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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區：20549

表格10-K

(標記一)

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截至本財政年度止2022年12月31日

或

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委託文件編號：001-40363

轉碼治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(857) 837-3099

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)節登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是的 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ 不是的 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是  ☒我不知道他有什麼問題。☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒我不知道他有什麼問題。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。回答是。☐我不知道他有什麼問題。☒

截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一天，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為#美元11.0百萬美元，基於註冊人普通股在2022年6月30日的收盤價。在確定非關聯公司普通股的市場價值時，註冊人由高級管理人員、董事和關聯公司實益擁有的普通股的股票已被排除在外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

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截至2023年3月20日，註冊人發行的普通股數量為15,823,534 .

以引用方式併入的文件

這份10-K表格年度報告的第三部分引用了註冊人為其2023年年度股東大會提交的最終委託書中的某些信息，註冊人打算在註冊人2022年12月31日的財政年度結束後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交該聲明。除通過引用明確包含在本10-K表格中的信息外，委託書不被視為作為本10-K表格的一部分提交。

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轉碼治療公司。

表格10-K的年報

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關於前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-K年度報告包含符合聯邦證券法、修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法第21E節的前瞻性陳述。我們打算將這些前瞻性陳述納入1995年《私人證券訴訟改革法》中有關前瞻性陳述的安全港條款，幷包括在本聲明中，以遵守這些安全港條款。本年度報告10-K表格中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“可能”、“預期”、“計劃”、“打算”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語或其他類似術語的負面含義來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

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上述風險並不是包羅萬象的。本年度報告中Form 10-K的其他部分可能包含可能對我們的業務和財務業績產生不利影響的其他因素。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險因素不時出現，管理層無法預測所有風險因素，我們也無法評估所有風險因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。本年度報告(Form 10-K)中的前瞻性陳述反映了我們對未來事件以及對我們業務和未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括，除其他外，在第II部分，第1a項，“風險因素”以及本年度報告表格10-K的其他部分中描述的因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。不過，我們建議您參考我們在提交給美國證券交易委員會的報告中所做的任何進一步披露。

這份Form 10-K年度報告可能包括我們從行業出版物和第三方研究、調查和研究中獲得的數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。本Form 10-K年度報告還可能包括基於我們內部估計和研究的數據，包括對新冠肺炎大流行(或冠狀病毒變種引起的相關大流行)對我們財務報表和業務運營影響的估計。我們的內部估計沒有得到任何獨立來源的核實，雖然我們相信從行業出版物和第三方研究、調查和研究獲得的任何數據都是可靠的，但我們沒有獨立核實這些數據。此類第三方數據以及我們的內部估計和研究由於各種因素而存在高度的不確定性和風險，包括第二部分第1a項“風險因素”以及本年度報告10-K表格中其他部分所述的那些因素。這些因素和其他因素可能會導致我們的結果與本年度報告中以10-K表格表示的結果大相徑庭。

本年度報告中的Form 10-K可能包含屬於其各自所有者的第三方的商標、服務標記和商號。我們在Form 10-K年度報告中使用或展示第三方的商標、服務標記、商標名或產品，並不是為了、也不暗示我們與我們的關係、背書或贊助。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式提及的商標、服務標記和商號可能不帶®、TM或SM符號，但省略此類引用並不意味着我們不會以任何方式根據適用法律最充分地主張我們的權利或這些商標、服務標記和商號的適用所有人的權利。

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重大風險彙總

我們的業務受到許多重大和其他風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這些風險和不確定性。這些風險在本年度報告Form 10-K中的其他部分有更全面的描述，包括但不限於：

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第一部分

除上下文另有要求或另有指示外，術語“轉碼治療”、“轉碼”、“我們的公司”、“公司”和“我們的業務”是指轉碼治療公司。

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項目1.業務

概述

Transcode是一家RNA腫瘤學公司，它相信通過RNA療法的智能設計和有效交付可以戰勝癌症。我們的主要候選治療藥物TTX-MC138針對microRNA-10b或miRNA-10b，它是一系列癌症轉移細胞活性的主要調節因子，包括乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、結腸癌、膠質母細胞瘤和其他幾種癌症。Transcode於2022年11月30日向FDA提交了EIND申請，以進行TTX-MC138-NODAGA-Cu的首個人體臨牀試驗⁶⁴並於2022年12月23日獲得該機構的書面授權，繼續進行0期臨牀試驗。該試驗旨在證明TTX-MC138的定量遞送到晚期實體瘤受試者的轉移灶。同時，我們打算完成TTX-MC138的研究性新藥使能研究，或IND使能研究，以支持我們計劃的TTX-MC138 I/II期臨牀試驗的IND申請。我們的其他臨牀前計劃包括兩個實體腫瘤計劃，TTX-siPDL1，一種基於siRNA的程序性死亡配體1調節器，或PD-L1，以及TTX-siLIN28B，一種基於RNA結合蛋白Lin28b的siRNA抑制物。Transcode也有兩個適應症不可知計劃，TTX-RIGA，一個基於RNA的維甲酸誘導基因I，或RIG-I的激動劑，目標是激活腫瘤微環境中的固有免疫；TTX-CRISPR，一個基於CRISPR/Cas9的治療平臺，用於修復或消除腫瘤細胞內的致癌基因；以及TTX-mRNA，一個基於腫瘤類型特異性mRNA的癌症疫苗開發平臺，旨在激活針對腫瘤細胞的細胞毒性免疫反應。

幾十年來，作為一種潛在的有吸引力的治療手段，核糖核酸一直是科學界研究的主題，因為它可以靶向任何基因，而且它有助於合理和直接的藥物設計。基於RNA的療法對其靶點具有高度的選擇性，有可能使人類基因組中一系列以前無法用藥的靶點成為可能。

Transcode已經創建了一個設計引擎，以定製RNA療法的開發，無論是在核心納米顆粒還是治療負載的水平上都是模塊化的。核心氧化鐵納米顆粒的大小、電荷和表面化學可以進行調整，以針對預期的遺傳靶點和治療負荷優化顆粒。由合成寡核苷酸組成的治療負荷也可以適應正在開發的特定方法。方法的範圍從RNA幹擾、RNAi(包括小幹擾RNA、反義寡核苷酸和非編碼RNA模擬物)到基於mRNA的癌症疫苗、基於CRISPR的基因修復和替換平臺以及模式識別受體(如RIG-I)。該平臺還可用於開發以RNA為目標的放射性標記治療和診斷，以及在發現和驗證已知和新的生物標記物和其他遺傳元素時針對它們的其他定製產品。TTX平臺旨在克服現有脂質和脂質體納米顆粒平臺面臨的穩定性、有效性和免疫原性問題，同時優化腫瘤細胞和轉移部位的靶向和積聚。

在腫瘤和轉移瘤內提供RNA療法的能力使我們有可能利用RNA方法針對癌症治療中的重要基因，這些基因到目前為止仍然無法用藥物治療。

安德森癌症中心聯盟

2022年7月29日，我們與德克薩斯大學安德森癌症中心(MD Anderson)簽署了為期五年的戰略合作協議。根據這一聯盟，該公司預計將在第一階段和第二階段臨牀試驗方面進行某些支出，它預計這些試驗將部分由MD Anderson作為主要研究機構進行。MD Anderson還將在聯盟下提供臨牀前工作。臨牀和臨牀前工作的細節應由雙方在開始工作前相互商定。我們承諾在合作期間提供高達1000萬美元的資金，其中50萬美元在第一年內支付。隨後的付款是在協定生效一週年時支付200萬美元，在協定生效第二、三和四週年各支付250萬美元。這些是我們已經為研究和開發編制預算的資金，因此不代表額外的支出。我們將需要籌集額外的資金來履行隨後的付款義務。

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MD Anderson的網站指出：“戰略聯盟和商業化協議旨在為創新解決方案提供空間，以加速癌症研究的突破性發現，同時與擁有相似願景的公司發展更深層次的關係。這可以通過聯合開發機會、合作、許可或這些要素的組合來實現。通過我們的聯盟，Transcode和MD Anderson的科學家將合作進行臨牀前研究，尋求進一步驗證Transcode的治療和診斷候選方案，並擴大Transcode的發現引擎的覆蓋範圍。這些研究的結果預計將為這些藥物的未來臨牀試驗提供信息，包括將在MD Anderson領導的試驗。

遞送系統

由於很難安全有效地將寡核苷酸輸送到腫瘤，RNA在腫瘤學中的治療潛力仍然是一個未實現的希望。Transcode相信，通過我們的專利寡核苷酸遞送平臺-我們的TTX平臺-現在更接近於解決這一挑戰，該平臺利用氧化鐵納米顆粒作為物理載體，已被批准用作癌症顯像劑和治療缺鐵性貧血。

由於其小的20-30納米尺寸，TTX遞送系統預計將最大限度地減少早期的腎臟和肝臟清除，轉化為長的循環半衰期，允許在腫瘤細胞和轉移部位高效積累。與我們的配方類似的納米顆粒具有良好的低毒性和免疫原性的臨牀安全記錄，其內置的成像能力具有額外的優勢，即能夠量化顆粒向目標器官的輸送。納米顆粒通過氨基功能化，通過二硫鍵與感興趣的治療性寡核苷酸提供穩定的連接。納米顆粒被葡聚糖(一種葡萄糖聚合物)包裹，以保護寡核苷酸不被降解，併為顆粒提供整體穩定性。

小的流體力學尺寸和生成的納米粒子的電荷應該允許它們滲透到腫瘤微血管，滲入腫瘤和轉移的間質，並容易被腫瘤細胞吸收。納米顆粒的物理化學性質有望通過利用癌細胞的高代謝活性進一步促進它們被腫瘤細胞快速攝取，這一過程類似於轉移性癌細胞全身負載氟脱氧葡萄糖用於正電子發射斷層掃描的機制。流體動力學有利的分佈和新陳代謝觸發的攝取的組合結果應該會導致轉碼的納米顆粒訪問腫瘤細胞內的遺傳靶點的能力增強。

我們的首席治療候選人

我們的科學聯合創始人在馬薩諸塞州總醫院開發了Transcode的初步治療候選藥物，以靶向microRNA-10b，這是一種與轉移性癌症有關的經過充分驗證的生物標記物。相比之下，大多數抗癌療法針對的是原發腫瘤，而不是針對轉移性疾病。MicroRNA-10b已被證明是多種腫瘤類型中轉移疾病的主要調節因子。針對microRNA-10b的有效療法尚未開發出來，因為儘管microRNA-10b與癌症轉移密切相關，但在向腫瘤遞送核酸方面存在挑戰，如存放在PubMed上的700多篇提及miR-10b的同行評議科學出版物中記錄的那樣。

TTX-MC138由專有的氧化鐵納米顆粒和寡核苷酸組成，這些寡核苷酸是合成的LNA/DNA反義分子，專門針對調節RNA microRNA-10b。這些納米顆粒作為一種載體，將寡核苷酸輸送到轉移的腫瘤細胞。這些納米顆粒的磁性允許使用非侵入性成像來監測它們的輸送，我們相信這為這種治療方法的臨牀實施增加了價值。

我們的科學聯合創始人進行了各種臨牀前動物研究，涉及到人類轉移性乳腺癌模型。在這些研究中，TTX-MC138在注射後24小時進行的非侵入性成像顯示，TTX-MC138被成功地輸送到淋巴結、肺和骨骼中現有的轉移灶中。在涉及超過125只小鼠的五項獨立研究中，TTX-MC138被注射到植入了人類轉移性乳腺癌細胞的小鼠體內。這些小鼠模型包括齧齒動物4T1-Luc2同種異體移植，這是一種非常侵襲性的IV期轉移性乳腺癌模型，人MDA-MB-231-Luc-D3H2 LN異種移植，這是一種II/III期癌症模型，以及人MDA-MB-231-BrM2-831異種移植，這是乳腺癌腦轉移的模型。移植了MDA-MB-231細胞的小鼠的腫瘤通常在移植後21天內從局部疾病發展到淋巴轉移。植入4T1-Luc2細胞的小鼠的腫瘤通常在植入後10天內在動物體內擴散到遠處。

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為了測試TTX-MC138在乳腺癌淋巴轉移模型中的作用，在腫瘤接種後4-5周，在通過成像確認淋巴轉移後，對小鼠的原發腫瘤進行手術切除。這樣做是為了更好地模擬臨牀情景，因為目前的護理標準包括手術切除淋巴結轉移性乳腺癌患者的原發腫瘤。然後在腫瘤切除一週內開始使用TTX-MC138治療。由於小鼠的腫瘤複製速度比人類的典型腫瘤更快，我們將低劑量阿黴素與TTX-MC138結合起來，因為阿黴素減緩了這些腫瘤模型特有的轉移細胞複製。這樣做可以使TTX-MC138更有效地抑制腫瘤細胞內的靶向RNA(miR-10b)。

在四周的治療後，用TTX-MC138治療的小鼠的轉移瘤消退。相比之下，在對照組中，轉移進展(受試者內的方差分析：P

在涉及植入4T1-Luc2乳腺腫瘤的小鼠的類似研究中，我們觀察到第六週遠處轉移的消退，在這一點上停止治療(受試者內方差分析：P

Transcode於2022年11月30日向FDA提交了EIND申請，以使用TTX-MC138-NODAGA-Cu進行FIH臨牀試驗⁶⁴並於2022年12月23日獲得該機構的書面授權，繼續進行0期臨牀試驗。該試驗包括注射單微劑量的放射性標記TTX-MC138，稱為TTX-MC138-NODAGA-Cu⁶⁴，進入晚期實體腫瘤的受試者，然後用集成的正電子發射斷層掃描-磁共振成像，或PET-MRI進行成像。0期試驗旨在量化放射性標記TTX-MC138傳遞到轉移灶的量，以及候選治療藥物在癌症患者中的藥代動力學和生物分佈。0期試驗可能會產生有關治療劑量、時機和潛在安全性的關鍵數據，這些數據可能會為我們後來的臨牀試驗提供信息。我們相信，展示我們有能力克服將RNA傳遞到肝臟以外的遺傳靶點，特別是傳遞到腫瘤和轉移瘤的挑戰，將代表着在解鎖與一系列癌症相關的基因靶點的治療途徑方面向前邁出的重要一步。

模塊化設計工具箱

我們使用一種設計引擎來開發我們認為可以有效地輸送到腫瘤細胞內的基因靶點的治療候選藥物。這一方法基於四個互補要素，共同應對腫瘤學RNA藥物開發的挑戰：

遺傳密碼-我們的藥物開發方法利用了我們關於人類基因組和基因組註釋的快速增長的知識-關於不同基因負責什麼的知識，特別是在癌症中。有了這些知識，我們就可以利用基因組的編碼性質來設計與感興趣的遺傳目標相對應的特定寡核苷酸。一旦我們確定了癌症靶點的密碼，我們就可以使用與該靶點相協調的特定寡核苷酸來開發治療候選藥物，並有可能重寫關於癌症的故事。這就是代碼轉換的意思--更改代碼。在確定了感興趣的遺傳目標後，我們可能能夠從各種最適合該目標的RNA方法中進行選擇。這些方法可能包括RNAi，包括siRNAs、反義寡核苷酸和非編碼RNA模擬物；基於信使RNA的癌症疫苗；基於CRISPR的基因修復和替換平臺；或模式識別受體，如RIG-I。

治療開發的模塊化設計--我們的發現平臺由一個模塊化的“工具箱”組成，用於開發基於遺傳互補現象的治療候選藥物，旨在攻擊特定的致病RNA靶點。這些治療候選藥物包括合成寡核苷酸或寡核苷酸，根據所需的治療策略，這些寡核苷酸可設計為抗配子、模擬、miRNA海綿、siRNA雙鏈、核酶等。除了各種不同的寡聚設計方法外，我們還可以合成具有可調化學性質的納米載體。結合起來，這些寡核苷酸和納米載體組分的模塊化和可調性可以使在治療性寡核苷酸設計方面合成為給定適應症或給定患者設計的治療劑的庫成為可能，

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大小，表面塗層和電荷，親水性和疏水性，以及通過摻入靶向多肽進行抗原靶向。

納米載體輸送機制--我們的戰略旨在通過改變納米顆粒的用途來將寡核苷酸輸送到癌細胞，從而利用這種納米顆粒在人類中廣泛用於成像。該納米載體可根據預先設計的規格進行調整，以便在不損害其完整性的情況下將治療性寡核苷酸輸送到腫瘤和轉移中的RNA靶點。這些納米載體使我們有別於競爭性遞送方法，其中許多依賴於脂質顆粒或化學結構，如GalNAc。競爭性遞送方法有效地靶向肝臟內的部位，而不是腫瘤和轉移瘤的部位。我們的納米載體來自納米粒子，其化學結構與納米粒子相似，納米粒子廣泛用於成像(Feridex，來自Advanced Magnetics)或治療缺鐵性貧血(Feraheme，也來自Advanced Magnetics)。

我們相信，我們的競爭優勢包括有效地接觸到腫瘤和轉移，在腫瘤細胞中實現強大的靶向接觸，以及基於臨牀前模型的先前經驗和其他使用類似氧化鐵納米顆粒的人的臨牀經驗，預期具有廣泛的治療窗口。

圖像導航式導航系統因為我們的治療候選藥物天生就可以使用非侵入性成像進行檢測，所以我們可以監測它們對感興趣組織的輸送情況，並測量它們的生物利用度。使用核磁共振成像(MRI)監測遞送的能力可以有助於評估和控制到達目標組織的寡核苷酸的數量。在候選治療藥物的設計階段使用MRI可以指導藥物設計、給藥時間表、路線和劑量，並可以在候選治療藥物在給定患者失敗的情況下提出替代方案。這在藥物開發過程中至關重要，因為它應該允許我們優化藥物設計，以最大限度地發揮治療效果。

下圖總結了我們的模塊化設計方法：

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我們的團隊

在代碼轉換方面，我們被驅使改變癌症作為一種治療方式和在改善患者結果方面的治療方式。我們相信RNA療法有潛力為患者提供疾病完全消退而不會復發，而不是目前的規範，即給患者額外的幾個月的生存時間。我們由一支經驗豐富的敬業科學家和專家團隊領導，他們在核糖核酸和藥物開發的基礎領域擁有數十年的經驗，包括核糖核酸化學和生物學以及納米技術。我們的聯合創始人兼首席執行官邁克爾·達德利在醫療器械、診斷和治療領域擁有40多年的行政領導經驗。Zdravka Medarova博士，我們的聯合創始人兼首席技術官，是一名訓練有素的遺傳學家和癌症生物學家。她是國際公認的癌症治療非編碼RNA領域的領導者，也是Transcode技術的發明者之一。她開發了核心TTX遞送平臺，並驗證了許多治療靶點。我們的第三位聯合創始人安娜·摩爾博士以其在靶向成像和圖像引導治療方面的開創性研究而聞名國際。我們的首席財務官湯姆·菲茨傑拉德有30多名

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多年擔任首席財務官和投資銀行家，為生命科學、技術、金融和工業領域的公司從新興增長到扭虧為盈的財富500強公司提供服務。我們的研發副總裁兼首席科學家Peter Liu博士在生物製藥行業擁有超過20年的研發、經驗和領導能力。憑藉在化學、寡核苷酸生物化學和分析開發方面的深入知識和專業知識，他已經提交了近30項美國或PCT專利申請，其中25項已經頒發。此外，管理團隊還包括運營高級副總裁Susan Duggan、企業戰略副總裁DustanBonnin和投資者和客户關係副總裁Alan Freidman；他們都在醫療保健業務開發和管理、財務、臨牀運營和項目管理以及合併、收購和其他戰略交易領域擁有多年的經驗和專業知識。我們的顧問團隊和行業領先的顧問在化學制造控制(CMC)、寡核苷酸和納米顆粒療法的擴大和商業化方面擁有多年的經驗，並在質量體系開發、法規事務、商業戰略、法律事務和臨牀試驗設計方面擁有豐富的專業知識。

我們的管道

我們計劃繼續研究與癌細胞增殖、癌變和轉移有關的各種microRNAs和生物標誌物。我們的主要候選藥物TTX-MC138預計將於2023年上半年進入臨牀評估的第一階段。此外，我們打算申請FDA的各種指定或批准，包括突破療法、加速批准、優先審查和快速通道指定以及孤兒疾病指定，因為許多癌症適應症被歸類為孤兒疾病。此外，我們修改了與MGH的全球獨家許可，包括我們的科學聯合創始人之一在MGH創造的針對胰腺和其他癌症類型(包括黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌)的PD-L1的治療候選小幹擾RNA或siRNA。我們最近評估了TTX-MC138作為單一療法應用於小鼠胰腺癌模型的療效。在這項研究中，我們用TTX-MC138治療移植到胰腺的人胰腺腫瘤小鼠，每週一次，連續八週。候選藥物通過成功抑制其靶標microRNA-10b(miR-10b)顯示了藥效學反應。血清miR-10b被TTX-MC138下調，並被證明是一個潛在的療效替代生物標誌物，為非侵入性監測人類患者的治療反應打開了可能性。接受TTX-MC138治療的動物中有40%(40%)有完全反應，定義為在研究期間疾病完全消退而沒有復發。

此外，我們還獲得了MGH的獨家選擇權，與我們談判一項siRNA技術的許可證，該技術可以抑制Lin28b在胰腺癌和其他幾種癌症類型中的子集，包括肝細胞癌、乳腺癌、結腸癌和胃癌等，在這些癌症中，Lin28b的表達與臨牀結果有關。我們不能保證我們可能許可的這些或其他技術將被證明是成功的，也不能保證我們將獲得任何我們可能尋求的FDA指定或批准。

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下表總結了我們的開發流程：

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的專注於腫瘤學的生物技術公司，利用我們的專有平臺來發現、開發和商業化可能導致癌症作為慢性病進行管理的變革性治療方法。我們戰略的主要組成部分包括：

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核糖核酸的背景

長期以來，RNA一直被認為是一種有吸引力的治療方式，因為它可以用於靶向廣泛的疾病；它涉及合理和直接的藥物設計，藥物對其靶點具有高度的選擇性，並且需要名義上的藥物來實現強大的治療活性。此外，這類藥物有能力結合靶向療法無法治癒的靶點，如小分子和單抗，從而為治療難治性疾病開闢了全新的途徑。然而，將這一概念轉化為臨牀現實並不是一件小事。治療性核酸，如mRNA、ASO和siRNAs已經在臨牀開發了幾十年，而在這段時間的大部分時間裏，臨牀上的成功是遙不可及的。這種臨牀上缺乏成功的原因是與分娩相關的三個挑戰：

由於這些挑戰，RNA作為一種癌症治療方式在很大程度上被包括免疫療法在內的其他形式的治療興趣所繞過。RNA靶向療法的一個誘人的特點是，一旦化學和遞送得到優化，為新的靶點設計和生產先導化合物相對簡單，而且他們的體內藥代動力學曲線是高度可預測的。這意味着，從動物模型中的靶標識別到臨牀前概念驗證，再到準備在臨牀試驗中測試先導化合物的時間線，應該在幾個月而不是幾年內測量，這一直是藥物開發的標準。這反映在蓬勃發展的臨牀流程中：目前有100多種研究中的RNA靶向藥物正在臨牀開發中，用於治療包括神經變性、代謝和心血管疾病以及各種癌症在內的疾病適應症。在經歷了多年的緩慢進展後，該領域的進步現在正在加速。2016年，nusinesen，一種剪接轉換ASO，獲得FDA批准，成為第一種治療脊肌萎縮症的藥物，脊肌萎縮是一種罕見的、往往是致命的神經系統疾病。2018年，RNAi藥物Patisiran首次獲得批准，用於治療遺傳性甲狀腺激素介導的澱粉樣變性的多神經病，這是另一種由肝臟介導的罕見且毀滅性的疾病。這些最近的成功驗證了RNA靶向治療的臨牀實用性，併為以前沒有有效治療選擇的患者提供了挽救生命的藥物。

我們的科學方法基於應對這些挑戰的三個互補要素：能夠準確地將寡核苷酸遞送到RNA靶標而不損害寡核苷酸的完整性；開發旨在攻擊特定致病RNA靶標的寡核苷酸的平臺；以及可以指導治療幹預的最佳靶向的診斷測試。

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我們的科學聯合創始人最初在MGH開發了領先的候選治療藥物，以應對靶向microRNA-10b的挑戰，microRNA-10b是一個與轉移性癌症相關的經過充分驗證的靶點，已被證明導致了大約90%的癌症死亡。相比之下，大多數抗癌療法針對的是原發腫瘤，而不是針對轉移性疾病。到目前為止，還沒有開發出針對microRNA-10b的有效治療方法，因為儘管microRNA-10b與癌症轉移密切相關，但由於遞送挑戰，PubMed上存儲的700多篇涉及miR-10b的科學出版物記錄了這一點。

TTX設計

我們的交付解決方案使用與已在臨牀上用於其他適應症的產品類似的結構。它利用了一種被廣泛用於成像目的的粒子，並已被改變用途，用作寡核苷酸的輸送系統。這種納米載體可根據預先設計的規格進行調整，以將治療性寡核苷酸運送到腫瘤和轉移瘤，並在不影響其完整性的情況下將寡核苷酸精確地運送到RNA靶標。我們的平臺在MGH經歷了20多年的研發優化，旨在將寡核苷酸輸送到具有增強的穩定性和結合親和力的腫瘤細胞。我們認為，納米載體的小尺寸可能允許較長的循環時間和在轉移的腫瘤細胞中有效積聚，同時最大限度地減少腎臟和肝臟的清除。葡聚糖塗層通過阻止大核酸酶蛋白獲得寡核苷酸來穩定寡核苷酸。我們的交付平臺允許定製治療候選藥物的開發，以及針對多種癌症類型的特定生物標記物。

我們認為，我們TTX平臺的另一個優勢是使用MRI對治療候選藥物向目標組織的輸送進行非侵入性監測。我們認為，這一優勢是評估和控制靶向組織遞送的不可或缺的工具，具有提高療效和安全性的潛力。我們最先進的項目專注於轉移性癌症，全世界每年有900多萬人死於轉移性癌症。在小鼠轉移性乳腺癌和胰腺癌模型的臨牀前研究中，我們的主要候選治療方案展示了在研究期間能夠輸送到現有腫瘤和轉移性病變並顯示完全消退而不會復發的能力。

在一項使用II/III期乳腺癌模型的臨牀前研究中，我們的主要候選治療方案在12周的研究期間完全消退，沒有復發，治療動物的存活率為100%。在另一項使用侵襲性IV期癌症模型的臨牀前研究中，我們的主要候選治療方案在研究期間65%的接受治療的動物中完全消退而沒有復發。在另一項侵襲性胰腺癌模型的臨牀前研究中，我們的主要候選治療方案在研究期間40%的接受治療的動物中完全消退，沒有復發。Transcode向FDA提交了EIND申請，要求使用TTX-MC138的放射性標記版本進行首個人類臨牀試驗，並於2022年12月23日獲得該機構的書面授權，允許我們繼續進行0期臨牀試驗，預計將於2023年上半年開始。

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我們的候選治療方案的總體設計在圖1.模塊化輸送系統構成了我們的治療和診斷平臺TTX的核心，它由氧化鐵納米顆粒組成，旨在優化對原發和轉移性腫瘤的輸送。基於文獻和我們自己的研究，我們認為TTX候選顆粒和其他類似的氧化鐵納米顆粒對腫瘤和轉移瘤的輸送依賴於血流動力學、物理化學和代謝因素的組合。臨牀上觀察到一種被批准用於治療缺鐵性貧血的氧化鐵納米顆粒，名為Feraheme(阿魏酸甘油酯)，在人體內循環時間較長，血液半衰期為17-24小時。這遠遠超過了我們認為的脂質納米顆粒的3-6小時。氧化鐵納米顆粒通過增強的滲透性和滯留效應(EPR)分佈到腫瘤和轉移瘤的間質(細胞之間)，隨後納米顆粒被腫瘤細胞攝取。我們的納米顆粒還覆蓋有交聯葡聚糖，這是一種葡萄糖聚合物，它穩定了納米顆粒，進一步促進了吸收。我們設計的另一個優勢來自於通過磁共振成像(MRI)進行非侵入性成像的能力，這是我們在TTX設計中引入超順磁性氧化鐵的結果。

這些納米粒子的清除途徑也是眾所周知的。像其他氧化鐵納米顆粒一樣，TTX在網狀內皮系統的器官中積聚。在那裏，它被細胞吸收並迅速分解。來自氧化鐵核心的鐵進入內源性鐵池，而來自納米顆粒塗層的葡聚糖則通過腎臟被清除。經過20多年的研發優化，我們廣泛研究了我們的遞送納米顆粒的逐步合成和表徵，以及納米顆粒的流體力學尺寸、表面電荷、鬆弛性能、毒性、穩定性和免疫原性。

TTX遞送平臺與其他已商業化開發的寡核苷酸遞送系統高度不同(圖2).

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我們將我們的遞送系統描述為“寡核苷酸結合納米顆粒”，並相信它具有以下優點：

最近出版的出版物

與麻省理工學院、哈佛醫學院和密歇根州立大學的科學家合作，我們出版了下面列出的四篇手稿。由Smith等人出版。綜述了將短的非編碼RNA翻譯到臨牀上的最新進展。Le Fur等人的手稿。描述了一種放射標記我們的主要候選藥物TTX-MC138的方法，並使用微劑量PET-MRI來評估治療候選藥物的組織分佈。這篇手稿是我們FIH臨牀試驗的基礎。由Chen等人出版。綜述了關鍵的microRNA靶點，包括膠質母細胞瘤中的miR-10b。Moore等人的第四項研究。介紹了一個用TTX-MC138治療轉移性乳腺癌的貓患者的案例研究。

精準醫學時代基於非編碼RNA的短療法的臨牀應用。史密斯·埃斯，惠蒂·E，Yoo B，摩爾·A，塞姆佩雷·LF，梅達羅娃·癌症(巴塞爾)。2022年3月21日；14(6)：1588。

實驗性癌症治療藥物MN-anti-miR10b的放射性標記和PET-MRI微劑量顯示，在轉移性乳腺癌的小鼠模型中，MN-anti-miR10b可以傳遞到轉移性病變。

首頁--期刊主要分類--期刊細介紹--期刊題錄與文摘--期刊詳細文摘內容2021；12(1)：16。

MicroRNAs在膠質母細胞瘤中的作用

首頁--期刊主要分類--期刊細介紹--期刊題錄與文摘--期刊詳細內容2021年8月17日；12(17)：1707-1723。

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病例報告：作為貓轉移性乳腺癌治療靶點的microRNA-10b及其對人類臨牀試驗的意義。Moore A，Savan NA，Saavedra PV，Halim A，Yuzbasiyan-Gurkan V，Wang P，Yoo B，Kiupel M，Sempere L，Medarova Z.奧科爾。美國證券交易委員會。癌症分子靶標和治療DOI：10.3389/Fonc.2022.959630。

貓轉移性乳腺腺癌的病例研究

2022年10月12日，我們宣佈接受出版，截止日期為腫瘤學前沿對一隻患有自發性轉移性乳腺癌的貓患者進行了案例研究，該患者接受了Transcode的主要候選治療藥物TTX-MC138的治療。這項研究是由密歇根州立大學精密健康項目教授兼董事的安娜·摩爾博士領導的，她也是轉碼的科學聯合創始人。

為了測試我們的治療策略在更大動物中的適用性，我們的科學聯合創始人對一隻患上自發性乳腺癌(FMC)的貓進行了案例研究。自發性乳腺癌是貓最常見的第三種癌症，也是高度轉移的。與其他伴生動物的乳腺癌相比，FMC在相對發病年齡、發病率、危險因素、預後、組織病理學、生物學行為、轉移模式和治療反應等方面與人類乳腺癌有很高的相似性。

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重要的是，貓科動物經歷了與人類相同的環境風險因素，並且具有免疫活性，比較小的動物更準確地反映了遺傳、免疫系統和腫瘤微環境之間的複雜相互作用。最後，在特定基因上，貓和人類之間的同源性比齧齒動物和人類之間的同源性更大。

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圖3.MIR-10b在9例FMC貓原發和轉移瘤中的表達3A)：具有代表性的原發腫瘤和淋巴結轉移的蘇木精-伊紅(H&E)切片，其組織病理學與人類乳腺癌相似。Scale Bar=200μm.3b)：miR-10b在貓患者的原發腫瘤和淋巴轉移中表達。分子亞型由顏色圖例表示。在55.5%的腫瘤中，miR-10b在淋巴結轉移灶中的表達顯著高於原發灶，其中60%的淋巴結轉移灶為HER2+(n=3個重複，P

在這項研究中，對貓組織中miR-10b表達的研究證實了FMC在miR-10b表達和腫瘤受體陽性方面的多樣性和異質性，這與人類相似(圖3)。這表明有必要從血液和活檢樣本中獲得miR-10b表達的證據，以對可能從該治療候選方案中受益的患者進行分層。在人類癌症中，miR-10b的表達在晚期顯著增加。

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患者和那些更具侵襲性的癌症類型的患者。我們認為，為了在未來的臨牀試驗中指導治療，將根據患者的miR-10b表達水平來選擇患者，類似於目前其他癌症標誌物的標準診斷測試，如HER2+。為了將我們早期在小鼠身上成功的研究推廣到人類身上，我們相信，研究該候選藥物在大型動物相關自發性疾病中的療效可能是有用的。

在此之前，我們已經證明miR-10b在支持轉移細胞存活和增殖方面發揮着關鍵作用。為了抑制miR-10b，我們設計並測試了一種miR-10b特異性治療候選藥物，它可以在免疫受損和免疫功能正常的小鼠模型中導致已建立的轉移瘤持久消退。這一案例研究是TTX-MC138臨牀開發的合乎邏輯的下一步，隨後可能會進行其他研究，旨在調查貓乳腺癌作為翻譯模型的適用性，連接以非編碼RNA為治療靶點的人類臨牀試驗。

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圖4。貓轉移性乳腺癌患者TTX-MC138的磁共振成像4a)注射一劑TTX-MC138的貓的增強前和增強後T2*圖像(矢狀圖)。第二乳房上方的信號強度明顯降低。

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皮損注射治療後。4b)定量分析組織的鬆弛時間(T2前-T2後，ms)，證實TTX-MC138的積累。數據以平均值±標準差或S.D.表示。4C)TTX-MC138(箭頭)顯示腹部病變對應的信號空洞的冠狀位增強T2加權圖像。4D)左：熒光顯微鏡顯示TTX-MC138在病變內積聚(紅色-Cy5.5在納米顆粒上；藍色-DAPI)；右：連續切片的H&E染色。標尺=100μm.4e)實驗過程中的動物體重。

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圖5。1例FMC患者TTX-MC138的靶向結合和蓄積。5a)qRT-PCR檢測給藥前原發灶和淋巴結轉移灶、第二次給藥後3個月肺轉移灶和腹部轉移灶miR-10b的表達，腦組織作為對照。與給藥前相比，給藥後miR-10b的表達顯著降低，表明成功的靶向結合(n=3，p

在案例研究中，一名貓患者之前未能通過多輪標準護理治療晚期轉移性FMC，並處於預期壽命結束時，被給予TTX-MC138劑量。使用非侵入性磁共振成像(MRI)顯示TTX-MC138被輸送到轉移灶(圖4)。TTX-MC138的劑量導致對miR-10b靶標的持久抑制和下游轉移抑制基因HOXD10的誘導，持續時間長達3個月(圖5)。患者對注射的耐受性良好，沒有不良反應，生命體徵保持在正常範圍內。這隻動物恢復了正常的進食、飲水和梳理。全血細胞計數和血液化學特徵與正常範圍相比沒有明顯變化，但可能是由於脱水導致短暫的鉀和鈉/鉀比值升高。注射後，肝臟天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和肌酸激酶(CK)水平略有升高，但有一過性升高。注射後兩週，所有指標均恢復正常。重要的是，記錄了超過5%的體重增加(圖4)。第一次注射七週後，貓患者接受了第二次注射，並對注射耐受性良好。

我們這裏介紹的一流的miRNA靶向治療候選病例研究證明瞭它對轉移性病變的輸送。我們相信這是臨牀前開發和進一步降低我們方法風險的重要一步。初步的安全性研究表明，候選治療藥物耐受性良好，總體上沒有毒性，這是另一個重要的因素。

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這是該書翻譯中的里程碑。此外，我們觀察到我們的主要候選治療藥物的靶向參與，表現為兩次注射後miR-10b表達顯著下降，相隔七週。值得注意的是，療效研究不是本次研究的一部分，這裏使用的治療性藥物的劑量低於根據我們之前的齧齒動物研究中確定的有效劑量計算的動物等效劑量或AED。然而，即使在這種減少的劑量和次優的給藥程序下，我們相信我們仍然實現了對miR-10b靶標的顯著抑制，幾乎沒有毒性。與服藥前的預期壽命相比，患者存活了大約5個月。儘管需要更多的治療和毒理學研究，但我們相信，結合我們的其他臨牀前研究結果，這一案例研究表明了一種新的一流治療方法的健壯性和耐受性。

其他出版物

除了上述出版物外，我們最近在BioRxiv上發表了我們的發現，展示了我們的RIG-I靶向方法與我們的TTX-RIGA候選對象相關的可行性。

我們的節目

目標識別

微核糖核酸

MicroRNAs或miRNAs是基因表達的重要轉錄後調節因子(在RNA水平上控制基因表達)。最近的文獻中充斥着miRNAs在決定細胞命運中扮演的關鍵角色的例子。這些例子在癌症的出現、進展和對治療的反應方面特別引人注目。因此，miRNAs是治療幹預的候選靶點。為了特異性地抑制致癌的miRNAs，我們設計了一種治療方法，能夠首先在腫瘤細胞中積累，然後允許靶向參與目標特定的miRNA。

治療靶點識別的過程現在已經確立。它涉及癌症細胞系和癌症動物模型的差異表達分析。然後，通過檢查基因組數據庫(如癌症基因組圖譜或TCGA)中的基因表達，進一步驗證這些靶標是臨牀可操作的靶標，該數據庫可以為我們提供有關大量癌症患者中每個靶標表達水平的信息，並可以將靶標表達與患者生存期和其他臨牀結果指標等參數相關聯。

目標參與度

臨牀前分娩證明

在我們的臨牀前研究中，我們使用了我們的先導治療TTX-MC138，它是專門針對miRNA-10b而設計的。這種被熒光標記的候選治療藥物被注射到植入了小鼠乳腺癌細胞系的小鼠體內。在這個模型中，原位種植(乳房區域)的腫瘤在接種腫瘤後10天內從局部病變進展到淋巴結、肺和骨轉移。靜脈注射TTX-MC138 24小時後進行的光學成像顯示淋巴結、肺和骨的轉移灶攝取。熒光顯微鏡證實了這些器官中轉移的腫瘤細胞的廣泛攝取，支持了我們的假設，即設計的治療候選可以針對遠處器官的播散性癌症。除了展示交付，我們還觀察到有效的目標參與。我們分析了TTX-MC138處理的小鼠模型中miRNA-10b靶的表達，並觀察到該靶的取消。

分娩的臨牀可行性

臨牀交付證據是基於對使用臨牀批准的藥物阿魏酸甘油的患者進行的研究，該藥物被作為貧血患者的鐵替代療法銷售，也已在臨牀研究中作為一種可由MRI檢測到的顯像劑使用。對轉移性癌症患者的影像研究表明，臨牀轉移會積聚這種物質(圖6)。結果量化傳送到臨牀轉移的氧化鐵的量提供了初步的依據

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如果臨牀可接受劑量的TTX-MC138(5 mg/kg)，我們相信我們將能夠在人類患者中實現強大的靶向參與和治療效果。

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圖6。一例59歲男性多發性胰腺類癌硬膜轉移患者的軸位MR圖像顯示兩個腫塊(箭頭)。軸位T2加權像在平掃MRI上顯示不均勻的略高信號的硬腦膜腫塊(箭頭)(左)。注射阿魏酸甘油後，兩個腫塊(箭頭)立即顯示新的低信號(中)。24小時內低信號逐漸變暗(右圖)。

TTX-MC138

轉移性癌症是一種從原來的腫瘤部位擴散到體內新部位的癌症。轉移性癌症的治療比早期癌症的治療更為複雜。大多數轉移性癌症的治療都集中在提供姑息治療上。隨着疾病患病率和預期壽命的增加，腫瘤學領域的研發支出也在增加。

根據Emergen Research 2020年11月的報告，2019年全球轉移性癌症治療市場規模為630.3億美元。這一市場預計將在2027年達到1111.6億美元，同期複合年增長率為7.3%。癌症患病率的上升和轉移性癌症患者的高度未得到滿足的醫療需求是刺激轉移性癌症治療市場增長的驅動因素。我們正在開發TTX-MC138用於治療轉移性癌症。TTX-MC138針對的是被證實的轉移進展的關鍵驅動因素，microRNA-10b。我們相信，TTX-MC138有可能比目前的治療方案以及目前正在開發的其他藥物更有潛力改善結果，這些藥物旨在治療原發癌症，但對播散性惡性腫瘤的療效有限。在對有轉移灶的動物的臨牀前研究中，TTX-MC138被成功地輸送到這些灶上，消除了動物體內的轉移，並導致完全消退而沒有復發，導致在II/III期癌症模型中治療的受試者100%存活，在非常侵襲性的IV期癌症模型中治療的受試者存活率為65%。

MicroRNA-10b(miR-10b)

最早被證明在癌症中有異常表達的miRNAs之一是miR-10b。自從羅伯特·温伯格博士在懷特黑德生物醫學研究所和麻省理工學院生物系的實驗室對miR-10b進行首次研究以來，它作為轉移促進因子的作用得到了廣泛的驗證。到目前為止，已經發表了700多項關於miR-10b和癌症的研究，涉及至少18種不同的癌症類型。這一巨大的信息集藴含着用新方法改善許多人生活的可能性。治療靶點miRNA是一種調節RNA。MiRNAs位於基因調控金字塔的頂端，在決定細胞命運方面發揮着重要作用。因此，我們相信，通過靶向microRNAs，有可能在癌症患者中實現持久的治療反應。我們的假設是基於這樣的理論基礎，即腫瘤細胞的表型嚴重依賴於腫瘤發生的基本分子途徑，改變這些途徑可以產生非常特異和強大的治療效果。MiRNA基因組之所以成為靶標，是因為它在腫瘤細胞中是唯一改變的，並代表着致癌的“樞紐”，因為單個

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MicroRNA可以協同影響多個基因的表達，從而產生全面的治療反應。此外，由於microRNAs在確定腫瘤細胞表型方面起着基礎性作用，因此不太可能通過突變來逃避這一治療幹預。

轉移細胞獨特地能夠離開原發腫瘤，在循環中存活，並在遠處的器官上定居，該器官具有與細胞起源的原發腫瘤不同的特性。被賦予這種能力的細胞會根據細胞“生存本能”驅動的適應過程而進化。具體地説，隨着腫瘤的擴散，由於腫瘤血管系統無法跟上迅速增加的腫瘤細胞負擔，腫瘤內出現了以資源供應不足為特徵的口袋。這會產生局部不適宜居住的低pH值、高炎症和維持腫瘤細胞存活所必需的間質支持網絡不足的區域。因此，這些口袋中的一些腫瘤細胞通過激活機制進化，例如那些由高miR-10b表達驅動的機制，這些機制允許它們在缺乏充足的營養供應的情況下存活，並在沒有強烈附着細胞外基質的情況下持續存在。這些新出現的細胞成為原發腫瘤的“難民”，對大多數診斷/成像方式是看不見的，並且對目前可用的大多數治療方式具有抵抗力。

在我們尋找理想的治療靶點的過程中，我們的聯合創始人發現microRNA-10b對這些細胞的生存至關重要。我們的主要候選藥物旨在進入這些腫瘤細胞並抑制miR-10b。如果沒有miR-10b的高水平表達，這些細胞，脱離了自然微環境，就沒有生存所需的適應機制，所以它們乾脆死亡。

MiR-10b在癌症中作用的臨牀前和臨牀證據

在這個概念框架下，我們設計了我們的主要候選治療藥物TTX-MC138，它的設計具有在轉移性癌症中有效抑制microRNA-10b的潛力。對植入人類轉移性乳腺癌的小鼠模型的研究得出結論，每週使用TTX-MC138聯合低劑量化療可能是淋巴以及遠處器官(如肺和骨)已建立的轉移性病變消退的原因。一旦觀察到II、III和IV期癌症模型治療對象的轉移灶消失，就停止對動物的治療，並監測它們是否有腫瘤復發。這項研究在觀察期內沒有發現轉移性疾病的復發，這表明轉移性疾病已經消除。

選擇microRNA-10b作為靶點是因為它可能與癌症有廣泛的相關性。最近的研究表明，microRNA-10b的影響不僅限於乳腺癌，還包括其他17種腫瘤類型，包括胰腺癌、肺癌、結直腸癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌和肝細胞癌等，這表明所描述的方法可能廣泛適用於轉移性疾病。此外，TTX-MC138的作用機制不依賴激素受體，已被觀察到用於治療齧齒動物轉移性乳腺癌，無論激素受體類型(ER+/-、PR+/-、HER2+/-或其組合)。

我們對miR-10b通路及其作用的瞭解在不斷髮展。然而，目前我們所瞭解的miR-10b的下游作用可以分為六條途徑：促進遷移和侵襲、促進上皮-間充質轉化(EMT)、抑制細胞凋亡、促進增殖、誘導血管生成和自我更新。

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已知的microRNA-10b靶標包括與腫瘤細胞遷移和侵襲有關的同源盒D10或HOXD10，細胞增殖和腫瘤進展的關鍵誘導劑c-jun，以及導致維持AKT激活的磷酸酶和張力蛋白同源蛋白(PTEN)，這是一種與增殖、凋亡和生長相關的絲氨酸/蘇氨酸激酶。這種對AKT途徑的影響允許在高表達miR-10b的癌症幹細胞中發現改進的自我更新。MiR-10b發揮其促轉移作用的關鍵途徑總結如下圖7.

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圖7。受miR-10b影響的關鍵信號通路。

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圖8。描繪了TTX-MC138遞送到轉移灶，滲入腫瘤細胞參與並抑制miR-10b，旨在導致腫瘤細胞死亡。

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TTX-MC138的作用機制

我們的治療理念總結於圖8。TTX-MC138代表了一種抑制microRNA-10b的專利候選治療藥物。在原發腫瘤中，TTX-MC138抑制microRNA-10b可阻止腫瘤細胞向局部和遠處器官擴散。我們認為TTX-MC138聯合低劑量阿黴素可導致轉移細胞死亡和局部和遠處器官已形成的轉移灶完全和持續消退。小劑量阿黴素用於減緩腫瘤細胞的分裂。在利用侵襲性轉移腫瘤模型的臨牀前研究中，使用低劑量的阿黴素是必要的，以使TTX-MC138完全抑制microRNA-10b。因為轉移性腫瘤在人類中生長較慢，所以可能不需要使用阿黴素等細胞抑制劑。在我們的機制研究中，研究描述了TTX-MC138對HOXD10的影響。特拉維夫大學的一個研究小組的另一項研究得出結論，它可能對c-jun有很強的影響。具體地説，研究表明，細胞接觸的喪失或細胞骨架的重組，表現為轉移細胞中E-鈣粘素的丟失，導致miR-10b的表達顯著增加。有趣的是，miR-10b表達的增加伴隨着c-jun的積累增加。在轉移性乳腺癌細胞中沉默miR-10b導致c-jun表達降低，而miR-10b過表達則增加c-jun的積聚。此外，詳細的機制研究表明，miR-10b通過RhoC和NF1激活c-jun的表達，這是一種促進腫瘤細胞遷移和侵襲的新途徑。

結果

在我們的臨牀前研究中概述圖9當TTX-MC138聯合小劑量阿黴素(阿黴素)時，原有轉移癌完全和持續消退，沒有復發跡象，也沒有全身毒性。在利用侵襲性轉移腫瘤模型的臨牀前研究中，阿黴素被用來使TTX-MC138完全抑制microRNA-10b。因為轉移性細胞在人類中生長較慢，我們認為不需要像阿黴素這樣的細胞抑制劑。

具體地説，在有淋巴結轉移的小鼠的II/III期乳腺癌模型中，每週只有四次治療消除了轉移負擔。相比之下，在對照組中，轉移進展(受試者內的方差分析：P

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圖9。TTX-MC138在轉移性乳腺癌模型中的臨牀前活性

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在小鼠的IV期乳腺癌模型中，我們獲得了65%的存活率。具體地説，在植入4T1-Luc2乳腺腫瘤的小鼠中，我們觀察到第六週遠處轉移的消退，在這一點上停止治療(受試者內ANOVA：P

我們在治療後沒有發現血清生化標記物的升高，這表明候選治療方案沒有急性毒性。此外，主要器官的組織病理學沒有觀察到大體組織異常，這表明治療沒有毒性。

TTX-MC138在胰腺癌的臨牀前陽性結果

我們最近評估了我們的主要候選治療藥物TTX-MC138作為單一療法應用於小鼠胰腺癌模型的療效。在這項研究中，我們用TTX-MC138治療移植到胰腺的人胰腺腫瘤小鼠，每週一次，連續八週。候選藥物通過成功抑制其靶標microRNA-10b(miR-10b)顯示了藥效學反應。血清miR-10b被TTX-MC138下調，並被證明是一個潛在的療效替代生物標誌物，為非侵入性監測人類患者的治療反應打開了可能性。接受TTX-MC138治療的動物中有40%(40%)有完全反應，定義為疾病完全消退和長期存活而沒有復發。

這些新發現將TTX-MC138的潛在治療意義擴大到包括胰腺癌，而不是以前在臨牀前研究中顯示的乳腺癌。然而，不能保證這些臨牀前研究結果將在進一步的臨牀前研究或胰腺癌癌症患者中重複。

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圖10。我們最近評估了我們的主要候選治療藥物TTX-MC138作為單一療法應用於小鼠胰腺癌模型的療效。在這項研究中，我們用TTX-MC138治療攜帶人胰腺癌細胞異種原位移植的小鼠，每週一次，連續八週。候選藥物通過成功抑制其靶標microRNA-10b(miR-10b)顯示了藥效學反應。通過體內生物發光成像測量腫瘤負荷。動物存活、體重、腫瘤和屍檢時的轉移負擔也進行了分析。評估血清miR-10b的表達，以提供對靶點參與和分子功能的瞭解。用磷酸鹽緩衝鹽水或吉西他濱處理的動物作為對照。TTX-MC138治療組的腫瘤生長率顯著低於對照組(p圖10A和圖B)。重要的是，40%的動物接受了

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生物發光成像顯示TTX-MC138腫瘤完全消退。治療持續了10周，之後在沒有治療的情況下，對有反應的小鼠進行了疾病復發的監測，在整個觀察期內沒有癌症的證據(圖10A和圖B)。這些動物顯示出體重持續增加的證據(圖10C)和持久的生存(圖10D)。他們在停止治療10周後被處死，儘管沒有發病的證據，進行屍檢。處死時未發現腫瘤或轉移。重要的是，TTX-MC138通過成功抑制其靶標microRNA-10b(miR-10b)而顯示出藥效學反應。血清miR-10b被TTX-MC138下調，並被證明是一種潛在的療效替代生物標誌物，為非侵入性監測治療反應(圖10E).

臨牀發展計劃

Transcode向FDA提交了一份試探性IND申請，要求使用TTX-MC138的放射性標記版本進行首個人類臨牀試驗，並於2022年12月23日獲得該機構的書面授權，允許我們繼續進行預計將於2023年上半年開始的0期臨牀試驗。進行這項0期試驗的主要目的是在臨牀上證明TTX-MC138被輸送到轉移性腫瘤病變。在0期試驗中，我們還打算評估我們的候選治療藥物的藥代動力學。

0期--首個人類臨牀研究(探索性IND)

我們預計將在一家大型癌症中心開始我們的FIH臨牀試驗，該中心在癌症治療候選藥物的臨牀試驗方面經驗豐富。

這項臨牀試驗有可能：

預期的I期臨牀試驗

在0期臨牀試驗的同時，我們預計將完成更多的IND支持研究，以支持使用TTX-MC138進行I期臨牀試驗的IND。

描述

尚待FDA審查和批准的預期I期劑量遞增和擴大臨牀試驗旨在評估候選治療藥物在人體上的安全性，包括觀察潛在的副作用，並確定TTX-MC138治療轉移性癌症患者的最低有效劑量(MED)和最大耐受劑量(MTD)。預計研究對象將事先接受過原發腫瘤的手術切除。

預期設計

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在“3+3”劑量遞增設計中，三名患者最初被納入一個給定的劑量隊列。如果在這些受試者中沒有觀察到劑量限制性毒性，或DLT，試驗將繼續招募更多的受試者進入下一個更高劑量的隊列。如果任何一名受試者在特定劑量下發生DLT，則另外三名受試者被納入相同劑量的隊列。在特定劑量隊列的六名受試者中，有一人以上發生DLTS，這表明已經超過了最大耐受劑量，沒有進一步的劑量升級。在劑量擴大方面，患者被納入並在MED接受治療。

加速監管計劃

FDA維持着幾個項目，旨在促進和加快新藥的開發和審查，以滿足未得到滿足的醫療需求或治療嚴重或危及生命的疾病或狀況。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。這些計劃的目的是加快某些新藥的開發或審查，以便比FDA標準的開發和審查程序更快地將它們提供給患者。我們希望獲得這些資格中的一項或多項，但不能保證我們會獲得其中的任何一項。

孤兒藥物名稱

《孤兒毒品法》是1997年頒佈的^這是1983年，美國國會為促進影響較小患者羣體的藥物開發提供了便利。《孤兒藥品法》規定的福利包括七年的市場獨家經營權、在美國進行的研發活動享受25%的税收優惠、免除《處方藥使用費法案》(PDUFA)、費用以及競爭研究資助的資格。

基於體內使用TTX-siPDL1治療移植於動物體內的人胰腺腫瘤的研究，我們申請並於2022年6月獲得了治療胰腺癌的孤兒藥物名稱。此外，在2023年2月，我們從FDA獲得了TTX-MC138的孤兒藥物名稱，也用於治療胰腺癌。我們打算再進行一次體內支持其他TTX候選藥物在其他孤兒疾病適應症中的申請的研究，包括骨肉瘤和小細胞肺癌，或SCLC。在我們的科學聯合創始人之一的密歇根州立大學實驗室，TTX-MC138在膠質母細胞瘤細胞中的動物測試已經完成。機制研究已經在多形性膠質母細胞瘤或GBM細胞系中聯合應用替莫唑胺或TMZ產生了療效信號。一份總結這項研究結果的手稿已經提交出版。

不能保證我們將獲得任何額外的孤兒藥物指定。

TTX-siPDL1

胰腺癌是美國癌症相關死亡的第四大原因，總體5年存活率僅為8%。手術切除仍然是可切除疾病患者的首選治療方法。然而，只有不到20%的確診患者有資格接受根治性切除，30%的患者存在區域性疾病，50%的患者存在遠端病變。

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轉移瘤，生存率分別為11%和2%。預後如此差的原因被認為與診斷時的晚期以及對標準化療的抵抗有關。然而，這些療法在很大程度上依賴於患者的整體健康狀況，而最新的細胞毒聯合療法的總體生存益處只有大約兩到五個月。

考慮到這種疾病造成的巨大痛苦和迄今在細胞毒治療方面取得的有限進展，我們認為有必要探索從多個角度攻擊這種疾病的激進、變革性的治療方法。在過去的十年裏，癌症免疫治療領域取得了巨大的進步。事實上，自20世紀40年代第一批化療藥物問世以來，免疫療法代表着最有前途的癌症治療新方法。檢查點抑制劑已經對黑色素瘤和一些肺癌等致命癌症起到了作用--有時取得了巨大的成功--並正在數十種其他癌症類型中進行測試。然而，事實證明，胰腺癌很難用傳統藥物治療，而且對最初的免疫治療方法產生了抗藥性。部分原因是胰腺癌特有的腫瘤微環境，它本質上是免疫抑制的，也是抗體和T淋巴細胞滲透的物理屏障。因此，重要的是設計替代方法，將創新的檢查點抑制劑有效地輸送到腫瘤細胞和腫瘤駐留的巨噬細胞，以及增強T淋巴細胞對腫瘤的滲透的策略相結合。

人類的免疫系統有T細胞，可以幫助抵抗疾病。T細胞就像士兵一樣，幫助身體對抗感染和其他疾病，包括癌症。然而，癌細胞可以通過表達一種名為PD-L1的蛋白質來逃避T細胞的攻擊。PD-L1的作用就像一個“停止標誌”，可以滅活T細胞。的最左邊圖11展示了癌細胞如何通過產生PD-L1來阻止T細胞識別和殺死腫瘤細胞。中第一個圖形的右側圖11該圖顯示了當前的檢查點抑制劑如何阻斷PD-L1的表達。在最右翼的圖11是一張圖表，顯示了我們的治療方法是如何設計成使用一種方法來完全阻止PD-L1的合成，而不是在癌細胞產生PD-L1之後阻止其功能。由於TTX-siPDL1含有針對PD-L1的siRNA作為其功能成分，因此它在轉錄後水平上滅活PD-L1。也就是説，它觸發PD-L1信使RNA(MRNA)的降解和/或翻譯抑制，阻止細胞表達PD-L1抗原。

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圖11。PD-L1抑制劑的作用機制。癌細胞可以通過表達一種名為PD-L1的蛋白質來逃避免疫攻擊，這種蛋白質的作用就像一個“停止標誌”，使T細胞失活。最左邊的圖表顯示了腫瘤細胞如何產生PD-L1來阻止T細胞識別和殺死腫瘤細胞。左邊第二張圖顯示了目前的檢查點抑制劑是如何阻止PD-L1表達的。右數第二張圖顯示了我們的TTX-siPDL1是如何設計的--阻止PD-L1的合成，而不是阻止其功能，導致腫瘤細胞死亡(最右側)。

由於我們正在利用RNAi方法，我們的治療方法有可能更有效，這可能使T細胞比傳統的檢查點抑制劑更有力地識別和殺死腫瘤細胞。目前，我們相信我們是唯一一家使用RNAi針對PD-L1的公司。作為我們最初的候選治療藥物，我們正在開發一種替代策略，該策略依賴於將胰腺癌的護理治療標準吉西他濱(Gem)和我們的新型PD-L1抑制劑(稱為TTX-siPDL1)相結合。TTX-siPDL1結合了我們專有的納米顆粒輸送系統，該系統專門設計用於

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有效地將我們的候選治療藥物輸送到腫瘤細胞體內通過RNA幹擾機制抑制這些細胞的PD-L1表達。我們認為這種方法比小分子或抗體更有優勢，因為小幹擾RNA成分在轉錄後水平而不是在蛋白質水平上抑制靶抗原。此外，RNA的機制已被證明是催化的，並已在體外培養要求只向腫瘤細胞輸送微摩爾量的siRNA以消除靶抗原的研究。相比之下，小分子或抗體需要達到至少1：1的抗原與治療分子的摩爾比，如果腫瘤細胞的靶抗原表達代償性增加，則可能無效。

在我們最初的臨牀前研究中，我們對同基因小鼠胰腺癌模型進行了為期七週的吉西他濱和TTX-siPDL1聯合治療。我們的研究人員觀察到，發病率和毒性顯著降低，腫瘤消退，存活率顯著提高。特別是，在劑量優化後，觀察到治療兩週後腫瘤體積減少了90%。在研究中，100%的對照動物(即那些接受TTX-siPDL1的非活性版本TTX-siSCR替代TTX-siPDL1的動物)在治療開始後的6周內死於腫瘤，而接受高劑量有效候選治療的實驗動物在治療6周時沒有一隻死亡，其中67%的動物存活了12周。

我們認為，我們方法的另一個關鍵優勢來自於這樣一個事實，即它提供了一個開發臨牀相關的、圖像引導的治療方案的機會，該方案提供了關於治療結果的知識，表現為腫瘤體積和腫瘤生長率的變化。重要的是，血流動力學和代謝靶向的結合有望實現治療藥物在腫瘤微環境中的高效分佈和在腫瘤細胞內的攝取，而不是針對腫瘤微環境的單抗。因此，TTX-siPDL1可能比目前使用的基於單抗的檢查點抑制劑具有更強的靶向結合能力。

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我們的胰腺癌研究顯示了吉西他濱和TTX-siPDL1聯合治療的潛力。與對照組相比，TTX-siPDL1和吉西他濱聯合治療的研究小鼠顯示出顯著的腫瘤生長抑制(圖12A).

在評估動物存活率時，這項研究證明瞭聯合治療的假定優勢。(圖12B)。在這項研究中，服用吉西他濱和TTX-siPDL1(高劑量)的小鼠有67%存活了12周，而服用吉西他濱和TTX-siPDL1(低劑量)的小鼠存活了67%，直到第八週。接受TTX-siSCR和吉西他濱治療的對照組小鼠在第六週全部死亡。在研究中，接受吉西他濱和TTX-siSCR治療的組中的所有小鼠都出現了巨大的壞死性腫瘤，可能是由於腫瘤的高生長速度所致。聯合治療的動物未見腫瘤壞死和潰瘍。

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圖12。TTX-siPDL1和吉西他濱或Gem的治療結果。GEM(333.3 mg/kg)與低劑量河豚毒素-siPDL1或siSCr(兩組均為10 mg/kg鐵，520nmoles/kg siRNA)或高劑量河豚毒素-siPDL1或siSCr(兩組均為10 mg/kg鐵，937nmoles/kg siRNA)一起處理。

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我們的臨牀前數據用於支持我們在2022年6月收到的孤兒藥物指定申請。最近，我們在一種高度侵襲性的同種原位胰腺導管腺癌(PDAC)動物模型中進行了研究，該模型的特點是強烈的促結締組織增生，類似於人類的PDAC。具體地説，在這個模型中，在未經治療的動物中，腫瘤體積在5周內增長了788倍，其中30%-40%的腫瘤塊歸因於纖維包膜。我們將Hy15549細胞移植到C57BL/6小鼠的胰腺內。一旦腫瘤直徑通過解剖MRI測量超過2 mm，就開始治療，包括吉西他濱(6.66 mg/只)和TTX-siPDL1兩種劑量：低劑量(1500 nmoles siRNA/kg)或高劑量(2000 nmoles siRNA/kg)。我們的研究表明，TTX-siPDL1即使在高度促結締組織增生和低血管的PDAC小鼠模型中也能成功傳遞和有效，該模型被認為對基於抗體的免疫檢查點阻斷沒有反應。解剖MRI顯示，在大劑量TTX-siPDL1單獨或聯合吉西他濱治療的動物中，腫瘤生長率低於PBS對照組(圖13)。在每週兩次TTX-siPDL1加吉西他濱治療後，腫瘤體積比未治療的動物小四倍。重要的是，與所有其他組相比，使用TTX-siPDL1加吉西他濱治療的動物的存活率顯著提高。在TTX-siPDL1聯合吉西他濱治療的動物中，相對於PBS，總體生存(OS)的風險比為0.08。有趣的是，即使在沒有吉西他濱的情況下，TTX-siPDL1作為單一療法也比吉西他濱更顯著地提高了生存率(HR，TTX-siPDL1組為0.24，吉西他濱組為0.42)(圖13)。屍檢後腫瘤組織的免疫組織學研究表明，該治療抑制了PD-L1，增加了CD8+T細胞的募集，降低了Treg丰度，並通過顆粒酶B水平測定了免疫細胞毒性。Ki-67染色顯示，這些發現伴隨着細胞增殖降低。最後，作為對治療引起的組織損傷的初步測量，我們通過組織病理學分析了主要器官，發現與賦形劑治療的對照組沒有差異。考慮到Hy15549模型的侵襲性和纖維性及其對傳統檢查點抑制劑的抵抗力，所描述的基於RNAi的治療方法可能會對PDAC產生希望，並可能對長期逃避現代醫學提供長期生存能力的最難治療的癌症之一產生影響。

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圖13。吉西他濱聯合TTX-siPDL1(如圖所示為MN-siPDL1)。左圖：治療過程中典型的T2加權磁共振圖像。使用ImageJ手動分割腫瘤。中、上圖：治療過程中腫瘤體積變化右上圖：治療過程中體重變化。中下圖：Kaplan-Meier生存分析顯示，與對照組相比，大劑量TTX-siPDL1加吉西他濱治療的動物存活率有所提高。右下角表格：總體生存風險比。

TTX-RIGA

免疫療法是傳統癌症臨牀治療的有力替代方案。模式識別受體，或PRRs，特別是維甲酸誘導的基因樣受體的最新發展，旨在利用免疫系統的固有力量進行抗癌治療。視黃酸誘導基因I，或RIG-I，是天然免疫系統的胞質核酸傳感模式識別受體。它對於識別某些RNA病毒是必不可少的。RIG-I在包括腫瘤細胞在內的所有細胞類型中普遍表達。RIG-I參與導致腫瘤細胞死亡，並激活天然免疫系統和獲得性免疫系統。這些因素表明，它可能是一種有吸引力的腫瘤學治療方法。

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瞭解如何以腫瘤選擇性的方式招募RIG-I對於它的採用和作為臨牀治療方式的進一步發展至關重要。我們正在開發一種治療策略，用於在腫瘤中特定過表達致癌miRNAs的指導下，在癌細胞中基於腫瘤選擇性模板激活RIG-I。我們正處於一種新的腫瘤選擇性RIG-I激動劑的臨牀前開發的早期階段，該激動劑可以有效地激活RIG-I並誘導I型幹擾素信號和腫瘤細胞凋亡。RIG-I在包括腫瘤細胞在內的所有細胞類型中普遍表達。這些因素表明，儘管不能保證我們的努力會成功，但它可能是一種有吸引力的腫瘤學治療方法。

RIG-I激活引起的腫瘤細胞死亡已在多種類型的癌症中被報道，包括胰腺癌、前列腺癌、頭頸部、胃癌和乳腺癌以及膠質母細胞瘤。然而，基於RIG-I的治療策略面臨着多重挑戰，例如設計高度特異和穩定的激動劑，開發有效的激動劑給藥方式，同時避免不受控制的促炎細胞因子的釋放。

我們的治療候選藥物TTX-RIGA處於臨牀前開發階段，旨在利用我們的專有遞送系統將RIG-I激動劑遞送到腫瘤細胞。TTX-RIGA旨在激活RIG-I信號通路，進而觸發針對癌症的免疫反應。我們已經完成的測試結果支持了我們對這位候選人的繼續研究。一份詳細介紹RIGA可行性研究的手稿最近發表在BioRxiv上。此外，我們還展示了TTX-RIGA的成功合成及其刺激RIG-I和誘導免疫激活的能力。

TTX-siLIN28B

LIN28b是一種RNA結合蛋白，調節信使RNA(MRNA)的翻譯。它可能在各種人類癌症中被激活，其機制仍然知之甚少。越來越多的證據表明，Lin28b在癌症中被激活，並作為一個關鍵的癌基因，一個突變的基因，有助於癌症的發展。

我們最近延長了MGH的獨家選擇權，談判了一項siRNA技術的許可證，該技術旨在抑制Lin28b用於胰腺癌和其他幾種癌症類型的子集，包括肝細胞癌、乳腺癌、結腸癌和胃癌等。

我們在2022年開始了針對Lin28b的TTX-siLIN28B的臨牀前研究。如果測試結果符合我們的目標，我們預計將與這種治療候選藥物進行動物實驗，之後我們將考慮將該候選藥物添加到我們的MGH許可協議中。如果我們在臨牀前動物研究中取得了任何其他治療候選藥物的成功，並有資源這樣做，我們預計將這些候選藥物推進到臨牀試驗中。

代碼轉換診斷程序(TCDx)

CDX的作用機制

降低癌症死亡率的一個關鍵是及早發現。Transcode正在考慮將其技術應用於候選診斷產品，旨在為特定患者確定正確的治療方法。

TCD-miRNA的篩選和診斷分析

在醫學成像的基礎上，Transcode的科學聯合創始人開發了一種特定的生物標記物測試，旨在測量單個完整的活細胞、組織和血清中的microRNA表達。通過這種方式，Transcode的microRNA納米傳感器(CDX)正在被開發出來，以滿足癌症生物學、診斷和治療領域中一個尚未得到滿足的主要需求.

重要的是，納米傳感器可以測量微小的RNA。單細胞例如，來自循環中的腫瘤細胞，允許捕獲患者中microRNA表達的異質性，並觀察個別稀有細胞羣，例如癌症幹細胞。

該納米傳感器產生的熒光讀出具有高度的特異性和納摩爾靈敏度。

該納米傳感器檢測方法價格低廉且快速，可用於在患者治療的整個過程中，在多種臨牀環境中檢測活檢、血清和循環腫瘤細胞中的microRNA表達。

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TCD-miR10b

MicroRNA-10b最有希望的特徵之一是有可能利用其在病變組織和循環中的表達作為診斷生物標記物來確定是否存在轉移，並潛在地作為癌症總體/無病生存的預測生物標記物。我們的TCD-miR10b檢測旨在識別疾病進展風險增加的患者，這是目前尚不具備的能力。它可以幫助根據侵襲性對腫瘤進行分層，這可以更好地告知需要更積極的治療或需要加強監測。TCD-miR10b可以作為轉移存在的診斷生物標誌物，更好地為治療決策提供信息，最近的研究表明，microRNA-10b的表達與5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的治療的敏感性呈負相關，並可誘導更大的他莫昔芬耐藥性。

我們已經完成了臨牀前研究，以驗證TCD-miR10b和一個小型體外培養使用健康受試者和轉移性乳腺癌患者的人血清進行初步研究。還在研究TCD-miR10b在臨牀試驗中監測TTX-MC138治療反應的潛在用途。這種能力有助於在臨牀試驗中確定哪些患者對TTX-MC138治療可能有更好的反應，然後在這些試驗期間衡量治療反應(Fig.14).

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圖14。描述了結合Transcode計劃的篩查和診斷分析以支持TTX-MC138治療的工作流程。

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我們已經評估了我們的方法在檢測人類血液和組織中miR-10b方面的性能，並與金標準qRT-PCR進行了比較。我們從特異性、重複性、動態範圍和檢測限等方面對診斷分析的性能進行了表徵。我們的結果支持在人類血液中繼續發展這種檢測方法。我們現在已經用來自癌症患者和健康受試者的血液和組織樣本測試了TCD-miR10b，並證明瞭它對患者分層的能力(圖15)。

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體形。15.結直腸癌患者和健康人血中miR-10b相對錶達的診斷分析

知識產權

我們的知識產權或IP組合針對我們的治療和診斷候選產品，以及它們在特定患者羣體和特定適應症中的目標使用和開發。我們的基於權利的產品組合主要由知識產權類型的專利、商標、專有技術和貿易代表組成，目前由七個不同的專利系列和一個商標組成。我們的專利組合包括已頒發的專利、未決的專利申請和新的臨時專利申請。我們擁有在美國頒發的專利的許可權，我們認為這為我們的主要候選者TTX-MC138提供了相當大一部分潛在的全球市場的獨家經營權，並正在尋求在美國和其他地方提交更多申請。我們為TTX-MC138相關生物標記物測試授權的專利已在美國和歐盟頒發。

商標

我們擁有、申請或有權使用一個或多個與我們在美國和/或某些外國司法管轄區的業務相關的註冊和普通法商標、服務標記和/或商品名稱。2021年10月20日，Transcode Treateutics，Inc.向美國商標專員申請將Transcode Treateutics註冊為國際第005類商標，即治療癌症的藥物製劑和醫療用途的診斷製劑，序列號為97/083236。

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將治療專利權分配給代碼轉換

模板導向免疫調節在腫瘤治療中的應用

放射性標記納米粒子和模板導向免疫調節在腫瘤治療中的應用

​治療專利權(包括在MGH許可證下)

治療性納米顆粒及其使用方法

生物標記物專利權(診斷試驗)

MiRNA圖譜組合物和使用方法

可調諧磁性納米顆粒的組合物和方法

用於免疫檢查點抑制的組合物和方法

治療胰腺導管癌的藥物和方法

放射性標記的治療性納米顆粒及其使用方法

用於免疫檢查點抑制的組合物和方法

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獨家許可協議

2018年11月，我們與MGH簽訂了一項許可協議，根據該協議，MGH向我們授予了某些MGH知識產權的獨家、全球範圍的、承擔使用費的、可再許可的許可，我們統稱為許可專利。

我們被要求按與許可專利相關的產品的年淨銷售額支付低至中個位數百分比的分級使用費。最初，在許可專利涵蓋的產品或方法首次商業銷售之前，最低使用費為每年25,000美元，在許可專利涵蓋的產品或方法首次商業銷售後，每年最低使用費為50,000美元。

一旦出現某些里程碑，我們還有義務支付總計高達155萬美元的額外款項。截至本招股説明書發佈之日，尚未發生任何具有里程碑意義的事件。

除非提前終止，否則MGH許可將在(I)受許可約束的所有已發佈專利和提交的專利申請已到期或被放棄之日；(Ii)受許可專利所涵蓋的產品或方法的監管排他性到期的最後一天屆滿之日；或(Iii)許可專利所涵蓋的產品或方法的首次商業銷售後10年到期。

如果我們在履行MGH許可證時發生違約，而我們無法補救，則MGH可能會終止發生違約的一個或多個國家/地區的MGH許可證。如果我們破產、資不抵債、解散或清盤，或者如果我們未能維持MGH許可證所要求的保險，MGH可以在書面通知我們的情況下立即終止MGH許可證。如果我們未能根據MGH許可證支付到期款項，MGH也可以在書面通知下終止MGH許可證。我們可以隨時通過向MGH提供九十(90)天的書面通知來終止MGH許可證。我們在MGH許可下授予的任何再許可將在MGH許可終止時自動終止，但MGH必須真誠努力，與提出要求的任何再許可人簽訂直接許可協議。

對許可協議的修訂

2020年11月，我們和MGH修改了MGH許可證。根據修正案，2018年獲得許可的知識產權被歸類為“專利家族1”，並在專利家族1中增加了與MGH納米顆粒技術相關的臨時專利申請。創建了第二個專利家族“專利家族2”，其中包括針對PD-L1的MGH知識產權。

在MGH許可證涵蓋的產品或方法首次商業銷售之前，專利系列1的最低年許可費增加到每年30,000美元，與專利系列2相關的最低年許可費增加為每年10,000美元。MGH許可證的所有其他條款，包括里程碑付款、版税和與我們可能獲得的再許可收入相關的付款條款，與原始MGH許可證中的條款保持相同。

在MGH許可證到期時，根據該許可證授予我們的許可證將被視為全額支付和免版税。

獨家期權協議

2022年5月5日，我們與MGH簽署了一項期權協議，使我們有權就專利申請PCT/US2021/057912中披露的、與放射治療技術相關的全球獨家、承擔特許權使用費的許可進行談判，專利申請名為Treatative，RADIOLABLED納米顆粒及其使用方法。2022年9月28日，我們與MGH簽署了一項期權協議的延期，使我們有權談判與美國專利10,588,920《治療胰腺導管腺癌的代理和方法》中披露的Lin28b技術相關的全球獨家、承擔特許權使用費的許可。

競爭

製藥業競爭激烈，而且不斷髮展。雖然我們相信我們的經驗、科學知識和知識產權為我們提供了某些競爭優勢，但這些可能不足以成功。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司。我們的大多數潛在競爭對手都比我們大，他們擁有更多的資本和人力資源

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比我們做的還多。許多公司還在銷售、營銷、分銷、臨牀試驗和監管事務方面確立了市場地位和專業知識和能力。我們不僅必須與專注於RNA療法和其他治療癌症的療法的其他公司競爭，而且我們成功開發和商業化的任何候選療法都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。此外，我們通常與其他生命科學公司競爭員工、顧問和顧問、用品和材料以及實驗室設施和設備。

我們的競爭對手可能會開發出與我們類似的更成功的產品，但我們很快就能將我們的產品商業化，這可能會對我們的業績產生負面影響。

有幾家公司在“靶向治療”領域開展業務，其中許多公司的存在時間比我們還長，具有上述優勢。靶向治療的發展需要確定良好的靶點--即在癌細胞生長和存活中發揮關鍵作用的靶點。(正是出於這個原因，靶向治療有時被稱為“理性”藥物設計的產物。)

識別潛在靶點的一種方法是將癌細胞中的單個蛋白質與正常細胞中的蛋白質進行比較。存在於癌細胞中但不存在於正常細胞中的蛋白質，或在癌細胞中含量更豐富的蛋白質，可能是潛在的靶標，特別是如果已知它們與細胞生長或生存有關的話。這種差異表達靶點的一個例子是人表皮生長因子受體2蛋白，或HER-2。HER-2在某些癌細胞表面高水平表達。針對HER-2的幾種靶向治療，包括曲妥珠單抗(Herceptin)，它被批准用於治療某些過度表達HER-2的乳腺癌和胃癌。

另一種確定潛在靶點的方法是確定癌細胞是否產生驅動癌症進展的突變(改變)蛋白質。例如，細胞生長信號蛋白BRAF在許多黑色素瘤中以改變的形式存在(稱為BRAF V600E)。維莫拉非尼(Zelboraf)針對這種突變形式的BRAF蛋白，並被批准用於治療含有這種改變的BRAF蛋白的無法手術或轉移性黑色素瘤患者。

研究人員還尋找存在於癌細胞中但不存在於正常細胞中的染色體異常。有時，這些染色體異常會產生一種融合基因(一種融合了兩個不同基因的部分基因)，其產物稱為融合蛋白，可能會推動癌症的發展。這種融合蛋白是靶向癌症治療的潛在靶點。例如，甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)針對的是bcr-abl融合蛋白，這種融合蛋白由兩個基因片段組成，在一些白血病細胞中結合在一起，促進它們的生長。

有許多腫瘤學公司提供針對各種癌症的靶向治療，其治療候選藥物處於臨牀前和臨牀開發的不同階段。專注於腫瘤核糖核酸療法的公司包括箭頭製藥公司、愛奧尼斯公司、Moderna公司、Alnylam公司、BioNTech公司、Dicerna公司和Sironomics公司等。我們認為，這些公司缺乏能夠針對腫瘤和轉移瘤內基因的遞送系統。據我們所知，目前沒有其他處於臨牀開發中的RNA公司專門專注於癌症，其流水線並不侷限於單一的RNA技術，如siRNA或mRNA疫苗。相比之下，Transcode的流水線跨越了一系列RNA技術，包括ncRNAs、RNA疫苗、CRISPR技術和僅用於腫瘤學的免疫刺激RNA。

靶向治療

靶向癌症治療是指通過幹擾參與癌症生長、進展和擴散的特定分子(分子靶點)來阻止癌症生長和擴散的藥物或其他物質。靶向癌症治療有時被稱為“分子靶向藥物”、“分子靶向治療”、“精確藥物”或類似的名稱。

靶向治療在幾個方面與標準化療不同：

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靶向治療目前是密集的抗癌藥物開發的重點。靶向治療的支出在世界所有地區繼續快速增長，目前佔腫瘤學總支出的48%，比2010年增加了36%。如上所述，我們以TTX-MC138為例，專注於癌症治療的靶向治療。

免疫療法

免疫治療已經成為癌症治療的支柱，改善了許多患有各種血液系統和實體惡性腫瘤的患者的預後。這一成功背後的兩個主要驅動因素是檢查點抑制劑和嵌合抗原受體，即CAR T細胞。對於檢查點阻斷，目前的研究集中在聯合方法、圍手術期使用、新的腫瘤實體、反應預測、毒性管理和在特殊患者羣體中的使用。關於細胞免疫治療，最近的研究證實了CAR T細胞在急性淋巴細胞白血病或瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。將CAR T細胞在B細胞惡性腫瘤中的驚人成功轉化為其他血液學和實體癌類型的不同策略目前正在進行臨牀研究。關於註冊臨牀免疫治療試驗的地區分佈，可以注意到從PD-1/PD-L1試驗(主要在美國和歐盟或歐盟進行)轉向CAR T細胞試驗(大部分試驗在美國和中國進行)。

2018年諾貝爾生理學和醫學獎授予James P.Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們發現了細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白1/程序性細胞死亡蛋白配體1(PD-1/PD-L1)，這突顯了免疫療法的重要性。惡性腫瘤利用抑制的PD-1/PD-L1或CTLA-4途徑逃避免疫系統。通過阻斷單抗幹擾這一軸可以導致不同癌症類型的持久緩解，並已導致許多FDA和歐洲藥品管理局(EMA)批准用於治療黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗狀細胞癌或HNSCC、腎細胞癌或RCC以及霍奇金氏病。

酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑是癌症的靶向治療藥物。雖然一些酪氨酸激酶抑制劑被用於治療其他類型的癌症，但拉帕替尼(Tykerb)是唯一一種被FDA批准用於治療乳腺癌的藥物。拉帕替尼僅用於治療HER2陽性的轉移性乳腺癌。

PARP抑制劑

聚(ADP-核糖)聚合酶，或PARP，是一類正在研究的藥物，用於治療包括乳腺癌在內的許多類型的癌症。PARP是一種參與DNA修復的酶。目前，PARP抑制劑只在轉移性乳腺癌患者的臨牀試驗中提供。早期的發現表明，對於具有BRCA1或BRCA2基因突變的轉移性乳腺癌患者，PARP抑制劑具有最大的希望。

細胞週期蛋白依賴性激酶4和6抑制物

CDK4和CDK6是細胞分裂中重要的酶。CDK4/6抑制劑是一類旨在阻斷癌細胞生長的新型藥物。CDK4/6抑制劑Palbociclib(Ibrance)與激素治療相結合，已被FDA批准用於治療激素受體陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌。

PI3激酶抑制劑

PI3激酶是細胞生長過程中的一種重要酶。PIK3CA基因有助於控制PI3激酶的活性。一些乳腺癌存在PIK3CA基因突變，這種突變會影響PI3激酶，導致腫瘤生長。PI3激酶抑制劑是一類新型藥物，旨在阻斷PI3激酶信號，阻止癌細胞生長。PI3激酶抑制劑正在研究中，用於治療轉移性乳腺癌。

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診斷

現有的檢測microRNA的方法依賴於多克隆鏈式反應和Northern blotting，這兩種方法都是批量分析組織，或者依賴於高親和力的雜交探針，如分子信標或SmartFlare探針，這些探針涉及繁瑣的程序，不能應用於活細胞。相比之下，我們正在設計我們的診斷程序以：

製造業

化學、製造和控制(CMC)

CMC是IND支持過程的一個廣泛方面，對於設定適當的時間表和將“交付成果”與人類試驗開始日期聯繫起來至關重要。術語“可交付物”指的不僅僅是藥品本身。它還包括關於藥物純度、劑量強度、儲存、處理和穩定性的分析標準和所需文件。分析開發過程的材料是作為CMC過程的一部分製作的，必須在CMC開發工作開始之前交付，需要分析支持的活動也必須考慮時間要求。

在我們公司成立之前，MGH設計和製造了TTX-MC138等用於腫瘤細胞miRNA靶向的納米藥物，並進行了廣泛的研究和開發優化。我們實驗室的優化工作仍在繼續。這些納米藥物的基本設計包括葡聚糖包被的氧化鐵納米顆粒，該納米顆粒連接到LNA修飾的反義寡核苷酸上，該寡核苷酸穩定地結合並抑制轉移灶內互補的成熟miRNA。包含在最終治療候選藥物產品中的寡核苷酸藥物物質目前由我們在德國的合同製造商或CMO生產。我們相信，至少在短期內，這個CMO將能夠滿足我們對符合當前良好製造規範(CGMP)或良好實驗室規範(GLP)(有時稱為GxP)的寡核苷酸製造的需求。從2017年開始，轉碼就開始使用這家CMO的製造服務。

我們在荷蘭聘請了第二家CMO來生產最終的治療候選藥物產品，在該產品中，我們的寡核苷酸連接到氨化的葡聚糖包被的氧化鐵顆粒上。葡聚糖包裹的氧化鐵顆粒在結構和大小上與FDA批准的靜脈給藥鐵替代療法®中使用的氧化鐵顆粒相似。這第二家CMO已經表示，它有能力處理滿足GxP要求的無菌和複雜藥物產品的臨牀生產。

商業化

我們保留我們的主要治療和診斷候選藥物在全球範圍內的商業化權利。我們目前沒有銷售、營銷或產品分銷能力。然而，如果我們的候選治療藥物看起來更接近FDA的批准，我們可能會探索與更大的製藥組織建立商業化合作夥伴關係，或者將這些候選治療藥物的銷售和營銷許可外包。

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我們還打算考慮將我們的某些技術許可給其他專注於腫瘤學的公司的機會。我們針對每個特定項目的商業計劃和戰略可能會隨着項目的推進、市場的變化而改變，我們獲得更多的臨牀數據，並評估我們的資本需求。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構，除其他外，對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的供應商、合同研究組織和合同製造商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准我們的候選治療藥物的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得藥品監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

在美國，我們最初專注於藥物開發活動，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C Act)及其實施條例和其他法律對藥品進行監管。我們的候選治療藥物處於早期階段，我們的候選藥物還沒有獲得FDA批准在美國上市的資格。如果我們在任何時候未能遵守適用的FDA或其他有關產品開發、臨牀測試、批准的要求或與產品製造、加工、搬運、儲存、質量控制、安全、營銷、廣告、促銷、包裝、標籤、出口、進口、分銷或銷售相關的任何其他法律要求，我們可能會受到行政或司法制裁或其他法律後果。

這些制裁或後果可能包括FDA拒絕批准待決的申請、為正在進行的研究簽發臨牀封存、暫停或撤銷已批准的申請、警告或無標題的信件、產品撤回或召回、產品扣押、重新標記或重新包裝、完全或部分暫停製造或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

FDA在我們的候選治療藥物被批准為治療適應症藥物並在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定我們的候選治療藥物是否會及時獲得批准，如果有的話。

藥物的臨牀前和臨牀試驗

在人體上測試任何藥物之前，候選治療藥物必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP對安全/毒理學研究的要求。臨牀前研究的結果以及生產信息和分析數據必須作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對IND或臨牀試驗設計的內容提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並強制臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。提交IND可能導致FDA不允許臨牀試驗開始或不允許臨牀試驗按照IND中最初指定的條款開始。在候選治療藥物的產品開發期間進行的每一次連續臨牀試驗，也必須單獨向現有的IND提交，FDA必須在每一次臨牀試驗開始之前，以不反對的方式明確或隱含地給予許可。

臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求，向健康的志願者或患者提供候選治療藥物，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並與預期的效益合理相關。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。FDA、IRB或贊助商可以隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者暴露在不可接受的健康風險中。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外的臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀試驗，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

評估治療適應症以支持NDA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，可能會重疊。

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FDA還允許進行探索性IND研究，稱為0期臨牀試驗。探索性IND試驗在第一階段早期在IND下進行，在傳統的劑量遞增、安全性和耐受性研究之前，這些研究通常會啟動臨牀藥物開發計劃。探索性IND研究通常涉及非常有限的人體暴露，沒有治療或診斷意圖。IND探索性研究的目標可能包括確定實驗系統中定義的作用機制是否也可以在人類身上觀察，提供有關藥代動力學的重要信息，根據藥代動力學或藥效學特性，從一組設計用於與人類特定治療靶點相互作用的候選產品中選擇最有前途的先導產品，或者使用各種成像技術探索產品的生物分佈特徵。

2022年3月，FDA發佈了題為“擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤藥物和生物製品的開發”的最終指南，其中概述了藥物開發商如何在腫瘤藥物開發的早期階段(即第一個人類臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高藥物開發的效率，減少開發成本和時間。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面IND安全報告必須在試驗贊助商確定這些信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究或動物或動物的發現後15天提交給FDA和調查人員。體外培養測試表明對人類志願者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下不得晚於贊助商首次收到信息後的七個日曆日。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選治療藥物的化學和物理特徵的額外信息。公司還必須根據cGMP的要求最終確定商業批量生產藥品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選治療藥物，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明治療候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國批准藥品上市

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。NDA是對一種或多種指定適應症的新藥上市的批准請求，必須包含該藥物的安全性和有效性的證據。營銷應用可能既包括臨牀前研究和臨牀試驗的否定和模糊結果，也包括積極的結果

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調查結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物可以在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申請。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受NDA備案的決定，這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月內完成對新分子實體NDA的初步審查並回應申請人，以及自新分子實體NDA提交日期起六個月內進行優先審查。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

此外，根據經修訂的PDUFA，每份保密協議必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略或REMS計劃，以確保藥物的好處大於其風險。REMS計劃可能包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保贊助商產品在所需規格下的一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP和其他要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，根據需要解決的具體風險，它可能會限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃，以在商業化後監控產品，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

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孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以向打算治療罕見疾病或狀況的候選療法授予孤兒藥物稱號，這種疾病或狀況在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和提供針對該疾病或狀況的產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢或縮短監管審查和批准過程的持續時間，儘管開發孤兒產品的公司有資格獲得某些激勵措施，包括對合格的臨牀試驗提供税收抵免，並免除申請費。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，即七年的市場排他性，在此期間FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同治療劑，除非在有限的情況下，例如後續產品顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者原始申請者不能生產足夠數量的產品。然而，競爭對手可能會獲得孤兒產品具有排他性的適應症的不同治療藥物的批准，或者同一治療劑的不同適應症的批准，而不是孤兒產品具有排他性的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了相同適應症的相同治療劑的批准，則孤兒藥物獨家經營權可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明我們的產品在臨牀上是優越的。如果指定的孤兒產品獲得了比指定範圍更廣的適應症的上市批准，它可能沒有資格獲得孤兒藥物獨家經營權。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據《食品和藥物管制法》，FDA鼓勵藥物的開發，以滿足“罕見兒科疾病”的定義，“罕見兒科疾病”的定義是指一種嚴重或危及生命的疾病，其中嚴重的危及生命的表現主要影響年齡在出生到18歲之間的個人，在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物的成本將來自在美國銷售此類藥物。罕見兒科疾病治療候選藥物的贊助商可能有資格獲得代金券，該代金券可用於在罕見兒科疾病藥物產品獲得批准之日後獲得後續人類藥物申請的優先審查，稱為優先審查憑證或PRV。贊助商可以在提交NDA之前要求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其NDA批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商，如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單，並且滿足所有資格標準，則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能會被出售或轉讓不限次數。國會已將PRV計劃延長至2026年9月30日，並有可能批准PRV至2026年9月30日。

加快藥品開發和審查計劃

FDA維持着幾個項目，旨在促進和加快新藥的開發和審查，以滿足未得到滿足的醫療需求或治療嚴重或危及生命的疾病或狀況。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。這些計劃的目的是加快某些新藥的開發或審查，以便比FDA標準的開發和審查程序更快地將它們提供給患者。Transcode預計會尋求這些資格或稱號中的一個或多個，但不能保證會獲得任何資格或稱號。

如果一種新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定增加了贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動的機會，此外，一旦提交營銷申請，FDA還有可能進行滾動審查，這意味着該機構可以在贊助商提交完整申請之前審查部分營銷申請，以及下文討論的優先審查。此外，一種新藥可能有資格獲得

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如果打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則指定突破性療法。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效藥物開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道或突破療法稱號的產品，也可能有資格獲得FDA旨在加快審查和批准過程的額外計劃，包括優先審查指定和加速批准。如果產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著的安全性或有效性，則有資格接受優先審查。根據優先審查，FDA必須在6個月內審查申請，而標準審查為10個月。此外，如果產品能夠被證明對替代終點具有合理地可能預測臨牀益處的影響，或者對臨牀終點的影響可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早地被測量，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，則有資格獲得加速批准。

加速批准通常取決於贊助商同意進行額外的批准後研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可能會撤回對加速批准下批准的藥物或適應症的批准。此外，除非FDA另有通知，FDA目前要求，作為加速批准的條件，所有打算在上市批准後120天內傳播或發佈的廣告和促銷材料應在批准前審查期內提交給該機構進行審查，並且在上市批准後120天后，所有廣告和促銷材料必須至少在最初傳播或發佈的預定時間之前30天提交。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的科學或醫學標準，也不會改變支持批准所需的證據質量，但可能會加快開發或審查過程。

兒科信息與兒科排他性

根據《兒科研究公平法》(PREA)，某些NDA和某些NDA補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。食品和藥物管理局安全和創新法案，或FDASIA，修訂了FD&C法案，要求計劃提交包括新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥路線的藥物的營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，或PSP，如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘可能早地提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

一種藥物也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

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美國對藥品審批後的要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、報告產品不良反應、遵守宣傳和廣告要求有關的要求，其中包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣產品(稱為“標籤外使用”)，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，包括聯邦和州當局的調查。處方藥宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，參與生產和分銷批准藥品的藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的監管要求，包括cGMP，這些要求對我們和我們的合同製造商施加了某些程序和文件要求。不遵守法律和法規要求的製造商可能面臨法律或法規行動，例如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令、民事處罰或刑事起訴。此外，還有持續的、每年一次的處方藥產品計劃使用費。

後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息，要求上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括，除其他外：

FDA對體外診斷學的規定

離體診斷，包括伴隨診斷和補充診斷，由FDA作為醫療設備進行監管。在美國，《食品和藥物管理局法案》及其實施條例和其他聯邦和州法規規定，

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除其他事項外，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和推廣、銷售和分銷、進出口以及上市後監督。除非獲得豁免或FDA行使執法自由裁量權，否則診斷測試通常需要在商業化之前獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是批准上市前通知或510(K)，以及批准上市前批准申請或PMA。

為了獲得醫療器械的510(K)許可，或對之前獲得510(K)許可的設備進行某些修改，製造商必須提交上市前通知，證明建議的設備基本上等同於先前批准的510(K)設備或1976年5月28日之前已投入商業銷售的修訂前設備，或FDA尚未要求提交PMA的斷言設備。在確定該裝置基本上等同於述語裝置時，FDA將建議的裝置與述語裝置進行比較，並評估在預期用途、技術、設計和其他可能影響安全性和有效性的特徵方面，主語裝置是否與述語裝置相當。如果FDA確定受試者設備基本上等同於謂詞設備，則受試者設備可被批准上市。510(K)上市前通知途徑通常需要自申請完成之日起3至12個月，但可能需要更長的時間。

PMA必須有有效的科學證據支持，這通常需要大量的數據，包括技術、臨牀前、臨牀和製造數據，以證明該設備的安全性和有效性，使FDA滿意。對於診斷測試，PMA通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為對PMA審查的一部分，FDA將對一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確保符合質量體系法規(QSR)，該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。根據法規，FDA對初始PMA的審查需要六到十個月的時間，儘管這個過程通常需要更長的時間，可能需要幾年的時間才能完成。如果FDA對PMA和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含一些必須滿足的條件，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕PMA的批准或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或在初始營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA批准。

伴隨診斷確定最有可能從特定治療產品中受益的患者；確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或監測特定治療產品治療的反應，目的是調整治療以實現更高的安全性或有效性。2014年7月31日，FDA發佈了一份最終指導文件，涉及以下項目的開發和審批流程：離體配套診斷設備。“根據指導文件，對於依賴於診斷測試使用的新型治療產品，如果診斷設備對於安全和有效地使用相應的治療產品可能是必不可少的，則應在治療的同時開發並批准或批准配套診斷設備，儘管FDA認識到可能存在不可能同時開發的情況。然而，如果一種藥物在沒有配套診斷的情況下無法安全或有效地使用，FDA的指導意見表明，如果沒有診斷設備的批准或許可，它通常不會批准該藥物。FDA還在2016年7月發佈了指導意見草案，闡述了共同開發體外培養與治療產品配套的診斷設備。指南草案描述了指導治療產品及其相應產品的開發和同時營銷授權的原則體外培養伴隨診斷。

配套診斷儀器的使用將在治療產品的標籤中規定。補充診斷也是如此，儘管它不是獲得治療批准的先決條件，而通常情況下伴隨診斷。

一旦獲得批准或批准，體外培養診斷設備，包括配套的診斷或補充診斷，必須遵守上市後的要求，包括FDA的質量體系法規、不良事件報告、召回和糾正的要求以及產品營銷要求和限制。像製藥商一樣，體外培養診斷製造商在任何時候都會受到FDA的突擊檢查，在此期間，FDA將對產品和公司設施進行審計，以確保其符合其當局的規定。

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其他監管事項

在產品批准或商業化之後，候選治療藥物的製造、銷售、推廣和其他活動也受到除FDA外美國許多監管機構的監管，這些監管機構可能包括聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府和政府機構。

其他醫保法

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的任何安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們開發、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於下述法律法規。

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在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全進行管理。這些數據隱私和安全法律可能在很大程度上不同，而且往往不會被HIPAA先發制人，這可能會使合規工作複雜化。加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA將要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效，加州總檢察長將從2020年7月1日開始對違規者採取執法行動。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護的健康信息有例外情況，但CCPA可能會影響我們的業務活動。加州總檢察長提出了法規草案，這些法規草案迄今尚未敲定，如果獲得通過，可能會進一步影響我們的商業活動。圍繞CCPA實施的不確定性表明，我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中存在脆弱性。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、聲譽損害、額外的監督和報告義務，如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。如果

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我們期望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。

保險覆蓋範圍和報銷

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，即使候選治療藥物獲得批准，該產品的銷售也將在一定程度上取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常是由衞生與公眾服務部下屬的CMS做出的。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。此外，公司可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，候選治療藥物可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

當前和未來的醫療改革立法

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年3月，美國國會頒佈了《平價醫療法案》，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。《平價醫療法案》包括對我們潛在的候選治療方案具有重要意義的條款：

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自頒佈以來，《平價醫療法案》(ACA)的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多挑戰和修正案。ACA的各個部分目前正在美國最高法院受到法律和憲法方面的挑戰，國會議員提出了幾項旨在大幅修訂或廢除ACA的立法。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA的實施仍在進行中，該法律似乎可能會繼續對藥品定價施加下行壓力，特別是在聯邦醫療保險計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。與ACA相關的訴訟和立法可能會繼續，結果不可預測和不確定。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，2011年預算控制法等內容包括，每個財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後對該法規的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2029年。2013年1月，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。此外，最近政府對製造商為其商業產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃補償方法。2020年3月10日，前特朗普政府向國會提交了藥品定價的《原則》，呼籲立法，其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用，提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項，並限制藥品價格上漲。此外，前特朗普政府此前發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的《藍圖》，其中包含增加藥品製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的建議。衞生和公眾服務部實施了某些措施。為

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例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。這一最終規則編纂了CMS於2019年1月1日生效的政策變化。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會挑戰、推翻、撤銷或以其他方式修改這些行政和行政行動。最近，在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。此外，美國個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

在美國以外，確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致商業化延遲。

在歐盟，各國的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選療法的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了選項，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以轉而採用直接或間接控制公司將產品投放市場的盈利能力的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。

最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐洲聯盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

處方藥降價法

2022年8月16日，通過了《2022年通貨膨脹率降低法案》，其中允許CMS談判某些根據聯邦醫療保險B部分和D部分報銷的單一來源藥物和生物製品的價格，首先是從2026年開始由聯邦醫療保險D部分支付的10種高成本藥物，然後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及20個B部分或D部分藥物

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D部分2029年及以後的藥品。這項立法要求製藥商受到民事罰款和潛在的消費税，原因是它們未能遵守這項立法，提供的價格不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”，或者漲價幅度超過通脹。該法案還將聯邦醫療保險受益人的年度自付藥品費用上限定為2000美元。《2022年通脹削減法案》對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

符合其他聯邦和州法律或要求的；改變法律要求的

如果我們可能開發的任何產品提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，以及我們可能受到的其他要求。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新標記或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制營銷、銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤或包裝；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成的污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

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政府對美國境外藥品的監管

要在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家/地區關於安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及管理臨牀試驗、營銷授權或確定替代監管途徑、我們產品的製造、商業銷售和分銷等方面的要求。例如，在英國和歐洲經濟區，或歐洲經濟區(由27個歐盟成員國加上冰島、列支敦士登和挪威組成)，醫藥產品必須通過中央授權程序或國家授權程序獲得銷售授權。

在歐洲藥品管理局，被授權上市的治療適應症新產品(即參考產品)在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據排他期防止仿製藥或生物相似申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟首次授權的十年後。如果在十年的前八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，並且在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則十年的市場專營期最多可以延長到十一年。

歐洲藥品管理局指定“孤兒藥品”的標準原則上與美國相似。在歐洲經濟區，符合以下條件的藥品可被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果該產品沒有孤兒身份帶來的好處，將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法。

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授權在歐盟銷售，或者如果存在這樣的方法，產品將對受這種情況影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在這十年的孤兒市場專營期內，不得受理上市授權申請，不得對相同適應症的同類藥品授予上市授權。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的兒科研究市場排他性。如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則十年的市場排他性可以減少到六年。此外，在下列情況下，可隨時批准同一適應症的類似產品上市：(I)第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)申請人同意第二次孤兒藥品申請；或(Iii)申請人不能提供足夠的孤兒藥品。

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

臨牀試驗指令2001/20/EC、關於GCP的指令2005/28/EC以及歐盟個別成員國的相關國家實施條款管理着歐盟臨牀試驗審批制度。根據這一制度，申請者必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。除其他文件外，臨牀試驗申請必須附帶有2001/20/EC號指令、2005/28/EC號指令規定的佐證信息的研究用藥品檔案(通用技術文件)，以及相關的歐盟成員國實施國家規定，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。

2014年4月，通過了新的《臨牀試驗條例》(歐盟)第536/2014號(《臨牀試驗條例》)。預計在通過獨立審計確認臨牀試驗信息系統(CTIS)的完整功能後，新的臨牀試驗法規(EU)第536/2014號將適用，CTIS是法規預見的臨牀試驗的歐盟中央門户和數據庫。該規定在歐盟委員會發布這一確認通知六個月後生效。《臨牀試驗條例》將直接適用於所有歐盟成員國，廢除目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。在新的臨牀試驗條例生效之前，在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受目前適用的條款的約束。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到臨牀試驗規例的監管，這將取決於臨牀試驗規例何時適用，以及個別臨牀試驗的持續時間。如一項臨牀試驗自《臨牀試驗規例》適用之日起計持續超過三年，則《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即“歐盟門户網站”；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

歐盟個人健康數據的收集和使用以前受數據保護指令的條款管轄，現在受2018年5月25日生效的一般數據保護法規或GDPR管轄。雖然數據保護指令不適用於總部設在歐盟以外的組織，但GDPR已將其覆蓋範圍擴大到包括任何向歐盟居民提供商品或服務的企業，無論其位置在哪裏。這一擴展將包括歐盟成員國的任何臨牀試驗活動。GDPR對個人數據的控制器和處理器提出了嚴格的要求，包括對包括居住在歐盟的數據對象的健康和基因信息在內的“敏感信息”進行特殊保護。GDPR給予個人反對處理其個人信息的機會，允許他們在某些情況下要求刪除個人信息，並向個人提供明確的權利，在個人認為其權利受到侵犯的情況下尋求法律補救。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到美國或其他尚未被視為提供個人數據的地區施加了嚴格的規則

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“充分的”隱私保護。不遵守GDPR的要求和歐盟成員國的相關國家數據保護法，可能會稍微偏離GDPR，可能會導致高達全球收入的4%或2000萬歐元的罰款，以金額較大者為準。由於GDPR的實施，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。

數據保護當局尋求強制遵守GDPR的方式存在重大不確定性。例如，目前尚不清楚當局是否會對在歐盟開展業務的公司進行隨機審計，或者當局是否會等待聲稱其權利受到侵犯的個人提出申訴。執法的不確定性和與確保GDPR合規相關的成本是繁重的，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們使用第三方分銷商，遵守此類外國政府法規通常將是此類分銷商的責任，他們可能是我們有限控制的獨立承包商。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱《脱歐》)。此後，該國於2017年3月正式通知歐盟，打算根據《里斯本條約》第50條退出歐盟。英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。過渡期從2020年2月1日開始，在此期間，歐盟製藥法仍適用於英國。這一過渡期於2020年12月31日結束。這意味着自2021年1月1日以來，英國在不同的監管制度下運作。歐盟製藥法現在只適用於聯合王國的北愛爾蘭(如《關於愛爾蘭和北愛爾蘭的議定書》所述)。由於英國對藥品的監管框架涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷，來自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和治療候選藥物的監管制度產生重大影響。英國退歐將如何影響英國對治療候選藥物和產品的監管要求，仍有待觀察。英國藥品和醫療器械監管機構藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)發佈了詳細的指導意見，供行業和組織從2021年1月1日過渡期結束時遵循，過渡期將隨着英國對醫療產品的監管立場隨着時間的推移而更新。

員工與人力資本資源

截至2023年3月20日，我們有19名員工，其中5人擁有博士學位。我們所有的員工都是全職員工。10名員工主要從事研發、臨牀和質量體系，8名員工從事業務開發、公司戰略、財務和綜合管理。我們通過使用顧問和顧問來補充員工的努力。我們的員工中沒有一個是工會的代表，也沒有集體談判協議的涵蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。我們的人力資本是幫助我們實現改變癌症作為一種治療方式和改善患者結果的方式的目標所不可或缺的。我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和未來的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵我們的員工、顧問和董事。

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項目1A.風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在作出投資決定之前，您應仔細考慮以下風險以及本招股説明書中的其他信息。我們的業務、前景、財務狀況或經營業績可能會受到任何這些風險的損害，以及我們目前不知道的或我們目前認為不重要的其他風險。如果實際發生任何此類風險或不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況或經營結果可能與“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節中的計劃、預測和其他前瞻性陳述大不相同。由於任何這些風險或其他因素，我們普通股的交易價格可能會大幅下跌，因此，您可能會損失全部或部分投資。

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與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們的獨立註冊會計師事務所對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力表示了極大的懷疑。

截至2022年12月31日，我們的現金總額約為500萬美元。2023年2月，我們通過登記直接發售2,846,300股普通股獲得約130萬美元的淨收益。此外，根據我們的快速通道小型企業創新研究獎，或SBIR獎，我們預計將額外獲得約90萬美元。我們相信，假設收到SBIR獎勵資金，這些金額將足以支付我們2023年第二季度的運營費用和資本支出要求，但不會持續到2023年第二季度。因此，我們將需要籌集更多資本，才能繼續作為一家持續經營的企業。我們經常性的運營虧損和負現金流令人對我們在沒有足夠資本資源的情況下繼續經營下去的能力產生了極大的懷疑。我們的獨立註冊會計師事務所在其關於截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度財務報表的報告中包含了一段關於這種不確定性的解釋性段落。我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力取決於我們的可用現金、我們對這些現金的管理情況以及我們的運營需求。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃、商業化努力和商業活動。

自成立以來，我們遭受了重大虧損，我們預計未來幾年將出現虧損，未來可能無法實現或維持收入或盈利能力。

對腫瘤學產品開發的投資是一項高度投機性的工作，需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的治療候選藥物將無法證明足夠的效果或可接受的安全性、無法獲得監管部門的批准或無法在商業上可行。我們仍處於開發治療候選藥物的早期階段。我們的主要候選治療藥物TTX-MC138尚未進入臨牀試驗。我們於2022年11月30日向FDA提交了EIND申請，要求使用TTX-MC138-NODAGA-Cu64進行首例人類臨牀試驗，並於2022年12月23日獲得該機構的書面授權，允許我們繼續進行臨牀試驗。我們打算在獲得IRB批准後，在多達12名患有晚期實體腫瘤的癌症患者中啟動一項0期試驗，我們預計將在那裏進行試驗。我們預計IRB將在2023年上半年獲得批准。到目前為止，我們還沒有獲得商業銷售許可的產品，也沒有從產品銷售或其他方面產生任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。我們目前的運營資金主要通過我們的公開發行和我們的SBIR獎獲得。

自成立以來，我們在每個時期都發生了重大的年度淨虧損。在截至2022年和2021年12月31日的年度內，我們的淨虧損分別約為1760萬美元和680萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字約為2790萬美元。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失，如果我們：

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由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將產生的增加費用的時間或金額，或者我們何時能夠實現盈利。即使我們最終成功地將我們的一個或多個候選治療藥物商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發、尋求批准和營銷治療候選藥物。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功地將我們目前的一個或多個候選藥物和任何未來的候選藥物商業化，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的已知和未知挑戰。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對股東權益(赤字)產生不利影響。

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從任何產品銷售中獲得任何收入。我們沒有被批准用於商業銷售的產品，在我們獲得商業銷售治療候選藥物的營銷批准之前，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們能否實現一系列目標，包括：

即使我們目前的候選療法或我們開發的任何未來候選療法被批准進行商業銷售，我們預計也會產生與任何此類候選療法商業化相關的鉅額成本。如果FDA或類似的外國監管機構要求我們改變生產流程或化驗，或在我們目前預期的基礎上進行臨牀、非臨牀或其他類型的研究，我們的費用可能會超出預期。

如果未來我們獲得監管部門的批准來銷售TTX-MC138或其他候選藥物，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得營銷批准的地區的市場規模、我們獲得的產品的價格、以任何價格獲得報銷的能力以及我們是否擁有該地區的商業權。如果可尋址患者的數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，我們當前候選治療和任何未來候選治療的標籤包含重要的安全警告，監管當局強加繁重或限制性的分配要求，或者合理接受治療的患者羣體是

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由於競爭、醫生選擇或治療指南的限制，即使獲得批准，我們可能也不會從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。如果我們不能從銷售任何經批准的產品中獲得足夠的收入，我們可能會被阻止或嚴重延遲實現盈利。

即使我們實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持我們的開發努力、獲得產品批准、使我們的產品多樣化或繼續我們的運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要籌集大量額外資金。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們將被迫推遲、縮減或停止我們的一些候選治療開發計劃或商業化努力。

醫藥行業的發展是資本密集型的。截至2022年12月31日，我們的現金總額約為500萬美元。2023年2月，我們通過登記直接發售2,846,300股普通股獲得約130萬美元的淨收益。此外，根據SBIR獎，我們預計還將獲得大約90萬美元的額外資金。我們相信，假設收到SBIR獎勵資金，這些金額將足以支付我們2023年第二季度的運營費用和資本支出要求，但不會持續到2023年第二季度。因此，我們將需要籌集更多資本，才能繼續作為一家持續經營的企業。除非我們獲得額外的資金，否則我們可能無法完成計劃中的FIH試驗。如果我們能夠完成試驗，我們可能只能在一小部分患者和一種腫瘤類型上完成試驗。即使完成了，我們也需要額外的資金才能進一步推進。如果我們受到資本限制，我們可能無法履行我們的義務。如果我們無法履行我們的義務，或者我們的現金流中斷，可能會限制或停止我們繼續開發治療候選藥物或甚至繼續手術的能力，這兩種情況中的任何一種都會對我們產生實質性的不利影響。

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將繼續增加，特別是在我們繼續研究和開發、推進我們目前或未來的候選治療藥物的臨牀前和臨牀活動以及尋求營銷批准的情況下。此外，如果我們當前或未來的任何候選治療藥物獲得市場批准，我們預計將產生與銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、產品製造和分銷不是我們的合作者的責任。如果我們選擇為我們目前或未來的候選治療藥物尋求更多的適應症和/或地理位置，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要更快地籌集額外的資金。此外，作為一家上市公司，我們預計將繼續產生與運營相關的鉅額成本。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選治療藥物的開發和商業化，推遲我們潛在的許可證或收購，或大幅減少我們的運營。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

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確定當前或未來的潛在候選藥物並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現藥物銷售所需的必要數據或結果。此外，我們目前或未來的候選治療藥物，如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自藥物的銷售，我們預計這些藥物在很多年內都不會在商業上獲得，如果有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發目前或未來的候選治療藥物並將其商業化的能力產生不利影響。整個金融市場的中斷，特別是由於新冠肺炎疫情造成的中斷，使得股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌資需求的能力產生實質性的不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或對我們有利的條款提供，如果有的話。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，而我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。債務的產生可能導致固定支付義務，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們也可能被要求通過與合作者的安排或其他方式尋求資金，而不是在其他情況下是可取的，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或當前或未來的候選治療方案的權利，或者以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個研究或開發計劃或任何候選治療藥物的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

我們未來的虧損數額是不確定的，我們的季度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們的季度和年度經營業績未來可能會因各種因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括以下因素：

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這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們滿足了我們之前可能公開提供的任何指引，這樣的股價下跌也可能發生。

與研發和生物製藥行業相關的風險

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家早期臨牀階段的腫瘤學公司，運營歷史有限。我們於2016年開始運營，到目前為止，我們的運營僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、進行有限的發現和研究活動、提交專利申請、確定潛在的治療候選藥物、進行臨牀前研究和準備臨牀試驗，以及與第三方建立安排，生產我們的治療候選藥物和成分材料的初始數量。我們的主要候選治療藥物TTX-MC138目前處於開發的早期階段。我們還沒有證明我們有能力成功地進行或完成任何臨牀試驗，獲得市場批准，製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

對腫瘤學產品開發的投資是一項高度投機性的工作，需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的治療候選藥物將無法證明足夠的效果或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，併成為商業上可行的。

我們無法預測可能出現的所有風險，也不能保證我們將達到或實現我們預期的臨牀或商業結果。我們業務的未來取決於我們成功地開發、獲得市場批准並有利可圖地營銷我們的治療候選藥物。這需要許多複雜的科學活動，成功地尋求監管批准，適當的市場評估，知識產權和財務資源的戰略管理，以及對我們業務的許多其他方面的有效管理。我們獲得監管部門批准的產品必須證明其安全性和

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功效。具有競爭力的是，產品必須改善患者結果，為目標客户帶來好處，保持負擔得起的價格，並優於競爭產品。為了取得成功，我們還必須有效地提高人們對我們的療法的認識，使我們批准的產品獲得市場採用，並實現盈利。在管理我們業務的任何方面，失誤、挫折、錯誤和失敗的風險是生命科學行業嘗試創新的固有部分。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他未知因素，這些因素可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，作為初創企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

由於我們的候選治療藥物處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功地開發適銷對路的產品或產生治療收入。

我們的候選治療技術是開發階段的技術，在商業化之前需要更多、更復雜的未來開發以及監管部門的批准。完全降低與提出新技術和開發治療候選藥物相關的風險是不可能的。這些候選治療藥物在開發或臨牀試驗中的任何時候都可能失敗。因此，不能保證我們的任何候選治療藥物將被成功開發、被監管機構批准或批准出售、被市場接受或盈利。候選產品開發過程中的任何延誤或挫折都可能對我們造成實質性的不利影響。

我們可能無法成功地發現或發現更多的候選治療藥物，或者我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選治療藥物或適應症，而無法利用可能更有利可圖或更有可能成功的治療候選藥物或適應症。

除了開發風險外，我們還面臨這樣的風險，即現有的或不斷演變的藥品法規可能會造成我們無法克服的許可障礙，使我們無法許可我們開發的任何產品。我們的候選治療藥物可能會在臨牀試驗中失敗。我們可能永遠不會實現成功推出任何產品的商業所需的產品聲明。

我們可能不會成功地改變醫學實踐，使我們的產品如我們預期的那樣被採用。我們在臨牀計劃中生成的數據可能不會被醫生視為足夠強大，不足以供他們使用，也可能不會被第三方付款人視為足夠有效，以至於他們可以報銷我們產品的成本。此外，醫學實踐的變化可能會使我們批准的產品過時。

我們還面臨以下風險：

我們的業務高度依賴於TTX-MC138的成功，TTX-MC138是我們的主要候選產品，處於開發的早期階段。我們所有的候選治療藥物可能需要大量額外的臨牀前和臨牀開發，然後我們才能尋求監管部門的批准並將產品投入商業使用。

我們目前沒有獲準商業銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們的開發工作還處於早期階段，我們的候選治療藥物中只有一種TTX-MC138處於臨牀前開發階段，尚未在人體上進行測試。如果我們不能成功開發、獲得監管部門的批准並將TTX商業化-

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MC138，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。推進TTX-MC138將需要大量投資，然後我們才能尋求監管部門的批准，並可能啟動商業銷售。TTX-MC138的進一步開發將需要擴大生產規模、臨牀研究、美國和其他司法管轄區的監管審查和批准、發展足夠的商業製造能力以及重大的營銷努力，如果獲得批准，我們才能從產品銷售中獲得任何收入。

在開發TTX-MC138的過程中，除其他風險外，我們可能無法成功合成或生產我們專有配方的成分，或者我們配方的關鍵成分可能存在我們沒有預料到的毒理問題。我們還沒有使用當前的合成方案、生產工藝、設備和材料大量測試TTX-MC138，這將是滿足所有預期患者的臨牀試驗治療需求所必需的。

我們可能會遇到一些挫折，可能會推遲或阻止監管部門對我們的候選藥物的批准，或者我們將其商業化的能力，包括：

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我們無法完全控制其中的許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們的知識產權和我們的製造、營銷、分銷和銷售努力或任何未來合作伙伴的潛在威脅。

我們的候選治療藥物可能會導致不良副作用或死亡，或具有其他可能阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果的特性。

我們的任何候選治療藥物引起的不良副作用或死亡可能會導致IRBs、我們的合同研究組織或CRO、FDA或其他監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致我們的候選治療藥物被拒絕獲得監管批准。這反過來可能會阻止我們將我們的候選治療藥物商業化，並從他們的銷售中獲得收入。

此外，這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對受影響產品的接受程度，或者可能大幅增加產品商業化的成本和費用，這反過來可能會推遲或阻止我們實現盈利。

臨牀開發涉及一個漫長、複雜和昂貴的過程，結果不確定，我們候選治療藥物的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。

為了獲得必要的法規批准以使任何候選療法商業化，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的候選療法對人類是安全有效的。臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。特別是，FDA批准新藥的一般方法是從相關患者羣體中相關藥物的兩個良好控制的第三階段臨牀試驗中獲得陽性數據。3期臨牀試驗通常涉及數百名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。候選治療藥物在測試的任何階段都可能失敗，即使在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到有希望的活動信號之後也是如此。我們候選治療藥物的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不代表這些試驗完成後所取得的結果。由於候選治療藥物未能通過臨牀試驗，通常會產生極高的流失率。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但在臨牀試驗的後期階段，候選治療藥物可能無法顯示出預期的安全性和有效性。生物技術和生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或存在不可接受的安全問題。大多數開始臨牀試驗的候選治療藥物從未被批准作為治療產品，也不能保證我們未來的任何臨牀試驗最終會成功或支持TTX-MC138或我們任何其他候選治療藥物的進一步臨牀開發。在開發的早期階段看起來很有希望的候選治療藥物可能因為幾個原因而無法進入市場，包括：

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此外，早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異，使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。我們的FIH臨牀試驗設計為單劑量試驗，目的是證明TTX-MC138對轉移灶的安全性和遞送證據。這種設計並不意味着或期望產生療效信號，也不希望TTX-MC138進入轉移的腫瘤細胞，儘管這些可能會發生。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選治療藥物在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

此外，我們預計我們的一些試驗將是開放標籤研究，在這種研究中，患者和研究人員都知道患者是作為單一療法接受研究性候選治療，還是與現有批准的藥物聯合使用。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試研究治療候選藥物，有時會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。因此，在開放標籤試驗中觀察到的積極結果可能不會在後來的安慰劑對照試驗中重複。

此外，FDA和類似的外國監管機構在監管我們的候選治療藥物時使用的標準需要判斷，並且可能會發生變化，這使得很難確定地預測它們將如何應用。儘管我們最初的重點是開發小分子藥物產品，但我們未來可能會開發生物產品，這可能會使我們受到額外的監管要求。我們對臨牀前和臨牀活動數據進行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。由於新的政府規定，我們還可能遇到意想不到的延誤或成本增加。這類法規的例子包括未來的立法或行政行動，或在產品開發和FDA監管審查期間FDA政策的變化。我們無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響可能是什麼，如果有的話。FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們獲得我們開發的任何治療候選藥物的批准的能力產生重大影響。

我們可能會尋求在外國進行臨牀試驗，也可能在美國進行。如果我們繼續尋求在外國進行臨牀試驗或在外國司法管轄區尋求上市批准，我們必須遵守許多外國監管要求，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批程序因國家/地區而異，可能包括上述與FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。此外，從外國監管機構獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不確保美國以外的監管機構的批准，反之亦然。

成功完成臨牀試驗是向FDA提交營銷申請的先決條件，也是向可比的外國監管機構提交類似的營銷申請的先決條件，對於每個治療候選藥物，最終批准任何治療候選藥物並進行商業營銷。我們可能會遇到負面或不確定的結果，這可能會導致我們決定或被監管機構要求進行更多的臨牀研究或試驗，或者放棄我們的部分或全部產品開發計劃，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。合格的臨牀試驗研究人員和地點的數量有限。我們希望在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行一些臨牀試驗。這可能會減少我們在這樣的臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。其他公司的臨牀試驗可能與我們的治療領域類似。這項競爭將減少我們可以使用的患者的數量和類型以及合格的臨牀研究人員，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由競爭對手進行的試驗，或者如果競爭試驗已經在那裏進行，則臨牀試驗站點可能不允許我們在該站點進行臨牀試驗。

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我們也可能會遇到困難，難以找到一個臨牀試驗地點進行我們的試驗。因為我們的療法與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如檢查點抑制劑、化療、放射治療和單抗，而不是讓患者參加我們的任何臨牀試驗。

患者招募的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響我們計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些臨牀試驗的完成，並對我們推進我們的治療或任何其他未來版本的開發的能力產生不利影響。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選治療藥物的安全性、有效性、純度和有效性，這將阻礙或推遲開發、監管批准和商業化。

由於我們計劃在TTX-MC138的0期和1期臨牀試驗中計劃給藥的受試者數量相對較少，一旦完成，此類臨牀試驗的結果可能不如大型臨牀試驗的結果可靠，這可能會阻礙我們為我們的候選治療藥物獲得監管部門批准的努力。

由於我們的資源和獲得資金的渠道有限，我們必須就某些項目和候選治療方案的資源分配做出決定；這些決定可能被證明是錯誤的，並可能對我們的業務產生不利影響。

我們的財力和人力資源有限，最初打算將重點放在有限適應症的研究計劃和候選治療上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選治療藥物或後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他適應症。此外，我們可能尋求加快我們的開發時間表，包括在早期研究完成之前啟動我們的候選治療藥物的某些臨牀試驗。這種方法可能會導致我們投入大量資源來準備和進行一個或多個候選治療藥物的後期試驗，這些候選藥物後來未能通過早期臨牀測試。因此，我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，或將資源花費在不可行的候選治療藥物上。

不能保證我們將能夠通過內部研究計劃為我們的候選治療藥物確定更多的治療機會或開發合適的潛在治療候選藥物，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選治療方案或其他最終被證明是不成功的潛在計劃上。

我們在完成TTX-MC138或我們正在開發的任何其他候選藥物的開發和商業化過程中可能會產生額外的成本或遇到延遲，或者最終無法完成。

臨牀試驗需要申請監管部門的批准才能上市TTX-MC138或我們的任何其他候選治療藥物。臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果還不確定。我們不知道我們開始的任何臨牀試驗是否會按計劃繼續進行，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能使競爭對手先於我們將產品推向市場，並可能削弱我們成功將候選治療藥物商業化的能力，其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害。CRO最近表示，支持IND備案的某些臨牀前動物研究可能在合同簽署後大約六到八個月內無法開始，這在很大程度上是由於新冠肺炎的日程安排和需求以及供應鏈問題。不能保證我們不會遇到額外的或其他的延誤。

我們還可能在任何未來的臨牀試驗中或由於任何未來的臨牀試驗而遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻止我們獲得TTX-MC138或我們正在開發的任何其他候選治療藥物的上市批准或商業化，包括：

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如果我們在臨牀試驗或獲得上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的產品開發目標，我們候選治療藥物的批准和商業化可能會被推遲或完全阻止。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選治療藥物商業化的獨家權利的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選治療藥物商業化的能力，並損害我們的業務和手術結果。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

改變治療候選藥物的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選藥物從臨牀前試驗到後期臨牀試驗，再到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和產品配方，可能會在此過程中發生變化，以努力優化產量、生產批量、最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。這些變化帶來了無法實現預期目標的風險。任何這些變化都可能導致我們的候選治療藥物表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行銜接臨牀試驗或重複一個或多個臨牀試驗

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這會增加我們的臨牀試驗成本，推遲我們候選治療藥物的批准，並危及我們將候選治療藥物商業化和創收的能力。

此外，還有與臨牀試驗或商業規模的工藝開發和大規模生產相關的風險，其中包括成本超支、工藝擴大的潛在問題、工藝的重複性、穩定性問題、符合當前良好的生產實踐或cGMP、要求、批次一致性和原材料的及時可獲得性。即使我們的任何候選治療藥物獲得市場批准，也不能保證我們的第三方製造商能夠按照FDA或其他類似外國監管機構可接受的規格生產獲得批准的產品，以生產足夠數量的產品，以滿足該產品潛在的商業投放或未來的潛在需求。如果我們的合同製造商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

質量問題可能會推遲或阻止我們的產品交付給臨牀試驗或市場。

質量之所以重要，是因為(I)過程或產品故障的嚴重和代價高昂的後果，以及(Ii)它是監管審批過程中的一個必需要素。獲得質量認證對我們技術的開發和營銷成功至關重要。如果我們不能達到現有或未來的質量標準，我們的技術的開發或商業化可能會受到實質性的不利影響。

我們必須遵守FDA關於我們的臨牀項目的良好臨牀實踐或GCP規定。由於它涉及到我們的藥物物質和藥物產品的製造，我們必須遵守FDA的cGMP規定。此外，我們必須遵循國際人用藥品技術要求協調理事會頒佈的指南，或稱非物質文化遺產指南。我們遵循的ICH指南是ICH E6(R2)和ICH E8(R1)，即“將質量設計到臨牀研究中”，適用於與臨牀計劃相關的所有任務，以及ICH Q7，適用於我們的藥物和藥物產品的生產。

我們需要實施一個質量體系，以滿足進行臨牀試驗和銷售我們在美國、歐洲和其他國家獲得批准的任何治療和診斷候選藥物的適用要求。我們不能保證我們的開發標準、流程和程序符合任何司法管轄區監管批准的適用要求，也不能保證它們將減輕與我們候選治療藥物的開發和商業化相關的所有風險。即使我們獲得了質量認證，如果我們不能繼續滿足適用標準下的要求，我們也可能隨後失去認證或被要求採取糾正措施。如果我們不能滿足適用的質量要求，可能會對我們產生實質性的不利影響。

我們在未來尋找或發現更多候選治療藥物的努力可能不會成功。

我們的研究計劃最初可能在確定潛在的候選治療方案方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選治療方案，包括：

確定新的候選治療方案的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。如果我們無法確定適合臨牀前和臨牀開發的化合物，我們將無法在未來時期獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。

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如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量的財務或其他責任，並可能被要求限制我們的候選治療藥物的商業化。

一旦我們開始在臨牀試驗中測試TTX-MC138和我們的任何其他候選治療藥物，我們就會面臨固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選治療藥物在臨牀試驗、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們的候選治療藥物的商業化。即使成功地為這些索賠辯護，也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們開發的產品的商業化。當TTX-MC138和我們的任何其他候選治療藥物開始臨牀開發時，我們將需要為臨牀試驗獲得保險。然而，我們可能無法獲得臨牀試驗保險，或可能以不利的條款獲得足以覆蓋我們任何臨牀試驗的任何責任的金額的臨牀試驗保險。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

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與監管審批、醫療保健法規和持續法規遵從性相關的風險

我們的開發工作還處於非常早期的階段。我們所有的候選治療藥物仍處於臨牀前開發階段。如果我們無法將我們的候選治療藥物推向臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選治療藥物商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們在進行和管理獲得監管批准(包括FDA批准)所需的臨牀試驗方面的經驗非常有限，作為一家公司，我們沒有獲得任何候選產品批准的經驗。獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗完成後一年或幾年，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。我們可能會在監管審查和批准過程的任何階段遇到延誤或拒絕，原因是臨牀或實驗室數據未能證明符合或候選產品未能滿足FDA在安全性、有效性和質量方面的要求。

FDA及其外國同行在監管我們時使用的標準並不總是可預測的或統一的，而且可以改變。由於我們正在開發的候選治療藥物可能代表了一種新的藥物類別，FDA及其外國同行尚未就這些候選治療藥物制定任何明確的相關政策、做法或指南。缺乏政策、做法或指導方針可能會阻礙或減緩FDA對我們可能提交的監管文件的審查。此外，FDA可能會通過定義我們可能沒有預料到的要求來回應這些提交。這樣的反應可能會導致我們候選治療藥物的臨牀開發明顯延遲，並增加成本。

我們對臨牀前和臨牀活動中的數據進行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們還可能遇到由於新的政府法規導致的意外延誤或成本增加，例如，未來的立法或行政行動，或產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。

此外，FDA可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：

在提交新藥申請或NDA後，FDA可以拒絕審查申請，拒絕批准申請，要求額外的測試或數據，或者，如果NDA提交併隨後獲得批准，則要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。根據處方藥使用費法案(PDUFA)，FDA已同意在審查非處方藥時的某些績效目標。FDA的時間表是靈活的，可能會根據工作量和其他潛在的審查問題而發生變化，這可能會推遲FDA對NDA的審查。例如，在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長。此外，任何保密協議的批准條款，包括產品標籤，可能比我們希望的更具限制性，這可能會影響我們產品的適銷性。

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即使我們遵守FDA的所有監管要求，我們的任何候選產品也可能無法獲得監管部門的批准。如果我們的任何候選產品未能獲得監管部門的批准，我們將沒有商業化的產品可供銷售，因此無法普遍獲得可觀的收入(如果有的話)。

在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從我們正在尋求批准的特定候選治療藥物中創造收入的能力產生實質性的不利影響。此外，任何銷售產品的監管批准可能會受到我們銷售該產品的批准用途的限制，或標籤或其他限制。此外，FDA有權要求風險評估和緩解戰略(REMS)計劃作為批准的一部分或在批准之後，該計劃可能會對批准的產品的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些醫生或接受過專門培訓的醫療中心開處方，限制對符合某些安全使用標準的患者進行治療，以及要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會限制產品的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。

我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批程序因國家/地區而異，可能包括上述與FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不確保美國以外的監管機構的批准，反之亦然。

如果我們或任何合作者、製造商或服務提供商未能遵守適用的聯邦、州或外國法律或法規，我們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們成功開發、營銷和銷售我們的產品的能力，並可能損害我們的聲譽，並導致市場對我們產品的接受度降低。除其他外，執法行動可包括：

此外，如果我們的任何產品在獲得上市批准後導致嚴重或意想不到的副作用或與其他安全風險相關，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

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如果我們認為臨牀試驗對參與者構成不可接受的風險，或者如果初步數據顯示我們的產品不太可能獲得監管批准或不太可能成功商業化，我們可以自願暫停或終止我們的臨牀試驗。

我們已經收到了治療胰腺癌的TTX-siPDL1和治療胰腺癌的TTX-MC138的孤兒藥物名稱，未來可能會為其他適應症的TTX-MC138以及我們目前和未來的一些其他候選治療藥物尋求孤兒藥物名稱，但我們可能無法獲得這樣的名稱或保持與孤兒藥物狀態相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以向打算治療罕見疾病或疾病的候選治療藥物或生物藥物授予孤兒資格，這種疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數低於20萬人的疾病或疾病，或在美國患者人數超過20萬人的疾病或疾病，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果已獲得孤兒藥物指定的候選治療藥物隨後獲得FDA對其具有這種指定的疾病的特定活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA，在七年內銷售相同適應症的相同生物。除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒藥物獨佔性的產品的臨牀優勢，或者如果FDA發現孤兒藥物獨佔性的持有人沒有證明它可以確保有足夠數量的孤兒藥物來滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的候選治療藥物之一獲得了孤兒藥物獨家專利，FDA仍然可以批准其他含有不同有效成分的藥物用於治療相同的適應症或疾病。此外，如果我們不能生產足夠的批准產品供應，FDA可以放棄孤兒藥物的獨家經營權。

我們可能會為TTX-siPDL1、TTX-MC138和我們目前或未來的一些其他候選治療藥物尋求孤兒藥物指定，用於其他孤兒適應症，其中有醫學上可信的使用這些產品的基礎。即使當我們獲得孤兒藥物指定時，如果我們尋求批准比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，在美國的獨家營銷權可能會受到限制，並且如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，儘管我們打算為其他候選治療藥物尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會收到這樣的指定。例如，FDA表達了對適用於組織不可知性療法的孤兒藥物指定的監管考慮的擔憂，FDA可能會解釋聯邦食品、藥物和化粧品法案或FD&C法案及其下頒佈的法規，以限制或阻止我們獲得孤兒藥物指定或孤兒藥物排他性的能力，如果我們的候選治療藥物獲得批准的話。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年重新授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥物贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與先前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這個

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立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。此外，在2021年的《綜合撥款法案》中，國會沒有進一步改變這一解釋，因為它澄清了FDARA中編纂的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈之前發佈孤兒稱號的情況，但產品批准是在FDARA頒佈之後進行的。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤立藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA指定的突破性療法，即使被授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們當前和未來的部分或全部候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也可能有資格獲得其他快速批准計劃，包括加速批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件。因此，即使我們打算為我們當前和未來的部分或全部候選產品尋求突破療法認證，也不能保證我們將獲得突破療法認證。

FDA的快速通道指定，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道指定。我們可能會為我們當前和未來的部分或所有候選產品尋求快速通道認證，但不能保證FDA會將這一地位授予我們當前或未來的任何候選產品。根據FDA提供的政策和程序，Fast Track開發產品的贊助商提交的營銷申請可能有資格獲得優先審查，但Fast Track的指定並不保證任何此類資格或FDA的最終上市批准。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道認證，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這種認證，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。此外，FDA可以隨時撤銷任何Fast Track的指定。

FDA的加速批准，即使批准用於TTX-MC138或任何其他未來的候選治療藥物，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選治療藥物獲得上市批准的可能性。

我們可能尋求TTX-MC138的批准，並可能使用FDA的加速批准途徑尋求未來候選治療的批准。如果候選療法治療嚴重或危及生命的疾病，並通常提供比現有療法有意義的優勢，則可能有資格獲得加速批准。此外，它還必須展示對代孕對象的影響

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合理地有可能預測臨牀益處的終點。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外，除非另有決定，FDA目前要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。因此，即使我們尋求利用加速批准途徑，我們也可能無法獲得加速批准，即使我們這樣做了，我們也可能無法體驗到該候選治療藥物更快的開發、監管審查或批准過程。此外，獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

各種因素，包括食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，可能會阻礙他們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，從而可能對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員的能力、接受用户費用的支付以及法律、法規和政策的變化。由於這些和其他因素，該機構的平均審查時間近幾年來一直在波動。特別是，據報道，FDA計劃擴大其腫瘤學部門的計劃被推遲。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新的候選治療藥物接受必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。另外，自2020年3月以來，由於新冠肺炎疫情，國內外對設施的檢查基本上被擱置，FDA一直在努力恢復大流行前的檢查水平，包括按優先順序進行常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制或其他原因而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA沒有確定遠程交互評估是否足夠，該機構已表示，它通常打算根據情況對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品和藥物管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能會在監管活動中遇到延誤。

如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

即使我們獲得TTX-MC138或我們任何其他候選治療藥物的監管批准，我們也將受到持續的監管要求和持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用。如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選治療方案遇到了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們獲得的TTX-MC138或其他候選產品的任何監管批准都可能需要上市後監督，以監控產品的安全性和有效性，並可能要求我們進行批准後的臨牀研究。FDA還可能需要REMS才能批准我們的候選治療方案，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選藥物，我們候選藥物的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、宣傳、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求可以包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及對我們進行的任何臨牀試驗的cGMP和GCP的持續遵從性，以及我們進行批准後和適用的產品跟蹤和追蹤。

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要求。遵守持續和不斷變化的要求需要大量資源，如果我們無法保持合規，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

此外，如果我們尋求並最終獲得基於替代終點的TTX-MC138的加速批准，FDA將要求我們進行驗證性試驗，以驗證預測的臨牀益處以及額外的安全性研究。驗證性試驗的結果可能不支持臨牀益處，這將導致批准被撤回。

製造商及其工廠必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況、對任何營銷申請中做出的承諾的遵守情況，以及之前對檢查意見的迴應。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

我們為我們的候選治療藥物獲得的任何監管批准可能會受到該產品可能上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括監測候選治療藥物的安全性和有效性的4期臨牀試驗和監測。FDA還可能要求將REMS作為批准我們的候選治療方案的條件，這可能需要對患者的長期隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們的候選治療方案，我們將必須遵守包括提交安全性和其他上市後信息、報告和註冊在內的要求。

後來發現我們的候選治療藥物存在以前未知的問題，包括意想不到的嚴重或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，或提出未經證實的聲明，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。然而，公司可能會分享與標籤不一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們的候選治療方案的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

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我們希望為我們目前或未來的候選治療藥物開發或合作開發體外診斷技術，包括潛在的互補診斷和/或伴隨診斷。如果我們或我們未來的合作者不能成功開發這種診斷方法，或者在這樣做方面遇到重大延誤，我們可能無法實現我們未來候選治療藥物的全部商業潛力。

我們對……的開發缺乏經驗。體外培養診斷，因此，我們可能依賴未來的合作者來開發適當的體外培養診斷學與我們目前或未來的治療候選者配對。我們尚未開始與任何潛在合作伙伴就開發補充診斷和/或伴隨診斷進行討論，並且可能無法成功合作為我們的計劃和我們當前或未來的候選治療方案開發任何補充和/或伴隨診斷。

離體診斷作為醫療設備受到FDA和美國以外類似監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准或許可。如果我們、我們的合作者或我們聘請來協助我們的任何第三方無法成功地為我們的候選療法和任何未來的候選療法開發補充診斷和/或伴隨診斷，或者在這樣做的過程中遇到延遲：

如果這些事件中的任何一件發生，我們的業務都將受到損害，可能是實質性的。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

儘管我們目前市場上沒有任何藥物，但如果我們開始將目前或未來的候選治療藥物商業化，我們將受到額外的醫療保健法律和監管要求以及聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的執行。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得市場批准的任何當前或未來治療候選藥物的推薦和處方中扮演主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的當前或未來候選藥物的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規進行的限制包括：

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確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營，包括預期由我們的銷售團隊進行的活動，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，以及我們的業務削減或重組。如果我們期望與之合作的任何醫生或其他提供者或實體

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如果發現企業不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選治療藥物的監管批准，並不意味着我們將成功地獲得該地區或其他司法管轄區的任何其他候選治療藥物的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選治療藥物的監管批准並不能保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。例如，即使FDA批准TTX-MC138上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們為產品收取的價格也需要得到監管部門的批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選治療藥物的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現我們候選治療藥物完全市場潛力的能力將受到損害。

正在進行的醫療立法和監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求改變我們的製造安排；增加或修改產品標籤；召回或停產我們的產品；或額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

在美國，已經並可能繼續有一些立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國生物技術和生物製藥行業產生了重大影響。除其他事項外，ACA解決了一種新的方法，即對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的回扣，增加了Medicaid藥品回扣計劃下製造商的最低Medicaid回扣，並將回扣計劃擴大到在Medicaid管理的護理組織中登記的個人，建立了對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，並創建了新的Medicare Part and D Coverage折扣計劃，其中製造商必須同意在保險間隔期內，向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%銷售點折扣。作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。2018年12月14日，德克薩斯州的一名美國地區法院法官裁定，ACA法案整體違憲，因為作為税法的一部分，國會已廢除了該法案中的《個人強制令》。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。2020年3月2日，美國最高法院批准了要求移審令審查此案的請願書。2021年6月17日，法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。目前尚不清楚此類訴訟以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA和我們的業務。此外，前特朗普政府發佈了各種行政命令，取消了成本分攤補貼，幷包括了一些條款，這些條款將給各州帶來財政負擔，或者讓個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商承擔成本、費用、税收、罰款或監管負擔。

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此外，國會還提出了幾項旨在大幅修改或廢除ACA的立法。2019年12月20日，前總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了所謂的凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。目前尚不清楚ACA是否會被推翻、廢除、取代或進一步修改。我們無法預測ACA的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等法案為國會削減開支制定了措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013至2021年間有針對性地削減至少1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減，包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額削減2%。這些削減於2013年4月1日生效，隨後對該法規的立法修正案，包括2018年兩黨預算法案(BBA)，將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動。然而，由於新冠肺炎大流行，這些聯邦醫療保險自動減支將於2020年5月1日至2020年12月31日暫停。BBA還修訂了ACA，從2019年1月1日起生效，增加了參加Medicare Part D的製藥製造商所欠的銷售點折扣，並縮小了大多數Medicare藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選治療方案提供覆蓋或提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

在聯邦層面，前特朗普政府2021財年的預算包括1350億美元的津貼，以支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低患者自付藥品成本、以及增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥物的立法提案。2020年3月10日，前特朗普政府向國會提交了藥品定價的《原則》，呼籲立法，其中包括限制Medicare Part D受益人的自付藥房費用，提供一個選項來限制Medicare Part D受益人每月的自付費用，並限制藥品價格上漲。前特朗普政府此前發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的《藍圖》，其中包含增加製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的建議。美國衞生與公眾服務部(HHS)已經就其中一些措施徵求了反饋意見，並在現有權限下實施了其他措施。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。這一最終規則編纂了CMS於2019年1月1日生效的政策變化。2020年7月24日，前總裁·特朗普簽署了四項旨在降低藥品價格的行政命令。行政命令指示HHS祕書：(1)取消AKS安全港對藥品製造商向Medicare Part D計劃發起人或藥房福利經理提供的某些追溯降價的保護，這些降價在銷售點不適用；(2)允許通過個人豁免從其他國家進口某些藥物，允許再次進口胰島素產品，並優先敲定擬議的規則，以允許從加拿大進口藥物；(3)確保Medicare計劃對某些Medicare B部分藥物的支付不高於其他可比國家的支付(取決於製藥製造商是否同意其他措施)；以及(4)要求參與340B藥物計劃的聯邦合格健康中心(FQHC)以FQHC支付的折扣價格向某些低收入個人提供胰島素和可注射腎上腺素，外加最低管理費。2020年10月1日，FDA發佈了最終規則，允許從加拿大進口某些處方藥。2020年8月6日，前總裁·特朗普簽署了一項額外的行政命令，指示美國政府機構鼓勵在國內採購基本藥物、醫療對策和關鍵投入，其中包括活性藥物成分和用於診斷、治癒、緩解、治療或預防新冠肺炎的藥物。FDA已被指示在2020年11月5日之前發佈一份受該命令影響的基本藥物、醫療對策和關鍵投入的完整清單。2020年9月13日，前總裁·特朗普簽署執行

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命令指示HHS實施規則制定計劃，以測試一種支付模式，根據該模式，Medicare將為Medicare B部分涵蓋的某些高成本處方藥和生物製品支付調整後的最惠國價格(即最低價格)，該藥品製造商在人均國內生產總值具有可比性的經濟合作與發展組織成員國銷售的藥品。儘管其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

此外，2021年7月9日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，指示FDA繼續澄清和完善仿製藥審批框架，識別和解決任何阻礙仿製藥競爭的努力。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何治療候選藥物的價格，或者任何此類治療候選藥物的處方或使用頻率。此外，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力越來越大、成本控制舉措和額外的立法變化，我們預計將面臨與未來任何經批准的候選治療藥物的銷售相關的定價壓力。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，即使我們沒有明確授權或事先了解此類活動，我們也可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責。

美國和其他國家的醫療改革可能會對我們產生實質性的負面影響。

在美國和許多外國司法管轄區，立法格局仍在繼續演變。我們的收入前景可能會受到醫療支出和目標市場政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方法相關的新法律或司法裁決，或對現有法律或決定的新解釋可能會對我們產生實質性和負面影響。

推動醫療改革具有重大意義，美國頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，並於2010年修訂了《醫療保健和教育協調法案》(Health Care And Education Conciliation Act)，或共同頒佈了《ACA》，這就是明證。很可能，許多政府將繼續考慮新的醫保立法或對現有立法的修改。我們無法預測未來可能採取的舉措，或者已經通過的舉措是否會被廢除或修改，或者它們可能如何影響我們。政府、保險公司、管理醫療組織和其他第三方付款人繼續努力控制或降低醫療費用，可能會對以下方面產生不利影響：

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根據ACA，有許多計劃和要求的細節或後果仍未完全瞭解。我們無法預測美國國內外各級政府最終將實施哪些醫療保健計劃和法規，但任何減少我們批准的產品的報銷、減少醫療程序量或實施新的成本控制措施的變化都可能對我們產生不利影響。

處方藥降價法

2022年8月16日通過了《2022年通脹削減法案》，其中允許CMS就某些根據聯邦醫療保險B部分和D部分報銷的單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，首先是從2026年開始由聯邦醫療保險D部分支付的10種高成本藥物，然後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物。這項立法要求製藥商受到民事罰款和潛在的消費税，原因是它們未能遵守這項立法，提供的價格不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”，或者漲價幅度超過通脹。該法案還將聯邦醫療保險受益人的年度自付藥品費用上限定為2000美元。《2022年通脹削減法案》對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

我們受到地緣政治風險、經濟波動、反腐敗法律、進出口限制、當地監管機構以及外國司法管轄區的法律和醫療實踐的影響。

過去10年，國際醫療成本大幅上升。立法者、監管機構和第三方付款人為控制這些成本而採取的許多舉措和改革降低了償還率。這些動態的一個結果是，醫院和其他機構正在整合為更大的綜合交付網絡和團購組織，以努力降低行政成本和提高購買力。這一整合給供應商帶來了更大的定價壓力，降低了平均售價，並改變了醫療實踐。如果我們的候選治療藥物獲得市場批准，我們的商業成功將取決於我們為獲得批准的產品獲得可接受的價格的能力，這將受到上述因素的影響。

團購組織的擴張、綜合交付網絡和醫院間的大筆單一賬户也可能給我們批准的產品帶來價格壓力。我們預計，市場需求、政府監管、第三方報銷政策、政府合同要求和社會壓力將繼續改變全球醫療行業，導致我們的客户和競爭對手之間進一步的業務整合和聯盟。其結果可能是我們能夠獲得的價格進一步面臨下行壓力，從而對我們產生不利影響。

即使我們的候選療法獲得了監管部門的批准，這些產品也可能無法在醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人中獲得市場認可。

與商業化相關的風險

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們獲得監管批准的任何產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選治療藥物最終獲得監管部門的批准，我們預計將建立一個擁有技術專業知識和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的。作為一家公司，我們沒有營銷、銷售和分銷藥品的經驗，建立和管理銷售組織存在重大風險，包括我們招聘、留住和激勵的能力

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這將有助於培養合格的人才，創造足夠的銷售線索，為銷售和營銷人員提供充分的培訓，並有效地管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們也可以選擇與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替建立我們自己的銷售隊伍和分銷系統。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來完成這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己營銷、銷售和分銷任何我們開發並獲得監管批准的產品。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地將我們的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。

如果獲得批准，我們的候選療法在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售任何候選療法。

在美國和其他國家，根據病情接受處方治療的患者通常依賴第三方付款人來報銷與他們的治療相關的全部或部分費用。對於我們可能獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國，我們可能獲得監管營銷批准的任何產品的銷售將在一定程度上取決於保險的可用性和第三方付款人的報銷。第三方付款人包括政府機構，如Medicare、Medicaid、TRICARE和退伍軍人管理局、管理式護理提供者、私人健康保險公司和其他組織。為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。覆蓋範圍和來自政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠補償對於新產品的接受度至關重要。患者不太可能使用我們的候選治療方案，除非提供保險，而且報銷足以支付相當大一部分費用。我們不能確保我們的候選治療藥物將獲得保險和報銷，或準確估計我們的候選治療藥物的潛在收入，也不能保證我們可能開發的任何產品都將獲得保險和報銷。

政府當局和其他第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

我們能否成功地將任何產品商業化，在一定程度上將取決於這些產品和相關治療在多大程度上可以從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，包括政府醫療保健計劃和私人健康保險公司。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。如果沒有覆蓋範圍和足夠的補償，或者只有有限的水平，我們可能無法成功地將我們的候選治療方案商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，我們產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，可能

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要求我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不保證將獲得保險和足夠的補償。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。此外，一旦獲得批准，第三方付款人可能不會覆蓋使用候選治療藥物後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。目前很難預測，如果獲得批准，第三方付款人將就我們的候選治療方案的承保範圍和報銷做出什麼決定。

2003年的聯邦醫療保險處方藥、改善和現代化法案，也被稱為聯邦醫療保險現代化法案，或MMA，建立了聯邦醫療保險部分D計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥和生物福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥和生物製品的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要為D部分藥物和生物製品支付所有費用，每個藥物計劃可以開發自己的處方，確定它將涵蓋哪些藥物和生物製品，以及在哪個級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括所涵蓋的每個治療類別和類別的D部分藥物的產品，儘管不一定是每個類別或類別的所有藥物和生物製品。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府為處方藥和生物製品支付的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。D部分處方藥計劃涵蓋的我們任何產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥物或生物製品，製造商必須向有資格參與340B藥品定價計劃的實體提供折扣。給定產品所需的340B折扣是根據製造商平均價格(AMP)和製造商報告的醫療補助返點金額計算的。截至2010年，經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為ACA，擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，這些新符合條件的實體(兒童醫院除外)將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。由於所需的340b折扣是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，因此對上述Medicaid返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340b折扣增加。聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)之前已經，並可能在未來通過通知和評論規則制定，減少340億種藥物的聯邦醫療保險B部分報銷。目前尚不清楚這種報銷減免會如何影響未來可能購買我們產品的承保醫院，以及影響我們可能對我們批准的產品收取此類設施的費率。

對這些現行法律以及未來可能採取的州和聯邦醫療改革措施的改變可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選治療藥物的價格，或者任何此類候選治療藥物的處方或使用頻率。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

腫瘤新藥的開發和商業化競爭激烈。我們未來可能面臨來自世界各地主要生物技術和生物製藥公司、專業生物技術和生物製藥公司以及其他生物技術和生物製藥公司開發或商業化的任何治療候選藥物的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們不僅必須與其他專注於治療癌症的療法的公司競爭，而且我們成功開發和商業化的任何候選療法都將與現有的和未來可能出現的新療法競爭。我們的競爭對手可能會比我們商業化更快地開發出與我們類似的更成功的產品，這可能會對我們的業績產生負面影響。我們所知道的在各種癌症治療中使用靶向療法的公司

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包括IONIS、Moderna、Alnylam、BioNTech、Dicerna、Sironomics等，這些公司在臨牀前和臨牀開發的不同階段有候選治療藥物。箭頭製藥公司是一家臨牀階段公司，擁有一系列研究RNAi療法的管道。然而，據我們所知，目前還沒有其他公司在臨牀開發針對轉移疾病的miRNA療法。有關我們的競爭對手的更多信息，請參閲商務英語大賽.”

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與他們的戰略合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。

生物製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。此外，目前被批准用於其他適應症的產品也可能被發現是對導致癌症的生物過程的有效治療，這可能使此類產品比TTX-MC138或我們可能確定的其他候選治療藥物具有顯著的監管和市場時機優勢。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的產品或技術可能會使我們潛在的候選療法不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能針對競爭對手開發的任何候選療法。有競爭力的產品的供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

如果在未來，我們無法建立銷售和營銷以及患者支持能力，或者無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們當前或未來的候選治療方案，那麼如果我們當前或未來的候選療法獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化，我們也可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷、患者支持或藥品分銷方面的經驗。我們目前打算與一家更大的商業組織合作，銷售我們的任何候選治療藥物，如果獲得批准，儘管我們的意圖在未來可能會改變。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何已獲批准的候選藥物獲得商業成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、患者支持、管理和其他非技術能力，或與第三方安排執行這些服務。在未來，我們可能會選擇建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以便在我們目前或未來的一些候選治療藥物獲得批准後，銷售這些候選藥物，或與我們的合作者一起參與銷售活動。

建立我們自己的銷售和營銷以及患者支持能力，以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何藥物的推出。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的治療候選藥物的商業推出因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將目前或未來的候選藥物商業化的因素包括：

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如果我們與第三方達成銷售、營銷、患者支持和分銷服務的安排，我們的藥物收入或這些藥物收入對我們的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何當前或未來的候選藥物。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們當前或未來的候選治療方案的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一家都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們目前或未來的候選治療藥物。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們目前或未來的候選治療藥物商業化。此外，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景都將受到重大不利影響。

我們產品的銷售可能需要很長的銷售週期。

預計許多因素會影響我們批准的產品的銷售週期。這些因素包括市場的未來狀態、我們候選治療藥物的感知價值、競爭技術的發展、保險覆蓋範圍或事先授權要求以及醫療實踐的變化。其中任何一項都可能對我們的銷售週期和市場對我們批准的產品的接受率產生不利影響。

與第三方和供應商相關的風險

我們預計將依賴第三方製造和供應供應商，我們的研發、臨牀前和臨牀開發材料的供應可能會變得有限或中斷，或者數量或質量可能不令人滿意。

我們的製造設施和人員非常有限。我們目前主要依賴第三方生產TTX-MC138以及我們可能開發的任何未來潛在的候選治療藥物，預計還將繼續依賴。不能保證我們的臨牀前和臨牀開發產品供應不會受到限制或中斷，也不能保證它們將具有令人滿意的質量或繼續以可接受的價格供應。例如，新冠肺炎大流行對我們為開發候選治療藥物採購足夠物資的能力的影響程度將取決於病毒傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制新冠肺炎或治療其影響而採取的行動。自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的幾種疫苗已經獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一些後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。我們製造商的任何更換都需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。

我們可能無法與第三方製造商建立更多協議或延長現有協議，或無法以我們可以接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

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我們對他人制造的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有適用的製造法規的責任。我們的候選治療藥物和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選治療藥物和產品爭奪製造設施。按照cGMP規定運營的製造商數量有限，它們可能有能力為我們製造產品，這可能會限制我們供應產品的能力，並因此對我們產生實質性的不利影響。

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管部門的批准，或者可能以其他方式對我們將批准的產品商業化的能力產生不利影響。其中一些事件可能成為FDA採取代價高昂的行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

我們將對合同製造商的日常製造和質量運營進行有限的控制。雖然我們將盡商業上合理的努力來監督運營，並在我們的製造協議中嵌入我們的質量體系標準和控制，但我們仍將受制於我們合同製造商的表現。我們必須依靠我們的供應商對他們的運營進行適當的監督和控制。我們的外部製造商本身可能依賴於他們不能控制的其他方。我們的供應商可能無法獲得適用於與我們相關的業務方面的監管批准，或在獲得監管批准方面遇到延誤。因此，我們產品的開發和商業化可能會被推遲。如果發生這種情況，我們可能需要尋找可能不可行的替代供應來源，或者可能對我們的時間表和財務業績產生不利影響的替代供應來源。

我們依賴他人生產我們的候選治療藥物或產品，這可能會對我們及時和具有競爭力地將任何獲得市場批准的產品商業化的能力產生不利影響。

因此，我們目前和預期的未來對他人生產的依賴可能會對我們的時間表、我們未來的利潤率或我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的候選藥物商業化的能力產生不利影響。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功地履行他們的合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門的批准，也無法將任何潛在的治療候選藥物商業化。

根據與大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴和其他機構的協議，我們依賴或未來可能依賴第三方來進行我們臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。我們預計將不得不與這些第三方談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表被推遲，並增加成本。

我們將特別依賴大學、醫療機構、CRO和其他第三方進行我們的臨牀試驗。雖然我們有義務確保第三方遵守臨牀試驗方案和我們臨牀試驗的其他方面，並建立機制來監督我們的臨牀試驗、進行試驗的地點以及參與我們臨牀試驗的研究人員和其他人員，但我們對這些實體和個人的控制有限，對他們日常活動的可見性也有限，包括他們遵守批准的臨牀試驗方案的情況。我們對第三方的依賴並不免除我們的監管責任，即確保我們的每一項試驗都根據適用的協議、法律和監管要求以及科學標準進行。我們和這些第三方被要求遵守GCP要求，用於臨牀開發的治療候選藥物。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們暫停或終止這些試驗，或者在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP要求。

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我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募到足夠數量的符合試驗登記要求的患者，可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法律，我們的業務可能會受到影響。

執行我們臨牀前研究或臨牀試驗方面的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們的臨牀前研究和臨牀計劃中。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他治療開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務，或在預期的截止日期前，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的規程或監管要求或其他原因而受到影響，或者如果由於聯邦或州命令或新冠肺炎大流行導致他們無法履行其合同和監管義務，我們的開發時間表，包括臨牀開發時間表，可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法完成候選治療藥物的開發、獲得監管批准或成功將其商業化。因此，我們的財務業績和我們候選治療藥物的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會推遲。

如果我們與這些第三方CRO或其他人的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO或其他第三方達成安排，或以商業合理的條款這樣做。

更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的開發時間表的能力產生重大影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

從事我們部分或全部產品製造的各方可能表現不佳。

外部製造商可能無法或可能不遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們的製造商未能遵守適用法規或我們的製造商未能遵守適用法規可能會延誤臨牀開發或上市批准，或導致對我們施加制裁，包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、執照吊銷、沒收或召回候選治療藥物或產品、運營限制和刑事起訴，所有這些都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。

我們可能沒有安排為關鍵材料、組件或我們的產品和候選藥物提供多餘的供應或第二來源。如果我們的合同製造商不能達到預期的效果，我們可能會被要求更換這些製造商。可能只有一小部分潛在的替代製造商可以生產我們的候選治療藥物。我們可能會在確定、訪問和鑑定任何此類替代產品時產生額外的成本和延遲。

我們高度依賴他人為我們業務的某些核心方面提供服務。

為了節省財政資源，我們利用顧問、顧問和其他各方履行某些職能，包括監管事務、臨牀試驗、醫療實踐問題、產品管理和人力資源。如果在我們需要他們的服務時，其他方無法通過完成我們的計劃來提供服務，或者如果我們所需的專業知識無法隨時獲得，我們候選治療藥物的開發和商業化可能會被推遲。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質(包括化學材料)的控制使用。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信我們製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們

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目錄表

不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

我們可能無法成功地建立和維護戰略合作伙伴關係，這可能會對我們開發和商業化產品的能力產生不利影響。

我們戰略的一部分是尋求、評估並在具有戰略吸引力時建立發展和商業夥伴關係。潛在的合作伙伴可能包括較大的醫療產品公司。這些潛在的合作伙伴通常有自己的內部開發計劃和優先事項，這可能是我們候選治療方案的潛在競爭來源。如果我們要成功地在具有吸引力的條件下安排戰略夥伴關係，我們就必須開發有價值的技術，然後證明我們的技術和治療候選方案的價值。不能保證我們會成功地安排任何合作伙伴關係。

為我們的候選治療藥物尋找合適的合作伙伴和談判過程是漫長、耗時和複雜的，我們只有有限的資源來做到這一點。為了讓我們成功地與候選治療藥物合作，潛在合作伙伴必須認為這些候選治療藥物具有經濟和技術價值，具有優於現有產品或正在開發的候選治療藥物的特點或益處。例如，如果產品的開發或批准被推遲，或者批准的產品的銷售令人失望，我們可能無法保持這種戰略合作伙伴關係。與我們的候選治療藥物相關的戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲它們的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場。

此外，戰略合作伙伴的表現可能不符合我們的預期，或者可能違反他們與我們的協議。我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利，而且這樣做的嘗試可能既耗時又昂貴。此外，我們的戰略合作伙伴可能會試圖控制有關我們候選治療藥物的開發和商業化的某些決策，並且可能不會以我們希望的方式或時間進行這些活動。

如果我們未能建立和維持與我們的候選治療藥物相關的戰略合作伙伴關係，我們將承擔與我們候選治療藥物的開發和商業化相關的所有風險和成本。這可能需要我們尋求額外的資金，僱傭更多的員工，或者以其他方式發展我們沒有的專業知識。這些因素可能會對我們沒有安排戰略合作伙伴關係的任何候選產品的開發或商業成功產生實質性的不利影響。

與管理我們的業務和運營相關的風險

我們面臨着與健康流行病、流行病和其他廣泛爆發的傳染病相關的風險，包括正在進行的新冠肺炎大流行，這可能會嚴重擾亂我們的運營，影響我們的財務業績，或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

嚴重的傳染病爆發和其他不利的公共衞生事態發展可能會對我們的業務運營和經營業績產生重大不利影響。例如，新冠肺炎的傳播已經對全球經濟的各個領域和我們的運營產生了不利影響，識別出新冠肺炎的新變體可能會產生不利影響。由於持續的新冠肺炎大流行或可能出現的類似公共衞生危機，我們可能會經歷中斷，從而對我們可能進行的運營、研發、臨牀前研究、臨牀試驗和製造活動產生不利影響，其中一些可能包括：

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2021年3月，我們將實驗室業務轉移到從馬薩諸塞州伍斯特的馬薩諸塞州生物醫學倡議公司(MBI)租用的設施。2022年12月，我們簽署了一份為期兩年的轉租合同，租用馬薩諸塞州牛頓市的辦公室/實驗室。2023年1月下旬，我們開始將業務轉移到這個新設施。這個新的空間允許實驗室人員和團隊的其他成員都住在一個地方。雖然我們相信我們將有足夠的機會進入牛頓設施，但不能保證情況會是這樣。如果對牛頓設施的使用受到限制，或者如果施加其他與大流行有關的限制，我們的開發工作將進一步受到不利影響。這種不利影響的程度將取決於高度不確定和無法預測的未來事態發展。此外，牛頓設施可能無法滿足我們的所有要求。

持續的新冠肺炎大流行或其他健康問題最終影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度不確定性，無法自信地預測，例如疾病的最終地理傳播、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2023年3月20日，我們有19名員工，其中包括5名博士。我們還利用各種外部公司和處於諮詢或其他安排下的個人來支持我們的運營。隨着我們的臨牀開發和商業化計劃和戰略的發展，以及我們作為一家上市公司繼續運營，我們預計在管理、臨牀和監管、製造、研究、醫療、銷售、營銷、財務等領域需要更多的人力資源。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

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我們未來的財務業績和我們將候選藥物商業化的能力(如果獲得批准)將在一定程度上取決於我們有效管理任何未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於第三方，包括獨立組織、顧問和顧問，以提供某些服務來支持和執行我們的業務。不能保證這些第三方的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果提供的服務的質量、準確性或數量因任何原因受到影響，我們的臨牀試驗可能會被推遲或終止，我們可能無法獲得或可能在獲得監管機構批准我們的候選治療藥物或以其他方式促進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問公司，或找到其他合適的外間承辦商和顧問公司，或根本不能。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選治療藥物所需的任務，因此可能無法實現我們的開發和商業化目標。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們在競爭激烈的腫瘤學行業中的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質管理、科學和醫療人員的能力。我們依賴我們的管理、科學和醫療人員和顧問，包括我們的聯合創始人兼首席執行官Robert Michael Dudley，我們的聯合創始人兼首席技術官Robert Michael Dudley，我們的首席財務官兼董事首席財務官Zdravka Medarova博士，我們的首席科學家Thomas A.Fitzgerald博士，我們的聯合創始人Peter Liu博士，我們的聯合創始人陳安娜·摩爾博士，我們的董事會和科學和商業諮詢委員會的成員以及我們的許多顧問。失去其中任何一個人的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發的延遲，並對我們的業務造成實質性損害。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和商業化所需技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

本招股説明書中包含的或我們可能提供的對市場機會的估計和對市場增長的預測可能被證明是不準確的，即使我們競爭的市場實現了預測的增長，我們的業務可能也不會以類似的速度增長，或者根本不會增長。

本招股説明書中包含的或我們可能提供的市場機會估計和增長預測會受到重大不確定性的影響，並基於可能被證明不準確的假設和估計。本招股説明書中有關我們目標市場的規模和預期增長的估計和預測可能被證明是不準確的。即使我們競爭的市場達到了招股説明書中包括的規模估計和增長預測，我們的業務可能也不會以類似的速度增長，或者根本不會。我們的增長取決於許多因素，包括我們能否成功實施我們的商業戰略，這一戰略受到許多風險和不確定因素的影響。

我們可能面臨重大的外匯風險。

我們產生了各種貨幣的支出，未來可能會獲得收入。因此，由於我們的經營結果和現金流受到外幣匯率波動的影響，我們面臨外幣兑換風險。到目前為止，我們的支出中還沒有很大比例與外幣掛鈎，但這種情況未來可能會改變。因此，

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貨幣匯率的波動可能會影響我們以美元表示的業績。我們目前不從事對衝交易，以防範特定外幣之間未來匯率的不確定性。我們無法預測外幣波動的影響，未來外幣波動可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。

遵守政府關於治療用於研究的動物的規定可能會增加我們的運營成本，這將對我們產品的商業化產生不利影響。

動物福利法，或稱AWA，是涵蓋研究中使用的某些動物的待遇的聯邦法律。目前，AWA制定了各種各樣的具體規定，管理研究動物生產者和使用者對某些動物的人道處理、護理、治療和運輸，尤其是與人員、設施、衞生設施、籠子大小以及餵養、澆水和運輸條件有關的規定。與我們簽訂合同的第三方必須遵守《反海外腐敗法》和許多外國司法管轄區可能存在的類似規則、條例和/或義務的註冊、檢查和報告要求。此外，一些州有自己的法規，包括一般的反殘忍立法，在處理動物方面建立了一定的標準。許多外國司法管轄區都有類似的規則、條例和/或義務。如果我們或我們的承包商未能遵守有關處理用於研究的動物的規定，我們可能會受到罰款和處罰，並可能受到負面宣傳，我們的運營可能會受到不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能會受到限制。

出於美國聯邦和州所得税的目的，我們有淨營業虧損結轉和税收抵免結轉，這些結轉將在未來幾年開始到期。此外，根據經修訂的1986年《國內税法》第382條或該法規，我們所有權的變化可能會限制我們每年可用於抵消我們未來應納税所得額的淨營業虧損結轉和税收抵免結轉的金額。這一限制一般適用於我們公司所有權在三年內累計變化超過50個百分點的情況。任何此類限制都可能大大降低我們在淨營業虧損結轉和税收抵免結轉到期前利用它們的能力。根據第382條，自我們成立以來發生的私募和其他交易，以及我們的首次公開募股，可能會引發此類所有權變更。任何此類限制，無論是由於未來的證券發行、我們的首次公開發行、先前的私募、我們現有股東出售我們的普通股，還是我們額外出售我們的普通股，都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。

根據2017年《減税和就業法案》或《減税和就業法案》降低公司税率，可能會導致我們的淨營業虧損結轉和其他可供我們使用的遞延税項資產的經濟效益減少。我們利用這些淨營業虧損結轉的能力可能會受到如上所述的“所有權變更”的限制，這可能會導致我們的納税義務增加。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

我們的業務將在很大程度上取決於獲得和維護對我們的專利技術和我們的候選治療藥物、它們各自的成分、合成中間體、配方、聯合療法、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選治療藥物的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下擁有的權利的程度，以及法院是否會發布禁制令補救措施。如果我們無法確保和維持我們開發的任何產品或技術的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們可能開發的任何候選治療藥物的商業化能力可能會受到不利影響。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。申請專利的過程有很多風險，不能保證我們會成功地獲得我們所申請的專利。此外，我們可能不會追求、獲得或

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維護所有相關市場的專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方獲得許可或許可給第三方並依賴於我們的許可人或被許可人的技術。

生物技術和生物製藥領域專利的強度涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有或許可的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選療法或其用途。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的技術，包括我們的候選療法，或者阻止其他人圍繞我們專利中的權利要求進行設計。如果我們持有的專利申請對我們的候選療法提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選療法，並威脅到我們將其商業化的能力。

此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選治療藥物的時間將會縮短。

我們不能確定我們是第一個提交與我們的技術(包括我們的候選療法)相關的專利申請的公司，如果不是，我們可能被排除在為我們的技術(包括我們的候選療法)獲得專利保護之外。

我們控制的一些專利是在2013年3月16日之前提交的，因此是基於“第一發明人發明”的標準。我們不能確定我們是第一個發明未決專利申請所涵蓋的發明的人，如果我們不是，我們可能會受到優先權糾紛的影響。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權的美國申請，可以由第三方發起幹預程序，或由美國專利商標局或USPTO提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。同樣，對於至少有一項權利要求在2013年3月16日之前無權享有優先權日期的美國申請，可以提起派生程序，以確定專利權利要求的標的物是否源自先前發明人的披露。

我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限。可能有我們不知道的現有技術可能會影響專利或專利申請權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行，或者即使被發現有效和可強制執行，也將充分保護我們的候選治療藥物，或者將被法院認定為被競爭對手的技術或產品侵犯。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以針對我們的候選治療藥物自由操作，但我們的競爭對手可能會提出索賠，包括我們認為無關的專利，這阻礙了我們的努力或可能導致我們的候選治療藥物或我們的活動侵犯了此類索賠。存在這樣一種可能性，即其他公司將在獨立的基礎上開發與我們的產品具有相同效果且不侵犯我們的專利或其他知識產權的產品，或者將圍繞可能發佈的涵蓋我們產品的專利的權利要求進行設計。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。根據2013年3月後頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Inventents Act)，美國從“發明第一人”轉變為“發明人第一人”。在“發明人先申請”制度下，假設可專利性的其他要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人在此之前作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》有關的新法規和程序，以及專利法的許多實質性變化，包括“發明人首先提交申請”的條款。此外，法院尚未處理其中許多條款以及《美國發明法》和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性，這些問題尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施

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可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

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涵蓋我們的主要候選藥物TTX-MC138治療用途的專利目前僅在美國頒發，目前沒有這項發明的外國申請待決。我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界上所有國家申請、起訴和捍衞候選治療藥物的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與腫瘤學產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

第三方對知識產權侵權的索賠可能代價高昂且耗時較長，可能會阻礙或推遲我們的產品發現、開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選治療藥物並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和生物製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方間美國專利商標局的複審、授權後複審和複審程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選治療藥物和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。在我們開發治療候選藥物的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和生物製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選治療藥物可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發了大量的專利和提交了專利申請，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們的候選治療方法、技術或方法的專利權。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

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此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

如果我們不能為我們的技術獲得並執行專利和其他知識產權保護，我們候選治療藥物的開發和商業化可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們的成功在一定程度上取決於我們獲得和維護專利和其他形式知識產權的能力，包括為我們的候選治療藥物獲得和維護他人的知識產權、用於製造我們的候選治療藥物的方法和使用我們的候選治療藥物治療患者的方法，以及我們保護我們的商業祕密、防止第三方侵犯我們的專有權和在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。

我們和我們目前或未來的許可人和被許可人可能無法以合理的成本、及時或根本不能申請或起訴我們技術的某些方面的專利。腫瘤學公司的專利地位可能非常不確定，因為它涉及複雜的法律和事實問題。不能保證我們的任何未決專利申請將導致頒發或授予專利，不保證我們的任何頒發或授予的專利稍後不會被發現無效或不可強制執行，也不保證任何頒發或授予的專利將包括足夠廣泛的權利主張，足以涵蓋我們的候選治療或交付技術，或針對我們的競爭對手提供有效的保護。如果第三方披露或盜用我們的專有權利，可能會對我們造成實質性的不利影響。

雖然我們將努力通過專利等知識產權保護我們的技術，但獲得專利的過程是耗時、昂貴的，有時甚至是不可預測的。美國專利商標局和各種外國政府專利機構在追求專利覆蓋的過程中要求遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。例如，關於可申請專利的主題或腫瘤學專利中允許的權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。此外，專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們知識產權的價值。因此，我們不知道未來對我們的專有技術可能會有多大程度的保護。此外，專利的壽命是有限的。

在美國和工業化國家，專利一般在第一次要求優先權(或第一次美國臨時專利申請)後20年到期。可能會有各種有限的延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們的技術沒有專利保護，我們可能更容易受到競爭，包括來自我們候選治療藥物的仿製藥的競爭。此外，候選產品的專利申請和監管批准之間的較長時間限制了我們銷售受專利保護的候選產品的時間，這可能會對我們的盈利能力造成特別不利的影響。

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在一個或多個國家或地區，知識產權訴訟和專利局專利有效性行政挑戰可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的日常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷、患者支持或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。如上所述，我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力，包括損害我們籌集繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方許可必要的技術或進行開發合作以幫助我們將當前或未來的候選治療藥物商業化的能力(如果獲得批准)。上述任何事件都將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與員工和其他人達成的保密協議可能無法阻止未經授權泄露專有信息。

我們試圖保護我們的知識產權的方法之一是與我們的員工、顧問以及外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議。這些協議旨在保護(I)可能不可申請專利或我們可能選擇不申請專利的專有技術，(Ii)難以強制執行專利的方法，以及(Iii)專利不涵蓋的我們技術的其他要素。儘管我們會盡合理努力保護我們的知識產權，但我們的員工、顧問、承包商或外部科學顧問可能會有意或無意地將我們的知識產權泄露給競爭對手或其他人。此外，競爭對手可能以其他方式獲得我們的知識產權或獨立開發基本上相同的信息和技術。強制執行另一方非法獲得和使用我們的任何知識產權的主張是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時比美國法院更不願意保護知識產權。盜用或未經授權披露我們的知識產權可能會對我們的競爭地位產生重大不利影響，並可能對我們產生重大不利影響。

第三方可能聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。

就像在生物技術和生物製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

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專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在治療候選藥物上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其最早聲稱的美國臨時申請日期起20年。專利期限調整和/或延長等各種延長可能是可用的，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選治療藥物獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭。鑑於新的治療候選藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

專利法的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護當前或未來候選治療藥物的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，可能會增加這些不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度轉變為一個“第一個提交申請的發明人”制度。然而，第一個提交申請的發明人條款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們的專利申請的起訴以及我們已發佈的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

如果我們不能充分保護和執行我們的商業祕密，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們可能擁有或許可的專利所提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護可能無法申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品發現和開發過程中涉及專利可能不包括的專有技術、信息或技術的任何其他要素。雖然我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，但商業祕密可能很難保護，而且我們對我們的合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。我們不能確定我們已經或將在所有情況下獲得這些協議，我們也不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有信息的每一方簽訂了此類協議。

此外，任何一方可能違反協議，有意或無意地披露我們的商業祕密信息，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。此外，一些外國的法律對專有權和商業祕密的保護程度或方式不如美國的法律。因此，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會在美國和國外遇到重大問題。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來前景產生重大不利影響。

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強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。

因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特殊情況下，否則不得向第三方披露。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。儘管我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，但我們可能無法成功地與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方達成這樣的協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會發起、成為被告或以其他方式成為保護或執行我們知識產權的訴訟的一方，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們可能擁有或許可的任何專利。此外，我們可能擁有或許可的任何專利也可能涉及發明權、優先權、有效性或不可執行性糾紛。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，在侵權訴訟中，法院可以根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節的規定，裁定我們可能擁有或許可的任何專利中的一項或多項無效或不可強制執行，或者另一方使用我們可能獲得專利的技術屬於專利侵權的安全港。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也可能會以我們可能擁有或許可的任何專利不涵蓋相關技術或此類第三方的活動沒有侵犯我們的專利申請或我們可能擁有或許可的任何專利為由，拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們可能擁有或許可的任何專利中的一項或多項面臨被無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷、患者支持或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

根據FDA對我們當前或未來候選治療藥物的上市批准的時間、期限和細節，我們擁有或許可的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。在歐洲和其他司法管轄區，不同的法律管理着經批准的藥品的專利延期。然而，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得專利延期。例如，如果我們涵蓋已批准產品的所有專利自這些專利涵蓋的產品獲得NDA批准之日起14年以上，我們可能不會在美國獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能小於我們

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請求。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響。

由第三方發起或由美國專利商標局提起的授權後訴訟程序可能是必要的，以確定關於我們的專利申請或我們可能擁有或許可的任何專利的發明的有效性或優先權。這些訴訟費用高昂，不利的結果可能導致我們當前專利權的損失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。除了可能的USPTO授權後訴訟外，我們還可能成為歐洲專利局的專利異議訴訟的一方，或我們的專利可能受到挑戰的其他外國專利局或法院的類似訴訟的一方。這些訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。授予後挑戰程序中的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。專利局內部的訴訟或授權後程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能無法檢測到對我們可能擁有或許可的任何專利的侵權行為。即使我們發現第三方侵犯了我們可能擁有或許可的任何專利，我們也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們後來以專利侵權為由起訴這樣的第三方，第三方可能有某些法律辯護可用，否則就不會有，除非侵權行為第一次被發現到提起訴訟之間有一段時間的延遲。這樣的法律辯護可能會使我們無法強制執行我們可能擁有或許可的任何專利，以對抗此類第三方。

與我們普通股相關的風險

無論我們的經營業績如何，我們普通股的價格可能會波動或可能下降，股東可能無法以或高於他們購買這些股票的價格轉售他們的股票。

在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場，自那以後，我們的普通股在納斯達克資本市場的交易量一直是有限的。如果我們普通股的股票交易不活躍或價格波動較大，您可能無法快速或按市場價格出售您的股票。我們普通股的活躍或流動性市場可能不會發展，或者，如果它真的發展了，也可能無法持續。由於這些和其他因素，股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格轉售他們持有的普通股。

此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作或以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。

自首次公開募股以來，我們的股價一直不穩定，與首次公開募股價格相比大幅下降。整個股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場，經歷了極端的價格和成交量波動，往往與特定公司的經營業績無關或不成比例，原因很多，包括新冠肺炎大流行、經濟事件和預期以及烏克蘭戰爭。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際運營情況如何

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性能。由於上述原因，股東可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的業務，或者要求我們放棄對我們的技術或當前或未來的候選治療藥物的權利。

在此之前，如果我們能夠從運營中產生所需的現金，我們預計將通過私募和公開股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的現金需求提供資金。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售普通股或可轉換為普通股或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些新證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生重大不利影響的優惠。債務融資如果可行，將增加我們的固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入來源、研究項目或當前或未來候選治療藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選治療藥物的開發和商業化，推遲我們潛在的許可證或收購，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的當前或未來候選治療藥物的權利。

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我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司對我們的公司具有重大影響力，這將限制我們的其他股東影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的變化。

截至2023年3月20日，我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司持有的股份總計約佔我們已發行普通股的27%。上述計算不包括可能行使的期權。如果指定的個人行使了他們持有的所有期權，而任何其他持有人沒有行使其他期權，指定個人的持有量將代表我們已發行普通股的總計約35%的實益所有權。作為他們共同所有權的結果，如果他們一起行動，這些股東將能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們的股東批准的事項的結果，包括董事的選舉和我們所有或幾乎所有資產的任何出售、合併、合併或出售。這些股東獲得普通股股份的價格通常遠低於自那時起在我們首次公開募股和交易市場上出售的普通股股份的價格，這些股東可能擁有與我們普通股的其他投資者不同的普通股權益，這些股東的投票權集中可能會對我們普通股的價格產生不利影響。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州一般公司法(DGCL)第2203節的條款管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得對我們董事會的控制權

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董事或發起當時的董事會反對的行動，也可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權競爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們是一家新興成長型公司，我們不能確定降低適用於新興成長型公司的報告要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興成長型公司，或稱EGC，根據2012年4月頒佈的《就業法案》的定義。只要我們繼續作為EGC，我們就可以利用適用於其他非EGC的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求。我們可以在完成首次公開募股的那一年之後的五年內成為EGC，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位。我們將一直是EGC，直到(I)財政年度的最後一天(A)在我們首次公開募股(即2026年12月31日)完成五週年後的最後一天，(B)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(C)我們被視為大型加速申請者，這要求我們的非關聯公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超過7.00億美元，以及(Ii)我們在之前的三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們無法預測，如果我們依賴某些或所有這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

根據《就業法案》，EGCS還可以推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司，這可能會使我們的財務報表與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司的可比性降低。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場可能會受到行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的部分影響。如果開始，我們可能會失去行業或金融分析師的研究報道。如果沒有或很少有分析師對我們進行報道，我們股票的交易價格可能會下跌。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

我們不打算為我們的普通股支付現金股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留任何未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付現金股息。此外，未來的債務或其他融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息數額的條款。因此，對股東的任何回報將僅限於其股票的增值(如果有的話)，這可能會導致我們的股東的損失。

我們已經發現了財務報告內部控制中的重大弱點。如果我們無法彌補這些重大弱點，或如果我們發現未來存在更多重大弱點，或未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營結果，這可能會對我們的業務產生不利影響。

作為一家上市公司，我們被要求對財務報告保持內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。薩班斯-奧克斯利法案第404條要求我們評估和確定我們的

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財務報告的內部控制。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。

到目前為止，我們只有有限的財務和會計人員來全面執行我們的會計程序，並解決我們對財務報告的內部控制。在編制財務報表以滿足首次公開募股要求的過程中，我們確定，在截至2021年12月31日的一年中，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。在2021年首次公開募股之前，我們沒有設計，因此沒有與我們目前的財務報告要求相稱的有效控制環境。具體地説，我們缺乏足夠數量的具有獨立職責的專業人員，他們具有適當的會計知識、培訓和經驗，能夠及時和準確地適當分析、記錄和披露會計事項。

在編制截至2022年和2021年12月31日及截至2021年12月31日的年度的財務報表時，我們發現我們對財務報告的控制存在重大弱點，並確定自截至2021年12月31日的年度首次發現這些重大弱點以來，許多重大弱點仍未得到彌補。

雖然這些重大弱點沒有導致截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的錯報，但上述重大弱點中的每一個都可能導致上述賬户餘額或披露的錯報，這可能導致年度或中期財務報表的重大錯報，而這些錯報本來是無法防止或發現的。

為了彌補我們在財務報告內部控制方面的重大弱點，並解決我們會計程序中的重大弱點，我們計劃制定更健全的會計政策和程序，並審查採用新的會計立場和披露財務報表的必要性。此外，2022年9月，我們聘請了一名獨立顧問，協助我們確定需要哪些人員，評估新的會計政策，並加強我們報告系統和程序的穩健性。這項工作正在進行中。

我們開始執行並計劃繼續執行步驟，以解決導致重大弱點的內部控制缺陷，包括：

雖然我們相信這些努力將改善我們對財務報告的內部控制，但這些措施和其他措施的實施將持續進行，並需要在持續的財務報告週期內驗證和測試我們內部控制的設計和運作有效性。我們不能合理地估計這些補救措施將於何時完成，也不能向您保證，我們迄今已經採取並將繼續採取的措施將足以補救我們已經確定的重大弱點或避免未來潛在的重大弱點。如果我們採取的措施不能及時糾正重大弱點，我們將無法得出結論，我們對財務報告保持有效的內部控制。此外，我們可能沒有發現所有實質性的弱點，我們目前的控制和我們開發的任何新控制可能會因為我們業務條件的變化而變得不夠充分。因此，這些缺陷或其他缺陷仍有可能導致對我們的賬目或披露的錯誤陳述，從而導致我們的財務報表出現重大錯誤陳述，而這是無法及時防止或發現的。

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如果我們繼續未能維持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404節進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會發現我們對財務報告的內部控制存在被視為重大弱點的缺陷，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。

我們將被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層將被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是EGC，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404節證明我們對財務報告的內部控制的有效性。我們可能會成為一名EGC長達五年。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能會導致我們的財務報表重述，並要求我們產生補救費用。

我們修訂和重述的法律指定某個法院作為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

根據我們修訂和重述的公司章程，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是任何州法律索賠的唯一和獨家法院，這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員、僱員或代理人違反對我們或我們股東的受託責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州公司法、我們的修訂和重述的公司註冊證書以及我們的修訂和重述的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟，(Iv)任何解釋、適用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或公司章程的有效性的訴訟，或(V)任何主張受內部事務原則管轄的索賠的訴訟，在每個案件中，均受大法官法院對被指定為被告的不可或缺的當事人或特拉華論壇條款擁有屬人管轄權的當事人的管轄。特拉華論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟原因，或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國馬薩諸塞州地區法院將是解決根據證券法或聯邦法院規定提出訴因的任何投訴的唯一和獨家法院，因為我們的主要辦事處位於馬薩諸塞州波士頓。此外，我們修訂和重述的章程規定，購買或以其他方式獲得我們普通股任何權益的任何個人或實體被視為已注意到並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和法規的遵守。

特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會對聲稱該條款不可執行的股東施加額外的訴訟費用，並可能在尋求任何此類索賠時施加更一般的額外訴訟費用，特別是如果股東不居住在特拉華州或馬薩諸塞州聯邦或附近的情況下。此外，我們章程中的這些論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州的法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。聯邦論壇條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院也可能作出不同的判決。

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或結果會比其他法院，包括考慮訴訟的股東可能所在的法院或以其他方式選擇提起訴訟的法院，並且此類判決可能或多或少對我們的股東有利。

如果在截至2023年7月7日的180天內，我們普通股的收盤價沒有連續十天回到1.00美元以上，我們可能會失去在納斯達克資本市場的上市機會。失去納斯達克的上市將使我們的普通股流動性大大降低，並將對其價值產生不利影響。

正如我們在2022年12月9日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告中最初披露的那樣，我們收到納斯達克的書面通知，通知我們我們的股票未能遵守納斯達克上市規則5550(A)(2)或最低買入價要求，因為在該日期之前30個工作日，我們普通股的買入價已經收盤低於繼續上市的每股1.00美元的最低要求。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條或合規期規則，我們已獲得180個歷日的初步期限，或至2023年6月7日或合規日，以重新遵守最低投標價格要求。根據合規期規則的要求，如果在這180天內的任何時間，我們普通股的收盤價在至少連續10個工作日內收於每股1.00美元或更高，納斯達克將向我們發出書面通知，表明我們的股票符合最低投標價格要求，普通股將繼續有資格在納斯達克資本市場上市。

如果我們未能在合規日期之前重新遵守最低投標價格要求，我們可能有資格獲得額外的180個日曆日合規期。要符合資格，我們將被要求滿足公開持有的股票市值的持續上市要求以及納斯達克資本市場的所有其他初始上市標準(最低投標價格要求除外)，並需要向納斯達克發出書面通知，表明我們打算在額外的合規期內彌補這一不足。

如果納斯達克工作人員認為我們無法彌補不足，納斯達克工作人員將向我們發出書面通知，我們的普通股將被摘牌。屆時，我們可以就該工作人員的退市決定向納斯達克聽證會小組或小組提出上訴。我們預計，在專家小組作出決定之前，我們的股票將繼續上市。不能保證，如果我們真的就任何這種除名決定向專家小組提出上訴，這種上訴一定會成功。

一旦從納斯達克資本市場退市，我們的股票很可能會在場外交易商間報價系統進行交易，也就是通常所説的場外交易。場外交易除了與在證券交易所交易的證券交易相關的風險外，還涉及其他風險，比如納斯達克資本市場，或者加在一起，在交易所上市的股票。與交易所上市的股票相比，許多場外股票的交易頻率較低，成交量也較小。因此，我們的股票的流動性將低於其他情況。此外，場外股票的價格往往比在交易所上市的股票更不穩定。此外，機構投資者通常被禁止投資場外股票，在需要時籌集資金可能更具挑戰性。

我們將繼續監測我們普通股的收盤價，並尋求在分配的合規期內重新遵守最低投標價格要求；然而，我們不能保證我們將重新遵守最低投標要求，也不能保證如果我們對隨後的退市裁決提出上訴，這種上訴將會成功。

一般風險因素

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或出現安全漏洞，這可能會導致我們當前或未來候選治療藥物的開發計劃受到實質性破壞。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的第三方CRO和其他承包商和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃發生重大中斷。例如，我們當前或未來候選治療藥物的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或其他與我們的技術或當前或未來候選治療方案相關的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們當前或未來候選治療方案的進一步開發可能會被推遲。

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目錄表

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

在我們的日常運營中，我們依賴我們或我們的第三方提供商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲電子信息。在我們的產品發現工作中，我們可能會收集和使用各種個人數據，如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他挪用資產的盜竊或破壞，或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於運營中斷，機密商業信息被挪用，包括金融信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。儘管我們投入了資源來保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力會防止信息安全漏洞，這些漏洞會導致我們的業務、法律、財務或聲譽受損，或者會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。任何未能防止或減少安全違規行為或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為都可能導致根據國家法律(例如國家違反行為通知法)、聯邦法律(例如經HITECH修訂的HIPAA)和國際法(例如歐盟或歐盟的一般數據保護條例或GDPR)承擔重大責任，並可能對我們的聲譽造成實質性的不利影響，影響我們使用收集的數據、進行新研究和潛在地擾亂我們的業務的能力。

我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施，並識別並糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。我們還依賴我們的員工和顧問來保護他們的安全憑證，並遵守我們關於使用和訪問可能包含我們的敏感信息的計算機和其他設備的政策和程序。如果我們或我們的第三方提供商未能有效地維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預見、計劃或管理我們的信息技術系統的重大中斷，我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失以及與醫生、患者和我們的合作伙伴的糾紛，監管制裁或處罰，運營費用、支出或收入損失或其他不利後果的增加，任何此類攻擊都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況、前景和現金流產生實質性的不利影響。此類第三方未能防止或減輕安全漏洞，或不當獲取或披露此類信息，都可能對我們造成類似的不利後果。如果我們無法防止或減輕此類安全或數據隱私泄露的影響，我們可能會面臨訴訟和政府調查，這可能會導致我們的業務潛在中斷。

與許多其他公司一樣，我們有時並將繼續經歷對我們的數據和系統的威脅，以及破壞或竊取我們的財產、信息或財務資源的企圖，包括通過惡意代碼和病毒、網絡釣魚、商業電子郵件泄露攻擊、以及企圖勒索軟件或其他網絡攻擊。雖然到目前為止，這些情況都沒有對我們產生實質性影響，但隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性繼續增加。例如，在2021年7月，我們受到了我們認為是網絡釣魚的攻擊。我們不認為這一事件對我們的業務或財務狀況產生了實質性影響。然而，這些威脅的數量和複雜性在繼續增加。如果我們的信息技術系統或我們的第三方服務提供商的系統發生重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。此類重大違約還可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們或我們所依賴的第三方可能受到地震、其他自然災害或政治和軍事事件的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受任何此類嚴重災難的影響。

任何計劃外或意想不到的事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣條件、醫療流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施，或我們的第三方合同製造商無法正常運營其製造設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。失去或減少使用這些設施的機會或交通中斷

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目錄表

供應可能會導致成本增加、我們候選治療藥物的開發延遲或我們的業務運營中斷。地震或其他自然災害可能會進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用我們的全部或大部分設施，損壞關鍵基礎設施，如我們的研究設施或我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷運營，我們可能很難，在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。此外，俄羅斯對烏克蘭的軍事攻擊可能會對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生實質性的不利影響。

在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果這些設施發生事故或事件，我們不能向您保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的工廠或我們第三方合同製造商的製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。

我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反FDA和其他監管機構規定的未經授權的活動，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷、患者支持和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁，以及被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、聲譽損害，以及我們可能被要求縮減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可以有多種解釋。任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地進行了防禦，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並將我們的

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目錄表

管理層對我們業務運作的關注。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

歐盟也禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理歐盟個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的一般數據保護法規(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年裏經歷了極端的波動和混亂，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升和經濟穩定的不確定性，包括最近與新型冠狀病毒大流行、通貨膨脹和潛在的衰退擔憂有關的時期。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或不改善，可能會使我們尋求獲得的任何債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。

如果不能及時和以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲、縮減或停止我們一個或多個候選治療藥物的開發和商業化，或者推遲我們尋求潛在的許可證或收購。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

此外，我們的股票價格可能會進一步下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟狀況。

目前的經濟狀況可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

我們的整體表現在一定程度上取決於全球經濟狀況。近幾個月來，我們觀察到美國和國外的經濟不確定性增加。這種經濟環境的影響包括：

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目錄表

這些發展可能導致供應鏈中斷、通貨膨脹、更高的利率以及業務連續性的不確定性，這可能對我們的業務、財務狀況和我們的運營結果產生不利影響。它們可能會使獲得股權資本變得更加困難和昂貴。

不斷上升的通貨膨脹率增加了我們的運營成本，並可能對我們的運營產生負面影響。

此外，通貨膨脹率，特別是在美國，最近上升到了幾十年來未曾見過的水平。通脹加劇導致運營成本增加(包括我們的勞動力成本)，並可能導致流動性減少，並限制我們獲得資本的能力，包括通過籌集債務和股權資本。此外，美國聯邦儲備委員會已經提高了利率，預計還會再次提高利率，以迴應對通脹的擔憂。利率上升，特別是如果再加上政府支出的減少和金融市場的波動，可能會進一步增加經濟的不確定性，並加劇這些風險。

我們在努力遵守不斷變化的全球數據保護法律和法規的過程中可能會產生鉅額成本，而我們未能或被認為未能遵守此類法律和法規可能會損害我們的業務和運營。

全球數據保護格局正在迅速發展，我們可能會受到眾多聯邦、州和外國法律法規以及監管指南的制約或影響，這些法規和法規管理着個人數據的收集、使用、披露、傳輸、安全和處理，例如我們收集的與臨牀試驗相關的參與者和醫療保健提供者的信息。

實施標準和執法做法在可預見的未來可能仍然不確定，這可能(I)在我們的業務中造成不確定性，(Ii)影響我們或我們的服務提供商在某些司法管轄區運營的能力，或收集、存儲、轉移使用和共享個人數據的能力，(Iii)導致責任或(Iv)給我們帶來額外的合規或其他成本。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或自律標準，可能會導致負面宣傳、轉移管理時間和精力，或政府實體或其他人對我們提起訴訟。加利福尼亞州通過了2018年加州數據隱私保護法案，或CCPA，該法案於2020年1月生效。CCPA為消費者提供了新的數據隱私權，為公司提供了新的運營要求，這可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。CCPA賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不共享某些個人信息，並接收有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些導致個人信息丟失的數據泄露行為的私人訴權。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息有例外情況，但CCPA可能會影響我們的某些業務活動。CCPA可能會在美國其他州或全國範圍內導致類似的法律，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。

除了我們在美國的業務可能受到醫療保健和其他與健康信息和其他個人信息的隱私和安全相關的法律的約束外，如果我們在歐洲建立業務或進行臨牀試驗，我們將受到歐洲數據隱私法律、法規和指南的約束。一般數據保護條例(EU)2016/679，或GDPR於2018年5月25日生效，涉及收集、使用、存儲、披露、轉移或其他處理有關歐洲經濟區(EEA)個人的個人數據，包括個人健康數據。GDPR對受GDPR約束的公司施加了廣泛的嚴格要求，包括以下方面的要求：擁有處理與可識別個人有關的個人信息並將此類信息轉移到歐洲經濟區以外(包括美國)的法律依據、向這些個人提供處理其個人健康和其他敏感數據的細節、獲得與個人數據相關的個人的同意、確保個人信息安全、與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議、迴應個人對其行使其權利的請求

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目錄表

這些活動包括向主管的國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全違規行為、任命數據保護官員、進行數據保護影響評估以及保存記錄。GDPR大幅增加了我們在任何不遵守規定的情況下可能受到的處罰，包括對某些相對較輕的違規行為處以高達1000萬歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，或對較嚴重的罪行處以高達2000萬歐元或我們的全球年營業額(即收入)高達4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。

此外，歐盟成員國的國家法律正在進行調整，以適應GDPR的要求，可能實施的國家法律可能部分偏離GDPR，並對各國施加不同的義務。因此，我們預計歐洲經濟區不會在統一的法律環境中運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，GDPR特別允許國家法律施加額外和更具體的要求或限制。歐洲法律在這一領域歷來有很大的不同，導致了額外的不確定性。英國決定脱離歐盟，通常被稱為英國退歐，這給英國的數據保護監管帶來了不確定性。尤其是，由於英國已經脱離歐盟，目前還不清楚英國的數據傳輸和傳出將如何監管。

我們可能會在歐洲經濟區進行臨牀試驗，如果GDPR會增加我們對我們處理的個人數據的責任和責任，當此類處理受到GDPR的約束時，以及當我們被要求建立額外的機制和保障措施以確保遵守GDPR時，包括個別國家實施的機制和保障措施。遵守GDPR是一個嚴格且耗時的過程，這將增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務做法。儘管做出了這些努力，但我們可能會面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。我們預計，我們將面臨不確定性，即我們遵守歐洲隱私法規定的任何義務的努力是否足夠。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護當局的任何此類調查或指控都可能對我們的業務以及我們吸引和留住新客户或生物技術和生物製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或跨國供應商或生物技術和生物製藥合作伙伴因法律(包括GDPR)強加給他們的數據保護義務而面臨的潛在風險，而猶豫、不願或拒絕使用我們的產品。這些供應商或生物技術和生物製藥合作伙伴也可能認為任何合規的替代方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成實質性損害。

我們或任何未來的戰略合作伙伴可能會受到第三方索賠或訴訟的影響，這些索賠或訴訟指控我們侵犯了專利或其他專有權，或試圖使專利或其他專有權無效。

我們或任何未來的戰略合作伙伴可能會因侵犯或挪用專利或其他專有權而受到第三方索賠。如果我們、我們的許可人或任何未來的戰略合作伙伴被發現侵犯了第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意侵權，我們可能被要求支付鉅額損害賠償金，可能包括三倍的損害賠償金和律師費。此外，我們、我們的許可人或任何未來的戰略合作伙伴可能選擇尋求或被要求尋求第三方擁有的技術的許可，該許可可能無法以可接受的條款提供，如果根本沒有的話。即使以可接受的條款獲得許可，權利也可能是有限的，這可能會使我們的競爭對手獲得與許可給我們的相同的技術或知識產權。如果我們未能獲得所需的許可證，我們可能無法有效地銷售某些可能對我們造成實質性損害的經批准的產品。或者，我們可能需要重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此外，我們可能會發現有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或執行我們的專利或其他知識產權。我們在與專利或其他專有權有關的訴訟或其他程序中的成本，即使解決對我們有利的問題，也可能是巨大的，並將轉移我們管理層對業務運營的注意力。我們的大多數競爭對手將比我們更有能力承受複雜的專利訴訟費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會大大推遲我們的研發工作，並顯著限制我們繼續運營的能力。

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目錄表

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層在合規活動和投資者關係上投入了大量時間。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們必須遵守交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交關於我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，經修訂的2002年《薩班斯-奧克斯利法案》，或稱《薩班斯-奧克斯利法案》，以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施《薩班斯-奧克斯利法案》的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》，或稱《多德-弗蘭克法案》。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。最近的立法允許新興成長型公司從首次公開發行(IPO)定價起，在更長的時間內、最長可達5年的時間內執行其中許多要求。我們打算繼續利用這項立法，但不能保證我們不會被要求比預算或計劃更早地執行這些要求，從而產生意外費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

除了大幅增加我們的法律和財務合規成本外，我們預計適用於上市公司的規則和法規將繼續使我們的一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求分散了我們管理層和人員對其他業務的注意力，或增加了我們的成本，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響，並可能要求我們降低其他業務領域的成本，或提高我們未來可能提供的任何產品或服務的價格。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為遵守這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用於交流我們的臨牀開發計劃和我們的療法正在開發用於治療的疾病，我們打算在我們的候選療法獲得批准後，在我們的商業化努力中利用適當的社交媒體。生物技術和生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與這種使用有關的法規和監管指南也在不斷髮展，但並不總是明確的。這一變化帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，導致可能對我們採取監管行動，以及可能與標籤外營銷或其他被禁止活動相關的訴訟，以及FDA、美國證券交易委員會和其他監管機構的更嚴格審查。例如，患者可以使用社交媒體渠道來評論他們在正在進行的盲目臨牀試驗中的經歷，或者報告所謂的不良事件。如果發生這樣的披露，試驗登記可能會受到不利影響，我們可能無法監控和遵守適用的不良事件報告義務，或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞我們的業務或公眾的合法利益，這是因為我們對我們的候選治療方案的言論受到限制。在任何社交網站上，也存在不適當地披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論的風險。此外，我們可能會在社交媒體上遇到關於我們的公司、管理層、治療候選對象或產品的攻擊。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害。

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項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

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目錄表

項目2.財產。

截至2022年12月31日，我們在馬薩諸塞州伍斯特租用了約2500平方英尺的實驗室空間，並在馬薩諸塞州沃爾瑟姆租用了包含兩個辦公室的辦公空間。2022年12月，我們簽署了一項協議，轉租馬薩諸塞州牛頓市4837平方英尺的辦公和實驗室空間，為期兩年，從2023年2月1日開始。我們可以選擇將分租期再延長一年。我們終止了伍斯特實驗室空間和沃爾瑟姆辦公室的安排，自2023年2月28日起生效。

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第三項：法律程序。

有時，我們可能會捲入與正常業務過程中的索賠有關的訴訟。我們不知道有任何針對我們的索賠或訴訟懸而未決或受到威脅，最終處置這些索賠或訴訟可能會對我們的運營結果或財務狀況產生重大不利影響。

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第四項礦山安全信息披露。

不適用。

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第II部

第五項登記人普通股市場、相關股東事項及發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上的交易代碼是RNAZ，自2021年7月9日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2023年3月20日，我們有15,823,534股已發行普通股，由大約20名記錄持有人持有，其中一人是CELDE&Co.，或CEDE，DTC的提名人。經紀公司、銀行和其他金融機構作為受益人提名人持有的我們普通股的所有股份都存入DTC的參與者賬户，因此被認為是由CEDE作為一個股東持有的。我們股票的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，因為它包括作為受益者的股東，但他們的股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈派息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況和我們的董事會認為相關的其他因素。

股權補償計劃

有關我們股權薪酬計劃的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

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目錄表

最近出售的未註冊證券

沒有，除了我們之前在提交給美國證券交易委員會的Form 8-K報告中披露的情況。

發行人購買股票證券

沒有。

我們公開發行普通股所得款項的使用

2021年7月8日，我們的S-1表格註冊説明書(註冊號：333-253599)被美國證券交易委員會宣佈對我們的首次公開募股生效。在2021年7月13日發行結束時，我們出售了7,187,500股普通股，包括行使承銷商的超額配售選擇權。IPO的總收益，包括行使承銷商購買額外股份選擇權的收益，為2,880萬美元。在扣除承銷折扣、佣金和估計應支付的發售費用(包括2020年支付的發售成本)後，首次公開募股的淨收益約為2540萬美元。

根據證券法第424(B)(4)條的規定，我們於2021年7月8日向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中描述了我們首次公開募股的“收益使用”部分，有關注冊證券收益使用的信息在此納入。我們的最終招股説明書中所描述的募集資金的計劃用途沒有實質性變化。

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第6項。[已保留]

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

閣下應閲讀以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，以及本年報10-K表格的“財務報表”部分，包括本年報其他部分的相關附註。本討論和分析中包含的一些信息或本年度報告中其他部分闡述的信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“關於前瞻性陳述的告誡”和“風險因素”一節所闡述的那些因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

代碼轉換治療公司是一家RNA腫瘤學公司，它相信通過RNA療法的智能設計和有效交付可以戰勝癌症。幾十年來，RNA一直是科學界研究的主題，作為一種潛在的有吸引力的治療方式，因為它可以靶向任何基因，而且它有助於合理和直接的藥物設計。基於RNA的療法對其靶點具有高度的選擇性，有可能使人類基因組中一系列以前無法用藥的靶點成為可能。RNA在腫瘤學中的治療潛力仍然沒有實現，這在很大程度上是因為很難安全有效地將被稱為寡核苷酸的合成RNA輸送到腫瘤中。Transcode相信它已經解決了這一挑戰。該公司已經開發了一種RNA傳遞平臺TTX平臺，它利用一種已經被批准用於臨牀癌症顯像劑和治療缺鐵性貧血的氧化鐵納米顆粒作為寡核苷酸的物理載體。

我們的TTX遞送系統是圍繞核心氧化鐵納米顆粒構建的，旨在最大限度地減少腎臟和肝臟的清除。預計這將轉化為較長的循環半衰期，從而允許治療候選藥物在腫瘤細胞和轉移部位有效積累。與我們使用的納米顆粒在設計上類似，具有良好的臨牀安全性記錄，毒性和免疫原性低。此外，成像這些顆粒的能力使其能夠量化其向靶組織的輸送。

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目錄表

通過模塊化方法推進新的RNA療法

轉碼TTX平臺在設計上是模塊化的，無論是在核心納米顆粒的水平上，還是在治療負荷上。核心納米粒子的大小、電荷和表面化學可以進行調整，以針對預期的靶點和治療負載進行優化。此外，治療負荷可以適應正在開發的特定方法，範圍從RNA幹擾或RNAi，包括小幹擾RNA或siRNAs、反義寡核苷酸、非編碼RNA模擬物到基於mRNA的癌症疫苗，以及成簇的規則間隔迴文重複序列(CRISPR)、基於基因修復和替換平臺以及模式識別受體，如維甲酸誘導基因(RIG-I)。TTX平臺還可用於開發以RNA為目標的放射性標記治療和診斷候選藥物，以及在發現和驗證已知和新的生物標記物和其他遺傳元素時針對它們的其他定製產品。TTX平臺旨在克服現有脂質和脂質體納米顆粒平臺面臨的穩定性、效率和免疫原性問題，同時優化向腫瘤細胞和轉移部位的輸送和積聚。

我們的主要候選治療藥物TTX-MC138針對的是microRNA-10b或miRNA-10b，它是一系列癌症轉移細胞活性的主要調節因子，包括乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、結腸癌、膠質母細胞瘤等。2022年12月，FDA批准了該公司進行首例人類0期臨牀試驗的申請，該公司預計將於2023年第二季度開始進行臨牀試驗。該試驗的目的是證明TTX-MC138在IV期乳腺癌患者的轉移灶中的傳遞。同時，該公司計劃繼續進行TTX-MC138 I/II期臨牀試驗的IND啟用研究。

我們的其他臨牀前計劃包括兩個實體腫瘤計劃：TTX-siPDL1，一種基於siRNA的程序性死亡配體1調節器，或PD-L1，以及TTX-siLIN28B，一種基於RNA結合蛋白Lin28b的siRNA抑制物。Transcode也有三個適應症不可知計劃：TTX-RIGA，一個基於RNA的激動劑，在腫瘤微環境中驅動RIG-I驅動的免疫反應；TTX-CRISPR，一個基於CRISPR/Cas9的治療平臺，用於修復或消除腫瘤細胞內的致癌基因；以及TTX-mRNA，一個基於mRNA的癌症疫苗開發平臺，旨在激活針對腫瘤細胞的細胞毒性免疫反應。

所有這些候選治療藥物都旨在利用我們的專有遞送機制，旨在顯著改善癌症患者的預後。

我們還在探索Lin28b作為胰腺癌的潛在靶點，根據一項從馬薩諸塞州綜合醫院公司d/b/a或MGH獲得siRNA技術授權的選項。該選項使我們有時間完成對這項技術的評估。如果評估結果符合我們將該技術納入我們產品組合的標準，我們打算協商將其添加到我們現有的MGH許可證中。

此外，我們有興趣尋求RNA靶標的診斷方法，這些方法可能對使用RNA療法的患者的治療提供相關和重要的信息。我們2018年與MGH的許可證包括一種獲得專利的microRNA篩選試驗，該方法有可能檢測患者血液中microRNA的表達。我們打算優化這一診斷測試，以檢測癌症患者中的miR-10b，作為我們的第一個商業測試產品。如果獲得批准，這項測試可以作為一種篩查試驗來檢測各種腫瘤類型的轉移。此外，我們可能能夠使用這項測試來評估治療前、治療中和治療後miR-10b的表達，以最好地確定治療幹預的時機。

2021年9月，MGH公司進行的研究發表在《癌症納米技術》雜誌上，題為《實驗性癌症治療藥物MN-anti-miR10b的放射性標記和PET-MRI微劑量，證明瞭在轉移性乳腺癌的小鼠模型中，MN-anti-miR10b可以傳遞到轉移性病變。本文報道了一項使用TTX-MC138的放射性標記衍生物(在論文中稱為MN-anti-miR10b)的MGH研究。在本研究中，TTX-MC138被銅-64或銅-64標記。因此，在實驗室測試中，使用非侵入性正電子發射斷層掃描-磁共振成像(PET-MRI)對藥物動力學和生物分佈以及銅-64標記的TTX-MC138向轉移瘤的遞送進行了高靈敏和特異的定量測定。這項研究的關鍵結果表明，靜脈注射TTX-MC138時，TTX-MC138在轉移灶中積累。這些結果表明，我們的TTX平臺提供了預期的候選治療方案，並支持TTX-MC138的臨牀評估。此外，MGH研究描述了一種微劑量PET-MRI方法來測量TTX-MC138在癌症患者中的生物分佈及其對臨牀轉移的輸送。(微劑量是測試化合物的微小、低於藥理的劑量，不超過0.1微克。)在探索性IND或EIND應用下在患者中進行微劑量PET-MRI研究的能力可能很重要，因為它有可能促進FDA授權進行額外的人體研究。

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目錄表

這項研究由我們的首席技術官兼科學聯合創始人Zdravka Medarova博士和其他人發表，描述了我們認為是評估TTX-MC138在轉移性癌症患者中交付的有效方法。由於PET-MRI技術足夠靈敏，可以確定亞皮摩爾範圍內的放射性標記藥物的濃度，因此人們認為微克量的放射性標記藥物足以在人體上進行這樣的研究。我們相信，這種能力在藥物開發的初始階段具有顯著的優勢。由於放射性標記藥物的低質量不會在人體內引發反應，我們相信監管過程將不那麼複雜。

梅達羅娃博士的論文表明，放射性標記不會影響腫瘤細胞的攝取或TTX-MC138接觸靶點的能力。本文還表明，銅-64標記的TTX-MC138在微劑量注射時的生物分佈反映了其在治療劑量水平上的生物分佈。這些關鍵發現有望使TTX-MC138在患者中進行微劑量研究。我們認為，與我們最初的0期試驗設計相比，微劑量研究具有許多優勢，我們最初的0期試驗設計的目的是給患者服用單一治療劑量的TTX-MC138，並僅通過MRI對其進行成像。具體地説，與最初的0期研究設計相比，微劑量研究：

由於我們相信我們可以從微劑量0期試驗中獲得好處，並反映了《癌症納米技術》中描述的研究，我們現在打算為我們的首個人類臨牀試驗進行微劑量0期試驗。我們還相信，完成這項研究的時間表將與我們最初的第0階段研究計劃的時間表更加一致。

微劑量研究的成功還可能驗證我們的TTX管道的一般交付，這可能打開以前無法用藥的額外相關RNA靶點。在0期研究的同時，我們預計將進行研究，以支持使用TTX-MC138進行I/II期臨牀試驗的IND。

在微劑量0期研究中，我們計劃招募最多12名晚期實體腫瘤患者，注入單個微劑量的放射性標記TTX-MC138，並使用PET-MRI來測量TTX-MC138在體內轉移灶和其他組織中的輸送情況。我們計劃在一個主要的癌症中心進行這項研究的臨牀部分。

SBIR獎

2021年4月，我們獲得了國家癌症研究所頒發的快速通道小型企業創新研究獎，或SBIR獎，提供高達2,392,845美元，用於資助我們與馬薩諸塞州綜合醫院之間的兩個階段的研究夥伴關係。該計劃於2021年4月15日開始，預計將於2024年3月結束。我們在2021年5月獲得了SBIR獎308,861美元的資金。在賠償金的第二年，提供了1,129,316美元，我們從這筆款項中扣除了適用的費用。我們預計第三年將收到870,597美元。

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在SBIR獎的申請中，我們建議進行關鍵的轉譯實驗，包括啟用IND和支持使用MRI的成像研究，以評估TTX-MC138在乳腺癌患者轉移灶中的遞送和靶向參與。這些實驗旨在實現以下目標：

SBIR第一階段：

目標1。優化乳腺癌臨牀標本miR-10b表達檢測方法。

SBIR第二階段：

目標2。提交TTX-MC138的IND申請。

目標3。使用成像來確定經放射學證實的乳腺癌患者的轉移灶對TTX-MC138的攝取。

我們相信我們已經實現了第一和第二個里程碑，其中包括1.開發和驗證一種名為qRT-PCR的測試方法來測量患者血液和組織樣本中miR-10b的表達。定量逆轉錄聚合酶鏈式反應試驗通常被認為是定量miRNAs的金標準，具有高靈敏度、高特異性和分析測量範圍廣的特點。這項經過驗證的測試將用於我們的0期和以後的臨牀試驗，以確定TTX-MC138對miR-10b的抑制水平，作為藥效學活性的指標。2.我們已經完成了支持IND的研究，並收到了FDA的一封“研究可能會繼續進行”的信。我們已經提交了本獎項第三年的資金申請，預計2023年4月提供資金。

財務運營概述

從2016年1月成立到2021年年中，我們將幾乎所有的努力和財務資源投入到公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、保護知識產權、開展有限的研發活動以及準備生產我們的主要候選產品的臨牀試驗數量上。首次公開募股後，我們擴大了研發活動和公司運營。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。我們還沒有完成任何臨牀試驗，沒有獲得任何監管批准，還沒有生產商業規模的藥物，也沒有進行銷售和營銷活動。截至2022年12月31日，我們已獲得3,100萬美元的總收益，主要來自IPO和2018至2020年間通過可轉換本票獲得的借款。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1760萬美元和680萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2790萬美元。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們目前或未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化，而這些產品的出現是沒有保證的。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，特別是如果我們：

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此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本，包括大量的法律、會計、保險、投資者關係和其他費用。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的業務戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，如果有的話，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，其中可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們潛在的許可證或收購。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們未能實現盈利或無法持續盈利，我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

截至2022年12月31日，我們擁有約500萬美元的現金。2023年2月，我們通過登記直接發售我們的普通股，從出售普通股中獲得約130萬美元的淨收益。此外，根據SBIR獎，我們預計還將獲得大約90萬美元的額外資金。我們相信，假設收到SBIR獎勵資金，這些金額將足以支付我們2023年第二季度的運營費用和資本支出要求，但不會持續到2023年第二季度。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。為了在這一點之後為我們的運營提供資金，我們將需要籌集額外的資本，這是無法保證的。如果我們無法以我們認為可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的候選產品或其他研發和商業計劃的開發或商業化。見“流動性和資本資源”。

新型冠狀病毒(新冠肺炎)大流行的影響

自2019年12月有報道出現以來，一種新型冠狀病毒株，即新冠肺炎，已經在世界各地傳播，並被世界衞生組織宣佈為大流行。遏制新冠肺炎傳播的努力得到了加強，包括美國、歐洲和亞洲在內的世界各國政府實施了嚴格的旅行限制、社交距離要求、在家待命，並推遲了一些與新冠肺炎無關的臨牀試驗的開始，以及其他限制措施。因此，當前的新冠肺炎大流行在世界各地構成了巨大的公共衞生和經濟挑戰，正在影響員工、患者、社區和企業運營，並給美國經濟和金融市場帶來巨大的波動和負面壓力。我們認為，新冠肺炎的預防措施和效果已經並將繼續直接或間接影響我們的一些臨牀前研究的時間表，可能還會影響我們計劃中的臨牀試驗。由於疫情的爆發，許多公司的運營和服務市場都出現了中斷。到目前為止，我們已經啟動了一些預防措施，我們可能會採取額外的臨時預防措施，以幫助確保我們員工的福祉，並將業務中斷降至最低。這些措施包括制定應急計劃和從第三方服務提供商那裏獲得額外資源。我們的某些第三方服務提供商也經歷了延遲、關閉或其他業務中斷。我們正在繼續評估新冠肺炎疫情對我們當前和未來業務運營的影響，包括我們的費用、臨牀前研究和計劃中的臨牀研究，以及其他發展時間表，以及對我們的行業和醫療保健系統的影響。

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我們運營結果的組成部分

收入

到目前為止，我們沒有從任何來源獲得任何收入，包括產品銷售，我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中產生任何收入。如果我們對候選產品的開發工作取得成功，並獲得監管部門對任何候選產品的批准，或與第三方達成許可協議，我們未來可能會從產品銷售或許可協議中獲得收入。不過，我們不能保證何時(如果有的話)會產生任何這類收入。

運營費用

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和候選產品的開發。我們按發生的方式支出研究和開發成本，包括：

我們根據服務提供商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們為將來收到的用於研發活動的商品或服務支付的不可退還的預付款被記錄為預付費用。該等款項隨後於相關貨品交付或提供相關服務時支出，或直至不再預期貨品將會交付或提供服務為止。

我們打算逐個項目地跟蹤我們的研發費用。我們的直接外部研發費用主要包括支付給外部顧問、CRO、CMO、研究實驗室和供應商的費用，這些費用與我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動有關。我們的直接外部研發費用還包括根據許可和期權協議產生的費用。我們一般不打算將管理人員的成本、與我們的發現工作相關的某些成本、實驗室中使用的某些用品以及包括折舊或其他間接成本在內的某些設施成本分配給特定項目，當這些成本是

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跨多個計劃發生，並且按計劃跟蹤它們可能不切實際。我們主要使用內部資源和外部資源進行研究和發現，以及管理我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，如果我們開始TTX-MC138的計劃臨牀試驗，並進行其他臨牀前和臨牀開發，包括提交監管文件，我們預計未來幾年我們的研發費用將大幅增加。此外，我們預計我們的發現研究工作和相關人員成本將增加，因此，我們預計我們的研究和開發費用，包括與基於股份的薪酬相關的成本，將比以前大幅增加。此外，我們可能會產生與向第三方支付里程碑和特許權使用費相關的額外費用，我們已經或可能與這些第三方簽訂許可、收購和期權協議，以評估、使用或獲取知識產權或未來候選產品的權利。

2021年9月，我們與一家歐洲CMO簽署了一份工作聲明，根據良好的製造規範或GMP製造TTX-MC138。另外，我們聘請了一個合同研究組織(CRO)來幫助我們設計和進行IND使能研究，包括藥代動力學或PK研究。這些研究旨在通過一系列分析支持來檢查多個參數，以支持使用放射性標記或非放射性標記測試物質提交的監管文件。毒代動力學評估可以與正在進行的毒理學項目並行或同時進行，並符合良好的實驗室實踐或GLP要求。我們還聘請了一個分析測試實驗室來提供測試和其他服務，以及符合法規要求的文件和報告。

目前，我們無法合理估計或知道完成我們的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需的努力的性質、時間和成本，或者何時(如果有的話)可能從我們的任何候選產品開始或與我們的任何候選產品相關的現金淨流入。由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們的候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性，包括：

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在臨牀前和臨牀開發中，任何這些變量或其他與我們候選產品開發相關的變化或不利結果都可能意味着與我們候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括人員成本，主要包括行政、財務及其他業務職能人員的薪金、福利及以股份為基礎的薪酬開支；保險費，特別是董事及高級人員責任保險；法律、專利、顧問、投資者及公共關係、會計、税務及審計服務的專業費用；公司及辦公室開支，包括設施費用；以及資訊科技費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們的研發活動，為潛在的商業活動做準備，包括可能為開發或營銷批准的候選產品建立合作伙伴關係，以及更大的上市公司的需求增加，我們的一般和行政費用在未來將會增加。我們還預計，與上市公司運營相關的會計、審計、税收、法律、監管、合規以及董事和高管保險成本，以及投資者和公關費用將大幅增加。此外，如果我們認為候選產品有可能獲得監管部門的批准，我們預計隨着我們為商業運營做準備，工資和其他與人員相關的費用將會增加，特別是與該候選產品的銷售和營銷相關的支出。有一種風險是，我們可能會產生上述費用，但無法獲得預期的監管批准。

2021年9月，我們聘請了一家獨立的高管薪酬諮詢公司，以支持我們針對高管、董事和員工的薪酬計劃和治理模式的持續發展。我們的目標是確保我們的文化、價值觀和戰略重點在我們的薪酬理念和戰略中得到有效的體現。

其他收入(費用)

利息支出

利息支出主要包括我們的可轉換本票的應計利息、與我們的可轉換本票的衍生負債相關的債務折價攤銷費用和債務發行成本。由於這些票據與我們的首次公開募股同時轉換為普通股，我們將不再產生這些票據的利息支出。

利息收入

利息收入主要包括從我們的現金餘額中賺取的收入。由於現金餘額較低，以及自首次公開募股以來直到最近，我們的現金餘額賺取的低利率，我們的利息收入並不顯著。

衍生負債的公允價值變動

我們的可轉換本票規定以折扣價轉換為我們的普通股，這一轉換特徵符合衍生工具的會計定義。我們將這種衍生工具歸類為資產負債表上的負債。雖然票據尚未償還，但我們在每個報告日期重新計量了這一衍生負債的公允價值，並在我們的經營報表中將公允價值的任何變化確認為其他收入(費用)。在首次公開募股的同時將票據轉換為普通股後，我們不再有衍生品負債。

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與轉換可轉換本票和行使認股權證有關的收益

我們估計，在首次公開招股中，與轉換我們的可轉換本票有關而發行的普通股股份的公允價值低於轉換時清償的票據的賬面價值，包括相關負債。我們估計的股份公允價值與票據及票據相關負債的賬面價值之間的差額約為70萬美元。這一差額代表在轉換時記錄的我們股權的非現金收益。有一項與行使認股權證有關的與首次公開招股有關的類似非現金開支。我們估計與權證相關的費用約為1.5萬美元。

補助金收入

我們不時地向政府項目申請撥款，將來也可能向非政府來源申請撥款。不能保證任何贈款將授予我們，或者，如果授予，我們將收到從該獎勵預期的所有資金。在我們執行授予的工作之前收到的贈款付款在我們的資產負債表上記錄為遞延贈款收入。贈款收入在我們的運營報表中確認為執行授予贈款的特定研發活動而賺取的收入。超過收到的贈款付款所賺取的贈款收入在我們的資產負債表上記為應收贈款。

行動的結果

下表彙總了我們所示年度的未經審計的業務結果：

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截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較

研發費用

與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的一年，研發支出增加了747.8萬美元。增加的主要原因是購買材料、補償和相關人員成本，我們在2021年只發生了大約一半的時間，但股票補償費用、與準備提交我們的0期臨牀試驗申請相關的諮詢費用以及實驗室設施費用除外。

一般和行政費用

與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度一般和行政費用增加了503.6萬美元。增加的主要原因是董事和高級管理人員責任保險費用增加，

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目錄表

我們在2021年只發生了大約一半的薪酬和相關人員成本，不包括股票薪酬支出、投資者關係和上市公司的其他成本。

補助金收入

在截至2022年12月31日的一年中，贈款收入比截至2021年12月31日的一年增加了80.2萬美元，因為更多的工作是根據2021年4月授予的NIH贈款完成的。授予NIH贈款是為了資助某些研究費用，以推動我們的主要候選治療進入臨牀試驗。

衍生負債的公允價值變動

截至2022年12月31日的年度的衍生負債費用的公允價值為0美元，而截至2021年12月31日的年度的公允價值為86.7萬美元。衍生負債是指我們在2018至2020年間不同時間發行的可轉換本票中嵌入的衍生工具。在每個資產負債表日期，我們估計了衍生負債的公允價值，並確認了我們經營報表中的任何變化。在首次公開募股時，當這些票據轉換為普通股時，衍生品負債的餘額就消失了。

認股權證負債的公允價值變動

在截至2022年12月31日的年度內，認股權證責任費用的公允價值為0美元，而截至2021年12月31日的年度的公允價值為6000美元。我們發行了認股權證來購買我們普通股的股份，以換取發現者的服務，這與2018年出售我們的一張可轉換本票有關。我們將這些認股權證歸類為資產負債表上的負債，並在每個報告日期按公允價值重新計量。認股權證負債的公允價值變動在我們的經營報表中被確認為其他收入(費用)的一個組成部分。認股權證是在我們首次公開募股前不久行使的。此後，不再有與這些認股權證有關的法律責任。

利息支出

與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度利息支出減少了9.5萬美元。這一減少反映了與我們的首次公開募股相關的我們的可轉換本票轉換為我們的普通股，以及票據持有人同意於2021年5月31日停止計息。

流動資金和資本資源

流動資金來源

自成立以來，我們沒有從產品銷售或任何其他來源獲得任何收入，我們的運營產生了重大的運營虧損和負現金流。我們還沒有將我們的任何候選產品商業化，我們預計在幾年內不會從任何候選產品的銷售中產生收入，如果有的話。到目前為止，我們的運營資金主要來自可轉換本票借款的收益，以及我們首次公開募股和SBIR獎的資金。截至2022年12月31日，我們從這些來源獲得的現金收益總額約為3240萬美元。

截至2022年12月31日，我們擁有約500萬美元的現金。

於2023年2月16日，吾等與其中所指名的若干買方訂立證券購買協議，根據該協議，吾等於登記直接發售(“2月RDO”)中以每股0.527美元的買入價出售2,846,300股普通股。扣除支付給配售代理的費用和其他發售費用後，2月份RDO的淨收益約為130萬美元。2月份發行和出售的股票是根據我們在S-3表格中的註冊聲明(文件編號333-268764)進行的，該註冊聲明於2022年12月16日由美國證券交易委員會宣佈生效。關於二月份的配售代理認股權證，我們也發行了配售代理權證，以購買二月份配售代理認股權證出售的普通股總數的7.0%，或199,241股普通股(“配售代理權證”)。配售代理認股權證將於發行日期後六個月起行使，於出售日期後五年屆滿，每股行使價為0.65875美元。此外，根據我們的SBIR獎，我們預計還將獲得大約90萬美元的額外收入。

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未來需求

我們預計與我們正在進行和計劃中的活動相關的費用將繼續大幅增加，特別是在我們推進TTX-MC138的臨牀前活動和進行臨牀試驗的情況下。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、税務、投資者關係和其他我們作為私人公司沒有發生的費用。

我們的營運開支的時間和數額，主要視乎我們的能力而定，其中包括：

截至2022年12月31日，我們擁有約500萬美元的現金。2023年2月，我們通過登記直接發售我們的普通股，從出售普通股中獲得約130萬美元的淨收益。此外，根據SBIR獎，我們預計還將獲得大約90萬美元的額外資金。我們相信，假設收到SBIR獎勵項下的額外資金，這些資金將足以支付我們2023年第二季度的運營費用和資本支出需求，但不會持續到2023年第二季度。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。我們認為，我們現有的現金將不足以支付我們計劃的運營和資本支出，至少從我們的財務報表之日起的未來12個月，包括在Form 10-K年度報告中的其他部分。潛在的環境變化也可能導致我們的資本資源耗盡的速度比我們目前預期的更快。這些情況使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。我們預計，我們將需要額外的資金，用於監管部門批准我們的候選產品、公司運營以及我們可能選擇的其他候選產品的許可證或收購所需的額外研究、開發和臨牀試驗。如果我們獲得TTX-MC138或我們可能開發的其他候選產品的監管批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用，所有這些費用都將根據我們選擇將批准的候選產品商業化的地點和方式而有所不同。如果我們無法以我們認為可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的候選產品或其他研發和商業計劃的開發或商業化。

由於與生物候選產品的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計我們營運資金需求的確切數量和時間。我們未來的資金需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

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目錄表

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共或私募股權發行、債務融資、政府融資、合作、戰略合作伙伴關係和聯盟或與第三方的營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。不能保證來自上述任何來源的資金或其他來源的資金將以可接受的條件獲得，如果有的話。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們普通股的所有權權益可能會被大幅稀釋，這類證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的限制性契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。此外，債務融資將導致固定付款義務。

如果我們通過政府資助、合作、戰略夥伴關係和聯盟或與第三方的營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入或收益流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

現金流

下表彙總了我們所示年度的未經審計的現金流：

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目錄表

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較

經營活動

在截至2022年12月31日的一年中，我們在運營活動中使用了15，76.3萬美元的現金，而截至2021年12月31日的一年中，我們使用了5，26.7萬美元。於2022年期間於經營活動中使用的現金主要反映本公司淨虧損17,925,000美元及預付開支及其他流動資產增加212,000美元，但由應付帳款及應計開支增加1,847,000美元、以股份為基礎的薪酬開支增加395,000美元及應收贈款減少360,000美元部分抵銷。

應付帳款和應計費用的變化一般是由於供應商開具發票和付款的數額和時間。

投資活動

在截至2022年12月31日的一年中，我們在投資活動中使用了10.1萬美元的現金，主要用於購買實驗室和計算機設備，而在截至2021年12月31日的一年中，我們用於此類購買的現金為25萬4千美元(淨額)。

融資活動

在截至2022年12月31日的年度內，我們通過行使股票期權獲得了6000美元的現金。

在截至2021年12月31日的年度內，我們從融資活動中獲得了2550萬美元的現金，主要來自我們的首次公開募股(IPO)，扣除發行成本。

合同義務和承諾

截至2022年12月31日，我們在不可取消的經營租賃承諾下沒有未來的最低租賃付款。2022年12月，我們簽署了一項協議，轉租馬薩諸塞州牛頓市4837平方英尺的辦公和實驗室空間，為期兩年，從2023年2月1日開始。我們可以選擇將分租期再延長一年。有關本租賃的更多信息，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K中包含的我們已審計財務報表的附註8。

根據我們於2022年7月與MD Anderson簽訂的為期五年的戰略合作協議，我們承諾在合作期限內提供高達1,000萬美元的資金，其中500,000美元在第一年內支付。隨後的付款是在協定生效一週年時支付200萬美元，在協定生效第二、三和四週年各支付250萬美元。有關我們與MD Anderson的合作協議的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中其他部分包含的我們已審計財務報表的附註8。

此外，我們還在正常業務過程中與CMO、CRO和其他第三方簽訂合同，生產我們的候選產品，支持臨牀試驗和臨牀前研究研究和測試，以及用於其他目的。這些合同通常可以由我們取消。在取消這些合同時應支付的任何款項通常只包括所提供服務的付款或發生的費用，包括我們的服務提供商截至取消之日的不可取消的義務，儘管有些協議規定了終止費。

關鍵會計估計

我們把管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析建立在財務報表的基礎上。我們的財務報表按照美國公認會計準則編制。在編制我們的財務報表和相關披露時，我們需要作出估計和判斷，以影響財務報表日期的資產、負債、成本和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了我們對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估估計和假設。我們的實際結果可能不同於從這些估計得出的金額，也可能不同於根據不同假設或條件獲得的金額。

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目錄表

雖然我們的重要會計政策在本年報其他地方的經審核財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對我們編制財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

研發費用

在編制財務報表時，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。

我們在很大程度上依賴第三方進行臨牀前研究，提供材料，並提供臨牀試驗服務，包括試驗進行、數據管理、統計分析和電子彙編。在每個報告期結束時，我們將向每個服務提供商支付的款項與相關項目完成的估計進度進行比較。在準備這些估計時，我們考慮的因素包括提供的材料或提供的服務、取得的里程碑、參加研究的患者數量以及與這些供應商的努力相關的其他標準。隨着獲得更多信息，這些估計可能會發生變化。根據向供應商付款的時間和提供的估計服務，我們記錄與這些成本相關的淨預付或應計費用。

估算過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的相關人員溝通以確定代表我們履行的服務或向我們交付的材料，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知我們實際成本的情況下，估計所提供的服務水平和這些服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但也有一些需要預付款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計或預付費用。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。

基於股份的薪酬

我們根據授予日相關獎勵的公允價值來衡量授予員工、董事和其他人的基於股票的獎勵。我們確認這些獎勵在必要的服務期內的相應補償費用，通常是相應獎勵的授權期。截至2022年12月31日，我們已經發行了限制性股票和股票期權，每個都帶有基於服務的歸屬條件，並在歸屬發生時記錄了這些獎勵產生的基於股份的補償費用。我們會將分級歸屬方法應用於所有基於業績歸屬條件的股票獎勵，或同時具有基於服務和業績歸屬條件的獎勵。

對於授予顧問和非僱員的基於股份的獎勵，我們確認該等顧問和非僱員提供服務直至完成為止的期間的補償費用。

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目錄表

普通股公允價值的確定

由於在我們首次公開招股之前，我們的普通股沒有公開市場，我們普通股的估計公允價值是由我們的董事會在每次以股票為基礎的獎勵之日確定的。基於我們從成立至2018年年中的大部分活動與組織公司有關，包括確定管理層、董事和顧問、業務規劃、確定潛在的候選產品、收購或開發知識產權、進行有限數量的研究和開發、與第三方建立安排以生產首批候選產品和組件材料以及尋求融資，以及我們的臨牀前開發沒有顯著進展，董事會認定，在此期間，我們普通股的公允價值保持了相對穩定的面值。2018年9月，董事會聘請了一家獨立的第三方評估公司來提供我們普通股的公允價值估計。2018年11月，評估公司估計，截至2018年6月30日，我們普通股的每股公允價值為0.07美元。2020年3月，該評估公司估計，截至2019年12月31日，每股為0.08美元，2020年12月，截至2020年10月1日，估計為每股3.91美元。

估值是根據全國註冊資產評估師和分析師協會的標準進行的，並考慮了估值文獻、相關法院裁決、財務會計準則委員會或FASB、會計準則編纂或ASC，820，國税局收入裁決，或RR，59-60，RR 68-609，和聯邦法規26法典，或CFR，第2部分，第1.409A節的指導。獨立評估師在進行評估時使用的評估和程序非常複雜，既有客觀因素，也有主觀因素。這些估值所依據的假設包括我們管理層向評估公司提供的某些估計，這些估計涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。如果使用顯著不同的假設或估計，我們普通股的公允價值和我們基於股份的薪酬支出可能會有實質性的不同。此外，這些因素可能在當時最近的估值日期和授予日期之間發生了變化。

評估師在確定我們普通股在每個授予日的公允價值時考慮的因素包括：

如果我們的普通股有一個活躍的公開交易市場，我們預計我們的董事會沒有必要在我們可能授予的基於股票的獎勵的會計中估計我們普通股的公允價值，因為我們普通股的公允價值將基於我們普通股的報價市場價格來確定。儘管我們的普通股有一個活躍的交易市場的任何發展，在我們自己的普通股價格有足夠的波動歷史之前，我們可能會使用我們認為具有可比性的一組上市公司的波動率衡量來計算估值的波動性部分。

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目錄表

限制性股票獎

下表列出了我們在2016年1月11日至2018年10月7日(最後一次授予限制性股票的日期)期間授予的限制性股票數量、該等股票的每股收購價，以及授予日獎勵的每股公允價值估計：

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衍生工具負債的估值--轉換功能

我們之前發行的可轉換本票，每張都包含一個符合衍生工具會計定義的轉換特徵，因為該特徵與可轉換本票的經濟特徵和風險沒有明確和密切的聯繫。這是因為轉換功能規定(I)以折扣價轉換票據，折扣價低於公司以“合資格融資”(定義)出售的股份的價格，這將觸發所需的票據轉換，以及(Ii)儘管有折扣，但轉換價格仍有“上限”。我們將票據的這些特徵歸類為衍生負債，這些負債最初在發行可轉換本票時按公允價值記錄，隨後在每個報告日期重新計量為公允價值，公允價值的變化在我們的經營報表中確認。

關於我們的IPO，所有可轉換本票項下的未償還本金和應計利息自動轉換為普通股。因此，在首次公開招股後，我們將不再在資產負債表上記錄衍生負債，因此將不再在我們的經營報表中確認衍生負債的公允價值變化。

表外安排

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則和法規中定義的任何表外安排。

最近發佈的會計聲明

最近發佈的可能影響我們的財務狀況和經營結果的會計聲明的描述，在本年度報告中其他地方的財務報表附註2中披露。

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目錄表

財務報告的內部控制

在編制財務報表以滿足首次公開募股要求的過程中，我們確定，在截至2021年12月31日的年度內，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，其中許多薄弱環節在截至2022年12月31日的年度仍未得到補救。2022年9月，我們聘請了一家獨立諮詢公司來幫助我們改進披露控制和程序。這項工作正在進行中。見“風險因素--我們發現了財務報告內部控制中的重大弱點。如果我們不能補救這些重大弱點，或者如果我們在未來發現更多的重大弱點，或者以其他方式未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或運營結果，這可能會對我們的業務產生不利影響。

新興成長型公司和較小的報告公司地位

根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到出現以下最早的情況：(I)本財年的最後一天，我們的年收入超過12.35億美元；(Ii)在我們有資格成為“大型加速申報公司”的那一天，非關聯公司持有至少7億美元的股權證券；(Iii)在之前的三年中，我們發行了超過10億美元的不可轉換債務證券；以及(Iv)在我們2021年7月首次公開募股五週年之後的財年的最後一天。

此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用較長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，方法是推遲採用這些準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇使用延長的過渡期，以使我們能夠遵守新的或修訂的會計準則，這些會計準則對上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是新興成長型公司和(Ii)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期的日期(以較早的日期為準)。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着非關聯公司持有我們的股票的市值加上我們首次公開募股給我們帶來的擬議毛收入總額不到7億美元，我們在最近結束的財年的年收入不到1億美元。在首次公開募股後，如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於1億美元，且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。

信息技術風險

我們的數據和計算機系統受到惡意軟件代碼和病毒、網絡釣魚、勒索軟件、商業電子郵件泄露攻擊或其他網絡攻擊的威脅。2021年7月，我們受到了我們認為是網絡釣魚的攻擊。儘管我們不認為這一事件對我們的業務或財務狀況產生了實質性影響，但這些威脅的數量和複雜性仍在繼續增加。見第二部分，第1.A項風險因素，“我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，這可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。”我們已經並將繼續採取措施降低網絡攻擊的風險，包括加強電子郵件篩選，與計算機支持公司合作提供取證和培訓服務等服務，以及增強供應商付款的安全協議。我們打算採取更多措施，繼續加強其網絡安全防禦。儘管我們已經或可能在未來採取步驟，但不能保證我們不會因網絡攻擊或其他基於計算機的活動而遭受實質性和不利後果。此外，不能保證我們可能採取的這些或其他步驟將是有效的，或防止對我們的財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

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目錄表

項目7A。關於市場風險的定量和定性披露

利率風險

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的現金存放在美國主要銀行的支票和儲蓄賬户中。我們對市場風險的主要敞口是利息收入敏感度，這受到美國利率總體水平變化的影響。然而，由於我們所持資產的短期性質，利率立即發生10%的變化不會對我們投資的公平市場價值或我們的財務狀況或經營業績產生重大影響。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們沒有未償債務。因此，我們目前不受與債務相關的利率風險的影響。

外幣兑換風險

我們對市場風險的主要敞口是外匯匯率對歐元的敏感性，歐元是我們某些重大購買的貨幣。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的三個年度，我們沒有確認外幣交易損失。如果有外幣交易損失，則在我們的經營報表中作為其他收入(費用)的一部分進行記錄。歐元匯率立即發生5%的變化不會對我們的運營業績產生實質性影響。

隨着我們業務的繼續發展，我們的經營業績和現金流可能會更多地受到外幣匯率波動的影響，包括歐元和其他貨幣，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。到目前為止，我們並沒有訂立任何外幣對衝合約，以減低外匯兑換風險。.

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項目8.財務報表和補充數據。

根據本項目第8項要求提交的財務報表附於本年度報告的表格10-K之後。這些財務報表的索引載於本10-K年度報告第F-1頁的《財務報表索引》，併入本10-K年度報告第(15)項《物證和財務報表附表》，以供參考。

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項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧。

沒有。

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項目9A。控制和程序。

披露控制和程序

1934年修訂後的《證券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)條和第15d-15(E)條規則中定義的披露控制和程序一詞，是指旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告的控制和程序。披露控制和程序包括但不限於旨在確保積累此類信息並酌情傳達給公司管理層(包括其主要高管和主要財務官)的控制和程序，以便及時做出有關要求披露的決定。

在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，無論披露控制和程序的構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保披露控制和程序的目標得以實現。此外，在設計披露控制和程序時，我們的管理層必須運用其判斷來評估可能的披露控制和程序的成本效益關係。任何控制系統的設計也部分地基於對未來事件可能性的某些假設，並且不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功地實現其所述目標；隨着時間的推移，

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目錄表

由於條件的變化，控制可能變得不充分，或者對政策或程序的遵守程度可能會惡化。由於控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被檢測到。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2022年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。基於上述評估，並由於在本10-K表格年度報告其他部分的第7項(管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析)中描述的重大弱點，我們的主要高管和首席財務和會計官得出結論，我們的披露控制和程序無效。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在交易法規則13a-15(F)或15d-15(F)中有定義。我們的內部控制系統旨在向我們的管理層和董事會提供關於編制和公平列報已公佈財務報表的合理保證。所有的內部控制系統，無論設計得多麼好，都有其固有的侷限性。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。我們的管理層評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，我們的管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會於2013年發佈的《內部控制-綜合框架》中規定的標準(COSO標準)。基於這一評估，管理層得出結論，由於本年度報告Form 10-K中其他部分的第7項，即管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析中描述的重大弱點，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制沒有生效。由於美國證券交易委員會規則為新上市公司設定了一個過渡期，本年度10-K表格不包括我們獨立註冊會計師事務所的認證報告。

持續的補救工作

為了彌補我們在財務報告內部控制方面的重大弱點，並解決我們會計程序中的重大弱點，我們計劃制定更健全的會計政策和程序，並審查採用新的會計立場和披露財務報表的必要性。2022年9月，我們還聘請了一家獨立諮詢公司，幫助我們確定需要哪些人員，並評估新的會計政策，這項工作正在進行中。

在截至2022年12月31日的一年中，我們開始實施並計劃在2023年繼續實施步驟，以解決導致重大弱點的內部控制缺陷，包括：

雖然我們相信這些努力將改善我們對財務報告的內部控制，但這些措施和其他措施的實施將持續進行，並需要在持續的財務報告週期內驗證和測試我們內部控制的設計和運作有效性。我們不能合理地估計這些補救措施將於何時完成，也不能向您保證，我們迄今已經採取並將繼續採取的措施將足以補救我們已經確定的重大弱點或避免未來潛在的重大弱點。我們的管理層將繼續持續監測和評估我們對財務報告的內部控制程序的有效性，並承諾在必要時採取進一步行動並實施進一步的強化或改進。

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目錄表

財務報告內部控制的變化：

在截至2022年12月31日的一年內，我們對財務報告的內部控制(定義見《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條規則)沒有發生重大變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

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項目9B。其他信息。

沒有。

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項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。