奧克菲爾製藥公司

表格10-K

第一部分			6

	第1項。	生意場	6
	第1A項。	風險因素	61
	項目1B。	未解決的員工意見	103
	第二項。	特性	103
	第三項。	法律程序	103
	第四項。	煤礦安全信息披露	103

第II部			104

	第五項。	註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券	104
	第六項。	[已保留]	104
	第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析	105
	第7A項。	關於市場風險的定量和定性披露	119
	第八項。	財務報表和補充數據	119
	第九項。	會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧	119
	第9A項。	控制和程序	119
	項目9B。	其他信息	120
	項目9C。	關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露	120

第三部分			121

	第10項。	董事、行政人員和公司治理	121
	第11項。	高管薪酬	121
	第12項。	某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項	121
	第13項。	某些關係和相關交易，以及董事的獨立性	121
	第14項。	首席會計師費用及服務	121

第四部分			122

	第15項。	展品和財務報表附表	122
	第16項。	表格10-K摘要
			125
簽名			154

目錄表

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表格10-K

在本Form 10-K年度報告中，除非另有説明，否則所提及的“我們”、“我們”、“Ocuphire”或“公司”是指Ocuphire Pharma，Inc.。我們的財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。

前瞻性陳述

這份10-K表格年度報告包含符合1933年證券法(“證券法”)第27A節(“證券法”)和1934年“證券交易法”(“交易法”)第21E節(“交易法”)安全港條款的前瞻性陳述。這些前瞻性表述與我們、我們的業務前景和我們的經營結果有關，會受到許多因素和事件帶來的某些風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定因素和事件可能會導致我們的實際業務、經營前景和經營結果與此類前瞻性表述中預期的大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於在本10-K表格年度報告中的“風險因素”標題下描述的因素。告誡讀者不要過度依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅在本報告發表之日發表。在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性陳述：“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“正在進行中”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將會”，“是否” 或這些術語或其他類似術語的否定，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些詞語。我們沒有義務修改任何前瞻性陳述，以反映隨後可能發生的事件或情況。我們敦促讀者仔細審閲和考慮我們在本報告和我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他報告中所做的各種披露，這些披露向感興趣的各方提供可能影響我們業務的風險和因素。

彙總風險因素

正如我們充分描述的那樣，我們的業務面臨着許多風險在“第1A項中。風險因素“在本年度報告中。主要因素和不確定性包括：

•

我們目前完全依賴於Nyxol和APX3330的成功，這兩個產品是我們唯一的候選產品。我們可能永遠不會完成Nyxol的臨牀開發、獲得市場批准或成功商業化，或者作為小劑量匹羅卡品(LDP)、APX3330或我們未來可能尋求任何適應症的其他候選產品的輔助治療。

•

Viatris擁有將我們的Nyxol產品在全球關鍵市場商業化的全球獨家權利。Viatris未能及時開發這些產品或將其商業化，將對我們的業務和經營業績產生重大不利影響。

•

以前的臨牀試驗結果可能無法預測未來的結果，我們當前和計劃中的臨牀試驗結果可能不符合FDA或非美國監管機構的要求。

•

法規要求或FDA指導的變化，或我們臨牀試驗期間發生的意外事件，可能會導致臨牀試驗方案的變化或額外的臨牀試驗要求，這可能會導致我們的成本增加或開發時間表的延遲。

•

我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

•

不利的全球經濟狀況可能會對我們的經營業績、財務狀況和流動性產生負面影響。

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表格10-K

•

影響金融服務業的不利事態發展可能會對我們目前和預計的業務運營、財務狀況和運營結果產生負面影響。

•

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

•

即使我們的候選產品在美國獲得了營銷批准，我們也可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在美國以外的地方營銷這些候選產品。

•

我們的員工或我們的代表可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反適用的監管標準和要求或從事內幕交易，這可能會對我們的業務造成重大損害。

•

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

•

我們在產品商業化方面缺乏經驗，這可能會對我們的業務產生不利影響。

•

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成銷售、營銷和分銷APX3330的協議，如果獲得批准，如果APX3330獲得批准，我們可能無法成功將APX3330商業化。

•

針對我們或我們的供應商和製造商的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

•

我們無法控制臨牀試驗的所有方面，因為我們依賴臨牀研究組織(CRO)、合同開發和製造組織(CDMO)和其他協助我們進行臨牀試驗的第三方。

•

我們無法控制原料藥的供應、製造和測試，以及我們候選產品的臨牀前和臨牀藥物供應的配方、測試和包裝，並且由於我們依賴第三方製造商和分析設施，將無法在商業階段控制這些元素。

•

如果我們不能以合理的商業條款為APX3330建立新的合作關係，我們可能不得不改變我們的開發、製造和商業化計劃。

•

如果我們無法為我們的候選產品獲得並保持足夠的專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品或技術，這將對我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力、我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。

•

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法》和類似的外國立法，通過延長專利期限和獲得我們候選產品的數據獨佔權來獲得保護，我們的業務可能會受到嚴重損害。

•

我們可能無法在世界各地保護或實踐我們的知識產權。

•

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

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表格10-K

•

我們正在開發的APX3330候選產品和其他候選產品依賴於Apexian PharmPharmticals，Inc.(“Apexian”)授予的知識產權，而終止、減少或失去此子許可下的權利將損害我們的業務。

•

我們依賴於我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的商業戰略。

•

我們將需要發展和擴大我們的公司，並可能在管理這種發展和擴張方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

•

我們的保險單很貴，而且只能保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨着重大的未投保債務。

•

環境、社會和治理問題以及任何相關的報告義務可能會影響我們的業務。

•

如果不符合納斯達克資本市場的持續上市標準，我們的普通股可能會被摘牌。如果退市，我們的普通股和我們普通股的流動性將受到影響。

•

我們普通股的市場價格可能會有很大波動。

•

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

行業和市場數據

在本年度報告中，我們引用了有關醫療器械和保健行業的信息、統計數據和估計。我們已從各種第三方來源獲得此信息，包括行業和一般出版物、市場研究公司的報告和其他來源。此信息涉及許多假設和限制，我們尚未獨立驗證此信息的準確性或完整性。一些數據和其他信息也基於對管理層的善意估計，這些估計來自我們的研究、內部調查的審查、行業討論的一般信息和第三方來源。我們認為這些外部消息來源和估計是可靠的，但尚未獨立核實。由於各種因素，包括“項目1A”中描述的因素，我們經營的行業受到高度不確定性、變化和風險的影響。風險因素。這些因素和其他因素可能導致結果與本年度報告和其他出版物中表達的結果大不相同。

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表格10-K

第一部分

第1項。

生意場

概述

Ocuphire是一家臨牀晚期的眼科生物製藥公司，專注於開發治療屈光和視網膜疾病的療法並將其商業化。Ocuphire的流水線目前包括兩個候選小分子產品，目標是幾個這樣的適應症。

尼索爾

2022年11月，Ocuphire與FamyGen Life Science，Inc.(於2023年1月被Viatris，Inc.收購)簽署了許可和合作協議(Nyxol許可協議)，根據該協議，Ocuphire向Viatris授予了開發、製造、進口、出口Ocuphire的候選產品酚妥拉明眼科解決方案(Nyxol)的獨家許可^®眼藥水或尼索)在所有三個適應症(黃斑變性、老花眼和DLD)在關鍵地區。根據Nyxol許可協議的條款，Ocuphire與其合作伙伴Viatris在美國進行Nyxol的開發，Viatris負責在美國以外的國家和司法管轄區開發Nyxol。Viatris將通過美國食品和藥物管理局(FDA)向Ocuphire償還與Nyxol開發相關的預算費用(“林業局“)只要Ocuphire繼續開展此類開發活動，即可獲得批准。Viatris或其附屬公司將針對每個獲得監管部門批准的適應症在該地區將Nyxol商業化。

根據Nyxol許可協議，Ocuphire收到了3500萬美元的預付現金。此外，Ocuphire有資格在達到某些特定的監管或淨銷售里程碑後獲得總計高達1.3億美元的潛在額外付款，第一筆潛在付款將在FDA批准Nyxol逆轉藥物性散瞳(“RM”)後支付。(瞳孔放大)。Ocuphire還將獲得分級版税，根據Nyxol在美國的年總淨銷售額，從較低的兩位數版税到最低20%的版税，並將根據美國以外的所有年度淨銷售額獲得較低的兩位數版税。尼索爾是一種每日一次的甲磺酸酚妥拉明滴眼液配方，旨在縮小瞳孔直徑和提高視力。Nyxol可能用於多種適應症，如治療RM、老花眼(與年齡相關的近視)和暗光或夜視障礙(“DLD”)(光暈、眩光和星光爆發)。Ocuphire的管理層認為，這些多重適應症潛在地代表着一個重要的市場機遇。Nyxol已經在總共650多名患者(其中400多名接受Nyxol治療)的總共12個臨牀試驗(3個第一階段、5個第二階段和4個第三階段)中進行了研究，並在三個目標屈光適應症中證明瞭有希望的臨牀數據。

Ocuphire報告了RM：2021年3月的Mira-2,2022年3月的Mira-3和2022年4月的Mira-4的3期試驗的正面頂線數據。Ocuphire還報告了Nyxol治療老花眼的2期試驗的正面頂線數據，Nyxol單獨和小劑量匹羅卡品(鹽酸匹羅卡品滴眼液0.4%，“LDP”)作為輔助治療(VEGA-1)。Ocuphire報告了2022年5月在DLD進行的3期試驗的主要數據(Lynx-1)。Ocuphire於2022年11月根據Nyxol for RM的505(B)(2)路徑向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了新藥申請(NDA)，處方藥物使用費法案(PDUFA)的目標日期為2023年9月28日。Nyxol單獨治療老花眼(Vega-2)的第一階段3註冊試驗於2022年12月底開始，並與LDP作為輔助治療，TOPLINE試驗的結果預計將於2023年底開始。未來的試驗計劃於2023年開始，包括老花眼(Vega-3)和DLD(Lynx-2)的第二階段3註冊試驗，以及這兩種慢性適應症的支持性長期安全性試驗(Lyra-1)。

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表格10-K

APX3330

Ocuphire的候選產品APX3330是一種每天兩次的口服片劑，旨在針對與視網膜和脈絡膜(眼睛的血管層)疾病相關的多種途徑，如糖尿病視網膜病變(DR)和糖尿病黃斑水腫(DME)，如果不治療，可能導致永久性視力喪失和最終失明。DR是一種由糖尿病引起的疾病，在糖尿病中，慢性血糖水平升高會導致視網膜血管的進行性損害。DME是一種嚴重的DR，涉及蛋白質和液體滲入黃斑，黃斑是視網膜的中央部分，導致腫脹和血管損傷。在Ocuphire批准該候選產品之前，APX3330已經由其他贊助商在總共420多名健康志願者或患者(有340多名接受APX3330治療的健康志願者或患者)中進行了總計11項臨牀試驗(6期1期和5期2期)，用於炎症 (肝臟)和腫瘤學適應症，並證明瞭靶向性、藥動學、持久性以及良好的安全性和耐受性。Ocuphire還擁有APX2009和APX2014的授權，這兩款產品是APX3330的第二代候選產品和類似產品。2023年1月，Ocuphire報告了在103名受試者(51名每天服用600毫克APX3330)的DR患者中進行的Zeta-1第二階段試驗的頂級療效和安全性結果，其中包括中度非增殖性DR(“NPDR”)和輕度增殖性DR(“PDR”)，以及沒有中心視力喪失的DME患者。儘管ZETA-1臨牀試驗沒有達到研究眼在24周時糖尿病視網膜病變研究早期治療中≥兩步改善的患者的主要終點的百分比，但在治療24周後，在預防具有臨牀意義的糖尿病視網膜病變進展的關鍵預先指定的次要終點(定義為雙眼視網膜病變嚴重程度量表上惡化的雙眼3步或更多步，以每隻眼睛的變化總和計算)上取得了統計學意義。鑑於APX3330的口服全身給藥，評估對雙眼影響的終點是計劃中的未來註冊試驗的第三階段主要終點；這將在2023年下半年與FDA舉行的第二階段末(EOP2)會議上得到確認。APX3330在Zeta-1試驗中表現出良好的安全性和耐受性，與之前11項臨牀試驗的安全性數據一致。與治療相關的不良事件不常見，大多數嚴重程度較輕。沒有發生與治療相關的嚴重不良反應。未觀察到肝、腎、心功能以及全血細胞計數和綜合代謝指標的變化。

作為其戰略的一部分，Ocuphire將繼續探索收購更多眼科資產的機會，併為藥物在關鍵全球市場的後期開發、監管準備和商業化尋找戰略合作伙伴。

企業歷史

2018年2月，Ocuphire Pharma，Inc.(私人Ocuphire公司)成立，隨後於2018年4月與Ocularis Pharma，LLC(治療DLD的甲磺酸酚妥拉明眼科溶液的原始創新者)合併，並於2020年1月從Apexian PharmPharmticals，Inc.獲得了其Ref-1抑制劑計劃的某些權利，包括APX3330(參見《Apexian分許可協議》)。Ocuphire的許多員工、董事、顧問和顧問參與了尼索和其他眼科藥物的開發，包括批准的產品，如Lumify^®, Zirgan^®、Durezol^®、Upneq^®, 羅普雷薩^®、羅克拉坦^®、維祖爾塔^®、西德拉^®， CEQUA^®、和DExtenza^®。由首席執行官兼創始人Mina Sooch領導的管理團隊在運營製藥公司以及在多個治療領域發現、開發和商業化治療方面擁有豐富的經驗。Ocuphire還擁有一個世界級的醫療顧問委員會，由20多名主要意見領袖組成，其中包括視網膜專家、屈光外科醫生和驗光師。

2020年11月，Private Ocuphire完成了對Rexahn PharmPharmticals，Inc.(“Rexahn”)的反向合併(“合併”)，Rexahn PharmPharmticals，Inc.(“Rexahn”)是一家已停止藥物開發活動的上市公司，同時通過發行普通股和認股權證籌集了2000萬美元。與合併有關，Rexahn更名為Ocuphire Pharma，Inc.，此後作為上市公司經營以前由Private Ocuphire經營的業務。

2022年11月，Ocuphire簽署了Nyxol許可協議，將其產品Nyxol許可給Viatris。

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表格10-K

戰略

Ocuphire的目標是打造一家領先的眼科生物製藥公司，為患者發現、開發、商業化和/或發放同類最佳療法的許可證，併為醫生和付款人提供有吸引力的解決方案。Ocuphire實現其目標的戰略的關鍵要素如下：

•

尼索和APX3330的臨牀應用進展. Ocuphire於2022年11月簽署了Nyxol許可協議，根據該協議，Viatris擁有開發和商業化Nyxol的獨家權利。根據Nyxol許可協議，Ocuphire繼續與Viatris合作在美國開展開發活動，並由Viatris報銷此類預算開發活動。Ocuphire為Rm提交了Nyxol的美國保密協議PDUFA目標日期為2023年9月28日，以及正在推進老花眼和DLD的第三階段試驗。Viatris擁有Nyxol在美國以外的獨家開發權和商業化努力。Ocuphire計劃與FDA召開EOP2會議，以推進APX3330在DR中的3期試驗。

•

大眼科適應症靶向尼索和APX3330。Ocuphire認為Nyxol具有改善RM、老花眼和DLD患者視力的潛力。Ocuphire還認為AXP3330具有預防或延緩DR、DME和其他視網膜疾病患者的疾病進展的潛力，同時有可能減輕玻璃體內注射的負擔。

•

維護和擴大其知識產權組合。Ocuphire已將Nyxol的全球專利權授予Nyxol，涉及其配方、組合和在多種適應症中的使用，以維亞特里斯。Ocuphire擁有Ref-1抑制劑計劃的全球獨家再許可，包括其候選產品APX3330，用於其所有眼科和糖尿病適應症，以及候選Ref-1管道的組合物和使用方法，包括APX2009和APX2014。Ocuphire繼續探索在美國和其他司法管轄區擴大和擴大這一知識產權保護的更多機會。

•

最大限度地發揮尼索和APX3330的全球商業價值。如果被FDA批准上市，根據Nyxol許可協議，Nyxol將由Viatris Eye護理部門在美國和主要的非美國市場進行商業化。Ocuphire計劃尋找一個或多個合作伙伴，在美國國內外將APX3330商業化。

•

評估內部許可和收購機會。Ocuphire的團隊非常有資格識別和授權或收購臨牀階段的眼科資產，並不斷評估擴大其渠道並使其多樣化的機會。

Ocuphire正在與其合作伙伴Viatris共同開發用於多種適應症的Nyxol，Ocuphire正在繼續開發用於多種適應症的APX3330，目標是最終為APX3330尋找商業合作伙伴。Ocuphire認為，這兩個計劃呈現出相似的潛在優勢：(1)到目前為止有希望的臨牀數據；(2)兩種小分子臨牀候選藥物；(3)方便的給藥路線和時間表；(4)一線或輔助治療的潛力；以及(5)巨大的商業潛力。表1下面總結了Ocuphire目前的候選產品開發流程及其目標適應症和預期里程碑：

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表格10-K

表1：Ocuphire管道：候選產品和適應症管道

注：0.75%POS(酚妥拉明眼液)與1%PMOS(甲磺酸酚妥拉明眼液)相同。本文中通篇都提到了尼索和尼索，這兩個名稱在配方上沒有區別。

Ocuphire於2022年11月利用美國聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)的505(B)(2)途徑向FDA提交了第一份Nyxol的RM保密協議。FDA在2023年2月通知Ocuphire ，它接受了申請，並已將PDUFA的目標日期定為2023年9月28日供批准。Ocuphire預計將提交針對老花眼和DLD的Nyxol補充NDA，並正在推動APX3330在未來實現NDA。

眼科疾病市場概況

眼前節疾病市場

美國大約有1億例擴眼手術，隨着老齡化和糖尿病人口的增加，這一數字預計還會上升，這需要更頻繁的眼科檢查和手術。數以百萬計的美國人也患有各種屈光不正。老花眼是一種這樣的屈光不正，在40歲以上的患者中很常見，這會導致看近距離物體的能力下降。這種情況影響了超過1.2億美國人，通常需要老花鏡和/或隱形眼鏡來聚焦近距離物體。此外，根據GlobalData的數據，美國約有3800萬患者受到LASIK、夜間近視、圓錐角膜、眼科手術或自然衰老過程引起的暗光或夜視障礙的困擾。由於過度使用智能手機屏幕，年輕人的視力障礙也是一種全球趨勢。Nyxol於2022年獲得批准，目前正處於逆轉散瞳(眼球擴張)、老花眼和夜視障礙的後期臨牀開發階段，有可能滿足美國數百萬患者未得到滿足的需求。

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視網膜(眼後)疾病市場

視網膜損傷是導致失明的主要原因之一，隨着世界各地老齡化和更多的糖尿病人口的增加，視網膜損傷仍在繼續增長。糖尿病是20-74歲成年人失明的主要原因。根據國家眼科研究所的數據，僅在美國就有超過700萬患者患有糖尿病視網膜病變(DR)，這是一種糖尿病的併發症，慢性高血糖水平會導致視網膜血管受損。另有75萬名患者患有糖尿病黃斑水腫(DME)，這是糖尿病視網膜病變最常見的併發症之一，黃斑因受損血管滲出的液體而腫脹。DR和DME的疾病進展都涉及血管異常增殖，通過血管內皮生長因子信號和炎症反應。Ocuphire的APX3330口服片劑最近完成了DR的第二階段臨牀試驗，並有可能以一種新穎的雙重作用機制抑制血管內皮生長因子和炎症，滿足這一巨大的DR和DME市場。此外，美國有100多萬患者患有wAMD。這些視網膜和脈絡膜血管疾病會對黃斑造成損害，是導致嚴重、永久性視力喪失的主要原因。目前，市場上有幾種用於抗血管內皮生長因子治療的藥物，包括基因泰克公司銷售的單抗Lucentis®(雷尼比珠單抗)和EYLEA^®(AfLibercept)，這是一種由Regeneron製藥公司銷售的重組融合蛋白，已成為治療嚴重形式的DME和WAMD等視網膜疾病的標準護理。阿瓦斯丁^®基因技術公司銷售的單抗(貝伐單抗)也被用於標籤外治療這些適應症，它比其他品牌藥物更具成本效益。這三種注射藥物都是生物製劑，在眼科醫生的辦公室進行治療。2020年，Lucentis和EYLEA所有適應症的全球年銷售額總計超過130億美元(Lucentis為35億美元，EYLEA超過100億美元)。

Nyxol和APX3330綜述

尼索(0.75%酚妥拉明滴眼液)

Nyxol，授權給維亞特里斯2022年，是一種每日一次的無菌無防腐劑滴眼液配方，含有甲磺酸酚妥拉明，這是一種作用於腎上腺素能神經系統並抑制平滑肌收縮的可逆、非選擇性的α-1和α-2腎上腺素能拮抗劑。Ocuphire 於2022年11月根據Nyxol for RM的505(B)(2)途徑向FDA提交了NDA。FDA接受了提交的申請，並將PDUFA的目標日期定為2023年9月28日。甲磺酸酚妥拉明是Nyxol的藥材和活性成分，是FDA批准的兩種藥物Regitine的活性藥物成分(API)^®和OraVerse^®。Regitine是1952年批准的一種注射劑，主要用於治療嗜鉻細胞瘤患者術前或術中高血壓發作。OraVerse於2007年獲得批准，是一種口腔粘膜下注射，用於口腔手術後的反向麻醉。FDA表示，Nyxol申請參考FDA之前對Regitine安全性和有效性的審查是可以接受的^®(甲磺酸酚妥拉明注射液，新諾明008278)和奧拉韋斯^®(甲磺酸酚妥拉明注射劑，NDA 22159)，根據美國聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)第505(B)(2)條。在多項臨牀試驗中，尼索已被證明可以縮小瞳孔大小，改善明暗條件下的近距離和遠距離視力，並改善低對比度視力。Ocuphire和Ocuphire維亞特里斯正在尋求尼索的多種適應症，包括RM、老花眼和DLD。對於老花眼的治療，Ocuphire正在評估尼索作為單藥滴眼劑和LDP輔助治療的療效。

Nyxol的主要屬性包括：

•

以持久的效果縮小瞳孔直徑。在多個2期和3期試驗中，Nyxol在中視(昏暗)和明視(明亮)條件下都將瞳孔直徑減少了約1-1.5毫米，這種減少持續了24小時以上。

•

距離矯正近視視力的改善。當在第二階段試驗中對老花眼患者進行研究時，尼索單用和聯合使用LDP顯示，距離矯正的近視力在統計上顯著改善，≥從基線增加了3行。Nyxol的最佳瞳孔尺寸為2 mm-3 mm。

•

改善低對比度視力。在多個2期試驗中，尼索爾在≥1和≥2行的低對比度中間視最佳矯正遠視力方面顯示出統計學上顯著的改善，在標準視力表上的≥3行有趨勢。

•

良好的耐受性特徵。到目前為止，在進行的12個已完成的1期、2期和3期臨牀試驗中，尼索爾被觀察到耐受性良好，眼壓沒有變化或降低。尼索產生一種短暫的輕度充血效果，在幾個小時內或在使用止紅眼藥水後立即消失。尼索也被觀察到沒有全身性影響，如血壓或心率的變化。

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•

設計為方便的每日一次眼藥水或可調組合選項。尼索作為每日一次的睡前給藥，正在接受長期使用的評估。尼索已經在多個2期試驗和3期試驗中被證明具有超過24小時的持久效果，這可能會鼓勵患者依從性。使用LDP滴眼液作為尼索爾的輔助用藥，可能會根據老花眼患者的視力和生活方式需求為他們提供可調的好處。

•

穩定、經濟實惠的眼科配方。尼索爾是一種一次性使用、不含防腐劑的專利眼藥水配方，其穩定性適合支持潛在的商業化。其活性藥物成分甲磺酸酚妥拉明USP級是一種小分子，具有標準化、可擴展和低成本製造工藝的優勢。

Ocuphire和Viatris最初正在根據Nyxol許可協議將Nyxol的以下三個適應症作為一線療法(對於老花眼，既作為單一藥物，又使用小劑量匹羅卡品作為輔助滴劑)：

•

雷姆，藥物引起的瞳孔擴張的逆轉，這種擴張導致對光的敏感性增加，無法集中注意力，使閲讀、工作和駕駛變得困難。RM是一種一次性使用的適應症，目前還沒有批准的治療方法。

•

老花眼這種情況下，眼睛的晶狀體失去彈性，影響其聚焦於近距離物體的能力。老花眼通常發生在40歲以後，大多數患者使用老花鏡是為了閲讀或看到附近的物體。懷特尼^TM，於2021年10月獲得批准，是目前市場上唯一用於治療老花眼的眼藥水。

•

DLD一種情況，當瞳孔在昏暗的光線下睜大時，角膜的周邊缺陷(像差)散射光。DLD患者會出現眩光、暈圈、星光爆發和對比度敏感度降低。DLD是一種新的適應症，沒有批准的治療方法。

APX3330

APX3330(E3330)最初由衞材株式會社和Apexian PharmPharmticals，Inc.共同開發，是一種小分子，專門針對脱氧核糖核酸內切酶1/氧化還原因子-1(APE-1/Ref-1，簡稱Ref-1)，是一種參與細胞信號轉導關鍵轉錄因子調控的雙功能蛋白。REF-1調控炎症、血管生成和氧化還原(Redox)信號，以及對神經元正常功能至關重要的DNA修復。通過抑制氧化還原活性而不是DNA修復，臨牀前研究表明，APX3330通過調節幾種重要的促血管生成和促炎轉錄因子，如核因子-κB和缺氧誘導因子-1a及其下游靶點血管內皮生長因子，來減少血管生成和炎症。這些轉錄因子參與多種與視網膜和脈絡膜血管疾病的病理生理相關的途徑，包括糖尿病視網膜病變(DR)、糖尿病黃斑水腫(DME)、濕性老年性黃斑變性(WAMD)和地理萎縮(GA)。此外，這些臨牀前研究的數據表明，APX3330是一種很有前途的候選藥物，可用於臨牀評估口服系統療法治療這些重要疾病的有效性和安全性。

Ocuphire候選產品APX3330的主要特性包括：

•

有可能成為第一個口服療法。與頻繁的眼部併發症相關的玻璃體內注射抗血管內皮生長因子相比，如果APX3330獲得批准，對於大量視網膜疾病患者來説，每天口服一次或兩次APX3330可能是一種方便、新的預防性治療方案或輔助治療方案。

•

上游目標牽涉到兩條有效路徑。APX3330旨在抑制兩條已證實的細胞信號通路(血管生成和炎症)，已知這兩條通路會導致各種視網膜疾病。此外，APX3330的作用機制在目前的抗血管內皮生長因子療法的上游有明顯的作用，表明它可以補充抗血管內皮生長因子療法，並潛在地減少就診和玻璃體內注射的頻率。

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•

良好的耐受性特徵。在12個已完成的1期和2期臨牀試驗中，APX3330耐受性良好。AEs大多少見且輕微，其中最常見的是一過性瘙癢。沒有發現血壓或心率變化等全身影響，也沒有觀察到與神經、心血管、腎臟、肺或胃腸器官有關的毒性。

•

系統性管理的潛在好處。作為一種全身用藥，APX3330有望治療雙眼(雙眼)視網膜血管疾病。

•

穩定、性價比高的口服片。APX3330是一種具有良好穩定性特性的口服片劑，其有效藥物成分為小分子，具有標準化、可擴展和低成本的製造工藝優勢。

Ocuphire最初將APX3330作為DR適應症的一線治療，並可能探索作為其他視網膜適應症的輔助治療而臨牀受益的機會，如DME、wAMD和GA：

•

德魯克，這是20-74歲成年人視力喪失的主要原因，這是由於血液中葡萄糖的慢性升高導致視網膜細胞損傷。視網膜關鍵意見領袖的反饋表明，對於有背景DR和視覺功能良好的患者，口服藥物減緩DR進展將是一種有用的治療方法。

•

二甲醚，這是DR最常見的併發症之一，血管滲漏導致視網膜黃斑腫脹和視力喪失。

•

WAMD一種慢性眼病，會導致視力中央部分的視覺扭曲，異常血管會將液體或血液滲入黃斑，眼睛中對中央和色覺至關重要的部分。

•

加，老年性黃斑變性(AMD)的一種高級形式，會導致進行性和不可逆轉的視力喪失。

Nyxol的靶向適應症

尼索爾(Rm)

散瞳概述

在美國，每年有超過1億例眼科檢查或手術需要進行散瞳檢查(散瞳)以檢查眼球后部，以進行常規檢查、疾病監測或外科手術。散瞳是通過使用阿爾法激動劑(如苯腎上腺素)刺激虹膜擴張器肌肉，或通過使用M受體拮抗劑(如託吡卡胺)或兩者的組合來阻斷虹膜括約肌來實現的。通常情況下，藥物誘導的散瞳會將瞳孔擴大到7毫米到8毫米，這一大小適合眼科檢查視網膜和眼睛內部的其他結構。這種藥物引起的散瞳可以持續幾個小時(通常是6個小時)到24小時，這取決於虹膜的色素沉着、一個人的年齡和其他因素。散瞳的副作用包括對光敏感和視力模糊，這使閲讀、工作或駕駛變得困難。許多擴張的眼藥水也會導致睫狀肌麻痺，這是一種暫時性的肌肉麻痺，使眼睛能夠專注於附近的物體。因此，許多患者可能會要求避免擴張，從而限制了眼科護理提供者進行全面年度眼科檢查的能力。

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現有治療方法逆轉散瞳的侷限性

目前市場上還沒有批准用於逆轉散瞳的產品，Ocuphire也不知道有任何其他正在開發中的產品。1990年，FDA批准了選擇性α-1拮抗劑達比拉唑，市場名稱為REV-EYS^®，逆轉腎上腺素能或抗膽鹼能藥所致的散瞳。根據FDA的説法，Rev-Eyes最終因與安全性或有效性無關的原因而退出市場。

Nyxol在RM的機會

尼索已經在臨牀研究中被證明與眼睛的自然過程相比，可以加速散瞳的逆轉。根據GlobalData的市場研究，超過65%的患者報告説放大的檢查產生了中度到嚴重的負面影響，這突顯了尼索在擴大瞳孔後改善舒適性和日常功能方面的潛在價值。此外，估計有45%的患者表示，他們很有可能要求使用反轉滴眼劑，超過40%的眼科護理提供者可能會使用反轉滴劑，如果這種治療方法在商業上可以買到的話。Ocuphire認為，許多接受瞳孔擴大的人將從逆轉治療中受益，這種治療有可能使患者更快地恢復正常生活，並避免擴大帶來的主觀不適。Ocuphire還認為，如果提供商能夠提供逆轉下降，那麼可能會有更多的人遵守年度擴眼檢查。

老花眼(Nyxol)

老花眼概述

老花眼是一種與年齡相關的疾病，發病最常見於40歲以上的人。隨着眼睛的老化，晶狀體變得更加僵硬，這限制了眼睛為閲讀或其他需要近距離清晰視力的任務調整焦距的能力。老花眼患者近視力模糊，在昏暗的光線下看不見東西，眼睛疲勞。在年輕健康的眼睛中，晶狀體能夠通過一種稱為調節的過程來聚焦來自不同距離物體的光線。在調節過程中，晶狀體周圍的肌肉收縮，導致晶狀體改變形狀，增加眼睛的調焦能力。這樣，無論是近距離還是遠距離，都可以實現動態、清晰的視覺。隨着年齡的增長，晶狀體變得更加堅硬，因為結構晶體蛋白變得錯誤摺疊。鏡片硬度的增加限制了眼睛為閲讀或在近距離需要清晰視力的其他任務中調整焦距的能力。由於這種疾病的普遍存在，老花眼在美國和國外都代表着一個巨大的市場，總共有超過20億的老花眼患者。據估計，美國有1.2億人患有老花眼，隨着45歲以上人口的增加，這一數字預計還會增加。

老花眼的現有治療方法

美國FDA批准VINITY^TM(1.25%匹羅卡品)滴眼液治療老花眼於2021年10月。Vuity 於2021年12月推出，由艾伯維旗下的Allergan公司營銷。其他可用於治療老花眼的方法包括老花鏡、雙焦點眼鏡、漸變眼鏡、雙焦點隱形眼鏡和多焦點人工晶狀體。老花鏡可能不方便，必須全天頻繁地摘下和戴上老花鏡才能分別看到遠距離和近距離的物體。許多患者因丟失或忘記戴眼鏡而感到沮喪。此外，一些患者覺得戴眼鏡不好看。治療老花眼的隱形眼鏡也有缺點。它們只能用於單眼，其中一隻眼睛安裝了老花鏡，而另一隻眼睛用於遠距離視力，這通常會導致眼睛疲勞。膽鹼能激動劑(匹羅卡品、卡巴膽鹼、阿昔洛定)滴眼液有潛在的副作用，如頭痛、眉痛和視網膜脱離。

一小部分患者選擇手術幹預，包括激光治療以實現單視，並插入KAMRA嵌體，在非優勢眼的角膜中植入塑料植入物以增加其景深。此類幹預措施的風險與所有眼科手術相關，例如對比度敏感度可能降低，以及造成或惡化昏暗的光線或夜視障礙。

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尼索治療老花眼的機會

瞳孔直徑管理是藥物治療老視的一種很有前途的策略。最近的研究表明，在明視或中間視照明條件下，最佳的瞳孔尺寸為2 mm至3 mm將通過增加焦深而不影響距離視力來顯著改善老花眼症狀。Ocuphire一直在評估尼索作為單劑眼藥水和LDP作為輔助眼藥水，以實現最佳的瞳孔大小和改善近視力。Nyxol已經在幾個第二階段試驗中證明瞭單獨使用Nyxol可以將瞳孔直徑減少1-1.5 mm，當Nyxol與LDP一起使用時，可以減少2-2.5 mm。Nyxol單獨使用可提供長達18小時的持久近視療效提升，而Nyxol+LDP聯合使用可額外獲得長達6小時的療效提升。

對於老花眼的治療，Ocuphire認為，耐受性、便利性和保持遠視力質量是至關重要的。老花眼被認為是一種“良性”狀態，沒有死亡或完全失明的風險。因此，任何沒有強大耐受性的療法都不會是老花鏡或隱形眼鏡的合適替代品。Nyxol正在開發中，每天睡前使用一次，到早上可能會解決任何輕微的一過性充血。尼索對虹膜擴張器肌肉的獨特作用機制不會導致視網膜脱離。根據GlobalData的市場研究，69%的患者會考慮使用眼藥水。Ocuphire認為，許多對老花鏡或單眼隱形眼鏡不滿意的老年人，如果獲得批准，他們會發現尼索單劑眼藥水或尼索+LDP滴眼劑是一個有希望的選擇，他們更喜歡比手術幹預更具侵入性的替代方案。

DLD(尼索爾)

DLD概述

夜間或昏暗的光線條件下的視力在幾個重要方面與白天的視力不同。最值得注意的是，在晚上，瞳孔會放大，以便讓更多的光線進入眼睛。夜間視力下降是衰老的一個自然部分，也是幾種情況和程序的常見副作用。DLD是由角膜的周邊缺陷(像差)引起的，當瞳孔在昏暗的光線條件下放大時，這些缺陷會散射光線。這些缺陷可以是自然發生的，特別是隨着年齡的增長，或者是手術導致的屈光手術，如LASIK。與明視條件下不同的是，隨着瞳孔的擴大，光線穿過角膜和晶狀體的周邊。外周存在的任何缺陷或像差都會導致光線以非聚焦和散射的方式到達視網膜，產生眩光、光暈、星暴、重影和對比度敏感度喪失 (“CS”)。這些視覺幹擾可能會使各種日常活動變得虛弱，特別是開車。紅綠燈和其他汽車發出的光分散和遮擋了大部分視野，使在昏暗的光線下駕駛變得危險。尤其是在開車時，眩光可能是危險的。在一項對297名接受了與事故相關的視力測試的司機進行的研究中，45%的報告夜間駕駛困難的司機無法進行任何一項眩光測試。

DLD的影響可以通過將瞳孔大小減小到較小的直徑來減少或消除，從而在不影響夜間視力的情況下防止散射效應。DLD可自然發生(夜間近視)，通常由眼科手術(“LASIK”)引起。夜間近視的一個重要原因是圓錐角膜，這是一種孤兒疾病，在很小的時候就開始出現角膜漸進性變薄，通常是由於遺傳和環境原因。Ocuphire估計，美國約有3800萬人患有DLD，其中約1600萬人患有中到重度DLD，這些人可能可以通過學生管理方法直接解決。GlobalData對自我報告DLD的患者進行的市場研究顯示，25%的患者完全避免在夜間開車。此外，67%的中度或重度DLD患者願意嘗試眼藥水治療方案。這些患者可以根據視力障礙的來源進行分類。大約44%的DLD是夜間近視的結果，其次是皮質性白內障，15%是後房型人工晶狀體植入，10%是LASIK手術。這些疾病的年齡跨度從青少年晚期到80歲及以上。

DLD現有治療方法的侷限性

治療DLD的最大挑戰是缺乏安全、耐受、方便和有效的治療方法。儘管有大量中到重度DLD的可尋址患者，但市場上還沒有FDA批准的DLD治療方法。一些常用的工具，如有色眼鏡並不有效，實際上，可能會使患者在夜間視力惡化。標籤外使用批准的縮瞳藥物，如常規強度的匹羅卡品，不適合治療DLD，因為它們將瞳孔縮小到可能阻礙安全夜視並可能導致喪失調節能力的程度。

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Nyxol在DLD的機會

Ocuphire認為，它可能有一種新的DLD治療方案，可以提高患者在昏暗光線下的視力，並顯著提高他們的生活質量。Nyxol目前是DLD開發中的唯一候選產品，如果獲得批准，可能成為第一個藥物治療方案。除了潛在的先發優勢外，Nyxol正在開發中，通過方便的每天一次的睡前給藥，並已在多個第二階段臨牀試驗中證明，可以在標準視力表上改善中間視(昏暗)條件下的低對比度視力。尼索在這些試驗中也被證明耐受性良好。.

APX3330的目標適應症

糖尿病視網膜病變(APX3330)

糖尿病視網膜病變概述

糖尿病視網膜病變(“DR”)是一種由糖尿病引起的眼病，在美國有700多萬患者受到影響，其中慢性血糖水平升高會損害視網膜血管。在20-74歲的成年人中，它是導致視力喪失的主要原因。DR主要有兩種類型：

•

非增殖性DR，或稱NPDR。NPDR是DR的早期、更典型的階段，如果不進行治療，如果持續暴露在高血糖水平下，隨着時間的推移，可能會進展為更嚴重的DR形式。

•

增殖性DR，或稱PDR。PDR是比NPDR更高級的DR階段。它的特點是視網膜新生血管，如果不治療，會導致永久性損害和失明。

NPDR和PDR的治療方法是不同的。對於NPDR，治療通常針對觀察、改變生活方式和控制導致NPDR進展的高血糖。此外，目前的治療模式是醫生等待和監測早期DR患者，為發展為增殖性DR或DME的患者保留抗血管內皮生長因子或類固醇注射治療或激光治療。在糖尿病視網膜病變臨牀研究網絡的協議S試驗中，Lucentis被發現在PDR患者中不遜於激光治療。此外，2018年，在Regeneron的全景試驗中，EYLEA^®中重度至重度NPDR患者逆轉疾病進展。

糖尿病黃斑水腫(APX3330)

糖尿病黃斑水腫概述

糖尿病黃斑水腫(DME)是DR的一種常見併發症，由於糖尿病視網膜病變的惡化，黃斑腫脹，液體從受損的血管中滲出。它是糖尿病患者最常見的致盲原因之一，影響到大約75萬名患者。二甲基醚可能會導致視覺中心模糊，出現波浪形的直線，看起來暗淡或褪色的顏色，或盲點。DME的發病機制涉及血管滲漏、視網膜缺血以及血管增殖生長因子和炎症介質的釋放。

在DME中，皮質類固醇和抗血管內皮生長因子藥物用於治療血管滲漏、炎症和缺氧/血管生成。在疾病進展到DME合併DR的患者中，抗血管內皮生長因子藥物是一線治療，其次是皮質類固醇。Lucentis被批准用於治療DME，劑量方案為大約每四周注射0.3毫克。同樣，EYLEA^®被批准的劑量方案為大約每四周注射2.0毫克。

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DR和DME現有治療方法的侷限性

在DR(特別是NPDR)中，儘管近年來批准了抗血管內皮生長因子的治療藥物，但由於疾病無症狀且患者不願接受注射或激光治療，注射劑在實踐中並未被用作首選治療方法。

在DME和晚期DR中，玻璃體內注射血管內皮生長因子抑制劑在全球範圍內得到批准，然而這些療法很少能提供與DR和DME相關的潛在血管問題的完整解決方案。雖然這些治療藥物對一些患者是成功的，但相當大比例的患者是耐藥和難治性的。此外，玻璃體內注射可能會產生嚴重的副作用，包括出血和眼內感染。Lucentis和EYLEA也都與動脈中血栓的風險增加有關。此外，玻璃體內注射需要經常去看眼科醫生，通常是每4周，一些正在開發的抗血管內皮生長因子療法正在努力延長注射間隔時間(8-12周)。

此外，視網膜疾病最初或隨着時間的推移是雙邊的，因此只治療一隻眼睛的治療，留下另一隻眼睛保持不治療。

APX3330在災難恢復和DME領域的商機

除了以血管內皮生長因子水平異常升高為特徵外，最近的科學文獻報道還表明糖尿病眼病有炎症成分，與血管內皮生長因子無關。由於炎症和缺氧信號(血管內皮生長因子的產生)在DR和DME的血管滲漏和新生血管形成中起關鍵作用，因此同時抑制促炎和缺氧信號的治療提供了一種有前景的治療策略。APX3330的靶標Ref-1(一種與炎症和免疫反應相關的蛋白質)可能會利用這種雙重作用機制(MOA)來減少血管內皮生長因子的產生，從而在防止炎症損傷的同時減少血管內皮生長因子的數量。APX3330的MOA與傳統的抗血管內皮生長因子治療的不同之處在於，它不中和先前升高的血管內皮生長因子水平，而是將血管內皮生長因子水平恢復到正常的動態平衡水平，從而使其成為防止糖尿病眼病早期進展或惡化的理想治療選擇。

這可能會改善對DR治療的反應，並可能延長晚期視網膜疾病(DME，wAMD)的侵入性治療之間的持續時間。此外，作為一種潛在的一流產品，每天口服兩次，它有可能成為疾病早期更方便的選擇，特別是對於糖尿病視網膜病變，它可能比玻璃體腔注射更方便，後者對患者造成負擔，並且有顯著的副作用，包括白內障形成、眼壓升高、眼內感染和視網膜脱離。此外，作為一種全身療法，APX3330提供了治療雙眼的潛力，同時保持了良好的安全性。

其他適應症：

WAMD

老年性黃斑變性(AMD)是一種常見的眼部疾病，在美國有1100萬人患有，全球有1.96億人患有，其中大部分是55歲以上的人。這是一種進行性疾病，會影響視網膜的中央部分，也就是眾所周知的黃斑，這是眼睛中負責鋭度、中央視覺和顏色感知的區域。WAMD是AMD的一種高級形式，其特徵是新生血管和視網膜下液體滲漏。在美國和歐盟，它是導致50歲以上患者嚴重視力喪失的主要原因。雖然wAMD只佔AMD病例總數的10%，但它導致了與AMD相關的90%的嚴重視力喪失。未經治療或治療不足的黃斑黃斑變性會導致進一步的血管滲漏，黃斑內液體，最終形成疤痕組織，這可能導致永久性視力喪失，甚至失明，原因是在非黃斑變性期間發生的疤痕形成和視網膜變形治療或治療不足。與嚴重的DR和DME類似，目前wAMD的治療包括玻璃體內注射，主要是Lucentis和EYLEA。以上標題為“DR和DME現有治療方法的侷限性”一節介紹了這些療法的侷限性。基於APX3330靶向Ref-1的MOA可以減少VEGF的過度表達和炎症，它在wAMD中具有潛在的用途。此外，為了進入wAMD注射劑市場，Ocuphire正在考慮APX3330及其第二代類似物APX2009和APX2014的玻璃體內或持續釋放配方的效用。APX2009和APX2014的數據表明，與APX3330(發表在《藥理學和實驗治療學雜誌》上)相比，相對於REF-1靶點的療效有所提高。

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鎵

地理性萎縮(GA)是老年性黃斑變性(AMD)的一種高級形式，可導致進行性和不可逆性視力喪失。在發達國家，AMD是65歲以上人羣永久性視力喪失的主要原因，患AMD的風險隨着年齡的增長而增加。根據已發表的研究，美國約有100萬人患有GA，全球有500萬人患有GA。在患有GA的人中，光感受器(光敏感細胞)在黃斑惡化，黃斑是視網膜的中心部分，負責中央視覺和顏色感知。這種損害開始於小斑點，然後長成較大的斑塊。隨着黃斑中的細胞死亡，患者開始喪失視力。患有早期AMD的人可能會注意到閲讀或夜視方面的問題。最終，如果疾病進展到晚期，視野中心的永久性盲點(暗點)將會發展。GA的原因被認為是多因素的，包括炎症，以及許多環境和遺傳風險因素。作為人體免疫系統的重要組成部分，補體下跌的失調起着舉足輕重的作用。下跌補體的過度激活會導致健康細胞的破壞，這可能導致包括GA在內的許多疾病的發生或發展。SYFOVRE®是FDA批准的唯一一種治療GA的藥物，需要每月或每隔一個月進行一次玻璃體內注射。基於APX3330靶向Ref-1，具有抗血管內皮生長因子和抗炎MOA的MOA，它在GA中具有潛在的應用前景。

候選產品-尼索

尼索的作用機制

尼索爾是一種每日一次的甲磺酸酚妥拉明無菌滴眼液配方，旨在縮小瞳孔直徑和提高視力。尼索爾的有效藥物成分甲磺酸酚妥拉明是一種非選擇性的α-1和α-2腎上腺素能拮抗劑，它能抑制虹膜平滑肌的激活，從而縮小瞳孔直徑。與酚妥拉明不同的是，膽鹼能激動劑(如匹羅卡品、卡巴膽鹼和aceclidine)作用於虹膜括約肌以縮小瞳孔直徑，並與睫狀肌接觸的副作用相關，如頭痛、眉痛和視網膜脱離，在高度近視患者中使用有限。Nyxol具有現有眼藥水的許多特性，包括方便的給藥途徑和成本效益高的生產工藝，並具有每日一次給藥的潛在優勢(圖1).

圖1：Nyxol產品候選配置文件

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酚妥拉明是一種非選擇性α-1和α-2腎上腺素能拮抗劑。瞳孔的擴張是由圍繞着瞳孔的放射狀虹膜擴張器肌肉控制的，這些肌肉由腎上腺素能神經系統的α-1受體激活。Alpha-1拮抗劑與受體結合，抑制瞳孔反應，減少散光(圖2)。如前所述，甲磺酸酚妥拉明是FDA批准的兩種可注射藥物Regitine和OraVerse的活性成分。

對於RM適應症，藥物性散瞳是通過使用α激動劑(如苯腎上腺素)刺激虹膜擴張器肌肉，或通過使用M受體拮抗劑(如託吡卡胺)阻斷虹膜括約肌來實現的。尼索通過直接拮抗α-1激動劑或間接拮抗M受體阻滯劑的散瞳效應，可能在自然逆轉之前加速散瞳的逆轉。

對於老花眼患者，為了克服鏡片無法改變形狀(調節)和聚焦附近物體的光線，將瞳孔直徑減小到較小的尺寸將允許光線僅沿接近直線的方向進入眼睛，並增加焦深(“針孔效應”)。Ocuphire認為，通過用尼索鬆弛虹膜擴張器肌肉，並用小劑量匹羅卡品等毒副作用激動劑收縮虹膜括約肌，可以達到2 mm至3 mm的最佳瞳孔直徑。這可以在沒有透鏡調節的情況下產生最佳的焦深和接近視覺的清晰度。

最後，對於DLD的適應症，有人建議應用尼索爾的適度縮影效應可能會緩解夜視困難，其中很大一部分是由於角膜周邊存在的缺陷或像差造成的。因此，可以通過將瞳孔縮小到較小的直徑來減少或消除這些缺陷的影響，因為知道較小的瞳孔會阻擋對視網膜的無聚焦、反常的光線。

圖2：Nyxol的作用機制

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尼索臨牀經驗總結

Nyxol已經在12個由研究人員發起和公司贊助的1期、2期和3期臨牀試驗中進行了評估。在所有試驗中，400多名成年患者至少接觸了一劑酚妥拉明眼藥水。2期和3期試驗已經在美國眼科學會(AAO)、視力與眼科研究協會(ARVO)或美國白內障與屈光手術學會(ASCRS)的年度會議上以海報或口頭形式接受。

Ocuphire認為，Nyxol的1期、2期和3期試驗結果支持其目前專注於RM、老花眼和DLD患者的開發計劃。具體地説，服用尼索爾的患者被觀察到在統計上顯著減小了瞳孔直徑並提高了視力。Nyxol在選定劑量的0.75%酚妥拉明眼液(POS) 中顯示出穩定的能力，在中間視和明視條件下都能將瞳孔直徑減少約20%-25%(約1-1.5 mm)。

Ocuphire已完成的臨牀試驗摘要如下(表2).請注意，NYX-01A2試驗首次引入了目前專利配方的甲磺酸酚妥拉明眼用溶液，在此之前，在人工淚液中使用了甲磺酸酚妥拉明的配方。在隨後的章節中，將重點介紹已完成的針對RM(Mira-2、Mira-3和Mira-4)的3期試驗、針對老花眼的2期試驗(Vega-1)和針對DLD的3期試驗(Lynx-1)。此外，還將介紹正在進行的老花眼(Vega-2)3期試驗和臨牀前動物研究。

表2：尼索的已完成臨牀試驗摘要

審判

名字

(工業

號碼)

病人/

指示

相位

試驗目標

劑量

數量

患者^

給藥

鑰匙

端點

NYX-001

(67-288)

健康志願者

甲磺酸酚妥拉明的雙盲、隨機、單劑量、三臂對照、平行試驗

0.2%

PMOS

尼索爾*=15，維辛=15，

Visine+Nyxol*=15

總計=45

單劑給藥

安全性和有效性(PD)

NYX-002^

(67-288)

健康志願者

評價甲磺酸酚妥拉明耐受性和療效的雙盲、隨機、安慰劑對照、單劑量、不完全阻斷、3期交叉、劑量遞增試驗

0.2%, 0.4%, 0.8%

PMOS

尼索爾*=16安慰劑=12

總計=16

單劑給藥

安全性和有效性(PD、VA)

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OP-NYX-004^

(73-987)

夜視障礙患者

1 / 2

雙盲、隨機、安慰劑對照、單次給藥、不完全阻斷3期交叉劑量遞增試驗以確定甲磺酸酚妥拉明的療效和安全性

0.2%, 0.4%, 0.8%

PMOS

尼索爾*=16安慰劑=12

總計=16

單劑給藥

安全性和有效性

OP-NYX-SNV

(70-736)

嚴重夜視障礙患者

雙盲、隨機、安慰劑對照、單次給藥試驗評價甲磺酸酚妥拉明滴眼液的有效性和安全性

1.0%

PMOS

尼索爾*=16，安慰劑=8

總計=24

單劑給藥

安全性和有效性(PD、LCVA、CS、WA)

OP-NYX-01A2

(70-499)

嚴重夜視障礙患者

評價尼索療效和安全性的雙盲、隨機、安慰劑對照、單劑、三臂試驗

0.5%, 1.0%

PMOS

尼索爾=40安慰劑=20

總計=60

多劑(15-28天)

安全性和有效性(PD、LCVA、CS)

OPI-NYXG-201

(獵户座-1)

(70-499)

青光眼和眼壓升高，老年患者

評價尼索療效和安全性的雙盲、隨機、安慰劑對照、多劑量、多中心試驗

1.0%

PMOS

尼索爾=19安慰劑=20

總計=39

多劑(14天)

安全性和有效性(眼壓、PD、近視力、視力)

OPI-

NYXRM-201

(Mira-1)

(70-499)

健康的患者/散瞳逆轉

雙盲、隨機、安慰劑對照、交叉、單劑量、多中心試驗，評估尼索減少藥物性散瞳的有效性和安全性

1.0%

PMOS

尼索爾=31安慰劑=32

總計=32

單劑給藥

安全性和有效性(PD、住宿、VA)

OPI-

NYXRM-301

(Mira-2)

(70-499)

健康患者/散瞳逆轉(包括12-17歲)

雙盲、隨機、安慰劑對照、單劑量、多中心試驗，評估尼索減少藥物性散瞳的有效性和安全性

0.75%

POS

Nyxol=94

安慰劑=91

總計=185

單劑給藥

安全性和有效性(PD、住宿、VA)

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表格10-K

OPI-NYXRM-302(MIRA-3)

(70-499)

健康患者/散瞳逆轉(包括12-17歲)

雙盲、隨機、安慰劑對照、單劑量、多中心試驗，評價尼索減少藥物性散瞳的有效性和安全性

0.75%

POS

POS=214

安慰劑=124

總計=368

單劑給藥

安全性和有效性(PD、住宿、VA)

OPI-NYXRMP-303(MIRA-4)

(70-499)

健康患者/散瞳逆轉(3歲至11歲)

尼索(0.75%酚妥拉明滴眼液)逆轉兒童健康受試者藥物性散瞳的安全性和有效性的隨機、平行、雙盲、安慰劑對照研究

0.75%

POS

POS=11

安慰劑-12

總計=23

單劑給藥

安全性和有效性(PD、VA)

OPI-NYXP-201

(織女星-1)

(70-499)

老花眼患者(40歲和64歲)

尼索(0.75%酚妥拉明滴眼液)聯合小劑量(0.4%)匹羅卡品滴眼液治療老花眼的安全性和有效性的隨機、安慰劑對照、雙盲研究

0.75%

POS

Nyxol+LDP

= 44

僅服用安慰劑=45

Nyxol獨自一人

= 30

安慰劑+LDP=31

多劑(4-5天)，單劑LDP

安全性和有效性(DCNVA、VA、PD)

OPI-NYXDLD-301

(Lynx-1)

(70-499)

成人的夜視障礙

尼索(0.75%酚妥拉明眼用溶液)治療弱光視力障礙的安全性和有效性的隨機、安慰劑對照、雙掩蔽研究

0.75%

*POS

*POS=72

安慰劑=73

總計=145

多次服藥

(14天)

安全性和有效性(MLCVA、VA、PD)

注：Nyxol=專利配方中的甲磺酸酚妥拉明，Nyxol*=商用人工淚液中的甲磺酸酚妥拉明。^總患者數不等於交叉研究(NYX-002、NYX-004和NYXRM-201)中子組的總和。0.75%POS(酚妥拉明眼液)與1%PMOS(甲磺酸酚妥拉明眼液)相同。在本文件中通篇提及尼索和尼索，兩種名稱之間的表述沒有差別。

CS，對比敏感度；DCNVA，距離矯正近視力；DLD，暗光視力障礙；IND，新藥應用；IOP，眼壓；LCVA，低對比度視力；LDP，低劑量匹羅卡品；OHT，高眼壓；PD，瞳孔直徑；POS，酚妥拉明眼液或尼索；PMOS，甲磺酸酚妥拉明眼液或尼索；*代表商用人工淚液中的甲磺酸酚妥拉明；RM，逆轉散瞳；VA，視力；WA，波前像差測量。

總受試者人數將不等於交叉研究(NYX-002、NYX-004和NYXRM-201)中子組的總和。

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米拉計劃-尼索的散瞳適應症逆轉

Nyxol RM：Mira-3和Mira-2階段3註冊試驗(已完成)

研究人員在正常健康受試者中進行了尼索與賦形劑(安慰劑)的雙掩蔽、隨機、安慰劑對照、多中心試驗。在MIRA-2中，共有185名受試者(包括14名年齡在12-17歲的兒科受試者)被隨機分為3種散瞳藥物(分別為2.5%苯腎上腺素、1%託吡卡胺或Paremyd 3：1：1)擴張後1小時接受尼索或安慰劑治療。分別於給藥後0分鐘、30分鐘、1小時、90分鐘、2小時、3小時、4小時和6小時進行測量。在Mira-3中，治療隨機數為2：1(尼索爾或賦形劑 [安慰劑]與MIRA-2一樣，散瞳藥物的隨機化比例分別為3：1：1(2.5%苯腎上腺素、1%託吡卡胺或帕雷米德)，隨機分組的受試者在治療前1小時滴1滴散瞳藥物。在MIRA-3中，共有368名受試者(包括31名年齡在12-17歲的兒科受試者)隨機接受治療。

在Mira-2和Mira-3中，接受OU治療(尼索爾或安慰劑)，研究眼定義為右眼(OD)，對側眼定義為左眼(OS)。受試者在給散瞳藥物1小時後，研究眼(OD)每隔5分鐘給藥2滴，對側眼(OS)給藥1滴。Mira-2中的兒科受試者(年齡12-17歲)只接受了1滴OU治療。

在兩個階段3註冊研究中，Nyxol都達到了主要終點(圖3A)。在MITT人羣中，接受尼索爾治療的受試者中，有更大比例的受試者在服藥90分鐘後出現散瞳逆轉的研究眼，與安慰劑治療組相比，≤閾值為0.2 mm(MIRA-2組分別為49%對7%，MIRA-3組分別為58%對6%；均p )。

在每項研究中，尼索對平均PD的影響進一步支持主要終點分析的結果。早在服藥後60分鐘，尼索與安慰劑相比，平均PD從最大PD(0分鐘)就顯著降低，90分鐘後增加幅度。與安慰劑相比，帕金森病的顯著減少持續了24小時。兩次試驗的結果是一致的。(圖3B)。在這兩項研究中，尼索爾治療的研究眼的平均PD在給藥後90分鐘從最大PD恢復到預擴張基線值(>1.8 mm下降)。相比之下，在接受安慰劑治療的研究眼中，平均PD減少了

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圖3：研究OPI-NYXRM-302(MIRA-3)和OPI-NYXRM-301(MIRA-2)：在MIRA-3(左圖)和MIRA-2(右圖)中恢復到≤基礎瞳孔直徑0.2毫米的患者的百分比

注：POS=Nyxol

無論是1滴眼還是2滴眼，都觀察到了類似的療效結果。在所有3種散瞳藥劑以及明、暗虹膜中均顯示了療效。

尼索的治療總體上是安全的，耐受性良好。已報道的最常見的不良反應(> 5.0%)是結膜充血、滴注部位不適和排便障礙；所有這些都是短暫的，主要是輕微的。正如預期的那樣，大多數TEAE是眼部的，絕大多數強度較輕，在研究藥物滴注後幾個小時內就消失了。沒有死亡、嚴重的急性腦血管意外或其他重大急性腦血管意外。米拉-2和米拉-3的研究結果在2022年的幾次醫學會議上公佈。

Nyxol RM：Mira-4兒科試驗(已完成)

MIRA-4是一項為期1天的雙盲、隨機、安慰劑對照、單劑、多中心研究，共有23名兒科受試者參加。3至11歲健康的或有眼部疾病的。對23名 隨機選擇的兒童受試者進行了尼索逆轉藥物性散瞳的安全性和有效性的評估。每個受試者被隨機分為無遮蓋散瞳藥組和遮蓋治療組。治療隨機分組為1：1(尼索或安慰劑[車輛]分別為1：1、3~5歲或6~11歲。散瞳藥劑按3：1：1(2.5%苯腎上腺素、1%託吡卡胺或帕雷米德)隨機分組。

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在米拉-4中，在接受尼索治療的研究中，64%的患者在90分鐘時從基線PD恢復到≤0.2 mm，相比之下，在戴手套的人羣中，接受安慰劑眼睛治療的患者中這一比例為25%。這種影響與成人註冊研究中看到的相似(研究眼：在Mira-2中分別為49%和7%；p

尼索爾在兒童受試者中的療效顯示，尼索爾逆轉散瞳的程度與尼索爾在成人中的總體和跨散瞳藥物的療效相似。在一項對45名兒童受試者(年齡12-17歲)在MIRA-2和MIRA-3中的綜合分析中，尼索爾治療的研究中有44%的眼睛(vs6%的安慰劑；p=0.0286)在60分鐘和63%(vs0%的安慰劑；p=0.0067)在90分鐘時恢復到基線PD。單獨用藥的結果也與在成人中觀察到的結果相似。

與成人受試者相比，在3至17歲的兒科受試者或老年人之間沒有觀察到總體上的安全性差異。Mira-4的研究結果在聖地亞哥舉行的2022年美國驗光學會年會上公佈。

Vega計劃-Nyxol和Nyxol+LDP的老花眼適應症

Nyxol老花眼：VEGA-1第二階段試驗(已完成)

Vega-1(NYXP-201)是一項雙掩蔽、隨機、安慰劑對照的多中心試驗，尼索爾和LDP與賦形劑(安慰劑)眼液相比，用於治療老花眼患者。總共150名患者被隨機分為3：2：2：3，分別接受尼索爾+LDP、尼索單用、單用LDP或安慰劑治療。在明視和中間視照明條件下進行雙眼和單眼測試之前，連續3或4個晚上服用尼索爾或安慰劑。在服用治療2(LDP或不治療)後0至6小時內進行測量。這項研究的主要療效終點是在治療後90分鐘≥15個字母在DCNVA中改善的患者的百分比。這項研究的數據在2021年和2022年的幾次醫學會議上公佈。

作為單一藥物的尼索

尼索爾或安慰劑治療3至4天后，29%的尼索爾組受試者的明視雙眼DCNVA的≥15字母數在最後一次服藥12小時後有12%的改善(p=0.02)。這種益處是持久的，並在接下來的6小時(或18小時)內保持穩定，平均37%的服用尼索爾的受試者在服藥18小時後≥15個字母DCNVA有所改善。使用臨牀上有意義的DCNVA改善10個字母的標準，53%的受試者在12小時的時間點對尼索有反應，而安慰劑治療的受試者只有28%(p=0.0046)(圖4).

尼索+LDP作為輔助治療

在PP人羣中，尼索爾+乳酸脱氧核糖核酸治療後1小時(主要終點)明視雙眼DCNVA有15個字母的≥改善的受試者數量顯著高於單純安慰劑組(分別為61%和14%；p(圖4).

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圖4：研究OPI-NYXP-201(VEGA-1)：根據治療臂和時間點，患者在雙眼明視DCNVA中獲得≥15個字母的百分比

Nyxol和Nyxol+LDP提供了耐用的最佳瞳孔直徑~2 mm至3 mm，在不損失遠視力的情況下改善了近視力(圖5)。Nyxol 和Nyxol+LDP在明視和中間視照明條件之間轉換時，保持了動態的瞳孔反應。

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圖5：研究OPI-NYXP-201(VEGA-1)：平均瞳孔直徑

尼索單獨以及尼索+LDP的耐受性都很好，安全性良好。5%的˃患者出現滴眼部位不適和結膜充血，95%的AEs為輕度不良反應，無嚴重不良反應。視力未受到不良影響。在僅接受尼索治療的患者中，沒有死亡，沒有全身性不良反應，沒有嚴重的不良反應或因不良反應而停藥。未見頭痛、眉痛或視力模糊的AEs。

Nyxol老花眼：3期Vega-2試驗(正在進行)

Vega-2(NYXP-301)是一項雙掩蔽、隨機、安慰劑對照的多中心試驗，尼索作為單一藥物與安慰劑以及輔助性LDP與賦形劑(安慰劑)相比，在老花眼患者中進行比較。大約320名受試者被隨機分成兩個階段的4個治療組之一。

第一階段包括兩個治療組(尼索組或安慰劑組[即Nyxol車輛]階段2包括4個治療組(尼索爾+LDP、尼索爾+LDP、安慰劑+LDP和安慰劑+LDP)，每組約80名受試者。隨機化將按亮/暗虹膜分層。2022年12月下旬，第一名受試者加入了這項研究。患者接受尼索或安慰劑7天的治療，隨後是7至14天的沖洗期。在沖洗期內，患者將在第10天返回，以評估藥物治療對帕金森病的療效。

在第二階段，尼索+LDP將在兩種治療方案的1天和7天劑量後進行評估。在試驗的兩個階段，尼索爾或安慰劑在晚上每天給每隻眼一次，在第二階段，LDP或LDP賦形劑每天早上給每隻眼一次。

主要療效終點是明視雙眼視力改善≥15個字母的受試者和受試者的百分比

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Lynx計劃-Nyxol的暗光視力障礙指示

Nyxol DLD：第3階段LYNX-1試驗(已完成)

Lynx-1(NYXDLD-301)是一項3期雙掩蔽、隨機、安慰劑對照的多中心研究，對美國多個地點的弱光視力障礙(DLD)患者進行POS和安慰劑眼科解決方案的比較。在這項試驗中，145名在弱光條件下出現視力障礙的患者隨機接受尼索或安慰劑治療。每個受試者被隨機分成1：1使用尼索爾或安慰劑眼液治療，根據虹膜顏色(淺/暗虹膜)分層。每隻眼在睡前或睡前進行自我給藥，每日一次，共14天。通過評估mLCVA、明視LCVA(PLCVA)、最佳矯正遠視力(BCDVA)、中間高對比度BCDVA(MHCVA)、距離矯正近視力(DCNVA)、中間高對比度DCNVA、中間視PD、明視PD、受試者問卷和波前像差來評估療效。安全性評估包括結膜充血、裂隙燈生物顯微鏡、眼底鏡、眼壓、體格檢查、心率和血壓。來自Lynx-1的數據可能支持尼索-單劑在老花眼中的分化。

在第8天(主要終點)，在MITT人羣中，接受尼索治療的受試者中，與安慰劑組相比(分別為13%和3%；p=0.0459)，接受尼索治療的受試者中，學習眼的≥15字母較基線改善的百分比顯著增加。服用尼索爾的受試者在第15天時，與安慰劑組相比，接受尼索爾治療的受試者研究眼的≥15字母也有明顯改善(分別為21%和3%；p=0.0042)。(圖6).

圖6：在逐個訪問的研究中，≥15字母的受試者中間視低對比度最佳矯正距離視力改善的百分比(手套人羣)

在這項研究中，尼索是安全的，耐受性良好。≥中5%的受試者發生不良事件，包括滴注部位紅斑、滴注部位疼痛、結膜充血和感覺障礙。尼索組中沒有受試者出現玻璃體漂浮、視網膜裂傷或視網膜脱離的不良反應。沒有受試者有任何嚴重的TEAE或任何TEAE導致退出研究，也沒有受試者在研究期間死亡。每個治療組中有一名受試者有TEAE導致研究停藥(尼索組滴注部位紅斑和滴注部位疼痛，安慰劑組滴注部位刺激性和流淚增加。服用尼索爾的23名受試者(32%)共發生66次TEAE，而服用安慰劑的12名受試者(16%)共發生22次TEAEs。所有的TEAE都是輕度或中度的，除了尼索組的一名受試者經歷的1次TEAE ，強度嚴重(滴注部位疼痛)，這被調查者認為是明確相關的)。

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尼索的非臨牀毒理學研究

作為全面非臨牀毒性計劃的一部分，Ocuphire在兔和比格犬身上進行了3次探索性和2次GLP單次和重複劑量甲磺酸酚妥拉明藥物毒性研究。沒有與尼科索相關的組織病理學眼部病理髮現。

文獻中描述了甲磺酸酚妥拉明的非臨牀信息(藥理特性、一般和生殖毒理學)以及其他經批准的酚妥拉明藥物產品和配方，並在Oraverse和Regitine的市場申請審批過程中由FDA進行了審查。

對於尼索的慢性給藥，0.75%酚妥拉明滴眼液在荷蘭帶兔身上進行了為期6個月的重複劑量毒性研究，結果表明，局部給藥是安全和耐受性良好的。這項研究報告給了FDA，沒有收到任何負面評論。這項為期6個月的毒理學研究支持長期安全暴露試驗，該試驗將作為耐索爾的老花眼和DLD的長期治療和慢性適應症的市場授權的基礎。

為了支持給予0.4%鹽酸匹羅卡品眼液(LDP)作為Nyxol長期治療的輔助治療，Ocuphire在荷蘭腰帶兔身上進行了為期99天的非臨牀毒理學研究。這項研究表明，這種組合耐受性很好，Ocuphire對尼索進行的所有非臨牀研究的結果都是相似的。這項研究的結果支持任何未來這種組合的慢性指徵。

候選產品-APX3330

APX3330(E3330)是一種口服制劑，每天服用兩次，旨在針對與視網膜和脈絡膜血管疾病相關的多種途徑，如糖尿病視網膜病變(DR)和糖尿病黃斑水腫(DME)，如果不治療，這些疾病可能會進展為永久性視力喪失和最終失明。機理研究和先前的臨牀經驗表明，APX3330是一個很有前途的候選藥物，可用於從DR和DME開始對其治療這些疾病的有效性和安全性進行臨牀評估。Ocuphire認為，APX3330具有眼背療法的可取特性，包括廣泛的治療應用，方便的給藥途徑和成本效益高的製造工藝，而不需要不舒服的玻璃體內注射(圖7).

在動物模型或體外的臨牀前藥理學研究中，APX3330已經證明瞭無論是口服、系統地給藥，還是通過玻璃體內注射直接進入眼睛，APX3330都有能力減少視網膜的血管生成和炎症。在人類中，APX3330在多個1期和2期試驗中顯示出良好的臨牀耐受性，只有不到10%的患者出現輕微的自限副作用，如噁心或腹瀉。此外，研究表明，口服APX3330的劑量達到了人體的血流濃度，高於對視網膜有影響的小鼠的水平。

Ocuphire最初尋求中到重度非增殖性視網膜病變(NPDR)或輕度增殖性視網膜病變(PDR)的適應症，以及不喪失中心視力的DME患者。此外，Ocuphire可能會探索臨牀受益的機會，作為其他視網膜適應症的輔助治療，如DME、wAMD和GA。第二代候選藥物APX2009也可考慮用於玻璃體內或持續注射。

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圖7：APX3330產品候選配置文件

*1名受試者視力模糊，調查員認為與Zeta-1試驗有關

APX3330的作用機制

APX3330是一種高度選擇性的小分子，作用於具有雙重功能的脱氧核糖核酸內切酶1/氧化還原效應因子-1(APE1/Ref-1)蛋白，稱為Ref-1。該蛋白與氧化還原信號和DNA修復有關。因為APX3330選擇性地抑制氧化還原功能而不影響分子進行DNA修復的能力，正常的細胞功能保持不變。此外，幹擾Ref-1活性的APX3330通過同時降低幾個重要的轉錄因子如HIF-1α和NF-κB的活性來阻止血管生成和炎症(圖8)。缺氧誘導因子-1α調節血管生成至關重要的蛋白血管內皮生長因子的表達，而核因子-κB是參與炎症過程的蛋白的上游調節因子，如腫瘤壞死因子α和趨化因子。

DR/DME的發生涉及視網膜血管滲漏、視網膜血流不足以及血管生成生長因子和炎症介質的釋放。HIF-1α和NF-κB的下游靶點是這些疾病特徵的關鍵介質，也是目前糖尿病眼病和WAMD治療的靶點。APX3330不是抑制VEGF蛋白的作用，而是在臨牀前模型中被證明可以抑制其形成；這是APX3330與目前已批准或正在開發的用於DR/DME的藥物(如Lucentis和EYLEA)的一個關鍵的潛在區別。APX3330抑制這兩種轉錄因子活性的潛在能力可能會減輕頻繁玻璃體內注射抗血管內皮生長因子或類固醇的需要。

APX3330具有減少異常血管生成和炎症的雙重機制。APX3330阻斷了Ref-1下游的通道。阻斷缺氧誘導因子-1α減少血管內皮生長因子信號轉導，阻斷核因子-kB調節血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子-α等炎性細胞因子的產生。相反，抗血管內皮生長因子藥物僅抑制血管內皮生長因子的作用(插圖 8).

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圖8：APX3330在經過驗證的疾病途徑中的雙重作用機制

注：Eylea^®是Regeneron和Lucentis的註冊商標^®是羅氏/基因泰克的註冊商標

APX3330臨牀經驗總結

APX3330已經在超過375名(總共超過470名)健康志願者或肝炎、癌症或糖尿病視網膜病變患者中進行了研究，其中超過270名患者平均服用該產品的候選時間為75天或更長時間。在這12個1期和2期非眼科和眼科臨牀試驗中，收集了關於安全性和有效性、對Ref-1分子靶點的影響以及藥效學特徵的臨牀數據。

包括第二階段Zeta-1試驗在內的12項已完成試驗的摘要可在下面找到(表3). 在後續章節中，將重點介紹DR/DME的2b期試驗(ZETA-1)、腫瘤學的1期試驗(APX CLN 0011)、慢性肝炎的1期和2期試驗(APX CLN 0001-0010)以及非臨牀研究。

表3：APX3330已完成臨牀試驗摘要

試驗編號/

名字

病人/

指示

相位

試驗目標

劑量

數

的

患者^

APX3330總暴露天數

給藥

關鍵終端

APX_CLN_0001

(衞材)

已完成

健康志願者

APX3330單劑量安慰劑對照試驗的安全性和藥代動力學研究

10毫克30毫克60毫克120毫克180毫克240毫克

APX3330=12安慰劑=6

36 日數

單劑

總醌形式的血藥濃度，安全性

APX_CLN_0002

(衞材)

已完成

健康志願者

重複劑量安慰劑對照試驗研究安全性和藥代動力學

120 mg，每日1次，每次120 mg，每日2次

APX3330=12安慰劑=6

96天

8天

APX3330血藥濃度，安全性

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APX_CLN_0003

(衞材)

已完成

健康志願者

重複給藥試驗確定食物對藥代動力學的影響

240毫克

APX3330=6

84天

1周

APX3330血藥濃度，安全性

APX_CLN_0004

(衞材)

已完成

健康志願者

單劑量試驗確定膳食對藥代動力學的影響

120毫克

APX3330=6

6天

單劑

APX3330的血藥濃度，安全性

APX_CLN_0005

(衞材)

已完成

慢性乙肝患者

研究安全性、有效性和耐受性的劑量遞增試驗

20毫克60毫克120毫克240毫克

APX3330=40

3360天

12周

安全問題

APX_CLN_0006

(衞材)

已完成

慢性丙型肝炎患者

研究安全性、有效性和耐受性的劑量遞增試驗

20毫克60毫克120毫克240毫克

APX3330=51

4284天

12周

安全問題

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APX_CLN_0007

(衞材)

已完成

慢性丙型肝炎患者

研究安全性、有效性和耐受性的雙盲安慰劑對照試驗

120毫克240毫克

APX3330=128

安慰劑=68

10,752天

安慰劑=82天

APX3330 120毫克=79天

240毫克=78天

谷丙轉氨酶水平變化率、肝功能改善、總體表現

APX_CLN_0008^

(衞材)

已完成

健康的病人

單盲、單劑量、三步試驗研究高劑量的安全性和藥代動力學

300毫克420毫克600毫克

APX3330=18

54天

單劑

APX3330血藥濃度，安全性

APX_CLN_0009

(衞材)

已完成

晚期肝硬變患者

用於研究安全性、有效性和耐受性的重複劑量試驗

120毫克

APX3330=30

420天

2周

肝功能、患者功能狀態、耐受性

APX_CLN_0010

(衞材)

已完成

晚期肝硬變患者

用於研究安全性、有效性和耐受性的重複劑量試驗

120毫克

APX3330=18

504天

4周

肝功能、患者功能狀態、耐受性

APX_CLN_0011

(Apexian)

已完成

晚期實體瘤患者

多中心、開放標籤、劑量遞增，以研究安全性、有效性、藥代動力學和推薦的第二階段劑量

240毫克360毫克480毫克600毫克720毫克

APX3330=19

2354天

21天的週期，直到疾病進展或研究停止

腫瘤反應、安全性、PK、靶點接觸

齊塔人-1

(Ocuphire)

已完成

糖尿病視網膜病變與二甲基醚

雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心試驗

600毫克

APX3330=51

安慰劑=52

>7,900

每天600毫克，連續24周

≥2步改進

24周時雙眼≥評分為3級惡化或改善且安全

^在交叉研究中，患者總數不等於分組的總和

APX3330在DR/DME患者中的2b期試驗(ZETA-1)(已完成)

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表格10-K

2022年8月，Ocuphire完成了Zeta-1，這是一項2b期雙掩蔽、隨機、安慰劑對照的多中心試驗，用於DR和DME患者，該試驗於2021年4月開始。103名DR受試者中90%有NPDR(基線DRSS為47或53)；平均基線CST為270微米。該研究評估了每日600 mg APX3330治療DR患者(包括中重度NPDR到輕度PDR)以及無中心視力喪失的DME患者的效果。主要終點是研究眼在第24周時，糖尿病視網膜病變早期治療研究中≥2級改善的患者的百分比。多個時間點的關鍵次要終點包括單眼和雙眼DRSS、CST和BCVA的變化。通過AE監測、臨牀實驗室評估、眼壓和生命體徵評估來評估患者的安全性。

Zeta-1試驗沒有達到研究眼的主要終點，然而，在評估雙眼時，該試驗在預防糖尿病視網膜病變的臨牀意義進展的關鍵預先指定的次要終點方面取得了統計學意義。與治療單眼的玻璃體內注射不同，全身藥物治療雙眼，因此需要考慮雙眼的反應。此外，APX3330抑制Ref-1，Ref-1將血管內皮生長因子和炎性細胞因子降低到支持防止惡化的正常生理水平。在ZETA-1中，在治療24周後，雙眼≥在DRSS 量表上惡化3級或更多，按每隻眼的變化總和計算，顯示沒有(0%)接受APX3330治療的患者的雙眼DRSS較基線有3級或更多的惡化，而安慰劑組患者的雙眼DRSS有16%的惡化(p=0.04)(圖 11)。這是計劃中的第三階段註冊試驗的主要終點，將在2023年下半年與FDA舉行的EOP2會議上得到確認。額外的療效終點在方向性上有利於支持APX3330在減緩DR進展和保護視力方面的作用。APX3330的視力穩定，與安慰劑組相比，APX3330組患者丟失5個或更多字母遠視力的患者有減少的趨勢(5%比19%， p=0.07)。(圖9).

圖9：雙眼≥三步惡化的受試者在BCVA的DRSS和≥5字母中的百分比

APX3330表現出良好的安全性。14例治療緊急的嚴重不良反應被認為與研究藥物無關，11例在安慰劑組，3例在APX3330組。每組中有兩名受試者因AE而退出，其中一名安慰劑受試者的OU DME惡化被認為與治療有關。總體而言，64名受試者(29名APX3330，35名安慰劑)共有211例不良反應(91例APX3330,120例安慰劑)。其中只有31種被認為與藥物有關(14種APX3330，17種安慰劑)。所有與治療相關的不良反應均為輕度或中度。這些治療對眼科檢查的任何其他特徵或對全身安全性的任何評估都沒有不良影響。(圖10).

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圖10：ZETA-1安全概述

APX3330腫瘤學1期試驗-Apexian(APX CLN 0011)

日本衞材株式會社的APX3330臨牀開發暫停，丙型肝炎和類風濕性關節炎的抗病毒和生物製劑獲得許可。後來，在對Ref-1蛋白進行研究時，印第安納大學的Mark Kelley博士和其他人發現APX3330的分子靶標是Ref-1蛋白。APX3330調節Ref-1蛋白的作用機制的闡明，以及對Ref-1作為控制多種促炎轉錄因子的關鍵“守門人”作用的理解的同時，導致了Apexian的建立，以確定使用APX3330作為Ref-1蛋白的調節器在炎症性疾病治療中的作用。APX_CLN_0011臨牀試驗由美國食品藥品監督管理局腫瘤科根據IND 125360進行，由Apexian發起，目的是確定可以安全長期使用的APX3330的最高劑量，並通過獲得腫瘤活檢樣本和循環腫瘤細胞樣本來確認APX3330與Ref-1蛋白的分子結合。

APX_CLN_0011是一項針對晚期實體腫瘤患者的多中心、開放標籤、劑量遞增的1期腫瘤學試驗。患者每天口服APX3330，重複21天週期，直到疾病進展或試驗停藥。19名患者接受APX3330的遞增劑量，從240 mg/d遞增到720 mg/d ，遞增120 mg/d。測試的最高劑量(720毫克/天)會產生自限性、瀰漫性黃斑皮疹，並被確認為劑量限制性毒性。600毫克/天的劑量隨後被確認為慢性給藥可耐受的劑量，並可進一步發展為炎症性疾病中Ref-1活性的調節劑。對參與試驗的患者進行的活組織檢查分析證實，APX3330直接針對REF-1蛋白，並且靶向會產生隨後的轉錄因子調控，如核因子-血管內皮生長因子B和缺氧誘導因子-1α、血管內皮生長因子和其他炎症分子的調節。這一作用機制為APX3330在炎症和新生血管發育起關鍵致病作用的疾病中的測試提供了重要的理論基礎。APX3330在每天接受400天治療的癌症患者中耐受性也很好(4%的腹瀉/軟便和4%的皮疹)。

總體而言，APX3330表現出良好的安全性和耐受性。尚未觀察到APX3330對生命體徵的影響。在11個1期和2期試驗中，接受APX3330治療的患者(N=346)和接受安慰劑治療的患者的不良事件發生率相似，包括

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APX3330-十個階段1和2試驗-EISAI(APX CLN 0001-0010)

在衞材株式會社的贊助下，日本進行了10項臨牀試驗，對象包括健康志願者和慢性肝炎患者(即酒精性丙型、乙型肝炎)，目的是開發一種腫瘤壞死因子-α阻斷劑。在他們進行臨牀試驗時，APX3330的分子靶標尚未得到確認，也不知道是Ref-1蛋白。

在這10項試驗中，發現APX3330表現出可預測的藥代動力學，這與非臨牀研究中獲得的藥代動力學數據一致。此外，劑量在600毫克/天以下時，缺乏明顯的急性毒性。APX3330已被證明具有良好的耐受性。此外，在兩項研究中發現，膳食對候選產品的藥代動力學沒有影響。安全耐受性測量顯示生命體徵和臨牀化驗值沒有變化。僅不良事件包括腹瀉和皮疹，分別發生在

APX3330非臨牀研究

APX3330和新一代APX小分子的臨牀前研究

在動物研究中，APX3330口服、腹腔或玻璃體內(直接眼內)注射以及APX2009和APX2014腹腔注射可減少小鼠模型中的新生血管，這種模型概括了稱為L-CNV模型的視網膜新生血管(見PDR和wAMD)的特徵。雖然玻璃體腔注射是標準護理的抗血管內皮生長因子生物製品的習慣性給藥途徑，以確保藥物被輸送到受影響的區域，但這種給藥是勞動密集型的，會引起患者不適，併產生潛在威脅視力的眼內感染的風險。因此，在小鼠模型中，系統注射Ref-1抑制劑(腹腔注射)的效果與抗血管內皮生長因子生物製品相似。APX3330(10 mg/kg)口服治療1型糖尿病和誘發卒中(促進新生血管的條件)的大鼠顯示，VEGF信號(或病變體積)顯著減少(~55%)(圖11)。如中的第一個面板所示圖 11在卒中模型中，APX3330處理的細胞中血管內皮生長因子的表達低於對照細胞。如第二組所見，APX3330還通過減少脂多糖(LPS)刺激的巨噬細胞中的細胞因子而顯示出抗炎作用。第三個小組展示了APX3330通過增強核酸內切酶活性來增加DNA氧化修復和神經元保護。

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圖11：APX3330降低血管內皮生長因子水平和炎性細胞因子並提供神經元保護(體外)

雖然許多已發表的研究表明，通過玻璃體內或全身腹腔給藥使用APX3330在體外或動物模型中成功地減少了新生血管，另外的研究表明，口服兩劑APX3330(每天25 mg/kg和50 mg/kg)可更有力地糾正L-CNV小鼠模型中的病變體積。接受APX3330治療的動物顯示新生血管病變體積(紅色染色)顯著減少(~55%)。(圖12).

圖12：APX3330治療L-CNV模型中的病變大小和相應的熒光染色

用25 mg/kg或50 mg/kg的APX3330治療L-CNV小鼠後，新生血管體積(病變體積)減少。

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藥代動力學/代謝

為了解APX3330在大鼠和犬體內的吸收、分佈和消除，進行了藥代動力學(PK)研究。APX3330口服吸收良好，生物利用度≥為60%。在一項對大鼠的蛋白質結合研究中，發現≥候選產物的90%與蛋白質結合。大鼠靜脈注射APX3330的半衰期為8小時，狗為7.8~8.7小時，猴子為25.5小時。APX3330主要以單葡萄糖醛酸苷或其他結合物的形式在膽汁中排泄。在大鼠和小獵犬身上，給藥的APX3330的一部分作為未改變的化合物在糞便中排泄。

毒理學

APX3330已經在20多項體外和動物研究中進行了廣泛的研究，每項研究都顯示出良好的安全性。到目前為止，APX3330沒有遺傳毒性，在發育研究中也沒有明顯的毒理學影響。在老鼠和狗身上進行了超過15次單次和重複劑量的毒理學研究，持續時間長達3個月。此外，還完成了PK、ADME和安全藥理學研究，以及超過5項發育毒性、遺傳毒性和抗原性研究。FDA沒有要求任何進一步的毒理學研究來支持啟動為期24周的Zeta-1臨牀試驗。

Ocuphire臨牀發展計劃

Ocuphire正在與Viatris合作開發Nyxol。對於Nyxol，研究用新藥(IND)申請已於2011年7月提交給FDA眼科部門，並已生效(IND 70499)。2022年11月，Ocuphire提交了Nyxol用於RM的NDA，並於2023年2月收到了FDA接受提交的通知和PDUFA的目標日期為2023年9月28日。Nyxol已經完成了12項試驗(3項第一階段試驗、5項第二階段試驗和4項第三階段試驗)，主要用於年輕和老年健康志願者以及老花眼、DLD和青光眼患者。2020年5月，Ocuphire完成了與FDA的EOP2會議，其中包括圍繞Nyxol未來適應症註冊試驗的設計和範圍的討論和協議。2021年6月，Ocuphire完成了與FDA關於Nyxol的CMC的C型會議。2022年2月，Ocuphire 完成了與FDA的C型會議，其中包括圍繞Vega階段3試驗的設計和Nyxol單獨使用Nyxol以及Nyxol與LDP作為輔助治療的老花眼註冊包的設計和指導。2022年6月，Ocuphire 完成了與FDA的B類(NDA前)會議，以獲得FDA的科學和監管意見，以指導RM的NDA提交。Ocuphire計劃在2023年上半年召開一次C型會議，以獲得關於老花眼和DLD註冊計劃的進一步指導。Ocuphire預計未來將與其他外國監管機構進行類似的討論。

對於APX3330，IND關於APX3330治療視網膜脈絡膜血管疾病的申請已於2018年12月提交給食品和藥物管理局眼科部門，並正在生效(IND 142152)。APX3330還與美國食品和藥物管理局腫瘤科簽訂了治療胰腺癌的IND(IND 125360)。APX3330已經完成了12項試驗(6項1期試驗和6項2期試驗)，主要涉及肝病患者、實體瘤患者和糖尿病視網膜病變患者。Ocuphire計劃在2023年下半年召開一次EOP2會議，以獲得關於註冊計劃的指導，包括確認DR系統性藥物註冊的主要終點。

當前和計劃的Nyxol試驗：

Nyxol老花眼：第三階段試驗

VEGA-2(NYXP-301)是一項在大約320名老視患者中進行的雙掩蔽、隨機、安慰劑對照的多中心試驗，於2022年12月啟動。這項註冊試驗是為了評估療效和安全性，以實現兩個標籤-單藥尼索和LDP作為尼索的輔助治療。關鍵終點，如距離矯正近視力、瞳孔直徑和最佳矯正遠視力將在第一次服藥和多次服藥後的多個時間點進行測量，以評估療效的起效和持續時間。確定療效的主要終點將是獲得15個或更多個DCNVA而沒有丟失5個或更多個BCDVA的患者的百分比。關鍵的次要終點，如距離矯正近視力、瞳孔直徑和最佳矯正遠視力將在第一次服藥和多次服藥後的多個時間點進行測量，以評估療效的起效和持續時間。將使用分層分析，以適當的統計學意義評估單一藥物(與安慰劑相比)和組合(與單獨成分相比)的終點。

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Vega-3(NYXP-302)試驗計劃在大約400名老花眼患者中進行雙遮蓋、隨機、安慰劑對照的多中心試驗。這項第二次註冊試驗將評估療效和安全性，設計與Vega-2類似，幷包括類似的主要和關鍵次要終點和分析。如果Vega第三階段計劃成功，Ocuphire預計將在2024年為Nyxol提交治療老花眼的sNDA，隨後為Nyxol+LDP提交NDA。

Nyxol DLD：Lynx-2 2^發送第三階段試驗

根據第一階段第三階段試驗的積極結果，Lynx-1、Ocuphire及其合作伙伴Viatris正計劃在多達200名DLD治療對象中進行類似的Nyxol第二次註冊試驗。如果Lynx第三階段計劃成功，Ocuphire預計將在2024年向Nyxol提交治療DLD的sNDA。

尼索單用和輔以小劑量匹羅卡品的尼科索慢性安全性試驗：Lyra-1期3期試驗

對於Nyxol慢性適應症(老花眼和DLD)的NDA，Ocuphire及其合作伙伴Viatris計劃對大約425名受試者進行一項慢性安全性試驗，預計將在FDA對為期6個月的重複劑量毒性研究進行審查後啟動。計劃中的Lyra-1第三階段試驗評估慢性安全暴露，目標是300名患者，為期6個月，隨後100名患者在雙掩蔽、安慰劑對照設計中再繼續6個月。還將收集長期內皮細胞計數(ECC)臨牀數據。

APX3330的潛在臨牀計劃：

根據2023年1月報道的APX3330在DR/DME患者中的2期安全性、耐受性和有效性結果，Ocuphire預計將在2023年下半年要求與FDA舉行EOP2會議，以確認註冊終點，以最終確定APX3330作為DR/DME一線療法的3期註冊試驗的設計，並在NDA提交之前定義慢性安全暴露試驗和任何必要的進一步動物毒理學研究。Ocuphire可能會探索臨牀受益的機會，作為其他視網膜適應症的輔助治療，如DME、WAMD和GA。

未來的許可和收購機會

Ocuphire不斷根據科學價值、專利保護、監管途徑和商業機會對候選產品進行評估。它的重點是眼科領域的候選產品。

銷售和市場營銷

Ocuphire已與以下公司簽訂了許可協議維亞特里斯用於在美國和美國以外的市場(不包括亞洲某些國家/地區)開發和商業化所有Nyxol適應症。該公司與一系列眼科藥物公司保持着關於APX3330的開發和商業化的討論，包括共同開發、分銷、許可或合併和收購。作為商業化前計劃的一部分，Ocuphire已經開始了市場開發活動，包括與主要意見領袖接觸，以及提高在視網膜、眼科和驗光醫學和行業會議上的知名度和存在。有幾家全球製藥公司擁有主要的眼科藥物業務，以及許多其他規模較小的全球或地區性公司，它們可能會在歐洲或亞洲等特定市場提供巨大的影響力。

製造業

對於Nyxol、APX3330和未來將開發的其他候選產品，Ocuphire的合同製造商目前正在生產並將生產其原料藥和藥品，用於Ocuphire的臨牀前研究和臨牀試驗，利用可靠和可重複的合成工藝和常見製造技術。根據Nyxol許可協議，Ocuphire打算將Nyxol的商業製造責任轉移到維亞特里斯。Ocuphire沒有任何長期協議，但Ocuphire或其開發合作伙伴打算酌情確保藥物物質或藥物產品的此類安排，目前使用與多家制造商的採購訂單。Ocuphire正在向FDA提交NDA 監管文件，以使其選定的製造商有資格提供原料藥和藥物產品。Ocuphire計劃繼續依靠合同製造商以及潛在的合作伙伴來生產商業批量的藥物物質和藥物產品，如果獲得相關監管機構的批准。Ocuphire不擁有或運營任何製造設施，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。

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尼索爾

尼索的專利配方是一種無菌、無防腐劑、等滲、緩衝的水溶液，含有甲磺酸酚妥拉明、甘露醇和醋酸鈉。甲磺酸酚妥拉明USP是一種小分子藥物，可以通過可靠和可重複的合成工藝從現成的原料中製造出來。Ocuphire目前從意大利的一家供應商獲得Nyxol的有效藥物成分，目前正在採取措施開發第二個來源，但正在與Viatris合作確定長期商業製造戰略。臨牀試驗中使用的所有藥品物質甲磺酸酚妥拉明和尼索爾藥品都是根據現行良好生產規範(CGMP)生產的，供應商在FDA 註冊的有效藥物主文件(DMF)中登記了工藝。Nyxol之前被包裝在一次性瓶子中，帶有蓋子，作為第一階段和第二階段臨牀試驗的容器封閉系統。Ocuphire將Nyxol的容器封閉系統轉換為行業標準的一次性無防腐劑吹注密封(BFS)容器，Nyxol正在由一家領先的美國製造商進行配方和灌裝。BFS容器中的尼索滴眼液被FDA歸類為藥物-設備組合產品。目前的製造工藝已經擴大到商業產能。Nyxol在5°C冷藏至少兩年後表現出了穩定性。Ocuphire正在對大量藥物物質甲磺酸酚妥拉明和藥物產品尼索進行額外的穩定性研究，以確定有效期並支持監管提交和商業生產。為了供應最終的全球市場並避免對單一設施的依賴，Ocuphire及其合作伙伴Viatris正在評估為藥品和藥品建立第二來源製造設施的可能性。

匹羅卡品

鹽酸匹羅卡品眼用溶液0.4%或低劑量匹羅卡品(LDP)是鹽酸匹羅卡品的專利製劑。它是一種保存的無菌水溶液，由有效成分鹽酸匹羅卡品、苯扎溴銨、硼酸、羥丙酮糖2910、檸檬酸鈉和氯化鈉在注射用無菌水中組成。與Nyxol類似，LDP的藥材鹽酸匹羅卡品是一種小分子，可以通過可靠和可重複的工藝作為植物提取物生產。Ocuphire從巴西的一家供應商那裏獲得LDP的有效藥物成分，並打算獲得一份長期供應合同。

APX3330

APX3330是一種小分子藥物的口服制劑，它是由現成的原材料和傳統的化學工藝合成的。APX3330藥物物質目前是從印度的單一供應商獲得的，儘管有其他製造來源可用。APX3330藥品是在美國製造的。APX3330藥品的加工和分析開發已經完成，根據cGMP法規要求擴大了生產規模。此前，APX3330藥品製造商進行了藥物開發，以支持60毫克和120毫克劑量的片劑的cGMP生產活動，後者正用於正在進行的臨牀試驗。在這種片劑尺寸下，已經進行了不同強度(60和120 mg片劑)的長期ICH穩定性研究，結果表明，在25°C/60%相對濕度下儲存時，保質期為3年。Ocuphire正在評估300毫克片劑的方便程度，每天服用兩次。Ocuphire還計劃對APX3330的藥物物質和藥物產品的未來批次進行額外的穩定性研究，以確定過期並支持監管批准和商業階段。

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Apexian分許可協議

-2020年1月21日，Ocuphire與Apexian簽訂了再許可協議，根據該協議，Ocuphire從衞材獲得了與APX3330候選產品和第二代候選產品相關的專利和其他知識產權，以及Apexian從衞材獲得許可的知識產權，包括與APX3330相關的某些研究報告、製造和分析記錄、數據、訣竅、技術和其他專有信息。這一知識產權構成了Ref-1抑制劑計劃，重點是開發治療應用程序，以治療與眼科和糖尿病相關的疾病。Ref-1抑制劑計劃中的先導化合物是APX3330，Ocuphire打算開發APX3330作為口服片劑治療DR和DME，並可能治療wAMD。請參閲“Ocuphire管理層對運營的財務狀況和結果的討論和分析-合同義務和承諾-Apexian分許可協議“瞭解有關Apexian再許可協議的更多細節。

知識產權

尼索爾

Ocuphire的專利權包括各種形式的甲磺酸酚妥拉明、含有甲磺酸酚妥拉明的製劑、甲磺酸酚妥拉明的使用方法以及製造甲磺酸酚妥拉明的方法的專利和專利申請。Ocuphire主要通過Ocuphire認為合適的發明專利和專利申請、Ocuphire產品名稱的商標保護和商業祕密保護來保護其知識產權。Ocuphire擁有Nyxol在全球所有適應症的所有權利，但根據Nyxol許可協議，Nyxol的某些權利已超過許可。

截至2023年2月10日，Ocuphire與Nyxol相關的專利資產包括10項美國專利，8項正在申請的美國非臨時專利，以及在澳大利亞、加拿大、歐洲、日本和墨西哥的已頒發專利，以及在澳大利亞、加拿大、歐洲、日本、中國和其他國家正在申請的專利。

Ocuphire的美國專利9,795,560；10,278,918；10,772,829和11,090,261以及澳大利亞的加拿大、歐洲和日本專利均包含甲磺酸酚妥拉明水性製劑的物質組成權利要求，並計劃於2034年到期。在同一專利家族中，Ocuphire還有一項未決的美國專利申請，該申請還要求甲磺酸酚妥拉明水性製劑，根據該申請，如果獲得批准，一項專利將於2034年到期。專利和專利申請涵蓋了尼索產品的當前臨牀配方。

Ocuphire的美國專利9,089,560；9,789,088和11,000,509包含針對使用甲磺酸酚妥拉明改善視覺性能的方法的權利要求，並計劃於2034年到期。澳大利亞、加拿大、歐洲和日本已經頒發了相應的專利，這些專利計劃於2034年到期。在同一專利家族中，Ocuphire還有1項未決的美國專利申請，還要求使用例如甲磺酸酚妥拉明改善視覺性能的方法，據此，基於該未決申請的專利將於2034年到期。專利和專利申請涵蓋了尼索爾產品目前的臨牀配方的用途。

Ocuphire在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲和日本有針對使用甲磺酸酚妥拉明治療青光眼和其他醫學疾病的專利申請正在申請中。基於這些未決申請的專利，如果被授予，將於2039年到期。

Ocuphire的美國專利10,993,932包含針對使用帶有輔助性匹羅卡品的甲磺酸酚妥拉明治療老花眼的方法的權利要求，並計劃於2039年到期。Ocuphire的美國專利11,400,077包含針對使用甲磺酸酚妥拉明治療散瞳的方法的權利要求，計劃於2039年到期。與美國專利10,993,932和11,400,077屬於同一專利家族，Ocuphire 有四項未決的美國專利申請，其中兩項聲稱可以治療老花眼，另外兩項美國申請聲稱可以治療散瞳。澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和其他國家的對應專利申請正在審批中，根據這些未決的美國和外國專利申請，如果獲得批准，專利將於2039年到期。

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Ocuphire的美國專利11,566,005包含針對甲磺酸酚妥拉明物質組合物(尼索爾中的活性藥物成分)的權利要求，從酚妥拉明製備甲磺酸酚妥拉明的方法，以及用於抑制瞳孔擴大，提高視覺對比度敏感度或視力，以及用於治療昏暗或夜視障礙，逆轉散瞳和老花眼的方法，上述要求保護的甲磺酸酚妥拉明。在同一專利家族中，有一項未決的美國專利申請，和一項針對高純度甲磺酸酚妥拉明及其組合物的製備方法的未決國際專利申請。這項美國專利和其他基於上述專利申請的專利如果獲得批准，將於2042年到期。歐普瑞在中國也有一項正在審理的專利申請，涉及製備高純度甲磺酸酚妥拉明及其組合物的方法，據此，任何基於中國的專利申請如果獲得批准，將於2041年到期。Ocuphire還擁有一項針對治療散瞳和青光眼的其他方法的未決國際專利申請，根據該申請，根據該國際專利申請提出的任何美國或外國專利，如果獲得批准，將於2042年到期。

Ocuphire還在墨西哥擁有一項專利，該專利計劃於2025年到期，並聲稱擁有眼科配方。

Ocuphire已經在美國為NYXOL註冊了商標保護^®.

APX3330

截至2023年2月10日，Ocuphire擁有APX3330及其相關化合物的專利授權，其中包括7項美國專利和2項正在申請的美國非臨時專利，以及在歐洲、日本、加拿大和澳大利亞已頒發的專利，以及在歐洲、日本、加拿大、中國、韓國和澳大利亞正在申請的專利。該許可證用於APX3330和相關物質化合物組合物的使用和商業化在眼科和糖尿病適應症的人類健康用途領域中涵蓋的主題專利和專利申請。

獲得許可的美國專利9,040,505要求使用例如APX3330治療糖尿病視網膜病變和其他疾病的方法，該專利計劃於2030年到期。歐洲、日本、澳大利亞和加拿大已經頒發了相應的專利，計劃於2028年到期，還有一項相關的美國專利申請正在審理中，其治療方法要求如果作為專利頒發，將於2028年到期。未決的美國申請16,968,009以及歐洲、日本、加拿大、中國、韓國和澳大利亞的未決申請要求使用例如APX3330以及諸如APX2009和APX2014的其他製劑來治療WAMD和其他疾病的方法。這些專利如果獲得批准，將於2039年到期。美國和某些外國國家允許將專利期延長最多五年，以補償在政府監管新藥審查過程中失去的專利期。如果美國專利9,040,505有資格延長整整五年的專利期，那麼美國專利9,040,505的有效期將在2035年到期。美國專利9,040,505是否有資格延長完整的五年專利期在一定程度上取決於FDA批准該新藥的日期。

針對包含APE1/REF-1抑制劑(如APX3330)和第二治療劑的組合療法組合物以及使用這種組合療法治療視網膜疾病和/或治療其他適應症的方法的許可專利申請在美國和加拿大懸而未決。如果獲得專利，專利將於2038年到期。在歐洲、日本和加拿大，針對在單一療法或聯合療法中使用APE1/REF-1抑制劑(如APX3330)以降低神經元敏感性和/或治療其他適應症的專利申請正在審批中，根據這些申請授予的專利將於2038年到期。同樣的專利家族包括一項針對使用APX3330作為聯合療法的一部分治療炎症和疼痛的方法的專利。

Ocuphire向APX3330的衍生品授權的美國專利包括美國專利9,089,605；9,193,700；9,877,936；10,154,973和11,160,770。這些美國專利計劃從2029年到2032年到期。Ocuphire向APX3330的衍生品授權的外國專利包括歐洲、日本、中國和加拿大的專利，這些專利計劃在2028年到2032年之間到期。

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除了Ocuphire已獲得許可的專利和專利申請外，截至2023年2月10日，Ocuphire擁有一項針對使用APX3330治療糖尿病視網膜疾病的方法的未決國際專利申請。基於該未決國際專利申請提交的所有專利如果獲得批准，將於2042年到期。此外，Ocuphire擁有一項針對APX3330的某些鹽類形式和使用方法的未決美國臨時專利申請，根據該臨時專利申請提交的任何專利，如果獲得批准，將於2043年到期。Ocuphire擁有一項未決的美國臨時專利申請，該申請針對使用APX3330治療糖尿病視網膜疾病患者的其他治療方法，根據這項臨時專利申請提交的任何專利，如果獲得批准，將於2044年到期。

其他背景

作為背景，專利期通常為自提交非臨時申請之日起20年。在美國，專利的有效期可以通過幾種方式延長。首先，專利期限調整(PTA)補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政拖延。其次，在某些情況下，根據1984年《藥品價格競爭和專利期恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼法》)的規定，可以批准延長專利期，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際丟失的部分專利期。對於藥物化合物的批准，這一恢復期不能超過5年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。只有適用於經批准的藥物的專利才有資格獲得PTE，延期申請必須在專利到期前和上市批准後60天內提交。在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》獨立於專利保護，向第一個獲得新化學實體(NCE)保密協議批准的申請人提供為期5年的美國境內非專利數據獨佔期。根據這一條款，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，APX3330可能有資格獲得長達5年的數據和市場獨家經營權，因為它被視為NCE，因為FDA之前沒有批准過任何其他含有APX3330活性成分的藥物。

在歐洲，根據數據排他性指令，製藥公司可能會有長達11年的時間來銷售他們的產品，而不會有競爭風險。在日本，根據日本《藥品法》，根據所要求的研究期間複查的長度，市場授權持有人可能有長達10年的時間才能進入市場。此外，在那些允許延長專利期以適應尋求政府批准銷售新藥的時間的國家，某些專利的到期日最多可延長額外5年，以適應尋求政府批准銷售新藥所花費的時間。

Ocuphire還通過書面協議保護其專有信息。Ocuphire的員工、顧問、承包商、合作伙伴和其他顧問被要求在開始僱用或聘用時簽署保密協議和轉讓發明協議。此外，Ocuphire通過與可能獲得Ocuphire機密信息的外部各方簽訂書面保密協議來保護其專有信息。

競爭

製藥業內部競爭激烈。雖然Ocuphire認為其候選產品APX3330和Nyxol在每個適應症上都處於開發的有利地位，但Ocuphire或其開發合作伙伴將面臨來自品牌和仿製藥公司以及目前正在開發的產品的競爭。其中許多公司在藥物開發、研發和商業化方面擁有明顯更多的財力和人力資源和經驗。這些競爭對手在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和招募臨牀試驗患者以及獲取產品、候選產品或其他補充Ocuphire計劃的技術方面與Ocuphire展開競爭。如果較小的公司和其他處於早期階段的公司選擇與大型成熟公司合作，它們也可能成為重要的競爭對手。

APX3330

如果APX3330獲得批准，影響APX3330成功的關鍵競爭因素可能是它的口服劑型、耐受性、耐用性、價格以及政府和其他第三方付款人提供的保險和報銷。

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糖尿病視網膜病變/糖尿病黃斑水腫/WAMD的競爭

Ocuphire認為，APX3330如果獲得批准，將在DR/DME/wAMD市場具有競爭優勢，因為它是一種具有雙重機制的口服片劑，具有解決多種適應症的潛力。然而，Ocuphire可能面臨來自現有療法和正在開發的療法的潛在競爭。目前對這些視網膜疾病的治療依賴於通過玻璃體內注射或通過玻璃體內皮質類固醇釋放植入物減輕炎症來抑制血管內皮生長因子(VEGF)的活性，包括：

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盧森提斯^®(雷尼比珠單抗)和阿瓦斯丁®(貝伐單抗)是由基因泰克公司和羅氏公司開發的抗血管內皮生長因子單抗玻璃體內注射。

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艾莉亞^®(AfLibercept)，一種血管內皮生長因子抑制劑玻璃體內注射，由Regeneron製藥公司開發。

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瓦比斯莫^®(Faricimab)是由Genentech，Inc.和羅氏公司開發的針對血管內皮生長因子-A和Ang-Tie2途徑的雙特異性單抗。

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Beovu^®(博魯珠單抗)是諾華製藥研製的抗血管內皮生長因子單抗玻璃體內注射。

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馬庫根^®(pegaptanib鈉注射劑)，一種選擇性的血管內皮生長因子165抑制劑，由博士倫公司開發。

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OZURDEX^®(地塞米松)，一種皮質類固醇IVT植入物，由Allergan plc.

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ILUVIEN(氟喹諾酮丙酮)，一種皮質類固醇IVT植入物，由Alimera Sciences，Inc.開發。

還有幾種藥物療法正在開發中，包括：

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阿比帕爾是一種長期有效的抗血管內皮生長因子玻璃體內注射，由Allergan plc和分子合作伙伴公司開發。

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KSI-301，一種抗血管內皮生長因子抗體玻璃體內注射，與一種生物聚合物相結合，旨在增加註射之間的時間，由Kodiak Sciences開發。

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OPT-302是由Opthea Limited開發的一種玻璃體內注射，它可以與多種類型的VEGF受體結合，這些受體可以與其他抗VEGF藥物一起使用。

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ALG-1001是一種整合素多肽玻璃體內注射療法，正被評估為與貝伐單抗序貫或聯合治療DME患者，由Allegro Ophthalmics，LLC開發。

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RG-7774是一種口服選擇性CB2(大麻素2)受體激動劑，由Hoffmann-LA Roche，AG開發，正在對中重度至重度非增殖性糖尿病視網膜病變的患者進行評估。

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RZ402是一種口服小分子選擇性有效的血漿激肽釋放酶抑制劑(PKI)，用於糖尿病黃斑水腫(DME)的慢性治療，由Rezolute公司開發。

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西夫蘭™是一種口服小分子藥物，用於治療乾性老年性黃斑變性、地理性萎縮、表現為糖尿病黃斑水腫的糖尿病視網膜病變，由Inflamx開發。

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AKST4290，口服小分子CCR3嗜酸性趨化蛋白抑制劑，用於治療糖尿病視網膜病變(於2022年終止)和濕性AMD。

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拜耳開發的治療糖尿病視網膜病變的口服鳥苷週期激活劑BAY1101042。

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OPL-0401，一種口服ROCK 1/2抑制劑，用於治療糖尿病視網膜病變，由Valo Health開發。

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BI 1467335，一種口服AOC3抑制劑，用於治療糖尿病視網膜病變，由勃林格-英格爾海姆開發。

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LY333531是一種口服蛋白激酶C抑制劑，用於治療糖尿病視網膜病變，於2006年被禮來公司終止。

根據Nyxol許可協議，Nyxol將由Viatris商業化，Viatris也可能面臨競爭。

如果Nyxol獲得批准，影響Nyxol成功的關鍵競爭因素可能是藥效、耐用性、耐受性、便利性、價格(私人付費)、和穩定的、不含防腐劑的配方的組合，這將使Nyxol有可能在這些市場上有效競爭。

Rm中的競爭

目前還沒有批准的和商業上可用的治療RM的藥物，Ocuphire也不知道有任何正在開發中的藥物。Rev-Eyes^®達比拉唑是一種α-1拮抗劑，於1990年被FDA批准用於逆轉腎上腺素能或抗膽鹼能藥引起的散瞳。根據FDA的説法，Rev-Eyes過去因與安全性或有效性無關的原因而退出市場。

老花眼的競爭

FDA批准了VINITY^TM2021年10月用於治療老花眼的眼藥水。Vuity於2021年12月推出，由艾伯維旗下的Allergan公司營銷。競爭還包括老花鏡、多焦點隱形眼鏡和單視隱形眼鏡(例如，一隻眼睛戴近視鏡，另一隻眼睛戴遠視鏡)。尼索還將與幾種正在開發的藥物療法競爭，以暫時治療老花眼，其中許多是基於膽鹼能激動劑的瞳孔管理療法，包括：

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CSF-1，含低劑量匹羅卡品和輔助劑(潤滑劑)，由Orasis製藥有限公司開發(PDUFA日期為2023年10月22日)

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LNZ100和LNZ101，以及阿昔利定(另一種減光劑)和溴莫尼定，由Lenz治療公司開發。

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微線^®，這是一種使用Eyenovia，Inc.開發的專利設備的毛果芸香鹼的微劑量遞送。

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KT-101，它在AcuStream遞送系統中使用匹羅卡品，由Kedalion治療公司開發。

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布里莫霍爾^TM，與溴莫尼定和卡巴膽鹼(都是縮微劑)，由Visus治療公司開發。

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表格10-K

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由諾華製藥(原Encore Vision，Inc.)開發，它使用了一種軟化晶狀體以提高近視力的機制。這一開發計劃已經終止。

有幾種批准的治療老花眼的設備。其中之一是由AcuFocus，Inc.開發並由SightLife Surgical，Inc.銷售的KAMRA嵌體。另一種是由Koryo Eyetech開發的類似眼睛的NoanPinhole，這是第一款商用針孔軟性隱形眼鏡。尼索不會直接與這些設備競爭，而是對反對手術幹預的老年患者來説是一種非侵入性的替代方案。

DLD中的競爭

DLD是尼索可能成為第一個獲批藥物的新適應症。目前還沒有FDA批准的治療DLD的方法，Ocuphire也不知道有任何正在開發中的方法。現有的屈光劑很少在標籤外使用，因為它們存在快速反應(由多家制藥公司銷售的仿製藥)的侷限性，以及在夜間駕駛或在較差的光照下進行危險活動時在標籤上警告困難的警告(歸因於匹羅卡品，一種由各種製藥公司以1%、2%和3%的常見劑量銷售的仿製藥)。

政府監管和產品審批

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟(EU)在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、審批、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、審批後監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的流程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

EMA是一個分散的機構，由一個獨立的管理委員會管理，負責歐盟藥品的評估、監督和安全監測。藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)監管英國(UK)的藥品、醫療器械和血液成分，在英國脱歐後，其職能類似於歐盟EMA。日本藥品和醫療器械署的職能類似於美國的FDA，是一個獨立的行政機構。國家醫療產品管理局是中國監管藥品和醫療器械的機構(前身為中國食品藥品監督管理局)。

美國的藥品審查和審批

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守FDCA和其他適用法律的適用要求，可能會使申請人和/或贊助商受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信和其他類型的信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、利潤返還、或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須履行以下義務：

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根據《動物福利法》和FDA的良好實驗室規範完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究；

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•

向FDA提交IND，必須在人體臨牀試驗開始之前生效；

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在啟動每個臨牀試驗之前，由代表每個臨牀地點的獨立機構審查委員會或IRB批准；

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根據良好臨牀實踐或GCP以及其他適用法規進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定每個建議的適應症所建議的藥物產品的安全性和有效性；

•

在GLP非臨牀和GCP臨牀研究中用於研究候選藥物的符合FDA良好製造規範(GMP)規定的藥物物質和藥物產品的製造、包裝、標籤和分銷；

•

制定產品標籤、包裝插頁和處方信息，以供商業產品使用和包含；

•

編制並向食品和藥物管理局提交保密協議；

•

在適當的情況下或在適用的情況下，由FDA諮詢委員會對產品進行審查；

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滿意地完成FDA對生產產品或其組件的一個或多個製造設施的一次或多次檢查，以評估符合當前良好製造規範或cGMP要求的情況，並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度；

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令人滿意地完成FDA對臨牀試驗地點的審計，以確保符合GCP和臨牀數據的完整性；

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支付使用費並確保FDA批准NDA；以及

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遵守任何批准後的要求，包括風險評估和緩解策略，或REMS，以及FDA要求的批准後研究。

臨牀前研究

臨牀前研究包括對製成的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和體內動物研究，以評估該藥物的安全性和活性，用於人類的初步測試，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起，作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如6個月的毒理學研究，可能會在IND提交後繼續進行。

公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，例如6個月或更長時間的毒理學研究，還必須開發有關研究產品的化學和物理特性的附加信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

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IND和IRB流程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的藥物在州際商業中運輸，用於臨牀研究。為了支持IND申請，申請者必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起作為IND的一部分提交給FDA。IND在提交申請後30天生效，除非在這30天期間FDA提出關注或問題並強制實施臨牀擱置。

臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指延遲或暫停IND要求的僅部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商可能會繼續進行調查後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。FDA還可以在臨牀試驗開始後對試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行外國臨牀試驗。當在IND下進行國外臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保試驗符合FDA的某些法規要求，以便將試驗用作IND或上市批准申請的支持，包括此類試驗必須根據GCP進行，包括由獨立道德委員會或IEC進行審查和批准，並獲得患者的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類患者的保護，以及由此產生的數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在臨牀試驗在該機構開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須對試驗進行持續監督。IRB必須審查和批准向試驗患者提供的試驗方案和知情同意信息等。IRB必須符合FDA 法規。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。此小組根據只有小組維護的對試驗可用數據的訪問權限，為試驗是否可以在指定檢查點進行提供授權。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。Ocuphire可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。

有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

支持NDA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類患者提供研究產品，其中包括要求所有研究患者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供他們的知情同意。臨牀試驗是根據書面試驗方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除標準、試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。

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人體臨牀試驗通常分3個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。

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階段1。該藥物最初被引入到健康的人類患者中，或者在某些適應症(如癌症)中，用於目標疾病或狀況的患者，並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，以獲得其有效性的早期跡象並確定最佳劑量。

•

第二階段。該藥物適用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。

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第三階段。該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以生成足夠的數據，以統計評估產品的有效性和安全性以供批准，建立產品的總體風險-效益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。

詳細説明IND下的活動和狀態的報告必須至少每年提交給FDA。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明暴露於該藥物的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的相比，臨牀上任何嚴重疑似不良反應發生率的重要增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者全部完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物對患者造成了意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

在臨牀試驗的同時，公司經常完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造工藝必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，並且除其他事項外，還必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

向美國食品和藥物管理局提交保密協議

假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息將作為保密協議的一部分提交給FDA，請求批准將藥物產品用於一個或多個適應症。根據聯邦法律，大多數NDA的提交需要繳納申請使用費(最高可達5美元)，對於需要臨牀數據的申請，2022聯邦財政年度的使用費為3,117,281美元。獲得批准的NDA的贊助商還需要繳納處方藥計劃的年度費用，2022財年的費用為369,413美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如指定為孤兒的藥物的申請費用例外，以及某些小企業的豁免。FDA 在收到NDA後60天內對其進行初步審查，並由74^這是FDA收到提交材料後的第二天，以確定申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA提交，贊助商會收到拒絕提交通知。在這種情況下，必須重新提交申請以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA審查過程中的某些績效目標。大多數標準申請的審查目標是自提交之日起10個月內，而對於“優先審查”產品，審查目標是在提交後6個月內。FDA可以將審查過程再延長3個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

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在批准保密協議之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查(PAI)可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括藥品成分製造(如活性藥物成分)、成品藥品製造和控制檢測實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保在商業規模上按照要求的規格生產產品。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP。

此外，作為批准的條件，FDA可能會要求申請者制定風險評估和緩解策略(REMS)。REMS使用風險最小化策略來確保產品的收益大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配藥、特殊監控和患者登記簿的使用。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可能會在批准或批准後要求進行REMS。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。

FDA可以將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

快速通道、突破性治療和優先審查指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或情況下未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前對Fast Track產品申請的部分進行審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的用户費用。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則FDA可能會撤回該指定。

其次，如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並且初步臨牀證據表明該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；就開發和批准向產品贊助商提供及時的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

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第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。 FDA根據具體情況確定建議的產品與其他現有療法相比是否有顯著改善。顯著的改善可以通過以下方面來説明：治療條件的有效性增加的證據，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新亞羣中的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

FDA關於保密協議的決定

根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會發出批准信或完整回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述了提交中的不足之處，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處已得到FDA滿意的解決，FDA可能會出具批准函。FDA已承諾在2或6個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包含的信息類型。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能會判定該申請不符合批准的監管標準。

如果FDA批准一種產品，它可能會限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或者施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括可能對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響的分銷限制或其他風險管理機制。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告(如前3年的年度報告和季度安全報告)、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。經批准後，對已批准產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需事先接受FDA的審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的使用費要求，以及對具有臨牀數據的補充應用程序的新應用程序費用。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP要求的遵守情況。對生產流程的更改受到嚴格監管，在實施前通常需要FDA批准。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

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一旦獲得批准，如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他可能的後果包括，

•

限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；

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對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；

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拒絕FDA批准待批准的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或吊銷產品許可證批准；

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扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；

•

禁制令或施加民事或刑事處罰。

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。所有宣傳材料必須在首次使用前提交給FDA。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級監管藥品樣品的分發，併為各州對藥品樣品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥產品樣品的分發，並要求確保在分發中的責任。

第505(B)(2)條新發展區

大多數新藥產品的NDA是基於兩個充分和良好控制的臨牀試驗，這些試驗必須包含擬議新藥的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的申請允許申請人部分依賴FDA以前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體地説，第505(B)(2)條適用於藥品的保密協議，該藥品的調查表明該藥物是否安全有效，並由申請批准的申請人所依賴，“不是由申請人或為申請人進行的，並且申請人沒有從進行調查的人那裏獲得參考或使用的權利”。

因此，第505(B)(2)條授權FDA在一定程度上根據非申請人開發的安全性和有效性數據批准NDA。第505(B)(2)條可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果第505(B)(2)條的申請人能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，則申請人可以消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以為所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)節申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。

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表格10-K

仿製藥的縮寫新藥申請

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA之前根據法規NDA 條款批准的藥物相同的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請者必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。為了支持此類應用，仿製藥製造商可以依賴先前根據保密協議批准的藥物產品(稱為參考上市藥物，簡稱RLD)先前進行的臨牀前和臨牀測試。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA通常必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。FDA還必須確定仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。

在ANDA獲得批准後，FDA在其出版物《經批准的具有治療等效性評價的藥物產品》(也稱為橙皮書)中指出該仿製藥是否與RLD在治療上等同。臨牀醫生和藥劑師通常認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州法律和眾多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性通常會導致在處方臨牀醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為包含新化學實體的新藥提供了五年的非專利數據排他性。就本條款而言，新的化學實體或NCE是指不包含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已授予這種NCE排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行並對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期適用於進行新的臨牀研究的使用條件，通常保護對以前批准的藥物產品的更改，例如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE排他性不同，三年的排他性裁決並不阻止FDA接受自原始藥物產品獲得批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥的ANDA。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留

在批准保密協議或其附錄後，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其權利涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙皮書中所列參考產品的任何專利，但ANDA申請人未尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴對已獲批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中所列獲批准產品的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。

具體地説，申請人必須就每項專利證明：(1)所需的專利信息尚未提交；(2)所列專利已經到期；(3)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(4)所列專利無效、不可強制執行或不會受到新產品的侵犯。

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表格10-K

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人未對所列專利提出異議或表示不尋求批准專利使用方法，則ANDA或505(B)(2)申請將不會獲得批准，直至所有要求參考產品的所列專利均已過期(但涉及申請人未尋求批准的適應症的使用方法專利除外)。

如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，則申請人還必須在ANDA被FDA接受備案後向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決後30個月。

如果第505(B)(2)條的申請人依賴對已獲批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明《橙色手冊》中為該獲批准的產品所列的任何專利，證明的程度與ANDA申請人相同。因此，條款505(B)(2)保密協議的批准可以被擱置，直到要求參考產品的所有列出的專利已經到期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利專有權失效，例如獲得新化學實體的批准的排他性，以及在第四款認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對條款505(B)(2)申請人有利的裁決。

505(B)(2)和美國NCE數據獨佔性

在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》為通過505(B)(2)申請獲得批准的第一個申請者提供了為期3年的美國境內非專利數據獨佔期尋求監管部門批准例如新的適應症、劑量或現有藥物的強度。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA 批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。根據這一條款，根據哈奇-韋克斯曼法案，用於治療老花眼、散瞳或DLD的尼索可能有資格獲得3年的數據排他性。

在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》為含有新化學實體的新藥提供了5年的非專利數據排他期。就本條款而言，新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已授予這種NCE排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准四年後提交申請。

兒科研究和排他性

根據2003年《兒科研究公平法》，保密協議或其附錄必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中所聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科試驗計劃。這些計劃必須包含申請人計劃進行的擬議兒科試驗或研究的大綱，包括試驗目標和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的其他信息。然後，申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

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FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《聯邦延期審查法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果授予，則規定任何專利或監管排他性(包括孤兒排他性)的期限再延長6個月。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這6個月的排他性。數據不需要顯示該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，則給予額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則該產品的最新法定或監管獨家或專利期限將延長6個月。這不是專利期限的延長，但它實際上延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到200,000人，或者在無法合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下)，FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交保密協議之前申請孤立產品指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤立產品指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短持續時間。

如果具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其指定的疾病或條件的第一次批准，或在指定的罕見疾病或條件下的選定適應症或使用，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA在7年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，但在某些有限的情況下除外。競爭對手可能獲得不同產品對該孤立產品具有排他性的適應症的批准，並可能獲得對同一產品但不同適應症的批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終獲得上市批准，其適應症範圍超過其孤兒產品申請中指定的範圍，則該藥物或藥品可能無權獲得獨家經營權。

專利期限的恢復和延長

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達5年的專利。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在相關專利到期之前提交。一項涵蓋多個藥物的專利只能在其中一項批准的情況下延長。美國專利商標局在與FDA協商後審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。Ocuphire不能保證將獲得與任何美國專利有關的任何專利期延長，以及如果獲得，與其任何候選產品相關的延長期限。

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歐盟對藥品的審查和批准

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家/地區和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，Ocuphire都需要獲得相應外國監管機構的必要批准，然後才能開始在這些國家或司法管轄區進行臨牀試驗或產品營銷。審批流程最終會因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家/地區或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家/地區或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。

歐盟藥品審批程序

根據歐洲臨牀試驗指令，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後才能開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有歐洲臨牀試驗指令和成員國相應國家法律規定的支持信息的研究用藥品檔案，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。

要在歐盟監管制度下獲得產品的上市批准，申請人必須按照集中式或分散式程序提交營銷授權申請或MAA。中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國都有效的單一營銷授權。對於特定的產品，包括通過某些生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。

根據集中程序，設立在歐洲藥品管理局(EMA)的人用藥品委員會(CHMP)負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，評估一項重大影響評估的最長時限為210天，不包括計時停頓，屆時申請人應提供補充資料或書面或口頭解釋，以回答《氣候變化管理計劃》的問題。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大的價值，CHMP可能會給予加速評估。在這種情況下，EMA 確保在150天內給出CHMP的意見。

希望在多個歐盟成員國銷售產品的申請者可以使用分散的程序，這些國家的產品以前沒有在任何歐洲聯盟成員國獲得過營銷批准。分權程序規定由一個或多個其他或有關成員國核準由申請人指定的一個成員國(稱為參考成員國)對申請進行的評估。根據這一程序，申請人根據相同的卷宗和相關材料向參考成員國和有關成員國提交申請，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。各有關成員國在收到參考成員國的評估報告和相關材料後90天內，必須決定是否批准該評估報告和相關材料。

如果成員國以可能嚴重危害公眾健康為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並最終可能提交給歐盟委員會，其決定對所有成員國都具有約束力。

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在這一框架內，製造商可根據指令2001/83/EC第10條第(3)款尋求批准混合藥用產品。混合應用在一定程度上依賴於來自參考產品的信息和數據，以及來自適當的臨牀前測試和臨牀試驗的新數據。當建議的產品不符合仿製藥的嚴格定義，或生物利用度研究不能用來證明生物等效性，或者仿製藥的活性物質、治療適應症、強度、製藥形式或給藥途徑與參考藥品相比發生變化時，此類應用是必要的。在這種情況下，測試和試驗的結果必須與經指令2003/63/EC修訂的指令2001/83/EC附件中要求的數據含量標準一致。

當參考產品通過該程序被授權上市時，混合醫藥產品應用程序可以自動進入集中程序。在參考產品通過分散程序獲得授權的情況下，如果申請人證明該醫藥產品構成了一項重大的治療、科學或技術創新，或者批准該醫藥產品的社區授權符合社區一級患者的利益，則可接受混合申請，以供在集中程序下審議。

歐盟臨牀試驗批准

在歐盟進行臨牀試驗的要求，包括良好臨牀實踐或GCP，在臨牀試驗指令2001/20/EC和GCP指令2005/28/EC中規定。根據修訂後的第2001/20/EC號指令和第2005/28/EC號指令，通過歐盟成員國的國家立法實施了歐盟臨牀試驗批准制度。根據這一制度，必須獲得計劃進行試驗的每個歐盟成員國的主管國家當局的批准。為此，必須提交CTA，它必須有研究用藥品檔案或IMPD，以及指令2001/20/EC和指令2005/28/EC規定的進一步支持信息以及其他適用的指導文件的支持。此外，只有在主管倫理委員會對該國的臨牀試驗申請發表了積極的意見後，才能開始臨牀試驗。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號。新的《臨牀試驗條例》將取代《臨牀試驗指令》，對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行徹底改革，包括新的臨牀試驗授權協調程序，這讓人想起醫藥產品授權的互認程序，並增加了贊助商公佈臨牀試驗結果的義務。《臨牀試驗條例》的實施已被推遲。《臨牀試驗指令》可能會在2022年底被新的《臨牀試驗條例》取代。新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過單一入口點--歐盟門户--簡化的申請程序；為申請準備和提交的單一一套文件，以及簡化的報告程序，使發起人不必將大致相同的信息分別提交給不同機構和不同成員國；臨牀試驗申請評估的統一程序分為兩部分(第一部分由所有有關成員國共同評估，第二部分由每個有關成員國單獨評估)；嚴格規定臨牀試驗申請評估的最後期限；倫理委員會根據有關成員國的國家法律但在《臨牀試驗條例》規定的總體時限內參與評估程序。

授權期和續期

營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的合併版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。任何授權之後沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。

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歐盟中的數據和市場排他性

在歐盟，新的化學實體在獲得營銷授權後有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估非專利(簡化)申請，之後可以提交非專利營銷授權，創新者的數據可以被引用，但在兩年內不能獲得批准。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有的療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，贊助商能夠獲得規定的數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司能夠完成完整的MAA，包括藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的上市批准。

孤兒藥物的指定和排他性

第141/2000條規定，一種藥物應被指定為孤兒藥物，條件是其發起人能夠證明：當提出申請時，該產品用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，其影響不超過歐共體萬分之五的人，或該產品旨在診斷、預防或治療危及生命的疾病，歐洲共同體存在嚴重虛弱或嚴重的慢性疾病，如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲共同體的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，申請者必須證明在歐洲共同體中沒有獲得授權的診斷、預防或治療相關疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，該藥物將對受該疾病影響的人有顯著的益處。

條例847/2000規定了在歐洲聯盟指定孤兒藥物的標準和程序。具體地説，被指定為孤兒產品的申請可以在提交產品上市批准申請之前的任何時間提出。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，例如因為該產品的利潤足夠高而不足以證明市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。只有在非常特殊的情況下才能撤銷市場獨家經營權，例如營銷授權持有人的同意、無法供應足夠數量的產品、類似醫藥產品顯示出“臨牀相關優勢”，或者在市場獨佔期的第五年(如果認為指定標準已不再適用)，在經過孤兒藥品委員會的審查後，成員國提出的要求。根據第141/2000號條例被指定為孤兒藥物的醫藥產品應有資格享受歐洲共同體和成員國提供的獎勵，以支持孤兒藥物的研究、開發和供應。

營銷授權後的監管要求

與美國一樣，醫藥產品的銷售授權持有人和製造商在批准生產和銷售授權之前和之後都要接受歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管當局的全面監管。例如，醫藥產品的歐盟上市授權持有人必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這些法規和指南對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。歐盟醫藥產品的製造過程也受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律中規定的各種要求，包括在製造醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準。

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在歐盟，經批准的產品的廣告和促銷受歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與臨牀醫生的互動、誤導性以及比較廣告和不公平商業行為的法律的約束。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的產品特性摘要或SmPC。推廣不符合SmPC的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣，這在歐盟是被禁止的。

醫療改革

美國的醫療保健行業，包括以研究為基礎的製藥部門，受到嚴格的監管，並經常發生重大變化。聯邦或州政府為改變醫療保健在美國境內的提供或籌資方式而做出的任何重大努力，都可能對Ocuphire的業務產生實質性影響。目前，經《醫療保健和教育和解法案》(“ACA”)修訂的《2010年美國患者保護和平價醫療法案》是對醫療保健行業產生並將繼續產生最重大影響的開創性立法。ACA旨在擴大未參保個人的覆蓋範圍，並控制醫療服務的總成本。《行政程序法》的一些條款尚未得到全面實施，而另一些條款則需要通過立法、總裁的行政命令進行改革，並面臨司法挑戰。關於以研究為基礎的製藥部門和藥品，《ACA》中的條款影響Ocuphire的潛在候選藥物包括：

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對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體收取的不可扣除的特別費用，根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤，儘管這項費用不適用於專門為孤兒適應症批准的某些產品的銷售；

•

擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州向收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助，從而潛在地增加製造商的醫療補助返點責任；

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擴大了醫療補助藥品退税計劃下製造商的退税責任，方法是提高品牌和仿製藥的最低退税，修改用於計算和報告門診處方藥價格的醫療補助藥品退税的“平均製造商價格”或AMP的定義，並將退税責任擴大到參加聯邦醫療保險優勢計劃的個人的處方；解決了一種新的方法，即對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算醫療補助藥物退税計劃下製造商欠下的退款；

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擴大了符合340B藥品折扣計劃的實體類型；

•

建立了Medicare Part D承保缺口折扣計劃，要求製造商在承保缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品協議價格50%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；

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一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；以及

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在CMS內建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

可能會有更多的立法變化，包括可能廢除和取代ACA的某些條款。雖然未來任何可能的立法廢除和取代ACA條款的時間和範圍在許多方面都非常不確定，但也有可能一些通常不利於以研究為基礎的製藥部門的ACA條款也可能與ACA覆蓋範圍擴展條款一起被廢除。

醫療保健法律法規

還有其他與醫療保健相關的法律法規，廣泛管理Ocuphire等製藥公司的運營方式，並規範與製藥產品相關的活動。這些法律法規可能需要行政指導才能實施。不遵守規定可能導致公司面臨法律和/或行政行動，可能包括鉅額罰款和/或處罰；責令停止違規活動；刑事指控；警告信；產品召回或扣押；產品審批延遲；被排除在政府報銷計劃或合同之外，以及在適用司法管轄區開展業務受到限制。

適用的聯邦和州醫療保健法律和法規包括：

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聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索要、提供、接受或提供報酬，以誘導或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃進行全部或部分支付；

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聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括《民事虛假索賠法》和民事罰款法，禁止個人或實體故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；

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聯邦醫生支付陽光法案(ACA的一部分)，通常被稱為陽光法案或開放支付，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商直接向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)披露某些付款和與醫療保健提供者的財務關係。不遵守這些法律可能會導致重大的民事罰款；

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經2009年《衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法》(統稱為《HIPAA》)修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》。除其他事項外，HIPAA的任務是為共同保健交易中的電子信息交換採用統一標準，以及與個人可識別健康信息的隱私和安全有關的標準。這些標準要求採取行政、物理和技術保障措施來保護此類信息。此外，許多州已經頒佈了類似的法律來解決健康信息的隱私和安全問題，其中一些法律比HIPAA更嚴格。不遵守這些法律可能會造成重大的民事和刑事處罰；

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•

其他類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於由包括私營保險公司在內的非政府第三方付款人報銷的與醫療保健相關的項目或服務。

醫療保健報銷

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和開出獲得監管批准的藥品方面發揮着主要作用。如果我們的潛在候選藥物獲得監管部門的批准，產品的成功商業化可能在一定程度上取決於從第三方付款人那裏獲得並保持足夠的報銷水平，這些付款人包括商業健康保險公司、管理型醫療保健組織、以及美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid。然而，在美國醫療行業和其他地方，一個日益增長的趨勢是成本控制。

最近，政府機構對藥品製造商和經銷商如何為其產品定價進行了更嚴格的審查。這導致了國會的調查以及其他擬議和頒佈的立法，旨在(I)提高產品定價的透明度，(Ii)限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷，以及(Iii)改革整個醫療體系內的政府醫療計劃報銷。雖然擬議的改革措施將需要美國國會通過立法才能生效，但總裁·拜登政府和美國國會已分別表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。

例如，2021年3月11日，總裁·拜登簽署了2021年美國救援計劃法案，從2024年1月1日起，取消了單一來源和創新者多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限。此外，2021年7月9日，總裁·拜登簽署了一項促進美國經濟競爭的行政命令，其中包括幾項解決處方藥問題的舉措。在其他條款中，行政命令指示HHS部長向白宮發佈一份報告，其中包括一項降低處方藥價格的計劃，其中包括聯邦政府為此類藥物支付的價格。

該報告於2021年9月9日發佈，題為《應對高藥價的綜合計劃：迴應美國經濟中的競爭行政令》的報告，確定了國會和該機構可以採取的潛在立法政策和行政工具，以(I)使藥品價格更負擔得起和更公平，(Ii)改善和促進整個處方藥行業的競爭，以及(Iii)促進科學創新。此外，美國個別州也越來越積極地通過法律和實施旨在控制藥品定價的法規，包括報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括鼓勵從其他國家進口和批量採購的機制。

此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《2022年降通脹法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)，使之成為法律。IRA包括幾項可能會影響我們業務的條款，包括以下條款：(I)為Medicare Part D受益人的自付費用設定2,000美元的上限，(Ii)對Medicare Part D中的所有藥物施加新的製造商財務責任，(Iii)允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的Medicare B部分和D部分定價進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭，(Iv)要求公司向Medicare支付藥品價格上漲快於通脹的回扣，以及(V)推遲要求將藥房福利經理的回扣轉嫁給受益人的回扣規則。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。

人力資本資源

截至2022年12月31日，Ocuphire擁有9名全職員工，任務如下：兩名從事臨牀研發活動，其中一人擁有博士學位，四名從事研發活動以及業務開發和財務，三名從事財務、人力資源和行政支持。Ocuphire計劃繼續利用專家顧問和合同組織來支持日常業務的執行。Ocuphire的所有員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。Ocuphire認為，它與員工保持着良好的關係。

目錄表

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表格10-K

第1A項。

風險因素

投資我們的證券有很高的風險。在投資之前，您應仔細考慮以下風險和不確定性以及本年度報告中的其他信息。本文所述的任何風險和不確定性都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響，進而可能對我們證券的交易價格或價值產生重大不利影響。我們目前不知道的或根據我們目前掌握的信息認為無關緊要的其他風險也可能對我們產生重大不利影響。因此，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們授予Viatris獨家權利，將我們的Nyxol產品在關鍵的全球市場商業化。此外，我們授予Viatris在美國以外開發Nyxol的獨家權利和許可證。由於以下幾個因素，與Viatris的合作可能不會成功：

•

Viatris可能無法及時或低成本地從我們那裏獲得或製造我們的產品；

•

Viatris可能無法及時履行其在Nyxol許可協議下的義務；

•

Viatris可能無法有效地將我們的產品商業化；

•

維亞特里斯可能無法將Nyxol再許可給美國以外的一個或多個合適的方；或

•

我們之間的合同糾紛或其他分歧維亞特里斯，包括有關我們產品的開發、製造、再許可和商業化、Nyxol許可協議的解釋以及專有權所有權的。Viatris可在向Ocuphire發出90天通知後，為Nyxol在美國選擇新的開發合作伙伴。

上述任何條款都可能對我們根據Nyxol許可協議有資格收到的任何付款的可能性和時間產生不利影響。該公司將依靠Viatris來推動我們產品的商業化和銷售。如果Viatris不履行Nyxol許可協議下的義務，這可能會對我們的業務、運營結果和前景造成重大不利影響，並可能導致我們的股價下跌。

我們目前完全依賴於Nyxol和APX3330的成功，這兩個產品是我們唯一的候選產品。

我們目前只有兩種候選產品Nyxol和APX3330在臨牀開發中，我們的業務依賴於它們成功的臨牀開發、監管批准和商業化(由我們和我們的戰略合作伙伴)。藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷受到FDA和其他監管機構在美國和其他國家的廣泛監管，這些國家和地區的監管規定可能有所不同。在我們獲得FDA或任何其他國家/地區的保密協議批准之前，我們不允許在美國銷售我們的候選產品，直到我們從這些國家/地區獲得所需的批准。我們已經向FDA提交了尼索治療RM的NDA。FDA接受了申請，PDUFA日期為2023年9月28日。對於其他適應症和APX3330，在獲得特定適應症候選產品商業化銷售的監管批准之前，我們必須通過臨牀前測試和臨牀試驗證明適用的候選產品用於該目標適應症是安全有效的。這一過程可能需要多年時間，隨後可能會同時進行上市後研究和監督，這將需要花費大量資源，而不是籌集資金。到目前為止，我們的股權和債務融資。在美國大量正在開發的藥物中，只有一小部分藥物成功完成了FDA的監管審批流程並已商業化。因此，即使我們能夠完成我們的候選產品的開發，我們也不能向您保證我們的候選產品將獲得批准或商業化。

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表格10-K

獲得保密協議的批准是一個廣泛、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，包括：

•

從我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持提交或接受一個或多個適應症的保密協議；

•

我們可能無法向FDA證明我們的候選產品對於任何適應症都是安全有效的；

•

臨牀試驗結果可能不符合FDA批准的統計意義或臨牀意義水平；

•

FDA可能不同意我們臨牀試驗的數量、設計、規模、進行或實施；

•

FDA可能不會發現來自臨牀前研究和臨牀試驗的數據足以證明我們的候選產品的臨牀和其他好處超過了安全風險；

•

FDA可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；

•

FDA可能不接受在我們的臨牀試驗站點產生的數據；

•

FDA可能難以及時安排諮詢委員會會議，或者諮詢委員會可能建議不批准我們的申請，或者可能建議FDA要求額外的臨牀前研究或臨牀試驗限制批准的標籤或分銷和使用限制；

•

FDA可能要求制定風險評估和緩解策略(REMS)作為批准的條件；

•

FDA可能會發現我們與其簽訂臨牀和商業用品協議的第三方製造商的製造工藝或設施中存在的缺陷；或

•

FDA可能會改變其批准政策或採用新的法規。

以前的臨牀試驗結果可能無法預測未來的結果，我們當前和計劃中的臨牀試驗結果可能不符合FDA或非美國監管機構的要求。

Nyxol和APX3330之前的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不一定能預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃的候選產品的臨牀試驗，我們以前對候選產品的臨牀試驗的結果可能不會在未來的試驗中複製。製藥和生物技術行業的許多公司(包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司)在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀試驗進行中的臨牀前發現或在臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察(包括以前未報告的不良事件(AEs))等引起的。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA的批准。如果我們未能在我們的任何候選產品的臨牀試驗中產生積極的結果，我們候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景以及Ocuphire的業務和財務前景都將受到不利影響。此外，Ocuphire的候選產品可能不會獲得批准，即使它們在額外的第三階段註冊試驗中達到了各自的主要終端。FDA或非美國監管機構可能不同意我們的試驗設計或我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋。此外，這些監管機構中的任何一個都可以更改對候選產品的批准要求，即使在審查並提供了關於臨牀註冊試驗方案的評論或建議後，該方案可能會導致FDA或其他監管機構的批准。此外，任何這些監管機構也可以批准我們的候選產品的適應症比我們要求的更少或更有限，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准。

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表格10-K

*在獲得任何目標適應症候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須證明在臨牀前研究和充分受控的臨牀研究中收集的大量證據，並就美國的批准而言，使FDA滿意地證明該候選產品用於該目標適應症是安全和有效的。我們不能向您保證， FDA或非美國監管機構會認為我們計劃的臨牀試驗足以作為批准我們的任何適應症候選產品的基礎。FDA和非美國監管機構在評估我們的臨牀試驗結果以及確定結果是否證明我們的候選產品安全有效方面擁有廣泛的自由裁量權。如果除了我們在批准前計劃的產品之外，還需要對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們可能需要大量的額外資金，並且不能向您保證任何此類結果試驗或其他臨牀試驗的結果將足以獲得批准。

可能需要額外的數據和/或時間才能獲得美國監管機構對我們任何被視為候選藥物/設備組合產品的產品的批准。

我們的眼藥水候選產品現在被認為是藥物和設備成分的組合產品。FDA要求將候選組合產品的藥物和設備成分作為NDA提交的一部分進行審查。FDA對藥物/器械組合產品的法規應用正在發展，包括單次使用和多劑量滴眼器。由於產品開發和審批過程中的監管不確定性，我們可能會遇到對額外數據的請求和/或我們的藥物主導的候選組合產品的開發和商業化過程中的延遲。

如果APX3330的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成此類候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或延遲，或最終無法完成。

在獲得監管部門批准銷售APX3330之前，我們需要進行進一步的動物毒理學研究和額外的臨牀試驗，然後才能獲得監管部門的上市批准。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在開發的任何階段。

我們可能會在生產和臨牀試驗中遇到延遲，我們或我們未來的合作伙伴可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，可能會導致開發成本增加和延遲，並可能限制或阻止我們或我們未來的合作伙伴獲得市場批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：

•

監管機構或IRBs不得授權我們或我們的調查人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗，包括由於正在進行的新冠肺炎大流行或其他公共衞生緊急情況；

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表格10-K

•

政府或監管機構的拖延以及監管要求、政策和指南的變化可能需要我們進行額外的臨牀試驗或使用大量額外資源來獲得監管部門的批准；

•

我們可能在與預期試驗地點就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議方面存在延誤或無法達成協議；

•

臨牀試驗可能產生陰性或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃；

•

臨牀試驗所需的患者數量可能更多，這些臨牀試驗的登記速度可能會更慢，或者參與者可能會以比我們預期更高的速度退出這些臨牀試驗；

•

我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或者根本不遵守；

•

我們的患者或醫學研究人員可能不願遵循我們的臨牀試驗方案；

•

由於各種原因，我們可能不得不暫停或終止臨牀試驗，包括髮現參與者面臨不可接受的健康風險；

•

臨牀試驗的成本可能比我們預期的要高；

•

進行臨牀試驗所需的任何候選產品或其他材料的供應或質量可能不足或不充分；

•

候選產品可能有不良副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的調查人員、監管機構或IRBs暫停或終止試驗；

•

臨牀試驗可能被推遲或終止；以及

•

由於人手減少或資源轉移，聯邦機構可能需要更多時間來審查臨牀試驗方案和IND。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗方面遇到延遲或困難，我們進行和完成這些臨牀試驗的能力，以及我們尋求和獲得必要的監管批准的能力，可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們或我們未來的合作者可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。患者登記可能受到許多因素的影響，包括：

•

正在調查的疾病的嚴重程度；

•

已批准用於研究中疾病的藥物的可獲得性和有效性；

•

有關試驗的資格標準和探訪時間表；

•

與其他公司競爭符合條件的患者，為尋求治療相同適應症或患者羣體的候選產品進行臨牀試驗；

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表格10-K

•

我們為進行臨牀試驗支付的費用；

•

接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；

•

努力促進及時登記參加臨牀試驗；

•

醫生的病人轉介做法；

•

在治療期間和治療後充分監測患者的能力；

•

為潛在患者提供臨牀試驗場地的距離和可用性；以及

在任何突發公共衞生事件期間，如新冠肺炎大流行，患者安全參與臨牀試驗的能力。我們無法為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，或在我們的試驗完成後保留足夠的登記人數，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的註冊延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，並導致我們的股票價格下跌。

我們或其他人可能會發現，與競爭對手的產品相比，我們的候選產品缺乏足夠的療效或足夠的療效，或者它們會導致以前未發現的不良副作用，這可能會推遲或阻止監管部門的批准或商業化。

由於Nyxol和APX3330都已經在相對較小的患者羣體中進行了測試，每天的劑量範圍有限，最高可達0.75%的酚妥拉明眼部溶液(與1.0%的甲磺酸酚妥拉明眼部溶液相同)，最高可達720毫克，而且到目前為止，在有限的持續時間內，我們的臨牀試驗可能已經或將會顯示Nyxol或APX3330的明顯積極效果大於實際的積極效果(如果有的話)，或者隨着其開發的進展，可能會觀察到額外的和不可預見的副作用。如果發現Nyxol(單獨或與輔助性LDP聯合使用)或APX3330缺乏足夠的療效，或它們導致不良副作用(包括之前未在我們已完成的臨牀試驗中發現的副作用)，可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致FDA或其他非美國監管機構對任何或所有靶向適應症的監管批准被拒絕。

如果發現我們的候選產品缺乏足夠的療效，或者它們導致了以前未發現的不良副作用，可能會阻止我們將此類候選產品商業化並從銷售中獲得收入。此外，如果我們的候選產品獲得市場批准，而我們或其他人後來發現它們的有效性較低，或者發現我們的候選產品造成了不良副作用：

•

監管部門可以撤回對該產品的批准；

•

我們可能被要求召回該產品，改變該產品的給藥方式，進行額外的臨牀試驗，或改變該產品的標籤或分銷(包括REMS)；

•

可以對產品的銷售或製造工藝施加額外的限制；

•

我們可能會受到罰款、禁令或施加民事或刑事處罰；

•

我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；

•

產品可能會降低競爭力，銷售額可能會下降；或

•

我們的聲譽可能會在臨牀醫生和患者中普遍受損。

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表格10-K

這些事件中的任何一個或組合可能會阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度，或者可能大幅增加候選產品商業化的成本和支出，這反過來可能會推遲或阻止我們從銷售候選產品中獲得可觀或任何收入。

法規要求或FDA指南的變化，或我們臨牀試驗期間發生的意外事件，可能會導致臨牀試驗方案的變化或額外的臨牀試驗要求，這可能會增加我們的成本或推遲開發時間表。

法規要求或FDA指南的變化，或我們臨牀試驗期間發生的意外事件，可能需要我們修改臨牀試驗方案，或者FDA可能會強制實施額外的臨牀試驗要求。對我們臨牀試驗方案的修改將需要重新提交給FDA和IRBs進行審查和批准，並可能對臨牀試驗的成本、時間或成功完成產生不利影響。如果我們遇到延遲完成或終止任何第二階段或第三階段試驗，或者如果我們被要求進行額外的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。

如果我們未能獲得監管機構對我們候選產品的任何計劃適應症的批准，或未能開發更多候選產品，我們的商業機會將受到限制。

我們最初專注於開發我們的目標適應症的候選產品，逆轉藥物誘導的散瞳，治療老花眼、DLD、DR和DME。然而，我們不能向您保證，我們能夠獲得監管部門對任何適應症的候選產品的批准，或者如果獲得批准，我們的候選產品將成功商業化。如果我們沒有獲得監管機構對我們的一個或多個目標或其他適應症候選產品的批准，或者沒有成功地將其商業化，我們的商業機會將受到限制。

我們可能會繼續進行其他獲得性或許可內候選產品的臨牀開發。開發、獲得監管機構對其他候選產品的批准並將其商業化將需要大量額外資金，而不是我們已完成的股權和債務融資，並容易出現藥物產品開發固有的失敗風險。我們無法向您保證我們將能夠在開發過程中成功推進任何其他候選產品。

即使我們獲得FDA批准銷售其他候選產品，我們也不能向您保證任何此類候選產品將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他市面上可獲得的替代產品更有效。如果我們不能成功地開發和商業化更多的候選產品，我們的商業機會將是有限的。

我們的藥物研究和發現能力有限，可能需要從第三方獲得或許可候選產品，以擴大我們的候選產品管道。

我們目前的藥物研究和發現能力有限。因此，如果我們要將我們的候選產品線擴展到Nyxol和APX3330以及我們的候選管線之外，我們可能需要從第三方獲取或許可候選產品。在尋求收購或授權有前途的候選產品方面，我們將面臨激烈的競爭。我們的許多潛在候選產品的競爭對手可能在臨牀前測試和臨牀試驗、獲得監管批准以及製造和營銷醫藥產品方面擁有明顯更多的財務資源和更豐富的經驗，因此，對於潛在許可方來説，這可能是一個比我們更具吸引力的選擇。如果我們無法獲得或許可更多有希望的候選產品，我們可能無法擴大我們的候選產品管道。

如果我們能夠獲得或許可其他候選產品，此類許可協議可能會對我們施加各種義務，並且我們的許可人可能有權在發生重大違約時終止其下的許可，或者在某些情況下隨意終止。終止未來許可可能會導致我們失去使用許可知識產權的權利，這可能會對我們開發和商業化未來候選產品的能力產生不利影響(如果獲得批准)，並損害我們的競爭業務地位和業務前景。

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表格10-K

我們可能會花費有限的資源來追求特定的適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們目前只專注於為我們的候選產品確定特定適應症的開發計劃。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他適應症的機會，或稍後證明具有更大商業潛力的其他潛在候選產品。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在針對特定適應症或未來候選產品的當前和未來研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不能準確評估候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能無法獲得該候選產品的批准或市場認可，我們的業務和財務業績將受到損害。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

截至2022年12月31日，我們的累計赤字為7150萬美元。我們主要通過私募發行期票和可轉換票據，然後在成為上市公司後發行普通股和認股權證，以及最近通過根據Nyxol許可協議收到的費用來為我們的運營提供資金。我們已將幾乎所有的財政資源和努力投入到我們的候選產品的臨牀開發中。即使假設我們的一個或多個候選產品獲得了監管部門的批准，我們預計至少還需要一年時間才能收到根據Nyxol許可協議支付的任何版税，而APX3330可能需要幾年時間才能準備好商業化。

為了從我們的候選產品中獲得並保持盈利，我們必須開發並最終將具有市場潛力的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前測試和臨牀試驗，獲得候選產品的監管批准，製造、營銷和銷售任何可能獲得監管批准的藥物，並滿足任何上市後要求。我們正處於大多數此類活動的早期階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。

如果我們的候選產品確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高年度盈利能力。我們未能從產品中獲得或保持盈利候選產品可能會降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

我們沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入，而且可能永遠不會盈利。

在APX3330或其他候選產品獲得在一個或多個司法管轄區進行商業化所需的監管批准之前，我們沒有獲準進行商業銷售的產品，預計不會產生任何產品收入。我們從APX3330獲得收入的能力取決於許多因素，包括我們的能力：

•

從APX3330獲得並完成其計劃適應症的臨牀開發，包括成功完成這些適應症的額外臨牀試驗；

•

向監管部門提交兩個候選產品的申請，並及時獲得美國和外國的營銷批准；

•

與第三方建立和維護在商業上可行的供應和製造關係，這些第三方可以在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持臨牀開發並滿足市場對我們開發的候選產品的需求(如果獲得批准)；

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表格10-K

•

建立銷售和營銷能力，以便單獨或與製藥合作伙伴在美國或其他市場有效地營銷和銷售我們的候選產品；

•

解決任何競爭產品以及技術和市場發展問題；

•

為我們開發的候選產品從政府和第三方付款人那裏獲得客户和患者的保險和足夠的補償；以及

•

使我們的候選產品獲得市場認可。

即使APX3330在我們正在追求的一個或所有初步跡象中獲得商業銷售批准，它也可能不會獲得市場接受或實現商業成功。此外，我們預計會產生與我們的候選產品商業化相關的鉅額成本。在產生產品收入後，我們可能無法很快實現盈利，如果有的話，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

我們相對較短的經營歷史可能會使投資者難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的公司，到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金和開發我們的候選產品。我們尚未證明我們有能力成功獲得監管部門的批准、生產商業規模的產品或開展成功實現產品商業化所必需的銷售和營銷活動。

此外，沒有任何運營歷史可供投資者評估我們的業務和前景。對像我們這樣的初創公司的投資固有地受到許多風險的影響。這些風險和困難包括準確的財務規劃方面的挑戰，原因是：(A)累積損失；(B)與經營歷史較長的公司相比，制定和評估業務戰略的時間相對有限導致的不確定性；(C)遵守開始銷售未來產品所需的法規；(D)依賴第三方進行臨牀、製造、分析實驗室工作、臨牀前、監管、商業化或其他活動；(E)為業務提供資金；及(F)應對本文所述其他風險因素的挑戰。我們沒有經營歷史可供投資者對我們的業績進行評估；因此，我們承受與創建和發展新業務相關的所有風險。不能保證我們能夠按照預計的時間表實現我們的計劃，以便實現可持續或有利可圖的業務。

影響金融服務業的不利發展可能會對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生負面影響。

儘管我們根據我們認為必要或適當的方式評估我們的銀行關係，但我們獲得資金來源和其他信貸安排的機會，足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本化，可能會受到影響我們、與我們有直接安排的金融機構或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重損害。這些因素可能包括以下事件：流動性限制或失敗、根據各種金融、信貸或流動性協議或安排履行義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及與我們有財務或業務關係的金融機構或金融服務行業公司，但也可能包括涉及金融市場或一般金融服務行業的因素。

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表格10-K

涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容：

•

延遲獲得存款或其他金融資產或未投保的存款或其他金融資產的損失；

•

無法獲得現有的循環信貸安排或其他營運資金來源和/或無法退款、展期或延長到期時間，或無法獲得新的信貸安排或其他營運資金資源；

•

潛在或實際違反合同義務，要求我們維持信函或信貸或其他信貸支持安排；或

•

終止現金管理安排和/或延遲獲得或實際損失受現金管理安排制約的資金。

此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款或根本不接受的條款獲得融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響，或上述因素或其他相關或類似因素所導致的任何其他影響，均可能對我們的流動資金及我們當前及/或預期的業務營運、財務狀況及營運業績產生重大不利影響。

此外，宏觀經濟或金融服務業的任何進一步惡化都可能導致與我們開展業務的各方的虧損或違約，進而可能對我們當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。例如，與我們開展業務的一方可能無法在到期付款、根據與我們的協議違約、破產或宣佈破產。我們任何交易對手的任何破產或資不抵債，或未能在到期時付款，或失去任何重大關係，都可能導致我們的重大損失，並可能對我們的業務造成重大不利影響。

我們未來將需要大量的額外資本。如果沒有額外的資金，我們將不得不推遲、減少或停止運營。

我們將需要籌集額外的資金，以繼續為我們的候選產品和運營的進一步開發提供資金。我們未來的資本需求可能很大，並將取決於許多因素，包括：

•

研究和開發我們的候選產品以及啟動和完成我們的臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、規模、進度、結果和成本；

•

我們為我們的候選產品在美國和其他國家/地區獲得上市批准的成本、時間和結果，包括為我們的候選產品向FDA準備和備案的資金，以及滿足其他國家/地區FDA的相關要求和監管要求；

•

我們開發或獲得的任何其他候選產品的數量和特徵(如果有)；

•

我們在有利條件下建立和維持合作的能力，如果有的話；

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表格10-K

•

如果我們的產品候選產品獲得上市批准，來自商業銷售的收入(如果有)；

•

如果我們獲得營銷批准，與將我們的候選產品商業化相關的成本，包括開發銷售和營銷能力或與市場達成戰略合作並銷售我們的候選產品的成本和時間；

•

製造我們的候選產品或我們成功商業化的產品的成本；以及

•

與一般企業活動相關的成本，如提交、起訴和執行專利主張以及提交監管備案的成本。

不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期。由於任何臨牀試驗的結果都高度不確定，我們無法合理地估計成功完成我們候選產品的開發、監管批准和商業化所需的實際金額。當我們需要時，可能無法獲得額外的融資，或者可能無法以對我們有利的條款獲得額外融資。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。如果我們不能及時獲得足夠的資金，或者根本不能獲得足夠的資金，我們可能無法繼續開發我們的候選產品，或者將我們的候選產品商業化，如果獲得批准，除非我們找到戰略合作伙伴。

全球經濟和社會不穩定可能會對我們的收入、財務狀況或運營結果產生不利影響。

全球經濟的健康，特別是股票和信貸市場的健康，以及我們社會結構的穩定性，影響着我們的業務和經營業績。例如，股票和信貸市場可能會受到當前俄羅斯和烏克蘭之間的衝突以及對此採取的應對措施的不利影響。如果股票和信貸市場不景氣，我們可能無法在需要時或在優惠條件下籌集額外資金。我們的供應商和發展合作伙伴可能會遇到財務困難或無法借錢為其運營提供資金，這可能會對他們購買我們的產品或及時支付我們的產品(如果有的話)的能力產生不利影響。此外，不利的經濟狀況，如最近的供應鏈中斷、勞動力短缺和持續的通脹，已經並可能繼續對我們的供應商向我們的製造商提供材料和組件的能力產生不利影響，這可能會對我們的業務產生負面影響。這些經濟狀況使我們更難準確預測和規劃未來的業務活動。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生負面影響，而不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和流動資金產生負面影響。

全球經濟普遍放緩，包括經濟衰退，或特定地區或行業的放緩，與美國貿易夥伴的貿易緊張加劇，通脹或信貸市場收緊，都可能對我們的業務、財務狀況和流動性產生負面影響。不利的全球經濟狀況不時導致或加劇我們所在行業和市場的顯著放緩，對我們的業務和運營業績產生了不利影響。宏觀經濟疲軟和不確定性也增加了我們準確預測收入、毛利率和支出的難度，並可能增加債務融資或再融資的難度。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權和債務融資以及潛在的戰略合作和許可安排來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。債務融資或優先股權融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

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表格10-K

如果我們通過與第三方的戰略協作或營銷、分銷或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。這可能會降低我們普通股的價值。

與政府監管相關的風險

FDA要求完成類似持續時間的毒理學研究，然後才能進行超過六個月的試驗，如針對慢性適應症的第三階段安全暴露試驗或具有此類六個月終點的療效試驗。這可能會導致我們的長期臨牀試驗的開始時間大大推遲，或者我們的候選產品無法獲得市場批准。

目前，我們可以根據我們在一種與眼睛相關的齧齒動物物種 (兔子)中使用甲磺酸酚妥拉明進行的為期6個月的毒理學研究，使用尼索爾對慢性適應症進行長期試驗。這項為期6個月的研究驗證了註冊研究的持續時間及其安全性擴展：計劃進行為期1年的第三階段安全暴露試驗，以支持老花眼和DLD的慢性指徵。對於APX3330，該藥物已經在人類身上服藥一年多，並完成了超過15項在老鼠和狗身上進行的單次和重複劑量毒理學研究(包括2項研究，持續時間長達3個月)；有了這些數據，我們啟動了APX3330的24周臨牀試驗，而FDA沒有要求進行進一步的毒理學研究。根據FDA的指導方針，我們希望在監管機構批准銷售APX3330之前，完成進一步的毒理學研究，以支持未來的臨牀試驗。由於這些監管限制和FDA的額外監督，臨牀試驗可能會被推遲。此外，毒理學研究中的發現可能會影響NDA審查的結果，如果獲得批准，還會影響我們候選產品的標籤和用途。

即使我們的候選產品在美國獲得了營銷批准，我們也可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在美國以外的地方營銷這些候選產品。

除了美國，我們還打算尋求監管部門的批准，在歐洲、日本、加拿大和澳大利亞銷售我們的候選產品，並可能在其他市場銷售。如果我們未來尋求其他候選產品，我們可能會尋求美國以外的監管機構批准此類候選產品。然而，為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守這些其他國家/地區眾多且各不相同的安全性、有效性和其他法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品候選測試和額外的行政審查期限。在其他國家/地區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。在其他國家/地區的上市審批流程可能包括以上詳述的有關FDA在美國的審批的所有風險以及其他風險。特別是，在美國以外的許多國家，產品在商業化之前必須獲得定價和報銷批准。獲得這一批准可能會導致產品在這些國家/地區上市的時間大大推遲。一個國家/地區的營銷審批不能確保另一個國家/地區的營銷審批，但一個國家/地區的營銷審批失敗或延遲可能會對其他國家/地區的監管流程產生負面影響。未能在其他國家獲得上市批准，或在獲得批准方面出現任何延誤或其他挫折，都將削弱我們在這些海外市場營銷我們的候選產品的能力。任何此類減值都將縮小我們潛在市場的規模，這可能會對我們的業務、運營結果和前景產生不利影響。

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表格10-K

即使我們的候選產品獲得了市場批准，這些候選產品也可能受到上市後、義務、限制或退出市場的限制，如果我們未能遵守監管要求或在批准後遇到意想不到的產品問題，我們可能會受到重大處罰。

我們或我們未來的合作伙伴未來獲得上市批准的任何候選產品，以及該藥物的製造流程、批准後研究和措施、標籤、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與記錄和文件的製造、質量控制、質量保證和相應維護相關的要求、關於向醫生分發樣品和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該藥物可能上市的指定用途的限制或批准的條件，包括實施REMS的要求，其中可能包括對受限分銷系統的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測候選產品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督藥品批准後的營銷和促銷活動，以確保藥品的生產、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或任何未來的合作伙伴沒有銷售僅因其批准的適應症而獲得營銷批准的候選產品，我們或合作伙伴可能會因標籤外推廣而受到警告或執法行動。違反聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDC法案”)和其他法規，包括與處方藥推廣和廣告有關的虛假聲明法案，可能會導致調查或指控違反聯邦或州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，如果後來發現我們的候選產品、我們的製造商或製造流程存在以前未知的高級工程師或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

•

涉及患者服用我們的藥物的訴訟；

•

對此類藥物、製造商或製造工藝的限制；

•

對藥品標籤或營銷的限制；

•

對藥品分發或使用的限制；

•

要求進行上市後研究或臨牀試驗；

•

警告信或無標題信；

•

將藥品從市場上撤回；

•

拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；

•

向醫療保健專業人員發出產品召回或公開通知或醫療產品安全警報；

•

罰款、返還或者返還利潤或收入；

•

暫停或撤回上市審批；

•

破壞與任何潛在合作者的關係；

•

不利的新聞報道和對我們聲譽的損害；

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•

拒絕允許進口或者出口毒品的；

•

產品檢獲；或

•

禁制令或施加民事或刑事處罰。

我們可能會尋求利用加快開發或審批未來可能追求的候選產品的機制，例如快速通道或突破性指定，但此類機制實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程。

我們可能會尋求快速通道指定、突破性指定、孤兒藥物指定、優先審查或加速批准我們未來可能追求的候選產品。例如，如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則藥物贊助商可以申請FDA快速通道認證。然而，FDA在這些機制方面擁有廣泛的自由裁量權，即使我們認為某個特定的候選產品有資格加入任何此類機制，我們也不能保證FDA會決定批准。即使我們獲得快速通道或優先審批指定或尋求加速審批途徑，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到更快的開發過程、審批或審批。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持某一特定的指定，它可能會撤回該指定。

突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為候選產品符合指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。我們不能確定我們對具有突破性治療指定資格的候選產品的評估是否符合FDA的要求。在任何情況下，與傳統的FDA程序相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使一個或多個候選產品符合突破性治療的條件，FDA也可以在以後決定該候選產品不再符合資格條件，或者可能決定不縮短FDA審查或批准的時間段。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們和我們未來的合作伙伴獲得我們候選產品的營銷批准的難度和成本，並影響他們的定價。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們或我們未來合作伙伴銷售我們或他們獲得上市批准的任何藥物的能力。我們預計，當前的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或我們未來的合作伙伴可能對任何批准的藥物收取的價格造成下行壓力。

例如，2010年3月，美國國會頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(“ACA”)和《醫療保健和教育協調法案》，或《醫療改革法案》，通過擴大醫療補助和實施個人醫療保險覆蓋範圍擴大了醫療保健覆蓋範圍，其中包括改變政府醫療保健計劃下的藥品覆蓋範圍和報銷範圍。

聯邦和州政府官員或立法者也一直在努力實施管制藥品價格或付款的措施，包括關於藥品進口的立法。最近，公眾和政府對藥品定價進行了相當大的審查，並提出瞭解決人們認為的藥品成本過高的建議。最近也有州立法努力解決藥品成本問題，通常側重於提高藥品成本的透明度或限制藥品價格。

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一般的立法成本控制措施也可能影響我們產品候選產品的報銷。修訂後的《預算控制法》導致2013年向醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險(但不包括醫療補助)支出減少2%，除非國會採取進一步行動，否則該法案將一直有效到2027年。任何影響Medicare、Medicaid或其他可能實施的公共資助或補貼醫療計劃的重大支出削減，和/或可能對我們徵收的任何重大税收或費用，都可能對運營結果產生不利影響。

如果在聯邦或州一級採用新的立法，如果批准銷售，可能會影響對我們當前或未來產品的需求或定價。然而，我們無法預測醫療改革法案或其他聯邦和州改革努力的任何變化的最終內容、時間或影響。不能保證聯邦或州醫療改革不會對我們未來的業務和財務業績產生不利影響。

司法和國會對ACA的某些方面提出了挑戰和修正案，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案，以及廢除和取代它的努力。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些新法律導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金進一步減少，否則可能會影響我們可能為獲得營銷批准的任何候選產品獲得的價格。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。此外，2021年3月11日，總裁·拜登簽署了2021年美國救援計劃法案，從2024年1月1日起取消了單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥物回扣上限。此外，國會正在考慮更多的醫療改革措施，例如從2024年開始，通過將年度自付上限設定為2,000美元，來限制聯邦醫療保險D部分和涵蓋的處方藥的費用，作為其他醫療改革倡議的一部分。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們無法確定是否會頒佈額外的立法變更，或FDA的法規、指南或解釋是否會更改，或此類更改對候選產品的上市審批(如果有)可能產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，或者使我們或我們未來的合作者受到更嚴格的藥物標籤和上市後測試以及其他要求。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的藥品銷售收入產生不利影響。

在一些國家，特別是在歐盟，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家/地區，在收到藥品上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家/地區獲得報銷或定價批准，我們或我們未來的合作者可能需要進行臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的藥品無法得到報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。

我們與醫療保健提供者和第三方付款人的關係將受到適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的影響，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少等處罰和後果。

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醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品時發揮主要作用。我們目前和未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規規定的限制和義務包括：

•

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止個人和實體故意或故意索取、提供、接受或提供報酬，直接或間接地以現金或實物形式，以誘導或獎勵，或作為回報，個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃支付；

•

聯邦虛假索賠和民事金錢懲罰法律，包括民事虛假索賠法案，對故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性付款索賠或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括民事舉報人或準訴訟；

•

除其他事項外，HIPAA對以下行為施加刑事和民事責任：執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述；

•

經《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》及其實施條例修訂的《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》還對某些個人和實體規定了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款；

•

根據《平價醫療費用法案》，聯邦《醫生支付陽光法案》要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商在聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃下可獲得支付，但具體例外情況除外，應特別向美國衞生與公眾服務部內的醫療保險和醫療補助服務中心報告與醫生付款和其他價值轉移、醫生所有權和投資利益有關的信息；以及

•

類似的州和外國法律法規，例如州反回扣和虛假報銷法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。某些州和外國的法律還以不同的方式管理健康信息的隱私和安全，HIPAA通常不會先發制人，從而使合規工作複雜化。

努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排將符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，例如聯邦醫療保險和醫療補助、返還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事和行政處罰，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並且可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了可能對我們提起的任何此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

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我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受制於出口管制和進口法律法規，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》、《美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例》、經修訂的《1977年美國反海外腐敗法》、《美國法典》第18編第201條所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》、《美國愛國者法》、以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。任何違反上述法律法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失出口或進口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

我們的員工或代表可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反適用的監管標準和要求或參與內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不履行以下職責：

•

遵守FDA和適用的非美國監管機構的規定；

•

向FDA和適用的非美國監管機構提供準確的信息；

•

遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；

•

準確報告財務信息或數據；或

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向我們披露未經授權的活動。

特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易、和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。員工不當行為還可能涉及不當使用(包括交易)在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為檢測和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律或法規而引發的其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及我們業務的縮減或重組。

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FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果被發現不正當地推廣標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥進行促銷的聲明。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們的候選產品獲得了特定適應症的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式向他們的患者開此類產品。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

美國税法的更改可能會對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響，併產生我們可能需要根據這些更改調整我們的會計的風險。

這些税法變化的會計處理是複雜的，其中一些變化可能會影響當前和未來的時期。與美國證券交易委員會的指導一致，我們的合併財務報表反映了我們對當前税收法律法規的税收影響的估計。

與我們候選產品商業化相關的風險

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。如果我們的候選產品獲得批准，我們預計將面臨競爭，並將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、大學和其他研究機構以及政府機構的任何未來候選產品的競爭。眼科治療市場競爭激烈，充滿活力。我們的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們計劃的適應症獲得市場份額。

APX3330

我們正在開發APX3330，最初用於兩種不同的適應症：DR和DME的治療，以及可能稍後用於wAMD的治療。除了目前批准的治療方法外，任何針對這三種適應症之一開發的產品都可以直接與APX3330競爭。這樣的產品可能會減少APX3330的整體市場機會。如果獲得批准，其他製藥公司可能會針對相同的適應症開發與APX3330競爭的療法，並且不會侵犯我們的許可內專利、未決專利申請或其他專有權利，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

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糖尿病視網膜病變/糖尿病黃斑水腫/WAMD的競爭

我們可能面臨來自現有療法和正在開發的療法的潛在競爭。目前對這些視網膜疾病的治療依賴於通過玻璃體內注射抑制血管內皮生長因子的活性，或通過玻璃體內皮質類固醇釋放植入物減輕炎症，包括：

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盧森提斯^®(雷尼比珠單抗)和阿瓦斯丁®(貝伐單抗)，這是抗血管內皮生長因子的單抗玻璃體內注射，由基因泰克公司和羅氏公司開發。

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艾莉亞^®(AfLibercept)，一種血管內皮生長因子抑制劑玻璃體內注射，由Regeneron製藥公司開發。

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瓦比斯莫^®(Faricimab)是由Genentech，Inc.和羅氏公司開發的針對血管內皮生長因子-A和Ang-Tie2途徑的雙特異性單抗。

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Beovu^®(博魯珠單抗)是諾華製藥研製的抗血管內皮生長因子單抗玻璃體內注射。

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馬庫根^®(pegaptanib鈉注射劑)，一種選擇性的血管內皮生長因子165抑制劑，由博士倫公司開發。

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OZURDEX^®(地塞米松)，一種皮質類固醇IVT植入物，由Allergan plc.

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由Alimera Sciences，Inc.開發的皮質類固醇IVT植入物ILUVIEN(氟喹諾酮丙酮)

還有幾種藥物療法正在開發中，包括：

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阿比帕爾是一種長期有效的抗血管內皮生長因子玻璃體內注射，由Allergan plc和分子合作伙伴公司開發。

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KSI-301，一種抗血管內皮生長因子抗體玻璃體內注射，與一種生物聚合物相結合，旨在增加註射之間的時間，由Kodiak Sciences開發。

•

OPT-302是由Opthea Limited開發的一種玻璃體內注射，它可以與多種類型的VEGF受體結合，這些受體可以與其他抗VEGF藥物一起使用。

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ALG-1001是一種整合素多肽玻璃體內注射療法，正被評估為與貝伐單抗序貫或聯合治療DME患者，由Allegro Ophthalmics，LLC開發。

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RG-7774是一種口服選擇性CB2(大麻素2)受體激動劑，由Hoffmann-LA Roche，AG開發，正在對中重度至重度非增殖性糖尿病視網膜病變的患者進行評估。

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RZ402是Rezolute公司開發的一種用於糖尿病黃斑水腫(DME)慢性治療的小分子選擇性有效的血漿激肽釋放酶抑制劑(PKI)。

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西夫蘭™是一種口服小分子藥物，用於治療乾性老年性黃斑變性(AMD)、地理性萎縮(GA)、表現為糖尿病黃斑水腫的糖尿病視網膜病變(DR)。

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AKST4290，一種口服小分子CCR3嗜酸性趨化蛋白抑制劑，用於治療糖尿病視網膜病變和濕性AMD。

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BAY1101042，一種治療糖尿病視網膜病變的口服鳥苷週期激活劑。

尼索爾

Ocuphire正在與我們的合作伙伴Viatris一起開發Nyxol，用於三種不同的適應症：逆轉藥物誘導的散瞳(“RM”)，治療老花眼和NVD的治療。除了目前批准的療法外，針對這三種適應症中的任何一種而開發的任何產品都可以與尼索競爭。這樣的產品可能會減少尼索的整體市場機會。其他製藥公司可以針對相同的適應症開發療法，如果獲得批准，這些適應症將與Nyxol競爭，並且不會侵犯Ocuphire的專利、未決專利申請或其他專有權，這可能會對其業務和運營結果產生不利影響。

雷姆

目前，還沒有可用的和批准的治療NVD或RM的藥物，Ocuphire也不知道有任何正在開發中的藥物。Rev-Eyes^®達比拉唑是一種α-1拮抗劑，於1990年被FDA批准用於逆轉腎上腺素能或抗膽鹼能藥引起的散瞳。根據FDA的説法，Rev-Eyes過去因與安全性或有效性無關的原因而退出市場。

老花眼

FDA於2021年10月批准VuityTM眼藥水用於治療老花眼。Vuity於2021年12月推出，由艾伯維旗下的Allergan公司營銷。競爭還包括老花鏡、多焦點隱形眼鏡和單視隱形眼鏡(例如，一隻眼睛戴近視鏡，另一隻眼戴遠視鏡)。Ocuphire還將與開發中的幾種藥物療法競爭，以暫時治療老花眼，其中許多是基於膽鹼能激動劑的瞳孔管理療法，包括：

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由Orasis製藥有限公司開發的CSF-1，含有低劑量毛果芸香鹼和輔助劑(潤滑劑)。

•

LNZ100和LNZ101，帶有aceclidine(另一種縮窄劑)，由Lenz治療公司開發。

•

微線^®，這是一種使用Eyenovia，Inc.開發的專利設備的毛果芸香鹼的微劑量遞送。

•

KT-101，它在AcuStream遞送系統中使用匹羅卡品，由Kedalion治療公司開發。

•

布里莫霍爾^TM，與溴莫尼定和卡巴膽鹼(都是縮微劑)，由Visus治療公司開發。

•

由諾華製藥(原Encore Vision，Inc.)開發，它使用了一種軟化晶狀體以提高近視力的機制。

有被批准的治療老花眼的設備。其中之一是由AcuFocus，Inc.開發並由SightLife Surgical，Inc.銷售的KAMRA嵌體。另一種是由Koryo Eyetech開發的類似眼睛的NoanPinhole，這是第一款商用針孔軟性隱形眼鏡。尼索不會直接與這些設備競爭，而是對反對手術幹預的老年患者來説是一種非侵入性的替代方案。

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表格10-K

我們的競爭對手可能會開發比我們正在開發的產品更有效、更安全、更方便或成本更低的產品，或者會使我們的候選產品過時或沒有競爭力。我們的競爭對手還可能會因為現有技術方法的進步或開發新的或不同的方法而使我們的技術過時，從而有可能失去我們藥物發現過程中的優勢。我們的競爭對手還可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的上市批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更高的知名度、財力和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司在招聘、聘用和留住合格的科學和管理人員、聘用合同服務提供商、製造商和顧問、建立臨牀試驗場地、招募患者進行臨牀試驗和達成戰略交易方面與我們展開競爭，以及在獲取與我們的項目互補或必要的技術方面與我們競爭。

我們在產品商業化方面缺乏經驗，這可能會對我們的業務產生不利影響。

如果APX3330獲得市場批准，我們將需要從一家專注於開發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司，而我們可能無法成功實現這一過渡。我們還沒有展示出獲得任何候選產品的營銷批准或將其商業化的能力。因此，我們的臨牀開發和監管審批活動，以及我們成功將任何批准的產品商業化的能力，可能會涉及更多固有風險，花費的時間更長，成本也更高，如果我們是一家擁有獲得候選產品營銷批准和商業化經驗的公司。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售、營銷和分銷APX3330(如果獲得批准)，那麼如果APX3330獲得批准，我們可能無法成功地將APX3330商業化。

我們沒有任何銷售或營銷基礎設施，目前也沒有銷售、營銷或分銷藥品的能力。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，或者將部分或全部這些職能外包給其他第三方。

我們建立自己的銷售和營銷能力，並與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，這可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

•

無法招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員或與第三方簽訂分銷協議；

•

銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出我們的候選產品；

•

缺乏銷售人員提供的互補產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；

•

與建立一個獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用；以及

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表格10-K

•

無法從第三方付款人和政府機構獲得足夠的保險和補償。

•

如果我們與第三方達成協議，執行銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入為我們帶來的盈利能力可能會低於我們將自己開發的產品推向市場並銷售。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷任何候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷藥物。如果我們沒有成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們未來的商業成功取決於我們的候選產品如果獲得批准，在醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人中獲得顯著的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫學界其他人的足夠市場接受度。如果這些候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。市場對候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括：

•

與替代療法相比的療效和潛在優勢；

•

能夠以有競爭力的價格出售我們的產品；

•

目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；

•

對我們的產品與其他藥物一起使用的任何限制；

•

我們的產品與患者正在服用的其他藥物的相互作用；

•

某些類型的患者無法服用我們的產品；

•

表現出治療患者的能力，如果任何適用的監管機構要求，與其他可用的治療方法相比，有能力批准目標適應症；

•

與批准的適應症的其他治療方法相比，給藥相對方便和容易；

•

任何不良副作用的流行率和嚴重程度；

•

FDA批准的標籤中包含的限制或警告；

•

已獲批准或預計將在不久的將來投入商業使用的替代療法的供應情況；

•

我們的銷售和營銷策略的有效性；

•

我們通過營銷努力提高知名度的能力；

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表格10-K

•

參與研究、治療和預防可能提倡替代療法的各種疾病的組織的指南和建議；

•

我們有能力獲得足夠的第三方保險和足夠的補償；

•

在沒有第三方保險的情況下，患者是否願意自付費用；以及

•

醫生或患者可能不願改變現有的治療方法，即使可能更有效、更安全或更方便。

我們還沒有賣出我們的任何產品。我們不能向投資者保證市場對我們的產品有足夠的需求。要使我們的產品獲得市場認可，將需要大量的營銷努力和資金支出，以提高行業參與者的知名度和需求。我們沒有進行任何獨立的市場研究，以確定對我們將提供的產品的任何需求程度，也不能保證市場對我們正在生產或為我們生產的產品和服務有足夠的興趣。對我們計劃提供的產品缺乏足夠的需求將對我們造成實質性的不利影響。

如果FDA或類似的外國監管機構批准獲得上市批准的我們候選產品的仿製藥版本，或者如果這些機構在批准我們產品的仿製藥之前不給予我們的候選產品適當的獨家專利期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，其涵蓋的產品將成為FDA出版物中的“參考上市藥物”。“批准的藥物產品和治療等效性評價“製造商可以通過在美國提交簡化的新藥申請(ANDA)來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀研究。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參考上市藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、使用條件或標籤，並且仿製藥與RLD具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比RLD低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些產品。因此，在推出仿製藥後，任何品牌產品或RLD的銷售額中有很大一部分可能會流失到仿製藥。

在參考上市藥物的任何適用的非專利專有期到期之前，FDA不得批准仿製藥的ANDA。FDC法案為含有新化學實體(“NCE”)的新藥規定了五年的非專利專有期。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的申請附有第四段證明，證明涵蓋參考上市藥物的專利無效或不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在RLD批准四年後提交申請。目前尚不清楚FDA是否會將其候選產品中的活性成分視為NCE，因此，如果它們獲得批准，將給予它們五年的NCE排他性。如果我們開發的任何產品沒有獲得五年的NCE獨家經營權，我們仍有資格獲得三年的獨家經營權，這意味着FDA可能會在批准日期三年後批准該產品的仿製藥版本。製造商可能會在適用的營銷排他期到期後尋求推出這些非專利產品，即使我們的產品仍然擁有專利保護。

我們的候選產品將面臨來自仿製藥的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響，並極大地限制我們從任何此類候選產品中獲得投資回報的能力。

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即使我們能夠將APX3330商業化，我們的盈利能力很可能在很大程度上取決於第三方報銷做法，如果不利，將損害我們的業務。

我們能否成功地將APX3330商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織將在多大程度上提供保險和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府當局和第三方付款人試圖通過限制某些藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否提供保險，如果保險可用，也不能確定報銷級別是否足夠。假設我們為我們的候選產品獲得保險(如果獲得第三方付款人的批准)，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者發現無法接受的共同付款。為治療其病情而服用處方藥的患者及其處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。如果獲得批准，患者不太可能使用候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付其產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和充足的報銷對於新產品的接受度至關重要。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們可能無法成功地將我們獲得市場批准的任何候選產品商業化。此外，美國和國際上的藥品定價和准入政策可能會發生變化，並對我們候選產品的商業可行性產生負面影響。擬議的政策變化，包括聯邦醫療保險與藥品製造商談判的可能性，如果獲得批准，可能會限制我們為候選產品定價的能力。

在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或美國以外的類似監管機構批准候選產品的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着在所有情況下都會為任何產品付款，或以覆蓋我們成本的費率付款，包括研發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會根據產品的使用和使用的臨牀設置而有所不同，可能基於已為低成本藥品設置的報銷級別，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可以通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬目前限制從藥品以低於美國價格銷售的國家/地區進口的法律來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。然而，在美國，對於第三方付款人的藥品承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常既耗時又昂貴，這將要求我們分別為每個付款人提供使用我們的產品的科學和臨牀支持。不能保證承保範圍和適當的補償將始終如一地適用或首先獲得。

對於我們開發的任何經批准的產品，如果不能迅速從政府資助或私人付款人那裏獲得保險和有利可圖的支付率，可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生不利影響。

針對我們或我們的供應商和製造商的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。在產品測試、製造、營銷或銷售期間，患者、醫療保健提供者或其他銷售或以其他方式接觸我們的候選產品的人員可能會向我們提出產品責任索賠。例如，我們可能會被指控某一候選產品造成傷害或該產品在其他方面不適合。任何此類產品責任索賠可能包括對製造或設計缺陷、未能警告產品固有危險的指控，例如與酒精或其他藥物的相互作用、疏忽或違反保修。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地針對我們的候選產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致鉅額責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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•

減少對我們正在開發的任何候選產品的需求；

•

損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；

•

臨牀試驗參與者的退出；

•

增加了FDA在產品標籤上的警告；

•

相關訴訟的鉅額抗辯費用；

•

對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；

•

分散管理層對我們主要業務的注意力；

•

收入損失；以及

•

無法將我們可能開發的任何候選產品商業化。

我們的產品責任和/或臨牀試驗保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗，如果我們的候選產品成功商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越昂貴，我們可能無法以商業上合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險，以滿足可能出現的責任。

同樣，我們可能是與從我們的製造商和供應商購買的產品相關的未決或威脅的訴訟或其他索賠的一方，或可能以其他方式對此負責。儘管我們打算要求我們的供應商投保產品責任保險，但能否獲得此類保險以及保險的充分性尚不確定。此類案件和索賠可能會引起困難和複雜的事實和法律問題，並可能受到許多不確定性和複雜性的影響，包括但不限於每個特定案件或索賠的事實和情況、提起訴訟的管轄權以及適用法律的差異。此類訴訟可能導致超出我們預期準備金的額外費用和風險敞口，特別是如果此類事項不在保險範圍內的話。在任何懸而未決的法律問題或其他索賠得到解決後，我們可能會產生超過已建立的準備金的費用。未來的產品責任訴訟和索賠、安全警報或產品召回，無論其最終結果如何，都可能對業務和聲譽以及我們吸引和保留客户和戰略合作伙伴的能力產生重大不利影響。如果我們面對這樣的負面宣傳，業務、盈利能力和增長前景可能會受到影響。

如果我們或我們的第三方製造商未能遵守環境或健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生不利影響。

我們的研究和開發活動涉及我們自己和我們的第三方製造商對潛在危險物質(包括化學和生物材料)的控制使用。我們的製造商受美國和國外聯邦、州和地方法律法規的約束，管理實驗室程序以及醫用和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們無法消除醫療或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者聯邦、州、市或地方當局可能會限制我們對這些材料的使用並中斷我們的業務運營。如果發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被罰款，這種責任或罰款可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。儘管我們為員工因使用危險材料而受傷而可能產生的成本和開支保有工傷保險，但該保險可能無法為潛在責任提供足夠的保險。遵守適用的環境、健康和安全法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研發和生產努力，從而損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

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聯邦立法和州和地方政府的行動可能會允許將外國藥品重新進口到美國，這可能會對我們的經營業績產生不利影響因為藥品在外國的銷售價格低於美國。

如果我們的候選產品獲得批准，我們可能面臨來自外國的其他療法的競爭，這些療法對藥品實行價格管制。Medicare 現代化法案包含的條款可能會改變美國的再進口法律，並擴大藥劑師和批發商從加拿大進口經批准的藥品或競爭產品的廉價版本的能力，因為加拿大有政府價格管制。除非衞生與公眾服務部部長證明這些變化不會對公眾的健康和安全構成額外風險，並將顯著降低消費者的產品成本，否則美國進口法的這些變化不會生效。到目前為止，衞生與公眾服務部部長拒絕批准一項重新輸入計劃。毒品再進口的支持者可能會試圖通過立法，在某些情況下直接允許再次進口。如果立法或法規允許重新進口藥品，可能會降低我們可能開發的任何產品的價格，並對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們將無法控制我們非臨牀研究和臨牀試驗的所有方面，因為我們依賴CRO和其他第三方幫助我們進行非臨牀研究和臨牀試驗。

我們依賴第三方CRO和其他第三方來協助管理、監控和以其他方式執行我們的非臨牀研究和臨牀試驗。我們預計未來將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗，包括我們的Nyxol第三階段開發計劃。我們與許多其他公司爭奪這些第三方的資源。

因此，我們將對這些非臨牀研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過非臨牀研究和臨牀試驗開發的數據的管理進行有限的控制。我們過去經歷過，未來也可能經歷過，由於影響我們所依賴的第三方業績的事件而造成的日程中斷。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。此外，供應鏈和運營中的其他意外自然事件和中斷可能會影響第三方履行其對我們的義務的能力。外部各方可以：

•

有人員配備困難；

•

不履行合同義務的；

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遇到監管合規問題；

•

經歷所有權或管理層的變更；

•

優先順序發生變化或陷入財務困境；或

•

與其他實體建立關係，其中一些可能是我們的競爭對手。

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這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。

雖然我們在研究和開發活動中對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制，但這不會減輕我們的責任和要求。例如，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐(GCP)，以確保數據和報告的結果可信和準確，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。

任何CRO的工作的及時性或質量問題可能會導致我們尋求終止與任何此類CRO的關係，並使用替代服務提供商。進行此更改可能會耗資巨大或推遲我們的臨牀試驗，合同限制可能會使此類更改變得困難或不可能。如果我們必須更換正在進行臨牀試驗的CRO，我們的臨牀試驗可能不得不暫停，直到我們找到另一個提供類似服務的CRO。我們尋找替代組織所需的時間可能會導致我們候選產品的商業化延遲，或者可能會導致我們在複製任何丟失的數據時產生鉅額費用。儘管我們不相信我們依賴的任何CRO會提供其他地方無法提供的服務，但我們可能很難找到能夠以可接受的方式和可接受的成本進行臨牀試驗的替代組織。任何延遲或無法完成臨牀試驗都可能嚴重影響我們為候選產品獲得監管批准的能力，並阻止我們將候選產品商業化的能力，從而限制或阻止我們創造銷售收入的能力。

我們完全依賴第三方供應和製造原料藥，配製和包裝我們候選產品的臨牀前和臨牀藥物供應，並對生產過程中的藥物物質和產品進行分析測試，並打算依賴第三方來生產和測試我們當前和任何未來候選產品的商業供應。

我們目前沒有，也不打算獲得在內部生產我們的臨牀藥物供應的基礎設施或能力，以供進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗使用。我們缺乏內部資源和能力，無法在臨牀或商業規模上生產任何候選產品。藥品生產過程複雜、監管嚴格，且存在多種風險。例如，我們的合同製造商用於為候選產品生產和進行活性藥物成分(或藥物)和最終藥物產品的分析測試的設施必須在我們向適用的監管機構提交保密協議或相關的外國監管提交時，由FDA和其他類似的外國監管機構進行檢查。此外，藥物或產品的製造容易因污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤而導致產品損失。此外，製造候選產品的製造設施可能會受到設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障或其他因素的不利影響。此外，由於全球供應鏈短缺等因素，製造時間表可能會受到材料短缺、施工延誤和供應鏈挑戰的負面影響。

我們不控制合同製造商和分析實驗室的製造和測試過程，完全依賴他們遵守當前有效藥物物質和成品的製造和良好實驗室規範(GLP)的現行良好製造規範(CGMP)。如果我們的合同製造商和分析實驗室不能成功地製造和測試符合我們規格和FDA或適用的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，我們將無法確保和/或保持對我們產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商和分析實驗室保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果不能滿足生產和測試這些材料和產品的監管要求，可能會影響我們的合同製造商和分析實驗室設施的監管審批。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些用於製造和測試候選產品的設施，或者如果它在未來撤回批准，我們可能需要尋找替代的製造和測試設施，這將對我們開發、獲得監管機構批准或銷售候選產品的能力產生不利影響。此外，我們所有的合同製造商和分析實驗室都與其他公司接洽，為這些公司供應和/或製造和/或測試材料或產品，這使我們的製造商在生產此類材料和產品時面臨監管和採購風險。在可行的範圍內，我們試圖確定不止一個供應商。但是，有些原材料只能從單一來源獲得，或者只確定了一個供應商，即使在存在多個來源的情況下也是如此。

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我們已經並將依靠美國和海外的第三方製造商和測試實驗室來製造和測試Nyxol和APX3330，用於臨牀前和臨牀測試目的，並打算在未來繼續為Nyxol、APX3330、含有輔助低劑量匹羅卡品的Nyxol以及任何其他候選產品這樣做，包括用於商業目的。如果我們的第三方製造商和分析實驗室無法在商業基礎上供應或測試藥品和/或藥品，我們可能無法成功生產和銷售候選產品(如果獲得批准)，或者我們可能會推遲這樣做。例如，我們目前依賴意大利的一家供應商提供Nyxol的藥物物質，依賴印度的一家制造商提供APX3330藥物物質。如果這些藥物物質的生產出現任何延遲或問題，或者如果延遲從這些藥物物質生產成品藥物，我們候選產品的開發和可能的批准以及潛在的商業投放可能會延遲或以其他方式產生不利影響。我們將依靠產品規格(身份、強度、質量和效力)的比較來證明當前藥物物質和/或藥物產品與之前完成的臨牀前和臨牀試驗中使用的藥物物質和/或藥物產品等效性。如果我們無法證明等價性，我們可能需要對我們的候選產品進行額外的臨牀前和/或臨牀測試。低劑量匹羅卡品作為尼索的候選輔助產品的配方仍在開發中。我們在製造、供應鏈、研發運營、監管和財務狀況方面已經經歷了幾次中斷，例如，包括從海外發運活性藥物成分供應。

由於這些和其他潛在問題，我們正在探索與美國製造商一起為尼索和APX3330的活性藥物成分建立更多供應來源的可能性。建立這些額外的來源，包括鑑定其製造流程和證明其產品的等價性，可能成本高昂、耗時長且難以實現，並且可能會延誤我們的研發活動。如果我們必須更換任何一家制造商，我們的研發活動可能不得不暫停，直到我們找到另一家提供類似服務的製造商。我們尋找替代組織所需的時間可能會導致候選產品的開發和商業化延遲。

我們已簽訂Nyxol許可協議，未來可能會結成或尋求其他戰略聯盟或達成許可安排，可能無法從此類聯盟或許可安排中獲益。

我們已簽訂Nyxol許可協議，並可能結成或尋求其他戰略聯盟、創建合資企業或合作或與第三方簽訂其他許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們在候選產品方面的開發和商業化努力。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期支出，或者發行稀釋我們現有股東的證券，這可能會擾亂我們的管理和業務。我們可能的合作伙伴包括大中型、地區性或全國性的製藥公司和生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能會對我們的協作者用於候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的協作者成功履行在這些安排中分配給他們的職能的能力。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。涉及候選產品的協作會給我們帶來以下風險：

•

協作者在確定他們將應用於這些協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權；

•

合作者可能未按預期履行其義務；

•

協作者不得進行開發和商業化，或者可以根據臨牀試驗結果、協作者戰略重點的變化或可用的資金，或外部因素(如轉移資源或創造競爭優先事項的收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；

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•

合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新配方的候選產品進行臨牀測試；

•

如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以以比我們更有吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品；

•

對一個或多個候選產品擁有營銷和分銷權利的合作者不得將足夠的資源用於營銷或分銷任何此類候選產品；

•

合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息以招致訴訟，從而危及或使我們的專有信息無效或使我們面臨訴訟；

•

合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；

•

我們與合作者之間可能會發生糾紛，導致我們候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致訴訟或仲裁分散管理層的注意力和資源；

•

在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷控制權的變更；

•

合作可能被終止，這種終止可能會產生額外的資金需求，以進一步開發或商業化適用的候選產品；

•

合作者可能會了解我們的發現，並利用這些知識在未來與我們競爭；

•

合作者的臨牀前或臨牀研究結果可能會損害或損害其他開發項目；

•

不同的合作者之間可能存在衝突，這可能會對這些合作以及潛在的其他合作產生負面影響；

•

我們合作的數量和性質可能會對我們對未來潛在合作者或收購者的吸引力產生不利影響；

•

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致我們的候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下對我們產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止；以及

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協作者可能無法獲得必要的營銷批准。

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如果未來的協作合作伙伴因上述任何原因而未能開發候選產品或將其有效商業化，則此類候選產品可能不會獲準銷售，如果獲得批准，我們的此類候選產品的銷售可能會受到限制，這將對我們的運營業績和財務狀況產生不利影響。

如果我們不能以合理的商業條款為APX3330建立新的合作關係，我們可能不得不改變我們的開發、製造和商業化計劃。

我們在為開發、製造或商業化計劃吸引合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就APX3330的協作達成最終協議將取決於我們對建議的合作伙伴的資源、專業知識的評估，以及對與相關候選產品相關的多個因素的評估，以及建議的合作的條款和條件。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的是非曲直的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮可用於協作的類似指示的替代候選產品或技術，以及此類協作是否可能比我們的協作更具吸引力。我們可能無法以商業上合理的條款達成這些協議，或者根本不能。

未來商業協作的大部分潛在收入可能包括或有付款，例如實現法規里程碑的付款或銷售我們的候選產品時應支付的版税(如果獲得批准)。根據這些協作，我們可能獲得的里程碑和版税收入將取決於我們的合作者成功開發、推出、營銷和銷售我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。此外，協作者可能會決定與第三方達成協議，將根據與我們的候選產品相關的協作開發的產品商業化，這可能會減少收到的里程碑和版税收入(如果有的話)。

根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作伙伴就某些條款簽訂未來協議。協商和記錄協作既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時和可接受的條件下談判合作，或者根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不縮減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲我們的開發計劃或我們一個或多個其他開發計劃的開發計劃，推遲我們潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出來為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，也無法將我們推向市場併產生產品收入。

如果我們從事收購、許可或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可以從事各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何收購或戰略合作伙伴關係都可能帶來許多風險，包括：

•

業務費用和現金需求增加；

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承擔債務或或有負債；

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•

發行我們的股權證券，這將導致我們的股東被稀釋；

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吸收被收購公司的業務、知識產權、產品和候選產品，包括與整合新人員有關的困難；

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將管理層的注意力從我們現有的候選產品和尋求此類收購或戰略合作伙伴關係的舉措上轉移；

•

關鍵員工的保留，關鍵人員的流失，以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性；

•

與此類交易的另一方有關的風險和不確定性，包括該方及其現有產品或候選產品的前景和監管批准；以及

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我們無法從獲得的知識產權、技術和/或產品中獲得足夠的收入來實現我們的目標，甚至無法抵消相關的交易和維護成本。

此外，如果我們進行這樣的交易，我們可能會產生大量的一次性費用和收購無形資產，這可能會導致未來的鉅額攤銷費用。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的候選產品獲得並保持足夠的專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品或技術，這將對我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力、我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。

我們主要通過專利和發明專利申請、我們產品名稱的商標保護以及我們認為適當的商業祕密保護來保護我們的知識產權。

截至2023年2月10日，我們與Nyxol相關的專利權包含10項美國專利，8項正在申請的美國非臨時專利，以及在澳大利亞、加拿大、歐洲、日本和墨西哥已發佈的專利以及在澳大利亞、加拿大、歐洲、日本、中國等其他國家正在申請的專利，均為我們所有。

我們的美國專利9,795,560；10,278,918；10,772,829，11,090,261，11,566,005以及澳大利亞、加拿大、歐洲和日本的對應專利均包含甲磺酸酚妥拉明水劑的物質組成權利要求，並計劃於2034年到期。在同一專利家族中，我們還有一項未決的美國專利申請，其中包括甲磺酸酚妥拉明水性製劑的其他權利要求，根據該專利申請，如果獲得批准，該專利將於2034年到期。專利和專利申請涵蓋了尼索產品的當前臨牀配方。

我們的美國專利9,089,560號、9,789,088號和11,000,509號包含針對使用例如甲磺酸酚妥拉明改善視覺性能的方法的權利要求，並計劃於2034年到期。澳大利亞、加拿大、歐洲和日本已經頒發了相應的專利，計劃於2034年到期。在同一專利家族中，我們還有1項未決的美國專利申請，要求使用例如甲磺酸酚妥拉明改善視覺性能的方法，根據該專利申請，如果獲得批准，專利將於2034年到期。專利和專利申請涵蓋了尼索爾產品目前的臨牀配方的用途。

我們在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲和日本正在申請使用甲磺酸酚妥拉明治療青光眼和其他醫學疾病的專利。基於這些待決申請的專利如果獲得批准，將於2039年到期。

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我們的美國專利10,993,932包含針對聯合使用甲磺酸酚妥拉明和匹羅卡品治療老花眼的方法的權利要求，並計劃於2039年到期。我們的美國專利11,400,077包含針對使用甲磺酸酚妥拉明治療散瞳的方法的權利要求，並計劃於2039年到期。在與美國專利10,993,932和11,400,077相同的專利家族中，我們有四項未決的美國專利申請，其中兩項聲稱可以治療老花眼，另外兩項美國申請聲稱可以治療散瞳。澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和其他國家的對應專利申請正在審批中，據此，基於這些未決的美國和外國專利申請的專利如果獲得批准，將於2039年到期。

我們有一項美國專利11,566,005，一項未決的美國專利申請，以及一項針對甲磺酸酚妥拉明物質組合物和製造高純度甲磺酸酚妥拉明的方法的未決國際專利申請，以及具有權利要求的甲磺酸酚妥拉明的組合物，用於治療老視、昏暗或夜視障礙和其他的組合物。我們的美國專利11,566,005權利要求包括甲磺酸酚妥拉明物質組合物，含有1%所要求權利要求的甲磺酸酚妥拉明組合物的局部眼科組合物以及用於治療老花眼的組合物的使用方法，藥物性散瞳的弱光和夜視障礙及治療。這項專利和基於前述同類專利申請的其他專利如果獲得批准，計劃於2042年到期。我們還有一項在中國的未決專利申請，涉及製造高純度甲磺酸酚妥拉明及其組合物的方法，根據該方法，任何基於中國專利申請的專利如果獲得批准，將於2041年到期。我們還有一項針對治療散瞳和青光眼的其他方法的未決國際專利申請，根據該申請，根據該國際專利申請提交的任何美國或外國專利，如果獲得批准，將於2042年到期

我們還在墨西哥擁有一項專利，該專利計劃於2025年到期，並聲稱擁有眼科配方。

截至2023年2月10日，我們已獲得APX3330及其相關化合物的專利權授權，其中包括7項美國專利、2項未決的美國非臨時專利申請、以及歐洲、日本、加拿大和澳大利亞的已頒發專利以及歐洲、日本、加拿大、中國、韓國和澳大利亞的未決專利申請。我們授權的美國專利9,040,505要求使用APX3330治療糖尿病視網膜病變和其他疾病的方法，並計劃於2030年到期。歐洲、日本、澳大利亞和加拿大已經頒發了相應的專利，這些專利計劃於2028年到期，還有一項相關的美國專利申請正在審理中，其治療方法如果作為專利發佈，將於2028年到期。我們在許可中的未決美國專利申請16,968,009以及在歐洲、日本、加拿大、韓國和澳大利亞的未決申請聲稱使用APX3330治療wAMD和其他疾病的方法，根據這些未決專利申請授予的專利將於2039年到期。我們獲得許可的專利申請針對的是由APE1/REF-1抑制劑(如APX3330)和第二種治療劑組成的組合療法組合物，目前正在美國和加拿大等待批准，因此，如果根據這些未決的專利申請授予專利，則專利將於年2038年到期。在歐洲、日本和加拿大，針對在單一療法或聯合療法中使用APE1/REF-1抑制劑(如APX3330)以降低神經元敏感性和/或治療其他適應症的專利申請正在審批中，根據這些申請授予的專利將於2038年到期。同一專利系列包括一項獲得許可的美國專利，該專利針對的是使用APX3330治療炎症和疼痛的方法，作為聯合療法的一部分。美國、歐洲和其他國家已頒發了APX3330衍生物的專利，這些專利將於2028年至2032年到期。

除了我們擁有內部許可的專利和專利申請外，截至2023年2月10日，我們擁有onE未決的國際專利申請指向使用APX3330治療糖尿病視網膜疾病的方法。根據此未決的國際專利申請提交的專利，如果獲得批准，將於2042年到期。此外，我們擁有一項針對APX3330的某些鹽類形式和使用方法的未決美國臨時專利申請，根據該臨時專利申請提交的申請的任何專利，如果被授予，將於2043年到期。我們擁有一項未決的美國臨時專利申請，涉及使用APX3330治療糖尿病視網膜疾病患者的其他治療方法，根據這項臨時專利申請提交的任何專利，如果獲得批准，將於2044年到期。

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表格10-K

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們和我們未來的許可方、被許可方或協作合作伙伴可能無法以合理的成本或及時的方式準備、提交和起訴所有必要的或理想的專利申請。我們或任何未來的許可人、被許可人或協作合作伙伴也可能無法在獲得專利保護之前確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面。我們和我們許可人的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到此類申請頒發專利，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。

我們不能向您保證我們的任何專利已經成熟，或我們的任何未決專利申請將成熟為已頒發的專利，其中將包括範圍足以保護我們的候選產品的權利要求。其他公司開發了可能與我們的方法相關或與我們的方法競爭的技術，並且可能已經或可能提交了專利申請，並可能已經或可能已經收到或可能收到與我們的專利申請重疊或衝突的專利，例如，通過要求相同的化合物、方法或配方或通過要求可能主導我們擁有的專利或許可證內專利的主題。生物技術和製藥公司的專利地位，包括我們的專利地位，涉及複雜的法律和事實問題，因此，我們可能獲得的任何專利主張的頒發、範圍、有效性和可執行性無法確定地預測。如果專利已頒發，可能會受到質疑、被視為不可執行、無效或被規避。美國專利和專利申請也可能受到幹擾程序的影響，單方面複試，或各方間在地方法院複核訴訟程序、補充審查和質疑。專利可能會在不同的國家和地區專利局受到反對、授權後審查或類似的程序。這些訴訟程序可能導致專利的喪失或專利申請的拒絕，或者專利或專利申請的一項或多項權利要求的範圍的喪失或縮小。此外，這種幹預、複審、反對、撥款後審查各方間審查、補充檢查或撤銷程序可能是昂貴或耗時的。因此，我們可能擁有的任何專利或獨家許可的任何專利可能不會針對競爭對手提供任何保護。此外，幹預程序中的不利決定可能導致第三方獲得我們尋求的專利權，這反過來可能會影響我們開發、營銷或以其他方式將我們的候選產品商業化的能力。

此外，專利的頒發雖然被推定為有效，但對於其有效性或可執行性並不是決定性的，它可能無法為我們提供足夠的專有保護或相對於擁有類似產品的競爭對手的競爭優勢。競爭對手也可以繞過我們的專利進行設計。其他各方可以為更有效的技術、設計或方法開發並獲得專利保護。我們可能無法阻止顧問、供應商、前員工或現任員工未經授權披露或使用任何技術知識或商業機密。有些國家的法律不像美國法律那樣保護專有權，我們在這些國家保護我們的專有權可能會遇到很大的問題。如果發生這些事態發展，可能會對我們的銷售產生實質性的不利影響。

我們行使專利權的能力取決於我們檢測侵權行為的能力。很難發現不宣傳其產品中使用的組件的侵權者。此外，可能很難或不可能在競爭對手或潛在競爭對手的產品中獲得侵權證據。任何旨在強制執行或捍衞我們專利權的訴訟(如果有的話)，即使我們勝訴，也可能代價高昂且耗時，並將轉移管理層和關鍵人員對我們業務運營的注意力。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

此外，強制執行或保護我們的專利的程序可能會使我們的專利面臨無效、不可執行或狹隘解釋的風險。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。如果在任何訴訟中，法院宣佈我們涵蓋我們候選產品的專利無效或無法強制執行，我們的財務狀況和運營結果將受到不利影響。此外，如果法院發現第三方持有的有效、可強制執行的專利覆蓋了我們的候選產品，我們的財務狀況和運營結果也將受到不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，我們不能確保：

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表格10-K

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我們的任何專利，或我們的任何未決專利申請，如果已發佈，將包括具有足夠保護我們候選產品的範圍的權利要求；

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我們的任何未決專利申請都將導致已頒發的專利；

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如果獲得批准，我們將能夠在相關專利到期之前成功地將我們的候選產品商業化；

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我們是第一個讓我們的每一項專利和正在申請的專利涵蓋的發明；

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我們是這些發明的第一批專利申請者；

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其他公司不會開發不侵犯我們專利的類似或替代技術；

•

我們的任何專利都將是有效和可強制執行的；

•

授予我們的任何專利都將為我們商業上可行的產品提供獨家市場的基礎，將為我們提供任何競爭優勢，或不會受到第三方的挑戰；

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我們將開發其他可單獨申請專利的專有技術或產品候選；或

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我們的商業活動或產品不會侵犯他人的專利。

專利的壽命是有限的。一項專利的自然失效時間通常是其生效申請日期後20年。可以使用各種延期；但是，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到候選產品的專利申請和監管部門批准之間的較長時間，我們銷售受專利保護的候選產品的時間是有限的，我們的專利可能會在獲得批准之前過期。如果我們的候選產品沒有專利保護，我們可能容易受到來自我們候選產品的仿製版本的競爭，這可能會影響我們候選產品的盈利能力。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法》和類似的外國立法，通過延長專利期限和獲得我們候選產品的數據獨佔權來獲得保護，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據APX3330或其他候選產品(如果有)的時間、監管審查持續時間和FDA批准上市的日期，其中一項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)恢復專利期。《哈奇-瓦克斯曼法案》規定專利恢復期限或專利期限延長，最長可達五年，作為產品在FDA監管審查期間的補償。專利期延長的期限是根據監管審查過程中花費的時間計算的。未來，我們可能計劃為與我們的APX3330或其他候選產品相關的一項或多項專利尋求專利期延長。但是，我們可能因為未能在適用的截止日期內申請、相關專利在獲得批准之前到期或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的更短或更短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的收入可能會減少，可能會造成實質性的損失。

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表格10-K

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

2011年，美國通過《美國發明法》(“AIA”)頒佈了範圍廣泛的專利改革立法。

AIA帶來的一項重要變化是，自2013年3月16日起，美國轉變為在聲稱擁有同一發明的不同各方提交兩份或更多專利申請時，決定哪一方應被授予專利的“先到申請”制度。第三方在該日期之後但在我們可以因此獲得涵蓋我們的發明的專利之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方，如果我們在該發明由第三方作出之前作出該發明的話。這將要求我們瞭解從發明到提交專利申請的時間，但情況可能會阻止我們就我們的發明迅速提交專利申請。

AIA引入的其他一些變化包括限制專利權人提起專利侵權訴訟的範圍，以及為第三方提供挑戰美國專利商標局頒發的任何專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交也不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。AIA及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

此外，美國最高法院近年來在幾個專利案件中的控訴，如分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.(Myriad I)，Mayo Collaborative服務訴普羅米修斯實驗室，Inc.和Alice Corporation Pty。LTD訴CLS Bank International，在某些情況下縮小了專利保護範圍，或在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了增加了我們未來獲得專利的能力的不確定性外，這一系列事件還造成了關於一旦獲得專利後的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護或實踐我們的知識產權。

在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區，競爭對手可能利用我們的知識產權開發自己的產品，進一步可能向我們擁有專利保護但與美國相比更難執行專利的地區出口其他侵權產品。競爭對手的產品可能會在我們未頒發或授予專利，或者我們頒發或授予的專利聲明或其他知識產權不足以阻止競爭對手在這些司法管轄區的活動的司法管轄區與我們的候選產品競爭。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，使專利難以強制執行，這些國家可能不承認其他類型的知識產權保護，特別是與藥品有關的保護。這可能會使我們很難在某些司法管轄區防止侵犯我們的專利或營銷競爭產品的行為，這些行為一般侵犯了我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移。

某些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國法律，許多公司在此類司法管轄區保護和捍衞此類權利方面遇到了重大困難。如果我們或任何未來的許可方在這些司法管轄區遇到保護知識產權方面的困難，或因其他原因無法有效保護對我們業務重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利所有人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或任何許可方被迫就與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

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表格10-K

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、我們許可合作伙伴的專利或其他知識產權。為了反擊侵權或未經授權的使用，我們可能被要求提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為理由拒絕阻止對方使用該技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於與知識產權訴訟相關的披露數量巨大，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而泄露。此外，不能保證我們是否有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常持續數年才能結案。

訴訟程序可能會失敗，即使成功，也可能代價高昂，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的合作者一起防止盜用我們的專有權利，尤其是在法律可能無法像美國那樣充分保護這些權利的國家/地區。

此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，我們可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，聲稱我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生不利影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者在不侵犯第三方專有權利和知識產權的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們可能在未來成為與我們的藥品和技術有關的關於知識產權的對抗程序或訴訟的一方或受到威脅，包括幹擾或派生程序、授權後審查、各方間美國專利商標局之前的審查或其他程序，或外國司法管轄區的其他類似程序。第三方可能根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被要求從該第三方獲得許可，以繼續開發和營銷我們的藥物和技術。但是，我們可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，我們也可以是非獨家的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發侵權技術或藥物並將其商業化。此外，如果被發現故意侵權，我們可能要對重大的金錢損害負責，可能包括三倍的損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。或者，我們可能需要重新設計侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

與專利或其他專有權有關的任何訴訟或其他程序給我們帶來的成本即使對我們有利，也可能是鉅額的，並可能導致鉅額成本和我們管理層和其他員工的分心。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發工作，並限制我們繼續運營的能力。

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我們可能會因我們的員工或我們錯誤地使用或披露其前僱主的所謂商業祕密而受到損害。

我們的員工和顧問之前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們不知道目前有任何針對我們的索賠懸而未決，但我們可能會被指控這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露了我們員工的前僱主的商業機密或其他專有信息或知識產權。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。如果我們不能為此類索賠辯護，除了支付金錢索賠外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。關鍵人員或他們的工作成果的流失可能會削弱我們開發或商業化我們的候選產品的能力。

如果我們不能充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露，我們可能追求的任何產品的價值都可能大幅縮水。

我們可以依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依賴與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員、合同製造商、供應商和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，並且可能無法在未經授權泄露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外，我們不能保證已與可能或曾經訪問商業機密的每一方執行這些協議。

如果一方違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業機密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其泄露此類商業祕密的人利用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

獲得和維護我們的商標保護取決於美國專利商標局和其他外國政府機構的批准，第三方可能會挑戰、侵犯或以其他方式削弱我們的商標權。

我們已經在美國獲得了“Nyxol”商標的註冊。我們尚未在任何司法管轄區為任何其他候選產品註冊商標。如果我們不確保和維護我們商標的註冊，我們在針對第三方執行註冊時可能會遇到比其他情況下更多的困難，這可能會影響我們的業務。當我們為候選產品提交商標申請時，這些申請可能不被允許註冊，註冊商標可能無法獲得、維護或強制執行。在美國和外國司法管轄區的商標註冊程序中，我們可能會收到拒絕。我們有機會迴應這些拒絕，但可能無法克服這些拒絕。此外，美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構允許第三方有機會反對未決的商標申請並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，我們的商標可能無法繼續存在。

此外，我們計劃在美國未來的候選產品中使用的任何專有名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的藥物名稱進行審查，包括評估與其他藥物名稱混淆的可能性。如果FDA反對任何候選產品的任何擬議專利藥物名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代專利藥物名稱。

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如果我們註冊了我們的任何商標，我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、被宣佈為通用商標或被認定侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。如果我們無法根據我們的商標和商號建立名稱識別，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付或其他規定。此外，任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。雖然在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生不利影響。

我們與Apexian訂立了再許可協議(經修訂，稱為“Apexian再許可協議”)，授予Apexian擁有的與APX3330候選產品和第二代候選產品相關的專利和其他知識產權，以及Apexian從衞材股份有限公司(“衞材”)獲得的知識產權，包括與APX3330相關的某些研究報告、製造和分析記錄、數據、技術訣竅、技術和其他專有信息。Apexian再許可協議下授予的權利受我們的各種里程碑付款、特許權使用費、保險或其他義務的約束，在某些情況下可能會被撤銷，包括如果我們停止業務、未能根據協議支付到期款項、在收到書面通知後的特定時間段內未能糾正協議的重大違約行為，或未能滿足特定的指定開發和商業時間表。終止Apexian再許可協議可能會導致我們不得不談判新的或恢復的協議，該協議可能無法以同樣優惠的條款提供給我們，或者根本無法獲得，這可能意味着我們無法開發或商業化APX3330和第二代資產。

我們並不完全控制專利和專利申請的準備、提交、起訴和維護，這些專利和專利申請涵蓋我們根據Apexian再許可協議許可的技術。根據再許可協議，印第安納大學研究與技術公司(“IURTC”)，即授權給Apexian並再授權給我們的專利的所有者，保留控制該等專利的所有起訴和維護的權利。因此，我們不能總是確定這些專利和專利申請將以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴和維護。儘管我們有權就許可專利的起訴和維護考慮我們的意見，並同意承擔費用，但如果IURTC未能起訴和維護此類專利，或由於其對起訴活動的控制而失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何候選產品的權利可能會受到不利影響。

目錄表

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表格10-K

此外，如果Apexian違反了其與IURTC的許可協議，並且未能在60天的治療期內糾正此類違規行為，IURTC可能會終止與Apexian的許可協議，在這種情況下，我們的許可也將終止，我們將失去與Apexian的許可協議下的所有權利。雖然Apexian再許可協議規定Apexian必須與我們合作以補救和糾正Apexian違反與IURTC的許可協議，以防止此類許可協議終止，但我們不能保證此類努力將成功阻止Apexian與IURTC之間的許可協議終止。同樣，如果Apexian 違反了其與衞材的許可協議，並且未能在60天的治療期內糾正此類違規行為，衞材可能會終止與Apexian的許可協議，在這種情況下，我們在該許可下的再許可權利也將終止。雖然我們在衞材和Apexian之間的許可協議下沒有任何實質性義務，但Apexian有一定的保密和付款義務，如果不履行這些義務，可能會導致違反Eisai許可協議。

根據Apexian與IURTC的許可協議，我們的任何行為或不作為，如果歸咎於Apexian，將違反與IURTC的許可協議，將被視為Apexian違反該許可協議和終止原因，尤其包括我們違反我們的付款、報告、審計和賠償義務。

Apexian再許可協議規定我們有義務支付某些里程碑式的付款。

根據Apexian再許可協議，我們有義務向Apexian支付某些里程碑式的付款。這些里程碑式的付款包括：(I)總計高達1,100萬美元的特定開發和監管里程碑付款，以及(Ii)總計高達2,000萬美元的特定銷售里程碑付款。

由於我們應支付的某些里程碑付款是在與我們的候選產品的開發和監管審批相關的特定事件發生時到期的，因此我們可能需要在我們能夠從我們的任何候選產品(如果獲得批准)的銷售中產生收入之前支付此類付款。不能保證我們有支付此類款項所需的資金，或能夠在需要時以我們可以接受的條款或根本不能籌集到此類資金。此外，如果我們被迫籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來會開發和營銷的候選產品的權利。如果我們在到期時無法籌集額外資金或維持足夠的流動性來履行我們的付款義務，我們可能會嚴重違反我們的許可和收購協議，我們的交易對手可能會尋求針對我們的法律行動或補救措施，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能會與第三方進行合作、許可安排、合資企業、戰略聯盟或合作伙伴關係，但這些合作或合作可能不會導致開發具有商業可行性的產品或產生可觀的未來收入。

我們可能會在未來簽訂某些許可或其他合作協議。此類協議可能會對我們施加各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費、保險或其他義務。如果我們未能履行此類義務，我們的許可方或合作伙伴可能有權終止相關協議，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權所涵蓋的產品。此外，根據許可協議，可能會產生關於知識產權的爭端，包括：

•

根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

•

我們的候選產品、技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

•

根據我們的合作開發關係，對專利和其他權利進行再許可；

•

我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

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表格10-K

•

共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的清單和所有權；以及

•

專利技術發明的優先權。

此外，從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩者中的任何一個都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果我們許可的知識產權糾紛阻礙或削弱了我們以商業上可接受的條款維護許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，我們不能確定任何未來許可方的準備、備案、起訴和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。

與我們的員工事務和管理增長相關的風險

我們依賴於我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的商業戰略。

我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括Mina Sooch，我們的首席執行官兼董事會副主席總裁。我們已經與高管簽訂了僱傭協議，但任何員工都可以終止與我們的僱傭關係。在可預見的未來，失去我們的任何高管、其他關鍵員工或顧問或其他科學和醫學顧問的服務，可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。如果我們無法留住關鍵人員，無法招聘到高素質的接班人，我們可能無法實現關鍵目標，例如實現財務目標，以及維持或擴大我們的業務。我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，來幫助我們制定我們的開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並且可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。招聘和留住合格的科學人員和商業人員也將是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功也可能使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

我們將需要發展和擴大我們的公司，並可能在管理這種發展和擴張方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年3月1日，我們有10名全職員工，隨着我們進一步開發我們的產品候選產品，我們預計將增加員工數量和業務範圍。為了管理我們預期的發展和擴張，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並將大量時間用於管理這些開發活動。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張或招聘和培訓更多合格的人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，並導致操作錯誤、失去業務機會、員工流失或剩餘員工的工作效率下降。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財政資源，例如開發候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來發展和擴張的能力。

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表格10-K

對於我們和我們的合作者來説，與國際運營相關的各種風險可能會對我們的業務產生不利影響。

除了我們在美國的業務，我們未來可能會開展國際業務，並將面臨與此類全球業務相關的風險，包括可能不利的監管、定價和報銷、法律、政治、税收和勞動力條件，這可能會損害我們的業務。我們計劃在美國以外的地方進行臨牀試驗。我們面臨與國際商業活動相關的眾多風險，包括：

•

符合我們候選產品的不同或意想不到的法規要求；

•

不同的醫療實踐和習俗影響我們的候選產品(如果獲得批准)或任何其他經批准的產品在市場上的接受度；

•

語言障礙；

•

發生合同糾紛時，受外國法律管轄的合同條款的解釋；

•

外國業務人員配備和管理困難，以及無法控制依賴第三方的商業或其他活動；

•

在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；

•

根據1977年《反海外腐敗法》或類似的外國法規可能承擔的責任；

•

因影響國外原材料供應或製造能力的事件造成的生產短缺；

•

外國政府的税收、法規和許可要求；

•

美國和外國政府的關税、貿易限制、價格和外匯管制以及其他監管要求；

•

經濟疲軟，包括通貨膨脹、自然災害、戰爭、恐怖主義事件或特別是外國的政治不穩定；

•

貨幣匯率波動，可能導致業務費用增加和收入減少；

•

遵守税務、就業、移民和勞工法律、法規，以及員工在國外居住或旅行的限制；

•

外交和貿易關係的變化；以及

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目錄表

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表格10-K

•

在執行我們的合同和知識產權方面的挑戰，特別是在那些不像美國那樣尊重和保護知識產權的外國。

如果發生系統故障或計劃外事件，我們的業務和運營將受到影響。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的承包商和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。2021年3月，我們成為一封商業電子郵件泄露的受害者。這次詐騙沒有給我們造成任何損失。如果再次發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生實質性中斷。例如，已完成或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者機密或專有信息的不當披露，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。我們可能需要花費大量資源，從根本上改變我們的業務活動和實踐，或修改我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動或信息技術，以努力防範安全漏洞，並緩解、檢測和補救實際或潛在的漏洞。

此外，任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、龍捲風、地震、極端天氣條件、醫療流行病、電力短缺、電信故障、其他自然或人為事故或事件或流行病，導致我們無法充分利用這些設施，可能會對我們的業務運營能力產生不利影響，特別是在日常生活中，並對其財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。

我們的保險單很貴，而且只能保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨着重大的未投保債務。

我們沒有為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保，而且保險範圍變得越來越昂貴。我們不知道我們是否能夠保持現有保險的承保水平，而且我們未來獲得的任何責任保險可能不足以補償公司可能遭受的任何費用或損失。如果我們為可能開發的任何候選產品獲得營銷批准，我們打算購買包括商業產品銷售在內的保險，但我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得此類保險。所需承保範圍此類保險的限額很難預測，可能還不夠。如果潛在損失超過我們的保險範圍，我們的財務狀況將受到不利影響。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源範圍的罰款。我們任何候選產品的臨牀試驗或監管審批都可能被暫停，這可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制公司或我們的合作伙伴可能開發的任何候選產品的開發和商業化。

此外，作為一家上市公司，我們可能更難或更昂貴地獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員的責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者為獲得相同或類似的承保範圍而產生更高的成本。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

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表格10-K

環境、社會和治理事項以及任何相關的報告義務可能會影響我們的業務。

美國和國際監管機構、投資者和其他利益相關者越來越關注環境、社會和治理(ESG)問題。例如，正在考慮或正在通過與ESG事項有關的新的國內和國際法律法規，包括人力資本、多樣性、可持續性、氣候變化和網絡安全，其中可能包括具體的、以目標為導向的披露要求或義務。我們的應對措施將需要額外的投資和實施新的做法和報告流程，所有這些都會帶來額外的合規風險。我們對環境、社會和治理(“ESG”)事項的期望和披露使我們面臨可能對我們的聲譽和業績產生不利影響的風險。

與我們普通股所有權相關的風險

我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。

目前的預期是，我們將保留未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是投資者唯一的收益來源。

如果不符合納斯達克資本市場的持續上市標準，我們的普通股可能會被摘牌。如果退市，我們普通股的流動性將受到影響。

我們的普通股能否繼續在納斯達克上市取決於我們是否繼續遵守一系列上市標準。不能保證我們將繼續遵守這些標準。從納斯達克退市將對我們通過公開或私下出售股權證券籌集額外資金的能力產生不利影響，顯著影響投資者交易我們證券的能力，並對我們普通股的價值和流動性產生負面影響。退市還可能限制我們的戰略選擇和對潛在交易對手的吸引力，併產生其他負面結果，包括潛在的員工信心喪失、機構投資者的損失或對業務發展機會的興趣。

此外，如果我們的普通股從納斯達克資本市場退市，並且交易價格保持在每股5.00美元以下，那麼我們普通股的交易可能也會受到交易法頒佈的某些規則的要求，這些規則要求經紀自營商在涉及被定義為“細價股”的股票(一般來説，非國家證券交易所上市或納斯達克報價的任何股權證券，其市場價格低於每股5.00美元，但某些例外情況除外)的任何交易中額外披露信息。

我們普通股的市場價格可能會有很大波動。

我們普通股的市場價格可能會因各種因素而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，例如：

•

我們或我們的競爭對手宣佈新產品或產品增強；

•

我們與許可方或其他戰略合作伙伴關係的變化；

•

關於知識產權和監管批准的發展；

•

我們和我們競爭對手的經營結果不同；

•

由於鎖定協議的解除，我們的普通股大量出售；

•

臨牀試驗結果的公佈；

•

宣佈可能稀釋的融資；

•

改變證券分析師的盈利預期或建議；

102

目錄表

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表格10-K

•

改變醫療保健支付制度的結構；以及

•

製藥和生物技術行業的發展和市場狀況，包括由於新冠肺炎大流行。

此外，總的來説，股票市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動。持續的市場波動可能導致我們普通股價格的極端波動，這可能與我們的經營業績無關或不成比例，並可能導致我們普通股的價值下降。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力轉移到其他業務上，這可能會嚴重損害我們的業務。

項目1B。

未解決的員工意見

不適用。

第二項。

特性

我們的總部目前位於密歇根州法明頓山，根據2023年12月31日到期的租約，我們擁有約1,600平方英尺的租賃辦公空間。隨着業務的擴展，我們可能會擴展我們現有的空間或需要更多空間和設施，我們相信未來將以商業合理的條款提供合適的額外和替代空間。

第三項。

法律程序

我們在日常業務過程中不時會受到訴訟和索賠的影響。雖然訴訟和索賠的結果無法準確預測，但截至本申請之日，我們不相信我們是任何索賠或訴訟的一方，如果這些索賠或訴訟的結果對我們不利，則有理由預計這些結果將對我們的業務或財務狀況產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

第四項。

煤礦安全信息披露

不適用。

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目錄表

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表格10-K

第II部

第五項。	註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上交易，代碼為OCKUP。

持有者

截至2023年3月27日，我們的普通股約有83名登記持有者。登記的持有人人數是根據我們的轉讓代理賬簿上登記的實際持有人人數計算的，並不反映“街道名稱”的股份持有人或由存託信託公司維護的證券倉位名單中所列的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。

股利政策

自成立以來，我們從未就普通股支付過任何現金股息，在可預見的未來也不會支付任何現金股息。我們計劃保留我們的收益(如果有)，以便為我們的業務擴展提供資金。

最近出售的未註冊證券

沒有。

第六項。

[已保留]

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目錄表

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表格10-K

第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析

您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告中其他部分包含的相關説明。本討論和分析中包含的一些信息或本年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀晚期的眼科生物製藥公司，專注於開發和商業化治療屈光和視網膜眼病的療法。我們的流水線目前包括兩個候選小分子產品，目標是幾個這樣的適應症。

尼索爾

2022年11月，我們與FamyGen生命科學公司簽訂了許可和協作協議(Nyxol許可協議)。(2023年1月被Viatris，Inc.(“Viatris”)收購)據此，我們授予Viatris獨家許可證，以開發、製造、進口、出口和商業化我們的產品候選酚妥拉明眼液0.75%(尼索^®滴眼液或“尼索”).

尼索爾是一種每日一次的甲磺酸酚妥拉明滴眼液配方，旨在縮小瞳孔直徑和提高視力。Nyxol可能用於多種適應症，如治療藥物引起的散瞳(“RM”)(散瞳)、老花眼(與年齡相關的近視模糊)和昏暗的光線或夜視障礙(“DLD”)(光暈、眩光和星光暴發)。我們的管理層相信，這些多個跡象可能代表着巨大的市場機會。Nyxol已經在總共650多名患者(其中400多人接受了Nyxol治療)的12項臨牀試驗(3期1期、5期2期和4期3期)中進行了研究，並在三個目標屈光適應症中展示了有前景的臨牀數據。

我們報告了RM的3期試驗的正面頂線數據：2021年3月的Mira-2、2022年3月的Mira-3和2022年4月的Mira-4。我們還報告了尼索單獨和小劑量匹羅卡品治療老花眼的2期試驗的正面頂線數據(0.4%鹽酸匹羅卡品滴眼液，“LDP”)作為輔助治療(VEGA-1)。我們報告了2022年5月在DLD進行的第3階段試驗(Lynx-1)的主要數據。我們於2022年11月根據Nyxol for RM的505(B)(2)路徑向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了新藥申請(“NDA”)，目標日期為2023年9月28日。尼索爾治療老花眼(VEGA-2)的第一個3期註冊試驗(VEGA-2)，單獨和LDP作為輔助治療，於2022年12月下旬開始，這項試驗的背線試驗結果預計將在2023年底。未來的試驗計劃於2023年開始，包括老花眼(Vega-3)和DLD(Lynx-2)的第二次登記試驗，以及這兩種慢性適應症的支持性長期安全性試驗(Lyra-1)。

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目錄表

奧克菲爾製藥公司

表格10-K

APX3330

我們的候選產品APX3330是一種一天兩次的口服片劑，旨在針對與視網膜和脈絡膜(眼睛的血管層)疾病相關的多種途徑，如糖尿病視網膜病變(DR)和糖尿病黃斑水腫(DME)，如果不治療，可能導致永久性視力喪失和最終失明。DR是一種由糖尿病引起的疾病，在糖尿病中，慢性血糖水平升高會導致視網膜血管的進行性損害。DME是一種嚴重的DR，涉及蛋白質和液體滲入黃斑，黃斑是視網膜的中央部分，導致腫脹和血管損傷。在我們批准這一候選產品之前，其他贊助商已經在總共420多名健康志願者或患者(有340多名接受APX3330治療的健康志願者或患者)中進行了總計11項臨牀試驗(6期1期和5期2期)的炎症(肝臟)和腫瘤學適應症的研究，並證明瞭靶向性、藥代動力學、持久性以及良好的安全性和耐受性。我們還獲得了APX2009和APX2014的許可，這是APX3330的第二代候選產品和類似物。 2023年1月，我們報告了Zeta-1第二階段試驗的頂級療效和安全性結果，該試驗在103名受試者(51名每天服用600毫克APX3330)的DR患者中進行，包括中度重度非增殖性DR(“NPDR”)和輕度增殖性DR(“PDR”)，以及沒有中心視力喪失的DME患者。儘管ZETA-1臨牀試驗沒有達到研究眼在24周時糖尿病視網膜病變早期治療中≥兩步改善的患者的主要終點研究(ETDR)糖尿病視網膜病變嚴重程度評分(DRSS)，但在治療24周後，在預防具有臨牀意義的糖尿病視網膜病變進展的關鍵預先指定的次要終點上獲得了統計學意義 (由雙眼DRSS量表上惡化的3個或更多步驟定義，以每隻眼睛的變化總和計算)。鑑於APX3330的口服全身給藥，評估對雙眼影響的終點是計劃中的未來註冊試驗的第三階段主要終點；這將在2023年下半年與FDA舉行的第二階段末(EOP2)會議上得到確認。APX3330在Zeta-1試驗中顯示出良好的安全性和耐受性，與之前11項臨牀試驗的安全性數據一致。與治療相關的不良事件不常見，大多數嚴重程度較輕。沒有發生與治療相關的嚴重不良反應。肝、腎、心功能、全血細胞計數和綜合代謝指標均未見明顯變化。

作為Our戰略的一部分，我們將繼續探索收購更多眼科資產的機會，併為藥物在關鍵全球市場的後期開發、監管準備和商業化尋找戰略合作伙伴。

戰略展望

2022年11月，我們簽訂了Nyxol許可協議。作為我們戰略的一部分，我們將繼續探索收購更多眼科資產的機會，併為APX3330在全球關鍵市場的後期開發、監管準備和商業化尋找戰略合作伙伴。到目前為止，我們的主要活動是進行研究和開發活動，規劃臨牀試驗，執行商業和財務規劃，招聘人員和籌集資金。在FDA或其他監管機構批准Nyxol或APX3330並且我們成功地將我們的候選產品商業化之前，我們沒有任何獲準銷售的產品，我們預計不會持續產生除許可和協作收入之外的可觀收入。在此之前，如果我們能夠持續產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權和債務融資以及合作、戰略聯盟和許可安排來滿足我們的現金需求。

截至2022年12月31日，我們主要通過總計5,410萬美元的總收益進行股權融資，其中2,115萬美元是與Rexahn PharmPharmticals，Inc.(“Rexahn”)合併(“合併”)收到的，以及通過私募發行的可轉換票據，總收益為850萬美元現金淨額。此外，我們最近收到了與Nyxol許可協議相關的一次性不可退還的許可人費用3,500萬美元。

截至2022年12月31日的年度，我們的淨收益為1,790萬美元，而截至2021年12月31日的年度淨虧損為5,670萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為7150萬美元。如上所述，我們在截至2022年12月31日的年度的淨收入主要是由於根據Nyxol許可協議向我們支付的一次性不可退還款項。此外，我們預計我們的費用將會增加，因為我們：

•

繼續對Nyxol、APX3330和我們未來流水線中的任何其他候選產品進行臨牀試驗；

•

繼續對尼索、APX3330和我們未來流水線中的任何其他候選產品進行臨牀前研究；

•

開發我們確定、授權或收購的其他候選產品；

•

為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門的批准；

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目錄表

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•

代工製造我們的候選產品；

•

維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•

聘請更多員工，包括臨牀、科學、運營和財務人員，以執行我們的業務計劃；

•

增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和潛在的未來商業化努力的人員；

•

繼續作為一家上市公司運營；以及

•

自行或與合作伙伴建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得監管批准的任何產品商業化；

我們的淨收入(虧損)可能會繼續在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們的臨牀前研究、臨牀試驗、其他研發活動的支出(及其報銷)的時間，以及我們從Nyxol許可協議或我們簽訂的任何其他許可和合作協議收到的潛在里程碑付款和賺取的收入，以及我們可能根據Apexian再許可協議不時支付的潛在付款。

最新發展動態

與Viatris簽訂許可和協作協議

2022年11月，我們與FamyGen生命科學公司簽訂了許可和協作協議(“Nyxol許可協議”)。(2023年1月被Viatris，Inc.收購) 根據，我們授予Viatris獨家許可證，以開發、製造、進口、出口和商業化我們的產品候選酚妥拉明眼液0.75%(尼索^®滴眼液或“尼索”).

臨牀里程碑

APX3330

2023年1月，我們宣佈了Zeta-1的TOPLINE療效和安全性結果，這是APX3330在糖尿病視網膜病變患者中的2b期試驗。儘管沒有達到主要終點(用於局部注射抗VEGF玻璃體內注射的先例終點)，但Zeta-1在關鍵的預先指定終點上的結果顯示，對於潛在的雙眼DR惡化登記終點，具有統計學意義，具有良好的全身和眼睛安全狀況，支持我們推進與FDA舉行第二階段結束會議的計劃。

尼索爾

2023年1月，我們宣佈啟動VEGA-2階段3關鍵試驗，第一名患者於2022年12月底登記。這是兩個第三階段註冊試驗中的第一個，旨在支持Nyxol單獨使用和Nyxol與LDP聯合使用的老花眼適應症。此外，VEGA-3試驗(第二階段3)、Lynx-2試驗(第二階段3)和Lyra-1試驗(1年安全性)計劃於2023年開始。如果成功，我們計劃為Nyxol提交補充NDA，作為治療老花眼和DLD的單一藥物，併為Nyxol提交新的NDANyxol+LDP之後。

非臨牀最新進展

為了支持尼索治療老花眼和DLD等慢性症狀的臨牀試驗，我們成功地完成了一項為期6個月的兔眼毒理學研究。為期6個月的研究結果為計劃進行為期1年的第三階段安全試驗Lyra-1提供了支持。最終報告於2022年11月提交給FDA。

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為支持尼索爾和LDP聯合治療老花眼，尼索爾和LDP對荷蘭兔進行了為期99天的非臨牀眼毒理學研究。最終報告正在定稿，將於2023年第二季度提交給FDA。

法規更新

2022年11月，我們宣佈向FDA提交了Nyxol的NDA，用於逆轉腎上腺素能激動劑 (例如苯腎上腺素)或副交感神經溶解藥(例如託吡卡胺)或其組合引起的藥物誘導的散瞳。

2023年1月，我們宣佈FDA已經接受了尼索治療藥物性散瞳的NDA。FDA將處方藥物使用者費用法案(PDUFA)的生效日期定為2023年9月28日。

演講、出版物和會議

我們的管理團隊和醫療顧問應邀參加了2022年超過35個醫學、科學、工業和投資會議，會上發表了20多篇論文、海報和小組討論會。我們一直在與許多重要的意見領袖接觸，以擴大對Nyxol和APX3330開發計劃的認識。

全球經濟狀況

總體而言，全球經濟狀況仍然不確定，特別是由於最近金融服務業不穩定、新冠肺炎大流行和通脹加劇的影響。美國和全球的總體經濟和資本市場狀況過去一直不穩定，有時對我們獲得資本的機會產生不利影響，並增加了資本成本。資本和信貸市場可能無法以有利的條件支持未來的融資活動。如果經濟狀況下滑，我們未來的股權或債務資本成本以及進入資本市場的機會可能會受到不利影響。

2019年末開始的新冠肺炎大流行給全球經濟帶來了巨大的波動，擾亂了供應鏈，並對金融市場產生了廣泛的不利影響。由於新冠肺炎疫情，我們已經並可能繼續經歷臨牀試驗的延遲和中斷，以及我們的製造、供應鏈、運輸和研發業務的中斷。我們的測試和臨牀試驗、製造、組件供應、運輸和研發業務可能會進一步受到新冠肺炎持續影響的影響。

此外，我們的經營業績可能會受到整體宏觀經濟環境和其他經濟因素變化的重大影響。經濟狀況的變化、供應鏈限制、物流挑戰、勞動力短缺、烏克蘭衝突以及各國政府和央行採取的措施，特別是為應對新冠肺炎疫情以及其他刺激和支出計劃而採取的措施，導致了更高的通脹，從而導致成本上升，並導致財政和貨幣政策的變化，包括利率上升。

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財務運營概述

許可和協作收入

到目前為止的許可和協作收入根據Nyxol許可協議獲得的一次性不可退還的費用，以及與Biosense Global LLC(“Biosense”)和Processa PharmPharmticals，Inc.(“Processa”)簽訂的與Rexahn RX-3117藥物化合物有關的許可協議。我們預計，我們將在獲得與Nyxol許可協議相關的研究和開發服務的報銷時確認收入，我們可能會從與Viatris、Biosense、Processa的協議或未來簽訂的其他許可協議中獲得潛在的里程碑和特許權使用費付款，從而獲得額外的收入；然而，由於以下解釋的原因，達到里程碑或賺取特許權使用費付款所需的銷售水平極不確定。

到目前為止，在上述許可和協作收入之外，我們預計不會產生大量收入，除非或直到獲得監管部門批准並開始Nyxol或APX3330的商業化。如果我們未能及時完成Nyxol、APX3330或我們未來可能追求的任何其他候選產品的開發，或未能獲得監管部門的批准，我們產生可觀收入的能力將受到影響。

一般和行政費用

一般費用和行政費用主要包括與人事有關的費用，包括薪金、福利和基於股票的薪酬費用，用於與研究和行政活動沒有直接聯繫的職能人員。其他重大成本包括董事和高級管理人員的保險以及其他財產和責任敞口、與知識產權和公司事務有關的法律費用、會計和税務服務的專業費用、商業顧問提供的其他服務和法律和解。

研究和開發費用

到目前為止，我們的研發費用主要與Nyxol和APX3330的臨牀階段開發有關。研發費用包括進行研發活動所產生的成本，包括研發員工和顧問的薪酬和福利、與臨牀前研究和臨牀試驗相關的成本、監管活動、支持臨牀活動的製造活動、許可費、非合法專利成本、支付給進行某些研發的外部服務提供商的費用，以及管理費用的分配。

根據Nyxol許可協議，我們預算的與Nyxol開發相關的研究和開發費用由Viatris全額報銷。然而，所有研究和開發成本，包括與Nyxol相關的成本，都作為已發生的費用支出，而第三方發生的成本則在合同工作完成時支出。我們通過監控研究或項目的狀態來提供服務，並從我們的外部服務提供商那裏收到發票，因此應計費用。當實際成本已知時，我們調整應計項目。研發活動是我們業務模式的核心。

我們預計，與早期開發階段的成本相比，Nyxol和APX3330在臨牀開發後期階段的開發成本將更高，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。我們預計未來幾年我們的研發費用將會增加。然而，我們很難確定完成目前或未來尼索、APX3330和其他候選產品的臨牀前計劃和臨牀試驗的持續時間、成本和時機。Nyxol、APX3330和其他候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括但不限於以下因素：

•

每名患者的試驗成本；

•

參與試驗的患者數量；

•

包括在試驗中的地點數目；

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•

在哪些國家進行試驗；

•

登記符合條件的患者所需的時間長度；

•

患者接受的劑量；

•

患者的輟學率或中途停用率；

•

潛在的額外安全監測或監管機構要求的其他研究；

•

患者隨訪時間長短；

•

候選產品的開發階段；

•

與合同研究機構和其他服務提供商的安排；以及

•

候選產品的療效和安全性。

利息支出

利息支出包括短期貸款(與為保單融資有關)在未償還期間的本金利息成本。該短期貸款的年利率為5.5%。這筆短期貸款已於2022年5月全額償還。

認股權證負債的公允價值變動

權證負債的公允價值變動包括權證負債在未清償期間的公允價值變動。*適用的權證於2021年第一季度重新分類為權益，因此不再受公允價值重新計量。

其他費用，淨額

其他開支，本行項目中反映的淨額包括我們與Rexahn前股東就或有價值權利協議(“CVR協議”)支付的款項。此外，其他費用淨額包括現金和現金等價物投資賺取的利息、股權投資的已實現和未實現收益(虧損)以及與贈款和其他來源有關的報銷。

所得税撥備

所得税撥備包括美國的聯邦和州所得税，以及遞延所得税和相關估值免税額的變化反映用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異所產生的淨税收影響。目前，鑑於未來應税收入的不確定性以及其他影響變現能力或剩餘遞延税項淨資產的相關因素，截至2022年12月31日和2021年12月31日的遞延税項淨資產已計入全額估值準備。

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經營成果

下表彙總了我們在所示期間的運營結果(以千為單位)：

	截至該年度為止十二月三十一日，
	2022			2021			變化

許可和協作收入	$	39,850		$	589		$	39,261

運營費用：
一般和行政		7,269			8,121			(852	)
研發		14,355			15,173			(818	)
總運營費用		21,624			23,294			(1,670	)
營業收入(虧損)		18,226			(22,705	)		40,931
利息支出		(9	)		(2	)		(7	)
權證負債的公允價值變化		—			(33,829	)		33,829
其他費用，淨額		(14	)		(157	)		143
所得税前收入(虧損)		18,203			(56,693	)		74,896
所得税撥備		(315	)		—			(315	)
淨收益(虧損)	$	17,888		$	(56,693	)	$	74,581

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較

許可和協作收入

在截至2022年12月31日的財年，許可和協作收入為3,980萬美元，而截至2021年12月31日的財年為60萬美元。2022年期間的收入主要來自第四季度的Nyxol許可協議，主要與轉讓開發、製造、進口、出口和商業化Nyxol產品的永久、可再許可許可有關，較小程度上來自研發服務的報銷。在截至2021年12月31日的一年中，收入來自與Processa和Biosense的合作和許可協議，這些協議涉及與Rexahn RX-3117藥物化合物有關的特定技術轉讓，Rexahn RX-3117藥物化合物不是Ocuphire正在開發的傳統資產。

一般和行政

截至2022年12月31日的年度的一般和行政費用為730萬美元，而截至2021年12月31日的年度為810萬美元。減少90萬美元的主要原因是上年同期的非現金結算成本為160萬美元。與上一年相比，其他費用減少歸因於基於股票的薪酬10萬美元和其他運營費用20萬美元。行政僱員人數增加40萬美元、法律費用增加40萬美元和專業服務費用增加20萬美元，部分抵消了與上一年相比費用的減少。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，一般和行政費用分別包括1,060,000美元和1,116,000美元的基於股票的薪酬支出。

研究與開發

截至2022年12月31日的一年的研發費用為1,440萬美元，而截至2021年12月31日的一年為1,520萬美元。80萬美元的減少主要是由於完成臨牀試驗導致合同研究組織費用減少150萬美元，以及支持臨牀進步的製造活動相關減少90萬美元，但被員工人數50萬美元、諮詢服務80萬美元以及監管和其他研發工作增加30萬美元的淨額所部分抵消。研發費用還包括截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內基於股票的薪酬支出分別為70萬美元和80萬美元。

利息支出

截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的利息支出分別為9,000美元和2,000美元，可歸因於一筆短期貸款(與為一份保單融資有關)。

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認股權證負債的公允價值變動

認股權證負債的公允價值變動為截至2021年12月31日的年度的非現金支出3,380萬美元，主要是由於發行與合併前融資有關的A系列權證，以及Ocuphire的普通股公允價值波動，以及在轉換Ocuphire相關認股權證負債時可發行的潛在普通股數量。在簽署《2021年第一季度放棄協議》後，附註3--合併前融資列入《第二部分，第8項--財務報表》和在本年報的“補充資料”中，A系列權證重新分類為權益，因此，不再受公允價值重新計量。

在截至2022年12月31日的年度內，與Rexahn認股權證有關的認股權證負債的公允價值變動為極小。

其他費用，淨額

在截至2022年12月31日的年度內，我們有其他費用淨額14,000美元，歸因於我們的短期投資170,000美元的未實現淨虧損和已實現的貨幣損失約3,000美元，主要被與現金和現金等價物相關的159,000美元的利息收入所抵消。

於截至2021年12月31日止年度，我們有其他開支，扣除與CVR協議有關的應付款項淨額91,000美元及主要來自我們短期投資的未實現虧損淨額70,000美元，但現金及現金等價物投資的利息收益4,000美元部分抵銷了該等開支。

所得税撥備

所得税撥備包括截至2022年12月31日的美國聯邦和州所得税，金額為315,000美元，由我們在應用淨營業虧損結轉和研究抵免後的應納税所得額產生。

流動性與資本資源

資本資源

截至2022年12月31日，我們的主要流動資金來源包括現金和現金等價物4,260萬美元。我們相信，到2022年底，我們手頭的現金將足以支持我們的運營。自本申請之日起至少十二個月內。截至2022年12月31日，我們的現金和現金等價物主要投資於兩家大型金融機構的現金存款和現金等價物投資。

歷史資本資源

我們為我們的業務提供資金的主要現金來源是各種股票發行，金額為5410萬美元，發行可轉換票據的金額為850萬美元，包括兑換Ocuphire可轉換票據的本票。此外，在2022年第四季度，我們收到了與Nyxol許可協議相關的一次性不可退還現金3,500萬美元。

在市場上計劃

於2021年2月4日，我們根據證券法提交了S-3貨架登記表格，該表格於2021年2月12日被美國證券交易委員會宣佈生效(“2021年貨架”)，根據該表格，本公司可不時全權酌情發售及出售總髮行價高達1.25億美元的證券。關於2021年貨架，我們於2021年3月11日與Jones Trading Institution Services LLC(“Jones Trading”)訂立了一項銷售協議，根據該協議，我們可不時全權酌情向或透過Jones Trading以代理及/或委託人的身份，提供及出售總髮行價高達4,000萬美元的普通股股份(“自動櫃員機”)。截至2022年9月，在自動櫃員機下共出售了4,627,870股普通股，淨收益為1,730萬美元。在2022年第四季度，沒有普通股通過自動櫃員機出售。

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註冊的直銷產品

2021年6月4日，我們與A.G.P./Alliance Global Partners(“AGP”)達成了一項配售代理協議。根據配售代理協議的條款，AGP於2021年6月8日出售合共3,076,923股我們的普通股及認股權證，按每股4.875美元的發行價及0.5股RDO認股權證的發行價購買1,538,461股我們的普通股(“RDO認股權證”)，總收益為1,500,000美元，扣除AGP的費用及相關發售開支1,100,000美元。購買協議包含Ocuphire的習慣陳述、擔保和協議、成交的習慣條件、Ocuphire的賠償義務、各方的其他義務以及終止條款。

RDO認股權證的行使價為每股6.09美元，可於2021年6月8日的初始發行日期行使，並將在初始行使日期後五年內到期。除有限的例外情況外，RDO認股權證持有人將無權行使其RDO認股權證的任何部分，前提是持有人及其關聯公司將實益擁有超過4.99%(或在發行日期前選擇持有人時，超過9.99%)的已發行普通股股數；但條件是，在事先通知我們的情況下，持有人可以增加或減少實益所有權限制，但在任何情況下實益所有權限制不得超過9.99%。截至2022年12月31日，仍有1,538,461份RDO認股權證未結清。證券的發售是根據我們在表格S-3上的有效擱置登記聲明進行的。

併購前融資

證券購買協議

Ocuphire、Rexahn和若干投資者於2020年6月17日訂立證券購買協議，該協議於2020年6月29日整體修訂及重述(經修訂及重述為“證券購買協議”)。根據證券購買協議，投資者於合併完成時共投資2,115萬美元現金，包括Ocuphire Pharma，Inc.董事投資的300,000美元及Rexahn的一項董事投資(“合併前融資”)。根據合併前融資，(I)Ocuphire向投資者發行並出售Ocuphire Pharma，Inc.合併前的普通股(“初始股份”)，根據合併中的交換比例轉換為總計1,249,996股普通股(“轉換後的初始股份”)，(Ii)Ocuphire存入托管，為投資者的利益，Ocuphire Pharma的額外普通股，根據合併中的交換比率轉換為總計3,749,992股普通股(“轉換後的額外股份”)的合併前股份(“轉換後的額外股份”)，轉換後的額外股份於2020年11月19日交付(或成為可交付)給投資者，及(Iii)吾等同意於合併完成後的第十個交易日向每位投資者發行(X)A系列認股權證，代表獲得相當於(A)投資者購買的轉換後初始股份之和的普通股股份的權利。(B)已向投資者交付或可交付予投資者的已轉換額外股份，而不影響證券購買協議所載的任何交付限制；及(C)向投資者發行的B系列認股權證所涉及的普通股初始股份數目(如有)及(Y)購買普通股股份的額外認股權證。

豁免協議

自2021年2月3日起，投資於合併前融資的每個投資者(每個“持有人”)與本公司訂立了放棄協議(統稱為“放棄協議”)。根據放棄協議，持有人和Ocuphire同意放棄某些權利，最終確定A系列權證和B系列認股權證的行使價格和數量，取消某些融資限制，延長某些泄漏協議的期限，並在某些持有人的情況下，授予認股權證相關股份的某些登記權。

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豁免協議規定永久放棄A系列認股權證中所載的全額棘輪反稀釋條款(因為某些反稀釋條款此前已導致A系列認股權證的負債會計處理)。於豁免協議生效日期，A系列認股權證重新分類為股權。

根據豁免協議，所有B系列認股權證涉及所有持有人的股份總數固定為1,708,335股。

首輪認股權證

A系列權證於2020年11月19日發行，初始行使價為每股4.4795美元，可在發行時立即行使，期限為自發行之日起五年。A系列認股權證可行使總計5,665,838股普通股(不影響其中所載的任何行使限制)。截至2022年12月31日，仍有5,665,838份A系列權證未償還。

發行時，A系列認股權證包含某些條款，如果Ocuphire以低於當時有效行使價格的價格發行或出售任何普通股，或達成協議以低於當時的行使價格發行或出售任何普通股，則可能導致初始行使價格下調和認股權證相關股份數量上調。

B系列認股權證

B系列認股權證的行使價為0.0001美元，可於發行時行使，並將於(I)預留日期(如其中所界定)、及(Ii)投資者已悉數行使B系列認股權證的日期(不對其中所載的行使限制生效)的翌日到期，而根據該等認股權證，任何股份均不能繼續發行。B系列認股權證最初可對總計665,836股普通股行使(不影響其中所載的任何行使限制)，最終在簽署豁免協議後可行使1,708,335股普通股。截至2022年12月31日，仍有17,869份B系列認股權證未償還。

在發行時，B系列權證包含某些條款，這些條款可能會導致額外發行B系列權證，這取決於45個交易日重置期間普通股的美元成交量加權平均價格。*根據豁免協議的條款，這些條款不再有效。

Ocuphire可轉換票據

自2018年5月至2020年3月，我們發行了可轉換票據(“Ocuphire可轉換票據”)，總收益為850萬美元，包括兑換為Ocuphire可轉換票據的本票。Ocuphire可轉換票據的最終成交日期為2020年3月10日。Ocuphire可轉換票據的年利率為8%。2020年11月4日，隨着合併的完成，Ocuphire的所有已發行票據均轉換為977,128股Ocuphire普通股。

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現金流

下表彙總了所示期間的現金流(以千為單位)：

	截至該年度為止十二月三十一日，
	2022		2021

經營活動提供(用於)的現金淨額	$	14,314	$	(19,370	)
用於投資活動的現金淨額		—		(100	)
融資活動提供的現金淨額		3,786		27,605
現金及現金等價物淨增加情況	$	18,100	$	8,135

經營活動現金流

在截至2022年12月31日的一年中，經營活動提供的現金為1,430萬美元，淨收益為1,790萬美元，加上200萬美元的非現金運營支出，並被Ocuphire運營資產和負債變化產生的約560萬美元的現金淨使用所抵消。非現金支出主要包括180萬美元的股票薪酬和20萬美元的短期投資淨未實現虧損。營業資產和負債的變化主要是由於我們與Nyxol許可證協議相關的應收賬款和合同資產增加了830萬美元，其次是我們的應收賬款和應計費用的減少，以及與Ocuphire的運營費用波動相關的預付費用的增加。

在截至2021年12月31日的年度，經營活動中使用的現金為1,940萬美元，原因是淨虧損5,670萬美元，但被非現金運營支出3,710萬美元和Ocuphire淨運營資產和負債淨變化20萬美元部分抵消。非現金支出主要包括190萬美元的基於股票的補償、3380萬美元的認股權證負債的公允價值變化、160萬美元的與某些投資者的股份結算以及因實現收入里程碑而收到普通股的非現金影響(20萬美元)。營業資產和負債的變化主要歸因於我們應付帳款的整體淨增長，部分被與我們的營業費用波動相關的預付費用的增加和應計費用的減少所抵消。

投資活動產生的現金流

在截至2021年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為10萬美元，歸因於支付與合併相關的剩餘交易成本。本年度內並無任何投資活動。

融資活動產生的現金流

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為380萬美元，其中主要包括從自動取款機收到的收益，扣除發行成本後的淨額為430萬美元，部分被50萬美元的短期貸款付款所抵消。

在截至2021年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為2,760萬美元，主要涉及從登記直接發售和自動櫃員機收到的收益，扣除發行成本，為2,700萬美元。與一筆50萬美元的短期貸款和10萬美元的股票期權的行使有關的收益(扣除付款後的淨額)構成了本期間的融資活動餘額。

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流動資金和資本資源要求

截至2022年12月31日，我們的現金和現金等價物為4,260萬美元。到目前為止的許可和協作收入從一次性不可退還的3,500萬美元和根據Nyxol許可協議賺取的預期報銷費用，以及從與Biosense Global LLC(“Biosense”)和Processa PharmPharmticals的許可協議獲得的程度小得多的程度，我們預計我們將在獲得與Nyxol許可協議相關的研發服務報銷時確認收入，並可能從與Viatris、Biosense、Processa的協議或未來達成的其他許可協議的潛在里程碑和特許權使用費付款中獲得額外收入。然而，由於下面解釋的原因，賺取特許權使用費付款所需的里程碑或銷售水平的實現程度非常不確定。

到目前為止，除了上面提到的許可證和協作收入之外，我們預計在獲得監管部門批准並開始Nyxol或APX3330的商業化之前，我們不會產生顯著的收入。如果我們未能及時完成Nyxol、APX3330或我們未來可能追求的任何其他候選產品的開發，或未能獲得監管部門的批准，我們產生可觀收入的能力將受到影響。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算、認股權證或其他對您作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過未來與製藥合作伙伴的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法通過股權或債務融資或在需要時通過合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發、未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們的產品的權利我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品。

未來資本需求

APX3330的開發受到許多不確定性的影響，我們的這些估計基於的假設可能被證明與我們目前的預期有很大不同，並可能導致現金資源的使用速度快於我們目前的預期。此外，在臨牀試驗中推進早期候選產品和測試候選產品的過程成本高昂，這些臨牀試驗的進展時間也不確定。我們成功過渡到盈利的能力將取決於實現足以支持我們成本結構的產品銷售水平。我們不能保證我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。

合同義務和承諾

設施租賃

我們根據不可取消的經營租賃租賃設施，該租賃將於2023年12月31日到期(經修訂)，基本租金為每月3,000美元。

Apexian分許可協議

2020年1月21日，我們簽訂了Apexian再許可協議，根據該協議，我們獲得了獨家的全球專利和其他知識產權，構成了與治療眼科疾病和糖尿病相關疾病相關的Ref-1抑制劑計劃。Ref-1抑制劑計劃中的先導化合物是APX3330，我們打算將其開發為治療DR和DME以及潛在的wAMD的口服片劑。

關於Apexian再許可協議，我們向Apexian及其若干聯屬公司發行了843,751股普通股。

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表格10-K

我們同意根據Apexian分許可協議為第一個眼科適應症和第一個糖尿病適應症支付一次性里程碑付款。這些里程碑付款包括(I)特定開發和監管里程碑的付款(包括完成第一階段2試驗(如果該試驗滿足主要終點)和第一階段3關鍵試驗在美國，提交併獲得FDA對化合物的第一個新藥申請的監管批准)總計高達1,100萬美元，以及(Ii)為特定銷售里程碑支付總額高達2,000萬美元的付款，其中每個淨銷售里程碑付款在首次實現此類里程碑時支付一次。

最後，我們還同意支付相當於Apexian再許可協議下專利涵蓋的產品淨銷售額的個位數百分比的版税。截至本年度報告日期，尚未觸發任何里程碑或特許權使用費付款。

其他承諾

在正常運營過程中，我們與供應商簽訂了可取消的採購承諾，用於各種關鍵研究、臨牀和製造服務。這些安排涵蓋的購買承諾可能會根據我們的研究和開發努力而發生變化。

其他資金需求

如上所述，我們的某些現金需求與我們正在進行的APX3330研究和開發的資金有關，包括我們知識產權許可證下的任何潛在里程碑和版税義務。請參閲本年度報告中的“第一部分-業務-APX3330臨牀經驗總結-Ocuphire臨牀開發計劃-APX3330的潛在臨牀計劃-未來的許可和收購機會-製造-Apexian再許可協議-美國藥物的審查和批准”，以討論我們未來可能開展的設計、開發、臨牀前和臨牀活動，包括其中一些活動所需的預期現金支出，並在我們能夠估計此類成本的範圍內。

我們在未來12個月內的其他現金需求包括應付帳款、應計費用、採購承諾和其他流動負債。我們其他超過12個月的各種合同義務和承諾的現金需求可能包括與第三方服務提供商的運營租賃和合同協議，用於臨牀研究、產品開發、製造、商業化、供應、工資、設備維護和審計，直至2024年。關於預期未來付款的時間安排，請參閲本年度報告“第二部分第8項-財務報表和補充數據”中的附註4-承諾額和或有事項，以瞭解我們的租賃義務和許可協議的進一步詳情。

我們希望通過手頭的現金、未來的股權和債務融資、報銷付款、Nyxol許可協議下的潛在里程碑和特許權使用費以及任何未來的合作和許可協議來履行我們的短期和長期義務，直到我們從商業銷售中產生足夠的收入來支付費用(如果有的話)。

關鍵會計政策和估算

我們的財務報表按照美國公認會計準則編制。這些會計原則要求我們作出估計和判斷，這些估計和判斷可能會影響截至財務報表日期報告的資產和負債額以及列報期間的收入和費用報告金額。我們相信，我們所依賴的估計和判斷合理地基於我們作出這些估計和判斷時我們所掌握的信息。如果這些估計與實際結果之間存在重大差異，我們的財務業績將受到影響。下面介紹反映我們更重要的估計和判斷的會計政策，我們認為這些會計政策對於全面理解和評估我們報告的財務業績是最關鍵的。

117

目錄表

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表格10-K

我們的重要會計政策在附註1-公司説明和重要會計政策摘要中進行了討論，包括在“第二部分，第8項-財務報表”中。和本年度報告的“補充數據”。我們認為，以下會計政策和估計對於全面瞭解和評估我們報告的財務結果最為關鍵。這些估計需要我們做出最困難、最主觀或最複雜的判斷，因為它們涉及到本質上不確定的事情。我們已與我們董事會的審計委員會審查了這些關鍵會計政策和估計以及相關披露。到目前為止，我們沒有做出任何重大改變，我們也不認為下面描述的領域的會計方法在未來有合理的重大改變。

許可和協作收入

我們按照財務會計準則委員會(“FASB”)會計準則(“ASC”)606的規定對許可和協作收入進行會計核算。與客户簽訂合同的收入。該指南提供了一個統一模型來確定如何確認收入。我們已經簽訂了具有收入確認影響的許可和協作協議。我們確認許可和協作收入的方法是，首先根據合同的獨立價格將合同的交易價格分配給合同下的每個履行義務。每項履約義務的獨立價格以其公允價值為基礎，採用貼現現金流方法，並考慮了各種假設，包括：基於概率評估的預計全球淨利潤、基於內部預測的預測、行業數據、來自同行業其他準則公司的信息以及其他相關因素。到目前為止，我們還沒有，我們預計未來也不會有與我們現有的許可證和協作收入相關的重大可變對價調整。有關許可證和協作收入確定的討論，請參閲“Part II，Item 8-財務報表”中的附註10-許可證和協作協議和補充數據“是本年度報告的”。

認股權證負債

合併後，我們發行了與合併前融資相關的A系列權證，並承擔了合併前發行的Rexahn權證。我們將這些認股權證按公允價值計入負債，只要存在某些排除股權會計處理的條款。《在執行附註9--包括在中的股東權益》第二部分第8項--財務報表中所述的放棄協議和根據本年報的“補充數據”，A系列認股權證不再受現金結算或排除權益分類的指數化撥備影響，因此不再受公允價值重新計量。我們將繼續調整Rexahn認股權證對公允價值變化的負債，直到行使、到期或現金結算或指數化條款對Rexahn認股權證不再有效為止。我們預計Rexahn認股權證負債的公允價值波動不會很大。

基於股票的薪酬

我們按照ASC 718《薪酬-股票薪酬》的規定來核算股票薪酬。因此，與授予權益相關的補償成本於授予日按不受重新計量的Black-Scholes模型的公允價值確認。當發生股權工具沒收時，我們會記錄下來。關於授予日期公允價值與我們的股票薪酬相關的應用的討論，請參閲本年度報告“第二部分，第8項-財務報表和補充數據”中的附註7-股票薪酬。

所得税資產負債

鑑於未來應税收入的不確定性以及其他影響我們剩餘遞延税項淨資產變現能力的相關因素，我們已為我們的遞延税項淨資產提供了全額估值準備金。詳情見本年度報告“第二部分第8項-財務報表及補充數據”內附註12-所得税。

118

目錄表

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表格10-K

或有事件

我們在正常業務過程中會遇到許多意外情況，包括與某些許可協議相關的義務。關於更多信息，見附註4--承付款和或有事項，載於“第二部分，第8項--財務報表” 和補充數據“是本年度報告的”。

近期會計公告

財務會計準則委員會或其他準則制定機構會不時發佈新的會計聲明。在適用的情況下，我們根據指定的生效日期採用這些新標準。除本年報所載財務報表附註另有披露外，吾等相信任何最近頒佈但尚未生效的準則在採納後不會對本公司的財務狀況或經營業績造成重大影響。見附註1，“公司説明和重要會計政策摘要”，載於“第二部分--財務報表”第8項和本年度報告的“補充數據”，以更深入地討論最近發佈的會計準則。

第7A項。

關於市場風險的定量和定性披露

不適用。

第八項。

財務報表和補充數據

本項目所要求的信息包括在本年度報告中，從F-1頁開始，並以引用方式併入本文。

第九項。	會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧

沒有。

第9A項。

控制和程序

信息披露控制和程序的評估

根據修訂後的1934年《證券交易法》第13a-15(B)條或交易法的要求，在首席執行官和首席財務官的指導下，我們已經評估了截至本年度報告所涉期間結束時規則13a-15(E)或15d-15(E)中定義的披露控制程序和程序。基於此評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至本年度報告所涵蓋期間結束時，我們的披露控制程序和程序是有效的。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，以合理保證我們財務報告的可靠性，並根據美國公認會計原則為外部目的編制財務報表。財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(I) 關於保存合理詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置的記錄；(Ii)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便根據美國公認的會計原則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事會的授權進行；以及(Iii)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置我們的資產提供合理的保證。

119

目錄表

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表格10-K

我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，認識到我們對財務報告的內部控制無法防止或檢測所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。控制系統的設計必須反映這樣一個事實：存在資源限制，並且控制的好處必須相對於其成本進行考慮。此外，由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而導致的錯誤陳述，或已檢測到所有控制問題和舞弊情況。任何控制系統的設計在一定程度上都是基於對未來事件可能性的某些假設，並且不能保證任何設計在所有潛在的未來條件下都能成功地實現其規定的目標。

管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2022年12月31日，即我們的財政年度結束時對財務報告的內部控制。管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制--綜合框架(2013年)》確定的標準進行評估。根據這一評估，管理層得出結論，公司對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。

財務報告內部控制的變化

在截至2022年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)規則的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。

其他信息

沒有。

項目9C。

關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

120

目錄表

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表格10-K

第三部分

我們將根據第14A條向美國證券交易委員會提交2023年股東周年大會的最終委託書(“2023年委託書”)，截止日期為本財年結束後120天。因此，在一般指示G(3)中，表格10-K省略了第三部分所要求的某些資料。僅將2023年委託書中專門涉及本文所述項目的部分通過引用併入。

第10項。

董事、行政人員和公司治理

現將第10項所要求的資料併入2023年委託書中“董事會及委員會資料”、“拖欠第16(A)條(Br)報告”及“第1號建議--董事選舉”及“行政人員”標題下。

第11項。

高管薪酬

第11項所要求的信息在此併入《2023年委託書》中題為《高管薪酬》和《提案1-選舉董事-非員工董事薪酬》的章節。

第12項。

某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項

第12項所要求的信息在此引用2023年委託書中“某些受益所有人和管理層的擔保所有權”和“高管薪酬--根據股權薪酬計劃授權發行的證券”的標題下的章節。

第13項。

某些關係和相關交易，以及董事的獨立性

第13項所要求的信息在此引用2023年委託書中“某些關係和關聯方交易”和 “董事會和委員會信息”標題下的章節。

第14項。

首席會計師費用及服務

第14項所要求的信息在此併入2023年委託書的章節，標題為“第2號提案--批准獨立註冊會計師事務所”。

121

目錄表

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表格10-K

第四部分

第15項。

展品和財務報表附表

以下文件作為本年度報告的10-K表格的一部分提交：

(a)

財務報表：作為本報告一部分提交的財務報表列於第二部分第8項。

(b)

財務報表明細表：這些明細表要麼不適用，要麼在合併財務報表或附註中列報所需資料。

(c)

展品：以下展品以參考方式併入或作為本年度報告10-K表的一部分存檔：

展品數		文件説明

2.1+		註冊人、Razor Merge Sub，Inc.和Ocuphire Pharma，Inc.之間的協議和合並計劃，日期為2020年6月17日(通過引用註冊人於2020年6月19日提交的當前表格8-K報告的附件2.1併入)。
2.2		Rexahn、Merge Sub和Ocuphire之間的合併和重組協議和計劃的第一修正案，日期為2020年6月29日(通過引用註冊人於2020年7月1日提交的表格8-K當前報告的附件2.1併入)。
3.1		經修訂及重訂的註冊人註冊證書(參照註冊人於2005年4月29日提交的附表14A的最終委託書附錄G合併)。
3.2		註冊人修訂和重新註冊證書(參照註冊人於2017年5月5日提交的8-K表格當前報告的附件3.1)。
3.3		註冊人修訂和重新註冊證書(通過引用2018年8月30日提交的註冊人當前8-K報告的附件3.1併入)。
3.4		註冊人修訂和重新註冊證書(通過引用2019年4月12日提交的註冊人當前報告的表格8-K附件3.1併入)。
3.5		經修訂及重新註冊的公司註冊證書(於2020年11月6日提交的註冊人現行報告表格8-K的附件3.1)。
3.6		經修訂及重新註冊的公司註冊證書修訂證書(於2020年11月6日提交的註冊人現行報告表格8-K的附件3.2)。
3.7		第二次修訂和重新修訂註冊人章程(通過引用附件3.3併入註冊人於2020年11月6日提交的當前表格8-K報告中)。
3.8		Ocuphire Pharma，Inc.第二次修訂和重新修訂的章程修正案(通過參考註冊人於2022年6月10日提交的8-K表格當前報告的附件3.1併入)。
3.9		Ocuphire Pharma，Inc.第二次修訂和重新修訂章程的第二修正案(通過參考註冊人於2022年6月17日提交的8-K表格當前報告的附件3.1併入)。
4.1		註冊人普通股證書樣本，每股票面價值$.0001(通過參考2005年10月28日提交的註冊人註冊説明書附件4.3(文件編號333-129294)而併入)。
4.2		普通股認購權證表格(通過參考註冊人於2017年10月13日提交的8-K表格當前報告的附件4.1併入)。
4.3		普通股認購權證表格(通過引用註冊人於2018年10月19日提交的8-K表格當前報告的附件4.1併入)。

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目錄表

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表格10-K

4.4		普通股認購權證表格(通過參考註冊人於2019年1月25日提交的8-K表格當前報告的附件4.1併入)。
4.5		A/B系列認股權證表格(參照註冊人於2020年7月1日提交的8-K表格當前報告的附件4.1併入)。
4.6		證券説明(參考註冊人於2021年3月11日提交的Form 10-K年度報告的附件4.11)。
4.7		購買普通股股份的認股權證表格(通過參考註冊人於2021年6月7日提交的8-K/A表格當前報告的附件4.1併入)。
10.1*++		本公司與Mina Sooch之間修訂及重訂的僱傭協議，自2020年11月5日起生效(於2020年9月30日提交的註冊人登記聲明(表格S-4)的附件10.27(第333-239702號文件))。
10.1.1*		本公司與Mina Sooch之間修訂和重新簽署的僱傭協議的第一修正案，自2023年3月26日起生效。
10.2*		本公司與Bernhard Hoffmann之間修訂和重新簽署的僱傭協議，自2020年11月5日起生效(通過引用附件10.29併入註冊人於2020年9月30日提交的S-4表格註冊聲明(第333-239702號文件)中)。
10.2.1*		本公司與Bernhard Hoffmann之間修訂和重新簽署的僱傭協議的第一修正案，自2023年3月26日起生效。
10.3*		賠償協議表(於2020年9月30日提交的註冊人S-4註冊説明書附件10.30(第333-239702號文件))。
10.4++		Ocuphire Pharma，Inc.和Apexian PharmPharmticals，Inc.之間的再許可協議，日期為2020年1月21日(通過引用註冊人於2020年9月30日提交的S-4表格註冊聲明(文件編號333-239702)的附件10.31合併)。
10.4.1		Apexian PharmPharmticals，Inc.和Ocuphire Pharma，Inc.(通過引用附件10.32併入註冊人於2020年9月30日提交的S-4表格註冊聲明(文件編號333-239702)中)的從屬許可協議第一修正案，日期為2020年6月4日。
10.5		Ocuphire Pharma，Inc.和Duke&Duke，LP之間的租賃協議，日期為2019年5月19日(通過參考2020年9月30日提交的註冊人S-4註冊聲明(文件編號333-239702)附件10.33併入)。
10.5.1		Ocuphire Pharma，Inc.和Duke&Duke，LP之間的租賃協議第一修正案，日期為2019年10月29日(通過參考2020年9月30日提交的註冊人註冊聲明(第333-239702號文件)附件10.34併入)。
10.5.2		第二次租賃修正案，日期為2020年11月17日，由本公司和Duke&Duke(通過引用註冊人於2021年3月11日提交的Form 10-K年度報告附件10.43合併而成)。
10.5.3		第三租約修正案，日期為2021年9月9日，由公司和Duke&Duke(通過引用註冊人於2021年11月12日提交的Form 10-Q季度報告附件10.1合併而成)。
10.5.4		第四次租賃修正案，日期為2022年10月17日，由本公司和Duke&Duke(通過引用註冊人於2022年11月4日提交的Form 10-Q季度報告附件10.1合併而成)。
10.6*		Ocuphire Pharma，Inc.2018年股權激勵計劃，日期為2018年4月9日(通過參考2020年9月30日提交的註冊人S-4註冊聲明(文件編號333-239702)附件10.35併入)。
10.6.1*		2018年股權激勵計劃第一修正案，日期為2019年12月23日(通過引用附件10.36併入於2020年9月30日提交的註冊人S-4註冊聲明(文件編號333-239702)中)。

123

目錄表

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表格10-K

10.6.2*		根據Ocuphire Pharma，Inc.2018年股權激勵計劃(通過參考2020年9月30日提交的註冊人S-4註冊聲明(文件編號：333-239702)附件10.37併入)發行的期權協議格式)。
10.7*		Ocuphire Pharma，Inc.2020年股權激勵計劃(通過參考2020年9月30日提交的註冊人S-4註冊聲明(文件編號333-239702)附件10.38納入)。
10.7.1*		根據Ocuphire Pharma，Inc.2020股權激勵計劃發佈的限制性股票單位授予通知表格。
10.7.2*		根據Ocuphire Pharma，Inc.2020股權激勵計劃發佈的股票期權授予通知表格。
10.8++		或有價值權利協議，日期為2020年11月5日，由公司、股東代表服務有限責任公司和奧德·蒙茅斯股票轉讓有限公司簽訂(通過引用合併於註冊人於2020年11月6日提交的當前8-K表格中的附件10.4)。
10.9*		Ocuphire Pharma，Inc.2021年誘導計劃(通過參考2021年3月11日提交的註冊人年度報告10-K表的附件10.41併入)
10.9.1*		根據Ocuphire Pharma，Inc.2021激勵計劃發出的股票期權授予通知的格式
10.10*		公司與艾米·拉伯恩之間於2020年11月11日簽訂的僱傭協議(通過引用2021年3月11日提交的註冊人年度報告10-K表的附件10.42納入)
10.10.1*		公司和艾米·拉伯恩之間的僱傭協議第一修正案，自2023年3月26日起生效。
10.11		Capital On Demand™銷售協議，日期為2021年3月11日，公司與瓊斯交易機構服務有限責任公司(通過引用註冊人於2021年3月11日提交的8-K表格當前報告的附件1.1合併而成)。
10.12		Ocuphire Pharma，Inc.與其簽名頁上確定的購買者之間簽署的截至2021年6月4日的證券購買協議表格(通過引用2021年6月7日提交的註冊人當前8-K/A表格的附件10.1至併入)。
10.13++		進程許可協議日期為2021年6月16日(通過引用附件10.1併入註冊人於2021年6月23日提交的當前8-K表格報告中)。
10.14++		日期為2022年11月6日的FAMY許可和合作協議(通過引用附件10.1併入註冊人於2022年11月7日提交的當前8-K表格報告中)。
10.15*		公司與Jay Pepose之間於2022年4月8日簽訂的諮詢協議(通過引用註冊人於2022年5月13日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1合併而成)。
10.15.1*		公司和Jay Pepose於2022年9月19日簽署的諮詢協議的第一修正案。
10.15.2*		公司和Jay Pepose於2022年12月1日簽署的諮詢協議的第二修正案。
10.16		修訂和重新制定了日期為2022年7月1日的非僱員董事薪酬政策(通過引用2022年8月12日提交的註冊人10-Q季度報告的附件10.1併入)。
21.1		註冊人的子公司。
23.1		安永律師事務所同意。

124

目錄表

奧克菲爾製藥公司

表格10-K

31.1		根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》頒佈的第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。
31.2		根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》頒佈的第13a-14(A)和15d-14(A)條，對首席財務官進行認證。
32.1		根據1934年《證券交易法》和《美國法典》第18編第1350條頒佈的第13a-14(B)和15d-14(B)條頒發的首席執行官和首席財務官證書，根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過。
101.INS		內聯XBRL實例文檔(該實例文檔不會出現在交互數據文件中，因為它的XBRL標籤嵌入在內聯XBRL文檔中)。
101.SCH		內聯XBRL分類擴展架構文檔
101.CAL		內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔
101.DEF		內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔
101.LAB		內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔
101.PRE		內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔
104		封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中)

*	指管理合同或補償計劃。

+	根據S-K規則第601(B)(2)項，某些附表和證物已被省略。任何遺漏的時間表和/或展品的副本將根據要求提供給美國證券交易委員會。

根據S-K規則第601項，本展品的++部分已被省略。

第16項。

表格10-K摘要

無

125

目錄表

OCUPHIRE Pharma公司

第八項。	合併財務報表和補充數據

財務報表索引

獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42)	127
資產負債表	129
綜合全面收益表(損益表)	130
合併股東權益變動表(虧損)	131
合併現金流量表	132
合併財務報表附註	133

126

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致董事會和股東

奧克菲爾製藥公司

對財務報表的幾點看法

我們審計了Ocuphire Pharma，Inc.(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的資產負債表，截至2022年12月31日期間每一年的全面收益(虧損)、股東權益(赤字)和現金流量的相關綜合報表，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司於2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的兩年中每一年的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不發表此類意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

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目錄表

	衡量許可和協作收入
對此事的描述。	正如綜合財務報表附註1和附註10所述，公司於2022年11月6日簽訂了許可和合作協議。該協議是根據《會計準則彙編606，客户合同收入》的確認和計量規則進行評估的。該公司在協議中確定了兩項履約義務：(I)知識產權許可和(Ii)研發服務。許可和協作協議交易價格在履約義務之間分配，基於各自的相對獨立銷售價格，使用貼現使用費現金流方法和預期成本加利潤法進行估計。在截至2022年12月31日的年度，公司確認了與本協議相關的3,980萬美元收入。由於管理層使用判斷來確定知識產權相對獨立的銷售價格估值假設的許可，因此對許可和協作協議的公司會計進行審計是複雜的。這些假設包括但不限於貼現率、未來特許權使用費現金流和開發里程碑。這些假設是前瞻性的，可能會受到未來經濟和市場狀況的影響。
我們如何解決我們審計中的事項	為了測試許可和協作收入的衡量標準，我們的審計程序包括檢查許可和協作協議、評估公司技術會計分析的完整性和準確性、評估相對獨立銷售價格評估方法和假設的選擇，以及測試基礎數據。例如，我們將預期未來特許權使用費現金流的假設與當前的行業、市場和經濟趨勢進行了比較。我們的審計程序還包括參與評估專家資源，以協助評估管理層的評估方法和相對獨立的銷售價格計算。

/s/ 安永律師事務所

自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

密歇根州底特律

2023年3月30日

128

目錄表

奧克菲爾製藥公司

資產負債表

(單位為千，不包括股票金額和麪值)

	截至12月31日，
	2022			2021
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	42,634		$	24,534
應收賬款(附註10)		1,298			—
合同資產(附註10)		3,552			—
預付和其他流動資產		1,453			1,314
短期投資		49			219
流動資產總額		48,986			26,067
財產和設備，淨額		6			10
總資產	$	48,992		$	26,077

負債和股東權益
流動負債：
應付帳款	$	1,069		$	1,584
應計費用		1,684			1,733
短期貸款		—			538
流動負債總額		2,753			3,855
認股權證負債		—			—
總負債		2,753			3,855

承付款和或有事項(附註4和附註8)

股東權益
優先股，面值$0.0001; 10,000,000截至12月31日授權的股票，2022和2021; 不是於12月31日發行及發行的股份，2022 和2021.		—			—
普通股，面值$0.0001; 75,000,000截至12月31日授權的股票，2022和2021; 20,861,315和18,845,82812月31日發行的流通股，2022和2021，分別為。		2			2
額外實收資本		117,717			111,588
累計赤字		(71,480	)		(89,368	)
股東權益總額		46,239			22,222
總負債和股東權益	$	48,992		$	26,077

請參閲隨附的説明。

129

目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併全面收益(虧損)報表

(單位為千，不包括每股和每股金額)

	截至該年度為止十二月三十一日，
	2022			2021
許可和協作收入	$	39,850		$	589

運營費用：
一般和行政		7,269			8,121
研發		14,355			15,173
總運營費用		21,624			23,294
營業收入(虧損)		18,226			(22,705	)
利息支出		(9	)		(2	)
認股權證負債的公允價值變動		—			(33,829	)
其他費用，淨額		(14	)		(157	)
所得税前收入(虧損)		18,203			(56,693	)
所得税撥備		(315	)		—
淨收益(虧損)		17,888			(56,693	)
其他綜合收益(虧損)，税後淨額		—			—
綜合收益(虧損)	$	17,888		$	(56,693	)
每股淨收益(虧損)(注11)：
基本信息	$	0.90		$	(3.82	)
稀釋	$	0.87		$	(3.82	)
每股計算中使用的股份數量：
基本信息		19,931,080			14,852,745
稀釋		20,597,212			14,852,745

請參閲隨附的説明。

130

目錄表

奧克菲爾製藥公司

股東權益變動合併報表(虧損)

(單位為千，不包括份額)

	普通股				其他內容已繳費			累計			總計股東的
	股票		金額		資本			赤字			權益 (赤字)
截至12月31日的結餘，2020		10,882,495	$	1	$	19,207		$	(32,675	)	$	(13,467	)
將A系列認股權證負債重新分類為股權		—		—		61,793			—			61,793
發行與登記直接發售有關的普通股及認股權證		3,076,923		1		14,999			—			15,000
與在市場上計劃有關的普通股發行		2,778,890		—		13,491			—			13,491
與投資者結算相關的普通股發行		350,000		—		1,614			—			1,614
發行成本		—		—		(1,517	)		—			(1,517	)
行使B系列認股權證		1,629,634		—		—			—			—
基於股票的薪酬		54,444		—		1,914			—			1,914
股票期權的行使		73,442		—		87			—			87
淨虧損和綜合虧損		—		—		—			(56,693	)		(56,693	)
2021年12月31日的餘額		18,845,828		2		111,588			(89,368	)		22,222
與在市場上計劃有關的普通股發行		1,848,980		—		4,428			—			4,428
發行成本		—		—		(133	)		—			(133	)
行使B系列認股權證		60,832		—		—			—			—
基於股票的薪酬		81,366		—		1,807			—			1,807
股票期權的行使		24,309		—		27			—			27
淨收益和綜合收益		—		—		—			17,888			17,888
截至12月31日的結餘，2022		20,861,315	$	2	$	117,717		$	(71,480	)	$	46,239

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131

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奧克菲爾製藥公司

合併現金流量表

(單位：千)

	截至該年度為止十二月三十一日，
	2022			2021
經營活動
淨收益(虧損)	$	17,888		$	(56,693	)
將淨收益(虧損)與經營活動提供(用於)的現金淨額進行調整：
基於股票的薪酬		1,807			1,914
折舊		4			4
認股權證負債的公允價值變動		—			33,829
與投資者的非現金股份結算		—			1,614
收到與許可協議有關的投資		—			(289	)
短期投資的未實現虧損		170			70
資產和負債變動情況：
應收賬款		(1,298	)		—
合同資產		(3,552	)		—
預付費用和其他資產		(139	)		(45	)
應付帳款		(515	)		381
應計費用		(51	)		(155	)
經營活動提供(用於)的現金淨額		14,314			(19,370	)
投資活動
與資產收購相關的交易成本		—			(100	)
用於投資活動的現金淨額		—			(100	)
融資活動
發行普通股所得款項		4,428			28,491
普通股發行成本		(131	)		(1,511	)
短期貸款收益		—			646
支付短期貸款本金		(538	)		(108	)
行使股票期權及B系列認股權證		27			87
融資活動提供的現金淨額		3,786			27,605
現金及現金等價物淨增加情況		18,100			8,135
期初現金及現金等價物		24,534			16,399
期末現金及現金等價物	$	42,634		$	24,534
補充披露現金流量信息：
繳納所得税的現金	$	—		$	—
支付利息的現金	$	9		$	2
補充非現金融資交易：
A系列權證負債與股權之比的非現金重新分類	$	—		$	61,793
未支付的發行成本	$	2		$	6

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132

目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併財務報表附註

1.	公司説明和重要會計政策摘要

業務性質

Ocuphire Pharma，Inc.(“公司”或“Ocuphire”)是一家臨牀階段的眼科生物製藥公司，專注於開發和商業化治療屈光性和視網膜眼病的療法。Ocuphire的流水線目前包括二小分子產品候選，目標是幾個這樣的適應症。

於2022年11月，本公司與FamyGen Life Science，Inc.(於2023年1月被Viatris，Inc.(“Viatris”)收購)訂立許可及合作協議(“Nyxol許可協議”)，據此授予Viatris開發、製造、進口、出口其候選產品酚妥拉明眼用溶液(Nyxol®滴眼液或“Nyxol”)及將其商業化的獨家許可。尼索爾是一種每日一次的甲磺酸酚妥拉明滴眼液，旨在縮小瞳孔直徑和提高視力。Nyxol可能用於多種適應症，例如治療藥物引起的散瞳(“RM”)(散瞳)、老花眼(與年齡有關的近視模糊)和昏暗的光線或夜視障礙(“DLD”)(光暈、眩光和星光暴發)。

該公司的第二個候選產品APX3330是一種每天兩次的口服片劑，旨在針對與視網膜和脈絡膜(眼睛的血管層)疾病相關的多種途徑，如糖尿病視網膜病變(DR)和糖尿病黃斑水腫(DME)，如果不治療，可能導致永久性視力喪失和最終失明。該公司還擁有APX2009和APX2014的內部許可，它們是APX3330的第二代候選產品和類似產品。

到目前為止，許可和合作的收入來自根據Nyxol許可協議獲得的一次性不可退還的支付和報銷費用，以及與Biosense Global LLC(“Biosense”)和Processa PharmPharmticals，Inc.(“Processa”)就Rexahn RX-3117藥物化合物達成的許可協議。該公司預計將在獲得與Nyxol許可協議相關的研發服務的報銷時確認收入，並可能從與Viatris、Biosense、Processa的協議或未來簽訂的其他許可協議中獲得未來潛在的里程碑和特許權使用費支付的額外收入；然而，達到里程碑或賺取特許權使用費支付所需的銷售水平極不確定。除許可和協作收入外，除非獲得監管部門批准並開始Nyxol或APX3330的商業化，否則公司預計不會產生顯著收入。管理層計劃繼續主要通過增發公司的股權和債務證券或通過與其他公司的合作或夥伴關係為公司的運營提供資金。如果沒有足夠的資金，公司可能會被要求推遲、縮小或取消部分或全部研究和開發計劃。

與Rexahn的反向合併

*2020年6月17日，Ocuphire，Rexahn製藥公司(“Rexahn”)，Razor Merge Sub，Inc.，Inc.，Razor Merge Sub，Inc.，Inc.，Razor Merge Sub，Inc.，Razor Merge Sub，Inc.，Inc.，Rexahn的全資子公司(“合併子公司”)於2020年6月29日簽訂了經修訂的合併和重組協議(經修訂，“合併協議”)，根據該協議，除其他事項外，在滿足或豁免合併協議中規定的某些條件的情況下，合併子公司將與Ocuphire合併並併入Ocuphire。Ocuphire繼續作為Rexahn的全資附屬公司及合併後尚存的公司(“合併”)繼續經營。合併於2020年11月5日完成。合併完成後，雷克薩斯公司更名為奧克菲爾製藥公司，並將其在納斯達克資本市場的股票代碼改為“ocup”。

該公司總部位於密歇根州法明頓山。

133

目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併財務報表附註

全球經濟狀況

總體而言，全球經濟狀況仍然不確定，特別是由於E COVID-19潘德麥克風和加劇的通貨膨脹。美國和全球的總體經濟和資本市場狀況過去一直不穩定，有時對公司獲得資本的途徑產生不利影響，並增加了資本成本。資本和信貸市場可能無法以有利的條件支持未來的融資活動。如果經濟狀況下滑，公司未來的股權或債務資本成本以及進入資本市場的機會可能會受到不利影響。

2019年末開始的新冠肺炎疫情給全球經濟帶來了顯著的波動，擾亂了供應鏈，並對金融市場產生了廣泛的不利影響。由於新冠肺炎疫情，公司已經並可能繼續經歷臨牀試驗的延遲和中斷，以及我們的製造、供應鏈、運輸和研發業務的中斷。包括測試和臨牀試驗、製造、組件供應、航運和研發業務可能會受到新冠肺炎持續影響的進一步影響。

此外，公司的經營業績可能會受到整體宏觀經濟環境和其他經濟因素變化的重大影響。經濟條件的變化，供應鏈的限制，物流的挑戰，勞動力短缺，烏克蘭的衝突，以及各國政府和中央銀行採取的措施，特別是應對COVID-19大流行病以及其他刺激和支出計劃導致了更高的通脹，這導致了成本的增加，導致了財政和貨幣政策的變化，包括利率上升。

陳述的基礎

所附財務報表是根據美國公認會計準則(“GAAP”)編制的。

2021年12月31日，本公司將其全資子公司OcuSub Inc.與本公司合併為本公司，本公司仍為尚存實體。該公司全資子公司的合併對本報告所述期間沒有財務影響。本次合併完成後，本公司沒有任何剩餘實體需要進行合併以進行財務報表報告。

流動性

隨附的綜合財務報表是在本公司將繼續經營的基礎上編制的。自成立以來，該公司將幾乎所有的努力都投入到藥物發現和開發以及進行臨牀試驗上。

本公司簽訂了Nyxol許可協議，公司收到了一美元35百萬一次性2022年11月不可退款，以及Viatris承諾償還Nyxol的預算開發成本。有關Nyxol許可協議的其他信息，請參閲附註10-許可和協作協議。管理層相信，由於收到這份現金支付收據，本公司有足夠的流動資金來履行到期債務，而不需要在該等財務報表發佈之日起至少12個月內籌集額外資金。截至2022年12月31日，該公司擁有42.6百萬美元的現金和現金等價物。

未來，該公司可能需要籌集更多資金，直到它能夠產生足夠的收入來為其開發活動提供資金。本公司未來的經營活動，加上其籌集資本或發行債務融資的計劃，可能會在未來提供額外的流動資金，但這些行動並非完全在本公司的控制範圍內，本公司無法預測這些行動的最終結果，以產生最終所需的流動資金。

預算的使用

按照公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表和附註中報告的金額。實際結果可能與這些估計不同。

134

目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併財務報表附註

細分市場信息

運營部門是企業的組成部分，可獲得單獨的財務信息，並由公司首席運營決策者在決定如何分配資源和評估業績時定期進行評估。該公司的首席運營決策者是其首席執行官。公司首席執行官查看公司的運營情況並管理公司的業務一運營部門，即與願景性能和健康相關的產品的開發和商業化業務。因此，該公司有一個單一的報告部門。

現金和現金等價物

本公司將所有存款時原始到期日為90天或以下的高流動性投資視為現金等價物。

信用風險集中

可能使公司面臨集中信用風險的金融工具包括現金和現金等價物。截至2022年12月31日，公司現金由美國兩家大型金融機構持有。存款金額有時可能超過聯邦保險限額。截至2022年12月31日，該公司的存款比聯邦保險金額高出約$42.1 百萬。

短期投資

本公司在購買時確定其債務和股權證券投資的適當分類，並以結算日期為基礎進行記錄。本公司的投資由權益證券組成，根據下文所述的公允價值等級，這些證券使用資產負債表中的l級投入以公允價值記錄。公允價值的後續變動記入其他費用，並計入綜合全面收益(虧損)表中的淨額。該公司在其資產負債表上將可用於為當前業務提供資金的投資歸類為流動資產。《公司》做到了不是I don‘到2022年12月31日為止，它的投資沒有確認任何減值。

收入確認

本公司遵循《會計準則彙編》(以下簡稱ASC)606的規定。與客户簽訂合同的收入。該指南提供了一個確定收入確認方式的五步模型。本公司已簽訂涉及收入確認的許可協議(見附註10-許可和合作協議)。

在確定應確認的適當收入金額時，公司執行以下步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)交易價格的計量，包括對可變對價的潛在限制；(Iv)根據估計的獨立銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及(V)當公司履行履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。

履約義務是合同中承諾將獨特的商品或服務轉讓給客户的承諾，是ASC 606中的記賬單位。履約義務可能包括許可權、開發和其他服務。在確定一項安排所需的努力程度及本公司預期在該安排下完成其履約義務的期間內，需要作出重大的管理層判斷。如果本公司無法合理估計其履行義務何時完成或變得無關緊要，則收入確認將推遲，直至本公司能夠合理地作出該等估計。然後使用累積追趕法在剩餘的估計業績期間確認收入。

135

目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併財務報表附註

作為對這些安排的會計處理的一部分，公司必須制定需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司使用關鍵假設來確定獨立銷售價格，其中可能包括預測收入、開發時間表、人員成本報銷率、折扣率以及技術和監管成功的概率。本公司根據每項履約義務所涉及的承諾商品或服務的相對獨立售價，為每項履約義務分配總交易價格。

知識產權和研發服務許可證：如果公司知識產權的許可被確定有別於協議中確定的其他履行義務，公司將確認在許可轉讓給客户時分配給許可的不可退還的預付費用的收入，客户可以使用許可並從中受益。對於與研發服務等其他義務捆綁在一起的許可證，公司利用判斷來評估合併履行義務的性質以確定合併履行義務是否在一段時間或某個時間點得到履行，如果隨着時間推移，則確定衡量進展的適當方法，以便確認不可退還的預付費用的收入。對於不同於許可證轉讓義務的研發服務，公司確定服務是在一段時間內還是在某個時間點得到滿足，如果是隨着時間推移，則確定為確認此類服務的收入而衡量進展的適當方法。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

里程碑付款：在包括里程碑付款的每項安排開始時，公司評估是否認為里程碑有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大收入逆轉，相關里程碑(如監管提交)的價值將包含在交易價格中。不在公司控制範圍內的里程碑式付款，如監管機構的批准，在此類意外情況發生(如收到這些批准)之前，不被視為有可能實現。

版税：對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可證被視為與特許權使用費相關的主要項目，公司將在(A)相關銷售發生時或(B)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行(或部分履行)時確認收入。

合同資產

當貨物或服務在客户付款或付款到期前轉讓給客户時，公司確認合同資產，但不包括作為應收賬款列示的任何金額。公司記錄了一項與許可證和協作協議有關的合同資產，數額為#美元。3.6 截至2022年12月31日為100萬。請參閲注10-許可和協作協議。

應收賬款和壞賬準備

公司根據歷史經驗和對應收賬款可收回性的詳細評估，在適當的時候計提壞賬準備。在估計壞賬準備時，除其他因素外，本公司會考慮應收賬款的賬齡、其過往的核銷情況、每名客户的信譽及整體經濟狀況。當公司認為應收賬款很可能無法收回時，賬户餘額將從備抵中沖銷。實際沖銷可能超過公司的估計備抵。不是T在截至2022年12月31日或2021年12月31日的年度內發生任何壞賬費用，以及不是壞賬準備已在所列期間入賬。

136

目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併財務報表附註

一般和行政費用

一般和行政費用(“G&A”)主要包括與人員有關的費用，包括與研發活動沒有直接聯繫的職能人員的薪金和股票薪酬費用。其他重大成本包括與知識產權和公司事務有關的法律費用、會計和税務服務的專業費用、與第三方達成和解的費用以及商業顧問提供的其他服務。

研究與開發

研發費用(R&D)包括進行研發活動所產生的成本，包括研發員工和顧問的薪酬、與臨牀前研究和臨牀試驗相關的成本、監管活動、支持臨牀活動的製造活動、許可費、支付給進行某些研發的外部服務提供商的費用，以及與研發相關的管理費用的分配。研發成本包括根據Nyxol許可協議報銷的成本。

其他費用，淨額

本項目所反映的其他開支淨額包括本公司就下文與Rexahn前股東進一步討論的或有價值權利協議所支付的款項。此外，其他費用淨額包括現金和現金等價物投資所賺取的利息、股權投資的已實現和未實現收益(虧損)以及與贈款和其他來源有關的報銷(發生時)。

基於股票的薪酬

本公司按照財務會計準則委員會(FASB)ASC 718的規定進行股票薪酬核算，薪酬--股票薪酬。因此，與授出權益工具有關的補償成本於授出日按公允價值確認。公司在發生沒收時進行記錄。對非僱員的基於股票的補償安排根據ASC 718的適用條款入賬。

認股權證負債

本公司發行與合併前融資相關的A系列認股權證(見附註3-合併前融資)，並承擔合併前發行的Rexahn認股權證。本公司將這些認股權證作為負債進行會計處理，但在某些條款排除了對這些工具的權益會計處理期間，按公允價值未償還的認股權證。此外，與歸類為負債的權證相關的發行成本在已發生時支出，並在隨附的綜合全面收益表(虧損)中反映為利息支出。權證負債的公允價值變動在綜合全面收益(虧損)表中確認為權證負債公允價值變動的組成部分。

公允價值計量

公司遵循會計準則，強調公允價值是以市場為基礎的計量，而不是特定於實體的計量。公允價值被定義為 “在計量日期市場參與者之間有序交易中出售一項資產或轉移一項負債所收到的價格”。公允價值計量在三個層次上定義：

•

第1級投入：活躍市場中相同資產或負債的未調整報價；

•

第2級投入：活躍市場中類似資產和負債的報價，非活躍市場中的報價，或在資產或負債的幾乎整個期限內可直接或間接觀察到的投入；以及

•

第三級投入：無法觀察到的投入，反映了公司自己對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的假設的假設，在計量日期，資產或負債的市場活動幾乎沒有(如果有的話)。

137

目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併財務報表附註

截至12月31, 2022和2021,現金及現金等價物、應收賬款、合同資產、預付及其他資產、應付賬款、應計開支及短期貸款的公允價值雖然未償還，但由於這些資產或負債的短期性質，其公允價值接近其賬面價值。短期投資的公允價值以可觀察水平為基礎。1以來自主要證券交易所的市場報價形式提供的投入。認股權證負債的公允價值雖然未償還，但是基於按當前隱含市場利率折現的現金流模型，這在最近的公平交易中得到了證明，代表了市場參與者對類似工具的預期回報，並基於水平。3投入。

有幾個不是截至2022年12月31日至2021年12月31日的年度內公允價值層級之間的轉移。

按經常性基礎計量的金融工具的公允價值如下(以千計)：

	截至2022年12月31日
描述	總計		1級			2級			3級
資產：
短期投資	$	49		$	49		$	—		$	—
按公允價值計算的總資產	$	49		$	49		$	—		$	—

	截至2021年12月31日
描述	總計		1級			2級			3級
資產：
短期投資	$	219		$	219		$	—		$	—
按公允價值計算的總資產	$	219		$	219		$	—		$	—

下表提供了按公允價值經常性使用可觀察到的1級投入對截至2022年12月31日、2022年和2021年的年度的投資的前滾(以千為單位)：

	2022			2021
短期投資
期初餘額	$	219		$	—
收到與許可協議有關的投資		—			289
未實現虧損		(170	)		(70	)
截至期末的餘額	$	49		$	219

下表提供了使用不可觀察的3級投入按公允價值經常性計量的權證負債的前滾，截至2021年12月31日的年度 (千)：

	2021
認股權證負債
期初餘額	$	27,964
認股權證負債的公允價值變動		33,829
權證由負債改為權益的重新分類		(61,793	)
截至期末的餘額	$	—

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，與Rexahn權證相關的權證負債的公允價值為極小。見附註2--合併。

有幾個不是在列報的任何期間按非經常性基礎計量的金融工具。

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目錄表

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合併財務報表附註

所得税

本公司採用美國會計準則第740條規定的所得税責任會計方法，所得税。根據這一方法，遞延税項資產和負債是根據財務報告與資產和負債的計税基礎之間的差異來確定的，並使用制定的税率和法律進行計量，這些税率和法律將在預期差異逆轉時生效。本公司目前有所得税撥備，但本公司以往所有年度均出現營業虧損。因此，鑑於未來應納税所得額的不確定性以及影響可變現能力或公司剩餘遞延税項淨資產的其他相關因素，本公司已就遞延税項淨資產計提全額估值準備。

財產和設備，淨額

財產和設備淨額按成本入賬，減去累計折舊。折舊費用按資產的預計使用年限採用直線法確認。設備和傢俱在一年內折舊五年制預計使用壽命。為具有替代用途的研究和開發活動獲得的有形資產在所獲得資產的使用年限內資本化和折舊。預計使用壽命將定期進行評估，並在適當的情況下進行前瞻性更改。當經營狀況發生某些事件或變化時，可能會調整資產壽命，並可能對賬面金額的可回收性進行減值評估。維護和維修費用直接計入所發生的費用。

近期會計公告

2016年6月，FASB發佈了2016-13年度最新會計準則(ASU)，Financial 票據-信用損失“。ASU提出了當前預期信用損失(“CECL”)模型，該模型要求公司根據歷史經驗、當前狀況和合理的可支持預測來計量報告日期持有的金融工具的所有預期信用損失。這取代了現有的已發生損失模型，適用於按攤餘成本計量的金融資產信貸損失，並適用於一些表外信貸敞口。該公司預計，2023年1月1日採用這一ASU不會對其合併財務報表產生重大影響。

2020年8月，FASB發佈了ASU 2020-06，債務--帶有轉換和其他期權的債務(分主題470-20)和衍生工具和對衝--實體自有權益中的合同(分主題815-40)：實體自有權益中可轉換工具和合同的會計, 除其他事項外，該文件還就如何對實體自身權益合同進行核算提供了指導。本會計準則取消了可轉換工具的有益折算和現金折算會計模型。它還修改了實體自有權益中的某些合同的會計處理，這些合同目前由於特定的結算條款而被計入衍生品。此外，這一ASU修改了可能以現金或股票結算的特定可轉換工具和某些合同對稀釋每股收益計算的影響。本ASU中的修正案對符合美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)備案文件定義的公共企業有效，不包括符合美國證券交易委員會定義的較小報告公司的實體，從2021年12月15日之後的財年開始，包括這些財年內的過渡期。對於所有其他實體，修正案在2023年12月15日之後的財年有效，包括這些財年內的過渡期。公司預計2023年1月1日在其合併財務報表中採用本ASU不會有實質性影響.

2021年11月，FASB發佈了ASU 2021-10，關於政府援助(專題 832)--企業實體關於政府援助的披露，旨在提高政府援助的透明度，包括披露援助的類型、實體對援助的會計處理以及援助對實體財務報表的影響。本ASU中的修正案適用於其範圍內的所有實體，適用於自2021年12月15日起發佈的年度財務報表。本公司於2022年1月1日採納該指引，並未對合並財務報表產生實質影響。

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目錄表

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合併財務報表附註

合併

2020年11月5日，公司完成與瑞克森的合併交易。關於合併，本公司、股東代表服務有限責任公司(作為合併前的Rexahn股東的代表)和奧德·蒙茅斯股份轉讓有限公司(作為權利代理人)簽訂了或有價值權利協議(“CVR協議”)。

根據合併條款和CVR協議，截至合併生效時間之前登記在冊的Rexahn股東收到一持有的每股Rexahn普通股的或有價值權(“CVR”)。

每個CVR使這些持有者有權在每個日曆季度(每個“CVR付款期”)在15-結束後的一年期間(“CVR期限”)，數額如下：

•

90Rexahn或其附屬公司根據該特定許可和轉讓協議(截至2019年2月25日)從Biosense Global LLC(“Biosense”)或代表Biosense Global LLC(“Biosense”)收到的所有付款的百分比，該協議日期為2019年2月25日，由Biosense和Rexahn之間的特定許可和轉讓協議，經2019年8月24日第1號修正案修訂，並經2020年3月10日第2號修正案進一步修訂，減去某些允許的扣除額；

•

90Rexahn或其關聯公司根據日期為2020年2月8日的特定獨家許可協議從浙江海昌生物科技有限公司(“海昌”)或代表浙江海昌生物科技有限公司(“海昌”)收到的所有付款的百分比，減去某些允許的扣除額；以及

•

75第三方在適用的CVR付款期間就授予、出售或轉讓Rexahn在關閉前的知識產權的權利(涉及合併後合併後的公司的出售或處置的權利的授予、出售或轉讓除外)而在適用的CVR付款期間向Rexahn或其關聯公司支付的所有現金代價的總和的百分比10-成交後的一年內(“母公司知識產權交易”)，加上(Ii)就任何母公司知識產權交易在適用的CVR付款期內，Rexahn或其關聯公司從第三方收到的任何非現金對價，在Rexahn或其關聯公司將此類非現金對價貨幣化時，Rexahn及其關聯公司收到的此類非現金對價的所有金額減去(Iii)某些允許的扣除。

CVR不可轉讓，除非在某些有限的情況下，不會由任何票據證明或證明，不會產生利息，也不會在美國證券交易委員會登記或在任何交易所上市交易。 CVR協議將持續有效，直至CVR期限結束並支付其項下應支付的所有金額。截至2022年12月31日，不是里程碑已經累積起來，因為有不是除先前在2021年第二季度和第三季度報告的里程碑外，還可能出現其他潛在里程碑。

前Rexahn逮捕令

在合併完成後，231,433 用於購買普通股的未償還、未行使的Rexahn認股權證仍未償還，其中大部分隨後根據原始認股權證協議的條款進行了回購。截至2022年12月31日，60,713的Rexahn認股權證仍未償還，行使價格從1美元到1美元不等。38.40至$136.80每股，平均剩餘合同期限為1.0好幾年了。

併購前融資

於2020年6月17日，Ocuphire、Rexahn及若干投資者訂立證券購買協議，該協議於2020年6月29日全面修訂及重述(經修訂及重述為《證券購買協議》)。21.15百萬美元現金，包括美元3005,000美元，由五Ocuphire Pharma，Inc.的董事，合併前和一董事在合併完成時收購雷克薩斯(下稱“合併前融資”)。合併前融資還包括髮行A系列權證和B系列認股權證下文將進一步討論。

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目錄表

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合併財務報表附註

豁免協議

自2021年2月3日起，投資於合併前融資的各投資者與本公司簽訂了豁免協議 (統稱為“豁免協議”)。根據豁免協議，投資者及本公司同意放棄若干權利、敲定A系列認股權證及B系列認股權證的行使價格及數目、取消若干融資限制、延長若干泄漏協議的期限，以及在某些投資者的情況下，授予認股權證相關股份的若干登記權。

豁免協議規定取消A系列認股權證中包含的全面棘輪反稀釋條款(因為某些反稀釋條款以前曾導致對A系列認股權證進行負債會計處理)。在豁免協議生效之日，A系列認股權證被重新分類為股權。

根據豁免協議，所有B系列認股權證所涉及的股份總數相對於所有投資者而言是固定的，消除了未來的任何重置。

首輪認股權證

A系列認股權證於2020年11月19日發行，初始行權價為1美元。4.4795每股，可在發行時立即行使，期限為五年自簽發之日起生效。首輪認股權證可行使5,665,838普通股合計為普通股(不受其中所載的任何行使限制)，於2022年12月31日已發行。於簽署豁免協議前，鑑於若干價格重置撥備並未按權益資產負債表分類所需的固定結算方案下的公平估值使用，A系列認股權證已於隨附的資產負債表上入賬及分類為負債。自2021年2月3日豁免協議生效之日起，A系列認股權證被重新分類為股權。對A系列權證的最終公允估值是利用布萊克·斯科爾斯模型估計A系列權證在被重新分類為股權之前的總公允價值。使用的輸入假設如下：無風險利率0.4%；預期波動率86.6%；預期壽命為4.8年；以及預期股息收益率零百分比。所使用的相關股票價格為截至2021年2月3日(豁免協議生效日期)納斯達克上的市場價格。A系列權證的公允價值變動為$33.8於截至2021年12月31日止年度，於隨附的綜合全面收益(虧損)表中，計入認股權證負債項下的公允價值變動。由於重新分類為股權，A系列權證不再需要重新計量。

B系列認股權證

B系列認股權證的行權價為1美元。0.0001，可在發行時行使，並將在(I)保留日期(如其中定義)和(Ii)投資者已全面行使B系列認股權證的日期(不對其中所載的行使限制生效)中較晚發生的翌日到期，以及不是根據該協議，股票仍可發行。截至2022年12月31日的B系列認股權證可行使17,869普通股股票。B系列認股權證在所附資產負債表中作為權益入賬。

承付款和或有事項

Apexian分許可協議

於2020年1月21日，本公司與Apexian PharmPharmticals，Inc.訂立再許可協議，據此獲得獨家全球專利及其他知識產權。作為專利和其他知識產權的交換，公司同意在未來的銷售中支付某些里程碑式的付款和特許權使用費(見附註8-Apexian再許可協議)。截至2022年12月31日，再許可協議下的任何未來現金里程碑付款存在足夠的不確定性，因此，未記錄與再許可協議相關的負債。

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目錄表

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合併財務報表附註

設施租賃

本公司擁有一份短期不可撤銷設施租約(“總部租約”)，供其營運及總部使用。此外，Ocuphire租賃了馬裏蘭州羅克維爾的辦公空間，一直持續到2021年6月30日，之前由Rexahn租用(“Rexahn Lease”)。HQ租賃和Rexahn租賃符合ASC 842租賃規定的短期租賃例外。經修訂的總部租約的每月基本租金約為$3,000。Rexahn租賃公司每月的基本租金為#美元。13,000。與總部租賃和Rexahn租賃有關的租金費用為#美元。39,000 和$116,000分別於截至2022年及2021年12月31日止年度內。總部租賃項下剩餘的預期租金總額為$36,000截止目前的有效期為2023年12月31日。

發行結算股份

2021年5月6日，本公司發佈350,000將本公司普通股股份三根據日期為2021年5月6日的和解協議授權的投資者，以換取釋放潛在的索賠。股票結算的公允價值$1,614,000是基於Ocuphire當天的收盤價。股份結算的公允價值在隨附的綜合全面收益(虧損)表中以一般和行政費用入賬。

其他

在正常業務過程中，公司可能會不時受到與合同指控、專利侵權和其他索賠相關的廣泛索賠和法律訴訟的影響。此外，公司可能會不時承諾在實現某些里程碑後，向第三方償還與業務發展相關交易相關的費用。本公司在適用於其認為可能虧損並可合理估計的事項和承諾時確定應計項目。到目前為止，尚未記錄此類事項的或有損失和潛在的承諾。雖然無法確切預測該等事項或潛在承諾的結果，但本公司認為，最終解決該等事項及潛在承諾將不會對其經營業績或財務狀況產生重大不利影響。

補充資產負債表信息

預付資產和其他資產

預付資產和其他資產包括以下內容(以千為單位)：

	十二月三十一日，
	2022		2021
預付費用	$	1,373	$	1,243
其他		80		71
預付款項和其他資產總額	$	1,453	$	1,314

財產和設備，淨額

下表按類別列出了供使用的財產和設備(以千計)：

	十二月三十一日，
	2022			2021
裝備	$	20		$	20
傢俱		5			5
總資產和設備		25			25
減去累計折舊		(19	)		(15	)
財產和設備，淨額	$	6		$	10

折舊費用為$4在截至2022年12月31日和2021年12月31日的每一年中，

142

目錄表

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合併財務報表附註

應計費用

應計費用包括以下各項(以千計)：	十二月三十一日，
	2022		2021
所得税	$	315	$	—
工資單		782		488
專業服務		208		84
研發服務和用品		212		1,081
其他		167		80
總計	$	1,684	$	1,733

短期貸款

該公司簽訂了一項金額為#美元的無擔保短期貸款(“貸款”)協議。0.62021年11月的100萬美元與為一份保險單融資有關。這筆貸款在六每月分期付款$108,000從2021年12月開始。貸款年利率為5.5年利率。利息支出為$。93,000元和1,000元2於截至2022年及2021年12月31日止年度內，已分別確認與貸款有關的3,000,000元。這筆貸款的最後一筆付款是在2022年5月。

關聯方交易

合併前融資和豁免協議

五在合併前擔任Ocuphire Pharma，Inc.的董事，以及一雷克薩斯的董事參與了合併前的融資，投資總額為美元300,000在合併完成後，這些董事收到了17,729轉換為普通股的初始股份，53,189 額外普通股的折算股份，80,366首輪認股權證及9,444B系列認股權證。關於合併前的融資，六公司董事簽署了豁免協議，免除了某些重置條款和融資限制。這些董事沒有收到任何與豁免協議有關的額外B系列認股權證。見附註3--合併前融資。

其他

2022年4月8日，歐柯菲爾與公司旗下董事簽訂諮詢協議。諮詢協議規定為#美元。10,000一個月的現金付款，自2022年4月1日起生效。此外，2022年4月8日，關於諮詢安排，董事獲得了一份股票期權，用於50,000選項，25其中%將於2023年3月31日歸屬，其餘部分按月分期付款36個月。諮詢協議於2022年9月19日修訂，規定在控制權發生變化的情況下加快股票獎勵的授予速度。諮詢協議也進行了修訂，從2022年12月1日起生效，將現金支付增加到$25,000每個月。公司產生相關諮詢費用$105,000在截至2022年12月31日的年度內。有幾個不是在截至2021年12月31日的年度內產生的相關諮詢費用。截至2022年12月31日，美元25,000相關諮詢費中有6%未支付。

基於股票的薪酬

按股票計算的薪酬支出計入一般和行政及研發費用，具體列示如下：

	十二月三十一日，
	2022		2021
一般和行政	$	1,060	$	1,116
研發		747		798
基於股票的薪酬總額	$	1,807	$	1,914

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目錄表

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合併財務報表附註

Ocuphire股票期權

激勵計劃

2021年2月22日，本公司通過了Ocuphire Pharma，Inc.2021年激勵計劃(以下簡稱《激勵計劃》)，根據該計劃，公司保留325,258 納斯達克上市規則第5635(C)(4)條所指的向非本公司僱員或董事的個人授予獎勵專用的普通股股份，作為個人受僱於本公司的誘因材料。

2020年股權激勵計劃

2020年11月，公司股東批准了《2020年股權激勵計劃》(簡稱《2020年計劃》)，實行股權獎勵。根據2020年計劃，(I)1,000,000預留新普通股供發行及(Ii)最多70,325可增發普通股，包括：(A)仍可用於根據先前股權計劃發放獎勵的A股，以及(B)在2020年計劃生效之日或之後已被取消或到期的、受未償還股票期權或先前股權計劃涵蓋的其他獎勵約束的普通股。根據2020計劃，預留股份於每年1月1日自動增加，有效期不超過十年自2020年計劃經公司股東批准之日起，自2021年1月1日起至2030年1月1日止(含)，金額相當於5截至上一歷年12月31日的已發行普通股的百分比。2020年計劃允許授予激勵性和非法定股票期權、增值權、限制性股票、限制性股票單位、績效股票和現金獎勵以及其他基於股票的獎勵.

2018年股權激勵計劃

在2020計劃之前，本公司已於2018年4月通過了2018年股權激勵計劃(“2018計劃”)，根據該計劃，1,175,000公司普通股預留供向員工、董事和顧問發行。自2020年計劃生效之日起，不是根據2018年計劃，可發行更多股票.

一般信息

在截至2022年和2021年12月31日的年度內，893,305 和420,300股票期權分別授予高級管理人員、董事、員工和顧問，通常授予超過五名(5)至四十八(48) 個月期間。該公司確認了$1.7百萬美元和美元1.8在截至2022年和2021年12月31日的年度內，分別與股票期權相關的基於股票的薪酬支出為100萬歐元。在截至2022年和2021年12月31日的年度內，24,309和73,442股票期權分別被行使，其內在價值為$59,000及$345,000，分別為。下表彙總了公司的股票期權計劃活動：

	數量選項			加權平均值鍛鍊價格		加權平均剩餘合同期限(年)		集料固有的價值⁽¹⁾ (單位：千)

截至2020年12月31日未償還		1,784,198		$	2.17		8.87	$	7,744
授與		420,300		$	5.72		—		—
已鍛鍊		(73,442	)	$	—		—		—
被沒收/取消		(34,220	)	$	—		—		—
截至2021年12月31日的未償還債務		2,096,836		$	2.97		8.20	$	2,795
授與		893,305		$	2.64
已鍛鍊		(24,309	)	$	1.09
被沒收/取消		(29,788	)	$	6.21
在2022年12月31日未償還		2,936,044		$	2.87		7.82	$	3,314
已歸屬，預計將於2022年12月31日歸屬		2,936,044		$	2.87		7.82	$	3,314
於2022年12月31日歸屬並可行使		1,723,792		$	2.56		7.07	$	1,680

⁽¹⁾	總內在價值按標的期權的行權價與截至2022年12月31日和2021年12月31日的普通股公允價值之間的差額計算。3.53及$3.73分別為每股。

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目錄表

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合併財務報表附註

截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度內授予的購股權之加權平均每股公允價值為$2.06及$4.36，分別為。本公司採用布萊克-斯科爾斯期權定價模型，在授予日向員工、董事、顧問和董事按基於服務的歸屬標準計量股票期權的公允價值。本公司沒有足夠的歷史來支持波動率和預期期限的內部計算。因此，考慮到幾家準則公司的波動性，本公司採用了加權平均波動率。

為了識別類似實體(準則公司)，公司考慮了行業、交易歷史長度和生命週期階段等特徵。期權的平均預期壽命是根據《工作人員會計公報》第110號所述的“簡化方法”，按照“工作人員會計公告”所述的“簡化方法”，對允許在連續服務終止時行使既得期權至合同期限結束時行使既得期權的協議，以及根據“工作人員會計公告”第110號所述的“簡化方法”，根據歸屬日期和合同期限終了之間的中間點計算期權的平均預期壽命。無風險利率是參考美國國債的隱含收益率確定的，其剩餘期限等於授予之日假定的預期壽命。當沒收發生時，該公司會記錄下來。假設的股息率是基於公司在可預見的未來不派發股息的預期。

布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的加權平均假設如下：

	2022			2021

預期股價波動		97.4	%		98.1	%
期權的預期壽命(年)		5.8			5.8
預期股息收益率		0	%		0	%
無風險利率		2.3	%		0.9	%

在截至2022年和2021年12月31日的年度內，488,621 和468,301分別授予股票期權。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，每股歸屬期權的加權平均公允價值為$3.29及$3.49，分別為。在截至2022年和2021年12月31日的年度內，29,788和34,220股票期權分別被沒收。截至2022年12月31日，894,920 根據2020年計劃和激勵計劃，可供未來發行的股票總數為1股。

未確認的基於股票的薪酬成本為$2.6 截至2022年12月31日，為100萬。未確認的基於股票的費用預計將在以下加權平均期內確認1.2 年。

限制性股票獎

2020年11月11日，公司授予40,000 2021年1月8日授予的限制性股票獎勵(“RSA”)。有幾個不是在截至2022年或2021年12月31日的年度內批准的RSA。

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的每個年度內，應計入RSA的股票薪酬支出為#美元。0及$22,000，分別為。

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目錄表

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合併財務報表附註

截至2021年12月31日的年度RSA活動摘要如下：

	數量股票
2020年12月31日未歸屬		40,000
授與		—
既得		(40,000	)
截至2021年12月31日未歸屬		—

為服務發行普通股

公司授予服務普通股，金額為74,396和21,414分別於截至2022年及2021年12月31日止年度的普通股股份至四和二在這兩個時期內，分別選擇以服務股票的形式獲得董事會聘任的董事會成員。與這些服務有關的股票薪酬為#美元。154,000 和$108,000分別於截至2022年及2021年12月31日止年度內。

前Rexahn期權

在合併完成後，123 根據修訂後的Rexahn PharmPharmticals股票期權計劃授予的購買普通股的未行使和既有期權(以前的Rexahn 2003計劃，以及Rexahn 2013計劃，以前的計劃)是未償還的。截至2022年12月31日，無根據之前的計劃，前Rexahn期權中仍有未償還的部分。在截至2022年12月31日的年度內，82前Rexahn期權中的一部分到期。

8.	Apexian分許可協議

於2020年1月21日(經2020年6月4日修訂)，本公司與Apexian訂立再許可協議(“再許可協議”)，據此，本公司取得獨家全球專利及其他知識產權，構成與治療眼科及糖尿病相關疾病的治療應用有關的Ref-1抑制劑計劃。Ref-1抑制劑計劃中的先導化合物是APX3330，該公司打算將其開發為一種口服藥片，最初用於治療糖尿病視網膜病變和糖尿病黃斑水腫，後來可能用於治療濕性老年性黃斑變性。

本公司同意根據分許可協議，為發展和監管里程碑的首個眼科適應症和首個糖尿病適應症支付一次性里程碑付款，併為每個銷售里程碑支付一次。這些里程碑付款包括：(I)特定開發和監管里程碑的付款(包括在美國完成滿足主要終點的第一個第二階段試驗和第一個第三階段關鍵試驗，以及提交併獲得FDA對化合物的第一個新藥申請的監管批准)，總額最高可達$11總計100萬美元，以及(Ii)指定銷售里程碑的付款金額最高可達$20銷售里程碑淨額為1,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000最後，該公司還同意支付與再許可協議所涵蓋專利相關的產品淨銷售額的個位數百分比的使用費。如果未根據其條款終止，則再許可協議應保持有效，直到所涵蓋專利的最後一個到期為止。

截至2022年12月31日，沒有任何里程碑或特許權使用費付款被觸發或被認為是可能的。

股東權益

市場銷售計劃

2021年2月4日，Ocuphire根據1933年證券法提交了S-3貨架登記表格，該表格於2021年2月12日被美國證券交易委員會宣佈生效(以下簡稱“2021年貨架”)，根據該表格，公司可不時全權決定發售和出售總髮行價高達$$的證券125 百萬。關於2021年貨架，Ocuphire於2021年3月11日與Jones Trading Institution Services LLC(“Jones Trading”)訂立了一項銷售協議，根據該協議，公司可不時全權酌情向或透過Jones Trading(代理及/或委託人)發售其普通股股份，總髮行價最高可達$。40 百萬(自動取款機)。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，1,848,980和2,778,890普通股在自動櫃員機下出售，總收益為#美元。4.4百萬美元和美元13.5在扣除發行費用前分別為百萬美元，包括配售代理費、法律和會計費用，金額為$133,000及$0.4分別為100萬美元。

146

目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併財務報表附註

註冊的直銷產品

於2021年6月4日，本公司與A.G.P./Alliance Global Partners(“AGP”)就註冊直接發售(“RDO”)訂立配售代理協議。根據配售代理協議的條款，AGP於2021年6月8日出售了3,076,923本公司普通股及認股權證1,538,461本公司普通股(“RDO認股權證”)，發行價為$4.875每股1股，並0.50RDO認股權證，總收益約為$15.0百萬美元，扣除AGP費用和相關發售費用，金額約為$1.1百萬美元。收益在出售日在普通股和認股權證的相對公允價值之間分配。購買協議包括公司的慣常陳述、擔保和協議、成交的慣常條件、公司的賠償義務、當事人的其他義務和終止條款。RDO是根據公司2021年的貨架登記做出的。

RDO認股權證的行使價為$6.09每股，可從2021年6月8日的初始發行日期起行使，並將到期五年在最初的發行日期之後。截至2022年12月31日，1,538,461RDO認股權證尚未結清。

除有限的例外情況外，如果RDO認股權證持有人及其關聯公司將實益擁有超過4.99%(或，在發行日期前選擇持有人時，9.99%) 行權生效後立即發行的公司普通股股數；但條件是，在事先通知本公司後，持有人可增加或減少實益所有權限額，但在任何情況下不得超過實益所有權限額9.99%.

10.許可和協作協議

Nyxol許可協議

於2022年11月6日，本公司訂立Nyxol許可協議，據此授予Famy一份獨家、永久、可再許可的許可以開發、製造、進口、出口及商業化(I)Nyxol用於治療(A)散瞳、(B)夜視障礙或弱光視力及(C)老花眼，及(Ii)Nyxol及低劑量匹羅卡品治療老花眼(統稱“Nyxol Products”)，亞洲若干國家及司法管轄區除外(“Viatris屬地”)。公司保留在維亞特里斯區域之外開發、製造、已製造、進口、出口和將產品商業化的獨家權利。2023年，Famy被Viatris Inc.收購，Viatris已承擔了Nyxol許可協議下Famy的所有義務。

根據Nyxol許可協議的條款，公司將與Viatris合作在美國開發Nyxol產品，Viatris將負責在美國以外的Viatris地區的國家和司法管轄區開發Nyxol產品。Viatris將通過FDA批准向公司償還與Nyxol產品開發相關的預算成本。締約方成立了一個聯合指導委員會，負責監督尼索爾產品的開發並作出決定。該委員會由Viatris和Ocuphire的同等人數的代表組成。對於獲得監管部門批准的每個適應症，Viatris將在Viatris地區將Nyxol產品商業化。

根據Nyxol許可協議，公司收到了一筆一次性不可退還的現金款項#美元。352022年11月獲得獨家、永久、可再許可的許可，以便在Viatris 地區開發、製造、進口、出口Nyxol產品並將其商業化。此外，對於每一種Nyxol產品，公司將有資格獲得高達$的潛在額外付款130在達到某些指定的監管或淨銷售額里程碑後，總計為100萬美元，第一筆潛在付款為$10在FDA批准Nyxol用於逆轉散瞳後，將獲得100萬歐元。該公司還將獲得分級版税，從低至低的兩位數版税開始二十版税百分比，基於所有Nyxol產品在美國的年淨銷售額合計，並將根據美國以外的Viatris地區的所有年淨銷售額獲得較低的兩位數版税。自第一款Nyxol產品在維亞特里斯地區的一個國家/地區首次商業銷售之日起至2040年12月31日，將繼續按國家/地區支付特許權使用費。

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目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併財務報表附註

任何一方在另一方實質性違約的情況下(受適用的治療期限制)或如果另一方發生破產事件，均可在書面通知下終止Nyxol許可協議。此外，如果Famy、Viatris或其關聯公司開始對Ocuphire根據Nyxol許可協議獨家許可的任何專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，公司可全部終止協議。此外，如果Viatris決定不在Viatris 區域內的某個國家或司法管轄區進行產品的開發或商業化，則Viatris可以在該國家或司法管轄區終止與該產品有關的許可。

Ocuphire和Viatris雙方已同意賠償另一方因違反Nyxol許可協議項下的義務、陳述、保證或契諾而遭受的某些損失和費用。

Nyxol許可協議根據ASC 606的規定入賬。根據第根據ASC 606的規定，公司確定二明確的履約義務：(1)其知識產權許可(“許可轉讓”)和(2)研發服務。

與Nyxol許可協議相關的交易總價為$40.2百萬美元，其中包括初始許可證轉讓費$35.0百萬美元和估計的$5.2預計在研究和開發服務項下支付100萬美元，不會受到註銷的影響。交易價格在履約義務之間根據其相對獨立銷售價格(“SSP”)進行分配。

許可證轉讓和研發服務的SSP被確定為#美元。287.8百萬美元和美元5.2分別為100萬美元。許可證交易的SSPSFER的確定基於 a貼現特許權使用費現金流方法，考慮到假設，包括根據概率評估、基於內部預測的預測、行業數據、同一行業內其他指導公司的信息以及其他相關因素，預測每個項目的全球淨利潤。研發服務的SSP是根據第一年的預期支出，採用成本加利潤的方法確定的。120天非取消窗口。在相對SSP 基礎上，$39.5百萬美元和美元0.7 交易價格中的100萬分別分配給許可證轉讓和研發服務義務。

收入的確認

“公司”(The Company)確定轉讓的許可證代表功能性知識產權。因此，與許可證相關的收入在2022年第四季度向Famy交付許可證/專有技術時確認。本公司確定，與研發服務相關的收入將隨着時間的推移確認，因為服務是根據估計的完成投入百分比模型提供的。截至2022年12月31日止年度，根據Nyxol許可協議確認的收入為$39.8百萬美元。

Nyxol許可協議下的監管里程碑

該公司已經評估了可能收到的與Nyxol許可協議相關的監管里程碑。考慮到臨牀開發的性質和產品開發的階段，是否會實現獲得監管里程碑的事件存在不確定性。剩餘的監管里程碑將受到限制，直到很可能不會發生重大收入逆轉。

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目錄表

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合併財務報表附註

銷售里程碑和版税付款

銷售里程碑和版税主要與授予Famy的知識產權許可證有關，並由銷售額或基於使用量的門檻確定。銷售里程碑和特許權使用費在特許權使用費確認限制下入賬，並將作為受限制的可變考慮因素入賬。該公司對每個商業里程碑應用版税確認限制，並且在隨後銷售許可產品(實現每個里程碑)之前，不會確認每個里程碑的收入。

截至2022年12月31日，除許可證轉讓和研發服務義務外，其餘的監管和銷售里程碑業績義務和特許權使用費支付均受到完全限制。

截至2022年12月31日，與Nyxol許可協議相關的合同資產期末餘額對賬如下(以千為單位)：

合同資產
截至2021年12月31日的餘額	$	—
已確認收入--許可證轉讓		39,519
籤立Nyxol許可協議和一次性不退款付款		(35,000	)
已確認收入--研發服務		331
重新分類為與以下項目相關的應收賬款根據Nyxol許可協議收取的費用		(1,298	)
截至2022年12月31日的餘額	$	3,552

截至2022年12月31日，合同資產中歸因於研發服務的剩餘金額預計將在2023年上半年結算。

生物許可和轉讓協議

2020年3月10日，在合併前，Rexahn與Biosense簽訂了一項合作和許可協議(經修訂，“Biosense許可和轉讓協議”)的修正案，以推進在新加坡共和國、中國、香港、澳門和臺灣(“Biosense領域”)用於所有人類用途的RX-3117的開發和商業化。根據Biosense許可和轉讓協議的條款，本公司(I)向Biosense授予獨家許可，允許其開發和商業化含有RX-3117的藥品，作為單一製劑用於Biosense區域內的所有人類用途，以及(Ii)轉讓和轉讓Biosense區域內與RX-3117相關的所有以前的Rexahn專利和專利申請。預付款總額為#美元。1,650,000，其中$1,550,000在截至2021年12月31日的年度內，本公司履行了美元的履約義務100,000剩餘的付款，將此金額記錄為許可證和協作收入。

根據Biosense許可和轉讓協議，公司有資格獲得總計高達$的額外里程碑付款84,500,000 在實現開發、法規和商業目標後，還將有資格在Biosense領域以較低的兩位數年淨銷售額獲得分級版税。本公司確定，截至2022年12月31日，Biosense許可和轉讓協議項下的任何里程碑付款都不可能支付，因此，不是與里程碑相關的收入被確認為事件的實現，使公司有權獲得任何里程碑付款，這些事件極易受到公司控制之外的因素的影響。與開發RX-3117的獨家許可證相關的未來基於銷售的版税將在基礎銷售交易發生期間確認。

根據Biosense許可證和轉讓協議收到的付款受附註2-合併中描述的CVR協議的約束。

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目錄表

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合併財務報表附註

Processa許可協議

2021年6月16日，本公司與Processa PharmPharmticals，Inc.(“Processa”)簽訂了一份許可協議(“Processa許可協議”)，根據該協議，公司同意授予Processa在全球範圍內開發、製造和商業化RX-3117的獨家許可，不包括Biosense領域。

作為Processa許可協議的對價，公司於2021年7月收到一筆預付款，包括44,689Processa普通股，公允價值為$289,000(在合同日期)和$200,000現金支付。公司在一段時間內被限制出售Processa普通股一年2022年6月16日結束。作為額外考慮，Processa 將在實現某些開發和監管里程碑時向公司付款，這些里程碑主要包括在關鍵試驗中給患者配藥或獲得美國或其他國家/地區監管機構批准的藥物適應症。此外，Processa將根據許可證下的年銷售額向公司支付中位數的特許權使用費，並將一-time 銷售里程碑付款基於某一日曆年度內年度銷售額的某些門檻的實現情況。Processa還需要向公司提供32Processa根據任何分許可協議收到的任何里程碑付款的%可能與Processa許可協議有關。公司確定，截至2022年12月31日，Processa許可協議項下的里程碑付款均不可能支付，因此，不是與里程碑相關的收入被確認，因為使公司有權獲得任何里程碑付款的事件的實現非常容易受到公司控制之外的因素的影響。

Processa被要求使用商業上合理的努力，以其唯一的成本和費用在一或更多國家/地區，包括滿足特定的盡職調查里程碑，這些里程碑包括：(I)在以下三項(3)生效日期一週年；以及(Ii)在許可產品的關鍵臨牀試驗中的第一名患者用藥，或在五年前的第二次許可產品的臨牀試驗中第一名患者用藥(5)生效日期的週年紀念日。如果在書面通知和 a之後未得到糾正的實質性違反協議，任何一方均可終止協議。120-有機會糾正此類違約行為，Processa可在下列情況下以任何理由終止協議120天事先書面通知Ocuphire。

截至2021年12月31日，本公司已履行與Processa許可協議項下的預付款有關的履約義務，並已確認與該項付款相關的許可收入。

根據Processa許可協議收到的付款將受制於附註2-合併中描述的CVR協議。

11.

每股淨收益(虧損)

普通股每股基本收益(虧損)的計算方法是將淨收益(虧損)除以該期間已發行普通股的加權平均股數。普通股稀釋後收益或每股虧損的計算方法與每股基本收益或虧損類似，但已發行股票加權平均增加，以包括假設行使任何普通股等價物(如果稀釋)所產生的額外股份。公司的認股權證、股票期權和限制性股票獎勵雖然尚未發行，但在這方面被視為普通股等價物。稀釋收益採用國庫法計算權證、股票期權和限制性股票。在計算每股攤薄收益時，不包括具有反攤薄作用的遞增普通股等價物。*截至2021年12月31日的年度，每股攤薄虧損中沒有計入普通股等價物，因為考慮到上一年報告的淨虧損，這種計入將是反攤薄的。

下表列出了在計算每股攤薄淨收益(虧損)時考慮的加權平均普通股：

	2022		2021
分母(加權平均股份)
已發行基本普通股		19,931,080		14,852,745
稀釋性股票期權		589,165		—
稀釋權證		76,967		—
稀釋後的已發行普通股		20,597,212		14,852,745

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目錄表

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合併財務報表附註

以下潛在普通股在計算稀釋後每股淨收益(虧損)時未計入，因為它們的影響在以下列出的年終期間將是反攤薄的：

	2022		2021
A系列、B系列和RDO認股權證		7,145,201		7,282,999
股票期權		2,346,879		2,096,836
限制性股票獎勵包括待決的服務股票發行		—		6,970
前Rexahn逮捕令		60,713		66,538
前Rexahn期權		—		82

12.

所得税

截至2022年和2021年12月31日止年度的實際税率為1.7百分比和零百分比分別為。

截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，按法定聯邦所得税率計算的所得税與所附全面收益(虧損)報表中所列所得税準備金(收益)的對賬如下：

	2022			2021
按聯邦法定税率計提所得税(福利)撥備		21.0	%		(21.0	)%
估值免税額		(21.4	)		11.9
州所得税，扣除聯邦福利後的淨額		4.9			(4.8	)
認股權證		—			15.3
股票期權		0.4			(0.1	)
研發		(3.1	)		(1.1	)
其他		(0.1	)		(0.2	)
實際税率		1.7	%		—	%

所得税準備金(福利)的構成部分包括12月31日終了年度的下列內容：2022年和2021年(千人)：

	2022		2021
所得税前收入(虧損)：	$	18,203	$	(56,693	)

當前：
聯邦制	$	279	$	—
狀態		36		—
當期税金撥備總額(優惠)		315		—
延期：
聯邦制		—		—
狀態		—		—
税金撥備總額(優惠)	$	315	$	—

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目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併財務報表附註

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的公司遞延税項資產和負債的主要組成部分(以千計)：

	2022			2021
遞延税項資產：
聯邦和州營業虧損結轉	$	13,087		$	19,244
獲得性無形資產		547			547
推遲研究和開發費用		2,820			—
組織成本		7			7
其他		62			18
基於股票的薪酬		1,152			811
研發信貸結轉		731			1,035
小計		18,406			21,662
估值免税額		(17,770	)		(21,662	)
遞延税項資產總額，扣除估值免税額		636			—
遞延税項負債：
遞延收入		(636	)		—
遞延税項負債總額		(636	)		—
遞延税項淨資產	$	—		$	—

截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司的遞延税項總資產約為18.4百萬美元和美元21.7分別為100萬美元。遞延税項資產的變現主要取決於未來的應税收入(如果有的話)，其金額和時間尚不確定。本公司累計税前虧損並且在未來實現盈利面臨重大挑戰。因此，遞延税項淨資產已由估值準備金完全抵銷。共$17.8 百萬美元和$21.7分別截至2022年12月31日和2021年12月31日。在公司通過持續盈利或其他收入來源證明其可變現之前，美國遞延税項淨資產將繼續需要計提估值準備金。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司聯邦淨營業虧損結轉的税收影響約為$10.9百萬美元和美元15.7分別為百萬，。截至2022年12月31日和2021年12月31日，該公司的聯邦研究信貸結轉金額約為$0.7百萬美元和 $1.0分別為100萬美元。結轉的聯邦淨營業虧損不會到期，如果不使用，税收抵免結轉將在2041年開始到期。截至2022年12月31日和2021年，公司有州淨營業虧損結轉，税收影響約為$2.2百萬美元和美元3.6分別為100萬美元。《公司》做到了不是截至2022年12月31日和2021年12月31日，我沒有任何州研究信貸結轉。結轉的國家淨營業虧損將於2028年開始到期。

公司利用聯邦和州營業税淨結轉，税收影響金額為#美元4.8百萬美元和美元1.4分別用於抵消截至2022年12月31日的年度的應納税所得額。此外，公司還利用其聯邦研究信貸結轉金額為#美元。0.9100萬歐元，以部分抵消其截至2022年12月31日的年度的納税義務。

淨營業虧損結轉和貸項的使用可能受到重大年度限制，因為所有權變更限制由修訂後的1986年《國內收入法》第382節和第383節以及類似的國家規定規定。一般而言，除某些實體重組外，當一個或多個“5%股東”在3年試驗期內或從最近一次所有權變更的次日開始(如果時間較短)合計增加其所有權超過50個百分點時，該限制適用。年度限制可能會導致淨營業虧損和使用前的信用到期。作為合併的結果，公司記錄了#美元的遞延税項資產。10.3與淨營業虧損有關的百萬歐元結轉，但已由估值準備金完全抵消。這一美元10.3與合併有關的百萬遞延税項淨資產不包括根據美國國税法第382條估計將因合併而到期的聯邦及州營業虧損結轉淨額。本公司尚未評估第 382節和第383節對Ocuphire自2018年成立以來產生的剩餘税務屬性的影響。

152

目錄表

奧克菲爾製藥公司

合併財務報表附註

本公司確認與所得税支出中不確定的税收狀況相關的利息和/或罰款。有幾個不是截至2022年和2021年12月31日的不確定税收狀況，因此，不是利息或罰金記入所得税支出。

本公司的公司報税表將從2019納税年度開始進行審查，用於聯邦所得税目的，2018年用於州所得税目的。

13.

遞延薪酬計劃

自2021年10月1日起，該公司開始向其員工提供401(K)計劃(“401K計劃”)。所有員工都有資格參加401K計劃。本公司作出的等額出資相當於100第一個上的%3作為選擇性延期和附加延期而延期的薪酬的百分比50下一張：%2賠償金的%。本公司的相應捐款按月繳納。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，公司貢獻了76,000及$15,000分別到401K計劃。

14.

後續事件

2020年計劃常青樹撥備

根據2020年計劃，預留股份於每年1月1日自動增加，期間不超過十年自2020年計劃經公司股東批准之日起，自2021年1月1日起至2030年1月1日止(含)止，金額相當於5截至上一歷年12月31日已發行普通股的百分比。儘管有上述規定，董事會可以在某一年的1月1日之前採取行動，規定該年度的普通股公積金不會在1月1日增加，或者該年度的普通股公積金的增加將少於根據前一句話應發生的普通股數量。2023年1月1日，1,043,066 作為長青條款的結果，股票被添加到2020計劃中。

153

目錄表

簽名

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權以下籤署人代表其簽署本報告。

	OCUPHIRE Pharma公司

日期：2023年3月30日	發信人：	/s/Mina Sooch
		Mina Sooch
		董事首席執行官總裁

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員代表註冊人以身份在指定日期簽署。

通過	/s/Mina Sooch	發佈日期：2023年3月30日
	Mina Sooch
	董事首席執行官總裁

通過	/s/艾米·拉伯恩	發佈日期：2023年3月30日
	艾米·拉伯恩
	《金融》的高級副總裁

通過	肖恩·安斯沃思	發佈日期：2023年3月30日
	肖恩·安斯沃思
	董事

通過	詹姆斯·S·馬努索	發佈日期：2023年3月30日
	詹姆斯·S·馬努索
	董事

通過	/s/Cam Gallagher	發佈日期：2023年3月30日
	卡姆·加拉格爾
	董事

通過	/s/Jay Pepose	發佈日期：2023年3月30日
	傑伊·佩奇
	董事

通過	//理查德·J·羅傑斯	發佈日期：2023年3月30日
	理查德·羅傑斯
	董事

通過	蘇珊·K·本頓	發佈日期：2023年3月30日
	蘇珊·K·本頓
	董事

每個班級的標題	交易符號	註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股面值0.0001美元	OCup	納斯達克股市有限責任公司

大型加速文件管理器：☐				加速的文件管理器設置☐

非加速文件服務器 ☒				規模較小的報告公司☒
				新興成長型公司☐