美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

由_至_的過渡期

委託文件編號：001-39536

泰莎基因療法公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(214) 612-0000

根據該法第12(B)條登記的證券：

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和交易法第12b-2條中的“新興成長型公司”。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。¨

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。¨

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

截至2022年6月30日，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為LY：$91,978,421.

截至2023年3月28日，註冊人擁有63,473,349普通股，每股面值0.00001美元，已發行。

目錄表

i

關於前瞻性陳述的特別警示通知

本Form 10-K年度報告或本年度報告包含符合1933年《證券法》(修訂本)第27A條和1934年《證券交易法》(修訂本)第21E條的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。前瞻性陳述主要載於第一部分第1項。“商務”，第一部分，第1A項。“風險因素”和第二部分，第7項。“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，但也包含在本年度報告的其他部分。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將”、“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的否定來識別前瞻性陳述，或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們相信本年度報告中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期，而我們不能確定這些事實和因素。前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

你應該參考“第1A條”。本年度報告中的“風險因素”，旨在討論可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。本年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至本年度報告日期的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展可能會導致我們的觀點發生變化。然而，儘管我們可能選擇在未來某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因，除非法律要求。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告日期之後的任何日期的觀點。

你應該完整地閲讀這份報告和我們在報告中提到的文件，並瞭解到我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

本年度報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號不帶符號® 和TM但是，這種提及不應被解釋為它們各自的所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何跡象。

除文意另有所指外，本報告中提及的“泰莎”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指泰莎基因治療公司及其合併的子公司。

部分 I

項目1.BU天真的。

概述

我們是一家以患者為中心的基因治療公司，專注於開發和商業化基於AAV的基因療法，用於治療中樞神經系統或中樞神經系統的單基因疾病。我們是與德克薩斯大學西南醫學中心(UT Southwest)合作成立的，旨在開發變革性基因療法並將其商業化。與德克薩斯大學西南分校一起，我們擁有一系列候選基因治療產品，擁有免費收購幾個額外開發項目的獨家選擇權。通過將我們的管理團隊在基因治療藥物開發和商業化方面的成熟經驗與德克薩斯大學西南分校世界級的基因治療研究能力相結合，我們相信我們已經創造了一個強大的引擎來開發變革性的治療方法，以顯著改善患者的生活。2022年3月，我們宣佈了專注於巨大軸索神經病(GAN)和Rett綜合徵的戰略管道優先事項倡議，隨後我們進一步暫停了基本上所有其他研發活動，以提高運營效率。

2021年4月，我們獲得了TSHA-120的全球獨家經營權，這是一種臨牀階段的鞘內注射AAV9基因治療程序，用於治療巨大軸索神經病(GAN)。美國國立衞生研究院(NIH)正在進行TSHA-120的1/2期臨牀試驗，該試驗是根據一項可接受的研究新藥申請(IND)進行的。我們報告了臨牀安全性和功能性MFM32，這是一種為神經肌肉疾病開發的經過驗證的32項運動功能量表，來自這項試驗的最高劑量隊列數據為3.5x1014 總VG(通過斑點雜交)和1.0x1014總VG(由ddPCR)在2022年1月，我們看到疾病進展繼續在臨牀上有意義的減緩，類似於低劑量隊列所實現的，我們認為這是疾病修改的確認性。我們最近完成了一批具有商業代表性的良好製造規範(GMP)TSHA-120，這表明來自商業級材料的關鍵批次在分析上通常與原始臨牀試驗材料相當。該批次的釋放測試已於2022年第四季度完成。2022年9月，我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了會議請求，並於2022年12月13日通過電話會議獲得了B類第二階段結束會議的批准。2023年1月，在收到正式會議紀要後，我們報告了與FDA舉行的B型第二階段結束會議的反饋。FDA為TSHA-120提供了額外的清晰度，其中MFM32被確認為可接受的終點，並建議在雙盲、安慰劑對照設計中給更多的患者劑量，以支持生物製品許可證申請，或BLA。FDA承認，在對TSHA-120的計劃化學、製造和控制或CMC數據包進行審查之前，我們製造商業材料的總體方法是適當的。隨後，我們提交了針對正式會議紀要的後續問題。FDA澄清了MFM32是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的相關主要終點，並承認由於GAN的超罕見性質，泰莎在設計此類研究時面臨着挑戰。FDA對接受更多的不確定性持開放態度，因為很難招募足夠數量的患者，而且在受控試驗環境中的監管靈活性。此外，FDA表示，它願意考慮利用客觀測量來證明相對較大的治療效果的替代研究設計，這是不言而喻和具有臨牀意義的。FDA承認，安全數據庫的大小將是一個審查問題，接受治療的患者現有的安全數據將取決於產品的可比性。我們已經完成了CMC模塊3修正案提交，詳細説明瞭藥物可比性數據，正在等待FDA的反饋。

我們正在對TSHA-102進行1/2期臨牀試驗的評估，這是一項開放標籤、劑量遞增、隨機、多中心的研究，旨在檢驗TSHA-102在成年女性Rett綜合徵患者中的安全性和有效性。我們預計在2023年上半年為第一名患有Rett綜合徵的成年患者提供劑量，並在2023年上半年報告初步可用的臨牀數據，並計劃在此後的成人研究中對可用的臨牀數據進行季度更新，主要是安全性方面的數據。我們預計將於2023年年中向英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)提交用於治療Rett綜合徵兒童患者TSHA-102的臨牀試驗申請(CTA)。我們計劃在2023年下半年向FDA提交一份針對Rett綜合徵的IND申請。

我們的管道

1

我們擁有針對罕見和大量患者羣體的CNS單基因疾病候選基因治療產品組合，並擁有免費獲得其他幾個開發項目的獨家選擇權。我們的基因治療候選產品組合針對三個不同治療類別的廣泛神經學適應症：神經退行性疾病、神經發育障礙和遺傳性癲癇。我們目前的渠道，包括我們每個候選產品的開發階段，如下表所示：

TSHA-120治療巨大軸索神經病(GAN)

2021年3月，根據與漢娜巨型軸索神經病希望基金(HHF)的許可協議，我們獲得了臨牀階段鞘內給藥的AAV9基因治療計劃的全球獨家經營權，該計劃現在被稱為TSHA-120，用於治療巨大軸索神經病(GAN)。根據協議條款，HHF獲得了550萬美元的預付款，並將有資格獲得總計高達1930萬美元的臨牀、監管和商業里程碑，以及TSHA-120商業化後淨銷售額的低個位數特許權使用費。

GaN是一種極其罕見的常染色體隱性遺傳性、進行性中樞、外周神經和自主神經系統退行性疾病，由生長素缺乏或功能完全喪失以及中間絲堆積引起。流行病學研究表明，在美國、歐盟和英國，有1000到1500名可治療的GAN患者。

該病有早發(經典)和晚發(非典型)兩種表型，由於中間絲的積累，具有共同的病理生理特徵。兒童經典型GAN的症狀和特徵通常在5歲前開始出現，因軸突感覺運動神經病而導致遠端肌肉無力和感覺喪失，表現為雙側足下垂和精細運動協調困難。由於中樞神經系統和小腦受累而導致的異常、寬基礎、不穩定的步態也是常見的首發臨牀表現。典型表型的兒童通常有暗淡、緊密捲曲、粗糙的毛髮(“扭曲”毛髮)，神經活檢中因中間絲堆積而形成的“巨大”軸突，以及進行性脊髓萎縮和白質異常，最初在MRI圖像上圍繞小腦齒狀核。症狀逐漸加重，隨着年齡的增長，兒童近端肌肉逐漸無力，導致舉起手臂和從地板或椅子上站立困難，脊柱側彎，遠端痙攣，進行性步態和肢體共濟失調，導致第二個十年失去行走能力。進行性視神經萎縮，在疾病的早期出現，導致晚期視力的日益惡化，最近已被描述。事實上，在一項自然病史研究中，在3-21歲的GaN患者中，大約有一半的人在基線時視力下降。[大腦。2021年11月29日；144(10)：3239-3250]。由於嚴重脊柱側彎導致呼吸肌無力和限制性呼吸衰竭加重，青少年需要輔助呼吸機。GAN患者通常在十幾歲或二十出頭時死亡，通常是由於呼吸衰竭。

遲發性或非經典型表型通常被歸類為Charcot-Marie-Tooth Type 2，或CMT2，因為它表現為典型的早發性軸索感覺運動神經病，沒有典型表型的典型捲髮和中樞神經系統受累，進展相對緩慢。這種表型可能佔所有CMT2診斷的6%。在晚發人羣中，患者的生活質量較差，日常生活活動能力明顯受損。這種疾病會限制生命，但不會像經典的GAN那樣嚴重。在傳統的GaN中，對症治療試圖最大限度地促進身體發育，並將惡化速度降至最低。目前，還沒有得到批准的疾病修正療法，只有姑息療法。

TSHA-120是一種AAV9自補性病毒載體，帶有編碼全長人神經生長素蛋白的轉基因工程。這種結構是由Steven Gray博士發明的，是第一個提供密碼子優化的功能性拷貝的AAV9基因治療候選藥物GaN在JET啟動子的控制下具有最佳取向和快速表達的基因，該啟動子驅動無處不在的表達。

2

我們已經從FDA獲得了治療GAN的TSHA-120的孤兒藥物指定和罕見兒科疾病指定。2022年4月，我們獲得了歐盟委員會指定的治療GAN的孤兒藥物TSHA-120。

美國國立衞生研究院正在進行一項正在進行的前瞻性自然歷史縱向研究，該研究已經確定了一些GAN患者，並對他們進行了五年多的跟蹤調查，這些患者的疾病進展以一些臨牀評估為特徵。這是一項籃子自然史研究，甘氏是納入其中的罕見疾病之一。首批45名3至21歲的GaN患者的基線特徵已經公佈。這項研究的成像數據表明，在小腦齒狀核周圍的小腦白質中有明顯的T2信號異常，這是GaN患者最早的腦成像發現之一。這些發現先於與晚期疾病相關的更廣泛的腦室周圍和深層白質信號異常。此外，皮質和脊髓萎縮似乎與疾病嚴重程度更高和年齡更大相對應。GAN患者的肺功能受損也被觀察到，用力肺活量與幾個功能結果如MFM32有很好的相關性。夜間低通氣量和睡眠呼吸暫停隨着時間的推移而發展，睡眠呼吸暫停隨着步行功能的惡化而惡化。MFM32總分也與活動狀態相關，其中

3

獨立流動的個體表現更好，MFM32得分高於非非流動的個體，如下圖所示。

根據COMPASS 31自我評估問卷，患者還報告了顯著的自主神經功能障礙。此外，神經傳導功能隨年齡增長呈進行性感覺運動性多發性神經病。正如神經退行性疾病所預期的那樣，年輕患者的基線MFM32得分更高。評估神經病變嚴重程度的其他綜合評分、神經損傷評分(NIS)和共濟失調、Friedreich的共濟失調評定量表(FARS)顯示，在經典GAN患者中，以及MFM32與年齡有高度顯著的相關性，所有這三個綜合評分都能很好地跟蹤活動狀態。因此，這三個與臨牀相關的綜合評分是經典GaN表型的相關功能標誌。

在縱向隨訪的初步數據和分析中，10名患者在不同的時間間隔至少有第二個時間點。MFM32評分的下降速度在所有年齡段的患者中顯示出一定的一致性，大多數患者無論年齡和/或基線MFM32評分如何，計算出的年化平均下降8分，如下面的自然病史曲線圖所示。

4

資料來源：美國國立衞生研究院

MFM32中4分的變化被認為在其他兒科神經肌肉疾病中具有臨牀意義，如脊髓肌萎縮，這表明GAN患者每年都會失去顯著的功能。到目前為止，我們從這項研究中獲得了長達八年的強勁數據。

臨牀前數據

TSHA-120在以下方面表現良好體外培養和體內在幾個動物模型上進行研究，並證明瞭改善的運動功能和神經病理，以及長期安全性。值得注意的是，TSHA-120治療的GAN基因敲除(KO)小鼠的背根神經節(DRG)病理得到了改善。這些臨牀前研究結果已發表在許多同行評議的期刊上。

來自接受AAV9介導的GaN基因治療的GaN KO齧齒動物模型的其他臨牀前數據表明，16個月時接受治療的GaN齧齒動物的表現明顯好於18個月大的未治療的GaN齧齒動物，與對照組相當。這些齧齒動物通過輪杆性能測試進行評估，該測試旨在評估齧齒動物的耐力、平衡、握力和運動協調性。還評估了從輪杆上掉下來的時間，也就是所謂的潛伏期，下面的數據表明，在接受治療的GAN齧齒動物和未治療的GAN齧齒類動物中，潛伏期存在明顯的差異。

來源：Steven Gray博士提供的未發表的GAN(純合子A49E變種)大鼠模型的旋轉棒性能數據

5

當結果是隨機發生的概率，而不是來自治療效果的概率足夠低時，結果被認為具有統計學意義。用於確定結果的統計顯著性的傳統方法被稱為“p值”，它表示隨機機會導致結果的概率(例如，p值=0.01意味着控制組和處理組之間的差異有1%的概率純粹是由隨機機會引起的)。通常，p值小於0.05被認為具有統計意義。

關於DRG炎症，這是基因治療領域中非常感興趣的話題，由於潛在的疾病病理生理學，DRG具有顯著的組織學外觀和功能異常。TSHA-120可顯著改善GAN KO小鼠背根神經節的病理形態。下面顯示的是GAN KO小鼠模型的組織，如黃色箭頭所示，在DRG中含有大量異常神經元包裹體，包含受損神經絲的聚集體。在圖像C中，鞘內注射TSHA-120的GaN KO小鼠的組織在減少DRG中的這些神經元包裹體方面有顯著的改善。

來源：圖6 A-C的變體，來自Bailey RM，Armao D，Kalburgi SN，Gray SJ(2018)巨大軸索神經病鞘內AAV9基因治療的研究進展分子療法-方法與臨牀發展9160-171。

當應用定量方法減少DRG中的夾雜物時，觀察到TSHA-120處理的小鼠與接受賦形劑的GaN KO小鼠相比，神經元夾雜的平均數量在統計上顯著減少，如下所示。

6

來源：圖6 D的變體，來自Bailey RM，Armao D，Kalburgi SN，Gray SJ(2018)鞘內AAV9基因治療巨大軸索神經病的研究進展。分子療法-方法與臨牀發展9160-171。

此外，TSHA-120還顯示改善了GAN KO小鼠坐骨神經的病理，如下所示。

來源：圖7 A和B的變體，來自Bailey RM，Armao D，Kalburgi SN，Gray SJ(2018)鞘內AAV9基因治療巨大軸索神經病的研究進展。分子療法-方法與臨牀發展9160-171。

正在進行的1/2期臨牀試驗結果

美國國立衞生研究院正在進行TSHA-120的1/2期臨牀試驗，並接受IND。正在進行的試驗是一項單一地點、開放標籤、非隨機、劑量遞增的試驗，患者鞘內注射四種劑量水平的TSHA-120-3.5x10之一13總VG，1.2x1014 總VG，1.8x1014總VG或3.5x1014總VG(斑點印跡法)。主要終點是評估安全性，次要終點使用病理、生理、功能和臨牀標記物來衡量療效。到目前為止，14名患者已經鞘內給藥，12名患者有長達三年的長期隨訪數據。這些患者在治療前兩次就診的間隔時間從3.7個月到31.5個月不等，患者在接受治療前至少就診兩次。計算的每年自然病史下降是基於這些數據，並作為所有治療後分析的比較。

MFM32的初步貝葉斯療效分析是在服藥後第一年按劑量組在每個方案人羣中進行的。重複測量的分層模型用於估計總體斜率變化的後驗分佈

7

與治療前相比，試驗參與者的MFM32%得分下降。使用線性混合模型，還按劑量組對MFM32%總分較基線的變化進行了頻數分析。

所有治療劑量的MFM32評分下降速度的變化(n=12)顯示，MFM32評分下降的速度下降了5.20個百分點(p=0.0022)，而基因轉移前的年化下降速度為7.73%。

來源：截至2022年7月數據削減的初步分析

對1.2x10進行了貝葉斯分析14 總VG，1.8x1014總VG和3.5x1014第1年的VG總劑量隊列，以評估與自然病史相比，臨牀上有意義的疾病進展放緩的可能性。這種類型的統計分析可以做出直接的概率陳述，在罕見疾病和小患者羣體的幹預性研究中，這一分析既有用又被監管機構接受。如下表所示，對於所有治療劑量隊列，與自然病史數據相比，使用TSHA-120治療後，疾病減慢的可能性幾乎為100%，臨牀上有意義的減慢50%或更多的可能性為79.4%。

來源：2022年10月至2022年12月提交FDA的B類第二階段結束會議包附錄3中表12的變體。

8

TSHA-120對治療劑量隊列中患者的MFM32評分從基線開始的平均變化與治療前幾年的估計降幅相比，隨着時間的推移仍有持續的改善。對長期MFM總分(%)的分析顯示，在MFM%總分上，疾病進展緩慢2.49%(p=0.0065)，如下圖所示。

來源：截至2022年7月數據削減的初步分析

其他終端

在這項臨牀試驗中，在治療前和治療後收集了許多額外的終點，並正在收集長期隨訪數據。NIH的大部分數據傳輸最近已經完成，我們一直在對數據進行質量控制和額外的分析。正在分析其他終點，包括客觀指標，如皮膚活檢中的神經纖維密度、腦和脊柱MRI白質和體積指標、感覺神經和運動神經傳導研究、電阻抗肌圖和神經活檢；以及臨牀相關的努力依賴指標，如FARS(共濟失調評分)、NIS(神經病變評分)。

安全性和耐受性

TSHA-120在多劑量下耐受性良好，沒有明顯的急性或亞急性炎症跡象，沒有突然的感覺變化，也沒有藥物相關或持續性的轉氨炎。與免疫抑制或研究程序相關的不良事件與其他基因療法相似，本質上是短暫的。不良事件的發生率沒有隨着劑量的增加而增加。重要的是，由於結合了給藥途徑、劑量和免疫抑制方案，TSHA-120在存在中和抗體的情況下是安全的。

資料來源：美國國立衞生研究院

9

我們目前從正在進行的臨牀研究中獲得了長達六年的GaN患者個體縱向數據。TSHA-120的治療耐受性良好，沒有重大的安全問題。不良事件的發生率沒有隨着劑量的增加而增加，沒有劑量限制性毒性，沒有急性或亞急性炎症的跡象，沒有突然的感覺變化，沒有藥物相關或持續的轉氨酶升高。與免疫抑制或研究程序相關的不良事件與其他基因療法相似，本質上是短暫的。

為了提供強大的CMC數據包以支持許可證討論，我們已與合同開發和製造組織(CDMO)合作伙伴成功完成了六批TSHA-120的開發和GMP批次。我們還完成了對當前和以前臨牀批次的全面生化和生物物理分析。我們的CDMO使用與生產原始GaN批次相同的Pro10TM製造平臺，旨在降低可比性風險。使用一個全面的分析小組對從2L到250L規模的五個開發批次和一個完整規模的500L GMP批次與當前的TSHA-120臨牀批次進行了並行分析，該分析小組預計將滿足當前的監管要求，包括對關鍵屬性的分析，如產品和工藝殘留物、空/滿比例、遺傳完整性、效力和強度。

TSHA-120關鍵批次，產生了50多名患者劑量的TSHA-120，最高劑量隊列為1.0x1014VG by ddPCR，於2022年11月發佈。這些材料使我們為未來的BLA活動和商業生產做好了準備。這些批次也處於穩定狀態，以提供關鍵的保質期數據，以支持我們的BLA備案。

2021年9月，我們向MHRA提交了TSHA-120科學建議會議的請求，並於2022年1月獲得批准。MHRA同意我們的商業製造和釋放分析測試戰略，包括效力分析。最後，MHRA支持我們的建議，即將MFM32作為GAN的關鍵臨牀終點進行驗證工作，並將我們與患者和家屬一起探索MFM32項目作為這一過程的一部分。2022年9月，我們向FDA提交了會議請求，並於2022年12月13日通過電話會議獲得了B類第二階段結束會議。2023年1月，在收到正式會議紀要後，我們報告了與FDA舉行的B型第二階段結束會議的反饋。FDA為TSHA-120提供了額外的清晰度，其中MFM32被確認為可接受的終點，並建議在雙盲、安慰劑對照設計中給更多的患者劑量以支持血乳酸。FDA承認，在對TSHA-120計劃的CMC數據包進行審查之前，我們製造商業材料的總體方法被認為是合適的。隨後，我們提交了針對正式會議紀要的後續問題。FDA澄清了MFM32作為對照試驗設置的相關主要終點，並承認由於GaN的超罕見性質，我們在設計此類研究時面臨着挑戰。FDA對接受更多的不確定性持開放態度，因為很難招募足夠數量的患者，而且在受控試驗環境中的監管靈活性。此外，FDA表示，它願意考慮利用客觀測量來證明相對較大的治療效果的替代研究設計，這是不言而喻和具有臨牀意義的。FDA承認，安全數據庫的大小將是一個審查問題，接受治療的患者現有的安全數據將取決於產品的可比性。我們已經完成了CMC模塊3修正案提交，詳細説明瞭藥物可比性數據，正在等待FDA的反饋。

TSHA-102治療Rett綜合徵

TSHA-102是一種自我互補的鞘內注射AAV9基因轉移治療產品，用於雷特綜合徵的臨牀評估，雷特綜合徵是一種神經發育障礙，也是導致嚴重智能殘疾的最常見遺傳原因之一，其特徵是發育迅速退化，在許多情況下是由MECP2雜合性功能突變引起的，MECP2是大腦中神經元和突觸功能必不可少的基因。TSHA-102旨在通過在病毒基因組的3‘非翻譯區插入microRNA或miRNA靶結合位點來防止基因過度表達相關的毒性。這種MECP2的過度表達在臨牀上可見於患有MECP2重複綜合徵的患者，其中MECP2水平的升高會導致在症狀和嚴重程度上與Rett綜合徵相似的臨牀表型。TSHA-102由神經元特異性啟動子MeP426與微型MECP2轉基因(MECP2的截短版本)和我們新的miRNA反應自動調節元件(MiRARE)構建而成，包裝在自互補的AAV9中，使細胞能夠調節內源和外源MECP2的表達。根據Rett綜合徵研究信託基金的數據，Rett綜合徵影響着全球超過35萬名患者。在美國、歐盟和英國，由致病/可能致病的MECP2突變引起的典型Rett綜合徵的可尋址患者人數估計在15,000到20,000人之間。

2021年5月，TSHA-102的臨牀前數據在線發佈在腦區，一本備受推崇的神經科學同行評議期刊。這項臨牀前研究由德克薩斯大學西南醫學中心實驗室進行，由Sarah Sinnett博士進行，並通過IT管理評估受調控的mini MECP2基因轉移TSHA-102(AAV9/mini MECP2-miRARE)的安全性和有效性

10

在4到5周大的青春期小鼠身上。TSHA-102與非調控全長MECP2(AAV9/MECP2)和非調控微型MECP2(AAV9/mini MECP2)進行比較。

TSHA-102KO(MECP2)延長存活期 -/y)小鼠通過IT交付減少56%。相比之下，不受調控的mini MECP2基因轉移在所有測試劑量下都未能顯著延長KO存活時間。此外，未受調控的全長MECP2結構沒有顯示出顯著的延長存活時間，並與野生型小鼠不可接受的毒性相關。

除了存活，還研究了行為副作用。對小鼠進行表型評分和一系列測試，包括步態、後肢緊扣、震顫和其他組成綜合行為評分的測試。MiRARE減弱了minMECP2介導的野生型聚合表型嚴重性評分的加重。使用已建立的方案對小鼠進行綜合嚴重程度評分。AAV9/MECP2和AAV9/mini MECP2處理的野生型小鼠的平均(較差)行為嚴重程度評分顯著高於生理鹽水處理組(p

通過分析鞘內注射AAV9載體的野生型和KO小鼠的組織切片，證實了miRARE介導的基因調控依賴於基因型。當KO小鼠注射帶有和不帶有miRARE元件的mini-MECP2轉基因表達載體時，miRARE在野生型小鼠中與未調控的mini MECP2相比降低了mini MECP2轉基因的總體表達，如下所示。

左邊的圖表描繪了用調控和非調控載體處理的KO小鼠顯示了等同的載體DNA生物分佈，確認了匹配的滴度和注射精度(n=3-8只小鼠/棒)。

右邊的圖表顯示，與未調控的載體構建相比，miRARE的轉基因表達顯著降低(每條n=6-8只小鼠；P

資料來源：Sinnett等人2021年補充圖6B和C的變體

11

TSHA-102在大腦的不同區域顯示了受調控的表達。如下面的圖表和照片所示，在腦橋和中腦，miRARE以一種基因依賴的方式抑制了平均MECP2基因的表達，這表明在野生型小鼠中觀察到的myc(+)細胞明顯少於KO小鼠(p

來源：Sinnett SE，Boyle E，Lyons C，Gray SJ的圖6B的變體。設計的基於microRNA的調節元件允許在Rett小鼠中進行安全的高劑量mini MECP2基因治療。大腦。2021；144(10)：3005-3019

資料來源：Sinnett SE，Boyle E，Lyons C，Gray SJ的圖6C。設計的基於microRNA的調節元件允許在Rett小鼠中進行安全的高劑量mini MECP2基因治療。腦區. 2021; 144(10): 3005-3019.

在臨牀前動物模型中，鞘內myc標記的TSHA-102與早期死亡無關，也沒有在野生型小鼠中引起不良行為副作用，表明與未調控的MECP2基因治療構建體相比，mini MECP2蛋白的表達適當下調。此外，臨牀前數據顯示，miRARE降低了mini MECP2轉基因表達的總體表達，並在逐個細胞的基礎上調節了不同腦區的依賴於基因的myc標記的mini MECP2的表達，並在不影響幼鼠療效的情況下提高了TSHA-102的安全性。在MECP2基因敲除的Rett綜合徵小鼠模型中，評估了IT給藥後TSHA-102的藥理活性。

12

三個年齡組(n=252)。一次性注射TSHA-102顯著提高了所有劑量水平下的存活率，與賦形劑處理的對照組相比，中到高劑量改善了所有年齡組的存活率。TSHA-102治療顯著改善了MECP2 KO小鼠的體重、運動功能和呼吸評估。在新生小鼠(n=45)中的另一項研究已經完成，數據顯示存活時間延長。最後，IND/CTA支持的為期6個月的GLP毒理學研究檢查了TSHA-102鞘內注射NHP和大鼠時的生物分佈、毒理效應和作用機制，劑量水平高達2.0x1015VG/動物，這在兩個WT物種中都有很好的耐受性。由DNA拷貝數反映的生物分佈在大腦的多個區域、脊髓切片和背根節觀察到，如下所示。

NHP毒理學研究-腦和脊髓的廣泛生物分佈

來源：公司數據

重要的是，多個組織中的mRNA水平都很低，這表明miRARE調控正在如預期的那樣，在內源性MECP2存在的情況下將來自構建體的轉基因表達降至最低，儘管交付的DNA水平很高。沒有觀察到轉基因過度表達的毒性，功能和組織病理學評估證實，神經行為評估沒有有害的變化，屍檢也沒有不利的組織發現。

在一項新生的KO Rett小鼠的療效研究中，TSHA-102的治療導致瞭如下所示的近乎正常化的存活。TSHA-102，8.8×10~(-1)劑量10Vg/只小鼠，換算成人體當量劑量為2.86x1014 VG/Participant可顯著提高出生後小鼠腦室注射VG/Participant的存活率。而使用壽命最長的車輛MeCP2‐/Y 男性只存活了13.3周，47%的人接受了治療MeCP2‐/Y 雄鼠活到36周大，這是研究的結論，然後所有受試者都被犧牲。

來源：公司數據

此外，新生的KO Rett小鼠在TSHA-102治療後表現出行為正常化，通過Bird評分進行評估，Bird評分是六種不同表型能力的綜合衡量標準。KO動物最初在四周大時被評估，平均Bird分數為4。在研究過程中，TSHA-102改善了TSHA-102處理的小鼠的行為(通過Bird聚合評分進行評估)，如下所示。

13

資料來源：Lyst MJ，Bird A.Rett綜合徵：一種根源簡單的複雜疾病。納特·雷夫·吉內特。2015年5月；16(5)：261-75。DOI：10.1038/NRG3897。EPub 2015年3月3日PMID：25732612

如下表所示，TSHA-102在腦和脊髓中的生物分佈廣泛，在NHP組織中的mRNA水平較低。在腦、脊髓和背根節中檢測到的載體基因組拷貝數適當大於1.0Vg/二倍體基因組。在腦、脊髓和背根節中測得的mini MECP2 mRNA為零，表明miRNA拷貝下調。

總之，我們認為到目前為止產生的全部臨牀前數據，包括確定最低有效劑量的小鼠藥理學研究、兩項毒理學研究(野生型大鼠和野生型NHP)、一項小鼠分佈和基因表達研究以及最近的新生小鼠數據，代表了支持TSHA-102治療Rett綜合徵臨牀進展的最強大的一攬子方案，如下所示。

來源：公司數據

NHP的安全性和生物分佈評估於2022年5月在國際Rett綜合徵基金會(IRSF)會議上提交，以及照顧者對成年Rett綜合徵的看法。在Ascend國家峯會上，有一場關於“以病人為中心”的口頭演講。最後，在第25屆美國基因與細胞治療學會(ASGCT)和歐洲基因與細胞治療學會大會(ESGCT)上公佈了小鼠藥理學、大鼠和NHP毒理學數據。

1/2期揭示臨牀試驗

14

我們在2021年11月提交了TSHA-102的CTA，並於2022年3月宣佈根據加拿大衞生部批准的CTA啟動臨牀開發。我們正在推進TSHA-102在Display階段1/2臨牀試驗中的應用，這是一項開放標籤、劑量遞增、隨機、多中心研究，將檢驗TSHA-102在多達18名患有Rett綜合徵的成年女性患者中的安全性和有效性。在第一個隊列中，一臺5x1014鞘內注射TSHA-102的VG總劑量。第二組將被給予1x1015 TSHA-102靜脈注射總劑量。關鍵評估將包括特定於RETT和全球的評估、生活質量、生物標記物以及神經生理學和成像評估，如下所示。

加拿大魁北克省蒙特利爾的聖賈斯汀母嬰大學醫院中心被選為最初的臨牀試驗地點，指導人員是神經科學和兒科學助理教授兼首席研究員Elsa Rossignol博士。我們預計將在2023年上半年為第一名患有Rett綜合徵的成年患者提供劑量，預計在2023年上半年提供初步的臨牀數據，隨後計劃在此後對現有的臨牀數據進行季度更新，主要是安全性方面的更新。我們預計將於2023年年中向MHRA提交針對患有Rett綜合徵的兒童患者的TSHA-102的CTA，並計劃在2023年下半年向FDA提交針對Rett綜合徵的IND申請。

我們已經從FDA獲得了治療Rett綜合徵的孤兒藥物和罕見兒科疾病的稱號，並從歐盟委員會獲得了治療Rett綜合徵的孤兒藥物稱號。

其他計劃

目前，我們已經取消了針對SLC13A5的臨牀前候選產品TSHA-105、針對CLN1的TSHA-118和針對CLN7的TSHA-121的評估權限。儘管我們目前沒有評估TSHA-105、TSHA-118和TSHA-121的潛力，但我們未來可能會再次評估其中任何一個作為我們管道擴展計劃的組成部分的候選產品，或者尋求合作伙伴關係來推進這些計劃。

治療CLN1疾病的TSHA-118

CLN1病(巴頓病的一種形式)是一種溶酶體儲存障礙，是一種進行性的、致命的神經退行性疾病，起病於兒童早期，全世界估計發病率約為每138,000名活產兒中就有1名。據估計，CLN1疾病在美國和歐盟的流行率為1000人。CLN1疾病是由CLN1基因功能喪失突變引起的，該基因編碼棕櫚酰基蛋白硫酯酶-1，一種參與某些脂質修飾蛋白降解的小糖蛋白。CLN1基因功能突變的喪失會導致這些脂質修飾蛋白在細胞中積累，最終導致聚集，神經細胞功能障礙，並最終導致神經細胞死亡。

在嬰兒發病形式的CLN1疾病中，臨牀症狀出現在6至24個月之間，包括言語和運動功能的迅速惡化、頑固性癲癇、共濟失調和視力障礙。嬰兒起病的CLN1患者通常在5歲時反應遲鈍，直到死亡時一直保持沉默，這通常發生在7歲時。晚髮型嬰兒CLN1疾病始於2至4歲，最初的視力和認知能力下降，隨後發展為共濟失調和肌陣攣，或快速、不自主的肌肉痙攣。青少年發病的CLN1疾病患者年齡在5至10歲之間，以視力喪失為首發症狀，其次是認知能力下降、癲癇發作和運動能力下降。在美國，大約60%被診斷為CLN1疾病的兒童出現了早發性嬰兒期症狀，其餘40%的兒童出現了遲發性兒童期症狀。

15

目前所有可用於CLN1疾病患者的治療方法都是針對症狀的治療，尚未批准任何疾病修正療法。基因治療在糾正神經性蠟樣脂褐素沉積症方面很有希望，這種疾病涉及可溶酶的突變，部分原因是鄰近的非轉導細胞的交叉糾正。

我們認為，引入一種功能性的CLN1使用AAV9載體鞘內輸送到中樞神經系統的基因為這種疾病提供了一種改變疾病的治療方法的潛力。TSHA-118是一種自身互補的AAV9病毒載體，在雞肌動蛋白雜合啟動子的控制下表達密碼子優化的人CLN1互補DNA。根據與Abeona Treateutics Inc.或Abeona的許可協議，我們於2020年8月獲得了與TSHA-118(前身為ABO-202)的研究、開發和製造相關的某些知識產權和專有技術的全球獨家權利。

TSHA-118已獲得FDA的孤兒藥物稱號、罕見兒科疾病稱號和快速通道稱號，以及歐洲藥品管理局治療CLN1疾病的孤兒藥物稱號。

目前有一個開放的IND用於CLN1計劃。我們提交了一份TSHA-118的CTA申請，該申請於2021年獲得加拿大衞生部的批准。臨牀試驗材料已經制造和發佈，現在已經準備好在臨牀試驗環境中使用。

TSHA-105治療SLC13A5缺乏症

我們正在開發TSHA-105用於治療SLC13A5缺乏症，這是一種罕見的常染色體隱性遺傳性癲癇腦病，其特徵是在生命的最初幾天內發作。SLC13A5缺乏症是由雙等位基因功能缺失突變引起的SLC13A5基因，編碼一種鈉依賴的檸檬酸轉運體，或NACT，主要在大腦和肝臟表達。到目前為止，所有測試的突變都會導致細胞中沒有檸檬酸或檸檬酸鹽的數量大大減少。NACT功能的減弱會導致神經元對檸檬酸和其他代謝產物(如琥珀酸)的攝取喪失，這些代謝物對大腦能量代謝和功能至關重要。受影響的兒童在粗大運動功能和言語產生方面存在障礙，但相對保留了精細運動技能和接受性言語。目前，還沒有批准的治療SLC13A5缺乏症的方法，治療主要是針對症狀。據估計，在美國和歐盟，SLC13A5缺乏症的患病率為1900人。

我們正在開發TSHA-105作為SLC13A5缺乏症的基因替代療法。TSHA-105是由密碼子優化的人類SLC13A5基因包裝在自我互補的AAV9衣殼中。

我們已獲得FDA的孤兒藥物稱號和罕見兒科疾病稱號，以及歐盟委員會針對TSHA-105治療SLC13A5缺乏引起的癲癇的孤兒藥物稱號。臨牀試驗材料已經制造和發佈，現在已經準備好在臨牀試驗環境中使用。

TSHA-113治療肥胖症

我們正在開發TSHA-113用於治療肥胖症。Tauopathy包括一大類神經退行性疾病，涉及微管相關蛋白tau或MAPT蛋白在人腦中聚集成神經纖維或膠質纖維纏結。這些疾病包括MAPT相關的額顳葉痴呆，或FTD，進行性核上性癱瘓，或PSP，皮質基底膜變性，或CD，以及阿爾茨海默病。在美國和歐洲，估計有11000名患者受到MAPT介導的FTD的影響，2000到2500名患者受到MAPT介導的PSP的影響。和CD,據估計，有620萬美國人和780萬歐洲人患有阿爾茨海默氏症。

在一項第一階段的研究中，Biogen/Ionis鞘內注射針對Tau mRNA的反義寡核苷酸或ASO，證明瞭阿爾茨海默病患者腦脊液中tau蛋白和phopo-tau的持久、強勁、時間和劑量依賴性降低。在這些結果的鼓舞下，2022年8月，Biogen開始了一項針對阿爾茨海默病輕度認知障礙或輕度痴呆患者的第二階段試驗。這一ASO靶點驗證為針對細胞間tau mRNA(減少tau蛋白生產)的其他治療tau病的方法鋪平了道路。

與需要重複終生給藥的ASO治療不同，我們正在開發一種針對緊張症的一次性治療方法。TSHA-113是一種AAV9衣殼，包裝有tau特異的miRNA，並在腦脊液中輸送用於治療tau病。這種miRNA針對tau mRNA的所有六種異構體。

我們在PS19小鼠身上測試了TSHA-113的療效，PS19小鼠是一種經過驗證的牛頓病小鼠模型。這些小鼠表達人類MAPT，並在9至12個月大時表現出顯著的tau病理、神經變性、體重減輕和進行性後肢癱瘓。我們在3個月、6個月和9個月齡的PS19小鼠腦池內注射TSHA-113，以測試我們的治療效果。我們發現TSHA-113能顯著降低TSHA-113細胞tau基因的mRNA和蛋白水平。TSHA-113處理後的PS19小鼠的腦組織中的tau蛋白含量一直在下降。另外，在3月齡、6月齡和9月齡時，TSHA-113治療能夠挽救PS19小鼠的存活率、體重下降和後肢抱抱表型。綜上所述，這些結果表明，一次性、矢量化輸送tau特異的miRNA是治療tau病的一種有前途的方法。正在進行的和未來的工作重點是為支持IND的研究確定最佳劑量。

16

TSHA-106治療Angelman綜合徵

我們正在開發TSHA-106用於治療Angelman綜合徵，這是一種由母體缺乏UBE3A基因引起的神經發育障礙。Angelman綜合徵的特徵是嚴重的發育遲緩、共濟失調和步態障礙、睡眠障礙、癲癇發作、高度焦慮、攻擊性和嚴重的言語障礙。全球大約每12,000到20,000名患者中就有一名患有安傑曼綜合症。

Angelman綜合徵是一種印記障礙，其母親的基因缺失，父親的UBE3A是完整的，但被一個長的非編碼RNA沉默了，UBE3A反義轉錄本，或UBE3A-ATS。針對UBE3A-ATS的ASO的交付在改善轉基因小鼠模型中的Angelman綜合徵症狀方面顯示出有希望的結果。

我們已經從北卡羅來納大學獲得了一種新的基因替代療法的許可。這一新構建的目的是從同一密碼子優化的轉基因盒中表達兩種不同形式的UBE3A mRNA，並有可能成為一種一次性治療疾病的方法。獨特的設計特徵允許短和長hUBE3A亞型以接近內源性的3：1(短/長)比例表達，這一特徵可能有助於支持最佳治療結果。此外，該構建使用人突觸素1啟動子，以限制UBE3A主要在神經元中的表達，這是治療Angelman綜合徵的主要治療靶點。

在一項已發表的研究中，這種雙重異構體表達盒被包裝到PHP.B衣殼中，並通過腦室注射在新生小鼠模型中給予。該療法顯著改善了Angelman綜合徵小鼠的運動學習和先天行為(PMID：34676830)。它使Angelman綜合徵小鼠對癲癇發生和癲癇點燃引起的相關海馬神經病理具有彈性。這些結果證明瞭雙異構體hUBE3A基因轉移治療AS的可行性、耐受性和治療潛力。

為了將這些發現推進到可翻譯的幹預措施中，我們的合作者將雙異構體表達盒包裝到AAV9衣殼中，並進行了動物概念驗證研究。總體而言，這些結果與已發表的描述新生兒ICV輸送類似劑量的PHP.B/hUBE3Aopt載體(PMID：34676830)的數據高度一致，並支持繼續開發。正在進行的和未來的工作重點是確定IND支持研究的最佳劑量和給藥途徑。

據估計，美國和歐洲有5.5萬名安傑曼綜合徵患者。

治療脆性X綜合徵的TSHA-114

我們正在開發TSHA-114用於治療脆性X綜合徵，這是自閉症和認知障礙最常見的單基因原因，全球約每6000人中就有一人受到影響。脆性X綜合徵在三歲左右被診斷出來，其特徵是焦慮、攻擊性、多動症、注意力缺陷以及睡眠和交流中斷。

脆性X綜合徵是由FMR1基因5‘非翻譯區CGG三聯體重複序列的病理性擴張引起的。三聯體的擴展超過正常的5-55重複到200或更多會導致基因啟動子的高甲基化，並關閉編碼蛋白，脆性X智力低下蛋白，或FMRP的轉錄和翻譯。擴展的重複序列還誘導RNA：DNA異源雙鏈的形成，從而誘導表觀遺傳基因沉默。雖然大多數脆性X綜合徵患者不表達FMRP，但一些完全突變的人產生的蛋白質量很少(不到正常水平的10%)。FMRP在未受影響的人羣中的表達在不同人之間差異很大。目前對脆性X綜合徵的藥物治療僅針對症狀緩解。

我們使用TSHA-114對脆性X(Fmr1 KO)動物模型進行了概念驗證研究。在鞘內注射TSHA-114 12個月後，野生型小鼠的行為、血清學或病理組織學標誌物沒有明顯的不良反應。TSHA-114處理後的FMRKO顯示，FMRP在給藥後廣泛表達於整個腦組織。TSHA-114處理的FMRKO小鼠表現出對聽源性癲癇發作的強烈抑制和恐懼條件反射行為的正常化。此外，對晝夜運動活動的評估顯示多動和睡眠的恢復。對轉基因表達和個體小鼠行為反應的評估表明，FMRP表達水平與藥物療效之間存在相關性。
 

研究結果有力地支持了繼續發展。正在進行的和未來的工作重點是確定IND支持研究的最佳劑量和給藥途徑。

據估計，美國和歐洲有7.5萬名脆性X綜合徵患者。

許可協議

與德克薩斯大學西南醫學中心的研究、合作和許可協議

2019年11月，我們代表UT Southwest與德克薩斯大學系統董事會簽訂了研究、合作和許可協議，或UT Southwest協議，該協議於2020年4月修訂。

17

與UT Southwest協議相關，我們在UT Southwest的某些專利權下獲得了全球獨家免版税許可，在UT Southwest的某些專有技術下獲得了非獨家的全球免版税許可，在每個情況下，我們都可以製造、製造、使用、銷售、提供銷售和進口許可產品，以用於某些特定的適應症。此外，我們在UT Southwest的某些專利和專有技術項下獲得了非獨家的、全球範圍的、免版税的許可，用於所有人類用途，並有權優先在某些此類專利權利項下獲得獨家許可，並有權在其他專利權利項下談判獨家許可。我們被要求使用商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准並將至少一種許可產品商業化。

根據UT Southwest協議，我們向UT Southwest發行了2,179,000股普通股。根據UT Southwest協議，我們對UT Southwest沒有任何未來里程碑或特許權使用費義務，但與專利維護相關的費用除外。

UT Southwest協議在每個國家/地區和每個許可產品的基礎上，在該國家/地區對此類許可產品的許可專利的最後有效主張到期時到期。在最初的研究期限結束後，我們可以在向德克薩斯大學西南分校發出書面通知後的任何時間，以適應症和許可產品為基礎終止協議。任何一方如實質性違反協議或另一方資不抵債，均可終止協議。

與Abeona(CLN1疾病)的許可協議

2020年8月，我們與Abeona Treateutics Inc.或Abeona達成了一項許可協議，即Abeona CLN1協議。關於Abeona CLN1協議，我們獲得了獨家的、全球範圍的、有版税的許可證，有權根據最初由北卡羅來納大學教堂山分校和Abeona分校開發的某些專利、訣竅和材料授予再許可，以研究、開發、製造、製造、使用和商業化用於預防、治療或診斷人類CLN1病(巴頓病的一種形式)的基因療法許可產品。

在許可證授予方面，我們在2020財年向Abeona一次性支付了300萬美元的預付許可費。我們有義務向Abeona支付與監管相關的里程碑高達2600萬美元，每個許可產品的銷售相關里程碑高達3000萬美元，以及許可產品淨銷售額的高個位數版税。版税是按許可產品和國家/地區支付的，直至涉及許可產品的最後一項許可專利在銷售許可產品的國家到期或被撤銷或完全被拒絕，在銷售該產品的國家/地區失去市場排他性，或如果在該國家/地區不存在許可產品且在該國家/地區不存在市場排他性，則自該許可產品在該國家/地區首次商業銷售之日起十年內支付。此外，在簽訂Abeona CLN1協議的同時，我們與Abeona簽訂了採購和償還協議，根據該協議，我們從Abeona購買了特定庫存，並向Abeona償還了之前發生的某些研發成本，在2020財年支付的總代價為400萬美元。

2021年12月，與Abeona CLN1協議相關的監管里程碑被觸發，因此，我們在截至2021年12月31日的年度綜合運營報表中記錄了300萬美元的研發費用。里程碑費用於2022年1月支付，在截至2022年12月31日的年度綜合現金流量表中被歸類為投資流出。在截至2022年12月31日的年度內，沒有支付或觸發任何額外的里程碑付款。

Abeona CLN1協議在許可產品的最後一個版税期限到期後，按國家/地區和許可產品逐個終止。任何一方如實質性違反協議或另一方資不抵債，均可終止協議。為方便起見，我們可以事先書面通知Abeona終止協議。

與Abeona的許可協議(Rett綜合徵)

2020年10月，我們與Abeona簽訂了許可協議或Abeona Rett協議，根據該協議，我們獲得了獨家的、全球性的、有版税負擔的許可，有權根據最初由北卡羅來納大學教堂山分校、愛丁堡大學和Abeona開發的某些專利、訣竅和材料授予再許可，以研究、開發、製造、製造、使用和商業化用於基因治療和Rett綜合徵相關轉基因使用的許可產品。

在Abeona某些義務的約束下，我們被要求使用商業上合理的努力來開發至少一種許可產品，並在美國將至少一種許可產品商業化。

關於Abeona Rett協議，我們在2020財年向Abeona一次性預付了300萬美元的許可費。我們有義務向Abeona支付與監管相關的里程碑高達2650萬美元，每個許可產品的銷售相關里程碑高達3000萬美元，以及許可產品淨銷售額的高個位數版税。特許權使用費是按許可產品和國家/地區支付的，直到最後一個的到期、撤銷或完全拒絕為止。

18

在銷售許可產品的國家，包括許可產品的許可專利，在產品銷售的國家失去市場排他性，或者，如果在該國家不存在許可產品，並且在該國家不存在市場排他性，則自該許可產品在該國家首次商業銷售起十年。

2022年3月，我們為治療Rett綜合徵的TSHA-102提交的CTA申請獲得了加拿大衞生部的批准，因此觸發了與Rett協議相關的監管里程碑付款。在截至2022年12月31日的年度綜合運營報表中，我們在研發費用中記錄了100萬美元。這一里程碑式的費用於2022年7月支付，並在截至2022年12月31日的年度綜合現金流量表中被歸類為投資流出。

Abeona Rett協議在許可產品的最後一個版税期限到期後，按國家/地區和許可產品逐個終止。任何一方如實質性違反協議或另一方資不抵債，均可終止協議。為了方便起見，我們可以終止協議。

與Astellas簽訂期權協議

在2022年10月21日，或生效日期，我們與Audentes Treateutics，Inc.(d/b/a Astellas基因療法)或Astellas簽訂了期權協議。

TSHA-120巨型軸索神經病

根據期權協議，我們授予Astellas獨家選擇權，以獲得獨家的、全球範圍的、特許權使用費和里程碑式的權利和許可(A)研究、開發、製造、製造、使用、銷售、要約出售、銷售、進口、出口和以其他方式開發、或集體開發或開發截至生效日期稱為TSHA-120或120 GaN產品的產品。以及與此有關的用於治療GAN的任何備份產品或用於治療GAN的任何其他基因治療產品，該產品由我們或我們的任何聯屬公司控制，或我們或我們的任何聯屬公司就其控制的知識產權，或GAN產品，以及(B)在我們或我們的任何聯屬公司就該等開發或GAN期權而控制的任何知識產權之下。在某些延期的情況下，在Astellas收到(I)我們與FDA就120 GaN產品於2022年9月19日發送給FDA的B型第二階段結束會議的正式會議記錄，(Ii)FDA關於B型第二階段結束會議的所有書面反饋，以及(Iii)我們發送給FDA的關於B型第二階段結束會議的所有簡報文件後，GAN選項可從生效日期起通過指定的時間段行使。

TSHA-102 Rett綜合徵

根據期權協議，吾等亦授予Astellas獨家選擇權，以取得獨家、全球性、特許權使用費及里程碑式的權利及許可(A)使用任何RETT產品(定義見下文)，及(B)根據吾等或吾等任何聯屬公司就該等開發或RETT期權而控制的任何知識產權，以及連同GAN期權各自擁有一項選擇權。在某些延期的情況下，在Astellas收到(1)來自女性兒科試驗的某些臨牀數據和(2)與TSHA-102有關的某些特定數據，或與(I)截至生效日期已知為TSHA-102的產品及其用於治療Rett綜合徵的任何備份產品有關的特定數據後的一段指定時間內，可行使RETT選項。以及(Ii)由我們或我們的任何關聯公司控制的、或由我們或我們的任何關聯公司控制的用於治療Rett綜合徵的任何其他基因治療產品，或與其有關的、涉及其開發的知識產權的任何其他基因治療產品或Rett產品。

雙方同意，如果Astellas行使期權，雙方將在特定期限內，真誠地就期權協議中概述的條款和條件談判許可協議，包括由Astellas支付有待確定的預付款、某些有待確定的里程碑付款，以及某些有待確定的GAN產品和/或Rett產品的淨銷售額的許可使用費(視情況而定)。

知識產權

我們積極尋求通過各種方式保護我們的專有技術、發明和其他對我們的業務發展具有重要商業意義的知識產權，例如尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們也可能依靠與我們的專有技術平臺有關的商業祕密和技術訣竅，依靠持續的技術創新和許可內的機會來發展、加強和保持我們在基因治療領域的地位，這可能對我們的業務發展至關重要。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權利來保護其他可能被用來發現和驗證靶點的技術，以及可能被用來製造和開發新的基因治療產品的技術。我們是許可協議的一方，這些協議賦予我們在我們的基因治療產品和製造我們的產品中使用特定技術的權利。還可以通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)來提供額外的監管保護。

19

截至2023年2月16日，我們批准了2項將於2038-2039年到期的美國專利、2項將於2038年到期的外國專利、8項未決的《專利合作條約》(PCT)申請、63項未決的外國專利申請和17項未決的美國實用新型專利申請，這些申請一旦發佈，預計將在2037年至2043年之間到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。我們的政策是提交專利申請，以保護可能對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明的改進。專利申請和針對特定候選產品的專利摘要如下：

TSHA-102

我們從德克薩斯大學系統的董事會獲得了四項針對微型基因編碼的全球未決專利申請的許可MeCP2包裝成AAV載體，以及使用該載體治療Rett綜合徵的方法。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2040年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

我們還從愛丁堡大學和格拉斯哥大學獲得了11項針對MECP2表達盒的全球未決專利申請，用於基因治療。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2038年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。我們還從愛丁堡大學和格拉斯哥大學獲得了一項日本專利和一項澳大利亞專利的授權，每項專利都聲稱擁有包含它們的MECP2表達盒和載體，以及它們用於治療Rett綜合徵的用途。假設及時支付所有維護費，這些專利將於2038年到期。

我們還從北卡羅來納大學教堂山分校獲得了11項全球正在進行的專利申請許可，這些專利申請針對的是抑制MECP2表達的反饋使能合成基因，並將這些合成基因用於治療Rett綜合徵。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2039年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

TSHA-120

我們從德克薩斯大學系統董事會獲得了9項針對包裝在AAV載體中的鉅細胞生長素編碼轉基因的全球未決專利申請，以及使用該載體治療巨型軸索神經病的方法。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2041年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

TSHA-118

我們向包裝到AAV載體中的棕櫚酰蛋白質硫酯酶1編碼的轉基因以及使用該載體治療CLN1疾病(巴頓病的一種形式)的方法授予某些專利權。具體地説，根據我們與Abeona Treateutics，Inc.的許可協議，我們在全球範圍內授權了Abeona Treateutics，Inc.的10項未決專利申請。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2040年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

此外，根據Abeona CLN1協議，我們已經向北卡羅來納大學教堂山分校授予了全球9項未決專利申請的再許可。任何基於這些專利申請的專利，如果發佈，預計將於2037年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。我們還授權了一項美國專利，聲稱擁有CLN1表達盒和含有該表達盒的載體的權利，假設所有維護費都及時支付，這些專利將於2038年到期。

TSHA-105

我們從北卡羅來納大學教堂山分校獲得了針對包裝在AAV載體中的SLC13A5編碼轉基因的全球未決專利申請，以及使用該載體治療SLC13A5缺乏症的方法。任何聲稱優先於此PCT申請的專利，如果發佈，預計將於2041年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

我們還從德克薩斯大學系統董事會獲得了一項針對包裝在AAV載體中的SLC13A5編碼轉基因的未決PCT申請，以及使用該載體治療SLC13A5缺乏症的方法。任何聲稱優先於此PCT申請的專利，如果發佈，預計將於2042年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

TSHA-121

我們從德克薩斯大學系統董事會獲得了一項針對CLN7編碼AAV載體中的轉基因的美國未決PCT申請，以及使用該載體治療與CLN7異常表達相關疾病的方法。任何聲稱優先於本PCT申請的專利，如果發佈，預計將於2042年到期，而不考慮任何

20

可能的專利期限調整、監管延期或終止免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

TSHA-106

我們從德克薩斯大學系統董事會獲得了一項針對針對UBE3A的RNA幹擾(RNAi)構建體的未決PCT申請，以及使用這些構建體治療Angelman綜合徵的方法。任何聲稱優先於此PCT申請的專利，如果發佈，預計將於2042年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

我們還從北卡羅來納大學教堂山分校獲得了11項針對R UBE3A編碼以AAV載體包裝的轉基因的全球未決專利申請，以及使用該載體治療Angelman綜合徵的方法。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2040年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

TSHA-113

我們從德克薩斯大學系統董事會獲得了針對針對MAPT的RNA幹擾(RNAi)構建體的一項未決的PCT申請，以及使用這些構建體治療tauopathy的方法。任何聲稱優先於此PCT申請的專利，如果發佈，預計將於2042年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

脆性X綜合徵

我們從德克薩斯大學系統董事會獲得了一項針對包裝在AAV載體中的FMR1編碼轉基因的未決PCT申請，以及使用該載體治療與FMR1異常表達相關的疾病(如脆性X綜合徵)的方法。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2043年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和機密信息來發展和維護我們的專有地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們尋求保護員工、顧問、科學顧問、承包商和其他可能獲得專有信息的人，根據這些信息，他們有義務將他們在任職期間或服務期間做出的發明轉讓給我們。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。

政府監管

美國食品和藥物管理局(FDA)和聯邦、州和地方各級以及其他國家的監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監控和審批後報告等方面進行了廣泛的監管。

生物製品受《食品、藥品和化粧品法》(FDCA)和《公共衞生服務法》(PHSA)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

美國生物製品法規

FDA在生物製品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

21

臨牀前和臨牀發展

在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是一般研究計劃以及臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究，化學、製造和控制信息，以及任何可用人類數據或文獻，以支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受國家衞生研究院(NIH)指南規定的地方層面的監督。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀前研究、臨牀試驗和臨牀研究結果的要求。

為了對候選產品進行BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或組合在一起：

22

當這些階段重疊或組合時，試驗可稱為階段1/2或階段2/3。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品特徵的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀研究，包括髮現研究患者或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果一項臨牀研究不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀研究的批准。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。FDA監管產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。

BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。FDA自申請人提交BLA之日起有60天的時間發出拒絕提交信函或接受BLA備案，表明其足夠完整，可以進行實質性審查。

一旦BLA被接受備案，FDA的目標是在接受備案申請後10個月內審查標準申請，或者，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受備案申請後6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延長了審查過程。FDA審查BLA以確定產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保和保持產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會發出完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清，其中可能包括可能需要進行更多臨牀研究。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准BLA和風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保產品的好處大於其風險。RMS是一種用於管理已知或

23

這些措施可能包括藥物使用指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交了BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

再生醫學高級療法，或RMAT，被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修飾的轉基因細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進RMATs的有效開發和加快審查，RMATs旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況。RMAT的新藥申請或BLA可能有資格通過以下方式獲得優先審查或加速批准：(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點，或(2)依賴於從大量地點獲得的數據。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的再生醫學療法可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)來滿足這些要求；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測。

任何提交給FDA審批的生物產品的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型的計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果一種產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改進，則有資格優先審查該產品。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後六個月內對營銷申請採取行動。

此外，在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性而研究的產品，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、RMAT指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

24

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者在美國影響20萬人或超過20萬人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同適應症的相同生物藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者如果孤兒藥物排他性持有者不能保證有足夠數量的孤兒藥物可用，以滿足患有該藥物的疾病或條件的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據修訂後的FDCA，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物和生物製品，“罕見兒科疾病”的定義是指一種嚴重或危及生命的疾病，在這種疾病中，嚴重的危及生命的表現主要影響到從出生到18歲的個人，這種疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響20萬人或更多，而且沒有合理的預期，在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物的成本將來自在美國銷售此類藥物。罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得代金券，該代金券可用於在罕見兒科疾病藥物產品獲得批准之日後獲得後續人類藥物或生物應用的優先審查，稱為優先審查憑證或PRV。贊助商可以在提交NDA或BLA之前要求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其NDA或BLA批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商，如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單，並且滿足所有資格標準，則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能會被出售或轉讓不限次數。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，PRV有可能獲得批准至2026年9月30日。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了一定的程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守和其他方面的監管遵守。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守法規要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；強制進行上市後研究或臨牀研究以評估新的安全性

25

風險；或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

患者保護和平價醫療法案，經醫療保健和教育協調法案或統稱為ACA修訂，包括一個副標題，稱為生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。到目前為止，一些生物仿製藥已根據BPCIA獲得許可，許多生物仿製藥已在歐洲獲得批准。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

26

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。儘管上述關於美國的許多問題同樣適用於歐洲聯盟，但審批程序因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

其他醫療保健法律和合規性要求

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於：美國聯邦《反回扣條例》、《民事虛假索賠法》、1996年《健康保險可攜性和責任法案》或HIPAA，以及類似的外國、聯邦和州欺詐和濫用、透明度和隱私法。

除其他事項外，美國聯邦反回扣法規禁止個人和實體故意索取、接受、提供或支付報酬，以引誘或回報個人推薦，或購買或推薦可根據任何聯邦醫療保健計劃支付的物品或服務。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西，包括股票期權。美國聯邦反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和其他人之間的安排。有一些法定例外和監管安全港保護一些常見活動不受起訴，但它們的範圍很窄，涉及薪酬的做法，如諮詢協議，可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦，如果它們不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據美國聯邦反回扣法規，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，就民事虛假索賠法而言，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事和刑事虛假索賠法以及民事金錢懲罰法，包括民事虛假索賠法，可以通過民事舉報人或法定訴訟強制執行，其中禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的向聯邦政府(包括聯邦醫療保健計劃)付款的索賠。例如，《民事虛假索賠法》禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意向聯邦政府提出、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，希望客户為該產品向聯邦計劃收費。

HIPAA為明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，而不考慮付款人(例如，公共或私人)，以及明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療保健事務有關的重大事實或作出任何與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的重大虛假陳述等，規定了額外的聯邦民事和刑事責任。與聯邦反回扣法規類似，一個人或實體可以被判違反HIPAA，而不實際瞭解該法規或沒有違反該法規的具體意圖。此外，經2009年《衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法案》修訂的HIPAA及其各自的實施條例對HIPAA涵蓋的實體提出了某些要求，其中包括某些醫療保健提供者、醫療保健結算中心和健康計劃，以及代表其提供涉及個人可識別健康信息(稱為商業夥伴)的服務的個人和實體，這些信息涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸，以及其承保分包商。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

美國聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(目前定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)支付或進行其他價值轉移有關的信息

27

(如醫生助理和執業護士)和教學醫院，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

我們還受制於與上述每一項聯邦法律類似的其他美國州和外國法律，如反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於銷售或營銷安排和涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，或適用於無論付款人如何，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，州和當地法律要求製藥公司報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息，要求報告與藥品定價有關的信息的州法律，要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及管理健康信息隱私和安全的州和外國法律，在某些情況下，這些法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，從而使合規努力複雜化。如果我們的運營被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於重大民事、刑事和行政處罰、監禁損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們業務的指控。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售，如果獲得批准，在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平(如果有的話)。是否承保我們的任何候選產品，如果獲得批准，承保範圍和報銷金額將根據計劃逐一做出決定。此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付者的承保和報銷可能有很大差異。

儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。

對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方決定不覆蓋產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何生物候選藥物提供足夠的覆蓋範圍和資金將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐洲聯盟的許多國家都提高了藥品的折扣要求，隨着各國的努力，這些努力可能會繼續下去

28

管理醫療保健支出，特別是在歐洲聯盟許多國家經歷嚴重的財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。

2010年3月頒佈的ACA極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些對製藥和生物技術行業具有特殊重要性的條款，包括但不限於管理聯邦醫療保健計劃登記的條款，一種新的方法，根據該方法計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額計算年費。自ACA頒佈以來，司法、國會和行政部門對ACA的某些方面提出了挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前也不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括向醫療保險提供者支付的醫療保險金額每財年總計減少2%，並減少向幾種類型的醫療保險提供者支付的金額。這些削減於2013年4月生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，除非國會採取進一步行動，否則這些削減將一直有效到2032年。此外，2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府追回向醫療服務提供者支付的多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。國會正在考慮額外的醫療改革措施。

此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(I)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥物和生物製品談判的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，(Ii)對聯邦醫療保險B部分或D部分覆蓋的某些藥品和生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，

29

拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。

未來可能會採取更多的州和聯邦醫療改革措施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

人力資本資源

我們的人力資本對於幫助我們實現根除中樞神經系統單基因疾病的使命是不可或缺的。我們建立了基於我們的核心價值觀的高績效文化：

30

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和額外的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

截至2022年12月31日，我們有65名員工，均為全職員工。我們幾乎所有的員工都在美國。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們於2019年9月根據德克薩斯州的法律註冊成立。2020年2月，我們轉變為特拉華州的一家公司。我們的主要行政辦公室位於德克薩斯州達拉斯的帕加索斯公園大道1430000號，郵編：75247，電話號碼是(214)612-0000。

可用信息

我們的互聯網網址是Www.tayshagtx.com。除了本年度報告中包含的關於我們和我們的子公司的信息外，還可以在我們的網站上找到關於我們的信息。我們的網站和網站中包含或鏈接到我們網站的信息不是本年度報告的組成部分。

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)條提交或提交(經修訂)的這些報告的修正案，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費獲取。此外，美國證券交易委員會還維護着一個互聯網網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會的網站地址是Www.sec.gov.

31

第1A項。RISK因子。

以下信息闡述了可能導致我們的實際結果與我們在本Form 10-K年度報告中所做的前瞻性陳述以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中所包含的風險因素。除了本Form 10-K年度報告和我們的其他公開申報文件中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下描述的風險。我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到任何這些風險的損害。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險或我們目前沒有意識到的其他因素對我們的業務構成重大風險，也可能損害我們的業務運營。

影響我們業務的部分風險

我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。這些風險在本“風險因素”一節中有更全面的描述，包括：

32

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。這些因素使人們對我們繼續經營下去的能力產生了極大的懷疑。

自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續發生重大的費用和運營虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.66億美元和1.745億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.014億美元。我們從股權融資中獲得的4.385億美元的總收益為我們的業務提供了資金，其中包括我們的首次公開募股(IPO)、高盛公司、SVB Securities LLC(f/k/a SVB Leerink LLC)、富國證券(Wells Fargo Securities，LLC)和我們(截至2021年10月5日)根據我們的銷售協議、SVB Securities LLC(f/k/a SVB Leerink LLC)、富國證券(Wells Fargo Securities，LLC)和我們之間(日期為2022年3月30日的銷售協議第1號修正案)根據我們的銷售協議或承銷協議出售普通股、根據我們的承銷協議或承銷協議出售普通股。從我們與硅谷銀行的貸款協議和2022年10月21日的期權協議，或與Audentes Treateutics，Inc.(d/b/a Astellas基因療法)或Astellas的期權協議，或2022年10月21日的證券購買協議，或與Astellas的證券購買協議(連同期權協議，Astellas交易)，或從我們與硅谷銀行的貸款協議，或從2022年10月26日的後續發行，可轉換優先股的IPO前私募配售，或與Astellas的期權協議，或與Astellas的期權協議，Astellas交易。我們沒有獲準商業化的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。

我們所有的候選產品仍處於臨牀或臨牀前開發階段。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計可能需要幾年時間，如果有的話，我們才能擁有商業化的產品。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

2022年，我們從Astellas交易中獲得了收入；然而，到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生可觀收入的候選產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，獲得監管部門的批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品，以及發現和開發其他候選產品。我們只是在

33

大多數這些活動的初步階段和我們所有的候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生任何足以實現盈利的收入或收入。

即使我們實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持我們的開發努力、獲得產品批准、使我們的產品多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

這些因素和其他因素使人們對我們繼續經營的能力產生了極大的懷疑，這可能會對我們普通股的價格產生負面反應。如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，並可能獲得低於這些資產在我們財務報表上的價值，投資者很可能會損失他們的全部或部分投資。此外，由於擔心我們履行合同義務的能力，認為我們可能無法作為一家持續經營的企業繼續經營的看法可能會阻礙我們尋求戰略機會或經營業務的能力。此外，如果投資者或其他融資來源仍然對我們作為持續經營企業的能力仍有很大懷疑，則可能不願以商業合理的條款向我們提供額外資金，或者根本不願意。

我們的經營歷史有限，沒有產品商業化的歷史，這可能會使投資者難以評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的基因治療公司，運營歷史有限。我們於2019年開始運營，到目前為止，我們的運營主要集中在組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金以及達成合作和許可協議，為我們的候選產品和基因治療流水線進行臨牀前研究和開發活動。到目前為止，我們還沒有證明我們有能力成功完成臨牀試驗，包括關鍵的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，生產商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們將需要開發商業能力，但我們可能不會成功做到這一點。

我們將需要大量的額外資金來履行我們的財務義務和實現我們的業務目標。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫削減計劃中的業務和對增長戰略的追求。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。在接下來的幾年裏，當我們對我們的候選產品進行臨牀試驗、啟動我們候選產品的未來臨牀試驗、推進我們的臨牀前計劃、為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求市場批准以及推進我們可能開發或以其他方式收購的任何其他候選產品時，我們預計將繼續產生鉅額費用和運營虧損。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的收入，如果有的話，將主要來自銷售我們預計在幾年內不能投入商業使用的產品，如果根本沒有的話。如果我們開發或以其他方式收購的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、分銷和製造相關的鉅額商業化費用。我們還預計，與創建額外基礎設施以支持上市公司運營相關的費用將會增加。

截至2022年12月31日，我們擁有8790萬美元的現金和現金等價物。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以支付我們到2024年第一季度的運營費用和資本需求。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們在此之前消耗我們的可用資本，包括我們開發活動的變化和進展、獲得更多候選產品以及法規的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

34

我們將需要額外的資金來實現我們的業務目標，包括對我們的候選產品進行正在進行的和計劃中的臨牀試驗。額外的資金可能不會及時、以優惠的條件或根本不能獲得，而且如果籌集到這些資金，可能不足以使我們繼續實施我們的長期業務戰略。此外，我們籌集額外資本的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化的不利影響，包括數十年來的高通脹和對美國或其他主要市場衰退的擔憂，以及最近美國和全球信貸和金融市場的中斷和波動，包括新冠肺炎疫情。資本市場和整體經濟的疲軟和波動也可能增加我們的借貸成本。如果我們無法籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫削減我們計劃的業務和我們增長戰略的追求。

我們現有的債務限制可能會限制我們經營業務的靈活性。此外，吾等可能被要求提前支付或償還未償債務，或若吾等不能滿足某些條件，吾等可能無法提取定期貸款協議項下的剩餘部分。

2021年8月12日，我們與貸款人或貸款人簽訂了貸款和擔保協議，或定期貸款協議，硅谷銀行作為貸款人的行政代理和抵押品代理，或代理，提供四批總計高達1.00億美元的定期貸款。定期貸款協議包含各種契約，限制了我們從事特定類型交易的能力。這些公約限制了我們的能力，其中包括：

根據定期貸款協議，任何違反這些公約的行為都可能導致違約。如果(其中包括)我們的業務、運營或條件發生重大不利變化，可能包括我們償還定期貸款協議項下我們所欠金額的任何部分的前景發生重大減損，也將發生違約事件。在根據定期貸款協議持續發生違約事件的情況下，貸款人可選擇宣佈所有未清償款項立即到期和應付、以吾等根據定期貸款協議授予貸款人擔保權益的抵押品為抵押品，或以其他方式行使有擔保債權人的權利。定期貸款協議項下的未償還金額以吾等所有現有及未來資產作抵押，不包括受負質押安排規限的知識產權。

在結束時，我們動用了作為第一批可用4,000萬美元中的3,000萬美元。我們在2021年12月29日提取了第一批資金中剩餘的1000萬美元。

在需要償還債務時，我們可能沒有足夠的可用現金來償還或再融資。在這種情況下，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的臨牀前和臨牀產品開發或商業化

35

努力或授予他人開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的收入，我們可能會通過股票發行、政府或私人團體贈款、債務融資以及許可和合作協議的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何其他承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能需要放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，以可能對我們不利的條款授予許可證，或承諾未來的支付流。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

影響金融機構、金融服務業公司或整個金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金、違約或不良表現的實際事件或擔憂，可能會對我們的運營和流動資金產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利事態發展的實際事件，或關於任何此類事件的擔憂或謠言，過去曾導致並可能在未來導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉，後者指定聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。

儘管美國財政部、美聯儲和聯邦存款保險公司在一份聲明中表示，SVB的所有儲户僅在關閉之日後的一個工作日後就可以提取所有資金，但更廣泛的金融服務業的不確定性和流動性擔憂依然存在。通貨膨脹和利率的快速上升導致之前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降。美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會宣佈了一項計劃，向金融機構持有的此類政府證券擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的損失風險。然而，廣泛的客户取款需求或金融機構對即時流動性的其他需求可能會超出此類計劃的能力。不能保證美國財政部、FDIC和聯邦儲備委員會在未來其他銀行或金融機構及時關閉或根本不關閉的情況下，提供獲得未投保資金的途徑。

我們獲得足以為我們的業務提供資金的現金和現金等價物的機會，可能會受到與我們有直接安排的金融機構的嚴重損害，這些金融機構直接面臨流動性限制或破產。此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本不融資。可用資金的任何實質性下降或我們獲得現金和現金等價物的能力都可能對我們支付運營費用的能力產生不利影響，導致我們違反合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法，其中任何一項都可能對我們的運營和流動性產生重大不利影響。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營結果可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響，包括數十年的高通脹和對美國或其他主要市場衰退的擔憂。例如，新冠肺炎疫情已導致資本和信貸市場極度波動和中斷。此外，俄羅斯入侵烏克蘭可能會對全球經濟、社會和市場狀況造成長期的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。例如，雖然我們目前在烏克蘭或俄羅斯沒有任何業務，但我們不知道俄羅斯入侵烏克蘭會在多大程度上影響我們目前的任何供應商，以及他們向我們提供供應和服務的能力。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響的所有方式。

36

與我們的候選產品開發相關的風險

我們的開發工作處於非常早期的階段，我們所有的候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段。如果我們不能成功開發、獲得監管部門對這些或任何其他適應症候選產品的批准並將其商業化，或成功開發任何其他候選產品，或在開發過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到損害。

我們的開發工作處於非常早期的階段，我們所有的候選產品仍處於臨牀或臨牀前開發階段。我們的每一項計劃和候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、監管批准、獲得製造供應、能力和專業知識、建立商業組織或成功地外包商業化、大量投資和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們沒有任何被批准用於商業銷售的產品，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們從候選產品中獲得收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化，我們預計這在幾年內都不會發生。TSHA-102、TSHA-120或我們開發或以其他方式可能獲得的任何其他候選產品的成功將取決於幾個因素，包括：

如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們開發的候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們開發的任何候選產品都沒有獲得營銷批准，我們可能無法繼續運營。

我們打算確定和開發新的候選基因治療產品，這使得很難預測候選產品開發的時間、成本和潛在的成功。

我們的戰略是識別、開發和商業化使用AAV9衣殼的候選基因治療產品，以便在鞘內將治療性轉基因輸送到特定類型的細胞。我們未來的成功取決於這些新的治療方法的成功開發。到目前為止，很少有利用基因轉移的產品在美國或歐洲獲得批准，也沒有使用鞘內給藥方法的基因治療產品獲得批准。基因轉導技術的臨牀試驗數量有限，只有兩種候選產品獲得FDA批准。

37

雖然AAV9已經在許多臨牀試驗中進行了測試，並用於目前批准的兩種產品，但我們不能確定我們的AAV9候選產品將成功完成臨牀前研究和臨牀試驗，或者它們不會導致重大不良事件或毒性。我們也不能確定我們是否能夠在未來的臨牀前研究或臨牀試驗中避免引發毒性，或者我們的鞘內給藥方法不會引起不可預見的副作用或其他挑戰。任何這樣的結果都可能影響我們開發候選產品的能力，包括我們招募患者參加臨牀試驗的能力。由於這些因素，我們更難預測候選產品開發的時間和成本，我們也無法預測我們的方法應用於基因治療或任何類似或競爭計劃是否會導致任何候選產品的識別、開發和監管批准，或者其他基因治療計劃不會被認為更好或更具吸引力。不能保證我們未來遇到的與我們目前的基因治療產品候選產品或我們的任何研究計劃相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。在實現可持續、可重複和可擴展的生產方面，我們可能還會遇到延遲和挑戰。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或臨牀試驗，或將我們可能及時或有利可圖地開發的任何候選產品商業化。

由於基因療法是新穎的，管理我們可能開發的任何候選產品的監管環境是嚴格、複雜、不確定的，並且可能會發生變化，因此我們無法預測獲得監管批准的時間和成本，如果我們獲得批准的話，我們可能開發的任何候選產品。

我們開發的任何新的候選基因治療產品的監管要求並不完全明確，可能會發生變化。在更廣泛的遺傳醫學領域，很少有治療產品獲得FDA或EMA的營銷授權。即使是更成熟的符合基因療法或細胞療法類別的產品，監管格局仍在發展中。基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。此外，負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人員有很大重疊。例如，在美國，FDA在其生物製劑評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。

我們的候選產品需要符合FDA管理的監管框架下適用於任何新生物的安全性和有效性標準。除了FDA的監督和機構審查委員會的監督外，根據美國國立衞生研究院(National Institutes of Health，簡稱NIH)發佈的指導方針，基因治療臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督。IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。

同樣的情況也適用於歐盟。EMA的高級治療委員會(CAT)負責評估高級治療藥物產品的質量、安全性和有效性。先進治療藥物產品包括基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程藥物。CAT的作用是為提交給EMA的基因治療候選藥物的上市授權申請準備一份意見稿。在歐洲聯盟，基因治療產品的開發和評估必須在相關歐盟指南的背景下進行考慮。EMA可能會發布關於基因治療產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。因此，應用於基因治療產品和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何候選基因治療產品，但目前仍不確定。

在基因治療和基因調控產品領域，其他人進行的臨牀前研究或臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改對我們可能開發的任何候選產品的批准要求，或限制使用基因調控技術的產品的使用，這兩種情況中的任何一種都可能損害我們的業務。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品的候選產品更昂貴，花費的時間也更長。此外，由於我們正在開發新的潛在疾病治療方法，在某些情況下，幾乎沒有潛在的新終點和方法的臨牀經驗，FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供臨牀有意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。此外，我們可能無法確定或開發適當的動物疾病模型來支持或支持計劃中的臨牀開發。我們在臨牀開發中可能進行或依賴的任何自然歷史研究可能不會被FDA、EMA或其他監管機構接受。管理現有或未來條例或立法的管理機構不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下利用基因調控技術生產和銷售產品。此外，監管行動或私人

38

訴訟可能會導致我們的研究計劃或最終產品的商業化產生費用、延誤或其他障礙。此外，一個監管機構的批准可能不代表其他監管機構可能需要批准什麼。

上述監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療藥物的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的研究計劃和開發未來的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行磋商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們確定和開發的任何候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。

臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴、耗時、難以設計和實施的，而且涉及不確定的結果。此外，我們在完成候選產品的開發方面可能會遇到很大的延誤。

我們所有的候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段，他們失敗的風險很高。我們候選產品的臨牀試驗和製造，以及我們產品的製造和營銷，如果獲得批准，將受到美國和我們打算測試和營銷我們候選產品的其他國家和地區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管。在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管部門的批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。特別是，由於我們的候選產品作為生物製品受到監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且存在不確定性。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。即使我們未來的臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定它們的結果將支持我們的候選產品的安全性和有效性，或者支持此類候選產品的繼續臨牀開發。我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

此外，即使這些試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交我們的候選產品供批准之前，可能需要進行更多的試驗。對於非常罕見的疾病的臨牀試驗尤其如此，例如用於治療Rett綜合徵的TSHA-102和用於治療GAN的TSHA-120，由於患者人數非常少，很難或不可能進行兩項傳統的、充分的和受控良好的研究，因此FDA或類似的外國監管機構經常被要求在批准此類疾病的治療方法時保持靈活性。例如，在2023年1月，我們報告了在收到正式會議紀要後與FDA舉行的B類第二階段結束會議的反饋。FDA為TSHA-120提供了額外的清晰度，其中MFM32被確認為可接受的終點，並建議在雙盲、安慰劑對照設計中給更多的患者劑量以支持血乳酸。FDA承認，在他們審查我們最近提交給TSHA-120的CMC模塊3修正案之前，我們製造商業材料的總體方法是適當的。此外，一個法域可接受的支持批准的結果可能被另一個監管機構認為不足以支持該另一個法域的監管批准。如果試驗結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

到目前為止，我們還沒有完成任何批准我們的候選產品所需的臨牀試驗。我們可能會在進行任何臨牀試驗時遇到延誤，我們不知道我們的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募和招募患者，或者是否會如期完成，或者根本不知道。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

39

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，或者顯著增加此類試驗的成本，包括：

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA、EMA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。有關當局可因若干因素而實施暫停或終止臨牀試驗，包括未能在

40

根據監管要求或我們的臨牀規程，FDA、EMA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良反應、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化，或者缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

在我們準備提交BLA或營銷授權申請或MAA供監管部門批准之前，我們所有的候選產品都需要進行廣泛的臨牀測試。我們不能肯定地預測我們是否或何時可能完成我們候選產品的臨牀開發，並提交BLA或MAA以供監管部門批准我們的任何候選產品，或者任何此類BLA或MAA是否會獲得批准。我們還可能尋求FDA、EMA或其他監管機構對我們的臨牀開發計劃的反饋，FDA、EMA或此類監管機構可能無法及時提供此類反饋，或者此類反饋可能並不有利，這可能會進一步推遲我們的開發計劃。

我們不能肯定地預測我們是否或何時可能完成給定的臨牀試驗。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從候選產品中創造收入的能力可能會推遲或失去。此外，臨牀試驗中的任何延誤都可能增加我們的成本，減緩開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能損害我們的業務、財務狀況和經營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

FDA、EMA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們不能為我們的候選產品獲得所需的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA、EMA和類似外國當局的批准或其他上市授權所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的相當大的自由裁量權。此外，批准政策、法規以及獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得任何候選產品的監管批准，而且我們可能永遠不會獲得監管部門對我們未來可能尋求開發的任何產品的批准。在我們獲得FDA的監管批准之前，我們以及任何當前或未來的合作伙伴都不允許在美國銷售任何候選藥物產品，在我們獲得EMA的MAA批准或其他國家/地區所需的監管批准之前，我們不能在歐盟銷售BLA。到目前為止，我們只與FDA就臨牀開發計劃或美國境內任何候選產品的監管批准進行了有限的討論。此外，我們只與加拿大衞生部進行了有限的討論，沒有與EMA和其他類似的外國當局就臨牀開發計劃或美國以外任何候選產品的監管批准進行討論。

在獲得批准在美國或國外將任何候選藥物產品商業化之前，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或外國監管機構滿意地證明，這些候選藥物對於其預期用途是安全、純淨和有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准之前或之後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們臨牀開發計劃的要素。

在大量正在開發的產品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的審批程序，並已商業化。漫長的審批和營銷授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准和營銷授權來營銷我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們已經投入了大量的時間和財力來開發我們的臨牀前候選產品。我們的業務取決於我們是否有能力成功完成TSHA-102、TSHA-120和任何未來候選產品的臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門的批准，並在獲得批准的情況下，及時成功地將其商業化。

即使我們最終完成了臨牀測試，並獲得了TSHA-102、TSHA-120或任何未來候選產品的BLA或國外營銷申請的批准，FDA、EMA或適用的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(包括上市後臨牀試驗)的表現來批准或批准其他營銷授權。FDA、EMA或適用的外國監管機構也可以批准或授權銷售比我們最初要求的更有限的適應症或患者羣體的候選產品，而FDA、EMA或適用的外國監管機構可能不批准或授權我們認為對於候選產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准或其他營銷授權方面的任何延誤都會推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

41

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會改變他們的政策，發佈額外的法規或修改現有法規，或採取其他行動，這可能會及時阻止或推遲我們未來正在開發的產品的批准。此類政策或法規變化可能會對我們施加額外要求，可能會推遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何營銷授權的能力。

我們還沒有完成臨牀試驗中任何候選產品的測試。臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不能預示未來臨牀試驗的結果。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果，或以其他方式提供足夠的數據來證明候選產品的有效性和安全性。臨牀前試驗以及第一階段和第二階段臨牀試驗的主要目的是測試安全性，研究藥代動力學和藥效學，並瞭解不同劑量和時間表的候選產品的副作用。臨牀前或動物研究以及早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的大規模療效試驗將會成功，也不能預測最終結果。例如，我們可能無法為我們的候選產品確定合適的動物疾病模型，這可能會推遲或阻礙我們進入臨牀試驗或獲得上市批准的能力。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或者已經成功地通過了初步臨牀試驗。此外，我們的TSHA-102和TSHA-120的1/2期臨牀試驗將涉及較小的患者羣體。由於樣本量較小，這些試驗的結果可能不能代表未來臨牀試驗的結果。此外，儘管其他人進行的其他基因治療臨牀試驗也使用了AAV9載體，但這些試驗不應被視為我們計劃的臨牀試驗將成功的證據。

製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於許多因素，包括在我們的候選產品開發期間監管政策的變化，我們可能會遇到監管延誤或拒絕。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“頂線”和初步結果可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的臨時頂線或初步結果。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或最重要的結果也仍然受到審計和核查程序的制約，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品的安全性和有效性，或者可能在我們的候選產品的開發過程中發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻止或推遲監管部門的批准和商業化，增加我們的成本，或者有必要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

在我們的候選產品商業化銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品是安全、純淨和有效的，可以用於每個目標適應症，並且在測試的任何階段都可能出現失敗。臨牀前研究和臨牀試驗往往不能證明為目標適應症而研究的候選產品的安全性或有效性。此外，在我們的臨牀試驗中評估的患者往往病情嚴重。例如，在我們的TSHA-101臨牀試驗中，一名患者死於肺炎和胸腔積液，並伴有醫院獲得的MRSA感染，主要研究人員和獨立的DSMB認為這與藥物無關。任何副作用或患者死亡都可能影響我們候選產品的開發，即使被認為與藥物無關。任何基於病毒載體的基因治療產品的風險包括免疫原性風險、肝酶升高和插入致癌，即在對細胞生長或分裂至關重要的基因附近插入功能基因導致細胞分裂失控的過程，這可能會增加惡性轉化的風險。

雖然已經開發了新的AAV載體來減少以前報道的第三方基因治療中的副作用，而且AAV9在臨牀試驗和批准的產品中普遍耐受性良好，但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在延遲不良事件的潛在風險。

基因治療產品治療可能出現的副作用包括給藥後早期的免疫反應，雖然不一定對患者的健康不利，但可能會大大限制治療的有效性。例如，在之前涉及其他AAV載體用於基因治療的第三方臨牀試驗中，一些受試者經歷了

42

T細胞抗體反應的發展，在載體進入靶細胞後，細胞免疫反應系統觸發被激活的T細胞去除轉導細胞。其他臨牀前研究表明，大劑量的AAV給藥可能會導致DRG變性而導致毒性。如果我們的載體在其他項目中顯示出類似的效果，我們可能會決定或被要求進行額外的臨牀前研究，或者停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發。

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。我們的每一種主要候選產品預計都將通過鞘內注射進行管理。雖然這種給藥方法已經有幾十年的歷史了，但它在治療中的應用相對較新，目前還沒有基因療法被批准用於鞘內給藥，而且它可能被認為比更常見的給藥方法(如靜脈注射)具有更大的風險。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件不是由藥物或給藥過程或相關程序引起的，FDA、EMA或外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們的候選產品在臨牀試驗中與副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將其開發限制在更狹窄的用途上，在這些用途中，副作用或其他特徵從風險-收益的角度來看不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。FDA或IRB還可能要求我們根據安全信息暫停、中斷或限制我們的臨牀試驗，或者我們進行額外的動物或人體試驗，以瞭解我們候選產品的安全性和有效性，這是我們沒有計劃或預期的。這些發現可能會進一步導致監管機構無法為我們的候選產品提供營銷授權，或者限制批准的適應症的範圍(如果獲得批准)。許多在早期測試中最初表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙該候選產品的進一步開發。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

不能保證我們會及時或完全令FDA或外國監管機構滿意地解決與任何產品相關的不良事件相關的任何問題。此外，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

作為一個組織，我們從來沒有進行過關鍵的臨牀試驗，也可能無法對我們可能開發的任何候選產品進行試驗，包括TSHA-102和TSHA-120。

我們將需要成功完成我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗，包括關鍵的臨牀試驗，以便獲得FDA的批准，將我們的候選產品推向市場。進行後期臨牀試驗和提交成功的BLA是一個複雜的過程。作為一個組織，我們已經啟動了三個1/2期臨牀試驗，以前沒有進行過任何後期或關鍵的臨牀試驗，在準備、提交和起訴監管文件方面經驗有限，並且以前沒有提交過任何候選產品的BLA。此外，我們與FDA的互動有限，無法確定需要對我們的候選產品進行多少額外的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。因此，我們可能無法以導致BLA提交和批准任何候選產品的方式成功和有效地執行和完成必要的臨牀試驗。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。

43

我們尋求治療的疾病患病率很低，可能很難識別和招募患有這些疾病的患者。如果我們在臨牀試驗中患者的登記和/或維護方面遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會延遲或阻止。

成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者。患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質以及對其他試驗患者的競爭。一般來説，遺傳性疾病，特別是我們目前的一些候選產品針對的罕見疾病，發病率和流行率都很低。例如，在美國、歐盟和英國，由致病/可能致病的MECP2突變導致的典型Rett綜合徵的估計可尋址患者人數在15,000到20,000人之間，因此我們可能難以識別和及時招募足夠數量的合格患者進行臨牀試驗。此外，我們或我們的合作者可能進行的任何自然歷史研究可能無法為我們的臨牀試驗提供患者，因為自然歷史研究中登記的患者可能不是我們臨牀試驗的良好候選者，或者可能選擇不參加我們的臨牀試驗。

由於患者登記的時間比預期的長或患者撤回，試驗可能會受到延遲的影響。如果我們無法根據FDA、EMA或外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。科目收生受其他因素影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們對它們的表現的影響將是有限的。

此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以維持這些患者在我們的臨牀試驗中的登記。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能不會成功，或者可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括我們獲得孤兒藥物指定的產品候選產品的潛在市場排他性。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物產品。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物或生物藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義通常是指患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回研發藥物的成本。

在美國，孤兒藥物指定使當事人有權獲得經濟激勵，如税收優惠和用户費用減免。用於治療罕見疾病的藥物或生物製品的臨牀試驗也可能獲得贈款資金的機會，無論這些藥物或生物製品是否被指定為孤兒使用。此外，如果一種具有孤兒藥物稱號的藥物或生物製劑隨後獲得了其具有這種稱號的適應症的第一次上市批准，該產品有權享有七年的市場排他期，這使得fda不能批准同一藥物的另一種上市申請。

44

以及該時間段的指示，但在有限的情況下除外。如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤立藥物的獨家專利權，對於構成“相同藥物”並與我們的候選產品具有相同適應症的產品，我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用的監管機構的批准。

我們已經從FDA獲得了治療GAN的TSHA-120、治療Rett綜合徵的TSHA-102、治療神經節苷脂GM2的TSHA-101和治療SLC13A5缺乏症的TSHA-105的孤兒藥物名稱。此外，TSHA-118還獲得了FDA和EMA指定的治療CLN1疾病的孤兒藥物。我們可能會為我們當前和未來的某些其他候選產品尋求孤兒稱號。然而，我們可能無法成功獲得這些或其他候選產品的孤兒藥物指定，並可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處。即使我們為我們的任何候選產品獲得了孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護這些候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以針對相同的情況獲得批准，並且孤立藥物排他性並不阻止FDA在另一種適應症中批准相同或不同的藥物。即使在一種孤兒藥物被授予孤兒獨家專利並獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後者在臨牀上更好，因為它被證明在很大一部分目標人羣中更安全，更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以批准隨後針對相同疾病的相同藥物的申請。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法生產足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

45

我們獲得了用於治療Rett綜合徵的TSHA-102、用於治療SLC13A5缺乏症的TSHA-105、用於治療CLN1疾病的TSHA-118和用於治療GAN的TSHA-120的罕見兒科疾病名稱。然而，TSHA-102、TSHA-105和TSHA-118的營銷申請如果獲得批准，可能不符合PRV的資格標準，或者罕見的兒科疾病指定計劃可能在FDA能夠考慮我們的憑單之前日落。

我們已經獲得了用於治療GAN的TSHA-120、用於治療CLN1疾病的TSHA-118、用於治療Rett綜合徵的TSHA-102和用於治療SLC13A5缺乏的TSHA-105的罕見兒科疾病名稱。將一種藥物或生物製劑指定為治療一種罕見兒科疾病的產品，並不能保證該藥物或生物製劑的BLA在申請獲得批准時符合一種罕見兒科疾病PRV的資格標準。根據FDCA，我們將需要在我們的原始BLA中為TSHA-102、TSHA-105、TSHA-118、TSHA-120以及我們提交營銷申請的任何其他候選人申請一份罕見的兒科疾病PRV。FDA可以確定，TSHA-102、TSHA-105、TSHA-118、TSHA-120的BLA如果獲得批准，不符合PRV的資格標準，原因包括：

FDA對在2024年9月30日之前獲得兒科罕見疾病指定的藥物授予罕見兒科疾病PRV的權力目前將於2026年9月30日到期。如果TSHA-102、TSHA-105、TSHA-118、TSHA-120的BLA因任何原因沒有在2026年9月30日之前獲得批准，無論它是否符合罕見兒科疾病PRV的標準，它都將沒有資格獲得PRV。然而，FDA授予罕見兒科疾病PRV的權力也有可能通過聯邦立法進一步擴大。

我們已經獲得了用於治療CLN1疾病的TSHA-118的快速通道指定，我們可能會為我們的其他候選產品尋求快速通道指定。即使收到快速通道指定，實際上可能不會導致更快的審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經獲得了用於治療CLN1疾病患者神經認知表現的TSHA-118的快速通道指定，我們可能會為我們的其他候選產品尋求快速通道指定。如果一種藥物或生物製劑用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道指定。不能保證FDA會將這一地位授予我們任何其他擬議的候選產品。如果獲得批准，快速通道指定使產品有資格更頻繁地與FDA互動，討論開發計劃和臨牀試驗設計，以及對申請進行滾動審查，這意味着該公司可以在完成整個提交之前提交其營銷申請的完整部分供審查。根據FDA提供的政策和程序，具有快速通道資格的候選產品的營銷申請可能有資格獲得優先審查，但快速通道資格並不保證任何此類資格或最終獲得FDA的上市批准。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道認證，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這種認證，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得快速通道認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可以隨時撤銷該指定。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須專注於我們確定的特定適應症的開發計劃和候選產品。因此，我們目前主要專注於TSHA-102(Rett綜合徵)和TSHA-120(GaN)的開發，每一種我們都已進入臨牀開發。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品的機會，包括TSHA-101(GM2神經節苷脂增多症)、TSHA-103(SLC6A1)、TSHA-104(SURF1)、TSHA-105(SLC13A5缺乏症)、TSHA-118(CLN1疾病)和TSHA-121(CLN7)或這些候選產品的其他適應症，這些候選產品後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策，例如我們在2022年3月確定的戰略優先順序，可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

46

我們目前正在加拿大進行TSHA-102的1/2期試驗，並計劃未來在美國以外為我們的候選產品進行更多的臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們正在加拿大進行TSHA-102的1/2期臨牀試驗，未來可能會選擇在美國以外的地方進行更多的臨牀試驗，包括在英國、歐洲或其他外國司法管轄區。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制。如果在美國境外進行的臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國的醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並且(Iii)數據可被認為是有效的，而無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品候選在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。

我們可能不會成功地建立一個額外的候選產品渠道。

我們的商業模式以開發治療罕見的單基因中樞神經系統(CNS)疾病患者為中心，通過建立有重點的選擇標準來選擇、開發和推進候選產品，我們相信這些候選產品將通過開發商業化獲得技術和監管成功的可能性很高。除了我們與UT Southwest合作建立的候選產品管道外，我們可能無法繼續識別和開發新的候選產品，包括我們的下一代平臺技術。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發。例如，它們可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不根據我們的方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們產品的商業化可能會被推遲。

有時，我們可能會估計各種科學、臨牀、法規、製造和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成臨牀前研究和臨牀試驗，以及提交監管文件，包括IND/CTA提交。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是建立在各種假設的基礎上的，將來也是如此。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。在我們進行的任何未來臨牀試驗期間，或由於我們進行的任何臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化。

我們的業務和運營可能會受到衞生流行病的影響，包括新冠肺炎大流行。

我們的業務和運營可能會受到衞生流行病的影響，包括正在進行的新冠肺炎病毒，該病毒被世界衞生組織宣佈為全球大流行。遠程工作政策、隔離、就地避難和類似的政府命令、關閉或其他與新冠肺炎大流行或其他衞生流行病相關的對業務運營的限制可能會對生產力產生負面影響，並可能擾亂我們正在進行的研發活動以及臨牀計劃和時間表，其程度部分取決於這些限制的持續時間和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力受到的其他限制。此外，此類訂單還可能影響材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈和製造努力，並可能影響我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗和準備活動的能力。我們預計許多員工將繼續遠程工作或面對面和遠程工作的混合，這帶來了可能影響我們業績的風險、不確定性和成本，包括運營和工作場所文化挑戰、辦公空間需求的不確定性以及更容易受到網絡攻擊。

47

儘管到目前為止，我們目前和計劃中的臨牀試驗的時間和進行還沒有受到新冠肺炎大流行的影響，但包括新冠肺炎大流行在內的健康流行病可能會影響我們未來臨牀試驗的進行，包括：

我們之前報道過，在我們的TSHA-101 1/2期試驗中，一名患者可能在離開試驗地點後感染了新冠肺炎。儘管首席研究員和獨立的dsmb認為患者的死亡與藥物無關，但為了提醒患者，我們對試驗方案進行了微小的修改。

我們截至2021年12月31日的年度財務業績不受新冠肺炎的影響。但是，新冠肺炎的蔓延在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響及其持續時間可能很難評估或預測，但它已經並可能繼續導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎擴散以及相關供應鏈問題、勞動力短缺和通脹上升導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

全球新冠肺炎大流行仍在繼續演變。新冠肺炎大流行對我們的業務和運營(包括我們的臨牀開發和監管工作)的影響程度將取決於高度不確定和無法自信地預測的未來事態發展，例如疾病的持續地理傳播、美國和其他國家未來為控制和治療該疾病患者而造成的業務中斷的持續時間和影響，以及國內和全球疫苗的可獲得性、時機和有效性。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、我們的製造活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

此外，如果持續的新冠肺炎疫情對我們的業務和運營結果產生不利影響，它還可能具有增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險和不確定性的效果。

48

英國退出歐盟可能會對我們在歐盟獲得我們候選產品的監管批准的能力產生不利影響，導致限制或徵收將我們候選產品進口到歐盟的税收和關税，並要求我們產生額外費用，以便在歐盟開發、製造和商業化我們的候選產品。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐。根據聯合王國和歐盟商定的正式退出安排，聯合王國有一個過渡期，直到2020年12月31日，在此期間，歐盟規則繼續適用。勾勒出英國和歐盟未來貿易關係的貿易與合作協議，從2021年1月1日起暫時適用，並於2021年5月1日正式生效。

由於英國適用於我們的業務和我們的候選產品的監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規，英國退歐已經並可能繼續進一步影響與我們候選產品在英國或歐盟的開發、製造、進口、批准和商業化有關的監管制度。例如，英國不再受從歐洲藥品管理局獲得歐盟範圍內營銷和製造授權的集中程序的保護，英國需要單獨的藥品授權程序。由於英國退歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得，都將限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。此外，儘管《貿易與合作協定》規定聯合王國和歐盟之間的醫藥產品零關税貿易，但這種貿易存在着在英國退歐之前不存在的額外的非關税成本。此外，英國脱歐減少了歐盟與英國之間的貿易，歐盟與英國之間的貨物運輸經常出現延誤。英國退歐的持續影響可能會迫使我們限制或推遲在英國或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，或者產生大量額外費用來運營我們的業務，這可能會顯著和實質性地損害或推遲我們創造收入或實現業務盈利的能力。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化可能會給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。

與我們的候選產品製造相關的風險

基因療法是新穎、複雜和難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的供應。

我們目前依靠包括Catalent在內的第三方合同製造組織或CMO來生產我們的候選產品。在可預見的未來，我們預計將依賴第三方製造組織來滿足我們的製造需求。到目前為止，我們的製造合作伙伴已經滿足了我們對計劃材料的製造要求和質量標準，我們預計這些組織，主要是Catalent，將能夠提供足夠數量的我們的計劃材料，以滿足預期的臨牀試驗規模需求。雖然我們相信我們的計劃材料有其他供應來源可以滿足我們的臨牀和商業需求，但如果必要的話，確定並建立與這些來源的關係將導致延遲和額外的成本，這兩者都可能是巨大的。

藥品製造商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規，以及適用的外國要求。如果我們或我們的CMO未能遵守或記錄此類法規要求，可能會導致FDA、EMA或外國監管機構為臨牀試驗或執法行動提供我們的計劃材料的延遲或中斷。如果我們或我們的製造商不遵守FDA、EMA或其他監管機構的規定，可能會導致對我們施加制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響。我們未來對其他候選產品生產的潛在依賴也可能對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的獲得監管批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

49

生物製品本來就很難製造。儘管我們認為，由於我們的候選產品使用相同的原材料和其他相似之處，它們的製造可能會簡化，但我們不能確定情況是否會是這樣，我們可能需要開發最終與候選產品顯著不同的製造方法，這將需要我們投入大量時間和資金來開發合適的製造方法。我們的計劃材料是使用技術複雜的工藝製造的，需要專門的設備和設施，高度特定的原材料、電池和試劑，以及其他生產限制。我們的生產過程需要許多高度特定的原材料、電池和試劑，供應商有限。儘管我們的目標是儘可能地擁有原材料、電池和試劑的後備供應，但如果我們的主要來源不可用，我們不能確定這些供應是否足夠。關鍵原料、細胞系或試劑的短缺或製造過程中的技術問題可能會導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們特別容易受到任何短缺、延誤或我們無法獲得合適的AAV9原材料的影響，因為我們目前和計劃中的所有候選產品都需要這種起始材料。我們所使用的原材料組件的製造過程中的任何變化都可能導致我們的製造過程中出現意想不到的或不利的影響，從而導致延遲。

我們和我們的AAV9合同製造商在製造我們的產品方面受到嚴格的監管。我們所依賴的第三方製造設施 可能具有有限的容量或無法滿足適用的嚴格監管要求。

我們目前與為數不多的生產我們候選產品的質粒和病毒組件的供應商建立了關係。然而，如果我們的工廠或我們製造合作伙伴的工廠出現減速或問題，無法建立或擴大我們的內部製造能力，我們將需要繼續與能夠生產我們產品的臨牀前、臨牀和商業供應的製造商簽訂合同。如果此類工藝不屬於供應商所有或在公共領域內，並且我們可能無法以合理的商業條款許可此類知識產權，或者無法轉讓或再授權我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權，則每個供應商可能需要許可證才能製造此類組件。

所有參與準備用於臨牀試驗或商業銷售的治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品組件的CMO，都受到廣泛的監管。經歐盟批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。考慮到我們的候選產品已經並將在可預見的未來在相同的生產線上生產，我們面臨着更大的風險，例如，這可能會導致交叉污染問題。我們或我們的CMO必須及時提供所有必要的文件，以支持BLA或MAA。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管機構可以隨時審核或檢查與我們的候選產品或其他潛在產品或相關質量體系的準備相關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規，如果我們的合同開發和製造組織或CDMO的設施沒有通過此類審核或檢查，他們可以暫停我們的一項或多項臨牀試驗。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准這些產品。

監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間，檢查或審計我們或我們第三方承包商的製造設施。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能損害我們的業務。如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到損害。此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，商業供應可能會嚴重中斷。替代製造商將需要通過補充BLA和/或MAA來獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們的產品成功商業化，如果獲得批准。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

50

我們依賴第三方供應商提供用於生產我們候選產品的材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的材料可能會損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供生產我們的候選產品所需的某些材料和組件。我們對這些第三方供應商的依賴以及我們在獲得充足的材料供應方面可能面臨的挑戰涉及幾個風險，包括對定價、供應、質量和交貨時間表的有限控制。用於製造基因治療產品的某些原材料的需求很大，但供應有限。作為一家小公司，我們的談判籌碼是有限的，我們可能會獲得比我們規模更大的競爭對手更低的優先級。我們不能確定我們的供應商是否會繼續向我們提供我們需要的這些原材料的數量，或者滿足我們預期的規格和質量要求。有限或獨家來源的原材料的任何供應中斷都可能嚴重損害我們製造候選產品的能力，直到找到新的供應來源(如果有的話)並獲得資格。我們可能無法在合理的時間內或在商業上合理的條件下找到足夠的替代供應渠道。我們供應商的任何表現失誤都可能推遲我們候選產品的開發和潛在的商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們製造過程中的任何污染或中斷、原材料短缺或我們的質粒和病毒供應商未能提供必要的組件都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃的延誤。

鑑於基因治療製造的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力造成不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中進行更改以努力優化工藝和產品特性，這是很常見的。這樣的變化有可能無法實現我們預期的目標。任何此類變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用使用改變工藝製造的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲對我們候選產品的批准，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。此外，我們可能需要在整個流水線上對上游和下游流程進行重大更改，這可能會推遲我們未來候選產品的開發。

與我們的候選產品商業化相關的風險

即使我們的任何候選產品獲得了市場批准，他們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它們可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

51

對基因治療的負面輿論以及對基因治療和基因研究加強的監管審查可能會對我們當前和未來候選產品的開發或商業成功產生不利影響。

我們潛在的治療產品包括通過鞘內給藥將遺傳物質引入患者的細胞。我們潛在產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾對使用基因療法和基因調控預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因治療和基因監管不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或一旦獲得批准，對任何產品的需求。例如，在2003年，使用早期版本的小鼠伽馬逆轉錄病毒載體的試驗，這種載體與宿主細胞的DNA結合，從而改變宿主細胞的DNA，導致了幾個廣為人知的不良事件，包括報道的白血病病例。雖然我們目前的候選產品沒有使用小鼠伽馬逆轉錄病毒載體，但我們的候選產品使用AAV9病毒載體。基於病毒載體的任何基因治療產品的風險包括免疫原性、肝酶升高和插入腫瘤的風險。如果我們的任何載體顯示出類似的效果，我們可能決定或被要求停止或推遲任何使用該載體的候選產品的進一步臨牀開發。我們或其他人的臨牀試驗中的不良事件，即使最終不能歸因於我們的候選產品，以及由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，潛在的監管延遲，對我們候選產品的測試或批准，對那些獲得批准的候選產品更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。癌症風險仍然是基因治療的一個令人擔憂的問題，我們不能保證它不會出現在我們計劃或未來的任何臨牀試驗中，或其他公司進行的任何臨牀試驗中。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險。此外，對於我們需要嚴格調控治療性轉基因表達的受監管基因替代療法候選藥物，如TSHA-102，我們可能會無意中導致過度表達，這可能會導致許多問題，包括安全性和毒性問題。此外，這些調節性基因替代療法候選需要將miRNA靶標插入病毒基因組，據我們所知，這項技術在任何經批准的基因治療產品中都不存在。如果發生任何此類不良事件，我們候選產品的商業化或臨牀試驗的進一步推進可能會停止或推遲，這將對我們的業務和運營產生負面影響。

如果我們無法為TSHA-102和TSHA-120或任何其他可能獲得監管批准的候選產品建立銷售、營銷和分銷能力，如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施。為了使TSHA-102、TSHA-120或我們可能獲得市場批准的任何其他候選產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售和營銷組織。未來，我們希望建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以便在我們的一些候選產品獲得批准後，在美國進行營銷。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己推銷產品的因素包括：

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，並被迫與第三方達成協議並依賴第三方來提供這些服務，我們的收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發這些能力的情況。此外，我們可能不會成功地與第三方達成銷售、營銷和

52

分發我們的候選產品，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們其他候選產品的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們候選產品的潛在市場。

我們目前的研究和產品開發集中在幾種孤兒疾病的適應症上。然而，我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，是基於我們對這些疾病的瞭解和理解的估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會進一步降低這種疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地區的患者數量可能會低於預期，可能無法接受我們的候選產品治療，或者患者可能變得越來越難以識別和接觸，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們候選產品的全部潛在市場機會最終將取決於一系列因素，包括最終標籤中包含的診斷和治療標準(如果被批准用於特定適應症的銷售)、醫學界的接受度、患者准入以及產品定價和報銷。發病率和流行率估計往往基於不準確和可能不適當的信息和假設，方法具有前瞻性和投機性。我們在為我們的目標適應症制定估計發病率和流行範圍時所使用的過程涉及從多個來源整理有限的數據。因此，應謹慎看待本年度報告Form 10-K中包含的發病率和流行率估計數。此外，本Form 10-K年度報告中使用的數據和統計信息，包括由此得出的估計，可能與我們的競爭對手所作的信息和估計不同，或與獨立來源進行的當前或未來研究不同。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

藥物開發，特別是在基因治療領域，競爭激烈，並受到快速和重大技術進步的影響。由於神經學領域存在大量未得到滿足的醫療需求，特別是治療神經退行性疾病、神經發育障礙和遺傳性癲癇，有幾家大小製藥公司專注於提供治療這些疾病的療法。此外，未來很可能會有更多的藥物可用於治療我們的目標適應症。

我們認為，我們的大多數項目將面臨有限的競爭，因為目前還沒有已批准的治療GaN、Rett綜合徵的疾病修改療法，或我們正在籌備的其他開發項目。然而，我們意識到我們的競爭對手正在開發用於治療疾病的候選產品，我們的候選產品將針對這些候選產品。關於TSHA-102，我們知道Neurogene有一個臨牀階段的基因治療計劃來治療Rett綜合徵。我們還知道，Alcyone治療公司、Rett綜合徵研究信託基金、Amicus治療公司、Shape治療公司和Sarepta治療公司已經披露了治療Rett綜合徵的發現階段基因治療計劃。

我們許多現有的或潛在的競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品以及在獲得美國和其他國家的監管機構批准這些候選產品方面也有明顯更多的經驗。我們目前和潛在的未來競爭對手也可能擁有更多的藥物商業化經驗，特別是基因療法和其他已獲準上市的生物製品。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。

在神經學領域，我們將面臨來自其他藥物或其他目前批准或未來將批准的非藥物產品的競爭，包括我們打算針對的治療類別中的疾病和障礙的治療。因此，我們成功競爭的能力將在很大程度上取決於我們的能力：

53

我們競爭對手的產品供應可能會限制我們開發的任何候選產品的需求和我們能夠收取的價格。無法與現有或隨後推出的藥物競爭將對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。此外，其他公司批准的基因療法的報銷結構可能會影響我們基因療法的預期報銷結構(如果獲得批准)，以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

老牌製藥公司可能會投入巨資加快新化合物的發現和開發，或者授權可能會降低我們的候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以克服價格競爭並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護，發現、開發、獲得監管和營銷批准，或將藥物商業化，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們打算尋求批准作為生物製品的任何候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然FDA何時可能完全採用這些旨在實施BPCIA的工藝還不確定，但任何這樣的工藝都可能對我們生物製品未來的商業前景產生不利影響。

根據BLA被批准為生物製品的我們的任何候選產品都有可能沒有資格獲得12年的排他性期限，或者由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。如果競爭對手能夠獲得我們候選生物仿製藥的營銷批准，如果獲得批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。

我們候選產品的成功將在很大程度上取決於覆蓋範圍和足夠的報銷，或者患者願意為這些程序買單。

我們相信，我們的成功取決於為我們的候選產品獲得並保持保險和足夠的報銷，包括治療雷特綜合徵的TSHA-102和治療GAN的TSHA-120，以及在沒有報銷全部或部分費用的情況下，患者願意自掏腰包購買這些產品的程度。在美國和其他國家，接受治療的患者通常依靠第三方付款人來報銷與他們的治療相關的全部或部分費用。第三方付款人(包括政府醫療保健計劃(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織)對我們的產品的承保範圍和報銷的充分性，對於大多數患者能夠負擔得起醫療服務和藥品(如我們的候選產品)至關重要。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。然而，關於應提供的補償範圍和金額的決定是在逐個付款人的基礎上作出的。一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會提供保險和足夠的補償。關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下得到覆蓋和報銷，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。

第三方支付者決定他們將覆蓋哪些產品和程序，並建立報銷級別。即使第三方付款人覆蓋特定的產品或程序，由此產生的報銷付款率也可能不夠高。因疾病在辦公室接受治療的患者通常依靠第三方付款人來報銷與手術相關的全部或部分費用，包括與手術期間使用的產品相關的費用，如果沒有這種保險和足夠的報銷，患者可能不願接受此類手術。如果不是這樣的話，醫生可能不太可能為這種治療提供程序

54

保險承保，並且可能不太可能購買和使用我們的候選產品，如果獲得批准，除非提供保險和足夠的報銷，否則不會購買和使用我們聲明的適應症。此外，對於在醫生監督下管理的產品，由於此類藥物往往價格較高，獲得保險和適當的補償可能特別困難。

第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定一種程序是安全、有效和醫學上必要的；適合特定患者；具有成本效益；得到同行評審的醫學雜誌的支持；包括在臨牀實踐指南中；以及既不是美容的，也不是實驗的，也不是研究的。此外，美國和海外的第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。為了確保任何可能被批准銷售的產品的承保範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或類似監管批准所需的成本。此外，我們可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。我們預計，在潛在銷售我們的任何候選產品時，都會遇到來自第三方付款人的定價壓力。

外國政府也有自己的醫療保險報銷制度，這些制度因國家和地區的不同而有很大差異，我們不能確保在任何外國報銷制度下使用我們的產品的治療都能獲得保險和足夠的報銷。

不能保證TSHA-102、TSHA-120或任何其他候選產品如果被批准在美國或其他國家/地區銷售，在醫學上是合理和必要的，不能保證第三方付款人認為它具有成本效益，不能保證保險範圍或足夠的報銷水平，也不能保證我們產品銷售地美國和其他國家/地區的報銷政策和做法不會對我們銷售我們的候選產品的盈利能力產生不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品或藥物造成了傷害，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

雖然我們維持產品責任保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們目前完全依賴與德克薩斯大學西南分校的合作進行臨牀前研究和開發計劃，包括為我們的主要候選產品和我們近期的未來流水線發現、臨牀前開發和進行所有使能IND的研究。UT Southwest未能或延遲履行協議項下對我們的全部或部分義務、雙方之間的合作破裂或這種關係的完全或部分喪失將對我們的業務造成實質性損害。

我們與德克薩斯大學西南分校的合作對我們的業務至關重要。我們與UT Southwest簽訂了UT Southwest協議，以發現和開發某些基於AAV載體的療法，以及在此基礎上開發的候選產品

55

協作目前代表着我們所有的流水線和發現計劃。我們目前完全依賴德克薩斯大學西南分校的所有臨牀前研究和開發能力，特別是由Steven Gray和Berge Minassian博士指導的德克薩斯大學西南基因治療計劃。根據UT Southwest協議，UT Southwest主要負責發現、臨牀前開發活動，包括所有支持IND的非臨牀研究和研究級製造，以及資助研究計劃中規定的其他合作活動，包括與FDA和其他監管機構的領導互動。根據德克薩斯大學西南協議的條款，任何一方在某些情況下都有權終止合作。如果UT Southwest延遲或未能履行其在UT Southwest協議下的義務，不同意我們對合作條款或我們的發現計劃的解釋，或者終止我們現有的協議，我們的候選產品線將受到重大不利影響，我們的前景將受到實質性損害。

根據UT西南協議的研究資助部分的條款，我們有能力獲得針對罕見的單基因中樞神經系統適應症的額外基因治療產品的獨家權利，該條款已被延長，以根據贊助的研究協議在逐個計劃的基礎上延長研究資助。德克薩斯大學西南分校還與包括我們的某些競爭對手在內的第三方進行了合作，解決了我們合作範圍之外的靶標和疾病跡象。因此，德克薩斯大學西南分校在優先事項和資源方面可能存在利益衝突。我們可能與UT Southwest在UT Southwest協議的解釋、資源使用或其他方面存在分歧，這可能會導致我們與UT Southwest的關係惡化。因此，德克薩斯大學西南分校可能會減少他們對我們項目的關注，並減少分配給我們的資源，這可能會推遲或終止我們通過臨牀前研究推進候選產品的能力。此外，如果Gray博士或Minassian博士中的任何一人離開德克薩斯大學西南分校或以其他方式不再與我們有意義地參與，我們的臨牀前研究和開發能力可能會大幅下降。

此外，根據UT Southwest協議，UT Southwest主要負責起訴和維護我們許可的知識產權，而它可能無法適當地起訴、維護或捍衞此類知識產權。在這種情況下，如果我們無法以其他方式維護或捍衞此類知識產權，我們可能面臨知識產權的潛在無效或受到訴訟或仲裁，任何這些都將是耗時和昂貴的。為了執行UT Southwest協議項下的許可知識產權，我們需要與UT Southwest進行協調，這可能會減慢或阻礙我們執行許可知識產權的能力。在這種情況下，我們可能面臨更激烈的競爭，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們打算依賴第三方進行我們現有臨牀試驗的很大一部分以及未來可能進行的候選產品的臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗。

我們已聘請CRO參與我們正在進行的 並計劃進行TSHA-102和TSHA-120的臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方，包括臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀調查人員進行這些臨牀試驗。這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的合同，有些是在重大違約未治癒的情況下終止的，有些是為了方便起見隨時終止的。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法及時與替代第三方達成安排，或者無法以商業上合理的條款這樣做，如果有的話。更換或增加CRO涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。此外，我們的CRO的業績也可能因衞生流行病而中斷，包括旅行限制、檢疫政策、作為醫療保健提供者的CRO工作人員更多地暴露於衞生流行病，或針對衞生流行病的資源優先順序。

此外，進行我們臨牀試驗的任何第三方都不是我們的員工，除了根據我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀項目投入了足夠的時間和資源。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會大幅增加，我們創造收入的能力可能會顯著推遲。

我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，通常不控制他們的活動。我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。如果我們或我們的任何CRO或其他第三方，

56

如果包括試驗地點在內的臨牀試驗數據不符合適用的GCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用在cGMP條件下生產的產品。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA報告其中的一些關係。FDA可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致TSHA-102、TSHA-120或任何其他候選產品的上市審批被拒絕。

我們還希望依賴其他第三方來存儲和分發我們臨牀試驗的產品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們產品的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的收入。

我們可能會尋求與第三方合作，以開發我們的候選產品或將其商業化。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會為我們的候選產品的開發和商業化尋找第三方合作伙伴，包括我們的任何獲準在美國境外營銷的候選產品的商業化。我們任何此類安排的可能合作伙伴包括地區和國家制藥公司以及生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何額外的此類安排，我們可能會對我們的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

涉及我們的候選產品的協作將給我們帶來以下風險：

57

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們未來的任何合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就任何合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議的合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少該候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生收入。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得或保護與我們的任何候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力，涉及我們的專利技術和候選產品。

截至2023年2月16日，我們批准了兩項將於2038-2039年到期的美國專利、兩項將於2028年到期的外國專利、8項未決的《專利合作條約》(PCT)申請、63項未決的外國專利申請和17項未決的美國實用新型專利申請，這些申請如果發佈，預計將在2037年至2043年之間到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。我們不能保證我們的哪些專利申請將被髮布，任何由此產生的專利的廣度，或者任何已發佈的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。我們不能保證我們授予的專利的廣度將足以阻止競爭對手開發和商業化產品，包括與我們的一個或多個候選產品競爭的生物相似產品。此外，對這些專利或在專利頒發後由我們擁有或授權給我們的任何其他專利的任何成功挑戰，都可能剝奪我們的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

專利訴訟過程既昂貴又耗時。我們可能無法以商業合理的成本或在所有司法管轄區以及時的方式或在所有司法管轄區準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。也有可能的是，在獲得專利保護之前，我們可能無法確定在開發和商業化活動中作出的發明的可申請專利的方面。此外，根據我們未來可能加入的任何內部許可的條款，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括從第三方獲得內部許可的技術。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。

除了我們的專利權提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不受專利保護的專有技術。儘管我們通常要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已

58

正式簽署，否則我們的商業祕密和其他保密的專有信息將不會被披露。此外，我們的競爭對手可能會自主開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。如果獲得批准，競爭對手可以購買我們的產品，並複製我們在開發我們沒有專利保護的技術時獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但我們的協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，FDA正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化。如果我們無法阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方進行實質性披露，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位，如果我們沒有根據哈奇-瓦克斯曼修正案和類似的非美國立法獲得保護，以延長涵蓋我們每個候選產品的專利期限，我們的業務可能會受到實質性損害。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的剩餘期限。只能延長一項專利，並且只可以延長那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。然而，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對該產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，進入競爭產品市場。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們未能履行我們當前和未來與第三方的知識產權許可中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

我們嚴重依賴某些專利權和專有技術的許可來開發我們的候選產品，特別是UT西南協議以及我們與女王大學和Abeona的許可協議。這些許可協議對我們施加了勤奮、開發和商業化時間表以及里程碑式的付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行我們的義務，我們的許可人可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷我們從許可人那裏獲得許可的知識產權涵蓋的任何產品，並可能面臨其他處罰。這種情況將對我們的業務前景造成重大不利影響。

我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術和材料的許可可能在未來無法獲得，或可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。儘管我們控制着與我們的候選產品相關的許可和再許可知識產權的起訴、維護和執行，但我們可能需要我們的許可人和任何上游許可人的合作，而這可能不會實現。因此，我們不能確定這些專利權的起訴、維護和執行是否符合我們業務的最佳利益。如果我們或我們的許可人未能維護這些專利，或者如果我們或我們的許可人失去了對這些專利或專利申請的權利，我們已經許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何產品候選產品的權利可能會受到不利影響。除上述外，我們從第三方授權的專利權的相關風險也將適用於我們未來可能擁有的專利權。此外，如果我們不履行我們的許可協議下的開發義務，我們可能會失去與此類協議相關的逐個地區的專利權，這將影響我們在全球的專利權。

終止我們當前或任何未來的許可協議將減少或取消我們在這些協議下的權利，並可能導致我們不得不談判條款較差的新的或恢復的協議，或導致我們失去這些協議下的權利。

59

協議，包括我們對重要知識產權或技術的權利。上述任何一項都可能阻止我們將其他候選產品商業化，這可能會對我們的經營業績和整體財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，我們未來許可的知識產權可能是第三方擁有的知識產權下的從屬許可，在某些情況下是通過多個級別。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用我們的再許可知識產權的權利，即使我們遵守了許可協議下的所有義務。如果我們的許可人或任何上游許可人未能履行他們在協議下的義務，根據這些協議，他們獲得了轉授給我們的權利，或者如果此類協議被終止或修改，我們開發和商業化我們候選產品的能力可能會受到實質性損害。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及未來專利的執行或保護的不確定性和成本。

我們獲得專利的能力非常不確定，因為到目前為止，一些法律原則仍然沒有解決，而且對於美國專利中允許的權利要求的廣度或解釋，沒有一致的政策。此外，由於相關法律、科學和事實問題的複雜性，支持和解釋專利權利要求所需的專利和專利申請的具體內容高度不確定。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。

例如，2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。其中包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局(USPTO)已經制定了新的、未經檢驗的法規和程序，以管理《萊希-史密斯法案》的全面實施，與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，於2013年3月生效。Leahy-Smith法案還引入了一些程序，使第三方更容易挑戰已頒發的專利，以及幹預專利申請的起訴。最後，《萊希-史密斯法案》包含了新的法定條款，要求美國專利商標局為其實施發佈新的法規，法院可能需要數年時間來解釋新法規的條款。現在判斷Leahy-Smith法案將對我們的業務運營以及我們的知識產權的保護和執行產生什麼影響還為時過早。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們未來專利的執行或保護的不確定性和成本。此外，美國最高法院近年來對幾個專利案件做出了裁決，要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們擁有或許可或未來可能獲得的專利的能力。無法獲得、執行和保護涵蓋我們專有技術的專利將對我們的業務前景和財務狀況產生實質性的不利影響。

同樣，其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化、執行它們的政府機構的變化或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化可能會削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的專利的能力。此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。例如，如果在某一特定國家頒發涵蓋某項發明的專利之後，沒有在其他國家頒發涵蓋同一發明的專利，或者如果在一個國家頒發的專利中對權利要求或書面描述或實施的有效性、可執行性或範圍的任何司法解釋與在另一個國家頒發的相應專利的解釋不同，我們在這些國家保護我們知識產權的能力可能會受到限制。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會極大地降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們申請的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們的產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們主張的專利主張無效和/或不可強制執行，或者可以以我們的專利主張不包括有爭議的技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括重新審查、授權後審查、當事各方之間的審查和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。這樣的程序可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使它們不再

60

報道我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

由第三方發起或由我們提起的幹擾程序可能是確定與我們的專利申請有關的發明的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或迫使我們在勝利方的專利權下獲得許可(如果有)。此外，如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的知識產權被盜用，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能在許可或從第三方獲取知識產權方面不成功，這可能需要開發我們的候選產品並將其商業化。

第三方可能持有知識產權，包括對我們候選產品的開發和商業化非常重要或必要的專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得或獲得此類知識產權的許可，而我們可能無法以商業合理的條款或根本無法做到這一點。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序或候選產品的開發，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，但結果還不確定。

隨着我們目前和未來的候選產品走向商業化，針對我們的專利侵權索賠的可能性增加。我們不能保證我們當前和未來的候選產品不會侵犯其他方的專利或其他專有權，競爭對手或其他方可能會聲稱我們在任何情況下侵犯了他們的專有權。我們可能會參與或威脅與我們當前和未來的候選產品知識產權有關的對抗性訴訟或訴訟，包括在美國專利商標局進行的幹擾或派生訴訟。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將TSHA-102、TSHA-120或任何未來候選產品商業化的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功地挑戰任何這類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確和令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會同意我們的意見，並宣佈任何此類美國專利的主張無效。此外，鑑於我們的技術領域有大量的專利，我們不能確定我們沒有侵犯現有的專利，或者我們不會侵犯未來可能授予的專利。

雖然我們可能決定在未來發起訴訟，挑戰這些或其他專利的有效性，但我們可能不會成功，美國和海外的法院或專利局可以維持任何此類專利的有效性。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，而且未決的專利聲明可以在發佈前進行修改，因此可能會有正在處理的申請可能會導致已發佈的專利因製造、使用或銷售我們的候選產品而受到侵犯。無論何時提交，我們都可能無法識別相關的第三方專利或專利申請，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效或未被我們的候選產品或活動侵犯的結論。如果專利持有者認為我們的某個候選產品侵犯了其專利，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有者也可能起訴我們。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。如果專利侵權訴訟是

61

如果我們受到威脅或對我們提起訴訟，我們可能會被迫停止或推遲實際或威脅訴訟所針對的藥物或候選產品的研究、開發、製造或銷售。

我們知道有一項或多項專利頒發給ReGenX，這些專利聲稱AAV載體具有AAV9衣殼血清型。如果我們在沒有許可證的情況下在2026年這些專利到期之前將我們的任何候選產品商業化，專利所有者可以提起訴訟，要求侵權。如果我們被發現侵犯了第三方的有效知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，才能繼續將我們的候選產品商業化。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使可以以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得向我們許可的相同技術或知識產權。如果我們未能獲得所需的許可證，我們可能無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。或者，我們可能需要重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在某些情況下，我們可能會被迫停止將我們的候選產品商業化，包括通過法院命令。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，如果我們被發現故意侵犯了相關專利，我們可能被判承擔鉅額金錢損害賠償責任，可能包括三倍的損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。任何第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業祕密，都可能對我們的業務產生類似的負面影響。

我們為任何與專利或其他專有權有關的訴訟或其他程序辯護或提起訴訟的成本可能是巨大的，即使解決了對我們有利的問題，訴訟也會轉移我們管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發努力，並限制我們繼續運營的能力。

我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們僱用的人以前曾受僱於其他生物技術或生物製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或泄露了我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們未來專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。在為這些索賠辯護時不能保證成功，即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

我們可能會受到挑戰我們未來專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前員工、合作者或其他第三方對我們的專利申請、我們未來的專利或其他知識產權擁有所有權利益的索賠。我們未來可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，並且我們不能確定我們與此類各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護，或者不會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，可能需要提起訴訟，以抗辯這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

依賴第三方要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

如果我們依賴第三方來製造或商業化我們的候選產品，或者如果我們與其他第三方合作開發這些候選產品，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們還可能進行聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。

62

鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。此外，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的機密信息或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為這些協議當事人的任何合作者、科學顧問、員工、承包商和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違規行為，我們可能會因此丟失我們的商業機密。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人向我們許可或披露的機密信息被無意中泄露或遭到違反或違規，我們可能會對該機密信息的所有者承擔責任。就像專利訴訟一樣，強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。

對於某些專利，我們可能只享有有限的地理保護，而我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家提交和起訴專利申請並保護我們的候選產品專利將是昂貴得令人望而卻步的。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法能力沒有美國或歐洲那麼強。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，我們未來的專利或其他知識產權可能不會有效或不足以阻止他們競爭。

此外，我們可能會決定在批准之前放棄國家和地區的專利申請。每一項國家或地區專利申請的審查都是一個獨立的程序。因此，同一家族的專利申請可能在某些法域作為專利頒發，例如在美國，但可能作為不同範圍的權利要求作為專利頒發，甚至可能在其他法域被拒絕。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。

雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能不充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因而無法有效保護對我們的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。

一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律或規則和條例，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞這類權利時遇到了很大的困難。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，這可能使我們難以阻止侵犯我們未來專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品的行為。在其他司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們未來的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨不作為專利發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

一些國家也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低這類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和/或應用程序以及我們未來可能獲得的任何專利權的有效期內，應向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或應用程序的政府費用。此外，美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請期間遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款

63

進程。在許多情況下，一項專利或專利申請的意外失效可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式加以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們已經獲得或可能獲得的任何商標都可能被侵犯或以其他方式違反或成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們希望依靠商標作為一種手段，將我們的候選產品(如果獲準上市)與我們競爭對手的藥物區分開來。一旦我們選擇了新的商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。第三方可能反對或試圖取消我們的商標申請或商標，或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新命名我們的藥物，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。上述任何事件都可能對我們的業務產生重大不利影響。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

64

與法律和監管合規事項相關的風險

我們與客户、醫療保健提供者(包括醫生)和第三方付款人的關係直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

美國和其他地方的醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的安排使我們受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及通常被稱為醫生支付陽光法案的法律和根據此類法律頒佈的法規。這些法律將影響我們的臨牀研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃，以及與醫療保健專業人員的其他互動。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展或可能開展業務的州的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於：

65

由於這些法律的廣泛性，以及現有的法定例外情況和監管安全港的狹窄程度，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、利潤和未來收益減少、聲譽損害以及我們業務的削減或重組，任何這些都可能損害我們的業務)。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可以有多種解釋。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

即使我們獲得了TSHA-102、TSHA-120或任何未來候選產品的監管批准，它們仍將受到持續的監管監督。

即使我們獲得了TSHA-102、TSHA-120或任何未來候選產品的監管批准，這些候選產品一旦獲得批准，也將受到適用於製造、標籤、包裝、儲存、廣告、推廣、抽樣、記錄保存和提交安全及其他上市後信息等方面的持續監管要求的約束。我們為TSHA-102、TSHA-120或任何未來的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對該藥物可上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或要求我們進行可能代價高昂的上市後測試，包括第四階段試驗和監測以監控藥物的質量、安全性和有效性。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致撤回上市批准。我們還將被要求立即向監管部門報告任何嚴重和意想不到的不良事件以及產品的某些質量或生產問題，以及其他定期報告。

任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。我們還必須遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。與處方藥產品有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此，我們將不被允許宣傳我們的產品用於未經批准的適應症或用途，通常稱為標籤外促銷。經批准的BLA的持有者必須提交新的或補充的申請，並事先獲得批准，以便對經批准的產品、產品標籤或製造工藝進行某些更改。如果一家公司被發現不當推廣其產品的標籤外用途，可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。

此外，藥品製造商還必須支付使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確定是否符合cGMP要求，以及是否遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現一種藥物存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該藥物的生產設施存在問題，或者如果監管機構不同意該藥物的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該藥物、該生產設施或我們施加限制，包括要求召回或要求將該藥物從市場上召回或暫停生產。

66

如果我們在TSHA-102、TSHA-120或任何未來的候選產品獲得批准後未能遵守適用的法規要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將TSHA-102、TSHA-120或任何未來候選產品商業化的能力，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們在美國或歐盟獲得FDA或EMA批准，我們的任何候選產品也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。

美國FDA或歐盟EMA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。

審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和增加成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括在國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們開發的任何產品充分發揮市場潛力的能力將無法實現。

醫療保健立法或監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市審批的候選產品的能力。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA規定：(I)對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體，按照其在一些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分配，設立不可抵扣的年費；(Ii)擴大根據340B藥品定價計劃有資格獲得折扣的實體；(Iii)將製造商根據醫療補助藥品回扣計劃必須支付的法定最低迴扣分別提高到製造商平均價格的23.1%和13%，即大多數品牌和仿製藥，並將創新藥物的總回扣金額限制在AMP的100%；(4)擴大了醫療補助方案的資格標準，除其他事項外，允許各州為更多的個人提供醫療補助，併為收入在聯邦貧困水平133%或以下(根據計算，佔138%)的個人增加新的資格類別，從而可能增加製造商的醫療補助回扣責任；(5)解決了製造商欠下的回扣的新方法

67

根據Medicaid藥品回扣計劃，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的某些藥物和生物製品進行計算；(Vi)引入了新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商現在必須同意在其承保缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D部分的條件(根據2018年兩黨預算法，從2019年1月1日起增加50%)；(Vii)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀效果比較研究，併為此類研究提供資金；以及(Vii)在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助的支出，可能包括處方藥。

ACA的某些方面受到了司法、國會和行政部門的挑戰，包括努力廢除或取代ACA的某些方面。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前也不清楚拜登政府的任何額外醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011年預算控制法，將向提供者支付的醫療保險支付總額減少2%，除非國會採取額外行動，否則由於隨後對該法規的立法修訂，這些變化將一直有效到2032年。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們候選產品的客户以及我們的財務運營產生不利影響。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。國會正在考慮額外的醫療改革措施。

此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(I)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥物和生物製品談判的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，(Ii)對聯邦醫療保險B部分或D部分覆蓋的某些藥品和生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何藥物的價格產生額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

68

此外，FDA可能會以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式對FDA的法規和指南進行修訂或重新解釋。任何新的法規或指南，或對現有法規或指南的修訂或重新解釋，都可能對TSHA-102、TSHA-120或任何未來的候選產品施加額外成本或延長FDA的審查時間。我們無法確定法規、法規、政策或解釋的變化在何時以及如果發佈、實施或採用，可能會如何影響我們未來的業務。除其他事項外，此類變化可能需要：

此類更改可能需要大量時間並帶來巨大成本，或者可能會降低TSHA-102、TSHA-120或其他候選產品的潛在商業價值，並可能對我們的業務和財務業績造成實質性損害。此外，延遲收到或未能獲得任何其他產品的監管批准或批准將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

由於資金短缺或全球健康擔憂導致的食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的中斷，可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對美國證券交易委員會或美國證券交易委員會以及我們業務可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治過程的影響，而政治過程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥或生物製品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括最近的一次從2018年12月22日到2019年1月25日，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

與員工事務和管理我們的增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力，而我們團隊最近的變化可能會損害未來的經營業績。

我們高度依賴我們高管在管理、開發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。我們的每一位高管目前都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。

2022年3月，作為提高運營效率的戰略優先計劃的一部分，我們削減了約35%的員工，在整個2022年和2023年初，我們進一步削減了員工人數，包括前首席執行官、首席醫療官和首席發展官的離職。這些裁員導致截至2022年12月31日的員工人數與2021年12月31日相比減少了63%。截至2022年12月31日，我們有65名員工。由於裁員，我們聘請了各種外部顧問，主要是在臨牀開發和臨牀運營領域。儘管我們相信這些員工變動最符合我們公司和我們的股東的利益，但這些變動可能會導致具有深厚機構或技術知識的人員流失。此外，過渡可能會擾亂我們的運營以及與員工、供應商和合作夥伴的關係，並因成本增加、運營效率低下、員工士氣和生產率下降以及人員流失率增加而受到影響。此外，我們的競爭對手可能會尋求利用這些過渡和相關的潛在中斷來獲得相對於我們的競爭優勢。此外，這些變化增加了我們對領導團隊以及臨牀和臨牀前運營團隊其他成員的依賴，這些成員仍然留在我們身邊，他們在合同上沒有義務繼續受僱於我們，並可能隨時離開。任何這樣的離職都可能特別具有破壞性，而且就我們經歷的額外人員更替而言，對頂尖人才的競爭非常激烈，以至於可能需要一段時間才能找到符合我們要求的候選人。我們未來的經營業績在很大程度上取決於我們關鍵人員的持續服務，並在很大程度上取決於我們吸引和留住合格管理人員的能力。如果我們無法緩解這些或其他類似風險，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。

69

招募和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們在產品管道的開發方面取得進展，擴大商業化、製造和銷售和營銷人員的規模，也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們實現發展和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。由於公司最近採取了提供遠程或混合工作環境的舉措，這種競爭可能會加劇。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發展和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。此外，我們可能會經歷員工流動率，這與整個美國經濟中大量員工辭職的情況一致，這將對我們的商業戰略產生不利影響。新員工需要大量的培訓，而且在大多數情況下，他們需要相當長的時間才能實現完全的生產率。新員工可能不會像我們預期的那樣高效，我們可能無法僱傭或留住足夠數量的合格員工。如果我們無法在混合或遠程工作環境中繼續吸引和留住高素質的員工、激勵現有員工或保持我們的企業文化，特別是如果我們經歷了人員流動的增加，我們追求增長戰略的能力將受到限制。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，違反了FDA的規定，包括那些要求向FDA報告真實、完整和準確信息的法律、製造標準、聯邦和州醫療保健法律法規，以及要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些各方的不當行為還可能涉及不當使用個人身份信息，包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格可能會波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。具體地説，從2020年9月24日我們的股票在納斯達克開始交易到2023年2月27日，我們的股價從每股0.91美元的低點到每股33.35美元的高點波動。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

70

整個股票市場，特別是納斯達克全球市場和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例，包括最近與正在進行的新冠肺炎大流行有關的波動，這導致許多公司的股價下跌，儘管它們的基本商業模式或前景沒有根本改變。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素，包括潛在的惡化的經濟狀況、通貨膨脹和其他與正在發生的新冠肺炎疫情相關的不利影響或事態發展，都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本節描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和實質性的不利影響。

此外，過去，在製藥和生物技術公司股票的市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移出去。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可能選擇不提供我們普通股的研究報道，這種缺乏研究報道可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們確實有股票研究分析師的報道，我們將無法控制分析師或他們報告中包含的內容和意見。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

71

我們總流通股的很大一部分被限制立即轉售，但可能在不久的將來出售給市場。這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。此外，合計約1,770萬股本公司普通股的持有者或其受讓人將有權要求我們提交一份或多份關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中，屆時這些股票將可以自由交易。根據證券購買協議的條款，7,266,342股票將受到鎖定，該協議將於2022年10月24日後180天到期。如果我們的股東或市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。

此外，我們已根據修訂後的1933年《證券法》或《證券法》以表格S-8的形式提交註冊聲明，登記普通股的發行，但須受我們的股權激勵計劃下已發行或預留供未來發行的期權或其他股權獎勵的約束。在S-8表格中根據這些登記聲明登記的股票將可在公開市場出售，但須受歸屬安排和行使期權以及規則第144條對我們聯營公司的限制的限制。

我們普通股的活躍交易市場可能不會繼續發展或持續下去。

在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。雖然我們的普通股在納斯達克全球市場上市，但活躍的股票交易市場可能永遠不會發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場沒有發展或持續下去，您可能很難以有吸引力的價格出售我們普通股的股票。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層，並阻礙獲得我們的控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

我們的公司註冊證書和章程中有一些條款可能會使第三方難以獲得或試圖收購我們公司的控制權，即使您和其他股東認為控制權的變更是有利的。例如，我們的董事會有權發行最多1000萬股優先股。董事會可以確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而不需要我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權變更交易。因此，我們普通股的市場價格以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東喪失表決權控制權。

我們的章程文件還包含其他可能具有反收購效力的條款，包括：

此外，我們受制於特拉華州公司法第203條的反收購條款，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的業務合併來監管公司收購。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權變更交易。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東中，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

我們的高管、董事和目前持有我們5%或以上普通股的實益所有者及其各自的關聯公司實益擁有我們普通股的大部分。因此，這些人一起行動，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事、任何合併、合併、出售我們所有或幾乎所有資產，或其他重大公司交易。

72

這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於我們普通股當前市場價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的戰略。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，由於適用於新興成長型公司和較小的報告公司的披露和治理要求降低，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。

我們是《2012年創業法案》(JumpStart Our Business Startups Act Of 2012)或《就業法案》(JOBS Act)中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的一些報告豁免要求，包括：

我們無法預測投資者是否會因為我們將依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到2025年12月31日，或者(如果更早)(I)我們的年度總收入至少達到12.35億美元的財年的最後一天，(Ii)我們被視為大型加速申報公司的日期，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元，或(Iii)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，在某些情況下，我們可能仍然有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。

我們在使用現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權。

我們對現金和現金等價物的使用擁有廣泛的自由裁量權。您可能不同意我們的決定，我們使用的收益可能不會為您的投資帶來任何回報。我們未能有效運用我們的現金和現金等價物，可能會損害我們實施增長戰略的能力，我們可能無法從這些淨收益的投資中獲得顯著回報(如果有的話)。您將沒有機會影響我們如何使用我們的現金和現金等價物的決定。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，您的投資可能永遠得不到回報。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。到目前為止，我們還沒有宣佈或支付普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家法院：

73

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的任何一項獨家法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決爭端相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

一般風險

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格和不斷變化的義務的約束。我們實際或被認為未能履行此類義務可能會導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們業務運營的中斷、聲譽損害和其他不利業務影響。

在日常業務過程中，出於法律和營銷目的以及其他與業務相關的目的，我們收集、接收、存儲、處理、使用、生成、傳輸、披露、可訪問、保護、處置、傳輸和共享、或處理或處理個人數據、敏感信息和其他與業務相關的信息，例如我們收集的與美國和國外臨牀試驗相關的患者和醫療保健提供者的信息、專有和保密的商業數據、商業祕密和知識產權。

我們的數據處理活動可能會使我們受到眾多聯邦、州、地方和國際法律、法規和指南的約束，包括行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。其數量和範圍正在變化，取決於不同的應用和解釋，並且可能在不同的司法管轄區之間不一致，或者與其他規則、法律或數據保護義務(定義如下)相沖突。

在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法和消費者保護法。例如，經HITECH修訂的HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外，2018年加州消費者隱私法案(CCPA)適用於消費者、商業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並向加州居民的榮譽請求提供與其個人數據相關的某些權利，以行使某些隱私權利。CCPA允許對違規行為進行民事處罰(每次違規最高可達7500美元)，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回重大法定損害賠償。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但CCPA增加了合規成本，並增加了我們維護的有關加州居民的其他個人數據的潛在責任。此外，2023年1月1日生效的2020年加州隱私權法案(CPRA)擴大了CCPA，成立了一個新的加州隱私保護局來實施和執行CCPA，並增加了個人更正個人數據的新權利。其他州也頒佈了數據隱私和安全法律。例如，弗吉尼亞州通過了消費者數據保護法，科羅拉多州通過了科羅拉多州隱私法，這兩項法案與CPRA既有相似之處，也有不同之處，並於2023年生效。雖然這些州和CCPA一樣，也豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但這些事態發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準適用於數據隱私和安全。我們的業務可能會受到外國數據隱私和安全當局的更嚴格審查或關注。我們在美國以外的臨牀試驗計劃和研究合作可能會牽涉到外國數據隱私和安全法律，包括加拿大

74

還有歐洲。歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)、英國的一般數據保護條例(UK GDPR)、加拿大的個人信息保護和電子文檔法案(PIPEDA)以及各種相關的省級法律，以及加拿大的反垃圾郵件立法(CASL)可能適用於我們的業務。例如，歐盟GDPR和英國GDPR對分別位於歐洲經濟區(EEA)和聯合王國(UK)內的個人數據的處理提出了嚴格的要求。根據歐盟GDPR，政府監管機構可能會對數據處理實施臨時或最終的禁令，並處以最高2000萬歐元或全球年度收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，法律允許由法律授權代表其利益的各類數據當事人或消費者保護團體提起與處理個人數據有關的私人訴訟。英國的GDPR允許類似的處罰。

包括歐洲在內的某些司法管轄區已經頒佈了數據本地化法律和跨境個人數據轉移法。例如，在缺乏適當的保障措施或其他情況下，歐盟GDPR一般限制將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家，如美國，歐盟委員會認為美國不能提供足夠的個人數據保護。歐盟委員會發布了一套標準合同條款，旨在成為一種有效的機制，使實體可以將個人數據從歐洲經濟區轉移到歐盟委員會認為沒有提供足夠保護水平的司法管轄區。目前，這些標準合同條款是將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的有效機制。然而，標準合同條款要求依賴這些條款的各方履行其他義務，如進行轉讓影響評估，以確定是否需要採取額外的安全措施來保護所涉個人數據。此外，由於潛在的法律挑戰，標準合同條款是否仍是將個人數據轉移出歐洲經濟區的有效機制存在一些不確定性。此外，瑞士和英國的法律也同樣限制將個人數據轉移到這些司法管轄區以外的國家，如美國，這些國家沒有提供足夠的個人數據保護。其他司法管轄區已經頒佈或正在考慮類似的跨境個人數據轉移法和當地個人數據居留法，任何一項都可能增加做生意的成本和複雜性。如果我們不能為跨境個人數據傳輸實施有效的合規機制，我們可能面臨更多的監管行動、鉅額罰款和禁止處理或傳輸來自歐洲或其他地方的個人數據的禁令。無法將個人數據導入美國可能會對我們的業務運營產生重大的負面影響，包括限制我們在歐洲和其他地方進行臨牀試驗活動的能力；限制我們與受歐洲和其他數據保護法約束的各方合作的能力，或者要求我們以高昂的成本提高我們在歐洲和/或其他地方的個人數據處理能力。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些數據轉移出歐洲，原因是這些公司涉嫌違反歐盟GDPR的跨境數據轉移限制。

我們還受制於我們的隱私和安全政策、陳述、認證、標準、出版物和框架的條款，以及與隱私、安全和處理個人數據有關的對第三方的合同義務，或數據保護義務，包括但不限於行業組織強加的操作規則和標準。在可預見的未來，世界各地的數據隱私和安全問題都是不確定的，而且很可能仍然是不確定的。我們努力在可能的範圍內遵守適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務，但我們有時可能未能做到這一點，或可能被視為未能做到這一點。此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的人員、合作伙伴或供應商不遵守適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務，我們可能無法成功實現合規。

如果我們未能或被視為未能解決或遵守適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務，則此類失敗或被視為失敗可能：增加我們的合規和運營成本；使我們面臨監管審查、行動、罰款和處罰；導致聲譽損害；中斷或停止臨牀試驗；導致訴訟和責任；導致無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；對業務運營或財務業績造成重大不利影響；導致公司官員入獄；以及以其他方式對我們的業務造成其他實質性損害。

由於適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務規定了複雜和繁重的義務，以及對這些要求的解釋和應用存在很大的不確定性，我們在應對和遵守這些要求以及對我們的隱私政策和做法做出必要的改變方面已經並可能面臨更多的挑戰，並可能在這樣做的過程中產生物質成本和費用，其中任何一項都可能對我們的業務運營和財務業績產生實質性的不利影響，並可能限制對我們產品的採用和使用，並減少對我們產品的總體需求，這可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們或我們供應商的信息技術系統或數據受到或被泄露，我們可能會經歷這種泄露導致的不利影響，包括但不限於我們的運營中斷，如我們的臨牀試驗，我們違反了我們的數據隱私和安全義務的索賠，我們的聲譽受到損害，以及客户或銷售的損失。

在我們的正常業務過程中，我們和我們依賴的第三方處理專有、機密和敏感信息，包括由我們或其他方擁有或控制的個人數據(包括健康信息)、知識產權、商業祕密和專有商業信息。

我們可以使用第三方服務提供商和子加工商來幫助我們運營我們的業務，並代表我們從事加工。我們還可能與我們的合作伙伴或與我們業務相關的其他第三方共享敏感信息。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全

75

措施到位。如果我們、我們的服務提供商、合作伙伴或其他相關第三方經歷過或在未來經歷過任何安全事件，導致任何數據丟失、刪除或破壞、未經授權訪問、丟失、未經授權獲取或披露個人數據或敏感信息，或無意中暴露或披露個人數據或敏感信息，或與我們的信息技術、軟件、服務、通信或數據(或我們的服務提供商、合作伙伴或其他相關第三方的信息)的安全性、保密性、完整性或可用性相關的損害(統稱“安全漏洞”)，則可能對我們的業務產生重大不利影響，包括但不限於：監管調查或執法行動、訴訟、賠償義務、負面宣傳和經濟損失。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並可能要求我們產生恢復或複製此類數據的鉅額成本。安全漏洞和隨之而來的後果可能會導致客户停止使用我們的產品，阻止新客户使用我們的產品，否則會對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動以及線上和線下欺詐等類似活動普遍存在，而且還在繼續增加。這些威脅來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、人員不當行為或錯誤(員工盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅行為者和人員(例如通過盜竊或濫用)。我們可能會受到各種不斷演變的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續性威脅入侵)、拒絕服務攻擊(如填充憑據)、憑據獲取、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水和其他類似威脅。勒索軟件攻擊，包括由有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者實施的攻擊，正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的行動嚴重中斷、數據和收入損失、聲譽損害和資金挪用。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止付款。同樣，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性也在增加，我們不能保證我們供應鏈中的第三方和基礎設施沒有受到危害，或者它們不包含可能導致我們的信息技術系統或支持我們和我們的服務的第三方信息技術系統被破壞或中斷的可利用的缺陷或錯誤。一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們、我們所依賴的第三方服務提供商以及我們的客户可能容易受到這些攻擊的高風險，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們的商品和服務的能力。新冠肺炎疫情和我們的遠程員工對我們的信息技術系統和數據構成了更大的風險，因為我們有更多的員工在家裏工作，利用我們辦公場所以外的網絡連接。未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

我們可能需要花費大量資源，從根本上改變我們的業務活動和做法，或修改我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動或信息技術，以努力防範安全漏洞，並緩解、檢測和補救實際和潛在的漏洞。適用的數據隱私和安全法律和數據保護義務可能要求我們實施特定的安全措施或使用行業標準或合理的措施來防止安全違規。雖然我們已經實施了旨在防範安全違規行為的安全措施，但不能保證我們或我們的服務提供商、合作伙伴和其他第三方的安全措施將有效地防範所有安全違規行為以及此類違規行為可能產生的重大不利影響。我們(和我們的第三方)集成到我們的平臺、系統、網絡和物理設施中的恢復系統、安全協議、網絡保護機制和其他安全措施，旨在防範、檢測和最大限度地減少安全違規行為，可能不足以防止或檢測服務中斷、系統故障或數據丟失。

我們過去並不總是能夠 並且未來可能無法檢測、預測、測量或防止用於檢測或利用我們(或我們的第三方)信息技術、服務、通信或軟件中的漏洞，或導致安全漏洞的威脅或技術，因為此類威脅和技術經常變化，性質複雜，可能要到事件發生後才能檢測到。此外，安全研究人員和其他個人在過去和將來都將繼續積極搜索和利用我們(或我們的第三方)信息技術和通信中的實際和潛在漏洞。雖然我們採取措施檢測和補救漏洞，但我們可能無法檢測和補救所有的漏洞，因為用於利用漏洞的威脅和技術經常變化，而且往往是複雜的性質。因此，此類漏洞可以被利用，但可能要在安全事件發生後才能檢測到。這些漏洞給我們的業務帶來了實質性的風險。我們不能確定我們是否能夠完全或部分地解決任何此類漏洞，而且在開發和部署補丁程序和其他補救措施以充分解決漏洞方面可能會出現延誤。

76

適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務可能要求我們通知相關利益相關者安全違規行為，包括受影響的個人、監管機構和信用報告機構。此類披露代價高昂，而披露或未能遵守此類要求可能會導致重大不利影響，包括但不限於負面宣傳、對我們的安全措施失去信心或違反合同索賠。如果我們未能遵守適用的數據隱私和安全法律或與信息安全或安全違規相關的數據保護義務，不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或足夠的，或者以其他方式保護我們免受責任或損害。

如果發生安全漏洞，我們可能沒有足夠的保險覆蓋範圍。我們不能保證我們現有的保險將足以或以其他方式保護我們免受或充分減輕因我們可能遇到的隱私和安全實踐、處理或安全違規行為而產生的索賠、成本、費用、訴訟、罰款、業務損失、數據丟失、監管行動或重大不利影響的責任或損害，也不能保證此類保險將繼續以可接受的條款提供或完全可用。如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能確定我們現有的保險範圍和錯誤和遺漏保險將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕未來的任何索賠。我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。

如果我們未能或被認為未能解決或遵守這些數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果。這些後果可能包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括與階級有關的索賠)；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；以及命令銷燬或不使用個人數據。

我們的商業活動將受到《反海外腐敗法》(FCPA)以及類似的反賄賂和反腐敗法律的約束。

當我們在美國以外擴展我們的業務活動，包括我們的臨牀試驗工作時，我們將受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易將受到《反海外腐敗法》的監管。我們可能會聘請第三方銷售我們的產品，在美國境外銷售我們的產品，進行臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們不能確定我們的所有員工、代理商、供應商、製造商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉設施，包括我們的供應商和製造商的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止我們開展業務。任何此類違規行為可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，以及製造或繼續開發我們的產品的困難，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

由於許可證要求，我們受到政府的進出口管制，這可能會削弱我們在國際市場上的競爭能力，如果我們不遵守適用的法律，我們將承擔責任。遵守這些法律要求可能會限制我們在海外市場競爭的能力，如果我們違反了這些要求，我們將承擔責任。

我們受到出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例。我們的候選產品在美國以外的出口必須符合這些法律和法規。如果我們不遵守這些法律和法規，我們和我們的某些員工可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能失去出口或進口特權；可能會對我們和負責任的員工或經理處以罰款；在極端情況下，可能會監禁負責任的員工或經理。

此外，我們候選產品的變化或適用的出口或進口法律法規的變化可能會導致在國際市場上引入、提供或銷售我們的候選產品的延遲，阻止客户使用我們的候選產品，或者在某些情況下，完全阻止向某些國家、政府或個人出口或進口我們的候選產品。任何

77

我們出口、提供或銷售候選產品的能力受到限制，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們須遵守1934年證券交易法、2002年薩班斯-奧克斯利法案或薩班斯-奧克斯利法案以及納斯達克證券市場規則和規定的報告要求。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以便管理層在本報告和未來的10-K表格年度報告中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這要求我們承擔大量額外的專業費用和內部成本，以擴大我們的會計和財務職能，並花費大量的管理努力。在截至2021年12月31日的年度之前，我們從未被要求在指定期限內測試我們的內部控制，因此，我們可能會遇到及時滿足這些報告要求的困難。

我們可能會發現我們內部財務和會計控制和程序系統中的弱點，這些弱點可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克證券交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們的有效税率可能會波動，我們在税務管轄區產生的債務可能會超過應計金額。

我們在多個税務管轄區須繳税。因此，我們的有效税率是由我們經營的不同地區的適用税率組合而成的。在編制我們的財務報表時，我們估計在每個這樣的司法管轄區將需要繳納的税款。然而，由於眾多因素，我們的實際税率可能與過去有所不同，包括新頒佈的税法的通過、我們的盈利能力組合從司法管轄區到司法管轄區的變化、對我們税務申報的審查和審計結果、我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議、所得税會計核算的變化以及現有税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致我們的實際税率與前幾個時期或我們目前的預期有很大不同，並可能導致納税義務超過我們財務報表中的應計金額。

我們可能無法利用我們結轉的淨運營虧損的很大一部分。

我們已經產生並預計將繼續產生重大的聯邦和州淨運營虧損，或NOL，在未來結轉。截至2022年12月31日，聯邦和州的NOL分別為2.163億美元和450萬美元。這些NOL結轉可能會到期，未使用，也無法用於抵消未來的所得税債務。根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修改的減税和就業法案或税法，2017年12月31日之後開始的納税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除額是有限的。目前還不確定各州將如何迴應税法和CARE法案。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》第382條和州法律的相應條款，如果一家公司在三年內經歷了按價值計算其股權所有權發生超過50%的“所有權變更”，則該公司使用變更前的淨資產結轉和其他變更前的税收屬性來抵消變更後的收入或税款的能力可能會受到限制。在2022年期間，我們對可能限制NOL結轉使用的歷史和當前第382條所有權變化進行了詳細分析。除了我們在2020年9月首次公開募股之前產生的約290萬美元的不良貸款外，我們的不良貸款都不是有限的。然而，我們現有股東出售我們的普通股，或我們額外出售我們的普通股，可能會觸發第382條下的額外限制，並對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。

新的税務法律或法規、現行税務法律或法規的變更或其適用於我們或我們客户的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。

新的税法、法規、規章、條例、指令、法令或條例可以隨時頒佈。此外，可以解釋、更改或修改現有的税收法律、法規、規則、條例、指令、法令或條例。任何此類頒佈、解釋、更改或修改都可能對我們產生不利影響，可能具有追溯力。例如，最近頒佈的《減少通貨膨脹法案》除其他規則外，對某些大公司的賬面收入徵收15%的最低税，並對

78

某些公司的股票回購。此外，對於在2021年12月31日之後開始的納税年度內發生的某些研究和實驗或R&E費用，税法要求在美國境內發生的此類費用在5年內資本化和攤銷，如果在美國以外發生則在15年內資本化和攤銷，而不是目前扣除此類費用。雖然已經有立法建議廢除或推遲資本化要求，但不能保證這一要求將被廢除、推遲或以其他方式修改。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税項淨資產的變現、外國收益的徵税和税法下的費用扣除，以及CARE法案或任何未來税制改革立法的修訂，都可能對我們的遞延税項資產的價值產生實質性影響，導致重大的一次性費用，並增加我們未來的美國税費支出。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本和對管理層的要求。

作為一家在美國上市的上市公司，我們已經並將繼續產生大量額外的法律、會計和其他成本，包括董事和高級管理人員責任保險的成本。這些額外的成本可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準的變化，包括美國證券交易委員會和納斯達克股票市場實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但如果我們不遵守，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

不遵守這些規則也可能使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級人員責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用來獲得相同或類似的保險。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人在我們的董事會、董事會委員會或高級管理層成員中任職。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目2.新聞歌劇。

2021年1月，我們簽訂了德克薩斯州達拉斯15,000平方英尺行政空間的租賃協議，租賃協議將於2021年5月開始租賃約10年後到期。根據租賃開始日期後約十年到期的租賃修訂，該租賃於2021年12月進行了修訂，以租賃德克薩斯州達拉斯額外的18,000平方英尺行政空間。2020年12月，我們根據一份將於2036年9月到期的租賃協議，就北卡羅來納州達勒姆的一家制造工廠簽訂了約187,500平方英尺的租賃協議。我們有兩個延長租約期限的選擇，每個選擇再延長五年。2021年8月，我們簽訂了北卡羅來納州研究三角公園9,400平方英尺實驗室空間的租賃協議，租賃協議於2021年9月開始租賃後約四年到期。該租約於2021年12月修訂，租用了約3600平方英尺的額外實驗室空間。

我們相信，我們的設施是適當和足夠的，可以滿足我們的需求。我們打算在增加員工的同時增加新設施或擴大現有設施，我們相信將根據需要提供適當的額外或替代空間，以適應我們業務的任何此類擴展。

項目3.法律法律程序。

我們不會受到任何實質性法律程序的約束。我們可能會不時涉及各種索償，以及與我們的業務有關的索償的法律程序。雖然訴訟和索賠的結果不能確切地預測，但截至本年度報告Form 10-K的日期，我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

79

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

普通股市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼為“TSHA”。

紀錄持有人

截至2023年3月15日，我們有39名普通股持有者，其中不包括其股票被經紀人以代名人或街頭名義持有的股東。普通股股東的實際數量大於記錄持有者的數量，包括作為實益所有人的股東，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未為我們的任何股本支付過現金股息，目前打算保留我們未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。

發行人購買股票證券

沒有。

項目6. [已保留].

80

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。

概述

我們是一家以患者為中心的基因治療公司，專注於開發基於AAV的基因療法並將其商業化，用於治療中樞神經系統單基因疾病。我們是與德克薩斯大學西南醫學中心(UT Southwest)合作成立的，旨在開發變革性基因療法並將其商業化。與德克薩斯大學西南分校一起，我們擁有一系列候選基因治療產品，擁有免費收購幾個額外開發項目的獨家選擇權。通過將我們的管理團隊在基因治療藥物開發和商業化方面的成熟經驗與德克薩斯大學西南分校世界級的基因治療研究能力相結合，我們相信我們已經創造了一個強大的引擎來開發變革性的治療方法，以顯著改善患者的生活。2022年3月，我們宣佈了針對GaN和Rett綜合徵的戰略管道優先事項倡議，隨後我們進一步暫停了基本上所有其他研發活動，以提高運營效率。

2021年4月，我們獲得了TSHA-120的全球獨家經營權，這是一種臨牀階段的鞘內注射AAV9基因治療程序，用於治療巨大軸索神經病(GAN)。美國國立衞生研究院(NIH)正在進行TSHA-120的1/2期臨牀試驗，該試驗是根據一項可接受的研究新藥申請(IND)進行的。我們報告了這項試驗的臨牀安全性和功能性MFM32數據，最高劑量為3.5x1014總VG(通過斑點雜交)和1.0x1014總VG(DdPCR)在2022年1月，我們看到疾病進展繼續在臨牀上有意義的減緩，類似於低劑量隊列所實現的，我們認為這是疾病修改的確認性。我們最近完成了具有商業代表性的TSHA-120 GMP批次，這表明來自商業級材料的關鍵批次在分析上通常與原始臨牀試驗材料相當。該批次的釋放測試已於2022年第四季度完成。2022年9月，我們向FDA提交了會議請求，並於2022年12月13日通過電話會議獲得了B類第二階段結束會議。2023年1月，在收到正式會議紀要後，我們報告了與FDA舉行的B型第二階段結束會議的反饋。FDA為TSHA-120治療GAN提供了額外的清晰度，其中MFM32被確認為可接受的終點，並建議在雙盲、安慰劑對照設計中給更多的患者劑量，以支持生物製品許可證申請，或BLA。FDA承認，在對TSHA-120的計劃化學、製造和控制或CMC數據包進行審查之前，我們製造商業材料的總體方法是適當的。隨後，我們提交了針對正式會議紀要的後續問題。FDA澄清了MFM是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的相關主要終點，並承認由於GAN的超罕見性質，塔莎在設計此類研究時面臨着挑戰。FDA對接受更多的不確定性持開放態度，因為很難招募足夠數量的患者，而且在受控試驗環境中的監管靈活性。此外，FDA表示，它願意考慮利用客觀測量來證明相對較大的治療效果的替代研究設計，這是不言而喻和具有臨牀意義的。FDA承認，安全數據庫的大小將是一個審查問題，接受治療的患者現有的安全數據將取決於產品的可比性。我們已經完成了CMC模塊3修正案提交，詳細説明瞭藥物可比性數據，正在等待FDA的反饋。

我們正在對TSHA-102進行評估，這是一項開放標籤、劑量遞增、隨機、多中心的臨牀試驗，旨在檢驗TSHA-102在成年女性Rett綜合徵患者中的安全性和有效性。我們預計在2023年上半年給第一名患有Rett綜合徵的成年患者提供劑量，並在2023年上半年報告初步可用的臨牀數據，此後計劃對可用的臨牀數據進行季度更新，主要是關於成人研究的安全性。我們預計將於2023年年中向MHRA提交一份針對患有Rett綜合徵的兒童患者的TSHA-102的CTA。我們計劃在2023年下半年向FDA提交一份針對Rett綜合徵的IND申請。

我們的運營歷史有限。自我們成立以來，我們的業務重點是組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金和達成合作協議，為我們的候選產品進行臨牀前研究和開發活動。我們的兩種主要候選產品仍處於臨牀階段。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們主要通過：(I)出售股權，根據我們的銷售協議出售普通股和2022年10月的後續發售籌集總計4.385億美元的首次公開募股、普通股銷售和2022年10月的後續發售為我們的業務提供資金：(Ii)我們的可轉換優先股的首次公開募股前私募；(Iii)我們的定期貸款協議(定義如下)；以及(Iv)Astellas交易。

在2021年8月12日，或截止日期，我們與貸款人或貸款人和硅谷銀行簽訂了貸款和擔保協議，或定期貸款協議，作為貸款人或代理人的行政代理和抵押品代理。定期貸款協議規定：(I)截止日期，截至2021年12月31日的本金總額為4,000萬美元；(Ii)從2022年1月1日至2022年9月30日；(Ii)從2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)從2022年10月1日至2023年3月31日；(Ii)從2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)從2022年10月1日至2023年3月31日，在擁有三個不同且有效的臨牀階段計劃(由代理人酌情決定)後，公司可選擇額外提供2000萬美元的定期貸款安排。在提款時和(Iv)從2023年4月1日至2023年12月31日，經代理商和

81

貸款人，或者，統稱為定期貸款。我們在成交日提取了3000萬美元的定期貸款，並在2021年12月29日額外提取了1000萬美元的定期貸款。在2022年9月30日到期之前，我們沒有提取額外的2000萬美元。貸款償還時間表規定，在2024年8月31日之前只支付利息，然後連續按月支付本金和利息。每筆定期貸款的所有未付本金以及應計和未付利息將於2026年8月1日到期並全額支付。

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。截至2022年12月31日的年度，我們的淨虧損為1.66億美元，截至2021年12月31日的年度，淨虧損為1.745億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.014億美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

許可協議

與德克薩斯大學西南醫學中心的研究、合作和許可協議

2019年11月，我們代表德克薩斯大學西南分校與德克薩斯大學系統董事會簽訂了經2020年4月修訂的德克薩斯大學西南分校協議。

與UT Southwest協議相關，我們在UT Southwest的某些專利權下獲得了全球獨家免版税許可，在UT Southwest的某些專有技術下獲得了非獨家的全球免版税許可，在每個情況下，我們都可以製造、製造、使用、銷售、提供銷售和進口許可產品，以用於某些特定的適應症。此外，我們在UT Southwest的某些專利和專有技術項下獲得了非獨家的、全球範圍的、免版税的許可，用於所有人類用途，並有權優先在某些此類專利權利項下獲得獨家許可，並有權在其他專利權利項下談判獨家許可。我們被要求使用商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准並將至少一種許可產品商業化。

根據UT Southwest協議，我們向UT Southwest發行了2,179,000股普通股。根據UT Southwest協議，我們對UT Southwest沒有任何未來里程碑或特許權使用費義務，但與專利維護相關的費用除外。

與Abeona(CLN1疾病)的許可協議

2020年8月，我們與Abeona簽訂了Abeona CLN1協議。關於Abeona CLN1協議，我們獲得了獨家的、全球範圍的、有版税的許可證，有權根據最初由北卡羅來納大學教堂山分校和Abeona分校開發的某些專利、訣竅和材料授予再許可，以研究、開發、製造、製造、使用和商業化用於預防、治療或診斷人類CLN1病(巴頓病的一種形式)的基因療法許可產品。

82

在許可證授予方面，我們在2020財年向Abeona一次性支付了300萬美元的預付許可費。我們有義務向Abeona支付與監管相關的里程碑高達2600萬美元，每個許可產品的銷售相關里程碑高達3000萬美元，以及許可產品淨銷售額的高個位數版税。版税是按許可產品和國家/地區支付的，直至涉及許可產品的最後一項許可專利在銷售許可產品的國家到期或被撤銷或完全被拒絕，在銷售該產品的國家/地區失去市場排他性，或如果在該國家/地區不存在許可產品且在該國家/地區不存在市場排他性，則自該許可產品在該國家/地區首次商業銷售之日起十年內支付。此外，在簽訂Abeona CLN1協議的同時，我們與Abeona簽訂了採購和償還協議，根據該協議，我們從Abeona購買了特定庫存，並向Abeona償還了之前發生的某些研發成本，在2020財年支付的總對價為400萬美元。2021年12月，與該協議相關的監管里程碑被觸發，因此，我們在截至2021年12月31日的年度綜合運營報表中記錄了300萬美元的研發費用。里程碑費用於2022年1月支付，在截至2022年12月31日的年度綜合現金流量表中被歸類為投資流出。

Abeona CLN1協議在許可產品的最後一個版税期限到期後，按國家/地區和許可產品逐個終止。任何一方如實質性違反協議或另一方資不抵債，均可終止協議。為方便起見，我們可以事先書面通知Abeona終止協議。

與Abeona的許可協議(Rett綜合徵)

2020年10月，我們與Abeona簽訂了Abeona Rett協議，據此，我們獲得了獨家的、全球範圍的、有版税負擔的許可，有權根據最初由北卡羅來納大學教堂山分校、愛丁堡大學和Abeona開發的某些專利、訣竅和材料授予再許可，以研究、開發、製造、製造、使用和商業化用於基因治療和使用相關轉基因治療Rett綜合徵的許可產品。

在Abeona某些義務的約束下，我們被要求使用商業上合理的努力來開發至少一種許可產品，並在美國將至少一種許可產品商業化。

關於Abeona Rett協議，我們在2020財年向Abeona一次性預付了300萬美元的許可費。我們有義務向Abeona支付與監管相關的里程碑高達2650萬美元，每個許可產品的銷售相關里程碑高達3000萬美元，以及許可產品淨銷售額的高個位數版税。版税是按許可產品和國家/地區支付的，直至涉及許可產品的最後一項許可專利在銷售許可產品的國家到期或被撤銷或完全被拒絕，在銷售該產品的國家/地區失去市場排他性，或如果在該國家/地區不存在許可產品且在該國家/地區不存在市場排他性，則自該許可產品在該國家/地區首次商業銷售之日起十年內支付。

2022年3月，我們為治療Rett綜合徵的TSHA-102提交的CTA申請獲得了加拿大衞生部的批准，因此觸發了與Rett協議相關的監管里程碑付款。在截至2022年12月31日的年度綜合運營報表中，我們在研發費用中記錄了100萬美元的費用。這一里程碑式的費用於2022年7月支付，並在截至2022年12月31日的年度綜合現金流量表中被歸類為投資流出。

Abeona Rett協議在許可產品的最後一個版税期限到期後，按國家/地區和許可產品逐個終止。任何一方如實質性違反協議或另一方資不抵債，均可終止協議。為方便起見，我們可以事先書面通知Abeona終止協議。

與Astellas簽訂期權協議

在我們與Astellas簽訂期權協議的生效日期。

TSHA-120巨型軸索神經病

根據期權協議，我們向Astellas授予了GAN期權。在某些延期的情況下，在Astellas收到(I)我們與FDA就120 GaN產品於2022年9月19日發送給FDA的B型第二階段結束會議的正式會議記錄，(Ii)FDA關於B型第二階段結束會議的所有書面反饋，以及(Iii)我們發送給FDA的關於B型第二階段結束會議的所有簡報文件後，GAN選項可從生效日期起通過指定的時間段行使。

TSHA-102 Rett綜合徵

根據期權協議，我們還向Astellas授予Rett期權。在某些延期的情況下，可在與Rett產品相關的Rett期權期間行使Rett期權。

83

雙方同意，如果Astellas行使期權，雙方將在特定期限內，真誠地就期權協議中概述的條款和條件談判許可協議，包括由Astellas支付有待確定的預付款、某些有待確定的里程碑付款，以及某些有待確定的GAN產品和/或Rett產品的淨銷售額的許可使用費(視情況而定)。

持續經營的企業

自成立以來，我們已經發生了運營虧損，並預計在可預見的未來將繼續出現重大運營虧損，而且可能永遠不會盈利。隨着我們繼續投資於我們的研發活動，預計虧損將繼續下去。我們認為，目前沒有足夠的資金使我們能夠為我們目前計劃的研究和發現計劃提供資金，期限自提交給美國證券交易委員會之日起超過一年。這些情況和事件使人對該公司作為持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。

經營成果的構成部分

收入

2022年的收入來自阿斯特拉斯的交易。我們在執行與我們的Rett計劃相關的研究和開發活動時確認收入，並將在期權行使或期權期限到期時確認與Rett和GAN期權相關的收入。

到目前為止，我們還沒有確認任何來自產品銷售的收入，如果獲得批准，我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中產生任何收入。如果我們對候選產品的開發工作取得成功，並獲得監管部門的批准，或與第三方達成許可協議，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。然而，我們不能保證何時才能產生這類收入，如果真的能產生的話。

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們候選產品的臨牀前開發和發現工作，包括進行臨牀前研究、製造開發工作、準備臨牀試驗以及與我們候選產品的監管備案相關的活動。研究和開發費用被確認為已發生，在收到用於研究和開發的貨物或服務之前所作的付款被資本化，直到收到貨物或服務為止。如果獲得許可的技術尚未達到技術可行性且未來沒有其他用途，則通過資產收購獲得技術許可所產生的成本計入研究和開發費用。研發費用包括或可能包括：

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。從2021年到2022年，我們減少了研發以及一般和行政支出，但 計劃投資我們的研發費用，特別是 關於RETT臨牀試驗，在可預見的未來，我們將繼續開發我們的候選產品和製造工藝，併為我們的臨牀前計劃開展發現和研究活動。由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們無法確定我們候選產品的當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。我們將需要籌集大量資金

84

未來會有額外的資本。隨着我們開始臨牀試驗，我們的臨牀開發成本預計將大幅增加。根據以下因素，我們未來的支出在每個時期可能會有很大差異：

一般和行政費用

一般和行政費用包括或將主要包括行政和行政職能人員的薪金和相關費用，包括基於股票的薪酬、差旅費和招聘費用。其他一般和行政費用包括法律、諮詢、會計和審計的專業費用以及與税務有關的服務和保險費。

我們預計，由於我們在2022年和2023年削減了員工人數，以支持我們的基礎設施，並將重點放在Rett和GAN的一系列更優先的項目上，因此我們的某些一般和行政費用將在未來減少。我們還預計，由於支付會計、審計、法律、諮詢服務費用，以及與遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求相關的費用、董事和高級管理人員責任保險、投資者和公關活動以及其他與上市公司運營相關的費用，我們的一般和行政費用將繼續存在。

長期資產減值準備

長期資產減值是資產組賬面價值超過公允價值的結果。2022年11月，我們決定不再繼續建設我們在北卡羅來納州的製造工廠。我們記錄了與製造設施的在建工程和使用權租賃資產相關的非現金、非經常性減值費用。

85

經營成果

截至2022年和2021年12月31日止年度的經營業績

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

收入

截至2022年12月31日的財年，與Astellas交易相關的收入為250萬美元。錄得的收入是RETT在2022年11月至12月期間進行的研發活動的結果。

研究和開發費用

截至2022年12月31日的一年，研發費用為9120萬美元，而截至2021年12月31日的一年，研發費用為1.319億美元。4,070萬美元的減少主要是由於研發、製造和其他原材料採購減少了2,030萬美元，以及許可費減少了900萬美元。截至2022年12月31日的年度研發費用減少也是由於第三方研發費用減少1200萬美元，主要與非臨牀研究和毒理學研究有關，以及由於員工人數減少而導致薪酬支出減少470萬美元。總體而言，截至2022年12月31日的一年，較低的研發費用被較高的臨牀試驗費用240萬美元和較高的遣散費290萬美元部分抵消。

一般和行政費用

截至2022年12月31日的一年，一般和行政費用為3740萬美元，而截至2021年12月31日的一年為4130萬美元。減少約390萬美元的主要原因是諮詢和專業費用減少500萬美元，以及2022年員工人數減少導致薪酬支出減少。在截至2022年12月31日的一年中，一般和行政費用的減少被110萬美元的遣散費部分抵消。

長期資產減值準備

2022年12月，我們記錄了與我們的製造設施相關的非現金、非經常性減值費用3640萬美元，這些設施將用於銷售或分租。

其他費用

利息支出

截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度的利息開支主要包括定期貸款協議項下產生的利息開支。

利息收入

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的利息收入主要包括從我們的儲蓄賬户賺取的利息。

86

流動性與資本資源

概述

自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，並出現了重大的運營虧損。截至2022年12月31日，我們擁有8790萬美元的現金和現金等價物。我們主要通過股權融資為我們的業務提供資金，通過股權融資籌集了總計4.385億美元的總收益，包括我們的首次公開募股、根據銷售協議出售普通股、2022年10月的後續發行、首次公開募股前的普通股和可轉換優先股的私募、我們與硅谷銀行的貸款協議以及Astellas的交易。具體地説，在2020年3月至7月期間，我們完成了總計1,000萬股A系列可轉換優先股的出售，總收益為3,000萬美元。2020年7月和8月，我們完成了總計5647,048股B系列可轉換優先股的出售，總收益為9600萬美元。2020年9月，我們在首次公開募股中籌集了1.81億美元的總收益。

在2021年8月12日，或截止日期，我們與貸款人或貸款人和硅谷銀行簽訂了貸款和擔保協議，或定期貸款協議，作為貸款人或代理人的行政代理和抵押品代理。定期貸款協議規定：(I)截止日期，截至2021年12月31日的本金總額為4,000萬美元；(Ii)從2022年1月1日至2022年9月30日；(Ii)從2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)從2022年10月1日至2023年3月31日；(Ii)從2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)從2022年10月1日至2023年3月31日，在擁有三個不同且有效的臨牀階段計劃(由代理人酌情決定)後，公司可選擇額外提供2000萬美元的定期貸款安排。在提取時和(Iv)從2023年4月1日至2023年12月31日，經代理商和貸款人批准後，可獲得額外的2000萬美元定期貸款，或統稱為定期貸款。我們在成交日提取了3000萬美元的定期貸款，並在2021年12月29日另外提取了1000萬美元的定期貸款。在2022年9月30日到期之前，我們沒有動用額外的2000萬美元。貸款償還時間表規定，在2024年8月31日之前只支付利息，然後連續按月支付本金和利息。每筆定期貸款的所有未付本金以及應計和未付利息將於2026年8月1日到期並全額支付。

2021年10月5日，我們向美國證券交易委員會提交了S-3表格擱置登記聲明，涉及普通股、優先股、債務證券、權證和單位或其任何組合的登記，總髮行價為3.5億美元。吾等亦同時與SVB Leerink LLC及Wells Fargo Securities，LLC或銷售代理訂立銷售協議，據此，吾等可不時酌情透過銷售代理髮行及出售合共發行價高達1.5億美元的普通股股份。2022年3月，我們修改了銷售協議，其中包括高盛有限責任公司作為額外的銷售代理。於2022年4月，我們根據銷售協議出售了2,000,000股普通股，並獲得淨收益1,160萬美元。截至2022年12月31日，並無根據銷售協議發行及出售其他普通股。

2022年10月21日，我們與Astellas簽訂了期權協議，授予Astellas獨家期權，以獲得與TSHA-120和TSHA-102相關的獨家、全球、特許權使用費和里程碑式的權利和許可證。作為根據期權協議授予Astellas權利的部分代價，Astellas於2022年11月向我們一次性支付了2000萬美元，或預付款。

同樣於2022年10月21日，吾等與Astellas訂立證券購買協議，根據該協議，吾等同意以私募方式向Astellas發行及出售合共7,266,342股普通股或私募股份，總收益約3,000萬美元。私募於2022年10月24日結束。根據證券購買協議，就私募配售而言，Astellas有權指定一名人士以無投票權觀察員身份出席董事會的所有會議。我們還授予Astellas關於私募配售股份的某些註冊權。

於2022年10月26日，吾等訂立包銷協議，根據S-3表格的有效註冊聲明及相關招股章程及招股説明書副刊，以包銷方式公開發售14,000,000股本公司普通股，每股面值0.00001美元。向公眾發行的價格為每股2.00美元，承銷商根據包銷協議以每股1.88美元的價格從我們手中購買股份。此外，我們授予承銷商在30天內額外購買2,100,000股普通股的選擇權。第二次發行於2022年10月31日結束，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了2600萬美元的淨收益。2022年11月10日，承銷商行使了購買765,226股普通股的選擇權，扣除承銷折扣和佣金後，我們獲得了140萬美元的淨收益。

資金需求

到目前為止，我們還沒有從批准的藥品的商業銷售中獲得任何收入，我們預計至少在未來幾年內不會產生實質性的收入。如果我們未能及時完成候選產品的開發，或未能獲得他們的監管批准，我們未來創造收入的能力將受到影響。我們不知道我們何時或是否會從我們的候選產品中產生任何收入，我們也不希望在我們獲得

87

監管部門批准我們的候選產品，並將其商業化。我們的支出從2021年減少到2022年，這是由於我們的計劃優先努力和員工人數減少的結果。我們預計，與2022年的水平相比，2023年的支出將進一步減少，這是因為以發展RETT和GAN為重點的戰略管道優先事項倡議。如果我們的任何候選產品獲得批准，我們預計將產生與銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。我們預計，我們將需要大量額外資金與我們的持續業務有關。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

截至2022年12月31日，我們的物質現金需求包括根據不可取消的設備、實驗室空間和辦公空間租賃支付的總計3530萬美元。這些租約在我們經審計的綜合財務報表附註4中作了更詳細的描述，這些附註4位於本年度報告表格10-K第IV部分第15項中。我們最重要的購買承諾包括向我們的CRO和其他臨牀試驗供應商支付約1220萬美元的可取消購買義務。

我們相信，我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本需求提供資金。我們將需要額外的資金來資助我們的候選產品的研究和開發，為我們的製造活動提供資金，為我們計劃的商業前活動提供資金，並用於營運資本和一般企業用途。

由於與生物產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要多年才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在短期內無法商業使用的候選產品。因此，我們將需要繼續依賴額外的融資，包括我們定期貸款安排的剩餘部分，以實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，這些股權證券或債務的條款可能會限制我們的運營能力。定期貸款協議包含負面契約，除其他外，包括對債務、留置權投資、合併、處置、提前償還其他債務和股息以及其他分配的限制。如果將來有任何額外的債務融資和股權融資，可能會涉及一些協議，其中包括限制和限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出、達成利潤分享或其他安排或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

88

現金流

下表顯示了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度現金流摘要(單位：千)：

經營活動

在截至2022年12月31日的年度內，我們在經營活動中使用的現金淨額為8840萬美元，主要包括1.66億美元的淨虧損，這主要歸因於我們在研發費用上的支出。淨虧損1.66億美元被非現金項目調整5910萬美元部分抵消，這是與北卡羅來納州製造設施有關的3640萬美元減值費用和1800萬美元基於股票的薪酬支出的結果。淨虧損也被我們經營資產和負債變化產生的1850萬美元的現金來源部分抵消，這主要是由於與Astellas交易相關的遞延收入增加。

在截至2021年12月31日的年度內，我們在經營活動中使用的現金淨額為1.17億美元，主要包括1.745億美元的淨虧損，這主要是由於我們在研發費用上的支出。淨虧損1.745億美元被非現金項目調整後的2,880萬美元部分抵銷，這主要是由於股票補償支出1,820萬美元，以及向HHF支付的與收購TSHA-120有關的預付許可費550萬美元(被視為投資流出)、應向Abeona支付的與CLN1協議有關的監管里程碑費用300萬美元，以及其他許可費130萬美元。1.745億美元的淨虧損也被我們經營資產和負債變化帶來的2870萬美元的現金來源部分抵消，這主要是由於應付賬款和應計費用的增加。

投資活動

在截至2022年12月31日的一年中，投資活動使用了2490萬美元的現金，主要歸因於430萬美元的預付許可費和與我們北卡羅來納州製造設施相關的資本支出。

在截至2021年12月31日的年度內，投資活動使用了2,160萬美元的現金，主要歸因於預付550萬美元的許可費，以獲得TSHA-120的全球獨家使用權，用於GaN的治療，以及與我們北卡羅來納州製造設施和辦公空間相關的資本支出。

融資活動

在截至2022年12月31日的年度內，融資活動提供了5,210萬美元的現金，這是由於根據銷售協議後續發售和銷售普通股的收益淨額為3940萬美元，以及向Astellas出售股票的收益淨額為1390萬美元。額外融資收益是根據員工購股計劃發行股票所得收益30萬美元的結果。與我們提交S-3表格的擱置登記表和其他籌資活動有關的費用所支付的140萬美元現金部分抵消了這一數額。

在截至2021年12月31日的年度內，融資活動提供了3,910萬美元的現金，這是由於我們在硅谷銀行的定期貸款收到了4,000萬美元的淨收益，但與我們提交S-3表格的擱置登記表相關的費用支付的40萬美元現金和其他融資活動的50萬美元部分抵消了這一點。

表外安排

在報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則和法規中定義的任何表外安排。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。編制這些財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們財務報表中報告的資產、負債和費用以及或有資產和負債的披露。根據美國公認會計原則，我們持續評估我們的估計和判斷，包括與研發費用、基於股票的薪酬和Astellas交易相關的估計和判斷。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及人們認為的各種其他因素。

89

在這種情況下是合理的，其結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

我們將我們的關鍵會計政策定義為要求我們對不確定並可能對我們的財務狀況和運營結果產生重大影響的事項做出主觀估計和判斷的會計原則，以及我們應用這些原則的具體方式。雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格第IV部分第15項經審計的綜合財務報表附註2中有更全面的描述，但我們認為以下是編制我們財務報表時使用的關鍵會計政策，需要進行重大估計和判斷。

研發成本

我們已經與研究機構和其他公司簽訂了研發合同。這些協議通常是可以取消的，相關付款在發生時被記錄為研究和開發費用。這些活動的付款以個別協議的條款為基礎，這些條款可能不同於所發生的費用模式，並在資產負債表中作為預付或應計費用反映。我們記錄估計的正在進行的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，我們分析研究的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。

研發成本主要包括工資、基於股票的補償、臨牀試驗費用、某些製造成本、實驗室成本和其他用品，以及獲得第三方許可證的成本。

如果獲得許可的技術尚未達到技術可行性且未來沒有其他用途，則通過資產收購獲得技術許可所產生的成本計入研究和開發費用。

到目前為止，我們對應計研究和開發負債的估計在報告期後沒有發生重大變化。然而，由於估計的性質，不能保證當我們瞭解到有關我們的臨牀研究和其他研究活動的狀態或進行的更多信息時，我們不會在未來改變我們的估計。

基於股票的薪酬

我們負責向員工和非員工支付所有基於股票的付款，包括授予股票期權、限制性股票獎勵或“RSA”和基於其各自授予日期公允價值的限制性股票單位或“RSU”。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計授予股票期權的公允價值，該模型主要受我們普通股股票的估計公允價值的影響，並要求管理層做出許多其他假設，包括期權的預期壽命、標的股票的波動性、無風險利率和預期股息。預期波動率是基於一組可比上市公司在與期權預期期限相等的一段時間內的歷史股票波動率。由於缺乏歷史行權歷史，我們的股票期權的預期期限是用“簡化”的方法確定的。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。預期股息率為零，基於我們從未支付過現金股息，也不期望在可預見的未來支付任何現金股息。

在2020年9月23日之前，作為我們股票期權、RSA和RSU基礎的普通股的公允價值是由我們的董事會估計的，其中包括由不相關的第三方估值公司編制的我們普通股的同期估值。首次公開募股後，普通股的公允價值是基於我們的普通股在納斯達克全球精選市場上的收盤價，該價格在授予日公佈。

RSA和RSU是根據授予之日我們普通股的公允價值進行估值的。公司使用直線法在必要的服務期內支出與股票期權、RSA和RSU相關的基於股票的薪酬。基於股票的薪酬成本一般根據各自員工在本公司內的角色在綜合經營報表中計入研發費用或一般和行政費用，但與直接參與製造設施建設的員工相關的股票薪酬的一部分已計入製造工廠的成本基礎。沒收在發生時被記錄下來。

Astellas交易

2022年10月，我們與Astellas簽訂了證券購買協議，根據該協議，我們同意向Astellas發行和出售總計7,266,342股我們的普通股，總收益約為3,000萬美元。於私募完成及向Astellas轉讓7,266,342股股份後，吾等按公允價值記錄股份發行。轉讓給安斯泰來的股份的公允價值是根據ASC820，公允價值計量，通過分析我們在納斯達克交易日期之前和之後一段時間的股票價格來計算的。納斯達克交易數據被認為是活躍的市場，是ASC820的一級衡量標準。公允價值被確定為約1395萬美元，或每股1.92美元。這個

90

Astellas支付的3,000萬美元與已發行股份的公平市價之間的1,610萬美元差額分配給期權協議的交易價格。

我們確定期權協議屬於ASC 606的範圍，與客户簽訂合同的收入由於用於治療Rett綜合徵的TSHA-102和用於治療GaN的TSHA-120的開發被認為是我們的日常活動。根據ASC 606，我們評估了期權協議並確定了三個單獨的履行義務：(1)獲得GAN許可權的選擇權，(2)獲得RET許可權的選擇權，以及(3)與我們的RET計劃相關的研究和開發活動的表現。交易價格確定為3610萬美元，其中包括2000萬美元的預付款和私募分配的1610萬美元。

為了確定RETT和GAN期權的獨立售價或SSP，我們使用了概率加權預期收益(PWERM)方法。PWERM方法考慮了行使期權的可能性和時機。在合同開始時，我們使用重大判斷來估計每個期權的行使概率為50%。RET研發活動的SSP是使用預期成本加利潤率方法估算的。材料權利和Rett研發活動的獨立銷售價格隨後被用來按比例將3,610萬美元的交易價格分配給三項履約義務。

分配給物質權利的收入將在每個期權期限到期或Astellas決定行使或不行使每個期權時確認。RETT研究和開發活動的收入將根據與履行履約義務預計發生的總成本相關的成本，在使用輸入法進行活動時確認。控制權的移交發生在這段時間內，是在履行履行義務方面取得進展的可靠衡量標準。在截至2022年12月31日的年度內，為履行與Rett研發活動相關的履約義務而產生的總估計成本沒有重大變化。我們預計，與這一業績義務相關的收入將在2023年底之前實現。

91

近期會計公告

有關適用於本公司財務報表的最新會計聲明的説明，請參閲本年度報告第IV部分第15項表格10-K中的經審計綜合財務報表附註2。

新興成長型公司和較小的報告公司地位

2012年4月，《就業法案》頒佈。《就業法案》第107條規定，“新興成長型公司”可以利用經修訂的1933年《證券法》第7(A)(2)(B)節規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。因此，新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇延長遵守新的或修訂的會計準則的過渡期，這將推遲採用這些會計準則，直到它們適用於私營公司。此外，作為一家新興的成長型公司，我們可能會利用特定的減少披露和其他適用於上市公司的其他要求。這些規定包括：

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財政年度內，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

92

第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

根據交易法第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目所要求的信息。

93

項目8.財務狀況TS和補充數據。

獨立註冊會計師事務所報告

致塔莎基因治療公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

本公司已審計隨附的塔莎基因療法公司(“本公司”)截至2022年12月31日及2021年12月31日的綜合資產負債表、截至該日止年度的相關綜合營運報表、股東權益及現金流量表，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至那時止年度的經營成果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

持續經營的企業

所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如財務報表附註1所述，該公司運營的經常性虧損和運營中使用的現金使人對其作為持續經營企業的能力產生了極大的懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。

會計原則的變化

如財務報表附註2所述，由於採用財務會計準則委員會ASU第2016-02號，本公司改變了自2022年1月1日起生效的租賃會計方法。租契(主題842)，採用修改後的回溯法。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ 德勤律師事務所

德克薩斯州達拉斯

2023年3月28日

自2020年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

F-1

泰莎基因療法公司

合併資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-2

泰莎基因療法公司

合併業務報表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)