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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

佣金文件編號001-40431

第一天生物製藥公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：

(650) 484-0899

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ 不是 ☒

根據2022年6月30日普通股的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為#美元。697.9百萬美元。

截至2023年3月1日，註冊人發行的普通股數量為73,587,094.

以引用方式併入的文件

有關前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-K年度報告包含符合1934年《證券交易法》(經修訂)第21E節或《交易法》和《1933年證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》含義的前瞻性陳述。除歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、市場規模、潛在增長機會、非臨牀和臨牀開發活動、我們候選產品的療效和安全性、我們候選產品的潛在治療效益和經濟價值、我們對公開發行的淨收益的使用、我們維持和確認候選產品收到的某些指定的好處的能力、非臨牀研究和臨牀試驗的時間和結果、與第三方的商業合作、我們確認商業化協議的里程碑和特許權使用費付款的能力、全球業務或宏觀經濟狀況的潛在影響、本新聞稿包含的前瞻性表述包括由於新冠肺炎疫情、通貨膨脹和利率上升而導致的前瞻性表述，以及潛在監管指定、批准和商業化候選產品的接收和時間安排，均屬前瞻性表述。“相信”、“可能”、“將會”、“可能”、“估計”、“繼續”、“預期”、“預測”、“目標”、“打算”、“可能”、“應該”、“項目”、“計劃”、“預期”以及表達未來事件或結果不確定性的類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些可識別的詞語。

這些前瞻性陳述會受到許多風險、不確定因素和假設的影響，包括第1A項“風險因素”和本年度報告其他部分所述的風險、不確定因素和假設。此外，我們在一個競爭非常激烈、變化迅速的環境中運營，新的風險不時出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或發生。除法律要求外，我們沒有義務在本報告發布之日後以任何理由公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述符合實際結果或我們預期的變化。您閲讀本年度報告時應瞭解，我們未來的實際業績、活動水平、業績、事件和情況可能與我們預期的大不相同。

除非上下文另有説明，否則在本Form 10-K年度報告中使用的術語“第一天”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指第一天生物製藥公司，特拉華州的一家公司及其合併子公司作為一個整體，除非另有説明。“第一天”和所有產品候選名稱是我們的普通法商標。本年度報告包含其他公司的其他商號、商標和服務標誌，這些都是它們各自所有者的財產。我們不打算使用或展示其他公司的商標、商標或服務標誌，以暗示與這些其他公司的關係，或這些其他公司對我們的支持或贊助。

目錄表

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第一部分

它EM1.商務。

概述

成立第一天是為了解決一個關鍵的未得到滿足的需求：癌症兒童在抗癌藥物開發革命中被甩在了後面。我們的名字的靈感來自於醫生與患者及其家人就初步癌症診斷和治療計劃進行的“第一天談話”。我們的目標是從第一天開始重新設想抗癌藥物的開發，並重新定義所有癌症患者--無論年齡--的可能性。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於為患有危及生命的疾病的所有年齡的患者開發和商業化靶向治療。最初，我們將臨牀開發努力集中在患有癌症的兒科患者身上，這是一個脆弱的羣體，在最近的靶向治療和免疫腫瘤學革命中一直得不到足夠的服務。

我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)是一種口服、腦穿透、高選擇性的II型PAN快速加速型纖維肉瘤，或PAN-RAF，激酶抑制劑。Tovorafenib(DAY101)已經在325多名患者中進行了研究，並被證明作為一種單一療法總體耐受性良好。Tovorafenib(DAY101)在具有特定基因改變的兒童和成人人羣中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，這種改變導致RAS/絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)途徑過度激活，導致細胞生長失控。

Tovorafenib(DAY101)已於2020年8月被美國食品和藥物管理局(FDA)授予突破性治療稱號，用於治療兒童低級別膠質瘤(PLGG)，其第一階段試驗的初步結果顯示，pLGG患者具有快速的抗腫瘤活性和持久的反應。兒童低級別膠質瘤是在兒童中診斷的最常見的腦瘤，沒有標準的治療方法，也沒有對大多數患者批准的治療方法。我們於2020年9月從FDA獲得治療惡性膠質瘤的孤兒藥物指定，並於2021年5月從歐盟膠質瘤治療委員會獲得指定治療惡性膠質瘤的藥物。此外，FDA於2021年7月批准tovorafenib(DAY101)治療存在激活的RAF改變的低級別膠質瘤(LGG)的罕見兒科疾病。

我們已經啟動並完全招募了tovorafenib(DAY101)的關鍵2期試驗或Firefly-1，作為兒童復發或進展性低級別膠質瘤患者的單一療法，這些患者具有激活的BRAF改變。第一個患者在2021年5月接受了Firefly-1的劑量治療，我們於2022年5月完成了註冊ARM的登記。Firefly-1試驗還擴大到：(A)包括另外兩個研究分支，以擴大合格患者的准入範圍，因為主要隊列已經完成登記；以及(B)評估tovorafenib(DAY101)在6個月至25歲患有復發或進展性顱外實體腫瘤並激活RAF融合的患者中的初步療效。我們報告了2022年6月Firefly-1試驗中期分析的初步數據和2023年1月所有患者的頂級數據。2023年1月的TOPLINE數據顯示，在69項神經腫瘤學反應評估(RANO)可評估患者中，總應答率(ORR)為64%，包括3名確認的完全應答(CR)和41名部分應答(PR)(31名確診的部分應答和10名未證實的部分應答(UPR))。我們觀察了另外19名穩定期(SD)患者，臨牀受益率為91%(CR+PR/UPR+SD)。基於77名接受治療的患者的安全性數據表明，伏拉非尼(DAY101)的單一療法總體上耐受性良好。我們認為腫瘤減少或穩定對pLGG患者具有臨牀意義，因為鑑於大多數患者缺乏批准的治療方法，兩者都被認為是有益的。我們預計將在2023年第二季度即將舉行的醫學會議上提交來自Firefly-1試驗的更多數據，並在計劃於2023年上半年提交NDA之前與FDA一起在新藥申請前會議上審查研究數據的關鍵部分。

2022年6月，我們啟動了tovorafenib(DAY101)的關鍵3期試驗或Firefly-2，作為pLGG的一線治療。2023年3月，第一名患者服用了Firefly-2。

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我們的第二個候選產品pimasertib是一種口服的、高選擇性的絲裂原活化蛋白激酶1和2或MEK的小分子抑制劑，MEK是MAPK通路中一個特徵明確的關鍵信號節點。Pimasertib已經在超過850名不同腫瘤類型的患者的10多個1/2期臨牀試驗中進行了研究，無論是作為單一療法還是結合標準護理療法。已發表的臨牀前研究表明，與其他MEK抑制劑相比，Pimasertib具有更高的中樞神經系統(CNS)滲透率。

我們已經啟動了一項開放標籤、多中心、1b/2a期的傘式主試驗，或火光-1，託伏拉非尼單一療法或聯合療法，包括兩個子研究。子研究1是託伏拉非尼(DAY101)的第二階段試驗，用於12歲及以上患有RAF改變的腫瘤的患者的單一治療；第一名患者於2021年11月服用。第二項研究是tovorafenib(DAY101)和pimasertib的1b/2期聯合試驗，用於12歲及以上患有各種MAPK改變的實體腫瘤的患者；第一名患者於2022年5月接受治療。在臨牀前模型中，同時抑制RAF和MEK已被證明導致協同抗腫瘤活性。這種組合可能在由MAPK改變驅動的各種成人實體腫瘤中顯示出增強的抗腫瘤活性，包括NRAS突變黑色素瘤和肺癌、由II類BRAF改變驅動的腫瘤、具有BRAF野生型融合的腫瘤以及由KRAS改變驅動的腫瘤。

我們相信，我們的業務開發能力，加上我們在腫瘤學藥物開發方面的豐富經驗，以及在研究和患者權益倡導社區中的深厚聯繫，特別是在兒科環境中，使我們在為所有年齡的患者識別、獲取和開發治療方法方面處於領先地位。我們擁有tovorafenib(DAY101)和pimasertib在所有治療領域的全球獨家權利，但須支付某些里程碑和特許權使用費。

每年，美國約有15,500名18歲以下兒童被診斷出癌症，全球約有300,000名。此外，癌症仍然是美國兒童最常見的疾病死亡原因，每年有1700多人死於癌症。儘管兒童癌症需要更安全、更有效的治療方法，但用於兒童患者的新藥卻很少。在1997年至2017年期間獲得FDA批准的117種非激素腫瘤學藥物中，只有6種獲得了初步批准，其中包括兒童。通常情況下，兒童的藥品測試被推遲到成人試驗達到臨牀開發的後期階段。因此，候選腫瘤學產品的第一次兒科試驗通常在成人首次臨牀試驗後大約六年開始。

此外，在兒科腫瘤學中定義可尋址的亞羣所需的大規模分子圖譜數據集的產生是最近發生的。我們對兒科癌症生物學的瞭解取得了進展，揭示了具有可藥物遺傳改變的患者羣體。我們的管理團隊擁有豐富的兒科腫瘤學和罕見疾病藥物開發經驗，他們相信靶向療法，如tovorafenib(DAY101)，有可能更早在兒童中進行研究，以滿足兒科癌症中大量未得到滿足的需求，在這些癌症中，針對腫瘤特定遺傳驅動因素的新藥物可以有效地改善長期預後。
 

我們的團隊在兒科腫瘤學方面的廣泛能力和經驗，以及我們與兒科醫學界所有關鍵利益相關者的關係，使我們能夠有效地駕馭兒科藥物開發的挑戰和細微差別。我們理解，兒童的臨牀發展不能也不應該簡單地被視為小成人的臨牀發展。考慮到有利的監管途徑的潛力，即突破性治療和孤兒藥物指定，我們利用我們獨特的專業知識將我們的初步開發努力集中在兒科患者身上。
 

我們被驅使幫助兒童及其家人與癌症作鬥爭，同時也解決長期未得到滿足的醫療需求。我們相信，在兒科患者中開發新的腫瘤候選產品具有許多獨特的優勢：

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我們尋求識別、獲取和開發針對高需求癌症的高價值致癌驅動因素的候選產品，最初的重點是兒科患者。下表總結了我們的候選產品渠道。

我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)是一種口服、腦穿透、高選擇性的II型泛RAF激酶抑制劑，既能抑制單體RAF激酶，也能抑制二聚體RAF激酶。批准的BRAF產品，如vemurafenib和encorafenib，被稱為I型RAF抑制劑，僅抑制RAF單體，因此僅限於用於BRAF V600改變的腫瘤。與I型RAF抑制劑不同，託伏拉非尼(DAY101)尚未被證明在臨牀有效劑量下會導致RAF野生型細胞的矛盾激活--在這種現象中，MAPK信號的意外增加可能導致腫瘤重新生長。Tovorafenib(DAY101)對RAF單體和二聚體的抑制擴大了其潛在的臨牀應用，用於治療一系列RAF或RAF改變的實體瘤。此外，研究表明，與其他MAPK途徑抑制劑相比，tovorafenib(DAY101)具有更高的腦滲透率、分佈和暴露。綜上所述，我們認為tovorafenib(DAY101)有可能成為pLGG的高影響靶向治療藥物，其中超過一半的pLGG是由RAF改變引起的異常信號驅動的。
 

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這一理論基礎是Dana-Farber癌症研究所的研究人員在pLGG中開始開發tovorafenib(DAY101)的基礎。在一項第一階段劑量遞增研究中，9名兒科患者(

我們的第二個候選產品pimasertib是一種口服的、高選擇性的絲裂原活化蛋白激酶1和2或MEK的小分子抑制劑，MEK是MAPK通路中一個特徵明確的關鍵信號節點。幾種MEK抑制劑已經獲得監管部門的批准，可以與I型RAF抑制劑一起用於BRAF V600突變腫瘤。臨牀前實驗表明，MEK抑制劑和II型RAF抑制劑聯合使用的潛在益處可能更大，因為II型抑制劑缺乏對下游信號轉導的矛盾影響。Tovorafenib(DAY101)選擇性抑制RAF單體和二聚體的能力可能會拓寬其潛在的臨牀應用，結合MEK抑制由RAS改變、非BRAF V600突變和RAF融合驅動的實體腫瘤。
 

我們組建了一支在建立生物製藥公司方面擁有成功記錄的領導團隊，以及一支在兒科藥物開發方面具有獨特經驗和能力的藥物開發團隊。我們的首席執行官Jeremy Bender，Ph.D.，M.B.A.為公司帶來了超過15年的生物製藥領導經驗。他之前曾在吉利德科學公司擔任企業發展副總裁總裁，領導團隊負責吉利德公司的收購、合作和股權投資，並監督了40多筆交易，預付交易價值超過100億美元，其中包括收購477，Inc.我們的聯合創始人兼首席醫療官Samuel Blackman，M.D.，Ph.D.是一名受過兒科血液學/腫瘤學和神經腫瘤學培訓的內科科學家，領導了十多種新型癌症療法的早期臨牀開發，並負責Dradfenib的兒科開發，導致了第一個行業贊助的兒科腫瘤學試驗。我們的首席運營和財務官Charles York II之前曾擔任Aeglea BioTreeutics的首席財務官和企業發展主管，擁有20多年的戰略資本形成和領導經驗。我們的首席開發官，PharmD，Davy Chiodin，在成人和兒童腫瘤藥物開發方面擁有超過15年的經驗，包括在Acerta(現在的阿斯利康)開發acalabrutinib，並在羅氏/基因技術公司擔任兒科腫瘤學全球監管負責人。我們的技術運營總監Mike·普瑞博士在產品開發方面擁有超過25年的經驗，包括在陣列公司擔任CMC負責人超過10年，提交20多項研究用新藥申請，並支持比尼美替尼和圖卡替尼等上市藥物的開發。Jaa Roberson，我們的首席人事官，在生物製藥、醫療保險和零售行業擁有20年的人力資源經驗。她之前曾擔任Bellicum製藥公司的人力資源主管，這是一家專注於細胞免疫腫瘤學的臨牀階段生物製藥公司。我們的總法律顧問Adam Du博擁有20多年的行業經驗，最近擔任百時美施貴寶的首席合規和道德官，在美國、亞洲和歐洲擔任各種法律和政策職位。

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我們的戰略

我們有一個使命驅動的戰略，通過識別、開發和商業化治療藥物來建立一家差異化的全球生物製藥公司，以解決服務不足的患者羣體，最初的重點是兒科患者。我們戰略的主要內容是：

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我們的方法：優先考慮兒童癌症和其他高度未得到滿足的需求領域

我們公司專注於為兒科患者優先開發新的靶向治療藥物。從歷史上看，大多數製藥公司將發現和開發新的癌症療法的努力集中在成人腫瘤類型上。因此，在1997年至2017年期間，對於獲得FDA初步批准的腫瘤學適應症的126種藥物，首次成人試驗和首次兒童試驗之間的中位時間為6.5年，無論該藥物是化療藥物、生物製劑還是靶向治療藥物。
 

我們認為，現在是重新審視和糾正有關兒科腫瘤學藥物開發的歷史假設的合適時機。在這樣做的同時，我們相信在兒科患者中開發新的腫瘤候選產品具有獨特的優勢，與成人適應症並行，甚至先於成人適應症：

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我們公司在為兒科腫瘤患者提供急需的靶向治療方面具有得天獨厚的優勢。我們在這些患者方面擁有廣泛的能力和經驗，我們與兒科醫學界所有關鍵利益相關者之間的值得信賴的關係使我們能夠有效地駕馭兒科藥物開發的挑戰和細微差別。使我們能夠成功識別和利用兒科腫瘤學機會的主要優勢包括：

這些能力將使我們能夠開發有針對性的治療方法，使兒科患者受益。我們相信我們是這一發展領域的領導者，為了進一步推動這一地位，我們計劃繼續與生物製藥公司、學術兒科腫瘤學家和科學家以及患者權益團體進行諮詢和戰略合作，以確定兒科腫瘤學中未得到滿足的領域，然後收購高影響力的資產，以解決這些服務不足的患者。雖然我們最初的重點是兒科患者，但我們也在為成人人羣尋求同等強度的靶向治療的臨牀開發。

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我們的候選產品

我們尋求識別、獲取和開發針對高需求癌症的高價值致癌驅動因素的候選產品，最初的重點是兒科患者。雖然我們的臨牀開發始於利用我們在兒科腫瘤學環境中的獨特專業知識，但我們致力於以同等強度推進針對成人癌症患者的靶向治療。下表總結了我們的候選產品渠道。

Tovorafenib(DAY101)

我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)是一種口服、腦穿透、高選擇性的II型泛RAF激酶抑制劑。Tovorafenib(DAY101)已經在325多名患者中進行了研究，作為一種單一療法，在具有特定MAPK途徑改變的兒童和成人人羣中顯示出良好的耐受性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。我們已經啟動並完全招募了tovorafenib的關鍵2期Firefly-1試驗(DAY101)，作為pLGG的單一療法，pLGG是兒童中最常見的腦瘤，目前還沒有批准的治療方法，也沒有公認的大多數患者的護理標準。Firefly-1試驗還擴大到：(A)包括另外兩個研究分支，以擴大合格患者的准入範圍，因為主要隊列已經完成登記；以及(B)評估tovorafenib(DAY101)在6個月至25歲患有復發或進展性顱外實體腫瘤並激活RAF融合的患者中的初步療效。我們在2022年6月報告了這項試驗的中期分析的初步數據，並在2023年1月報告了所有患者的主要數據。我們預計將在2023年第二季度即將舉行的醫學會議上提交來自Firefly-1試驗的更多數據，並在計劃於2023年上半年提交NDA之前的NDA前會議上與FDA一起審查該研究的關鍵數據部分。按照我們行業的慣例，我們還預計在2023年的醫學或科學會議上報告我們的數據。Tovorafenib(DAY101)已被FDA批准用於治療pLGG的突破療法指定，這是基於一項第一階段試驗的初步結果，該試驗表明pLGG患者具有快速的抗腫瘤活性和持久的反應。我們還在研究tovorafenib(DAY101)單獨與其他藥物聯合使用，這些藥物針對MAPK通路中的關鍵信號節點，在患者羣體中，各種RAS和RAF改變被認為在驅動疾病方面發揮了重要作用。

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RAF激酶驅動細胞增殖和癌變

細胞的生長、存活和分化等功能受下跌等信號事件的調節，而RAF激酶是其中的關鍵組成部分。RAF是一種蛋白激酶，通常由RAS激活，RAS是一種將激活信號從細胞外受體傳遞到RAF的蛋白質。RAF的激活會導致MEK激酶和MAPK下游通路的激活。導致該通路過度激活的基因改變，如RAS或RAF改變，長期以來一直被認為是致癌的。

圖1.RAF激酶(ARAF、BRAF、CRAF)是MAPK通路的重要組成部分。BRAF V600E可以作為單體發出信號，並且對I型和II型RAF抑制劑敏感。野生型RAF二聚體只對II型RAF抑制劑敏感。改編自：索利特和羅森，癌症發現，2014。
 

該途徑中最常見的改變基因之一是BRAF，它是人類細胞中的三個RAF基因之一，也是RAF最容易被RAS激活的形式。BRAF的大多數變化是被稱為V600的突變。V600的突變將非突變型或野生型BRAF轉化為BRAF的一種形式，這種形式的BRAF增加了信號活性，不再依賴RAS來激活。V600突變體BRAF的豐富及其在腫瘤生長中的核心作用使其成為歷史上藥物發現努力的焦點。
 

另一類重要的致癌BRAF改變是BRAF野生型基因融合。涉及BRAF的基因融合是通過染色體內或染色體間的重排發生的，其中無關蛋白質的基因在物理上連接在一起，導致嵌合蛋白質的合成。BRAF由一個調節BRAF活性的調控結構域和一個催化激活區組成，催化激活區激活下游信號從而促進細胞生長。在BRAF融合中，BRAF的調節域被不同的序列取代，使BRAF能夠獨立於RAS激活而發出信號。BRAF調節域和催化域的這種解偶聯有重要的後果：由此產生的新的癌基因既異常表達，也表現出組成或始終激活的激活域。這種激酶活性可以導致下游致癌信號的激活，從而加劇腫瘤的生長。BRAF基因融合已經在前列腺癌、黑色素瘤、輻射誘導的甲狀腺癌和pLGG患者中觀察到。

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FDA已批准三種BRAF抑制劑用於治療僅含有BRAF V600E或V600K突變的某些實體腫瘤，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、間變性甲狀腺癌和結直腸癌。這些第一代BRAF抑制劑，更廣為人知的是I型RAF抑制劑，是維莫拉非尼，由基因泰克以Zelboraf®的名稱銷售；達普拉非尼，由諾華公司以®的名稱銷售；以及安可拉非尼，由輝瑞公司以Braftovi®的名稱銷售。然而，儘管單一治療1型RAF抑制劑最初有臨牀反應，但大多數患者在開始治療後一年內復發。
 

對I型RAF抑制劑產生耐藥性的一種方式與細胞中正常RAF激活的機制有關。與作為單體活性的V600E或V600K變異體不同，正常的RAF功能需要形成RAF的二聚體。已批准的V600E/K BRAF抑制劑不能阻斷RAF二聚體或其他非V600 BRAF突變的活性。事實上，這些抑制物中的一些與V600E/K BRAF結合可以刺激二聚體的形成，從而導致RAF野生型細胞中矛盾的激活(MAP激酶信號的意外增加)-這一現象可能會導致新的腫瘤生長。野生型RAF的矛盾激活也發生在非腫瘤組織中。這導致了與這些藥物相關的常見不良事件--增生性、癌前和惡性皮膚病變的發展。為了避免耐藥性和矛盾的激活，在許多情況下，I型RAF抑制劑需要與MEK抑制劑聯合使用，但同樣只適用於BRAF V600E/K突變的患者。

圖2.顯示不同RAF抑制劑對單體RAF激酶(即，BRAF V600E；上部分)或二聚體RAF激酶(下部分)的影響的示意圖。ERK激活在BRAF V600E下游被強烈激活，甚至比二聚體RAF激酶信號更強。單體選擇性的I型RAF抑制劑與BRAF單體中的ATP位點結合，抑制下游信號轉導。在RAF二聚體激酶中，藥物的結合抑制了結合的RAF原型，但導致二聚體中另一個原型的構象變化和該原型的強烈反式激活，導致ERK的整體激活(矛盾激活)。II型RAF抑制劑能夠以相同的劑量與突變的RAF單體和二聚體結合，因此可以在相同的劑量下抑制突變的RAF單體和二聚體。改編自耶格爾和柯克蘭，《癌症發現》，2019年。

針對V600E/K改變的I型RAF抑制劑不能抑制KIAA1549-BRAF基因融合中的野生型RAF激動域，因此無法有效地抑制這種融合所導致的過度激活的信號轉導。此外，由於存在矛盾激活的可能性，這些RAF抑制劑在BRAF基因融合患者中是禁忌的。

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DAY101(Tovorafenib)的作用機制

Tovorafenib(DAY101)是一種選擇性的小分子RAF抑制劑，可以阻斷多種形式的RAF的活性，包括野生型RAF、BRAF和CRAF融合蛋白，作為二聚體的變體(II類突變)，以及作為單體的變體，如BRAF V600E和非V600E突變(I類突變)。Tovorafenib(DAY101)被認為是一種II型RAF抑制劑，因為它可以同時抑制單體和二聚體RAF激酶。DAY101(Tovorafenib)對RAF單體和二聚體的抑制擴大了其潛在的臨牀應用，用於治療一系列RAF改變的腫瘤。

圖3.不同類型的BRAF突變中的信號通路。BRAF V600突變(第I類)獨立於RAS信號，以單體形式發揮作用。BRAF非V600第II類突變也不依賴RAS，但作為結構性二聚體發出信號。II類突變包括BRAF野生型融合。非V600 III類BRAF突變具有低的或沒有的激酶活性，並且依賴於RAS的激活作為RAS信號通路的放大器。Tovorafenib(DAY101)可抑制I類和II類RAF改變，包括BRAF野生型融合和非V600E/K變異。修改自Fontana和Valeri，臨牀癌症研究，2019年。

兒童低級別腦膠質瘤疾病及治療概況

兒童低級別膠質瘤是兒童最常見的腦腫瘤，佔所有中樞神經系統腫瘤的30%-50%。在大多數情況下，這些腫瘤生長緩慢、慢性和無情。雖然pLGGs的惡性轉化和擴散是罕見的，但這種疾病有許多長期後果。PLGG的生長是高度病態的，因為pLGG腫瘤是一種佔位性病變，有可能壓迫大腦中的關鍵神經血管結構。根據腫瘤的位置和對周圍組織施加的壓力大小，患者的症狀可能會有所不同。這些症狀可能包括頭痛、噁心、嘔吐、嗜睡、第六腦神經麻痺、癲癇發作和行為改變，具體取決於腫瘤的位置。大多數患有pLGG的兒童是長期的倖存者，並活到成年；然而，兒童膠質瘤的倖存者通常會因為他們的疾病和/或治療而遭受長期的功能、神經和內分泌併發症。這些患者需要更有效的治療策略，將長期發病率和治療相關毒性降至最低。
 

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PLGG患者歷史上曾接受過手術、放療和化療。雖然手術切除pLGG與90%或更高的10年總存活率有關，但大多數兒童無法接受完全切除，在某些情況下，這種手術可能與顯著和長期的發病率有關。不完全切除或不能切除的pLGG與疾病進展或複發率高相關。大部切除的患者10年無進展存活率只有55%。雖然更現代的放射治療方法被證明能夠改善無進展生存率，但從歷史上看，放射治療與幼兒神經認知結果顯著下降的風險，以及內分泌功能障礙、繼發性惡性腫瘤和中風風險的增加有關。因此，即使是現代放射治療技術也繼續保留下來，以便在所有其他治療方法都失敗的情況下使用。
 

大多數進展性pLGG患者需要最初的系統治療，採用卡鉑/長春新鹼等聯合化療，在某些國家，長春新鹼作為單一藥物進行治療。對新診斷的pLGG兒童進行的最大規模的隨機3期研究的結果顯示，長春新鹼/卡鉑的5年無事件存活率為47%。一組與神經纖維瘤病無關的pLGG患者，包括那些有BRAF改變的患者，結果較差，顯示出39%的5年無事件存活率。值得注意的是，新診斷的pLGG患者對化療的總體應答率為30%-35%。除了化療的療效限制外，與治療相關的發病率也很高，超過95%的患者至少經歷過一次3級或4級不良事件。對於這些聯合治療失敗後腫瘤進展的患者，沒有標準的治療方法，也沒有針對這類患者的靶向治療被批准。

圖4.pLGG的治療範例。
 

由於許多pLGG在患者年齡達到20多歲時出現衰老，治療的目標是最大限度地控制腫瘤，同時將手術、化療和放射治療相關的毒性降至最低。因此，大量的pLGG患者將在他們的疾病過程中接受多個系列的系統治療。
 

根據發表在學術期刊上的發病結果，我們估計每年大約有1100名25歲以下的患者被新診斷為BRAF改變的pLGG。我們估計，截至2017年1月1日，美國25歲以下患者的SEER患病率約為130,000名錶現為腦部和其他神經系統腫瘤的患者，其中26,000名患者表現為BRAF改變的pLGG。
 

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在過去的十年中，人們發現50%到60%的pLGGs是由RAF改變引起的異常信號驅動的，其中大約85%到90%是被稱為KIAA1549-BRAF的基因融合。這種基因改變導致野生型BRAF催化結構域的表達，而不是其正常的調節域，從而使BRAF具有結構性的活性。此外，患有pLGGs的兒童中有5%至17%的腫瘤帶有BRAF V600E激活突變。目前還沒有靶向治療pLGG的藥物被批准用於pLGG的治療，目前也沒有批准用於患有RAF改變的兒童患者的治療-pLGG患者的最大子集。
 

間接靶向KIAA1549-BRAF基因改變是可能的，通過標籤外使用已批准的靶向下遊RAF信號通路組件的藥物，例如靶向MEK的治療。靶向BRAF V600E突變是可能的，通過標籤外使用I型RAF抑制劑，已被批准用於成人適應症，如黑色素瘤。最近發表了一項由研究人員贊助的MEK抑制劑selumetinib的臨牀試驗。這項研究包括25名KIAA1549-BRAF融合或BRAF V600E突變的患者。25例患者中有9例持續部分緩解。16%的患者有3級肌酸磷酸激酶升高，8%的患者有3級痤瘡樣皮疹。25名患者中有10名(40%)因與治療相關的不良事件而需要減少劑量，1名(4%)需要減少兩次劑量。同樣，最近發表了一項對18名患者使用MEK抑制劑曲美替尼的回顧性分析，結果顯示6例部分反應，2例輕微反應，10例穩定疾病為最佳總體反應。89%的患者發生了與治療相關的不良事件，包括44%的嚴重(3級或4級)不良事件，33%的患者需要減少劑量，11%的患者需要停止服藥。最近發表了一項由行業贊助的對110名具有BRAF V600E突變的pLGG患者進行的達普拉非尼1/2a期研究，結果顯示，確認的客觀緩解率(ORR)為47%，其中包括1個完全緩解和13個部分緩解，中位緩解時間為26個月。28%的患者報告了與治療相關的3級或4級不良事件，其中25%的患者出現新的或增大的黑色素細胞痣，但沒有鱗狀細胞癌病例。10名患者(31%)發生了導致劑量中斷或減少的不良事件，6%的患者發生了導致停止治療的不良事件。最後，最近發表了一項由行業贊助的關於曲美替尼單獨治療或達普拉非尼/曲美替尼聯合治療BRAF V600突變復發/難治性pLGG患者的第二階段研究。這項研究顯示，單獨使用曲美替尼的客觀有效率為15%(n=13)，聯合用藥的客觀有效率為25%(n=36)。接受聯合治療的患者中有25%發生了嚴重的不良反應。16%的患者發生了導致劑量減少的不良事件，44%的患者發生了導致劑量中斷的不良事件，11%的患者發生了導致停藥的不良事件。最常見的不良反應是發熱(50%)、皮膚乾燥(41%)、痤瘡樣皮疹(39%)、乏力(39%)和皮疹(36%)。

綜上所述，這些研究表明，一些現有的MEK和I型RAF抑制劑在小規模試驗中顯示出對pLGG有活性，但伴隨着頻繁的3級或4級不良事件，需要減少或中斷劑量。除了達普拉非尼/曲美替尼用於6歲以上攜帶BRAF V600E/K突變的復發/進展期腫瘤的患者外，還沒有藥物被批准用於這一人羣，因此，只能通過臨牀試驗或標籤外處方獲得。標籤外使用雖然在兒科腫瘤學環境中很常見，但被認為是一種次要的方法，因為它將兒童暴露在潛在的風險之下，而沒有伴隨全面臨牀開發活動的相關保障措施，如長期安全監測和藥物警戒活動。我們相信，有針對性地開發一種針對pLGG的腦穿透療法對於改善這些患者的預後至關重要，特別是那些患有BRAF融合的患者，以及具有BRAF V600E突變的患者

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PLGG的臨牀試驗結果

Tovorafenib(DAY101)目前正在由研究人員發起的一項正在進行的多中心研究(PNOC014，NCT03429803)中進行評估，該研究由Dana-Farber癌症研究所與PNOC合作，在復發/難治性膠質瘤(高級別和低級別)和其他腫瘤患者中進行。這項試驗仍然開放，但對新患者的應計費用關閉。截至2022年11月，共有44名患者參加了這項第一階段劑量遞增試驗的B部分(A部分9名患者，B部分35名患者)，該試驗在PNOC網絡內的多個機構進行。每週一次託伏拉非尼(DAY101)，劑量高達420毫克/米2/周耐受性良好，患者≥為150萬2，而劑量高達530毫克/米2/周被發現在患者中耐受性良好2。最近在2022年神經腫瘤學會會議上公佈了B部分研究的35名患者的數據。在這組患者中，有2名完全反應，7名部分反應，15名病情穩定的患者和8名病情進展的患者。有6種劑量限制毒性，均為530毫克/米2/周，都是3級，以及5個已知的副作用(2個疲勞，3個皮疹，1個月經過多)。

如下面的圖5所示，最初於2018年2月開始的第一階段試驗旨在確定兒科患者的最大耐受劑量。這項試驗的A部分是使用3+3設計的託伏拉非尼(DAY101)作為單一療法的初始劑量遞增。280毫克/平方米的起始劑量是成人推薦的第二階段劑量的80%，即根據身體表面積調整後每週口服一次600毫克的第二階段劑量。參加這項試驗的患者接受了長達兩年的治療。該試驗於2019年12月修改，採用適應性設計，繼續劑量遞增，直到觀察到劑量限制毒性或DLTS或MTD。

圖5.pLGG中tovorafenib(DAY101)的1期試驗設計
 

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Tovorafenib(DAY101)是在一項由研究者發起的第1階段試驗(PNOC014；NCT03429803)中進行的研究，在該試驗中，Tovorafenib作為口服速釋片每週一次，用於患有LGGs和其他RAS/RAF/MEK/ERK途徑激活的腫瘤的復發/難治性腫瘤患者。這項研究A部分的數據於2020年11月公佈，其中託伏拉非尼在三個不同的劑量水平進行評估：280 mg/m2、350 mg/m2和420 mg/m2，每個劑量水平有三名患者。Tovorafenib在測試的所有劑量下耐受性良好，接受420 mg/m2或以下劑量的患者沒有劑量減少或中斷。這些患者中沒有一人經歷過DLT。絕大多數治療出現的不良事件(TEAE)為1級或2級。沒有觀察到眼科或心臟不良事件。在A部分所有劑量隊列中，最常見的TEAE均為1級或2級，包括皮疹(89%)、頭髮灰白(無毛症)(78%)、色素痣(78%)、貧血(67%)和瘙癢(67%)。1例患者出現單一的3級不良事件(肌酸磷酸激酶升高)，沒有4級不良事件的報道。這些副作用被發現是可逆的和可控的。
 

雖然420毫克/平方米最初被認為是RP2D，因為在A部分觀察到了所有劑量水平的抗腫瘤活性，但在本研究的B部分繼續劑量遞增，試圖確定MTD。在這項試驗的B部分恢復劑量遞增部分後，根據身體表面積，劑量遞增被分成兩個亞組，以考慮到在530 mg/m2或更高的劑量水平下，可能會有較大的兒童在給定的劑量水平下超過成人MTD，而較小的兒童可能不會。本研究B部分的數據於2022年11月公佈。另有35名患者參加了B部分PNOC014：21名攜帶KIAA1549：BRAF融合基因的膠質瘤患者、9名攜帶BRAFV600E突變基因的腫瘤患者、4名攜帶新的RAF基因的患者以及1例攜帶FGFR1基因突變的腫瘤患者。組織學隊列包括30個LGG、4個高級別膠質瘤和1個軟組織肉瘤。有6個DLT：每個體表面積或BSA亞組有3個，均為530 mg/m2/劑量，均為3級，以及5個已知的副作用(2個疲勞，3個皮疹，1個月經過多)。在這35名患者中，每週口服託伏拉非尼(DAY101)耐受性良好。雖然Tite-Boin持續重新評估模型建議BSA為1.5m2的患者每週口服530 mg/m2或PO，但BSA患者接受DLT的可能性 

總體而言，來自現已完成的A部分的數據，其中患者接受了長達兩年的連續治療，並得到B部分的數據支持，表明tovorafenib(DAY101)的耐受性曲線為420 mg/m2，支持長期長期使用tovorafenib(DAY101)的可能性。

FDA接受的腦瘤療效的標準客觀衡量標準是一套稱為RANO的放射學測量標準。Rano標準考慮了腫瘤維度的各種測量，以跟蹤對治療或疾病進展的反應。來自PNOC014 A部分患者的數據由獨立的神經放射科醫生使用RANO標準進行審查。9名患者中有8名患者存在RAF融合的pLGG(7名融合了KIAA1549-BRAF，1名融合了SRGAP3-CRAF)，而1名患者的神經纖維瘤病1(NF1)基因發生了功能喪失突變。如下面的圖6所示，接受RAF融合的8名患者中有5名根據RANO標準有完全緩解或部分緩解，定義為與基線相比下降50%；所有可測量強化病變的垂直直徑乘積的總和持續至少4周。在8名接受RAF融合的患者中，有2名患者的病情長期穩定。1例RAF融合的患者對tovorafenib無反應(DAY101)。1名患有NF1相關pLGG的患者對tovorafenib沒有反應(DAY101)。使用探索性成像方法的放射學反應，如體積圖像分析或最近發表的但未經臨牀驗證的RAPNO標準，或兒科神經腫瘤學的反應評估，我們認為這與RANO評分基本一致。

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圖6.在pLGG的tovorafenib(DAY101)第一階段試驗中，9名患者中有5名完全(100%減少)或部分緩解(腫瘤的二維測量減少>50%)。

除了評估對治療的反應外，在篩查和根據先前的放射學圖像計算基線生長動力學的過程中，每個患者都識別了目標皮損。對於9名患者中的8名，在試驗登記之前有記錄的腫瘤生長病史。如圖7所示，在開始服用託伏拉非尼(DAY101)後獲得的第一張放射圖像中，9名患者中有6名觀察到病變大小縮小。中位有效時間為10.5周，這是一個值得注意的觀察結果，因為pLGG是一種惰性的、生長緩慢的腫瘤。兩名患者獲得了完全緩解，並在長達兩年的服藥期內保持不變。3名患者部分緩解，2名患者病情長期穩定，2名患者無反應。這項試驗允許最長持續兩年的治療。

圖7.pLGG中tovorafenib(DAY101)1期試驗中患者的個體反應。

根據PNOC014 A部分的結果，tovorafenib(DAY101)已被FDA授予突破性治療資格，用於治療存在激活的RAF改變的pLGG兒童患者，這些患者需要系統治療，或者在先前的治療後病情惡化，或者沒有令人滿意的替代治療選擇。Tovorafenib(DAY101)還獲得了FDA指定的治療惡性膠質瘤的孤兒藥物。

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PLGG的臨牀發展計劃

我們已經在6個月至25歲的復發或進行性pLGG患者中啟動了tovorafenib的關鍵2期Firefly-1試驗(DAY101)，這些患者帶有激活的BRAF改變，例如KIAA1549-BRAF融合或BRAF激活突變，如V600E。這是一項開放標籤、全球註冊的單臂口服託伏拉非尼試驗(DAY101)，每週給藥一次，劑量為420 mg/m2。患者將繼續服用tovorafenib(DAY101)，直到放射學證據表明根據治療研究人員確定的RANO標準疾病進展、不可接受的毒性、患者撤回同意或死亡。第一個患者在2021年5月接受了Firefly-1的劑量治療，我們於2022年5月完成了註冊ARM的登記。Firefly-1試驗還擴大到：(A)包括另外兩個研究分支，以擴大合格患者的准入範圍，因為主要隊列已經完成登記；以及(B)評估tovorafenib(DAY101)在6個月至25歲患有復發或進展性顱外實體腫瘤並激活RAF融合的患者中的初步療效。我們預計，這項試驗將產生一個數據集，與現有的安全數據庫相結合，將有可能作為監管批准的基礎。我們預計主要終點將是總緩解率，定義為具有最佳總確認緩解率的患者的比例(基於RANO標準的完全緩解率和部分緩解率)，由獨立審查確定。次要和探索性終點包括基於RAPNO和容量分析的總體應答率、無事件生存、安全性、功能結果和生活質量測量。

圖8.pLGG中tovorafenib(DAY101)2期試驗的設計
 

託沃拉非尼(DAY101)目前作為速釋片服用。我們已經開發出一種適合於六個月大的兒童口服劑量的兒科配方，並在我們關鍵的第二階段Firefly-1試驗中給患者服用了這種兒科配方。

利用CLIA/美國病理學家學會或CAP、經認可的醫院實驗室或第三方商業供應商，對新診斷或復發/進展性pLGG進行全面的基因組圖譜分析是全美兒科神經腫瘤學項目的標準做法。此外，2021年修訂的世衞組織中樞神經系統腫瘤分類現在包括評估BRAF突變或融合狀態，作為LGGs診斷的一部分。因此，我們預計絕大多數新診斷和復發的伴有BRAF改變的pLGG患者都將得到確認。個別研究人員目前使用的用於鑑定BRAF V600E突變和BRAF野生型融合的技術平臺和解決方案將用於滿足臨牀試驗登記標準，同時我們將繼續與監管機構合作，以確保滿足任何對配套診斷分析或設備的要求，為此，我們已與Foundation Medicine，Inc.合作開發。
 

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我們已經啟動了tovorafenib的關鍵3期Firefly-2試驗(DAY101)，作為pLGG的一線治療。第一名患者於2023年3月接受了藥物治療。我們認為，在患者接受多輪毒性化療之前進行治療，有可能提高tovorafenib(DAY101)的療效，並減少與使用當前使用的細胞毒劑相關的總體治療負擔和相關毒性。

圖9.pLGG中tovorafenib(DAY101)的3期試驗設計

Tovorafenib(DAY101)在pLGG中的潛在市場機會

腦腫瘤是兒童最常見的實體腫瘤。雖然pLGG是最常見的腦腫瘤，約佔所有兒童腦腫瘤的30%，但在美國，pLGG的年發病率估計為1.3‰至2.1‰，約佔2015年新診斷的1000至1600例。鑑於這種疾病的發病率，我們的團隊基於以下理由認識到在該患者羣體中開發tovorafenib(DAY101)的市場機會：

我們相信，如果獲得批准，tovorafenib(DAY101)可能成為pLGG治療的標準護理。由於長期給藥的需要，可能需要多年，護理的標準應該是有效的、長期的治療，同時提供耐受性概況，將長期發病率和治療相關毒性降至最低。我們相信，tovorafenib(DAY101)有可能為pLGG患者提供長期益處--類似於對更傳統的慢性罕見疾病的有效治療。從第一階段試驗中觀察到的tovorafenib(DAY101)簡介表明，tovorafenib(DAY101)可以潛在地平衡導致快速和持久的抗腫瘤活性的高中樞神經系統滲透率與良好的耐受性、這些兒科患者中沒有嚴重不良事件，以及每週長期服用tovorafenib(DAY101)長達兩年的臨牀經驗。我們也相信tovorafenib(DAY101)每週一次的口服給藥方案將吸引醫生、患者和他們的父母。

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Tovorafenib(DAY101)在其他MAPK驅動的腫瘤中的潛在應用

為了擴大我們在兒科患者中的初步臨牀開發工作，我們計劃探索tovorafenib(DAY101)在青少年和成人患者羣體中的其他適應症，在這些患者中，各種MAPK途徑的改變被認為在推動疾病方面發揮了重要作用。在武田之前進行的兩個獨立的1期試驗中，超過225名成年患者服用tovorafenib(DAY101)的數據支持了這一點。這些試驗還為未來的臨牀試驗提供了起始劑量水平和每週劑量方案，包括正在進行的pLGG關鍵階段2試驗。這些試驗的結果表明，tovorafenib(DAY101)在晚期癌症患者中耐受性很好，無論是單獨使用還是與其他抗癌藥聯合使用，但是由於患者沒有對預計對tovorafenib(DAY101)單一療法有反應的RAF變化進行豐富，或者進行了現在已知更有可能導致抗腫瘤活性的聯合研究，因此只觀察到了輕微的療效跡象。
 

基於臨牀前研究的數據，並基於武田領導的第一階段試驗的初始數據，我們啟動了一項開放標籤、多中心、1b/2a期Firelight-1主試驗的tovorafenib單一療法或聯合療法，該試驗包括兩個子研究。第1次研究是託伏拉非尼(DAY101)的第二階段臨牀試驗，用於12歲及以上RAF改變的腫瘤患者的單一治療；第一名患者於2021年11月接受治療。第二項研究是tovorafenib(DAY101)和pimasertib的1b/2期聯合試驗，用於12歲及以上患有各種MAPK改變的實體腫瘤的患者；第一名患者於2022年5月接受治療。在臨牀前模型中，同時抑制RAF和MEK已被證明導致協同抗腫瘤活性。這種組合可能在由MAPK改變驅動的各種成人實體腫瘤中顯示出增強的抗腫瘤活性，包括NRAS突變黑色素瘤和肺癌、由II類BRAF改變驅動的腫瘤以及由KRAS改變驅動的腫瘤。

在未來，我們可能會探索tovorafenib(DAY101)與其他MAPK信號通路關鍵節點的選擇性抑制劑聯合使用。例如，II型RAF抑制劑可能與ERK或SHP2抑制劑聯合使用提供協同益處。我們相信，tovorafenib(DAY101)能夠抑制多種形式的RAF基因改變，包括野生型RAF和RAF二聚體，而不會觸發已批准的I型RAF抑制劑觀察到的矛盾激活的傾向，從而增強了其作為旨在抑制癌症MAPK信號轉導的聯合治療的潛在骨幹的形象。

由研究人員發起的託伏拉非尼試驗(DAY101)

我們打算利用我們與學術研究人員以及兒科腫瘤學合作團體和聯盟的關係來探索tovorafenib(DAY101)在其他罕見的兒科腫瘤類型中的潛力。

複發性朗格漢斯細胞組織細胞增生症的2期試驗於2022年3月由兒童腫瘤學小組啟動，該小組是國家癌症研究所支持的臨牀試驗小組，也是世界上最大的專門從事兒童和青少年癌症研究的組織。這項研究是一項單臂非隨機試驗，估計有28名參與者參加，他們將接受伏拉非尼(DAY101)的治療，以確定復發或難治性朗格漢斯細胞組織細胞增多症的兒童和年輕人的總有效率。

太平洋兒科神經腫瘤學聯盟於2022年7月啟動了顱咽管瘤的第二階段試驗。這項研究是一項隨機多組試驗，估計有56名患者參加，他們將接受nivolumb和tovorafenib(DAY101)與nivolumb的聯合治療，以評估PD-1(Nivolumab)和泛RAF-Kinase(Tovorafenib)抑制劑聯合治療兒童和年輕人顱咽管瘤的耐受性和有效性。

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匹馬司替布

Pimasertib是一種口服的、高選擇性的絲裂原活化蛋白激酶1和2(MEK)的變構小分子抑制劑。已發表的臨牀前研究表明，與其他MEK抑制劑相比，Pimasertib具有更高的中樞神經系統滲透率。我們於2021年2月從德國Darmstadt的Merck KGaA獲得了pimasertib的獨家許可，並於2022年3月啟動了一項針對MAPK改變腫瘤的1b/2期傘式主試驗，以研究tovorafenib(DAY101)和pimasertib在12歲及以上患者中的潛在有益組合。德國達姆施塔特的默克KGaA公司此前在第二階段進行了廣泛的非臨牀和臨牀開發工作，包括在日本進行的實體腫瘤試驗以及將pimasertib與其他藥物組合。在一項前瞻性的隨機第二階段試驗中，與達卡巴肼相比，Pimasertib在NRAS突變黑色素瘤患者中顯示出單一療法的臨牀活性，包括客觀應答率和無進展存活率的改善，但不是總存活率的改善。在Pimasertib的臨牀開發過程中觀察到的主要不良事件與其他類變構MEK抑制劑一樣典型，包括與胃腸道相關的不良事件、CPK升高、皮疹和視力障礙。

臨牀前研究

MEK是MAPK通路中位於RAS下游的一個重要信號轉導節點，是一種獨特的雙特異性蛋白水解酶，可磷酸化絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基。MEK由兩個亞型MEK1和MEK2組成，MEK1和MEK2依次使ERK1和ERK2磷酸化。激活的ERK1/2通過其位於細胞膜、細胞質和細胞核中的許多底物(>160)控制着一系列不同的細胞過程。其中許多是轉錄因子，在細胞的增殖、分化、存活、血管生成和遷移中起重要作用。
 

如下圖10所示，在由RAS或RAF信號升高驅動的癌症中，抑制MEK可以釋放對RAS的阻斷，並有助於增加RAS介導的信號和途徑激活，進一步降低細胞對MEK抑制的敏感性。作為單一療法，MEK抑制劑在RAS或RAF信號升高的臨牀前腫瘤模型中顯示出有限的抗腫瘤活性。大多數對Meki產生耐藥性並繼續增殖的癌症是通過重新激活MAPK通路和隨後重新激活ERK來實現的。ERK的重新激活可以通過改變或突變MAPK通路中ERK上游的分子，如RAS、RAF、NF1或MEK來實現。在這類腫瘤模型中避免RAS信號過度激活的一種方法是將RAF抑制劑和MEK抑制劑結合在一起，在兩個不同的結節抑制該通路，多個小組已經證明，這在抑制細胞和腫瘤模型生長方面具有協同效應。

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圖10：雙重抑制BRAF和MEK是解決MAPK驅動的腫瘤的重要策略。

圖11.誘導RAF抑制劑敏感性的擬議機制模型。左面板：在基礎條件下，MAPK通路有多個負向調節上游通路激活的反饋環，包括Ras-GTP水平和RAF激活，從而確保最佳通路信號。中板：在接受MEK抑制劑治療後，這些反饋環路被禁用，導致RAS-GTP誘導、BRAF/CRAF二聚化和RAF激酶激活。右圖：MEK抑制劑和II型RAF抑制劑聯合治療有望顯示協同效應。由Yen等人修改。癌症細胞，2018年。

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與這一方法一致的是，臨牀前實驗表明，II型RAF抑制劑和pimasertib的組合確實導致了協同細胞殺傷活性。CALU-6細胞是一種含有KRAS G12C突變的人肺腺癌細胞系，被發現對II型RAF抑制劑BGB-283和pimasertib的細胞殺傷都敏感。用這些抑制劑的組合處理CALU-6細胞可導致更大的細胞殺傷率，因為在有pimasertib存在的情況下，3微米劑量的BGB-283的EC50降低了約60倍。這些結果表明，與單獨使用任何一種抑制劑相比，在RAF抑制劑存在的情況下使用MEK抑制劑可以獲得更多的細胞殺傷益處。

圖12。CALU-6細胞對Pimasertib的敏感性在細胞用II型RAF抑制劑BGB-283處理時增強。

同樣，在含有KRAS G12C突變的CALU-6細胞和NCI-H1792細胞的實驗中，細胞株被證明對tovorafenib(DAY101)或Meki-1作為單一療法敏感，然而這些抑制劑的組合比單獨使用這兩種抑制劑產生更大的細胞殺傷作用。這些數據進一步支持了將MEK抑制劑與II型RAF抑制劑(如第101天)相結合作為治療某些MAPK驅動的成人實體腫瘤的策略的潛在額外好處。

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圖13：在體外KRAS G12C或Q61突變腫瘤細胞系中，當與MEK抑制劑聯合使用時，觀察到tovorafenib(DAY101)的協同作用。

臨牀結果

在由德國默克KGaA公司贊助的試驗中，Pimasertib已在850多名癌症患者中使用，既作為單一療法，也作為標準護理療法的聯合使用，如吉西他濱、達卡巴津、結直腸癌方案FOLFIRI，以及選定的研究藥物(Hdm2抑制劑SAR405838、PI3K/mTOR抑制劑SAR245409)。到目前為止，還沒有臨牀試驗研究pimasertib與RAF抑制劑聯合使用的可能性。

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Pimasertib的初始1期試驗旨在評估不同時間表和遞增劑量的Pimasertib單一療法在各種實體腫瘤患者中的應用，包括結直腸癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺和間皮瘤。這項試驗的主要目標是建立安全性和藥代動力學，以確定進一步研究的最合適劑量和時間表。初步療效還根據腫瘤反應進行了評估。雖然在不同的腫瘤類型中觀察到了幾個穩定型疾病的例子，但在黑色素瘤患者中觀察到了多種部分反應，這引發了對這種腫瘤類型的進一步研究。在這項試驗的劑量擴展臂中，89名黑色素瘤患者在四種劑量方案中接受了從28毫克到255毫克/天的藥理活性劑量。ORR為12.4%，其中1例完全緩解，10例部分緩解，46例病情穩定。在第一階段單一療法試驗中，劑量限制毒性主要觀察到120毫克/天或更大的劑量，包括皮疹/痤瘡皮炎和眼部事件，如漿液性視網膜脱離。最常見的藥物相關不良事件與其他MEK抑制劑的療效一致，包括腹瀉、皮膚疾病、眼睛疾病、虛弱/疲勞和外周水腫。根據參加單一療法第一階段臨牀試驗的黑色素瘤患者的結果公佈，69名患者中有8人經歷了3級或更高級別的TEAE。TEAE中皮膚事件4例，眼部事件2例，腹瀉2例。所有四種皮膚事件都發生在每天連續兩次(R3)組，而眼睛和腹瀉事件在每天連續兩次組和不連續組中都有報告。大劑量的pimasertib與視網膜脱離病例有關；然而，這種和所有其他毒性是可以通過支持性護理和治療中斷或減少劑量來處理的。

德國達姆施塔特的默克KGaA公司還在194名NRAS突變的局部晚期或轉移性皮膚黑色素瘤患者中進行了一項多中心、開放標籤、隨機2期試驗，將劑量為60 mg的單藥pimasertib與達卡巴肼進行比較。治療組的中位無進展生存期(PFS)為13.0周，顯著長於達卡巴肼組的6.9周。

臨牀發展計劃

我們已經啟動了一項開放標籤、多中心、1b/2a期火光-1傘式主試驗，該試驗包括兩個子研究：tovorafenib單一療法或聯合療法。第1次研究是託伏拉非尼(DAY101)的第二階段臨牀試驗，用於12歲及以上RAF改變的腫瘤患者的單一治療；第一名患者於2021年11月接受治療。第二項研究是tovorafenib(DAY101)和pimasertib的1b/2期聯合試驗，用於12歲及以上患有NRAS突變、BRAFwt融合和其他BRAF突變(V600E和V600K突變除外)的患者；第一名患者於2022年5月接受治療。聯合亞研究將是一項1b期劑量範圍試驗，以確定tovorafenib(DAY101)與pimasertib聯合使用的2期劑量。一旦確定了這一劑量，患者將在由遺傳變異(如NRAS突變或BRAFwt融合)定義的隊列中登記參加本次試驗的組合劑量擴展部分。聯合亞研究1b期部分的主要終點是安全性。對於RAFwt融合和RAF1擴增的單一治療亞研究和第二階段擴展隊列，主要終點是總體應答率和反應持續時間。在臨牀前模型中，同時抑制RAF和MEK已被證明導致協同抗腫瘤活性。這種組合可能在由MAPK改變驅動的各種成人實體腫瘤中顯示出增強的抗腫瘤活性，包括NRAS突變黑色素瘤和肺癌、由II類BRAF改變驅動的腫瘤、具有BRAF野生型融合的腫瘤以及由KRAS改變驅動的腫瘤。

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圖14.傘形主試驗-DAY101-102(主方案)至伏拉非尼(DAY101)和MAPK通路異常，子研究1單一療法(DAY101-102a)。

圖15.傘形主試驗-DAY101-102(主方案)至伏拉非尼(DAY101)和MAPK通路異常，分研究2 MEK組合(DAY101-102B)。

來自多個小組的臨牀前數據表明，MEK抑制劑，如pimasertib和II型RAF抑制劑的組合將在各種MAPK驅動的腫瘤環境中具有有益的活性，這意味着在低於預期的pimasertib濃度下，從單一治療產生的數據中獲得了強大的細胞殺傷活性。我們認為，適當劑量的pimasertib與tovorafenib(DAY101)聯合使用可能會限制在MTD中單獨使用pimasertib觀察到的不良事件的頻率和嚴重程度，這是因為能夠定義生物活性劑量組合。我們預計一旦在成人患者中收集到額外的劑量和安全性數據，就會探索兒科聯合試驗。

製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選臨牀測試產品，以及如果我們的任何候選產品獲得市場批准，則用於商業製造。我們還依賴，並預計將繼續依賴第三方來包裝、標記、存儲和分發我們的研究候選產品，以及我們的商業產品(如果獲得營銷批准)。我們相信，這一戰略使我們不再需要投資於我們自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們的候選產品的開發上。
 

到目前為止，我們已分別從STA Pharmtics Hong Kong Limited、Quantient Sciences-Philadelphia，LLC、Experic Services和Fisher Clinic Services獲得活性藥物成分或原料藥、藥品產品和我們候選產品的包裝/分銷合同，目前我們依賴這些公司作為單一來源合同製造組織或CMO。我們有協議，根據協議，第三方CMO將根據我們的發展需求，按訂單向我們提供所需數量的原料藥、藥品、包裝/分銷。對於tovorafenib的商業供應，我們正在就供應協議進行談判，以滿足該產品的預期商業需求。隨着我們通過開發推進我們的候選產品，我們將探索為每個候選產品增加原料藥、藥物產品、包裝和配方的後備供應商，以防止任何潛在的供應中斷。

我們通常希望依賴第三方來製造我們可能開發的任何配套診斷程序。

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競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。雖然我們相信我們的技術、我們團隊的專業知識以及我們的開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的日益激烈的競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的候選產品可能會與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都比我們擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，並在研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面擁有專業知識，獲得監管部門的批准，以及獲得報銷和營銷批准的產品。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。更多的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更安全或更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，否則可能會使我們的開發變得更加複雜。我們相信，影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是有效性、安全性和患者便利性。

我們認為tovorafenib(DAY101)有可能成為FDA批准的第一個用於治療pLGG的PAN-RAF抑制劑，因為我們不知道有哪些競爭的候選產品正在開發過程中。然而，這並不表明tovorafenib(DAY101)已被證明有效或將獲得監管部門的批准。

三種BRAF抑制劑已被FDA批准用於治療含有V600E或V600K突變的腫瘤。這些第一代BRAF抑制劑，更普遍地被稱為I型RAF抑制劑，是維莫拉非尼，由基因泰克以Zelboraf®的名稱銷售；達普拉非尼，由諾華公司以®的名稱銷售；以及安可拉非尼，由輝瑞公司以Braftovi®的名稱銷售。達普拉非尼與曲美替尼聯合使用，諾華公司將其命名為Mekinist®，已被批准用於治療6歲的≥成人和兒童患者，這些患者患有無法切除的或帶有BRAF V600E突變的轉移性實體腫瘤，這些患者在先前的治療後病情有所進展，沒有令人滿意的替代治療方案。這包括BRAF V600E pLGG，這是tovorafenib(DAY101)開發計劃中更大的RAF改變的pLGG臨牀範圍的子集(約10%-20%)。

FDA已經批准了四種MEK抑制劑。其中三種已被批准用於治療含有BRAF V600E或V600K突變的腫瘤，包括科比米替尼，由基因泰克公司以Cotelic®的名稱銷售；曲美替尼，由諾華公司以Mekinist®的名稱銷售；以及比尼米替尼，由輝瑞公司以Mektovi®的名稱銷售。第四種腦微血管緊張素轉換酶抑制劑賽魯米替尼被阿斯利康公司稱為Koselugo®，已被批准用於治療患有1型神經纖維瘤的2歲及以上兒童患者，這些患者患有有症狀的、無法手術的叢狀神經纖維瘤。

Erasca正在開發下一代BRAF抑制劑Naporafenib(LXH2 54)，並與各種藥物組合，進行計劃的第一階段和第三階段臨牀試驗。百濟神州有兩個下一代BRAF方案：利非拉非尼(BGB-283)和BGB-3245，前者目前正處於與米達米尼聯合的1/2期試驗中，後者目前正處於1期劑量遞增研究的單劑中。Hanmi和Genentech正在開發Belvarafenib與cobimetinib聯合使用，進行1b期臨牀試驗。Forre Treateutics公司(Forelly NovellusDx)正在開發RAF二聚體斷裂劑PLX8394，該藥與考比西坦聯合進行1/2期試驗。Kinnate正在開發KIN-2787，處於單一療法的第一階段臨牀試驗。黑鑽石治療公司在臨牀前開發的不同階段有下一代BRAF抑制劑。

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關於pLGG的治療，在諾華公司贊助的隨機第二階段臨牀試驗中，正在對新診斷的BRAF V600突變pLGG患者進行評估，達普拉非尼與曲美替尼聯合使用。諾華公司已經宣佈了他們的計劃，將在2023年初根據這項試驗的數據提交補充新藥申請。此外，一些MEK抑制劑和一些I型RAF抑制劑和其他靶向治療正在學術研究者發起的臨牀試驗中進行研究，在一些地區可能正在以非標籤方式使用。這些代理商可能代表託伏拉非尼(DAY101)進入市場時的競爭。

重要協議

武田資產協議和千年證券交易所協議

2019年12月16日，DOT Treateutics-1，Inc.或我們的子公司DOT-1與武田製藥有限公司的關聯方和關聯公司千禧製藥公司簽訂了資產購買協議或武田資產協議。根據武田資產協議，DOT-1購買了與TAK-580相關的某些技術權利和專有技術(現為TOVORAFenib(DAY101))，為治療原發腦瘤或實體瘤腦轉移患者提供了一種新的方法。DOT-1還收到了臨牀庫存用品，用於我們的此類RAF-抑制劑的研究和開發活動，並獲得了一份指定的調查者臨牀試驗協議。武田還將其與Viracta治療公司(F/k/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)或Viracta的獨家許可協議或Viracta許可協議分配給DOT-1。武田還根據武田資產協議向DOT-1授予了指定專利項下的全球可再許可獨家許可，以及武田根據武田資產協議產生的其他專利和專有技術項下的非獨家許可。DOT-1還向武田授予了武田資產協議中定義的回授許可，如果武田未能在武田資產協議規定的適用時間範圍內實現指定的開發里程碑，該許可可自動終止或由DOT-1終止。這項授予武田的回授許可證於轉換時終止，與千年證券交易所協議有關。

作為出售和轉讓資產以及根據武田資產協議授予許可證的代價，DOT-1預付了100萬美元現金，並於2019年12月以DOT-1發行了9,857,143股A系列可贖回可轉換優先股。根據其他投資者為DOT-1的A系列融資中已發行股票支付的價格，已發行股票的公允價值估計為990萬美元。根據千年證券交易所協議的條款，武田在轉換生效後，於2021年5月26日將DOT-1的9,857,143股A系列可贖回可轉換優先股交換為我們的普通股6,470,382股。
 

武田資產協議的有效期將在各個國家的所有轉讓專利權和所有許可專利權到期後逐個國家終止。武田可能會在我們首次商業銷售產品之前終止武田資產協議，如果我們在一段連續和指定的時間內停止進行任何開發活動，並且這種停止沒有得到各方的同意，也不是為了迴應監管機構的指導。此外，武田可以在我們破產的情況下終止武田資產協議。如果武田因我們停止開發或破產而終止武田資產協議，所有轉讓的專利、專有技術和合同(Viracta許可協議除外)將轉讓給武田，武田將根據專利和專有技術獲得恢復許可，以利用所有該等終止的產品。
 

自2021年12月31日起，DOT-1與我公司合併並併入我公司，我公司是尚存的公司，並根據武田資產購買協議承擔DOT-1的義務。
 

Viracta許可協議

2019年12月16日，DOT-1修改並重申了根據武田資產協議轉讓的Viracta許可協議。根據Viracta許可協議，DOT-1根據特定的專利權和專有技術獲得了全球獨家許可，可以開發、使用、製造和商業化含有與RAF蛋白質家族結合的化合物的產品。

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DOT-1向Viracta預付了200萬美元的現金，這筆錢在2019年被記錄為研發費用。DOT-1在2021年2月向Viracta支付了300萬美元的里程碑式付款，這筆款項在2021年4月實現里程碑時被記錄為研發費用。DOT-1還被要求在兩個適應症中為每個許可產品實現特定的開發和監管里程碑時支付高達5400萬美元的額外里程碑付款，第二個適應症為實現特定里程碑事件而支付的里程碑低於第一個適應症的里程碑。此外，如果DOT-1獲得關於許可產品的優先審查券，並將該優先審查券出售給第三方或使用該優先審查券，則DOT-1有義務向Viracta支付從任何此類銷售中收到的所有淨對價或該已用優先審查券的價值的特定百分比(如適用)。從特許產品在一個國家/地區的首次商業銷售開始，DOT-1有義務支付特許產品淨銷售額的中位數至個位數百分比的分級版税(如果有的話)。支付版税的義務將以國家/地區和許可產品的許可產品為基礎，從在一個國家/地區的第一次商業銷售開始，持續到：(I)我們擁有的涵蓋在該國家/地區使用或銷售該產品的Viracta許可專利、共同擁有的合作專利或指定專利的最後一項有效權利主張到期時，(Ii)與該產品在該國家/地區的最後一次法定獨家經營權到期時，或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售十週年時為止。除上文討論的以外，截至2022年12月31日，沒有實現和應達到的其他里程碑。

Viracta許可協議的期限將在我們向Viracta支付有關此類產品在該國家/地區的版税的義務期滿後，按每個許可產品和每個國家/地區終止。DOT-1有權在指定的通知期內隨意終止與任何或所有許可產品有關的Viracta許可協議。

自2021年12月31日起，DOT-1與我們公司合併並併入我們公司，我們公司是倖存的公司，並根據Viracta許可協議承擔DOT-1的義務。

與默克KGaA公司達成許可協議，德國達姆施塔特

2021年2月10日，DOT Treateutics-2，Inc.或我們的子公司DOT-2與位於德國達姆施塔特的默克KGaA製藥公司簽訂了一項許可協議，即MRKDG許可協議。根據MRKDG許可協議，德國達姆施塔特的Merck KGaA向我們授予了獨家全球許可，有權根據特定的專利權利和技術訣竅，通過多個層次授予再許可，使我們能夠研究、開發、製造包含Pimasertib和MSC2015103B化合物的產品並將其商業化。我們還收到了臨牀庫存用品，用於我們的研究和開發活動。我們的獨家授權須受默克KGaA授予的非獨家許可的約束，默克KGaA是德國一家癌症研究組織的附屬公司，德國Darmstadt默克KGaA保留直接或間接進行某些與pimasertib有關的臨牀研究的權利。

根據MRKDG許可協議，我們有義務在2029年前使用商業上合理的努力，在至少兩個指定的主要市場國家開發至少兩種許可產品並將其商業化。

考慮到根據MRKDG許可協議授予的權利和臨牀用品，我們預付了800萬美元，這筆款項被記錄為研發費用，因為該技術在未來沒有替代用途，而用品用於研究活動。此外，我們支付了250萬美元的里程碑式付款，由於許可協議的性質，以及與在截至2022年12月31日的一年中首次臨牀試驗中患者首次給藥有關的里程碑事件，這筆錢被記錄為研發費用。我們還可能被要求根據特定開發、法規和商業里程碑的實現情況以及未來許可產品淨銷售額的高個位數版税百分比(如果有)，額外支付高達3.645億美元的費用。里程碑和特許權使用費取決於未來的事件，並將在實現里程碑和到期付款時記錄下來。

MRKDG許可協議的期限將在我們就該國家/地區內的該許可產品向許可方支付版税的義務期滿後，在逐個許可產品和國家/地區的基礎上到期，並將在我們對所有許可產品和MRKDG許可協議下的所有國家/地區的所有支付義務期滿時全部到期。
 

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從2021年12月31日起，DOT-2與我們的公司合併，我們的公司是倖存的公司，並根據MRKDG許可協議承擔DOT-2的義務。
 

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的候選藥物、技術和訣竅的專有或知識產權保護，是否能夠在不侵犯他人專有或知識產權的情況下運營，以及防止其他人侵犯我們的專有或知識產權。我們預計，我們將通過在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進和候選藥物相關的專利保護等方法來保護我們的專有和知識產權地位，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、商標、持續的技術創新和許可機會來發展和維護我們的專有和知識產權地位。目前，我們的專利組合包括由我們授權、擁有和/或共同擁有的已發佈專利和未決專利申請。

我們目前並預計將繼續擁有、共同擁有或許可與我們的候選藥物相關的專利申請和頒發專利，以及它們在治療各種疾病(如兒科癌症)中的使用。對於我們的候選藥物，我們通常追求多層次的專利保護，包括物質的組成、使用方法和製造方法。我們打算通過更多的專利申請來加強對我們的候選藥物和技術的專利保護。

截至2023年1月1日，我們擁有或共同擁有由十個專利系列組成的專利組合，其中包括來自德國達姆施塔特默克KGaA的三個獨家許可專利系列，以及來自武田藥業有限公司的非獨家許可內專利系列一個專利系列。我們擁有或共同擁有的十個專利系列包括專利申請和頒發的專利，涵蓋物質的成分、藥物成分、合成方法、合成中間體、治療方法以及與我們的候選產品之一tovorafenib(DAY101)或pimasertib相關的聯合療法。武田藥業有限公司的非獨家授權專利系列涵蓋了一種催化劑，該催化劑可用於製備我們的候選產品tovorafenib(DAY101)。來自德國達姆施塔特的默克KGaA的三個獨家授權專利系列涵蓋了我們的候選產品pimasertib的物質組成和使用方法。我們在此討論的所有、共同擁有或許可的專利的專利條款不包括任何可用的專利期延長。

截至2023年1月1日，我們擁有或共同擁有的專利組合包括針對tovorafenib物質組成和使用方法的共同擁有專利系列(DAY101)，擁有四項已頒發的美國專利和多項外國專利和申請，包括德國、法國、英國、比利時、瑞士、丹麥、西班牙、愛爾蘭、意大利、荷蘭、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度、日本、韓國、墨西哥、新加坡、南非、臺灣和香港的授權專利，這些專利預計將於2028年至2031年到期。

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我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個針對tovorafenib(DAY101)藥物配方的專利系列，該系列藥物擁有一項美國專利和多項外國專利和申請，包括德國、法國、英國、比利時、巴西、加拿大、瑞士、西班牙、愛爾蘭、意大利、盧森堡、摩納哥、日本和中國的授權專利，這些專利預計將於2035年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括針對tovorafenib(DAY101)配方的額外藥物配方專利系列，包括在美國、歐洲、中國和日本的未決申請，如果發佈，預計將於2040年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個專利系列，其中一項美國臨時申請針對tovorafenib(DAY101)的額外配方，如果轉換為非臨時申請併發布，預計將於2043年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合還包括針對合成tovorafenib方法的專利系列(DAY101)，其中包括一項已發佈的美國專利，以及澳大利亞、歐亞大陸、以色列、日本和墨西哥的已授權專利，預計將於2038年到期，以及在美國和歐洲的未決申請，如果已發佈，預計將於2038年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合還包括針對使用tovorafenib(DAY101)聯合多西紫杉醇治療癌症的方法的專利系列，以及多項外國專利，包括中國、德國、法國、英國、比利時、瑞士、西班牙、愛爾蘭、意大利、盧森堡和摩納哥的授權專利，這些專利預計將於2035年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個專利系列，其PCT申請懸而未決，涉及治療pLGG的方法，如果被國有化併發布，預計將於2041年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個專利系列，其PCT申請懸而未決，涉及將tovorafenib(DAY101)與MEK抑制劑(如pimasertib)結合使用治療癌症的方法，如果將其國有化併發布，預計將於2042年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個專利系列，該系列專利具有一項未決的PCT申請，涉及選擇接受tovorafenib(DAY101)治療的患者的方法，如果將其國有化併發布，預計將於2042年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合還包括一個專利系列，其中一項美國臨時申請針對MEK抑制劑(如pimasertib)的治療方法，如果轉換為非臨時申請併發布，預計將於2043年到期。

截至2023年1月1日，我們的專利組合包括一個由德國達姆施塔特默克KGaA獨家授權的專利系列，涵蓋物質的組成和pimasertib的使用方法。該專利系列包括四項已頒發的美國專利和多項外國專利和/或申請，其中包括阿根廷、奧地利、澳大利亞、比利時、保加利亞、巴西、加拿大、瑞士、中國、塞浦路斯、捷克共和國、德國、丹麥、歐亞大陸、愛沙尼亞、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、香港、匈牙利、愛爾蘭、以色列、印度、冰島、意大利、日本、韓國、立陶宛、盧森堡、拉脱維亞、摩納哥、墨西哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯聯邦、瑞典、新加坡、斯洛文尼亞、斯洛伐克、土耳其、烏克蘭和南非的已授權專利，這些專利預計將於2025年至2028年期間到期。我們的專利組合包括由德國Darmstadt的Merck KGaA獨家授權的專利系列，該系列專利針對的是固態形式的pimasertib。該專利系列包括一項已授權的美國專利和多項外國專利和/或申請，包括在奧地利、澳大利亞、比利時、加拿大、瑞士、捷克共和國、德國、丹麥、歐亞大陸、西班牙、法國、英國、意大利、日本、盧森堡、墨西哥、荷蘭、波蘭、葡萄牙、俄羅斯聯邦、瑞典、新加坡、臺灣和南非的授權專利，這些專利預計將於2033年到期。我們的專利組合還包括由德國達姆施塔特默克KGaA公司獨家授權的專利系列，涵蓋MSC2015103B的物質組成和使用方法，擁有兩項已頒發的美國專利和多項外國專利和/或申請，包括在阿根廷、奧地利、澳大利亞、比利時、巴西、加拿大、瑞士、中國、捷克共和國、德國、丹麥、歐亞大陸、愛沙尼亞、西班牙、芬蘭、法國、英國、香港、克羅地亞、匈牙利、愛爾蘭、以色列、印度、冰島、意大利、韓國、立陶宛、盧森堡、拉脱維亞、北馬其頓、馬耳他、墨西哥、荷蘭、挪威、新西蘭、菲律賓、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯聯邦、瑞典、新加坡、斯洛文尼亞、斯洛伐克、土耳其、烏克蘭和南非，預計將於2029年到期。

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個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期通常是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，在某些情況下，專利期限可以通過專利期限調整來延長，這會補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在審查和授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄，且到期日期較早，則專利期限可能會縮短。此外，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利期限在美國專利到期後延長最多五年，作為對藥物在涵蓋該藥物的專利有效期間接受監管審查的時間長度的部分補償。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。一項專利的剩餘期限自產品批准之日起不得延長超過14年，每個監管審查期間只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。

歐盟和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選藥物獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將申請延長涵蓋這些產品的已頒發專利的專利期限(如果有)。然而，不能保證包括美國FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延期，以及如果批准，此類延期的期限的評估。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”的部分。以上提及的到期日與我們可能獲得的潛在專利期延長或其他市場排他性無關。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，改變我們的藥物或工藝，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的專有權利的許可，可能會對我們產生實質性的不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也要求我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。

除了專利保護，我們還依靠商業祕密、技術訣竅、商標、其他專有信息和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們的商標組合目前包含美國第一天、第一天生物製藥和抗癌藥物開發的註冊申請和/或註冊。我們尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。我們與員工的協議還規定，員工在受僱於我們的過程中構思的所有發明或因員工使用我們的機密信息而產生的所有發明都是我們的專有財產。然而，這樣的保密協議和發明轉讓協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

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政府監管
 

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

FDA審批流程

在美國，根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》以及其他聯邦和州法規和法規，藥品受到FDA的廣泛監管，這些法規和法規對藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口等方面進行了管理。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如臨牀封存、FDA拒絕批准未決的NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

在美國，新產品的藥品開發或批准產品的某些更改通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交IND(必須在臨牀試驗開始之前生效)，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供研究用新藥。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐或GCP，這是一項旨在保護患者權利和健康並界定臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀擱置可以是全部的，也可以是部分的。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會或IRB批准。IRB還將監督臨牀試驗，直到完成為止。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

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支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，即最初將藥物引入健康的人體受試者或患者時，對藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物在特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量下的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種藥物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段試驗，以獲得關於更多患者的臨牀療效和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估該藥物的總體效益-風險關係，併為該藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分和良好控制的3期臨牀試驗來證明該藥物的療效。在極少數情況下，單個試驗可能就足夠了，包括(1)研究是一項大型多中心試驗，表明內部一致性，並且在統計學上非常有説服力地發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義的影響，並具有潛在的嚴重後果，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的，或(2)與其他確認性證據相結合。

這些階段可以重疊或組合在一起。例如，1/2期臨牀試驗可能包含劑量遞增階段和劑量擴展階段，後者可以在未來的臨牀試驗(如傳統的1期臨牀試驗)中確認推薦的擴展劑量的耐受性，並提供對研究療法在選定亞羣中的抗腫瘤效果的洞察。通常，在腫瘤學療法的開發過程中，參加第一階段臨牀試驗的所有受試者都是受疾病影響的患者，因此，與非腫瘤學療法的第一階段臨牀試驗相比，在此類試驗期間可能收集到更多關於臨牀活動的信息。

對嚴重或危及生命的疾病進行2期或3期臨牀試驗的研究藥物的製造商必須提供其關於評估和迴應擴大准入請求的政策，例如通過在其網站上張貼。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份NDA並提交給FDA。在該產品開始在美國上市之前，需要獲得FDA對NDA的批准。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。

準備和提交保密協議的成本是巨大的。大多數新開發計劃的提交還需繳納高額的申請使用費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。根據批准的保密協議，申請者還需繳納計劃年費。FDA每年調整用户費用，費用通常每年都會增加。

FDA在決定是否提交NDA之前，會對每一份提交的NDA進行審查，這是基於該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻，FDA可能會要求提供更多信息。FDA必須在收到後60天內就是否提交NDA做出決定，這樣的決定可能包括FDA拒絕提交。如果提交了申請，FDA將開始對NDA進行深入審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。大多數標準審查藥物產品的申請在10至12個月內審查；大多數優先審查藥物的申請在6至8個月內審查。優先審查可以適用於FDA確定在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA並不總是達到標準和優先NDA的目標日期，FDA要求提供更多信息或澄清可以延長審查過程。

FDA還可以將新藥產品的申請，或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請，提交給外部諮詢委員會-通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組-進行審查、評估，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

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在批准NDA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA通常還檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求，並確保支持安全性和有效性的數據的完整性。

在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信，即CRL。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請，例如額外的臨牀數據、額外的關鍵臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，申請人可以重新提交解決信函中確定的所有不足之處的NDA，撤回申請，進行正式的爭議解決或請求聽證機會。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果或何時，在重新提交NDA時，CRL中確定的缺陷已得到FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能需要風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保該藥物的好處大於對患者的潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。

對已批准申請中確立的某些條件的更改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的更改，在實施更改之前，需要提交NDA附錄並獲得FDA的批准，在某些情況下，還需要批准新的NDA。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管的產品(包括藥品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲至審判完成之日後最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，但沒有合理的預期，即針對這種疾病或疾病的產品的開發和製造成本將從產品在美國的銷售中收回。

在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露藥物的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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第一個獲得FDA批准的特定活性部分用於治療其擁有此類指定的罕見疾病的NDA申請者，有權針對該適應症在美國獲得該產品七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻的方式顯示出相對於孤立藥物獨家產品的臨牀優勢，或者在藥品供應問題的情況下。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括對某些研究的税收抵免，以及免除NDA使用費。

突破性治療指定

FDA還被要求加快開發和審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物批准申請，如果初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況。根據突破性療法計劃，新候選產品的贊助商可以要求FDA在候選產品的IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選產品指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得突破性治療指定。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議，及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議，讓更多的高級人員參與審查過程，為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人，以及採取其他步驟以高效地設計臨牀研究。

加速審批

加速批准的產品可以用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且通常比現有治療方法為患者提供有意義的治療優勢。有資格加速批准的產品可以基於合理地很可能預測臨牀益處的替代終點，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。加速批准途徑最常用於病程較長、需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大規模的研究來證明臨牀或生存益處。加速批准途徑通常還需要贊助商同意進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。這些驗證性試驗必須在盡職調查的情況下完成，在大多數情況下，FDA可能要求在批准之前設計、啟動和/或完全納入試驗。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》，新藥或新藥補充劑必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以給予提交數據的全部或部分豁免或延期。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被批准為孤兒指定的適應症的藥物，除非PREA將適用於原始NDA中的新活性成分，如果該藥物是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展實質相關的分子靶點，則該新活性成分是孤兒指定的。

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兒童最佳藥品法案，或BPCA，為NDA持有者提供了六個月的延長，如果滿足某些條件，任何藥物的排他性-專利或非專利-。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意在法定時間內進行並報告所要求的研究。BPCA下的申請被視為優先申請，具有指定所賦予的所有好處。

審批後要求

一旦保密協議獲得批准，產品將受到某些批准後要求的約束。例如，FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。藥品只能以批准的適應症銷售，並以與批准的標籤一致的方式銷售。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、REMS和監督，以監控批准產品的效果，或者FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序在獲得批准後，必須繼續符合當前的良好生產實踐或cGMP。藥品製造商和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。在FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在初始營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，FDA可以向獲得批准的治療或預防罕見兒科疾病的產品的營銷申請的贊助商頒發優先審查代金券。優惠券使贊助商有權優先審查一項後續的營銷申請。只有經過批准的罕見兒科疾病產品申請才能獲得代金券。罕見的兒科疾病產品申請是針對治療或預防嚴重或危及生命的疾病的藥物(在小分子的情況下)的NDA；在這種疾病中，嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的人；通常，在美國，該疾病必須影響不到20萬人；NDA必須被認為有資格優先審查；NDA不得尋求批准不同的成人適應症(即，針對不同的疾病/狀況)；該藥物不得包含FDA先前批准的活性成分；NDA必須依賴於對兒科人羣進行的研究得出的臨牀數據，以便批准的產品能夠為兒科人羣充分貼上標籤。在NDA批准之前，FDA可能會將正在開發的產品指定為一種罕見的兒科疾病的產品。

為了獲得罕見兒科疾病優先審查憑單，贊助商必須在提交NDA後通知FDA其申請憑單的意圖。如果FDA確定NDA是一種罕見的兒科疾病產品應用，如果NDA獲得批准，FDA將在NDA批准後向NDA的贊助商頒發代金券。如果獲獎的產品在產品獲得批准後365天內沒有在美國上市，FDA可能會撤銷罕見的兒科疾病優先審查憑證。該憑證可轉讓給其他贊助商，可與隨後的保密協議或生物製品許可證申請(BLA)一起提交，並使持有者有權優先審查附帶的保密協議或BLA。提交優先審查憑證的贊助商必須在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA它打算與NDA或BLA一起提交憑證，並且除了任何其他所需的用户費用外，還必須支付優先審查用户費用。FDA必須在收到NDA或BLA後六個月內對優先審查的NDA或BLA採取行動。

2020年12月，該計劃得到重新授權，允許在2024年9月30日之前被指定為罕見兒科疾病產品的產品，在2026年9月30日之前獲得合格的NDA批准後，有資格獲得罕見兒科疾病優先審查券。

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《哈奇-瓦克斯曼修正案》

橙色圖書清單

根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常被稱為哈奇·韋克斯曼修正案)，NDA申請者必須向FDA證明其權利要求涵蓋申請人的藥物或批准的藥物使用方法的每一項專利。在批准一種藥物後，申請人必須及時更新其向國家藥品監督管理局提交的專利清單，然後將該藥物申請中列出的每一項專利公佈在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中，通常被稱為橙皮書。

反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持批准簡化的新藥申請，即ANDA。ANDA規定了與上市藥物具有相同有效成分、強度、給藥途徑和劑型，並已通過生物等效性測試證明在治療上與上市藥物相同的藥物產品的營銷。經批准的ANDA產品被認為在治療上與所列藥物相同。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者無需進行臨牀前或臨牀測試或提交結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。通過ANDA途徑批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據各州關於藥物替代的法律為原始上市藥物開出的處方進行替代。

ANDA申請者必須向FDA證明為橙皮書中列出的參考藥物確定的任何專利。具體地説，申請人必須以下列方式之一向每項專利證明：(I)尚未提交所需的專利信息；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。對於要求批准的使用方法的所列專利，在某些情況下，ANDA申請人還可以選擇提交第八節聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明所列的使用方法專利。如果申請人沒有通過第四段認證對所列專利提出質疑，則ANDA申請將在要求參考產品的所有所列專利到期之前不會被批准。如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，則一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA持有人和專利權人發送第四款認證的通知(稱為“通知函”)。然後，國家專利局和專利持有人可以對通知函提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到通知函之日、專利到期之日、法院簽署並輸入和解命令或同意法令聲明作為第四款認證標的的專利無效或未被侵犯、或在專利案件中做出有利於ANDA申請人的裁決之日起30個月內。
 

ANDA申請也將在橙皮書中列出的引用產品的任何適用的非專利排他性到期之前不會獲得批准。在某些情況下，如果申請人尋求從ANDA處方信息中省略這種受排他性保護的信息，並且FDA允許，則ANDA申請人可以在某些非專利排他性到期之前獲得批准。

排他性

一旦NDA批准了新的化學實體或NCE，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物，該藥物將獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能收到任何尋求批准該藥物的仿製藥版本的ANDA，除非申請包含第四段證明，在這種情況下，申請可以在NCE排他性有效期到期前一年提交。如果Orange Book中沒有列出的專利，則可能沒有第四段認證，因此，在排他期到期之前，不得為該藥物的仿製藥申請ANDA。

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批准藥物的某些變化，如批准新的適應症、批准新的強度和批准新的使用條件，與自批准之日起的三年排他期有關，在此期間，FDA不能批准包括這種變化的仿製藥的ANDA。在某些情況下，如果申請人尋求在ANDA包裝插入中省略這種受排他性保護的信息，並且FDA允許，則ANDA申請人可以在三年排他性到期之前獲得批准。

專利期延長

Hatch Waxman修正案允許延長專利期，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在國家藥品監督管理局批准後，相關藥物專利的所有者可以申請延期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半(IND申請和NDA提交之間的時間)和所有審查階段(NDA提交和批准之間的時間)，最長為五年。對於FDA確定申請人沒有進行盡職調查尋求批准的任何時間，時間都可以縮短。

美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。然而，美國專利商標局可能會決定不批准延期，例如，由於未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比所要求的要短。

延期後的專利總期限不得超過14年，任何單一產品只能延期一項專利。專利延期申請必須在專利期滿前提出，對於在申請階段可能期滿的專利，專利權人可以申請臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每批准一次臨時專利延期，批准後的專利延期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在尋求專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。未提交保密協議的藥物不能獲得臨時專利延期。

FDA對伴隨診斷的規定

如果體外診斷的使用對於藥物產品的安全和有效使用是必不可少的，那麼FDA通常將要求在FDA批准藥物產品的同時批准或批准該診斷，即所謂的伴隨診斷。FDA通常要求進行體外伴隨診斷，旨在選擇對癌症治療有反應的患者，以便在藥物批准的同時獲得上市前批准或PMA進行診斷。對這些體外伴隨診斷的審查與癌症治療的審查一起涉及FDA藥物評估和研究中心以及FDA設備和放射健康中心的審查的協調。配套診斷的批准和批准還需要藥物製造商和設備製造商之間的高度協調，如果不同的公司。

PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請需要繳納一筆可觀的申請費，通常每年都會增加。

此外，PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前試驗以及充分和良好控制的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明診斷具有足夠的敏感性和特異性，具有足夠的樣本和試劑穩定性，並在同一樣本由多個實驗室的多個用户多次檢測時產生可重現的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

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PMA的批准不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出可批准的信函，要求申請人同意特定條件，如標籤的更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須註冊他們的機構，包括支付每年的機構註冊費，並向FDA列出他們的設備。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

其他醫保法

除了FDA對藥品營銷的限制外，還應用了其他幾種類型的州和聯邦法律來限制製藥行業的某些一般商業和營銷做法。這些法律包括反回扣、虛假聲明、透明度和健康信息隱私法以及其他醫療法律法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為回報購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷的任何醫療項目或服務。經《保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，統稱為ACA，修訂了聯邦《反回扣法規》的意圖內容，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人等人之間的安排。雖然有一些法定例外和監管避風港保護某些常見活動免受起訴或其他監管制裁，但例外和避風港的範圍很窄，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。此外，ACA還修訂了聯邦反回扣法規，使違反該法規的行為可以作為聯邦民事虛假索賠法案規定的責任基礎。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出或導致做出虛假陳述，以支付虛假索賠。這包括對聯邦政府報銷的項目(如聯邦醫療保險和醫療補助)以及聯邦政府是直接購買者的項目提出的索賠，例如當聯邦政府在聯邦供應時間表之外購買時。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司已被起訴，罪名包括涉嫌抬高它們向定價服務機構報告的藥品價格，而定價服務機構反過來被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助報銷率，以及涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和民事虛假索賠法案的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。

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其他與醫療欺詐和濫用有關的聯邦法規包括民事罰款法規，其中禁止向醫療補助或醫療保險受益人提供或支付報酬，而要約人或付款人知道或應該知道這可能會影響受益人訂購或接受來自特定供應商的可報銷物品或服務，以及1996年《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)創建的附加聯邦刑法，其中禁止故意和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃或通過虛假或欺詐性藉口獲得的計劃，陳述或承諾任何醫療福利計劃擁有或控制的與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的任何金錢或財產。

此外，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日發佈的最終綜合規則，規定某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健交換所(稱為覆蓋實體)及其業務夥伴及其分包商在保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面承擔義務，這些服務涉及存儲、使用或披露個人可識別健康信息(包括強制性合同條款)，並要求在某些違反個人可識別健康信息安全的情況下通知受影響的個人和監管當局。HITECH增加了可能對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，許多州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，而且往往不會被HIPAA搶先。

此外，根據ACA，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則，要求某些處方藥製造商收集並每年報告向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付或轉移某些價值的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。自2021年1月1日起，製造商必須收集有關向醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊護士助產士支付和以其他方式轉移價值的信息，以便在下一年報告。每年在公共網站上以可搜索的形式提供所報告的數據。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。

我們還可能受到類似的州和外國反回扣和虛假索賠法律的約束，這些法律可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，或者適用於無論付款人如何。此外，幾個州現在要求處方藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的某些費用，並報告向這些州的個人保健從業者支付的禮物和付款。其他州禁止各種與營銷相關的活動，如提供某些類型的禮物或餐飲。此外，某些州要求公佈與臨牀研究及其結果有關的信息。一些州要求報告某些藥品定價信息，包括與漲價有關的信息和為漲價辯護的信息。此外，某些州要求製藥公司實施合規計劃和/或營銷代碼。另外幾個州也在考慮類似的提議。某些州和地方司法管轄區也要求藥品銷售代表註冊。此外，在某些情況下，我們還可能受到管理健康信息隱私和安全的州和外國法律的約束，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶佔，從而使合規工作複雜化。

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確保與第三方的業務安排符合適用的州、聯邦和外國醫療保健法律法規的努力涉及大量成本。如果製藥公司的運營被發現違反了任何此類要求，它可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、削減或重組其業務、失去獲得FDA批准的資格、被排除在參與政府合同、醫療報銷或其他聯邦或州政府醫療保健計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務、監禁和聲譽損害。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。對被指控或涉嫌違規的任何行動都可能導致製藥公司招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力，即使這種行動得到了成功的辯護。

美國醫療改革

在美國，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制或管理醫療成本的增加，更廣泛地説，改革美國的醫療體系。製藥業一直是這些努力的特別重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA頒佈，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革，極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA除其他事項外，(I)通過為後續生物製品創建許可證框架，使治療性生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，(Ii)規定了一種新的方法，根據該方法，對於吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物和治療性生物製品，計算製造商在Medicaid藥品退税計劃下所欠的退税，(Iii)提高醫療補助藥物退税計劃下製造商所欠的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在Medicaid管理的護理組織中的個人，(Iv)建立對某些品牌處方藥和治療性生物製品製造商的年度不可抵扣費用和税收，根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間進行分配，(V)建立了新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃，其中製造商必須同意在其承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥物和治療性生物製品談判價格的50%(現在為70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物和治療性生物製品在Medicare Part D部分覆蓋的條件，(Vi)擴大Medicaid計劃的資格標準，除其他外，允許各州為更多個人提供聯邦醫療補助覆蓋範圍，並通過為收入低於或等於聯邦貧困水平133%的個人增加新的強制性資格類別，從而可能增加製造商的醫療補助返點責任，(Vii)擴大公共衞生計劃下有資格獲得折扣的實體，(Viii)創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金，以及(Ix)在CMS建立聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

已經進行了行政、立法和司法努力，以修改、廢除或以其他方式使《ACA》的全部或某些條款無效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不確定美國最高法院的裁決、其他此類訴訟或拜登政府的醫療措施將如何影響ACA和我們的業務。

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自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改，以減少醫療支出。美國聯邦政府機構目前還面臨潛在的大幅支出削減，這可能會進一步影響醫療支出。2011年8月2日，《2011年預算控制法案》等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修訂，包括BBA，除2020年5月1日至2022年3月31日臨時暫停外，將一直有效到2030年。從2022年4月1日至2022年6月30日，聯邦醫療保險的削減從1%開始分階段回落，然後在2022年6月30日之後增加到完全的2%。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。如果聯邦支出進一步減少，預計的預算缺口也可能影響相關機構，如FDA或國家衞生研究院繼續在當前水平上運作的能力。分配給聯邦贈款和合同的金額可能會減少或取消。這些削減還可能影響相關機構及時審查和批准研發、製造和營銷活動的能力，這可能會推遲我們開發、營銷和銷售我們可能開發的任何產品的能力。

最近，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾項總統行政命令、國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，美國特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。因此，FDA還在2020年9月24日發佈了一項最終規則，為各州制定和提交來自加拿大的藥物進口計劃提供指導。拜登和特朗普政府都發布了旨在支持政府從國內製造商採購的行政命令。此外，特朗普政府還發布了一項專門針對藥品採購的行政命令，指示聯邦政府制定一份“基本”藥品清單，然後購買那些和其他在美國製造的醫療用品，包括原料藥的製造。目前尚不清楚拜登政府是否會執行這項行政命令或類似的命令。

此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。這一最後期限被兩黨《更安全社區法案》推遲到2027年1月1日。2022年的通脹削減法案，或愛爾蘭共和軍，進一步將這一規則的實施推遲到2032年1月1日。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。

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最近的一次是在2022年8月，總裁·拜登簽署了《愛爾蘭共和法》，其中將允許美國衞生與公眾服務部(HHS)就CMS根據聯邦醫療保險B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製品的銷售價格進行談判，儘管這將僅適用於獲得批准至少七年(生物製品為11年)的高支出單一來源藥物。談判價格將於2026年首次生效，從2023年10月開始，將以法定最高價格為上限，懲罰以高於通貨膨脹率的速度提高聯邦醫療保險B部分和D部分藥物價格的製藥商。此外，從2025年開始，該法律通過大幅降低受益人的最高自付成本，並要求製造商通過新設立的製造商折扣計劃，補貼D部分參與者品牌藥物處方成本的10%，低於自付最高限額，一旦達到自付最高限額，則補貼20%，從而消除了聯邦醫療保險D部分下的“甜甜圈洞”。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。愛爾蘭共和軍還將為在ACA市場購買醫療保險的個人提供增強的補貼，直至2025年。這些規定將從2023年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施。

承保和報銷

在美國和其他地方，患者通常依靠第三方付款人來報銷與處方藥相關的部分或全部費用。因此，市場對我們藥品的接受程度取決於政府衞生行政當局(包括與政府醫療保健計劃相關的項目，如美國的Medicare和Medicaid)、私人醫療保險公司和其他醫療籌資組織提供第三方保險和報銷的程度。對於我們可能獲得監管批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。當已經有更成熟或更低成本的治療替代方案時，覆蓋決定可能不利於新藥產品。患者不太可能使用我們的產品，除非報銷足以支付我們藥品的全部或很大一部分成本。

藥品的承保範圍和報銷政策因付款人而異，因為在美國，第三方支付方之間沒有統一的藥品承保和報銷政策。在獲得保險和報銷方面可能會出現重大延誤，因為確定保險和報銷的過程往往既耗時又昂貴，這將要求我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證將獲得保險或足夠的報銷。目前很難預測政府當局和第三方付款人將就我們藥品的保險和報銷做出什麼決定。此外，我們可以自己或與合作伙伴為我們的產品候選產品開發某些適應症的配套診斷測試。一旦獲得批准，我們或我們的合作者(如果有)將被要求單獨獲得這些測試的覆蓋範圍和報銷，除了我們為我們的候選產品尋求的覆蓋範圍和報銷之外。

我們候選產品的市場將在很大程度上取決於能否獲得第三方支付者的藥物處方或第三方支付者提供保險和報銷的藥物清單。被納入這類公式的競爭往往會導致定價下調的壓力。特別是，當有價格較低的仿製藥或其他替代品時，第三方付款人可以拒絕在其處方中包括特定的參考清單藥物，或以其他方式限制患者獲得參考清單藥物。

美國政府、州立法機構和外國政府實體對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和覆蓋範圍以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取政府控制和措施以及收緊限制性政策，可能會將我們的藥品排除在保險範圍之外或限制其覆蓋範圍，並限制對藥品的支付。

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此外，我們預計，美國第三方付款人和政府當局對管理性醫療保健和成本控制措施的日益重視將繼續下去，並將對藥品定價和覆蓋範圍構成壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個藥品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

員工與人力資本資源

我們致力於創造和維護一個多樣化、包容和安全的工作環境，讓我們的員工每天都能發揮他們最好的自我。我們對多樣性的承諾通過我們的招聘、留住、學習和參與以及社區夥伴關係來延伸。作為我們多元化、公平、包容和歸屬感戰略的一部分，我們做出了積極的決定，尋求學習和參與的機會，將不同背景的人聚集在一起進行對話。

截至2022年12月31日，我們擁有121名全職員工。在這些員工中，34人擁有博士、藥學或醫學博士學位，72人從事研究、開發和技術運營。我們還不時地聘請獨立承包商來支持我們的組織。我們大約一半的員工在我們位於加利福尼亞州布里斯班的總部工作，其他員工則在遠程工作。我們從未經歷過停工，我們的員工中沒有工會代表或集體談判協議涵蓋的員工，我們努力吸引和留住合格員工，以培養長期的工作關係。

我們專注於員工發展、敬業度以及多樣性和包容性，以確定、聘用、發展和留住最優秀的人才。我們的激勵股票計劃的主要目的是通過授予基於激勵股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。我們提供有競爭力的薪酬和福利，專為員工的需求和要求量身定做，旨在幫助我們實現吸引、聘用和留住合格人才的目標。

設施

我們的主要行政辦公室位於加利福尼亞州布里斯班，我們在那裏租用了大約12,000平方英尺的辦公空間。租約將於2024年12月到期。沒有延長租約期限的選擇，也沒有在租約到期前終止租約的選擇。我們相信這些設施足以應付我們持續的需要，如果我們需要更多地方，我們將能夠以商業上合理的條件獲得更多設施。

法律訴訟

有時，我們可能會在正常業務過程中捲入法律訴訟。我們目前不參與管理層認為會對我們的業務產生重大不利影響的任何法律程序。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、管理資源轉移、負面宣傳和聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

企業信息
 

我們於2018年11月根據特拉華州法律成立為有限責任公司，名稱為英雄治療控股公司。隨後，我們於2018年12月更名為第一天治療控股公司，並於2020年3月更名為第一天生物製藥控股公司。在我們的首次公開募股中，我們從特拉華州的一家有限責任公司轉變為特拉華州的一家公司，並將我們的名稱更名為Day One BiopPharmticals，Inc.，或The Convertion。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州布里斯班501Suit501Sierra Point Parkway 2000號，我們的電話號碼是(94005)484-0899。我們的網站地址是www.Day oneBio.com。
 

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附加信息
 

我們的網址是http://www.dayonebio.com.在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交或提供此類材料後，我們將在合理可行的範圍內儘快在合理可行的範圍內免費提供我們的年度、季度和當前報告，包括對此類報告的修訂。美國證券交易委員會保留了一個網站www.sec.gov，其中包含有關我們和其他以電子方式向美國證券交易委員會提交材料的公司的報告和其他信息。
 

我們的網站上還提供了有關公司治理和董事會的信息，包括我們的公司治理準則、我們的商業行為和道德準則(供我們的董事、高級管理人員和員工使用)以及我們的董事會委員會章程。如有書面要求，我們將免費提供上述任何信息給我們的公司祕書，第一天生物製藥公司，地址為2000年Sierra Point Parkway，Suite501，Brisbane，CA 94005。
 

我們使用投資者關係網站(http://ir.dayonebio.com))作為披露重要非公開信息的手段，並遵守美國證券交易委員會頒佈的FD法規規定的披露義務。這些披露內容包括在我們網站的“新聞稿”和“活動和演示文稿”部分。因此，投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注我們網站的這些部分。
 

我們網站上包含的信息不構成、也不應被視為構成本10-K年報或我們向美國證券交易委員會提交或提交的任何其他報告的一部分。我們對網站URL的引用僅用於非活動文本引用。

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它EM 1A。風險因素。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。我們不能向您保證以下討論的任何事件都不會發生。這些事件可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失你的全部或部分投資。

風險因素摘要

我們的業務受到幾個風險和不確定性的影響，包括緊隨本摘要之後的風險和不確定性。其中一些風險包括：

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與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們的經營歷史有限，沒有完成第一階段之後的任何臨牀試驗，沒有產品獲準商業銷售，也沒有產生任何收入，這可能會使投資者難以評估我們目前的業務以及成功和生存的可能性。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2018年開始運營，沒有任何產品獲準商業銷售，也從未產生任何收入。對藥物開發的投資是一項投機性很高的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的資源來確定、獲取和開發我們的候選產品並建立我們的流水線，組織我們的公司併為其配備人員，業務規劃，建立和維護我們的知識產權組合，與第三方建立我們候選產品的製造安排，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。

自我們成立以來，我們一直將我們的所有努力和財政資源集中在我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)和我們目前的另一種候選產品pimasertib的臨牀開發上，tovorafenib(DAY101)最初用於治療復發或進展性低級別膠質瘤，pimasertib是一種口服MEK激酶小分子抑制劑，我們打算與tovorafenib(DAY101)聯合使用，用於治療RAS和RAF依賴的腫瘤。到目前為止，我們主要通過出售和發行可贖回的可轉換優先股、可轉換票據，以及完成我們的首次公開發行(IPO)，以及我們普通股的後續公開發行，為我們的業務提供資金。

我們尚未證明有能力成功完成第一階段以外的任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，與我們擁有更長的運營歷史相比，您可能更難準確預測我們成功和生存的可能性。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險，這些都是臨牀階段的生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的。我們還可能需要從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。我們尚未顯示出有能力成功克服這些風險和困難，或實現這樣的過渡。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的轉型，我們的業務將受到影響。

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自成立以來，我們發生了重大的淨虧損，沒有產生任何收入。我們預計在可預見的未來將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自公司成立以來，我們在每個報告期內都出現了重大的淨虧損，到目前為止還沒有產生任何收入，主要通過私募我們的可贖回可轉換優先股、我們的可轉換票據、完成我們的首次公開募股和後續發行我們的普通股來為我們的運營提供資金。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們分別報告淨虧損1.422億美元和7280萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.697億美元。我們預計，在可預見的未來，我們的運營虧損水平會越來越高，特別是當我們在臨牀開發中推進伏拉非尼(DAY101)和吡馬司替的臨牀開發時。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，由於我們計劃為主要候選產品和其他候選產品進行額外的臨牀試驗，我們的研發費用將大幅增加，包括我們正在進行的關鍵的2期Firefly-1試驗(DAY101)、作為pLGG潛在一線療法的tovorafenib的關鍵3期Firefly-2試驗(DAY101)、我們正在進行的1b/2期firellight-1主試驗(DAY101)，將tovorafenib作為單一療法並與pimasertib聯合使用，以及我們正在進行的針對任何未來候選產品的研究性新藥應用程序或IND的開發。此外，如果我們獲得tovorafenib(DAY101)、pimasertib或其他候選產品的上市批准，我們將產生與tovorafenib(DAY101)、pimasertib或此類其他候選產品商業化相關的鉅額銷售、營銷和外包製造費用。作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔與運營相關的額外成本。

因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的淨虧損。由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在季度之間和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

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我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)的成功，該藥目前正處於臨牀開發階段，尚未完成一項關鍵試驗。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們能否及時完成成功的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的候選產品商業化。我們的開發工作還處於早期階段，我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)目前正處於關鍵的第二階段臨牀試驗。我們目前的另一種候選產品pimasertib處於較早的開發階段。我們目前沒有在任何司法管轄區批准銷售的產品。不能保證tovorafenib(DAY101)、pimasertib或我們開發的任何未來候選產品(如果有)將在其臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。

我們創造產品收入的能力，我們預計不會在不久的將來發生，如果有的話，將在很大程度上取決於我們主要候選產品tovorafenib(DAY101)的成功開發和最終商業化。Tovorafenib(DAY101)的成功將取決於以下幾個因素：

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其中許多因素是我們無法控制的，即使我們花費大量時間和資源尋求監管部門的批准，我們的候選產品也可能永遠不會獲得批准。如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現與發現或識別我們的候選產品、開發和商業化相關的幾個目標的能力。

我們的業務完全依賴於候選產品的成功發現或識別、開發和商業化。我們沒有獲準商業銷售的產品，預計在未來12個月內不會從產品銷售中獲得任何收入。我們預計不會產生可觀的收入，除非我們獲得營銷批准，並開始銷售tovorafenib(DAY101)、pimasertib或其他候選產品。我們創造收入和實現盈利的能力取決於幾個因素，包括但不限於，我們的能力：

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為了實現並保持盈利，我們必須成功地設計、開發並最終將產生可觀收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括為我們的候選產品完成臨牀試驗，設計和/或獲取更多的候選產品，與第三方就生產我們的候選產品的臨牀用品建立安排，為我們的候選產品和製造獲得營銷批准，保留知識產權或營銷排他性，以及營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的任何產品(如果有)。我們正處於大多數此類活動的早期階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。

如果我們成功獲得監管部門的批准，將我們的一個或多個候選產品推向市場，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、醫生認為適合我們產品的治療時間、醫生採用的速度、獲得保險和補償的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，監管機構批准的適應症比我們預期的要窄，或者治療人羣因競爭、醫生選擇、付款人決定或治療指南而縮小，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。

如果我們決定或被FDA或其他司法管轄區的監管機構要求在目前預期的基礎上進行研究或臨牀試驗，或者修改正在進行或計劃中的臨牀試驗，或者如果我們在為我們的任何候選產品建立適當的製造安排、啟動或完成我們當前和計劃的臨牀試驗或開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會大幅增加，盈利可能會進一步推遲。

我們未能實現並保持盈利，可能會削弱公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、使產品供應多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

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我們將需要大量的額外資本來為我們的運營和實現我們的目標提供資金。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研究或產品開發計劃、任何未來的商業化努力或其他運營。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們通過臨牀開發推進我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)、pimasertib和任何未來候選產品的時候。我們預計，隨着我們繼續研發、啟動更多臨牀試驗、尋求擴大我們的產品線、為我們的主要計劃和未來的候選產品尋求市場批准(如果有的話)，以及對我們的組織進行投資，費用將會增加。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們已經並將繼續承擔與上市公司運營相關的額外成本，如獲得和留住經驗豐富的人員、開發新的信息技術系統，以及與上市公司相關的其他成本。此外，我們預計將面臨與準備和提交專利申請、維護我們的知識產權以及可能擴大我們的辦公設施相關的持續和額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。

我們可能不會以優惠的條件獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。如果我們無法在需要時或在有利的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃、商業化計劃或其他業務。我們籌集資金的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化以及美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動的不利影響，這些因素包括通脹、利率變化、地緣政治不穩定，包括烏克蘭戰爭、正在進行的新冠肺炎疫情或其他因素。

截至2022年12月31日，我們擁有3.423億美元的現金、現金等價物和短期投資。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠為2025年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們在此之前使用我們的可用資金，包括我們藥物開發活動的變化和進展以及法規的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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我們將需要額外的資金來完成我們計劃的臨牀開發計劃，我們目前的候選產品要獲得監管部門的批准，我們預計需要籌集額外的資金來完成我們候選產品的開發和商業化。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和市場狀況以及其他因素，我們可能無法或有限地控制這些因素。如果在需要時不能以商業上可接受的條款獲得足夠的資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止我們的全部或部分研究計劃或候選產品的開發或商業化，或者我們可能無法利用未來的商業機會。此外，任何額外的籌資努力都可能轉移我們團隊對日常活動的注意力，這可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們開發和商業化當前和未來候選產品的能力(如果獲得批准)。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

我們將被要求通過公共或私募股權融資、債務融資、合作協議、許可安排或其他融資來源獲得更多資金，這可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。我們沒有任何承諾的外部資金來源。2022年6月，我們與Piper Sandler&Co.和Jones Trading Institution Services LLC作為銷售代理達成了一項股權分配協議，涉及根據市場發行計劃(即2022年自動取款機)以高達1.5億美元的總髮行價發行和出售我們普通股的股票。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的範圍內，包括根據我們的2022年自動取款機，每個投資者的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對每個投資者作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資可能導致強制實施債務契約、增加固定付款義務或其他可能影響我們業務的限制。如果我們根據與第三方的戰略合作通過預付款或里程碑付款來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。我們籌集更多資金的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化以及美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動的不利影響，這些因素包括通脹、利率變化、地緣政治不穩定，包括烏克蘭戰爭、正在進行的新冠肺炎大流行或其他因素。

我們未能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個研究或藥物開發計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。

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與我們候選產品的開發和商業化相關的風險

臨牀試驗非常昂貴、耗時、設計和實施困難，而且涉及不確定的結果。此外，早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。我們的候選產品可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，如果有的話，或者獲得監管部門的批准。

對於我們的候選產品來説，失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者是否會獲得監管部門的批准。為了獲得上市和銷售我們的任何候選產品所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在人體上用於每個目標適應症都是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。

此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀前研究或臨牀試驗的結果。我們的候選產品的臨牀數據有限。儘管在臨牀前和早期臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出類似或期望的安全性和有效性特徵。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、對給藥方案和其他臨牀試驗方案的堅持，以及臨牀試驗參與者的停用率。如果我們計劃的任何候選產品的臨牀試驗不能產生積極的結果，我們候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，都將受到實質性和不利的影響。

我們在監管申報文件中依賴於研究人員發起的第二階段臨牀試驗的數據，我們不控制試驗操作或結果報告。

我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)的關鍵2期Firefly-1試驗是由研究人員發起的針對復發/難治性pLGG患者的多中心試驗，由Dana Farber癌症研究所與太平洋兒科神經腫瘤聯合會(PNOC)合作進行。這項試驗的最後一次數據報告是在2023年1月。更多的數據在報告時可能不會顯示出類似的結果。我們無法控制此類臨牀數據公佈的時間。此外，儘管我們預計我們在pLGG進行的Pivotal 2期FIREFELY-1試驗將根據與監管機構的初步討論提供足夠的數據集來支持批准，但我們不能向您保證FDA不會要求更多患者的數據或現有患者的額外後續數據來支持批准。在後期臨牀試驗中，我們可能會受到比已完成的早期臨牀試驗更嚴格的統計分析。製藥行業的一些公司在後期臨牀試驗中由於缺乏療效或不良反應而遭受重大挫折，儘管在早期試驗中取得了良好的結果，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

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此外，我們不控制由研究人員贊助的試驗的設計或管理，也不控制進行這些試驗所需的任何IND或國外同類試驗的提交或批准，而由研究人員贊助的試驗可能會根據這些第三方的行動而危及所產生的臨牀數據的有效性，識別可能影響我們的研究結果或臨牀試驗的對我們候選產品的重大擔憂，並對我們從FDA或其他適用的監管機構獲得上市批准的能力產生不利影響。如果這項試驗或其他研究人員贊助的試驗結果與我們計劃的公司贊助試驗的結果不一致或不同，或引起對我們的候選產品的擔憂，FDA或外國監管機構可能會質疑公司贊助試驗的結果，或對此類結果進行比其他情況更嚴格的審查。在這種情況下，FDA或此類外國監管機構可能會要求我們獲取並提交額外的臨牀數據，這可能會推遲我們候選產品的臨牀開發或上市審批。雖然研究人員發起的試驗可能有助於為我們自己的臨牀開發工作提供信息，但我們不控制研究人員發起的試驗的數據或數據發佈的時間，也不能保證我們將能夠使用這些試驗的數據來形成監管部門批准我們的候選產品的基礎。

此外，一些患者在獲得商業批准之前通過同情使用、擴大獲取計劃或嘗試獲得權利獲得藥物，統稱為同情使用計劃，他們患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。這些患者羣體中發生嚴重不良事件的風險很高，如果這些不良事件被確定與藥物有關，如果我們向這些患者提供這些藥物，可能會對我們候選藥物的安全性產生負面影響，這可能會導致重大延誤或無法成功將我們的候選藥物商業化，並對我們的業務造成實質性損害。如果我們根據恩恤使用計劃向患者提供我們的任何候選藥物，我們的供應能力可能會限制能夠登記參加該計劃的患者數量，並且我們未來可能需要重組或暫停任何同情使用計劃，以便在我們的受控臨牀試驗中招募足夠數量的患者，這是監管部門批准我們的候選藥物併成功將其商業化所必需的，這可能會引發與此類計劃的現有或潛在參與者相關的負面宣傳或其他幹擾。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，這將阻礙或推遲開發、監管批准和商業化。

在從FDA或類似的外國監管機構獲得銷售我們當前候選產品的市場批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，其最終結果也不確定。在臨牀試驗過程中隨時可能發生失敗，而且由於我們的候選產品處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功開發出適銷對路的產品。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或我們將候選產品商業化的能力，包括：

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如果我們被要求對我們目前預期的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們不能及時成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅有輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會產生計劃外成本，在尋求和獲得上市批准時被推遲，如果我們獲得此類批准，獲得更有限或限制性的上市批准，受到額外的上市後測試要求的約束，或者在獲得上市批准後將藥物從市場上移除。

我們的候選產品最初針對的是兒科人羣，監管機構可能會特別審查這些人羣的安全問題。涉及兒科人羣的試驗可能很難進行，可能相當昂貴，而且像其他臨牀試驗一樣，可能不會產生預期的結果。此外，兒科研究更多地依賴於數量較少的專門臨牀試驗地點，這反過來可能會限制地點的可用性，並使試驗的進行成本更高。此外，隨着《加速治療和公平兒童研究法案》和其他市場力量對兒科適應症的興趣增加，由於對合格患者的競爭，試驗招募可能會變得更加困難。此外，確保兒童或青少年患者遵守臨牀試驗方案可能是具有挑戰性的。我們無法招募足夠數量的兒科患者參加我們的臨牀試驗，可能會導致重大延誤，要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，影響我們籌集額外資金的能力，並推遲或阻止我們為任何候選藥物產品獲得必要的監管批准。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：

如果我們在測試或獲得上市批准方面遇到延誤，我們的藥物開發成本也會增加。此外，如果在進入市場之前競爭環境變得更加激烈，那麼延遲獲得市場批准可能會增加商業化成本。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組或是否按計劃完成。

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此外，如果我們或我們的合作者未能根據法規要求(包括FDA當前的良好臨牀實踐或GCP法規)進行試驗，使參與者面臨不可接受的健康風險，或者FDA發現我們的研究NDA或這些試驗的進行中存在缺陷，我們FDA或機構審查委員會或IRB可以隨時暫停我們的臨牀試驗。因此，我們不能肯定地預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們可能為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。我們可能會對我們的候選產品進行配方或製造方面的更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到負面影響，我們從候選產品中創造收入的能力可能會推遲或完全消失。

如果我們在正在進行或計劃中的臨牀試驗中招募患者時遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們不能按照FDA或類似的外國監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們正在進行的或計劃中的候選產品臨牀試驗。在我們的tovorafenib(DAY101)計劃中，我們利用患者腫瘤的基因組圖譜來確定適合招募到我們的臨牀試驗中的患者。我們不能確定(I)有多少患者將進行必要的改變以納入我們的臨牀試驗，(Ii)每個計劃登記的患者數量是否足以獲得監管部門的批准，或(Iii)每個特定的BRAF突變是否將包括在批准的藥物標籤中。如果我們的患者識別和登記策略被證明是不成功的，我們可能難以招募或維護適合我們產品候選的患者。我們目前計劃評估我們的候選產品的條件是孤兒或罕見疾病，可供臨牀試驗的患者池有限。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，將進一步限制可用的試驗參與者。此外，我們的一些競爭對手目前正在進行候選產品的臨牀試驗，這些候選產品將治療與我們臨牀候選產品相同的患者，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手候選產品的臨牀試驗。此外，如果我們的任何競爭對手獲得了FDA對某一產品的批准，如果患者決定使用經批准的產品尋求治療，這可能會限制我們招募患者參加臨牀試驗的能力。例如，諾華公司最近獲得批准將達普拉非尼與曲美替尼聯合使用，這可能會限制我們未來招募患者參加託伏拉非尼(DAY101)臨牀試驗的能力。患者入選還受到其他因素的影響，包括：

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我們無法招募和維持足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。可能存在相互競爭的試驗，以及兒科腫瘤學機構運行試驗的有限帶寬，這可能導致某些試驗的優先順序，導致我們的臨牀試驗延遲。此外，父母可能不願讓他們的孩子參加我們的臨牀試驗，或者可能決定讓他們的孩子退出我們的臨牀試驗，以尋求其他療法。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的候選產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。此外，我們的候選產品可能需要與醫生在標籤外用於治療我們尋求批准的適應症的藥物競爭。這可能會讓我們很難用我們的候選產品來取代現有的療法。

尤其是腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、新興和初創公司、大學和其他研究機構。

我們還與這些組織競爭，以招聘和留住合格的科學、管理以及銷售和營銷人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者註冊方面以及在獲得補充我們的計劃或為我們的計劃所必需的技術方面面臨競爭。

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我們預計每個項目都將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭。專注於V600突變的藥物發現工作已經在一些癌症的臨牀上取得了成功。三種BRAF抑制劑已被FDA批准用於治療含有V600E或V600K突變的腫瘤。這些第一代BRAF抑制劑，更廣為人知的是I型RAF抑制劑，是維莫拉非尼，市場名稱為Zelboraf®由Genentech提供；dradfenib，以Tafinlar的名稱銷售®諾華公司；以及安可拉非尼，市場名稱為Braftovi®由輝瑞公司提供。達普拉非尼與曲美替尼聯合使用，諾華公司將其命名為Mekinist®，已被批准用於治療6歲的≥成人和兒童患者，這些患者患有無法切除的或帶有BRAF V600E突變的轉移性實體腫瘤，這些患者在先前的治療後病情有所進展，沒有令人滿意的替代治療方案。這包括BRAF V600E pLGG，這是tovorafenib(DAY101)開發計劃中更大的RAF改變的pLGG臨牀範圍的子集(10%-20%)。此外，在諾華公司贊助的隨機第二階段臨牀試驗中，正在對達普拉非尼與曲美替尼聯合使用進行評估，用於新診斷的BRAF V600突變pLGG患者。諾華公司已經宣佈了他們的計劃，將在2023年初根據這項試驗的數據提交補充新藥申請。

FDA已經批准了四種MEK抑制劑。已有三種藥物被批准用於治療含有BRAF V600E或V600K突變的腫瘤，其中包括Cobimetinib，市場名稱為Cotelic®由基因泰克；曲美替尼，以Mekinist的名稱銷售®由諾華公司提供；比尼美替尼，以Mektovi的名稱銷售®由輝瑞公司提供。第四種MEK抑制劑-selumetinib，市場名稱為Koselugo®阿斯利康-已被批准用於治療患有1型神經纖維瘤病或NF1的兩歲及以上兒童患者，這些患者有症狀，無法手術。

百濟神州有兩個下一代BRAF方案：利非拉非尼(BGB-283)和BGB-3245，前者目前正處於與米達米尼聯合的1/2期試驗中，後者目前正處於1期劑量遞增研究的單劑中。Hanmi/Genentech正在開發Belvarafenib與cobimetinib聯合進行1b期臨牀試驗。FORE Treateutics公司(前身為NovellusDx)正在開發RAF二聚體斷裂劑PLX8394，這是一項1/2期試驗，與Cobicistat聯合使用。Kinnate正在開發KIN-2787，這是一項單一療法的第一階段臨牀試驗，也是與MEK抑制劑比尼美替尼聯合進行的一項1b階段臨牀試驗。黑鑽石治療公司在臨牀前開發的不同階段有下一代BRAF抑制劑。Jazz製藥公司和Redx公司宣佈，泛RAF抑制劑JZP815已進入臨牀開發階段，處於第一階段試驗。Erasca最近宣佈，它已經與諾華公司達成了Naporafenib的全球獨家許可協議，Naporafenib是一種第二階段樞軸就緒的泛RAF抑制劑，在治療NRAS突變黑色素瘤和其他RAS/MAPK途徑驅動的腫瘤方面具有潛在的一流和最佳特徵。

關於pLGG的治療，一些MEK抑制劑和一些I型RAF抑制劑的其他靶向治療正在學術研究人員發起的臨牀試驗中進行，在一些地區可能正在以標籤外的方式使用。這些藥物的非標籤使用可能代表着tovorafenib(DAY101)進入市場時的競爭。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都比我們擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，並在研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面擁有專業知識，獲得監管部門的批准，以及獲得報銷和營銷批准的產品。

尤其是大型製藥和生物技術公司，在臨牀測試、獲得監管批准、招募患者和製造生物技術產品候選產品方面擁有豐富的經驗。這些公司的研究、營銷和銷售能力也比我們強得多，也可能有已經獲得批准或處於開發後期階段的候選產品，以及在我們的目標市場與領先公司和研究機構的合作安排。老牌製藥和生物技術公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的候選產品過時的新化合物。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排，以及在獲得對我們的計劃補充或必要的技術方面。

由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，或者在我們之前發現、開發和商業化我們領域的候選產品，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者可能使我們的開發變得更加複雜。

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如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便、更廣泛的標籤、更有效的營銷、更廣泛的報銷或更便宜的產品，我們潛在的商業機會可能會減少或消失。即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，如果到那時已經批准了任何競爭產品，它們的定價可能會比競爭對手的產品高出很多，導致競爭力下降。我們的競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術或候選產品過時、缺乏競爭力或不經濟。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

與tovorafenib(DAY101)、pimasertib或我們可能開發的任何未來候選產品相關的不良副作用、其他安全風險或美容副作用可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗或放棄進一步開發，限制批准產品的商業形象，或在上市批准後導致重大負面後果(如果有的話)。

與藥品的一般情況一樣，我們觀察到了與我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)和我們的其他候選產品相關的副作用和不良事件。這些副作用包括斑丘疹、貧血、頭痛、血肌酸磷酸酶(CPK)升高、噁心、皮膚和頭髮變色以及疲倦。

我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的結果可能會揭示出副作用或意外特徵的高度和不可接受的嚴重性和流行率。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構出於多種原因而推遲、暫停或終止臨牀試驗。此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於受試者數量和暴露時間有限，我們的候選產品或競爭對手產品的罕見和嚴重副作用可能只會在接觸該藥物的患者數量顯著增加的情況下才會被發現。

此外，使用我們的候選產品治療的患者已經或可能正在接受內科、外科、放射和化療治療，這些治療可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。例如，預計將在我們未來的臨牀試驗中登記的一些患者將在我們的臨牀試驗過程中或在參與此類試驗後因非治療相關原因而死亡或經歷重大臨牀事件，這可能會影響tovorafenib(DAY101)、pimasertib或我們其他候選產品的開發。如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從該候選產品創造產品收入的能力將被推遲或取消。在臨牀試驗中觀察到的嚴重不良事件或SAE可能會阻礙或阻止市場接受我們的候選產品，或者縮短醫生預期在特定患者中使用我們產品的持續時間。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄或將其開發限制在更狹隘的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制我們候選產品的商業預期，如果獲得批准。我們還可能被要求根據臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。這種副作用也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。許多最初在早期測試中表現出希望的藥物後來被發現會產生副作用，阻礙進一步的開發。此外，監管機構可能會得出不同的結論，要求額外的測試來確認這些決定，要求更嚴格的標籤，或拒絕監管部門對候選產品的批准。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，包括使用不同的劑量方案，或者在任何監管批准之後，我們候選產品的使用變得更加廣泛，患者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後得知(如果有的話)，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成嚴重損害。

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此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物治療引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步、中期、初始和背線數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的初步、中期或背線數據，例如我們的tovorafenib(DAY101)試驗的關鍵第二階段的初始中期數據和背線數據分析。這些更新是基於對當時可獲得的數據的初步分析，在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的調查結果和結論可能會發生變化。此外，我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。因此，在任何正在進行的臨牀試驗中，積極的中期或初步結果可能不能預測已完成的研究或試驗的結果。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的初始或背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。初始數據或背線數據也要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

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我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們開發的任何候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能僅限於某些較小的患者亞羣，可能比我們估計的要小。

我們計劃尋求批准tovorafenib(DAY101)作為治療幼稚和復發/進展性pLGG的方法。不能保證我們的候選產品將被批准用於任何一種治療方法，在獲得任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗，這些試驗可能成本高昂、耗時長且存在風險。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受特定治療路線並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。例如，pLGG是一種罕見的疾病，因此，我們對患有這種疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的pLGG患者子集的預測是基於估計的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變我們所針對的癌症的估計發病率或流行率。我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。因此，即使我們的候選產品獲得批准，有資格使用我們的候選產品進行治療的患者數量可能會比預期的要少得多。此外，我們還沒有進行市場研究，以確定如果針對每種腫瘤類型有不同的批准療法，治療醫生將如何預期開出一種被批准用於多種腫瘤類型的產品。即使我們的產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。

62

我們的臨牀開發活動主要集中在為基因組定義的癌症患者開發靶向療法，這是一個快速發展的科學領域，我們正在採取的發現和開發藥物的方法是新穎的，可能永遠不會產生批准的或可銷售的產品。

針對基因定義癌症患者的靶向療法的發現和開發是一個新興領域，而形成我們努力發現、確定和開發候選產品的基礎的科學發現相對較新。支持基於這些發現開發候選產品可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。儘管我們相信，根據我們候選產品的臨牀前試驗結果和我們的臨牀工作，我們計劃所針對的基因組改變是致癌因素，但臨牀結果可能不會證實這一假設，或者可能只對某些改變或某些腫瘤類型證實這一假設。我們候選產品的患者羣體僅限於那些具有特定目標改變的患者，可能沒有完全定義，但遠遠少於一般治療的癌症羣體，我們將需要篩選和識別這些具有目標改變的患者。成功識別患者取決於幾個因素，包括確定特定的改變如何響應我們的候選產品，以及識別此類改變的能力。此外，即使我們成功地識別了患者，我們也不能確定每個突變產生的患者羣體是否足夠大，以使我們能夠成功地獲得每種突變類型的批准，並將我們的候選產品商業化並實現盈利。此外，即使我們的方法成功地顯示了我們的tovorafenib(DAY101)計劃對RAF驅動的癌症的臨牀益處，我們可能永遠也不會成功地在其他MAPK驅動的腫瘤中發現對tovorafenib(DAY101)敏感的其他致癌改變。因此，我們不知道我們治療患有基因定義癌症的患者的方法是否會成功，如果我們的方法不成功，我們的業務將受到影響。

我們的候選產品可能無法在醫生、患者或他們的家人、醫療保健付款人以及商業成功所必需的醫療界其他人中獲得足夠的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者或他們的家人、第三方付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

63

如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健付款人和患者的足夠程度的接受，我們可能無法從該候選產品產生或獲得足夠的收入，我們的財務業績可能會受到負面影響。

我們開發的任何候選產品可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及定價法規的約束。

第三方付款人，包括政府衞生行政當局、私人健康保險公司、管理性醫療組織和其他第三方付款人，其承保範圍和範圍以及適當的報銷對大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。我們的任何候選產品獲得營銷批准的銷售將在很大程度上取決於這些候選產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付和報銷，無論是在美國還是在國際上。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。在美國，兒科產品的付款人組合是各州特定的醫療補助政策和廣泛的私營保險公司的支離破碎的組合。沒有一致的政策或主要付款人來通知其他定價實體。預計國家支付者政策將對我們實現廣泛支付覆蓋的能力至關重要。然而，一個第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。因此，確定覆蓋範圍的過程往往既耗時又昂貴。這一過程將要求我們為每個第三方付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用保險和適當的報銷或首先獲得足夠的報銷。

隨着聯邦和州政府實施額外的醫療成本控制措施，包括降低處方藥定價的措施，我們不能確定我們的產品如果獲得批准，將由私人或公共支付者承保，如果承保，報銷金額是否足夠或與其他市場產品競爭。聯邦和州政府以及醫療計劃的這些和其他行動可能會給藥品定價和醫療保健成本帶來額外的下行壓力，如果獲得批准，這可能會對我們的產品的覆蓋範圍和報銷、我們的收入以及我們與其他市場產品競爭和收回我們研發成本的能力產生負面影響。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。在獲得新批准的藥物的保險和補償方面，可能會出現特別重大的延誤。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定候選產品，即所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們計劃進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。

此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。此外，如果任何配套診斷提供商無法獲得報銷或報銷不足，這可能會限制此類配套診斷的可用性，如果獲得批准，這將對我們候選產品的處方產生負面影響。

64

在美國以外，治療藥物的商業化通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場法規的制約，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等治療藥物的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐洲聯盟或歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在產品獲得上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

如果我們無法為第三方付款人的任何候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，則這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

我們的業務存在產品責任的重大風險，如果我們不能獲得足夠的保險範圍，這種不能承保可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們的業務使我們面臨着在治療療法的開發、測試、製造和營銷過程中固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們開發計劃的完成。如果我們在營銷產品方面取得成功，此類聲明可能會導致FDA或其他監管機構對我們的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查。FDA或其他監管機構的調查可能會導致召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，限制這些產品可用於的批准適應症，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、對我們聲譽的損害、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和資源的分流以及對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵。我們目前有產品責任保險，我們認為這適合我們的開發階段，在我們的候選產品進入臨牀試驗或營銷我們的任何候選產品(如果獲得批准)之前，可能需要獲得更高的水平。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

與政府監管相關的風險

藥品的開發和商業化受到廣泛的監管，我們可能不會及時或根本不會獲得託伏拉非尼(DAY101)、吡馬司替或任何未來候選產品的監管批准。

臨牀開發、製造、標籤、包裝、儲存、記錄、廣告、促銷、出口、進口、營銷、分銷、不良事件報告，包括提交安全性和其他上市後信息和報告，以及其他可能與tovorafenib(DAY101)和pimasertib相關的活動，以及我們未來可能開發的任何其他候選產品，都受到廣泛的監管。藥品在美國的上市批准需要向FDA提交NDA，在我們獲得FDA對該產品的NDA批准之前，我們不允許在美國銷售任何候選產品。NDA必須由大量的臨牀和臨牀前數據以及關於藥理學、化學、製造和控制的大量信息來支持。我們的候選產品在商業化之前必須得到其他司法管轄區類似監管機構的批准。

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FDA對NDA的批准並不是有保證的，審查和批准過程是一個昂貴和不確定的過程，可能需要幾年時間。在美國大量正在開發的藥物中，只有一小部分能成功完成FDA的監管審批程序，並將商業化。因此，不能保證我們的任何候選產品將在美國或其他司法管轄區獲得監管批准。

FDA在審批過程中也有很大的自由裁量權。NDA批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型因候選產品、疾病或候選產品設計用於治療的條件以及適用於任何特定候選產品的法規而異。例如，如果成功，我們認為關鍵的2期Firefly-1試驗tovorafenib(DAY101)可能足以支持FDA批准tovorafenib(DAY101)的NDA，但FDA可能不同意我們數據的充分性，需要進行更多的臨牀試驗。此外，根據tovorafenib的關鍵2期Firefly-1試驗(DAY101)的結果，我們可能會獲得tovorafenib(DAY101)的加速批准，這將需要更多的數據和潛在的驗證性試驗來驗證該藥物的臨牀益處。儘管與臨牀前研究和臨牀試驗相關的時間和費用都很高，但失敗在任何階段都可能發生。Tovorafenib(DAY101)或pimasertib或任何其他候選產品的臨牀前和早期臨牀試驗結果可能不能預測我們後期臨牀試驗的結果。此外，我們已經瞭解到競爭對手在一線pLGG進行的臨牀試驗，我們相信FDA和其他監管機構在評估我們的一線計劃時可能會考慮這些試驗的設計和結果。例如，雖然我們可能相信患者的某些結果，如穩定的疾病，表明鼓勵臨牀活動，但穩定的疾病並不被視為在評估總體應答率或ORR的終點的調節目的的反應。

此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。例如，在2022年5月，FDA內的腫瘤學卓越中心最近提出了Project Optimus，這是一項改革腫瘤學藥物開發中的劑量優化和劑量選擇範式的倡議，以強調選擇最佳劑量，即不僅最大化藥物療效而且最大化安全性和耐受性的一個或多個劑量。這種轉變與以前通常確定最大耐受劑量的方法不同，可能需要贊助商花費更多的時間和資源來進一步探索候選產品的劑量-反應關係，以促進目標人羣中的最佳劑量選擇。腫瘤學卓越中心最近的其他倡議包括Project Foretrunner，這是一項新的倡議，目的是制定一個框架，以確定在較早的晚期環境中用於初始臨牀開發的候選藥物，而不是用於治療已經接受過許多先前系列治療或用盡了可用的治療選擇的患者。

臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括試驗設計、劑量選擇、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵，臨牀試驗失敗可能發生在任何階段。製藥行業的公司經常由於缺乏療效或不良安全性而在臨牀試驗的進展中受挫，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。根據陰性或不確定的結果，我們可能決定，或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。此外，從臨牀試驗中獲得的數據容易受到不同解釋的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解釋，這可能會進一步推遲、限制或阻止上市批准。FDA可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括因為FDA可能：

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我們還沒有獲得FDA對任何產品的批准。這種經驗的缺乏可能會阻礙我們及時獲得FDA批准的能力，如果有的話，為我們的臨牀產品候選。此外，即使我們獲得FDA的批准，也不能保證我們將從外國司法管轄區的可比監管機構獲得類似的批准，這可能會限制我們的潛在市場，並可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得tovorafenib(DAY101)或pimasertib或我們未來的候選產品(如果有)的批准，我們的商業前景將受到損害，我們的創收能力將受到實質性損害，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們候選產品的加速審批過程可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

根據FDA的加速審批計劃，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。我們可能會根據ORR尋求加速批准我們的一個或多個候選產品，ORR是我們認為合理地可能預測臨牀益處的替代終點。

對於獲得加速批准的藥物，上市後的驗證性試驗需要描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。這些驗證性試驗必須在盡職調查的情況下完成，在大多數情況下，FDA可能要求在批准之前設計、啟動和/或完全納入試驗。如果我們的任何競爭對手在獲得加速批准之前獲得了對我們正在尋求加速批准的適應症的完全批准，我們正在尋求的指示可能不再符合條件，即存在未滿足的醫療需求，並且我們的候選產品的加速批准將更加困難或可能不會發生。此外，在以下情況下，FDA可能會撤回對我們在加速審批路徑下批准的候選產品的批准：

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最近，加速審批途徑在FDA內部和國會都受到了審查。FDA已將更多的重點放在確保盡職盡責地進行驗證性研究，並最終確保此類研究證實了益處。例如，FDA召集了其腫瘤藥物諮詢委員會，以審查FDA所稱的懸而未決或拖延的加速審批，這些審批是在驗證性研究尚未完成或結果未確認益處的情況下進行的。此外，2021年，腫瘤學卓越中心宣佈了確認項目，這是一項倡議，旨在促進與加速批准腫瘤學適應症相關的結果的透明度，並提供一個框架，以促進在批准和上市後流程中的討論、研究和創新，目的是加強癌症和血液惡性腫瘤患者可用治療的獲取和益處驗證的平衡。此外，國會正在考慮各種可能改變加速審批途徑的提案，包括增加在這種情況下撤回審批的可能性的提案。

即使我們已經獲得FDA指定的治療pLGG的突破性藥物tovorafenib(DAY101)，這種指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加tovorafenib(DAY101)獲得上市批准的可能性。

我們已經獲得了FDA對晚期pLGG患者託伏拉非尼(DAY101)的突破性治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物，如果在提交NDA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

儘管突破性的治療指定或獲得任何其他加速計劃可能會加快開發或批准過程，但它不會改變批准的標準。儘管我們在晚期pLGG中獲得了tovorafenib(DAY101)的突破性治療稱號，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到更快的開發時間或實現更快的審查或批准。例如，識別和解決與製造和控制相關的問題所需的時間，為臨牀試驗目的獲得足夠的產品供應，或者需要進行額外的非臨牀或臨牀研究可能會推遲FDA的批准，即使該產品有資格獲得突破性治療認證或獲得任何其他加速計劃。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持該指定，它也可能撤回對加速計劃的訪問。此外，任何快速審查程序的資格並不確保我們最終將獲得監管部門對此類產品的批准。

我們可能無法獲得或維護我們的候選產品的孤立藥物指定或獨家經營權。

我們在美國和歐盟分別獲得了用於治療惡性膠質瘤和膠質瘤的託伏拉非尼(DAY101)的孤兒藥物指定。我們可能會在更多的地區或適應症中為tovorafenib(DAY101)尋求孤兒藥物名稱，或者為pimasertib或我們未來開發的任何候選產品尋求孤兒藥物名稱。包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物定為“孤兒藥物”。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，或者如果該疾病或疾病在美國的影響超過20萬人，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發該藥物的成本，FDA可以將該藥物指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義通常是患者人數少於20萬人。

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一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA不能在此期間批准同一藥物的同一適應症的另一種營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，歐盟的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的排他性。

在某些情況下，FDA可以批准在排他期內以相同適應症銷售相同藥物的後續申請，例如如果後續產品顯示出臨牀優勢(即後續產品比具有孤兒排他性的產品更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻)。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的同一適應症而獲得不同產品的批准，或者獲得相同產品的批准，但其適應症與孤兒產品具有排他性的適應症不同。孤兒藥物指定還使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

我們不能向您保證，未來針對任何其他候選產品的孤兒藥物指定申請將被批准。如果我們無法獲得美國或其他司法管轄區其他候選產品的孤兒藥物指定，我們將沒有資格獲得因孤兒藥物指定而導致的市場排他期，也沒有資格獲得與孤兒藥物指定相關的經濟激勵。

此外，第十一巡迴法院最近在Catalyst PharmPharmticals，Inc.訴FDA一案中做出的一項裁決，涉及對適用於被批准用於孤兒適應症的藥物的解釋，即適用於比該藥物的孤兒指定範圍更窄的孤兒藥物法案的排他性條款，這可能會顯著擴大此類產品的孤兒藥物排他性的範圍。取決於FDA對Catalyst決定的適用範圍有多廣，它可能會從根本上改變公司依賴或尋求解決孤兒藥物排他性的方式。還提出了可能推翻Catalyst決定的立法，但這種立法仍處於早期階段，尚未通過。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求罕見的兒科疾病稱號。即使我們的產品候選獲得了具有罕見兒科疾病稱號的批准，罕見兒科疾病優先審查券計劃可能在獲得批准時不再有效，或者我們可能無法獲得罕見兒科疾病優先審查券計劃的價值。

Tovorafenib(DAY101)於2021年5月被FDA授予罕見的兒科指定藥物，用於治療低級別膠質瘤(LGG)，該藥物具有激活的RAF改變，對兒童的影響不成比例。我們打算將最初的tovorafenib(DAY101)NDA作為一種罕見的兒科指定上市申請提交，FDA在審查後可能會指定也可能不會指定這樣的申請。

國會授權FDA向符合特定標準的某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商授予優先審查代金券。這些代金券旨在鼓勵開發用於預防和治療某些罕見兒科疾病的新藥和生物製品。

具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了一種藥物或生物製劑的批准，可以獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請的優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括通過出售)給另一發起人。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，則在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。雖然代金券可以出售或轉讓給第三方，但不能保證我們將能夠收到此類代金券，或者如果我們收到並打算出售代金券，我們將能夠實現任何價值。

在本計劃中，罕見兒科疾病是指(I)嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，包括通常被稱為新生兒、嬰兒、兒童和青少年的年齡段；以及(Ii)《孤兒藥物法》所指的罕見疾病或狀況。FDA可以在批准後確定我們的一個或多個候選產品的申請不符合優先審查券的資格標準。

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此外，雖然那些在2020年9月30日之前沒有獲得指定資格的公司獲得優先審查券的機會本應到期，但國會於2020年12月延長了罕見兒科疾病優先審查券計劃。根據目前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只有在贊助商有罕見兒科疾病藥物指定，並且該指定是在2024年9月30日之前授予的情況下，才可以為批准的罕見兒科疾病產品申請頒發代金券。2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見兒科疾病優先審查代金券。

如果我們決定尋求FDA的快速通道指定，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求快速通道認證。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請FDA快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

如果我們不能成功地開發、驗證、獲得監管機構對任何需要配套診斷測試的候選產品的批准並將其商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現這些候選產品的全部商業潛力。

伴隨診斷是一種醫療設備，通常是體外培養設備，提供安全和有效使用相應治療藥物產品所必需的信息。伴隨診斷可用於識別最有可能從治療產品中受益的患者。將來，如果需要開發配套診斷，我們可能會評估自己或與合作伙伴為我們的候選產品開發某些適應症的配套診斷測試的機會。

伴隨診斷通常是與相關治療產品的臨牀程序一起開發的。到目前為止，FDA要求絕大多數癌症治療的配套診斷方法在上市前獲得批准。一般來説，當伴隨診斷對藥物產品的安全和有效使用至關重要時，FDA要求伴隨診斷在批准治療產品之前或同時獲得批准，並且在該產品可以商業化之前。將伴隨診斷作為治療產品標籤的一部分的批准，將治療產品的使用限制在那些表達伴隨診斷旨在檢測到的特定基因改變的患者。

配套診斷的開發可能包括與監管當局的額外會議，例如提交前會議和提交調查設備豁免申請的要求。對於被指定為“重大風險設備”的伴隨診斷，在將該診斷與相應候選產品的臨牀試驗結合使用之前，需要獲得FDA和IRB對研究設備豁免的批准。

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為了成功地開發、驗證、獲得批准配套診斷並將其商業化，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。我們之前沒有醫療設備或診斷測試開發的經驗。如果我們選擇自行開發和尋求FDA對配套診斷測試的批准，我們將需要額外的人員。我們可能依賴第三方為我們的候選治療產品設計、開發、測試、驗證和製造配套診斷測試，申請和接收任何所需的法規批准，以及這些配套診斷的商業供應。如果這些方無法為這些候選治療產品成功開發配套診斷，或者延遲開發，我們可能無法為我們當前和計劃的臨牀試驗招募足夠的患者，這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響，這些候選治療產品可能無法獲得營銷批准，我們可能無法實現這些獲得營銷批准的治療藥物的全部商業潛力。對於任何需要配套診斷以選擇可能從產品候選產品的使用中受益的患者的候選產品，任何未能成功開發配套診斷都可能導致或促成我們臨牀試驗的延遲登記，並可能阻止我們啟動關鍵試驗。此外，我們任何需要配套診斷的候選產品的商業成功將取決於是否獲得所需的監管批准，以及此類第三方在相關地區以合理條款向我們提供配套診斷的持續能力。不能保證醫生會採用任何特定的伴隨診斷，是否願意瞭解如何使用它，如何獲得補償，如何向患者解釋它，或指定工作人員使用它。任何未能做到這一點都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況造成實質性損害。

即使我們為我們的候選產品獲得了市場批准，批准的條款、對我們產品的持續監管或其他批准後的限制可能會限制我們製造和營銷產品的方式，遵守這些要求可能涉及大量資源，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得FDA加速批准的任何候選產品都必須接受一項或多項驗證性臨牀試驗。如果這種候選產品在此類驗證性臨牀試驗中未能達到其安全性和有效性終點，監管機構可以撤回其有條件的批准。不能保證任何這樣的產品都將成功地通過其驗證性臨牀試驗。因此，即使候選產品獲得了FDA的加速批准，這種批准也可能在以後的日期被撤回。即使候選產品獲得上市批准，獲得批准的產品及其製造商和營銷商也要接受持續審查和廣泛的監管，其中可能包括要求實施可再生能源管理系統或進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。

我們還必須遵守有關廣告和促銷的要求，為我們的任何候選產品，我們獲得了市場批准。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。

此外，經批准的產品的製造商及其工廠必須確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造實踐，即cGMP，其中包括與質量控制和質量保證相關的要求，以及相應的記錄和文件的維護和報告要求。我們和我們的CMO可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保cGMP的合規性。

因此，假設我們的一個或多個候選產品獲得了市場批准，我們和我們的CMO將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們不能遵守批准後的監管要求，我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。因此，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

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我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到監管機構持續執行的上市後要求的約束，如果我們未能遵守所有監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何一項獲得批准時，我們可能會受到重大處罰，包括將我們的產品從市場上撤回。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括但不限於對經批准的產品的推廣、安全和其他上市後信息和報告的提交、註冊和上市要求、與生產、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的cGMP要求，以及關於藥品分銷和向醫生分發樣本和保存記錄的要求。

FDA和其他聯邦和州機構，包括司法部，嚴格監管對處方藥產品的所有要求的遵守，包括根據批准的標籤規定銷售和推廣藥物的要求，以及根據cGMP要求生產產品的要求。例如，FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。違反這些要求可能會導致調查，指控違反了聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和其他法規，包括虛假索賠法案和其他聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。我們未能遵守所有法規要求，以及後來發現我們的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題，可能會產生各種結果，包括：

如果我們或任何未來的合作伙伴不遵守法規要求，包括安全監測或藥物警戒，以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。

72

如果我們未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在這些司法管轄區銷售，而我們在美國獲得的任何對我們候選產品的批准都不能保證我們的候選產品在外國司法管轄區獲得批准。

為了在美國以外的任何司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法提交營銷批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。
 

我們目前和未來與客户和第三方付款人的關係可能會受到適用的反回扣、欺詐和濫用、透明度、健康隱私和其他醫療保健法律和法規的約束，這可能會使我們面臨重大處罰，包括刑事、民事和行政處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用於我們業務的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

73

確保我們的內部業務流程和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療計劃之外，如Medicare和Medicaid和其他聯邦醫療計劃、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的誠信報告和監督義務，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並降低我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

例如，2010年3月，ACA簽署成為法律。ACA是一項全面的法律，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。

在ACA的條款中，對我們的潛在產品候選產品非常重要的條款如下：

74

在廢除或取代《反海外腐敗法》的某些方面，包括美國前總統總裁執政期間採取的措施，一直存在行政、司法和國會方面的挑戰。特朗普政府發佈了行政命令和其他指令，旨在推遲ACA某些條款的實施，或者以其他方式繞過ACA規定的一些醫療保險要求。與此同時，國會審議了將廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經制定了法律，修改了ACA的某些條款，例如自2019年1月1日以來，取消了對不遵守ACA個人授權購買醫療保險的處罰，取消了ACA規定的某些費用的實施，並增加了參與聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣。2020年11月，美國最高法院就美國第五巡迴上訴法院的裁決進行了口頭辯論，裁定個人授權違憲。2021年2月10日，拜登政府撤回了聯邦政府對推翻ACA的支持。2021年6月，美國最高法院將此案發回重審，並指示以缺乏法律地位為由駁回該案。然而，美國最高法院沒有就個人授權的有效性這一最終問題做出裁決。因此，可能會有其他努力來挑戰個人授權或挑戰、廢除或取代《反腐敗公約》。目前尚不清楚美國最高法院的裁決、其他此類訴訟以及現任總統政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年預算控制法案》簽署成為法律，其中包括成立了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，導致立法自動減少到幾個政府項目。這些變化包括從2013年開始將向提供者支付的醫療保險總金額削減最高每財年2%，由於隨後對法規進行的立法修訂，這些削減將一直有效到2030年，但由於新冠肺炎大流行而從2020年5月1日到2021年12月31日暫停支付除外，除非國會採取額外行動。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少。

75

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦層面，前美國的總裁利用多種手段提出或實施藥品價格改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策倡議。例如，2021年9月9日，拜登政府公佈了一份範圍廣泛的政策建議清單，以降低處方藥價格，包括允許聯邦醫療保險談判價格和抑制價格上漲，以及支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥以及提高價格透明度的市場變化。這些舉措最近達到了頂峯，於2022年8月頒佈了《降低通貨膨脹法案》(IRA)，其中將允許美國衞生與公眾服務部(HHS)就CMS根據聯邦醫療保險B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製品的銷售價格進行談判，儘管這將僅適用於批准至少7年(生物製品為11年)的高支出單源藥物。談判價格將於2026年首次生效，從2023年10月開始，將以法定最高價格為上限，懲罰以高於通貨膨脹率的速度提高聯邦醫療保險B部分和D部分藥物價格的製藥商。此外，從2025年開始，該法律通過大幅降低受益人的最高自付成本，並要求製造商通過新設立的製造商折扣計劃，補貼D部分參與者品牌藥物處方成本的10%，低於自付最高限額，一旦達到自付最高限額，則補貼20%，從而消除了聯邦醫療保險D部分下的“甜甜圈洞”。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。愛爾蘭共和軍還將為在ACA市場購買醫療保險的個人提供增強的補貼，直至2025年。這些規定將從2023年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。此外，衞生與公眾服務部部長最近提議測試三種定價效率的新模式，其中一種模式是與食品和藥物管理局協商，為加速批准的藥物開發支付方法，以鼓勵及時完成驗證性試驗，並改善獲得上市後安全性和有效性數據的機會，目標是減少醫療保險在沒有確認臨牀療效的藥物上的支出。此外，在州一級，各州越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，特別是在新總統政府的背景下。未來可能採取的這種改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。政府也有可能採取更多行動來應對正在發生的新冠肺炎大流行。

76

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，包括加拿大和某些歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，如低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國或其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。此外，隨着英國決定複製或取代哪些歐盟法律，英國退出歐盟成員國資格可能會導致英國進一步的法律和監管不確定性，並可能導致英國和歐盟採用不同的法律和法規，包括那些與處方藥定價相關的法律和法規。如果英國大幅改變影響處方藥定價的法規，我們可能面臨巨大的新成本。因此，英國退歐可能會削弱我們在歐盟和英國開展業務的能力。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品和產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

如果我們將我們的業務擴展到美國以外的地區，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業及其政黨代理人直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響這些第三方的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們還受制於美國關於出口管制的法律法規，以及對某些國家和個人的經濟制裁和禁運。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些候選產品和產品，這可能會限制我們的增長潛力，並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)也可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

77

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們和我們的第三方承包商受到許多外國、聯邦、州和地方環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源，包括任何可用的保險。我們還可能被要求對可能在我們的商業辦公室發生的意外安全事件負責。

此外，根據某些法律或法規，我們的房地產租賃和運營可能會使我們承擔責任。根據美國現有的環境法律和法規，處置或安排處置危險物質的不動產和實體的現任或前任所有者或經營者可能被要求嚴格、連帶和個別地承擔調查或補救危險物質泄漏造成的污染的費用，即使他們不知道也不對危險物質泄漏負責。

我們可能因未能遵守此類法律和法規而招致重大成本和責任，這些成本和責任可能對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響，其中包括民事或刑事罰款和處罰、財產損失和人身傷害索賠、與我們的設施升級或操作程序更改相關的成本，或者限制或改變我們的運營的禁令。

雖然我們維持責任保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規正變得越來越嚴格，可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規禁止公司及其員工、代理人、CRO、CMO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、索取或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反這些法律可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，隨着時間的推移，我們在美國以外的活動將會增加。我們預計將依賴第三方進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他營銷批准。我們可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

78

我們正在開發目前的候選產品，並可能繼續開發未來的候選產品，與其他療法相結合，這將使我們面臨額外的風險。

我們正在開發我們目前的候選產品，結合目前批准的一種或多種癌症療法或正在開發的療法。即使我們當前或未來的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法聯合使用，我們仍將面臨以下風險：FDA或類似的外國監管機構可能會撤銷與我們的任何候選產品聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。此外，我們的候選產品被批准使用的現有療法本身也有可能失寵或被降級到更晚的治療路線上。這可能導致需要為我們的候選產品或我們自己的產品確定其他組合療法，這些產品將被從市場上撤下或在商業上不太成功。

我們還可能結合FDA或類似的外國監管機構尚未批准上市的一種或多種其他癌症療法來評估我們目前的候選產品。我們將不能將任何候選產品與最終未獲得營銷批准的任何此類未經批准的癌症療法結合在一起進行營銷和銷售。

如果FDA或類似的外國監管機構沒有批准或撤回對這些其他療法的批准，或者如果我們選擇結合我們當前或未來的候選產品進行評估的療法出現安全性、有效性、商業採用、製造或供應問題，我們可能無法獲得我們開發的任何一個或所有當前或未來候選產品的批准或成功營銷。此外，如果與我們當前或未來的候選產品組合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠數量的藥物用於臨牀試驗或將我們當前或未來的候選產品商業化，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

作為一家公司，我們以前從未將候選產品商業化過，目前缺乏全面、全員的專業知識、人員和資源，無法單獨或與合適的合作伙伴一起成功將任何產品商業化。

作為一家公司，我們從未將候選產品商業化。我們可能會將與我們的候選產品相關的某些權利授權給合作者，並依賴這些合作者的幫助和指導。對於我們保留商業化權利和營銷批准的候選產品，我們將不得不制定自己的銷售、營銷、市場準入、商業規劃和供應組織，或將這些活動外包給第三方。我們正計劃尋求合作，以確保獲得監管部門的批准，並將我們的產品在美國以外的地方商業化。我們不能保證任何合作將為公司帶來短期或長期利益。

如果獲得批准，可能會影響我們的候選產品自行商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售、營銷和市場準入人員，開發和製作足夠的教育和營銷計劃以提高公眾對我們批准的候選產品的接受度，確保我們公司、促銷領域的所有溝通和材料、適用醫療保健法下的員工和第三方的合規性，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織將是昂貴和耗時的，並可能推遲我們的候選產品在獲得批准後的發佈。我們可能無法建立一個有效的銷售和營銷組織。或者，如果我們選擇與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，無論是在全球範圍內還是在逐個地區的基礎上，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統，我們將被要求與這些第三方就擬議的合作進行談判並達成協議，這種安排可能被證明比我們自己將產品商業化的利潤更低。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能無法從這些產品中獲得收入，也無法達到或保持盈利。

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與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴並打算繼續依賴第三方進行臨牀試驗，並執行我們的一些研究和潛在的臨牀前研究。如果這些第三方未能令人滿意地履行其合同職責、未能遵守適用的監管要求或未能在預期的最後期限前完成，我們的開發計劃可能會被推遲或成本增加，或者我們可能無法獲得監管部門的批准，這每一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們沒有能力自己獨立進行臨牀試驗的所有方面。因此，我們依賴第三方進行我們正在進行的和計劃中的tovorafenib(DAY101)和pimasertib的臨牀試驗，以及任何未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗。因此，這些試驗的啟動和完成時間將部分由這些第三方控制，並可能導致我們的開發計劃延遲。由於這些第三方部分控制着這些試驗的進展，他們還可以在獲得或未經我們批准的情況下公佈與這些試驗有關的數據。具體地説，我們預計CRO、獨立的臨牀調查人員和顧問將在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮重要作用。例如，除了由Dana Farber癌症研究所與PNOC合作進行的一期臨牀試驗外，兒童腫瘤學小組，一個由國家癌症研究所支持的臨牀試驗小組，也是世界上最大的專門從事兒童和青少年癌症研究的組織，正在開發tovorafenib(DAY101)治療複發性朗格漢斯細胞組織細胞增多症的全組臨牀試驗。然而，這些調查人員、CRO和其他第三方不是我們的員工，我們無法控制他們活動的所有方面。然而，我們有責任確保每一項臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行，我們對研究人員、CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀試驗研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗站點未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們的臨牀試驗符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們的失敗或我們所依賴的第三方未能遵守這些規定可能會要求我們停止和/或重複臨牀試驗，這將推遲上市審批過程。

不能保證我們所依賴的任何此類CRO、臨牀試驗研究人員或其他第三方將在我們的開發活動中投入足夠的時間和資源，或按照合同要求執行任務。此外，這些第三方可能受到供應鏈或通脹壓力的影響，這些壓力限制了他們實現預期時間表的能力，或者給我們帶來了更大的成本。例如，我們意識到可用於臨牀前研究的非人類靈長類動物短缺，儘管這預計不會影響我們目前的業務，但如果我們開始新的產品開發計劃，我們可能會受到更長的開發時間或完成必要研究的困難。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足法規要求、以其他方式表現不達標或終止與我們的合作，我們的開發計劃的時間表可能會被延長或推遲，或者我們的開發活動可能會暫停或終止。如果我們的臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會失去參與此類臨牀試驗的受試者的後續信息，除非我們能夠將這些受試者轉移到另一個合格的臨牀試驗站點，而這可能是困難的或不可能的。

80

此外，對於可能進行的研究人員贊助的試驗，我們不會控制這些試驗的設計或進行，FDA可能不會因為任何一個或多個原因，包括試驗設計或執行的要素、安全問題或其他試驗結果，認為這些研究人員贊助的試驗為未來的臨牀試驗或市場批准提供足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制。我們期望這種安排將為我們提供關於調查員贊助的試驗的某些信息權，包括訪問和能夠使用和參考由調查員贊助的試驗產生的數據，包括我們自己提交的監管材料。然而，我們不會控制研究人員贊助試驗的數據的時間和報告，也不會擁有研究人員贊助試驗的數據。如果我們不能確認或複製研究人員贊助的試驗結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止進一步的臨牀開發。此外，如果研究人員或機構違反了他們在候選產品臨牀開發方面的義務，或者如果事實證明，與我們可能獲得的第一手知識相比，數據不夠充分，那麼我們自己設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。與我們自己設計的臨牀試驗相比，研究人員可能會設計具有更難實現的臨牀終點的臨牀試驗，或者以其他方式增加臨牀試驗結果為陰性的風險。研究人員贊助的臨牀試驗的負面結果可能會對我們為我們的候選產品獲得監管部門批准的努力以及公眾對我們候選產品的看法產生實質性的不利影響。此外，FDA可能不同意我們對這些研究人員贊助的試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據的參考權利的充分性，或我們對這些研究人員贊助的試驗的臨牀前、生產或臨牀數據的解釋。如果是這樣的話，FDA可能會要求我們獲得並提交額外的臨牀前、生產或臨牀數據。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能還在為這些競爭對手進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥品開發活動。如果這些第三方未能根據法規要求或我們聲明的規程成功履行其合同職責、在預期期限內或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得tovorafenib(DAY101)、pimasertib或任何未來候選產品的上市批准，並且我們將無法或可能在我們的產品成功商業化的努力中延遲。

我們候選產品的製造是複雜的。我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難，這可能會推遲或完全停止供應我們的候選產品用於臨牀試驗或商業銷售(如果獲得批准)的能力。

我們沒有任何生產設施，目前我們與中國的某些第三方製造商簽訂了合同。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀測試、產品開發目的，以支持監管申請提交，以及用於商業製造(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。此外，我們還希望與分析實驗室簽訂合同，對我們的候選產品進行放行和穩定性測試。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。例如，新冠肺炎疫情對我們為開發候選產品獲得足夠供應的能力的影響程度將取決於病毒傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制新冠肺炎病毒或治療其影響而採取的行動。我們不能確定是否會實施封鎖措施或限制，以及如果有的話，可能會對我們在該地區的設施和運營產生什麼影響，包括但不限於生產減少或中斷、生產成本增加或我們供應鏈的其他中斷。此外，生產的任何中斷或我們的製造商，特別是中國的製造商，無論是由於自然災害還是其他原因，無法生產足夠的數量來滿足我們的需求，都可能損害我們的日常業務運營能力和我們繼續開發候選產品的能力。此外，由於這些製造商位於中國，如果美國或中國政府的政策發生變化，中國的政治動盪或經濟狀況不穩定，我們將面臨產品供應中斷和成本增加的可能性。這些事項中的任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。此外，物流路線和運輸能力的中斷可能會擾亂我們的供應鏈。而且，如果隨着時間的推移，我們的需求出現了意想不到的激增，我們就有可能耗盡必要的供應。

81

我們可能無法與第三方製造商達成任何協議或以優惠條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們對我們的候選產品只有有限的供應安排，這些安排不延伸到商業供應。我們在採購訂單的基礎上獲得所有關鍵材料。因此，我們沒有關於我們的候選產品和其他材料的長期承諾安排。因此，供應鏈問題，例如與某些包裝材料有關的問題，如果不能有效管理，可能會對我們包裝和交付候選產品的能力產生負面影響。我們將需要與第三方建立一個或多個協議，以開發和擴大藥物製造流程，進行藥物測試，並生成數據以支持監管提交。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們將需要與第三方建立商業生產協議。

第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果FDA確定我們的CMO不符合FDA的法律和法規，包括那些管理cGMP的法律和法規，FDA可能不會批准NDA，直到缺陷得到糾正或我們將申請中的製造商替換為符合要求的製造商。此外，我們或我們的第三方製造商和供應商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。此外，經批准的產品及其製造設施必須持續符合FDA的廣泛要求和其他類似機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP要求。因此，我們的CMO會受到持續的審查和定期檢查，以評估是否符合cGMP的要求。此外，儘管我們對我們的CMO的運營沒有日常控制，但我們有責任確保遵守適用的法律和法規，包括cGMP。

此外，我們的第三方製造商和供應商受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理處理、使用、儲存、處理和處置廢物產品的法律法規，如果不遵守這些法律法規，可能會導致與此類第三方的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。根據未來可能對這些第三方採取的監管行動的嚴重性，我們的臨牀或商業藥品供應以及包裝和其他服務可能會中斷或受到限制，這可能會損害我們的業務。

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本無法使用。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

82

隨着我們為後期臨牀試驗和潛在的商業化做準備，我們將需要採取措施增加我們候選產品的生產規模。除了tovorafenib(DAY101)之外，我們還沒有擴大任何候選產品的製造工藝，可能需要進一步擴大規模，以支持我們任何候選產品的未來供應需求。第三方製造商可能無法及時或具有成本效益地成功提高我們的任何候選產品的製造能力，或者根本不能。此外，在擴大規模或商業活動期間可能會出現質量問題。例如，如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，則此類製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。

我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為大量毒品物質提供多餘供應或第二來源的安排。如果我們目前用於臨牀測試的CMO不能按約定執行，我們可能需要更換此類CMO。儘管我們認為有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代製造商或能夠與任何替代製造商達成協議時，我們可能會產生額外的成本和延誤。此外，我們的第三方製造商可能會由於資源限制或自然災害、勞資糾紛、不穩定的政治環境或公共衞生流行病(如新冠肺炎)而遇到製造或運輸困難。如果我們目前的第三方製造商不能按協議履行，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換他們。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們依賴數量有限的供應商提供原材料，我們的獨家供應商造成的任何中斷都可能導致我們臨牀試驗的延遲，或者以其他方式對我們的業務和運營結果產生不利影響。
 

我們依賴於數量有限的供應商，其中一些是我們某些材料的唯一來源，一些供應商位於外國司法管轄區。我們為數不多的供應商涉及許多額外的風險，包括與供應商產能限制、組件可獲得性、價格上漲、及時交貨、組件質量、關鍵供應商未能繼續經營並根據市場狀況進行調整的風險，包括通脹和利率變化、自然災害、火災、恐怖主義行為、流行病，包括新冠肺炎大流行或其他災難性事件。此外，在我們有獨家供應商的材料的情況下，即使我們能夠用替代方案取代任何原材料或其他材料，這種替代方案可能會成本更高，導致產量較低，或者不適合我們的目的。此外，我們用來製造產品候選的一些材料是複雜材料，可能更難替代。因此，我們的獨家供應商造成的任何中斷都可能導致延遲和額外的監管提交，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們可能會與第三方合作，以開發我們的候選產品並將其商業化。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會在選定的基礎上為我們的一些候選產品的開發和商業化尋找第三方合作伙伴。到目前為止，我們還沒有達成任何合作。我們未來任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就未來的合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對未來合作伙伴的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對許多因素的評估。

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如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能會對我們未來的合作伙伴投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們未來的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。與涉及我們候選產品的未來合作伙伴的合作將給我們帶來許多風險，包括以下幾點：

如果我們建立一個或多個合作關係，這裏描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也將適用於任何此類未來合作伙伴的活動。

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與員工事務和我們的運營相關的風險

我們未來的成功有賴於我們留住高管和關鍵員工的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員以及管理我們人力資本的能力。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引、激勵和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴Jeremy Bender博士、M.B.A.、首席執行官Samuel Blackman、M.D.博士、首席醫療官以及我們管理團隊的其他成員、其他關鍵員工和顧問的開發和管理專業知識。我們目前不為這些個人提供關鍵人物保險。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。

近年來，我們的行業經歷了很高的流失率。我們在競爭激烈的製藥業中競爭的能力取決於我們吸引、留住和激勵具有科學、臨牀、監管、製造和管理技能和經驗的高技能和經驗人員的能力。

我們主要在舊金山灣區開展業務，該地區有其他製藥公司以及許多學術和研究機構，導致對合格人才的激烈競爭。由於藥企之間對有限數量的合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的人才。與我們競爭的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。我們的競爭對手可能會提供更高的薪酬、更多樣化的機會和/或更好的職業晉升機會。此外，隨着我們業務的變化，關鍵人員可能不想為更大的商業企業工作。任何或所有這些競爭因素都可能限制我們繼續吸引和留住高素質人才的能力，這可能會對我們成功開發和商業化我們的候選產品以及按照目前的設想發展我們的業務和運營的能力產生負面影響。我們在招聘實踐中採取了更大程度的靈活性，以吸引和聘用舊金山灣區以外的應聘者，這旨在增加留任率，但可能會對員工敬業度產生負面影響，導致更大的員工流失率。

我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2022年12月31日，我們有121名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀開發、臨牀運營、製造、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司以及開發銷售、營銷和分銷基礎設施方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。

此外，我們目前並在可預見的未來將繼續主要依靠某些第三方合同組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括對我們的臨牀試驗和tovorafenib(DAY101)、pimasertib或任何未來候選產品的製造承擔重大責任。我們不能向您保證，當需要時，此類第三方合同組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果我們的供應商或顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得tovorafenib(DAY101)、pimasertib或任何未來候選產品的上市批准，或以其他方式促進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠以經濟合理的條件妥善管理我們現有的供應商或顧問，或找到其他稱職的外部供應商和顧問，或者根本不能。

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如果我們不能有效地管理增長和擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化tovorafenib(DAY101)、pimasertib、我們的其他候選流水線產品或任何未來候選產品所需的任務，因此，我們可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的員工、臨牀試驗研究人員、CRO、CMO、顧問、供應商和任何潛在的商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、臨牀試驗調查人員、CRO、CMO、顧問、供應商和任何潛在商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動：(I)FDA法規或類似外國監管機構的法規，包括那些要求報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)聯邦和州健康和數據隱私、安全、欺詐和濫用、政府價格報告、透明度報告要求以及美國和國外其他醫療保健法律法規；(Iv)性騷擾和其他工作場所不當行為；或(V)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。

我們已經通過了適用於我們所有員工的行為準則以及披露計劃和其他適用的政策和程序，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的誠信報告和監督義務，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

如果我們的安全措施遭到破壞，或者我們的信息技術系統或我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問或其他第三方合作伙伴的系統出現故障或遭受安全漏洞、網絡攻擊、數據丟失或泄漏以及其他中斷，這可能會導致我們的開發計劃發生重大中斷，危及與我們的業務或其他個人信息相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，可能會使我們承擔責任，損害我們的聲譽，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

在正常業務過程中，我們可能會收集、處理、存儲和傳輸專有、機密和敏感信息(包括但不限於知識產權、商業祕密、專有商業信息、個人信息和受保護的健康信息或PHI)。我們必須以安全的方式這樣做，以維護此類信息的機密性、完整性和可用性，這一點至關重要。我們業務的重要組成部分依賴於信息技術和電信系統，我們已經安裝並預計將擴大一些企業軟件系統，這些系統影響到廣泛的業務流程和功能領域，例如，包括處理人力資源、財務報告和控制、客户關係管理、監管合規和其他基礎設施業務的系統。我們面臨許多與保護這些關鍵信息相關的風險，包括失去訪問權限的風險、不適當的使用或披露、不適當的修改，以及我們無法充分監控、審計和修改我們對關鍵信息的控制的風險。這種風險延伸到與我們合作的第三方，因為我們依賴多個第三方來運行我們的關鍵業務系統並處理機密、專有和敏感信息。

86

儘管實施了安全措施，但鑑於我們的內部信息技術系統和我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴維護的專有、敏感和機密信息的規模、複雜性和數量不斷增加，我們可能容易受到故障、服務中斷、系統故障、我們的人員或第三方合作伙伴的事故、自然災害、恐怖主義、全球流行病、戰爭和電信和電氣故障的影響，以及我們的人員或我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方合作伙伴的疏忽或故意行為造成的安全漏洞。或惡意第三方的網絡攻擊(包括通過病毒、蠕蟲、惡意代碼、惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他方式影響服務可靠性以及信息的機密性、完整性和可用性)，這可能會危及我們的系統基礎設施，或我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴的系統基礎設施，或導致數據泄露。

隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、病毒、外國政府和網絡恐怖分子。隨着越來越多的公司和個人在網上工作和遠程工作，新冠肺炎的流行以及隨之而來的“在家工作”的增多，總體上增加了可供利用的攻擊面，因此，潛在發生網絡安全事件的風險以及我們對應對此類事件的風險緩解的投資都在增加。例如，希望利用新冠肺炎疫情為自己謀利的“黑客”，在釣魚和垃圾郵件以及社交工程方面的嘗試有所增加。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密、敏感或專有信息，我們可能會招致責任和聲譽損害，tovorafenib(DAY101)、pimasertib或任何未來的候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。對專有、敏感或機密信息的任何違反、丟失或泄露也可能使我們面臨民事罰款和處罰，包括根據HIPAA和美國其他相關的州和聯邦隱私法。例如，經加州隱私權法案(CPRA)修訂的2018年加州消費者隱私法(CCPA)對安全違規行為施加了私人訴權，可能導致某種形式的補救措施，包括監管審查、罰款、私人訴權和解以及其他後果。

與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是巨大的，並超過我們針對此類風險所提供的網絡安全保險的限制。如果我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們針對此類第三方的追索權可能不足，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。

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我們不能向您保證，我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資將防止我們的系統或我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴的重大故障、數據泄露、入侵，或其他可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響的網絡事件。例如，如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，或者我們的第三方CRO、CMO、供應商和其他承包商和顧問的運營中斷，可能會導致我們的計劃嚴重中斷，我們候選產品的開發可能會被推遲。此外，tovorafenib(DAY101)、pimasertib或任何其他候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的市場審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們的內部信息技術系統或第三方CRO、CMO、供應商和其他承包商和顧問的系統嚴重中斷，或安全漏洞可能會導致機密信息(包括商業祕密或其他知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，這可能會對我們造成財務、法律、商業和聲譽損害。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括與我們的臨牀試驗對象或人員有關的個人信息)的事件都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務產生不利影響。

我們被要求遵守要求我們維護個人信息安全的法律、規則和法規。我們可能有合同和其他法律義務，將安全漏洞通知相關利益攸關方。未能預防或緩解網絡攻擊可能會導致未經授權訪問敏感、機密或專有信息。大多數司法管轄區都制定了法律，要求公司在涉及某些類型的數據的安全漏洞時通知個人、監管機構和其他人。此外，我們與CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴達成的協議可能要求我們在發生安全漏洞時通知他們。此類強制性披露成本高昂，可能導致負面宣傳，可能導致我們的客户對我們的安全措施的有效性失去信心，並要求我們花費大量資本和其他資源來應對和/或緩解實際或預期的安全漏洞造成的問題。

應對安全漏洞和/或緩解可能發現的任何安全漏洞的成本可能會很高，我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致中斷、延誤、負面宣傳、失去客户信任、減少對我們產品的使用以及對我們的業務和競爭地位的其他損害。補救任何潛在的安全漏洞可能需要花費大量的時間、資源和費用。任何安全漏洞都可能導致監管調查、訴訟或其他調查，並可能影響我們的財務和運營狀況。

安全漏洞引發的訴訟可能會對我們的業務造成不利影響。未經授權訪問我們的系統、網絡或物理設施可能會導致與我們的客户或其他相關利益相關者提起訴訟。這些訴訟可能迫使我們花費金錢進行辯護或和解，分散管理層的時間和注意力，增加我們的經營成本，或對我們的聲譽造成不利影響。

我們可能沒有為安全事件或違規行為提供足夠的保險，包括罰款、判決、和解、處罰、費用、律師費和因事件或違規行為而產生的其他影響。成功地向我們提出超出可用保險範圍的一項或多項大額索賠，或導致保險單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能確定我們現有的保險範圍和錯誤和遺漏保險將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕未來的任何索賠。隨着我們繼續擴大客户羣，以及處理、存儲和傳輸越來越多的專有和敏感數據，我們的風險可能會增加。

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我們受到嚴格和不斷變化的法律、法規和標準以及與隱私、數據保護和數據安全相關的合同義務的約束。實際或被認為未能履行此類義務可能導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、罰款和制裁、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和我們合作的第三方正在或可能受到眾多國內外數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束，其範圍正在變化，受不同的應用和解釋的影響，可能在不同國家之間不一致，或與其他規則衝突。我們正在或可能會受到與隱私、數據保護和數據安全相關的合同義務條款的約束。我們或相關第三方實際或認為未能履行此類義務可能會增加我們的合規和運營成本，使我們面臨監管審查、行動、罰款和處罰，導致聲譽損害，導致客户流失，導致訴訟和責任，並以其他方式對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大不利影響。

在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私和安全法、聯邦和州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的業務或我們的合作者的業務。此外，我們可能會從受HIPAA(經HITECH修訂)隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)處獲取受保護的健康信息。根據事實和情況，如果我們以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到民事和刑事處罰。

加利福尼亞州最近頒佈了CCPA，為加州消費者創造了新的個人隱私權，並對處理消費者或家庭個人信息的實體規定了更多的隱私和數據安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，最近一次由CPRA修訂，現已於2023年1月1日生效，從2023年7月1日開始執行，受通過新成立的執行機構加州隱私保護局(CPPA)發佈的規定的約束。CCPA賦予加州居民擴大的隱私權，包括請求更正、訪問和刪除他們的個人信息的權利，選擇不共享某些個人信息的權利，以及獲得有關他們的個人信息是如何處理的詳細信息的權利，包括加州居民的僱主。CCPA和CPRA規定了對數據泄露的民事處罰和私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA和CPRA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。CCPA已經推動了幾項新的聯邦和州一級隱私立法的提案，比如在內華達州、新罕布夏州、俄亥俄州、紐約州、華盛頓州、伊利諾伊州和內布拉斯加州，以及弗吉尼亞州，弗吉尼亞州通過了弗吉尼亞州消費者數據保護法(VCDPA)(自2023年1月1日起生效)，科羅拉多州頒佈了科羅拉多州隱私法，將於2023年7月1日生效。VCDPA、COPA和其他此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加我們的潛在責任和合規成本，並對我們的業務產生不利影響。

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外國數據保護法，包括被稱為一般數據保護條例(GDPR)的2016/679號法規，可能適用於從歐洲經濟區(EEA)和瑞士的個人獲得的個人信息(包括與健康相關的數據)。GDPR及其在歐盟各地實施的立法對企業施加了嚴格的義務，包括要求改變知情同意做法並向臨牀試驗對象和調查人員發出更詳細的通知，要求對數據處理進行限制，建立處理個人信息的法律基礎，通知數據處理義務，向適當的數據保護機構或數據主體通知安全事件，保護個人信息的安全和保密，以及建立數據主體行使與其個人信息有關的權利的手段。GDPR對不合規的公司處以最高2000萬歐元或其全球年收入4%的罰款，可能禁止處理個人信息(包括臨牀試驗)，以及私人訴訟。在適用的範圍內，GDPR將增加我們在處理個人信息方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制並花費更多的時間和資源來確保遵守歐盟數據保護規則。此外，英國於2018年5月實施了《數據保護法》，並於2019年進行了法定修訂，該法案實質上實施了GDPR，幷包含了關於如何在英國適用GDPR的條款，包括英國特有的克減。這些法規的變化可能會增加額外的複雜性、要求的變化、限制和潛在的法律風險，需要對合規計劃的資源進行額外的投資，可能會影響戰略和以前有用的數據的可用性，可能會導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。此外，歐洲經濟區、瑞士和英國的監管當局執行數據保護立法的情況並不一致，這可能導致我們不得不花費額外的資源來遵守僅適用於某些地方司法管轄區的規則和指導。

90

此外，歐洲數據保護法一般禁止將個人信息轉移到歐洲經濟區以外的國家、英國和瑞士，如美國，歐盟委員會認為這些國家不能提供足夠的數據保護。瑞士也採取了類似的限制措施。雖然有法律機制允許將個人信息從歐洲經濟區、英國和瑞士轉移到美國和其他國家，但它們正在或可能受到法律挑戰，如果成功，這些挑戰可能會使這些機制失效，限制我們處理歐洲以外歐洲人個人信息的能力，並對我們的業務產生不利影響。例如，2020年7月，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私盾牌無效，該法案允許自行向隱私盾牌認證的公司將個人信息從歐盟轉移到美國，理由是歐盟-美國隱私盾牌未能為轉移到美國的歐盟個人信息提供足夠的保護。雖然CJEU沒有宣佈其他數據傳輸機制的使用無效，如標準合同條款，但這一決定導致了關於使用這種機制向美國傳輸數據的不確定性，CJEU明確表示，在所有情況下，僅依靠標準合同條款未必就足夠了。歐洲數據保護委員會(EDPB)就CJEU於2020年11月11日做出的決定發佈了額外的指導意見，該決定對跨境數據傳輸使用標準合同條款等數據傳輸機制施加了更高的負擔。2021年6月，歐盟委員會根據GDPR通過了新的標準合同條款，將個人數據轉移到歐盟以外的國家，而歐盟委員會認為這些國家沒有為此類個人數據提供足夠的保護。如果我們選擇依賴新的標準合同條款將個人資料轉移出歐盟，並根據EDPB的建議，我們可能需要花費大量資源來履行新的標準合同條款所施加的義務；例如，我們可能需要對此類跨境數據轉移進行轉移影響評估，並實施額外的安全措施。我們還必須投入資源，以確保這些新的標準合同條款繼續納入管理數據處理和跨界轉移的所有合同。此外，預計英國將敲定管理跨境數據傳輸的新示範條款，因此我們將不得不花費更多時間和資源來尋求遵守英國在這一領域的獨特要求。由於潛在的法律挑戰，新的歐盟標準合同條款是否仍是將個人信息轉移出歐洲經濟區的有效機制仍存在不確定性。一些歐洲數據保護監督機構也仍在審查使用標準合同條款專門向美國轉移個人信息的情況。例如，德國和愛爾蘭的監管當局表示，僅有標準合同條款對歐盟-美國的數據傳輸提供的保護不足。現在必須逐案評估數據傳輸機制的使用情況，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是適用的監督法和個人權利。為了遵守這些要求，隨着監管機構繼續發佈進一步的指導，我們可能需要實施額外的保障措施，以進一步增強從歐洲轉移出的數據的安全性，我們可能會遭受額外的成本、投訴、監管調查或罰款，如果我們無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人信息，這可能會影響我們提供產品和服務的方式、我們相關係統和業務的地理位置或隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的一樣，但須經某些英國特有的修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。關於將個人數據從歐盟轉移到英國，2021年6月28日，歐盟委員會發布了一項關於英國數據保護框架的充分性決定，允許從歐盟成員國向英國轉移數據，而無需要求組織制定合同或其他措施，以便在領土之間合法轉移個人數據。儘管計劃持續至少四年，但歐盟委員會可以在任何時候單方面撤銷充足率決定，如果發生這種情況，可能會導致額外的成本，並增加我們的總體風險敞口。

91

例如，包括中國、巴西、澳大利亞和日本在內的其他國家已經對數據的本地存儲和處理以及個人信息的跨境傳輸採用了某些法律要求，所有這些要求都可能增加進行臨牀前測試和臨牀試驗或交付我們未來的產品(如果有)和運營我們的業務的成本和複雜性。這些義務的解釋和適用可能在不同的司法管轄區之間不一致，並可能與其他要求或我們的做法相沖突。

我們正在或可能受制於與隱私和安全相關的外部和內部隱私和安全政策、陳述、認證和出版物的條款。

遵守國內外隱私、數據安全和數據保護法律、法規以及合同和其他義務可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區運營的能力。實際或被認為不遵守國內外隱私、數據隱私和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守隱私、數據安全和數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們目前的業務主要位於舊金山灣區。任何計劃外事件，如地震、洪水、火災、爆炸、極端天氣條件、醫療疫情或大流行、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或我們第三方合同製造商的製造設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利的影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。此外，氣候變化對一般經濟條件，特別是製藥業的長期影響尚不清楚，可能會增加或加劇現有的自然災害風險。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的研究設施或我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果這些設施發生事故或事件，我們不能向您保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的工廠或我們第三方合同製造商的製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

92

對我們不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，2017年的減税和就業法案，或稱減税和就業法案，對美國税法進行了許多重大修改。美國國税局和其他税務機關未來就減税和就業法案提供的指導可能會影響我們，而減税和就業法案的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，CARE法案修改了減税和就業法案的某些條款。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案、CARE法案或任何新頒佈的聯邦税收立法。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税淨資產的變現、外國收益的徵税以及根據減税和就業法案、CARE法案或未來的改革立法對費用的扣除可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。在2017年12月31日或之前的納税年度發生的未使用虧損將結轉以抵消未來的應納税所得額，直到此類未使用虧損到期。根據經CARE法案修改的減税和就業法案，2017年12月31日之後的納税年度產生的未使用的美國聯邦淨營業虧損不會到期，可能會無限期結轉，但在2020年12月31日之後的應税年度中，此類聯邦淨營業虧損的扣除額不得超過本年度應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案或CARE法案。此外，如果我們經歷或已經經歷了“所有權變更”，我們當前和未來的未使用損失和其他税務屬性都可能受到修訂後的1986年《國税法》第382和383條的限制，該變更通常被定義為某些股東在三年內對我們的股權所有權(按價值)的變化超過50個百分點。我們還沒有完成第382條的研究，以評估所有權變更是否發生，或者自我們成立以來，由於此類研究的複雜性和成本，以及未來可能會有更多所有權變更的事實，是否發生了多次所有權變更。因此，我們在2017年12月31日或之前的應税年度產生的淨營業虧損結轉可能在使用之前到期，而我們在2017年12月31日之後的應税年度產生的淨營業虧損結轉的扣除可能受到限制，如果我們經歷了所有權變更(或如果我們之前經歷了此類所有權變更)，我們使用所有變更前淨運營虧損結轉和其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入或税收的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用於限制我們使用累積的州税收屬性。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，即使我們實現盈利，我們也可能無法使用我們的淨營業虧損和其他税收屬性的全部或大部分，這可能對我們未來的現金流產生不利影響。

我們已經並將繼續從事戰略交易，這些交易可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並給我們的管理層帶來重大幹擾。

我們從事過戰略性交易，例如與武田藥業有限公司、維拉克塔治療公司和默克KGaA(德國達姆施塔特)的關聯公司，我們還可能不時考慮進一步的戰略性交易，例如收購公司、業務或資產，以及產品、候選產品或技術的外部許可或內部許可。我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。任何此類交易可能需要我們產生非經常性或其他費用，可能增加我們的短期或長期支出，並可能帶來重大的整合挑戰或擾亂我們的管理或業務，這可能對我們的運營和財務業績產生不利影響。例如，這些交易可能會帶來許多業務和財務風險，包括：

93

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的產品和技術獲得並保持專利保護或其他必要的權利，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，或者我們根據我們的專利(擁有、共同擁有或許可)的權利不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並維護對我們當前候選產品和未來產品的專有或知識產權保護，以及我們的核心技術，包括我們的製造技術。我們通過尋求、維護和捍衞我們的知識產權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的，努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在抗癌藥物開發領域的專利地位。此外，我們打算依賴通過稀有藥物指定、數據排他性和市場排他性以及專利期限延長(如果可能)提供的監管保護。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們自己或授權的任何專利申請將成熟為已頒發的專利，也不能保證任何此類專利一旦頒發，將包括足以保護我們當前和未來候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，專利只能在已頒發專利的司法管轄區強制執行。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是其首次非臨時性美國申請後的20年。根據適用的當地法律的規定，美國境外專利的自然失效時間有所不同，但通常是從最早的當地申請日期起20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

94

此外，我們的獨家許可證可能會受到領域限制和保留的權利，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。見“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--重要協議”。我們獲得許可的專利組合可能不會為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他公司將與我們的候選產品類似的產品商業化，包括此類產品的仿製版本。此外，授權給我們的專利組合是或可能授權給我們許可領域之外的第三方，這些第三方可能擁有一定的強制執行權。因此，授權給我們的專利可能會在由另一被許可人提起或針對另一被許可人提起的訴訟中，或在另一被許可人為迴應此類訴訟或其他原因而提起的行政訴訟中，面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。

其他方開發了可能與我們自己的技術相關或具有競爭力的技術，這些方可能已經或可能提交專利申請，或者可能已經或可能已經收到專利，聲稱發明可能與我們自己的專利申請或已頒發的專利中要求的發明重疊或衝突。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們的專利和申請的發明人是第一個做出那些專利或未決專利申請中所聲稱的發明的人，還是他們第一個為這些發明申請專利保護的人。此外，我們不能向您保證與我們的專利和專利申請相關的所有可能相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術，它可以使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性和商業價值不能有任何確定的預測。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們或我們的許可人可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，最初提交審查的索賠的範圍可能會在發出時大幅縮小，如果真的有的話。我們或我們的許可方也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法識別我們研發成果的可專利方面。我們不能保證我們將能夠基於我們的研發努力尋求或獲得額外的專利保護，或者我們產生的任何此類專利或其他知識產權將提供任何競爭優勢。此外，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或控制專利的維護，包括我們從第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式提交、起訴或維護這些專利和申請。

即使我們獲得了我們希望能夠保持競爭優勢的專利保護，專利的頒發也不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性結論。第三方，包括競爭對手，可能會對其發明性、範圍、有效性或可執行性提出質疑，這可能會導致此類專利的範圍縮小、無效或無法強制執行。如果我們的專利被髮布，我們的專利可能會在美國和國外的專利局受到挑戰，或者在法庭上受到挑戰。例如，我們可能面臨第三方將現有技術提交給美國專利商標局(USPTO)，質疑我們的一項或多項專利主張一旦發佈後的有效性。這種提交也可以在專利發佈之前提交，從而排除了基於我們的一項專利申請而授予專利。我們可能會捲入反對，複審，各方間一旦我們的專利發佈，在美國或國外對我們的專利主張提出質疑的審查、授權後審查、派生、幹擾或類似程序。此外，專利一旦發佈，可能會在法庭上受到挑戰。競爭對手可能聲稱他們在我們的專利發明人之前發明了此類專利或專利申請中聲稱的發明，或者可能已經在我們的專利發明人之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了其專利，因此我們不能實踐我們的專利申請和專利中聲稱的技術(如果頒發)。因此，我們的一項或多項專利權利要求可能會縮小或失效。在訴訟中，競爭對手可能會聲稱，如果我們的專利被頒發，出於多種原因，我們的專利無效。如果法院同意，我們將失去對這些受到質疑的專利的權利。

95

即使未受到挑戰，我們的專利和正在處理的專利申請(如果已發佈)可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，以非侵權方式開發類似或替代技術或療法來規避我們的專利。例如，即使我們擁有有效且可強制執行的專利，如果對方能夠證明他們在我們的申請日期之前將發明用於商業，或者對方受益於強制許可，我們也可能無法排除其他人實踐我們的發明。如果我們對候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。某些法規排他性可能是可用的，但是，此類法規排他性的範圍可能會發生變化，並且可能不會為我們提供足夠和持續的保護，以排除其他人將與我們的候選產品類似的產品商業化。

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請以及我們許可方的專利申請可能不會導致頒發保護我們候選產品的專利，或有效阻止其他候選競爭產品商業化的專利。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們擁有的或未來許可的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們擁有或許可的任何專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的候選產品是可保護的，還是仍然受到有效和可執行專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利或我們許可人的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或我們許可人的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查，以及各方間審查，或其他類似的程序，挑戰我們擁有的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們的專利或我們許可人的專利可能會受到授權後的挑戰程序，例如在外國專利局的反對，挑戰我們的發明優先權或關於我們的專利和專利申請以及我們許可人的專利的其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們的專利和專利申請或我們許可方的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利。第三方可能擁有阻止我們銷售我們自己的專利產品和實踐我們自己的專利技術的專利。

96

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。美國國內外都有大量涉及生物製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、各方之間的審查程序和向美國專利商標局和/或相應的外國專利局進行的授權後審查程序。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。

97

也可能有專利申請，如果作為專利發佈，可能會對我們不利。美國和其他地方的專利申請通常在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。某些不會在美國境外提交的美國專利申請在專利發佈之前可以保密。因此，涉及我們候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下由第三方提交的。此外，已公佈的待決專利申請可以在受到某些限制的情況下，在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品及其用途或製造工藝。專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史確定，並可能涉及其他因素，如專家意見。我們對專利或待決申請中權利要求的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。此外，我們可能會錯誤地確定我們的候選產品及其用途和製造工藝不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待決專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。第三方知識產權持有者也可能積極向我們提起侵權或其他與知識產權相關的索賠，即使我們已經為我們的候選產品以及相關用途和方法獲得了專利保護。

隨着生物製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與產品候選或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。也不能保證沒有我們知道但我們認為與我們的業務無關的現有技術，儘管如此，這些技術最終可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

98

儘管截至2022年12月31日，沒有第三方對我們提出專利侵權索賠，但其他人可能持有專有權利，可能會阻止我們的候選產品上市。第三方可能會針對我們的任何候選產品提出專利侵權索賠。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品、治療適應症或工藝有關的商業活動，都可能使我們承擔重大損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或營銷我們的候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或我們當前和/或未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品、治療適應症或過程以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們目前的一些候選產品和研究項目是從第三方獲得許可的。如果這些許可協議被終止或被解釋為縮小我們的權利，我們基於這些技術開發現有候選產品或開發新產品候選產品的能力將受到實質性的不利影響。

我們現在至少在一定程度上依賴於Viracta治療公司、武田製藥有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧製藥公司和德國達姆施塔特的Merck KGaA，並將繼續依賴Viracta治療公司、武田製藥有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧製藥有限公司和默克KGaA、德國Darmstadt的許可證和轉授許可證，以及潛在的與第三方的其他戰略關係，以進行我們目前候選產品的研究、開發、製造和商業化。如果我們的任何許可證或關係或我們許可證所基於的任何許可證內的許可證被終止或被破壞，我們可能：

此外，即使沒有終止或違反，我們的知識產權許可或再許可可能會受到合同解釋方面的分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們的財務或其他義務。

如果我們遇到上述任何一種情況，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能迫使我們停止運營，從而導致您的所有投資損失。

99

如果我們違反許可協議，可能會對我們的候選產品的商業化努力產生實質性的不利影響。

如果我們違反了任何協議，我們根據這些協議向我們的候選產品或第三方技術授權使用、開發和商業化的權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。或者，如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們目前的主要候選產品受到我們共同擁有的專利和專利申請的保護，這些專利和專利申請是由Viracta治療公司(F/K/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)獨家授權的。我們目前的主要候選產品和流水線以及我們預期的近期流水線可能包括從其他第三方獲得許可的技術，例如，包括德國達姆施塔特的默克KGaA。

根據許可協議，我們必須承擔各種義務，包括盡職義務，如開發和商業化義務，以及潛在的特許權使用費支付和其他義務。如果我們未能履行任何這些義務或以其他方式違反我們的許可協議，我們的許可人可能有權全部或部分終止適用的許可。一般來説，失去我們目前的任何一個許可證，或我們未來可能獲得的任何其他許可證，都可能損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，或者根本不能，我們可能無法成功地開發受影響的候選產品並將其商業化。此外，如果在許可知識產權的所有權方面出現爭議，我們追求或執行許可專利權的能力可能會受到損害。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

此外，我們根據哪些協議從第三方獲得知識產權或技術的許可，包括我們與Viracta治療公司、武田製藥有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧製藥公司和德國達姆施塔特的Merck KGaA公司的許可，這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

100

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品和技術。如果這些許可內被終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同的產品。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

在未來，我們可能需要獲得第三方技術的額外許可，這些許可可能無法向我們提供，或者只能以商業上不合理的條款獲得，這可能會導致我們以更昂貴或更不利的方式運營我們的業務，這是意想不到的。

我們尋求擴大我們的候選產品流水線，部分方式是授予關鍵技術的權利。我們業務的未來增長將在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品或技術的權利。我們不能向您保證，我們將能夠以可接受的條款或從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。

其他公司和學術機構也可能已經或計劃提交可能與我們的業務相關的專利申請。有時，為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會被要求從第三方獲得技術許可，以進一步開發我們現有或未來的候選產品或將其商業化。如果我們被要求獲得任何第三方技術的許可，包括製造、使用或銷售我們現有或未來的候選產品所需的任何此類專利，我們可能無法以商業合理的條款獲得此類許可，或者根本無法獲得此類許可。無法獲得開發或商業化我們現有或未來的任何候選產品所需的任何第三方許可證，可能會導致我們放棄任何相關努力，這可能會嚴重損害我們的業務和運營。

這些技術的內部許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在實施戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功地獲得合適的候選產品或技術的權利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。

101

我們可能會捲入保護或強制執行我們自己的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上受到質疑，我們自己頒發的專利或我們許可人的專利可能會被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的或許可中的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們的任何合作者要對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利或我們許可人的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏足夠的書面描述、不能實施或明顯類型的雙重專利。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。

第三方也可以向美國專利商標局或海外專利局提出類似的無效索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、當事各方之間的複審程序、授予後複審程序、派生程序和外國法域的同等程序(例如反對程序)。在法律上斷言無效和/或不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的許可人和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。也不能保證沒有我們所知道的、但我們認為不會影響我們的專利和專利申請或許可人的專利和專利申請中的索賠的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。如果第三方憑藉法律上的無效或不可執行性主張獲勝，我們將失去對我們的技術或我們可能開發的任何候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，如果我們的專利和專利申請或我們許可方的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營成本，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有關於訴訟啟動的公告以及聽證會的結果、動議的裁決和其他臨時程序或訴訟的發展。如果證券分析師或投資者認為這些公告是負面的，我們現有候選產品、批准的產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們候選產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

102

為了確定發明的優先權，派生程序可能是必要的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得權利許可。

由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的開發計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生實質性的不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能無法針對第三方強制執行我們的知識產權。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們已發佈的專利，由於我們未決的或未來的專利申請或其他知識產權而可能發佈的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高或不符合我們公司或我們股東的最佳利益，或者可能以其他方式向某些第三方強制執行我們的知識產權不切實際或不可取。我們的競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財力和更成熟和發展的知識產權組合。在這種情況下，我們可能會決定，更謹慎的做法是簡單地監測情況，或者發起或尋求其他非訴訟的行動或解決方案。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金以繼續我們的產品開發、許可所需技術或建立開發合作伙伴關係的能力，這些合作伙伴將幫助我們將我們的候選產品推向市場。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們的專利申請和/或我們的許可人的專利申請的起訴以及我們已頒發的專利和/或我們的許可人的專利的執行或辯護的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在這種制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們可能不確定我們或我們的許可人是第一個(1)提交與我們的候選產品相關的專利申請或(2)發明專利或專利申請中所要求的任何發明的公司。

萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後訴訟程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

103

由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞起訴我們的專利申請和/或我們的許可人的專利申請，以及執行或保護我們已頒發的專利或我們的許可人的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和我們未來可能獲得或許可的專利的能力。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們和/或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。此外，我們不能向您保證，儘管我們努力工作，我們和/或我們的合作者已經或將會確認所有發明者的身份。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互矛盾的意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的候選產品的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們的許可方可能依賴第三方顧問或合作者，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權的專利的所有權或其他權利，他們可能能夠將這些專利授權給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭產品。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

104

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA批准我們候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利或我們許可方的專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

儘管我們在美國和其他國家有未決的專利申請，但在世界所有國家提交、起訴和保護專利將是令人望而卻步的昂貴，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們的專利、許可人的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

105

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或許可人的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利或我們許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請或我們許可人的專利申請可能面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和/或申請以及我們的許可人的專利和/或申請的生命期內，定期維護費、續期費、年費和各種其他政府費用將在USPTO和各個外國專利局的不同時間點支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依靠我們的外部專利年金服務在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們打算使用註冊或未註冊的商標或商號來品牌和營銷我們自己和我們的產品。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

106

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

我們在一定程度上依靠保護我們的商業祕密，包括非專利的技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，其中任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工錯誤地使用或泄露了所謂的機密信息或商業祕密。

我們已經或可能在未來簽訂保密和保密協議，以保護第三方的專有地位，如外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問、潛在合作伙伴和其他第三方。如果第三方聲稱我們或我們的員工無意中或以其他方式違反了協議，並使用或披露了第三方專有的商業祕密或其他信息，我們可能會受到訴訟。對這類問題的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並從我們的業務中大量轉移員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。如果不對任何此類索賠進行抗辯，可能會使我們承擔重大的金錢損失責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力，這可能會對我們的業務產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地承擔複雜知識產權訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。

107

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在生物製藥行業，除了我們的員工之外，我們還聘請顧問幫助我們開發候選產品，這在生物製藥行業是很常見的。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他製藥公司，或以前可能曾向其他製藥公司提供或目前可能向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他製藥公司提供諮詢服務。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的候選產品相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的候選產品相關的專利和專利申請的提交和起訴活動可能由我們的許可人或合作伙伴控制。如果我們的任何許可人或合作伙伴未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和強制執行此類專利和專利申請，包括支付所有適用於我們候選產品的專利費用，我們可能會失去我們對這些權利的知識產權或我們對這些權利的排他性，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制我們從第三方獲得許可的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行為或不作為的不利影響或損害。

目前，我們的知識產權保護包括我們從Viracta治療公司、武田製藥有限公司和德國達姆施塔特的默克KGaA獲得的專利和專利申請。我們的獨家和非獨家許可證可能會受到某些保留權利的約束，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。我們不控制對幾個許可專利組合的起訴和維護；因此，我們不能向您保證，將以符合我們業務最佳利益的方式準備、提交、起訴或維護許可專利系列。見“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--重要協議”。我們獲得許可的專利組合可能不會為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他公司將與我們的候選產品類似的產品商業化。

108

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們自己的一些已頒發的專利或未決的專利申請可能是通過使用美國政府資金產生的，我們可能會在未來獲得或許可通過使用美國政府資金或贈款產生的知識產權。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(1)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(2)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(3)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果美國政府行使通過使用美國政府資金或贈款產生的現有或未來知識產權的進行權，我們可能會被迫許可或再許可我們開發的知識產權，或者我們以對我們不利的條款許可，並且不能保證我們會因行使此類權利而獲得美國政府的補償。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

不早於2023年6月1日，歐洲申請將很快擁有在授予專利後成為單一專利的選擇權，該專利將受到單一專利法院(UPC)的管轄。

這將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。
 

美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、強制執行或保護的不確定性和成本。

例如，與俄羅斯入侵烏克蘭有關的美國和外國政府行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在俄羅斯認為不友好的美國和其他國家，在沒有同意或補償的情況下，利用擁有美國和其他俄羅斯認為不友好的國家的公民身份或國籍、在美國和其他國家註冊的、或主要在這些國家進行商業或盈利活動的專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。
 

109

與我們普通股相關的風險

我們普通股的活躍和流動性交易市場可能永遠不會持續下去。因此，您可能無法以收購價或高於收購價的價格轉售普通股。

我們普通股的活躍交易市場可能永遠不會持續下去。我們普通股的市值可能會從收購價下跌。由於這些和其他因素，您可能無法以收購價或高於收購價的價格轉售您持有的普通股。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。缺乏活躍的市場也可能會降低你股票的公平市場價值。

此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作或以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們普通股的價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

110

我們普通股的市場價格可能會非常不穩定，這可能會給我們普通股的購買者帶來巨大損失。

我們普通股的市場價格可能會繼續高度波動，並受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。由於這種波動，你可能無法以或高於支付的價格出售你的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括本“風險因素”部分描述的其他風險和以下內容：

111

此外，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場，經歷了極端的價格和成交量波動，包括新冠肺炎疫情、通脹加劇和利率變化以及供應鏈中斷，這些往往與發行人的經營業績無關或不成比例。此外，我們普通股的交易價格可能會受到第三方試圖壓低市場價格的不利影響。如果我們的股票下跌，賣空者和其他人--其中一些人在社交媒體上匿名發帖--可能會獲利，他們的活動可能會對我們的股價產生負面影響。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的實際經營業績如何。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

在過去，證券集體訴訟經常是在上市公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與生物製藥公司尤其相關，這些公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和我們的資源，這可能會損害我們的業務。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，我們的股東實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價值增值。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，以支持運營併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算宣佈或支付我們股本的任何現金股息。因此，我們普通股的任何投資回報都將取決於我們普通股價值的增加，這一點並不確定。

出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的價格下跌。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東或市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。

截至2022年12月31日，持有我們已發行普通股的總計73,458,176股的持有人將有權要求我們在符合某些條件的情況下提交他們的股票登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或我們的股東提交的登記聲明中。我們也有登記的普通股，我們可以根據我們的股權激勵計劃發行。這些股票一經發行即可在公開市場自由交易。

我們無法預測在公開市場出售我們的股票或可供出售的股票將對我們普通股的市場價格產生什麼影響(如果有的話)。然而，未來在公開市場上大量出售我們的普通股，包括行使我們的未償還期權時發行的股票，或者認為可能發生這種出售，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們還預計，未來可能需要大量額外資本才能繼續我們計劃中的業務。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果通過出售和發行股票或其他可轉換為股票的證券來籌集額外資本，我們的股東將被稀釋。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

112

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

根據截至2022年12月31日我們普通股的實益所有權，我們的高管、董事、5%或更多股本的持有人及其各自的關聯公司實益擁有我們34%的有表決權的股票。這一羣體的投票權可能會增加到將他們持有的無投票權普通股轉換為普通股的程度。因此，如果這些股東一起行動，將繼續對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括選舉董事、修改我們的組織文件、任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產以及任何其他重大公司交易。這些股東的利益可能與你的利益不同，甚至可能與你的利益衝突。例如，這些股東可以推遲或阻止我們公司控制權的變更，即使這種控制權變更將使我們的其他股東受益，這可能會剝奪我們的股東在出售我們的公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

我們是一家“新興成長型公司”，也是一家“較小的報告公司”，我們無法確定，降低適用於新興成長型公司或較小報告公司的報告要求，是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型上市公司的各種報告要求的豁免，包括(I)不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案的審計師認證要求，(Ii)減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及(Iii)免除就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢股東投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求。

在IPO完成後，我們最多可以在五個財年內成為一家新興的成長型公司；提供, 然而，，某些情況可能會導致我們更早失去這一地位，包括如果我們被視為“大型加速申報公司”，如果我們由非關聯公司持有的普通股市值等於或超過7億美元，如果我們的年總收入為12.35億美元或更多，或者如果我們在此之前的任何三年內發行了超過10億美元的不可轉換債券，就會發生這種情況。從2023年12月31日開始，我們將失去新興成長型公司的地位，不再能夠利用各種報告要求的豁免，從我們將於2024年提交的截至2023年12月31日的財年報告開始。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這一延長過渡期的好處。因此，我們的財務報表可能無法與遵守這種新的或修訂的會計準則的公司的財務報表相比較。在我們不再是“新興成長型公司”或明確且不可撤銷地選擇退出證券法第7(A)(2)(B)條規定的豁免之日之前，在適用於我們的合併財務報表且對上市公司和非上市公司具有不同生效日期的新的或修訂的會計準則發佈時，我們將披露非新興成長型公司需要採用的日期以及我們將採用最近發佈的會計準則的日期。

113

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票的市值不到7.0億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1.00億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的會計年度內，我們的年收入低於1.00億美元，且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7.00億美元，則我們可能繼續是一家規模較小的報告公司。如果我們在不再是一家新興成長型公司時是一家規模較小的報告公司，我們可能會繼續依賴相同的豁免，不遵守某些披露要求，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，減少關於高管薪酬的披露義務，以及選擇在我們的Form 10-K年度報告中只展示最近兩個會計年度的已審計財務報表。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會阻止或推遲對我們的收購，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程包含可能推遲或阻止我們公司控制權變更的條款。這些規定還可能使股東很難選舉不是由我們董事會現任成員提名的董事或採取其他公司行動，包括對我們的管理層進行變動。這些規定包括：

此外，特拉華州公司法(DGCL)第203條可能會阻止、推遲或阻止對我們公司的控制權變更。第203條對我們與持有我們15%或以上普通股的人之間的合併、業務合併和其他交易施加了某些限制。

114

我們組織文件中的獨家法庭條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工或任何導致此類索賠的發行的承銷商發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。

我們重述的公司註冊證書規定，在法律允許的最大範圍內，特拉華州衡平法院是以下方面的獨家法庭：代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟；任何聲稱違反受託責任的訴訟；根據DGCL、我們重述的公司註冊證書或我們重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；或者根據內部事務原則對我們提出索賠的任何訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行1934年修訂的《證券交易法》或《交易法》所規定的義務或責任而提起的訴訟。但是，它可以適用於屬於排他性法院規定所列舉的一個或多個類別的訴訟。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工或導致此類索賠的任何發行的承銷商發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其下的規則和條例所規定的任何義務或責任而提出的所有索賠具有同時管轄權。我們重述的附例將規定，在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國的聯邦地區法院將成為解決根據《證券法》或聯邦論壇條款提出的訴因的任何申訴的獨家論壇，包括針對訴狀中點名的任何被告提出的所有訴因。為免生疑問，本條文旨在使吾等、吾等的高級職員及董事、任何招股承銷商，以及任何其他專業實體(其專業授權該人士或實體所作的聲明，並已準備或證明作為招股基礎的文件的任何部分)受惠，並可強制執行本條文。我們決定通過聯邦論壇的一項規定之前，特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州的法律，這些規定在事實上是有效的。雖然聯邦或州法院可能不會遵循特拉華州最高法院的裁決，或可能會決定在特定案件中執行聯邦論壇條款，但聯邦論壇條款的應用意味着，我們的股東為執行證券法所產生的任何義務或責任而提起的訴訟必須在聯邦法院提起，不能在州法院提起，我們的股東不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。

《交易法》第27條規定，聯邦政府對為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提出的所有索賠擁有專屬聯邦管轄權。此外，排他性法院條款和聯邦法院條款均不適用於為執行《交易法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟。因此，我們的股東必須向聯邦法院提起訴訟，以執行《交易法》或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任，並且我們的股東不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。

任何個人或實體購買或以其他方式獲得或持有我們的任何證券的任何權益，應被視為已通知並同意我們的獨家論壇條款，包括聯邦論壇條款。這些條款可能會限制股東提出索賠的能力，並可能導致股東在與我們或我們的董事、高管或其他員工或任何導致此類索賠的發行的承銷商發生糾紛時，在他們選擇的司法法院提出此類索賠的成本增加，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。

115

如果證券或行業分析師沒有發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的公司發表了不利或誤導性的意見，我們的普通股價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們對分析師或他們報告中包含的內容和意見沒有任何控制權。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果一位或多位這樣的分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見性，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。
 

一般風險因素

作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，尤其是在我們不再是一家新興的成長型公司之後，我們將產生鉅額的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬營公司沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場或納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量費用來維持足夠的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。成本的增加可能需要我們降低其他業務領域的成本，或者一旦商業化，就需要提高我們產品的價格。此外，這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的財務報表的能力可能會受到損害。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條，我們的管理層必須從截至2022年12月31日的Form 10-K年度報告開始，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位，成為“加速申報公司”或“大型加速申報公司”時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。為了在規定的時間內遵守第404條，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。這一過程將是耗時、昂貴和複雜的。

116

任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、經營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克全球精選市場、納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。此外，我們沒有正式的風險管理計劃來識別和解決我們業務在其他領域的風險。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動。整個股市，尤其是納斯達克和生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

它EM 1B。未解決的員工評論。

沒有。

它EM 2.財產。

我們的主要行政辦公室位於加利福尼亞州布里斯班，我們在那裏租用了大約12,000平方英尺的辦公空間。租約將於2024年12月到期。沒有延長租約期限的選擇，也沒有在租約到期前終止租約的選擇。我們相信這些設施足以應付我們持續的需要，如果我們需要更多地方，我們將能夠以商業上合理的條件獲得更多設施。

117

伊特M3.法律訴訟

本公司可能不時成為在正常業務過程中發生的訴訟的一方。本公司不受任何重大法律程序的影響，據其所知，目前並無任何重大法律程序待決或受到威脅。

它EM 4.披露礦場安全

不適用。

118

第II部

它EM 5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

普通股市場信息

我們於2021年5月26日成為一家上市公司。我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌交易，交易代碼為《曙光》。

紀錄持有人

根據我們的轉讓代理提供的信息，截至2023年3月1日，我們普通股的登記股東約有36人。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的現金或股票股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈普通股股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

本項目所要求的信息將包括在本10-K表格年度報告的修正案中，或通過參考納入我們將在本表格10-K年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天內根據第14A條提交的最終委託書。

119

最近出售的未註冊證券

沒有。

使用註冊證券所得收益
 

2021年6月1日，我們完成了IPO，以每股16.00美元的IPO價格出售了1150萬股普通股。本次招股的全部股份是根據美國證券交易委員會於2021年5月26日宣佈生效的S-1表格登記聲明(第333-255754號文件)根據證券法進行登記的。沒有登記額外的股份。
 

在扣除約1,290萬美元的承銷折扣和佣金以及估計約410萬美元的發售費用後，我們從IPO中獲得約1.67億美元的淨收益。J.P.Morgan Securities LLC、Cowen and Company、LLC和Piper Sandler&Co.擔任此次發行的聯合簿記管理人和承銷商代表。與IPO相關的任何費用均未支付給董事、高級管理人員、擁有10%或以上任何類別股權證券的人士、或他們的聯營公司或我們的聯屬公司。

按照2021年5月27日根據證券法第424(B)(4)條提交給美國證券交易委員會的招股説明書中所述，我們首次公開募股所得資金的計劃用途沒有實質性變化。
 

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

它EM 6.保留

120

它管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

您應閲讀以下對本公司財務狀況和經營業績的討論和分析，以及本年度報告中以Form 10-K格式提供的合併財務報表和相關附註。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。關於截至2021年12月31日的財政年度和2020年12月31日的財務業績的比較，請參閲我們於2022年3月7日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的財政年度報告中的第7項，即管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。如本報告中所用，除非上下文另有説明，否則“我們”、“本公司”或“第一天”指的是第一天生物製藥公司。
 

概述

成立第一天是為了解決一個關鍵的未得到滿足的需求：癌症兒童在抗癌藥物開發革命中被甩在了後面。我們的名字的靈感來自於醫生與患者及其家人就初步癌症診斷和治療計劃進行的“第一天談話”。我們的目標是從第一天開始重新設想抗癌藥物的開發，並重新定義所有癌症患者--無論年齡--的可能性。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於為患有危及生命的疾病的所有年齡的患者開發和商業化靶向治療。最初，我們將臨牀開發努力集中在患有癌症的兒科患者身上，這是一個脆弱的羣體，在最近的靶向治療和免疫腫瘤學革命中一直得不到足夠的服務。

我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)是一種口服、腦穿透、高選擇性的II型PAN快速加速型纖維肉瘤，或PAN-RAF，激酶抑制劑。Tovorafenib(DAY101)已經在325多名患者中進行了研究，並被證明作為一種單一療法總體耐受性良好。Tovorafenib(DAY101)在具有特定基因改變的兒童和成人人羣中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，這種改變導致RAS/絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)途徑過度激活，導致細胞生長失控。

Tovorafenib(DAY101)已於2020年8月被FDA批准用於治療pLGG的突破療法指定，這是基於一項第一階段試驗的初步結果，該試驗表明pLGG患者具有快速的抗腫瘤活性和持久的反應。兒童低級別膠質瘤是在兒童中診斷的最常見的腦瘤，沒有標準的治療方法，也沒有對大多數患者批准的治療方法。我們於2020年9月從FDA獲得治療惡性膠質瘤的孤兒藥物指定，並於2021年5月從歐盟膠質瘤治療委員會獲得指定治療惡性膠質瘤的藥物。此外，FDA於2021年7月批准tovorafenib(DAY101)治療存在激活的RAF改變的低級別膠質瘤(LGG)的罕見兒科疾病。

121

我們已經啟動並完全招募了tovorafenib(DAY101)的關鍵2期試驗或Firefly-1，作為兒童復發或進展性低級別膠質瘤患者的單一療法，這些患者具有激活的BRAF改變。第一個患者在2021年5月接受了Firefly-1的劑量治療，我們於2022年5月完成了註冊ARM的登記。Firefly-1試驗還擴大到：(A)包括另外兩個研究分支，以擴大合格患者的准入範圍，因為主要隊列已經完成登記；以及(B)評估tovorafenib(DAY101)在6個月至25歲患有復發或進展性顱外實體腫瘤並激活RAF融合的患者中的初步療效。我們報告了2022年6月Firefly-1試驗中期分析的初步數據和2023年1月所有患者的頂級數據。2023年1月的TOPLINE數據顯示，在69項神經腫瘤學反應評估(RANO)可評估患者中，總應答率(ORR)為64%，包括3名確認的完全應答(CR)和41名部分應答(PR)(31名確診的部分應答和10名未證實的部分應答(UPR))。我們觀察了另外19名穩定期(SD)患者，臨牀受益率為91%(CR+PR/UPR+SD)。基於77名接受治療的患者的安全性數據表明，伏拉非尼的單一療法總體上耐受性良好。我們認為腫瘤減少或穩定對pLGG患者具有臨牀意義，因為鑑於大多數患者缺乏批准的治療方法，兩者都被認為是有益的。我們預計將在2023年第二季度即將舉行的醫學會議上提交來自Firefly-1試驗的更多數據，並在計劃於2023年上半年提交NDA之前與FDA一起在新藥申請前會議上審查研究數據的關鍵部分。

我們已經在2022年第二季度啟動了tovorafenib(DAY101)的關鍵3期試驗或Firefly-2，作為pLGG的一線治療，第一個試驗已於2022年6月啟動。2023年3月，第一名患者服用了Firefly-2。

我們的第二個候選產品pimasertib是一種口服的、高選擇性的絲裂原活化蛋白激酶1和2或MEK的小分子抑制劑，MEK是MAPK通路中一個特徵明確的關鍵信號節點。Pimasertib已經在超過850名不同腫瘤類型的患者的10多個1/2期臨牀試驗中進行了研究，無論是作為單一療法還是結合標準護理療法。已發表的臨牀前研究表明，與其他MEK抑制劑相比，Pimasertib具有更高的中樞神經系統(CNS)滲透率。

我們已經啟動了一項開放標籤、多中心、1b/2a期的傘式主試驗，或火光-1，託伏拉非尼單一療法或聯合療法，包括兩個子研究。子研究1是託伏拉非尼(DAY101)的第二階段試驗，用於12歲及以上患有RAF改變的腫瘤的患者的單一治療；第一名患者於2021年11月服用。第二項研究是tovorafenib(DAY101)和pimasertib的1b/2期聯合試驗，用於12歲及以上患有各種MAPK改變的實體腫瘤的患者；第一名患者於2022年5月接受治療。在臨牀前模型中，同時抑制RAF和MEK已被證明導致協同抗腫瘤活性。這種組合可能在由MAPK改變驅動的各種成人實體腫瘤中顯示出增強的抗腫瘤活性，包括NRAS突變黑色素瘤和肺癌、由II類BRAF改變驅動的腫瘤、具有BRAF野生型融合的腫瘤以及由KRAS改變驅動的腫瘤。

我們相信，我們的業務開發能力，加上我們在腫瘤學藥物開發方面的豐富經驗，以及在研究和患者權益倡導社區中的深厚聯繫，特別是在兒科環境中，使我們在為所有年齡的患者識別、獲取和開發治療方法方面處於領先地位。我們擁有tovorafenib(DAY101)和pimasertib在所有治療領域的全球獨家權利，但須支付某些里程碑和特許權使用費。

122

下表總結了我們的候選產品渠道。

自2018年11月成立以來，我們已將幾乎所有資源用於確定、獲取和開發我們的候選產品並建立我們的渠道；組織我們的公司併為其配備人員；業務規劃；建立和維護我們的知識產權組合；與第三方就我們的候選產品的生產建立安排；籌集資金；準備商業發佈；以及為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有任何獲準用於商業銷售的產品，也沒有從產品銷售或任何其他來源獲得任何收入，自我們開始運營以來發生了淨虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們分別報告淨虧損1.422億美元和7280萬美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的累計赤字分別為2.697億美元和1.275億美元。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，將任何批准的產品商業化，並尋求擴大我們的產品流水線並投資於我們的組織，費用和鉅額虧損將大幅增加。此外，我們預計將繼續產生與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、審計、會計、監管、税務相關、董事和高管保險、投資者關係以及其他我們作為私人公司沒有招致的費用。

到目前為止，我們通過在首次公開募股和隨後的公開募股中出售我們的可贖回可轉換優先股、可轉換票據和普通股來為我們的運營提供資金。

截至2022年12月31日，現金和現金等價物以及短期投資總額為3.423億美元。根據我們目前的運營計劃，管理層相信我們有足夠的資本資源為2025年之前的預期運營提供資金。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們可能永遠不會實現盈利，在此之前，我們將需要繼續籌集額外的資本。不能保證我們會成功地獲得足夠的資金來支持我們的業務計劃。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們可能不得不大幅推遲、減少或停止我們候選產品的開發和商業化，或者縮減或終止我們對新的許可證內和收購的追求。

123

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選臨牀測試產品，以及如果我們的任何候選產品獲得市場批准，則用於商業製造。隨着我們通過開發推進我們的候選產品，我們將探索為每個候選產品增加活性藥物成分或原料藥、藥物產品、包裝和配方的後備供應商，以防止任何潛在的供應中斷。

新冠肺炎大流行

正在進行的新冠肺炎大流行的全面影響仍然高度不確定，可能會發生變化。圍繞新冠肺炎疫情存在許多不確定性，未來的事態發展是不可預測的，可能會對我們的運營和財務狀況產生實質性的負面影響。我們已經經歷並預計將繼續經歷我們的第三方服務提供商提供的服務的波動，因為地方政府應對死灰復燃和出現新的壓力，每一種新的壓力都可能導致保護措施的延長、延長或加強。在製造和供應方面，我們預計我們的藥品供應鏈不會中斷，我們不能確定是否會實施鎖定措施或限制，以及如果有的話，可能對我們的設施和業務產生什麼影響。

我們的管理團隊繼續積極監測這場不斷演變的健康危機及其對我們的財務狀況、流動性、運營、主要供應商和員工隊伍的影響。

《降低通貨膨脹法案》

2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通貨膨脹率降低法案，其中包括以適用公司調整後的財務報表收入為基礎的替代最低税率。根據我們的初步評估，我們認為通脹降低法案不會對我們的所得税規定和現金税產生實質性影響。我們繼續關注税收法律法規的變化，以評估它們對我們業務的潛在影響。

 

重要協議

武田資產協議

2019年12月16日，DOT Treateutics-1，Inc.或我們的子公司DOT-1與武田製藥有限公司的關聯方和關聯公司千禧製藥公司簽訂了資產購買協議或武田資產協議。根據武田資產協議，DOT-1購買了與TAK-580相關的某些技術權利和專有技術(現為TOVORAFenib(DAY101))，為治療原發腦瘤或實體瘤腦轉移患者提供了一種新的方法。DOT-1還收到了臨牀庫存用品，用於我們的此類RAF-抑制劑的研究和開發活動，並獲得了一份指定的調查者臨牀試驗協議。武田還將其與Viracta治療公司(F/k/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)或Viracta的獨家許可協議或Viracta許可協議分配給DOT-1。武田還根據武田資產協議向DOT-1授予了指定專利項下的全球可再許可獨家許可，以及武田根據武田資產協議產生的其他專利和專有技術項下的非獨家許可。DOT-1還向武田授予了武田資產協議中定義的回授許可，如果武田未能在武田資產協議規定的適用時間範圍內實現指定的開發里程碑，該許可可自動終止或由DOT-1終止。這項授予武田的回授許可證於轉換時終止，與千年證券交易所協議有關。

124

作為出售和轉讓資產以及根據武田資產協議授予許可證的代價，DOT-1預付了100萬美元現金，並於2019年12月以DOT-1發行了9,857,143股A系列可贖回可轉換優先股。根據其他投資者為DOT-1的A系列融資中已發行股票支付的價格，已發行股票的公允價值估計為990萬美元。根據千年證券交易所協議的條款，武田在轉換生效後，於2021年5月26日將DOT-1的9,857,143股A系列可贖回可轉換優先股交換為我們的普通股6,470,382股。

武田資產協議的有效期將在各個國家的所有轉讓專利權和所有許可專利權到期後逐個國家終止。武田可能會在我們首次商業銷售產品之前終止武田資產協議，如果我們在一段連續和指定的時間內停止進行任何開發活動，並且這種停止沒有得到各方的同意，也不是為了迴應監管機構的指導。此外，武田可以在我們破產的情況下終止武田資產協議。如果武田因我們停止開發或破產而終止武田資產協議，所有轉讓的專利、專有技術和合同(Viracta許可協議除外)將轉讓給武田，武田將根據專利和專有技術獲得恢復許可，以利用所有該等終止的產品。
 

自2021年12月31日起，DOT-1與我公司合併並併入我公司，我公司是尚存的公司，並根據武田資產購買協議承擔DOT-1的義務。

Viracta許可協議

2019年12月16日，DOT-1修改並重申了根據武田資產協議轉讓的Viracta許可協議。根據Viracta許可協議，DOT-1根據特定的專利權和專有技術獲得了全球獨家許可，可以開發、使用、製造和商業化含有與RAF蛋白質家族結合的化合物的產品。

DOT-1向Viracta預付了200萬美元的現金，這筆錢在2019年被記錄為研發費用。DOT-1在2021年2月向Viracta支付了300萬美元的里程碑式付款，這筆款項在2021年4月實現里程碑時被記錄為研發費用。DOT-1還被要求在兩個適應症中為每個許可產品實現特定的開發和監管里程碑時支付高達5400萬美元的額外里程碑付款，第二個適應症為實現特定里程碑事件而支付的里程碑低於第一個適應症的里程碑。此外，如果DOT-1獲得關於許可產品的優先審查券，並將該優先審查券出售給第三方或使用該優先審查券，則DOT-1有義務向Viracta支付從任何此類銷售中收到的所有淨對價或該已用優先審查券的價值的特定百分比(如適用)。從特許產品在一個國家/地區的首次商業銷售開始，DOT-1有義務支付特許產品淨銷售額的中位數至個位數百分比的分級版税(如果有的話)。支付版税的義務將以國家/地區和許可產品的許可產品為基礎終止，從在一個國家/地區的第一次商業銷售開始，一直持續到以下較晚的時間：(I)涉及在該國家/地區使用或銷售該產品的Viracta許可專利、共同擁有的合作專利或指定專利的最後有效主張到期；(Ii)與該產品在該國家/地區的最後一次法定獨家經營權到期；或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售的十週年。除上文討論的以外，截至2022年12月31日，沒有實現和應達到的其他里程碑。
 

Viracta許可協議的期限將在公司向Viracta支付該產品在該國家/地區的版税的義務期滿後，按許可產品和國家/地區終止。DOT-1有權在指定的通知期內隨意終止與任何或所有許可產品有關的Viracta許可協議。
 

自2021年12月31日起，DOT-1與我們公司合併並併入我們公司，我們公司是倖存的公司，並根據Viracta許可協議承擔DOT-1的義務。
 

125

與默克KGaA公司達成許可協議，德國達姆施塔特

2021年2月10日，DOT Treateutics-2，Inc.或我們的子公司DOT-2與位於德國達姆施塔特的默克KGaA製藥公司簽訂了一項許可協議，即MRKDG許可協議。根據MRKDG許可協議，德國達姆施塔特的Merck KGaA向我們授予了獨家全球許可，有權根據特定的專利權利和技術訣竅，通過多個層次授予再許可，使我們能夠研究、開發、製造包含Pimasertib和MSC2015103B化合物的產品並將其商業化。我們還收到了臨牀庫存用品，用於其研究和開發活動。我們的獨家授權須受默克KGaA授予的非獨家許可的約束，默克KGaA是德國一家癌症研究組織的附屬公司，德國Darmstadt默克KGaA保留直接或間接進行某些與pimasertib有關的臨牀研究的權利。

根據MRKDG許可協議，我們有義務在2029年前使用商業上合理的努力，在至少兩個指定的主要市場國家開發至少兩種許可產品並將其商業化。
 

考慮到根據MRKDG許可協議授予的權利和臨牀用品，我們預付了800萬美元，這筆款項被記錄為研發費用，因為該技術在未來沒有替代用途，而用品用於研究活動。此外，我們支付了250萬美元的里程碑式付款，由於許可協議的性質，以及與在截至2022年12月31日的一年中首次臨牀試驗中患者首次給藥有關的里程碑事件，這筆錢被記錄為研發費用。我們還可能被要求根據特定開發、法規和商業里程碑的實現情況以及未來許可產品淨銷售額的高個位數版税百分比(如果有)，額外支付高達3.645億美元的費用。里程碑和特許權使用費取決於未來的事件，並將在實現里程碑和到期付款時記錄下來。

MRKDG許可協議的期限將在我們就該國家/地區內的該許可產品向許可方支付版税的義務期滿後，在逐個許可產品和國家/地區的基礎上到期，並將在我們對所有許可產品和MRKDG許可協議下的所有國家/地區的所有支付義務期滿時全部到期。

從2021年12月31日起，DOT-2與我們的公司合併，我們的公司是倖存的公司，並根據MRKDG許可協議承擔DOT-2的義務。

經營成果的構成部分

運營費用

研發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的外部和內部費用，包括我們的發現和許可內承諾，以及我們的主要候選產品tovorafenib(DAY101)和我們的第二個候選產品pimasertib的開發。

外部費用包括：

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內部費用包括：

我們按發生的金額計入研究和開發費用。我們按計劃跟蹤外部成本，目前包括我們的tovorafenib(DAY101)計劃和pimasertib計劃的費用。我們不跟蹤特定於計劃的間接成本，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不單獨分類。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續實施我們的業務戰略，通過臨牀試驗推廣tovorafenib(DAY101)和pimasertib，並進行更大規模的臨牀試驗，擴大我們的研發努力，並確定、獲得和開發更多的候選產品，特別是隨着我們更多的候選產品進入臨牀開發和後期臨牀開發階段，我們的研發費用將大幅增加。

我們不能合理地確定完成tovorafenib(DAY101)、pimasertib或我們可能開發或收購的任何其他候選產品的未來臨牀試驗的持續時間和成本，也無法合理確定我們將從任何候選產品的商業化和銷售中獲得多大程度的收入。我們候選產品的成功開發和商業化，以及我們獲得必要的監管和營銷批准的能力都非常不確定。這是由於與開發新藥相關的許多風險和不確定性，其中許多風險和不確定性不在我們的控制範圍內，包括：

127

對任何這些因素的估計的變化可能意味着與我們當前和未來候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行臨牀試驗，而不是我們目前預計的完成候選產品臨牀開發所需的試驗，或者如果由於患者登記或其他原因，我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗出現重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與人事有關的費用、法律和專業服務費用、保險費和與設施有關的費用。與人事相關的成本包括執行、財務、公司、業務發展和行政職能的人員的工資、獎金、福利、基於股份的薪酬、差旅費用和其他相關成本。法律和專業服務費用包括與知識產權和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務、人力資源、業務發展和其他諮詢服務的專業費用；以及差旅費和設施相關費用。

我們預計，在可預見的未來，我們的一般和行政費用將大幅增加，因為我們預計我們的員工人數將增加，以支持為我們的候選產品擴大研發努力，增加我們的團隊和專門用於商業市場準備的資源，以及支持我們的總體運營。我們還預計與上市公司相關的費用將會增加，包括與遵守納斯達克全球精選市場(納斯達克)和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)要求相關的成本；額外的董事和高管保險成本；以及投資者和公關成本。

可贖回可轉換非控股權益應佔淨虧損

可贖回可轉換非控股權益造成的淨虧損是我們子公司DOT-1中未分配給我們的淨虧損的一部分。2021年5月26日，根據《千年證券交易所協議》的條款，武田將其持有的DOT-1股票換成了我們的普通股。當時，可贖回的可轉換非控股股權被消滅，DOT-1成為我們的全資子公司。

交換可贖回的非控股權益股份--視為股息

截至2021年12月31日止年度，由於武田交換股份，我們確認額外實收資本約1,000,000,000美元的清償虧損，這是根據轉換時向武田發行的普通股的公允價值與轉換日期可贖回非控股權益的賬面價值之間的差額計算的。在計算普通股股東應佔淨虧損和每股淨虧損時，全股票、非現金交換被視為視為股息。

128

經營成果

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度經營業績：

研發費用

研發費用增加了4200萬美元，從截至2021年12月31日的年度的4360萬美元增加到截至2022年12月31日的年度的8560萬美元。在截至2022年12月31日的一年中，與2021年12月31日相比，第三方費用增加了2900萬美元，這主要是由於臨牀試驗、製造和其他產品開發費用的增加，與人員相關的費用由於額外的員工和基於股份的薪酬而增加了1810萬美元，預付款和里程碑費用由於里程碑付款的時間安排而減少了850萬美元。

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度我們的外部和內部研發費用：

129

一般和行政費用

一般和行政費用增加了3210萬美元，從截至2021年12月31日的年度的2920萬美元增加到截至2022年12月31日的年度的6130萬美元。一般和行政費用的增加主要是由於員工人數增加導致的1,710萬美元的員工薪酬成本，以及商業能力的增強和業務運營的持續擴大推動的1,060萬美元的專業服務、法律和保險費用，以及440萬美元的設施成本和其他費用。

交換可贖回的非控股權益股份--視為股息

2021年5月，我們將武田在DOT-1中的可贖回非控股權益股份換成了第一天生物製藥公司的普通股，從而將這筆交易計入了視為股息。因此，我們確認了額外實收資本的100,000,000美元非現金清償虧損，該虧損是根據轉換時向武田發行的普通股的公允價值與轉換日期可贖回非控股權益的賬面價值之間的差額計算的。這在綜合經營報表的淨虧損中披露為視為股息，幷包括在截至2021年12月31日的年度的每股淨虧損計算中。在截至2022年12月31日的年度內，並無確認該等虧損。

流動性與資本資源

流動資金來源

2022年6月，我們與Piper Sandler&Co.和Jones Trading Institution Services LLC作為銷售代理簽訂了一項股權分配協議，涉及發行和出售我們的普通股股票，總髮行價不時高達1.5億美元，即2022年自動取款機。根據《證券法》，我們根據2022年自動櫃員機發行和出售這些股票的行為被視為在市場上發行。截至2022年12月31日，我們尚未出售2022年自動取款機下的任何普通股。

2022年6月，我們完成了後續發行，並在扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，以每股15.00美元的價格向公眾發行和出售了11,500,000股普通股(包括承銷商行使購買額外1,500,000股普通股的選擇權)，淨收益約為1.616億美元。

2021年6月，我們完成首次公開募股，以每股16.00美元的價格向公眾出售了總計1150萬股普通股，其中包括2021年5月承銷商全面行使購買額外普通股的選擇權而發行的150萬股普通股。在扣除承銷折扣、佣金和發行成本1700萬美元后，我們從IPO中獲得的淨收益總額為1.67億美元。在首次公開募股之前，我們通過出售可贖回的可轉換優先股和可轉換票據為我們的運營提供資金。我們此前通過出售和發行A系列和B系列可贖回可轉換優先股和可轉換票據籌集了大約1.92億美元的毛收入。

截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.697億美元，現金、現金等價物和短期投資為3.423億美元。我們相信，我們的現金、現金等價物和短期投資將足以滿足未來12個月和2025年的現金需求。

我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，其中主要包括研發支出，包括我們的執照、臨牀試驗和實驗室成本，以及較小程度的一般和行政支出，包括我們的工資和諮詢費用。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。我們的物質現金需求包括以下合同義務和其他義務。

租契

我們對辦公空間負有經營租賃義務。截至2022年12月31日，該公司的固定租賃付款義務約為90萬美元，其中約50萬美元應在12個月內支付。

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合同研究機構和合同製造機構

我們在正常業務過程中與CRO、CMO和其他第三方供應商簽訂了臨牀試驗、製造、測試和其他研究和開發活動的合同。這些合同一般規定在通知後終止，但有一家供應商例外，因為某些費用在項目核準後不能取消。截至2022年12月31日，沒有與終止和取消費用相關的應計金額，因為這些不太可能發生。

許可協議

我們已經簽訂了許可協議，要求我們根據具體活動的滿足情況支付里程碑費用。在截至2022年12月31日的一年中，我們支付了與患者在含有pimasertib的產品的第一次臨牀試驗中首次給藥有關的250萬美元的里程碑付款，並在截至2021年12月31日的一年中支付了與Viracta許可協議相關的300萬美元。我們被要求為根據這些協議開發的產品的銷售支付版税。截至2022年12月31日，我們的所有產品都在開發中，無需支付此類版税。截至2022年12月31日，我們沒有任何或有付款義務，因為此類付款的金額、時間和可能性尚不清楚。

現金流

下表彙總了我們在所列期間的現金來源和用途：

經營活動

截至2022年12月31日止年度，經營活動中使用的現金淨額為1.099億美元，其中包括1.422億美元的淨虧損、約660萬美元的淨營業資產和負債變動，以及2570萬美元的非現金費用，其中主要包括2720萬美元的基於股票的薪酬支出。業務資產和負債的變化主要與應計費用和其他流動負債增加920萬美元有關。應付賬款減少150萬美元，經營租賃負債增加30萬美元，存款和其他長期資產增加30萬美元，預付費用和其他流動資產增加50萬美元，部分抵消了這一減少額。

截至2021年12月31日止年度的經營活動所用現金淨額為4,850萬美元，其中淨虧損7,280萬美元，但被淨營業資產及負債270萬美元及非現金費用2,150萬美元部分抵銷。經營資產和負債的變化主要是由於預付費用和其他流動資產增加370萬美元，其中包括300萬美元的維拉克塔許可證里程碑預付款，但被應計費用和其他流動負債增加510萬美元和應付賬款增加150萬美元部分抵消。我們的非現金費用主要包括1330萬美元的基於股票的薪酬支出和20萬美元的非現金租賃支出。我們還支付了與MRKDG許可協議相關的800萬美元，這筆費用被確認為研發費用，並在我們的綜合現金流量表中計入投資活動。

投資活動

在截至2022年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為2.551億美元，可歸因於購買短期投資以及財產和設備支出40萬美元。這被10萬美元的短期投資到期收益部分抵銷。

截至2021年12月31日止年度，用於投資活動的現金淨額為800萬美元，應歸因於根據MRKDG許可協議支付的款項。

131

融資活動

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為1.659億美元，主要歸因於與我們後續發行普通股相關的普通股發行淨收益。此外，還有430萬美元的現金淨額來自融資活動，這些活動與行使股票期權時發行普通股的收益和根據我們的2021年員工股票購買計劃進行的購買有關。

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為2.971億美元，其中1.67億美元與發行與IPO相關的普通股的淨收益有關，1.298億美元與出售和發行B系列可贖回可轉換優先股的淨收益相關。

資金需求

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們預計，在可預見的未來，與我們正在進行的活動相關的費用將繼續大幅增加，運營虧損也將不斷增加。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠為2025年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們的這一估計是基於可能被證明是不準確的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。

作為預期支出的結果，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。在此之前，如果我們無法從產品銷售中獲得可觀的收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

我們籌集更多資金的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化的不利影響，包括通脹和不斷變化的利率，以及美國和全球信貸和金融市場的中斷和波動，原因是持續的新冠肺炎疫情或其他原因。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也不能向您保證我們是否會盈利或從經營活動中產生正現金流。

表外安排

除本年報10-K表格其他部分所載綜合財務報表附註6所述的賠償協議外，於呈列期間內，我們並無，目前亦無美國證券交易委員會規則及條例所界定的任何表外安排。

132

關鍵會計政策和估算的使用

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些合併財務報表是根據美國公認會計原則或GAAP編制的。按照公認會計準則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的資產、負債和或有資產和負債的報告金額以及報告期內報告的費用金額。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本年報第8項內的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制我們的綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

應計研究與開發費用

我們記錄由第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債，其中包括進行臨牀前和臨牀研究以及合同製造活動。我們根據已提供但尚未開具發票的估計服務金額來記錄研究和開發活動的估計成本。我們根據已完成工作估計數以及根據服務協議與我們的第三方服務提供商達成的協議等因素應計這些費用。

我們根據與CMO和CRO簽訂的合同支付與臨牀試驗相關的費用，這些合同支持進行和管理我們的臨牀試驗。這些合同的財務條款有待談判，這些條款因合同而異，可能導致與提供材料或服務的期限不符的付款。一般來説，這些協議規定了按固定費用、單價或按時間和材料執行的工作範圍。我們根據每項試驗完成的估計工作量計算CRO進行的臨牀試驗活動的成本。至於臨牀試驗費用，在估計應計費用時所用的重要因素包括登記病人的數目、為每名病人進行的活動、活躍的臨牀地點數目，以及病人登記參加試驗的時間。我們通過內部審查、與CRO的通信和合同條款的審查，儘可能地監測患者的登記水平和相關活動。我們的估計是基於當時可獲得的最佳信息。在收取中醫服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段期間的工作量。當這些用品的所有權轉移到我們手中時，沒有替代用途的臨牀用品庫存將計入研發費用。

如果我們不確定已經開始發生的成本，或者如果我們低估或高估了所提供的服務的水平或這些服務的成本，實際費用可能與我們的估計不同。到目前為止，我們沒有遇到應計成本和實際成本之間的任何重大差異。然而，由於估計的性質，我們不能保證，當我們瞭解到有關我們的臨牀試驗和其他研究活動的狀態或進行的更多信息時，我們不會在未來改變我們的估計。

133

基於股份的薪酬

在首次公開招股之前，我們使用期權定價模型，根據所有基於股票的獎勵、激勵股和限制性股票獎勵的估計公允價值，在授予日確認基於股票的薪酬支出。期權定價模型需要輸入主觀假設，包括標的普通股的公允價值、獎勵的預期期限、預期波動率、無風險利率和股息率。在確定普通股的公允價值時，用於估計企業價值的方法是使用與美國註冊會計師協會會計和估值指南一致的方法、方法和假設進行的，該指南是作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值。參與門檻金額由董事會在授予時確定。在此期間授予的賠償金的預期期限是根據到清理結束事件的預期時間確定的。我們採用基於授予時生效的美國國債收益率的無風險利率，該利率與獎勵的有效期一致。預期波動率是基於行業內的一個同行團體，在該團體中，我們的業務與預期的流動性時間一致。股息收益率被設定為零，因為標的證券沒有也預計不會支付股息。
 

IPO完成後，我們使用Black-Scholes估值模型來估計授予的期權的公允價值，使用內在價值來估計限制性股票獎勵的公允價值，以及在授予限制性股票單位的日期我們的普通股的公允價值。

布萊克-斯科爾斯期權定價模型用於估計股票期權獎勵的公允價值，要求使用以下假設：

我們通過在沒收發生的同一時期內減少費用來確認沒收。當有績效條件的獎勵有可能滿足條件時，我們確認以股份為基礎的薪酬支出，並且獎勵將被授予。

134

這些估值所依據的假設代表了管理層的最佳估計，其中涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果我們使用了截然不同的假設或估計，我們普通股的公允價值和我們基於股票的薪酬支出可能會有很大的不同。
 

新會計公告

關於最近發佈和通過的會計聲明的摘要，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K中包含的我們的綜合財務報表附註2。

新興成長型公司的地位

作為一家新興成長型公司，或EGC，根據2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act，我們可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這項規定允許企業會計準則委員會推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇使用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是一家新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。從2023年12月31日起，我們將失去新興成長型公司的地位，並且將不再能夠利用各種報告要求的豁免，從我們將於2024年提交的截至2023年12月31日的財年報告開始。

伊特M7A。關於市場風險的定量和定性披露。

根據交易法第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目所要求的信息。

伊特M 8.財務報表和補充數據。

本項目所需資料載於合併財務報表及其附註，從本年度報告表格10-K的F-1頁開始。

它EM 9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧。

沒有。

135

ITEM 9A。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估

截至2022年12月31日，管理層在我們的首席執行官和首席財務會計官的參與下，對我們的披露控制和程序的有效性進行了評估，這些控制和程序符合修訂後的1934年證券交易法規則13a-15(E)和15d-15(E)或交易法的規定。我們的披露控制和程序旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務會計官，以便及時做出關於所需披露的決定。任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，而管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時運用其判斷。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務和會計官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。根據交易所法案頒佈的第13a-15(F)和15d-15(F)條，對財務報告的內部控制被定義為由我們的首席執行官和首席財務官設計或在其監督下，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據美國公認會計準則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。此外，在設計披露控制和程序時，我們的管理層必須運用其判斷來評估可能的披露控制和程序的成本效益關係。任何披露控制和程序的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功實現其所述目標。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在其內部控制-綜合框架(2013年)中提出的標準。根據我們的評估，我們的管理層得出結論，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。
 

136

這份10-K表格年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告的內部控制的認證報告。只要我們仍是《1933年證券法》(經修訂)第2(A)節或《證券法》(經2012年《啟動我們的企業創業法案》修訂)所界定的“新興成長型公司”，我們就打算利用這項豁免，不遵守要求我們的獨立註冊會計師事務所對我們的財務報告進行內部控制的有效性的證明。

財務報告內部控制的變化

在最近一個季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

它EM 9B。其他信息。

沒有。

它EM 9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

沒有。

137

第三部分

它EM10.董事、行政人員和公司治理。

本項目所要求的信息在此併入本文，參考了我們關於2023年股東年會的最終委託書中的“我們的高管信息”、“董事選舉”、“公司治理”和“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”部分，該聲明將在本10-K表格年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

關於本條款所要求的有關遵守交易所法案第16(A)條的信息，吾等將在與2023年股東周年大會有關的委託書中披露拖欠第16(A)條的報告(如果有)，該等披露(如果有)被併入本文作為參考。

我們已經通過了適用於我們所有高級管理人員、董事和員工的商業行為和道德準則，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官和財務總監，或執行類似職能的人員，該準則發佈在我們的網站上。我們的商業行為和道德準則是S-K規則第406(B)項中定義的“道德準則”。我們將在我們的網站上披露任何法律要求的關於修訂或豁免我們的商業行為和道德準則條款的信息。本公司網站所載或可從本公司網站取得的資料，並不是本10-K表格年度報告的一部分。

它EM11.高管薪酬。

本項目所要求的信息通過參考我們關於2023年股東年會的最終委託書中的“高管薪酬”、“董事選舉”和“公司治理”部分併入本文，該最終委託書將在本Form 10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

它EM 12.某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜。

本項目所要求的信息是通過參考我們關於2023年股東年會的最終委託書中的“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”和“股權補償計劃信息”部分合並的，該最終委託書將在本Form 10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

它EM 13.某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。

本條款所要求的信息在此併入本文，參考我們關於2023年股東年會的最終委託書中的“某些關係和關聯方交易”和“公司治理”部分，該陳述將在本Form 10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

伊特M 14.主要會計費用及服務。