美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

佣金文件編號001-41008

IO生物技術公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：+45 7070 2980

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
 

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
 

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一天，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為$73.1百萬美元。

截至2023年3月9日，註冊人普通股的流通股數量為每股面值0.001美元28,815,267.

以引用方式併入的文件

目錄表

i

與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要

我們的業務受到許多重大和其他風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這些風險和不確定性。這些風險包括但不限於以下風險：

II

有關前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-K年度報告包含符合聯邦證券法的前瞻性陳述。除10-K表格年度報告中包含的歷史事實陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來經營結果和財務狀況、業務戰略和計劃以及未來經營管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“應該”、“將”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅在本Form 10-K年度報告發布之日發表，可能會受到題為“風險因素”一節以及本Form 10-K年度報告其他部分所述的一系列風險、不確定性和假設的影響。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。可能導致實際結果與我們的預期不同的一些關鍵因素包括：

 

三、

這些表述與未來事件或未來財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括以下第II部分第1A項“風險因素”中列出的因素，以及本年度報告中以Form 10-K格式在其他地方描述的因素。本年度報告Form 10-K中的任何前瞻性陳述都反映了我們對未來事件的當前看法，並受到與我們的運營、運營結果、行業和未來增長相關的這些和其他風險、不確定性和假設的影響。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和某些藥物的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模、它們的預計增長率和某些醫療條件的發生率的數據。基於估計、預測、預測或類似方法的信息本身就會受到不確定性的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、企業、市場和其他數據。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。

除文意另有所指外，在本Form 10-K年度報告中，“我們”、“IO Biotech”和“公司”是指IO Biotech，Inc.及其合併子公司。

商標
 

我們已經申請了與我們的業務運營相關的各種商標。這份Form 10-K年度報告包括我們或其他公司擁有的商標、服務標記和商號。本Form 10-K年度報告中包含的所有商標、服務標記和商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本報告中的商標和商號可能不帶®和？符號，但此類提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指標。

四.

帕RT I

項目1.BU天真的。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，基於我們的T-WIN技術平臺開發新型的免疫調節癌症疫苗。我們的候選產品旨在誘導免疫系統同時靶向和幹擾調節腫瘤誘導的免疫抑制的多條途徑。我們相信，這代表着癌症管理模式的轉變，我們的候選產品有可能成為多種實體腫瘤治療方案的基石。我們的主要候選產品IO102-IO103旨在針對關鍵免疫抑制蛋白(如吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和程序性死亡配體(PD-L1))介導的免疫抑制機制。在對30名轉移性黑色素瘤患者進行的單臂1/2期臨牀試驗中，主要目的是調查安全性和耐受性，次要目標是調查免疫原性，第三目標是調查臨牀療效，IO102-IO103與nivolumab聯合使用顯示了誘導有意義的腫瘤消退和建立持久的抗腫瘤反應的能力，同時實現了患者可管理的耐受性。臨牀療效終點包括客觀反應(OR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。在這項試驗中，我們觀察到確認的總應答率(ORR)為73%，完全應答率(CRR)為50%。根據這項試驗的結果，IO102-IO103與Pembrolizumab聯合使用，被FDA批准用於治療不可切除/轉移性黑色素瘤。

2022年5月，我們招募了第一名患者參加IO102-IO103聯合培溴利珠單抗作為晚期黑色素瘤潛在一線治療藥物的潛在註冊第三階段試驗，即IOB-013/KN-D18試驗。我們在激活參與IOB-013/KN-D18第三階段試驗的臨牀站點方面取得了重大進展，截至2023年2月，試驗中有近100個活躍站點，而2022年10月底為55個。IOB-013/KN-D18試驗的目標登記人數為300人，設計時對75%的患者隨機後一年的ORR進行了中期分析，並對整個試驗人羣的PFS的主要終點進行了最終分析。我們預計到2023年年中招募75%的患者參加試驗，並在2023年底完成招募。試驗設計和與FDA的討論旨在潛在地尋求加速批准，如果試驗數據有利，基於ORR的中期分析，並得到其他數據的支持。如果數據支持，我們還計劃根據PFS的主要終端向歐洲藥品管理局(EMA)提交營銷授權申請(MAA)。
 

我們的T-WIN平臺是癌症疫苗的一種新方法，旨在激活預先存在的T細胞，以靶向免疫抑制機制。我們的T-WIN候選產品旨在採用雙重作用機制：(1)直接殺傷免疫抑制細胞，包括腫瘤細胞和腫瘤微環境(TME)中表達IDO和PD-L1的遺傳穩定細胞；(2)將TME調節為更促炎、更抗腫瘤的環境。我們的T-WIN技術建立在我們的團隊對TME和腫瘤逃避免疫系統監視和破壞的能力的深刻理解的基礎上。我們的方法與以前的方法不同，以前的方法要麼試圖阻止單一的免疫抑制途徑，要麼試圖引導免疫系統對抗腫瘤細胞表達的特定識別抗原。

我們正在開發一系列候選產品，利用我們的T-WIN技術平臺來解決TME內的目標。除了黑色素瘤，我們計劃評估IO102-IO103在多種實體腫瘤適應症中的潛在擴展

5

IO102-IO103的市場機遇。我們還專注於在免疫抑制中發揮關鍵作用的其他靶點，以及在廣泛的實體腫瘤中表達的靶點。下表總結了我們的候選產品渠道。

我們的主要候選產品IO102-IO103結合了我們的兩種全資擁有的新型免疫調節疫苗IO102和IO103，這兩種疫苗分別針對IDO+和PD-L1+靶細胞。IDO和PD-L1通常在多種實體腫瘤中表達異常和過度表達，導致機體在TME內的自然促炎抗腫瘤反應受到抑制。IO102-IO103的設計採用了我們新的雙作用機制方法。這與以前的方法不同，以前的方法試圖阻斷單一的免疫抑制途徑，或引導免疫系統對抗腫瘤細胞表達的特定識別抗原。通過將IO102和IO103結合在一個治療方案中，我們的目標也是為腫瘤提供協同治療效果。

2020年12月14日，FDA根據1/2期臨牀試驗MM1636的數據，批准了IO102-IO103與培溴利珠單抗聯合治療無法切除或轉移性黑色素瘤患者的BTD。BTD使我們能夠就如何實施IO102-IO103的有效開發計劃從FDA獲得更頻繁和更深入的指導。MM1636試驗是一項由研究人員發起的單臂1/2期試驗，對象是30名接受IO102-IO103和nivolumab治療的轉移性黑色素瘤的抗PD-1/PD-L1初治患者。在這項試驗中，研究人員最初觀察到的ORR為80%(30名患者中有24名)；然而，在24名觀察到反應的患者中，有兩名在隨後的放射學確認之前進展，這導致確認的ORR為73%。此外，根據RECIST 1.1的定義，50%的患者實現了完全緩解(CR)或腫瘤完全消除。雖然共有5名患者(17%)經歷了高度不良事件(3-5級)，但根據同時使用nivolumab和IO102-IO103治療的17%的中止率，這項試驗的數據表明患者的耐受性是可控制的。此外，我們還觀察了有反應的患者治療後CD3/CD8 T細胞向腫瘤部位的滲透，並在相關生物標誌物數據中檢測到治療後腫瘤中IO102+IO103特異性T細胞，並對此進行了分析。與早先報道的數據一致，加上額外的15個月的患者隨訪，2023年1月5日關於IO102-IO103與nivolumab聯合治療轉移性黑色素瘤的MM1636階段1/2研究的新數據削減的結果繼續令人鼓舞。截至該數據截止點，30名PD-1幼稚患者入選，最短隨訪時間為49.8個月。未達到中位OS，中位PFS為25.5個月，50%(15/30)的患者腫瘤達到CR或完全消失，ORR為80%。在這項研究的隊列B中，抗PD-1抗體無效的患者對治療沒有反應，我們認為這表明我們的疫苗在一線轉移性黑色素瘤患者中效果最好，正如我們在這種情況下所預期的那樣。

我們目前正在招募IO102-IO103的第三階段潛在註冊試驗，IOB-013/KN-D18試驗，與培溴利珠單抗聯合用於抗PD-1/PD-L1治療的初治患者，這些患者患有無法切除或轉移性黑色素瘤。當MM1636試驗研究IO102-IO103與nivolumab聯合使用時，我們已經做出了商業決定，在第三階段試驗中聯合使用Pembrolizumab研究IO102-IO103。Nivolumab和pembrolizumab都是針對PD-1受體的IgG4亞類抗體。在比較數據分析中
 

6

在Moser(2020年腫瘤學年鑑)中，研究人員發現一線pembrolizumab和nivolumab對晚期黑色素瘤患者的療效沒有差異。第三階段試驗還包括對初始參與者的同時評估，以允許對IO102-IO103和Pembrolizumab的組合進行安全性評估(安全磨合)。本試驗的pembrolizumab由默克公司根據我們於2021年9月簽訂的臨牀試驗合作和供應協議提供。IOB-013/KN-D18試驗的獨立數據監測委員會於2022年12月召開了第一次會議，審查試驗的初步安全數據，並建議繼續進行試驗，不作任何修改。

我們還在為其他幾種實體腫瘤適應症開發IO102-IO103。我們正在進行一項2期籃子試驗，即IOB-022試驗，這將使我們能夠研究抗PD-1/PD-L1治療轉移性疾病的幼稚患者的多個一線實體腫瘤適應症。本籃子試驗旨在研究IO102-IO103聯合培溴利珠單抗治療PD-L1 TPS的非小細胞肺癌(NSCLC)的安全性和有效性 頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)合併CPS 20和尿路上皮性膀胱癌(UBC)合併CPS 10.我們於2022年4月啟動了IOB-022試驗。我們宣佈了2023年1月參加研究的第一批非小細胞肺癌患者的令人鼓舞的初步數據。在納入的10名患者中，9名接受了至少一個完整週期的治療後，根據方案可評估療效。在9例可評價的患者中，4例部分緩解，4例病情穩定，1例病情進展。到目前為止，在這項研究中觀察到的安全性與先前使用IO102-IO103的臨牀經驗一致。我們預計將在2023年報告這項研究的更多數據。除了癌症的一線適應症，我們還計劃研究IO102-IO103在治療性手術前或手術後作為新的輔助/輔助治療使用的情況。與我們針對的一線癌症適應症一樣，我們計劃進行一項第二階段籃子試驗，即IOB-032試驗，這將使我們能夠在抗PD-1/PD-L1幼稚環境中研究多種實體腫瘤適應症，最初重點關注黑色素瘤和SCCHN。我們預計在2023年下半年啟動這項試驗。
 

我們開發的IO102-IO103是在我們之前分別開發IO102和IO103的基礎上開發的。IO102是我們全資擁有的新型候選產品，包含單一的IDO衍生多肽序列，旨在結合和激活IDO特異性的人類T細胞。IDO小分子抑制劑在早期臨牀試驗中已顯示出與PD-1抗體聯合使用的臨牀潛力，但在後期臨牀試驗中尚未表現出同樣水平的療效。我們的第一代IDO療法IO101在NSCLC中的第一階段非隨機試驗為我們的方法提供了概念證明，47%的患者顯示出臨牀益處，治療組的OS為26個月，而接受標準護理的組為8個月。沒有發生3級或更高級別的不良事件。在轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療中，我們已經完成了IO102在隨機1/2期試驗中的測試，並結合了培溴利珠單抗的標準治療。IO103是我們全資擁有的新型候選產品，包含一種PD-L1衍生多肽，旨在結合和激活PD-L1特異性人類T細胞。IO102和IO103的繼續臨牀開發將集中於它們在我們的雙抗原和多抗原方法中的應用。
 

IO112是我們全資擁有的新型候選產品，包含一種精氨酸酶1衍生的多肽，旨在結合和激活精氨酸酶1特異性的人類T細胞。IO112旨在針對識別精氨酸酶1表位的T細胞，精氨酸酶1是一種免疫調節酶，在與高水平髓系衍生抑制細胞(MDSCs)相關的難以治療的腫瘤中高度表達，包括結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌以及胰腺癌和卵巢癌。精氨酸酶過度表達是一種公認的腫瘤逃逸機制。IO112目前正在哥本哈根大學進行的一項由研究人員發起的試驗中，在精氨酸酶陽性實體腫瘤患者中進行單臂首例人類1期試驗。我們計劃在2023年準備提交IO112的IND申請。

除了IO102、IO103和IO112之外，我們正在評估我們認為有潛力用於實體腫瘤的其他候選產品。我們所有處於臨牀前開發階段的化合物都是針對已知在TME中過表達的免疫抑制分子而設計的，這些分子在各種腫瘤中都有過表達。這些靶點提供了跨越多個癌症適應症的額外機會。

通過疫苗方法靶向TME中表達TGFB1的細胞提供了一種新的和有吸引力的調控方法

在癌症背景下的途徑和驅動治療效益。我們正在開發和鑑定能夠誘導強烈免疫反應的TGFB1選擇性多肽疫苗。在小鼠模型中的初步證據表明，使用TGFB1疫苗治療會
CD4+T細胞在TME中的浸潤，可能促進體內靶向細胞的殺傷。闡明TGFB1疫苗的細胞和分子機制的進一步實驗工作正在進行中，以支持TGFB1疫苗的進一步開發，以調節TME在廣泛的癌症適應症中的治療效果。
 

7

我們成立於2014年12月，是丹麥赫列夫大學醫院國家癌症免疫治療中心的分支機構。我們組建了一支經驗豐富的管理團隊和董事會，他們在開發新型腫瘤療法方面擁有豐富的經驗，包括推動候選產品從臨牀前研究到臨牀開發，最終獲得監管部門的批准。我們的團隊由我們的創始人總裁和首席執行官Mai-Britt Zocca博士領導，他擁有近20年的生物技術高管經驗。我們的首席財務官艾米·沙利文於2022年10月加入我們，為IO Biotech帶來了30年的上市公司行業經驗。Eva Ehrnrooth醫學博士，我們的首席醫療官，是一位臨牀腫瘤學家，在腫瘤學和藥物開發方面擁有20多年的經驗。我們的科學創始人和顧問Mads Hald Andersen博士是赫列夫大學醫院國家癌症免疫治療中心的教授和董事，也是國際公認的免疫學研究員。我們的首席科學官Muhammad Al-Hajj博士是一位備受尊敬的科學領導者，在免疫腫瘤學領域擁有公認的記錄，並在轉化醫學和生物標記物發現方面擁有專業知識。我們的董事會在免疫腫瘤學、商業和金融領域擁有深厚的專業知識。

我們的戰略

為了實現我們的目標，我們的目標是利用我們的T-WIN平臺，通過創建專注於TME目標的廣泛癌症疫苗組合來改變癌症治療。

我們戰略的主要內容是：

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我們對治療性癌症疫苗的態度

我們的候選產品旨在誘導免疫系統同時靶向和幹擾調節腫瘤誘導的免疫抑制的多條途徑。我們相信，這代表着癌症管理模式的轉變，我們的候選產品有可能成為多種實體腫瘤治療方案的基石。我們的T-WIN技術建立在我們的團隊對TME和腫瘤逃避免疫系統監視和破壞的能力的深刻理解的基礎上。

免疫系統在抗擊癌症中的作用

免疫系統

免疫系統是一個由細胞和分子組成的動態、自我調節的網絡，它們相互協作，幫助身體抗擊疾病。它能夠檢測病原體，並能區分異常細胞，如腫瘤細胞和健康組織。免疫系統已經進化到通過檢測分子或被稱為抗原的分子結構來檢測對身體的這種危險。當接觸病原體或異常細胞時，免疫系統通過識別抗原做出反應，並激活以防禦它們。生物防禦的第一道防線是先天免疫系統的普遍、快速反應，這對於病原體和腫瘤細胞的即時識別和攻擊至關重要。這種與生俱來的反應隨後激活並觸發適應性免疫系統更有針對性的反應。通過這種適應性免疫反應，人體可以形成對特定病原體和其他威脅的長期免疫或免疫記憶。免疫記憶是通過產生特定的B細胞和T細胞來建立的，使身體能夠識別、抵消和中和病原體和其他威脅，如癌細胞。

在癌症中，免疫細胞如何相互作用並傳播信號以引發免疫反應的複雜系統被稱為腫瘤免疫調節。成功的抗腫瘤免疫需要TME的免疫和非免疫成分之間的最佳相互作用。免疫系統包括激活和抑制功能，這些功能是由無數不同類型的細胞建立的。這些免疫細胞的功能是激活或抑制免疫活動。下面我們描述了影響抗腫瘤免疫的一些關鍵細胞因子，並將它們歸類為免疫激活劑或免疫抑制物。然而，這些類型的細胞中有許多可以隨着環境的變化而分化並獲得不同的功能，稱為細胞可塑性，它允許細胞根據某些免疫觸發因素從免疫激活切換到免疫抑制，或相反。

9

抗腫瘤反應中的關鍵免疫激活因子和免疫抑制因子

免疫系統具有檢測腫瘤細胞的能力，並利用各種生物機制或免疫效應功能來特定地靶向和摧毀這些細胞。然而，腫瘤擅長破壞正常的免疫系統功能，使癌細胞能夠逃避這種檢測和破壞。

腫瘤微環境

腫瘤可以產生促進腫瘤生長和抑制免疫系統功能的信號。TME是圍繞腫瘤的免疫抑制環境，包括血管、免疫細胞和信號分子。針對腫瘤的免疫反應的很大一部分發生在TME內。TME和腫瘤本身之間有持續的相互作用，因為來自腫瘤的信號可以促進免疫抑制和腫瘤生長。近年來，對這種相互作用的認識不斷加深，導致了治療方法的成功開發，這些治療方法在TME內調節特定的免疫抑制機制，以激活免疫系統對抗癌細胞。

在TME中，已經確定了幾個在調節免疫功能方面發揮關鍵作用的分子。這些措施包括：

10

這些免疫標記物經常在多種癌症中失調和過度表達。下圖顯示了這些分子在TME內免疫抑制中的作用：

圖1：TME中免疫抑制的部分驅動因素。

調動免疫系統抗擊癌症

近年來，對癌症和免疫系統之間相互作用的快速瞭解，即免疫腫瘤學，導致了許多治療方法的發展，旨在對抗TME中腫瘤驅動的免疫抑制，使免疫系統能夠抗擊癌症。這些方法包括：

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這些免疫腫瘤學方法通常試圖阻斷腫瘤採用的單一免疫抑制途徑，或引導免疫系統對抗腫瘤細胞表達的抗原或新抗原。我們相信，通過引導免疫系統對抗TME內表達免疫抑制分子(如PD-1或IDO)的腫瘤細胞和其他健康細胞，我們有可能通過改變TME內的免疫平衡來為患者帶來顯著好處。

我們的方法：用我們的T-WIN瞄準TME 技術平臺

我們的T-WIN疫苗平臺是癌症疫苗的一種新方法，旨在激活自然產生的T細胞，以靶向免疫抑制機制。我們的T-WIN候選產品旨在採用雙重作用機制：(1)直接殺傷免疫抑制細胞，包括TME中表達IDO和PD-L1等關鍵免疫抑制蛋白的腫瘤細胞和遺傳穩定細胞；(2)將TME調節為更促炎、更抗腫瘤的環境。這與以前的方法不同，以前的方法要麼試圖阻止單一的免疫抑制途徑，要麼引導免疫系統對抗僅由腫瘤細胞表達的特定識別抗原。我們相信，我們的雙機制方法有可能誘導腫瘤消退，建立持久和持久的抗腫瘤反應，並實現患者可管理的耐受性。

T-WIN的基礎是發現了自然產生的促炎T細胞，以對抗由關鍵免疫抑制蛋白(如IDO和PD-L1)介導的免疫抑制機制，這些蛋白存在於癌症患者的外周和腫瘤浸潤性淋巴細胞中，在較小程度上存在於健康人中(見下圖2)。當被隔離和培養時體外培養，自身反應性IDO或PD-L1特異性T細胞對錶達IDO或PD-L1的靶細胞表現出促炎和細胞毒反應(下圖3)。

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我們T-WIN技術平臺的關鍵組件

基於這一發現，我們創建了我們的T-WIN技術平臺，以引導免疫系統對抗TME內表達免疫抑制蛋白的腫瘤細胞和遺傳穩定的細胞，目標是改變TME內的免疫平衡。

我們T-WIN平臺的關鍵要素包括：

T-WIN的行動機制

我們的候選產品旨在推動對免疫抑制抗原反應的T細胞的激活和擴張。在將這些T細胞運送到腫瘤部位後，通過雙重作用模式誘導有效的抗腫瘤反應：

我們相信我們的T-WIN平臺提供了一種新的方法，既針對腫瘤細胞，也針對遺傳穩定的宿主免疫抑制細胞，以避免免疫逃逸。通過吸引TME內的促炎細胞對抗免疫抑制，T-WIN候選產品旨在將免疫不利的TME環境改變為促炎環境，從而增強有效的抗腫瘤T細胞反應。我們相信，我們的T-Win技術是現有的唯一利用癌症患者自身T細胞的內在能力來靶向TME免疫抑制的平臺。

管理我們的T-WIN候選產品(圖4，步驟1)選擇性地激活和擴展先前存在的CD4+和CD8+針對T-Win產物候選靶向抗原的T細胞反應，例如來自IDO的那些，在引流淋巴結中(圖4，步驟2)。由此產生的T細胞遷移到腫瘤部位，在TME中發現T-Win產物候選靶抗原表達升高的靶細胞。在識別和參與目標細胞後，T細胞要麼通過細胞毒性裂解直接消除細胞，要麼通過釋放促炎細胞因子來回應(圖4，步驟3)。免疫抑制靶細胞的消除和伴隨的TME對炎症環境的免疫調節導致T效應器滲透的淨增強和抗腫瘤反應的增強(圖4，步驟4)。

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圖4：T-WIN行動機制的圖解

T-Win技術平臺的優勢

我們相信我們的T-WIN平臺有潛力為新的癌症疫苗鋪平道路，這些疫苗具有更高的治療效果和有限的額外耐受性。我們T-WIN平臺的潛在優勢包括：

目前的試驗

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FDA建議在BTD下進行黑色素瘤註冊試驗

根據MM1636試驗的結果，我們正在招募IO102-IO103的多中心、國際化、開放標籤、隨機、兩臂3期潛在註冊試驗，IOB-013/KN-D18試驗，與pembrolizumab相結合，作為以前未經治療的不可切除或轉移性(晚期)黑色素瘤患者的一線治療。第三階段試驗的目標是300名患者隨機分為IO102-IO103聯合培溴利珠單抗的試驗組或培溴利珠單抗對照組。所有患者將每三週靜脈注射Pembrolizumab 200毫克，最多35個週期，相當於大約兩年的治療。被隨機分配到試驗組的患者也將每三週接受一次IO102-IO103治療，並在誘導期第1和第2天額外給予一次劑量。此後，在維持期內每三週皮下注射IO102-IO103。每個患者總共最多可以接受37次治療，相當於大約兩年的治療。對ORR的中期分析將在75%的患者被隨機分配後一年進行。歸根結底，主要終點將是無進展生存。試驗設計和與FDA的討論旨在潛在地尋求加速批准，如果試驗數據有利，基於ORR的中期分析，並得到其他數據的支持。第三階段試驗還包括對初始參與者的同時評估，以允許評估安全或安全磨合。

一線適應症的臨牀進展

除了上面討論的IOB-013/KN-D18試驗外，我們還在進行第二階段籃子試驗IOB-022，這將使我們能夠研究抗PD-1/PD-L1治療轉移性疾病(如NSCLC、UBC和SCCHN)的幼稚患者的多種固體一線腫瘤適應症。在試驗的非小細胞肺癌部分，我們正在研究IO102-IO103在PD-L1≥表達為50%的患者中的情況，這一患者羣體類似於我們1/2期試驗中的A隊列，將IO102與培布羅珠單抗聯合作為轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療。

我們的IOB-022試驗是一項非對照、開放標籤、非盲法試驗，研究IO102-IO103與培溴利珠單抗聯合使用的安全性和有效性，旨在調查以下每一種轉移性一線適應症：

我們報告了2023年1月參加該試驗的NSCLC隊列的前10名患者的令人鼓舞的初步數據。如果最初30名患者的數據是支持的，我們計劃首先在第二階段擴大樣本量，然後等待結果進入第三階段試驗，如果觀察到足夠強的療效信號，則進入一個或多個這些適應症的第三階段試驗。根據RECIST 1.1的規定，第二階段試驗的主要終點將是任一ORR的雙重目標。或PFS在6個月時被調查者評估。次要結果指標將包括PFS、反應持續時間、CRR、疾病控制率、OS、反應時間和安全性報告。

圖5：臨牀發展示意圖

該試驗目前在三個國家(美國、西班牙和英國)的21個活躍地點招募患者。所有治療機構都在積極進行招募。將患者納入以下隊列如下：

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2023年1月9日，在該公司的第二階段籃子研究(IOB-022/KN-D38)中，首次報告了10名肺癌患者的令人鼓舞的初步數據，該研究評估了IO102-IO103與Pembrolizumab聯合治療非小細胞肺癌、頭頸癌或膀胱癌的療效。在10名患者中，有9名患者在接受了至少一個完整週期的治療後，根據方案可以評估療效。在9例可評價的患者中，4例部分緩解，4例病情穩定，1例病情進展。到目前為止，在這項研究中觀察到的安全性與先前使用IO102-IO103的臨牀經驗一致。該公司預計將在2023年報告這項研究的更多數據。

如果最初30名患者的數據是支持的，我們計劃首先在第二階段擴大樣本量，然後等待結果進入第三階段試驗，如果觀察到足夠強的療效信號，則進入一個或多個這些適應症的第三階段試驗。根據RECIST 1.1的規定，第二階段試驗的主要終點將是任一ORR的雙重目標。或PFS在6個月時被調查者評估。次要結果指標將包括PFS、反應持續時間、CRR、疾病控制率、OS、反應時間和安全性報告

我們的候選產品

我們正在開發一系列候選產品，利用我們的T-WIN技術平臺來解決TME內的目標。我們目前正在研究IOB-013/KN-D18試驗和IOB-022試驗中的IO102-IO103，我們計劃在2023年下半年在新輔助/輔助治療環境中啟動IO102-IO103結合抗PD-1抗體治療的第二階段籃子試驗IOB-032。我們還在開發針對更多免疫抑制相關靶點的早期候選產品，這些靶點在廣泛的實體腫瘤中表達。我們希望將這些早期候選產品與我們現有的流水線候選產品結合使用。

雙表位IO102-IO103

我們的主要候選產品IO102-IO103結合了我們的兩種全資擁有的新型免疫療法IO102和IO103，它們分別針對表達IDO和PD-L1的細胞而設計。IDO和PD-L1通常在多種實體腫瘤中表達異常和過度表達，導致機體在TME內的自然促炎抗腫瘤反應受到抑制。通過將IO102和IO103結合在一個治療方案中，我們的目標是在腫瘤方面提供協同效應。我們目前正在進行IO102-IO103治療晚期黑色素瘤的第三階段潛在註冊試驗，即IOB-013/KN-D18試驗，與Pembrolizumab聯合使用。

IO102含有單一的IDO衍生的多肽序列，旨在結合和激活IDO特異性T細胞，以對抗TME中IDO表達的細胞。這與旨在通過抑制IDO途徑來治療腫瘤的小分子IDO抑制劑形成了鮮明對比。IO103含有單一的PD-L1衍生肽，旨在結合和激活PD-L1特異性T細胞對抗PD-L1表達細胞。這與PD-1/PD-L1抗體形成對比，PD-1/PD-L1抗體旨在通過阻斷PD-1與其配體之間的相互作用來對抗T細胞抑制。通過激活IDO和PD-L1激活的T細胞，IO102-IO103被設計成直接殺死免疫抑制細胞，包括TME內的腫瘤細胞和遺傳穩定的細胞，並減少TME內的免疫抑制，以提供臨牀上有意義和持久的抗腫瘤反應。

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下圖顯示了我們假設的T-Win候選產品與表達IDO的細胞和其他臨牀測試的IDO抑制劑之間的不同方法。

2020年12月14日，FDA根據MM1636 1/2期臨牀試驗的數據，批准了IO102-IO103與培溴利珠單抗聯合治療無法切除或轉移性黑色素瘤患者的BTD。BTD使我們能夠徵求FDA的指導，以快速生成支持批准所需的臨牀證據。MM1636試驗是一項由研究人員發起的單臂1/2期試驗，對象是30名接受IO102-IO103和nivolumab治療的轉移性黑色素瘤的抗PD-1/PD-L1初治患者。在這項試驗中，研究人員最初觀察到的ORR為80%(30名患者中有24名)；然而，在24名觀察到反應的患者中，有兩名在隨後的放射學確認之前進展，這導致確認的ORR為73%。此外，根據RECIST 1.1的定義，47%的患者實現了CR，即完全消除了他們的腫瘤。根據使用nivolumab和IO102-IO103的17%的中止率，我們認為這項試驗的數據表明患者的耐受性是可管理的。此外，我們還觀察了有反應的患者治療後CD3/CD8 T細胞向腫瘤部位的滲透，並在相關生物標誌物數據中檢測到治療後腫瘤中IO102+IO103特異性T細胞，並對此進行了分析。我們目前正在招募IO102-IO103的第三階段潛在註冊試驗，IOB-013/KN-D18試驗，與Pembrolizumab相結合。第三階段的試驗還包括安全試車。

在外周血單個核細胞(PBMC)和腫瘤部位發現IO102-IO103特異性T細胞。

黑色素瘤

IO102-IO103目前正在IOB-013/KN-D18中進行測試，用於治療不能切除或轉移性(晚期)黑色素瘤的幼稚患者。無法切除的轉移性黑色素瘤是一種嚴重的、危及生命的疾病，有着明顯的未得到滿足的醫療需求。根據美國癌症協會的數據，2023年在美國，預計將有大約10萬名患者被診斷為黑色素瘤，約8000人將死於黑色素瘤。皮膚黑色素瘤的發病率正在增加，如果不進行治療，晚期黑色素瘤(無法切除或轉移)是致命的。根據Ascierto(JAMA Oncology 2019)、Robert(New England Journal Of Medicine 2019)和Larkin(New England Journal Of Medicine 2019)的研究，無論BRAF突變狀態如何，IV期黑色素瘤患者(未經治療)的中位OS在37-39個月之間，五年OS約為40%-50%。抗PD-1單藥治療可導致約43-51%的五年OS，而抗CTLA-4和抗PD-1聯合治療可使五年OS增加約52%，但與

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相當大的毒性。因此，對於能夠在不顯著增加毒性的情況下增強抗PD-1療效的改進的聯合療法，顯然存在着尚未得到滿足的需求。

護理標準的歷史與現狀

在歷史上，對晚期黑色素瘤患者進行化療，無論是否使用幹擾素-α或IL-2，結果都是有限的。儘管在過去的十年裏，隨着許多新藥的批准，晚期黑色素瘤的治療有所改善，但目前的護理標準對許多患者並不起作用。根據MAIO(臨牀腫瘤學雜誌2015)和Garbe(腫瘤學家2011)的説法，在這些治療方法可用之前，晚期黑色素瘤患者的中位生存期約為10個月。根據羅伯特(《新英格蘭醫學雜誌2019》)和拉金(《新英格蘭醫學雜誌2019》)的研究，根據目前的護理標準，無論BRAF突變狀態如何，晚期黑色素瘤患者目前的長期生存期至少為37至39個月。

目前批准的新型代理商可分為兩大類：

以下是治療不可切除或轉移性黑色素瘤以及患有或不伴有BRAF突變的晚期黑色素瘤患者的推薦一線治療方案：

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表1a：目前批准的某些免疫療法和靶向製劑

沒有進行面對面的試驗。

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表1b：選定的第三階段試驗更新-美國臨牀腫瘤學會(ASCO)2022

對於攜帶BRAF V600突變的腫瘤患者，治療選擇是MAPK或CI治療。交叉試驗比較表明，聯合應用MAPK或BRAF加MAPK(MEK)的有效率高於順鉑。交叉試驗比較的數據表明，對順鉑的反應起效較慢，但更持久。對於同時接受這兩種治療的患者，標準護理指南建議選擇順鉑作為一線治療。腫瘤進展不快且不會立即威脅重要器官功能的患者，應首先考慮順位治療，為後續的治療保留MAPK。然而，美國臨牀腫瘤學會的指南並沒有建議對BRAF野生型(WT)無法切除和轉移性皮膚黑色素瘤的患者進行特定的治療順序。

由於ipilimumab/nivolumab聯合治療的毒性更大，醫生必須在對臨牀活性和潛在的嚴重毒性進行徹底評估後，決定是聯合治療還是單劑抗PD-1抗體治療。因此，我們認為，對於晚期黑色素瘤患者來説，需要新的抗PD-1聯合治療，以改善總體預後。

我們正在開發IO102-IO103，用於潛在治療晚期晚期黑色素瘤患者，他們是CI單一療法的候選者，無論PD-L1表達和BRAF突變狀態如何，快速進展的疾病患者除外。我們還計劃測試IO102-IO103作為手術前使用的新輔助劑，然後在手術後輔助治療，在黑色素瘤患者中，在籃子試驗中，IOB-032試驗，具有多種實體腫瘤適應症。

一線環境下IO102-IO103雙表位的研製

摘要

MM1636試驗評估了IO102-IO103與抗PD-1單抗nivolumab在30名抗PD-1單純、一線轉移性黑色素瘤患者中的聯合應用。以下是MM1636試驗的簡要總結：

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MM1636隊列A試驗設計和患者特徵

MM1636試驗包括A、B和C三個隊列，每個隊列內均為1/2期單臂、單中心試驗，主要目的是研究安全性和可行性，次要目的是研究免疫原性，第三目的是研究臨牀療效。儘管該試驗的規模被認為足以評估安全性，但作為一項單一的ARM試驗，MM1636試驗的設計並不是為了提供關於其臨牀療效終點的統計上顯著的結果。MM1636名試驗患者接受IO102-IO103與nivolumab聯合治療長達47周，之後根據通常的指南繼續接受nivolumab治療。治療包括100微克IDO LONG、100微克PD-L1 LONG 1、25微升二甲基亞碸(DMSO)、475微升磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)和500微升蒙太尼。治療兩週一次，共6周，然後每4週一次，共41周。患者在一年內或直到病情進展或發生不當的不良事件時，最多接受15次治療。根據批准的黑色素瘤標籤給予nivolumab(每兩週3毫克/公斤，最多兩年)。由於IO102-IO103的臨牀前數據支持我們的IDO和PD-L1靶向候選藥物IO102和IO103的聯合作用，MM1636試驗不是為了評估每個成分抗原的單獨作用而設計的。

對MM1636試驗隊列A中包括的30名抗PD-1單純轉移性黑色素瘤患者的表2中的患者基線特徵的回顧表明，大多數患者有一個或多個不良預後因素；43%的PD-L1陰性，60%的內臟轉移疾病(M1c)和37%的高LDH。這些預後不良因素的出現頻率表明，患者羣體沒有受到預後良好患者的特定選擇，因為基線特徵與其他試驗中的基本特徵基本相似。

表2：MM1636隊列A-患者特徵

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耐受性

在MM1636試驗隊列A中，77%的患者制定了不良事件通用術語標準(CTCAE)1級和2級注射部位反應，通常表現為一過性不良事件；77%的注射部位壓痛、63%的肉芽腫、23%的紅腫、13%的疼痛、13%的瘙癢和3%的肌肉疼痛，最可能與輔助劑Montanide有關。兩名患者分別在注射8次和11次後停止治療，原因是肉芽腫、壓痛和疼痛限制了日常生活中的器質性活動。其他CTCAE 1-2級不良反應包括皮疹(47%)、乏力(47%)、關節痛(30%)、腹瀉(30%)、噁心(23%)、澱粉酶升高(20%)、皮膚乾燥(27%)、瘙癢(27%)、輸液反應(17%)、口乾(17%)和肌肉疼痛(17%)。

共有5名患者(17%)經歷了高度不良事件(3-5級)；4名患者(13%)經歷了3-4級的CTCAE不良反應，1名患者出現了3級斑丘疹，1名患者出現了3級腎上腺功能不全，2名患者出現了3級關節痛。1例因尿毒症合併多器官功能衰竭和嚴重低鈉血癥死亡(CTCAE5級)。此外，患者還經歷了多個不良反應，包括3級結腸炎、2級肺炎、3級關節痛、2級血管炎和2級尼伏魯單抗引起的輸液過敏反應。患者死亡時有心肌炎症狀，肌鈣蛋白I水平升高，牀邊超聲心動圖顯示射血分數為15%，基線時為60%。心肌炎從未被病理證實。所有導致停止治療的不良反應都被調查者認為與nivolumab有關。與治療相關的不良事件導致停用nivolumab和IO102-IO103的比率為17%。

隊列A中的應答率

MM1636試驗的結果顯示，截止日期為2023年1月5日，ORR為80%(95%可信區間；62.7-90.5%)。在24名有反應的患者中，有兩人在隨後的放射學確認之前進展，因此確認的ORR為73.3%(95%可信區間；54.1%至87.7%)。CRR為50.0%(95%CI：31.3%~68.7%)。

表3：調查員評審的客觀答覆率

獨立的外部放射學評論

為了證實研究人員評估的療效，臨牀反應數據通過盲目的獨立外部審查得到驗證。這是在較早的截止日期(2020年1月)進行的，報告的ORR為76.7%(CI：57.7%-90.1%)，其中50.0%達到CR，26.7%達到部分緩解(PR)，3.3%病情穩定。

與丹麥國家轉移性黑色素瘤數據庫(DAMMED)中當代抗PD-1治療患者的比較

為了通過事後探索性分析解決關於治療效果的潛在試驗偏差，MM1636試驗中的患者與丹麥黑色素瘤數據庫(DAMMED)中的患者進行了匹配，該數據庫是一個以人羣為基礎的數據庫，回顧地收集了丹麥轉移性黑色素瘤患者的數據。

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來自MM1636試驗的患者的ORR顯著高於歷史對照組，這表明聯合治療方法觀察到的高應答率和長期有效不太可能是由於患者選擇偏差。

隊列A中個別患者的腫瘤縮小情況

圖6顯示了靶病變與基線相比的百分比變化。影響是二元的，因為患者要麼有反應(30人中有24人)，要麼有進展(30人中有6人)。無一例病情穩定(SD)。這些圖標描述了黑色素瘤的風險因素。在有淋巴結轉移的患者中，顯示CR的綠色條表示腫瘤沒有100%縮小，因為淋巴結不會消失，但大小正常。100%的藍條表示靶區病變消失，而一些非靶區病變可能仍基於RECIST 1.1。定義。30名患者中有6名進展(紅條)。

圖6：MM1636隊列A-顯示目標病變大小最佳百分比變化的瀑布圖

CR=完全緩解，PR=部分緩解，PD=進展性疾病

隊列A中個體患者的反應時間和持久性

圖7中的游泳者圖顯示了個體患者水平的數據，包括PR、CR、PD和死亡的開始。此外，有持續反應的患者用箭頭標記。大多數獲得CR的患者有一個或多個高危因素(用圖標標記)，如PD-L1陰性腫瘤表達、M1c分期/內臟轉移和高LDH指示嚴重疾病。截至2023年1月5日截止日期，10名患者的反應仍在進行中(用箭頭表示)。

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在最初治療15個月後觀察到CRS，截至2023年1月5日截止日期，CRR已提高到50%，因為最新納入的患者至少隨訪30個月。我們認為這些數據表明大多數患者的反應質量良好，反應深刻而持久(圖8)。

在MM1636試驗中，截至2023年1月5日截止日期的中位有效時間(DOR)為27個月，在22名經放射學證實有效的患者中，有20名患者的有效時間超過182天，持久有效率為66.7%(20/30)。(圖7和圖8)。
 

圖7：MM1636隊列A-持久性和深化響應

CR=完全緩解，PR=部分緩解，PD=進展性疾病

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圖8：MM1636隊列A-響應持續時間

隊列A中個體患者隨時間推移的腫瘤縮小和反應持久性

在MM1636試驗中，反應的快速開始、隨時間加深的反應和反應的持久性顯示在針對個別患者的蜘蛛圖中。綠線、藍線和紅線分別表示CR、PR和PD。在用紅線標記的第一個成像時間點(12周)，30名患者中只有6人經歷了進展性疾病(圖8)。

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圖9：MM1636隊列A--隨着時間的推移，目標病變與基線的變化

A隊列患者的無進展生存(PFS)

中位隨訪時間為49.8個月(圖10)，中位PFS為25.5個月。

圖10：MM1636隊列A-無進展生存

+已審查；虛線顯示95%的置信度限制

總體生存(OS)

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中位隨訪時間為49.8個月，中位OS仍未達到(圖11)。

圖11：MM1636隊列A-總體生存

+ 審查；虛線顯示95%的置信度限制

1/2期相關數據

來自MM1636試驗的相關生物標記物數據支持IO102-IO103在接受治療的患者中的作用機制，基於以下觀察：

表4：IO102(IDO)和/或IO103(PD-L1)的治療特異性T細胞應答

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圖12：治療後在TME中檢測到IO102-IO103擴增T細胞克隆的頻率增加。

圖中顯示了一例CR患者治療前後IO102-IO103特異性TCR重排的累積頻率。

圖13：在有反應的患者中，治療誘導的T細胞對TME的滲透增加，免疫效應增強

(A)在1例CR患者(PD-L1陰性，LDH高，BRAF WT，M1c)，治療前腫瘤切片免疫組化(IHC)分析顯示浸潤性T細胞(左側)增加了3倍以上，其中大多數是抗原陽性(PD-1/LAG-3/T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域含蛋白3(TIM-3)陽性)CD8 T細胞(右側)。(B)伴隨着效應T細胞激活的特徵增加，伴隨而來的是促腫瘤基因的減少。

MM1636隊列B

研究對象為2019年5月至2022年9月間接受抗PD-1治療的轉移性黑色素瘤患者10例。對MM1636試驗隊列B中的10名難治性(抗PD-1治療)黑色素瘤患者的患者基線特徵的回顧顯示，所有患者都患有BRAF野生型腫瘤，50%

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具有可用PD-L1狀態(n=8)的是PD-L1

截至2023年1月5日的數據截止日期，所有患者都因疾病進展而退出試驗治療。被認為與nivolumab有關的最常見的不良事件是CTCAE 1-2級疲勞(30%)、噁心(30%)和皮膚乾燥(30%)。40%的患者出現局部注射部位反應。

就療效而言，最好的總體反應是2例(20%)患者病情穩定，8例患者病情進展。MOS為16.7個月，MPFS為2.4個月。

總而言之，在這項研究中納入隊列B的PD-1難治性患者對治療沒有反應，我們認為這表明我們的疫苗在一線轉移性黑色素瘤患者中效果最好，正如我們在此設置中預期的那樣。

IO102-IO103雙表位的潛在機會

肺癌

根據美國癌症協會(ACS)的數據，肺癌是癌症死亡的主要原因。肺癌的兩種主要類型是非小細胞肺癌和小細胞肺癌。非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，約佔所有病例的84%。根據美國癌症協會的數據，高度晚期、轉移性(IV期)肺癌患者的五年存活率估計為6%。預計NSCLC市場在2021年將產生285億美元的收入，到2026年將增長到480億美元。

在不顯著增加毒性的情況下，有大量未得到滿足的改進聯合療法的需求，以增強抗PD-1的療效。直到最近，對轉移性非小細胞肺癌患者的標準護理是以鉑為基礎的化療。最近，抗PD-1治療，如pembrolizumab，無論加或不加化療，改變了轉移性非小細胞肺癌一線治療的標準做法。根據Mok(《柳葉刀》2019)和Gandhi(2018年新英格蘭醫學雜誌)的研究，在既往未經治療且PD-L1表達達到或超過50%的轉移性非小細胞肺癌患者中，單用培溴利珠單抗治療的OR率為39%，而培溴利珠單抗聯合化療的OR率為61%。在高PD-L1的患者中，大約40%的患者在接受培溴利珠單抗治療30個月後仍活着。在低PD-L1的患者中，大約45%的患者在接受培溴利珠單抗加化療的24個月時仍活着。

從我們第一代IDO化合物IO101的第一階段試驗中觀察到的結果為我們的IO102-IO103開發戰略提供了基礎支持。我們已經開始開發IO102-IO103加抗PD-1用於PD-L1高表達的轉移性實體瘤的一線治療。非小細胞肺癌是我們IOB-022籃子試驗的適應症之一。

第一代IDO化合物

LU1006是一項由研究人員發起的第一階段單臂人體試驗，主要目的是調查安全性，次要目標是調查免疫原性，第三目標是調查經過大量預處理的人類白細胞抗原A2(HLAA2)陽性非小細胞肺癌患者的臨牀益處。標準治療包括化療和靶向治療，患者病情穩定。這項試驗是與在現場接受標準護理和化療且HLAA2陰性的患者進行的非隨機比較。15例患者皮下注射IO101，劑量為900微升蒙太尼和咪喹莫特軟膏。平均療程為7.9個月(95%可信區間：4.6~11.3)。

耐受性

在90%的患者中，CTCAE分級為1-2級，觀察到短期的局部注射部位反應(即發紅、腫脹或瘙癢)。用類固醇軟膏進行局部治療可以消除症狀。15名NSCLC患者基線時出現高頻率的疲勞、呼吸急促、咳嗽和咯血。這些被認為可能與潛在的肺癌有關。觀察到噁心和頭痛與腦轉移的發展有關，而消化不良、腹痛和腹瀉可能與治療有關，因為IDO在胃腸道的上皮細胞中表達(表5)。接受IO101單一治療的15例患者均未觀察到3級或更高的AEs。

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表5：按CTCAE等級劃分的不良事件頻率

臨牀益處

臨牀益處被定義為在治療開始後至少8.5個月內的OR或SD，對應於至少9次注射和至少3次連續CT掃描顯示SD。根據這一定義，15名患者中有7名(47%)有臨牀益處。1例患者在治療15個月後獲得PR(ORR為7%)，6例患者獲得SD(40%)。

生死存亡

無進展生存(PFS)如下圖14所示。“被審查”代表的是那些沒有疾病進展而存活下來的患者。中位PFS為5.2個月。接受IO101治療的15名患者的總生存期為26個月，而接受醫院標準治療(包括化療和靶向治療)的患者的總生存期為8個月。這些觀察結果為我們的IO102-IO103發展戰略提供了基礎支持。

圖14：IDO單一療法--無進展生存

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圖15：IDO單一療法--總體存活率

長期隨訪

根據Kjeldsen(2018)的説法，15名患者中有3名在5年的隨訪中仍然活着，相當於6年的總存活率為20%。兩名患者連續五年每月注射(56次注射)。其中一名患者在第一次注射後15個月出現PR，並仍在PR中，沒有隨後的其他抗癌治療。

另一名患者在基線時有腹膜後淋巴結的孤立性遠處轉移，在治療過程中恢復正常。所有研究中的CT掃描都沒有復發的跡象。治療耐受性良好，最長可達五年，沒有登記長期不良反應。第三位長期存活的患者在11個月後因帕金森病停止治療。下面的圖表顯示了接受研究藥物的患者的反應持續時間。

圖16：IDO單一療法-反應持續時間

第二代IDO化合物(IO102)

我們的第二代IDO化合物IO102在一項完全招募、開放標籤、隨機的1/2期試驗中進行了測試，該試驗與培溴利珠單抗(A組)或培溴利珠單抗聯合化療(B組)作為轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療藥物。該試驗有第一階段的安全磨合，第二階段是隨機的(圖17)。初級階段

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目的是研究IO102作為照護標準與照護標準的補充的安全性和有效性。主要終點是安全性和ORR。次要終端包括OS、PFS和生物標誌物。

圖17：IO102-012試驗設計

這項試驗是作為與默克公司臨牀合作的一部分進行的。臨牀試驗由IO Biotech贊助，默克公司為試驗提供pembrolizumab。默克和IO Biotech共同擁有研究結果的權利。IO Biotech將維護IO102的全球商業權。

以下是對進入研究第二階段的患者的最新分析結果，數據截止日期為2021年8月11日。在此數據截斷時，共有110名患者納入試驗，其中109人接受了治療。A、B期各6例，試驗組A1組32例，對照組A2組16例，試驗組B1組33例，對照組B2組17例，治療16例。

在數據截止點，根據RECIST 1.1的定義，試驗組2期隊列A患者的ORR為46.9%，對照組為43.8%。在第二階段隊列B中，試驗組患者的ORR為36.4%，對照組為52.9%。

在IOB-022試驗的非小細胞肺癌部分，我們計劃研究PD-L1≥表達50%的患者IO102-IO103。

耐受性概況

提供的耐受性簡介適用於在IO102-012第二階段進入並接受治療的患者(安全人羣)：

表6彙總了截至2021年8月最新數據截止日報告的企業實體。

所有患者(100%)，無論治療分配如何，都至少有一次治療緊急不良事件(TEAE)。

隊列A(PD-L150%)：在試驗組(A1)和服用培溴利珠單抗(A2)的患者中，81%的患者至少有一次治療與AE有關。A1組有69%的患者有與IO102相關的不良反應。與培溴利珠單抗治療相關的不良反應的相應數字在兩個手臂上都是79%。嚴重不良反應(SAE)發生率分別為41%和31%，相關治療相關不良反應發生率分別為9%和0%。有53%和63%的患者報告了高級別的AEs(CTCAE3-4級)，分別有6%和13%的患者因TEAEs而停止任何治療。致死性(5級)不良反應發生率分別為3%和6%。

隊列B(PD-L150%)在試驗組(B1)和接受培溴利珠單抗和化療(B2)的患者中，97%的患者至少有一次治療與AE有關。在B1組中，67%的患者有與IO102相關的不良反應。與培溴利珠單抗相關的不良反應治療的相應數字在兩個手臂上都是82%。嚴重不良反應(SAE)發生率分別為42%和56%，相關不良反應發生率分別為18%和31%。高級別不良反應(CTCAE3-4級)的發生率分別為73%和94%，其中33%和19%的患者因不良反應而停止任何治療。致死性(5級)不良反應發生率分別為9%和0%。

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表6：不良事件摘要，隊列A和B，第二階段

高級別不良反應(CTCAE 3級或以上，包括致命性)的分佈如下所示。

隊列A(PD-L150%)A1隊列(實驗性，N=32)中最常見的高級別不良反應是感染，佔18.8%，其次是血管疾病，佔15.6%。在A2組(對照組，N=16)，最常見的高級別AE是25.0%的患者報告的感染和感染。

隊列B(PD-L1在隊列B1(試驗組，N=33)中，最常見的高級別不良反應是血液和淋巴系統疾病，在B2組(對照組，N=16)中，39.4%的患者有血液和淋巴系統疾病，62.5%的患者有血液和淋巴系統疾病。

當將A組和B組的實驗治療與對照治療進行比較時，安全性數據似乎基本相似，這表明與對照組相比，不良事件的頻率或嚴重程度沒有增加。

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表7.1：AES至少5%的患者/隊列為3級(2期)

經歷過的不良事件進入第一階段的5%的患者提供如下(數據截止日期2021年3月12日)。

表7.2：AES至少5%的患者/隊列為3級(1期)

頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)

SCCHN包括口腔、口咽、下嚥和喉癌，是世界上最常見的腫瘤類型之一。在美國，每年預計有超過66,600名患者發生口腔癌、口咽癌、下嚥癌和喉癌，預計有超過14,600人死亡。局部區域SCCHN的治療具有治療意圖，但代價是功能受損和局部區域復發或轉移性疾病。

根據Vermorken(新英格蘭醫學雜誌，2008年)的説法，對於不能接受局部治療的復發或轉移性(R/M)疾病的標準一線治療是十多年來的西妥昔單抗，一種抗表皮生長因子受體(EGFR)抗體，加上鉑和5-氟尿嘧啶化療(極端方案)，提供大約10個月的最低生存時間，並與大量不良事件有關。

根據Burness(《柳葉刀》2019)，在KN-048第三階段臨牀試驗中，聯合陽性評分(CPS)>1%的患者MOS為12.3個月，CPS>20%的患者為14.9個月，而Extreme方案分別為10.7個月和10.3個月。在整個人羣中，使用培溴利珠單抗加化療的MOS為12.3個月，而使用Extreme的為10.7個月。基於上述，培溴利珠單抗聯合鉑和5-氟尿嘧啶是合適的一線治療方案。

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R/M SCCHN聯合培溴利珠單抗治療PD-L1陽性復發或轉移性SCCHN是合適的一線治療方案。與Extreme相比，Pembrolizumab加或不加化療並未改善ORR。Pembrolizumab的ORR在17%到23%之間，而Extreme的ORR在35%到36%之間，這取決於CPS。

很大一部分癌症患者對免疫調節劑沒有反應，不管PD-L1的表達如何，可能是因為腫瘤抵抗免疫攻擊的機制。根據Burness(Lancet 2019)的數據，一線R/M SCCHN的兩年OS從38%到27%不等，有待CPS。因此，在不增加毒性的情況下，有大量未得到滿足的改進聯合療法的需求，以增強抗PD1的療效。

除了抗PD-1外，對SCCHN免疫狀況的研究為測試針對其他免疫調節途徑的藥物提供了強有力的理由，如IDO和精氨酸酶，無論是作為單一療法還是與其他療法聯合使用。

頭頸部癌症市場預計在2021年產生30億美元的收入，預計到2026年將增長到58億美元。

正在進行的和計劃中的由研究人員發起的試驗將提供我們可以在我們自己的IO102-IO103開發中使用的經驗。有關這些試驗的更多細節，請參閲“-其他一線適應症和新佐劑及佐劑設置的其他試驗”。

新型佐劑/佐劑環境下雙表位IO102-IO103的研製

比利時聖呂克醫院正在進行的一項由研究人員發起的試驗(HN1901)正在測試單表位(IO102和IO103)和後來的雙表位(例如IO102-IO103)作為新輔助治療(手術前)對TME的影響，這是一項針對可切除SCCHN患者的隨機2期傘狀試驗。治療是短期的，每週最多注射3-4次，患者隨機對照不治療(手術前觀察作為護理標準)。

主要目的是評估注射後血液中T細胞表位的特異性反應，次要目標包括所測試表位的安全性、耐受性和抗腫瘤效果。翻譯研究也將被調查(見下文表10)。截至2021年8月的數據截止日期，有7名患者參加了HN1901試驗-4名患者在IO102單表位治療組，3名患者在對照組(手術前不接受治療)。接受IO102治療的四名患者總共有五個原發腫瘤。在這些腫瘤中，兩個腫瘤從中等免疫核心變為高免疫核心，這是衡量身體免疫細胞包圍和進入腫瘤的程度的指標，兩個腫瘤保持不變，一個腫瘤免疫核心降低。在對照組中，兩名患者保持穩定的免疫評分，一名患者的免疫評分從高到中等。在IO102治療組中，只記錄了與CTCAE 1級相關的不良事件。沒有與研究藥物相關的嚴重不良反應的報道。沒有觀察到標準治療因副作用而延誤。在接受IO102治療的患者中，擴散成像分析顯示有兩名患者的中位表觀擴散係數(MADC)在治療後下降(-11%和-14%)，但一名患者沒有下降。對照組中有一名可評估的患者在MADC方面沒有變化。IO102治療組中的一名患者和對照組中的兩名患者沒有進行擴散成像分析。

另一項由研究人員發起的SCCHN試驗計劃在美國的一個學術地點進行。這項試驗將研究雙表位(IO102-IO103)聯合抗PD-1作為新的輔助治療在SCCHN患者手術前和術後的輔助治療。

尿路上皮性膀胱癌

UBC是一種常見的惡性腫瘤，預計到2021年，美國將有近8.4萬名患者患有UBC。預計2021年它將造成約17,200人死亡。在絕大多數患者中，腫瘤屬於移行細胞亞型。與其他惡性腫瘤類似，如果早期診斷，UBC的存活率很高(>90%)；然而，即使是區域性擴散也會導致五年存活率下降到50%以下。在美國，大約75%的新診斷的膀胱癌病例是早期和非肌肉浸潤性疾病。低級別Ta病變和高級別T1病變複發率相似，接近50%；然而，高級別T1病變比Ta病變有更高的進展機會。

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雖然大多數接受膀胱癌治療的患者預後良好，但非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)是一組異質性疾病，風險分層對於進一步預測和指導治療非常重要。已經做出了多種努力來對患者進行風險分層，NMIBC通常被分為低風險、中等風險和高風險(T1、高級別Ta或原位/Tis癌)組(表8)。儘管卡介苗(BCG)仍在繼續治療，但高危人羣在第一年的復發風險超過30%，在第五年的復發機會超過50%。此外，高危患者的疾病進展率接近20%。經歷疾病進展的患者通常必須接受根治性膀胱切除術，這是一種具有高死亡率的侵入性手術。

阿替唑單抗和培溴利珠單抗都被批准為轉移環境中的一線藥物，而阿維盧單抗則被批准為一線化療後的維持劑。Pembrolizumab還具有BCG治療無效的NMIBC的適應症，如前所述。因此，靶向PD-L1通路是治療膀胱癌的一種臨牀有效策略，包括在NMIBC、卡介苗無反應的情況下。

表8：美國泌尿外科協會(AUA)對非肌肉浸潤性膀胱癌的風險分層

*在每個風險層次中，個別患者可能或多或少有可能影響護理的令人擔憂的特徵。

膀胱癌市場預計在2021年產生23億美元的收入，預計到2026年將增長到93億美元。
 

正在進行的和計劃中的由研究人員發起的試驗將提供我們可以在我們自己的IO102-IO103開發中使用的數據。有關這些試驗的更多細節，見下文表10和表11。

新佐劑/佐劑設置的臨牀進展

除了一線轉移性癌症適應症外，我們還計劃研究在治療性手術前後作為新輔助/輔助治療使用的IO102-IO103雙表位。我們計劃進行一項2期籃子試驗，即IOB-032試驗，這將使我們能夠在抗PD-1/PD-L1樸素環境下研究多種實體腫瘤適應症。

我們計劃的籃子試驗將調查IO102-IO103與抗PD 1在以下每個適應症中的安全性和有效性：

我們計劃首先在第二階段擴大樣本規模，如果觀察到足夠強的療效信號，並且耐受性數據與之前的臨牀試驗基本一致，則進入第三階段試驗。

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圖18：臨牀發展示意圖

其他一線適應症和新佐劑和佐劑設置的額外試驗

在抗PD-1單抗療效有限或耐受性和毒性問題有限的各種癌症環境中，存在多種潛在的適應症擴展機會。IDO和PD-L1在許多其他實體腫瘤適應症中都高度表達，其中抗PD-1-mAb也被批准。因此，我們相信，IO102-IO103雙表位候選產品與抗PD-1-MAb聯合使用的潛力遠遠超出了晚期黑色素瘤的一線治療--既作為一線治療，也作為新的輔助(術前)/輔助(術後)治療。一系列由研究人員發起的試驗已經完成，其他試驗正在進行中，這些試驗將為我們自己的發展提供信息。這些試驗的安全數據包含在下表中。

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表9：已完成的Investigator發起試驗的不良事件摘要

下表總結了臨牀研究人員報告的不良事件：

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表10：持續調查人員發起的試驗

此外，下表描述了目前計劃的由調查員發起的試驗。

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表11：計劃調查員發起的試驗

上文表10和表11所列的臨牀試驗是由研究人員發起的試驗，因此我們無法控制此類試驗的時間。

IO102(IDO)

IO102是我們全資擁有的新型候選產品，包含單一的IDO衍生多肽序列，旨在結合和激活IDO特異性的人類T細胞。這不同於小分子IDO抑制劑，如epacadostat，後者旨在阻止細胞上IDO的表達。IO102是我們研究的第二代IDO療法。我們研究的第一種IDO療法IO101是一種在轉移性非小細胞肺癌患者的1期試驗中研究的9氨基酸多肽。IO101多肽是一種人類白細胞抗原A2限制性CD8+T細胞表位。IO102包括IO101編碼的原始CD8+T細胞表位，但也包含額外的CD8+T細胞表位以及CD4+T細胞表位。

IO102在隨機第1/2期試驗中與培布羅利珠單抗聯合用於轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療的臨牀試驗測試已經完成。

IO102的臨牀研究進展

如上所述，我們的第二代IDO化合物IO102目前正在一項開放標籤的隨機1/2期試驗中進行測試，該試驗與Pembrolizumab聯合使用，並將其作為轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療藥物。IO102的繼續開發將與IO103一起進行，並可能與IO112和其他抗原一起作為多抗原方法的一部分。

IO103(PD-L1)

IO103是我們全資擁有的新型候選產品，包含一種PD-L1衍生多肽，旨在結合和激活PD-L1特異性人類T細胞。

PD-1及其配體PD-L1是重要的免疫調節途徑。PD-1和PD-L1之間的相互作用負向調節T細胞的增殖和細胞因子的產生。因此，癌症上調PD-L1以逃避宿主免疫系統，PD-L1的表達與腫瘤侵襲性增加和預後不良相關。PD-L1在血液系統腫瘤和實體瘤中的表達已有報道。

IO103是在一項單臂第二階段試驗中測試的，評估IO103作為單一療法治療皮膚基底細胞癌(BCC)的效果。

IO103的臨牀研究進展

IO103是在一項小型的、專注於作用機制的2a期試驗中進行的，試驗對象為10名可單獨切除的基底細胞癌患者。IO103之前已經在多發性骨髓瘤和陰燃骨髓瘤患者的首次人體研究中進行了研究(上面的表9和10)。本研究的主要目的是探討基底細胞癌患者經IO103治療後，靶病變的客觀和相對(%)減少，以及其耐受性和免疫原性。

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10例可切除的基底細胞癌患者接受了最多9次注射治療。在每個試驗中觀察到的不良事件都是1-2級，這些1-2級不良事件大多是注射部位的反應。一名患者在納入試驗前有因濕性年齡相關性黃斑變性而視力下降的病史。這一不良事件被認為與IO103的治療無關。

表12：按CTCAE等級和頻率分列的不良事件

所有患者都在T細胞和皮膚浸潤性淋巴細胞中表現出多肽特異性免疫反應。IO103的繼續開發將完全作為雙表位候選IO102-IO103的一部分，並可能與我們的抗原或多抗原開發相結合的其他雙表位候選。

IO112(精氨酸酶1)

IO112是我們全資擁有的新型候選產品，包含一種精氨酸酶1衍生的多肽，旨在結合和激活精氨酸酶1特異性的人類T細胞。IO112旨在針對識別精氨酸酶1表位的T細胞，精氨酸酶1是一種免疫調節酶，在與高水平MDSCs相關的難以治療的腫瘤中高度表達，包括結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌以及胰腺癌和卵巢癌。

精氨酸酶1通過分解和限制精氨酸的可獲得性來參與免疫調節，精氨酸是免疫效應細胞生存和生長所必需的氨基酸。免疫抑制細胞如髓系來源的抑制細胞和耐受性樹突狀細胞過度產生精氨酸酶是一種公認的腫瘤逃逸機制。在幾種實體腫瘤類型的腫瘤和免疫細胞上檢測到精氨酸酶水平升高。

臨牀前發展

IO112旨在選擇性地結合並激活癌症患者自身的T細胞，以攻擊表達精氨酸酶1的靶細胞。激活後，T細胞會分泌促炎細胞因子，如干擾素和腫瘤壞死因子從而有助於微環境的免疫調節。

在多種表達精氨酸酶1的腫瘤模型中觀察到了小鼠精氨酸酶1肽療法(MIO112)的免疫治療活性。精氨酸酶1處理導致精氨酸酶1+細胞減少，T細胞增加流入TME。這種治療方法增強了抗PD-1抗體治療在結腸腺癌模型MC38中的抗腫瘤效果。

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圖19：精氨酸酶1治療小鼠結腸癌模型

精氨酸酶1治療和apd-1治療相結合的治療在小鼠結腸癌模型MC38(A)中產生協同反應。在該模型中，mIO112治療(與APD-1聯合使用)導致免疫細胞流入TME的增加，同時促進M1巨噬細胞(B)的濃縮。在另一種模型(纖維肉瘤，MCA205)中，觀察到精氨酸酶1治療(以卵清蛋白(OVA)作為無關肽對照)治療的小鼠TME中T細胞內流增加(CD3染色)和精氨酸酶1表達細胞減少(C)。

IO112的臨牀研究進展

我們希望探索的下一個適應症是難以治療的癌症，因此，在哥本哈根大學進行的研究人員發起的試驗中，ARG-1在精氨酸酶陽性實體瘤患者中進行了單臂首例人類1期試驗。這是一項探索性的安全性研究，以確定該產品是否可以與IO102-IO103一起發展，或者作為其他多抗原方法的一個組成部分。

從長遠來看，我們正在考慮研究我們的候選產品，用於治療通常表達高水平精氨酸酶的腫瘤，如結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌。這些都是巨大的適應症，具有重大的未得到滿足的醫療需求和巨大的商業潛力。

臨牀前化合物

除了IO102、IO103和IO112之外，我們正在評估我們認為有潛力用於實體腫瘤的其他潛在靶點。我們在臨牀前開發的所有化合物都針對有充分證據的免疫抑制分子，這些分子在TME中廣泛的腫瘤中過度表達。與正常組織相比，這些靶點在腫瘤上有不同的表達，並涵蓋了多種癌症適應症。例如，我們正在評估一種使用轉化生長因子衍生多肽(IO170)的新型免疫調節癌症療法在小鼠腫瘤模型中的潛在抗腫瘤效果。轉化生長因子是免疫抑制的關鍵分子之一，在TME中不僅由癌細胞產生大量的轉化生長因子，而且由抑制和調節細胞產生。

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協作

與赫列夫大學醫院(赫列夫)達成協議

與Herlev簽訂的期權協議

我們已經與丹麥的Herlev簽訂了一系列協議，授予我們獲得與我們的項目相關的某些知識產權的選擇權。管轄這些權利的主要協議是我們於2016年5月與Herlev簽訂的框架轉讓協議(框架轉讓協議)。根據框架轉讓協議，Herlev授予我們獲得數據許可證的選擇權，以及與激活或增強T細胞有關的某些發明的專利權轉讓，這些發明與Mads Hald Andersen博士和Inge Marie Svane博士開發的用於治療和預防癌症(領域)的調節免疫細胞起反應。在Herlev披露任何適用的發明後，我們有三個月的時間在該領域對此類發明行使我們的選擇權。在行使任何選擇權時，我們將真誠地與Herlev就該領域此類發明的轉讓協議條款進行談判。如果我們不能在行使選擇權後六個月內同意此類轉讓的條款，Herlev將沒有進一步的義務繼續就此類發明進行談判。

框架轉讓協議將繼續有效，直至任何一方終止。根據框架轉讓協議，任何一方都可以(1)為方便起見，在六個月前發出書面通知，或(2)因另一方未治癒的重大違約行為而終止協議。因任何原因終止《框架轉讓協議》不會影響在終止前簽訂的任何轉讓協議。

我們已經行使了根據框架轉讓協議授予的期權以及與Herlev的其他期權協議，並獲得了與某些發明相關的轉讓和許可，包括與我們的主要候選產品IO102、IO103和IO112相關的發明。

與Herlev簽訂的轉讓協議

2015年1月、2017年1月和2018年12月，我們分別行使了Herlev授予的期權，並獲得了Herlev在與用於癌症疫苗的吲哚胺2，3-雙加氧酶免疫療法、PD-L1免疫療法和PD-Li多肽相關的專利申請中的權利和所有權，例如我們的T-Win候選產品和精氨酸酶特異性T細胞。在此類收購中，Herlev還向我們授予了與Herlev產生的此類專利權相關的任何臨牀數據的非獨家許可，目的是開發發明和專利權並將其商業化。我們獲得這些權利和許可所依據的協議(轉讓協議)是不可終止的。

根據與Herlev的轉讓協議及其他類似協議，吾等已支付並有責任支付未來或有付款及特許權使用費，包括在取得潛在監管里程碑及銷售包含已收購專利權的產品的淨銷售額及已收購專利權所產生的其他收入的較低個位數許可使用費後。一旦發生控制權變更、股票或資產出售或首次公開募股，此類協議下的某些未償還里程碑付款將立即到期，總額約為1320萬丹麥克朗(根據2022年12月31日6.95丹麥克朗兑1美元的匯率計算，約為190萬美元)。這是由我們在2021年11月首次公開募股引發的，隨後得到了支付。我們有權隨時通過向Herlev支付2000萬丹麥克朗(PD-L1技術和IDO技術)或1000萬丹麥克朗(精氨酸酶技術)，買斷轉讓協議下的所有剩餘付款義務。

根據轉讓協議，我們控制所涵蓋專利的所有權利，對於PD-L1和精氨酸酶技術，我們必須盡我們最大的合理努力來管理、起訴、維護和強制執行(我們不被允許放棄)某些市場，包括丹麥和某些其他歐盟國家、英國、美國、加拿大、日本和中國。

與Herlev達成的研究協議

關於框架分配協議，我們於2017年1月與Herlev簽訂了框架合作協議(框架合作協議)，並於2018年12月修訂，其中我們同意與Herlev合作，通過共同資助的研究或贊助研究，開發某些商定的研究計劃，以開發旨在激活或增強對調節免疫細胞起反應的T細胞的療法，以治療和預防癌症(領域)。根據框架合作協議，我們將有權根據框架條款獲得在任何研究計劃過程中開發的發明的所有知識產權

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轉讓協議。框架合作協議沒有固定的到期日，但可由任何一方(1)為方便起見，在六個月前發出書面通知後終止，或(2)因另一方未治癒的實質性違約而終止。

框架合作協議下的每個研究項目將在單獨的合作協議(每個合作協議)下進行。我們目前在該領域參與了六個共同資助或贊助的研究項目，每個項目都有單獨的合作協議。每項合作協議將持續到適用的研究計劃完成，任何一方均可(1)為方便起見，提前三個月書面通知終止該合作協議，或(2)因另一方未治癒的重大違約行為而終止該合作協議。

此外，我們還與Herlev簽訂了一項單獨的協議，根據該協議，我們有義務在發生控制權變更、股票或資產出售或IPO時支付500萬丹麥克朗的現金費用(根據2022年12月31日6.95丹麥克朗兑1美元的匯率約為70萬美元)。這是由我們在2021年11月首次公開募股引發的，隨後得到了支付。

與MSD International GmbH達成臨牀試驗合作和供應協議

2022年11月協議

2022年11月，我們與默克的附屬公司MSDIG和默克的另一家附屬公司MSD International Business GmbH(統稱為MSD)進行了一項臨牀合作，以評估IO102-IO103與KEYTRUDA®聯合用於治療轉移性黑色素瘤和系統性紅斑狼瘡患者的新輔助/輔助治療。根據與MSD的合作條款，我們將進行一項國際第二階段研究，以評估IO102-IO103和KEYTRUDA®的聯合治療。我們將贊助臨牀試驗，MSD將免費提供KEYTRUDA®用於臨牀試驗。我們和MSD將負責我們自己的內部費用和支持這項研究的費用，我們將承擔與進行這項研究相關的所有其他費用，包括提供IO102-IO103供研究使用的費用。臨牀試驗數據的權利將由我們和MSD共享，我們將維護IO102-IO103的全球商業權。

2021年12月協議

2021年12月，我們與MSD簽訂了臨牀試驗協作和供應協議(CTCSA)。根據CTCSA，我們將與MSD合作，為我們的化合物IO102和IO103進行國際第二階段試驗，結合MSD的人源化抗人PD-1單抗pembrolizumab，用於治療轉移性NSCLC、SCCHN或UBC(試驗)。根據CTCSA，我們將自費作為試驗的贊助商，MSD將提供用於試驗的Pembrolizumab。除某些違約或提前終止事件外，任何一方都沒有義務償還另一方因試驗或供應培布羅利珠單抗而產生的費用。

CTCSA將保持有效，直到我們在試驗完成後立即向MSD提供最重要的結果和最終結果報告，除非任何一方因另一方未能在指定的治癒期限內糾正此類違約而提前終止，或CTCSA中規定的某些其他事件。

2021年9月協議

2021年9月，我們與MSDIG和MSDIB簽訂了額外的臨牀試驗合作和供應協議(MSD協議)，以合作進行我們的公司化合物IO102-IO103的國際第三階段試驗，結合MSD的抗PD-1療法Keytruda治療晚期黑色素瘤(MSD研究)。每一方都被要求以商業上合理的努力，自費供應其化合物，以供MSD研究使用。根據MSD協議，我們將自費作為MSD研究的贊助商(不包括從MSD供應Keytruda的費用以及MSD進行MSD研究的某些其他內部成本)。

根據MSD協議，除MSD研究的ARM產生的數據外，僅涉及Keytruda的所有臨牀數據將由我們和MSD共同擁有。由MSD研究產生的所有與IO102-IO103和Keytruda相結合使用的發明也將由我們和MSD共同擁有。根據這些共同擁有的發明，我們沒有權利研究、開發或商業化任何PD-1拮抗劑，MSD也沒有權利根據共同擁有的發明研究、開發或商業化任何含有IDO或PD-L1衍生多肽的多肽疫苗，例如我們的T-Win候選產品。我們有權強制執行這種共同擁有的專利。我們將擁有MSD研究產生的任何發明或改進的所有權利，這些發明或改進僅涉及或僅涉及IO102-IO103或任何作為多肽疫苗的化合物，例如我們的T-Win候選產品，含有IDO或PD-L1衍生的多肽，而MSD將擁有MSD研究產生的僅與Keytruda有關或僅涉及Keytruda的任何發明或改進的所有權利

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或任何PD-1拮抗劑。雙方同意，來自MSD研究的陽性臨牀數據可用於獲得雙方各自化合物的標籤變化，以增加聯合治療的適應症。

根據MSD協議，MSD有有限的時間進行第一次談判，以便與我們達成開發IO102或IO103並將其商業化的最終協議。如果MSD在行使期限內沒有行使其第一次談判權，或者如果雙方無法在談判期間達成協議，我們將可以自由地與第三方就IO102或IO103的權利進行談判。

MSD協議將一直有效，直到我們將MSD研究的最終分析提交給MSD，除非任何一方提前終止：(1)如果另一方未能在指定的治癒期限內糾正此類違反；(2)終止方善意地確定MSD研究存在患者安全問題；(3)如果任何監管當局採取任何行動，阻止終止方為MSD研究提供其化合物；(4)如果終止方決定撤回對其化合物的任何監管批准或停止其化合物的開發；(五)對方未履行反腐敗義務的。當我們因重大違規或未能履行與反腐敗法律相關的任何義務而被MSD終止時，我們必須償還MSD在為MSD研究運送其化合物時產生的直接和間接製造成本。

2018年2月協議

2018年2月，我們與默克的關聯公司MSDIG簽訂了臨牀試驗合作和供應協議(默克合作協議)，合作進行公司化合物IO102的公司國際1/2期試驗，結合MSDIG的抗PD-1療法Keytruda(Pembrolizumab)治療非小細胞肺癌(研究)。每一締約方都被要求以商業上合理的努力，自費供應其化合物，以供研究使用。根據默克合作協議，我們將自費作為研究的贊助商(不包括從MSDIG供應Keytruda的費用和MSDIG在進行研究時發生的某些其他內部成本)。

根據默克公司的合作協議，這項研究產生的所有臨牀數據以及與聯合使用IO102和Keytruda有關的所有發明將由我們和MSDIG共同擁有。根據這些共同擁有的發明，我們沒有權利將任何PD-1拮抗劑商業化，MSDIG也沒有權利根據共同擁有的發明將任何含有IDO衍生多肽的多肽疫苗商業化，例如我們的T-Win候選產品。雙方對共同專利的起訴和維護負有共同責任，我們對聯合專利享有優先執行權。我們將擁有研究產生的任何發明或改進的所有權利，這些發明或改進僅涉及或僅涵蓋IO102或任何作為多肽疫苗的化合物，例如我們的T-WIN候選產品，含有IDO衍生的多肽，而MSDIG將擁有僅涉及或僅涉及Keytruda或任何PD-1拮抗劑的研究產生的任何發明或改進的所有權利。

在默克合作協議的有效期內以及之後的六個月內，每一方都可以選擇提出對默克合作協議的修正案或一項新的協議，以進行IO102和Keytruda聯合治療非小細胞肺癌的註冊研究。如果任何一方提出這樣的建議，另一方有義務真誠地就此類修正案或協議的條款進行談判。此外，我們有義務向MSDIG提供參與IO102聯合Keytruda治療非小細胞肺癌的註冊研究的選項，然後我們才與任何第三方達成協議，為IO102聯合PD-1拮抗劑進行非小細胞肺癌的註冊研究。

默克公司的合作協議將一直有效，直到公司交付研究的最終研究報告，除非任何一方終止：(1)如果另一方未能在指定的治癒期限內糾正此類違反；(2)終止方善意地確定研究存在患者安全問題；(3)如果任何監管機構採取任何行動，阻止終止方為研究提供化合物；(4)如果終止方決定撤回對其化合物的任何監管批准或停止其化合物的開發；(五)對方未履行反腐敗義務的。當MSDIG因我們的重大違規行為或我們未能履行任何與反腐敗法律相關的義務而被MSDIG終止時，我們必須償還MSDIG在運送用於研究的化合物時產生的直接和間接製造成本。

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與聖盧克臨牀大學達成臨牀試驗研究協議

2019年11月，我們與比利時聖呂克大學(Saint-Luc)簽訂了一項臨牀試驗研究協議(臨牀試驗協議)，以開展一項由研究者發起的關於頭頸部鱗狀細胞癌術前環境下基於多肽的免疫療法的活性和安全性的研究(Saint-Luc研究)。Saint-Luc研究被設計為一項傘式試驗，能夠在單一療法環境中對IO102進行初步測試後，對我們的多種化合物進行測試，包括IO102、IO103和IO112。我們負責根據商定的預算支付與聖盧克研究有關的費用。

Saint-Luc是Saint-Luc研究的贊助商，擁有由Saint-Luc研究產生的所有發明、數據和結果，並同意授予我們在Saint-Luc研究期間產生的所有數據和結果的獨家許可。此外，我們擁有評估、準備、備案、起訴和維護與任何發明有關的專利權的專有權，我們將擁有所有此類專利發明。聖盧克被要求採取一切必要的行動，將任何此類專利的權利轉讓給我們。

臨牀試驗協議將在Saint-Luc研究期間繼續，除非任何一方為方便而提前終止或另一方實質性違約，但須遵守適用的通知和治療期。此外，根據《臨牀試驗協議》的規定，我們有權因與聖盧克研究的進行有關的各種原因終止《臨牀試驗協議》。

競爭

我們的行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。雖然我們相信我們的知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自大型製藥公司和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織的激烈競爭，這些組織開展研究，尋求專利保護，併為癌症免疫療法的研究、開發、製造和商業化建立合作安排。我們的許多競爭對手擁有明顯更多的財力、技術和人力資源。規模較小的初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

我們目前的候選產品面臨競爭，未來的候選產品將面臨來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求免疫腫瘤治療。

具體地説，有許多公司正在商業化或正在開發癌症的免疫腫瘤治療方法，其中包括大型製藥和生物技術公司，如安進、阿斯利康、BMS、默克、諾華、輝瑞、羅氏和羅氏的子公司Genentech。

特別是在黑色素瘤方面，佔主導地位的市場參與者是由BMS和Ono銷售的nivolumab，由BMS和Ono銷售的nivolumab和ipilimumab，以及由默克銷售的pembrolizumab。我們還知道有幾家公司正在測試他們的化合物與nivolumab或pembrolizumab聯合使用。處於中期開發階段的是Moderna和默克公司，它們正在研究個性化信使核糖核酸癌症疫苗，並將其與培溴利珠單抗結合使用。在早期開發階段，還有使用NEO-PV-01的BioNTech和使用Selinexor的Karyopamm。

我們不知道有任何針對TME的人肽目前處於黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌或其他實體腫瘤的晚期開發階段。

我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或可能比我們獲得專利保護或其他知識產權的速度更快，這限制了我們開發或商業化我們候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們的產品更有效、更方便、更廣泛使用和成本更低的藥物，或者具有更好的安全性，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。我們的競爭對手還將在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。

此外，我們還面臨更廣泛的市場競爭，以獲得具有成本效益和可報銷的癌症治療。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療，或者這些方法的組合。有多種可供選擇的

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市場上銷售的癌症藥物療法。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的輔助手段使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。

其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥，包括品牌仿製藥。因此，對於我們成功推向市場的任何候選產品，獲得市場接受度並獲得相當大的市場份額可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

醫藥產品的收購或許可也非常激烈。如果我們尋求收購或授權產品，我們將面臨來自一些更成熟公司的激烈競爭，其中一些公司已經承認了授權或收購產品的戰略，其中許多公司比我們規模更大，擁有比我們更多的機構經驗和更大的現金流。與我們相比，這些更成熟的公司可能具有競爭優勢，其他採取類似或不同方式進行產品許可和/或收購的新興公司也是如此。此外，一些成熟的以研究為基礎的製藥和生物技術公司可能會在開發的後期階段收購產品，以增強其內部產品線，這可能會為這些公司提供更大的競爭優勢。

製造和供應

我們的化合物是線狀多肽，製成凍乾粉以確保長期保質期，並在皮下給藥前與注射用水重組和佐劑乳化。與其他免疫腫瘤化合物相比，我們化合物的製造工藝具有多種優勢。製造過程基於眾所周知的固態多肽合成過程，數據證明我們的化合物在易於管理的温度下可以長期穩定。用於試驗和商業用途的商品銷售成本預計將相對較低。

我們目前沒有擁有或經營任何製造設施，也沒有在可預見的未來這樣做的任何計劃。我們依賴並預計將繼續依賴第三方合同開發和製造組織來繼續開發和優化我們的候選產品，並確保為我們候選產品的當前規模和未來商業規模的生產提供合適的製造工藝。這確保我們負責製造的所有產品都符合相關法規要求和批准，包括那些用於我們的臨牀前和臨牀試驗以及商業生產的產品材料。

我們相信，我們的戰略和員工隊伍使我們能夠保持高效的基礎設施，並確保我們不需要投資於昂貴的製造設施和設備。組織內的人員使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們候選產品的開發和第三方的管理上。

到目前為止，我們已經從具有相關專業知識的合格設施中獲得了活性藥物成分，以生產我們的藥物物質。同樣，我們也使用了具有相關經驗的合格設施來生產我們的藥品。所有第三方都根據我們的質量體系和適當的質量協議進行評估，以確保合規。我們與我們的製造商保持協議，並確保保密和知識產權條款到位，以保護與我們的候選產品相關的專有權利。

我們正在為我們的每一種候選產品進一步優化和發展供應鏈，以確保供應的連續性和預期商業規模的能力。

商業化

我們擁有免疫腫瘤學項目流水線的全球開發權和商業權，如果獲得批准，我們打算將我們的候選產品在關鍵地區商業化。我們目前沒有自己的營銷、銷售或分銷能力。要將IO102-IO103商業化，如果被批准用於商業銷售，我們將不得不開發一個銷售和營銷基礎設施。

在獲得市場批准後，我們計劃通過建立一個專注於銷售和營銷的組織來銷售我們的產品，從而開始商業化活動。我們相信，這樣的組織將能夠解決腫瘤學家社區的問題，他們是治療我們產品候選對象的患者羣體的關鍵專家

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發展起來的。如果我們相信這些合作可以最大化我們候選產品的價值，我們可以有選擇地與獲得營銷批准的任何候選產品的第三方達成分銷和其他營銷安排。

我們還計劃建立一個營銷和銷售管理組織，為我們通過自己的銷售組織營銷的任何產品制定和實施營銷戰略，並監督和支持我們的銷售隊伍。營銷組織的責任將包括制定與批准的產品有關的教育倡議，並與相關醫學領域的研究人員和從業者建立關係。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方轉讓的。我們擁有與我們產品組合中所有化合物相關的已頒發專利和專利申請。我們的政策包括尋求通過在美國和美國以外的司法管轄區提交專利申請等方法來保護我們的專有地位，這些申請針對我們的專有技術、發明、改進和對我們業務的發展和實施至關重要的候選產品。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新和許可機會來發展、加強和保持我們在免疫療法領域的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和補充保護證書/專利期限延長(SPC/PTE)(如果有)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並維護專利和其他專有保護；保護我們的商業祕密和專有技術的機密性；獲得並維護使用第三方擁有的知識產權的許可證；捍衞和執行我們的專有權，包括我們未來可能擁有的任何專利；以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可執行的專利和其他專有權利的情況下運營。詳情見《風險因素--與知識產權相關的風險》。


 

專利

我們的專利組合目前由17個獨立的專利系列組成。它們被編號為系列1到系列17，並在下面更詳細地討論。這些家庭根據治療目標被分成幾組。有些家族跨越不止一個目標，特別是關於我們針對目標IDO(化合物IO102)和目標Pd-L1(化合物IO103)的先導化合物的專利。

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在收到每個國家/地區的上市批准後，我們將根據需要提交補充保護證書/專利期限延長(SPC/PTE)申請。對於每個延長的專利，這些條款將提供長達5年的額外保護期，儘管不能保證我們將能夠獲得這樣的SPC/PTE。有關更多信息，請參閲“風險因素--如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律獲得專利期延長，從而可能延長我們候選產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到損害。”

商標

我們在歐盟(註冊號017871048)、美國(註冊號5754675)、中國(註冊號33152486)、日本(註冊號6107125)和英國(註冊號00917871048)擁有T-WIN商標。T-WIN的商標註冊在第5類(包括用於醫療目的的藥品和其他製劑)和第42類(包括科學和/或醫學研究服務)。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、跟蹤、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們將與我們的供應商、協作合作伙伴、合同研究組織(CRO)和CMO一起，滿足我們希望進行研究或尋求批准我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得生物製品的監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財政資源。

在美國，我們最初專注於產品開發，FDA根據修訂後的聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)和修訂後的公共衞生服務法案(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。我們的候選產品處於早期階段，尚未獲得FDA批准在美國上市。

我們的候選產品必須通過BLA獲得FDA批准的治療適應症，然後才能在美國上市。這一過程通常涉及以下內容：

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非臨牀試驗和臨牀試驗

非臨牀試驗

在人體上測試任何生物產品之前，候選產品必須經過嚴格的非臨牀測試。體外和體內。這種非臨牀的體外和體內動物研究評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理論基礎。進行非臨牀研究要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP對安全性和毒理學研究的要求。非臨牀研究的結果，連同生產信息、擬議的臨牀試驗方案和分析數據，必須在人體臨牀研究開始之前作為IND的一部分提交給FDA。然而，在IND提交後，一些長期的非臨牀測試可能會繼續進行。

臨牀試驗

評估治療適應症以支持BLAS上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，可能會重疊。

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批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗被用來在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於該產品在臨牀環境中的風險、益處和最佳使用的額外信息。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准BLA的條件。

研究用新藥--授權在美國進行臨牀試驗

IND是FDA授權給人類使用研究用生物產品，並在州際商業中運輸此類產品用於研究臨牀試驗的請求。INDS必須在美國開始臨牀試驗之前生效。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括評估該產品的毒理學、致癌性、配方、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；任何可獲得的支持研究產品使用的人體數據或文獻；以及建議的臨牀試驗方案。

IND在收到FDA提交的文件後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並強制臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始試驗，也可能不會。在候選產品的產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗也必須單獨提交給現有的IND，並且FDA必須在每個臨牀試驗開始之前以不反對的方式明確或隱含地給予許可。

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下向健康志願者或患者服用候選產品，這些調查人員通常是根據GCP要求，非試驗贊助商僱用或控制的醫生，其中包括要求所有研究對象對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並與預期利益合理相關。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。

FDA、IRB或贊助商可以隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者暴露在不可接受的健康風險中。

一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。

還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關適用的臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，IND安全報告必須在試驗贊助商確定這些信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良反應、其他研究或動物或體外試驗的結果表明暴露於藥物或生物製品的人類參與者存在重大風險，以及任何臨牀上嚴重可疑不良反應發生率高於方案或研究人員手冊中列出的信息後15天內提交給FDA和調查人員。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下不得晚於贊助商首次收到信息後七個歷日。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。FDA將接受並非在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀研究，前提是該研究是根據GCP進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證數據。

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FDA審查程序

假設成功完成了所需的臨牀測試，則必須向FDA提交申請批准將該產品用於一個或多個適應症的BLA。BLA是為一個或多個指定適應症銷售新生物製品的批准請求。BLA必須包括從相關的非臨牀和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、對照和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括由非公司研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究生物製品的安全性、純度和效力，使FDA滿意。在產品可以在美國上市之前，必須獲得FDA對BLA的批准。

此外，根據兒科研究公平法(PREA)，BLA的某些BLA和某些補充劑必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥，除非贊助商已收到延期或豁免。贊助商如果計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品提交營銷申請，必須在第二階段會議結束後60天內或FDA與贊助商商定的其他時間內提交初步兒科研究計劃(IPSP)。如果沒有第二階段結束會議，IPSP應在可行的情況下儘快但在第三階段研究開始之前提交，或如果第三階段研究或第二階段和第三階段合併研究將不進行或將進行但不在IND下進行，則應在營銷申請前210個歷日內提交。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒稱號的產品。

FDA在接受提交的BLA之前會審查所有提交的BLA，並可能要求提供更多信息，而不是接受BLA的提交。FDA必須在收到BLA後60天內做出是否接受BLA備案的決定，這一決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查BLA以確定產品是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保持續安全、質量和純度的標準。根據FDA根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月，完成對原始BLA的初步審查並回應申請人，以及自提交優先審查的原始BLA提交日期起六個月。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先BLAS的目標日期，FDA要求提供更多信息或澄清可能會延長審查過程。

此外，根據PDUFA，每個BLA必須附有使用費，而獲得批准的BLA的贊助商也需要繳納年度計劃費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除一家小企業提交的第一份BLA的申請費。此外，被指定為孤兒藥物的產品的BLAS不評估使用費，除非產品申請人也尋求非孤兒適應症的批准。

FDA可以將生物製品的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保在所要求的規格內保持一致的生產。此外，在批准BLA之前，FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP和其他要求，以及提交給FDA的臨牀數據的完整性。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略(REMS)作為批准BLA的條件，以確保產品的好處大於其風險。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會發出批准信，或者

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在某些情況下，是一封完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，除非FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，並且FDA可能會出具完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的生產批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA根據要解決的特定風險批准生物產品，FDA也可以限制批准的適應症使用，要求在批准的標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後產品的安全性，要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的生物製品授予孤兒藥物稱號(ODD)，該疾病或疾病的定義是患者人數在美國少於20萬人，或患者人數在美國超過20萬人，但無法合理預期在美國開發和提供該藥物或生物製品的成本將從該藥物或生物製品的美國銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的身份及其孤兒稱號。

一種產品獲得了ODD，並隨後成為FDA批准的第一個針對其具有此類指定的疾病的生物製品，有權獲得批准適應症的孤立產品獨家經營權。該指定不會在監管審查或批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。孤兒排他性是指FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在自BLA批准之日起七年內銷售相同適應症的相同藥物或生物製品，除非在有限情況下，例如顯示出相對於孤兒排他性產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒排他性產品的持有人沒有證明它可以確保有足夠數量的孤兒產品可用，以滿足患有疾病或產品被批准的患者的需求。孤兒排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製品，或針對不同疾病或狀況的相同產品。ODD的其他好處包括為某些研究提供税收抵免，以及免除BLA申請用户費用。

已獲得ODD的產品如果被批准用於比其獲得ODD的指示更廣泛的用途，則不得獲得孤兒排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

加快發展和審查計劃

FDA維持着幾個旨在促進和加快新生物產品的開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定(FTD)、突破性治療指定(BTD)、優先審查(PR)和加速批准(AA)。

如果一種新的生物製品旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得FTD。FTD適用於生物製品，或藥物和生物製品的組合，以及正在研究的特定適應症。FTD可能會為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供更多機會，此外還可能在提交營銷申請後進行滾動審查，這意味着如果贊助商提供提交時間表，FDA可能會在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分

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在BLA的部分中，FDA同意接受BLA的部分，並確定時間表是可接受的，贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持該指定，它可能會撤銷FTD。

此外，如果一種新的生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品單獨或與其他生物製品或多個其他生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果，則該新生物製品可能符合BTD資格。BTD提供了FTD的所有功能，此外還提供了關於早在第一階段就開始的高效開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下，讓高級管理人員和經驗豐富的審查和監管人員參與主動、協作、跨學科的審查。

任何提交給FDA批准的生物製品，包括帶有FTD或BTD的產品，也可能有資格接受優先審查。如果一種產品旨在治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則該產品有資格接受優先審查。對於最初的BLAS，PR指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(相比之下，標準審查下的10個月)。

此外，被研究的生物產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療方法相比提供有意義的治療效果的生物產品，可能有資格獲得加速批准，並可能基於充分和受控的臨牀試驗，確定對替代終點的影響，該終點合理地可能預測臨牀益處，或者基於可以在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量的臨牀終點，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的此類產品的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期影響，並且該產品可能需要進行加速停藥程序。獲得AA認證的產品必須符合與獲得傳統認證的產品相同的安全和有效性法定標準。此外，FDA目前要求作為AA預先批准促銷材料的條件，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。FTD、BTD、PR和AA不會改變批准的科學或醫學標準，也不會改變支持批准所需的證據質量，但可能會加快開發或審查過程。

美國審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的生物製品須受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、報告產品不良反應、遵守宣傳和廣告要求有關的要求，這些要求包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣產品(標籤外使用)以及限制行業贊助的科學和教育活動。

FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，參與制造和分銷批准產品的產品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守持續的法規要求，包括cGMP，這對我們和我們的CMO施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的改變受到嚴格的監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對贊助商和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。如果不遵守法律和法規要求，製造商可能會面臨法律或法規行動，例如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令以及民事或刑事處罰。對於任何市場產品，還需要支付持續的年度計劃費。

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如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

經2010年《醫療保健和教育協調法》(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》包括一個副標題，稱為《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀研究來證明，除非衞生和公共服務部部長放棄一項必要的要素。可互換性要求產品與參考產品具有生物相似性，並且該產品必須證明其在任何特定患者中都能產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，生物產品和參考產品可以在先前給藥後交替或交換，而不會增加安全風險或相對於參考產品的獨家使用而降低療效的風險。與生物製品較大且往往更為複雜的結構有關的複雜性，以及製造這類產品的工藝，對批准生物相似和可互換的生物相似產品構成重大障礙。

參考產品自第一次獲得許可時起被授予12年的排他性，而生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可的日期後四年內不得向FDA提交。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的BLA，該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控良好的臨牀試驗數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和有效性，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

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在這一點上，尚不清楚FDA認為可互換的產品實際上是否會很容易被受州藥劑法管轄的藥房取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他專有性保護或專利期結束時開始，可根據部長的要求，根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”，自願完成兒科研究。然而，延期不適用於在該期限屆滿前9個月之後提出的申請。

其他監管事項

如下文進一步描述的，在產品批准和公司其他相關活動之後，候選產品的製造、銷售、商業化和推廣，如果適用，除FDA外，還受美國許多監管機構的監管，這些監管機構可能包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門、司法部(DoJ)、藥品監督管理局(DEA)、消費品安全委員會(CPSC)、聯邦貿易委員會(FTC)、職業安全與健康管理局(OSHA)、環境保護局(EPA)以及州和地方政府以及政府機構。

其他醫保法

醫生、其他醫療保健提供者和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的任何安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們開發、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於：

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這些法律的全部範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構繼續加強對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業行為，包括與獲得股票、認股權證或股票期權作為向我們提供的服務的補償的醫生的某些安排，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、聲譽損害、額外的監督和報告義務，如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。

承保和報銷

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者和醫療保健提供者不太可能使用我們的產品，除非提供第三方付款人保險，並且該付款人的報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。FDA和其他類似政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。

根據醫療補助藥品退税條例，我們將被要求參加醫療補助藥品退税計劃，以便聯邦政府支付我們在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的產品。醫療補助是一項政府醫療保險計劃，面向符合條件的低收入成年人、兒童、家庭、孕婦和某些殘疾人士。它由聯邦政府和州政府共同出資，由各州在聯邦政府設定的參數範圍內進行管理。因此，藥品和生物製品的覆蓋範圍和報銷要求因州而異。例如，藥品和生物製品可能被納入醫療或藥房福利，州醫療補助計劃可能會實施不同的使用管理控制，如事先授權、階梯療法或對藥品和生物製品的數量限制，但受聯邦政府對此類控制的限制。但是，如果製造商參加了醫療補助藥品返點計劃，所有州通常都必須為製造商承保的門診藥物提供保險和報銷，這一術語由適用的法律定義。

根據醫療補助藥品退税計劃，除其他事項外，我們將被要求向每個州的醫療補助計劃支付退税，用於我們在門診基礎上使用的產品的數量(某些例外情況除外)，這些產品分發給醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付。醫療補助藥品返點計劃使用法定公式、州報告的利用率數據和定價數據計算，並由我們按月和季度向CMS報告。這些數據包括製造商的平均價格，以及在單一來源和創新者多來源產品的情況下，每種藥物的最佳價格。

除了參加醫療補助藥品回扣計劃外，聯邦法律還要求製造商參與公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的製造商的藥品。340B藥品定價計劃要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥物的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體僅包括具有某些聯邦指定資格或從特定聯邦計劃獲得資金的醫療保健組織，包括聯邦合格的健康中心、瑞安·懷特艾滋病毒/艾滋病計劃受資助者、某些類型的醫院和專科診所，以及某些為低收入患者提供不成比例的服務的醫院。《平價醫療法案》擴大了340B計劃的覆蓋範圍，將其他類型的實體包括在內：某些兒童醫院、某些獨立的癌症醫院、關鍵通道醫院、某些農村轉診中心和某些唯一的社區醫院，每個都是ACA所定義的。然而，“孤兒藥品”，即根據FDCA第526條指定的藥品，不受ACA對這些合格實體增加的最高價格要求的限制(某些兒童醫院除外)。340B的最高價格是使用法定公式計算的，該公式基於根據醫療補助藥品返點計劃計算的承保門診藥物的平均製造商價格和返點金額，通常，

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受醫療補助藥品回扣計劃約束的產品也受340B最高價格計算和折扣要求的約束。

此外，在多次推遲後，對製造商多收340B覆蓋實體費用的民事罰款的最終規則於2019年1月1日生效。因此，如果我們有一個經過批准的產品，如果政府發現我們故意和故意向340B覆蓋的實體收取過高的費用，我們可能會受到這樣的處罰。

聯邦法律要求，一家公司要有資格在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分計劃下用聯邦資金支付其產品，以及被某些聯邦機構和受贈人購買，它還必須參加退伍軍人事務部(VA)聯邦供應表(FSS)定價計劃。為了參與，我們將被要求與退伍軍人管理局就我們的產品簽訂FSS合同和其他協議，這些產品可能有資格被稱為“承保藥物”。根據這些協議，我們需要向四大聯邦機構-退伍軍人管理局、國防部(DoD)、公共衞生服務(包括印度衞生服務)和海岸警衞隊-提供我們的產品，價格是根據1992年《退伍軍人醫療法案》(VHCA)第603節規定的聯邦法定最高價格或FCP公式設定的。FCP基於加權平均非聯邦平均製造商價格(Non-FAMP)，製造商被要求每季度和每年向退伍軍人管理局報告這一價格。根據VHCA，明知提供與非FAMP申請相關的虛假信息可能會使製造商因每一項虛假信息而受到懲罰，並可能導致其他潛在的責任，包括《虛假索賠法》下的責任。

FSS合同是聯邦採購合同，包括標準的政府條款和條件、每種產品的單獨定價以及廣泛的披露和認證要求。FSS合同上的所有項目都受標準FSS合同條款的約束，該條款要求在某些情況下降低FSS合同價格，其中定價降至商定的“跟蹤客户”。此外，除了“四大”聯邦機構外，所有其他聯邦機構和一些非聯邦實體都有權購買FSS合同。FSS承包商被允許向四大機構以外的FSS購買者收取不受FCP限制的承保藥品的“協商定價”，此類定價是基於強制性披露承包商的商業“最惠國客户”定價進行協商的。

此外，根據國防部為實施2008財年國防授權法案第703條而發佈的規定，我們的每一種承保藥物都將列在與國防衞生局(DHA)的協議中，根據該協議，當我們的產品由TRICARE零售網絡藥店分發給TRICARE受益人時，我們將同意遵守“四大”定價。更具體地説，我們將同意為此類使用提供回扣(或退款)。公司必須為“承保藥物”產品簽訂DHA協議，以使承保藥物有資格納入國防部處方，並在沒有事先授權的情況下提供給TRICARE受益人。確定返點的公式是在法規和我們的DHA協議中建立的，並基於年度非FAMP和FCP之間的差額(如上所述，這些價格點需要由我們根據VHCA計算)。
 

在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，對於商業支付者，不同支付者的藥品覆蓋範圍和報銷可能會有很大差異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，檢查醫療必要性，並審查醫療產品和服務的成本效益。他們還越來越多地實施控制措施來管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。此外，對於在醫生監督下管理的產品，由於此類藥物往往價格較高，獲得保險和適當的補償可能特別困難。此外，產品本身可能會單獨報銷，也可能不會。相反，醫院或主管醫生可能只會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據

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在逐個付款人的基礎上，不保證將獲得保險和適當的補償。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方保險和報銷可能無法使我們能夠維持足以支付我們成本的價格水平，包括研究、開發、製造、銷售和分銷

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。很難預測聯邦醫療保險覆蓋範圍和報銷政策將如何應用於公司未來獲得營銷批准的產品，而且不同聯邦醫療保健計劃的覆蓋範圍和報銷政策並不總是一致的。此外，私人支付者通常遵循根據聯邦醫療保險建立的保險和補償政策。如果無法獲得報銷或只有有限級別的報銷，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的產品商業化。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。ACA包括對我們的潛在產品候選產品非常重要的條款：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但兩項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律，其中包括從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，這些州辯稱，如果沒有個人授權，整個ACA是違憲的。最高法院駁回訴訟並未具體裁定《ACA》的合憲性。它

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目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響ACA或我們的業務。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改，以減少醫療支出。這些變化包括2011年的預算控制法案，其中包括將醫療保險支付給提供商的每財年總計削減2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將一直有效到2031年，除非國會採取進一步行動，但國會暫停2020年5月1日至2022年3月31日期間削減2%的聯邦醫療保險支付除外，由於新冠肺炎疫情，聯邦醫療保險支付從2022年3月31日至2022年7月1日削減1%。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，根據新的醫療保健立法和監管舉措，支付方法可能會發生變化。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。此外，最近政府對製造商為其商業產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的補償方法。例如，2021年綜合撥款法案包括幾項藥品價格報告和透明度措施，例如要求某些聯邦醫療保險計劃開發工具實時顯示聯邦醫療保險D部分處方藥福利信息，並要求團體和醫療保險發行者向衞生與公眾服務部部長、勞工部長和財政部長報告藥房福利和藥品成本信息。此外，2022年8月，總裁·拜登簽署了2022年《降低通脹法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)，對醫療保險計劃進行了實質性改革，包括藥品定價改革和創建新的醫療保險通脹退税。即，如果根據聯邦醫療保險B和D部分報銷的產品的價格增長快於通脹，愛爾蘭共和軍將對這些產品的藥品製造商徵收通脹回扣；對聯邦醫療保險D部分福利進行修改，從2025年開始，將受益人的年度自付支出上限設為2,000美元，同時對製藥製造商施加新的折扣義務；從2026年開始，在與CMS進行價格談判過程後，為聯邦醫療保險B和D部分涵蓋的固定數量的高支出藥品和生物產品建立一個“最高公平價格”。2022年10月14日，總裁·拜登發佈了關於降低美國人處方藥成本的行政命令，指示HHS部長考慮是否選擇新的醫療支付和交付模式供CMS創新中心測試，這些模式將降低藥品成本，並促進參加聯邦醫療保險和醫療補助計劃的受益人獲得創新藥物療法。最近的一次是在2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，以迴應2022年10月14日的行政命令，其中包括選擇三種潛在的藥物可負擔性和可獲得性模型，由CMS創新中心進行測試。具體地説，該報告涉及：(1)允許D部分贊助商建立“高價值藥物清單”，將某些常見仿製藥的最高共同支付金額設定為2.00美元；(2)以醫療補助為重點的模式，將在CMS、製造商和州醫療補助機構之間建立合作伙伴關係，從而產生基於多個州結果的協議或某些細胞和基因治療藥物；以及(3)調整聯邦醫療保險B部分加速批准計劃藥物的付款金額以推進新療法開發的模式。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府涵蓋特定醫療產品和服務的範圍，並可能限制美國聯邦政府為醫療產品和服務支付的金額。這可能會導致對我們的候選產品的需求減少或額外的定價壓力。在州一級，各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將任何最終獲得批准的產品商業化。

2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

在美國以外，確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府進行價格談判

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當局可以遠遠超出對一種產品的監管批准，並可能要求進行臨牀試驗，將一種產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致商業化延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其歐盟成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他成員國允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及平行貿易，即低價和高價歐盟成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

遵守其他聯邦和州法律或要求；改變法律要求

如果我們可能開發的任何產品提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，以及我們可能受到的其他要求。

此外，醫藥產品的分銷還須遵守額外的要求和條例，包括旨在防止未經授權銷售醫藥產品的廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求。

如果我們不遵守任何這些法律或法規要求，我們可能會面臨法律或法規方面的訴訟。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新標記或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制營銷、銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的銷售和製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤或包裝；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

歐盟藥物開發

在歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權(MA)後才能上市，此外，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

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歐盟臨牀試驗

例如，在歐盟，臨牀試驗申請(CTA)必須提交給每個歐盟成員國的主管當局和一個獨立的倫理委員會，分別類似於FDA和IRB。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。一旦CTA獲得歐盟成員國主管當局的批准，並且倫理委員會根據歐盟成員國的要求對在相關成員國進行的試驗給予了肯定的意見，臨牀試驗開發就可以繼續進行。

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和歐盟成員國的法規和國際協調會議(ICH)關於GCP的指南，以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。來自歐盟委員會的額外GCP指南，特別注重可追溯性，適用於先進治療藥物的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定歐盟內的一個實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

在歐洲聯盟或歐盟，《臨牀試驗條例》((EU)第536/2014號)自2022年1月31日起適用，取代和廢除了《臨牀試驗指令》(2001/20/EC)。根據(歐盟)第536/2014號臨牀試驗條例，有一個集中的申請程序，一個歐盟成員國的主管當局帶頭審查申請的第一部分，其中包含科學和醫藥產品文件，而其他國家當局只有有限的參與。第二部分包含國家和患者層面的文件，將由每個歐盟成員國單獨評估。臨牀試驗只有在獲得相關歐盟成員國通過歐盟臨牀試驗信息系統(CTIS)授權(可能有條件)後才能在歐盟成員國啟動。另外，贊助商必須從相關的、獨立的道德委員會獲得積極的意見。在從《臨牀試驗指令》到《臨牀試驗條例》的過渡期間，將有一段過渡期，在此期間，以下情況適用：(A)從2023年1月31日起，臨牀試驗贊助商需要使用CTI申請在歐盟/歐洲經濟區啟動新的臨牀試驗；以及(B)從2025年1月31日起，根據《臨牀試驗指令》批准並繼續進行的任何試驗都需要遵守《臨牀試驗條例》，並且其贊助商必須在CTI中記錄有關這些試驗的信息。

對提交給CTA的試驗方案或其他信息的任何重大修改，必須通知有關主管當局和道德委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照GMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

在醫藥產品的開發過程中，EMA和歐盟成員國的主管當局提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面，這通常是以科學建議的形式完成的，這是由CHMP提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀試驗以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。對於相關產品未來的任何MAA，建議不具有法律約束力。

我們正在申請延長我們作為中小型企業(SME)在EMA的地位。如果我們成功地保持了目前在EMA的中小企業地位，它將提供行政、監管和財務支持，包括降低科學建議和監管程序的費用。

歐盟藥品審查和批准

在歐盟，醫藥產品只有在獲得碩士學位後才能投放市場。為了獲得歐盟監管部門對研究用生物製品的批准，我們必須提交MAA。在美國用來提交《BLA》的申請與在歐洲聯盟要求的類似，但除其他外，是針對具體國家的文件要求。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。
 

集中的程序產生了一個單一的MA，由歐洲委員會發布(根據EMA的意見)，在整個歐盟領土上有效。對於以下人類藥物，集中程序是強制性的：(1)源自生物技術進程，如基因工程；(2)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病；(3)指定的孤兒藥物和/或(4)高級治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。應申請人的請求，集中程序也可以是

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用於某些其他情況。因此，對於我們正在開發的產品，集中化程序將是強制性的。
 

CAT與CHMP共同負責對ATMP進行評估。禁止酷刑委員會主要負責對非專利藥品管理計劃進行科學評價，並就提交MAA的每個非專利藥品管理計劃的質量、安全性和有效性起草意見草案。考慮到所確定的利益和風險的平衡，CHMP在給出關於產品授權的最終建議時，將考慮禁止酷刑委員會的意見。儘管禁止酷刑委員會的意見草案提交給CHMP進行最終批准，但如果CHMP提供了詳細的科學理由，CHMP可能會偏離草案意見。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南，併發布了許多指南，包括關於基因療法和細胞療法的具體指南。這些指南就EMA將考慮的與開發和評估ATMP有關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究；應在MAA中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。

根據中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天。這不包括所謂的計時停頓，在此期間，申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答EMA提出的問題。在審查期結束時，EMA向歐盟委員會提供意見。如果這一意見是有利的，歐盟委員會可能會通過一項決定，授予MA。

MA的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。一旦續期，MA的有效期為無限期，除非歐盟委員會或歐盟成員國主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續展。

在特殊情況下，EMA可能會在不超過150天的時間內(不包括時鐘停頓)對MAA進行加速審查。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品可能有資格獲得一系列快速開發和審查計劃，例如優先藥品(Prime)計劃，該計劃提供類似於美國BTD的激勵措施。Prime是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這並不能得到保證。指定Prime的好處包括在提交MAA之前從EMA任命一名報告員，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程中更早地對產品進行資格鑑定以進行加速審查。

歐盟委員會可以在獲得申請全面MA所需的全面臨牀數據之前，批准所謂的“有條件營銷授權”。如果(1)候選產品的風險-收益平衡為正；(2)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據；(3)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求；以及(4)相關醫藥產品在市場上立即上市對公眾健康的好處超過了仍需要額外數據這一事實所固有的風險，則可向候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)授予此類有條件的醫療保險。有條件的併購可以包含併購持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據方面的義務。有條件的MA有效期為一年，如果風險-收益餘額保持為正，並在評估是否需要附加或修改條件和/或特定義務後，可每年續簽。一旦MA持有者履行了強加的義務，並且完整的數據證實該藥物的益處繼續大於其風險，MA就可以轉換為標準MA。上述集中程序的時間表也適用於環境管理機構對有條件併購申請的審查。

歐盟委員會也可能批准所謂的“特殊情況下的營銷授權”。此類MA適用於申請人能夠證明其在正常使用條件下即使在獲得授權後也無法提供關於其療效和安全性的全面數據的產品，原因是：(1)有關產品預期用於的適應症非常罕見，無法合理地期望申請人提供全面的證據；(2)在目前的科學知識狀態下，無法提供全面的信息；或

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(3)收集這些資料有違公認的醫德原則。因此，在特殊情況下，可以在履行某些具體義務的情況下授予MA，這些義務可能包括：

在特殊情況下，金融管理專員須接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。繼續授權與年度重新評估有關，負面評估可能會導致MA被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，醫藥產品MA的續展遵循與“正常”MA相同的規則。因此，在特殊情況下，授權的初始期限為五年，之後授權將無限期地生效，除非環境管理專員認為安全理由值得再延長一次五年。在特殊情況下，當有條件的合併更為合適時，不應批准合併。

歐洲聯盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用含有、組成或源自特定類型的人類或動物細胞的任何醫療產品，如胚胎幹細胞。雖然我們正在開發的產品不使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能會禁止或限制我們將產品商業化，即使它們已獲得MA。

歐盟數據和營銷排他性

歐盟還為市場排他性提供了機會。仿製藥的MAA不需要包括臨牀前和臨牀試驗的結果，而是可以參考監管數據排他性已過期的參考產品MA中包含的數據。在收到MA後，新的化學實體通常會獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似應用。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在頭8年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，那麼整個10年的市場專營期可能延長到最多11年。然而，不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。

歐盟孤兒藥物指定和排他性

在歐盟獲得孤兒藥物指定的產品一旦被授權為孤兒藥物，就可以獲得十年的市場排他性。在十年的市場專營期內，環保局不能就類似的醫藥產品接受另一項市場專營權申請，或就相同的治療適應症批出專營權或接受延長現有專營權的申請。孤兒藥品還可以在歐盟的兒科研究中獲得額外兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。在下列情況下，醫藥產品可被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用。孤兒藥物指定申請必須在MAA之前提交。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得MAA費用減免，但如果該指定仍在

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提交MA的時間。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則可以將十年的市場排他性減少到六年。此外，在下列情況下，可隨時就相同的適應症向類似產品授予MA：

審批後要求

與美國類似，醫藥產品的銷售授權持有人和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或歐盟成員國主管當局的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和定期提交安全更新報告(PSURs)。

所有新的MAA必須包括一份RMP，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

在授予MA之前和之後，如果不遵守適用於進行臨牀試驗、製造批准、醫藥產品的MA和此類產品的營銷的歐盟和歐盟成員國法律；醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用的法規要求，可能會受到行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

歐盟藥品營銷

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節受每個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。

與美國的反回扣法令禁令非常相似，歐盟也禁止向醫療專業人員提供福利或優勢，以誘導或鼓勵開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國的國家反賄賂規則管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國，支付給醫療保健專業人員的款項必須公開披露。此外，與醫療保健專業人員的協議通常必須事先通知醫療保健專業人員的僱主、其主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管機構，並獲得其批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政或刑事處罰，包括罰款或監禁。

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定價和報銷

即使一種醫藥產品在歐盟獲得MA，也不能保證這種產品的報銷將及時或根本不能得到保證。政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響醫療產品的價格，這些系統為消費者支付了這些產品的大部分成本。歐盟成員國可以自由地限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格和報銷水平。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格或報銷水平，或者對負責將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，以便將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他歐盟成員國可能允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。2021年12月，通過了關於HTA的(EU)2021/2282號條例(“HTA條例”)。HTA法規將於2025年1月12日起適用。它取代了以國家當局自願網絡為基礎的現行制度，新框架涵蓋聯合臨牀評估、聯合科學諮詢、確定新出現的衞生技術以及國家當局的自願合作。HTA法規旨在為歐盟的衞生技術評估提供一個透明和包容的框架，它將幫助歐盟國家確定新技術的有效性和價值，並決定醫療保險公司或衞生系統的定價和報銷。

歐洲兒科調查計劃

在歐盟，新醫藥產品的MAAS通常必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，這符合與EMA兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃(PIP)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該醫療產品對成人的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在歐盟所有成員國獲得MA，並將試驗結果包含在產品信息中，該產品就有資格獲得6個月的補充保護證書延期。

歐洲數據收集

歐洲經濟區個人數據(包括健康數據)的收集和使用受歐盟一般數據保護條例(GDPR)和歐洲經濟區成員國的國家執行立法的管轄。歐盟GDPR適用於在歐洲經濟區成立的任何公司，以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內數據主體的行為有關的個人數據的公司。歐盟GDPR確立了適用於個人數據處理的嚴格要求，包括與數據當事人同意的有效性有關的嚴格要求，關於如何使用個人數據的擴大披露，要求對“高風險”處理進行數據保護影響評估，對保留個人數據的限制，處理“特殊類別的個人數據”(包括數據對象的健康和基因信息)的特別規定，強制性數據泄露通知(在某些情況下)，“設計隱私”要求，以及作為處理者的服務提供商的直接義務。歐盟GDPR還禁止將個人數據從歐洲經濟區向歐洲經濟區以外的國家進行國際轉移，除非向歐盟委員會認為擁有足夠數據隱私法的國家進行轉移，或者數據轉移機制已經到位。不遵守歐盟GDPR和歐洲經濟區成員國的相關國家數據保護法的要求可能會導致高達2000萬歐元的罰款或公司上一財年全球年收入的4%，以較高者為準。此外，歐盟GDPR賦予個人在某些情況下的各種數據保護權利(例如，刪除個人數據的權利)，以及數據主體有權要求因違反歐盟GDPR而造成的物質和非物質損害。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，維持對歐盟GDPR的遵守將需要大量的時間、資源和費用，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守不斷變化的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。這些要求和風險在本年度報告題為“風險因素--與本行業有關的風險”一節中有更詳細的闡述

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業務運營--我們受到各種隱私和數據安全法律的約束，如果我們不遵守這些法律，可能會損害我們的業務。

世界其他地區的監管

對於歐盟(或在某些情況下，歐洲經濟區)和美國以外的其他國家，如英國、東歐、拉丁美洲或亞洲國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

員工與人力資本資源

截至2022年12月31日，我們有57名全職員工，其中23人擁有博士或醫學學位。在這些全職員工中，42名員工從事研發活動，15名員工從事財務、法律、人力資源、設施和一般管理。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們的員工。我們還高度重視我們團隊的多樣性--包括性別、背景和專業知識--以培養我們的創新文化。我們股權激勵計劃的主要目的是使我們的股東和有資格獲得獎勵的人的利益保持一致，留住並激勵高管、董事、員工和其他服務提供商，並鼓勵他們按照我們的長期最佳利益行事。我們重視我們的員工，並定期評估我們提供的總薪酬，包括養老金繳款、帶薪休假時間和其他福利，以確保我們保持競爭力和對潛在新員工的吸引力。

設施

我們租用了一個擁有約622平方米辦公空間的設施作為我們的主要辦公室，該辦公室位於丹麥哥本哈根北部2200，Ole Maalos Vej 3，COBIS。租約將於2027年12月31日到期。我們還在丹麥哥本哈根北部2200號的COBIS租用了實驗室空間。初始租約於2022年12月31日到期，新租約於2023年1月1日開始，2027年12月31日到期。

在美國，我們在紐約租用了一個辦公空間設施，位於紐約州東29街430號，在馬裏蘭州租用了一個實驗室空間設施，位於馬裏蘭州羅克維爾C套房菲捨爾5640號。紐約租約將於2027年2月28日到期，馬裏蘭州租約將於2027年3月31日到期。

對於我們的英國團隊，我們租用了位於英國蒙莫斯郡馬裏波特大街18號的辦公設施。這個租約可以在我們方便的時候終止。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需求，並將根據需要以商業合理的條件提供適當的額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴張。

企業信息

我們於2021年5月25日根據特拉華州法律成立，名稱為IO Biotech，Inc.。我們完成了與首次公開募股(IPO)相關的公司重組，根據該公司重組，IO Biotech APS(IO APS)的所有已發行和已發行股票被交換為IO Biotech，Inc.的A類股票和優先股。作為這次公司重組的結果，IO APS成為IO Biotech，Inc.的全資子公司。我們是一家控股公司。我們幾乎所有的業務都通過我們的子公司進行。我們的子公司IO APS是一家在丹麥註冊的公司，最初成立於2014年12月，持有我們的知識產權資產。我們的行政辦公室位於丹麥哥本哈根北部DK-2200，Ole Maaløes Vej 3，我們的電話號碼是+45 7070 2980。我們的網站地址是iobiotech.com。我們網站上包含或可以通過我們的網站訪問的信息是

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未通過引用方式併入本Form 10-K年度報告中，且您不應將我們網站上的信息視為本Form 10-K年度報告的一部分。

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第1A項。RISK因子。

我們的業務面臨着許多風險。您應仔細考慮本年度報告中包含的以下風險和所有其他信息，以及一般經濟和商業風險，以及我們提交給美國證券交易委員會的任何其他文件。如果以下任何事件實際發生或風險實際發生，可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並導致我們普通股的交易價格下降。

與有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直出現淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，可能無法持續下去。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，這可能會使我們很難評估到目前為止我們業務的成功，也很難評估我們未來的生存能力。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發和優化我們的技術平臺、確定潛在的候選產品、為我們的候選產品進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗、建立和加強我們的知識產權組合，以及為這些業務提供一般和行政支持。IO102-IO103處於早期臨牀開發階段，IO112處於臨牀前開發階段，我們的候選產品尚未獲準商業化銷售。我們從未從產品銷售中獲得任何收入，自開始運營以來每年都出現淨虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為7150萬美元和6790萬美元。我們預計，如果有的話，也需要幾年時間，才能有一個產品候選產品準備好供監管部門批准和商業化。我們預計在未來幾年和可預見的未來，隨着我們通過臨牀開發來推進我們的候選產品，我們將招致越來越多的運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。

為了實現並保持盈利，我們必須開發一個或多個具有巨大市場潛力的產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，為這些候選產品獲得營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到意想不到的費用、困難、複雜、延誤等已知和未知的挑戰。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力，我們將繼續產生大量研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們將需要獲得大量的額外資金來完成我們候選產品的開發和商業化。如果我們無法在需要時籌集到這筆資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或其他業務。

自成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，並預計未來幾年我們的支出將大幅增加。生物製藥候選產品的開發，特別是免疫腫瘤學候選產品的開發，是資本密集型的。隨着我們的候選產品進入臨牀前研究和臨牀試驗並取得進展，我們將需要大量額外資金來擴大我們的臨牀、監管、質量和製造能力。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與營銷、銷售、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。

截至2022年12月31日，我們擁有1.426億美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們估計我們現有的現金和現金等價物將足以支付我們到2024年第三季度的運營費用和資本支出需求。然而，我們現有的現金和現金等價物可能不足以通過監管機構的批准為我們的任何候選產品提供資金，我們可能需要籌集大量額外資本來完成我們候選產品的開發和商業化。

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我們的這些估計是基於可能被證明是不正確的或需要因商業決策而進行調整的假設，我們可以比目前預期的更快地利用我們的可用資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，其中一些因素不是我們所能控制的，包括：

我們將需要額外的資金來實現我們的業務目標。額外的資金可能不會及時、以優惠的條件或根本不能獲得，而且如果籌集到這些資金，可能不足以使我們繼續實施我們的長期業務戰略。此外，我們籌集額外資本的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化以及美國信貸和金融市場最近的中斷和波動的不利影響

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以及正在進行的新冠肺炎大流行造成的全球範圍內的疫情。如果我們無法籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫削減我們計劃的業務和我們增長戰略的追求。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的贈款、合作、許可或其他類似安排)為我們的運營提供資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們普通股持有人的權利產生不利影響。如果有額外的債務融資，可能涉及的協議包括進一步限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如進一步限制我們產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息的能力。

如果我們通過與第三方合作或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

我們的發展努力還處於早期階段。我們所有的候選產品都處於臨牀開發或臨牀前開發中。如果我們無法通過臨牀開發推進我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們不能保證IO102-IO103的臨牀試驗或我們候選產品的任何其他未來臨牀試驗將成功或將產生積極的臨牀數據，我們可能不會獲得FDA、歐盟委員會或其他監管機構對我們任何候選產品的上市批准。我們向FDA提交IND的經驗有限。IO112處於初步臨牀開發階段，目前正在進行一項由研究人員發起的研究。不能保證FDA會允許我們未來的任何IND，包括IO112的任何IND，及時生效或根本不生效。如果沒有候選產品的IND，我們將不被允許在美國進行該候選產品的臨牀試驗。

生物製藥開發是一個困難、漫長、耗時、昂貴和不確定的過程，在我們臨牀試驗的任何階段都可能出現延遲或失敗。例如，在我們的臨牀試驗中，我們在臨牀試驗站點激活和患者登記方面經歷了比預期更長的準備時間。如果我們的候選產品未能獲得監管部門的批准，我們將無法對我們的候選產品進行商業化和營銷。我們候選產品的開發是否成功將取決於許多因素，包括：

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其中許多因素是我們無法控制的，包括充分完成臨牀測試所需的時間、監管提交程序以及對我們知識產權的潛在威脅。即使我們花費大量時間和資源尋求監管部門的批准，我們的候選產品也可能永遠不會獲得監管部門的批准。如果我們沒有及時實現這些因素中的一個或多個，或者根本沒有達到這些因素，或者沒有任何其他影響生物製藥產品成功開發的因素，我們可能會經歷重大延誤或無法成功開發我們的候選產品，這將對我們的業務造成實質性損害。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。我們在臨牀試驗中推進的任何候選產品，包括IO102-IO103，可能不會在以後的臨牀試驗中獲得有利的結果，如果有的話，也不會獲得上市批准。

藥物和生物製品的研發風險極大。在進入開發過程的候選產品中，只有一小部分獲得了市場批准。在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試的結果還不確定。我們的候選產品開發戰略可能面臨不可預見的挑戰，我們不能保證我們最終將在當前和未來的臨牀試驗中取得成功，或者我們的候選產品將能夠獲得監管部門的批准。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。例如，候選產品在人體試驗中表現出不可預見的安全性或有效性問題並不少見，儘管在臨牀前動物模型中取得了良好的結果。特別是，雖然IO102-IO103聯合抗PD-1單抗已經在哥本哈根大學醫院的30名轉移性黑色素瘤患者的1/2期試驗中進行了研究，但我們不知道IO102-IO103在我們正在進行的將IO102-IO103和抗PD-1單抗聯合用於晚期黑色素瘤患者的一線治療的第三階段臨牀試驗中將如何表現，我們正在進行的第二階段籃子試驗IOB-022，或在未來的臨牀試驗，包括計劃的第二階段籃子試驗IOB-032。我們候選產品的臨牀前和臨牀測試的未來結果也不太確定，因為我們T-WIN技術平臺的方法具有新穎性和相對未經測試的性質。一般來説，臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括研究設計、劑量選擇、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。因此，臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。生物製藥行業的一些公司，包括免疫腫瘤學公司，由於缺乏療效或不良安全性狀況，在臨牀試驗的推進方面遇到了挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。

我們的候選產品基於針對高度免疫抑制的腫瘤微環境的新技術，這使得很難預測候選產品開發的結果、時機和成本以及獲得監管批准的可能性。

我們將研發精力集中在使用我們T-Win技術平臺的候選產品上，我們未來的成功取決於這種方法的成功開發。我們的候選產品針對的是高度免疫抑制的腫瘤微環境。我們尚未、也可能不會成功地證明基於我們的平臺技術的任何候選產品在臨牀試驗中或之後獲得市場批准時的有效性和安全性，並且使用我們的平臺技術可能永遠不會產生適銷對路的產品。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴或建立我們自己的商業製造能力方面遇到延誤，這可能會阻止我們及時或有利可圖地完成臨牀試驗或將任何產品商業化。

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此外，FDA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更難預測，成本更高，時間也更長。

不能保證我們的產品提供的方法會得到醫生或患者的廣泛接受，也不能保證政府機構或第三方醫療保險公司願意為推薦的候選產品提供報銷保險。由於我們目前的候選產品和未來的任何候選產品都將代表着治療各種疾病的新方法，因此無論如何，可能很難準確估計這些候選產品的潛在收入。因此，我們可能會花費大量資金，試圖為商業市場不確定的候選產品獲得批准。我們成功開發的任何產品的市場也將取決於產品的成本。我們還沒有足夠的信息來可靠地估計將商業製造我們目前的候選產品的成本，而製造這些產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生重大和不利的影響。如果我們不根據我們的方法成功地開發產品並將其商業化，或為生產我們產品的材料找到合適和經濟的來源，我們將無法盈利，這將對我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

免疫腫瘤學行業也在快速發展，我們的競爭對手可能會引入新的技術，以提高對癌症的免疫反應，這將使我們的技術過時或吸引力降低。在我們候選產品的開發週期中的任何時間點都可能出現新技術。

我們正在研究IO102-IO103在黑色素瘤和其他實體腫瘤的臨牀試驗中，我們的第三個候選產品IO112針對的是一種名為精氨酸酶1的免疫耐藥途徑，該途徑在實體癌症適應症中高度表達。如果我們的候選產品在固體腫瘤微環境中沒有表現出任何功能，我們的發展計劃、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

雖然我們計劃開發用於實體腫瘤的候選產品，包括IO102-IO103和IO112，但我們的候選產品可能在實體腫瘤微環境中不顯示任何功能。由於免疫抑制細胞的存在、體液因素和獲取營養物質的限制等因素，實體瘤細胞生長的細胞環境通常對T細胞不利。我們的候選產品可能無法接觸到實體腫瘤，即使他們接觸到了，也可能無法在敵對的腫瘤微環境中發揮抗腫瘤作用。此外，在實體腫瘤環境中，我們候選產品的安全性可能有所不同。因此，我們的候選產品可能不會在實體腫瘤中表現出療效。如果我們不能使我們的候選產品在實體腫瘤中發揮作用，我們的發展計劃、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

我們在臨牀試驗地點的激活以及臨牀試驗中患者的登記和/或保留方面已經並可能在未來遇到延遲或困難，這可能會推遲或阻止我們獲得必要的監管批准。

成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者。患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括臨牀試驗地點的激活、患者羣體的規模和性質，以及與競爭對手對有資格進行臨牀試驗的患者的競爭，競爭對手可能正在對正在開發的候選產品進行臨牀試驗，以治療與我們的一個或多個候選產品相同的適應症，或者針對我們正在開發候選產品的條件而批准的產品。

由於患者登記的時間比預期的長或患者撤回，試驗可能會受到延遲的影響。由於持續的新冠肺炎疫情以及CRO、美國、預期的臨牀試驗地點和其他機構面臨的持續資源限制，我們目前在臨牀試驗地點激活和患者登記方面的準備時間比預期的要長。此外，我們的第三階段潛在註冊試驗的登記可能需要比預期更長的時間，因為目前正在一線環境中研究其他單一療法和聯合療法。如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，以充分支持我們的研究，或FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求的那樣，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。科目收生受其他因素影響，包括：

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我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們對它們的表現的影響將是有限的。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“頂線”和初步結果可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的臨時頂線或初步結果。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或最重要的結果也仍然受到審計和核查程序的制約，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，我們報告的中期和初步數據可能與相同試驗的未來結果不同，或者一旦收到並充分評估了其他數據，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格，應謹慎查看，直到最終數據可用。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)和類似的外國機構的監管批准過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們不能為我們的候選產品獲得所需的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)和類似的外國監管機構獲得批准或其他上市授權所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌情決定權。此外，批准政策、法規以及獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得任何候選產品的監管批准，而且我們可能永遠不會獲得監管部門對我們未來可能尋求開發的任何產品的批准。在我們獲得FDA的監管批准之前，我們或任何當前或未來的合作伙伴都不能在美國銷售任何候選藥物產品，在我們獲得歐盟委員會的MAA(根據EMA的建議)之前，我們不能在歐盟銷售它，或者在我們獲得藥品和保健產品監管機構(MHRA)的監管批准或其他國家/地區所需的監管批准之前，我們不能在英國銷售它。到目前為止，我們只與FDA和EMA就臨牀開發計劃或美國國內任何候選產品的監管批准進行了有限的討論。

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分別是國家和歐盟。此外，我們還沒有與其他可比的外國當局就臨牀開發計劃或這些司法管轄區以外的任何候選產品的監管批准進行討論。

在獲得批准在美國或國外將任何候選藥物產品商業化之前，我們必須根據嚴格控制的臨牀試驗證據，並使FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或其他外國監管機構滿意地證明，這些候選藥物對於其預期用途是安全有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA、歐盟委員會(基於EMA的建議)和其他類似的外國監管機構的批准。FDA或歐盟委員會(根據EMA的建議)還可能要求我們在批准之前或之後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們臨牀開發計劃的要素。

我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

在大量正在開發的產品中，只有一小部分成功完成了FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或外國監管部門的審批程序並已商業化。漫長的審批和營銷授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准和營銷授權來營銷我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

在歐盟，EMA的高級治療委員會(CAT)負責評估高級治療藥物(ATMP)的質量、安全性和有效性。ATMP包括基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程藥物。CAT的作用是準備一份關於基因治療候選藥物上市授權申請的意見草案，提交給EMA的人用藥品委員會(CHMP)最終通過。在歐盟，ATMP的制定和評估遵循歐盟的相關指導方針。歐盟委員會或EMA可能會發布有關ATMP開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

我們投入了大量的時間和財力來開發我們的臨牀和臨牀前候選產品。我們的業務取決於我們能否及時成功完成IO102-IO103、IO112和任何未來候選產品的臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門的批准，並在獲得批准的情況下成功將其商業化。

即使我們最終完成臨牀測試，並獲得IO102-IO103、IO112或任何未來候選產品的BLA或其他類似的外國營銷申請的批准，FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或其他類似的外國監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(包括上市後臨牀試驗)的表現而批准或批准其他營銷授權。FDA、歐盟委員會(基於EMA的建議)或其他類似的外國監管機構也可能批准或授權銷售比我們最初要求的更有限的適應症或患者羣體的候選產品，而FDA、歐盟委員會(基於EMA的建議)或其他類似的外國監管機構可能不會批准或授權我們認為對於候選產品成功商業化所必需或適宜的標籤。在獲得或無法獲得適用法規方面的任何延誤

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批准或其他營銷授權將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

此外，FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或上述其他類似的外國監管機構和監管審查委員會可能會改變他們的政策，發佈額外的法規或修訂現有法規，或採取其他行動，這可能會阻止或推遲我們未來正在開發的產品的批准。此類政策或法規變化可能會對我們施加額外要求，可能會推遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何營銷授權的能力。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品的安全性和有效性，或者在我們的候選產品的開發過程中可能發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻止、推遲或限制我們候選產品的監管批准範圍，限制它們的商業化，增加我們的成本，或者有必要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

為了獲得我們候選產品商業化銷售所需的監管批准，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品用於每個目標適應症都是安全有效的。這些試驗既昂貴又耗時，其結果本身也不確定。在開發過程中，故障隨時可能發生。臨牀前研究和臨牀試驗往往無法證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性或有效性，而且大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得批准。

我們可能無法根據充分和良好控制的試驗證據，並令FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或類似的外國監管機構滿意地證明，我們的候選產品對於其預期用途是安全和有效的。

免疫腫瘤學治療可能發生的不良反應和不良副作用可能是嚴重的。例如，我們已經向FDA報告了IO102-112試驗向FDA報告的一些嚴重的和意想不到的可疑不良反應，涉及肺結核、小腸結腸炎、低血容量性休克和糖尿病酮症酸中毒。根據對現有數據的評估，我們可能決定或被要求進行額外的臨牀前研究，或停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發，或將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期，如果獲得批准。

我們的臨牀試驗也可能被暫停或終止，FDA、EMA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。即使這種情況沒有發生，嚴重反應的報告也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們的候選產品在臨牀試驗中與副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將其開發限制在更狹窄的用途上，在這些用途中，副作用或其他特徵從風險-收益的角度來看不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。FDA、EMA、機構審查委員會(IRB)或倫理委員會(EC)是當地機構董事會或委員會(視情況而定)，它們審查、批准和監督作為參與臨牀試驗的機構進行的基礎和臨牀研究，或者類似的外國監管機構，也可能要求我們基於安全信息暫停、停止或限制我們的臨牀試驗，或者我們進行關於我們的候選產品的安全性和有效性的額外動物或人體試驗，這是我們沒有計劃或預期的。這些發現可能會進一步導致監管機構無法為我們的候選產品提供營銷授權，或者限制批准的適應症的範圍(如果獲得批准)。許多在早期測試中最初表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙該候選產品的進一步開發。

作為一個組織，我們從來沒有進行過關鍵的臨牀試驗，我們可能無法對我們可能開發的任何候選產品進行這樣的試驗。

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我們需要成功地完成符合FDA或類似外國監管機構批准要求的臨牀試驗，稱為關鍵試驗，將IO102-IO103、IO112或任何未來的候選產品推向市場。開展關鍵臨牀試驗是一個複雜的過程。作為一個組織，我們以前沒有進行過任何後期或關鍵的臨牀試驗。為了做到這一點，我們將需要擴大我們的臨牀開發和監管能力，而我們可能無法招聘和培訓合格的人員。我們還預計將繼續依賴第三方進行關鍵的臨牀試驗。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致BLA提交和批准IO102-IO103、IO112或未來的候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。

候選產品的一些數據來自在美國、歐盟和英國以外進行的臨牀試驗，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

雖然我們相信，在30名轉移性黑色素瘤患者中，IO102-IO103聯合抗PD-1單抗進行的1/2期試驗的患者羣體代表了我們打算在美國標記的IO102-103候選產品人羣，但該試驗是在歐洲進行的，我們正在進行的IOB-013/KN-D18和IOB-022試驗包括美國以外的地點，未來我們可能會在美國、歐洲和英國以外的地區進行更多試驗。FDA接受在美國境外或其他司法管轄區進行的臨牀試驗的數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。同樣，EMA和其他同等的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍外進行的審判的數據。如果來自外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(1)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(2)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合良好臨牀實踐(GCP)規定；(3)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。一般來説，在美國境外進行的任何臨牀試驗的患者羣體必須代表我們打算在美國為其貼上候選產品標籤的人羣。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構對臨牀試驗也有類似的審批要求。此外，此類審判將受制於進行審判的外國司法管轄區所適用的當地法律。不能保證FDA、EMA或任何類似的外國監管機構會接受在適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA、EMA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

FDA對任何候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加該候選產品獲得上市批准的可能性。

IO102-IO103聯合抗PD-1單抗治療一線轉移性黑色素瘤患者已獲得FDA批准的BTD。未來，我們還可以為我們的候選產品或計劃申請BTD，或在外國司法管轄區(如果有)申請同等的BTD。突破性療法被定義為一種產品候選，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品候選可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品，如果在提交BLA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

BTD是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合BTD的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，收到產品候選的突破性治療指定，包括在一線轉移性黑色素瘤患者中聯合使用抗PD-1單抗的突破性治療指定IO102-IO103，可能不會導致比根據傳統FDA程序考慮批准的產品更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使在候選產品符合突破性療法的條件後，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件，或者可能決定不縮短FDA審查或批准的時間段。

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我們可能會根據加速審批路徑為我們的候選產品提交BLA。如果我們不能通過美國的加速審批計劃獲得我們的生物候選藥物的許可，我們可能需要進行超出我們目前預期的額外的非臨牀和臨牀研究和試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，降低獲得的可能性和/或推遲獲得必要的上市批准的時間。即使我們通過加速審批計劃獲得了FDA的許可，如果任何所需的驗證性上市後試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤回批准.

我們可以通過加速審批途徑為我們的IO102-IO103、IO112或任何其他候選產品尋求批准。對於任何批准上市的產品，我們必須向FDA和外國監管機構提供臨牀數據，充分證明產品的安全性、有效性、純度和效力符合BLA或其他相應監管文件中申請的適應症。加速審批計劃是FDA使用的幾種方法之一，目的是使處方藥和生物製品更快地用於治療嚴重或危及生命的疾病。美國食品藥品監督管理局第506(C)條規定，FDA可加速批准“一種嚴重或危及生命的疾病的產品，條件是確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效，且考慮到該疾病的嚴重性、罕見性或流行率以及可用或缺乏替代治療，可合理預測對不可逆轉發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。”然而，通過加速批准計劃獲得批准通常需要申請人進行額外的上市後臨牀試驗，以驗證和描述該產品的臨牀益處。通常，當上市後的臨牀試驗表明該產品提供了具有臨牀意義的積極治療效果時，即對患者的感覺、功能或生存方式的影響時，就會驗證臨牀益處。如果這種驗證性上市後試驗不能確認該產品的臨牀特徵或風險和益處，FDA可能會撤回對該產品的批准。

FDA在通過加速審批計劃進行審批方面擁有廣泛的自由裁量權，即使我們認為加速審批計劃適合我們的候選產品，我們也不能向您保證FDA最終會同意。此外，即使我們確實通過加速審批計劃獲得了批准，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。

即使我們通過加速審批計劃獲得了對我們一個或多個候選產品的批准，我們也將受到嚴格的上市後要求，可能包括完成FDA可能要求的一個或多個驗證性上市後試驗，以驗證產品的臨牀益處，並在分發之前向FDA提交所有宣傳材料。FDA可以出於多種原因尋求撤回批准，包括如果我們沒有進行任何必要的盡職調查的驗證性上市後試驗，我們的驗證性上市後試驗沒有確認預期的臨牀益處，其他證據表明產品在使用條件下不安全、有效、純淨或有效，或者我們傳播FDA發現的虛假和誤導性的宣傳材料。

此外，國會最近對加速審批計劃進行了修改，這可能會影響我們獲得加速審批的能力，或者在我們確實獲得加速審批的情況下增加與上市後要求相關的負擔。特別是，FDA必須為獲得加速批准的產品規定所需的批准後研究的某些條件，其中可能包括登記目標和里程碑，包括在生物製劑獲得許可時完成研究的目標日期。FDA還可能要求在加速批准時或在此類生物製品加速批准後的特定時間段內進行批准後研究。

在獲得或無法通過加速審批計劃獲得、批准或許可方面的任何延誤，或在維持根據加速審批計劃授予的批准或許可方面的任何問題，都將推遲或阻止我們產品的商業化，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景產生重大不利影響。
 

即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到上市後研究要求、營銷和標籤限制，如果在批准後發現意外的安全問題，甚至可能會召回或退出市場。此外，如果我們不遵守監管要求，我們可能會受到懲罰或採取其他執法行動。

如果FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，製造工藝、標籤、包裝、分銷、存儲、

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我們產品的廣告、促銷、進口、出口、記錄保存、監控和報告將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和上市，以及繼續遵守我們在批准後進行的任何臨牀試驗的現行良好製造規範要求(CGMP)和GCP要求。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後研究的要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測該產品的安全性和有效性的監測。

FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

在歐盟，歐盟委員會(基於EMA的建議)可能要求制定同等的風險管理計劃(RMP)。FDA、歐盟委員會、EMA和其他類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們預計，我們目前的候選產品和任何未來的候選產品將與第三方藥物或生物製品結合使用，其中一些仍在開發中，我們對此類藥物或生物製品的供應、監管狀態或監管批准的控制有限或沒有控制權。

我們的T-Win技術針對TME中的免疫抑制宿主和腫瘤細胞，啟動激活宿主免疫系統的動態過程，這一反應可被同時或後續治療進一步利用，作為檢查點抑制劑，如主要的PD-1單抗、pembrolizumab和nivolumab。因此，預計我們的候選產品如果獲得批准，將與第三方藥物或生物製品結合使用。例如，在哥本哈根大學醫院對30名轉移性黑色素瘤患者進行了1/2期試驗，研究了IO102-IO103與抗PD-1單抗的聯合應用，我們正在進行3期臨牀試驗，IOB-013/KN-D18試驗，將IO102-IO103與培布羅珠單抗聯合應用於一線晚期黑色素瘤患者。我們是否有能力開發和最終商業化我們當前的候選產品以及與培布羅利珠單抗、nivolumab或任何其他檢查點抑制免疫療法聯合使用的任何未來候選產品，將取決於我們以臨牀試驗的商業合理條款獲得此類藥物或生物製品的能力，以及如果獲得批准，這些藥物或生物製品可與商業化產品一起使用的能力。我們不能確定當前或潛在的未來商業關係是否會以商業上合理的條件或根本不為我們提供穩定的此類藥物或生物製品供應。

任何未能維持或進入新的成功商業關係，或在市場上購買Checkpoint Inhibitor免疫療法或其他對照療法的費用，都可能推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們將當前候選產品和任何未來候選產品開發為商業可行療法的能力。如果發生其中任何一種情況，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景都可能受到實質性的損害。

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此外，開發與另一種產品或候選產品結合使用的候選產品可能會帶來單一代理候選產品所不面臨的挑戰。我們目前正在開發IO102-IO103和IO112，並可能開發與檢查點抑制劑結合使用的其他未來候選產品，並可能開發IO102-IO103和IO112，或任何未來與其他療法一起使用的產品。FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這類試驗的結果可能表明，以前任何積極的試驗結果都應歸因於聯合療法，而不是我們目前的候選產品和任何未來的候選產品。如果在不同的試驗中使用不同的組合療法來研究我們的候選產品，那麼我們候選產品的試驗結果也可能有很大的不同--例如，如果我們在一項試驗中使用一種抗PD-1單抗而在另一項試驗中使用不同的抗PD-1單抗來研究我們的候選產品。此外，在產品批准後，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求相互結合使用的產品必須交叉標記以供聯合使用。在我們對其他產品沒有權利的範圍內，這可能需要我們與第三方合作來滿足這樣的要求。此外，如果我們獲得上市批准，與另一種產品相關的開發可能會影響我們對該組合的臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括改變其他產品的安全性或有效性，改變批准產品的可用性、質量、製造和供應問題，以及改變護理標準。

如果我們的任何合作者或供應商不能繼續以商業合理的條款供應他們的產品，我們將需要確定獲得此類檢查點抑制免疫療法的替代方案。此外，如果任何合作者或供應商的產品供應中斷、延遲或無法向我們提供，我們的臨牀試驗可能會被推遲。如果我們無法獲得替代供應，或無法以商業合理的條件這樣做，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景可能會受到實質性損害。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須優先安排我們的研究計劃，並需要將我們的發現和開發重點放在選定的候選產品和適應症上。由於潛在候選產品的廣度以及我們相信可以使用我們的平臺技術來追求的跡象，正確地確定我們的研究和開發活動的優先順序對我們來説尤為重要。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們還可能通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。

我們的成功在很大程度上取決於我們有限數量的候選產品的成功。如果這些候選藥物中的任何一個在臨牀試驗中失敗或未被批准商業化，我們創造收入和實現盈利的能力可能會受到影響。

我們預計最初將專注於我們的領先雙表位IO102-IO103的開發。我們還希望繼續開發我們的第三個候選產品IO112。然而，我們戰略的一個關鍵部分是繼續利用我們的T-WIN技術平臺進行更多候選產品的臨牀開發。為未來的候選產品開發、獲得市場批准並將其商業化將需要大量額外資金，超出我們首次公開募股的淨收益，並將受到藥物產品開發固有的失敗風險的影響。我們不能向您保證，我們將能夠在開發過程中成功推進任何未來的候選產品。

即使我們獲得FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或類似的外國監管機構的批准，銷售任何未來用於治療腫瘤的候選產品，我們也不能保證任何此類候選產品將成功商業化，被市場廣泛接受，或比其他商業上可用的替代產品更有效。如果我們不能成功地開發和商業化更多的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景可能會受到實質性的損害。

招募患者的困難可能會推遲或阻止我們當前候選產品和任何未來候選產品的臨牀試驗。我們可能會發現很難招募患者參加我們正在進行的臨牀試驗或我們可能進行的任何後續試驗

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我們的行為和收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。例如，在我們的臨牀試驗中，我們在臨牀試驗站點激活和患者登記方面經歷了比預期更長的準備時間。

確定並使患者有資格參與我們目前的候選產品和任何未來候選產品的臨牀研究對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的完成時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們當前候選產品和任何未來候選產品的速度，如果由於其他不可預見的因素在登記或保留患者方面遇到困難，我們可能會在臨牀試驗中遇到延遲。如果我們無法根據FDA、EMA或美國以外的類似外國監管機構的要求，找到、招募和保留足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們當前的候選產品和任何未來候選產品的臨牀試驗。例如，新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響我們建立臨牀站點以及招募、招募和留住患者的能力，或者可能從臨牀試驗中分流醫療資源。此外，我們的一些競爭對手正在進行候選產品的臨牀試驗，這些候選產品與我們當前的候選產品具有相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以參加我們競爭對手的候選產品或未來候選產品的臨牀試驗。

除了競爭性試驗環境，我們計劃的臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的研究參與者池，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，以確保他們的癌症足夠嚴重或不太嚴重，不能將他們納入研究。此外，尋找病人的過程可能會被證明是昂貴的。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究，這是因為所研究的候選產品的已知風險和好處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者的臨牀試驗地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。如果患者出於任何原因不願參與我們的研究，招募患者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。

患者的登記還取決於許多因素，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭與我們當前候選產品和任何未來候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以維持這些患者在我們的臨牀試驗中的登記。

如果我們的當前候選產品和任何未來候選產品的臨牀試驗延遲完成或終止，我們當前候選產品和任何未來候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。

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我們未來的增長在一定程度上取決於我們滲透多個市場的能力，在這些市場中，我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們是否有能力將我們的候選產品在美國、歐洲、英國和其他我們保持商業化權利的市場上進行商業化。隨着我們開始在多個市場商業化我們的候選產品，如果獲得批准，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

這些風險以及與國際業務相關的其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生不利影響。我們的產品或候選產品的未來銷售，如果獲得批准，將取決於政府衞生行政部門、分銷商和其他組織的購買決定和補償。由於影響全球經濟、信貸和金融市場的不利條件，包括政治不穩定或其他原因造成的中斷，這些組織可能會推遲採購，可能無法履行其採購或報銷義務，或者可能會影響我們產品或我們任何候選產品的里程碑式付款或版税，這些產品或我們的任何候選產品在未來被批准商業化。如果這些風險中的任何一個成為現實，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

與製造和商業化相關的風險

我們候選產品的製造是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。如果我們遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供我們的候選產品或為患者提供我們的產品的能力如果獲得批准，可能會被推遲或停止。

我們還沒有對我們的候選產品進行商業規模的製造或加工，而且可能無法對我們的任何候選產品進行這樣的製造或加工。我們在生產中可能會遇到困難，特別是在擴大或縮小規模、驗證生產過程以及確保製造過程的高可靠性方面。這些問題包括物流和運輸方面的延誤或故障，生產成本和產量方面的困難，質量控制和產品測試，操作員錯誤，缺乏合格的人員，以及未能遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。

此外，如果在我們的候選產品供應或製造設施中發現污染，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間，以調查和補救污染。我們不能向您保證未來不會發生與我們候選產品的製造有關的任何此類或其他問題。臨牀試驗供應的任何延遲或中斷都可能推遲臨牀試驗的完成，增加

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與維持臨牀試驗計劃相關的成本，以及根據延遲時間的不同，我們需要開始新的臨牀試驗並支付額外費用，或者完全終止臨牀試驗。

製造設施還需要調試和驗證活動，以證明它們按設計運行，並接受FDA、歐盟成員國在EMA的協調下進行的政府檢查，以及其他類似的外國監管機構。如果我們不能可靠地按照監管機構可接受的規格生產產品，我們可能無法獲得或保持我們生產產品所需的批准。此外，在我們的候選產品商業發佈之前或之後，製造設施可能無法通過政府檢查，這將導致重大延誤和補救監管機構發現的任何缺陷所需的額外成本。這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

產品候選製造或配方的更改可能會導致額外的成本或延遲。