目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

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關於從到的過渡期

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委託文件編號：001-39712

奧萊馬製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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第二街512號，4樓

舊金山, 加利福尼亞94107

(主要執行機構地址和郵政編碼)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 243-5555

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐不是☒

根據納斯達克全球精選市場報告的普通股2022年6月30日的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值為#美元。119,732,713。這一計算不包括註冊人認定為註冊人的聯營公司的高管、董事和股東持有的29,418,357股股份。排除該等股份不應被理解為表示任何該等人士有權直接或間接指示或促使註冊人的管理層或政策的指示，或該等人士由註冊人控制或與註冊人共同控制。

截至2023年3月3日，註冊人普通股的流通股數量為40,631,748.

以引用方式併入的文件

註冊人根據第14A條向美國證券交易委員會提交的2023年股東年會的最終委託書的部分內容，將在本10-K年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，通過引用併入本10-K年度報告第三部分第10-14項。

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奧萊馬製藥公司

表格10-K的2022年年度報告

目錄

除文意另有所指外，本10-K表格年度報告或年度報告中提及的“我們”、“我們”、“奧萊馬”、“奧萊馬製藥公司”、“我們”、“公司”及類似名稱均指奧萊馬製藥公司及其子公司。

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關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述，如果這些風險、不確定性和假設從未實現或被證明是不正確的，可能會導致我們的結果與此類前瞻性陳述明示或暗示的結果大相徑庭。本年度報告中包含的非純粹歷史性陳述屬於前瞻性陳述，符合1933年《證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》(經修訂)和《1934年證券交易法》(經修訂)第21E條或《交易法》的含義。前瞻性表述通常使用但不限於“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或這些術語的否定等詞語，以及表達對未來事件或結果的不確定性的類似表達，以確定這些前瞻性表述。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

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這些陳述是基於我們管理層的信念和假設，而這些信念和假設又是基於管理層目前可以獲得的信息。此類前瞻性表述會受到風險、不確定因素和其他重要因素的影響，這些因素可能會導致實際結果和某些事件的時間與此類前瞻性表述明示或暗示的未來結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於下文第一部分第1A項下題為“風險因素”一節所討論的因素。此外，此類前瞻性陳述僅在本年度報告發布之日發表。除法律另有規定外，我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映此類陳述發佈之日之後的事件或情況。

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風險因素摘要

投資我們的普通股涉及許多風險，包括“第一部分，第1A項”中所述的風險。本年度報告的“風險因素”。以下是這些風險中的一些，其中任何一個都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於下一代女性癌症靶向療法的發現、開發和商業化。我們的團隊在過去十年中一直在研究雌激素受體(ER)的結構和功能，雌激素受體是大約75%患者患乳腺癌的關鍵驅動因素，以開發更有效的口服療法，完全滅活這一信號通路。我們的主要候選產品OP-1250是一種新型口服療法，具有完全ER拮抗劑(CERAN)和選擇性ER降解劑(SERD)的雙重活性，我們相信這將比現有療法產生更深、更持久的反應。OP-1250作為單一療法以及與細胞週期蛋白依賴性激酶4和6或CDK4/6的抑制劑聯合使用，在一系列乳腺癌的臨牀前移植模型中顯示出強大的抗腫瘤活性，包括ESR1和PIK3CA突變和中樞神經系統(CNS)轉移。2020年8月，我們啟動了正在進行的1/2期單一治療劑量遞增和擴展研究，評估OP-1250用於治療復發、局部晚期或轉移性ER陽性或ER+、人表皮生長因子受體2陰性或HER2-乳腺癌的療效。我們在2021年11月報告了這項研究1a期劑量遞增部分的初步數據，這為OP-1250作為ER+/HER2-乳腺癌的單一療法提供了概念驗證。我們在2022年10月報告了這項研究1b階段劑量擴展部分的額外單一療法數據，並啟動了研究的第二階段部分。在2022年，我們還啟動了1b/2期劑量遞增和擴展研究，評估OP-1250與CDK4/6抑制劑Palbociclib、Riociclib和磷脂酰肌醇3激酶α(PI3K)的聯合應用a 抑制劑，阿爾貝利西布。2022年12月，我們報告了研究中1a階段劑量遞增部分與Palbociclib聯合使用的初步數據，該數據顯示了具有吸引力的結合能力，包括兩種藥物之間沒有藥物-藥物相互作用或DDI。2022年7月，我們被美國食品和藥物管理局(FDA)授予快速通道稱號，用於ER+/HER2轉移性乳腺癌患者的OP-1250，該患者在接受一種或多種內分泌治療後進展，至少給予一種內分泌治療，並聯合CDK4/6抑制劑。基於我們迄今取得的臨牀結果，我們正在推進OP-1250作為單一療法和與其他靶向藥物聯合使用的晚期臨牀開發。我們擁有OP-1250的全球開發權和商業化權利。我們相信OP-1250的口服配方和雙重作用機制直接解決了目前內分泌療法的侷限性，如氟維斯特朗和他莫昔芬，並將OP-1250定位為治療ER+乳腺癌的潛在內分泌療法的選擇。我們的目標是通過開發更有效的療法來改變女性癌症患者的護理標準，這些療法應用了我們對內分泌驅動的癌症、核受體活動和獲得性耐藥機制的深刻理解和集體專業知識。

我們最初專注於開發乳腺癌的治療方法，乳腺癌約佔所有女性癌症新診斷的30%。2022年，美國癌症協會估計，美國大約有28.8萬新的女性乳腺癌病例，超過43250人死於轉移性乳腺癌。治療決定是基於患者個人特徵和腫瘤生物學的組合，最重要的是三種蛋白的表達：ER、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)。在所有乳腺癌中，大約75%是ER+，大約68%是HR+/HER2-，這突出了ER在推動大多數乳腺癌中的核心作用。大約6%-10%的乳腺癌患者在確診時存在轉移疾病，另外20%-30%的最初診斷為早期疾病的患者最終發展為轉移疾病。目前，ER+轉移性乳腺癌患者的五年生存率約為30%。2020年，乳腺癌治療市場總額為223億美元，預計將以8.7%的複合年增長率增長，2030年將達到513億美元。所有主要的乳腺癌患者都將經歷強勁的銷售增長。我們預計HR+/HER2-人羣的銷售額將從2020年的113億美元增加到2030年的306億美元。

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內質網是一種核受體，其功能類似於配體調節的轉錄因子。當與雌激素結合時，ER指導對乳腺癌細胞生存和增殖至關重要的基因的表達。四十多年來，研究人員一直在開發新的方法和治療方法來防止ER途徑的激活，從而抑制ER驅動腫瘤細胞生長的能力。1977年，第一種內分泌療法--抗雌激素他莫昔芬--被FDA批准用於乳腺癌的治療。他莫昔芬今天仍然被廣泛使用，但受到獲得性耐藥性發展的挑戰，在某些情況下，這可能是由於其部分激動劑活性所致。為了尋找不同的靶向雌激素途徑的機制，芳香酶抑制劑或AIS在20世紀90年代被開發出來，以阻斷雌激素的合成，並剝奪ER+細胞的激活配體。然而，高達50%的服用人工智能的患者會出現關節疼痛，導致高達15%的患者暫停治療。此外，大多數轉移性乳腺癌患者最終都會對AIS產生耐藥性，其中最常見的是雌激素受體基因ESR1產生一種配體無關的激活突變。人工授精也不用於治療沒有卵巢抑制的絕經前婦女。

2002年，fulvestrant被批准用於治療激素受體陽性或HR+的轉移性乳腺癌患者，通常用作二線或三線內分泌藥物。Fulvestrant被設計為Ceran，後來被發現也是一種SERD，代表着該領域的一項突破，改善了那些疾病在以前的內分泌治療中進展的患者的結果。然而，fulvestrant有幾個侷限性，包括其次佳的藥物暴露和每月肌肉注射的給藥途徑。儘管存在這些缺點，Fulvestrant在2019年實現了超過11億美元的全球銷售額。

最近，該領域集中在口服藥物的發現和開發上，這些藥物具有fulvestrant的雙重作用機制，可以完全滅活和降解ER。其中一些口服SERD藥物是CERAN，如OP-1250，但其他藥物儘管是SERD，但具有部分激動劑活性，因此不是CERAN。這些藥物可以被認為是選擇性ER調節劑，或SERM/SERD。SERD可降低內質網水平，但不能完全消除內質網。值得注意的是，當與ER結合時，自然產生的雌激素本身會導致ER降解。

我們設計了我們的主要候選產品OP-1250，這是基於對ER的詳細結構理解以及Fulvestrant和其他配體引起的這種結構的已知變化。我們已經在非臨牀研究中證明，OP-1250既可以作為Ceran，也可以作為SERD，但在幾個值得注意的方面與fulvestrant不同，包括：

基於這些差異，我們認為OP-1250有可能證明其臨牀療效優於氟維司瓊。此外，OP-1250有可能使轉移性乳腺癌患者受益，最初適用於以前接受過內分泌治療的患者，以及那些在轉移環境中未接受治療的患者，並進入早期ER+乳腺癌的輔助治療環境。在多種抗癌活性的非臨牀動物模型中，包括含有ER激活突變的患者來源的異種移植瘤，OP-1250單一治療可導致腫瘤縮小或在某些情況下腫瘤被根除，以及治療後的長期生存。在所有這些非臨牀模型中，OP-1250的效果均優於氟維斯特，我們確定這種效果既是由改善的藥代動力學或PK特性驅動的，也是由更高的血漿和腫瘤藥物濃度驅動的。在非臨牀研究中，OP-1250顯示出強大的中樞神經系統滲透能力，在一項顱內乳腺癌腦轉移的異種移植研究中，OP-1250顯示出縮小腫瘤和提高小鼠存活率的能力。OP-1250具有

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隨着10%-15%的ER+乳腺癌患者出現腦轉移，目前治療選擇有限，解決這一關鍵的未得到滿足的醫療需求的潛力。此外，我們認為，OP-1250與HER2靶向藥物的結合可能代表着一個機會，可以在ER和HER2同時表達的患者的中樞神經系統疾病治療方面取得進展，因為高達50%的轉移性HER2+乳腺癌患者會患上CNS疾病，而大多數HER2+乳腺癌患者也會表達ER。在非臨牀研究中，在ER+/HER2+細胞系來源的異種移植模型和患者來源的異種移植模型中，向HER2抑制劑添加OP-1250改善了腫瘤生長抑制。

如下圖所示，我們的計劃是開發我們全資擁有的主要候選產品OP-1250，用於多種ER+乳腺癌適應症，既作為單一療法，也與已顯示出與其他內分泌療法改善療效的已獲批准的靶向療法相結合。

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圖1.Olema產品線

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2020年8月，我們在復發、局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者中啟動了OP-1250的1/2期臨牀研究，這些患者的疾病在內分泌治療方面取得了進展。1a階段包括單次治療劑量遞增，以評估OP-1250的安全性和PK，並確定最大耐受劑量(MTD)和/或推薦的第二階段劑量(RP2D)。2021年11月，我們報告了1a期中期數據，OP-1250顯示出具有吸引力的PK，具有口服生物利用度和劑量比例暴露，支持每日一次給藥；耐受性良好，未定義最大耐受量，沒有臨牀意義上的心動過緩、眼毒性或腹瀉；有證據表明，在晚期設置中已採用多種先前治療方法的患者具有單藥活性，包括CDK4/6抑制劑，並且證實在基線雌激素受體1或ESR1激活突變的患者中存在部分反應。

2022年，我們完成了兩個劑量水平(每天60毫克和120毫克)的1b期劑量擴展的登記，並選擇每天120 mg作為我們的RP2D以進入第二階段療效評估。2期療效

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評估於2022年下半年啟動，預計將有大約80名患者納入三個隊列：可測量疾病患者(n=50)、不可測量疾病患者(n=15)和中樞神經系統轉移患者(n=15)。前兩個主要隊列--可測量疾病患者和不可測量疾病患者--於2022年第四季度完全納入。

2022年10月，我們在34個月報告了初步的1b期臨牀數據^這是EORTC-NCI-AACR研討會上，OP-1250顯示出具有吸引力的PK，具有口服生物利用度和高藥物暴露，支持每天一次給藥；良好的耐受性，沒有劑量限制性毒性，也沒有定義最大耐受劑量；以及強大的抗腫瘤活性和持久的益處，41%的患者看到靶腫瘤病變減少，39%的臨牀受益率，即CBR，我們的RP2D為120 mg(18名符合CBR資格的患者中有7名)和57名可進行療效評估的患者中的6名部分反應(4名確診和2名未經證實)。我們相信，在這種情況下，OP-1250有可能成為治療ER+/HER2-乳腺癌的內分泌療法的選擇。我們預計將在2023年下半年公佈OP-1250作為單一療法的第二階段臨牀數據。

根據我們迄今的臨牀結果，我們打算在與FDA和歐洲藥品管理局(EMA)的第二階段會議結束時，討論在二線和三線晚期或轉移性乳腺癌患者中啟動關鍵的第三階段單一治療試驗的計劃，然後在我們預計2023年下半年啟動此類試驗。

2022年1月，我們啟動了一項1b期劑量遞增研究，評估OP-1250與CDK4/6抑制劑Palbociclib聯合治療復發、局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌的療效。我們於2022年12月在2022年聖安東尼奧乳腺癌研討會上公佈了這項1b期研究的初步結果。在12名患者中，最多120毫克的OP-1250與125毫克的帕博西利的組合顯示出很好的耐受性，沒有DDI，沒有誘導帕博西利的代謝，並且OP-1250與帕博西利的聯合暴露與觀察到的單一療法OP-1250的暴露水平一致。此外，不良事件的發生率或嚴重程度沒有劑量相關的增加，觀察到的中性粒細胞減少事件與帕波西利加內分泌治療的預期情況一致。在2022年第三季度，我們啟動了這項研究的第二階段劑量擴展部分，使用120 mg OP-1250和125 mg Palbociclib。我們預計將在2023年第二季度公佈這項第二階段研究的結果。

同時，在2022年第三季度，我們啟動了OP-1250與CDK4/6抑制劑、核糖核酸庫和PI3K聯合的1b期劑量遞增研究a 抑制者, Alpelisib，這兩種藥物都已被證明能夠改善無進展和總存活率。這些研究正在進行中，我們預計將在2023年下半年公佈OP-1250與核糖核酸鋰聯合使用的1b期臨牀研究的數據。2022年7月，我們被FDA授予了OP-1250的快速通道稱號，用於治療ER+/HER2轉移性乳腺癌，該乳腺癌在經過一種或多種內分泌治療後進展，至少有一種內分泌治療與CDK4/6抑制劑相結合。

2020年7月，我們與諾華生物醫學研究所或諾華公司達成了一項非排他性協議，以評估OP-1250與諾華公司的CDK4/6抑制劑KISQALI®(核糖核酸庫)以及PIQRAY®(Alpelisib)的組合a抑制劑。根據合作條款，諾華公司將負責為1b期臨牀研究的大部分成本提供資金，並提供他們的藥物。2020年11月，我們與輝瑞或輝瑞公司達成了一項非排他性協議，以評估OP-1250聯合輝瑞公司的CDK4/6抑制劑Ibrance®(帕博西利)治療復發、局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者的安全性和耐受性。根據非排他性協議的條款，我們將負責進行聯合療法的臨牀研究，輝瑞公司負責免費提供易布蘭斯®(帕博西利)。作為合作的一部分，雙方根據雙方各自在IBRANCE®和OP-1250組合中的某些專利權利，向對方授予了非獨家、免版税的許可，允許對方僅在合作活動合理需要的範圍內，在研發中使用雙方各自的研究藥物。在聯合療法的臨牀試驗中開發的所有發明和數據(針對每種成分研究藥物的發明和數據除外)將由雙方共同擁有。

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我們預計將在2023年公佈更多的單一療法和聯合療法數據，並在2023年下半年根據FDA和EMA的反饋，在ER+/HER2晚期或轉移性乳腺癌的第二和第三線環境下啟動OP-1250的關鍵3期單一療法試驗。

我們的戰略

我們的目標是發現、開發和商業化針對女性癌症的下一代靶向療法。我們實現這一目標的業務戰略的關鍵要素包括：

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我們的機遇

乳腺癌的流行病學和分類

乳腺癌是全球第二常見的癌症，每年有近200萬例新診斷。美國癌症協會估計，2022年，美國新增女性乳腺癌病例約28.8萬例，死亡人數超過4.32萬人，成為女性癌症死亡的第二大原因。在美國，每年約有2700名男性被診斷出患有乳腺癌。乳腺癌是一種異質性疾病，根據ER、PR和HER2三種蛋白的表達分為幾個臨牀亞型。ER和PR都是激素受體，表達這兩種受體之一的腫瘤稱為HR+。腫瘤在沒有ER的情況下表達PR是不常見的，因此大多數腫瘤被稱為ER+或ER-。表達HER2的腫瘤被稱為HER2+，而不表達ER、PR或HER2的腫瘤被歸類為三陰性乳腺癌。在所有乳腺癌中，大約78%是HR+，大約68%是HR+/HER2-，這突出了ER信號在推動絕大多數乳腺癌中的核心作用。所有乳腺癌按亞型分類的百分比如圖2所示。

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圖2.乳腺癌的類型

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治療乳腺癌

早期乳腺癌

乳腺癌的分期取決於腫瘤的大小以及腫瘤是否已經擴散到淋巴結。侷限於乳房的腫瘤，無論是否累及同側局部淋巴結，都被認為是早期乳腺癌。早期乳腺癌患者的治療包括兩個部分。首先，乳房、胸壁和局部淋巴結(如果有的話)的局部治療是通過手術進行的，要麼是腫塊切除術，要麼是乳房切除術，可能還有放射治療。其次，根據腫瘤的生物學和特徵，還可以為患者提供系統治療，稱為輔助治療，以降低乳腺癌在體內任何地方復發的風險。全身治療可在手術後(輔助劑)或手術前(新輔助劑)或兩者的組合進行。

早期ER+乳腺癌患者的初始護理標準是至少五年的輔助內分泌治療。早期疾病的內分泌治療選擇是人工智能，如阿那曲唑、西美坦或來曲唑，或ER拮抗劑，如他莫昔芬。對於確診為早期ER+乳腺癌的患者，接受手術和輔助/新輔助治療後，五年生存率超過90%。

轉移性乳腺癌

當癌症從局部淋巴結擴散到遠處的淋巴結、骨骼或內臟器官時，癌症現在被認為是轉移性的。大約6%-10%的乳腺癌患者在最初診斷時存在新生轉移疾病，也稱為IV期疾病。此外，被診斷為早期乳腺癌的患者中，約有20%-30%會發生轉移性疾病。與……的目標形成對比

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輔助治療，轉移性疾病的治療是姑息性的，預期的結果是控制症狀和儘可能延長生存期。目前，ER+轉移性乳腺癌患者的五年生存率約為30%。

雖然轉移性乳腺癌的治療有國家指南和建議，但實際的治療決定是基於個體患者的特徵和腫瘤生物學的組合，包括他們是否接受了輔助治療，如果接受了，癌症復發的速度有多快。推薦的藥物有很大的重疊，但指南在使用這些藥物的順序上有所不同。在過去的五年裏，幾種新的靶向治療被批准與內分泌藥物聯合使用來治療HR+/HER2-乳腺癌。CDK4/6的抑制劑，如Palbociclib、riociclib和abemaciclib，與AI或fulvestrant聯合使用，可顯著增加無進展生存率和總生存率。Alpelisib，PI3Ka抑制劑，於2019年被批准與fulvestrant聯合治療具有PIK3CA突變的HR+/HER2乳腺癌。圖3顯示了可用於ER+轉移性乳腺癌的內分泌治療方案，並按藥物和治療路線顯示了治療順序的一個例子。

圖3.可用的內分泌選項和內分泌順序交替的示例
ER+轉移性乳腺癌的基礎治療

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當將患者從一種治療方法轉移到另一種治療方法時，護理的標準是根據最後一次治療、合併症和患者的個體特徵切換到具有不同作用機制的內分泌劑。

在美國，轉移性乳腺癌是與腦轉移有關的第二常見癌症。大約10%到15%的轉移性乳腺癌患者會發生腦轉移。腦轉移瘤給全身治療帶來了巨大的挑戰，而中樞神經系統轉移瘤的主要治療方法通常是手術切除、放射治療或兩者結合。鑑於這些患者可用的治療選擇有限，預後仍然很差，使其成為一個持續的、高度未得到滿足的醫療需求領域。此外，乳腺癌患者的腦轉移是發病率的主要原因，與進行性神經缺陷有關，導致生活質量下降。

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ER信號在癌症中的作用

內質網是一種核受體，其功能類似於配體調節的轉錄因子。當與雌激素結合時，ER指導對乳腺癌細胞生存和增殖至關重要的基因的表達。ER有三個模塊化功能域：

AF1或AF2的激活可以驅動轉錄和癌細胞的增殖。

圖4.ER是一個具有兩個不同轉錄因子激活結構域的三體蛋白，
AF1和AF2

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內分泌治療的種類及其侷限性

四十多年來，研究人員一直在開發新的方法和治療方法來防止ER途徑的激活，從而抑制ER驅動腫瘤細胞生長的能力。圖5描述了內分泌治療的兩個主要類別，AIS和ER拮抗劑。2020年，治療ER+乳腺癌患者的內分泌和靶向療法在全球的銷售額總計205億美元。

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圖5.內分泌療法的類別

具有部分激動劑活性的拮抗劑

1977年，第一種內分泌治療藥物他莫昔芬被FDA批准用於治療乳腺癌。儘管他莫昔芬直接與雌激素競爭，阻止AF2轉錄因子激活域的激活，但它不能阻止AF1的活性，因此不能完全抑制ER的功能(圖6)。作為這種部分激動劑活性的結果，他莫昔芬在某些情況下模仿雌激素並促進增殖。此外，一些乳腺癌可通過激活AF1上游信號通路，如mTOR、PI3K、MAPK、c-SRC、EGFR、FGFR和IGFR等，對這些部分激動劑產生耐藥性。因此，儘管他莫昔芬目前被普遍使用，但它受到獲得性耐藥性和相對較短的反應持續時間的挑戰。

圖6.部分激動劑，如他莫昔芬，不能完全阻斷ER激活

為了尋找不同的靶向雌激素途徑的機制，人工智能在20世紀90年代被開發出來，以阻斷雌激素的合成，並剝奪ER+腫瘤的激活配體。然而，大多數轉移性乳腺癌患者最終都會對這些療法產生抵抗力。與他莫昔芬類似，對阿那曲唑、依西美坦或來曲唑等AIS的耐藥性可以通過多種機制產生，包括激活AF1途徑和發生突變。在一線轉移環境中，接受AI與CDK4/6抑制劑聯合治療的患者中，高達50%的患者會出現ESR1突變，這種突變賦予雌激素非依賴性ER活性。

SERDS

在尋找更有效的ER拮抗劑的過程中，研究人員將重點放在了另一類被稱為SERD的ER藥物上。這種分類源於觀察到某些配體與內質網緊密結合

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導致內質網退化。該領域將藥物發現的努力轉移到SERDS，基於這樣的假設，即降解ER將比抑制ER更有效。然而，與他莫昔芬類似，許多具有SERD活性的化合物並不是完全的ER拮抗劑，也不能完全降解ER。我們和第三方最近在乳腺癌非臨牀模型中進行的實驗表明，許多SERD實現的ER降解本身不足以有效治療腫瘤，完全抑制ER功能的能力最好是通過完全拮抗來實現。

CERAN

Ceran是一種完全阻斷AF1和AF2刺激基因轉錄的能力的分子(圖7)。CERAN通過招募N-COR/SMRT家族的核受體輔阻遏子來抑制AF2轉錄因子激活域的激活，並使AF1活性失活。我們的一位聯合創始人之前的工作發現了Fulvestrant結合的ER和N-COR之間的特定相互作用，並且這些相互作用的強度與Fulvestrant結合的ER通過轉錄因子激活結構域AF1失活基因轉錄的能力相關。

圖7.完全拮抗劑關閉AF2並招募N-COR來滅活AF1

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2002年，fulvestrant被批准用於HR+轉移性乳腺癌的治療，通常被用作二線或三線內分泌劑。基於其作為CERAN和SERD的雙重作用機制，fulvestrant代表着該領域的一項突破，從而改善了患者的療效結果。然而，Fulvestrant是FDA批准的唯一一種缺乏激動劑類作用的抗雌激素藥物體內在未成熟或去卵巢的小鼠和大鼠中進行促子宮試驗有幾個侷限性，包括：

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我們的候選產品

我們擁有OP-1250的全球開發權和商業化權利。我們的計劃是開發OP-1250，用於治療一些ER+乳腺癌的適應症，既作為單一療法，也作為已批准的靶向療法與其他內分泌療法顯示出改善結果的組合使用。

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我們的解決方案，OP-1250

OP-1250是一種口服小分子臨牀階段候選產品，用於治療內分泌驅動的癌症。OP-1250是由我們的科學團隊基於對ER的詳細結構理解以及Fulvestrant和其他ER配體引起的這種結構的已知變化而設計的。我們已經在非臨牀研究中證明，OP-1250既具有Ceran的功能，使AF1和AF2的轉錄激活功能失活，又具有SERD的功能，促進內質網的降解。我們相信OP-1250的口服配方和雙重作用機制直接解決了目前內分泌療法的侷限性，如氟維斯特朗和他莫昔芬，並將OP-1250定位為治療ER+乳腺癌的潛在內分泌療法的選擇。

1/2期單一療法臨牀研究

我們針對OP-1250的1/2期單一療法臨牀開發計劃在下面的圖8中概述。我們於2020年7月啟動了1/2期單一療法臨牀研究的1a期劑量遞增部分，並於2021年11月報告了41名患者的初步結果。2021年12月，我們啟動了單一療法臨牀開發計劃的1b階段劑量擴大部分，擴大了登記人數，每天一次，兩次劑量分別為60毫克和120毫克。截至2022年7月底，我們共招募了這兩種劑量的68名患者，並於2022年10月報告了中期結果。在2022年第三季度，我們選擇120毫克作為我們的推薦第二階段劑量，即RP2D，並開始招募我們的單一療法研究的第二階段部分，目標是總共招募50名可測量疾病患者、15名不可測量疾病患者和15名中樞神經系統轉移患者。我們的前兩個初級隊列是50名可測量疾病患者和15名不可測量疾病患者，於2022年第四季度完全納入。

圖8.OP-1250-001 1/2期單一療法研究的設計

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*已完全註冊。

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1a期劑量--遞增結果

我們在2021年11月報告了正在進行的OP-1250 1/2期臨牀研究的1a期劑量遞增部分的第一個臨牀數據，數據截止日期為2021年11月1日。這些初始數據提供了證據-

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OP-1250作為復發、局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌女性每日一次口服單一療法的概念。

在正在進行的1/2期臨牀研究(NCT04505826)的開放標籤、劑量遞增部分對每日一次的OP-1250單一療法的PK、安全性、耐受性和抗腫瘤活性進行了評估。截至2021年11月1日，共有41名復發、局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者參加了7個劑量組(30 mg、60 mg、90 mg、120 mg、150 mg、210 mg和300 mg，每天一次)。這是一個經過大量預治療的人羣，95%的患者以前接受過CDK4/6抑制劑治療(9名患者，即22%，之前接受了兩種或更多的CDK4/6抑制劑方案)，68%的患者之前接受了弗維斯特，42%的患者在晚期設置中接受了先前的化療。總體而言，在晚期環境下，患者接受的抗癌治療中位數為三個前線，內分泌治療前線為兩個中位數。在對39名循環腫瘤DNA或ctDNA進行評估的患者中，49%的患者在基線時檢測到ESR1突變。

PK分析顯示，在所有評估的劑量中，OP-1250暴露的劑量比例增加，高口服生物利用度和穩定的血漿水平，峯谷變異性最小。OP-1250一般耐受性良好，研究的七個劑量水平中的任何一個都沒有報告劑量限制毒性。沒有達到最大耐受量。報告的大多數不良事件在所有劑量水平上都是1級或2級，研究調查者評估的最常見的與治療相關的不良事件(TRAE)是噁心(49%)、疲勞(34%)、嘔吐(22%)和頭痛(17%)。未發生明顯的臨牀心動過緩、眼部毒性或腹瀉。截至2021年11月1日的數據截止點，研究人員將研究藥物歸因於4級中性粒細胞減少症。其中兩名患者出現發熱和中性粒細胞減少症。根據PK、良好的耐受性和抗腫瘤活性的初步證據，確定了60 mg至120 mg的RP2D範圍，用於進一步評估。

在研究的1a階段劑量遞增部分測試的所有劑量水平的患者中，觀察到了抗腫瘤活性的早期證據。患者被安排每隔八週進行一次腫瘤評估。如果患者在基線時有實體腫瘤或RECIST的反應評估標準，並且在他們的第一次基線後評估之前至少有一次基線後腫瘤評估或停止治療，則患者被認為是可評估療效的總體應答率或ORR，如果他們在數據截止日期至少24周前登記，則被認為是CBR。

截至2021年11月1日數據截止日，在24例可評價療效的患者中觀察到3例部分緩解，包括2例確診部分緩解和1例未證實部分緩解。未證實部分反應的患者表現出100%的目標病變減少，但由於疾病的進展仍未得到證實，在隨訪中出現了新的病變。所有這三種反應都發生在ESR1突變的患者中，這些患者以前接受過CDK4/6和芳香酶抑制劑以及Fulvestrant的治療。截至數據截止日期，32%(13/41)的患者仍在接受治療，療效數據繼續成熟，包括兩名確診為部分反應的患者。

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1b/2期單一治療劑量擴展臨牀研究

我們在2022年10月的一次海報會議上報告了OP-1250的1/2期研究的1b期單一療法劑量擴展部分的中期臨牀結果。^這是EORTC-NCI-AACR分子靶點和癌症治療研討會，西班牙巴塞羅那，數據截止日期為2022年9月2日。結果繼續證明，每天一次60 mg和120 mg的劑量，OP-1250耐受性好，藥物暴露高，在野生型和ESR1突變腫瘤中都具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。

正在進行的1/2期臨牀研究(NCT04505826)評估了每天一次的OP-1250單一療法的PK、安全性、耐受性和抗腫瘤活性。截至2022年9月2日，68名復發、局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者接受了60 mg和120 mg兩種劑量的口服治療，每天一次。這組患者接受了大量的預治療，其中69%接受過2種或更多的既往治療，32%在晚期接受過化療。幾乎所有的患者(96%)之前都接受了CDK4/6抑制劑的治療，65%的患者之前接受了富維司瓊的治療。在46名接受ctDNA評估的患者中，59%的患者在基線時有ESR1的激活突變。

我們預計將在2023年下半年公佈OP-1250作為單一療法的第二階段臨牀數據。

圖9.OP-1250單一療法1b期擴展研究的基線患者特徵

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藥代動力學

OP-1250表現出良好的PK，具有口服生物利用度高和劑量比例暴露的特點。OP-1250的半衰期約為8天，在穩定狀態下的24小時內表現出所需的低峯谷變異性，支持每天給藥一次，並在整個給藥間隔內完全抑制ER。

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根據總體PK、耐受性和療效選擇RP2D 120 mg/d口服。在RP2D劑量產生的藥物暴露超過了基於臨牀前模型的目標療效閾值。

圖10.OP-1250穩態等離子體濃度-時間分佈

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耐受性

OP-1250在60毫克和120毫克劑量水平下耐受性良好，沒有劑量限制毒性。根據治療醫生的評估，在至少15%的受試者中，最常見的TRAE是噁心(42%)、疲勞(25%)和嘔吐(15%)。在68名接受治療的患者中，1名患者出現3級中性粒細胞減少合併進展性疾病，3名患者在120 mg劑量時出現4級中性粒細胞減少。在這些病例中，一名患者的劑量中斷了一週，重新開始60毫克的治療，隨後得到確認的反應，沒有進一步的中性粒細胞減少的發生率。另外兩名患者隨着中性粒細胞計數的恢復而停止治療。這些事件的發生率很低，而且是可控和可逆的。

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圖11.OP-1250單一療法1b期擴展研究與治療相關的不良事件

功效

截至2022年9月2日的數據截止日期，在57名可進行療效評估的患者(根據RECIST可測量的皮損和至少一項正在治療的腫瘤評估)中，觀察到兩種劑量的六種部分反應，包括四種確認的部分反應和兩種未確認的部分反應，等待後續掃描確認。觀察到了強大的抗腫瘤活性，41%的患者表現出靶點病變的減少，並有證據表明野生型和突變型雌激素受體在兩種劑量下都有活性。截止數據截止日，31%(21/68)的患者仍然存在在療效數據不斷成熟的情況下進行治療。

圖12：OP-1250階段1b劑量擴展研究中有意義的抗腫瘤活性

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^a患者有一個未經證實的部分反應，後來在隨後的掃描中進展。

^b深色陰影框表示存在ESR突變，淺色陰影框表示野生型，沒有框表示缺少數據。

AI，芳香酶抑制劑；CDK4/6I，CDK4/6抑制劑；化療，化療；Fulv，Fulvestrant；PD，進展性疾病；PR，部分反應；Qd，每天一次；SD，穩定疾病；UPR，未證實的部分反應。

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圖13：OP-1250階段1b單一治療劑量擴展的治療持續時間和反應

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^b實心框表示存在ESR突變，打開框表示野生型，沒有框表示缺少數據。

*未確認的部分響應等待在後續掃描中確認。

AI，芳香酶抑制劑；CDK4/6I，CDK4/6抑制劑；化療，化療；Fulv，Fulvestrant；PD，進展性疾病；PR，部分反應。

1b/2期聯合劑量遞增和擴展臨牀研究

我們的OP-1250臨牀開發戰略包括探索晚期或轉移性乳腺癌與其他靶向治療相結合的可能性。我們最初的重點是探索OP-1250與CDK4/6抑制劑Palbociclib、Riociclib和PI3K聯合使用的可能性a 抑制劑，阿爾貝利西布。2021年12月，我們啟動了與Palbociclib聯合進行的1b/2期聯合臨牀研究的1b期劑量升級部分，並於2022年12月報告了初步結果。我們目前正在招募患者參加這項研究的第二階段劑量擴展部分。我們預計將在2023年第二季度公佈這項第二階段臨牀研究的結果。在2022年第三季度，我們啟動了1b/2期聯合臨牀研究的1b期劑量遞增部分，同時聯合使用核糖核酸庫和alpelisib。我們預計將在2023年下半年公佈OP-1250與核糖核酸鋰聯合使用的1b期臨牀研究的數據。

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帕博昔利1b/2期聯合劑量遞增擴增臨牀研究

2021年12月，我們啟動了OP-1250與CDK4/6抑制劑Palbociclib的1b/2期臨牀研究。我們於2022年12月在德克薩斯州聖安東尼奧舉行的2022年聖安東尼奧乳腺癌研討會上報告了臨牀研究1b期劑量遞增部分的初步臨牀數據。初步結果表明，這些藥物具有誘人的可配合性，沒有劑量限制毒性，不良事件的發生率或嚴重程度沒有與劑量相關的增加，每種藥物的暴露水平與單一療法或標準護理組合一致，沒有DDI。

截至2022年9月12日的數據截止日，12名復發、局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者接受了4個劑量遞增隊列的治療：每個隊列3名患者，劑量分別為30、60、90和120毫克，並聯合帕博西利125毫克。在12名患者中，有10名患者之前接受過晚期疾病的治療，其中8名患者之前接受過CDK4/6抑制劑治療，9名患者之前接受過晚期疾病的內分泌治療。在11名接受ctDNA評估的患者中，36%的患者在基線時有ESR1的激活突變。

圖14：聯合帕波西利的1b期研究的基線患者特徵

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藥代動力學

OP-1250表現出良好的PK，其特徵是高口服生物利用度、劑量比例暴露和長達8天的半衰期，穩態血漿水平表現出最小的峯谷變化，使得能夠在整個給藥間隔內一致地抑制ER。在30~120 mg劑量範圍內，巴波西利與OP-1250之間未觀察到DDI。與單一治療劑量相比，Palbociclib對OP-1250藥物暴露沒有影響，與公佈的濃度相比，OP-1250對Palbociclib 125 mg藥物暴露沒有影響。

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圖15.穩定狀態C_最大值OP-1250組合與單一製劑的對比

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圖16.穩態AUC_(0-24)OP-1250組合與單一製劑的對比

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圖17.穩態AUC_0-24和C_最大值帕博西利與公佈濃度的對比

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耐受性

使用OP-1250至RP2D 120 mg的治療耐受性良好，沒有劑量限制毒性，也沒有達到最大耐受量(MTD)。大多數治療出現的不良事件(TEAE)為1級或2級，增加劑量並未顯示事件頻率的增加。OP-1250在任何患者中都沒有劑量減少，也沒有患者因包括中性粒細胞減少在內的不良事件而停止使用OP-1250治療。觀察到的中性粒細胞減少事件與帕波西利加內分泌治療的預期情況一致。沒有4級中性粒細胞減少，12名患者中有8名報告了3級中性粒細胞減少，這一比率與FDA批准的帕波西利加內分泌藥物的標籤一致。

圖18.OP-1250與帕波西利聯合治療的緊急不良事件

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圖19.OP-1250 1b期聯合帕波西利的療程和反應

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OP-1250的臨牀發展計劃和其他臨牀機會

在2022年第三季度，我們選擇了每天一次的120 mg作為RP2D。我們於2022年第四季度在RP2D完成了我們第二階段單一療法擴展研究的兩個主要隊列的登記(50名可測量疾病患者和15名不可測量疾病患者)。根據我們迄今的臨牀結果，我們正積極計劃在2023年下半年啟動一項針對局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌的二線和三線單一療法關鍵3期試驗，這取決於FDA和EMA的反饋。

我們目前正在探索OP-1250與CDK4/6抑制劑Palbociclib和Riociclib在1b/2期劑量升級和擴展研究中聯合使用的可能性。根據這些正在進行的研究的積極結果，我們預計將在2024年啟動一項關鍵的3期臨牀試驗，結合CDK4/6抑制劑，用於治療一線環境下的晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌。

雖然上述所有人羣都是ER+/HER2-乳腺癌患者，但我們相信，我們有機會研究ER+/HER2+乳腺癌患者的OP-1250，這約佔乳腺癌患者的11%，佔HER2+乳腺癌患者的50%以上。特別是，高達50%的轉移性HER2+乳腺癌患者會患上中樞神經系統疾病。我們認為，OP-1250與HER2靶向藥物的結合可能代表着一個機會，可以在ER和HER2同時表達的患者的中樞神經系統疾病治療方面取得進展。

我們正在對OP-1250進行一系列的藥理學研究，包括DDI FED/FAST和片劑的生物等效性，預計在2023年完成這些研究。我們相信，從

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OP-1250膠囊到片劑的配方可能具有某些臨牀優勢，我們預計在2023年下半年啟動關鍵試驗之前過渡到片劑給藥。

雖然我們最初的研究重點是治療患有轉移性疾病的乳腺癌患者，但我們相信，如果OP-1250被確定為在這一人羣中安全有效，它有可能用於早期疾病。基於我們廣泛的非臨牀研究，包括某些面對面的研究，我們認為OP-1250可能比FULVESTRANT具有更好的PK特性和改善臨牀結果。如果在臨牀上得到證實，我們相信OP-1250不僅有可能取代Fulvestrant，而且有可能成為治療晚期/轉移性ER+乳腺癌以及最終在輔助環境下治療早期ER+乳腺癌的內分泌療法的選擇。

除了乳腺癌，我們還打算探索OP-1250在各種婦科惡性腫瘤中的應用，首先是子宮內膜癌。大約80%的子宮內膜腫瘤本質上是子宮內膜樣變，這些腫瘤是由雌激素驅動的。

非臨牀數據

完全內質網拮抗

CERAN的一個關鍵特徵是它們完全缺乏任何激動性雌激素樣作用，並完全阻斷雌激素的作用。在一個非臨牀模型中，我們評估了OP-1250和其他具有公開化學結構的化合物，這些化合物已經或正在進行ER+乳腺癌的臨牀開發，以比較它們阻止乳腺癌增殖和降解雌激素受體的能力。鹼性磷酸酶，或AP，是在AF1作用下ECC-1細胞中的雌激素反應基因。這個體外培養AP模型是一種確定內質網完全拮抗作用的方法。如下面的圖20所示，OP-1250和其他CERAN缺乏激動型雌激素樣作用，並完全阻斷雌激素的作用。

在沒有雌激素的情況下，OP-1250和其他CERAN完全失活AF1，並且不刺激AF1依賴的AP活性。在雌激素存在的情況下，OP-1250和其他CERAN表現出完全拮抗作用，而非CERAN不能完全抑制雌激素刺激的AF-1活性。

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圖20.CERAN在沒有雌激素、部分激動劑和強激動劑的情況下不能激活AF1

不能完全抑制雌激素刺激的AF-1活性

SERD活性

SERD是導致內質網部分降解的內質網配體。這種降解在細胞暴露於SERD後的四個小時內發生，表明它來自ER蛋白的不穩定。在一個

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在非臨牀分析中，我們測試了OP-1250、fulvestrant、其他CERAN和幾個非Ceran SERD在五種不同細胞系中降解ER的能力。如圖21所示，在這些細胞株處理4小時後，OP-1250和其他CERAN強烈降解所有五種ER+細胞株中的雌激素受體，而非CERAN表現出可變和不一致的ER降解。值得注意的是，雌二醇，或E2，ER的典型激動劑a，降級的ERa在所有五個ER+細胞系中。在所有情況下，沒有一個化合物實現了完全的ER降解，進一步支持了我們的信念，即完全的ER拮抗是獨立於降解的，是使任何剩餘的ER受體失活的關鍵。

圖21。CERAN/SERD和SERM/SERD是ERα跨多個細胞系的強降解物

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免疫印跡在多個ER+細胞系中的ERA。將細胞與300 nm化合物在去雌激素的培養液中孵育4h。這裏顯示的是免疫印跡顯示的ER的密度測定結果⍺內質網正常化後相對於載體處理細胞的蛋白質水平⍺到肌動蛋白。

強大的抗增殖活性

在非臨牀研究中，我們發現OP-1250對多種乳腺癌細胞系的增殖有很強的抑制作用。如下面的圖22所示，在使用CAMA-1細胞進行的細胞增殖試驗中，人乳腺癌細胞株OP-1250和其他CERAN比非CERAN更能抑制雌激素驅動的增殖。

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圖22。OP-1250和CERAN比非CERAN更能完全阻斷雌激素誘導的乳腺癌增殖

抗雌激素處理CAMA-1乳腺癌細胞6~8天后，在雌激素耗竭的培養液中加入100 pM E_2。細胞數量是用DNA結合染料近似計算的。顯示的是來自3個獨立實驗的歸一化到E2的平均值。

野生型和突變型ER均有較強的拮抗活性

人工智能治療乳腺癌已被證明會導致ESR1基因的耐藥性突變。這些突變是在治療過程中獲得的，在未經治療的早期乳腺癌中發現不到2%，但在接受AIS治療後的轉移性腫瘤中發現30%-40%。超過80%的突變發生在與氨基酸殘基380、537和538對應的三個位置。

這些突變導致對許多雌激素療法產生抗藥性。我們評估了雌激素化合物在含有ER等位基因的細胞系中抑制ER依賴轉錄的能力，這些等位基因在患者中已發現突變。我們使用鹼性磷酸酶作為ER驅動的靶基因轉錄的替代品，鹼性磷酸酶由ER主要通過AF1轉錄激活功能激活的基因編碼，具有很容易在細胞中測量的酶活性。我們測試了兩種臨牀階段的SERD化合物：ARN-810，也被稱為GDC-0810，是基因泰克之前在第二階段臨牀開發中停用的化合物；以及AZD9496，是阿斯利康的一種化合物，已經提供了第一階段的數據。兩者都有

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化合物不能完全抑制突變型ER的活性。在測試的最高濃度約為1μM時，這些化合物不能完全抑制D538G突變刺激的鹼性磷酸酶活性，並且在含有Y537S突變的細胞中沒有活性。相反，OP-1250和FUVESTRANT都能完全抑制含有這些突變的細胞的鹼性磷酸酶活性。這些觀察表明，對其他雌激素療法產生抗藥性的腫瘤可能對OP-1250仍然敏感。

圖23。OP-1250和FUVESTRANT均抑制含有突變的ER的活性
通常發生在接受其他抗雌激素治療的乳腺癌患者中

Y537S和D538G突變體ER介導的AP活性a在子宮內膜細胞系中。在E2耗盡的培養液中用配體處理瞬時轉染的Ishikawa細胞3d，檢測AP活性。與AP的顯色底物孵育後，讀取吸光度。顯示的是歸一化到車輛的平均值，以及來自三口井的掃描電子顯微鏡。標有內源性的那條線代表了空載體轉基因細胞的平均AP活性，表明內源性受體的AP活性。ARN-810，也被稱為GDC-0810，已被基因泰克停產。

非臨牀模型中潛在的腫瘤縮小

OP-1250可以縮小或消除多種異種移植模型中的腫瘤，包括卵巢切除小鼠乳腺癌模型，該模型旨在使用HCI-013EI模擬絕經後女性的內分泌環境，這是一種包含Y537S突變的雌激素非依賴性患者來源的異種移植模型。在這個模型中，由於Y537S突變ER蛋白的結構性或持續活性，即使在沒有雌激素產生的情況下，腫瘤也會生長。在每天口服劑量為3 mg/kg或更高的情況下，OP-1250的劑量導致所有治療小鼠的腫瘤減少。相比之下，在接受治療的七隻小鼠中，只有兩隻出現了可檢測到的減少。

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圖24。OP-1250在ESR1野生型和突變型異種移植模型中都顯示出強勁的腫瘤縮小

HCI013EI患者來源的腫瘤，在ER中攜帶Y537S突變並適應在沒有雌激素的情況下生長，植入非肥胖糖尿病或NOD/SCID卵巢切除小鼠的乳房脂肪墊內。小鼠按指定劑量口服OP-1250，或皮下注射福維斯特(Faslodex製劑)。底板顯示每個腫瘤在終止時用卡尺測量的腫瘤大小。上面的面板顯示了在研究過程中每個治療組的平均腫瘤大小為8。

植入卵巢完整免疫缺陷小鼠乳房脂肪墊內的不同人類移植瘤體積的變化補充雌激素釋放微丸，並用指示劑量的口服OP-1250、口服OP-1250加口服帕波西利或皮下注射福爾維斯特(Faslodex製劑)治療。圖24的底板顯示了每個腫瘤在終止時用卡尺測量的腫瘤大小。上面的面板顯示了在研究過程中每個治療組的平均腫瘤大小為8個。將野生型ER細胞株HCC1500移植到NSG小鼠體內，ST941患者接種Y537S ER裸鼠異種移植瘤(PDX)模型，NOD/SCID小鼠移植Y537S ER的HCI013 PDX模型。

在卵巢完整的小鼠的多個異種移植模型中，每天口服OP-1250導致腫瘤縮小。這些模型包括具有野生型內質網的HCC1500細胞系，以及ST941和HCI-013患者來源的異種移植模型，這兩種模型都含有具有Y537S突變的內質網。與在去卵巢小鼠模型中看到的相似，OP-1250顯示出比Fulvestrant更強的抗腫瘤活性，後者在任何這些模型中都未能始終如一地縮小腫瘤。

腦穿透

在治療轉移性ER+/HER2-已經擴散到大腦的乳腺癌方面，仍然有一個未得到滿足的醫學需求。治療腦轉移瘤的挑戰是多因素的，可能包括耐藥突變的存在，以及無法在腦組織中達到有效水平的有效藥物。在老鼠身上，我們發現OP-1250在大腦中的藥物水平比在血漿中高出50%。與OP-1250由於其改進的PK特性而實現更高藥物水平的能力相結合，

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我們發現，我們可以讓大腦暴露在OP-1250濃度大於Fulvestrant 30倍的濃度中。

圖25。OP-1250顯示中樞神經系統在小鼠腦內的強大滲透

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OP-1250小鼠每天灌胃給藥。用高效液相色譜法測定血漿藥物濃度。手術取出腦組織樣本，稱重、浸漬、提取，以確定OP-1250的濃度。

通過立體定向手術將表達突變型ESR1-Y537S受體的ST941腫瘤細胞直接植入腦內，建立了異種腦轉移模型。腫瘤被雌激素刺激，生長兩三週，核磁共振證實它們存在於大腦中。然後，小鼠接受以下治療之一：賦形劑對照組；卵巢切除的賦形劑對照組；每隻小鼠5毫克/只；他莫昔芬60毫克/公斤；OP-1250 10毫克/公斤；或10毫克/公斤OP-1250聯合75 mg/公斤核糖核酸鈣，一種已知的跨越血腦屏障的CDK4/6抑制劑。小鼠每天接受一次治療，持續100天，並通過MRI跟蹤腫瘤大小和存活率。

如下圖所示，在表達突變雌激素受體ESR1-Y537S的臨牀前異種移植瘤模型中，OP-1250縮小了腫瘤。所有腫瘤對OP-1250治療均有效。在100天后，接受10 mg/kg OP-1250或10 mg/kg OP-1250和75 mg/kg核糖核酸鋰聯合治療的小鼠的腫瘤仍然很小或無法檢測到，而接受福維斯特和他莫昔芬治療的小鼠的腫瘤已經開始生長。此外，單獨使用OP-1250或與核環素聯合使用可防止所有動物在第120天死亡，而絕大多數未經治療的動物在第25天死亡。我們認為，OP-1250根除小鼠腦轉移的能力表明，OP-1250可能具有促進乳腺癌腦轉移患者治療的潛力。

圖26：在ER+乳腺癌腦轉移的顱內模型中，10 mg/kg OP-1250治療在縮小突變的ESR1-Y537S腫瘤方面優於他莫昔芬、富維司特和卵巢切除

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圖27。OP-1250治療導致異種移植模型的長期存活
乳腺癌腦轉移

與其他乳腺癌治療方法相結合

與大多數其他實體腫瘤一樣，有效的抗腫瘤活性通常需要使用聯合療法。例如，在ER+乳腺癌中，CDK4/6通路的激活與對弗維斯特的耐藥性有關，CDK4/6抑制劑通常與弗維斯特聯合使用。我們觀察到，OP-1250與三種不同的CDK4/6抑制劑聯合使用對MCF-7細胞的增殖抑制作用增強，OP-1250與PI3K聯合使用時也是如此a抑制劑Alpelisib在T47D細胞中的作用。

圖28。OP-1250和CDK4/6抑制劑的組合導致了有效的
MCF-7細胞的抗增殖活性

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體外細胞增殖實驗，測定在100 PM E2存在下，用配體處理MCF-7乳腺癌細胞7天后的DNA含量。顯示的是歸一化為Vehicle(+E2)的平均值，以及來自三口井的掃描電子顯微鏡。

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圖29。OP-1250和PI3KA抑制劑的組合導致了有效的
T47D細胞的抗增殖活性

體外細胞增殖實驗，在100 PM E2存在的情況下，用配體處理T47D乳腺癌細胞6天后測定DNA含量。顯示了三種不同濃度的OP-1250的alpelisib濃度的增加，歸一化到賦形劑(+E2)的平均值，以及來自三重井的掃描電子顯微鏡。

ER+/HER2+乳腺癌

在正在進行的OP-1250治療ER+/HER2乳腺癌的1/2期臨牀研究中，OP-1250除了在1a期劑量遞增部分具有良好的療效外，我們還表明OP-1250在ER+/HER2+乳腺癌細胞系和患者來源的異種移植模型中也可以與HER2抑制一起發揮作用。HER2癌基因在大約25%的乳腺癌中過表達，其中約一半也表達ER，HER2+腫瘤有很高的腦轉移率。在三個ER+/HER2+細胞系中，OP-1250處理逆轉了E2誘導的細胞生長增加，並在一定劑量範圍內與HER2抑制劑Tucatinib有效地結合。

圖30。OP-1250抑制雌激素受體誘導的ER+/HER2+乳腺癌細胞增殖

用OP-1250、Tucatinib或等摩爾組合處理3株ER+/HER2+細胞7天后，在含500 pm雌二醇的去血清培養液中進行增殖實驗。所有細胞株均表現出OP-1250處理對細胞增殖的抑制作用以及聯合用藥的效果。

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在小鼠異種移植研究中，OP-1250還減少了ER+/HER2+細胞系或患者來源的異種移植模型的生長。在給OP-1250和/或HER2抑制劑圖卡替尼和曲妥珠單抗劑量之前，細胞被植入皮下或乳房脂肪墊中，並允許建立腫瘤。OP-1250治療顯示，單獨使用HER2抑制劑和同時使用圖卡替尼和曲妥珠單抗的雙重HER2治療可減少腫瘤生長。

圖31。OP-1250聯合HER2抑制劑圖卡替尼和曲妥珠單抗增強ER+/HER2+細胞系或患者來源異種移植模型的腫瘤生長抑制

OP-1250和HER2抑制劑處理的ER+/HER2+細胞系或患者來源的異種移植研究。左圖：移植於NSG小鼠乳房脂肪墊的BT-474細胞系腫瘤體積。右圖為CTG-3266 PDX模型裸鼠皮下移植瘤生長情況。OP-1250處理與HER2抑制劑聯合使用可抑制兩種模型的生長。動物口服OP-1250和圖卡替尼，並按所列劑量腹腔注射曲妥珠單抗。

非臨牀特徵摘要

我們相信OP-1250的口服配方和雙重作用機制直接解決了目前內分泌療法的侷限性，如氟維斯特朗和他莫昔芬，並將OP-1250定位為治療ER+乳腺癌的潛在內分泌療法的選擇。我們已經在非臨牀研究中證明，OP-1250既可以作為Ceran，也可以作為SERD，但在幾個值得注意的方面與fulvestrant不同，包括：

我們相信OP-1250有可能改善轉移性乳腺癌患者的臨牀結果，最初是針對以前接受過內分泌治療的患者，以及那些在轉移環境中進行天真治療的患者。此外，考慮到差異化的產品特徵，我們相信OP-1250有可能進入早期ER+乳腺癌的輔助治療環境。

與諾華公司的臨牀試驗合作和供應協議

2020年7月，我們與諾華公司簽訂了非獨家臨牀合作和供應協議，或諾華協議。合作的重點是評估OP-1250與諾華公司專有的CDK4/6抑制劑KISQALI®(核糖核酸庫)和/或諾華公司專有的磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑PIQRAY®(Alpelisib)或聯合使用諾華研究藥物的安全性、耐受性和有效性，這是我們計劃對轉移性ER+乳腺癌患者進行的OP-1250 1b期臨牀研究的一部分。我們

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將負責根據雙方商定的發展計劃進行聯合療法的臨牀研究。作為合作的一部分，雙方根據雙方各自的某些背景專利權和其他技術向對方授予了非排他性、免版税許可，僅在合作中另一方的活動合理需要的範圍內使用雙方各自的研究藥物進行研究和開發。在聯合療法的臨牀研究中開發的所有發明和數據(針對每種成分研究藥物的發明和數據除外)將由雙方共同擁有。

我們負責OP-1250的製造、包裝和標籤，以及聯合療法臨牀研究中使用的所有藥物(諾華研究藥物除外)的包裝和標籤。諾華公司負責製造和向我們交付諾華研究藥物，其數量符合聯合療法臨牀研究的合理需要。根據商定的預算，諾華公司將補償我們的大部分直接外部費用，但不超過數百萬美元的低個位數，這些費用與我們根據商定的發展計劃進行聯合療法臨牀試驗的活動有關。

諾華協議將在開發計劃和相關議定書中概述的所有活動完成後終止。任何一方如因重大安全問題或在某些情況下因諾華研究藥物或OP-1250未解決的臨牀擱置而合理地認為有必要保護參加聯合療法臨牀研究的受試者的安全、健康或福利，則可因對方未治癒的實質性違約或資不抵債而終止《諾華協議》。此外，如果雙方之間的某些爭議在遵循適用的爭議解決程序後仍未得到解決，諾華可能會終止《諾華協議》，如果我們因重大安全問題或臨牀擱置以外的原因終止所有有關聯合療法的臨牀研究，我們可能會終止《諾華協議》。

諾華協議不授予參與未來臨牀試驗的任何第一談判權，每一方都保留在任何研究或臨牀試驗中評估各自化合物的所有權利和能力，無論是作為單一療法還是與任何其他產品或化合物在任何治療領域的組合。雙方保留單獨或與其他各方將各自的治療方法商業化的獨立權利。

與輝瑞達成臨牀試驗協議

2020年11月，我們與輝瑞簽訂了一項非獨家臨牀試驗協議，或輝瑞協議，在臨牀試驗中評估OP-1250聯合輝瑞專有CDK4/6抑制劑Ibrance®(Palbociclib)治療復發、局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者的安全性和耐受性。根據非獨家協議的條款，我們將負責進行聯合療法的臨牀研究，輝瑞公司負責向我們免費提供IBRANCE®。作為合作的一部分，雙方根據雙方各自在IBRANCE®和OP-1250組合中的某些專利權利，向對方授予了非獨家、免版税的許可，允許對方僅在合作活動合理需要的範圍內，在研發中使用雙方各自的研究藥物。在聯合療法的臨牀試驗中開發的所有發明和數據(針對每種成分研究藥物的發明和數據除外)將由雙方共同擁有。

我們負責OP-1250的製造、包裝和標籤，以及聯合療法臨牀試驗中使用的所有藥物的包裝和標籤(Ibrance®(帕博西利)除外)。輝瑞公司負責製造並向我們提供聯合療法臨牀研究合理所需數量的Ibrance®(帕博西利)。

輝瑞協議將在研究計劃和相關協議中概述的所有活動完成後終止。如果任何一方合理地認為有必要保護受試者的安全、健康或福利，任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約或破產而終止輝瑞協議

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由於存在重大安全問題，或在某些情況下尚未解決有關IBRANCE®(Palbociclib)或OP-1250的臨牀擱置，因此參加了聯合療法的臨牀研究。此外，如果雙方之間的某些爭議在遵循適用的爭議解決程序後仍未得到解決，或者如果任何一方出於醫學、科學、法律或其他原因決定停止臨牀開發，任何一方都可以終止輝瑞協議。

輝瑞協議沒有授予參與未來臨牀研究的任何第一談判權，每一方都保留評估各自化合物的所有權利和能力。

與Aurigene的許可協議

在……裏面 六月 2022, 我們 vt.進入，進入 vt.進入，進入 一個 獨家 全球 許可證 協議 使用 金色系 發現 科技有限公司，或Aurigene，研究、開發和商業化新型小分子抑制劑 一個 未披露 腫瘤學 目標，或這個 金色系 協議。

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根據Aurigene協議的條款，Aurigene將向我們提供其目標新型小分子抑制劑組合的獨家許可。Aurigene協議的財務條款包括我們為預先存在的Aurigene計劃的權利預付800萬美元，以及未來臨牀開發和監管里程碑項目的潛在里程碑付款高達6000萬美元，以及商業里程碑項目的高達3.7億美元。Aurigene還有資格從產品銷售中獲得中位數至低兩位數的版税(如果有的話)。在研究期間，我們將向Aurigene提供資金，以促進Aurigene正在進行的發現工作。我們和Aurigene將共同指導進一步的臨牀前工作，如果成功，我們將領導臨牀開發以及監管和商業活動。我們和Aurigene共同擁有合作化合物和在研究期限內進行的任何發明的權利。

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這個 術語 的 這個 金色系 協議 將要 繼續 直到 這個 期滿 的 這個 最後一個到期的 的 全 付款 義務 使用 尊重 至 全 已獲得許可 產品 在此基礎上， 除非 已終止 早些時候 在……裏面 符合 使用 這個 條款 的 這個 金色系 協議。 這個 金色系 協議 可能 BE 已終止 (a) 通過 我們 為 便利性， 在……裏面 我們的 鞋底 慎重， 在 之前 成文 通知 至 奧里根， (b) 通過 要麼 我們 或 金色系 在……裏面 連接 使用 這個 其他 派對的 未固化 材料 破洞 或 (c) 通過 要麼 我們 或 金色系 在……裏面 連接 使用 這個 無力償債 的 這個 其他 聚會。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們能否獲得、維護和保護我們對OP-1250和任何未來候選產品的知識產權和其他專有權利，以及對我們的業務運營至關重要的其他發現、發明、商業祕密和訣竅。我們的成功還部分取決於我們在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知識產權和專有權利的情況下運營的能力，部分取決於我們防止他人侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權和專有權利的能力。在題為“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”的一節中，對與知識產權有關的風險進行了全面討論。

與製藥公司相關的知識產權通常包括專利權、監管排他性、商標權和商業祕密保護的組合。我們的成功在一定程度上取決於我們保護和執行每一種類型的知識產權的能力。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於生物技術領域專利中允許的權利要求的範圍，在美國和歐洲等國家還沒有出現一致的政策。專利法律和規則的變化，無論是通過其他國家的立法、司法裁決或監管解釋，都可能削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的任何專利發明直接或間接商業化的能力將取決於

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這在一定程度上取決於我們在獲得、捍衞和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張方面的成功。無論我們在現有專利申請中尋求的覆蓋範圍如何，始終存在這樣的風險，即對產品或工藝的更改可能會為競爭對手提供足夠的基礎來避免侵權索賠。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅減少，法院可以在專利發佈後重新解釋專利範圍。此外，包括美國在內的許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能會導致專利主張的進一步縮小甚至取消。

已頒發的專利賦予其所有者(或可能是其被許可人)在專利頒發所在的司法管轄區內，在規定的一段時間內(專利的“期限”)排除他人制造、使用或銷售專利中所要求的內容的權利。在美國和許多其他國家，實用新型專利的推定期限為自其生效申請日起20年(這是專利主張優先的最早非臨時申請日)。然而，包括美國在內的許多司法管轄區要求為專利支付定期年金或維護費，以便在完整的20年期限內保持有效。美國也有條款規定，如果其權利要求與同一方擁有的另一項期限較短的專利過於相似，則需要縮短專利期限。因此，專利的有效期及其所提供的保護是有限的，一旦我們所頒發的專利的專利期屆滿，我們可能會面臨競爭。由於我們開發的藥物的臨牀開發和監管審查需要大量時間，在OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品可以商業化之前，任何相關專利可能會在商業化後短期內到期或保持有效，從而削弱任何此類專利的任何優勢。

美國和某些其他司法管轄區也有條款，允許要求藥物或藥物產品或其批准用途的專利延長專利期，前提是該專利是在臨牀試驗之前頒發的，並已完成，並獲得了監管部門的批准，只要滿足了某些特定要求。在美國，與監管批准相關的這種延長被稱為專利期限延長，簡稱PTE，最長為五年，如果延長的專利期限在監管批准之日後超過14年，則不超過五年。每個產品批准只有一項專利可以獲得監管延期(例如，PTE)。

美國還提供了一種不同形式的專利期限延長，稱為專利期限調整，或PTA，根據這一形式，如果美國專利商標局或USPTO在審查過程中造成延遲，特定專利的期限將自動延長到20年後；然而，潛在可用的PTA會因專利申請人造成的任何延遲而減少。如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。不能保證我們將從任何專利期限的任何延長或有利的調整中受益。

臨時專利申請可以確定專利的優先日期，但前提是必須滿足某些最後期限和程序。具體地説，非臨時申請必須在臨時提交之日起12個月內提交，並且這種非臨時申請必須由申請人提出，該申請人必須適當地證明其要求優先權的權利。此外，如果在臨時申請和非臨時申請之間對申請作出任何更改，更改後的材料可能無權享有優先權申請日期。此外，在生物製藥行業，申請者根據《專利合作條約》(PCT)提交所謂的“國際”專利申請，作為非臨時申請是很常見的。這種國際申請通常被稱為“PCT申請”，就像臨時申請一樣，它本身不能作為專利頒發，而是保留了申請人在個別國家申請專利的權利，這些專利申請被稱為“國家申請”或“國家階段申請”，並且可以要求優先於先前的PCT申請(後者可能要求優先於先前的臨時申請)。對於大多數司法管轄區，聲稱優先於PCT申請的國家階段申請必須在PCT最早優先日期後30至32個月內提交。如果我們未能在截止日期前提交非臨時或國家階段申請，或未能完成與此類申請相關的所有程序要求，我們可能會失去要求優先權的權利。

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此外，即使我們遵守所有最後期限和要求，我們也可能無法在相關司法管轄區頒發專利，而且無法預測可能頒發的任何專利是否會為我們提供任何競爭優勢。

我們已經授予了與OP-1250相關的專利和未決申請，包括已批准的權利要求，包括OP-1250化合物、包括OP-1250的藥物組合物，以及使用OP-1250的某些方法，包括可能涉及聯合療法的治療。這些專利的20年期限將於2036年到期。在美國，目前還不確定是否會有PTE，如果有，有多少。其他申請正在等待中，包括與劑量方案以及特定癌症和患者羣體的治療有關的申請，如果獲得批准，將有20年的期限，在2040年至2043年之間到期。

與OP-1250相關的某些專利可能有資格在某些司法管轄區申請PTE，包括美國和歐洲，前提是授予專利的司法管轄區的監管機構批准相應產品的商業使用。然而，不能保證我們將獲得或受益於與此類專利有關的任何私人專利權。

除了專利期延長監管排他性之外，藥品營銷審批機構，如FDA和EMA，還為具有新化學實體或NCE的首次批准的產品、排他性和/或與孤兒適應症、孤兒藥物指定、和/或兒科批准或兒科排他性相關的批准提供某些數據排他性。

此外，由於OP-1250之前沒有在美國獲得任何適應症的批准，OP-1250在第一次獲得批准後可能有資格獲得五年的NCE獨家經營權。如果批准的是我們已經獲得孤兒藥物指定的孤兒適應症，NCE和孤兒藥物排他性將同時生效。

就我們擁有的知識產權而言，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保任何當前的專利或未來可能授予我們的任何專利在保護OP-1250或任何未來的候選產品和製造它們的方法方面將具有商業用途。此外，任何已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能不能保證我們在OP-1250或任何未來候選產品的商業化方面實踐我們的技術的權利。任何專利和未來可能頒發的專利都可能受到挑戰、縮小、規避或失效，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關候選產品的能力，或者限制我們可能對OP-1250或任何未來產品候選產品擁有的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供完全的保護或競爭優勢，以對抗與我們產品類似的競爭對手。有關知識產權相關風險的信息，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。

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我們還申請在美國專利商標局註冊“Olema”、“Olema Oncology”、“Olema Oncology and Design”和“Olema Treateutics”商標。我們目前沒有為我們的品牌或商號擁有任何美國註冊商標。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避，或被宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

除了專利、法規排他性和商標，我們還依靠商業祕密和專有技術保護，以確保我們在化學、技術和其他我們認為對我們的業務重要的發現和發明方面的專有地位。

我們還尋求保護我們的知識產權，包括我們的商業祕密和專有技術，部分方法是與我們在業務討論過程中與其共享專有和機密信息的公司簽訂保密協議，並在我們與我們的員工、顧問、科學顧問、臨牀研究人員和其他承包商的協議中加入保密條款，還通過要求我們的員工、商業承包商以及某些顧問和調查人員簽訂發明轉讓協議，授予我們對他們在受僱期間所做的任何發現或發明的所有權。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議，或者這些協議將為我們的知識產權和專有權利提供足夠的保護。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。有關知識產權相關風險的信息，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。

銷售和市場營銷

鑑於我們的發展階段，我們還沒有建立商業組織或分銷能力。我們打算建立一個商業基礎設施，以支持任何經批准的產品的銷售。我們打算繼續評估與合作伙伴合作的機會，以提高我們在OP-1250的開發和商業化方面的能力。此外，如果我們的候選產品獲得批准，我們打算單獨或與合作伙伴在關鍵市場將其商業化，以最大限度地擴大我們計劃的全球商業潛力。

製造業

我們目前沒有擁有或經營任何製造設施。我們依賴，並預計在可預見的未來將繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)生產OP-1250，用於非臨牀和臨牀測試，以及如果OP-1250獲得上市批准，用於商業生產。我們要求我們的CMO生產原料藥和成品藥必須符合現行的良好生產規範或cGMP以及所有其他適用的法律和法規。我們與我們的製造商保持協議，包括保密和知識產權條款，以保護我們與OP-1250相關的專有權利。

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我們已經聘請CMOS製造和包裝OP-1250，用於非臨牀和臨牀用途。更多的CMO用於標記和分發臨牀使用的OP-1250。我們以採購訂單的方式從這些CMO獲得供應，並沒有制定長期供應安排。雖然我們目前還沒有關於OP-1250多餘供應的合同安排，但我們的目標是確定並與至少兩家活性藥物成分製造商和兩家藥品製造商簽訂合同。更廣泛地説，對於OP-1250和我們可能開發的任何其他候選產品，我們打算在尋求監管部門批准之前，確定和資格更多的製造商來提供活性藥物成分和灌裝和完成服務。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並強調知識產權。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與當前的療法和未來可能出現的新療法競爭。

與我們相比，我們可能競爭的許多公司在研發、製造、非臨牀測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和腫瘤學行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。我們相信，如果我們的任何候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素將包括功效、可組合性、安全性、便利性、成本、針對這些產品的促銷活動水平以及知識產權保護。

如果我們優先計劃的候選產品因我們目前的目標而獲得批准，它們將與下面討論的產品競爭。此外，有可能其他公司也在從事相同適應症的候選產品的發現或非臨牀開發。這些競爭對手如果在臨牀開發方面取得成功，可能會在我們的候選產品之前獲得監管部門的批准和市場採用，從而限制我們為這些候選產品獲得顯著市場份額的能力。此外，如果我們的候選產品獲得批准，將包括多個已批准的產品或產品，這些產品可能被批准用於我們開發此類候選產品的未來適應症。

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目前有幾種治療ER+乳腺癌的上市藥物和候選產品正在開發中，這些藥物和產品針對的是可能與OP-1250競爭的雌激素受體：包括由阿斯利康以Faslodex®銷售的fulvestrant和任何已上市或正在開發的Faslodex®的仿製藥；elacestrant，以ORSERDU銷售^TM由Stemline治療公司開發；Giredestrant(GDC-9545)，由Roche Holding AG/Genentech，Inc.開發；Camizestrant(AZD9833)，由阿斯利康開發；Imluestrant(LY3484356)，由禮來開發；ARV-471，由Arvinas公司開發；以及lasofoxifene，由Sermonix製藥公司開發。

政府管制與產品審批

作為一家在美國運營的生物製藥公司，我們受到廣泛的監管。美國(聯邦、州和地方各級)和其他國家的政府當局對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。我們開發的任何候選藥物在美國合法上市之前都必須得到FDA的批准，在外國合法上市之前必須得到適當的外國監管機構的批准。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐洲監管的一些重要方面是集中處理的，但具體國家的監管在許多方面仍然是必不可少的。

美國的藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在測試任何對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入非臨牀測試階段。非臨牀測試包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究，以評估候選藥物的特徵和潛在的安全性和活性。非臨牀試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。贊助商必須將非臨牀試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。IND提交的文件的中心焦點是人體試驗的總體研究計劃和方案。即使在提交IND後，一些非臨牀測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在30天內將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不遵守規定的原因，對候選藥物實施臨牀擱置。

對於使用研究藥物進行的每一次連續臨牀試驗，必須向現有的IND提交單獨的新方案，以及隨後對研究計劃的任何更改。贊助商還必須遵守持續的報告要求，包括提交與使用研究藥物有關的任何嚴重不良經歷的IND安全報告，或來自非臨牀研究表明對人類受試者有重大風險的結果，以及IND根據IND進行的調查進展情況的IND年度報告。

根據GCP，臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下，將候選藥物給健康的志願者或患者服用，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每一項臨牀試驗都必須由獨立的機構審查委員會或IRB審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

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人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後研究或4期臨牀試驗可在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期試驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面的IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意想不到的不良事件或實驗室動物試驗中發現的任何對人類受試者有重大風險的情況。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。

同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國的審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試安全性和有效性

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一種產品的使用情況，或來自若干替代來源，包括由調查人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。

此外，《兒科研究公平法》(簡稱PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。除非法規另有要求，否則兒科研究公平法不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。然而，如果一種產品只有一個適應症被指定為孤兒，任何應用程序可能仍然需要進行兒科評估，才能將相同的產品用於非孤兒適應症。

FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA申請。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在提交申請後作出“備案”決定。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先新開發計劃的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。

在提交的保密協議被接受備案後，FDA審查保密協議，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時仔細考慮這些建議，並通常遵循諮詢委員會的建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP要求。在FDA對申請、製造工藝和製造設施進行評估後，它可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵3期臨牀試驗，和/或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果一封完整的回覆信

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在簽發後，申請人可以重新提交保密協議，解決信中指出的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可以要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或者可以將對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範或承諾進行一項或多項上市後研究或臨牀試驗作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，這涉及旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能確定，為了確保藥物的安全使用，風險評估和緩解策略或REMS是必要的。如果FDA得出結論認為需要REMS，則NDA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

加快開發和審查計劃

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。對於快速通道產品而言，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果一種產品有可能為沒有令人滿意的替代療法的嚴重疾病提供安全有效的治療，或者與市場上的產品相比，在治療、診斷或預防嚴重疾病方面有顯著改善，則該產品有資格獲得優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。快速指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，這一指定可能不會提供實質性的商業優勢。

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審批後要求

我們獲得FDA批准的任何藥物產品都必須受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括，除其他外，針對直接面向消費者的廣告的標準、對用於或在患者羣體中推廣未在批准的藥物標籤中描述的藥物的限制(稱為“非標籤使用”)、對行業贊助的科學和教育活動的限制、以及涉及互聯網的宣傳活動的要求。儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種標籤外用途。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的生產要求，以確保藥品的長期穩定性。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的產品的臨牀和商業數量。CGMP條例除其他事項外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的保密協議持有人的限制，其中包括召回或從市場上撤回該產品。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。批准產品的其他類型的變化，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要FDA進一步審查和批准。

FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試，並進行監測，以監測批准的產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們的候選產品使用的時間、期限和細節，我們的一些美國專利如果獲得批准，可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的PTE。作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償，哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期，或PTE，最長為五年，如果延長的專利期將超過產品監管批准之日後14年，則為更短時間。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的藥物或藥物產品或其經批准的用途的專利有資格延期，並且延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們目前擁有或許可的一項專利申請恢復專利期，以便在其當前到期之後延長專利壽命。

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日期，取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素。然而，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。不能保證我們將受益於任何PTE或對我們的任何專利期限的有利調整。

FDCA中的市場排他性條款也可能推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司基於相同活性部分為另一種藥物提交的簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的除生物利用度研究以外的新的臨牀研究對批准申請是必不可少的，則FDCA還為NDA提供三年的市場排他性，或者是對現有NDA的補充, 現有藥物的劑量或強度。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的NDA的申請者將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全性和有效性。

如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，除非在某些情況下。兒科排他性是美國另一種類型的非專利市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

其他美國醫保法和合規要求

儘管我們目前沒有任何產品在市場上銷售，但在獲得批准和商業化後，我們將受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。在美國，此類法律包括但不限於州和聯邦欺詐和濫用(如反回扣和虛假聲明)、隱私和安全、價格報告以及提供商透明度法律和法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港是狹義的，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，則可能受到審查，但例外和安全港是狹義的，需要嚴格遵守，以提供保護。

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沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。

此外，《反回扣法規》和某些醫療欺詐刑事法規(下文討論)的意圖標準已被2010年《患者保護和平價醫療法案》修訂，該法案經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂，以及隨後的修正案和條例，統稱為ACA，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦虛假申報法(下文討論)，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

除其他事項外，聯邦虛假申報法禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，以要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，向聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠的材料。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司被起訴的罪名之一是，涉嫌向客户免費提供產品，預期客户將為產品向聯邦計劃開具賬單，並因公司營銷產品用於未經批准的、因此不包括在內的用途而導致提交虛假聲明。

1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，也制定了新的聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式，騙取或獲得任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，以及故意和故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，ACA範圍內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、器械、生物和醫療用品的某些製造商每年報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、教學醫院、這些醫生及其直系親屬持有的某些付款或其他價值轉移有關的信息。

我們還可能受到聯邦政府和我們開展業務的州頒佈的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)及其實施條例修訂後，對覆蓋實體提出了要求，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，以及為覆蓋實體或代表其創建、接收、維護或傳輸可單獨識別的健康信息的業務夥伴，以及與可識別的個人健康信息的隱私、安全和傳輸有關的承保分包商。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於代表覆蓋實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修改了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並給予州律師

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一般新授權向聯邦法院提起損害賠償民事訴訟或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求一個州的藥品製造商和批發商註冊，在某些州，包括將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露向醫生和其他醫療保健提供者支付的銷售、營銷、定價、跟蹤和報告禮物、薪酬和其他報酬、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥房和其他保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人“退出”訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減和重組。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

美國和外國與數據隱私和安全相關的法律、法規、規則、合同義務、政策和其他義務。

在我們設立的司法管轄區，或者在我們銷售、營銷我們的產品或進行臨牀試驗的司法管轄區，我們正在或將受到隱私法的約束。例如，在歐洲，我們在收集、控制、處理和其他使用個人數據(即與身份或可識別的在世個人有關的數據)方面受到一般數據保護條例(GDPR)的約束。我們處理與我們在歐洲經濟區(EEA)的臨牀試驗參與者有關的個人數據，包括這些參與者的健康和醫療信息。GDPR直接適用於每個歐盟成員國，但它規定，歐盟成員國可能會引入進一步的條件，可能會導致我們的合規成本增加，最終對我們的業務產生不利影響。

在我們成立或受GDPR約束的那些歐盟司法管轄區，我們受當地數據保護當局的監督。對違反GDPR的某些行為的罰款數額很大：最高可達2000萬歐元或全球年營業額總額的4%。此外，我們必須同時遵守GDPR和在英國實施的GDPR，每個制度都有能力處以最高2000萬歐元/GB 1700萬歐元或全球營業額的4%的罰款。違反GDPR或其他適用的隱私和數據保護法律和法規可能會導致監管調查、聲譽損害、停止/改變我們使用數據的命令、執行通知或潛在的民事索賠，包括集體訴訟類型的訴訟。總體而言，如果我們遵守GDPR或其他適用的歐盟法律和法規的努力不成功，可能會對我們在歐盟的業務產生不利影響。

在正常的業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，歐洲經濟區和英國已經顯著地

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限制將個人數據轉移到美國和其他它認為隱私法不足的國家。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有多種機制可用於依法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，如歐洲經濟區和英國的標準合同條款，但這些機制受到法律挑戰，不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。

如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨重大不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移我們業務所需的個人數據。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些資金轉移出歐洲，理由是它們涉嫌違反了GDPR的跨境數據轉移限制。

在美國，《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)為加州消費者創造了個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭某些個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關此類公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些導致個人信息丟失的數據泄露行為的私人訴權。這種私人訴權可能會增加數據泄露訴訟的可能性和相關風險。CCPA(A)允許加州總檢察長執行，每次違規(即每人)罰款2,500美元或每次故意違規罰款7,500美元，以及(B)授權私人訴訟就某些數據泄露追討法定損害賠償。

此外，美國所有50個州的法律都要求企業向個人信息因數據泄露而被泄露的消費者提供通知。州法律正在迅速變化，美國國會正在討論一項新的全面的聯邦數據隱私法，如果它獲得通過，我們將受到該法的約束。CCPA可能會影響我們的業務活動，並表明我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。此外，加州隱私權法案(CPRA)對CCPA進行了重大修改，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。其他州提出或頒佈的新立法將繼續塑造全國的數據隱私環境。例如，弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州和康涅狄格州都制定了廣泛的隱私立法。某些州的法律在涉及機密、敏感和個人信息方面可能比聯邦、國際或其他州的法律更嚴格或更廣泛，或者提供更多的個人權利，而且這些法律可能彼此不同，這可能會使合規工作複雜化。除上述外，任何違反隱私法或數據安全法的行為，特別是導致涉及挪用、丟失或其他未經授權使用或泄露敏感或機密患者或消費者信息的重大安全事件或違規行為，都可能對我們的業務、聲譽和財務狀況產生重大不利影響。作為數據控制員，我們將對我們委託的任何第三方服務提供商代表我們處理個人數據負責。, 包括我們的CRO。我們試圖降低相關風險，但不能保證與隱私和安全相關的保障措施將保護我們免受與第三方處理、存儲和傳輸此類信息相關的所有風險。

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藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們或我們的合作者獲得監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場，我們或我們的合作者獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將部分取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類藥物產品建立足夠的報銷水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、政府當局、私人管理的醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。

第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療藥品和醫療服務的成本效益，同時質疑其安全性和有效性。這樣的付款人可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定藥物產品，也被稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們或我們的合作者可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。此外，確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的程序可以與確定藥品價格或確定這種付款人將為藥品支付的償還率的程序分開。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

如果我們選擇參加某些政府計劃，我們可能會被要求參加折扣和返點計劃，這可能會導致我們未來產品的價格可能會低於我們本來可能獲得的價格。例如，參加醫療補助藥品回扣計劃的藥品製造商必須向州醫療補助計劃支付處方藥的回扣。根據退伍軍人醫療保健法案(VHCA)，製藥公司必須以較低的價格向多個聯邦機構提供某些藥物，包括美國退伍軍人事務部和國防部、公共衞生服務和某些私人公共衞生服務指定實體，才能參與其他聯邦資助計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助。最近的立法變化要求美國國防部通過退税制度為其TRICARE計劃的某些採購提供折扣價格。根據VHCA參加，還需要提交定價數據，根據複雜的法定公式計算折扣和回扣，以及簽訂受聯邦採購條例管轄的政府採購合同。如果我們的產品向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供，則適用其他法律和要求。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付的大部分藥品成本提供資金。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選藥物的成本效益與目前可用的療法進行比較。在整個歐盟，成員國通過健康技術評估(HTA)程序從經濟、公共衞生和治療的角度對新藥物進行評估，該程序目前由成員國的國內法律管理。2021年12月，歐洲議會投票通過了一項關於HTA的法規，或稱HTA法規。HTA條例計劃於2025年1月起實施，並將為泛歐盟臨牀評估、科學諮詢、識別新興衞生技術和進一步合作提供框架。該規例的實施可規定銷售授權持有人須遵守更嚴格和更詳細的程序，以處理與其產品有關的高技術貿易協定的行為，而這些行為可能會影響有關的定價和補償決定。然而，根據HTA條例，成員國

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將仍然可以自由地做出自己的定價和報銷決定。此外，成員國可以而且確實選擇限制其國家醫療保險體系或國家醫療體系為其提供報銷的產品範圍，並控制此類產品的價格。成員國可以對定價實施直接控制，或對將此類產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他成員國允許公司制定自己的價格，但監控處方數量，並向醫療專業人員發佈指導，以限制此類產品的處方。醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們或我們的合作者獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們或我們的協作者獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少聯邦醫療保險和其他醫療保健資金以及應用新的支付方法來控制成本。例如，2010年3月，ACA頒佈，影響了現有的政府醫療保健計劃，並導致了新計劃的發展。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。此外，拜登政府的一些醫療改革舉措也對ACA產生了影響。例如，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法等內容包括，對醫療保險提供者支付的醫療保險支付總額每財年削減2%，該法案於2013年4月1日生效，並將持續到2031年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。

最近，政府對製藥公司為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾項總統行政命令、國會調查和擬議的聯邦立法，以及州政府的努力，旨在

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這些措施包括提高產品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃藥品報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中包括多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則。該計劃列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍，除其他事項外，(I)指示HHS談判聯邦醫療保險覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格，以及(Ii)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS報告如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物產品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露以及在某些情況下的透明度措施。, 旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。

此外，可能會有進一步的立法或監管，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

美國《反海外腐敗法》

1977年美國《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。

歐洲/世界其他地區的政府監管

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們或我們的潛在合作者是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或營銷之前獲得外國監管機構的必要批准。

美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，根據2022年1月31日生效的臨牀試驗條例，臨牀試驗申請或CTA必須通過EMA的臨牀試驗信息系統提交，該系統將涵蓋相關成員國的所有監管和道德評估。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。歐盟臨牀試驗的批准和監測是各個成員國的責任，但與《臨牀試驗條例》適用之前的情況相比，成員國之間可能會有更多的合作、信息共享和決策。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有主要地區，包括歐洲聯盟，臨牀試驗

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必須按照GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和道德原則進行。

在編寫本報告時，歐洲聯盟和歐洲經濟區由歐洲聯盟的27個成員國加上作為歐洲經濟區成員國的挪威、冰島和列支敦士登組成。為了在歐盟監管制度下獲得對研究用藥物或生物製品的監管批准，我們必須根據所謂的中央或國家授權程序提交上市授權申請。要獲得營銷授權需要三個程序：

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EMA授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品可能對威脅生命或慢性衰弱的疾病提供治療效果，影響到歐盟每10,000人中不超過5人。此外，如果藥物打算在歐盟用於危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，並且在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物是合理的，則可以授予孤兒藥物稱號。只有在歐盟沒有批准的診斷、預防或治療這種疾病的其他令人滿意的方法，或者如果存在這樣的方法，建議的孤兒藥物將對患者有重大好處的情況下，才能獲得孤兒藥物指定。孤兒藥物指定為免費協議援助、進入集中監管程序的費用減免和十年市場提供了機會

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藥物批准後的排他性，如果試驗根據商定的兒科研究計劃進行，則可延長至12年。如果不再符合指定標準，包括證明產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則排他性期限可縮短至六年。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有主要地區，臨牀試驗必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

員工與人力資本

截至2023年1月31日，我們擁有86名員工，其中83人為全職，包括臨牀、研究、運營、監管、財務和業務開發人員。我們有32名員工擁有博士或醫學博士學位。我們的所有員工都不受集體談判協議的約束。我們認為我們與員工的關係很好。

我們對創新的承諾始於致力於創造一個能夠吸引和留住包括頂尖科學人才在內的高技能人才的環境，作為我們實現使命和創造價值的關鍵因素。

隨着我們自2020年11月首次公開募股以來的顯著增長，我們一直專注於董事會層面的多樣性、包容性和歸屬感，我們任命了三名全球生物技術女性領導者進入董事會，併為所有員工服務。我們已經成功地聘用了具有廣泛不同經驗和背景的員工。我們面臨着來自成熟和初創生物技術公司對生物技術人才的激烈競爭。此外，我們的總部設在舊金山灣區，在馬薩諸塞州劍橋市有業務，這兩個全球生物技術中心都有許多就業選擇。儘管我們處於早期階段，但我們已經成功地聘請了高素質的員工加入奧萊馬。截至2023年1月31日，我們54%的員工是男性，46%是女性。

我們努力通過培養包容和公平的文化來創造積極的員工體驗。我們致力於員工的健康、安全和福祉，特別關注與新冠肺炎相關的保護和預防措施，以保護我們的員工。這一承諾體現在我們吸引和留住高績效員工的能力上。我們相信，我們擁有強大的就業方案，可以促進員工生活方方面面的福祉，包括醫療保健、帶薪休假、退休儲蓄與通過401(K)計劃匹配的公司、我們的股權激勵計劃和我們的員工股票購買計劃。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、激勵和留住我們的員工和董事。我們可能會不時地向我們的員工提供額外的基於股票的薪酬獎勵，以繼續激勵他們並支持留住他們，特別是在我們的股票價格或生物技術公司的股票價格普遍波動的時候。我們向所有全職員工授予股票期權，以促進一致和促進所有權精神。

企業信息

我們於2006年8月7日在特拉華州註冊成立，註冊名稱為CombiThera，Inc.，並於2009年3月25日更名為Olema製藥公司。

可用信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)節提交的報告修正案均已提交給美國證券交易委員會。

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我們向美國證券交易委員會提交的此類報告和其他信息可以在我們網站www.olema.com的投資者部分免費獲得，當此類報告可以在美國證券交易委員會的網站上獲得時。美國證券交易委員會維持着一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他信息，網址為www.sec.gov。本年度報告中以Form 10-K形式引用的網站上包含的信息未通過引用併入本申請文件中。此外，對網站URL的任何引用僅用於非活動文本引用。

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第1A項。風險因素。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們還沒有完成任何臨牀試驗，也沒有獲準商業銷售的產品，這可能會使您難以評估我們目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，我們沒有獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，自成立以來一直虧損。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的資源和努力來組織和配備我們的公司，業務規劃，執行合作伙伴關係，籌集資金，發現、確定和開發我們的候選產品OP-1250，保護相關的知識產權，並進行OP-1250的非臨牀研究和1/2期臨牀研究。我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，與我們擁有更長的運營歷史相比，您可能更難準確預測我們未來的成功或生存能力。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險，這些都是臨牀階段的生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的。我們還可能需要從一家專注於研究的公司轉型為一家能夠成功執行藥物開發活動並支持商業運營的公司。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這種轉型，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到嚴重損害。

我們需要大量的額外資本來資助我們的運營。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們唯一產品的一個或多個研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力。

開發藥品，包括進行非臨牀研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的運營消耗了大量現金，我們預計與我們正在進行的活動相關的支出將會增加，特別是在我們啟動和進行OP-1250的臨牀試驗並尋求OP-1250的上市批准的情況下。我們預計與OP-1250和我們可能開發的任何未來候選藥物的開發相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或非臨牀研究，我們的費用可能會超出預期。其他意想不到的成本也可能出現。此外，如果我們獲得OP-1250的上市批准，我們預計將產生與藥品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際數量。作為一家上市公司，我們還會產生與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以維持我們的持續業務。

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截至2022年12月31日，我們擁有2.044億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們到2025年的運營費用和資本支出需求。我們對現有現金、現金等價物和有價證券能夠在多長時間內繼續為我們的運營費用和資本支出需求提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用可用的資本資源。不斷變化的環境，其中一些可能是我們無法控制的，包括我們持有的一家或幾家金融機構違約，或者我們的現金和現金等價物的負回報，可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外的資金。此外，鑑於我們業務的動態性質以及地緣政治和宏觀經濟環境，包括新冠肺炎大流行以及烏克蘭和俄羅斯之間持續的衝突和相關制裁，尤其難以確定地估計我們未來的費用。推進OP-1250和我們可能開發的任何未來候選產品的開發將需要大量資本，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將不足以為完成OP-1250開發所需的所有活動提供資金。

我們將被要求通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得額外資金，這可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。市場波動，包括地緣政治和宏觀經濟事件，如新冠肺炎大流行以及烏克蘭和俄羅斯之間持續的衝突以及相關制裁，可能會不利地增加我們獲得資本的需求，同樣，不利地影響我們在需要時獲得資本的能力。例如，通貨膨脹率，特別是美國的通貨膨脹率最近上升到了多年來未曾見過的水平，通貨膨脹的加劇可能會導致我們的運營成本(包括勞動力成本)增加，流動性減少，以及我們以可接受的條件獲得信貸或以其他方式籌集資本的能力受到限制。此外，美聯儲已經提高了利率，並可能再次提高利率，以迴應對通脹的擔憂，再加上政府支出的減少和金融市場的波動，可能會加劇這些風險，進一步增加經濟的不確定性。我們未能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們執行業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消一個或多個研究階段計劃。, 臨牀試驗或未來的商業化努力。我們還可能被要求為OP-1250或任何未來的候選產品尋找合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者以比其他方式更不利的條款尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或以不利的條款許可我們對我們的候選產品的權利，否則我們將尋求自己的市場開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

我們自成立以來一直出現淨虧損，預計在可預見的未來還將繼續出現淨虧損。此外，從長遠來看，我們可能無法繼續經營下去。

自我們成立以來，我們在每個報告期內都出現了淨虧損，到目前為止還沒有從產品銷售中產生任何收入，主要通過首次公開募股和私人融資為我們的運營提供資金。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.048億美元和7110萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.09億美元。我們的虧損主要來自研發OP-1250的費用，以及我們在建設業務基礎設施時產生的管理和行政成本以及其他費用。我們唯一的候選產品OP-1250正在進行早期臨牀試驗。因此，我們預計將需要幾年時間，如果有的話，我們才能擁有商業化的產品並從產品銷售中獲得收入。即使我們成功地獲得了OP-1250在我們的一個主要適應症中的營銷批准並實現了商業化，我們預計在我們繼續OP-1250在其他適應症中的臨牀開發計劃時，我們將繼續產生大量的研究和開發以及其他費用。

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我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續研發努力，並尋求獲得監管部門對OP-1250的批准，我們將繼續招致更多的費用和運營虧損。我們產生的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的營運資本產生不利影響。在任何特定時期，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的股價下跌。

此外，我們截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合財務報表包括在本年度報告的其他部分，編制時假設我們將繼續作為一家持續經營的企業。然而，我們在運營中出現了虧損和負現金流。作為一家處於發展階段的公司，我們預計在監管機構批准OP-1250之前，我們將招致重大且不斷增加的損失。監管部門的批准並不能得到保證，而且可能永遠不會獲得。因此，這些情況使人對我們作為一家長期持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。

我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與我們的合作伙伴成功完成OP-1250和我們可能開發的任何未來產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准的能力。我們預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們以及我們當前和潛在的未來合作伙伴在以下方面的成功：

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即使OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他類似的監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或非臨牀研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們唯一的候選產品OP-1250的成功，該產品目前處於臨牀開發的早期階段。如果我們不能在一個或多個適應症中及時完成OP-1250的開發、獲得監管部門的批准並將其商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到嚴重損害。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們及時完成臨牀試驗、獲得市場批准併成功將我們唯一的候選產品OP-1250商業化的能力。我們預計，在未來幾年中，我們的大部分努力和費用將用於在我們正在進行的多適應症臨牀試驗中開發OP-1250。我們在OP-1250的研發上投入了大量的精力和財力。OP-1250將需要更多的臨牀開發、對臨牀、非臨牀和製造活動的評估、政府監管機構的營銷批准以及重大的營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。在我們獲得FDA和類似的外國監管機構的上市批准之前，我們不被允許銷售或推廣OP-1250，而且我們可能永遠也不會獲得這樣的營銷批准。如果我們在我們的主要適應症中計劃的OP-1250的臨牀開發不能及時完成或根本不能完成，我們將需要依賴我們正在進行的和計劃中的其他適應症的OP-1250臨牀開發，這將需要更多的時間和資源來獲得監管部門的批准並進行商業化，最終可能不會成功。

我們不能保證我們計劃的OP-1250臨牀開發計劃將及時完成，或者根本不能，或者我們將能夠獲得FDA、歐盟委員會(基於EMA人用藥品委員會的積極意見，通常指EMA批准)對OP-1250的批准)，或任何類似的外國監管機構。如果我們不能在一個或多個適應症中及時完成OP-1250的開發、獲得監管部門的批准並將其商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到嚴重損害。

臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。失敗可能發生在臨牀發展的任何階段。我們從來沒有完成過關鍵的臨牀試驗，也沒有向FDA提交過新藥申請或NDA，也沒有向類似的外國當局提交過類似的藥物批准文件。如果我們最終無法獲得監管部門對OP-1250的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到嚴重損害。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。OP-1250和我們可能開發的任何未來候選產品的非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的結果。我們的運營歷史有限，到目前為止還沒有證明我們有能力完成大規模的臨牀試驗。

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儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。除了任何候選產品的安全性和有效性特徵外，臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括試驗設計、劑量選擇、安慰劑效應和患者登記標準中的缺陷。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。根據否定或不確定的結果，我們或任何潛在的未來合作者可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究。此外，從試驗和研究中獲得的數據容易受到不同解讀的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解讀，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。

我們未來的臨牀試驗可能不會成功。如果發現任何候選產品不安全或缺乏療效，我們將無法獲得監管部門的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大損害。在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同試驗之間的安全性和/或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括試驗方案的變化、患者羣體組成的差異、對給藥方案和其他試驗方案的遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。接受OP-1250或我們未來可能開發的候選產品治療的患者也可能正在接受手術、放射和化療，並可能使用其他批准的產品或研究新藥，這些可能會導致與我們可能開發的OP-1250或候選產品無關的副作用或不良事件。因此，對特定患者的療效評估可能會有很大的不同，在臨牀試驗中，不同的患者和不同的地點。這種主觀性會增加我們臨牀試驗結果的不確定性，並對其產生不利影響。我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，足以獲得上市OP-1250或我們可能開發的任何未來產品的批准。

我們不知道我們目前的OP-1250臨牀試驗或我們可能進行的任何未來臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，以獲得上市OP-1250或我們可能開發的任何未來產品的監管批准。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。如果我們無法將OP-1250或任何未來的候選產品推向市場，我們創造長期股東價值的能力將受到限制。

此外，我們可能部分依賴CRO和其他第三方生成的非臨牀、臨牀和質量數據來提交OP-1250的監管報告。雖然我們已經或將會就這些第三方的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或在適用的情況下，及時提交監管報告，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要進行額外的研究或獨立收集額外的數據。無論是哪種情況，我們的開發成本都會增加。

此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在非臨牀研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准。我們不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解釋試驗結果，在我們能夠提交申請尋求批准OP-1250或我們可能開發的任何未來產品候選之前，可能需要進行更多試驗。如果試驗結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費大量資源來進行額外的試驗，以支持OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的潛在批准。即使獲得了OP-1250的監管批准，這種批准的條款也可能限制OP-1250的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。此外，FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准，這可能會導致FDA、EMA或類似的外國監管機構推遲、限制或拒絕批准OP-1250，包括我們正在根據OP-1250尋求批准的任何其他跡象。

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FDA、EMA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得監管部門對OP-1250或我們可能開發的任何未來產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到嚴重損害。

獲得FDA、EMA和類似外國當局的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的重大自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。

OP-1250的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，其中包括：

此外，即使我們獲得了OP-1250作為鉛適應症的批准，監管機構也可能不會批准OP-1250用於其他適應症，可能會以狹窄的適應症、警告或風險評估和緩解戰略(REMS)的形式施加重大限制。某些監管機構可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者可能批准OP-1250的標籤不包括成功所必需或希望的標籤聲明。此外，某些國家的監管機構可能不會批准我們打算對我們開發的產品收取的價格。如果我們無法獲得監管部門對OP-1250的批准，或者如果監管部門的批准有限，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到嚴重損害。

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臨牀試驗的延遲是常見的，原因很多，任何延遲都可能導致我們的成本增加，並危及或推遲我們獲得監管部門批准和開始產品銷售的能力。

我們可能會在OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的臨牀試驗中遇到延遲。我們計劃的臨牀試驗可能不會按時開始，不會有有效的設計，不會招募足夠數量的患者，也可能不會如期完成。我們的臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

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此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。例如，由於行業範圍的新冠肺炎對臨牀站點的影響，我們在OP-1250與另一種CDK4/6抑制劑和PI3K聯合進行的1b期臨牀研究中遇到了受試者登記時間表的延遲a抑制劑。

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA暫停或終止，我們也可能遇到延遲，歐盟成員國主管機關或類似的外國監管機構。此類主管部門可能會因一系列因素而強制暫停或終止臨牀試驗，包括未按照法規要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗、FDA對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、歐盟成員國主管機關或類似的外國監管機構導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政行動的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們可能對OP-1250或我們未來可能開發的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

如果我們延遲完成或終止任何OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品的臨牀試驗，OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品的商業前景將受到損害，我們從OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩OP-1250或我們在未來開發和審批過程中可能開發的任何候選產品的速度，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

此外，許多導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的因素，最終也可能導致監管部門拒絕批准OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品。我們的臨牀試驗中出現的任何延誤

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這一結果可能會縮短我們獨家擁有將OP-1250或我們未來開發的任何候選產品商業化的期限，而我們的競爭對手可能會先於我們將產品推向市場，而OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

儘管我們已經收到了針對ER+/HER2轉移性乳腺癌OP-1250的快速跟蹤指定，該轉移性乳腺癌在接受一種或多種內分泌治療後進展，至少有一種內分泌治療與CDK4/6抑制劑相結合，但我們可能無法獲得或保持與這種指定相關的益處。

2022年7月，我們被FDA授予OP-1250快速通道稱號，用於ER+/HER2轉移性乳腺癌，在接受一種或多種內分泌治療後進展，其中至少一種內分泌治療與CDK4/6抑制劑聯合給予。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道指定。根據FDA提供的政策和程序，提交快速通道指定藥物的NDA可能有資格獲得優先審查、加速批准和滾動提交，但快速通道指定並不保證FDA的任何此類資格或最終上市批准。此外，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track指定並不能保證FDA最終批准。

由於我們正在追求OP-1250的各種目標適應症，我們可能會花費有限的資源來追求特定的適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的適應症或其他候選產品。

我們目前專注於尋求OP-1250的各種目標適應症，我們已經並計劃繼續花費大量資源來追求OP-1250的這些和其他適應症。此外，我們未來可能會將我們的資源用於其他研究項目和特定適應症的候選產品，這些最終不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該候選產品有價值的權利。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須將我們的研究和開發努力集中在我們認為最有前途的候選產品和具體跡象上。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使獲得批准，OP-1250也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界取得商業成功所必需的其他人中獲得足夠的市場接受度。

即使OP-1250獲得監管部門的批准，它也可能不會在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界的其他人中獲得足夠的市場接受度。市場的接受程度將取決於許多因素，包括：

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如果OP-1250獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人和患者足夠接受的水平，我們可能無法產生或獲得足夠的收入，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們在臨牀試驗中患者的登記和/或維護方面遇到延遲或困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。

患者登記是臨牀試驗時間安排的一個重要因素，臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的隨訪期的完成情況。如果我們無法根據FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的臨牀試驗。此外，未來候選產品的某些臨牀試驗可能集中在患者人數相對較少的適應症上，這可能會進一步限制符合條件的患者的登記，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，可能會進一步限制可用的試驗參與者。

由於新冠肺炎疫情，我們面臨着在我們的臨牀試驗中招募患者和在我們正在進行的臨牀試驗中保留患者的風險，因為我們的臨牀試驗站點限制了他們的現場工作人員或由於新冠肺炎疫情暫時關閉，或者由於其他原因資源有限，並且隨着新冠肺炎疫情的繼續發展，我們可能會繼續面臨這些風險。此外，如果患者出於與新冠肺炎大流行相關的劑量或數據收集目的或其他原因而無法訪問臨牀試驗地點，此類因素可能會推遲我們臨牀試驗的預期讀數，並最終推遲未來的監管提交。例如，考慮到行業範圍內新冠肺炎對臨牀站點的影響，我們在OP-1250聯合另一種CDK4/6抑制劑和A組的1b期臨牀研究中遇到了受試者登記時間表的延遲。PI3Ka抑制劑。

如果我們的競爭對手正在對與OP-1250相同的適應症正在開發的候選產品進行臨牀試驗，或者我們可能開發的任何未來候選產品，患者的登記也可能受到影響

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開發，原本有資格參加我們臨牀試驗的患者將轉而參加我們競爭對手候選產品的臨牀試驗。我們的任何臨牀試驗的患者登記都可能受到其他因素的影響，包括：

我們無法招募和維持足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品的營銷批准的能力。此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以維持這些患者在我們的臨牀試驗中的登記。

我們打算開發OP-1250，並可能開發未來的候選產品，與其他療法相結合，這將使我們面臨額外的風險。

我們打算開發OP-1250，並可能開發其他未來的候選產品，與一種或多種其他已批准或未批准的療法相結合，用於治療癌症或其他疾病。例如，在2021年12月，我們啟動了OP-1250的1b期臨牀研究，這是一項與細胞週期蛋白依賴性激酶4和6抑制劑的聯合試驗，在2022年第三季度，我們啟動了OP-1250與另一種CDK4/6抑制劑和a的聯合1b期臨牀研究。PI3Ka抑制劑。

即使op-1250或我們開發的任何未來候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨以下風險：fda、ema或類似的外國監管機構可能會撤銷與我們產品結合使用的療法的批准，或者任何一種療法都可能出現安全性、有效性、製造或供應問題。

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那些現有的療法。如果我們與OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品聯合使用的療法被取代，作為我們為OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。

我們也可以選擇評估OP-1250或未來的候選產品，結合一種或多種尚未獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構批准上市的癌症療法。如果未經批准的癌症療法最終不能單獨或與我們的產品組合獲得營銷批准，我們將無法營銷和銷售OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品，以及用於組合適應症的未經批准的癌症療法。此外，未經批准的癌症療法面臨與目前正在開發和臨牀試驗的OP-1250相同的風險，包括可能出現嚴重不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA、EMA或類似的外國監管批准。

如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷它們對我們選擇結合OP-1250或我們可能開發的未來候選產品進行評估的藥物的安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或將其上市。

與候選藥物的許可或獲取相關的風險可能會導致我們候選藥物的臨牀前和臨牀開發過程中的重大延誤。

我們以前有過許可的候選產品，隨着我們繼續建立我們的渠道，我們可能會在未來收購或許可潛在的候選產品。與第三方的此類安排可能會將勤奮、開發和商業化義務、里程碑付款、特許權使用費付款、賠償和其他義務強加給我們。我們向許可方支付里程碑、特許權使用費和其他款項的義務可能是巨大的，這些付款的金額和時間可能會影響我們推進候選產品的開發和商業化的能力。我們使用任何經許可的知識產權的權利可能受任何此類協議條款的延續和遵守的制約。

我們已經從第三方獲得許可或獲得，或未來可能許可或獲得的知識產權和其他權利的爭議可能會阻止或削弱我們以可接受的條款維持任何此類安排的能力，導致我們臨牀前研究和臨牀試驗的開始或完成延遲，並影響我們成功開發和商業化受影響的候選產品的能力。如果我們未能履行任何許可協議下的義務，這些協議可能會被終止，或者我們在這些協議下的權利範圍可能會縮小，我們可能無法開發、製造或銷售根據這些協議獲得許可的任何產品。

OP-1250目標患者人羣的發病率和流行率是基於估計和第三方來源。如果OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力可能會受到實質性的不利影響。

我們定期根據各種第三方來源和內部生成的分析對特定疾病的目標患者羣體的發病率和流行率進行估計，並在做出關於我們的藥物開發戰略的決策時使用這些估計，包括獲取或授權候選產品，以及確定在非臨牀或臨牀試驗中重點關注的適應症。

OP-1250目標患者人羣的發病率和流行率是基於估計和第三方來源。這些估計可能不準確，或者基於不準確的數據。例如，總的潛在市場機會將取決於醫學界和患者對我們的藥物的接受程度、藥物定價和報銷情況。潛在市場中的患者數量可能會轉向

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由於風險低於預期，患者可能無法接受我們的藥物治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到。如果OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力可能會受到實質性的不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、初始、“主要”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的非臨牀研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據也仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。

我們還可能不時地披露臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們披露中期數據的結果是，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能在未來導致我們普通股價格的波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響我們特定計劃的價值、我們特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。

如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手比我們更快地開發和銷售技術或產品，或者比OP-1250更有效、更安全或更便宜，或者我們未來可能開發的候選產品，我們的商業機會將受到負面影響。

生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與OP-1250競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們認為，目前有相當數量的產品正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們試圖開發的OP-1250。我們未來可能開發的產品也可能面臨來自其他產品和療法的競爭，其中一些目前可能還沒有

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意識到了。此外，OP-1250和我們未來可能開發的任何候選產品可能需要與醫生用於治療我們尋求批准的適應症的標籤外藥物競爭。這可能會使我們很難用OP-1250和我們未來可能開發的任何候選產品來取代現有的療法。

特別是，我們正在追求的女性癌症領域存在着激烈的競爭。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、新興和初創公司、政府機構、大學和其他研究機構。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、為臨牀試驗招募受試者以及在確定和許可新產品候選方面面臨競爭。

如果我們成功地開發了OP-1250，它可能會與現有的產品和候選產品展開競爭，只要任何這樣的候選產品獲得批准，用於治療雌激素受體陽性或ER+的乳腺癌，包括由阿斯利康作為Faslodex®銷售的fulvestrant和或任何已上市或正在開發的Faslodex®的仿製藥；elacestrant，銷售為ORSERDU^TM由Stemline治療公司開發；Giredestrant(GDC-9545)，由Roche Holding AG/Genentech，Inc.開發；Camizestrant(AZD9833)，由阿斯利康開發；Imluestrant(LY3484356)，由禮來開發；ARV471，由Arvinas，Inc.開發；以及lasofoxifene，由Sermonix製藥公司開發。

我們已經選擇了最初解決經過充分驗證的生化目標，因此預計將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭。有大量的公司開發或營銷癌症的治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。許多現有和潛在的競爭對手可能比我們擁有更多的財務、製造、商業、臨牀開發、研究以及技術和人力資源專業知識。尤其是大型製藥和生物技術公司，在臨牀測試、獲得監管批准、招募患者和製造生物技術產品方面擁有豐富的經驗。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多，可能也有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，以及在我們的目標市場與領先公司和研究機構的合作安排。老牌製藥和生物技術公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的候選產品過時的新化合物。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排，以及在獲得對我們的計劃補充或必要的技術方面。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的批准，或者在我們之前發現、開發和商業化我們領域的產品。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便、標籤更寬、營銷更有效、獲得更高水平的報銷或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他類似外國監管機構對其產品的營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。即使我們未來可能開發的OP-1250或其他候選產品獲得上市批准，它們的定價也可能比競爭對手的產品高出很多，如果到那時已經批准的話，導致競爭力下降。我們競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術或OP-1250或我們未來可能開發的候選產品過時、缺乏競爭力或不經濟。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會將受到不利影響，如果獲得批准的話。

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OP-1250製造或配方方法的改變可能會導致額外的成本或延誤。

隨着OP-1250從非臨牀和臨牀試驗發展到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如生產方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化產量和生產批量，最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致OP-1250的表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲OP-1250的批准，並危及我們將OP-1250商業化(如果獲得批准)和創造收入的能力。

我們開發的任何候選產品可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及定價法規的約束。

第三方付款人，包括政府衞生行政當局、私人健康保險公司、管理性醫療組織和其他第三方付款人，其承保範圍和範圍以及適當的報銷對大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。如果我們獲得OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的營銷批准，此類產品在美國和國際上的銷售將在很大程度上取決於產品成本將由第三方付款人支付和報銷的程度。如果無法獲得報銷，或者只有不適當的級別才能獲得報銷，我們可能無法成功地將OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS關於覆蓋和報銷的決定。然而，一個第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。因此，確定覆蓋範圍的過程往往既耗時又昂貴。這一過程將要求我們為每個第三方付款人分別提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用保險和適當的報銷或首先獲得足夠的報銷。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定產品的覆蓋範圍和報銷金額並要求替代仿製藥和/或生物仿製藥來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地檢查醫療必要性，並審查候選醫療產品的成本效益。在獲得新批准的藥物的保險和補償方面，可能會出現特別重大的延誤。第三方付款人可以將承保範圍限制在已批准的列表(稱為配方表)上的特定候選產品，該列表可能不包括

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FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。儘管如此，OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續對OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的定價和使用施加壓力。在許多國家，特別是歐洲聯盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在產品獲得上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品與其他可用的療法進行成本效益比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，我們商業化的任何產品的報銷可能會比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

如果我們無法為我們從第三方付款人商業化的任何候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，則這些產品的採用和潛在的銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

各種組織發佈的指南和建議可以減少OP-1250或我們可能開發的任何未來產品的使用。

政府機構頒佈直接適用於我們和OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的法規和指南。此外，專業協會，如實踐管理團體、私人健康和科學基金會以及不時涉及各種疾病的組織，也可以向醫療保健和患者社區發佈指導方針或建議。政府機構或這些其他團體或組織的建議可能涉及諸如使用、劑量、給藥途徑和使用伴隨療法等事項。建議或指南建議減少使用OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品，或者使用競爭產品或替代產品作為患者和醫療保健提供者遵循的護理標準，可能會導致減少使用OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

我們可能無法獲得美國或外國的監管批准，因此可能無法將OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品商業化。

OP-1250是，我們未來開發的任何候選產品都將受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品的研究、測試、開發、製造、安全性、有效性、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷。在新藥上市之前，必須在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的非臨牀試驗和臨牀試驗，以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。我們不能保證OP-1250或任何產品

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我們可能開發的候選藥物將通過必要的臨牀測試，並獲得開始銷售這些藥物所需的監管批准。

我們沒有進行、管理或完成大規模或關鍵的臨牀試驗，也沒有管理FDA或任何其他監管機構的監管批准過程。獲得FDA和其他監管機構批准所需的時間是不可預測的，需要成功完成廣泛的臨牀試驗，這通常需要數年時間，具體取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構在評估臨牀試驗數據時使用的標準可以而且經常在藥物開發過程中發生變化，這使得很難確定地預測這些標準將如何應用。在藥物開發、臨牀試驗和FDA、EMA或其他類似外國監管機構的監管審查期間，由於新的政府法規，包括未來的立法或行政行動，或者FDA、EMA或其他類似外國監管機構的政策變化，我們還可能遇到意想不到的延遲或成本增加。

在尋求或獲得所需批准方面的任何延誤或失敗，都將對我們從我們正在開發和尋求批准的特定候選產品創造收入的能力產生重大和不利的影響。此外，任何上市藥物的監管批准都可能受到我們可能銷售該藥物的批准用途或適應症的重大限制，或標籤或其他限制。此外，FDA有權要求REMS作為批准NDA的一部分，或在批准後，這可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。這些要求或限制可能包括將處方限制在某些經過專門培訓的醫生或醫療中心，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會極大地限制藥物的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。

我們還可能受制於許多外國監管要求，其中包括臨牀試驗的進行和OP-1250的製造。外國監管審批流程因國家/地區而異，通常包括與上述FDA批准相關的所有風險，以及可歸因於滿足外國司法管轄區當地法規的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。

我們的業務存在重大的產品責任風險，如果我們無法獲得足夠的保險範圍，這種無法承保的情況可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的業務使我們面臨着在治療療法的開發、測試、製造和營銷過程中固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們開發計劃的完成。如果我們在營銷產品方面取得成功，此類聲明可能會導致FDA、EMA或其他監管機構對我們的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查。FDA、EMA或其他監管機構的調查可能會導致召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，限制其可用於的批准適應症，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、對我們聲譽的損害、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和資源的分流以及對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵。我們目前有產品責任保險，我們認為適合我們的開發階段，如果獲得批准，可能需要在上市OP-1250之前獲得更高的水平。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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OP-1250和我們開發的任何未來候選產品在單獨使用或與其他批准的產品或研究用新藥聯合使用時，可能會導致重大不良事件、毒性或其他不良副作用，可能導致安全狀況，可能會阻礙監管部門的批准，阻止市場接受，限制其商業潛力或導致重大負面後果。

就像藥品的一般情況一樣，使用OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品很可能會有副作用和不良事件。例如，在我們的1/2期臨牀研究的1a期部分，3名患者因研究藥物而出現4級中性粒細胞減少症，其中2名患者出現發熱和中性粒細胞減少症。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品所造成的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA、EMA或其他類似外國監管機構的監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

如果OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品在非臨牀研究或臨牀試驗中單獨使用或與其他批准的產品或試驗性新藥聯合使用時存在不良副作用或具有意想不到的特徵，我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，在這些人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們正在進行和計劃中的臨牀試驗中的患者在未來可能會遭受我們的非臨牀研究或以前的臨牀試驗中沒有觀察到的重大不良事件或其他副作用。OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品，可能被用作慢性療法，或用於兒科人羣，其安全性問題可能會受到監管機構的特別審查。此外，如果OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品與其他療法結合使用，OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品可能會加劇與治療相關的不良事件，可能無法確定它是由我們的產品還是與其結合的產品引起的。接受OP-1250或我們可能開發的任何未來候選藥物治療的患者也可能正在接受手術、放療和化療，這些治療可能會導致與OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。

如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或我們的開發工作。我們，FDA，歐盟成員國主管機關、其他類似的監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者正面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用不會阻止候選產品獲得或保持上市批准，但由於其與其他療法相比的耐受性，不良副作用可能會抑制市場接受。任何這些事態發展都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，如果OP-1250獲得上市批准，與OP-1250相關的、在臨牀測試中未見的毒性也可能在此之後發展

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批准並導致要求進行更多的臨牀安全試驗，在藥品標籤上增加更多的禁忌症、警告和預防措施，對產品的使用進行重大限制或將產品從市場上召回。我們無法預測OP-1250是否會對人體造成毒性，從而排除或導致基於非臨牀研究或早期臨牀試驗的監管批准被撤銷。

FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍外進行的試驗數據。

我們未來可能會選擇進行國際臨牀試驗。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(1)數據適用於美國人口和美國的醫療實踐；(2)試驗由公認能力的臨牀研究人員進行，並符合當前的GCP要求；以及(3)FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括研究的患者羣體的充分性和統計能力。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA、EMA或任何適用的外國監管機構會接受在其適用管轄權之外進行的試驗的數據。如果FDA、EMA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲我們的業務計劃的某些方面，這可能導致OP-1250或我們可能開發的任何未來產品候選產品在適用司法管轄區無法獲得商業化批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對OP-1250或我們未來開發的任何候選產品的監管批准，並不意味着我們將在其他司法管轄區成功獲得OP-1250或我們未來開發的任何候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對OP-1250或我們未來開發的任何候選產品的監管批准，並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准。例如，即使FDA、EMA或其他外國監管機構批准候選產品上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷、促銷和報銷。然而，在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的非臨牀研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要批准。

獲得外國監管機構的批准以及建立和保持遵守外國監管機構的要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或任何未來的合作伙伴未能遵守國際市場的法規要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮OP-1250或我們未來開發的任何候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

即使OP-1250或我們未來開發的任何候選產品獲得監管部門的批准，它也將受到重大的上市後監管要求和監督。

我們可能獲得的OP-1250的任何監管批准，或我們未來開發的任何候選產品，都將要求向監管機構和監督提交報告，以監控其安全性和有效性

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對於候選產品，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防或禁忌症相關的重大限制，可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准OP-1250，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的額外要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA、EMA或適用的外國監管機構批准OP-1250或我們未來開發的任何候選產品，OP-1250的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中持續遵守cGMP和GCP。此外，藥品製造商及其設施受到FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。此外，沒有遵守FDA的規定, EMA和其他類似的外國監管要求可能會使我們的公司受到行政或司法制裁，包括：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品商業化的能力，併產生收入，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，阻止、限制或推遲監管部門對OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品的批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利。

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FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品被批准上市，而我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品提出的促銷聲明，如OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品，如果獲得批准。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的營銷批准，醫生仍可能根據醫生的獨立醫療判斷，以與批准的標籤不一致的方式向患者開出該藥。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

由於資金短缺或全球健康擔憂而導致的FDA、EMA、適用的外國監管機構、美國證券交易委員會或美國證券交易委員會以及其他政府機構的中斷，可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或完全商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

FDA、EMA或任何適用的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化，以及其他可能影響FDA、EMA或任何適用的外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，這些機構的平均審查時間近年來一直在波動，可能會因為新冠肺炎疫情或其他因素而推遲。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局在2020年3月宣佈打算推遲對國內外製造設施的大部分檢查，並在2020年7月才重新啟動基於風險的檢查。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也採取了類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來政府停擺或拖延可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

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我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們獲得了FDA、EMA或類似的外國監管機構的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會尋求撤回任何加速批准。

我們未來可能會尋求加速批准OP-1250或我們可能開發的未來候選產品。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。在驗證性研究完成之前，第三方付款人可以拒絕為藥物提供保險或報銷。此外，如果這種批准後的研究未能證實該藥物的臨牀益處, FDA可能會撤回對該藥物的批准。

在尋求OP-1250加速批准之前，我們打算尋求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA隨後的反饋之後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提交加速批准申請或獲得OP-1250的快速監管指定(例如，突破性治療指定)，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。未能獲得OP-1250的加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准將導致此類候選產品商業化的時間更長，可能會增加OP-1250的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

我們可能會面臨當前法規和未來立法的變化帶來的困難。

現有的監管政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

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例如，2010年3月，經2010年醫療保健和教育協調法案修訂的2010年患者保護和平價醫療法案(或統稱為ACA)獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。此外，拜登政府的一些醫療改革舉措也對ACA產生了影響。例如，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過新建立的製造商折扣計劃，顯著降低受益人的最大自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括從2013年4月1日起，向提供者支付的醫療保險總金額減少了2%，由於隨後的立法修正案，這一措施將一直有效到2031年，除非國會採取進一步行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日，由於新冠肺炎大流行而暫停支付。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的潛在客户以及我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致了幾項總統行政命令、國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。

例如，在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中包括多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則。該計劃列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險覆蓋的某些高支出單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS報告如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本。

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披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。

我們預計，最近的改革活動，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的產品的價格構成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品商業化。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制生物技術產品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的上市批准可能會產生什麼影響。

我們與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO和第三方付款人之間的關係，與我們當前和未來的業務活動相關，可能會受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、政府價格報告以及隱私和安全法律(包括醫療信息隱私和安全法律)的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、被排除在政府醫療保健計劃之外、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入減少等風險。

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方我們獲得市場批准的候選產品時扮演着主要角色。我們目前和未來與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

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一些州法律要求生物技術公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。一些州的法律要求生物技術公司報告某些藥物產品的定價信息。一些州和地方法律要求藥品銷售代表註冊。

我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。不履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利的業務後果。

國家法律和國際法在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。例如，歐盟衞生數據的收集和使用受《一般數據保護條例》(GDPR)的管轄，該條例在某些條件下將歐盟數據保護法的執行範圍擴大到非歐盟實體，收緊了現有的歐盟數據保護原則，為公司創造了新的義務，為個人創造了新的權利。特別是，GDPR包括與個人數據相關的個人的同意和權利、將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外、安全漏洞通知以及個人數據的安全和保密方面的義務和限制。此外，英國已經實施了類似GDPR的立法，包括英國數據保護法和英國GDPR，其中規定最高可處以1750萬英鎊或公司全球營業額的4%的罰款，以金額較高者為準。

除了在歐洲經濟區引入新的數據保護要求外，GDPR還規定了對不合規公司的潛在罰款。不遵守GDPR可能會導致高達2000萬歐元或全球年收入4%的鉅額罰款和其他行政處罰。此類罰款不包括數據當事人的任何民事訴訟索賠。歐洲經濟區數據保護當局可能會以不同的方式解釋GDPR和國家法律，並施加額外的要求，這導致在歐洲經濟區或英國處理個人數據或從歐洲經濟區或英國處理個人數據的複雜性。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。GDPR可能會增加我們在以下方面的責任和責任

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我們處理的個人數據，我們可能被要求建立額外的機制，以確保遵守GDPR。

此外，由於跨境數據流動和/或實際或事實數據本地化要求的限制，我們可能無法接收和/或進一步傳輸受歐盟GDPR和/或英國GDPR或某些其他數據隱私和安全制度處理的個人數據。特別是，歐盟GDPR和英國GDPR極大地限制將個人數據轉移到美國和其他國家，這些國家的隱私法被認為對這兩項法規中的一項或兩項都是“不充分的”。雖然目前有不同的機制可用於根據歐盟GDPR和英國GDPR實施此類跨境轉移個人資料，例如歐盟委員會的“標準合同條款”和英國的“國際數據轉移協議/附錄”，但所有這些機制都受到法律挑戰，並且不能保證我們在需要時總是能夠滿足或依賴這些機制來合法地實現跨境轉移個人資料。

其他與我們的業務相關的司法管轄區可能會實施或採用嚴格的解釋，以實現其自身的數據本地化和跨境數據傳輸法律。如果我們沒有合法的方式按照歐盟GDPR和/或英國GDPR和/或其他適用的數據隱私和安全義務進行個人數據的跨境轉移或成為跨境轉移的接受者，或者如果合規轉移的要求過於繁重，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級，需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區，增加監管行動的風險，鉅額罰款和處罰，無法轉移數據並與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移經營我們業務所需的個人數據的禁令。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止向歐洲經濟區以外的接收者傳輸某些個人數據，理由是這些公司涉嫌違反歐盟GDPR的跨境數據傳輸限制。此外，將個人數據轉移給歐洲經濟區以外的收件人和/或將個人數據轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。

在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州個人信息法、州數據泄露通知法以及聯邦和州消費者保護法律法規，管理着個人信息的收集、使用、披露和保護。例如，加州消費者隱私法案，或CCPA，於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理消費者或家庭某些個人信息的實體的隱私和安全義務。CCPA賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不共享某些個人信息，並接收有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息例外，但CCPA可能會影響我們的某些業務活動，並可能增加我們的合規成本和潛在責任。

此外，加州選民通過了一項新的隱私法，即加州隱私權法案，該法案於2023年1月1日生效。CPRA將對CCPA進行重大修改，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。此外，其他州已經制定或提議了數據隱私法。例如，弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州和康涅狄格州都通過了全面的隱私法，這些法律已經或將於2023年生效。雖然其中一些州的法律，如CCPA，豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但這些法律表明，我們容易受到與個人信息相關的不斷變化的監管環境的影響，並使我們難以預測此類法律對我們的業務或運營的影響。這些州隱私法規的各個方面仍然不明確，導致進一步的法律不確定性，並可能需要我們修改我們的數據實踐和政策，併產生大量額外的成本和支出來努力遵守。

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除上述外，任何違反隱私法或數據安全法的行為，特別是導致涉及挪用、丟失或其他未經授權使用或泄露敏感或機密患者或消費者信息的重大安全事件或違規行為，都可能對我們的業務、聲譽和財務狀況產生重大不利影響。作為數據控制員(在GDPR下)或企業(在CCPA下)，我們將對我們聘請的代表我們處理個人數據的任何第三方服務提供商負責，包括我們的CRO。我們試圖降低相關風險，但不能保證與隱私和安全相關的保障措施將保護我們免受與第三方處理、存儲和傳輸此類信息相關的所有風險。

伊利諾伊州、馬薩諸塞州、內華達州、新澤西州、紐約州、羅德島州、華盛頓州和其他州提出或頒佈的新立法，以及佛蒙特州憲法擬議的隱私權修正案，對處理機密、敏感和個人信息的公司施加了或可能施加額外的義務，並將繼續塑造全國的數據隱私環境。州法律正在迅速變化，國會正在討論一項新的聯邦數據保護和隱私法，如果頒佈，我們將受到該法的約束。所有這些不斷變化的合規和運營要求可能會帶來巨大的成本，這些成本可能會隨着時間的推移而增加，可能需要我們修改我們的數據處理實踐和政策，將資源從其他計劃和項目中轉移出來，修改我們的數據實踐和政策，限制我們的業務運營，並可能限制涉及數據的產品和服務的提供方式，所有這些都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，某些州的法律在涉及機密、敏感和個人信息方面可能比聯邦、國際或其他州的法律更嚴格或範圍更廣，或者提供更大的個人權利，而且這些法律可能彼此不同，這可能會使合規工作複雜化。如果我們實際或被認為未能遵守這些法律、法規或其他義務，可能會導致鉅額罰款、處罰、監管調查、訴訟、鉅額補救費用、我們的聲譽受損或其他責任。

在美國和國外，許多涉及隱私和安全的法律要求包括公司有義務通知個人涉及某些個人信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的第三方服務提供商經歷的漏洞造成的。美國所有50個州和哥倫比亞特區的法律要求企業向個人信息因數據泄露而被泄露的消費者提供通知。這些法律並不一致，在發生大範圍數據泄露的情況下遵守是困難的，而且可能代價高昂。根據合同，我們還可能被要求通知客户或其他交易對手存在安全漏洞。儘管我們與我們的第三方服務提供商、承包商和顧問可能有合同保護，但我們的系統或我們的第三方服務提供商的任何實際或預期的安全漏洞都可能損害我們的聲譽和品牌，使我們承擔潛在的責任，或要求我們在數據安全和應對任何此類實際或預期的違規行為方面花費大量資源。我們可能從第三方服務提供商、承包商或顧問那裏獲得的任何合同保護可能不足以充分保護我們免受任何此類責任和損失，並且我們可能無法執行任何此類合同保護。

除了可能出現的罰款、訴訟、監管調查、公眾譴責、其他索賠和處罰，以及補救和損害我們聲譽的鉅額成本外，如果擴大立法或法規以要求我們改變數據處理做法和政策，或者如果管轄司法管轄區以對我們業務產生負面影響的方式解釋或實施其立法或法規，我們可能會受到實質性和不利的影響。遵守這些不同的法律可能會導致我們產生鉅額成本，或者要求我們以不利於我們業務的方式改變我們的業務做法和合規程序。任何不能充分解決數據隱私或與安全相關的問題，即使沒有根據，或不能遵守適用的法律、法規、標準和其他與數據隱私和安全相關的義務，都可能導致我們承擔額外的成本和責任，損害我們的聲譽和品牌，損害我們與客户的關係，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業實踐可能不符合當前或未來的法律、法規

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或涉及適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA法規、向FDA提供準確信息、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，衞生保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些方面的不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們並不總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid, 誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的縮減或重組。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為環境責任或有毒物質投保。

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關於我們儲存或處置危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，可能對我們提出的侵權索賠。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

由於動物試驗可能受到限制，我們的研究和開發活動可能會受到影響或推遲。

某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些組織的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷、推遲或變得更加昂貴。

我們的業務活動可能受到美國《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》以及我們所在國家類似的反賄賂和反腐敗法律的約束，以及美國和某些外國出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。遵守這些法律要求可能會限制我們在海外市場競爭的能力，如果我們違反了這些要求，我們將承擔責任。

隨着我們將業務擴展到美國以外的地區，我們必須投入更多的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區類似的反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。《反海外腐敗法》一般禁止公司及其員工和第三方中介直接或間接向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權提供任何有價值的東西，以影響官方行動或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，根據《反海外腐敗法》，由政府擁有和運營的醫院以及醫生和其他醫院員工將被視為外國官員。最近，美國證券交易委員會和司法部增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。我們的所有員工、代理或承包商或我們附屬公司的所有員工、代理或承包商是否都會遵守所有適用的法律和法規並不確定，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或員工的罰款、刑事制裁、交還以及其他制裁和補救措施, 以及禁止開展我們的業務。任何此類違規行為都可能包括禁止我們在一個或多個國家提供我們的產品，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際活動、我們吸引和留住員工的能力以及我們的業務。

此外，我們的產品和活動可能受到美國和外國的出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。政府對我們產品進出口的監管，或我們未能為我們的產品獲得任何必要的進出口授權(如果適用)，可能會損害我們的國際銷售，並對我們的收入造成不利影響。遵守有關我們產品出口的適用法規要求可能會延遲我們的產品在國際市場的推出，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品出口到一些國家/地區。此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。此外，任何新的出口或進口限制、新的立法或在執行或改變現有

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法規，或法規所針對的國家/地區、個人或產品，可能會導致我們減少使用我們的產品，或降低我們向具有國際業務的現有或潛在客户出口我們產品的能力。任何對我們產品的使用的減少或對我們出口或銷售我們產品的能力的限制都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與員工事務相關的風險、管理我們的增長以及與我們的業務相關的其他風險

新冠肺炎大流行可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的非臨牀研究和臨牀試驗。

新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，原因包括勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而旅行等其他商品和服務的需求下降。為了應對新冠肺炎的傳播，我們關閉了我們的辦公室，並限制了任何特定研發實驗室的員工數量。 2022年3月，我們全面重新向所有員工開放我們的辦公室，並繼續遵守各自衞生當局實施的協議。然而，我們可能會在未來再次關閉我們的辦公室。由於新冠肺炎大流行，我們在建立當前的1/2期臨牀研究和臨牀站點啟動方面遇到了一些延誤，包括招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員的延遲。我們還在OP-1250聯合另一種CDK4/6抑制劑和A組的1b期臨牀研究中遇到了受試者登記時間表的延遲。PI3Ka抑制劑。我們未來可能會經歷新冠肺炎大流行的這些或其他持續影響。此外，我們可能會遇到進一步的中斷，這可能會嚴重影響我們的業務、非臨牀研究和臨牀試驗，包括：

新冠肺炎大流行還在繼續演變。疫情對我們的業務、非臨牀研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，也不能有把握地預測，例如疾病的最終地理傳播和持續時間。

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美國和其他國家的大流行、企業關閉或中斷以及美國和其他國家為控制和治療該疾病而採取的行動的有效性。

不利的美國和全球宏觀經濟和地緣政治條件可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

我們的運營結果可能會受到美國和全球經濟的總體狀況、美國和全球金融市場以及不利的地緣政治和宏觀經濟發展的不利影響，包括新冠肺炎疫情、烏克蘭和俄羅斯之間的持續衝突以及相關制裁。由於許多因素，包括零部件短缺和相關的供應鏈挑戰、地緣政治事態發展(如持續的新冠肺炎疫情、烏克蘭和俄羅斯之間的衝突及相關制裁)、不斷上升的通貨膨脹率以及中央銀行當局控制此類通脹的措施等，美國和全球市場和經濟狀況一直並將繼續受到幹擾和波動。可能影響我們的業務、財務狀況或經營結果的一般商業和經濟狀況包括經濟增長、債務和股權資本市場的波動、全球金融市場的流動性、信貸的可獲得性和成本、投資者和消費者的信心，以及我們、我們的製造商和我們的供應商所在經濟體的實力。

嚴重或長期的全球經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險。例如，通貨膨脹率，特別是美國的通貨膨脹率最近上升到了多年來未曾見過的水平，通貨膨脹的加劇可能會導致我們的運營成本(包括勞動力成本)增加，流動性減少，以及我們以可接受的條件獲得信貸或以其他方式籌集資本的能力受到限制。此外，美聯儲已經提高了利率，並可能再次提高利率，以迴應對通脹的擔憂，再加上政府支出的減少和金融市場的波動，可能會進一步增加經濟的不確定性，並加劇這些風險。經濟疲軟或下滑也可能給我們供應鏈中的製造商和其他服務提供商帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能高管和員工的能力。

為了取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，而我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。我們高度依賴我們的高管以及我們科學和臨牀團隊的其他成員的管理、研發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。

此外，儘管我們與我們的每一位高管都有聘書，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是在管理層，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別是，如果我們不能及時招聘合適的繼任者，失去一名或多名執行幹事可能對我們不利。生物技術領域對合格人才的競爭非常激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住為我們的業務未來成功所必需的合格人員。我們未來可能難以吸引有經驗的人員到我們的公司，並可能需要花費大量的財政資源來招聘和留住我們的員工。

與我們競爭合格人才的許多其他生物技術公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的前景。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們能夠發現和發展的速度和成功

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而將OP-1250或任何其他候選產品商業化將受到限制，成功發展我們業務的潛力將受到損害。

如果我們無法建立銷售或營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售或營銷OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品，則我們可能無法成功銷售或營銷OP-1250或我們可能開發的任何未來獲得監管部門批准的候選產品。

我們目前沒有，也從來沒有過營銷或銷售團隊。為了將任何候選產品商業化，如果獲得批准，我們必須建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或與第三方達成安排，在我們可能獲得批准銷售或營銷OP-1250或我們可能開發的任何未來產品候選產品的每個地區執行這些服務。我們可能不會成功地完成這些必要的任務。

建立一支具有技術專長和支持分銷能力的內部銷售或營銷團隊，將OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品商業化，將是昂貴和耗時的，需要我們的高管高度重視管理。如果我們沒有與第三方達成協議，代表我們提供此類服務，在開發我們的內部銷售、營銷和分銷能力方面的任何失敗或延遲，都可能對OP-1250或我們未來可能開發並獲得市場批准的任何候選產品的商業化產生不利影響。或者，如果我們選擇在全球或逐個地區的基礎上與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統，我們將被要求與該等第三方就擬議的合作進行談判並達成安排。如果我們不能在需要時以可接受的條款或根本不能達成這樣的安排，我們可能無法成功地將OP-1250或我們未來可能開發的任何可能獲得監管批准的產品商業化，或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們不能成功地將我們批准的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們以前從來沒有將候選產品商業化過，可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來單獨或與合適的合作伙伴一起成功將任何產品商業化。

我們從未將候選產品商業化，目前我們也沒有銷售隊伍、營銷或分銷能力。為了實現候選產品的商業成功，我們可能會授權給其他人，我們將依賴這些合作者的幫助和指導。對於我們保留商業化權利的任何候選產品，我們必須建立自己的銷售、營銷和供應組織，或將這些活動外包給第三方。

可能影響我們將OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員、接觸或説服足夠數量的醫生開出我們可能開發的OP-1250或任何未來候選產品的處方，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織將是昂貴和耗時的，可能會推遲OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的發佈。我們可能無法建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或為OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的商業化找到合適的合作伙伴，我們可能無法從這些候選產品中獲得收入，也無法達到或保持盈利。

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為了成功實施我們的計劃和戰略，我們需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

截至2023年1月31日，我們擁有86名員工，其中83名為全職，包括53名從事研發的員工。為了成功實施我們的開發和商業化計劃和戰略，以及隨着我們過渡到上市公司運營，我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

此外，我們預計將同時針對幾種不同的適應症進行OP-1250的多項臨牀試驗。考慮到我們組織的規模很小，我們可能會遇到同時管理多個臨牀試驗的困難，這可能會對我們管理組織增長的能力產生負面影響，特別是在我們承擔與上市公司相關的額外責任的情況下。我們未來的財務業績以及我們成功開發OP-1250和任何其他未來候選產品的能力，以及如果獲得批准，將在一定程度上取決於我們有效管理任何未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括臨牀開發和製造的關鍵方面。我們不能向您保證，在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果第三方服務提供商提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得OP-1250和我們可能開發或以其他方式促進業務的任何其他未來候選產品的營銷批准。我們不能向您保證，我們將能夠管理我們現有的第三方服務提供商，或以經濟合理的條件找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能通過僱傭新員工和/或聘用更多第三方服務提供商來有效地擴展我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化OP-1250和我們可能開發的任何其他未來候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的內部計算機系統或我們的任何CRO、製造商、其他承包商、顧問、合作者、未來的潛在合作伙伴或其他第三方(包括我們供應鏈中的服務提供商)的計算機系統可能會出現故障或遭受安全或數據隱私泄露，或對我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據進行其他未經授權或不正當的訪問、使用或破壞，這可能會導致額外的成本、收入損失、重大負債、對我們品牌的損害，以及我們業務的實質性中斷。

儘管實施了預防性和偵測安全措施，我們的內部計算機系統以及我們當前和未來任何CRO的計算機系統，以及處理我們的敏感信息(包括個人信息和個人身份數據)的其他承包商、顧問、合作者和第三方服務提供商，都很容易受到包括計算機在內的各種來源的破壞或中斷

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病毒、未經授權的訪問、授權訪問者的故意或意外行為或不作為、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障，以及網絡安全威脅(包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、供應鏈攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。我們過去是這樣做的，未來可能會受到安全漏洞的影響。例如，我們的公司筆記本電腦包含從公司辦公室竊取的公司信息。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被識別，並且可能來自各種來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。

如果此類事件發生或據稱已經發生，並導致我們的運營中斷，或導致未經授權獲取或訪問個人身份信息或個人身份健康信息，則可能導致我們的藥物發現和開發計劃以及我們的業務運營的實質性中斷或終止，無論是由於我們的商業祕密、個人信息丟失或其他類似中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們有戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，導致我們產生鉅額成本，包括法律費用和補救成本，並將資源從其他努力中轉移出來。例如，2021年11月，我們注意到社交媒體上流傳的虛假信息，這些信息與我們在聖安東尼奧乳腺癌研討會上正在進行的OP-1250 1/2期臨牀研究的第一階段劑量遞增部分的計劃海報演示有關。此外，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失或受損可能會導致我們的監管審批工作延遲或撤銷，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。我們還依賴第三方生產OP-1250，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能對這種第三方沒有足夠的追索權，我們可能不得不花費大量資源來減輕這種事件的影響, 制定和實施保護措施，以防止未來發生這種性質的事件，並解決其他相關的關切或問題。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能面臨訴訟和政府調查，OP-1250的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因違反某些州、聯邦和/或國際隱私和安全法律而受到鉅額罰款或處罰。

我們的保險單可能不足以補償我們因任何此類中斷、故障或安全漏洞而產生的潛在損失。此外，我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括針對我們提出的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。

歐盟藥品營銷和報銷法規可能會對我們在歐洲成員國的產品營銷和承保能力產生重大影響。

我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售OP-1250。如果我們在一個或多個外國司法管轄區獲得OP-1250的批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，藥品的定價受到政府管制和其他市場監管，這可能會對OP-1250的定價和使用造成壓力。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場接受度和銷售量

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目錄表

OP-1250將在很大程度上取決於OP-1250是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的補償，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

與美國聯邦《反回扣法令》的禁令非常相似，歐盟也禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

此外，在大多數外國國家，包括一些歐盟成員國，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步降低價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。在一些國家，我們可能需要進行臨牀試驗或其他研究，將OP-1250與其他現有療法的成本效益進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。不能保證任何對生物製藥產品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果定價設置在不令人滿意的水平，或者如果我們的產品無法報銷或在範圍或金額上受到限制, 我們在這些國家的潛在銷售收入和OP-1250的潛在盈利能力將受到負面影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的供應商、CMO、CRO以及其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、公共衞生流行病或流行病(包括新冠肺炎的爆發)以及其他自然災害或人為災害或業務中斷的影響，我們主要為這些情況進行自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營，增加我們的成本和支出，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成嚴重損害。

如果我們或我們供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們開發OP-1250或我們可能開發的任何未來產品的能力可能會中斷。我們的公司總部位於加利福尼亞州，靠近主要的地震斷層和火區。位於主要地震斷層和火區附近並被整合在某些地理區域對我們、我們的主要供應商和我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚，但如果發生重大地震、火災或其他自然災害，我們的運營和業務可能會受到影響。

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我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們的淨營業虧損或NOL結轉可能到期而未使用，並且由於其有限的存續期或美國税法的限制而無法抵消未來的所得税負債。根據適用的美國聯邦税法，在2017年12月31日或之前的納税年度產生的NOL只能在20個納税年度內結轉。根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修改的税法，在截至2017年12月31日的納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2020年12月31日或之後的納税年度，此類聯邦NOL的扣除額可能限制在本年度應納税所得額的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法或CARE法。

此外，根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(通常定義為“5%的股東”在三年滾動期間內對我們所有權的累計變更超過50個百分點)，該公司使用變更前的NOL和某些其他變更前的税收屬性來抵消變更後的收入和税款的能力可能會受到限制。類似的規則可能適用於州税法。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為股票所有權的後續變化而經歷所有權變化，其中一些是我們無法控制的。我們還沒有進行任何研究來確定所有權的這種變化可能導致的年度限制(如果有的話)。我們利用這些NOL的能力可能會受到如上所述的“所有權變更”的限制，因此，我們可能無法利用我們的NOL的很大一部分和某些其他税收屬性，這可能會對我們的現金流和運營結果產生實質性的不利影響。

與營銷OP-1250或我們可能在國際上開發的任何未來候選產品相關的各種風險可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們計劃尋求監管機構批准OP-1250或我們可能在美國以外開發的任何未來候選產品，因此，我們預計如果獲得必要的批准，我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

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目錄表

與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維護OP-1250和我們可能開發的任何未來候選產品的專有或知識產權保護的能力，以及與其各種用途相關的技術。我們通常尋求通過在美國和海外提交與OP-1250、我們的專有技術及其製造和使用有關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利申請對我們的業務至關重要，以及對我們業務的發展和實施至關重要的發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。為了保護我們的專有地位，我們可能會從第三方獲取或授權相關的已發佈專利或待處理的申請。如果我們或我們的潛在許可方無法獲得或保持關於OP-1250、專有技術及其用途的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並直到此類申請頒發專利，而且僅限於已發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。我們不能保證我們的專利申請會導致更多的專利被頒發，或者已經頒發的專利將提供足夠的保護，使其不受具有類似技術的競爭對手的攻擊，也不能保證所頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。

此外，在未來，我們擁有的一些專利和專利申請，或者任何未來許可的專利或專利申請，可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，那麼這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要任何此類共同所有人的合作，以針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。

即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。因此，未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們在適當保護與OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品相關的知識產權的能力方面的這些不確定性和/或限制可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們不能確定我們在美國的未決專利申請和相應的國際專利申請中的權利要求將被美國專利商標局或美國專利商標局或外國的專利局和法院視為可申請專利，也不能確定我們已頒發的專利中的權利要求在受到挑戰時不會被認定為無效或不可執行。

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目錄表

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴能夠成功地保護OP-1250或我們可能通過獲得和保護專利而開發的任何未來候選產品。這些風險和不確定性包括：

專利訴訟過程也是昂貴、耗時和複雜的，我們可能無法以合理的成本或及時或在所有保護可能具有商業優勢的司法管轄區提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，未能確定我們研發成果的可專利方面，例如，如果我們或第三方公開披露了可專利方面，如通過公開使用、出售或要約出售或出版。

此外，儘管我們與能夠訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反此類協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，儘管我們要求我們的員工、商業承包商以及某些顧問和調查人員簽訂發明轉讓協議，授予我們對他們在我們工作期間所做的任何發現或發明的所有權，但我們不能保證我們已經與每一方簽訂了此類協議，我們無法保證所有此類協議都已適當執行，並且任何這些方可能違反此類協議並要求我們認為歸我們所有的知識產權的所有權。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們擁有的或任何許可的專利或正在申請的專利申請中提出要求的發明，或者是第一個為此類發明申請專利保護的公司。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。如果發生上述任何事件，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

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目錄表

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則仍未解決，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護OP-1250或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。與有效和可執行的索賠範圍有關的法律標準在美國和其他地方尚未解決，挑戰或重新定義範圍的糾紛在生物製藥行業很常見。即使我們目前或將來擁有的或許可中的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有或許可的任何專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性因素，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。

審查和考慮將專利申請作為專利發放的過程涉及到有關專利局對與發明技術有關的“現有技術”的審議。不同的國家對哪些信息或事件可以被認為是“現有技術”有不同的規則，對於相對於任何特定的潛在現有技術，何時必須提交專利申請有不同的要求。此外，法律決定可以重新解釋或改變特定的信息或事件是否被視為“現有技術”。此外，在美國，除了專利審查員需要進行的獨立檢索外，專利申請人還被要求向美國專利商標局通報他們所知道的、供專利審查員考慮的任何材料。此外，在美國和某些其他司法管轄區，第三方有權將現有技術提交給專利局在審查期間進行審議。

我們可能不知道某些相關的現有技術，可能無法識別或及時引用某些現有技術，或者可能無法説服專利審查員我們的專利應根據該技術頒發。此外，我們不能肯定在審查專利申請期間，所有相關的藝術都會被識別出來，因此，即使專利發出，也可能容易受到質疑，即它相對於在審查過程中沒有考慮的藝術是無效的。

我們可能受到第三方向美國專利商標局或其他司法管轄區提交現有技術的第三方發行前提交，或捲入授權後挑戰，如異議、派生、撤銷、撤銷審查、授權後審查或PGR、各方間審查、知識產權或其他類似程序，或訴訟，挑戰我們的專利權，包括挑戰我們專利的有效性或優先權主張。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們的專利權的範圍，或使其無效或使其無法執行，允許第三方將OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品商業化，並與我們直接競爭，而無需向我們付款。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的專利保護期限。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。就有效性而言，

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目錄表

例如，我們不能確定沒有無效的先前技術，包括我們不知道的技術，以及在起訴我們的任何專利申請期間沒有提出的技術。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品，或者可能鼓勵競爭對手推出產品或採取其他可能在市場上對我們不利的步驟，或將我們拖入額外的昂貴和耗時的糾紛中。如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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目錄表

如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他專有權的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。法院或行政機構發現我們侵犯了第三方擁有的已授權專利的權利要求，可能會阻止我們將OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品商業化。

其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、出售或進口OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品和未來可能批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，有大量涉及生物製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟，以及向美國專利商標局和/或相應的外國專利局提起的反對、複審、知識產權訴訟和PGR訴訟。此外，許多依賴知識產權的行業的公司，包括生物製藥行業，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。在我們正在開發OP-1250或我們可能開發的任何未來產品候選產品的領域中，可能存在大量第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造OP-1250或我們可能開發的任何未來產品相關的組合物、配方、製造方法或治療方法的第三方專利或專利申請。例如，我們知道美國和國外的某些第三方專利申請和專利包括披露與OP-1250有某些相似之處的化學結構。一個或多個這樣的第三方可能會提出專利主張或主張據稱包含OP-1250的專利主張。

有可能一個或多個組織將擁有專利權，而我們需要獲得許可。如果這些組織拒絕以合理的條款向我們授予此類專利權的許可，我們可能無法開發、製造、營銷、銷售產品或服務並將其商業化，或進行這些專利所涵蓋的研究和開發或其他活動。如果這些專利中的任何一項被髮布並被斷言對我們不利，我們相信我們將對任何此類斷言進行辯護，包括此類專利無效。然而，如果對此類主張的抗辯不成功，我們可能會承擔損害賠償責任，如果我們被發現故意侵犯此類專利，損害賠償可能是鉅額的，包括三倍的損害賠償和律師費。我們還可能被要求獲得此類專利的許可證，這些專利可能無法按商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。如果我們無法獲得這樣的許可，我們可能被禁止將任何最終被認為侵犯了此類專利的候選產品商業化。

隨着生物製藥行業的擴張和專利的頒發，OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品可能會受到第三方專利權侵犯的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道可能被

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目錄表

對於OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的商業化，我們不能確定我們是第一個提交與候選產品或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在申請的專利申請，這些申請可能會導致已發佈的專利，而OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品可能會受到侵犯。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。也不能保證沒有我們知道但我們認為與我們的業務無關的現有技術，儘管如此，這些技術最終可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們不能依賴我們的經驗，即第三方迄今沒有指控我們侵犯他們的專利權，因為美國專利法的條款為臨牀開發中的治療產品提供了免受專利侵權的避風港。如果我們提交保密協議，這個避風港就會失效。

第三方聲稱的任何專利侵權、挪用或其他侵權行為的索賠都將非常耗時，並可能：

任何針對我們要求損害賠償或試圖禁止與我們的產品或工藝有關的商業活動的專利相關法律訴訟，都可能使我們承擔重大的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或銷售OP-1250或我們可能開發的任何未來產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，我們不能確定我們是否可以重新設計OP-1250或任何未來的產品候選產品，如果有必要，我們可能會開發避免侵權的流程。

在司法或行政訴訟中的不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化OP-1250或我們可能開發的任何未來產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能導致負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式商業化OP-1250和未來的候選產品和技術。

對我們提出索賠的各方可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密文件有可能

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目錄表

信息可能會因披露而受到損害。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或以其他方式嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能無法成功地從第三方獲得或維護必要的權利，因為我們通過收購和許可證內的方式確定了OP-1250所需的權利。

由於我們的開發計劃未來可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些第三方專有權的能力。

雖然我們可能已經頒發了涵蓋OP-1250的專利，但第三方可能擁有阻止我們營銷、製造或商業化我們自己的專利產品和實踐我們自己的專利技術的專利。

我們可能無法成功地從第三方獲取或授權實施我們的專利要求的發明所需的組合物、使用方法、工藝或其他知識產權，包括製造、銷售和使用OP-1250以及我們可能開發的任何未來候選產品。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序或候選產品的開發，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手或其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提起侵權或其他知識產權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們將來可能獲得許可或擁有的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯，或者可以以我們擁有的專利或未來獲得許可的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。如果我們或我們未來的任何潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述、不能實施或明顯類型的雙重專利。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。

法律斷言無效和/或不可執行性之後的結果是不可預測的，現有技術可能會使我們的專利無效。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。也不能保證沒有我們所知道的、但我們不相信會影響我們的專利和專利申請中的權利要求的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，最終可能會被發現影響權利要求的有效性或可執行性。

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目錄表

如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

為了確定發明的優先權，派生程序可能是必要的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得權利許可。

由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。

如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響，這些合作伙伴關係將幫助我們將OP-1250或任何未來的候選產品推向市場。如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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目錄表

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們的專利申請或我們許可人的專利申請的起訴以及我們已頒發的專利或我們許可人的專利的執行或保護的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在該制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們可能不能確定我們或我們的許可人是第一個(1)提交與OP-1250或我們可能開發的任何未來產品候選相關的專利申請，或(2)發明專利或專利申請中要求的任何發明。

萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞起訴我們的專利申請或我們許可人的專利申請以及執行或保護我們已頒發的專利或我們許可人的專利的不確定性和成本，所有這些都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護OP-1250或我們可能開發的任何未來產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值。這樣的變化還可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利

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目錄表

情況。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和我們未來可能獲得或許可的專利的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們有可能不能完美地擁有所有專利、專利申請或其他知識產權。這種可能性包括我們無法識別所有發明人或識別不正確的發明人的風險，這可能會導致前員工或其他第三方對我們的專利、專利申請或其他知識產權的清點或所有權產生爭議。還有一個風險是，我們無法建立從發明家到我們的不間斷的所有權鏈條。庫存或所有權方面的錯誤有時也會影響優先權主張。如果我們失去了要求某些專利申請優先權的能力，介入的藝術或其他事件可能會阻止我們頒發專利。

訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利條款可能不足以保護我們在OP-1250或我們可能在足夠長的時間內開發的任何未來候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能有各種延期，但不能保證會獲得任何這樣的延期，而且專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了OP-1250或我們未來可能開發的任何候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

在美國，專利期限可以由於專利申請審查過程中出現的延遲而進行調整，這可能會將專利的期限延長到20年以上。我們有可能採取有損於任何累積專利期限調整的行動。

有必要在專利的整個有效期內定期支付一定的維護費，在一些國家也稱為年金或續期費。不支付這些費用可能會導致已授予的專利提前到期，沒有恢復的機會。由於資源有限，我們可能無法在所有市場維持對某些專利的專利保護。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

如果我們沒有獲得OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的專利期限延長，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

根據FDA對OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利或我們許可方的專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或

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哈奇-瓦克斯曼修正案。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。在監管機構批准OP-1250或我們可能開發的任何未來產品後，某些外國國家也可能提供專利期限延長。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和非臨牀數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們將無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界上所有國家申請、起訴和保護專利的費用都高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們將無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些侵權產品可能會與OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品競爭，但沒有任何可用的追索權。

其他一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。此外，一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利和知識產權保護。因此，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。由於許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品相關的專利保護，我們可能很難阻止侵犯、挪用或違反我們的專利或許可人的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和其他專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利或我們許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請或我們許可人的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。相應地，, 我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人可能擁有有限的補救措施，而這些補救措施可能在很大程度上

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貶低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和/或專利申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在我們的專利和/或專利申請的有效期內的不同時間向美國專利商標局和各個外國專利局支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依靠我們的外部專利年金服務在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，潛在的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

我們打算使用註冊或未註冊的商標或商號來品牌和營銷我們自己和我們的產品。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務、財務狀況、經營結果、前景和競爭地位將受到嚴重損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術或流程的每一方簽訂了此類協議。此外，我們不能保證所有此類協議都已正式執行，任何一方都可能違反協議，披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，或要求我們認為歸我們所有的知識產權的所有權。監管未經授權使用和披露我們的知識產權是很困難的，我們也不知道我們為保護我們的知識產權而採取的步驟是否有效。在……裏面

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此外，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工錯誤地使用或泄露了所謂的機密信息或商業祕密。

我們已經並可能在未來簽訂保密和保密協議，以保護第三方的專有地位，如外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問、潛在合作伙伴、共享多公司財產的承租人和其他第三方。我們的許多員工和顧問以前受僱於其他生物製藥公司，或可能以前提供或目前正在為這些公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到訴訟，第三方聲稱我們或我們的員工或顧問無意中或以其他方式違反了協議，並使用或披露了第三方擁有的商業祕密或其他專有信息。對這類問題的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並從我們的業務中大量轉移員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能導致負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將OP-1250或我們可能開發的任何未來產品或技術商業化。如果不對任何此類索賠進行抗辯，可能會使我們承擔重大的金錢損失責任，或阻礙或推遲我們的開發和商業化努力，並導致我們失去寶貴的知識產權或人員，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。即使我們成功地反駁了這些指控, 訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們的管理團隊和其他員工的注意力。

對我們提出索賠的各方可能比我們更有效地承擔複雜知識產權訴訟的費用。此外，由於與知識產權訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或以其他方式嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們開發和商業化我們的技術和候選產品的權利可能在一定程度上受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們未來可能會與其他公司簽訂許可協議，以推進我們的研究或允許OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的商業化。這些許可和其他許可可能不提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們許可證所包括的地區開發競爭產品並將其商業化。

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目錄表

如果我們未能履行我們在任何此類許可協議下的義務，包括支付各種里程碑付款和版税支付的義務以及其他義務，許可方可能有權終止許可。如果這些協議終止，我們可能會失去對我們的業務很重要的知識產權，對此類許可方的任何損害負責，或者被阻止開發和商業化我們的候選產品，競爭對手可以自由地尋求監管部門的批准，並銷售與我們完全相同的產品。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利也可能導致我們被要求談判新的或恢復的條款較差的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或者阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何額外的許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上可能都不可行。

此外，根據任何此類許可協議的條款，我們可能無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護，這些專利和專利申請涵蓋我們從第三方許可的技術。在這種情況下，我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護是否符合我們業務的最佳利益，包括為我們的候選產品支付所有適用的專利費用。如果我們的許可人未能起訴、維護、強制執行和保護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已獲得許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化受此類許可權利約束的任何產品的權利可能會受到不利影響。此外，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制對我們向第三方授權的專利和專利申請的起訴，我們仍可能受到我們的被許可人、我們的許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行動或不作為的不利影響或損害。

我們的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權的專利的所有權，他們可能能夠將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能需要從現有的許可方和其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們開發的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得額外的許可證(如果有的話)。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能保證不存在針對我們當前技術、製造方法、候選產品或未來方法或產品的第三方專利，這可能會導致禁止我們的製造或未來銷售的禁令，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

根據許可協議，我們與我們過去、現在或將來的許可人之間可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

此外，我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品和技術。如果這些許可內被終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同的產品。這可能會嚴重損害我們的競爭地位、業務、財務狀況和前景。

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們可能會開發、收購或許可通過使用美國政府資金或贈款而產生的知識產權。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，如果美國政府確定：(1)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(2)政府有必要採取行動滿足公眾的要求，則有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可。

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健康或安全需要；或(3)政府必須採取行動，以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果美國政府在我們未來的知識產權中行使通過使用美國政府資金或贈款產生的進行權，我們可能會被迫許可或再許可我們開發的知識產權，或者我們以對我們不利的條款許可，並且不能保證我們會因行使此類權利而獲得美國政府的補償。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外, 美國政府要求，任何包含上述任何一項發明的產品，或通過使用任何這些發明而生產的產品，都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。政府對上述任何權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，進行我們非臨牀研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們可能開發的OP-1250或未來候選產品的批准或將其商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO，進行我們非臨牀研究和臨牀試驗的某些方面，併為我們正在進行的非臨牀和臨牀項目監控和管理數據。我們依賴這些方來執行我們的非臨牀研究和臨牀試驗，並且只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中執行的OP-1250的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何第三方或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。更有甚者, 如果這些第三方中的任何一方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假聲明法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到不利影響。

此外，這些研究人員和CRO不是我們的員工，除了合同外，我們將無法控制他們投入OP-1250和臨牀試驗的資源數量，包括時間。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果獨立調查人員或CRO未能為OP-1250的開發投入足夠的資源，或CRO未成功履行其合同職責或義務，或

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在預期的最後期限內，如果這些數據需要更換，或者他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對OP-1250的批准或將其成功商業化。因此，我們的運營結果和OP-1250的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲或完全被排除，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。

新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施也對我們的CRO產生了重大影響，我們預計它們將面臨進一步的幹擾，可能會影響我們啟動和完成非臨牀研究和臨牀試驗的能力。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。此外，CRO可能缺乏能力來吸收更高的工作負載或承擔額外的容量來支持我們的需求。不能保證我們在未來不會遇到CRO的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

我們與第三方簽訂了製造OP-1250的合同，用於非臨牀研究和我們正在進行的臨牀試驗，並預計將繼續這樣做，以進行更多的臨牀試驗，並最終實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的OP-1250或其他藥物以可接受的成本開發或商業化所需的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有基礎設施或內部能力來生產用於開發和商業化的OP-1250供應品。在我們組織成員的指導下，我們依賴並預計將繼續依賴第三方製造商生產用於非臨牀研究和臨牀試驗的OP-1250。我們沒有OP-1250的長期供應協議。此外，OP-1250的原材料在某些情況下來自單一來源的供應商。如果我們因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)遭遇OP-1250的意外供應損失，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或者需要重新啟動或重複。例如，新冠肺炎大流行對我們今後為開發OP-1250獲得足夠供應的能力的影響程度將取決於病毒傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制新冠肺炎或治療其影響而採取的行動。

如果我們獲得上市許可，我們預計將繼續依賴第三方製造商提供OP-1250的商業供應。我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

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對於生產活性藥物物質和成品的cGMP規定，我們無法控制生產過程的所有方面，並依賴於我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP規定。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA、EMA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的上市批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產OP-1250，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得市場批准或銷售OP-1250的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對OP-1250或OP-1250的開發或商業化所需的其他藥物的供應造成重大不利影響，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

此外，如果與OP-1250聯合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠數量的OP-1250進行臨牀試驗或商業化，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。例如，對於我們的OP-1250與KISQALI®(核糖核酸庫)或PIQRAY®(Alpelisib)或諾華研究藥物聯合用於轉移性ER+乳腺癌患者的1b期臨牀研究，我們與諾華生物醫學研究所或諾華公司簽訂了臨牀合作和供應協議，或諾華協議。根據諾華協議的條款，諾華公司將為臨牀試驗提供KISQALI®(核糖核酸庫)和PIQRAY®(Alpelisib)。如果諾華公司不能及時生產或提供KISQALI®(核糖核酸庫)或PIQRAY®(阿爾貝利西布)，或者如果諾華協議終止，我們在目前的條款下無法獲得KISQALI®(核糖核酸庫)或PIQRAY®(阿爾貝利西布)，我們的1b期臨牀研究可能會推遲

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而我們進行這項試驗的成本可能會大幅增加，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。有關諾華公司協議的説明，請參閲我們的Form 10-K年度報告中題為“與諾華公司的業務-臨牀試驗合作和供應協議”的章節。

我們目前和預期的未來對生產OP-1250或OP-1250開發或商業化所需的其他藥物的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

藥品生產複雜，我國第三方廠商在生產中可能會遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或為患者提供足夠的OP-1250供應的能力，如果獲得批准，可能會推遲或阻止。

製造藥物，特別是大量製造藥物是複雜的，可能需要使用創新技術。每批經批准的藥品都必須經過身份、強度、質量、純度和效力的徹底測試。製造藥物需要專門為此目的而設計和驗證的設施，並需要複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批次故障、產品召回或變質。當生產過程發生變化時，我們可能被要求提供非臨牀和臨牀數據，顯示產品在這種變化前後的可比性、強度、質量、純度或效力。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成嚴重損害。使用生物衍生成分還可能導致危害指控，包括感染或過敏反應，或由於可能的污染而關閉產品設施。如果我們的製造商由於這些挑戰或其他原因而無法生產足夠數量的臨牀試驗或商業化產品，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們已經並可能在未來從事額外的收購、戰略合作或許可內機會，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們過去曾參與並可能在未來參與或評估各種收購機會、戰略合作伙伴關係和許可內機會，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

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此外，如果我們未來進行收購或尋求合作或許可機會，我們可能會發行稀釋性證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能會投入大量資源而無法實現此類努力的預期收益，或者我們可能會錯誤地判斷已獲得或未授權的候選產品、技術或其他資產的價值。任何此類未能在預期的時間框架內實現我們的任何或所有收購、戰略合作伙伴關係或許可內機會的預期好處，或根本沒有實現的情況，都可能導致額外的成本或收入損失。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

我們已經與第三方就OP-1250的開發和商業化進行了合作。如果這些合作不成功，我們可能無法利用OP-1250的市場潛力。

我們在OP-1250的開發和商業化方面有第三方合作伙伴。我們未來任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。

我們對我們的合作者致力於OP-1250的開發或商業化的資源的數量和時間的控制有限，而且可能會繼續這樣做。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。涉及OP-1250的協作可能會給我們帶來許多風險，包括：

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如果我們決定在未來建立合作關係，但不能以商業上合理的條件建立這些合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃以及OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。我們可能會繼續尋求有選擇地形成合作，以擴大我們的能力，潛在地加速研發活動，併為第三方的商業化活動提供支持。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。

如果我們在未來尋求合作，我們將面臨在尋找合適的合作者方面的激烈競爭，談判過程既耗時又複雜。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA、EMA或類似的外國監管機構批准的可能性、候選受試產品的潛在市場、製造和向患者提供此類候選產品的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、有關我們對知識產權的所有權以及行業和市場狀況的不確定性的存在。潛在的合作伙伴還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供合作的適應症，以及這種合作是否會比我們為OP-1250或我們可能開發的任何未來候選產品進行的合作更具吸引力。此外，我們為未來的候選產品建立協作或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為它們具有證明安全性和有效性的必要潛力。

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目錄表

此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。即使我們成功地達成合作，該合作的條款和條件可能會限制我們與潛在的合作者就某些條款達成未來的協議。

如果我們尋求進行更多的合作，我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發OP-1250或任何我們可能開發或將其推向市場併產生產品收入的未來候選產品。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。

我們的普通股目前在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“OLMA”。然而，我們不能向您保證，我們普通股的活躍交易市場將持續下去。因此，我們不能向您保證任何交易市場的流動性，您是否有能力在需要時出售您的普通股，或您可能獲得的股票價格。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作伙伴關係或以普通股為對價收購企業、產品或技術的能力。

我們的股票價格一直並可能繼續波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格一直非常不穩定，並可能繼續受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。例如，我們普通股在2022年1月1日至2023年3月3日的收盤價從2.04美元的低點到9.43美元的高點不等。股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。

無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。除了“風險因素”一節和本年度報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

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目錄表

此外，由於與特定公司或其技術無關的因素，以及新冠肺炎疫情，其他生物製藥公司普通股的交易價格一直高度波動。

實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

​

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

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目錄表

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

我們的高管、董事、大股東和他們各自的關聯公司實益擁有我們相當大比例的普通股。因此，這些股東能夠通過這種所有權地位對我們產生重大影響。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。這類股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

由於大量出售普通股或認為這些出售可能發生，我們的普通股價格可能會下降。這些出售，或者這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

截至2022年12月31日，我們有40,287,097股普通股流通股。根據我們的股權激勵計劃或根據這些計劃授予的未來獎勵，在適用的歸屬時間表的規定以及證券法第144和701條規則允許的範圍內，根據我們的股權激勵計劃或根據該計劃授予的未來獎勵而發行的股票將可在公開市場出售。

此外，在某些條件的限制下，持有我們普通股的某些股東有權要求我們提交關於出售其股票的登記聲明，或將其股票納入我們可能為自己或我們的其他股東提交的登記聲明中。我們還登記所有產品的報價和銷售

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目錄表

根據我們的股權補償計劃我們可能發行的普通股。一旦我們登記了註冊權持有人的股票發售和出售，以及根據我們的股權激勵計劃可能發行的股票，這些股票將能夠在發行時在公開市場出售，符合適用的證券法。

此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股，或其他可轉換為普通股的股權或債務證券，與融資、收購、員工安排或其他相關。任何此類發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並可能導致我們普通股的價格下降。

籌集額外資本可能會對我們現有的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄OP-1250或我們可能以對我們不利的條款開發的未來產品候選產品的權利。

我們可能會通過各種方式尋求額外資本，包括通過公共或私人股本、債務融資或其他來源，包括預付款和戰略合作的里程碑付款。在我們通過出售股權或可轉換債務或股權證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。這種融資可能導致對股東的稀釋、強制實施債務契約、增加固定付款義務或其他可能影響我們業務的限制。如果我們根據與第三方的戰略合作通過預付款或里程碑付款來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對OP-1250或我們可能開發的未來候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

我們符合《交易法》所指的“較小報告公司”的資格，並可能利用較小報告公司可獲得的某些披露要求豁免，這可能會降低我們的證券對投資者的吸引力，並可能使我們更難將我們的表現與其他上市公司的表現進行比較。

由於我們在最近結束的財年的年收入不到1.00億美元，而且在截至2022年12月31日的財年第二財季的最後一個營業日，我們由非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的市值不到5.6億美元，我們再次有資格成為交易法定義的“較小的報告公司”。我們可能會利用小型報告公司可使用的某些大規模披露，其中包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條的審計師認證要求，在我們的Form 10-K年度報告中只展示最近兩個會計年度的經審計財務報表，並在我們的定期報告和委託書中展示減少的關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們將依賴這些豁免而發現我們的證券吸引力下降。如果一些投資者因為我們依賴這些豁免而認為我們的證券不那麼有吸引力，我們證券的交易價格可能會比其他情況下更低，我們證券的交易市場可能會變得不那麼活躍，我們證券的交易價格可能會更加波動。

税法的新的或未來的變化可能會對我們公司產生實質性的不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，美國最近通過了《降低通貨膨脹法案》，規定某些大公司的最低税率為調整後財務報表收入的15%，並對此類公司將被徵收的某些股票回購徵收1%的消費税。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守聯邦税收立法。網絡的影響

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目錄表

這樣的變化或未來的立法可能會增加我們在美國的税收支出，並可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括我們普通股持有人可能獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票15%或以上的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

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目錄表

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家法院：

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅，以及其他考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這一排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的任何一項獨家法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價值增值。

我們從未宣佈或支付過股權證券的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報都將限於我們普通股價值的任何增值，這一點並不確定。

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目錄表

一般風險因素

作為一家上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，導致更多的訴訟，並分散管理層的注意力。

作為一家上市公司，我們必須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》、《納斯達克股票市場有限責任公司》的上市要求以及其他適用的證券規則和法規的報告要求。遵守這些規則和法規的情況有所增加，並將繼續增加我們的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或成本高昂，並增加對我們系統和資源的需求。除其他事項外，《交易法》還要求我們提交關於我們的業務和經營業績的年度、季度和當前報告。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。我們被要求每季度披露內部控制和程序方面的變化。為了維持並在必要時改進我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制以達到這一標準，可能需要大量的資源和管理監督。因此，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們可能還需要僱傭額外的員工或聘請外部顧問來遵守這些要求，這將增加我們的成本和支出。

此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準正在給上市公司帶來不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準在許多情況下由於缺乏特殊性而受到不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力由於與其應用和實踐相關的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級人員責任保險的成本更高，並且在未來，我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生更高的保險成本。這些因素也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員，特別是在我們的審計委員會和薪酬委員會任職，以及合格的高管。

此外，由於我們作為一家上市公司負有披露義務，我們的業務和財務狀況變得更加明顯，我們認為這可能導致威脅或實際的訴訟，包括競爭對手和其他第三方的訴訟。如果這些索賠成功，我們的業務可能會受到嚴重損害。即使索賠不會導致訴訟或得到有利於我們的解決方案，解決這些索賠所需的時間和資源也可能轉移我們管理層的資源，並嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到困難，都可能導致

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目錄表

美國不能履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。例如，在2020年8月期間，在編制截至2019年12月31日和2018年12月31日的財務報表時，我們發現了我們在財務報告控制方面的重大弱點。雖然我們已經糾正了這些重大缺陷，並對財務報告實施了流程和控制，以解決歷史上的內部控制缺陷，但未來可能出現缺陷的風險仍然存在。總體而言，我們將繼續實施圍繞內部控制的額外措施，這些措施將需要在持續的財務報告週期內對內部控制的設計和運作有效性進行驗證和測試。如果我們無法避免未來的重大弱點，我們的運營、財務報告或財務結果可能會受到損害。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。

如果證券或行業分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們發表關於我們、我們的業務或我們的市場的不利或誤導性的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務或我們的市場的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師發佈了關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司曾受到證券集體訴訟和股東派生訴訟的影響。我們未來可能成為這些類型的訴訟和索賠的目標。這些針對我們的索賠和訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移開來，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

​

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

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目錄表

項目1B。未解決的員工評論。

不適用。

項目2.財產

我們的公司總部位於加利福尼亞州舊金山，根據2023年8月至2026年2月到期的租賃協議，我們在那裏租賃了約15,000平方英尺的辦公和實驗室空間。我們還在馬薩諸塞州波士頓租了一個聯合辦公空間。我們相信，這些現有設施將足以滿足我們近期的需要。如有需要，我們相信日後會以商業上合理的條款，提供合適的額外或另類用地。

項目3.法律訴訟

我們可能會不時捲入法律程序，或在我們的正常業務過程中受到索賠。我們目前不是任何實質性法律程序的一方。無論結果如何，此類訴訟或索賠都可能因辯護和和解費用、資源轉移和其他因素而對我們產生不利影響，並且無法保證將獲得有利的結果。

第4項礦山安全信息披露

不適用。

​

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目錄表

第II部

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。市場信息

自2020年11月19日起，我們的普通股已在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“OLMA”。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

紀錄持有人

截至2023年3月3日收盤，我們的普通股共有59名股東。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來關於宣佈和支付股息(如果有的話)的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關本公司股權薪酬計劃的資料於此併入本年度報告第III部分第12項。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

我們公開發行普通股所得款項的使用

於2020年11月，我們的S-1表格註冊聲明(第333-249748號)被美國證券交易委員會宣佈生效，我們在扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，按每股19.00美元的公開發行價發行及出售了合共12,650,000股普通股(包括根據承銷商行使增發選擇權而購買的1,650,000股普通股)，現金收益淨額合計約22，06萬美元。本公司並無直接或間接向(I)本公司任何高級人員或董事或其聯繫人、(Ii)擁有本公司任何類別股權證券10%或以上的任何人士或(Iii)本公司的任何聯屬公司支付該等開支。

IPO中12，65萬股的出售和發行於2020年11月23日完成，摩根大通證券有限責任公司、傑富瑞有限責任公司和考恩公司有限責任公司擔任此次發行的聯合簿記管理人。

與2020年11月19日根據證券法第424(B)(4)條提交給美國證券交易委員會的招股説明書中所述的用途相比，首次公開募股所得資金的計劃用途沒有重大變化。

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目錄表

第6項保留。

第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

以下管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與合併財務報表及其附註一起閲讀，作為本年度報告的一部分。本討論包含前瞻性陳述，反映我們的計劃、估計和信念，涉及風險和不確定因素。由於若干因素，我們的實際結果和某些事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，包括本年度報告第I部分第1A項和其他部分中“風險因素”一節中討論的那些因素。請參閲本年度報告中的“關於前瞻性陳述的特別説明”。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於下一代女性癌症靶向療法的發現、開發和商業化。我們的團隊在過去十年中一直在研究雌激素受體(ER)的結構和功能，雌激素受體是大約75%患者患乳腺癌的關鍵驅動因素，以開發更有效的口服療法，完全滅活這一信號通路。我們的主要候選產品OP-1250是一種新型口服療法，具有完全ER拮抗劑(CERAN)和選擇性ER降解劑(SERD)的雙重活性，我們相信這將比現有療法產生更深、更持久的反應。OP-1250作為單一療法以及與細胞週期蛋白依賴性激酶4和6或CDK4/6的抑制劑聯合使用，在一系列乳腺癌的臨牀前移植模型中顯示出強大的抗腫瘤活性，包括ESR1和PIK3CA突變和中樞神經系統(CNS)轉移。2020年8月，我們啟動了正在進行的1/2期單一治療劑量遞增和擴展研究，評估OP-1250用於治療復發、局部晚期或轉移性ER陽性或ER+、人表皮生長因子受體2陰性或HER2-乳腺癌的療效。我們在2021年11月報告了這項研究1a期劑量遞增部分的初步數據，這為OP-1250作為ER+/HER2-乳腺癌的單一療法提供了概念驗證。我們在2022年10月報告了這項研究1b階段劑量擴展部分的額外單一療法數據，並啟動了研究的第二階段部分。我們預計將在2023年下半年公佈OP-1250作為單一療法的第二階段臨牀數據。2022年, 我們還啟動了1b/2期劑量遞增和擴展研究，評估OP-1250與細胞週期蛋白依賴性激酶或CDK4/6抑制劑Palbociclib、Riociclib和磷脂酰肌醇3的聯合應用-激酶α，或PI3Ka 抑制劑，阿爾貝利西布。2022年12月，我們報告了研究中1a階段劑量遞增部分與Palbociclib結合的初步數據，該數據證明瞭兩種藥物之間的可組合性，包括沒有藥物-藥物相互作用或DDI。我們預計將在2023年第二季度公佈OP-1250與Palbociclib聯合使用的第二階段臨牀研究結果，並在2023年下半年公佈OP-1250與核糖核酸鋰聯合使用的1b階段臨牀研究結果。2022年7月，我們被FDA授予OP-1250快速通道稱號，用於ER+/HER2轉移性乳腺癌患者，該患者在接受一種或多種內分泌治療後進展，其中至少一種內分泌治療與CDK4/6抑制劑聯合給予。基於我們迄今取得的臨牀結果，我們正在推進OP-1250作為單一療法和與其他靶向藥物聯合使用的晚期臨牀開發。我們擁有OP-1250的全球開發權和商業化權利。我們相信OP-1250的口服配方和雙重作用機制直接解決了目前內分泌療法的侷限性，如氟維斯特朗和他莫昔芬，並將OP-1250定位為治療ER+乳腺癌的潛在內分泌療法的選擇。我們的目標是通過開發更有效的療法來改變女性癌症患者的護理標準，這些療法應用了我們對內分泌驅動的癌症、核受體活動和獲得性耐藥機制的深刻理解和集體專業知識。

自.以來自成立以來，我們已將幾乎所有資源用於組織和配備公司人員、研究和開發活動、業務規劃、籌集資金、建立和維護我們的知識產權組合、進行非臨牀研究和臨牀試驗，併為這些業務提供一般和行政支持。.

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目錄表

我們沒有任何候選產品被批准用於商業銷售，我們也沒有從產品銷售中產生任何收入。我們是否有能力創造足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化，我們預計，如果實現這一點，將需要數年時間。我們也沒有擁有或運營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於非臨牀和臨牀測試，以及用於商業製造(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。我們相信，這一戰略使我們不再需要投資於我們自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們候選產品的開發上。.

截至2022年12月31日，我們擁有2.044億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們計劃到2025年的運營費用和資本支出要求。

自開始運營以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.048億美元和7110萬美元。我們預計在可預見的未來，隨着我們繼續推進我們的候選產品，向我們的許可人支付潛在的里程碑式的付款，以及我們繼續作為一家上市公司運營，我們將招致重大且不斷增加的損失。我們的淨虧損可能在不同時期有很大波動，這取決於我們研究和開發活動的支出時間。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.09億美元。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要包括研發支出以及一般和行政支出。用於支付運營費用的現金受我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未償應付賬款和其他流動負債的變化中。

我們預計至少在未來幾年將繼續出現淨運營虧損，我們預計我們的研發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，因為我們：

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目錄表

我們還希望增加我們的行政職能的規模，以支持我們的業務增長。我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們臨牀試驗的時間、向我們的許可方支付的潛在里程碑款項，以及我們在其他研究和開發活動上的支出。

我們將需要大量額外資金來開發我們的候選產品並支持我們的持續運營。在我們能夠從產品銷售或其他來源獲得可觀收入之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，其中可能包括與第三方合作、戰略夥伴關係或營銷、分銷、許可或其他戰略安排或贈款的收入。我們可能無法籌集更多資金，或無法以優惠條件達成此類協議或安排，或者根本無法。我們籌集更多資金的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化的不利影響，以及最近美國和世界各地的信貸和金融市場因地緣政治和宏觀經濟事件(如新冠肺炎大流行、烏克蘭和俄羅斯之間的持續衝突以及相關制裁)而受到的幹擾和波動。我們未能在需要時以可接受的條件獲得足夠的資金，可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況產生實質性的不利影響，包括要求我們不得不推遲、減少或取消我們的產品開發或未來的商業化努力。流動性不足還可能要求我們在開發的早期階段放棄對候選產品的權利，或者以比我們原本選擇的更不優惠的條件放棄。我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括我們發展努力的速度和結果。我們不能保證我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。.

這個新冠肺炎大流行仍在繼續演變。由於新冠肺炎大流行，我們在建立當前的1/2期臨牀研究和臨牀站點啟動方面遇到了一些延誤，包括在招募臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面的延誤，我們未來可能會再次遇到這種情況，用於臨牀試驗，包括將OP-1250與其他療法結合使用的正在進行的臨牀試驗。新冠肺炎疫情對我們的業務、運營、開發時間表和計劃的影響程度，包括對我們的支出和資金需求的影響，目前尚不確定，這將取決於各種因素，包括新冠肺炎疫情的持續時間、爆發頻率及其對開發活動的影響、計劃中的臨牀試驗招募、未來試驗地點、CRO、第三方製造商和其他與我們有業務往來的方，以及它對監管當局和我們關鍵的科學與管理人員的影響。我們繼續積極監控與新冠肺炎疫情相關的不斷變化的局勢，並可能採取進一步行動來改變我們的業務，包括聯邦、州或地方當局可能要求採取的行動，或我們認為最符合我們員工和其他與我們有業務往來的第三方利益的行動。在2021年至2022年期間，儘管我們因新冠肺炎疫情而修改了我們的運營和做法，並遵守了聯邦、州和地方的要求，但我們的業務、運營和發展時間表並未受到實質性不利影響。2022年3月，我們全面重新向所有員工開放我們的辦公室，並繼續遵守各自衞生當局實施的協議。由於新冠肺炎大流行，我們在建立當前的1/2期臨牀研究和臨牀站點啟動方面遇到了一些延誤，包括招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員的延遲。我們還在OP-1250聯合另一種CDK4/6抑制劑和A組的1b期臨牀研究中遇到了受試者登記時間表的延遲。PI3Ka抑制劑。我們未來可能會經歷新冠肺炎大流行的這些或其他持續影響。我們將繼續關注與新冠肺炎相關的發展並可

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目錄表

在未來再次關閉我們的辦公室。新冠肺炎疫情可能在多大程度上影響我們未來的業務、運營和發展時間表和計劃，包括對我們的支出和資本需求的影響，目前仍不確定.

除了持續的新冠肺炎疫情外，全球經濟和商業活動繼續面臨廣泛的宏觀經濟不確定性，包括勞動力短缺、通脹和貨幣供應變化、經濟衰退風險和俄羅斯-烏克蘭衝突可能造成的中斷，所有這些都導致美國和全球金融市場波動，並擾亂全球貿易、商業、價格穩定、信貸供應和供應鏈連續性。這些因素對我們的運營和財務業績的影響程度，包括我們在預期時間框架內執行業務戰略和計劃的能力，將取決於未來的發展，這些發展是不確定的，也無法預測。這些因素造成的任何持續或重新中斷都可能對我們的業務產生負面影響。我們繼續監測這些宏觀經濟因素對我們的運營結果、財務狀況和現金流的影響。

我們運營結果的組成部分

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。

運營費用

研發

研發費用佔我們運營費用的很大一部分，主要包括與發現和開發我們的候選產品相關的外部和內部費用。到目前為止，我們的研究和開發費用主要與我們的候選產品OP-1250的發現工作以及非臨牀和臨牀開發有關。研究和開發費用被確認為已發生，在收到用於研究和開發的貨物或服務之前所作的付款被資本化，直到收到貨物或服務為止。

外部費用包括：

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目錄表

內部費用包括與員工和人員相關的成本和費用，包括員工和從事研發職能的人員的工資、福利和股票薪酬費用。

我們在發生研發費用的期間支出研發費用。某些活動的成本，如生產和非臨牀研究以及臨牀試驗，通常根據對完成特定任務的進度的評估，使用我們的供應商和合作者提供給我們的信息和數據來確認。

我們通常在整個開發計劃中使用員工、顧問和基礎設施資源。我們按候選產品或非臨牀項目跟蹤外包開發成本，但不將人員成本、其他內部成本或外部顧問成本分配給特定的候選產品或非臨牀項目。

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的一年中，推進我們的主要候選產品和非臨牀計劃的研究和開發費用分別為8230萬美元和5110萬美元。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們推進OP-1250或我們可能通過非臨牀研究和臨牀試驗開發的任何其他未來候選產品，並尋求監管部門對我們候選產品的批准，我們的研發費用將以絕對值大幅增加。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時。OP-1250或我們可能開發的任何其他未來候選產品的實際成功概率可能受到各種因素的影響，這些因素包括但不限於：我們候選產品的安全性和有效性、早期臨牀數據、對我們臨牀計劃的投資、合作者成功開發我們的許可候選產品的能力、競爭、製造能力和商業可行性。我們可能永遠不會成功地讓我們的候選產品獲得監管部門的批准。由於上面討論的不確定性，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的OP-1250或我們可能開發的任何其他未來候選產品的商業化和銷售中產生收入。臨牀和非臨牀開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的非臨牀研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。此外，我們無法預測OP-1250或我們可能開發的任何其他未來候選產品是否會受到未來合作的影響, 何時才能落實這些安排，以及這些安排會在多大程度上影響我們的發展計劃和資本需求。我們也無法預測何時(如果有的話)我們將從我們的候選產品中獲得收入來抵消這些費用。我們在當前和未來非臨牀和臨牀開發項目上的支出受到時間和完成成本的許多不確定性的影響。我們候選產品的非臨牀研究、臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

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目錄表

任何這些因素的結果的任何變化都可能對與我們的候選產品開發相關的成本、時機和生存能力產生重大影響。

一般和行政性

一般和行政費用主要包括行政、財務、會計、業務發展、法律、人力資源、信息技術或信息技術和行政職能人員的人事費用，包括薪金、福利和基於股票的薪酬費用。一般和行政費用還包括研發費用中沒有包括的成本，包括公司設施成本、折舊和其他費用，其中包括設施租金和維護和保險的直接或分配費用，以及法律、專利和諮詢服務的專業費用。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們增加員工人數，以支持我們項目的持續研發和業務的增長，我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計與上市公司運營相關的額外費用，包括與建設和改進我們的IT基礎設施相關的費用增加，包括網絡安全監測、法律、其他監管和合規、董事和官員保險、投資者和公關以及與保持遵守美國證券交易委員會規則和法規以及適用於全國證券交易所上市公司的標準相關的税務相關服務，額外的保險費用、投資者關係活動和其他行政和專業服務。

其他收入合計

其他收入總額包括利息收入和其他費用。利息收入主要包括現金等價物和有價證券的利息收入。其他費用主要包括未實現的

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目錄表

與經營活動無關的外幣重計量損益和雜項收入(費用)。

行動的結果

比較截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度經營業績：

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研發費用

截至2022年12月31日的年度的研發費用為8230萬美元，而截至2021年12月31日的年度為5110萬美元。增加3,120萬美元主要是由於支出增加，用於(I)推進我們的主要候選產品OP-1250的臨牀研究和相關合同製造成本，(Ii)其他非臨牀研究和發現計劃成本，包括與Aurigene協議相關的800萬美元預付款，以及(Iii)因員工人數增加而產生的與人員相關的成本，包括增加310萬美元的非現金股票薪酬支出。

一般和行政費用

截至2022年12月31日的年度的一般和行政費用為2470萬美元，而截至2021年12月31日的年度為2040萬美元。增加430萬美元的主要原因是(I)由於員工人數增加而增加的與人事有關的開支，以及(Ii)與上市公司有關的成本，包括法律合規和其他公司成本。

其他收入

截至2022年12月31日的一年，其他收入為220萬美元，而截至2021年12月31日的一年的支出為40萬美元。增加180萬美元的主要原因是我們的有價證券利息收入增加。

流動資金和資本資源

流動資金來源

自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，併發生了重大運營虧損和運營現金流為負的情況。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.048億美元和7110萬美元。截至2022年12月31日，我們擁有2.044億美元的現金、現金等價物和有價證券，累計赤字為2.09億美元。截至2022年12月31日，我們沒有未償債務。截至2022年12月31日，我們通過出售普通股、可轉換優先股和

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目錄表

發行可轉換本票、行使股票期權以及通過2020年員工購股計劃(“2020 ESPP”)出售股票。

我們預計在可預見的未來，隨着我們推進OP-1250和其他非臨牀研究和開發計劃的臨牀開發，我們將招致鉅額費用和運營虧損。我們預計，在為我們當前和未來的研究計劃和候選產品進行臨牀試驗和其他非臨牀計劃、與CMO簽訂支持臨牀試驗和其他非臨牀計劃的合同、擴大我們的知識產權組合以及為我們的運營提供一般和管理支持方面，我們的研發以及一般和管理成本將會增加。因此，我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，我們可以通過額外的股權或債務融資、合作、許可安排或其他來源獲得這些資金。

我們現金的主要用途是為我們的研究和開發活動提供資金，包括與OP-1250和其他非臨牀項目有關的資金，業務規劃，建立和維護我們的知識產權組合，招聘人員，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。

我們目前沒有任何融資承諾，如信貸額度或擔保，預計會影響我們未來五年的流動性。

未來資金和物質現金需求

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計不會產生任何有意義的收入，除非我們獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准並將其商業化，而我們不知道這將在何時發生，或者是否會發生。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續或啟動臨牀試驗、向我們的許可方支付潛在的里程碑式付款，以及為我們的候選產品尋求營銷批准時。此外，如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與計劃銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作伙伴的責任。此外，作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續產生與運營相關的額外成本。我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括我們發展努力的速度和結果。

我們預計，截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2025年之前的運營費用和資本支出需求提供資金，屆時我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。

下表列出了我們未來期間的重要現金需求：

此外，在歐亞紀下， 根據協議，我們有付款義務，這取決於未來的事件，如特定開發、監管和商業里程碑的實現。Aurigene協議的財務條款包括未來臨牀開發和監管里程碑的潛在里程碑付款高達6000萬美元，以及商業里程碑付款高達3.7億美元。Aurigene還有資格獲得產品銷售的中位數至低兩位數的版税(如果有的話)。里程碑債務的數額和時間是未知或不確定的，因為我們無法估計時間或可能性。

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目錄表

完成這些具有里程碑意義的事件。此外，特許權使用費的金額是基於未來的產品銷售，我們無法確切地預測。該等潛在責任於本公司經審核綜合財務報表附註12進一步描述。

我們還在正常業務過程中與CRO和臨牀站點簽訂合同，進行臨牀試驗、非臨牀研究研究、提供專家意見的專業顧問以及提供臨牀用品製造或其他服務的其他供應商。這些合同一般規定在通知後終止，因此是可撤銷的合同。

如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品以及進行非臨牀研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要多年才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售一種我們預計在許多年內不會投入商業使用的候選產品，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

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目錄表

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

現金流

下表顯示了我們在每個期間的現金流摘要：

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經營活動

在截至2022年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額主要包括1.048億美元的淨虧損，部分被1840萬美元的非現金費用以及淨營業資產和負債淨增加430萬美元所抵消。淨虧損主要包括8230萬美元的研究和開發費用以及2470萬美元的一般和行政費用。非現金費用主要包括1880萬美元的股票補償，40萬美元的折舊和攤銷費用，以及不到10萬美元的非現金租賃費用，扣除130萬美元的現金支付。這些非現金支出被部分抵消了我們的有價證券淨折價增加80萬美元。營業資產和負債的變動主要是由於(1)其他流動負債增加700萬美元；(2)應付賬款增加40萬美元，這主要是由於供應商開具發票的時間和相關付款。這些變化因(1)預付費用和其他流動資產增加200萬美元和(2)其他資產增加110萬美元而被部分抵消，這主要是由於為臨牀研究支付的供應商保證金.

在截至2021年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額主要包括7110萬美元的淨虧損，部分被1660萬美元的非現金費用以及淨營業資產和負債淨增加380萬美元所抵消。淨虧損主要包括5110萬美元的研究和開發費用以及2040萬美元的一般和行政費用。非現金費用主要包括1590萬美元的股票補償、40萬美元的折舊和攤銷費用以及扣除100萬美元現金支付後的20萬美元的非現金租賃費用。業務資產和負債的變化主要是由於與公司保險預付款、訂閲費和許可證有關的其他資產和預付費用及其他流動資產淨增10萬美元，應付賬款減少70萬美元，但應計負債增加460萬美元被部分抵銷，這主要是因為收到發票的時間安排。

投資活動

在截至2022年12月31日的年度內，投資活動提供的現金淨額主要是由於部分被購買有價證券抵消的有價證券到期日.

在截至2021年12月31日的年度內，投資活動中使用的現金淨額主要是由於購買有價證券，而有價證券的資金來自首次公開募股和可轉換優先股銷售所得資金，以及購買設備，但有價證券的到期日部分抵消了這一淨額。

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目錄表

融資活動

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金分別包括根據2020年ESPP出售我們的普通股和行使股票期權的淨收益30萬美元和10萬美元。

在截至2021年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額分別包括根據2020年ESPP出售我們的普通股和行使股票期權所得的70萬美元和70萬美元的淨收益。

關鍵會計估計

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要做出影響綜合財務報表中資產、負債、費用和或有負債的報告金額的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對我們編制經審核綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。這一過程包括審查採購訂單和未結合同，與我們的人員溝通以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商在履行服務或達到合同里程碑時按月向我們開具欠款發票；但也有一些需要預付款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在我們的合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們應計研發費用中的重大估計包括CRO和CMO等與研發活動相關的服務所產生的成本，但我們尚未收到發票。

我們與CRO和CMO簽訂合同，代表我們進行臨牀和製造以及其他研發服務。我們根據與CRO和CMO之間的報價和合同，對收到的服務和付出的努力進行估算，以此來計算與CRO和CMO相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的CRO或CMO支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致預付研發費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整預付費用的應計金額或金額。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款不能退還，在活動進行時或收到貨物時而不是付款時計入費用。

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目錄表

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。

規模較小的報告公司

由於我們在2022年的年收入不到1.00億美元，而且在2022年我們第二財季的最後一個營業日，我們由非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的市值不到7.0億美元，我們有資格成為《交易法》所定義的“較小的報告公司”。我們利用了小型報告公司可以進行的某些大規模披露，其中包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條(“第404條”)的審計師認證要求，在我們的Form 10-K年度報告中只列出了最近兩個會計年度的經審計財務報表，並在我們的定期報告和委託書中提出了減少的關於高管薪酬的披露義務。

最近發佈的會計聲明

有關適用於本公司合併財務報表的最新會計聲明的説明，請參閲本年度報告所載本公司合併財務報表附註2。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

利率風險

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們分別擁有2.044億美元的現金、現金等價物和2.873億美元的有價證券。我們通常將現金存放在計息銀行賬户和貨幣市場基金中。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響。利率立即上調100個基點，不會對我們的現金、現金等價物和有價證券的公平市場價值產生實質性影響。

金融機構風險

我們幾乎所有的現金都存放在一家金融機構。由於其規模，這家金融機構的信用風險最小。金融機構持有的現金金額由聯邦存款保險公司承保，最高可達250,000美元。

外幣兑換風險

我們的費用一般是以美元計價的。到目前為止，我們還沒有任何重大的外幣交易，我們也沒有關於外幣的正式對衝計劃。當前匯率上升或下降10.0%不會對我們的財務業績產生實質性影響。

通貨膨脹的影響

通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和研發成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們在本報告所述期間的經營結果有實質性影響。

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目錄表

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項目8.合併財務報表和補充數據

奧萊馬製藥公司合併財務報表索引

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目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Olema製藥公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了隨附的奧萊馬製藥公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表、截至2022年12月31日期間每一年的相關綜合經營表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來提供關於關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露的單獨意見。

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目錄表

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/s/ 安永律師事務所

自2020年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

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伊塞林，新澤西州

March 9, 2023

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目錄表

奧萊馬製藥公司

合併資產負債表

(除股份金額外，以千計)

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見合併財務報表附註。

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目錄表

奧萊馬製藥公司

合併經營報表和全面虧損

(以千為單位，但不包括每股和每股)

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