美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區,20549
表格
(標記一)
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告的過渡期 至 |
委託文件編號:
(註冊人的確切姓名載於其章程)
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) |
(税務局僱主 識別號碼) |
(主要執行辦公室地址) |
(郵政編碼) |
(
(註冊人的電話號碼,包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券:
每個班級的標題 |
|
交易 符號 |
|
註冊的每個交易所的名稱 |
|
|
根據該法第12(G)條登記的證券:無
如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人,請用複選標記表示。是 ☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐
用複選標記表示註冊人是否:(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告,以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器 |
|
☐ |
|
加速文件管理器 |
|
☐ |
|
|
|
|
|
||
|
☒ |
|
規模較小的報告公司 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
新興成長型公司 |
|
如果是一家新興的成長型公司,用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告,證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編,第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估,該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。
如果證券是根據該法第12(B)條登記的,應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是
截至2022年6月30日,註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權股票的總市值為$
截至2023年3月1日,註冊人的普通股流通股數量為
截至2023年3月1日,註冊人的已發行優先股數量為647,500股,不包括在上述總市值之外。優先股的每股股份可在任何時間由持有人選擇轉換為10股普通股,但須受某些限制,包括持有人不得將優先股轉換為普通股,條件是持有人連同其聯屬公司將實益擁有若干普通股,超過當時已發行及緊隨該等優先股轉換後已發行及已發行的普通股總數的9.99%。優先股的股份通常沒有投票權,除非法律要求,而且修改優先股的條款需要得到已發行優先股的多數持有人的同意。在公司清算、解散或清盤的情況下,優先股持有者將與普通股持有者分享任何收益分配。優先股的排名如下:(I)按其條款特定設立的本公司任何類別或系列股本的優先級別低於優先股;(Ii)與普通股及本公司任何類別或系列股本的平價,按其條款與優先股的平價排名;及(Iii)就本公司清算、解散或清盤時的資產分配(不論自願或非自願)而言,優先於按其條款特定高於任何優先股的本公司任何類別或系列股本。
目錄表
|
|
頁面 |
第一部分 |
|
|
第1項。 |
業務 |
1 |
第1A項。 |
風險因素 |
53 |
項目1B。 |
未解決的員工意見 |
106 |
第二項。 |
屬性 |
106 |
第三項。 |
法律訴訟 |
106 |
第四項。 |
煤礦安全信息披露 |
106 |
|
|
|
第II部 |
|
|
第五項。 |
註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 |
107 |
第六項。 |
已保留 |
107 |
第7項。 |
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 |
108 |
第7A項。 |
關於市場風險的定量和定性披露 |
119 |
第八項。 |
財務報表和補充數據 |
119 |
第九項。 |
會計與財務信息披露的變更與分歧 |
119 |
第9A項。 |
控制和程序 |
119 |
項目9B。 |
其他信息 |
120 |
項目9C。 |
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 |
120 |
|
|
|
第三部分 |
|
|
第10項。 |
董事、高管與公司治理 |
121 |
第11項。 |
高管薪酬 |
124 |
第12項。 |
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 |
131 |
第13項。 |
某些關係和相關交易,以及董事的獨立性 |
134 |
第14項。 |
首席會計師費用及服務 |
137 |
|
|
|
第四部分 |
|
|
第15項。 |
展品和財務報表附表 |
138 |
第16項。 |
表格10-K摘要 |
138 |
關於前瞻性陳述的特別説明
本10-K表格年度報告包含根據1933年證券法(修訂)第27A節和1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的前瞻性陳述,這些陳述涉及風險、不確定因素和其他因素,可能導致實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。除有關歷史事實的陳述外,本Form 10-K年度報告中包含的所有陳述,包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述,均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述,儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。
本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法,涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素,可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括但不限於本Form 10-K年度報告和提交給證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件中列出的那些因素,包括:
我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或預期,投資者不應過度依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資或我們可能達成的合作或戰略夥伴關係的潛在影響。
您應閲讀本年度報告中的Form 10-K以及我們在此引用的文件,這些文件已作為附件完整地存檔或合併,並應瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述,無論是由於新信息、未來事件或其他原因,除非法律要求。
這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和我們候選產品的市場的估計、預測和其他信息。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響,實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。除非另有明確説明,否則我們從我們自己的內部估計和研究以及從市場研究公司和其他第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。雖然我們不知道本10-K表格年度報告中關於第三方信息的任何錯誤陳述,但它們的估計,尤其是與預測有關的估計,涉及許多假設,受風險和不確定性的影響,並可能根據各種因素而變化,包括在題為“風險因素”一節和本10-K表格年度報告其他部分討論的那些因素。
與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要
以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。對本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論在“風險因素”一節中進行了總結,在就我們的普通股做出投資決定之前,應仔細考慮本年度報告Form 10-K和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。
部分 I
項目1.B有用處。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司,專注於不可知的靶向腫瘤學。我們的戰略是識別高影響的癌症靶點,然後選擇我們認為對這些靶點最優的治療方式。我們從內部和外部尋求創新,專注於擁有新技術平臺或差異化機制的候選產品。在我們將候選產品推進到臨牀開發之前,我們評估其作為單一製劑的抗腫瘤活性的潛力,以及其產生免疫系統反應或抑制腫瘤過程的能力。使用這一戰略,我們已經建立了廣泛而深入的有針對性的腫瘤學計劃管道,其中包括六個不同的候選產品,其中五個是臨牀階段的,以及多個研究和發現計劃。
齊帕替尼(CLN-081/TAS6417)是我們與泰豪製藥有限公司(“泰豪”)的一家附屬公司共同開發的,是一種口服生物可用小分子不可逆表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑,旨在選擇性地靶向表達EGFR外顯子20插入(“EGFRex20ins”)突變的細胞,相對保留表達野生型EGFR的細胞。美國食品和藥物管理局(“FDA”)已授予齊帕替尼突破性治療稱號。在2022年第四季度,我們與我們在泰豪的合作伙伴合作,啟動了一項關鍵的2b期研究,研究對象是EGFR外顯子20的非小細胞肺癌(NSCLC)患者,這些患者在之前的系統治療後進展。2022年6月,大鵬以2.75億美元的預付款收購了我們部分擁有的子公司庫利南珍珠公司(“庫利南珍珠”)的股權,該公司為大和提供了日本以外的Zipertinib和大中國的全球權利。作為出售的一部分,我們還有資格獲得與EGFR外顯子20 NSCLC監管里程碑相關的高達1.3億美元的額外資金。在完成出售我們在庫利南珍珠的股權的同時,我們與泰豪的一家關聯公司簽訂了齊帕爾替尼的共同開發和共同商業化協議,根據協議,我們將合作開發齊帕爾替尼,並將保留在美國(“美國”)共同商業化齊帕爾替尼的選擇權。吉帕爾替尼在美國潛在銷售的開發成本和任何未來的税前利潤將由我們和泰豪平分。
除了齊帕替尼外,我們的產品組合還包括其他四種臨牀階段候選產品和一種正在等待FDA批准其研究新藥申請(IND)的候選產品:
除了上述候選產品外,我們還在積極開發幾個臨牀前腫瘤學項目,這些項目都處於發現階段,包括我們與西奈山伊坎醫學院合作開發新型造血祖細胞激酶1(HPK1)降解物。
我們的使命是為癌症患者創造新的護理標準。我們尋求通過我們對藥物開發的差異化方法來實現我們的使命,該方法以以下核心要素為指導:
1
我們的管道
我們的流水線包括腫瘤學候選產品和計劃,這些產品和計劃因目標、機制、技術平臺和方式而多樣化。我們嚴格評估我們的每個項目,以證明繼續投資的合理性,並確定適當的資本分配。當某些計劃不符合我們的提升風險標準時,我們將終止這些計劃,並保留我們的資本和資源,用於投資於潛力更大的計劃。因此,我們的渠道將繼續保持活力。我們相信,每個候選項目都有不同的設計特徵或行動機制,以及一流和/或一流的潛力。我們目前的渠道如下圖所示:
我們的業務戰略和目標
我們的戰略重點是我們所説的“模式不可知的靶向腫瘤學”:我們首先確定高影響的癌症靶點,然後選擇我們認為對這些靶點最優的治療模式。因此,我們不依賴於單一的技術平臺或產品。我們將“高影響”的生物靶標定義為那些發揮關鍵作用的生物靶標,它們要麼是致癌的驅動因素,要麼是免疫系統的激活劑。從那時起,我們只發展我們認為具有一流和/或最佳潛力的分子,這些分子可以作為單一製劑產生強大的抗腫瘤反應。體內。通過這種有紀律的方法,我們相信我們將帶來具有潛力的差異化分子,為癌症患者創造新的護理標準。我們的策略旨在實現的主要目標如下:
2
我們的結構
我們正在通過庫利南腫瘤公司(“庫利南”)和我們創建的現有開發子公司開發候選產品。庫利南擁有齊帕爾替尼在美國的共同開發權和共同商業化權利,以及美國對CLN-418的權利,以及CLN-978的全球權利。以前,當我們授權或獲得我們的幾種候選藥物的全球獨家知識產權時,我們建立了開發子公司,包括CLN-049的庫利南佛羅倫薩公司(“庫利南佛羅倫薩”),CLN-619的庫利南MICA公司(“庫利南MICA”),以及CLN-617的庫利南琥珀公司(“庫利南琥珀”)。庫利南目前擁有庫利南佛羅倫薩96%的股份、庫利南雲母95%的股份和庫利南琥珀94%的股份。我們與每家子公司的融資安排的結構使我們能夠在提供額外資本時增加我們的經濟所有權。
在歷史上,我們作為一傢俬人公司創建了開發子公司,以有效地增長和推進我們的投資組合。作為一家上市公司,我們不打算在未來創建新的開發子公司。有關我們子公司的更多信息,包括所有權和治理,請參閲本年度報告的Form 10-K中的“管理層討論和分析”部分。
3
我們的節目
齊帕替尼
概述
齊帕替尼是一種口服生物利用型小分子藥物,旨在與泰豪公司的一家附屬公司合作開發下一代不可逆轉的EGFR抑制劑,用於治療基因定義的非小細胞肺癌患者亞羣。2022年1月,FDA授予齊帕爾替尼突破性治療稱號,2022年11月,我們與我們在TAIHO的合作伙伴合作,啟動了一項關鍵的2b期試驗,評估攜帶EGFRex20ins突變的成年NSCLC患者在之前的系統治療後進展的齊帕爾替尼。我們與泰豪的一家附屬公司簽訂了齊帕爾替尼的共同開發和共同商業化協議,根據協議,我們將合作開發齊帕爾替尼,並將保留在美國共同商業化齊帕爾替尼的選擇權。我們和泰豪將平均分攤齊帕爾替尼的開發成本,雙方將從未來可能在美國銷售齊帕爾替尼的任何税前利潤中獲得50%。
2022年6月,我們在美國臨牀腫瘤學會會議上提供了臨牀最新情況,其中包括73名攜帶EGFRex20ins突變的可評估非小細胞肺癌患者的安全性和有效性數據,這些患者參加了1/2a期試驗,劑量水平從每天兩次30到150毫克不等。在每天兩次100毫克的劑量下,我們觀察到以下療效和安全性亮點,我們認為這反映了齊帕替尼的不同臨牀特徵:
非小細胞肺癌和表皮生長因子受體突變的背景
到目前為止,肺癌是導致男性和女性癌症死亡的主要原因,佔所有癌症死亡人數的近25%。美國癌症協會估計,到2023年,美國將有大約238,340例新肺癌病例和大約127,070人死於肺癌。最常見的肺癌亞型是非小細胞肺癌,約佔所有肺癌的80%到85%。
EGFR是一種受體酪氨酸激酶(RTK),當生長因子與受體結合時,它通常會觸發細胞分裂。酪氨酸激酶結構域的致癌突變可以誘導生長因子非依賴性的EGFR激活,導致細胞生長和增殖失控。最終,這些異常信號可能有助於非小細胞肺癌的發展。大約15%到25%的美國和西歐非小細胞肺癌患者和大約30%到50%的亞洲非小細胞肺癌患者存在EGFR突變。鑑於其在癌症中的重要作用和流行程度,突變的EGFR是肺癌治療的關鍵靶點。外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變,統稱為經典的EGFR突變,是最常見的突變,佔非小細胞肺癌EGFR突變的75%以上。多種EGFR抑制劑,包括gefitinib、erlotinib、afatinib和osimertinib,針對這些常見的突變,已被批准為一線療法,從而驗證了突變的EGFR作為治療NSCLC的靶點。
外顯子20插入佔非小細胞肺癌患者所有EGFR突變的7%至13%,是僅次於經典EGFR突變的最常見的突變。我們估計在美國大約有2,000到5,000名非小細胞肺癌患者,在法國、德國、意大利、西班牙和英國(“英國”)大約有1,000到3,000名患者攜帶EGFRex20ins突變。臨牀前研究表明,外顯子20的插入以及經典的EGFR突變都具有致癌驅動突變的特徵,這些突變既與腫瘤的發生有關,也與癌症的進展有關。然而,與經典的EGFR突變不同的是,外顯子20的插入不會使激酶結構域對批准的EGFR抑制劑的治療敏感。
目前,有兩種靶向療法被加速批准,用於攜帶EGFRex20ins突變的非小細胞肺癌患者,他們的疾病在基於鉑的化療中或之後進展:amivantamab-vmjw(Rybrevant)和mobocertinib(Exkirate)。儘管加速了批准,但我們認為,攜帶EGFRex20ins突變的非小細胞肺癌患者仍有大量未得到滿足的需求。具體地説,我們認為有機會對突變型與野生型EGFR進行高度選擇性的口服治療,這可能會改善安全性和耐受性,特別是在與治療相關的不良事件方面,如皮疹、腹瀉、輸液部位反應以及心血管事件。
4
齊帕替尼
齊帕替尼是一種小分子,被設計為一種不可逆轉的EGFR抑制劑,帶有新型的吡咯嘧啶支架,這在針對EGFRex20ins突變的開發中的治療方法中是獨一無二的。齊帕替尼被設計成適合於EGFR的三磷酸腺苷結合部位,在那裏它共價修飾C797,從而形成一種持久的藥物-蛋白質連接,不可逆轉地抑制突變受體。在臨牀前研究中,齊帕替尼在表達突變的EGFR蛋白的細胞中表現出高選擇性和對EGFR的抑制,而在表達野生型EGFR的細胞中抑制作用明顯較小。
評價齊帕替尼與競爭的EGFR抑制劑的選擇性指數。體外培養通過表達野生型EGFR的細胞與表達外顯子20插入突變的EGFR的細胞的半數最大生長抑制值(IC50)之比來衡量。如下所示,齊帕替尼在一組EGFR靶向治療中顯示出最高的選擇性指數,這表明齊帕替尼可能能夠在相對較少的野生型EGFR的情況下實現臨牀相關的抑制EGFRex20ins突變。
齊帕替尼在多種EGFRex20ins突變中顯示出卓越的選擇性
臨牀發展
第1/2a期研究
我們在2019年第四季度啟動了正在進行的齊帕替尼1/2a階段試驗。這項首例人類開放標籤多中心試驗旨在評估齊帕替尼對攜帶EGFRex20ins突變的成年非小細胞肺癌患者的安全性和耐受性、藥代動力學、藥效學和初步療效,這些患者在先前的系統治療後進展。該試驗包括兩個主要組成部分:劑量遞增和隊列擴大。劑量遞增始於單患者加速滴定設計,並在首次出現2級或更高的Trae時過渡到滾動6個決策規則,發生在每天兩次100 mg的劑量水平。這項試驗有一個靈活的適應性設計,包括每天兩次的30、45、65、100和150毫克劑量隊列,並允許擴大任何給定的隊列,由可接受的安全性和預先指定的療效標準控制。根據最初的方案,根據這些標準,隊列可以擴大到6名,然後是13名,然後是36名患者。我們擴大了65毫克、100毫克和150毫克的每日兩次劑量水平的隊列,儘管後來我們在11名患者之後停止了150毫克水平的登記,這是基於對該劑量水平下的總體臨牀情況的評估。我們總共招募了39名患者,每天兩次100毫克的劑量水平,其中包括最初的36名患者,以及另外3名患者,這些患者在我們決定停止登記每天兩次150毫克的劑量水平後被重新分配。我們在美國、荷蘭、新加坡、香港和臺灣招募了患者。
這項研究共招募了73名患者,他們至少接受了一劑齊帕替尼。患者羣體接受了大量的預治療,中位數為兩次先前的系統治療,66%的患者在研究開始時接受了兩次或兩次以上的先前治療(即第三線或更高的治療)。此外,36%的患者之前接受了EGFR抑制劑的治療,包括4%的患者之前接受了poziotinib或Exkitivity的治療,這是一種針對第20外顯子插入突變的TKIs。超過一半的患者(55%)以前接受過免疫治療。
5
第1/2a期安全性和藥代動力學數據
下表總結了與治療相關的安全性和耐受性事件,包括皮疹和腹瀉,這是與抑制野生型EGFR有關的毒性,以及實驗室異常情況,包括貧血和轉氨酶升高,用於比較所有兩次每日劑量水平,以及我們的1/2a期試驗中的總體安全人羣。我們認為,這種安全性和耐受性比其他EGFR外顯子20抑制劑更有利,特別是在腹瀉的發生率和嚴重性方面。
齊帕替尼每日兩次100 mg的分化安全性和耐受性
1不良事件通用術語標準V5.0
在1/2a期試驗中接受每日兩次100毫克劑量治療的39名可安全評估的患者中,沒有人出現與治療相關的3級或更嚴重的皮疹或腹瀉。在這個劑量水平下,82%和36%的患者分別經歷了治療相關的皮疹和腹瀉,嚴重程度為1級或2級;然而,經歷1級和2級事件的患者的皮疹和腹瀉的比例約為3:1。這兩個事件都可以通過傳統的支持性護理得到控制,而且腹瀉治療不需要實施系統的胃腸道預防措施。與其他EGFR TKI一樣,在這個劑量水平上觀察到一例3級治療相關性肺炎,儘管患者最近接受了檢查點抑制劑治療,並同時存在與治療無關的明顯的對側積液氣胸。
在每天兩次150毫克劑量水平的11名安全性評估患者中,關鍵觀察包括兩名患者出現與治療相關的3級腹瀉,1名患者出現3級皮疹,2名患者出現3級和4級轉氨炎。此外,一名因進展性疾病而停用齊帕替尼超過三週的患者被報告患有與三級治療相關的肺炎;該患者併發甲型肺孢子蟲感染。此外,與每天兩次100毫克的劑量水平相比,每天兩次150毫克治療的患者的劑量減少率和劑量停減率都有所增加。這些觀察結果使我們決定在11名患者之後,停止進一步招募每天兩次150 mg的患者。
初步的藥代動力學數據顯示了暴露劑量的近乎依賴的趨勢,由曲線下的非結合面積(AUC)和C最大值價值觀。此外,在臨牀前研究中實現腫瘤消退所需的目標AUC從每天兩次30毫克的初始劑量開始達到。齊帕替尼的顯著藥代動力學特徵包括:給藥後8小時持續的藥物動力學暴露超過EGFRex20ins突變生長抑制50%(“GI50”)所需的濃度,患者間的異質性有限,野生型EGFR每天兩次暴露在GI50以上的劑量為100毫克或以下。與每天兩次100毫克劑量與150毫克每日兩次劑量的臨牀安全性情況一致,在每天兩次150毫克劑量時,我們觀察到齊帕替尼的濃度在大約4小時內高於野生型EGFR GI50比率。
6
第1/2a期療效數據
下表總結了每日兩次劑量水平為65 mg或以下(N=23)、100 mg(N=39)和150 mg(N=11)的可反應患者的最佳反應特徵,以及截至2022年5月9日數據截止點的總劑量水平的總體人口(N=73)。在每天兩次接受100毫克治療的患者中,16名患者獲得了確認的部分緩解,即41%的確認總緩解率(ORR)。在每天兩次150毫克劑量隊列的11名患者中,這一確認的ORR高於36%的確認ORR。在每天兩次服用100毫克的隊列中,中位PFS為12個月,而每天服用150毫克的PFS僅為8個月。如上所述,3級或更高級別的皮疹和腹瀉以及劑量減少和劑量中斷都有利於每天兩次100 mg的劑量隊列。
齊帕替尼:每日兩次100毫克的卓越安全性和有效性
以下是73名患者的額外療效分析,包括游泳者圖表(A)和與基線最好變化百分比的瀑布圖(B)。我們還包括了顯示PFS(C)中值的Kaplan-Meier曲線。試驗中的患者在大約六週的治療後進行初步的腫瘤成像,然後每九周進行一次。基於這些分析,我們認為齊帕替尼顯示出了實質性的抗腫瘤活性,具有廣泛的EGFR外顯子20變異覆蓋;作用起效迅速;PFS測量的令人鼓舞的反應質量。
7
(A)正在進行的齊帕替尼1/2a期試驗的初步療效結果
(B)從基線到最佳反應百分比的變化(目標病變)
8
(C)估計中位數--無進展生存期
第1/2a期食物效應研究
除上述第1/2a期試驗外,我們還在2022年完成了16名患者的初步食物效應模塊,評估了單劑量150 mg齊帕替尼在全角實體瘤人羣中的單劑量藥代動力學(PK)。採用隨機交叉設計,每個患者在進食和禁食狀態下都服用150 mg齊帕替尼,以評估與食物一起服用該藥物對暴露的影響。結果表明,與食物一起服用該藥物並沒有顯著改變齊帕替尼的暴露情況。根據FDA審查的決策規則,我們將探索在聯邦狀態下每天兩次150毫克劑量的安全性和有效性,作為研究的關鍵階段2b部分的一部分,如下所述。
關鍵階段2b研究
2022年11月,我們與我們在泰豪的合作伙伴合作,啟動了一項正在進行的關鍵2b期研究,對攜帶EGFRex20ins突變的成年NSCLC患者進行齊帕替尼治療,這些患者在之前的系統治療後進展,這一患者羣體與1/2a期試驗一致。2b期試驗的關鍵部分包括兩個平行的非隨機劑量組:一組患者在禁食狀態下每天兩次服用100毫克的齊帕替尼,另一組患者在進食狀態下每天兩次服用150毫克的齊帕替尼。嚴格的停藥規則適用於150毫克的隊列,其中該劑量必須顯示出相對於100毫克禁食劑量的1/2a期結果更好的療效和安全性。如果150毫克的隊列在安全性和有效性標準上都不能顯示出優勢,我們將停止招募,繼續只招募每天禁食兩次的100毫克的患者。試驗方案還包括一個單獨的隊列,旨在評估100毫克禁食劑量水平的齊帕替尼在攜帶EGFRex20ins突變的成年NSCLC患者中的作用,這些患者之前接受過批准的外顯子20療法的治療。
9
CLN-049
概述
CLN-049是我們正在開發的用於治療AML和MDS的人源化雙特異性抗體。我們目前正在對復發或難治性急性髓細胞白血病(“r/r AML”)和MDS的成人患者進行多劑量遞增試驗,以評估CLN-049。CLN-049被設計為同時與靶白血病細胞胞外區的Flt3和T細胞上的CD3結合,觸發T細胞殺傷靶癌細胞。Flt3是一種原癌基因,也是一個有效的靶點,幾種針對突變flt3的激酶抑制劑已被批准用於治療r/r AML,但它們的使用僅限於約25%的具有flt3突變的AML人羣。通過靶向Flt3的胞外結構域,CLN-049有可能解決高達80%的表達突變或野生型flt3的AML患者。臨牀前,我們觀察到CLN-049導致高度依賴於Flt3的白血病細胞殺傷。體外培養在AML細胞上有廣泛的Flt3表達水平,而與Flt3突變狀態無關。在臨牀前研究中,CLN-049的治療,即使是低劑量,也能在AML異種移植模型中帶來存活益處,並在植入AML細胞系或原發患者白血病細胞的小鼠模型中消除白血病母細胞。
急性髓系白血病和Flt3的研究背景
美國癌症協會估計,到2023年,美國將有大約20,380名新診斷的AML患者和大約11,310名死於AML的患者。AML是一種複雜的血液系統惡性腫瘤,其特徵是惡性未成熟髓系原始細胞羣無法控制地增殖。這些原始細胞可能會完全滲透並取代骨髓,導致正常造血和全血細胞減少的嚴重破壞,外周血中循環中大量的原始細胞,以及內臟器官和皮膚的滲透。此外,急性髓細胞白血病患者可能容易因血小板減少而出現出血併發症,並經歷細胞毒性化療治療的併發症。這些患者也可能是繼發於疾病的嚴重免疫受損,並經歷了較長時間的中性粒細胞減少和淋巴細胞減少。因此,這些患者往往容易感染危及生命的感染,這些感染也會導致嚴重的發病率和死亡率。
儘管急性髓細胞白血病的治療取得了進展,但這些患者的需求仍然很高,尚未得到滿足。符合條件的新診斷患者通常接受強化誘導化療(IC),其中可能包括持續輸注阿糖胞苷和蒽環類藥物,以試圖實現完全緩解。大多數經歷完全緩解的患者接受了造血幹細胞移植(HSCT)。這種療法是目前唯一可用的治療急性髓系白血病的療法。然而,85%的60歲以上的患者不符合IC和HSCT的條件。鑑於確診的平均年齡為68歲,大多數AML患者無法獲得根治性治療。儘管積極的一線聯合化療,最近針對分子定義的AML患者亞羣的多靶向小分子的批准,以及在匹配合適供者的患者中使用HSCT,AML患者的預後仍然非常差。雖然60%至85%的年輕成人患者獲得完全緩解,但60歲以上的患者完全緩解率較低,為40%至60%。此外,大約40%的患者在接受HSCT後復發,大約10%的復發患者存活至少五年。因此,一個重要的未得到滿足的需求仍然是一種廣泛適用、耐受性良好的治療方法,它可以產生高比率的持久反應。
Flt3是一種III型RTK,在造血過程中具有重要的作用。在健康人中,Flt3的表達僅限於造血幹細胞和祖細胞亞羣,誘導其增殖和分化為單核細胞、樹突狀細胞、B細胞和T細胞。Flt3是一種原癌基因,在促進白血病細胞增殖和存活方面發揮着關鍵作用。幾種針對Flt3突變的小分子激酶抑制劑正在開發中或已被批准用於治療AML。然而,這些候選產品和批准的療法僅適用於大約25%具有細胞內Flt3基因突變的AML患者,而不適用於更大規模的具有Flt3細胞外表達的患者,無論癌細胞表面的突變狀態如何。
使用流式細胞術的研究表明,在大約80%的AML患者中,無論突變狀態如何,Flt3都在AML原始細胞上表達。在一項研究中,對318名新診斷或復發的AML患者的白血病大細胞進行了細胞表面Flt3蛋白表達的評估,發現78%的人Flt3呈陽性,如下圖所示。Flt3在AML患者中的廣泛表達表明,用一種生物製劑靶向Flt3,即一種結合T細胞的雙特異性抗體,招募T細胞殺死細胞表面表達Flt3的腫瘤細胞,與靶向已批准或正在開發的針對Flt3細胞內信號域突變版本的靶向小分子抑制劑相比,可以解決更大的AML患者羣體。與AML中發現的其他腫瘤表面抗原,如CD33和CD123相比,Flt3的表達通常侷限於骨髓HSPC和循環樹突狀細胞的一小部分。Flt3在促進白血病的發生和AML的惡性進展、促進白血病細胞的增殖和存活方面發揮着關鍵作用。我們認為,在大多數AML患者中,Flt3在白血病細胞表面的表達及其作為已知致癌驅動因素的作用使其成為T細胞激活劑方法的一個有吸引力的治療靶點。
10
約80%的AML患者細胞表面Flt3蛋白表達陽性
CLN-049
如下所示,CLN-049是一種人源化的雙特異性抗體,由兩個Flt3結合域組成,一個是Fc沉默的人源性免疫球蛋白G1(“IgG1”)主幹,另一個是CD3結合的單鏈可變區(“scFv”),融合在抗體重鏈的C末端。體外培養和強大的抗腫瘤活性體內。通過靶向細胞外的Flt3,而不考慮突變或野生型狀態,我們相信CLN-049有可能解決高達80%的AML患者,這比作用於細胞內區域的現有小分子Flt3激酶抑制劑有更廣泛的患者羣體,後者僅限於約25%具有Flt3突變的AML患者的子集。
CLN-049機制可能允許廣泛依賴於Flt3的AML爆炸殺傷
11
臨牀前數據
鑑於在患者中觀察到的Flt3表達水平的差異性,我們表徵了CLN-049在細胞表面表達不同水平的Flt3的多個細胞系中的殺傷潛力。如下圖所示,觀察到CLN-049可介導強大的靶向依賴的細胞殺傷體外培養在所有測試的AML細胞系中。重要的是,我們觀察到殺死50%靶細胞的藥物濃度(EC50值)在亞納摩爾範圍內,似乎與AML靶細胞上發現的Flt3受體分子的數量無關。特別是,我們觀察到即使在每個細胞表達不到100個拷貝的Flt3受體的情況下,也能觀察到強大的靶細胞殺傷作用。我們還觀察到具有野生型或突變型Flt3表達的AML細胞株的有效重定向裂解。基於這些結果,我們相信CLN-049可以有效地殺死即使是低水平Flt3表達的AML靶細胞,無論是野生型還是突變狀態,這可能會在臨牀上轉化為更深入和更持久的反應,並可能允許我們治療更大的AML患者亞羣。
CLN-049顯示了對錶達一系列Flt3的靶細胞的殺傷作用,體外培養
CLN-049對錶達野生型和突變型Flt3的靶細胞有殺傷作用體外培養
Flt3在正常免疫細胞上不廣泛表達,但僅限於骨髓中的某些造血幹細胞前體細胞和外周血樹突狀細胞亞羣。如下圖所示,最近的一項研究發現,Flt3轉錄本在AML細胞上的表達水平明顯高於正常組織。
12
急性髓系白血病細胞Flt3轉錄水平高於正常人體實體組織
CLN-049有兩個CD3結合臂,可以潛在地使T細胞上的CD3交聯,這可能導致靶細胞非依賴性T細胞激活和全身細胞因子相關的毒性。在臨牀前研究中,我們檢查了CLN-049在沒有靶細胞的情況下是否會導致虛假的T細胞激活。如下所示,在沒有靶表達細胞的情況下,將純化的人T細胞與CLN-049孵育,並沒有在兩者的CD4上誘導T細胞激活標記CD25和CD69+或CD8+T細胞,而不是陽性對照抗CD3抗體OKT3和UCHT1(CLN-049親本抗CD3抗體),它們誘導T細胞激活。
CLN-049在沒有靶細胞的情況下對T細胞的激活作用
CLN-049的潛在療效是在人源化的小鼠模型中評估的,其中人AML細胞系被系統植入。如下圖所示,CLN-049控制了植入人外周血單個核細胞(PBMC)的小鼠的AML白血病負擔,並以劑量依賴的方式提高了小鼠的存活率,從非常低的劑量開始。我們相信CLN-049通過改變人PBMC羣體中的T細胞來殺傷目標AML細胞來影響這一結果。
13
從極低劑量CLN-049開始提高移植小鼠的存活率
CLN-049的抗白血病活性也用患者來源的AML或急性淋巴細胞白血病(“ALL”)母細胞和PBMC在播散性人源化小鼠模型中進行了評估。如下圖所示,在原發AML模型和原發ALL模型中,CLN-049治療都顯著降低了骨髓中的總體白血病負擔。相反,與未經治療的對照相比,對照T細胞結合雙特異性抗體的形式與CLN-049相同,但包含非特異性靶結合區域,並不影響白血病負擔。
CLN-049對小鼠急性髓系白血病細胞的有效清除作用
正在進行的臨牀開發
2021年12月,我們啟動了一項第一階段臨牀試驗,評估CLN-049在r/r AML患者中的應用。這項研究旨在初步評估CLN-049的藥代動力學和安全性。我們完成了第一階段試驗的單一遞增劑量部分,測試了靜脈注射CLN-049,並於2022年12月利用皮下給藥啟動了研究的多個遞增劑量部分。我們預計在2023年年中提交初步臨牀數據。
CLN-619
概述
CLN-619是一種針對MICA/B的人源化IgG1單抗,我們打算初步開發用於治療實體瘤。CLN-619旨在通過多種作用機制促進抗腫瘤反應,包括抑制MICA/B的脱落,介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC),抗體依賴的細胞吞噬作用(ADCP),以及增強NKG2D受體與MICA/B的結合。MICA/B受體NKG2D表達於天然免疫細胞和獲得性免疫細胞。儘管幾家公司已經披露了臨牀前MICA/B靶向計劃,但我們不知道有任何臨牀階段,基於抗體的計劃涉及到這一靶點,這意味着CLN-619具有一流的潛力。在多個體內在臨牀前腫瘤模型中,CLN-619的應用與抗腫瘤活性和降低血清MICA/B水平有關。
我們相信,鑑於MICA/B在腫瘤類型中的廣泛表達,以及CLN-619與其他藥物聯合的生物學原理,CLN-619有可能成為免疫腫瘤學治療的新型主幹藥物。我們目前正在進行一項針對晚期實體瘤患者的臨牀試驗,評估CLN-619。試驗設計包括將CLN-619作為單一療法以及與檢查點抑制劑療法相結合的平行評估。
14
NKG2D和MICA/B的背景
NKG2D是NK細胞上的一種關鍵的激活受體,在與靶細胞上表達的配體結合時負責細胞溶解。NKG2D也表達在其他類型的免疫細胞上,包括CD8+ ?T細胞、自然殺傷T細胞和 T細胞,並可激活這些細胞並增強其作為共激活受體的抗腫瘤活性。健康細胞通常不表達NKG2D的配體,但會在細胞應激,如氧氣或營養剝奪、輻射、病毒感染或致癌轉化時表達。
Mica/B蛋白被NK細胞廣泛識別,T細胞和CD8+ 通過NKG2D受體激活T細胞。NKG2D受體與MICA/B蛋白的結合可觸發NK細胞的效應細胞殺傷反應 T細胞對錶達MICA/B的腫瘤細胞的殺傷作用+ 通過NKG2D-MICA/B相互作用,T細胞受體介導的效應反應得到增強。NKG2D介導的刺激還可誘導細胞因子,進一步促進免疫細胞的募集和增殖,增強免疫反應。
為了逃避NK細胞和T細胞潛在的細胞毒作用,表達MICA/B的腫瘤細胞將MICA/B從細胞表面脱落作為主要的逃避機制。MICA/Bα-3結構域包含一段氨基酸,允許MICA/B的胞外部分被蛋白酶切割並隨後從細胞表面釋放,從而降低MICA/B與NKG2D相互作用的能力,導致NKG2D介導的腫瘤細胞殺傷減少。這一機制還伴隨着增加循環血清MICA/B(“SmICA/B”)的數量。這種生物學背後的機制如下所示。下面,上面的途徑顯示了NKG2D的腫瘤相關配體,如MICA/B,可以誘導應激細胞殺傷的正常機制。下面的途徑展示了腫瘤細胞如何通過MICA/B的蛋白水解性裂解,逃避免疫監視和免疫細胞介導的殺傷。
Mica/B是免疫系統清除潛在危險細胞的警告信號
對癌症基因組圖譜中NKG2D配體表達的分析表明,MICA和MICB是NKG2D的兩種最常見的配體,在各種腫瘤類型中都有表達。在下面顯示的TCGA分析結果中,紅色陰影表示NKG2D配體的高表達水平,藍色陰影表示低表達水平。我們相信,MICA/B在許多腫瘤類型中的陽性表達情況在各種適應症中提供了有吸引力的發展機會。
15
MICA/B是在多種腫瘤類型中表達最高的NKG2D配體
16
通過分析Monoceros BiosSystems的TCGA數據庫生成的數據。
CLN-619
CLN-619是一種針對MICA/B的人源化IgG1抗體,具有活性的Fcγ1結構域,能夠通過與天然免疫細胞上的Fcγ受體結合來介導效應細胞的功能。
17
我們認為CLN-619可能通過多管齊下的作用機制影響抗腫瘤活性。首先,我們認為CLN-619可以阻止癌細胞上MICA和MICB被腫瘤微環境中常見的蛋白質酶(下圖中的“1”)所切割。這一機制將使MICA/B在癌細胞表面積聚。在臨牀前研究中,用親本CLN-619克隆治療導致不同腫瘤細胞系細胞表面表達增加和血清MICA/B水平降低,而CLN-619治療體內導致血清MICA/B水平下降。癌細胞表面MICA/B的高表達有望通過其NKG2D受體與MICA/B的結合而增強NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。全球司T細胞和自然殺傷T細胞,其中NKG2D可以起到共激活受體的作用,降低T細胞介導的癌細胞溶解的門檻。其次,CLN-619有一個帶有野生型Fc伽瑪域的人IgG1骨架,這使得它能夠通過結合NK細胞的Fc來與其結合gR(三)A,通向ADCC(在下圖中標為“2”)。在臨牀前研究中,使用CLN-619治療可誘發ADCC體外培養。第三,CLN-619的野生型Fc伽馬結構域使其能夠通過巨噬細胞的參與(在下圖中標為“3”)來介導靶腫瘤細胞的ADCP。最後,我們的初步臨牀前數據表明,CLN-619可能具有增強MICA/B與NK細胞或其他免疫細胞上的NKG2D受體的結合的潛力,以改善癌細胞的溶解(下圖中標為“4”)。我們認為,所有這些機制可能以協同的方式作用於NK細胞和其他免疫細胞,這可能導致下文描述的臨牀前研究中觀察到的癌細胞溶解。
CLN-619的三種操作模式
臨牀前數據
CLN-619抗腫瘤活性的關鍵機制是其穩定和阻止癌細胞表面表達的MICA/B脱落的能力。在臨牀前研究中,CLN-619防止了多種癌細胞系的脱落。在一個具有代表性的肝癌PLC/PRF/5細胞系中,與對照抗體相比,CLN-619處理後上清液中的可溶性MICA減少,如下圖所示。
CLN-619抑制腫瘤細胞MICA/B的脱落
18
CLN-619還證實了增強NK細胞介導的對錶達MICA/B的癌細胞的殺傷能力體外培養。在ADCC報告生物測定中,CLN-619的親本克隆具有來自CLN-619的小鼠雜交瘤的抗體可變區序列,以劑量依賴和MICA/B結合的方式誘導ADCC,如下圖所示,其中殺傷活性通過相對發光單位(RLU)來測量。當Fc區的突變被引入h3F9-Dana中時,這種ADCC活性被取消,從而消除了與Fc的結合NK細胞上的RIIIa是介導ADCC的關鍵。同型對照也未能觸發ADCC,證明瞭MICA/B目標交戰的要求。
CLN-619親本克隆在低濃度下對細胞的殺傷作用
在多種小鼠腫瘤模型上進一步評價了CLN-619的抗腫瘤活性。在一個典型的肺癌異種移植模型中,CLN-619作為單一藥物治療在所有測試劑量下都能抑制腫瘤生長,如下圖所示。我們還觀察到,根據可溶性MICA血清水平的測量,在測試的所有劑量下,都能抑制MICA的脱落。
19
CLN-619對腫瘤生長有抑制作用
HCC1534肺癌異種移植模型的建立
正在進行的臨牀發展計劃
我們目前正在對CLN-619進行評估,這是一項針對晚期實體瘤患者的全球第一階段臨牀試驗。試驗設計包括將CLN-619作為單一療法的初步評估,以及在平行劑量遞增隊列中與檢查點抑制劑療法相結合。在確定推薦的第二階段劑量後,試驗設計包括幾個擴展隊列,以評估CLN-619作為單一療法以及與檢查點抑制藥聯合治療多種實體腫瘤類型患者的初步療效。計劃中的單一療法擴展隊列包括一個NSCLC,一個宮頸癌,以及多達三個額外的隊列,這些隊列將根據研究劑量遞增部分的觀察確定。計劃的聯合擴展隊列包括非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和轉移性尿路上皮癌。此外,我們還將收集和分析包括Smica在內的生物標誌物,以瞭解CLN-619的未來發展。單一治療劑量升級於2021年12月啟動,在3 mg/kg單一治療劑量水平通過劑量限制毒性評估後,按計劃於2022年啟動了使用檢查點抑制劑治療的劑量升級。我們預計在2023年年中提交初步臨牀數據。
20
CLN-619的全球一期臨牀試驗設計
CLN-418
概述
CLN-418是一種針對B7H4和4-1BB的全人雙特異性抗體。2023年2月,我們從Harbour BioMed US Inc.(“Harbour”)獲得了在美國開發和商業化CLN-418的獨家權利,以換取2500萬美元的預付許可費,外加高達1.48億美元的開發和監管里程碑付款,高達4.15億美元的基於銷售的里程碑付款,以及針對潛在的美國商業銷售最高可達十幾歲的分級特許權使用費。我們目前正在評估CLN-418在美國和澳大利亞進行的一項第一階段臨牀研究,用於晚期實體腫瘤患者。
B7H4和4-1BB的背景
我們認為B7H4是癌症免疫治療的一個有吸引力的靶點。B7H4是B7免疫調節蛋白家族的成員,包括重要的免疫抑制配體,如PD-L1。B7H4表達於腫瘤細胞表面,並已被證明通過抑制T細胞的增殖和擴增而發揮免疫抑制作用。B7H4在患者腫瘤樣本中的表達與疾病晚期、預後不良和患者總生存期較低相關。雖然B7H4在一系列實體腫瘤中的表達水平具有潛在的臨牀意義,包括三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌,但它在正常組織中的表達有限,這表明它有可能成為一個廣泛的治療窗口。最後,B7H4通常與PD-L1的表達有很小的重疊,我們認為這為治療所謂的“冷腫瘤”創造了可能性,目前PD-1途徑的免疫治療方法對這些腫瘤的療效有限。下面的小組包括來自Harbour進行的各種研究的B7H4表達數據。
21
B7H4在實體瘤類型中的表達 B7H4與PD-L1在實體瘤細胞中的表達
4-1BB是一種表達在T細胞和NK細胞上的關鍵共刺激分子,已成為免疫治療的靶點。從機制上講,4-1BB活化可誘導T細胞增殖和存活,刺激炎性細胞因子的分泌,促進抗腫瘤免疫。針對4-1BB的單抗已被證明具有刺激免疫細胞並在患者中產生抗腫瘤反應的能力,但並不是沒有挑戰性的毒性問題,這些問題通常與非特異性4-1BB免疫細胞激活有關,例如肝臟毒性被認為是由肝臟中存在的Fcγ受體表達細胞實現的FC介導的交聯性引起的。
CLN-418
CLN-418是一種全人雙特異性抗體,含有人B7H4和4-1BB結合域,這些結合域被選擇為與B7H4具有高結合親和力,並旨在使B7H4-交聯型4-1BB激活。CLN-418包括一個沉默的Fc結構域,旨在避免由Fcγ受體表達細胞介導的交聯。通過靶向腫瘤細胞上的B7H4,我們相信CLN-418代表了一種獨特的方法,能夠在腫瘤微環境中實現4-1BB的有條件激活。由於這一機制以及由於CLN-418缺乏活性的Fc結構域,我們認為CLN-418有可能避免與Fc功能的單克隆4-1BB激動劑抗體所見的非特異性4-1BB激活相關的毒性。此外,CLN-418可能具有與其他癌症治療方法,特別是免疫治療方法協同作用的潛力,使其成為聯合治療的有力候選者。
CLN-418結構
臨牀前數據
CLN-418在多種腫瘤細胞系中的臨牀前研究,總結如下,證明瞭4-1BB T細胞的激活,通過誘導IL-2來測量,取決於B7H4的存在,不同於單克隆4-1BB激動型抗體,如urelumab和utomilumab。
22
CLN-418只能在B7H4存在的情況下誘導T細胞活化
在臨牀前,CLN-418顯示出作為單一藥物根除腫瘤的能力體內並驅動記憶反應,防止小鼠再次挑戰時腫瘤生長。這些結果的一個例子如下所示,在同基因小鼠腫瘤模型中,CLN-418顯示出劑量依賴的抑制腫瘤生長的作用,而使用CLN-418治療後初始完全反應的小鼠隨後在腫瘤再次攻擊時獲得免疫。
CLN-418清除小鼠體內的腫瘤,並在再次挑戰時驅動防止腫瘤生長的記憶反應
正在進行的臨牀發展計劃
我們目前正在評估CLN-418在美國和澳大利亞進行的一項第一階段臨牀研究,用於晚期實體腫瘤患者。第一部分劑量升級將測試最多七個劑量水平的CLN-418,從每公斤0.03毫克到20毫克,每三週劑量一次。一旦確定了建議的第二階段劑量,第二部分劑量擴展將評估三個腫瘤特定擴展隊列中的每個隊列中的多達30名患者:一個在非小細胞肺癌中,一個在乳腺癌中,第三個將根據在臨牀研究第一部分中觀察到的療效信號來確定。與此同時,我們正在探索擴大試驗範圍的機會,以包括一種或多種組合藥物,其中可能包括研究研究中批准的免疫療法藥物或其他新出現的治療候選藥物。正在進行的試驗第一部分的初步數據預計將於2024年公佈。
CLN-978
概述
CLN-978是一種半衰期延長的人源化單鏈雙特異性抗體,旨在同時結合癌細胞上的CD19和T細胞上的CD3,觸發重定向的T細胞裂解目標癌細胞。此外,CLN-978具有一個HSA結合域,旨在延長其血清半衰期。CLN-978介導的CD19依賴的細胞裂解體外培養具有一系列CD19目標表達水平的靶細胞系。在臨牀前階段體內研究表明,在人源化的淋巴瘤異種移植小鼠模型中,CLN-978在極低和罕見的劑量下治療,導致了腫瘤生長和腫瘤消退的抑制。我們打算初步評估CLN-978作為治療B-NHL的新療法,目前正準備在2023年進入第一階段臨牀研究。
我們設計了CLN-978,以CD19和CD3的單鏈抗體為基礎,類似於blinatumomab。此外,我們還以單域抗體(VHH)的形式加入了第三個結構域,用於與人血清白蛋白結合。我們認為CLN-978與白蛋白的結合有可能延長其血清半衰期。下圖顯示了CLN-978結構的圖示。
23
延長血清半衰期的CD19/CD3雙特異性T細胞結合蛋白CLN-978的設計
我們已經與ADIMAb,LLC(“ADIMAb”)合作,生成針對CD19、CD3和HSA的抗體衍生結合域,具有優化的生物物理和生化特性、量身定製的結合親和力以及對候選藥物的可開發性、可製造性和臨牀前測試至關重要的其他參數。在臨牀前研究中,CLN-978在重定向T細胞裂解低CD19表達細胞方面顯示出強大的抗腫瘤活性體外培養和顯著的腫瘤生長抑制體內。我們相信這些臨牀前結果支持對CLN-978的進一步評估,因為它有潛力改善現有療法的臨牀療效。此外,我們相信靶向CD19低表達細胞的能力將潛在地使我們能夠解決患者,如那些在CAR-T治療後進展的患者。
臨牀前數據
CLN-978結合了一個CD19結合域,該結合域被設計成實現與CD19的微克分子結合親和力,通過等離子共振測量,我們認為這可能有助於對CD19低表達的細胞株的細胞溶解能力體外培養研究。如下圖所示,CLN-978針對工程A20細胞系中的一系列CD19表達水平進行評估,通過重定向細胞裂解的皮摩爾EC50值和最大裂解百分比來衡量。我們相信這一觀察結果支持我們的假設,即CLN-978可能有可能更好地解決CD19表達水平較低的患者羣體和/或CD19表達下調作為CD19靶向治療耐藥機制的患者。研究還表明,靶細胞的強勁裂解依賴於CD19的表達,因為A20親本細胞系缺乏CD19的表達,在所測試的任何藥物濃度下都不對裂解敏感。
CLN-978重定向CD19低表達細胞系的細胞裂解體外培養細胞毒性檢測
CLN-978也顯示出抗腫瘤活性。體內在人源化模型中,將人Raji-熒光素酶淋巴瘤細胞系(Raji B.luc)和人PBMC植入小鼠體內。如下圖所示,CLN-978在測試的每個劑量水平上都顯示出顯著的腫瘤生長抑制作用,無論是通過靜脈(“IV”)還是皮下(“SC”)給藥。此外,在每公斤3微克或更高的劑量水平下,CLN-978治療導致100%的受試小鼠完全反應,無論給藥途徑如何。
24
CLN-978在Raji-熒光素酶誘導的人PBMC小鼠模型中的抗腫瘤活性
與腫瘤生長抑制一致,我們觀察到Raji B.luc細胞和正常人CD19的數量在統計上顯著減少+所有CLN-978處理組的B細胞,如下圖所示。
CLN-978對HuPBMC Raji B.luc小鼠模型外周血中正常B細胞和腫瘤細胞的影響
正在進行的臨牀發展計劃
我們在2022年第四季度提交了CLN-978的IND。FDA在2023年1月批准了我們的IND。我們仍將在2023年開始一項第一階段臨牀試驗,評估CLN-978在復發/難治性B-NHL患者中的應用。
25
CLN-617
概述
CLN-617是一種融合蛋白,在單一試劑中獨特地將兩種有效的抗腫瘤細胞因子IL-2和IL-12與用於治療實體瘤的膠原結合結構域結合在一起。IL-2和IL-12的聯合應用先前已被證明可以協同增強T和NK細胞的功能體外培養並在臨牀前腫瘤模型中介導顯著的治療活性,即使在具有原發和/或轉移腫瘤的已建立的小鼠模型中也是如此。近50年來,臨牀研究人員一直在研究細胞因子在刺激癌症免疫反應中發揮的強大作用。然而,與全身應用細胞因子相關的嚴重毒性和較短的血清半衰期阻礙了它們的臨牀發展和更廣泛的商業應用。儘管在蛋白質工程、遞送和靶向機制方面取得了許多進展,但目前只有兩種FDA批准的基於細胞因子的癌症治療方法,最近一次批准是在20多年前。
我們在CLN-617的設計中包括了多種不同的功能,以解決細胞因子治療的歷史侷限性。首先,腫瘤內注射後的腫瘤滯留是由膠原蛋白結合域和HSA實現的,由於所有實體腫瘤中都存在膠原蛋白,HSA增加了分子量,進一步降低了腫瘤組織向外擴散的速度。保留可能有助於將IL-2和IL-12的全身擴散和相關毒性降至最低,並延長它們在腫瘤中的免疫刺激抗腫瘤活性。其次,CLN-617是我們所知的唯一可共同傳遞IL-2和IL-12蛋白的候選產品,在功能上能夠協同T細胞和NK細胞激活。第三,CLN-617的結構使用完全野生型結構域,這潛在地降低了與工程細胞因子相關的免疫原性風險。最後,與其他基於細胞因子的腫瘤內治療不同,CLN-617不依賴於病毒感染或核酸轉染就地表情。
CLN-617設計
在臨牀前研究中,CLN-617的小鼠替代品在治療和未治療的腫瘤中都顯示出強大的單藥抗腫瘤活性,而不會引起全身毒性,以體重減少為衡量標準。鑑於膠原蛋白在多種腫瘤類型中的廣泛表達,以及基於細胞因子的治療的良好驗證的抗腫瘤活性,我們相信CLN-617可能在廣泛的實體腫瘤中具有實用價值。我們認為CLN-617是一個一流的機會,因為它是我們所知的唯一抗癌候選產品,旨在共同傳遞IL-2和IL-12細胞因子,並將它們保留在腫瘤微環境中。
CLN-617中使用的膠原蛋白結合保留技術是基於麻省理工學院Karl Dane Wittrup教授的實驗室開發的技術。我們進一步開發和改進了這項技術,以創建我們的琥珀平臺,我們相信這是一個新的平臺,具有拓寬細胞因子和其他免疫刺激劑的治療窗口的潛力,並大幅降低全身毒性。
臨牀前數據
產生了一個含有CLN-617組成結構域的小鼠同源物的小鼠替代品,並命名為mCLN-617。在攜帶B16F10腫瘤的小鼠身上發現了mCLN-617的滯留,無論是瘤內還是靜脈注射mCLN-617。治療2小時後,檢測mcln-617在血清中的濃度,我們發現瘤內注射後的藥物濃度平均為
26
瘤內給藥與靜脈給藥相比降低全身mCLN-617水平和改善療效
我們利用MC38同基因腫瘤模型來評估mCLN-617治療是否可以在腫瘤初次清除後產生長期免疫記憶。如下面的左圖所示,mCLN-617在治療的動物中導致100%的完全反應,而在對照組或抗PD1治療的組中沒有觀察到完全反應。隨後,我們將腫瘤重新注射到動物體內,取得了完全反應。如下面的右圖所示,之前用mCLN-617治療的小鼠中有五個排斥新注射的腫瘤,並且所有生長出來的腫瘤的生長速度都慢於年齡匹配的幼稚對照組的腫瘤。在CT26同基因腫瘤模型中也獲得了類似的結果。
MCLN-617治療後高完全緩解率和記憶反應
我們證明,除了介導長期記憶外,mCLN-617還能夠對已建立的未治療的遠端腫瘤產生反應,這是由於誘導系統免疫,也稱為非內窺鏡效應。我們使用了兩個MC38腫瘤的C57BL/6小鼠,其中只有一個用mCLN-617單獨或與系統傳遞的抗PD1抗體聯合治療。MCLN-617單獨介導了治療和未治療腫瘤的顯著消退,包括完全反應。在未經治療的腫瘤中,聯合抗PD1治療的效果更加一致和持久,儘管單獨使用抗PD1治療沒有顯著的生存益處。這些結果顯示了mCLN-617與全身注射的抗PD1抗體的異地效應和協同作用。
27
瘤內注射mCLN-617抑制已治療和未治療腫瘤的生長並與系統注射的抗PD1治療協同作用
通過我們正在進行的對mCLN-617的研究,我們正在尋求表徵局部保留的細胞因子融合可以產生強大的全身抗腫瘤免疫的作用機制。到目前為止,在攜帶兩種MC38腫瘤的小鼠身上使用mCLN-617的研究表明,在治療和未治療的腫瘤中,效應性T細胞和免疫抑制調節性T細胞的比率都有所改善。此外,腫瘤特異性T細胞在外周血中擴增,提供了疫苗樣作用機制的證據。
已經產生了完全人類CLN-617臨牀候選基因,並證實了細胞因子和膠原結合域的生物活性體外培養。非GLP藥代動力學研究和使用CLN-617的GLP毒理學研究都已在非人類靈長類動物中進行,以支持IND申請。
根據我們對mCLN-617的臨牀前研究結果,我們相信,我們的琥珀平臺包含一個膠原結合結構域,有可能允許在腫瘤微環境中安全地保留高水平的細胞因子。雖然隨着檢查點抑制劑的採用,癌症的治療已經取得了顯著的進展,包括pembrolizumab、ipilimumab和nivolumab,但只有少數實體瘤患者對這些治療有反應。我們相信,一種耐受性良好的藥物可以提供IL-2和IL-12的功能協同作用,有可能治療廣泛的實體腫瘤,包括那些對檢查點抑制劑無效的腫瘤。
2023年2月,我們提交了CLN-617的IND申請,並打算在2023年底之前啟動第一階段研究,等待IND批准。
我們的其他臨牀前項目
除了上述候選產品外,我們還在積極開發幾個臨牀前腫瘤學項目,這些項目都處於發現階段,包括我們與西奈山伊坎醫學院合作開發新型造血祖細胞激酶1(HPK1)降解物。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解、激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們相信,我們差異化的商業模式、方法、科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。然而,我們面臨並將繼續面臨來自專注於更傳統治療方式的公司的競爭,例如小分子抑制劑。我們預計來自多種來源的激烈競爭,包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手,無論是單獨或通過合作,在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面,都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和在臨牀試驗中招募患者以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。因此,我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。
28
我們還面臨着更廣泛的腫瘤學市場上對具有成本效益和可報銷的癌症治療的競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療,包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療,或任何這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下,這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭,但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用,我們的候選產品可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物,受專利保護,其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此,我們可能會面臨挑戰,以獲得市場接受,並獲得相當大的市場份額,為我們的任何產品,我們成功地推向市場。此外,許多公司正在開發新的腫瘤學療法,我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展,護理標準將是什麼。
至於我們正在與泰豪公司的一家附屬公司共同開發的齊帕替尼,我們知道還有其他EGFR抑制劑已經加速批准或正在臨牀開發中,用於治療攜帶EGFRex20ins突變的非小細胞肺癌患者。2021年5月,強生開發並上市的EGFR/cMET雙特異性抗體Rybrevant(Amivantimab)獲得了美國食品和藥物管理局的加速批准,用於治療在鉑類化療期間或之後病情進展的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。此外,2021年9月,由武田製藥公司開發和銷售的Exkitivity(Mobocertinib)獲得了FDA的加速批准,用於患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(帶有EGFRex20ins突變)的成年患者,這些患者的疾病在以鉑為基礎的化療中或之後有所進展。我們認為,針對EGFRex20ins患者的最先進的臨牀階段計劃是Dizal製藥有限公司的sunvozertinib,以及Arrient BioPharma,Inc.和Allist製藥公司的Furmonertinib。其他臨牀階段的EGFR ex20ins TKI計劃包括奧瑞克製藥公司的ORIC-114(沃羅諾伊公司,中國大陸、香港、澳門和臺灣)和Blueprint製藥公司的液化天然氣-451。
關於CLN-049,我們知道有幾家公司正在開發治療AML的雙特異性藥物,包括針對CD3和CD33的公司(安進(“安進”)和Amphivena治療公司)、CD123(MacroGenics公司和Xencor,Inc.)以及CCL1/Clec12a(Merus N.V.和Genentech,Inc.)。安進公司正在開發一種針對AML的Flt3的雙特異性T細胞訂户。也有幾種靶向小分子療法被批准用於治療r/r或一線AML,包括用於具有Flt3突變的AML,例如Astellas Pharma Inc.的XOSPATA(吉特替尼)和諾華國際股份公司(Novartis International AG)的RYDAPT(米多妥林)。我們還知道有其他小分子被批准或正在開發中,用於治療Flt3突變的AML患者,包括IDH抑制劑,如Servier PharmPharmticals LLC的TIBSOVO(Ivosidenib)和Agios PharmPharmticals,Inc.的IDHIFA(Enasidenib),BCL2抑制劑,如艾伯維公司的VENCLEXTA(Ventoclax),以及hedgehog通路抑制劑,如輝瑞公司(Pfizer)的DAURISMO(Glasdegib)。
關於CLN-619,我們知道有幾家公司正在開發將MICA/B作為單一療法和/或與其他藥物聯合使用的癌症療法,包括:CanCure LLC、Genentech Inc.、諾華和百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)。據我們所知,這些藥物都沒有進入臨牀開發階段。
關於CLN-418,我們不知道有任何其他候選者在開發中將4-1BB和B7H4結合在一個單一的雙特異性分子中。然而,有幾個候選分子的目標是這些分子中的一個或另一個。例如,Bristol Meyers Squibb公司的urelumab是靶向4-1BB的單抗。幾家公司正在開發針對B7H4的單抗、抗體-藥物結合物或(CD3)T細胞結合體。這些公司包括安進公司、Genmab A/S公司(“Genmab”)、輝瑞公司、阿斯利康公司(“阿斯利康”)、賽根公司、默薩納治療公司和江蘇翰森製藥有限公司。幾家公司還在開發針對其他腫瘤相關抗原而不是B7H4的4-1BB激動劑(如PD-L1、FAP、CD40等)。包括Genmab,Inhibrx,Inc.,Eli Lilly and Company,Boehringer Inglheim Pharma GmbH和Roche AG(以下簡稱羅氏)。
關於我們的CLN-978計劃,我們知道有一些公司正在開發針對CD19或其他與B細胞ALL和B-NHL相關的腫瘤抗原的候選產品,使用免疫細胞或其他細胞毒方式。這些主要包括免疫細胞重定向療法(例如,T細胞激活劑)、過繼細胞療法(例如,CAR-T)和抗體藥物結合物。開發針對CD19的細胞療法或抗體的公司包括但不限於阿斯利康、Morphosys AG、諾華、吉利德科學、百時美施貴寶、異種基因治療公司、世紀治療公司、Nkarta公司、Autolus治療公司、ADC治療公司和安進公司。
關於CLN-617,我們不知道目前有任何其他候選藥物正在開發中,可以將IL-2和IL-12整合到一個單一的多功能結構中,並以腫瘤特異性的方式刺激免疫系統。我們知道有幾家公司正在積極開發單獨的IL-2或IL-12療法的臨牀階段計劃,包括:Alkermes plc、賽諾菲公司、Philogen S.p.A.、羅氏公司、ApeIron Biologics AG、Werewolf Treateutics,Inc.、Xilio Treateutics,Inc.和蜻蜓Treateutics Inc.。
29
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物,我們可能會看到商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素,如果獲得批准,可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。
許可協議
DKFZ/Tübingen
我們的部分持股子公司庫利南佛羅倫薩是與以下機構簽訂的獨家許可協議(“DKFZ/Tübingen許可協議”):Deutsches Krebsforschungszentum(“DKFZ”)、Eberhard Karls University of Tübingen醫學院(“University of Tübingen”)和UFE(“UFE”)。根據DKFZ/Tübingen許可協議,DKFZ和Tübingen大學,統稱為許可方,向Cullinan Florentine授予了一項獨家的(即使對於許可方、UFE及其附屬公司)全球範圍內具有里程碑意義和版税的許可,在某些許可專利權、應用、技術信息和專有技術下,有權通過多個層次授予再許可,以研究、開發、商業化或以其他方式開發該領域內的許可產品。庫利南佛羅倫薩有起訴和維護全球所有許可專利權的唯一權利,但沒有義務,前提是如果庫利南佛羅倫薩選擇停止起訴或維護許可專利權,許可方可以接管或繼續此類起訴和維護。
根據DKFZ/Tübingen許可協議,庫利南佛羅倫薩有義務在特定日期(統稱為“績效日期”)之前達到某些監管和研發績效基準(統稱為“績效基準”)。如果在適用的履行日期前未能達到績效基準,則庫利南佛羅倫薩可通過向許可方發出書面通知並每次延期支付不可退還、不可計入的延期費用,將任何單一績效基準的履行日期延長中位數至個位數的月數。庫利南佛羅倫薩可將任何單一績效基準的績效日期延長至較低的個位數次數,前提是庫利南佛羅倫薩只能請求延長中位數至個位數的次數。如果庫利南佛羅倫薩無法根據前一句話尋求進一步延期,則庫利南佛羅倫薩可通過向許可方提供書面通知來尋求進一步延期,任何此類延期應事先獲得許可方的書面批准,此類批准不得無理扣留或拖延。截至2022年12月31日,庫利南佛羅倫薩已達到創建主細胞庫的首個性能基準。
此外,在許可產品發生某些臨牀和監管事件時,庫利南佛羅倫薩公司應向許可方支付某些不可退還、不可貸記的里程碑付款,無論是由庫利南佛羅倫薩公司、其附屬公司或分被許可人觸發的。每筆里程碑式的付款只需支付一次,總金額最高可達2800萬美元。根據DKFZ/Tübingen許可協議,到目前為止還沒有實現任何里程碑。
此外,庫利南佛羅倫薩還需要在特許權使用費期限內,按每個國家和產品的每種許可產品的淨銷售額支付低至中個位數的特許權使用費百分比,但須進行某些補償或減少。許可方在一個日曆年度內因任何許可產品的淨銷售額而應向許可方支付的全球版税總額不得低於低至中個位數的百分比。這種專利使用費義務將在下列兩者中較晚的一種情況下到期:(A)涵蓋該國產品的專利的最後一項有效權利要求到期時,以及(B)產品在該國首次商業銷售後兩位數的低週年紀念日。在某些情況下,在首次控制權變更時,庫利南佛羅倫薩應支付銷售收益的不可退還、不可貸記的個位數百分比,但在庫利南佛羅倫薩完成首次公開募股後不需要支付此類款項。
任何一方在另一方實質性違約或另一方資不抵債時,均可終止協議。庫利南佛羅倫薩可在首次提交IND或臨牀試驗協議後,通過提供事先書面通知,以任何或無理由終止DKFZ/Tübingen許可協議。如果佛羅倫薩庫利南公司或其任何附屬公司對某些專利權的有效性提出質疑,許可方可以通過事先書面通知的方式終止協議。除非提前終止,否則DKFZ/Tübingen許可協議將永久繼續。請參閲注7,許可和協作協議有關DKFZ/Tübingen許可協議的更多詳細信息,請參閲本年度報告Form 10-K中包含的綜合財務報表。
30
麻省理工學院
我們的部分股權子公司庫利南琥珀是與麻省理工學院簽訂的獨家專利許可協議(“麻省理工學院許可協議”)的一方。根據麻省理工學院的許可協議,麻省理工學院根據某些許可的專利權利和申請,向庫利南琥珀授予了獨家的、全球性的、里程碑式的、具有股權和專利權使用費的許可,有權通過三個層次授予再許可(只要庫利南琥珀仍然是該領域全球專利權的獨家許可人),以開發、製造、製造、使用、銷售、銷售、要約銷售、租賃和進口在診斷、預後、預防或治療人類或其他動物癌症領域含有特定融合蛋白的許可產品。麻省理工學院應準備、歸檔、起訴和維護所有專利權,庫利南琥珀將配合檢方,就專利起訴文件提供意見,並支付與此類起訴和維護有關的所有費用和費用。
庫利南琥珀公司應向麻省理工學院報銷麻省理工學院與專利權的準備、備案、起訴、維護和辯護相關的某些有據可查的自付費用。麻省理工學院許可協議還規定了反稀釋調整,要求庫利南琥珀公司增發麻省理工學院股票,以確保向麻省理工學院發行的股份不低於個位數中位數百分比金額,直到達到代表庫利南琥珀公司總投資的融資門檻。麻省理工學院還獲得了在庫利南琥珀的任何擬議融資中的參與權,最高可達發行證券的兩位數百分比。庫利南琥珀還負責支付不可退還的、可計入貸方的年度許可證維護費,在許可證的一定年限內遞增支付,並在這段時間後支付固定金額。此外,麻省理工學院授予庫利南琥珀獨家選擇權,以修改字段的定義以包括擴展字段,每一項此類修訂都將觸發向麻省理工學院支付修正費,並導致對庫利南琥珀關於特許產品的財務義務的修正案,在行使選擇權時進行談判,以反映所增加的額外權利和價值。
此外,庫利南琥珀公司應在其自身或其分被許可人實現某些臨牀和監管里程碑時,向麻省理工學院支付某些不可退還、不可貸記的里程碑付款,每種不同的許可產品的總金額最高可達700萬美元。每筆里程碑付款僅支付一次,最高不超過一定的付款金額,除非授權產品的第二次和第三次指示需要單獨支付里程碑付款,每種產品的總金額最高可達550萬美元。庫利南琥珀還應向麻省理工學院支付某些一次性里程碑付款,以實現某些商業里程碑,該付款是根據所有適應症中所有許可產品的淨銷售額計算得出的,總金額最高可達1250萬美元。截至2022年12月31日,麻省理工學院許可協議下尚未實現任何里程碑。
在某些情況下,在控制權變更時,庫利南琥珀需要支付指定的控制權變更費用,庫利南琥珀的臨牀和監管里程碑付款將增加某個較低的三位數百分比。
此外,庫利南琥珀公司需要在每個報告期內按所有許可產品的淨銷售額支付中位數至個位數的版税百分比,但須進行某些補償或減少。麻省理工學院對所有特許產品的淨銷售額的版税不得減少超過50%。庫利南琥珀公司還被要求分享從許可產品的再許可中獲得的任何收入,百分比將由許可產品的臨牀階段確定,不超過中低兩位數的百分比。此類專利使用費義務將在所有已頒發專利和在專利權範圍內提交的專利申請到期或被放棄時,在逐個國家和逐個產品的基礎上到期。
根據麻省理工學院許可協議,麻省理工學院必須向庫利南·安珀通報在一段時間內構思並付諸實施的某些可專利發明(“改進”),庫利南·安珀有權在麻省理工學院批准商業和發展計劃時獲得這些改進的權利,但不得無理扣留,並支付一定的費用。除了這一指定費用外,庫利南琥珀與改進有關的財務義務可能會被修改,以反映所增加的價值,例如通過增加預付款、維護費和里程碑付款。
在提前提供書面通知後,庫利南·琥珀可以任何理由自願終止MIT許可協議,前提是應付給MIT的所有金額都已支付。如果庫利南·安珀停止開展與麻省理工學院許可協議相關的業務,麻省理工學院有權在書面通知庫利南·安珀後終止麻省理工學院許可協議。任何一方如發生重大違約行為,均可終止麻省理工學院許可協議。除非提前終止,否則麻省理工學院許可協議將保持有效,直到所有已發佈的專利到期或被放棄,以及在專利權範圍內提交的專利申請。請參閲注7,許可和協作協議有關麻省理工學院許可協議的更多詳細信息,請參閲本年度報告Form 10-K中包含的綜合財務報表。
31
阿迪瑪布
我們與Adimab有合作協議(“Adimab合作協議”)。根據Adimab合作協議,我們選擇了個位數的生物靶點,Adimab使用其專有平臺技術根據雙方商定的研究計劃發現和/或優化抗體。根據ADIMAb合作協議,我們有能力選擇指定的較低個位數的額外生物靶標,ADIMAb將針對這些靶標提供額外的抗體發現和優化服務。
在Adimab的特定研究計劃的研究期限和評估期內,我們擁有Adimab技術下的非獨家全球許可,可以執行某些研究活動並評估計劃抗體,以確定我們是否希望行使其選擇權,根據Adimab的背景專利權獲得免版税、全額支付的非獨家許可,以利用此類抗體可通過多個層級亞致敏(“Adimab選項”)。如果我們行使Adimab期權,我們將根據一定的調整為每個目標支付期權費用。
根據Adimab合作協議,我們一次性支付了不可計入且不可退還的技術訪問費。我們還需要支付與Adimab全職員工履行Adimab合作協議義務相關的年度訪問費和研究資金費用。我們還有義務向Adimab支付某些研究交付、臨牀和銷售里程碑付款,每種產品的總金額最高可達1580萬美元,按產品分類,受某些折扣和折扣的限制。
此外,我們有義務按產品按年全球淨銷售額的較低個位數百分比支付某些特許權使用費。此類專利使用費義務將在以下兩者中較晚的時間按國家/地區和產品終止:(A)此類產品在該國家/地區首次商業銷售後的某個較低的兩位數年數,以及(B)涵蓋協議中定義的此類產品的計劃專利中最後發出且未過期、永久撤銷或無效的權利要求到期時。
我們可以在指定期限內提前書面通知,以任何理由隨時終止Adimab合作協議。如果沒有行使ADIMAB期權,或者如果行使了ADIMAB期權,則ADIMAB合作協議的有效期在最後一個研究項目的評估期屆滿時到期,或者在ADIMAB期權被行使的情況下,在其特許權使用費期限在指定期限的較晚者或相關產品的無效專利覆蓋範圍屆滿後到期。請參閲注7,許可和協作協議,我們的合併財務報表包含在本年度報告的Form 10-K中,以瞭解有關Adimab合作協議的更多細節。
海港
2023年2月,我們與Harbour BioMed US Inc.(“Harbour”)簽訂了許可和合作協議(“Harbour許可協議”),根據該協議,Harbour授予我們在美國開發、製造和商業化HBM7008的獨家許可,我們現在將其稱為CLN-418。
根據海港牌照協議的條款,我們在簽訂協議時向Harbour預付了2,500萬美元的許可費。此外,根據協議,港灣將有資格獲得(I)基於預先指定的開發和監管里程碑的實現而獲得的高達1.48億美元的里程碑付款,以及(Ii)高達4.15億美元的額外基於銷售的里程碑,以及基於許可產品的分級特許權使用費,按許可產品佔美國商業銷售額的百分比,最高可達十幾歲。海港將授予我們某些知識產權,使我們能夠履行我們在港口許可協議下的義務和行使我們的權利。
除非提前終止,否則海港許可協議將繼續有效,直到我們的特許權使用費義務到期。港口許可協議可由任何一方因另一方的重大違約而終止,但須遵守通知和補救條款,或在另一方破產的情況下終止。為方便起見,我們可以提前90天書面通知海港公司終止《海港許可證協議》。
知識產權
我們的知識產權對我們的業務至關重要,我們努力保護它,包括在美國和國際上為我們的專利治療分子、技術、改進、平臺、候選產品及其組件、新的生物發現、新的治療方法和潛在的適應症以及其他對我們的業務重要的發明獲取、維護、捍衞和執行專利和其他知識產權。對於我們的候選產品,通常我們最初尋求的專利保護包括物質的成分、使用方法和生產方法。在我們候選產品的整個開發過程中,我們將尋求確定獲得專利保護的其他方法,這些方法可能會提高商業成功,包括改進藥物配方、使用方法和生產。
32
截至2023年2月16日,我們的專利組合包括9個專利系列,包括我們擁有的專利申請,以及各自領域的外部技術發起者獨家授權的專利申請。具體地説,我們在全球獨家授權了至少31項待審的專利申請。我們的待決專利申請可能頒發的專利預計將在2039年至2043年之間到期,如果適用,不包括任何可能的專利期限調整或延長。至於延長專利期限以恢復在授予專利後實際失去的專利期限,但在FDA監管審查過程中,恢復期限不能超過五年,包括恢復期限在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。
通過我們的子公司庫利南MICA,我們擁有與我們的CLN-619候選產品相關的兩個專利系列,包括針對組合物的專利系列,以及用於治療的組合物的方法。如果發佈了針對CLN-619組合物的權利要求的專利申請系列,預計將於2039年到期,如果適用,不包括任何專利期限調整或延長。到目前為止,這些專利家族中的第一個已經在澳大利亞、巴西、加拿大、大陸、中國、歐洲專利局、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、泰國、美國和越南提交了專利申請。如果發佈了針對其他抗MICA抗體組合物和使用方法的權利要求,預計專利家族將於2043年到期,如果適用,不包括任何專利期調整或延長。根據這個家庭,美國已經提交了臨時申請。
我們與CLN-049候選產品相關的產品組合包括圖賓根大學授權的一個針對組合物的專利系列,以及用於治療的組合物的使用方法。這一系列專利申請包含針對CLN-049組合物的權利要求,如果發佈,預計將於2039年到期,如果適用,不包括任何專利期限調整或延長。到目前為止,該家族已在澳大利亞、巴西、加拿大、大陸中國、歐洲專利局、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、新加坡、南非、泰國、美國和越南提交了專利申請。
我們與CLN-617候選產品和庫利南琥珀計劃相關的產品組合包括兩個專利系列。第一個家庭是從麻省理工學院獲得許可的,方向是組合物,以及使用這種組合物進行治療的方法。這一系列專利申請包含涉及庫利南琥珀相關組合物的權利要求,如果發佈,預計將於2039年到期,如果適用,不包括任何專利期限調整或延長。到目前為止,這個家族已經在澳大利亞、巴西、加拿大、大陸中國、歐洲專利局、以色列、日本、韓國、新加坡和美國提交了專利申請。第二個家族是庫利南·安珀擁有的PCT申請,它針對某些組合物,以及這些組合物的治療用法。該系列包含其他庫利南琥珀相關成分的索賠,如果發佈,預計將於2041年到期,如果適用,不包括任何專利期限調整或延長。
我們與CLN-978候選產品相關的產品組合包括三個專利系列,分別針對組合物和用於治療的組合物的使用方法。前兩個專利申請系列包含針對CLN-978組合物的權利要求,如果發佈,預計將於2040年到期,如果適用,不包括任何專利期限調整或延長。這兩個系列的專利申請都已在澳大利亞、加拿大、大陸中國、歐洲專利局、以色列、日本和美國提交。第三系列專利申請包含針對與CLN-978相關的組合物的替代格式的權利要求,如果發佈,預計將於2039年到期。這個家族已經在澳大利亞、加拿大、大陸中國、歐洲專利局、香港、以色列、日本、南非和美國提交了專利申請。
我們的產品組合涉及含有降解HPK1的化合物的組合物和用於治療的此類化合物的使用方法,包括與西奈山伊坎醫學院共同擁有的一個專利系列。該專利家族包含針對含有HPK1降解劑的組合物和使用這種化合物的方法的權利要求。PCT已經為這一專利家族提交了申請。聲稱優先於PCT申請的申請,如果發出,預計將於2042年到期,不包括任何專利期限調整或延長。
個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。一般來説,在美國為定期提交的申請頒發的專利有效期為20年,自最早有效的非臨時申請之日起算。此外,在某些情況下,專利期限可以延長,以重新獲得美國專利商標局(“USPTO”)在頒發專利時的部分審查期,以及由於FDA監管審查期而實際上失去的部分期限。
33
製造業
我們不擁有或經營,目前也沒有計劃建立任何良好的製造規範(“GMP”)、製造設施。我們依賴,並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品,用於臨牀前和臨牀測試,以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。我們還依賴,並預計將繼續依賴第三方來包裝、標記、存儲和分發我們的研究候選產品,如果獲得市場批准,還可以包裝、標記、存儲和分發我們的商業產品。我們相信,這一戰略使我們不再需要投資於我們自己的製造設施、設備和人員,從而使我們能夠保持更高效的基礎設施,同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在新產品候選產品的開發上。
我們從我們的合同製造組織(“CMO”)獲得用於臨牀前測試的材料。我們收到符合當前GMP要求(“cGMP”)的臨牀供應材料,並在試驗前和試驗期間與CMO合作進行審計,以確保符合雙方商定的過程描述和cGMP法規。
我們正在與泰豪的一家附屬公司共同開發Zipertinib,它是一種小分子,是由可用的原料在合成過程中製造出來的。這種化學物質似乎可以放大,目前在製造過程中不需要特殊的設備。我們通常希望依賴第三方來製造配套診斷,這是一種確定合適的齊帕替尼患者羣體的分析或測試。根據我們選擇的技術解決方案,我們可能會依賴多個第三方來製造和銷售單個測試。
到目前為止,我們已經從單一來源的第三方合同製造商那裏獲得了藥物物質和藥物產品,這在現階段的發展階段是典型的。我們利用全球製造商網絡來開發我們的項目,供應商位於美國、歐洲和亞洲。這些合同製造商的藥品或藥品供應的任何減少或停止,都可能限制我們開發候選產品的能力,直到我們找到合格的替代合同製造商。然而,我們已經或計劃獲得足夠的藥物物質,以供應我們計劃的初步臨牀研究。在開發的適當時候,我們打算簽訂協議,根據這些協議,我們的第三方合同製造商一般將根據我們預計的開發和商業供應需求,逐個項目地向我們提供必要數量的藥物物質和藥物產品。
CLN-049、CLN-619、CLN-418、CLN-978和CLN-617是從各自的生產單元線的主細胞庫(MCB)的小瓶中製造的。對於根據cGMP和適用法規生產和測試的每個程序,我們都有一個MCB。我們要麼已經建立了工作細胞庫,要麼打算在以後的產品開發中為每個候選產品生產工作細胞庫。我們可能會失去來自多個地點的多個細胞庫,並因需要更換細胞庫而嚴重影響我們的製造。然而,我們相信,如果任何特定的細胞庫在災難性事件中丟失,我們有足夠的後備。
政府監管
美國食品和藥物管理局條例
FDA和其他美國聯邦、州和地方以及外國的監管機構,除其他外,對我們正在開發的藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、安全性、有效性、進出口、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行廣泛監管。我們與我們的供應商、合作伙伴、臨牀研究組織(“CRO”)、臨牀試驗研究人員和CMO將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得藥品監管部門的批准並確保隨後遵守適當的美國聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程或審批後的任何時候,如果不遵守適用的法規要求,申請人可能會在開發或審批方面受到延誤,以及行政和司法制裁。
在美國,FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(修訂後的FDCA)監管藥品,根據FDCA和公共衞生服務法(修訂後的PHSA)及其實施條例監管生物製品。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。我們的候選產品處於早期階段,尚未獲得FDA批准在美國上市。
34
我們的候選產品必須獲得FDA批准用於治療適應症,然後才能在美國上市。對於受FDCA監管的候選藥物,如齊帕替尼,FDA必須批准新藥申請(“NDA”)。對於受FDCA和PHSA監管的生物製品候選產品,如CLN-049、CLN-619、CLN-418和CLN-978,FDA必須批准生物製品許可證申請(“BLA”)。這一過程類似,通常涉及以下內容:
臨牀前和臨牀試驗
在人體上測試任何藥物或生物之前,候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括化學、配方和穩定性的實驗室評估,以及體外培養和動物研究,以評估安全性,並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求,包括GLP對安全性和毒理學研究的要求。在美國,臨牀前研究的結果以及生產信息和分析數據必須作為IND的一部分提交給FDA。
IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求,必須在臨牀試驗開始之前生效。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究;化學、製造和控制信息;以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。在美國,IND在FDA收到IND後30天自動生效,除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題,包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險並強制臨牀擱置。在這種情況下,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。在IND提交後,一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。因此,提交IND可能會導致FDA授權開始試驗,也可能不會。
35
臨牀開發階段涉及到在合格研究人員的監督下,根據GCP要求給健康志願者或患者服用候選產品,這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生,其中包括要求所有研究對象對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的,其中包括確保在發生某些不良事件時將停止臨牀研究的停止規則。作為IND的一部分,每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外,每項臨牀試驗都必須由IRB進行中央或每個進行臨牀試驗的機構進行審查和批准,以確保參與臨牀試驗的個人面臨的風險降至最低,並與預期效益合理相關。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書,並必須監督臨牀試驗直到完成。
FDA可以在最初30天的IND審查期內或在IND下的臨牀試驗進行期間的任何時候,基於對患者安全和/或不符合監管要求的考慮,實施部分或全部臨牀暫停。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停,直到所有懸而未決的問題得到充分解決,並且FDA已通知我們,調查可能會繼續進行。實施臨牀擱置可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。此外,IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗,包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督,該小組被稱為數據安全監測委員會,該委員會根據對研究的某些數據的訪問,授權研究是否可以在指定的檢查點進行,如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由,如沒有顯示療效,可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。在美國,有關適用的臨牀試驗的信息,包括臨牀試驗結果,必須在特定的時間框架內提交,才能在www.Clinicaltrials.gov網站上公佈。
希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權,根據IND進行臨牀試驗。如果研究是根據GCP要求進行的,FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究,如果認為有必要,FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。
評估治療適應症以支持NDA和BLAS以獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行,這三個階段可能會重疊,也可能會合並。
批准後試驗,有時被稱為4期臨牀試驗,可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗,通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下,FDA可以強制執行4期臨牀試驗,作為批准NDA或BLA的條件。未能在進行所需的4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。
36
在臨牀開發的所有階段,監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。除其他信息外,詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA,書面IND安全報告必須在試驗贊助商確定信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究或動物或動物的發現後15天提交給FDA和調查人員。體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比,表明暴露於藥物或生物的人類參與者的重大風險,以及任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應,但在任何情況下,不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。
在臨牀試驗的同時,公司通常還必須完成額外的動物研究,還必須開發關於候選產品的藥物或生物學特性的額外信息,並根據cGMP要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次,製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外,必須選擇和測試適當的包裝,必須進行穩定性研究,以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質,並確定候選產品的適當儲存條件。
擴展的訪問
擴大使用,有時稱為同情使用,是在臨牀試驗之外使用研究產品,在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下,治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。FDA的法規允許我們或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究產品,用於以下羣體的治療:個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單個患者IND);中等規模的患者羣體;以及根據治療方案或治療IND使用研究產品的更大人羣。
沒有要求公司提供更多訪問其研究產品的機會。然而,如果一家公司決定將其研究產品用於擴大准入,FDA將審查每一項擴大准入的請求,並確定是否可以繼續治療。當以下所有標準都適用時,擴大准入可能是合適的:患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況,並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況;潛在的益處證明治療的潛在風險是合理的,並且潛在風險在要治療的疾病或狀況的背景下並不是不合理的;為所請求的用途提供研究產品不會干擾可能支持擴大准入用途的市場批准的臨牀研究的啟動、進行或完成,或以其他方式損害擴大准入用途的潛在發展。
在美國,除其他事項外,《試用權法案》為患有危及生命的疾病的患者提供了額外的機制,這些患者已經用盡了批准的治療方法,無法參與臨牀試驗,以獲得某些研究產品,這些產品已經完成了第一階段臨牀試驗,是激活的IND的對象,正在接受調查,等待FDA的批准。與上述擴大的准入框架不同,《試用權法案》不要求FDA審查或批准使用研究產品的請求。
根據FDCA,用於治療嚴重疾病或狀況的一種或多種研究產品的贊助商必須公開其評估和迴應擴大個別患者獲得機會的請求的政策。贊助商必須在2期或3期研究啟動的較早時間,或在研究藥物或生物被指定為突破療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。根據《試用權利法案》,贊助商沒有義務向符合條件的患者提供其研究產品,但贊助商必須制定內部政策,並根據該政策迴應患者的請求。
37
FDA營銷申請審查和審批流程
假設成功完成所需的臨牀測試,臨牀前研究和臨牀試驗的結果,以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息,將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA,請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。NDA是為一個或多個指定適應症上市新藥的批准請求,BLA是為一個或多個指定適應症上市新生物的批准請求。NDA或BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀研究中獲得的所有相關數據,包括否定或模糊的結果以及積極的發現,以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗,旨在測試產品使用的安全性和有效性,或者來自許多替代來源,包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准,提交的數據必須在質量和數量上足以確定研究藥物的安全性和有效性,或研究生物的安全性、純度和有效性,以使FDA滿意。在藥物或生物製劑在美國上市之前,必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。
此外,根據《兒科研究公平法》(“PREA”),某些NDA和BLA以及某些NDA或BLA的補充劑必須包含數據,以評估候選藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性,並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。《食品和藥物管理局安全與創新法》要求,計劃提交營銷申請或補充劑申請的藥物或生物製品,包括新的活性成分或臨牀活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑,贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA達成一致的情況下,提交初步兒科研究計劃。除非法規另有要求,否則PREA不適用於已被授予孤兒稱號的藥物或生物製品的適應症。
在美國,FDA審查所有提交的NDA和BLA,以確保它們足夠完整,以便在接受它們提交之前進行實質性審查,並可能要求提供更多信息,而不是接受NDA或BLA提交。FDA在收到NDA或BLA後60天內做出決定,接受NDA或BLA備案,這一決定可能包括FDA拒絕備案。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA,並可能要求提供更多信息。在這種情況下,必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受,FDA就開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查NDA或BLA以確定產品是否安全有效,以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合標準,包括cGMP要求,旨在確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策,FDA的目標是自提交日期起十個月內完成對原始NDA或BLA的初步審查並回應申請人,以及自提交優先審查的原始NDA或BLA提交之日起六個月。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA或BLA的目標日期,審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。
此外,根據經修訂的PDUFA,每個NDA或BLA必須附有使用費,而經批准的NDA或BLA的贊助商也需繳納年費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下,可以免除或減免費用,包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外,對於被指定為孤兒藥物的產品,不對NDA或BLA評估使用費,除非該產品還包括非孤兒適應症。
FDA可以將藥物或生物的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組,負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
在批准NDA或BLA之前,FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請,除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外,在批准NDA或BLA之前,FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點,以確保符合GCP和其他要求,並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。為了確保符合GMP和GCP,申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。
38
在評估了申請和所有相關信息後,包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告,FDA可能會發出批准信,或者在某些情況下,發出完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成,申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常將描述FDA在NDA或BLA中發現的所有缺陷,但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准,FDA可能會出具完整的回覆信,而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時,FDA可以建議申請人可能採取的行動,以使NDA或BLA處於批准的條件下,包括要求提供更多信息或澄清。即使提交了這一補充信息,FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意,FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該產品的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。
即使FDA根據要解決的具體風險批准產品,FDA也可以限制批准的產品使用適應症,要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施,要求進行批准後的研究,包括第四階段臨牀試驗,以在批准後進一步評估產品的安全性或有效性,要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控,或施加其他條件,包括分銷和使用限制或風險評估和緩解策略(“REMS”)下的其他風險管理機制,這可能對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果,阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後,對批准的產品的某些類型的更改,如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明,將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》,FDA可以對用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒藥物稱號(ODD),該疾病或疾病的定義是患者人數在美國少於20萬人,或患者人數超過20萬人,但無法合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議或BLA之前,必須申請ODD。在FDA批准ODD後,FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。授予ODD並不意味着監管審查和批准過程中的任何好處,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果一種產品獲得了奇數,隨後獲得了FDA對該藥物的首次批准,用於治療其具有此類名稱的疾病,該產品有權獲得孤立的產品排他性,這意味着FDA不得批准任何其他申請,包括完整的NDA或BLA,在自NDA或BLA批准後的七年內以相同的適應症銷售相同的藥物或生物藥物,除非在有限的情況下,例如,顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢,或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物,以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件,或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。ODD的其他好處包括對某些研究的税收抵免,以及免除NDA或BLA申請用户費用。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得奇數適應症更廣泛的用途,則不得獲得孤兒藥物排他性。此外,如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷,或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求,則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。FDA歷來採取的立場是,孤兒排他性的範圍與產品的批准適應症或用途一致,而不是產品被指定為孤兒的疾病或狀況。然而,2021年9月30日,美國第11巡迴上訴法院在Catalyst Pharms,Inc.訴Becera案認為孤兒藥物專有的範圍必須與該產品被指定為孤兒的疾病或狀況相一致,即使該產品的批准用於較窄的用途或適應症。FDA於2023年1月24日宣佈,儘管觸媒在做出決定時,它將繼續適用其長期存在的法規,這些法規將孤兒排他性的範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起,而不是與名稱掛鈎。FDA對其孤兒藥物法規的應用後-觸媒可能成為未來立法或在法庭上進一步挑戰的主題,這一決定將如何影響未來的孤兒藥物排他性仍有待觀察。
39
加快發展和審查計劃
FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥和生物製品的開發和審查的計劃,以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準,但可能會加快開發或審批過程。
如果一種新藥或生物製劑打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並顯示出滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力,則該新藥或生物製劑有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供了更多機會,此外,一旦提交營銷申請,FDA還有可能進行滾動審查,這意味着FDA可以在滿足某些條件後,在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。
此外,如果一種新藥或生物製品打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且初步臨牀證據表明,該藥物或生物製品單獨或與或多個其他藥物或生物製品聯合使用,可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有顯著改善的效果,例如在臨牀開發早期觀察到顯著的治療效果,則該新藥或生物製品可能有資格獲得突破性療法指定。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能,此外,早在第一階段就開始了對高效開發計劃的密集指導,以及FDA對加快開發的組織承諾,包括在適當的情況下讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。
任何提交FDA批准的產品,包括具有快速通道或突破療法稱號的產品,也可能有資格接受優先審查。如果產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且如果獲得批准,將在安全性或有效性方面提供顯著改善,則該產品有資格接受優先審查。對於原始的NDA和BLAS,優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(而標準審查下為10個月)。
FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品,該產品通常為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢,並展示對替代終點的影響,該替代終點合理地可能預測臨牀益處,或者對臨牀終點的影響可以比不可逆轉的發病率或死亡率(“IMM”)更早地測量,考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可獲得性或缺乏。
對於加速批准的藥物,FDA通常要求贊助商以勤奮的方式進行充分和良好控制的批准後驗證性研究,以驗證和描述產品的臨牀益處。沒有進行盡職調查的必要的批准後研究,在批准後研究期間沒有確認臨牀益處,或者傳播虛假或誤導性的宣傳材料,將允許FDA迅速撤回產品批准。作為2023年綜合撥款法案的一部分,2022年12月29日頒佈的2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)包括了對加快藥品和生物製品審批程序的多項改革,並使FDA能夠酌情要求在批准加速批准之前進行批准後研究。FDORA還擴大了FDA可用的快速退出程序,允許該機構在贊助商未能對產品進行盡職調查的任何必要的批准後研究時使用快速程序。FDORA還補充説,在加速批准下獲得批准的產品的贊助商沒有對該產品進行任何必要的批准後研究,或沒有及時提交關於該產品的報告,這是FDCA的禁止行為清單中的一項規定。所有經過加速審批的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查,除非FDA另行通知申請人。
FDA批准或批准了Companion診斷
2014年8月,FDA發佈了最終指南,澄清了將適用於開發和批准用於治療的產品的要求體外培養伴隨診斷。根據該指南,對於新藥和生物製品,治療產品標籤中指示的用途,其配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估,並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月,FDA發佈了一份指南草案,旨在幫助治療產品的贊助商和體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。
40
在FDCA的領導下,體外培養診斷,包括伴隨診斷,被作為醫療設備進行監管。在美國,醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等方面受FDCA及其實施條例和其他聯邦和州法規和條例的管轄。除非適用豁免,否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。
FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇將對候選產品做出反應以獲得上市前批准(“PMA”)的患者,同時批准治療產品候選。PMA過程,包括臨牀和臨牀前數據的收集,以及提交給FDA和FDA的審查,可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查,在此期間,申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證,以及有關該設備及其組件的信息,其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請須繳交申請費。
PMA申請通常需要臨牀試驗,在一小部分病例中,FDA可能要求進行臨牀研究,以支持FDCA第510(K)節下的上市前通知。希望進行涉及該設備的臨牀研究的製造商必須遵守FDA的研究設備豁免(“IDE”)規定。IDE法規區分了重大風險裝置研究和非重大風險裝置研究,相應地,獲得批准開始研究的程序也有所不同。此外,某些類型的研究不受IDE法規的約束。重大風險裝置可能會對受試者的健康、安全或福利造成嚴重風險。重大危險設備是指在診斷、治癒、減輕或治療疾病或防止損害人類健康方面非常重要的設備。在啟動臨牀研究之前,對具有重大風險的設備的研究需要FDA和IRB的批准。許多伴隨診斷被認為是重大風險工具,因為它們在診斷疾病或狀況方面發揮了作用。非重大危險裝置是指不會對人體構成重大危險的裝置。非重大危險裝置研究只需在臨牀研究開始前獲得IRB批准。
在設備投放市場後,它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。
在美國,設備製造商還必須遵守FDA的醫療設備報告條例,該條例要求製造商向FDA報告其銷售的設備可能已導致或促成死亡或重傷,或已發生故障,並且如果故障再次發生,該設備或其銷售的類似設備很可能導致或促成死亡或重傷,以及FDA的更正和拆卸報告條例,該條例要求製造商在進行更正或拆卸時向FDA報告,以降低設備對健康構成的風險,或補救可能對健康構成風險的違反FDCA的行為。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守FDA質量體系法規的適用部分,該法規涵蓋醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。
美國對藥品和生物製品的審批後要求
在美國,根據FDA批准生產或分銷的藥品和生物製品受到FDA普遍和持續的監管,其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、報告產品不良反應、遵守宣傳和廣告要求有關的要求,其中包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣產品(稱為“標籤外使用”),以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出批准的產品用於標籤外的用途,但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規,不僅包括公司員工,還包括公司代理人或代表公司發言的人,被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。不遵守這些要求可能會導致不良宣傳、警告信、糾正性廣告以及可能的民事和刑事處罰,包括根據虛假索賠法案的責任,其中產品根據聯邦醫療保健計劃獲得補償。經批准的藥品和生物製品的宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA。此外,如果產品有任何修改,包括對適應症、標籤或製造工藝或設施的擬議更改,申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的或補充的NDA或BLA的批准,這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。
FDA可以施加一些批准後的要求,作為批准NDA或BLA的條件。例如,FDA可能要求進行上市後測試,包括第四階段臨牀試驗和監測,以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。
41
此外,參與生產和分銷批准產品的藥品和生物製品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構,並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查,以確保其遵守正在進行的法規要求,包括cGMP,這些法規對我們和我們的CMO提出了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管,根據更改的重要性,可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況,並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力,以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。不遵守法定和法規要求的製造商可能會受到可能的法律或法規行動,例如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令、民事處罰或刑事起訴。對於任何市場產品,還需要支付持續的年度計劃費。
如果沒有遵守監管要求和標準,或者如果產品上市後出現問題,FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題,包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件,或生產工藝,或未能遵守監管要求,可能導致修訂批准的標籤,以添加新的安全信息,要求上市後研究或臨牀試驗,以評估新的安全風險,或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外,其他潛在後果包括:
美國專利期限恢復與市場排他性
根據FDA批准我們未來候選產品的時間、期限和細節,我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許恢復最長五年的專利期,作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而,專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年,只有那些涉及該批准的藥物產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。專利期恢復期一般為IND的生效日期與NDA或BLA的提交日期之間的時間的一半,加上NDA或BLA的提交日期與該申請獲得批准之間的時間的一半,但在申請人未進行盡職調查期間,審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期,延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商,審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來,我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期,以延長其當前到期日之後的專利壽命,這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議或BLA的提交所涉及的其他因素。
42
FDCA下的監管排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥,藥物是一種新的化學實體,活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內,FDA不得接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)保密協議,但申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。但是,如果申請包含專利無效或非侵權的證明,則可以在四年後提交申請。
如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的,例如,現有藥物的新適應症、劑量或強度,FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的排他性。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件,並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物用於其他使用條件的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而,提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利,以證明安全和有效。
此外,藥物和生物製品也可以在美國獲得兒科專有權。如果獲得兒科專有權,現有的專有期和專利條款將增加6個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束開始,可以根據FDA發佈的此類研究的書面請求,在自願完成兒科研究的基礎上授予。
美國的生物仿製藥和排他性
經2010年《醫療保健和教育協調法》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》包括一個副標題,稱為《生物製品價格競爭和創新法》(以下簡稱《BPCIA法》),該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。FDA發佈了幾份指導文件,概述了美國對生物仿製藥的審查和批准方法。生物相似性要求生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異,可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似,並且該產品必須證明在任何給定的患者中,它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果,對於多次給藥的產品,在先前給藥後,生物和參考生物可以交替或交換,而不會增加安全風險或相對於單獨使用參考生物而降低療效的風險。
根據BPCIA,參考生物製品被授予12年的數據獨佔權,從該產品首次獲得許可之時起,生物相似產品的申請不得提交給FDA,直到該參考產品首次獲得FDA許可之日起四年。此外,FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內,如果FDA批准競爭產品的完整BLA,包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據,以證明其產品的安全性、純度和有效性,另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上,還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。
BPCIA是複雜的,並繼續由FDA解釋和實施。此外,政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。ACA的其他方面,其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款,也是最近訴訟的主題。因此,BPCIA的最終影響、實施和監管解釋仍然存在重大不確定性。
其他美國監管事項
候選產品的製造、銷售、推廣和其他在產品批准或商業化後的活動,在適用的情況下,也要受到美國除FDA以外的許多監管機構的監管,這些監管機構可能包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局,以及州和地方政府和政府機構。
43
美國的其他醫療保健法
在美國,醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得營銷批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的任何安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規,這些法律和法規可能會限制我們開發、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國,這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規,包括但不限於下述法律法規。
44
此外,製藥商還可能受到美國聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律和法規的約束,這些法律和法規對市場活動進行了廣泛的監管,可能會損害消費者。
藥品和生物製品的分銷須遵守額外的要求和條例,包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求,以防止未經授權銷售藥品。
這些法律的全部範圍和執行都是不確定的,並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構繼續加強對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查,這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論,認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規,我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、聲譽損害、額外的監督和報告義務,如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束,以解決有關違反這些法律的指控,並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律,他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。確保商業安排符合適用的醫保法,以及對政府當局可能進行的調查做出迴應,可能會耗費時間和資源,並可能分散公司對其業務的注意力。
美國保險和報銷
在美國和其他國家的市場上,根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此,即使候選產品獲得批准,該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人,包括美國的政府醫療計劃,如Medicare和Medicaid,商業健康保險公司和管理型醫療保健組織,為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。在美國,第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此,藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開,一旦保險獲得批准,付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格,審查醫療必要性,審查醫療產品和服務的成本效益,並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品,也稱為配方表,該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。
45
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷,公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明該產品的醫療必要性和成本效益,以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。付款人在確定報銷時考慮的因素是:產品是否為其健康計劃下的承保福利;安全、有效和醫學上必要的;適合特定患者的;成本效益;以及既不是試驗性的也不是研究性的。此外,公司可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此,候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准,第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率,並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。此外,第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外,一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷,而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。
控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項,產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣,包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施,以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策,可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態,未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
醫療改革
在美國和一些外國司法管轄區,關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革已經並可能繼續存在,旨在擴大醫療保健的可獲得性,提高醫療保健的質量,並遏制或降低醫療保健成本。例如,2010年,美國頒佈了ACA,其中包括使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭;解決了一種新的方法,即對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下所欠的退税;提高了大多數製造商在醫療補助藥物退税計劃下欠下的最低醫療補助退税;將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理組織中登記的個人的處方;要求製造商對某些品牌的處方藥徵收新的年費和税;創建了一項新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃,製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣,作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分承保的條件;併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。
自頒佈以來,ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰,我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。ACA的各個部分目前正在美國最高法院接受法律和憲法挑戰,國會議員提出了幾項旨在大幅修改或廢除ACA的立法。這起案件挑戰了ACA的合憲性,加利福尼亞州訴德克薩斯州,於2020年11月在美國最高法院進行了辯論。2021年6月,最高法院裁定,原告沒有資格挑戰ACA。儘管最高法院做出了裁決,但我們不能確定未來是否會對ACA提出挑戰,或者這些挑戰可能會對我們的業務產生什麼影響(如果有的話)。ACA的實施仍在進行中,該法律似乎可能會繼續對藥品定價施加下行壓力,特別是在聯邦醫療保險藥品回扣計劃下,還可能增加我們的監管負擔和運營成本。與ACA相關的訴訟和立法可能會繼續,結果不可預測和不確定。
自ACA頒佈以來,美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月,除其他事項外,2011年《預算控制法》包括將向醫療保險提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少2%,該法案於2013年4月生效,由於隨後對該法規的立法修訂,除非國會採取額外行動,否則該法案將一直有效到2030年。2013年1月,《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律,其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險,並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
46
此外,支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如,在美國,CMS可能會開發新的支付和交付模式,如捆綁支付模式。此外,最近政府對製造商為其商業產品定價的方式進行了更嚴格的審查,導致國會進行了幾次調查,並提出並頒佈了州和聯邦立法,旨在提高產品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,以及改革政府對藥品的計劃補償方法。2020年3月10日,特朗普政府向國會提交了藥品定價的《原則》,呼籲立法,其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用,提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項,並限制藥品價格上漲。此外,特朗普政府此前發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的《藍圖》,其中包含增加藥品製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的建議。衞生和公眾服務部已經實施了一些措施。例如,CMS在2019年5月發佈了一項最終規則,允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法,這是一種事先授權。這一最終規則編纂了CMS於2019年1月1日生效的政策變化。然而,目前尚不清楚拜登政府是否會挑戰、逆轉, 撤銷或以其他方式修改這些執行和行政操作。此外,美國各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外,政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。
在美國以外,確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家,處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管批准的範圍,可能需要進行臨牀試驗,將產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂,並導致商業化延遲。
在歐洲聯盟(“歐盟”),不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定,只有在商定了補償價格之後,才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究,將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較,以獲得報銷或定價批准。例如,歐盟為其成員國提供了選項,以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍,並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格,也可以採用直接或間接控制公司將產品投放市場的盈利能力的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格,但監控處方數量,並向醫生發佈關於處方標準的指導意見,從而對限制處方或使用產生影響。最近,歐盟許多國家提高了藥品折扣要求,隨着各國試圖管理醫療支出,這些努力可能會繼續下去,特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上,醫療成本,特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此,對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化,在獲得補償後,定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價,以及平行貿易,即, 低價和高價成員國之間的套利,可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家,如果在這些國家獲得批准,將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。
遵守其他聯邦和州法律或要求;改變法律要求
如果我們可能開發的任何產品在美國向美國總務署聯邦供應時間表的授權用户提供,則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束,以及我們可能受到的其他要求。
醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例,包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求,以防止未經授權銷售醫藥產品。
47
如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項,公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況,未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新標記或重新包裝,或拒絕允許公司簽訂供應合同,包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或行動,即使我們成功地進行了辯護,也可能導致我們招致鉅額法律費用,並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制營銷、銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。
法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務,例如,要求:(I)改變我們的製造安排;(Ii)增加或修改產品標籤或包裝;(Iii)召回或停產我們的產品;或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化,可能會對我們的業務運營產生不利影響。
歐洲藥物開發
在歐盟,我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣,醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。
與美國類似,歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC(“臨牀試驗指令”)試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架,為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則,但歐盟成員國對臨牀試驗指令的條款的解釋和應用有所不同。這導致歐盟成員國的制度發生了重大變化。根據《臨牀試驗指令》規定的制度,在啟動臨牀試驗之前,臨牀試驗必須在每個歐盟成員國獲得批准,在這些國家,試驗將由兩個不同的機構進行:國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(ECs)。在臨牀試驗期間發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的歐盟成員國的NCA和ECS報告。
歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡,主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權(CTA),簡化不良事件報告程序,改善臨牀試驗的監督並增加其透明度。2022年1月,歐盟第536/2014號《臨牀試驗條例》(以下簡稱《臨牀試驗條例》)開始實施,並廢除了《臨牀試驗指令》。臨牀試驗法規直接適用於所有歐盟成員國(因此不需要每個歐盟成員國的國家實施立法),並簡化和簡化了歐盟臨牀研究的審批,例如通過稱為臨牀試驗信息系統(CTIS)的單一點提供簡化的CTA申請程序。《臨牀試驗條例》預計有三年的過渡期。自2023年1月31日起,所有新的CTA申請必須使用CTI,並根據臨牀試驗法規進行。從2025年1月31日起,根據臨牀試驗指令批准的任何仍在進行的試驗將需要遵守臨牀試驗條例並記錄在CTIS中。
歐洲藥品營銷
與美國的反回扣法案禁令非常相似,向醫生提供福利或優勢以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品在歐盟也是被禁止的。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為一般受歐盟成員國的國家反賄賂法律管轄,英國2010年的《反賄賂法》違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。管理人用藥品的歐盟指令2001/83/EC進一步規定,如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品,則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益,除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房業務有關。這一條款已被轉移到英國2012年人類藥物法規中,因此儘管脱離歐盟,該條款仍適用於英國。
在歐盟和英國,適用於醫藥產品廣告的法定製度輔之以由行業組織制定的行業行為守則所管轄的自我監管制度。這類業務守則只對屬有關行業組織成員的公司具約束力。然而,由於它們代表了最佳做法,許多非成員國也選擇遵守這些做法守則。這些業務守則要求向醫生支付的款項必須公開披露。此外,根據法律規定,在某些歐盟成員國,如法國,支付給醫生的費用必須公開披露。此外,與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管機構,並予以批准。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
48
歐洲藥品審查和審批
在由歐盟成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(EEA),醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。
根據上述程序,在授予MA之前,歐洲經濟區成員國的EMA或NCA根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險-效益平衡進行評估。
既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟,英國將不再被集中的MA覆蓋(根據北愛爾蘭議定書,集中的MA將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中MA的醫療產品於2021年1月1日自動轉換為英國MA。自2021年1月1日起的三年內,英國藥品和醫療器械監管機構藥品和保健產品監管機構(MHRA)可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新MA的決定,以便更快地批准新的英國MA。然而,仍將需要單獨的申請。
49
歐洲數據和營銷排他性
在歐洲經濟區,創新的醫藥產品(包括小分子和生物醫藥產品)受益於八年的MA數據獨家授權和另外兩年的市場獨家授權。數據排他性防止仿製藥或生物相似申請者在申請仿製藥或生物相似MA時交叉引用創新者的臨牀前和臨牀試驗數據,這些數據包含在參考藥品的檔案中,直到數據排他期到期。在額外的兩年市場排他期內,可以提交仿製藥或生物相似的MA,創新者的臨牀前和臨牀數據可以交叉參考,但在市場排他期到期之前,任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中,MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權,而在授權之前的科學評估中,這些適應症被確定為與目前批准的療法相比具有顯著的臨牀益處,那麼整個十年的期限將延長到最多11年。英國國內法遵循同樣的監管數據和市場排他性公式。
歐洲的孤兒稱號和排他性
在EEA,EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物指定,以促進產品的開發,這些產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病,這些疾病影響到歐盟每10,000人中不超過5人,或者藥物的開發不太可能產生足夠的回報,以證明對其開發的必要投資是合理的。在每一種情況下,必須沒有得到批准的令人滿意的診斷、預防或治療方法(或者,如果存在這樣的方法,有關產品將對受這種情況影響的人有重大好處)。
在歐洲藥品管理局中,孤兒藥物指定使一方有權獲得經濟激勵,如降低費用或免除費用,並在MA批准孤兒產品後授予10年的市場獨家經營權。如果在第五年結束時確定不再符合孤兒藥物指定標準,包括證明產品的利潤足夠高,不足以證明維持市場排他性是合理的,則這一期限可縮短至六年。在市場獨佔期內,只有在下列情況下,才可就同一治療適應症向“類似醫藥產品”授予MA:(I)第二申請人能證明其產品雖然與授權產品相似,但更安全、更有效或在臨牀上更好;(Ii)授權產品的MA持有人同意第二次申請孤兒醫藥產品;或(Iii)授權產品的MA持有人不能供應足夠的孤兒醫藥產品。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品,其目的是用於相同的治療適應症。在提交上市批准申請之前,必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
英國國內法也採用了相同的制度來授予孤兒排他權。然而,在英國沒有上市前授權的孤兒稱號。
歐洲兒科調查計劃
在歐洲藥品管理局,開發新醫藥產品的公司必須與歐洲藥品管理局的兒科委員會(“PDCO”)就兒科調查計劃(“PIP”)達成一致,並必須根據該計劃進行兒科臨牀試驗,除非適用豁免。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施,以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務,直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外,當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時,PDCO可以免除提供這些數據的義務,因為該產品可能對兒童無效或不安全,該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中,或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。被授予MA的產品具有根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果(即使結果為陰性),有資格獲得6個月的補充保護證書延期(如果在批准時有效)。在孤兒藥品的情況下,可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約,在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。
50
英國脱歐與英國的監管框架
2016年6月,英國選民投票贊成脱歐(俗稱脱歐)。此後,2017年3月,該國根據《里斯本條約》第50條正式通知歐盟有意退出,英國於2020年1月31日正式退出歐盟。過渡期從2020年2月1日開始,在此期間,歐盟藥品立法仍適用於英國。當過渡期於2020年12月31日到期時,英國成為歐盟法律意義上的“第三國”。由於英國已經通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)將歐盟藥品立法落實到其國內立法中,因此立即對該立法進行了修改,以反映英國的新地位。《關於大不列顛及北愛爾蘭聯合王國退出歐洲聯盟和歐洲原子能共同體的協定》所載《北愛爾蘭議定書》附件2第5條第(4)款規定,在聯合王國退出歐盟後,歐盟製藥法的某些方面應適用於北愛爾蘭。
2021年5月1日,歐盟與英國貿易合作協定(TCA)正式生效。TCA包括關於藥品的具體規定,其中包括相互承認GMP檢查的結果。申請者和MA持有者可以提交MHRA為位於歐盟/歐洲經濟區以外的地點頒發的GMP證書,作為歐盟法規提交的支持信息。然而,TCA預計英國和歐盟的藥品法規不會大規模相互承認。目前,英國的監管制度與歐盟的監管制度大體一致。然而,這些制度在未來可能會出現分歧。
歐洲數據收集
歐洲經濟區個人健康數據的收集和使用受2018年5月25日生效的《一般數據保護條例》(GDPR)的監管。GDPR適用於在歐洲經濟區成立的任何公司,以及在歐洲經濟區以外設立的處理個人數據的公司,這些公司與向歐盟內的數據主體提供商品或服務或監測歐盟內數據主體的行為有關。《個人資料保密法》加強了個人資料控權人的資料保護責任,包括有關資料當事人同意的嚴格規定、有關如何使用個人資料的更廣泛披露、就“高風險”處理進行私隱影響評估的規定、對保留個人資料的限制、針對“敏感資料”(包括資料當事人的健康和基因資料)的特別條文、強制性資料泄露通知和“設計隱私權”的規定,以及作為資料處理者的服務提供者的直接責任。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則,這些國家沒有確保足夠的保護水平,比如美國。如果不遵守GDPR的要求和歐洲經濟區成員國相關的國家數據保護法,可能會導致高達2000萬歐元的罰款或上一財年公司全球年收入的4%,以金額較高者為準。此外,GDPR賦予數據當事人在某些情況下要求刪除個人信息的權利,並要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害賠償。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度,維持遵守GDPR將需要大量的時間、資源和費用, 我們可能需要建立額外的機制,確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的,並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
企業信息
我們於2016年9月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要執行辦公室位於One Main Street,Suite1350,Cambridge,MA 02142,我們的電話號碼是(617)410-4650。
我們在業務中使用各種商標和商品名稱,包括但不限於我們的公司名稱和徽標。本年度報告中以Form 10-K格式提及的所有其他商標或商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見,本年度報告中的10-K表格中的商標和商號可不使用®和符號,但此類引用不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。我們無意使用或展示其他公司的商標和商號,以暗示與任何其他公司的關係,或由任何其他公司背書或贊助我們。
我們是一家“新興成長型公司”,在2012年的創業法案中被定義為“新興成長型公司”。我們將一直是一家新興的成長型公司,直到:(I)財政年度的最後一天(A)IPO完成五週年後,(B)我們的年度總收入至少為12.35億美元,或(C)我們被視為大型加速申報公司,這意味着截至前一年6月30日,我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元,以及(Ii)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券。
51
人力資本資源
截至2022年12月31日,我們有62名全職員工和兩名顧問。我們有19名員工擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中,有35名員工從事研發工作,27名員工從事業務開發、財務、法律以及一般管理和行政工作。我們管理執行團隊的十名成員中有四名是女性。在我們更廣泛的人口中,大約60%的全職員工是女性。我們的管理執行團隊非常關注與我們的人力資本資產有關的問題--特別是我們勞動力的多樣性及其能力發展。
我們的辦公空間位於大波士頓,我們相信這提供了進入充滿活力的生物技術和製藥人才庫的途徑。我們認為,僱員薪酬應該既具有競爭性,又具有公平性。我們有吸引和留住人才的計劃,包括基於股票的薪酬和現金績效獎勵。我們也有一個績效管理和人才培養流程,在這個流程中,經理們定期提供反饋和指導,以發展員工。我們相信,團隊成員、經理和領導層之間的公開和誠實的溝通可以營造一個人人都能參與、發展和茁壯成長的工作環境。我們的員工中沒有一個是工會代表,也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。
可用信息
我們的公司網站地址是https://www.cullinanoncology.com.本公司網站包含或可通過本公司網站獲取的信息不屬於本10-K表格年度報告的一部分,本10-K表格年度報告中包含本公司網站地址僅作為非活動文本參考。
我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告,包括證物、委託書和信息聲明,以及根據1934年證券交易法(經修訂,“交易法”)第13(A)、14和15(D)條提交或提交的報告的修正案,在我們以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向美國證券交易委員會提供此類材料後,可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分,除非通過引用特別將其併入本文。此外,我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的電子數據收集、分析和檢索系統獲取,網址為Https://www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述,包括所有前瞻性陳述或信息,都是在包含該陳述的文件日期作出的,除非法律要求我們這樣做,否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。
52
第1A項。RISK因子。
以下資料應與本表格10-K年度報告內的其他資料一併閲讀,包括本年度報告中其他表格10-K所載的綜合財務報表及相關附註。發生以下任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況或未來業績,而這些風險因素可能並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況或未來業績產生不利影響。請參閲本年度報告中的Form 10-K“有關前瞻性陳述的特別説明”。
與我們的候選產品開發相關的風險
我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選產品的安全性和有效性,這將阻礙或推遲開發、監管批准和商業化。
在我們的候選產品,包括齊帕替尼(CLN-081/TAS6417)、CLN-049、CLN-619和CLN-418的商業化銷售獲得監管部門的批准之前,我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗,證明我們用於每個目標適應症的研究產品的安全性和有效性。如果我們正在進行的或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果對於我們候選產品的安全性和有效性沒有定論,如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點,或者如果我們的候選產品存在相關的安全問題,我們可能會阻止或推遲獲得此類候選產品的上市批准。在某些情況下,由於許多因素,同一候選產品的不同臨牀前研究和臨牀試驗的安全性或有效性結果可能存在顯著差異,包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。
除了我們正在進行的齊帕爾替尼的臨牀試驗外,患者已經並可能繼續在擴大使用範圍或“同情使用”計劃下接受齊帕爾替尼的治療。如果在該計劃中接受治療的患者的體驗與我們正在進行或計劃中的公司贊助的齊帕爾替尼試驗的結果不一致或不那麼有利,它可能會對人們對齊帕爾替尼、我們的其他候選產品或我們業務的看法產生負面影響。此外,美國(“U.S.”)由於這些不一致或不利的結果,美國食品和藥物管理局(“FDA”)或外國監管機構可能會要求我們獲得並提交額外的臨牀數據,這可能會推遲齊帕替尼或我們的其他候選產品的臨牀開發或上市批准。
我們識別、發現和開發目標腫瘤候選產品的方法可能永遠不會產生適銷對路的產品。
根據我們迄今的發現,支持開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的,也是有限的。我們某些候選產品的患者羣體僅限於那些具有特定目標突變的患者,我們將需要篩選和識別這些具有目標突變的患者。成功識別患者取決於幾個因素,包括確定特定的基因改變和更大類別的突變(如表皮生長因子受體(“EGFR”)外顯子20插入突變)如何對我們的候選產品做出反應,以及開發配套診斷方法來識別此類基因改變。此外,即使我們成功地識別了患者,我們也不能確定每個突變或突變類別所產生的患者羣體是否足夠大,以使我們能夠成功地獲得每種突變類型的適應症,並將我們的產品商業化並實現盈利。FDA和其他監管機構可能不同意我們為相關突變組而不是單個突變尋求標籤的方法,並可能要求我們進行額外的試驗並獲得每個單個突變的單獨批准,這可能會進一步影響我們的產品成功商業化的能力,如果獲得批准。此外,即使我們的方法成功地顯示了對攜帶某些靶向突變的腫瘤的臨牀益處,我們可能永遠也無法成功識別更多的致癌突變。因此,我們不知道我們用靶向腫瘤療法治療患者的方法是否會成功,如果我們的方法不成功,我們的業務將受到影響。
53
臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程,結果不確定,早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗結果。如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗不足以支持監管部門批准我們的任何候選產品,我們可能會在完成或最終無法完成此類候選產品的開發過程中產生額外成本或遇到延遲。
我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗可能不會成功。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效和安全,或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前,我們必須完成臨牀前研究,然後進行廣泛的臨牀試驗,以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前開發試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功,臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折,即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。此外,臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響,許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。
此外,我們進行的一些臨牀試驗在研究設計上可能是開放標籤的,並可能在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選,或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是,開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品,有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制,可能會誇大任何治療效果,因為開放標籤臨牀試驗的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響,即患者認為他們的症狀已經改善,僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外,被選中進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者,儘管採用了新的治療方法,但他們的症狀可能肯定會改善。此外,開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響,即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療,並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。鑑於我們與泰豪製藥有限公司(“泰豪”)的合作伙伴合作進行的齊帕爾替尼的1/2a期和關鍵2b期臨牀試驗包括開放標籤劑量設計,這些臨牀試驗的結果可能不能預測該產品或其他候選產品的未來臨牀試驗結果,當我們在含有安慰劑或主動對照的受控環境中進行研究時,我們對這些候選產品進行開放標籤臨牀試驗。
此外,我們當前和未來臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問,並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下,我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論,我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此,FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性,臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請,並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。
如果我們有足夠數量的候選產品被證明是無效的、不安全的或在商業上不可行的,我們的整個流水線可能幾乎沒有價值,這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能會在臨牀前和臨牀試驗方面遇到重大延誤,或者可能無法在預期的時間表內進行或完成臨牀前或臨牀試驗,如果根本沒有的話。
我們可能會在啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到延誤,包括在獲得或未能獲得FDA批准以啟動未來研究性新藥申請(IND)的臨牀試驗方面的延誤。此外,我們不能確定我們的候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗不需要重新設計,不需要按時招收足夠數量的受試者,或者不需要按時完成。在臨牀前研究和臨牀試驗期間,或由於臨牀前研究和臨牀試驗的結果,我們可能會遇到許多不利或不可預見的事件,這些事件可能會推遲或終止我們的試驗,或者推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化,包括:
54
如果我們被要求對我們目前預期之外的候選產品進行額外的臨牀前研究、臨牀試驗或其他測試,如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試,如果這些研究、試驗或測試的結果不是陽性或僅為中等陽性,或者如果存在安全問題,我們的業務和運營結果可能會受到不利影響,我們可能會產生重大的額外成本。
如果臨牀試驗被我們、IRBs或進行此類臨牀試驗的機構的倫理委員會、用於此類臨牀試驗的數據安全監測委員會(如果有)或FDA或其他監管機構暫停或終止,我們也可能遇到延遲。這些機構可能會因多種因素而暫停、暫停或終止臨牀試驗,這些因素包括未能按照法規要求或我們的臨牀試驗規程進行臨牀試驗、FDA或其他法規機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明候選產品帶來的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。
55
我們的開發工作還處於早期階段,在很大程度上依賴於我們的主要候選產品zipertinib、CLN-049、CLN-619和CLN-418。如果我們無法通過臨牀開發推進這些或我們的任何其他候選產品,或者無法獲得監管部門的批准並最終將任何此類候選產品商業化,無論是我們自己還是與第三方或由第三方合作,或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤,我們的業務將受到實質性損害。
我們的開發工作還處於早期階段。我們的主導項目zipertinib正在與我們在大鵬的合作伙伴合作進行關鍵的2b期臨牀試驗。此外,我們的候選產品CLN-049、CLN-619和CLN-418都處於第一階段臨牀試驗中。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於齊帕替尼、CLN-049、CLN-619、CLN-418和我們的其他候選產品的成功臨牀開發和最終商業化,如果獲得批准,我們預計這將在很多年內不會發生。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素:
如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功,我們可能會在成功將候選產品商業化的能力方面遇到重大延誤,或者根本無法將候選產品商業化。如果我們不能將我們的臨牀前階段候選產品推進到臨牀開發,成功完成我們候選產品的臨牀試驗,獲得監管部門的批准,並最終將我們的候選產品商業化,我們的業務將受到實質性的損害。
56
目前的臨牀前研究或我們正在進行的臨牀試驗中獲得的齊帕替尼用於EGFR外顯子20插入突變非小細胞肺癌(“NSCLC”)患者、復發或難治性急性髓細胞白血病(“r/r AML”)患者的CLN-049、實體腫瘤患者的CLN-619或晚期實體腫瘤患者的CLN-418將足以獲得監管部門的批准或營銷授權。例如,FDA可能要求我們在獲得監管批准之前,與泰豪的合作伙伴合作,完成正在進行的齊帕替尼1/2a期臨牀試驗和關鍵2b期試驗之外的試驗。儘管我們認為我們的候選產品和計劃是不相關的,但一個候選產品的開發過程中的負面結果可能會影響其他候選產品或計劃。對於我們的每一種候選產品,我們計劃在臨牀試驗中評估的每種不同腫瘤類型的抗腫瘤活性可能不同。即使在我們與我們的候選產品建立臨牀經驗的同時,我們也可能需要與FDA進一步討論或會面,就每項試驗的最佳患者羣體、研究設計和規模達成一致,以獲得監管部門的批准,其中任何一項都可能需要大量額外資源,並推遲我們臨牀試驗的時間,並最終批准我們的任何候選產品(如果有的話)。
招募患者的困難可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗,並最終推遲或阻止監管部門的批准。
確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的完成時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們候選產品的速度,如果我們在登記時遇到困難,我們可能會遇到臨牀試驗的延遲。如果我們無法根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求,或為特定試驗提供適當的統計數據所需,找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗,我們可能無法為我們的候選產品啟動或繼續臨牀試驗。特別是,由於我們專注於具有特定基因突變的患者來開發齊帕替尼,我們招募符合條件的患者的能力可能會受到限制,或者由於符合條件的患者人數較少,登記可能比我們預期的要慢。對於我們在急性髓細胞白血病患者中評估CLN-049的第一階段試驗,由於登記標準和單一遞增劑量設計,我們登記合格患者的能力可能有限,或者登記速度可能比我們預期的要慢。
除了潛在的小羣體外,我們計劃的臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用研究參與者的池,因為我們要求患者具有特定的特徵,如疾病進展的特定嚴重程度或階段,才能將他們納入研究。此外,尋找符合條件的患者的過程可能被證明是昂貴的。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究,原因包括接受研究的候選產品的已知風險和益處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者的臨牀研究地點的鄰近和可用性、患者腫瘤的基因測序信息的可用性以便我們能夠識別具有目標基因突變的患者以及醫生的患者轉介做法。如果患者出於任何原因不願參與我們的研究,招募患者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。
患者的登記還取決於許多因素,包括:
57
此外,我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品,而這一競爭將減少我們可用的患者數量和類型,因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限,我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗,這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外,由於我們的某些候選產品與更常用的癌症治療方法不同,而且我們的某些候選產品以前從未在人體上進行過測試,潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法,如化療,而不是讓患者參加我們候選產品的任何未來臨牀試驗。
如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗,我們候選產品的商業前景將受到損害,我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。
我們宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“背線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化,並受到可能導致最終數據發生重大變化的確認、審計和驗證程序的影響。
我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據,這些數據基於對當時可用數據的初步分析,在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後,結果及相關發現和結論可能會發生變化。作為數據分析的一部分,我們也會做出假設、估計、計算和結論,而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此,我們報告的背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同,或者一旦收到更多數據並進行充分評估,不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序,這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。我們還可能不時地披露臨牀試驗的中期數據。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險,即隨着患者登記和治療的繼續以及更多患者數據的獲得,或者當我們的臨牀試驗中的患者繼續進行其他治療時,一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景,以及我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害。此外,我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。
我們可能無法在我們預期的時間內提交IND或IND修正案以開始額外的臨牀試驗,即使我們能夠,FDA或外國監管機構也可能不允許我們繼續進行。
我們已經提交了齊帕替尼、CLN-049、CLN-619和CLN-978的IND,這些都是目前有效的。此外,我們在2023年2月提交了CLN-617的IND。但是,我們可能無法按照預期的時間表提交其他候選產品的未來IND。此外,我們可能會遇到生產延遲或IND支持研究的其他延遲,或者FDA或其他監管機構可能需要額外的臨牀前研究,這是我們沒有預料到的。此外,我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始,或者一旦開始,不會出現導致我們、IRBs或獨立倫理委員會、FDA或其他監管機構決定暫停或終止臨牀試驗的問題,包括臨牀暫停。此外,即使FDA或其他監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施,我們也不能保證他們未來不會改變他們的要求或期望。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗,作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能在我們預期的時間期限內提交IND或獲得監管部門對我們試驗的批准可能會阻止我們及時完成臨牀試驗或將我們的產品商業化。
我們打算開發CLN-619和潛在的其他候選產品,與其他療法相結合,這將使我們面臨額外的風險。
我們打算開發CLN-619和潛在的其他候選產品,結合一種或多種已批准或未批准的療法來治療癌症或其他疾病。即使我們開發的任何候選產品獲得了與其他批准的療法結合使用的上市批准,FDA、歐洲製造局(“EMA”)或美國以外的類似外國監管機構仍可以撤銷與我們產品結合使用的療法的批准。如果與我們的候選產品結合使用的療法被取代為適應症的標準護理,我們選擇我們的任何候選產品,FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品,如果獲得批准,將被從市場上撤下,或者在商業上不太成功。
58
此外,如果未經批准的癌症療法最終不能單獨或與我們的產品組合獲得營銷批准,我們將無法營銷和銷售我們與未經批准的癌症療法聯合開發的任何候選產品。此外,未經批准的癌症療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險,包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。
如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些其他產品或撤銷其批准,或者如果我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的產品出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題,我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或將其推向市場。
如果我們無法成功驗證、開發和獲得監管機構對我們的候選產品所需的任何配套診斷測試的批准,或者在執行此操作時遇到重大延誤,我們可能無法獲得批准或可能無法實現這些候選產品的全部商業潛力。
對於我們的某些適應症候選產品的臨牀開發,我們需要開發或獲得體外培養配套的診斷測試,以確定疾病類別中可能從我們的候選產品中受益的患者亞組,因為我們針對的是某些基因定義的人羣進行治療。此類伴隨診斷可用於我們的臨牀試驗,並可能在FDA批准我們的候選產品時使用。為了取得成功,我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。配套診斷作為醫療設備受到FDA、EMA和其他監管機構的監管,在商業化之前需要單獨的監管批准。
鑑於我們在開發和商業化診斷方面的經驗有限,我們可能會依賴第三方為我們的候選產品設計、開發和製造可能需要此類測試的配套診斷測試。如果我們達成這樣的合作協議,我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。我們和我們未來的合作者在開發和獲得伴隨診斷的批准方面可能會遇到困難,包括與伴隨診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證相關的問題。我們和我們未來的合作伙伴在開發、獲得監管批准、製造和商業化配套診斷方法方面也可能會遇到困難,這些困難類似於我們針對我們的候選產品本身所面臨的問題,包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可的問題。如果我們無法為這些候選產品成功開發配套診斷,或在開發過程中遇到延遲,這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響,或者這些候選產品可能無法獲得上市批准或延遲,並且我們可能無法實現這些獲得營銷批准的候選產品的全部商業潛力。因此,我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。此外,與我們簽約的一家診斷公司可能決定停止開發, 銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們的候選產品或我們與該診斷公司的關係的配套診斷測試可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排,以獲得替代診斷測試的供應,以用於我們候選產品的開發和商業化,或者以商業合理的條款這樣做,這可能會對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。
我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性,從而延遲或阻礙其監管審批,限制其商業潛力,或在任何潛在的上市審批後導致重大負面後果。
我們的候選產品可能會引起不良的副作用。此外,給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。在我們的試驗中發生的不良事件可能會導致我們,或導致FDA、EMA或其他監管機構或IRBs命令我們停止、推遲或修改我們的候選產品的臨牀前開發或臨牀開發,並可能導致更嚴格的標籤限制或拒絕監管部門批准任何或所有目標適應症的候選產品。即使嚴重的不良事件與研究治療無關,此類事件也可能影響患者登記或登記患者完成試驗的能力。此外,如果我們的任何候選產品被測試或與其他藥物聯合使用,例如我們可能將CLN-619與其他藥物聯合使用的計劃,這些組合可能會產生額外的副作用,可能比單獨使用任何一種療法造成的副作用更嚴重。
此外,臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和接觸時間有限,我們的候選產品或競爭對手的罕見和嚴重副作用可能只有在更多的患者接觸該藥物時才會被發現。例如,雖然我們認為齊帕替尼到目前為止表現出了可控的耐受性,但不能保證它或我們的任何其他候選產品不會在更大比例的患者中引起更嚴重的副作用。
59
此外,如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們任何候選產品的臨牀試驗,該等候選產品或我們其他候選產品的商業前景可能會受到損害,我們從任何這些候選產品產生產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力,並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
如果我們的候選產品獲得上市批准,而我們或其他人在獲得批准後發現此類候選產品(或任何其他類似藥物或生物製品)引起的不良副作用,可能會導致許多潛在的重大負面後果,包括:
我們認為,任何這些事件都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度,如果獲得批准,可能會大幅增加我們候選產品的商業化成本,並顯著影響我們成功將候選產品商業化並創造收入的能力。
由於我們正在進行的臨牀試驗中已經和將接受劑量的患者數量很少,因此一旦完成,此類臨牀試驗的結果可能不如大型臨牀試驗的結果可靠,這可能會阻礙我們為我們的候選產品獲得監管部門批准的努力。
樣本量較小的臨牀試驗的初步結果可能會受到與進行小型臨牀試驗相關的各種偏差的不成比例的影響,例如,較小的樣本量可能無法準確描述更廣泛的患者羣體的特徵,這限制了在更廣泛的社區推廣結果的能力,從而使臨牀試驗結果的可靠性低於患者數量較大的臨牀試驗。因此,這些候選產品在未來的臨牀試驗中是否會取得統計上的顯著效果可能不那麼確定。此外,FDA或其他監管機構可能會要求我們進行額外的、規模更大的試驗,而不是我們計劃支持的上市授權申請。如果我們進行任何未來的臨牀試驗齊帕替尼、CLN-049、CLN-619或CLN-418或我們的其他候選產品,我們可能得不到積極的或有統計學意義的結果或相同水平的統計意義,如果有的話,我們可能會根據先前的結果預期。
60
我們目前正在進行並可能在未來對美國以外的候選產品進行臨牀試驗,FDA和類似的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。
我們正在與我們在TAIHO的合作伙伴合作,評估齊帕替尼的1/2a期試驗和關鍵的2b期試驗,CLN-619進行一期臨牀試驗,CLN-418進行一期臨牀試驗,包括設在美國國內外的中心。我們未來還可能選擇在美國以外的地區進行一項或多項額外的臨牀試驗,包括在歐洲和澳大利亞。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制,也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎,FDA通常不會僅根據外國數據批准申請,除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐,以及(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行,並符合良好臨牀實踐(GCP)法規。此外,必須滿足FDA的臨牀試驗要求,包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外,外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受在美國或適用的外國司法管轄區以外進行的試驗的數據,我們將需要進行額外的試驗,這可能是昂貴和耗時的,並可能導致我們可能開發的候選產品在美國或任何此類外國司法管轄區得不到商業化批准。
與我們的財務狀況和資本要求有關的風險
我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度,也難以評估我們未來的生存能力。
我們於2017年開始實質性運營。到目前為止,我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、為我們和我們的子公司籌集資金、提交專利申請、確定並收購和投資潛在的候選產品、進行臨牀試驗、建立我們的知識產權組合,以及為識別、發現和研究活動、臨牀前研究、臨牀試驗以及製造我們的候選產品和組件材料的第一批產品建立安排並與第三方合作。我們尚未證明我們有能力成功進行後期臨牀試驗、完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做,或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。
因此,你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。
自成立以來,我們遭受了重大虧損,我們預計未來幾年將出現虧損,未來可能無法實現或維持收入或盈利能力。
對生物製藥產品開發的投資是一項高度投機性的工作,需要大量的前期資本支出,並存在重大風險,即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性,無法獲得監管部門的批准,無法在商業上可行。我們仍處於候選產品開發的早期階段。到目前為止,我們還沒有任何產品被批准用於商業銷售,也沒有從產品銷售中獲得任何收入,我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。我們主要通過出售股權證券來為我們的業務融資。
自我們開始實質性業務以來,我們在每個時期都發生了重大的淨虧損。2022年和2021年,我們分別報告了1.092億美元的淨收益和6750萬美元的淨虧損。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為4770萬美元。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失,如果我們:
61
由於與開發候選藥品相關的眾多風險和不確定性,我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化,我們也將繼續產生大量的研發和其他支出,以開發和尋求監管部門對更多候選產品或更多適應症的批准。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
我們沒有從銷售我們的候選產品中獲得任何收入,而且可能永遠不會盈利。
我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。除了之前與再鼎醫藥簽訂的許可協議外,我們沒有從我們的任何候選產品中獲得任何其他許可或協作收入或任何銷售收入。我們不希望通過銷售或許可我們的一個或多個臨牀前計劃或候選產品獲得顯著的銷售收入或商業收入,除非或直到我們成功完成臨牀開發,並獲得監管部門的批准,然後成功將我們的一個候選產品商業化,或者與第三方就購買、合作或許可我們的一個候選產品達成協議。我們目前正在推進臨牀開發中的齊帕替尼(根據與大鵬的共同開發協議)、CLN-049、CLN-619和CLN-418,以及我們的其他候選產品,這些產品處於臨牀前開發階段,需要進行額外的臨牀前研究。我們所有的候選產品都需要額外的臨牀開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力,才能從產品銷售中產生任何收入。我們的創收能力取決於多個因素,包括但不限於:
62
上面列出的許多因素都是我們無法控制的,可能會導致我們遭遇重大延誤,或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。即使我們能夠將我們的候選產品商業化,我們也可能不會在產生產品銷售後不久實現盈利,如果有的話。如果我們無法通過商業銷售我們的候選產品或任何未來的候選產品,或通過與第三方就購買、協作或許可我們的一個或多個候選產品達成協議來產生足夠的收入,我們可能無法在沒有持續資金的情況下繼續運營。
我們將需要大量的額外資金來開發和商業化我們的候選產品,並確定和投資於新的候選產品。如果我們無法在需要的時候籌集資金,我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或其他業務。
醫藥產品的發展是資本密集型的。我們目前正在推進臨牀開發中的齊帕替尼(根據與大鵬的共同開發協議)、CLN-049、CLN-619和CLN-418,並對我們的臨牀前計劃進行進一步投資。我們預計我們的費用將與我們正在進行的活動同步增加,正如上文題為“我們自成立以來遭受了重大損失,我們預計在未來幾年內將遭受損失,未來可能無法實現或維持收入或盈利”的風險因素所述。因此,我們將需要獲得與我們的持續運營相關的大量額外資金,這可能包括通過我們的一個或多個子公司籌集資金,這可能會稀釋我們在子公司的股權。我們已經根據可能被證明是錯誤的假設估計了我們目前的額外資金需求。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多,而且由於我們無法控制的情況,我們可能需要花費比目前預期更多的錢。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金,或者根本不能。在此之前,如果我們能夠產生可觀的產品收入,我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、政府融資、合作、戰略合作伙伴關係和聯盟,或者通過我們或我們的一個或多個子公司與第三方的營銷、分銷或許可安排,為我們的運營提供資金。如果我們或我們的子公司無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們或適用的子公司將被迫推遲、減少或取消我們的識別、發現和臨牀前或臨牀開發計劃。, 或任何未來的商業化努力。
截至2022年12月31日,我們的現金及現金等價物和短期投資為4.673億美元,長期投資和應收利息為8280萬美元。我們相信,根據我們目前的運營計劃,我們現有的資本資源將足以為我們預期的2026年前的運營提供資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素,包括:
63
如果我們或我們的子公司進行收購或戰略合作,這可能會增加我們或他們的資本金要求,稀釋我們或他們的股東,導致我們或他們產生債務或承擔或有負債,並使我們或他們面臨其他風險。
於2022年6月,吾等將本公司前部分擁有附屬公司庫利南珍珠股份有限公司(“庫利南珍珠”)的股權出售給泰豪,並與泰豪的一間聯營公司訂立共同開發協議,以在美國共同開發及按我們的選擇共同商業化齊帕爾替尼。根據與泰豪的共同開發協議的條款,出售庫利南珍珠股權後產生的齊帕爾替尼的開發成本將由我們及泰豪平分,雙方均可從未來潛在的美國銷售zipert tinib中獲得50%的税前利潤。此外,在2022年10月和11月,我們從庫利南MICA公司(“庫利南MICA”)股東手中購買了股權,並以私募方式獲得了額外的股份。我們目前持有庫利南MICA 95%的流通股。庫利南MICA擁有與CLN-619相關的知識產權。
我們打算在未來從事各種收購和戰略合作伙伴關係,包括由我們或我們的一個或多個全資或部分擁有的子公司進行的許可或獲取產品、知識產權、技術或業務,包括為進行此類交易而成立的新成立的子公司。任何收購或戰略合作伙伴關係,包括與大鵬的共同開發協議,都可能給我們或適用的子公司帶來許多風險,包括:
如果我們未能正確評估與創建新的研發計劃或維護現有研發計劃相關的潛在收購、許可、投資或其他交易,我們可能無法實現任何此類交易的預期收益,我們可能會產生超出預期的成本,管理資源和注意力可能會從其他必要或有價值的活動上轉移。
與我們的公司結構相關的風險
我們可能不會成功地建立一條具有商業價值的候選產品渠道。
64
我們戰略的一個關鍵要素是形成或尋求戰略聯盟,創建合資企業或合作,或與第三方就我們認為新穎、採用差異化行動機制、在開發方面比競爭對手更先進或具有這些屬性的項目、候選產品、技術或知識產權達成許可安排。我們在尋找合適的戰略合作伙伴以及許可和收購機會方面面臨着激烈的競爭,談判過程既耗時又複雜。我們可能不會成功地通過收購、許可或內部開發來建立用於治療各種癌症的候選產品的流水線,或者通過臨牀開發來推進這些候選產品。儘管我們分析是否可以複製在收購或投資候選產品之前觀察到的科學結果,但在投資之後,我們可能無法成功做到這一點。例如,我們可能無法成功識別更多的致癌基因突變,這些突變可以被“打包”到一個足夠大的羣體中,提供足夠的商業機會,或者可以用一種化合物下藥。
此外,我們正在尋求額外的許可證內或收購開發階段的資產或計劃,這給我們帶來了額外的風險。確定、選擇和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財務和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可成功的候選產品,可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流,而不會產生任何好處。例如,如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃,我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法提供投資回報的產品。我們已經終止了項目,如果這些項目不符合我們的晉升標準,我們將在未來終止這些項目。
我們的子公司是某些協議的一方,這些協議為我們子公司的許可人、協作者或其他股東提供的權利可能會推遲或影響我們子公司的潛在出售,或可能影響我們子公司出售資產的能力,或與其他第三方達成戰略聯盟、合作或許可安排。
我們的每一家子公司都從第三方獲得知識產權許可,有幾家已經從第三方投資者那裏籌集了資金。這些第三方擁有某些權利,可能會推遲與另一第三方的合作、許可或其他安排,這些權利的存在可能會對吸引收購方或合作伙伴的能力產生不利影響。這些權利包括許可協議中包含的出售子公司資產或變更控制權時的談判權和應付費用,以及與子公司股東達成的協議中的拖拖權等權利。
此外,我們的部分控股子公司庫利南佛羅倫薩公司(“庫利南佛羅倫薩”)和庫利南琥珀公司(“庫利南琥珀”)也將在出售或以其他方式處置其大部分資產的情況下向許可人支付成功費用。這些費用將減少我們從任何此類資產出售或處置中獲得的淨收益。
我們還與第三方投資者簽訂了投資者權利和投票權協議,這可能會推遲或影響我們出售我們部分擁有的子公司的股權或資產的能力。例如,我們將需要遵守某些通知和其他條款,例如在出售子公司時的拖累條款,這可能會推遲或阻止特定交易,或降低與我們的子公司和我們進行交易對第三方的吸引力。
我們可能會成立更多的子公司,並與未來的合作伙伴或投資者簽訂類似的協議,或者我們的子公司可能會簽訂進一步的協議,在每種情況下,這些協議都可能包含對我們不利的類似條款或其他條款。
如果我們將所有權減少到少數股權,或者通過合同協議或其他方式將控制權讓給其他投資者,我們從子公司實現價值的能力可能會受到影響。
如果我們的任何子公司需要額外資本,並且其各自的董事會批准了交易,我們在我們子公司的股權可能會進一步減少,前提是這些額外資本是從第三方投資者而不是我們那裏獲得的。然而,此類交易仍需得到我們保持完全控制的各自子公司董事會的批准。
然而,如果我們不希望或無法向我們的任何子公司提供額外資本,我們可能會批准子公司發行股權,從而稀釋我們的所有權並可能失去對子公司的控制。
於2022年6月,吾等完成將本公司前部分擁有附屬公司庫利南珍珠的股權出售予泰豪,預付款為2.75億美元。在達到與齊帕替尼相關的某些監管里程碑後,我們可能會額外獲得高達1.3億美元的資金。不能保證實現這些里程碑,也不能保證我們會收到額外的1.3億美元中的任何一筆。在出售我們在庫利南珍珠的股權時,我們與大鵬簽訂了一項共同開發協議,根據協議,我們和大鵬將共同開發齊帕爾替尼,並根據我們的選擇,在美國共同商業化齊帕爾替尼。我們和泰豪將平分未來齊帕爾替尼的臨牀開發成本,雙方將從未來可能在美國銷售齊帕爾替尼的任何税前利潤中獲得50%。不能保證共同開發和共同商業化會成功,也不能保證我們會獲得任何淨利潤,我們可能會賠錢。
65
一家或有限數量的子公司可能構成我們價值的很大比例。
我們價值的很大一部分隨時可能存在於我們的一個或兩個子公司,包括知識產權和歸因於該公司正在開發的候選產品或計劃的價值。如果子公司的候選產品或計劃的臨牀開發或潛在商業化前景或特定子公司持有的一個或多個知識產權受到損害,我們的綜合財務狀況和前景可能會受到嚴重影響。此外,我們合併收入的很大一部分在任何時候都可能來自一項或少數授權技術,這些技術的許可終止或到期可能會對我們的合併收入產生重大不利影響。對特定子公司價值的任何重大不利影響,包括其知識產權或其候選產品或計劃的臨牀開發,都可能對我們的綜合業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症,而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限,我們必須專注於有限數量的研究項目和候選產品以及特定的適應症。因此,我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會,或者無法確認或收購可能比我們收購的資產更有前景的資產。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的識別、發現和臨牀前開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。
我們對由有限員工組成的中央團隊的依賴帶來了運營挑戰,可能會對我們的業務產生不利影響。
截至2022年12月31日,我們擁有62名全職員工,我們依賴這些員工在我們的其他運營子公司之間共享各種行政、研發和其他支持服務。我們還有兩名顧問,我們依靠他們進行研發、業務發展和其他服務。雖然我們相信這種結構使我們能夠降低某些基礎設施成本,但我們集中的團隊規模較小,可能會限制我們投入足夠的人員、時間和資源來支持我們所有子公司的運營,包括它們的研發活動,以及財務、會計和報告事項的管理。鑑於我們的員工和管理層主要是在母公司層面受到激勵,這些員工和管理團隊成員可能得不到足夠的激勵來最大化我們整個組織的整體價值。如果我們的集中團隊不能在整個組織中提供足夠的管理、研發或其他服務,我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到損害。
66
我們的一些高級職員和董事目前或將來可能擔任我們子公司的董事或高級職員,因此,他們已經並可能繼續對我們的子公司負有受託責任和其他職責,這會導致他們對我們的職責和他們對我們子公司的職責產生利益衝突,並決定如何致力於我們的事務和我們子公司的事務。我們子公司的合作伙伴也可能不同意我們向每個子公司提供的資源是否足夠。
我們的某些高管同時也是我們的一個或多個子公司的董事和/或高管,因此,他們對我們和我們的子公司都負有受託責任或其他責任。此類責任產生的利益衝突可能會干擾我們子公司及其計劃和候選產品的管理,或導致與子公司合作伙伴的分歧。舉例來説,既是本公司其中一家子公司的董事,又是庫利南的董事的個人對子公司和整個公司負有受託責任,在這種情況下,他或她的決定或行動可能有利於子公司而對公司產生不利影響,反之亦然,或對另一家子公司(包括他或她同時擔任董事的子公司)產生不利影響。此外,我們的高管和董事同時也是我們子公司的高管和董事,他們需要將他或她的時間分配給庫利南和他或她擔任高管或董事的每個子公司的責任,並將代表一個實體做出可能對其他實體產生負面影響的決定。此外,雖然我們的大多數子公司已經放棄向任何董事或同時是董事高管的庫利南高管提供或收購、創建或開發的或以其他方式歸其所有的任何權益或對公司機會的預期,但我們與子公司的合作伙伴之間可能會因利益衝突而產生糾紛。這些合作伙伴也可能不同意我們的管理人員和員工投入到他們所投資的子公司的資源的數量和質量。任何這樣的糾紛或分歧都可能分散我們的管理層的注意力,幹擾我們與合作伙伴的關係,並花費大量時間來解決,這可能會擾亂我們候選產品的開發, 推遲我們潛在的商業化努力,導致成本增加,或使其他第三方在未來選擇與我們合作的可能性降低。
與潛在商業化相關的風險
即使我們的候選產品獲得監管部門的批准,這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人的市場接受。
使用靶向腫瘤藥物作為潛在的癌症治療是最近的發展,可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。影響我們的候選產品是否被市場接受的因素有很多,包括:
如果我們的候選產品獲得許可,但無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場認可,我們將無法產生可觀的收入。
67
即使我們的候選產品獲得了市場認可,但如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術,我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。
我們面臨着激烈的競爭,這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。
生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解,激烈的競爭,以及對知識產權的高度重視。我們面臨並將繼續面臨來自專注於更傳統治療方式的公司的競爭,例如小分子抑制劑。我們相信,我們差異化的商業模式、方法、科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。然而,我們預計來自多種來源的激烈競爭,包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手,無論是單獨或通過合作,在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面,都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和在臨牀試驗中招募患者以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。因此,我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。
我們成功開發和商業化的候選產品將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。我們預計齊帕替尼將與武田製藥公司的小分子表皮生長因子受體抑制劑Exkitivity(TAK-788)和強生的EGFR/cMET雙特異性抗體Rybrevant競爭。齊帕替尼還可能與來自Dizal製藥有限公司的表皮生長因子受體抑制劑sunvozertinib、來自到達生物製藥公司和Allist製藥公司的Furmonertinib、來自奧利剋制藥公司(中國大陸、香港、澳門和臺灣地區的沃羅諾伊公司)的ORIC114和來自Blueprint製藥公司的液化天然氣-451LNG-451以及臨牀前開發中的其他分子競爭。我們預計CLN-049將在治療AML方面與雙特異性藥物競爭,包括針對CD3和CD33(Amgen Inc.和Amphivena Treateutics,Inc.)、CD123(MacroGenics Inc.和Xencor,Inc.)、Flt3和CCL1/Clec12a(Merus N.V.和Genentech,Inc.)的藥物。我們預計,CLN-619將與將MICA/B作為單一療法和/或與其他藥物結合使用的癌症療法展開競爭,這些藥物包括:CanCure LLC、基因技術公司、諾華國際公司和百時美施貴寶公司。
如果我們的候選產品,包括齊帕替尼、CLN-049和CLN-619,被批准作為其目前建議的目標適應症,它們很可能會與上述競爭對手的產品以及目前正在開發的其他產品競爭。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素,如果獲得批准,很可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平,以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們的競爭對手可能獲得專利保護或其他知識產權,這限制了我們開發或商業化我們的候選產品的能力。政府和其他第三方付款人的報銷也將對我們產品的定價和競爭力產生重大影響。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物,我們可能會看到商業機會減少或消失。有關我們競爭的更多信息,請參閲本年度報告中題為“商業競爭”的Form 10-K部分。
68
新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。我們的候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷做法或醫療改革舉措的影響,這將損害我們的業務。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷,可能會限制我們營銷這些產品的能力,並降低我們創造收入的能力。
管理新藥上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。在美國,最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求,這可能會涉及額外的成本,並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家,定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場,處方藥定價即使在獲得初步批准後,仍然受到政府的持續控制。因此,我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准,但隨後會受到價格法規的約束,這些法規會推遲我們的產品的商業發佈,可能會推遲很長時間,並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力,即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。
在美國和其他國家的市場,患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化,在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方付款人,如私人健康保險公司和健康維護組織,決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起基因治療產品等治療是至關重要的。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付,或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷,或僅限於有限的級別,我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險,批准的報銷金額也可能不夠高,不足以讓我們建立或保持足夠的定價,以實現足夠的投資回報。
第三方付款人的報銷可能取決於許多因素,包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定:
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在許多國家,作為國家衞生系統的一部分,醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説,這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格,但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此,在美國以外的市場,與美國相比,產品的報銷可能會減少,可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
69
與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大,而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國,有關新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出,該中心是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷,而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策,產品的承保和報銷水平因付款人而異。因此,承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程,可能需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持,而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如,一些抗癌藥物在美國已獲準報銷,但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。此外,有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付,或者支付的費率將覆蓋我們的成本,包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新藥的臨時報銷水平(如果適用), 也可能不足以支付我們的成本,也可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同,可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平,也可能納入其他服務的現有付款中。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們可能開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的支付率,這可能會對我們的經營業績、我們籌集將候選產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
藥品淨價可能會因政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣,以及未來限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律放鬆而降低。我們無法迅速為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和有利可圖的報銷率,第三方付款人可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣,並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷,如果可以報銷,報銷的級別也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為了獲得報銷,醫生可能需要證明,與標準護理藥物相比,患者使用我們的產品具有更好的治療結果,包括價格較低的標準護理藥物的仿製藥。我們預計,由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化,我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上,醫療成本的下行壓力變得非常大,特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此,對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
此外,我們可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試。我們或我們的合作者可能被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷,一旦獲得批准,除了我們為我們的候選產品尋求的保險和報銷之外。即使我們獲得監管機構對此類配套診斷的批准或許可,由於適用於我們的候選產品的相同原因,我們獲得保險和足夠補償的能力仍存在重大不確定性。聯邦醫療保險報銷方法,無論是根據A部分、B部分或臨牀實驗室費用表,可能會不時修改,我們無法預測這些方法的任何更改將對我們獲得批准的任何候選產品或配套診斷產生什麼影響。對於我們開發並獲得監管批准的配套診斷測試,我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償,這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革,這些改革可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批,限制或監管審批後活動,並影響我們以盈利方式銷售獲得營銷審批的產品的能力。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務,例如,要求:(I)改變我們的製造安排;(Ii)增加或修改產品標籤;(Iii)召回或停產我們的產品;或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化,可能會對我們的業務運營產生不利影響。
70
在美國,已經並將繼續有許多立法舉措來控制醫療成本。例如,2010年3月,《平價醫療法案》(“ACA”)獲得通過,它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式,並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外,ACA使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭,解決了一種新的方法,通過該方法,對於吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物,計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的回扣,增加Medicaid藥品回扣計劃下製造商的最低Medicaid回扣,並將回扣計劃擴大到在Medicaid管理的護理組織中註冊的個人,建立對某些品牌處方藥製造商的年費和税收,並創建新的Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃,其中製造商必須同意提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%,自2019年起生效)適用品牌藥品在承保間隔期內向符合條件的受益人提供議價的銷售點折扣,作為製造商的門診藥品納入聯邦醫療保險D部分承保的條件。
自頒佈以來,ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰,我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。ACA的各個部分目前正在美國最高法院面臨法律和憲法挑戰,國會議員已經提出了幾項旨在大幅修改或廢除ACA的立法。ACA的實施仍在進行中,該法律似乎可能會繼續對藥品定價施加下行壓力,特別是在聯邦醫療保險計劃下,還可能增加我們的監管負擔和運營成本。與ACA相關的訴訟和立法可能會繼續,結果不可預測和不確定。
美國聯邦政府機構目前面臨潛在的大幅支出削減。2011年預算控制法案(BCA)設立了一個赤字削減聯合特別委員會,其任務是實現至少1.2萬億美元的聯邦債務水平削減。該委員會沒有在BCA的最後期限前起草一份提案。因此,各種聯邦計劃中的自動減支,也就是所謂的自動減支,計劃從2013年1月開始實施,儘管2012年的《美國納税人救濟法》將BCA的自動減支推遲到了2013年3月1日。雖然聯邦醫療保險計劃的資格和福利範圍通常不受這些削減的影響,但向提供者支付的聯邦醫療保險付款和D部分健康計劃也不例外。然而,BCA確實規定,除非採取額外的國會行動,否則醫療保險對提供者和D部分醫療計劃的削減不會超過2%。總裁奧巴馬於2013年3月1日發佈了自動減支令,減支自2013年4月1日起生效。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法,也被稱為CARE法案,以及隨後的立法,由於新冠肺炎大流行,這些削減在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停,從2022年4月1日至2022年6月30日,削減幅度將為1%。
在美國,關於特殊藥物定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説,美國國會最近進行了幾次調查,並提出了聯邦和州立法,旨在提高藥品定價的透明度,降低聯邦醫療保險下處方藥的成本,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,以及改革政府計劃的藥品報銷方法。前特朗普政府的2021財年預算提案包括一項1350億美元的津貼,用於支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低患者自付藥品成本、以及增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥物的立法提案。2020年3月10日,前特朗普政府向國會提交了藥品定價的《原則》,呼籲立法,其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用,提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項,並限制藥品價格上漲。此外,前特朗普政府發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的《藍圖》,其中包含了增加製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。衞生和公眾服務部已經實施了一些措施。例如,CMS在2019年5月發佈了一項最終規則,允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法,這是一種事先授權。這一最終規則將1月1日生效的CMS政策變化編成了法典, 2019年。然而,目前尚不清楚拜登政府是否會挑戰、推翻、撤銷或以其他方式修改這些行政和行政行動。
71
2020年,前總裁·特朗普簽署了四項旨在降低藥品價格的行政命令。作為迴應,FDA於2020年9月24日發佈了一項最終規則,該規則於2020年11月30日生效,為各州制定和提交從加拿大進口某些處方藥的計劃提供指導。此外,2020年11月20日,CMS發佈了一項實施最惠國模式的暫行最終規則,根據該模式,某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。最惠國待遇示範條例要求確定的B部分提供者參與,並將適用於所有美國和地區,從2021年1月1日起至2027年12月31日止的七年內。然而,針對幾個行業團體提起的訴訟,12月28日,美國加利福尼亞州北區地區法院發佈了一項全國性的初步禁令,要求政府被告在根據《行政程序法》完成通知和評論程序之前,執行最惠國規則。2021年1月13日,在美國馬裏蘭州地區行業團體提起的另一起訴訟中,政府被告提出聯合動議,要求擱置訴訟,條件是政府不會對美國加州北區地區法院授予的初步禁令提出上訴,並且最惠國臨時最終規則所產生的任何最終規則的執行不得早於該規則在聯邦登記冊上公佈後60天開始。此外,加拿大當局已經通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。如果實施的話, 從加拿大進口藥品和最惠國模式可能會對我們的任何候選產品的價格產生重大和不利的影響。此外,2020年12月2日,HHS發佈了一項規定,取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護,直接或通過藥房福利經理,除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港,以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據美國哥倫比亞特區地區法院的一項命令,根據聯邦醫療保險D部分,規則中取消與從製造商向計劃發起人銷售或購買藥品相關的某些回扣的安全港保護的部分已被推遲到2023年1月1日。此外,拜登政府目前正在審查這一變化的實施情況以及處方藥產品銷售點降價和藥房福利經理服務費的新安全港,可能會進行修改或廢除。
此外,2018年5月30日,《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外,該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架,允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下,符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》,製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。
在州一級,各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外,地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准,可能會降低對我們產品的最終需求,或者給我們的產品定價帶來壓力。
我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施,其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額,這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
我們的收入前景可能會受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業運營,與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律、法規或司法裁決,或對現有法律、法規或決定的新解釋,可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。
外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議,旨在擴大醫療保健的可獲得性,控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措,包括廢除、取代或對ACA進行重大修訂。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制,可能會產生不利影響:
72
聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少,這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
如果對我們提起產品責任訴訟,我們可能會承擔大量責任,並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
由於我們的候選產品的臨牀測試,我們面臨着固有的產品責任風險,如果我們將任何產品商業化,我們將面臨更大的風險。例如,如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害,或被發現在其他方面不適合,我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法,索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護,我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何,賠償責任可能會導致:
未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險,以防範潛在的產品責任索賠,可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的候選產品的商業化。雖然我們有臨牀試驗保險,但我們的保單也有各種排除,我們可能會受到產品責任索賠的影響,而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額,並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償,如果出現任何索賠,這種賠償可能是不可用的或足夠的。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規,我們可能會被罰款或罰款,或者產生成本,這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束,包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料,包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同,處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害,我們可能要對由此造成的任何損害負責,任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。
雖然我們維持工人補償保險以支付我們的成本和開支,但我們可能會因使用危險材料而導致員工受傷,但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。
73
我們候選產品的市場機會可能相對較小,因為可能接受我們產品候選治療的患者是那些不符合或未能通過先前治療的患者,而且我們對目標患者羣體流行率的估計可能不準確。
癌症療法有時以治療路線(一線、二線、三線、四線等)為特徵,FDA通常最初只批准針對一條或多條特定路線的新療法。當癌症被發現得足夠早時,一線治療有時足以治癒癌症或延長生命,而不需要治癒。當一線治療證明不成功時,通常是化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合,二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。不能保證我們的候選產品,即使被批准為第二、第三或隨後的治療路線,也會被批准用於更早的路線治療,在獲得任何此類批准之前,我們可能必須進行額外的臨牀試驗。
我們對患有我們目標癌症的人數、可能對他們的腫瘤進行基因測序的人數,以及能夠接受特定治療路線並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集進行的預測,都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源,包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究,可能被證明是不正確的。此外,新的治療方法可能會改變我們正在瞄準的癌症的估計發病率或流行率。因此,即使我們的候選產品被批准用於第二或第三線治療,有資格使用我們的候選產品進行治療的患者數量可能會比預期的要少得多。此外,我們還沒有進行市場研究,以確定如果針對每種腫瘤類型有不同的批准療法,治療醫生將如何預期開出一種被批准用於多種腫瘤類型的產品。
我們目前沒有營銷和銷售組織,也沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力,或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品,如果獲得批准,我們可能無法產生產品收入。
我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力,也沒有營銷產品的經驗。如果我們將任何可能獲得批准的候選產品商業化,我們將需要建立一個內部營銷組織和銷售隊伍,這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭,以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。
如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力,如果獲得批准,我們將尋求與第三方銷售、營銷和分銷合作伙伴就我們產品的銷售和營銷達成安排。然而,我們不能保證我們能夠以有利的條件或根本不能保證我們能夠建立或維持這樣的安排,或者如果我們能夠做到這一點,我們不能保證這些第三方安排將提供有效的銷售隊伍或營銷和分銷能力。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力,而這可能不會成功。我們可能很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售活動,我們的產品銷售收入可能會低於我們自己將候選產品商業化的收入。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。
不能保證我們將能夠發展內部銷售和分銷能力,或者與第三方合作伙伴建立或保持關係,以便在美國或海外將任何產品商業化。
74
與政府監管相關的風險
如果我們不能為我們的候選產品獲得或延遲獲得所需的監管批准,我們將無法將我們的候選產品商業化,或將推遲將其商業化,我們創造收入的能力將受到嚴重損害。
我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動,包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口,都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。在我們可以將任何候選產品商業化之前,我們必須獲得市場批准。我們目前正在進行的臨牀試驗和其他試驗的結果是否足以獲得批准將是一個審查問題,FDA可能不會批准,並可能要求我們進行一項或多項受控臨牀試驗才能獲得批准。此外,即使FDA確實批准了我們的一個或多個候選產品,它可能是為了一個比我們尋求的更狹窄的適應症。例如,我們打算開發我們的候選產品,並尋求基於生物標記物的腫瘤不可知適應症的批准。FDA只批准了一小部分具有腫瘤不可知適應症的腫瘤學產品,而且FDA可能會不同意或不同意戰略或數據,只批准更狹窄的適應症。監管機構,包括FDA,也可能以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求標籤包括與使用條件有關的預防或禁忌症,或者他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外,監管部門可能不會批准對我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。
到目前為止,我們已經與西班牙、意大利、荷蘭、波蘭、中國大陸中國、香港、新加坡、韓國和臺灣的監管機構就我們的齊帕替尼、CLN-049、CLN-619、CLN-978和CLN-617項目進行了互動。美國以外的監管機構在批准與腫瘤無關的精確癌症藥物方面經驗有限。
要獲得監管批准,還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息,並由相關監管機構檢查製造設施。此外,我們的候選產品可能沒有效果,可能只是中等效果,或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵,這些可能會阻止我們獲得上市批准,或者阻止或限制商業使用。
在美國和國外,獲得監管批准的過程都是昂貴的,如果需要額外的臨牀試驗,可能需要數年時間,如果真的獲得了批准,而且可能會根據各種因素而有很大不同,包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間上市審批政策的變化、附加法規或法規的變化,或對每個提交的IND、生物製品許可證申請(“BLA”)、新藥申請(“NDA”)或同等申請類型的監管審查的變化,可能會導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權,可以拒絕接受任何申請,也可以決定我們的數據不足以獲得批准,需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們的候選產品可能會因為許多原因而延遲獲得或無法獲得監管部門的批准,包括以下原因:
75
在大量正在開發的候選產品中,只有一小部分成功完成了FDA或外國監管機構的審批程序並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准,無法將我們的候選產品推向市場,這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
我們未來可能會為Zipertinib、CLN-049和我們未來的一些其他候選產品尋求孤兒藥物狀態,但我們可能無法獲得此類稱號或無法保持與孤兒藥物狀態相關的好處,包括市場排他性,這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。
根據《孤兒藥品法》,FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒,這種疾病或疾病的定義是,在美國,患者人數低於20萬人,或在美國患者人數超過20萬人,但無法合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA或NDA之前,必須申請指定孤兒藥物。在美國,孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵,如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。在FDA批准孤兒藥物指定後,FDA公開披露藥物或生物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得FDA對其具有這種名稱的疾病的特定藥物的第一次批准,則該產品有權獲得孤兒產品排他性,這意味着FDA可能不會批准任何其他申請,包括BLA或NDA,在七年內銷售相同適應症的同一藥物。除非在有限的情況下,如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢,或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物,以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此,即使我們的一個候選產品獲得了孤立的排他性,這種排他性也可能無法有效地保護該候選產品免受競爭,因為不同的候選產品可以在相同的條件下獲得批准。此外,即使在孤兒藥物獲得批准後,如果FDA得出結論認為,後一種候選產品在臨牀上更優越,因為與具有孤兒獨佔性的產品相比,它被證明更安全、更有效,或者對患者護理做出了重大貢獻,則FDA隨後可以批准與具有孤兒排他性的藥物相同的後續候選產品。如果FDA確定指定請求存在重大缺陷,或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求,則也可能失去孤兒藥物的排他性。FDA歷來採取的立場是,孤兒排他性的範圍與產品的批准適應症或用途一致,而不是產品被指定為孤兒的疾病或狀況。然而,, 2021年9月30日,美國第11巡迴上訴法院在Catalyst Pharms,Inc.訴Becera案認為孤兒藥物專有的範圍必須與該產品被指定為孤兒的疾病或狀況相一致,即使該產品的批准用於較窄的用途或適應症。這一決定將如何影響未來的孤兒藥物排他性仍有待觀察。
我們可能會在其他孤兒適應症中為齊帕替尼、CLN-049和我們未來的一些或所有其他候選產品尋求孤兒藥物名稱,在這些適應症中,使用這些產品有醫學上可信的基礎。即使當我們獲得孤兒藥物指定時,如果我們尋求批准比孤兒指定適應症更廣泛的適應症,在美國的獨家營銷權可能會受到限制,並且如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷,或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求,則可能會失去獨家營銷權。此外,儘管我們打算為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號,但我們可能永遠不會收到這樣的稱號。例如,FDA表達了對適用於腫瘤不可知療法的孤兒藥物指定的監管考慮的擔憂,FDA可能會解釋修訂後的聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其頒佈的法規,以限制或阻止我們獲得孤兒藥物指定或孤兒藥物排他性的能力,如果我們的候選產品獲得批准,作為我們的靶向適應症。
76
2017年8月18日,FDA 2017年重新授權法(簡稱FDARA)頒佈。除其他事項外,FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋,要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性,該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同,才能獲得孤兒藥物排他性。這項立法是對一項法院裁決的迴應,該裁決認為,《孤兒藥物法》明確要求FDA承認一家公司的孤兒排他期,並獲得指定為孤兒藥物的批准,無論其臨牀優勢如何。此外,在2021年《綜合撥款法》中,國會沒有進一步改變這一解釋,因為它澄清了FDARA中編纂的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈之前發佈孤兒指定但產品批准在FDARA頒佈之後的情況。此外,觸媒關於解釋《孤兒藥品法》的排他性條款適用於被批准為孤兒適應症的藥物和生物製品的決定,比產品的孤兒指定更窄,可能會極大地擴大此類產品的孤兒排他性範圍。FDA於2023年1月24日宣佈,儘管觸媒在做出決定時,它將繼續適用其長期存在的法規,這些法規將孤兒排他性的範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起,而不是與名稱掛鈎。FDA對其孤兒藥物法規的應用後-觸媒可能成為未來立法或在法庭上進一步挑戰的主題,這可能會影響我們獲得或尋求解決孤兒排他性的能力,並可能影響我們保留FDA之前為我們的候選產品承認的孤兒排他性的能力。FDA和立法者可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策,也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化,我們的業務可能會受到不利影響。
FDA的快速通道認證,即使被批准用於Zipertinib、CLN-049和CLN-619或任何其他未來的候選產品,也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程,也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
如果一種藥物或生物製劑用於治療嚴重或危及生命的疾病,而該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力,則產品贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道認證。我們可能會為Zipertinib、CLN-049和CLN-619以及我們未來的某些候選產品尋求快速通道認證,但不能保證FDA會將這一地位授予我們建議的任何候選產品。根據FDA提供的政策和程序,Fast Track開發產品的贊助商提交的營銷申請可能有資格獲得優先審查,但Fast Track的指定並不保證任何此類資格或FDA的最終上市批准。FDA擁有廣泛的自由裁量權,是否授予快速通道認證,因此,即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這種認證,也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證,與傳統的FDA程序相比,我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准,而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外,如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定,它可能會撤回該指定。此外,FDA可以隨時撤銷任何Fast Track的指定。
FDA的突破性療法指定,如果授予我們的任何候選產品,可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程,也不會增加我們的任何候選產品獲得上市批准的可能性。
2022年1月,FDA批准突破性療法指定齊帕替尼用於治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者,這些患者含有表皮生長因子外顯子20插入突變,這些患者以前曾接受過基於鉑的系統化療。我們還可能尋求CLN-049和CLN-619的突破性治療指定,以及我們未來的一些或所有候選產品。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑,旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,初步臨牀證據表明,該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著改善的效果。被指定為突破性療法的候選產品的贊助商有資格獲得FDA關於制定高效藥物開發計劃的更深入的指導,有高級管理人員參與的組織承諾,以及滾動審查和優先審查的資格。被FDA指定為突破療法的藥物和生物製品也可能有資格獲得其他快速批准計劃,包括加速批准。
FDA有權將其指定為突破性療法。因此,即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準,FDA也可能不同意,而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下,與開發和考慮批准的未獲得突破療法指定的候選產品相比,收到齊帕替尼或任何其他候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准,也不能確保FDA的最終批准。即使我們可能尋求CLN-049和CLN-619的突破療法認證,以及我們未來用於治療各種癌症的部分或全部候選產品,也不能保證我們將獲得此類候選產品的突破療法認證。
77
FDA的加速批准,即使批准用於zipertinib或任何其他未來的候選產品,也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程,也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
我們可能會尋求批准齊帕替尼,以及我們目前和未來的某些其他候選產品,使用FDA的加速批准程序。如果一種產品治療嚴重或危及生命的疾病,通常比現有的治療方法提供有意義的優勢,並對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響,則該產品可能有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件,FDA要求獲得加速批准的產品的贊助商進行上市後的驗證性臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外,FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料,這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。作為2023年綜合撥款法案的一部分,2022年12月29日頒佈的2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)包括了對加快藥品和生物製品審批程序的多項改革,並使FDA能夠酌情要求在批准加速批准之前進行批准後研究。FDORA還擴大了FDA現有的快速退出程序,允許該機構在贊助商未能對產品進行盡職調查的任何必要的批准後研究時使用快速程序。FDORA還補充説,在加速批准下獲得批准的產品的贊助商沒有對該產品進行任何必要的批准後研究,或沒有及時提交關於該產品的報告,這是FDCA的禁止行為清單中的一項規定。即使我們確實獲得了加速審批,我們也可能不會經歷更快的開發或監管審查或審批過程, 獲得加速批准並不能保證最終獲得FDA的完全批准。除其他事項外,如果驗證該產品的預期臨牀益處所需的驗證性試驗未能驗證此類益處,或者如果此類試驗沒有進行盡職調查,則加速批准也可能被撤回。
如果獲得批准,我們作為生物製品監管的研究產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。
我們的大多數流水線產品,除了齊帕替尼,都將作為生物製品受到FDA的監管,這些生物製品必須在根據BLA上市之前獲得FDA的許可。ACA包括一個副標題,稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA),它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA,參考生物製品被授予12年的數據獨佔權,自該產品首次獲得許可之時起,FDA將不會接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請,直到該參考產品首次獲得許可之日起四年。此外,FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內,如果FDA批准競爭產品的BLA,該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分且受控良好的臨牀試驗的數據,以證明另一家公司的產品的安全性、純度和效力,則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜,FDA仍在解釋和實施。因此,其最終影響、實施和意義都存在不確定性。
我們認為,我們的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而,由於國會的行動或其他原因,這種排他性可能會縮短,或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品,這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外,一旦獲得許可,生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品,其方式類似於非生物產品的傳統仿製藥替代,目前尚不清楚,這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。
如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的營銷批准,我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭,隨之而來的是競爭壓力和後果。
78
如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的小分子研究產品的仿製藥版本,或者這些機構在批准這些產品的仿製藥版本之前沒有給予我們的產品適當的獨家專利期,如果批准,我們產品的銷售可能會受到不利影響。
一旦NDA獲得批准,其所涵蓋的產品就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中的“參考清單藥物”,通常被稱為橙皮書。在美國,製造商可以通過提交簡化的新藥申請(ANDA)來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA,仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗來評估安全性和有效性。相反,申請人一般必須證明其產品具有與參考上市藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤,並且仿製藥與參考上市藥物具有生物等效性,這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多,生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。因此,隨着仿製藥的推出,任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額中,有相當大一部分通常會流失到仿製藥。
在參考上市藥物的任何適用的非專利專有期到期之前,FDA不得批准仿製藥的ANDA。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説,在已經授予這種排他性的情況下,ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA,除非提交的文件附有第四段證明,證明涵蓋參考上市藥物的專利要麼無效,要麼不會受到仿製藥的侵犯,在這種情況下,申請人可以在參考上市藥物獲得批准四年後提交申請。
如果我們的產品獲得批准,仿製藥製造商可能會在我們獲得的任何適用的排他期到期後尋求推出仿製藥產品,即使我們仍然擁有此類產品的專利保護。我們的產品可能面臨來自我們產品的仿製版本的競爭,這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響,並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。
在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准,並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。
在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准,而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如,即使FDA批准了候選產品的上市,外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異,可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限,包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗,因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區,候選產品必須先獲得報銷批准,然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下,我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。
我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求,我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本,並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准,我們的目標市場將會減少,我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。
即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准,我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束,這可能會導致大量的額外費用,如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題,我們可能會受到懲罰。
我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛和持續的法規要求的約束,這些法規要求管轄我們產品的研究、開發、測試、製造、標籤、包裝、分銷、存儲、廣告、促銷、進出口、記錄、監控和報告等。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、設施註冊和藥品上市要求,以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗,繼續遵守cGMP、良好實驗室實踐、法規和GCP。即使批准了候選產品的上市,批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制,或者包含對昂貴的上市後測試和監督的要求,以監測產品的安全性或有效性。
79
FDA可能需要REMS,以批准我們的候選產品,這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素,如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題,包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件,或我們的第三方製造商或製造工藝,或未能遵守監管要求,可能會導致除其他事項外:
FDA和其他監管機構的政策可能會改變,可能會頒佈額外的政府法規,以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策,或者如果我們無法保持監管合規性,我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准,我們可能無法實現或維持盈利。
FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。
FDA和其他監管機構密切監管產品的批准後營銷和促銷,以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。如果我們的任何候選產品獲得批准,而我們被發現推廣了這種標籤外的用途,我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款,並禁止幾家公司從事標籤外促銷。違反FDCA和其他法規,包括《虛假申報法》(“FCA”)和其他國家與處方產品促銷和廣告有關的同等法律,也可能導致對違反聯邦和州及其他國家的醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。即使後來確定我們沒有違反這些法律,我們也可能面臨負面宣傳,為我們的行為付出鉅額費用,並不得不將大量管理資源從其他事務上轉移出去。
美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足,包括政府關門或這些機構運營的其他中斷,可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力,阻止新產品和服務的及時開發或商業化,或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能,這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響,包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力,以及法定、監管和政策變化。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間,這將對我們的業務產生不利影響。例如,在過去的幾年裏,美國政府已經關閉了幾次,某些監管機構,如FDA,不得不讓關鍵員工休假,並停止關鍵活動。如果政府長期停擺或發生其他中斷,可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外,未來政府停擺或其他中斷可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力,以便適當地為我們的業務提供資本並繼續運營。
80
另外,美國食品和藥物管理局總體上繼續確保在正在進行的新冠肺炎大流行期間,根據其用户收費績效目標,及時審查醫療產品的申請。然而,FDA可能無法保持這一速度,審查時間表可能會延長。此外,如果需要進行審批前檢查或臨牀站點檢查,並且由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制,食品和藥物管理局無法在審查期內完成此類必要檢查,則可能會推遲或阻止對此類申請採取行動。此外,美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情,並可能在監管活動中遇到延誤。
我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求。
我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為,包括未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的規定,向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息,遵守我們制定的製造標準,遵守美國和類似外國欺詐性不當行為法律的醫療欺詐和濫用法律,或準確報告財務信息或數據,或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准,並開始在美國將這些產品商業化,我們在此類法律和法規下的潛在風險將顯著增加,我們與遵守此類法律和法規相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動,以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是,醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷,以及醫療保健行業的某些商業安排,都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於:
81
我們採用了商業行為和道德準則,但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為,我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟,這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。由於這些法律的範圍廣泛,而法定例外情況和可供選擇的避風港有限,我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論,我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁,包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁,以及被排除在政府資助的醫療保健計劃之外,如聯邦醫療保險和醫療補助、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益,我們可能被要求縮減或重組我們的業務,任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。
任何因違反這些法律而對我們採取的行動,即使我們成功地進行了辯護,也可能導致我們招致鉅額法律費用,並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境,以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要,增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。
82
歐盟也禁止向醫生提供福利或優勢,以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為通常受歐盟成員國的國家反賄賂法律和英國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令,它進一步規定,如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品,則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益,除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中,因此儘管它脱離了歐盟,但仍適用於英國。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。
此外,與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局,並予以批准。
這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。
如果我們不遵守這些要求,可能會導致行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁、聲譽損害以及我們業務的縮減或重組,以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束,以解決對不遵守這些法律的指控,以及額外的報告義務和監督。
數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。
如果我們決定進行臨牀試驗或繼續在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者,我們可能會受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、傳輸或以其他方式處理與歐洲經濟區個人有關的個人數據,包括個人健康數據,受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣,對在歐洲經濟區設立的公司或不在歐洲經濟區設立但收集和使用個人數據的公司提出了許多要求,這些公司涉及(1)向歐洲經濟區內的個人提供商品或服務,或(2)監測位於歐洲經濟區的個人的行為。GDPR對個人資料的控制人和處理者施加了嚴格的運作要求,例如,有關處理健康和其他敏感數據、徵得與個人資料有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施和維持處理數據主體權利的程序、實施保障措施以保護個人資料的安全和機密性、向資料當事人和政府當局發出有關違反資料規定的通知,以及在聘用第三者處理者時採取某些措施。GDPR還對向歐洲經濟區以外的大多數國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規定,並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款,包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入4%的罰款,以金額較大者為準。GDPR還授予對數據當事人和消費者協會提起私人訴訟的權利,以向監管當局提出投訴,尋求司法補救, 並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。GDPR增加了我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和潛在責任,我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR,包括歐洲經濟區內個別國家實施的機制。遵守GDPR將繼續是一個嚴格和耗時的過程,可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法,儘管我們做出了這些努力,但我們可能面臨與我們的歐洲數據處理活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。在英國退出歐盟後,我們對位於英國的人員的個人數據的處理使我們受制於2018年英國數據保護法和經數據保護、隱私和電子通信(修正案等)修訂的2018年數據保護法定義的“英國GDPR”。《2019年(歐盟退出)條例》(SI 2019/419)(“英國GDPR”)。英國GDPR對數據控制器和處理器施加的義務與GDPR中的義務類似,並附帶與GDPR類似的罰款。
歐盟和英國最近的法律發展也造成了個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國和其他國家的複雜性和不確定性。2022年12月13日,歐盟委員會公佈了一份歐盟-美國數據充分性決定草案,該草案為跨大西洋數據流動設定了一個新框架,但擬議的框架何時開始運作仍存在不確定性。擬議的框架也可能受到法律挑戰。這些事態發展對將個人信息從歐洲經濟區和英國合法轉移到美國和其他國家/地區的能力產生了影響,導致對從歐洲經濟區和英國轉移出去的數據進行更嚴格的審查,並可能增加我們遵守數據隱私立法的成本。
83
此外,美國幾個州最近已經制定或正在考慮制定全面的隱私立法。最值得注意的是,加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA),為加州消費者創造了新的類似GDPR的個人隱私權(如法律所定義),並對處理加州消費者或家庭個人數據的承保企業施加了更多隱私和安全義務。CCPA要求覆蓋的企業向消費者提供有關此類企業數據收集、使用和共享做法的新披露,為這些消費者提供選擇退出某些銷售或共享個人信息的新方式,並在數據安全被破壞的情況下為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA於2020年1月1日生效,加利福尼亞州總檢察長於2020年7月1日開始對違規行為採取執法行動。此外,加州選民於2020年11月3日通過了加州隱私權法案(CPRA)。CPRA修訂了CCPA,在處理和存儲個人信息方面增加了額外的義務,並於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。雖然CCPA目前對受HIPAA約束的受保護健康信息以及根據某些法規進行的研究(包括臨牀試驗)中收集的信息有例外情況,但我們仍在繼續監測CCPA可能對我們的業務活動產生的影響。美國超過一半的州和美國國會提出了新的數據隱私法,反映了美國隱私立法更加嚴格的趨勢。, 在現任美國總統任期內,這一趨勢可能會加速。這項立法的影響可能是深遠的,可能需要我們修改我們的數據處理做法和政策,併為遵守這項立法而招致大量費用和開支。
遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務,限制我們收集、使用和披露數據的能力,或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、集體訴訟和/或負面宣傳,並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外,我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象,以及與我們共享這些信息的提供者,可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權,未能遵守數據保護法,或違反了我們的合同義務,即使我們不承擔責任,辯護也可能代價高昂且耗時,並可能導致負面宣傳,可能損害我們的業務。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們當前和未來的候選產品和技術獲得並維護專利和其他知識產權保護,或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛,我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術,我們將Zipertinib、CLN-049、CLN-619和CLN-418或任何其他候選產品或技術商業化的能力可能會受到不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家/地區獲得和維護我們候選產品的專利和其他知識產權保護,包括齊帕替尼、CLN-049、CLN-619和CLN-418、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法以及對我們的業務至關重要的治療和開發方法,以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。如果我們不充分保護我們的知識產權,競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢,這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。
我們打算依靠專利申請、保密協議、商業祕密保護和許可協議的組合來保護與我們的候選產品和技術相關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就,從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面,否則就太晚了,無法獲得專利保護。因此,我們可能會錯過建立我們專利地位的預期潛在機會。
為了保護我們的專有地位,我們已經在美國和海外提交了專利和專利申請,這些專利和專利與我們的候選產品有關,這些專利和專利申請對我們的業務非常重要,我們已經提交或正在許可,並計劃提交或在許可中提交。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。如果我們不能確保或保持對Zipertinib、CLN-049、CLN-619和CLN-418或我們開發的任何其他專有產品和技術的專利保護,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到嚴重損害。
84
我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制,可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們未來可能擁有或許可的任何專利將擁有,或我們的任何成熟為已發行專利的專利申請將包括範圍足以保護我們當前和未來的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外,就我們目前或未來對知識產權的許可而言,我們不能向您保證這些許可將繼續有效。此外,外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。此外,專利的壽命有限,我們可能擁有的任何專利或許可中的任何專利的期限可能不足以在足夠長的時間內保護我們的候選產品或技術的競爭地位。在美國,專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期;然而,專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。
即使我們的專利申請不受質疑,我們的專利申請以及我們可能擁有或許可的任何專利可能不會為我們提供任何有意義的保護,或阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計,通過以非侵權方式開發類似或替代技術或治療方法來規避我們可能擁有或許可的任何專利。例如,第三方可能開發一種競爭性療法,該療法提供與我們的一個或多個候選產品類似的益處,但使用的配方和/或設備不在我們未來可能擁有的任何專利保護的範圍內。如果我們的專利申請或任何專利對我們的候選產品提供的專利保護不夠廣泛,不足以阻礙此類競爭,我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到負面影響,這將損害我們的業務。
生命科學公司的專利地位可能是不確定的,涉及複雜的事實和法律問題。在我們尋求專利保護的任何司法管轄區,專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力;更廣泛地説,可能會影響我們的知識產權的價值,包括縮小我們的專利申請範圍或我們可能擁有的或許可中的任何專利。
專利起訴過程複雜、昂貴、耗時,而且在不同司法管轄區之間不一致。專利許可談判也可能是複雜和曠日持久的,結果不確定。我們可能無法以商業上合理的成本或及時地提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利權。此外,我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們可能無法及時確定我們的研究和開發工作中重要的可申請專利的方面,以獲得適當的或任何專利保護。雖然我們與能夠訪問我們研發工作的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議,例如,包括我們的員工、公司合作者、外部學術科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方,但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露結果,從而危及我們尋求專利保護的能力。此外,科學和學術文獻中發現的出版物往往落後於實際發現,美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才發表,有時甚至根本不發表。因此,我們不能確定我們是第一個就我們的專利申請中要求的發明申請專利保護的公司。
我們的專利申請的準備或提交過程中的形式缺陷,或我們可能擁有的或許可中的任何專利,可能存在或可能在未來出現,例如在適當的優先權權利要求、庫存、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權,此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意,則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利申請或我們可能擁有或許可的專利在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷,則此類專利可能無效和/或不可強制執行,並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力,第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。
此外,我們不能確定我們的專利申請中涉及我們的候選產品或技術的組成的權利要求將被美國專利商標局(USPTO)或外國專利局視為可申請專利,或者我們可能擁有的或許可中的任何已頒發專利中的權利要求將被美國或外國法院視為可申請專利。
使用方法專利保護使用特定方法的產品。這些類型的專利並不阻止競爭對手為超出專利方法範圍的指示而製造和銷售與我們的產品相同的產品。此外,即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品,醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會導致或助長對使用方法專利的侵犯,但這種做法很常見,這種侵權行為很難預防或起訴。
85
製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定,涉及複雜的法律和事實問題,許多法律原則仍未解決。近年來,專利權一直是重大訴訟的主題。因此,我們可能從專利申請中獲得的任何權利的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都非常不確定。我們的專利申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利,這些專利保護我們的技術或產品,或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。此外,我們獲得和保持有效和可執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異,包括我們自己以前提交的專利申請和科學出版物,是否允許我們的發明比現有技術獲得專利。即使我們的專利申請以專利的形式發佈,第三方也可以基於這樣的科學出版物質疑這些專利的有效性,我們可能會失去寶貴的專利權。此外,專利申請中要求保護的發明的範圍在專利頒發之前可以顯著縮小,該範圍在專利頒發後可以重新解釋。即使我們的專利申請,無論是擁有的還是許可的,以專利的形式發佈,它們的發佈形式可能不會為我們提供任何有意義的保護,阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭,或以其他方式為我們提供競爭優勢。最終頒發的任何專利都可能受到第三方的挑戰、縮小範圍或使其無效。因此, 我們不知道我們的任何候選產品是否會受到有效和可執行的專利權的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發新化合物或替代技術或產品來規避我們可能擁有的任何權利。
就發明性、範圍、有效性或可執行性而言,專利的頒發或授予並不是無可辯駁的,我們當前或未來的任何專利,無論是擁有的還是未授權的,都可能在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致任何此類專利的專利主張縮小、無效或無法執行,這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力,或者限制我們的技術和產品的專利保護期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術,但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。在未來,我們可能會受到第三方對現有技術的發行前提交或反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方間審查、幹擾程序和其他類似程序,挑戰我們可能從我們的專利申請中獲得的任何權利,或在USPTO或其他外國專利局或在宣告性判決訴訟或反訴中挑戰他人專利權的任何權利。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們從我們的專利或專利申請中獲得的任何權利的範圍或使其無效,允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭,而無需向我們付款,或者使我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。
此外,我們的一些知識產權可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類知識產權中的權益(包括專利或專利申請)的獨家許可,這些共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方,包括我們的競爭對手,而我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。此外,我們或我們的許可人可能需要我們擁有和許可的知識產權(包括專利和專利申請)的任何此類共同所有人的合作,以便對第三方強制執行此類知識產權,而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
如果我們未能履行我們在任何協議中的義務,根據這些協議,我們可能會從第三方獲得知識產權許可,或者我們與許可方的業務關係受到幹擾,我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們目前是,未來也可能是與第三方簽訂許可或合作協議,以推進我們的研究或允許候選產品商業化。我們目前的協議對我們施加了許多義務,我們預計未來的協議可能會對我們施加許多義務,如開發、勤奮、付款、商業化、資金、里程碑、特許權使用費、再許可、保險、專利訴訟、執法和其他義務,並可能要求我們遵守開發時間表,或做出商業上合理的努力來開發和商業化授權的產品,以維護許可。如果我們的許可方認定我們嚴重違反了許可協議,他們可能會尋求終止許可協議,從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。
這些許可的任何終止,或基礎專利未能提供預期的排他性,都可能導致重大權利的喪失,並可能損害我們將候選產品商業化的能力,競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門批准並銷售與我們相同的產品,我們可能被要求停止對某些候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
86
根據許可協議,我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛,包括:
此外,許可協議很複雜,這類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍,或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務,這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。例如,如果出售或以其他方式處置其大部分資產,庫利南佛羅倫薩和庫利南琥珀將各自向許可人支付成功費用。這些費用將減少我們從任何此類資產出售或處置中獲得的淨收益。
此外,如果知識產權糾紛阻礙或削弱我們以可接受的條款維持許可安排的能力,我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化,這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性,我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了我們擁有和許可的專利提供的保護外,我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品識別、發現和開發過程中的任何其他元素,包括我們差異化的中心輻射式業務模式,涉及專利不包括的專有技術、信息或技術。雖然我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何第三方簽訂保密協議,但商業祕密可能很難保護,而且我們對我們的合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。我們不能確定我們已經或將在所有情況下獲得這些協議,我們也不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有信息的每一方簽訂了此類協議。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議,泄露我們的專有信息,包括我們的商業祕密,我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的,結果是不可預測的。此外,如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的,我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外,如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的,我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人。, 利用這些技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發,我們的業務和競爭地位可能會受到損害。
87
第三方對知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的索賠可能代價高昂且耗時,並可能阻礙或推遲我們的產品識別、發現和開發工作。
圍繞精準醫療的知識產權格局是擁擠的,第三方可能會提起法律訴訟,指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權,其結果將是不確定的,並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。我們的商業成功取決於我們或我們第三方的能力,以開發、製造、營銷和銷售我們當前和未來的候選產品,並使用我們的專有技術,而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權。在生物技術和製藥行業,有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟,以及挑戰專利的行政訴訟,包括派生、幹擾、複審、各方間審查和批准美國專利商標局的審查程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們或我們的任何許可人或戰略合作伙伴可能參與、面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方未來的對抗訴訟或訴訟,這些訴訟聲稱我們當前或未來的候選產品和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們不能向您保證,我們已經開發、正在開發或未來可能開發的候選產品和其他技術不會或不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方擁有的現有或未來專利或其他知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中,存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發,我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外,包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此,由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多,第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。
如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權,我們可能面臨許多問題,包括但不限於:
我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用,因為他們擁有更多的資源。此外,任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響,或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大不利影響。
88
我們可以選擇挑戰第三方美國專利中權利要求的專利性,方法是請求美國專利商標局審查專利主張中的單方面重考,各方間審查或撥款後審查程序。這些程序是昂貴的,可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局(“EPO”)或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的,並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果,我們可能會面臨第三方的訴訟,指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。
第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。在美國依法頒發的專利享有有效性推定,只有在證據“清晰和令人信服”的情況下,才能推翻這一推定,這是一種更高的證明標準。可能已授予第三方專利,但我們目前並不知道這些專利對與使用或製造我們的候選產品相關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。此外,由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密,美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈,而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現,因此我們不能確定其他公司沒有提交涵蓋我們的候選產品或技術的專利申請。如果任何此類專利申請作為專利頒發,並且如果此類專利優先於我們的專利申請或我們可能擁有或許可的專利,我們可能被要求獲得第三方擁有的、可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得的權利,或可能僅以非獨家基礎獲得的權利。可能存在當前正在處理的專利申請,這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。我們知道由第三方擁有的專利,但我們認為這些專利與我們的候選產品或其他技術無關,也有可能被我們的候選產品或其他技術侵犯。此外,第三方可能會在未來獲得專利,並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。更有甚者, 我們可能無法識別相關專利,或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利,以涵蓋我們的候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的分子或任何最終產品本身,則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力,除非我們根據適用專利獲得了許可,或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣,如果有管轄權的法院持有任何第三方專利,涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面,包括聯合療法或患者選擇方法,則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力,除非我們獲得了許可證,或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下,這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可,或者根本不能,我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲,這反過來可能會嚴重損害我們的業務。
對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟,這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護,無論其是非曲直,都可能涉及鉅額訴訟費用,並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權、挪用或其他侵權行為索賠成功,我們可能需要支付大量損害賠償金,包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費,從第三方獲得一個或多個許可證,支付版税或重新設計我們的侵權產品,這可能是不可能的,或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證,或者是否會以商業合理的條款提供。此外,即使在沒有訴訟的情況下,我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證,以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項,如果有的話。在這種情況下,我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品,這可能會嚴重損害我們的業務。
我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。
我們已經授權了一個與CLN-049相關的專利系列。我們擁有與CLN-619相關的三個專利系列。我們擁有兩個與CLN-617相關的專利家族。我們擁有與CLN-978相關的三個專利系列。由於其他候選產品可能需要使用第三方持有的專有權,因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。
89
我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作,這些權利可能由其他人持有。同樣,高效生產或交付我們的候選產品也可能需要特定的成分或方法,這些權利可能由第三方擁有。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權,或無法對其進行許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項,如果有的話,這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法,並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法,這可能會導致額外的成本和開發延遲,即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠獲得許可,它也可能是非排他性的,從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下,我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。此外,將與我們的候選產品一起使用的分子可能會受到其他公司的知識產權保護。
此外,我們有時與學術機構合作,根據與這些機構達成的書面協議,加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下,這些機構為我們提供了一個選項,可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何,我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點,該機構可能會將知識產權提供給其他人,可能會阻止我們實施我們的計劃,並允許第三方與我們競爭。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權,我們可能不得不放棄開發此類項目,我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域,可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略,以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢,因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外,將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權,或者根本無法。不能保證我們能夠成功完成此類談判,並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權,我們可能不得不放棄此類計劃的發展,我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到影響。
我們可能會捲入保護或執行我們擁有或授權的知識產權的訴訟,這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們可能擁有的或許可中的任何專利。此外,我們可能擁有的或許可中的任何專利都可能涉及發明權、優先權、有效性或不可執行性糾紛。為了對抗侵權或未經授權的使用,我們可能會被要求提出侵權索賠,這可能是昂貴和耗時的。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外,在侵權訴訟中,法院可以根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節的規定,裁定我們可能擁有或許可的任何專利中的一項或多項無效或不可強制執行,或者另一方使用我們可能獲得專利的技術屬於專利侵權的安全港。還有一種風險是,即使這些專利的有效性得到支持,法院也可能以我們擁有的或授權內的任何專利不涵蓋相關技術或該第三方的活動沒有侵犯我們的專利為理由,拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們擁有或授權的一項或多項專利面臨被宣佈無效、持有不可強制執行或狹義解釋的風險,並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護,無論其是非曲直,都將涉及鉅額訴訟費用,並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功,我們可能需要支付大量損害賠償金,包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品。, 這可能是不可能的,或者需要大量的時間和金錢支出。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損,並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用,因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。
90
由第三方發起或由美國專利商標局提起的授權後程序可能是必要的,以確定關於我們擁有的或許可內的專利或專利申請的發明的有效性或優先權。這些訴訟費用高昂,不利的結果可能導致我們現有專利權的損失,並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證,我們的業務可能會受到損害。除了可能的USPTO審查程序外,我們還可能成為歐洲專利局的專利反對程序或其他外國專利局的類似程序的一方,在這些程序中,我們的外國專利受到挑戰。這些反對或類似訴訟的費用可能是巨大的,並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
訴訟或贈款後訴訟程序可能導致不利於我們利益的決定,即使我們成功,也可能導致鉅額成本,並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用,特別是在法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。
此外,由於知識產權訴訟需要大量的披露,在這類訴訟期間,我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外,可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
我們可能無法檢測到對我們擁有或授權的任何專利的侵權行為。即使我們發現第三方侵權,我們也可能選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們後來以專利侵權為由起訴該第三方,該第三方可能有某些法律辯護可用,否則,除了最初發現侵權行為和提起訴訟之間的延遲外,這些辯護是不可用的。這樣的法律辯護可能會使我們無法針對該第三方強制執行我們可能擁有的或許可內的任何專利。
獲得和維持專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求,如果不符合這些要求,專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發的專利的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在某些情況下,可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效,但在某些情況下,不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效,從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使專利合法化並提交正式文件。在這種情況下,我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或平臺進入市場,這可能會對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。
美國和外國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值,從而削弱我們保護產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣,我們的成功在很大程度上依賴於知識產權,特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性,也涉及法律上的複雜性,因此成本高昂、耗時長,而且具有內在的不確定性。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍,並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外,這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定,管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化,從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的專利的能力。例如,在這種情況下阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics,Inc.美國最高法院裁定,對DNA分子的某些主張不能申請專利。其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。管理其他司法管轄區專利的法律和法規的變化同樣可能對我們獲取和有效執行我們在專利申請中擁有的任何權利或我們可能擁有的或許可中的任何專利的能力產生不利影響。
91
最近或未來的專利改革立法也可能增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們可能擁有或許可的任何專利的執行或保護的不確定性和成本。美國已經頒佈並實施了範圍廣泛的專利改革立法。2011年9月16日,《萊希-史密斯美國發明法》簽署成為法律,其中包括對美國專利法的多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款,重新定義現有技術,可能影響專利訴訟,建立新的授權後審查制度,以及將美國專利制度從“先發明”制度轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下,假設其他可專利性要求得到滿足,第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利,而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。
我們的外國知識產權有限,可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。
我們可能無法在美國以外的國家對我們的候選產品進行通用覆蓋。在世界所有國家/地區對候選產品進行專利申請、起訴和辯護的費用將高得令人望而卻步,而且美國以外的一些國家/地區的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外,一些外國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此,我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明。或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品,並進一步可能向我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。這些產品可能與我們的候選產品競爭,在我們沒有任何已頒發專利或專利申請或其他知識產權的司法管轄區,這些產品可能不能有效或不足以阻止他們競爭。我們的專利組合還處於非常早期的階段。我們將需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度,特別是某些發展中國家的法律制度,不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護,特別是與生物製藥產品有關的專利保護,這可能使我們難以阻止侵犯我們可能擁有的任何專利,或在許可或營銷競爭產品時普遍侵犯我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們在我們的專利和專利申請中可能擁有的任何權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本,並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去,可能會使我們擁有的或授權內的任何專利面臨被無效或狹義解釋的風險,並可能導致我們的專利申請面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此,我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法,根據這些法律,專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外,許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家,專利權人的補救措施可能是有限的,這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫就與我們的業務相關的任何我們擁有的或許可中的專利向第三方授予許可,我們的競爭地位可能會受到損害,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
92
我們可能會受到質疑任何知識產權的發明權或所有權的索賠,包括我們可能擁有的或許可中的任何專利。
我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中的權益的索賠。例如,我們可能會因參與開發我們的候選產品或其他技術的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。我們通常與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定,當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而,這些協議可能不會得到遵守,也可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。此外,在某些情況下,我們可能無法就這種所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭端也可能在其他情況下發生,例如合作和贊助研究。如果我們面臨一場挑戰我們在專利或其他知識產權上或對其權利的糾紛,這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。可能有必要提起訴訟,以抗辯這些和其他挑戰我們擁有或授權的任何專利、商業祕密或其他知識產權的庫存的索賠。如果我們失敗了,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去我們認為是自己的知識產權的寶貴權利,例如對我們的產品候選產品和其他技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對這種説法進行了辯護, 訴訟可能會導致鉅額成本,並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能會受到以下指控的影響:我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方或競爭對手的機密信息或據稱的商業祕密,或者違反了與競爭對手的競業禁止或競標協議。
我們已從第三方收到機密和專有信息。此外,就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣,我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司,包括我們的競爭對手或潛在競爭對手,在某些情況下,直到最近。我們可能會被指控我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方、我們員工的前僱主、我們的顧問或承包商的現任或前任客户或客户的機密信息或商業祕密。此外,我們可能會受到索賠,即我們導致員工違反了他或她的競業禁止或競標協議的條款。可能需要訴訟或仲裁來抗辯這些索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護,與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序以及可能的後果也可能導致鉅額成本,並分散我們管理層和員工的注意力。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱用員工的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力,這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。此外,可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果,如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,, 這可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失,並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用,因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。
93
如果我們沒有為我們當前或未來可能開發的任何候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權,我們的業務可能會受到實質性損害。
根據FDA對我們當前或未來可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節,我們可能擁有或許可的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(“Hatch-Waxman修正案”)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年,作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間,只能延長一項專利,並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是,我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外,專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長,或者任何此類延長的期限比我們要求的短,我們的競爭對手可能會在我們專利申請的任何專利到期後獲得競爭產品的批准,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護,那麼我們可能無法在我們感興趣的商標中建立起知名度,我們的業務可能會受到不利影響。
我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、稀釋、規避或宣佈為通用商標,或被認定為侵犯了其他商標。我們打算同時依靠註冊和普通法保護我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利,或者可能被迫停止使用這些名稱,我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中,我們可能會收到美國專利商標局對我們商標註冊的反對行動。雖然我們將有機會對這些反對意見作出迴應,但我們可能無法克服這些反對意見。此外,在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中,第三方有機會反對未決的商標申請和/或尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟,而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們無法獲得註冊商標或根據我們的商標和商號建立名稱認可,我們可能無法有效競爭,我們的業務可能會受到不利影響。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們目前依賴並預計將繼續依賴將我們的大部分開發職能外包給第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成,我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。
我們利用並依賴獨立的研究人員和合作者,如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴,根據與我們達成的協議進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗,並預計未來將依賴這些各方。
94
我們與CRO、試驗點和CMO談判預算和合同,但我們可能無法以有利的條件這樣做,這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。在我們的臨牀前研究和臨牀試驗過程中,我們嚴重依賴這些第三方,我們只控制他們活動的某些方面。因此,與完全依靠我們自己的員工相比,我們對臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理缺乏直接控制力。然而,我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都按照適用的議定書、法律和法規要求以及科學標準進行,並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守良好的製造、臨牀和實驗室操作規範(“GXP”),這是FDA和類似的外國監管機構對臨牀開發中的候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GXP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GxP法規,在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的,FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證,在檢查後,這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GxP規定。此外, 我們的臨牀試驗必須使用根據GxP規定生產的藥品進行,並需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者,可能會推遲正在進行的或計劃中的臨牀試驗,或要求我們重複臨牀試驗,這將延誤監管批准過程。如果我們或我們承諾的第三方未能遵守監管要求,也可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。此外,如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法,我們的業務可能會受到牽連。
進行我們臨牀試驗的任何第三方不是我們的員工,也不會是我們的員工,並且,除了我們與這些第三方達成的協議提供的補救措施外,我們不能控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和臨牀前候選產品上。這些第三方也可能與其他商業實體有關係,包括我們的競爭對手,他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動,這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成,如果他們需要更換,或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響,我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止,我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此,我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害,我們的成本可能會增加,我們創造收入的能力可能會被推遲。
更換或增加第三方來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗涉及大量成本,需要我們的管理人員投入大量時間和精力。此外,當新的第三方開始工作時,有一個自然的過渡期。因此,會出現延遲,這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。
此外,我們不直接控制生產我們候選產品的製造設施,我們必須依賴CMO根據質量和可靠性標準生產我們的候選產品。我們不擁有任何製造設施或設備,也不僱用任何製造人員。我們不能向您保證我們將能夠以合理的條件獲得合格的合同製造服務。如果與我們簽訂合同的任何CMO未能履行其義務或更改了原材料採購,我們可能會被迫與其他CMO達成協議,而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在這種情況下,隨着我們建立替代供應來源,我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下,製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的,我們可能會遇到困難,或者可能存在合同限制,禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商,或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外,如果我們因任何原因被要求更換CMO,我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證,例如通過製造可比性或銜接研究,任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內推進臨牀試驗或開發候選產品或將我們的產品商業化的能力產生負面影響。更有甚者, 一名CMO可能擁有該CMO獨立擁有的與我們的候選產品製造相關的技術,這可能會增加我們對該CMO的依賴,或者要求我們獲得該CMO的許可,以便讓另一名CMO生產我們的候選產品。此外,製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化,這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性,這可能需要進行額外的臨牀試驗。
95
除了我們現有的合作之外,我們可能會在未來形成或尋求更多的合作或戰略聯盟,或達成更多的許可安排,而我們可能沒有意識到此類合作、聯盟或許可安排的好處。
如上所述,於2022年6月,我們完成了將我們在庫利南珍珠的股權出售給泰豪,我們與泰豪的一家子公司達成了共同開發協議,共同開發並在我們選擇的情況下在美國共同商業化齊帕爾替尼。根據與泰豪共同開發協議的條款,我們各自將為齊帕替尼在美國的未來臨牀開發做出同等貢獻,並將各自獲得未來可能在美國銷售齊帕爾替尼的任何税前利潤的50%。
我們可能會結成或尋求其他戰略聯盟,建立合資企業或合作關係,或與第三方達成額外的許可安排,我們相信這些安排將補充或加強我們關於我們的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用,增加我們的短期和長期支出,發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。
此外,涉及我們的候選產品的協作可能會面臨許多風險,其中可能包括:
因此,如果我們簽訂額外的協作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的候選產品,如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合,我們可能無法實現此類交易的好處,這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定,在戰略交易或許可證之後,我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們的候選產品相關的新合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們的候選產品在某些地區的開發和商業化,這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
96
我們目前依賴並預計未來將依賴於在第三方工廠或第三方中使用製造套件來生產我們的候選產品。如果我們無法使用第三方製造套件,或者第三方製造商無法向我們提供足夠數量的候選產品或無法以可接受的質量或價格提供產品,我們的業務可能會受到損害。
我們目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施,目前必須依賴外部供應商來生產我們的候選產品。我們將需要與這些外部供應商談判和維護供應我們候選產品的合同安排,而我們可能無法以有利的條件做到這一點。我們還沒有使我們的候選產品進行商業規模的生產,而且可能無法對我們的任何候選產品進行這樣的生產。
我們預期對數量有限的第三方製造商的依賴使我們面臨許多風險,包括:
這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗完成或FDA批准我們的任何候選產品,導致更高的成本或對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外,在交付給患者之前,我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當,測試數據不可靠,患者可能會面臨嚴重傷害的風險,FDA可能會對我們公司施加重大限制,直到缺陷得到補救。
嚴重的不遵守也可能導致施加制裁,包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能為我們的候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴,任何這些都可能損害我們的聲譽和業務。
97
藥品,特別是生物製品的生產是複雜的,我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難,我們為臨牀試驗或為患者提供我們當前候選產品或任何未來候選產品的能力,如果獲得批准,可能會被推遲或阻止。
製造藥物,特別是生物製劑,尤其是大量生產,往往很複雜,可能需要使用創新技術來處理活細胞。每批經批准的生物必須經過身份、強度、質量、純度、效力和穩定性的徹底測試。生產生物製品需要專門為此目的而設計和驗證的設施,並需要複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差,包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試,都可能導致批次故障、產品召回或變質。當生產過程發生變化時,我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據,顯示產品在這種變化前後的可比性、強度、質量、純度或效力。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染,這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染,這可能會推遲臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。
此外,臨牀試驗或商業規模的大規模生產還存在相關風險,其中包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、符合良好的生產實踐、批次一致性和原材料的及時可獲得性等。即使我們目前的任何候選產品或任何未來的候選產品獲得了市場批准,也不能保證我們的製造商能夠按照FDA或其他類似的外國監管機構可以接受的規格生產獲得批准的產品,以生產足夠數量的產品,以滿足該產品潛在的商業投放或未來的潛在需求。如果我們的製造商不能生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化,我們的開發和商業化努力將受到損害,這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。
如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料,我們可能要承擔損害賠償責任。
我們的研究和開發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用,包括化學和生物材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束,管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準,但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害,我們可能會承擔責任,或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故,我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款,責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂,當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力,從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。
與管理增長和員工事務相關的風險
新冠肺炎已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響。
新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響,包括持續的勞動力短缺和供應鏈中斷。由於新冠肺炎大流行,我們的臨牀試驗和臨牀前開發活動也出現了延誤,包括我們在正在進行的臨牀試驗中招募和留住患者的能力。未來大流行對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於高度不確定和無法自信預測的事態發展,例如疾病的最終地理傳播、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷,以及美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性。
98
我們高度依賴我們的關鍵人員。如果我們不能成功地留住高素質的人才,我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。
我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭,取決於我們能否留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的高級管理人員,包括科學和醫療人員和其他關鍵員工。雖然我們希望在整合新任命的幹事和管理人員時參與有序的過渡進程,但我們面臨與管理過渡有關的各種風險和不確定因素,包括將管理人員的注意力從業務方面轉移、未能留住其他關鍵人員或失去機構知識。此外,失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務,以及無法找到合適的替代者,都可能導致產品開發的延遲,並損害我們的業務。特別是,由於我們的員工數量較少,與我們同行的損失相比,失去一名員工對我們業務的影響可能更大。
我們在馬薩諸塞州劍橋市的設施中開展業務。馬薩諸塞州地區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈,可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力,甚至根本不能。美國移民和工作授權法律法規的變化,包括那些限制科學和專業人才流動的法律法規,可能會受到政治力量和經濟活動水平的重大影響。如果移民或簽證法律法規的立法或行政變更損害了我們的招聘流程和目標或涉及非美國公民的項目,我們的業務可能會受到實質性的不利影響。
為了鼓勵有價值的員工留在我們公司,除了工資和現金激勵外,我們還提供了隨着時間的推移而授予的股權。隨着時間的推移,股票期權對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響,這些波動超出了我們的控制範圍,而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工,但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議,但這些僱傭協議規定可以隨意僱用,這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作,無論是否通知。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。
我們將需要擴大我們組織的規模,我們在管理這種增長時可能會遇到困難。
截至2022年12月31日,我們有62名全職員工和兩名顧問。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的發展,我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任,包括:
我們未來的財務業績以及我們將任何被批准用於營銷的候選產品商業化的能力在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力,我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來,以便將大量時間用於管理這些增長活動。
如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織,我們可能無法成功地執行進一步開發我們的候選產品並可能將其商業化所需的任務,因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。
99
我們的內部計算機系統,或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問使用的系統,可能會出現故障或遭遇安全漏洞,這可能會導致我們候選產品的開發計劃受到實質性破壞。
儘管實施了安全措施,但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害以及電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止,我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障或安全漏洞,但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷,可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。例如,已完成或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲,並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣,我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗,與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞,或不適當地披露機密或專有信息,我們可能會招致責任,我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊,網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露,損害我們的聲譽,並使我們面臨重大的財務和法律風險。
在我們的日常運營中,我們依賴我們或我們的第三方提供商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲電子信息。在我們的產品發現工作中,我們可能會收集和使用各種個人數據,如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他挪用資產的盜竊或破壞,或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加,而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果,包括但不限於運營中斷,機密商業信息被挪用,包括金融信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。儘管我們投入了資源來保護我們的信息系統,但我們意識到網絡攻擊是一種威脅,不能保證我們的努力會防止信息安全漏洞,這些漏洞會導致我們的業務、法律、財務或聲譽受損,或者會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。任何未能防止或減輕安全漏洞,或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為,都可能導致重大責任,根據國家(例如:,州違規通知法),聯邦(例如:,HIPAA,經HITECH修訂)和國際法(例如:GDPR),並可能對我們的聲譽造成實質性的不利影響,影響我們進行新研究的能力,並可能擾亂我們的業務。
此外,我們所依賴的各種第三方的計算機系統,包括我們的CRO和其他承包商、顧問以及法律和會計公司,可能會因計算機病毒、未經授權的訪問、數據泄露、網絡釣魚攻擊、網絡罪犯、自然災害(包括颶風和地震)、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障而遭受損害。我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施,並識別並糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。如果我們或我們的第三方提供商未能有效地維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性,或未能預見、計劃或管理我們的信息技術系統的重大中斷,我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊,任何此類攻擊都可能導致上述損失以及與醫生、患者和我們的合作伙伴的糾紛,監管制裁或處罰,運營費用、支出或收入損失或其他不利後果的增加,任何此類攻擊都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況、前景和現金流產生實質性的不利影響。此類第三方未能防止或減輕安全漏洞,或不當獲取或披露此類信息,都可能對我們造成類似的不利後果。如果我們無法防止或減輕此類安全或數據隱私泄露的影響,我們可能會面臨訴訟和政府調查,這可能會導致我們的業務潛在中斷。
100
業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況,並增加我們的成本和支出。
我們的業務,以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務,可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響,我們主要是自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況,並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響,我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。
與我們普通股所有權相關的風險
我們的股票價格可能會波動,你可能會損失你的全部或部分投資。
我們普通股的交易價格可能波動很大,可能會受到各種因素的影響而大幅波動,其中一些因素是我們無法控制的,包括交易量有限。除了“風險因素”一節和本10-K表格年度報告其他部分所討論的因素外,這些因素還包括:
101
此外,整個股市,特別是納斯達克全球精選市場和生物製藥公司市場,經歷了極端的價格和成交量波動,這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何,廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去,證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟,可能會導致鉅額費用和分散管理層的注意力和資源,這將損害我們的業務、財務狀況、經營結果和未來前景。
我們預計,由於各種因素,我們的財務狀況和運營結果將繼續在每個季度和每年大幅波動,其中許多因素是我們無法控制的。因此,您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。
我們不打算為我們的普通股支付股息,所以任何回報都將限制在我們股票的價值上。
我們目前預計,我們將保留未來的收益,用於我們業務的發展、運營和擴張,在可預見的未來,我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。此外,我們可能會簽訂協議,禁止我們在未經締約雙方事先書面同意的情況下支付現金股息,或訂立其他條款,禁止或限制我們的普通股可能宣佈或支付的股息數額。因此,對股東的任何回報都將僅限於其股票的升值,而這可能永遠不會發生。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票,並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。
根據截至2022年12月31日已發行的45,796,449股普通股,我們的高管、董事和5%的股東實益擁有我們約63%的有表決權股票。這些股東有能力通過他們的所有權地位來影響我們。因此,這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如,這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約,因為您可能認為作為我們的股東之一,這符合您的最佳利益。
我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司,我們不能確定適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
我們是一家新興的成長型公司,正如2012年4月頒佈的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS Act”)所界定的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司,我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免,包括不被要求遵守2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(修訂後的《薩班斯-奧克斯利法案》)第404節的審計師認證要求,減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務,以及免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求,以及免除股東批准任何先前未獲批准的金降落傘付款的要求。我們將一直是一家新興的成長型公司,直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們首次公開募股(IPO)結束五週年後,(B)我們的年總收入至少為12.35億美元,或(C)我們被視為大型加速申報公司,這要求我們的非關聯公司持有的普通股在最近完成的第二財季的最後一個工作日的市值超過7億美元,以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。
102
根據《就業法案》,新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則,直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇不“選擇退出”遵守新的或修訂的會計準則,因此,我們將在私人公司採用新的或修訂的會計準則時採用新的或修訂的會計準則,並將這樣做,直到我們(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再符合新興成長型公司的資格。
即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司,我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”,這將允許我們繼續利用許多相同的披露要求豁免,包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求,以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。在確定(I)非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的市值超過7億美元(以最近完成的第二財季的最後一個營業日衡量)或(Ii)非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股的市值(以我們最近完成的第二財季的最後一個營業日衡量)不到7億美元但大於2.5億美元,且我們在最近完成的會計年度的年收入超過1億美元后,我們可以利用向較小報告公司提供的大規模披露,直到下一財年。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降,我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場,我們的股價可能會更加波動。
我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。
根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條,如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為5%的股東在三年期間的股權所有權變動超過50%(按價值計算)),該公司利用變動前淨營業虧損(“NOL”)結轉和其他變動前税收屬性抵銷變動後應納税所得額的能力可能是有限的。由於我們最近的私募和過去三年發生的其他交易,我們可能已經經歷了,也可能經歷了一次“所有權變更”。我們還可能在未來經歷所有權的變化,因為我們的股票所有權隨後發生了變化。截至2022年12月31日,我們有美國聯邦和州NOL結轉的分別為4260萬美元和2710萬美元。該公司在2018年前產生了580萬美元的聯邦NOL,這些NOL將於2036年開始到期。州政府的虧損也將於2036年到期。該公司產生了3680萬美元的聯邦NOL,可以無限期結轉。截至2022年12月31日,該公司的聯邦和州研發税收抵免結轉金額分別為90萬美元和30萬美元,每項抵免將分別在2037年和2033年的不同日期開始到期,如果我們經歷“所有權變更”,這一抵免可能會受到限制。根據2017年減税和就業法案(“TCJA”)降低公司税率,可能會導致我們的NOL結轉和其他可供我們使用的遞延納税資產的經濟效益減少。根據TCJA,2017年12月31日之後生成的聯邦NOL將不會過期,但不會被允許帶回。此外,在TCJA下,, 在任何課税年度,我們獲準扣除的2017年後淨額限制為該年度應納税所得額的80%,該年度的應納税所得額是在不考慮淨額扣除本身的情況下確定的。截至2021年12月31日,我們有美國聯邦和州的NOL結轉分別為1.174億美元和1.19億美元,這些結轉將在2036年之前的不同日期開始到期,如果我們經歷“所有權變更”,這一結轉可能會受到限制。
我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更,這可能會限制我們普通股的市場價格,並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。
我們的第二次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括:
103
此外,由於我們是在特拉華州註冊成立的,我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄,該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款和我們第二次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權,或者發起當時的董事會反對的行動,還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權之爭。這些規定還可能阻止代理權競爭,並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。
我們修訂和重述的章程指定特定的法院作為可能由我們的股東發起的某些訴訟的獨家論壇,這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。
根據我們修訂和重述的章程,除非我們以書面形式同意選擇替代法院,否則特拉華州衡平法院將是州法律索賠的唯一和獨家論壇,涉及(1)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟;(2)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工違反對我們或我們股東的受託責任的訴訟;(3)根據特拉華州公司法或我們的公司註冊證書或章程的任何規定提出索賠的任何訴訟;(4)解釋、應用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或章程的有效性的任何訴訟;或(5)任何主張受內部事務原則或特拉華論壇條款管轄的索賠的訴訟。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程將進一步規定,除非我們書面同意選擇替代法院,否則美國特拉華州地區法院將是解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的任何申訴的唯一和獨家論壇,因為公司是在特拉華州註冊成立的。此外,我們修訂和重述的章程將規定,任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體將被視為已通知並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款;但前提是,股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和法規。
我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用。此外,這些論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力,這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起訴訟,即使訴訟如果成功,可能會使我們的股東受益。此外,雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定,根據特拉華州法律,旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的,但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行,我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國特拉華州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果,包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院,這些判決可能或多或少對我們的股東有利。
如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制,我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。
確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序,以便我們能夠及時編制準確的財務報表,這是一項既昂貴又耗時的工作,需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序,並根據公認的會計原則編制財務報表。
104
對我們的內部控制實施任何適當的改變可能會分散我們的官員和員工的注意力,需要花費大量成本來修改我們現有的流程,並需要大量時間才能完成。然而,這些變化可能不能有效地維持我們內部控制的充分性,任何未能保持這種充分性,或因此而無法及時編制準確財務報表的情況,都可能增加我們的運營成本,損害我們的業務。此外,投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表,這可能會損害我們的股價,並使我們更難向新老客户有效地營銷和銷售我們的服務。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告,或發表不準確或不利的研究報告,我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果報道我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級,或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告,我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告,對我們股票的需求可能會減少,這可能會導致我們的股價和交易量下降。
105
項目1B。取消解析D工作人員評論。
沒有。
項目2.新聞歌劇。
我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市,我們在那裏租賃並佔用了一棟多租户建築中約14,000平方英尺的辦公空間。我們目前在劍橋的租約將於2026年7月到期。我們還在馬薩諸塞州劍橋市的一棟多租户建築中租賃了約8,000平方英尺的辦公空間,我們已將該辦公空間的幾乎所有剩餘租期轉租給另一租户。我們相信,我們現有的設施足以滿足我們在可預見的未來的需求。
項目3.法律法律程序。
有時,我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何,由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素,訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
第四項:地雷安全TY披露。
不適用。
106
部分第二部分:
項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要,發行者購買股票證券。
我們的普通股在納斯達克全球精選市場公開交易,代碼為“CGEM”。
股東
截至2022年12月31日,我們的普通股共有17個登記在冊的股東。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量,包括作為實益所有者的股東,但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。
股利政策
我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金股息,我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和未來的任何收益,為我們業務的發展和擴張提供資金。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定,並將取決於許多因素,包括我們的運營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他因素。
股權補償計劃
表格10-K第5項所要求的有關股權補償計劃的信息,通過引用本年度報告表格10-K第三部分第12項的方式併入本報告。
發行人購買股票證券
在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內,吾等並無購買任何註冊股本證券。
我們公開發行普通股所得款項的使用
2021年1月7日,我們的S-1表格註冊表(註冊號:333-251512)被美國證券交易委員會宣佈對我們的首次公開募股生效。在2021年1月12日發行結束時,我們出售了13,685,000股普通股,包括承銷商全面行使他們的選擇權,以每股21.00美元的公開發行價購買最多1,785,000股額外普通股。本次公開發售的淨收益總額約為2.645億美元,包括超額配售以及扣除承銷折扣和發售費用後的淨收益。
截至2022年12月31日,我們尚未使用首次公開募股的任何淨收益。我們已將IPO的淨收益投資於貨幣市場基金和有價證券。根據證券法第424(B)(4)條的規定,我們於2021年1月7日向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中描述了首次公開募股的“收益使用”部分,與註冊證券收益的使用有關的信息包含在本文中。我們的最終招股説明書中所描述的募集資金的計劃用途沒有實質性變化。
項目6.決議草案豎起了。
107
項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。
你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析,以及我們的綜合財務報表和本年度報告中以Form 10-K形式出現的相關附註。本討論以及本年度報告Form 10-K的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述,例如有關我們的計劃、目標、預期、意圖和預測的陳述。我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於在本年度報告10-K表格的“風險因素”部分討論的那些因素。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司,專注於不可知的靶向腫瘤學。我們的戰略是識別高影響的癌症靶點,然後選擇我們認為對這些靶點最優的治療方式。我們從內部和外部尋求創新,專注於擁有新技術平臺或差異化機制的候選產品。在我們將候選產品推進到臨牀開發之前,我們評估其作為單一製劑的抗腫瘤活性的潛力,以及其產生免疫反應或抑制腫瘤過程的能力。使用這一戰略,我們已經建立了廣泛而深入的有針對性的腫瘤學計劃管道,其中包括六個不同的候選產品,其中五個是臨牀階段的,以及多個研究和發現計劃。
齊帕替尼(CLN-081/TAS6417)是我們與泰豪製藥有限公司(“泰豪”)的一家附屬公司共同開發的一種口服小分子不可逆表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑,旨在選擇性地靶向表達EGFR外顯子20插入(“EGFRex20ins”)突變的細胞,相對保留表達野生型EGFR的細胞。美國食品和藥物管理局(FDA)已授予齊帕替尼突破性療法稱號。在2022年第四季度,我們與我們在泰豪的合作伙伴合作,啟動了一項關鍵的2b期研究,研究對象是EGFR外顯子20的非小細胞肺癌(NSCLC)患者,這些患者在之前的系統治療後進展。2022年6月,大鵬以2.75億美元的預付款收購了我們部分擁有的子公司庫利南珍珠公司(“庫利南珍珠”)的股權,該公司為大和提供了日本以外的Zipertinib和大中國的全球權利。作為出售的一部分,我們還有資格獲得與EGFR外顯子20 NSCLC監管里程碑相關的高達1.3億美元的額外資金。在完成出售我們在庫利南珍珠的股權的同時,我們與泰豪的一家關聯公司簽訂了齊帕爾替尼的共同開發和共同商業化協議,根據協議,我們將合作開發齊帕爾替尼,並將保留在美國(“美國”)共同商業化齊帕爾替尼的選擇權。開發成本以及未來可能在美國銷售zipertinib的任何税前利潤將由我們和泰豪平分。
除了齊帕替尼外,我們的產品組合還包括其他四種臨牀階段候選產品和一種正在等待FDA批准其研究新藥申請(IND)的候選產品:
除了上述候選產品外,我們還在積極開發幾個臨牀前腫瘤學項目,這些項目都處於發現階段,包括我們與西奈山伊坎醫學院合作開發新型造血祖細胞激酶1降解物。
108
我們擁有CLN-049、CLN-619、CLN-617和CLN-978的全球開發和商業化權利,我們擁有CLN-418的美國開發和商業化權利。我們擁有知識產權和我們早期項目的全球知識產權獨家選擇權。
自2016年成立以來,我們將所有努力和財務資源集中在籌集資金、組織和配備公司人員、確定、收購或授權和開發產品和技術權利、建立和保護我們的知識產權組合以及開發和推進我們的計劃上。我們沒有任何產品被批准銷售,也沒有從產品銷售中獲得任何收入。
我們主要通過出售股權證券以及向我們的候選產品授權或出售權利來為我們的運營提供資金。截至2022年12月31日,我們從股權融資中獲得的淨收益為5.412億美元,其中包括我們首次公開募股(IPO)的淨收益2.645億美元。吾等已從先前與再鼎醫藥上海有限公司(“再鼎醫藥”)的許可協議(“ZAI許可協議”)獲得1,890,000美元的收入,以及出售吾等於庫利南珍珠的股權所得的現金收益27,500,000美元。
截至2022年12月31日,我們擁有現金、現金等價物和短期投資4.673億美元,長期投資和應收利息8280萬美元。應收利息計入綜合資產負債表中的預付費用和其他流動資產,代表我們有價證券的應計利息和未付利息。除2022年外,我們自成立以來一直出現運營虧損,運營現金流為負。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為4770萬美元。除了出售我們在庫利南珍珠的股權的一次性收益外,我們預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損。我們未來的生存能力取決於我們研究和開發的成功,以及我們獲得額外資本為我們的運營提供資金的能力。我們不能保證我們目前的運營計劃將會實現,也不能保證我們將以我們可以接受的條件提供額外的資金,或者根本不能。
我們受到生物技術行業早期公司常見的風險和不確定因素的影響,包括但不限於新技術創新、對專有技術的保護、對關鍵人員的依賴、對政府法規的遵守以及獲得額外資本以資助運營的能力。我們的治療計劃將需要大量額外的研究和開發努力,包括臨牀前和臨牀測試以及商業化之前的監管批准。這些努力需要額外的資本、足夠的人員和廣泛的合規報告能力。我們不能保證我們的研究和開發將成功完成,我們的知識產權將獲得足夠的保護,所開發的任何產品將獲得必要的政府監管批准,或任何經批准的產品將具有商業可行性。
新冠肺炎大流行的影響
新冠肺炎大流行的持續時間和範圍仍不確定。在世界許多地區,不同毒株的毒力和傳播仍然很高。新冠肺炎對我們的運營和財務業績的影響程度和持續時間目前尚不清楚,將取決於未來的發展,這些發展是不確定和不可預測的。我們實施了遠程工作和其他保護措施,但到目前為止,我們的運營尚未經歷重大中斷或延遲,因為這與我們候選產品的臨牀開發或藥物生產有關。然而,新冠肺炎有時會影響我們參加臨牀試驗的速度和臨牀前研究的進行。未來,與新冠肺炎相關的限制可能會對我們的運營產生不利影響。此類事件可能導致一段時間的業務、供應和藥品製造中斷,以及業務減少,其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。
到目前為止,新冠肺炎還沒有對我們產生財務影響。新冠肺炎的蔓延已經在全球範圍內造成了廣泛的影響,可能會對我們的經濟產生實質性的影響。如果近期出現的市場混亂和波動水平持續或惡化,可能會對我們獲得資本的能力產生不利影響,這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外,新冠肺炎傳播引發的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務造成實質性影響。
列報和合並的基礎
自成立以來,我們已創建了全資子公司或對某些受控實體進行了投資。歸屬於非控股權益的損失在我們的綜合經營報表和全面收益(虧損)中單獨報告。
當我們還是一傢俬人公司時,當我們許可或獲得我們的幾種候選藥物的全球獨家知識產權時,我們建立了開發子公司,包括CLN-049的庫利南佛羅倫薩公司(“庫利南佛羅倫薩”),CLN-619的庫利南MICA公司(“庫利南MICA”),以及CLN-617的庫利南琥珀公司(“庫利南琥珀”)。我們在我們以前的開發子公司庫利南珍珠的股權,該子公司擁有全球權利
109
對日本以外的齊帕替尼和大中華區中國,於2022年第二季度剝離。作為一家上市公司,我們不打算在未來創建新的開發子公司。
以下部分持股子公司合併到我們2022年和2021年的財務報表中:
合併實體 |
|
當前關係 |
|
日期控件 |
|
截至的所有權 |
庫利南珍珠公司 |
|
剝離 |
|
2018年11月 |
|
— |
庫利南琥珀公司 |
|
部分持股子公司 |
|
2019年12月 |
|
94% |
庫利南佛羅倫薩公司 |
|
部分持股子公司 |
|
2019年12月 |
|
96% |
庫利南雲母公司 |
|
部分持股子公司 |
|
May 2020 |
|
95% |
庫利南明珠
2022年6月,我們將部分持股的子公司庫利南珍珠的股權出售給了泰豪。有關交易的其他詳情,請參閲本年度報告中的綜合財務報表附註3(Form 10-K)。
庫利南琥珀
Cullinan Amber是我們的部分股權運營子公司,與麻省理工學院(MIT)簽訂了一項許可協議,提供與Karl Dane Wittrup博士的實驗室發明的用於輸送免疫刺激藥物(如保留在腫瘤微環境中的細胞因子)的新型多功能構建物相關的專利的全球獨家權利(“MIT許可協議”)。
2021年6月,我們從庫利南琥珀購買了300萬股A系列優先股,根據麻省理工學院許可協議,麻省理工學院從庫利南琥珀獲得了20萬股普通股。
2022年6月,我們從庫利南琥珀購買了600萬股A系列優先股,根據麻省理工學院許可協議,麻省理工學院從庫利南琥珀獲得了30萬股普通股。
2022年11月,我們從庫利南琥珀購買了1,000萬股A系列優先股,根據麻省理工學院許可協議,麻省理工學院從庫利南琥珀獲得了50萬股普通股,而Wittrup博士根據股權補償協議從庫利南琥珀獲得了20萬股普通股。
截至2022年12月31日,我們持有普通股和A系列優先股,佔庫利南琥珀已發行股本的94%。截至2022年12月31日,非控股權益合計持有普通股,佔庫利南琥珀已發行股本的6%。
佛羅倫薩庫利南
根據與德意志銀行(DKFZ)、德國圖賓根大學醫學院的埃伯哈德·卡爾斯大學(Eberhard Karls University of Tübingen)和德國圖賓根大學(UFE)的獨家許可協議,庫利南佛羅倫薩是我們的部分股權運營子公司,擁有CLN-049的獨家全球權利,CLN-049是我們針對Flt3和CD3的雙特異性抗體。
2021年7月,我們從庫利南佛羅倫薩購買了750萬股B系列優先股。
2022年7月,我們從庫利南佛羅倫薩購買了375萬股B系列優先股。
截至2022年12月31日,我們持有普通股、A系列優先股和B系列優先股,佔庫利南佛羅倫薩已發行股本的96%。截至2022年12月31日,非控股權益合計持有普通股,佔庫利南佛羅倫薩流通股的4%。
110
庫利南雲母
庫利南MICA,前身為PDI治療公司,是我們部分擁有的運營子公司,擁有與CLN-619相關的知識產權,CLN-619是我們針對MICA/B的人源化IgG1單抗。
2021年6月,我們從庫利南MICA購買了540萬股A系列優先股,其他某些現有投資者以90萬美元從庫利南MICA購買了70萬股A系列優先股。
2022年3月,我們從庫利南MICA購買了670萬股A系列優先股,其他某些現有投資者以120萬美元從庫利南MICA購買了90萬股A系列優先股。
2022年10月,我們從庫利南MICA購買了A系列優先股的可轉換票據,其他某些現有投資者以20萬美元從庫利南MICA購買了A系列高級優先股的可轉換票據。
2022年10月,我們以3,070萬美元從庫利南·米卡的兩名股東手中購買了150萬股庫利南·米卡A系列優先股、200萬股庫利南·米卡A系列初級優先股和1,150萬股庫利南·米卡A系列A-2初級優先股。
2022年11月,我們以260萬美元從庫利南米卡的其他五個股東手中購買了40萬股庫利南米卡普通股和90萬股庫利南米卡普通股期權。我們還行使了從庫利南米卡購買90萬股普通股的選擇權。
截至2022年12月31日,我們持有庫利南米卡95%的完全稀釋後流通股,包括96%的其A系列優先股。截至2022年12月31日,非控股權益合計擁有庫利南MICA全部稀釋後流通股的5%,包括其A系列優先股的4%。
我們運營結果的組成部分
許可證收入
我們自成立以來沒有從產品銷售中獲得任何收入,也不希望在不久的將來從產品銷售中獲得任何收入,如果有的話。2021年,我們確認了1890萬美元的收入,與ZAI許可協議賺取的預付費用有關。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括與我們全資和聯合開發的候選產品和計劃的研究和開發相關的成本。這些費用包括:
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括行政管理、財務、公司和業務發展以及其他行政職能人員的薪酬費用。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用;會計、審計、税務和行政諮詢服務的專業費用;保險費;行政差旅費用;營銷費用和其他運營成本。
我們的一般和行政費用將繼續增加,因為我們繼續增加我們的員工人數,以支持我們的候選產品和計劃的開發以及我們持續的研究活動。
111
庫利南珍珠的銷售收益
出售庫利南珍珠的收益是指所收到的對價超過出售的非金融資產的賬面價值。有關交易的其他詳情,請參閲本年度報告中的綜合財務報表附註3(Form 10-K)。
其他收入
其他收入主要包括從現金、現金等價物、短期投資和長期投資中賺取的利息收入。
所得税
所得税主要由聯邦所得税和州所得税組成。
經營成果
2022年和2021年的對比
下表列出了我們2022年和2021年的業務成果:
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
(單位:千) |
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
許可證收入 |
|
$ |
— |
|
|
$ |
18,943 |
|
運營費用: |
|
|
|
|
|
|
||
研發 |
|
|
91,948 |
|
|
|
57,751 |
|
一般和行政 |
|
|
40,189 |
|
|
|
29,146 |
|
總運營費用 |
|
|
132,137 |
|
|
|
86,897 |
|
庫利南珍珠的銷售收益 |
|
|
276,785 |
|
|
|
— |
|
營業收入(虧損) |
|
|
144,648 |
|
|
|
(67,954 |
) |
其他收入(支出): |
|
|
|
|
|
|
||
利息收入 |
|
|
6,611 |
|
|
|
477 |
|
其他收入(費用),淨額 |
|
|
57 |
|
|
|
(8 |
) |
所得税前淨收益(虧損) |
|
|
151,316 |
|
|
|
(67,485 |
) |
所得税費用 |
|
|
42,121 |
|
|
|
— |
|
淨收益(虧損) |
|
|
109,195 |
|
|
|
(67,485 |
) |
非控股權益應佔淨虧損 |
|
|
(2,019 |
) |
|
|
(1,915 |
) |
庫利南公司普通股股東應佔淨收益(虧損) |
|
$ |
111,214 |
|
|
$ |
(65,570 |
) |
許可證收入
2021年,我們確認了與從ZAI許可協議賺取的預付費用相關的1890萬美元收入。
研究和開發費用
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
(單位:千) |
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
齊帕替尼 |
|
$ |
16,889 |
|
|
$ |
22,723 |
|
CLN-049 |
|
|
6,605 |
|
|
|
6,442 |
|
CLN-619 |
|
|
16,815 |
|
|
|
8,797 |
|
CLN-978 |
|
|
10,822 |
|
|
|
2,805 |
|
CLN-617 |
|
|
12,110 |
|
|
|
2,231 |
|
早期研究 |
|
|
6,894 |
|
|
|
2,073 |
|
其他人員和未分配 |
|
|
10,795 |
|
|
|
3,802 |
|
基於股權的薪酬 |
|
|
11,018 |
|
|
|
8,878 |
|
研發費用總額 |
|
$ |
91,948 |
|
|
$ |
57,751 |
|
在2022年第二季度出售我們在庫利南珍珠的股權後,開發成本和未來在美國銷售zipertinib的任何潛在税前利潤都由我們和泰豪平分。與2021年相比,2022年齊帕替尼的研發費用減少了580萬美元,這主要是由於2021年沒有在2022年發生的一次性再許可費(300萬美元),化學、製造和控制(CMC)成本的下降(270萬美元),以及我們與大鵬的共同開發協議帶來的好處(90萬美元),但被臨牀前成本的增加(70萬美元)部分抵消。
112
與2021年相比,2022年CLN-619的研發費用增加了800萬美元,這主要是由於我們進一步參加了我們正在進行的第一階段劑量遞增研究後CRO成本增加(520萬美元),以及為獲得足夠的CLN-619供應以支持當前和未來的臨牀試驗活動而增加的CMC成本(260萬美元)。
與2021年相比,2022年CLN-978的研發費用增加了800萬美元,這主要是因為CMC為獲得足夠的CLN-978供應以支持未來的臨牀試驗活動而支付的成本增加(350萬美元),支持IND使能活動的臨牀前活動增加(330萬美元),以及由於合同研究組織實現某些監管里程碑而產生的一次性付款(80萬美元)。
與2021年相比,2022年CLN-617的研究和開發費用增加了990萬美元,這主要是因為CMC獲得足夠的CLN-617供應以支持當前和未來的臨牀試驗活動的成本增加(550萬美元),支持IND使能活動的臨牀前活動增加(320萬美元),以及支持這些增加的活動的與人員相關的成本增加(100萬美元)。
與2021年相比,2022年研發費用增加了1,400萬美元,這主要是由於早期研究活動的增加(480萬美元),增加了員工人數並擴大了運營以支持我們的研發活動(700萬美元),以及由於我們增加了員工人數而提高了基於股權的薪酬(210萬美元)。
一般和行政費用
與2021年相比,2022年的一般和行政費用增加了1,100萬美元,這主要是由於與員工人數增加相關的人員成本增加(350萬美元),支持我們擴大業務的專業服務費增加(300萬美元),與庫利南珍珠銷售相關的非經常性成本(200萬美元),由於我們增加員工而增加的基於股權的薪酬支出(150萬美元),以及設施成本(80萬美元)。
庫利南珍珠的銷售收益
出售庫利南珍珠的2.768億美元收益是所收到的對價超過出售的非金融資產賬面價值的部分。有關交易的其他詳情,請參閲本年度報告中的綜合財務報表附註3(Form 10-K)。
其他收入
與2021年相比,2022年其他收入增加了620萬美元,主要是因為利息收入增加。
所得税費用
2022年的所得税支出為4210萬美元。2022年確認的所得税支出淨額代表庫利南珍珠銷售收益的税收,包括本年度的利用和某些歷史税收屬性。
我們在2021年沒有記錄所得税撥備。
非控股權益應佔淨虧損
2022年和2021年,可歸因於非控股權益的淨虧損分別為200萬美元和190萬美元。非控股權益應佔淨虧損是在計入部分擁有的附屬公司與第三方之間的任何資本交易後,於綜合資產負債表中的非控股權益於每個報告期期初與期末的差額釐定。有關部分擁有的附屬公司與第三方之間的資本交易的額外詳情,請參閲本年度報告(Form 10-K)內的綜合財務報表附註8。
流動性與資本資源
概述
除了2022年出售庫利南珍珠股權的一次性收益以及自公司成立以來的運營現金流為負外,我們已發生重大運營虧損,預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損。我們還沒有將任何產品商業化,我們預計在幾年內不會從產品銷售中獲得收入,如果有的話。到目前為止,我們的運營資金主要來自出售股權證券以及向我們的候選產品發放許可證或出售權利的收益。截至2022年12月31日,我們擁有現金、現金等價物和短期投資4.673億美元,長期投資和應收利息8280萬美元。
113
根據我們目前的運營計劃和假設,我們預計我們目前的現金、現金等價物、短期投資和長期投資將足以為2026年的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計,我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。我們不能保證我們將能夠以合理的條件籌集額外的資本,或者根本不能。
2022年6月,我們將部分持股的子公司庫利南珍珠的股權出售給泰豪,預付款為2.75億美元。
2022年10月和11月,我們以3330萬美元從庫利南MICA的其他股東手中收購了庫利南MICA的股權,使我們對庫利南MICA的持股比例增加到95%。
2023年2月,我們與Harbour BioMed US Inc.(“Harbour”)簽訂了許可和合作協議(“Harbour許可協議”),根據該協議,Harbour授予我們在美國開發、製造和商業化CLN-418的獨家許可。根據Harbour許可協議的條款,我們在簽署時向Harbour支付了2500萬美元的預付許可費。
現金流
2022年和2021年的對比
下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途:
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
(單位:千) |
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
用於經營活動的現金淨額 |
|
$ |
(126,664 |
) |
|
$ |
(43,433 |
) |
投資活動提供(用於)的現金淨額 |
|
|
248,975 |
|
|
|
(333,775 |
) |
融資活動提供(用於)的現金淨額 |
|
|
(25,933 |
) |
|
|
268,784 |
|
現金及現金等價物淨增(減) |
|
$ |
96,378 |
|
|
$ |
(108,424 |
) |
經營活動現金流
在2022年,我們將1.267億美元的現金用於經營活動,主要包括1.321億美元的運營費用和3780萬美元的庫利南珍珠銷售收益的估計税負付款,部分被2980萬美元的非現金費用和我們運營資產和負債淨變化帶來的112萬美元的收益所抵消。非現金費用主要包括基於股權的薪酬支出以及我們有價證券的攤銷和增值。
於2021年,我們使用4,340萬美元現金進行經營活動,主要包括8,690萬美元的營運開支及我們的營運資產及負債淨變動350萬美元,但由2,760萬美元的非現金費用及根據我們與再鼎醫藥的許可協議收到的1,890萬美元預付款部分抵銷。非現金費用主要包括基於股權的薪酬支出以及我們有價證券的攤銷和增值。
投資活動產生的現金流
在2022年,我們的投資活動提供了2.49億美元的現金,其中主要包括出售和到期有價證券的3.529億美元的收益,以及出售庫利南珍珠股權的2.75億美元的收益,但部分抵消了用於購買有價證券的3.779億美元和用於購買物業和設備的110萬美元,以改善我們租賃的辦公空間並提供傢俱。
2021年,我們的投資活動使用了3.338億美元的現金,其中主要包括用於購買有價證券的5.258億美元,部分被有價證券的銷售和到期日收益1.92億美元所抵消。
融資活動產生的現金流
2022年,我們的融資活動使用了2,590萬美元的現金,其中主要包括收購由非控股權益持有的Cullinan MICA股份所支付的3,330萬美元,部分被行使股票期權的收益600萬美元和發行非控股權益的收益120萬美元所抵消。
在2021年,我們的融資活動提供了2.688億美元的現金,其中主要包括我們首次公開募股的淨收益2.673億美元和行使股票期權的收益330萬美元,但部分被270萬美元的遞延發行成本的支付所抵消。
未來的資金需求
我們預計,與我們正在進行的活動相關的費用將繼續增加,特別是隨着我們推進候選產品的臨牀前活動、製造和臨牀試驗。此外,我們已經並將繼續招致
114
與上市公司運營相關的額外成本,包括重大的法律、會計、投資者關係和其他我們作為私人公司沒有產生的費用。我們的支出也將增加,因為我們:
根據我們目前的運營計劃和假設,我們預計我們目前的現金、現金等價物以及短期和長期投資將足以為2026年前的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計,我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。隨着我們開發計劃和監管審查過程的進展,我們預計將產生與產品製造、商業化前活動和商業化相關的鉅額商業化費用。我們還可能需要額外的資金來尋求許可證內或收購其他項目,以進一步擴大我們的渠道。
由於與我們的候選產品和計劃的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性,我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素,並可能因此而大幅增加,這些因素包括:
115
在我們能夠產生足以實現盈利的產品收入之前,我們預計將通過股權發行、債務融資、政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排來滿足我們的現金需求。在一定程度上,我們通過出售股權來籌集額外資本,目前的所有權權益將被稀釋。如果我們通過政府或第三方資金、合作協議、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排籌集額外資金,我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可。債務融資如果可行,可能涉及一些協議,其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約,如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們無法在需要時籌集更多資金,我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力,或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的產品或候選產品的權利。
合同義務和其他承諾
根據各種許可和協作協議,我們有一定的付款義務。根據這些協議,我們必須在成功完成和實現某些知識產權、臨牀、監管和銷售里程碑時支付里程碑式的付款。許可和合作協議下的付款義務取決於未來的事件,例如我們是否實現了特定的開發、臨牀、監管和商業里程碑,我們將被要求就根據這些協議開發的產品的銷售支付里程碑和特許權使用費。由於這些未來里程碑付款的實現和時間不可能或不可估量,截至2022年12月31日和2021年12月31日,這些金額尚未包括在我們的綜合資產負債表中。
截至2022年12月31日,未來最低租賃付款總額為600萬美元,其中190萬美元應在12個月內支付。關於我們的租賃義務和預期未來付款的時間,請參閲本年度報告Form 10-K中包含的綜合財務報表的附註13。
此外,我們在正常業務過程中與CRO簽訂臨牀試驗協議,並與其他供應商簽訂臨牀前研究、製造服務和用於運營目的的其他服務和產品的協議,這些協議通常可在書面通知下取消。
關鍵會計政策和估算
我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“GAAP”)編制的。在編制我們的合併財務報表和相關披露時,我們需要做出影響綜合財務報表中資產、負債、成本和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計,這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎,而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下,我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格所載的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述,但我們相信以下會計政策對編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。
收入確認
當客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時,我們確認收入。確認的收入數額反映了我們預期有權換取這些商品和服務的對價。為了實現這一核心原則,我們採用了以下五個步驟:1)確定客户合同;2)確定合同的履約義務;3)確定交易價格;4)將交易價格分配給履約義務;以及5)在履行履約義務時確認收入。
交易價格是根據我們有權獲得的對價來確定的。交易價格可以包括固定金額、可變金額或兩者兼有。我們根據相關履約義務的估計獨立銷售價格來分配交易價格。我們利用關鍵假設來確定獨立銷售價格,這可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價以及完成各自履約義務的估計成本。我們還利用判斷來評估可變對價是否受到限制,或者是否可以專門分配給安排中的一項或多項履約義務。
116
當履行責任已履行時,收入按按相對獨立銷售價格基準分配給該履行責任的交易價格確認,這不包括受約束的可變對價估計。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務,我們利用判斷來評估合併的履約義務是否隨着時間或在某個時間點得到履行,以及分配給履行義務的交易價格部分的確認模式。於2021年第一季度履行對再鼎醫藥的履行義務後,我們從與再鼎醫藥的許可協議中確認了1,890萬美元的收入。確認的金額是預付費用減去外國預扣税款,因為這些金額預計不會收回。
研究與開發合同成本和應計項目
研究和開發成本在發生時計入費用。我們記錄第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債,其中包括進行臨牀前研究、臨牀試驗和合同製造活動。我們根據提供但尚未開具發票的估計服務金額來記錄研發活動的估計成本,並將這些成本計入我們合併資產負債表中的應計研發負債中,並將這些成本計入我們的綜合經營報表和全面收益(虧損)中的研發費用中。這些成本是我們研發費用的重要組成部分。
我們根據與內部人員和外部服務提供商就服務的進度或完成階段進行討論而完成的工作量估計等因素,以及根據與我們的第三方服務提供商就此類服務達成的協議等因素,應計這些費用。我們在確定每個報告期的應計研究和開發負債餘額時作出重大判斷和估計。隨着實際成本的瞭解,我們調整了應計估計數。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異,但所提供服務的狀態和時間、參加臨牀試驗的患者數量和患者參保率可能與我們的估計不同,並可能導致我們報告的任何特定時期的金額過高或過低。我們的應計費用在一定程度上取決於從臨牀研究組織和其他第三方服務提供商收到的及時和準確的報告。我們將對服務提供商的預付款記錄為預付資產,在履行合同服務時計入費用。
基於股權的薪酬費用
我們使用蒙特卡羅模擬模型來衡量授予日基於市場的RSU的公允價值。我們使用Black-Scholes期權定價模型來估計股票期權的公允價值。蒙特卡洛模擬模型和Black-Scholes期權定價模型都需要輸入客觀和主觀假設。所使用的某些假設,包括首次公開募股前我們普通股的公允價值和股價波動,代表管理層的估計,涉及內在不確定性以及管理層對可比公司的判斷和選擇的應用。我們沒有足夠的普通股歷史或隱含波動率數據來估計與我們股票期權獎勵的預期期限相稱的一段時間內的預期波動率。在此類報告期內,我們根據選定的同類上市公司的普通股估計預期波動率,這些公司擁有足夠的歷史波動率數據。因此,如果因素髮生變化,管理層使用不同的假設,基於股權的薪酬支出對於未來的獎勵可能會有實質性的不同。
所得税
所得税按資產負債法核算。遞延税項資產及負債因現有資產及負債的賬面值及其各自的課税基礎與營業虧損及税項抵免結轉之間的差額而產生的未來税項影響予以確認。當遞延税項資產無法變現的可能性不大時,就需要減少遞延税項資產的賬面價值。當判斷髮生變化時,需要判斷某些所得税狀況是否更有可能持續,並可能在不同時期發生變化。我們記錄了2022年的所得税支出,這是由於庫利南珍珠銷售收益的預期税項,但因釋放了本年度預期使用的估值準備和某些歷史税項屬性而部分抵消了銷售收益。由於我們在本財年之前沒有盈利歷史,管理層決定需要全額估值準備金來抵消截至2022年12月31日的遞延税項淨資產。
新興成長型公司和較小的報告狀態
2012年4月,《就業法案》頒佈。JOBS法案第107條規定,“新興成長型公司”或EGC可以利用證券法第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期,以遵守新的或修訂的會計準則。因此,企業會計準則委員會可以推遲採用某些會計準則,直到這些準則適用於私營公司。在我們仍是一家新興成長型公司期間,我們已選擇將延長的過渡期用於新的或修訂的會計準則;然而,我們可能會提前採用某些新的或修訂的會計準則。
117
我們將一直是一家新興的成長型公司,直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們首次公開募股(IPO)結束五週年之後,(B)我們的年總收入至少為12.35億美元,或(C)我們被視為大型加速申報公司,這要求我們非關聯公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超過7億美元,以及(2)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券。
我們也是一家“較小的報告公司”,即非關聯公司持有的我們股票的市值不到7億美元,在最近結束的財年中,我們的年收入不到1億美元,或者非關聯公司持有的我們股票的市值不到2.5億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元,或(Ii)在最近結束的財年中,我們的年收入低於1億美元,並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元,我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們當時是一家較小的報告公司,我們不再是一家新興的成長型公司,我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説,作為一家較小的報告公司,我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表,與新興成長型公司類似,較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。
近期發佈和採納的會計公告
對最近發佈的可能影響我們財務狀況和經營結果的會計聲明的描述,在本年度報告Form 10-K中包括的綜合財務報表的附註2中披露。
118
第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。
我們是S-K法規第10項所界定的較小的報告公司,不需要提供這一項所要求的其他信息。
項目8.財務報表S和補充數據。
根據本項目8要求提交的財務報表附在本年度報告的表格10-K之後。這些財務報表的索引載於本年度報告表格10-K的第15項“物證和財務報表附表”。
項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。
在本項目下要求報告的財務披露的任何會計原則或做法問題上,沒有更換會計師,也沒有與會計師有任何分歧。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
本公司已根據1934年《證券交易法》(修訂後的《交易法》)第13a-15(E)和15d-15(E)條規定的規則建立了披露控制程序和程序,旨在確保本公司根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告,並被積累並傳達給管理層,包括首席執行官(首席執行官)和首席財務官(首席財務官),以便及時做出關於所需披露的決定。此外,披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實,即存在資源限制,要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。
截至2022年12月31日,我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下,評估了我們的披露控制和程序(如《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。管理層認識到,任何控制和程序,無論設計和操作多麼良好,都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證,並且管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時運用其判斷。我們的披露控制和程序旨在為實現其目標提供合理的保證。基於這一評估,我們的首席執行官和首席財務官得出結論,截至2022年12月31日,我們的披露控制和程序(如《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的)在合理保證水平下有效。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對我們財務報告的充分內部控制。對財務報告的內部控制在《交易法》下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義為由我們的首席執行官和我們的首席財務官設計或監督,並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序,以提供關於我們財務報告的可靠性和根據GAAP為外部目的編制我們的財務報表的合理保證,幷包括以下政策和程序:
由於其固有的侷限性,財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外,對未來期間的有效性進行任何評估的預測都有這樣的風險,即由於條件的變化,控制可能會變得不充分,或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中提供的框架,評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。根據這項評估,我們的管理層得出結論,我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。
119
作為JOBS法案中定義的新興成長型公司,我們的獨立註冊會計師事務所不需要出具財務報告內部控制的認證報告。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的財政季度內,我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)或15(D)-15(F)條的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
項目9B。其他信息。
沒有。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
沒有。
120
第三部分
項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。
關於我們的執行官員的信息
下表列出了我們每一位高管的姓名、截至2023年2月15日的年齡和職位。
名字 |
|
庫利南腫瘤科的職位 |
|
警員自 |
|
年齡 |
納迪姆·艾哈邁德 |
|
董事首席執行官總裁 |
|
2021 |
|
55 |
帕特里克·鮑爾,博士。 |
|
首席科學官 |
|
2016 |
|
65 |
傑弗裏·瓊斯醫學博士 |
|
首席醫療官 |
|
2022 |
|
52 |
詹妮弗·邁克爾森博士。 |
|
首席發展官 |
|
2018 |
|
56 |
科琳·薩維爾,博士。 |
|
首席商務官 |
|
2017 |
|
63 |
Jacquelyn Sumer,Esq. |
|
首席法律官、首席合規官兼祕書 |
|
2022 |
|
45 |
傑弗裏·特里格里奧 |
|
首席財務官兼財務主管 |
|
2020 |
|
39 |
納迪姆·艾哈邁德自2021年10月以來,艾哈邁德先生一直擔任我們的總裁和首席執行官兼董事會成員。在加入本公司之前,Ahmed先生於2019年11月至2021年1月在百時美施貴寶(“百時美施貴寶”)擔任血液科主任總裁。在此之前,他從2010年3月至2019年11月在Celgene Corporation(“Celgene”)擔任越來越多的職責,最近的職務是全球血液與腫瘤學總裁。在Celgene任職之前,Ahmed先生從1998年6月到2010年3月在葛蘭素史克(“葛蘭素史克”)擔任越來越多的職責,最近擔任的職務是董事血液腫瘤學特許經營部高級營銷經理。艾哈邁德先生擁有拉夫堡大學的理學碩士學位和倫敦大學學院的理學學士學位。我們相信,艾哈邁德先生有資格擔任我們的董事會成員,因為他在生物製藥行業擁有豐富的領導經驗。
帕特里克·鮑爾,博士。Baeuerle博士是該公司的聯合創始人,自2022年4月以來一直擔任我們的首席科學官。此前,他在2016年9月至2022年4月期間擔任公司生物製品代理首席科學官。Baeuerle博士目前還擔任醫療保健投資公司MPM Capital的執行合夥人、Cross弓治療公司的代理首席科學官和Aktis Oncology,Inc.的科學顧問。在加入該公司之前,Baeuerle博士在2012年3月至2015年3月期間擔任安進慕尼黑有限公司研究副總裁兼總經理總裁。在此之前,他於1998年10月至2012年3月擔任Micromet,Inc.的首席科學官,並在被安進收購的上市生物技術公司Tularik Inc.領導小分子藥物發現。Baeuerle博士於1994年至1996年擔任弗萊堡大學醫學院教授兼生物化學主席,在那裏他對轉錄因子NF-kappaB進行了開創性的研究。他與他人共同創立了MPM的腫瘤學公司Harpoon Treateutics,Inc.、TCR2 Treateutics,Inc.(“TCR2”)、iOmx Treateutics AG(“iOmx”)、Maverick Treateutics,Inc.和Werewolf Treateutics,Inc.,目前在TCR2和iOmx的董事會任職。Baeuerle博士擁有理學學士學位。他在慕尼黑大學獲得生物學博士和博士學位,並在麻省理工學院懷特黑德研究所與巴爾的摩的David博士一起進行博士後研究。
傑弗裏·瓊斯醫學博士瓊斯博士自2022年2月以來一直擔任我們的首席醫療官。在加入本公司之前,Jones博士曾於2020年4月至2022年2月在拜耳醫療服務公司擔任全球藥物開發、淋巴瘤和骨髓疾病部副主任總裁,並於2017年8月至2020年4月在拜耳醫療服務公司擔任全球臨牀研究與開發部醫學董事主管。在此之前,瓊斯博士曾擔任俄亥俄州立大學醫學院臨牀內科副教授。在此之前,瓊斯博士於2006年至2014年在俄亥俄州立大學擔任臨牀講師。瓊斯博士在密歇根州安娜堡的密歇根大學醫學院獲得醫學博士學位,並在蒙特利爾的麥吉爾大學醫學院完成內科住院醫師資格,並在德克薩斯州休斯敦的MD Anderson癌症中心完成血液學和腫瘤學研究員學位。瓊斯博士還擁有俄亥俄州立大學費舍爾商學院的工商管理碩士學位和德克薩斯大學公共衞生學院的公共衞生碩士學位。
詹妮弗·邁克爾森博士。邁克爾森博士自2022年2月以來一直擔任我們的首席開發官。此前,她於2020年1月至2022年2月擔任公司生物製品首席開發官,並於2018年1月至2019年12月擔任公司臨牀前研究和早期開發副總裁。在加入公司之前,邁克爾森博士在2017年7月至2017年12月期間擔任生物科技公司Celsius Treateutics,Inc.的生物製品部門負責人。在此之前,她從2012年9月到2017年7月在喬斯治療公司擔任越來越多的責任職位,最近擔任董事高級和執行項目負責人,之前擔任腫瘤免疫學董事和顧問。在此之前,在Biogen IDEC Inc.任職的10年間,Michaelson博士曾擔任腫瘤學和免疫學治療領域的幾個單抗和雙特異性抗體項目的項目負責人。邁克爾森博士擁有普林斯頓大學生物學學士學位和阿爾伯特·愛因斯坦醫學院細胞生物學博士學位,並在哈佛醫學院遺傳學系菲利普·萊德的實驗室完成了博士後研究。
121
科琳·薩維爾,博士。薩維爾博士自2017年2月以來一直擔任我們的首席商務官。在加入公司之前,Savill博士在諾華製藥公司(“Novartis”)擔任越來越多的職責,包括於2013年6月至2017年2月擔任全球業務開發及許可部主管,於2010年9月至2013年6月擔任定價及市場準入全球主管,於2005年1月至2010年8月擔任全球搜索及評估部主管、業務發展及許可部主管,並於2002年8月至2005年1月擔任移植及免疫業務部歐洲區域經理。在諾華任職之前,薩維爾博士是英國生物技術公司Imutran的首席執行官,該公司被諾華收購。她之前還曾在阿斯利康從事研究工作。薩維爾博士擁有曼徹斯特大學生物化學學士學位,並在大學學院、米德爾塞克斯醫學院和倫敦查令十字森利研究中心獲得博士學位。
Jacquelyn Sumer,Esq.蘇默爾女士自2022年8月以來一直擔任我們的首席法律幹事。在加入本公司之前,Sumer女士於2021年2月至2022年6月在Genocea Biosciences,Inc.(“Genocea”)擔任首席法律和合規官。在加入Genocea之前,Sumer女士於2019年11月至2021年2月擔任BMS助理總法律顧問總裁副總經理。在此之前,她曾於2018年7月至2019年11月擔任Celgene的CAR T法律團隊負責人。她之前曾在Kaye Scholer,LLP工作,並在華盛頓特區的美國地區法院為Gladys Kessler閣下擔任書記員。Sumer女士擁有杜克大學法學院的法學博士和國際法和比較法碩士學位,以及巴克內爾大學的學士學位。
傑弗裏·特里格里奧Trigilio先生自2020年9月以來一直擔任我們的首席財務官。在加入公司之前,Trigilio先生在2020年1月至2020年7月期間擔任製藥公司Amylyx PharmPharmticals,Inc.的首席財務官。在此之前,他於2018年8月至2020年1月在藍石治療公司(以下簡稱藍石公司)擔任企業財務副總裁總裁。在加入Bluerock之前,Trigilio先生於2017年11月至2018年8月在加拿大皇家銀行資本市場有限責任公司擔任董事醫療保健投資銀行業務負責人。2013年4月至2017年11月,他曾在Alexion PharmPharmticals,Inc.擔任越來越多的職責,2008年7月至2013年3月,他在瑞士信貸證券(Credit Suisse Securities)任職。特里格里奧先生擁有康奈爾大學的工業和勞動關係學士學位和哥倫比亞大學的工商管理碩士學位。
在過去五年中,我們每一位高管的主要職業和工作都是在一個不是我們的母公司、子公司或其他附屬公司的公司或組織進行的,除非本年度報告中明確指出了這一點。我們的任何執行官員與任何其他人之間沒有任何安排或諒解,根據這些安排或諒解,他或她將被選為執行官員。
本公司並無任何行政人員為不利本公司或本公司附屬公司的一方的重大法律程序,或任何該等人士在該等訴訟中擁有對本公司或本公司附屬公司不利的重大利益。
董事
下表列出了截至2023年2月15日我們每位非僱員董事的姓名和年齡。
名字 |
|
董事自 |
|
年齡 |
託馬斯·埃貝林 |
|
2017 |
|
64 |
安妮-瑪麗·馬丁,博士。 |
|
2022 |
|
51 |
安東尼·羅森伯格 |
|
2017 |
|
69 |
David·P·瑞安醫學博士。 |
|
2022 |
|
56 |
斯蒂芬·韋伯斯特 |
|
2020 |
|
61 |
託馬斯·埃貝林Ebeling先生自2017年8月以來一直擔任我們的董事會成員。他還擔任MPM的顧問。自2018年以來,他一直擔任諮詢和高管培訓公司TE Convest AG的首席執行官。在此之前,Ebeling先生於2009年3月至2017年2月期間擔任大眾媒體公司ProSieben Media SE的首席執行官。Ebeling先生曾於2007年9月至2008年9月擔任諾華消費者健康公司的首席執行官,並於2000年7月至2007年9月擔任諾華製藥公司的首席執行官。從1991年到1996年,他在百事可樂德國公司擔任過多個領導職務。他是啟根公司和奧納治療公司的董事會成員。此外,他目前在幾家私人公司的董事會任職。此前,Ebeling先生於2012年4月至2019年9月擔任拜耳股份公司董事會成員,並於2013年3月至2017年3月擔任龍沙集團董事會成員。Ebeling先生擁有漢堡大學心理學學士學位。我們相信,Ebeling先生有資格擔任我們的董事會成員,因為他在生命科學行業擁有豐富的領導經驗。
122
安妮-瑪麗·馬丁,博士。馬丁博士自2022年3月以來一直擔任我們的董事會成員。馬丁博士目前擔任葛蘭素史克實驗醫學部全球負責人高級副總裁,自2020年8月以來一直擔任這一職位。2016年2月至2020年7月,她曾擔任諾華精密醫學全球主管高級副總裁。在加入諾華之前,她於2015年5月至2016年2月擔任Adaptimmune治療公司生物標記物研究和診斷開發副總裁總裁。在加入Adaptimmune之前,馬丁博士在2005年3月至2015年4月期間在葛蘭素史克擔任過越來越多的職責。此外,她在2019年8月至2020年7月期間擔任私營生物技術公司Freenome Holdings,Inc.的董事會觀察員。她在謝菲爾德哈勒姆大學獲得生物醫學學士學位,並在MCP-Hahnemann大學獲得免疫遺傳學博士學位。我們相信,馬丁博士有資格在我們的董事會任職,因為她在生物技術和製藥領域擁有豐富的經驗。
安東尼·羅森伯格羅森博格先生自2017年8月以來一直擔任我們的董事會成員,並自2020年4月以來擔任我們的董事會主席。目前,羅森博格先生擔任TRConsulting Services GmbH的首席執行官,該公司是一家諮詢公司,為業務發展、許可和併購提供諮詢。2015年4月至2020年4月,羅森博格先生擔任MPM董事董事總經理。2012年1月至2015年2月,羅森博格先生擔任諾華公司併購和許可業務主管。羅森博格先生目前在Argenx SE的董事會任職。在此之前,羅森博格先生是Radius Health,Inc.的董事會成員。他還在兩傢俬人公司的董事會任職。羅森博格先生擁有理學學士學位。從萊斯特大學獲得理科碩士學位。倫敦大學生理學專業。我們相信,羅森博格先生有資格擔任我們的董事會成員,因為他在生物技術運營和戰略管理方面擁有豐富的經驗。
David·P·瑞安醫學博士。瑞安博士自2022年11月以來一直擔任我們的董事會成員。自2012年以來,Ryan博士一直擔任臨牀董事和馬薩諸塞州總醫院癌症中心主任。自1998年以來,他在MGH擔任的職責越來越多,專門從事癌症患者的研究和治療。此外,瑞安博士目前是哈佛醫學院癌症治療領域的謝爾比紀念醫學教授。瑞安博士也是美國臨牀腫瘤學會的成員,並擔任MPM和生物影響資本的顧問,BioImpact Capital是MPM的附屬管理公司。瑞安博士擁有哥倫比亞內科和外科醫學院的醫學博士學位和聖十字學院的學士學位。我們相信,瑞安博士有資格擔任我們的董事會成員,因為他在腫瘤學臨牀研究方面擁有豐富的經驗。
斯蒂芬·韋伯斯特韋伯斯特先生自2020年9月以來一直擔任我們的董事會成員。韋伯斯特從2014年7月開始擔任基因治療公司Spark Treateutics,Inc.的首席財務官,直到2019年12月被羅氏控股公司以48億美元收購。從2012年7月到2013年10月被立體主義製藥公司收購之前,他曾是Optimer PharmPharmticals Inc.的高級副總裁和首席財務官。韋伯斯特先生目前在NextCure公司、Nabriva治療公司(前身為Nabriva治療公司)和TCR2公司的董事會任職。韋伯斯特在達特茅斯學院獲得經濟學學士學位,在賓夕法尼亞大學沃頓商學院獲得金融MBA學位。我們相信韋伯斯特先生有資格擔任我們的董事會成員,因為他在生物製藥行業有豐富的經驗,包括他以前擔任首席財務官和其他管理職位的經驗。
我們的任何董事或高管之間都沒有家族關係。在過去五年中,我們每一位董事的主要職業和工作都是在一個不是我們的母公司、子公司或其他關聯公司的公司或組織進行的,除非在本年度報告10-K表格中明確指出的情況除外。我們的任何董事與任何其他人士之間並無任何安排或諒解,據此他或她將被選為董事。
吾等並無任何董事為不利吾等或吾等任何附屬公司的一方的重大法律程序,或任何該等人士在該等訴訟中擁有不利吾等或吾等附屬公司的重大權益。
商業行為和道德準則
我們已經通過了適用於我們的董事、高級管理人員和員工的書面商業行為和道德準則,包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官、財務總監或執行類似職能的人員。代碼的最新副本發佈在我們網站的公司治理部分,該網站位於https://investors.cullinanoncology.com/documents-charters.如果我們對任何高級管理人員的商業行為和道德準則進行任何實質性修訂或給予任何豁免,我們將在我們的網站或當前的Form 8-K報告中披露此類修訂或豁免的性質。
股東提名程序
我們之前披露的股東可以推薦董事會候選人的程序沒有實質性的變化。
123
審計委員會
我們的董事會成立了一個審計委員會。託馬斯·埃貝林、安東尼·羅森伯格和斯蒂芬·韋伯斯特是審計委員會的成員,該委員會由斯蒂芬·韋伯斯特擔任主席。我們的董事會已確定,就審計委員會而言,審計委員會的每位成員都是“獨立的”,因為該詞由美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)和納斯達克證券市場有限責任公司(“納斯達克”)的規則定義,並且每位成員都擁有足夠的金融和審計知識來擔任審計委員會成員。我們的董事會已經指定斯蒂芬·韋伯斯特為“審計委員會財務專家”,這是根據美國證券交易委員會的適用規則定義的。
拖欠款項第16(A)條報告
交易法第16(A)條要求我們的董事、高管和持有我們普通股超過10%的實益所有者向美國證券交易委員會提交公司持有和交易證券的報告。美國證券交易委員會已經為這些報告指定了具體的截止日期,我們必須在我們的Form 10-K年度報告的這一部分中指出哪些人沒有在到期時提交這些報告。
僅根據對就最近一個財政年度以電子方式向美國證券交易委員會提交的表格3、4和5及其任何修正案以及報告人的書面陳述的審查,我們相信2022年所有第16(A)條的備案要求都已滿足,但Corinne Savill於2022年7月21日提交的表格4除外,該表格報告了2022年7月18日出售5,042股普通股的情況。
項目11.行政人員E補償。
2022年和2021年向我們指定的執行幹事提供的薪酬詳細載於薪酬彙總表以及緊隨其後的腳註和説明。我們提名的2022年高管包括在2022年擔任我們首席執行官的個人,以及在上一個財政年度結束時擔任高管的接下來兩名薪酬最高的高管,他們是:
薪酬彙總表
下表列出了在以下列出的年度內,我們的指定執行官員因以各種身份向我們提供服務而獲得的或支付給我們的總薪酬。
名稱和主要職位 |
|
年 |
|
薪金 |
|
|
獎金(1) |
|
|
股票大獎(2) |
|
|
期權大獎(2) |
|
|
所有其他補償 |
|
|
總計 |
|
||||||
納迪姆·艾哈邁德(3) |
|
2022 |
|
$ |
618,000 |
|
|
$ |
370,800 |
|
|
$ |
2,762,750 |
|
(4) |
$ |
— |
|
|
$ |
148,977 |
|
(6) |
$ |
3,900,527 |
|
總裁與首席執行官 |
|
2021 |
|
$ |
125,000 |
|
|
$ |
699,000 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
37,723,200 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
38,547,200 |
|
帕特里克·鮑爾,博士。 |
|
2022 |
|
$ |
463,500 |
|
|
$ |
266,234 |
|
|
$ |
510,000 |
|
(5) |
$ |
686,250 |
|
|
$ |
34,000 |
|
(7) |
$ |
1,959,984 |
|
首席科學官 |
|
2021 |
|
$ |
450,000 |
|
|
$ |
218,000 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
3,973,177 |
|
|
$ |
34,800 |
|
(7) |
$ |
4,675,977 |
|
傑弗裏·特里格里奧 |
|
2022 |
|
$ |
452,000 |
|
|
$ |
260,352 |
|
|
$ |
510,000 |
|
(5) |
$ |
686,250 |
|
|
$ |
15,634 |
|
(8) |
$ |
1,924,236 |
|
首席財務官 |
|
2021 |
|
$ |
400,000 |
|
|
$ |
220,000 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
2,032,777 |
|
|
$ |
14,858 |
|
(8) |
$ |
2,667,635 |
|
124
薪酬彙總表説明
概述
我們的高管薪酬計劃旨在吸引、留住和獎勵關鍵員工,並使他們的利益與我們股東的利益保持一致。我們的首席執行官向我們的薪酬委員會建議他的直接下屬的薪酬(除了他自己的薪酬),我們的薪酬委員會負責確定我們高管的薪酬。
直到2022年11月,我們的薪酬委員會一直聘請Radford作為其獨立的薪酬顧問,隨後聘請Compensia擔任這一職務。雷德福和康彭西亞都是獨立的薪酬諮詢公司,視情況而定,協助或協助薪酬委員會評估公司高管和董事的薪酬實踐,包括方案設計,為薪酬比較確定合適的同行羣體,以及提供具有競爭力的市場薪酬數據。在與雷德福和康彭西亞各自聘用之前,我們的薪酬委員會評估了雷德福和康彭西亞各自獨立於管理層的情況,並在評估的基礎上,考慮了適用的證券交易所上市標準和美國證券交易委員會規則所要求考慮的獨立性因素後,認定雷德福或康彭西亞所做的任何工作都不會產生利益衝突,也不會損害雷德福或康彭西亞的獨立性。
基本工資
2022年和2021年期間,艾哈邁德先生的年基本工資分別為61.8萬美元和60萬美元。2022年和2021年,鮑耶勒的年化基礎諮詢費分別為46.4萬美元和45萬美元。在2022年和2021年期間,特里吉里奧的年基本工資分別為45.2萬美元和40萬美元。
獎金安排
根據艾哈邁德的僱傭協議條款,他在2022年和2021年的目標獎勵獎金都是基本工資的50%。根據薪酬委員會和董事會對他在2022年至2021年期間表現的評估,艾哈邁德分別獲得了相當於基本工資60%和59%的可自由支配獎金。2021年,他的獎金按比例計算,以反映他受僱於本公司的那段時間。此外,根據僱用協議的條款,2021年,艾哈邁德先生獲得了625 000美元的一次性簽到獎金。
根據鮑埃勒博士的諮詢協議條款,他的目標激勵獎金是2022年和2021年年化基本諮詢費的40%。根據薪酬委員會對他在2022年至2021年期間表現的評估,鮑耶博士獲得了相當於其年化基本諮詢費的47%和48%的可自由支配獎金。
根據特里吉里奧的僱傭協議條款,他在2022年和2021年的目標獎金都是基本工資的40%。根據薪酬委員會對他在2022年和2021年期間表現的評估,特里吉里奧獲得了相當於基本工資的48%和55%的可自由支配獎金。
125
此外,作為一項在全體員工中廣泛實施的計劃的一部分,鮑耶爾博士和特里格里奧先生還獲得了留任獎金。留任計劃的目的是確保過渡期內勞動力的穩定和連續性,特別是關鍵職位,因為截至2021年12月31日,該公司有31名全職員工。根據2022年2月簽訂的補充獎金協議,Baeuerle博士和Trigilio先生各自有權獲得與繼續為本公司服務至2023年8月相關的現金留任獎金。獎金總額按照以下支付時間表分期支付:2022年8月20%,2023年2月40%,2023年8月剩餘40%。2022年,鮑爾博士和特里吉利奧分別獲得了46350美元和4.52萬美元的獎金,以表彰他們繼續服務到2022年8月的支付日期。
股權補償
根據我們的2021年股票期權和激勵計劃(“2021年股票計劃”),我們的員工和高管有資格獲得股票期權和其他基於股票的獎勵。
雖然我們沒有向高管授予股權激勵獎勵的正式政策,但我們相信,股權獎勵為我們的高管提供了與我們的長期業績密切相關的聯繫,創造了一種所有權文化,並有助於協調我們高管和股東的利益。此外,我們認為,具有多年歸屬要求的股權獎勵有助於留住高管,因為它們激勵我們的高管在歸屬期間繼續留任。我們的薪酬委員會定期審查我們的高管(包括我們任命的高管)的股權激勵薪酬,並可能不定期向他們頒發股權激勵獎勵。我們通常在高管開始受僱時以股票期權的形式授予股權獎勵,此後每年以股票期權和RSU的組合形式授予股權獎勵。我們將期權行權價格設定為授予日普通股股票的收盤價(如果授予日沒有收盤價,則為緊接報告收盤價的前一天)。
2022年3月5日,根據僱用協議的條款,艾哈邁德先生獲得了以市場為基礎的RSU,即有權在結算時獲得215,000股我們的普通股。受制於基於市場的RSU的股票數量代表歸屬時可發行的股票數量,假設公司在目標業績水平上實現了公司股票價格指標。獎勵授予時可發行的股份數量(如果有的話)將取決於公司股價指標在歸屬日期的實現程度,範圍在目標股份數量的0%至200%之間。基於市場的RSU將在授予之日起三年內授予和結算,金額將根據當時我們普通股的每股價格確定。如本公司控制權於歸屬日期前發生變更,則以市場為基礎的RSU須加速歸屬。2021年10月18日,在艾哈邁德先生開始受僱於我們時,他獲得了以每股21.12美元的行使價購買2,710,000股我們普通股的選擇權,行權開始日期為2021年10月18日。認購權相關股份的四十八分之一按月歸屬,但須持續服務至每個歸屬日期。此購股權的未授出部分須因本公司控制權變更(亦稱為“出售事件”)或吾等無故終止Ahmed先生的僱用而加速歸屬(每項事項均見2021年股票計劃的定義)。
2022年2月11日,Baeuerle博士被授予(I)以每股13.60美元的行使價購買75,000股我們普通股的選擇權和(Ii)RSU代表在結算時獲得37,500股我們普通股的權利(“2022 Bauerle Equity Awards”)。2022年Baeuerle Equity Awards相關股票的四十八分之一每月歸屬,但在每個歸屬日期繼續服務。2021年1月7日,就我們首次公開招股前與重組相關的股權交換,Baeuerle博士獲得(I)以每股4.30美元的行使價購買262,114股我們普通股的期權,歸屬開始日期為2018年9月1日;以及(Ii)以每股4.30美元的行權價購買我們普通股407,993股的期權,歸屬開始日期為2019年5月15日,(統稱為“Baeuerle股權交換期權”)。2021年1月7日,Baeuerle博士還獲得了以每股21.00美元的行使價購買286,665股我們普通股的期權,反映了我們普通股在該日期的首次公開募股價格,歸屬開始日期為2021年1月7日(“Baeuerle IPO期權”,與Baeuerle Equity Exchange期權一起,“2021 Baeuerle期權”)。就每項2021 Baeuerle購股權而言,25%的購股權相關股份於歸屬開始日期一週年歸屬,其餘股份於其後按月按月分36期等額歸屬,直至每個歸屬日期持續提供服務。2022年Baeuerle股權獎和2021年Baeuerle期權的未歸屬部分因公司控制權的變更而加速歸屬,也稱為“出售事件”, 或由我們無故終止Baeuerle博士的諮詢關係(每一項均在2021年股票計劃中定義)。
126
2022年2月11日,Trigilio先生被授予(I)以每股13.60美元的行使價購買75,000股我們普通股的選擇權,以及(Ii)代表有權在結算時獲得37,500股我們普通股的RSU(“2022 Trigilio Equity Awards”)。2022年Trigilio Equity Awards相關股份的四十八分之一每月歸屬,但在每個歸屬日期繼續服務。於2021年1月7日,就本公司首次公開招股前與重組有關的股權交換事宜,Trigilio先生獲授予一項選擇權,可按行使價每股4.30美元購買本公司普通股252,891股,歸屬開始日期為2020年9月8日(“Trigilio股權交換期權”)。2021年1月7日,Trigilio先生還獲得了以每股21.00美元的行使價購買146,665股我們普通股的期權,反映了我們普通股在該日期的首次公開募股價格,歸屬開始日期為2021年1月7日(“Trigilio IPO期權”,以及Trigilio股權交換期權,“2021 Trigilio期權”)。就2021年Trigilio購股權而言,25%的購股權相關股份於歸屬開始日期一週年歸屬,其餘股份於其後按月分36期等額歸屬,但須持續服務至每個歸屬日期。2022年Trigilio股權獎和2021年Trigilio期權的未歸屬部分因本公司控制權的變更(也稱為“出售事件”)或吾等無故終止Trigilio先生的僱用(定義見2021年股票計劃)而加速歸屬。
與我們指定的高級管理人員簽訂僱傭協議和服務協議
我們已經與我們任命的每一位高管簽訂了僱傭協議或服務協議。每份協議都規定了這些高管的基本工資或基本諮詢費(視情況而定)、目標獎金百分比以及參加我們福利計劃的一般資格。艾哈邁德先生和特里吉利奧先生還須遵守保密、委派和禁止邀約協議,其中規定了一項永久的離職後保密協定,以及在僱用期間和離職後一年內適用的僱員和諮詢人不得邀約的協定。2020年12月,我們還與Baeuerle博士簽訂了一項新的服務協議,該協議在我們首次公開募股時生效。下文提及的“原因”、“充分理由”和“控制權變更”等術語在每個指定的執行幹事的僱用協議或服務協議中作了適當的定義。
納迪姆·艾哈邁德
2021年10月,我們與艾哈邁德先生簽訂了聘用協議,艾哈邁德先生目前擔任我們的總裁兼首席執行官。僱傭協議規定了年度基本工資,由我們的董事會或薪酬委員會定期審查,以及相當於Ahmed先生年度基本工資的50%的年度目標獎金,任何獎金的實際金額由我們的董事會或薪酬委員會根據里程碑決定。根據僱用協議,Ahmed先生收到了625 000美元的簽約獎金,如果他非正當理由辭職或被我們以正當理由解僱,在他開始受僱後18個月內(任何還款義務在一週年後按比例分攤),這筆獎金由他償還。Ahmed先生還有權獲得每月6,000美元的住房津貼,以獲得臨時住房,直至他開始工作四週年或他不再需要臨時住房之日的較早者。僱傭協議還規定,只要艾哈邁德先生仍然是我們的首席執行官,他將被提名參加我們的董事會選舉,並向我們的股東推薦選舉進入我們的董事會。
根據艾哈邁德先生的僱用協議,如果我們無故終止艾哈邁德先生的僱用,或艾哈邁德先生因正當理由辭職,但須遵守離職協議的執行和效力,包括全面解除對我們有利的索賠,並由公司自行決定簽訂為期一年的離職後競業禁止協議,他將有權獲得:(1)相當於當時12個月基本工資的數額,外加按比例計算的年度獎金部分,以當年的實際業績為基礎;和(Ii)如果Ahmed先生在緊接他被解僱之前參加了我們的集團健康計劃,並選擇了COBRA繼續健康保險,則繼續這種集團健康保險的費率與他是在職僱員的費率相同,直到(A)他被解僱12個月週年,(B)他根據任何其他僱主的集團醫療計劃有資格獲得集團醫療計劃福利,或(C)他根據COBRA繼續享有權利。僱傭協議還規定,作為上述付款和福利的替代,如果艾哈邁德先生的僱傭被我們無故終止,或艾哈邁德先生在公司控制權變更後12個月內辭職,取決於對我們有利的全面索賠的執行和有效性,他將有權獲得:(1)相當於其當時的基本工資(或緊接控制權變更之前有效的基本工資,如果更高)的數額加上按比例計算的年度獎金,根據本年度的實際業績,及(Ii)相當於本公司於Ahmed先生額外僱用24個月時應支付予其集團健康計劃提供者或眼鏡蛇提供者作為每月僱主供款的保費。此外, 如果我們或他在公司控制權變更後12個月內無故或有充分理由終止僱用Ahmed先生,所有僅基於時間授予的未償還股權獎勵將被完全授予,任何基於業績的未償還RSU將根據Ahmed先生在適用的履約期間的受僱期間按比例授予。
127
帕特里克·鮑爾,博士。
關於我們2021年的首次公開募股,我們與目前擔任我們代理首席科學官的Baeuerle博士簽訂了一項服務協議。本服務協議取代Baeuerle博士與本公司於2019年1月1日簽訂的先前諮詢協議。服務協議規定固定的年化諮詢費,由我們的董事會或薪酬委員會定期審查,以及相當於Baeuerle博士年化諮詢費的40%的年度目標獎金,應支付的任何獎金的實際金額由我們的董事會或薪酬委員會全權決定,符合公司任何適用的激勵性薪酬計劃的條款。
根據Baeuerle博士的服務協議,如果Baeuerle博士的聘用被我們無故終止,或者Baeuerle博士有正當理由辭職,取決於分居協議的執行和有效性,包括對我們有利的全面索賠釋放,他將有權獲得相當於當時年化諮詢費的9個月的金額,外加按比例計算的年度目標獎金部分。服務協議還規定,作為上述付款的替代,如果我們無故終止Baeuerle博士的聘用,或Baeuerle博士有充分理由辭職,在公司控制權變更後12個月內,取決於對我們有利的全面索賠的執行和有效性,他將有權獲得相當於(I)當時年化諮詢費(或其在緊接控制權變更前生效的年化諮詢費,如果更高)的12個月加上(Ii)當時本年度的年度目標獎金(或緊接控制權變更前生效的年度目標獎金,如果更高)的一筆現金付款。
服務協議還規定,如果Baeuerle博士的聘用因其死亡或殘疾而終止,除非獎勵協議中另有規定,證明以業績為基礎歸屬的股權獎勵,每一筆未歸屬股權獎勵的25%,加上為本公司提供的每一整年服務的額外5%,將立即加速並於終止日變得完全歸屬、可行使或不可沒收。服務協議還規定,如果Baeuerle博士的聘用被我們無故終止或Baeuerle博士有充分理由辭職,在公司控制權變更後12個月內,每筆未償還的股權獎勵將立即加速,並在終止之日變得完全歸屬、可行使或不可沒收。
傑弗裏·特里格里奧
關於我們2021年的首次公開募股,我們與目前擔任我們首席財務官的Triglio先生簽訂了一份新的僱傭協議。他的僱傭協議規定,Trigilio先生的年度基本工資由我們的董事會或薪酬委員會定期審查,年度目標獎金相當於Trigilio先生年度基本工資的40%,應支付的任何獎金的實際金額由我們的董事會或薪酬委員會全權決定,符合本公司任何適用的激勵性薪酬計劃的條款。
根據Trigilio先生的僱傭協議,如果Trigilio先生的僱傭被我們無故終止,或Trigilio先生有正當理由辭職,取決於離職協議的執行和效力,包括對我們有利的全面索賠的釋放,以及公司唯一酌情決定的一年離職後競業禁止協議,他將有權獲得:(1)相當於他當時當前基本工資的9個月的金額加上他年度目標獎金的按比例部分,以及(Ii)如果Trigilio先生在緊接他被解僱之前參加了我們的集團健康計劃,並且選擇了COBRA繼續健康保險,則繼續該集團健康保險的費率與他是在職僱員的相同,直到(A)他被解僱九個月週年,(B)他根據任何其他僱主的集團醫療計劃有資格獲得集團醫療計劃福利,或(C)他根據COBRA繼續享有權利。Trigilio先生的僱傭協議還規定,作為上述付款和福利的替代,如果我們無故終止他的僱用或他有充分理由辭職,在公司控制權變更後12個月內,根據以我們為受益人的全面解除索賠的執行和效力,他將有權獲得(I)相當於其當時當前基本工資(或緊接控制權變更前有效的基本工資)12個月的一次性現金付款。如果更高)加上他當時本年度的年度目標獎金(或緊接控制權變更之前生效的年度目標獎金,如果更高),以及(Ii)如果Trigilio先生在緊接他被解僱之前參加了我們的集團健康計劃並選擇眼鏡蛇健康繼續, (A)其被解僱12個月週年紀念日,(B)其根據任何其他僱主的團體醫療計劃有資格獲得團體醫療計劃福利,或(C)其根據《眼鏡蛇》規定的延續權利終止。
128
Trigilio先生的僱傭協議還規定,如果他的僱傭因他的死亡或殘疾而終止,除非獎勵協議中另有規定,證明以業績為基礎歸屬的股權獎勵,當時未歸屬的股權獎勵的25%,再加上為本公司服務的每一整年額外的5%,將立即加速,並於終止日變得完全歸屬且可行使或不可沒收。僱傭協議進一步規定,倘若吾等無故終止聘用Trigilio先生或Trigilio先生於本公司控制權變更後12個月內因正當理由辭職,除非獎勵協議另有規定,證明須按表現歸屬的股權獎勵,每筆尚未支付的股權獎勵將立即加速,並於終止日期變得完全歸屬及可行使或不可沒收。
財政年度年終評選中的未償還股票獎勵
下表列出了截至2022年12月31日,我們每位被任命的高管持有的未償還股權獎勵。
|
|
期權大獎 |
|
|
股票大獎 |
|
||||||||||||||||||||||||||
名字 |
|
可行使的未行使期權標的證券數量 |
|
|
未行使期權未行使的證券標的數量 |
|
|
期權行權價 |
|
|
期權到期日 |
|
|
未歸屬的股份或單位的數目 |
|
|
未歸屬的股份或單位的市值(1) |
|
|
股權激勵計劃獎勵:未歸屬的未賺取的股份、單位或其他權利的數量 |
|
|
股權激勵計劃獎勵:尚未歸屬的未賺取的股份、單位或其他權利的市場或派息價值(1) |
|
||||||||
納迪姆·艾哈邁德 |
|
|
790,416 |
|
|
|
1,919,584 |
|
(2) |
$ |
21.12 |
|
|
10/17/2031 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
53,750 |
|
(3) |
$ |
567,063 |
|
帕特里克·鮑爾,博士。 |
|
|
240,114 |
|
|
|
— |
|
|
$ |
4.30 |
|
|
10/28/2030 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
365,493 |
|
|
|
42,500 |
|
(4) |
$ |
4.30 |
|
|
10/28/2030 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
137,360 |
|
|
|
149,305 |
|
(4) |
$ |
21.00 |
|
|
12/30/2030 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
15,625 |
|
|
|
59,375 |
|
(4) |
$ |
13.60 |
|
|
2/11/2032 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
3,903 |
|
(5) |
$ |
41,177 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
2,774 |
|
(5) |
$ |
29,266 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
29,688 |
|
(6) |
$ |
313,208 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
傑弗裏·特里格里奧 |
|
|
119,250 |
|
|
|
110,641 |
|
(4) |
$ |
4.30 |
|
|
10/28/2030 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
70,276 |
|
|
|
76,389 |
|
(4) |
$ |
21.00 |
|
|
12/30/2030 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
15,625 |
|
|
|
59,375 |
|
(4) |
$ |
13.60 |
|
|
2/11/2032 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
29,688 |
|
(6) |
$ |
313,208 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
薪酬風險評估
我們不認為我們的高管薪酬計劃鼓勵過度或不必要的冒險。我們的薪酬計劃,包括任何基於績效的薪酬,旨在鼓勵我們指定的高管和其他員工繼續專注於短期和長期戰略目標。因此,我們不認為我們的補償計劃有可能對我們產生實質性的不利影響。
129
員工福利
我們的合格美國員工參與了一項符合税務條件的退休計劃,該計劃提供了在税收優惠的基礎上為退休儲蓄的機會。計劃參與者可以根據修訂後的《1986年國税法》(下稱《國税法》),根據適用的年度限額,延期支付符合條件的補償。我們提供相當於員工延期的100%的安全港匹配貢獻,最高可達員工工資的5%,但須遵守適用的法規限制。
我們的所有全職員工,包括我們的高管,都有資格參加我們提供的某些醫療、殘疾和人壽保險福利計劃。我們為所有員工支付定期人壽保險和短期和長期殘疾的保費,包括我們的高管。我們還為所有員工,包括我們的高管,提供帶薪休假福利,包括假期、病假和節假日。我們不為我們的任何員工或高管提供任何合格或不合格的固定福利計劃。
根據我們的內幕交易政策,我們的董事和高管可以採用書面計劃,稱為規則10b5-1計劃,在該計劃中,他們將與經紀商簽訂合同,定期買賣我們普通股的股票。根據規則10b5-1計劃,經紀商根據董事或官員在進入計劃時建立的參數執行交易,而不需要董事或官員的進一步指示。此外,當我們的董事和高管不掌握重要的非公開信息時,他們可以在規則10b5-1計劃之外購買或出售額外的股票。
董事薪酬
董事薪酬表
下表顯示了我們的非僱員董事在2022年內賺取或支付的所有薪酬。我們的首席執行官納迪姆·艾哈邁德沒有為董事服務獲得任何報酬,因此不在此表中。艾哈邁德先生在2022年期間獲得的薪酬列於《高管薪酬--薪酬彙總表》。
名字 |
|
以現金支付或賺取的費用 |
|
|
期權大獎 |
|
|
總計 |
|
|||
託馬斯·埃貝林 |
|
$ |
50,500 |
|
|
$ |
149,923 |
|
|
$ |
200,423 |
|
安斯伯特·加迪克醫學博士(3) |
|
$ |
36,667 |
|
|
$ |
149,923 |
|
|
$ |
186,590 |
|
安妮-瑪麗·馬丁,博士。(4) |
|
$ |
— |
|
(5) |
$ |
349,991 |
|
|
$ |
349,991 |
|
安東尼·羅森伯格 |
|
$ |
86,500 |
|
|
$ |
149,923 |
|
|
$ |
236,423 |
|
David·P·瑞安醫學博士。(6) |
|
$ |
6,667 |
|
|
$ |
249,994 |
|
|
$ |
256,661 |
|
斯蒂芬·韋伯斯特 |
|
$ |
59,000 |
|
|
$ |
149,923 |
|
|
$ |
208,923 |
|
130
非員工董事薪酬政策
根據我們的非僱員董事薪酬政策,我們向非僱員董事支付一筆現金預付金,用於支付在董事會和董事所在的每個委員會的服務。我們的董事會主席每年會因此而獲得額外的聘用費。這些費用旨在使我們能夠長期吸引和留住高素質的非僱員董事。非員工董事現金託管人的時間表如下所示。
|
|
年度定額 |
|
|
董事會: |
|
|
|
|
成員 |
|
$ |
35,000 |
|
非執行主席的額外聘任 |
|
$ |
30,000 |
|
審計委員會: |
|
|
|
|
委員(主席除外) |
|
$ |
7,500 |
|
主席 |
|
$ |
15,000 |
|
薪酬委員會: |
|
|
|
|
委員(主席除外) |
|
$ |
5,000 |
|
主席 |
|
$ |
10,000 |
|
提名和公司治理委員會: |
|
|
|
|
委員(主席除外) |
|
$ |
4,000 |
|
主席 |
|
$ |
8,000 |
|
此外,我們的非僱員董事薪酬政策規定,在首次當選為我們的董事會成員後,每位非僱員董事將被授予一項選擇權,以購買授予日期公允價值為250,000美元的普通股(“初始授予”)。初始授出於授出日期的第一、二及三週年紀念日以等額分期付款方式授予,但須在適用的歸屬日期前繼續作為董事服務。此外,在每次股東周年大會當日,每位在股東周年大會後繼續為非僱員董事的非僱員董事將獲授購入本公司普通股的選擇權,於授出日期公平值為150,000美元(“年度授出”)。年度授出將於(I)授出日期一週年或(Ii)本公司下一年度股東大會日期(以較早者為準)全數授予,但須繼續作為董事服務至適用的歸屬日期為止。董事在進入董事會滿一年後才有資格獲得年度補助金。初始獎助金及年度獎助金於公司出售時全數歸屬。
最初授予馬丁博士的是一項選擇權,即購買我們普通股的股票,授予日期的公允價值為350,000美元,而不是我們董事薪酬政策中規定的250,000美元,原因是馬丁博士沒有收到標準的董事會和委員會費用。該獎項在授予日的第一、二和三週年紀念日分成等額的分期付款,但在適用的歸屬日期之前繼續作為董事服務。
我們報銷非僱員董事出席董事會和委員會會議所產生的所有合理的自付費用。
根據非僱員董事薪酬政策,在任何年度向非僱員董事支付作為董事服務的報酬總額,包括股權補償和現金補償,不得超過500,000美元(非僱員董事最初當選或被任命為我們董事會成員的當年為750,000美元)。
項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。
下表列出了關於截至2023年2月15日我們普通股的實益所有權的信息,在我們已知的範圍內或從公開備案文件中可以確定:
題為“實益擁有的股份百分比”的欄目基於截至2023年2月15日的已發行普通股總數39,327,298股。
131
實益所有權是根據美國證券交易委員會的規則和規定確定的,包括對我們普通股的投票權或投資權。受當前可行使或可在2023年2月15日起60天內行使的期權約束的普通股股票被視為已發行股票,並由持有該期權的人實益擁有,目的是為了計算該人的所有權百分比,而不是為了計算任何其他人的所有權百分比。除非另有説明,本表中的個人和實體對其實益擁有的我們普通股的所有股份擁有唯一投票權和投資權,但須遵守適用的社區財產法。除非下表另有説明,否則指定受益所有人的地址由庫利南腫瘤公司保管,地址為One Main Street,Suite1350,Cambridge,MA 02142。
實益擁有人姓名或名稱 |
|
實益擁有的股份 |
|
|
實益擁有的股份百分比 |
|
||
5%或更大股東 |
|
|
|
|
|
|
||
瑞銀腫瘤學影響基金L.P.(1) |
|
|
7,648,268 |
|
|
|
19.45 |
% |
隸屬於BVF,Inc.的實體。(2) |
|
|
7,509,059 |
|
|
|
16.39 |
% |
附屬於F2風險投資公司的實體(3) |
|
|
3,783,971 |
|
|
|
9.62 |
% |
CHI顧問有限責任公司(4) |
|
|
3,317,544 |
|
|
|
8.44 |
% |
先鋒集團(5) |
|
|
2,812,965 |
|
|
|
7.15 |
% |
貝萊德股份有限公司(6) |
|
|
2,506,215 |
|
|
|
6.37 |
% |
獲任命的行政人員及董事 |
|
|
|
|
|
|
||
納迪姆·艾哈邁德(7) |
|
|
961,411 |
|
|
|
2.39 |
% |
帕特里克·鮑爾,博士。(8) |
|
|
1,175,101 |
|
|
|
2.93 |
% |
傑弗裏·特里格里奧(9) |
|
|
254,627 |
|
|
* |
|
|
託馬斯·埃貝林(10) |
|
|
159,528 |
|
|
* |
|
|
安妮-瑪麗·馬丁,博士。(11) |
|
|
12,294 |
|
|
* |
|
|
安東尼·羅森伯格(12) |
|
|
260,686 |
|
|
* |
|
|
David·P·瑞安醫學博士。 |
|
|
— |
|
|
* |
|
|
斯蒂芬·韋伯斯特(13) |
|
|
23,605 |
|
|
* |
|
|
全體執行幹事和董事(12人)(14) |
|
|
3,517,920 |
|
|
|
8.34 |
% |
*不到1%
132
133
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
下表提供了截至2022年12月31日根據我們現有的股權補償計劃可能發行的普通股的信息。
|
截至2022年12月31日的股權薪酬計劃 |
|
|||||||||
計劃類別 |
在行使尚未行使的期權、認股權證及權利時鬚髮行的證券數目 |
|
|
未償還期權、權證和權利的加權平均行權價 |
|
|
證券數量 |
|
|||
證券持有人批准的股權補償計劃(1)(2)(3) |
|
7,695,780 |
|
|
$ |
18.03 |
|
|
|
2,980,918 |
|
未經證券持有人批准的股權補償計劃(4) |
|
1,638,500 |
|
|
$ |
12.38 |
|
|
|
— |
|
總計 |
|
9,334,280 |
|
|
$ |
17.04 |
|
|
|
2,980,918 |
|
除在Form 10-K年報本部第III部分“高管薪酬”及“董事薪酬”項下所述的薪酬協議及其他安排,以及下文所述的交易外,自2021年1月1日以來,並沒有亦目前並無建議進行任何交易或一系列類似的交易,而吾等曾經或將會參與的任何交易或一系列類似交易所涉及的金額超過或將會超過120,000美元,而董事的任何人士、高管、持有任何類別股本百分之五或以上的任何人士、或任何前述人士的直系親屬或關聯實體的任何成員、或將會有直接或間接的物質利益。
134
參與我們的IPO
我們的某些高管和現有股東在2021年1月的首次公開募股(IPO)中以首次公開募股的價格購買了我們的普通股。下表列出了我們的高管和現有股東以每股21.00美元的首次公開募股價格購買的普通股數量。
股東 |
|
普通股股份 |
|
|
購進總價 |
|
||
歐文·休斯(1) |
|
|
2,500 |
|
|
$ |
52,500 |
|
傑弗裏·特里格里奧(2) |
|
|
2,250 |
|
|
$ |
47,250 |
|
附屬於F2風險投資公司的實體(3) |
|
|
200,000 |
|
|
$ |
4,200,000 |
|
瑞銀腫瘤學影響基金L.P.(4) |
|
|
300,000 |
|
|
$ |
6,300,000 |
|
________________________________________
與我們的股東達成協議
優先股融資協議
關於首次公開募股前的優先股融資,我們分別與優先股的購買者和普通股的某些持有人簽訂了投資者權利協議和股東協議。該等協議的所有重大條款於緊接吾等首次公開招股完成前終止,但與註冊權有關的條款除外,該等條款在吾等首次公開招股完成後繼續有效,並授權該等權利的持有人要求吾等提交一份註冊聲明,但須受某些限制所規限,並有權要求吾等以其他方式提交的一份註冊聲明涵蓋其股份。
專利權使用費轉讓協議
庫利南琥珀公司(“庫利南琥珀”)、庫利南佛羅倫薩公司(“庫利南佛羅倫薩”)和庫利南MICA公司(“庫利南MICA”)是與MPM腫瘤學慈善基金會公司和瑞銀擎天柱基金會(統稱為“基金會”)簽訂的特許權使用費轉移協議(“特許權使用費轉移協議”)的每一方。根據這些各自的協議,每個基金會有權獲得適用子公司開發的任何產品全球淨銷售額的較低個位數版税百分比,但受專利到期後的限制和控制權變更後開發的知識產權的限制。
除非較早終止,否則每項特許權使用費轉讓協議應在(I)該子公司的產品在該國首次商業銷售的12週年之日和(Ii)涉及該子公司的產品在該國的組成或使用的任何收購前知識產權的最後一項到期之日終止,以下列日期為準。這些基金會隸屬於OIF和Gadicke博士,OIF實益擁有我們5%以上的已發行普通股,Gadicke博士是我們的前董事會成員。
在簽署每項特許權使用費轉讓協議的同時,庫利南琥珀、庫利南佛羅倫薩和庫利南米卡也分別與基金會和公司簽訂了一份書面協議(“特許權使用費函”)。根據特許權使用費函件,雙方同意,本公司為購買證券而向適用附屬公司支付的現金代價的一部分,將被視為有權獲得適用附屬公司收到的任何公司產品全球淨銷售額中較低的個位數特許權使用費百分比(“特許權使用費流”)。此外,在本公司購買版税流後立即生效,本公司通過指示適用的子公司簽署、交付和履行版税轉讓協議,將其在版税流下的權利轉讓給基金會。於2022年6月,就將吾等於庫利南珍珠股份有限公司(“庫利南珍珠”)的股權出售予泰豪藥業有限公司(“泰豪”)一事,吾等修訂了適用於庫利南珍珠的特許權使用費轉讓協議及特許權使用費函件,以規定適用的特許權使用費流不包括由泰豪擁有或控制並由泰豪或其代表在日本商業化的產品的淨銷售額。特許權使用費轉讓協議表格作為我們於2020年12月18日提交的S-1表格註冊聲明的附件10.21提交。
就業和諮詢安排
我們已經與我們的高管簽訂了僱傭或諮詢協議。有關與我們指定的高管簽訂的協議的更多信息,請參閲“高管薪酬-僱傭協議”。
135
與科琳·薩維爾博士簽訂的諮詢協議。
自2021年1月12日起,我們與Savill博士簽訂了一項服務協議,根據該協議,我們同意向Savill博士支付每年380,000美元的諮詢費,Savill博士有資格獲得40%的年度績效獎金,但須經我們的董事會批准。2022年,薩維爾博士的基本諮詢費漲到了391,400美元。服務協議的有效期將在薩維爾博士向公司提供服務的最後一天到期。
賠償協議
我們已經達成協議,對我們的董事和高管進行賠償。除其他事項外,這些協議將要求我們在特拉華州法律允許的最大範圍內,賠償這些個人在任何訴訟或訴訟中合理地招致的某些費用(包括律師費)、判決、罰款和和解金額,包括由我們或根據我們的權利提起的任何訴訟,因為該人代表我們公司提供的任何服務或該人作為我們董事會成員的身份。
關聯人交易政策
我們的董事會審查和批准與我們5%或更多有投票權證券的董事、高級管理人員和持有者及其附屬公司的交易,每個附屬公司都是關聯方。我們的關聯方交易政策規定,此類交易必須得到我們的審計委員會的批准。根據這項政策,審核委員會主要負責審核和批准或不批准“關聯方交易”,即吾等與關聯人之間的交易,涉及的總金額超過或可能超過120,000美元,而關聯人在其中擁有或將擁有直接或間接重大利益。就本政策而言,關連人士定義為董事、行政總裁、董事的被提名人或自最近完成年度開始以來持有董事普通股超過5%的實益擁有者,及其直系親屬。
董事獨立自主
適用的《納斯達克》規則要求上市公司董事會的多數成員必須是獨立董事。此外,除指定的例外情況外,納斯達克規則要求上市公司的審計、薪酬和提名委員會及公司管治委員會的每名成員均為獨立成員,而審計委員會成員亦須符合交易法第10A-3條所載的獨立性標準,而薪酬委員會成員亦須符合交易法第10C-1條所載的獨立性標準。根據適用的納斯達克規則,董事只有在上市公司董事會認為該人與董事之間的關係不會干擾其在履行董事責任時行使獨立判斷的情況下,才有資格成為“獨立董事”。上市公司審計委員會成員除以審計委員會、董事會或任何其他董事會委員會成員的身份外,不得直接或間接從上市公司或其任何附屬公司接受任何諮詢、諮詢或其他補償費,或以其他方式成為該上市公司或其任何附屬公司的關聯人。此外,在肯定地確定任何將在公司薪酬委員會任職的董事的獨立性時,根據交易法,規則10C-1要求公司董事會必須考慮與確定董事是否與該公司有關係的所有具體相關因素,這些因素對於董事在薪酬委員會成員的職責方面獨立於管理層的能力是至關重要的,包括:董事的薪酬來源,包括任何諮詢, 該公司向董事支付的諮詢費或其他補償費,以及董事是否隸屬於該公司或其任何子公司或關聯公司。
我們的董事會已經決定,除了納迪姆·艾哈邁德之外,現任董事會的所有成員都是獨立董事,包括就納斯達克和美國證券交易委員會的規則而言。在作出這種獨立性決定時,我們的董事會考慮了每一位非僱員董事與我們的關係以及董事會認為與確定他們的獨立性相關的所有其他事實和情況,包括每一位非僱員董事對我們的股本的實益所有權。在考慮上述董事的獨立性時,我們的董事會考慮了我們的董事與持有我們超過5%的普通股的人的關聯。我們的任何董事或高管之間都沒有家族關係。根據這些規則,艾哈邁德先生不是獨立的董事,因為他是我們的總裁和首席執行官。
136
第14項.本金賬户律師費和服務費。
我們向畢馬威有限責任公司支付了以下費用,用於審計綜合財務報表和2022年至2021年期間提供的其他服務。
費用類別 |
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
審計費(1) |
|
$ |
702,500 |
|
|
$ |
470,000 |
|
審計相關費用(2) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
税費(3) |
|
|
307,420 |
|
|
|
104,210 |
|
所有其他費用(4) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
總費用 |
|
$ |
1,009,920 |
|
|
$ |
574,210 |
|
________________________________________
審計委員會預審政策和程序
我們的審計委員會通過了關於批准所有審計和非審計服務的政策和程序,這些服務將由我們的獨立註冊會計師事務所進行。這項政策規定,我們不會聘請我們的獨立註冊會計師事務所提供審計或非審計服務,除非該服務事先得到了我們的審計委員會的特別批准,或者是根據下文所述的預先批准程序進行的。
我們的審計委員會可能會不時預先批准我們的獨立註冊會計師事務所在未來12個月內預期向我們提供的特定類型的服務。任何此類預先批准都將詳細説明將提供的特定服務或服務類型,並且通常也受最高金額的限制。
在2022年至2021年期間,畢馬威有限責任公司除按照上述審批前政策和程序向我們提供任何服務外,並無向我們提供任何服務。
137
部分IV
項目15.展品和資金ALI對帳表。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
138
庫利南腫瘤公司。
財務報表索引
|
頁面 |
|
|
獨立註冊會計師事務所報告(馬薩諸塞州波士頓畢馬威會計師事務所ID: |
F-2 |
合併資產負債表 |
F-3 |
合併經營表和全面損益表(虧損) |
F-4 |
股東權益合併報表 |
F-5 |
合併現金流量表 |
F-6 |
合併財務報表附註 |
F-7 |
F-1
《獨立註冊會計師報告》艾瑞德會計師事務所
致股東和董事會
庫利南腫瘤公司:
對合並財務報表的幾點看法
我們已經審計了庫利南腫瘤公司及其子公司的合併資產負債表
(本公司)截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度的相關綜合經營報表及綜合收益(虧損)、股東權益及現金流量,以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們認為,綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況,以及截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的經營結果和現金流量,符合美國公認會計原則。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計,以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計,我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分,我們被要求瞭解財務報告的內部控制,但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此,我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/
自2018年以來,我們一直擔任本公司的審計師。
March 9, 2023
F-2
庫利南腫瘤公司。
合併B配額單
(單位為千,不包括份額)
|
|
十二月三十一日, |
|
|
十二月三十一日, |
|
||
資產 |
|
|
|
|
|
|
||
流動資產: |
|
|
|
|
|
|
||
現金和現金等價物 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
短期投資 |
|
|
|
|
|
|
||
預付費用和其他流動資產 |
|
|
|
|
|
|
||
流動資產總額 |
|
|
|
|
|
|
||
財產和設備,淨額 |
|
|
|
|
|
|
||
經營性租賃使用權資產 |
|
|
|
|
|
|
||
其他資產 |
|
|
|
|
|
|
||
長期投資 |
|
|
|
|
|
|
||
總資產 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
負債與股東權益 |
|
|
|
|
|
|
||
流動負債: |
|
|
|
|
|
|
||
應付帳款 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
應計費用和其他流動負債 |
|
|
|
|
|
|
||
應付所得税 |
|
|
|
|
|
|
||
經營租賃負債,流動 |
|
|
|
|
|
|
||
流動負債總額 |
|
|
|
|
|
|
||
長期負債: |
|
|
|
|
|
|
||
經營租賃負債,扣除當期部分 |
|
|
|
|
|
|
||
遞延租金 |
|
|
|
|
|
|
||
總負債 |
|
|
|
|
|
|
||
(注12) |
|
|
|
|
|
|
||
股東權益: |
|
|
|
|
|
|
||
優先股,$ |
|
|
|
|
|
|
||
普通股,$ |
|
|
|
|
|
|
||
額外實收資本 |
|
|
|
|
|
|
||
累計其他綜合損失 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
累計赤字 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
庫利南股東權益總額 |
|
|
|
|
|
|
||
非控制性權益 |
|
|
|
|
|
|
||
股東權益總額 |
|
|
|
|
|
|
||
總負債和股東權益 |
|
$ |
|
|
$ |
|
見合併財務報表附註。
F-3
庫利南腫瘤公司。
業務處合併報表折舊及綜合收益(虧損)
(以千為單位,每股除外)
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
運營費用: |
|
|
|
|
|
|
||
研發 |
|
|
|
|
|
|
||
一般和行政 |
|
|
|
|
|
|
||
總運營費用 |
|
|
|
|
|
|
||
庫利南珍珠的銷售收益 |
|
|
|
|
|
|
||
營業收入(虧損) |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
其他收入(支出): |
|
|
|
|
|
|
||
利息收入 |
|
|
|
|
|
|
||
其他收入(費用),淨額 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
所得税前淨收益(虧損) |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
所得税費用 |
|
|
|
|
|
|
||
淨收益(虧損) |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
非控股權益應佔淨虧損 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
庫利南公司普通股股東應佔淨收益(虧損) |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
綜合收益(虧損): |
|
|
|
|
|
|
||
淨收益(虧損) |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
投資未實現虧損 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
綜合收益(虧損) |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
可歸屬於非控股權益的綜合損失 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
可歸因於庫利南的全面收益(虧損) |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
每股收益(淨虧損): |
|
|
|
|
|
|
||
基本信息 |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
稀釋 |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
用於計算每股收益(淨虧損)的加權平均股份數: |
|
|
|
|
|
|
||
基本信息 |
|
|
|
|
|
|
||
稀釋 |
|
|
|
|
|
|
見合併財務報表附註。
F-4
庫利南腫瘤公司。
ST合併報表OCKHOLDERS的股權
(單位為千,不包括份額)
|
|
普通股 |
|
|
其他內容 |
|
|
累計 |
|
|
留存收益(累計 |
|
|
非控制性 |
|
|
總計 |
|
||||||||||
|
|
股票 |
|
|
金額 |
|
|
資本 |
|
|
損失 |
|
|
赤字) |
|
|
附屬公司 |
|
|
權益 |
|
|||||||
2020年12月31日的餘額 |
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|
$ |
|
|||||
首次公開募股,扣除發行成本$ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
||||
員工購股計劃下普通股的發行 |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|||
非控制性權益的貢獻 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
||
按股權薪酬計劃淨髮行普通股 |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|||
基於股權的薪酬 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
|||
投資未實現虧損 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
淨虧損 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
2021年12月31日的餘額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
|
|||||
非控制性權益的貢獻 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
||
收購非控制性權益 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
按股權薪酬計劃淨髮行普通股 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
||||
基於股權的薪酬 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
|||
投資未實現虧損 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
淨收益(虧損) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
||
2022年12月31日的餘額 |
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|
$ |
|
見合併財務報表附註。
F-5
庫利南腫瘤公司。
合併狀態現金流NTS
(單位:千)
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
經營活動: |
|
|
|
|
|
|
||
淨收益(虧損) |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
對淨收益(虧損)與業務活動中使用的現金淨額進行調整: |
|
|
|
|
|
|
||
庫利南珍珠的銷售收益 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
基於股權的薪酬費用 |
|
|
|
|
|
|
||
有價證券的攤銷或增值 |
|
|
|
|
|
|
||
非控制性權益的非現金貢獻 |
|
|
|
|
|
|
||
有價證券已實現虧損 |
|
|
|
|
|
|
||
折舊及攤銷 |
|
|
|
|
|
|
||
處置固定資產收益 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
經營性資產和負債變動情況: |
|
|
|
|
|
|
||
預付費用和其他流動資產 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
應付帳款 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
應計費用和其他負債 |
|
|
|
|
|
|
||
應付所得税 |
|
|
|
|
|
|
||
用於經營活動的現金淨額 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
投資活動: |
|
|
|
|
|
|
||
購買有價證券 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
有價證券的出售和到期日 |
|
|
|
|
|
|
||
出售庫利南珍珠,扣除出售現金後的淨額為$ |
|
|
|
|
|
|
||
購置財產和設備 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
出售財產和設備所得收益 |
|
|
|
|
|
|
||
投資活動提供(用於)的現金淨額 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
融資活動: |
|
|
|
|
|
|
||
收購非控制性權益 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
按股權薪酬計劃淨髮行普通股 |
|
|
|
|
|
|
||
發行可轉換票據 |
|
|
|
|
|
|
||
可轉換票據的償還 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
非控制性權益的貢獻 |
|
|
|
|
|
|
||
首次公開招股所得收益 |
|
|
|
|
|
|
||
支付遞延發售費用 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
融資活動提供(用於)的現金淨額 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
現金及現金等價物淨增(減) |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
期初現金及現金等價物 |
|
|
|
|
|
|
||
期末現金及現金等價物 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
補充非現金披露 |
|
|
|
|
|
|
||
非現金投融資活動和補充現金流量信息 |
|
|
|
|
|
|
||
應付賬款和應計費用及其他負債中所列財產和設備的購置 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
繳納所得税的現金 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
支付利息的現金 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
上一年支付的遞延發行成本 |
|
$ |
|
|
$ |
|
見合併財務報表附註。
F-6
庫利南腫瘤公司。
合併後的註釋財務報表
組織
庫利南腫瘤公司及其合併的子公司(“庫利南”或“本公司”)是一家臨牀階段的生物製藥公司,專注於模式不可知的靶向腫瘤學。庫利南的前身公司庫利南製藥有限責任公司成立於2016年9月,隨後於2017年11月更名為庫利南腫瘤有限責任公司(“有限責任公司”)。有限責任公司的全資子公司庫利南管理公司(“管理”)成立於2016年9月,並於2021年1月在與有限責任公司的反向合併中成為倖存實體。2021年2月,Management更名為Cullinan Oncology,Inc.
本公司於2022年6月完成將其部分擁有的附屬公司庫利南珍珠公司(“庫利南珍珠”)的全部股權出售給泰豪藥業有限公司(“泰豪”)。有關交易的其他詳情,請參閲附註3。出售該公司在庫利南珍珠公司的股權不符合根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)報告為非持續經營的標準。因此,上期合併財務報表和披露沒有追溯重述,以反映公司出售庫利南珍珠股權的影響。
重組、反向股權分置與首次公開發行
2021年1月,公司完成了首次公開募股(IPO)並進行了發行和出售
緊接於本公司的註冊聲明生效前,本公司完成重組,據此,合併後的有限責任公司與Management and Management合併為尚存實體(“重組”)。管理層是此次IPO的註冊人。
流動性
除2022年出售庫利南珍珠的一次性收益和自成立以來的運營現金流為負外,該公司已發生運營虧損,預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損。該公司的最終成功取決於其研究和開發活動的結果以及將該公司的候選產品商業化的能力。該公司面臨許多風險,包括但不限於,需要為其候選產品的正在進行和計劃中的臨牀開發獲得足夠的額外資金。由於與醫藥產品和開發相關的許多風險和不確定性,公司無法準確預測完成其候選產品開發所需的時間或資金數額,成本可能會因多種原因超過公司的預期,包括公司無法控制的原因。
於2022年6月,本公司完成將本公司在其部分擁有的附屬公司庫利南珍珠的股權出售給泰豪,預付款為#美元
自成立以來,該公司主要通過出售股本證券以及向其候選產品發放許可證或出售權利來為其運營提供資金。該公司預計其現金、現金等價物和短期投資為#美元。
陳述的基礎
隨附的本公司綜合財務報表乃根據美國公認會計原則及美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)適用的財務報告規則及規定編制,包括本公司及其綜合附屬公司的賬目。公司間餘額和交易已在合併中沖銷。
F-7
合併原則
本公司合併其擁有控股權的實體。本公司評估其每一間附屬公司,以確定該實體是否代表應根據VIE模型評估其合併的可變權益實體(“VIE”),或如該實體為具表決權的權益實體,則應使用具表決權的權益模型(“VOE”)評估其合併。該公司的結論是,其子公司都不是VIE,並已將每個子公司合併到VOE之下。根據VOE,本公司在以下情況下合併實體:1)直接或間接擁有超過50%的有表決權股份,或其他股權持有人沒有實質性的投票權、參與權或清算權,或2)當公司通過控制董事會擁有控股權,且實體的重大決策在董事會層面做出。
2022年至2021年期間,該公司在以下部分持股的子公司進行了投資:
合併實體 |
|
截至2022年12月31日的關係 |
|
日期控件優先 |
庫利南珍珠公司 |
|
剝離 |
|
2018年11月 |
庫利南琥珀公司 |
|
部分持股子公司 |
|
2019年12月 |
庫利南佛羅倫薩公司 |
|
部分持股子公司 |
|
2019年12月 |
庫利南雲母公司 |
|
部分持股子公司 |
|
May 2020 |
預算的使用
根據美國公認會計原則編制公司的綜合財務報表和附註時,公司管理層需要作出影響財務報表中報告的金額的估計和判斷。公司管理層持續評估其估計,包括但不限於與預付和應計研發費用以及專利費轉移協議的公允價值相關的估計。管理層的估計可能會根據事實和情況的變化而一期又一期地改變。本公司管理層根據過往經驗及其他被認為合理的相關假設作出估計。實際結果可能與這些估計大不相同。
細分市場
本公司已確定其首席執行官為首席運營決策者(“CODM”)。公司以下列方式經營和管理業務
風險集中
截至2022年12月31日,該公司沒有明顯的信用風險集中。截至2022年12月31日,現金和現金等價物主要與美國的兩家金融機構保持。銀行存款可能會超過為此類存款提供的保險。這些存款可以按需贖回,因此風險最小。根據我們的投資政策,本公司按投資類型、信用評級、到期日、行業集團和發行人限制投資於此類證券的金額。我們的投資政策的目標是(I)安全、保全本金和分散風險,以及(Ii)投資的流動性足以滿足現金流要求。
公司會受到某些風險和不確定因素的影響,並認為以下任何方面的變化都可能對公司未來的財務狀況或經營結果產生重大不利影響:獲得未來融資的能力;監管部門對候選產品的批准和市場接受程度,以及對產品候選產品的補償;公司所依賴的第三方臨牀研究機構和製造商的表現;對公司知識產權的保護;基於知識產權、專利、產品、監管或其他因素對公司的訴訟或索賠;以及公司吸引和留住支持其增長所需的員工的能力。
F-8
現金和現金等價物
本公司將購買時原始到期日為三個月或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。截至2022年12月31日和2021年12月31日,現金等價物包括政府支持的貨幣市場基金。
投資
該公司一般持有有價證券投資。未被歸類為現金等價物且到期日少於12個月的投資在綜合資產負債表中被歸類為短期投資。本公司有意及有能力持有超過12個月的投資,而其到期日超過12個月的投資在綜合資產負債表中列為長期投資。
有價證券的攤銷成本根據溢價攤銷和到期折價增加進行調整。這樣的攤銷包括在利息收入中。利息和股息也包括在利息收入中。應收利息計入綜合資產負債表中的預付費用和其他流動資產,代表公司有價證券的應計利息和未付利息。本公司定期審查其有價證券的減值情況,並在市場價值下降被視為非暫時性時將這些投資調整為其公允價值。公允價值的下降被判斷為非暫時性的有價證券,如果有的話,計入其他收入(費用)淨額。
金融工具的公允價值
本公司有若干按公允價值記錄的金融資產及負債,在公允價值計量會計準則所述的公允價值層級中被分類為1、2或3級。公允價值層次的三個層次如下所述:
第1級-公司有能力進入的活躍市場上相同資產或負債的未調整報價;
第2級--活躍市場中類似資產和負債的報價,或其他市場可觀察到的信息,如利率、收益率曲線和外幣現貨匯率;以及
第3級-需要對公允價值計量具有重大意義且不可觀察的輸入的定價或估值。
第一級和第二級之間沒有按公允價值計量的金融資產或負債轉移,2022年或2021年期間也沒有第三級投資。
本公司按公允價值計入的金融資產包括短期投資和長期投資。本公司短期和長期投資的公允價值主要使用市場報價或從獨立定價來源獲得的價格來確定。
財產和設備,淨額
財產和設備按成本減去累計折舊列報。折舊費用在每項資產的估計使用年限內使用直線法確認,具體如下:
資產類別 |
|
預計使用壽命 |
辦公傢俱和設備 |
|
|
租賃權改進 |
|
沒有改善或延長資產壽命的維護和維修在發生時計入費用。在處置或報廢資產時,成本及累計折舊和攤銷將從綜合資產負債表中剔除,由此產生的任何收益或虧損將反映在綜合經營表和全面收益(虧損)中。
F-9
租契
公司在一開始就確定一項安排是否為租約。如果合同轉讓了在一段時間內控制已確定資產的使用權以換取對價,則該合同是租賃或包含租賃。本公司於租賃開始日將租賃分類為經營性租賃或融資租賃,並將初始租期超過12個月的所有租賃的使用權資產(“ROU”)和租賃負債記錄在綜合資產負債表上。租約的初始期限為
本公司訂立既包含租賃內容又包含非租賃內容的合同。非租賃部分可能包括維護、水電費和其他運營成本。本公司在其租賃安排中將固定成本的租賃和非租賃部分合併為單一租賃部分。變動成本,如水電費或維護費,不計入淨資產和租賃負債的計量,而是在決定支付變動對價金額的事件發生時計入費用。
經營租賃資產及負債於租賃開始日按租賃期間租賃付款的現值按租賃隱含的貼現率確認。如果貼現率不能輕易確定,本公司將根據租賃開始日的現有信息對其遞增借款利率進行估計。經營租賃資產根據預付或應計租賃付款進行進一步調整。經營租賃付款採用直線法作為租賃期間的經營費用計提。本公司的租賃條款可包括在合理確定本公司將行使該選擇權時延長或終止租約的選擇權。
長期資產減值準備
只要發生事件或環境變化表明某項資產的賬面價值可能無法收回,就會對長期資產進行減值審查。將持有和使用的資產的可回收性是通過將資產的賬面價值與預期產生的未來未貼現現金流量進行比較來衡量的。減值費用按一項資產的賬面價值超過該資產公允價值的金額確認。待處置資產按賬面值或公允價值減去出售成本中較低者列報。
遞延發售成本
本公司對與正在進行的股權融資直接相關的成本進行資本化,直至完成該等融資為止,屆時該等成本將計入發售的總收益中。如果放棄正在進行的股權融資,遞延發售成本將立即在綜合經營報表和全面收益(虧損)表中計入營業費用。該公司產生了$
非控制性權益
非控股權益代表本公司部分擁有的子公司中的第三方權益。本公司於每個資產負債表日以賬面價值(“)以假設清算方式釐定本公司部分擁有附屬公司的非控股權益在淨資產中的金額。”HLBV“)方法。根據HLBV方法,在合併資產負債表中報告為非控股權益的金額代表根據部分擁有的子公司的清算條款,第三方在每個資產負債表日假設將收到的金額,假設部分擁有的子公司的淨資產按照根據美國公認會計準則確定的記錄金額清算,並分配給部分擁有的子公司的所有者。可歸因於綜合經營報表非控制性權益的淨收益(虧損)及綜合收益(虧損),在計入部分擁有的附屬公司與第三方之間的任何資本交易後,按綜合資產負債表中的非控制性權益在每個報告期開始及結束時的差額釐定。
收入確認
當客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時,收入即被確認。確認的收入金額反映了公司預期有權換取這些商品和服務的對價。為了實現這一核心原則,公司採用了以下五個步驟:1)確定客户合同;2)確定合同的履約義務;3)確定交易價格;4)將交易價格分配給履約義務;5)在履行履約義務時確認收入。
對許可安排進行分析,以確定所承諾的貨物或服務--可能包括許可證以及研發材料和服務--是不同的,還是必須作為合併履行義務的一部分加以核算。
F-10
交易價格是根據公司將有權獲得的對價確定的。交易價格可以包括固定金額、可變金額或兩者兼有。本公司在每個報告期重新評估實現該可變對價的可能性和任何相關限制。本公司在交易價格中包括可變對價,只要確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉。
本公司根據相關履約責任的估計獨立售價分配交易價格。公司必須建立假設,需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司利用關鍵假設來確定獨立銷售價格,其中可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價以及完成各自履約義務的估計成本。本公司還利用判斷來評估可變對價是否受到限制,或者是否可以專門分配給安排中的一項或多項履約義務。
當履行責任已履行時,收入按按相對獨立銷售價格基準分配給該履行責任的交易價格確認,這不包括受約束的可變對價估計。在決定一項安排所需的努力程度及預期本公司在一項安排下完成其履約責任的期間時,需要有重大的管理層判斷。
對於由許可證和其他承諾組成的履約義務,公司利用判斷來評估合併的履約義務是否在一段時間或某個時間點得到履行,以及分配給履約義務的交易價格部分的確認模式。
研究和開發費用
研究和開發成本在發生時計入費用。研發費用主要包括員工薪酬成本及因提供產品候選開發、臨牀及臨牀前開發及相關供應及製造服務而與第三方產生的金額,以及合規成本。在報告期末,該公司將向第三方服務提供商支付的款項與在完成研究或開發目標方面的估計進展進行比較。隨着獲得更多信息,這些估計可能會發生變化。根據向服務提供商付款的時間和公司估計所提供服務取得的進展,公司可能會記錄與這些成本相關的預付或應計費用淨額。
如果被許可的技術在未來沒有其他用途,則獲得許可所產生的成本被確認為研究和開發費用。將來收到的用於研究和發展活動的貨物或服務的預付款被記為預付費用。預付金額在收到相關貨物或提供服務時計入費用。
該公司已與美國境內外的各方簽訂了各種與研發相關的合同。與這些協議相關的付款在發生時被記錄為研發費用。本公司記錄估計的持續研究和開發成本的應計負債。在評估應計負債的充分性時,公司分析研究或臨牀試驗的進展情況,包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期結束時的應計結餘時,會作出重大判斷和估計。實際結果可能與公司的估計不同。
專利費用
基於股權的薪酬
以權益為基礎的薪酬於授予日按授予僱員及非僱員的所有基於權益的獎勵以獎勵的公允價值計量,並於必需的服務期(通常為歸屬期間)內確認為開支。沒收行為在發生時予以確認。
F-11
該公司向員工和非員工授予基於服務的RSU、基於市場的RSU和股票期權。基於服務的限制性股票單位(“RSU”)的公允價值是公司普通股在授予日的收盤價。基於市場的RSU的公允價值在授予日使用蒙特卡洛模擬模型進行計量。公司採用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估算股票期權的公允價值,該模型需要輸入客觀和主觀假設。使用的某些假設,包括首次公開募股前公司普通股的公允價值和股價波動,代表管理層的估計,涉及內在不確定性和管理層判斷的應用。因此,如果因素髮生變化,管理層使用不同的假設,基於股權的薪酬支出對於未來的獎勵可能會有實質性的不同。
公司在其綜合經營報表和全面收益(虧損)表中對基於權益的薪酬進行分類的方式與對獲獎者的工資成本進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同。
所得税
只有在所得税頭寸更有可能持續的情況下,公司才會確認這些頭寸的影響。確認的所得税頭寸是按結算時可能實現的最大利益金額計算的。計量的變化反映在判斷髮生變化的期間。
綜合收益(虧損)
綜合收益(虧損)被定義為企業在一段時期內因非所有者來源的交易和其他事件和情況而發生的權益變化。該公司其他全面虧損的唯一要素是投資的未實現損益。
每股收益(淨虧損)
每股基本收益(淨虧損)是通過普通股股東應佔收益(淨虧損)除以當期已發行普通股的加權平均數來確定的。每股攤薄收益(淨虧損)是通過普通股股東應佔收益(淨虧損)除以期內已發行普通股的加權平均數,並根據使用庫存股方法確定的普通股等價物股份的稀釋影響進行調整而確定的。
新興成長型公司的地位
本公司是一家新興的成長型公司,如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)所界定。根據《就業法案》,新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則,直到這些準則適用於私營公司。本公司已選擇使用此延長過渡期以符合新的或經修訂的會計準則,該等準則對上市公司及私人公司具有不同的生效日期,直至(I)不再是新興成長型公司或(Ii)明確及不可撤銷地選擇退出《就業法案》所規定的延長過渡期,兩者以較早者為準。因此,這些合併財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。
《就業法案》並不排除新興成長型公司在新的或修訂後的會計準則適用於私營公司之前採用該準則。該公司預計在其仍是一家新興成長型公司期間,將把延長的過渡期用於任何其他新的或修訂的會計準則。
最近採用的會計公告
2022年1月1日,公司通過了新的租賃準則(修訂後的ASC 842),要求承租人在資產負債表上確認除某些短期租賃外的所有租賃的租賃負債和ROU資產。在實施ASC 842的過程中,本公司採用了一套由三項實際措施組成的權宜之計,使其能夠延續其先前的租賃分類和嵌入的租賃評估,而不重新評估截至採用之日的初始直接成本。該公司還採取了一項實際的權宜之計,允許其在其房地產租賃中合併租賃和非租賃部分。
公司與單一公司地點相關的現有租賃義務受新標準的約束,導致經營租賃負債和淨資產在實施日記入公司的綜合資產負債表。現有租賃義務被歸類為經營性租賃。
F-12
下表詳細説明瞭2022年1月1日記錄的與公司採用ASC 842相關的資產負債表調整(單位:千):
|
|
2021年12月31日 |
|
|
|
|
|
2022年1月1日 |
|
|||
|
|
根據ASC 840報告 |
|
|
ASC 842調整 |
|
|
根據ASC 842報告 |
|
|||
資產 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
經營性租賃使用權資產 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
負債 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
經營租賃負債的當期部分 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
遞延租金 |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
||
經營租賃負債的非流動部分 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
2019年12月,財務會計準則委員會發布了ASU第2019-12號,旨在簡化所得税的會計處理。本公司於2022年1月1日採用本標準。本標準的採用對本公司的綜合財務狀況及綜合經營業績並無重大影響。
2022年6月,本公司出售其部分擁有的子公司庫利南珍珠的股權,庫利南珍珠擁有齊帕替尼(CLN-081/TAS6417)的全球權利,不包括日本和中國內地中國以及香港、澳門和臺灣(“大中國”)。,向泰豪支付一筆預付款$
本公司得出的結論是,該交易是對主要由知識產權和相關無形資產組成的非金融資產的出售,並在出售結束時轉移了對非金融資產的控制權。該公司確認出售庫利南珍珠的收益為#美元。
|
|
(單位:千) |
|
|
出售資產的賬面價值 |
|
|
|
|
現金 |
|
$ |
|
|
預付費用和其他流動資產 |
|
|
|
|
可歸因於出售資產的金額 |
|
|
|
|
已出售負債的賬面價值 |
|
|
|
|
應計費用和其他流動負債 |
|
|
|
|
可歸因於已出售負債的金額 |
|
|
|
|
出售的可識別淨資產總額 |
|
|
|
|
預付對價,包括轉賬現金#美元 |
|
|
|
|
庫利南珍珠的銷售收益 |
|
$ |
|
在2022年期間,庫利南珍珠發行了$
與大鵬簽訂共同開發協議
2022年6月,在完成出售公司在庫利南珍珠的股權的同時,公司與泰豪的一家關聯公司簽訂了一項共同開發協議,根據協議,公司將合作開發齊帕爾替尼,並將保留在美國共同商業化齊帕替尼的選擇權。出售公司在庫利南珍珠的股權後產生的齊帕爾替尼的開發成本將由泰豪和本公司平分,每一方都將收到
F-13
該公司的結論是,與大鵬公司的共同開發協議是一項合作安排,因為該公司是齊帕替尼開發的積極參與者。出售後,向泰豪支付或從泰豪收到的齊帕替尼開發活動的付款記錄在研究和開發費用中。2022年,可由泰豪償還並反映為研究和開發費用減少的費用為#美元
投資
本公司於2022年12月31日按證券類別確認其短期和長期投資如下:
|
|
攤銷 |
|
|
毛收入 |
|
|
毛收入 |
|
|
估計數 |
|
||||
|
|
(單位:千) |
|
|||||||||||||
短期投資 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
公司票據 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|||
資產支持證券 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
商業票據 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
美國政府注意到 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
短期投資總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
長期投資 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
公司票據 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
長期投資總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
總投資 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
本公司於2021年12月31日按證券類別確認其短期和長期投資如下:
|
|
攤銷 |
|
|
毛收入 |
|
|
毛收入 |
|
|
估計數 |
|
||||
|
|
(單位:千) |
|
|||||||||||||
短期投資 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
公司票據 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|||
商業票據 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
美國政府注意到 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
短期投資總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
長期投資 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
公司票據 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
資產支持證券 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
美國政府注意到 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
長期投資總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
總投資 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
金融工具的公允價值
下表列出了截至2022年12月31日按公允價值經常性計量的公司金融資產的公允價值:
|
|
1級 |
|
|
2級 |
|
|
3級 |
|
|
總計 |
|
||||
|
|
(單位:千) |
|
|||||||||||||
短期投資 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
公司票據 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
資產支持證券 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
商業票據 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
美國政府注意到 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
短期投資總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
長期投資 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
公司票據 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
長期投資總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
總投資 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
F-14
下表列出了截至2021年12月31日按公允價值經常性計量的公司金融資產的公允價值:
|
|
1級 |
|
|
2級 |
|
|
3級 |
|
|
總計 |
|
||||
|
|
(單位:千) |
|
|||||||||||||
短期投資 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
公司票據 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
商業票據 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
美國政府注意到 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
短期投資總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
長期投資 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
公司票據 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
資產支持證券 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
美國政府注意到 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
長期投資總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
總投資 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
截至2022年12月31日和2021年12月31日,財產和設備淨額如下:
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
|
|
(單位:千) |
|
|||||
電腦 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
辦公傢俱和設備 |
|
|
|
|
|
|
||
租賃權改進 |
|
|
|
|
|
|
||
財產和設備總額(毛額) |
|
|
|
|
|
|
||
減去:累計折舊 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
財產和設備合計(淨額) |
|
$ |
|
|
$ |
|
折舊費用為$
截至2022年12月31日和2021年12月31日,應計費用和其他流動負債包括:
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
|
|
(單位:千) |
|
|||||
應計研究和開發成本 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
應計獎金 |
|
|
|
|
|
|
||
其他流動負債 |
|
|
|
|
|
|
||
可轉換票據和應計利息 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
$ |
|
|
$ |
|
阿迪瑪布
本公司與Adimab,LLC有合作協議(“Adimab”)(“Adimab合作協議”)。根據Adimab合作協議,該公司選擇了一些生物靶點,Adimab使用其專有平臺技術根據雙方商定的研究計劃發現和/或優化抗體。根據Adimab合作協議,該公司有能力選擇特定數量的額外生物靶標,Adimab將針對這些靶標提供額外的抗體發現和優化服務。
在與Adimab的特定研究計劃的研究期和評估期內,該公司在Adimab的技術下擁有非獨家的全球許可,可以執行某些研究活動並評估該計劃的抗體,以確定該公司是否想要行使其選擇權,以獲得利用此類抗體的免版税、全額、非獨家許可,並通過多個級別進行再許可(“Adimab選項”)。
F-15
根據Adimab合作協議,該公司一次性支付了不可貸記且不可退還的技術訪問費。該公司還需要支付與Adimab全職員工履行Adimab合作協議義務相關的年度訪問費和研究資金費用。該公司還有義務按計劃向Adimab支付某些研究交付、臨牀和銷售里程碑付款,但有一定的折扣和折扣。
該公司有義務按年全球淨銷售額的較低個位數百分比按產品逐一支付某些特許權使用費。此類專利使用費義務將在以下兩者中較晚的時間按國家/地區和產品終止:(A)此類產品在該國家/地區首次商業銷售後的某一較低的兩位數年數和(B)涵蓋該產品的計劃專利中最後一次發佈且未過期、永久撤銷或無效的權利要求到期時。
本公司可隨時以任何理由在規定期限內提前書面通知終止Adimab合作協議。如果沒有行使ADIMAB選擇權或行使了ADIMAB選擇權,則ADIMAB合作協議的有效期在最後一項研究計劃的評估期結束時到期,在特定期限較晚到期或相關產品的無效專利覆蓋範圍之後。
在2022年至2021年期間,該公司記錄了
庫利南·琥珀-麻省理工學院
庫利南琥珀公司(“庫利南琥珀”)與麻省理工學院(“麻省理工學院”)簽署了一項獨家專利許可協議,將在全球範圍內開發一種癌症免疫治療產品(“麻省理工學院許可協議”)。庫利南琥珀還負責支付不可退還的、可計入貸方的年度許可證維護費,在一定年限內遞增支付,並在此期間之後支付固定金額。此外,麻省理工學院授予庫利南·琥珀修改最初確定的字段以包括擴展字段的獨家選擇權,這種修改將觸發向麻省理工學院支付修改費。
此外,庫利南琥珀有義務支付某些不可退還、不可貸記的里程碑付款,最高可達$
在某些情況下,當庫利南琥珀的控制權發生變更時,庫利南琥珀需要支付指定的控制權變更費用和庫利南Amber的臨牀和監管里程碑付款將增加
此外,庫利南琥珀公司需要在每個報告期內按所有特許產品的淨銷售額支付較低的個位數特許權使用費百分比,但須進行某些抵消或減少。麻省理工學院對特許產品淨銷售額的版税減幅不得超過兩位數的中位數百分比。庫利南琥珀公司還被要求分享從許可產品的再許可中獲得的任何收入,百分比將由許可產品的臨牀階段確定,不超過低至中兩位數的百分比。此類專利使用費義務將在所有已頒發專利和在專利權範圍內提交的專利申請到期或被放棄時,在逐個國家和逐個產品的基礎上到期。
在2022年至2021年期間,該公司記錄了
庫利南佛羅倫薩-圖賓根許可協議
庫利南佛羅倫薩公司(“庫利南佛羅倫薩”)與德意志銀行(DKFZ)、圖賓根大學埃伯哈德·卡爾斯大學醫學院(“圖賓根大學”)和德國圖賓根州立大學(UFE)簽訂了獨家許可協議(Tübingen許可協議)。根據Tübingen許可協議,DKFZ和Tübingen大學,統稱為許可方,根據某些許可的專利權、申請、技術信息和專有技術,向佛羅倫薩授予了具有里程碑和特許權使用費的全球獨家許可,並有權通過多個層次授予再許可,以在該領域內研究、開發、商業化或以其他方式開發許可產品。
當與許可產品相關的某些臨牀和監管事件發生時,佛羅倫薩應向許可方支付某些不可退還、不可計入的里程碑付款。每筆里程碑付款只支付一次,最高可達一定的付款金額。
F-16
此外,庫利南佛羅倫薩還需要在特許權使用費期限內,按每個國家和產品的每種許可產品的淨銷售額支付低至中個位數的特許權使用費百分比,但須進行某些補償或減少。許可方在一個日曆年度內因任何許可產品的淨銷售額而應向許可方支付的全球版税總額不得低於低至中個位數的百分比。這種專利使用費義務將在下列兩者中較晚的一種情況下失效:(A)涵蓋該國產品的專利的最後有效權利要求到期時,以及(B)產品在該國首次商業銷售後的兩位數低週年紀念日。在某些情況下,在首次控制權變更時,庫利南佛羅倫薩應支付銷售收益的不可退還、不可貸記的個位數百分比,但在庫利南佛羅倫薩完成首次公開募股後不需要支付此類款項。
任何一方在另一方實質性違約或另一方資不抵債時,均可終止協議。在首次提交研究新藥申請或臨牀試驗協議或CTA後,庫利南佛羅倫薩可通過提供事先書面通知,以任何或無理由終止DKFZ/Tübingen許可協議。如果佛羅倫薩庫利南公司或其任何附屬公司對某些專利權的有效性提出質疑,許可方可以通過事先書面通知的方式終止協議。除非提早終止,否則Tübingen許可協議將永久繼續。根據Tübingen許可協議,到目前為止還沒有實現任何里程碑。本公司在2022年至2021年期間未發生與本協議相關的許可費支出。
庫利南MICA-Steinle協議
庫利南MICA與Alexander Steinle博士達成了一項協議(“Steinle協議”),後者為庫利南MICA提供了發現、設計和開發單抗的服務,這種單抗可以防止MICA從癌細胞表面蛋白質分解,並增強表達NKG2D受體的免疫細胞(“MICA抗體”)對這些癌細胞的殺傷作用。
根據這項協議,庫利南MICA將在與MICA抗體有關的某些臨牀和管理事件發生時向斯坦勒博士支付某些不可退還、不可貸記的里程碑付款。每筆里程碑付款只支付一次,最高可達一定的付款金額。庫利南MICA還被要求在特許權使用期內,根據每個國家和產品的每一種MICA抗體的淨銷售額,向Steinle博士支付較低的個位數特許權使用費百分比,但受某些補償或減少的限制。在2022年期間,公司記錄了$
庫利南珍珠-泰豪和再鼎醫藥許可協議
於二零二零年,庫力南明珠與再鼎醫藥上海有限公司(“再鼎醫藥”)訂立許可協議(“載許可協議”),授予再鼎醫藥於大區中國研究、開發、商業化及製造CLN-081及含有CLN-081的產品的獨家許可使用費。作為授予再鼎醫藥的許可和權利的部分對價,再鼎醫藥向庫利南·珀爾一次性支付了不可撤銷、不可退還的許可費#美元。
庫利南·珀爾收到的預付款需繳納外國預扣税款。2021年,當許可的知識產權和技術訣竅轉讓給再鼎醫藥時,公司確認收入為1美元。
根據與大鵬的收入分成協議,該公司還記錄了$
本公司於2022年6月完成將其於庫利南珍珠的全部股權出售給泰豪。有關交易的其他詳情,請參閲附註3。
普通股
附屬公司的非控股權益
某些子公司根據許可協議發行普通股,並根據子公司股權激勵計劃向員工、董事和顧問發行普通股。子公司普通股的持有者每股享有一票投票權。附屬公司普通股持有人有權在子公司董事會宣佈時獲得股息,而在任何一種情況下,只有在向各自子公司的優先股持有人支付了所有需要支付的優先金額後,才有權獲得股息。
F-17
庫利南琥珀
2021年6月,公司購買了
2022年6月,公司購買了
2022年11月,公司購買了
截至2022年12月31日,公司持有普通股和A系列優先股
In 2022 and 2021, $
佛羅倫薩庫利南
2021年7月,公司購買了
2022年7月,公司購買了
截至2022年12月31日,公司持有普通股、A系列優先股和B系列優先股
在2022年和2021年,
庫利南雲母
2021年6月,公司購買了
2022年3月,公司購買了
2022年10月,公司購買了
2022年11月,公司購買了
截至2022年12月31日,公司持有
In 2022 and 2021, $
在被公司收購之前,庫利南MICA董事會授權向該實體的員工、董事、顧問和其他關鍵人員授予股票期權。2022年10月,庫利南MICA董事會授權加速歸屬約
庫利南明珠
F-18
2022年6月,公司將其部分持股的子公司庫利南珍珠的股權出售給泰豪。有關交易的其他詳情,請參閲附註3。
在出售前,本公司採用HLBV法對非控股權益進行會計處理。2022年和2021年,
在2022年和2021年的綜合經營報表和全面收益(虧損)中,公司在以下費用類別中記錄了基於股權的補償:
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
|
|
(單位:千) |
|
|||||
研發 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
一般和行政 |
|
|
|
|
|
|
||
基於股權的薪酬總額 |
|
$ |
|
|
$ |
|
2021年股票期權和激勵計劃
庫利南通過《2021年股票期權和激勵計劃》(《2021年股票計劃》),以股票期權、限制性股票獎勵(RSA)和RSU的形式向其員工、董事、顧問和其他關鍵人員授予股權獎勵。公司還在2021年股票計劃之外以股票期權的形式授予股權獎勵,作為個人進入公司就業的激勵材料。截至2022年12月31日,大約有
2021年股票計劃規定,根據2021年股票計劃保留和可供發行的股票數量將在每年1月1日自動增加
授予的期權具有
確定期權的公允價值
期權的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型估計的,該模型考慮了諸如行權價格、授予日相關普通股的價值、預期期限、預期波動率、無風險利率和股息收益率等因素。2022年和2021年期間每次授予期權的公允價值是使用以下討論的方法和假設確定的:
F-19
2022年和2021年,授予期權的加權平均授予日公允價值為#美元。
|
|
截至的年度 |
|
截至的年度 |
無風險利率 |
|
|
||
預期期限(以年為單位) |
|
|
||
預期波動率 |
|
|
||
預期股息收益率 |
|
|
確定以市場為基礎的RSU的公允價值
該公司使用蒙特卡洛模擬模型在授予之日計量基於市場的RSU的公允價值。蒙特卡洛模擬需要輸入假設,包括公司的股票價格、股票價格的波動性、剩餘期限(年數)、預期股息收益率和無風險比率。該公司使用自己的交易歷史來計算所授予的基於市場的RSU的預期波動率。無風險利率是通過參考美國國債的隱含收益來確定的,剩餘期限等於授予日假定的預期期限。
下表詳細説明瞭蒙特卡洛模擬模型中用來估計2022年期間授予的基於市場的RSU的公允價值的假設:
|
|
截至的年度 |
|
|
股票價格 |
|
$ |
|
|
波動率 |
|
|
% |
|
剩餘期限(年) |
|
|
|
|
無風險利率 |
|
|
% |
|
預期股息收益率 |
|
|
|
股票期權
下表彙總了2022年和2021年的股票期權活動(股票和總內在價值,以千為單位):
|
|
數量 |
|
|
加權平均行權價 |
|
|
加權平均剩餘合同期限(年) |
|
|
聚合內在價值 |
|
||||
截至2020年12月31日的未償還債務 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
|
|
||||
授與 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
|
|
||||
已鍛鍊 |
|
|
( |
) |
|
$ |
|
|
|
|
|
|
|
|||
被沒收 |
|
|
( |
) |
|
$ |
|
|
|
|
|
|
|
|||
截至2021年12月31日的未償還債務 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
|
|
||||
授與 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
|
|
||||
已鍛鍊 |
|
|
( |
) |
|
$ |
|
|
|
|
|
|
|
|||
被沒收 |
|
|
( |
) |
|
$ |
|
|
|
|
|
|
|
|||
截至2022年12月31日的未償還債務 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
$ |
|
||||
自2022年12月31日起可行使 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
$ |
|
截至2022年12月31日和2021年12月31日,
F-20
期權的總內在價值計算為行使價格低於公司普通股公允價值的期權的行權價格與公司普通股公允價值之間的差額。2022年和2021年行使的期權的內在價值總額為#美元。
RSU
2022年2月,公司向員工和非員工發放了基於服務的RSU。2022年6月,該公司簽訂了一項協議,向其首席執行官授予基於市場的RSU。
|
|
數量 |
|
|
加權平均授予日期公允價值 |
|
||
截至2021年12月31日的未清償未歸屬資產 |
|
|
|
|
$ |
|
||
授與(1) |
|
|
|
|
$ |
|
||
既得 |
|
|
( |
) |
|
$ |
|
|
被沒收 |
|
|
( |
) |
|
$ |
|
|
截至2022年12月31日的未償還未歸屬資產 |
|
|
|
|
$ |
|
截至2022年12月31日,
RSA
作為2021年1月重組的一部分,公司用重組前公司及其部分擁有的子公司頒發的股權獎勵交換了公司普通股的RSA。
|
|
數量 |
|
|
加權平均授予日期公允價值 |
|
||
截至2020年12月31日的未歸屬餘額 |
|
|
|
|
$ |
|
||
既得 |
|
|
( |
) |
|
$ |
|
|
截至2021年12月31日的未清償未歸屬資產 |
|
|
|
|
$ |
|
||
既得 |
|
|
( |
) |
|
$ |
|
|
被沒收 |
|
|
( |
) |
|
$ |
|
|
截至2022年12月31日的未償還未歸屬資產 |
|
|
|
|
$ |
|
截至2022年12月31日和2021年12月31日,
2021年員工購股計劃
2021年員工股票購買計劃(“ESPP”)授權向參與計劃的合格員工發行普通股,並規定每年兩個為期六個月的發售期限。截至2022年12月31日,大約有
ESPP規定,根據ESPP保留和可供發行的股份數量將在每年1月1日自動增加較小的
於2022年及2021年期間,本公司每年發行少於
F-21
庫利南·安珀、庫利南·佛羅倫薩和庫利南·米卡分別是與MPM腫瘤學慈善基金會和瑞銀擎天柱基金會(統稱為基金會)簽訂的特許權使用費轉移協議的一方。根據這些各自的協議,每個基金會有權獲得適用子公司開發的任何產品全球淨銷售額的較低個位數版税百分比,但受專利到期後的限制和控制權變更後開發的知識產權的限制。本公司認為該等特許權使用費轉讓協議為獨立的金融工具,應按公允價值入賬。本公司的結論是,這些票據在協議開始時沒有價值。
鑑於基礎技術的早期性質,以及與獲得批准和商業化相關的固有技術、監管和競爭風險,截至2022年12月31日和2021年12月31日,該公司沒有將專利費轉讓協議歸因於任何價值。該公司目前沒有任何適用的產品淨銷售額,因此,
於2022年期間,本公司錄得當期所得税開支為#美元
公司2022年和2021年法定所得税率與公司有效所得税率的對賬如下:
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
聯邦法定利率 |
|
|
% |
|
|
% |
||
扣除聯邦福利後的州税 |
|
|
% |
|
|
% |
||
估值免税額 |
|
|
% |
|
|
( |
)% |
|
其他 |
|
|
% |
|
|
% |
||
|
|
|
% |
|
|
% |
截至2022年12月31日和2021年12月31日,遞延所得税淨資產餘額與以下相關:
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
|
|
(單位:千) |
|
|||||
遞延税項資產: |
|
|
|
|
|
|
||
淨營業虧損 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
資本化研究與開發 |
|
|
|
|
|
|
||
資本化的組織和啟動費用 |
|
|
|
|
|
|
||
許可證 |
|
|
|
|
|
|
||
應計費用 |
|
|
|
|
|
|
||
研發信貸 |
|
|
|
|
|
|
||
基於股權的薪酬 |
|
|
|
|
|
|
||
庫利南珍珠銷售收益基差 |
|
|
|
|
|
|
||
租賃責任 |
|
|
|
|
|
|
||
遞延税項總資產 |
|
|
|
|
|
|
||
估值免税額 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
遞延税項淨資產 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
遞延税項負債 |
|
|
|
|
|
|
||
ROU資產 |
|
|
|
|
|
|
||
折舊及攤銷 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
遞延税項淨資產 |
|
$ |
|
|
$ |
|
F-22
公司的淨營業虧損(“NOL”)和税收抵免結轉受到美國國税局(IRS)的審查和可能的調整。和州税務機關。
截至2022年12月31日和2021年12月31日,公司擁有聯邦NOL結轉,金額為
截至2022年12月31日和2021年12月31日,公司擁有聯邦研發税收抵免結轉$
本公司已評估影響其實現遞延税項資產能力的正面和負面證據,主要包括資本化的研發成本、股權薪酬的暫時性差異和NOL結轉。除2022年出售庫利南珍珠的一次性收益外,本公司已考慮其累積淨虧損歷史、估計未來應課税收入及審慎可行的税務籌劃策略,並得出結論認為本公司更有可能無法實現其遞延税項資產的收益。因此,截至2022年12月31日,該公司對其剩餘的遞延税項淨資產保持了全額估值準備金。
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
|
|
(單位:千) |
|
|||||
年初的估值免税額 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
計入所得税撥備的增加 |
|
|
|
|
|
|
||
計入權益的增加 |
|
|
|
|
|
|
||
年終估值免税額 |
|
$ |
|
|
$ |
|
在計算公司的納税義務時,涉及到對聯邦税收和公司經營或經營所在州的複雜税收法律和法規的應用中的不確定性。
本公司確認一項來自不確定税務狀況的税務利益,前提是該狀況極有可能會在審核後得以維持,包括任何相關上訴或訴訟程序的解決方案,以技術價值為基礎。本公司將不確定的税務狀況記錄為負債,並在其判斷因評估以前無法獲得的新信息而發生變化時對這些負債進行調整。由於其中一些不確定因素的複雜性,最終解決方案可能導致的支付與公司目前對未確認税收優惠負債的估計大不相同。這些差異將在可獲得新信息的期間反映為所得税費用的增加或減少。截至2022年12月31日和2021年12月31日,公司已
該公司在隨附的綜合經營報表和全面收益(虧損)中確認與所得税支出項目中未確認的税收優惠相關的利息和罰款。截至2022年和2021年12月31日,
公司按照其經營所在司法管轄區的税法的規定提交納税申報單。在正常業務過程中,本公司須接受美國聯邦和州司法管轄區的審查。目前沒有懸而未決的税務審查。該公司的聯邦和州所得税申報單通常在2016及以後的納税年度接受税務審查。在本公司具有税收結轉屬性的情況下,產生該屬性的納税年度仍可經美國國税局和國家税務機關審核後在未來一段時間內進行調整。
F-23
該公司在正常業務過程中與合同研究機構、合同製造機構和其他第三方就臨牀前研究、臨牀試驗以及測試和製造服務簽訂合同。這些協議通常包括取消條款。
賠償協議
在正常業務過程中,公司可以就某些事項向供應商、出租人、業務合作伙伴和其他各方提供不同範圍和條款的賠償,包括但不限於因違反此類協議或第三方提出的知識產權侵權索賠而產生的損失。此外,本公司已與其董事會成員及高級管理人員訂立彌償協議,要求本公司(其中包括)就他們作為董事或高級管理人員的身份或服務而可能產生的若干責任作出彌償。根據這些賠償協議,公司未來可能需要支付的最大潛在金額在某些情況下是無限制的。到目前為止,本公司尚未因該等賠償而產生任何重大成本。本公司並不知悉任何可能對其財務狀況、經營業績或現金流產生重大影響的賠償安排,而本公司已
法律程序
本公司目前並未參與或知悉任何重大法律程序。於每個報告日期,本公司評估潛在虧損金額或潛在虧損範圍是否根據權威性指引處理或有事項的規定而可能及合理地評估。本公司在發生與該等法律訴訟有關的費用時支出.
該公司的經營租約約為
下表彙總了2022年的補充現金流信息(單位:千):
|
|
截至的年度 |
|
|
為計量租賃負債所包括的金額支付的現金: |
|
|
|
|
來自經營租賃的經營現金流(1) |
|
$ |
|
|
為換取經營租賃負債而獲得的淨資產 |
|
$ |
|
下表彙總了截至2022年12月31日的加權平均租賃期限和折扣率:
|
|
2022年12月31日 |
|
|
加權平均剩餘租賃年限(年) |
|
|
||
加權平均貼現率 |
|
|
% |
由於本公司的經營租賃沒有提供隱含利率,本公司根據現有信息使用遞增借款利率來確定租賃付款的現值。本公司的遞增借款利率基於租賃期限、經濟環境,並反映了本公司在有擔保的基礎上必須支付的借款利率。
F-24
下表彙總了截至2022年12月31日,公司在新租賃會計準則下的未來最低租賃支付金額(單位:千):
|
|
2022年12月31日 |
|
|
2023 |
|
$ |
|
|
2024 |
|
|
|
|
2025 |
|
|
|
|
2026 |
|
|
|
|
未來最低租賃付款總額 |
|
|
|
|
減去:推定利息 |
|
|
( |
) |
按現值計算的租賃負債總額 |
|
$ |
|
下表彙總了公司截至2021年12月31日根據先前租賃會計準則支付的未來最低租賃金額(單位:千):
截至12月31日止的年度, |
|
(單位:千) |
|
|
2023 |
|
$ |
|
|
2024 |
|
|
|
|
2025 |
|
|
|
|
|
|
$ |
|
轉租協議
於2022年9月,本公司就Suite 520租賃訂立了一份至2024年5月的分租協議。於2022年,本公司錄得分租收入#美元。
下表列出了2022年和2021年基本和稀釋後每股收益(淨虧損)的計算方法:
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
|
|
(單位為千,每股數據除外) |
|
|||||
分子: |
|
|
|
|
|
|
||
庫利南公司普通股股東應佔淨收益(虧損) |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
分母: |
|
|
|
|
|
|
||
加權平均已發行普通股-基本 |
|
|
|
|
|
|
||
假定行使股權獎勵對可發行普通股的稀釋效應 |
|
|
|
|
|
|
||
加權平均已發行普通股-攤薄 |
|
|
|
|
|
|
||
每股收益(淨虧損): |
|
|
|
|
|
|
||
基本信息 |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
稀釋 |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
公司採用庫存股方法確定稀釋股數。下表列出了不包括在2022年和2021年稀釋後每股收益(淨虧損)計算中的潛在普通股,因為它們的影響將是反稀釋的:
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
股票期權 |
|
|
|
|
|
|
||
RSA |
|
|
|
|
|
|
||
RSU |
|
|
|
|
|
|
||
ESPP |
|
|
|
|
|
|
||
總計 |
|
|
|
|
|
|
F-25
BVF普通股交易所
於二零二三年一月,本公司與Biotech Value Fund,L.P.、Biotech Value Fund II,L.P.、Biotech Value Trading Fund OS LP及MSI BVF SPV,LLC(“股東”)訂立交換協議,據此,股東交換
CLN-418的入網許可
2023年2月,公司與港灣生物醫藥美國公司(“港灣”)簽訂了一項許可和合作協議(“港灣許可協議”),根據該協議,港灣授予公司在美國開發、製造和商業化HBM7008(CLN-418)的獨家許可。
根據海港特許協議的條款,該公司向海港支付了一筆預付許可費#美元。
除非較早前終止,否則海港許可協議將繼續有效,直至本公司的專利權使用費義務屆滿。港口許可協議可由任何一方因另一方的重大違約而終止,但須遵守通知和補救條款,或在另一方破產的情況下終止。為方便起見,本公司可於90天前以書面通知海港公司,終止《海港許可證協議》。在《海港許可證協議》中,每一方都作出了習慣陳述和保證,並同意了習慣契約,包括但不限於對這類交易的賠償。
展品索引
展品 數 |
|
描述 |
|
|
|
3.1 |
|
經修訂證書修訂的第二次修訂和重新註冊的註冊人註冊證書,自2021年2月25日起生效(通過引用2021年3月30日提交給美國證券交易委員會的註冊人截至2020年12月31日的10-K表格年度報告的附件3.1併入)。 |
|
|
|
3.2 |
|
第二次修訂和重新修訂的註冊人章程,自2021年2月25日起生效(合併時參考了註冊人於2021年3月30日向美國證券交易委員會提交的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告的附件3.2)。 |
|
|
|
3.3 |
|
A系列可轉換優先股的優先股、權利和限制指定證書(合併內容參考註冊人於2023年1月19日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件3.1)。 |
|
|
|
4.1 |
|
普通股證書樣本(參考2020年12月28日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格登記説明書(文件編號333-251512)附件4.1併入)。 |
|
|
|
4.2 |
|
註冊人及其若干股東之間於2021年1月7日簽訂的登記權協議(合併內容參考了註冊人於2021年3月30日向美國證券交易委員會提交的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告附件4.2)。 |
|
|
|
4.3 |
|
證券説明(參考註冊人於2021年3月30日向美國證券交易委員會提交的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告的附件4.3)。 |
|
|
|
10.1# |
|
2021年股票期權和獎勵計劃及其獎勵協議的格式(通過引用註冊人於2021年1月4日提交給美國證券交易委員會的S-1表格登記聲明(第333-251512號文件)附件10.1而併入)。 |
|
|
|
10.2# |
|
2021年員工購股計劃(參考2021年1月4日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格登記説明書(文件編號333-251512)附件10.2併入)。 |
|
|
|
10.3# |
|
高級管理人員現金激勵獎金計劃(參考2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表註冊説明書(文件編號333-251512)附件10.3併入)。 |
|
|
|
10.4# |
|
賠償協議表,由註冊人及其每名董事(通過參考註冊人於2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格S-1(文件編號333-251512)附件10.4合併而成)。 |
|
|
|
10.5# |
|
賠償協議表,由登記人與其每一名執行人員(通過參考登記人於2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的S-1表格登記説明書(第333-251512號文件)附件10.5合併而成)。 |
|
|
|
10.6 |
|
獨家專利許可協議,日期為2019年12月12日,由麻省理工學院和庫利南琥珀公司之間簽署,於2020年4月3日修訂(通過參考2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊聲明(文件編號333-251512)的附件10.6而併入)。 |
|
|
|
10.7 |
|
Adimab,LLC與註冊人之間於2018年11月28日簽署的合作協議(通過引用註冊人於2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊聲明(文件編號333-251512)附件10.7而併入)。 |
|
|
|
10.8 |
|
股份購買協議,日期為2022年5月11日,由註冊人、泰豪藥業有限公司和庫利南珍珠公司簽訂並相互之間(通過參考註冊人於2022年8月10日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告的附件10.1而合併)。 |
|
|
|
10.9 |
|
註冊人與泰豪腫瘤學公司之間的共同開發協議,日期為2022年6月21日(合併內容參考註冊人於2022年8月10日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告的附件10.2)。 |
|
|
|
10.10 |
|
獨家許可協議,日期為2020年8月31日,由德國Krebsforschungszentum公司、圖賓根埃伯哈德·卡爾大學、圖賓根大學醫學系、Medizin Gesellschaft皮草公司、Tubingen公司和庫利南佛羅倫薩公司簽訂(合併通過引用2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊聲明(第333-251512號文件)第10.9號附件)。 |
|
|
|
10.11# |
|
行政人員聘用協議表格(參考註冊人於2020年12月18日向美國證券交易委員會提交的S-1表格註冊説明書(文件編號333-251512)附件10.13)。 |
|
|
|
10.12# |
|
註冊人和科琳·薩維爾之間於2019年1月1日簽訂的諮詢協議(通過引用註冊人於2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊聲明(第333-251512號文件)附件10.14合併而成)。 |
|
|
|
10.13 |
|
轉租,於2017年12月14日生效,由Teva PharmPharmticals USA,Inc.和註冊人之間進行(通過引用2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊聲明(文件編號333-251512)第10.17號附件合併)。 |
|
|
|
10.14 |
|
表決協議表格(通過引用登記人於2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的S-1表格登記聲明(第333-251512號文件)附件10.18而併入)。 |
|
|
|
10.15 |
|
投資者權益協議書表格(參考註冊人於2020年12月18日向美國證券交易委員會提交的S-1表格登記説明書(第333-251512號文件)附件10.19而合併)。 |
|
|
|
10.16 |
|
服務格式協議(通過引用註冊人於2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊聲明(文件編號333-251512)的附件10.20而併入)。 |
|
|
|
10.17 |
|
特許權使用費轉讓協議表(通過引用註冊人於2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的S-1表格登記聲明(第333-251512號文件)附件10.21而併入)。 |
|
|
|
10.18 |
|
出資協議格式(通過參考登記人於2021年1月4日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊説明書(文件編號333-251512)附件10.22併入)。 |
|
|
|
10.19# |
|
董事非僱員薪酬政策(參考2020年12月18日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格登記説明書(文件編號333-251512)第10.23條納入)。 |
|
|
|
10.20# |
|
服務協議,由註冊人和Patrick Baeuerle(通過參考註冊人於2021年1月4日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊聲明(文件編號333-251512)的第10.25號附件合併而成)。 |
|
|
|
10.21# |
|
登記人與Jeffrey Jones之間於2022年2月28日生效的僱傭協議(合併內容參考登記人於2022年3月3日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告的附件10.1)。 |
|
|
|
10.22# |
|
登記人與納迪姆·艾哈邁德之間於2022年6月9日簽訂的業績單位獎勵協議(合併內容參考了登記人於2022年8月10日提交給美國證券交易委員會的當前10-Q表格報告的附件10.3)。 |
|
|
|
10.23* |
|
登記人和Jeffrey Trigilio之間的僱傭協議,2021年1月7日生效 |
|
|
|
10.24* |
|
機構轉讓方股份購買轉讓協議格式 |
|
|
|
10.25* |
|
個人轉讓人股份購買和轉讓協議格式 |
|
|
|
10.26* |
|
麻省理工學院和庫利南琥珀公司之間的獨家專利許可協議第二修正案,日期為2022年12月20日。 |
|
|
|
10.27* |
|
註冊人、MPM腫瘤學慈善基金會和瑞銀擎天柱基金會之間於2022年6月6日簽署的特許權使用費轉移協議修正案1 |
|
|
|
21.1* |
|
註冊人的子公司名單。 |
|
|
|
23.1* |
|
經本公司獨立註冊會計師事務所畢馬威有限責任公司同意。 |
|
|
|
31.1* |
|
根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 |
|
|
|
31.2* |
|
根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 |
|
|
|
32.1** |
|
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證。 |
|
|
|
101.INS |
|
內聯XBRL實例文檔(該實例文檔不會出現在交互數據文件中,因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中) |
|
|
|
101.SCH |
|
內聯XBRL分類擴展架構文檔 |
|
|
|
101.CAL |
|
內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
|
|
|
101.DEF |
|
內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
|
|
|
101.LAB |
|
內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
|
|
|
101.PRE |
|
內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
|
|
|
104 |
|
封面交互數據文件(格式為內聯XBRL,包含在附件101中) |
* |
現提交本局。 |
** |
隨信提供。 |
# |
指管理合同或補償計劃、合同或安排。 |
|
本展品的某些部分(用星號表示)已被省略,因為註冊人已確定它們不是實質性的,如果公開披露可能會對註冊人造成競爭損害。 |
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求,登記人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.
|
|
庫利南腫瘤公司。 |
|
|
|
|
|
日期:2023年3月9日 |
|
發信人: |
/s/納迪姆·艾哈邁德 |
|
|
|
姓名:納迪姆·艾哈邁德 |
|
|
|
總裁與首席執行官 |
授權委託書
每名個人簽名如下的人士現授權並委任納迪姆·艾哈邁德和傑弗裏·特里格里奧為其真正合法的事實受權人和代理人,他們各自擁有完全的替代和再替代的權力,並有完全的權力在沒有對方的情況下行事,以其名義、地點和代理行事,並以每一個人的名義和代表,以個人和下文所述的每一身份行事,並以表格10-K的形式提交對本年度報告的任何和所有修訂,並將其連同所有證物和與此相關的其他文件提交證券交易委員會。授予上述事實代理人和代理人及其每一人作出和執行每一項作為和事情的全部權力和權力,批准和確認上述事實代理人和代理人或他們中的任何一人或他們或他們的替代者可以合法地作出或導致作出的所有行為和事情。
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求,本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。
名字 |
|
標題 |
|
日期 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
/s/納迪姆·艾哈邁德 |
|
董事首席執行官總裁 |
|
March 9, 2023 |
納迪姆·艾哈邁德 |
|
(首席行政主任) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
/s/Jeffrey Trigilio |
|
首席財務官 |
|
March 9, 2023 |
傑弗裏·特里格里奧 |
|
(首席財務會計官) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
/s/託馬斯·埃貝林 |
|
|
|
March 9, 2023 |
託馬斯·埃貝林 |
|
董事 |
|
|
|
|
|
|
|
安妮-瑪麗·馬丁 |
|
|
|
March 9, 2023 |
安妮-瑪麗·馬丁 |
|
董事 |
|
|
|
|
|
|
|
/s/安東尼·羅森伯格 |
|
|
|
March 9, 2023 |
安東尼·羅森伯格 |
|
董事 |
|
|
|
|
|
|
|
/David P.瑞安,醫學博士 |
|
|
|
March 9, 2023 |
David·P·瑞安醫學博士。 |
|
董事 |
|
|
|
|
|
|
|
/s/斯蒂芬·韋伯斯特 |
|
|
|
March 9, 2023 |
斯蒂芬·韋伯斯特 |
|
董事 |
|
|