vrna-20221231錯誤2022財年0001657312P2YP1Y00016573122022-01-012022-12-3100016573122022-06-30ISO 4217：美元00016573122023-03-03Xbrli：共享00016573122022-12-3100016573122021-12-31ISO4217：英鎊Xbrli：共享00016573122021-01-012021-12-31ISO 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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告
截至本財政年度止12月31日, 2022
或
☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告
由_至_的過渡期
委託文件編號：001-38067
維羅納製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程) | | | | | | | | | | | |
| 英國 | | | 98-1489389 |
| (註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區) | | | (國際税務局僱主身分證號碼) |
| | | |
再來3個倫敦河濱 倫敦SE1 2RE英國 | | | 不適用 |
(主要執行辦公室地址) | | | (郵政編碼) |
註冊人電話號碼，包括區號：+44203283 4200
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易符號 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.05 GB* | VRNA | 納斯達克(Tmall Stock Market LLC)(納斯達克全球市場) |
*普通股由美國存托股份(每股相當於8股普通股)代表，不受根據規則12A-8修訂的1934年《證券交易法》第12(A)條的影響。
根據該法第12(G)條登記的證券：
無
如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☐ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☒ | | 小型報告公司 | ☒ |
| | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒
非關聯公司持有的註冊人有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。212.1截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日。僅為本披露的目的，註冊人的高管、董事和某些股東於該日期持有的股份已被排除，因為該等人士或實體可能被視為註冊人的聯屬公司。
截至2023年3月3日，註冊人擁有631,904,598普通股，每股面值0.05 GB，已發行，如果全部以美國存托股份形式持有，將代表78,988,075股美國存托股份，每股相當於八(8)股普通股。
以引用方式併入的文件
註冊人打算根據第14A條向證券交易委員會提交與註冊人2023年股東年會相關的最終委託書的部分內容，在本文所述的範圍內以引用的方式併入本年度報告的Form 10-K第三部分。
一般信息
本年度報告中所提及的“維羅納”、“公司”、“集團”、“我們”、“我們”和“我們”均指維羅納製藥公司及其合併子公司。在本年度報告中，美國證券交易委員會稱為“美國證券交易委員會”，1933年證券法經修訂後稱為“證券法”，1934年證券交易法經修訂後稱為“交易法”。
商標、商標名和服務標誌
本年度報告可能包括屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名沒有使用®和™符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利，或者適用所有人不會主張其對這些商標和商標名的權利。
有關前瞻性陳述的警示説明
本年度報告包含構成前瞻性陳述的陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“設想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。除本年度報告中包含的歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括但不限於關於我們未來運營的結果和財務狀況、業務戰略和未來運營的計劃和管理目標、開發異芬託品或任何其他候選產品的陳述，包括有關來自我們的臨牀試驗和潛在的監管批准的數據的預期啟動、時間、進展和可用性的陳述，以及適用於異芬太尼的預期法規、研發成本、成功的時機和可能性、潛在的合作、我們專利組合的持續時間、我們對費用、未來收入、資本要求、償債義務的估計以及我們對額外融資的需求，我們預計根據牛津定期貸款和來自英國税收抵免的現金收入獲得的資金，以及我們的現金和現金等價物是否足以為運營提供資金，這些都是前瞻性陳述。
本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測，主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性表述僅針對截至本年度報告發布之日的情況，會受到許多已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，包括在本年度報告“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”以及我們提交給美國證券交易委員會的其他報告中的其他章節中描述的重要因素。
由於前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。我們打算將本年度報告中包含的前瞻性陳述納入《證券法》第27A節和《交易法》第21E節中關於前瞻性陳述的安全港條款。
本年度報告包含從行業出版物獲得的市場數據和行業預測。這些數據涉及許多假設和限制，提醒您不要過度重視這些估計。我們尚未獨立核實任何第三方信息。雖然我們相信本年報所載的市場地位、市場機會及市場規模信息大致可靠，但該等信息本質上並不準確。
彙總風險因素
我們的業務面臨許多風險和不確定性，包括第一部分第1A項所述的風險和不確定性。本年度報告中的“風險因素”。在投資我們的美國存託憑證時，您應該仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：
•我們的經營歷史有限，從未產生過任何產品收入；
•如果批准，我們可能需要額外的資金來完成安替芬太林和任何未來候選產品的開發和商業化，或者如果批准，我們可能需要額外的資金來開發和商業化安替芬太林的其他製劑或靶向適應症；
•這筆1.5億美元的牛津定期貸款的墊款取決於某些臨牀和監管里程碑以及其他特定條件的實現。如果我們不能滿足這些條件，我們將需要尋找替代資金來源；
•我們税率的變化、無法獲得某些税收抵免或減免、或面臨額外的税收負擔或評估可能會影響我們的盈利能力，而税務機關的審計可能會導致之前幾個時期的額外納税；
•我們完全依靠安替芬寧的成功，這是我們正在開發的唯一候選產品；
•我們可能會在完成或最終無法完成我們的候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲；
•恩西芬坦可能會有嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，可能會推遲或阻止上市審批；
•如果我們無法招募患者參加我們的臨牀試驗，或者招募速度慢於預期，我們的研發工作可能會受到不利影響；
•我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在臨牀測試還是在商業階段，我們的產品責任保險可能不包括此類索賠的所有損害；
•監管審批過程宂長、耗時且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得監管部門對安替芬的批准，我們的業務將受到實質性損害；
•制定和將來的立法可能會增加我們獲得安替芬太林上市批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格；
•我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰；
•我們所處的行業競爭激烈，變化迅速，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化競爭產品；
•我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和臨牀研究機構，進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗；
•與Nuance Pharma的合作和許可協議對我們的業務非常重要。如果Nuance Pharma無法在大中華區開發和銷售含有安替芬太林的產品，如果我們或Nuance Pharma未能充分履行Nuance協議，或者如果我們或Nuance Pharma終止Nuance協議，我們的業務將受到不利影響。
•如果我們不能為安替芬太林建立新的戰略關係，我們的業務、研發和商業化前景可能會受到不利影響；
•我們目前依賴第三方製造商和供應商來生產活性藥物成分安替託林及其衍生配方產品。我們對這些第三方的依賴可能會損害我們研發計劃的進展和安替芬太林的開發；
•我們依靠專利和其他知識產權來保護安替芬太林，其執行、辯護和維護可能具有挑戰性和成本；
•我們可能沒有識別相關的第三方專利，或者可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或失效，這可能會對我們開發、製造和銷售艾司芬鹼的能力產生不利影響；
•我們可能會捲入保護或強制執行涵蓋安替芬的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，如果在法庭上提出質疑，已發佈的專利可能被認定為無效或不可執行；
•我們未來的增長和競爭能力取決於我們留住關鍵人員和招聘更多合格人員的能力；
•我們希望擴大我們的開發、監管以及銷售和營銷能力，因此，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營；
•我們的美國存托股份的價格可能會波動，可能會因為我們無法控制的因素而波動；以及
•作為一家上市公司，我們在美國的運營成本將繼續增加，我們的高級管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
| | | | | | | | | | | |
| 目錄表 |
| | | 頁面 |
| 第一部分 | | | |
第1項。 | 業務 | | 1 |
第1A項。 | 風險因素 | | 34 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | | 80 |
第二項。 | 屬性 | | 80 |
第三項。 | 法律訴訟 | | 81 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | | 81 |
| 第II部 | | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | | 82 |
第六項。 | [已保留] | | 82 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | | 82 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | | |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | | 93 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | | 93 |
第9A項。 | 控制和程序 | | 93 |
項目9B。 | 其他信息 | | 94 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | | 94 |
| 第三部分 | | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | | 95 |
第11項。 | 高管薪酬 | | 95 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | | 95 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | | 95 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | | 95 |
| 第IV部 | | | |
第15項。 | 展示、財務報表明細表 | | 96 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | | 97 |
簽名 | | | 98 |
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發和商業化創新療法，用於治療具有重大未得到滿足的醫療需求的呼吸系統疾病。我們的候選產品ensfentine是一種研究中的、一流的吸入性、選擇性的磷酸二酯酶3和4酶(“PDE3”和“PDE4”)的雙重抑制劑，在一種化合物中結合了支氣管擴張劑和非類固醇抗炎活性。
最初，我們正在開發吸入型安替芬太林，用於治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)，這是一種常見的、慢性的、進行性的、威脅生命的呼吸系統疾病，無法治癒。如果開發成功，安替芬太林將成為十多年來第一個以新的作用模式治療慢性阻塞性肺疾病的藥物。
在2022年期間，我們報告了我們的三期Enhance(“Ensiftreine as a新型霧化霧化COPD療法”)試驗的正面結果，該試驗評估了霧化安替芬太林維持治療COPD的效果。Ensiftreine在Enhance-1和Enhance-2試驗中都達到了主要終點，表明在肺功能測量方面有統計上的顯著和臨牀上有意義的改善。此外，在Enhance-1和Enhance-2中，安替芬太林大大降低了COPD惡化的機率和風險。恩西芬太尼在兩個試驗中耐受性都很好。
根據我們的Enhance計劃的結果，我們相信，如果獲得批准，安替芬太林有可能改變COPD的治療模式。臨牀試驗的全部數據，特別是來自Enhance計劃的頂級結果，支持了我們的信念。我們計劃在2023年第二季度向美國食品和藥物管理局(FDA)提交一份新藥申請(NDA)，申請吸入安替芬太林用於COPD的維持治療。
如果獲得批准，我們打算將吸入型安替芬太林用於COPD的維持治療在美國(“美國”)商業化。儘管我們認為安替芬太林不會被作為藥物裝置的組合來管理，但患者使用現成的標準噴霧噴霧器來服用安替芬太林。在美國以外，我們打算向在這些地區開發和商業化產品方面具有專業知識和經驗的公司發放異芬太尼的許可證。為此，我們與上海專業製藥公司紐斯製藥有限公司(“紐斯製藥”)達成戰略合作，在大中國地區開發和商業化安替芬太林。
在第二階段臨牀試驗中，安替芬太寧在慢性阻塞性肺疾病、哮喘和囊性纖維化(“CF”)患者中顯示出陽性結果。在治療慢性阻塞性肺疾病的第二階段試驗中，評估了另外兩種製劑：乾粉吸入器(“DPI”)和加壓計量吸入器(“PMDI”)。
慢性阻塞性肺疾病及其治療現狀綜述
COPD是一種常見的、進行性的、威脅生命的呼吸系統疾病，無法治癒。它會導致肺功能喪失，導致虛弱的呼吸困難、住院和死亡。慢性阻塞性肺病對日常生活有重大影響。患者在起牀、洗澡、吃飯和走路等基本活動中苦苦掙扎。根據慢性阻塞性肺病全球倡議，在全球範圍內，慢性阻塞性肺病影響着大約3.84億人，是第三大死亡原因。
COPD藥物治療的目標是通過減輕症狀、減少惡化的數量和嚴重程度(通常是症狀的升級)來改善患者的生活質量，並改善患者的功能能力。
大約40年來，COPD的治療一直被FDA和歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(EMA)的意見批准使用的三類吸入療法所主導：抗毒鼠強、β-激動劑和吸入性皮質類固醇(ICSS)。慢性阻塞性肺疾病患者經常接受支氣管擴張劑的治療，包括長效抗毒扁豆鹼類藥物(LAMA)和長效β-激動劑(LABA)，以緩解呼吸道收縮，使呼吸更容易。此外，有惡化風險的患者可能會被開ICSS以預防他們。
某些COPD患者使用口服PDE4抑制劑羅氟司特(Daliresp)治療®)，這表明嚴重慢性支氣管炎患者的惡化風險降低。然而，口服PDE4治療會導致全身暴露，並與噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食慾不振和體重減輕等不良胃腸道副作用有關。
美國約有850萬COPD患者單獨或聯合接受LAMA、LABA或ICS治療，無論COPD的嚴重程度如何。儘管服用了這些藥物，而且早期使用了雙重(LAMA/LABA)和三聯(LAMA/LABA/ICS)療法，但許多患者繼續出現衰弱症狀。根據Phreesia 2022年12月的一項研究，45%的患者每月持續出現症狀的天數超過24天。這一負擔為新的吸入療法留下了一個重要的機會，這些療法在三種主要治療類別的基礎上增加了額外的好處。迫切需要新的治療方案來幫助改善這些患者的肺功能和症狀，減少病情惡化，提高整體生活質量。
恩西芬託林
恩西芬亭是一種研究中的、一流的、吸入性、小分子和選擇性的PDE3和PDE4雙重抑制劑。這種雙重抑制使其能夠在單一化合物中充當支氣管擴張劑和非類固醇抗炎劑。重要的是，安替芬太林的治療概況使其有別於現有類別的支氣管擴張劑和抗炎治療。據我們所知，在美國或歐洲沒有任何其他單一的化合物正在進行臨牀開發，也沒有得到FDA或歐盟委員會的批准用於治療呼吸道疾病的急診科，既有支氣管擴張劑的作用，又有消炎劑的作用。如果開發成功並獲得批准，安替芬淨有可能成為10多年來治療COPD的第一種新型藥物，併成為唯一一種可以添加到包括LAMA、LABA和ICS在內的現有吸入療法中的支氣管擴張劑。
安全配置文件
到目前為止，在涉及大約3000名受試者的臨牀試驗中，恩西芬坦耐受性良好。此外，在健康志願者的全面QT研究中，安替芬太林沒有延長QT間期或影響其他心臟傳導參數。它通過吸入直接進入肺部，以最大限度地增加肺部對異芬太林的暴露，同時最大限度地減少全身暴露。這一特點最大限度地減少了任何全身副作用，如與口服PDE4抑制劑相關的胃腸功能障礙。此外，在非臨牀試驗中，安替芬淨對PDE3和PDE4的選擇性高於其他酶和受體，這被認為可以最大限度地減少脱靶效應。
差異化配置文件
通過選擇性地抑制PDE3和PDE4，安替芬淨影響呼吸系統疾病的三個關鍵機制：支氣管擴張、炎症和粘液纖毛清除。恩西芬託林旨在增加平滑肌細胞和炎症細胞中cAMP和cGMP的水平，從而達到擴張支氣管和抗炎的作用。恩西芬託林還被證明可以刺激囊性纖維化跨膜電導調節因子(CFTR)，這是呼吸道上皮細胞中的一種離子通道。CFTR蛋白的突變會導致離子通道功能不佳或不起作用，從而導致CF。CFTR功能障礙在慢性阻塞性肺疾病中也具有潛在的重要性。CFTR刺激可改善肺內電解質平衡，使粘液變薄，從而促進粘液纖毛清除，改善肺功能，並有可能減少肺部感染。
在一些臨牀前研究中，PDE3和PDE4的雙重抑制比單獨抑制PDE對氣道平滑肌的收縮和抑制炎症介質的釋放顯示出增強或協同的作用。我們相信，這些增強的作用可能會增加安替芬太林在治療包括COPD、哮喘和CF在內的呼吸系統疾病中的效用。
臨牀資料
2b期
在對中、重度COPD患者進行的兩項為期4周、2b期劑量範圍的臨牀試驗中，Ensiftreine在接受或不接受背景治療的情況下，顯示出肺功能、症狀和生活質量的改善。在這兩項研究中，安替芬太尼在所有劑量下都有很好的耐受性，副作用與安慰劑相似：
•2018年3月，我們報告了在403名患者中使用安替芬太林作為單一療法的第一階段2b試驗的陽性頂線結果。這項試驗評估了四種劑量的噴霧劑(0.75毫克、1.5毫克、3毫克和6毫克)或安慰劑，在4周內每天兩次。在研究期間，患者停止使用常規長效支氣管擴張劑治療。該試驗達到了改善肺功能的主要終點，安替芬太林在臨牀和統計上顯示1秒內最大用力呼氣量(FEV)顯著增加1“)在第4周與安慰劑組進行比較。此外，達到了臨牀相關的次要終點，包括慢性阻塞性肺疾病症狀的顯著逐步改善。
•2020年1月，我們報告了在我們的第二階段2b試驗的413名患者中，在背景治療的基礎上加入安替芬太林的正面結果。這項試驗評估了四種劑量的噴霧劑(0.375毫克、0.75毫克、1.5毫克和3毫克)或安慰劑在每日一次的噻託溴銨治療中的作用。®回覆®)，一種常用的LAMA支氣管擴張劑，用於需要額外治療的有症狀的中到重度COPD患者。這項試驗達到了改善肺功能的主要終點，安替託品加硫託溴銨顯示出臨牀和統計學上劑量依賴性峯值FEV的改善。1和FEV1與安慰劑加硫託品相比，在第4周服用安慰劑超過12小時。此外，在噻託溴銨的基礎上加用安替託品，可以觀察到與健康相關的生活質量在臨牀上有意義和統計學上的顯著改善。
第三階段增強計劃
在兩個隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗中，Ensifentine成功地達到了主要終點，即Enhance-1和Enhance-2，顯示出中到重度COPD患者的肺功能指標在統計上顯著和臨牀上有意義的改善。在兩個試驗中都顯示出症狀和生活質量指標的改善，這在Enhance-1中達到了統計學意義。在這兩個試驗中，恩西芬太寧大大降低了中到重度COPD惡化的發生率和風險。恩西芬太尼在兩個試驗中耐受性都很好。
增強型試驗旨在評估安替芬太林作為單一療法，並添加到單一的支氣管擴張劑中，大約50%的受試者接受LAMA或LABA。此外，大約20%的受試者與他們的同伴LAMA或LABA一起接受了ICSS。
每項試驗在主要位於美國和歐洲的地點招募了大約800名受試者，總計約1600名受試者。這兩項試驗提供了超過24周的有效性和安全性數據的重複證據，而Enhance-1還在48周內評估了大約400名受試者的長期安全性。
在兩個試驗中，受試者的人口統計學特徵和疾病特徵在兩個治療組之間都得到了很好的平衡。
•在Enhance-1中，大約69%的受試者接受了背景COPD治療，要麼是LAMA，要麼是LABA。此外，大約20%的受試者接受了伴隨LAMA或LABA的ICS。
•在Enhance-2中，大約55%的受試者接受了背景COPD治療，要麼是LAMA，要麼是LABA。此外，大約15%的受試者接受了伴隨LAMA或LABA的ICS。
我們分別於2022年8月和12月報告了Enhance-2和Enhance-1的正面營收結果。在兩個試驗中，恩西芬太寧成功地達到了主要終點，在中到重度COPD患者的肺功能測量方面顯示出統計上的顯著和臨牀上有意義的改善。在兩個試驗中都顯示出症狀和生活質量指標的改善，這在Enhance-1中達到了統計學意義。恩西芬坦大大降低了中到重度COPD惡化的發生率和風險，在兩個試驗中都得到了很好的耐受性。
亮點
符合主端點(FEV1 AUC 0-12小時)
•安慰劑已更正，平均FEV較基線有所變化112周給藥後0-12小時的曲線下面積為87毫升(P
•在性別、年齡、吸煙狀況、COPD嚴重程度、背景藥物、ICS使用、慢性支氣管炎、FEV等所有亞組中，均顯示出與安替芬太林一致的改善1可逆性和地理區域。
評估肺功能的次要終點符合：
•安慰劑更正，FEV峯值增加1 of 147 mL (p
•安慰劑更正，晨谷FEV增加1Enhance-1組和Enhance-2組12周分別為35mL(p=0.0413)和49mL(p=0.0016)，支持每日兩次給藥方案。
加重率和風險降低
•與服用安慰劑的患者相比，服用安慰劑的受試者在24周內中重度慢性阻塞性肺病的惡化發生率降低了36%(p=0.0503)，服用安慰劑的患者在服用Enhance-1和服用Enhance-2的患者中分別降低了43%(p=0.0090)。
•在Enhance-1和Enhance-2的合併惡化數據中，與服用安慰劑的患者相比，安替芬太林在24周內將中度到重度慢性阻塞性肺病的惡化發生率降低了40%(p=0.0012)。
•與安慰劑相比，服用安慰劑的Enhance-1組和Enhance-2組分別降低了38%(p=0.0382)和42%(p=0.0089)的中度/重度惡化風險。
•在Enhance-1和Enhance-2的合併惡化數據中，與安慰劑相比，以首次惡化的時間衡量，異芬託林顯著降低了中度/重度惡化的風險41%(p=0.0009)。
慢性阻塞性肺疾病症狀與生活質量(“QOL”)
•在Enhance-1試驗中，用E-RS*總分數衡量的每日症狀從基線改善到大於-2個單位的最小臨牀重要差值(“MCID”)，在第24周時與安慰劑相比有統計學上的顯著改善。在第6、12和24周，與安慰劑相比，症狀的改善是早期和持續的，具有統計學意義。在Enhance-2中也有類似的改善，但由於安慰劑組隨着時間的推移觀察到改善，因此沒有達到統計學意義。
•在Enhance-1試驗中，用SGRQ*總得分測量的生活質量在24周時與安慰劑相比，從基線提高到大於-4單位的MCID，有統計學意義的改善。在第6、12和24周，與安慰劑相比，生活質量的改善是早期和持續的，具有統計學意義。在Enhance-2中，用SGRQ*總得分測量的生活質量在12周和24周時也從基線改善到大於-4單位的MCID，在每次測量中數值都超過了安慰劑，但由於安慰劑組隨着時間的推移而觀察到的改善，沒有達到統計學意義。
*評估呼吸症狀的E-RS和聖喬治呼吸問卷SGRQ是經過驗證的患者報告結果工具
良好的安全狀況
•恩西芬太尼耐受性良好，超過1%的受試者中發生的不良事件很少，在24周和48周內超過安慰劑。
我們相信，如果獲得批准，安替芬太林有可能改變COPD的治療模式。臨牀試驗的全部數據，特別是Enhance計劃的主要結果，包括肺功能、症狀、生活質量指標和病情緩解的改善，加上一致的安全性結果，支持了我們的信念。我們計劃在2023年第二季度向FDA提交保密協議。
配方
維羅納製藥公司已經為三種最廣泛使用的吸入器：霧化器、DPI和PMDI開發了安替芬太林的配方。安替芬太林的霧化配方設計為適用於標準噴射式噴霧器，而不是專有設備。通過霧化器輸送COPD藥物非常重要，因為幾乎任何年齡和靈巧的成年人都可以使用這種藥物，無論峯值吸氣流量如何，這為難以操作手持吸入器設備或峯值吸氣流量低的患者提供了優勢。DPI和pMDI手持式吸入器格式相對便攜和方便，也是重要的輸送機制。
雖然我們繼續專注於安替芬太林霧化製劑的開發，但我們相信pMDI和DPI製劑的開發提供了更多的生命週期機會，包括新的潛在適應症、配方組合和合作。2021年2月，我們報告了第二階段多劑量試驗的陽性結果，該試驗在中重度COPD患者中使用了pMDI安替芬太林。由pMDI提供的恩西芬託林滿足所有原發和繼發肺功能終點。與安慰劑相比，肺功能的改善是按劑量順序進行的，在高峯和12小時的給藥間隔期間具有統計學意義，並支持通過pMDI每天兩次給藥來治療COPD。該研究的單劑部分的數據於2020年3月報告。
維羅納製藥公司已經成功地用所有三種配方在慢性阻塞性肺病第二階段試驗中證明瞭概念。此外，第二階段試驗的數據在三種配方中都是一致的。所有三種劑型在肺功能和作用持續時間方面都顯示出統計上顯著和臨牀上有意義的改善，支持每天兩次劑量和類似於安慰劑的安全概況。
管道
下表總結了我們的開發計劃。
安替芬太林的潛在附加適應症
囊性纖維化與哮喘
除了慢性阻塞性肺疾病，我們認為安替芬太林在其他呼吸系統疾病中也有潛在的應用，包括慢性阻塞性肺疾病和哮喘。
Cf是一種進行性、致命性遺傳病，無法治癒，死亡年齡中位數為46歲。這種情況的特點是粘稠的粘液損害身體的許多器官。它會導致反覆和持續性的肺部感染，導致頻繁的病情惡化和住院治療。其他症狀包括營養不良、便祕和腹瀉，一些成年人出現糖尿病、關節炎和肝臟問題。
Cf是美國和歐洲最常見的致命性遺傳病。根據囊性纖維化基金會的數據，在90多個國家和地區，美國約有4萬人被診斷出患有CF，全球估計有10.5萬人被診斷出患有CF，每年約有1000例新病例被診斷出來。美國和歐洲的監管機構認為CF是一種罕見的或孤兒疾病，並提供激勵措施鼓勵開發有效的新療法。
Cf患者每天要忍受多種藥物治療、頻繁的病情惡化和住院治療。最終，選定的患者會接受肺移植。
在一項2a期臨牀試驗中，單劑量霧化吸入安替芬太林可改善慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能。此外，在臨牀前研究中，安替芬淨激活囊性纖維化跨膜電導調節器(CFTR)，這有利於降低粘液粘度和改善粘液纖毛清除。我們相信這些數據支持安替芬太林作為一種潛在的治療方法的繼續發展。
哮喘是一種常見的慢性炎症性肺部疾病，會導致零星的呼吸困難。這種疾病會導致呼吸道狹窄和腫脹，導致呼吸困難、喘息、咳嗽和胸悶等症狀。暴露在過敏原或刺激物等觸發物中會導致哮喘發作。
哮喘發作的嚴重程度和頻率各不相同。據世界衞生組織估計，全球有超過2.6億人患有哮喘，它是兒童中最常見的慢性病。在美國，大約60%的成年哮喘患者儘管定期服藥，但哮喘仍未得到控制。
雖然沒有治癒的方法，但症狀可以通過避免觸發因素和通過既定的維持療法來預防，包括支氣管擴張劑、ICS、抗IgE藥物和白三烯抑制劑。
恩西芬亭在哮喘的2a期臨牀試驗中顯示出潛力。這項試驗的數據於2019年10月發表在該雜誌上肺藥理與治療證明瞭安替芬太林對肺功能的改善是劑量依賴性的，與目前的搶救藥物--大劑量沙丁胺醇霧化吸入相當。重要的是，安替芬太林耐受性良好，患者經歷的全身反應比接受沙丁胺醇的患者要少。
我們隊
我們的專家團隊在開發和商業化呼吸療法方面擁有數十年的經驗，包括以下COPD療法：Advair®；Anoro Ellipta®；Breo®；弗洛文特®；笛形®；Incruse Ellipta®；SerEvent®；Symbiort®；Tudorza Pressair®和萬託林®.
製造業
我們沒有製造設施，我們依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造組織(“CMO”)供應符合當前良好製造規範(“cGMP”)的安替芬淨臨牀試驗材料和任何未來候選產品，以及商業數量的安替芬淨和任何未來候選產品(如果獲得批准)。我們目前沒有達成任何關於安替芬太林的長期商業化生產的協議。
雖然我們將來可能會與其他CMO簽約，但我們目前有一個CMO負責生產異丙酚藥物物質，以及一個CMO負責生產每種製劑的異丙酚。
我們目前所有的CMO都具有商業規模的製造能力。我們認為，在正常的業務過程中，可以將異煙肼類藥物物質和藥物製品的製造工藝轉讓給其他CMO，以生產臨牀和商業用品。
商業化
美國
在美國，如果獲得批准，我們正準備自己將霧化安替芬太林商業化。目前美國的慢性阻塞性肺病的維持性治療產生了大約100億美元的銷售額。在美國，大約有850萬患者接受慢性阻塞性肺疾病的慢性維持治療。這些患者單獨或聯合接受所有COPD嚴重程度的LAMA、LABA和ICS產品治療。儘管使用了這些療法，但大約50%的患者報告每月出現症狀的時間超過24天。這一負擔是重大的，並突顯了治療COPD患者的新的和新的行動機制的必要性。這些患者需要幫助改善他們的肺功能和症狀的治療。除了仍有症狀的患者數量外，COPD還給美國醫療體系帶來了巨大的負擔，直接和間接成本約為500億美元。
根據我們與美國醫療保健提供者和付款人進行的市場調查，我們相信，無論COPD的嚴重程度和治療方法如何，安替芬太林將被廣泛採用，作為所有有症狀的患者的補充療法。對於正在接受LAMA LABA/ICS、LAMA/LABA或三聯療法的現有患者，安替芬太林的大部分用途將作為附加療法。這是因為迫切需要新的治療方法來幫助改善這些患者的肺功能、症狀和生活質量。我們的市場研究還表明，大多數異芬太林的使用最初將由肺科醫生開始。由於這一集中的處方藥基礎，我們預計一支由大約100名代表組成的現場銷售隊伍將能夠接觸到潛在的異芬太尼機會。
國際
COPD影響着全球超過3.84億人，許多患者仍未得到診斷。我們在包括亞洲、歐洲和拉丁美洲在內的美國以外的戰略是與領先的公司建立合作伙伴關係，以支持安替芬太林在這些地區的進一步開發和商業化。
2021年6月，我們通過與上海專業製藥公司Nuance Pharma達成戰略合作，執行了這一戰略，潛在價值高達2.19億美元，在大中國地區開發和商業化安替芬太林。根據協議條款，我們授予Nuance Pharma在中國大區開發和商業化安替芬亭的獨家權利。作為回報，截至2021年6月9日，我們在Nuance Pharma的母公司Nuance Biotech收到了總計4,000萬美元的預付款，其中包括2,500萬美元的現金和價值1,500萬美元的股權。我們有資格獲得高達1.79億美元的進一步里程碑付款，這些付款是在實現某些臨牀、監管和商業里程碑時觸發的，以及大中國地區淨銷售額的兩位數分級特許權使用費。
Nuance Pharma負責與大中國的臨牀開發和商業化相關的所有成本。已經成立了一個聯合指導委員會，以確保安替芬太林在該地區的臨牀開發與我們的全球開發和商業化戰略保持一致。2022年8月，Nuance Pharma獲得中國藥物評價中心批准，開始在內地進行安替芬託林治療慢性阻塞性肺疾病的一期和三期研究，中國。
競爭
製藥業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視專利藥物。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。如果開發成功並商業化，安替芬太林將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。
恩西芬託林是一種獨特的、一流的候選治療藥物，在單一化合物中同時具有支氣管擴張劑和非類固醇抗炎特性。據我們所知，在美國和歐洲，市場上還沒有其他雙PDE3和PDE4抑制劑，也沒有正在進行臨牀開發的藥物。根據我們的市場研究，我們預計無論病情嚴重程度如何，安替芬太林都將在患者範圍內使用。我們預計它將主要用於所有現有治療類別(LAMA、LABA、ICS)的有症狀患者的補充治療。一些醫療保健提供者已經表示，他們將根據安替芬太林的臨牀情況將其作為單一療法使用。
因此，我們相信，如果獲得批准，霧化安替芬寧的獨特特性將使其能夠與所有已批准的COPD療法競爭，包括霧化和手持吸入器配方、DPI和PMDI。此外，由於安替芬太林的作用機制是對現有療法的補充，我們認為它可以用於這些治療之外。
在目前批准用於COPD維持治療的霧化產品中，我們認為安替芬太尼在美國市場的潛在競爭對手是LABA(Brovana®和Performomist®)和喇嘛(尤佩裏®和Lonhala®馬格奈爾航空®).
在COPD市場的DPI/pMDI維持治療中，安替芬太尼目前最接近的潛在競爭對手是賽比康®，一種長效β2激動劑支氣管擴張劑和ICS的組合，由SPIRIVA公司的阿斯利康銷售®，一種由Boehringer Inelheim GmbH，Advair銷售的長效抗毒鼠強的支氣管擴張劑®，一種長效β2激動劑支氣管擴張劑和ICS的組合，由Utibron Neohaler公司的葛蘭素史克銷售®，由諾華國際公司銷售的長效β2-激動劑和長效抗毒扁豆鹼支氣管擴張劑的組合®，由葛蘭素史克和Anoro銷售的長效β2-激動劑支氣管擴張劑和ICS的組合®，一種由葛蘭素史克銷售的長效β2激動劑支氣管擴張劑和長效抗毒鼠強的支氣管擴張劑的組合。由葛蘭素史克和Chiesi FarmPharmtici S.p.A.，Trelegy Ellipta開發的喇嘛、LABA和ICS的三聯療法®，已在美國和歐盟獲得批准，阿斯利康也有一種三聯療法組合產品(LAMA/LABA/ICS)，Breztri Aeroball®美國於2020年7月批准了該法案，歐盟於2020年12月批准了該協議，中國於2019年12月批准了該協議。
臨牀開發中用於預防COPD惡化的其他潛在療法包括注射生物製劑。賽諾菲的抗IL4，Dupixent®，阿斯利康的抗IL5，Fasenra®，葛蘭素史克的反IL5，努卡拉®，以及Chiesi的PDE4抑制劑替米司特，正在進行3期試驗。我們還知道有幾種消炎藥和支氣管擴張劑正在進行COPD治療的第二階段臨牀試驗。
知識產權
我們努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進、平臺和產品候選相關的專利保護，這些對我們業務的發展和實施非常重要。
截至2022年12月31日，我們的專利組合包括10項已頒發的美國專利、8項未決的美國專利申請(包括4項美國臨時專利申請)、70項已頒發的外國專利和76項未決的外國申請。這些專利和專利申請包括針對某些可呼吸製劑的權利要求，該製劑包括異芬託林的結晶形式、異芬託林與某些呼吸藥物的組合物、異芬託林的某些鹽類、用於治療囊性纖維化和用於治療某些其他呼吸系統疾病的某些方面的異芬託林，以及一種製造異芬託品的方法，其預期有效期至2042年。
個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。通常，在美國，為定期提交的申請頒發的專利的有效期為自最早有效的非臨時申請日期起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得美國專利商標局(USPTO)延遲發佈專利的部分時間，以及因FDA監管審查期限而實際上損失的部分期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過5年，包括恢復期限在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的有效申請日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。
此外，我們依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明轉讓協議。我們還與我們的合作者和選定的顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。
我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或者我們的藥物或工藝，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得我們可能需要的專有權許可，以開發或商業化我們的未來藥物可能會對我們產生不利影響。如果第三方在2013年3月16日之前在美國準備並提交了專利申請，並且也聲稱擁有我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹預程序，以確定發明的優先權。有關更多信息，請參閲“項目1A”。風險因素--與知識產權和信息技術有關的風險。
與Ligand(前身為Vernalis)的許可協議
於二零零五年二月，我們與Ligand UK Development Limited(前Vernalis Development Limited)(“Ligand”)訂立轉讓及許可協議，Ligand UK Development Limited(前Vernalis Development Limited)(“Ligand”)自2018年10月以來一直為Ligand PharmPharmticals，Inc.的全資附屬公司。2022年3月24日，我們與Ligand達成協議，修改轉讓和許可協議。我們將轉讓和許可協議以及修訂協議統稱為Ligand協議。根據Ligand協議，Ligand已將其與安替芬及相關化合物相關的某些專利和專利申請的所有權利轉讓給我們，或Ligand專利。未經Ligand事先同意，我們不能將Ligand專利進一步轉讓給第三方。根據某些Ligand專有技術，Ligand還向我們授予了獨家的、全球範圍的、具有版税負擔的許可
開發、製造和商業化基於PDE抑制劑的產品或許可產品，這些藥物使用配基專利、配基技術和某些化合物的實物庫存，包括用於治療人類或動物過敏性或炎症性疾病的異丙腎上腺素，我們稱之為方案IP。根據Ligand協議，我們必須保持Ligand專利，並使用商業上合理和勤奮的努力來開發和商業化許可的產品。
於2022年3月，吾等與Ligand訂立修訂協議(“修訂”)，據此修訂Ligand協議以澄清Ligand協議中若干含糊的詞語。根據《修正案》：
·我們同意在修訂之日起五個工作日內向Ligand支付200萬美元，和(Ii)在我們或分被許可人首次商業銷售異煙肼時支付1,500萬美元，這筆金額以現金支付，或根據我們的酌情決定，通過發行等值的公司股權，根據我們的美國存托股份在納斯達克全球市場上的成交量加權平均價格確定，包括及在該里程碑事件之前的十(10)個交易日；
·里程碑付款可以現金支付，或根據我們的酌情決定，向Ligand發行等值的公司股票；以及
我們於2022年3月向Ligand支付了200萬美元，並將執行時支付的200萬美元作為銷售、一般和管理費用計入綜合運營報表，因為這筆付款與合同修改有關。
Ligand協議將於2042年3月24日到期，除非任何一方根據其條款提前終止。任何一方均可因另一方破產或資不抵債，或因另一方未治癒的重大違約行為而終止《Ligand協議》，條件是尋求終止協議的一方必須獲得英國高等法院的最終判決，宣佈另一方嚴重違反了《Ligand協議》規定的義務。我們可以提前90天書面通知終止Ligand協議。如果我們通知Ligand我們打算放棄任何Ligand專利或允許任何Ligand專利失效，Ligand可能會終止Ligand協議。在Ligand協議終止後，我們必須停止使用任何程序IP，並將Ligand專利及其任何改進轉讓回Ligand，但我們的任何分被許可人應有權與Ligand就該分被許可人分許可的程序IP部分簽訂直接許可協議。
政府監管
FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家的類似監管機構對參與我們正在開發的藥物的臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出了大量和繁重的要求。這些機構和其他聯邦、州、地方和外國實體對我們的候選產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。
FDA藥品審批流程
在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(“FDCA”)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕提交申請審查或拒絕批准未決的新藥申請(“NDA”)、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰。
FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•按照FDA的良好實驗室規範(“GLP”)完成非臨牀實驗室測試、動物研究和配方研究；
•向FDA提交研究用新藥申請(“IND”)，該申請必須在美國開始人體臨牀試驗前生效；
•在每個臨牀試驗開始之前，每個臨牀站點的獨立機構審查委員會(“IRB”)或倫理委員會的批准；
•根據良好臨牀實踐(“GCP”)要求進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定建議藥物產品對每個適應症的安全性和有效性；
•在所有關鍵試驗完成後向FDA提交NDA；
•如果FDA要求，完成FDA諮詢委員會的審查；
•令人滿意地完成FDA對生產產品的一個或多個製造設施的檢查，以評估是否符合當前的良好製造規範(“cGMP”)要求，並確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度，以及選定的臨牀研究地點，以評估符合GCP的情況；以及
•FDA審查和批准NDA和美國處方信息，以允許在美國使用的特定適應症的產品的商業營銷。
非臨牀研究
非臨牀研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將非臨牀試驗的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權在州際商業中運輸和管理人類研究新藥產品的請求。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。
臨牀試驗
臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下，將正在研究的新藥給藥給人類受試者，其中包括要求所有研究對象或法律代表以書面形式為他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明試驗的目標或終點、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會審查數據，並建議研究是否可以在指定的檢查點推進。如果它確定存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有療效證明，它可能會停止臨牀試驗。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其www.Clinicaltrials.gov網站上公開傳播。
人體臨牀試驗通常分三個階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：
•第一階段：候選藥物最初被引入到健康的人體受試者或有目標疾病或狀況的患者中，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的早期跡象。
•第二階段：候選藥物用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。
•第三階段：在良好控制的臨牀試驗中，候選藥物被給予更多的患者，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來統計評估該產品的有效性和安全性以供批准，建立該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。
批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗被用來從患者的治療中獲得更多的經驗
指示。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。
在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。
在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
上市審批
假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。
FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。
一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。根據目前生效的《處方藥使用費法案》指南，FDA的目標是從標準NDA提交之日起10個月內，讓一個新的分子實體對提交的材料進行審查並採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。
FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。
在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。
如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(“REMS”)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。
此外，《兒科研究公平法》要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到FDA的延期或豁免。
FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。
打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。
任何提交FDA審批的藥物上市申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能有資格參加FDA的其他類型的計劃，以加快FDA的審查和批准過程，如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則NDA有資格獲得優先審查。對於新的分子實體NDA，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天提交日期後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查下為10個月)。
此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可在不可逆發病率或死亡率之前測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的驗證性臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。如果贊助商未能及時進行所需的研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。
快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒。罕見疾病或疾病的定義是，患者人數在美國少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。
如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或疾病的特定有效成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同疾病或疾病的同一藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其被指定為孤兒的疾病或情況更廣泛的用途，可能不會獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。
審批後要求
根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。此外，對任何上市產品也有持續的年度使用費要求，根據這一要求，NDA申請者必須為NDA批准的每個處方藥產品支付可觀的“計劃費”。
此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。
一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•拒絕FDA批准待批准的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或撤銷產品批准；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。
藥品營銷排他性
根據FDCA授權的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。例如，FDCA向第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請人提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條(a“505(B)(2)NDA”)提交的簡化新藥申請(“ANDA”)或NDA(a“505(B)(2)NDA”)，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症，如果申請人不擁有或沒有合法的參照權查閲批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。
如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。
外國監管
為了在美國境外營銷任何醫藥產品，每個司法管轄區都有類似的監管要求，包括遵守GLP、良好臨牀規範(GCP)和良好製造規範(GMP)，以啟動臨牀試驗並隨後獲得新藥物的上市批准，並且各國有所不同。
每個司法管轄區將在其臨牀試驗申請和上市授權申請的評估中應用這些規定。外國監管審批過程包括上述與FDA審批相關的所有風險，以及針對具體國家的額外法規。外國監管審批過程包括上述與FDA審批相關的所有風險，以及針對具體國家的額外法規。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國可比監管機構的批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。一個國家或司法管轄區的監管批准並不能確保另一個國家或司法管轄區的監管批准。此外，在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他國家或司法管轄區的監管進程產生負面影響。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。
非臨牀研究和臨牀試驗
與美國類似，歐洲聯盟(“歐盟”)的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。
進行非臨牀研究是為了證明新生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究(藥物-毒理學)必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的GLP原則(除非某些特定醫藥產品有其他理由--例如用於放射性標籤的放射性藥物前體)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。
在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家的法規和國際協調會議(“ICH”)關於GCP的指導方針，以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。發起人必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，發起人有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。
歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。
雖然臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的單一申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。
CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商已選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。
臨牀試驗中使用的藥品必須按照GMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。
營銷授權
在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能投放市場。根據歐盟監管制度，要獲得監管機構對候選產品的批准，我們必須提交MA或MAA。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA：
•“集中MA”由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(“CHMP”)的意見，通過集中程序頒發，並在整個歐盟領土內有效。對於某些類型的醫療產品，如(I)生物技術過程中提取的藥物，(Ii)高級治療藥物產品(如基因治療、體細胞治療和組織工程產品)，(Iii)孤兒指定醫藥產品，以及(Iv)含有用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的產品，必須實行集中程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。
•“國家MA”由歐盟成員國的主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，並可用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已被授權在歐盟成員國銷售，則該國家MA可通過互認程序在另一成員國獲得承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在各個成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個作為參考成員國。
根據上述程序，為了授予市場準入，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。MA的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。
根據集中程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天(不包括時鐘停頓)內對MAA進行加速評估。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品可能有資格獲得一系列快速開發和審查計劃，例如優先藥品(PRIME)計劃，該計劃提供的激勵措施類似於美國的突破性治療指定。2016年3月，EMA啟動了一項計劃，即PRIME計劃，這是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這不是保證。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會級別對產品的更多瞭解。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。
數據和營銷排他性
在歐洲經濟區，授權上市的新產品(即參考產品)通常在併購時獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的10年後。如果在10年的頭8年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個10年的市場專營期最多可以延長到11年。在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的活性物質，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。
兒科發展
在EEA中，新醫藥產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，這符合與EMA兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃(PIP)。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。我們已經收到了COPD兒科數據的豁免。
孤兒醫藥產品
歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。如果贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種已被授權在歐盟上市的疾病的方法，或者如果存在這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。
在提交MAA之前，必須申請指定孤兒藥物。歐盟指定的孤兒使一方有權獲得諸如減少或免除費用、禮賓援助和進入集中程序等激勵措施。在批准MA後，孤兒醫藥產品有權獲得批准的治療適應症的十年市場排他性，這意味着歐盟監管機構不能接受另一項MA，或批准MA，或接受將同一適應症的類似產品的MA延長十年的申請。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場專營期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果在第五年結束時確定產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，或者疾病的流行率已超過門檻，則孤兒專營期可縮短至六年。此外，在下列情況下，可隨時為同一適應症的類似產品批准MA：(1)第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(2)申請人同意第二次申請孤兒藥品；或(3)申請人不能提供足夠的孤兒藥品。
審批後要求
與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或歐盟成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須設立和維持藥物警戒制度，並委任一名合資格的藥物警覺人員(“QPPV”)，負責設立和維持該制度，並監督醫療產品的安全概況和任何新出現的安全問題。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全更新報告(“PSURs”)。
所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。
醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。
上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。
我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商，在授予MA之前和之後，未能遵守適用於進行臨牀試驗、生產批准、醫藥產品的MA和此類產品的營銷的歐盟和歐盟成員國法律，或未能遵守MA、醫藥產品製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、
分銷、製造或臨牀試驗、運營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。
英國脱歐與英國的監管框架
自2021年1月1日脱歐過渡期結束以來，英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)一直不受歐盟法律的直接約束，但根據愛爾蘭/北愛爾蘭議定書的條款，歐盟法律一般適用於北愛爾蘭。通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律仍然適用於英國。然而，根據目前提交給英國議會的《2022年保留的歐盟法律(撤銷和改革)法案》，任何保留的歐盟法律如果沒有明確保留並被國內法律吸收為國內法，或被部級法規延長(不遲於2026年6月23日)，將自動失效，並在2023年12月31日之前被撤銷。然而，歐盟CTR等新立法不適用於英國。
根據《2021年藥品和醫療器械法》，國務卿或“適當當局”有權修改或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二次立法的方式引入新的規則，目的是在解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化方面允許靈活性。
自2021年1月1日以來，藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)一直是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭將適用不同於英格蘭、威爾士和蘇格蘭的規則，GB；總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。
英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。2022年1月17日，MHRA就重新制定英國臨牀試驗立法啟動了為期8周的諮詢。諮詢於2022年3月14日結束，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商的結果正受到密切關注，並將決定英國是選擇與CTR保持一致，還是背離CTR，以保持監管靈活性。
MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有針對中央授權產品的現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅在GB有效，免費，除非MA持有人已選擇退出。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的併購，必須在歐洲經濟區設立公司。因此，自英國退歐以來，在沒有首先建立歐洲經濟區實體的情況下，在英國設立的公司不能再使用歐盟集中程序，而是歐洲經濟區實體必須持有任何集中式MA。為了獲得英國MA以在英國將產品商業化，申請者必須在英國建立，並且必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一來獲得MA以在英國將產品商業化。MHRA在決定GB授權的申請時，可以依賴歐盟委員會關於批准新的(集中程序)MA的決定；或者使用MHRA的分散或相互承認程序，使在歐盟成員國(或冰島、列支敦士登、挪威)批准的MA能夠以GB授予。
沒有MA前的孤兒稱號。相反，MHRA將在審查相應的MA申請的同時審查孤兒指定申請。這些標準基本上是相同的，但都是為市場量身定做的，即英國而不是歐盟的這種疾病的流行率不能超過萬分之五。如果被授予孤兒稱號，市場獨佔期將從該產品在GB首次獲得批准之日起設定。
其他醫保法
除了FDA對藥品和生物製品營銷的限制外，美國其他聯邦和州醫療監管法律還限制製藥行業的商業行為，其中包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明和醫生支付以及藥品定價透明度法律。外國司法管轄區也有類似的法律。
美國聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地提供、支付、索取、收受或提供任何報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購、安排或推薦購買，
根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃，可全部或部分報銷的任何商品、設施、項目或服務的租賃或訂單。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方管理人和受益人之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及可能被指控旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合法定或監管例外或安全港的要求，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據美國聯邦反回扣法規，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。
此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。
聯邦虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或故意做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向美國聯邦政府支付金錢的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據《民事虛假申報法》提起的訴訟可以由總檢察長提起，也可以由個人以政府名義提起訴訟。違反《民事虛假索賠法》可能會導致非常嚴重的罰款和三倍的損害賠償。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司已被起訴，罪名包括涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司營銷產品用於未經批准的或標籤外的用途，導致提交虛假聲明。此外，就聯邦民事虛假索賠法案而言，包括因違反美國聯邦反回扣法案而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。此外, 民事罰款法規對任何被確定向或導致向聯邦健康計劃提出索賠的人施加處罰，該人知道或應該知道是為了沒有按照索賠提供的項目或服務或者是虛假或欺詐性的項目或服務。許多州也有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。
1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。
此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對支付給醫生和某些其他醫療保健提供者的費用的監管。除其他事項外，《醫生報酬陽光法案》規定，為向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生從業者(醫生助理、執業護士、臨牀護士專科醫生、執業護士麻醉師、麻醉學助理和執業護士助產士)和教學醫院提供某些付款和“價值轉移”，以及由醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益，涵蓋製造商的年度報告要求。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉讓和所有權或投資利益的所需信息，可能會導致重大民事罰款，並因“明知失敗”而受到額外處罰。承保製造商必須在隨後每個日曆年的第90天之前提交報告。此外，某些州要求實施合規計劃，遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，對向醫生和其他醫療保健專業人員和實體提供的禮物、補償和其他報酬或價值項目的營銷做法和/或跟蹤和報告施加限制。
違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大的刑事、民事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保健計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)之外的可能性、返還和企業誠信協議，這些協議除其他外，對公司施加嚴格的運營和監督要求，以解決有關不遵守這些法律的指控。這類公司的行政人員和僱員也可受到類似的制裁和處罰，以及監禁。鑑於實際和潛在的和解金額巨大，預計政府當局將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。此外，類似的國家和外國法律法規的範圍可能比上述規定的範圍更廣，無論付款人如何，均可適用。這些法律和法規可能在很大程度上不同，從而使合規工作進一步複雜化。例如，在歐盟，許多歐盟成員國通過了具體的反贈與法規，進一步限制了醫療產品的商業行為，特別是針對醫療保健專業人員和組織的商業行為。此外，最近有一種趨勢是加強對向醫療保健專業人員或實體提供的支付和價值轉移的監管，許多歐盟成員國通過了國家“陽光法案”，對製藥公司實施了類似於美國的要求(通常是每年一次)的報告和透明度要求。某些國家還強制執行商業合規方案。, 或者要求披露營銷支出和定價信息。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致處罰，包括但不限於重大行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、額外的報告義務和監督，如果製造商受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律、削減或重組運營、被排除在政府醫療保健計劃之外和監禁的指控。
承保和報銷
對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。因此，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。第三方付款人包括政府當局、管理醫療計劃、私人健康保險公司和其他組織。
在美國，確定第三方付款人是否將為藥品或生物製品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲批後付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人決定不為我們的候選產品提供保險，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為藥品或生物製品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。因此，承保範圍的確定過程將需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。
在國際市場上，報銷和醫療保健支付系統因國家而異。在歐盟，政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。成員國可以自由限制其國家醫療保險制度提供報銷的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格和報銷水平。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。成員國可核準醫藥產品的具體價格或補償水平，或對負責將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。為了獲得報銷或定價批准，一些
這些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。醫療保健成本特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。
控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品或生物製品的價格一直是這一努力的重點。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在FDA批准後覆蓋我們的產品，或者，如果他們這樣做了，付款水平可能不足以讓我們以盈利的方式銷售產品。
醫療改革
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。例如，2010年3月頒佈了經《保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和負擔得起的醫療費用法案》，其中除其他外，提高了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商所欠的最低醫療補助退税；採用了一種新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下欠下的退款；將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用參加醫療補助管理的護理計劃的個人的處方；對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，作為製造商在聯邦醫療保險D部分覆蓋的門診藥物的一項條件。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則。
此外，2011年8月2日，頒佈了2011年預算控制法，以制定削減開支的措施，其中除其他外，包括全面削減向提供者支付的醫療保險，該法案於2013年4月1日生效，由於對該法規的後續立法修訂，該法案將一直有效到2032年，除非國會採取進一步行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者支付的醫療保險，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年3月，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起，取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。
最近，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法的立法。2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)，並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。
我們預計，未來將採取更多的州、聯邦和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品的需求減少，一旦獲得批准，可能會導致額外的價格上漲。特別是，我們預計聯邦醫療保險B部分將在安替芬太林的報銷中發揮重要作用。如果獲得批准，通過聯邦醫療保險B部分報銷產品的方式的變化可能會影響安替芬太林的整體承保範圍。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。
數據隱私和安全法律
許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。例如，《一般數據保護條例》(GDPR)對處理歐洲經濟區內個人的個人數據提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR(英國GDPR)，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國內法律中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。
附加法規
除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。其他某些國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。
美國《反海外腐敗法》
美國《反海外腐敗法》(FCPA)禁止美國公司和個人從事某些活動，以獲得或保留海外業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。FCPA的範圍包括與許多國家的某些醫療保健專業人員的互動。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。
員工
截至2022年12月31日，我們有35名全職員工和1名兼職員工。我們的員工都不是集體談判協議的一方，也不是工會或工會的代表。我們認為我們與員工的關係很好。
附加信息
我們於2005年2月根據英格蘭和威爾士法律成立為ISIS Resources plc。2006年9月，我們收購了在加拿大註冊成立的私人公司Rhinophma Limited，並將我們的名稱更名為Verona Pharma plc。我們的主要辦事處位於3More London Riverside，London，SE12，2RE，UK。
我們公開提交給美國證券交易委員會的文件，包括Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對這些報告的任何修訂，在我們以電子方式將這些材料存檔到美國證券交易委員會或向美國證券交易委員會提供此類材料後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站www.veronapharma.com的“投資者”部分免費提供美國證券交易委員會。本公司網站中包含或可通過本網站獲取的信息不構成本年度報告的一部分。
第1A項。風險因素
投資我們的美國存託憑證涉及高度風險。您應仔細考慮以下風險以及本年度報告中的其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關附註以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。發生下列任何事件或事態發展都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生不利影響。在這種情況下，我們的美國存託憑證的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。
與我們的商業和工業有關的風險
我們的經營歷史有限，從未產生過任何產品收入。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為6870萬美元和5560萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.331億美元。我們的虧損主要是由於我們唯一的候選產品安替芬因的研究和開發費用，以及我們在建設業務基礎設施時產生的一般和行政成本。我們預計，在可預見的未來，隨着我們擴大我們的研究和開發努力，推進我們的臨牀開發，並尋求獲得監管部門的批准並使其商業化，我們將繼續遭受重大的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：
•啟動並進行安替芬太林治療囊性纖維化(“CF”)、哮喘或其他適應症的臨牀試驗；
•在其他配方中啟動和進行其他臨牀試驗，包括與其他有效成分聯合使用，用於治療COPD或其他適應症；
•啟動和實施任何配方的臨牀藥理學研究；
•尋求發現和開發或許可更多的呼吸系統候選產品；
•進行臨牀前研究，以支持安替芬太林和其他潛在的未來候選產品；
•開發生產工藝，生產臨牀和商業供應的安替芬太林活性藥物成分和由其衍生的配方藥物產品；
•尋求監管部門對安替芬太林的批准；
•發展商業基礎設施，以支持安替芬太林的潛在商業化，包括銷售、營銷、運營、報銷和分銷基礎設施，以及擴大製造能力，以使安替芬太林商業化，如果獲得批准；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•確保、維護或獲得對我們授權內的技術和產品的操作自由；
•增加臨牀、科學、運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和潛在的未來商業化努力的人員；以及
•擴大我們在美國、英國(“UK”)以及可能在其他地方的業務。
如果我們遇到任何延誤或遇到上述任何問題，包括但不限於失敗的臨牀前研究或臨牀試驗、複雜的結果、安全問題或監管挑戰，我們的費用也可能大幅增加。
我們把幾乎所有的財政資源和努力都投入到了安替芬太林的研發、臨牀前研究和臨牀試驗上。我們正在繼續開發安替芬太林，我們還沒有完成任何候選產品或任何藥物的開發。
為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終實現商業化，以產生可觀的收入。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成安替芬太林的臨牀試驗，發現和開發更多的候選產品，獲得監管部門對安替芬淨和任何未來成功完成臨牀試驗的候選產品的批准，
建立製造、商業和營銷能力，並最終分銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於許多此類活動的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。
由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果FDA、歐洲藥品管理局(“EMA”)或其他監管機構要求我們進行目前預期之外的研究，或者如果我們在完成臨牀試驗或開發安替芬太林或任何其他候選產品方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加，收入可能會進一步推遲。
即使我們確實產生了產品版税或產品銷售，我們也可能永遠不會實現或維持季度或年度的盈利。我們未能持續盈利將壓低我們的美國存託憑證的市場價格，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、使我們的產品多樣化或繼續運營的能力。我們的美國存託憑證市場價格的下跌也可能導致我們的美國存托股份持有者損失他們的全部或部分投資。
如果獲得批准，我們將需要額外的資金來完成任何未來候選產品的開發和商業化，或者其他製劑或目標適應症的開發和商業化。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。
我們預計我們正在進行的和計劃的活動相關的費用將會增加，特別是當我們進行安替芬太林的臨牀試驗，並在其他配方或其他適應症中開發安替芬太林的時候。此外，如果我們獲得監管部門對安替芬或任何其他候選產品的批准，我們預計將產生與產品定位研究、產品製造、醫療事務、營銷、銷售和分銷等活動相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計將產生與在美國作為上市公司運營以及在納斯達克全球市場(即納斯達克)保持上市相關的持續成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。
如果我們獲得監管機構對安替芬太林在美國用於治療慢性阻塞性肺疾病的批准，我們估計，我們現有的現金資源、來自英國税收抵免計劃的預期現金收入以及預計將在1.5億美元債務安排下獲得的資金，將使公司能夠為計劃中的運營支出和資本支出需求提供資金，至少到2025年底，包括安替芬太林的商業推出。牛津定期貸款的未來墊款取決於某些臨牀和監管里程碑以及其他指定條件的實現。我們基於可能被證明是不正確的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。此外，由於許多未知因素，我們的運營計劃可能會發生變化。除其他因素外，這些因素可能需要我們比目前計劃的更早尋求額外資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們正在進行的COPD維持治療3期臨牀試驗的成本、進展和結果；
•監管部門提交和審查安替芬太尼的成本、時間和結果，包括監管機構可能要求的任何上市後研究，如果獲得監管部門的批准；
•如果獲得監管部門批准，支持安替芬太林治療慢性阻塞性肺疾病的商業定位所需的任何其他研究的成本、進度和結果；
•治療慢性支氣管炎、哮喘或其他適應症，或包括固定劑量組合產品在內的其他製劑的任何臨牀試驗的成本、進展和結果；
•生產臨牀和商業供應的安替芬太林活性成分和衍生配方藥物產品的成本；
•其他適應症的安替芬太寧的臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本，以及為維持治療慢性阻塞性肺疾病和潛在的哮喘和其他呼吸系統疾病而開發的安替芬託林的DPI和pMDI製劑或固定劑量的安替芬託林聯合制劑的範圍、進展、結果和成本；
•安替芬太林未來潛在商業化活動的成本、時機和結果，包括生產、營銷、銷售和分銷；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間，包括第三方關於我們侵犯其知識產權的任何索賠；
•從安替芬太林的商業銷售中獲得收入的時間和數額；
•安替芬太尼的銷售價格和是否有足夠的第三方保險和報銷；
•競爭的技術和市場發展的影響；以及
•我們收購或投資於企業、產品和技術的程度，包括達成關於安替芬的許可或合作安排，儘管我們目前沒有完成任何此類交易的承諾或協議。
任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化安替芬的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。此外，任何融資條款都可能對我們的業務、我們股東的持股或權利或我們的普通股或美國存託憑證的價值產生不利影響。
如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止與異丙酚相關的研發計劃或任何商業化努力，無法擴大我們的業務，或無法以其他方式根據需要利用我們的商機，這可能會損害我們的業務，並可能導致我們停止運營。
我們完全依賴於安替芬寧的成功，這是我們唯一正在開發的候選產品。我們不能保證安替芬太尼的任何適應症都會獲得監管部門的批准，這在它可以商業化之前是必要的。如果我們以及我們已經或可能與之簽訂開發和商業化協議的任何合作者無法將安替芬進行商業化，或在商業化方面遇到重大延誤，我們的創收能力和財務狀況將受到不利影響。
我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。我們已經投入了幾乎所有的精力和財力來開發安替芬太林，目前還沒有任何其他候選產品在開發中。我們產生特許權使用費和產品收入的能力，我們預計至少在未來幾年內不會發生，如果有的話，將在很大程度上取決於安替芬太林的成功開發和最終商業化，如果獲得批准，這可能永遠不會發生。在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，Ensifentine將需要監管部門的批准、製造供應的採購、商業化、大量的額外投資和重大的營銷努力。在我們獲得FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許在美國、歐洲或其他國家營銷或推廣安替芬淨或任何候選產品，我們可能永遠不會獲得針對安替芬淨或任何未來產品候選的監管批准。我們尚未向FDA提交保密協議、向EMA提交營銷授權申請(MAA)或向其他監管機構提交類似申請。安替芬太林的成功將取決於許多因素，包括以下因素：
•我們可能無法證明安替芬太林作為我們的靶向適應症的治療方法是安全和有效的，以使適用的監管機構滿意；
•適用的監管機構可能要求額外的臨牀前或臨牀試驗，這將增加我們的成本並延長我們的開發時間；
•安替芬淨的臨牀試驗結果可能不符合有關監管部門批准上市的統計或臨牀意義水平；
•適用的監管機構可能不同意我們的臨牀試驗的數量、設計、規模、進行或實施；
•我們聘請進行臨牀試驗的合同研究機構(“CRO”)可能採取我們無法控制的行動，對我們的臨牀試驗產生重大不利影響；
•適用的監管機構可能不會發現來自臨牀前研究和臨牀試驗的數據足以證明安替芬淨的臨牀和其他益處超過其安全風險，或者可能不同意我們對數據的解釋；
•我們有能力證明相關監管機構可以接受的非臨牀安全概況；
•意外的操作或臨牀問題可能會妨礙完成或解釋臨牀研究結果；
•意外的製造問題、產品性能問題或穩定性問題可能會延遲或以其他方式對我們的臨牀開發計劃的進度產生不利影響；
•如果美國食品藥品監督管理局或其他監管機構確定需要對我們候選產品的製造設施或臨牀地點進行與營銷應用相關的檢查，並且這些監管機構無法進行此類檢查，無論是由於地緣政治衝突(例如持續的俄羅斯-烏克蘭衝突)，還是由於旅行限制(如新冠肺炎大流行期間實施的限制)；
•由於GCP合規問題、不當行為或其他原因，適用的監管機構可能不接受在我們的臨牀試驗地點生成的數據；
•如果我們向FDA提交了NDA，並且由諮詢委員會進行了審查，FDA可能難以及時安排諮詢委員會會議，或者諮詢委員會可能建議不批准我們的申請，或者可能建議FDA要求額外的臨牀前研究或臨牀試驗，作為批准的條件，限制批准的標籤或分發和使用限制；
•適用的監管當局可要求制定風險評估和緩解戰略或REMS或類似的風險管理措施，作為批准的條件；
•適用的監管機構可能會發現我們的第三方製造商的製造工藝或設施中存在缺陷；
•適用的監管部門可以改變其審批政策或採取新的規定；
•如果我們將異芬託品授權給其他人，則表明這些方在完成異芬託品的臨牀試驗、獲得監管批准以及將其商業化方面所做的努力；
•通過我們的臨牀試驗，我們可能會發現限制安替芬太林商業可行性的因素或使安替芬太林商業化變得不可行；
•如果我們根據安替芬太林的合作協議保留權利，我們在完成安替芬太林的臨牀前研究和臨牀試驗、獲得市場批准、建立安替芬太林的商業製造能力和商業化方面的努力；以及
•如果獲得批准，患者、醫學界和第三方付款人對安替芬太林的接受將有效地與其他療法競爭，在獲得批准並有資格獲得、維護、執行和捍衞我們的知識產權和索賠後，繼續保持可接受的安全性。
這些因素中的任何一個的不利結果都可能導致我們經歷重大延誤或無法成功地將安替芬太林商業化。
我們不能確定安替芬淨或任何未來的候選產品將在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外，安替芬太林或任何未來的候選產品即使在臨牀試驗中取得成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們沒有得到監管部門對安替芬太林或任何未來候選產品的批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功獲得監管部門的批准，生產和銷售安非他明或任何未來的候選產品，我們的收入也將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果我們瞄準的患者亞羣市場沒有我們估計的那麼大，如果獲得批准，我們可能不會從此類產品的銷售中產生大量收入。
我們計劃尋求監管部門的批准，以使安替芬太林在美國商業化，並可能在歐盟(“EU”)和其他國家實現商業化。雖然許多國家的監管批准範圍相似，但要在多個國家獲得單獨的監管批准，我們需要遵守這些國家在安全性和有效性以及管理臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的眾多和不同的監管要求，我們無法預測在這些司法管轄區能否成功。
新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們計劃在美國將安替芬鹼商業化(如果獲得批准)，以及在其他國家開發和商業化安替芬的計劃。
新冠肺炎疫情繼續迅速發展，包括在我們已經開展業務、已經實施了我們的增強臨牀試驗計劃的國家和地區，並計劃在獲得批准的情況下開發和商業化安替芬。例如，新冠肺炎疫情繼續對中國公司產生影響，我們已經向第三方授予了含有安替芬太林的產品的開發和商業化許可。大流行和政府採取的應對措施已經並將繼續對企業和商業產生直接和間接的重大影響，因為工人短缺的情況繼續發生；供應鏈繼續中斷；醫療服務和用品等某些商品和服務的需求和成本飆升。如果新冠肺炎疫情持續很長一段時間，或者如果政府出臺新的措施，我們可能會經歷更多的幹擾，可能會嚴重影響我們的業務，特別是包括安替芬太林的批准和商業化。大流行對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，無法有把握地預測。
我們有限的經營歷史可能會使投資者難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。
自2005年成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到開發異丙酚、建立我們的知識產權組合、發展我們的供應鏈、規劃我們的業務、籌集資金以及為這些業務提供一般和行政支持上。我們已經完成了安替芬淨的多個1期和2期臨牀試驗，我們還有兩個註冊的3期臨牀試驗接近完成。我們尚未成功獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。此外，我們沒有盈利，自成立以來每年都出現虧損，我們預計由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，投資者對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像我們有更長的運營歷史時那樣準確。
我們信貸安排的條款限制了我們的經營和財務靈活性，我們現有的和任何未來的負債可能會對我們經營業務的能力產生不利影響，我們現有的和任何未來的負債可能會對我們經營業務的能力產生不利影響，我們現有的和任何未來的負債可能會對我們經營業務的能力產生不利影響。
2022年10月，我們和維羅納製藥公司(“維羅納美國”)與牛津金融盧森堡有限公司(“牛津”)訂立貸款及擔保協議(“貸款協議”)，根據該協議，吾等可分五批獲得總額高達1.5億美元的定期貸款安排(“定期貸款”)。我們在交易結束時收到了第一批1,000萬美元(“A期貸款”)。定期貸款項下的每筆預付款按浮動年利率計息，年利率等於(A)(I)在計息月份的前一個月的最後一個營業日的1個月芝加哥商品交易所期限SOFR參考利率和(Ii)2.38%加(B)5.50%(“基本利率”)中的較大者；然而，在任何情況下，A期貸款的基本利率(X)不得低於7.88%，而彼此的貸款的基本利率(Y)不得低於緊接該貸款融資日期前一個營業日的基本利率。
我們的未償債務，包括我們從牛津大學借款以外的任何額外債務，再加上我們的其他財務義務和合同承諾，可能會產生重大的不利後果，包括：
•要求我們將一部分現金資源用於支付利息和本金，減少可用於營運資本、資本支出、候選產品開發和其他一般企業用途的資金；
•使我們更容易受到總體經濟、工業和市場狀況不利變化的影響；
•使我們受制於限制性公約，這些公約可能會降低我們採取某些企業行動或獲得進一步債務或股權融資的能力；
•限制我們在規劃或應對業務和我們競爭的行業的變化時的靈活性；以及
•與債務更少或償債選擇更好的競爭對手相比，我們處於競爭劣勢。
我們打算用我們當時現有的現金和現金等價物來償還我們目前和未來的償債義務。然而，我們可能沒有足夠的資金，也可能無法安排額外的融資，以支付貸款協議或任何其他債務工具下到期的金額。不根據貸款協議或這類其他債務文書支付款項或遵守其他契諾，可能會導致違約和加速到期金額。例如，我們貸款協議下的肯定契約包括要求我們(和我們促使我們的子公司)維持我們的合法存在和政府批准、交付某些財務報告和通知、保存適當的記錄和賬簿、及時提交和支付納税申報單以及維持庫存和保險範圍的契約。根據貸款協議，我們的業務、運營或條件發生重大不利變化屬於違約事件。如果發生違約事件，牛津加速了到期金額，我們可能無法加速付款，牛津可能會尋求強制執行擔保債務抵押品的擔保權益，這可能需要我們重新談判對我們不太有利的條款，或者立即停止運營。此外，如果我們被清算，貸款人獲得償還的權利將優先於我們的美國存托股份(“美國存托股份”)持有人或我們的股東從清算中獲得任何收益的權利。牛津大學的任何違約聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們的美國存託憑證價格下跌。此外，貸款協議下的契諾, 將我們的資產質押為抵押品，以及對我們的知識產權進行負質押，可能會限制我們獲得額外債務融資的能力。如果我們籌集任何額外的債務融資，這些額外債務的條款可能會進一步限制我們的運營和財務靈活性。
籌集額外資本可能會對我們的持有者造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過證券發行、債務融資、許可和合作協議以及研究撥款的組合來滿足我們的現金需求。如果我們通過證券發行籌集資金，我們美國存托股份持有人和股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對這些持有人作為我們美國存託憑證持有人的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能會導致固定支付義務，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務、獲取、出售或許可知識產權、進行資本支出或宣佈股息的能力的限制，或其他經營限制。如果我們通過合作或許可協議籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。此外，我們也可能被要求在較早的階段通過與合作者或其他人的安排尋求資金，否則是可取的。如果我們通過研究撥款籌集資金，我們可能會受到某些要求的限制，這可能會限制我們使用資金的能力，或者要求我們分享研發信息。通過上述任何一種或其他方式籌集額外資本可能會對我們的業務以及美國存托股份持有人和股東的持股或權利產生不利影響，並可能導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌。
我們的業務可能會受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。
作為一家總部位於英國、在納斯達克上市的公司，我們的業務面臨着與開展國際業務相關的風險。我們的許多供應商以及合作和臨牀試驗關係都位於英國和美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：
•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是非美國經濟體和市場的政治不穩定；
•非美國國家對藥品審批的不同監管要求；
•不同的法域在保障、維持或獲得在這些法域運作的自由方面可能會帶來不同的問題；
•可能減少對知識產權的保護；
•在遵守非美國法律法規方面遇到困難；
•美國以外的法規和海關、關税和貿易壁壘的變化；
•歐元的非美國貨幣匯率變化和貨幣管制；
•特定國家或者地區政治、經濟環境的變化；
•美國或非美國政府的貿易保護措施、進出口許可要求或其他限制行動；
•在某些非美國市場實行不同的報銷制度和價格管制；
•税法變更帶來的負面後果；
•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
•與人員配置和管理國際業務有關的困難，包括不同的勞資關係；
•因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺；以及
•地緣政治行動造成的業務中斷，包括戰爭和恐怖主義，如俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突，或地震、颱風、洪水和火災等自然災害，或突發公共衞生事件，如新冠肺炎疫情。
匯率波動可能會對我們的經營結果和財務狀況產生重大影響。
雖然我們的總部設在英國，但我們的財務報表是以美元計價的，我們的許多業務活動都是與美國和英國以外的合作伙伴進行的，這些交易可能以另一種貨幣計價。因此，我們的業務和我們的美國存託憑證的價格可能不僅受到英鎊與美元匯率波動的影響，也可能受到其他國家貨幣匯率波動的影響，這可能會對我們的運營業績和現金流產生重大影響。目前，我們沒有任何匯率對衝安排。
與開發、臨牀測試和監管審批相關的風險
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。
我們唯一的候選產品是安替芬太林，正在進行臨牀開發。臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和不確定的結果。如果安替芬太林的臨牀試驗被延長或推遲，或者在後期臨牀試驗中未能顯示出監管機構所要求的安全性和有效性，我們或我們的合作者可能無法獲得所需的監管批准，也無法及時將安替芬太林商業化，甚至根本無法實現商業化。
為了獲得上市和銷售安替芬太林所需的監管批准，我們或安替芬託林的任何合作者必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明安替芬太林在人體內是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出期望的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。監管機構對結果的解釋可能與我們自己的不同，當產品處於臨牀開發階段時，預期可能會隨着時間的推移而改變。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。
我們可能會在正在進行的臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募患者，或者是否會如期完成。我們的臨牀試驗可能會被推遲、暫停或終止，或者這些試驗的數據的有效性可能會受到影響，原因有很多，包括：
•無法產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據來支持臨牀試驗的啟動或繼續；
•延遲或未能就臨牀試驗設計或實施獲得監管協議，包括給藥劑量和頻率；
•拖延或未能獲得監管部門批准開始審判的；
•延遲或未能與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，其條款可能需要進行廣泛的談判，不同的CRO和試驗地點之間可能存在顯著差異；
•CRO無法履行其在科目招生、數據收集、數據監測、實驗室樣本管理、編程和分析或其他活動方面的合同義務；
•延誤或未能獲得機構審查委員會(“IRB”)，或道德委員會的批准或每個地點的正面意見；
•延遲或未能招募合適的患者參加試驗；
•未能讓患者完成試驗或返回進行治療後隨訪；
•臨牀站點偏離試驗方案或退出試驗或有嚴重不當行為或舞弊行為的；
•推遲增加新的臨牀試驗地點；
•不能達到或維持安替芬太林的雙盲；
•生產安替芬太林及相應藥品過程中出現的意外技術問題；
•藥品性能和/或穩定性的可變性；
•可能降低安替芬太林商業可行性的發現；
•不能生產足夠數量的安替芬太林用於臨牀試驗；
•安替芬太林的質量或穩定性低於可接受的安全性或有效性標準；
•在臨牀試驗中聲稱安替芬太林侵權並獲得禁令的第三方行為幹擾了我們的進展；
•地緣政治行動造成的業務中斷，包括戰爭和恐怖主義，如俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突，或包括地震、颱風、洪水和火災在內的自然災害；
•美國或其他國家政府實施的貿易制裁，影響了我們向某些國家(如俄羅斯)支付臨牀試驗費用的能力；
•如果我們或我們的合作者發現參與者面臨不可接受的健康風險，安全或耐受性問題會導致我們或我們的合作者(視情況而定)暫停或終止試驗；
•監管要求、政策和指導方針的變化；
•患者和志願者在臨牀試驗中的保留率低於預期；
•我們的第三方研究承包商未能遵守法規要求，或未能及時履行其對我們的合同義務，或根本不遵守；以及
•某些國家在確定我們試圖在特定試驗中評估的亞人羣方面存在困難，這可能會推遲登記。
如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據審查委員會或數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良反應、未能證明使用某種藥物的益處、我們的臨牀試驗未能證明足夠的有效性和安全性、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。
此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或其他監管機構報告其中一些關係。FDA或其他監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或其他監管機構可以
質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性和臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或其他監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致安替芬太林的上市審批被拒絕。
如果我們延遲完成任何安替芬太林的臨牀試驗或終止任何安替芬託林的臨牀試驗，安替芬託林的商業前景可能會受到損害，我們從安替芬託林獲得產品收入的能力(如果有的話)也將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩安替芬太林的開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力(如果有的話)。顯著的臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，或者縮短我們擁有安替芬鹼商業化獨家權利的時間，並可能削弱我們將安替芬推向市場的能力。此外，導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，最終也可能導致監管部門拒絕批准安替芬太林。
臨牀試驗必須根據FDA的法律法規、歐盟規則和條例以及其他適用的監管機構的法律要求、法規或指南進行，並接受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的IRBs(或其他倫理委員會)的監督。此外，臨牀試驗必須使用根據當前良好生產規範或cGMP以及類似的外國要求和其他法規生產的安替芬太林。此外，我們依賴CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們對他們承諾的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們依賴我們的合作者、醫療機構和CRO按照良好的臨牀實踐或GCP要求進行臨牀試驗。如果我們的合作者或CRO未能為我們的臨牀試驗招募參與者，未能按照GCP標準進行研究，或在試驗執行過程中延遲了很長時間，包括實現完全登記，我們可能會受到成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之的影響。此外，在歐盟和美國以外的國家進行的臨牀試驗可能會由於運輸成本增加、額外的監管要求以及非歐盟和非美國CRO的參與而使我們面臨進一步的延誤和費用，並使我們面臨與FDA或EMA不知道的臨牀研究人員相關的風險，以及不同的診斷、篩查和醫療標準。
此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(“CTA”)，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商已選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這個日期之後, 所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)將受CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。
目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。
2022年1月17日，英國藥品和保健品監管局(MHRA)就重新制定英國臨牀試驗立法展開了為期八週的諮詢。諮詢於2022年3月14日結束，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商的結果將受到密切關注，並將決定英國是選擇與(歐盟)CTR保持一致，還是背離該規則以保持監管靈活性。根據《關於愛爾蘭/北愛爾蘭的議定書》條款，
(歐盟)CTR中有關研究用藥品和輔助藥品的製造和進口的規定適用於北愛爾蘭。英國政府決定不使其法規與歐盟採用的新方法保持密切一致，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，而不是在其他國家。
恩西芬坦可能會有嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，可能會推遲或阻止上市審批。如果在開發安替芬淨的過程中或在批准之後發現此類副作用，我們可能需要放棄開發安替芬淨，任何批准的標籤的商業形象可能會受到限制，或者我們可能在上市批准後面臨其他重大負面後果。
安替芬淨可能引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國機構的監管批准延遲或拒絕。在進行臨牀試驗期間，患者向他們的研究醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，患者將報告在以前的試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。許多時候，只有在研究產品在大規模臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。我們已經完成了20項1期、2期臨牀試驗，並即將完成2項安替芬太林的3期臨牀試驗。在這些試驗中，一些患者出現了輕微到中度的不良反應，包括頭痛、咳嗽、COPD惡化、鼻咽炎和高血壓。
我們未來的臨牀試驗結果可能會顯示不良副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或其他類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有靶向適應症的安替芬。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，如果安替芬太寧獲得上市批准，而我們或其他人後來發現安替芬太林引起的不良或不可接受的副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可能會撤回對這類產品的批准，並要求我們將安替芬淨從市場上撤下；
•監管當局可能要求向醫生和藥房添加標籤聲明、具體警告、禁忌症或現場警報；
•監管機構可能需要一份藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者，或者我們實施REMS計劃或類似的風險管理措施，以確保安替芬太林的好處大於其風險；
•我們可能被要求改變給藥方式，進行額外的臨牀試驗或改變安替芬太林的標籤；
•我們在如何推廣安替芬太林方面可能會受到限制；
•安替芬太林的銷售量可能會大幅下降；
•我們可能受到訴訟或產品責任索賠的影響；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一項都可能阻止我們或任何合作者實現或保持市場對安替芬的接受程度，或者可能大幅增加商業化成本和費用，這反過來又可能推遲或阻止我們從安替芬淨的銷售中獲得可觀的收入。
我們可能無法成功地開發出治療多種適應症的安替芬太林，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其他呼吸道疾病。
我們戰略的一部分是繼續開發除COPD之外的其他適應症，如慢性阻塞性肺疾病和哮喘，以及包括固定劑量組合、MDI和DPI在內的其他製劑。儘管我們到目前為止的研究和開發工作表明，安替芬太林具有治療CF和哮喘的潛力，但我們可能無法在這些適應症或任何其他疾病中開發安替芬太林，或者開發可能不成功。此外，
安替芬太林可能用於其他疾病可能不適合臨牀開發，包括由於我們計劃啟動的任何臨牀研究難以招募患者，或者可能出現有害副作用或其他可能表明市場批准和市場接受的特徵。如果我們不繼續成功地開發和開始多種適應症或製劑的安替芬太林的商業化，我們將在未來的時期內面臨獲得產品收入的困難，這可能會嚴重損害我們的財務狀況。
在我們的臨牀試驗中，我們依賴於患者的登記。如果我們無法在臨牀試驗中招募患者，或者招募速度慢於預期，我們的研究和開發工作可能會受到不利影響。
成功和及時地完成安替芬太林的臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的候選患者。試驗可能會因為患者登記的時間比預期的長或患者撤回以及包括新冠肺炎在內的其他外部因素而受到延遲。患者入選取決於許多因素，包括患者羣體的規模和性質、正在調查的疾病的嚴重程度、試驗的資格標準、患者與臨牀地點的接近程度、臨牀方案的設計、獲得和保持患者同意的能力、入選患者退出試驗的風險、競爭性臨牀試驗的可用性、根據臨牀試驗正在調查的適應症批准的新藥的可用性以及臨牀醫生和患者對正在研究的藥物相對於其他可用療法的潛在優勢的看法。這些因素可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的臨牀試驗。高於預期的患者數量也可能停止參與臨牀試驗。任何安替芬太林臨牀試驗的延遲完成都將增加我們的成本，減慢我們對安替芬淨的開發和批准，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的一些因素，最終也可能導致監管部門拒絕批准安替芬太林。
我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在臨牀測試還是在商業階段，我們的產品責任保險可能不包括此類索賠的所有損害。
我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。目前，我們還沒有被批准用於商業銷售的產品；但是，我們和任何合作者在臨牀試驗中目前和未來使用的安替芬淨，以及未來銷售的安替芬淨，如果獲得批准，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司、我們的合作者或其他銷售安替芬的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能很難辯護，成本也很高，可能會對安替芬太林的市場或安替芬太林的任何商業化前景產生不利影響。此外，無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：
•對安替芬太林的需求減少；
•損害我們的聲譽；
•臨牀試驗參與者的退出；
•相關訴訟的辯護費用；
•轉移管理層的時間和資源；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•監管調查、產品召回或撤回，或標籤、營銷或促銷限制；
•收入損失；以及
•不能商業化或推廣安替芬太林。
儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果安替芬太寧在臨牀試驗期間或批准後引起不良反應，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守任何確定已知的潛在不良反應的警告，以及不應使用安替芬太林的患者。
雖然我們繼續為安替芬太林投保產品責任保險，但我們的責任有可能超出保險範圍。我們打算擴大我們的保險範圍，以包括商業產品的銷售，如果我們
獲得安替芬太林的上市批准。然而，我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以應付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。
FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法獲得安替芬太尼的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。
獲得FDA、歐盟委員會和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得監管部門對安替芬淨的批准，而且我們未來可能開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。
在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，我們或我們的合作者必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或外國監管機構滿意地證明，該候選產品對於其預期用途是安全有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA或外國監管機構也可能要求我們在批准之前或批准後進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們臨牀開發計劃的內容。
Ensifentine可能會因為許多原因而無法獲得監管批准，包括以下原因：
•我們可能無法向FDA、EMA或類似的外國監管機構證明，對於其擬議的適應症，基芬託林是安全和有效的，具有所需的統計學意義；
•我們可能無法證明安替芬太寧的益處大於其安全風險；
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋，或者可能發現數據不可接受；
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會發現，在第三階段臨牀試驗中評估的一個或多個劑量或實施雙盲的方式是不可接受的；
•由於各種原因，從安替芬太林臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持在美國提交或批准NDA、在歐盟提交上市授權申請(MAA)或在其他國家獲得監管批准的其他類似提交；
•FDA或類似的外國監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施；
•FDA或類似的監管機構可能會發現參與我們臨牀研究的臨牀站點或CRO的GCP不符合或不可接受的做法，使臨牀數據不足以支持批准；
•FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准；
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；以及
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們提出的產品規格和性能特徵。
這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得市場上的安替芬太林的監管批准。FDA、EMA和其他監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得監管批准
用於安替芬太林。即使我們相信從安替芬淨臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA、歐盟委員會或任何其他監管機構的批准。
此外，即使我們獲得了對任何司法管轄區的批准，監管機構可能會批准比我們要求的更少或更有限的適應症，可能不會批准我們打算收取的安替芬的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者批准的標籤不包括安替芬太林成功商業化所必需或希望的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對安替芬太林的商業前景造成實質性損害。
此外，FDA和外國監管機構可能會改變他們的批准政策，並可能制定新的規定。例如，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能會修訂監管排他性期限、快速通道的資格等)。目前預計在2023年第一季度。擬議的修訂一旦獲得歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過(預計在2024年底或2025年初之前不會)，從長遠來看，可能會對生物製藥行業產生重大影響。
由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA和外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷，如搬遷到阿姆斯特丹後的EMA和隨之而來的人員變動，也可能會減緩新藥或對已批准或已批准的藥物的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。
另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但FDA仍在繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工及其監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰復燃或新變種的出現可能會導致進一步的檢查延誤。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也採取了類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
即使獲得監管部門的批准，我們也將受到持續的義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用。此外，如果獲得批准，安替芬鹼可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們未能遵守監管要求或遇到安替芬淨的意外問題，我們可能會受到處罰。
如果FDA或類似的外國監管機構批准了安替芬淨，安替芬淨的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括支付年度使用費、提交安全和其他上市後信息和報告、設施註冊和藥品上市，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP和類似的國外生產異丙酚和GCP要求，所有這些都可能導致鉅額費用，並限制我們將異丙酚商業化的能力。此外，我們可能獲得的對安替芬太林的任何批准都可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症有關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理。
要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。
我們和我們的合同製造商還將接受FDA和其他監管機構的定期檢查，以監控對這些要求和我們可能獲得的任何產品批准條款的遵守情況。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。此外，如果不遵守FDA和其他類似的外國監管要求，我們的公司可能會受到行政或司法制裁，包括：
•延遲或拒絕產品審批；
•對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀擱置；
•對產品、製造商或製造工藝的限制；
•警告信或無標題信件；
•民事和刑事處罰；
•禁制令；
•暫停或撤回監管審批；
•扣押、扣留或禁止進口產品；
•自願或強制性的產品召回和宣傳要求；
•全部或部分停產；
•對運營施加限制，包括代價高昂的新制造要求。
上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將異丙酚商業化和創收的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。
此外，FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。
FDA和其他外國監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。
如果安替芬太林被批准用於任何適應症，而我們被發現不正當地推廣安替芬太林的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理安替芬太林的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
在歐洲，非標籤使用本身不受歐盟藥品立法的監管，對藥品的嚴格監管與醫療實踐中藥品的使用是有區別的。標籤外使用服從國家法規，並可能因歐盟成員國的不同而不同。
即使我們在美國或歐盟等主要藥品市場獲得安替芬太林的上市批准，我們也可能永遠不會在其他主要市場獲得批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。
為了在一個國家或地區銷售任何產品，我們必須建立並遵守該國家或地區關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。在所有主要市場尋求監管批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止在這些國家引入異芬太林。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准，可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們目前沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，無論是在歐盟、美國或任何其他國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮安替芬太林市場潛力的能力將受到影響。
我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問、供應商和協作合作伙伴，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。
我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問、供應商和合作夥伴可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，違反：(I)FDA、歐盟和其他類似監管機構和歐盟的法律和法規，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及美國和國外的其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求報告真實、完整和準確的財務信息和數據的法律。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還可能涉及不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止員工和其他第三方的不當行為並不總是可能的, 我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他美國聯邦醫療保健計劃或其他司法管轄區的醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減我們的業務。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂級”或初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生實質性變化。
我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的主要或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，而結果和相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據或初步數據仍須接受審計和核實程序，這可能導致最終數據與我們以前公佈的頂線數據或初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待頂線和初步數據。
我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據和最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。
如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。
與醫療保健法和其他法律合規事項相關的風險
制定和未來的立法可能會增加我們獲得安替芬太林上市批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。
在美國、歐盟和其他外國司法管轄區，我們已經並預計將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管改革以及擬議的改革，這可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。例如，2010年3月，頒佈了經《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健籌資的方式。在ACA的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：
•製造或進口某些品牌處方藥和生物製劑的任何實體應支付的不可扣除的年度費用，根據它們在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤；
•新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在其承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件；
•根據醫療補助藥品回扣計劃，製造商必須支付的法定最低迴扣分別提高到品牌和仿製藥平均製造商價格的23.1%和13.0%；
•一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品的回扣；
•將製造商的醫療補助退税責任擴大到向參加醫療補助管理保健組織的個人分發的承保藥品；
•擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；
•一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；以及
•在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則。
此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，除其他事項外，2011年《預算控制法》導致醫療保險提供者的醫療保險付款總額減少，由於隨後對該法規進行的立法修訂，這項法案將一直有效到2032年，除非國會採取進一步行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者支付的醫療保險，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年美國救援計劃法案被簽署為法律，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。這些法律和未來頒佈的任何法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。
此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。最近的一次是在2022年8月16日，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對異丙酚的需求減少或額外的定價壓力。
美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會降低對安替芬太林的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。
在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們有利可圖地將安替芬商業化的能力，如果獲得批准的話。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供保健服務，包括保健服務的建立和運作以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和銷售產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會阻止或推遲安替芬太林的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們將安替芬淨商業化的能力，如果批准的話。在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。
2021年12月13日，通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。雖然該規例已於2022年1月生效，但只會由2025年1月起開始適用，並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。該條例一經實施，便會視乎有關產品而分階段實施。
雖然該規例已於2022年1月生效，但只會由2025年1月起開始適用，並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。該條例一經實施，便會視乎有關產品而分階段實施。
這項規定旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐盟層面的合作提供基礎。該法規將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。
我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們的合作者很慢或不能適應現有需求的變化或採用新的需求或策略，或者如果我們或我們的合作者
如果不能維持監管合規，安替芬太尼可能會失去任何可能已經獲得的監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排，可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷安替芬(如果獲得批准)。這些法律包括：
•美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式直接或間接地索要、提供、收受或提供任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務，而這些商品、設施、物品或服務可根據美國聯邦和州醫療保險和醫療補助計劃進行全部或部分付款。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為；
•美國聯邦虛假索賠和民事罰款法律，包括民事虛假索賠法案，其中包括對故意向美國聯邦政府提交或導致向美國聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用虛假或欺詐性索賠的虛假記錄或報表，或故意做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向美國聯邦政府付款的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或刑事訴訟。此外，政府可以斷言，違反美國聯邦反回扣法規而產生的包括物品和服務的索賠，就《虛假索賠法》而言，構成虛假或欺詐性索賠；
•1996年美國聯邦醫療保險攜帶和責任法案，或HIPAA，除其他外，對故意和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述，施加刑事和民事責任；類似於美國聯邦反回扣法令，個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可犯下違法行為；
•FDCA，除其他外，禁止在藥品、生物製品和醫療器械上摻假或貼上錯誤的品牌；
•美國聯邦立法通常被稱為醫生支付陽光法案，作為ACA及其實施條例的一部分，該法案要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可報銷的某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向政府報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非內科從業者(醫生助理、執業護士、臨牀護士、註冊護士麻醉師、麻醉學助理和註冊護士助產士)支付某些款項和其他價值轉移有關的信息，以及上述醫生及其直系親屬所擁有的所有權和投資權益；
•類似的州法律和法規，包括：州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和美國聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；以及國家法律法規，要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告，其中要求跟蹤提供給醫療保健專業人員和實體的禮物和其他薪酬及價值項目；以及
•在歐盟，製藥公司與保健專業人員和保健組織之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為守則和
歐盟一級和歐盟個別成員國的醫生職業行為守則。在歐盟，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用藥品。與醫療保健專業人員和協會的關係受到嚴格的反禮物法規和反賄賂法律的約束，這些法律的範圍在歐盟各國有所不同。此外，國家“陽光法案”可能要求製藥公司定期(例如每年)報告/公佈向保健專業人員和協會提供的價值轉移情況。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁；
確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、公司誠信協議或其他協議，以解決有關違反這些法律的指控、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。
實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與臨牀試驗相關的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
隨着我們的運營和業務增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注。在美國，經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的HIPAA及其下實施的法規，或統稱為HIPAA，除其他事項外，還規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告有關的某些標準。大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都受到HIPAA頒佈的隱私和安全法規的約束。我們不認為我們目前作為HIPAA下的承保實體或商業夥伴行事，因此不直接受到HIPAA的要求或處罰。然而，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。
某些州也通過了類似的隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。這些法律和法規將受到不同法院和其他政府當局的解釋，從而為我們以及我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。例如，加州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效。在其他方面，CCPA為覆蓋的公司創造了數據隱私義務，並向加州消費者提供隱私權利，包括訪問和刪除他們的信息、選擇退出某些信息共享的權利，以及接收關於他們的個人信息如何的詳細信息
使用的是信息。CCPA還為某些數據泄露創建了具有法定損害賠償的私人訴權，從而潛在地增加了與數據泄露相關的風險。儘管法律對與健康相關的信息規定了有限的例外情況，但它可能會根據情況規範或影響我們對個人信息的處理。此外，加州隱私權法案(CPRA)於2023年1月1日正式生效，並對CCPA進行了重大修訂。它對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。可能需要額外的合規性投資和潛在的業務流程更改。弗吉尼亞州、康涅狄格州、猶他州和科羅拉多州已經通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。
我們還受制於歐盟和歐洲經濟區有關數據隱私和安全的不同法律法規，包括GDPR。GDPR於2018年5月生效，對歐洲經濟區內個人數據的處理提出了嚴格的要求。GDPR對歐洲經濟區內個人處理與健康有關的個人數據和其他個人數據的能力規定了嚴格的義務，包括與此類個人數據的使用、收集、分析和轉移(包括跨境轉移)有關的義務。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。這項法律也在迅速發展，2020年7月，歐盟法院限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移而使隱私盾牌無效，並對標準合同條款的使用施加進一步限制。2022年3月，美國和歐盟宣佈了一項新的監管制度，旨在取代無效的法規；然而，除了總裁·拜登於2022年10月7日簽署的關於加強對美國信號情報活動的保障的行政命令之外，這一新的歐盟-美國數據隱私框架尚未得到實施。根據CJEU 2020年7月的裁決，歐洲法院和監管機構的裁決對國際數據傳輸採取了限制性做法。
與此相關的是，自2021年初以來，隨着聯合王國退出歐洲經濟區和歐洲聯盟，以及過渡期結束，公司必須遵守納入聯合王國國家法律的GDPR和GDPR，後者有權分別處以最高1,750萬英鎊或全球營業額4%的較大罰款。聯合王國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，例如在如何在每個司法管轄區之間合法轉移數據的問題上，這使我們面臨進一步的合規風險。
遵守適用的數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。如果我們或我們的合作者和第三方提供商未能遵守適用的數據保護法律和法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露此類信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
對環境可持續性和社會倡議的日益關注可能會增加我們的成本，損害我們的聲譽，並對我們的財務業績產生不利影響。
投資者、環保活動人士、媒體、政府和非政府組織對各種環境、社會和其他可持續發展問題的公眾關注度越來越高。我們可能會面臨壓力，要求我們作出與影響我們的可持續性事項有關的承諾，包括設計和實施與可持續性有關的具體風險緩解戰略舉措。如果我們不能有效地解決影響我們業務的環境、社會和其他可持續發展問題，或制定和實現相關的可持續發展目標，我們的聲譽和財務業績可能會受到影響。此外，我們可能會經歷
成本增加，以執行我們的可持續發展目標並衡量這些目標的實現情況，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
此外，對環境、社會和其他可持續性問題的重視已經導致並可能導致通過新的法律和條例，包括新的報告要求。如果我們未能遵守新的法律、法規或報告要求，我們的聲譽和業務可能會受到不利影響。
我們受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能面臨與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。
我們的分包業務，包括我們的研究、開發、測試和製造活動，都受到許多環境、健康和安全法律法規的約束。除其他事項外，這些法律和條例管理危險材料和生物材料的受控使用、處理、釋放和處置以及登記，如化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、致突變化合物和對生殖、實驗室程序和接觸血液傳播病原體有毒害作用的化合物。如果我們不遵守這些法律法規，我們可能會受到罰款或其他制裁。
與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨着當前和歷史活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得更加嚴格。我們可能被要求在未來的環境合規或補救活動中產生大量費用，在這種情況下，我們的生產和開發工作可能會中斷或延遲。
我們必須遵守反腐敗法，以及出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰，其他補救措施和法律費用。
我們的業務必須遵守反腐敗法，包括英國《2010年反賄賂法》、美國《反海外腐敗法》，以及適用於我們開展業務和未來可能開展業務的國家/地區的其他反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們、我們的官員、我們的員工和中間人賄賂、被賄賂或向政府官員或其他人支付其他被禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。我們未來可能在可能違反《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的高風險司法管轄區開展業務，我們可能會參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能使我們承擔《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法所規定的責任。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的任何國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現有法律可能被管理或解釋的方式。
我們還受制於管理任何國際業務的其他法律和法規，包括由英國和美國政府以及歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和人員的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換法規，或統稱為貿易管制法。特別是，我們在俄羅斯聘請了一些與我們的第三階段增強臨牀計劃相關的臨牀試驗地點，由於俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突，以及由此導致的美國和其他國家政府實施的制裁，我們向臨牀地點支付費用或在俄羅斯進行臨牀試驗的能力可能受到影響的風險增加。
不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁、補救措施和法律費用。對英國、美國或其他當局可能違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易管制法的任何調查，即使最終確定我們沒有違反這些法律，也可能代價高昂、耗費時間，需要大量的人力資源，並損害我們的聲譽。
我們將努力建立和不斷改進我們的內部控制制度，並糾正發現的任何弱點。然而，不能保證我們的政策和程序將一直得到遵守，或有效地發現和防止我們的一名或多名員工、顧問、代理人或合作者違反適用法律，因此，我們可能會受到罰款、處罰或起訴。
與商業化相關的風險
我們所處的行業競爭激烈，變化迅速，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化競爭產品。
生物製藥和製藥行業競爭激烈，容易受到重大和快速的技術變革的影響。我們的成功在很大程度上取決於我們在成本效益的基礎上發現、開發和獲得新產品的營銷批准併成功營銷這些產品的能力。如果安替芬太林被批准用於任何適應症，我們將面臨來自各種企業的激烈競爭，包括歐洲、美國和其他司法管轄區的大型、完全整合的製藥公司、專業製藥公司和生物製藥公司、學術機構、政府機構和其他私營和公共研究機構。這些組織可能比我們擁有更多的資源，進行類似的研究，尋求專利保護，併為可能與安替芬太林競爭的產品的研究、開發、製造和營銷建立合作安排。
鑑於市場上已經上市的治療慢性阻塞性肺疾病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病的產品數量，如果安替芬太林被批准用於這些適應症，我們預計將面臨激烈的競爭。包括勃林格-英格爾海姆公司、葛蘭素史克公司、阿斯利康公司、諾華公司、Vertex公司、Viatris公司、Theravance公司、Gilead公司、Genentech公司和Sunovion公司在內的公司目前在市場上有治療慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病和哮喘的藥物，我們預計未來將有新的公司進入這些市場。如果我們成功地開發和商業化安替芬太林，它將與現有的療法和未來可能出現的新療法展開競爭。生物製藥和製藥行業的高度競爭性質和快速的技術變化可能會使異芬太林過時、競爭力降低或不經濟。我們的競爭對手可能會：
•擁有比我們更大的知名度、財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源，未來生物製藥和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上；
•開發更安全、更有效、更便宜、更方便或更容易管理、或副作用較少或較輕的產品並將其商業化；
•更快地獲得監管部門的批准；
•建立覆蓋我們產品和技術的卓越的專有地位；
•實施更有效的銷售和營銷方法；或
•形成更具優勢的戰略聯盟。
規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。此外，我們可能擁有的任何合作者都可能決定營銷和銷售與安替芬太林競爭的產品。如果我們的競爭對手開發和商業化比安替芬太林更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地為他們的候選產品獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立或加強他們的市場地位。
我們可能無法從FDA或類似的外國機構獲得用於治療CF的安替芬太林的孤兒藥物指定，即使我們確實獲得了此類指定，我們也可能無法獲得或保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括可能的孤兒藥物排他性。
根據《孤兒藥品法》，如果一種產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。罕見疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數不到20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。在歐盟，歐盟委員會可在收到EMA的孤兒藥物產品委員會的意見後，批准指定為孤兒，以促進下列產品的開發：(1)旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的產品，以及(2)(A)提出申請時，這種情況在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的，以及(3)沒有令人滿意的診斷方法，授權在歐盟市場銷售的這種疾病的預防或治療，或者，如果存在這種方法，藥物必須對受這種疾病影響的人有顯著的好處。
在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會，為合格的臨牀試驗提供税收抵免，以及免除申請費。此外，如果一種產品因其具有孤兒指定的適應症而獲得FDA對該藥物的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證有足夠數量的孤兒藥物可用，以滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求。根據FDA的規定，如果FDA已經為相同的適應症批准了具有相同活性成分的另一種藥物，FDA將在批准後拒絕指定藥物的孤兒藥物獨家經營權，除非該藥物被證明在臨牀上優於之前批准的藥物。在歐盟，孤兒藥物指定使一方有權獲得經濟激勵，如降低費用或免除費用。在批准上市後，孤兒藥品有權獲得批准的治療適應症的十年市場排他性，在此期間，相同適應症的類似藥品不得投放市場。然而，在此期間，如果：(I)申請人可以證明第二種藥品雖然與已經批准的孤兒藥品相似，但更安全，則可以批准具有相同孤兒適應症的類似藥品的銷售許可：, 比已經授權的孤兒藥品更有效或臨牀效果更好的；(2)該孤兒藥品的銷售授權持有人無法供應足夠數量的產品。如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定標準，則歐洲專營期可縮短至六年。
包括當產品被證明足夠有利可圖而不足以證明保持市場排他性的時候，或者當疾病的流行率增加到超過孤兒指定門檻的時候。
我們可能會尋求FDA和歐盟委員會(以及類似的機構)指定用於治療CF的安替芬太林的孤兒藥物。即使我們能夠在美國和/或歐盟(和/或其他外國司法管轄區)獲得艾司芬鹼的孤兒稱號，我們也可能不是第一個獲得任何特定孤兒藥物上市批准的公司，因為與開發藥品相關的不確定性，如果另一家公司能夠在我們之前獲得孤兒藥物獨家經營權，這可能會阻止我們營銷艾芬託林。此外，如果我們尋求批准一個比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，則可能無法獲得在美國和/或歐盟的獨家營銷權，或者如果FDA和/或外國監管機構後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證獲得批准後足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，即使我們獲得了安替芬太林的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護安替芬太林免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。
此外，如果FDA或外國監管機構得出結論認為，後一種藥物在更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻的基礎上具有更好的臨牀療效，則FDA或外國監管機構隨後可以批准具有相同活性部分的產品用於相同的疾病。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。此外，雖然我們打算為治療CF的安替芬太林尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠也得不到這樣的指定。
安替芬太林的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司為安替芬淨制定適當的保險範圍、報銷水平和定價政策的程度。如果未能獲得或維持足夠的安替芬太林保險和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們銷售安替芬太林的能力，並降低我們創造收入的能力。
如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷的可用性和充分性，對於大多數患者來説是能夠負擔得起安替芬太林等處方藥的關鍵。我們能否達到政府當局、私人健康保險公司和其他組織可接受的覆蓋範圍和報銷水平，將對我們成功地將安替芬太林商業化的能力產生影響。假設我們通過第三方付款人獲得了安替芬太林的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。此外，對於在醫生監督下管理的藥品和生物製品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為這類產品往往價格較高。我們不能確保美國、歐盟或其他地方的保險和報銷將適用於安替芬太林或我們可能開發的任何產品，並且可能在未來減少或取消任何可能獲得的報銷。
第三方付款人越來越多地對藥品和服務的價格提出挑戰，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為安替芬太林是可替代的，並只提出向患者報銷較便宜的產品。即使我們表現出安替芬太林療效的改善或給藥的方便性，現有藥物的定價可能會限制我們對安替芬太林的收費。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從對安替芬寧的投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將安替芬太林商業化，也可能無法獲得令人滿意的財務回報。
與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製品的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定藥品和生物製品的保險和報銷政策的典範。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方支付者將就安替芬太林的覆蓋範圍和補償做出什麼決定。
獲得和維護報銷狀態既耗時又費錢。在美國的第三方付款人中，沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，覆蓋範圍和
不同的付款人對產品的報銷可能有很大不同。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時和昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用安替芬淨的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和適當的補償將得到一致的應用或首先獲得補償。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。具體地説，我們相信聯邦醫療保險B部分將在安替芬太林的報銷中發揮重要作用。通過聯邦醫療保險B部分報銷產品的方式可能會發生變化，這些變化可能會影響安替芬太林未來的整體覆蓋範圍。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們認為，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給安替芬太林的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。外國額外的價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對安替芬太林收取的金額。因此，在美國以外的市場，與美國相比，安替芬太林的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法覆蓋或提供足夠的安替芬太林付款。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與安替芬太林銷售相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
此外，即使一種藥品在歐盟獲得了營銷授權，也不能保證及時或根本不能保證對該產品的報銷。
Ensifentine可能不會獲得市場接受，在這種情況下，我們產生產品收入的能力將受到影響。
即使FDA或任何其他監管機構批准了安替芬太林的上市，無論是我們自己開發的還是與合作伙伴合作開發的，醫生、醫療保健提供者、患者或醫學界可能不會接受或使用安替芬太林。如果安替芬太林沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入或任何運營利潤。市場對安替芬太林的接受程度將取決於多種因素，包括：
•市場推出的時機；
•競爭產品的數量和臨牀概況；
•批准用於安替芬太林的臨牀適應症；
•我們提供可接受的安全性和有效性證據的能力；
•任何副作用的流行率和嚴重程度；
•相對方便、頻繁和易於管理；
•成本效益；
•市場營銷、銷售和分銷支持；
•從健康維護組織和其他公共和私人保險公司獲得足夠的保險、補償和足夠的付款；以及
•替代治療方法的其他潛在優勢
如果安替芬太尼不能獲得市場認可，這將對我們的創收能力產生不利影響。即使安替芬太林獲得市場認可，市場可能也不夠大，不足以讓我們產生可觀的收入。
我們目前的商業能力和基礎設施有限，包括銷售、營銷、運營、分銷和報銷基礎設施。如果我們自己或通過合作無法開發商業能力和基礎設施，包括銷售、營銷、運營、分銷和報銷能力，我們可能無法成功地將安替芬太林商業化。
我們的銷售、營銷或運營、分銷或報銷能力和基礎設施有限，我們以前從未營銷、銷售或分銷過藥品。建立商業能力和基礎設施，包括銷售、營銷、運營、分銷和報銷，並擁有技術專長和支持分銷能力，以將安替芬太林商業化，這是昂貴和耗時的。這些費用中的部分或全部可能在批准安替芬太林之前發生。此外，我們可能無法聘用一支規模足夠或在我們打算瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對安替芬太林的商業化產生不利影響。
就我們就營銷、銷售或分銷達成的合作協議而言，如果獲得批准，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售的產品收入。此外，我們獲得的任何收入都將全部或部分取決於這些第三方合作者的努力，而這些努力可能不會成功，通常也不在我們的控制範圍之內。如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這些安排，我們可能就不能成功地將安替芬太林商業化。如果我們單獨或通過與一個或多個第三方合作不能成功地將安替芬太林商業化，我們未來的產品收入將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行他們的合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對安替芬的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃監測和管理數據。我們依賴這些方面來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的協議以及法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA執行的法規和指導方針，以及對我們臨牀開發中的所有產品的類似外國監管機構。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們未能對我們的任何CRO進行足夠的監督，或者如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求，則在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能保證在對我們或我們的CRO或提供與我們的臨牀試驗相關的服務的其他第三方進行監管檢查時，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP規定。此外, 我們的臨牀試驗必須使用根據適用的cGMP和類似的國外法規生產的產品。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。
此外，這些研究人員和CRO不是我們的員工，除了合同外，我們將無法控制他們用於安替芬太林和臨牀試驗的資源數量，包括時間。如果獨立研究人員或CRO沒有投入足夠的資源來開發安替芬太林，或者如果他們的表現不達標，可能會推遲或損害安替芬太林的批准和商業化前景。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。
我們現有和未來的CRO有權或可能有權在發生未治癒的重大違約事件時終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。
如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加CRO涉及額外的成本，需要管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。此外，如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對安替芬的批准，或無法將其商業化。因此，我們的運營結果和安替芬太林的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。
與Nuance Pharma的合作和許可協議對我們的業務非常重要。如果Nuance Pharma無法在大中華區開發和銷售含有安替芬太林的產品，如果我們或Nuance Pharma未能充分履行Nuance協議，或者如果我們或Nuance Pharma終止Nuance協議，我們的業務將受到不利影響。
吾等與Nuance Pharma訂立於2021年6月9日生效的合作及許可協議(“Nuance協議”)，根據該協議，吾等授予Nuance Pharma於中國大區(中國、臺灣、香港及澳門)獨家開發及銷售含有安替芬淨的產品(“Nuance許可產品”)的權利。
Nuance協議將繼續在每個司法管轄區和每個產品的基礎上繼續，直到該司法管轄區內該產品的版税支付義務到期，除非雙方提前終止。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或破產而終止Nuance協議。Nuance Pharma也可在提前90天書面通知後隨意終止Nuance協議。
終止Nuance協議可能會導致我們在大中華區中國開發和商業化Nuance許可產品的能力出現重大挫折。任何合適的替代合作或許可協議都將需要相當長的時間進行談判，而且可能會以對我們不太有利的條款進行。此外，根據Nuance協議，Nuance Pharma同意承擔Nuance許可產品在大中華區中國的臨牀開發和商業化相關的所有成本。如果Nuance協議被終止，無論我們是否找到其他合適的合作伙伴，我們都可能需要尋求額外的融資來支持Nuance許可產品在大中國地區的臨牀開發和商業化，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
根據Nuance協議，我們依賴Nuance Pharma成功開發Nuance許可產品並將其商業化。雖然我們已經與Nuance Pharma成立了一個聯合指導委員會，以監督和協調Nuance許可產品在大中華區中國地區的臨牀開發和商業化的整體進行，但我們並不控制Nuance Pharma的開發和商業化的所有方面，也不控制它分配給Nuance協議下確定的Nuance許可產品開發的資源。我們的利益和Nuance Pharma的利益可能會不時發生差異或衝突，或者我們可能不同意Nuance Pharma的努力水平或資源分配。Nuance Pharma可能會以與我們不同的方式對協作中正在開發的計劃進行內部優先排序，或者它可能沒有分配足夠的資源來有效或優化地開發Nuance許可產品或將其商業化。如果發生這些事件，我們從Nuance許可產品商業化中獲得收入的能力將會降低，我們的業務將受到不利影響。
如果我們不能為安替芬太林建立新的戰略關係，我們的業務、研發和商業化前景可能會受到不利影響。
我們的安替芬太林開發計劃和安替芬託林的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。因此，我們可能會決定與製藥或生物製藥公司進行合作，以開發和潛在地商業化安替芬太林。例如，我們可能會尋找合作伙伴來開發我們的DPI或PMDI製劑，用於維持治療COPD以及潛在的哮喘和其他呼吸系統疾病。
我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。協作的談判和記錄既複雜又耗時。根據現有和未來的合作協議，我們也可能受到限制，不能與其他潛在的合作者簽訂某些條款的協議。我們可能無法在可接受的條件下談判合作，或者根本不能。如果發生這種情況，我們可能不得不削減安替芬太林的開發，減少或推遲其開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，進行開發或商業化
自費活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將異煙肼推向市場，併產生產品收入。如果我們達成合作協議，我們可能會面臨以下風險，其中任何一項都可能對我們開發和商業化異芬託品的能力產生不利影響：
•我們可能無法控制合作者投入到安替芬太林開發的資源的數量和時間；
•合作者可能會遇到經濟困難；
•我們可能會被要求放棄營銷、分銷和知識產權等重要權利；
•合作者可以獨立開發或與包括我們的競爭對手在內的第三方合作開發競爭產品；
•來自合作者臨牀開發活動的安全性和/或有效性數據可能與我們的數據衝突，並可能潛在地影響我們的全球臨牀開發活動；
•合作者可能違反對我們的保密義務，非法使用或泄露機密信息和材料；
•業務合併或協作者業務策略的重大變化可能會對我們在任何安排下履行義務的意願產生不利影響；
•我們或合作者可能無法充分履行協議規定的義務，和/或協議可能產生爭議；
•我們可能會捲入保護或強制執行涵蓋安替芬的專利的訴訟，或與我們合作條款有關的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的；或者
•在我們履行了與Ligand PharmPharmticals，Inc.或Ligand的協議下的付款義務後，合作可能無法為我們提供足夠的資金來盈利。Ligand於2018年10月收購了Vernalis Development Limited或Vernalis。
我們目前依賴第三方製造商和供應商來生產活性藥物成分安替託林及其衍生配方產品。我們對這些第三方的依賴可能會損害我們研發計劃的進展和安替芬太林的開發。此外，如果獲得批准，我們打算依賴第三方生產安替芬寧的商業供應，如果這些第三方未能獲得FDA或類似監管機構的必要批准、未能及時向我們提供足夠數量的產品、未能以可接受的質量水平或價格提供產品、或未能以其他方式完成他們對我們或其他方的義務，則商業化可能會被阻止、推遲或利潤下降。
我們有製造經驗的人員有限，而且我們沒有生產異芬太林及其衍生配方產品的設施。相反，如果獲得批准，我們依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)供應cGMP或GMP級臨牀試驗材料和商業數量的安替芬寧及其衍生配方產品。雖然我們將來可能會與其他CMO簽約，但我們目前有一個CMO負責生產異丙酚藥物物質，以及一個CMO負責生產每種製劑的異丙酚。用於生產安替芬淨及其衍生配方產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行，並得到美國境外類似的外國監管機構的批准。雖然我們提供贊助商對製造活動的監督，但我們不會也不會直接控制我們的CMO的製造過程，現在和將來基本上都依賴於我們的CMO是否符合cGMP和國外對生產安替芬太林及其衍生配方產品的類似要求。如果CMO不能成功地生產符合我們的規範和FDA或類似外國監管機構的監管要求的材料，它將無法確保或保持在其製造設施中生產安替芬太林及其衍生配方產品的監管批准。此外，我們對CMO維持足夠質量控制的能力幾乎沒有直接控制, 質量保證和合格的人才。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產異芬託品及其衍生配方產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將推遲我們的開發計劃，並嚴重影響我們開發、獲得監管批准或銷售異芬託品及其衍生產品的能力。
配方產品，如果獲得批准。此外，任何未能達到並保持遵守這些法律、法規和標準的情況都可能使我們面臨不得不暫停生產安替芬太林及其衍生配方產品或獲得批准的產品可能被撤銷的風險。此外，第三方提供商可能會因為我們無法控制的因素而違反他們與我們之間的現有協議。他們也可能因為自己的財務困難或業務優先事項而終止或拒絕續簽協議，而此時對我們來説代價高昂或不便。如果我們不能及時找到足夠的替代品或另一個可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。此外，我們依賴我們的供應商、CMO和其他第三方來製造、儲存和分銷異芬託林及其衍生配方產品，這意味着我們可能面臨異芬託林及其衍生配方產品存在製造缺陷的風險，而我們預防、檢測或控制這些缺陷的能力有限。
我們依賴並將繼續依賴CMO從第三方供應商那裏購買生產安替芬太林及其衍生配方產品所需的材料，以及提供安替芬太林的吸入和霧化裝置。我們不會也不會直接控制任何CMO或其第三方供應商採購和交付這些物資的過程或時間，或此類物資的質量或數量。這些供應可能會不時中斷，如果中斷，我們不能確保能夠在合理的時間範圍內以可接受的成本或質量獲得替代供應，或者根本不能。我們可以用來生產安替芬的原料和我們用於臨牀試驗的藥物輸送設備(如霧化器)的供應商數量有限，我們需要評估替代供應商，以防止我們的臨牀試驗可能中斷，如果獲得批准，最終將用於商業銷售。儘管我們一般不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們手頭有或將能夠獲得足夠的異芬託品供應來完成臨牀試驗，但由於我們的CMO或其第三方供應商導致正在進行的臨牀試驗中異芬託品的供應、生產異芬託品所需的原材料成分或輸送裝置的任何重大延遲，都可能大大推遲我們的臨牀試驗、產品測試和監管部門對異芬託品的批准。如果我們的CMO、他們的第三方供應，或者我們在獲得監管部門批准後無法購買這些供應，安替芬淨的商業推出將被推遲或出現供應短缺，這將削弱我們從銷售安替芬淨中獲得收入的能力。此外, 這些供應品的成本和費用的增長可能會削弱我們以經濟高效的方式生產異芬太林的能力。此外，CMO正在經歷勞動力限制，這可能會影響他們製造和輸送安替芬太林的能力。
我們依賴並將繼續依賴CMO和第三方供應商在為我們履行合同義務時遵守和尊重他人的所有權。如果CMO或第三方供應商在向我們提供服務的過程中未能獲得適當的許可證或以其他方式侵犯第三方專有權利，我們可能不得不尋找替代CMO或第三方供應商，或針對侵權索賠進行抗辯，如果獲得批准，這兩種情況都將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或銷售艾司芬淨及其任何衍生配方產品的能力。
與知識產權和信息技術有關的風險
我們依靠專利和其他知識產權來保護安替芬太林，其執行、辯護和維護可能具有挑戰性和成本。如果不能充分執行或保護這些權利，可能會損害我們的競爭能力，損害我們的業務。
我們的商業成功在一定程度上取決於獲得和維護安替芬淨的專利和其他形式的知識產權，安替芬淨的配方、安替芬淨的多晶型、鹽類和類似物，用於製造安替芬淨的方法，用於不同吸入器(如霧化器、DPI、PMDI)的最終藥物產品的製造方法，以及單獨使用安替芬寧或與其他現有產品聯合使用治療呼吸系統疾病的方法，或獲得此類權利的許可。這些專利和專利申請在某些司法管轄區的相關當局的轉讓和專利申請的登記已經獲得批准，但不能保證任何額外的登記將及時完成或根本不能完成。如果不能保護或獲得、維護或延長足夠的專利和其他知識產權，可能會對我們開發和銷售艾司芬鹼的能力造成不利影響。
專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們或我們的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理的成本或及時或在所有司法管轄區準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們的許可人、被許可人或合作者也有可能無法識別在開發和商業化活動過程中產生的發明的可專利方面。
在它們獲得專利保護之前，為時已晚。此外，根據我們未來可能加入的任何內部許可的條款，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括從第三方獲得內部許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。此外，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或協作者的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值是高度不確定的。我們和我們的許可方的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或產品的全部或部分專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。專利審查過程可能要求我們或我們的許可人、被許可人或合作者縮小我們或我們的許可人、被許可人或合作者待決和未來專利申請的權利要求範圍，這可能會限制可能獲得的專利保護範圍。我們不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術，它可以使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功地頒發了，即使這些專利涵蓋了異丙酚，第三方也可以發起反對、幹擾、複審、授權後複審、各方間複審、在法庭或專利局提起的廢止或派生訴訟，或類似的訴訟，質疑這類專利的有效性、可執行性或範圍。, 這可能導致專利權利要求的範圍縮小或無效。我們和我們的許可人、被許可人或合作者的專利申請不能針對實踐該等申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從該等申請中發出，且僅限於所發出的權利要求涵蓋該技術的範圍。
由於專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交與安替比林相關的專利申請的公司。此外，如果第三方在2013年3月15日或之前提交了此類專利申請，即美國專利申請制度從先發明變為先申請標準的日期，則此類第三方可以啟動干涉程序，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請，則此類第三方可以啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。即使在我們擁有有效且可強制執行的專利的情況下，如果其他方能夠證明他們在我們的申請日期之前將該發明用於商業，或者另一方受益於強制許可，我們也不能排除其他人實踐我們的發明。
我們可能不識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發、製造和銷售艾司芬鹼的能力產生不利影響。
我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括但不限於相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與任何司法管轄區的安替芬太林商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和未決申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國申請和在該日期之後提交的某些美國申請，在專利頒發之前將不會在美國境外提交，但仍將保密。美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及安替芬太林的專利申請可能是在我們不知情的情況下由其他人提交的。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，修改的方式可能包括異芬託林或異芬託林的使用。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售異芬太尼的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定安替芬寧不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的, 這可能會對我們開發和銷售異芬太尼的能力產生負面影響。如果我們不能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和銷售艾芬替林的能力產生負面影響。
如果我們不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們還可能被暫時或永久禁止將安替芬太林商業化。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計安替芬太林，這樣我們就不再侵犯第三方的知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。
我們可能會捲入保護或強制執行涵蓋安替芬太林的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，如果在法庭上提出質疑，發放的專利可能被發現無效或不可執行。
為了保護我們的競爭地位，我們可能需要不時訴諸訴訟，以強制執行或捍衞我們擁有或授權給我們的任何專利或其他知識產權，或確定或質疑第三方專利或其他知識產權的範圍或有效性。由於知識產權的執行是困難的、不可預測的、耗時的和昂貴的，我們可能無法執行我們的權利 - ，在這種情況下，我們的競爭對手可能被允許使用我們的技術，而不需要向我們支付任何許可費。然而，此外，涉及我們專利的訴訟還存在這樣的風險，即我們的一項或多項專利將被認定為無效(在逐一索賠的基礎上，全部或部分無效)或無法強制執行。這種不利的法院裁決可能會允許第三方將安替比林商業化，然後直接與我們競爭，而不向我們付款。如果我們許可知識產權，我們的協議可能會賦予我們的許可人第一權控制第三方侵權索賠，或為有效性挑戰辯護。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式強制執行或進行辯護。
如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國或歐洲的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性斷言的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或發表了誤導性聲明。在專利訴訟期間，法律斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告以無效或不可強制執行的法律主張勝訴，我們將失去至少部分，甚至全部關於安替芬太林的專利保護。如果競爭對手在不侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，專利和其他知識產權也不會保護我們的技術。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師、行業評論員或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證的價格產生不利影響。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們的能力以及我們未來的合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，而不會被指控或實際侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權利。在生物技術和製藥行業，涉及專利和其他知識產權的訴訟和其他程序很多，包括向美國專利商標局和相應的外國專利局提起的專利侵權訴訟、幹擾、反對和複審程序。我們計劃在其中運營的各個市場都面臨着頻繁和廣泛的專利和其他知識產權訴訟。此外，許多依賴知識產權的行業的公司，包括生物製藥和製藥行業，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。在我們正在開發異丙酚的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源，並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，安替芬因可能受到侵犯第三方知識產權的指控的風險增加。
在未來，我們可能會參與或被威脅參與與安替芬亭和任何未來候選產品有關的知識產權方面的對抗訴訟或訴訟，包括幹擾或衍生訴訟、授權後審查和在美國專利商標局進行的當事各方審查，或其他司法管轄區的類似對抗訴訟或訴訟。同樣，我們或我們的許可人或合作者可能會對第三方提起此類訴訟或訴訟，例如質疑知識產權的有效性或範圍。
由第三方控制的權利。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化，除非我們根據適用的專利獲得了許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的組合物、配方或治療、預防或使用方法的方方面面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。此類許可可能不會以合理的條款提供，或者根本不會提供，或者可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。
如果我們在任何此類糾紛中敗訴，我們可能被迫支付損害賠償金，包括如果法院發現我們故意侵犯某些知識產權，可能會在專利案件中獲得三倍的損害賠償金。我們或我們的被許可人可能被暫時或永久禁止將安替芬商業化，或在美國和/或其他使用相關知識產權的司法管轄區銷售、合併、製造或使用我們的產品。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計安替芬，以便我們不再侵犯第三方知識產權，這可能會導致我們的重大成本或延誤，或者重新設計在技術上可能是不可行的。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。
此外，如果我們或我們的許可人或協作者的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。
我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。
儘管我們目前沒有收到任何質疑我們專利的發明權或我們知識產權所有權的索賠，但我們未來可能會受到前員工、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。例如，知識產權轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，或者我們可能因為參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。
即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這種看法可能會對我們的美國存託憑證的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。
如果我們未能履行我們現有和未來與第三方的知識產權許可義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們與Ligand簽署了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了某些知識產權的許可，並被分配了與我們的業務相關的某些專利和專利申請。我們可能會在未來簽訂其他許可協議。我們預計，未來的任何許可協議都將強制實施各種勤奮、里程碑
對我們的付款、特許權使用費、保險和其他義務。根據這些許可協議，任何未治癒的重大違規行為都可能導致我們失去行使根據這些協議向我們授予的專利權和其他知識產權的權利，並可能危及我們對安替芬淨或任何未來候選產品的開發和商業化努力。根據我們與Ligand達成的協議，未經Ligand同意，我們不得放棄任何已轉讓專利或允許任何已轉讓專利失效，不得無理延遲或扣留。如果我們沒有及時或根本沒有獲得這樣的同意，並且這些轉讓的專利權失效或被放棄，我們與Ligand的協議可能會被完全終止。例如，如果我們出於商業原因決定讓轉讓的專利在一個商業重要性不大的國家失效，但Ligand不提供同意，並且此類專利權失效，我們可能會在多個市場失去涵蓋安替芬的所有知識產權。此外，我們未來的許可人可能擁有或控制未被許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。
我們可能無法成功地維持安替芬的必要權利，或通過收購和許可證內獲得對我們的業務重要的其他知識產權。
我們目前擁有並擁有與安替芬太林相關的知識產權，包括專利、專利申請和專有技術，我們的成功很可能取決於保持這些權利。由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權、維護或使用這些專有權的能力。此外，安替芬太寧可能需要特定的配方才能有效發揮作用，這些配方的權利可能由其他人持有。我們可能無法獲得或在許可中獲得任何組合物、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，而我們認為這些知識產權是安替芬鹼所必需的。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。
此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款，或根本無法及時許可或獲取第三方知識產權。即使我們能夠獲得感興趣的知識產權許可，我們也可能無法獲得獨家權利，在這種情況下，其他人可能會使用相同的權利並與我們競爭。如果我們不能以可接受的條款成功獲得開發安替芬鹼或開發計劃所需的第三方知識產權許可，我們可能不得不放棄開發安替芬寧或該開發計劃。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的競爭地位可能會受到不利影響。
我們已經在一些地區註冊了商標，並申請在其他地區註冊商標，為我們的業務和擬議的藥物產品提供潛在的商標名稱。我們可能無法在我們認為對我們非常重要的地區為我們的商標名獲得商標保護。如果我們註冊商標，我們的商標申請可能會在商標註冊程序中被拒絕。儘管我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，我們的任何商標或商號，無論註冊或未註冊，都可能被質疑、反對、侵犯、取消、規避或宣佈為通用商標，或被判定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中建立潛在合作者或客户的知名度。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。如果其他實體在不同的司法管轄區使用與我們的商標類似的商標，或者對我們的商標擁有優先權利，可能會干擾我們在世界各地使用我們目前的商標。
如果我們沒有得到哈奇-瓦克斯曼修正案和類似的非美國立法的保護，延長涵蓋安替芬和任何其他候選產品的專利期限，我們的有效競爭能力可能會受到損害。
專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。涵蓋安替芬淨物質組成的已頒發專利於2020年到期，我們的其他已頒發專利將於2031年至2041年到期，視此類專利的任何可用專利延期而定。如果我們的待決專利申請獲得專利頒發，由此產生的專利預計將在2031年至2036年之間到期。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使專利涵蓋
一旦一種產品的專利有效期到期，我們可能會面臨競爭藥物的競爭，包括仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
根據FDA批准安替芬寧上市的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對該產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，進入競爭產品市場。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少，可能會大幅減少。
我們對某些專利只享有有限的地域保護，並可能在某些司法管轄區面臨困難，這可能會削弱我們在這些司法管轄區的知識產權價值。
我們通常在英國知識產權局提交我們的第一份專利申請，或優先申請。根據專利合作條約(PCT)提出的國際申請通常在優先權申請後12個月內提交。根據PCT的申請，國家和地區專利申請可能會在其他司法管轄區提交，我們認為候選產品可能會在這些司法管轄區上市或製造。到目前為止，我們還沒有在所有可能提供這種保護的國家和地區司法管轄區申請安替芬太林的專利保護。在世界上所有國家申請、起訴和保護專利的費用都高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，我們可能會決定在授予之前放棄國家和地區的專利申請。每項國家或區域專利的授予程序是一個獨立的程序，這可能導致在某些法域中，申請可能被有關專利局拒絕，而由其他法域批准。例如，與其他國家不同，中國對專利性的要求更高，並特別要求對所聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會對我們或我們的許可人專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們或我們的許可人進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。
競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們或我們的許可人或合作者的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們或我們的許可人或合作者擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們和我們的許可方或協作者的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐盟的法律或規章制度，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞此類權利時遇到了重大困難。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們知識產權的努力可能是不夠的。, 這可能會對我們在所有預期的重要海外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們或我們的許可方在保護方面遇到困難，或在其他方面
如果被排除在這些司法管轄區有效保護對我們的業務非常重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。
一些國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害。
知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：
•其他人可能能夠製造與我們的候選產品相同或相似的化合物，但這些化合物不在我們擁有或獨家許可的專利權利要求的範圍內；
•第三方的專利可能會削弱我們開發或商業化我們的候選產品的能力。
•我們或我們的許可人或任何未來的戰略合作伙伴可能不是第一個構思或減少實踐我們擁有或獨家許可的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司。
•我們或我們的許可人或任何未來的合作者可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請的公司。
•其他公司可能會獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不會侵犯我們的知識產權。
•我們未決的專利申請有可能不會產生已頒發的專利。
•由於競爭對手的法律挑戰，我們擁有或獨家許可的已頒發專利可能不會為我們提供任何競爭優勢，或者可能被認定為無效或不可執行。
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售。
•使用我們的候選產品或技術為我們進行製造或測試的第三方可以在沒有獲得適當許可的情況下使用他人的知識產權。
•我們可能不會開發其他可申請專利的技術。
專利法或專利法的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護異芬太林或任何未來候選產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術複雜性，也涉及法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。此外，2011年9月16日通過的美國發明法或AIA導致了美國專利制度的重大變化。
AIA帶來的一項重要變化是，自2013年3月16日起，美國轉變為在要求同一發明的不同當事人提交兩項或更多專利申請時，決定哪一方應被授予專利的“先到案”制度。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在第三方做出發明之前就已經做出了發明。這要求我們瞭解從發明到提交專利申請的時間，但情況可能會阻止我們迅速提交關於我們的發明的專利申請。
AIA引入的其他一些變化包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，以及為第三方提供在USPTO挑戰任何已發佈專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。因為與美國聯邦法院宣佈專利無效所需的證據標準相比，美國專利商標局訴訟中的證據標準較低
第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定索賠無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使索賠無效。
因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。目前尚不清楚友邦保險將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，AIA及其實施可能會增加圍繞我們或我們的許可人或合作伙伴的專利申請的起訴以及我們或我們的許可人或合作伙伴的已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。
此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。同樣，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型方面相對嚴格。遵守這些法律法規可能會限制我們未來獲得對我們的業務可能重要的新專利的能力。
與員工和其他人簽訂的保密協議可能不足以防止商業祕密的泄露，也不能保護其他專有信息。
我們認為專有的商業祕密、保密的專有技術和非專利的專有技術對我們的業務很重要。我們可能會依靠商業祕密或機密技術來保護我們的技術，特別是在專利保護被認為價值有限的情況下。然而，商業祕密和機密技術很難作為機密來維護。
為了保護這類信息不被競爭對手披露或竊取，我們的政策是要求我們的員工、顧問、承包商和顧問與我們簽訂保密協議。我們亦致力保障我們的資料、商業祕密和專有技術的完整性和保密性，方法是維持我們處所的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。我們不能保證我們的商業祕密和其他專有和機密信息不會被泄露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密。然而，現任或前任員工、顧問、承包商和顧問可能無意或故意向競爭對手披露我們的機密信息，保密協議可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。強制要求第三方非法獲得並使用商業祕密和/或機密技術是昂貴、耗時和不可預測的。保密協議的可執行性因管轄區不同而不同。此外，如果競爭對手合法獲取或獨立開發我們的任何商業祕密，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。
未能獲取或維護商業祕密和保密的專有技術貿易保護可能會對我們的競爭地位產生不利影響。此外，我們的競爭對手可以獨立開發實質上同等的專有信息，甚至可以就這些信息申請專利保護。如果成功獲得這種專利保護，我們的競爭對手可能會限制我們使用我們的商業祕密和/或機密技術。
我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，都曾受僱於大學或其他生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些僱員簽署了與以前的工作有關的所有權、保密和競業禁止協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會受到指控，即我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。
如果我們不起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層的注意力。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方或協作合作伙伴未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能會進入市場，這將損害我們的競爭地位，並可能削弱我們成功將任何候選產品商業化的能力。
我們的信息技術系統以及我們用來進行臨牀前和臨牀試驗或以其他方式與之合作的製造商、供應商和其他第三方的系統可能會出現故障或出現安全漏洞，這可能會分散我們的運營並導致我們的研發工作延遲，並可能對我們的業務、運營和財務表現產生不利影響。
在我們的正常業務過程中，我們和我們用來進行臨牀前和臨牀試驗或以其他方式與之合作、收集和存儲敏感數據的製造商、供應商和第三方，包括我們臨牀試驗受試者和員工的知識產權、臨牀試驗數據、專有業務信息和個人身份信息，在我們和第三方數據中心以及我們和第三方網絡中。這些信息的安全處理、維護和傳輸對我們的行動至關重要。我們的信息技術和其他內部基礎設施系統，包括公司防火牆、服務器、租用線路和互聯網連接，以及我們用來進行臨牀前和臨牀試驗或以其他方式合作的製造商、供應商和其他第三方的系統，面臨着系統性故障的風險，這可能會擾亂我們的運營。如果這些信息技術和其他內部基礎設施系統的可用性出現重大中斷，可能會導致我們的合作中斷和研發工作的延誤。此外，我們的信息技術系統以及我們的第三方服務提供商、戰略合作伙伴和其他承包商或顧問的系統容易受到計算機病毒、惡意軟件(例如勒索軟件)、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、黑客攻擊、網絡攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、惡意代碼、員工盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或降低服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者或組織內部人員未經授權訪問或使用的破壞、攻擊或中斷。, 或有權訪問我們組織內部系統的人員。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於新冠肺炎的流行和持續的混合工作環境，我們還可能面臨更大的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞或擾亂系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標發動攻擊時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。
儘管我們和我們的關鍵第三方(例如，合作者)實施了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或內部不良行為者的攻擊、由於人為錯誤、技術漏洞、違規或其他中斷而造成的入侵。我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。儘管據我們所知，我們還沒有經歷過
迄今為止，嚴重的安全漏洞，任何此類漏洞都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被竊取。任何此類訪問、披露或其他信息丟失可能導致法律索賠或訴訟、保護個人數據隱私的法律責任、監管處罰、擾亂我們的運營、損害我們的聲譽，並導致人們對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能會對我們的聲譽造成不利影響，並推遲我們候選產品的臨牀開發。任何損失、費用或債務可能不在任何或所有適用保單的承保範圍之內，或可能超過其承保範圍。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的增長和競爭能力取決於我們留住關鍵人員和招聘更多合格人員的能力。
我們的成功有賴於我們的關鍵管理人員、科學和技術人員的貢獻，他們中的許多人為我們提供了幫助，並在安替芬太林和相關技術方面擁有豐富的經驗。我們的主要管理人員包括首席執行官David、首席財務官David、首席財務官馬克·哈恩、首席醫療官克萊爾·波爾、凱瑟琳·裏卡德、化學制造和控制部門的高級副總裁、彼得·斯巴戈、負責監管事務的高級副總裁、卡羅琳·迪亞茲、商業部門的高級副總裁、克里斯托弗·馬丁以及研發部門的高級副總裁。關鍵管理人員和高級科學家的流失可能會推遲我們的研發活動。此外，生物製藥和製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能科學、技術和管理員工的能力。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人員競爭。如果我們未來的招聘和留住努力不成功，我們可能難以實現我們的產品候選開發目標、籌集額外資本和實施我們的業務戰略。
我們希望擴大我們的開發、監管以及銷售和營銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計，我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在藥物開發、監管事務以及銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
與我們美國存託憑證相關的風險
我們的某些股東、董事會成員和高級管理層擁有我們的大部分普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)，因此能夠對我們行使重大控制權。
截至2022年12月31日，假設不行使未行使購股權，我們的高級管理層、董事會和超過5%的股東及其各自的關聯公司合計擁有我們約32%的已發行有表決權普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)。視出席本公司股東大會的人數而定，該等股東不論是單獨或集體投票，均可決定或顯著影響任何該等股東大會所作決定的結果。任何控制超過50%股本的股東或股東團體出席並在我們的股東大會上投票，都可以控制任何需要簡單多數通過的股東決議，包括任命董事會成員、與我們的資本結構有關的某些決定，以及批准某些重大的公司交易。除其他後果外，這種所有權集中可能具有推遲或阻止控制權變更的效果，因此可能對我們的美國存託憑證和普通股的市場價格產生負面影響。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的美國存託憑證或普通股支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是我們美國存托股份持有人和股東的唯一收益來源，他們可能永遠不會從投資中獲得回報。
根據英國現行法律，公司的累計已實現利潤必須超過其累計已實現虧損(在非合併基礎上)，才能支付股息。因此，在發放股息之前，我們必須有可分配的利潤。我們過去沒有為我們的普通股支付過股息。我們打算保留收益，用於我們的業務，在可預見的未來不會支付任何現金股息。因此，我們的美國存託憑證或普通股的資本增值(如果有的話)將成為我們的美國存托股份持有人和股東在可預見的未來唯一的收益來源，如果他們無法出售所持美國存託憑證，他們的投資將遭受損失
或普通股，其價格等於或高於購買時的價格。尋求現金股利的投資者不應購買我們的美國存託憑證或普通股。
我們的美國存託憑證持有人可能與我們的普通股持有人沒有相同的投票權，也可能無法及時收到投票材料以行使他們的投票權。
我們的美國存託憑證持有人不能以個人名義行使與我們的美國存託憑證所證明的普通股相關的投票權。我們的美國存託憑證持有人已指定一名存託管理人作為其代表，行使其美國存託憑證所代表的普通股所附帶的投票權。我們的美國存託憑證持有人可能無法及時收到投票材料來指示託管機構投票，他們或通過經紀商、交易商或其他第三方持有其美國存託憑證的人可能沒有機會行使投票權。此外，保管人將不對任何未能執行任何表決指示、任何表決方式或任何此類表決的效果承擔責任。因此，如果我們的美國存託憑證的持有人沒有按要求投票，他們可能無法行使投票權，也可能沒有追索權。此外，我們美國存託憑證的持有者將不能召開股東大會。
如果向我們的美國存託憑證持有人提供普通股是非法或不切實際的，則我們的美國存託憑證持有人不得獲得由我們的美國存託憑證所代表的我們普通股的分配或其任何價值。
我們美國存託憑證的託管人已同意向我們美國存託憑證持有人支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派，扣除其費用和費用後。我們美國存託憑證的持有者將按其美國存託憑證所代表的我們普通股數量的比例獲得這些分配。然而，根據與存託機構簽訂的存款協議中規定的限制，向我們的美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務採取任何其他行動，允許將我們的美國存託憑證、普通股、權利或任何其他東西分發給我們的美國存託憑證持有人。這意味着，如果向我們的美國存託憑證持有人提供分配是非法或不切實際的，他們可能不會收到我們對我們普通股的分配或從他們那裏獲得的任何價值。這些限制可能會對我們的美國存託憑證的價值產生重大不利影響。
我們的美國存託憑證持有人在轉讓其美國存託憑證時可能會受到限制。
美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可隨時或不時關閉其轉讓賬簿。此外，當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時，或者如果我們或託管人認為出於法律或任何政府或政府機構的任何要求，或根據託管協議的任何規定，或出於按照託管協議的條款的任何其他原因，在任何時候，託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓。這些轉讓限制可能會對我們的美國存託憑證的價值產生實質性的不利影響。
我們股東的權利可能不同於通常提供給美國公司股東的權利。
我們是根據英國法律註冊成立的。普通股持有人的權利，以及美國存託憑證持有人的某些權利，均受英國法律管轄，包括2006年公司法的規定，以及我們的組織章程。這些權利在某些重大方面與典型的美國公司的股東權利不同。因此，我們普通股或美國存託憑證的投資者可能不會享有與他們投資美國公司時相同的保護或權利。這可能會降低我們的美國存託憑證對這類投資者的吸引力，從而損害我們的美國存託憑證的價值。
對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。
我們是根據英國法律註冊成立的。我們幾乎所有的資產都位於美國以外。我們的大多數高級管理層和董事會都居住在美國以外。因此，投資者可能無法在美國境內向此等人士送達法律程序文件，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決。
美國和聯合王國目前沒有一項條約規定承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在英國得到承認或強制執行。此外，英國法院是否會受理根據美國或美國任何州的證券法在英國對我們或我們的董事或高級管理人員提起的原始訴訟，也存在不確定性。在美國法院獲得的對我們不利的任何最終和決定性的金錢判決，將被聯合王國法院視為本身的訴訟理由，並根據普通法作為債務提起訴訟，因此不會重審
如果滿足某些要求，這些問題將是必要的。對於基於美國證券法民事責任條款的判決，是否符合這些要求，包括根據此類法律判給金錢損害賠償是否構成處罰，是作出此類裁決的法院的問題。如果英國法院就根據美國判決應支付的金額作出判決，則英國判決將可通過通常可用於此目的的方法執行。這些方法通常允許英國法院酌情規定強制執行的方式。
因此，美國投資者可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的某些專家(他們是英國或美國以外的國家/地區的居民)執行在美國法院獲得的民商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。
如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們美國存託憑證的交易價格。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。內部控制不足還可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們的美國存託憑證的交易價格產生負面影響。
管理層將被要求每年評估我們內部控制的有效性。然而，只要我們是非加速申報機構，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層評估可能無法發現的問題。我們的內部控制中未被發現的重大弱點可能導致財務報表重述，要求我們產生補救費用，並可能由於對我們財務報表的可靠性失去信心而導致金融市場的不利反應。
我們可能無意中違反了《交易法》第13(K)條(執行2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第402條)，因此可能受到制裁。
交易法第13(K)條規定，像我們這樣擁有根據交易法第12條登記的某種證券類別的公司，直接或間接地，包括通過任何子公司，以個人貸款的形式向公司的任何董事或公司高管提供或維持信用，即屬違法。於2018年8月，本公司一名董事及兩名行政人員持有的受限股份單位歸屬而產生的應收税款，可能違反了《交易所法案》第13(K)條。管理層一知道可能的違規行為，就於2019年3月連本帶利償還了應收款。被發現違反了交易所法案第13(K)條的發行人可能會受到民事制裁，包括禁令補救和金錢處罰，以及刑事制裁。對我們實施任何此類制裁都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或現金流產生實質性的不利影響。
與税收有關的風險
我們税率的變化、無法獲得某些税收抵免或減免、或面臨額外的税收負債或評估可能會影響我們的盈利能力，而税務機關的審計可能會導致之前幾個時期的額外税款支付。
新的收入、銷售用途或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，任何這些都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。我們目前無法預測這些變化是否會發生，如果會，對我們業務的最終影響。如果這些變化對我們產生負面影響，包括相關不確定性的結果，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生實質性的不利影響。例如，從2022年開始，2017年的減税和就業法案取消了扣除研發支出的選項，並要求納税人根據修訂後的1986年美國國內税法第174條，在五年內攤銷研發支出，或在可歸因於在美國境外進行的研發支出的15年內攤銷。如果不修改或推遲這一要求，我們的現金流可能會大幅減少。
我們開展研究和開發活動，包括但不限於為各種適應症和交付方法開發異芬太林，因此我們在英國受益於英國税務和海關總署(HMRC)、中小企業研發減免或中小企業研發減免，這提供了英國公司税的減免。
總的來説，中小企業研發減免包括兩個要素：(A)允許符合資格的中小企業在英國公司税的年度利潤中扣除合資格支出的230%，預計2023年4月1日或之後的支出將減少到186%(扣除的方法是允許額外扣除130%(預計2023年4月1日之後發生的支出將減少到86%)，外加通常的100%扣除)，
或中小企業研發附加扣除；及(B)如沒有足夠利潤作英國公司税用途以充分利用中小企業研發附加扣除，則可結轉多出的利潤(“可退還虧損”)以抵銷未來的應課税利潤，或可現金申索目前相等於14.5%(預期由2023年4月1日起減至10%)的税務抵免，或以現金申索該等可退還虧損的税項抵免。
根據HMRC制定的標準，與我們的研發活動相關的支出的一部分，包括但不限於運營臨牀試驗、製造、顧問和工資以及相關成本，有資格獲得中小企業研發額外扣除。根據HMRC的標準，我們由此產生的可返還虧損目前有資格享受中小企業研發税收抵免。
於截至2021年12月31日止年度的財務報表中，我們錄得1,560萬美元的中小企業研發税項抵免，其後於截至2022年12月31日止年度以現金形式收取。在截至2022年12月31日的年度，我們記錄了960萬美元的中小企業研發税收抵免，我們預計將在截至2023年12月31日的年度獲得這筆税收抵免。
英國中小企業研發救濟制度的變化可能會對我們的財務狀況產生不利影響。特別是，英國財政部和英國税務及期貨事務監察委員會在2023年1月展開題為“研發税務寬免檢討，單一計劃諮詢”的諮詢，就中小型企業研發寬免計劃與適用於“大型”公司的“RDEC”計劃合併的可能性徵詢意見，而合併計劃的結果目前仍不明朗。如果決定合併這些計劃，任何新的制度預計都將從2024年4月1日起生效。
如果我們被歸類為被動外國投資公司，將給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。
非美國公司將被視為被動外國投資公司，在任何納税年度，如果(I)75%或更多的總收入由被動收入組成，或(Ii)其資產的平均季度價值的50%或更多由產生被動收入的資產或為產生被動收入而持有的資產組成。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為直接持有和接受其按比例分享的該公司的資產和收入。如果在美國股東持有我們的普通股或美國存託憑證的任何課税年度內，我們被歸類為PFIC，某些不利的美國聯邦所得税後果可能適用於該美國股東，包括(I)將處置收益的全部或部分視為普通收入，(Ii)對此類收益應用遞延利息費用，並收取某些股息，以及(Iii)遵守某些報告要求的義務。“U.S.Holder”是指就美國聯邦所得税而言，我們的普通股或美國存託憑證的實益擁有人，是在美國境內或根據美國法律創建或組織的公司、公司或其他實體的公民或個人居民, 任何州或哥倫比亞特區；其收入應繳納美國聯邦所得税的遺產，無論其來源如何；或(I)受美國法院監督，且其所有實質性決定受一名或多名“美國人”(按《法典》第7701(A)(30)節的含義)控制的信託，或(Ii)具有被視為美國人的有效選舉。對於本課税年度或未來任何課税年度，不能提供關於我們的PFIC地位的保證。關於我們是否為私人投資委員會的決定是每年依據大量事實作出的決定，所採用的原則和方法在某些情況下是不清楚的，可能會有不同的解釋。在收入測試下，我們作為PFIC的地位取決於我們的收入構成，這將取決於我們未來進行的交易和我們的公司結構。我們的收入和資產的構成也受到我們在任何發行中籌集的現金支出的影響。每個美國持有者都應該諮詢自己的税務顧問，如果我們現在或將來成為PFIC，可能會對美國產生不利的税收後果。
如果我們在美國持有人持有我們的普通股或美國存託憑證的任何年度被歸類為PFIC，則在美國持有人持有我們的普通股或美國存託憑證之後的所有年度，我們將繼續被視為PFIC，無論我們是否繼續符合上述PFIC測試，除非一旦我們不再是PFIC，美國持有人做出特定選擇。
根據我們目前和預期的收入和資產構成以及我們的資產價值，我們認為在截至2022年12月31日的納税年度內，我們不是美國聯邦所得税方面的PFIC。然而，我們不能為過去任何納税年度、截至2022年12月31日的納税年度或未來任何納税年度提供關於我們的PFIC地位的保證。
如果美國持有者被視為至少擁有我們普通股或美國存託憑證的10%，該持有者可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響。
如果美國持有人(如上文定義)被視為直接、間接或建設性地擁有我們普通股或美國存託憑證至少10%的價值或投票權，則該美國持有人可被視為我們集團內每一家“受控外國公司”或“氟氯化碳”(如果有)的“美國股東”。因為我們的集團包括一個或多個美國子公司，所以我們的某些非美國子公司可以被視為氟氯化碳，無論我們是否被視為氟氯化碳。受控外國公司的美國股東可能被要求每年報告其在美國的應税收入中按比例分配的“F分部收入”、“全球無形低税收入”和CFCs對美國房地產的投資，無論我們是否進行任何分配。就氟氯化碳而言，作為美國股東的個人一般不會被允許給予屬於美國公司的美國股東某些減税或外國税收抵免。不遵守這些報告義務可能會使美國股東受到鉅額罰款，並可能阻止與該股東應報告年度的美國聯邦所得税申報單相關的訴訟時效。我們不能保證我們將幫助我們的投資者確定我們或我們的任何非美國子公司是否被視為CFCs，或者該投資者是否被視為任何此類CFCs的美國股東。進一步, 我們不能保證我們將向任何美國股東提供遵守該風險因素中所述的報告和納税義務所需的信息。美國持有者應諮詢他們的税務顧問，瞭解這些規則在他們對我們的普通股或美國存託憑證的投資中的潛在應用。
一般風險
我們的美國存託憑證的價格可能會波動，可能會因我們無法控制的因素而波動。
上市的新興生物製藥和藥物發現與開發公司的交易市場一直波動性很大，未來可能會保持高度波動性。我們的美國存託憑證的市場價格可能會因各種因素而大幅波動，包括：
•臨牀試驗的陽性或陰性結果或延遲；
•我們競爭對手業務的發展；
•延遲達成與異芬託品的開發或商業化有關的合作和戰略關係，或以不被認為對我們有利的條款達成合作和戰略關係；
•我們或競爭對手的技術創新或商業產品引進；
•政府規章的變化；
•關於專利權的發展，包括專利和訴訟事項；
•公眾對安替芬太林的商業價值或安全性的關注；
•融資或其他公司交易；
•發表研究報告或者證券、行業分析師、評論員的評論；
•製藥行業或整個經濟的一般市場狀況；
•失去我們的任何關鍵科學或高級管理人員；
•由我們、我們的高級管理層或董事會成員以及我們的美國存託憑證的重要持有人出售我們的美國存託憑證；或
•其他事件和因素，其中許多是我們無法控制的。
這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者隨時出售他們的美國存託憑證，並可能以其他方式對我們的美國存託憑證的流動性產生負面影響。此外，股票市場，特別是生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者有時會對發行人提起證券集體訴訟。如果我們的美國存託憑證持有人對我們提起這樣的訴訟，我們可能會產生鉅額訴訟辯護費用，我們高級管理層的注意力將從我們的業務運營中轉移。訴訟中任何不利的裁決也可能使我們承擔重大責任。
我們大量美國存託憑證或普通股的未來銷售或未來銷售的可能性可能會對我們的美國存託憑證的價格產生不利影響。
未來大量出售我們的美國存託憑證或普通股，或認為此類出售將會發生，可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下降。在美國出售我們的美國存託憑證以及我們的董事、高級管理人員和關聯股東持有的普通股受到限制。如果這些股東在公開市場上出售大量普通股或美國存託憑證，或市場認為可能發生此類出售，我們的美國存託憑證的市場價格以及我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。
不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務和財務狀況以及我們的美國存託憑證的價格產生嚴重的不利影響。包括信貸和金融市場在內的全球經濟最近經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少，利率和通貨膨脹率上升，消費者信心下降，經濟增長下降，失業率上升，經濟穩定不確定。如果股票和信貸市場繼續惡化，或者英國或美國進入衰退，可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以有利的條件獲得，成本更高或稀釋程度更高。此外，我們的一個或多個CRO、供應商或其他第三方供應商可能無法在經濟低迷或衰退中生存下來。因此，我們的業務、經營業績和我們的美國存託憑證的價格可能會受到不利影響。
如果證券或行業分析師或評論員發表關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的美國存託憑證和普通股的價格以及我們的交易量可能會下降。
我們美國存託憑證和普通股的交易市場在一定程度上取決於證券、行業分析師或評論員發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果報道我們的一位或多位分析師下調了我們的美國存託憑證評級，或者如果他們或其他行業評論員發表了對我們業務不準確或不利的研究或評論，我們的美國存託憑證和普通股的價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們的美國存託憑證的需求可能會減少，這可能會導致我們的美國存託憑證和普通股的價格以及交易量下降。
作為一家美國上市公司，我們已經並預計將繼續增加成本，我們的高級管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
作為一家美國上市公司，我們已經並預計將繼續承擔我們在成為美國上市公司之前沒有發生的鉅額法律、會計和其他費用。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和條例對非美國上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的高級管理層和其他人員已經並將需要繼續投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。
這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。
根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條，我們必須提交一份由我們的高級管理層就我們的財務報告進行內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一個非加速申報機構，我們將不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的證明報告。為了準備最終遵守第404條，一旦我們不再是非加速申報者，我們將參與一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
我們的公司總部位於英國倫敦倫敦河濱3號的租賃辦公空間內。辦公大樓的租約將於2024年第一季度到期。我們還有辦公空間位於美國北卡羅來納州羅利市羅利市Arco Corporation Drive 8045Arco Corporation Drive，Suite130，USA，27617,2024年第二季度到期；喬治亞州薩凡納州薩凡納市商業園區33號，Suite300，Suite300，郵編：31405,2025年第四季度到期。我們相信，這些設施足以滿足我們目前和近期的需要。
項目3.法律訴訟
有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息和持有者
2020年10月30日之前，我們的普通股在倫敦證券交易所AIM Market交易，交易代碼為“VRP”。我們於2020年10月30日取消了普通股在AIM交易的准入，我們的普通股現在不公開交易。我們的美國存托股份(ADS)自2017年4月27日起在納斯達克全球市場公開交易，交易代碼為VRNA。
每一股美國存托股份相當於維羅納製藥公司的八股普通股。
截至2023年2月13日，我們99.9%的有投票權普通股以美國存托股份的形式在7869名登記持有人之間持有。我們0.1%的普通有表決權股份餘額作為非上市有表決權普通股持有。我們還有48,088,896股未上市、無投票權的普通股。
分紅
我們從未宣佈或支付過我們普通股的任何股息。我們預計，我們將保留我們未來的所有收益，用於我們業務的運營和擴張，並且在可預見的未來不會支付現金股息。
最近出售的未註冊證券
沒有。
Item 6. [已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及合併財務報表和這些報表的相關附註，這些報表包括在本年度報告後面的Form 10-K中。除了歷史財務信息外，以下討論還包含前瞻性陳述，反映我們涉及風險和不確定因素的計劃、估計、信念和預期。我們的實際結果和事件的時間可能與這些前瞻性陳述中討論的大不相同。可能引起或促成這些差異的重要因素包括本年度報告中關於表格10-K的下文和其他部分討論的因素，特別是在第一部分第1A項中討論的因素。“風險因素”和題為“有關前瞻性陳述的告誡”的章節。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發和商業化創新療法，用於治療具有重大未得到滿足的醫療需求的呼吸系統疾病。我們的候選產品ensfentine是一種研究中的、一流的吸入性、選擇性、小分子和磷酸二酯酶3和4酶(“PDE3”和“PDE4”)的雙重抑制劑，在一種化合物中結合了支氣管擴張劑和非類固醇抗炎活性。
在2022年期間，我們報告了我們的三期Enhance(“Ensiftreine作為一種新的霧化吸入COPD療法”)試驗的正面主要結果，該試驗評估了噴霧化安替芬鹼對慢性阻塞性肺疾病(COPD)維持治療的作用。Ensiftreine在Enhance-1和Enhance-2試驗中都達到了主要終點，表明在肺功能測量方面有統計上的顯著和臨牀上有意義的改善。此外，在Enhance-1和Enhance-2中，安替芬太林大大降低了COPD惡化的機率和風險。恩西芬太尼在兩個試驗中耐受性都很好。
根據我們的Enhance計劃的結果，我們相信，如果獲得批准，安替芬太林有可能改變COPD的治療範例。臨牀試驗的全部數據，特別是來自Enhance計劃的頂級結果，支持了我們的信念。我們計劃在2023年第二季度向美國食品和藥物管理局(FDA)提交一份新藥申請(NDA)，申請吸入安替芬太林用於COPD的維持治療。
在第二階段臨牀試驗中，安替芬太寧在慢性阻塞性肺疾病、哮喘和囊性纖維化(“CF”)患者中顯示出陽性結果。在治療慢性阻塞性肺疾病的第二階段研究中，評估了另外兩種製劑：乾粉吸入器(“DPI”)和加壓計量吸入器(“PMDI”)。恩西芬亭在COPD試驗中顯示出積極的2期數據，當這些配方中的每一種都提供時。
如果獲得批准，我們打算在美國(“美國”)將用於慢性阻塞性肺病(COPD)維持治療的安替芬太林商業化。儘管我們認為安替芬太林不會被作為藥物裝置的組合來管理，但患者使用現成的標準噴霧噴霧器來服用安替芬太林。在美國以外，我們打算向在這些地區開發和商業化產品方面具有專業知識和經驗的公司發放異芬太尼的許可證。為此，我們與上海專業製藥公司Nuance Pharma Limited(“Nuance Pharma”)達成戰略合作，在大中國地區開發和商業化安替芬太林。
自成立以來，我們發生了經常性虧損和運營現金流為負的情況，截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.331億美元。我們預計，在我們的候選產品可能獲得監管部門的批准並實現商業盈利之前，我們將在運營中招致額外的虧損和負現金流。
我們預計與我們正在進行的活動相關的鉅額費用，因為我們：
•建設商業基礎設施，為潛在的商業投放做準備；
•繼續投資臨牀開發用於治療慢性阻塞性肺疾病或其他適應症的安替芬太林；
•製造安替芬並從事其他化學、製造和控制活動；以及
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合
我們相信，我們截至2022年12月31日的現金和現金等價物、來自英國税收抵免計劃的預期現金收入以及預計將在2022年10月獲得的1.5億美元債務融資安排下的資金，將使我們能夠為至少到2025年底的計劃運營費用和資本支出需求提供資金，包括計劃在美國推出的安替芬太林(如果獲得批准)。1.5億美元債務融資安排下的預付款取決於某些臨牀和監管里程碑以及其他指定條件的實現情況。有關更多信息，請參閲“負債”。
重要協議
配基協議
於二零零六年，我們收購了Rhinophma，並承擔了欠Ligand UK Development Limited(“Ligand”)(前身為Vernalis Development Limited)的或有債務。我們將轉讓和許可協議稱為Ligand協議。
Ligand向我們轉讓了其與艾司芬鹼和相關化合物相關的某些專利和專利申請的所有權利(“Ligand專利”)，以及在某些Ligand專有技術下開發、製造和商業化使用Ligand專利、Ligand技術和某些化合物的實物庫存開發的產品(“許可產品”)的獨家、全球範圍內的特許權使用費許可。
或有負債包括在獲得任何監管機構對許可產品商業化的首次批准時支付的里程碑式付款、基於所有許可產品未來銷售業績的較低個位數特許權使用費以及相當於從任何分被許可人收到的關於Ligand專利和Ligand專有技術的任何對價的中位數20%的部分。
在購置時，或有負債沒有被確認為購置款會計的一部分，因為它是非實質性的。因此，我們將在可能的情況下將里程碑付款或特許權使用費記錄為研究和開發費用。
於2022年3月，吾等與Ligand訂立修訂協議(“修訂”)，據此修訂Ligand協議以澄清Ligand協議中若干含糊的詞語。根據《修正案》：
·我們同意在修訂之日起五個工作日內向Ligand支付200萬美元，和(Ii)在我們或分被許可人首次商業銷售異煙肼時支付1,500萬美元，這筆金額以現金支付，或根據我們的酌情決定，通過發行等值的公司股權，根據我們的美國存托股份在納斯達克全球市場上的成交量加權平均價格確定，包括及在該里程碑事件之前的十(10)個交易日；
·Ligand協議將於2042年3月24日到期，除非任何一方根據其條款提前終止；
·在《Ligand協議》終止後，任何次級被許可人(如修正案所界定)有權與Ligand就該次級被許可人再許可的節目IP部分(如修正案所界定)訂立直接許可協議；
·里程碑付款可以現金支付，或根據我們的酌情決定，向Ligand發行等值的公司股票；以及
·每一方都有權終止《Ligand協議》，條件是該方必須獲得英國高等法院的最終判決，宣佈另一方實質上違反了《Ligand協議》規定的義務。
在截至2022年12月31日的一年中，我們向Ligand支付了200萬美元，並在執行時將200萬美元作為銷售、一般和行政費用在綜合運營報表中入賬，因為這筆付款與合同修改有關。
細微差別協議
吾等與Nuance Pharma訂立合作及許可協議(“Nuance協議”)，自2021年6月9日(“生效日期”)起生效，根據該協議，吾等授予Nuance Pharma於大中華中國(中國、臺灣、香港及澳門)獨家開發及商業化安替芬寧的權利。作為回報，我們獲得了總計4,000萬美元的無條件對價權利，其中包括2,500萬美元現金和截至生效日期在Nuance Pharma母公司Nuance Biotech的價值為1,500萬美元的股權。我們有資格獲得未來高達1.79億美元的里程碑式付款，這筆付款由某些臨牀、監管和商業里程碑的實現以及大中國地區淨銷售額的兩位數分級特許權使用費觸發。
截至2022年12月31日，已收到2500萬美元的現金支付和1500萬美元的股權，所持Nuance Biotech在綜合資產負債表中記為股權，包括在本年度報告10-K表的其他部分。由於本公司已選擇對公允價值不能輕易確定的股權投資採用計量替代方案，因此股權按成本入賬。本公司將按季度評估這項投資的減值指標。在截至2022年12月31日的年度內，公司並未確認可能對投資公平價值產生重大影響的事件或情況變化。
Nuance製藥公司將負責與安替芬太林在中國大區的臨牀開發和商業化相關的所有費用。2022年8月，Nuance Pharma獲得中國藥物評價中心的批准，開始在中國大陸中國進行安替芬託林治療慢性阻塞性肺疾病的一期和三期研究。我們和Nuance Pharma之間已經成立了一個聯合指導委員會，以監督和協調此類臨牀開發和商業化的整體進行。我們打算利用聯合指導委員會幫助確保安替芬太林在大中華區的臨牀開發與我們整體的全球開發和商業化戰略保持一致。
根據Nuance協議的條款，在大中華區中國預期提交第一份新藥申請前三個月的任何時間，如果(I)第三方有興趣與我們合作開發和/或商業化安替芬，無論是在全球範圍內還是在至少覆蓋美國或歐洲的地區，或者(Ii)我們發生控制權變更，我們將擁有獨家選擇權回購授予Nuance Pharma的許可證和所有相關資產。雙方同意的價格等於(I)Nuance Pharma根據協議以現金形式向我們支付的所有先前金額，以及(Ii)Nuance Pharma根據Nuance協議就ensftreine的開發和商業化而產生和支付的所有開發和監管成本乘以取決於某些里程碑成就的個位數範圍，但受特定最高金額的限制。
Nuance協議將繼續在每個司法管轄區和每個產品的基礎上繼續，直到該司法管轄區內該產品的版税支付義務到期，除非雙方提前終止。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或破產而終止Nuance協議。Nuance Pharma也可在提前90天書面通知後隨意終止Nuance協議。
我們審查了回購選擇權，並確定由於它是以第三方為條件的，我們沒有實際能力行使它，因此，合同按ASC 606入賬。
Nuance協議生效日期的交易價格為4,000,000美元，包括預付現金2,500萬美元及股權1,500萬美元。發展和監管里程碑，以及
由於我們確定確認的累計收入不可能出現重大逆轉，因此交易價格中不包括生產和供應安替芬藥物產品的收入。商業里程碑和銷售特許權使用費也被排除在外，並將在實現里程碑或銷售發生在大中國時確認。
Nuance協議中的履行義務包括授予許可證(包括在期限結束前將安替芬太林商業化的權利，共享某些技術訣竅，以及共享某些臨牀和監管數據)，以及生產和供應安替芬太林藥物產品。我們已經確定，製造和供應沒有折扣。
我們已確定，與Nuance Pharma共享的許可證和專有技術構成功能性知識產權，與此相關的收入應在某個時間點確認。因此，我們確定，當我們交付使Nuance Pharma能夠在大中國提交研究新藥申請的專有技術時，我們已經履行了對Nuance Pharma的義務。我們在截至2021年12月31日的財年提供了這一專有技術，因此，在截至2021年12月31日的財年中，我們將4000萬美元記錄為收入。
在生效日，獲得合同的400萬美元費用被記錄為合同資產。在截至2021年12月31日的年度中，根據與合同有關的收入確認，整個成本在綜合經營報表中確認為銷售、一般和行政費用。
2022年4月13日，我們與Nuance Pharma簽訂了生產和供應安替芬鹼的協議(“Nuance供應協議”)。我們確定，Nuance的生產和供應是一項獨特的單獨的履行義務，其對價是根據Nuance將訂購的數量而變化的。製造和供應許可產品所賺取的收入將在供應交付給Nuance時確認。我們已確定，我們將在該協議項下的製造和供應方面擔任委託人。本公司將以委託人的身份，按毛數確認相關收入。截至2022年12月31日，我們已經確認了與Nuance Pharma臨牀供應安替芬太林有關的50萬美元。
有關Nuance協議的更多信息，請參閲我們綜合財務報表的附註8以及本年度報告中其他部分包含的相關附註。
認股權證
2016年7月29日，作為私募的一部分，我們向投資者發行了權證。權證持有人可按每股1.7238加元的行使價認購普通股。他們亦可選擇以無現金方式行使認股權證，選擇以持有的認股權證換取較少數目的可零對價行使的認股權證。
如果在交易後，如果認股權證可以對非上市證券行使，權證持有人可以要求現金支付，而不是交付標的證券。因此，它們按照美國會計準則第480號“區分負債與權益”作為負債入賬，並按公允價值入賬。在確認和每個報告日期使用布萊克-斯科爾斯估值方法。認股權證已過期May 2, 2022.
定期貸款
2020年11月，我們和Verona Pharma Inc.與硅谷銀行簽訂了一項高達3,000萬美元的定期貸款安排(“定期貸款”)。2022年10月14日，我們和Verona Pharma，Inc.與牛津金融盧森堡公司簽訂了一筆高達1.5億美元的定期貸款(“牛津定期貸款”)，取代了公司現有的定期貸款。有關更多信息，請參閲“負債”。
關鍵會計估計
我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些綜合財務報表是按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。在編制這些財務報表時，我們需要作出估計、判斷和假設，這些估計、判斷和假設會影響資產和負債的報告金額、截至資產負債表日期的或有負債披露以及報告期內報告的費用金額。根據美國公認會計原則，我們會持續評估我們的估計和判斷。
雖然我們的主要會計政策在本年報其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。
研發成本
研究與發展(“R&D”)成本於發生時計入綜合經營報表及全面虧損。我們被要求估計我們在與供應商和顧問的合同以及與我們的研發工作相關的臨牀現場協議下的義務所產生的費用。這些合同的財務條件要經過談判，合同與合同之間存在差異，可能導致付款流量與根據這些合同提供材料或服務的期限不符。我們的目標是通過將這些費用與服務和努力的支出期限相匹配，在我們的財務報表中反映適當的臨牀試驗費用。我們根據試驗的進展和其他開發活動的進展來核算這些費用，這些進展是通過患者的進展和試驗各方面的時間來衡量的。我們還通過與相關人員和外部服務提供商討論臨牀試驗的進展情況或已完成的其他服務來確定預付和應計估計數。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與其估計的結果不同，我們可能會調整臨牀試驗費用認知率。我們根據當時已知的事實和情況，在我們的財務報表中對截至每個資產負債表日期的預付和應計費用進行估計。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異, 我們對所執行服務的狀態和時間相對於所執行服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們報告的任何特定時期的金額過高或過低。我們的臨牀試驗預付和應計費用取決於及時準確地報告來自合同研究組織的研究招募和其他第三方供應商開展的活動，以及及時處理來自合同研究組織的任何變更訂單。
業務成果的構成部分
我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施以及擴大製造能力，以潛在地將我們可能獲得監管批准的任何產品商業化；
•繼續我們的DPI和PMDI製劑的臨牀開發，並研究和開發其他製劑；
•啟動並進行進一步的臨牀試驗，用於治療急性COPD、囊性纖維化或任何其他適應症；
•啟動和推進與安替芬太林其他潛在適應症相關的臨牀前研究；
•尋求發現和開發更多的候選產品；
•為我們成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管批准；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•增加臨牀、科學、運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和未來潛在的商業化努力以及支持我們作為美國上市公司的持續運營的人員；以及
•遇到上述任何情況下的任何延誤或遇到任何問題，包括但不限於研究失敗、結果複雜、安全問題或其他監管挑戰。
收入
到目前為止，我們還沒有從銷售任何產品中獲得收入。到目前為止，所有收入都來自根據Nuance協議收到的預付款和供應的安替芬太林。
在未來，我們預計將通過銷售我們的產品(無論是通過我們自己的銷售隊伍還是通過第三方銷售隊伍)、許可費、里程碑付款和與安替芬寧或其他潛在產品的戰略合作相關的版税來獲得收入。我們預計我們產生的任何收入都會隨着季度的變化而波動。如果我們或我們的戰略合作伙伴未能及時完成安替芬寧的開發或獲得監管部門的批准，或者如果我們未能發展自己的銷售隊伍或找到一個或多個戰略合作伙伴將批准的產品商業化，我們未來創造收入的能力以及我們的財務狀況和運營結果將受到重大不利影響。
運營費用
研發成本
研發成本包括工資和人事相關成本，以及安替芬鹼研發活動的第三方成本。與人員相關的成本包括與我們的股票期權計劃相關的基於股票的薪酬費用。第三方成本中最大的部分是臨牀試驗，以及臨牀用品和相關開發的製造，以及臨牀前研究。研究和開發成本在發生時計入費用。
隨着第三階段增強計劃接近完成，我們預計我們的研究和開發成本在未來幾個季度將會下降，直到我們在其他給藥方法或適應症中添加新化合物或進一步開發艾司芬淨。由於研究和開發的性質，預期成本本質上是不確定的，可能與我們目前的預期大不相同。
銷售、一般和行政費用
銷售、一般及行政成本包括薪金及人事相關成本，包括以股份為基礎的開支、與上市公司營運有關的開支(包括專業費用、保險及商業相關成本)，以及其他營運開支。
我們預計，隨着我們繼續發展我們的商業運營，為潛在的推出做準備，並在監管部門成功批准的情況下，招致銷售人員、市場營銷和其他推出，商業成本將會增加
相關成本。隨着我們對市場知識的發展和商業化計劃的完善，預期成本可能會與我們目前的預期大不相同。
其他收入/(支出)
其他收入/(支出)受利息收入和支出、現金和現金等價物和應收税的外匯變動、英國研發税收抵免和其他營業外收入和虧損項目的推動。
我們參與了英國中小企業研發税收減免計劃。税收抵免按符合條件的研發支出的百分比計算，並由英國政府以現金支付給我們。2022年財政年度記錄的信用額度預計將在2023年財政年度收到。
税收
我們在美國和英國都要繳納公司税。我們自成立以來就產生了虧損，因此沒有繳納英國公司税。我們綜合經營和全面虧損報表中的所得税代表了我們在美國的經營活動對税收的影響，這些活動根據公司間的服務安排產生應納税收入。
英國的虧損可無限期結轉，以抵銷未來的應税利潤，但須受各種使用標準和限制的限制。每年可以抵銷的金額限制在500萬GB外加英國應税利潤的50%。
截至2022年和2021年12月31日止年度的經營業績
下表顯示了我們截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度經營報表(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| | 2022 | | 2021 | | 方差 |
| 收入 | | $ | 458 | | | $ | 40,000 | | | $ | (39,542) | |
| 銷售成本 | | (346) | | | — | | | (346) | |
| 毛利 | | 112 | | | 40,000 | | | (39,888) | |
| 運營費用： | | | | | | |
| 研發 | | 49,283 | | | 79,406 | | | (30,123) | |
| 銷售、一般和行政 | | 26,579 | | | 33,907 | | | (7,328) | |
| 總運營費用 | | 75,862 | | | 113,313 | | | (37,451) | |
| 營業虧損 | | (75,750) | | | (73,313) | | | (2,437) | |
| 其他收入/(支出)： | | | | | | |
| 研發税收抵免 | | 9,634 | | | 15,630 | | | (5,996) | |
| 債務清償損失 | | (815) | | | — | | (815) | |
| 利息收入 | | 2,821 | | | 14 | | | 2,807 | |
| 利息支出 | | (521) | | | (340) | | | (181) | |
| 權證的公允價值變動 | | — | | | 2,246 | | | (2,246) | |
| 外匯(虧損)/收益 | | (3,817) | | | 176 | | | (3,993) | |
| 其他收入合計，淨額 | | 7,302 | | | 17,726 | | | (10,424) | |
| 所得税前虧損 | | (68,448) | | | (55,587) | | | (12,861) | |
| 所得税(費用)/收入 | | (253) | | | 18 | | | (271) | |
| 淨虧損 | | $ | (68,701) | | | $ | (55,569) | | | $ | (13,132) | |
收入
截至2022年12月31日的財年收入為50萬美元，而截至2021年12月31日的財年收入為4000萬美元，減少了3950萬美元。這一下降是由於每年不同的收入來源，2022年與向Nuance Pharma銷售臨牀供應材料有關的收入，以及2021年與根據Nuance協議收到的預付款相關的收入。
銷售成本
截至2022年12月31日的一年中，與生產銷售給Nuance Pharma的臨牀供應材料有關的銷售成本為30萬美元。
研發成本
截至2022年12月31日的一年，研發成本為4930萬美元，而截至2021年12月31日的一年為7940萬美元，減少了3010萬美元。此減少主要由於我們於2022年底接近完成Enhance研究而減少臨牀試驗及其他開發成本2,790萬元，以及按股份計算的補償費用減少420萬元所致。
銷售、一般和行政費用
銷售、一般和行政成本2,660萬美元截至2022年12月31日的年度比較3390萬美元截至2021年12月31日的年度，減少730萬美元。這一下降主要是由於基於股票的薪酬費用減少了710萬美元。
其他收入/(支出)
截至2022年12月31日的年度研發税收抵免為960萬美元，而截至2021年12月31日的年度抵免為1560萬美元，減少了600萬美元。這一下降歸因於我們2022年的合格研發支出低於2021年。
的匯兑損失380萬美元在2022年，並獲得20萬美元2021年涉及以英鎊持有的現金的外匯變動以及我們的研發税收抵免，這是以英鎊計價的應收賬款。2022年，英鎊兑美元走弱導致了這一損失。
現金流
下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度現金流(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| | 2022 | | 2021 | | 方差 |
| 年初現金及現金等價物 | | $ | 148,380 | | | $ | 187,986 | | | $ | (39,606) | |
| 用於經營活動的現金淨額 | | (59,862) | | | (33,254) | | | (26,608) | |
| 用於投資活動的現金淨額 | | (29) | | | (12) | | | (17) | |
| 融資活動提供的/(用於)的現金淨額 | | 140,818 | | | (6,117) | | | 146,935 | |
| 匯率變動對現金及現金等價物的影響 | | (1,480) | | (223) | | (1,257) |
| 年終現金及現金等價物 | | $ | 227,827 | | | $ | 148,380 | | | $ | 79,447 | |
經營活動
在截至2022年12月31日的一年中，經營活動使用了5990萬美元的現金，主要用於與Enhance計劃相關的臨牀開發成本、員工相關費用以及應付款和應計項目的減少。運營現金流還包括辦公室運營費用、招聘和法律費用。
在截至2021年12月31日的一年中，經營活動使用了3330萬美元的現金，主要用於與Enhance計劃相關的臨牀開發成本、員工相關費用、支付給財務顧問的400萬美元佣金，部分被與我們的Nuance協議相關的2500萬美元預付款淨額以及應付款和應計項目的增加所抵消。運營現金流還包括辦公室運營費用、招聘和法律費用。
融資活動
在截至2022年12月31日的年度內，融資活動提供了1.408億美元的現金淨額，與公開募股的1.402億美元淨額相關，與牛津金融公司的新債務協議和終止SVB貸款的淨額390萬美元，來自股票期權的140萬美元的收益被470萬美元的股票獎勵預扣税抵消。
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動使用了610萬美元的現金淨額，與支付基於股票的獎勵的預扣税680萬美元有關，被自動取款機銷售協議的70萬美元的收益所抵消。
流動資金和資本資源
我們目前沒有任何批准的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們主要通過發行股權證券(包括認股權證)、定期貸款安排下的借款以及根據Nuance協議收到的預付款來為我們的業務提供資金。有關更多信息，請參閲“重大協議”和“負債”。
自成立以來，我們發生了經常性虧損，包括截至2022年12月31日和2021年12月31日的淨虧損分別為6870萬美元和5560萬美元。此外，截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.331億美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損。
2022年8月增發新股
2022年8月，我們完成了14,260,000股美國存託憑證的大規模公開發行，每股相當於我們8股普通股，每股面值0.05 GB，向公眾發行的價格為每股美國存托股份10.5美元，其中包括
承銷商全面行使購買額外1,860,000只美國存託憑證的選擇權。扣除承銷折扣和發售費用後，是次發行的淨收益總額為1.402億美元。
公開市場買賣協議
2021年3月，我們與Jefferies LLC(“Jefferies”)簽訂了公開市場銷售協議，以美國存託憑證的形式出售我們普通股的股份，不時通過Jefferies將擔任銷售代理的“市場”股權發行計劃(“ATM計劃”)出售我們的普通股，總銷售收入高達100,000,000美元。我們向傑富瑞提供了慣常的賠償權利，傑富瑞有權按毛收入3.0%的固定佣金率收取佣金。
在截至2021年12月31日的年度內，我們根據自動櫃員機計劃出售了873,104股普通股(相當於109,138股美國存託憑證)，平均價格約為每股0.86美元(相當於每股美國存托股份6.91美元)，扣除發行成本後，總共籌集淨收益70萬美元。截至2021年12月31日，根據自動取款機計劃，仍有9920萬美元的美國存託憑證形式的普通股可供出售。
在截至2022年12月31日的年度內，我們根據自動櫃員機計劃出售了80,696股普通股(相當於10,087股美國存託憑證)，平均價格約為每股0.86美元(相當於每股美國存托股份6.86美元)，在扣除發行成本後籌集了總計10萬美元的淨收益。截至2022年12月31日，根據自動取款機計劃，仍有9920萬美元的美國存託憑證形式的普通股可供出售。
此外，在2023年1月1日至2023年3月3日期間，公司根據自動櫃員機計劃出售了20,321,384股普通股(相當於2,540,173股美國存託憑證)，平均價格約為每股2.88美元(相當於每股美國存托股份23.08美元)，扣除發行成本後，總共籌集淨收益5,690萬美元。截至2023年3月3日，根據自動取款機計劃，仍有4060萬美元的美國存託憑證形式的普通股可供出售。
除了租賃和牛津定期貸款外，我們沒有持續的重大融資承諾，如信用額度或擔保，預計這些承諾將影響我們未來五年的流動性。
負債
於2020年11月，吾等與Verona Pharma，Inc.(“Verona U.S.”，連同吾等，“借款人”)訂立一項總額高達3,000萬美元的定期貸款安排，包括於成交時提供總額500萬美元的定期貸款墊款、總額1,000萬美元受某些條款及條件限制的定期貸款墊款(“定期B貸款”)，以及與硅谷銀行(“SVB”)合共1,500萬美元的定期貸款墊款(“定期C貸款”)。其收益將用於一般公司和營運資本用途。
2022年10月14日(“生效日期”)，我們和維羅納製藥公司(“維羅納美國與我們一起，“借款人”)與牛津金融盧森堡公司(“牛津”)簽訂了總額高達1.5億美元的債務融資(“牛津定期貸款”)。牛津定期貸款提供一筆總額為1,000萬美元的初始定期貸款預付款，以在生效日期提供資金(“牛津定期A貸款”)，以及最多四筆總額為1.4億美元的額外定期貸款預付款，可按下文所述提供，並受貸款和擔保協議(“貸款協議”)的條款所限。牛津定期貸款的收益將用於一般企業和營運資本用途，牛津定期貸款的一部分已用於全額償還所欠SVB的現有未償債務，如附註所述 7-定期貸款。牛津定期貸款的到期日為2027年10月1日。
牛津定期貸款項下的四筆額外定期貸款包括1,000萬美元的定期貸款墊款(“牛津定期B期貸款”)，從生效之日起至2023年3月31日(包括該日)，公司可選擇提供這筆貸款；從2024年1月1日晚些時候開始的期間內提供的2000萬美元定期貸款預付款(“牛津C期貸款”)，以及我們在第三階段臨牀試驗中收到的Enhance-1陽性數據足以支持在2024年3月29日(包括2024年3月29日)向美國食品和藥物管理局(FDA)提交關於安替芬淨的新藥申請(“NDA”)之日；一筆6,000,000美元的定期貸款預付款(“牛津D期貸款”)，從2024年10月1日晚些時候開始，自我們獲得FDA對安替芬的NDA最終批准之日起至2024年12月31日(包括該日)；以及5,000,000美元的定期貸款預付款(“牛津E期貸款”)，可應我們的要求並由牛津大學全權酌情決定，在只加息期間提供。
牛津定期貸款項下的每筆預付款按浮動年利率計息，利率等於(A)(I)在利息產生月份的前一個月的最後一個營業日的1個月芝加哥商品交易所定期SOFR參考利率和(Ii)2.38%加(B)5.50%(“基本利率”)中的較大者。在任何情況下，定期A貸款的基本利率(X)不得低於7.88%，其他定期貸款的基本利率(Y)不得低於此類定期貸款融資日期前一個營業日的基本利率。A期貸款自生效之日起至2022年10月31日止(包括該日)的基本利率為8.54205%，每筆定期貸款的基本利率不得比每筆此類定期貸款的融資日適用的基本利率高出2.00%。牛津定期貸款規定，如果沒有提供D期貸款，則只按月支付利息，直到緊接2025年12月1日之前的付款日期；如果提供D期貸款，則提供2026年12月1日之前的付款日。此後，攤銷付款將按月按本金加應計利息的等額分期付款支付。
在到期還款、提速還款、提前還款或其他方式償還時，我們將根據牛津定期貸款項下收到的預付款，向貸款人支付總本金餘額的1.30%至3.00%不等的最後一筆款項。我們可以根據貸款協議的條款全部或部分預付牛津定期貸款，根據預付款的時間，預付費最高可達2.00%。
牛津定期貸款以對我們幾乎所有資產(知識產權除外)的留置權為擔保，但包括任何獲得付款的權利和從出售、許可或處置知識產權所獲得的收益。我們還對牛津大學在我們的知識產權方面做出了負面承諾。貸款協議載有慣例契約和陳述，包括但不限於財務報告義務和對股息、處置、債務、抵押品、投資、分配、轉讓、合併或收購、税收、公司變更、存款賬户、與關聯公司和子公司的交易的限制。貸款協議還包括其他慣例條款，如費用報銷、保密義務以及為牛津大學的利益而進行的賠償權利。
資金需求
我們相信，我們截至2022年12月31日的現金和現金等價物，加上英國税收抵免的預期現金收入和牛津定期貸款預計將提供的額外資金，將使我們能夠為至少到2025年底的計劃運營費用和資本支出需求提供資金，包括計劃在美國推出用於COPD維持治療的噴霧式安替芬太林。牛津定期貸款的未來預付款取決於某些臨牀和監管里程碑的實現以及其他特定條件。
我們可能需要額外的資金來將安替芬太林商業化，繼續我們的DPI和pMDI製劑的臨牀開發，並研究和開發安替芬太林或與安替芬託林一起的其他配方。此外，我們可能尋求啟動或進行臨牀前或臨牀研究，用於其他適應症，或發現或許可和開發更多的候選產品。我們可能需要通過公共或私人融資、債務融資、合作或許可協議和其他安排尋求額外資金。然而，我們不能保證我們會成功地以可接受的條件獲得額外資本，或者根本不能保證。
如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東和美國存托股份持有人的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對持有人作為股東或美國存托股份持有人的權利產生不利影響。任何未來的債務融資或優先股融資，如果可用，可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，並可能要求發行認股權證，這可能會稀釋我們證券持有人的所有權利益。
如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
我們未來對安替芬淨或任何未來候選產品的資本要求將取決於許多因素，包括：
•安替芬太林或任何未來候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗的進展、時間和完成情況，以及我們可能被要求進行更多安替芬太林臨牀試驗的可能性；
•我們決定授權和開發的潛在新產品候選數量；
•將我們的組織發展到允許安替芬或任何未來候選產品的研究、開發和潛在商業化所需的規模所涉及的成本；
•提交專利申請、維護和實施專利或對第三方提出的權利要求或侵權行為進行抗辯的費用；
•為我們開發的安替芬或任何未來候選產品獲得監管批准所涉及的時間和成本，以及我們可能因監管要求的變化或關於安替比林或任何未來候選產品的不利結果而可能遇到的任何延誤；
•任何許可或里程碑費用，我們可能必須支付在未來的發展，安替芬或任何未來的產品候選；
•與預期的安替芬或任何未來候選產品商業化有關的銷售和營銷活動，如獲批准，以及建立有效的銷售和營銷組織所涉及的費用；以及
•我們可以直接或以特許權使用費的形式從未來銷售安替芬或任何未來候選產品(如果獲得批准)中獲得的收入(如果有)。
我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在幾年內不會投入商業使用的產品。因此，我們可能需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。
最近的會計聲明
有關待定和最近通過的會計聲明的討論，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的合併財務報表附註2
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們是交易法規則12b-2中定義的較小的報告公司，不需要提供本項目7A所要求的信息。
項目8.財務報表和補充數據
本項目所需資料載於本年度報告第四部分第15項所指的合併財務報表和附註。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
無
第9A項。控制和程序
披露控制和程序
對控制和程序有效性的限制
在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。
披露控制和程序
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本年度報告所述期間結束時，我們的披露控制和程序(如《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對我們的財務報告的充分的內部控制，這一術語在《交易法》下的規則13a-15(F)中定義。
我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中規定的標準，對我們財務報告的內部控制的有效性進行了評估。
基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。
註冊會計師事務所認證報告
本年度報告不包括我們註冊會計師事務所的認證報告，因為我們是非加速申請者。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的財政年度第四季度期間，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)條的定義)沒有發生任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對財務報告內部控制產生重大影響。
項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
道德守則
我們的董事會已經通過了一項書面的商業行為和道德準則，適用於所有高級管理人員、董事和員工，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員。我們已經在我們的網站www.veronapharma.com的“公司治理”下的“投資者”部分張貼了一份最新的“商業行為和道德準則”。我們打算滿足Form 8-K第5.05項中關於修改或豁免我們的商業行為和道德準則條款的披露要求，以及納斯達克關於披露董事和高管豁免的要求，方法是將此類信息發佈在我們的網站上，地址和位置如上所指定。本公司網站所載資料並未以參考方式併入本年報。
本項目所需的其餘信息將包括在我們為2023年股東周年大會所作的最終委託書中，並通過引用該委託書併入本文。
項目11.高管薪酬
本項目所要求的資料將包括在我們為2023年股東周年大會所作的最終委託書中，並通過引用該委託書併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所要求的資料將包括在我們為2023年股東周年大會所作的最終委託書中，並通過引用該委託書併入本文。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目所要求的資料將包括在我們為2023年股東周年大會所作的最終委託書中，並通過引用該委託書併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
本項目所要求的資料將包括在我們為2023年股東周年大會所作的最終委託書中，並通過引用該委託書併入本文。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表s
(A)(1)財務報表
以下財務報表和獨立註冊會計師事務所報告作為本年度報告的一部分提交：
| | | | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：876) | | F-2 |
截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表 | | F-4 |
截至2022年和2021年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損 | | F-5 |
截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合股東權益變動表 | | F-6 |
截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併現金流量表 | | F-7 |
合併財務報表附註 | | F-8 |
(A)(2)財務報表附表。
所有財務報表附表都被省略，因為它們不適用、不需要或所需資料列於財務報表或其附註中。
(A)(3)展品。
以下是作為本年度報告的一部分提交的證物清單。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 通過引用所指明的文件而合併 |
| | | | | | |
| 展品編號 | 展品説明 | 表格 | 文件編號 | 證物編號： | 提交日期 | 隨信存檔/提供 |
| 3.1 | 經修訂和現行有效的公司章程 | 6-K | 001-38067 | 1 | 12/30/2020 | |
| 4.1 | 存款協議 | 20-F | 001-38067 | 2.1 | | 2/27/2018 | |
| 4.2 | 美國存託憑證格式(附於附件4.1) | 20-F | 001-38067 | 2.2 | | 2/27/2018 | |
| 4.3 | 向附表A所指名的每名投資者發出的認股權證表格 | F-1 | 333-217124 | 4.3 | | 4/3/2017 | |
| 4.4 | 向Nplus1 Singer LLP發行認股權證 | F-1 | 333-217124 | 4.4 | | 4/3/2017 | |
| 4.5 | 證券説明 | 10-K | 001-38067 | 4.5 | | 2/25/2021 | * |
| 10.1 | 維羅納製藥公司及其投資者之間於2016年7月29日簽訂的《註冊權協議》 | F-1 | 333-217124 | 10.1 | | 4/3/2017 | |
| 10.2 | Verona Pharma plc和投資者之間於2020年7月16日簽署的註冊權協議 | 6-K | 001-38067 | 2 | | 7/22/2020 | |
| 10.3.1† | Vernalis Development Limited與Rhinophma Limited簽訂的知識產權轉讓和許可協議，作為Verona Pharma plc的前身，日期為2005年2月7日 | F-1 | 333-217124 | 10.2 | | 4/3/2017 | |
| 10.3.2 | Verona Pharma plc與Ligand UK Development Limited於2022年3月23日簽署的修訂協議 | 8-K | 001-38067 | 10.1 | | 3/30/2022 | |
| 10.4.3 | 維羅納製藥公司與Regus Management(UK)Limited之間於2017年9月16日簽訂的續訂租賃協議#1 | 20-F | 001-38067 | 4.3.3 | 2/27/2020 | |
| 10.4.4 | 維羅納製藥公司與Regus Management(UK)Limited之間於2017年9月16日簽訂的續訂租賃協議#2 | 20-F | 001-38067 | 4.3.4 | 2/27/2020 | |
| 10.4.5 | 維羅納製藥公司與雷格斯管理(英國)有限公司之間於2017年9月16日簽訂的續訂租賃協議#3 | 20-F | 001-38067 | 4.3.5 | 2/27/2020 | |
| 10.4.6 | 維羅納製藥公司與雷格斯管理集團有限責任公司於2019年7月16日簽訂的續訂租賃協議 | 20-F | 001-38067 | 4.3.6 | 2/27/2020 | |
| 10.4.7 | 維羅納製藥公司與維羅納製藥公司之間的續租協議。和Regus Management(UK)Limited，日期：2021年11月9日 | 10-K | 001-38067 | 10.4.7 | 3/7/2022 | * |
| 10.4.8 | 維羅納製藥公司與維羅納製藥公司之間的續租協議。和雷格斯管理(英國)有限公司，日期：2021年12月7日 | 10-K | 001-38067 | 10.4.8 | 3/7/2022 | * |
| 10.4.9 | Verona Pharma Inc.和Brier Creek Office#4，LLC之間的租賃協議，日期為2020年3月6日 | 10-K | 001-38067 | 10.4.9 | 3/7/2022 | * |
| 10.5# | EMI選項方案 | F-1 | 333-217124 | 10.4 | | 4/3/2017 | |
| 10.6# | 未經批准的經修訂的購股權計劃 | F-1 | 333-217124 | 10.5 | 4/3/2017 | |
| 10.7# | 2017年度獎勵計劃及獎勵協議格式 | S-8 | 333-237926 | 99.1 | | 4/30/2020 | |
| 10.8# | 維羅納製藥公司和David·扎卡德利製藥公司於2020年1月28日簽署的僱傭協議。D。 | 20-F | 001-38067 | 4.7 | | 2/27/2020 | |
| 10.9# | 維羅納製藥公司和凱瑟琳·裏卡德於2019年12月21日簽署的僱傭協議 | 20-F | 001-38067 | 4.8 | | 3/19/2019 | |
| 10.11# | Verona Pharma plc和Claire Poll之間的僱傭協議，日期為2016年10月1日 | F-1 | 333-217124 | 10.9 | | 4/3/2017 | |
| 10.12# | Verona Pharma Inc.和Mark Hahn之間的僱傭協議，日期為2020年2月1日 | F-1 | 333-247928 | 10.12 | | 8/17/2020 | |
| 10.13# | 董事會成員的彌償協議格式 | F-1/A | 333-217124 | 10.11.1 | 4/18/2017 | |
| 10.14# | 行政人員彌償協議的格式 | F-1/A | 333-217124 | 10.11.2 | 4/18/2017 | |
| 10.15# | 控制服務福利計劃中的員工變更 | 8-K | 001-39067 | 10.1 | 8/11/2021 | |
| 10.16 | 與Verona Pharma plc有關的關係協議，日期為2016年7月29日，由Verona Pharma plc、OrbiMed Private Investments VI，LP和NPlus1 Singer Consulting LLP | F-1 | 333-217124 | 10.12 | 4/3/2017 | |
| 10.17 | 與Verona Pharma plc有關的關係協議，日期為2016年7月29日，由Verona Pharma plc、Abingworth BioVentures VI LP和NPlus1 Singer Consulting LLP以及它們之間簽署 | F-1 | 333-217124 | 10.13 | 4/3/2017 | |
| 10.18 | 關於Verona Pharma plc的關係協議，日期為2016年7月29日，由Verona Pharma plc、Vivo Ventures Fund VII，L.P.、Vivo Ventures VII Affiliates Fund，L.P.、Vivo Ventures Fund VI，L.P.、Vivo Ventures VI Affiliates Fund，L.P.和NPlus1 Singer Consulting LLP簽訂 | F-1 | 333-217124 | 10.14 | 4/3/2017 | |
| 10.19 | 關於Verona Pharma plc的關係協議，日期為2016年7月29日，由Verona Pharma plc、Vivo Ventures Fund VII，L.P.、Vivo Ventures VII Affiliates Fund，L.P.、Vivo Ventures Fund VI，L.P.、Vivo Ventures VI Affiliates Fund，L.P.和NPlus1 Singer Consulting LLP簽訂 | 6-K | 001-38067 | 1 | 7/22/2020 | |
| 10.20 | 貸款和擔保協議，日期為2020年11月19日，由硅谷銀行、Verona Pharma plc和Verona Pharma，Inc.簽署。 | 6-K | 001-38067 | 1.1 | 11/24/2020 | |
| 10.21# | 董事非執行董事聘書表格 | 10-K | 001-38067 | 10.2 | 2/25/2021 | * |
| 10.22† | Verona Pharma plc、Nuance Pharma Limited和Nuance(Shanghai)Pharma Co Ltd之間的合作和許可協議，自2021年6月9日起生效 | 10-Q | 001-38067 | 10.1 | 8/5/2021 | |
| 21.1 | 維羅納製藥公司子公司名單 | | | | | * |
| 23.1 | 獨立註冊會計師事務所普華永道律師事務所同意 | | | | | * |
| 31.1 | 細則13a-14(A)/15d-14(A)首席執行幹事的證明 | | | | | * |
| 31.2 | 細則13a-14(A)/15d-14(A)首席財務官的證明 | | | | | * |
| 32.1 | 第1350條行政總裁的證明 | | | | | ** |
| 32.2 | 第1350條首席財務官的證明 | | | | | ** |
| 101.INS | 內聯XBRL實例文檔 | | | | | * |
| 101.SCH | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | * |
| 101.CAL | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | | * |
| 101.LAB | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | | * |
| 101.PRE | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | | * |
| 101.DEF | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | * |
| 104 | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | | | | | * |
*現送交存檔。
**隨函提供。
#表示管理合同或補償計劃。
根據S-K規則第601(B)(10)項，本展品的†部分(用星號表示)已被省略。這種遺漏的信息不是實質性的，登記人通常和實際上將這種信息視為私人或機密。此外，根據S-K條例第601(A)(5)項，本展品的附表和附件已被省略。
項目16.表格10-K摘要
無
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下籤署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | | | | |
| | 維羅納製藥公司 |
| | | |
| 日期：2023年3月7日 | | 發信人： | /s/David·扎卡德利 |
| | | 製藥公司的David·扎卡德利。D。 |
| | | 總裁與首席執行官 |
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
/s/David·扎卡德利 | | 總裁與首席執行官 (首席行政官) | | March 7, 2023 |
製藥公司的David·扎卡德利。D。 | | | | |
| | | | |
/s/Mark W.Hahn | | 首席財務官 (首席財務會計官) | | March 7, 2023 |
馬克·W·哈恩 | | | | |
| | | | |
David·艾布斯沃斯博士 | | 董事會主席 | | March 7, 2023 |
David·艾布斯沃思博士。 | | | | |
| | | | |
/s/詹姆斯·布雷迪 | | 董事 | | March 7, 2023 |
詹姆斯·布雷迪 | | | | |
| | | | |
Ken Cunningham，醫學博士 | | 董事 | | March 7, 2023 |
肯·坎寧安，醫學博士。 | | | | |
| | | | |
/s/麗莎·德尚 | | 董事 | | March 7, 2023 |
麗莎·德尚 | | | | |
| | | | |
馬丁·愛德華茲，醫學博士 | | 董事 | | March 7, 2023 |
馬丁·愛德華茲醫學博士 | | | | |
| | | | |
/s/Rishi Gupta | | 董事 | | March 7, 2023 |
裏希·古普塔 | | | | |
| | | | |
/s/Mahendra Shah，博士 | | 董事 | | March 7, 2023 |
Mahendra Shah，博士。 | | | | |
| | | | |
/s/Vikas Sinha | | 董事 | | March 7, 2023 |
維卡斯·辛哈 | | | | |
| | | | |
安德斯·烏爾曼，醫學博士，博士 | | 董事 | | March 7, 2023 |
安德斯·烏爾曼，醫學博士，博士 | | | | |
索引
| | | | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID： 876) | | F-2 |
截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表 | | F-4 |
截至2022年和2021年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損 | | F-5 |
截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合股東權益變動表 | | F-6 |
截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併現金流量表 | | F-7 |
合併財務報表附註 | | F-8 |
致維羅納製藥有限公司董事會和股東
對財務報表的幾點看法
本核數師已審核Verona Pharma plc及其附屬公司(“貴公司”)於二零二二年十二月三十一日及二零二一年十二月三十一日之綜合資產負債表，以及截至該等年度之相關綜合營運及全面損益表、股東權益及現金流量表，包括相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們按照PCAOB的標準對這些合併財務報表進行了審計。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會且(I)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露，以及(Ii)涉及我們特別具有挑戰性、主觀性或複雜判斷的當期綜合財務報表審計所產生的事項。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
與臨牀試驗成本相關的研究與開發支出的確認
如綜合財務報表附註2所述，該公司進行研究和開發活動，包括與臨牀研究機構和合同製造商簽訂合同。截至2022年12月31日的年度研發支出為49,283,000美元，其中很大一部分是與臨牀研究機構和合同製造商簽訂的合同所產生的研發成本。管理層通過將費用與服務和努力支出的時間相匹配來估計根據與供應商和顧問的合同以及臨牀現場協議承擔的義務所產生的費用。該公司根據試驗和其他開發活動的進展情況對這些費用進行會計核算，這要求管理層在制定與患者進展和試驗各個方面的時間安排有關的假設時應用判斷。
我們確定執行與確認與臨牀試驗成本相關的研發支出的程序是一項關鍵審計事項的主要考慮因素是，管理層在根據臨牀試驗活動的進展估計成本時需要做出判斷，這反過來又導致審計師在執行程序和評估與患者進展和試驗各方面時間安排相關的假設的證據時做出高度的判斷、主觀性和努力。
處理這一問題涉及執行程序和評估審計證據，以形成我們對合並財務報表的總體意見。這些程序包括(I)測試管理層制定與臨牀試驗活動相關的估計費用的過程；(Ii)評估管理層用來制定估計的方法的適當性；(Iii)測試管理層使用的基礎數據的完整性和準確性；以及(Iv)評估與患者進展和試驗各方面的時間安排相關的重大假設的合理性。評估管理層的假設涉及考慮相關的臨牀試驗時間表、患者進展、到目前為止的發票以及相關合同的條款。
/s/ 普華永道會計師事務所
雷丁，英國
March 7, 2023
自2015年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
維羅納製藥公司
合併資產負債表
(以千為單位，但不包括股份數額、每股數額及股份面值)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 資產 |
| 流動資產： | | | | |
| 現金和現金等價物 | | $ | 227,827 | | | $ | 148,380 | |
| | | | |
| 預付費用 | | 2,499 | | | 4,037 | |
| 應收税收優惠 | | 9,282 | | | 15,583 | |
| | | | |
| | | | |
| 其他流動資產 | | 3,388 | | | 2,063 | |
| 流動資產總額 | | 242,996 | | | 170,063 | |
| | | | |
| 非流動資產： | | | | |
| 傢俱和設備，網具 | | 73 | | | 80 | |
| 商譽 | | 545 | | | 545 | |
| 股權 | | 15,000 | | | 15,000 | |
| 使用權資產 | | 854 | | | 899 | |
| 非流動資產總額： | | 16,472 | | | 16,524 | |
| 總資產 | | $ | 259,468 | | | $ | 186,587 | |
| | | | |
| 負債和股東權益 |
| 流動負債： | | | | |
| 應付帳款 | | $ | 2,910 | | | $ | 10,044 | |
| 應計費用 | | 13,752 | | | 22,256 | |
| | | | |
| 流動經營租賃負債 | | 675 | | | 648 | |
| | | | |
| 應繳税金 | | 283 | | | 147 | |
| 其他流動負債 | | 1,409 | | | 327 | |
| 流動負債總額 | | 19,029 | | | 33,422 | |
| | | | |
| 非流動負債： | | | | |
| | | | |
| 定期貸款 | | 9,768 | | | 4,874 | |
| 非流動經營租賃負債 | | 205 | | | 286 | |
| 非流動負債總額 | | 9,973 | | | 5,160 | |
| 總負債 | | 29,002 | | | 38,582 | |
| | | | |
| 承付款和或有事項 | | | | |
| | | | |
| 股東權益 | | | | |
普通國標0.05面值股份：631,338,246和489,177,550已發佈，以及606,301,054和480,082,966未償還，分別於2022年12月31日和2021年12月31日 | | 40,526 | | | 31,855 | |
| 額外實收資本 | | 529,187 | | | 385,070 | |
| 國庫持有的普通股 | | (1,549) | | | (603) | |
| 累計其他綜合損失 | | (4,601) | | | (4,601) | |
| 累計赤字 | | (333,097) | | | (263,716) | |
| 股東權益總額 | | 230,466 | | | 148,005 | |
| 總負債和股東權益 | | $ | 259,468 | | | $ | 186,587 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
維羅納製藥公司
合併經營報表和全面虧損
(以千為單位，每股除外)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 |
| 收入 | | $ | 458 | | | $ | 40,000 | |
| 銷售成本 | | (346) | | | — | |
| 毛利 | | 112 | | | 40,000 | |
| 運營費用： | | | | |
| 研發 | | 49,283 | | | 79,406 | |
| 銷售、一般和行政 | | 26,579 | | | 33,907 | |
| 總運營費用 | | 75,862 | | | 113,313 | |
| 營業虧損 | | (75,750) | | | (73,313) | |
| 其他收入/(支出)： | | | | |
| 研發税收抵免 | | 9,634 | | 15,630 |
| 債務清償損失 | | (815) | | — |
| 利息收入 | | 2,821 | | 14 |
| 利息支出 | | (521) | | (340) |
| 權證的公允價值變動 | | — | | 2,246 |
| 外匯(虧損)/收益 | | (3,817) | | | 176 | |
| 其他收入合計，淨額 | | 7,302 | | | 17,726 | |
| 所得税前虧損 | | (68,448) | | | (55,587) | |
| 所得税(費用)/收入 | | (253) | | | 18 | |
| 淨虧損 | | $ | (68,701) | | | $ | (55,569) | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 普通股每股虧損--基本虧損和攤薄虧損 | | $ | (0.13) | | | $ | (0.12) | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
維羅納製藥公司
合併股東權益報表
(除共享數據外，單位為千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 額外實收資本 | | 國庫持有的普通股 | | 累計其他綜合損失 | | 累計赤字 | | 股東權益總額 |
| | 數 | | 金額 | | | | | |
| 2021年1月1日的餘額 | | 488,304,446 | | | $ | 31,794 | | | $ | 366,411 | | | $ | (1,700) | | | $ | (4,601) | | | $ | (207,050) | | | $ | 184,854 | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (55,569) | | | (55,569) | |
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | |
| 根據市面銷售協議發行普通股 | | 873,104 | | | 61 | | | 672 | | | — | | | — | | | — | | | 733 | |
| 歸屬的限制性股份單位 | | — | | | — | | | — | | | 1,097 | | | — | | | (1,097) | | | — | |
| 基於股份的薪酬 | | — | | | — | | | 25,425 | | | — | | | — | | | — | | | 25,425 | |
| 因既得股票獎勵而扣繳税款的普通股 | | — | | | — | | | (6,850) | | | — | | | — | | | — | | | (6,850) | |
| 股權結算基於股份的薪酬重新分類為現金結算 | | — | | | — | | | (588) | | | — | | | — | | | — | | | (588) | |
| 2021年12月31日的餘額 | | 489,177,550 | | | $ | 31,855 | | | $ | 385,070 | | | $ | (603) | | | $ | (4,601) | | | $ | (263,716) | | | $ | 148,005 | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (68,701) | | | (68,701) | |
| 普通股發行，扣除發行成本 | | 114,080,000 | | | 6,918 | | | 133,279 | | | — | | | — | | | — | | | 140,197 | |
| 根據市面銷售協議發行普通股 | | 80,696 | | | 5 | | | 62 | | | — | | | — | | | — | | | 67 | |
| 向國庫發行普通股 | | 28,000,000 | | | 1,748 | | | — | | | (1,748) | | | — | | | — | | | — | |
| 歸屬的限制性股份單位 | | — | | | — | | | — | | | 680 | | | — | | | (680) | | | — | |
| 已行使的購股權 | | — | | | — | | | 1,250 | | | 122 | | | — | | | — | | | 1,372 | |
| 基於股份的薪酬 | | — | | | — | | | 14,121 | | | — | | | — | | | — | | | 14,121 | |
| 因既得股票獎勵而扣繳税款的普通股 | | — | | | — | | | (4,723) | | | — | | | — | | | — | | | (4,723) | |
| 股權結算基於股份的薪酬重新分類為現金結算 | | — | | | — | | | 128 | | | — | | | — | | | — | | | 128 | |
| 2022年12月31日的餘額 | | 631,338,246 | | | $ | 40,526 | | | $ | 529,187 | | | $ | (1,549) | | | $ | (4,601) | | | $ | (333,097) | | | $ | 230,466 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 |
| 經營活動： | | | | |
| 淨虧損： | | $ | (68,701) | | | $ | (55,569) | |
| 將淨收入與業務活動中使用的現金淨額進行調整： | | | | |
| 外匯損失/(收益) | | 3,817 | | | (176) | |
| 債務發行成本攤銷 | | 80 | | | 114 | |
| 債務贖回溢價的增加 | | 108 | | | 125 | |
| 債務清償損失 | | 815 | | | — | |
| 權證的公允價值變動 | | — | | | (2,246) | |
| | | | |
| 基於股份的薪酬 | | 14,121 | | | 25,425 | |
| 折舊及攤銷 | | 636 | | | 629 | |
| 確認為收入的股權 | | — | | | (15,000) | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | |
| | | | |
| | | | |
| 預付費用 | | 1,538 | | | 501 | |
| 應收税收優惠 | | 3,964 | | | (6,924) | |
| 其他流動資產 | | (1,325) | | | (343) | |
| 使用權資產 | | — | | | (440) | |
| 應付帳款 | | (7,146) | | | 9,866 | |
| 應計費用 | | (8,504) | | | 11,389 | |
| 經營租賃負債 | | (597) | | | (373) | |
| 應繳税金 | | 136 | | | 147 | |
| 其他流動負債 | | 1,196 | | | (379) | |
| 用於經營活動的現金淨額 | | (59,862) | | | (33,254) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | |
| 購買傢俱和設備 | | (29) | | | (12) | |
| | | | |
| 用於投資活動的現金淨額 | | (29) | | | (12) | |
| 融資活動的現金流： | | | | |
| 發行普通股所得款項 | | 149,797 | | | 733 | |
| 支付與發行普通股相關的發售費用 | | (9,533) | | | — | |
| 發行牛津定期貸款所得款項 | | 10,000 | | | — | |
| 牛津定期貸款發放成本 | | (245) | | | — | |
| 償還SVB定期貸款 | | (5,000) | | | — | |
| SVB定期貸款還款成本 | | (850) | | | — | |
| 從股票獎勵中支付預扣税款 | | (4,723) | | | (6,850) | |
| 行使購股權所得款項 | | 1,372 | | | — | |
| | | | |
| 融資活動提供的/(用於)的現金淨額 | | 140,818 | | | (6,117) | |
| 匯率變動對現金及現金等價物的影響 | | (1,480) | | | (223) | |
| 現金和現金等價物淨變化 | | 79,447 | | | (39,606) | |
| 年初現金及現金等價物 | | 148,380 | | | 187,986 | |
| 年終現金及現金等價物 | | $ | 227,827 | | | $ | 148,380 | |
| 補充披露現金流量信息： | | | | |
| 已繳納的所得税 | | $ | 120 | | | $ | 1 | |
| 支付的利息 | | $ | 348 | | | $ | 215 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
注1-業務運營的組織和描述
維羅納製藥有限公司(下稱“本公司”)在英國註冊成立，並在英國註冊。維羅納製藥公司已經一全資子公司，維羅納製藥公司，特拉華州一家公司。加拿大公司Rhinophma Limited(“Rhinophma”)於2021年6月解散，該公司之前為非營運全資附屬公司。註冊辦事處的地址是英國加的夫中央廣場1號，CF10 1FS。
該公司是一家臨牀階段的生物製藥集團，專注於開發和商業化治療具有重大未得到滿足的醫療需求的呼吸系統疾病的創新療法。公司的美國存托股份(“美國存托股份”)在納斯達克全球市場(“納斯達克”)上市，交易代碼為“VRNA”。
流動性
公司自成立以來因經營產生經常性虧損和負現金流，累計虧損#美元333.1截至2022年12月31日。該公司預計，在其產品可能獲得監管部門的批准並實現商業盈利(如果有的話)之前，運營將產生額外的虧損和負現金流。
該公司預計，截至2022年12月31日的現金和現金等價物將足以支付從發行之日起至少未來12個月的運營費用和資本支出需求。
2022年8月，公司完成了規模更大的公開募股14,260,000ADS，每個ADS代表八本公司普通股，面值GB0.05每股，向公眾公佈的價格為$10.50根據美國存托股份，其中包括承銷商全面行使其購買額外1,860,000美國存託憑證。是次發行的總淨收益為$。140.2扣除承銷折扣和佣金及估計應付發售費用後的百萬元。
2022年10月，該公司獲得了一筆最高達#美元的定期貸款150.0百萬歐元(“牛津定期貸款”)與牛津金融盧森堡公司(“牛津”)。這筆牛津定期貸款取代了公司現有的$30.0百萬美元與硅谷銀行的融資。有關更多詳細信息，請參閲注7。
於2021年3月，本公司就一項市場發售計劃(“自動櫃員機計劃”)訂立公開市場銷售協議，根據該協議，本公司可以美國存託憑證形式發行及出售其普通股，總髮行價最高可達$100.0百萬美元。
於截至2021年12月31日止年度內，本公司出售873,104普通股(相當於109,138自動櫃員機計劃下的美國存託憑證)，平均價格約為$0.86每股(相等於$6.91根據美國存托股份)，籌集總計淨收益美元0.7扣除發行成本後的百萬美元。截至2021年12月31日，仍有$99.3百萬股美國存託憑證形式的普通股，可根據自動櫃員機計劃出售。
於截至2022年12月31日止年度內，本公司出售80,696普通股(相當於10,087自動櫃員機計劃下的美國存託憑證)，平均價格約為$0.86每股(相等於$6.86根據美國存托股份)，籌集總計淨收益美元0.1扣除發行成本後的百萬美元。截至2022年12月31日，仍有$99.2百萬股美國存託憑證形式的普通股，可根據自動櫃員機計劃出售。
此外，在2023年1月1日至2023年3月3日期間，公司出售了20,321,384普通股(相當於2,540,173自動櫃員機計劃下的美國存託憑證)，平均價格約為$2.88每股(相等於$23.08根據美國存托股份)，籌集總計淨收益美元56.9扣除發行成本後的百萬美元。截至2023年3月3日，仍有$40.6百萬股美國存託憑證形式的普通股，可根據自動櫃員機計劃出售。
該公司的商業收入(如果有的話)將來自我們預計在未來一年內無法商業化銷售的產品的銷售。此外，我們可能會不時進行授權外交易，但不能保證該公司將來能獲得此類交易。因此，我們可能需要獲得大量的額外資金來實現我們的業務目標，包括進一步推進臨牀和監管活動，為上市前和推出相關成本提供資金，並創建一個有效的銷售和營銷組織來將安替芬太林商業化。任何此類額外資金都需要通過公共或私人融資、債務融資、合作或許可協議和其他安排獲得。然而，我們不能保證我們會成功地以可接受的條件獲得額外資本，或者根本不能保證。
注2-主要會計政策的列報依據和摘要
列報和合並的基礎
合併財務報表包括Verona Pharma plc及其全資子公司Verona Pharma，Inc.和Rhinophma直至2021年6月解散的賬目。所有公司間餘額和交易均已註銷。
綜合財務報表乃根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制，並一直沿用下列會計政策。
於2020年第二季度末，本公司認定其不再具備美國證券交易委員會規則下的境外私人發行人資格。因此，從2021年1月1日起，公司被要求就國內表格向美國證券交易委員會報告，並遵守美國國內公司規則。向美國公認會計原則的過渡是在公司成立後的所有時期追溯進行的。
預算的使用
根據美國公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的資產、負債、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額。這些綜合財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於研發費用的應計和預付以及基於股份的薪酬的公允價值。根據情況、事實和經驗的變化，定期審查估計數。估計的變化被記錄在它們被知道的時間段。實際結果可能與公司的估計不同。
企業合併
本公司採用收購方法對企業合併進行核算。收購子公司的轉讓對價為轉讓資產的公允價值、對被收購方前所有者產生的負債以及本公司發行的股權。轉移的對價包括因或有對價安排而產生的任何資產或負債的公允價值。收購成本超過公司在所收購的可識別淨資產中所佔份額的公允價值的部分計入商譽。
可識別的屁股在業務合併中收購的資產及承擔的負債和或有負債最初按收購日的公允價值計量。與收購有關的成本在發生時計入費用並計入行政費用。
現金和現金等價物
本公司將收購時原始到期日在90天或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括在銀行隨時待命的存款，以及投資於美國和英國政府債券的貨幣市場基金，以及來自高評級機構的流動性證券。
股權
作為Nuance協議的一部分，本公司獲得Nuance Pharma母公司Nuance Biotech的股權(見附註8)。由於Nuance Biotech的證券不是公開交易的，股權的公允價值不容易確定。因此，公司遵循ASC 321-10-35-2的指導，使用公允價值計量替代方案，並按成本計量證券，該成本被視為Nuance Biotech股票的最後一筆可見交易所顯示的價值，但須減值。估值將根據對Nuance Biotech相同或類似投資的有序交易中任何可觀察到的價格變化進行調整，或者是否存在減值指標。
傢俱和設備，網具
傢俱和設備包括辦公傢俱和計算機設備，按成本減去累計折舊計算，一般是在預期可用經濟年限內按直線計算。二至五年.
商譽
商譽包括與收購鼻咽癌有關的商譽。商譽不攤銷，但定期進行減值測試。
長期資產減值準備
本公司每年或每當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法完全收回時，對長期資產進行減值審查。
收入確認
該公司的收入包括該公司開發和商業化安替芬那的戰略協議的收入。協議的條款通常包括不可退還的預付費用、基於里程碑成就的付款以及最終來自商業化產品的收入。這些協議通常既有固定對價，也有可變對價。不可退還的預付費用被認為是固定的，而里程碑付款和商業化產品的收入被確定為可變考慮因素。
在確定在ASC主題606範圍內履行協議規定的義務時需要確認的適當收入數額時，公司執行以下步驟：(1)確定合同中承諾的貨物或服務；(2)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(3)衡量交易價格，包括對可變對價的限制；(4)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及(5)當公司履行每項履約義務時(或作為履行義務)確認收入。
履約義務是合同中將獨特的商品或服務轉讓給客户的承諾，是ASC主題606中的計算單位。該公司的履約義務包括知識產權(包括許可證、專利以及開發和監管數據)以及製造和供應。管理層必須判斷什麼時候履行了業績義務，什麼時候確認了收入。
本公司根據每項履約義務所涉及的承諾貨品或服務的估計相對獨立售價，向每項履約義務分配總交易價格。
對於知識產權許可安排，包括基於銷售的使用費，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與使用費相關的主要項目，本公司在(I)發生相關銷售時，或(Ii)當已分配使用費的履約義務得到履行時，確認使用費收入和基於銷售的里程碑。如果公司知識產權的權利被確定有別於安排中確定的其他履行義務，公司將確認在權利轉讓給客户時分配給該權利的不可退還的預付費用的收入，客户可以使用該權利並從中受益。
在安排開始時，本公司評估開發里程碑是否被視為可能實現，並使用最可能金額法估計將包括在交易價格中的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在公司控制範圍內的里程碑式付款，如監管機構的批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。
研發成本
研究與開發(“R&D”)成本在發生時計入費用。研發費用包括員工工資、基於股份的薪酬和福利，以及與公司研發活動相關的其他成本，包括與臨牀研究機構和合同製造商的合同。該公司必須估計其根據與供應商和顧問的合同以及與其研發工作相關的臨牀場地協議承擔的義務所產生的費用。這些合同的財務條款可能會因合同的不同而有所不同，並可能導致支付流量與根據該等合同向本公司提供材料或服務的期限不符。該公司的目標是通過將這些費用與服務和努力的支出期限相匹配，在其合併財務報表中反映適當的臨牀試驗費用。公司根據試驗和其他開發活動的進展情況對這些費用進行會計處理。判斷用於確定與患者進展和用於衡量進展的試驗的各個方面的時間相關的假設。該公司通過與相關人員和外部服務提供商討論臨牀試驗或完成的其他服務的進展情況，確定預付和應計估計數。在臨牀試驗過程中，該公司調整其
如果實際結果與其估計的結果不同，則臨牀試驗費用認知率。該公司根據當時已知的事實和情況，在其合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的預付和應計費用進行估計。儘管本公司預計其估計與實際發生的金額不會有實質性差異，但其對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致本公司報告的任何特定時期的金額過高或過低。公司的臨牀試驗預付和應計費用取決於及時準確地報告合同研究機構的研究招募情況和其他第三方供應商開展的活動，以及及時處理合同研究機構的任何變更訂單。
基於股份的薪酬
該公司有一個基於股票的薪酬計劃，根據該計劃，可以授予各種類型的基於股權的獎勵，包括股票期權和限制性股票單位(RSU)。股票期權和RSU的公允價值受到里程碑或服務條件的影響，採用分級歸屬方法，按直線原則確認為補償費用；f假貨在發生時就會被認出。
本公司採用以公允價值為基礎的方法，為員工獲得股份的所有安排確定薪酬。每個期權和RSU的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes估值模型估計的，該模型使用預期波動率、預期股息、預期期限和無風險利率的假設。預期波動率基於本公司普通股在期權預期期限內的歷史波動率。授予期權的預期期限是使用簡化方法得出的，該方法將預期期限計算為歸屬期限加上合同期限之和的平均值。從歷史上看，無風險利率一直基於適當的英國政府債券收益率。該公司於2020年10月30日將其普通股從AIM退市後，使用了美國政府債券收益率。
所用假設的詳情載於附註9 在合併財務報表中。
其他收入--英國研發税收抵免
其他收入與在英國應收的研發税收抵免有關。作為一家開展廣泛研究和開發活動的公司，維羅納受到英國研發中小企業(SME)計劃的約束。符合資格的支出主要包括研究人員的僱用成本、消耗品、相關的許可分包合同成本的一部分以及作為研究項目的一部分而產生的某些內部間接費用，而該研究項目沒有收入。
與中小企業計劃相關的税收抵免以現金形式收到，並在綜合經營報表和全面虧損中作為其他收入記錄，因為它們類似於贈與收入。
所得税
本公司按照美國會計準則第740號“所得税”(以下簡稱“美國會計準則740”)的規定核算所得税。ASC 740規定了負債法的使用，即遞延税項資產和負債賬户餘額是根據財務報告與資產和負債的税基之間的差異來確定的，並使用頒佈的税率和當差異預期逆轉時將生效的法律來計量。
如有需要，本公司會提供估值津貼，以將遞延税項資產減至其估計可變現價值。ASC 740建立了一個單一的模型來解決不確定税務狀況的會計問題。ASC 740通過規定税務狀況在財務報表中確認之前所需達到的最低確認門檻，澄清了所得税的會計處理。該公司沒有不確定的税務狀況。
綜合損失
本公司根據美國會計準則第220號“損益表-報告全面收益”核算全面虧損。綜合收益指期內股東權益的所有變動，但因股東投資或向股東分配的變動除外。
細分市場報告
該公司擁有一經營和報告部門，藥品開發。該公司的長期資產在英國持有。
外幣
報告貨幣和功能貨幣
合併財務報表以美元報告，美元也是我們子公司的本位幣。以外幣進行的交易按交易當日的匯率重新計量為我們的功能貨幣。由這些交易產生的任何貨幣資產和負債將按資產負債表日或結算時的匯率重新計量為我們的功能貨幣。由此產生的損益在我們的綜合經營報表中計入匯兑損失。
國庫股
在截至2020年12月31日的年度內，本公司成立了一個信託基金，以協助僱員及前僱員收購股份或為僱員及前僱員的利益而收購股份。於截至2022年12月31日止年度，本公司發行28.0百萬股普通股(相當於3.5百萬股美國存託憑證)，以支付因授予員工股份獎勵而發行的預期股份。該公司發行了不是截至2021年12月31日的年度普通股。
本公司具有間接控制信託的能力，因為受託人必須根據信託契約行事，而且本公司控制股票的發行以支付獎勵。因此，信託基金被合併到公司的合併財務報表中。已發行予信託但尚未發行予僱員以滿足股票獎勵歸屬的股份，將作為庫存股計入綜合資產負債表。
金融工具的公允價值
美國公認會計原則定義了公允價值，並要求公司建立一個框架，用於計量公允價值並使用三級方法披露公允價值計量。這些級別包括：級別1，定義為可觀察的輸入，例如活躍市場的報價；級別2，定義為直接或間接可觀察的活躍市場的報價以外的輸入；級別3，定義為不可觀察的輸入，其中市場數據很少或沒有，因此需要一個實體制定自己的假設。
我們的金融工具包括現金等價物、股權、其他資產、應付賬款、應計費用和其他負債。這些工具的公允價值估計是根據相關市場信息在特定時間點做出的。這些估計可能是主觀的，涉及不確定因素和重大判斷事項，因此不能準確確定。股權按減值後的成本價持有，如下ASC 321-10-35-2指南。其他票據的賬面值因屬短期性質而被視為代表其公允價值。
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金和現金等價物、銀行存款和某些應收賬款。
本公司在高評級金融機構和高評級貨幣市場基金持有現金和現金等價物，本公司在這些賬户中沒有經歷任何重大信貸損失，也不認為本公司在這些工具上面臨任何重大信貸風險。
租賃會計
該公司根據ASU第2016-02號“租賃”(主題842)(“ASC 842”)對租賃進行會計處理。該標準要求承租人將資產負債表上的幾乎所有租賃確認為使用權(ROU)資產和租賃負債，並要求租賃被歸類為經營性或融資型租賃。
根據ASC 842，公司在開始時確定一項安排是否為租賃。你的屁股應收賬款及負債於開始日期按剩餘租賃付款的現值確認。為此，本公司只考慮在開始時是固定和可確定的付款。
由於本公司的租約不提供隱含利率，本公司在計算租賃付款現值時確定遞增借款利率。ROU資產還包括在開始之前支付的任何租賃付款，並在扣除收到的任何租賃激勵措施後進行記錄。
該公司的租賃條款可能包括延長或終止租賃的選項。當合理地確定公司將行使這些選擇權時，租賃將被確認為負債，相應的ROU資產也將被確認。
經營租賃包括在公司綜合資產負債表上的使用權資產以及流動和非流動經營租賃負債中。
最近發佈的會計聲明，尚未採用
2016年6月，FASB發佈了ASU 2016-13，金融工具-信貸損失(主題326)-金融工具信貸損失的衡量。本指引取代了現行的已發生損失減值方法。
根據新的指導意見，在初次確認時和在每個報告期，一個實體必須根據歷史經驗、當前條件以及合理和可支持的預測，確認一項準備金，該準備金反映其根據歷史經驗、當前條件以及合理和可支持的預測對金融工具使用期限內預期發生的信貸損失的當前估計。2019年11月，FASB發佈了ASU第2019-10號，金融工具-信貸損失(主題326)，衍生品和對衝(主題815)和租賃(主題842)：生效日期(ASU 2019-10)。這項修正案的目的是創建一個兩級推出的重大更新，錯開較大的上市公司和所有其他實體之間的生效日期。這給了某些類別的公司，包括較小的報告公司(“SRC”)額外的時間來實施主要的FASB標準，包括ASU 2016-13。較大的上市公司將在2019年12月15日之後開始的財年有一個生效日期，包括這些財年內的過渡期。所有其他實體被允許將ASU 2016-13及其相關修正案的通過推遲到2022年12月15日之後的財政期間。根據當前美國證券交易委員會的定義，我們符合ASU 2019-10年度發行日期的SRC定義，並推遲到ASU 2016-13年度採用。該指導意見要求對截至採用期間開始時的留存收益進行累積效果調整，採用一種修正的追溯過渡辦法。我們目前正在評估採用ASU 2016-13對我們的合併財務報表的影響，但我們不認為採用這一標準會對我們的合併財務報表產生實質性影響。
財務會計準則委員會或其他準則制定機構發佈的其他會計準則，在未來某個日期之前不需要採用，預計在採用時不會對公司的財務報表產生實質性影響。
注3-預付費用
預付費用包括以下費用(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 臨牀試驗和其他開發費用 | | $ | 38 | | | $ | 2,169 | |
| 保險 | | 2,027 | | | 1,555 | |
| 其他 | | 434 | | | 313 | |
| 預付費用總額 | | $ | 2,499 | | | $ | 4,037 | |
注4-物業租賃
使用權資產(ROU)涉及在倫敦、北卡羅來納州和佐治亞州租用的辦公空間，租約分別於2023年、2024年和2025年結束。
於截至2022年12月31日止年度，本公司於佐治亞州訂立寫字樓租賃安排，並延長其現有倫敦租賃及確認租賃負債及相應ROU資產#美元0.7百萬美元。
在截至2021年12月31日的年度內，本公司延長了現有的倫敦租約。因此，它修改了租約的會計核算，並記錄了#美元。0.6百萬租賃負債和相應的ROU資產。
為計算租賃負債，公司採用加權平均貼現率4%和8分別為截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度的%。截至2022年12月31日和2021年12月31日的加權平均剩餘租期為1.5和1.8分別是幾年。
截至2022年12月31日的剩餘租賃期的最低年度付款如下(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| 2023 | | $ | 675 | |
| 2024 | | 215 | |
| 2025 | | 17 | |
| 未來最低租賃付款總額 | | $ | 907 | |
| 減去：推定利息 | | (27) | |
| 經營租賃負債總額 | | $ | 880 | |
包括銷售、一般和行政費用在內的經營租賃費用總額為#美元。0.6百萬美元。
注5-應計費用
應計費用包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 臨牀試驗和其他開發費用 | | $ | 12,314 | | | $ | 21,336 | |
| 專業費用、上市及一般公司費用 | | 1,364 | | | 919 | |
| 與人員相關的成本 | | 74 | | | 1 | |
| 應計費用總額 | | $ | 13,752 | | | $ | 22,256 | |
注6-認股權證
2022年5月2日，所有剩餘的認股權證都到期了。不是在截至2022年和2021年12月31日的年度內，認股權證被行使或被沒收。
2016年，本公司發行了31,115,926以GB的配售價格出售給新投資者和現有投資者的單位1.4365每單位。每個單位包括一股普通股和一股認股權證。權證持有人可以認購0.4每股行使價格為GB的普通股1.7238直到2022年5月2日。權證持有人可選擇以無現金方式行使其權證，令權證持有人可選擇以較少數目的權證換取可以零對價行使的權證。減少的認股權證數目是根據考慮認股權證的股價和行使價的公式計算的。
如果在交易後，如果權證可以對非上市證券行使，權證持有人可以要求現金支付，而不是交付標的證券。因此，認股權證被列為美國會計準則第480號“區分負債與權益”項下的負債。認股權證按公允價值計量，在公允價值層次中歸類為第三級，其變動計入綜合經營報表和全面虧損中的其他收入/(支出)。
2021年12月31日，31,003,155認股權證仍未清償，投資者有權合共認購最多12,401,262普通股。
搜查證上有不是截至2021年12月31日的內在價值。
在截至2022年12月31日至2021年12月31日的年度內，估值技術或公允價值計量水平之間的轉移沒有變化。公允價值在2021年12月31日至2022年5月2日(到期)期間沒有變化。認股權證的估值採用布萊克-斯科爾斯模型，下表列出了所用的假設：
| | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2021 |
| |
| 以英鎊為單位的行權價格 | £ | 1.7238 | |
| 無風險利率 | | 0.07 | % |
| 預期行使期限 | | 0.33 |
| 年化波動率 | | 51.6 | % |
| 股息率 | — | % |
| 權證的計算價值，以千美元為單位 | $ | — | |
下表顯示了認股權證價值的變動情況(以千計)：
| | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2021 |
| 1月1日 | | $ | 2,246 | |
| | |
| 公允價值調整 | | (2,246) | |
| | |
| | |
| 12月31日 | | $ | — | |
注7-定期貸款
於2020年11月，本公司簽訂了一項最高可達$30.0百萬美元(“SVB定期貸款”)，包括#美元的預付款5.0成交時獲得百萬美元資金，以及10.0百萬美元和美元15.0百萬美元取決於某些臨牀開發里程碑和其他指定條件的實現。
SVB定期貸款被歸類於公允價值等級的第3級，債務的賬面價值根據2021年12月31日的現行利率接近其公允價值。
於2022年10月14日(“生效日期”)，本公司與牛津金融盧森堡有限公司(“牛津”)訂立貸款及擔保協議(“貸款協議”)，總金額最高達$150.0百萬英鎊(“牛津定期貸款”)。牛津定期貸款提供了一筆總額為#美元的初始定期貸款預付款。10.0在生效日期(“牛津條款A貸款”)提供資金，最高可達四額外的定期貸款預付款，總額為#美元140.01,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000元人民幣可供使用，並受貸款協議條款的限制。牛津定期貸款的收益將用於一般企業和營運資本用途，牛津A期貸款的部分收益已用於全額償還欠SVB的現有未償債務。
這個四牛津定期貸款項下的額外定期貸款預付款包括：澳元。10.0自生效日期起至2023年3月31日(包括該日)可供公司選擇的百萬定期貸款預付款(“牛津B期貸款”)；a$20.0從2024年1月1日晚些時候開始，以及公司在第三階段臨牀試驗中收到足以支持向美國食品和藥物管理局(FDA)提交關於安替芬淨的新藥申請(NDA)的陽性Enhance-1數據之日起至2024年3月29日(包括2024年3月29日)，可獲得的百萬定期貸款預付款(“牛津C期貸款”)；a$60.0從2024年10月1日晚些時候開始，以及公司收到FDA對公司用於安替芬太林的NDA的最終批准之日起至2024年12月31日(包括2024年12月31日)期間可獲得的百萬定期貸款預付款(“牛津D期貸款”)；50.0應本公司要求及牛津大學全權酌情決定，於純息期內可提供的百萬定期貸款(“牛津E期貸款”)。
牛津定期貸款項下的每筆墊款按浮動年利率計息，年利率等於(A)(I)在緊接產生利息的月份的前一個月的最後一個營業日的1個月芝加哥商品交易所期限SOFR參考利率，以較大者為準；(Ii)2.38%，外加(B)5.50%(“基本利率”)。在任何情況下，牛津A期貸款的基本利率(X)不得低於7.88%和(Y)彼此的預付款應低於該定期預付款融資日期前一個營業日的基本費率。A期貸款自生效之日起至2022年10月31日(含)期間的基本利率為8.54205%，每筆定期貸款的基本利率不得超過2.00在每筆定期貸款的融資日期比適用的基本利率高出%。牛津定期貸款規定，如果沒有提供牛津定期D貸款，則只按月支付利息，直到緊接2025年12月1日之前的付款日期；如果提供牛津D期貸款，則提供2026年12月1日之前的付款日期。此後，攤銷付款將按月按本金加應計利息的等額分期付款支付。
在到期還款、提速還款或提前還款或以其他方式還款時，本公司應向貸款人支付最後一筆款項，金額範圍為1.30%至3.00總本金餘額的%，取決於牛津定期貸款項下收到的預付款。公司可根據貸款協議的條款，全額或部分預付牛津定期貸款，預付費最高可達2.00%，取決於預付款的時間。
牛津定期貸款以對公司除知識產權以外的幾乎所有資產的留置權作為擔保，但包括任何獲得付款的權利和從出售、許可或處置知識產權所獲得的收益。該公司還向牛津大學授予了關於其知識產權的負面質押。貸款協議載有慣例契約和陳述，包括但不限於財務報告義務和對股息、處置、債務、抵押品、投資、分配、轉讓、合併或收購、税收、公司變更、存款賬户、與關聯公司和子公司的交易的限制。貸款協議還包括其他慣例條款，如費用報銷、保密義務以及為牛津大學的利益而進行的賠償權利。
注8-重要協議
配基協議
本公司於二零零六年收購Rhinophma，並承擔欠Ligand UK Development Limited(“Ligand”)(前身為Vernalis Development Limited)的或有負債。該公司將轉讓和許可協議稱為Ligand協議。
Ligand向本公司轉讓了其對與精氨酸和相關化合物相關的某些專利和專利申請的所有權利(“Ligand專利”)，以及根據某些Ligand專有技術開發、製造和商業化利用Ligand專利、Ligand專有技術和某些化合物的實物庫存開發的產品(“Ligand許可產品”)的獨家、全球範圍內的特許使用費許可。
本公司有義務在獲得任何監管機構對Ligand許可產品商業化的首次批准時支付里程碑式的付款，根據所有Ligand許可產品的未來銷售業績支付較低的個位數版税，並支付相當於從任何子許可方收到的關於Ligand專利和Ligand專有技術的任何對價的中值20%的部分。應支付的特許權使用費是基於未來的銷售業績，因此應支付的金額是無限制的。
在解決每個或有事項時，公司將與Ligand協議相關的或有對價付款(或應付)記錄為費用，並將其歸類為研發費用。
於2022年3月，本公司與Ligand訂立修訂協議(“修訂”)，據此修訂Ligand協議以澄清Ligand協議中若干含糊的詞語。根據《修正案》：
•該公司同意向Ligand支付(I)$2.0在修訂日期起計五個營業日內15.0在公司或分被許可人首次商業出售安替芬寧時，該金額以現金支付，或由公司酌情通過發行等值的公司股權來支付，該等值公司股權是基於十年來公司在納斯達克全球市場上的美國存托股份的成交量加權平均價格(10)包括此類里程碑式事件及之前的交易日；
•Ligand協議將於2042年3月24日到期，除非任何一方根據其條款提前終止；
•在Ligand協議終止後，任何次級被許可人(如修正案中的定義)有權與Ligand就該次級被許可人再許可的節目IP的部分(如修正案中的定義)訂立直接許可協議；
•里程碑付款可以現金支付，或在公司酌情決定下，通過向Ligand發行等值的公司股票來支付；以及
•每一方終止Ligand協議的權利是以該方獲得英國高等法院的最終判決為條件的，該最終判決宣佈另一方實質上違反了Ligand協議下的義務。
該公司佔到了$2.0於執行修訂時，於綜合經營報表中作為銷售、一般及行政費用支付百萬元，因為該等付款與合同修改有關。
細微差別協議
本公司與Nuance Pharma Limited(“Nuance Pharma”)訂立合作及許可協議(“Nuance協議”)，自2021年6月9日(“生效日期”)起生效，據此，本公司授予Nuance Pharma於大中華區中國(中國、臺灣、香港及澳門)獨家開發及商業化安替芬的權利。作為回報，該公司獲得了無條件的對價權，總額為#美元。40.0百萬美元，包括$25.0百萬美元現金和股權，價值#美元15.0截至生效日期，Nuance Pharma的母公司Nuance Biotech擁有100萬美元的股份。該公司有資格獲得未來高達$的里程碑式付款179.0由於某些臨牀、監管和商業里程碑的實現，以及兩位數的分級特許權使用費佔產品在大中華區中國淨銷售額的百分比，觸發了數百萬美元的專利使用費。當收入很可能不會發生重大逆轉時，公司將確認這些里程碑。
截至2022年12月31日，美元25.0百萬現金付款和$15.0已收到100,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000股股權，所持Nuance Biotech在綜合資產負債表中作為股權入賬。《公平》
利息按成本入賬，因為本公司已選擇對沒有可隨時釐定公允價值的股權投資採用另一計量選擇。本公司將按季度評估這項投資的減值指標。在截至2022年12月31日的年度內，公司並未確認可能對投資公平價值產生重大影響的事件或情況變化。
根據Nuance協議的條款，在大中華區中國預期提交第一份新藥申請前三個月的任何時間，如果(I)第三方有興趣與本公司合作開發和/或商業化安替替林，無論是在全球範圍內還是在至少覆蓋美國或歐洲的地區，或者(Ii)本公司發生控制權變更，本公司將擁有回購授予Nuance Pharma的許可證和所有相關資產的獨家選擇權。雙方同意的價格等於(I)Nuance Pharma根據協議以現金形式向公司支付的所有先前金額，以及(Ii)Nuance Pharma根據Nuance協議就ensftreine的開發和商業化而產生和支付的所有開發和監管成本乘以取決於某些里程碑成就的個位數範圍，但受特定最高金額的限制。
Nuance協議將繼續在每個司法管轄區和每個產品的基礎上繼續，直到該司法管轄區內該產品的版税支付義務到期，除非雙方提前終止。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或破產而終止Nuance協議。Nuance Pharma也可在提前90天書面通知後隨意終止Nuance協議。
該公司審查了回購選擇權，並確定由於該選擇權是以第三方為條件的，公司沒有實際行使該選擇權的能力，因此，該合同按ASC 606入賬。
於Nuance協議生效日期的交易價格為$40.0百萬美元，其中包括25.0百萬美元的預付現金和美元15.0百萬股權。由於管理層認定已確認的累計收入不可能出現重大逆轉，因此交易價格中不包括開發和監管里程碑以及安替芬太林藥物產品的製造和供應。商業里程碑和銷售特許權使用費也被排除在外，並將在實現里程碑或銷售發生在大中國時確認。
Nuance協議中的履行義務包括授予許可證(包括在期限結束前將安替芬太林商業化的權利，共享某些技術訣竅，以及共享某些臨牀和監管數據)，以及生產和供應安替芬太林藥物產品。該公司已確定製造和供應沒有折扣。
本公司已確定，與Nuance Pharma共享的許可證和專有技術構成功能性知識產權，與此相關的收入應在某個時間點確認。因此，在紐斯製藥交付了使紐斯製藥能夠在大中國提交研究新藥申請的專有技術後，該公司確定它履行了對Nuance Pharma的義務。這是在截至2021年12月31日的一年中交付的，40.0因此，100萬美元的收入被確認為該期間的收入。
在生效日期，$4.0獲得合同的百萬美元費用被記錄為合同資產。截至2021年12月31日，全部費用已在合併業務報表中確認。
2022年4月13日，該公司與Nuance Pharma正式簽訂了生產和供應安替芬太林的協議(“Nuance供應協議”)。該公司認定，Nuance的生產和供應是一項不同的、單獨的履約義務，收取的對價可根據Nuance將訂購的數量而變化。製造和供應許可產品所賺取的收入將在供應交付給Nuance時確認。該公司已確定其在該協議項下的製造和供應方面擔任委託人。本公司將以委託人的身份，按毛數確認相關收入。截至2022年12月31日，公司已確認美元0.5與Nuance Pharma臨牀供應的安替芬太林有關的費用為100萬美元。
注9-基於股份的薪酬
本公司為員工實施各種股票激勵計劃，並在行使股票獎勵時發行普通股或美國存託憑證。
本公司記錄與授予員工和董事的股票期權和RSU相關的基於股份的薪酬支出。根據員工個人職能的性質，費用計入研發和銷售、一般和行政成本，並代表相關年度的費用分配。向僱員支付股份補償的成本於綜合經營報表及全面虧損中確認，並於歸屬期間相應增加權益。
期權以授予前一天收盤價的行權價發行，通常在一段時間內授予一至四年所有選項的合同期限均為十年.
下表顯示了基於股份的薪酬在研發和銷售、一般和行政成本之間的分配情況(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 研發 | | $ | 5,420 | | | $ | 9,654 | |
銷售、一般和行政 | | 8,701 | | | 15,771 | |
基於股份的總薪酬 | | $ | 14,121 | | | $ | 25,425 | |
| | | | |
百代期權計劃和首次公開募股前期權計劃
我們的董事會分別於2006年9月18日和2012年7月24日通過了百代期權計劃和首次公開募股前期權計劃。根據這些計劃可能發行的股票總數是當前已發行期權的數量。114,000普通股，或14,250用於EMI選項計劃的ADSS和1,860,000普通股，或232,500首次公開募股前期權計劃的美國存託憑證。
不是自2017年獎勵計劃通過以來，根據這兩項計劃都授予了更多獎勵，以及不是根據這些規定，還將頒發更多獎項。
2017年激勵計劃
2017年激勵計劃經董事會通過並於2017年4月26日生效，旨在向公司部分董事和員工發放基於股份的薪酬。它規定向公司董事、高級管理人員、員工和非員工董事授予股票期權、RSU和其他基於股票的獎勵。
於截至2019年12月31日止年度，本公司修改了於2019年1月1日前發出的所有RSU的條款，以納入基於市場的條件，該條件亦包括在2019年期間發出的RSU的條款內。公司的股票價格必須保持在相當於GB的水平上2每股普通股三十天除現有使用條件外，還可授予RSU。RSU背心五年在授予之日之後，無論國標是否2符合市場條件。這一修改並未導致RSU的公允價值增加。
股票期權活動
購股權數目、每股購股權之加權平均授出日期公允價值及加權平均行權價均按每股普通股基準列示如下。該公司在納斯達克全球市場上市的美國存託憑證分別代表八普通股。
下表顯示了股票期權活動，幷包括所有三個計劃的未償還期權：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票期權的數量 | | 加權平均行權價 (1) | | 加權平均剩餘合同期限(年) | | 合計內在價值(千) |
在2021年1月1日未償還 | | 13,125,672 | | | $ | 1.41 | | | 7.3 | | |
| 授與 | | 1,696,000 | | | 0.72 | | | | | |
| 被沒收 | | (2,126,472) | | | 1.06 | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
截至2021年12月31日的未償還債務 | | 12,695,200 | | | $ | 1.38 | | | 6.5 | | $ | 950 | |
| 授與 | | 9,024,000 | | | 0.90 | | | | | |
| 被沒收 | | (620,016) | | | 1.04 | | | | | |
| | | | | | | | |
| 已鍛鍊 | | (1,822,688) | | | 0.75 | | | | | |
在2022年12月31日未償還 | | 19,276,496 | | | $ | 1.22 | | | 7.2 | | $ | 39,412 | |
可於2022年12月31日行使 | | 10,382,256 | | | $ | 1.48 | | | 5.4 | | $ | 18,543 | |
| | | | | | | | |
(1) 行權價格與普通股的等值價格有關，按1計算。八美國存托股份價格的H。
以下彙總了截至12月31日的年度與股票期權行使活動有關的內在價值和現金收入總額：
| | | | | | | | | | | | | | |
(千美元) | | 2022 | | 2021 |
| 行使股票期權的合計內在價值 | | $ | 2,413 | | | $ | — | |
| 行使股票期權的現金收入 | | 1,372 | | | — | |
確定股票期權和RSU的公允價值
期權和RSU的總公允價值是使用布萊克-斯科爾斯股權補償定價模型估計的，總額為#美元。19.6在截至2022年12月31日的年度內批出的票據3.1在截至2021年12月31日的年度內批出的票據為百萬元。成本在期權和RSU的歸屬期內採用分級歸屬法按直線方式攤銷。以下假設被用於對2022年和2021年授予的股票期權的布萊克-斯科爾斯估值。
預期波動率
波動率是使用與期權和RSU預期壽命一致的一段時期內公司股價的歷史周平均值來計算的。
普通股公允價值。
普通股的公允價值一直以授出日期前一晚本公司股份在AIM的股價為基準，直至2020年10月20日本公司從AIM退市為止。本文的公允價值是基於美國存托股份在授予日前一晚在納斯達克交易的。
無風險利率
無風險利率一直基於授予時相關期限的英國政府債券收益率，直到2020年10月20日該公司從AIM退市。在此之後，使用了適當的美國國債收益率。
預期期限。
由於本公司沒有足夠的歷史來估計其預期期限，本公司採用簡化的方法估計期權的預期期限，如美國證券交易委員會的工作人員會計公告107和
110.根據簡化方法計算的預期期限適用於所有具有類似合同條款的股票期權。使用這種方法，預期期限是根據授予的股票期權的行使期和合同期限的平均值來確定的
預期股息
沒有預期的股息。
適用於適用年度授予的購股權的加權平均假設摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 無風險利率 | | 2.09% - 4.20% | | 0.79% -1.32% |
| 預期壽命、年數 | | 5-7 | | 5-7 |
| 預期波動率 | | 82.50% - 84.27% | | 85.35% - 87.68% |
| 預期股息收益率 | | — | % | | — | % |
| 授予日期公允價值(每股) | | $0.34 - $1.33 | | $0.62 - $0.78 |
限制性股票單位活動
下表顯示了RSU活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | RSU數量 | | 加權平均授權日公允價值 | | 加權平均剩餘合同期限(年) |
在2021年1月1日未償還 | | 61,992,360 | | | $ | 0.98 | | | |
| 授與 | | 3,030,928 | | | 0.73 | | | |
| 被沒收 | | (2,002,584) | | | 1.04 | | | |
| 既得 | | (24,673,352) | | | 0.97 | | | |
截至2021年12月31日的未償還債務 | | 38,347,352 | | | 0.97 | | | 1.2 |
| 授與 | | 12,877,864 | | | 1.07 | | | |
| 被沒收 | | (1,006,264) | | | 1.03 | | | |
| 既得 | | (15,676,608) | | | 0.96 | | | |
在2022年12月31日未償還 | | 34,542,344 | | | $ | 1.01 | | | 1.2 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 未完成的RSU數量 | | 加權平均剩餘歸屬期間 | | 必須實現目標的時期 |
| 受基於時間的歸屬的RSU | | 34,028,680 | | | 1.2 | | 不適用 |
| 受基於里程碑的歸屬的RSU | | 513,664 | | | 0.0 | | 2022 - 2024 |
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度歸屬的內部及公允價值為14.3百萬美元和美元20.2分別為100萬美元。
截至2022年12月31日，與已授予但尚未確認的股票期權和RSU相關的總薪酬成本為$20.5百萬美元。這一成本將在加權平均剩餘期間內攤銷為費用1.0年限，並將根據隨後的沒收情況進行調整。
附註10-福利計劃
該公司在美國為其員工和執行董事維持401(K)固定繳款退休計劃，在英國為其員工和執行董事維持固定繳款計劃。該等計劃的資產與本公司的資產以獨立管理的基金分開持有。
退休計劃成本費用是指本公司於該年度內應向該計劃支付的供款。截至年度的固定繳款成本2022年12月31日而2021年的總金額為3191,000美元274分別是上千個。
注11-税收
Verona Pharma plc在英國運營，Verona Pharma，Inc.在美國運營，它們在這些國家和地區須繳納所得税。英國的公司税税率為19%，美國的聯邦所得税税率為21%。
所得税前利潤/虧損的構成如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 美國 | | $ | (3,868) | | | $ | (4,850) | |
| 英國 | | 72,316 | | | 60,437 | |
| 總計 | | $ | 68,448 | | | $ | 55,587 | |
所得税費用的構成如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 美國 | | $ | 253 | | | $ | (18) | |
| 英國 | | — | | | — | |
| 當期税費總額/(抵免) | | $ | 253 | | | $ | (18) | |
| | | | |
| 美國 | | — | | | — | |
| 英國 | | — | | | — | |
| 遞延税費總額 | | — | | | — | |
| 所得税總支出/(抵免) | | $ | 253 | | | $ | (18) | |
英國法定所得税税率與我們的有效所得税税率的對賬如下(以百分比表示)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 英國税率 | | 19.0 | % | | 19.0 | % |
| 不可扣除的費用 | | (1.8) | % | | (7.5) | % |
| 研發激勵 | | (8.0) | % | | (10.9) | % |
| 已行使的購股權 | | 2.1 | % | | 2.6 | % |
| 遞延税額估值免税額變動 | | (11.6) | % | | (3.0) | % |
| 其他差異 | | (0.1) | % | | (0.1) | % |
| 有效所得税率 | | (0.4) | % | | 0.1 | % |
C本公司遞延税項資產和負債的構成如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 遞延税項負債： | | | | |
或有負債 (1) | | $ | (34,565) | | | $ | (8,903) | |
| | | | |
| 遞延税項負債總額 | | (34,565) | | | (8,903) | |
| | | | |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 淨營業虧損 | | 38,893 | | | 26,931 | |
知識產權研發資產 (1) | | 32,700 | | | 7,992 | |
| 未來可行權股份 | | 11,964 | | | 4,228 | |
| 其他 | | (516) | | | 4 | |
| 遞延税項資產總額 | | 83,041 | | | 39,155 | |
| 減去：估值免税額 | | (48,476) | | | (30,252) | |
| 遞延税項資產，扣除估值準備後的淨額 | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | |
| 遞延税額估值免税額的變動 |
| | | | |
| 1月1日的估值免税額 | | $ | 30,252 | | | $ | 30,321 | |
| 税率的變化 | | — | | | 7,353 | |
| 增加/(減少)估值免税額 | | 18,224 | | | (7,422) | |
| | | | |
| 12月31日的估值免税額 | | $ | 48,476 | | | $ | 30,252 | |
(1) 這與知識產權研發資產和承擔的或有負債的税基以及財務報告基數的差異有關，根據美國公認會計原則，財務報告基數為零。
管理層已審閲累計税項虧損及對未來應課税虧損的預測，並確定它們不太可能實現。因此，已為遞延税項資產提供估值免税額。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，該公司在英國的淨營業虧損(NOL)為#美元155.6百萬美元和美元104.3分別為100萬美元。NOL可無限期結轉，以抵銷未來的應税利潤，但這僅限於每年500萬GB的免税額，之後可由結轉的虧損彌補的利潤將受到50%的限制。
該公司在英國和美國分別提交所得税申報單。截至2021年12月31日(包括2021年12月31日)的所有年度都已完成所有必要的所得税申報，並且在任何司法管轄區都沒有正在進行的税務審查。不是利息或罰金在綜合業務表或綜合資產負債表中確認。截至2022年12月31日，公司沒有不確定的税務頭寸。
附註12-每股淨虧損
每股淨虧損按普通股計算。該公司在納斯達克全球市場上市的美國存託憑證分別代表八普通股。下表顯示了2022年和2021年基本每股收益和稀釋後每股收益的計算方法(淨虧損以千計，每股虧損以美元計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 分子： | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (68,701) | | | $ | (55,569) | |
| 普通股股東可獲得的淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | | $ | (68,701) | | | $ | (55,569) | |
| 分母： | | | | |
| 加權平均流通股-基本和稀釋 | | 529,071,526 | | | 473,188,457 | |
| 每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | | $ | (0.13) | | | $ | (0.12) | |
於截至2022年及2021年12月31日止年度內，已發行之購股權、RSU及認股權證53,818,840和63,443,814均未計入每股普通股攤薄收益的計算中，因為這樣做會產生反攤薄效應。
注13-承付款和或有事項
管理層目前正在與一家供應商談判，該供應商的風險敞口估計約為#美元。1.5百萬美元。管理層目前不認為有可能付款，因此不是應計項目於2022年12月31日入賬。這件事預計將在未來12個月內解決。
附註14-關聯方交易和其他股東事項
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，沒有關聯方交易。
