美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

佣金文件編號1-39083

VIR生物技術公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(415) 906-4324

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

截至2022年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。2.0根據納斯達克全球精選市場的報道，其普通股在2022年6月30日的收盤價為每股25.47美元。

截至2023年2月21日，註冊人的已發行普通股數量為133,531,379.

以引用方式併入的文件

目錄表

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有關前瞻性陳述和行業數據的警示説明

這份Form 10-K年度報告包含關於我們和我們的行業的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。除本Form 10-K年度報告中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述包括有關我們的戰略、未來財務狀況、未來運營、研發、我們正在進行的臨牀試驗和臨牀前研究、技術平臺、監管備案和批准的時間和可能性、我們將候選產品商業化的能力、合作的潛在好處、預計的成本、前景、計劃、管理目標、預期的市場增長、臨牀數據可用的時間、計劃更新和數據披露、Sotrovimab治療和/或預防新冠肺炎的能力、我們的Sotrovimab計劃、我們對乙肝病毒、丁型肝炎病毒、流感、新冠肺炎和人類免疫缺陷病毒投資組合的計劃都是前瞻性聲明。在某些情況下，您可以通過諸如“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“設計”、“到期”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“定位”、“潛在”、“預測”、“尋求”等術語來識別前瞻性陳述，“應該”，“目標”，“將”，“將”和其他類似的表達，是對未來事件和未來趨勢的預測或指示，或這些術語或其他類似術語的否定。

我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。這些前瞻性陳述會受到一些已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，這些風險、不確定性和假設在“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節以及本報告的其他部分都有描述。本報告的其他部分可能包括可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。藥物開發和商業化涉及很高的風險，只有少數研究和開發計劃導致產品商業化。早期臨牀試驗的結果可能不代表完整的結果或後期或更大規模臨牀試驗的結果，也不能確保監管部門的批准。你不應該過分依賴這些陳述或提供的科學數據。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險因素不時出現，我們的管理層無法預測所有風險因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同的程度。

鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為本報告所載的每一項前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或根本不會發生。有關可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，請參考“風險因素”一節。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。除非法律要求，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和研究、調查和第三方進行的研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據，以及我們自己對潛在市場機會的估計。本年度報告中使用的Form 10-K中的所有市場數據都涉及多個假設和限制，請注意不要過度重視此類數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些調查可能基於小樣本，可能無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。

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風險因素摘要

投資我們的證券涉及高度風險。以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。重要的是，這一總結並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在本年度報告表格10-K第一部分第1A項下的“風險因素”標題下找到。

我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。除其他外，這些風險包括：

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3

第1項。公事。

概述

我們的使命是創造一個沒有傳染病的世界。

我們是一家商業階段的免疫學公司，專注於將免疫學的見解與尖端技術相結合，以治療和預防嚴重的傳染病。傳染病是全球主要的死亡原因之一，每年可造成數萬億美元的直接和間接經濟負擔-2019年冠狀病毒病或新冠肺炎大流行就是明證。我們認為，現在是應用免疫學最新和顯着進展來抗擊當前和為未來傳染病做準備的時候了。我們的方法首先確定免疫系統在對抗特定病原體方面的侷限性，該病原體的脆弱性以及以前方法失敗的原因。然後，我們利用強大的技術，我們相信，無論是單獨的還是結合在一起，都將導致有效的治療。

我們目前的產品線包括Sotrovimab(以前的ViR-7831；已經獲得營銷授權，以Xevudy®的品牌銷售)和其他針對乙肝病毒、乙肝病毒、丁型肝炎病毒或丁型肝炎病毒、甲型流感病毒、新冠肺炎和人類免疫缺陷病毒的候選產品。通過內部開發、合作和收購，我們已經組建了四個技術平臺，專注於抗體、T細胞、先天免疫和小幹擾核糖核酸(SiRNA)。我們已經建立了一支在免疫學、傳染病以及產品開發和商業化方面擁有豐富經驗的行業領先團隊。鑑於傳染病對全球的影響，我們致力於開發可大規模提供的具有成本效益的治療方法。

我們的管道

我們目前的產品和候選產品彙總如下：

幹擾素-α：幹擾素α-2a；乙肝病毒：乙肝病毒；丙型肝炎病毒：丁型肝炎病毒；艾滋病毒：人類免疫缺陷病毒

1：3月試驗(B部分)，優先平臺試驗(Thrive/Formise子協議)；2：GS-9688

*疫苗旨在第一階段臨牀試驗中建立概念證明，以確定在非人類靈長類動物中觀察到的獨特免疫反應是否可以在人類身上覆制；最終，我們作為潛在艾滋病毒疫苗推進的任何候選疫苗在進一步臨牀開發之前都需要對VIR-1111進行修改。

通過靜脈(IV)給藥進行早期治療的蘇維單抗目前已獲得上市批准、臨時授權或緊急授權，供應超過40個國家。2022年4月，FDA(定義如下)取消了Sotrovimab在美國所有地區的使用許可。

Sotrovimab和VIR-2482集成了Xencor的XendTM技術VIR-3434採用Xencor的XendTM和其他FC技術。

4

乙肝病毒：根據乙肝基金會的數據，全球約有3億人慢性感染乙肝病毒，約 每年有90萬人死於與乙肝病毒相關的併發症。存在着對更有效的治療的重大醫學需求，這些治療導致在有限療程後對病毒的終生控制，這是功能性治癒的定義。對於證明功能性治癒的註冊試驗，美國食品和藥物管理局(FDA)接受的正式終點是治療結束六個月後血液中無法檢測到的乙肝病毒表面抗原(HBs)，定義為每毫升低於0.05國際單位，或IU/ml，以及低於定量下限的乙肝病毒脱氧核糖核酸(DNA)。目前，為期一年的聚乙二醇化幹擾素-α或幹擾素-α是最好的治療方法。它的功能治癒率較低，約為3%至7%。或者，通常使用核苷酸/核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)進行抑制治療，但患者通常需要終生治療。

我們正在開發VIR-2218和VIR-3434用於功能治療乙肝病毒。這些候選產品中的每一種都有潛力刺激有效的免疫反應，並具有直接抗乙肝病毒的活性。我們認為，根據嚴重的免疫抑制可以重新激活乙肝病毒疾病的觀察，除了抗病毒活性外，治療乙肝的功能性治療將需要有效的免疫反應。雖然VIR-2218和VIR-3434的單一治療在某些患者中可能提供功能性治癒，但我們認為聯合治療對於許多患者的功能性治癒將是必要的。

VIR-2218 是一種研究中的皮下注射乙肝病毒靶向siRNA。通過瞄準乙肝病毒基因組的保守區域，它是 旨在抑制所有乙肝病毒蛋白的產生：X、聚合酶、S和核心蛋白。抑制乙肝病毒蛋白，特別是乙肝表面抗原，假定可以消除針對乙肝病毒的T細胞和B細胞活性的抑制，允許VIR-2218潛在地導致 一種有效的治療方法。VIR-2218是臨牀上第一個包括Alnylam製藥公司或Alnylam的增強穩定化學Plus或ESC+技術的siRNA，該技術有可能提高治療指數。

基於之前披露的數據，2022年11月，我們宣佈了我們正在進行的第二階段臨牀試驗(NCT04412863)的初步治療結束數據，該試驗評估了VIR-2218與幹擾素-α聯合使用24周和長達48周的情況。30.8%(4/13)接受VIR2218聯合幹擾素-α治療48周的受試者在治療結束時獲得較高的抗-HBs血清轉換率。持續時間較長的VIR2218加幹擾素-α的參與者在48周時較基線(log10IU/ml)的乙肝表面抗原水平的平均下降幅度最大(2.9±1.3 6)。在所有隊列中，接受VIR-2218加幹擾素-α治療24周或最多48周的10名參與者在48周前實現了乙肝表面抗原血清清除，9名參與者的抗-HBs水平超過10mIU/ml。所有患者都被病毒抑制了NRTI。這些治療方案總體上耐受性良好，沒有產生新的安全信號。預計2023年上半年將公佈更多數據。

VIR-2218還在與合作者進行的其他臨牀試驗中進行評估。Brii Bioscience Offshore Limited或Brii Bio繼續領導VIR-2218與正在研究的T細胞疫苗BRII-179相結合的第二階段試驗(NCT04749368)，用於治療慢性乙肝病毒感染。在這項試驗中，治療已經完成。中期安全性和有效性於2023年2月在亞太肝臟研究協會(APASL)上發表。VIR-2218單獨或與BRII-179聯合使用或聯合輔助劑幹擾素-α治療總體耐受性良好。雖然聯合使用VIR-2218和BRII-179有更好的抗HBs應答和改善的HBs特異性T細胞應答，但在治療結束(EOT)時，所有隊列中都觀察到類似的HBs抗原降低(-1.7-1.8log10IU/mL)。2021年12月，我們和Gilead Sciences，Inc.，或Gilead，啟動了VIR-2218與吉列德研究中的TLR-8激動劑GS-9688(Selgantolimod)和已批准的PD-1抑制劑nivolumab的第二階段臨牀試驗(NCT04891770)，用於NRTI抑制患者和病毒症患者。有乙肝治療經驗的患者也可以接受富馬酸替諾福韋阿拉芬胺或TAF。2023年2月，在評價nivolumab與VIR-2218和GS-9688聯合使用的隊列中，由於與nivolumab相關的免疫相關不良事件與該類藥物的安全性相一致，nivolumab被停用。

VIR-3434 是一種研究中的皮下注射乙肝病毒中和單抗，或稱單抗。通過靶向乙肝表面抗原的保守區域，它被設計成 阻斷所有10種基因型的乙肝病毒進入肝細胞，稱為肝細胞，並降低血液中病毒粒子和亞病毒顆粒的水平。VIR-3434融合了Xencor公司的Xencor，或Xencor，Xend和其他FC技術，被設計成潛在地在感染患者中用作針對乙肝病毒的T細胞疫苗，並具有更長的半衰期。這些修改旨在增強其導致乙肝功能性治癒的潛力。

基於之前披露的數據，我們在2022年11月宣佈，對患有病毒血症的慢性乙肝病毒感染的試驗參與者單次服用75毫克或300毫克VIR-3434，可導致大多數未接受NRTI治療的參與者的乙肝表面抗原和HBVDNA迅速下降。

2021年7月，我們啟動了抗乙肝單抗siRNA第二階段聯合試驗(NCT04856085)，以評估VIR-2218和VIR-3434聯合治療慢性乙肝感染的功能性治療方案。2022年4月，我們公佈了3月份A部分的初步結果，表明VIR-3434和VIR-2218的組合導致乙肝表面抗原下降了約3對數，當時沒有報告與藥物相關的安全信號。2022年11月，我們宣佈了所有3月份A部分隊列的治療結束數據，包括VIR-3434和VIR-2218的組合實現

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所有隊列的平均乙肝表面抗原減少率≥為2.7log10IU/ml，絕對水平

在慢性乙肝病毒感染的病毒症患者中，預計將於2023年上半年啟動VIR-3434和/或VIR-2218和/或幹擾素-α的第二階段優勢平臺試驗(NCT05612581)及其Thrive/Evive亞方案。Thrive子方案將評估不活躍的攜帶者，這些攜帶者被定義為患有慢性乙肝的成年人，其乙肝病毒e抗原(HBeAg)、HBVdna≤2000IU/mL和丙氨酸轉氨酶(ALT)低於正常上限或ULN。SPENTINE子方案將評估免疫活躍、未接受治療的患者，這些患者被定義為患有慢性乙肝的成年人，他們以前沒有接受過非逆轉錄酶或幹擾素-≤治療，並且HBVDNA>2000IU/毫升、ALT>ULN和HBV5×ULN是α陽性或陰性的患者。初步數據預計將在2024年上半年公佈。

HDV：根據2020年發表在《肝病學雜誌》上的一篇文章，全球約有1200萬人感染了HDV，約佔乙肝病毒人口的5%。HDV被認為是最嚴重和最具侵襲性的病毒性肝炎，會導致肝硬變、肝細胞癌或肝癌、肝臟分解和肝功能衰竭的發生率增加。HDV攜帶者患肝細胞癌的可能性是乙肝病毒攜帶者的3.9倍，而且進展更快，與肝臟相關的死亡。在美國，HDV還沒有得到批准的治療方法，而每日一次的皮下注射赫普曲克(Bulevitide)在歐盟或歐盟和英國獲得了有條件的批准。

我們正在開發VIR-2218和VIR-3434用於慢性治療和抑制HDV。乙肝表面抗原是HDV生命週期所必需的關鍵成分。VIR-2218和VIR-3434通過靶向乙肝表面抗原抑制HDV的複製。VIR-2218通過靶向乙肝病毒基因組的保守區域和抑制包括乙肝表面抗原在內的所有乙肝病毒蛋白的產生來抑制乙肝表面抗原的產生。VIR-3434與HBs Ag的保守區結合，可降低HDV病毒粒子的水平，也可防止HDV感染肝細胞。

2022年9月，我們啟動了第二階段至日試驗(NCT05461170)，評估每月一次VIR-2218和VIR-3434皮下注射作為單一療法和聯合治療HDV感染者的慢性治療。該試驗正在評估聯合用藥的安全性和能力，以減少HDV病毒血症並使ALT正常化，用於監管批准的替代終點和可能改善臨牀結果的終點。初步數據預計將在2023年下半年公佈。

流行性感冒：根據世界衞生組織(WHO)的數據，每年平均有10億人感染流感病毒 並導致全球29萬至65萬人死亡。根據美國疾病控制和預防中心(CDC)的數據，在2018-2019年流感季節，儘管有流感疫苗可用，但約有3600萬人被診斷為流感，50萬人住院，僅在美國就有3.4萬人死於流感。流感疫苗歷來都是 在所有人羣中，療效有限，總體平均有效率為40%。這種有限的療效是由於對季節性毒株的不完全覆蓋以及許多人在接種疫苗後缺乏有效的免疫反應造成的。

我們正在開發VIR-2482作為甲型流感的通用預防藥物，並設計它來解決流感疫苗的侷限性，我們相信這將導致對甲型流感季節性和大流行毒株的有效更高水平的保護。我們預計VIR-2482的初始註冊人羣將包括甲型流感併發症的高危人羣，如患有慢性肺病或充血性心力衰竭的老年人。

2021年5月，我們與葛蘭素史克英國有限公司簽署了一項最終合作協議，即2021年葛蘭素史克協議，以擴大我們現有的合作，包括研究和開發針對流感和其他呼吸道病毒的新療法。有關2021年GSK協議的説明，請參閲標題為“我們的協作、許可和授予協議--與GSK的協作協議”一節。

VIR-2482 是一種肌肉注射的研究用甲型流感中和單抗。在體外，VIR-2482已被證明可以中和所有主要的病毒株。 VIR-2482是自1918年西班牙流感大流行以來出現的甲型流感疫苗，旨在作為甲型流感的通用預防性藥物。我們相信，VIR-2482具有解決當前流感疫苗侷限性的潛力，並能夠年復一年地使用，因為它具有廣泛的毒株覆蓋範圍，而不是目前疫苗產生的有限毒株覆蓋範圍。我們還認為，它提供被動免疫，而不是依賴於人通過功能性免疫反應產生主動免疫，這種能力已知會隨着年齡的增長而下降。VIR-2482採用了Xencor的Xend技術，其設計延長了半衰期，因此一劑IM有可能持續整個流感季節，通常長達5至6個月。根據初步數據，VIR-2482的半衰期估計為58天。

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2019年8月，我們啟動了VIR-2482的第一階段臨牀試驗(NCT04033406)。在第一階段服用VIR-2482的大約100名65歲以下的健康志願者中，VIR-2482耐受性良好。2022年9月，我們啟動了一項1b階段預防試驗，評估VIR-2482在接受流感疫苗的老年參與者(65歲及以上)中的安全性。初步數據預計將於2023年年中公佈。2022年10月，我們在18至64歲的健康志願者中啟動了預防甲型流感所致疾病的第二階段試驗(NCT05567783)，以評估兩種不同劑量的肌注VIR-2482與安慰劑相比在預防甲型流感所致疾病方面的安全性、耐受性和有效性。主要療效終點是試驗參與者患有方案定義的流感疾病的比例，需要一種全身症狀和一種呼吸道症狀，與安慰劑相比，聚合酶鏈式反應確認的甲型流感感染。其他終點將評估與安慰劑相比，VIR-2482對確診為甲型流感的試驗參與者的病情嚴重程度和病程的影響。初步數據預計將於2023年年中公佈。半島試驗的部分資金來自美國衞生與公眾服務部(HHS)、戰略準備與反應管理局(ASPR)和生物醫學高級研究與發展局(BARDA)的聯邦資金，這些資金來自其他交易或OT，編號75A50122C00081。

新冠肺炎：根據約翰·霍普金斯冠狀病毒資源中心的數據，截至2023年2月27日，已有近6.751億例記錄在案 全球有記錄的COVID-1感染和近690萬人死亡9. FDA已經批准了 用於預防或治療新冠肺炎的多種疫苗、藥物和/或抗體的緊急使用授權或營銷批准。然而，這些藥物的持續療效尚不確定，特別是在病毒變異的同時，它感染了更多的人，並面臨更大的免疫壓力。

為了應對正在發生的新冠肺炎大流行，我們迅速採取行動應對這一全球衞生挑戰。我們的重點是治療和預防嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2，或SARS-CoV-2(導致新冠肺炎疾病的病毒)，以及未來可能爆發的冠狀病毒。為此，我們與我們的合作伙伴葛蘭素史克英國有限公司和葛蘭素史克生物公司(單獨和統稱為GSK)一起開發Sotrovimab以及小分子。VIR還在開發更多的差異化單抗和疫苗。

索羅維瑪是一種SARS-CoV-2中和單抗，基於親本抗體S309，該抗體是 源自之前為研究泛冠狀病毒中和單抗而收集的樣本。數據表明，Sotrovimab具有“雙重作用”的潛力，即能夠阻止病毒進入健康細胞，並增強清除受感染細胞的能力。

早期治療

2020年8月，我們啟動了我們的2/3期試驗(NCT04545060)新冠肺炎單抗療效試驗的引入階段-意向早期護理或彗星-ICE，用於通過靜脈或靜脈給藥治療新冠肺炎住院或死亡的高風險成年人。2021年5月，FDA授予Sotrovimab EUA，用於早期治療成人和兒童患者(12歲及以上，體重至少40公斤)的輕中度新冠肺炎，直接SARS-CoV-2病毒檢測呈陽性結果，並有發展為重度新冠肺炎的高風險，包括住院或死亡。2021年12月，歐盟委員會批准Xevudy®(索維瑪)在歐盟上市，用於治療進展為嚴重新冠肺炎風險增加的成人和青少年。

2022年3月，由於奧密克戎BA.2亞型導致的新冠肺炎病例比例增加，FDA取消了Sotrovimab在美國所有地區的使用授權。Sotrovimab已獲得早期治療新冠肺炎的緊急授權、臨時授權或上市批准(品牌名稱為Xevudy®️)，供應40多個國家。Sotrovimab在美國未經授權。截至2022年12月31日，已交付超過210萬劑Sotrovimab。

當新的變種和亞變種出現時，我們繼續進行Sotrovimab的體外測試，並收集和評估現實世界的證據，這兩項都正在與監管當局分享。

預防

2022年8月，Sotrovimab進入了針對新冠肺炎感染風險患者的第三階段預防試驗，即Protect-V，Platform試驗(NCT04870333)，該試驗由劍橋大學醫院國民健康服務(NHS)贊助，基金會信託基金評估在未感染、高風險免疫受損的個人中使用2g劑量的Sotrovimab IV。初始數據的時間將取決於持續的招生速度。

住院治療

2021年12月，Sotrovimab進入了新冠肺炎療法的隨機評估或恢復試驗，這是一項在英國進行的第三階段試驗(NCT04381936)，評估單獨的治療標準與通常的治療標準，外加單劑1g的Sotrovimab靜脈注射。初始數據的時間將取決於繼續登記的比率。

7

除了Sotrovimab外，我們還在為未來的大流行做準備，其中包括冠狀病毒單抗，這些單抗可能比Sotrovimab更廣泛、更有效；泛冠狀病毒疫苗，目的是防止變異(已取得初步臨牀前概念驗證)，以及有可能治療多種呼吸系統疾病，如新冠肺炎和流感的小分子(已取得初步臨牀前概念驗證)。

VIR-7832與Sotrovimab具有相似的特性，但也被設計為潛在地增強病毒特異性T細胞功能，在英國國民健康保險制度支持的敏捷倡議中進行了評估。試驗的1b階段部分(NCT04746183)評估了VIR-7832在50毫克、150毫克和500毫克靜脈劑量下的安全性。試驗的第二階段旨在評估500 mg靜脈注射劑量的安全性和有效性。由於對不斷演變的冠狀病毒環境的擔憂，包括流行的SARS-CoV-2變種，2a期被提前停止。在試驗的1b階段或2a階段，沒有報告安全信號。

愛滋病毒：根據聯合國艾滋病毒/艾滋病聯合規劃署或聯合國艾滋病規劃署的數據，每年大約有150萬新的艾滋病毒/艾滋病病例 全球約有70萬人死於艾滋病毒。目前的預防方法，如行為矯正和藥物幹預，在全球範圍內對艾滋病毒傳播的影響不大，為數十億正在或可能變得性行為活躍的人留下了對安全有效疫苗的高度醫療需求。

我們正在開發VIR-1111作為一種概念驗證艾滋病毒疫苗，旨在引起一種不同於其他疫苗的免疫反應。從VIR-1111獲得的經驗已經為VIR-1388的試驗設計提供了信息，與VIR-1111相比，VIR-1388具有額外的修改，具有增強免疫原性的潛力。我們預計，我們最終的艾滋病毒疫苗的初始註冊人羣將是感染艾滋病毒的高風險個人。

VIR-1111 是一種基於人類鉅細胞病毒(HCMV)的正在研究的皮下注射HIV T細胞疫苗。VIR-1111已被 旨在誘導識別不同於以前HIV疫苗識別的HIV表位的T細胞，並刺激針對HIV的一種不同類型和特定類型的T細胞免疫反應，稱為HLA-E限制性免疫反應。人類白細胞抗原-E限制性免疫反應已被證明與保護非人類靈長類動物免受猴免疫缺陷病毒或SIV的保護有關，SIV相當於HIV的NHP。VIR-1111是一種專為在第一階段臨牀試驗中建立概念證明而設計的疫苗，以確定在NHP中觀察到的獨特免疫反應是否可以在人類身上覆制。

2020年12月，我們啟動了VIR-1111的第一階段試驗(NCT04725877)。2022年11月，我們宣佈，該試驗最初兩個隊列的安全性和免疫學數據顯示，到目前為止，沒有安全信號，也沒有病媒脱落或病毒血症的報告。此外，在低劑量組1和2中沒有觀察到持續的HIV插入特異性T細胞反應。最高劑量組3的安全性和免疫學數據預計將在2023年上半年公佈。這項試驗的部分資金來自比爾和梅琳達·蓋茨基金會。

VIR-1388 是一種基於HCMV的臨牀前皮下注射HIV T細胞疫苗。與VIR-1111一樣，VIR-1388 旨在誘導識別不同於以前HIV疫苗識別的HIV表位的T細胞，並刺激針對HIV的一種不同類型和特定類型的T細胞免疫反應，稱為HLA-E限制性免疫反應。與VIR-1111相比，VIR-1388具有額外的修飾，具有增強免疫原性的潛力。我們預計在2023年下半年啟動VIR-1388的第一階段試驗。這項試驗的部分資金將由比爾和梅林達·蓋茨基金會和美國國立衞生研究院艾滋病部門通過艾滋病毒疫苗試驗網絡提供。

此外，在2022年1月，我們擴大了與比爾和梅林達·蓋茨基金會的合作，以探索開發廣泛的中和抗體，旨在為艾滋病毒的功能性治癒和瘧疾的預防提供“疫苗效應”。

我們的技術平臺

我們目前的四個技術平臺旨在通過利用對自然免疫過程的關鍵觀察來刺激和增強免疫系統。我們正在利用我們的平臺來推進Sotrovimab和其他當前的候選產品，併為多個適應症產生更多的候選產品。

抗體平臺：我們已經建立了一種強大的方法，可以利用人類自然產生的異常成功的免疫反應 他們受到保護，或已經從傳染病中恢復過來。我們從倖存者中識別出罕見的抗體，這些抗體有可能通過直接病原體中和和免疫系統刺激來治療和預防快速演變的和/或以前無法治療的病原體。我們發現的全人類抗體也可能被修飾以增強它們的治療潛力。我們已經應用這些方法識別了一系列病原體的單抗，包括SARS-CoV-2，乙肝病毒，HDV，甲型流感和乙型流感病毒，埃博拉病毒，艾滋病毒，呼吸道合胞病毒，或RSV，偏肺病毒，或MPV，瘧疾，狂犬病，艱難梭菌、葡萄球菌 金星,肺炎克雷伯菌，以及不動桿菌屬。這個平臺的力量的例子是Sotrovimab(以前的ViR-7831；並且已經被授予營銷授權，以Xevudy®的品牌銷售)，

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我們的抗SARS-CoV-2單抗和Ebanga(ansuvimab-zykl，前身為mAb114)是我們的科學家與美國國立衞生研究院和其他機構合作鑑定並由Ridgeback BioTreateutics LP銷售的抗埃博拉病毒單抗。

T細胞平臺：我們正在利用人類常見病毒鉅細胞病毒的獨特免疫學作為疫苗載體，以潛在地 治療和預防目前疫苗技術難治的病原體感染。這種方法是基於對恆河猴鉅細胞病毒(RhCMV)的NHP的基本觀察。與其他病毒疫苗相比，HCMV是已知最有效的人類病毒T細胞反應誘導劑，可以誘導對更廣泛的表位的強大和持久的T細胞反應。此外，我們可以對HCMV基因組進行專有修改，我們預計這些修改將引發不同類型的病原體相應的T細胞反應。我們稱這種方法為“免疫編程”。我們認為，這個平臺也可能不僅適用於傳染病，還適用於癌症等領域。

先天免疫平臺：超越用於激發適應性免疫或直接針對病原體的更傳統方法， 在可能發生耐藥性發展的地方，我們計劃以宿主蛋白為目標，作為一種創造具有高耐藥性障礙的宿主導向療法的手段。我們相信，通過利用先天免疫的力量，我們可以創造出打破“一藥換一蟲”模式的藥物，通過生產“一藥多蟲”。例如，我們認為這個平臺可以為呼吸道病毒創造單一的產品，比如SARS-CoV-2和流感。這是通過使用聚集的規則間隔短迴文重複序列或基於CRISPR的基因組學、計算生物學和機器學習來識別每個病原體生存所需的關鍵宿主因素和先天免疫系統的保護作用來實現的。然後我們確定候選產品，這些候選產品可能能夠安全地針對宿主蛋白來阻止病原體複製或誘導先天免疫來控制感染。我們認為，這個平臺也可能具有超越傳染病的適用性。

SiRNA平臺：我們正在利用siRNA的力量來抑制病原體的複製，消除病原體生存所需的關鍵宿主因素 並去除微生物免疫對策。我們與Alnylam的合作包括針對乙肝病毒的VIR-2218和多達四個針對傳染病的額外計劃。該平臺可以利用Alnylam專有的N-乙酰半乳糖胺或GalNAc遞送技術，用於針對肝臟的候選產品，允許皮下給藥和延長組織半衰期，以及ESC+技術，以增強穩定性和最大限度地減少非靶向活性，這可能會導致治療指數增加。

我們的團隊

我們擁有業界領先的管理團隊和董事會，在免疫學和傳染病方面擁有豐富的經驗，並正在推動候選產品從早期研究到臨牀試驗、監管批准和最終商業化。

我們的首席執行官George Scangos博士花了30多年的時間開發傳染病、神經科學和腫瘤學等領域的治療方法，之前曾擔任Biogen Inc.或Biogen的首席執行官、Exelixis，Inc.的首席執行官和拜耳生物技術公司的總裁。斯坎戈斯博士於2023年1月19日通知我們，他將從2023年4月3日起辭去總裁兼首席執行官的職務。從總裁和首席執行官的位置上退休後，斯坎戈斯博士將過渡到2023年6月2日之前擔任顧問一職，並將繼續擔任董事會成員。他被任命的繼任者是瑪麗安·德·巴克，理學碩士，博士，工商管理碩士，現任執行副總裁總裁，製藥戰略，業務發展和許可/開放創新負責人，拜耳製藥執行委員會成員。德·貝克博士為她的新職位帶來了深厚的科學專業知識，以及20多年的廣泛國際領導經驗，包括在全球擴張、創新技術許可和數十億美元併購方面的出色記錄。她將於2023年4月3日被任命為董事會成員。我們的首席醫療官兼臨時研究主管Phil Pang，醫學博士，博士，之前是RiBoscience LLC的首席醫療官，在此之前是吉利德的哈沃尼®項目負責人，在那裏他領導團隊負責全球監管審批。我們的高級副總裁和高級研究員安東尼奧·蘭扎維奇亞醫學博士是美國國家科學院院士，是我們於2017年收購的Humabs BioMed SA(簡稱Humabs)的聯合創始人，也是瑞士貝林佐納生物醫學研究所的董事。我們的執行副總裁總裁和首席運營官約翰娜·弗裏德爾-納德勒之前是歐洲的總裁, 在加拿大和生物遺傳合作伙伴市場，她曾在該公司的全球領導團隊中任職。我們的首席技術官Aine Hanly博士之前是安進公司流程開發的副總裁，負責臨牀製造和臨牀試驗材料的全球供應。我們的監管事務和項目領導與管理高級副總裁博士曾在基因泰克公司和F.Hoffmann-La Roche AG擔任過許多職務，包括美國技術開發主管、全球生物技術技術監管主管、阿瓦斯丁®過程開發和臨牀開發項目團隊負責人。我們的首席企業事務官博林·哈比博士之前是我們於2018年收購的阿吉涅韋公司的首席科學官，在此之前是合成基因組公司的疫苗和抗菌劑副總裁總裁。我們的首席行政官史蒂文·賴斯之前是比爾和梅琳達·蓋茨基金會的首席人力資源官，在此之前是瞻博網絡公司全球人力資源部的執行副總裁總裁。我們的首席財務官霍華德·霍恩之前是副總裁。

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在此之前，他是麥肯錫公司的高級顧問和瑞銀集團的股票分析師。2023年2月13日，董事會任命李鬆為公司執行副總裁總裁兼首席財務官，自2023年3月27日起生效。霍恩先生將於2023年3月27日從李先生被任命之日起卸任公司首席財務官一職，並將繼續擔任公司執行副總裁總裁直至2023年4月28日，以協助過渡。李先生目前是生物製藥公司Morphy Sys AG的首席財務官兼管理委員會成員。李開復在推動財務業績、擴大全球業務規模、領導大型團隊以及與世界各地的投資者溝通方面有着出色的記錄。我們的首席數據官Amalio Telenti之前是人類長壽公司的首席科學官，在此之前是斯克裏普斯研究翻譯研究所的首席數據科學家和斯克裏普斯研究公司的基因組學教授。

我們的董事會由領導人組成：來自學術界的諾貝爾獎獲得者菲利普·夏普博士；來自生物製藥行業的傑弗裏·哈特菲爾德、羅伯特·佩雷斯、賽拉·拉馬薩斯特里、埃利奧特·西格爾醫學博士和我們的董事長佐藤博士；來自生命科學投資界的羅伯特·莫爾和羅伯特·納波利塔諾(聯合創始人)；來自政府的珍妮特·納波利塔諾。

我們的戰略

我們是一家商業階段的免疫學公司，專注於將免疫學的見解與尖端技術相結合，以治療和預防嚴重的傳染病。我們業務戰略的核心要素包括：

管道

我們目前的產品線包括一種產品和候選產品，用於解決乙肝病毒、HDV、甲型流感病毒、新冠肺炎和艾滋病毒造成的未得到滿足的需求。

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幹擾素-α：幹擾素α-2a；乙肝病毒：乙肝病毒；丙型肝炎病毒：丁型肝炎病毒；艾滋病毒：人類免疫缺陷病毒

1：3月試驗(B部分)，優先平臺試驗(Thrive/Formise子協議)；2：GS-9688

*疫苗旨在第一階段臨牀試驗中建立概念證明，以確定在非人類靈長類動物中觀察到的獨特免疫反應是否可以在人類身上覆制；最終，我們作為潛在艾滋病毒疫苗推進的任何候選疫苗在進一步臨牀開發之前都需要對VIR-1111進行修改。

通過靜脈(IV)給藥進行早期治療的蘇維單抗目前已獲得上市批准、臨時授權或緊急授權，供應超過40個國家。2022年4月，FDA(定義如下)取消了Sotrovimab在美國所有地區的使用許可。

Sotrovimab和VIR-2482集成了Xencor的XendTM技術VIR-3434採用Xencor的XendTM和其他FC技術。

乙肝的功能性治療

摘要

我們正在開發VIR-2218和VIR-3434用於功能治療乙肝病毒。這些候選產品中的每一種都有潛力刺激有效的免疫反應，並具有直接抗乙肝病毒的活性。我們認為，根據嚴重的免疫抑制可以重新激活乙肝病毒疾病的觀察，除了抗病毒活性外，對乙肝病毒的功能性治療還需要有效的免疫反應。雖然VIR-2218和VIR-3434的單一治療在某些患者中可能提供功能性治癒，但我們認為聯合治療對於許多患者的功能性治癒將是必要的。

針對乙肝病毒的siRNA VIR-2218目前正在在幾個二期臨牀試驗中。在健康志願者中使用VIR-2218的初步數據顯示，它通常耐受性良好，最高可達900毫克。此外，在NRTI治療劑量從20毫克到200毫克的慢性乙肝抑制患者中，觀察到持續的、劑量相關的乙肝表面抗原下降，持續時間至少為48周。2022年11月，我們宣佈了我們正在進行的第二階段臨牀試驗的初步治療結束數據，評估VIR-2218與幹擾素-α聯合使用24周和長達48周。30.8%(4/13)接受VIR2218聯合幹擾素-α治療48周的受試者在治療結束時獲得較高的抗-HBs血清轉換率。持續時間較長的VIR2218加幹擾素-α的參與者在48周時較基線(log10IU/ml)的乙肝表面抗原水平的平均下降幅度最大(2.9±1.3 6)。在所有隊列中，接受VIR-2218加幹擾素-α治療24周或最多48周的10名參與者在48周前實現了乙肝表面抗原血清清除，9名參與者的抗-HBs水平超過10mIU/ml。所有患者都被病毒抑制了NRTI。這些治療方案總體上耐受性良好，沒有產生新的安全信號。預計2023年上半年將公佈更多數據。

VIR-2218還在與合作者一起進行額外的第二階段臨牀試驗中進行評估。Brii Bio繼續領導VIR-2218與BRII-179的第二階段試驗，BRII-179是一種正在研究的T細胞疫苗，用於治療慢性乙肝感染。在這項試驗中，治療已經完成。臨時安全性和有效性數據於2023年2月在APASL上公佈。VIR-2218單獨或與BRII-179聯合使用或聯合輔助劑幹擾素-α治療總體耐受性良好。儘管VIR-2218和BRII-179的組合有更強的抗HBs應答和改善的HBs特異性T細胞應答，但具有可比性

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在EOT(-1.7-1.8log10IU/mL)時，所有隊列中都觀察到了乙肝表面抗原的降低。2021年12月，我們和吉列德啟動了VIR-2218與吉列德正在研究的TLR-8激動劑GS-9688(Selgantolimod)和nivolumab聯合用於NRTI抑制患者和病毒症患者的第二階段臨牀試驗。有乙肝治療經驗的患者也可以接受TAF。2023年2月，在評價nivolumab與VIR-2218和GS-9688聯合使用的隊列中，由於與nivolumab相關的免疫相關不良事件與該類藥物的安全性相一致，nivolumab被停用。

VIR-3434是一種中和乙肝病毒的單抗，目前處於第二階段臨牀試驗。我們第一階段試驗的兩項分析表明，劑量高達3,000毫克的健康志願者沒有安全信號。單次劑量達300毫克的VIR-3434顯示，在接受NRTI治療的慢性乙肝患者中，乙肝表面抗原呈劑量依賴性快速降低。2022年11月，我們宣佈，對未接受NRTI治療的慢性乙肝病毒血症患者單次服用75毫克或300毫克VIR-3434可導致大多數參與者的乙肝表面抗原和HBVDNA迅速下降。2021年7月，我們啟動了第二階段3月試驗，以評估VIR-2218和VIR-3434的組合作為NRTI治療受抑患者慢性乙肝感染的功能性治療方案。

2022年4月，我們宣佈了3月份A部分的初步結果，即VIR-3434和VIR-2218的組合導致乙肝表面抗原下降了大約3log，到目前為止還沒有安全信號的報道。2022年11月，我們宣佈了所有3月份A部分的治療結束數據，VIR-3434和VIR-2218的組合在所有隊列中實現了平均乙肝表面抗原下降>2.7log10IU/mL，絕對乙肝表面抗原水平

預計將於2023年上半年啟動第二階段優勢平臺試驗，該試驗將評估慢性乙肝感染參與者的研究性治療的有效性和安全性。該試驗允許採用模塊化方法，採用主方案，其中包含子方案試驗和幹預措施之間共享的共同要素，並採用適應性辦法。最初計劃了兩個子方案：在非活躍攜帶者中使用Thrive子方案，在免疫活躍、治療幼稚的患者中使用奮鬥子方案。初步數據預計將在2024年上半年公佈。

疾病概述和現行護理標準的侷限性

乙肝病毒是一個重大的全球健康威脅，其特點是發病率、死亡率和經濟負擔都很高。根據乙肝基金會的數據，全球約有3億人慢性感染乙肝病毒。在美國，多達200萬人長期感染乙肝病毒。高達40%的慢性乙肝患者將發展為嚴重的臨牀後果，包括肝硬化、失代償性肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌。全球每年約有90萬人死於與乙肝病毒相關的併發症。

有一個重要的未得到滿足的醫學需求，即實現功能性治癒的有限療法與慢性療法。慢性乙肝最常用的治療方法是終生抑制NRTI，如替諾福韋或恩替卡韋。然而，NRTI很少能實現功能性治癒，定義為在有限的療程後，血清中可檢測到的HBs Ag和HBVDNA的持續丟失(血清清除)，NRTI阻止HBV核糖核酸或RNA轉錄成HBVDNA，這是一個被稱為逆轉錄的過程。因此，NRTI對共價閉合環狀DNA或cccDNA，即乙肝病毒的儲存庫幾乎沒有直接影響。據報道，經過一年的NRTI治療後，零到3%的患者經歷了功能性治癒。此外，NRTI可降低但不能消除乙肝病毒相關性肝功能衰竭和肝癌的風險。儘管利用率很低，但使用NRTIs進行乙肝抑制治療在2021年代表了一個超過10億美元的市場。

慢性乙肝的另一種治療選擇是長達一年的幹擾素-α治療，耐受性差，大約有3%到7%的時間是低功能治癒。免疫細胞因子幹擾素-α實現功能性治癒的機制尚不清楚，但有更多證據支持需要免疫刺激來實現功能性治癒。

在全世界數以億計的慢性乙肝患者中，只有大約10%的人得到了診斷，而在確診的人中，只有大約22%的人得到了治療。新的功能性治癒療法有可能提高診斷率和治癒率。預計全球乙肝功能性治療市場的規模每年將超過100億美元。

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作為臨牀終點的乙肝病毒生命週期和不可檢測的乙肝表面抗原

乙肝病毒的生命週期如下圖所示。病毒感染細胞後形成ccDNA。這種形式的HBVDNA位於肝細胞的細胞核內，其作用就像一個小染色體。HBVDNA也可以整合到患者的DNA中。這種形式的HBVDNA被稱為整合DNA，或intDNA。

通過當前可用的治療方法抑制過程的乙肝病毒生命週期. 箭頭表示病毒的生命週期過程。垂直末端的線條表示病毒過程的抑制。

乙肝病毒從受感染的細胞中釋放出具有感染性的病毒粒子和亞病毒顆粒，或SVP。病毒粒子和SVP都包括一種稱為乙肝表面抗原的乙肝病毒蛋白，這是一種血液生物標誌物，表明患者肝細胞中的HBVcccDNA和/或intDNA正在積極地製造HBVRNA和HBV蛋白質。對於一項證明功能性治癒的註冊試驗，FDA接受的正式終點是治療結束六個月後血液中無法檢測到的乙肝表面抗原，定義為低於0.05IU/ml，以及低於定量下限的HBVDNA。這一終點的實現已被證明預示着臨牀結果的改善和缺乏進一步治療的需要。

用於乙肝病毒的VIR-2218

分子特徵。VIR-2218是一種針對乙肝病毒保守序列的研究中的單一siRNA，允許預測的活性 對99.7%的乙肝病毒株，包括所有10個乙肝病毒基因型。由於這個保守的序列位於所有四個HBVRNA轉錄本中存在的HBVX基因的特定區域，VIR-2218能夠降解每個轉錄本，從而減少病毒產生的所有蛋白質的表達：X、聚合酶、S和核心。因此，VIR-2218可能是一種廣譜、有效的抗病毒藥物。

HBVDNA可以作為intDNA整合到人的DNA中。由於VIR-2218針對的是在絕大多數HBVintDNA中保守的HBV區，這種單一的siRNA被預測能夠阻止來自intDNA的乙肝蛋白的產生，以及從cccDNA產生的所有其他乙肝蛋白的產生。

我們認為，在肝細胞中轉錄的大量乙肝病毒蛋白可以抑制免疫系統。至少有兩種潛在的抑制機制。第一種機制是T細胞耐受和耗竭，通過在肝細胞上呈遞細胞內的乙肝病毒抗原來實現。第二個是大量的乙肝病毒蛋白被釋放到血液中，特別是乙肝表面抗原，這也可能是免疫抑制。VIR-2218通過直接減少產生的乙肝病毒蛋白的數量，有可能降低乙肝病毒抑制免疫系統的能力--實際上消除了免疫系統的剎車。在小鼠模型中，能夠降低HBs Ag表達的siRNAs可以將原本無效的治療性乙肝疫苗轉變為能夠功能性治癒此類小鼠的乙肝疫苗，這表明抑制HBs Ag具有增強對乙肝病毒的免疫反應的能力。

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我們認為，VIR-2218是目前正在開發的唯一一種包括ESC+技術的針對乙肝病毒的siRNA。我們相信，這項技術可能能夠增強VIR-2218的潛在安全性。

VIR-2218的1/2期試驗。這場審判 是一項適應性臨牀試驗，旨在評估安全性、耐受性、藥代動力學和抗病毒作用 VIR-2218的活性。它評估了健康志願者中VIR-2218的單次上升劑量和NRTI治療中慢性乙肝抑制的成年人的多個上升劑量。研究設計如下所示。

VIR-2218在健康志願者和慢性乙肝患者中的試驗。箭頭表示試驗進展。HBeAg-=乙肝病毒e抗原陰性； HBeAg+=乙肝e抗原陽性；MAD=多次遞增劑量；SAD=單次遞增劑量；SC=皮下注射。

在健康志願者和慢性乙肝患者中，VIR-2218總體耐受性良好。沒有觀察到作為肝臟炎症標誌的臨牀上顯著的ALT異常。在A部分900毫克的隊列中，觀察到了無症狀的1級ALT升高，沒有膽紅素或其他肝功能指標的相關變化。已經報告了三種嚴重的不良反應，即SAE，都在B部分。第一種是2級頭痛，通過靜脈輸液和非阿片類止痛藥解決。這名患者還有發熱、噁心、嘔吐和脱水的額外症狀，經我們評估符合病毒綜合徵。第二次SAE，4級抑鬱，發生在最後一次給藥後50天以上，我們評估為與VIR-2218無關。第三例SAE，一例患者自殺，發生在最後一劑研究藥物的241天后，經我們評估與VIR-2218無關。還報告了三個三級不良事件，即上呼吸道感染、胸痛和血液中低磷水平。我們認為這些3級事件中沒有任何一項與VIR-2218有關。

VIR-2218的生物活性是通過降低乙肝表面抗原來評價的。VIR-2218至48周的每個劑量水平的活性如下圖所示。B組和C組的平均基線HBs Ag水平分別為3.3log10IU/mL和3.9log10IU/mL。在第16周，HBeAg陰性和HBeAg陽性受試者的HBs Ag平均下降1.5log10，或者説大約減少32倍。在間隔四周服用兩次200毫克VIR-2218後，在第16周觀察到的乙肝表面抗原下降幅度在0.97log10到2.2log10之間，或者説大約減少了9到160倍。16周時的平均乙肝表面抗原水平為314個單位/毫升，有一半的患者達到了乙肝表面抗原 乙肝表面抗原測定值

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VIR-2218在僅僅兩次注射後就能導致乙肝表面抗原的持續大幅下降，這表明VIR-2218在慢性乙肝的功能性治療中具有重要的作用。我們已經啟動並計劃啟動更多的臨牀試驗，評估VIR-2218與其他免疫調節劑的結合。

服用VIR-2218後乙肝表面抗原水平的變化。每條線代表每個劑量水平或合併的VIR-2218的乙肝表面抗原從基線開始的平均下降 B和C部分中的安慰劑

用於乙肝病毒的VIR-3434

分子特徵和臨牀前數據。VIR-3434是一種針對HBs Ag上保守區域的調查性mAb，使其能夠 中和所有10個乙肝病毒基因型的菌株。VIR-3434專門針對乙肝表面抗原上的抗原環或AGL。AGL幫助病毒與肝細胞結合，隨後感染這些肝細胞。通過與AGL結合，VIR-3434防止病毒進入，從而防止乙肝病毒傳播到未受感染的肝細胞。VIR-3434通過一種被稱為調理作用的過程，也有助於從血液中去除乙肝病毒粒子和SVP。乙肝免疫球蛋白，或HBIG，是一種被批准的預防移植後再感染的治療方法，由抗乙肝病毒的多克隆抗體組成，其作用機制類似。在體外，VIR-3434在中和試驗中顯示出比HBIG高約5000倍的效力。如下圖所示，與HBIG相比，VIR-3434能夠更好地防止體內未感染細胞的乙肝病毒傳播。

乙肝免疫球蛋白或VIR-3434體內感染原代人肝細胞的研究進展。PHH=原代人肝細胞。

VIR-3434也有可能通過三種不同的過程激活免疫系統。首先，由於VIR-3434 Fc區域的特殊突變，它有可能作為T細胞疫苗。VIR-3434，它集成了Xencor的XendTM和其他FC技術，已經通過突變來增強與FCR IIa激活受體的結合，而減少與FCR IIb抑制受體的結合。因此，VIR-3434旨在捕獲病毒粒子和SVP，將這些病毒粒子和SVP運送到樹突狀細胞(DC)，並指示這些DC成熟並刺激T細胞，從而消除受乙肝病毒感染的肝細胞。

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其次，VIR-3434有可能通過抗體依賴性細胞毒性或ADCC發揮作用。在這個過程中，VIR-3434通過與細胞表面的乙肝表面抗原結合，招募自然殺傷細胞來清除受感染的肝細胞。VIR-3434的Fc結構域旨在促進ADCC。第三，通過減少血液中的乙肝表面抗原，VIR-3434有可能通過降低乙肝病毒抑制免疫系統的能力來解除免疫系統的剎車。

我們還評估了VIR-2218和VIR-3434的組合在腺相關病毒-乙肝小鼠模型中的抗病毒活性。如下圖所示，VIR-2218和VIR-3434共同降低乙肝表面抗原水平。

VIR-2218和VIR-3434在本實驗中被修飾為具有小鼠mAb骨架，單獨或聯合給藥在小鼠模型中導致乙肝表面抗原降低.

VIR-3434的第一階段試驗。該試驗是一項適應性臨牀試驗，旨在評估其安全性、耐受性、藥代動力學和抗病毒作用。 VIR-3434的活性。VIR-3434-1002目前的試用設計如下所示。

第一階段臨牀試驗分為四個部分。A部分為健康志願者的單次遞增劑量設計，B部分和C部分為NRTI上慢性乙肝成人的單次遞增劑量設計。B部分的患者在6毫克隊列中的乙肝表面抗原水平低於1000IU/ml，而在其他隊列中低於3000IU/ml。與高水平的患者相比，低水平的患者可能對VIR-3434有更深刻的反應。患有疾病的患者在可選的C部分中，評估了大於或等於3,000 IU/ml的HBs Ag水平。在D部分中，評估了未接受NRTI治療的HBVDNA大於或等於1,000 IU/ml的患者。

VIR-3434-1002是一項針對健康志願者和慢性乙肝病毒感染患者的適應性臨牀試驗設計。箭頭表示試驗進展。SC=皮下注射。

SAD=單次遞增劑量。靜脈注射=靜脈注射。

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試驗所有部分的主要終點是安全性和耐受性。B部分和C部分的關鍵次要終點是從基線水平最大限度地降低血清乙肝表面抗原。在D部分，另一個關鍵的次要終點是從基線開始的HBVDNA的最大變化。

所有的隊列都已經完成了靜脈注射最高3000毫克的劑量。從A部分到3000毫克靜脈注射的數據通常耐受性良好，沒有觀察到臨牀安全問題。在B部分，大多數參與者在1-3天內實現了乙肝表面抗原≥1log10IU/mL的下降。最低劑量時，6 mg、18 mg、75 mg和300 mg組的乙肝表面抗原平均下降率分別為1.30、1.27、1.96和2.21log10IU/mL。服用75 mg或300 mg VIR-3434的受試者中，所有受試者的HBs Ag均下降1log10IU/m L，其中11/12的受試者HBVDNA下降>1log10IU/m L，HBs Ag和HBVDNA的變化呈相似的動力學變化。在研究的所有部分，VIR-3434總體上耐受性良好，大多數不良事件的嚴重程度為輕度至中度。

乙肝病毒組合和新產品候選

VIR-2218聯合幹擾素-α2期試驗。該試驗是一項臨牀試驗，評估了安全性、耐受性、 VIR-2218單獨及聯合應用的藥代動力學和抗病毒活性鼻咽癌患者慢性乙肝病毒感染患者幹擾素-α的檢測. 這項試驗正在評估多劑量的VIR-2218200 mg，單獨或與幹擾素-α聯合使用24至48周。試驗隊列如下所示。

D部分和F部分正在評估多劑量VIR-2218單獨或與幹擾素-α聯合治療慢性乙肝病毒感染的患者.

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與單獨使用VIR-2218(隊列1)和引入VIR-2218並在第12-24周(隊列2)同時服用幹擾素-α相比，從第1天開始聯合使用幹擾素-α24周(隊列3)導致乙肝表面抗原下降更快、更顯著。在24週期間，第1、2和3組的平均乙肝表面抗原變化分別為-1.9、-2.0和-2.4log10IU/mL，而在第48周，乙肝表面抗原的下降仍大於1log10。隊列4和5評估了超過24周的治療。在第4和第5組中，參與者從第1天到第24周服用VIR-2218和幹擾素-α。在隊列4中，如果參與者的乙肝表面抗原沒有低於定量的下限，他們有資格繼續幹擾素-α直到48周，而在隊列5的參與者如果沒有達到乙肝表面抗原，他們能夠繼續VIR-2218和幹擾素-α直到48周10mIU/ml，這表明在停止治療後反應的持久性。這些治療方案總體上耐受性良好，沒有產生新的安全信號。

來自新的研究隊列的VIR-2218單獨和聯合幹擾素-α治療慢性乙肝感染參與者的初步48周安全性和有效性數據。所有參與者都被病毒抑制在NRTIs上。

使用和不使用幹擾素-α的VIR-2218和VIR-3434的第二階段試驗。2021年7月，我們啟動了第二階段3月試驗，以評估VIR-2218和VIR-3434作為慢性乙肝病毒感染的功能性治療方案的組合。我們相信VIR-2218和VIR-3434有可能通過抑制病毒粒子的產生、去除潛在的耐受性乙肝病毒蛋白和刺激新的乙肝病毒特異性T細胞來協同作用。所有患者都被病毒抑制了NRTI。

3月：抗乙肝單抗siRNA組合；QW：每週；Q4周，每4周

*不是詳盡的-不包括VIR-3434的單一治療武器。可能會添加更多隊列

3月份試驗的A部分評估了VIR-2218和VIR-3434組合的安全性。隊列1是先使用VIR-2218，然後從16-20周聯合使用VIR-3434。隊列2和3評估了從第1天到第12周同時服用VIR-2218和VIR-3434的情況，評估了每週服用18 mg和75 mg VIR-3434。隊列1顯示，在治療結束時，乙肝表面抗原平均下降3.1log10，而隊列2和3顯示出2.7log10下降

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乙肝表面抗原。雖然沒有參與者獲得乙肝表面抗原

3月份正在進行的開放標籤第二階段試驗的初步數據，評估了VIR-2218和VIR-3434在病毒抑制的慢性乙肝感染患者中的安全性、耐受性和抗病毒活性，這些參與者接受了持續兩個月或更長時間的NRTI治療。所有參與者都被病毒抑制在NRTI上

3月份試驗的B部分目前正在登記，正在評估使用和不使用幹擾素-α的VIR-2218和VIR-3434的組合，為期24周和48周。B部分的初步數據預計將在2023年下半年公佈。

其他合作者。2021年12月，我們和吉列德啟動了一項多中心、開放標籤的2期臨牀試驗，旨在評估 吉列德正在研究的TLR-8激動劑VIR-2218、GS-9688(Selgantolimod)、已批准的PD-1抑制劑nivolumab和TAF在成人慢性乙肝患者中的各種組合的安全性、耐受性和有效性。這項試驗將招募大約120名年齡在18歲至65歲之間的病毒攜帶者或非病毒攜帶者。HBeAg陽性的患者(急性病毒複製的一個指標)以及HBeAg陰性的患者將被登記。主要療效終點是獲得功能性治癒的患者的比例(定義為HBs Ag丟失和HBVDNA

2021年4月，Brii Bio啟動了VIR-2218與BRII-179(一種正在研究的T細胞疫苗)相結合的第二階段試驗，用於治療慢性乙肝感染。在這項試驗中，治療已經完成。臨時安全性和有效性數據於2023年2月在APASL上公佈。VIR-2218單獨或與BRII-179聯合使用或聯合輔助劑幹擾素-α治療總體耐受性良好。雖然聯合使用VIR-2218和BRII-179有更強的抗HBs應答和改善的HBs特異性T細胞應答，但在EOT(-1.7-1.8log10IU/mL)的所有隊列中都觀察到了類似的HBs降低。

在慢性乙肝病毒感染的病毒症患者中，預計將於2023年上半年啟動VIR-3434和/或VIR-2218和/或幹擾素-α的第二階段優勢平臺試驗(NCT05612581)及其Thrive/Evive亞方案。普遍平臺辦法允許採用模塊化辦法，採用一種自適應辦法，採用主議定書，其中包含在各次議定書試驗和幹預措施中共享的共同要素。最初計劃了兩個子協議。Thrive的子方案將初步評估含有NRTI與VIR-3434和/或VIR-2218組合的治療方案的安全性和有效性，這些非活動攜帶者被定義為HBVdna≤2000IU/mL和ALT≤ULN中HBBeAg陰性的成人慢性乙肝攜帶者。WINTINE子方案將評估在沒有接受過NRTI或幹擾素-α治療的成人慢性乙肝感染者中，含有NRTI、VIR-3434和/或VIR-2218和/或幹擾素-α組合的方案的安全性和有效性。HBVDNA>2000IU/mL、ALT>ULN、≤5×ULN者均為HBeAg陽性或陰性。Pvail平臺試驗的初步數據預計將在2024年上半年公佈。

此外，在上述開發計劃的同時，研究人員正在努力利用我們的先天免疫平臺來識別和幹擾HBVcccDNA形成和穩定所需的宿主蛋白，我們相信這可能會導致徹底治癒。我們也有一種利用我們的T細胞平臺進行臨牀前開發的乙肝治療性疫苗。這是將我們四個技術平臺的成果結合起來處理複雜傳染病的潛在價值的一個例子。

HDV的慢性治療

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摘要

我們正在開發VIR-2218和VIR-3434用於慢性治療和抑制HDV。乙型肝炎表面抗原是HDV生命週期所必需的關鍵成分，VIR-2218和VIR-3434通過靶向HBs來抑制HDV的複製。VIR-2218通過靶向乙肝病毒基因組的保守區域和抑制包括乙肝表面抗原在內的所有乙肝病毒蛋白的產生來抑制乙肝表面抗原的產生。VIR-3434與HBs Ag的保守區結合，可降低HDV病毒粒子水平，防止肝細胞感染HDV。作為單獨治療的VIR-2218和VIR-3434單獨證明瞭乙肝表面抗原下降了1log10以上，而當VIR-2218和VIR-3434聯合使用時的初始數據顯示，通過至少20周的治療，乙肝表面抗原下降了近3log10。由於乙型肝炎表面抗原是HDV生命週期所必需的，VIR-2218和VIR-3434有望抑制HDV的複製，並有可能改善臨牀結果。

疾病概述和現行護理標準的侷限性

HDV是一種複製缺陷病毒，它使用HBs Ag作為其包膜蛋白，因此只在合併感染乙肝病毒時發生。全球約有1200萬人感染了HDV，約佔乙肝病毒人口的5%。HDV被認為是最嚴重和最具侵襲性的病毒性肝炎，導致更快地進展為肝硬化、肝細胞癌、肝臟分解和肝功能衰竭。HDV攜帶者患肝細胞癌的可能性是乙肝病毒攜帶者的3.9倍，死於HDV感染者的可能性是單一乙肝病毒感染者的2倍。儘管疾病的嚴重性如此之高，但在美國還沒有批准的HDV療法，儘管聚乙二醇化幹擾素α因其耐受性和持續病毒學應答率低而在標籤外使用成功有限。一種每日一次的皮下注射用赫普曲克(Bulevitide)已在歐盟和英國有條件地批准用於HDV的慢性治療，但尚未在美國獲得批准。全球HDV治療市場的預計規模每年超過20億美元。

用於HDV的VIR-2218+VIR-3434

VIR-2218與VIR-3434聯合使用的第二階段試驗。2022年9月，我們啟動了2期至日試驗，評估每月一次VIR-2218和VIR-3434皮下注射作為單一療法和聯合治療HDV患者的慢性治療。該試驗正在評估聯合用藥的安全性和能力，以減少HDV病毒血症並使ALT正常化，用於監管批准的替代終點和可能改善臨牀結果的終點。初步數據預計將在2023年下半年公佈。

全面預防甲型流感

摘要

我們正在開發VIR-2482作為甲型流感的通用預防藥物。VIR-2482是一種針對甲型流感血凝素蛋白保守區域的單抗，因此有可能預防任何甲型流感毒株的疾病，包括季節性和大流行毒株。在體外，VIR-2482已被證明覆蓋了自1918年西班牙流感大流行以來出現的所有主要甲型流感病毒株。由於流感疫苗具有不完全的毒株覆蓋範圍和有限的效力，VIR-2482的廣泛覆蓋可能使其實現更高的保護水平，並使其能夠年復一年地使用。此外，由於VIR-2482是一種可以直接提供保護的抗體，它不依賴於人自己創造抗體。因此，我們相信VIR-2482即使在免疫系統受損的人身上也有潛力發揮作用。VIR-2482經過半衰期設計，因此單劑有可能持續整個流感季節，通常長達五到六個月。VIR-2482目前處於第二階段臨牀試驗。在第一階段給藥的大約100名健康志願者中，VIR-2482耐受性良好。

2021年5月，我們簽署了2021年葛蘭素史克協議，以擴大我們現有的合作，包括研究和開發治療流感和其他呼吸道病毒的新療法。有關2021年GSK協議的説明，請參閲標題為“我們的協作、許可和授予協議--與GSK的協作協議”一節。

疾病概述和現行護理標準的侷限性

即使接種了疫苗，季節性流感也是一個重大的醫療和經濟負擔。流感病毒有兩種主要類型：A型和B型。甲型流感與更嚴重的疾病有關，是所有已知流感大流行的源頭。根據疾控中心的數據，甲型流感佔感染的近80%，約佔流感住院治療的75%-85%。

即使接種疫苗，季節性流感也是巨大的醫療和經濟負擔。根據世界衞生組織的數據，據估計，每年全球約有10億人感染流感病毒，導致約600萬人住院治療，29萬至65萬人死亡。根據疾控中心的數據，#年大約有X感染病例，500,000人住院，34,000人死亡。

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美國每年都會因為流感而孤軍奮戰。這些與流感有關的死亡絕大多數發生在老年人中，定義為65歲及以上的人，和/或患有嚴重疾病高風險的人。這些患者構成了對更好預防措施的高度未得到滿足的需求的人羣。在美國、英國、德國、法國、西班牙、意大利和日本，大約有1.4億65歲及以上的人患有嚴重疾病的風險因素，其中21%到42%的人每年如果感染流感就會住院。

根據美國疾病控制與預防中心的數據，在過去的16年裏，季節性流感疫苗的效力在10%到60%之間，總體來説，所有人羣的平均效力為40%。季節性流感疫苗在老年人中的效力被發現明顯較低，在一些流感季節低至10%。目前流感疫苗的成功率有限，歸因於兩個主要因素。首先，流感疫苗的毒株覆蓋範圍不完整，因此儘管每年都會更新，但往往不能對在給定季節傳播的所有流感毒株提供保護。

其次，流感疫苗是一種主動免疫，依靠人自身的免疫系統產生保護性流感病毒抗體，許多人不會產生有效的免疫反應。流感疫苗的臨牀和技術進步，如基於細胞的製造、基於mRNA的疫苗和更高劑量的給藥，都沒有解決這些根本的限制。

預計單抗流感預防市場的規模每年超過50億美元。

VIR-2482用於甲型流感

分子特徵和臨牀前數據。VIR-2482是針對甲型流感病毒功能保守表位的研究用單抗 位於莖區域的血凝素蛋白。我們認為，所有流感病毒株，無論是過去的還是未來的，都有並很可能在莖區域包含這個保守的表位。在臨牀前研究中，我們已經證明，在體外，VIR-2482覆蓋了自1918年以來出現的所有主要甲型流感病毒株。因此，與流感疫苗不完全毒株覆蓋導致效力有限(儘管每年更新)不同，VIR-2482的廣泛覆蓋可能使其實現更高的保護水平並年復一年地使用。此外，由於VIR-2482是一種可以直接提供保護的抗體，它不依賴於人自己創造抗體。因此，我們相信VIR-2482有潛力發揮作用，無論一個人的免疫系統處於什麼狀態。

值得注意的是，在2019年的一項臨牀流行病學研究中，觀察到罕見的莖結合流感抗體的存在與預防流感感染有關。雖然已經確定了其他與莖結合的甲型流感抗體，但我們已經證明，與大量具有代表性的莖結合單抗相比，VIR-2482具有最廣泛的覆蓋面。在小鼠對甲型流感的預防性致死挑戰研究中，VIR-2482能夠保護小鼠免受我們認為具有臨牀意義的VIR-2482暴露的死亡。

我們設計了VIR-2482的親代形式，以延長其半衰期，從而創建了VIR-2482，它包含了Xencor的XendTM技術這種半衰期延長可能允許在流感季節開始時單次注射VIR-2482，以在流感季節持續期間保持呼吸道中的保護性濃度。

VIR-2482針對流感病毒的高度保守區域，並顯示出對抗上個世紀流感病毒的效力。接種疫苗後，大多數抗流感藥物 抗體針對的是可變頭區域。VIR-2482與莖區域結合，隨着時間的推移高度保守。HA=血凝素。

VIR-2482的第一階段和第二階段試驗。

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VIR-2482-3001是一項在健康成年志願者中進行的第一階段隨機、雙盲、安慰劑對照單次遞增劑量試驗，試驗終點為安全性、耐受性和藥代動力學，即PK。VIR-2482肌注四種不同劑量：60 mg、300 mg、1200 mg和1800 mg。這一審判於2019年8月開始，現已結束。該試驗表明，VIR-2482的耐受性良好，最高可達1800毫克，根據初步臨牀數據，半衰期估計為58天。

2022年9月，我們啟動了VIR-2482-4004，這是一項1b階段的預防試驗，評估VIR-2482在接受流感疫苗的老年參與者(65歲及以上)中的安全性。試驗仍在進行中，初步數據預計將於2023年年中公佈。

2022年10月，我們在18至64歲的健康成年志願者中啟動了一項第二階段隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍試驗，以評估兩種不同劑量的VIR-2482肌肉注射預防甲型流感疾病的安全性、耐受性和有效性。主要療效終點是試驗參與者患有協議定義的流感疾病的比例，需要一個全身症狀和一個呼吸道症狀，與安慰劑相比，聚合酶鏈式反應確認的甲型流感感染。其他終點將評估與安慰劑相比，VIR-2482對確診為甲型流感的試驗參與者的病情嚴重程度和病程的影響。註冊已經完成，初步數據預計將於2023年年中公佈。半島試驗的部分資金來自HHS、ASPR和BARDA的聯邦資金，OT編號為75A50122C00081。

除了VIR-2482之外，我們正在開發新一代抗體，這種抗體有可能更廣泛，既可以治療甲型和乙型流感，也可以更有效。

新冠肺炎的治療與預防

摘要

為了應對正在發生的新冠肺炎大流行，我們迅速採取行動應對這一全球衞生挑戰。我們的重點是治療和預防新冠肺炎，以及未來可能爆發的冠狀病毒。為此，我們與我們的合作者葛蘭素史克一起，正在開發單抗Sotrovimab以及小分子。VIR還在開發更多的差異化單抗和疫苗。

我們正在開發用於治療和預防新冠肺炎的Sotrovimab。Sotrovimab是基於一種親本抗體S309，該抗體來自之前為研究泛冠狀病毒中和單抗而收集的樣本。數據表明，Sotrovimab和VIR-7832具有“雙重作用”的潛力，即能夠阻止病毒進入健康細胞，並增強清除受感染細胞的能力。

2021年5月，FDA授予Sotrovimab EUA，用於早期治療成人和兒童患者(12歲及以上，體重至少40公斤)的輕中度新冠肺炎，直接SARS-CoV-2病毒檢測呈陽性結果，並有發展為重度新冠肺炎的高風險，包括住院或死亡。2021年12月，歐盟委員會批准Xevudy®(索維瑪)在歐盟上市，用於治療進展為嚴重新冠肺炎風險增加的成人和青少年。2022年3月，由於奧密克戎BA.2亞型導致的新冠肺炎病例比例增加，FDA取消了Sotrovimab在美國所有地區的使用授權。

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Sotrovimab已獲得早期治療新冠肺炎的緊急授權、臨時授權或上市批准(品牌名稱為Xevudy®️)，供應40多個國家。Sotrovimab在美國未經授權。截至2022年12月31日，已交付超過210萬劑Sotrovimab。

當新的變種和亞變種出現時，我們繼續進行Sotrovimab的體外測試，並收集和評估現實世界的證據，這兩項都正在與監管當局分享。

我們還在評估Sotrovimab在另外兩個適應症中的使用：(1)確定Sotrovimab是否可以防止未感染免疫功能低下的成年人出現症狀的新冠肺炎感染，以及(2)評估Sotrovimab治療是否可以改善住院治療新冠肺炎的患者的臨牀結果。

除了Sotrovimab外，我們還在為未來的大流行做準備，其中包括冠狀病毒單抗，這些單抗可能比Sotrovimab更廣泛、更有效；泛冠狀病毒疫苗，目的是防止變異(已取得初步臨牀前概念驗證)，以及有可能治療多種呼吸系統疾病，如新冠肺炎和流感的小分子(已取得初步臨牀前概念驗證)。

VIR-7832與Sotrovimab具有相似的特性，但也被設計為潛在地增強病毒特異性T細胞功能，在英國國民健康保險制度支持的敏捷倡議中進行了評估。試驗的1b階段評估了VIR-7832在50毫克、150毫克和500毫克靜脈劑量下的安全性。試驗的第二階段旨在評估500 mg靜脈注射劑量的安全性和有效性。由於對不斷演變的冠狀病毒環境的擔憂，包括流行的SARS-CoV-2變種，2a期被提前停止。在試驗的1b階段或2a階段，沒有報告安全信號。

疾病概述和現行護理標準的侷限性

根據約翰·霍普金斯冠狀病毒資源中心的數據，截至2023年2月27日，全球有近6.751億人有記錄地感染新冠肺炎，有記錄的死亡人數近690萬人。美國食品和藥物管理局已批准多種疫苗、藥物和/或抗體在美國用於預防或治療新冠肺炎。

在預防方面，儘管新冠肺炎疫苗的效力很高，但仍有一些人羣的疫苗免疫原性低於最佳水平，例如患有合併症的老年人、免疫功能低下的人，或者那些可能不想或不能耐受疫苗的人。

對於早期治療，單抗和小分子都顯示出很強的療效數據，在方便性和依從性方面都有利弊。例如，對於一些患者和他們的醫生來説，由於在一次治療中給藥(“一次完成”)，對小分子依從性的擔憂(多粒藥，每天多次，多天)，以及對口服治療開始要求的擔憂，IM或IV單抗可能比小分子更受歡迎。

對於住院患者來説，仍有大量未得到滿足的需求。初步數據表明，新冠肺炎單抗可能在改善臨牀結果方面發揮作用，例如減少重症監護病房停留時間和/或住院患者的死亡率，這些患者患有嚴重或危重新冠肺炎。

重要的是，目前的疫苗、小分子和單抗在變種繼續出現的背景下持續的持久性是不確定的。

新冠肺炎預防和治療市場的規模預計將繼續保持在每年兩位數的數十億美元。

新冠肺炎用索羅維瑪

分子特徵。Sotrovimab是一種研究中的人IgG1中和抗SARS-CoV-2單抗，具有Fc 旨在改善呼吸道粘膜中的生物利用度並延長半衰期的修改，並結合了Xencor的XendTM技術Sotrovimab與SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結合域具有高親和力。它被設計成具有雙重作用，通過阻止病毒進入健康細胞來中和病毒，同時還增強清除受感染細胞的能力。Sotrovimab在體外和體內都能有效地中和活的SARS-CoV-2，並與SARS-CoV-1共有的高度保守的表位結合，從而潛在地導致肉瘤病毒的廣泛覆蓋和更高的耐藥性屏障。

Sotrovimab的2/3期試驗。

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彗星-冰河：Sotrovimab被評估為對患有輕中度新冠肺炎、住院或死亡風險較高的成年人的治療。這場審判 是一項2/3期隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗，研究靜脈滴注500mgSotrovimab對患有輕中度新冠肺炎的成年人進行治療，這些成年人沒有住院，也不需要氧氣。該試驗包括評估索羅維瑪的安全性和耐受性的引入階段，隨後是索托維瑪和安慰劑1：1隨機分配的擴展階段。COMET-ICE在1,057名全部試驗人羣中的最終試驗結果顯示，調整後的相對風險降低了79%(p

保護-V：Sotrovimab正在接受由劍橋大學醫院NHS基金會信託贊助的第三階段平臺試驗的評估，該試驗評估了2 g IV劑量的Sotrovimab在未感染的高危個人中的使用情況。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，目前正在招募參與者。主要終點是聚合酶鏈式反應確認的3個月後出現症狀的新冠肺炎感染。關鍵的次要終點包括聚合酶鏈式反應確診的有症狀的新冠肺炎在隨後的時間點、確診為非典型肺炎-CoV2感染的時間、安全性、死亡率和疾病嚴重程度。由於預期感染率存在重大不確定性，獨立數據監測委員會將定期監測和審查樣本量。初始數據的時間將取決於持續的招生速度。

恢復：Sotrovimab正在接受一項隨機、對照、開放標籤的平臺試驗，評估患者的幾種可能的治療方法 在英國與新冠肺炎一起住院的試驗參與者有資格以1：1的比例隨機分配到與通常的護理標準1：1的比例中，單獨與通常的護理標準，外加單劑量的Sotrovimab靜脈注射。初始數據的時間將取決於持續的登記率。

預防艾滋病毒的疫苗

摘要

我們正在開發一種預防艾滋病毒的疫苗。我們設計了VIR-1111和VIR-1388來誘導識別HIV表位的T細胞，這些表位與以前的HIV疫苗識別的表位不同，並刺激針對HIV的不同類型和特定類型的T細胞免疫反應，稱為HLA-E限制性免疫反應。人類白細胞抗原-E限制性免疫反應已被證明與保護NHP免受SIV感染有關。2020年12月，我們啟動了VIR-1111的第一階段試驗。VIR-1111是一種概念驗證疫苗，因為在開始臨牀開發的後續階段之前，至少需要改變艾滋病毒的疫苗抗原。與VIR-1111相比，VIR-1388納入了有可能增強免疫原性的修改，並提供了更廣泛的覆蓋範圍，以對抗艾滋病毒傳播毒株。我們預計在2023年下半年啟動VIR-1388的第一階段試驗。

疾病概述和現行護理標準的侷限性

根據聯合國艾滋病規劃署的數據，全球每年約有150萬新的艾滋病毒病例和約70萬與艾滋病毒有關的死亡。除非接受治療，否則感染艾滋病毒會導致一種幾乎普遍致命的疾病--獲得性免疫缺陷綜合症，即艾滋病。根據世界衞生組織的數據，全球已有近3600萬人死於艾滋病毒相關疾病。

現在已經有了高效的艾滋病毒治療方法，但這些藥物只能抑制艾滋病毒，不能治癒。它們需要終生服藥，並存在病毒突破和耐藥性的風險。此外，儘管基於行為改變、藥物幹預、使用屏障裝置和其他方法的艾滋病毒預防方案仍在繼續發展，但這些方法對全球高危人羣中艾滋病毒的傳播至多隻產生了適度的影響。因此，我們認為，遏制全球艾滋病毒流行的最有效手段是為正在或可能變得性行為活躍的個人提供安全有效的疫苗。我們認為，艾滋病毒疫苗的目標人羣由數十億人組成，並可能超過Gardasil的目標人羣®，一種預防人類乳頭瘤病毒和人類乳頭瘤病毒引起的癌症的疫苗，因為與艾滋病毒相關的致死率更高。2022年，Gardasil®營收約為69億美元。儘管進行了近30年的密集努力，但尚未成功研製出艾滋病毒疫苗。

預計艾滋病毒功能性治療和預防市場的規模每年超過400億美元。

HIV的VIR-1111和VIR-1388

分子特徵和臨牀前數據。VIR-1111是一種基於HCMV的概念驗證T細胞疫苗，旨在誘導T細胞 識別不同於以前HIV疫苗識別的HIV表位的部分，並刺激針對HIV的一種不同和特定類型的T細胞免疫反應，稱為HL A-E限制性免疫反應。與VIR-1111相比，VIR-1388包含了增強其免疫原性的修改，並提供了更廣泛的針對艾滋病毒流行毒株的覆蓋範圍。在NHP模型中，基於RhCMV的T細胞疫苗可以誘導識別3-4倍表位的T細胞

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與其他疫苗平臺相比，識別的特定表位也不同，如下圖所示。SIV相當於NHP的HIV。

與其他疫苗載體技術或自然實現SIV控制的NHP相比，使用RhCMV的T細胞識別的表位數量. 每一行代表不同的 NHP。每個框表示由疫苗載體或SIV激發的T細胞識別的抗原表位的相對位置。識別的表位總數如右圖所示。RM=恆河猴；SIVmac239-控制器=感染SIV強毒株；EP DNA/Gag=表達SIV Gag蛋白的DNA；Ad5/Gag=表達SIV Gag蛋白的5型腺病毒；MVA/Gag=表達SIV Gag蛋白的改良痘苗病毒Ankara。

此外，在這樣的NHP模型中，在RhCMV中引入不同的突變允許對載體進行編程以引發HLA-E限制性免疫反應。人類白細胞抗原-E限制性免疫反應已被證明與保護NHP免受SIV感染有關。在這一系列實驗中，給大羣的NHP接種了基於RhCMV的疫苗，該疫苗保護了50%以上的NHP不會重複接觸SIV。

初步數據表明，在接種基於RhCMV的疫苗後，能夠預測哪些NHP將受到SIV的保護。這是通過轉錄簽名實現的，這是一種血液測試，可以評估體內細胞對疫苗的反應。轉錄切割簽名將在人體臨牀試驗中進行分析。如果發現保護效力低於100%，這些數據可能使我們能夠預測誰將受到保護，以及生產下一代疫苗。

VIR-1111的第一階段試驗。該試驗是一項多劑量遞增臨牀試驗，旨在評估安全性、耐受性、反應性和 VIR-1111在CMV陽性健康成年志願者中的免疫原性免疫原性評估包括對T細胞對疫苗反應的廣度和性質的評估。VIR-1111-2001目前的試用設計如下所示。我們於2020年12月啟動了VIR-1111的第一階段臨牀試驗。2022年11月，我們宣佈，該試驗最初兩個隊列的安全性和免疫學數據顯示，到目前為止，沒有安全信號，也沒有病媒脱落或病毒血症的報告。此外，在前兩個隊列中沒有觀察到持續的HIV插入特異性T細胞反應。最高劑量隊列的安全性和免疫學數據預計將在2023年上半年公佈。VIR-1111的製造和早期臨牀開發由比爾和梅琳達·蓋茨基金會資助。在臨牀開發的後續階段之前，將需要對VIR-1111進行修改，因為VIR-1111是一種概念驗證疫苗，目前的形式不會導致商業產品。

VIR-1111-2001是在CMV血清陽性、未感染HIV的健康成年志願者中進行的多次遞增劑量遞增試驗。箭頭表示試驗進展。CMV= 鉅細胞病毒，HIV=人類免疫缺陷病毒，SC=皮下，FFU=病灶形成單位

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VIR-1388的第一階段試驗。從VIR-1111得到的經驗教訓為VIR-1388的試驗設計提供了參考。我們預計在2023年下半年啟動VIR-1388的第一階段試驗。這項試驗的部分資金將由比爾和梅林達·蓋茨基金會和美國國立衞生研究院艾滋病部門通過艾滋病毒疫苗試驗網絡提供。

技術平臺

創造傳染病變革性藥物的平臺

我們有目的地組裝了一系列技術平臺，我們相信，這些平臺將使我們能夠以創新的方式刺激和增強免疫系統，並利用病原體的脆弱性。我們目前的平臺專注於抗體、T細胞、先天免疫反應和siRNAs。我們通過內部開發、合作和收購組裝了這些平臺。我們正在使用我們的平臺，並繼續評估其他平臺，以推進我們當前的候選產品，併為多個適應症生成更多的候選產品。

我們遵循科學選擇模式，或模式的組合，使我們在給定的患者羣體中對特定感染的成功機會最高。我們不同平臺的多樣性使我們能夠根據給定的臨牀需求選擇最佳的一種或多種醫療模式。

抗體平臺

概述

我們正在使用專門的單抗來治療或預防快速演變和/或以前無法治療的病原體。這些單抗的作用方式多種多樣，包括直接中和病原體和刺激免疫系統。我們將高通量、快速分離稀有、高度有效、廣譜和完全人類抗體與有針對性的工程相結合，以增強它們的治療潛力。我們期望這些專門的單抗能夠用於向所有高危個體傳遞保護性免疫。

我們預計我們的抗體平臺將帶來以下好處：

Sotrovimab(以前的VIR-7831)、VIR-3434和VIR-2482是使用我們的抗體平臺產生的。

我們的方法

我們使用一種專利抗體篩選技術，使我們能夠表徵來自感染倖存者的數億B細胞產生的抗體，以識別那些具有創造有效藥物所需特徵的罕見抗體。罕見的特徵包括，例如，與病原體內高度保守的抗原結合的能力，以及中和多種不同病原體的能力。我們將這項技術稱為高通量分離，因為我們能夠在短短几周內篩選出數億個B細胞來發現罕見的抗體。

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分離後，我們克隆抗體基因，並表達得到的全人抗體，為進一步的試驗、工程和開發做準備。

我們已經應用這些方法來鑑定一系列病原體的單抗，包括SARS-CoV-2、乙肝病毒、HDV、甲型流感和乙型流感病毒、埃博拉病毒、HIV、RSV、MPV、瘧疾、狂犬病、艱難梭菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和不動桿菌。這個平臺的力量的例子是Sotrovimab(以前的ViR-7831；並且已經被授予營銷授權，以Xevudy®的品牌銷售)， 我們的抗SARS-CoV-2單抗和Ebanga(ansuvimab-zykl，前身為mAb114)是我們的科學家與美國國立衞生研究院和其他機構合作鑑定並由Ridgeback BioTreateutics LP銷售的抗埃博拉病毒單抗。

精密抗體工程創造最好的藥物

我們的策略是優化單抗的Fab和Fc結構域，以產生治療或預防感染的最佳藥物。在通過高通量分離分離出一種罕見的完全人類抗體後，我們根據需要設計了單抗的兩個部分，Fab和Fc結構域，以提高療效、效力和可製造性。Fab部分與病原體上的保護性抗原結合。Fc部分與體內的效應器蛋白和細胞結合，使免疫系統參與殺死和清除感染。

Fab工程的實施是為了進一步提高mAb的效力和覆蓋範圍。單抗的效力和廣度取決於抗原表位的結合、結合的親和力和價態。在某些情況下，通過設計Fab區域來創造與多個表位結合的單抗，即所謂的“多特異性”單抗，可能是有價值的。有許多方法可以製造多特異性抗體，我們正在探索其中的一些方法，包括一些自然發生在人體中的抗體。我們相信，與目前正在開發的人工多特異性形式相比，自然產生的多特異性抗體可以被用來創造新的、有效的療法，並增強抗體對疾病的預防，並具有在患者中更高的製造產量和更好的藥代動力學的潛力。

Fc工程選擇和優化單抗與Fc受體結合的具體方式，FCR反過來管理抗體的半衰期和免疫系統被mAb招募以對抗感染的“效應器功能”。基於對單個FCR在半衰期和免疫中的作用的詳細瞭解，可以通過Fc突變來增強或降低效應器功能，Fc突變改變mAb的Fc結構域與各種FCR的結合親和力。可以通過這種方式改變的免疫的例子包括：將血清蛋白招募到感染區域，吞噬和破壞病毒和病毒顆粒，通過被稱為ADCC的過程殺死病毒感染的細胞，以及呈遞抗原以誘導B和T細胞免疫。

抗體作為T細胞疫苗

我們正在使用FC工程來創造抗體，這些抗體不僅被設計成直接治療或預防感染，而且還能使受感染的人對未來的感染產生免疫。我們將這一特性稱為疫苗效應，即即使mAb不再存在，也能產生持續的保護作用。這項技術得益於特殊抗原呈遞細胞上的FCR，這種細胞被稱為樹突狀細胞，或DC，內化抗體和抗原的複合體。我們的策略利用了這樣的觀察，即抗原提呈細胞上的不同FCR可以結合mAb Fc部分的不同部分。通過設計Fc區，我們可以選擇哪些FCR與抗體-抗原複合體相互作用，從而產生我們認為可以有效誘導T細胞免疫的激活的DC。

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旨在通過誘導T細胞增強免疫的疫苗抗體的設計和機制. 單抗的Fc部分與DC上的FCR相互作用以觸發 抗原攝取和T細胞的誘導。MAb的Fc部分的工程預計會增加這些DC對T細胞的誘導。

Fc結構域中的特定疫苗突變可以通過兩種方式增強對病原體的免疫反應。首先，單抗可以向DC遞送更多的抗原。其次，FCR傳遞激活DC的信號。反過來，激活的DC可以刺激針對所遞送的抗原的T細胞，從而導致T細胞免疫。通過這種方式，具有疫苗突變的抗體可能會主動免疫受感染的患者。其他人已經在CD20陽性腫瘤模型中證明瞭通過Fc突變體增強疫苗效果的體內數據，該模型使用人源化Fc受體的小鼠。在這項實驗中，抗CD20單抗和CD20腫瘤細胞被注射給小鼠幾個月，然後再用致死劑量的CD20腫瘤細胞再次攻擊。接受了含有Fc突變體的mAb的小鼠存活了80%，這些突變體增強了與激活FCRs IIa和IIIa的結合。相反，接受了沒有增強Fc突變的mAb的小鼠有70%或更多死亡。這種持久的保護被認為是誘導T細胞反應的結果。我們還產生了同樣令人信服的流感動物數據。我們正在用VIR-3434測試這項技術在慢性乙肝感染中的作用，如果它的表現像預期的那樣，我們相信它可能適用於包括流感和艾滋病毒在內的多種其他感染。

T細胞平臺

概述

T細胞可以預防或控制感染和癌症。T細胞在如何感知病原體和癌細胞、它們所保護的組織以及它們用來控制感染或癌症的效應器功能方面是不同的。我們的方法是使用HCMV作為疫苗載體，潛在地治療和預防當前疫苗技術難治的病原體感染，因為與其他病毒疫苗相比，HCMV可能會誘導強大和持久的T細胞對更廣泛的表位的反應。此外，我們可以對HCMV基因組進行專有修改，我們預計這些修改將引發不同類型的病原體相應的T細胞反應。在NHP中的實驗證明，基於密切相關的RhCMV的疫苗載體能夠預防艾滋病毒的近親SIV和結核病，這兩種感染是創造有效疫苗的最具挑戰性的兩種感染。

人類鉅細胞病毒感染了很大一部分人口，並導致一種通常不會造成傷害的終身無症狀感染。這是由於病毒和宿主之間數百萬年的共同進化，在這種進化中，病毒逃脱了使用專門的病毒基因殺菌免疫，同時允許產生特定的T細胞反應，防止HCMV感染成為致命的。

我們預計我們的T細胞平臺將帶來以下好處：

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VIR-1111和VIR-1388是使用我們的T細胞平臺產生的。

我們的方法

我們認為，基於HCMV的疫苗載體可以通過突變HCMV中的某些基因來選擇T細胞反應的類型。我們稱這種方法為“免疫編程”。我們認為，免疫規劃對於抗擊艾滋病毒和結核病等感染至關重要，到目前為止，對於其他疫苗技術來説，這些感染已被證明是難以治癒的。

免疫編程最好的理解是在激發T細胞免疫的正常過程的背景下。樹突狀細胞和其他類型的細胞都能誘導出對抗感染和癌症的T細胞。被激發的T細胞從DC和其他抗原提呈細胞表面的抗原中檢測到小肽片段，這些片段被捕獲在主要組織相容性複合體(MHC)基因編碼的特定蛋白內的凹槽中。

鉅細胞病毒獨特的免疫學依賴於病毒通過MHC基因調節抗原提呈的正常免疫過程的能力。鉅細胞病毒包含多個基因，調節抗原提呈細胞的許多步驟，通過改變抗原提呈細胞的生物學、病毒疫苗感染的抗原提呈細胞的類型以及T細胞與MHC分子一起識別抗原的能力來誘導T細胞免疫。通過對鉅細胞病毒基因組的操作，我們相信我們可以編程不同類型的病原體相適應的T細胞反應。

MHC-E作為利用T細胞受體的藥物的近乎通用的靶點

T細胞需要能夠識別一組高度多樣化的病原體蛋白才能有效。這種多樣性來自於利用多種不同的宿主免疫反應MHC基因將外來抗原呈遞給T細胞。一些免疫反應MHC基因在個體之間差異很大，而另一些基因在個體之間差異較小，如下所示。免疫反應MHC基因在個體之間高度可變，是大多數T細胞反應的原因。這些MHC分子通過使用T細胞表面高度專門化的T細胞受體或TCR，使T細胞能夠識別外來蛋白。

一些免疫反應MHC基因的個體間差異的一個重要結果是，識別與一個人的MHC分子相關的抗原肽的TCR甚至可以攻擊具有不同MHC基因的人的正常組織。因此，識別對所有人都有效的通用TCR和通用T細胞抗原一直是非常具有挑戰性的。

我們的T細胞平臺可能使我們能夠創造出疫苗或其他類型的藥物，它們對人類免疫的影響幾乎是普遍的。由工程化的HCMV載體激發的程序性T細胞反應被預測為使用人與人之間差異最小的免疫反應MHC基因，而不是高度可變的免疫反應MHC基因以其他類型的疫苗為靶標。如下圖所示，識別抗原肽的TCR與MHC-E一起在所有個體中都可能起作用，有可能產生通用的基於TCR的藥物，如現成的癌細胞治療。MHC-E呈現的多肽可能對所有個體具有免疫原性，有可能產生普遍的傳染病和癌症疫苗。

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標準T細胞對MHC-E應答的比較. 與MHC-I、-II或-E蛋白結合的多肽表達在T細胞識別的細胞表面 T細胞表面受體(TCR)。這種相互作用導致T細胞的擴張，這些T細胞可以識別不同的抗原肽(頂排)，並執行保護宿主的功能。由於MHC-I和MHC-II分子在人與人之間高度不同，呈現給TCR的多肽具有高度的個體特異性，如頂排每個多肽的不同顏色所示。與MHC-I和MHC-II不同，MHC-E蛋白(底排)在人類羣體中是保守的。

特定編程的RhCMV載體可以激發針對MHC分子的強烈T細胞反應，而這些分子在NHP之間的差異最小。其中一種蛋白質是MHC-E。我們的一些創始人的基本發現，使我們T細胞平臺的這一部分成為可能，即RhCMV反應可以被編程為產生豐富的MHC-E限制性T細胞。

我們相信，使用我們的T細胞編程方法將使我們能夠選擇疫苗抗原並識別在人類羣體中起作用的TCR。使用這種TCR的一個例子是創造一種生物製品，它能特異性地識別所有個體中的受感染細胞。

編程T細胞反應以開發艾滋病毒和結核病疫苗

對疫苗開發最具挑戰性的兩種感染是艾滋病毒和結核病。臨牀前研究表明，程序化的RhCMV載體可用於在NHP中接種SIV或TB。例如，如下圖所示，在NHP的一項研究中，在對照組中所有動物都被感染的條件下，MHC-E編程的RhCMV疫苗在受到高毒力形式的SIV攻擊時，有效地保護了一半以上的NHP免受感染。以其他方式編程的SIV疫苗沒有保護性，這表明了擁有一個可編程的T細胞疫苗平臺的潛在價值。

人鉅細胞病毒T細胞疫苗對SIV感染保護作用的初步研究. 給恆河猴接種一種能誘導CD8T細胞的RhCMV疫苗 識別由MHC-E和MHC-II呈遞的SIV多肽，或通過直腸或陰道途徑與SIV攻擊前的對照。每隔一段時間測量外周血(垂直軸)中的SIV基因組拷貝數

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挑戰後(水平軸)。在大約51%的直腸內感染動物和大約60%的陰道內感染動物中，SIV感染被清除，而在所有未接種疫苗的對照組中，感染是進行性的。

在用兩種不同的RhCMV疫苗免疫後的NHP的臨牀前研究中，也觀察到了對結核病的保護作用。其中一種保護性疫苗被編程為激發MHC-II和MHC-E反應，而另一種被編程為根據MHC-I基因引發反應。這表明了能夠針對特定感染專門編程T細胞疫苗的潛在意義，因為預防SIV的疫苗編程可能不同於預防結核病的疫苗編程。這些臨牀前數據支持我們利用我們的T細胞平臺接種艾滋病毒和結核病疫苗的計劃。

比爾和梅琳達·蓋茨基金會正在為我們的艾滋病毒和結核病疫苗計劃的工藝開發和製造以及早期臨牀開發提供資金。如果我們的T細胞疫苗平臺的潛在療效在目前計劃的臨牀試驗中獲得概念證明，我們計劃將這種T細胞平臺應用於治療其他類型的感染，甚至潛在的癌症。

先天免疫平臺

概述

先天免疫在感染的早期階段保護我們，直到免疫系統產生抗體和T細胞。重要的是，先天免疫不是病原體專屬的。我們相信，我們可以針對先天免疫來創造藥物，通過產生“一藥多蟲”來打破“一藥換一蟲”的模式。我們將這一概念稱為“宿主導向療法”，因為這種藥物針對的是宿主蛋白，而不是病原體蛋白，後者是標準抗生素和抗病毒藥物的靶點。我們還可以確定對高優先級感染至關重要的蛋白質，例如乙肝病毒，宿主定向治療可能是功能性治癒或完全治癒的一部分。該平臺還可以確定與感染以外的疾病相關的目標。

我們的科學家已經開發並應用了基於CRISPR的尖端基因技術來識別調節先天免疫和/或病原體複製的宿主基因。我們已經建立了內部能力，系統地將這種試驗擴展到多種病原體和天然免疫的多個方面。我們已經加入了博德研究所的功能基因組聯盟，該聯盟為我們提供了用於全基因組和定製設計的基因篩查的尖端CRISPR試劑和計算服務。

我們的先天免疫平臺中的步驟設計。我們正在系統地繪製控制病原體控制的基因在一組不同的病原體上。為了做到這一點，先進的基因編輯技術(CRISPR)被用來創建細胞庫，其中單個基因要麼被敲除，要麼被激活。通過在不同的篩選條件下將這些細胞庫暴露於感興趣的病原體，我們可以系統地創建基因組圖，以識別可能導致病原體控制的基因。通過計算比較這些基因組圖譜，可以識別多種病原體共有的基因或途徑，並可能導致開發出可以治療不止一種病原體的產品。人鼻病毒=HRV。

我們預計我們的先天免疫平臺將帶來以下好處：

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我們的方法

我們的先天免疫平臺設想了三個步驟來開發新藥，如上圖所示。

步驟1：CRISPR篩選繪製感染和先天免疫的基因組圖譜

多種類型的蛋白質參與先天免疫和感染，因為它們可能是進入、複製、基因表達、致病性和/或感染源的先天免疫控制所必需的。

為了識別這樣的蛋白質，我們在感染、用觸發天然免疫的細胞因子治療或兩者兼而有之後篩選CRISPR衍生的細胞庫，然後選擇具有所需特性的細胞。使用下一代測序，我們確定了負責所需特性的基因。通過跨屏幕和跨病原體合併這些數據，我們的團隊已經創建了一個專有的感染和先天免疫基因組圖景的數據庫，並正在不斷擴大。

CRISPR篩查RSV複製相關基因。在RSV可以在其中複製的細胞中製備了CRISPR細胞庫。在感染RSV毒株一段時間後 通過表達作為病毒複製替代物的熒光蛋白，使用流式細胞術將細胞分離成RSV複製減少或增加的羣體。與對照相比，對複製減少的人羣進行深度測序，揭示了有效複製所需的候選基因。右圖所示的計算分析顯示，這些基因中的一些落入了在特定細胞過程中起作用的節點。這些節點被表示為與密集的線網互連的點。

例如，為了確定RSV生長所需的基因，我們進行了CRISPR生成的細胞庫感染RSV的篩查，如上圖所示。然後，我們對錶現出RSV低增長或高增長的種羣進行了純化和測序。對RSV低種羣的測序揭示了RSV感染可能需要的基因。當計算分析時，這些基因歸入與特定細胞過程有關的集合。這些基因是候選產品的潛在目標。我們對甲型流感病毒和HRV進行了類似的篩查，發現某些基因在RSV、A型流感病毒和HRV之間是共享的。以這些蛋白質為靶點可能會產生一種能夠治療RSV、A型流感病毒和HRV的泛呼吸道病毒候選產品。

先天免疫平臺這一步的結果是病原體複製和先天免疫的基因組圖景不斷更新的數據庫。我們已經進行了多次篩查，更多的篩查和目標驗證試驗正在進行中。

第二步：產品目標識別的計算分析

CRISPR篩查的結果提供了關鍵數據，有助於確定給定病原體所需的宿主靶點。當為多個病原體創建一種藥物時，會識別多個病原體中共同的宿主靶標。在確定了一個或多個病原體所需的關鍵宿主靶點後，通過計算整合各種數據集來選擇新藥的特定靶點，這些數據集考慮了組織基因表達、人類遺傳變異、細胞通路中的宂餘和蛋白質-蛋白質相互作用網絡等因素。

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第3步：產品發現

一旦已經選擇了特定的目標，則隨後選擇用於幹擾目標的功能的模式。潛在的模式可能包括小分子、抗體或siRNA。然後應用標準藥物發現努力來確定主要候選產品。或者，可以使用機器學習和數據庫挖掘來識別已知會抑制已識別的宿主目標的預先存在的化學物質。然後這種化學物質可以被證實為具有抗病原體活性，並作為先導化合物。第三步有兩個潛在的結果：一種藥物對一種細菌和一種藥物對多種細菌。

SiRNA平臺

概述

基因表達可被兩種主要類型的合成寡核苷酸改變：(I)反義寡核苷酸；(Ii)siRNA。我們相信，我們目前利用siRNA的方法可能比反義寡核苷酸具有安全性和有效性優勢。美國食品和藥物管理局批准的第一個小幹擾RNA是ONPATTRO®(PATSIRAN)，它是由我們的合作者Alnylam開發的。

SiRNA調控基因表達的作用機制. 細胞內的雙鏈rna，或dsrna，由“骰子”複合體處理，產生整合的siRNA。 進入多亞基蛋白質複合體，RNA誘導沉默複合體，或RISC，它引導siRNAs到目標信使RNA或信使RNA序列。SiRNA雙鏈解離，反義鏈仍然與RISC結合，並指導靶互補mRNA序列的定點切割，導致mRNA降解和靶蛋白表達減少。(A)n=聚腺苷酸化。

SiRNA通過RNA幹擾或RNAi機制發揮作用，該機制涉及目標RNA的序列特異性擊倒。我們的身體產生自己的所謂內源性siRNA，通過RNAi機制發揮作用。這種RNAi機制可以通過化學合成合成的siRNAs來利用，這些siRNAs被引入作為藥物來擊倒表達感興趣的病原體或宿主蛋白的靶RNA。根據我們與Alnylam的合作和許可協議，我們有權許可Alnylam的siRNA技術用於除VIR-2218之外的最多四種其他傳染病靶標。有關協作和許可協議的説明，請參閲標題為“我們的協作、許可和授予協議”一節。

我們預計我們的siRNA平臺和一般的siRNA將帶來以下好處：

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VIR-2218是使用我們的siRNA平臺產生的。

我們的方法

我們選擇開發最初用於肝臟感染性疾病的修飾siRNAs，因為這些候選產品可以皮下給藥，在血液中高度穩定，並通過GalNAc糖修飾有效地輸送到肝細胞。一旦進入肝細胞，siRNA就可以減少病原體或宿主基因的表達。這種siRNAs可以進一步修飾以減少靶外活性，並有可能增加治療指數。自2017年10月以來，我們一直與Alnylam合作，利用這項經過驗證的技術，目標是消除病原體生存所需的關鍵宿主因素，並消除微生物免疫對策。

我們認為，乙肝病毒持續存在的部分原因是病毒蛋白的表達，如乙肝表面抗原，這可能會抑制抗體、T細胞和先天免疫反應。這會阻止免疫反應清除乙肝病毒。通過抑制這些病毒蛋白的表達，我們設想增強持續感染患者的免疫功能。此外，我們相信，將siRNA療法與來自我們其他平臺的產品(包括抗體、T細胞和天然免疫調節劑)相結合，可能會使我們能夠迅速推進對乙肝病毒的功能性治癒和對HDV的慢性治療。

SiRNA遞送機制

由於未經修飾的合成siRNA在血液中可能不穩定，Alnylam已經開創了穩定合成siRNA的方法，包括使用他們的ESC技術。

一種成功地將siRNA輸送到肝細胞的方法是將siRNA連接到一種稱為GalNAc的特定糖上，GalNAc受體在肝細胞上高水平表達，允許大量siRNA被肝細胞攝取。重要的是，GalNAc結合的siRNA可以通過皮下注射傳遞到肝臟，使給藥相對簡單。

通過減少siRNAs的靶外活性來潛在地提高治療指數

VIR-2218 siRNA以及我們可能用Alnylam開發的未來siRNA的一個顯著特徵是應用了一種新的方法來減少RNAi的脱靶效應。SiRNA可能會對非靶標宿主RNA造成不必要的改變，這一過程被稱為非靶標活性，這可能導致短期或長期的毒性。為了減少脱靶活性，這被認為部分是由於microRNA或miRNA活性，有必要保留siRNA的RNAi活性，同時降低其miRNA活性，如下圖所示。Alnylam科學家率先將一種名為乙二醇核酸或GNA的修飾核苷酸植入siRNA中產生miRNA樣活性的部分。GNA修飾被證明降低了miRNA的活性，同時保留了siRNA的RNAi活性。GNA修飾和其他增強siRNA穩定性的化學修飾的組合被稱為ESC+技術。在動物模型中，減少靶標外的miRNA活性可以導致治療指數增加約五倍。更高的治療指數有可能允許更高的siRNA劑量和/或更長的治療時間，同時保持良好的安全性。VIR-2218是第一個採用ESC+技術進入臨牀的siRNA。

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SiRNA的靶上和靶外活性. 當siRNA與部分序列匹配的mRNA結合時，siRNA可能具有非靶標活性，導致翻譯抑制或mRNA 不相關消息的不穩定(右側)。這與siRNA的預期靶標活性形成對比，siRNA通過與整個序列的匹配與mRNA結合，導致mRNA切割(左側)。MRNA=信使核糖核酸；RISC=核糖核酸誘導的沉默複合體。

我們的協作、許可和授予協議

與GSK達成合作協議

2020年與葛蘭素史克達成合作協議

2020年6月，我們與葛蘭素史克達成了一項最終合作協議，即2020年葛蘭素史克協議，根據協議，我們同意合作研究、開發和商業化產品，用於預防、治療和預防由SARS-CoV-2病毒、導致新冠肺炎的病毒以及可能導致的其他冠狀病毒引起的疾病。合作最初集中在三個項目下的三種合作產品的開發和商業化：(1)針對SARS-CoV-2和潛在的其他冠狀病毒的抗體，或抗體計劃；(2)針對SARS-CoV-2和潛在的其他冠狀病毒的疫苗，或疫苗計劃；以及(3)基於全基因組CRISPR篩選與接觸SARS-CoV-2和潛在的其他冠狀病毒有關的宿主目標的產品，或功能基因組學計劃。根據抗體計劃，最初的抗體是Sotrovimab(以前的VIR-7831)和VIR-7832。

最初的2020年葛蘭素史克協議包含以下關鍵條款。從2020年4月開始的四年內，締約方同意在共同商定的發展計劃和相關預算下，在聯合指導委員會(JSC)的監督下，開展某些研究和開發活動。在此期間，除藥明生物(香港)有限公司或藥明生物根據吾等與藥明生物當時訂立的現有協議所獲授予的若干權利外，雙方一般會就針對SARS-CoV-2或任何其他冠狀病毒的抗體產品，以及與功能基因組學CRISPR篩選與SARS-CoV-2或其他冠狀病毒有關的藥物發現和開發。我們主要負責抗體計劃的開發和臨牀製造活動，以及進行鍼對疫苗計劃中的疫苗的初始開發活動。葛蘭素史克主要負責抗體計劃的商業化活動(在內地、香港、澳門和臺灣銷售授權給藥明生物的抗體產品除外)，疫苗計劃的後期開發、製造和商業化活動，以及功能基因組計劃的開發、製造和商業化活動。我們和葛蘭素史克必須以商業上合理的努力開展每個發展計劃下分配給每一方的活動，併為在美國和指定的主要市場開展此類活動而產生的協作產品尋求並獲得監管部門的批准。在選擇退出機制的約束下，我們和葛蘭素史克分擔合作產品商業化的所有開發成本、製造成本和成本和開支，我們承擔抗體產品該等成本的72.5%，疫苗產品該等成本的27.5%，我們和葛蘭素史克平分功能基因組產品的所有該等成本，所有利潤將按相同的比例分攤。如果我們和葛蘭素史克根據我們與藥明生物的協議(如下進一步描述)選擇進行製造技術的技術轉讓，我們將承擔與此類製造技術轉讓相關的成本的72.5%，以及與藥明生物的協議下抗體產品的商業製造成本的72.5%。, 葛蘭素史克將承擔此類成本的27.5%。雙方還將根據我們的協議，按上述比例分攤為抗體產品保留藥材製造能力的承諾費用。

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與三星的合作以及與JSC不時批准的抗體產品承諾生產能力相關的成本。

在逐個協作產品的基礎上，每一方在特定的發展階段有一次性權利選擇退出其共同出資義務，另一方在其選擇時可以單方面追求此類計劃，或者也停止此類協作產品的研發活動和資金。如果任何一方沒有根據2020年GSK協議的條款行使選擇退出條款，雙方將按照雙方為此類合作計劃承擔開發成本的相同比例分享任何合作產品產生的所有利潤和虧損。對於一方行使其退出權的每個協作產品，商業化一方根據諸如在選擇退出方行使這種權利時該協作產品的開發階段、以及如果商業化一方選擇再許可或以其他方式剝離對該協作產品的權利，是否選擇退出方是牽頭方或子許可收入的一部分等因素，向選擇退出方支付適用協作產品的淨銷售額的使用費。在逐個抗體產品的基礎上，我們有權在美國聯合推廣該抗體產品，根據該權利，我們有權執行與該抗體產品相關的最多20%的細節。葛蘭素史克將領導商業化並預訂所有銷售，並被要求在美國和指定的主要市場獲得監管批准後，使用商業上合理的努力將每個協作產品商業化。這份最終協議取代了2020年4月與葛蘭素史克達成的初步協議。關於2020年葛蘭素史克協議，我們還於2020年4月簽訂了股票購買協議，根據該協議，我們向葛蘭素史克集團有限公司發行了6,626,027股我們的普通股。, 或葛蘭素史克的關聯公司GGL，每股價格為37.73美元，總收購價格約為2.5億美元。

只要合作計劃中的牽頭方或非選擇退出方正在開發或商業化協作產品，經修訂的2020年GSK協議將對每個協作計劃保持有效。任何一方都有權在另一方破產、另一方在合作計劃或合作產品方面的重大違約行為未得到糾正的情況下，或在雙方共同同意的情況下終止2020年GSK協議。

2021年12月，Beecham S.A.將其在2020年GSK協議中的所有權利、所有權、權益和利益轉讓給葛蘭素史克生物公司，包括其根據該協議提出索賠的所有權利。

於2022年5月27日，吾等與葛蘭素史克簽訂《2020年葛蘭素史克協議》第1號修正案。根據第1號修正案，吾等與葛蘭素史克確認，根據終止協議(下文所述)已獲授權予藥明生物在內地、香港、澳門及臺灣的抗體產品已歸還予吾等，並與葛蘭素史克同意，該等抗體產品現已納入2020年葛蘭素史克協議並受其管限，但須受與索托維瑪相關的若干修訂所規限。

根據第1號修正案的條款，葛蘭素史克擁有在內地、中國、香港、澳門和臺灣開發(包括尋求、獲得或維持監管批准)、生產和商業化Sotrovimab的唯一權利，費用和費用由葛蘭素史克承擔(根據我們與第三方的某些現有協議，我們仍有責任支付某些款項)。葛蘭素史克向我們支付了一次性預付款700萬美元，作為根據修正案1授予葛蘭素史克的權利和許可證的對價。此外，葛蘭素史克將有義務就中國在中國大陸、香港、澳門和臺灣的淨銷售向我們支付從十幾歲到三十歲以下的分級特許權使用費。此類特許權使用費在適用於抗體計劃的2020年GSK協議期限內支付給我們。

2023年2月8日，我們與葛蘭素史克簽訂了2020年葛蘭素史克協議的第2號和第3號修正案。根據自2022年3月31日或生效日期起生效的2020年GSK協議第2號修正案，我們和GSK同意從2020年GSK協議中刪除疫苗計劃，並逐步結束和終止與疫苗計劃相關的成本分擔安排和所有正在進行的活動。截至生效日期，疫苗計劃尚未進入其預定的開發候選階段。我們保留在2020年GSK協議範圍之外獨立(包括與第三方或為第三方)開發針對SARS-CoV-2和其他冠狀病毒的疫苗產品的權利，但須就GSK某些知識產權涵蓋的任何疫苗產品的淨銷售額以較低的個位數向GSK支付分級使用費，並在某些情況下進行某些扣除。根據2020年葛蘭素史克協議第3號修正案，我們和葛蘭素史克同意修改抗體計劃，從合作中移除除Sotrovimab和VIR-7832及其某些變體以外的所有冠狀病毒抗體。Sotrovimab和VIR-7832及其某些變種仍然受制於2020年GSK協議的條款，我們保留獨立推進終止抗體產品的開發和商業化的唯一權利(包括與第三方或為第三方)，但須根據正在商業化的抗體產品的性質，按從非常低的個位數到中位數個位數的百分比向GSK支付終止抗體產品淨銷售額的分級使用費。

2021年擴大GSK合作

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2021年5月，我們簽訂了《2021年葛蘭素史克協議》，根據該協議，雙方同意擴大2020年葛蘭素史克協議，以包括三個單獨項目的合作：(1)研究、開發和商業化用於預防、治療或預防流感病毒的單抗的計劃，或流感計劃，不包括VIR-2482，除非葛蘭素史克按下文所述行使其選擇權；(2)擴大締約方目前的功能基因組計劃，將重點放在針對與呼吸道病毒相關的靶點的功能基因組篩選上，或擴展功能基因組計劃；以及(3)開發針對最多三個由GSK選擇的非流感目標病原體或所選病原體的中和性單抗的附加計劃，以及這樣的計劃或附加計劃。根據流感計劃，我們將合作研究、開發我們的下一代mAbs，並將其商業化，用於預防、治療或預防流感。此外，在我們完成並報告VIR-2482的第二階段臨牀試驗結果後，葛蘭素史克擁有獨家獲得共同開發和商業化VIR-2482的獨家權利，或該選項。

關於2021年GSK協議，我們與GGL訂立了股票購買協議，根據該協議，我們向GGL發行了1,924,927股普通股，總購買價約為12000萬美元。2021年GSK協議取代並取代了2021年2月與GSK達成的初步協議，或2021年初步協議。

在2021年GSK協議或研究期限生效後的三年內，雙方將根據雙方商定的發展計劃和擴大合作範圍內項目的相關預算開展某些研發活動。除某些例外情況外，我們將在以下方面進行獨家合作：(A)雙方同意開發的用於預防、治療或預防流感病毒的所有單抗，直到此時我們的任何單抗都沒有在擴大的合作下開發，(B)在研究期間針對與呼吸道病毒相關的靶點的功能基因組篩選，以及(B)在目標選擇之後五年內通過擴展功能基因組計劃針對合作目標開發的化合物或產品(除非任何一方選擇提前退出)，以及(C)在研究期內針對選定病原體的產品。我們將負責繼續VIR-2482的開發和臨牀製造活動，直到葛蘭素史克行使選擇權。如果葛蘭素史克不行使VIR-2482的選擇權，那麼，一般來説，我們有權單獨或與第三方繼續開發和/或商業化VIR-2482。葛蘭素史克將是流感計劃下產品的開發、臨牀和商業製造以及商業化活動的牽頭方(VIR-2482除外，除非和直到葛蘭素史克行使選擇權，如果適用)。我們將就擴展功能基因組計劃下的產品開發責任分配達成一致, 如果葛蘭素史克決定追求哪些選定的病原體，則用於額外計劃下產品的開發和早期製造。葛蘭素史克將主要負責擴展功能基因組計劃和其他計劃下的產品的商業製造和商業化活動，如果被GSK選中的話。對於每個合作計劃，在執行最終協議時，我們將授予葛蘭素史克與該計劃產生的產品的開發、製造和商業化相關的某些許可權。

各方將根據每個合作項目的預算分攤所有開發成本的50%(選定的病原體和VIR-2482除外，除非葛蘭素史克行使這一選項)，每一方都有權(在逐個目標或逐個協作產品的基礎上，視情況而定)在開發的特定時間點選擇退出其共同供資義務。在這種情況下，繼續執行該計劃的一方將根據行使選擇退出的發展階段，按規定的費率向選擇退出方支付因該計劃產生的產品淨銷售額的特許權使用費。在一方行使選擇退出權後，另一方可在其選舉中單方面尋求此類產品或計劃的開發和商業化，或也可停止進行此類合作產品或計劃併為其提供資金。在沒有任何選擇退出的情況下，雙方還將分享任何協作產品產生的所有利潤和虧損的50%。每一方都必須以商業上合理的努力開展每項發展計劃下分配給它的活動，並在適用的情況下，為在美國和指定的主要市場開展此類活動而產生的協作產品尋求並獲得監管部門的批准。葛蘭素史克將領導商業化並預訂所有銷售，並被要求在美國和指定的主要市場獲得監管批准後，使用商業上合理的努力將每個協作產品商業化。

葛蘭素史克已向吾等預付2.25億美元，其中50%於2021年初步協議生效日期支付，50%於2021年GSK協議簽署後支付。如果葛蘭素史克行使期權，葛蘭素史克將向我們支付3.00億美元的期權行使費，除非VIR-2482的某些商定產品標準不滿足，在這種情況下，雙方將協商替代期權行使費。在流感計劃中的第一個產品達到預定義的監管里程碑時，可能是(I)VIR-2482(如果葛蘭素史克行使了選擇權)，(Ii)下一代單抗，或(Iii)JSC批准包括在合作中的任何其他流感單抗，GSK將向我們支付高達2億美元的里程碑式付款。

2022年9月，GSK行使了其第一個選定病原體的權利，根據2021年GSK協議的額外計劃，選擇RSV作為其第一個病原體。葛蘭素史克同意根據《2021年葛蘭素史克協議》的適用條款，追溯分擔我們自2022年4月以來在RSV計劃下產生的研發成本。

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關於流感計劃和每個附加計劃，除非提前終止，否則只要合作計劃中的牽頭方或非選擇退出方(如果適用)正在開發或商業化此類合作計劃的產品，《2021年GSK協議》將一直有效。關於擴展功能基因組計劃，除非提前終止，否則《2021年葛蘭素史克協議》將保持有效：(A)如果在研究期限結束之前沒有為擴展功能基因組計劃選擇目標，或(B)如果在研究期限結束之前為擴展功能基因組計劃選擇了至少一個目標，則只要擴展功能基因組計劃的牽頭方或非選擇退出方(如果適用)正在開發或商業化擴展功能基因組計劃的產品，該協議將一直有效。任何一方都有權在另一方資不抵債、在合作計劃或合作產品方面對另一方的重大違約行為未治癒或經雙方同意的情況下終止《2021年GSK協議》。

與Alnylam的協作和許可協議

2017年10月，我們與Alnylam或Alnylam協議簽訂了合作和許可協議，以開發用於治療乙肝的siRNA產品，並在行使某些計劃選項後，針對我們選擇的最多四個其他傳染病目標開發siRNA產品並將其商業化。根據Alnylam協議許可的技術構成了我們siRNA技術平臺的基礎。

根據Alnylam協議，我們獲得了全球獨家許可證，可以開發、製造和商業化候選的乙肝病毒siRNA產品，包括VIR-2218，用於農業、園藝、林業、水產養殖和其他住宅應用以外的所有用途和目的，例如排除領域。此外，Alnylam為我們授予了針對我們選定目標的每個傳染病siRNA計劃的獨家選擇權，以獲得針對每個此類計劃目標的siRNA產品的全球獨家許可，用於除排除領域之外的所有用途和目的。我們的每一項選擇權都可以在為每個計劃選擇候選人後的特定時期內行使，或者在商定的發展計劃下的某些活動開始後兩年內行使，如果時間更早的話。在逐個產品的基礎上，對於由乙肝病毒引起的每個產品，以及在我們行使選擇權後，傳染病計劃，Alnylam擁有獨家選擇權，可在每個此類產品的第三階段臨牀試驗開始之前的特定時間內行使，談判並達成該產品的利潤分享協議。

我們和Alnylam共同負責通過完成概念驗證試驗來資助VIR-2218的初步研究和開發活動。在針對我們選定的傳染病目標之一的每個siRNA計劃行使我們的選擇權之前，Alnylam負責根據商定的發展計劃進行所有開發活動，費用由我們承擔。在我們行使計劃選擇權並支付計劃選擇權行使費和任何應由Alnylam支付的未償還計劃費用後，除非Alnylam行使其利潤分享選擇權，否則我們將自行負責為每個此類計劃產生的產品進行所有開發、製造和商業化活動。我們被要求使用商業上合理的努力，在每個主要市場開發和商業化一種針對乙肝病毒的siRNA產品和一種針對我們行使選擇權的其他傳染病計劃目標的siRNA產品。如果Alnylam對產品行使利潤分享選擇權，我們將就此類利潤分享協議的條款進行談判，其中將包括與Alnylam平分與該產品開發相關的所有後續成本，以及與該產品相關的利潤和虧損，但在某些情況下，Alnylam將償還一部分指定的開發成本。

我們保留對哪些傳染病候選產品以及針對乙肝和傳染病候選產品的開發計劃的最終決策權，但受某些限制。在Alnylam協議的有效期內，除根據Alnylam協議的規定外，除某些例外情況外，我們和Alnylam均不得開發或商業化針對與Alnylam協議下的任何候選產品相同的目標的任何基因沉默、基於寡核苷酸的產品。

根據Alnylam協議，我們向Alnylam支付了1,000萬美元的預付款，並向Alnylam發行了1,111,111股我們的普通股。在實現某一發展里程碑時，如下文進一步討論的，我們有義務發行相當於(I)1,111,111股或(Ii)基於實現該里程碑時我們的股票價格的一定數量的普通股的普通股。我們將被要求向Alnylam支付總計1.9億美元，用於實現第一個針對乙肝病毒的siRNA產品的特定開發和監管里程碑，以及高達1.15億美元，用於實現針對我們行使選擇權的每個傳染病siRNA計劃的目標的第一個產品的特定開發和監管里程碑。商業化後，我們將被要求向Alnylam支付總計2.5億美元，以實現針對乙肝病毒的siRNA產品的指定淨銷售額，併為實現針對我們行使選擇權的每個傳染病siRNA計劃的目標的產品的特定淨銷售額，支付高達1.00億美元。我們還將被要求向Alnylam支付從低兩位數到十幾歲的乙肝產品年淨銷售額的分級版税，以及按以下百分比的分級版税

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特許傳染病產品年淨銷售額的高個位數到十幾歲以下的兩位數，每種情況下都有特定的減幅和補償。特許權使用費應按產品和國家逐一支付，直至涉及該產品的特定專利在該國的所有有效權利要求期滿後和該產品在該國首次商業銷售後10年為止。Alnylam還有權獲得我們因根據Alnylam協議授予我們的許可授予再許可而收到的任何對價的一部分，或根據授予該再許可的時間確定的獲得該等再許可的選擇權。於2018年11月，關於將乙肝病毒siRNA計劃納入Brii協議下可能向Brii Bio授予再許可的標的，如標題為“-與Brii Bio的協作、選擇和許可協議”一節所定義，這觸發了Alnylam協議下的某些付款義務，吾等與Alnylam或Alnylam Letter簽訂了一項函件協議，對應支付給Alnylam的款項進行了某些修改，原因是授予期權和Brii Bio在該再許可下行使權利將產生的潛在付款。作為根據Brii協議授予的權利以及根據Alnylam函件，吾等於2020年2月向Alnylam轉讓了我們從Brii Bio及其關聯公司收到的與訂立Brii協議有關的可分配給HBVsiRNA計劃的特定百分比的股權對價。

Alnylam協議的期限將在逐個產品和逐個國家的基礎上繼續，直到Alnylam協議下的所有特許權使用費支付義務到期。如果我們不行使針對我們選定目標之一的傳染病計劃的選擇權，《Alnylam協議》將在該計劃的適用選擇期屆滿時失效。然而，如果Alnylam對任何產品行使利潤分享選擇權，Alnylam協議的期限將持續到該產品的利潤分享安排期滿為止。我們可以在90天的書面通知後，逐個計劃或以任何理由全部終止《Alnylam協議》。任何一方可以在60天的書面通知(或付款違約的30天通知)後，或如果另一方在30天的通知下質疑根據Alnylam協議向其授予的任何專利的有效性或可執行性，以另一方未治癒的實質性違約為理由終止協議。

2020年3月，根據經修訂的《阿爾尼蘭協定》，我們實現了與VIR-2218有關的一項具體發展里程碑。因此，我們在2020年4月向Alnylam支付了1,500萬美元，並於2020年5月發行了Alnylam 1,111,111股普通股。

2020年3月和4月，我們對Alnylam協議或修訂後的Alnylam協議進行了兩項進一步的修訂，以擴大我們現有的合作，包括針對SARS-CoV-2和潛在的其他冠狀病毒的siRNA產品的開發和商業化，以及最多三個針對SARS-CoV-2的靶向人類宿主因素，或統稱為COVID合作目標。

2020年12月，我們和Alnylam簽訂了一項信函修正案或信函協議，進一步修訂了經修訂的Alnylam協議，以修改與針對COVID協作目標(包括VIR-2703或COV Target)的siRNA產品相關的某些資金和治理條款，並修改雙方關於此類計劃產生的產品的某些權利。根據信函協議，Alnylam負責進行COV Target現有工作計劃或COV工作計劃中規定的臨牀前研究活動，費用由Alnylam自行決定，我們不再有義務償還Alnylam在2020年7月1日之後根據COV工作計劃開展活動所產生的任何份額的費用。2021年7月，Alnylam根據他們在信函協議下的權利，選擇停止COV Target的開發以及所有其他相關的研發活動。因此，COV Target和與之相關的siRNA計劃不再包括在修訂後的Alnylam協議中，針對COV Target的siRNA計劃的所有權利恢復到Alnylam。

與醫療免疫公司簽訂的許可協議

2012年子許可和與MedImmune的協作協議

2012年3月，我們的子公司Humabs與經修訂的MedImmune，LLC或MedImmune簽訂了經修訂的分許可和合作協議，或2012年的醫學免疫協議，根據雙方商定的研究計劃，Humabs開展了針對流感病毒(包括甲型流感和B型流感)和克雷伯氏菌的治療性抗體的開發。2012年醫學免疫協議於2013年4月、2015年4月、2015年12月、2016年8月、2017年7月和2018年9月進行了修訂，以將克雷伯氏菌指定為額外目標，延長研究計劃的期限並規定相關付款，並將某些由醫學免疫組織資助的研究活動納入指定的政府撥款。根據修訂後的2012年醫學免疫協議，醫學免疫公司獲得了Humabs的全球獨家許可，可以開發和商業化針對此類目標的產品，除主動疫苗接種外，可用於人類和動物的所有用途。醫學免疫公司有義務使用商業上合理的努力來開發至少一種針對流感病毒的產品。

作為授予許可證的代價，MedImmune向Humabs支付了某些預付款。醫療免疫有義務向Humabs支付開發、監管和商業里程碑付款，總計高達9650萬美元，用於實現適用里程碑的第一種流感病毒產品，以及用於治療流感病毒的第一種產品，總計高達1200萬美元

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克雷伯氏菌，以實現適用的里程碑。醫療免疫還將有義務根據針對流感病毒或克雷伯氏菌的產品的淨銷售額按低至中個位數的某些固定百分比支付特許權使用費，費率根據產品所針對的特定目標確定，每種情況下都有特定的減幅和特許權使用費下限。特許權使用費是按產品和國別支付的，直至最後一個有效索賠到期的較晚者為止，如果不是根據2012年《醫學免疫協定》授予的許可證，在該國銷售此類產品就會受到侵犯，而且自第一個產品在該國首次商業銷售起10年內。醫療免疫還向Humabs支付了某些款項，以換取Humabs進行該研究計劃。在扣除我們或Humabs根據該協議產生的某些費用後，我們將有義務根據Humabs SPA(“-與Humabs的證券購買協議”一節中的定義)將根據該協議收到的里程碑式付款和特許權使用費付款轉嫁給Humabs的證券持有人。

2012年的醫療免疫協議將繼續有效，直到醫療免疫履行其支付里程碑和特許權使用費的所有義務。為方便起見，MedImmune可在90天前發出通知，完全或逐個產品、逐個許可證或逐個國家/地區終止2012年的MedImmune協議。醫療免疫或Humabs可因另一方未治癒的重大違約或在另一方破產的情況下終止2012年的醫療免疫協議。

2018年與MedImmune達成許可協議

2018年9月，我們與MedImmune或2018年MedImmune協議簽訂了許可協議，根據該協議，我們獲得了全球獨家許可，可以開發和商業化MedImmune正在開發的兩種特定抗體的半衰期延長版本，這兩種抗體分別針對甲型流感和乙型流感，用於人類和動物的所有用途。醫療免疫公司的許可包括根據醫療免疫公司的許可向Humabs控制的某些知識產權授予再許可，該知識產權是根據2012年的醫療免疫協議授予醫療免疫公司的。在某些情況下，在某些時間段內，我們有權提名每個抗體的最多兩個變種，以納入許可證。醫學免疫公司保留了繼續開發和商業化針對甲型流感和乙型流感的兩種特定抗體的權利，每種情況下都不是我們獲得許可的半衰期延長版本。此外，我們還獲得了一項全球獨家許可，在MedImmune的抗體半衰期延長技術下開發和商業化針對我們選擇的最多兩個額外目標的延長半衰期抗體，用於預防、治療或診斷傳染病，並有權在2018年《藥物免疫協議》生效後的特定時間內提名此類額外目標。我們單獨負責開發包含針對流感目標和任何額外選定目標的延長半衰期抗體的產品，費用自負。並有義務以商業上合理的努力開發至少一種含有針對甲型流感、乙型流感和任何其他目標的抗體的半衰期延長版本的產品並獲得監管部門的批准, 如果適用，在美國以及歐洲和亞洲的特定市場。我們也有義務使用商業上合理的努力，將含有針對此類目標的半衰期延長版本抗體的產品商業化。我們正在使用2018年醫學免疫協議許可的技術開發VIR-2482。

考慮到根據2018年MedImmune協議授予許可證，我們向MedImmune預付了1,000萬美元。我們將有義務向MedImmune支付最高9200萬美元的開發和監管里程碑付款，其中包括2019年第三季度支付的總計500萬美元，用於我們許可的含有針對甲型流感的抗體的半衰期延長版本的產品，針對我們許可的針對B型流感的此類產品的額外總計3920萬美元，以及針對某些特定產品的總計25萬美元(如果適用)。我們還將被要求在商業化後向MedImmune支付與銷售相關的里程碑式付款，總額高達2億美元，以實現特定水平的針對甲型流感和/或乙型流感的抗體半壽命延長版本產品的年總淨銷售額達到指定水平。醫療免疫還將有權根據含有針對甲型流感和/或乙型流感的抗體半壽命延長版本的產品的淨銷售額，按百分比從中位數個位數到青少年兩位數，以及基於針對任何其他選定目標的含有半壽命延長版本抗體的產品的淨銷售額，獲得分級版税。如果適用，按個位數較低的百分比計算，每種情況下都有特定的減幅。這些特許權使用費是按產品和國家/地區支付的，直至該產品在該國的有效索賠最後一次到期、該產品在該國的監管排他性到期、以及該產品在該國首次商業銷售後12年為止。另外, 我們有責任支付因我們根據2018年醫學免疫協議將產品商業化而根據2012年醫學免疫協議到期的任何特許權使用費。

2018年《醫療免疫協議》將繼續有效，直到我們向醫療免疫支付版税的所有義務在逐個國家和逐個產品的基礎上到期。為方便起見，我們可以提前120天通知，完全或逐個產品終止《2018年醫療免疫協議》。任何一方均可在60天前發出通知，或在另一方破產的情況下，立即因對方未治癒的重大違約行為而終止2018年醫學免疫協議。

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此外，如果我們對我們根據2018年醫學免疫協議獲得許可的專利的有效性或可執行性提出質疑，醫療免疫公司可能會在30天的書面通知後因此終止2018年醫學免疫協議。

與OHSU簽訂大師級獨家許可協議

2012年6月，我們的子公司TomegaVax，Inc.或TomegaVax與俄勒岡健康與科學大學(OHSU)簽訂了主獨家許可協議或OHSU協議。OHSU協議在2014年8月和2019年8月進行了修訂和重述，當時我們承擔了TomegaVax根據OHSU協議作為被許可方的權利和義務。根據OHSU協議，我們在某些專利權下獲得了全球獨家許可以及根據某些專有技術在所有使用領域製造、製造、使用、提供銷售、銷售、銷售和進口與CMV病媒有關的某些產品的非獨家許可。OHSU協議規定我們在許可證授予中包括額外的專利或專有技術權利，涵蓋OHSU產生的某些發明，並與通過執行技術附錄使用CMV疫苗載體有關，每個此類附錄都是一項技術附錄。每個技術附錄涉及一項或多項發明披露及其相應的專利族或專有技術權利。在OHSU協議的有效期內，到目前為止，我們已經簽訂了17個這樣的技術附錄。我們必須做出相當勤奮的努力，根據CMV合理的商業實踐和判斷，開發和商業化CMV媒介產品，包括在特定時期內實現某些特定的開發和監管里程碑。我們在我們的T細胞平臺和我們的候選產品VIR-1111中使用了根據OHSU協議授權的技術。

根據OHSU協議和若干技術附錄的初步訂立，TomegaVax向OHSU發行了其當時已發行普通股的特定百分比，隨後由於我們於2016年9月收購TomegaVax，這些普通股被交換為我們的普通股。關於2019年8月OHSU協議的第二次修訂和重述，我們向OHSU額外發行了指定數量的普通股。我們有義務在每個CMV載體產品實現某些開發和監管里程碑時向OHSU支付最高130萬美元，並在所有CMV載體產品實現某些年度淨銷售里程碑時向OHSU支付最高200萬美元。我們還將被要求向OHSU支付按每種產品計算的特許產品淨銷售額的較低個位數的特許權使用費，但須受特定的減免和補償以及指定的最低年特許權使用費支付的限制。使用費按產品和國別支付，直至(A)在銷售國或生產國(視情況而定)涉及該產品的許可專利的所有有效權利要求期滿，和(B)該產品在銷售國的首次商業銷售滿10年。OHSU還有權根據OHSU協議下授予的權利從我們收到的任何代價中獲得指定百分比，適用的百分比基於授予再許可時適用計劃的開發階段。

OHSU協議將保持有效，直至所有許可的專利權到期或最後一個技術附錄的生效日期後10年，以較後的日期為準。每個單獨的技術附錄保持有效，直至其適用的專利權到期，或該技術附錄的生效日期後10年，以較晚的時間為準。任何一方都可以在60天的書面通知後終止OHSU協議或任何單獨的技術附錄，該書面通知可以在某些條件下延長120天。在任何一方破產的情況下，OHSU協議和每個技術附錄也會終止。我們也可以提前60天通知，完全終止OHSU協議，或單獨終止任何技術附錄。如果我們或我們的分許可人對OHSU提起任何訴訟或訴訟，OHSU可立即終止OHSU協議，但某些例外情況除外。

與生物醫學研究所達成獨家許可協議

2011年12月，我們子公司Humabs的前母公司Humabs Holdings GmbH或Humabs Holdings與生物醫學研究所(Institute for Research in Biomedicine，簡稱IRB)簽訂了獨家許可協議或IRB協議。IRB協議修訂並重申了雙方2004年關於IRB與人類單抗相關的專有技術和發現此類抗體識別的獨特表位的獨家許可協議。2008年5月，Humabs與IRB簽訂了獨家許可協議，或Humabs IRB協議，並與IRB協議一起，簽訂了當前的IRB許可協議。根據Humabs IRB協議，IRB根據某些知識產權授予Humabs獨家許可證，用於開發某些單抗。於二零一二年二月訂立Humabs IRB協議後，Humabs與IRB於二零零四年七月簽訂研究協議或IRB研究協議，同時終止Humabs Holdings與IRB於二零零四年七月簽訂的原始研究協議，以規定Humabs與IRB之間持續進行研究合作，並協調利用IRB研究協議產生的知識產權與現行IRB許可協議下授予的權利。根據IRB研究協議的條款，IRB為Humabs進行某些研究活動，根據IRB研究協議產生的所有知識產權由Humabs擁有，或根據當前IRB許可協議的條款包括在Humabs中並授權給Humabs。2017年8月，我們收購了Humabs的全部股本，如下所述。在完成此類收購之前，Humabs Holdings被合併為Humabs，從而Humabs Holdings不再作為獨立的

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根據IRB協議，Humabs成為Humabs Holdings權利的權益繼承人。因此，根據目前的IRB許可協議，Humabs是被許可方。

我們在我們的抗體平臺和我們的候選產品VIR-2482和VIR-3434中使用根據當前IRB許可協議許可的技術。

根據目前的IRB許可協議，IRB根據專利和專有技術授予Humabs一個獨家的、全球範圍的、版税負擔的、可再許可的許可，涵蓋或與IRB的與抗體發現有關的專有技術平臺，以及某些抗體的權利，包括根據IRB研究協議的活動，在每種情況下，用於所有目的，包括實踐許可的技術平臺，以及開發、製造和商業化含有該等許可抗體的任何藥物、疫苗或診斷產品。Humabs被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化授權產品，並且必須保持一個積極的計劃來商業化授權產品。Humabs需要向IRB支付批准用於非診斷用途的許可產品淨銷售額為低個位數的統一特許權使用費，以及用於診斷用途的許可產品的統一特許權使用費，按非診斷產品費率的50%計算，每種情況下均受標準減少和補償的限制。對於包括授權抗體(包括由Humabs擁有但使用授權技術開發的抗體)的產品，無論給定的產品是否受當前兩項IRB許可協議的專利保護，都將支付單一版税流。Humabs在每個國家向IRB支付版税的義務在該國相關專利到期時減少，並在該國特許產品首次商業化之日起10年內到期。Humabs還需要向IRB支付與授予非關聯第三方的再許可有關的兩位數以下對價的特定百分比, 對於每個許可產品，根據該分許可收到的第一次預付款或里程碑付款的指定最高金額，以及該許可產品的後續預付款或里程碑付款的較低的指定最高金額。

目前的每一項IRB許可協議都保持有效，直到許可IRB專有技術中包括的許可專利權和商業祕密的所有有效權利主張到期為止。HUMBAS可以在向IRB發出90天的書面通知後隨意終止IRB協議，任何一方都可以在60天的書面通知後終止任何一項當前的IRB許可協議，原因是另一方的未治癒材料違約。

與洛克菲勒大學簽訂獨家許可協議

2018年7月，我們與洛克菲勒大學簽訂了獨家許可協議，該協議分別於2019年5月、2020年9月和2021年3月進行了修訂。根據洛克菲勒協議，洛克菲勒在某些專利權下授予我們全球獨家許可，並在某些材料和技術下授予我們全球非獨家許可，該許可涵蓋與導致增強抗體功能和效用的特定突變相關的某些抗體變體，以開發、製造和商業化許可專利涵蓋的傳染病產品，或涉及使用或納入許可材料和技術，在每種情況下用於傳染病的所有用途和目的。授予我們的許可可自由再許可給第三方。洛克菲勒保留在使用領域之外、在使用領域內僅用於教育、研究和非商業目的以及與我們合作進行的某些研究的權利。我們有義務在2019年5月修改日期的指定週年紀念日之後，向第三方授予未被追查和我們不感興趣的產品的再許可。根據洛克菲勒協議，我們必須在合理可行的情況下儘快以商業上合理的努力開發傳染病產品並將其商業化，包括在特定時間段內為我們的乙肝和流感計劃產生的產品實現某些特定的開發里程碑事件。

我們在我們的抗體平臺和我們的候選產品VIR-3434和VIR-7832中使用根據洛克菲勒協議授權的技術。

我們為加入洛克菲勒協議向洛克菲勒支付了30萬美元的預付費用，並被要求支付每年100萬美元的許可證維護費，這筆費用將在商業化後的版税中扣除。此外，為了實現特定的開發、監管和商業成功的里程碑事件，我們將被要求支付總計高達8030萬美元的費用，購買最多六種傳染病產品。任何超過六個產品的後續產品都可能導致額外的里程碑活動付款。我們還將被要求向洛克菲勒支付許可產品淨銷售額的低個位數百分比的分級特許權使用費，但需要進行某些調整。我們向Rockefeller支付使用費的義務將在每個產品和每個司法管轄區的基礎上終止，終止時間為在該司法管轄區內許可專利的最後一項有效權利要求到期之日、該司法管轄區內所有監管排他性到期之日或適用許可產品在該司法管轄區首次商業銷售後12年。如果我們根據洛克菲勒技術向非關聯第三方授予從屬許可，我們將被要求向洛克菲勒支付授予從屬許可的對價的特定百分比，具體取決於從該從屬被許可人收到適用的從屬許可收入的日期。

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洛克菲勒協議將繼續有效，不會提前終止，直到我們在所有司法管轄區向洛克菲勒支付版税的所有義務到期。我們有權完全終止洛克菲勒協議，或者在一定程度上，出於任何原因，在60天內向洛克菲勒發出書面通知。洛克菲勒可以在90天內就我們未治癒的實質性違規行為發出書面通知，或者如果我們對任何許可專利的有效性或可執行性提出質疑，或者在我們破產的情況下立即終止洛克菲勒協議。如果我們停止經營根據洛克菲勒協議授予我們的權利，洛克菲勒也可以終止洛克菲勒協議。

與Brii Bio的協作、選項和許可協議

於2018年5月，吾等與Brii Biosciences Limited(前稱BiiG治療有限公司)(或Brii Bio母公司)及Brii Bio訂立合作、選擇權及許可協議，以及根據該協議，吾等授予Brii Bio有關我們最多四項計劃(不包括Vir針對冠狀病毒的積極研究及發展計劃中的單抗)的獨家選擇權，以獲得獨家權利以開發及商業化中國、臺灣、香港及澳門或統稱為中國地區的此類計劃所產生的化合物及產品，以進行治療、姑息、診斷、預防或治療由病原體感染引起或由病原體感染引起的急慢性疾病，或使用領域。我們根據修訂的Alnylam協議(如上所述)開發的HBVsiRNA計劃包括在Brii協議中，Brii Bio可以對該計劃行使其選項之一。Brii Bio可在我們完成此類計劃中第一個產品的概念驗證後行使其每個選項。作為對我們授予Brii Bio的選擇權的部分考慮，Brii Bio Parent和Brii Bio就Brii Bio母公司或Brii Bio的最多四個項目授予我們獨家選擇權，獨家獲得在美國為使用領域開發和商業化此類Brii Bio項目所產生的化合物和產品的權利。我們可以為Brii Bio計劃行使的期權數量限於Brii Bio為VIR計劃行使的相應期權數量。根據Brii協議授予Brii Bio的所有未行使的期權將在生效日期後七年內到期, 或者，如果Brii Bio在如此短的時間內沒有進行首次公開募股，則將比這一日期早兩年。根據Brii協議授予我們的所有未行使的期權將在授予Brii Bio的所有期權到期後不遲於兩年內到期。

在Brii Bio行使選擇權之前，我們對我們計劃下的所有開發活動負責，費用和自由裁量權由我們承擔；Brii Bio在行使我們的選擇權之前，對其計劃下的所有活動負責，費用和酌處權自負。在我們或Brii Bio對特定計劃行使選擇權後，行使方被授予獨家的、收取特許權使用費的許可，可以在美國(我們行使選擇權的地方)或中國地區(Brii Bio行使選擇權的地方)開發、製造和商業化適用計劃產生的產品，此後該方應負責所選地區的所有開發和商業化活動，費用由其承擔。如果Brii Bio對我們根據修訂的Alnylam協議進行的開發項目行使其選擇權，Brii Bio的權利將受制於該修訂協議的條款。

根據Brii協議的條款，在吾等行使選擇權後，吾等有責任在商業上合理的努力開發至少一種源自每項可選Brii Bio計劃的許可產品，並在監管機構批准後在美國將每種此類產品商業化，在Brii Bio行使選擇權後，Brii Bio有義務使用商業合理的努力開發至少一種由每項可選Vir計劃產生的許可產品，並在監管部門批准後在中國地區將每種此類產品商業化。

對於Brii Bio行使期權的項目，Brii Bio將被要求為每個此類VIR項目向我們支付期權行使費，金額從中位數的數百萬美元到2000萬美元不等，這取決於許可項目的商業潛力。Brii Bio還將被要求按每種許可產品支付監管里程碑付款，範圍從中位數至個位數數百萬美元到3000萬美元，這也是根據此類計劃的商業潛力確定的。商業化後，Brii Bio將被要求根據中國地區每個許可計劃產生的產品年淨銷售額的某些特定水平進行銷售里程碑付款，每個許可計劃的總淨銷售額最高可達1.75億美元。Brii Bio還將向我們支付從十幾歲到二十多歲的版税，如下所述。2020年6月12日，Brii Bio通知我們，它已行使選擇權，獲得在中國地區開發和商業化VIR-2218化合物和產品的獨家權利。Brii Bio就期權行使向我們支付了2000萬美元的期權行權費。我們分別就經修訂的Alnylam協議向Alnylam支付了1,000萬美元，即期權收益的一半。2022年7月，Brii Bio通知我們，它已行使選擇權，獲得在中國地區開發和商業化VIR-3434化合物和產品的獨家權利。Brii Bio就期權行使向我們支付了2000萬美元的期權行權費。我們還有資格在中國區域獲得與VIR-3434相關的以下付款：3000萬美元的監管里程碑付款，最高1.75億美元的基於銷售的里程碑付款，以及十幾歲到二十五歲左右的淨銷售額的特許權使用費。

作為訂立Brii協議的部分代價，在Brii Bio母公司的A系列優先股融資完成後，我們獲得了相當於Brii Bio母公司已發行股份9.9%的A類普通股。作為Brii Bio的結果

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根據修訂後的Alnylam協議的條款，我們於2020年2月向Alnylam轉讓了可分配給該計劃的特定比例的股權對價，以行使其對我們的乙肝siRNA計劃的其中一項選擇權。2021年7月，Brii Bio母公司在聯交所完成了首次公開募股，即Brii Bio母公司的IPO香港交易所有限公司。在Brii Bio母公司首次公開募股完成後，我們在Brii Bio母公司持有的A類普通股轉換為在Brii Bio母公司IPO中發行的相同類別普通股。

在行使Brii Bio計劃的每個期權時，我們將被要求向Brii Bio支付期權行使費，費用從幾千萬美元到高達5000萬美元不等，這取決於許可計劃的商業潛力。我們將被要求按照每個許可產品的許可產品向Brii Bio支付監管里程碑付款，範圍從最低的數千萬到1.00億美元，這也是基於此類計劃的商業潛力確定的。我們還將被要求根據每個許可計劃在美國產生的產品年淨銷售額的某些特定水平進行銷售里程碑付款，每個許可計劃的總淨銷售額最高可達1.75億美元。

此外，根據《BRI協議》，我們有義務根據許可計劃在美國產生的產品淨銷售額向Brii Bio支付分級特許權使用費，Brii Bio有義務根據中國地區許可計劃產生的產品淨銷售額向我們支付分級特許權使用費。我們支付給Brii Bio的版税和Brii Bio支付給我們的淨銷售額的版税從十幾歲到二十幾歲不等。雙方支付許可使用費的義務最遲在此類許可產品在美國或中國地區(視情況而定)首次商業銷售後10年內到期；涵蓋此類產品的許可專利權在美國或中國地區(視情況而定)到期或放棄後；以及在美國或中國地區(視情況而定)的監管排他性到期後，按產品和地區逐個支付使用費的義務終止。特許權使用費有特定的減幅和補償。

《BRI協議》將一直有效，直至所有選項到期，或者，如果行使了任何選項，則該許可計劃內所有許可產品的所有版税付款義務到期，除非任何一方全部終止或逐個計劃終止。為方便起見，每一方均可在30天的書面通知(如果終止方尚未行使該計劃的選擇權)或180天的通知(行使該計劃的選擇權後)下，終止與其有選擇權的任何計劃有關的所有權利和義務。BRI協議也可由任何一方因另一方破產而終止，任何一方均可在60天的書面通知(或未能付款後30天的通知)下，對另一方未治癒的重大違約行為完全或按計劃終止BRI協議。

與Xencor簽訂專利許可協議

2019年8月，我們與Xencor簽訂了經2021年2月修訂的專利許可協議或2019年Xencor協議，根據該協議，我們獲得了非獨家、可再許可(僅對我們的關聯公司和分包商)的許可，以將Xencor的許可技術加入到針對甲型流感和乙肝的抗體中並進行評估，以及獲得一項全球非獨家、可再許可的許可，以開發和商業化包含含有此類技術的抗體的產品，用於所有用途，包括治療、緩解、診斷和預防人類或動物疾病、疾病或疾病。我們有義務使用商業上合理的努力，為每個甲型流感和乙肝研究項目開發並商業化包含Xencor許可技術的抗體產品。這些技術用於我們的VIR-2482和VIR-3434，VIR-2482採用Xencor的Xend技術，VIR-3434採用Xencor的Xend和其他FC技術。

作為授予許可證的代價，我們向Xencor支付了一筆預付款。對於每個甲型流感和乙肝病毒研究項目，我們將被要求向Xencor開發和監管里程碑付款總額高達1780萬美元，以及商業銷售里程碑付款總額高達6000萬美元，每個計劃的里程碑付款總額高達7780萬美元，兩個計劃的里程碑付款總額為1.555億美元。在逐個產品的基礎上，我們還將有義務根據許可產品的淨銷售額支付分級版税，範圍從低至中個位數。特許權使用費應按產品和國家逐一支付，直至在該國涵蓋該產品的許可專利的有效權利要求的最後一個到期為止。

2020年3月，我們與Xencor簽訂了於2021年2月修訂的專利許可協議，或2020年Xencor協議，據此，我們獲得了Xencor許可技術進入和評估針對冠狀病毒任何成分的抗體，包括SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV的非獨家許可，以及全球範圍內非獨家、可再許可的許可，以開發和商業化含有該等抗體的產品，該產品加入該等技術用於所有用途，包括治療、緩解、診斷和預防人類或動物疾病、疾病或狀況。我們有義務使用商業上合理的努力，為每個冠狀病毒研究項目開發並商業化包含Xencor許可技術的抗體產品。這些技術用於Sotrovimab和VIR-7832，Sotrovimab採用Xencor的Xend技術，VIR-7832採用Xencor的Xend和其他FC技術。

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作為授予許可的代價，我們有義務根據許可產品的淨銷售額支付個位數的中位數的版税。特許權使用費是按產品和國別支付的，直至在該國或12年內該產品的許可專利的有效權利要求到期的最後期限屆滿之日的較晚者。

2019年Xencor協議和2020 Xencor協議將按產品和國家/地區繼續有效，直至各自協議項下的所有特許權使用費支付義務到期。為方便起見，我們可以提前60天書面通知，完全或逐個目標地終止每項協議。任何一方可以在60天的書面通知(如果是不付款的情況下)或在另一方破產的情況下立即書面通知終止另一方未治癒的實質性違約的每項協議。如果我們對我們根據各自協議許可給我們的任何專利的有效性或可執行性提出質疑，Xencor可以在書面通知下立即終止每項協議，或者如果我們的任何分被許可人對此提出質疑，Xencor可以在30天前書面通知我們立即終止每項協議。

修訂和重新簽署了與比爾和梅林達·蓋茨基金會的信函協議

2022年1月，我們與比爾和梅林達·蓋茨基金會簽訂了一份修訂並重申的信函協議，或稱《蓋茨協議》，其中修訂並重申了我們於2016年12月與比爾和梅琳達·蓋茨基金會達成的信函協議。關於蓋茨協議，比爾和梅琳達·蓋茨基金會於2016年12月購買了價值1,000萬美元的A-1系列可轉換優先股，於2019年1月購買了1,000萬美元的B系列可轉換優先股，並於2022年1月購買了4,000萬美元的普通股。我們有義務將比爾和梅林達·蓋茨基金會2016年12月和2019年1月的投資所得用於促進其慈善目的：(I)開展我們的計劃，開發分別治療或預防由艾滋病毒和結核病引起的傳染病的產品，至少50%的資金將用於此類計劃；(Ii)以合理預期的方式開發我們的基於HCMV的疫苗技術平臺，以產生治療或預防其他指定傳染病的產品，我們有義務將比爾和梅林達·蓋茨基金會2022年1月投資的收益用於促進其慈善目的，以開發我們的疫苗抗體計劃，每種情況下都用於特定的發展中國家。我們同意盡合理努力在我們的艾滋病毒項目、結核病項目和疫苗抗體項目方面實現特定的研究和開發里程碑，如果比爾和梅琳達·蓋茨基金會提出要求，我們還同意與比爾和梅琳達·蓋茨基金會合作開展另一個雙方都同意的傳染病項目。另外, 我們受特定的全球准入承諾的約束，包括承諾以負擔得起的價格向特定發展中國家最有需要的人提供利用比爾和梅林達·蓋茨基金會的投資收益開發的任何產品，不超過我們完全負擔的製造和銷售成本的特定百分比。

如果我們未能履行(I)將比爾及梅琳達·蓋茨基金會的投資收益用於上文所述目的並且不將該等收益用於指定的禁止用途的義務，(Ii)指定的報告要求或(Iii)指定的適用法律，或者如果我們嚴重違反了我們的指定的全球訪問承諾(任何此類不履行或重大違約、指定的違約)，我們將有義務贖回或安排第三方應比爾和梅琳達·蓋茨基金會的要求根據蓋茨協議購買我們的所有股票，價格等於(A)原始購買價格或(B)公平市場價值，如贖回或出售，蓋茨基金會贖回。在蓋茨基金會贖回之後，如果公司或我們所有與蓋茨協議相關的物質資產的出售發生在首次贖回或出售蓋茨基金會任何股票的六個月週年之前，則比爾和梅琳達·蓋茨基金會將獲得相當於其在出售交易時仍持有贖回或出售的股票超過其在蓋茨基金會贖回中實際收到的金額的補償。此外，如果發生特定違約，如果我們不能或不願意繼續執行HIV計劃、結核病計劃、疫苗抗體計劃或雙方商定的附加計劃(除非出於科學或技術原因)，或者如果我們提起破產或破產程序，則比爾和梅琳達·蓋茨基金會將有權在我們的知識產權下行使非排他性的全額許可(有權再許可)，以使用、製造和銷售此類計劃產生的產品, 在每一種情況下，僅在有利於發展中國家人民的範圍內，以促進比爾和梅林達·蓋茨基金會的慈善宗旨。

如果我們使用比爾和梅林達·蓋茨基金會的投資收益向第三方出售、獨家許可或轉讓我們的全部或幾乎所有資產、技術平臺或項目所產生的產品，第三方必須按照比爾和梅林達·蓋茨基金會合理接受的條款承擔我們指定的全球訪問承諾。此外，我們不會向任何第三方授予任何權利或與任何第三方訂立任何協議，以限制比爾和梅琳達·蓋茨基金會關於我們指定的全球接入承諾的權利，除非該第三方明確承擔此類承諾，以使比爾和梅琳達·蓋茨基金會合理滿意。與上述限制一致，我們也將明確不簽訂與我們因收購TomegaVax而決定不追求由我們控制的技術平臺相關的任何此類協議。只要比爾和梅林達·蓋茨基金會繼續是一個慈善實體，全球准入承諾就會繼續下去。

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為了在2022年1月購買4,000萬美元的普通股，我們與比爾和梅琳達·蓋茨基金會簽訂了一項股票購買協議，即蓋茨股票購買協議。比爾和梅琳達·蓋茨基金會以每股45.3841美元的價格購買了我們的普通股，這是在蓋茨股票購買協議日期之前的30個交易日內我們普通股的成交量加權平均價格的平均值。我們已同意在一年禁售期結束後登記轉售股票，如果修訂後的1933年證券法第144條不能在沒有任何數量或方式銷售限制的情況下進行此類轉售。

另外，在2018年1月、2018年3月和2022年1月，我們與比爾和梅林達·蓋茨基金會簽訂了三項贈款協議，根據這些協議，比爾和梅琳達·蓋茨基金會同意分別為我們的艾滋病毒、結核病和疫苗抗體項目提供額外資金，方法是授予三筆研究贈款，總額高達1,220萬美元，用於艾滋病毒項目，高達1,490萬美元，用於結核病計劃，如果我們實現了所有指定的研發里程碑或根據贈款報告的交付成果，則可獲得高達1,000萬美元的疫苗抗體項目。2020年2月，我們修訂了艾滋病毒贈款協議，根據該協議，我們獲得了860萬美元的補充贈款。此外，艾滋病毒贈款協議的期限延長至2022年10月31日，我們在2022年9月加入了另一項修正案，進一步將期限延長至2023年9月。結核病贈款協議一直有效到2022年3月31日，並經過修改將期限延長到2023年12月31日。截至2022年12月31日，我們收到了2970萬美元的艾滋病毒項目資金和1220萬美元的結核病項目資金。

2021年11月，我們與比爾和梅林達·蓋茨基金會簽訂了一項贈款協議，根據該協議，我們獲得了總額高達1000萬美元的贈款，用於支持我們的艾滋病毒和結核病疫苗項目的製造和臨牀活動。這項贈款協議將一直有效到2023年8月30日。截至2022年12月31日，根據這項贈款協議，我們已收到650萬美元。

比爾和梅琳達·蓋茨基金會可能會提前終止贈款協議，原因是我們違反了協議，未能推進適用的資助項目，如果我們的控制權發生變化，我們的税務地位發生變化，或者比爾和梅琳達·蓋茨基金會合理地認為我們的領導層發生了重大變化，可能會威脅到適用項目的成功。

我們的收購協議

與TomegaVax合併的協議和計劃

於2016年9月，吾等與TomegaVax或TomegaVax合併協議訂立合併協議及計劃，據此，吾等收購臨牀前私營生物科技公司TomegaVax的全部股權。收購中購買的主要資產是一個基於CMV載體的疫苗平臺，用於開發針對乙肝病毒、艾滋病毒和結核病的產品。

在簽訂TomegaVax合併協議時，我們還與TomegaVax或TomegaVax信函協議簽訂了一項信函協議，規定在2024年9月之前向TomegaVax的前股東支付某些款項，每種情況下，只要我們繼續開發TomegaVax技術。根據TomegaVax Letter協議的條款，如果我們公開交易的普通股每股價格，或我們A-1系列可轉換優先股(或轉換後的普通股)在特定資產出售、合併或股票出售時的隱含每股價格至少為45美元(在任何股票股息、股票拆分或其他類似資本重組的情況下調整)，我們將被要求向TomegaVax里程碑的前股東支付總計高達3,000萬美元的款項。此類付款的金額由觸發付款的相關事件發生時的股價和/或我們的臨牀發展階段決定。我們公開交易的普通股的股價將使用我們普通股在連續90天期間每個交易日的日成交量加權平均交易價的平均值來確定。上述款項可於(I)公司或控制TomegaVax技術的任何繼承人或聯營公司完成首次公開招股後的任何日期支付，但在首次公開招股一週年前不會到期支付，(Ii)出售與TomegaVax技術有關的所有資產，或(Iii)公司或控制TomegaVax技術的任何繼承人或聯營公司合併或出售股票時支付，在每種情況下均須受有關付款時間的若干條件規限。根據TomegaVax Letter協議支付的款項可以現金或我們普通股的股票支付, 由我們的董事會自行決定。

TomegaVax函件協議可予修訂、修改或終止，任何條款的遵守均須徵得股東代表(該條款在TomegaVax合併協議中有所界定)及吾等的書面同意後方可放棄。

2021年2月，我們實現了與指定的普通股每股價格相關的里程碑之一，從而向TomegaVax的前股東支付了1000萬美元。2021年7月，我們通過810萬美元的現金和42,737股普通股的發行，向TomegaVax的前股東支付了里程碑式的款項，總公允價值為190萬美元。在下列情況下，將觸發剩餘的里程碑付款，總額最高可達2,000萬美元

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我們上市普通股的每股價格至少為45美元(在任何股票分紅、股票拆分或其他類似資本重組的情況下進行調整)，當達到與我們臨牀開發階段相關的某個里程碑時，觸發支付和/或(Ii)我們上市普通股的每股價格至少為90美元(在任何股票股息、股票拆分或其他類似資本重組的情況下進行調整)。

與Humabs簽訂證券購買協議

2017年8月，我們與Humabs及其證券持有人或Humabs SPA簽訂了一項證券購買協議，根據該協議，我們購買了Humabs的所有股權。根據Humabs SPA，我們需要在一種乙肝產品的某些臨牀、監管和商業里程碑或乙肝病毒里程碑首次實現時支付1.35億美元，在另一種產品的某些臨牀、監管和商業里程碑首次實現時支付最高1.05億美元。根據Humabs SPA，我們需要在Humabs收購完成後的特定時間內，使用商業上合理的努力來實現該等里程碑。此外，Humabs的證券持有人還有權獲得Humabs在扣除我們或Humabs根據該協議產生的某些費用後，根據某些許可協議(包括2012年醫學免疫協議)獲得的某些傳遞付款。

銷售和市場營銷

鑑於我們的發展階段，我們還沒有建立商業組織或分銷能力。我們打算建立一個商業基礎設施來支持我們候選產品的銷售。我們希望通過內部資源和第三方關係來管理銷售、營銷和分銷。雖然我們可能會將大量的財務和管理資源投入到商業活動中，但我們也會考慮與一家或多家制藥公司合作，以增強我們的商業能力。

製造業

我們目前正在從我們的三個平臺生產候選產品：抗體、T細胞和siRNAs。我們已經建立了自己的內部工藝開發、製造和質量能力，並正在與合同開發和製造組織(CDMO)合作，在短期內提供我們的早期和後期候選產品。我們繼續擴大我們在過程開發、分析開發、質量、製造和供應鏈方面的內部能力和資源，這得到了我們位於加利福尼亞州舊金山和俄勒岡州波特蘭的設施的支持，這些設施包括用於過程開發、生產HCMV研究病毒種子和為我們的候選產品進行精選質量控制測試的實驗室。

我們已經與多家CDMO建立了關係，並製作了支持臨牀前研究和1期、2期和3期臨牀試驗的材料。任何3期臨牀試驗和商業供應的材料通常都需要大批量、低成本的生產。例如，在我們的新冠肺炎項目中，我們和我們的合作伙伴葛蘭素史克已經與具有大規模產能的CDMO簽署了製造協議，以支持未來的規模擴大和產品供應，特別是商業化。然而，不能保證我們的製造和供應鏈基礎設施將保持不間斷和可靠，也不能保證我們生產新冠肺炎療法的第三方能夠及時滿足需求，或者不能保證由於新冠肺炎相關停工、原材料短缺導致的缺貨、交貨期延長和/或大於預期的需求或質量問題，這些問題與新冠肺炎疫情期間經歷的運營挑戰和原材料短缺有關。

生產方式

抗體平臺

生產單抗的技術和工業流程在整個生物製藥行業都很成熟。在過去的30年裏，流程優化和標準化使流程可攜帶性成為可能，並促進了大多數生物CDMO的高成功率製造，以及與其他生物製藥公司合作利用過剩產能。我們依賴我們的CDMO和戰略合作伙伴的mAb處理平臺和製造設施來提供我們所有的候選產品臨牀用品。對於Sotrovimab，我們和我們的合作伙伴葛蘭素史克已經與大型CDMO簽署了製造協議，以支持未來的擴大和產能，特別是潛在的商業化。

T細胞平臺

我們的T細胞平臺是基於基因工程的人鉅細胞病毒。為了患者安全，我們對HCMV進行了減毒，但這種減毒也降低了生產中的產量。為了提高製造效率和擴大規模，我們在流程開發方面進行了大量的內部投資，主要由比爾和梅琳達·蓋茨基金會提供資金。我們已經建立了一個

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可複製的當前良好製造規範，或cGMP，用於支持第一階段和第二階段臨牀試驗的製造過程，已成功轉移到專門從事活病毒製造的CDMO並在其執行。

SiRNA平臺

我們承擔了2022年上半年VIR-2218的2期和3期臨牀用品的所有制造以及在任何3期臨牀試驗之前的所有商業製造的責任。除了目前為我們的臨牀試驗提供服務的CDMO外，其他CDMO以及Alnylam都有能力生產千克級的siRNA批次，我們可能會在其中一家合格的設施進行擴大和第三階段生產的合同。

製造協議

與以下內容相關正在進行的新冠肺炎大流行到目前為止，我們已經簽署了以下協議來支持我們的新冠肺炎計劃：

與三星簽訂信函協議、轉讓和主服務協議

2020年4月，我們與三星簽訂了一項具有約束力的書面協議，根據該協議，三星將為我們的SARS-CoV-2單抗提供工藝開發和製造服務。根據信函協議的條款，我們承諾在2021年和2022年為指定數量的毒品物質製造機位購買具有約束力的堅定產能預留。三星將在不可取消、不可調整的基礎上保留此類製造插槽，並且不會在我們的產能保留範圍內向第三方提供此類製造插槽。我們有義務為此類產能預留支付總計約3.62億美元的費用，無論我們是否使用了此類製造機位，均按韓國消費物價指數進行年度調整。這些款項將在2021年和2022年期間支付，並按批次開具發票，短缺部分在出現這種差額的年度結束時開具發票。

於2020年8月，吾等與葛蘭素史克貿易服務有限公司及三星訂立轉讓及創新協議，自2020年7月31日起生效，據此吾等將吾等於函件協議及函件協議項下的所有權利、所有權及權益轉讓予GSKTSL，而GSKTSL成為吾等於函件協議的權益及吾等於函件協議及函件協議項下的所有權利、責任及義務的繼承人。2020年8月4日，GSKTSL與三星或三星MSA簽訂了自2020年7月31日起生效的主服務協議，從而取代了信件協議，根據該協議，三星將為我們的SARS-CoV-2抗體計劃下的抗體產品的臨牀和商業供應提供技術轉讓、開發和製造服務。

與藥明生物簽署研發製造合作協議

2020年2月，我們與藥明生物簽訂了一項開發和製造合作協議，即藥明生物合作協議，用於我們針對SARS-CoV-2開發的專利抗體的臨牀開發、製造和商業化。根據藥明生物合作協議，藥明生物進行了細胞系開發、工藝和配方開發，以及臨牀開發的初步製造。藥明生物有權根據對所開發的選定SARS-CoV-2抗體授予的獨家許可，在內地中國、香港、澳門和臺灣商業化含有此類SARS-CoV-2抗體的產品。我們有權在全球所有其他市場將此類產品商業化。

於2022年5月16日，吾等與藥明生物訂立終止協議，據此吾等與藥明生物終止藥明生物合作協議。我們與藥明生物之間的其他現有協議仍然有效。根據終止協議的條款，所有根據藥明生物合作協議授出的牌照均已終止，而內地中國及香港、澳門及臺灣地區的SARS-CoV-2抗體產品的所有權利已歸還吾等。吾等向藥明生物一次性支付7,000,000美元，作為藥明生物合作協議項下藥明生物發展活動的代價。根據終止協議的條款，吾等有責任就Sotrovimab在內地、香港、澳門及臺灣的淨銷售額向藥明生物支付由低個位數至低兩位數字不等的分級特許權使用費。特許權使用費支付給藥明生物的期限為指定的特許權使用費期限，在某些情況下可能會減少。

與藥明生物簽訂的信函協議、分配和主服務協議

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2020年6月，我們與藥明生物或藥明生物簽訂了一份具有約束力的意向書，據此，藥明生物為我們的SARS-CoV-2抗體項目提供某些開發和製造服務。根據藥明生物的意向書條款，我們承諾在2020年和2021年購買一份堅固的具有約束力的產能預留，用於生產我們的SARS-CoV-2抗體的指定批次的藥材。此外，我們有權訂購額外指定批次的藥物物質，前提是我們在2020年第四個日曆季度的指定日期之前做出這樣的選擇。藥明生物有義務在不可取消的基礎上預留這些製造機位，並將按照約定的生產計劃生產約定批次的藥材。如果所有批次都生產了，我們有義務為此類產能預留支付總計約1.3億美元，包括估計的原材料成本，無論我們是否使用此類生產老虎機，我們都有義務按收取或付費的方式向藥明生物支付批量生產費用的70%至80%。這些款項將在2020年至2021年期間支付，並按批次開具發票。根據藥明生物意向書的條款計劃生產的SARS-CoV-2抗體藥物將用於我們與葛蘭素史克合作的SARS-CoV-2抗體產品的開發和商業化進程。

於二零二零年八月，吾等與廣東南通及藥明生物訂立於二零二零年七月二十九日生效的轉讓及創新協議，據此，吾等將吾等於藥明生物意向書、藥明生物意向書及據此項下的所有權利、所有權及權益轉讓予廣東南通，而廣東南通成為吾等於藥明生物意向書內的權益及吾等於藥明生物及根據藥明生物意向書的所有權利、責任及義務的繼承人。於2020年8月4日，廣東南通生物科技有限公司與藥明生物訂立非獨家藥物商業製造總服務協議，於2020年7月29日生效，取代藥明生物的意向書，據此，藥明生物將根據我們的SARS-CoV-2抗體計劃，為抗體產品的臨牀及商業供應提供開發及製造服務。

葛蘭素史克就葛蘭素史克的表現及我們根據2020年葛蘭素史克協議所承擔的義務訂立藥明生物及三星MSA協議。根據2020年GSK協議的條款，吾等將繼續承擔藥明生物MSA和三星MSA各自項下成本的72.5%，而GSK將根據三星MSA和藥明生物MSA各自承擔該等成本的27.5%，但須受若干條件及例外情況所規限。

競爭

製藥業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專利產品。雖然我們相信我們的技術、高管和科學團隊的專業知識、研究、臨牀能力、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的日益激烈的競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的候選產品可能會與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。例如，新冠肺炎療法的行業和競爭格局正在迅速變化，這可能導致未來來自新的和現有療法的更多競爭。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都比我們擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，在研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面擁有專業知識，獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或可能需要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。更多的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發變得更加複雜。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是有效性、安全性、便利性和成本/准入。

新冠肺炎

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目前有有限的美國食品和藥物管理局批准的新冠肺炎治療和預防疫苗，以及幾種治療方法，根據歐盟協議，可以獲得預防疫苗。由Gilead銷售的靜脈注射抗病毒藥物瑞美西韋已獲得FDA批准，可用於住院和早期治療。目前，美國還沒有用於治療或預防新冠肺炎的單抗。例如，在2022年2月，FDA批准了禮來公司或禮來公司的抗體Bebtelovimab的EUA，用於治療SARS-CoV-2直接檢測呈陽性的成人和兒童患者(12歲及以上，體重至少40公斤)的輕中度新冠肺炎，以及這些人發展為重度新冠肺炎的高風險，包括住院或死亡，以及當替代治療方案不可用或臨牀合適時；然而，在2022年11月，FDA宣佈，由於缺乏針對最近的奧密克戎亞變體的活性，bebtelovimab不再在美國任何地區獲得授權。阿斯利康，或阿斯利康。EVUSHELD®是一種由兩種單抗組成的雞尾酒，此前根據歐盟協議被批准用於新冠肺炎暴露前的預防，適用於12歲以上有嚴重疾病進展風險的成年人和兒童個人，但於2023年1月被美國食品和藥物管理局取消授權。EVUSHELD®目前仍在其他獲準用於新冠肺炎暴露前預防和治療的國家/地區獲得授權，包括歐盟和日本。默克公司或默克公司、輝瑞公司或輝瑞公司(分別為Molnupiravir和Nirmatrelvir/ritonavir)的口服抗病毒療法可根據EUA在輕到中度的早期治療設置中獲得。此外，輝瑞的新冠肺炎疫苗Comirnaty®已獲得美國食品和藥物管理局的批准，適用於12歲或12歲以上的個人，Moderna公司的新冠肺炎疫苗Spikevax®, 新冠肺炎疫苗已獲得美國食品和藥物管理局的批准，適用於18歲或以上的個人。根據揚森生物技術公司的EUA，新冠肺炎疫苗已在美國上市。許多大大小小的製藥和生物技術公司正在開發具有各種作用機制的計劃，包括預防性疫苗、口服抗病毒藥物、免疫調節劑和抗體，其中一些比我們進展得更遠。具有臨牀開發抗體的公司包括Invivyd公司或Invivyd、阿斯利康、Brii Bio、Celltrion Healthcare Co.，Ltd.、Eli Lilly和Regeneron製藥公司。具有口服抗病毒藥物用於臨牀開發的公司包括Shionogi Inc.、Gilead、Pardes Biosciences，Inc.、Enanta製藥公司和其他公司。正在臨牀開發預防性疫苗的公司包括阿斯利康、葛蘭素史克、諾華和賽諾菲。此外，新冠肺炎的治療標準容易受到流行病學的快速變化和新變種的出現的影響，因此Sotrovimab可能會在未來變得劣質或過時。

乙肝病毒

目前美國食品和藥物管理局批准的慢性乙肝病毒感染的治療方法包括羅氏控股公司銷售的幹擾素-α，以及吉利德和百時美施貴寶公司銷售的口服抗病毒藥物，如NRTIs。這些治療在絕大多數患者中既不是功能性的也不是完全的治癒，對於NRTI來説，需要終身治療。幾家大小製藥公司正在開發具有不同作用機制的計劃，可以單獨使用，也可以聯合使用，目標是實現乙肝的功能性或完全治癒。擁有正在進行臨牀開發的RNAi製劑的公司包括Arbutus Biophma Corporation、GSK、Janssen製藥公司或Janssen(強生的一部分，與箭頭製藥公司合作)和羅氏公司(與Dicerna製藥公司合作)。此外，包括GC Pharma、Bluejay Treeutics和華輝健康在內的幾家公司正在開發針對表面抗原的抗體。包括Gilead、GSK、Janssen和Vaccitech plc在內的幾家公司都有處於臨牀晚期或早期臨牀開發階段的治療性疫苗。

流行性感冒

已批准的季節性流感疫苗有許多，包括三價、四價、高劑量和佐劑產品，由GSK、賽諾菲巴斯德和Seqirus(CSL有限公司擁有)銷售。此外，還有被批准用於治療流感的抗病毒藥物，如羅氏公司銷售的Xofluza和達菲，以及其他神經氨酸酶抑制劑。Cidara治療公司(與Janssen合作)正在努力開發一種抗病毒結合物，這可能是一種長效預防的新方法。

雖然包括Janssen和SAB BioTreateutics，Inc.在內的幾家公司已經進行了治療流感的抗體的臨牀試驗，但據我們所知，目前還沒有其他預防性抗體在臨牀開發中。Invivyd表示，它打算開發針對流感的預防性抗體。

包括葛蘭素史克(與CureVac N.V.合作)、Moderna、諾華製藥、輝瑞(與BioNTech SE合作)和賽諾菲(與Translate Bio合作)在內的大小製藥公司正在進行幾種疫苗的臨牀開發。一些旨在提高效力或便利性超過現有的季節性疫苗，另一些正在尋求一種通用的流感疫苗方法，具有廣泛的毒株覆蓋範圍和至少一年的保護。

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愛滋病毒

目前還沒有FDA批准的疫苗可用於預防艾滋病毒。包括葛蘭素史克、Moderna和伍斯特艾滋病毒疫苗在內的幾家製藥公司都在積極從事這一領域的疫苗研發。這些公司和其他公司正在開發使用病毒載體、納米粒子、DNA、RNA或製劑的疫苗，目標是刺激T細胞介導的和/或中和針對艾滋病毒的抗體反應。據我們所知，沒有人使用基於CMV的載體。在美國國立衞生研究院疫苗研究中心、比爾和梅琳達·蓋茨基金會、美國軍方、國際艾滋病疫苗倡議、歐洲疫苗倡議、南非艾滋病倡議及其學術和行業合作伙伴的支持下，這些疫苗的大量臨牀試驗正在進行中。此外，這些機構中的許多以及吉列德和歡躍醫療有限公司等製藥公司也在研究被動轉移廣泛中和的艾滋病毒抗體用於預防和治療應用。

我們還可能在暴露前預防艾滋病毒方面與口服或長效抗逆轉錄病毒療法競爭。由Gilead銷售的Truvada是一種每日一次的治療方法，被批准用於這一適應症。歡躍最近獲得FDA批准用於長效抗逆轉錄病毒治療，卡波替格韋用於暴露前預防艾滋病毒。吉利德、揚森、默克和歡躍還有其他長效配方正在開發中。

知識產權

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護它，包括通過在美國和國際上為我們的候選產品、新的治療方法和潛在的適應症以及其他對我們的業務重要的發明獲得和維護專利保護。我們的政策是尋求通過提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請來保護我們的專有和知識產權地位，這些專利申請對我們的業務發展和實施非常重要。我們還依賴我們的科學和技術人員以及我們的顧問、顧問和其他承包商的技能、知識和經驗。為了幫助保護我們不可申請專利的專有技術，我們依靠保密協議來保護我們的利益。我們要求我們的員工、顧問和顧問簽訂保密協議，禁止披露機密信息，並要求向我們披露和分配對我們業務重要的想法、發展、發現和發明。

我們的專利組合包括從許多合作者和其他第三方(包括Alnylam、OHSU、MedImmune、IRB、Rockefeller和Xencor)獲得許可的專利和專利申請，以及我們擁有的專利和專利申請。我們的專利組合包括專利和專利申請，涵蓋我們的候選產品Sotrovimab(以前的VIR-7831)、VIR-7832、VIR-2218、VIR-3434、VIR-2482、VIR-1111和VIR-1388，以及將這些候選產品用於治療目的。我們的專有技術主要是通過收購、與學術研究中心和合同研究機構的關係來開發的。

對於我們的候選產品，一般而言，我們將首先尋求涵蓋物質組成和使用方法的專利保護。在我們候選產品的整個開發過程中，我們尋求確定獲得專利保護的其他方法，這些方法可能會增強商業成功，包括通過其他使用方法、製造過程、配方和劑量方案相關索賠。

截至2022年12月31日，我們的專利組合，包括從我們的合作者和其他第三方獲得許可的專利，包括100多個不同的專利系列，在全球不同的司法管轄區提交申請。我們的專利組合包括在美國和許多國際國家頒發的專利和專利申請。我們的候選產品和技術平臺的專利組合概述如下：

按候選產品劃分的專利組合

索羅維瑪

獲得許可的專利

我們的Sotrovimab知識產權組合包括我們從Xencor獲得的非獨家許可的專利和專利申請。截至2022年12月31日，這些專利和申請包括在美國頒發的五項專利，涉及物質成分索賠、延長抗體血清半衰期索賠的方法、藥物成分索賠和方法(生產方法)索賠。這些專利的20年期限目前估計將在2025年到期，沒有任何可用的專利

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期限調整或延期。此外，截至2022年12月31日，這些專利和申請包括在澳大利亞、奧地利、比利時、巴西、保加利亞、加拿大、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、印度、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、韓國、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國，涉及物質索賠的組成、用於治療的索賠的組成和過程(產生方法)索賠。這些專利的20年期限目前估計將在2025年至2028年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們從Xencor獲得的非獨家許可的專利和申請還包括，截至2022年12月31日，一項針對合成物質權利要求的專利申請在美國懸而未決。本申請頒發的任何專利的20年期限預計將於2025年到期，不會有任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有的專利

此外，我們還擁有四個與Sotrovimab相關的專利家族。截至2022年12月31日，這些家族總共包括兩項在美國頒發的專利，涉及物質權利要求的組成和治療方法權利要求。這些專利的20年期限目前估計將在2041年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。此外，截至2022年12月31日，這些家族總共包括在美國的兩項專利申請和三項臨時專利申請，一項未決的國際專利合作條約或PCT，以及在阿爾及利亞、阿根廷、澳大利亞、巴林、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、埃及、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、科威特、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、尼日利亞、阿曼、菲律賓、卡塔爾、俄羅斯、沙特阿拉伯、新加坡、韓國、臺灣、烏克蘭、阿拉伯聯合酋長國和越南的50項專利申請。這些家族的應用包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的組合物。這些家族中任何未決專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2041年至2043年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

截至2022年12月31日，我們還共同擁有兩個專利系列，其中包括兩個未決的PCT申請。這些申請包括藥物組合物權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的組合物。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2042年到期。

我們還共同擁有一個專利系列，其中包括截至2022年12月31日的一項未決的PCT申請。本申請包括治療方法索賠。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2042年到期。

截至2022年12月31日，我們還共同擁有一項專利系列，其中包括一項與Sotrovimab交付相關的未決PCT申請。本申請包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求和治療方法權利要求。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2042年到期。

VIR-7832

獲得許可的專利

我們的VIR-7832型知識產權組合包括我們從洛克菲勒獲得獨家許可的專利系列，其中包括截至2022年12月31日在尼日利亞和非洲知識產權組織(OAPI)(非洲)頒發的專利，在美國的一項正在申請中的專利，以及在非洲區域知識產權組織(非洲)(非洲)、阿爾及利亞、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、多米尼加共和國、厄瓜多爾、歐亞、歐洲、危地馬拉、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、巴拿馬、祕魯、菲律賓、新加坡、新加坡正在申請的31項專利。南非、韓國、泰國、烏克蘭和越南。這一系列的應用包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求、用於治療權利要求的組合物和過程(生產方法)權利要求。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2038年到期。

我們的VIR-7832知識產權組合還包括我們從Xencor獲得的非獨家許可的專利和專利申請。截至2022年12月31日，這些專利和申請包括10項在美國頒發的、針對

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物質組合物權利要求、延長抗體血清半衰期權利要求的方法、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求和方法(生產方法)權利要求。這些專利的20年期限目前估計將在2023年至2026年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

此外，截至2022年12月31日，這些專利和申請包括澳大利亞、奧地利、比利時、保加利亞、巴西、加拿大、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、印度、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、韓國、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國的119項已頒發專利，涉及物質組成權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求、用於治療權利要求書和處理權利要求書的組合物(生產方法)。這些專利的20年期限目前估計將在2023年至2028年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們從Xencor獲得的非獨家許可的專利和申請還包括，截至2022年12月31日，一項針對合成物質權利要求的專利申請在美國待審，以及一項在印度待審的專利申請。這些專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2023年至2025年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有的專利

此外，我們還擁有與VIR-7832相關的三個專利系列。截至2022年12月31日，這些家族總共包括兩項在美國頒發的專利，涉及物質權利要求的組成和治療方法權利要求。這些專利的20年期限目前估計將在2041年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。此外，截至2022年12月31日，這些家族總共包括美國的兩項專利申請、一項未決的國際PCT申請和以下國家的S50項專利申請：阿爾及利亞、阿根廷、澳大利亞、巴林、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、埃及、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、科威特、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、尼日利亞、阿曼、菲律賓、卡塔爾、俄羅斯、沙特阿拉伯、新加坡、韓國、臺灣、烏克蘭、阿拉伯聯合酋長國和越南。這些家族的應用包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的組合物。這些家族中未決專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2041年至2042年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們還共同擁有兩個專利系列，截至2022年12月31日，這些專利系列總共包括兩個未決的PCT專利申請。這些申請包括藥物組合物權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的組合物。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2042年到期。

我們還共同擁有一個專利系列，其中包括截至2022年12月31日的一項未決的PCT申請。本申請包括治療方法索賠。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2042年到期。

截至2022年12月31日，我們還共同擁有一項專利系列，其中包括一項與VIR-7832交付相關的未決PCT申請。本申請包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求和治療方法權利要求。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2042年到期。

VIR-2218

獲得許可的專利

我們的VIR-2218知識產權組合包括三個不同的專利系列，我們從Alnylam獲得獨家許可。

其中一個家族包括截至2022年12月31日在美國頒發的兩項專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求和治療方法權利要求。該系列還包括在阿爾巴尼亞、澳大利亞、奧地利、比利時、波斯尼亞和黑塞哥維那、保加利亞、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、歐亞大陸、芬蘭、法國、德國、希臘、香港、匈牙利、冰島、印度、愛爾蘭、意大利、日本、約旦、拉脱維亞、黎巴嫩、立陶宛、盧森堡、澳門、摩納哥、北馬其頓、馬耳他、墨西哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、新加坡、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、臺灣、土耳其、英國和越南針對物質組成權利要求、藥物組成權利要求、治療權利要求的方法和在治療權利要求中使用的組合物。這些專利的20年期限目前估計將在2035年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。第三方提交了一份

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中國於2021年12月31日向中國國家知識產權局發出了該專利的無效宣告請求，該無效程序現已結束，勝訴VIR，標的中國的專利經修正後保持有效。

其中另一個家族包括，截至2022年12月31日，在美國頒發的一項針對治療方法權利要求的專利。這一家族還包括在ARIPO(非洲)、尼日利亞和OAPI(非洲)頒發的三項專利，涉及治療索賠的方法和用於治療索賠的組合物。這些專利的20年期限目前估計將在2038年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

這些家族中的另一個家族包括，截至2022年12月31日，在美國頒發的一項專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求和治療方法權利要求。這一家族還包括在尼日利亞和OAPI(非洲)頒發的兩項專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求和治療權利要求中使用的組合物。這些專利的20年期限目前估計將在2039年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

截至2022年12月31日，三個許可家族還包括在美國的三項專利申請和在以下國家提出的82項專利申請：阿爾及利亞、阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、海灣合作委員會(GCC)、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、約旦、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、OAPI(非洲)、巴基斯坦、巴拉圭、菲律賓、新加坡、南非、韓國、臺灣、泰國、烏克蘭、委內瑞拉和越南，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的成分。這些家族中任何未決專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2035年至2039年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有的專利

此外，我們擁有四個不同的專利系列，這些專利系列針對VIR-2218與一種或多種其他療法的組合。其中一個家族包括截至2022年12月31日在OAPI(非洲)頒發的一項專利，該專利針對用於治療權利要求的組合物。該專利的20年期限目前估計將在2040年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。這四個家族還包括截至2022年12月31日在美國的3項未決臨時專利申請、在美國的2項專利申請和在非洲、阿爾及利亞、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、新加坡、南非、韓國、臺灣、泰國、烏克蘭和越南的46項專利申請。在這些家庭中的應用包括治療權利要求書的方法和用於VIR-2218組合作為第二療法的治療權利要求書中的組合物。這些家族中任何未決專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2039年至2043年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們還共同擁有另一個針對VIR-2218的專利系列，與另一種治療藥物相結合。這一系列包括一項未決的PCT申請，以及阿根廷和臺灣地區針對治療方法索賠的專利申請。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這些家族中未決專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2042年到期。

VIR-3434

獲得許可的專利

我們的VIR-3434知識產權組合包括我們從洛克菲勒獲得獨家許可的專利系列，其中包括截至2022年12月31日在尼日利亞和OAPI(非洲)頒發的專利，在美國的1項未決專利申請，以及在ARIPO(非洲)、阿爾及利亞、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、多米尼加共和國、厄瓜多爾、歐亞、歐洲、危地馬拉、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、巴拿馬、祕魯、菲律賓、新加坡、南非、韓國、泰國、烏克蘭和越南的31項未決專利申請。這一系列的應用包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求、用於治療權利要求的組合物和過程(生產方法)權利要求。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2038年到期。

我們的VIR-3434知識產權組合還包括我們從Xencor獲得的非獨家許可的專利和專利申請。截至2022年12月31日，這些專利和申請包括10項在美國頒發的專利，涉及物質成分權利要求、延長抗體血清半衰期的方法權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求和過程(生產方法)權利要求。這些專利的20年期限目前估計將在2023年至2026年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。此外，截至2022年12月31日，這些

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專利和申請包括澳大利亞、奧地利、比利時、巴西、保加利亞、加拿大、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、印度、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、韓國、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國的119項已頒發專利，涉及物質成分索賠、藥物成分索賠、治療方法索賠、用於治療的成分索賠和製程(生產方法)索賠。這些專利的20年期限目前估計將在2023年至2028年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們從Xencor獲得的非獨家許可的專利和申請還包括，截至2022年12月31日，一項針對合成物質權利要求的專利申請在美國待審，以及一項在印度待審的專利申請。這些專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2023年至2025年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有的專利

我們還擁有兩個不同的專利系列，其中包括截至2022年12月31日的一項PCT專利申請，一項在美國的專利申請，以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非、韓國、臺灣、泰國和烏克蘭的19項專利申請。這些申請包括物質成分權利要求、藥物成分權利要求和治療方法權利要求。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2040年至2042年之間到期。

此外，通過我們的子公司Humabs，我們擁有兩個與VIR-3434相關的不同專利系列。其中一個家族包括截至2022年12月31日在美國頒發的兩項專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求和治療方法權利要求。該家族還包括，截至2022年12月31日，在阿爾巴尼亞、ARIPO(非洲)、奧地利、比利時、保加利亞、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、歐亞大陸、芬蘭、法國、德國、希臘、香港、飢餓、冰島、印度尼西亞、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬來西亞、馬耳他、墨西哥、摩納哥、荷蘭、北馬其頓、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、南非、西班牙、斯里蘭卡、瑞典、瑞士、土耳其和英國。這些專利的20年期限目前估計將在2036年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

通過我們的子公司Humabs擁有的與VIR-3434相關的另一個專利系列包括，截至2022年12月31日在尼日利亞和OAPI(非洲)頒發的兩項專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求、用於治療權利要求的組合物和過程(生產方法)權利要求。這些專利的20年期限目前估計將在2039年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

截至2022年12月31日，Humabs擁有的這兩個家族還包括兩項在美國的未決專利申請和50項在ARIPO(非洲)、澳大利亞、巴林、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、科威特、澳門、馬來西亞、墨西哥、尼日利亞、新西蘭、OAPI(非洲)、阿曼、菲律賓、卡塔爾、沙特阿拉伯、新加坡、南非、韓國、臺灣、泰國、烏克蘭、阿聯酋和越南的未決專利申請。這些類別中的應用包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求、用於治療權利要求的組合物和過程(生產方法)權利要求。從這些家族的專利申請中頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2036年至2039年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

VIR-2482

獲得許可的專利

我們的VIR-2482知識產權專利組合包括兩個不同的專利系列，這兩個專利系列是我們從MedImmune獨家授權的，截至2022年12月31日，這兩個專利系列總共包括兩項在美國頒發的專利，這些專利涉及物質成分主張、藥物成分主張和治療方法主張。這些家族還包括，截至2022年12月31日，在阿爾巴尼亞、澳大利亞、奧地利、比利時、保加利亞、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、直布羅陀、希臘、格恩西島、香港、飢餓、冰島、愛爾蘭、意大利、日本、澤西、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、墨西哥、摩納哥、荷蘭、北馬其頓、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯、聖馬力諾、塞爾維亞、新加坡、斯洛伐克、斯洛文尼亞、韓國、西班牙、瑞典、瑞士、臺灣、土耳其和英國已頒發的55項專利，包括藥物組合物權利要求，治療權利要求的方法，用於治療權利要求的組合物和方法(生產方法)權利要求。這些專利的20年期限目前估計將在2034年至2037年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

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截至2022年12月31日，從MedImmune獲得許可的兩個家族還包括，截至2022年12月31日，在美國的3項專利申請和在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、墨西哥、俄羅斯、新加坡、韓國和臺灣的25項專利申請。這些類別中的應用包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求、用於治療權利要求的組合物和過程(生產方法)權利要求。從這些家族的專利申請中頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2034年至2037年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們的VIR-2482知識產權組合還包括我們從Xencor獲得的非獨家許可的專利和專利申請。截至2022年12月31日，這些專利和申請包括在美國頒發的五項專利，涉及物質成分索賠、延長抗體血清半衰期索賠的方法、藥物成分索賠和方法(生產方法)索賠。這些專利的20年期限目前估計將在2025年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。此外，截至2022年12月31日，這些專利和申請包括澳大利亞、奧地利、比利時、巴西、保加利亞、加拿大、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、印度、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、韓國、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國的90項已頒發專利，涉及索賠的物質成分、用於治療的成分和過程(產生方法)索賠。這些專利的20年期限目前估計將在2025年至2028年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們從Xencor獲得的非獨家許可的專利和申請還包括，截至2022年12月31日，一項針對合成物質權利要求的專利申請在美國懸而未決。本申請頒發的任何專利的20年期限預計將於2025年到期，不會有任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有的專利

我們還擁有一個專利系列，其中包括截至2022年12月31日在美國的一項未決申請，以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非、韓國、泰國和烏克蘭的18項專利申請。這些申請包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的組合物。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2040年到期。

通過我們的子公司Humabs，我們共同擁有一個專利系列(與MedImmune)，其中包括截至2022年12月31日在美國頒發的兩項專利，這些專利涉及物質成分主張、藥物成分主張和治療方法主張。該系列還包括在阿爾巴尼亞、澳大利亞、奧地利、比利時、保加利亞、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、直布羅陀、希臘、根西島、香港、飢餓、冰島、愛爾蘭、意大利、日本、澤西、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、墨西哥、摩納哥、荷蘭、北馬其頓、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯、聖馬力諾、塞爾維亞、新加坡、斯洛伐克、斯洛文尼亞、韓國、西班牙、瑞典、瑞士、臺灣、土耳其和英國的54項已頒發專利，其中包括物質組成索賠、藥物成分索賠、治療方法索賠、用於治療權利要求書和處理權利要求書的組合物(生產方法)。這些專利的20年期限目前估計將在2034年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

這個共同所有的家族還包括，截至2022年12月31日，在美國的1項專利申請，在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、韓國、墨西哥、俄羅斯、新加坡和臺灣的15項專利申請。這一系列的應用包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求、用於治療權利要求的組合物和過程(生產方法)權利要求。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2034年到期。

此外，通過我們的子公司Humabs，我們擁有的專利系列包括截至2022年12月31日在美國的一項未決申請和阿爾及利亞、澳大利亞、巴林、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、埃及、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、科威特、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、尼日利亞、阿曼、菲律賓、卡塔爾、沙特阿拉伯、新加坡、南非、韓國、臺灣、泰國、烏克蘭、阿拉伯聯合酋長國和越南的34項未決申請。這一類中的應用包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的組合物。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2040年到期。

此外，通過我們的子公司Humabs，我們擁有一個專利系列，其中包括截至2022年12月31日在美國的兩項未決臨時申請。這些應用包括藥物組合物權利要求、治療方法

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治療權利要求中使用的權利要求書和組合物。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2043年到期。

VIR-1111

獲得許可的專利

我們的VIR-1111知識產權專利組合包括三個不同的專利系列，我們已從OHSU獲得獨家許可。這些專利家族一般針對物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的組合物。

截至2022年12月31日，這三個家族總共包括五項在美國頒發的專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求和治療方法權利要求。這些專利的20年期限目前估計將在2031年至2035年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。此外，截至2022年12月31日，這三個專利系列總共包括阿爾巴尼亞、ARIPO(非洲)、澳大利亞、奧地利、比利時、保加利亞、加拿大、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、歐亞大陸、芬蘭、法國、德國、希臘、香港、匈牙利、冰島、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、澳門、摩納哥、北馬其頓、馬耳他、墨西哥、新西蘭、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、聖馬力諾、塞爾維亞、新加坡、斯洛伐克、斯洛文尼亞、韓國、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其、這些專利的20年期限目前估計將在2025年至2035年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

截至2022年12月31日，這三個獲得許可的家族還包括在美國的3項專利申請和在ARIPO(非洲)、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度尼西亞、印度、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和泰國的20項專利申請。這些家族的專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2025年至2035年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

VIR-1388

獲得許可的專利

我們的VIR-1388知識產權專利組合包括四個不同的專利系列，我們已從OHSU獲得獨家許可。這些專利家族一般針對物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的組合物。

截至2022年12月31日，這四個家族中的兩個家族總共包括三項在美國頒發的專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求和治療方法權利要求。這些專利的20年期限目前估計將在2035年到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。此外，截至2022年12月31日，四個專利家族中的三個包括在非洲、澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸、法國、德國、以色列、日本、澳門、墨西哥、新西蘭、荷蘭、新加坡、韓國、瑞士、烏克蘭和英國頒發的33項專利。這些專利的20年期限目前預計將在2025年至2035年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

截至2022年12月31日，四個許可家族還包括在美國的5項專利申請和在ARIPO(非洲)、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、多米尼加共和國、厄瓜多爾、歐亞大陸、歐洲、危地馬拉、香港、印度尼西亞、印度、以色列、日本、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、尼日利亞、OAPI(非洲)、巴拿馬、祕魯、菲律賓、新加坡、南非、韓國、泰國、烏克蘭和越南的77項專利申請。從這些家族的專利申請中頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2025年至2040年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有的專利

我們共同擁有一個專利家族，其中包括截至2022年12月31日在美國頒發的一項針對物質成分權利要求和治療方法權利要求的專利。此外，截至2022年12月31日，這一專利系列包括在歐亞大陸和墨西哥頒發的兩項專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的成分。該家族還包括在美國的兩項專利申請和在ARIPO(非洲)、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非、韓國、泰國和烏克蘭的28項專利申請，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求和治療權利要求中使用的組合物。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，已頒發專利和該系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2035年到期。

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此外，我們擁有一個家族，其中包括截至2022年12月31日在阿根廷和臺灣待決的PCT申請和專利申請，這些申請涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求和治療權利要求中使用的成分。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2042年到期。

按技術平臺劃分的專利組合

SiRNA平臺

獲得許可的專利

我們的siRNA知識產權組合包括另外三個不同的專利系列，我們從Alnylam獲得獨家許可。這三個家族中的兩個家族包括，截至2022年12月31日，在美國頒發的10項專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求和治療方法權利要求。這些專利的20年期限目前估計將在2024年至2031年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。此外，截至2022年12月31日，這三個專利系列總共包括在阿爾巴尼亞、澳大利亞、比利時、加拿大、中國、克羅地亞、丹麥、芬蘭、法國、德國、匈牙利、冰島、印度、印度尼西亞、愛爾蘭、日本、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、澳門、摩納哥、荷蘭、北馬其頓、挪威、俄羅斯、新加坡、斯洛文尼亞、韓國、瑞典、瑞士和英國頒發的79項專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求和治療權利要求中使用的成分。這些專利的20年期限目前估計將在2024年至2031年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

截至2022年12月31日，這三個獲得許可的家族還包括在美國的兩項專利申請，以及在加拿大、歐洲、香港、印度、日本和泰國的七項專利申請，這些專利申請涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的成分。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，已頒發專利的20年期限以及這些家族中未決專利申請頒發的任何專利目前估計將在2024年至2031年之間到期。

截至2022年12月31日，我們還從Alnylam獨家許可了三項在美國頒發的專利，這些專利涉及物質成分主張、藥物成分主張和治療方法主張。這些專利的20年期限目前估計將在2022年至2028年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們還擁有針對乙肝病毒許可產品的額外Alnylam平臺技術的獨家許可。

抗體平臺

獲得許可的專利

截至2022年12月31日，我們已向洛克菲勒獨家授權了一系列專利，其中包括尼日利亞和OAPI(非洲)已頒發的專利，美國1項正在申請的專利，ARIPO(非洲)、阿爾及利亞、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、多米尼加共和國、厄瓜多爾、歐亞大陸、歐洲、危地馬拉、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、巴拿馬、祕魯、菲律賓、新加坡、南非、韓國、泰國、烏克蘭和越南正在申請的31項正在申請的專利。這一系列的應用包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求、用於治療權利要求的組合物和過程(生產方法)權利要求。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2038年到期。

我們已經從IRB獲得了與我們的抗體平臺技術相關的兩個專利家族的獨家許可。截至2022年12月31日，這些家族中的一個包括在美國獲得的兩項針對處理(生產方法)索賠的專利，以及在奧地利、澳大利亞、比利時、捷克、丹麥、芬蘭、法國、德國、匈牙利、愛爾蘭、以色列、意大利、荷蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、新加坡、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國獲得的23項針對處理(生產方法)索賠的專利。截至2022年12月31日，這兩個家族還包括在美國的兩項未決專利申請，涉及處理(生產方法)索賠，以及在美國的一項專利申請和澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非、韓國、泰國和烏克蘭的19項專利申請，涉及物質組成索賠、處理方法索賠、用於治療索賠的組合物和處理(生產方法)索賠。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這些家族中已頒發專利和未決專利申請的20年期限目前估計將在2024年至2038年之間到期。

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此外，我們還獲得了Xencor的一組專利和應用的非獨家許可。截至2022年12月31日，這些專利和申請包括10項在美國頒發的專利，涉及物質成分權利要求、延長抗體血清半衰期的方法權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求和過程(生產方法)權利要求。這些專利的20年期限目前估計將在2023年至2026年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。此外，截至2022年12月31日，這些專利和申請包括澳大利亞、奧地利、比利時、保加利亞、加拿大、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、印度、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、韓國、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國針對物質組成權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求、用於治療權利要求書和處理權利要求書的組合物(生產方法)。這些專利的20年期限目前估計將在2023年至2028年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

截至2022年12月31日，我們從Xencor獲得的非獨家許可的專利和申請還包括兩項在美國懸而未決的專利申請，涉及物質構成權利要求和過程(生產方法)權利要求，以及一項在印度懸而未決的專利申請。這些專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2023年至2025年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有的專利

我們和我們的子公司Humabs還擁有一個專利系列，其中包括截至2022年12月31日在臺灣的一項未決的PCT申請和一項專利申請。這些申請包括物質組合物權利要求、藥物組合物權利要求、治療方法權利要求和用於治療權利要求的組合物。在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將於2042年到期。

T細胞平臺

獲得許可的專利

我們已經從OHSU獲得了與我們的T細胞組合相關的10個不同專利系列的獨家許可。

截至2022年12月31日，這10個家族中共有8個家族在美國頒發了15項專利，涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求和過程(生產方法)權利要求。這些家族中已頒發的專利的20年期限目前估計將在2031年至2037年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。此外，截至2022年12月31日，10個家庭中的9個家庭包括阿爾巴尼亞、ARIPO(非洲)、澳大利亞、奧地利、比利時、保加利亞、加拿大、中國、克羅地亞、塞浦路斯、捷克、丹麥、德國、愛沙尼亞、歐亞大陸、芬蘭、法國、希臘、香港、匈牙利、冰島、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、北馬其頓、馬耳他、澳門、墨西哥、摩納哥、荷蘭、挪威、新西蘭、OAPI(非洲)、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、聖馬力諾、塞爾維亞、新加坡、斯洛伐克、斯洛文尼亞、韓國、西班牙、瑞典、瑞士、突尼斯、土耳其、烏克蘭和英國針對物質成分索賠、藥物成分索賠、治療方法索賠、用於治療索賠的組合物和過程(產生方法)索賠。這些家族中已頒發的專利的20年期限目前估計將在2025年至2037年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

截至2022年12月31日，10個專利系列還包括美國的9項專利申請和阿爾及利亞、ARIPO(非洲)、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、多米尼加共和國、厄瓜多爾、歐亞大陸、歐洲、危地馬拉、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、尼日利亞、OAPI(非洲)巴拿馬、祕魯、菲律賓、新加坡、南非、韓國、泰國、烏克蘭和越南涉及物質組成權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求的100項專利申請。用於處理權利要求的組合物和方法(產生權利要求的方法)。這些家族中任何未決專利申請頒發的任何專利的20年期限目前估計將在2025年至2040年之間到期，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有的專利

此外，我們擁有兩個專利系列，其中包括截至2022年12月31日在阿根廷和臺灣的兩項未決PCT申請和三項專利申請，這些申請涉及物質成分權利要求、藥物成分權利要求、治療方法權利要求、用於治療的成分權利要求和過程(生產方法)權利要求。目前，在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這些家族頒發的任何專利的20年期限估計將於2042年到期。

先天免疫平臺

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我們擁有與我們的先天免疫平臺相關的技術訣竅，並正在不斷開發我們在這一領域的知識產權，以及評估可能也有助於發展這一平臺的外部技術和資產。

我們目前沒有授權或擁有任何與我們的先天免疫平臺相關的專利。

專利期限和期限延長

個別專利有不同的期限，取決於專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請而頒發的實用新型專利的有效期為自非臨時專利申請的最早有效申請之日起20年。此外，在某些情況下，美國專利的期限可以延長，以重新獲得美國專利商標局或USPTO在發佈專利方面的延遲以及實際上丟失的部分期限 作為FDA監管審查期的結果。然而，對於FDA組件，恢復期限不能超過5年，恢復期限不能從FDA批准之日起延長超過14年。此外，只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延長，並且只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才能延長。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的有效申請日起20年。根據美國專利商標局和各個外國司法管轄區的要求，專利的所有税金、年金或維護費都必須及時支付，以便專利在這段時間內保持有效。

一項專利所提供的實際保護可能因產品而異，因國家而異，並可能取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、在特定國家是否可獲得與管制有關的延展和法律補救辦法以及專利的有效性和可執行性。

我們的專利和專利申請可能會受到其他人的程序或法律挑戰。我們可能無法獲得、維護和保護開展業務所需的知識產權，我們可能會受到侵犯或以其他方式侵犯他人知識產權的指控，這可能會對我們的業務造成實質性損害。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。

商標和專有技術

隨着我們的產品和服務在美國和各個國際司法管轄區的不斷髮展和提升，我們試圖通過在適當的情況下在可用的情況下追求商標和服務標誌來為我們的商標創造保護，並提高其價值。除了專利和商標保護，我們還依靠專有技術和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問簽訂保密協議，以及與我們的員工和顧問簽訂發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，並在發明轉讓協議的情況下，授予我們對由我們的員工開發並通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的承包商、商業合作伙伴、合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。

政府管制與產品審批

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構，除其他外，對研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全、對我們正在開發的藥品和生物製品的有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監控和審批後報告。

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)批准和監管藥品。生物製品或生物製品根據公共衞生服務法或PHSA獲得銷售許可，並受FDCA監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃的公司、機構或組織通常稱為贊助商。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或試驗或尋求批准或許可我們候選產品的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

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美國的生物製藥法規

FDA在候選藥物和生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前和臨牀發展

在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是一般研究計劃以及臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果、化學、製造和控制信息，以及任何支持使用該研究產品的可用人體數據或文獻。這些研究通常被稱為支持IND的研究。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能被臨牀擱置，IND贊助商，FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是根據詳細説明的方案進行的，其中其他事項，研究的目標，將用於監測安全的參數和將被評估的有效性標準。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立機構審查委員會必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督試驗直到完成。

監管當局、機構審查委員會或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其規定的目標。一些試驗還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該委員會被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。

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為了生物製藥開發的目的，人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這些階段可能重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段試驗可能是批准申請的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物試驗，並開發關於候選產品特性的額外信息，並且必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性試驗，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究患者或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果臨牀試驗不是按照機構審查委員會的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，機構審查委員會可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非FDA放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。

根據PHSA，臨牀試驗的贊助商必須在NIH維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。根據FDCA的規定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。儘管由於HHS在發佈最終實施規定方面的長期拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但這些規定現在已經發布，自2021年4月以來，FDA已經向製造商發出了幾份不符合規定的通知。

NDA/BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、非臨牀試驗和臨牀試驗的結果將作為保密協議或BLA(視情況而定)的一部分提交給FDA，請求批准將產品用於一個或多個適應症的市場。申請必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。這個

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提交申請需要向FDA支付大量的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。自申請人提交申請之日起，FDA有60天的時間發出拒絕提交信函或RTF，或接受提交申請，表明該申請足夠完整，可以進行實質性審查。

一旦NDA或BLA被接受備案，FDA的目標是在接受備案申請後10個月內審查標準申請，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受備案申請後6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延長了審查過程。FDA審查NDA以確定藥物是否對其預期用途安全有效，並審查BLA以確定生物是否安全、純淨和有效。FDA還審查製造、加工、包裝或持有產品的設施是否符合旨在確保和保存產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。此外，在批准申請之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。隨着FDORA的通過，國會明確允許檢查提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施，以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人，從而明確了FDA進行檢查的權力。

在FDA對申請進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以發佈批准函或完整的回覆信，或CRL。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在申請中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在沒有首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使申請處於批准狀態，包括要求提供更多信息或澄清，其中可能包括可能要求進行更多臨牀試驗。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准申請，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會使用REMS批准該申請，以確保該產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求一個或多個第4階段上市後試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後試驗的結果限制產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交了保密協議或BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA或BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分，並確定時間表是可接受的，贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。

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旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果一種產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改進，則有資格優先審查該產品。優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後六個月內對營銷申請採取行動。

此外，在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性而研究的產品，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

隨着FDORA在2022年12月的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗；要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告，直到研究完成；以及在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用快速程序撤回對NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求該機構在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼不適合或不必要進行批准後研究的理由”。

快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

緊急使用授權

在大流行等緊急情況下，在美國衞生與公眾服務部部長宣佈公共衞生緊急狀態的情況下，FDA有權允許未經批准的醫療產品或未經批准的使用許可或批准的醫療產品用於診斷、治療或預防由化學、生物、輻射或核戰爭威脅劑引起的嚴重或危及生命的疾病或情況，而沒有足夠、批准和可用的替代品。

根據這一授權，FDA可以在滿足以下四個法定標準的情況下籤發EUA：(1)存在嚴重或危及生命的情況；(2)存在有效性的證據；(3)風險-效益分析表明該產品的好處大於風險；以及(4)沒有其他可供選擇的方法來診斷、預防或治療該疾病或情況。與FDA在非緊急情況下用於產品許可或批准的“有效性”標準相比，EUA的“可能有效”標準需要較低水平的證據。FDA使用風險-收益分析在個案基礎上評估可能的EUA產品的潛在有效性。在確定該產品的已知和潛在好處是否超過已知和潛在風險時，FDA檢查所有科學證據，以做出總體風險-益處確定。這些證據可能來自不同的來源，可能包括(但不限於)國內外臨牀試驗的結果、動物模型的體內療效數據、體外數據以及可用證據的質量和數量。

一旦批准，EUA將繼續有效，並通常在(1)HHS部長確定公共衞生緊急情況已停止或(2)產品的批准狀態發生變化，從而使產品的授權用途不再未經批准的情況下終止。在EUA不再有效後，該產品不再被視為合法銷售

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而FDA的一條非緊急上市前途徑將是恢復或繼續銷售主題產品所必需的。

如果發放EUA的正當理由不再存在，不再符合發放標準，或者其他情況使修訂或撤銷適合於保護公眾健康或安全，FDA也可以修改或撤銷EUA。

2020年1月31日，衞生和公眾服務部部長髮布了與新冠肺炎相關的突發公共衞生事件聲明。2020年2月4日，美國衞生與公眾服務部認定新冠肺炎為突發公共衞生事件，極有可能影響國家安全或居住在海外的美國公民的健康和安全，隨後於2020年3月24日宣佈，在新冠肺炎大流行期間，存在有理由授權緊急使用某些醫療產品，但須遵守美國食品和藥物管理局發佈的授權條款。HHS祕書的聲明已經進一步更新，FDA已經向尋求獲得EUA來診斷和治療新冠肺炎的贊助商發佈了許多指導意見。與新冠肺炎相關的突發公共衞生事件的宣佈最近一次更新是在2023年1月11日。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。孤兒藥物指定的好處包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申請費。

如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA或BLA，在七年內銷售相同的藥物或生物藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，則可能會失去在美國的獨家營銷權。2021年9月，上訴法院對11名這是巡迴法院認為，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或用途”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的NDA或BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物製藥製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須

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繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後試驗或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。此外，隨着2022年12月通過《審批前信息交換法》，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助患者在產品批准後更快地獲得產品。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關開發中產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。

FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了FDA在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。

生物仿製藥與監管排他性

2010年簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為ACA，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。FDA已經批准了一些生物仿製藥，第一個可互換的生物相似產品於2021年7月30日獲得批准，第二個之前被批准為生物相似的產品於2021年10月被指定為可互換的。

生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，可以通過分析試驗、動物試驗和一項或多項臨牀試驗來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。在……裏面

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2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一批可互換的生物相似生物製品，只要這些產品都在此類產品被批准為與參考產品可互換的第一天獲得批准。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。自BPCIA通過以來，許多州都通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

仿製藥與監管排他性

FDCA的第505節描述了三種類型的營銷申請，這些申請可以提交給FDA，以請求新藥的上市授權。第505(B)(1)條保密協議是一種包含安全性和有效性調查的完整報告的應用程序。A 505(B)(2)保密協議是一種載有關於安全性和有效性的調查的完整報告的申請，但至少需要批准的部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的調查，並且申請人沒有從調查的人或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利。這一監管途徑使申請人能夠部分依賴FDA先前對現有產品的安全性和有效性的發現，或出版的文獻，以支持其應用。第505(J)條通過提交簡化的新藥申請(ANDA)，為批准的藥品的仿製藥建立了簡化的審批流程。

ANDA規定了具有與先前批准的產品相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、標籤、性能特徵和預期用途的仿製藥產品的營銷。ANDA被稱為“縮寫”，因為它們通常不需要包括臨牀前(動物)和臨牀(人類)數據來確定安全性和有效性。取而代之的是，仿製藥申請者必須通過體外、體內或其他測試，科學地證明他們的產品與創新者藥物在生物上等效，或以相同的方式發揮作用。仿製藥必須在與創新藥物相同的時間內提供相同數量的有效成分，並且通常可以由藥劑師根據為參考上市藥物開出的處方來替代。在通過NDA尋求藥物批准時，申請者被要求向FDA列出每一項專利，並聲稱涵蓋了申請者的藥物或藥物的使用方法。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的競爭對手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

在提交ANDA或505(B)(2)NDA後，申請人必須向FDA證明：(1)作為申請標的的藥物產品的專利信息尚未提交給FDA；(2)該專利已到期；(3)該專利到期的日期；或(4)該專利無效或不會因製造、使用或銷售該申請的藥物產品而受到侵犯。通常，ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的專利都已過期之前不能獲得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人通過最後一類認證(也稱為第四款認證)對上市專利提出質疑。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到收到第四款通知、專利到期和侵權案件中對ANDA或505(B)(2)NDA申請人有利的裁決後30個月。如果申請人沒有對所列專利提出質疑，或表明其不尋求批准專利使用方法，則ANDA或505(B)(2)NDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。

FDA也不能批准ANDA或505(B)(2)申請，直到橙皮書中列出的品牌參考藥物的所有適用非專利排他性到期。例如，製藥商可以在NDA批准新的化學實體或NCE後獲得五年的非專利排他性，該新化學實體或NCE是一種含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。“活性部分”被定義為負責藥物的生理或藥理作用的分子。在五年的排他期內，FDA不能接受(因此也不能批准)任何尋求批准該藥物的仿製藥版本的ANDA或任何依賴FDA批准的505(B)(2)NDA，前提是如果ANDA申請人也提交了第四款證明，FDA可以接受ANDA在NCE排他期四年後的申請。

兒科排他性

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兒科專有權在美國是一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，可以額外附加六個月的專有權。對於藥品，6個月的排他性可以附加於任何現有專利或監管排他性的期限，包括根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》提供的孤立排他性和監管排他性。對於生物製品，六個月的期限可以附加到任何現有的監管排他性，但不附加到任何專利條款。兒科專屬的條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新產品有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科臨牀試驗的書面請求，以及贊助商同意在法定時間框架內執行並報告所要求的臨牀試驗。如果贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要顯示該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，則給予額外的保護。

專利期限的恢復和延長

在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間失去的專利期延長最多五年。假設申請延期的專利獲得批准，涵蓋產品的專利的恢復期通常是涉及人類的IND的生效日期與提交保密協議或BLA的日期之間的時間的一半，加上申請提交日期與最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後審查和批准任何專利期限延長的申請。

聯邦和州欺詐和濫用以及透明度法律和法規

除了FDA對生物製藥產品營銷的嚴格監管外，聯邦和州醫療保健法還嚴格監管生物製藥行業的商業行為。這些法律可能會影響我們當前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並約束我們通過其營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排以及與醫療保健提供商和其他方的關係。這些法律包括反回扣和虛假聲明的法律和法規，以及透明度法律和法規，包括但不限於下述法律。

美國聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體在知情的情況下故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。美國聯邦反回扣法規被解釋為適用於生物製藥製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排等。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的安排和其他活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保險覆蓋的業務，則該法規已被違反。

個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，政府可以斷言，根據聯邦民事虛假索賠法或民事罰款法的目的，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，可由個人通過民事舉報人和準訴訟強制執行，以及民事罰款法律，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，向聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠的材料。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，許多生物製藥和其他醫療保健公司因涉嫌向客户提供付款或其他有價值的物品而被起訴，預期客户將為其產品或服務向聯邦計劃收費。其他公司已經

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因公司銷售產品用於未經批准的用途而導致提交虛假索賠而被起訴，因此不報銷。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法，或HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、教學醫院、適用的製造商和適用的團購組織支付或以其他方式轉移價值有關的信息，每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益。自2022年1月起，適用的製造商還必須報告前一年向醫生助理、護士從業人員、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊助產士支付的此類信息和其他價值轉移。

我們還可能受到州法律的約束，州法律要求生物製藥公司遵守生物製藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值、營銷支出或藥品定價有關的信息，以及州和當地法律要求生物製藥銷售代表註冊。

由於這些法律的廣泛性，以及現有的法定例外情況和監管安全港的範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、監禁、交還、額外的報告要求和監督，如果我們成為公司的一部分。誠信協議或類似的協議，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、被排除在政府醫療保健計劃之外以及我們業務的縮減或重組，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施公司合規計劃，以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

承保和報銷

我們候選產品的未來商業成功，如果獲得批准，將在一定程度上取決於第三方付款人，如聯邦和州一級的政府付款人計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和其他第三方付款人，為我們的候選產品提供保險並建立足夠的補償水平。第三方付款人通常決定他們將為哪些產品付款，併為這些產品建立報銷水平。特別是在美國，沒有統一的保險和報銷政策。私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險計劃為此類產品提供保險和補償的水平，但也根據他們自己的方法和審批程序，而不是聯邦醫療保險的確定。因此，承保範圍和報銷範圍因付款人而異。

在美國、歐盟和其他潛在的重要市場，我們的候選產品、政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管產品的價格，特別是新產品和創新產品的價格，這往往會導致平均售價低於正常情況下的價格。此外，美國對管理醫療保健的日益重視，以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視，將給產品定價、報銷和使用帶來額外的壓力。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、司法裁決以及與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、生物製藥覆蓋範圍和報銷政策以及總體定價相關的法律法規。

第三方付款人越來越多地對保險範圍施加額外要求和限制，並限制產品的報銷水平。例如，聯邦和州政府以低於平均批發價的不同費率償還產品。這些限制和限制影響了產品的購買。第三方付款人可以將承保範圍限制為

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批准名單或處方上的特定產品，可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。同樣，由於我們的某些候選產品是由醫生管理的，因此產品本身的單獨報銷可能會也可能不會。相反，管理醫生可能只會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。第三方支付者越來越多地挑戰價格，檢查產品的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學試驗，以證明我們的候選產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。可能無法獲得足夠的第三方付款人報銷，使我們無法實現產品開發投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃下成本的立法提案可能會導致我們的候選產品獲得更低的報銷，或者將我們的候選產品排除在保險和報銷之外。第三方付款人和提供商正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能大幅減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些額外的立法和監管提案，以改變醫療保健系統，如果獲得批准，這些提案可能會影響我們銷售候選產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大准入。在美國，生物製藥行業一直是這些努力的重點，其中包括通過改變醫療保健系統來降低醫療成本的重大立法舉措，包括限制生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及加強政府對藥品定價的控制。

在過去的幾年裏，美國政府採取了幾項舉措來資助和激勵某些比較有效性研究，包括在ACA下創建以患者為中心的結果研究所。也有可能的是，比較有效性研究表明競爭對手的產品具有好處，這可能會對我們候選產品的銷售產生不利影響。

ACA於2010年3月成為法律，極大地改變了醫療保健由第三方支付者融資的方式，並對美國生物製藥行業產生了重大影響。在其他可能對我們的業務產生影響的措施中，ACA建立了對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體徵收不可扣除的年費；新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃；以及一個新的公式，增加了製造商根據Medicaid藥品返點計劃必須支付的回扣。此外，ACA延長了製造商的醫療補助回扣責任，擴大了醫療補助計劃的資格標準，並擴大了根據PHSA有資格享受折扣的實體。目前，我們不確定ACA將對我們的業務產生什麼全面影響。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，於2013年4月生效，並將持續到2031年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案以及隨後的立法，這些聯邦醫療保險自動減支被暫停並在2022年6月底之前減少，此後恢復2%的全額削減。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年12月22日總裁·特朗普簽署的《2017年減税和就業法案》或《税法》的頒佈，美國國會廢止了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為税法的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

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藥品價格

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終規則將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理(PBM)服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着國會通過通脹削減法案，該法案被推遲到2032年1月1日生效。

最近，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，到2024年，聯邦醫療保險的自付藥品成本估計為每年4000美元，此後，從2025年開始，每年的上限為2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，愛爾蘭共和軍可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度承保限額並低於災難性時期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，愛爾蘭共和軍包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

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因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

 

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制生物製藥和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理和批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。這些措施可能會減少未來對我們產品的需求，或者給我們的定價帶來壓力。

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家/地區關於安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們候選產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。例如，在歐盟，我們必須在我們打算進行臨牀試驗的每個成員國獲得臨牀試驗申請的授權。無論我們是否獲得FDA對一種藥物的批准，我們都需要獲得外國可比監管機構的必要批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該藥物。審批過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。

此外，美國以外的一些國家，包括歐盟成員國、瑞士和英國，也通過了數據保護法律和法規，規定了重大的合規義務。在歐盟，個人健康數據的收集和使用受一般數據保護條例(GDPR)的規定管轄。GDPR與歐盟成員國管理個人數據處理的國家立法一起，對處理個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗的健康數據和不良事件報告。有關GDPR的更多信息，請參閲標題為“企業-政府監管和產品審批-隱私法”的部分。

隱私法

我們和我們的服務提供商接收、處理、存儲和使用有關我們的臨牀試驗參與者、員工、合作者和其他人的個人信息和其他數據。我們受到許多有關隱私和數據安全的國內和國外法律法規的約束，這些法規的範圍正在變化，受到不同應用和解釋的影響，可能在不同國家之間不一致，或者與其他規則衝突。

在聯邦一級，經《促進經濟和臨牀健康的衞生信息技術法》及其各自的實施條例修訂的HIPAA對某些類型的個人和實體提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他事項外，HITECH還增加了對不遵守法律的行為可能施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。對不遵守HIPAA和HITECH要求的處罰差別很大，包括重大民事罰款，在某些情況下還包括刑事處罰和/或監禁。

加利福尼亞州和德克薩斯州等州實施了類似於HIPAA的隱私法律和法規，如加州醫療信息保密法，對健康信息的使用和披露施加了限制性要求。HIPAA不一定先發制人，特別是當一個國家為個人提供比HIPAA更大的保護時。在州法律更具保護性的地方，我們必須遵守更嚴格的規定。除了對違規者施加罰款和懲罰外，其中一些州法律還向認為自己的個人信息被濫用的個人提供了私人訴訟權利。

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此外，2018年，加利福尼亞州通過了於2020年1月1日生效的《加州消費者隱私法》，並對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與GDPR中的要求類似，包括要求企業向數據當事人提供關於收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享這些信息的通知，以及賦予數據當事人請求獲取此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州和康涅狄格州在內的其他州已經通過了州隱私法。弗吉尼亞州的隱私法也於2023年1月1日生效, 其他三個州的法律將於今年晚些時候生效。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

在外國司法管轄區，對隱私、數據保護和數據安全的監管也變得更加嚴格。例如，歐盟通過了GDPR，對數據控制器和處理器施加了繁重和全面的隱私、數據保護和數據安全義務，包括適用的合同隱私、數據保護和數據安全承諾，擴大了對數據主體如何使用其個人信息的披露，尊重個人的數據保護權利，對保留個人信息的限制，關於敏感信息(如健康數據)和假名(即密鑰編碼)數據的額外要求，數據泄露通知要求，以及獲得數據主體同意的更高標準。不遵守GDPR的處罰可能會很嚴重，包括罰款2000萬歐元或全球營業額的4%，以及對數據處理的限制或禁止，這可能會阻礙我們在歐盟開展業務的能力，減少對我們服務的需求，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。GDPR還規定，歐盟成員國可以實施進一步的法律和法規，限制對遺傳、生物識別或健康數據的處理，這可能會限制我們收集、使用和共享歐洲數據的能力，或者可能導致我們的合規成本增加，要求我們改變做法，對我們的業務產生不利影響，並損害我們的財務狀況。協助與我們交換個人資料的人士遵守GDPR，或協助我們自己遵守GDPR，可能會導致我們招致龐大的營運成本，或要求我們改變業務做法。

此外，歐洲的隱私、數據保護和數據安全法律，包括GDPR，通常限制將個人信息從英國、歐洲經濟區或歐洲經濟區和瑞士轉移到美國和大多數其他國家，除非轉移各方已經實施了保護轉移的個人信息的具體保障措施。關於如何實施此類保障措施以及如何根據GDPR進行此類轉讓存在不確定性，某些保障措施可能不適用於研究、開發和營銷我們的產品和服務所需的某些或全部個人信息處理活動。允許美國公司從歐洲進口個人信息的主要保障措施之一是通過歐盟-美國隱私盾牌和瑞士-美國隱私盾牌框架的認證。然而，歐盟法院在2020年7月的一項裁決中宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架無效，瑞士聯邦數據保護和信息專員宣佈瑞士-美國隱私盾牌框架不充分。法院的裁決和瑞士專員的聲明都引發了人們的疑問，即隱私權保護框架的主要替代方案之一--歐盟委員會的標準合同條款--是否可以合法地用於將個人信息從歐洲轉移到美國或其他大多數國家。自那時以來，歐盟監管機構通過了一套新的標準合同條款，對向其他司法管轄區轉移歐盟個人數據施加了額外的義務和要求，並可能增加GDPR和與跨境數據轉移相關的歐盟地方法律下的法律風險和責任, 並導致合規性和運營成本的實質性增加。如果我們無法實施向美國和其他國家傳輸個人信息的有效機制，我們可能會面臨更多的監管行動、鉅額罰款和禁止處理或傳輸來自歐洲的個人信息的禁令，我們可能會被要求以高昂的成本提高我們在歐洲的數據處理能力。無法將個人信息從歐洲輸入到美國或其他國家，可能會限制我們在歐洲進行臨牀試驗以及與受歐洲數據保護法律約束的其他實體合作的能力。目前，幾乎沒有可行的替代標準合同條款的辦法。歐洲以外的其他國家已經或正在考慮制定類似的跨境數據傳輸限制和要求本地數據駐留的法律，這可能會增加我們提供服務和運營業務的成本和複雜性。

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這個數據傳輸問題也在不斷演變。2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了這一進程，以通過歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定。尚不清楚該框架是否以及何時會最後確定，是否會在法庭上受到質疑(以及這種法庭質疑是否會進一步影響新的標準合同條款的可行性)。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。

在英國也有相關的數據傳輸問題，我們必須將其作為我們業務運營的一部分來解決。鑑於英國脱歐，歐盟委員會和英國監管機構都通過了充分性決定，允許歐洲經濟區和英國之間的數據傳輸。然而，英國有自己的關於向其他司法管轄區(包括美國)傳輸數據的指導方針，並在最近通過了國際數據傳輸協議，該協議可以作為公司合法轉移到英國境外的基礎。我們還必須考慮到這些要求，作為我們合規義務的一部分。

遵守美國和外國的隱私、數據保護和數據安全法律法規可能會導致我們產生鉅額成本，或者要求我們以不利於我們業務的方式改變我們的業務做法和合規程序。此外，遵守這些不同的法律可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區運營的能力。我們可能會依賴其他人，如醫療保健提供者，從我們處理其數據的數據主體那裏獲得有效和適當的同意。如果第三方未能獲得根據適用法律有效的同意，可能會導致我們自己不遵守隱私法。這種不遵守美國和外國隱私、數據保護和數據安全法律法規的行為可能導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守隱私、數據保護和數據安全法律，或違反了我們的合同義務，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

法律訴訟

我們可能會不時捲入法律程序，或在我們的正常業務過程中受到索賠。我們目前不是任何實質性法律程序的一方。無論結果如何，此類訴訟或索賠都可能因辯護和和解費用、資源轉移和其他因素而對我們產生不利影響，並且無法保證將獲得有利的結果。

人力資本管理

員工

截至2022年12月31日，我們擁有576名全職員工，其中424人主要從事研發活動。我們幾乎所有的員工都位於加利福尼亞州的舊金山、密蘇裏州的聖路易斯、俄勒岡州的波特蘭和瑞士的貝林佐納。我們沒有一個員工由工會代表，我們認為我們的員工關係很好。

隨着我們候選產品的臨牀開發的進展，我們預計我們的員工數量和業務範圍將繼續大幅增長，特別是在研究、開發、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。此外，我們還預計將招聘更多人員，以維持作為上市公司的運營。

我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬和績效現金獎勵來吸引、留住和激勵我們的員工、非員工董事和顧問。

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對新冠肺炎的迴應

我們實施了一系列計劃和政策，旨在應對和緩解新冠肺炎疫情對我們員工和業務的影響。我們將繼續密切關注新冠肺炎的形勢，並將根據需要制定計劃和政策。作為這些發展的結果，2020年3月，我們對大多數員工實施了在家工作政策。我們現在為我們的所有員工提供全職工作、混合方法或全職遠程工作的選擇。因此，我們預計將繼續面臨擁有遠程員工的挑戰和風險，以及使用混合員工運營的新挑戰和風險。我們也在努力為我們的員工提供他們需要的支持，以確保業務運營的連續性。

我們的公司信息

我們於2016年4月7日根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州舊金山94158號伊利諾伊街499號Suite500，我們的電話號碼是(415)9064324。我們的公司網站地址是www.vir.bio。我們網站上包含或可通過我們的網站訪問的信息不應被視為包含在本Form 10-K年度報告中，也不應被視為本年度報告的一部分，本報告中包含我們的網站地址僅為非主動的文本參考。我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據修訂後的1934年證券交易法第13(A)和15(D)節或交易法提交或提交的這些報告的修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。我們可能會使用我們的網站作為披露重大非公開信息的手段，並遵守美國證券交易委員會頒佈的公平披露規則下我們的披露義務。這些披露將包括在我們的網站上的“投資者”部分。

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第1A項。風險因素。

投資我們普通股的股票涉及很高的風險。您應該仔細考慮以下風險因素， 在決定是否投資於我們的普通股之前，這些信息包括我們的經審計的綜合財務報表和本Form 10-K年度報告以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”中其他部分包含的相關説明。以下描述的任何事件或事態的發生都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和/或前景，或導致我們的實際結果與我們在本報告中所作的前瞻性陳述以及我們可能不時作出的前瞻性陳述中包含的結果大不相同。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。在評估我們的業務時，您應該考慮所描述的所有風險因素。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

我們已經發生了淨虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續出現淨虧損。

儘管我們在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度錄得淨收益，但自2016年4月成立以來，我們在其他方面發生了淨虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的財年，我們的淨收入分別為5.158億美元和5.286億美元。截至2022年12月31日，我們的留存收益為3.772億美元。

我們預計將繼續產生鉅額支出，並在可預見的未來繼續出現淨虧損。自成立以來，我們投入了幾乎所有的努力來確定、研究和開展我們的候選產品的臨牀前和臨牀活動，獲得和開發我們的技術平臺和候選產品，組織我們的公司併為其配備人員，業務規劃，籌集資金和建立我們的知識產權組合。

我們收到了美國食品和藥物管理局(FDA)對Sotrovimab(以前的VIR-7831)的緊急使用授權(EUA)。2022年3月和4月，FDA修改了EUA情況説明書，根據現有信息，包括這些藥物的變種易感性和地區變種頻率，排除了在感染可能是由不敏感的SARS-CoV-2變種引起的地理區域使用Sotrovimab。在這一EUA版本中，Sotrovimab目前未被授權在美國任何地區使用。鑑於這些發展，我們無法預測Sotrovimab未來是否(如果有的話)或在多大程度上可能被FDA重新授權在美國任何地區使用。此外，不能保證EUA將持續多長時間，或FDA是否會根據美國衞生與公眾服務部部長(HHS)的確定，即潛在的衞生緊急情況不再存在或需要授權或其他原因，進一步修訂或撤銷EUA。此外，由於新冠肺炎格局的演變，並基於與美國食品和藥物管理局的討論，我們、葛蘭素史克英國有限公司和葛蘭素史克生物製藥公司(單獨和統稱為葛蘭素史克)目前不打算提交Sotrovimab的生物製品許可證申請或BLA。

我們收到了歐盟人類醫藥產品委員會對索羅維瑪的積極科學意見，到目前為止，索托維瑪已經獲得了早期治療新冠肺炎的緊急授權、臨時授權或上市批准(品牌名為Xevudy®️)，供應了40多個國家。然而，外國監管機構可能會向FDA施加類似的限制，限制索特維瑪在已獲得EUA、臨時授權或上市批准的司法管轄區使用。例如，美國以外的某些國家，如加拿大和日本，繼續維持靜脈注射Sotrovimab500毫克，同時指出，它不太可能對某些奧密克戎亞型保持療效。我們無法預測其他國家是否會進一步限制Sotrovimab的使用。

此外，基於不斷髮展的新冠肺炎格局以及該公司基於這些因素對未來銷售的預期，我們無法保證我們將獲得各國政府的未來供應承諾。此外，新冠肺炎的治療標準容易受到流行病學的快速變化以及新變種或亞變種的出現的影響，這可能會使Sotrovimab在未來變得劣質或過時。

我們可能需要幾年時間才能將我們的其他候選產品商業化。我們產生的任何淨虧損可能會在不同季度和年度之間波動很大。為了保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們當前和未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得監管部門的批准，採購商業規模的製造和營銷，銷售我們獲得監管部門批准的任何產品(包括通過第三方)，以及發現或獲得和開發更多的候選產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能無法繼續產生足以抵消我們的支出並保持盈利的收入。

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由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測支出的時間或金額，或者我們是否能夠保持盈利。如果監管機構要求我們在目前預期之外進行研究和試驗，或者如果我們臨牀試驗的啟動和完成或任何候選產品的開發出現任何延誤，我們的費用可能會增加。

我們可能會被要求根據從監管和衞生當局收到的任何額外反饋，對Sotrovimab進行額外的研究和試驗。例如，我們和葛蘭素史克繼續進行體外培養在新的變種和亞變種出現時對Sotrovimab進行測試，並收集和評估現實世界的證據，這兩種證據都正在與監管當局分享。

我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家商業階段的公司，成立於2016年4月，到目前為止，我們的業務主要集中在確定、研究和開展我們的候選產品的臨牀前和臨牀活動，獲取和開發我們的技術平臺和候選產品，組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金和建立我們的知識產權組合。Sotrovimab已在歐盟獲得營銷授權，並已獲得緊急授權、臨時授權或營銷批准(品牌名稱為Xevudy®)，供應40多個國家。儘管美國以外的某些國家，如加拿大和日本，繼續保持使用Sotrovimab 500 mg IV的機會，同時指出它不太可能對某些奧密克戎亞型保持療效，但我們無法預測其他國家是否會進一步限制Sotrovimab的使用。

此外，儘管我們已獲得美國食品和藥物管理局對Sotrovimab的EUA，但由於某些奧密克戎亞型導致的新冠肺炎病例比例仍然很高，FDA已經排除了Sotrovimab在美國所有地區的使用。在這一EUA版本中，Sotrovimab目前未被授權在美國任何地區使用。鑑於這些發展，我們無法預測Sotrovimab未來是否(如果有的話)或在多大程度上可能被FDA重新授權在美國任何地區使用。此外，由於新冠肺炎的發展前景，並基於與美國食品和藥物管理局的討論，我們和葛蘭素史克目前不打算提交Sotrovimab的BLA。此外，即使我們在其他司法管轄區提交了食品和藥物管理局或上市申請，食品和藥物管理局和其他監管機構也可能不會對新冠肺炎的治療給予Sotrovimab完全的上市批准，或者任何這樣的上市批准，如果獲得批准，可能會對其使用有類似的或其他重大限制。作為一個組織，我們還沒有表現出成功製造BLA批准的商業規模產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動的能力。因此，如果我們有更長的運營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。

我們目前有四個技術平臺和八個候選產品正在開發中。在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知的因素，包括與我們的技術平臺和候選產品有關的因素。

我們可能需要大量的額外資金來資助我們的運營。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止某些開發計劃或其他業務。

截至2022年12月31日，我們擁有24億美元的現金、現金等價物和投資。根據我們目前的運營計劃，我們相信截至2022年12月31日的24億美元將至少為我們未來12個月的當前運營計劃提供資金。然而，由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要尋求額外的融資，以比計劃更早地為我們的長期運營提供資金。此外，考慮到我們業務的動態和快速發展性質以及新冠肺炎大流行的一般環境，要準確估計我們未來的收入和支出尤其困難。我們可能還需要籌集額外的資金，以完成我們候選產品的開發和商業化，併為我們現有的某些製造和其他承諾提供資金。我們預計將通過公共或私人股本或債務融資、第三方(包括政府)融資以及營銷和分銷安排，以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方法的任何組合來為我們的現金需求融資。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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美國國內外的總體經濟狀況，包括通脹加劇、資本市場波動、利率和匯率波動、經濟放緩或衰退以及新冠肺炎大流行，包括新的和現有的新冠肺炎變體的演變，以及包括國內或政治動盪(如烏克蘭和俄羅斯之間持續的戰爭)在內的地緣政治事件，已導致全球金融市場嚴重混亂。如果這種幹擾持續並加深，我們可能會遇到無法獲得額外資本的情況，這可能會在未來對我們進行某些企業發展交易的能力或我們進行其他重要的機會主義投資的能力造成負面影響。此外，市場波動、高通脹和利率波動可能會增加我們的融資成本，或者限制我們獲得未來流動性的潛在來源。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或完全終止我們的研發計劃或商業化努力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共或私人股本或債務融資、第三方(包括政府)資金和營銷和分銷安排，以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方法的任何組合來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您在我們公司的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務和股權融資可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如贖回我們的股票、進行投資、招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息或限制我們獲取、出售或許可知識產權的能力。

如果我們通過未來的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資本，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力，或授予開發和營銷我們本來會自行開發和營銷的候選產品的權利。

儘管我們已經獲得了美國食品和藥物管理局關於Sotrovimab用於早期治療新冠肺炎的EUA，這種疾病是由SARS-CoV-2病毒引起的，但FDA已經在美國所有地區排除了Sotrovimab的使用，並且Sotrovimab在美國以外的一些國家和地區的使用有限制。如果FDA不重新授權在美國使用Sotrovimab，FDA將撤銷或終止我們的Sotrovimab的EUA，聯邦宣佈的新冠肺炎公共衞生緊急狀態結束，或者美國以外的國家繼續限制其使用。我們可能無法在美國境內或境外銷售Sotrovimab。

Sotrovimab於2021年5月26日獲得食品和藥物管理局頒發的EUA，用於早期治療體重至少40公斤的成人和兒童患者(12歲及以上)，這些患者直接進行SARS-CoV-2病毒檢測呈陽性結果，並有可能發展為嚴重新冠肺炎，包括住院或死亡。2022年3月和4月，FDA修改了EUA情況説明書，排除了在地理區域使用Sotrovimab，這些地區的感染很可能是由不敏感的

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基於現有信息的SARS-CoV-2變異，包括變異對這些藥物的敏感性和地區變異頻率。在這些EUA版本中，Sotrovimab目前未被授權在美國任何地區使用。鑑於這些發展，我們無法預測Sotrovimab未來是否(如果有的話)或在多大程度上可能被FDA重新授權在美國任何地區使用。

此外，不能保證EUA將持續多長時間，或FDA是否會根據HHS祕書確定基本的衞生緊急情況不再存在或需要授權或其他原因進一步修訂或撤銷EUA。FDA對我們EUA的任何此類修訂或撤銷都可能以各種方式對我們的業務產生不利影響，包括不得不吸收相關的製造和間接成本以及潛在的庫存沖銷。此外，如果我們或我們的合作伙伴經歷庫存重估調整、成本或市場庫存調整中的較低調整以及庫存過剩，可能需要減記或註銷庫存或產生與生產此類產品的工廠相關的減值費用，這可能會對我們的運營業績產生不利影響。例如，在截至2022年12月31日的一年中，我們為與Sotrovimab相關的潛在沖銷和與Sotrovimab相關的未使用約束產能記錄了3.697億美元的非現金費用，以應對不確定的未來大流行需求，GSK尚未將其報告為成本分攤金額。

此外，由於新冠肺炎的發展前景，並基於與美國食品和藥物管理局的討論，我們和葛蘭素史克目前不打算提交Sotrovimab的BLA。此外，外國監管當局可能會向FDA施加類似的限制，限制索托維瑪在已獲得EUA、臨時授權或上市批准的司法管轄區使用。儘管美國以外的某些國家，如加拿大和日本，繼續保持使用Sotrovimab 500 mg IV的機會，同時指出它不太可能對某些奧密克戎亞型保持療效，但我們無法預測其他國家是否會限制Sotrovimab的使用。

即使我們在其他司法管轄區提交了食品和藥物管理局或上市申請，食品和藥物管理局和其他監管機構也可能不會給予Sotrovimab治療新冠肺炎的完全上市批准，或者任何這樣的上市批准，如果獲得批准，可能會對其使用有類似的或其他重大限制。如果FDA沒有重新授權Sotrovimab在美國使用，和/或美國以外的國家繼續限制其使用，我們可能無法在美國國內外銷售Sotrovimab。

如果發放EUA的正當理由不再存在，不再符合發放標準，或者其他情況使修訂或撤銷適合於保護公眾健康或安全，FDA可以修訂或撤銷EUA。衞生和公眾服務部部長宣佈公共衞生緊急情況已經結束時，也可以終止EUA。我們無法預測我們的EUA將持續多長時間，我們可能不會收到FDA關於撤銷我們的EUA或撤回公共衞生緊急聲明的提前通知。如果我們的EUA被終止或撤銷，Sotrovimab將不再在美國上市，直到我們獲得FDA對該產品的BLA的批准。不斷變化的政策和監管要求可能會限制、推遲或阻止Sotrovimab的進一步商業化，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們投入了大量的財力和人員，並與第三方就新冠肺炎的治療做出了大量的資本承諾。市場對我們的任何新冠肺炎候選產品的需求和使用已經並可能繼續受到以下因素的不利影響：其他第三方的單抗或單抗的開發、口服抗病毒藥物和疫苗的推出、新變種或亞變種的出現以及目前向患者提供和管理單抗的挑戰。

為了應對新冠肺炎大流行，我們繼續尋求各種可能的治療方法來應對這種疾病，包括通過使用我們的抗體平臺(與幾個合作伙伴合作)的單抗，如Sotrovimab和VIR-7832。為了應對新一波的變異和未來的大流行，我們還在積極開發多種下一代單抗以及旨在治療新冠肺炎的小分子。

我們將投入大量的內部和外部財力和人員來開發新冠肺炎的療法。我們不能保證我們的新冠肺炎候選產品會有足夠的市場需求，也不能保證FDA和其他監管機構會給予我們充分的上市批准。例如，市場對Sotrovimab的需求和利用已經並可能繼續受到以下因素的不利影響：其他第三方單抗的開發、口服抗病毒藥物和疫苗的推出、新變種和亞變種的出現，如某些奧密克戎亞變種，以及目前向患者提供和管理單抗方面的挑戰。我們不能保證這些因素不會對我們其他候選新冠肺炎產品產生不利影響。此外，新冠肺炎的治療標準容易受到流行病學快速變化和新變種或亞變種的出現的影響，這可能會使Sotrovimab或我們未來的任何新冠肺炎候選產品在未來劣質或過時。例如，儘管我們已獲得美國食品和藥物管理局對Sotrovimab的EUA，但由於某些奧密克戎亞型導致的新冠肺炎病例比例仍然很高，FDA已經排除了Sotrovimab在美國所有地區的使用。此外，美國以外的某些國家，如加拿大和日本，繼續保持獲得Sotrovimab500 mg IV的機會，同時指出它不太可能對某些奧密克戎亞型保持療效。我們

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無法預測其他國家是否會進一步限制Sotrovimab的使用。任何這些事態發展都可能對我們的財務狀況和業務產生不利影響。

我們開發成功療法的能力還將取決於我們製造能力的成功，而我們依賴於第三方製造組織，這將需要大量額外資金。儘管我們目前根據與三星生物製藥有限公司簽訂的主服務協議對葛蘭素史克承諾的Sotrovimab藥物物質、藥物產品和原材料已在我們的資產負債表上確認為截至2022年12月31日限制的利潤分享額的一部分，但根據該公司與葛蘭素史克於2020年6月9日達成的最終合作協議或2020年GSK協議，未來對Sotrovimab或我們未來任何其他候選新冠肺炎產品的任何承諾，在未來可能會超過我們可用的現金及現金等價物和投資。我們未來可能還需要簽訂更多製造協議，以便為我們的其他候選新冠肺炎產品創建有效的供應鏈，從而充分支持需求。如果對我們已經獲得的製造能力沒有足夠的需求，或者我們的候選產品的監管批准被推遲或不成功，我們可能仍然有義務支付該等協議下的過剩製造能力和/或相關成本，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。例如，在截至2022年12月31日的一年中，我們為與Sotrovimab相關的潛在沖銷和與Sotrovimab相關的未使用約束產能記錄了3.697億美元的非現金費用，以應對不確定的未來大流行需求，GSK尚未將其報告為成本分攤金額。

我們可能需要籌集大量額外資本，為我們候選產品的開發提供資金，並履行與此相關的對我們製造合作伙伴的資本承諾。不能保證我們將以有吸引力的條件或根本不能保證有足夠的資金可用，如果對我們產品的需求大幅下降或經濟狀況發生其他重大不利變化，我們獲得額外資本的能力可能會受到不利影響。如果我們無法從這些或其他來源獲得額外資金，可能有必要通過裁員和推遲、縮減或停止某些研發計劃來大幅降低我們的支出速度。流動性不足還可能要求我們在開發的早期階段放棄對候選產品的權利，或者以比我們原本選擇的更不優惠的條件放棄。此外，我們不能保證我們會從政府那裏獲得額外的供應承諾，這可能對我們候選產品的商業成功至關重要。

我們成功開發和商業化的候選產品可能會與現有的療法競爭，包括競爭對手的抗體療法、口服抗病毒藥物、預防性疫苗，以及未來可能出現的新療法。此外，我們的一個或多個競爭對手可能會成功地生產出針對SARS-CoV-2以及當前和未來的變種病毒的更有效的療法，例如某些奧密克戎的亞變種，或者生產出一種更容易及時向患者提供和管理的療法。例如，在2022年2月，食品和藥物管理局批准了禮來公司或禮來公司的抗體Bebtelovimab的EUA，用於治療SARS-CoV-2直接檢測呈陽性的成人和兒童患者(12歲及以上，體重至少40公斤)的輕中度新冠肺炎，以及這些患者發展為重度新冠肺炎的高風險，包括住院或死亡，以及當替代治療方案不可用或臨牀合適時；然而，在2022年11月，FDA宣佈，由於缺乏針對最近的奧密克戎亞變體的活性，bebtelovimab不再在美國任何地區獲得授權。默克公司、輝瑞、輝瑞和禮來公司都成功地獲得了政府的支持和資金。阿斯利康的，或阿斯利康，EVUSHELD？兩種單抗的雞尾酒, EVUSHELD在早期治療臨牀試驗中顯示出TOPLINE療效，將住院或死亡風險降低50%，目前EUA用於12歲以上成人和12歲以上兒童新冠肺炎的暴露前預防。EVUSHELD還已在日本和歐盟被批准用於治療12歲以上有新冠肺炎嚴重疾病進展風險的成年人和青少年。還有其他幾家製造商正在探索暴露前和暴露後預防的選擇，如Invivyd，Inc.或Invivyd，adintrevimab。

有FDA批准的治療新冠肺炎的方法，包括由Gilead Sciences，Inc.或Gilead銷售的靜脈注射的抗病毒藥物redesivir，該藥已獲FDA批准用於門診和住院治療新冠肺炎，並且根據EUA提供了幾種治療方法和預防性疫苗。2021年12月，FDA批准默克公司的口服抗病毒藥物Molnupiravir用於治療輕到中度新冠肺炎的成年人，這些人的直接SARS-CoV-2病毒檢測呈陽性，並且他們有很高的發展到重度新冠肺炎的風險，包括住院或死亡，並且FDA授權的替代新冠肺炎治療方案對他們來説是不可獲得或臨牀合適的，在早期治療臨牀試驗中，這已經顯示出將住院或死亡風險降低30%的一線療效，以及口服抗病毒藥物PAXLOVID ue，輝瑞公司用於治療輕至中度新冠肺炎的成人和兒童患者(12歲及以上，體重至少40公斤)，直接SARS-CoV-2檢測呈陽性，並且有發展為重度新冠肺炎的高風險，包括住院或死亡，這已證明與新冠肺炎相關的住院或死亡風險降低了89%。此外，輝瑞的新冠肺炎疫苗Comirnaty®獲得美國食品和藥物管理局的批准，適用於5歲及以上的個人；Moderna公司的新冠肺炎疫苗或Moderna疫苗Spikevax®獲得美國食品和藥物管理局的批准，適用於18歲或以上的個人；根據楊森生物技術公司或揚森公司的歐盟協議，新冠肺炎疫苗已在美國上市。這些其他實體可能在開發、製造或商業化新冠肺炎療法方面更成功。其他幾個

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組織規模比我們大得多，可以獲得更大的資金池，包括美國政府的資金，以及更廣泛的製造業基礎設施。我們不能保證市場對我們的新冠肺炎療法有足夠的需求，我們不能保證我們能獲得額外的美國政府資金，我們的製造和供應鏈基礎設施將保持不間斷和可靠，我們生產新冠肺炎療法所依賴的第三方能夠及時滿足需求且供應鏈不會中斷，所有這些都可能對我們的新冠肺炎療法的需求產生負面影響或消除。

我們的近期收入依賴於用於新冠肺炎早期治療的Sotrovimab的持續銷售和商業化，包括我們與政府實體簽訂採購合同的能力。如果我們不能繼續在美國國內外銷售和/或商業化Sotrovimab，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到不利影響。此外，由於流行病學的快速變化和新的變種或亞變種的出現，Sotrovimab可能會變得劣質或過時。

我們的近期收入依賴於Sotrovimab的持續銷售和商業化，Sotrovimab是我們目前唯一可用的商業產品。我們銷售和商業化Sotrovimab的能力將取決於許多因素，其中一些因素不在我們的控制範圍內，包括以下因素：

此外，新冠肺炎的治療標準容易受到流行病學的快速變化和新變種或亞變種的出現的影響，這可能會使Sotrovimab變得劣質或過時。2022年3月和4月，FDA修改了EUA情況説明書，根據現有信息，包括這些藥物的變種易感性和地區變種頻率，排除了在感染可能是由不敏感的SARS-CoV-2變種引起的地理區域使用Sotrovimab。在這一EUA版本中，Sotrovimab目前未被授權在美國任何地區使用。鑑於這些事態發展，我們無法預測是否(如果有的話)

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或者Sotrovimab在多大程度上可以被FDA重新授權在未來的任何美國地區使用。鑑於食品和藥物管理局對歐盟藥品監督管理局的修訂，其他監管機構可能不會對新冠肺炎的治療給予Sotrovimab完全的上市批准，或者任何這樣的上市批准，如果獲得批准，可能對其使用有類似的或其他重大限制。此外，不能保證EUA將持續多長時間，或FDA是否會根據HHS祕書確定基本的衞生緊急情況不再存在或需要授權或其他原因進一步修訂或撤銷EUA。此外，由於新冠肺炎的發展前景，並基於與美國食品和藥物管理局的討論，我們和葛蘭素史克目前不打算提交Sotrovimab的BLA。

儘管美國以外的某些國家，如加拿大和日本，繼續保持使用Sotrovimab 500 mg IV的機會，同時指出它不太可能對某些奧密克戎亞型保持療效，但我們無法預測其他國家是否會進一步限制Sotrovimab的使用。如果我們不能銷售或商業化Sotrovimab，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到不利影響。

與開發和商業化相關的風險

我們未來的成功在很大程度上取決於我們的候選產品及時成功的臨牀開發、監管批准和商業化。如果我們不能獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們創造產品收入的能力將受到不利影響。

我們已經投入了大量的時間和財力來開發我們的候選產品，並已開始對多個候選產品進行臨牀試驗。我們的業務取決於我們是否有能力及時完成我們的候選產品的開發，獲得監管部門的批准，併成功地將其商業化。我們的產品開發戰略可能面臨不可預見的挑戰，我們不能保證我們的候選產品將在臨牀試驗中成功或最終獲得監管部門的批准。

Sotrovimab已在歐盟獲得營銷授權，並已獲得緊急授權、臨時授權或營銷批准(品牌名稱為Xevudy®)，供應40多個國家。儘管美國以外的某些國家，如加拿大和日本，仍然可以使用Sotrovimab 500 mg IV，同時指出它不太可能對某些奧密克戎亞型保持療效，但我們無法預測其他國家是否會限制Sotrovimab的使用。此外，儘管我們已獲得美國食品和藥物管理局對Sotrovimab的EUA，但由於某些奧密克戎亞型導致的新冠肺炎病例比例仍然很高，FDA已經排除了Sotrovimab在美國所有地區的使用。在這一EUA版本中，Sotrovimab目前未被授權在美國任何地區使用。鑑於這些發展，我們無法預測Sotrovimab未來是否(如果有的話)或在多大程度上可能被FDA重新授權在美國任何地區使用。此外，不能保證EUA將持續多長時間，或FDA是否會根據HHS祕書確定基本的衞生緊急情況不再存在或需要授權或其他原因進一步修訂或撤銷EUA。此外，由於新冠肺炎的發展前景，並基於與美國食品和藥物管理局的討論，我們和葛蘭素史克目前不打算提交Sotrovimab的BLA。到目前為止，我們還沒有在美國獲得任何候選產品的BLA批准。我們在一個高度監管的領域運營，我們的候選產品可能都不會獲得監管部門的批准。

在獲得在美國或國外將任何候選產品商業化的批准之前，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，該候選產品對於其預期用途是安全有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA和其他監管機構批准我們的候選產品進一步開發、製造或商業化。FDA或其他監管機構還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們的臨牀開發計劃中的元素，要求對其進行更改。

即使我們最終完成臨牀測試並獲得新藥申請的批准，或我們候選產品的NDA、BLA或國外營銷申請，FDA或類似的外國監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(包括上市後臨牀試驗)的表現而批准或批准其他營銷授權。FDA或類似的外國監管機構也可以批准或授權銷售比我們最初要求的更有限的適應症或患者羣體的候選產品，而FDA或類似的外國監管機構可能不會批准或授權我們認為對於候選產品成功商業化來説是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准或其他營銷授權方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生不利影響。

此外，fda或類似的外國監管機構可能會改變他們的政策，採用額外的法規或修改現有的法規或採取其他行動，這可能會阻止或推遲我們未來產品候選的批准。

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適時發展。此類政策或法規變化可能會對我們施加額外要求，可能會推遲我們獲得適用監管批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何營銷授權的能力。

此外，即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們可能仍然需要發展一個商業組織，建立一個在商業上可行的定價結構，並從第三方和政府付款人(包括政府衞生行政部門)那裏獲得承保和足夠補償的批准。如果我們無法成功地將我們的候選產品商業化，或者如果對我們的候選產品的需求不足，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

開發更多的候選產品是有風險和不確定的，我們不能保證我們將能夠複製我們的方法來治療其他疾病。

我們業務戰略的一個核心要素是擴大我們的候選產品線。無論最終是否確定了任何候選產品，識別、獲取或許可，然後開發候選產品的工作都需要大量的技術、財務和人力資源。我們的努力最初可能在確定潛在的候選產品方面表現出希望，但由於許多原因，未能產生用於臨牀開發、批准的產品或商業收入的候選產品。

我們的財務和管理資源有限，因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大市場潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、戰略聯盟、許可或其他特許權使用費安排向該候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。此外，我們可能不會成功地複製我們的方法來開發其他疾病的適應症。如果我們不能成功地識別和開發更多的候選產品，或者無法這樣做，我們的業務可能會受到損害。

此外，我們打算尋求批准將我們的候選產品推向美國以外的市場，未來的候選產品也可能這樣做。如果我們在美國以外的地方銷售經批准的產品，我們預計我們將在商業化方面面臨額外的風險。我們以前在這些領域沒有經驗。此外，許多我們可能在其中開展業務的國家規定了複雜的監管、税收、勞工和其他法律要求，我們將需要遵守這些要求。許多生物製藥公司發現，在國外營銷其產品的過程是具有挑戰性的。

我們正在開發，而且未來可能會開發與其他療法相結合的其他候選產品，這將使我們面臨更多風險。

我們正在開發VIR-2218和VIR-3434，用於功能性治療乙肝病毒，以及慢性治療丁型肝炎病毒。這些候選產品中的每一種都有潛力刺激有效的免疫反應，並對乙肝病毒具有直接的抗病毒活性。我們認為，根據嚴重的免疫抑制可以重新激活乙肝病毒疾病的觀察，除了抗病毒活性外，對乙肝病毒的功能性治療還需要有效的免疫反應。單獨使用這些藥物中的每一種可能會對某些患者提供功能性治癒，而對另一些患者則可能需要聯合治療。我們有一個正在進行的將VIR-2218與聚乙二醇化幹擾素-α相結合的第二階段臨牀試驗，以及一項將VIR-2218與VIR-3434相結合的第二階段臨牀試驗。我們還在評估與其他免疫治療藥物和直接作用抗病毒藥物的其他組合。我們還進行了2期臨牀試驗，評估VIR-2218和VIR-3434作為單一療法或聯合治療慢性HDV。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨FDA或類似的外國監管機構可能撤銷與我們的候選產品組合使用的療法的批准的風險。其他現有療法也存在安全性、有效性、製造或供應方面的問題。這可能導致我們自己的產品被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。

我們還可能結合FDA或類似的外國監管機構尚未批准上市的一種或多種其他療法來評估我們未來的候選產品。我們將不能將我們開發的任何候選產品與任何最終未獲得市場批准的此類未經批准的療法結合在一起銷售。

如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的任何候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得批准。

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臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不代表未來臨牀試驗的結果，我們不能向您保證，任何正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗將導致足夠的結果，足以獲得必要的監管批准和市場授權。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果或提供足夠的數據來證明候選產品的有效性和安全性。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不確保以後的療效試驗將會成功，也不能預測最終結果。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中表現出足夠的預期特徵以獲得監管部門的批准，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或者已經成功通過了早期的臨牀試驗。

被認為適合於監管部門批准的試驗設計包括足夠大的樣本量，具有適當的統計能力，以及適當的偏差控制，以允許對結果進行有意義的解釋。如果我們沒有在足夠大的患者樣本量下進行臨牀試驗，我們可能無法獲得統計上顯著的結果或相同水平的統計意義(如果有的話)，這在更大的試驗中是可能實現的。

作為一個組織，我們設計臨牀試驗的經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持監管部門的批准，這可能意味着我們將遭受挫折。任何此類挫折都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“主要”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的中期、“頂線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

臨牀產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程。我們可能會招致額外的成本，並在臨牀試驗中遇到實質性的延遲或困難。

在沒有獲得FDA或類似的外國監管機構的營銷批准之前，我們不得商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得此類批准。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，並將獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們不知道我們計劃的臨牀試驗是否會按時開始或登記，是否需要重新設計或按時完成，如果有的話。例如，高級或競爭性療法的可用性，加上不斷變化的護理標準，可能會限制我們進行安慰劑對照試驗的能力，和/或要求我們招募更多的受試者來解決競爭療法。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。在臨牀試驗之前、期間或作為結果，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或削弱我們從未來的產品銷售或其他來源獲得收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的測試，以將我們修改後的候選產品連接到更早的版本。如果獲得批准，臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將競爭產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：

如果我們在測試或獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組或是否按計劃完成。例如，臨牀試驗中患者的招募和保留可能會受到地緣政治事件的幹擾，包括國內或政治動盪(如烏克蘭和俄羅斯之間正在進行的戰爭)、恐怖主義、叛亂或戰爭、人為或自然災害、公共衞生大流行或流行病或其他業務中斷，包括當前的新冠肺炎大流行和未來的疾病爆發。

此外，我們的候選產品基於某些創新技術平臺，這使得預測候選產品開發和獲得必要的監管批准的時間和成本變得更加困難，特別是對於我們的小幹擾核糖核酸(SiRNA)和鉅細胞病毒(CMV)載體技術。此外，我們正在開發的化合物可能無法在患者身上展示臨牀前研究中歸因於它們的化學和藥理學特性，它們可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。

作為我們T細胞平臺的一部分，我們的方法是使用人CMV或HCMV作為疫苗載體來潛在地治療和預防對當前疫苗技術無效的病原體，因為與其他病毒疫苗相比，HCMV可能會誘導強大和持久的T細胞對更廣泛的抗原表位的反應。到目前為止，這項技術的安全性和毒性試驗只在動物物種中進行，在這些動物物種中，HCMV的複製能力有限。如果我們對VIR-1111進行的第一次臨牀試驗導致在相關患者組的治療中不可容忍的意外副作用，候選產品和任何其他基於HCMV載體技術的潛在產品的進一步開發可能會受到極大限制，甚至變得不可能。此外，由於我們的HCMV載體技術是新穎的，監管機構可能缺乏VIR-1111等候選產品的經驗，這可能會延長監管審查過程，增加我們的開發成本，並推遲或阻止我們候選產品的商業化。此外，我們的鉅細胞病毒載體技術使用了減毒活的轉基因生物，FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)和其他類似的外國監管機構和其他公共衞生當局，如疾病控制和預防中心以及參與臨牀試驗的醫院，已經建立了額外的安全和傳染規則和程序，這可能會為我們的媒介的開發、製造或使用設置額外的障礙。這些障礙可能會導致臨牀試驗的進行或獲得監管部門對我們候選產品的進一步開發、製造或商業化的批准的延遲。

此外，如果我們或我們的合作者未能按照法規要求(包括FDA當前的良好臨牀實踐或GCP法規)進行試驗，使參與者面臨不可接受的健康風險，或者FDA或外國監管機構發現我們的研究新藥或IND申請或臨牀試驗申請或這些試驗的進行中存在缺陷，我們、FDA、外國監管機構或機構審查委員會可能會在任何時候全面或部分暫停我們的臨牀試驗。此外，我們可能無法在我們預期的時間內提交IND以開始額外的臨牀試驗，因為我們的提交時間表取決於進一步的臨牀前和生產進展。因此，我們不能肯定地預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到負面影響，我們從候選產品中創造收入的能力可能會被推遲。

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在臨牀試驗中招募和保留患者是一個昂貴和耗時的過程，可能會因為我們無法控制的多種因素而被推遲、變得更加困難或變得不可能。

確定並使患者有資格參與我們的臨牀試驗是我們成功的關鍵。特別是，預防臨牀試驗受到許多因素的影響，包括競爭療法，這些療法往往需要比治療臨牀試驗更多的受試者。我們在招募患者參加臨牀試驗時可能會遇到困難，從而延遲或阻止我們候選產品的開發和批准。即使一旦登記，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。患者在臨牀試驗中的登記和保留取決於許多因素，包括患者羣體的規模、試驗方案的性質、現有的安全性和有效性數據、不斷變化的護理標準、競爭療法的數量和性質、同一適應症競爭療法的正在進行的臨牀試驗、患者與臨牀地點的距離以及試驗的資格標準。由於監管機構的反饋、臨牀醫生和患者對Sotrovimab和VIR-7832相對於其他現有療法的潛在優勢的看法，包括最近根據EUA或通過NDA和BLAS批准和許可用於治療新冠肺炎的產品，以及未來可能被批准用於治療新冠肺炎的任何其他新產品，用於治療新冠肺炎的Sotrovimab和VIR-7832的患者登記和保留臨牀試驗可能會中斷或推遲。此外，招募和保留臨牀試驗的患者可能會受到地緣政治事件的幹擾，包括國內或政治動亂(如烏克蘭和俄羅斯之間持續的戰爭)、恐怖主義、叛亂或戰爭、人為或自然災害、或公共衞生流行病或流行病或其他商業中斷。, 包括，目前的新冠肺炎大流行和未來的疾病暴發。

我們與患者社區建立關係的努力可能不會成功，這可能會導致我們臨牀試驗中患者登記的延遲。我們可能在候選產品的臨牀試驗中報告的任何負面結果可能會使我們難以或不可能在同一候選產品的其他臨牀試驗中招募和留住患者。計劃中的患者登記或保留的延遲或失敗可能會導致成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之，這可能會對我們開發候選產品的能力產生有害影響，或者可能使進一步開發變得不可能。此外，我們可能依賴合同研究機構或CRO和臨牀試驗站點來確保我們未來臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們確保他們實際表現的能力將是有限的。

新冠肺炎在全球的持續傳播，或新冠肺炎新變種或亞變種的演變，這些變種或亞變種更具傳染性、產生更嚴重的影響或對治療或疫苗具有抵抗力，可能會對我們在美國的臨牀前或臨牀試驗業務產生不利影響，包括我們招募和留住患者以及CRO和臨牀試驗現場工作人員的能力，這些人作為醫療保健提供者，如果他們所在地區發生疫情，可能會增加對新冠肺炎的暴露。為了應對新冠肺炎大流行，美國食品和藥物管理局於2020年3月18日發佈了指導意見，並隨後進行了更新，以解決大流行期間臨牀試驗的進行問題。指導意見為受疫情影響的臨牀試驗的贊助商提出了一些考慮事項，包括要求在臨牀研究報告中(或作為單獨的文件)包括為管理研究而實施的應急措施，以及新冠肺炎對研究造成的任何干擾；按唯一的受試者識別符和研究地點列出受新冠肺炎相關研究幹擾影響的所有研究參與者名單，並説明個人參與情況是如何改變的；以及針對實施的應急措施(例如，參與者停止研究產品和/或研究、用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)對為研究報告的安全性和有效性結果的影響的分析和相應討論。2023年1月30日，拜登政府宣佈，將於2023年5月11日結束與新冠肺炎相關的公共衞生緊急聲明。2023年1月31日，美國食品和藥物管理局表示，它將很快發佈聯邦登記通知，描述公共衞生緊急事件的終止將如何影響美國食品和藥物管理局的新冠肺炎相關指導, 包括臨牀試驗指南及其更新。無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會推遲或阻止其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的上市審批後導致重大負面後果。

在進行臨牀試驗期間，患者向他們的醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。監管機構可能會得出不同的結論，並可能要求我們暫停臨牀試驗或要求額外的測試來確認這些確定，如果它們發生了。

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此外，當我們在更大、更長時間和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更加廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，研究對象或患者將報告在早期試驗中未觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在先前試驗中未發生或未檢測到的情況。許多時候，只有在研究產品在大規模關鍵試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。如果更多的臨牀經驗表明，我們的任何候選產品有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，這種批准可能會被撤銷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們是戰略合作和許可協議的一方，根據這些協議，我們有義務在完成里程碑事件時支付大量款項，在某些情況下，我們已經放棄了對某些當前和未來候選產品的開發和商業化的重要權利。我們還打算探索更多的戰略合作，這可能永遠不會實現，或者可能要求我們放棄對我們候選產品的開發和商業化的權利和控制權。

我們是各種戰略合作和許可協議的一方，這些協議對我們的業務以及我們當前和未來的候選產品非常重要，根據這些協議，我們將許可一些技術來形成我們的技術平臺。這些協議包含要求我們在某些里程碑式事件發生時支付大量款項的義務。我們未來可能會被要求支付這些款項，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。此外，我們不能肯定我們將取得達成這些協議的正當理由的結果或好處。有關這些和其他協作、許可和授予協議的更多信息，請參閲“業務-我們的協作、許可和授予協議”一節。

我們業務戰略的一個核心要素還包括繼續獲取或授權用於治療和預防嚴重傳染病的其他技術或產品候選。因此，我們打算定期探索各種可能的戰略合作或許可，以努力獲得更多候選產品、技術或資源。

目前，我們無法預測未來此類戰略合作或許可可能採取何種形式。在尋找合適的戰略合作伙伴方面，我們可能會面臨激烈的競爭，而戰略合作和許可證的談判和記錄可能會非常複雜和耗時。我們可能無法在可接受的條件下談判戰略合作，或者根本不能。我們無法預測何時(如果有的話)會加入任何額外的戰略合作或許可證，因為與建立這些合作或許可證相關的許多風險和不確定性。與我們的候選產品相關的任何新的戰略合作或許可的任何延遲都可能推遲我們的候選產品在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們當前和未來的戰略協作和許可證可能會使我們面臨許多風險，包括：

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此外，我們未來簽訂的許可協議可能不會提供在我們希望開發或商業化我們的技術和產品的所有相關使用領域和所有地區使用知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，或者我們獲得的任何批准都是基於對患者羣體的狹隘定義，我們的業務可能會受到影響。

我們目前的產品開發重點是治療和預防嚴重傳染病的候選產品。我們的合格患者人數、定價估計數以及可用的承保範圍和報銷範圍可能與我們的候選產品所針對的實際市場有很大不同。我們對患有這些疾病的人數的估計、有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，以及對我們候選產品的市場需求都是基於我們的信念和分析。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗可能會改變我們目標疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。同樣，我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能不接受使用我們的候選產品進行治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸。此外，我們競爭對手提供的卓越或具有競爭力的療法可能會對我們的候選產品產生負面影響或消除市場需求。如果我們的候選產品的市場機會比我們估計的要小，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地開發或商業化產品。

生物製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，強調專有產品。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業化潛力可能會減少或消除。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是有效性、安全性、便利性和時機。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

此外，監管機構對開發治療傳染病的產品的激勵措施增加了人們對這一領域的興趣和活動，如果我們的任何候選產品成功開發並獲得批准，可能會導致對臨牀研究人員和臨牀試驗對象以及未來處方的競爭加劇。

我們的競爭對手可能比我們擁有更多的財務資源、成熟的市場地位，以及在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品方面的專業知識。這些競爭對手還在獲得第三方合同製造能力和原材料、招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記以及在獲取補充或必要於我們項目的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。更多的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。

自新冠肺炎大流行開始以來，甚至在此之前，人們一直在開發新藥和生物製品來應對冠狀病毒引起的疾病。許多大大小小的製藥和生物技術公司都在開發具有各種作用機制的新冠肺炎療法計劃，包括預防疫苗、口服抗病毒藥物、免疫調節劑和抗體，其中一些比我們進展得更遠。其他方面可能會成功地生產出更有效的SARS-CoV-2療法，或者生產出更容易及時向患者提供和管理的療法，這也可能導致資金從我們轉移到其他公司，或導致對我們潛在療法的需求減少。具有臨牀開發抗體的公司包括Invivyd、阿斯利康、Brii Biosciences Offshore Limited、Celltrion Healthcare Co.，Ltd.、Eli Lilly和Regeneron製藥公司。口服抗病毒藥物用於臨牀開發的公司包括Shionogi Inc.、Gilead、Pardes Biosciences、Enanta製藥公司等。擁有正在臨牀開發的預防性疫苗的公司包括阿斯利康、葛蘭素史克、諾華和賽諾菲。新冠肺炎療法的行業和競爭格局正在迅速變化，我們未來可能會有更多競爭。儘管美國以外的某些國家，如加拿大和日本，繼續保持獲得Sotrovimab 500 mg IV的機會，同時

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注意到它不太可能對某些奧密克戎亞型保持療效，我們無法預測其他國家是否會進一步限制Sotrovimab的使用。

卓越或競爭性療法的可獲得性，或疫苗等預防措施的可獲得性，再加上流行病的不可預測性以及新冠肺炎新變種或亞變種的流行，例如某些奧密克戎亞變種，可能會對我們的新冠肺炎療法產生負面影響或消除需求。例如，FDA在2022年3月和4月修改了EUA情況説明書，根據現有信息，包括這些藥物的變種易感性和地區變種頻率，排除了在感染可能由不敏感的SARS-CoV-2變種引起的地理區域使用Sotrovimab。在這些EUA版本中，Sotrovimab目前未被授權在美國任何地區使用。鑑於這些發展，我們無法預測Sotrovimab未來是否(如果有的話)或在多大程度上可能被FDA重新授權在美國任何地區使用。此外，由於新冠肺炎的發展前景，並基於與美國食品和藥物管理局的討論，我們和葛蘭素史克目前不打算提交Sotrovimab的BLA。

我們成功開發和商業化的候選產品可能會與現有的療法競爭，包括預防性疫苗、競爭性抗體療法、口服抗病毒藥物以及未來可能出現的新療法。此外，我們的一個或多個競爭對手可能會成功地生產出針對SARS-CoV-2以及當前和未來的變種病毒的更有效的療法，例如某些奧密克戎的亞變種，或者生產出一種更容易及時向患者提供和管理的療法。例如，有美國食品和藥物管理局批准的新冠肺炎治療方法，包括由美國食品和藥物管理局批准用於門診和住院治療新冠肺炎的吉列德公司銷售的靜脈注射抗病毒藥物雷米德韋，根據歐盟協議，有幾種治療方法和預防性疫苗可用。此外，輝瑞的新冠肺炎疫苗Comirnaty®已獲得美國食品和藥物管理局的批准，適用於5歲或以上的個人；Moderna的新冠肺炎疫苗Spikevax®已獲得美國食品和藥物管理局的批准，適用於18歲或以上的個人；新冠肺炎疫苗已根據楊森公司的歐盟協議在美國上市。2021年12月，fda批准默克公司的口服抗病毒藥物molnupiravir用於治療輕到中度新冠肺炎的成年人，直接sars-Cov-2病毒檢測呈陽性，且有發展為重度新冠肺炎的高風險，包括住院或死亡，以及fda授權的替代新冠肺炎治療方案不可獲得或臨牀合適的患者，在早期治療臨牀試驗中，該藥物已顯示出將住院或死亡風險降低30%的一線療效，以及口服抗病毒藥物PAXLOVID。, 輝瑞公司用於治療輕至中度新冠肺炎的成人和兒童患者(12歲及以上，體重至少40公斤)，直接SARS-CoV-2檢測呈陽性，並且有發展為重度新冠肺炎的高風險，包括住院或死亡，這已證明與新冠肺炎相關的住院或死亡風險降低了89%。目前，美國還沒有用於治療或預防新冠肺炎的單抗。例如，在2022年2月，FDA批准禮來公司抗體bebtelovimab的EUA，用於治療輕到中度新冠肺炎的成人和兒科患者(12歲及以上，體重至少40公斤)，直接SARS-CoV-2檢測呈陽性，以及發生嚴重新冠肺炎的高風險人羣，包括住院或死亡，以及當無法獲得替代治療方案或臨牀適當時；然而，2022年11月，FDA宣佈，由於缺乏針對最近的奧密克戎亞型的活性，Bebtelovimab在美國任何地區都不再被授權使用。阿斯利康的EVUSHELD®是一種由兩種單抗組成的雞尾酒，此前根據歐盟法規批准用於12歲以上有新冠肺炎嚴重疾病進展風險的成年人和兒童的暴露前預防新冠肺炎，但於2023年1月被美國食品和藥物管理局取消授權。EVUSHELD目前仍在其他獲準用於新冠肺炎暴露前預防和治療的國家/地區獲得授權，包括歐盟和日本。還有其他幾家製造商正在探索暴露前和暴露後預防的選擇，例如Invivyd的adintrevimab。

由於這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得專利保護或獲得監管部門的批准或授權，這可能會限制我們開發或商業化我們的候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們更安全、更有效、更被廣泛接受或更便宜的療法，而且在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。這些優勢可能會使我們的候選產品過時或缺乏競爭力，然後我們才能收回這些候選產品的開發和商業化成本。有關我們競爭對手的更多信息，請參閲“商業競爭”一節。

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人或醫療社區中商業成功所必需的其他人的採用。

到目前為止，Sotrovimab已獲得緊急授權、臨時授權或上市批准(品牌名稱為Xevudy®)，供應40多個國家和地區。儘管美國以外的某些國家，如加拿大和日本，仍然可以使用Sotrovimab 500 mg IV，同時指出它不太可能對某些奧密克戎亞型保持療效，但我們無法預測其他國家是否會進一步限制Sotrovimab的使用。此外，儘管我們已獲得美國食品和藥物管理局對Sotrovimab的EUA，但由於某些奧密克戎亞型導致的新冠肺炎病例比例仍然很高，FDA已經排除了Sotrovimab在美國所有地區的使用。在這一EUA版本中，Sotrovimab目前未被授權在美國任何地區使用。鑑於這些發展，我們無法預測Sotrovimab未來是否(如果有的話)或在多大程度上可能被FDA重新授權在美國任何地區使用。此外，不能保證歐盟將留在歐盟多久

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美國食品和藥物管理局是否會根據衞生與公眾服務部部長認定潛在的衞生緊急情況不再存在或需要這種授權或其他理由，進一步修訂或撤銷EUA。此外，由於新冠肺炎的發展前景，並基於與美國食品和藥物管理局的討論，我們和葛蘭素史克目前不打算提交Sotrovimab的BLA。此外，即使我們在其他司法管轄區提交了食品和藥物管理局或上市申請，美國食品和藥物管理局和某些其他監管機構也可能不會對新冠肺炎的治療給予Sotrovimab完全的上市批准，或者任何這樣的上市批准，如果獲得批准，可能會對其使用有類似的或其他重大限制。

即使我們的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的採用。如果這些候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。任何候選產品如果被批准用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入，這將損害我們的盈利能力。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們仍將受到持續的監管監督和潛在的執法行動。

即使我們在一個司法管轄區獲得監管批准，監管當局仍可能對我們候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後試驗、上市後監測或患者或藥物限制施加持續要求。此外，批准的BLA的持有者必須遵守FDA的規則，並接受FDA的審查和定期檢查，以及其他可能適用的聯邦和州法律，以確保遵守當前的良好製造實踐或cGMP，並遵守BLA中做出的承諾。

如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求將該產品召回或從市場上撤回或暫停生產。此外，任何經批准的產品的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求、其他政府機構和第三方的持續監管審查和審查。例如，一家公司可能不會推廣其藥品的“標籤外”用途。標籤外使用是指將產品用於產品在美國FDA批准或授權的標籤中未描述的適應症，或用於不同於適用監管機構批准的其他司法管轄區的用途。另一方面，醫生可能會開出用於非標籤用途的產品。儘管FDA和類似的外國監管機構不規範醫生在獨立的醫療判斷中做出的藥物治療選擇，但它們確實限制來自公司或其銷售人員的促銷信息，涉及尚未發放營銷許可的產品的標籤外用途。

如果不遵守這些要求，在適用的情況下，我們可能會面臨一系列行動，從警告信到產品扣押或鉅額罰款或罰款，以及其他行動。FDA和其他機構，包括司法部，或美國司法部，密切監管和監測產品的營銷和推廣，以確保它們

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僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售和分銷。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們銷售我們的藥物用於各自批准的適應症以外的用途，我們可能會受到美國司法部領導的標籤外營銷的執法行動的影響。違反《食品、藥品和化粧品法》和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括《虛假聲明法》，可能會導致調查和執法行動，指控違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法，違反這些法律可能會導致重大的行政、民事和刑事處罰。政府對涉嫌違反法律或法規的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力。有關監管批准和持續監管的其他信息，請參閲標題為“企業-政府監管和產品批准”的部分。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果它們獲得批准，我們可能無法成功地將它們商業化。

為了成功地將我們的開發計劃可能產生的任何候選產品商業化，我們需要建立我們的銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與其他人合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來營銷我們可能開發的任何候選產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能確定我們是否能夠成功地開發這一能力，而且我們作為一家公司沒有將產品商業化的經驗。建立銷售和營銷能力對於我們的候選產品的商業成功尤為重要，這些候選產品針對的是世界各地患者人數眾多的疾病。我們可能會尋求與其他實體簽訂合作協議，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條款達成此類協議，如果有的話。例如，葛蘭素史克主要負責Sotrovimab的商業化。如果任何當前或未來的合作伙伴，包括葛蘭素史克，沒有投入足夠的時間或資源將我們的候選產品商業化，或者我們無法自行開發必要的能力，我們可能無法產生足夠的收入來維持我們的業務。我們與許多目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的營銷和銷售業務的公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員，並將不得不與這些公司競爭招聘、聘用, 培訓和留住我們自己的市場和銷售人員。如果我們尋求第三方幫助我們銷售和營銷我們的候選產品，我們也可能面臨競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

即使我們的候選產品獲得並保持FDA的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准，這將限制我們的市場機會。

FDA對美國候選產品的批准不能確保該候選產品得到其他國家或司法管轄區監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，可比的外國監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，也可能比美國更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，候選產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售批准。在某些情況下，我們打算對任何候選產品收取的價格，如果獲得批准，也需要批准。如果我們選擇在歐盟提交營銷授權申請，根據EMA的意見，在歐盟委員會為我們的候選產品獲得批准將是一個漫長而昂貴的過程。即使候選產品獲得批准，EMA也可以限制該產品可以上市的適應症，要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或者要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。批准美國以外的某些候選產品, 尤其是那些針對在美國以外更流行的疾病的產品，對於這些候選產品的商業成功將特別重要。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。

此外，繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐。過渡期結束後，自2021年1月1日起，英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。一項勾勒出英國和歐盟未來貿易關係的貿易與合作協議於2020年12月達成，並於2021年5月1日生效。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監督英國的藥品和醫療器械，根據國內法律，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟規則的約束

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北愛爾蘭議定書。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將在英國退出歐盟之前就存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書納入國內法。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍營銷授權的集中程序的覆蓋。在2023年12月31日之前，MHRA可以依賴歐盟委員會通過集中程序批准新的營銷授權的決定。然而，目前尚不清楚英國的MHRA是否有足夠的準備來處理在這段時間後可能會收到的越來越多的營銷授權申請。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。還有, 我們候選產品的監管批准可能會被撤回。如果我們未能遵守適用的監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

我們所依賴的新技術的負面發展和負面輿論可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或者對我們開展業務或獲得監管機構批准我們候選產品的能力產生不利影響。

我們候選產品的臨牀和商業成功將部分取決於公眾對使用新技術預防或治療人類疾病的接受程度。例如，我們使用在人類中常見的CMV病毒作為疫苗載體，以預防和治療目前疫苗技術難治的病原體。我們還使用CRISPR基因編輯技術作為研究工具，系統地識別控制感染的人類基因。

公眾的認知可能會受到以下説法的影響：CMV技術不安全，採用該技術的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受，或者CRISPR基因編輯技術不道德或不道德。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於專門研究我們的目標疾病的醫生開出我們的候選產品，以及他們的患者願意接受我們的產品候選治療，以代替或補充現有的、更熟悉的治療方法，這些治療方法可能有更多的臨牀數據可用。對我們所依賴的技術的任何負面看法的增加都可能導致更少的醫生開出我們的產品，或者可能會降低患者使用我們的產品或參與我們的候選產品的臨牀試驗的意願。

更多的負面輿論或更嚴格的政府法規將對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化或對該等候選產品的需求。我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的競爭對手或使用類似技術的學術研究人員的不良事件，即使最終不能歸因於我們可能發現和開發的候選產品，由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，我們可能確定和開發的潛在候選產品測試或批准的潛在監管延遲，對已批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，對任何此類候選產品的需求減少，以及監管機構暫停或撤回對我們候選產品的批准。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。此外，我們的保險單可能不夠充分，有可能使我們面臨無法挽回的風險。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有的產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何候選產品商業化，可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，反對任何此類候選產品造成傷害的指控，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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任何此類結果都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。此外，儘管我們維持產品責任保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們都需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險的可獲得性、承保條款和定價繼續隨着市場狀況的變化而變化。我們努力為我們確定的可保風險獲得適當的保險範圍，例如與網絡安全相關的問題；但是，我們可能無法正確預測或量化可保風險，我們可能無法獲得適當的保險範圍，並且保險公司可能無法做出迴應，因為我們打算承保可能發生的可保險事件。與傳統公司保險幾乎所有領域相關的保險市場狀況迅速變化，可能導致更高的保費成本、更高的保單免賠額和更低的承保限額。對於某些風險，由於成本或可獲得性的原因，我們可能沒有或沒有保險覆蓋範圍。

與合規相關的風險

我們針對導致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒的候選產品的監管路徑正在不斷演變，可能會導致意想不到或無法預見的挑戰。

我們針對導致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒的候選產品正處於不同的開發和批准階段。到目前為止，Sotrovimab已獲得緊急授權、臨時授權或上市批准(品牌名稱為Xevudy®)，供應40多個國家和地區。儘管美國以外的某些國家，如加拿大和日本，仍然可以使用Sotrovimab 500 mg IV，同時指出它不太可能對某些奧密克戎亞型保持療效，但我們無法預測其他國家是否會進一步限制Sotrovimab的使用。此外，儘管我們已獲得美國食品和藥物管理局對Sotrovimab的EUA，但由於某些奧密克戎亞型導致的新冠肺炎病例比例仍然很高，FDA已經排除了Sotrovimab在美國所有地區的使用。在這一EUA版本中，Sotrovimab目前未被授權在美國任何地區使用。鑑於這些發展，我們無法預測Sotrovimab未來是否(如果有的話)或在多大程度上可能被FDA重新授權在美國任何地區使用。此外，不能保證EUA將持續多長時間，或FDA是否會根據HHS祕書確定基本的衞生緊急情況不再存在或需要授權或其他原因進一步修訂或撤銷EUA。此外，由於新冠肺炎的發展前景，並基於與美國食品和藥物管理局的討論，我們和葛蘭素史克目前不打算提交Sotrovimab的BLA。

FDA內部不斷演變或改變的計劃或優先事項，包括基於對新冠肺炎、疾病變種和亞變種以及疾病如何影響人體的新知識的變化，可能會對我們新冠肺炎候選產品的監管時間表產生重大影響。我們持續開發和計劃的臨牀試驗的結果可能會提出新的問題，並要求我們重新設計擬議的臨牀試驗，包括修改擬議的終點或增加新的臨牀試驗地點或受試者隊列。作為這些正在進行的討論的一部分，FDA可能要求我們進行比我們最初預期更多的臨牀前研究和/或臨牀試驗，這可能會導致我們對這些候選產品的開發計劃顯著延遲。例如，我們和葛蘭素史克繼續進行體外培養在新的變種和亞變種出現時對Sotrovimab進行測試，並收集和評估現實世界的證據，這兩種證據都正在與監管當局分享。

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如果我們未來的任何小分子藥物候選產品獲得監管部門的批准，競爭對手可能會以此類產品的仿製藥或後續版本進入市場，這可能會導致受影響產品的銷售額大幅下降。

根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》，製藥商可以提交簡化的新藥申請，或ANDA，尋求批准批准的小分子創新者藥物產品的仿製藥版本。根據Hatch-Waxman法案，製造商還可以根據聯邦食品、藥物和化粧品法案第505(B)(2)條提交一份NDA，其中提到了FDA對小分子創新劑產品的事先批准。505(B)(2)保密協議產品可以是原始創新者產品的新版本或改進版本。《哈奇-瓦克斯曼法案》還規定了一定的監管排他期，這排除了FDA對ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情況下，FDA的備案和審查)。除了法規排他性的好處外，創新者NDA持有者可能擁有要求有效成分、產品配方或藥物的批准用途的專利，這些專利將與FDA出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”一起列出，稱為橙書，請參閲標題為“-與我們的知識產權相關的風險-專利條款可能不足以保護我們在我們的候選產品或未來批准的任何產品上的競爭地位足夠長的時間，其他競爭對手可以進入市場的仿製或生物相似版本的此類產品。”

因此，如果我們未來的任何小分子藥物候選產品獲得批准，競爭對手可以在這些產品的仿製版本或引用我們產品的505(B)(2)NDA的法規排他性到期後提交ANDA。如果競爭對手能夠獲得參照我們候選小分子藥物產品的仿製藥的營銷批准，這些競爭產品可能會在我們的候選產品可能獲得批准的每一個適應症上立即與我們競爭。它們也可以由醫療保健提供者開出，用於標籤外的用途，否則受到監管排他性的保護。有關競爭的更多信息，請參閲“商務-競爭”一節。

我們打算尋求批准的任何生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

如果我們成功地獲得了監管部門的批准，比我們的競爭對手更快地將任何候選生物產品商業化，那麼這些候選產品可能面臨來自生物相似產品的競爭。在美國，根據BLA途徑，候選生物製品需要獲得批准和許可。2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)為批准原BLA之後批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡化的途徑。有關生物仿製藥和排他性的更多信息，請參閲“企業-政府監管和產品批准-生物仿製藥和監管排他性”一節。

如果競爭對手能夠獲得參照我們的生物候選產品的生物仿製藥的營銷批准，如果獲得批准，並且在法規排他性到期後，此類產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。這些有競爭力的產品可能會在我們的候選產品可能獲得批准的每一項指標上立即與我們競爭。此外，任何監管排他性可能適用於根據EUA授權的競爭產品的程度尚不清楚，也可能不適用。有關競爭的更多信息，請參閲“商務-競爭”一節。

此外，我們還可能面臨來自獲得EUA批准的候選產品的競爭，這可能會對我們候選產品的銷售產生負面影響。例如，許多大大小小的製藥和生物技術公司都在開發新冠肺炎療法計劃，包括預防疫苗、口服抗病毒藥物、免疫調節劑和抗體，其中一些已經獲得美國食品和藥物管理局的全面批准或EUA。有關競爭的更多信息，請參閲標題為“-與開發和商業化相關的風險--我們面臨着激烈的競爭，這可能導致其他人比我們更成功地開發或商業化產品”一節。

我們與客户、醫生和第三方付款人的關係直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律和其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

美國和其他地區的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的安排使我們受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律的約束，例如美國聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律、聯邦1996年健康保險可攜性和責任法中的醫療欺詐條款，或HIPAA，以及醫生支付陽光法案。

這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷任何候選產品(如果獲得批准)。有關這些產品的更多信息

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法律，見標題為“企業-政府監管和產品審批”的章節。確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，成本可能會很高。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及我們業務的削減或重組。

如果我們預期與之開展業務的醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的民事、刑事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。即使解決方案對我們有利，與醫療保健法律法規相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發、製造、銷售、營銷或分銷活動的資源。與適用的醫療法律法規相關的訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

如果我們獲得美國監管部門的批准，我們商業化的任何候選產品可能都無法獲得保險和足夠的報銷，這可能會使我們難以盈利銷售。

即使我們在美國獲得了BLA批准，我們商業化的任何候選產品的市場接受度和銷售可能在一定程度上取決於這些產品和相關治療將在多大程度上從第三方付款人那裏獲得報銷，包括政府衞生行政部門、管理醫療組織和其他私人健康保險公司。第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用，並建立報銷水平。雖然在美國沒有統一的承保和報銷政策，但第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時往往依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。然而，關於我們開發的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。因此，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的補償。此外，第三方付款人決定為治療提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。每個付款人決定是否為治療提供保險，將為治療向製造商支付多少金額，以及將被放置在其處方的哪一層。在付款人的承保藥品和生物製品清單或處方清單上的位置, 通常決定患者獲得治療所需的自付費用，並可能強烈影響患者和醫生採用這種治療方法。根據自己的病情接受處方治療的患者和開這種服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。此外，由於我們的某些候選產品是由醫生管理的，因此產品本身的單獨報銷可能會也可能不會。相反，管理醫生可能只會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。

第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。保險和報銷不足可能會影響我們獲得市場批准的任何產品的需求或價格。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者只有有限的級別可用，我們可能無法成功地將我們開發的任何候選產品商業化。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化已經發生，我們預計還將繼續，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市審批的候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量

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我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們當前或任何未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。針對新冠肺炎疫情，政府有可能採取更多行動。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，經《醫療保健和教育和解法案》修訂的《平價醫療法案》(Affordable Care Act)，或統稱為《ACA》，其整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。此外，2011年8月，總裁簽署了經修訂的2011年預算控制法，其中除其他外，包括從2013年開始將向提供者支付的醫療保險總金額削減2%，並在後續立法獲得通過後，包括2018年兩黨預算法，將持續到2031年。

此外，由於訴訟對執行總裁·特朗普的最惠國模式行政命令的臨時最終規則提出質疑，該命令將某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，2021年12月27日，聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應總裁·拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生部發布了《應對高藥價綜合方案》，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，隨着2022年8月通過《降低通貨膨脹法案》，國會授權聯邦醫療保險從2026年開始，為某些高額醫療保險支出的單一來源藥物和生物製品談判更低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭對手的仿製藥或生物仿製藥。這一規定在任何一年可以談判價格的藥品數量方面是有限的，它只適用於批准至少9年的藥品和獲得13年許可的生物製品。已被批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品，以及唯一被批准的適應症是這種疾病的藥物和生物製品，被明確排除在價格談判之外。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到這種情況可能存在的風險, 利率協議的這些規定也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。此外，新立法規定，如果製藥公司提高聯邦醫療保險的價格快於通貨膨脹率，他們必須向政府返還差額。

新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，愛爾蘭共和軍可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度承保限額並低於災難性時期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，愛爾蘭共和軍包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
 

有關其他醫療保健立法改革措施的更多信息，請參閲標題為“企業-政府監管和產品審批-醫療保健改革”的部分。

如果我們在美國尋求並獲得BLA批准，我們預計這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格產生額外的下行壓力，這可能會對我們候選產品的需求產生不利影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

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我們受到反腐敗、反賄賂、反洗錢和類似法律的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們必須遵守1977年修訂的美國《反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法以及我們開展活動所在國家的其他反賄賂和反洗錢法律。近年來，反腐敗和反賄賂法律得到了積極的執行，被廣泛解讀為普遍禁止公司及其員工和第三方中間人授權、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者提供不正當的付款或福利。我們與政府機構和政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構在國外推廣我們的臨牀研究活動，或獲得必要的許可、執照和其他監管批准。我們可能要為這些第三方中間人、我們的員工、代表、承包商、合作者和代理人的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權這樣的活動。

雖然我們在美國有政策和程序來解決此類法律的合規性問題，但我們不能向您保證，我們的所有員工和代理都不會採取違反我們的政策和適用法律的行為，我們可能最終要對此負責。發現、調查和解決實際或被指控的違規行為可能需要大量轉移高級管理層的時間、資源和注意力。此外，不遵守反腐敗、反賄賂或反洗錢法律可能會使我們面臨舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發出任何傳票或展開調查，或實施政府或其他制裁，或者如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中不獲勝，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額國防成本和其他專業費用。執法行動和制裁可能會進一步損害我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果和前景。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方為我們的候選產品提供臨牀和商業供應。

我們目前正在為三種不同形式的候選產品進行工藝開發和生產材料：單抗、基於HCMV的疫苗和siRNAs。除了我們某些設施中有限的工藝開發和質量控制測試能力外，我們不擁有或運營用於全流程開發或產品製造、儲存和分銷或測試的設施。我們依賴第三方來開發製造工藝，併為我們當前和未來的候選產品製造臨牀用品。我們已經與多個合同開發和製造組織(CDMO)建立了關係，這些組織生產了支持我們的臨牀前、1期、2期和3期臨牀試驗的材料。我們在商業規模上製造我們的候選產品的經驗有限，我們還沒有足夠的信息來可靠地估計我們未來候選產品的商業製造成本。我們的某些候選產品可能不得不與現有和未來的產品競爭，例如年度流感疫苗或任何當前或未來的新冠肺炎疫苗，這些產品的價位可能較低。製造我們的候選產品的實際成本可能會對我們候選產品的商業可行性產生實質性的不利影響。

第三方用於開發和製造我們的候選產品的設施必須得到FDA或其他監管機構的批准，檢查將在我們向FDA或向適當的監管機構提交我們的NDA或BLA或國外營銷申請後進行。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP要求。如果我們的第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，我們將無法確保和/或保持對我們的候選產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。由於需要更換第三方製造商，正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料組件的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們的臨牀試驗、產品測試以及潛在的監管部門對我們候選產品的批准。

我們還打算依賴第三方製造商為我們提供足夠數量的候選產品，如果獲得批准，將用於商業化。然而，不能保證我們的第三方製造商將滿足我們對候選產品的生產效價和每批產品產量的工作假設，或持續生產符合我們質量要求的產品。預期生產滴度、每批次產量或批次成功率的任何降低都可能產生不利影響

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我們有能力滿足市場對任何經批准的產品的需求。此外，如果我們不能以足夠低的成本生產供應，將對我們的創收能力產生負面影響，損害我們的聲譽，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，我們目前依賴戰略合作伙伴和外國CDMO，包括中國的CDMO，我們為SARS-CoV-2開發的專利抗體的臨牀開發、製造和商業化在一定程度上依賴於該CDMO，未來可能會繼續依賴外國CDMO。外國CDMO可能會受到貿易限制和其他外國監管要求的限制，這可能會增加我們可以獲得的材料的成本或減少供應，推遲此類材料的採購，或者對我們獲得政府對購買我們潛在療法的重大承諾的能力產生不利影響。

此外，中國的生物製藥行業受到中國政府的嚴格監管。影響生物製藥公司的中國法規或政府政策的變化是不可預測的，可能會對我們在中國的合作者產生實質性的不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。中國的公共衞生、經濟、政治和社會條件的不斷變化，以及圍繞中國與其他政府(如美國和英國)關係的不確定性，也可能對我們為計劃中的臨牀試驗生產候選產品的能力產生負面影響，或對我們獲得政府資金的能力產生不利影響，這可能對我們的財務狀況產生不利影響，並導致我們推遲臨牀開發計劃。

此外，我們對第三方供應商和製造商的依賴會帶來風險，如果我們自己進行流程開發或製造候選產品，我們就不會面臨這些風險，或者這種風險可能會減少，包括：

98

如果任何第三方供應商和製造商因任何原因(包括法規要求或行動(包括召回)、供應商或製造商的不利財務發展或影響、供應商或製造商未能遵守cGMP、污染、業務中斷或勞動力短缺或糾紛)而無法向我們供應這些材料或組件，則我們可能在不確定的時間內無法獲得產品原材料或組件。由於產能限制或其他我們無法控制的因素，供應商可能會延長交貨期、限制供應或提高價格。我們不能確保我們產品、原材料或部件的單一來源供應商將繼續經營下去，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些原材料或部件不感興趣的公司購買。此外，與新供應商建立關係所需的交貨期可能會很長，如果我們必須切換到新供應商，我們可能會在滿足需求方面遇到延誤。獲得新供應商資格的時間和努力可能會導致製造延遲、額外成本、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都會對我們的運營結果產生負面影響。

此外，供應合成siRNA的供應商和製造商數量有限。我們目前依賴於有限數量的供應商和CDMO來供應合成siRNA。製藥生產中存在固有的風險，可能會影響我們的CDMO滿足我們的交付時間要求或提供足夠量的合成siRNA來滿足我們的需求的能力。這些風險包括潛在的交貨期延長、原材料和部件的延誤或短缺，包括新冠肺炎疫情、合成和提純失敗和/或製造過程中的污染，以及CDMO的設施和遵守適用製造要求的能力的其他問題，包括可能導致無法使用的產品的cGMP要求。這將導致我們的製造時間表延遲，最終推遲我們的臨牀試驗，並可能危及商業供應，以及導致我們的額外費用。為了滿足我們的siRNA供應要求，我們可能需要確保合成siRNA和/或關鍵原材料和組件的替代供應商，而這些替代供應商是有限的，可能無法隨時獲得，或者我們可能無法以合理的條款和及時與他們達成協議。

此外，製造商可能對病毒載體產品幾乎沒有或根本沒有經驗，因此可能需要我們的大量支持，以實施和維護生產我們的基於HCMV載體的候選產品所需的基礎設施和流程。以人鉅細胞病毒為基礎的疫苗生產面臨的挑戰包括病毒體積大，這排除了終端無菌過濾，以及一些載體在細胞中的生長表型受到限制，從而降低了生產過程中的產量。為了應對這些挑戰，我們在流程開發和擴大規模方面進行了大量的內部投資，資金主要來自比爾和梅琳達·蓋茨基金會的贈款。我們已經建立了一個cGMP流程來支持第一階段和第二階段的臨牀試驗，這些試驗已經在一家專門從事活疫苗生產的CDMO成功轉移和執行。然而，現有的工藝將需要為臨牀開發和商業供應的後期階段進行額外的工藝開發和擴大規模。為了滿足我們的HCMV供應要求，我們可能需要尋找病毒載體產品和/或關鍵原材料和組件的替代供應商，而這些替代供應商可能沒有製造基於HCMV的疫苗所需的製造經驗或能力，或者我們可能無法以合理的條款和及時與他們達成協議。

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或未能獲得監管部門的批准，或者一旦獲得批准，就會影響我們當前或任何未來候選產品成功商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回請求、扣押或完全或部分暫停生產。任何此類召回、扣押或暫停可能會以各種方式對我們的業務產生不利影響，包括不得不吸收相關的製造和間接成本以及潛在的庫存沖銷。

美國和國際貿易政策的變化，特別是與中國有關的政策變化，可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。

美國政府發表的聲明和採取的行動導致了某些變化，並可能導致美國和國際貿易政策的進一步變化，包括對中國製造的某些產品徵收幾輪關税。此外，中國政府採取了某些行動，包括影響在美國製造的某些產品的關税。目前尚不清楚是否會採取新的關税(或其他新的法律或法規)，以及在多大程度上會採取新的關税，也不知道任何此類行動將對我們或我們的行業產生的影響。政府在國際貿易方面的任何不利政策，如出口管制、資本管制或關税，都可能影響對我們候選產品的需求、我們候選產品的競爭地位，以及我們在藥物開發活動和商業製造中使用的原材料和產品的進出口，特別是關於我們從中國進口的原材料和產品，包括根據我們與藥明生物的開發和製造協議。如果實施任何新的關税、出口管制、立法和/或法規，或者如果重新談判現有的貿易協定，或者如果美國政府因最近的美中國貿易緊張局勢而採取報復性貿易行動，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

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我們的業務涉及使用危險材料，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境、健康和安全法律法規，這些法律和法規可能代價高昂，並限制我們的業務開展方式或中斷我們的業務。

我們的研發活動以及第三方製造商和供應商的活動涉及危險材料的產生、儲存、使用和處置，包括我們候選產品的組件和其他危險化合物和廢物。我們和我們的製造商和供應商受環境、健康和安全法律法規的約束，除其他事項外，這些法律法規還管轄這些危險材料和廢物的使用、製造、生成、儲存、搬運、運輸、排放和處置以及工人的健康和安全。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們和我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們無法消除污染或傷害的風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷、損害以及適用的環境、健康和安全法律法規規定的鉅額清理費用和責任。我們也不能保證我們的第三方製造商在處理和處置這些材料和廢物時使用的安全程序總體上符合這些法律和法規規定的標準。我們可能要對由此產生的任何損害成本或責任承擔責任，這可能會超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會減少我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境、健康和安全法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。不遵守這些環境、健康和安全法律法規可能會被處以鉅額罰款。, 處罰或其他制裁。我們目前不承保危險廢物保險。

我們依賴第三方進行、監督和監督我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們依賴CRO和臨牀試驗站點來確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗的適當和及時進行，我們預計對它們的實際表現的影響有限。我們依靠CRO來監控和管理我們臨牀項目的數據，以及未來臨牀前研究的執行。我們希望只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律、法規和科學標準進行的，並且我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。

我們和我們的CRO必須遵守良好實驗室操作規範或GLP和GCP，這些規範和指南由FDA和類似的外國監管機構以國際協調會議指南的形式執行，適用於我們處於臨牀前和臨牀開發階段的任何候選產品。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行GCP。儘管我們依賴CRO進行符合GCP的臨牀試驗，但我們仍有責任確保我們的每一項GLP臨牀前研究和臨牀試驗都按照其研究計劃和方案以及適用的法律法規進行。如果我們或我們的CRO未能遵守GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。因此，如果我們的CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的受試者，我們可能會被要求重複臨牀試驗，這將延誤監管批准過程。

與完全依靠我們自己的工作人員相比，我們對第三方進行臨牀試驗的依賴將導致對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制較少。與CRO和其他第三方的溝通可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務、未能在預期期限內完成或未能遵守監管要求，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准，或無法成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。雖然我們會就他們的活動達成協議，但我們的CRO不會是我們的員工，我們也不會控制他們是否為我們未來的臨牀和臨牀前項目投入了足夠的時間和資源。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們業務的產品開發活動。我們面臨CRO可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。

100

如果我們與這些CRO中的任何一個終止關係，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生負面影響。雖然我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA報告其中的一些關係。FDA可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並最終可能導致我們的候選產品被拒絕上市批准。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們違反我們的許可協議或任何其他協議，我們根據這些協議獲得或將獲得我們候選產品的知識產權，我們可能會失去繼續開發和商業化相關候選產品的能力。

我們許可了許多技術來形成我們的抗體平臺和T細胞平臺，我們在siRNA平臺中使用的技術是從Alnylam製藥公司獲得許可的。我們還使用從第三方獲得許可的知識產權開發了某些候選產品。我們業務戰略的一個核心要素包括繼續獲取或授權用於治療和預防嚴重傳染病的其他技術或產品候選。

如果我們未能履行這些協議下的義務，我們的許可方可能有權終止我們的許可證。如果我們的任何許可協議終止，並且我們失去了此類協議下的知識產權，這可能會導致我們的產品開發以及我們正在根據此類協議開發的候選產品的任何商業化努力完全終止。雖然我們期望行使我們可以獲得的所有權利和補救措施，包括尋求糾正我們的任何違約行為，並以其他方式尋求維護我們在此類協議下的權利，但我們可能無法及時、以可接受的成本或根本無法做到這一點。我們還可能面臨與我們與許可人之間關於受許可協議約束的知識產權的糾紛相關的風險。

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如果我們無法為我們的候選產品和技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛或不夠強大，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將我們的候選產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持對我們的候選產品和技術的專利保護的能力。我們和我們的許可方已經並打算通過在美國和海外提交與我們的候選產品和對我們的業務重要的我們的技術相關的專利申請來保護我們的專有地位。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍是保密的，因此我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交與候選產品的任何特定方面相關的專利申請的公司。此外，如果第三方在2013年3月16日之前提交了此類優先日期的專利申請，則該第三方或美國專利商標局(USPTO)本身可以在美國啟動幹預程序，以確定誰最先發明瞭我們的專利申請或已頒發專利的權利要求所涵蓋的任何標的。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請或專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的期限、強制執行或辯護的不確定性和成本。同樣，其他國家或司法管轄區專利法和法規的變化，執行它們的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們擁有或已授權或未來可能獲得的專利的能力。

我們或我們的許可人沒有在我們可能銷售產品的每個國家或地區為我們的候選產品尋求或維護專利保護，如果獲得批准，將來也不會尋求或維護這些保護。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區侵犯我們的專利，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口侵犯我們專利的產品。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。即使我們許可或擁有的專利申請確實以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代產品來規避我們的專利。

專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性因素，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，如果我們對候選產品持有的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將候選產品商業化的能力，或者可能導致被許可人尋求解除許可協議。

此外，我們擁有的和許可中的專利可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們擁有和許可的某些專利權利和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説是進行權。當用政府資金開發新技術時，政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非排他性許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用或允許第三方的權利

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各方使用我們許可的技術。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為必須採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府行使這種權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

獲得和維護我們的專利權取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，在我們擁有和許可的專利和/或申請以及我們未來可能擁有或許可的任何專利權的有效期內，必須向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或專利申請的政府費用。我們依靠我們的服務提供商或許可方來支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們獲得許可的知識產權的這些要求。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，不支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品或技術的專利和專利申請，包括由於國內或政治動盪(包括烏克蘭和俄羅斯之間持續的戰爭)等地緣政治事件，我們可能無法使用此類專利和專利申請，或阻止競爭對手銷售與我們候選產品相同或相似的產品，這將對我們的業務產生不利影響。在許多情況下, 疏忽的過失可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

此外，如果我們沒有申請適用的專利期延長或調整，我們將有更有限的時間來執行我們授予的專利權。此外，如果我們負責專利訴訟和維護我們授權給我們的專利權或由我們授權的專利權，上述任何事項都可能使我們分別對適用的專利所有人或被許可人承擔責任。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們的候選產品或未來批准的任何產品的競爭地位，更多的競爭對手可能會以此類產品的仿製或生物相似版本進入市場。

專利的壽命是有限的。在美國，一項專利的自然失效時間通常是其首次有效申請日期後的20年。雖然可能有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。此外，雖然在美國頒發專利時，由於USPTO造成的某些延遲，專利的壽命可以延長，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加可以減少或消除。如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的產品，我們的業務和經營結果可能會受到不利影響。

考慮到我們的候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還將在我們擁有或將獲得專利權的其他國家/地區尋求延長專利期限。在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許在專利正常到期後最多延長五年，前提是專利自藥物批准之日起14年內不能強制執行，這僅限於批准的適應症(或在延長期間批准的任何其他適應症)。此外，每個批准的產品只能延長一項專利，並且只能延長那些涉及批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。

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此外，還有關於專利的詳細規則和要求，這些專利可能會提交給FDA，以在FDA出版物“經批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中列出，該出版物被稱為橙皮書。我們可能無法獲得涵蓋我們的候選產品的專利，這些候選產品包含一項或多項滿足橙皮書中上市要求的權利要求。即使我們提交了一項專利在橙皮書中上市，FDA可能會拒絕列出該專利，或者仿製藥製造商可能會對上市提出質疑。如果我們的候選產品之一獲得批准，並且該候選產品的專利沒有列在Orange Book中，仿製藥製造商無需提前通知我們向FDA提交的任何ANDA申請，即可獲得銷售該候選產品的仿製藥版本的許可。我們無法預測我們目前的專利組合中的哪些(如果有的話)或我們未來可能獲得的專利有資格在橙皮書中上市，任何仿製藥競爭對手將如何處理這些專利，我們是否會對任何此類專利提起訴訟，或任何此類訴訟的結果。有關《哈奇-瓦克斯曼法案》和排他性的更多信息，請參閲標題為“企業-政府監管和產品審批--哈奇-瓦克斯曼修正案和排他性”的章節。

對於我們開發或許可的產品和技術，我們可能無法獲得或維護專有專利保護。此外，如果我們擁有或授權的任何專利被訴訟成功挑戰，受影響的產品可能立即面臨競爭，其銷售額可能會迅速下降。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們的能力以及我們可能與之合作的其他人的能力，以開發、製造、營銷和銷售我們當前和任何未來的候選產品，並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專有權利和知識產權的情況下使用我們的專有技術。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。在我們正在開發Sotrovimab和其他候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多專利的頒發，Sotrovimab和其他候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們未來可能會加入或受到與我們當前和任何未來候選產品和技術的知識產權相關的對抗程序或訴訟的威脅，包括幹擾程序、派生程序、授權後審查和向USPTO進行的各方間審查。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的候選產品和技術。根據任何此類許可，我們很可能被要求支付各種類型的費用、里程碑、版税或其他金額。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可，如果出現這種情況，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲。, 這反過來可能會嚴重損害我們的業務。對我們提出索賠的各方也可以尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。

第三方知識產權的許可或獲取是一個競爭領域，更多老牌公司也可能採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或獲取戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量的許可和版税。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。我們還可能不得不重新設計我們的產品，這可能在商業上或技術上不可行，或者需要大量的時間和費用。此外，我們可能被裁定對金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。, 如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權。我們可能被要求對合作者或承包商的此類索賠進行賠償。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們當前或任何未來的候選產品，或者迫使我們停止部分或全部業務運營，這可能會損害我們的業務。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能既昂貴又耗時，並會轉移管理層對我們核心業務的注意力。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證會、動議或其他臨時措施的結果。

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訴訟程序或發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的某些員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，我們未來可能會受到我們的前僱員或顧問的索賠，他們因代表我們所做的工作而主張對我們的專利或專利申請擁有所有權。例如，我們可能會因為參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，並且我們不能確定我們與此類各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護或不會被違反，對於這些挑戰，我們可能沒有足夠的補救措施。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利、我們許可人的專利或我們的其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能被要求提出法律索賠，這可能是昂貴和耗時的，並可能從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常責任。

此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們擁有或許可的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們擁有或許可的專利申請面臨無法頒發的風險。對第三方提出索賠也可能導致第三方對我們提出反索賠，例如聲稱我們的專利權無效或不可強制執行的索賠。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、不能實施或缺乏法定主題。不可執行性主張的理由可能是，與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關重要信息，或做出了具有重大誤導性的聲明。第三方也可以在授予後的程序中向美國專利商標局提出類似的有效性要求，如單方面複審、當事各方之間的審查、授予後的審查或在美國境外的反對或類似程序，與訴訟同時進行，甚至在訴訟範圍之外。第三方也可以通過派生程序或其他挑戰發明權的訴訟程序挑戰發明權，其中可能包括挪用知識產權、在未經真正發明人授權的情況下提交專利申請、不將發明人列入名單等。, 或將非發明者列為發明者。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。我們不能確定沒有或將不會有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。對於我們已經許可的專利和專利申請，我們可能有有限的權利或沒有權利參與保護任何許可的專利免受第三方的挑戰。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們當前或未來的候選產品的任何未來專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

105

我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。如果在訴訟中勝訴的一方沒有向我們提供許可，或者如果作為結果提供的許可不是在商業上合理的條款，我們的業務可能會受到損害。執行我們知識產權的任何訴訟或其他程序都可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會對我們的業務產生負面影響。

在全球所有國家申請、起訴和捍衞涵蓋我們目前和未來任何候選產品和技術平臺的專利將是昂貴得令人望而卻步的。競爭對手可以在我們或我們的許可人沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，此外，還可能向我們可能獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區出口侵權產品。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發或許可專利的司法管轄區與我們的產品競爭，未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

已頒發的專利可能會在世界各國的法院或專利局受到第三方的挑戰。無效程序可能導致專利權利要求縮小、無效或被認定為不可執行。有關此類訴訟結果的不確定性，以及由此導致的專利保護損失，可能會損害我們的業務。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。一些國家不強制執行與醫療相關的專利，或者在公共緊急情況下限制可執行性。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

其他國家的知識產權制度可能會因國內或政治動亂(包括烏克蘭和俄羅斯之間持續的戰爭)等地緣政治事件而不穩定或不可預測。因此，在這種地緣政治事件期間，在受影響國家獲得、保留和執行知識產權保護的能力可能是不確定的，並在這種地緣政治事件過程中發生變化。例如，由於烏克蘭和俄羅斯之間持續不斷的戰爭，俄羅斯官員表示，他們可能會將包括美國在內的某些國家擁有的專利或專利申請視為不可強制執行，並/或對此類專利或專利申請提供零補償強制許可。俄羅斯最近的法院裁決引發了人們對俄羅斯商標保護力度的質疑。美國政府對地緣政治事件的反應也可能對我們在受影響國家獲得、保留和執行知識產權保護的能力產生負面影響。例如，美國政府對俄羅斯實施了與烏克蘭持續戰爭有關的制裁，由於這些制裁，可能無法支付起訴和維護俄羅斯專利申請和專利所需的費用，

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包括基於歐亞專利的俄羅斯專利權，在沒有美國政府授權與知識產權相關的交易的許可或排除的情況下。為商標保護支付的費用也可能受到類似的限制。不支付此類款項可能會導致俄羅斯失去知識產權保護。美國財政部發布了第31號通用許可證，授權此類交易允許申請、起訴和維護俄羅斯的專利和商標。地緣政治事件的不確定性，包括烏克蘭和俄羅斯之間正在進行的戰爭，以及由此造成的知識產權保護方面的任何損失，都可能損害我們的業務。

如果美國政府、世界貿易組織或世貿組織或其他政府機構強制放棄知識產權，我們成功將我們的新冠肺炎候選產品商業化和保護我們相關技術的能力可能會受到不利影響。

2022年6月17日，世貿組織通過了一項部長決定，放棄新冠肺炎疫苗的某些知識產權。該豁免允許某些發展中國家在必要的程度上允許在沒有專利持有人同意的情況下製造和使用新冠肺炎疫苗，以應對新冠肺炎大流行。這一豁免預計還將允許某些發展中國家允許向其他某些發展中國家出口新冠肺炎疫苗的強制許可。豁免的有效期最初為五年，自部長決定之日起生效，並將每年進行審查。世貿組織正在考慮是否將豁免擴大到診斷和治療領域。世貿組織可能會考慮額外的豁免，如果獲得批准，最終的時間和範圍尚不清楚。鑑於事件的複雜性，此類延期和/或額外豁免的範圍和時間可能需要進行廣泛的談判，這可能會導致長期的不確定性，這可能會對我們的業務產生不利影響。如果涵蓋新冠肺炎治療或預防的豁免獲得批准，則我們成功將新冠肺炎候選產品商業化和保護我們相關技術的能力可能會受到不利影響。

目前的豁免是出於對新冠肺炎大流行的公共衞生擔憂的結果，也是為了在全球範圍內更廣泛地獲得疫苗。這一豁免也可能導致今後對其他公共衞生流行病或流行病或其他公共衞生關切情況的知識產權豁免，或在疫苗以外的治療或預防方面的豁免。鑑於我們的業務專注於治療和預防傳染病，我們的業務和我們保護我們技術的能力存在風險，可能會在新冠肺炎以外的情況下受到不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品尋求知識產權保護外，我們還依靠商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。因為我們依賴第三方幫助我們發現、開發和製造我們當前和未來的候選產品，或者如果我們與第三方合作開發、製造或商業化我們當前或未來的候選產品，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們還可能進行聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發合作或類似協議的條款分享商業祕密。

我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制這些各方使用或披露我們的機密信息，包括我們的商業祕密的權利。我們還與員工、顧問和顧問簽訂發明或專利轉讓協議。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但分享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術或被披露或違反這些協議的風險。此外，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的機密信息或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為這些協議當事人的任何合作者、科學顧問、員工、承包商和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違規行為，我們可能會因此丟失我們的商業機密。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人向我們許可或披露的機密信息被無意中泄露或遭到違反或違規，我們可能會對該機密信息的所有者承擔責任。強制要求第三方非法或非法獲取並使用我們的商業祕密, 就像專利訴訟一樣，既昂貴又耗時，結果也是不可預測的。此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業機密。

此外，我們的競爭對手可能會自主開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可以購買我們的產品，並複製我們在開發我們沒有專利保護的技術時獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止它們或它們的傳播者使用這些祕密。

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與我們競爭的技術或信息。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們還通過維護我們辦公場所的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全，努力維護我們的數據和其他機密信息的完整性和保密性。此外，我們針對大多數員工的在家工作政策可能會增加網絡攻擊或其他隱私或數據安全事件的風險，為我們的員工提供全職在辦公室工作、混合方法或全職遠程工作的選擇。遠程工作環境可能不太安全，更容易受到黑客攻擊。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，偵測機密信息的泄露或挪用並執行關於一方非法披露或挪用機密信息的指控是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，我們可能無法就任何違規行為獲得足夠的補救措施。此外，我們的機密信息可能會被競爭對手知道或獨立發現，在這種情況下，我們將無權阻止他們或他們傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。

我們可能獲得的任何商標都可能被侵犯或被成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們依賴並期望繼續依靠商標作為一種手段，將我們的任何產品和被批准上市的候選產品與我們競爭對手的產品區分開來。此外，獲得商標保護的過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時起訴所有必要或可取的商標申請，或在我們認為對我們的業務重要的所有司法管轄區獲得商標保護。一旦我們選擇商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。第三方可能會在某些司法管轄區反對我們的商標申請，就像目前正在審理的反對Industria Quimica y FarmPharmtica Vir在歐盟範圍內註冊我們的VIR PharmPharmticals公司商標和徽標的訴訟一樣。S.A.是一家西班牙公司，它聲稱在西班牙和葡萄牙擁有VIR期限的獨家權利。第三方也可能對我們商標的使用提出質疑。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

此外，我們計劃在美國使用的任何專有產品名稱或任何其他候選產品名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適的專有產品名稱。

比爾和梅琳達·蓋茨基金會對我們的某些知識產權行使許可，以及對我們也在開發和商業化的產品進行開發和商業化，可能會對我們的市場地位產生不利影響。

我們於2022年1月與比爾和梅林達·蓋茨基金會或蓋茨協議簽訂了修訂和重述的信函協議，該協議修改和重申了我們於2016年12月與比爾和梅林達·蓋茨基金會達成的信函協議。關於蓋茨協議，比爾和梅琳達·蓋茨基金會購買了2000萬美元的可轉換優先股，這些優先股在我們首次公開募股後轉換為普通股，併購買了4000萬美元的普通股。我們有義務將比爾和梅林達·蓋茨基金會的投資收益用於促進其慈善目的，以執行蓋茨協議中規定的某些活動。有關我們在《蓋茨協議》下的義務的更多信息，請參閲標題為“業務-我們與比爾和梅琳達·蓋茨基金會的合作、許可和贈款協議-修訂和重新簽署的信函協議”一節。

如果我們未能履行(I)將比爾及梅琳達·蓋茨基金會的投資收益用於上文所述目的並且不將該等收益用於特定的禁止用途的義務，(Ii)特定的報告要求或(Iii)特定的適用法律，或者如果我們嚴重違反了我們的特定的全球訪問承諾(任何此類不履行或重大違約、特定的違約)，我們將有義務應比爾及梅琳達·蓋茨基金會的要求，贖回或安排第三方購買比爾及梅琳達·蓋茨基金會根據蓋茨協議購買的所有股票，價格等於(1)原始購買價格或(2)公平市場價值中的較大者，如果出售我們的公司或我們與蓋茨協議相關的所有物質資產，該金額可能會增加。此外，如果發生特定違約，或者如果我們不能或不願意繼續執行艾滋病毒計劃、結核病計劃、疫苗抗體計劃或雙方商定的額外計劃(除非出於科學或技術原因)，或者如果我們提起破產或破產程序，則

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比爾和梅琳達·蓋茨基金會將有權根據我們的知識產權行使非獨家、全額支付的許可(以及再許可的權利)，以在必要的範圍內使用、製造和銷售此類計劃產生的產品，在每一種情況下，僅在必要的程度上造福於發展中國家的人民，以促進比爾和梅林達·蓋茨基金會的慈善目標。

比爾和梅琳達·蓋茨基金會對我們的某些知識產權行使任何非獨家許可(或獲得此類許可的權利)，以及它對候選產品和我們也在開發和商業化的產品的開發和商業化，可能會對我們的市場地位產生不利影響。

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能留住我們管理團隊的這些成員，或者招聘和留住更多的管理、臨牀和科學人員，我們的業務將受到損害。

我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員。我們的主要人員目前可以隨時終止與我們的僱傭關係。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。此外，我們目前不為我們的高管或任何員工的生命維持“關鍵人物”人壽保險。

我們於2023年1月宣佈了首席執行官的換屆，將於2023年4月3日生效，並於2023年2月宣佈了首席財務官的換屆，將於2023年3月27日生效。管理層換屆可能會帶來不確定性，涉及資源和管理層注意力的轉移，擾亂我們的日常運營或影響公眾或市場的看法，任何這些都可能對我們有效運營或執行戰略的能力產生負面影響。

招募和留住其他高級管理人員、合格的科學和臨牀人員，如果我們在任何候選產品的開發方面取得進展，商業化、製造以及銷售和營銷人員將是我們成功的關鍵。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。宏觀經濟狀況，特別是勞動力短缺、員工競爭加劇和工資上漲，也可能對我們吸引和留住人才的能力、我們的流失率和業務運營成本產生實質性影響。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能在與其他實體的諮詢或諮詢合同中有承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們未來的業績還將在一定程度上取決於我們能否成功地將新聘用的高管納入我們的管理團隊，以及我們能否在高級管理層之間建立有效的工作關係。我們未能整合這些人並在他們和其他管理層成員之間建立有效的工作關係，可能會導致我們候選產品的開發和商業化效率低下，損害未來的監管審批、我們候選產品的銷售和我們的運營結果。

我們過去和將來可能會收購或投資其他公司或技術，這可能會分散我們管理層的注意力，導致對我們股東的稀釋，並以其他方式擾亂我們的運營，對我們的經營業績產生不利影響。

我們過去和未來可能尋求收購或投資其他業務和/或技術，我們認為這些業務和/或技術補充或擴大了我們的候選產品，增強了我們的技術能力，或在美國和國際上提供了增長機會。追求潛在的收購和投資可能會分散管理層的注意力，並導致我們在確定、調查和尋求合適的收購時產生各種費用，無論這些收購是否完成。此外，我們面臨與我們的投資相關的市場風險，包括我們持有的股權證券的公允價值變化，這將在項目7A下更詳細地討論。本年度報告中有關市場風險的10-K表的定量和定性披露。

例如，我們在2016年9月收購了TomegaVax，Inc.，2017年8月收購了Humabs BioMed SA，2018年1月收購了AGenvir Corporation，2018年2月收購了Statera Health，LLC，或Statera。實現這些收購的好處將取決於所獲得的技術能否成功地融入我們的現有和未來

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候選產品。我們也可能無法從任何收購的業務中實現預期的好處。我們面臨着與收購和投資相關的許多風險，無論是否完成。我們收購的公司的收購價格的很大一部分可能會分配給收購的商譽和其他無形資產，這些資產必須至少每年進行減值評估。如果我們的收購沒有產生預期的回報，我們未來可能會被要求根據這一減值評估過程對我們的運營結果進行計提，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，對於我們對TomegaVax、Humabs和AGenvir的收購，我們必須在實現某些里程碑後支付未來的或有付款。我們未來可能會被要求支付這些款項，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。有關我們在這些協議下的義務的更多信息，請參閲題為“業務-我們的收購協議”的部分。

此外，收購還可能導致股權證券的稀釋發行或債務的產生，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。此外，如果被收購的企業未能達到我們的預期，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。我們不能向您保證，我們將成功整合我們可能收購的業務或技術。如果不能成功整合這些業務，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

近年來，我們的組織經歷了顯著的增長，並預計將繼續擴張，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

近年來，我們在我們的地點和偏遠地區的員工數量和業務範圍都出現了顯著增長，特別是在研究、開發和監管事務領域，我們預計隨着我們候選產品的臨牀開發的進展，我們將繼續經歷增長。此外，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，我們將需要建立我們的銷售和營銷能力，無論是我們自己或與其他人。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於全球大流行，自2020年3月以來，我們的大多數勞動力一直在家裏工作。儘管如此，我們必須繼續有效地整合、發展和激勵越來越多的新員工，並保持我們企業文化的有益方面。2022年4月，我們重新開放了我們的辦公室，允許員工重返工作崗位，現在我們為所有員工提供了全職在辦公室工作、混合方法或全職遠程工作的選擇。儘管我們辦公室的重新開放符合當地政府的要求，重點是員工安全，並考慮在新冠肺炎形勢發生變化時恢復遠程工作，但新冠肺炎疫情對辦公室環境和遠程工作性質的長期影響仍存在不確定性，在我們尋求擴大組織規模的過程中，這可能會帶來運營和工作場所文化挑戰。 我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，無法招聘和培訓更多的合格人員，也無法成功地有效地整合在全球大流行期間加入的員工。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的CDMO、CRO以及其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、公共衞生流行病或流行病(包括新冠肺炎疫情)、地緣政治事件的影響，包括國內或政治動盪(如烏克蘭與俄羅斯之間持續的戰爭)、恐怖主義、叛亂或戰爭，以及其他自然災害或人為災害或業務中斷，我們主要為這些情況進行自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

如果我們或我們供應商的業務受到地緣政治事件、人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們開發候選產品的能力可能會受到幹擾。我們的公司總部位於加利福尼亞州，靠近主要的地震斷層和火區。位於主要地震斷層和火區附近並整合在某些地理區域對我們、我們的主要供應商和我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚，但如果發生重大地震、火災或其他自然災害，我們的運營和財務狀況可能會受到影響。

我們的業務可能會受到健康大流行或流行病的影響，包括新冠肺炎大流行和未來的大流行。

我們的業務可能會受到衞生流行病或流行病的影響，包括新冠肺炎大流行，對現有治療或疫苗具有抵抗力的新冠肺炎新的和現有的變種或亞變種的演變，以及任何未來的流行病。

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新冠肺炎疫情導致各國政府出臺了旅行限制、隔離令和其他限制措施，以減少疾病的傳播。與新冠肺炎疫情相關的限制以及我們下面討論的混合工作政策的影響可能會對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其嚴重程度將部分取決於未來任何限制的持續時間和嚴重程度，以及對我們正常開展業務能力的其他限制。對於新冠肺炎或其他傳染病可能會影響美國和其他國家/地區的第三方製造工廠的人員，或者材料的可用性或成本，從而擾亂我們的供應鏈的情況，可能會發生與新冠肺炎或其他傳染病有關的隔離、安置和類似的政府命令，或認為可能會發生此類命令或其他限制，我們都不能承擔任何責任。特別是，我們用來供應早期候選產品的一些CDMO位於中國，那裏繼續受到政府的隔離。雖然許多此類材料可能由不止一個供應商獲得，包括中國以外的供應商，但該地區或其他地區因新冠肺炎爆發而導致的港口關閉和其他限制可能會擾亂我們的供應鏈，或限制我們為候選產品獲得足夠材料的能力。

此外，我們的臨牀試驗也受到了新冠肺炎疫情的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，現場啟動和患者登記已經並可能進一步推遲，如果隔離阻礙患者流動或中斷醫療服務，一些患者可能無法或不願意遵守臨牀試驗方案。同樣，我們招聘和留住作為醫療保健提供者可能增加了對新冠肺炎風險敞口的患者和首席調查人員和現場工作人員的能力被推遲或中斷，這對我們的臨牀試驗運營產生了不利影響。

自2020年3月以來，由於新冠肺炎疫情，我們的大部分勞動力一直在家裏工作。我們現在為我們的所有員工提供全職工作、混合方法或全職遠程工作的選擇。進入辦公室仍然是100%自願的，除非一個人的角色要求他們在現場做他們的工作。因此，我們預計將繼續面臨擁有遠程員工的挑戰和風險，以及使用混合員工運營的新挑戰和風險。例如，我們的員工通過家庭或其他網絡遠程訪問我們的服務器，以履行他們的工作職責。此類安全系統可能不如我們辦公室中使用的安全系統安全，這可能會使我們面臨更多的安全風險，包括與網絡安全相關的事件，並使我們面臨數據或財務損失的風險以及我們業務運營的相關中斷。此外，遠程訪問公司數據和系統的員工可能無法訪問像我們辦公室中那樣強大的技術，這可能會給我們的用户基礎設施和第三方帶來難以緩解的額外壓力。我們還可能面臨與遠程員工所在地相關的風險，包括遵守當地法律法規或暴露在受損的互聯網基礎設施中。如果員工在知識產權法未強制執行或不確定的司法管轄區內代表我們創造知識產權，允許我們的員工遠程工作可能會造成知識產權風險。此外，如果員工沒有通知我們他們工作地點的變化，我們可能會在不知情的情況下面臨額外的風險。

此外，與遠程和麪對面的員工一起運營我們的業務可能會對我們的企業文化產生負面影響，降低我們員工的有效協作和溝通能力，降低創新和生產力，或者對員工士氣產生負面影響。如果我們無法管理網絡安全和靈活優先勞動力模式的其他風險，並保持我們的企業文化和員工士氣，我們的業務可能會受到損害或其他不利影響。

新冠肺炎的繼續蔓延，在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。儘管新冠肺炎疫情可能帶來的潛在經濟影響及其持續時間可能很難評估或預測，但它已經導致全球金融市場嚴重混亂。這種幹擾如果持續或反覆發生，可能會使我們更難獲得資本，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎的傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

新冠肺炎的全球流行以及對現有治療或疫苗具有抵抗力的新的和現有的變種或亞變種的進化繼續快速演變。新冠肺炎大流行或類似的健康大流行或流行病的最終影響高度不確定，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎的情況。

111

如果我們的信息系統或代表我們維護的信息系統出現故障或遭遇安全漏洞，此類事件可能會導致但不限於以下情況：我們的產品開發計劃嚴重中斷；我們的業務無法有效運營；未經授權訪問或披露我們處理的個人信息；以及對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景的其他不利影響。

我們的計算機和信息技術系統、基於雲計算的服務，以及我們當前和未來的任何合作伙伴、服務提供商和我們所依賴的其他各方的系統，都可能容易受到惡意軟件、計算機病毒、拒絕服務攻擊(如填充憑據)、勒索軟件攻擊、用户錯誤或瀆職、數據損壞、基於網絡的攻擊、自然災害、公共衞生流行病或流行病(包括例如新冠肺炎大流行)、地緣政治事件(包括國內或政治動亂(如烏克蘭和俄羅斯之間持續的戰爭)、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障可能導致關鍵業務流程的損壞或中斷或損壞，或我們的信息(包括知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失或損壞。我們還可能遇到服務器故障、軟件或硬件故障、供應鏈網絡攻擊、數據或其他計算機資產丟失以及其他類似問題。我們經歷了信息技術系統的安全漏洞，例如商業電子郵件泄露。用於破壞或未經授權訪問信息系統的技術，以及網絡威脅行為者存儲數據或通過其傳輸數據的網絡，經常發生變化，我們可能無法實施足夠的預防措施。任何重大的系統故障、事故或安全漏洞都可能對我們的業務、財務狀況和運營產生重大不利影響。

我們可能需要花費大量資源(包括財務)，從根本上改變我們的業務活動和做法，或修改我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動或信息技術，以努力防範安全漏洞並檢測(包括執行所需的取證)、緩解和補救實際和潛在的漏洞。相關法律、法規、行業標準和合同義務可能要求我們實施特定的安全措施，或者使用行業標準或合理的措施來防止安全漏洞。我們為緩解網絡安全問題、錯誤、病毒、蠕蟲、惡意軟件程序、安全漏洞和安全漏洞而付出的成本可能是巨大的，雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的數據安全和信息技術系統，但我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致意外中斷、數據丟失或損壞、延遲、服務中斷以及對我們的業務和我們的競爭地位造成其他損害。如果我們的第三方供應商的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能對此類第三方沒有足夠的追索權，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。儘管我們維持網絡安全保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。此外，如果發生安全漏洞並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的損失，還是其他類似的中斷。

例如，我們、我們的第三方供應商和我們合作伙伴的第三方供應商經歷了旨在未經授權訪問我們的系統和信息的社會工程努力(包括網絡釣魚攻擊)，包括最近的商業電子郵件和系統泄露。同樣，我們和我們合作伙伴的第三方供應商未來可能會成為其他網絡釣魚攻擊、社會工程攻擊和其他網絡攻擊的目標。如果數據安全漏洞影響我們所依賴的我們或第三方的系統，損壞我們的數據或導致未經授權披露或發佈個人身份信息，我們的聲譽可能會受到重大損害，我們的運營可能會中斷。此外，此類違規可能需要根據各種聯邦、州和外國數據保護、隱私和安全法律、法規和指南、行業標準、我們的政策和我們的合同(如果適用)通知政府機構、監管機構、信用報告機構、媒體、個人、合作者或其他人。這些法律可能包括HIPAA和《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法案》，或HITECH，以及一般數據保護條例。具體來説，根據這些法律，某些安全漏洞必須通知受影響的個人、衞生和公眾服務部部長、適用的監督當局，以及對於廣泛的違規行為，必須向媒體或州總檢察長髮出通知。這樣的通知可能會進一步損害我們的聲譽和競爭能力。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會對我們的聲譽、業務或財務狀況造成重大不利影響。此外，數據安全漏洞可能導致罰款、成本增加或收入損失，我們可能會招致責任(例如通過監管罰款和處罰以及私人索賠)。, 我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。此外，如果我們的信息技術安全努力失敗，聯邦、州和外國的法律和法規可能會使我們面臨監管機構的執法行動和調查，並可能導致監管處罰和重大法律責任。

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我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法律、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加了某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。世界各地的司法管轄區隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。如未能遵守任何此等法律及法規，可能會對本公司採取執法行動，包括罰款、受影響人士要求損害賠償、損害本公司的聲譽及商譽損失，而上述任何事項均可能對本公司的業務、財務狀況、營運結果或前景造成重大不利影響。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露單獨可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

2018年，加利福尼亞州通過了於2020年1月1日生效的加州消費者隱私法，並對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，並賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，以及在某些情況下請求刪除此類個人信息的權利。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的信息。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州和康涅狄格州在內的其他州已經通過了州隱私法。弗吉尼亞州的隱私法也於2023年1月1日生效, 其他三個州的法律將於今年晚些時候生效。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

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與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。關於位於歐洲經濟區(EEA)的個人的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據的處理，受2018年5月生效的GDPR監管，並要求在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面承擔義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們的合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。

GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟委員會尚未發現提供足夠數據保護立法的國家(如美國)施加了限制。人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)無效，該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的行為合法化。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。雖然我們沒有根據隱私保護進行自我認證，但CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私法規的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了這一進程，以通過歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定。目前尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定，以及是否會在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營和活動。

隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。關於數據傳輸，英國和歐盟都通過單獨的“充分性”決定，確定兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合英國數據保護法和GDPR。這些充分性決策的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本和潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和商業產品的銷售和分銷，如果獲得批准。

雖然我們繼續處理最近數據隱私法規變化的影響，但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的格局，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方數據保護當局採取執法行動的風險，如果我們被發現違反法律，可能會受到重大處罰。同樣，如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，我們可能會受到此類法律的懲罰。任何這種不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變我們的做法、索賠或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意的失誤、魯莽和/或疏忽的行為或違反(I)FDA和其他監管機構的法律法規，包括那些要求報告真實情況的法律，

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(Ii)製造標準；(Iii)聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及美國和海外的其他醫療法律法規；(Iii)要求真實、完整和準確地報告財務信息或數據的法律；以及(Iv)限制在擁有重大非公開信息的情況下買賣普通股股票的內幕交易法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用個人可識別信息，包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造欺詐性數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。此外，在我們的運營過程中，我們的董事、高管和員工可能會接觸到關於我們的業務、我們的運營結果或我們正在考慮的潛在交易的重要非公開信息。我們可能無法阻止董事、高管或員工違反我們的內幕交易政策，根據或在獲得重大非公開信息的同時，買入或出售我們普通股的股票，或向其他可能買賣我們普通股的人“通風報信”。如果董事、高管或員工受到調查，或對董事提起執法行動, 對於內幕交易的高管或員工來説，這可能會對我們的聲譽和股票價格產生負面影響。

並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及我們業務的削減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們有能力利用我們的 淨營業虧損，或NOL，以抵消未來的應税收入可能會受到某些限制。

截至2022年12月31日，我們結轉的淨營業虧損為2,090萬美元用於聯邦税收，1.114億美元用於州税收。如果不使用，聯邦結轉將於2037年開始到期，州結轉將於2031年開始到期。我們使用聯邦和州NOL來抵消未來潛在應税收入的能力取決於我們在NOL到期之前產生的未來應税收入，我們無法確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們所有的NOL。

從2022年開始，2017年的減税和就業法案取消了目前扣除研發支出的選項，並要求納税人根據1986年修訂的《國税法》第174條或該法，在五年或十五年內將研發支出資本化和攤銷。儘管國會正在考慮可能廢除這一要求或將攤銷要求推遲到以後幾年的立法，但尚不確定該條款是否會被廢除或以其他方式修改。如果不修改這一要求，預計將從2022年開始減少我們的NOL。

此外，根據該守則第382及383條，公司如經歷“所有權變更”(一般定義為若干股東在三年滾動期間的股權擁有量變動超過50個百分點(按價值計算))，其利用變動前淨資產抵銷未來應課税收入的能力將受到限制。我們可能在過去或由於我們的首次公開募股而經歷過所有權變化，並可能由於未來的發行和/或我們股票所有權的後續變化(其中一些變化不是我們所能控制的)而經歷所有權變化。此外，Agivir在過去經歷了至少一次所有權變更，導致了守則第382節的限制，這在計算我們可用的NOL結轉時已被考慮在內。因此，如果我們賺取了應納税所得額淨額，我們使用變動前的NOL抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制。

2017年的減税和就業法案以及冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或稱CARE法案，包括改變美國聯邦税率和管理NOL結轉的規則。例如，在2017年12月31日後結束的納税年度產生的NOL可以無限期結轉，但在2021年1月1日或之後的納税年度，此類聯邦NOL的扣除額可能限制在本年度應納税所得額的80%。NOL的遞延税項資產將需要按預期使用NOL時有效的適用税率計量。結轉期的變化，以及對NOL使用的新限制，可能會影響我們未來利用NOL抵消應納税所得額的能力。

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與我們普通股所有權相關的風險

我們的財務狀況和經營業績可能會隨着季度和年度的變化而波動，這使得它們很難預測。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。可能導致本公司財務狀況和經營結果波動的因素包括但不限於本“風險因素”部分其他部分列出的因素和下列列出的因素：

此外，由於我們業務的全球性，我們的協作收入以及某些資產和負債會受到外幣匯率波動的影響。因此，我們的報告貨幣、美元和我們開展業務的其他貨幣之間的貨幣波動將以不可預測的方式影響我們的經營業績。貨幣匯率在最近幾年特別波動，這些匯率波動已經並可能繼續影響我們以外幣計價的資產和負債。我們還面臨與我們的投資相關的市場風險，包括我們持有的股權證券的公允價值變化，這些變化可能會隨着季度和年度的變化而波動。有關其他信息，請參見第7A項。本年度報告中有關市場風險的10-K表的定量和定性披露。

我們普通股的市場價格一直在波動，未來可能會大幅波動，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。

我們的股票價格過去一直是，將來也可能是，受到很大的波動。從2019年10月11日，也就是我們在納斯達克全球精選市場上市的第一天，到2023年2月21日，我們股票的收盤價從每股11.83美元到每股83.07美元不等。由於我們股票價格的波動，我們的股東可能會遭受重大損失。

股票市場，特別是生物製藥和製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。例如，新冠肺炎疫情對股市的一些板塊和投資者情緒造成了負面影響，並導致了大幅波動。在……裏面

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此外，經濟趨勢和其他外部因素，包括但不限於通脹加劇、利率和貨幣利率波動、經濟放緩或衰退、資本市場波動、外國市場趨勢、國家危機和災難，可能會影響我們普通股的市場價格，導致波動。由於這種波動，你可能無法以或高於你購買股票的價格出售你的普通股。市場和行業因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者以或高於股票支付價格出售他們的股票，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。

此外，我們、政府機構、我們的競爭對手、媒體或其他與新冠肺炎疫情有關的公開聲明(包括我們和其他人為開發新冠肺炎療法所做的努力)以及此類聲明對投資者對我們公司和我們業務的總體看法的影響，過去和未來都會導致我們的股價大幅波動。鑑於全球對新冠肺炎疫情的關注，公開場合關於這一話題的信息，無論是否準確，已經並可能繼續對我們的股價產生過大的影響(無論是積極的還是消極的)。此外，我們的股東在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者認為這些出售可能會發生，在過去和未來都會壓低我們普通股的市場價格。與我們的任何候選產品的研究、開發、製造、監管和商業化努力相關的信息，或者關於競爭對手在其潛在療法方面所做努力的信息，可能會對我們的股票價格產生重大影響。

一些股票交易價格出現波動的公司已成為證券集體訴訟的對象。我們作為一方的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的業務做法產生不利影響。為訴訟辯護既昂貴又耗時，可能會分散我們管理層的注意力和我們的資源。此外，在訴訟過程中，可能會對聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果進行負面公開宣佈，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東中，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

持有我們已發行普通股超過5%的高管、董事和股東將實惠地擁有我們已發行普通股的相當大比例。如果這些人一起行動，他們可能能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事，以及批准我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售。投票權的集中和轉讓限制可能會推遲或阻止以其他股東可能希望或導致我們公司管理層以其他股東不同意的方式收購我們公司的條款。

如果研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股票可能會下跌。如果分析師停止對我們的報道或不定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值將是您唯一的收益來源。

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作為一家上市公司，我們已經並將繼續大幅增加成本，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔鉅額的法律、會計、投資者關係和其他費用。此外，《薩班斯-奧克斯利法案》以及隨後由美國證券交易委員會(SEC，簡稱美國證券交易委員會)和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》，據此，美國證券交易委員會通過了與公司治理和高管薪酬相關的規則和條例，例如“薪酬話語權”和代理訪問。

股東激進主義、當前的政治環境以及目前美國政府的高度幹預和監管改革也可能導致大量新的法規和披露義務，這反過來可能導致額外的合規成本，並影響我們以目前沒有預料到的方式運營業務的方式。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來遵守這些要求。此外，這些要求將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級職員責任保險變得更加困難和昂貴。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。

作為一家上市公司，我們還可能受到更嚴格的州法律要求，如加州參議院第826號法案，該法案一般要求在加州設有主要執行辦公室的上市公司的董事會中女性人數不得低於最低數量，以及加州議會法案979，該法案一般要求在加州設有主要執行辦公室的上市公司包括來自“代表性不足社區”的特定數量的董事。我們目前符合這些要求，但不能保證我們未來會遵守。參議院法案826和議會法案979在法律程序中都受到了挑戰，法院是否支持參議院法案826或議會法案979尚不確定。如果我們不遵守參議院第826號法案或議會第979號法案，我們可能會被加州國務卿罰款，第一次違規罰款10萬美元，以後每次違規罰款30萬美元，我們的聲譽可能會受到不利影響。

如果我們不能建立或保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

有效的財務報告內部控制對於我們提供可靠的財務報告和有效的

防止欺詐，並作為上市公司成功運營。任何未能維持財務報告內部控制的行為都可能

嚴重抑制了我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們的內部控制

財務報告無效，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他機構的制裁或調查

監管部門。未能糾正財務報告內部控制中的任何重大弱點也可能限制我們的

未來進入資本市場的機會。

財務報告的內部控制在過去和未來都存在重大缺陷，可能會導致

財務報表的編制。編制財務報表方面的缺陷，可能導致對

我們。為任何此類索賠辯護可能會轉移管理層的注意力和資源，我們可能會被要求支付

如果任何此類索賠或訴訟沒有得到對我們有利的解決，損害賠償。任何訴訟，即使解決對我們有利，也可能導致我們招致鉅額法律和其他費用。此類事件還可能影響我們籌集資金為未來的商業計劃提供資金的能力。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們必須提交管理層關於財務報告內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明報告。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了遵守薩班斯-奧克斯利法案、1934年修訂後的證券交易法或交易法對報告公司的要求，以及未來任何複雜的會計規則，我們可能需要升級我們的信息技術系統；

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實施更多的財務和管理控制、報告制度和程序；並僱用更多的會計和財務人員。隨着業務的發展，我們目前正在招聘更多的會計和財務人員。如果我們無法聘請額外的會計和財務人員來遵守這些要求，我們可能需要保留更多的外部顧問。

我們報告的財務結果可能會受到美國普遍接受的會計原則變化的不利影響。

在美國，公認的會計原則受到財務會計準則委員會或美國證券交易委員會以及為頒佈和解釋適當的會計原則而成立的各種機構的解釋。這些原則或解釋的改變可能會對我們報告的財務結果產生重大影響，可能會追溯影響之前報告的結果，可能會導致意外的財務報告波動，並可能要求我們對我們的運營流程和會計系統進行代價高昂的改變。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司章程和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。有關這些規定的摘要，請參閲作為本10-K表格年度報告的一部分提交的附件4.3《股本説明》中題為“特拉華州法律的反收購條款和我們修訂和重新修訂的公司註冊證書及修訂和重新註冊的公司章程--修訂和重新註冊的註冊證書和修訂和重新註冊的公司章程”一節。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能限制我們的股東獲得有利的司法法庭處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院(或者，如果且僅當特拉華州衡平法院缺乏主題管轄權，位於特拉華州境內的任何州法院，或者，如果且僅當所有此類州法院都沒有主題管轄權，特拉華州聯邦地區法院)將是特拉華州成文法或普通法下下列類型訴訟或程序的獨家法庭：

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。此外，修訂後的1933年《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟同時擁有管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇，除非我們書面同意選擇替代法院。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力主張我們修訂和重述的獨家論壇條款的有效性和可執行性。

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公司註冊證書。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的排他性論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能損害我們的業務。

項目1B。未解決員工評論。

沒有。

120

項目2.新聞歌劇。

我們的公司總部位於加利福尼亞州舊金山，根據三份租賃協議，我們在那裏租賃了約179,566平方英尺的辦公、研發、工程和實驗室空間，這些協議將於2033年之前不同日期到期，其中兩份分別可續期一年和五年。

我們還有其他幾個地點，包括密蘇裏州聖路易斯，根據兩份租賃協議，我們在那裏租賃了約60,649平方英尺的辦公、研發和實驗室空間，這兩份租賃協議將於2028年到期；在俄勒岡州波特蘭，我們根據兩份將於2027年到期的租賃協議，租賃了約7,536平方英尺的辦公、研發、工程和實驗室空間，其中一份可續簽五年；和瑞士貝林佐納，根據2028年12月31日到期的租賃協議，我們在那裏租賃了約15,642平方英尺的辦公、研發、工程和實驗室空間，並有權續期五年。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們的短期需求，但隨着我們的發展，預計會需要更多空間，我們相信，如果需要，未來將以商業合理的條款提供合適的額外替代空間。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前並未參與任何重大法律程序，我們亦不知道有任何我們認為可能會對我們的業務、經營業績或財務狀況產生不利影響的未決或威脅針對我們的法律程序。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

121

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

普通股市場信息

我們的普通股自2019年10月11日起在納斯達克全球精選市場掛牌上市，代碼為VIR。

紀錄持有人

截至2023年2月21日，我們普通股的登記股東約為133,531,379人。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們目前打算保留未來的收益，如果有的話，用於我們的業務運營和未來的增長。我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息，也不預期在可預見的未來支付任何現金股息。未來支付現金股息(如果有的話)將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

股票表現圖表

下圖顯示了截至2022年12月31日(2019年10月11日(我們普通股的第一個交易日)收盤時，(I)我們的普通股，(Ii)納斯達克綜合指數和(Iii)納斯達克生物技術指數)股東100美元現金投資的總回報。根據適用的證券交易委員會規則，所有價值都假定對所有股息進行全額再投資；然而，到目前為止，我們的普通股還沒有宣佈股息。下圖所示的股東回報並不一定代表未來的表現，我們不會對未來的股東回報做出或認可任何預測。就修訂後的1934年《證券交易法》第18條而言，本圖表不應被視為“徵集材料”，也不應被視為“已存檔”，也不應受到該條款規定的責任的約束。

122

被視為通過引用被納入我們根據1933年《證券法》(經修訂)提交的任何文件中，無論該文件是在本文件日期之前還是之後作出的，並且不考慮在任何此類文件中的任何一般註冊語言。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

本項目所要求的有關股權補償計劃的信息通過參考本年度報告的表格10-K第三部分第12項中所載的信息而納入。

使用註冊證券所得收益

沒有。

近期出售的未註冊股權證券

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

第六項。[已保留]

123

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

您應閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們經審計的綜合財務報表以及本年度報告中其他部分以Form 10-K形式包含的相關説明和其他財務信息。除文意另有所指外，本年度報告中提及的“公司”、“VIR”、“我們”、“我們”和“我們”指的是VIR生物技術公司及其合併子公司。