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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

委託文檔號000-30319

INNOVIVA，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 238-9600

根據ACT第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器還是非加速文件服務器。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“加速文件服務器和大型加速文件服務器”的定義(勾選一)：

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

登記人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，基於登記人的普通股2022年6月30日在納斯達克全球精選市場的收盤價是$923,930,805。這一計算並不反映人們出於任何其他目的是從屬關係的確定。

2023年2月14日，有幾個68,126,089註冊人已發行普通股的股份。

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INNOVIVA，Inc.

2022年Form 10-K年度報告

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關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告中的10-K表格包含符合1933年證券法(修訂)第27A節和1934年證券交易法(“證券法”)第21E節含義的前瞻性陳述。此類前瞻性陳述涉及重大風險、不確定因素和假設。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中的所有陳述，包括但不限於有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、意圖、期望、目標和目的的陳述，都可能是前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“可能”、“設計”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“項目”、“追求”、“將”、“將”以及類似的表述(包括其否定)旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。我們可能無法實際實現我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖、期望或目標，而我們前瞻性陳述背後的假設可能被證明是不正確的。因此，您不應過分依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖、期望和目標大不相同。可歸因於我們或代表我們行事的任何人的所有書面和口頭前瞻性聲明，都明確地受到本節所載或提及的警告性聲明的限制。

我們認為可能導致實際結果或事件與前瞻性陳述大不相同的重要因素包括但不限於以下風險：與GSK合作的呼吸系統產品未來特許權使用費收入低於預期、Relvar的商業化®/Breo® 埃利普塔®，Anoro® 埃利普塔®、GIAPREZA®和XERAVA®在這些產品獲得批准的司法管轄區內；公司的戰略、計劃和目標(包括公司的增長戰略和企業發展舉措)；潛在向股東返還資本的時間、方式和金額；臨牀研究、數據分析和結果交流的狀況和時機；候選產品的潛在好處和行動機制；通過開發和商業化對候選產品的期望；監管部門批准候選產品的時間；以及收入、費用和其他財務項目的預測；新型冠狀病毒(“新冠肺炎”)的影響；資本部署的時間、方式和金額，包括股東的潛在資本回報；與公司增長戰略和風險相關的風險，在第I部分“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”第I部分第1A項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中討論的風險以及本10-K年度報告中其他地方討論的風險。本10-K年度報告中的前瞻性表述基於截至本新聞稿發佈之日的當前預期，我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新前瞻性表述的義務，除非法律要求。

我們鼓勵您閲讀本10-K年度報告中包含的管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析以及我們的綜合財務報表。我們還鼓勵您閲讀本10-K年度報告第I部分題為“風險因素”的第1A項，其中包含與我們的業務相關的風險和不確定因素的更全面的討論。除了上述和本報告第1A項中的風險外，其他未知或不可預測的因素也可能影響我們的結果。因此，本報告中的信息應與我們不時提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他報告和文件一起閲讀，包括以Form 10-Q和Form 8-K提交的報告和文件，這些報告和文件可能會補充、修改、取代或更新這些風險因素。由於這些因素，我們不能向你保證本報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。

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第一部分

項目1.業務

概述

Innoviva，Inc.(“Innoviva”，“公司”，“註冊人”或“我們”和其他類似的代名詞)是一家多元化的控股公司，擁有特許權使用費和其他醫療保健資產組合。我們的特許權使用費組合包含與葛蘭素史克集團有限公司(GSK)合作的呼吸資產，包括Relvar®/Breo®埃利普塔®(呋喃氟替卡鬆/維蘭特羅，“Ff/VI”)和Anoro®埃利普塔®(溴化鈾/維蘭特羅，“UMEC/VI”)。根據長期生效的Beta2 Agonist(“LABA”)合作協議，Innoviva有權從GSK獲得銷售Relvar的版税®/Breo®埃利普塔®具體如下：全球年度淨銷售額前30億美元的15%，全球淨銷售額超過30億美元的所有年度淨銷售額的5%；Anoro銷售的特許權使用費®埃利普塔®，在6.5%到10%的範圍內向上攀升。根據最初與我們簽訂的協議，Innoviva還有權獲得GSK支付的15%的特許權使用費，此後分配給Theravance Respiratory Company，LLC(TRC)，包括TRELEGY®埃利普塔®以及根據與葛蘭素史克的LABA合作協議和戰略聯盟協議(在此稱為GSK協議)未來可能發現或開發的任何其他產品或產品組合，這些產品或產品組合被分配給Relvar以外的TRC®/Breo®埃利普塔®和阿諾羅®埃利普塔®。我們於2022年7月20日出售了在TRC的15%所有權權益，不再有權因銷售TRELEGY而獲得版税®埃利普塔®產品。

我們通過於2022年7月11日收購entsis Treateutics Holdings Inc.和於2022年8月22日收購La Jolla製藥公司(La Jolla)，擴大了我們的特許權使用費和創新醫療資產組合。我們的商業和營銷產品包括GIAPREZA®(血管緊張素II)，在美國批准(“美國”)在患有敗血癥或其他分佈性休克的成年人中提高血壓，並進行XERAVA®(埃拉瓦環素)在美國被批准用於治療成人複雜的腹內感染。我們正在開發的藥物包括治療細菌感染的藥物，如我們的主要資產舒巴坦-杜洛巴坦(“Sul-dur”)。

我們的總部位於加州伯靈格姆老海灣駭維金屬加工1350400室，郵編：94010。該公司於1996年11月在特拉華州成立，名稱為Advanced Medicine，Inc.，並於1997年5月開始運營。它後來在2002年4月更名為Theravance，Inc.。2014年6月，我們剝離了研發業務。2016年1月，我們更名為Innoviva，Inc.

我們的戰略

我們的公司戰略目前專注於增加股東價值，其中包括最大化我們與GSK合作的呼吸資產的潛在價值，優化我們的運營並增加資本配置。我們繼續通過積極尋求對醫療保健行業有前途的公司和資產的機會性收購，並提高我們的資本回報，使我們的特許權使用費管理業務多樣化。特別是，我們最近收購了entsis和La Jolla，創建了一個強大的醫院和傳染病平臺。

我們的版税產品組合

我們與葛蘭素史克的關係

LABA協作

2002年11月，我們與葛蘭素史克簽訂了LABA合作協議，開發和商業化治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘的每日一次的產品。該合作已經開發了三個組合產品，其中兩個我們仍然保留權利。這兩項規定如下：

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由於Relvar的啟動和批准®/Breo®埃利普塔®和阿諾羅®埃利普塔®在美國、日本和歐洲，根據LABA合作協議，我們在截至2014年12月31日的一年中向GSK支付了總計2.2億美元的里程碑式費用。支付給葛蘭素史克的里程碑式費用被確認為已支付的資本化費用，這些費用將在產品商業推出後的估計使用壽命內攤銷。

競爭

我們預計Relvar®/Breo®埃利普塔®(FF/VI)和Anoro®埃利普塔®(UMEC/VI)將與一些已批准的支氣管擴張劑藥物單獨或聯合競爭，包括彼此之間以及正在開發的治療哮喘和慢性阻塞性肺病的候選藥物。這些措施包括但不限於：

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此外，幾家公司一直在開發Advair/Seretie(沙美特羅/丙酸氟替卡鬆)和Symbiort(富馬酸福莫特羅/布地奈德)的新配方，相對於葛蘭素史克和阿斯利康的現有產品，它們可能分別作為仿製藥或品牌仿製藥上市。所有這些努力對我們合作的任何產品都是潛在的競爭。在FDA分別於2013年底和2015年年中發佈了批准Advair和Symbiort完全替代版本的指導草案後，努力得到了加強。這些產品目前的例子包括Teva(仿製藥)的DuoResp/BiResp、Sandoz的AirFluSal Forspiro、Elpens的Rolenne和Mylan的Sirdua(所有仿製版本的Seretie)，這些產品都在歐盟的許多國家可以買到。許多公司已經將ICS/LABA藥物Advair的仿製藥推向市場®由於某些專利覆蓋了Advair®交付設備已於2016年到期。2017年3月，Mylan N.V.收到了FDA關於其用於丙酸氟替卡鬆100、250、500微克和沙美特羅50微克吸入粉的簡化新藥申請(ANDA)的完整回覆信。2017年5月，Hikma宣佈收到了FDA關於其丙酸氟替卡鬆和沙美特羅吸入粉的ANDA的完整回覆信，2018年2月，諾華宣佈其仿製藥部門Sandoz收到了FDA對其第三種丙酸氟替卡鬆和沙美特羅產品的ANDA的完整回覆信。2019年1月，Mylan宣佈FDA批准了Advair Diskus的第一個仿製藥Wixela®Inhu®(丙酸氟替卡鬆和沙美特羅吸入粉，USP)®Sandoz終止了仿製藥Advair的開發。Teva宣佈，FDA批准了其兩種用於青少年和成人哮喘患者的產品，其中一種是AirDuo®RespiClick®(丙酸氟替卡鬆和沙美特羅吸入粉)，Advair的非AB替代仿製藥®。2020年5月，Cipla向FDA申請批准Advair的仿製版本®。2021年4月，Hikma推出了Advair Diskus的通用版本®2020年1月，阿斯特拉捷利康在美國推出了授權仿製版的賽必佳。2021年8月，盧平推出了Luforbec®，福斯特的品牌仿製藥替代品，在選定的歐洲市場。

一般來説，根據FDA 2013年9月的指導文件草案，這些製造商被要求進行一系列臨牀療效、藥代動力學和設備研究，以證明與Advair等效。這些研究旨在證明，仿製藥與品牌產品具有相同的活性成分、劑型、強度、暴露和臨牀療效。這些仿製藥必須符合與品牌產品相同的嚴格質量標準，將其推向市場的成本可能會大大降低，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供產品。因此，在引入仿製藥競爭者之後，任何品牌產品和可能與這種品牌產品競爭的產品的銷售額的很大一部分通常會流失到仿製藥產品。此外，2016年4月，FDA發佈了一份指導文件草案，涵蓋Relvar中使用的活性成分呋喃氟替卡鬆/維蘭特羅(FF/VI)®/Breo®埃利普塔®.

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我們的綜合醫院/傳染病業務

商業性和市場性產品

下表總結了我們的商業和市場產品：

GIAPREZA®(血管緊張素II)

GIAPREZA®(血管緊張素II)是美國FDA批准的一種血管收縮藥，用於提高患有敗血癥或其他分佈性休克的成年人的血壓。GIAPREZA獲得歐盟委員會(EC)和英國藥品和保健產品管理局(MHRA)的批准，用於治療患有敗血癥或其他分佈性休克的成年人的頑固性低血壓，這些成年人儘管進行了足夠的容量恢復並應用了兒茶酚胺和其他可用的血管加壓藥物，但仍保持低血壓。GIAPREZA模擬人體內源性血管緊張素II肽，它是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的核心，該系統反過來調節血壓。GIAPREZA由La Jolla在美國銷售，並由Paion Deutschland GmbH(簡稱Paion)代表La Jolla在歐洲和英國銷售。

血管緊張素II治療高輸出量休克(“Athos-3”)

GIAPREZA是根據2017年8月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的Athos-3結果獲得美國FDA、EC和MHRA的批准。ATOS-3是一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，321名患有感染性或其他分佈性休克的成年人在接受液體和血管加壓藥物治療後仍保持低血壓，在背景血管加壓藥物治療的基礎上同時接受GIAPREZA或安慰劑治療。主要終點是平均動脈壓

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(“MAP”)反應，定義為MAP等於或高於75 mm Hg，或在3小時時MAP從基線至少10 mm Hg上升，而不增加背景血管加壓藥的劑量(Khanna等人，2017年《新英格蘭醫學雜誌》；377：419-430)。

ATOS-3研究設計(1)

MAP=平均動脈壓

GIAPREZA顯著改善了血壓反應。特別是，接受GIAPREZA治療的患者中有70%達到了主要終點，而接受安慰劑治療的患者中只有23%達到了主要終點(p

主要終點：平均動脈壓反應(1),(2)

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GIAPREZA提供了快速實現和調整治療反應的能力。GIAPREZA迅速增加了MAP，MAP反應的中位時間約為5分鐘。GIAPREZA的血漿半衰期小於1分鐘。

此外，觀察到了積極的生存趨勢。截至第28天，GIAPREZA組的死亡率為46%，安慰劑組為54%(風險比0.78；95%可信區間0.57-1.07)。

觀察到積極的生存趨勢(N=321)(1),(2)

在服用GIAPREZA的患者中，超過10%的患者報告的最常見的不良反應是血栓栓塞事件。

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≥的不良反應發生率為4%使用GIAPREZA和≥的患者比使用安慰劑的患者高1.5%(1)

經歷≥1不良事件、≥1嚴重不良事件和因不良事件而停止治療的患者百分比(1)

XERAVA®(埃拉瓦環素)

XERAVA®注射用埃拉瓦環素是美國FDA和新加坡健康科學管理局(“HSA”)批准的四環素類抗菌藥物，用於治療18歲及以上患者因敏感微生物引起的CIAI。XERAVA是由歐盟委員會、MHRA和香港衞生署(“DOH”)批准用於治療成人CIAI的藥物。XERAVA由我們的全資子公司Tetraphase PharmPharmticals，Inc.(“Tetraphase”)在美國銷售，由Paion代表Tetraphase在歐洲和英國銷售，由珠峯醫藥有限公司(“Everest”)在中國大陸中國、臺灣、香港、澳門、韓國、新加坡、馬來西亞聯邦、泰王國、印度尼西亞共和國、越南社會主義共和國和菲律賓共和國銷售。2021年3月，珠穆朗瑪峯在中國提交了一份保密協議，並被中國國家醫療產品管理局接受。

Ciais是ICU嚴重敗血癥的第二大常見來源(Brun-Buisson等人，JAMA 1995；274(12)：968-974)。CIAI被定義為胃腸道穿孔導致腹膜腔污染的後果(Solomkin等人，《臨牀傳染病》2018年；69(6)：921-929)。

伊拉卡環素治療革蘭氏陰性桿菌感染的研究

XERAVA是由美國FDA、HSA、EC、MHRA和DOH基於IGNITE1和IGNITE4的結果批准的，這兩項結果分別於2017年3月發表在《美國醫學會雜誌》外科雜誌上，並於2018年12月發表在臨牀傳染病雜誌上。

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IGNITE1是一項多國、隨機、雙盲、積極對照的研究，共有538名臨牀證據顯示頸動脈硬化需要緊急手術或經皮幹預的患者接受了XERAVA或厄他培南治療。主要終點是臨牀治癒，定義為在治癒(TOC)訪問測試中，指標感染的體徵或症狀完全消失或顯著改善。TOC訪問是在服用第一劑研究藥物後25至31個日曆天進行的。

IGNITE4是一項多國、隨機、雙盲、積極對照研究，涉及499名臨牀證據顯示需要接受XERAVA或美羅培南緊急手術或經皮幹預的Ciais患者。主要終點是臨牀治癒，定義為指標感染的體徵或症狀在TOC就診時完全消失或顯著改善。TOC訪問是在服用第一劑研究藥物後25至31個日曆天進行的。

IGNITE1和IGNITE4研究設計

XERAVA在微型ITT人羣中的臨牀治癒率方面顯示出統計上的非劣勢，該人羣包括所有隨機受試者，這些受試者具有導致CiAIS的基線細菌病原體，並且至少針對其中一種研究藥物在體外(在試管中)具有抗菌活性(N=846)。

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主要終點：臨牀治癒率(1)

革蘭氏陰性、革蘭氏陽性和厭氧菌患者的臨牀治癒率，包括那些具有耐藥菌株的患者，如下表所示。

微型ITT人羣中部分基線病原體對TOC的臨牀治癒率(1)

N=微型ITT人羣中的受試者數量；N1=患有特定病原體的受試者數量；n=在TOC就診時臨牀治癒的受試者數量

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XERAVA對耐藥病原體的臨牀治癒率很高(1)

頭孢菌素-R=頭孢菌素耐藥；ESBL=超廣譜β-內酰胺酶；

N=微型ITT人羣中的受試者數量；N1=患有特定病原體的受試者數量；n=在TOC就診時臨牀治癒的受試者數量

在服用IGNITE1和IGNITE4的XERAVA治療患者中，最常見的不良反應是輸液部位反應。

≥報告的部分不良反應1%接受XERAVA治療的患者(1)

銷售和市場營銷組織

我們聘請了一支經驗豐富的銷售和營銷團隊，致力於GIAPREZA和XERAVA的商業化。截至2022年12月31日，該團隊由35名專業人員組成，其中包括27名重症監護專家。

顧客

在截至2022年12月31日的一年中，美國有503家醫院購買了GIAPREZA，美國有874家醫院和其他醫療機構購買了XERAVA。醫院和其他醫療保健機構通常通過專業和批發分銷商網絡購買我們的產品。這些特產和批發商被認為是我們的

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出於會計目的的客户。我們認為，失去其中一家分銷商不會對我們產品的分銷能力產生重大影響，因為我們預計銷售量將被剩餘的分銷商吸收。由於完成GIAPREZA和XERAVA訂單所需的交貨期相對較短，積壓對我們的業務並不重要。

競爭

兒茶酚胺(主要是去甲腎上腺素)是仿製藥，價格低廉，通常用於治療分佈性休克，而加壓素，包括血管緊張素®(Endo International Plc)和後葉加壓素等仿製藥，通常用於二線。在這項隨機的3期研究中，Athos-3，GIAPREZA證明瞭對包括兒茶酚胺和加壓素在內的可用血管加壓素反應不充分的患者的臨牀益處。GIAPREZA作為治療對可用血管加壓劑反應不足的患者的主要競爭對手是增加劑量使用這些相同的血管加壓劑。如果我們不能成功地改變治療方法，GIAPREZA的商業前景將受到限制，我們的業務可能會受到影響。

XERAVA與目前市場上用於治療CIAI和其他多重耐藥感染的一些抗生素競爭，包括：AVYCAZ(頭孢他啶和阿維巴坦，由艾伯維公司銷售)；Merrem IV®(美羅培南，阿斯利康銷售)；Primax®(亞胺培南和西司他丁，由默克公司銷售)；RECARBRIO®(亞胺培南、西司他丁和瑞巴坦，由默克公司銷售)；泰加西®(替吉環素，由輝瑞銷售)；VABOMERE®(美羅培南和瓦博巴坦，由Melinta治療公司銷售)；Zerbaxa®(頭孢洛氮烷和他唑巴坦，默克公司銷售)；ZOSYN®(由輝瑞銷售的哌拉西林和他唑巴坦)；以及目前和未來上市的抗生素的仿製藥版本。如果我們不能成功地改變治療方法，XERAVA的商業前景將受到限制，我們的業務可能會受到影響。

監管排他性

GIAPREZA和XERAVA是經美國FDA批准的新型化學實體(“NCE”)。在美國，FDA批准的NCE有資格根據美國聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)獲得市場獨家經營權，該法案可以在自NCE最初批准之日起5至7.5年內阻止NCE的仿製藥版本的批准。具體地説，FDCA為獲得NCE保密協議批准的申請者提供了5年的美國境內營銷排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，那麼藥物就是NCE，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受由另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請(“ANDA”)或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。但是，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，可以在國家專利局批准NDA後4年內提交。如果保密協議持有人在收到認證通知後45天內開始對ANDA申請者提起訴訟，任何仿製藥競爭的批准自動暫停生效，直到(I)自收到認證之日起30個月；或(Ii)法院裁定相關專利專利無效或未侵權為止。在沒有法院裁決的情況下，30個月的緩期將延長自國家經濟委員會批准保密協議之日起7.5年所需的時間(如果有的話)。

2022年2月15日，La Jolla收到Gland Pharma Limited(“Gland”)的第四段認證通知(“通知函”)，通知Gland已向FDA提交了一份簡短的新藥申請(“ANDA”)，尋求批准在美國專利號：9,220,745；9,572,856；9,867,863；10,028,995；10,335,451；10,493,124；10,500,247；10,548,943；11,096,983；和11,219,662(“GIAPREZA專利”)中列出的FDA批准的藥物產品中列出了具有療效等效性評估的GIAPREZA專利。通知信聲稱，GIAPREZA專利是無效的、不可強制執行的和/或不會因Gland的ANDA中描述的仿製藥的商業製造、使用或銷售而受到侵犯。

2022年3月29日，La Jolla向美國新澤西州地區法院提起訴訟，稱GIAPREZA專利侵犯了Gland和某些相關實體的專利，以迴應Gland的ANDA申請。根據《哈奇-瓦克斯曼法》，由於GIAPREZA是一種新的化學實體，而La Jolla在收到通知函後45天內就專利侵權提出了申訴，FDA不能批准Gland的ANDA，除非地區法院發現訴訟中專利的所有主張都是無效的、不可執行的和/或沒有受到侵犯。我們打算大力執行與GIAPREZA相關的知識產權。

根據FDA安全與創新法案(“FDASIA”)的“立即產生抗生素獎勵”(“Gain”)條款，FDA可將一種產品指定為合格的傳染病產品(“QIDP”)。為了獲得這一稱號，一種藥物必須有資格成為人類使用的用於治療嚴重或危及生命的感染的抗菌或抗真菌藥物。2013年7月，我們獲得了用於CIAI的XERAVA IV配方的QIDP稱號。在批准QIDP的申請後，FDA將把任何被授予的非專利營銷專有期再延長5年，例如為

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一個NCE。這一延期是對任何授予的兒科專營權延期的補充。XERAVA根據FDASIA獲得了這一為期5年的獨家經營權。

我們的候選產品

下表彙總了我們的主要候選產品的狀態：

蘇爾-杜爾

概述

我們的主要候選產品Sul-dur是一種新型靜脈注射抗生素。該產品是一種β-內酰胺類抗生素舒巴坦和我們的新型β-內酰胺酶抑制劑(“BLI”)的組合，具有廣譜β-內酰胺酶覆蓋範圍，包括A、C和D類，我們正在開發該藥物用於治療由碳青黴烯耐藥引起的各種嚴重感染不動桿菌。我們已經完成了三個獨立的 1期臨牀試驗，其中一個評估了舒達對肺的滲透性，另一個在腎損害患者中進行了評估。隨後，我們完成了針對皮膚病患者的 2期臨牀試驗。我們於2019年啟動了我們的單期 3註冊試驗，評估了碳青黴烯類抗生素耐藥患者的舒達樂不動桿菌肺炎和/或血液感染。我們相信舒達有能力改善多藥耐藥患者的預後不動桿菌感染，降低他們的總死亡率。我們於2021年10月宣佈了積極的第三階段數據，並基於我們積極的第三階段數據以及我們的臨牀前和臨牀數據的整體，我們於2022年9月向FDA提交了新藥申請(NDA)。美國FDA接受了NDA的申請。我們相信舒達有能力改善多藥耐藥患者的預後不動桿菌感染，降低他們的總死亡率。

不動桿菌

不動桿菌是一種革蘭氏陰性、機會性的人類病原體，主要感染危重患者，通常導致嚴重肺炎和血液感染，但也可感染身體其他部位。一度被認為大多是良性的，不動桿菌現在被認為是醫療保健領域的全球威脅，部分原因是它能夠以以前在其他細菌中未曾見過的速度獲得多藥耐藥性。此外,不動桿菌病原體能夠在乾燥條件下存活長達100天，並容易通過空氣或水滴傳播，這就解釋了為什麼在重症監護病房或ICU的許多位置經常可以發現這種病原體，包括欄杆、牀頭櫃、機械呼吸機監視器、靜脈輸液泵、門把手、聽診器和許多其他位置。值得關注的是，一項研究報告稱，超過98%的不動桿菌ICU中來自非臨牀來源的分離株，如欄杆和門把手，被確定為多重耐藥。

耐藥引起的肺炎和血液感染不動桿菌死亡率可能接近50%。不動桿菌對目前的標準治療的耐藥率是報道中最高的之一，在美國在30%到50%之間，在歐洲和亞洲的部分地區超過90%。不動桿菌對 -內酰胺類抗生素的耐藥性主要是由 D類β-內酰胺酶的表達驅動的，通常與A類和/或C類DNA-內酰胺酶結合使用。目前尚無治療多重耐藥的有效抗生素。不動桿菌感染。杜洛內坦是第一個臨牀階段的BLI，對A、C和D類β-內酰胺酶具有足夠的廣譜活性，有可能恢復β-內酰胺類抗生素對多重耐藥的療效不動桿菌.

舒巴坦是蘇德使用的β-內酰胺類抗生素，具有優越的微生物效力。不動桿菌與其他基於以下因素的β-內酰胺類抗生素相比體外培養和體內分析。從歷史上看，醫生使用舒巴坦成功地治療了不動桿菌在廣泛的β-內酰胺酶介導的耐藥性形成之前的感染使舒巴坦在很大程度上本身

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目錄表

效果不佳。我們認為，我們的數據表明，杜洛內坦和舒巴坦聯合使用可以有效地恢復舒巴坦對多重耐藥菌株的活性不動桿菌.

市場機遇

我們估計有多達20萬人在醫院接受治療不動桿菌美國和歐洲每年的感染人數，其中多達10萬人對碳青黴烯類抗生素耐藥不動桿菌感染，我們認為這是我們針對Sul-Dur的最初目標市場。我們還認為，鑑於一些國家的耐藥率超過80%，亞太地區、中南美洲、俄羅斯和中東可能存在巨大的市場機會。如果獲得批准，我們相信Sul-dur有可能解決現有方案面臨的耐藥性問題和耐受性問題，現有方案目前限制了碳青黴烯類抗生素的使用，耐受性是包含粘菌素的方案的一個令人擔憂的問題。目前還沒有用於治療碳青黴烯耐藥的抗生素。不動桿菌感染。

臨牀發展計劃

已完成的臨牀試驗

第三階段註冊試驗：我們完成了用於治療碳青黴烯類耐藥患者的SUL-DUR的3期註冊試驗--攻擊不動桿菌感染，2021年10月公佈了積極的營收數據。Attack在16個國家和地區的95個臨牀站點招募了207名患者。這是一項由兩部分組成的試驗，A部分是隨機對照部分(Sul-dur與Colistin)，用於有記錄的不動桿菌醫院獲得性細菌性肺炎(HABP)、呼吸機相關細菌性肺炎(VAPB)、呼吸機相關肺炎(VP)或菌血症，B部分為開放標記部分，包括不動桿菌對粘菌素或多粘菌素B治療無效或以前失敗過的感染。基線不動桿菌測試的菌株對碳青黴烯類抗生素的抗藥性大於95%。

與粘菌素相比，SUL-DUR在A部分CRABC米特人羣中達到了28天全因死亡率的主要療效終點。SUL-DUR的死亡率為19.0%(12/63)，而粘菌素組為32.3%(20/62)(治療差異為-13.2%；95%可信區間：-30.0，3.5)。在迄今為止評估的所有研究人羣中，28天和14天的全因死亡率對Sul-dur有利，也表現出類似的趨勢。在臨牀治癒率(TOC)方面，蘇丹組為61.9%，粘菌素組為40.3%，差異有統計學意義(95%可信區間為2.9-40.3)。B組28天全因死亡率為17.9%(5/28)，與A組一致。

對177名接受Sul-dur治療的患者進行的安全性分析表明，Sul-dur總體上耐受性良好，與粘菌素相比具有良好的安全性。根據急性腎損傷的RIFLE分類，Sul-dur達到了主要的安全目標，腎毒性發生率在統計學上顯着降低。舒達爾的腎毒性為13.2%(12/91)，粘菌素組為37.6%(32/85)(p=0。0002)。在安全人羣中的總體不良事件(AEs)在兩個治療組之間是相似的，87.9%(80/91)發生在南方組，94.2%(81/86)在A組，89.3%(25/28)在B部分，藥物相關不良事件(AEs)在Sul-dur組為12.1%(在B部分為10.7%)，而在粘菌素組為30.2%。A組以腹瀉(16.5%)、過敏反應(16.5%)、貧血(13.2%)、低鉀血癥(12.1%)為最常見的非感染性不良反應(≥，10%)，粘菌素陽性反應(AEs)>10%，為急性腎損傷。

2022年11月30日，我們宣佈美國FDA接受Sul-dur的新藥申請(NDA)進行優先審查。FDA目前正計劃召開諮詢委員會會議討論這一申請。PDUFA的目標日期(或行動日期)是2023年5月29日。

慢性尿路感染患者的第二階段臨牀試驗：我們完成了對cUTI患者的第二階段臨牀試驗，以提供額外的安全性和藥代動力學(PK)數據以及對碳青黴烯類耐藥病原體的療效數據。80名患者隨機接受為期7天的每6小時一次的舒達或安慰劑治療。雙臂患者還接受了背景治療，這是目前的護理標準，每六小時靜脈注射500毫克亞胺培南或IMI。沒有報告嚴重的不良事件，Sul-dur plus IMI的不良事件情況與IMI對照ARM相似。在第二階段試驗中觀察到的PK數據與在健康志願者的第一階段臨牀試驗中觀察到的PK數據一致。

我們已經完成了三項 1期臨牀試驗，如下所示，此外還有一項針對皮膚病患者的2期臨牀試驗。在所有這些臨牀試驗中，觀察到Sul-dur總體耐受性良好。

由四部分組成的第一階段首次人體試驗：我們的四部分 1期人類臨牀試驗在澳大利亞進行，有124名健康志願者參加。Sul-dur總體耐受性良好，沒有報告與劑量相關的全身不良事件或與藥物相關的嚴重不良事件。在研究的劑量範圍內，SUL-DUR的暴露和PK參數也顯示出線性的劑量依賴性增加。

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目錄表

1期肺部試驗：我們的第一階段肺部試驗評估了肺液中舒達的濃度，這是一個需要了解的重要指標，因為發作時包括肺炎患者，而且已發現缺乏適當的肺組織穿透會導致療效降低。我們認為，在這項試驗中所達到的肺液中舒達爾的水平支持它作為一種潛在的治療由以下原因引起的肺炎的潛在開發不動桿菌.

1期腎臟試驗：我們的第一階段腎臟試驗分析了腎損害患者的血清水平，並提供了數據，以便為我們正在進行的 3階段登記試驗中的目標患者類型開發劑量調整方案。

我們於2017年6月向美國FDA提交了Sul-dur的IND，FDA於2017年7月通知我們可以繼續此計劃。FDA於2017年9月授予Sul-dur Fast Track和QIDP稱號，用於治療因以下原因而導致的醫院獲得性和呼吸機獲得性細菌性肺炎和血液感染不動桿菌.

全球不動桿菌監測數據

杜洛內坦對包括A、C和D類在內的多種β-內酰胺酶具有廣泛的活性，不同於目前市場上主要僅涵蓋A類和C類β-內酰胺酶的BLI。Durlobactam是臨牀開發的第一個BLI，具有如此廣泛的體外培養活動。

Sul-dur也顯示出了強大的微生物活性不動桿菌菌株在試管中。在下圖總結的一系列研究中，我們比較了舒巴坦、舒巴坦單獨和對照藥物對7221株沙門氏菌的抑制效果。不動桿菌這些數據是從2011年至2020年期間從世界各地的患者那裏收集的。阿米卡星和粘菌素對7221株細菌中的6418株進行了測試。下圖中的曲線圖顯示了這些菌株通過增加每種測試化合物的濃度而受到抑制的累積百分比。僅舒巴坦以及大多數其他上市抗生素的MIC90值非常高，達到64 mg/L，這意味着需要64 mg/L或更高的濃度才能抑制90%的菌株的生長。相應的斷點是由臨牀與實驗室標準研究所(CLSI)建立的，作為每種抗生素的指定濃度，定義了一種菌株是否被認為具有耐藥性，遠遠低於它們的MIC90值。如果一種藥物的MIC90低於其CLSI臨界點，那麼該藥物預計對90%以上的菌株有效。如果一種藥物的MIC90高於其臨界點，該藥物將不會對這些菌株產生廣泛的療效。這一累積分析表明，最近的全球毒株不動桿菌對除粘菌素以外的所有對照抗生素都具有耐藥性，這與它們顯著降低的臨牀療效一致不動桿菌感染。相比之下，Sul-dur的活性非常強，MIC90低得多，為2 mg/L，低於舒巴坦的CLSI臨界點4 mg/L(在Unasyn®，舒巴坦和氨苄西林的組合)，這表明我們選擇的目標暴露水平的Sul-dur可能對90%以上的全球多藥耐藥有效不動桿菌菌株。在測試的7221個菌株中，有926個菌株的子集來自2016-2018年間收集的中國醫院。在926株中國分離株中，有831株(84.6%)對碳青黴烯類耐藥。相反，Sul-dur對該亞羣表現出較強的抗≤活性，MIC90為2 mg/L，97.9%的菌株對4 mg/L的Sul-dur敏感。

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目錄表

競爭

我們正在初步開發用於治療多藥耐藥的Sul-dur不動桿菌感染。由於耐藥率上升，多藥耐藥患者的標準護理治療不動桿菌感染通常包括幾種最後治療方案的組合，包括碳青黴烯類、四環素、多粘菌素和其他通用的藥物。儘管使用了最好的治療方法，但耐多藥患者的死亡率不動桿菌據報道，感染人數高達50%。截至本報告發表之日，我們還不知道有任何上市的抗生素被用於治療多藥耐藥。不動桿菌感染；然而，我們知道其他具有潛在競爭力的產品已經顯示出體外培養對某些菌株的活性不動桿菌。Melinta治療公司目前銷售米諾環素。儘管最近被批准用於治療皮膚，Fetroja®，來自Shionogi & Co.， Ltd.，在其標籤中包括一條具體警告，即觀察到使用該藥物治療的碳青黴烯耐藥革蘭氏陰性細菌感染患者的全原因死亡率增加。BioVersys AG在2022年5月報告稱，他們的主導計劃BV100是專門為多藥耐藥而開發的不動桿菌感染，完成了三個階段的1期臨牀試驗。

商業方法

在美國，我們的商業戰略是由我們對哪裏的理解推動的不動桿菌感染是已知存在的。考慮到不動桿菌感染更多發生在免疫功能低下的患者中，這些患者的治療環境通常是大型重症監護病房(ICU)、移植、癌症和燒傷等專門中心、門診長期急性中心(LTAC)和家庭輸液。

Sul-dur是專門為多藥耐藥而開發的不動桿菌我們相信，Sul-dur未得到滿足的需求和價值主張將支持其用於治療由這種嚴重的革蘭氏陰性病原體引起的感染。這一價值主張包括：

當前不動桿菌治療方案允許明確Sul-Dur的位置。疑似患者不動桿菌感染通常用廣譜抗生素治療，通常是碳青黴烯類，作為一線治療。如果藥敏試驗確定致病細菌對碳青黴烯類抗生素耐藥不動桿菌然後，患者經常被切換到以粘菌素為基礎的抗生素方案，試圖成功地治療感染。然而，已發表的文獻報道，使用粘菌素為基礎的方案的死亡率超過50%。

我們認為，攻擊性第三階段登記試驗的數據顯示出更好的療效和安全性，如果獲得批准，可能導致Sul-dur在治療包括碳青黴烯耐藥在內的多藥耐藥方面比基於粘菌素的方案更受歡迎。不動桿菌感染。

多藥耐藥不動桿菌在中國和更廣泛的亞太地區，感染也是一個重要的未得到滿足的醫療需求。我們與再鼎醫藥的合作和許可協議，包括他們參與攻擊性第三階段註冊臨牀試驗，為中國和亞太地區的監管批准和商業化提供了一條潛在的加速途徑。再鼎醫藥支持從中國那裏招募大約25%的可評估的發作患者，我們相信這將支持中國的監管意見書。根據我們與再鼎醫藥達成的協議，除了支付某些第三階段註冊臨牀試驗費用外，我們還將收到預付款、里程碑費用和特許權使用費。我們在北美和歐洲擁有100%的權利和相關的經濟。在美國以外，我們打算與跨國製藥公司合作，在我們與再鼎醫藥達成的協議未涵蓋的地區利用它們的商業化能力。2023年1月，再鼎醫藥宣佈，中國國家醫藥品監督管理局藥物評價中心已授予國家藥品監督管理局治療鮑曼不動桿菌感染，包括耐多藥和耐碳青黴烯類(蟹)菌株的國家藥品監督管理局優先審查地位。

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目錄表

佐利洛星

概述

我們的第二個晚期候選產品是佐利洛星，這是一種潛在的單劑量口服療法，用於治療由細菌病原體引起的簡單淋病淋病奈瑟菌。淋病是一個有重大醫療需求的領域，佐利洛星是正在開發的唯一一種新的單一劑量療法，它為肌肉注射頭孢曲松提供了一種潛在的口服單一療法替代，用於治療淋病，包括由耐藥菌株引起的感染。佐利洛星的目標是氟喹諾酮類抗生素的有效作用機制，但以一種新的方式這樣做，以避免現有的氟喹諾酮耐藥性。我們已經完成了佐利洛星治療單純性淋病患者的幾項 1期臨牀試驗和 2期臨牀試驗。2019年，我們與GARDP合作，啟動了佐利洛星在無併發症淋病患者中的單期3期註冊試驗。GARDP將為所有 3期臨牀試驗和藥物開發費用提供資金，作為回報，將在世衞組織定義的低收入和選定的中等收入國家獲得佐利洛星的商業權。我們保留了在所有其他國家的商業權利，包括北美、歐洲和亞太地區的主要市場。

淋病

單純淋病是一種淋病奈瑟菌(N. )尿路、宮頸、咽部或直腸的感染，比複雜性淋病更常見，後者包括感染擴散到其他組織和潛在的血液。淋病可能與嚴重的併發症有關，包括盆腔炎、宮外孕和不孕，以及人類免疫缺陷病毒(HIV)風險的增加。儘管繼續使用有效的抗生素，但它仍然是世界上最常見的性傳播細菌感染之一，據估計，全球每年有8,240萬人感染 。偶爾沒有症狀，在女性中更常見，被認為是持續感染水平的原因之一。抗生素仍然是治療簡單淋病的主要手段 vt.引起，引起淋病奈瑟菌。

淋病奈瑟菌是淋病的病原體，並且有很強的攝取其他屬的染色體DNA的傾向。奈瑟氏菌這使得細菌在染色體基因上積累了許多突變，導致對抗生素的頻繁抗藥性。例如，青黴素被引入是為了淋病奈瑟菌1943年感染，1945年報告首次耐藥。氟喹諾酮類抗生素於1949年首次用於治療淋病，是治療淋病最成功的抗生素之一。淋病奈瑟菌，但即便如此，還是在1969年發現了耐藥性。環丙沙星是這類藥物中的一種，於1980年被引入，並於1990年被發現耐藥。最近，頭孢菌素類抗生素，特別是頭孢克新，由於口服給藥具有良好的療效和安全性，已被廣泛用於治療淋病，儘管淋病奈瑟菌自2007年以來一直有報道。由於這些抗生素的廣泛使用導致了抗藥性的出現淋病奈瑟菌對於菌株，治療指南隨後進行了修訂。頭孢曲松目前是CDC推薦的唯一治療淋病的選擇，直到最近，頭孢曲松還與廣譜抗生素阿奇黴素一起使用，以提供對其他性傳播疾病的覆蓋，這些疾病往往與淋病同時發生。然而，不斷上升的阻力淋病奈瑟菌阿奇黴素最近促使疾病預防控制中心現在建議500 mg頭孢曲松單一治療。頭孢曲松是通過肌肉注射的方式給藥，這可能會很痛苦，可能需要醫療保健管理員對患者進行監測。儘管頭孢曲松在美國大部分地區、夏威夷和馬薩諸塞州以及包括中國、日本、越南、韓國、法國和西班牙在內的幾個國家仍然有效，淋病奈瑟菌已有對阿奇黴素和頭孢曲松耐藥的菌株被報道，這引發了人們的擔憂，即耐多藥淋病可能成為一個主要的社區健康問題。

市場機遇

淋病奈瑟菌是一個迫在眉睫的全球公共衞生威脅，2020年全球有8240萬病例(世衞組織估計)。據估計，美國每年的淋病病例達到160萬例。據世衞組織估計，全世界約有8240萬新病例，其中包括15-49歲的受感染青少年和成年人。美國疾病控制與預防中心估計，自2009年以來，美國的淋病病例每年至少增長10%。2021年4月，美國疾病控制與預防中心宣佈，美國的性傳播疾病連續6年創下歷史新高，2019年報告的衣原體、淋病和梅毒病例約為260萬例。

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目錄表

2017-2018年對報告瘧疾易感性DS或耐藥性R下降的國家進行的調查結果淋病奈瑟菌對現有抗生素的反應見下表。

從歷史上看，為了減少耐藥性傳播的風險淋病奈瑟菌，當推薦的一線治療的耐藥率達到5%時，疾控中心已經改變了治療指南。自2015年以來，CDC淋病指南中只有一種推薦治療方法：250 mg頭孢曲松肌肉注射加1克口服阿奇黴素。2020年，疾控中心再次更新了其治療指南，現在建議肌肉注射500 mg頭孢曲松治療簡單淋病。在此之前，英國2019年的更新建議淋病的經驗治療現在是1g肌肉注射頭孢曲松單一療法。

臨牀發展計劃

正在進行的註冊試驗

第三階段註冊試驗：2019年，我們宣佈與GARDP合作啟動全球多中心3期註冊試驗，GARDP正在進行並資助所有 3期臨牀試驗和藥物開發成本。計劃在美國、泰國、南非、荷蘭和比利時設立多達18個臨牀試驗地點。我們的 3期註冊試驗是一項多中心、開放標籤、非劣效性試驗，研究對象為約1,000名未合併淋病的登記患者，他們將以2：1的比例隨機接受單劑3.0克佐利洛星或500 mg頭孢曲松加1克阿奇黴素肌肉注射的方案。主要終點將是在治療後大約六天內，在尿路或宮頸部位接受微生物治療的患者的比例。2021年5月，數據安全監測委員會(數據安全監測委員會)建議繼續進行這項研究，不做修改。儘管新冠肺炎疫情帶來的挑戰仍在繼續，但我們最近觀察到入學率有所上升，根據目前的入學率，我們預計2023年將完成試讀。根據我們與美國食品和藥物管理局的討論，我們相信，這一單階段 3註冊試驗的療效數據，如果呈陽性，以及我們其他佐利洛星臨牀試驗的數據，將足以支持向美國食品和藥物管理局提交保密協議。

已完成的臨牀試驗

 2期臨牀概念驗證試驗：我們已經完成了一項多中心、隨機、開放標籤的 2期臨牀試驗，比較了單次口服2.0g或3.0g佐利洛星與500 mg肌肉注射頭孢曲松治療簡單淋病的療效。在這項試驗中，179名隨機患者接受了治療，佐利洛星總體耐受性良好，療效與頭孢曲松相當。作為試驗的主要終點，單劑佐利洛星對泌尿生殖系統感染的微生物根除和臨牀治癒與頭孢曲松相當，在符合方案的人羣中，3.0g佐利洛星和頭孢曲松組的治癒率均為100%。這項臨牀試驗的結果發表在新英格蘭醫學雜誌 in 2018.

第一階段臨牀試驗：我們在兩期 -1臨牀試驗中評估了佐利洛星，共研究了72名健康志願者。在第一個試驗中，我們評估了48名受試者的PKs和耐受性，評估了18名受試者的食物效應，在第二次試驗中，我們評估了6名受試者的吸收、分佈、代謝和排泄。佐利洛星在這些試驗中總體耐受性良好，我們預計該劑量將在臨牀上用於治療簡單淋病。服用高脂餐與佐利洛星血藥濃度增加有關，這表明佐利洛星可以與食物一起服用，也可以不與食物一起服用。

臨牀前數據

我們已經產生了生化、微生物和體內關於佐利洛星的數據。數據表明，佐利洛星對美國、歐洲、中國、泰國和南非的當代臨牀分離株具有強大的活性，這些菌株對包括氟喹諾酮類在內的其他抗生素類別具有耐藥性，考慮到其新的作用機制，這是意料之中的。此外，數據顯示，

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目錄表

對淋病四種標準抗生素中的兩種具有顯著耐藥性，環丙沙星是一種氟喹諾酮類藥物，阿奇黴素是一種大環內酯類抗生素。

競爭

我們最初正在開發佐利洛星作為單一劑量口服治療簡單淋病的藥物。淋病通常用500毫克的頭孢曲松肌肉注射治療，頭孢曲松是一種通用的藥物。其他非專利頭孢菌素和氟喹諾酮類藥物也被開出，但考慮到目前的耐藥率，不推薦作為主要治療方案。葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline plc)目前正在開發用於治療多種感染的格泊達星，它是我們所知的唯一在晚期臨牀開發中具有潛在競爭力的候選產品，正在開發用於治療簡單的泌尿生殖系統淋病。葛蘭素史克於2019年10月啟動了3期臨牀試驗(Eagle-1)。先前的一項2期臨牀試驗顯示，在口服單次劑量後，2例泌尿生殖道微生物失敗患者出現了對格泊替丁的耐藥性。為了克服這種耐藥性，在Eagle-1臨牀試驗中，格泊達星將分兩種劑量口服：在研究地點口服4片3000毫克(Mg)，然後在門診服用另一片3000毫克。

商業方法

治療簡單淋病的抗生素通常會通過初級保健醫生、門診部和急診室以及許多社區網站獲得。此外，將佐利洛星列入美國疾病控制與預防中心的指南在歷史上推動了人們的認識和接受。我們與GARDP合作，GARDP將在某些WHO定義的低收入和指定的中等收入國家領導佐利洛星的商業化。

佐利洛星是一種潛在的單劑量治療方法(水中的香囊)，可以促進在家中的“快速伴侶療法”，這可能會降低伴侶重複感染的機會。快速伴侶療法，簡稱EPT，是一種治療衣原體或淋病患者的性伴侶的臨牀實踐，方法是向患者提供處方或藥物，讓他們帶給他/她的伴侶，而不是醫療保健提供者首先對伴侶進行檢查。在美國，EPT在45個州是允許的，在4個州可能是允許的，並且只在一個州禁止。

製造業

Relvar的製造®/Breo®Ellipta®(FF/VI)和Anoro®埃利普塔®(UMEC/VI)由GSK執行。

我們依賴第三方製造商生產GIAPREZA和XERAVA，並預計在可預見的未來繼續這樣做，以滿足我們的發展和商業需求。在我們的所有制造協議中，我們要求合同製造商按照FDA當前的良好製造規範(“cGMP”)和所有其他適用的法律法規生產活性藥物成分(“原料藥”)和藥品。我們與潛在和現有的製造商保持保密協議，以保護我們與GIAPREZA和XERAVA相關的專有權。GIAPREZA和XERAVA的長期商業成功將在一定程度上取決於我們的合同製造商能否不間斷地供應符合cGMP的原料藥和藥物產品。

關於我們的候選產品，我們目前依賴第三方合同製造商提供我們臨牀前研究和臨牀試驗所需的原材料、藥物物質和成品。雖然我們與這些第三方簽訂了合同以滿足我們目前的臨牀供應需求，但目前我們與這些第三方沒有任何合同關係，以便在我們的候選產品獲得批准後生產商業供應的產品。隨着我們的產品候選產品接近任何監管機構的潛在批准，我們打算與第三方合同製造商就這些產品的商業生產達成協議。我們目前僱用內部資源來管理我們的製造供應商關係和流程。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們的產品的研究、開發、測試、製造、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、審批後監測和報告、產品的進出口和報銷等進行廣泛監管。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國政府監管

在美國，獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。未能遵守

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目錄表

在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，適用的要求可能會使申請人受到各種行政或司法制裁，如FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信和無標題信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。

審批流程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)、公共衞生服務法案(PHSA)和實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時候，如果我們未能遵守FDCA和其他適用的美國要求，我們可能會受到各種行政或司法制裁，其中任何一項都可能對我們產生實質性的不利影響。這些制裁可能包括：

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

一旦確定了要開發的候選藥物，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。即使在IND提交後，一些臨牀前或非臨牀試驗仍可能繼續進行。除了包括臨牀前研究的結果外，IND還將包括一項或多項協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及如果第一階段有助於療效確定將進行評估的有效性標準。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。臨牀擱置可在IND期間的任何時間發生，並可能影響一項或多項特定研究或在IND下進行的所有研究。

根據CGCP，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行。它們必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和

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目錄表

排除標準和待評估的安全性和有效性標準。每個方案和任何修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，在其他情況下更頻繁地提交，包括髮生嚴重的不良事件。參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構臨牀試驗開始或繼續之前審查和批准方案和任何修正案，批准有關臨牀試驗的信息和必須提供給每個試驗受試者或其法律代表的知情同意書，監督研究直到完成，並以其他方式遵守IRB的規定。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

第一階段、第二階段和第三階段測試可能不會在任何指定的期限內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商可以出於各種原因隨時暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面，包括在提交IND之前、在第二階段結束時和在提交NDA之前。也可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段結束會議討論他們的第二階段臨牀結果，並提出他們對關鍵的第三階段臨牀試驗的計劃，或他們認為將支持新藥批准的試驗。

兒科研究公平法案，或PREA，要求贊助商對某些藥物和生物製品進行兒科研究。具體來説，PREA要求新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的原始NDA、生物許可證申請或BLAS及其補充劑包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物安全性研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，製造商必須開發測試最終藥物的質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的描述，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。提交保密協議須支付使用費，但在特定情況下可獲得豁免。FDA審查所有提交的NDA，以確保它們在接受備案之前足夠完整，可以進行實質性審查。它可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行完整性審查。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。NDA接受標準審查或優先審查。一種藥物，如果獲得批准，將在治療、預防或診斷嚴重疾病或狀況的安全性或有效性方面有顯著改善，則可優先接受審查。優先審查的請求一般必須提交到

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提交保密協議的時間。FDA已同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。根據該協議，90%尋求批准新分子實體或NME的申請將在FDA接受NDA提交之日起10個月內進行審查，90%已被指定為“優先審查”的NME申請將在提交日期後6個月內進行審查。對於尋求批准非NME藥物的申請，十個月和六個月的審查期從FDA收到申請之日開始。FDA可能會將審查過程延長三個月，以考慮在最初提交申請後對申請進行重大修改。

FDA審查保密協議，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP要求，以確保和保持產品的安全性、身份、強度、質量和純度。FDA可以將NDA提交給一個諮詢委員會進行審查和建議，以決定是否應該批准該申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會的建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產和測試產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與提交NDA相關的所有設施，包括藥品成分製造(如活性藥物成分)、藥品成品製造和控制測試實驗室。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合CGCP。此外，FDA可能要求，作為批准的條件，風險評估和緩解戰略或REMS(可能包括限制分發和使用的要求)、加強標籤、特殊包裝或標籤、加快某些不良事件的報告、預先批准促銷材料、限制直接面向消費者的廣告或承諾在批准後進行額外研究。

根據FDA對NDA的評估和附帶的信息，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果FDA最終決定NDA不符合批准標準，FDA將發佈一封完整的回覆信，表明該機構不會批准目前形式的NDA。完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

加快審批

FDA有各種計劃，包括快速通道和優先審查，旨在加快或簡化藥物開發和/或審查的過程。即使一種藥物符合這些計劃中的一個或多個，FDA稍後也可能決定該藥物不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段不會縮短。一般來説，可能符合這些計劃的藥物是那些治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些比現有治療方法更有意義的藥物。例如，快速通道是一個旨在促進臨牀開發和加快藥物審查的過程，以治療基於非臨牀或臨牀數據的具有潛力的治療嚴重疾病的藥物，以滿足未滿足的醫療需求。優先審查旨在為嚴重疾病的治療安全性或有效性提供顯著改善的藥物在完成提交後8個月內(提交後6個月)進行快速審查，而標準新分子實體NDA的標準審查時間為完成提交後12個月(提交後10個月)。儘管快速通道和優先審查不影響批准標準，但FDA將努力促進與快速通道指定藥物的贊助商儘早和頻繁地舉行會議，並加快對指定為優先審查的藥物的申請的審查。

《現在產生抗生素獎勵法案》，或稱《增益法案》，旨在為新的QIDP的發展提供激勵。在贊助商提交NDA之前提出申請後被指定為QIDP的新藥，如果獲得批准，將有資格在之前有資格獲得的任何排他期之後再獲得五年的排他性。此外，QIDP將接受優先審查，並有資格獲得快速通道指定。QIDPs被定義為旨在治療嚴重或危及生命的感染的抗菌或抗真菌藥物，包括由抗菌或抗真菌耐藥病原體或FDA確定的合格病原體引起的感染。XERAVA和Sul-dur已被FDA指定為QIDP。佐利洛星也被FDA指定為治療簡單淋病的QIDP。

專利期恢復與數據排他性

根據FDA批准我們的藥物使用的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。如上所述，Hatch-Waxman修正案允許批准產品的單個專利的專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期恢復不能將一項專利的剩餘期限延長到總共14

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自產品批准之日起數年，只有那些涉及批准的藥物產品、使用方法或製造方法的聲明才可以延長。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。我們已經申請了一項涵蓋XERAVA的美國專利的專利期恢復，未來我們可能會申請恢復其他目前擁有或許可的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和相關保密協議的提交所涉及的其他因素。

FDCA中的數據排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在獨佔期內，FDA可能不接受由另一家公司提交的簡短新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA，該公司使用有權獲得數據獨佔的藥物作為參考上市藥物或RLD。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的數據排他性。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用或使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物用於其他用途或使用條件的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請者將被要求進行自己的臨牀前和臨牀研究，以支持其申請，或獲得證明安全和有效所需的所有臨牀前研究和充分和受控的臨牀試驗的參照權。

此外，如上所述，根據Gain Act，被指定為QIDP的新藥有資格獲得額外的五年獨佔期，以增加申請獲得批准後可能有資格獲得的某些其他獨佔期，特別是五年獨佔期、三年獨佔期和孤兒獨佔期。

兒科排他性

《兒童最佳藥品法》規定，如果贊助商應FDA的書面請求或書面請求進行兒童臨牀試驗，則額外提供6個月的排他性，這是在授予兒科排他性獎時生效的專利和排他期之外的額外期限。FDA可以在單獨的書面請求中要求對批准的適應症進行研究。發出書面申請並不要求贊助商進行所述研究。到目前為止，我們還沒有收到任何書面請求。

審批後要求

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現一種產品存在以前未知的問題，包括安全問題，可能會導致該產品受到限制，甚至完全退出市場。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，需要接受FDA的進一步審查和批准。此外，FDA可能會要求測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的效果，FDA有權根據這些上市後計劃的結果，阻止或限制產品的進一步銷售。FDA和其他當局還嚴格監管可能對處方藥進行促銷宣傳的行為。根據FDCA，獲得批准的藥物在美國的贊助商不得宣傳該藥物用於未經批准的或標籤外的用途，儘管醫生可以根據醫學實踐開出標籤外使用的藥物。如果我們被發現推廣標籤外使用，我們可能會受到重大責任，包括制裁、民事和刑事罰款和處罰，以及禁止我們從事特定促銷行為的禁令。

此外，根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均受FDA持續監管，其中包括：

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藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和一些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP要求和其他法律的情況。

在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時候，如果我們未能遵守FDCA和其他適用的美國要求，我們可能會受到各種行政或司法制裁，其中任何一項都可能對我們產生實質性的不利影響。這些制裁可能包括：

國會不時會起草、提出和通過立法，這些立法可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。此外，FDA的法規和指南經常被該機構以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式進行修訂或重新解釋。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

外國監管

除了美國的法規外，我們還將受到各種外國法規的約束，這些法規管理着我們產品的臨牀試驗以及商業銷售和分銷。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如歐盟)的可比監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。

在歐盟監管制度下，一家公司可以根據集中、分散或相互認可的程序，或在純粹的國家批准路線下提交營銷授權申請。對於生物技術生產的藥品或含有用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定孤兒藥物等特定適應症的新活性物質的藥品，集中程序是強制性的，對於其他高度創新的藥物是可選的。在集中程序下，營銷申請提交給歐洲藥品管理局(EMA)，在那裏將由相關科學委員會(在大多數情況下是人用藥品委員會)進行評估，良好的意見通常會導致歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權，進而(在國家實施措施後)挪威、冰島和列支敦士登。一般來説，初始營銷授權的有效期為五年，但一旦續簽，通常有效期不限。分散程序允許在兩個或更多歐盟成員國同時提交營銷授權申請，而如果產品已在至少一個其他歐盟成員國獲得授權，則必須使用互認程序。權力下放和相互承認程序都規定由一個或多個“有關”成員國根據對一個成員國(稱為“參考”成員國)提出的申請所作的評估予以核準。

根據分散審批程序，申請人向參考成員國和有關成員國提交申請或檔案和相關材料。參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。在收到參考成員國的評估報告後90天內，

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有關成員國必須批准評估報告和相關材料，除非它們發現對公共衞生構成嚴重風險。根據相互承認程序，有關成員國有相同的90天期限來承認參考成員國的營銷授權。在任何一種情況下，對公共健康嚴重風險的擔憂都會通過相關的EMA科學委員會升級，爭議的觀點最終可能會導致人用藥品委員會達成共識意見，提交給歐盟委員會，該委員會的決定對所有成員國都具有約束力。純粹的國家程序導致在單一歐盟成員國獲得營銷授權。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，截至2021年1月1日，英國和歐盟實行單獨的監管制度。2020年12月24日，英國和歐盟宣佈，他們已經達成了一項貿易與合作協議，即TCA，以管理他們未來的關係。在歐盟正式批准之前，TCA仍然是臨時的。TCA規定了包括藥品和醫療器械在內的貨物貿易的新安排，旨在確保貨物繼續在歐盟和英國之間流動，並對產品監管和相互承認產生影響。

由於英國脱離歐盟，如果一家公司希望在英國銷售其產品，它將需要尋求並保持適當的國家營銷授權。TCA沒有規定對監管制度進行大規模相互承認，因此從英國出口到歐盟的產品必須符合歐盟的監管要求。在製藥業的背景下，這有許多影響。從2020年1月31日起，英國不再參與歐盟機構及其決策，包括集中程序下的批准決定。此外，從英國進入歐盟的成品藥品被視為從第三國進口。由於TCA沒有規定批次測試和放行的相互認可，因此產品必須在歐盟進行質量控制測試和放行。然而，對於2023年1月前投放市場的產品，英國將單方面免除從歐盟進口的英國產品的批量測試要求。這些發展將如何影響英國對候選產品和產品的監管要求仍有待觀察。

報銷

FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和聯邦醫療補助(Medicaid)等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為此類產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。例如，在美國和大多數主要的外國市場，像GIAPREZA和XERAVA這樣在醫院管理的藥物必須由醫院購買，通常不由第三方付款人報銷。相反，根據美國聯邦醫療保險診斷相關組(DRG)系統或美國和大多數主要外國市場針對非聯邦醫療保險患者的其他類似系統，醫院根據患者的診斷情況對患者病例進行報銷。在醫院管理的新藥的採用通常比在門診服用的新藥的採用速度慢，後者通常由第三方付款人支付費用。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能確保其他付款人也為該藥品提供保險。第三方補償可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

管理與醫療服務提供者互動的醫療保健法

除了FDA對藥品營銷的限制外，其他幾種州和聯邦法律也限制了我們的商業活動，包括某些營銷行為。這些法律包括但不限於反回扣法、虛假申報法、數據隱私和安全法，以及關於向醫療保健提供者提供的付款或其他價值項目的透明度法。

聯邦反回扣法規禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或安排根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何醫療保健項目、商品、設施或服務的回報。“報酬”一詞

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被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人等人之間的安排。儘管有若干法定例外和監管避風港保護某些常見活動免受起訴或其他監管制裁，但例外和避風港的範圍很窄，涉及被指控旨在誘導處方、購買或推薦的薪酬的做法，如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據聯邦反回扣法規，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。幾家法院將該法規的意圖要求解讀為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，那麼聯邦反回扣法規就被違反了。此外，2010年的《患者保護和平價醫療法案》修訂了聯邦《反回扣法令》規定的意圖標準，該法案經2010年《保健和教育和解法案》修訂，將《平價醫療法案》(ACA)統稱為更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違規行為。此外, ACA編纂了判例法，根據聯邦民事虛假索賠法，因違反聯邦反回扣法規而導致的對物品或服務的付款索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦虛假索賠法，包括民事虛假索賠法和民事罰款法，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出或導致做出虛假陳述，以支付索賠。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司已被起訴，罪名包括涉嫌抬高它們向定價服務機構報告的藥品價格，而定價服務機構反過來被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助報銷率，以及涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也被指控違反了虛假申報法。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，制定了額外的聯邦刑事和民事法規，禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規一樣，ACA修改了HIPAA下某些醫療欺詐的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的特定意圖即可實施違規。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州頒佈的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《經濟和臨牀健康信息技術法案》及其實施條例修訂後，對承保實體(即某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所)提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸相關的某些要求。除其他外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於代表覆蓋實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

此外，根據ACA創建的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年報告與某些付款或其他價值轉移有關的信息，這些製造商根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)提供給承保受保人，包括此類法律定義的醫生、教學醫院，或應醫生和教學醫院的請求或代表其指定的實體或個人，以及與醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資利益相關的信息。

大多數州也有類似於上述聯邦法律的法規或法規，其中一些法規的範圍更廣，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南。此外，一些州的法律要求藥品製造商報告與支付給臨牀醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出和藥品定價有關的信息。此外，一些州和地方法律要求藥品銷售代表獲得執照。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

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最後，在歐洲，歐洲聯盟《一般數據保護條例(2016/679)》(“GDPR”)載有專門針對健康信息處理的規定。GDPR規定了可能的重大制裁，幷包含旨在將非歐盟公司納入監管的治外法權措施。除了GDPR，歐洲和世界其他地方的個別國家也制定了類似的數據隱私立法。這項立法增加了合規義務和監管風險，包括可能對不合規行為處以鉅額罰款。

醫療保健和其他改革

在美國，已經並將繼續有許多重要的立法倡議來控制醫療成本。聯邦和州政府繼續提出並通過旨在改革醫療保健提供或支付的立法，其中包括降低醫療保健成本的舉措。例如，2010年3月，美國國會頒佈了ACA，通過擴大醫療補助和實施個人醫療保險覆蓋範圍擴大了醫療保健覆蓋範圍，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和報銷範圍。在特朗普政府執政期間，修改或廢除ACA的全部或某些條款的努力正在進行中。例如，2017年底頒佈了税制改革立法，取消了根據ACA對從2019年開始不維持強制醫療保險覆蓋範圍的個人設定的税收處罰。ACA也受到了司法挑戰。2018年12月，在多個州總檢察長提出的挑戰中，一家聯邦地區法院裁定ACA整體違憲，因為一旦國會廢除了個人授權條款，就不再有基礎依賴國會税收權力來支持法律的頒佈。2019年12月，聯邦上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。此案已向美國最高法院提出上訴，目前仍在等待裁決。

在前特朗普政府的領導下，還有其他改革舉措，包括側重於藥品定價的舉措。例如，2018年的兩黨預算法案包含了影響藥品覆蓋和報銷的各種條款，包括從2019年開始，在覆蓋缺口從50%提高到70%期間，Medicare Part D品牌藥品製造商必須向Medicare Part D受益人提供的折扣。又如，2018年，總裁·特朗普和衞生和公眾服務部部長髮布了降低處方藥價格和自付成本的《藍圖》。藍圖中的某些建議，以及自藍圖以來提出的相關藥品定價措施，可能會導致製藥業在運營和報銷方面發生重大變化。衞生和公眾服務部已就其中一些措施徵求反饋意見，同時根據其現有權力實施了其他措施。2020年11月20日，CMS通過CMS創新中心發佈了一項臨時最終規則，根據該規則，對於藥品製造商在人均國內生產總值具有可比性的經濟合作與發展組織成員國銷售的藥品，經調整後，聯邦醫療保險B部分將對“某些高成本處方藥”的報銷不超過最惠國價格(即最低價格)。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時最終規則。雖然其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效，但國會議員和拜登新政府已經表示，降低處方藥價格是當務之急，但目前尚不清楚拜登政府將採取哪些措施，或者這些措施是否會成功。

最近還開展瞭解決藥品成本問題的州立法努力，這些努力一般側重於提高藥品成本的透明度或限制藥品價格，並解決價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

2019年，國會提出了2019年《解除武裝法案》作為新的立法，為製藥公司開發新抗生素提供財政激勵。這項新立法以IDSA的意見為指導，將有助於確保患者在臨牀合適的時候能夠獲得新的抗生素，要求醫院建立抗生素管理計劃，並促進改進抗生素使用和耐藥性的報告，以更快地確定挑戰和提供最佳實踐。最近，這項立法於2021年6月在美國眾議院重新提出，旨在修訂社會保障法第18章，以鼓勵解除武裝的抗菌藥的開發和使用，以及用於其他目的。

一般的立法成本控制措施也可能影響我們產品候選產品的報銷。修訂後的《預算控制法》導致2013年向醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)而不是醫療補助(Medicaid)減少2%，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2029年。在大流行期間暫停了2%的減排；這一暫停定於2021年3月31日到期。任何影響Medicare、Medicaid或其他可能實施的公共資助或補貼醫療計劃的重大支出削減，和/或可能對我們徵收的任何重大税收或費用，都可能對我們的運營結果產生不利影響。

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2020年9月，美國參議院提出了一項立法，旨在通過HHS管理的訂閲合同計劃，重振新抗生素開發的創新。引入巴斯德法案是為了提供一種機制，在FDA批准後為指定的“急需抗微生物”藥物提供資金。作為回報，聯邦保險計劃覆蓋的患者將免費獲得這些藥物。根據巴斯德法案，這些合同的價值可能在7.5億美元到30億美元之間。目前尚不清楚巴斯德法案或類似的激勵計劃何時或是否會成為法律。2021年10月，PACCARB寫了一封信給衞生和公共服務部祕書Xavier Becera閣下，建議通過解除武裝和巴斯德以及每項法案中包含的抗微生物管理條款。

如果在聯邦或州一級採用新的立法，如果批准銷售，可能會影響對我們當前或未來產品的需求或定價。然而，我們無法預測ACA或其他聯邦和州改革努力的任何變化的最終內容、時間或影響。不能保證聯邦或州醫療改革不會對我們未來的業務和財務業績產生不利影響。

其他法律法規

作為一家美國上市公司，我們必須遵守各種財務披露和證券交易法規，包括與美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)監督活動相關的法律，以及我們普通股在其交易的納斯達克資本市場的法規。我們還受到與安全工作條件、實驗室做法和動物實驗用途有關的各種法律和法規的約束。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得和維護對我們的候選產品、我們的核心技術和其他專有技術的專有或知識產權保護的能力。要做到這一點，我們依靠我們的科學和技術人員以及我們的顧問、顧問和其他承包商的技能、知識和經驗。為了幫助保護我們不可申請專利的專有技術，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。我們要求我們的員工、顧問和顧問簽訂保密協議，禁止披露機密信息，並要求向我們披露和分配對我們業務重要的想法、發展、發現和發明。我們針對我們的主要候選產品提交專利申請，以建立知識產權地位。這些專利申請旨在保護與這些候選產品相關的新化學實體及其製造工藝、中間體和治療疾病的用途。

我們的商業產品、高級候選產品和各種化合物的知識產權組合摘要如下。

GIAPREZA

截至2023年2月15日，與GIAPREZA相關的許可知識產權組合®包括12項已申請的美國專利，2項正在申請的美國專利，8項已申請的外國專利和15項正在申請的外國專利。已頒發的美國專利以及可能從未決的美國專利申請中頒發的專利將在2029年至2034年之間到期，不會對專利期限進行任何免責聲明、延期或調整。外國專利和正在審理的外國專利申請可能頒發的專利將於2034年到期，不會有任何免責聲明、延長或調整專利期限。

截至2023年2月15日，與GIAPREZA相關的知識產權組合包括3項已頒發的美國專利、8項未決的美國專利申請、7項已頒發的外國專利和10項未決的外國專利申請。已頒發的美國專利以及可能從未決的美國專利申請中頒發的專利將在2034年至2044年之間到期，不會對專利期限進行任何免責聲明、延期或調整。外國專利，以及可能從未決的外國專利申請中頒發的專利，將在2034年至2044年之間到期，不會有任何免責聲明、延長或調整專利期限。

XERAVA

截至2023年2月15日，我們擁有與XERAVA相關的2項已獲美國專利、1項正在申請的美國專利、17項已獲授權的外國專利和4項正在申請的外國專利。已頒發的美國專利和可能從未決的美國專利申請中頒發的專利的到期日為2029年8月7日，沒有任何免責聲明、延期或專利期限調整。其中1項美國專利期限已獲得508天的專利期限調整。外國專利，以及可能從未決的外國申請中頒發的專利，同樣將具有2029年8月7日的到期日，沒有任何免責聲明、延期或專利期限調整。

截至2023年2月15日，我們還提交了基於歐洲2323972號專利的補充保護證書申請，涵蓋了XERAVA的物質組成和用途。一些申請已經獲得批准，其他申請正在等待中。

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此外，截至2023年2月15日，我們還擁有2項已批准的美國專利、1項待決的美國專利申請和11項待決的外國專利申請，這些申請涉及結晶形態的伊拉瓦環素，任何來自待決專利申請的美國專利都將於2037年到期，無需任何免責聲明、延期或專利期限的調整。同樣，任何可能從未決的外國專利申請中頒發的外國專利都將於2037年到期。我們還擁有5項已申請的美國專利，1項正在申請的美國專利，32項已申請的外國專利和17項與四環素相關的其他知識產權的外國專利申請。

杜洛巴坦

我們的杜洛巴坦計劃的知識產權組合包含針對杜洛巴坦和其他化學類似物的物質組合物的專利申請，以及製造方法，稱為合成方法，以及將杜洛巴坦與一種或多種抗生素化合物結合使用的使用方法和治療模式。截至2023年2月15日，我們擁有四項已頒發的美國專利，一項正在申請的臨時申請，一項待決的PCT申請，107項已頒發的外國專利，以及六項正在申請的外國專利，其中兩項是允許的。獲批的外國專利分佈在多個司法管轄區，包括澳大利亞、歐盟、加拿大、中國、香港、以色列、印度、日本、澳門、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯聯邦、新加坡、南非、韓國、臺灣和英國。已頒發的美國和外國專利以及正在申請的美國和外國專利的到期日將分別為2033年4月和2043年4月。

佐利洛星

我們的佐利洛星知識產權組合包含針對佐利洛星和其他化學類似物的物質組合物的專利申請，以及合成方法、使用方法和治療模式。截至2023年2月15日，我們擁有7項已頒發的美國專利，74項已頒發的外國專利，以及兩項正在申請的外國專利。已頒發的外國專利分佈在多個司法管轄區，包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐盟、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、菲律賓、新加坡、南非、韓國、臺灣和英國。已頒發的美國和外國專利以及正在申請的美國和外國專利的到期日分別為2029年10月、2034年1月和2035年5月。

商標、商業祕密和專有技術

我們的商標組合目前包括在多個司法管轄區的各種註冊商標和服務商標權，包括美國、歐盟、日本、阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、印度、墨西哥、挪威、俄羅斯聯邦、韓國、瑞士、臺灣、土耳其和英國，以及在其他司法管轄區待處理的申請。隨着我們的產品和服務在美國和各個國際司法管轄區的不斷髮展和提升，我們經常尋求為我們的商標創造保護，並在適當的情況下通過追求商標和服務商標來提高其價值。除了專利和商標保護，我們還依靠非專利商業祕密和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。

我們與Sarissa Capital的戰略合作伙伴關係

戰略諮詢協議

2020年12月11日，我們與Sarissa Capital Management LP(“Sarissa Capital”)簽訂了戰略諮詢協議(“服務協議”)，根據該協議，Sarissa Capital向我們提供各種戰略服務，以協助

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在我們收購戰略的制定和執行過程中，我們一直致力於使我們的資產和潛在收入來源多樣化。Sarissa Capital被認為是關聯方，因為它對Innoviva的投資以及它在我們董事會的代表。

合夥協議

於2020年12月11日，我們的全資附屬公司Innoviva Strategic Partners LLC(“戰略夥伴”)訂立認購協議及經修訂及重訂的有限合夥協議(“合夥協議”)，據此，戰略夥伴成為ISP Fund LP(“合夥”)的有限合夥人。該合夥企業的普通合夥人是Sarissa Capital的附屬公司，根據一項投資管理協議，Sarissa Capital擔任該合夥企業的投資顧問。戰略合作伙伴為該夥伴關係提供了3億美元的初始捐款。該合夥公司成立的目的是投資醫療保健、製藥和生物技術行業的股權證券。

2021年5月，戰略合作伙伴從合夥企業獲得1.1億美元的分派，為我們提供資金，用於戰略回購GSK持有的股份。根據戰略夥伴、夥伴關係和Sarissa Capital Fund GP LP於2021年5月20日簽訂的書面協議，戰略夥伴同意向夥伴關係提供額外的資本金，總額相當於2022年3月31日之前2021年5月分配的金額。2022年第一季度捐款1.1億美元。

人力資本

截至2022年12月31日，我們有101名員工，均為全職員工。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們認為我們與員工的關係很好。我們還聘請顧問，並根據需要與第三方簽訂合同，以提供額外資源支持我們的業務活動。

我們的主要人力資本管理目標是識別、招聘、整合、留住和激勵我們的新員工和現有員工。我們相信，我們的薪酬和福利計劃是為吸引和留住合格人才而設計的。員工領取年度基本工資，並有資格獲得基於績效的現金獎金。為了創造和維持一個成功的工作環境，我們提供全面的一攬子額外福利，以支持我們所有員工及其家人的身心健康和健康，以及靈活的工作安排。此外，我們授予股權獎勵是為了讓員工分享公司的業績。首席執行官定期向我們的董事會和委員會通報這些人力資本趨勢和活動的運作和狀況。

多樣性、公平性和包容性

我們創造了一個促進個人發展的環境，同時保持了我們公司價值觀和行為準則的一致性。我們提供來自外部資源的關於多樣性、公平和包容性的研討會，或Dei，最佳實踐，並促進我們工作場所所有人的公平待遇和充分參與。

健康、安全和健康

我們努力提供在生命科學行業具有市場競爭力的薪酬、福利和其他員工服務，並創造激勵機制來吸引和留住員工。我們的薪酬方案包括具有市場競爭力的薪酬、股票期權和限制性股票單位、獎金、員工現場獎勵、醫療保健和退休福利、帶薪休假和探親假。我們利用第三方顧問每年審查和更新我們的薪酬做法。我們還致力於員工的持續發展，通過內部培訓和教育計劃以及第三方在線培訓計劃為員工提供進一步發展的機會。

關於我們的執行官員的信息

下表列出了截至2023年2月28日我們每位高管的姓名、年齡和職位：

帕維爾·雷費爾德，CFA，於2020年5月被任命為首席執行官。在被任命之前，Raifeld先生在Sarissa Capital Management LP的投資團隊任職。此前，他是瑞士信貸證券(美國)有限責任公司醫療保健投資銀行團隊的高級成員。此前，Raifeld先生在麥肯錫公司和波士頓諮詢集團有限公司擔任顧問，主要是生物製藥公司的顧問。Raifeld先生擁有哈佛大學的AB學位和哥倫比亞大學的MBA學位。

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瑪麗安·珍，註冊會計師，2018年7月被任命為首席會計官。在2014年10月加入Innoviva之前，甄子丹女士於2012-2014年間擔任Steelwedge Software Inc.的企業財務總監，2011-2012年間擔任Intelmate公司的財務總監，2007-2011年間擔任Model N，Inc.公司的財務總監。此前，甄子丹曾擔任CalCPA半島硅谷分會的董事會成員。甄子丹畢業於舊金山州立大學會計專業，獲得工商管理學士學位。她是美國註冊會計師協會(AICPA)和加州註冊會計師協會(CalCPA)的成員。

《商業行為準則》

公司通過了適用於所有董事、高級管理人員和員工的Innoviva，Inc.商業行為準則。經修訂至2021年3月9日的《商業行為準則》可在我們網站的公司治理部分獲得，網址為Www.inva.com。如果本公司對《商業行為準則》進行任何實質性修訂，或向任何高管或董事授予豁免該等守則任何規定的權利，本公司將按照適用法律的要求及時披露修改或放棄的性質。

可用信息

我們的網頁地址是Www.inva.com。我們的投資者關係網站位於http://investor.inva.com。我們在我們的投資者關係網站上的“美國證券交易委員會備案”項下免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、我們的董事和高級管理人員第16條報告以及在向美國證券交易委員會備案或提供此類材料後對這些報告的任何修訂。我們網站上的信息不是我們向美國證券交易委員會提交的這份報告或任何其他報告的一部分。Innoviva和Innoviva徽標是Innoviva，Inc.的註冊商標。本報告中出現的其他公司的商標、商號或服務標誌是其各自所有者的財產。

第1A項。風險因素

風險因素摘要

本公司面臨多項風險，一旦實現，可能會對其業務、財務狀況、經營結果、現金流和獲得流動資金產生重大影響。本公司的業務受到不確定因素和風險的影響，包括：

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與我們的業務相關的風險

目前，我們的大部分收入來自葛蘭素史克，我們近期的成功在很大程度上取決於葛蘭素史克能否成功地開發和商業化與葛蘭素史克合作的呼吸系統項目中的產品。

根據葛蘭素史克的協議，葛蘭素史克負責合作呼吸計劃中產品的開發和商業化。Relvar的特許權使用費收入®/Breo®埃利普塔®和阿諾羅®埃利普塔®預計將佔我們可預見的未來GSK收入的大部分。這類特許權使用費的收入數額和時間尚不清楚，也非常不確定。我們近期的成功在很大程度上取決於GSK履行其在GSK協議下的商業義務以及Relvar的商業成功®/Breo®埃利普塔® 和阿諾羅®埃利普塔®。我們無法控制葛蘭素史克的營銷和銷售活動，葛蘭素史克可能不會成功，這將損害我們的業務，並導致我們證券的價格下跌。

我們的季度特許權使用費收入可能會因各種因素而波動，其中許多因素不是我們所能控制的。我們收到的版税和里程碑付款(如果有)將取決於許多因素，包括以下因素：

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當FDA或其他適用的監管機構批准與Relvar競爭的仿製藥，包括但不限於Advair的仿製藥®/Breo®埃利普塔®和Anoro®埃利普塔®或Relvar的一般形式®/Breo®埃利普塔®根據GSK協議支付給我們的特許權使用費將低於預期，這反過來將損害我們的業務，我們證券的價格可能會下降。

一旦美國境外的NDA或營銷授權申請獲得批准，所涵蓋的產品就會成為“上市藥物”，進而可以被潛在的競爭對手引用，以支持在美國批准ANDA。美國藥品監督管理局的法規和其他適用的法規和政策鼓勵製造商創造藥物的非侵權修改版本，以促進ANDA或其他仿製藥替代品申請在美國和世界各地的幾乎每個藥品市場獲得批准。許多公司已將ICS/LABA藥物Advair的仿製藥推向市場®由於某些專利覆蓋了Advair®交付設備已於2016年到期。一般來説，根據FDA 2013年9月的指導文件草案，這些製造商必須進行一系列臨牀療效、藥代動力學和設備研究，以證明與Advair等效。這些研究旨在證明，仿製藥與品牌產品具有相同的活性成分、劑型、強度、暴露和臨牀療效。這些仿製藥必須符合與品牌產品相同的嚴格質量標準，將其推向市場的成本可能會大大降低，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供產品。因此，在引入仿製藥競爭者之後，任何品牌產品和可能與這種品牌產品競爭的產品的銷售額的很大一部分通常會流失到仿製藥產品。

2019年1月，Mylan宣佈FDA批准了Advair Diskus的第一個仿製藥Wixela®Inhu®(丙酸氟替卡鬆和沙美特羅吸入粉，USP)®。同月，Teva宣佈FDA批准了他們的兩種產品，用於青少年和成人哮喘患者，其中一種是AirDuo®RespiClick®(丙酸氟替卡鬆和沙美特羅吸入粉)，Advair的非AB替代仿製藥®。2020年1月，阿斯特拉捷利康推出了授權仿製藥Symbiort。2020年12月，Hikma/Vectura宣佈獲得FDA批准，並推出了GSK的Advair Diskus仿製版本®.

2016年4月，FDA發佈了指導文件草案，涵蓋Relvar中使用的有效成分呋喃西林/維蘭特羅(FF/VI)®/Breo®埃利普塔®。推出與ICS/LABA產品競爭的非專利產品，如Relvar®/Breo®埃利普塔®，將對我們未來的特許權使用費收入、盈利能力和現金流產生重大不利影響。我們還不能確定這些仿製藥和任何未來批准的仿製藥將對Relvar的任何銷售產生什麼影響®/Breo®埃利普塔®或者阿諾羅® 埃利普塔®，如果獲得批准。

由於政府、付款人或競爭或其他醫療成本控制措施(如限制使用)導致的價格和報銷率下降，可能會對GSK協議下產生的特許權使用費產生負面影響。

政府、藥品福利管理組織(PBM)、保險公司、管理性醫療組織和其他醫療成本支付者為控制或降低醫療成本所做的持續努力，對Relvar的價格、市場準入和總收入產生了不利影響®/Breo®埃利普塔®和Anoro® 埃利普塔®並可能繼續對

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在未來對他們產生影響。此外，我們已經經歷並預計將繼續經歷更多的競爭活動，這導致我們產品的整體價格較低。

《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act of 2010，簡稱PPACA)和其他有關醫療和保險事務的立法或監管要求或潛在的立法或監管行動，以及美國管理型醫療保健的趨勢，可能會對醫療保健產品的購買產生不利影響，並降低對我們合作產品的需求和價格。這可能會損害葛蘭素史克營銷我們合作產品的能力，並顯著減少未來的收入。例如，當GSK推出Relvar時®/Breo®埃利普塔®2013年10月，葛蘭素史克在美國治療慢性阻塞性肺疾病，在一些最大的PBM、醫療保健付款人和提供者獲得覆蓋範圍以及低於預期的總體價格方面，面臨着巨大的挑戰。特別是美國PBM最近的行動，提高了呼吸系統產品的折扣水平，導致我們合作的產品實現了較低的淨銷售定價。此外，在某些外國市場，處方藥的定價受到政府的控制，在某些情況下可能無法獲得報銷。我們認為，定價壓力將繼續存在，而且可能會增加。這可能會使GSK很難以我們或GSK可以接受的價格出售我們的合作產品，也很難產生與我們分析師或投資者預期一致的收入，這可能會導致我們證券的價格下跌。

最近，總統政府和美國國會已經採取行動，努力修改或取代PPACA，並實施或通過醫療體系的其他改革，包括擬議的與藥品定價相關的立法。關於可能提出的任何潛在變化及其對我們業務的影響(如果有的話)存在不確定性，包括對PPACA授權的計劃涵蓋的醫療項目和服務的覆蓋範圍和報銷的影響。然而，我們無法預測任何醫療改革立法的最終內容、時間或效果，也無法預測潛在立法對我們的影響。

我們預計將考慮並可能採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致一旦獲得批准，對我們產品的需求減少或額外的定價壓力，並可能對我們的經營業績產生不利影響。

我們目前收入的一部分來自與GSK，Relvar合作銷售我們的呼吸產品的特許權使用費®/Breo®埃利普塔® 和阿諾羅®埃利普塔®。如果我們合作產品的適應症的治療模式被批准改變，或者如果GSK無法或沒有投入足夠的資源來維持或繼續增加這些產品的銷售，我們的運營結果將受到不利影響。

我們目前部分依賴與葛蘭素史克合作的產品的銷售版税來支持我們現有的業務。慢性阻塞性肺疾病和哮喘的治療模式不斷演變。例如，2018年11月，GOLD指南進行了修訂，將支氣管擴張劑單一療法和LABA/LAMA療法置於ICS/LABA療法之前，用於治療COPD，除非患者經常惡化，或嗜酸性粒細胞計數超過每立方微升300。對於需要三聯療法(LABA、LAMA、ICS)的患者，也建議在COPD中使用ICS。如果治療模式進一步改變，導致我們的合作產品失寵，或者GSK無法或沒有投入足夠的資源來維持或繼續增加Relvar®/Breo®埃利普塔®和阿諾羅®埃利普塔®出售，我們的運營結果可能會受到影響，我們的證券價格可能會下降。

如果Relvar的商業化®/Breo®埃利普塔® 和阿諾羅®埃利普塔®在它們獲得監管批准的國家/地區遇到任何延誤或不利事態發展，或感覺到延誤或不利事態發展，或者如果銷售或付款人覆蓋範圍不符合投資者、分析師或我們的預期，我們的業務將受到損害，我們證券的價格可能會下跌。

根據我們與合作伙伴葛蘭素史克達成的協議，葛蘭素史克完全負責Relvar的商業化®/Breo®埃利普塔® 和阿諾羅®埃利普塔®。葛蘭素史克推出Relvar®/Breo®埃利普塔® 和阿諾羅®埃利普塔®在許多國家，包括美國、加拿大、日本、英國和德國等。產品在已投放市場的國家的商業化和在新國家的商業化投放仍然受到總體定價水平波動和獲得付款人覆蓋範圍的不確定時間框架的影響。與Relvar商業化有關的任何延遲或不利發展或感覺到的額外延遲或不利發展®/Breo®埃利普塔®和阿諾羅®埃利普塔®包括如果銷售或付款人覆蓋範圍不符合投資者、分析師或我們的預期，將嚴重損害我們的業務，我們的證券價格可能會下跌。

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我們依賴葛蘭素史克成功實現商業化，並根據葛蘭素史克協議開發產品。如果葛蘭素史克沒有投入足夠的資源用於這些產品的商業化或開發，或者努力失敗，或者選擇重新安排其商業計劃的優先順序，我們的業務將受到實質性的損害。

葛蘭素史克負責根據葛蘭素史克協議開發的產品的所有臨牀和其他產品開發、監管、製造和商業化活動，包括Relvar®/Breo®埃利普塔®和阿諾羅®埃利普塔®。由於許多重要因素，我們在GSK協議下的特許權使用費收入可能達不到我們、分析師或投資者的預期。除了葛蘭素史克協議涵蓋的合作產品外，葛蘭素史克還有大量的呼吸產品組合。葛蘭素史克可能會就其產品組合作出可能或可能被視為對與我們合作的呼吸系統產品有害的決定或聲明。例如，葛蘭素史克在決定將用於我們合作產品的開發和商業化的努力和資源方面擁有廣泛的自由裁量權。此外，葛蘭素史克可能會決定將其商業化努力集中在自己的產品上。例如，2015年1月，葛蘭素史克推出了Incruse®(UMEC)，這是治療COPD的喇嘛。葛蘭素史克可能決定將營銷重點放在Incruse上，這可能會降低Anoro的潛在市場份額®埃利普塔®並降低我們可能收到的此類產品的版税。或者，葛蘭素史克可能決定進入市場，最終與Relvar的銷售直接競爭®/Breo®埃利普塔®。如果葛蘭素史克沒有投入足夠的資源將我們的合作產品商業化，或者選擇重新安排其商業計劃的優先順序，我們的業務、運營和股票價格將受到負面影響。

FDA關於使用LABA治療哮喘的政策或指南的任何不利變化都可能嚴重損害我們的特許權使用費收入，我們證券的價格可能會下降。

2010年2月18日，FDA宣佈，LABA不應單獨用於哮喘的治療，它將要求製造商在這些藥物的產品標籤中包括這一警告，並採取其他措施減少這些藥物的總體使用。FDA現在要求LABA藥物的產品標籤反映出，LABA的使用是禁忌的，沒有使用哮喘控制藥物，如吸入皮質類固醇；LABA只能在哮喘控制器藥物無法充分控制的患者中長期使用；LABA應該在實現哮喘症狀控制所需的最短時間內使用，並在可能的情況下，一旦哮喘得到控制，就停止使用。此外，在2010年3月，FDA召開了一個諮詢委員會，討論醫學研究研究的設計(稱為“臨牀試驗設計”)，以評估在成人、青少年和兒童哮喘治療中使用LABA治療嚴重哮喘的結果(如住院、使用呼吸管的程序，稱為插管或死亡)。此外，2011年4月，FDA宣佈，為了進一步評估LABA的安全性，它要求目前市場上銷售的LABA的製造商進行額外的隨機、雙盲、對照臨牀試驗，比較在吸入皮質類固醇中添加LABA與僅吸入皮質類固醇的臨牀試驗。這些上市後研究已經完成，FDA表示，LABA與ICS聯合治療哮喘並不會導致比單獨使用ICS治療更嚴重的哮喘相關副作用。FDA隨後從ICS/LABA封裝插頁中刪除了黑盒警告。儘管這一關切似乎得到了解決，但目前尚不清楚，如果有的話，會發生什麼, 未來的擔憂可能會影響ICS/LABA的使用及其對FF/VI前景的潛在影響。FDA關於使用LABA治療哮喘的政策或指南的任何不利變化都可能嚴重損害我們的業務，我們證券的價格可能會下跌。

任何對Relvar或Relvar監管地位的不利發展®/Breo®埃利普塔®或者阿諾羅®埃利普塔®在它們獲得監管批准的國家/地區，包括標籤限制、安全發現或任何其他使用限制，都會損害我們的業務，並可能導致我們證券的價格下跌。

雖然相對®/Breo®埃利普塔® 和阿諾羅®埃利普塔®雖然這些產品已在多個國家獲得批准並上市，但如果發現新的安全問題、改變治療指南或新的研究未能證明產品的益處，這些產品的監管狀態可能會發生不利變化。許多著名的醫藥產品在商業化過程中經歷了不利的發展，導致產品被撤回，批准的用途受到限制，或增加了新的警告。如果我們的任何產品發生任何不利的監管變化，我們的業務將受到損害，我們的證券價格可能會下跌。

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任何與正在進行的關於FF/VI用於哮喘或COPD的研究、UMEC/VI用於COPD的研究，或任何未來的研究將嚴重損害我們的業務並且我們證券的價格可能下跌相關的任何不良發展或結果或感知的不良發展或結果，如果那些尚未獲得批准的國家/地區的監管機構確定正在進行的用於哮喘或COPD的FF/VI研究或正在進行的UMEC/VI用於COPD的研究沒有顯示出足夠的安全性和有效性，則FF/VI和/或UMEC/VI的持續開發可能會顯著延遲，它們可能不會得到這些監管機構的批准。即使獲得批准，它們也可能受到限制性標籤的限制，任何標籤都可能損害我們的業務，我們證券的價格可能會下跌。

雖然我們已經宣佈完成了針對慢性阻塞性肺疾病和哮喘的FF/VI的第三階段註冊計劃，並報告了其中的某些主要數據，但關於FF/VI的更多研究正在進行中，或可能在未來開始。與這些項目之前、當前或未來的任何研究有關的任何不利發展或感覺到的不利發展都可能嚴重損害我們的業務，我們的證券價格可能會下跌。

儘管FDA、歐洲藥品管理局、日本厚生勞動省和加拿大衞生部等司法管轄區已經批准了Anoro®埃利普塔®，它尚未在所有司法管轄區獲得批准。

任何與其他待提交或未來提交的FF/VI計劃或UMEC/VI計劃相關的不利發展或結果或預期的不利發展或結果都可能嚴重損害我們的業務，我們的證券價格可能會下跌。此類不利發展的例子包括但不限於：

相對而言®/Breo®埃利普塔®和阿諾羅®埃利普塔®GSK和其他製藥公司發現、開發、推出和商業化的產品在目標市場的預期用途面臨激烈競爭，這可能導致根據LABA合作協議向我們支付的特許權使用費低於預期，這反過來將損害我們的業務並導致我們的證券價格下跌。

葛蘭素史克負責獲得監管部門的批准，推出Relvar並將其商業化®/Breo®埃利普塔®和Anoro®埃利普塔®它們在世界各地的目標市場上的預期用途。雖然這些產品已經獲得監管部門的批准，並已在美國和某些其他目標市場推出並商業化，但這些產品面臨着來自葛蘭素史克和其他競爭對手之前開發和商業化的現有產品的激烈競爭，未來可能還將面臨來自相同製藥公司和其他競爭對手發現、開發和商業化的新產品的額外競爭。例如，通用Advair的銷售®，葛蘭素史克批准的治療COPD和哮喘的藥物繼續對Relvar的銷售產生負面影響®/Breo®埃利普塔®.

在呼吸系統市場競爭的許多製藥公司都是國際化的，擁有大量的財務、技術和人員資源，使它們能夠以對消費者具有競爭力的價格，以高效和低成本的方式發現、開發、獲得監管批准並將新產品商業化。此外，許多競爭對手擁有大量的商業基礎設施，有助於以高效和低成本的方式將其產品商業化，並以具有競爭力的價格向消費者提供服務。隨着時間的推移，用於治療慢性阻塞性肺疾病和哮喘的產品的市場繼續經歷重大創新和產品上市成本的降低。不能保證Relvar®/Breo®埃利普塔®和阿諾羅®埃利普塔®不會被認為對消費者來説更有效、成本更低的新產品所取代。相對人的能力®/Breo®埃利普塔®和Anoro®埃利普塔®要取得成功並達到預期的銷售水平，取決於

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葛蘭素史克的商業和開發業績，以實現並保持與目標市場上具有相同預期用途的其他產品相比的競爭優勢。

如果銷售Relvar®/Breo®埃利普塔®和阿諾羅®埃利普塔®由於商業化市場中現有或未來的競爭，包括來自被認為成本更低或更有效的現有和新產品的競爭，我們支付的特許權使用費可能低於預期，這反過來會損害我們的業務，並導致我們證券的價格下跌。

我們可能無法利用我們結轉的所有淨營業虧損。

我們擁有淨營業虧損結轉及其他重要的美國税務屬性，相信可抵銷在美國的其他應課税收入。作為整體分拆交易的一部分，我們向Theravance Biophma轉讓若干資產及我們對Theravance Biophma普通股的分銷導致根據1986年國税法(經修訂)(下稱“守則”)及財政部條例的適用條文進行應税轉讓。吾等因將若干資產轉讓予Theravance Biophma而確認的應課税收益，一般相等於轉讓的每項資產的公平市價超過該等資產的經調整課税基準的部分。雖然我們沒有確認與我們轉移到Theravance Biophma的現金有關的任何收益，但我們可能會根據轉移到Theravance Biophma的其他資產(現金除外)的公平市場價值確認重大收益。這些資產的公平市場價值的確定是主觀的，可能會受到美國國税局(IRS)的調整或未來的挑戰，這可能會導致我們因轉讓而實現的收益金額增加。將我們的資產轉讓給Theravance Biophma時確認的任何收益所產生的美國聯邦所得税(包括隨後確定轉讓資產的更高公平市場價值可能導致的任何增加的美國聯邦所得税)，可能會從我們的淨營業虧損結轉中減去。任何年度可用來抵銷本公司應課税收入淨額的經營虧損淨額，將在根據守則釐定的任何連續36個月期間所有權變動超過50%(“所有權變動”)後減少。涉及我們普通股的交易，即使是那些不受我們控制的交易, 例如投資者在測試期內的購買或出售，可能會導致所有權變更。我們進行了一項分析，以確定自成立以來至2022年12月31日是否發生了所有權變更，並得出結論，公司在測試期內更有可能沒有所有權變更。我們對股票所有權或出售的後續變化可能會限制我們未來使用淨運營虧損的效果。根據上述所有權變更規定，可能存在某些年度使用限制。此外，我們可能無法在到期前有足夠的未來應納税所得額，因為淨營業虧損有結轉期。聯邦和州税法有關淨營業虧損結轉的未來變化也可能導致我們要求此類淨營業虧損的限制或限制。如果結轉的淨營業虧損對我們來説變得不可用或得到充分利用，我們未來的應税收入將無法在沒有某些美國聯邦和州税收抵免的情況下免除聯邦和州所得税，否則可用於一般企業用途的資金將減少。

如果與葛蘭素史克合作的任何呼吸系統計劃中的任何候選產品沒有得到監管機構的批准，或者被確定為對人體不安全或無效，我們的業務將受到不利影響，我們的證券價格可能會下跌。

任何新藥在美國上市和銷售前必須得到FDA的批准。我們的合作伙伴葛蘭素史克必須向FDA和類似的外國監管機構提供臨牀前和臨牀研究數據，證明候選產品在獲得批准用於商業銷售之前是安全有效的。在FDA批准保密協議之前，葛蘭素史克不會獲得合作候選產品的這一批准。從FDA獲得監管批准以營銷和銷售新產品的過程是複雜的，需要數年時間，並涉及大量資源支出。為了在國外銷售藥品，必須在每個國家獲得單獨的監管批准。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不確保其他國家監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA的批准。相反，在一個或多個國家未能獲得批准可能會使在其他國家獲得批准變得更加困難。

涉及與葛蘭素史克合作的候選產品的臨牀研究可能會顯示，這些候選藥物無效、劣於現有批准的藥物、毒性不可接受，或者它們有其他不可接受的副作用。此外，臨牀前研究的結果並不一定能預測臨牀成功，更大規模和後期的臨牀研究可能不會產生與早期臨牀研究相同的結果。

通常，在早期臨牀前或臨牀研究中顯示出有希望的結果的候選產品隨後遭受重大挫折或在後來的臨牀或非臨牀研究中失敗。此外，對潛在產品的臨牀和非臨牀研究往往表明，繼續為這些候選產品進行開發是不可能或不現實的。如果這些研究

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如果與葛蘭素史克合作開發的候選產品出現重大延誤或無法證明其安全性和有效性，GSK可能無法獲得監管機構對此類候選產品的批准，我們的業務和財務狀況可能會受到實質性損害，我們證券的價格可能會下跌。

過去幾年，FDA發佈的幾封廣為人知的完整回覆信以及與安全相關的產品召回、暫停、批准後標籤修訂以包括盒裝警告和批准適應症的更改，以及公眾和政府對安全問題日益嚴格的審查，創造了一個保守的監管環境。新法律法規的實施和FDA臨牀試驗設計指南的修訂增加了新藥批准的不確定性。此外，對新藥的批准還有額外的要求，包括新化學實體的諮詢委員會會議，以及FDA酌情決定的正式風險評估和緩解戰略。這些法律、法規、額外要求和解釋的變化可能會導致FDA對與GSK合作的任何呼吸系統計劃中的任何候選產品的審查和批准工作不獲批准或進一步拖延。

即使與葛蘭素史克合作的任何呼吸系統項目的候選產品獲得監管部門的批准，就像Relvar的情況一樣®/Breo®埃利普塔®和阿諾羅®埃利普塔®因此，此類產品的商業化可能會受到監管行動和監督的不利影響。

即使葛蘭素史克在與葛蘭素史克合作的任何呼吸系統計劃中獲得了產品候選的監管批准，這一批准也可能包括對葛蘭素史克可以銷售藥物或可能使用藥物的患者羣體的指定用途的限制，這可能會限制藥物的市場，或者使葛蘭素史克相對於替代療法處於競爭劣勢。這些限制增加了銷售獲得批准的產品的難度。

例如，在FDA的肺過敏藥物諮詢委員會和藥物安全和風險管理諮詢委員會關於BREO的sNDA的聯席會議上®埃利普塔®作為哮喘的一種治療方法，諮詢委員會建議對Breo進行一項大型的LABA安全試驗®埃利普塔®應該在成人和12-17歲的兒童中要求，類似於正在進行的LABA安全試驗，作為FDA上市後的要求，每個含有哮喘治療藥物的LABA製造商正在進行的LABA安全試驗。FDA並不同意這一建議。目前正在進行一項包括5-17歲患者的兒科方案。

此外，批准產品的製造、標籤、包裝、不良事件報告、廣告、促銷和記錄仍然受到廣泛和持續的法規要求的約束。如果我們或葛蘭素史克意識到在美國或海外或在合同製造商的工廠中批准的產品存在以前未知的問題，監管機構可能會對該產品、合同製造商或GSK施加限制，包括要求其重新配製產品、進行額外的臨牀研究、更改產品標籤、將產品從市場上撤回或要求合同製造商對其設施進行更改。葛蘭素史克還受到地區、國家、州和地方機構的監管，包括司法部、聯邦貿易委員會、美國衞生與公眾服務部監察長辦公室和其他監管機構，以及與葛蘭素史克合作的任何呼吸系統計劃中的任何候選產品獲準商業化的外國政府當局。《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及其他聯邦和州法規和條例在不同程度上規範與處方藥產品有關的研究、開發、生產和商業活動，包括非臨牀和臨牀試驗、批准、生產、標籤、銷售、分銷、進口、出口、上市後監督、廣告、信息傳播和促銷。任何未能保持監管批准的情況都將限制GSK將與GSK合作的任何呼吸系統計劃中的候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響，並可能導致我們證券的價格下跌。

我們已經或可能進行的收購或戰略投資可能會被證明不成功。

作為我們戰略的一部分，我們經常監測和分析我們認為將為股東創造價值的收購或投資機會。

現有或未來的收購和投資可能涉及許多風險，這些風險可能會阻止我們充分實現我們預期的交易收益。這些風險包括未能從收購的技術、產品和知識產權中獲得任何商業價值，包括未能獲得監管部門的批准或產品一旦獲得批准後未能實現貨幣化，以及在沒有成功結果保證的情況下，產品開發時間長和前期開發成本高的風險。涉及所獲得的技術和/或知識產權的專利和其他知識產權可能不會獲得，即使獲得了，也可能不足以充分保護技術或知識產權。我們可能會承擔責任，包括意外的訴訟費用，這些費用不在我們可能獲得的賠償保護範圍內。當我們追求或完成戰略收購或投資時，我們可能會對被收購或資助的公司進行錯誤的估值，隨着我們資產多樣性的增加而未能成功管理我們的運營，在收購或整合過程中花費不可預見的成本，或者

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遇到其他意想不到的風險或挑戰。一旦一項投資被作出，我們可能無法準確地對其進行估值，在我們的合併財務報表中對其進行適當的會計處理，或成功地剝離它，或以其他方式實現我們最初投資或隨後在我們的合併財務報表中反映的價值。在我們實施收購或戰略投資時，如果我們未能有效地限制此類風險，可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響，並可能對我們的淨收入產生負面影響，並導致我們的證券價格下跌。

我們有相當數量的債務，包括我們的可轉換次級票據和可轉換優先票據，分別在資本結構和現金流方面優先於我們的普通股股東。履行與我們的債務相關的債務可能會對我們的流動性或潛在分配給我們股東的金額或時間產生不利影響。

截至2022年12月31日，我們的未償還債務總額為5.497億美元，主要包括2023年到期的可轉換附屬票據(“2023年票據”)項下的未償還本金9620萬美元，2025年到期的可轉換優先票據(“2025年票據”)項下的未償還本金1.925億美元，以及2028年到期的可轉換票據(“2028年票據”)項下的未償還本金2.61億美元(2023年票據、2025年票據和2028年票據，以下簡稱“票據”)。該等債券為無抵押債務，除2028年債券外，吾等於到期日前不可贖回。債券持有人如有基本變動，可要求我們按本金的100%購買全部或任何部分債券，另加任何未付利息。根本性的變化通常被定義為包括涉及我們的合併，收購我們大部分已發行普通股，以及根據2023年債券，在沒有董事會批准的情況下改變我們的董事會多數成員。此外，就吾等尋求及完成貨幣化交易或改變公司結構的交易而言，該等交易的結構可能符合票據的基本改變，從而觸發票據持有人的認沽權利，在此情況下，吾等將被要求使用該等交易的部分淨收益回購向吾等認沽的任何票據。

履行這筆債務的義務可能會對向我們的股東進行任何分配的金額或時間產生不利影響。如果我們認為融資條件有利，我們可以選擇通過公共或私人股本或債務融資來償還、回購或再融資這筆債務。若任何或所有債券未能於到期日前轉換為本公司普通股，本行將須向持有人支付當時已發行債券的全部本金總額。上述任何付款都可能對我們的現金狀況產生實質性的不利影響。如果我們未能履行這些義務，可能會導致債券違約，這可能會導致我們某些其他債務工具(如果有的話)的違約。任何此類違約都會損害我們的業務，我們證券的價格可能會下跌。

如果我們失去了關鍵的管理人員，或者如果我們無法留住我們的關鍵員工，我們管理業務的能力可能會受到損害。

我們的業績在很大程度上取決於我們的管理團隊的持續服務和業績，他們在我們的業務中擁有豐富的經驗和專業知識。我們的員工中沒有人承諾在任何固定的時間段內工作，所有人都可以隨意離職。如果我們不能留住我們的合格人員或在他們離開時替換他們，我們管理業務的能力可能會受到損害，這可能會導致我們的證券價格下跌。

長期的經濟不明朗或衰退，以及不穩定的市場、信貸和金融狀況，可能會加劇影響我們業務的某些風險，並對我們的業務產生嚴重的不利影響。

全球經濟低迷和市場不穩定，使商業環境更加動盪，成本更高。這些經濟狀況以及宏觀經濟環境總體方向的不確定性超出了我們的控制，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。雖然我們相信我們有足夠的資本資源來滿足目前的營運資本和資本支出要求，但持續的經濟低迷或我們支出的大幅增加可能需要以不具吸引力的利率或過度稀釋現有股東的條款進行額外融資。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的股價產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。

我們合作產品的銷售在很大程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司、分銷合作伙伴和其他組織的報銷。由於美國或我們可能開展業務的其他司法管轄區總體經濟的負面趨勢，這些組織可能無法履行其償還義務或可能延遲付款。此外，聯邦和州衞生當局可能會減少聯邦醫療保險和醫療補助的報銷，私營保險公司可能會加強對索賠的審查。報銷範圍或報銷範圍的減少可能會對我們或我們的合作伙伴的產品銷售和收入產生負面影響。

此外，我們業務的幾個重要方面都依賴於第三方。在充滿挑戰和不確定的經濟時期，在信貸緊縮的市場中，我們的第三方承包商、供應商或

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合夥人。如果這些第三方不能履行他們對我們的承諾，我們的業務和經營結果將受到不利影響。

我們在臨牀前研究或臨牀試驗中的成功可能不能預示當前或未來臨牀試驗的結果。

我們在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果或提供足夠的數據來證明候選產品的有效性和安全性。某些候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出必要的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或者已經成功地通過了初步臨牀試驗。

此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們設計臨牀試驗的經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持監管部門的批准。正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會因為許多因素而遇到監管延誤或拒絕，包括在我們的候選產品開發期間監管政策的變化。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令FDA、EMA或其他類似監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生有利的結果，我們可能會在完成該候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

未經FDA、EMA或其他類似監管機構的營銷批准，我們或我們的潛在合作伙伴不得將任何候選產品商業化、營銷、推廣或銷售，並且我們可能永遠不會獲得此類批准。即使我們的候選產品在受控良好的臨牀試驗中對患者表現出足夠的有效性和/或安全性，也無法預測這些候選產品是否或何時會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

在臨牀試驗之前、期間或因為臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

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如果我們被要求對我們目前預期之外的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成這些候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在測試中遇到延誤，我們的產品開發成本也可能會增加，我們可能需要獲得額外的資金才能完成臨牀試驗。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力。此外，導致或導致臨牀試驗延遲的許多因素最終可能導致候選產品的監管批准被拒絕。

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如果我們不能成功地發現、開發和商業化更多的候選產品，我們擴大和實現戰略目標的能力將受到損害。

儘管我們的大量工作將集中在我們候選產品的持續臨牀測試和潛在的監管批准上，但我們戰略的一個要素是開發和商業化我們的候選產品，並在其他治療領域發現和開發新的候選產品。我們正在尋求通過利用我們的發現、研究經驗和能力來設計針對疾病致病機制的活性新化合物來做到這一點。識別和開發候選產品的研究工作需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括以下原因：

如果我們不能開發併成功地從其他當前和未來的候選產品中獲得收入，我們的未來前景可能會受到影響，我們或潛在的合作伙伴在開發和商業化我們當前的候選產品時可能會遇到任何問題。

如果我們或我們的合作者在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們和我們的合作者無法根據FDA、EMA或其他類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動、繼續或完成我們開發的候選產品的臨牀試驗。我們在臨牀試驗中招募患者的經驗有限，無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募患者的成功程度。

例如，參與我們臨牀試驗的患者通常在醫院環境中，參與的決定可以由護理人員或醫生做出。因此，當家人和/或患者可能無法考慮參與臨牀試驗，並且尋求同意的提供者/調查人員通常與家人或患者沒有既定關係時，尋求患者參與的同意可能會變得困難。在新冠肺炎大流行期間，由於醫院對能夠代表患者表示同意的朋友或家人的探視施加了限制，因此獲得患者參與的同意的挑戰增加了。新冠肺炎疫情可能會降低患者就醫或治療後複診的意願。此外，我們的一些競爭對手正在進行臨牀試驗，以治療與我們的候選產品相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的臨牀試驗。如果我們未能成功地讓患者參加一項臨牀試驗，可能會影響我們何時能夠啟動下一項臨牀試驗，這可能會導致我們爭取監管部門批准我們的候選產品並將其商業化的努力嚴重延誤。患者入選受到其他因素的影響，包括：

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我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將減少我們可用於支持當前和未來候選產品的資本，並可能導致需要比計劃更早地籌集額外資本，並可能導致我們的普通股價值下降，限制我們獲得額外融資的能力。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻礙其監管批准、限制商業潛力或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果的特性。

在進行臨牀試驗期間，患者向他們的醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適(通常被稱為不良事件)。我們被要求向FDA和其他監管機構報告不良事件。通常情況下，無法確定是否被研究的產品候選導致了這些情況。監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試，以確認或駁斥這些觀察結果。此外，當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀計劃中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，受試者將報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。許多時候，只有在研究藥物在大規模的 3期臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的藥物後，才能檢測到副作用。如果更多的臨牀經驗表明，我們目前的任何候選產品或任何未來的候選產品有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能會失敗或推遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，則可能會撤銷批准，這可能會損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們候選產品的任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們通過銷售產生收入的能力可能會被推遲或取消。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，監管機構可能會要求添加標籤聲明，如“黑盒”警告或禁忌症，或採用REMS計劃，以確保益處大於風險，其中可能包括概述藥物分銷給患者的風險的藥物指南和麪向醫療從業者的溝通計劃，和/或對藥物分銷或使用的重大限制。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度(如果獲得批准)，或者可能大幅增加商業化成本和費用，這可能會推遲或阻止我們從產品銷售中獲得收入，並損害我們的業務和運營結果。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公佈我們臨牀試驗的臨時頂線或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和/或更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或最重要的數據也要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守適用的法規要求。

我們已經聘請了合同研究組織(CRO)來進行我們正在進行和計劃中的臨牀試驗。我們還希望為我們可能進展到臨牀開發的任何其他候選產品聘請CRO。我們預計將依靠CRO以及其他第三方，如臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀調查人員來進行這些臨牀試驗。與這類第三方的協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，我們的產品開發活動將被推遲。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的監管標準，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。類似的監管要求也適用於美國以外的地區，包括國際人用藥品註冊技術要求協調理事會，簡稱ICH。

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我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些正在進行的臨牀試驗，並在政府贊助的、可公開訪問的數據庫(如ClinicalTrials.gov)上公佈某些已完成的臨牀試驗的結果。我們或第三方未能做到這一點可能會導致FDA拒絕批准基於臨牀數據的申請、執法行動、不利宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。

此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了試驗結果，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕我們提交的任何NDA。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

我們還希望依賴其他第三方來存儲和分發我們臨牀試驗的產品供應。我們分銷商的任何業績失誤或監管不合規都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們產品的商業化，導致額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們依賴與第三方的合作來開發我們的候選產品，未來我們可能會尋求更多的合作。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們的藥物開發能力有限，我們的產品開發計劃和候選產品的商業化將需要大量額外的現金來支付費用。由於這些因素，我們正在並預計將繼續依賴與我們現有和未來候選產品的開發有關的合作。我們已經並將繼續與多家制藥公司就潛在的合作機會進行討論。此外，我們可能會為我們的候選產品的開發和商業化尋找第三方合作伙伴，特別是在美國以外的地區。任何合作安排的可能合作者包括大中型製藥公司、地區和國家制藥公司以及生物技術公司，我們在尋找合適的合作者方面可能面臨激烈的競爭。如果我們未能以合理的條款或根本不進行合作，我們開發現有或未來候選產品的能力可能會被推遲，我們產品的商業潛力可能會改變，我們的開發和商業化成本可能會增加。如果我們與任何第三方達成任何未來的合作安排，我們很可能會對我們的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

我們的合作以及我們未來可能進行的任何合作都可能帶來許多風險，包括：

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協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果現在或未來的合作者參與業務合併，我們對藥物開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

我們依賴第三方來生產我們的候選產品，這增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營生產我們正在開發或評估的候選產品的臨牀或商業供應的製造設施。我們擁有藥物製造經驗的人員有限，缺乏資源和能力來生產我們的任何候選產品，無論是臨牀規模還是商業規模。我們目前依賴第三方供應我們的候選產品，我們的戰略是將我們候選產品和批准的產品(如果有)的所有制造外包給第三方。

為了對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們需要找到合適的製造商，能夠以符合現有法規的方式大量生產我們的化合物。我們的第三方製造商可能無法及時或具有成本效益地成功提高我們的任何候選產品的製造能力，或者根本無法。此外，在擴展活動期間和任何其他時間都可能出現質量問題。如果我們的製造商不能以足夠的質量和數量成功擴大我們候選產品的生產規模，候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲，或不可行，候選產品的監管批准或商業發佈可能會推遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。

即使我們能夠與第三方製造商建立和維持安排，依賴第三方製造商也會帶來風險，包括：

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第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響。

我們目前和預期的未來對其他候選產品生產的依賴可能會對我們未來的利潤率以及我們開發候選產品和將任何及時和具有競爭力的營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們可能無法贏得政府或非營利組織的合同或贈款，為我們的產品開發活動提供資金。

從歷史上看，我們在一定程度上依賴政府機構和非營利實體的合同或贈款提供資金，這是我們戰略的一部分，繼續這樣做。這類合同或贈款可能非常有吸引力，因為它們提供了資本，為我們候選產品的持續開發提供資金，而不會稀釋我們的股東。然而，對這些合同或贈款的競爭往往很激烈。提供合同或贈款的實體可能要求申請或以其他方式有資格獲得我們的競爭對手可能能夠滿足我們無法滿足的某些合同或贈款。此外，這些實體可就是否提供合同或提供贈款、授予合同或贈款的對象以及授予每個授標人的合同或贈款的規模作出武斷的決定。即使我們能夠滿足獲獎要求，也不能保證我們會被選中接受任何合同或贈款。如果我們不能成功地為我們的臨牀試驗提供這種形式的資金，我們將需要尋找其他可能無法獲得相同程度的資金的方法，如果有的話。

我們對政府資助的某些項目的依賴增加了我們與這些項目相關的研究、開發和商業化努力的不確定性，並可能要求增加根據這些政府資助項目開發的候選產品的研究、開發和商業化成本。

我們某些發展項目的某些方面目前正在得到支持，部分資金來自NIH、NIAID、CARB-X和國防部。美國政府、其機構及其合作伙伴授予的合同和贈款，包括我們從NIH、NIAID、CARB-X和國防部授予的合同和贈款，包括反映政府實質性權利和補救措施的條款，其中許多通常不在商業合同中找到，包括政府以下權力：

我們可能無權禁止美國政府使用我們開發的某些技術，也可能無法禁止第三方公司(包括我們的競爭對手)使用這些技術向

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美國政府。美國政府通常採取的立場是，它有權免收使用費使用根據美國政府合同開發的技術。

此外，政府合同和贈款以及在履行這些合同和贈款時授予的分包合同和分包合同通常包含額外的要求，這些要求可能會增加我們的經營成本，減少我們的利潤，並使我們因未能遵守這些條款和條件而承擔責任。這些要求包括，例如：

作為一個組織，我們對政府合同相對較新，對此類合同所涉及的監管合規義務也是新的。如果我們未能遵守這些義務，我們可能會承擔潛在的責任並終止合同。

作為一家美國政府承包商，我們接受美國政府對我們的成本和合同履行情況的財務審計和其他審查，以及我們與這些合同相關的會計和一般業務做法。根據審計結果，政府可能會調整我們與合同有關的成本和費用，包括分配的間接成本。

與我們的候選產品商業化相關的風險

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，這些候選產品也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

即使我們獲得了FDA、EMA或其他類似監管機構的批准，並可以啟動我們開發的候選產品的商業化，該候選產品也可能無法在醫生、患者、醫院(包括藥房主任)和第三方付款人中獲得市場接受，最終也可能無法在商業上成功。如果我們的候選產品被批准用於商業銷售，市場接受程度將取決於幾個因素，包括：

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如果我們的任何候選產品未能獲得監管部門的批准以獲得市場認可或商業成功，都可能對我們的業務前景產生重大不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。就我們當前和未來的候選產品而言，我們面臨着來自大型跨國製藥公司、生物技術公司、專業製藥公司和仿製藥公司的競爭。目前有幾家大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售產品，或正在開發用於治療耐藥感染的候選產品。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究機構。我們的競爭對手可能會成功開發、獲得或許可比我們的候選產品更有效、更有效的營銷和銷售或成本更低的技術和藥物產品，這可能會使我們的候選產品失去競爭力和過時。

如果我們的競爭對手比我們更快地獲得FDA、EMA或其他類似監管機構對其候選產品的營銷批准，可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

與我們作為一個組織相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他類似監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致產品審批延遲，如果競爭對手從FDA或EMA獲得市場獨家經營權，或者我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立了強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。未來幾年，可能會有更多的藥物在仿製藥的基礎上上市。如果我們的候選產品獲得上市批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

我們當前或未來的候選產品可能無法獲得保險和足夠的報銷，如果獲得批准，這可能會使我們難以盈利銷售。

我們或我們的合作伙伴商業化的任何候選產品的市場接受度和銷售量將在一定程度上取決於這些藥物和相關治療的報銷範圍將從第三方付款人那裏獲得，包括政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)、政府衞生行政當局、管理性醫療組織和其他私人醫療保險公司。第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用，並建立報銷水平。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。然而，關於我們開發的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。一個付款人決定為藥品提供保險並不能保證

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其他付款人也將為藥物提供保險和足夠的補償。此外，第三方付款人決定為治療提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。每個付款人決定是否為一種療法提供保險，它將為治療向製造商支付多少金額，以及它將被放置在其承保藥品清單或處方單的哪一層。付款人處方上的情況通常決定了患者獲得治療所需支付的共同費用，並可能對患者和醫生採用這種治療產生強烈影響。根據自己的病情接受處方治療的患者和開這種服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的藥物，提供者也不太可能開我們的藥物，除非提供保險，而且報銷足以支付我們藥物及其管理的很大一部分成本。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確保我們商業化的任何藥物都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。不充分的保險和報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何藥物的需求或價格。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們當前和未來開發的任何候選產品商業化。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何藥物商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前持有的產品責任保險的金額可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

在國際上營銷我們的候選產品存在各種風險，這可能會影響我們的業務。

我們或我們的合作伙伴可能會為我們的候選產品尋求美國以外的監管批准，因此，如果我們獲得必要的批准，我們預計我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

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與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會損害我們實現或保持盈利的能力。

與我們的業務和管理我們的增長相關的風險

我們一直在尋求收購，並可能繼續進行收購。收購可能難以整合、轉移關鍵人員的注意力、擾亂我們的業務、稀釋股東價值並損害我們的財務業績。

作為我們業務戰略的一部分，我們一直並打算繼續尋求收購補充業務、產品、服務或技術，我們相信這些業務、產品、服務或技術可以加快我們在現有市場的競爭能力，或使我們能夠進入新市場。這些交易中的任何一筆都可能對我們的財務狀況和運營結果產生重大影響。如果我們不能正確評估或整合收購，我們可能無法實現任何此類收購的預期收益，我們可能會產生超出預期的成本。如果未能成功評估和執行收購或以其他方式充分應對這些風險，可能會對我們的業務和財務業績造成實質性損害。

收購還經常導致商譽和其他無形資產的記錄，這些資產可能會受到潛在減值的影響，從而損害我們的財務業績。因此，如果我們未能正確評估收購或投資，我們可能無法實現任何此類收購的預期收益，我們可能會產生超出預期的成本。未能成功評估和執行收購或投資，或以其他方式充分應對這些風險，可能會對我們的業務和財務業績造成實質性損害。

我們可能無法成功地將我們的業務與Entasis和/或La Jolla的業務以及我們可能收購的其他資產整合在一起。

我們於2022年7月11日完成了對entsis的收購，據此，entsis成為Innoviva的全資子公司，並於2022年8月22日完成了對La Jolla的收購，據此，La Jolla成為Innoviva的全資子公司。我們整合EnTASIS和La Jolla的運營和人員以及我們可能收購的任何其他資產可能需要付出大量努力，包括大量管理層的時間，並導致額外費用。影響收購成功的因素包括我們聯合產品渠道的實力、我們執行業務戰略的能力、我們為研發提供足夠資金並留住關鍵員工的能力，以及臨牀試驗的結果、監管部門的批准和任何批准產品的報銷水平。此外，我們不能確定我們收購的任何技術或資產是否會成功開發、盈利或保持下去。

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如果不能實現我們收購entasis和La Jolla的預期收益，可能會影響我們未來的運營和財務運營業績。

在收購ENTASIS和La Jolla的過程中，我們已經將研發、商業運營和人員整合到我們現有的基礎設施中。如果我們在整合這些收購的業務時出現意想不到的困難，交易的預期好處可能無法實現，或者可能需要比預期更長的時間才能實現。收購的預期收益可能會因一些因素而大幅減少，包括以下因素：

任何或所有這些事件的發生都可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會不時評估各種收購和戰略合作，包括許可或收購補充藥物、知識產權、技術或業務，以執行我們的業務計劃。任何潛在的收購或戰略合作都可能帶來許多風險，包括：

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的技術和候選產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物，我們成功將我們的技術和候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們候選產品的專利保護的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的技術和產品候選相關的專利申請來保護我們的專有地位。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會使用我們的技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務

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以及實現盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們在美國和國外提交了與我們的新技術和候選產品相關的專利申請，這些技術和產品對我們的業務非常重要。

專利申請和起訴過程既昂貴又耗時。我們、我們當前的被許可人或任何未來的許可人和被許可人可能無法以合理的成本或以及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們當前的被許可人，或任何未來的許可人或被許可人也可能無法在獲得專利保護之前識別我們的研究和開發的可專利方面。

因此，我們的這些和任何專利和申請可能不會以符合我們最大利益的方式被起訴和強制執行。我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在形式上的缺陷，或在未來可能會出現這些缺陷，例如在適當的優先權要求、發明權、權利要求範圍或專利期限調整方面。如果我們當前的被許可人或任何未來的許可人或被許可人在起訴、維護或強制執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，此類專利權可能會受到損害，我們可能無法阻止第三方製造、使用和銷售競爭產品。如果我們的專利或專利申請的形式或準備過程中存在重大缺陷，該等專利或申請可能無效和/或無法強制執行。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。這些結果中的任何一種都可能削弱我們阻止來自第三方競爭的能力。

生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。例如，與美國法律相比，歐洲專利法目前對人體治療方法的可專利性限制更多。此外，與藥物化合物和技術有關的專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來這是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。此外，美國專利法最近的變化，包括2011年的《美國發明法》，可能會影響我們專利權的範圍、強度和可執行性，或者我們可能提起的與我們專利權相關的訴訟的性質。

我們可能不知道可能與我們當前和未來的候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個 月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。同樣，如果我們將來擁有任何專利或專利申請，我們可能不確定我們是第一個為這些專利或專利申請中所聲稱的發明申請專利保護的人。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性和商業價值不能有任何確定的預測。此外，我們可能受到第三方向美國專利商標局(USPTO)提交先前技術的發行前提交，或參與USPTO的派生、單方面複審或各方之間的審查程序或其他地方的類似程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或候選產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不能為我們提供任何有意義的保護，使其不受競爭產品或過程的影響，足以實現我們的業務目標，防止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。我們的競爭對手可能會向FDA提交簡短的新藥申請，聲稱我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯，從而尋求銷售任何已批准產品的仿製藥版本。或者，我們的競爭對手可能會尋求批准，銷售他們自己的產品，與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。在這種情況下，我們可能需要捍衞和/或主張我們的專利，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在上述任何類型的訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效和/或不可強制執行。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。這樣的挑戰可能會導致

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排他性或經營自由、專利不可強制執行、和/或一項或多項專利主張全部或部分縮小、無效或不可強制執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自專利要求優先的非臨時申請的最早提交日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭藥物的競爭，包括仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在我們的候選產品商業化之前或之後不久到期。根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)和歐盟的類似立法(如上所述)獲得有限的專利期延長。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能擁有對我們的候選產品開發非常重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。這樣的許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不能獲得，我們可能會被迫接受不利的合同條款。如果我們不能以商業上合理的條款獲得這樣的許可證，我們的業務可能會受到損害。

如果我們無法獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的技術和候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能會侵犯我們發佈的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利、商標、版權或其他知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的一項專利無效或不可強制執行，或一項或多項專利權利要求全部或部分無效，而我們無權阻止另一方使用所爭議的發明。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利不包括該發明為基礎，裁定我們無權阻止另一方使用所爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下, 我們最終可能會被迫停止使用這些商標。

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在任何侵權訴訟中，我們獲得的任何金錢損害賠償都可能沒有商業價值。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。即使我們最終在這類訴訟中勝訴，這種訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生負面影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能嚴重損害我們的業務。

在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與我們的技術或產品候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅，包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。知識產權糾紛發生在幾個領域，包括專利、其他專有權的使用和許可安排的合同條款。第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出索賠。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權候選產品或產品，包括法院命令。或者，我們可能被要求從該第三方獲得使用侵權技術的許可，並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權行為的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止部分業務運營。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。在某些情況下，我們可能無法在美國以外的地方獲得某些許可技術的專利保護。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區也是如此。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。

競爭對手可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品和臨牀前項目競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利，或者在總體上侵犯我們的專有權的情況下銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們的

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在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品尋求專利和商標保護外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密，在一定程度上是通過在開始研究或披露專有信息之前與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。儘管做出了這些努力，並在與第三方合作時採用了合同條款，但由於我們依賴第三方，需要共享商業祕密和其他機密信息，這增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。

監管未經授權使用和披露我們的知識產權是很困難的，我們也不知道我們為保護我們的知識產權而採取的步驟是否有效。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，我們的競爭對手可能會自主開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可以購買我們的產品，並複製我們在開發我們沒有專利保護的技術時獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

與我們候選產品的監管審批和其他法律合規性問題相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或任何未來的合作伙伴獲得批准，將我們的部分或所有候選產品商業化。因此，我們無法預測我們或任何未來的合作伙伴將在何時、是否以及在哪些地區獲得營銷批准，以將候選產品商業化。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、研究、測試、製造、安全、功效、質量控制、記錄保存、標籤、包裝、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口以及安全報告和其他上市後信息，都受到FDA、EMA和其他外國監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們或潛在的合作者將候選產品商業化。我們將依靠第三方協助我們提交和支持必要的申請，以獲得上市批准。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。我們可能無法成功地按照GMP等適用要求生產我們的產品。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，附帶的標籤可能會比我們預期的更嚴格地限制其批准的用途，這可能會限制該產品的銷售。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准的話，可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。FDA、EMA或其他監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效、僅中等有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途。任何營銷審批

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我們最終獲得的產品可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，使批准的產品在商業上不可行。

此外，開發期間市場審批政策的改變、附加法規或法規的改變或對每個提交的產品申請的監管審查的改變，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。我們或任何未來的合作伙伴最終獲得的任何營銷批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得我們候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力也將受到損害。

如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的某些候選產品將無法在這些地區銷售。我們的產品候選產品在美國獲得的任何批准都不能保證我們的產品候選產品在外國司法管轄區獲得批准。

要在歐盟或歐盟或任何其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，在一個司法管轄區拒絕批准可能會影響在其他地方獲得批准的能力。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

即使我們為我們的候選產品獲得了營銷批准，對我們產品的批准條款和持續的法規可能會限制我們或我們的合作者製造和營銷我們的產品的方式，而遵守這些要求可能涉及大量資源，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

即使候選產品獲得上市批准，獲得批准的產品及其製造商和營銷商也要接受持續的審查和廣泛的監管，包括實施REMS或進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監督以監測產品的安全性或有效性的潛在要求。我們還必須遵守有關廣告和促銷的要求，為我們的任何候選產品，我們獲得了市場批准。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。此外，經批准產品的製造商和製造商的工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求等。我們和我們的合同製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保符合cGMP。我們還必須遵守FDA對商業產品不良事件報告的要求。

因此，假設我們的一個或多個候選產品獲得了市場批准，我們和我們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們不能遵守批准後的監管要求，我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。我們還可能受到其他民事或刑事處罰。因此，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

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目錄表

我們獲得上市批准的任何候選產品可能會受到上市後限制或召回或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

FDA和包括美國司法部在內的其他聯邦和州機構嚴格監管對處方藥產品的所有要求的合規性，包括與藥品營銷和促銷有關的要求，包括根據經批准的標籤條款的規定，以及根據cGMP要求生產產品的要求。FDA和美國司法部對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們銷售我們的產品的適應症不是他們批准的適應症，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反這些要求可能會導致調查，指控違反了《食品、藥品和化粧品法》和其他法規，包括《虛假索賠法》和其他聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

我們未能遵守所有法規要求，以及後來發現我們的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題，可能會產生各種結果，包括：

如果我們或任何未來的合作伙伴不遵守有關安全監測或藥物警戒的法規要求，以及與為兒科人羣開發產品相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守有關保護個人信息的監管要求也可能導致重大處罰和制裁。

不遵守英國和歐盟關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守英國或歐盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。

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