美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日， 2022

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡期 至

委託文件編號：001-38583

Crinetics製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)



註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 450-6464

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是的☐不是☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見1934年《證券交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如1934年《證券交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

截至2022年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$110億美元，基於註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價每股19.64美元。

註冊人普通股的流通股數量，面值0.001美元每股，截至2023年2月24日為53,908,865.

以引用方式併入的文件

CRINETICS製藥公司

表格10-K-年度報告

為財政服務 截至2022年12月31日的年度

目錄表

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第一部分

前瞻性陳述和市場數據

這份Form 10-K年度報告包含符合修訂後的1934年證券交易法第21E節或交易法的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述，包括有關我們未來的經營結果和財務狀況、業務戰略、預期產品、產品批准、研發成本、成功的時機和可能性、未來經營的計劃和目標以及預期產品的未來結果的陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。這份Form 10-K年度報告還包含由獨立各方和我們作出的與市場規模和增長有關的估計和其他統計數據，以及關於我們行業的其他數據。此數據涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計。此外，對我們未來表現的預測、假設和估計，以及我們經營的市場的未來表現，必然受到高度不確定性和風險的影響。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況，可能會受到一些風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定因素和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

我們在這份年度報告中使用了我們未決的商標Crinetics。本年度報告還包括屬於其他組織財產的商標、商號和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號在出現時未使用®和符號，但這些引用並不意味着我們或各自的所有者不會根據適用法律最大程度地主張對這些商標和商號的任何和所有權利。

風險因素摘要

投資我們的證券涉及高度的風險。你應認真考慮本報告所列項目“風險因素”中概述的風險。這些風險包括但不限於以下風險：

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第1項。業務

業務概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，專注於內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的新療法的發現、開發和商業化。內分泌途徑起着維持體內平衡的作用，通常使用通過G蛋白偶聯受體(GPCRs)作用的多肽激素來調節生理的許多方面，包括生長、能量、新陳代謝、胃腸功能和應激反應。我們已經建立了一個高效的藥物發現和開發組織，在內分泌GPCRs方面擁有廣泛的專業知識。我們已經發現了一系列口服非肽(小分子)新化學實體，靶向多肽GPCRs來治療各種罕見的內分泌疾病，這些疾病的治療方案具有顯著的有效性、安全性和/或耐受性限制。我們的候選產品包括Paltusotine(前身為CRN00808)，它正在臨牀開發中，用於治療肢端肥大症和神經內分泌腫瘤合併類癌綜合徵；CRN04777，正在臨牀開發中，用於治療先天性高胰島素血癥，或HI；CRN04894，正在臨牀開發中，用於治療過量的促腎上腺皮質激素，或ACTH，包括庫欣病和先天性腎上腺增生症，或CAH。我們正在通過臨牀前發現和開發研究同時推進更多的候選產品。我們的願景是打造領先的內分泌公司，不斷開拓新的治療方法，幫助患者更好地控制疾病，改善他們的日常生活。

我們專注於發現和開發以多肽GPCRs為靶點的口服非肽療法，這些多肽GPCRs具有眾所周知的生物學功能，經過驗證的生物標記物，並有可能顯著改善內分泌疾病和/或內分泌相關腫瘤的治療。我們的產品線包括以下候選產品：

Paltusotine(Sst2 Agonist計劃)

我們的主要候選產品Paltusotine建立了一種新的口服選擇性非肽2型生長抑素受體(Sst2)激動劑，用於治療肢端肥大症和神經內分泌腫瘤(Net)。生長抑素是一種神經肽激素，能廣泛抑制腦下垂體分泌其他激素，包括生長激素或GH。肢端肥大症是由良性垂體瘤引起的，它分泌過量的生長激素，進而導致肝臟分泌過量的胰島素樣生長因子-1或IGF-1。生長激素軸的這種動態平衡的喪失會導致組織過度生長和全身其他不利的代謝影響。在美國，大約有27,000人患有肢端肥大症，根據手術的成功情況，我們估計大約有11,000人適合進行慢性藥物幹預，其中生長抑素多肽類似物是主要的藥物治療。網絡起源於

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神經內分泌細胞常見於腸道、肺或胰腺。通常情況下，Net只有在發生廣泛的轉移性疾病時才被診斷出來，而且往往會進展為肝功能衰竭。在美國，大約有17.5萬名成年人中有蚊帳。其中，據估計約有33,000名患者患有類癌綜合徵，當腫瘤分泌激素或其他化學物質進入血液，導致嚴重潮紅或腹瀉等症狀時就會發生。雖然NETS仍然是一種孤兒疾病，但它是僅次於結腸癌的第二種最常見的胃腸道惡性腫瘤。大多數NETs過度表達Sst2受體，注射的多肽生長抑素類似物已成為許多NETS患者的一線標準護理，這在國家綜合癌症網絡(NCCN)指南中有詳細説明。2022年，品牌生長抑素多肽藥物用於治療肢端肥大症、蚊帳和其他用途的全球銷售額約為28億美元。這些藥物需要每月或每天痛苦的注射，就生長抑素多肽藥物而言，往往無法完全控制許多肢端肥大症患者的疾病。美國食品和藥物管理局(FDA)已批准帕託索汀為治療肢端肥大症的孤兒藥物。

到目前為止，我們已經進行了多個1期和2期臨牀試驗，結果表明Paltusotine總體上耐受性良好。在我們針對肢端肥大症患者的Acrobat第二階段計劃中，包括在我們的Acrobat Advance Long-Term Expansion研究中，Paltusotine維持了以前接受生長抑素受體配體(SRL)治療的患者的IGF-1水平，其中Paltusotine降低並保持IGF-1長達103周，與之前注射SRL的水平相當。

我們目前正在進行帕託索汀治療肢端肥大症的第三階段開發計劃，該計劃包括兩個安慰劑對照臨牀試驗。其中第一項是PATHFNDR-1試驗，是一項為期9個月的雙盲安慰劑對照臨牀試驗，用於肢端肥大症患者的平均IGF-1水平低於或等於正常上限(ULN)的1.0倍，並且正在接受穩定劑量的生長抑素受體配體單一療法(奧曲肽LAR或蘭瑞諾庫)。我們還在進行第二項研究，PATHFNDR-2試驗，這是一項針對IGF-1水平升高的肢端肥大症患者的雙盲、安慰劑對照、為期6個月的臨牀試驗。這兩項PATHFNDR研究的主要終點將是服用帕妥索汀的患者在治療期結束時與安慰劑相比，IGF1≤1.0×ULN的比例。PATHFNDR-1的註冊已於2022年完成，我們預計2023年第三季度PATHFNDR-1研究的背線數據。PATHFNDR-2研究的登記正在進行中，根據我們目前的預測，我們預計2024年第一季度的背線數據。我們相信，如果成功，這兩項試驗可以支持帕託索汀用於所有需要藥物治療的肢端肥大症患者的營銷申請，包括未經治療的患者和那些改用其他療法的患者，我們將計劃尋求監管機構批准帕託索汀用於治療肢端肥大症，預計將於2024年提交新藥申請或NDA。

我們還在進行一項第二階段的試驗，以評估帕妥索汀在NETS合併類癌綜合徵患者中的安全性和藥代動力學。我們預計這項研究的數據將在2023年下半年公佈。

2022年2月，我們與Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.，Ltd.或Sanwa簽訂了一項許可協議，根據該協議，Sanwa擁有在日本開發和商業化Paltusotine或Sanwa許可證的獨家權利。

CRN04894(ACTH拮抗劑)

CRN04894是我們的研究、口服、非肽候選產品，旨在拮抗ACTH受體，旨在治療由過量ACTH引起的疾病，包括庫欣病和CAH。庫欣病是由於腦下垂體瘤分泌過量的ACTH引起的，而ACTH又會導致腎上腺向下遊合成和過度分泌皮質醇。皮質醇是人體的主要應激激素，過量會導致死亡率和發病率的顯著增加。CAH包括一系列疾病，這些疾病是由導致皮質醇合成受損的基因突變引起的。皮質醇的缺乏會導致反饋機制的喪失，導致ACTH水平持續升高，進而導致腎上腺皮質的過度刺激。由此導致的腎上腺增生和其他類固醇(特別是雄激素)和類固醇前體的過度分泌可導致從性腺發育不良到危及生命的礦質皮質激素調節失調的各種影響。在美國，估計有27,000名CAH患者和11,000多名庫欣病患者。在CAH和庫欣病患者中，我們估計分別有17,000名和5,000名患者有可能接受CRN04894的治療。

我們在健康志願者中進行了CRN04894的雙盲、隨機、安慰劑對照的1期研究，以評估單劑和多劑CRN04894的安全性和耐受性。此外，該研究旨在評估CRN04894對外源性ACTH刺激後皮質醇、皮質醇前體和腎上腺雄激素的抑制作用。我們宣佈了第一階段研究中積極的背線數據。CRN04894耐受性良好，CRN04894血藥濃度呈劑量依賴性增加。我們認為CRN04894顯示了藥理學概念驗證，因為第一階段的結果顯示在ACTH挑戰後基礎皮質醇和升高皮質醇都減少了。所有不良事件都被認為是輕微到中度的，沒有嚴重的不良事件。

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2022年第四季度，我們與美國國立衞生研究院(NIH)的國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所(NIDDK)達成了一項臨牀試驗協議，合作進行CRN04894治療ACTH依賴型庫欣綜合徵(ADCS)的多劑量遞增劑量探索試驗。ADC包括庫欣病或異位ACTH綜合徵或EAS的患者。這項開放式研究旨在評估增加CRN04894劑量對ADCS患者的安全性和藥代動力學，並測量24小時無尿皮質醇和血清皮質醇作為療效指標。這項研究的研究活動已經開始，預計2024年這項研究將提供數據。

2023年1月，我們向FDA提交了一份新藥研究申請，即IND，用於CRN04894在CAH中的研究。2023年2月，我們接到通知，IND被允許繼續進行，我們已經啟動了針對CAH患者的第二階段研究活動。這項開放標籤的第二階段研究旨在評估增加劑量的CRN04894的安全性和藥代動力學。此外，在我們尋求評估CRN04894的潛在療效時，將測量包括血清雄烯二酮和17羥孕酮在內的生物標誌物。這項第二階段研究的數據預計將於2024年公佈。

CRN04777(SST5代理)

CRN04777是我們的研究、口服、非肽類生長抑素受體5或SST5激動劑，設計用於治療先天性高胰島素血癥。先天性HI是一種罕見的破壞性遺傳病，與胰島素分泌失調有關，在這種疾病中，過量的胰島素從出生就會產生危及生命的低血糖(低血糖)。這種對血糖水平動態平衡控制的喪失可能會導致癲癇發作、發育障礙、學習障礙、昏迷甚至死亡。在美國，大約每25,000到50,000名新生兒中就有1名發生先天性HI。在美國，大約有2200名患者被診斷為先天性HI，根據手術的成功與否，我們估計大約有1500名患者適合進行慢性藥物幹預。我們已經在健康志願者中完成了CRN04777的雙盲、隨機、安慰劑對照的第一階段研究，以評估單劑和多劑CRN04777的安全性和耐受性。此外，這項研究旨在通過測量健康志願者在葡萄糖或磺脲刺激下對胰島素分泌的抑制來評估CRN04777的潛在作用機制。葡萄糖或磺脲類藥物可以增加胰島素的分泌。我們宣佈了來自單一上升劑量(SAD)隊列和多個上升劑量(MAD)隊列的陽性背線數據，我們相信CRN04777基於在這些受試者中觀察到的對刺激胰島素的有效抑制，顯示了藥理學概念驗證。CRN04777的血漿暴露表明藥物吸收良好，半衰期約為40小時, 我們認為這支持了患者每天一次給藥的可能性。所有不良事件均被認為是輕度或中度的，沒有嚴重的不良事件。CRN04777在0.5~120 mg的單次和多次給藥中耐受性良好，在相同的劑量範圍內呈劑量比例藥動學關係。在SAD隊列中，靜脈葡萄糖耐量試驗顯示葡萄糖誘導的胰島素分泌呈劑量依賴性減少，在SAD和MAD隊列中均可看到磺脲類藥物誘導的胰島素分泌的劑量依賴性逆轉。磺脲誘導的胰島素分泌模型代表了許多患者經歷的高胰島素血癥的藥理學類似物。

在德國完成了一項臨牀試驗申請下的成人健康志願者研究後，我們於2022年10月向FDA提交了一份IND，以啟動CRN04777在美國的第一項臨牀研究，該研究旨在評估該化合物在兒科人羣(3個月至12歲)中的應用。2022年11月，FDA通知我們，IND已被臨牀擱置，擬議的第二階段臨牀研究可能尚未啟動。我們正在收集更多的信息和數據提交給FDA，目標是允許對先天性HI患者進行第二階段研究。

FDA已批准CRN04777用於治療先天性HI的罕見兒科疾病。歐洲藥品管理局(EMA)已授予CRN04777治療先天性HI的孤兒藥物稱號，英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)已授予CRN04777治療先天性HI的創新護照。我們還預計CRN04777可以廣泛開發用於治療其他以胰島素分泌過多為特徵的疾病，包括各種形式的綜合徵高胰島素血癥，據估計，美國有1700名患者。

甲狀旁腺激素拮抗劑

我們正在開發甲狀旁腺激素(PTH)受體的拮抗劑，用於治療原發性甲狀旁腺功能亢進症(PHPT)和惡性體液高鈣血癥(HHM)，以及其他甲狀旁腺激素過剩的疾病。甲狀旁腺素通過激活其受體PTHR1來調節骨和腎臟的鈣磷穩態。PTHR1通過甲狀旁腺激素或甲狀旁腺激素相關肽(PTHrP，PTHLH)激活增加，可導致骨骼、腎臟、胃腸和神經問題。原發性甲狀旁腺功能亢進症源於一個或多個甲狀旁腺上的一個小的良性腫瘤，導致甲狀旁腺激素的過度分泌，導致血鈣水平升高或高鈣血癥。一些患者沒有任何症狀，許多患者可以通過手術切除腫瘤和/或過度活躍的腺體，而一些患者需要通過藥物治療進行治療。症狀性PHPT以骨骼、腎臟、胃腸道和神經系統表現為特徵，死亡率增加。HHM通常發生在晚期癌症患者中。在案件中

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在HHM中，惡性腫瘤引起的PTHrP過度分泌導致腎臟骨吸收和鈣重吸收，導致高鈣血癥。我們已經確定了研究中的、口服可用的非肽PTH拮抗劑，它們在臨牀前模型中顯示出活性和藥物樣特性。我們正在評估分子的一個子集，以確定我們認為適合在人體臨牀試驗中進行評估的潛在開發候選，我們預計將在2023年選擇開發候選。

放射腫瘤學公司。

2021年10月18日，我們與5AM Ventures和Frazier Healthcare Partners一起宣佈成立Radionetics Oncology，Inc.，或Radionetics。Radionetics的目標是開發一條新型的、有針對性的、非多肽的放射性藥物的深層管道，用於治療各種腫瘤學適應症。關於Radionetics的成立，我們與Radionetics簽訂了合作和許可協議，即Radionetics許可證，授予Radionetics公司開發放射治療和相關放射成像劑的技術的全球獨家許可，以換取Radionetics的多數股權、獲得Radionetics額外普通股的認股權證、超過10億美元的潛在銷售里程碑和淨銷售額的個位數特許權使用費。

研究發現

患有其他許多令人衰弱的內分泌疾病的患者正在等待新的治療選擇，我們正在不斷評估下一步在哪裏部署我們的藥物發現努力。我們計劃繼續擴大我們的藥物發現工作，並利用我們的專業知識來評估其他疾病，包括多囊腎病、代謝性疾病(包括糖尿病和肥胖症)和格雷夫斯病(包括甲狀腺眼病)等適應症。我們所有的候選產品都是在內部發現、表徵和開發的，是物質專利申請的組合主題。我們保留在全球範圍內將我們的候選產品商業化的權利，除了根據三和許可證在日本開發和商業化Paltusotine的獨家權利以及根據Radionetics許可證對我們的放射治療技術的獨家權利外，我們沒有任何特許權義務。

我們的戰略

我們的目標是通過創造多樣化的新療法組合來改變內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的治療方法，以提高護理標準。為達致這個目標，我們正採取以下策略：

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內分泌系統

概述

內分泌系統通過荷爾蒙的作用調節身體的大部分生理活動，荷爾蒙是從不同器官分泌的化學和生化信使，影響生長、胃腸功能、成熟和發育、生殖、應激、代謝和幾乎所有方面的動態平衡。激素在結構上是可變的，可以是單胺、類固醇、氨基酸、多肽或更大的蛋白質。內分泌系統除其他腺體和器官外，還包括腦垂體腺、下丘腦、胰腺、腎上腺、甲狀腺和甲狀旁腺、卵巢和睾丸，以及專門的內分泌細胞。

荷爾蒙分泌是複雜的，身體使用幾種機制來施加正反饋和負反饋控制，以維持體內平衡。例如，位於眼睛後方、大腦底部的腦下垂體腺，因其調節多個內分泌系統，有時被稱為“主內分泌腺”。對垂體激素分泌的積極和消極控制通常由鄰近的下丘腦決定，它整合了身體其他部位的反饋反應，包括大腦。生長激素的合成和分泌受到生長激素釋放激素(GHRH)的刺激，而生長抑素(生長抑素)則抑制它的合成和分泌，這兩種激素都是下丘腦多肽。另一個例子是分泌胰島素和胰升糖素的胰腺，它們分別降低和提高血糖水平。胰島素和胰升糖素的分泌都受到生長抑素的抑制，生長抑素也是由胰腺中的特定細胞局部產生和分泌的。

激素失調可由內分泌器官缺陷引起，包括損傷、炎症、遺傳異常或內分泌細胞來源的腫瘤的生長。這些侮辱會導致一種或多種荷爾蒙分泌不足或分泌過多，擾亂體內平衡並導致疾病。例如，幾種嚴重的臨牀疾病，包括肢端肥大症和庫欣病，都是由腦垂體瘤分泌過量激素引起的。在胰腺中，遺傳缺陷或細胞功能障礙可導致胰腺激素分泌不足或過度分泌的紊亂(例如，高胰島素血癥)。

多肽激素GPCRs

不同的GPCRs在體內的每一種細胞中都有表達，它們的功能是將信號從細胞外穿過細胞膜傳遞到細胞內、細胞之間和器官系統之間的信號通路。由於這些關鍵作用，GPCR超家族是最大和最重要的藥物靶標家族，大量針對這一類別的已獲批准的治療藥物突顯了這一點。然而，目前可用的大多數GPCR靶向藥物作用於天然配體為小分子的受體，如組胺、腎上腺素和神經遞質。

大多數多肽激素選擇性地與位於靶組織細胞表面的特定受體結合。多肽激素的受體通常是GPCRs，它們在許多生物過程中發揮核心作用，並與廣泛的疾病領域有關。有80多種已知的多肽激素作用於120多種已知的不同受體。在歷史上，人們假設小分子不能複製或競爭多肽與其同源GPCRs之間的複雜相互作用。因此，大多數針對多肽GPCRs開發的藥物本身一直是多肽，這給製造和配方帶來了困難，並迫使患者頻繁注射，因為多肽通常不是口服生物利用的。我們相信，我們開發獨特地結合多肽激素GPCRs的新型小分子候選產品的方法將使我們能夠為患者提供口服生物利用度更高、更具選擇性、更有效和更好耐受性的治療藥物。

生長抑素受體家族的多肽GPCRs是內分泌生物學和多肽激素生理學中固有的複雜和微妙控制的一個例證。生長抑素是40多年前首次分離出來的一種多肽激素，由多種類型的細胞產生，在全身具有多效性，其中許多與抑制其他激素或神經遞質的分泌有關，這種活性的選擇性激活使生長抑素興奮成為一種成熟的、商業上有效的機制。這些作用是由五種不同的生長抑素受體蛋白(SST1、SST2、SST3、SST4和SST5)介導的，它們降低了環腺苷水平

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一磷酸，或cAMP，一個關鍵的細胞內信號分子，受GPCR激活調節。這些受體中的每一個都在不同的組織亞羣中表達。例如，Sst2是Net中表達最廣泛的亞型，也是垂體中GH分泌被抑制的主要受體。SST5受體是由胰島細胞表達的，它的激活可以有效地抑制胰島素的分泌。

GPCRs最初被認為是對激素和神經遞質做出反應的簡單開關，但後來被證明表現出複雜多樣的分子和細胞行為。許多結構和機制研究表明，不同的信號、下跌和反饋機制創建了具有不同生理反應的多維通路。這些不同的反應是基於配體結合動力學、受體調節和轉運(圖1)。一些細胞將信號傳遞到細胞內部，以調節各種細胞功能。其他反應減弱激素信號以防止過度刺激，包括受體內化(從細胞表面移除gpr，使其無法與外部配體結合)、脱敏和下調。我們相信，我們對這些不同的信號通路的瞭解使我們能夠開發出口服小分子產品，這些產品不僅對特定受體亞型具有高度的選擇性，而且還可以進一步定製以激活特定的GPCR特性，並最終改善患者的預後。

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我們的候選產品

我們所有的候選產品都是在內部發現和開發的，我們保留將我們的候選產品商業化的全球權利，沒有版税或許可義務。下表總結了我們的候選產品渠道。

生長抑素受體2型激動劑治療肢端肥大症和神經內分泌腫瘤

我們的主導產品Paltusotine是一種口服選擇性非肽Sst2激動劑，正在臨牀開發中用於治療肢端肥大症。FDA批准帕妥索汀為治療肢端肥大症的孤兒藥物。我們的帕妥索汀1期試驗的結果表明，最初的臨牀概念驗證是基於觀察到的健康志願者對GH和IGF-1分泌的抑制。2020年10月，我們宣佈了用於肢端肥大症的Acrobat Edge和Event階段2試驗的陽性背線結果。在Edge中達到了預先指定的主要終點，表明在肢端肥大症患者從注射生長抑素受體配體庫中切換到奧曲肽或蘭瑞肽單一療法後，每天一次口服帕託索汀可以在第13周維持IGF-1水平。我們目前正在進行肢端肥大症患者Paltusotine的第三階段計劃，預計2023年下半年會有TOPLINE數據。我們還在進行一項第二階段的試驗，以評估帕妥索汀在NETS合併類癌綜合徵患者中的安全性和藥代動力學。我們預計這項研究將在2023年下半年發佈相關數據。2022年2月，我們簽署了三和許可證，根據該許可證，三和擁有在日本開發和商業化Paltusotine的獨家權利。

肢端肥大症背景

肢端肥大症通常是由分泌過量生長激素的腦下垂體瘤引起的。腦下垂體瘤通常是良性腺瘤，除了GH分泌外，還表達生長抑素的膜受體。生長激素分泌增加會導致肝臟IGF-1下游分泌過多。GH和IGF-1促進組織生長，並對全身產生其他新陳代謝作用。

肢端肥大症的症狀包括手和腳的異常生長以及導致面部特徵改變的骨骼形狀變化。骨骼和軟骨的過度生長和組織的增厚可導致關節炎、腕管綜合徵、關節疼痛、嘴脣、鼻子和舌頭增大，由於聲帶增大而聲音加深，由於呼吸道阻塞和心臟、肝臟和其他器官增大而導致睡眠呼吸暫停。其他症狀包括厚厚、粗糙、油性皮膚、皮膚標籤、過度出汗和皮膚氣味、疲勞和虛弱、頭痛、甲狀腺腫、性慾下降、女性月經異常和男性勃起功能障礙。隨着腫瘤的生長，它可能會衝擊視交叉的神經，導致視力問題，並可能導致視力喪失。壓迫周圍正常的腦下垂體組織會減少其他腦下垂體激素的產生，導致垂體功能減退。肢端肥大症患者的死亡率增加，主要是由於心血管疾病(糖尿病、高血壓)、呼吸系統疾病和腦血管疾病。

肢端肥大症通常在患者出現四肢肥大和麪部特徵改變時被懷疑。由於嚴重頭痛、視力改變或因其他原因引起的腦部成像，腦下垂體腫瘤也常在臨牀檢查中被發現。血清IGF-1水平升高證實了肢端肥大症的懷疑，但正式診斷需要口服葡萄糖耐量試驗對血清GH水平缺乏抑制。然後使用腦下垂體的磁共振成像(MRI)或計算機斷層掃描(CT)來定位腫瘤，確定其大小，並評估手術幹預的可能性。據估計，在美國大約有27,000名肢端肥大症患者，其中11,000人是藥物治療的候選者。

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肢端肥大症的治療現狀及侷限性

治療的主要目標是降低血清GH，使IGF-1水平正常化，改善症狀，減輕腫瘤造成的任何壓力。手術切除腦下垂體瘤是首選治療方案，通常能迅速改善症狀。如果腫瘤小且容易接近，可以完全切除，手術是可以治癒的。 然而， 許多肢端肥大症患者轉向 如果他們不適合手術或手術，藥物治療是不成功的。生長抑素類似物奧曲肽(市場名為Sandostatin)和蘭瑞肽(市場名為Somatuline)對Sst2受體具有選擇性，是首選的一線藥物治療。然而，這些多肽讓許多患者沒有得到充分的控制。例如，臨牀內分泌學和代謝雜誌2014年發表的一項薈萃分析顯示，在接受奧曲肽或蘭瑞肽治療的4000多名肢端肥大症患者中，約50%未能實現生化控制。聚乙二醇胺(市場名稱為Somvert)是一種每日注射的生長激素受體拮抗劑，通常用於對生長抑素類似物耐藥或不耐受的患者。帕西雷肽(市場名稱為Signifor)是一種選擇性較低的SST受體激動劑，也被使用，對SST5、SST3和SST2受體具有活性。然而，在治療的頭兩到三週內，Psireop治療會導致患者的空腹血糖水平升高，並在6個月內由於其抑制胰島素的SST5活性而顯著轉變為糖尿病前期和糖尿病患者(根據HbA1c水平來判斷)。口服多巴胺激動劑，如卡麥角林，也可以使用，但在大多數患者中並不能實現激素正常化。出於這個原因，多巴胺激動劑通常用作生長抑素類似物的輔助藥物。雖然這些目前批准的藥物可以減輕疾病負擔，但許多患者儘管接受了治療，但仍然報告了肢端肥大症的症狀，特別是在每月劑量週期結束時。2020年，奧曲肽膠囊(市場名稱為MYCAPSSA)在美國獲得上市批准，用於肢端肥大症患者的長期維持治療，這些患者對奧曲肽或蘭瑞肽的治療有反應並耐受。

目前可用的治療肢端肥大症的方法主要是需要注射的多肽藥物，這使得它們既痛苦又不方便。奧曲肽和派瑞肽通常每月肌肉注射，蘭瑞肽每月深皮下注射，聚乙二醇酯每日皮下注射。患者在注射時和注射後數天都會報告疼痛、腫脹和瘀傷。此外，奧曲肽、蘭瑞肽和帕西瑞肽的標籤需要訓練有素的醫療保健提供者進行注射，因此對患者來説不方便。最後，奧曲肽和準曲肽的重組對於醫療保健提供者來説可能是複雜的，並且容易出錯。

我們認為，每天口服一次非肽類生長抑素激動劑，減少肢端肥大症患者GH的過度分泌並使IGF-1水平正常化，將代表着一項重大的臨牀進步，因為它消除了痛苦的注射，減少了醫生辦公室的就診頻率。此外，我們認為，與現有的庫存療法相比，它應該可以讓醫生更快地確定最佳劑量方案。

神經內分泌腫瘤(NETS)背景

Net來源於胃腸道的腸內分泌細胞(約70%的病例)，但也可來自肺(約25%的病例)或更罕見的胰腺的神經內分泌細胞。這些腫瘤通常生長緩慢，通常最初沒有症狀。因此，許多患者只有在廣泛轉移疾病的時候才被診斷出來，這些患者可能會進展到肝功能衰竭。在大約19%的病例中，這些腫瘤與5-羥色胺的過度分泌有關，導致類癌綜合徵，其特徵是嚴重腹瀉和潮紅。在美國，大約有175,000名成年人中存在Net，其中估計約有33,000名患者患有類癌綜合徵。雖然NETS仍然是一種孤兒疾病，但它是僅次於結腸癌的第二種最常見的胃腸道惡性腫瘤。

神經內分泌腫瘤的治療現狀及侷限性

大多數Net過度表達Sst2受體，注射多肽生長抑素類似物已成為類癌綜合徵患者的標準護理。雖然生長抑素類似物在歷史上主要用於類癌綜合徵患者，但對生長抑素類似物治療對更廣泛的網絡患者羣體的積極影響的認識正在演變。例如，根據一項長期研究，蘭瑞肽被批准用於治療胃腸胰臟網絡，該研究顯示，無進展存活率有顯著改善。然而，許多患者最終對生長抑素類似物越來越耐藥，需要增加倉庫製劑的劑量，或者使用短效類似物作為附加治療。2017年，5-羥色胺合成抑制劑telotristat被批准與生長抑素類似物(SSA)聯合治療類癌綜合徵腹瀉，治療SSA治療控制不充分的成年人。

Sst2在Net中的過表達也是生長抑素靶向放射成像診斷和分期腫瘤的基礎。多肽生長抑素類似物經過修飾後加入了一種螯合劑，可以利用它們的Sst2結合活性在腫瘤組織中濃縮放射性同位素，然後可以使用正電子發射斷層掃描(PET)進行成像。最近，這種方法已經被採用來提供Beta粒子發射器177Lu為抗腫瘤活性藥物。使用這種機制的藥物Lutathera顯著提高了無進展存活率，並顯著降低了疾病風險。

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在生長抑素類似物治療失敗的Net患者的3期試驗中，與雙劑量奧曲肽LAR治療相比，當加入奧曲肽LAR治療時，進展或死亡。Lutathera於2018年被批准用於治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤。

Paltusotine概述及臨牀進展

Paltusotine是我們的主要候選產品，是用於治療肢端肥大症的新型口服選擇性非肽Sst2激動劑的先驅，是同類藥物中的第一個已報告臨牀結果的藥物。它旨在減少良性垂體瘤的過量生長激素分泌，並使肢端肥大症患者的IGF-1水平正常化。體外藥理學研究表明，帕託索汀有效地刺激了Sst2受體的活性，這可以通過減少表達人Sst2受體(EC)的細胞中cAMP的積累來衡量50=0.25 nM，達到50%cAMP抑制的濃度)。使用其他SST受體亞型的類似實驗表明，Paltusotine對Sst2的選擇性是其他SST受體亞型的4000倍。

除了生長抑素受體導向的藥理作用外，Paltusotine在其他GPCRs、酶、離子通道和轉運體的各種檢測中幾乎沒有偏離目標的活性。根據在大鼠和狗身上的進一步體內研究，帕妥索汀抑制GH和IGF-1，這與其作用機制一致。我們在大鼠和狗身上進行了28天的良好實驗室實踐或GLP毒性研究，沒有發現劑量限制毒性，這支持將Paltusotine轉移到人類臨牀試驗中。

我們於2017年底開始了一項第一階段的雙盲安慰劑對照試驗，在99名健康人類志願者中評估帕妥索汀的安全性、耐受性、PK和PD。這項試驗在澳大利亞墨爾本的一箇中心進行。受試者在單次遞增劑量，或SAD，ARM(高達20毫克)中，也評估了帕託索汀抑制GH分泌的能力。由於GH的分泌在白天是脈動的，前五個SAD隊列中的受試者被給予靜脈推注GHRH(50微克)，以確保可靠的高GH分泌窗口。這些生長激素反應在第一天(給藥前一天)和第一天(給藥帕妥索汀或安慰劑的第一天)進行評估。帕託索汀抑制血清IGF-1的能力是在多重遞增劑量(MAD)隊列中進行評估的。

在第1天給予GHRH導致血清GH迅速升高，持續約2小時。與第1天相比，血漿中Paltusotine的存在強烈抑制(約92%)刺激的GH分泌，這與化合物作為Sst2激動劑的活性一致。這種反應是劑量依賴性的。第一代Paltusotine膠囊約佔禁食受試者口服相同劑量的血漿總曝光量(曲線下面積，或AUC)的75%。然而，當膠囊與標準化的高脂餐一起服用時，血漿AUC降低了約83%，這表明第一代膠囊製劑應該在禁食條件下服用。在藥物-藥物相互作用隊列中，重複給藥沒有改變敏感的細胞色素P3A4報告者咪達唑侖的暴露，這表明帕妥索汀不太可能通過抑制主要由肝臟中主要CYP酶代謝的其他藥物的代謝而導致藥物相互作用。

在狂臂中，受試者服用帕羅託西汀7天(5 mg組)或10天(10-30 mg組)，每天測定血清IGF-1水平。在肢端肥大症患者和健康志願者中，持續抑制GH釋放會導致血清IGF-1水平降低。然而，與生長激素反應的快速反應相反，IGF-1水平已知下降得更緩慢，需要幾天接觸生長抑素激動劑才能產生明顯的效果。隨着帕託索汀濃度達到穩定狀態，血清IGF-1濃度開始下降。這一下降在大約七天內達到穩定狀態。值得注意的是，IGF-1在最後一次服藥後幾天仍然受到抑制，但隨着帕多索坦血漿濃度的下降，IGF-1開始恢復。

Paltusotine在5毫克到30毫克的劑量範圍內表現出劑量依賴性的增加，最終消除半衰期為42到50小時，與每天給藥一次的可能性一致。10 mg組、20 mg組和30 mg組對IGF-1水平的抑制作用相似，表明10 mg劑量取得了最大反應。Paltusotine對IGF-1的抑制程度與先前報道的健康志願者研究中觀察到的生長抑素類似物(奧曲肽、蘭瑞肽)相似。在健康志願者中導致這種水平抑制的生長抑素類似物的濃度與患者在最高批准劑量下的谷濃度相當。這表明，在健康志願者中導致IGF-1最大抑制的藥物濃度可以轉化為對肢端肥大症患者有意義的IGF-1抑制。

試驗中帕妥索汀的安全性和耐受性與批准的多肽生長抑素類似物大體一致。在試驗中，Paltusotine在大約30%的受試者中導致輕度胃腸道疾病(如腹痛、腹脹和腹瀉)，在大約10%的受試者中導致胰腺酶輕度升高。一名受試者在單次服用40毫克後出現中度腹痛。其他不良事件包括頭痛、頭暈和心律異常(包括非持續性室性心動過速)，這些不依賴於劑量，在安慰劑受試者和/或服藥前也觀察到。一個嚴重的不良事件為中度

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NsVT是在單次劑量1.25 mg後觀察到的，被認為不太可能與Paltusotine有關。根據這項第一階段臨牀研究的結論，我們選擇10毫克作為第二階段試驗的初始劑量。

在我們的第一階段研究之後，我們對肢端肥大症患者進行了帕託索坦的全球第二階段臨牀試驗。第一項試驗名為EVERVE，是一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，受試者的IGF-1水平由奧曲肽或蘭曲肽單一治療進行生化控制。我們還進行了第二項開放標籤的探索性試驗，名為Edge，以評估帕託索汀對那些IGF-1水平不是僅由奧曲肽或蘭瑞肽進行生化控制的患者的效果。我們還在進行高級試驗，這是一項第二階段開放標籤的長期擴展研究，旨在評估Paltusotine在完成Evolve或Edge試驗的患者中的安全性和有效性。

2020年10月，我們宣佈了肢端肥大症Acrobat第二階段項目的陽性背線結果。Edge達到了預先指定的主要終點，表明一旦每天口服帕洛託汀，肢端肥大症患者從注射SRL、奧曲肽或蘭瑞肽單一療法轉庫後，第13周時胰島素樣生長因子-1或IGF-1水平保持不變[change in IGF-1 = -0.034 (-0.107, 0.107), median (IQR)]。有25名患者登記在這個預先指定的初級分析人羣中(第1組)。在治療13周後的四周內，第一組患者的IGF-1水平較基線有意義(>20%)和迅速(兩週內)升高，這為肢端肥大症患者口服帕託索汀的治療活性提供了證據。EDGE還將另外22名患者納入四個不同的探索人羣(組2-5)。

正如之前宣佈的那樣，Evolve的登記提前終止，使數據能夠用於Edge研究的第二階段監管互動結束。減少的樣本量不允許在隨機停藥期間組之間進行有意義的統計比較。來自這些患者的低劑量帕妥索汀的數據被包括在特定後的劑量反應分析中，並與Edge研究中的患者的數據相結合，這些患者中的大多數都接受了較高的劑量。

對Edge組(組1；n=25)和Evolve組(n=13)的患者進行了後組分析，以探討Paltusotine劑量對IGF-1抑制的影響。這些分析提供了10到40毫克劑量範圍內劑量反應的證據。從以下方面評價對IGF-1水平的影響時，觀察到了劑量依賴的結果：1)從注射SRL切換到Paltusotine，以及2)在洗脱階段停用Paltusotine。這些數據和正在進行的暴露反應分析已經為選擇納入第三階段計劃的劑量提供了依據。

在60名雜技演員參與者(包括Edge和Evolve)中，Paltusotine總體上耐受性良好，這與先前在健康志願者中的臨牀研究結果一致。沒有因藥物相關的不良事件而中斷治療，在臨牀實驗室分析中沒有看到安全信號，沒有與治療相關的SAE，也沒有患者在治療期間需要標準肢端肥大症藥物進行搶救治療。最常見的緊急治療不良事件(>10%)包括：頭痛、關節痛、乏力、周圍腫脹、感覺異常和多汗症。

根據我們與FDA和其他監管機構互動的反饋，我們已經確定了我們的第三階段開發計劃，該計劃包括兩個安慰劑對照臨牀試驗。我們正在進行PATHFNDR-1，這是一項為期9個月的雙盲安慰劑對照臨牀試驗，用於肢端肥大症患者，平均IGF-1水平低於或等於正常上限或ULN的1.0倍，並且正在接受穩定劑量的SRL單一療法(奧曲肽LAR或蘭瑞肽庫)。主要終點是與安慰劑相比，在接受帕洛託坦治療9個月結束時，IGF1≤1.0x ULN患者的比例。我們還在進行第二項研究，PATHFNDR-2，這是一項針對未接受治療的肢端肥大症患者的雙盲、安慰劑對照、為期24周的試驗。將納入三組受試者，包括以前沒有接受過藥物治療的受試者(第1組)，在篩查前至少4個月最後一次接受藥物治療的受試者(第2組)，以及接受奧曲肽或蘭曲肽控制但在開始研究治療前同意停用的受試者(第3組)。第1組和第2組構成第1層，第3組構成第2層。研究人羣將被分層，以確保在每一層中與安慰劑分配同等的積極治療。在假設每一層都有相同數量的科目的基礎上，計劃招收大約76名科目。如果階層2的註冊人數低於預先指定的門檻, 該方案允許增加樣本量，以確保有足夠的統計能力來檢測活動組和安慰劑組之間的差異。PATHFNDR-2的主要終點也是與安慰劑相比，服用帕洛託汀的患者在治療結束時≤-1IGF1.0×ULN的比例。在這兩個試驗中都使用了一種新的帕託索汀片劑配方。當在第一階段藥代動力學健康志願者研究中進行評估時，與先前試驗中使用的膠囊配方相比，該片劑的禁食要求較低，劑量比例暴露高達80毫克。PATHFNDR-1的註冊工作於2022年完成，我們預計2023年第三季度PATHFNDR-1研究的背線數據。PATHFNDR-2研究的登記正在進行中，根據我們目前的預測，我們預計2024年第一季度的背線數據。我們相信，如果成功，這些試驗可以支持帕託索汀在所有需要藥物治療的肢端肥大症患者中的營銷應用，包括未經治療的患者和那些改用其他治療方法的患者，我們將計劃尋求監管部門批准帕託索汀用於

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美國肢端肥大症的治療預計將於2024年提交新藥申請或NDA。

我們還在進行一項開放標籤的第二階段試驗，以評估帕妥索汀在NETS合併類癌綜合徵患者中的安全性和藥代動力學。我們預計這項研究的數據將在2023年下半年公佈。

ACTH拮抗劑用於治療庫欣病、先天性、腎上腺增生症和其他ACTH過剩的疾病

我們正在開發CRN04894，這是一種研究中的口服非肽ACTH拮抗劑，旨在阻斷促腎上腺皮質激素或ACTH的作用。CRN04894用於治療ACTH過量引起的疾病。CRN04894目前正在開發治療庫欣病和CAH的藥物。我們已經完成了CRN04894在健康志願者中的第一階段研究，啟動了對庫欣病患者的臨牀研究，並啟動了針對CAH患者的第二階段研究活動。

促腎上腺皮質激素過量疾病的背景

庫欣綜合徵是一個多世紀前由哈維·庫欣首次描述的，是由於長期接觸高水平的糖皮質激素，特別是皮質醇造成的。常見的症狀包括脂肪墊(鎖骨以上和頸後)的生長，腹部肥胖，面部脂肪堆積，過度出汗，毛細血管擴張，皮膚變薄，肌肉無力，多毛，抑鬱/焦慮，高血壓，骨質疏鬆症，胰島素抵抗和高血糖，心臟病和一系列其他導致高發病率的代謝紊亂。雖然過量使用合成類固醇或腎上腺腫瘤可導致ACTH非依賴性疾病，但ACTH依賴型庫欣綜合徵(包括庫欣病和異位ACTH綜合徵)是最常見的類型，佔所有病例的60%-80%。庫欣病是由分泌過量促腎上腺皮質激素的垂體促腎上腺皮質激素細胞瘤引起的。EAS是由腦下垂體外的腫瘤分泌過量的ACTH引起的。

庫欣病是一種孤兒症狀，在美國約有11,000名患者。它更常見於女性，通常在30歲到50歲之間。庫欣病通常需要數年時間才能確診，在普通人羣中很可能被低估，因為它的許多症狀，如嗜睡、抑鬱、肥胖、高血壓、多毛症和月經不規律可能被錯誤地歸因於其他更常見的疾病。

CAH包括一系列疾病，這些疾病是由導致皮質醇合成受損的基因突變引起的。皮質醇的缺乏導致反饋機制的崩潰，導致ACTH水平持續高企，進而導致腎上腺皮質的過度刺激。由此導致的腎上腺增生和其他類固醇(特別是雄激素)和類固醇前體的過度分泌可導致從性腺發育不良到危及生命的礦質皮質激素調節失調的各種影響。CAH是一種孤立的適應症，在美國大約有27,000名患者。

EAS是一種罕見的疾病，由分泌過量ACTH的非腦垂體瘤引起。EAS患者ACTH分泌的超生理程度可能因庫欣戈德和嚴重威脅生命的影響而不同。EAS的治療選擇有限，如果可能的話，第一個目標是手術切除腫瘤。如果手術不是一個選擇，可以用藥物治療來阻止皮質醇的產生。在某些情況下，如果腫瘤無法定位，並且藥物治療不能完全阻止皮質醇的產生，則需要切除腎上腺。

當前的治療方法和侷限性

與肢端肥大症一樣，庫欣病的一線治療方法是儘可能切除腦下垂體腫瘤。當手術延遲、禁忌症或不成功時，需要藥物治療。腎上腺酶抑制劑(如甲氧苯丙酮和酮康唑)可以阻止皮質醇的合成，可以改善症狀，但由於前體類固醇的積累和由此導致的缺乏負面反饋，導致機械性副作用。例如，甲替拉奉與女性多毛症有關，必須對患者進行仔細監測，以避免腎上腺素減少症。酮康唑通常需要逐漸增加劑量以維持疾病控制，但這最終受到藥物肝毒性的限制。此外，它是肝臟中最重要的藥物代謝酶之一--CYP3A4的有效抑制劑，導致藥物相互作用的副作用。米非司酮是一種有效的糖皮質激素受體拮抗劑，已被批准用於控制庫欣綜合徵的高血糖，但由於其強大的抗孕酮活性而難以滴定，並具有重大的可靠性。生長抑素類似物Psirepay抑制ACTH的分泌，但在最近發表的一項研究中，在一項第三階段試驗中，只有15%-26%的患者實現了尿遊離皮質醇的正常化，而73%的患者由於該化合物對胰島素分泌的有效抑制而經歷了與高血糖相關的不良事件。Osilodrostat是一種皮質醇合成抑制劑，於2020年在美國獲得上市批准，用於治療患有庫欣病的成年患者，對這些患者來説，腦下垂體手術不是一個選擇，或者還沒有治癒。

目前CAH的治療算法包括終生每日補充糖皮質激素，試圖解決身體無法合成皮質醇以及由於調節不當而導致雄激素過度產生的問題

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類固醇合成。不能準確地給糖皮質激素劑量往往會導致持續的過度或不足治療週期。治療不足會導致腎上腺危象，急性疾病肌肉內應激劑量的糖皮質激素是很常見的。與普通人羣相比，CAH患者發生骨折的風險是普通人羣的兩倍，並且通常患有高膽固醇血癥、胰島素抵抗和高血壓。與普通人羣相比，CAH患者的預期壽命縮短了7年，超過20%的CAH患者將死於併發腎上腺危象。因此，我們認為存在着對治療庫欣病和CAH的改良藥物的重大未得到滿足的醫療需求。

臨牀前發展

ACTH通過一種名為黑素皮質素2型受體或MC2R的多肽GPCR發揮作用，這種多肽在腎上腺中特異表達。ACTH激活MC2導致cAMP合成增加，皮質醇合成和分泌增加，腎上腺細胞肥大。CRN04894是一種有效的、選擇性的MC2R非肽拮抗劑，旨在阻斷ACTH的作用，並防止其對庫欣病和CAH患者腎上腺的過度刺激。CRN04894在模擬庫欣病的齧齒動物ACTH挑戰模型中阻止皮質酮分泌的能力證明瞭體內概念的驗證。

臨牀發展

我們在健康志願者中進行了CRN04894的雙盲、隨機、安慰劑對照的1期研究，以評估單劑和多劑CRN04894的安全性和耐受性。此外，該研究旨在評估CRN04894對外源性ACTH刺激後皮質醇、皮質醇前體和腎上腺雄激素的抑制作用。我們宣佈了來自第一階段研究的陽性背線數據，CRN04894耐受性良好，並顯示CRN04894血漿濃度隨劑量增加而增加。我們認為CRN04894顯示了藥理學概念驗證，因為第一階段的結果顯示在ACTH挑戰後基礎皮質醇和升高皮質醇都減少了。所有不良事件都被認為是輕微到中度的，沒有嚴重的不良事件。

2022年第四季度，我們與NIH的NIDDK達成了一項臨牀試驗協議，合作開展一項由公司贊助的CRN04894在ADCS中的多劑量遞增劑量探索試驗，包括庫欣病或EAS患者。這項開放式研究旨在評估增加CRN04894劑量對ADCS患者的安全性和藥代動力學，並測量24小時無尿皮質醇和血清皮質醇作為療效指標。研究活動已經開始，預計2024年的研究將提供數據。

2023年1月，我們向FDA提交了一份IND，用於研究CRN04894在CAH中的作用。2023年2月，我們接到通知，IND被允許繼續進行，我們已經啟動了針對CAH患者的第二階段研究活動。這項開放標籤的第二階段研究旨在評估增加劑量的CRN04894的安全性和藥代動力學。此外，在我們尋求評估CRN04894的潛在療效時，將測量包括血清雄烯二酮和17羥孕酮在內的生物標誌物。這項第二階段研究的數據預計將於2024年公佈。

生長抑素受體5型激動劑治療高胰島素血癥

我們正在開發CRN04777，這是一種研究、口服、選擇性的非肽SST5受體激動劑，旨在抑制與先天性和獲得性高胰島素血癥相關的過量胰島素分泌，我們最初的重點是先天性HI。CRN04777旨在作用於SST5受體，該受體獨立於許多導致先天性HI的突變，因此，應該允許CRN04777廣泛適用於所有潛在突變的先天性HI患者。我們已經完成了CRN04777在健康志願者中的第一階段研究，以評估單劑和多劑CRN04777的安全性和耐受性。在德國完成了一項臨牀試驗申請下的成人健康志願者研究後，我們於2022年10月向FDA提交了一份IND，以啟動CRN04777在美國的第一項臨牀研究，該研究旨在評估該化合物在兒科人羣(3個月-12歲)中的應用。2022年11月，FDA通知我們，IND已被臨牀擱置，擬議的第二階段臨牀研究可能尚未啟動。我們正在收集更多的信息和數據提交給FDA，目標是允許對先天性HI患者進行第二階段研究。

FDA已批准CRN04777用於治療先天性HI的罕見兒科疾病。此外，EMA已授予CRN04777治療先天性HI的孤兒藥物稱號，英國MHRA已授予CRN04777治療先天性HI的創新護照。我們還預計CRN04777可以廣泛開發用於治療其他以胰島素分泌過多為特徵的疾病，包括各種形式的綜合徵高胰島素血癥。

高胰島素血癥背景

高胰島素血癥是一種異質性疾病，其危險的低血糖水平是由胰島細胞分泌的胰島素增加引起的。最嚴重的高胰島素血癥來自先天性HI，這是一種潛在的疾病，其潛在的病理機制是涉及調節？細胞胰島素分泌的關鍵基因的基因突變。這個

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在美國，先天性HI的發病率約為每30,000至50,000名新生兒中就有1名，據估計，美國有2,200名患者，其中1,500人因手術不可能或無法治癒而有資格接受藥物治療。高胰島素血癥是新生兒和嬰兒持續低血糖的最常見原因之一。早期診斷對於預防慢性低血糖引起的神經系統併發症至關重要，這種併發症可能導致神經發育和行為障礙、癲癇或癲癇發作，甚至死亡。還有其他以胰島素分泌過多為特徵的疾病，包括各種形式的綜合徵性高胰島素血癥。綜合徵性HI不是由侷限於胰腺β細胞的單個基因突變引起的，而是可能作為一系列疾病臨牀發現的一部分發生，在這些疾病中，基因突變在β細胞之外具有多效性。Sotos綜合徵、Beckwith Wiedemann綜合徵、Kabuki綜合徵和Turner綜合徵都是許多患者患有HI的障礙的例子。據估計，在美國大約有1700名綜合徵性高胰島素血癥患者。高胰島素血癥也可能是胰島素分泌腫瘤(胰島素瘤)患者的嚴重併發症。胰島素瘤是一種特殊類型的網狀細胞，來源於分泌胰島素並引起低血糖的胰島細胞。胰島素瘤的發病率為每100萬人中有1至4例。一些接受胃旁路手術的患者還可能出現高胰島素血癥，原因是餐後胰島素增加，導致減肥後低血糖(PBH)復發。

當前的治療方法和侷限性

通過餵養或輸注葡萄糖來維持血糖水平是治療先天性HI的第一步。二氮嗪是唯一被批准的治療高胰島素血癥的方法。它作用於參與胰島素分泌的ATP敏感鉀通道或KATP，並抑制胰島素分泌。然而，大約55%到60%的先天性HI患者存在這些通道的突變，這限制了該藥物在這一人羣中的療效。二氮嗪也有嚴重的副作用，包括多毛症(身體大部分部位毛髮異常和過度生長)和肺動脈高壓，FDA就其在嬰兒和兒童中的使用發出了警告。生長抑素受體2(Sst2)激動劑奧曲肽和蘭瑞肽也在標籤外用於未充分使用二氮卓治療的患者。奧曲肽作為皮下注射，每天最多注射六次，可以抑制胰島素和胰高血糖素的分泌。由於胰高血糖素是抵抗低血糖的主要生理防禦機制，靶向Sst2對先天性HI患者並不是最理想的，奧曲肽治療僅在5%至10%的患者羣體中有效，經常需要聯合使用腸內葡萄糖。在一些患者中，每月長效Sst2激動劑，蘭瑞肽倉庫和奧曲肽長效釋放(LAR)已經取代了短效奧曲肽。接受長效Sst2激動劑治療的患者在整個月內的血糖水平各不相同，高血糖有時會在服藥後持續數天，低血糖通常發生在下一次預定注射之前。藥物治療失敗的患者通常進展為部分或幾乎完全的胰腺切除術，即手術切除全部或部分胰腺。, 這可能導致I型糖尿病，必須在患者的餘生中進行管理。我們相信，口服SST5激動劑將提供一種重要的新治療選擇，在抑制胰島素分泌的同時避免胰升糖素抑制，使這些患者保持正常血糖水平，並可能避免胰腺切除。

臨牀前發展

在發現Paltusotine的過程中，我們合成了許多其他類藥物非肽，其中一些也對其他生長抑素受體亞型具有活性，包括SST5。由於已知SST5的激活會強烈抑制胰島素的分泌，我們專注於優化選擇性SST5激動劑以確定潛在的候選產品。

CRN04777在一種先天性缺氧缺血大鼠模型上進行了檢測。在這個模型中，大鼠接受磺脲格列本脲治療，它通過作用於KATP通道促進胰島素釋放。這個活動模仿了KATP在大約一半的先天性HI患者中發現了通道突變。這種高水平的胰島素導致大鼠血糖下降。當這些大鼠隨後接受我們的發育候選藥物治療時，血糖水平恢復到正常水平，在更高的劑量下，甚至達到高血糖狀態。重複給藥實驗表明，胰島素在七天後繼續受到抑制。此外，在這些實驗中，胰高血糖素的分泌沒有受到抑制。

CRN04777符合我們嚴格的內部標準，我們用這些標準來確定候選產品是否應該進入臨牀前開發。這包括廣泛的藥理學、選擇性、藥物相互作用潛力、口服生物利用度和PK、合成可及性和初步的非GLP安全性評估，包括多個物種的毒理學和心血管安全性研究。此外，CRN04777的臨牀前安全性已經在大鼠和狗的體內和體外GLP研究中進行了評估，包括安全藥理學、一般毒性、遺傳毒性和光毒性研究.

臨牀發展

我們在健康志願者中進行了CRN04777的雙盲、隨機、安慰劑對照的1期研究，以評估單劑和多劑CRN04777的安全性和耐受性。此外，這項研究旨在通過測量健康志願者在葡萄糖或磺脲刺激下對胰島素分泌的抑制來評估CRN04777的潛在作用機制。葡萄糖或磺脲類藥物可以增加胰島素的分泌。我們在2021年9月公佈了來自單一遞增劑量隊列的陽性背線數據和來自多個劑量隊列的陽性背線數據

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2022年3月的上升劑量隊列。我們認為CRN04777在這項研究中證明瞭藥理學的概念，這是基於在這些受試者中觀察到的對刺激胰島素的有效抑制。CRN04777的血漿暴露表明該藥物吸收良好，半衰期約為40小時，我們認為這支持患者每天給藥一次的可能性。所有不良事件均被認為是輕度或中度的，沒有嚴重的不良事件。CRN04777在0.5~120 mg的單次和多次給藥中耐受性良好，在相同的劑量範圍內呈劑量比例藥動學關係。在SAD隊列中，靜脈葡萄糖耐量試驗顯示葡萄糖誘導的胰島素分泌呈劑量依賴性減少，在SAD和MAD隊列中均可看到磺脲類藥物誘導的胰島素分泌的劑量依賴性逆轉。磺脲誘導的胰島素分泌模型代表了患者經歷的高胰島素血癥的藥理學類似物。

這些來自MAD隊列的數據來自27名健康志願者，他們每天服用CRN04777(30毫克、60毫克或120毫克)或安慰劑10天，每天取樣測量空腹血糖和胰島素水平。結果顯示，CRN04777治療導致空腹胰島素迅速、持續且呈劑量依賴性下降，進而導致空腹血糖呈劑量依賴性上升。藥代動力學和暴露情況與SAD隊列的預期一致。隨着劑量的增加，CRN04777的暴露增加，研究藥物的耐受性良好。

在每個MAD隊列的第10天，參與者接受磺脲類藥物的挑戰，這種藥物誘導HI，從藥理上模仿先天性HI中最常見的基因突變的影響。為了避免因胰島素分泌增加而導致低血糖的發生，接受磺脲類藥物激發的患者接受了正常血糖鉗夾程序的評估，這意味着他們接受了靜脈(IV)葡萄糖支持，葡萄糖輸注率以自動方式增加，以維持安全的血糖水平。磺脲類藥物激發一小時後，給予最後一劑CRN04777，與安慰劑相比，CRN04777導致胰島素分泌和葡萄糖輸注速率需求迅速減少，呈劑量比例關係。在接受120毫克CRN04777的參與者中，大多數患者不需要靜脈葡萄糖支持。

甲狀旁腺激素拮抗劑

我們正在開發甲狀旁腺激素(PTH)受體的拮抗劑，用於治療原發性甲狀旁腺功能亢進症(PHPT)和惡性體液高鈣血癥(HHM)，以及其他甲狀旁腺激素過剩的疾病。甲狀旁腺素通過激活其受體PTHR1來調節骨和腎臟的鈣磷穩態。PTHR1通過甲狀旁腺激素或甲狀旁腺激素相關肽(PTHrP，PTHLH)激活增加，可導致骨骼、腎臟、胃腸和神經問題。原發性甲狀旁腺功能亢進症源於一個或多個甲狀旁腺上的一個小的良性腫瘤，導致甲狀旁腺激素的過度分泌，導致血鈣水平升高或高鈣血癥。一些患者沒有任何症狀，許多患者可以通過手術切除腫瘤和/或過度活躍的腺體，而一些患者需要通過藥物治療進行治療。症狀性PHPT以骨骼、腎臟、胃腸道和神經系統表現為特徵，死亡率增加。HHM通常發生在晚期癌症患者中。在HHM病例中，惡性腫瘤引起的PTHrP過度分泌導致腎臟骨吸收和鈣重新吸收，導致高鈣血癥。我們已經確定了研究中的、口服可用的非肽PTH拮抗劑，它們在臨牀前模型中顯示出活性和藥物樣特性。我們正在評估分子的一個子集，以確定我們認為適合在人體臨牀試驗中進行評估的潛在開發候選，我們預計將在2023年選擇開發候選。

研究發現

患有其他許多令人衰弱的內分泌疾病的患者正在等待新的治療選擇，我們正在不斷評估下一步在哪裏部署我們的藥物發現努力。我們計劃繼續擴大我們的藥物發現工作，並利用我們的專業知識來評估其他疾病，包括多囊腎病、代謝性疾病(包括糖尿病和肥胖症)和格雷夫斯病(包括甲狀腺眼病)等適應症。我們所有的候選產品都是在內部發現、表徵和開發的，是物質專利申請的組合主題。我們保留在全球範圍內將我們的候選產品商業化的權利，除了根據三和許可證在日本開發和商業化Paltusotine的獨家權利以及根據Radionetics許可證對我們的放射治療技術的獨家權利外，我們沒有任何特許權義務。

競爭

新藥的商業化競爭激烈，我們可能會面臨來自世界各地一些製藥或生物技術公司的競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少或更方便的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性和便利性。

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對於肢端肥大症手術失敗的患者，注射多肽生長抑素激動劑和生長激素受體拮抗劑是主要的藥物治療方法。有三種注射用生長抑素類似物被批准用於治療肢端肥大症：奧曲肽(諾華製藥銷售)、蘭瑞肽(IPSEN生物製藥公司銷售)。和帕西諾酮(由Recordati罕見疾病公司銷售)。聚乙二醇胺(輝瑞銷售)是一種每日注射的生長激素受體拮抗劑，通常用於未完全控制生長抑素類似物的患者。也可以使用口服多巴胺激動劑，如溴隱亭和卡麥角林。2020年，Chiasma公司(Chiasma於2021年8月被Amryt Pharma收購)在美國獲得了口服奧曲肽產品MYCAPSSA的上市批准，該產品用於對奧曲肽或蘭瑞肽有反應並耐受治療的肢端肥大症患者進行長期維持治療。2021年12月，FDA批准了Cipla有限公司生產的一種蘭瑞肽生物相似注射劑，用於治療肢端肥大症和GEP-Net。臨牀開發中的其他產品包括多肽生長抑素激動劑或生長激素受體拮抗劑的新配方。其他為肢端肥大症開發新的藥物療法的公司包括Camurus AB、Ionis製藥公司/反義治療有限公司、Aqutive治療公司、Xeris製藥公司、Amolyt製藥公司和Rani治療公司。

注射的多肽生長抑素類似物被用於治療NETS。在生長抑素治療不能完全控制類癌綜合徵症狀的成年人中，替替曲坦乙基(由Tersera治療公司銷售)是一種口服的附加療法。2018年，FDA批准諾華公司的Lutathera用於治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤。Camurus、Amryt、Point Biophma Global Inc.和ITM IsotOpen Technologien Munchen目前正在進行用於治療蚊帳和/或類癌綜合徵症狀的新化合物的第三階段試驗。其他開發針對生長抑素受體的Nets療法的公司包括，Ipsen、Oronomed/RadioMedex、Xencor、Tarveda Treeutics、Advanced Accelerator Applications SA、ASCIL Biopharm、DexTech Medical、Aqutive Treateutics Inc.、分子靶向技術公司、觀點分子靶向有限責任公司、Xeris製藥公司和免疫工作公司。

對於先天性HI，通過餵養或輸注葡萄糖來維持血糖水平是控制疾病的第一步。二氮嗪(由Teva製藥公司銷售)是唯一被批准的治療高胰島素血癥的方法。奧曲肽(標籤外使用)作為皮下注射用於對二氮卓療效不佳的患者。藥物治療失敗的患者通常會進展到部分或幾乎完全切除胰腺，這可能會導致I型糖尿病，患者的餘生必須進行治療。現成的胰升糖素類似產品也已獲得批准，如果患者經歷嚴重低血糖，這些產品可用於治療先天性HI，其中包括Zegalogue和Gvoke HypoPen，Zegalogue於2021年獲得批准，由新西蘭製藥公司銷售，Gvoke HypoPen於2019年獲得批准，由Xeris PharmPharmticals，Inc.銷售。開發潛在用於先天性HI的產品的公司包括Rezolute，Inc.、Hanmi PharmPharmticals、Eiger BiopPharmticals，Inc.、Sosei Heptares和AmideBio。

與肢端肥大症一樣，庫欣病的一線治療方法是儘可能切除腦下垂體腫瘤。使用腎上腺酶抑制劑(美拉酮、酮康唑和最近的左旋酮康唑，它於2021年12月獲得FDA批准，由Xeris製藥公司銷售)可以阻止皮質醇的合成，並可以改善症狀。米非司酮(由Corcept治療公司銷售)是一種糖皮質激素受體拮抗劑，已被批准用於控制庫欣綜合徵的高血糖。Osilodrostat(由Recordati銷售)是一種皮質醇合成抑制劑，已被批准用於治療內源性庫欣綜合徵。生長抑素激動劑帕西雷肽也被批准用於庫欣病。其他開發可能用於庫欣病的產品的公司包括Corcept Treateutics，Inc.和Cyclacel PharmPharmticals，Inc.。Neurocrine Biosciences和Spruce Biosciences正在開發用於治療CAH的CRF受體拮抗劑。BridgeBio Pharma還在開發一種針對21-羥基酶的CAH潛在治癒基因治療方法。
 

可能還有其他早期臨牀項目，如果獲得批准，將與我們的產品競爭。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於在技術的商業適用性方面取得進展，以及在這些領域有更多可供投資的資本，競爭可能會進一步加劇。我們的成功將在一定程度上基於我們建立和積極管理藥物組合的能力，這些藥物組合可以滿足未得到滿足的醫療需求，並在患者治療中創造價值。
 

知識產權

我們通過獲取、維護和捍衞我們的專利權等方法，積極保護我們具有重要商業價值的專有技術。已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請頒發的專利可以提供20年的排他性權利

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從最早生效的非臨時申請日期開始。此外，在某些情況下，涵蓋或聲稱FDA批准的產品的已發佈美國專利的期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上丟失的部分期限，這稱為專利期限延長。在美國，專利期延長不得超過五年，包括延長期在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。美國以外的專利的期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早生效的非臨時申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。一些國家還提供機制，恢復在監管審查期間失去的部分專利期，類似於美國的專利期延長。可以重新獲得的專利期的數量取決於相關司法管轄區的法律。不能保證適用當局，包括美國的USPTO，會同意我們對是否應批准此類延期的評估，以及如果批准，此類延期的期限。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

我們已經在美國和美國以外的司法管轄區提交了大量專利申請，涵蓋我們內部開發的候選產品，從而獲得了多項專利。我們目前在美國、歐洲、日本、中國、韓國、澳大利亞、加拿大、以色列、墨西哥、臺灣、巴西、印度、歐亞大陸、新西蘭、烏克蘭、印度尼西亞、新加坡和南非以及香港、馬來西亞、菲律賓、泰國、越南、智利、哥倫比亞、阿根廷、祕魯、委內瑞拉和埃及提交了專利申請，涵蓋我們主要候選產品中的化合物。我們在整個開發過程中為所有發明和改進尋求專利保護，如有可能，包括物質的組成、使用方法、給藥方案、配方、晶型(晶型)和製造工藝。

我們擁有與我們的主要候選產品Paltusotine相關的多項已發佈專利和未決專利申請。美國、歐洲、中國和日本等司法管轄區已經獲得了聲稱該化合物Paltusotine為物質成分的已頒發專利，預計將於2037年到期，這還不包括任何可用的專利期調整或延長。我們擁有與我們的主要產品候選Paltusotine、其使用方法、給藥方案、配方和晶型(晶型)相關的其他已發佈專利和未決專利申請，這些專利一旦發佈，預計將在2039年至2043年之間到期，不包括任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有與我們的ACTH拮抗劑候選產品CRN04894相關的多項已發佈專利和未決專利申請。聲稱化合物CRN04894為物質組成的已頒發專利已在美國獲得，預計將於2039年到期，不包括任何可用的專利期調整或延長。我們還擁有與我們的主要候選產品CRN04894、其使用方法和晶型(晶型)相關的其他未決專利申請，這些申請一旦發佈，預計將在2042年至2043年之間到期，不包括任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有一項已發佈的專利和多項與我們的SST5候選產品CRN04777相關的未決專利申請。一項聲稱化合物CRN04777為物質組成的專利已在美國獲得，預計將於2040年到期，不包括任何可用的專利期限調整或延長。我們擁有與我們的主要候選產品CRN04777、其使用方法和晶型(晶型)相關的其他專利申請，這些申請一旦發佈，預計將於2042年到期，不包括任何可用的專利期限調整或延長。

我們擁有與各種化合物、藥物組合物和使用方法相關的各種其他已發佈專利和未決專利申請。已頒發的專利以及任何可能從未決專利申請中頒發的專利預計將在2036年至2043年之間到期，這還不包括任何可用的專利期限調整或延長。

我們還擁有與我們候選產品的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密，包括相關的製造工藝和技術，這加強和保持了我們在內分泌學領域的專有地位。我們在美國擁有一個註冊商標，在英國擁有三個註冊商標，在歐盟擁有三個註冊商標。我們還計劃依靠數據獨佔性和市場獨佔性(如果可用)為我們的產品提供額外的保護。

某些知識產權，包括我們領先項目的知識產權，是通過使用我們的小企業創新研究補助金(SBIR Grants)提供的美國政府資金產生的，該補助金由美國國立衞生研究院的國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所授予我們，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。

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製造業

我們的非臨牀和臨牀研究候選產品的製造、測試和存儲由第三方合同製造商和分銷商進行。我們不打算建造工廠或設施來開發或商業規模製造或儲存我們的候選產品。到目前為止，合同製造商已經滿足了我們的製造要求，我們希望他們能夠提供足夠數量的我們的候選產品，以滿足估計的全面商業需求。然而，合同製造商可能被要求增加生產規模，或者我們可能需要尋找替代供應商。

商業化

我們打算建立基礎設施，以有效地支持我們的候選產品的商業化，如果我們認為監管機構即將批准特定地理市場的第一個此類候選產品。孤兒產品的基礎設施通常包括醫療聯絡員和一支有針對性的專業銷售隊伍，該隊伍呼籲有重點的醫生小組，由銷售管理、內部銷售支持、內部營銷小組和分銷支持支持。將罕見疾病的治療方法商業化所面臨的一個獨特挑戰是，由於疾病人羣非常少，有時甚至是不同的，很難確定符合條件的患者。

對孤兒市場很重要的其他功能包括管理關鍵客户，如管理型護理組織、團購組織、專業藥店和政府帳户。為了開發適當的商業基礎設施，我們將不得不投入大量的財務和管理資源，其中一些資源將在確認我們的任何候選產品將獲得批准之前投入。

在適當的情況下，我們未來可以選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售隊伍來幫助我們的候選產品商業化。在某些情況下，我們可以考慮建設我們自己的商業基礎設施。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥在美國合法上市之前，必須通過新藥申請或NDA程序獲得FDA的批准。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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一旦確定了要開發的候選產品，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND還將包括一項協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果試驗包括療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗或不符合FDA特定要求的安全擔憂，在FDA通知贊助商暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。

根據GCP規定，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意。臨牀試驗必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的方案下進行。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA，在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和任何後續的方案修改都必須單獨提交給現有的IND。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次書面IND安全報告，其中必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物對人類有重大風險、動物或體外試驗結果表明對人類有重大風險、以及與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應發生率相比，任何臨牀重要的可疑不良反應發生率增加。

此外，參與臨牀試驗的每個機構的獨立IRB必須在該機構臨牀試驗開始之前審查和批准每個方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個試驗受試者或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，否則必須遵守IRB的規定。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求，包括臨牀試驗和臨牀研究結果。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

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批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和批准流程

產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的描述，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

在FDA評估NDA之後 並對將生產研究產品和/或其藥物物質的製造設施進行檢查時，FDA可以出具批准信或完整的回覆信，或CRL。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商必須重新提交保密協議，或解決信件中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求贊助商進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，旨在在NDA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監督已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。FDA不會在沒有批准的情況下批准NDA

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如果需要，請使用REMS。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。

此外，《兒科研究公平法》(簡稱PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同疾病或條件的藥物上市的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。這種藥物的指定還使締約方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，或者對於同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同適應症獲得批准。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同藥物的批准，或者如果確定候選產品包含在競爭對手的產品中，用於相同的疾病或疾病，則孤兒排他性也可能在七年內阻止競爭對手的產品獲得批准。此外，如果指定的孤兒產品獲得了營銷批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，則它可能沒有資格獲得孤兒排他性。

加快開發和審查計劃

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，候選產品可能有資格接受優先審查。關於快速通道候選產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的候選產品，包括具有快速通道指定或突破性指定的候選產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果候選產品符合以下條件，則NDA有資格優先審查

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設計用於治療嚴重疾病，如果獲得批准，與市場上的產品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物產品，在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，有資格獲得加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA通常要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的驗證性臨牀試驗。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性試驗，或者此類試驗未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的藥物可能會受到快速退出程序的約束。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、優先審查和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，都需要接受FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP條例和其他法律法規。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

此外，FDA還密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致不利的後果

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宣傳、警告信、改正廣告以及可能的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

營銷排他性

FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的另一種藥物基於相同活性部分提交的簡化新藥申請或ANDA或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。

美國保險和報銷

對於我們可能尋求監管批准的任何候選治療產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的補償，其中包括聯邦醫療保險、醫療補助、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選治療產品尋求報銷的價格可能會受到付款人的質疑、降價或拒絕。

確定付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將有足夠的償還率可用。此外，在美國，對於保險或報銷，付款人之間沒有統一的政策。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者只有有限的水平，我們開發的任何產品都可能無法成功商業化，並獲得令人滿意的財務回報。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得任何可能被批准上市的產品的保險和補償，我們可能需要進行昂貴的研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，這將是獲得監管批准所花費的費用之外的額外費用。第三方付款人可能不認為我們的候選產品與其他可用的療法相比在醫療上是必要的或具有成本效益，或者確保有利承保所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。

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醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選藥品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選藥品的有利可圖的銷售。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。

在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，該法案隨後經《醫療保健和教育協調法案》(Healthcare And Education Conciliation Act)修訂，統稱為ACA，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。修訂後的ACA除其他事項外：(1)增加了製造商在醫療補助藥品回扣計劃下所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到登記在醫療補助管理保健組織中的個人；(2)對製造或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體設立了不可抵扣的年費，根據其在一些政府醫療計劃中的市場份額在這些實體之間進行分配；(3)通過在計劃中增加新的實體，擴大了340B藥品定價計劃下較低定價的可獲得性；(4)提高了製造商根據醫療補助藥物回扣計劃必須支付的最低法定回扣；(5)擴大了醫療補助計劃的資格標準；(6)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；(7)創建了一個新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在適用品牌藥物的協議價格基礎上，向符合條件的受益人提供70%的銷售點折扣, 作為製造商的門診藥物受聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件；(8)建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；以及(9)在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括從2020年5月1日至2022年3月31日暫停向提供者支付醫療保險的總額。此外，2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規, 包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

美國醫療欺詐和濫用法律和合規要求

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聯邦和州醫療法律法規限制了生物製藥行業的商業行為。這些法律包括反回扣和虛假索賠法律和法規，以及與藥品定價和向醫生和其他有執照的醫療保健專業人員支付或其他價值轉移有關的透明度法律和法規。

聯邦反回扣法規禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括《民事虛假索賠法案》，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用對虛假或欺詐性索賠具有重要意義的虛假記錄或陳述。此外，政府可以主張，根據民事虛假索賠法的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法，或HIPAA，制定了額外的聯邦民事和刑事法規，其中禁止故意和故意執行騙取任何醫療福利計劃的計劃。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生從業者(包括醫生助理和護士從業人員)、教學醫院以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益有關的信息。

類似的州和外國法律和法規也可能限制生物製藥行業的商業做法，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業做法，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源付款；要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告的州法律法規，其中要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬以及價值項目；要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律。

確保遵守適用的醫療法律和法規的努力可能涉及鉅額成本。違反醫保法可能會導致重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他美國醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少，以及削減或重組業務。

數據隱私和安全

許多州、聯邦和外國法律，包括消費者保護法律和條例，管理個人信息的收集、傳播、使用、獲取、保密和安全，包括與健康有關的信息。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私法和消費者保護法律法規(例如，FTC法案第5條)可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

網絡安全

在正常的業務過程中，我們可能會收集和存儲個人信息和某些敏感的公司信息，包括專有和機密的商業信息、商業祕密、知識產權、有關審判的信息。

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與臨牀試驗、敏感的第三方信息和員工信息相關的參與者。為了保護這些信息，我們現有的網絡安全政策需要監控和檢測程序、網絡安全措施、關鍵數據加密以及對供應商的安全評估。我們維護各種旨在防範網絡攻擊的保護措施，包括防火牆和病毒檢測軟件。我們已經建立並測試了我們的災難恢復計劃，我們通過備份我們的主要系統來防止業務中斷。此外，我們定期掃描我們的環境中的任何漏洞，執行滲透測試，並聘請第三方來評估我們數據安全實踐的有效性。第三方安全顧問定期進行網絡安全審查、掃描和審計。此外，我們還維護包括網絡安全保險在內的保險。

儘管我們實施了網絡安全計劃，但我們的安全措施不能保證不會發生重大網絡攻擊。對我們的信息技術系統的成功攻擊可能會對業務產生重大影響。雖然我們將資源投入到我們的安全措施上，以保護我們的系統和信息，但這些措施不能提供絕對的安全。請參閲“風險因素--一般風險因素”，瞭解與我們的信息技術系統遭到破壞或危害相關的業務風險的其他信息。

員工與人力資本資源

截至2023年2月24日，我們有210名全職員工，其中55人擁有博士或醫學博士學位。我們的員工中沒有工會代表，也沒有集體談判協議涵蓋的員工。我們認為我們與員工的關係很好。此外，我們還依賴一些顧問來協助我們。

我們的人力資本目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事，以通過激勵這些個人盡其所能實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

保險

我們為我們的臨牀試驗維持有限的產品責任保險，每次發生的保險金額為1,000萬美元，總計為1,000萬美元。然而，保險範圍正變得越來越昂貴，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額獲得或維持保險範圍，以保護我們免受因責任而造成的損失。

關於Crinetics

我們於2008年11月18日成立為特拉華州的一家公司。我們的主要執行辦事處位於加州聖地亞哥2號大廈巴恩斯峽谷路10222號，郵編：92121。2017年1月，我們成立了澳大利亞全資子公司Crinetics Australia Pty Ltd，簡稱CAPL，為我們在澳大利亞的產品和開發候選人開展各種臨牀前和臨牀活動。

可用信息

我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交的報告修正案可在我們的網站www.crinetics.com上免費查閲，在我們以電子方式將這些材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，請儘快在我們的網站上免費獲取這些材料。美國證券交易委員會建立了一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。該網站網址為www.sec.gov。我們使用我們的投資者關係網站作為披露重要的非公開信息的手段，並遵守我們在FD法規下的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注這樣的網站。與公司治理相關的信息也包括在我們的投資者關係網站上。美國證券交易委員會和我們網站中的信息或通過我們網站獲取的信息不會納入本申請，也不被視為本申請的一部分。此外，我們對這些網站的URL的引用僅用於非活動文本引用。

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第1A項。 RISK因子

投資我們的普通股涉及很高的風險。在作出購買或出售普通股的投資決定之前，您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本10-K表格年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的合併財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失部分或全部投資。下面描述的風險並不是我們可能面臨的唯一風險，其他我們不知道或我們目前認為無關緊要的風險或不確定性也可能損害我們的業務和未來前景。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

藥品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們從2010年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、發現潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們發現和開發候選產品的方法未經證實，我們也不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品。此外，我們的候選產品Paltusotine、CRN04777和CRN04894中只有三個處於臨牀開發階段，而我們的其他開發計劃仍處於臨牀前或發現階段。我們還沒有證明有能力成功完成第二階段以外的任何關鍵臨牀試驗，獲得監管部門的批准，生產商業規模的產品，或安排 第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像它們所能做到的那樣準確。

自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損。如果我們的候選產品沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會產生任何收入。自成立以來，我們已累計出現淨虧損，截至2022年12月31日，我們累計赤字為4.392億美元。我們的虧損主要是由於與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受虧損，隨着我們繼續開發、尋求監管部門對任何批准的產品的批准並可能將其商業化，這些虧損將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，發現更多的候選產品，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是我們正在進行和計劃中的Paltusotine、CRN04777和CRN04894的臨牀試驗，繼續我們的研究和開發活動，併為我們的其他開發計劃進行臨牀前研究，並尋求監管部門批准我們當前的候選產品和任何未來的候選產品，包括我們可能開發的多囊腎病、代謝性疾病(包括

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糖尿病和肥胖症)和Graves病(包括甲狀腺眼病)，以及其他適應症。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。此外，作為一家上市公司，我們會招致並預計將繼續招致與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和投資證券將使我們能夠為至少未來12個月的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私募股權或債務融資，如我們在2021年和2022年完成的後續公開發行和私募，或其他來源，包括戰略合作。我們目前沒有任何正在進行的贈款，我們也不希望贈款收入成為未來收入的主要來源。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。例如，在2019年8月，我們與SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.或銷售代理簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過銷售代理出售高達1.5億美元的普通股。然而，不能保證銷售代理將根據當時的市場條件或我們認為合適的數量或價格成功完成未來的銷售。此外，在某些情況下(包括髮生重大不利變化)，吾等或銷售代理可在向其他各方發出十天通知後隨時終止銷售協議，或由任何一家銷售代理就其本身終止銷售協議。試圖獲得額外的資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力, 這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在許多年內不會有商業用途的產品，如果根本沒有的話。

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行來滿足我們的現金需求，例如我們在2021年和2022年完成的後續公開發行和私募，以及通過出售

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協議、債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。

與我們的候選產品的發現和開發以及監管審批相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段，臨牀開發中只有三種候選產品。我們所有的其他研究項目仍處於臨牀前或發現階段。如果我們不能成功開發候選產品或在開發過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們正處於開發工作的早期階段，臨牀開發中只有三種候選產品：Paltusotine、CRN04777和CRN04894。我們所有的其他開發項目仍處於臨牀前或藥物發現階段。我們投入了幾乎所有的努力和財政資源來開發我們當前的候選產品、潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

我們業務的成功，包括我們為公司融資並在未來創造任何收入的能力，將主要取決於Paltusotine以及我們的其他候選產品的成功開發、監管批准和商業化，而這可能永遠不會發生。未來，我們可能還會依賴於我們可能開發或獲得的其他候選產品；然而，考慮到我們目前的開發階段，可能需要幾年時間才能證明一種治療的安全性和有效性足以保證其商業化。如果我們無法開發我們的候選產品，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們不能向您保證，我們將能夠成功地開發任何候選產品。

我們業務的成功主要取決於我們發現、開發和商業化利用我們的內部能力創造的產品的能力，包括我們科學家和藥物開發人員的經驗。雖然我們相信我們擁有一個高生產率的藥物發現和開發組織，但我們還沒有、也可能不會成功地在臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在之後獲得上市批准。我們可能不能成功地發現更多的候選產品，將這些候選產品從臨牀前研究轉移到臨牀開發中，並且我們目前正在開發的任何候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或者使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。

臨牀前和臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的候選產品可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，如果有的話，或者獲得監管部門的批准。

臨牀前和臨牀藥物開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。在我們的行業中，候選產品的歷史失敗率很高。

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候選產品的臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果可能不能預測該候選產品的後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。特別是，雖然我們已經進行了臨牀前研究，並獲得了帕託索汀在肢端肥大症患者中的第二階段結果，但我們不知道帕託索汀在未來的臨牀試驗中將如何發揮作用，包括由於我們正在進行的帕託索汀第三階段臨牀試驗中使用我們的新片劑配方而產生的任何差異。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，許多候選產品在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。此外，儘管我們的候選產品都針對內分泌疾病和/或內分泌相關腫瘤，但我們不能向您保證，我們的臨牀前計劃將能夠在健康志願者中從候選識別進展到第一階段臨牀概念驗證。

由於上述原因，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們臨牀試驗的開始或完成、終止或暫停的任何延遲都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，耗時長，結果不確定。此外，我們可能在一定程度上依賴於臨牀前、臨牀和質量數據，這些數據由臨牀研究組織或CRO和其他第三方為我們的候選產品提交法規。雖然我們已經或將會就這些第三方的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或在適用的情況下，根據我們與他們的協議及時提交監管報告，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要獨立進行額外的研究或收集額外的數據。無論是哪種情況，我們的開發成本都會增加。

FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後他們才允許我們根據任何IND或類似的監管申請啟動臨牀試驗，這可能會導致額外的延遲並增加我們臨牀前開發計劃的成本。例如，在2022年11月，FDA通知我們，我們對CRN04777的IND已被臨牀擱置，擬議的第二階段臨牀研究可能尚未啟動。儘管我們相信我們將能夠成功解決FDA確定的問題並啟動我們的第二階段臨牀試驗，但不能保證FDA將允許此類試驗及時進行，或者根本不能保證。我們正在進行的和計劃中的候選產品臨牀試驗的開始或完成過程中的這種或任何其他延遲可能會顯著影響我們的產品開發成本，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們不知道我們計劃中的試驗是否會按時開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而推遲，包括與以下方面有關的延遲：

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此外，新冠肺炎大流行造成的幹擾已經並可能繼續增加我們在啟動、登記、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們目前正在並可能繼續為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。例如，我們原本計劃在俄羅斯的一些地點進行臨牀試驗，但由於烏克蘭衝突和對俄羅斯的制裁，我們在隨機選擇患者之前暫停了這些地點的活動。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。我們可能會對我們的候選產品進行配方或製造方面的更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。我們的臨牀試驗因此出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有獨家商業化候選產品權利的任何時間段，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，並縮短我們產品的商業可行性。

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考生人數可能會大幅減少。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

新冠肺炎大流行、相關變異和其他流行病已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的藥品製造、非臨牀活動和臨牀試驗。

新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響。新冠肺炎疫情可能在多大程度上影響我們的業務，包括我們的臨牀前研究、計劃中的臨牀試驗和財務狀況，將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測。例如，最近新冠肺炎限制的解除和隨後在中國爆發的新冠肺炎導致了我們在PATHFNDR-2研究中招募患者的計劃推遲。此前，我們的臨牀試驗經歷了某些延遲，導致我們CRN04894第一階段研究的初步數據發佈延遲了幾個月，這是因為一些健康志願者在研究的多個遞增劑量部分的隊列期間感染了新冠肺炎。我們繼續積極監控新冠肺炎，並可能採取進一步行動改變我們的運營，包括聯邦、州或地方當局可能要求採取的行動，或我們認為符合其員工和與公司有業務往來的其他第三方最佳利益的行動。對於新冠肺炎大流行或其他高傳染性或傳染性疾病的爆發或其他健康問題，我們可能會繼續經歷可能嚴重影響我們的業務、藥品製造、非臨牀活動和臨牀試驗的中斷，包括：

此外，新冠肺炎的蔓延已經並可能繼續影響我們普通股的交易價格，並可能進一步影響我們及時或根本就無法籌集額外資本的能力。

新冠肺炎可能會在多大程度上影響我們的業務，包括我們的藥品製造、非臨牀活動、臨牀試驗和財務狀況，這將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測。就新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績造成不利影響的程度而言，它還可能具有加劇本節描述的許多其他風險的效果。另外，如果將來有一個

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如果新冠肺炎或其變體進一步爆發、另一種高度傳染性或傳染性疾病的爆發或其他健康問題，我們可能面臨與新冠肺炎類似的風險。

我們可能會發現，考慮到患有我們正在開發的候選產品的疾病的患者數量有限，我們很難將患者納入我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

受試者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的產品候選相對於其他可用療法的潛在優勢和風險的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥以及任何正在開發的藥物。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的受試者。任何計劃或正在進行的臨牀試驗的潛在受試者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。例如，我們的每一個目標適應症都是一個孤立的適應症，特別是我們的主要候選產品Paltusotine，它針對的是肢端肥大症，目前在美國大約有2.7萬人患有這種疾病。我們在確定和招募適合我們計劃或正在進行的臨牀試驗的疾病階段的受試者以及在治療期間和治療後充分監測這些受試者方面也可能遇到困難。如果我們不能找到足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷受試者的過程可能會被證明是昂貴的。

我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續時期的完成情況。我們目前計劃評估我們的候選產品的條件是孤兒或罕見疾病，可供臨牀試驗的患者池有限。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，將進一步限制可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願意參加我們的試驗，包括存在針對相似患者羣體的並行臨牀試驗，如果他們不願意參加具有安慰劑對照設計的臨牀試驗或獲得批准的治療方法，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募受試者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間表可能會推遲。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的受試者，將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來的臨牀試驗適當和及時地進行，雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

我們不能向您保證，我們用於確定預期臨牀試驗時間表的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

使用我們的候選產品可能會產生副作用或不良事件，這可能會嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

就像藥品的一般情況一樣，很可能會有與我們的候選產品使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。我們還可能被要求根據臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會引起副作用，阻礙化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，包括使用不同的劑量方案和配方，或者當這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)時，受試者將報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中未發生或未檢測到的情況。如果這樣的副作用

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在開發後期或在獲得批准後(如果有)，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的候選產品受到廣泛的監管和合規，這是昂貴和耗時的，可能會導致意想不到的延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。

我們候選產品的臨牀開發、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷和分銷都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不被允許銷售我們的候選產品。獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。審批政策或法規可能會發生變化，FDA在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。在我們獲得FDA的保密協議批准之前，我們或任何未來的合作伙伴都不允許在美國銷售我們的任何候選產品。

在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，我們或我們未來的潛在合作伙伴必須通過充分和良好控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全和有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。例如，當我們在不同的患者羣體(正在接受穩定劑量的SRL單一治療的患者和沒有接受治療的患者)中進行Paltusotine的兩個3期臨牀試驗時 在批准NDA或同等的外國營銷申請之前，FDA或類似的外國監管機構可能會要求進行額外的臨牀試驗，或建議對我們計劃的臨牀試驗進行更改，以支持批准NDA或同等的外國營銷申請。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的要素。

FDA或類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：

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關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，引發對某些上市藥品安全性的質疑的事件可能會導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤，都將阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將我們的候選產品商業化。

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們最終完成臨牀試驗並獲得對我們候選產品的NDA或國外營銷申請的批准，FDA或類似的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗的表現而批准，包括第四階段臨牀試驗，和/或實施REMS，這可能是確保批准後安全使用藥物所必需的。FDA或類似的外國監管機構也可能批准比我們最初要求的更有限的適應症或患者人數的候選產品，而FDA或類似的外國監管機構可能不會批准我們認為對產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而無法利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品、適應症和發現計劃。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，這些機會本來可以有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

我們已經從FDA獲得了治療肢端肥大症的帕妥索汀的孤兒藥物名稱，並獲得了用於治療先天性HI的CRN04777的EMA孤兒藥物名稱。我們還計劃為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物名稱。然而，我們可能無法獲得或維護我們的任何候選產品的孤兒藥物指定，並且我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》，如果一種產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該產品指定為孤兒產品。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期，即開發藥物的成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，影響到歐盟每10,000人中不超過5人。我們已經在美國獲得了治療肢端肥大症的帕託索汀的孤兒藥物名稱，我們打算在歐盟尋求類似的孤兒藥物名稱。我們還獲得了CRN04777在歐洲用於治療先天性HI的孤兒藥物名稱。我們還計劃為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物名稱。

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然而，不能保證FDA或EMA的孤兒藥物產品委員會會為我們申請的任何適應症授予孤兒稱號。

在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA，在七年內銷售相同疾病或狀況的相同藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。在歐洲，適用的排他性期限為10年，但如果產品不再符合孤兒指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，則可以將這種排他性期限縮短至6年。

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病，前提是監管機構得出結論，如果後者被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則後者在臨牀上更優越。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

FDA已經批准CRN04777用於治療先天性HI的罕見兒科疾病，然而，不能保證FDA批准CRN04777將導致優先審查憑證。

2012年，國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商授予優先審查代金券。該計劃旨在鼓勵新藥和生物製品的開發，以預防和治療某些罕見的兒科疾病。具體地説，在這項計劃下，贊助商如果獲得了一種藥物或生物製劑的批准，並符合一定的標準，就有資格獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請的優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括通過出售)給另一發起人。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，則在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。

FDA已經批准CRN04777用於治療先天性HI的罕見兒科疾病，然而，即使CRN04777獲得FDA的批准，也不能保證我們能夠獲得優先審查憑證。此外，國會在法規中包括了一項日落條款，授權實施罕見兒科疾病優先審查代金券計劃。具體地説，FDA不得將代金券授予上市申請的贊助商，除非(I)該藥物於2024年9月30日獲得罕見兒科疾病指定，然後不遲於2026年9月30日獲得FDA的批准；或(Ii)國會重新授權該計劃。即使我們在當前的法定截止日期2024年9月30日之前收到了CRN04777的罕見兒科疾病指定，如果我們在2026年9月之前沒有獲得批准，我們也可能無法收到憑單。即使立法延長了批准這種罕見的兒科疾病指定藥物必須獲得批准才能獲得優先審查憑單的日期，我們也可能在該日期之前無法獲得批准，即使我們獲得了批准，我們也可能無法獲得優先審查憑單。

我們已經並將繼續對我們在美國以外的候選產品進行臨牀試驗，我們也可能對我們的其他候選產品這樣做。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們正在進行，並可能在未來在美國以外的中心進行某些臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。例如，如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。如果FDA、英國藥品和保健產品監管機構或MHRA或其他

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如果外國同行不接受從其他司法管轄區產生的任何數據，我們可能會被要求進行額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲我們的開發計劃的某些方面，這可能會損害我們的業務。

在美國境外進行試驗還會使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

特別是，我們原計劃在俄羅斯的一些地點對肢端肥大症患者進行帕託索汀的PATHFNDR-1和PATHFNDR-2試驗，但在可預見的未來暫停了在這些地點的招募工作。由於俄羅斯在2022年2月入侵烏克蘭，美國及其歐洲盟友對俄羅斯實施了重大制裁，包括針對俄羅斯主要金融機構的地區禁運、全面封鎖制裁和其他限制。我們在俄羅斯和該地區其他地方進行臨牀試驗的能力可能會受到適用制裁法律的限制，這將要求我們尋找替代試驗地點，這可能會增加我們的開發成本，並推遲我們候選產品的臨牀開發。所有上述情況都可能阻礙我們臨牀開發計劃的執行，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

此外，自2020年1月31日起，英國開始退出歐盟，即通常所説的“英國退歐”，並在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，在不同的監管制度下運作。歐洲的立法，包括關於臨牀試驗的立法(包括即將出台的歐盟臨牀試驗條例，或歐盟CTR)，不再直接適用於英國。英國目前的臨牀試驗規則源於現有的歐盟立法(已在英國法律中實施)，然而，展望未來，英國規則可能會與歐盟法律背道而馳。雖然英國的監管當局已在《藥品及醫療器械條例草案》中表示，英國的新規則將與歐盟的立法緊密結合，但詳細的建議尚未公佈。此外，由於聯合王國不再是歐洲聯盟的一部分，成員資格的各種好處不再適用於聯合王國，例如，聯合王國贊助的橫跨幾個歐洲國家的試驗現在需要有個人或組織在歐洲聯盟擔任法律代表或贊助人；尚不清楚聯合王國是否可以進入歐洲聯盟的臨牀試驗數據庫，如臨牀試驗信息系統(用於臨牀試驗信息存儲的中央歐盟門户網站)；此外，新規則適用於從歐盟和歐洲經濟區向英國進口研究用藥品。因此，英國退歐可能會造成額外的行政負擔，包括對我們計劃在英國和歐盟進行的臨牀試驗和活動造成的中斷和不確定性, 影響與我們現有和潛在客户、合作伙伴、供應商和員工的關係。儘管英國和歐盟現在已經就未來的貿易關係達成協議，將於2021年1月1日起在歐盟-英國貿易與合作協議中實施，該協議包括對商品徵收零關税，並規定了監管合作，但該協議並不涵蓋醫療產品供應的所有監管領域，這可能會受到未來雙邊討論的影響，這可能會進一步改變英國和歐盟在這方面的關係。影響我們在英國或其他歐盟國家開展業務的能力的變化，或適用於我們在這些國家的業務的監管制度的變化(例如關於我們候選產品的批准)，可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀研究的初步或主要結論或數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的初步或背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。初步數據和背線數據仍需接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看初步數據和背線數據。有時，我們也可能披露我們臨牀研究的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據取決於

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隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化的風險。初步、背線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、初步或背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

與我們依賴第三方相關的風險

我們依賴第三方進行許多臨牀前研究和臨牀試驗。如果第三方未能根據GCP及時進行臨牀試驗，可能會延誤或妨礙我們尋求或獲得監管部門對我們候選產品的批准或商業化。

我們依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，包括我們對Paltusotine、CRN04777、CRN04894的臨牀試驗，以及我們候選產品的任何未來臨牀試驗和臨牀前研究。具體地説，我們一直使用和依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀方案和法規要求進行臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們有協議管理我們的第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外, 我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP規定生產的產品。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

不能保證任何此類CRO、調查人員或其他第三方會為此類試驗投入足夠的時間和資源，或按合同要求履行職責。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們提交的FDA提交的任何NDA被推遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

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我們依賴第三方生產我們的臨牀前和臨牀開發候選產品，並希望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和用於臨牀前和臨牀開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。此外，我們候選產品的原材料在某些情況下來自單一來源的供應商。如果我們的任何候選產品或任何未來候選產品因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)意外失去供應，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複。例如，新冠肺炎大流行對我們為開發產品和候選產品獲得足夠供應的能力的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法有信心地預測。

第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行。我們不控制第三方製造商的生產過程，並且完全依賴第三方製造商遵守藥品生產的cGMP要求。如果這些第三方製造商不能成功地製造符合我們的規範和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，包括與製造高效力化合物相關的要求，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。

此外，我們可能無法與第三方製造商建立任何協議或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來的製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或上市批准，任何相關的補救措施實施起來都可能是昂貴或耗時的。我們目前還沒有安排為生產我們的候選產品所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們目前的第三方製造商不能按協議履行，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換他們。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們依賴一家國際第三方許可證公司在日本開發Paltusotine並將其商業化，並可能在其他地理區域這樣做。如果該第三方和其他第三方未能履行其合同、法規或其他義務，可能會對我們的業務產生不利影響。

我們已經與三和簽訂了獨家許可協議，為三和提供了在日本開發和商業化Paltusotine的獨家權利。因此，如果獲得批准，我們將依賴三和製藥公司獲得在日本上市的帕託索汀的監管批准，以及帕託西汀的商業化。時間和時間

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根據本協議，我們可能收到的任何里程碑和特許權使用費的金額，以及Paltusotine在日本的商業成功，除其他外，將取決於三和公司對Paltusotine的努力、資源分配和成功商業化。我們還依賴三和遵守與我們產品在日本的開發和商業化有關的所有適用法律。他們可能採取行動或不採取行動，導致許可地區內的許可產品出現安全問題，而此類安全問題可能會對許可地區以外的國家/地區的許可產品產生負面影響。我們不能控制Sanwa的個人努力，如果Sanwa的表現不符合預期，我們終止這些協議或將轉讓的資產返還給我們的能力有限。三和未能投入足夠的時間和精力開發和商業化Paltusotine；未能履行其對我們的義務，包括未來的特許權使用費和里程碑付款；未能在發生危機時充分部署業務連續性計劃；和/或未能令人滿意地解決與我們的重大分歧或處理其他因素，可能會對我們的財務業績和運營產生不利影響。此外，如果Sanwa在履行其對我們的義務期間違反或被指控違反任何法律或法規，包括與安全、患者和數據隱私、反壟斷以及賄賂和腐敗有關的法律或法規，我們可能會遭受財務和聲譽損害或其他負面後果，包括可能的法律後果和責任。我們可能無法在法庭上或通過商定的爭議解決機制執行許可協議的條款和條件，即使我們在任何此類爭議中獲勝。, 這些補救辦法可能不足以補償我們的損失。本許可協議的任何終止、違反或到期都可能減少或消除我們獲得許可費、里程碑和版税的可能性，從而對我們的財務狀況產生重大不利影響。在這種情況下，我們可能需要付出更多努力，併產生與尋求監管批准和適用產品和候選產品商業化相關的額外成本。或者，我們可以嘗試識別新的受讓人或被許可人並與其進行交易，但不能保證我們能夠找到合適的合作伙伴或按對我們有利的條款進行交易。此外，我們可能會與其他第三方就Paltusotine或我們在其他地理區域的其他候選產品簽訂類似的許可協議，任何此類類似的安排都會產生類似的風險。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴其他第三方來生產我們的候選產品並進行質量測試，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分是通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工和顧問簽訂保密協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

在我們的任何候選產品可能獲得批准後，FDA可能會對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴和耗時的批准後研究、上市後監測或臨牀試驗提出持續要求，以監測產品的安全性和有效性。FDA還可能要求將REMS作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否繼續遵守cGMP和GCP要求。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

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發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續的監管審查。FDA嚴格監管可能對藥品進行促銷的聲明。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥和生物製品或批准的藥品和生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但FDA仍在繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工及其監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰復燃或新變種的出現可能會導致進一步的檢查延誤。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對新冠肺炎大流行，或任何其他大流行或傳染病的爆發。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。

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我們的候選產品可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的補償水平和優惠的定價政策。如果我們的產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們能否實現政府當局、私人健康保險公司和其他組織對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功將這些產品商業化的能力。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，而且未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。

第三方付款人越來越多地對藥品和服務的價格提出挑戰，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

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獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們面臨着來自已經開發或可能開發生長抑素激動劑產品或其他候選產品的實體的競爭。如果這些公司開發技術或候選產品的速度比我們更快，或者他們的技術更有效，我們開發產品併成功商業化的能力可能會受到不利影響。

生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。特別是，內分泌紊亂領域的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和研究機構可能活躍在內分泌學研究領域，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、為臨牀試驗招募受試者以及在確定和許可新產品候選方面面臨競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

對於肢端肥大症手術失敗的患者，注射多肽生長抑素激動劑和生長激素受體拮抗劑是主要的藥物治療方法。有三種品牌的注射生長抑素類似物被批准用於治療肢端肥大症：奧曲肽(諾華製藥銷售)、蘭瑞肽(伊普森生物製藥公司銷售)。和帕西諾酮(由Recordati罕見疾病公司銷售)。聚乙二醇胺(輝瑞銷售)是一種每日注射的生長激素受體拮抗劑，通常用於未完全控制生長抑素類似物的患者。也可以使用口服多巴胺激動劑，如溴隱亭和卡麥角林。2020年，Chiasma公司(Chiasma於2021年8月被Amryt Pharma收購)在美國獲得了口服奧曲肽產品MYCAPSSA的上市批准，該產品用於對奧曲肽或蘭瑞肽有反應並耐受治療的肢端肥大症患者進行長期維持治療。2021年12月，FDA批准了Cipla有限公司生產的一種蘭瑞肽生物相似注射劑，用於治療肢端肥大症和GEP-Net。臨牀開發中的其他產品包括多肽生長抑素激動劑或生長激素受體拮抗劑的新配方。其他為肢端肥大症開發新的藥物療法的公司包括Camurus AB、Ionis製藥公司/反義治療有限公司、Aqutive治療公司、Xeris製藥公司、Amolyt製藥公司和Rani治療公司。

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注射的多肽生長抑素類似物被用於治療NETS。在生長抑素治療不能完全控制類癌綜合徵症狀的成年人中，替替曲坦乙基(由Tersera治療公司銷售)是一種口服的附加療法。2018年，FDA批准諾華公司的Lutathera用於治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤。Camurus、Amryt、Point Biophma Global Inc.和ITM IsotOpen Technologien Munchen目前正在進行用於治療蚊帳和/或類癌綜合徵症狀的新化合物的第三階段試驗。其他開發針對生長抑素受體的Nets療法的公司包括，Ipsen、Oronomed/RadioMedex、Xencor、Tarveda Treeutics、Advanced Accelerator Applications SA、ASCIL Biopharm、DexTech Medical、Aqutive Treateutics Inc.、分子靶向技術公司、觀點分子靶向有限責任公司、Xeris製藥公司和免疫工作公司。

對於先天性HI，通過餵養或輸注葡萄糖來維持血糖水平是控制疾病的第一步。二氮嗪(由Teva製藥公司銷售)是唯一被批准的治療高胰島素血癥的方法。奧曲肽(標籤外使用)作為皮下注射用於對二氮卓療效不佳的患者。藥物治療失敗的患者通常會進展到部分或幾乎完全切除胰腺，這可能會導致I型糖尿病，患者的餘生必須進行治療。現成的胰高血糖素類似產品也已獲得批准，如果患者經歷嚴重低血糖，這些產品可用於治療先天性HI，其中包括Zegalogue和Gvoke HypoPen，Zegalogue於2021年獲得批准，由新西蘭製藥公司銷售，Gvoke HypoPen於2019年獲得批准，由Xeris PharmPharmticals，Inc.銷售。開發潛在用於先天性HI的產品的公司包括Rezolute，Inc.、Hanmi PharmPharmticals、Eiger BiopPharmticals，Inc.、Sosei Heptares和AmideBio。

與肢端肥大症一樣，庫欣病的一線治療方法是儘可能切除腦下垂體腫瘤。腎上腺酶抑制劑(甲孕酮、酮康唑)可阻止皮質醇的合成，並能改善症狀。米非司酮(由Corcept治療公司銷售)是一種糖皮質激素受體拮抗劑，已被批准用於控制庫欣綜合徵的高血糖。Osilodrostat(由Recordati銷售)是一種皮質醇合成抑制劑，已被批准用於治療內源性庫欣綜合徵。生長抑素激動劑帕西雷肽也被批准用於庫欣病。Strongbridge Biophma正在分別用左旋酮康唑進行3期臨牀試驗。其他開發可能用於庫欣病的產品的公司包括Corcept Treateutics，Inc.和Cyclacel PharmPharmticals，Inc.。Neurocrine Biosciences和Spruce Biosciences正在開發用於治療CAH的CRF受體拮抗劑。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。例如，競爭對手可以開發另一種生長抑素激動劑的口服配方或其他技術，使多肽療法的管理更加方便。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

我們的目標是患有罕見的內分泌疾病的患者數量很少，而且還沒有得到準確的確定。如果我們產品的市場機會比我們想象的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們專注於治療孤兒和罕見疾病的研究和產品開發。鑑於患有我們目標疾病的患者數量很少，我們繼續成功地識別患有這些疾病的患者，這對我們的增長和盈利能力至關重要。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。此外，我們每種產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或可能無法接受我們的產品治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們的產品獲得了很大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，即使我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。

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我們可能尋求與我們的產品達成合作、許可和其他類似的安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能沒有意識到這種關係的好處。

由於在此類市場上開發或商業化候選產品所需的資金成本，我們可能會尋求達成合作、許可和其他類似安排，以開發或商業化我們的候選產品。我們為我們的候選產品建立此類合作的努力可能不會成功，因為我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。此外，作為任何此類安排的一部分，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可證，此類安排可能會限制我們與潛在的合作者簽訂額外的協議。我們不能肯定，在戰略交易或許可證之後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲，候選產品的安全性受到質疑，或批准的產品銷售不令人滿意，我們可能無法維持此類合作。如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們也可能無法實現此類協作的好處。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們預計將建立一個擁有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每一種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的。作為一家公司，我們以前在醫藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們也可以選擇與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們的產品不能成功地商業化, 無論是我們自己，還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及對我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的監管。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，並且

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如果最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定因素，包括：

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們依賴於我們的管理層和其他臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些人或招聘更多的管理或臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。

我們的成功部分取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層，特別是首席執行官，以及我們的資深科學家和高級管理團隊的其他成員。這些人中的任何一人失去服務都可能延遲或阻止我們產品流水線的成功開發、我們計劃中的臨牀試驗的啟動或完成，或者我們候選產品的商業化。儘管我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着，我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。

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我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於製藥、生物技術和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在聖地亞哥地區，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理人員以及科學和臨牀人員。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

截至2023年2月24日，我們有210名全職員工。隨着我們繼續開發和追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們通過我們的澳大利亞全資子公司進行某些研發業務。如果我們失去在澳大利亞運營的能力，或者如果我們的子公司無法獲得澳大利亞法規允許的研發税收抵免，我們的業務和運營結果可能會受到影響。

2017年1月，我們成立了澳大利亞全資子公司CAPL，為我們在澳大利亞的產品和開發候選人開展各種臨牀前和臨牀活動。由於地理距離遙遠，目前在澳大利亞缺乏員工，以及我們在澳大利亞缺乏運營經驗，我們可能無法有效或成功地在澳大利亞監測、開發我們的領先產品並將其商業化，包括進行臨牀試驗。此外，我們不能保證我們在澳大利亞為我們的候選產品進行的任何臨牀試驗的結果將被FDA或外國監管機構接受，以進行開發和商業化批准。

此外，澳大利亞現行税收法規規定，可退還的研發税收抵免相當於合格支出的43.5%。如果我們失去在澳大利亞運營CAPL的能力，或者如果我們沒有資格或無法獲得研發税收抵免，或者澳大利亞政府大幅減少或取消税收抵免，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

我們受到各種外國、聯邦和州醫療法律法規的約束，如果我們不遵守這些法律法規，可能會損害我們的運營結果和財務狀況。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括：

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確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務做法，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的諮詢和顧問委員會安排，其中一些人獲得股票期權作為所提供服務的補償，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，利潤減少以及我們業務的縮減或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政處罰。, 包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

隱私和數據安全在美國、歐盟和許多其他司法管轄區已經成為重要問題，我們未來可能會在這些司法管轄區開展業務。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務，並可能增加我們的合規成本和責任敞口。當我們接收、收集、處理、使用和存儲個人和機密數據時，我們正在或可能受到與數據隱私和安全相關的各種法律和法規的約束。遵守這些隱私和數據安全要求是嚴格和耗時的，可能會增加我們的業務成本，儘管我們做出了這些努力，但我們可能會受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。經《經濟和臨牀健康信息技術法案》及其實施條例修訂的HIPAA，或統稱為HIPAA，除其他事項外，對承保實體及其業務夥伴持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告等實施了某些標準。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們在知情的情況下以未經HIPAA授權或允許的方式從HIPAA覆蓋的實體接收可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

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此外，州法律在某些情況下管理與健康有關的和其他個人信息的隱私和安全，其中許多在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。例如，加州頒佈了2020年1月1日生效的加州消費者隱私法，賦予加州居民更大的權利來訪問和刪除他們的個人信息，選擇不分享某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對增加了數據泄露訴訟可能性和相關風險的數據泄露的私人訴權。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。此外，加州隱私權法案，或CPRA，一般於2023年1月1日生效，並對CCPA進行了重大修訂。CPRA對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。弗吉尼亞州、康涅狄格州、猶他州和科羅拉多州已經通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA的約束或影響，CCPA, 根據CPRA或其他國內隱私和數據保護法律，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任都可能對我們的財務狀況產生不利影響。

在歐洲經濟區(EEA)，《一般數據保護條例》(GDPR)對個人數據的控制者和處理者提出了嚴格的要求，例如，包括在獲得個人同意以處理其個人數據方面的高標準，向個人披露的可靠信息和強大的個人數據權制度，數據泄露通知的短時間期限，對信息的保留和二次使用的限制，與健康數據和假名(即密鑰編碼)數據有關的重大要求，以及當我們與第三方處理器就個人數據的處理簽訂合同時的義務。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國；2020年7月，歐盟法院(CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架(Privacy Shield Frame)或隱私盾牌無效，根據該框架，個人數據可以從歐洲經濟局轉移到根據隱私盾牌計劃自我認證的美國實體，並對標準合同條款的使用施加進一步限制。2022年3月，美國和歐盟宣佈了一項新的監管制度，旨在取代無效的法規；然而，除了總裁·拜登於10月7日簽署的行政命令外，這一新的歐盟-美國數據隱私框架尚未得到實施, 2022年關於加強對美國信號情報活動的保障措施。在2020年7月16日CJEU裁決之後，歐洲法院和監管機構的裁決對國際數據傳輸採取了限制性方法。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括不能使用標準合約條款的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

此外，自2021年1月1日起，我們一直受GDPR和英國GDPR的約束，GDPR與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，例如，最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%以上的罰款。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

遵守美國和外國的數據隱私和安全法律、規則和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，要求我們進行代價高昂的合規工作，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們或我們的合作伙伴或供應商在某些司法管轄區運營的能力。這些不斷演變的定律中的每一個都可能受到不同的解釋。如果我們不遵守任何此類法律、規則或法規，我們可能面臨政府調查和/或執法行動、罰款、民事或刑事處罰、私人訴訟或負面宣傳，這些可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們銷售任何候選產品的盈利能力

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我們獲得了上市許可。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。在ACA中對我們的潛在產品候選具有重要意義的條款中，ACA：對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體設立不可扣除的年費；擴大醫療補助計劃的資格標準；增加製造商根據聯邦醫療補助藥品返點計劃必須支付的法定最低返點；創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立以患者為中心的新的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；以及在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心建立聯邦醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，其中包括減少向提供者支付的醫療保險付款，該法案於2013年4月1日生效，由於對該法規的後續立法修訂，該法案將一直有效到2032年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。

在州一級，美國各個州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，這些新的法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格更大的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

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由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售可能在未來獲得批准的產品或可能根據國家消費者保護法主張的產品的人可能會對我們提出索賠。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們目前總共擁有1000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們保險的全部或部分承保範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們和我們未來的任何潛在合作伙伴將被要求向監管機構報告，如果我們批准的任何產品導致或導致不良醫療事件，而任何不這樣做將導致制裁，這將對我們的業務造成實質性損害。

如果我們和我們任何潛在的未來合作伙伴成功地將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和我們的任何潛在未來合作伙伴報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們和我們任何潛在的未來合作伙伴或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們或我們未來的任何潛在合作伙伴或CRO未能遵守此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品或推遲批准或批准未來的產品。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(1)FDA的法律法規和其他類似的監管要求，包括那些要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律，(2)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，或(3)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止員工和其他第三方的不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或

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不受控制的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因不遵守此類法律或法規而引起的其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產以及知識產權、產品或技術的對外許可或內部許可。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要大量的時間和管理層的注意。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能不會從我們與Radionetics的關係中實現任何好處。

隨着Radionetics的成立，我們最初保留了Radionetics的多數股權，並有可能根據我們的許可協議條款，根據任何經批准的產品的淨銷售額，獲得未來的銷售里程碑和特許權使用費。然而，Radionetics將需要額外的資本來推進其流水線，我們的所有權權益可能會因未來的融資而減少。此外，我們從Radionetics獲得里程碑式或特許權使用費付款的能力將取決於Radionetics通過臨牀開發、監管批准和最終商業銷售推進其管道的能力，所有這些都將需要大量時間，將受到藥物開發中固有風險的影響，並可能受到監管要求、醫療改革措施和競爭動態變化的影響。此外，以治療性放射性同位素輸送為目標的Radionetics非肽治療平臺技術是新穎的，未經證實，可能永遠不會產生經批准的具有商業價值的產品。因此，我們和我們的股東可能永遠不會從我們在Radionetics的股權、許可協議或研究合作中實現未來的價值。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們通常通過在美國和海外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利對我們的業務非常重要。我們的專利申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非或直到此類申請獲得專利，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。我們不能保證我們的專利申請將導致專利被頒發，或者已頒發的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證所頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能獲得與我們的候選產品相關的知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於製藥和生物技術領域專利中允許的權利要求的範圍，沒有一致的政策

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出現在美國。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們任何未決的專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，我們也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止我們將我們的候選產品商業化和實踐我們的專有技術的阻止專利，我們已頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。更有甚者, 我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴將通過獲得和保護專利來成功地保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括但不限於以下內容：

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的確鑿結論。我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰，並可能因第三方的挑戰而縮小範圍或使其無效。我們可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查或PGR，以及締約方間審查，或知識產權，或其他類似的程序，挑戰我們擁有的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們的專利可能會受到授權後的挑戰程序，例如在外國專利局的反對，挑戰我們的發明優先權或與我們的專利和專利申請有關的其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化與我們類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們已頒發的專利和未決專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論

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如果結果是這樣，它可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或有效阻止其他競爭產品候選產品商業化的專利。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前或未來擁有的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有的任何已頒發的專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的候選產品是可保護的，還是仍然受到有效和可執行專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性因素，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查或PGR，以及各方間審查，或知識產權，或其他類似的程序，挑戰我們擁有的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們的專利可能會受到授權後的挑戰程序，例如在外國專利局的反對，挑戰我們的發明優先權或與我們的專利和專利申請有關的其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

我們的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對總部位於美國的公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們的大部分知識產權，包括我們領先項目的知識產權，都是通過使用美國政府提供的資金產生的，這些資金是由美國國家衞生研究院國家糖尿病和消化系統疾病研究所在2020年前授予我們的SBIR補助金提供的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們授予獨家、部分獨家或

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如果它確定：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“進行權”)，則必須將上述任何發明的非排他性許可轉讓給第三方。如果我們沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們未來的任何知識產權也是通過使用美國政府資金產生的，那麼《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們未來的任何潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括但不限於缺乏新穎性、明顯、書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。

第三方也可以向美國專利商標局或海外專利局提出類似的無效索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、PGR、知識產權、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

法律斷言無效和/或不可執行性之後的結果是不可預測的，現有技術可能會使我們的專利無效。不能保證與我們已發佈的專利和未決的專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。也不能保證沒有我們所知道的、但我們認為不會影響我們專利和專利申請中的權利要求的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，最終可能會被發現影響專利權利要求的有效性或可執行性。

如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對這些候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的

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財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利。第三方可能擁有阻止我們銷售我們自己的專利產品和實踐我們自己的專利技術的專利。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，生物製藥行業都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和向美國專利商標局和/或相應的外國專利局提起的PGR訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。

隨着生物製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與產品候選或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。也不能保證沒有我們知道但我們認為與我們的業務無關的現有技術，儘管如此，這些技術最終可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

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儘管截至本年度報告10-K表格的日期，沒有第三方聲稱我們侵犯了專利，但其他人可能持有專有權利，可能會阻止我們的候選產品上市。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的產品或工藝有關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或營銷我們的候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或工藝，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

為了確定發明的優先權，派生程序可能是必要的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得權利許可。

由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生實質性的不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和實施藥品專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能

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這可能會降低我們知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前僱員或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利具有國家或地區效力。在世界各國申請、起訴和保護專利的費用可能高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。

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各州。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權利的方式營銷競爭產品。例如，一旦授予一項專利，歐洲的專利申請很快就可以選擇成為受統一專利法院(UPC)管轄的統一專利。選擇單一專利將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，沒有法院的先例，增加了不確定性。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

此外，美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。因此，我們不知道未來對我們的候選產品、專有技術及其用途的保護程度。雖然我們將努力通過適當的知識產權(如專利)來保護我們的候選產品、專有技術及其用途，但獲得專利的過程既耗時又昂貴，而且不可預測。

此外，美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、執行或保護的不確定性和成本。例如，美國和外國政府與俄羅斯入侵烏克蘭有關的行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在俄羅斯認為不友好的美國和其他國家，在沒有同意或補償的情況下，利用擁有美國和其他俄羅斯認為不友好的國家的公民身份或國籍、在美國和其他國家註冊的、或主要在這些國家進行商業或盈利活動的專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或申請有關的各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請的有效期內的不同時間點向美國專利商標局和各個外國專利局支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依靠我們的外部專利年金服務在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各種外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

即使我們已經向USPTO提交了三份商標註冊申請，我們也不能確保我們的註冊或未註冊的美國商標或商號，或在其他地區註冊的相應商標或商號不會受到挑戰、侵犯、規避或被宣佈為通用或被確定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，其中任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在製藥行業，除了我們的員工外，我們還聘請顧問幫助我們開發候選產品，這在製藥行業很常見。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他製藥公司，或以前可能曾向其他製藥公司提供或目前可能向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他製藥公司提供諮詢服務。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的活躍、流動和有序的市場可能無法維持。

我們的普通股於2018年開始在納斯達克全球精選市場或納斯達克交易，我們不能保證我們的普通股將能夠保持一個活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務或技術的能力，這反過來可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們普通股的交易價格可能非常不穩定，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格一直在波動，而且很可能會波動。一般的股票市場，特別是製藥公司的股票市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以高於或高於該價格的價格出售普通股。

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他們為此付出了代價。我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素的影響，包括：

此外，在過去，在製藥公司股票的市場價格出現波動後，股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們未能滿足納斯達克全球精選市場的持續上市要求，可能會導致我們的普通股被摘牌。

如果我們不能滿足納斯達克全球精選市場的持續上市要求，例如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在希望出售或購買我們普通股時出售或購買我們普通股的能力。如果發生退市事件，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動會允許我們的普通股重新上市、穩定市場價格或提高我們普通股的流動性、防止我們的普通股跌至納斯達克最低買入價要求以下，或者防止未來不符合納斯達克的上市要求。

如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。

截至2023年2月24日，我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的49.7%。因此，這些人共同行動，有能力控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項，包括選舉和罷免董事，批准任何重大交易，以及我們的管理和商業事務。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格是否有升值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，任何未來債務協議的條款可能會阻止我們償還

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紅利。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能會發生，可能會大大降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外股本證券籌集足夠資本的能力。

持有我們已發行普通股5,461,446股的持有者，或截至2023年2月24日我們已發行普通股總數的約10.1%，根據證券法有權登記他們的股票。根據《證券法》登記這些股份將導致這些股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但附屬公司持有的股份除外，如《證券法》第144條所界定。這些股東出售證券可能會對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：

我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有該股本的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院將是我們和我們的股東之間基本上所有爭議的獨家論壇，而我們的修訂和重述的章程規定，聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何申訴的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇，以解決與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

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我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟、任何聲稱違反受託責任的訴訟、任何根據特拉華州公司法、我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程對我們提出索賠的訴訟、或任何針對我們提出受內部事務原則管轄的索賠的訴訟的獨家論壇；然而，這一排他性法院條款不適用於為強制執行《證券法》或《交易法》規定的任何責任或義務而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。此外，我們修訂和重述的附例還規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院。這些條款可能會限制股東在司法法庭上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司證書以及修訂和重述的法律中的這一條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，也可能永遠不會實現盈利。如果我們繼續因税務目的而產生淨營業虧損，或NOL，此類NOL將結轉以抵消未來的應税收入(受限制)，直到此類NOL到期(如果到期)。截至2022年12月31日，聯邦、州和國外的NOL結轉金額分別約為2.545億美元、2.18億美元和130萬美元。在2017年12月31日之後的應税年度產生的2.481億美元的聯邦NOL結轉將無限期結轉，但只能用於抵消給定應税年度高達80%的應税收入(這可能要求我們在未來幾年支付聯邦所得税，儘管我們在前幾年產生了聯邦NOL結轉)，而在2018年1月1日之前的應税年度產生的NOL結轉將於2035年到期，除非以前使用過，但不受80%的年度使用限制。結轉的50萬美元州虧損將無限期結轉。剩餘的狀態NOL結轉在2035年開始到期，除非以前使用過。我們在國外的NOL結轉不會過期。我們還有聯邦和加州研發(R&D)信貸結轉和聯邦孤兒藥物信貸，總額分別為880萬美元、610萬美元和1250萬美元。聯邦研發信貸將於2030年開始到期，除非之前使用過，而州政府的信貸不會到期。聯邦孤兒藥物信貸結轉將於2040年開始到期，除非以前使用過。

我們的NOL結轉和其他税收屬性(包括税收抵免結轉)將受到美國國税局和州税務機關的審查和可能的調整。此外，一般而言，根據經修訂的1986年《國內收入法》第382和383節，或根據該法典，“所有權變更”的公司利用其所有權變更前的NOL結轉或税收抵免結轉的能力受到限制，以分別抵消未來的應税收入或所得税債務。就這些目的而言，所有權變更通常發生在持有公司至少5%股份的一個或多個股東或股東集團的股票所有權在三年滾動期間超過50個百分點的情況下。類似的規則可能適用於州或外國税法。在2020年內，我們完成了一項研究，以評估在2020年7月15日之前的一段時間內，我們是否發生了《守則》第382節所指的任何所有權變更。這項研究確定了2015年第四季度、2018年第一季度和2020年第二季度的所有權變化。我們更新了2022年的研究，沒有發現任何額外的所有權變化。這些所有權變化已經並將繼續使我們的NOL和税收抵免受到其使用的年度限制。然而，假設我們在未來的時期有應税收入或所得税負債，我們的NOL和税收抵免預計不會在未使用的情況下到期。儘管我們預計這些限制不會限制我們的NOL或税收抵免的使用，但此類限制可能會導致我們的NOL或税收抵免在可以使用之前到期，如果我們實現盈利，我們未來的現金流可能會因為我們增加的納税義務而受到不利影響。此外, 未來我們股票所有權的變化，其中許多不是我們所能控制的，可能會導致更多的所有權變化和進一步的年度限制。由於我們的NOL結轉資產和其他遞延税項資產最終實現未來收益的不確定性，我們已經記錄了與該等資產相關的全額估值準備。

一般風險因素

我們和我們的任何第三方製造商和供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商將使用生物材料、有效的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品和生物製劑以及可能對人類健康和環境安全構成危險的化合物。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能是

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昂貴，當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的信息技術系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或未來的潛在合作者的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們收集和維護開展業務所需的數字形式的信息，我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量的機密信息，包括客户、我們的員工和承包商的知識產權、專有業務信息和個人信息。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。

儘管實施了安全措施，但我們的信息技術系統以及我們當前和未來任何CRO和其他承包商、顧問和合作者的信息技術系統很容易受到計算機病毒和惡意軟件(例如勒索軟件)、惡意代碼、網絡攻擊、黑客攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、員工盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或降低服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者或組織內部人員或對組織內部系統具有訪問權限的人員的未經授權訪問或使用的攻擊、中斷和破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於新冠肺炎的流行，我們可能還會面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們認為到目前為止，我們沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密丟失還是其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。如果中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們也可能招致責任，包括訴訟曝光、處罰和罰款，我們可能成為監管行動或調查的對象。此外，如果我們的信息技術安全努力失敗，聯邦、州和國際法律和法規可能會使我們面臨監管機構的執法行動和調查，並可能導致監管處罰、罰款和重大法律責任。我們維持網絡責任保險；然而，這種保險可能不足以覆蓋金融, 我們的系統中斷或被破壞可能導致的法律、商業或聲譽損失。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

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我們的業務可能會受到恐怖主義、戰爭、地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。此外，我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，靠近主要地震斷層和火區，而位於主要地震斷層和火區附近並被鞏固在某個地理區域對我們的最終影響尚不清楚。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生不利影響。

全球信貸和金融市場目前並不時經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、利率和通貨膨脹率上升、消費者信心下降、經濟增長下滑、供應鏈短缺、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。例如，美聯儲最近多次加息，以迴應對通脹的擔憂，並可能再次加息。利率上升，再加上政府支出減少和金融市場波動，可能會增加經濟不確定性，影響消費者支出。通貨膨脹率的上升可能會增加我們的成本，包括勞動力和員工福利成本，從而對我們產生不利影響。金融市場和全球經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件，有可能導致全球資本市場的極端波動和進一步的全球經濟後果，包括擾亂全球供應鏈和能源市場。美國和其他國家為應對這類衝突而實施的制裁，包括烏克蘭的衝突，也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。

我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股市和信貸市場惡化，包括政治動盪或戰爭的結果，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受制於出口管制和進口法律法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法、以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當付款或任何其他有價值的公共或私營部門收受款項。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理商、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致大量民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失出口或進口特權、取消資格、重新課税。, 違約和欺詐訴訟、名譽損害等後果。

此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。由於其他國家的軍事衝突，美國已經或可能實施的制裁可能會影響我們在地區內臨牀試驗地點繼續活動的能力

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受此類制裁的影響。例如，由於俄羅斯和烏克蘭之間的軍事衝突，美國及其歐洲盟友宣佈對俄羅斯以及烏克蘭頓涅茨克和盧甘斯克地區的某些行業部門和政黨實施制裁，並加強對某些產品和行業的出口管制。這些和任何額外的制裁和出口管制，以及俄羅斯或其他司法管轄區政府的任何經濟對策，都可能對我們在此類制裁覆蓋的地區內繼續在臨牀試驗地點活動的能力產生不利影響，或直接或間接擾亂我們的供應鏈。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。我們必須遵守交易法的報告要求，其中包括我們必須向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案，以及後來美國證券交易委員會和納斯達克為實施薩班斯-奧克斯利法案條款而採納的規則，對上市公司施加了大量要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域通過了其他規則和規定，例如適用於我們的強制性“薪酬話語權”投票要求。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

適用於上市公司的規則和條例已經增加，並可能繼續增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們在其他業務領域降低成本。例如，最近一段時間，購買董事和高級人員責任保險變得更加昂貴，我們可能需要繼續產生大量費用才能保持相同或類似的承保範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。我們目前對證券和行業分析師的研究報道有限。如果證券或行業分析師不繼續報道我們的公司，我們股票的交易價格將受到負面影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會減少，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。此外，我們的獨立註冊會計師事務所必須證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們被要求升級我們的信息技術系統；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；以及僱用額外的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

儘管我們已確定我們的財務報告內部控制自2022年12月31日起生效，但我們不能向您保證，未來我們的財務報告內部控制不會存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制是有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們有一個

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如果我們的財務報告存在重大缺陷或內部控制存在重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

對環境可持續性和社會倡議的日益關注可能會增加我們的成本，損害我們的聲譽，並對我們的財務業績產生不利影響。

投資者、環保活動人士、媒體、政府和非政府組織對各種環境、社會和其他可持續發展問題的公眾關注度越來越高。我們可能會面臨壓力，要求我們作出與影響我們的可持續性事項有關的承諾，包括設計和實施與可持續性有關的具體風險緩解戰略舉措。如果我們不能有效地解決影響我們業務的環境、社會和其他可持續發展問題，或制定和實現相關的可持續發展目標，我們的聲譽和財務業績可能會受到影響。此外，為了實現我們的可持續發展目標並衡量這些目標的實現程度，我們可能會遇到成本增加的情況，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

此外，對環境、社會和其他可持續性問題的重視已經導致並可能導致通過新的法律和條例，包括新的報告要求。如果我們未能遵守新的法律、法規或報告要求，我們的聲譽和業務可能會受到不利影響。

税法的變化可能會影響我們的財務狀況和經營業績。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，任何這些都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。我們目前無法預測這些變化是否會發生，如果會，對我們業務的最終影響。如果這些變化對我們、我們的供應商或我們的客户產生負面影響，包括由於相關的不確定性，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生實質性的不利影響。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

項目1B。取消解析D工作人員評論

沒有。

項目2.P馬戲團

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，佔地29499平方英尺。我們的公司總部主要用於公司、研究、開發、臨牀、監管、製造和質量職能。我們對這個設施的租約將於2025年8月到期。

2022年9月9日，我們簽訂了加利福尼亞州聖地亞哥實驗室和辦公空間的租賃協議，即2022年租約。我們預計在基本完成改善後，將於2023年下半年將我們的公司總部搬到這個新設施。

我們相信，我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條款，提供合適的額外空位。

項目3.法律訴訟程序

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。有時，我們可能會捲入法律程序或受到正常業務過程中附帶索賠的影響。無論結果如何，由於辯護和和解費用、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠可能對我們產生不利影響，無法保證將獲得有利的結果。

項目4.地雷安全信息披露

沒有。

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部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股權股票持有人事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，股票代碼為“CRNX”。

普通股持有者

截至2023年2月24日，我們普通股的登記持有人有10人。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託人的名義持有的。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們的業務運營提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關股息政策的任何決定，將由本公司董事會在考慮本公司的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景及董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所載的限制所規限。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關我們的股權補償計劃的信息，請參閲本年度報告第三部分表格10-K中的第12項，該計劃通過引用併入本文。

股票表現圖表

以下股票表現圖表將我們的總股票回報與(I)納斯達克綜合指數和(Ii)納斯達克生物技術指數從2018年7月18日(我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易之日)至2022年12月31日的總回報進行了比較。下面的數字假設在2018年7月18日向我們的普通股投資100美元。圖表中的比較並不是為了預測或指示我們普通股未來可能的表現。

最近出售的未註冊證券

沒有。

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發行人回購股權證券

沒有。

第六項。[R已保存]

70

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論，以及本年度報告中其他地方的綜合財務報表及其附註。本年度報告表格10-K的這一部分一般討論2022年和2021年的項目，以及2022年和2021年之間的年度比較。本公司截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告中題為“管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析”一節中的“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”一節中，有2020年的討論項目以及2021年與2020年的年度比較。

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，專注於罕見內分泌疾病和內分泌相關腫瘤的新療法的發現、開發和商業化。內分泌途徑起着維持體內平衡的作用，通常使用通過G蛋白偶聯受體(GPCRs)作用的多肽激素來調節生理的許多方面，包括生長、能量、新陳代謝、胃腸功能和應激反應。我們已經建立了一個高效的藥物發現和開發組織，在內分泌GPCRs方面擁有廣泛的專業知識。我們已經發現了一系列口服非肽(小分子)新化學實體，靶向多肽GPCRs來治療各種罕見的內分泌疾病，這些疾病的治療方案具有顯著的有效性、安全性和/或耐受性限制。我們的候選產品包括Paltusotine(前身為CRN00808)，它正在臨牀開發中，用於治療肢端肥大症和神經內分泌腫瘤合併類癌綜合徵；CRN04777，正在臨牀開發中，用於治療先天性高胰島素血癥，或HI；CRN04894，正在臨牀開發中，用於治療過量的促腎上腺皮質激素，或ACTH，包括庫欣病和先天性腎上腺增生。我們正在通過臨牀前發現和開發研究同時推進更多的候選產品。我們的願景是打造領先的內分泌公司，不斷開拓新的治療方法，幫助患者更好地控制疾病，改善他們的日常生活。

我們專注於發現和開發以多肽GPCRs為靶點的口服非肽療法，這些多肽GPCRs具有眾所周知的生物學功能，經過驗證的生物標記物，並有可能顯著改善內分泌疾病和/或內分泌相關腫瘤的治療。

到目前為止，我們已經將幾乎所有的資源投入到藥物發現、進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得和維護與我們的候選產品相關的專利、許可活動以及為這些操作提供一般和行政支持。我們確認了各種研究和開發撥款以及許可和合作協議的收入，但沒有任何產品獲準銷售，也沒有產生任何產品銷售。我們的運營資金主要來自我們的授權和許可收入、我們優先股的私募以及我們普通股的銷售。截至2022年12月31日，我們擁有3.344億美元的無限制現金、現金等價物和投資證券。

自成立以來，我們已累計出現淨虧損，截至2022年12月31日，我們累計赤字為4.392億美元。根據我們臨牀試驗和臨牀前研究的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出，我們的淨虧損可能在季度與季度和年度與年度之間波動很大。我們預計，隨着我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗、繼續我們的研發活動和進行臨牀前研究、招聘更多人員、保護我們的知識產權併產生與上市公司相關的成本，包括與保持符合交易所上市和證券交易委員會或美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的要求相關的審計、法律、監管和税務相關服務，董事和高級職員保險費以及投資者關係成本，我們的費用和運營虧損將大幅增加。

我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成開發並獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准，我們預計這將需要數年時間。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，在我們能夠通過銷售我們的候選產品產生大量收入之前，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排，將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、縮減或停止開發我們現有的候選產品或我們擴大產品線的努力。

澳大利亞業務

2017年1月，我們成立了Crinetics Australia Pty Ltd，或CAPL，這是一家全資子公司，成立的目的是為我們的產品和開發候選人開展各種臨牀前和臨牀活動。我們相信Capl會

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有資格享受澳大利亞政府為研發費用提供的某些財政激勵措施。具體地説，澳大利亞税務局規定，澳大利亞研究和發展税收激勵計劃或澳大利亞税收激勵計劃下的合格研發支出的43.5%的現金退還給與此類項目相關的大部分研發活動在澳大利亞運營的澳大利亞公司，可以退還税收抵免。非澳大利亞母公司的澳大利亞全資子公司有資格獲得可退税税收抵免，前提是該澳大利亞子公司保留在澳大利亞產生的數據和知識產權的權利，並且母公司及其合併子公司在申請可退税税收抵免期間的總收入低於2000萬澳元。如果我們失去在澳大利亞運營CAPL的能力，或者如果我們沒有資格或無法獲得研發税收抵免，或者澳大利亞政府大幅減少或取消税收抵免，我們收到的實際退款金額可能與我們的估計不同。

新冠肺炎

隨着我們繼續積極推進我們的計劃，我們與我們的主要研究人員和臨牀地點保持密切聯繫，並繼續持續評估新冠肺炎全球大流行對我們的藥品製造、非臨牀活動和臨牀試驗、預期時間表和成本的任何影響。新冠肺炎對我們業務的直接和間接影響可能會改變我們的預測時間表。例如，最近新冠肺炎限制的取消以及隨後在中國爆發的新冠肺炎事件推遲了我們在PATHFNDR-2研究中招募患者的計劃。我們將繼續評估新冠肺炎疫情對我們業務的影響。

財務運營概述

收入

到目前為止，我們的收入主要來自贈款和許可證。隨着我們在三和許可證下的數據交換履行義務的履行，我們預計將把截至2022年12月31日的合併資產負債表中包括的遞延收入金額確認為收入。我們將根據許可協議確認特許權使用費和里程碑收入，如果和在適當的時候，根據相關會計規則(見我們的合併財務報表附註8)。我們沒有從批准的產品的商業銷售中產生任何收入，我們預計至少在可預見的未來，也不會從我們候選產品的商業銷售中產生收入。

許可證收入

2021年的許可收入來自根據合作和許可協議獲得的Radionetics的多數股權，根據該協議，Radionetics獲得了我們的放射治療技術平臺和相關知識產權的全球獨家許可，用於開發放射治療和相關的放射成像劑。

2022年的許可證收入來自三和許可證，根據該許可證，三和被授予在日本開發和商業化Paltusotine的獨家權利。

臨牀用品收入

於2022年6月14日，本公司與三和訂立臨牀供應協議，即三和臨牀供應協議，根據該協議，本公司負責為三和許可證下的指定活動製造及供應若干材料給三和。在截至2022年12月31日的年度內，我們根據三和臨牀供應協議確認了10萬美元的收入。

贈款收入

2020年的補助金收入來自小企業創新研究補助金，或SBIR補助金，由美國國立衞生研究院國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所授予我們。2022年或2021年沒有贈款收入。我們目前沒有任何正在進行的SBIR贈款，我們也不希望贈款收入成為未來資金的重要來源。

研發

到目前為止，我們的研究和開發費用主要與我們的候選產品的發現努力以及臨牀前和臨牀開發有關。研究和開發費用被確認為已發生，在收到用於研究和開發的貨物或服務之前所作的付款被資本化，直到收到貨物或服務為止。

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研發費用包括：

我們認識到澳大利亞的税收優惠是一種減少研發費用的措施。金額是根據符合條件的研究和開發支出確定的。當有合理保證將收到澳大利亞税收激勵，相關支出已經發生，並且澳大利亞税收激勵的金額能夠可靠地衡量時，澳大利亞税收激勵才被確認。

我們的直接研發費用主要包括外部成本，例如支付給與我們的臨牀試驗、臨牀前和非臨牀研究相關的CRO、研究地點和顧問的費用，以及與臨牀試驗材料製造相關的成本。在截至2022年12月31日的三年中，我們的大部分第三方費用與Paltusotine、CRN04777和CRN04894的研發有關。我們將我們的人員和設施相關資源部署到我們所有的研發活動中。

根據以下因素，我們的臨牀開發成本可能會有很大差異：

我們計劃在可預見的未來大幅增加我們的研發費用，因為我們將繼續開發我們的候選產品和發現新的候選產品。由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們無法確定我們候選產品的當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。此外，我們無法預測哪些候選產品可能會受到未來合作的影響，何時將確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排將在多大程度上影響我們的開發計劃和資本要求。

一般和行政

一般和行政費用主要包括行政、財務和其他行政職能人員的薪金和與僱員有關的費用，包括基於股票的報酬。其他重大成本包括與設施有關的費用、與知識產權和公司事務有關的法律費用、會計和諮詢服務的專業費用、保險費用和商業規劃費用。我們預計未來我們的一般和管理費用將增加，以支持我們持續的研發活動，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，還將支持商業化活動。我們還預計與審計、法律、

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與遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的監管和税務相關服務，董事和高管保險保費，以及與上市公司運營相關的投資者關係成本。

關鍵會計估計

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，我們是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們合併財務報表中報告的資產、負債、收入和費用以及或有資產和負債的披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括下面列出的那些。吾等根據過往經驗、已知趨勢及事件、從第三方收到的資料及我們認為在作出估計時的情況下屬合理的各種其他因素作出估計，而估計的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。所附合並財務報表所列各年度的估計數和實際結果之間沒有實質性差異。

雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策和估計對我們綜合財務報表的編制最為關鍵。

應計費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計截至每個資產負債表日期的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們根據我們當時所知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們的應計研究和開發費用中的重大估計包括我們的供應商提供的與研究和開發活動相關的服務所產生的成本，但我們尚未收到發票。

我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與研究和開發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致研發費用的預付款。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動進行時或收到貨物時支出，而不是在付款時支出。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。

基於股票的薪酬費用

基於股票的薪酬支出是指公司股權獎勵的估計授予日期公允價值，包括股票期權、限制性股票單位和根據公司員工股票購買計劃(ESPP)發行的股票，按直線基礎在此類獎勵的必要服務期(通常是歸屬期間)內確認。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計所有股票期權和ESPP授予的公允價值，並在發生時確認沒收。限制性股票單位使用授予日期的股票價格進行估值。

使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型等估值模型估計截至授予日的股票獎勵的公允價值，受到有關一些複雜變量的假設的影響，這些變量包括預期股價波動、無風險利率、股票期權的預期期限、預期股息收益率以及授予日相關普通股的公允價值。假設的變化可能會對公允價值產生重大影響，並最終影響確認多少基於股票的薪酬支出。這些投入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。

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由於缺乏足夠的公開市場交易我們的普通股的歷史，以及缺乏足夠的公司特定的歷史和隱含波動率數據，我們認為這些數據可以指示預期的未來波動率，我們根據一組上市的類似公司的歷史波動率來估計預期波動率。對於這些分析，我們選擇了具有與我們相似的特徵的公司，包括企業價值、風險概況和在行業中的地位，以及具有足以滿足基於股票的獎勵的預期壽命的歷史股價信息。我們使用選定公司股票在計算的基於股票的獎勵的預期期限的等價期內的每日收盤價來計算曆史波動性數據。我們將繼續應用這一過程，直到獲得關於我們普通股價格波動性的足夠歷史信息，或者直到我們認為我們自己的市場交易股票的波動性最好地代表了預期的波動性。我們使用“簡化”方法估計了員工股票期權的預期壽命，即預期壽命等於期權的歸屬期限和原始合同期限的平均值。員工股票購買計劃獎勵的預期期限代表獎勵預期未完成的期限。在獎勵的預期期限內的無風險利率是基於零息美國國債的收益率。

對無線電技術的投資

我們首先分析我們在另一個實體的投資，以確定該實體是否是可變利益實體，或者VIE，如果是，我們是否是需要合併的主要受益人。一個實體在以下情況下被視為VIE：(1)該實體沒有足夠的股本在沒有額外支持的情況下為其自身活動提供資金，(2)該實體的風險股權持有人缺乏控股權的特徵，或(3)該實體的結構具有非實質性投票權。VIE由主要受益人合併，該實體既有權指導對VIE的經濟表現產生最重大影響的活動，又有義務承擔損失或有權從VIE獲得可能對VIE產生重大影響的利益。VIE中的可變利益可以是合同利益、所有權利益或其他財務利益。我們在發生複議事件時重新評估我們的投資，以確定我們是否是VIE的主要受益者，在這種情況下，我們將合併VIE。如果已確定我們不是主要受益人，或我們沒有控制權但確實有能力對VIE施加重大影響，我們將按照權益會計方法對未合併投資進行會計處理。

Radionetics被認為是一家VIE，因為如果沒有從屬的財務支持，它就無法為自己的活動提供資金。我們持有Radionetics的股權，並根據權益會計方法核算我們的投資，因為我們不是Radionetics的主要受益人，但有能力行使重大影響力。Radionetics投資的估值方法及主要投入將於下文收入確認一節中討論。我們將營業外收入(虧損)的份額記錄在營業報表中，並在季度滯後時記錄全面虧損。由於我們對Radionetics的投資是在2021年10月15日獲得的，我們從2022年第一季度開始記錄了我們的收入(虧損)份額。我們在Radionetics的權益法投資在2022年第一季度被減記為零，這是由於我們分攤了被投資方的虧損份額。

金融工具的價值評估

投資證券

我們持有由高流動性、投資級債務證券組成的投資證券。我們根據其投資會計和報告服務提供商報告的一個或多個估值來確定我們投資證券的公允價值。投資服務提供商使用分級證券定價模型對證券進行估值，該模型主要依賴於行業公認的估值服務提供的估值。該等估值可基於相同資產或負債在活躍市場的交易價格(第1級投入)，或使用可直接或間接觀察到的投入(第2級投入)的估值模型，例如類似資產或負債的報價、收益率曲線、波動因素、信用利差、違約率、損失嚴重程度、標的工具或債務的當前市場及合約價格、經紀商及交易商報價，以及其他相關經濟指標。

衍生資產

衍生工具按公允價值入賬，而公允價值變動則於每一期間的經營報表及綜合虧損中記錄。我們有一個單一的衍生工具，Radionetics的認股權證或Radionetics認股權證，可以購買3,407,285股額外普通股或額外普通股數量中的較大者，使我們能夠保持Radionetics完全攤薄資本的22%的總股本權益。由於缺乏市場性，我們在資產負債表上將Radionetics認股權證記錄為長期認股權證，因此預計它不適用於當前的業務。無線電認股權證的公允價值變動在隨附的綜合經營報表和全面虧損的其他收入(費用)中確認。

無線電認股權證的估值方法及投入將於下文收入確認一節討論。這種估值是基於第三方估值專家提供的估值，由於市場數據很少或根本沒有市場數據(第三級輸入)，因此使用無法觀察到的輸入。

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收入確認

我們從許可安排、臨牀供應協議以及政府機構的贈款中獲得收入。當承諾的商品或服務轉移給客户時，我們確認了收入，其金額反映了我們預期有權換取這些服務的對價。為了確定安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(1)確定與客户的合同；(2)確定合同中的履行義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履行義務；以及(5)在履行義務得到滿足時確認收入。在合同開始時，我們評估每份合同中承諾的貨物或服務，評估每一項承諾的貨物或服務是否獨特，並確定哪些是履約義務。我們確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。

在根據安排決定適當的估計及假設時，吾等會考慮各種因素，例如該等元素是否為不同的履約責任、是否有可觀察到的獨立價格、許可證是否具功能性或象徵性，以及本公司是否擔任代理人或委託人。我們對每一項績效義務進行評估，以確定它是否能夠在某個時間點或長期得到履行並確認為收入。

許可證收入

我們簽訂了許可和協作協議，主要包括：(I)前期考慮因素(現金和非現金)；(Ii)與實現某些里程碑相關的付款；以及(Iii)基於產品淨銷售額的指定百分比(如果有)的版税。在協議開始時，我們分析合同中的每個記賬單位，以確定交易對手是否是記賬單位上下文中的客户。

我們對每一項績效義務進行評估，以確定它是否能夠在某個時間點或長期得到履行並確認為收入。

在包含可變對價的安排開始時，我們使用判斷來估計交易價格中包含的可變對價的金額，使用最可能的方法。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，那麼估計的金額就包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如監管審批，在收到這些審批之前不會包含在交易價格中。於每個報告期結束時，吾等會重新評估交易價格所包含的估計變動對價及任何相關限制，並在必要時調整整體交易價格的估計。任何調整都將在累積追趕的基礎上記錄，這將影響調整期間的收入和收益。

我們為每個不同的履約義務制定了獨立的銷售價格估計。具體與履行特定履約義務的努力有關的可變對價完全分配給這些履約義務。交易價格的其他組成部分是根據相對獨立銷售價格分配的，我們對此做出了重大判斷。我們提出的假設需要判斷，以根據調整後的市場評估方法確定與許可證相關的履行義務的獨立銷售價格，其中可能包括預測收入、開發時間表、貼現率和成功概率。我們通過預測履行履約義務的預期成本加上預定利潤率來估算數據交換履約義務的獨立售價(見我們的合併財務報表附註8)。

如果許可是一種明確的履行義務，我們確認在許可轉讓給被許可人且被許可人可以使用許可並從中受益時，分配給許可的收入來自不可退還的預付費用。對於與其他不同或組合義務捆綁在一起的許可證，我們使用判斷來評估履約義務的性質，以確定履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。如果在一段時間內履行了履約義務，我們將在每個報告期內評估進度衡量標準，並在必要時調整績效衡量標準和相關收入確認。

衡量完成進度的方法的選擇需要作出判斷，並以所提供的產品或服務的性質為基礎。收入在發生成本時按比例入賬。我們使用成本比成本衡量進度，因為它最好地描述了當我們產生成本時發生的控制權轉移到客户。在進度成本比計量下，完成進度是根據迄今發生的費用與履行義務完成時的估計費用總額之比來衡量的，履約義務被視為一種投入方法。我們使用判斷來估計這些履約義務的總成本，其中包括分包商的成本、勞動力、材料、其他直接成本和間接成本的分配。我們在每個報告期評估這些成本估計數和進度，並在必要時調整進度和相關收入確認的衡量標準。

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基於銷售的里程碑和特許權使用費在隨後的銷售或使用發生或部分或部分基於銷售的里程碑和特許權使用費的部分或全部分配的履約義務已得到滿足或部分滿足時確認。

我們聘請了第三方估值專家來確定收到的這些預付非現金對價的估計公允價值，其中包括Radionetics普通股和Radionetics認股權證。評估專家使用成本方法來確定Radionetics股權的隱含價值，因為它是利用協作和許可協議或Radionetics許可證中的早期開發階段技術新形成的，對此沒有可靠的長期預測。接下來，使用當前價值法和期權定價法將總權益價值分配給各種股票類別。現行價值法考慮到債務、股權證書和其他優先股權等優先義務，將業務價值分配給股東。期權定價方法需要根據股東對一系列看漲期權的各自權利將股東權益總值分配給不同的股票類別，執行價格為不同的價值水平，具體取決於每一類別的權利和偏好。

Radionetics普通股和Radionetics認股權證的公允價值估計受到許多複雜變量的假設的影響，這些變量包括流動性事件的預期期限、無風險利率和股票價格波動。假設的變化可能會對許可證收入、對Radionetics的初始投資和Radionetics保證書的價值產生重大影響。這些投入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。

我們根據流動性事件的預期時間估計了預期期限。無風險利率是基於零息美國國債的收益率。波動性是基於對被認為與Radionetics可比的公司的歷史股本和資產波動性的分析而估計的。估值金額因缺乏市場性而進行了折扣調整，以考慮到權益所有者在初創公司的普通股將面臨的流動性不足。

儘管我們預計我們的估計不會與實際情況有實質性差異，但如果我們對某些活動的預期總成本和時間的估計與這些活動的實際成本和時間不同，這可能會導致我們報告的與數據交換相關的許可收入在任何特定時期過高或過低。

估計許可履行義務的獨立銷售價格受到關於上述若干變量的假設的影響。雖然不是預期的，但這些初始假設中的重大變化可能會影響許可證收入的價值。這些投入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。

贈款收入

我們的助學金收入來自SBIR助學金。我們在SBIR Grants項下的績效義務包括研究活動，我們確認SBIR Grants的收入隨着時間的推移而產生，因為在預算期間內發生的可償還贈款成本達到預先批准的獎勵限額。與這些補償有關的費用作為研究和開發費用的一部分反映出來。

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較.

下表為截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度的經營業績摘要(以千計):

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收入。在截至2022年12月31日的一年中，我們確認了與三和許可證相關的470萬美元許可證收入。在截至2021年12月31日的一年中，我們確認了與Radionetics許可證項下的前期非現金考慮相關的110萬美元的許可證收入。

研究和開發費用。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，研發費用分別為1.302億美元和8430萬美元。這一變化主要是由於與我們的Paltusotine、CRN04894、CRN04777以及我們的其他臨牀和臨牀前計劃的臨牀和非臨牀活動相關的製造和開發活動的供應和支出增加了2530萬美元，員工人數增加導致人員成本增加了1620萬美元，諮詢和外部服務增加了380萬美元，其他公司和差旅支出增加了100萬美元。

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的主要外部和內部研發費用(以千計):

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的主要外部和內部研發費用(以千計):

下表按計劃彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的研發費用(以千計):

在截至2022年和2021年12月31日的年度內，我們的Paltusotine臨牀研究的研究和開發費用分別為5570萬美元和3430萬美元。這一變化主要是由於供應增加和支出增加

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製造和開發活動增加1,950萬美元，人員成本增加260萬美元，原因是員工人數增加。

在截至2022年和2021年12月31日的年度內，我們CRN04894臨牀研究的研發費用分別為1170萬美元和820萬美元。這一變化主要是由於製造和開發活動的供應和支出增加了270萬美元，以及由於增加了員工人數，人員成本增加了110萬美元。

在截至2022年和2021年12月31日的年度內，我們CRN04777臨牀研究的研發費用分別為1370萬美元和1170萬美元。這一變化主要是由於製造和開發活動的供應和支出增加了70萬美元，以及由於增加了員工人數，人員成本增加了80萬美元。

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們其他項目的研發費用分別為4910萬美元和3010萬美元。這一變化主要是由於製造和開發活動的供應和支出增加了250萬美元，由於增加了員工人數，人員成本增加了1170萬美元，諮詢和外部服務增加了390萬美元，其他公司和差旅支出增加了90萬美元。

下表按計劃彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研究和開發費用(以千計):

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的Paltusotine臨牀研究的研發費用分別為3430萬美元和2780萬美元。這一變化主要是由於製造和開發活動的供應和支出增加了390萬美元，以及由於增加了員工人數，人員成本增加了200萬美元。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們CRN04894臨牀研究的研發費用分別為820萬美元和560萬美元。這一變化主要是由於製造和開發活動的供應和支出增加了280萬美元。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，CRN04777臨牀研究的研發費用分別為1170萬美元和630萬美元。這一變化主要是由於製造和開發活動的供應和支出增加了580萬美元。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們其他項目的研發費用分別為3,010萬美元和1,740萬美元。這一變化主要是由於製造和開發活動的供應和支出增加了80萬美元，由於增加了員工人數，人員成本增加了1060萬美元，諮詢和外部服務增加了100萬美元。

一般和行政費用。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，一般和行政費用分別為4240萬美元和2450萬美元。這一變化主要是由於員工人數增加導致人員成本增加1080萬美元，專業服務和外部服務增加550萬美元，以及其他公司支出增加110萬美元。

其他收入(費用)。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，其他收入(支出)淨額分別為500萬美元和10萬美元。這一增長主要是由於我們的投資證券產生的收入和我們的權證價值的增加。

現金流

自公司成立以來，我們已累計產生淨虧損和負現金流，並預計在可預見的未來我們將繼續出現淨虧損。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.392億美元，無限制現金、現金等價物和投資證券為3.344億美元。

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下表提供了截至2022年12月31日的兩年期間各年度的現金流信息(以千計):

2022年和2021年12月31日終了年度比較

經營活動。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額分別為1.152億美元和8860萬美元。運營中使用的現金增加，主要是由於與Paltusotine、CRN04777、CRN04894以及我們的其他臨牀和臨牀前計劃相關的開發和製造用品和活動，以及人員成本的增加，部分被2022年2月執行三和許可證時收到的1300萬美元預付款所抵消，其中470萬美元在截至2022年12月31日的年度確認為許可證收入。在截至2022年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們的淨虧損1.639億美元，經3010萬美元的非現金費用調整後，主要是基於股票的薪酬和Radionetics投資的虧損，以及1860萬美元的運營資產和負債變化。在截至2021年12月31日的一年中，經營活動中使用的淨現金主要是由於我們淨虧損1.076億美元，經1800萬美元的非現金費用調整後，包括基於股票的薪酬、折舊費用、非現金許可證收入以及我們運營資產和負債的110萬美元變化。

投資活動。投資活動主要包括投資證券的購買和到期日，其次是與購買財產和設備有關的現金流出。在截至2022年12月31日的一年中，此類活動導致現金淨流出約1.74億美元，而在截至2021年12月31日的一年中，現金淨流出約為5650萬美元。

融資活動。截至2022年和2021年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額分別為1.22億美元和2.527億美元。2022年至2021年期間，融資活動提供的現金淨額來自我們承銷的後續發行中出售普通股的收益和行使股票期權所收到的現金。

流動性與資本資源

截至2022年12月31日，我們擁有不受限制的現金、現金等價物和投資證券3.344億美元。根據我們目前和預期的經營水平，我們相信我們的現金、現金等價物和短期投資將足以滿足我們至少一年的預期義務，自本10-K表格年度報告提交給美國證券交易委員會之日起算。然而，我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與此大不相同。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地使用我們的資本資源。此外，在臨牀試驗中測試候選產品的過程是昂貴的，這些試驗的進展和費用的時間也不確定。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的成本結構，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷此類候選產品。

於2019年8月，吾等與SVB Leerink LLC及Cantor Fitzgerald&Co.或合稱為銷售代理訂立了一項銷售協議或銷售協議，根據該協議，吾等可不時透過銷售代理或自動櫃員機發售出售普通股股份。根據銷售協議進行的普通股銷售將直接在或通過納斯達克全球精選市場根據我們於2021年8月10日提交的S-3表格的有效擱置註冊聲明或2021年8月12日提交的招股説明書補充説明書進行，該募集説明書涉及以普通經紀按市價交易的方式在ATM機發售中發售最多1.5億美元的普通股。此外，根據銷售協議的條款，我們還可以通過銷售代理在納斯達克全球精選市場或以其他方式出售我們的普通股股票，按商定價格或與當時市場價格相關的價格出售。吾等並無責任，亦不能提供任何保證，保證吾等將繼續根據銷售協議出售股份。在某些情況下(包括髮生重大不利變化)，銷售代理(就其本身而言)或吾等可在向其他各方發出10天通知後的任何時間終止銷售協議，或由銷售代理之一就其本身終止銷售協議。我們將向銷售代理支付相當於每股銷售總價3%的普通股銷售代理佣金。根據我們於2019年8月29日生效的S-3表格貨架登記聲明，在2020年內，我們在ATM機發行中發行了275,764股普通股，扣除佣金後淨收益為640萬美元。, 或者2019年的貨架登記聲明。2019年的貨架登記聲明包括一份招股説明書，涵蓋不時通過自動取款機發售、發行和出售高達7500萬美元的普通股。2019年《貨架登記表》已於2022年8月29日到期。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，沒有通過自動取款機發行的股票。

2020年4月17日，我們完成了8,222,500股普通股的公開發行，公開發行價為每股14.00美元。我們從那次發售中獲得了約1.079億美元的收益，扣除發售折扣和佣金以及發售成本730萬美元。

2021年4月12日，我們完成了4,562,044股普通股的承銷後續發行，向公眾公佈的價格為每股16.44美元。此次發行的收益約為7260萬美元，扣除承銷折扣和佣金以及240萬美元的發行成本。

2021年7月28日，我們達成了一項股票購買協議，以每股17.62美元的價格私募851,306股我們的普通股，或私募，這些股票於2021年7月30日發行。私募的淨收益為1,500萬美元。

2021年8月10日，我們向美國證券交易委員會提交了2021年擱置登記聲明，用於未來無限量出售普通股、優先股、債務證券、存托股份、權證和權利，以及購買私募股份的投資者轉售至多851,306股。證券可不時單獨或一起發售，或由吾等直接發售、出售證券持有人或透過承銷商、交易商或代理人發售，其金額、價格、利率及其他條款將於發售時釐定。

2021年10月21日，我們完成了8,712,400股普通股的承銷後續發行，向公眾公佈的價格為每股19.80美元。此次發行的收益約為1.62億美元，扣除承銷折扣和佣金以及1050萬美元的發行成本。

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2022年4月18日，我們完成了5,625,563股普通股的承銷後續發行，向公眾公佈的價格為每股22.22美元。在承銷折扣和佣金以及約780萬美元的發行成本後，此次發行的淨收益約為1.172億美元。

如上所述，於2022年8月12日，我們根據經修訂的1933年證券法第424(B)條向美國證券交易委員會提交了一份招股説明書補充説明書，涉及根據銷售協議不時向銷售代理或通過銷售代理提供和銷售高達1.5億美元的普通股。

2022年租賃

2022年9月9日，我們簽訂了加利福尼亞州聖地亞哥實驗室和辦公空間的租賃協議，即2022年租約。我們預計在基本完成裝修並獲得業主書面同意後，將把公司總部搬到這個新設施，預計將於2023年下半年完成。

根據2022年租約的條款，吾等預期未來每月最低租賃付款為50萬美元，並於第一年減租六個月，自(I)拆卸工程實質完成後十(10)個月或(Ii)實質上完成改善及首次入夥作商業用途之日起計，租期於緊接本租賃付款開始日期一百三十七(137)個月週年日前一日屆滿。租賃費每年增加3%。我們還負責在2022年租賃期內的某些運營費用和税收。2022年租約為我們提供了具體的租户改善和房東工作津貼。我們有(I)兩個選項可將2022年租約延長五(5)年，以及(Ii)根據2022年租約的條款和條件，我們有權優先購買新設施毗鄰的空間。

82

第7A項。定量和合格IVE關於市場風險的披露

利率風險

我們的現金、現金等價物和投資證券包括隨時可用的支票和貨幣市場賬户中持有的現金以及短期債務證券。我們面臨着與利率和市場價格波動相關的市場風險。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，這受到美國利率總體水平變化的影響。然而，由於我們投資組合中工具的短期性質，市場利率的突然變化預計不會對我們的財務狀況或經營業績產生重大影響。

外幣

我們與幾個國家的供應商、CRO和調查地點簽訂了合同，包括南美、歐洲和亞太地區的國家。因此，我們面臨與這些協議相關的外幣匯率波動的風險。我們不對衝我們的外幣匯率風險。我們認為這種風險並不重要，到目前為止，我們沒有因這些合同上的外幣變化而產生任何實質性的不利影響。

2017年1月，我們在澳大利亞成立了全資子公司CAPL，這使我們面臨外幣匯率風險。CAPL的功能貨幣是美元。除非貨幣性資產和資本項目外，非本位幣計價的境外子公司的資產和負債按資產負債表日的有效外幣匯率重新計量為美元，非貨幣性資產和資本賬户按交易日有效的歷史外幣匯率重新計量。費用一般按外幣匯率重新計量，匯率與每個期間的有效平均匯率接近。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度中，外幣交易和重新計量的已實現和未實現淨收益和虧損在綜合經營報表和全面虧損表中在其他收入(費用)淨額中列報，總額分別約為28,000美元和107,000美元。

截至2022年12月31日，理論上澳元匯率變動10%的影響不會帶來實質性的得失。到目前為止，我們還沒有對衝以外幣計價的敞口。

通貨膨脹風險

在本10-K表格年度報告所述期間，通貨膨脹率有所上升，預計在不久的將來還會繼續上升。通貨膨脹因素，如我們的材料、用品和管理費用的增加，可能會對我們的經營業績產生不利影響。雖然到目前為止，我們並不認為通脹對我們的財政狀況或經營業績有重大影響，但如果通貨膨脹率繼續上升，我們可能會遇到一些不利的影響。未來通脹和物價的重大不利變化可能會導致重大損失。

項目8.財務狀況TS和補充數據

根據本項目的要求，我們的綜合財務報表和我們的獨立註冊會計師事務所的報告以引用的方式併入本報告第15項中的適用信息中，並從第頁開始列示。F-1.

項目9.與《公約》的變更和不一致會計與財務信息披露專家

沒有。

第9A項。控制S和程序

信息披露控制和程序的評估

我們維持披露控制和程序，旨在確保在我們的交易所法案報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和我們的首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時運用其判斷。此外，任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

83

截至2022年12月31日，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督下，對《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條規定的披露控制和程序的設計和運作的有效性進行了評估。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

財務報告內部控制的變化

在截至2022年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對其產生重大影響。

管理層財務報告內部控制年度報告。

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中有定義。財務報告的內部控制是在我們的管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)的監督和參與下設計的一個過程，以提供關於財務報告的可靠性和根據公認會計準則編制外部財務報表的合理保證。我們對財務報告的內部控制包括那些政策和程序：(I)與保存合理詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置的記錄有關；(Ii)提供合理保證，確保交易被記錄為必要的，以便根據GAAP編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事的授權進行；以及(Iii)就防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權的收購、使用或處置我們的資產提供合理保證。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現所有的錯報。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。

截至2022年12月31日，我們的管理層使用特雷德韋委員會贊助組織委員會在內部控制-綜合框架(2013)中提出的標準來評估我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。

BDO USA，LLP是一家獨立註冊會計師事務所，負責審計本Form 10-K年度報告中包含的綜合財務報表，並受聘就公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行證明和報告，如下所述。

84

獨立註冊會計師事務所報告

股東和董事會

Crinetics製藥公司

加利福尼亞州聖地亞哥

財務報告內部控制之我見

我們已經審計了Crinetics PharmPharmticals，Inc.(“公司”)截至2022年12月31日的財務報告內部控制，基於內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布(“COSO標準”)。我們認為，根據COSO標準，截至2022年12月31日，公司在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制。

我們亦已按照美國上市公司會計監督委員會(“PCAOB”)的準則，審計了本公司截至2022年12月31日及2021年12月31日的綜合資產負債表、截至2022年12月31日期間各年度的相關綜合經營報表及綜合虧損、股東權益及現金流量，以及相關附註及我們於2023年2月28日的報告，就此發表了無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對財務報告內部控制的有效性進行評估，包括在隨附的《管理層財務報告內部控制報告第9A項》中。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們按照PCAOB的標準對財務報告進行了內部控制審計。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/s/BDO USA，LLP

加利福尼亞州聖地亞哥

2023年2月28日

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項目9B。其他信息

沒有。

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

86

部分(三)

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。

本項目要求的信息將包含在我們提交給美國證券交易委員會的與我們的2023年股東年會相關的最終委託書或最終委託書中，最終委託書預計將在我們截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內提交，標題為“董事選舉”、“公司治理”、“我們的高管”，以及(如果適用)“拖欠第16(A)條報告”，並通過引用併入本文。

商業行為和道德準則

我們已經通過了適用於我們的高級管理人員、董事和員工的商業行為和道德準則，該準則可在我們的網站www.crinetics.com上找到。《商業行為和道德守則》包含按照最高商業道德標準開展本公司業務的一般指導方針，旨在符合2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第406節和S-K條例第406項的含義。此外，我們打算迅速披露(I)適用於我們的主要高管、首席財務官、首席會計官或控制人或執行類似職能的人員的對我們的商業行為和道德準則的任何修訂的性質，以及(Ii)對授予這些指定人員之一的我們的道德準則條款的任何豁免的性質，包括默示放棄的性質、獲得豁免的人的姓名以及將來在我們的網站上豁免的日期。

第11項.執行五、補償。

本條款所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“高管薪酬和其他信息”，並以引用的方式併入本文。

項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。

本條款所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“某些受益所有人和管理層的擔保所有權”，並以引用的方式併入本文。

法規S-K第201(D)項所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“高管薪酬和其他信息”，並通過引用併入本文。

項目13.某些關係和相關交易，以及董事獨立。

本項目所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“某些關係和相關人士交易”、“董事會獨立性”和“董事會委員會”，並以引用的方式併入本文。

第14項.主要帳户NTING費用和服務。

本條款所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“獨立註冊會計師費用”，並以引用的方式併入本文。

87

部分IV

項目15.物證、資金對帳單明細表。

Crinetics PharmPharmticals，Inc.的財務報表以及獨立註冊會計師事務所BDO USA，LLP的財務報表包含在本年度報告的Form 10-K中。

所有附表都被省略，因為它們不適用，或所需資料列於財務報表或附註中。

本年度報告的10-K表格的展品清單列於緊接簽名頁之前的展品索引中，並以引用的方式併入本文。

I項目16.表格10-K總結

沒有。

88

CRINETICS製藥公司

在……裏面對財務報表的處理