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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

 

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表格10-K

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(標記一)

☒			根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至該年度為止12月31日, 2022

☐			根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

關於從到的過渡期

委託文件編號：001-35676

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普羅塞納公司上市有限公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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愛爾蘭						98-1111119
(述明或其他司法管轄權 公司或組織)						(税務局僱主 識別號碼)

 

77羅傑遜爵士碼頭C座
大運河碼頭
都柏林2，			D02 VK60,			愛爾蘭
(主要執行辦公室地址，包括郵政編碼)

註冊人的電話號碼，包括區號： 011-353-1-236-2500

根據該法第12(B)條登記的證券：

每個班級的標題			交易符號			註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股票面價值0.01美元			PRTA			納斯達克全球精選市場

根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

是 ☒ 不是☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。

是☐  不是  ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

是  ☒ 不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

是  ☒ 不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速文件服務器			☒			加速文件管理器			☐
非加速文件服務器			☐			規模較小的報告公司			☐
						新興成長型公司			☐
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。									☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。									☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。									☐
用複選標記標明這些錯誤更正中是否有任何重述需要對登記人的任何執行幹事根據(第240.10D-1(B)節)在相關恢復期間收到的基於獎勵的補償進行恢復分析。									☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐    不是  ☒

截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權股票的總市值約為$955.8根據最近一次報告的登記人普通股在納斯達克全球市場上的銷售情況，該數字為100萬股。

52,564,434截至2023年2月17日，註冊人的普通股中，每股票面價值0.01美元的普通股已發行。

以引用方式併入的文件

與將於2023年5月16日舉行的註冊人股東周年大會有關的註冊人委託書將交付給股東的部分內容通過引用併入本10-K表格的第III部分。註冊人打算在截至2022年12月31日的財年後120天內提交委託書。

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普羅塞納公司PLC

表格10-K的年報

截至2022年12月31日止的年度

目錄

 

			頁面
第一部分：			1
項目1.業務			1
第1A項。風險因素			21
項目1B。未解決的員工意見			55
項目2.財產			55
項目3.法律訴訟			56
項目4.礦山安全信息披露			56
第二部分。			57
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券			57
Item 6. [已保留]			60
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析			60
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露			68
項目8.財務報表和補充數據			70
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧			103
第9A項。控制和程序			104
項目9B。其他信息			105
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露			105
第三部分。			106
項目10.董事、高級管理人員和公司治理			106
項目11.高管薪酬			108
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項			108
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性			108
項目14.首席會計師費用和服務			108
第四部分。			109
項目15.證物和財務報表附表			109
展品索引			110
項目16.表格10-K摘要			114
簽名			115

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除文意另有所指外，本10-K表格中提及的“Prothena”、“公司”、“我們”、“我們”或“我們”是指Prothena Corporation plc及其子公司。

關於前瞻性陳述的説明

除歷史信息外，本10-K表格還包含符合修訂後的1934年證券交易法第21E節的前瞻性陳述。前瞻性陳述可以包括諸如“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“到期”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“預測”、“潛在”、“定位”、“尋求”、“應該”、“目標”等詞語，“Will”，“Will”和其他類似的表達，它們是對未來事件和未來趨勢的預測或指示，或這些術語或其他類似術語的否定。此外，任何提及對未來事件或情況的預期、預測或其他描述的陳述都是前瞻性陳述。

這些前瞻性陳述反映了我們對截至本文發佈之日我們的業務和所處行業的信念、假設、期望、估計、預測和預測，是基於我們最佳判斷的估計。這些陳述除其他事項外，還涉及我們繼續構建針對蛋白質失調的生物導向發現引擎的目標；我們候選藥物的治療潛力、設計、擬議的作用機制和潛在的管理；我們候選藥物未來臨牀研究的計劃；我們推進、啟動和完成研究性新藥(“IND”)的潛力，使我們的發現和臨牀前計劃能夠進行研究；我們與F.Hoffman-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.(統稱“Roche”)、百時美施貴寶公司(“BMS”)和Novo Nordisk的合作，以及我們在此類合作下可能獲得的金額；我們的現金狀況足以為發展一條廣泛的管道提供資金；以及我們預計需要額外的資本。

這些前瞻性陳述不是對未來業績或發展的保證，涉及已知和未知的風險、不確定性以及在某些情況下超出我們控制範圍的其他因素。因此，我們在10-K表格中的任何或所有前瞻性陳述都可能被證明是不準確的。可能導致我們的實際結果大不相同的因素包括但不限於以下列出的風險和不確定因素、在本10-K表格第1A項“風險因素”下討論的風險和不確定性，以及在我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中討論的那些風險和不確定性。

除非法律或美國證券交易委員會的規則和法規要求，我們沒有義務修改或更新任何前瞻性陳述，以反映本10-K表日後發生的任何事件或情況，包括但不限於：

•我們有能力在未來的產品中獲得額外的融資和/或從未來的合作中獲得資金；

•我們的經營虧損；

•我們有能力成功完成我們候選藥物的研究和開發；

•我們開發、製造和商業化產品的能力；

•我們與第三方的合作和其他協議，包括羅氏、百時美施貴寶和諾和諾德；

•我們保護專利和其他知識產權的能力；

•我們有能力聘用和留住關鍵員工；

•我們有能力保持財務靈活性和足夠的現金、現金等價物、投資和其他能夠貨幣化的資產，以滿足我們的流動性要求；

•根據當前或潛在的未來合作，我們可能收到的任何資本投資、費用分攤或報銷、里程碑付款或特許權使用費的時間、收據和金額，包括根據我們與諾和諾德的協議支付的任何里程碑付款；

•美國和全球資本和信貸市場的潛在混亂；

•政府對我們行業的監管；

•我國普通股市場價格的波動性；

•新的冠狀病毒SARS-CoV-2毒株的爆發和變異毒株的出現；

•俄羅斯入侵烏克蘭；以及

•業務中斷。

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影響我們業務的風險摘要

我們的業務面臨許多風險和不確定因素。以下摘要重點介紹了您對我們的業務和前景應考慮的一些風險。這些風險在本10-K表的第1A項“風險因素”中有更全面的描述，其中包括對以下風險的更全面的討論，以及與我們的業務、我們的前景和您的投資相關的其他風險的討論。

•我們預計，在可預見的未來，我們將蒙受虧損，我們可能永遠無法維持盈利。

•我們將需要額外的資金來資助我們的業務，如果我們無法獲得這些資金，我們將無法成功地開發候選藥物並將其商業化。

•我們的成功在很大程度上取決於我們的研發計劃的成功；我們的候選藥物處於不同的開發階段，我們可能無法成功地發現、開發、獲得監管部門對任何候選藥物的批准或將其商業化。

•我們已經與羅氏、百時美施貴寶和諾和諾德簽訂了開發和上市候選藥物的協議，並可能在未來簽訂更多協議，我們可能無法實現此類協議的預期好處，包括根據這些協議收到預期的里程碑付款。

•如果我們候選藥物的臨牀試驗被延長、推遲、暫停或終止，我們可能無法及時將我們的候選藥物商業化，這將需要我們產生額外的成本，並推遲我們從潛在產品銷售中獲得的任何收入。

•新冠肺炎疫情對我們的業務造成了不利影響，可能會對我們的流動性、運營結果、財務狀況或業務產生實質性的不利影響，包括我們的非臨牀和臨牀開發計劃。

•即使我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准，如果這種批准的產品沒有獲得廣泛的市場接受，我們從產品銷售中產生的收入也將是有限的。

•如果我們不能充分保護或執行與我們的候選藥物有關的知識產權，我們成功地將我們的候選藥物商業化的能力將受到損害。

•我們未來的成功取決於我們留住關鍵人員以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

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第一部分

項目1.業務

概述

Prothena是一家晚期臨牀生物技術公司，擁有蛋白質失調方面的專業知識和一系列研究治療藥物，有可能改變毀滅性的神經退行性疾病和罕見的外周澱粉樣蛋白疾病的進程。

在我們幾十年的研究積累的深厚科學專業知識的推動下，我們正在推進一系列治療候選藥物的流水線，以獲得一些適應症和新的靶點，我們整合有關神經功能障礙和錯誤摺疊蛋白質生物學的科學見解的能力可以被利用。我們全資擁有的項目包括用於潛在治療AL澱粉樣變性的BirTamimab，以及用於潛在治療阿爾茨海默病的一系列計劃，包括靶向澱粉樣β蛋白(Aβ)的PRX012和新型Dual Aβ-tau疫苗PRX123。我們的合作項目包括與羅氏合作的Prasinezumab用於潛在治療帕金森氏病和其他相關的突觸核素病，以及靶向tau(PRX005)、TDP-43和一個未披露的靶點(PRX019)的項目與百時美施貴寶(BMS)合作，用於潛在治療阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化症(ALS)和其他神經退行性疾病。根據我們與諾和諾德就我們的ATTR澱粉樣變性業務(NNC6019，前身為PRX004)達成的股份購買協議，我們還有權獲得某些潛在的里程碑付款。

根據愛爾蘭法律，我們於2012年9月26日成立，並於2012年10月25日重新註冊為愛爾蘭上市有限公司。我們的普通股於2012年12月21日開始在納斯達克全球市場交易，交易代碼為“PRTA”，目前在納斯達克全球精選市場交易。

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物技術公司，專注於發現和開發治療蛋白質失調引起的疾病的新療法。

在某些病理條件下，蛋白質摺疊成特定構象以執行其預期的生物學活動的過程變得不受調控。當這種情況發生時，蛋白質會錯誤摺疊並傳播許多目前的治療方法無法充分解決的疾病。錯誤摺疊和聚集形成澱粉樣蛋白的蛋白質與多種常見和罕見的人類疾病有關，這些疾病會嚴重損害重要器官。澱粉樣蛋白可以影響身體的任何器官。我們的管道反映了我們對這些有毒蛋白質在疾病的起因和發展中所起作用的深刻理解。例如，澱粉樣β蛋白(Aβ)的錯誤摺疊和聚集導致大腦中澱粉樣蛋白的積聚，科學家認為這是阿爾茨海默病的主要原因。帕金森氏病的特徵是神經元功能障礙和毒性形式的聚集型α-突觸核蛋白在細胞間傳播導致的丟失。轉甲狀腺維甲素澱粉樣變(ATTR澱粉樣變)和AL澱粉樣變 罕見、進展性和致命性疾病，其特徵是在心臟等重要器官中分別沉積聚集的錯誤摺疊的轉甲狀腺蛋白和輕鏈蛋白。

我們利用開創性的蛋白質失調科學來開發直接針對致病蛋白質的新型治療解決方案，以改變毀滅性的神經退行性疾病和罕見的外周澱粉樣蛋白疾病的進程。我們正在推進具有新的作用機制的廣泛的治療流水線，這些機制特別適合於解決目標患者羣體中未得到滿足的醫療需求。

我們的計劃是成為一家完全集成研究、開發和商業生物技術的公司。我們正在進行三項後期計劃，包括FIRIMM-AL，正在與美國食品和藥物管理局達成的一項特別協議評估下，在Mayo期AL澱粉樣變性患者中進行BirTamimab的註冊第三階段研究，顯着水平為p≤0.10；由羅氏公司進行的Prasinezumab用於早期帕金森病患者的2b期Padova研究；以及由諾和諾德公司進行的NNC6019(前身為PRX004)的第二階段研究。此外，我們正在推進阿爾茨海默病項目的強大組合，旨在針對潛在的疾病病理。這些計劃包括PRX012，一種抗Aβ抗體，設計為同類最佳，皮下注射；PRX005，一種研究抗體，專門針對tau微管結合區內的一個關鍵表位，是一種潛在的同類最佳療法，與醫療保健服務公司合作；以及PRX123，一種用於治療和預防阿爾茨海默病的Dual Aβ-tau疫苗。

1

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我們實現目標的戰略的關鍵要素是：

•將我們的發現和開發工作集中在我們擁有數十年科學專業知識和經驗的領域。

我們利用我們的核心科學專業知識和經過驗證的蛋白質失調平臺來開發新的療法，以潛在地治療神經退行性和罕見的外周澱粉樣疾病。

我們的研發流程是由一支擁有科學專業知識的團隊推進的，該團隊在發現和開發創新項目方面有着良好的記錄，而且往往是一流的。我們的遺產包括在瞭解阿爾茨海默病生物學方面的基礎性發現，包括識別和闡明Aβ在阿爾茨海默病病理中所起的作用，以及發現澱粉樣蛋白相關成像異常(ARIA)的生物學原因。這些發現導致了一個藥物發現和開發組織的發展，該組織產生了阿爾茨海默病、帕金森病以及AL和ATTR澱粉樣變性的一流臨牀候選人。

我們生物導向的發現引擎的關鍵元素包括：

•側重於病理生理學導向的靶向，側重於靶向對疾病影響最大的蛋白質；

•具有深厚專業知識的專家表位圖，能夠確定最佳表位以最大限度地發揮作用；以及

•疾病驅動的抗體工程，用於治療學，在保留正常生物的同時最佳地消除致病蛋白

一旦我們形成了一個新的假設或方法，我們就確定瞭如何對一個已知的目標進行最佳幹預。我們結合我們對正常蛋白質結構的理解、計算抗體設計技術，以及經驗和無偏見的篩選過程來確定針對致病蛋白質的最佳表位。通過我們的詳細篩選過程，我們試圖定義參與特定疾病病理進展的蛋白質的關鍵區域，以闡明當蛋白質正常摺疊時隱藏的關鍵表位，但當蛋白質錯誤摺疊並保持在所有致病聚集狀態下，包括沉積的澱粉樣蛋白時，這些關鍵表位被暴露。我們改造我們的分子，使其以最有可能攔截或阻止潛在疾病過程的方式與該表位相互作用。我們通過設計偏向於蛋白質致病形式的分子來做到這一點。 然後，我們開發多種針對目標的抗體，在體外表徵特異性和選擇性抗體，然後使用它們在體內使用疾病的動物模型來檢驗最初的假設，假設這樣的模型存在或可以成功地開發出來。我們經常依靠廣泛開發的臨牀前模型來為我們的計劃建立早期的概念驗證。我們利用我們對疾病病理學的洞察力，並在可能的情況下，使用生物標記物終點作為檢測生物活動信號的一種方式。我們可以選擇在有良好終點的適應症上開始臨牀測試，以證明概念證明是我們或潛在合作伙伴進一步投資臨牀試驗的基礎。

我們的生物制導引擎旨在產生專門和選擇性地針對有毒或致病蛋白質物種的分子，以減輕其有害影響，同時--儘可能地--保持蛋白質的天然或健康形式不受影響。

我們已經利用我們的發現引擎以最佳方式針對錯誤摺疊的蛋白質上的關鍵表位，包括Aβ、tau、α-突觸核蛋白、輕鏈和轉甲狀腺素，從而相關地影響生物學並在多個適應症上實現臨牀效益。

因此，我們自己數十年的研究，加上其他人的工作，闡明瞭在正確的臨牀設計的背景下，在正確的患者羣體中使用適當的終點，以適當的表位為目標，具有最佳的結合強度(親和力)，可以產生有意義的臨牀益處。我們將這些要素結合起來發現和開發新的候選治療方案的記錄已經導致了一條強有力的管道，推進了多個晚期計劃。

今天，Prothena與眾不同的一個因素是，我們的渠道已經成熟，不再通過下游生物標記物展示目標參與。相反，我們內部發現的管道已經產生了多個證據，證明我們的分子以一種轉化為臨牀益處的方式成功地影響了生物學。我們最近在AL澱粉樣變性、ATTR澱粉樣變性和帕金森病中展示了這一點，我們項目中的臨牀前發現已經轉化為陽性臨牀數據。

2

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•把重點放在缺乏有效治療的疾病上。

我們專注於為嚴重和/或危及生命的疾病開發治療方法，這些疾病目前缺乏有效的治療方法，或在現有治療方法存在已知侷限性的領域。我們在AL澱粉樣變性、ATTR澱粉樣變性、帕金森氏病、阿爾茨海默病和其他神經系統或外周澱粉樣變性疾病方面所做的努力就是這樣的例子。

在帕金森氏症中，目前批准的治療方法側重於緩解早期運動症狀，而沒有解決疾病的根本原因。我們正在集中精力開發一種治療方法，通過靶向α-突觸核蛋白來減緩帕金森病的進展。突觸核蛋白是一個蛋白質家族，有三個已知成員：α-突觸核蛋白、β-突觸核蛋白和γ-突觸核蛋白。α-和β-突觸核蛋白主要在腦組織中發現。有遺傳學證據表明α-突觸核蛋白在帕金森氏病中起基礎作用，越來越多的證據表明，致病形式的α-突觸核蛋白可以在細胞之間繁殖和傳播。我們的科學家已經開發出Prasinezumab，這是一種針對α-突觸核蛋白致病聚集形式的研究性單抗，旨在減緩或減少與α-突觸核蛋白錯誤摺疊和/或其傳遞相關的神經變性。我們正在與羅氏公司合作開發prasinezumab，用於帕金森氏病和其他相關的突發性核素病的潛在治療。

Al澱粉樣變性和ATTR澱粉樣變性是由輕鏈(AL)或轉甲狀腺蛋白(ATTR)的錯誤摺疊引起的疾病，這些蛋白以澱粉樣蛋白的形式沉積在心臟等重要器官中。目前的治療方法尋求減少新的致病AL或ATTR蛋白的產生，以減緩新的澱粉樣沉積的形成。 然而，對於那些由於重要器官中大量存在澱粉樣蛋白沉積而面臨早期死亡高風險的患者來説，簡單地減少新的致病蛋白的產生可能是不夠的。我們正在開發的治療方法是用BirTamimab治療AL澱粉樣變性和NNC6019(前身為PRX004)治療ATTR澱粉樣變性，這些治療方法是旨在清除致病澱粉樣沉積的研究用單抗。BirTamimab和NNC6019旨在靶向和清除沉積在器官中的澱粉樣蛋白，以改善器官功能。目前的治療方法不能充分滿足AL和ATTR澱粉樣變性患者的需要，這些患者由於澱粉樣蛋白沉積而患有晚期心臟病。提高這些患者的存活率是一個迫切需要的領域，這與BirTamimab和NNC6019的差異化耗竭機制直接一致，該機制針對導致器官功能障礙和衰竭的澱粉樣蛋白，並使患者面臨早期死亡的風險。

展望未來，我們打算推進其他蛋白質失調疾病的新發現階段療法，這些疾病的醫療需求尚未得到滿足。我們針對TDP-43的潛在治療努力企業肌萎縮側索硬化症(ALS)就是一個例子。

•尋求戰略業務發展機會和協作，並利用外部資源。

我們利用內部發現工作的基礎，並通過與學術和行業合作伙伴的合作以及業務開發活動來加強我們的內部產生的渠道。

我們強大的發現引擎產生了新的靶點和化合物，有可能治療未得到滿足的醫療需求。對於針對廣大患者羣體的可能需要大量臨牀試驗和開發投資的研究治療計劃，我們可能會尋求與製藥或生物技術公司合作或許可這些計劃進行開發和/或商業化。我們與羅氏合作開發Prasinezumab用於潛在治療帕金森氏病和其他相關的突發性核素病，我們與BMS的全球神經科學研發合作專注於與幾種神經退行性疾病的發病機制有關的三種蛋白質，這就是例子，諾和諾德收購我們的ATTR澱粉樣變性業務也是例子。在這些類型的協作中，我們將評估設計和實施早期到後期開發計劃的幾個戰略選項。這包括評估自己或與合作伙伴設計和實施臨牀計劃的選項。

我們還考慮獲得或許可權利或投資於差異化的候選產品或技術的機會，以補充我們現有的研發管道。

我們依賴並將酌情擴大在我們的核心重點領域擁有專業知識的強大內部人才。我們還根據需要依賴外部資源，以有效地執行我們的臨牀開發和其他業務目標。我們與具有某些科學、臨牀或其他功能和/或疾病領域專業知識的顧問和顧問進行接觸和合作，以幫助我們執行與我們的計劃相關的特定活動。這可能包括一些活動，如測試和描述我們潛在的治療候選者，以及通過諮詢委員會獲得對我們計劃的反饋和指導。

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•實施商業化戰略，使我們的候選產品或未來潛在產品的價值最大化。

隨着我們的候選藥物通過開發獲得監管部門的批准，我們將評估幾種商業化的戰略選擇。這些選擇包括建立我們自己的內部銷售隊伍；與其他製藥或生物技術公司建立合作伙伴關係，共同銷售和營銷產品；在我們沒有專業知識或基礎設施的市場尋求區域許可協議；以及外包許可或銷售產品，即另一家制藥或生物技術公司銷售和營銷產品，並向我們支付銷售使用費。我們根據一系列因素評估每種產品的選擇，包括商業協同效應和專業知識、執行每種選擇所需的資本、要解決的市場規模以及其他製藥和生物技術公司的專業知識和潛在報價條款。我們與羅氏在Prasinezumab潛在商業化方面的合作就是這一戰略的一個例子，諾和諾德收購我們的ATTR澱粉樣變性業務也是如此。

我們的研發渠道

我們的臨牀研發流水線包括五個正在臨牀開發的治療性抗體計劃：BirTamimab用於潛在治療AL澱粉樣變性；prasinezumab與羅氏合作用於潛在治療帕金森氏病及其他相關的同核疾病；NNC6019由諾和諾德正在開發，用於潛在治療ATTR澱粉樣變性；PRX012用於潛在治療阿爾茨海默病；以及PRX005與BMS合作用於阿爾茨海默病的潛在治療。

除了我們的臨牀開發計劃外，我們還有許多針對神經系統疾病相關蛋白質的發現和晚期臨牀前階段計劃，包括用於潛在治療和預防阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的Aβ和Tau，以及用於潛在治療肌萎縮側索硬化症的Tdp-43。TDP-43和第三個未披露的神經退行性病變靶點是我們與BMS合作的重點。我們還優先選擇了我們的阿爾茨海默病疫苗計劃PRX123的主要候選者。

雖然我們是形態不可知的，但我們在抗體靶向方面擁有深厚的專業知識，並開發了包括抗體以及小分子和疫苗方法的多樣化流水線。我們相信，多樣化的投資組合使我們能夠對廣泛的疾病產生影響，我們還可能尋求其他方式的機會，如基因和細胞療法。

下表彙總了我們的研發渠道的狀況：

4

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BirTamimab用於AL澱粉樣變性的潛在治療

關於BirTamimab和AL澱粉樣變性

BirTamimab是一種研究中的人源化抗體，針對導致AL澱粉樣變性患者器官功能障礙和衰竭的有毒錯誤摺疊輕鏈。澱粉樣變性是一種罕見的進行性疾病，通常是致命的，由克隆性漿細胞產生的免疫球蛋白輕鏈蛋白錯誤摺疊、聚集並以澱粉樣蛋白的形式沉積在重要器官中。這些有毒的聚集體和澱粉樣蛋白沉積會導致包括心臟在內的重要器官的進行性損害和衰竭。

BirTamimab可與多個器官中可溶和不可溶的澱粉樣蛋白聚集體結合，並通過吞噬作用促進澱粉樣蛋白沉積的清除。這種耗竭作用機制廣泛針對錯誤摺疊的kappa和lambda輕鏈，以清除沉積的澱粉樣蛋白，導致AL澱粉樣變性患者器官功能障礙和衰竭。BirTamimab是唯一一種已證明對Mayo IV期AL澱粉樣變性患者有顯著生存益處的研究療法。BirTamimab已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的快速通道指定，用於治療患有AL澱粉樣變性的Mayo IV期患者，以降低死亡率，並已獲得FDA和歐洲藥品管理局(EMA)的孤兒藥物指定。

據估計，全球有20萬至40萬名患者患有這種罕見的疾病，其中約有6萬至12萬人(或30%)被歸類為梅奧IV期患者。在目前旨在減少新蛋白質產生但不直接針對和清除沉積在器官中的有毒澱粉樣蛋白的標準治療下，被診斷為梅奧IV期的患者預後較差。目前還沒有被批准的治療AL澱粉樣變性的方法顯示出對生存的好處，而且迫切需要治療方法來改善因澱粉樣蛋白沉積而有早期死亡風險的患者的存活率。

BirTamimab的臨牀開發計劃

早期發展

BirTamimab與一個暴露在錯誤摺疊的kappa和lambda輕鏈上的“神祕”表位發生反應，這些輕鏈錯誤摺疊並形成澱粉樣蛋白。該表位在輕鏈中定義良好且高度保守，在整個澱粉樣蛋白的早期聚集階段暴露出來。臨牀前研究表明，BirTamimab通過識別在異常輕鏈錯誤摺疊的早期階段暴露的表位，並通過沉積的澱粉樣蛋白聚集，與可溶和不可溶的聚集性kappa和lambda免疫球蛋白輕鏈結合。我們廣泛的臨牀前發現和出版物描述了BirTamimab的兩種擬議的作用機制：結合和中和可溶性有毒輕鏈聚集體，以及通過吞噬清除澱粉樣沉積。

在多項臨牀研究中，BirTamimab已被證明總體上是安全和耐受性良好的，並已在302名每月接受靜脈輸液的患者(包括294名接受推薦的24 mg/kg劑量的患者)中進行評估，平均約15個月。

2022年12月12日，我們在路易斯安那州新奧爾良舉行的第64屆美國血液學會年會和博覽會上的口頭報告中展示了來自已完成的VITAL研究的數據，這些數據表明，在對Mayo IV期AL澱粉樣變性患者進行的特殊分析中，觀察到接受BirTamimab治療的患者在9個月內獲得了統計上顯著的生存益處。在對Mayo IV期AL澱粉樣變性患者的關鍵基線變量進行調整後，BirTamimab在VITAL中的生存益處保持一致。

驗證性階段3確認-根據與FDA的SPA協議進行的AL研究設計

基於對VITAL研究數據的進一步分析和與FDA的多次深入討論，Prothena於2021年2月1日宣佈了將BirTamimab推進到Mayo IV期AL澱粉樣變性患者的驗證性3期確認AL研究的計劃。FIRIMM-AL是一項啟用登記的第三階段研究，正在進行的主要終點為全因死亡率p

FIRIM-AL是一項正在進行的全球性、多中心、雙盲、安慰劑對照、2：1隨機、事件發生時間研究，預計將納入大約150名新診斷的、未接受治療的梅奧IV期AL澱粉樣變性患者。該研究旨在評估全因死亡率的主要終點，顯著水平為P0.10.

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次要終點將評估從基線到第9個月的生活質量變化(由SF-36v2 PCS衡量)和功能容量(由6MWT距離衡量)。

當大約50%的事件發生時，將進行中期分析，使獨立數據監測委員會能夠建議要麼繼續研究，要麼提前停止研究，以獲得壓倒性的療效。患者將每28天靜脈注射24毫克/公斤的比爾他瑪單抗或安慰劑，所有患者同時接受標準的治療，包括一線含有硼替佐米的治療方案。

Prasinezumab 用於帕金森氏病和其他突觸核病的潛在治療

Prasinezumab是一種研究中的人源化單抗，針對α-突觸核蛋白，α-突觸核蛋白是一種在神經元中發現的蛋白質，可以在細胞之間聚集和傳播，導致神經元功能障礙和丟失，從而導致帕金森氏症和其他突觸核病。Prasinezumab是我們與羅氏在全球合作的重點。

α-突觸核蛋白廣泛存在於神經元中，是幾種神經退行性疾病的病理包涵體的主要成分，包括帕金森氏病、路易體痴呆和多系統萎縮，統稱為突觸核素病。雖然α-突觸核蛋白的正常功能尚不清楚，但該蛋白通常以可溶性形式存在。在突觸核病中，α-突觸核蛋白可能會錯誤摺疊和聚集，形成可溶的聚集體和不可溶的纖維，從而導致疾病的病理。

有遺傳證據表明α-突觸核蛋白在帕金森氏病中起因果作用。在罕見的家族性帕金森病中，存在突觸核蛋白序列突變，或相關基因的複製和三倍體導致α-突觸核蛋白過度生產，這可能導致α-突觸核蛋白聚集並形成澱粉樣原纖維，從而導致疾病的發生。越來越多的證據表明，這種致病的α-突觸核蛋白可以在神經元之間傳播和傳播，導致神經元死亡的蔓延。最近在細胞和動物模型中的研究表明，通過靶向α-突觸核蛋白的異常形式可以阻斷α-突觸核蛋白相關神經退行性變的傳播。

帕金森病是一種進行性中樞神經系統(CNS)退行性疾病，大約每100名60歲以上的人中就有一人受到影響，隨着人口老齡化，發病率不斷上升。據估計，目前全球有1000萬帕金森氏症患者，這是最常見的神經退行性運動障礙，也是增長最快的神經疾病。這種疾病的特點是在中樞神經系統和周圍神經系統聚集的α-突觸核蛋白，導致廣泛的進行性運動和非運動症狀的惡化。雖然目前的診斷依賴於經典的與帕金森氏症有關的運動症狀，但非運動症狀可能出現在許多年前。目前帕金森氏症的治療方法是對症的，只針對運動障礙、痴呆症或精神病等症狀的一部分。對症治療並不針對疾病的根本原因，隨着疾病的進展和多巴胺能神經元的持續丟失，這些藥物失去療效，通常會隨着疾病的進展而導致衰弱的副作用。目前還沒有針對這種疾病的根本原因的治療方法。Prasinezumab旨在阻斷帕金森病患者聚集的致病形式的α-突觸核蛋白的細胞間傳播，從而減緩臨牀下降。我們方法的目標是減緩疾病的進行性神經退行性後果，這是目前尚未得到滿足的需求。

Prasinezumab的臨牀開發計劃

在啟動臨牀試驗之前，我們測試了Prasinezumab在各種α-突觸核蛋白相關疾病的細胞和動物模型中的療效。在帕金森病轉基因小鼠模型中，被動免疫9E4(小鼠版本的Prasinezumab)減少了α-突觸核蛋白病理的出現，保護了突觸，並改善了小鼠的行為測試表現。

2b期Padova研究

羅氏公司正在進行一項2b期研究(Padova)，以進一步評估Prasinezumab在擴大的患者羣體中的療效。Padova是一項2b期隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，旨在評估prasinezumab在接受穩定對症(左旋多巴)藥物治療的早期帕金森病患者中的有效性和安全性。這項研究打算招募575名隨機接受普拉單抗或安慰劑的患者，每4周靜脈滴注一次。主要終點是在疾病的運動體徵上有意義的進展的時間，根據≥在運動障礙社會-統一帕金森病評定量表(MDSUPDRS)第三部分評分從基線增加5分進行評估。來自Padova的背線數據預計將在2024年發佈。

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Prasinezumab是第一個進入後期開發階段的抗α突觸核蛋白抗體。2022年3月，羅氏在阿爾茨海默氏症和帕金森氏病國際會議(AD/PD 2022)上的口頭報告中介紹了對帕薩迪納第二階段prasinezumab研究第二部分的分析結果。結果顯示，與第一年接受安慰劑治療的帕金森氏病患者(延遲開始組)相比，接受Prasinezumab治療兩年的帕金森病患者(早期開始組)的MDS-UPDRS Part III分數下降速度較慢，進一步支持了推遲患者運動進展的潛在效果。

帕薩迪納第二階段研究

第一階段研究的結果進一步支持將prasinezumab推進到帕薩迪納第二階段研究。帕薩迪納是一項由兩部分組成的第二階段臨牀研究，由羅氏公司在早期帕金森氏病患者中進行。第一部分是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的三臂研究，招募了316名患者，以評估普拉單抗在52周以上患者中的有效性和安全性。在第一部分中，患者按1：1：1的基礎隨機接受兩種有效劑量(1500毫克或根據體重3500毫克或4500毫克)中的一種，通過靜脈滴注每4週一次。參加這項研究的患者必須沒有接受過多巴胺能治療，並且至少52周內不需要接受多巴胺能治療。研究的第二部分是一個為期52周的盲法擴展階段，在這個階段，研究中安慰劑組的患者被按1：1的基礎重新隨機分配到兩個有效劑量中的一個，以便所有參與者都接受積極治療。最初被隨機分配到有效劑量的患者將繼續接受該劑量水平的額外52周。在第二部分，患者被允許使用伴隨的多巴胺能治療。在第一部分中，任何在醫學上需要開始多巴胺能治療的患者，他們的後續數據都會被審查，以進行主要終點分析。

帕薩迪納研究的第一部分的結果在2020年國際帕金森病和運動障礙協會MDS虛擬會議上以頂級摘要口頭演示的形式呈現。雖然這項研究沒有達到主要目標，但與安慰劑相比，在多個預先指定的二級和探索性臨牀終點上的療效信號，包括運動功能和生物標記物的測量，在兩個Prasinezumab組都得到了證明。在帕薩迪納的研究中，與安慰劑相比，在接受運動障礙協會中央評估--統一帕金森氏病評定量表(MDS-UPDRS)第三部分--運動功能的臨牀檢查--治療一年後，prasinezumab將運動功能的下降顯著減少了35%(集合劑量水平)。與帕金森氏症相關的運動症狀包括運動緩慢(運動遲緩)、震顫、僵硬和步態。接受Prasinezumab治療的患者還顯示，在現場評級的時間評估中，MDS-UPDRS第三部分與安慰劑相比，在一年多的時間內，顯著延遲了臨牀上有意義的運動進展惡化的時間，危險比為0.82(彙集劑量水平)。這項研究設計了80%的功率和0.10的單邊阿爾法，以檢測從基線到52周的組之間相對減少37.5%。

研究的主要終點是52周時每個治療組與安慰劑組相比MDS-UPDRS總分(第I、II和III部分)與基線的變化(合併劑量水平：-14.0%，-1.30，80%CI=(-3.18，0.58)，p=0.38；低劑量水平：-21.5%，-2.02，80%CI=(-4.21，0.18)；高劑量水平：-6.6%，-0.62，80%CI=(-2.82，1.58)。在多個預先指定的二級和探索性臨牀終點上觀察到療效信號，包括在中央評級的52周時，接受普拉單抗治療的患者的MDS-UPDRS第三部分與安慰劑相比的基線變化(彙集劑量水平：-35.0%，-1.88，80%CI=(-3.31，-0.45)，p=0.09；低劑量水平：-45.4%，-2.44，80%CI=(-4.09，-0.78)；高劑量水平：-24.7%，-1.33，80%CI=(-2.99，0.34)；現場分級(合併劑量水平：-25.0%，-1.44，80%CI=(-2.83，-0.06)，p=0.18；低劑量水平：-33.8%，-1.88，80%CI=(-3.49，-0.27)；高劑量水平：-18.2%，-1.02，80%CI=(-2.64，0.61)。MDS-UPDRS第三部分是對運動功能的臨牀檢查，評估與帕金森病相關的運動症狀。Prasinezumab還延遲了服用prasinezumab的患者與安慰劑相比，臨牀上有意義的運動進展惡化的時間超過52周，MDS-UPDRS第三部分的現場時間評級證明瞭這一點(彙集劑量水平：HR=0.82，80%CI=0.64至0.99，p=0.17；低劑量水平：HR=0.77，80%CI=0.63至0.96；高劑量水平：HR=0.87，CI=0.70至1.07)。

對運動遲緩有效的其他信號，以及羅氏使用新的智能手機技術開發的數字運動評分，進一步擴展了MDS-UPDRS第三部分顯示的結果。

在一項通過部分患者的磁共振動脈自旋標記(MRI-ASL)變化評估的腦血流分析中，Prasinezumab治療的患者顯示殼核的腦血流有所改善，殼核是帕金森病患者大腦中與多巴胺能終末丟失和α-突觸核蛋白病理相關的區域，這表明對涉及疾病進展的潛在生物學影響。

研究發現，Prasinezumab總體上是安全的，耐受性良好，據報道，大多數不良事件為輕度或中度，在安慰劑和兩個治療組中類似。

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2020年10月，我們宣佈羅氏和普羅塞納將把prasinezumab推進到早期帕金森病患者的2b期晚期研究中。這項研究旨在通過擴大在帕薩迪納登記的患者羣體，包括接受穩定左旋多巴療法的早期帕金森病患者，來進一步評估prasinezumab的療效。

Prasinezumab是第一個潛在的疾病修改、抗α-突觸核蛋白抗體，顯示了對早期帕金森病患者的多個預先指定的繼發性和探索性臨牀終點的療效信號，並進展到開發的晚期。

第一階段研究

2014年，我們與羅氏一起，啟動了兩項1期研究，推動了prasinezumab進入臨牀開發。第一項研究的結果是，第一階段雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量試驗表明，在健康志願者中，Prasinezumab是安全和耐受性良好的，達到了研究的主要目標。第二項研究的結果是，1b期雙盲、安慰劑對照、多次遞增劑量研究表明，在帕金森氏病患者身上測試的所有劑量水平都具有可接受的安全性和耐受性，符合研究的主要目標。中樞神經系統的滲透性表現為腦脊液(CSF)中Prasinezumab水平的劑量依賴性增加，在所有劑量水平下，CSF中Prasinezumab的平均濃度相對於血清為0.3%，這超出了我們基於臨牀前經驗的預期。研究數據還顯示，在單次注射後，血清遊離α-突觸核蛋白水平迅速、劑量和時間相關的平均水平下降高達97%，這在統計學上具有顯著意義(p

2018年6月，我們發表了帕金森病患者普瑞珠單抗1b期多次遞增劑量研究的結果JAMA神經科。這篇論文的題目是“抗α-突觸核蛋白單抗PRX002/RG7935在帕金森病患者中的安全性和耐受性：一項隨機臨牀試驗。”

與羅氏達成許可、開發和商業化協議

2013年12月，我們與羅氏簽訂了許可協議，以開發和商業化某些針對α-突觸核蛋白的抗體，包括Prasinezumab，這些產品在本報告中統稱為“授權產品”。許可協議於2014年1月17日生效，引發了羅氏向我們預付的3,000萬美元，我們於2014年2月收到這筆款項。2017年7月，我們宣佈第一名患者已在帕薩迪納登記，這是一項關於早期帕金森病患者的普拉西單抗的全球第二階段研究。帕薩迪納二期研究的開始引發了3000萬美元的投資羅氏向普羅塞納支付的里程碑式付款，這筆付款是在2017年第二季度賺取的。2021年5月，我們宣佈第一個患者已經進入Padova，這是一項關於早期帕金森病患者的普拉西單抗的全球2b期研究。2b期Padova研究的開始引發了6000萬美元 羅氏向普羅塞納的里程碑式付款2021年第二季度盈利。

根據許可協議，我們正在與羅氏合作開發針對α-突觸核蛋白的抗體產品。羅氏公司主要負責開發、獲得和維護監管機構對合作下的授權產品的批准，並將其商業化，包括Prasinezumab。羅氏負責在許可協議生效日期後的規定時間內生產和供應許可產品的臨牀和商業產品。

到目前為止，我們總共賺了7.55億美元，其中1.35億美元 在潛在的臨牀、監管和銷售里程碑方面。除了3,000萬美元的預付款和臨牀里程碑付款(2014年均為1,500萬美元)、2017年3,000萬美元的臨牀里程碑付款和2021年6,000萬美元的臨牀里程碑付款外，羅氏還有義務支付：

•在實現額外的開發、監管和各種首批商業銷售里程碑後，最高可達2.9億美元；

•在美國實現商業銷售里程碑時，最高可達1.55億美元；

•在實現除美國以外的商業銷售里程碑時，最高可達1.75億美元；以及

•基於美國和不包括美國的年度淨銷售額的分級、高個位數到高兩位數的版税，可能會對適用的許可產品進行某些調整。

羅氏鑽孔100在2017年12月31日到期的研究期限內，根據許可協議開展研究合作的成本的%。2021年5月，公司行使許可協議條款下的權利，獲得潛在的美國商業銷售里程碑和特許權使用費，以代替Prasinezumab在

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帕金森氏症。因此，在截至2021年5月28日的美國，各方分擔了所有開發成本，所有成本都已分配70%給羅氏和30%給公司，用於帕金森病適應症的prasinezumab。如果本公司選擇參與任何其他許可產品和/或適應症的共同開發和共同資助，各方將分享所有開發和商業化成本以及利潤，這些費用將全部分配70%給羅氏和30%給本公司。此外，根據許可協議，我們有權在帕金森氏症適應症的美國聯合推廣prasinezumab。如果我們行使這樣的選擇權，我們也可能選擇在美國聯合推廣其他獲得許可的產品，這些產品被批准用於帕金森氏症或呼籲同一處方商的其他適應症。美國以外的地區。在美國，羅氏負責授權產品的開發和商業化。

根據與羅氏的許可協議，我們向羅氏授予獨家的全球許可，允許其開發、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、進口和出口許可產品。許可協議繼續在逐個國家的基礎上進行，直到根據該協議承擔的所有付款義務到期。許可協議也可以(I)由羅氏在許可協議生效一週年後隨意終止，無論是全部終止還是按許可產品終止，在首次商業銷售前90天事先向我們發出書面通知，並在首次商業銷售後180天提前書面通知我們；(Ii)任何一方在首次書面通知後90天內就未治癒的重大違規行為發出書面通知時，終止全部或按許可產品或地區終止；以及(Iii)任何一方，在首次書面通知後90天后，在另一方破產的情況下。如果另一方對某一國家的某項專利提出異議，則任何一方均可逐項專利和逐國終止許可協議。如果我們開始對某些類型的競爭產品進行某些研究，我們根據許可協議共同開發許可產品的權利將終止。如果我們開始對此類競爭產品進行第三階段研究，我們根據許可協議共同推廣許可產品的權利將終止。

NNC6019(前PRX004)用於潛在的ATTR澱粉樣變性的治療

NNC6019(前身為PRX004)是一種研究抗體，旨在去除與遺傳性和野生型ATTR澱粉樣變性的疾病病理相關的澱粉樣蛋白，而不影響蛋白質的天然、正常四聚體形式。

ATTR澱粉樣變性是一種罕見、進行性和致命性的疾病，其特徵是異常的、非天然形式的TTR蛋白(澱粉樣蛋白)沉積在重要器官中。當由ttr基因突變引起時，attr澱粉樣變性可以是遺傳性的(Hattr)，或者當它零星發生時，可以是野生型(WtATtr)。在這兩種形式的疾病中，患者都會經歷一系列的臨牀表現，原因是澱粉樣蛋白的沉積會影響到多個器官，最常見的是心臟和/或神經系統。TTR蛋白主要在肝臟中產生，以其正常的四聚體形式作為甲狀腺素和視黃醇結合蛋白(維生素A的轉運體)的載體，也參與神經保護功能。

野生型attr(Wtattr)零星發生，主要涉及心肌病。據估計，約有40萬至140萬患者患有心肌病(ATTR-CM)。在這一人羣中，估計有13萬至49萬名中晚期患者，被歸類為紐約心臟協會III級和IV級。

在遺傳性atr澱粉樣變性中，ttr基因突變會導致非天然ttr堆積並損害身體器官和組織，如周圍神經和心臟。這會導致神經病變(hATTR-PN)和/或心肌病(hATTR-CM)的主要症狀，以及其他疾病表現。據估計，全世界大約有50,000名hATTR患者，其中約10,000人表現為hATTR-PN，40,000人表現為hATTR-CM。

人們普遍認為，在診斷時，attr澱粉樣變患者(hattr和wtATtr澱粉樣變)患者的受累器官中都含有細胞外澱粉樣沉積。這些沉積與前纖維物質一起被認為是導致器官功能障礙和衰竭的原因。

目前治療ATTR澱粉樣變性的方法已經證明，通過影響導致澱粉樣沉積形成的生物途徑，患者受益。這些方法旨在減少天然形式的TTR蛋白的產生，或者與TTR結合並防止四聚體解離，但不直接針對非天然的致病形式的TTR。

NNC6019提出的作用機制是耗盡循環中的非天然TTR以防止進一步沉積，並通過沉積澱粉樣蛋白來改善器官功能。臨牀前研究表明，NNC6019可以抑制澱粉樣蛋白纖維的形成，中和非天然TTR的可溶性聚集體形式，並通過抗體介導的吞噬作用促進不溶性澱粉樣蛋白纖維的清除。這種差異化的耗竭作用機制可以作為一種單一療法來開發。

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該藥物可用於治療ATTR型澱粉樣變性，也可補充現有的穩定或減少天然TTR四聚體產生的治療方法。

我們完成了NNC6019在遺傳性ATTR澱粉樣變性患者中的第一階段研究，在該研究中，NNC6019被證明是安全和耐受性良好的。

諾和諾德收購Attr澱粉樣變性業務

2021年7月12日，我們宣佈，我們和諾和諾德達成了一項最終購買協議，根據該協議，諾和諾德收購了我們的臨牀階段抗體NNC6019(前身為PRX004)和更廣泛的ATTR澱粉樣變性業務。

根據最終購買協議的條款，諾和諾德收購了我們的全資子公司，並獲得了我們的ATTR澱粉樣變性業務和管道的知識產權和相關權利的全部全球權利。總購進價格包括一筆預付款以及開發和銷售里程碑付款，總額高達12.3億美元。到目前為止，我們已經賺了大約1億美元，其中包括我們在2022年11月21日宣佈的4000萬美元的臨牀里程碑付款。

諾和諾德公司(NCT05442047)正在進行NNC6019在ATTR心肌病患者中的第二階段研究。預計2024年將公佈背線數據。

PRX005對阿爾茨海默病的潛在治療作用

PRX005是一種同類中最好的抗tau抗體，它高親和力地結合tau微管結合區(MTBR)內的R1、R2和R3重複序列，並針對3R和4R tau亞型。臨牀前研究表明MTBR-tau參與了tau的病理擴散。由錯誤摺疊的tau蛋白組成的神經原纖維纏結，以及澱粉樣β斑塊，是阿爾茨海默病的病理特徵。致病的細胞外tau的細胞間傳遞和致病tau的積累也與阿爾茨海默病患者的症狀進展和臨牀下降相關。最近的出版物表明，在阿爾茨海默病的進展過程中，tau似乎通過突觸連接的路徑傳播到整個大腦；這種病理傳播被認為是由tau包含tau的MTBR的種子介導的。此外，最近有報道稱，腦脊液中MTBR片段的存在與阿爾茨海默病的痴呆分期和tau纏結的程度高於其他tau區域的片段。在臨牀前研究中，針對tau這一區域的抗體在阻斷tau攝取和神經毒性方面具有優勢，這與相關動物模型的療效有關。在這些臨牀前模型中，PRX005在tau轉基因小鼠模型中顯示出顯著減輕神經元內tau病理和對行為缺陷的進展保護作用，並在體外完全阻斷神經元tau內化。

2021年6月，我們宣佈BMS根據全球神經科學研發合作行使了選擇權，獲得了PRX005在美國的獨家許可。在簽署PRX005的美國許可協議並轉讓基礎許可後，BMS向Prothena支付了8000萬美元購買這一選項。

第一階段研究

在這項首次人類隨機、安慰劑對照、單次遞增劑量(SAD)研究中，健康志願者(n=19)被納入三個PRX005劑量水平隊列(低、中、高劑量)，並按3：1的藥物與安慰劑比例隨機分組。研究參與者接受了單劑量的PRX0005或靜脈注射安慰劑(IV)，並接受了長達兩個月的跟蹤調查。研究結果發現，PRX005的所有三個劑量水平隊列總體上都是安全和耐受性良好的，符合第一階段SAD研究的主要目標。所有患者均未發生嚴重不良反應。在其他安全參數中沒有觀察到臨牀相關的變化。PRX005還滿足了關鍵的藥代動力學(PK)和免疫原性次級終點。PRX005的血藥濃度呈劑量-比例增加。此外，在高劑量隊列中測量了PRX005在腦脊液中的暴露，並基於PRX005在腦脊液中的強勁暴露(第29天腦脊液：血漿比率=0.2%)，預計中樞神經系統將有大量靶點參與。PRX005具有良好的免疫原性，沒有觀察到持久的PRX005誘導的抗藥物抗體(ADA)。第一階段研究的多個遞增劑量部分正在進行中。第一階段研究的背線數據預計將於2023年公佈。

與百時美施貴寶開展全球神經科學研究和開發合作

這一全球神經科學研究和開發合作的重點是與幾種神經退行性疾病的發病機制有關的三種蛋白質，包括tau、TDP-43和一個未披露的靶點。PRX005旨在

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成為一種同類中最好的抗tau、MTBR特異性抗體，用於潛在的AD治療，並隨着第一階段研究的啟動，是從這一合作進入臨牀的第一個計劃。在收到上述8,000萬美元的付款後，根據合作協議，我們總共獲得了2.3億美元，我們有資格額外獲得高達1.6億美元的美國版權、高達1.65億美元的全球版權、高達17億美元的監管和商業里程碑付款，總計高達22億美元，外加多個計劃的潛在分級商業銷售版税。

2018年3月，我們與Celgene(於2019年11月被BMS收購)簽訂了主合作協議(“合作協議”)，根據該協議，Celgene(現為BMS)可自行決定獨家授權開發和商業化針對tau、TDP-43和一個未披露目標的抗體的權利。這個合作協議於2018年3月20日生效，觸發向吾等預付1億美元，以及根據股份認購協議(“SSA”)按每股42.57美元的價格認購1,174,536股本公司普通股約5,000萬美元，詳情如下。

2021年6月，我們宣佈BMS根據全球神經科學研發合作行使了選擇權，獲得了PRX005在美國的獨家許可。BMS向普羅塞納付款在簽署PRX005的美國許可協議和轉讓基礎許可後，價值8,000萬美元。

在逐個項目的基礎上，在Prothena為另外兩個合作項目提交研究新藥申請(IND)後，BMS可自行決定行使其獨家許可權利，以在美國開發和商業化針對適用合作目標的抗體(“美國權利”)。如果BMS為合作項目行使美國權利，它有義務向Prothena支付每個項目約8000萬美元的行使費用。此後，BMS將擁有針對相關協作目標的抗體產品(“協作產品”)在美國的開發活動以及所有監管、製造和商業化活動的決策權。

在逐個計劃的基礎上，在BMS之前已行使其美國權利的合作計劃的第一階段臨牀試驗完成後，BMS可自行決定就該合作計劃行使其權利，以獲得針對適用的合作目標的抗體開發和商業化的全球獨家許可(“全球權利”)。如果BMS行使其全球權利，BMS將有義務向Prothena支付5500萬美元的額外行使費或類似的協作計劃。然後，全球權利將取代該協作計劃的美國權利，BMS將擁有開發、獲得和維護全球範圍內協作產品的監管批准、製造和商業化的決策權。

在行使協作計劃的全球權利後，Prothena有資格獲得至5.625億美元每項計劃的監管和商業里程碑。為了獲得此類協作計劃的美國權利或全球權利，Prothena還將有資格獲得協作產品淨銷售額的分級版税，範圍從高個位數到高十分之一不等，具體取決於某些淨銷售額門檻的實現情況。此類行使費用、里程碑和特許權使用費支付可按照合作協議、美國權利協議和全球權利協議的規定進行某些削減。

BMS將繼續按協作產品和國家/地區支付版税，直至(I)涵蓋協作產品的某些專利到期，(Ii)協作產品的所有法規排他性到期，以及(Iii)協作產品在適用國家/地區首次商業銷售後的一段商定時間(“版税條款”)。

合作協議下的研究期限為六(6)年，BMS可以通過支付延期最多兩個額外的12個月期限每e$1000萬的費用延伸期。合作協議期限一直持續到下列情況的最後一次發生：(I)研究期限到期，(Ii)所有美國權利條款到期，以及(Iii)所有全球權利條款到期。

美國權利或全球權利的任何協議的期限將在逐個協作產品和逐個國家/地區的基礎上繼續，直到該協議下的所有版税條款到期。

合作協議可由任何一方逐個計劃終止，如果另一方在補救重大違約的補救期限後仍嚴重違反合作協議，(Ii)由BMS按計劃隨意或全部終止，(Iii)由任何一方在另一方破產時完全終止，或(Iv)由Prothena整體終止，如果BMS根據合作協議向BMS授予Prothena許可的專利提出質疑。

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根據特別保障協議，BMS須受若干轉讓及停頓限制所規限，包括在完成認購後一段指定期間內不得收購超過9.9%的本公司股本1,174,536本公司普通股(股)， 或在宣佈本公司或第三方完成本公司控制權變更的意向，或合作協議到期或終止時更早。此外，在轉讓限制終止後，BMS將有權要求在轉讓限制終止後以S-3ASR或S-3表格登記股票，如果股票不能根據修訂後的1933年證券法頒佈的第144條規則不受限制地轉售。

PRX012用於阿爾茨海默病的潛在治療

PrX012是一種研究抗體，針對與阿爾茨海默病有關的Aβ或澱粉樣β蛋白。我們的科學家推動了對阿爾茨海默病生物學的瞭解，並取得了特別有影響力的基礎性發現，闡明瞭澱粉樣蛋白在疾病中所起的作用。

針對AβN端關鍵表位的單抗已經證明，減少澱粉樣斑塊負擔與減緩阿爾茨海默病的臨牀下降有關。為了應對阿爾茨海默病日益流行的治療方法，使患者能夠廣泛獲得，我們開發了高效的抗A-β抗體，這些抗體保留或改善了被認為是阿杜卡努單抗等N末端導向療法觀察到的療效的關鍵屬性，目的是通過方便的皮下給藥方案提供類似或改善的療效。在臨牀前研究中，我們的抗體與澱粉樣蛋白的結合強度高於aducanumab；具體地説，我們的主要候選抗體與纖維Aβ的親和力/親和力大約是aducanumab的10倍，這也中和了可溶性的、有毒的(即寡聚體)Aβ物種。臨牀前研究還表明，我們的抗體比Aducanumab在更大程度上識別Aβ病理，在較低的抗體濃度下顯示出更廣泛的斑塊區域結合，這估計是全身給藥後臨牀相關的中樞神經系統暴露。

我們正在推進我們的主要候選藥物PRX012，作為下一代皮下給藥方法，以改善阿爾茨海默病患者的治療途徑。2022年3月，我們宣佈FDA批准了PRX012的IND，並啟動了一項第一階段單次遞增劑量研究，以調查PRX012在健康志願者和阿爾茨海默病患者中的安全性、耐受性、免疫原性和藥代動力學。2022年4月，我們宣佈FDA批准PRX012用於治療阿爾茨海默病的快速通道指定。FDA的快速通道指定計劃旨在加快旨在治療阿爾茨海默病等嚴重疾病的藥物的開發和審查，證據表明有可能滿足未得到滿足的醫療需求。第一階段研究的多個遞增劑量部分正在進行中。第一階段研究的背線數據預計將於2023年公佈。

我們的發現和臨牀前計劃

我們還為阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症(ALS)等具有重大醫療需求的神經系統疾病推進了幾個發現和臨牀前階段計劃。我們的發現和臨牀前流水線包括我們專有的Dual Aβ-tau疫苗計劃，以及兩個計劃(TDP-43和一個未披露的靶點(PRX019))，這是我們與BMS合作的重點。

如果前景看好，我們希望將我們的發現計劃推進到臨牀前開發。新的目標發現將集中在我們可以通過我們的內部專業知識和資源迅速為患者帶來潛在新療法的領域。現有的後期發現階段或臨牀前階段的計劃可能是合作的，也可能是獲得許可的。

治療和預防阿爾茨海默病的雙重Aβ-Tau疫苗

我們正在開發一種雙重疫苗，PRX123，它同時針對Aβ和tau蛋白中的關鍵表位。臨牀前模型表明，Aβ和tau在阿爾茨海默病的發展中起協同作用；然而，目前正在開發的大多數疫苗和被動免疫療法只針對這兩種病理特徵中的一種。

PRX123正在被開發用於潛在的阿爾茨海默病的預防和治療。在臨牀前研究中，PrX123針對AβN端的關鍵表位和tau的一個關鍵區域產生了多克隆反應，以促進澱粉樣蛋白的清除和阻斷tau的傳遞。免疫動物血清的免疫組織化學顯示，免疫反應與Aβ斑塊和tau纏結的抗體具有適當和平衡的反應，免疫後中樞神經系統中的抗體濃度有望達到免疫後的滴度。

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2022年3月，我們在AD/PD 2022年會議上發表了關於臨牀前數據的口頭報告，證明PRX123產生抗Aβ和抗tau抗體，使Aβ能夠吞噬並中和tau。這些發現為多種臨牀前物種的概念提供了證據。我們預計在2023年向FDA提交PRX123的IND。

監管

我們預計，如果我們將任何產品商業化，美國市場最終將是我們最重要的市場。出於這個原因，下面討論的法律和法規側重於適用於美國生物製品的要求。

政府監管

政府當局，包括FDA、EMA和其他國家的類似監管機構，對藥品和生物製品的開發、測試、使用、標籤、製造、儲存、記錄保存、報告、營銷、廣告、促銷、跟蹤和追蹤進行管理。FDA根據美國聯邦食品、藥物和化粧品法案及其實施條例和行業指南以及美國公共衞生服務法及其實施條例這樣做。不遵守適用要求可能導致警告和無標題信函、民事和刑事罰款以及其他司法制裁，包括對公司和個人的產品扣押、進口限制、禁令行動和刑事起訴。此外，行政補救措施可能涉及要求召回違規產品，政府拒絕簽訂供應合同，或者在製造或其他據稱的缺陷得到遵守之前，拒絕批准未決的產品批准申請。FDA和其他類似的監管機構也有權撤銷對上市產品的批准，或施加額外的標籤或分銷限制。

許多國家都對藥品和生物製品的定價進行了管制，價格管制的機制也各不相同。在美國，雖然聯邦政府對私營部門購買藥品的間接價格控制有限，但無法預測未來對藥品定價的監管行動或私營部門的舉措。

產品審批

美國。在美國，我們目前的候選藥物被監管為生物製品或生物製品。FDA根據美國《食品、藥物和化粧品法》、《公共衞生服務法》及其實施條例對生物製品進行監管。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括但不限於以下內容：

•完成廣泛的非臨牀實驗室測試和動物研究，按照FDA的良好實驗室規範(“GLP”)進行；

•向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效，並且必須每年更新；

•進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定該產品對每個擬議適應症的有效性和安全性，所有這些都是根據FDA目前的良好臨牀實踐(“CGCP”)要求進行的；

•完成化學、製造和控制程序，以根據FDA現行的良好製造規範(“cGMP”)規定確定產品的安全性和質量；

•在完成所有要求的臨牀試驗後，向FDA提交生物許可證申請(“BLA”)以獲得新的生物；

•滿意地完成FDA對生產和測試產品的製造設施的批准前檢查，以評估是否符合法規要求，包括cGMP法規；

•如認為有需要，將《法案》轉交諮詢委員會覆核；以及

•在美國進行任何商業營銷或銷售產品之前，FDA對新生物的BLA進行審查和批准。

非臨牀試驗在體外和/或體內研究中評估候選產品的潛在安全性和藥理作用。這些研究的結果必須作為IND的一部分提交給FDA，然後才能進行人體試驗。IND是對FDA授權制造和管理研究藥物或生物製品的請求，以

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人類。IND包括人體研究的擬議方案和總體調查計劃。IND還包括適當的非臨牀研究和其他人體研究的結果，以及生產信息、分析數據和任何其他可用數據或文獻，以支持研究新藥的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND將在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的啟動提出了全部或部分關切或問題。在這種情況下，IND可能被全部或部分臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA允許臨牀試驗按計劃開始，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據cGCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的療效標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，在啟動試驗之前，還必須獲得每個臨牀試驗地點的機構審查委員會(IRB)的批准，並且IRB必須對試驗進行監督，直到試驗完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。

藥物的臨牀研究，包括生物研究，一般分為三個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能會重疊或合併。調查的三個階段如下：

•第一階段。第一階段包括最初將一種研究產品引入人體。第一階段臨牀試驗通常受到更密切的監測，可能會在患有目標疾病或狀況的患者或健康志願者中進行。這些研究旨在評估該研究產品在人體內的安全性、適當劑量、新陳代謝和藥理作用，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得關於研究產品的藥代動力學和藥理作用的足夠信息，以便設計控制良好的第二階段和第三階段臨牀試驗。第一階段臨牀試驗的參與者總數各不相同，但一般在20到80人之間；

•第二階段。第二階段包括受控臨牀試驗，以初步或進一步評估研究產品對特定適應症患者的有效性和安全性，確定進一步研究的劑量，並確定與該產品相關的可能的不良副作用和安全風險。第二階段臨牀試驗通常得到很好的控制、密切監測，並在患者羣體中進行，參與者通常不超過數百人；以及

•第三階段。第三階段臨牀試驗通常是在擴大的患者羣體中進行的受控良好的臨牀試驗，通常在地理上分散的臨牀試驗地點進行。它們是在獲得表明產品有效性和安全性的初步證據後進行的，旨在進一步評估有效性和安全性，建立研究產品的總體利益-風險關係，併為產品批准提供充分的基礎。第三階段臨牀試驗通常涉及數百至數千名參與者。

臨牀試驗過程可能需要很多年才能完成，而且不能保證收集的數據將支持FDA對該產品的批准。在臨牀開發的所有階段，監管機構都要求對臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗研究者進行廣泛的監測。臨牀試驗可能不會在任何規定的時間內成功完成，如果有的話。FDA可以在這一過程的任何時間點暫停臨牀試驗，其中包括它得出的結論是，臨牀受試者正面臨不合理和重大的健康風險或疾病或傷害。IRBs也可以終止試驗，它必須審查和批准所有涉及人類受試者的研究。臨牀試驗期間報告的副作用或不良事件可能會推遲、阻礙或阻止進一步的臨牀試驗和/或上市授權。

評估信息，包括非臨牀和臨牀試驗的結果，以及產品的化學、製造和控制，如果確定是足夠的，則提交給FDA，以通過BLA支持擬議的產品標籤。該申請包括從非臨牀和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤有關的詳細信息，以及其他必需的信息。來自公司贊助的臨牀試驗的數據，旨在測試一種產品的擬議用途的有效性和安全性，和/或來自替代來源的數據，包括由研究人員發起的研究，可能包括在BLA中。

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一旦BLA提交被接受進行備案，FDA的目標是在標準審查的60天提交日期起10個月內審查申請(總共12個月)，或者在優先審查的情況下，從60天提交日期起6個月內(總共8個月)審查申請。

FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程往往會大大延長。FDA審查BLA以確定建議的產品是否安全有效，其中包括確定其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將申請提交給諮詢委員會進行評估，並就是否應該批准該申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常會遵循這樣的建議。

在某些情況下，FDA可以發佈SPA，這是贊助商和FDA之間的書面協議，表明雙方對特定設計元素和旨在形成許可申請基礎的臨牀試驗的計劃分析的充分性和可接受性的一致意見。SPA並不表明FDA同意特定試驗方案中的每一個細節，最終的上市批准取決於以下因素，包括試驗的有效性和安全性結果、總體安全性概況以及對候選產品的益處/風險概況的評估，如目標患者人羣的臨牀試驗所證明的那樣。

FDA有四個針對嚴重疾病的快速計劃指定-快速通道、突破治療、加速批准和優先審查-以促進和加快新藥的開發和審查，以滿足未滿足的醫療需求或在嚴重或危及生命的疾病的治療方面提供實質性改進。

快速通道的指定為製藥製造商提供了在產品開發期間與FDA頻繁互動的機會，以及對BLA進行滾動審查的機會。滾動審查允許FDA在提交完整申請之前提交和審查申請的完整部分。

突破性療法指定為贊助商提供了快速通道指定的所有功能，併為實施該產品的有效開發計劃提供了深入的指導，以及FDA承諾讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與審查。FDA的這一指定需要初步的臨牀證據，證明打算單獨或與其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品在一個或多個臨牀重要終點上比目前可用的治療方法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。

FDA可以加速批准嚴重或危及生命的疾病的產品，前提是確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代物或中間終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及是否有替代治療可用或缺乏替代治療。作為批准的一項條件，FDA要求贊助商進行批准後的驗證性試驗，以驗證臨牀益處。此外，FDA要求對促銷材料進行預先審批，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

在FDA對BLA進行評估並對將生產候選產品和/或其活性藥物成分的製造設施、臨牀場所和贊助商進行批准前檢查後，如果認為必要，它可以出具批准函或完整的回覆信。批准書授權對具有特定適應症特定標籤的生物進行商業營銷。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的3期臨牀試驗，和/或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要、昂貴和耗時的要求。即使提交了這樣的補充信息，FDA也可能最終決定BLA不符合批准標準。

FDA還可能要求將風險評估和緩解策略(“REMS”)計劃作為降低風險的批准條件，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果需要，必須向FDA提交REMS或單獨的用藥指南以供審查和批准。

FDA還可以強加其他批准條件，包括但不限於，更改擬議的標籤、更改生產控制和規格，或承諾或要求進行一項或多項上市後研究或額外的臨牀試驗。此類上市後承諾或要求可能包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

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歐盟。在歐盟，市場批准有幾種途徑，具體取決於申請批准的產品類型。在集中程序下，贊助商向環境管理協會提交一份申請。營銷申請類似於向美國FDA提交的BLA，並由EMA的專家科學委員會--人用藥品委員會(CHMP)進行評估。如果CHMP確定營銷申請符合有效性、安全性和質量要求(相當於美國的化學、製造和控制)，它將向歐盟委員會(EC)提交有利意見。CHMP的意見不具約束力，但通常被歐共體採納。歐共體批准的營銷申請在所有歐盟成員國都有效。

除中央程序外，歐盟還有：(I)國家授權程序，這需要在每個國家單獨提出申請和批准決定；(Ii)分散程序，即申請者向幾個國家提交相同的申請，並同時獲得批准；以及(Iii)相互承認程序，即申請者向一個國家提交申請進行審查和批准，其他國家可以接受或拒絕初始國家的決定。無論採用何種審批流程，不同的監管機構都有責任對批准後的不良事件進行監測、檢測和評估，包括國家主管部門、歐洲藥品監督管理局、歐盟委員會和上市授權持有人。

審批後要求

由我們或代表我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA持續監管，包括記錄保存、不良事件報告和提交產品偏差報告以通知FDA分銷產品的意外變化的要求。此外，批准的產品或其製造方式的任何重大變化，包括配方或生產地點的變化，通常都需要事先獲得FDA的補充BLA批准。我們開發的所有產品的包裝和標籤也受到FDA的批准和持續的監管和監督。

贊助商必須在FDA和某些州機構註冊他們的設施，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP標準，這些標準對我們和我們的第三方製造商施加了某些質量流程、製造控制和文件要求，以確保產品是安全的，並具有其聲稱擁有的身份、強度、質量、純度和效力特徵。某些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。違反cGMP或其他要求可能會導致發出警告或無標題信件、民事和刑事處罰、扣押和禁令行動，以及FDA不批准未決的補充申請或撤回先前的批准，以及產品召回。

FDA的法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商和贊助商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

FDA和其他聯邦和州機構密切監管藥品的標籤、營銷和推廣。雖然醫生可以自由地將FDA批准的任何產品用於任何用途，但公司只能聲稱與FDA批准的標籤一致的產品的安全性和有效性，並且該公司只能針對FDA批准的特定用途銷售藥物。此外，我們在廣告或促銷中對我們產品的任何聲稱都必須與重要的安全信息適當地平衡，並以其他方式得到充分的證實。不遵守這些要求可能會導致不良宣傳、警告或無標題信件、更正廣告、禁令、可能的民事和刑事處罰、刑事起訴以及與政府機構達成的協議，這些協議實質上限制了公司推廣或分銷藥品的方式。包括司法部和衞生與公眾服務部監察長辦公室在內的政府監管機構以及國家當局都加強了對藥品推廣和營銷的審查。

FDA還執行美國處方藥營銷法的要求，其中包括對向醫生分發產品樣品提出各種要求。銷售、營銷和科學/教育資助計劃必須符合美國反回扣法規、美國虛假索賠法案和類似的州法律。定價和返點計劃必須符合美國綜合預算調節法的醫療補助返點要求。我們還可能受到《美國醫生支付陽光法案》(以下簡稱《陽光法案》)的約束，該法案規範了對醫療保健專業人員和提供者的付款信息的披露。

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美國《反海外腐敗法》(下稱《反海外腐敗法》)、《2018年愛爾蘭刑事司法(腐敗罪行)法》(《愛爾蘭反腐敗法》)和《英國反賄賂法》禁止公司及其代表為獲取或保留海外業務的目的向政府官員(以及根據《愛爾蘭反腐敗法》和《英國反賄賂法》規定的某些個人)提供、承諾、授權或支付款項。在許多國家，我們接觸的醫療保健專業人員可能符合《反海外腐敗法》對政府官員的定義。不遵守國內或非國內法律可能導致各種不利後果，包括可能延遲批准或拒絕批准產品、召回、扣押、從市場上撤回經批准的產品、實施民事或刑事制裁以及起訴負責我們國際業務的高管。

孤兒藥物

根據美國《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常被定義為在美國影響少於20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，並且沒有合理的預期在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的用於治療具有FDA孤兒藥物稱號的特定疾病的有效成分的BLA申請者，有權針對該適應症在美國獲得該產品七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA不得批准任何其他申請，以銷售同一孤兒適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，如證明臨牀優於具有孤兒獨佔性的產品，或FDA發現孤兒藥物獨佔性的持有者沒有證明它可以確保有足夠數量的孤兒藥物可用，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的一個候選藥物獲得孤兒排他性, FDA仍然可以批准其他含有不同有效成分的藥物用於治療相同的適應症或疾病。此外，另一家公司可能在我們之前獲得相同用途的同一藥物的孤兒獨家經營權，這將阻止FDA在排他期結束之前批准我們的產品，除非我們能夠證明臨牀優勢或第一家獲得批准的公司無法保證供應。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒排他性。

藥品承保範圍、定價和報銷

我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如聯邦、州和其他政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療機構。這些第三方付款人越來越多地減少對醫療產品、藥品和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和其他政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選藥物的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選藥物，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

其他醫保法

儘管我們目前沒有任何產品上市，但如果我們的候選藥物獲得批准，我們開始商業化，我們可能會受到聯邦政府以及我們開展業務的州和其他司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。此類法律包括但不限於反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全以及醫生陽光法律法規。如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

知識產權

我們尋求保護我們的專有技術和其他我們認為對我們的業務重要的知識產權，包括尋求、維護和捍衞專利。我們還依靠商業祕密和技術訣竅來保護我們的業務。我們可能會適當地向其他公司申請許可證，以增強或保持我們的競爭地位。

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我們的知識產權主要針對候選治療產品和相關方法，用於治療涉及蛋白質失調、澱粉樣變性或神經變性的疾病，以及與我們領先的候選產品開發相關的其他專有技術和流程。

我們擁有或持有美國和其他司法管轄區的多項已頒發專利和未決專利申請的獨家許可，包括《專利合作條約》申請。截至2022年12月31日，我們的專利組合包括我們擁有或從其他方獨家許可的以下專利或專利申請系列：

•大約8個與AL或AA澱粉樣變性相關的專利家族，包括我們的BirTamimab計劃，包括預計將於2029年到期的物質成分專利(受專利期限的潛在調整，如下所述)；

•大約16個與帕金森氏病和其他聯體核病相關的專利家族，包括我們的prasinezumab計劃，包括預計將於2032年到期的物質成分專利(受專利期限的潛在調整，如下所述)；

•大約10個與阿爾茨海默病被動免疫療法相關的專利家族，包括我們的PRX005和PRX012計劃；以及

•大約17個專利家族涉及其他潛在的幹預目標和疾病，包括PRX019，以及其他候選產品，包括疫苗。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交非臨時申請之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，專利期限調整可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則專利期限可能會縮短。

涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格延長，這允許美國專利的專利期限恢復，作為對勤奮臨牀開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償，這兩個階段加在一起就是監管審查期限。美國《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利期在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物處於監管審查期間的時間長度有關。延長一項專利的剩餘期限不能超過自產品批准之日起總共14年的時間，而且一項產品的每個第一次監管審查期間只能延長一項專利。此外，一項專利只能展期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品展期。歐洲和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。在可能的情況下，根據臨牀試驗的時間長短和提交BLA或NDA所涉及的其他因素，我們預計將為涵蓋我們的候選產品及其使用方法的專利申請延長專利期限。

田納西大學許可協議：根據與田納西大學研究基金會的許可協議，我們已從田納西大學獨家許可其在與我們共同擁有的某些專利中的共同所有權權益。這些專利與我們針對澱粉樣變性(BirTamimab)的計劃有關。根據這種可再許可的全球許可，我們需要向田納西大學支付相當於任何許可專利所涵蓋的任何產品淨銷售額的1%的金額，以及如果全部或部分許可被再許可的情況下的某些額外付款。到目前為止，我們還沒有根據我們的協議向田納西大學支付或產生任何版税。該協議在以下兩種情況下有效：(1)自協議生效之日起20年內有效，或(2)在任何許可專利或專利申請的有效權利要求存在的每個國家，該有效權利要求期滿時有效。如果我們破產，協議將在其期限結束前終止，除非田納西大學選擇允許協議繼續有效。如果我方未能在收到違約通知後120天內根據協議支付款項，或我方嚴重違反協議，且違約未在書面通知後60天內得到糾正，田納西大學可以在協議期滿前終止本協議。如果我們已經向田納西大學支付了截至終止生效日期的所有應付款項，並向田納西大學提供了三個月的書面通知，或者田納西大學嚴重違反協議，而該違反行為在書面通知的60天內仍未得到糾正，則我們可以在協議期限結束前終止協議。

加州大學許可協議：根據與加州大學校董會的許可協議，我們已從加州大學獨家許可其在某些專利中的共同所有權權益

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歸我們所有。這些專利與我們針對帕金森氏病和其他聯體核病(Prasinezumab)的計劃有關。根據這種可再許可的全球許可，我們需要向加州大學支付相當於任何許可專利所涵蓋的任何產品淨銷售額的1%的金額，外加實現的里程碑和再許可收入的某些額外付款。到目前為止，我們還沒有根據我們的協議向加州大學支付或產生任何版税。該協議的有效期至最後一項許可專利到期之日為止。支付特許權使用費的義務繼續以國家為基礎，直到包含適用產品的有效權利要求的最後一個到期的專利到期。在以下情況下，本協議將在其期限結束前終止，無需事先書面通知：(I)我們或代表我們的第三方或在我們的書面敦促下提出索賠，包括聲稱許可專利的任何部分無效或不可強制執行，或(Ii)我們作為債務人或被指控的債務人根據美國破產法提交救濟請願書。如果我們未能在書面通知違約的60天內糾正違約，加州大學可能會在我們違約的期限結束前終止協議。我們可以在協議期限結束前向加州大學發出90天的書面通知，終止協議。

ELAN許可協議：根據與Elan及其某些關聯公司的修訂和重新簽署的知識產權許可和貢獻協議，我們從Elan及其關聯公司獨家許可其擁有的某些專利和專利應用，並從Elan及其關聯公司獨家再許可Janssen阿爾茨海默氏症免疫療法擁有的某些專利和專利應用。這些許可是全球範圍的、全額支付、免版税、永久且不可撤銷的，並且與我們針對α的計劃相關-突觸核蛋白。簽訂本協議後，Elan被Perrigo Company plc收購。

競爭

製藥業競爭激烈。我們的主要競爭對手由大型國際公司組成，這些公司的規模都比我們大，並且擁有比我們更強的財務資源、技術人員、製造、研發和營銷能力。我們還與規模較小的研究公司以及仿製藥和生物相似產品製造商競爭。我們每個節目的競爭程度各不相同。

在專利保護期或監管排他期內，一種藥物可能會受到來自替代療法的競爭，此後它可能會受到來自仿製藥或生物仿製藥的進一步競爭。政府和其他針對仿製藥或生物仿製藥配藥的壓力可能會迅速而顯著地降低、減緩或逆轉任何不受專利或監管排他性保護的產品的增長、銷售和盈利能力，並可能對我們未來的業績和財務狀況產生不利影響。如果我們成功地發現、開發和商業化任何產品，推出競爭產品，包括任何此類產品的仿製藥或生物相似版本，可能會對我們的收入和運營結果產生實質性的不利影響。

我們的競爭地位在一定程度上取決於我們發現和開發創新和具有成本效益的新產品的能力。如果我們不能發現和開發新的產品，我們的業務、財務狀況和經營結果將受到實質性的不利影響。

製造業

Prasinezumab--勃林格-英格爾海姆生物製藥有限公司(“BI”)為我們已完成的1a期單次遞增劑量臨牀試驗和1b期多次遞增劑量臨牀試驗生產我們的候選藥物prasinezumab的臨牀用品。我們正在與羅氏公司合作開發prasinezumab，該公司正在為正在進行的第二階段以及任何後續的prasinezumab臨牀試驗生產臨牀用品。我們依賴羅氏來生產這些臨牀用品。

NNC6019(前身為PRX004)--Rentschler Biophma SE(“Rentschler”)為我們已完成的第一階段臨牀試驗生產我們的候選藥物NNC6019的臨牀用品。2021年7月8日，我們將我們的一家全資子公司的股份出售給諾和諾德。在這筆交易中，諾和諾德收購了我們的ATTR澱粉樣變性業務，包括我們的候選藥物NNC6019。我們依賴諾和諾德及其第三方製造商生產NNC6019的臨牀用品。

BirTamimab-BI為我們之前的第一階段、第二階段(快速)和第三階段(重要)臨牀試驗生產了我們的候選藥物BirTamimab的臨牀用品。Rentschler是我們第三階段(FIRIM-AL)臨牀試驗的第三方藥物製造商。Rentschler公司生產的這種藥物物質已被證明與BI公司生產的藥物物質相當。Catalent Pharma Solutions，LLC(“Catalent”)是我們第三階段(確認-AL)臨牀試驗的第三方藥物產品製造商，該藥物產品已被證明可與該藥物相媲美

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由BI生產的產品。我們依賴Rentschler和Catalent為我們的3期(FIRIMM-AL)臨牀試驗生產臨牀用品。

PRX005 - Catalent是我們的第三方藥品製造商，伯克希爾無菌製造有限責任公司(“Berkshire”)是我們的第三方藥品製造商。我們依賴Catalent和Berkshire為我們的第一階段臨牀試驗和任何後續的PRX005臨牀試驗生產臨牀用品。

PRX012-Catalent是我們的第三方藥物製造商，伯克希爾是我們的第三方藥品製造商。我們依賴Catalent和Berkshire為我們計劃的第一階段臨牀試驗和PRX012的任何後續臨牀試驗生產臨牀用品。

研究與開發

我們的研發費用總計1.356億美元，8230萬美元，和2022年、2021年和2020年分別為7,490萬美元。有關更多信息，請參閲“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。

員工與人力資本管理

截至2022年12月31日，我們擁有ad 127 e在職人員，包括19名擁有醫學博士和/或博士學位的人。我們的員工中，92 w研究所從事研究和開發活動，其餘人在一般和行政領域工作。

為了吸引和留住合格的員工，我們為每一位員工提供由基本工資和現金目標獎金、全面福利和健康福利以及股權薪酬組成的全面獎勵方案。我們股權激勵計劃的一個目標一直是，並將繼續是使股權激勵計劃參與者的利益與我們股東的利益保持一致。我們對市場進行基準測試和調查，以確保我們為員工提供具有競爭力的薪酬和福利計劃。我們相信，我們擁有一支分散在不同地理位置的員工隊伍，以確保我們能夠在他們所在的地方招聘到最優秀的人才。

我們的人力資本管理戰略還包括多樣性、公平性和包容性。截至2022年12月31日，我們僱傭了大約63%的女性和37%的男性，大約45%的員工是種族或民族多樣性。我們的管理團隊，包括總裁副總經理以上的員工，包括大約45%的女性，大約28%的種族或民族多樣性。這些數字是由我們的人力資源部估計的。

員工的福祉、健康和安全是我們業務成功不可或缺的一部分。我們利用各種政策和策略來確保安全的工作場所和實驗室環境，並提供員工健康計劃。此外，特別是為了應對新冠肺炎疫情，我們在設施中實施了蒙面和社交距離政策以及其他安全措施。此外，由於我們啟用了遠程工作安排，我們將重點放在現有員工和新員工的參與度和整合上。

我們的董事會已經委託提名和公司治理委員會負責監督和監督我們與員工隊伍中的人力資本管理相關的戰略和政策，包括關於多樣性、公平和包容性的政策；工作場所環境和安全；以及企業文化。

有關細分市場和地理位置收入的信息

有關分部及地區收入的資料載於本報告所載綜合財務報表附註2。

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可用信息

我們的主要執行辦公室位於愛爾蘭都柏林2號大運河碼頭C座77號John Rogerson‘s Quay，郵編：D02 VK60，我們的電話號碼是+353-1-236-2500。我們須遵守經修訂的1934年證券交易法對信息和定期報告的要求，並根據該要求向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交定期報告、委託書和其他信息。此類定期報告、委託書和其他信息可在美國證券交易委員會公共資料室查閲和複製，郵編為華盛頓特區20549，郵編：100F Street，或致電美國證券交易委員會1-800-美國證券交易委員會-0330獲取。此外，美國證券交易委員會還設有一個網站www.sec.gov，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的發行人的報告、委託書和其他信息。我們還在我們的網站www.prothena.com的投資者頁面上張貼了我們向美國證券交易委員會提交的文件的鏈接，我們的公司治理指南和行為準則適用於所有董事和員工，以及我們董事會的審計、薪酬、提名和公司治理委員會的章程。我們向美國證券交易委員會提交的文件將張貼在我們的網站上，並在以電子方式向美國證券交易委員會提交後，在合理可行的情況下儘快免費提供。請注意，我們網站上包含的信息並未通過引用併入本報告，也不被視為本報告的一部分。您也可以通過以下方式免費獲取這些文件的副本：Prothena Corporation plc，77 John Rogerson‘s Quay，C座，Grand Canal Dockland，Dublin 2，D02 VK60，愛爾蘭，+353-1-236-2500，或通過我們網站的投資者頁面。

第1A項。風險因素

在考慮我們的業務和前景時，您應該仔細考慮下面描述的風險，以及本10-K表中包含的所有其他信息。在本10-K表格以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中，下文和其他部分對某些風險、不確定性和其他因素的描述可能會導致我們的實際結果與預期的大不相同。如果發生以下任何風險、其他未知風險或我們認為不重要的風險，我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流或增長前景可能會受到不利影響，在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失您對我們普通股的全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

與我們的財務狀況、我們對額外資本的需求和我們的業務有關的風險

我們預計，在可預見的未來，我們將蒙受虧損，我們可能永遠無法維持盈利。

在可預見的未來，我們可能不會產生為我們的運營提供資金所需的現金。我們產生了淨收益(虧損)(116.9)百萬美元，截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度分別為6,700萬美元和111.1美元。截至2022年12月31日，我們有累計赤字8.33億美元。WE預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失，因為我們：

•支持BirTamimab的3期FIRIMM-AL臨牀試驗、PRX005的1期臨牀試驗、PRX012的1期臨牀試驗，以及這些計劃和其他計劃的潛在額外臨牀試驗；

•開發我們的候選藥物，包括BirTamimab、Prasinezumab、PRX005、PRX012和PRX123，並可能將其商業化；

•承擔其他候選藥物的非臨牀開發，如果非臨牀數據支持，則啟動臨牀試驗；

•繼續我們的早期研究，並尋求尋找更多的候選藥物；以及

•可能通過許可證、收購或其他方式從第三方獲得候選藥物或技術的權利。

我們必須創造可觀的收入，以實現並保持盈利能力。即使我們成功地發現、開發和商業化了一種或多種候選藥物，我們也可能無法產生足夠的收入，我們可能永遠無法實現或維持盈利。

我們將需要額外的資金來資助我們的業務，如果我們無法獲得這些資金，我們將無法成功地開發候選藥物並將其商業化。

截至2022年12月31日，我們擁有現金和現金等價物7.104億美元。財神儘管我們相信，根據我們目前的業務計劃，我們現有的現金和現金等價物將足以滿足我們至少在未來12個月內的義務，但我們預計我們將需要額外的資本來繼續研發，以及

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最終的商業化，我們的候選藥物。我們未來的資本需求將取決於許多我們目前未知的因素，包括但不限於：

•我們臨牀試驗的進展時間、結果和成本，包括BirTamimab的第三階段臨牀試驗，由羅氏進行的prasinezumab的第二階段臨牀試驗，由羅氏進行的prasinezumab的2b階段臨牀試驗，第二階段臨牀試驗或NNC6019(前身為PRX004)北NG由諾和諾德公司進行，PRX005的一期臨牀試驗，PRX012的一期臨牀試驗；

•這些和我們的其他研究、開發和可能的商業化活動的時間、開始、進度、結果和成本；

•我們的研究以及非臨牀和臨牀研究的結果；

•為臨牀開發和未來商業化需求生產我們的候選藥物的成本；

•如果適當，為我們的候選藥物商業化做準備的費用；

•準備、提交和起訴專利申請，以及維護、執行和辯護與知識產權有關的權利要求的成本；

•我們建立戰略協作、許可或其他安排的能力；

•根據當前或潛在的未來合作，我們可能收到的任何資本投資、費用分攤捐款或報銷、里程碑付款或特許權使用費的時間、收據和金額；

•履行我們在當前和未來可能的合作下的義務的成本；以及

•從任何批准的候選藥物獲得的收入或特許權使用費(如果有)的時間、收入和金額。

我們對流動性和資本資源的預期建立在可能被證明是錯誤的假設基礎上，我們可以比目前預期的更早使用可用的資本資源。由於與我們的候選藥物的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計與完成我們目前的候選藥物的開發和商業化相關的增加的資本支出和運營費用。

在醫藥行業，研發過程漫長，涉及高度風險和不確定性。這一過程分不同階段進行，在每個階段，我們研究和開發流水線中的候選藥物都有遇到困難、延誤或失敗的巨大風險。這使得我們很難估計完成臨牀試驗的總成本，也很難以任何程度的準確性估計預期完成日期，這引發了人們的擔憂，即試圖量化成本和提供時間估計可能具有誤導性，因為這意味着比實際存在的更大程度的確定性。

為了開發我們的候選藥物並獲得監管部門的批准，我們將需要籌集大量額外資金。我們預計將通過公共或私人股本或債務融資、與企業合作伙伴的合作協議或其他安排來籌集任何此類額外資金。我們籌集更多資本的能力，包括我們獲得新合作的能力，也可能受到全球經濟狀況的不利影響，以及最近由於持續的新冠肺炎大流行和地緣政治動盪(包括俄羅斯入侵烏克蘭)而對美國和世界各地的信貸和金融市場造成的中斷和波動。我們不能保證，當我們需要時，會以我們可以接受的條件或根本不能接受的條件，提供額外的資金。如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，包括根據我們2021年12月的分配協議(如下所述)，將導致現有股東的股權大幅稀釋。如果我們通過債務融資籌集額外資金，債務條款可能涉及大量現金支付義務以及可能限制我們經營業務能力的契諾和特定財務比率。我們可能被要求放棄我們的技術或候選藥物的權利，或以對我們不利的條款授予許可證，以便通過戰略聯盟、合資企業或許可安排籌集額外資金。

如果不能及時獲得足夠的資金，我們可能需要：

•終止或推遲我們的一個或多個候選藥物的臨牀試驗或其他開發活動；

•推遲我們的候選藥物商業化可能需要的活動的安排；

•減少或取消我們旨在識別新藥候選藥物的藥物研究和開發計劃；或

•停止行動。

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此外，如果我們不履行到期向第三方付款的義務，我們可能會受到訴訟索賠的影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本和分散管理層的注意力，並可能產生不利的結果，可能進一步對我們的財務狀況產生不利影響。

英國退出歐盟可能會對全球經濟狀況和金融市場、歐盟監管程序和我們的業務產生負面影響。

繼全民公投和英國政府立法後，英國於2020年1月31日正式退出歐盟，俗稱脱歐。英國留在歐盟關税同盟和單一市場的過渡期於2020年12月31日到期。2020年12月24日，英國和歐盟就未來貿易關係達成原則協議，簽署了經各方正式批准並於2021年5月1日全面生效的《歐盟-英國貿易與合作協定》。然而，由於該協議只是在許多方面提出了一個框架，並將需要聯合王國和歐盟之間複雜的額外雙邊談判，因為雙方仍在努力制定執行規則，因此聯合王國和歐盟之間未來關係的各個方面仍然存在重大的政治和經濟不確定性。圍繞英國退歐的不確定性已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場穩定產生實質性不利影響，並可能大幅降低全球市場流動性，限制關鍵市場參與者在某些金融市場運營的能力。這些因素中的任何一個都可能抑制經濟活動並限制獲得資本，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生實質性的不利影響。

 我們未來的成功取決於我們留住關鍵人員以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴關鍵人員，包括吉恩·G·金尼博士、我們的總裁和首席執行官。不能保證我們能夠留住金尼博士或我們的任何關鍵人員。失去Kinney博士或我們高度依賴的任何其他人的服務可能會阻礙我們研究、開發和商業目標的實現。我們不為任何高級管理人員投保“關鍵人物”保險。

吸引和留住合格的科學人才和其他人才對我們的發展和未來的成功至關重要。我們行業對人才的爭奪十分激烈。考慮到這種競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。此外，我們可能無法整合和激勵合格的人員，使他們能夠在自己的職位上取得成功。如果不能吸引、整合、留住和激勵合格的員工，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生重大不利影響。

我們的合作者、潛在的合作者和供應商可能需要確保我們的財務資源和獨立的穩定性足以滿足他們與我們做或繼續做生意的要求。

我們的一些合作者、潛在的合作者和供應商可能需要保證我們的財務資源和獨立的穩定性足以滿足他們與我們做生意或繼續做生意的要求。如果我們的合作者、潛在的合作者或供應商對我們的財務資源和穩定性不滿意，可能會對我們開發候選藥物的能力、簽訂許可證或其他協議以及我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們與Elan達成的協議涉及利益衝突，因此可能會對我們產生實質性的不利條件。

我們與伊蘭就我們與伊蘭的分離達成了某些協議，其中規定了分離的主要條款，併為我們與伊蘭的初步關係提供了一個框架。這些協議的條款可能對我們非常不利，或者不如那些可能在非關聯第三方之間談判的條款有利。2013年12月，Elan被Perrigo Company plc(“Perrigo”)收購，2014年2月，Perrigo導致Elan以包銷方式出售其在Prothena的所有股份。由於Perrigo收購了Elan並隨後出售了其在Prothena的所有股份，Perrigo可能不太願意在我們和Elan作為一方的協議和其他事宜上與我們合作。

我們可能會受到地震、自然災害和不利天氣事件的不利影響，包括氣候變化的結果。

我們的關鍵設施和我們的大部分業務都位於加利福尼亞州北部的舊金山灣區，那裏過去曾經歷過嚴重的地震。如果發生地震、其他自然災害或類似事件，並阻止我們使用所有或大部分這些操作或當地關鍵基礎設施，或以其他方式中斷我們的操作，它

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我們可能很難或不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。我們有災難恢復和業務連續性計劃，但在發生自然災害或類似事件時，這些計劃可能會被證明是不夠的。如果我們的災難恢復和業務連續性計劃被證明是不充分的，我們可能會產生大量費用。我們不投保地震險。此外，我們物質上依賴的第三方可能容易受到自然災害或類似事件的影響。氣候變化可能會對較長期的自然天氣趨勢產生影響。與氣温上升、全球天氣模式變化、海洋、陸地和空氣温度以及海平面、雨雪有關的極端天氣事件可能會導致不利天氣事件的發生和嚴重程度增加。任何這樣的不利天氣事件、自然災害或類似事件都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們的信息技術系統或數據可能會遭遇入侵或類似的中斷。

我們的業務越來越依賴關鍵、複雜和相互依賴的信息技術系統來支持業務流程以及內部和外部通信。儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO以及其他承包商、顧問和合作者的計算機系統很容易受到網絡攻擊、“網絡釣魚”攻擊、勒索軟件、計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信或電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於新冠肺炎的流行，我們可能還會面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標發動攻擊時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。任何故障、惡意入侵或計算機病毒都可能導致關鍵業務流程受損或數據安全遭到破壞，這可能會導致我們的開發計劃嚴重中斷，並導致我們的業務運營中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他知識產權的損失，還是由於我們的員工、與我們有業務往來的第三方的個人數據未經授權而泄露, 臨牀試驗參與者或其他人。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，此類違規行為可能需要根據適用的數據隱私和安全法律法規通知政府機構、媒體或個人。此類事件可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

更改或不遵守美國和外國的隱私和數據保護法律、法規和標準可能會對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響。

我們和我們的合作伙伴可能受到聯邦、州和外國數據隱私和安全法律法規的約束。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務，並可能增加我們的合規成本和責任敞口。在美國，許多聯邦和州法律和法規，包括州安全違規通知法、聯邦和州健康信息隱私法(包括經《經濟和臨牀健康健康信息技術法》修訂的1996年《美國健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA))，以及聯邦和州消費者保護法，管理個人信息的收集、使用、披露和保護。這些法律中的每一項都受到法院和政府機構的不同解釋，造成了複雜的合規問題。例如，加州消費者隱私法(CCPA)於2020年1月1日生效。CCPA除其他外，對覆蓋的公司強加了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了擴大的隱私權，包括訪問、刪除和選擇不披露其信息的權利。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些數據泄露行為具有法定損害賠償的私人訴訟權利，這可能會增加數據泄露訴訟的頻率和可能性。儘管法律對包括臨牀試驗數據在內的健康相關信息規定了有限的例外情況，但此類例外情況可能並不適用於我們所有的操作和處理活動。進一步, 加利福尼亞州最近通過了《加州隱私權法案》(CPRA)。CPRA將對覆蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。此外，CCPA還催生了許多關於新的聯邦和州隱私立法的提案，如果獲得通過，可能會增加我們的潛在責任，增加我們的合規成本，並對我們的業務產生不利影響。如果我們不遵守適用的法律和法規，我們可能會受到懲罰或制裁，包括刑事處罰，如果我們故意以未經HIPAA或適用州法律授權或允許的方式從承保實體獲取或披露個人可識別的健康信息。

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我們也正在或可能會受到外國司法管轄區迅速演變的數據保護法律、規則和法規的約束。舉例來説，歐洲聯盟一般數據保護條例(下稱“歐盟一般數據保護條例”)規管個人資料(即識別個人身份的數據或可識別個人身份的數據)的收集及其他處理活動，包括臨牀試驗數據，並賦予個人不同的資料保護權利(例如刪除個人資料的權利)。歐盟GDPR對公司規定了一些義務，其中包括：(I)問責和透明度要求，以及提高獲得有效同意的要求；(Ii)在開發任何新產品或服務時考慮數據保護的義務，並限制處理的個人數據量；以及(Iii)實施適當的技術和組織措施保護個人數據並向監管機構報告某些違反個人數據的行為的義務，不得過度拖延(在可行的情況下不遲於72小時)。此外，歐盟GDPR禁止將個人數據從歐洲經濟區(“EEA”)轉移到美國和其他司法管轄區，除非建立了數據轉移機制，否則歐盟委員會不承認這些司法管轄區有“足夠的”數據保護法。2020年7月，歐盟法院限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移的目的使歐盟-美國隱私盾牌無效，並對標準合同條款的使用施加進一步限制，包括要求公司進行轉移隱私影響評估，其中包括, 評估受援國有關獲取個人資料的法律，並考慮是否需要實施補充措施，以確保數據保護水平與歐洲經濟區所提供的數據保護水平基本相同。歐盟GDPR對違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元或我們全球年收入的4%)。歐盟GDPR還授予對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並獲得因違反歐盟GDPR而造成的損害賠償。與此相關的是，隨着英國退出歐盟(即英國脱歐)，以及2020年12月31日結束的英國脱歐過渡期結束，歐盟GDPR已在英國實施(簡稱《英國GDPR》)。英國GDPR與2018年英國數據保護法並駕齊驅，該法案將歐盟GDPR中的某些克減納入英國法律。根據英國GDPR，不在英國設立但處理與向英國個人提供商品或服務有關的個人數據或監控其行為的公司將受到英國GDPR的約束-其要求(目前)與歐盟GDPR下的要求基本一致，因此可能導致類似的合規和運營成本，潛在罰款最高可達1750萬英鎊或全球營業額的4%。上述變化會導致額外的成本，並增加我們的整體風險敞口。

遵守美國和外國的數據隱私和安全法律、規則和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，要求我們進行代價高昂的合規工作，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們或我們的合作伙伴或供應商在某些司法管轄區運營的能力。這些不斷演變的定律中的每一個都可能受到不同的解釋。如果我們不遵守任何此類法律、規則或法規，我們可能面臨政府調查和/或執法行動、罰款、民事或刑事處罰、私人訴訟或負面宣傳，這些可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

新冠肺炎疫情對我們的業務造成了不利影響，可能會對我們的流動性、運營結果、財務狀況或業務產生實質性的不利影響，包括我們的非臨牀和臨牀開發計劃。

導致冠狀病毒病(“新冠肺炎”)的新型冠狀病毒SARS-CoV-2株的爆發繼續是一種全球大流行。雖然目前無法估計新冠肺炎可能對我們的業務產生的整體影響，但新冠肺炎的持續快速傳播、變異菌株的出現以及受影響國家和地區的政府和地方當局採取的措施，已經擾亂了我們的普拉單抗第二階段臨牀試驗，推遲了比他單抗第三階段臨牀試驗的臨牀試驗地點的啟動，並可能擾亂和推遲我們計劃的臨牀試驗、我們的研究和非臨牀研究、用於臨牀前試驗和臨牀試驗的候選藥物的原料藥和成品的製造或發貨，並對我們的流動性、運營結果、財務狀況、或業務，包括以下內容：

•我們的Prasinezumab第二階段臨牀試驗已經中斷，我們和我們的合作伙伴進行的這項和其他臨牀試驗可能會進一步延遲或中斷，原因包括：(I)向臨牀試驗地點供應候選藥物或其他設備或材料中斷，(Ii)地點調查人員或其他研究人員無法或不願意前往研究地點，分發藥物產品，或以其他方式治療或監測研究參與者或遵循研究方案，或進行必要的數據收集或驗證，(Iii)研究參與者無法或不願意前往臨牀試驗地點，接受輸液，或以其他方式繼續參與研究，(Iv)將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移，包括將用作臨牀試驗地點的醫院和支持進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移，或。(V)中斷與必要的第三方供應商的合約；。

•我們的BirTamimab第三階段臨牀試驗的臨牀試驗地點的啟動已被推遲，我們或我們的合作伙伴可能會進一步推遲或阻止啟動當前或

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由於(1)生產藥品的延遲或困難，(2)準備監管文件的延遲或困難，(3)與必要的第三方供應商(如合同研究機構)的延遲或難以簽訂合同，(4)延遲或難以招募現場調查員或啟動臨牀試驗地點，(5)延遲或難以招募或招募研究參與者，或(6)向臨牀試驗地點或其他地點供應藥物產品或其他設備或材料的延遲或困難；

•我們可能會遇到業務運營延誤或中斷的情況，原因是我們的關鍵人員或大量人員感染了新冠肺炎，因此無法長時間遠程工作；

•FDA和類似的外國監管機構的運作中斷或延遲可能會影響我們任何開發計劃的審查、檢查和批准時間表；

•疫情可能會對我們的合作伙伴羅氏、百時美施貴寶和/或諾和諾德產生不利影響，對我們與他們的合作產生不利影響；

•商業發展機會可能變得更加有限或難以承擔；

•我們的成本可能會大幅增加，以管理對我們業務的影響，以便在我們預計的時間表內完成我們計劃的運營；

•作為對新冠肺炎的迴應，當地法規的變化可能要求我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止臨牀試驗；

•由於員工資源有限或政府僱員被迫休假，我們可能會在與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商進行必要的互動時遇到延誤；或

•我們的流動性需求可能會受到大流行對金融市場的經濟影響的不利影響。

這些風險中的任何一個或多個都可能對我們的流動性、運營結果、財務狀況或業務產生重大不利影響，包括我們非臨牀和臨牀開發計劃的進度和時間表。

另外，新冠肺炎的傳播在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。例如，如果我們在加利福尼亞州舊金山南部轉租的寫字樓的轉租人違約，我們將不會收到轉租收入來抵消我們向舊金山南部寫字樓的房東支付的租賃費用，直到我們能夠獲得新的轉租人並簽訂新的轉租協議。新冠肺炎的傳播已經對商業房地產市場產生了負面影響，我們不能保證我們能夠以當前分租户有義務支付給我們的租金重新轉租空間，或者根本不能保證。

雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎擴散導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的市場價格產生重大影響。

與候選藥物的發現、開發和監管審批相關的風險

我們的成功在很大程度上取決於我們的研發計劃的成功。我們的候選藥物處於不同的開發階段，我們可能無法成功地發現、開發、獲得監管部門的批准或將任何候選藥物商業化。

我們業務的成功在很大程度上取決於我們成功地發現、開發、獲得監管部門對我們的候選藥物的批准並將其商業化的能力。我們的研究和開發計劃容易受到藥物開發固有的重大且可能的失敗風險的影響，這可能是由於候選藥物未能足夠有效、候選藥物的安全性、臨牀試驗沒有足夠的入選人數、沒有足夠的動力或沒有足夠的設計來檢測藥物效果，或者其他原因造成的。我們打算繼續將我們的大部分時間和財力投入到我們的研發計劃中。

不能保證BirTamimab的3期臨牀試驗、prasinezumab的2期臨牀試驗、prasinezumab的2b期臨牀試驗、2期臨牀試驗的結果用於NNC6019的AL，PhPRX005的ASE 1臨牀試驗和PRX012的1期臨牀試驗將支持這些候選藥物的進一步開發。此外，我們

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目前沒有，也可能永遠不會有任何其他候選藥物在臨牀試驗中，我們還沒有為我們的許多研究計劃確定候選藥物。

在獲得用於目標適應症的任何候選藥物的商業銷售的監管批准之前，我們必須通過充分和受控的臨牀試驗收集的大量證據來證明該候選藥物用於該目標適應症是安全和有效的。在美國，這必須讓FDA滿意；在歐盟，這必須讓歐洲藥品管理局(EMA)滿意；在其他國家，這必須讓類似的監管機構滿意。

滿足這些和其他法規要求是昂貴的、耗時的、不確定的，並且可能會出現意想不到的延遲。儘管我們做出了努力，我們的候選藥物可能不會：

•提供對現有治療方案的改進；

•經臨牀試驗證明安全有效；或

•符合適用的法規標準。

候選藥物的非臨牀研究的陽性結果可能不能預測臨牀試驗期間在人體上的類似結果，候選藥物早期臨牀試驗的有希望的結果可能不會在後來的臨牀試驗中複製。臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期開發中取得了令人振奮的結果。因此，我們候選藥物的已完成非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測我們在後期研究或試驗中可能獲得的結果。我們的非臨牀研究或臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行更多的非臨牀研究或臨牀試驗，或完全停止臨牀試驗。

此外，我們沒有營銷、分銷或銷售任何產品。除了以上討論的因素外，我們的成功還取決於任何獲得監管部門批准的候選藥物能否成功商業化。成功的商業化可能需要：

•獲得並維護與第三方製造商的商業製造安排；

•在內部和/或與製藥公司或合同銷售組織合作，發展營銷和銷售能力，以營銷和銷售任何批准的藥物；以及

•醫學界以及患者和第三方付款人接受任何批准的藥物。

其中許多因素都不是我們所能控制的。我們預計，我們的候選藥物中的任何一種都不會在幾年內投入商業使用，部分或全部可能永遠不會投入商業使用。因此，我們可能永遠不會通過銷售產品來獲得收入。

我們已經與羅氏和BMS進行了合作，並可能在未來進行更多的合作，我們可能無法實現此類合作的預期好處。

研究、開發、商業化和/或戰略合作，包括我們與羅氏和百時美施貴寶的合作，面臨許多風險，其中包括：

•合作者在確定他們將應用於協作的努力和資源方面可能有很大的控制權或自由裁量權，可能沒有投入足夠的努力和資源，或者可能濫用這些努力和資源；

•在我們的合作伙伴主導研究、開發和/或商業化的區域內，我們可能對候選產品的研究、開發和/或商業化的方法產生有限的影響或控制；

•合作者可能不會對合作候選藥物進行研究、開發和/或商業化，或者可能會基於非臨牀和/或臨牀試驗結果、因收購競爭產品而導致的戰略重點變化、資金可用性或其他因素(例如轉移資源或創造競爭優先事項的業務合併)選擇不繼續或更新研究、開發和/或商業化計劃；

•合作者可能會推遲、提供足夠的資源，或修改或停止合作候選藥物的研究或臨牀開發，或要求臨牀測試候選藥物的新配方；

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•合作者可以在合作之外開發或獲得與我們的候選藥物直接或間接競爭的產品，或者需要用於非臨牀和/或臨牀測試的候選藥物的新配方；

•擁有一個或多個候選藥物的銷售、營銷和分發權的合作者可能沒有投入足夠的資源來銷售、營銷和分銷，或者可能無法成功地將這些候選藥物商業化；

•合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能不當使用我們的知識產權，或以危害我們的知識產權或使我們承擔潛在責任的方式使用我們的知識產權；

•合作活動可能導致合作者擁有涵蓋我們的活動或候選藥物的知識產權，這可能限制我們研究、開發和/或商業化候選藥物的權利或能力；

•協作者可能不遵守適用於他們在協作下的活動的法律，這可能會影響協作或我們；

•我們與合作者之間可能發生糾紛，可能導致合作延遲或終止，或導致代價高昂的訴訟，分散管理層的注意力和資源；以及

•合作可能會終止，這可能會導致需要額外的資金來繼續我們的候選藥物的進一步研究、開發和/或商業化。

此外，合作者提供的資金可能不足以在合作下推動候選藥物的發展。

如果協作者終止協作或協作下的計劃，包括未能行使協作下的許可證或其他選項，無論是因為我們未能達到里程碑還是其他原因，協作的任何潛在收入都將顯著減少或消除。此外，我們可能需要獲得其他資金來推進相關候選藥物的研究、開發和/或商業化，或者放棄該計劃，相關候選藥物的開發可能會顯著延遲，如果我們要繼續相關候選藥物的研究、開發和/或商業化，我們的現金支出可能會大幅增加。

這些風險中的任何一個或多個如果實現，都可能減少或消除我們合作的候選藥物未來的收入，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生實質性的不利影響。

如果我們候選藥物的臨牀試驗被延長、推遲、暫停或終止，我們可能無法及時將我們的候選藥物商業化，這將需要我們產生額外的成本，並延遲或阻止我們從潛在產品銷售中獲得任何收入。

我們不能預測我們是否會遇到BirTamimab的3期臨牀試驗，prasinezumab的2期臨牀試驗，prasinezumab的2b期臨牀試驗，或NNC6019，tPRX005的第一階段臨牀試驗、PRX012的第一階段臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗將導致我們或任何監管機構推遲、暫停或終止這些臨牀試驗，或推遲對從中得出的數據的分析。許多事件，包括以下任何事件，可能會推遲我們正在進行或計劃中的臨牀試驗的完成，並對我們獲得監管部門批准以及營銷和銷售特定候選藥物的能力產生負面影響：

•FDA、EMA或其他類似監管機構就我們臨牀試驗的範圍或設計向我們施加的條件；

•延遲獲得或我們無法獲得機構審查委員會(“IRBs”)或其他審查實體在選定參與我們的臨牀試驗的臨牀地點所需的批准；

•我們的候選藥物或進行臨牀試驗所需的其他材料的供應不足或質量不佳；

•在獲得進行臨牀試驗的監管機構授權方面出現延誤；

•在我們的臨牀試驗中，受試者的登記和/或保留率低於預期，這可能受到許多因素的影響，包括患者羣體的規模、試驗方案的設計、試驗長度、資格標準、候選藥物的感知風險和好處、患者是否接近試驗地點、醫生的患者轉介做法、相關疾病的其他治療方法的可用性以及來自其他臨牀試驗的競爭；

•在具有基於事件的複合主要終點的試驗中，事件發生率低於預期；

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•受試者在臨牀試驗中遇到的與藥物有關的嚴重和意想不到的副作用；或

•我們的第三方承包商和協作者未能及時履行他們對我們的合同義務或以其他方式實現他們的開發或其他目標。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們為我們的候選藥物所做的那樣，並可能繼續這樣做，給我們的臨牀試驗帶來了潛在的額外風險。這些風險包括由於地區或當地醫療服務或習俗的差異而在外國未能遵守臨牀規程、從該等外國的地點獲取臨牀數據和/或臨牀樣本、管理與外國監管要求相關的額外行政負擔以及與該等外國相關的政治和經濟風險。

在Prasinezumab的進一步開發方面，我們依賴羅氏。根據我們與羅氏的合作條款，羅氏將負責這一進一步的開發，包括進行正在進行的2期和2b期臨牀試驗以及該候選藥物未來的任何臨牀試驗。

我們在進一步發展方面依賴諾和諾德NNC6019的NT，包括G該候選藥物的第二階段臨牀試驗和任何未來的臨牀試驗。

臨牀試驗也可能因含糊或否定的數據或結果而被推遲或終止。此外，我們、FDA、EMA或其他類似的監管機構、IRBs監督試驗地點的IRBs或監督有爭議的臨牀試驗的安全監督委員會可能會因以下幾個因素而延遲、暫停或終止臨牀試驗：

•未按照法規要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗；

•FDA、EMA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查，導致臨牀擱置試驗或對試驗的進行施加附加條件；

•FDA、EMA或其他監管機構對數據的解釋；

•FDA、EMA或其他監管機構要求進行額外研究；

•未能實現主要或次要終點，或其他未能證明有效性或足夠的安全性；

•不可預見的安全問題；或

•缺乏足夠的資金來繼續進行臨牀試驗。

此外，監管要求和指南可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以反映這些變化。修正案可能要求我們向監管機構和IRBs重新提交我們的臨牀試驗方案進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

我們不知道我們的臨牀試驗是否會按計劃進行，是否需要重組，或者是否會如期完成，如果有的話。我們臨牀試驗的延遲將導致我們候選藥物的開發成本增加。此外，如果我們延遲完成或終止任何臨牀試驗，我們候選藥物的商業前景可能會被推遲或損害，我們創造產品收入的能力將被推遲或受到威脅。此外，導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，最終也可能導致候選藥物的監管批准被拒絕。

FDA、EMA和其他類似監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得我們候選藥物的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA、EMA和其他類似監管機構的批准所需的時間本質上是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌情決定權。此外，在候選藥物的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選藥物的監管批准，我們現有的候選藥物或我們未來可能尋求開發的任何候選藥物都可能永遠不會獲得監管批准。

我們的候選藥物可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

•FDA、EMA或類似的監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計、實施或進行；

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•我們可能無法向FDA、EMA或類似的監管機構證明候選藥物對於其建議的適應症是安全和有效的；

•臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA或類似監管機構批准的統計顯著性水平；

•我們可能無法證明候選藥物的臨牀和其他益處大於其安全風險；

•FDA、EMA或類似的監管機構可能不同意我們對來自非臨牀研究或臨牀試驗的數據的解釋；

•從我們候選藥物的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向FDA提交NDA或BLA，向EMA提交營銷授權申請(MAA)，或向類似的監管機構提交類似的申請；

•FDA、EMA或類似的監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施；或

•FDA、EMA或類似監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

這種漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的候選藥物推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和/或增長前景。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，2020年3月10日，美國食品藥品監督管理局宣佈打算將對外國製造設施和產品的大部分檢查推遲到2020年4月，2020年3月18日，美國食品藥品監督管理局暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，FDA於2020年7月10日宣佈，打算恢復對國內製造設施的某些現場檢查，但須遵循基於風險的優先順序制度。2021年5月，食品和藥物管理局更新了其於2020年8月首次發佈的指導意見，澄清了它打算如何在新冠肺炎大流行期間進行檢查，包括計劃如何確定哪些檢查是“關鍵任務”。FDA打算使用這一基於風險的評估系統來確定在特定地理區域內可能發生的監管活動類別，從關鍵任務檢查到恢復所有監管活動。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎大流行，包括為臨牀試驗的進行提供指導。如果全球健康擔憂繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、影響審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選藥物，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准候選藥物的標籤不包括該候選藥物成功商業化所必需或希望的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們候選藥物的商業前景造成實質性損害。

FDA或其他類似的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍以外的地點進行的試驗數據。

我們正在並可能選擇在未來進行國際臨牀試驗。FDA或其他類似的外國監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(1)數據適用於美國人口和美國的醫療實踐；(2)試驗由公認能力的臨牀研究人員進行；以及(3)數據可被認為是有效的，而無需FDA進行現場檢查，或者FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何其他類似的外國監管機構會接受在其適用管轄權之外進行的試驗的數據。如果FDA或任何其他類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品候選在適用司法管轄區無法獲得商業化批准。

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即使我們的候選藥物在一個國家或司法管轄區獲得監管批准，我們也可能永遠不會在其他國家或司法管轄區獲得批准或將我們的產品商業化。

為了在特定國家或司法管轄區銷售候選藥物，我們必須建立並遵守該國家或司法管轄區眾多和不同的監管要求，包括在安全性和有效性方面的要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能不同於在美國獲得FDA批准或在歐盟獲得EMA批准所需的時間。其他國家/地區的監管審批流程可能包括上述有關FDA在美國的審批和EMA在歐盟的審批的所有風險，以及其他風險。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家的監管程序產生負面影響。未能在一個國家或司法管轄區獲得監管批准，或在獲得此類批准方面出現任何延誤或挫折，都將削弱我們為該候選藥物開發其他市場的能力。

儘管我們已經與FDA就我們的BirTamimab第三階段確認-AL試驗的特殊方案評估(SPA)達成了協議，但SPA並不保證BirTamimab或監管審查的任何其他特定結果獲得批准。

2021年1月27日，FDA同意將SPA用於我們的BirTamimab第三階段確認-AL臨牀試驗。FDA的SPA程序旨在通過允許FDA評估某些臨牀試驗的擬議關鍵設計特徵來促進FDA對藥物的審查和批准，這些設計特徵旨在形成確定候選藥物有效性和安全性的主要基礎。根據臨牀試驗贊助商的具體要求，FDA將評估研究方案和統計分析計劃，並回答贊助商關於方案設計以及科學和監管要求的問題。FDA的目標是在收到請求後45天內完成SPA審查。FDA最終評估試驗方案設計的特定元素，如進入標準、終點、大小、持續時間和計劃的分析，是否可以接受，以支持就所研究適應症的有效性和安全性對候選藥物進行監管批准的申請。FDA和贊助商之間關於SPA的所有協議和分歧必須在SPA信函或贊助商和FDA之間的會議記錄中清楚地記錄下來。

儘管FDA已經就臨牀試驗的主要終點和某些其他方面同意了我們的第三階段Firmm-AL臨牀試驗的SPA，但SPA協議並不保證候選藥物的批准。FDA可以將其協議的範圍限制在SPA協議的某些特定方面的臨牀試驗設計。即使FDA同意在SPA流程下審查的協議中提出的設計、執行和分析，FDA也可以在某些情況下撤銷或更改其協議。特別是，如果出現在SPA協議簽訂時尚未認識到的公共衞生問題，出現其他有關產品安全性或有效性的新的科學問題，贊助商未能遵守商定的研究方案，或贊助商在SPA變更請求中提供的相關數據、假設或信息，或被發現為虛假或遺漏相關事實，則SPA協議對FDA不具約束力。此外，即使在SPA協議最終敲定後，SPA協議也可以修改，這種修改將被認為對FDA審查部門具有約束力，除非在上述情況下，如果FDA和贊助商書面同意修改研究方案和/或統計分析計劃。一般説來，這樣的修改是為了改進研究。FDA在解釋SPA協議的條款以及作為SPA協議主題的任何研究的數據和結果時，保留了很大的自由度和自由裁量權。

此外，如果FDA根據SPA撤銷或更改其協議，或解釋從臨牀試驗收集的數據與贊助商不同，FDA可能認為這些數據不足以支持監管批准申請。

在上市批准之前和之後，我們的候選藥物都受到持續的監管要求和持續的監管審查，如果我們不遵守這些持續的要求，我們可能會受到各種制裁，任何批准的產品都可能被暫停銷售。

在監管機構批准特定候選藥物上市之前和之後，與該產品相關的不良事件報告、製造、標籤、包裝、儲存、分銷、廣告、促銷、記錄保存和報告都受到廣泛的、持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告，以及繼續遵守我們進行的任何臨牀試驗的現行良好製造規範(“cGMP”)要求和現行良好臨牀規範(“CGCP”)要求。我們為我們的候選藥物獲得的任何監管批准也可能受到該產品可能上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗和監測候選藥物的安全性和有效性的監測。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或以前在臨牀試驗中未觀察到的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝的問題，或故障

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為了遵守FDA、EMA或其他類似監管機構的監管要求，我們可能會受到行政或司法制裁，包括：

•對我們產品或其製造工藝的營銷限制；

•警告信；

•民事或刑事處罰；

•罰款；

•禁制令；

•扣押或扣留產品；

•進口或出口禁令；

•自願或強制性的產品召回和相關的宣傳要求；

•暫停或撤回監管審批；

•全部或部分停產；

•拒絕批准待批准的新產品上市申請或已批准申請的補充劑。

FDA、EMA或其他類似監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

如果我們的候選藥物在開發期間發現副作用，或者如果它們在上市後獲得相關監管機構的批准，我們可能會選擇或被要求進行漫長的額外臨牀試驗，停止受影響的候選藥物的開發，更改任何此類產品的標籤，或將任何此類產品從市場上撤回，任何這些都會阻礙或排除我們的創收能力。

我們的候選藥物引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA、EMA或其他類似監管機構的監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。即使我們的任何候選藥物獲得上市批准，因為更多的患者在批准後使用該藥物，副作用或其他批准後問題的發生率或嚴重性的增加，以及在批准前臨牀試驗中未見或預料到的其他問題的發生，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

•監管部門可以撤回對該產品的批准；

•監管部門可以要求添加標籤聲明，如禁忌症、警告或預防措施；或實施額外的安全監控或報告要求；

•我們可能被要求改變產品的給藥方式，或進行額外的臨牀試驗；

•我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及

•我們的聲譽可能會受損。

這些事件中的任何一項都可能大幅增加開發、商業化和營銷任何此類候選藥物的成本和費用，或者可能損害或阻止任何經批准的產品的銷售。

我們處理危險材料，必須遵守環境法律法規，這可能是昂貴的，並限制了我們的業務方式。

我們的一些研究和開發活動涉及危險材料的受控儲存、使用和處置。我們受美國聯邦、州、地方和其他國家和司法管轄區的法律和法規管轄，這些法律和法規管理這些危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。雖然我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合這些法律和法規規定的標準，但我們不能

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消除這些材料意外污染或傷害的風險。一旦發生事故，州或聯邦當局可能會限制我們對這些材料的使用，我們可能會對由此導致的任何民事損害負責，這可能會超出我們的財務資源，並可能嚴重損害我們的業務。因為我們相信我們的實驗室和材料搬運政策和做法足以減少材料責任或第三方索賠的可能性，所以我們目前不為此類索賠提供保險。一場事故可能會損害我們的業務，或迫使我們關閉業務。

與我們的候選藥物商業化相關的風險

即使我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准，如果這種批准的產品沒有獲得廣泛的市場接受，我們從產品銷售中產生的收入也將是有限的。

即使我們未來可能開發或獲得的任何候選藥物獲得監管部門的批准，它們也可能不會獲得醫生、醫療保健支付者、患者和醫學界的廣泛市場接受。市場對任何批准的候選藥物的接受程度將取決於許多因素，包括：

•產品的標識、標識和推出競爭產品的時間；

•與其他產品相比，臨牀安全性和有效性的證明；

•不良副作用的發生率、頻率和嚴重程度；

•可從管理保健計劃和其他第三方付款人獲得保險和適當的補償；

•管理的便利性和簡便性；

•成本效益；

•其他替代治療方法的潛在優勢；以及

•產品的營銷和分銷支持的有效性。

因此，即使我們發現、開發一種產品並將其商業化，該產品也可能無法獲得廣泛的市場接受，我們也可能無法從該產品中產生可觀的收入。

如果獲得批准，prasinezumab在美國的成功將取決於我們與羅氏合作的實力和表現。如果我們不能維持與羅氏的現有合作，這種終止很可能會對我們開發和商業化prasinezumab以及我們的業務的能力產生實質性的不利影響。此外，在2021年5月，我們選擇不與羅氏分享治療帕金森病的prasinezumab的損益；然而，如果我們選擇不分享任何其他授權產品和/或適應症的損益，我們來自這些其他授權產品和/或適應症的收入將會減少。

Prasinezumab在美國的成功銷售將取決於羅氏是否有能力與我們合作成功開發Prasinezumab，並根據我們在2013年12月簽訂的許可協議推出Prasinezumab並將其商業化，如果獲得FDA的批准。我們與羅氏的合作是複雜的，特別是在未來美國將prasinezumab商業化方面，涉及財務供應、責任分配、成本估計以及各方在決策中的各自權利。因此，Prasinezumab的開發和商業化的重要方面要求羅氏在實施之前履行其在該安排下的責任，或者需要Roche的同意或批准，這可能會導致重大延遲，從而可能對prasinezumab在美國的潛在成功產生重大影響。此外，在某些情況下，羅氏可能會獨立開發與prasinezumab競爭的產品，或者Roche可能決定不投入足夠的資源用於prasinezumab的開發、商業化、營銷和分銷。如果我們不能在開發和商業化prasinezumab的計劃和努力上與羅氏有效合作，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

此外，許可協議的條款規定，羅氏有權在許可協議一週年後，在發出90天通知(如在首次商業銷售之前)或180天通知(如在首次商業銷售後)的任何時間終止該等安排。例如，即使prasinezumab獲得了FDA的批准，羅氏也可能會確定臨牀試驗的結果使prasinezumab不再是一個有吸引力的商業產品，並終止我們的合作。如果許可協議終止，我們的業務和通過銷售prasinezumab獲得收入的能力可能會受到嚴重損害，因為我們將被要求開發、商業化和建立自己的銷售和營銷組織，或達成另一項戰略合作，以便在美國開發和商業化prasinezumab。這些努力可能不會成功，即使成功，也需要大量的時間和資源來實施。

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羅氏公司推出prasinezumab的方式，如果得到FDA的批准，包括推出的時間和潛在的定價，將對prasinezumab在美國的最終成功以及與羅氏公司的整體商業安排的成功產生重大影響。如果羅氏推遲或阻止在美國推出prasinezumab的商業銷售，我們的收入將受到影響，我們的股價可能會下跌。此外，如果羅氏的推出和隨之而來的銷售不被認為是成功的，我們的業務將受到損害，我們的股價可能會下跌。羅氏在Prasinezumab銷售和營銷方面的任何較小努力都可能導致收入下降，從而導致相對於美國的利潤下降。羅氏在美國的商業化努力的結果也可能對投資者對Prasinezumab在美國以外潛在銷售的看法產生負面影響，這也可能導致我們的股價下跌。

2021年5月，我們選擇不與羅氏分享Prasinezumab治療帕金森病的利潤和虧損。然而，根據許可協議，我們將為我們選擇共同開發的任何未來許可產品和/或適應症(帕金森氏症與普拉單抗除外)承擔30%的開發和商業化成本，除非我們選擇退出盈虧分享。如果我們選擇不分享利潤和虧損，我們將獲得銷售里程碑和特許權使用費，我們來自此類其他授權產品和/或適應症的收入(如果有的話)將會減少。

如果我們開始對治療帕金森氏症或我們選擇共同開發的其他適應症的競爭性產品進行某些研究，我們根據許可協議共同開發許可產品和/或適應症(我們已選擇退出聯合開發的帕金森氏症和prasinezumab除外)的權利將終止。此外，如果我們開始對一種治療帕金森病的競爭性產品進行第三階段研究，我們聯合推廣prasinezumab和其他授權產品的權利將終止。

此外，根據許可協議的條款，我們依賴羅氏向我們提供他們的成本、收入、收入調整和特許權使用費的估計，我們用這些估計來準備我們的季度和年度財務報告。如果羅氏估計所依據的基本假設被證明是不正確的，羅氏提供的與原始估計大不相同的實際結果或修訂估計可能需要我們調整報告財務結果中包含的估計。如果是實質性的，這些調整可能需要我們重新公佈之前報告的財務業績，這可能會對我們的股價產生負面影響。

我們從prasinezumab獲得可觀收入的能力將取決於羅氏的努力，並可能導致比我們完全依靠自己銷售或開發我們的候選藥物更低的收入水平。羅氏可能不會像我們希望的那樣盡職盡責地履行其義務或開展普拉單抗的營銷活動。我們還可能捲入與羅氏的糾紛，這可能導致開發或商業化活動的延遲或終止，以及耗時和昂貴的訴訟或仲裁。如果羅氏終止或違反許可協議，或以其他方式決定不及時完成其義務，成功開發、商業化或營銷prasinezumab的機會將受到重大不利影響。

在美國以外，我們完全依賴羅氏的努力和承諾，無論是直接還是通過第三方，進一步開發prasinezumab，如果prasinezumab獲得相關監管機構的批准，則將prasinezumab商業化。如果羅氏的努力不成功，我們在美國以外利用prasinezumab創造未來產品銷售的能力將大大降低。

根據我們的許可協議，在美國以外，羅氏有責任開發和商業化prasinezumab和任何未來針對α-突觸核蛋白。因此，美國以外的任何進展和商業成功完全取決於羅氏對該計劃的努力和承諾。例如，羅氏可能會推遲、減少或終止與美國境外的prasinezumab有關的開發工作，或者在某些情況下獨立開發與prasinezumab競爭的產品，或者決定不投入足夠的資源用於prasinezumab的商業化、營銷和分銷。

如果羅氏不努力開發prasinezumab並將其商業化，許可協議規定我們有權在收到通知後90天內終止與重大違規相關的許可協議。然而，我們是否有能力執行許可協議的規定，以便在合理的時間框架內獲得有意義的追索權，這一點還不確定。此外，任何尋求包括終止在內的可用補救措施的決定都會影響prasinezumab的潛在成功，包括在美國國內，我們可能會選擇不終止，因為我們可能無法找到另一個合作伙伴，而且任何新的合作可能無法提供與我們與羅氏協議中的合作相類似的財務條款。如果我們終止，這可能需要我們自己開發和商業化prasinezumab，這可能會導致大量的額外費用和延誤。羅氏的業務戰略、資源承諾以及羅氏根據我們的安排履行其義務的意願或能力發生重大變化，可能會對候選藥物的潛在成功產生重大影響。此外，如果羅氏不能成功地在美國以外開發prasinezumab並將其商業化，我們在美國以外創造未來收入的潛力將大大降低。

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如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售經批准的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們目前還沒有一個完全規模的組織來銷售、營銷和分銷藥品。為了營銷任何可能獲得FDA、EMA或其他類似監管機構批准的產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或與第三方安排執行這些服務。

我們已經與羅氏簽訂了開發prasinezumab的許可協議，並可能發展自己的銷售隊伍和營銷基礎設施，以在美國共同推廣用於治療帕金森氏病的prasinezumab，以及任何未來在美國獲得批准用於帕金森病的許可產品。如果我們行使共同推廣選擇權，但無法發展自己的銷售隊伍和營銷基礎設施來有效地將prasinezumab或其他許可產品商業化，我們從潛在銷售prasinezumab或此類產品在美國獲得額外收入的能力可能會受到損害。此外，如果我們開始對一種治療帕金森病的競爭性產品進行第三階段研究，我們聯合推廣prasinezumab和其他授權產品的權利將終止。

對於可能獲得批准的任何其他產品，如果我們無法獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法產生產品收入，也可能無法盈利。

如果政府和第三方付款人未能為我們獲得監管批准的任何候選藥物提供保險和足夠的報銷率，我們的收入和盈利前景將受到損害。

在美國和非美國市場，我們未來產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否能夠報銷。這樣的第三方付款人包括政府健康計劃，如聯邦醫療保險、管理式醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。與新批准的藥品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。對於我們或我們的合作者商業化的任何藥物，可能都不能獲得保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。第三方付款人也越來越多地試圖通過要求價格折扣或回扣來控制醫療成本，以限制他們為新藥支付的保險範圍和金額，因此，他們可能無法為我們的候選藥物支付或提供足夠的付款。我們可能需要進行上市後研究，以證明任何未來產品的成本效益，使這些支付者滿意。這樣的研究可能需要我們投入大量的管理時間以及財政和其他資源。我們未來的產品最終可能不會被認為具有成本效益。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的水平，我們或我們的合作者可能無法成功地將任何獲得上市批准的候選藥物商業化。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准上市或許可後開始。在一些國家，即使在初步批准之後，處方藥的定價仍然受到政府的持續控制。因此，我們或我們的合作者可能會獲得某種藥物在特定國家/地區的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲該藥物的商業投放，可能會持續很長一段時間，並對我們在該國家/地區通過銷售該藥物獲得收入的能力產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個候選藥物的投資的能力，即使我們的候選藥物獲得了上市批准。

美國和其他國家的政府繼續提出並通過旨在降低醫療成本的立法。在美國，我們預計將繼續有聯邦和州政府提出實施類似的政府控制措施。此外，最近醫療保險計劃的變化以及美國對管理型醫療的日益重視，將繼續給藥品定價帶來壓力。例如，2010年頒佈了經《美國醫療保健和教育協調法案》(統稱為《ACA》)修訂的《美國患者保護和平價醫療法案》。ACA極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA對製藥業具有重要意義的條款如下：

•對生產或進口某些品牌處方藥和生物製劑的任何實體收取的不可扣除的年度費用，根據它們在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤；

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•根據美國醫療補助藥品回扣計劃，製造商必須支付的最低迴扣分別提高到品牌和仿製藥平均製造商價格的23.1%和13.0%；

•擴大醫療欺詐和濫用法律，包括美國虛假索賠法案和美國反回扣法規，增加政府調查權力，並加強對違規行為的懲罰；

•新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商現在必須同意在其承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件；

•將製造商的醫療補助退税責任擴大到向參加醫療補助管理保健組織的個人分發的承保藥品；

•擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為更多的個人提供醫療補助，併為收入低於或低於聯邦貧困水平133%的某些個人增加新的強制性資格類別，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；

•後續生物製品的許可框架；

•擴大公共衞生服務藥品定價方案下有資格享受折扣的實體；

•聯邦公開支付計劃及其實施條例的新要求；

•每年報告製造商和分銷商向醫生提供的藥品樣本的新要求；以及

•一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，這一措施於2013年生效，將持續到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2021年3月31日暫停支付除外。2013年，美國2012年《美國納税人救濟法》等進一步減少了對幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長至五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。美國最高法院目前正在審查ACA的整體合憲性，儘管尚不清楚最高法院將如何裁決。目前也不清楚其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響該法律。任何醫療改革立法對美國醫療行業的最終內容、時間或影響尚不清楚。

我們預計，未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何藥物的價格產生額外的下行壓力。在我們的候選藥物被批准上市之前，影響藥品定價的立法和法規可能會改變。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

我們不能保證，如果我們的候選藥物在美國或其他國家/地區被批准銷售，我們的候選藥物在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為它們具有成本效益，不能保證覆蓋範圍或足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對我們在獲準銷售的情況下銷售我們的候選藥物的盈利能力產生不利影響。

我們候選藥物的市場面臨着激烈的競爭。如果我們不能有效地競爭，我們的候選藥物可能會失去競爭力或被淘汰。

新藥的研究、開發和商業化競爭激烈。我們將面臨來自世界各地製藥和生物技術公司的競爭，涉及我們未來可能開發或商業化的所有候選藥物。影響任何批准的產品成功的關鍵因素將是其適應症、標籤、療效、

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安全概況、藥物相互作用、給藥方法、定價、覆蓋範圍、報銷以及相對於競爭藥物的促銷活動水平。

此外，許多大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織正在致力於開發新藥，這些新藥的目標與我們的研發計劃所針對的適應症相同。隨着新產品進入市場和先進技術的出現，我們面臨並預計將繼續面臨激烈和日益激烈的競爭。我們的許多競爭對手都有：

•比我們擁有的更多的財政、技術和人力資源，而且可能更有能力發現、開發、製造和商業化候選藥物；

•在非臨牀試驗和臨牀試驗、獲得監管批准以及製造和營銷醫藥產品方面擁有更豐富的經驗；

•已獲批准或處於臨牀後期開發階段的候選藥物；和/或

•在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成合作安排。

有競爭力的產品可能會使我們的研發計劃過時或不具競爭力，然後我們才能收回開發和商業化我們的候選藥物的費用。此外，新治療方法的開發和/或任何疫苗的廣泛採用或更多使用，或針對我們目標的疾病的其他產品或治療方法的開發，可能會使我們的任何候選藥物失去競爭力、過時或不經濟。如果我們成功開發並獲得候選藥物的批准，我們將面臨基於批准產品的安全性和有效性、相對於開發中的競爭產品進入市場的時間、供應和成本、營銷和銷售能力、覆蓋範圍、報銷、價格、專利地位和其他因素的競爭。即使我們成功地開發了候選藥物，但這些候選藥物沒有達到並保持市場接受度，我們的業務也不會成功。

我們打算作為生物製品尋求批准的候選藥物可能會比預期的更早面臨競爭。

我們目前的候選藥物作為生物製品受到FDA的監管，我們打算根據BLA途徑尋求這些產品的批准。2009年美國生物製品價格競爭與創新法案(“BPCIA”)為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡明的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有品牌產品的相似性，可能將其指定為“可互換”的生物相似物。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA，並且直到原始品牌產品根據BLA獲得批准後12年才能獲得FDA的批准。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。然而，在參考產品的12年獨佔期內，另一家公司可以獲得FDA的許可，並銷售參考產品的競爭版本，如果FDA批准競爭產品的完整從頭BLA，而不是生物相似產品的簡寫BLA，該競爭產品包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性。

這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。FDA為實施BPCIA而採用的任何程序都可能對我們生物產品未來的商業前景產生重大不利影響。此外，還討論了國會是否應該縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，《生物多樣性公約》的最終執行存在很大的不確定性。

我們認為，我們的任何根據BLA被批准為生物製品的候選藥物都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物產品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

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我們可能無法維持與孤兒藥物指定相關的好處，包括補充市場的潛力排他性.

BirTamimab已獲得FDA和EMA的孤兒藥物指定，用於治療AL澱粉樣變性。此外，我們可能會為我們當前或未來的一個或多個候選藥物尋求孤兒藥物指定。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物產品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物產品指定為孤兒。在美國，罕見疾病或疾病的定義是患者人數少於20萬人的疾病或疾病。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。孤兒藥物指定不會在監管審查和許可過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和許可過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物名稱的藥物產品隨後獲得FDA對其具有這種名稱的疾病的特定活性成分的第一次批准或許可，該藥物產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA或BLA，在七年內銷售相同適應症的相同藥物產品。除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定生物製品的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的候選藥物之一獲得孤兒排他性，FDA仍然可以批准或許可具有不同有效成分的其他藥物產品用於治療相同的適應症或疾病。此外，如果我們無法生產足夠的藥品供應，FDA可以放棄孤兒排他性。

FDA的快速通道指定，即使授予當前或未來的候選藥物，也可能不會導致更快的開發或監管審查、許可過程，也不會增加我們的候選藥物獲得上市許可的可能性。

BirTamimab和PRX012分別被FDA批准用於治療AL澱粉樣變性和阿爾茨海默病的快速通道指定。此外，我們可能會為我們未來的一個或多個候選藥物尋求快速通道指定。如果候選藥物用於治療嚴重疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道指定。我們可能會為我們的候選藥物尋求快速通道指定，但不能保證FDA會將這一地位授予我們的任何候選藥物。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道指定，即使我們認為特定的候選藥物有資格獲得此指定，也不能保證它將被FDA授予。即使我們確實獲得了快速通道指定，與其他非快速FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的審查或批准，並且獲得快速通道指定並不能保證最終獲得FDA的批准。此外，如果FDA認為我們適用的臨牀開發計劃的數據不再支持該指定，它可能會撤回Fast Track指定。根據FDA的政策和程序，獲得Fast Track指定的產品的贊助商提交的營銷申請可能有資格獲得優先審查，但Fast Track指定並不保證FDA進行任何此類審查或最終批准上市。

我們受到醫療保健和其他法律法規的約束，包括反賄賂、反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠和醫生支付透明度法律法規，這可能使我們面臨刑事、民事和/或行政制裁和處罰；被排除在政府醫療保健計劃或補償之外；合同損害；以及聲譽損害。

我們的運營和活動直接或間接通過我們的服務提供商和合作者，受美國、歐盟和我們開展業務的其他國家和司法管轄區的許多醫療保健和其他法律法規的約束，包括但不限於與反賄賂、反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、醫生支付透明度以及健康信息隱私和安全有關的法規。這些法律包括：

•美國《反回扣條例》，除其他事項外，禁止任何人在知情和故意的情況下，以現金或實物的形式，直接或間接地索要、接受、提供或支付報酬，以誘導或獎勵個人，或作為回報，推薦個人購買或推薦根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃等聯邦醫療保健計劃可報銷的物品或服務。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為；

•美國聯邦虛假索賠法律，包括《虛假索賠法案》，對故意或導致提交來自Medicare、Medicaid或其他第三方支付者的虛假或欺詐性付款索賠，或通過虛假陳述逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括民事舉報人或虛假訴訟。在……裏面

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此外，政府可以斷言，就《虛假索賠法》而言，包括因違反美國聯邦《反回扣法規》而產生的物品和服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；

•HIPAA，對執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃並就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出虛假陳述的行為施加刑事和民事責任。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；

•美國《醫生支付陽光法案》要求可根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃付款的藥品、器械、生物製品和醫療用品的適用製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院以及適用的製造商和適用的團購組織支付的“付款或其他價值轉移”有關的信息，每年向CMS報告由醫生(根據法規定義)及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括前一年向醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊助產士進行的價值轉移；

•適用於銷售或營銷安排的州法律法規；適用於由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的國家法律法規；要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南；限制向醫療保健提供者支付款項；要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付費用或營銷支出有關的信息；以及

•美國(聯邦、州和地方)、歐盟(包括成員國)和其他國家和司法管轄區的類似和其他法律法規。

2018年9月4日，我們收到美國司法部的傳票，要求出示與我們的NEOD001開發計劃有關的文件。我們於2019年7月完成了文件的製作。自那時以來，律政司並沒有要求我們提供任何額外的資料。

我們無法預測此事的結果，也無法預測是否有任何政府機構會採取進一步行動。如果採取進一步行動，可能會轉移管理層的注意力，需要投入大量的時間和資源。

確保我們遵守適用的法律和法規涉及大量成本，政府當局或第三方可能會斷言我們的業務實踐未能遵守這些法律和法規。如果我們的行為被發現違反了任何法律和法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政損害、處罰和罰款，以及被排除在政府醫療保健計劃之外，削減或重組我們的業務，並損害我們的聲譽，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

如果一項成功的產品責任或臨牀試驗索賠或一系列索賠因未投保的責任或超過投保的責任而向我們提出，我們可能會招致重大責任。

在臨牀試驗中使用我們的候選藥物以及銷售我們獲得上市批准的任何產品都將使我們面臨產品責任和臨牀試驗責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者或銷售或以其他方式接觸我們產品的其他人可能會對我們提出產品責任索賠。臨牀試驗受試者或其家人遭受的損害可向我們提出臨牀試驗責任索賠。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

•對任何已獲批准的候選藥物的需求減少；

•損害我們的商業聲譽；

•臨牀試驗參與者的退出；

•相關訴訟費用；

•分散管理層的注意力；

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•向患者或其他索賠人提供鉅額金錢獎勵；

•收入損失；以及

•無法成功地將任何已批准的候選藥物商業化。

我們目前為我們所有的臨牀試驗提供臨牀試驗責任保險。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；但是，我們可能無法以商業合理的條款獲得該產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，會做出大筆判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的普通股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在既定的期限內完成任何此類臨牀試驗。

我們沒有能力為我們的候選藥物進行獨立的臨牀試驗，我們依賴第三方，如顧問、合同研究組織、醫療機構和臨牀研究人員來協助我們進行這些活動。我們對這些第三方的臨牀開發活動的依賴導致了對這些活動的控制減少。此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。雖然我們已經並將與這些第三方達成協議，但我們將負責確認我們的臨牀試驗是按照他們的總體研究計劃和方案進行的。此外，FDA、EMA和其他類似的監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的法規和標準，通常稱為cGCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者得到充分保護。我們對第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。如果我們或我們的任何第三方承包商未能遵守適用的CCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他類似的監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合CGCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP下生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

到目前為止，我們認為與我們合作的顧問、合同研究組織和其他第三方表現良好；然而，如果這些第三方未能成功履行合同職責、未能在預期期限內完成或遵守適用的法規，我們可能會被要求更換他們。儘管我們相信我們可以聘請其他一些第三方承包商來繼續這些活動，但我們可能無法與其他第三方承包商達成安排，或以商業上合理的條款這樣做，這可能會導致我們計劃的臨牀試驗延遲。因此，我們可能會拖延獲得我們候選藥物的監管批准，並可能拖延我們成功開發我們候選藥物的努力。

此外，我們的第三方承包商不是我們的員工，除了根據我們與此類第三方承包商的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和非臨牀項目中。如果第三方承包商未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選藥物的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和候選藥物的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會推遲。

如果我們不建立更多的戰略合作，我們可能不得不改變我們的研究、開發和/或商業化計劃。

我們的候選藥物的研究、開發和潛在的商業化將需要大量額外的現金來支付費用。我們的戰略包括潛在地與其他領先的製藥和生物技術公司合作

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幫助我們在部分或所有地區進一步研究、開發和/或潛在的一些候選藥物的商業化。未來可能很難達成一項或多項這樣的合作。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭，而這些合作是複雜和耗時的談判和記錄。我們可能無法在可接受的條款下談判合作，或者在這種情況下，我們可能不得不削減特定候選藥物的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們將需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將我們的候選藥物推向市場併產生產品收入。

我們沒有製造能力，依賴第三方製造商為我們提供所有候選藥物的非臨牀和臨牀試驗供應，如果我們獲得FDA、EMA或任何其他類似監管機構對我們任何候選藥物的上市批准，我們將依賴第三方製造商為我們提供任何用於商業銷售的藥物產品。

我們不擁有或運營用於製造、包裝、標籤、儲存、測試或分發任何候選藥物的非臨牀或臨牀用品的設施。相反，我們與第三方簽訂合同並依賴於第三方來製造、包裝、標籤、儲存、測試和分發我們候選藥物的非臨牀和臨牀用品，我們計劃在可預見的未來繼續這樣做。我們還依賴第三方顧問來幫助我們管理這些第三方和我們的製造戰略。如果這些第三方中的任何一方未能為我們執行這些活動，我們候選藥物的非臨牀或臨牀開發可能會被推遲，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生不利影響。

如果FDA、EMA或任何其他類似的監管機構批准我們的任何候選藥物用於商業銷售，我們預計將繼續依賴第三方生產、包裝、標籤、儲存、測試和分銷此類批准的藥物產品的商業供應。大規模生產可能需要額外的可比性驗證研究，FDA、EMA或其他可比監管機構必須審查和批准這些研究。我們的第三方製造商可能無法成功地建立這種可比性，或者以及時或經濟的方式提高他們的製造能力，甚至根本無法。如果我們的第三方製造商無法成功地為任何藥物產品建立可比性或提高他們的製造能力，並且我們無法及時建立我們自己的製造能力，那麼該候選藥物的商業推出可能會推遲或可能出現供應短缺，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生不利影響。

我們的第三方製造商的設施可能會因火災、電力中斷、信息系統故障、自然災害或其他類似事件而受損，這可能會導致我們候選藥物的供應延遲或短缺，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生不利影響。

我們的候選藥物需要，未來的任何藥物產品都將要求精確、高質量的製造、包裝、標籤、儲存和測試，以滿足嚴格的cGMP、其他法規要求和其他標準。我們的第三方製造商正在接受FDA、EMA和其他類似監管機構的持續定期和突擊檢查，以確保符合這些cGMP、其他監管要求和其他標準。我們無法控制並依賴於我們的第三方製造商遵守這些cGMP、法規和標準。任何第三方製造商未能遵守這些cGMP、法規或標準，或危及我們的任何候選藥物或任何藥物產品的安全性，都可能導致我們候選藥物或藥物產品的非臨牀或臨牀供應或商業供應的延遲或暫停生產，導致我們候選藥物或藥物產品的非臨牀或臨牀開發、產品批准和/或商業化的延遲或暫停，導致臨牀或商業供應的扣押或召回，導致罰款和民事處罰，導致任何患者受傷或死亡的責任，或以其他方式增加我們的成本，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生不利影響。如果第三方製造商不能或未能履行其合同承諾，沒有足夠的能力滿足我們的非臨牀、臨牀或最終商業需求，或未能滿足cGMP、法規或其他標準，我們可能會被要求更換它或對其他第三方製造商進行資格認證。儘管我們認為有許多潛在的替代製造商, 擁有必要的製造和監管專業知識和設施來生產像我們的抗體這樣的生物製品的製造商數量有限。此外，由於技術轉讓給新的第三方製造商，以及FDA、EMA和其他類似的監管機構在生產我們的候選藥物之前必須批准任何新的製造商，我們在識別和認證任何新的第三方製造商時可能會產生顯著的額外成本和延遲。這種批准將需要成功的技術轉讓、可比性和其他測試和合規檢查。因此，將生產轉移到新的製造商可能會中斷供應，推遲我們的臨牀試驗和任何商業啟動，和/或增加我們的成本

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我們的候選藥物，其中任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生不利影響。

Rentschler Biophma SE(“Rentschler”)和Catalent Pharma Solutions，LLC(“Catalent”)是我們的第三方BirTamimab臨牀用品製造商。我們依賴Rentschler和Catalent來生產這些臨牀用品。

我們正在與羅氏公司合作開發prasinezumab，該公司為prasinezumab的2期和2b期臨牀試驗生產臨牀用品，並預計將在任何後續的prasinezumab臨牀試驗中這樣做。我們依賴羅氏繼續生產這些臨牀用品。

我們依賴諾和諾德及其第三方製造商(如果適用)來生產臨牀用品NNC6019.

Catalent和Berkshire Sterile製造有限責任公司(“Berkshire”)是我們的PRX005臨牀用品的第三方製造商。我們依賴Catalent和Berkshire來生產這些臨牀用品。

Catalent是我們的候選藥物PRX012的臨牀用品的第三方製造商。我們依賴Catalent來生產這些臨牀用品。

2021年7月，本公司將一家擁有知識產權並擁有獨家許可的子公司的股權出售給與研究中的人源化單抗NNC6019(前身為PRX004)有關的產權和其他資產，我們可能無法實現此類交易的預期好處。

於2021年7月8日，本公司連同其全資附屬公司Prothena Biosciences Limited(“Prothena Biosciences Limited”)與諾和諾德及NNRE(連同“買方”)訂立購股協議，根據該協議，諾和諾德向NNRE出售及轉讓其全資附屬公司Neotope NeuroScience Limited的全部已發行及已發行普通股，總購買價高達12.3億美元。購買總價包括預付款6,000萬美元現金，視慣例購買價格調整而定，以及總計11.7億美元現金，在買方實現某些開發、商業化和基於淨銷售額的里程碑時支付。2022年11月21日，我們獲得了4000萬美元的里程碑式付款。不能保證這些剩餘的里程碑將會實現。如果我們沒有收到預期金額的交易或根本沒有收到額外的里程碑付款，我們可能需要尋求額外的資金來源來進一步研究、開發和/或商業化我們的候選藥物，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方供應商提供我們製造過程中使用的關鍵原材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的原材料可能會損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供生產我們的候選藥物所需的原材料。我們對這些第三方供應商的依賴，以及我們在獲得充足的原材料供應方面可能面臨的挑戰，涉及幾個風險，包括對定價、供應、質量和交貨時間表的有限控制。我們不能確定我們的供應商是否會繼續向我們提供我們需要的這些原材料的數量，或者滿足我們預期的規格和質量要求。有限或獨家來源的原材料的任何供應中斷都可能實質性地損害我們生產產品的能力，直到找到新的供應來源(如果有的話)並獲得資格。儘管我們認為目前還有其他幾家供應商供應這些原材料，但我們可能無法在合理的時間內或以商業上合理的條件找到足夠的替代供應渠道。我們供應商的任何表現不佳都可能推遲我們候選藥物的開發和潛在的商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能充分保護或執行與我們的候選藥物有關的知識產權，我們成功地將我們的候選藥物商業化的能力將受到損害。

我們的成功在一定程度上取決於我們能否在美國和其他國家為我們的候選藥物獲得專利保護。我們保護候選藥物不被第三方未經授權或侵權使用的能力在很大程度上取決於我們獲得和維護有效和可執行的專利的能力。由於涉及藥物發明的專利的可專利性、有效性和可執行性的法律標準不斷髮展，以及根據這些專利提出的權利要求的範圍，我們獲得、維護和執行專利的能力是不確定的，涉及複雜的法律、事實和科學問題。

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問題。因此，任何已頒發專利下的權利可能不能為我們的候選藥物提供足夠的保護，也不能提供足夠的保護以使我們在競爭產品或工藝中獲得商業優勢。此外，我們為候選藥物獲得專利保護的能力還取決於我們的合作者、合作伙伴、承包商和參與知識產權生成的員工履行他們的合同職責，包括將代表我們開發的相關知識產權轉讓或許可給我們。

此外，生物技術和製藥領域的專利強度可能是不確定的，評估這類專利的範圍涉及複雜的法律、事實和科學分析，近年來一直是許多訴訟的主題，導致法院裁決，包括最高法院的裁決，這增加了未來執行專利權的能力的不確定性。我們不能保證從我們或我們的附屬公司擁有或許可的任何未決或未來的專利申請中頒發任何專利。即使已頒發或將頒發專利，我們也不能保證這些專利的主張是或將是有效的或可強制執行的，或將為我們提供針對競爭產品的任何重大保護，或對我們具有商業價值。美國的專利申請在提交後最長可保密18個月。然而，在某些情況下，專利申請在作為美國專利發佈之前一直在美國專利商標局(USPTO)保密。同樣，在科學或專利文獻中發表的發現往往落後於實際的發現。因此，我們不能確定我們或我們的許可人或共同所有人是第一個發明我們的候選藥物或將其用作藥物的人，或第一個提交專利申請的人。如果第三方也提交了與我們的候選藥物或類似發明相關的美國專利申請，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序，以確定發明在美國的優先權。這些程序的成本可能很高，我們的努力可能不會成功，從而導致我們在美國的專利地位的損失。更有甚者, 我們可能沒有確定所有影響我們業務的美國和非美國專利或公佈的申請，無論是通過阻止我們將我們的藥物商業化的能力，還是通過覆蓋類似的技術。生物或化學活性藥物成分的物質組成專利通常被認為是對藥品的知識產權保護的最強形式，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。我們不能確定我們的專利申請中涉及我們候選藥物的物質成分的權利要求將被美國專利商標局和美國法院或其他國家的專利局和法院視為可申請專利，我們也不能確定我們已頒發的物質成分專利中的權利要求在受到挑戰時不會被發現無效或不可執行。使用方法專利保護產品按特定方法使用。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們候選藥物在任何司法管轄區的商業化相關或必要的每一項第三方專利和在美國和國外的待處理申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選藥物的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利可能會對我們的產品開發和營銷能力產生負面影響.

我們可能受到第三方向美國專利商標局和外國專利代理機構提交現有技術的預發行，或參與反對、派生、複審、各方間在美國或其他地方的審查、授權後審查或其他專利局程序或訴訟，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能這可能會導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新藥候選藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。任何未能獲得或維持與我們的候選藥物有關的專利保護都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生重大不利影響。

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美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加不確定性和成本，可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序，包括授權後審查，以攻擊專利的有效性，各方間審查和派生程序。2013年3月後，根據《萊希-史密斯法案》，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。因此，在2013年3月之後但在我們提交涵蓋同一發明的申請之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選藥物和我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中聲稱的任何發明。即使在我們擁有有效且可強制執行的專利的情況下，如果另一方能夠證明他們在我們的申請日期之前將該發明用於商業，或者另一方受益於強制許可，我們也不能排除其他人實踐所要求的發明。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生重大不利影響。

美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。我們無法預測國會、聯邦法院或美國專利商標局未來的決定會如何影響我們的專利價值。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。儘管在許多情況下，包括由於新冠肺炎疫情對我們或我們的專利維護商的影響在內的意外失誤可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來治癒，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關司法管轄區的部分或全部專利權喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效或已頒發專利無效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、未支付費用、未能適當地使正式文件合法化並提交正式文件，以及未能提交某些先前技術。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們專利的生命期可能不足以有效地保護我們的產品和業務。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是其第一個有效申請日期後20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到開發、測試和法規審查所需的時間

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對於新藥候選藥物，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。即使我們的候選藥物獲得了專利，一旦候選藥物的專利到期，我們可能會對競爭持開放態度，包括生物相似或仿製藥。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的候選藥物商業化。我們截至2022年12月31日頒發的專利預計將在2023年至2042年之間到期，這取決於此類專利可能獲得的任何專利延期。如果我們的專利申請在2022年12月31日之前懸而未決，那麼由此產生的專利預計將在2025年至2042年之間到期。此外，雖然在美國頒發專利時，由於USPTO造成的某些延遲，專利的壽命可以延長，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加可以減少或消除。美國可能會有基於監管延遲的專利期限延長。然而，對於一個產品的每個第一監管審查期限，只能延長一項專利，並且任何專利只能延長一次，對於單一產品。此外，專利期延長期間的保護範圍並不延伸至權利要求的全部範圍，而僅限於經批准的產品範圍。外國司法管轄區管理類似專利期延長的法律差異很大，管理從一個專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。此外，如果我們在測試階段或監管審查過程中未能在適用的最後期限內進行盡職調查，我們可能不會獲得延期, 未在相關專利到期前提出申請或未滿足適用要求的。如果我們無法獲得專利期延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們產品的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並可能通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的產品，我們的業務和經營結果將受到不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中的利益的索賠。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互矛盾的意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的候選藥物的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。例如，我們可能會因為參與開發我們候選藥物的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們或我們的許可人可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此我們或我們的許可人不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們專利的所有權或其他權利，包括許可內專利，他們可能能夠將這些專利許可給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利具有國家或地區影響，在世界所有國家申請、起訴、維護和保護候選藥物專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，一些外國的法律，特別是某些發展中國家的法律，目前或將來可能不會像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法防止

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第三方不得在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法能力沒有美國那麼強。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

我們從第三方所有者那裏授權專利權。如果我們未能履行我們在與第三方的許可中的義務，此類許可可能會被提前終止，這可能會導致對我們的業務至關重要的權利或技術的損失。

我們是第三方知識產權或對我們的業務所必需或有用的技術的許可權的締約方，我們可能會在未來簽訂其他許可。根據這些許可協議，我們有義務向許可方支付費用，可能包括年度許可費、里程碑付款、版税、與許可技術相關的收入的百分比以及再許可收入的百分比。此外，根據某些此類協議，我們必須勤奮地開發使用授權技術的產品。如果我們不履行這些義務，包括由於新冠肺炎疫情對我們的業務運營的影響或我們未經授權使用授權給我們的知識產權，並且未能在規定時間內糾正我們的違規行為，許可方可能有權終止適用的許可，在這種情況下，我們可能會失去對我們的業務至關重要的寶貴權利和技術，損害我們開發、製造和/或商業化我們的平臺或候選藥物的能力.

此外，我們向第三方或從第三方許可知識產權或技術的協議是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功地開發受影響的候選藥物並將其商業化。如果任何當前或未來的許可人未能遵守許可條款，如果許可人未能對侵權第三方強制執行許可專利，如果許可專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務也將受到影響。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。

此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關研究項目或候選藥物的開發，我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景可能會受到影響。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，並因我們行業科學發現的快速發展而變得複雜。根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括與以下事項有關的糾紛：

•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

•我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利；

•我們是否在使用與我們的候選藥物的開發和商業化有關的許可技術方面履行我們的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

•專利技術發明的優先權；

•根據許可協議所欠款項的數額和時間；以及

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•由我們的許可人以及我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權分配。

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功地開發受影響的候選藥物並將其商業化。我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，這些風險如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們在一定程度上依賴於我們的許可人來提交、起訴、維護、辯護和執行對我們的業務至關重要的專利和專利申請。

如果許可人保留對授權給我們的專利和專利申請的起訴控制權，我們可能對許可人選擇起訴或維護其專利和專利申請的方式有有限的控制權或沒有控制權，並且我們沒有或有限地有權繼續起訴許可人選擇放棄的任何專利或專利申請。如果我們的許可人或任何未來有權提起訴訟、起訴、維護和捍衞我們的專利權的被許可人未能就我們的任何候選藥物進行這些專利或專利申請活動，包括由於新冠肺炎大流行對我們許可人業務運營的影響，我們開發和商業化這些候選藥物的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用或銷售競爭產品。我們不能確定我們的許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的一些許可人簽訂的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許執行或抗辯，我們也不能確保我們的許可人的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。此外, 即使我們有權控制對許可專利和專利申請的專利起訴、許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的索賠的抗辯，我們仍可能受到許可人及其律師在我們控制之前或之後發生的行為或不作為的不利影響或損害。如果我們違反了與此類起訴相關的任何義務，我們可能會向我們的許可合作伙伴承擔重大責任。

我們可能希望在未來與我們的候選藥物進行合作，但可能無法這樣做或無法實現此類交易的潛在好處，這可能會導致我們改變或推遲我們的開發和商業化計劃。

我們的候選藥物可能還需要特定的成分才能有效和高效地工作，這些成分的權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們確定的第三方獲得任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權的內部許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，這將損害我們的業務。如果我們無法獲得必要的第三方知識產權的許可，我們可能需要停止使用此類第三方知識產權涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這樣的替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。與我們的候選藥物相關的新合作或戰略合作協議的任何延誤都可能推遲我們候選藥物在某些地區的開發和商業化，這可能會損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選藥物商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成這類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求獲得的其他候選藥物的知識產權。

此外，我們擁有和許可的一些專利或專利申請或未來專利是或可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在該等專利或專利申請中的權益的獨家許可，則這些共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手和我們的

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競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。此外，我們擁有的和許可中的專利可能會受到一個或多個第三方的權利保留。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

關於專利、專利申請和其他專有權利的訴訟可能既昂貴又耗時。如果我們捲入這樣的訴訟，可能會導致候選藥物上市的延遲，並損害我們的運營能力。

我們的成功在一定程度上將取決於我們在不侵犯第三方所有權的情況下運營的能力。雖然我們目前還不知道與我們的候選藥物有關的任何訴訟或其他訴訟程序或第三方侵犯知識產權的索賠，但製藥行業的特點是廣泛的專利和其他知識產權訴訟。以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方間美國專利商標局的複審、授權後複審和複審程序，或外國司法管轄區的異議和其他類似程序，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方間美國專利商標局的複審、授予後複審和複審程序，或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。其他方可能在未來持有或獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利聲明，或者我們未經授權使用了他們的專有技術。此外，專利改革和專利法的變化增加了未來挑戰我們專利的可能性的不確定性。 我們不能向您保證，我們的候選藥物和我們可能開發的其他專有技術不會侵犯第三方擁有的現有或未來專利。

此外，第三方可能會挑戰我們現有的或未來的專利。競爭對手還可能侵犯我們的專利或其他知識產權或我們許可方的知識產權。為了停止這種侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並轉移了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。涉及我們的專利或專利申請或其他人的專利或專利申請的訴訟可能會導致以下方面的不利決定：

•我們與候選藥物相關的發明的可專利性；和/或

•與我們的候選藥物相關的專利提供的可執行性、有效性或保護範圍；和/或

•發現我們的候選藥物、產品或活動侵犯了第三方專利或其他知識產權。

無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，即使解決方案對我們有利，也可能會從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。 此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

主張他們的專利或其他知識產權的第三方可能尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選藥物或迫使我們停止部分業務運營。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的管理層和其他員工資源，導致開發延遲，並可能影響我們的聲譽。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

如果我們能夠確定第三方侵犯了我們的專利，法院可能決定不對進一步的侵權活動頒發禁令，而只判給金錢損害賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。

如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求尋求許可，為侵權行為辯護，或在法庭上挑戰專利的有效性。專利訴訟既昂貴又耗時。我們可能不會

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有足夠的資源使這些行動取得成功。此外，如果我們沒有獲得許可、開發或獲得非侵權技術、未能成功抗辯侵權訴訟，或者被侵權專利宣佈無效，我們可能：

•造成重大的金錢損害，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費；

•從第三方獲得一個或多個許可證，並可能支付版税；

•重新設計我們的侵權產品，這在成本效益的基礎上可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出；

•在將我們的候選藥物推向市場方面遇到重大延誤；和/或

•不得參與我們的候選藥物或需要許可證的治療方法的製造、使用或銷售。

在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選藥物，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的當前或未來商標或商號可能受到挑戰、侵犯、規避、宣佈為通用或描述性的，或被認定侵犯了其他商標的。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利或可能被迫停止使用這些名稱，這是我們需要的為在我們感興趣的市場中，潛在合作伙伴或客户的知名度。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們無法根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

此外，我們建議在美國與我們的候選藥物一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA(或外國司法管轄區的同等行政機構)反對我們建議的任何專有產品名稱，可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

我們可能無法充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露。

我們依靠商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下；然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依賴與員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。我們的員工、與我們共享我們設施的第三方員工或我們聘請進行研究、臨牀試驗或製造活動的第三方顧問和供應商的任何有意或無意的披露，或第三方對我們的商業祕密或專有信息的挪用(例如通過網絡安全漏洞)，都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。此外，其他人

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可以獨立發現我們的商業祕密和專有信息，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭. 執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方挪用我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能會受到指控，稱我們的員工、合作者、合作伙伴、承包商或顧問錯誤地使用或披露了第三方所謂的商業機密。

我們的許多員工以前受僱於大學、ELAN或ELAN子公司或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。同樣，我們的合作者、合作伙伴、承包商和顧問過去或現在可能與大學或其他生物技術或製藥公司(包括我們的競爭對手或潛在競爭對手)合作或為其工作。儘管我們努力確保我們的員工不使用專有信息或專有技術第三方未向我們披露或使用在他們為我們工作時，我們可能會受到指控，即我們或我們的員工、合作者、合作伙伴、承包商或顧問使用或披露了第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們是成功的在對這些索賠進行辯護時，訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢損害賠償外，法院可以禁止我們使用對我們的候選藥物至關重要的技術或功能，如果這些技術或功能被發現包含、源自或受益於第三方的商業祕密或其他專有信息。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們的聲譽、我們形成戰略聯盟或將我們的權利轉授給合作者、與科學顧問接觸或僱用員工或顧問的能力產生不利影響，每一項都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

•其他人可能能夠製造出與我們相似的候選藥物，但這些藥物不在我們擁有或獨家許可的專利權利要求的範圍內；

•我們或我們的許可人或未來的合作者可能不是第一個做出我們擁有或獨家許可的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人；

•我們或我們的許可人或未來的合作者可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請的人；

•其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；

•我們正在處理的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；

•由於競爭對手的法律挑戰，我們擁有或獨家許可的已發佈專利可能被認定為無效或不可執行；

•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

•我們無法預測基於我們的專利申請頒發的任何專利的保護範圍，包括我們擁有或許可的專利申請是否會導致已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們的候選藥物或其在美國或其他國家/地區的用途；

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•基於我們專利申請的任何專利發佈的權利要求可能不會針對競爭對手或任何競爭優勢提供保護，或者可能會受到第三方的挑戰；

•如果被強制執行，法院可能不會認為我們的專利是有效的、可執行的和被侵犯的；

•我們可能需要發起訴訟或行政訴訟來執行和/或捍衞我們的專利權，這將是代價高昂的，無論我們是贏是輸；

•我們可以選擇不申請專利，以保護某些商業祕密或專有技術，而第三方隨後可能會提交涵蓋此類知識產權的專利；

•我們可能無法充分保護和監管我們的商標和商業機密；以及

•其他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響，包括如果其他人獲得的專利聲稱其主題與我們的專利和專利申請所涵蓋的內容相似或有所改進。

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的市場價格可能會大幅波動。

我們的普通股於2012年12月21日在納斯達克全球市場開始交易，目前在納斯達克全球精選市場交易。我們無法預測我們的普通股可能的交易價格。我們普通股的市場價格可能會大幅波動，這取決於許多因素，其中一些可能不是我們所能控制的，包括：

•我們有能力在需要時獲得資金；

•我們正在進行的或未來的非臨牀研究和臨牀試驗的進展和結果；

•執行我們與第三方的協議，包括與羅氏、BMS和諾和諾德的協議；

•未能或延遲推進我們的非臨牀候選藥物或我們未來可能開發的其他候選藥物進入臨牀試驗；

•其他人進行的臨牀試驗的結果，包括將與我們的候選藥物競爭的藥物；

•製造我們的候選藥物的問題；

•美國和其他國家的監管發展或執行情況；

•與專利或其他專有權利有關的發展或爭議；

•競爭對手引進技術創新或新的商業產品；

•本公司證券分析師(如有)的估計或建議的變更；

•公眾對我們的候選藥物的關注；

•訴訟；

•我們或現有股東未來出售我們的普通股；

•一般市場狀況；

•改變醫療保健支付制度的結構；

•我們的任何候選藥物，如果獲得批准，都未能實現商業成功；

•經濟和其他外部因素或其他災難或危機；

•我們財務業績的期間波動；

•美國股市的整體波動；

•我們的季度或年度業績，或本行業其他公司的業績；

•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購或處置；

•其他可比公司的經營業績和普通股價表現；

•投資者對我們公司和藥品開發行業的看法；

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•投資者認為可能影響我們的自然或環境災難；

•適用於本企業的税收法律、法規的變化或者税務機關對該税收法律、法規的解釋；

•世界各地聯邦、州和地方政府實體預算的波動。

上述及其他外部因素可能導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，這可能會限制或阻止投資者隨時出售其普通股，並可能在其他方面對我們普通股的流動性產生負面影響。特別是，股票市場總體上經歷了與特定公司的經營業績無關的波動。這些廣泛的市場波動可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。一些經歷了股票交易價格波動的公司已經成為證券集體訴訟的對象。如果我們的任何股東對我們提起訴訟，我們可能會產生鉅額訴訟辯護費用。這樣的訴訟也可能轉移我們管理層的時間和注意力。

你在普羅塞納的持股比例未來可能會被稀釋。

與任何上市公司一樣，您在我們公司的持股比例未來可能會因為收購、融資交易(包括根據我們2021年12月的分銷協議出售普通股)或其他方面的股權發行而稀釋。我們未來可能需要籌集更多資本。如果我們能夠籌集額外資本，我們可能會發行股權或可轉換債務工具，這可能會嚴重稀釋您在我們的所有權權益。此外，我們打算繼續向我們的董事、高級管理人員和員工授予期權獎勵，這將稀釋您在我們的所有權股份。截至2022年12月31日，根據我們的股權計劃，根據已發行和未來股權獎勵可發行的普通股數量was 12,618,591.

如果我們不能保持有效的內部控制，我們的業務可能會受到不利影響。

根據修訂後的1934年美國證券交易法，我們必須遵守報告和其他義務，包括美國薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，該條款要求管理層對我們的財務報告內部控制的有效性進行年度評估。此外，根據美國薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條，如果我們是“加速申報者”或“大型加速申報者”，我們的獨立註冊會計師事務所必須證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施才能滿足規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現重大缺陷或缺陷，這些缺陷或缺陷可能無法及時補救，無法在《薩班斯-奧克斯利法案》規定的最後期限內完成。這些報告和其他義務對我們的管理、行政和業務資源，包括會計資源，提出了極大的要求。

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在根據美國普遍接受的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制我們的財務報表提供合理保證的過程。在我們審查和測試我們的內部控制的過程中，我們可能會在提供所需報告之前發現缺陷並無法補救。此外，如果我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，我們可能無法及時發現錯誤，我們的合併財務報表可能會出現重大錯報。我們或我們的獨立註冊會計師事務所(如果需要)可能無法持續地得出我們對財務報告具有有效的內部控制的結論，這可能會損害我們的經營業績，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致我們股票的交易價格下跌。

我們不能保證未來不會發生實質性的弱點，也不能保證我們能夠在需要時持續得出結論，即我們根據第404條和美國證券交易委員會的相關規則和規定對財務報告進行了有效的內部控制。財務報告內部控制的重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，因此公司的內部控制有合理的可能性無法及時防止或發現公司年度或中期合併財務報表的重大錯報。如果我們將來不能對我們的財務報告進行有利的評估，或我們的獨立註冊會計師事務所(如有需要)無法就我們對財務報告的內部控制的有效性提供無保留的證明報告，投資者對我們財務報告可靠性的信心可能會受到不利影響，這可能對我們的股價產生重大不利影響。此外，任何未能準確和及時報告我們的財務業績的行為都可能導致制裁、訴訟、我們的股票從納斯達克全球精選市場退市或其他不利後果，這些後果將對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

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如果出於美國聯邦所得税的目的，我們被視為被動的外國投資公司，這可能會給我們普通股的美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果.

美國聯邦所得税的重大潛在不利影響通常直接或間接適用於擁有被動外國投資公司(“PFIC”)股票的美國投資者。一般來説，如果(I)75%或以上的收入構成被動收入，或(Ii)50%或以上的資產產生被動收入或為產生被動收入而持有，則我們在某個納税年度將成為PFIC。我們主動或被動收入的構成、被動資產或我們公平市場價值的變化可能會導致我們成為PFIC。每個課税年度必須單獨確定我們是否為PFIC(在每個課税年度結束後)。

我們不相信我們在截至2022年12月31日的納税年度內是美國聯邦所得税的PFIC。然而，PFIC規則的應用在許多方面都存在不確定性，我們不能保證美國國税局(IRS)不會採取相反的立場。我們也不能保證在本課税年度或未來任何課税年度，我們不會成為美國聯邦所得税的PFIC。

我們可能無法成功地維持我們的税率，這可能會對我們的業務和財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

我們在愛爾蘭註冊成立，並在愛爾蘭和美國設有子公司或辦事處。我們能夠通過在税收效率高的司法管轄區履行某些職能和擁有某些資產，以及集團內部的服務協議，實現較低的平均税率。然而，這些司法管轄區中任何一個地區税法或其解釋的變化可能會對我們未來這樣做的能力產生不利影響。税務當局，如美國國税局和愛爾蘭税務專員(“愛爾蘭税務”)，積極審計和以其他方式挑戰這些類型的安排，並在我們的行業這樣做。我們不時接受美國國税局、愛爾蘭税務局和其他税務機關的審查和審計，國税局、愛爾蘭税務局或其他税務機關可能會對我們的結構和集團間安排提出質疑。應對或防禦來自税務當局的挑戰可能既昂貴又耗時，並可能轉移管理層的時間和注意力，使其不再專注於經營我們的業務。我們無法預測税務機關是否以及何時會進行審計，對我們的税收結構或迴應任何此類審計或挑戰所涉及的成本提出質疑。如果我們不成功，我們可能被要求為之前的期間支付税款、利息、罰款或罰款，並可能有義務在未來支付增加的税款，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生不利影響。

未來對與跨國公司有關的税法的修改可能會對我們產生不利影響。

根據現行法律，出於美國聯邦税收的目的，我們被視為外國公司。然而，美國國税法、美國財政部法規或美國國税局在此基礎上的其他指導意見的變化可能會對我們作為外國公司的地位產生不利影響，或以其他方式影響我們的有效税率。例如，2017年，美國頒佈了税制改革，對公司税進行了重大改革，其中包括一項條款，要求在2021年12月31日之後的納税年度內，在五年內對研發成本進行資本化和攤銷。此外，愛爾蘭政府、愛爾蘭税務局、美國國會、美國國税局、經濟合作與發展組織以及我們開展業務的司法管轄區內的其他政府和機構最近都專注於與跨國公司税收有關的問題，特別是在“税基侵蝕和利潤轉移”領域，例如在從高税率司法管轄區到低税率司法管轄區的附屬公司之間進行支付的領域。因此，愛爾蘭、美國和我們開展業務的其他國家的税法可能會在預期或追溯的基礎上發生變化，任何此類變化都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生不利影響。

愛爾蘭法律與美國現行法律不同，可能會對普通股持有人提供較少的保護。

根據美國聯邦或州證券法的民事責任條款，可能無法在愛爾蘭執行在美國獲得的針對我們的法院判決。此外，愛爾蘭法院是否承認或執行美國法院根據美國聯邦或州證券法的民事責任條款對我們或我們的董事或高級管理人員作出的判決，或根據這些法律聽取針對我們或這些人的訴訟，還存在不確定性。我們被告知，美國目前沒有與愛爾蘭簽訂條約，規定相互承認和執行民商事判決。因此，任何美國聯邦或州法院基於民事責任支付款項的最終判決，無論是否僅基於聯邦或州證券法，都不會自動在愛爾蘭強制執行。

作為一家愛爾蘭註冊公司，我們受經修訂的2014年愛爾蘭公司法(“公司法”)管轄，該法在某些重大方面不同於一般適用於美國公司和股東的法律，其中包括與董事和高管交易以及股東訴訟有關的不同之處。同樣，愛爾蘭公司的董事和高級管理人員的責任通常只對公司負責。愛爾蘭公司的股東

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一般沒有針對公司董事或高級管理人員的個人訴權，只有在有限的情況下才可以代表公司行使這種訴權。因此，我們普通股的持有者可能比在美國司法管轄區註冊的公司的證券持有人更難保護他們的利益。

愛爾蘭收購規則的實施可能會影響某些方收購我們普通股的能力。

根據愛爾蘭《1997年收購小組法案》、《2022年收購規則》(“愛爾蘭收購規則”)，如果收購普通股是為了增加收購方及其協議方對普通股的總持有量，而普通股佔公司投票權的30%或更多，則收購方以及在某些情況下，其協議方必須(愛爾蘭收購小組同意的除外)以不低於收購方或其協議方在過去12個月內為普通股支付的最高價格對已發行普通股提出要約。持有公司30%至50%投票權的人士(連同其合唱方)收購普通股亦會觸發這項規定，前提是該項收購會令該人士在12個月內的投票權百分比增加0.05%。根據愛爾蘭接管規則，某些單獨的演唱會派對被推定為一致行動。我們的董事會及其相關家族成員、相關信託基金和“受控公司”被推定為與持有我們20%或以上股份的任何公司股東一致行動。這些假設的應用可能會導致任何協奏方和/或我們的董事會成員獲得更多我們的證券的能力受到限制，包括根據任何高管激勵安排的條款。未來，我們可能會就這一推定的適用和對獲得更多證券的能力的限制與愛爾蘭收購委員會進行磋商，儘管我們無法就愛爾蘭收購委員會是否會推翻這一推定提供任何保證。相應地，, 愛爾蘭收購規則的適用可能會限制我們某些股東和董事收購我們普通股的能力。

愛爾蘭法律與美國現行法律在捍衞不受歡迎的收購提議方面有所不同，可能會讓我們的董事會更少地控制與敵意要約者的談判。

吾等須遵守愛爾蘭收購規則，根據該規則，吾等董事會於收到可能導致要約收購或有理由相信有關要約即將提出或可能即將提出要約的情況下，不得采取任何可能挫敗對吾等普通股的要約的行動，但若干例外情況除外。任何可能令人沮喪的行為，例如(I)發行普通股、期權或可換股證券、(Ii)重大收購或出售、(Iii)訂立非正常業務過程中的合約或(Iv)尋求替代要約以外的任何可能導致要約受挫的行動，在要約過程中或董事會有理由相信要約即將或可能即將提出的任何較早時間，均被禁止。與在美國司法管轄區註冊的公司相比，這些條款可能會使我們的董事會無法控制與敵意要約人的談判，並保護普通股持有人的利益。

愛爾蘭法律要求我們的股東每五年更新一次我們董事會發行股票和換取現金的權力，而不適用法定的優先購買權，如果我們的股東不在2027年5月17日之前續簽這些授權(或任何續簽受到限制)，我們籌集額外資本為我們的運營提供資金的能力將受到限制。

作為一家愛爾蘭註冊公司，我們受《公司法》管轄。《公司法》要求我們的股東每五年更新一次董事會的獨立權力，以(A)配發和發行股票，以及(B)選擇退出適用於現金股票發行的法定優先購買權(該優先購買權要求在向新股東發行股票之前按比例向我們的現有股東提供現金髮行)。在本公司於2022年5月17日舉行的股東周年大會上，本公司股東授權本公司董事會發行不超過本公司法定股本金額的普通股，並選擇退出該等發行的法定優先認購權。根據愛爾蘭法律，這些授權將於2027年5月17日到期，也就是我們的股東上一次續簽這些授權的五年後。愛爾蘭法律要求我們的股東通過在股東大會上以不少於50%的投票通過的決議，重新授權我們的董事會發行普通股。愛爾蘭法律要求我們的股東更新我們董事會的權力，通過不少於75%的股東大會投票通過的決議，選擇退出股票發行的法定優先購買權以換取現金。如果這些授權不在2027年5月17日之前續簽，或在有限制的情況下續簽，我們董事會發行股票的能力將受到限制，這將限制我們籌集額外資本為我們的運營提供資金的能力，包括我們候選藥物的研究、開發和潛在的商業化。

轉讓我們的普通股可能需要繳納愛爾蘭印花税。

轉讓我們的普通股可能需要繳納愛爾蘭印花税(目前的税率是支付價格的1%或收購股份市值的1%，如果税率更高)。

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根據1999年愛爾蘭印花税綜合法案(“印花税法案”)，將我們的普通股從通過存託信託公司(“DTC”)持有股份的賣方轉讓給通過DTC持有所收購股份的買方不應繳納愛爾蘭印花税。股東亦可將其股份移入或移出DTC而不會產生愛爾蘭印花税，惟該等股份的實益擁有權並無改變，且移入或移出DTC並不因預期隨後將該等股份出售予第三者而生效；為受惠於此項豁免愛爾蘭印花税，賣方必須向吾等確認，股份的最終實益擁有權並無因轉讓而改變，且實益擁有人並無就擬由實益擁有人向第三方出售股份達成協議。

我們的普通股轉讓(I)由持有DTC以外股份的賣方轉讓給任何買方，或(Ii)由通過DTC持有股份的賣方轉讓給持有DTC以外收購股份的買方，可能需要繳納愛爾蘭印花税。支付任何愛爾蘭印花税通常是受讓人的法律義務。

轉讓我們普通股所需繳納的任何愛爾蘭印花税都可能對這些股票的價格產生不利影響。

我們預計不會支付現金股息，因此，股東必須依靠普通股升值來獲得投資回報。

我們預計在可預見的未來會虧損，即使我們真的實現盈利，我們也不會在可預見的未來宣佈或支付任何現金股息。因此，投資我們普通股的成功將取決於其價值的增值，為了獲得任何收入或實現您的投資回報，您將需要出售您的Prothena普通股。不能保證我們的普通股會保持價格不變或升值。

我們支付的股息可能需要繳納愛爾蘭股息預扣税。

雖然我們目前預計不會支付現金股息，但如果我們在未來這樣做，可能會產生股息預扣税(目前的税率為25%)。存在許多股息預扣税豁免，因此居住在美國的股東和與愛爾蘭簽訂雙重徵税條約的其他國家的股東在填寫某些股息預扣税申報單後，可能有權獲得股息預扣税的豁免。

對於從我們收到的任何股息，有權獲得愛爾蘭股息預扣税豁免的股東將不需要就這些股息繳納愛爾蘭所得税，除非他們除持股外與愛爾蘭有某種聯繫(例如，他們居住在愛爾蘭)。非愛爾蘭居民股東收到的股息需要繳納愛爾蘭預扣股息税，一般不再需要為這些股息繳納愛爾蘭所得税。

通過贈與或繼承方式獲得的普羅塞納普通股可能需要繳納愛爾蘭資本收購税。

愛爾蘭資本收購税(“CAT”)適用於我們普通股的贈與或繼承，無論當事人的居住地、通常住所或住所。這是因為我們的普通股將被視為位於愛爾蘭的財產。接受贈與或遺產的人對CAT負有主要責任。配偶之間傳遞的禮物和遺產不受CAT的限制。建議每位股東就持有本公司普通股或從本公司收取股息的税務後果諮詢其本身的税務顧問。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目2.財產

我們的公司註冊地址和辦事處位於愛爾蘭都柏林，我們的美國業務位於加利福尼亞州舊金山南部。

在愛爾蘭都柏林，根據一份2023年7月到期的租約，我們佔用了大約700平方英尺的辦公室。2022年5月，本公司續簽了另一份為期一年的租約，從2022年8月開始。

在加利福尼亞州舊金山南部，根據一份將於2023年12月到期的租約，我們佔用了約82,000平方英尺的辦公和實驗室空間。

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2022年10月，我們與Arcus Biosciences，Inc.簽訂了轉租合同，轉租了位於加利福尼亞州布里斯班的約31,157平方英尺的辦公和實驗室空間。除非提前終止，否則轉租將於2028年9月30日到期。於提交日期，由於吾等無權使用或控制該等新設施的實際使用權，因此該等分租的期限尚未開始。

我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求。

項目3.法律程序

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。我們有時可能會參與與我們業務相關的普通例行訴訟。在管理層估計適當的時候，我們可能會在我們的財務報表中記錄準備金，以備未決的法律訴訟之用。

項目4.礦山安全披露

不適用。

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第II部

第五項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

普通股市場信息

我們的普通股於2012年12月21日開始在納斯達克全球市場交易，交易代碼為“PRTA”，目前在納斯達克全球精選市場交易。

持有者

截至2023年2月17日，約有5,275名登記在冊的普通股股東。由於我們的許多股票是由經紀商和其他機構代表股東持有的，我們無法估計這些記錄保持者代表的股東總數。

股利政策

我們過去沒有分紅，在可預見的未來也不會分紅。任何未來派發股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求以及董事會認為相關的其他因素。

根據愛爾蘭法律，股息和分配只能來自可分配的儲備。可分配準備金一般指累計已實現利潤，減去累計已實現虧損，減去以前未在資本減少或重組中註銷的部分，以前未被分配或資本化利用。此外，除非Prothena的淨資產等於或超過我們的催繳股本加不可分配準備金的總和，且分配不會使我們的淨資產低於該總和，否則不得進行任何分派或派息。不可分配準備金包括未計名資本、股份溢價賬户、資本贖回儲備基金，以及Prothena的累積未實現利潤(以前未被任何資本化使用)超過我們累積未實現虧損(之前未在資本減少或重組中註銷)的金額。

至於我們是否有足夠的可分配儲備支付股息，必須參考普羅塞納的“相關財務報表”來確定。“相關財務報表”是最後一套未綜合年度經審計財務報表，或根據2014年愛爾蘭公司法適當編制的其他財務報表，該等財務報表“真實而公平地反映”我們的未綜合財務狀況，並符合公認的會計慣例。相關財務報表必須提交給公司登記處(愛爾蘭公司的官方公共登記處)。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，請參閲本表格10-K第三部分第12項。

性能圖表(1)

下圖顯示了從2017年12月31日到2022年12月31日，假設現金投資於我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。這樣的回報是基於歷史結果，並不是為了暗示未來的表現。圖表上的點表示每個工作日結束時的績效。

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五年累計總收益比較

在普羅塞納公司中，納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數

截止日期的累計總回報						12/31/2017						12/31/2018						12/31/2019						12/31/2020						12/31/2021						12/31/2022
普羅塞納公司						$100						$	27					$	42					$	32					$	132					$	161
納斯達克綜合指數						$100						$	96					$	130					$	187					$	227					$	152
納斯達克生物技術指數						$100						$	91					$	113					$	142					$	141					$	126

(1) 根據修訂後的1934年證券交易法第18節的規定，“業績圖表”標題下的信息不應被視為“徵集材料”，也不應被視為已向美國證券交易委員會“存檔”，也不應被視為已被納入Prothena Corporation plc根據修訂後的1933年證券法提交的任何文件中。

最近出售的未註冊證券

沒有。

收益的使用

沒有。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

愛爾蘭法律很重要

由於我們是一家愛爾蘭上市有限公司，愛爾蘭法律的以下事項與我們普通股的持有者相關。

愛爾蘭對資本進出口的限制

除下文所述外，對於非愛爾蘭居民買賣愛爾蘭國內證券，包括愛爾蘭公司的普通股，沒有任何限制。股息和贖回收益也繼續可自由轉讓給此類證券的非居民持有者。1992年愛爾蘭財政轉移法案(“轉移法案”)授權愛爾蘭財政部長限制愛爾蘭與其他國家和個人之間的財政轉移。金融轉移是廣泛的

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界定幷包括所有屬於歐洲聯盟成員國條約範圍內的資本流動或支付的轉移。收購或處置愛爾蘭註冊公司發行的股份的權益和相關付款屬於這一定義。此外，贖回或購買股票的股息或付款以及愛爾蘭註冊公司清算時的付款也屬於這一定義。目前，《轉賬法》禁止涉及已故斯洛博丹·米洛舍維奇及其有關人員、前南斯拉夫問題國際刑事法庭起訴的某些人、已故奧薩馬·本·拉登、基地組織、阿富汗塔利班、緬甸、白俄羅斯、剛果民主共和國、朝鮮民主主義人民共和國、伊朗、伊拉克、科特迪瓦、黎巴嫩、利比裏亞、津巴布韋、蘇丹、索馬里、幾內亞亞共和國、阿富汗、埃及、厄立特里亞、利比亞、敍利亞、突尼斯、烏克蘭、俄羅斯、某些已知恐怖分子和恐怖團體藏匿的國家的資金轉移。未經愛爾蘭中央銀行事先許可。

適用於美國持有者的愛爾蘭税

股息預提税金

雖然我們目前沒有支付股息的計劃，但我們普通股的股息通常將按25%的愛爾蘭股息預扣税(“DWT”)繳納，除非適用豁免。

由美國居民擁有並通過存託信託公司(“DTC”)實益持有的我們普通股的股息將不受DWT的限制，前提是經紀商記錄中普通股的實益擁有人的地址在美國。

由美國居民擁有並直接(在DTC以外)持有的我們普通股的股息將不受DWT的限制，前提是股東已填寫了適當的愛爾蘭DWT表格，並且該表格仍然有效。這些股東必須在他們有權獲得的第一次股息支付的記錄日期之前至少七個工作日向我們的轉讓代理提供適當的愛爾蘭DWT表格。

如果任何居住在美國的股東收到受分紅税限制的股息，他或她通常應該能夠以規定的表格向愛爾蘭税務專員申請退款。

雖然《美國/愛爾蘭雙重税收條約》包含關於預扣的條款，但由於愛爾蘭國內法規定的免徵分税税的範圍很廣，美國居民股東一般沒有必要依賴條約條款。

股息所得税

既非愛爾蘭居民也非通常居住於愛爾蘭且有權獲得DWT豁免的股東一般不需要額外繳納愛爾蘭所得税或從我們那裏獲得股息的普遍社會費用，除非該股東持有與該股東通過分支機構或代理在愛爾蘭開展的貿易或業務有關的普通股。

股東既不是愛爾蘭居民，也不是通常居住在愛爾蘭，並且沒有資格獲得DWT豁免，通常不需要為愛爾蘭所得税或我們的股息普遍收取的社會費用承擔額外責任。我們扣除的DWT免除了愛爾蘭所得税和普遍社會費用的責任。然而，如果股東持有與其在愛爾蘭通過分支機構或代理機構進行的貿易或業務有關的普通股，情況並非如此。

愛爾蘭的資本利得税

如果股東既不是愛爾蘭居民，也不是通常居住在愛爾蘭，並且不持有與該股東通過分行或代理在愛爾蘭進行的貿易或業務相關的股票，則不應因出售我們的股票而被徵收愛爾蘭資本利得税。

資本購置税

愛爾蘭資本收購税(“CAT”)主要由贈與税和遺產税組成。無論當事人的居住地、通常住所或住所，CAT都可以適用於我們普通股的贈與或繼承。這是因為我們的普通股被視為位於愛爾蘭的財產，因為我們的股票登記必須保存在愛爾蘭。接受贈與或遺產的人對CAT負有主要責任。

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目前，CAT的税率比某些免税門檻高出33%。適當的免税門檻取決於(1)捐贈人和受贈人之間的關係，以及(2)受贈人以前從同一類關係中的人那裏收到的禮物和遺產的價值的總和。配偶之間傳遞的禮物和遺產不受CAT的限制。我們的股東應該諮詢他們自己的税務顧問，在計算任何國內納税義務時，CAT是否可抵扣或可抵扣。

印花税

轉讓我們的普通股可能需要繳納愛爾蘭印花税(目前的税率是支付價格的1%或收購股份市值的1%，如果税率更高)。支付任何愛爾蘭印花税通常是受讓人的法律義務。

將我們的普通股從通過DTC持有股份的賣方轉讓給通過DTC持有所收購股份的買方不應繳納愛爾蘭印花税。我們的普通股轉讓(I)由持有DTC以外股份的賣方轉讓給任何買方，或(Ii)由通過DTC持有股份的賣方轉讓給持有DTC以外收購股份的買方，可能需要繳納愛爾蘭印花税。股東如欲將其股份移入或移出DTC，可無須繳納愛爾蘭印花税，惟該等股份的實益擁有權並無改變，且移入或移出DTC並不是為了考慮其後將該等股份出售予第三方。為了從愛爾蘭印花税豁免中受益，賣方必須向我們確認，股份的最終實益所有權沒有因轉讓而改變，也沒有任何協議由實益所有人將股份出售給正在考慮的第三方。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

除了歷史信息外，這份10-K表格還包含前瞻性陳述，這些陳述可能會導致我們的實際結果與前瞻性陳述中討論的預期、計劃和預期結果大不相同。可能導致我們的實際結果大不相同的因素包括但不限於，在本10-K表格開頭的“影響我們業務的風險摘要”、本10-K表格中的第1A項“風險因素”以及在我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中闡述的風險和不確定性。

本討論應與本表格10-K第8項中提出的合併財務報表和合並財務報表附註一併閲讀。

概述

Prothena是一家晚期臨牀生物技術公司，擁有蛋白質失調方面的專業知識和一系列研究治療藥物，有可能改變毀滅性的神經退行性疾病和罕見的外周澱粉樣蛋白疾病的進程。

在我們幾十年的研究積累的深厚科學專業知識的推動下，我們正在推進一系列治療候選藥物的流水線，以獲得一些適應症和新的靶點，我們整合有關神經功能障礙和錯誤摺疊蛋白質生物學的科學見解的能力可以被利用。我們全資擁有的項目包括用於潛在治療AL澱粉樣變性的BirTamimab，用於潛在治療阿爾茨海默病的一系列計劃，包括靶向澱粉樣β蛋白(Aβ)的PRX012和新型Dual Aβ-tau疫苗PRX123。我們的合作項目包括與羅氏合作的Prasinezumab，用於潛在治療帕金森氏病和其他相關的突觸核素病，以及靶向tau(PRX005)、TDP-43和一個未披露的靶點(PRX019)的項目，與BMS合作，潛在治療阿爾茨海默病、ALS和其他神經退行性疾病。根據我們與諾和諾德的股份購買協議，我們還有權獲得某些潛在的里程碑付款，該協議涉及我們的ATTR澱粉樣變性業務。

根據愛爾蘭法律，我們於2012年9月26日成立，並於2012年10月25日重新註冊為愛爾蘭上市有限公司。我們的普通股於2012年12月21日開始在納斯達克全球市場交易，交易代碼為“PRTA”，目前在納斯達克全球精選市場交易。

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關鍵會計政策和估算

管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些財務報表是按照美國公認的會計原則(“公認會計原則”)編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要對報告的資產、負債、收入、費用和相關披露的金額做出估計和假設。我們認為以下政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計至關重要。

收入確認

我們的協作收入包括根據我們與羅氏的許可協議為里程碑付款和報銷確認的收入，以及根據我們與BMS的協作協議確認的收入。我們的腿許可證和知識產權收入包括諾和諾德公司的收入，用於向公司的ATTR澱粉樣變性業務出售知識產權和相關權利，以及管道和里程碑付款。

只有當我們通過將承諾的商品或服務轉讓給客户來履行已確定的履約義務時，才會確認收入。

具有多重履行義務的合同

我們與羅氏的許可協議和與BMS的合作協議包含多項履行義務。如果個別履約義務是不同的，我們會將它們分開核算。在確定許可履約義務是否不同時考慮的因素包括，除其他外，羅氏和BMS各自的研究和開發能力及其各自的再許可權，對於剩餘的履約義務，它們不是專有的，可以由其他供應商提供，並且已經由其他供應商提供。交易價格按相對獨立的銷售價格分配給單獨的履約義務。

里程碑式的收入

我們通常將我們的每一個里程碑分為三個類別之一：(I)臨牀里程碑；(Ii)監管和開發里程碑；以及(Iii)商業里程碑。臨牀里程碑通常在候選產品進入或完成確定的臨牀研究階段時實現。例如，在啟動新適應症的臨牀試驗時，可能需要向我們支付里程碑付款。監管和開發里程碑通常是在接受候選產品的上市審批或FDA或其他監管機構批准上市後實現的。例如，在FDA提交候選產品上市審批時，可能需要向我們支付里程碑式的付款。商業里程碑通常是當批准的產品在規定的時間內達到被許可人規定的規定數額的許可使用費淨銷售額時實現的。

在包括開發、監管或商業里程碑付款的每項安排開始時，我們評估實現里程碑是否被認為是可能的，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關里程碑的價值(如Prothena提交的監管文件)將包括在交易價格中。不在我們控制範圍內的里程碑付款，例如監管機構的批准或特定事件的實現取決於第三方的開發活動，在收到這些批准或發生指定事件之前，不被認為是有可能實現的。一般來説，我們認為這類里程碑付款是有約束的可變考慮因素，因此我們在可以得出結論認為未來期間很可能不會發生重大收入逆轉的時間點將來自此類里程碑付款的收入確認為協作收入。

研究與開發

我們按發生的金額計入研發費用。研發費用包括但不限於工資和福利、基於股份的薪酬、臨牀試驗活動、FDA批准之前的藥物開發和製造以及第三方服務費，包括臨牀研究機構、研究地點和代工組織。我們根據對完成特定任務的進度的評估來確認某些開發活動的成本，這些評估使用的數據包括患者登記、臨牀站點激活或供應商向我們提供的有關其實際成本的信息。我們根據對完成特定任務的進度的評估來確認合同製造的成本。我們應計制政策的目標是使我們綜合財務報表中的費用記錄與我們所獲得的實際服務和所花費的努力相匹配。因此，與臨牀試驗相關的費用應計和合同製造是根據我們對特定臨牀中指定的事件的完成程度的估計來識別

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研究、試驗合同或藥品開發、製造合同。這些活動的付款基於個別安排的條款，這些條款可能不同於所發生的成本模式，並在我們的綜合財務報表中作為預付或應計研究和開發反映。到期金額可以是固定費用、服務費，也可以包括預付款、按月付款以及在完成里程碑或收到交付成果後的付款。

綜合財務報表附註2中“最近的會計聲明”標題下所載的信息特此併入本第二部分第7項。

經營成果

2022年、2021年和2020年12月31日終了年度比較

收入

			截至的年度 十二月三十一日，																		百分比變化
			2022						2021						2020						2022/2021						2021/2020
			(千美元)
協作收入			$	13,855					$	139,833					$	564					(90)		%				24,693		%
來自許可和知識產權的收入			40,050						60,744						289						(34)		%				20,919		%
總收入			$	53,905					$	200,577					$	853					(73)		%				23,414		%

截至2022年、2021年和2020年12月31日的財年，總收入分別為5390萬美元、2.06億美元和90萬美元。

協作收入包括根據我們與BMS的協作協議確認的收入。在截至2022年12月31日的一年中，從BMS確認的協作收入為1390萬美元對美國來説開發服務r對Tau/PRX005計劃感到欣喜。在截至2021年12月31日的年度中，從BMS確認的協作收入為7,970萬美元，其中PRX005美國許可和美國開發服務的總交易對價為1.049億美元E附註7，關於與總部管理處的合作協議的合併財務報表的“重要協議”，以瞭解更多信息。

根據我們與羅氏的許可協議，協作收入還包括里程碑付款和報銷。在截至2021年12月31日的一年中，羅氏的協作收入包括在全球Prasinezumab Padova研究的全球2b期給藥的第一名患者獲得認可的6000萬美元的臨牀里程碑。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，協作收入還包括我們與羅氏簽訂的許可協議下的報銷。欲瞭解更多信息，請參閲關於羅氏許可協議的合併財務報表附註7，“重要協議”。

許可和知識產權收入截至2022年12月31日的年度包括在內4000萬美元在……裏面諾和諾德公司的里程碑式付款與NNC6019(以前的PRX004)在治療ATTR型心肌病的第二階段臨牀研究中的持續進展有關。對於截至2021年12月31日的年度，包括許可和知識產權收入6070萬美元向諾和諾德出售知識產權和相關權利的收入，以及向諾和諾德公司出售ATTR澱粉樣變性業務和管道的收入。欲瞭解更多信息，請參閲關於諾和諾德股份購買協議的合併財務報表附註7“重大協議”。對於截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，許可證收入還包括Li根據公司全資子公司Prothena Biosciences Limited與F.Hoffmann-La Roche Ltd於2020年3月1日簽訂的許可協議確認的許可證費用。有關更多信息，請參閲關於羅氏許可協議的合併財務報表附註7“重要協議”。

假設我們的業務沒有重大變化，我們預計我們2023年的收入將比前一年下降，因為我們2022年的收入主要由非經常性知識產權收入組成。

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運營費用

			截至的年度 十二月三十一日，																		百分比變化
			2022						2021						2020						2022/2021						2021/2020
			(千美元)
研發			$	135,562					$	82,284					$	74,884					65		%				10		%
一般和行政			49,900						46,318						38,703						8		%				20		%
總運營費用			$	185,462					$	128,602					$	113,587					44		%				13		%

總運營費用包括研發費用、一般和行政(“G&A”)費用。截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度，我們的營運開支分別為1.855億美元、1.286億美元和1.136億美元。

我們的研究活動旨在開發新藥產品。我們的開發活動包括將我們的研究轉化為潛在的新藥。我們的研發費用主要包括人員成本和相關費用，包括基於股份的薪酬和與我們的藥物計劃相關的臨牀活動和藥物開發相關的外部成本，包括BirTamimab、Prasinezumab、PRX004(截至2021年7月8日)，PRX005, PRX012, PRX123 以及與我們的發現計劃相關的臨牀前活動。截至2021年5月28日，根據我們與羅氏的許可協議，我們向羅氏支付了我們應承擔的羅氏與prasinezumab計劃相關的開發費用，該費用包括在我們的研發費用中。2021年5月28日，我們宣佈根據正在進行的與羅氏的全球合作條款行使我們的權利，以獲得潛在的美國商業銷售里程碑和分級特許權使用費，以取代帕金森氏病患者Prasinezumab在美國的損益份額。

我們的併購費用主要包括人員成本和相關費用，包括股份薪酬和專業服務費用。

研究和開發費用

在截至2022年12月31日的一年中，我們的研發支出比前一年增加了5330萬美元，增幅為65%。截至2022年12月31日的年度增長主要是由於與BirTamimab、PRX019、PRX012和PRX123計劃相關的主要製造費用增加，人員費用增加，主要與PRX012和BirTamimab計劃有關的臨牀試驗費用增加，以及研發諮詢和其他費用增加；部分抵消了與羅氏公司的Prasinezumab計劃相關的合作費用減少，這是由於202L 5月行使了退出成本份額，以及與NNC6019計劃相關的製造費用減少。

截至2021年12月31日的年度，我們的研發費用增加了740萬美元，或10%，與前一年相比。截至2021年12月31日的年度增長，主要是因為更高的人員支出，更高的主要與BirTamimab和PRX005方案有關的臨牀試驗費用(部分被較低的PRX004臨牀試驗費用抵消)和更高的研發諮詢費用；部分抵消了與prasinezumab相關的較低協作費用由於202L年5月選擇退出成本份額而與羅氏公司合作的計劃和較低的製造費用主要與PRX005和BirTamimab計劃有關.

下表列出了我們主要項目的研發費用(特別是在第一階段臨牀試驗中首次給藥成功的任何項目，即BirTamimab、Prasinezumab、PRX003, NNC6019、PRX005、PRX012和截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度的其他研發費用，以及迄今的累計金額(單位：千)：

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						截至的年度 十二月三十一日，																		累計至今
						2022						2021						2020
BirTamimab(NEOD001)(1)						$	49,312					$	30,785					$	13,113					$	403,486
PRX002/RG7935(2)						261						8,181						18,937						106,781
PRX003(3)						25						52						(209)						59,035
NNC6019 (PRX004)(4)						1,038						3,800						11,354						79,800
PRX005(5)						14,444						12,617						13,571						47,300
PRX012(6)						41,990						13,748						5,655						63,003
其他研發(7)						28,492						13,101						12,463
						$	135,562					$	82,284					$	74,884

 

(1)迄今為止，BirTamimab的累計研發成本包括從該計劃在臨牀前開發中單獨跟蹤之日起發生的成本。計劃不跟蹤早期發現階段的支出，因此已將其排除在此累計金額之外。

(2)到目前為止，prasinezumab和相關抗體的累計研發成本包括從該計劃在非臨牀開發中單獨跟蹤之日起發生的成本。計劃不跟蹤早期發現階段的支出，因此已將其排除在此累計金額之外。截至2021年5月28日，Prasinezumab成本包括我們向羅氏支付的與Prasinezumab計劃相關的羅氏開發費用份額。對於分別截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，零， 來自羅氏的20萬美元和60萬美元的開發服務報銷被記錄為協作收入的一部分。

(3)到目前為止，PRX003的累計研發成本包括從該計劃在非臨牀開發中單獨跟蹤之日起發生的成本。計劃不跟蹤早期發現階段的支出，因此已將其排除在此累計金額之外。基於2017年9月公佈的1b期多次遞增劑量研究結果，我們宣佈不會按先前計劃將PRX003推進到治療牛皮癬或牛皮癬關節炎的中期臨牀開發。

(4)到目前為止，NNC6019(PRX004)的累計研發成本包括從該計劃在非臨牀開發中單獨跟蹤之日起發生的成本。計劃不跟蹤早期發現階段的支出，因此已將其排除在此累計金額之外。2021年7月8日，我們將我們的一家全資子公司的股份出售給諾和諾德。在這筆交易中，諾和諾德收購了我們的ATTR澱粉樣變性業務，包括臨牀階段抗體NNC6019(PRX004)。2022年發生的費用涉及向諾和諾德提供的某些收尾活動和過渡服務。

(5)到目前為止，PRX005的累計研發成本包括從該計劃在非臨牀開發中單獨跟蹤之日起發生的成本。計劃不跟蹤早期發現階段的支出，因此已將其排除在此累計金額之外。

(6)到目前為止，PRX012的累計研發成本包括從該計劃在非臨牀開發中單獨跟蹤之日起發生的成本。計劃不跟蹤早期發現階段的支出，因此已將其排除在此累計金額之外。

(7)其他研發包括臨牀前開發和發現計劃，這些計劃尚未進展到第一階段臨牀試驗中的第一批患者劑量。

我們預計2023年我們的研發費用將比前一年增加，主要是由於預期較高的人員成本，包括基於股份的薪酬，以及與我們積極的臨牀試驗相關的臨牀試驗和製造支出預期增加。

一般和行政費用

在截至2022年12月31日的一年中，我們的併購支出比前一年增加了360萬美元，增幅為8%。截至2022年12月31日的一年，與前一年相比有所增長，主要是由於人員費用和諮詢費用增加；部分抵消了法律費用的下降以及我們董事和官員保險費的費用下降。

在截至2021年12月31日的一年中，我們的G&A費用比前一年增加了760萬美元，或20%。截至2021年12月31日的一年，與前一年相比增加了主要是由於更高的人事費用、更高的法律費用、更高的董事費用和官員保險費以及更高的諮詢費。

我們預計2023年我們的併購費用將比上一年增加AR，主要與預期的更高的人員成本有關，包括基於股份的薪酬。

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其他收入(費用)

			截至的年度 十二月三十一日，																		百分比變化
			2022						2021						2020						2022/2021						2021/2020
			(千美元)
利息收入			$	6,349					$	42					$	1,369					15,017		%				(97)		%
其他收入(費用)，淨額			(397)						(96)						(62)						314		%				55		%
其他收入(費用)合計，淨額			$	5,952					$	(54)					$	1,307					NM						NM

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NM=沒有意義

在截至2022年12月31日的一年中，利息收入比上一年增加了630萬美元，增幅為15017%，這主要是由於利率上升導致我們的現金和貨幣市場賬户的利息收入增加。

截至2021年12月31日的一年，利息收入較上年減少130萬美元，降幅為97%，主要是由於利率下降導致我們的現金和貨幣市場賬户利息收入減少。

截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，其他收入(費用)淨額主要是與以歐元計價的供應商交易產生的匯兑收益(損失)。

所得税準備金(受益於)

			截至的年度 十二月三十一日，																		百分比變化
			2022						2021						2020						2022/2021						2021/2020
			(千美元)
所得税準備金(受益於)			$	(8,656)					$	4,946					$	(283)					NM						NM

_________________________

NM=沒有意義

所得税的準備金(受益)是(870萬美元), 490萬美元和$(30萬)截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度。全年所得税收益增加1,360萬美元截至2022年12月31日的年度與上年同期相比，主要是因為與2022年生效的第174條研發資本化要求有關的遞延税項資產(DTA)增加了1050萬美元。

鑑於截至2021年12月31日的年度，所得税撥備增加了520萬美元，與上年同期相比，主要是由於與我們的2021年2月12日期權交換計劃相關的遞延税項資產減少，以及我們的基於股票的薪酬162(M)限制發生變化，這些限制與根據美國救援計劃法案覆蓋的員工數量增加相關。

所有期間的税收撥備主要反映了與我們的美國子公司為公司提供的公司間服務的經常性利潤相關的美國聯邦税收。未記錄與在愛爾蘭確認的税收損失有關的税收優惠，這些損失的任何遞延税項資產由估值津貼抵銷。

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流動性與資本資源

概述

			十二月三十一日，
			2022						2021
			(千美元)
營運資本			$	668,951					$	551,357
現金和現金等價物			$	710,406					$	579,094
總資產			$	758,035					$	609,366
總負債			$	135,993					$	143,324
股東權益總額			$	622,042					$	466,042

截至2022年12月31日，營運資金為6.69億美元，比截至2021年12月31日的5.514億美元增加了1.176億美元。在截至2022年12月31日的年度內，營運資本的增加主要是由於現金和現金等價物餘額增加，這是因為我們在2022年12月公開募股的淨收益約為1.726億美元，我們2021年12月的分銷協議收入為5100萬美元，諾和諾德公司的開發里程碑付款為4000萬美元， 行使股票期權的收益約為1780萬美元，部分被現金使用的1.855億美元的運營費用所抵消(調整後不包括非現金費用)。

自.起2022年12月31日，我們有過7.104億美元現金和現金等價物。儘管我們相信，根據我們目前的業務計劃，我們現有的現金和現金等價物將足以在至少未來12個月內履行我們的義務，但我們預計，我們未來將需要額外的資本，以便繼續我們的候選藥物的研究和開發。此外，為了開發我們的潛在產品並獲得監管部門的批准，我們將需要籌集大量額外資金。我們預計將通過公共或私人股本或債務融資籌集任何此類額外資金，Colla根據2021年12月的分配協議(見綜合財務報表附註8，“股東權益”，以瞭解更多信息)，與公司合作伙伴簽訂具有波動性的協議或其他安排。我們不能假設此類額外融資將以可接受的條款提供，而且此類融資可能只以稀釋我們股東的條款提供。

在管理我們在愛爾蘭的流動性需求時，我們不依賴未匯回的收益作為資金來源。自.起2022年12月31日, 2.042億美元我們與美國業務相關的未償還現金和現金等價物被認為是永久性再投資。我們不打算將這些資金匯回國內。然而，如果這些資金被匯回愛爾蘭，我們將從股息分配中產生預扣税。

我們的現金資源是否充足取決於許多假設，包括關於我們費用的假設。這些假設可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。由於與我們的候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計與完成我們的候選產品的開發相關的增加的資本支出和運營費用。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於，我們臨牀試驗的啟動、進展、結果和成本；我們的研究和非臨牀研究的結果；臨牀製造和建立商業製造安排的成本；準備、提交和起訴專利申請以及維護、執行和捍衞與知識產權相關的索賠的成本；資本資產購買的成本和時機；我們建立研究合作、戰略合作、許可或其他安排的能力；履行我們在當前和未來合作下義務的成本；任何許可內交易的成本；以及從任何經批准的候選藥物獲得的收入或特許權使用費的時間、收入和金額(如果有)。

我們的現金和現金等價物未來可能還會得到我們合作伙伴的收益和諾和諾德的里程碑付款的補充。根據與羅氏的合作協議，我們有資格獲得商業和監管里程碑的付款，以及協作產品淨銷售額的版税。欲瞭解更多信息，請參閲我們關於羅氏許可協議的合併財務報表的附註7，“重要協議”。根據與BMS(前身為Celgene)的合作協議，我們有資格獲得商業和監管里程碑的付款以及協作產品淨銷售額的版税。有關更多信息，請參閲我們的合併財務報表中關於與BMS的合作協議的附註7，“重要協議”。根據與諾和諾德的股份購買協議，我們有資格獲得開發和銷售里程碑付款。欲瞭解更多信息，請參閲我們關於諾和諾德股份購買協議的合併財務報表的附註7，“重大協議”。

66

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截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的現金流量

下表彙總了所示期間的現金流量表合併報表中的選定項目(以千為單位)：

			截至的年度 十二月三十一日，
			2022						2021						2020
經營活動提供(用於)的現金淨額			$	(108,821)					$	92,605					$	(80,362)
用於投資活動的現金淨額			(464)						(575)						(196)
融資活動提供的現金淨額			241,457						190,332						215
現金、現金等價物和限制性現金淨增(減)			$	132,172					$	282,362					$	(80,343)

用於經營活動的現金

年用於經營活動的現金淨額為1.088億美元截至2022年12月31日的年度，主要是因為使用了1.855億美元的業務費用(調整後不包括約2690萬美元的非現金費用)，並被一筆4000萬美元來自諾和諾德的發展里程碑付款。

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動提供的現金淨額為9260萬美元，這主要是由於BMS支付的8000萬美元期權行權費、羅氏公司支付的6000萬美元里程碑付款和諾和諾德公司支付的6000萬美元預付款部分抵消了1.286億美元的運營費用(調整後不包括約3600萬美元的非現金費用)。

在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額為8040萬美元，主要是由於使用了1.136億美元的運營費用(調整後不包括約2730萬美元的非現金費用)。

用於投資活動的現金

截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額分別為50萬美元、60萬美元和20萬美元。截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度用於投資活動的現金淨額主要用於購買財產和設備。

融資活動提供的現金

於截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為2.415億美元，主要來自根據2022年12月公開發售發行普通股所得款項淨額1.726億美元，根據2021年12月分派協議發行普通股所得款項淨額5100萬美元，以及根據 1,780萬美元.

在截至2021年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為1.903億美元，主要來自根據我們的2021年5月分銷協議(如下討論)發行普通股的淨收益9670萬美元，公開發行普通股的淨收益7800萬美元，以及行使股票期權後發行普通股的收益1550萬美元。

融資活動提供的現金淨額為20萬美元，截至2020年12月31日的年度，這是行使股票期權後發行普通股的收益。

表外安排

在…2022年12月31日，我們並不參與任何對我們的財務狀況、財務狀況、收入或支出、經營結果、流動性、資本支出或資本資源的當前或未來影響具有或合理地可能產生影響的表外安排。

合同義務

我們的合同義務截至2022年12月31日包括經營租賃項下的最低現金付款2,130萬美元、購買債務1,150萬美元(其中560萬美元包括在應計流動負債中)和許可證協議項下的合同債務40萬美元(其中29 000美元包括在應計流動負債中

67

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負債)。採購義務包括對供應商不可取消的採購承諾。經營租約代表我們在不可撤銷的經營租約下未來的最低租金承諾。有關我們合同義務的時間安排的更多信息，請參見我們的合併財務報表附註6“承諾和或有事項”。

2016年3月，我們簽訂了一份不可取消的運營轉租合同，在加利福尼亞州舊金山南部租賃了128,751平方英尺的辦公和實驗室空間。我們有義務在租賃期內支付總計約3920萬美元的租賃款。截至，在這筆債務中，約有650萬美元尚未償還2022年12月31日。我們將加利福尼亞州舊金山南部約46,641平方英尺的辦公室和實驗室轉租給Assembly Biosciences，Inc.。有關轉租租金收入的更多信息，請參閲我們綜合財務報表的附註6“承諾和或有事項”。

2021年6月，我們在愛爾蘭都柏林簽訂了辦公空間租賃協議，該協議於2021年8月開始生效，租期為一年。本租約有一項自動續期條款，根據該條款，除非我方取消合同，否則合同將自動續期至與當前期限相等的連續期限。2022年5月，我們續簽了從2022年8月開始的另一份一年租約。

2022年10月，我們簽訂了不可撤銷的經營性轉租合同，在加利福尼亞州布里斯班租賃了約31,157平方英尺的辦公和實驗室空間。我們有義務在租賃期內支付總計約1,490萬美元的租賃款，租賃期將於2028年9月30日，除非更早終止。截至，在這筆債務中，約有1,470萬美元尚未償還2022年12月31日.

於提交日期，由於吾等無權使用或控制該設施的實際使用權，故轉租期限尚未開始，因此截至日的資產負債表並無與轉租有關的會計記錄2022年12月31日。我們預計在2023年下半年擁有使用或控制該設施的權利。

以下是截至2022年12月31日我們的合同義務摘要(單位：千)：

						總計						2023						2024						2025						2026						2027						此後
經營租約 (1)						$	21,332					$	6,624					$	2,707					$	3,051					$	3,158					$	3,269					$	2,523
購買義務						11,467						11,382						85						—						—						—						—
許可協議下的合同義務						431						89						64						64						64						60						90
總計						$	33,230					$	18,095					$	2,856					$	3,115					$	3,222					$	3,329					$	2,613

 

(1) 見附註6，“承付款和或有事項”到我們的合併財務報表。

除了上述合同義務外，我們還預計未來與我們的臨牀試驗、發現和臨牀前計劃、人力資本和知識產權有關的重大現金需求。假設我們的業務沒有重大變化，我們預計2023年全年用於運營和投資活動的現金淨額約為2.13億至2.29億美元。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

外幣風險

我們的業務主要是以美元進行的，除了我們與合同製造商簽訂的以歐元計價的藥品供應協議之外。我們在外幣匯率差額上記錄了大約$397,000, $96,000, and $62,000分別於截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度內。如果我們增加需要使用外幣的商業活動，如果歐元和其他類似貨幣對美元繼續走強，我們可能會蒙受損失。

利率風險

我們對利率風險的敞口僅限於我們的現金等價物，這些現金等價物由貨幣市場基金中的賬户組成。我們評估，鑑於貨幣市場基金的性質，不存在利率風險的重大風險敞口。一般而言，貨幣市場基金不會受到利率風險的影響，因為這類基金的利息會隨當時的利率而波動。因此，我們的利息收入會隨着短期市場狀況而波動。

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未來，我們預計我們面臨的利率風險將主要與我們的投資組合有關。我們可以根據董事會批准的政策投資任何盈餘資金，該政策將具體規定我們可能考慮投資的證券的類別、配置和評級。我們的投資政策的主要目標是保持本金和保持適當的流動性，以滿足我們的運營要求。我們的投資政策還規定了我們投資的信用質量標準，並限制了任何單一發行、發行人或投資類型的信用敞口。

信用風險

可能使我們面臨集中信用風險的金融工具包括現金和現金等價物以及應收賬款。我們將現金和現金等價物存放在高信用質量的金融機構，並根據我們的投資政策，限制對任何一家金融機構的信貸敞口。存放在銀行的存款可能超過為這類存款提供的保險金額。我們的現金和現金等價物存款沒有出現任何損失。我們的信用風險敞口達到了公司綜合資產負債表上記錄的程度。

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項目8.財務報表和補充數據

合併財務報表索引

			頁面
合併財務報表：
獨立註冊會計師事務所報告			71
截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表			73
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的綜合業務報表			74
截至2022年、2021年和2020年12月31日的合併現金流量表			75
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度股東權益綜合報表			77
合併財務報表附註			78

70

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獨立註冊會計師事務所報告

致Prothena Corporation plc股東和董事會：

關於合併財務報表與財務報告內部控制的意見

我們審計了隨附的Prothena Corporation plc及其子公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表，截至2022年12月31日的三年期間各年度的相關綜合經營報表、現金流量和股東權益表，以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們還根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。

我們認為，上述綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三年期間每年的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。此外，我們認為，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，截至2022年12月31日，公司在所有實質性方面保持了對財務報告的有效內部控制。

意見基礎

本公司管理層負責編制這些綜合財務報表，維護對財務報告的有效內部控制，以及對財務報告內部控制的有效性進行評估，包括在隨附的管理層財務報告內部控制報告中。我們的責任是就公司的合併財務報表發表意見，並根據我們的審計對公司的財務報告內部控制發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐，以及是否在所有重大方面保持了對財務報告的有效內部控制。

我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

71

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由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

應計研究與開發成本的評估

如綜合財務報表附註2所述，研究及發展成本於產生時由本公司支出。截至2022年12月31日，該公司確認的應計研究和開發成本為1080萬美元。某些開發活動的成本，如臨牀試驗和合同製造，是根據對完成特定任務的進度進行評估的基礎上確認的，使用的數據包括患者登記、臨牀現場激活或供應商(包括臨牀研究組織、研究地點和合同製造組織)向公司提供的有關其實際成本的信息。與臨牀試驗和合同製造相關的應計費用是根據公司對特定臨牀研究、試驗合同或製造合同中規定的事件完成程度的估計來確認的。這些活動的付款基於個別安排的條款，可能不同於產生的成本模式，並在合併財務報表中作為預付或應計研究和開發反映。

我們將與臨牀研究組織、研究場所和代工組織相關的應計研究和開發成本的評估確定為一個重要的審計事項。這些估計基於某些假設和投入，這些假設和投入可能難以評估，包括對製造活動、外包研發計劃和實現的項目里程碑的狀況和產生的成本的評估。在評估用於確定應計研究和開發成本的臨牀試驗和製造活動的狀態和進展時，涉及複雜和主觀的審核員判斷。

以下是我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序。我們對設計進行了評估，並測試了與應計研發成本相關的某些內部控制的運作效果。這包括與上文所列關鍵假設的發展有關的控制。對於應計研究和開發成本的樣本，我們商定了基本合同的金額、持續時間和任何關鍵條款。我們檢查了來自臨牀研究組織和代工組織的基礎文檔和第三方證據，並將它們與上述假設和輸入進行了比較。我們評估了公司截至2022年12月31日發生的成本估計，其中包括檢查在2022年12月31日之後但在公司合併財務報表發佈之前收到的發票。此外，我們還詢問了負責監測和跟蹤臨牀試驗和代工狀態的人員，以瞭解活動的進展情況。

/s/畢馬威律師事務所

我們自2012年以來一直擔任本公司的審計師

加州舊金山

2023年2月28日

72

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普羅塞納公司及其子公司

合併資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

 

			十二月三十一日，
			2022						2021
資產
流動資產：
現金和現金等價物			$	710,406					$	579,094
預付費用和其他流動資產			8,692						5,715
流動資產總額			719,098						584,809
非流動資產：
財產和設備，淨額			1,731						2,012
經營性租賃使用權資產			6,277						12,123
遞延税項資產			18,204						7,071
受限現金，非流動現金			2,212						1,352
其他非流動資產			10,513						1,999
非流動資產總額			38,937						24,557
總資產			$	758,035					$	609,366
負債與股東權益
流動負債：
應付帳款			$	9,270					$	3,691
應計研究和開發			10,794						6,351
遞延收入，當期			11,442						7,657
租賃負債，流動			6,473						5,940
其他流動負債			12,168						9,813
流動負債總額			50,147						33,452
非流動負債：
遞延收入，非流動			85,293						102,933
租賃負債，非流動			—						6,386
其他負債			553						553
非流動負債總額			85,846						109,872
總負債			135,993						143,324
承付款和或有事項(附註6)
股東權益：
歐元遞延股份，歐元22名義價值：			—						—
授權股份-10,000在2022年12月31日和2021年12月31日
已發行及已發行股份-無在2022年12月31日和2021年12月31日
普通股，$0.01面值：			521						466
授權股份-100,000,000在2022年12月31日和2021年12月31日
已發行及已發行股份-52,103,608和46,660,294分別於2022年12月31日和2021年12月31日
額外實收資本			1,454,524						1,181,630
累計赤字			(833,003)						(716,054)
股東權益總額			622,042						466,042
總負債和股東權益			$	758,035					$	609,366

 請參閲合併財務報表附註。

73

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普羅塞納公司及其子公司

合併業務報表

(單位為千，每股數據除外)

 

						截至的年度 十二月三十一日，
						2022						2021						2020
協作收入						$	13,855					$	139,833					$	564
來自許可和知識產權的收入						40,050						60,744						289
總收入						53,905						200,577						853
運營費用：
研發						135,562						82,284						74,884
一般和行政						49,900						46,318						38,703
總運營費用						185,462						128,602						113,587
營業收入(虧損)						(131,557)						71,975						(112,734)
其他收入(支出)：
利息收入						6,349						42						1,369
其他費用，淨額						(397)						(96)						(62)
其他收入(費用)合計，淨額						5,952						(54)						1,307
所得税前收入(虧損)						(125,605)						71,921						(111,427)
所得税準備金(受益於)						(8,656)						4,946						(283)
淨收益(虧損)						$	(116,949)					$	66,975					$	(111,144)
每股普通股基本淨收益(虧損)						$	(2.47)					$	1.51					$	(2.78)
每股普通股攤薄後淨收益(虧損)						$	(2.47)					$	1.38					$	(2.78)
用於計算每股基本淨收益(虧損)的股票						47,369						44,228						39,915
用於計算每股攤薄後淨收益(虧損)的股票						47,369						48,464						39,915

請參閲合併財務報表附註。

74

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普羅塞納公司及其子公司

合併現金流量表

(單位：千)

			截至的年度 十二月三十一日，
			2022						2021						2020
經營活動
淨收益(虧損)			$	(116,949)					$	66,975					$	(111,144)
對淨收益(虧損)與經營活動提供(用於)現金的調整：
折舊及攤銷			744						1,115						1,514
基於股份的薪酬			31,322						24,658						22,014
遞延所得税			(11,133)						4,573						(1,688)
減少使用權資產的賬面金額			5,997						5,688						5,463
固定資產處置損失			1						—						—
經營性資產和負債變動情況：
預付資產和其他資產			(10,809)						(4,748)						852
遞延收入			(13,855)						348						—
應付賬款、應計項目和其他負債			11,865						(492)						7,728
經營租賃負債			(6,004)						(5,512)						(5,101)
經營活動提供(用於)的現金淨額			(108,821)						92,605						(80,362)
投資活動
購置財產和設備			(464)						(575)						(196)
用於投資活動的現金淨額			(464)						(575)						(196)
融資活動
公開發行普通股所得款項，淨額			172,583						78,049						—
在場外市場發行普通股所得款項，淨額			51,033						96,739						—
行使股票期權時發行普通股所得款項			17,841						15,544						215
融資活動提供的現金淨額			241,457						190,332						215
現金、現金等價物和限制性現金淨增(減)			132,172						282,362						(80,343)
年初現金、現金等價物和限制性現金			580,446						298,084						378,427
期末現金、現金等價物和限制性現金			$	712,618					$	580,446					$	298,084
現金流量信息的補充披露
繳納所得税的現金，淨額			$	2,659					$	580					$	1,367
非現金投資和融資活動的補充披露
期權應收賬款			$	62					$	13					$	—
以租賃義務換取的使用權資產			$	151					$	—					$	—
AT-應付賬款和應計負債中包含的市場發售成本			$	13					$	—					$	—
計入應付賬款和應計負債的公開發行成本			$	220					$	—					$	—

 

請參閲合併財務報表附註。

75

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下表對財務狀況表內報告的現金、現金等價物和限制性現金進行了對賬，這些現金總額與合併現金流量表中顯示的相同數額之和相同。

			截至十二月三十一日止的年度：
			2022						2021						2020
現金和現金等價物			$	710,406					$	579,094					$	295,380
流動受限現金			—						—						1,352
受限現金，非流動現金			2,212						1,352						1,352
期末現金總額、現金等價物和限制性現金			$	712,618					$	580,446					$	298,084

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普羅塞納公司及其子公司

合併股東權益報表

(單位：千，共享數據除外)

			普通股												其他內容 已繳費 資本						累計 赤字						總計 股東權益
			股票						金額
2019年12月31日的餘額			39,898,561						$	399					$	944,407					$	(671,885)					$	272,921
基於股份的薪酬			—						—						22,014						—						22,014
行使股票期權時發行普通股			22,852						—						215						—						215
淨虧損			—						—						—						(111,144)						(111,144)
2020年12月31日的餘額			39,921,413						399						966,636						(783,029)						184,006
基於股份的薪酬			—						—						24,658						—						24,658
行使股票期權時發行普通股			1,073,707						11						15,546						—						15,557
在公開發行中發行普通股，扣除發行成本$5.5百萬			4,025,000						40						78,009						—						78,049
根據市場發售計劃發行普通股，扣除發行成本$3.2百萬			1,640,174						16						96,781						—						96,797
淨收入			—						—						—						66,975						66,975
2021年12月31日的餘額			46,660,294						466						1,181,630						(716,054)						466,042
基於股份的薪酬			—						—						31,322						—						31,322
行使股票期權時發行普通股			1,282,086						14						17,876						—						17,890
在公開發行中發行普通股，扣除發行成本$11.3百萬			3,250,000						32						172,331												172,363
根據市場發售計劃發行普通股，扣除發行成本$1.7百萬			911,228						9						51,365						—						51,374
淨虧損																					(116,949)						(116,949)
2022年12月31日的餘額			52,103,608						$	521					$	1,454,524					$	(833,003)					$	622,042

請參閲合併財務報表附註。

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合併財務報表附註

1.組織

業務説明

Prothena Corporation plc(“Prothena”或“公司”)是一家處於臨牀晚期的生物技術公司，擁有蛋白質失調方面的專業知識和一系列研究治療方法，有可能改變毀滅性的神經退行性疾病和罕見的外周澱粉樣蛋白疾病的進程。

在數十年的研究積累的深厚科學專業知識的推動下，該公司正在推進一系列治療候選藥物的流水線，用於一些適應症和新靶點，可以利用其整合有關神經功能障礙和錯誤摺疊蛋白質生物學的科學見解的能力。該公司全資擁有的項目包括用於潛在治療AL澱粉樣變性的BirTamimab，以及用於潛在治療阿爾茨海默病的一系列計劃，其中包括針對澱粉樣β蛋白(Aβ)的PRX012和新型Dual Aβ-tau疫苗PRX123。該公司的合作項目包括與羅氏合作的Prasinezumab，用於潛在治療帕金森氏病和其他相關的聯體核素病，以及靶向tau(PRX005)、TDP-43和一個未披露的靶點(PRX019)的項目，該項目與百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb，BMS)合作，潛在治療阿爾茨海默氏症、肌萎縮側索硬化症(ALS)和其他神經退行性疾病。根據公司與諾和諾德公司的股份購買協議，公司還有權獲得某些潛在的里程碑式付款，該協議涉及公司的ATTR澱粉樣變性業務。

本公司於二零一二年九月二十六日根據愛爾蘭法律成立，並於二零一二年十月二十五日重新註冊為愛爾蘭上市有限公司。公司普通股於2012年12月21日開始在納斯達克全球市場交易，交易代碼為“PRTA”，目前在納斯達克全球精選市場交易。

流動性和商業風險

截至2022年12月31日，該公司的累計虧損為$833.0百萬美元，以及現金和現金等價物#710.4百萬美元。

根據公司的業務計劃，管理層認為，公司在2022年12月31日的現金和現金等價物足以支付至少未來12個月的債務。為了在這一期限之後繼續運營，或者如果公司選擇大幅增加研發項目的支出，大大超過當前的長期計劃，或者對補充技術、產品或公司進行潛在的許可和/或其他收購，公司可能需要額外的資本。該公司預計將繼續通過目前的現金和現金等價物、與羅氏和BMS的合作、與諾和諾德的協議，以及在必要的情況下，通過公共或私人股本收益或債務融資、貸款和與企業合作伙伴的其他合作協議或其他安排，繼續為未來超過其經營活動現金的現金需求提供資金。

2.重要會計政策摘要

財務信息編制和列報的依據

這些合併財務報表是根據美國公認會計原則(“GAAP”)以及Form 10-K和法規S-X報表的説明編制的。Prothena Corporation plc的綜合財務報表以美元表示，美元是公司及其合併子公司的功能貨幣。這些合併財務報表包括本公司及其合併子公司的賬目。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。合併財務報表中的某些金額已重新分類，以符合本年度的列報方式。 這些改敍並沒有改變前幾個期間的業務成果。

預算的使用

按照公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出判斷、估計和假設，這些判斷、估計和假設會影響資產、負債、收入和費用以及相關披露的報告金額。管理層持續評估其估計，包括關鍵會計政策或與收入確認、基於股份的薪酬、研發費用和租賃相關的估計。本公司根據過往經驗及管理層認為在當時情況下合理的其他特定市場及其他相關假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易可見。由於此類估計中固有的不確定性，實際結果可能與這些估計大不相同。

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重大會計政策

現金和現金等價物

本公司將金融機構持有的所有高流動性投資，如商業票據、貨幣市場基金和購買日原始到期日為三個月或以下的其他貨幣市場證券視為現金等價物。

受限現金

限制取款或使用的現金賬户作為受限現金列示。截至2022年12月31日，該公司擁有2.2銀行在某些經營租賃中以存單形式持有的有限現金，作為備用信用證的抵押品。有關我們經營租賃的更多信息，請參閲附註6，“承付款和或有事項”。

財產和設備，淨額

財產和設備淨額按成本減去累計折舊和攤銷列報。折舊和攤銷採用直線法計算相關資產的估計使用年限。維護和維修在發生時計入費用，改進和改進計入資本化。當資產報廢或以其他方式處置時，成本和累計折舊從資產負債表中剔除，任何由此產生的收益或損失都反映在實現期間的運營中。公司財產、廠房和設備的折舊和攤銷期限如下：

						使用壽命
機器和設備						4-7年份
租賃權改進						預期使用年限或租賃期較短
購買的計算機軟件						4年份

長期資產減值準備

當事件或環境變化顯示某項資產的賬面價值可能無法收回或估計使用年限不再合適時，便會審核長期資產的減值情況。如果情況需要對長期資產進行可能的減值測試，本公司將資產預期產生的未貼現現金流量與資產的賬面價值進行比較。如長期資產的賬面金額按未貼現現金流量法無法收回，則在賬面金額超過其公允價值的範圍內確認減值。本公司以預期未來現金流量的現值為基礎，採用收益法確定公允價值。該公司的現金流假設考慮了歷史和預測的收入和運營成本以及其他相關因素。

於截至2022年、2022年、2021年及2020年12月31日止年度並無錄得減值費用。

租契

在開始時，公司確定一項安排是否為租賃。如果是，公司將使用ASC 842中的標準對租賃協議進行評估，以確定租賃是營運租賃還是資本租賃。本公司不確認任何類別標的資產因短期租賃而產生的使用權資產和租賃負債。

當租賃協議還要求本公司為租賃期內發生的税收、保險和其他運營費用支付額外費用時，該等支付將計入已發生的費用。見附註6，“承付款和或有事項”，其中提供了該公司目前租賃安排的更多細節。

經營租約

經營租賃包括經營租賃使用權資產、租賃負債、流動和租賃負債以及公司綜合資產負債表中的非流動資產。經營租賃使用權資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表公司支付租賃產生的租賃款項的義務。經營租賃使用權資產及負債於租賃開始日按租賃期內最低租賃付款現值確認。在確定租賃付款的現值時，本公司根據租賃開始日可獲得的信息使用遞增借款利率。運營

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租賃使用權資產還包括已支付的任何租賃預付款，不包括租賃激勵措施，包括租金減免和/或優惠以及租金節假日。本公司作為承租人所作的租户改善，如租户被視為由出租人擁有，則被本公司視為租賃預付款，並計入經營租賃使用權資產。租賃費用在預期租賃期內以直線方式確認。對於採用ASC 842後簽訂的包括租賃和非租賃組成部分的租賃協議，這些組成部分通常單獨入賬。

收入確認

該公司的合作收入包括根據公司與羅氏公司的許可協議為里程碑付款和報銷確認的收入，以及根據公司與BMS的合作協議確認的收入。公司的最低工資許可證和知識產權收入包括諾和諾德公司的收入，用於向公司的ATTR澱粉樣變性業務出售知識產權和相關權利，以及管道和里程碑付款。

許可證、選項和協作收入

簽訂的許可證、期權和合作協議的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付許可費；期權行使費；開發、監管和商業里程碑付款；製造供應和研發服務的付款以及許可產品淨銷售額的特許權使用費。

在確定公司履行每項協議規定的義務時應確認的適當收入數額時，公司執行以下步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的計量，包括對可變對價的限制；(Iv)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及(V)當公司履行每項履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。

對於包含多個履約義務的合同，如公司與羅氏的許可協議和與BMS的合作協議，如果個別履約義務是不同的，公司將單獨核算它們。在確定許可履約義務是否不同時考慮的因素包括，除其他外，羅氏和BMS各自的研究和開發能力及其各自的再許可權，對於剩餘的履約義務，它們不是專有的，可以由其他供應商提供，並且已經由其他供應商提供。交易價格按相對獨立的銷售價格分配給單獨的履約義務。

只有當公司通過將承諾的商品或服務轉讓給客户來履行已確定的履約義務時，才確認收入(在e公司Y的案例，羅氏和BMS)。當客户獲得對資產的控制權時，資產被轉移，對於服務而言，這被認為是服務被接收和使用時的資產。公司根據向客户承諾的服務性質，使用適當的投入或產出方法，通過衡量完全履行相關履約義務的進展情況，確認一段時間內的收入。

里程碑式的收入

該公司通常將其每個里程碑分為三類之一：(I)臨牀里程碑；(Ii)管理和開發里程碑；以及(Iii)商業里程碑。臨牀里程碑通常在候選產品進入或完成確定的臨牀研究階段時實現。例如，在啟動新適應症的臨牀試驗時，可能需要向公司支付里程碑式的付款。監管和開發里程碑通常是在接受候選產品的上市審批或FDA或其他監管機構批准上市後實現的。例如，在FDA提交候選產品上市批准時，可能應向公司支付里程碑式的付款。商業里程碑通常是當批准的產品在規定的時間內達到被許可人規定的規定數額的許可使用費淨銷售額時實現的。

在包括開發、監管或商業里程碑付款的每項安排開始時，該公司評估是否有可能實現里程碑，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果收入很可能不會發生重大逆轉，相關里程碑的價值(如公司提交的監管文件)將包括在交易價格中。不在公司控制範圍內的里程碑式付款，例如監管機構的批准或特定事件的實現取決於第三方的開發活動，在收到這些批准或發生指定事件之前，不被視為有可能實現。公司認為這種里程碑式的付款是可變的

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在有限制的情況下進行考慮，因此在公司得出結論認為未來期間很可能不會發生重大收入逆轉的時間點，將來自里程碑付款的收入確認為協作收入。

利潤分成收入

對於有利潤分享安排的協議，當利潤分享能夠被合理估計並且未來期間不會發生重大收入逆轉時，公司將其税前商業利潤份額計入合作收入。

專利權使用費收入

公司將根據被許可人對公司產品或使用公司技術的產品的銷售確認特許權使用費收入。如果可以合理估計被許可人的特許權使用費，並且在未來期間不會發生重大收入逆轉，特許權使用費將被確認為根據合同條款賺取的。在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的幾年中，沒有賺取特許權使用費。

税收、運輸和搬運

本公司從交易價格的計量中剔除由政府當局評估的、與特定創收交易同時徵收並由本公司向客户收取的所有税項(例如，銷售税、使用税、增值税、某些消費税)。此外，本公司將裝運和搬運視為在客户獲得貨物控制權後進行的活動，作為履行我們轉讓貨物的履行義務的活動。

獲得或履行合同的增量成本

對於獲得合同的成本，如果這些金額是遞增的並且預計可以收回，公司將對這些金額進行資本化。與獲得新合同直接相關的銷售佣金將被資本化，除非攤銷期限為一年或更短時間，在此期間，這些成本將計入銷售和一般行政費用。截至2022年12月31日，該公司尚未將此類成本計入綜合資產負債表。

研究與開發

研究和開發成本在發生時計入費用。此類成本包括但不限於工資和福利、基於股份的薪酬、臨牀試驗活動、FDA批准之前的藥物開發和製造以及第三方服務費，包括臨牀研究機構、研究地點和代工組織。本公司根據對完成特定任務的進度的評估，確認某些開發活動的成本，該評估使用的數據包括患者登記、臨牀現場激活或供應商向本公司提供的有關實際成本的信息。本公司根據對完成特定任務的進度的評估，確認合同製造成本。公司權責發生制政策的目標是使綜合財務報表中的費用記錄與公司已獲得的實際服務和所花費的努力相匹配。因此，與臨牀試驗相關的費用應計和合同製造是根據本公司對特定臨牀研究或試驗合同或藥物開發和製造合同中分別規定的事件完成程度的估計而確認。這些活動的付款基於個別安排的條款，可能不同於已產生的成本模式，並在合併財務報表中作為預付或應計研究和開發反映。到期金額可以是固定費用、服務費，也可以包括預付款、按月付款以及在完成里程碑或收到交付成果後的付款。

收購的正在進行的研發費用

該公司已經並可能繼續從第三方獲得開發和商業化新藥候選藥物的權利。獲得許可證、產品或權利的預付款，以及未來的任何里程碑付款，都將立即作為研發費用支出，前提是該藥物尚未獲得上市監管部門的批准，而且如果沒有獲得這種批准，未來沒有其他用途。

或有損失

或有損失，包括在正常業務過程中產生的索賠和法律訴訟，當損失的可能性很可能，並且損失的金額或範圍可以合理估計時，被記錄為負債。本公司的應計虧損是基於管理層對所有可能的結果及其財務影響的判斷，即

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損失，以及在適用的情況下，考慮公司法律顧問的意見。本公司對與或有損失有關的法律費用的會計政策是應計可合理估計並在發生時支出的可能費用。此外，當確定有可能收回時，本公司會記錄從第三方保險公司收取的保險收回款項。

基於股份的薪酬

基於股票的支付獎勵，包括股票期權和限制性股票單位(RSU)，於授予日按公允價值計量，基於股票的薪酬支出在每個獎勵的必要服務期內以直線方式確認。為了確定股票期權的公允價值，該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型。使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型確定公允價值受到公司股價以及有關許多複雜和主觀變量的假設的影響。在確定這些模型中使用的適當假設時，需要進行判斷。所使用的假設包括無風險利率、預期期限、預期波動率和預期股息收益率。RSU的公允價值以本公司普通股於授出日的收市價為基礎。此外，綜合經營報表中確認的以股份為基礎的補償支出是基於預期將授予的獎勵，因此估計沒收的支出金額已減少。沒收是根據歷史經驗估計的。如果實際沒收不同於贈與時的估計，將在以後的期間進行修訂。公司利用公司股票的歷史波動率來估計預期波動率。如果因素髮生變化，並採用不同的假設來釐定以股份為基礎的獎勵的公允價值，則未來期間錄得的以股份為基礎的薪酬開支可能與本期錄得的以股份為基礎的薪酬支出有重大差異(詳情請參閲附註9，“基於股份的薪酬”)。

在行使股票期權的報告期內，公司在其綜合經營報表中記錄了來自其股權獎勵的任何超額税收優惠或税收不足。

所得税

該公司提交自己的美國和外國所得税申報單，所得税在綜合財務報表中採用所得税會計指南規定的資產和負債方法列報。遞延税項資產(“DTA”)及負債乃根據資產及負債的財務報表與税基之間的差額，採用預計差額將於該年度撥回的現行税率釐定。遞延税項淨資產在公司認為這些資產更有可能變現的範圍內入賬。在作出該等釐定時，已考慮所有可獲得的正面及負面證據，包括遞延税項負債的預定沖銷、按税務管轄區劃分的近期累計收益/虧損、預計未來應課税收入、税務籌劃策略及近期財務運作。未來幾年的實際運營結果可能與我們目前的假設、判斷和估計不同。

該公司的主要税務管轄區是愛爾蘭和美國。在確定公司的所得税撥備時需要估計。其中一些估計是基於管理層對特定司法管轄區税收法律或法規的解釋。各種內外部因素都可能對企業未來的有效所得税率產生有利或不利的影響。這些因素包括但不限於税法、法規和/或税率的變化、對現行税法或法規的解釋的變化、對前幾年項目估計的變化、研發支出的過去和未來水平、以股份為基礎的薪酬會計的影響以及整體税前收入水平的變化。

該公司沒有在所得税撥備中確認來自不確定税收狀況的某些税收優惠。只有在税務機關根據税收狀況的技術價值進行審查後，該税收狀況更有可能維持下去的情況下，才會確認不確定的税收狀況帶來的税收利益。然後，在財務報表中從該等頭寸確認的税收優惠是根據結算時實現可能性大於50%的最大優惠來計量的。確認或計量的變化反映在判斷髮生變化的期間。與未確認的税收優惠相關的利息和罰金計入所得税支出。

每股普通股淨收益(虧損)

每股普通股的基本淨收益(虧損)是用淨收益(虧損)除以期間已發行普通股的加權平均數來計算的。在每股普通股攤薄淨收益中使用的股份將包括行使已發行股票期權時可能發行的普通股的攤薄效應。然而，潛在可發行普通股不用於計算每股普通股的攤薄淨虧損，因為它們的影響將是反攤薄的，因為在截至2022年12月31日和2020年12月31日的年度內錄得虧損，因此每股攤薄淨虧損等於基本淨額。

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每股虧損。杜爾寧波截至的年度2021年12月31日，稀釋後淨收益pER普通股按包括期權在內的所有稀釋性潛在普通股計算。

綜合損失

綜合收益(虧損)由淨收益(虧損)和其他綜合收益(虧損)組成。本公司沒有其他全面收益(虧損)的組成部分。因此，淨收益(虧損)等於所有列報期間的全面收益(虧損)，因此，綜合全面收益(虧損)報表不在單獨的報表中列報。

風險的細分和集中

該公司在一個細分市場中運營。公司首席運營決策者(“CODM”)是公司的首席執行官，負責綜合管理公司的運營，以分配資源為目的。在評估公司的財務業績時，CODM在綜合的基礎上審查所有財務信息。

可能使公司面臨集中信用風險的金融工具包括現金和現金等價物。該公司將其現金等價物放在信用質量高的金融機構，並根據政策限制在任何一家金融機構的信用風險敞口。存放在銀行的存款可能超過為這類存款提供的保險金額。本公司的現金及現金等價物存款並未出現任何虧損，其信貸風險敞口達到本公司綜合資產負債表所記錄的程度。

除了與合同製造商簽訂的以歐元計價的藥品供應協議外，該公司的業務主要以美元進行。公司計入外幣匯率差額虧損約#美元397,000, $96,000及$62,000截至以下年度12月31日, 2022、2021年和2020年。如果公司增加了需要使用外幣的業務活動，如果歐元和其他此類貨幣對美元繼續走強，公司可能會蒙受損失。

自.起12月31日, 2022, and 2021, $1.7百萬美元和美元2.0公司的財產和設備的淨資產分別為百萬美元和標稱阿蒙特在愛爾蘭。

該公司不擁有或經營用於製造、包裝、標籤、儲存、測試或分銷其任何候選藥物的非臨牀或臨牀用品的設施。相反，該公司與第三方簽訂合同，並依賴第三方來製造、包裝、標籤、儲存、測試和分銷我們候選藥物的所有臨牀前開發和臨牀供應，並計劃在可預見的未來繼續這樣做。該公司還依賴第三方顧問來協助管理這些第三方，並協助其製造戰略。

近期會計公告

本公司已評估最近發佈或頒佈的所有會計聲明，並已確定所有此類聲明要麼不適用，要麼對合並財務報表的影響不大。

3.公允價值計量

本公司按公允價值按經常性基礎計量某些金融資產和負債，包括現金等價物。公允價值是一種退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售一項資產或支付轉移一項負債所收到的金額。因此，公允價值是一種基於市場的計量，應該根據市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設來確定。建立三級公允價值等級，作為考慮此類假設和計量公允價值的估值方法中使用的投入的基礎：

第1級--可觀察到的投入，如活躍市場中相同資產或負債的報價(未經調整)。

第2級-包括基於活躍市場中類似工具的報價、非活躍市場中相同或類似工具的報價以及基於模型的估值技術的其他投入，其中所有重要投入均可在市場上觀察到或可從可觀察到的市場數據中得出。在適用的情況下，這些模型預測未來的現金流，並使用基於市場的可觀察輸入(包括利率曲線、匯率和信用評級)將未來金額貼現為現值。

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第3級-市場活動很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入，這將要求公司制定自己的假設。

公允價值等級還要求一個實體在計量公允價值時最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。若干金融工具的賬面金額，例如現金等價物、應收賬款、應付賬款及應計負債、由於其相對較短的到期日而產生的近似公允價值，以及較低的市場利率(如適用)。

根據公允價值等級，本公司將其現金等價物歸類於第1級。這是因為本公司使用報價市場價格對其現金等價物進行估值。該公司的1級證券包括$599.1百萬美元和美元480.5百萬美元的貨幣市場基金，包括現金和現金等價物12月31日, 2022、和2021年。

4.某些資產負債表項目的構成

預付資產和其他流動資產

預付資產和其他流動資產包括以下內容(以千計)：

			十二月三十一日，
			2022						2021
預付研發費用			$	5,325					$	3,859
預付併購費用			1,597						1,077
行使在途股票期權應收賬款			62						13
其他			1,708						766
預付資產和其他流動資產			$	8,692					$	5,715

財產和設備，淨額

財產和設備，淨值如下(以千計)：

			十二月三十一日，
			2022						2021
機器和設備			$	9,901					$	9,758
租賃權改進			1,498						1,393
購買的計算機軟件			1,500						1,322
			12,899						12,473
減去：累計折舊和攤銷			(11,168)						(10,461)
財產和設備，淨額			$	1,731					$	2,012

折舊費用為$0.7百萬, $1.1百萬美元，以及$1.5截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。

其他流動負債

其他流動負債包括以下負債(以千計)：

			十二月三十一日，
			2022						2021
工資單及相關費用			$	11,060					$	8,644
專業服務			605						764
其他			503						405
其他流動負債			$	12,168					$	9,813

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5.每股普通股淨收益(虧損)

每股普通股的基本淨收益(虧損)是用淨收益(虧損)除以期間已發行普通股的加權平均數來計算的。在每股普通股攤薄淨收益中使用的股份將包括行使已發行股票期權時可能發行的普通股的攤薄效應。然而，潛在可發行普通股不用於計算每股普通股攤薄淨虧損，因為其影響將是反攤薄的，因為在截至2022年12月31日和2020年12月31日的年度內錄得虧損，因此每股攤薄淨虧損等於每股基本淨虧損。杜爾在截至2021年12月31日的年度內，攤薄淨收益pER普通股按包括期權在內的所有稀釋性潛在普通股計算。

每股普通股淨收益(虧損)的確定如下(除每股金額外，以千計)：

						截至的年度 十二月三十一日，
						2022						2021						2020
分子：
淨收益(虧損)						$	(116,949)					$	66,975					$	(111,144)
分母：
加權平均已發行普通股用於每股計算-基本						47,369						44,228						39,915
未償還的稀釋性股票期權						—						4,236						—
加權平均已發行普通股用於每股計算-稀釋						47,369						48,464						39,915
每股淨收益(虧損)：
每股普通股基本淨收益(虧損)						$	(2.47)					$	1.51					$	(2.78)
每股普通股攤薄後淨收益(虧損)						$	(2.47)					$	1.38					$	(2.78)

不計入每股攤薄淨收益(虧損)的等值普通股，因為它們的影響是反攤薄的，如下(以千計)：

			截至的年度 十二月三十一日，
			2022						2021						2020
購買普通股的股票期權			9,480						382						8,745
限制性股票單位(RSU)			23						—						—
總計			9,503						382						8,745

6.承付款和或有事項

租賃承諾額

該公司目前有三份與其在舊金山南部、加利福尼亞州布里斯班和愛爾蘭都柏林的設施有關的租約。

目前的南舊金山設施

本公司有一項不可撤銷的經營性轉租(“租賃”)，包括128,751位於美國加利福尼亞州舊金山南部的辦公和實驗室面積為平方英尺(“當前的SSF設施”)。租賃包括免租期和逐步遞增的租金支付，剩餘租賃期為1截止日期為2023年12月31日，除非更早終止。該公司於2016年8月1日開始承擔支付租金的義務。

總運營租賃成本為$6.3百萬，$6.3百萬美元和美元6.3截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。針對經營租賃負債支付的現金總額為#美元。6.3百萬，$6.2百萬美元和美元6.0截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。

用於確定租賃負債的貼現率為4.25%.

本公司於2016年4月獲得一份備用信用證，初始金額為#美元。4.12,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000美元。

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為了賠償二房東因公司違約發生而可能遭受的所有損失和損害，在適用的補救期間內未得到補救。該備用信用證以等額存單作抵押，該存單被歸類為限制性現金。該公司有權獲得$1.42019年收到的合同租金開始三週年備用信用證面額減少100萬美元，另減1美元1.4合同租金開始五週年，於2021年9月收到。作為減少備用信用證金額的一項條件，租賃項下將不存在本公司未治癒的違約行為。截至2022年12月31日，無剩餘的備用信用證金額為#美元1.4已經使用了一百萬。

當前SSF設施的轉租

於二零一八年七月十八日，本公司與Assembly Biosciences，Inc.(“轉租人”)訂立轉租協議(“轉租協議”)，轉租約46,641將現有SSF設施的辦公和實驗室空間的平方英尺分配給分租户。分租被視為ASC 842項下的經營租約。在過去幾年裏2022年12月31日、2021年和2020年，該公司記錄了2.9百萬，$2.9百萬美元和美元2.9分租租金收入分別為1,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000，

分租契約規定整個分租物業的初始年度基本租金約為$。2.7百萬美元，增幅約為3.52019年9月1日及其每個週年紀念日的年基本租金%。分租租金收入不包括從分租客收到的執行成本的報銷。轉租於2018年9月24日生效，租期為5.2於2023年12月15日終止的年份。如租約或相應的主租約終止，則分租將終止。在分租契約所載限制的規限下，本公司或分租客可在發生重大意外或譴責影響分租物業後，選擇終止分租租約。本公司可於發生違約事件後終止分租契，該違約事件於分租契的定義包括(其中包括)未能支付分租客在分租契項下的欠款。

根據租約規定，公司須向分地主支付50本公司自分租客收到的現金及其他經濟代價的該部分的百分比，超過本公司在扣除本公司若干成本後支付予分地主的基本租金。

都柏林

於2021年6月，本公司就愛爾蘭都柏林的新寫字樓訂立新租賃協議，該協議於2021年8月開始生效，租期為一年。本租賃有一項自動續期條款，根據該條款，除非本公司取消協議，否則協議將自動延長相當於當前期限的連續期限。2022年5月，本公司續簽了另一家一年學期從2022年8月開始。

布里斯班新工廠

於2022年10月28日，本公司的全資附屬公司Prothena Biosciences Inc訂立一項不可撤銷的經營性轉租(“新轉租”)，轉租約31,157位於加利福尼亞州布里斯班的辦公和實驗室空間(“新設施”)和Arcus Biosciences，Inc.(“次地主”)的辦公和實驗室空間。新的轉租合同於10月1日生效r 28, 2022年新分租契約規定，本公司支付租金的責任自2023年7月1日起生效，除於籤立新分租契約時到期支付的第七筆租金外，於該日期後首六個月可獲扣減租金。該公司有義務支付總計約#美元的租賃款。14.9租賃期將於2028年9月30日到期，除非提前終止。新分租契約進一步規定，本公司有責任向分地主支付若干成本，包括税項及營運開支。該公司有權在2023年4月30日之前提供書面通知，擴大轉租範圍，以包括額外的空間。此外，本公司可選擇在分租期屆滿前至少九個月發出書面通知，以延長分租期。

該公司有權獲得最高達$的改善津貼9.3百萬元，用於本公司為新設施建造若干改善設施及為本公司入住新設施作準備而產生的費用。

連同新的分租合同，公司獲得了一份初始金額為#美元的備用信用證。0.92,000,000,000美元，如果公司未能完全和忠實地履行新分租合同下的所有義務，並賠償分地主可能遭受的所有損失和損害，分地主可能會提取這筆錢

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由於公司方面發生任何違約，在適用的補救期限內未得到補救。截至2022年12月31日，無備用信用證金額為#美元0.9已經使用了一百萬。

自.起2022年12月31日，由於本公司無權使用或控制新設施的實際使用權，新分租的期限尚未開始，因此，截至日，資產負債表中並未記錄與新分租相關的使用權資產和租賃負債。2022年12月31日.

上述不可註銷經營租賃項下的未來最低付款，包括與綜合資產負債表中確認的租賃負債的對賬，以及於2022年12月31日，如下(以千為單位)：

截至十二月三十一日止的年度：						經營租約						分租租賃
2023						6,624						3,019
2024						2,707						—
2025						3,051						—
2026						3,158						—
2027						3,269						—
此後						2,523						—
總計						$	21,332					$	3,019
減去：現值調整						(151)
尚未開始的新轉租的租賃承諾額						(14,708)
租賃責任						$	6,473

賠償義務

公司已與現任和前任董事和高級管理人員以及某些關鍵員工簽訂了賠償協議。該等協議載有條款，除其他事項外，可能要求本公司就該等人士因其身份或服務而可能產生的某些法律責任作出賠償，並預支因任何針對該等人士提出的任何可獲賠償的訴訟而產生的開支。根據彌償協議，本公司的義務在受彌償人士送達本公司期間繼續存在，此後持續至可提出索賠的時間為止。根據這些賠償協議，公司未來可能需要支付的最高金額是無限的；然而，公司有董事和高級管理人員責任保險單，限制了其風險，並使公司能夠收回未來支付的任何金額的一部分。由於其保單覆蓋範圍，公司認為這些賠償協議的估計公允價值是最低的。因此，本公司於以下日期並無就該等協議記錄負債2022年12月31日, and 2021.

其他承諾

在正常的業務過程中，該公司作出各種主要與研究和開發活動有關的公司購買承諾。自.起2022年12月31日，該公司對供應商的不可取消採購承諾為#美元。11.5其中百萬美元5.6百萬美元計入應計流動負債和許可協議項下的合同債務#美元0.4其中百萬美元29千美元計入應計流動負債。以下是截至以下日期公司不可撤銷的採購承諾和合同義務摘要2022年12月31日(單位：千)：

						總計						2023						2024						2025						2026						2027						此後
購買義務 (1)						$	11,467					$	11,382					$	85					$	—					$	—					$	—					$	—
許可協議下的合同義務						431						89						64						64						64						60						90
總計						$	11,898					$	11,471					$	149					$	64					$	64					$	60					$	90

________________

(1) 採購義務包括對供應商和合同研究組織的不可取消採購承諾。

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法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。我們有時可能會參與與我們業務相關的普通例行訴訟。在管理層估計適當的時候，我們可能會在我們的財務報表中記錄準備金，以備未決的法律訴訟之用。

7.重要協議

羅氏許可協議

2013年12月，公司通過其全資子公司普羅塞納生物科學有限公司和普羅塞納生物科學公司與F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.(統稱為“羅氏”)簽訂了一項許可、開發和商業化協議(“許可協議”)，以開發和商業化針對α的某些抗體-突觸核蛋白，包括Prasinezumab，統稱為“許可產品”。在許可協議於2014年1月生效後，公司向羅氏授予獨家全球許可，允許其開發、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、進出口許可產品。該公司保留了開發許可產品的某些權利，以及在美國共同推廣Prasinezumab的選擇權。在許可協議期限內，該公司和羅氏公司將相互獨家合作，研究和開發針對α-突觸核蛋白(或α)的抗體產品-聯合核蛋白)可能包括納入羅氏專有的大腦穿梭™技術，以潛在地增加治療性抗體向大腦的輸送。許可協議規定羅氏向該公司預付#美元。30.0100萬美元，於2014年2月收到；支付臨牀里程碑付款$15.0在啟動Prasinezumab的第一階段研究後，於2014年5月收到；支付臨牀里程碑付款#美元30.0在2017年6月實現的第二階段研究中的第一名患者服用普拉單抗後，獲得100萬美元；並支付臨牀里程碑付款$60.0在2021年5月實現的全球2b期Padova研究中的第一位患者服用prasinezumab後，劑量達到100萬。

對於prasinezumab，羅氏有義務支付：

•最高可達$290.0在實現開發、監管和各種首批商業銷售里程碑的基礎上，實現百萬美元；

•最高可達$155.0在實現美國商業銷售里程碑的基礎上，達到100萬美元；

•最高可達$175.0在實現除美國以外的商業銷售里程碑時達到100萬美元；以及

•基於美國和不包括美國的年度淨銷售額的分級、高個位數到高兩位數的版税，可能會對適用的許可產品進行某些調整。

羅氏鑽孔100在2017年12月31日到期的研究期限內，根據許可協議開展研究合作的成本的%。2021年5月，該公司行使了許可協議條款下的權利，獲得了潛在的美國商業銷售里程碑和特許權使用費，以代替帕金森病患者的prasinezumab在美國的損益份額。因此，在美國，到2021年5月28日，各方分擔所有開發成本，所有費用都已分配70%給羅氏和30%給公司，用於帕金森病適應症的prasinezumab。如果本公司選擇參與任何其他許可產品和/或適應症的共同開發和共同資助，各方將分享所有開發和商業化成本以及利潤，這些費用將全部分配70%給羅氏和30%給本公司。

該公司向FDA提交了Prasinezumab的新藥研究申請(IND)，隨後於2014年啟動了一項第一階段研究。在第一階段研究之後，羅氏開始主要負責開發、獲得和維護許可產品的監管批准並將其商業化。羅氏還負責授權產品的臨牀和商業製造和供應。

此外，根據許可協議，該公司有權在帕金森氏症適應症的美國聯合推廣prasinezumab。如果該公司行使這樣的選擇權，它還可以選擇在美國聯合推廣更多被批准用於帕金森氏症的許可產品。在美國以外，羅氏將負責授權產品的開發和商業化。羅氏承擔與在美國境外獲得或維持監管批准有關的所有費用，並將根據許可產品在美國境外的年淨銷售額向公司支付可變特許權使用費。

許可協議繼續以國家/地區為基礎，直到許可協議項下的所有付款義務到期。許可協議也可在一週年後由羅氏隨意終止(I)

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許可協議的生效日期為：(I)在首次商業銷售前90天事先向本公司發出書面通知，並在首次商業銷售後180天前向Prothena發出書面通知；(Ii)任何一方在首次書面通知後90天內就重大違約未得到糾正的情況發出書面通知；以及(Iii)在另一方無力償債的情況下，向Prothena發出與重大違約有關的書面通知，包括全部或逐個許可產品或地區。如果另一方對某一國家的某項專利提出異議，則任何一方均可逐項專利和逐國終止許可協議。如果公司開始對某些類型的競爭產品進行某些研究，公司根據許可協議共同開發許可產品的權利將終止。如果本公司開始對該等競爭產品進行第三階段研究，則本公司根據許可協議共同推廣獲授權產品的權利將終止。

未經另一方事先書面同意，任何一方不得轉讓許可協議，除非轉讓給該方的關聯公司，或在該方合併或收購的情況下轉讓，但須遵守某些條件。許可協議還包括有關保密、知識產權所有權、專利起訴、執法和辯護、陳述和保證、賠償、保險以及仲裁和爭議解決等方面的習慣條款。

協同會計

根據ASC 808，協作協議對許可協議進行了評估。在許可協議開始時，該公司得出結論認為，它不符合ASC 808規定的合作資格，因為由於淨利潤和虧損的分割(根據該協議，羅氏公司產生的合作成本要多得多)以及因為公司的選擇退出條款，公司沒有分擔重大風險。本公司相信，羅氏將是未來與第三方銷售交易的委託人，因為羅氏將是承擔庫存和信用風險的主要債務人。一旦公司得出結論，未來期間很可能不會發生重大的收入逆轉，公司將把從合作產生的税前商業利潤份額計入合作收入。在特許產品商業化之前，公司在其損益表中反映的與許可協議有關的費用部分將僅限於研發費用。商業化後，如果公司選擇共同詳細説明商業化，與商業能力有關的費用，包括與建立現場銷售隊伍和支持公司商業化努力的其他活動有關的費用，將被記錄為銷售、一般和行政(“SG&A”)費用，並將計入損益份額的計算中。一旦公司得出結論，未來期間很可能不會發生重大收入逆轉，公司將把與商業化活動相關的應收賬款計入合作收入。

履約義務

根據ASC 606對許可協議進行了評估。許可協議包括以下明確的履行義務：(1)該公司授予獨家特許使用費，並有權再許可以開發和商業化某些針對α的抗體-(2)公司應羅氏要求提供臨牀材料的義務(“臨牀產品供應義務”)；(3)公司向羅氏提供製造相關服務的義務(“供應服務義務”)；(4)公司編制和提交IND的義務(“IND義務”)；以及(5)公司在第一階段臨牀試驗期間根據開發計劃提供開發活動的義務(“開發服務義務”)。根據許可協議，分配給上述履約義務的收入將在公司在某個時間點或一段時間內履行其義務時確認。

本公司的結論是，特許權使用費承擔許可證和臨牀產品供應義務在某個時間點已經履行。承擔特許權使用費的許可被視為功能性知識產權，其中收入將在下列時間點確認：(A)公司認為授予羅氏的許可具有重要的獨立功能，(B)公司預計知識產權的功能在許可期內不會因普羅塞納的活動而發生重大變化，(C)普羅塞納的活動向羅氏轉讓商品或服務。臨牀產品供應義務不符合長期確認的標準；因此，與此類履約義務相關的收入是在羅氏獲得製造用品控制權的時間點確認的，該時間點發生在2014年第一季度。

該公司的結論是，隨着時間的推移，供應服務義務、IND義務和開發服務義務都得到了履行。公司採用輸入法衡量進展情況，以履行履約義務的努力或投入(即發生的成本和耗費的時間)為確認期限

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完成相關的履行義務)。公司認定，這種輸入法是完全履行履行義務方面取得進展的適當衡量標準。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，是不是請注意維持許可協議下的履行義務，因為與研究和開發活動相關的義務僅適用於第一階段臨牀試驗，其餘義務已交付或履行。

重要的付款條款

開發服務付款應在#年內到期。45在收到公司的發票後的幾天內。與臨牀和監管里程碑付款相關的可變考慮因素受到限制，因為收入逆轉的可能性很高。所有里程碑付款的付款期限應在45在達到相關里程碑和羅氏公司收到該金額的發票後的幾天內。

根據ASC 606-10-32-17，如果客户承諾的對價中的大量是可變的，則不存在重要的融資組成部分，並且該對價的金額或時間根據客户或實體基本上不能控制的未來事件的發生或不發生而變化。由於羅氏向公司承諾的“大量對價”是可變的(即，以里程碑付款或基於銷售的特許權使用費的形式)，並且這種可變對價的金額根據未來事件的發生或不發生而變化，這些事件不在羅氏或公司的控制範圍內(即，在很大程度上有待監管部門的批准)，因此許可協議沒有重要的融資部分。

合同後交付成果

本公司在履行開發服務義務後提供的任何開發服務不被視為許可協議下的合同履行義務，因為許可協議不要求本公司在完成開發服務義務後提供任何開發服務。然而，合作的聯合指導委員會批准繼續為公司將提供的額外開發服務(“額外開發服務”)提供資金。根據許可協議，公司將額外開發服務的報銷確認為賺取的協作收入。

收入和費用確認

不是來自羅氏的協作收入被確認為截至2022年12月31日的年度與美元相比60.2百萬美元和$0.6百萬對於截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，分別為。對於截至的年度2021年12月31日，羅氏的協作收入包括60.0在Padova研究中，第一個患者服用了藥物，獲得了100萬個臨牀里程碑。截至2021年5月28日，向羅氏支付的成本分攤款項被記錄為研發費用。公司認識到零在……裏面在截至2022年12月31日的年度內，支付給羅氏的研發費用為1美元7.2百萬美元和美元17.4截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。該公司有來自羅氏的應收賬款零分別在2022年12月31日和2021年12月31日。

里程碑會計

根據許可協議，只有在行使美國和/或全球期權的情況下，該公司才有資格在實現開發、監管和各種首批商業銷售里程碑時獲得里程碑付款。里程碑付款在ASC主題606下進行評估。這一確定中考慮的因素包括為實現每個里程碑而必須克服的科學和監管風險、實現里程碑所需的努力和投資水平以及里程碑所帶來的貨幣價值。因此，本公司根據最可能的方法估計交易價格中的付款，該方法考慮與實現這些里程碑相關的一系列可能金額中最可能的一個金額。此外，只有當公司得出結論認為，在實現里程碑的未來期間，很可能不會發生重大的收入逆轉時，里程碑付款才包括在交易價格中。

本公司在初始交易價格計算中不包括里程碑付款和特許權使用費，因為此類付款被認為是有約束的可變考慮因素。一旦公司得出結論，未來幾個時期很可能不會發生重大的收入逆轉，這些里程碑式的付款和特許權使用費將被確認為收入。

許可協議下的臨牀和監管里程碑在公司可以選擇退出的時間點之後被認為是具有約束的可變考慮因素，因為積極參與開發活動

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根據許可協議，不需要生成里程碑，並且公司可以選擇不參與這些活動。沒有退款或追回條款，即使在公司選擇退出後，里程碑也不確定是否會發生。根據這一決定，當公司得出結論認為未來期間很可能不會發生重大收入逆轉時，這些里程碑將被確認。

與百時美施貴寶達成合作協議

概述

於2018年3月20日，本公司透過其全資附屬公司Prothena Biosciences Limited(“PBL”)與Celgene Corporation(於2019年11月被百時美施貴寶(“BMS”)收購)的附屬公司Celgene Swiss LLC(“Celgene”)訂立主合作協議(“合作協議”)，根據該協議，Prothena授予Celgene一項全權酌情選擇在美國及全球獨家許可權的權利(“美國權利”)及“全球權利”(“全球權利”)，涉及公司開發及商業化靶向tau抗體的計劃。TDP-43和一個未披露的目標(“合作目標”)。對於每個這樣的項目，BMS可以在IND申請時行使其美國權利，如果它這樣做了，那麼該美國權利也將有權將許可擴展到全球權利。如果BMS為某一計劃行使其在美國的權利，則在以下第一次發生之後(A)公司自行決定並自費完成該計劃的第一階段臨牀試驗，或(B)BMS選擇承擔完成此類第一階段臨牀試驗的責任之日(自費)，BMS將對美國的開發活動和所有監管、製造和商業化活動擁有決策權。如下所述，BMS行使其在美國的TAU/PRX005協作目標權利，並於2021年7月30日，PBL簽訂了一項美國許可協議，授予BMS獨家開發許可證，在美國製造和商業化針對tau的抗體產品(“Tau US許可協議”)。

合作協議規定Celgene向公司預付#美元。100.02018年4月收到的100萬美元，加上合作協議下每個計劃未來可能的許可行使付款和監管和商業里程碑，以及由此產生的任何營銷產品的淨銷售額的版税。關於合作協議，本公司與Celgene於2018年3月20日訂立股份認購協議，Celgene根據該協議認購1,174,536出售公司普通股，價格為$42.57每股，總計約為$50.0百萬美元。

BMS美國和全球權利和許可證

在逐個計劃的基礎上，自合作協議生效之日起至該計劃的IND選項期限屆滿之日止(通常發生在公司向BMS交付為相關計劃的主要候選人提交的IND的第一個完整數據包之日起60天后)，BMS可自行決定行使其美國權利，以獲得在美國開發、製造和商業化針對適用合作目標的抗體的獨家許可(“美國許可”)。如果BMS為合作計劃行使其在美國的權利，它有義務向公司支付約#美元的行使費80.0每期節目百萬美元。此後，在(A)公司自行決定並自費完成此類計劃的第一階段臨牀試驗或(B)BMS選擇承擔完成此類第一階段臨牀試驗的責任(自費)後，BMS將擁有在美國開發、製造和商業化針對此類計劃的相關協作目標的抗體產品(“協作產品”)的唯一權利。

在逐個計劃的基礎上，在BMS之前已行使其美國權利的合作計劃的第一階段臨牀試驗完成後，BMS可自行決定就此類合作計劃行使其全球權利，以獲得針對適用的合作目標的全球獨家許可，以開發、製造和商業化抗體(“全球許可”)。如果BMS行使其全球權利，BMS將有義務向公司支付額外的行使費#美元55.0百萬美元用於此類協作計劃。然後，全球權利將取代該協作計劃的美國權利，BMS將擁有開發、獲得和維護全球範圍內協作產品的監管批准、製造和商業化的決策權。

在BMS為協作計劃行使全球權利後，該公司有資格獲得最高$562.5每個計劃在監管和商業里程碑方面有數百萬個。在BMS針對此類協作計劃行使美國權利或全球權利之後，該公司還將有資格獲得協作產品淨銷售額的分級版税，範圍從高個位數到高青少年百分比，具體取決於某些淨銷售額門檻的實現情況。此類行使費用、里程碑和特許權使用費支付可按照合作協議、美國權利協議和全球權利協議的規定進行某些削減。

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BMS將繼續按協作產品和國家/地區支付版税，直至(I)涵蓋協作產品的某些專利到期，(Ii)協作產品的所有法規排他性到期，以及(Iii)協作產品在適用國家/地區首次商業銷售後的一段商定時間(“版税條款”)。

期限和解約

合作協議下的研究期限持續一段時間六年，BMS最多可擴展到二額外的12個月期限，支付$延期費用。10.0每延長一段時間一百萬美元。合作協議的期限持續到下列情況中的最後一個發生：(I)研究期限到期；(Ii)所有美國權利條款到期；以及(Iii)所有全球權利條款到期。

任何美國許可或全球許可的期限將在逐個許可產品和逐個國家/地區的基礎上繼續，直到該協議下的所有版税條款到期。

合作協議可以(I)由任何一方逐個計劃終止，如果另一方在補救重大違約的補救期限後仍嚴重違反合作協議，(Ii)由BMS按計劃隨意或全部終止，(Iii)由任何一方在另一方破產時完全終止，或(Iv)由公司整體終止，如果BMS挑戰公司根據合作協議向BMS許可的專利。

股份認購協議

根據合作協議的條款，本公司與Celgene訂立股份認購協議(“SSA”)，據此，本公司發行股份，Celgene認購。1,174,536收購本公司普通股(“股份”)，認購價合共約$50.0百萬美元，根據其條款和條件。

根據特別服務協議，BMS(前身為Celgene)受到某些轉讓限制。此外，在轉讓限制終止後，如果股票不能根據修訂後的1933年美國證券法頒佈的第144條規則不受限制地轉售，BMS將有權要求在美國證券交易委員會以S-3ASR或S-3表格的形式登記股票。

協同會計

根據ASC 808，協作協議對協作協議進行了評估。在合作協議開始時，該公司得出結論，它不符合ASC 808規定的合作資格，因為由於合作的經濟原因，公司不分擔重大風險。

履約義務

該公司對協作協議進行了評估，並得出結論認為，該協議是與ASC 606範圍內的客户簽訂的合同。根據ASC 606，履約義務被定義為轉讓一種商品或服務或一系列不同的商品或服務的承諾。在合作協議開始時，公司沒有義務將美國許可或全球許可轉讓給BMS，除非BMS分別行使其美國權利或全球權利，並且公司沒有義務在臨牀前和第一階段臨牀試驗期間執行開發計劃下的開發活動，包括IND的監管申報。

公司進行的發現、臨牀前和臨牀開發活動將由公司酌情決定，不屬於承諾的貨物或服務，因此不被視為ASC 606項下的履約義務，除非和直到公司同意進行在行使期權時被確定為履約義務的第一階段臨牀研究(在行使IND期權之後)。根據合作協議的條款，該公司可以進行發現活動，以表徵、識別和產生抗體，以成為針對該合作目標的合作候選對象，然後可以在臨牀前開發合作候選對象，以識別針對該合作目標的主要候選對象，並向美國食品和藥物管理局(FDA)提交IND，對該等領先候選對象進行第一階段臨牀試驗。如果公司同意參與第一階段臨牀研究，公司將進一步評估任何此類承諾是否代表在選項為

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鍛鍊身體。如果得出結論認為，除了在行使IND期權時授予的許可證外，公司還承擔了額外的履行義務，則將根據ASC 606的修改指導評估安排變化的影響。

本公司沒有義務進行製造活動。根據合作協議的條款，在公司自行決定實施計劃的範圍內，公司應負責製造用於該計劃的合作候選者和合作產品，以及相關成本。根據ASC 606，交付製成品(臨牀產品供應)不被視為履行義務，因為公司沒有義務將協作產品的供應轉移給BMS，除非BMS行使其參與第一階段開發的權利。

BMS將以合理的獨立銷售價格向公司支付按BMS要求的程度提供的庫存供應的補償。鑑於(I)計劃的發展存在很大的不確定性，(Ii)庫存的定價是以其獨立的銷售價格計算的，以及(Iii)製造服務要求實體轉移在意外情況解決之前所提供的商品和服務的基礎上增加的額外商品或服務，因此，公司的產品供應不是一項實質性權利。因此，除非總部管理處提出要求，否則庫存供應不被視為履約義務。

除了在BMS對項目行使其美國權利後授予美國許可證外，如果BMS提出請求，BMS還有權獲得公司的某些輔助開發服務，如技術轉讓援助、法規支持、安全數據報告活動和過渡供應。

除了在BMS行使計劃的全球權利後授予全球許可證外，BMS還有權從公司獲得某些輔助開發服務，例如應BMS的要求提供持續的臨牀試驗支持，如果BMS要求提供過渡供應，以及協調藥物警戒事項的監管支持。

本公司根據ASC 606-10-55-42和55-43評估了BMS行使美國權利和全球權利後轉讓美國許可和全球許可以及輔助開發服務性能的潛在義務，以確定美國權利或全球權利是否向BMS提供了“實質性權利”，並得出結論，BMS行使其美國權利和全球權利的選擇權代表其在沒有訂立協議的情況下不會獲得的BMS的“實質性權利”。

共有六個選項，包括分別獲得美國許可和全球許可的美國權利和全球權利，以及為三個計劃中的每個計劃請求特定開發服務的權利(分別在行使美國權利和全球權利之後)。根據ASC 606，美國權利和全球權利是實質性權利，因此是履行義務。作為期權基礎的貨物和服務不作為單獨的履約義務入賬，而是在行使期權時成為履約義務。

Tau/PRX005協作目標的美國許可協議

2021年7月30日，本公司簽訂了Tau US許可協議。Tau US許可協議包括預付款$80.0100萬美元，該公司將有資格獲得最高達1美元的監管和銷售里程碑465.0在完成某些開發事件(包括監管部門批准的Tau協作產品)以及BMS在美國達到某些年度淨銷售額門檻時，BMS的淨銷售額將達到100萬美元。該公司還將有資格獲得TAU協作產品淨銷售額的分級版税，範圍從較高的個位數到較高的青少年百分比，根據某些淨銷售額門檻的實現情況按加權平均計算。此類演練費用、里程碑和特許權使用費支付可按照協議中的規定進行一定程度的減免。

Tau US許可協議包括以下不同的履行義務：(1)交付Tau/PRX005協作目標的美國許可(“Tau US許可義務”)；(2)公司在第一階段臨牀試驗期間根據開發計劃提供開發活動的義務(“Tau US開發服務義務”)。分配給Tau US許可證義務的收入在公司在某個時間點履行其義務時確認，而分配給Tau US開發服務義務的收入則隨着時間的推移使用一種基於輸入的模型。

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成交價

根據ASC 606-10-32-2，交易價格是實體預期有權獲得的對價金額，以換取將承諾的商品或服務轉讓給客户，不包括代表第三方收取的金額(例如，一些銷售税)。在與客户的合同中承諾的對價可能包括固定金額、可變金額或兩者兼而有之。在確定交易價格時考慮的因素包括許可證的估計銷售價格以及臨牀供應和開發成本。

在合作協議開始時，公司沒有向BMS(前身為Celgene)轉讓任何實質性的商品或服務。因此，公司得出結論，初始交易價格將被確認為合同責任，並將推遲到公司將商品或服務的控制權轉讓給BMS時(這將是當BMS行使美國權利或全球權利並獲得至少一個項目的美國許可或全球許可的控制權時)，或者當BMS不行使美國權利時IND期權期限到期時(通常是在公司向BMS交付為相關計劃的主要候選人提交的IND的第一個完整數據包之日後60天)。或者當BMS沒有行使全球權利(通常是公司向BMS交付相關計劃的主要候選人的第一階段臨牀試驗的第一個完整數據包之日起90天后)或合作協議終止時(以先發生者為準)，第一階段期權期限屆滿。在本公司將商品或服務的控制權轉讓給BMS時，或者當期權到期時，公司將確認收入為原始合同的延續。根據這一方法，公司將把分配給重大權利的對價視為合同選擇權基礎上的貨物或服務對價的補充。

在合作協議開始時，公司估計了每項履約義務(即美國權利和全球權利按計劃)的獨立銷售價格。美國權利和全球權利計劃的獨立銷售價格估計是基於使用貼現現金流模型的調整後的市場評估方法。貼現現金流模型中使用的關鍵假設包括每個計劃在美國或全球商業化的市場機會(取決於許可證)、成功開發和商業化特定計劃目標的可能性、相應計劃的估計剩餘開發成本、該計劃藥物商業化的估計時間和貼現率。

根據ASC 606，合作協議的初始交易價格為#美元110.2百萬美元，包括$100.0百萬美元的預付款和10.2根據特別服務協議購買的普通股溢價為1,000,000股。該公司預計，初始交易價格將在每個計劃的美國權利和全球權利範圍內分配，範圍約為$15-$25百萬美元和美元10-$18分別為100萬美元。

本公司並無將期權費用計入初始交易價格，因為該等費用視乎行使美國權利及全球權利的選擇權而定。在行使項目的美國權利和全球權利後，公司有義務交付美國許可和全球許可，並提供某些輔助開發在BMS分別為此類計劃行使美國權利和全球權利後，如果BMS提出請求，則提供NT服務。公司將在行使重大權利的時間點將期權費用計入交易價格，並將商品和服務的控制權轉讓給BMS。在廣告中在此情況下，公司沒有在初始交易價格中計入某些臨牀和監管里程碑付款，因為它們與BMS尚未行使其獲得的選擇權的許可證有關，而且由於收入可能出現重大逆轉，這些可變因素受到限制。

在簽訂Tau US許可協議後，本公司向BMS授予了Tau/PRX005協作目標的美國許可，從而將該基礎美國許可的控制權移交給了BMS。在簽署Tau US許可協議後，BMS向公司支付了$80.0百萬期權行權費。在原合同方法不變的情況下，公司計算了公司轉讓TAU/PRX005美國許可證控制權後的相對銷售價格。該公司使用了最初分配給美國TAU/PRX005權利的對價$24.9百萬美元(在合同開始時計算)加上$80.0百萬期權行權費，交易總價約為$104.9百萬美元。該總交易價格採用Tau US許可義務和Tau US開發服務義務之間的相對銷售價格方法進一步分配。

對TAU/PRX005美國許可證銷售價格的最佳估計是基於貼現現金流模型。用於確定許可證銷售價格最佳估計的貼現現金流模型中使用的關鍵假設包括TAU/PRX005商業化的市場機會、成功開發/商業化PRX005的可能性、TAU/PRX005的剩餘開發成本以及TAU/PRX005商業化的預計時間。根據相對售價法，公司分配給履約義務的金額

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如下所示s: $77.5百萬美元用於在許可證交付的同時確認許可證；以及$27.5根據估計為2021-2024年的服務期間的完成百分比，確認100萬個發展服務。

重要的付款條款

預付款$100.0百萬美元本應在十合作協議生效日期之後的工作日，並於2018年4月收到，而所有期權費用和里程碑付款應在30在BMS達到相關里程碑或BMS從公司收到該金額的發票後的幾天內。

合作協議並無重大融資部分，因為BMS向本公司承諾的大量對價是可變的，而該等可變對價的金額因BMS或本公司均不能控制的未來事件的發生或未發生而有所不同。由於收入大幅逆轉的可能性，與臨牀和監管里程碑付款和期權費用相關的可變考慮因素受到限制。

收入和費用確認

截至2022年12月31日的年度，BMS確認的協作收入基於基於輸入的模型的ED包括$13.9被確認為協作收入的Tau US Development Services義務為100萬美元。截至2021年12月31日的年度中，協作收入包括77.5美國許可證收入為100萬美元，2.2100萬美元用於Tau美國發展服務義務，總額為$79.7協作收入達100萬美元。截至2022年12月31日，分配給未償還履約債務的交易價格總額為$11.4百萬美元。該公司擁有不是分別於2022年12月31日和2021年12月31日從BMS應收賬款。

遞延收入

財政年度開始時的遞延收入餘額為#美元。110.6其中百萬美元13.9百萬美元被確認為與截至2022年12月31日的年度履行的Tau US Development Services義務相關的收入。截至2022年12月31日，遞延收入餘額為#美元96.7100萬美元，其中11.4百萬美元是流動的，餘額是$85.3100萬美元是長期遞延收入。截至2022年12月31日的遞延收入餘額包括與未償美國權利和全球權利有關的遞延金額#美元。85.3美國權利公司對TAU/PRX005計劃的百萬美元和未履行的履行義務11.4百萬美元。

里程碑和特許權使用費會計

該公司有資格獲得高達$的里程碑付款90.0在達到某些特定的監管里程碑和里程碑付款(最高可達$)後，每項計劃可獲得百萬美元375.0根據該計劃的美國許可證，在實現某些特定的商業銷售里程碑後，每項計劃可獲得100萬美元。該公司還有資格獲得高達$的里程碑付款187.5在達到某些特定的監管里程碑和里程碑付款(最高可達$)後，每項計劃可獲得百萬美元375.0在該計劃的全球許可下實現某些特定的商業銷售里程碑時，每項計劃可獲得百萬美元。里程碑付款在ASC主題606下進行評估。這一確定中考慮的因素包括為實現每個里程碑而必須克服的科學和監管風險、實現里程碑所需的努力和投資水平以及里程碑所帶來的貨幣價值。因此，本公司根據最可能的方法估計交易價格中的付款，該方法考慮與實現這些里程碑相關的一系列可能金額中最可能的一個金額。此外，只有當公司得出結論認為未來可能不會發生重大收入逆轉時，交易價格中才包括里程碑付款。

該公司在初始交易價格中不包括里程碑付款和特許權使用費，因為這類付款被認為是有約束的可變考慮因素。這些里程碑式的付款和特許權使用費將在公司得出結論認為未來可能不會發生重大收入逆轉的時間點被確認為收入。

於截至2022年12月31日止年度內，本公司並無根據合作協議達成任何臨牀及監管里程碑。2021.

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諾和諾德股份購買協議

於2021年7月8日，本公司連同其全資附屬公司Prothena Biosciences Limited(“PBL”)與諾和諾德A/S及諾和諾德歐洲地區A/S(各為非關聯方)訂立最終購股協議。根據該協議的條款，諾和諾德收購了PBL的全資子公司Neotope NeuroScience Limited(“NNL”)，並獲得了該公司ATTR澱粉樣變性業務和管道的知識產權和相關權利的全部全球權利。交易完成後，NNL不再是PBL的關聯方。總購買價格包括預付款#美元。60.0百萬現金，視慣例購買價格調整而定。

對於包含NNC6019(以前稱為NNC6019)的產品或候選產品，諾和諾德是否應達到開發或商業化的特定階段PRX004) 或其衍生品，PBL有權根據特定的開發和商業里程碑獲得某些里程碑付款。如果在其他適應症方面實現了里程碑事件，則開發和商業化里程碑付款將打折。如果諾和諾德達到了里程碑產品全球年度淨銷售額的指定門檻，而不考慮適應症，PBL也將有權獲得指定的一次性淨銷售額里程碑付款。所有可歸因於實現里程碑的里程碑付款將支付給PBL，但諾和諾德對任何購買價格調整的賠償索賠或未付金額的抵消權除外。

美國P預付款$60.0百萬美元作為收入入賬這個截至2021年12月31日的年度。除了預付款外，諾和諾德還同意支付過渡服務協議下的某些自付費用，淨額為#美元。0.7在完成與出售Attr澱粉樣變性業務和管道相關的調整後，公司股價為100萬歐元。

或有對價/里程碑會計

2022年12月，該公司收到一筆美元40.0百萬美元的開發里程碑付款與NNC6019在治療ATTR心肌病的第二階段臨牀研究中的持續進展有關。這一金額被計入截至2022年12月31日的年度的許可和知識產權收入。

該公司有資格從諾和諾德獲得額外的開發和銷售里程碑付款，總額最高可達$1.13於股份購買協議下達成若干指定發展及商業銷售里程碑後，本公司將支付1,000,000,000,000元。

該公司在初始交易價格中不包括里程碑付款，因為此類付款被認為是有約束的可變考慮因素。這些里程碑式的付款將在公司得出結論認為未來可能不會發生重大收入逆轉的時間點被確認為收入。

收入確認

在交易期間確認的與交易相關的總收入e 截至2022年和2021年12月31日的年度為$40.0百萬美元和美元60.7分別為100萬美元。該公司擁有不是截至2022年12月31日和2021年12月31日的諾和諾德應收賬款。

8.股東權益

普通股

截至2022年12月31日，公司擁有100,000,000授權發行的普通股，面值為$0.01每股普通股及d 52,103,608或已發行和已發行的普通股。每股普通股有權一投票，並按比例分配宣佈時的股息和公司在清盤情況下的剩餘資產。

歐元遞延股份

截至2022年12月31日，公司擁有10,000授權發行的面值為歐元的遞延股票22每股。不是歐元遞延股票於2022年12月31日發行。歐羅延後股份的權利和限制平價通行證與普通股相同，在所有方面都被視為單一類別。

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2021年3月提供服務

2021年3月，本公司完成包銷公開發行，發行總額為4,025,000其普通股的公開發行價為1美元。20.75每股普通股。該公司收到的淨收益總額約為#美元。78.0百萬美元，扣除承銷折扣和發行成本後。

2022年12月提供

2022年12月，本公司完成承銷公開發行，發行總額為3,250,000其普通股的公開發行價為1美元。56.50每股普通股。該公司收到的淨收益總額約為#美元。172.4百萬美元，扣除承銷折扣和發行成本後。

市場上的產品

於2021年5月，本公司訂立股權分派協議(“2021年5月分派協議”)，據此，本公司可不時發行及出售本公司普通股。關於訂立2021年5月分銷協議，本公司於2021年5月28日向美國證券交易委員會提交了一份招股説明書補充文件，內容涉及發售、發行及出售高達$100.0根據2021年5月的分派協議，本公司的普通股將增加1,000,000股。對於截至2021年12月31日的年度他公司發行了1,640,174根據2021年5月的分派協議，普通股 毛收入總額約為#美元100.0百萬美元，扣除承銷折扣、佣金和公司應支付的其他發售費用$3.2百萬美元。2021年5月的分銷協議自2021年12月23日起不再有效。

於2021年12月，本公司訂立股權分派協議(“2021年12月分派協議”)，根據該協議，本公司可不時發行及出售本公司普通股。關於訂立2021年12月分銷協議，本公司於2021年12月23日向美國證券交易委員會提交了一份招股説明書補充文件，內容涉及發售、發行及出售高達$250.0根據2021年12月的分派協議，本公司的普通股增加1,000,000股。對於截至2022年12月31日的年度他公司出售併發行了911,228普通股，根據2021年12月的分配協議，用於 毛收入總額約為$53.1百萬在扣除承銷折扣、佣金及本公司應付的其他發售費用前$1.7百萬.

根據《2021年5月分銷協議》和《2021年12月分銷協議》發行和出售公司普通股被視為“在市場上”發行，並根據修訂後的1933年證券法登記。

9. 基於股份的薪酬

股權激勵計劃

公司股權激勵計劃、修訂後的2018年長期激勵計劃(《2018年長期激勵計劃》)、修訂後的《2020年就業誘導激勵計劃》(《2020 EIIP》)、而此前，修訂後的《2012年長期激勵計劃》(以下簡稱《2012年長期激勵計劃》)，預留普通股用於發行ISO、NQSO、SARS、限售股、RSU、業績獎金獎、業績單位獎、股息等價物和其他股份或以現金為基礎的獎勵給符合條件的個人。根據2018 LTIP、2020 EIIP和2012 LTIP中的每一項授予的期權不遲於十年自年月日起計格蘭特。

在……裏面2022年5月，公司股東批准了2018年長期投資協議修正案，將2018年長期投資協議下可供發行的普通股數量增加2,000,000普通股。截至2022年12月31日，根據2018年LTIP授權的普通股數量為12,614,183.在通過2018年LTIP後，2012 LTIP下不允許新的獎勵。

截至2022年12月31日，2020 EIIP下授權的普通股數量為1,470,000和70,000普通股仍可用於2020年EIIP下的未來獎勵。本公司董事會已通過一系列修正案，以增加2020年企業投資促進計劃下可供發行的普通股，並保留修改2020年企業投資促進計劃以增加可供發行的普通股數量和對關鍵新員工進行額外獎勵的權利。

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該公司授予2,309,436, 3,530,477 (1,372,587其中是根據期權交易所授予的替代期權，如下所述)和2,108,950期間的選項分別截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，在其股權計劃下的總和。公司的期權獎勵通常授予四年，而RSU則被授予兩年。截至2022年12月31日，3,104,093普通股仍可根據其股權計劃授予，23,000未償還和未授予的RSU，以及購買的選項9,479,998根據公司股權計劃，普通股總額為已發行普通股，加權平均行使價約為$23.16每股。

2020年選項交換計劃

2020年5月19日，公司股東批准了一項建議，允許一次性期權交換計劃(“期權交易所”)旨在為通過期權交易所完成而受僱於公司或向公司提供服務的其員工，包括我們被點名的高管和公司非僱員董事提供機會，以符合條件的期權交換新的替代期權，其行使價相當於替代期權授予當日公司普通股的公平市場價值。任何新的替代期權將受制於新的初始一年歸屬期限，自替換期權授予日期起計，並在該初始一年歸屬期限之後，將在每個交換期權的剩餘原始歸屬日期以大致相等的分期付款方式歸屬。此外，任何新的替代期權的期限將等於適用的交換期權的剩餘期限。

2020年11月9日，本公司啟動期權交易所，於2021年2月12日結束交易。購買選項約為2.1百萬股普通股被換成期權購買約1.4百萬股普通股，行使價為$22.85每股。如果期權的行權價等於或大於$，則有資格進行交換。17.63每股，於2018年4月23日之前根據2012年長期投資協議授予，並由符合條件的參與者持有。期權交換未確認任何基於股份的遞增薪酬支出。

基於股份的薪酬費用

該公司使用期權定價模型估計授予之日基於股票的薪酬的公允價值。公司使用布萊克-斯科爾斯模型來評估基於股份的薪酬，不包括RSU，公司使用授予日其普通股的公平市場價值對其進行估值。布萊克-斯科爾斯期權定價模型根據授予日的股價確定基於股票的支付獎勵的公允價值，並受到有關許多複雜和主觀變量的假設的影響。這些變量包括但不限於公司的股價、獎勵預期期限內的波動性以及實際和預期的員工股票期權行使行為。簡化的方法被用來估計所有期權的預期壽命。公司使用公司股票的歷史波動率來估計從2018年1月1日開始的預期波動率。雖然本公司授予的購股權的公允價值是按Black-Scholes模型估計的，但估計的公允價值可能不能反映在自願的買賣雙方市場交易中觀察到的公允價值。

由於綜合財務報表中確認的以股份為基礎的薪酬支出是基於最終預期授予的獎勵，因此已減少估計沒收。沒收在發放時估計，如果實際沒收與估計不同，如有必要，在隨後的期間進行修訂。沒收是根據估計的未來營業額和歷史經驗估計的。截至2022年12月31日的估計罰沒率為8%。與沒收有關的估計和假設的變化可能會導致我們在未來實現基於股票的補償費用的重大變化。

基於股份的薪酬支出將繼續對公司的經營業績產生不利影響，儘管它不會對公司的整體財務狀況產生影響。目前估計從現在到本年度支出的未賺取的基於股份的薪酬的數額2026與2022年12月31日的未歸屬股票期權相關的是$70.0百萬。與股票期權相關的未掙得股票薪酬預計確認的加權平均期間為2.58好幾年了。

該等綜合財務報表分別於截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度錄得以股份為基礎的薪酬開支，該等薪酬開支乃根據2012年長期薪酬計劃、2018年長期薪酬計劃及2020年企業內部投資計劃下授予的獎勵計算。

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下表彙總了所顯示期間的基於份額的報酬費用(以千為單位)：

			截至的年度 十二月三十一日，
			2022						2021						2020
研發			$	14,805					$	9,514					$	8,214
一般和行政			16,517						15,144						13,800
基於股份的薪酬總支出			$	31,322					$	24,658					$	22,014

該公司確認了以股票為基礎的獎勵的税收優惠#美元5.8百萬，$4.7百萬美元，以及$4.3截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。

除根據期權交易所授予的期權外，在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，分別授予員工和非員工董事的期權的公允價值是按照布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計的，假設下表所列的加權平均假設：

			截至的年度 十二月三十一日，
			2022						2021						2020
預期波動率			82.4		%				81.7		%				80.9		%
無風險利率			2.2		%				1.0		%				0.9		%
預期股息收益率			—		%				—		%				—		%
預期壽命(年)			6.0						6.0						6.0
加權平均授權日公允價值			$23.43						$21.39						$8.12

員工股票期權的公允價值是在每個獎勵的必要服務期內按直線攤銷的。上面討論的每一項輸入都是主觀的，通常需要大量的管理層判斷才能確定。

下表彙總了公司在截至2022年12月31日的年度內的股票期權活動：

			選項						加權 平均值 鍛鍊 價格						加權 平均值 剩餘 合同 期限(年)						集料 固有的 價值 (單位：千)
截至2021年12月31日的未償還債務			8,684,322						$	19.20					6.98						$	269,182
授與			2,309,436						33.13
已鍛鍊			(1,282,086)						13.95
被沒收			(231,674)						25.20
過期			—						—
在2022年12月31日未償還			9,479,998						$	23.16					6.82						$	354,856
已歸屬，預計將於2022年12月31日歸屬			9,129,523						$	22.80					6.74						$	344,875
歸屬於2022年12月31日			5,639,807						$	18.40					5.59						$	236,928

行使期權的總內在價值為#美元。49.2百萬，$33.9百萬美元和美元0.1在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度內，分別為截至行使之日確定的100萬歐元。

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下表彙總了截至2022年12月31日的年度內RSU的活動和相關信息：

						單位數						加權平均 授予日期 公允價值						加權 平均值 剩餘 合同 期限(年)						集料 固有的 價值 (單位：千)
截至2021年12月31日的未償還債務						—						$	—
已批出單位						23,000						60.89
歸屬單位						—						—
被沒收的單位						—						—
在2022年12月31日未償還						23,000						$	60.89					1.67						$	1,386

2022年，公司向員工授予了等額普羅塞納普通股的RSU，加權平均授予日期公允價值為$60.89。RSU的公允價值於授出日根據本公司普通股於該日的市場價格釐定。RSU的公允價值在每個RSU的歸屬期間被確認為直線基礎上的費用。一旦授予RSU，員工將出售部分授予的股票，以滿足員工預扣税要求(出售到覆蓋)。截至2022年12月31日止年度內歸屬股份的總公平價值為零。截至2022年12月31日，尚未確認的與未歸屬RSU相關的總補償成本為$1.3百萬美元，預計將在加權平均期間確認1.92好幾年了。RSU在歸屬時結算為普通股。

下表彙總了截至以下日期公司未償還期權的信息2022年12月31日:

												未完成的期權																		可行使的期權
行權價格區間												選項數量						加權的- 平均值 剩餘 合同期限 (年)						加權平均行權價						選項數量						加權平均行權價
$	6.41					$	11.33					955,935						6.50						$	10.35					697,556						$	10.18
11.37						12.72						954,497						6.90						12.18						651,056						12.16
12.76						13.53						613,160						5.71						13.53						584,708						13.53
15.04						15.04						1,504,734						5.21						15.04						1,504,734						15.04
16.43						22.60						983,805						7.93						22.22						462,880						21.80
22.85						22.85						1,141,705						3.87						22.85						1,141,705						22.85
23.97						29.81						1,023,350						7.76						26.63						361,931						26.72
30.63						30.63						58,750						9.10						30.63						—						—
32.45						32.45						1,422,825						9.12						32.45						—						—
33.10						70.81						821,237						8.33						53.49						235,237						52.66
$	6.41					$	70.81					9,479,998						6.82						$23.16						5,639,807						$	18.40

10. 所得税

該公司提交其在美國和愛爾蘭的所得税申報單，所得税在綜合財務報表中採用所得税會計指南規定的資產和負債方法列報。

按國家分列的每個財政期間的所得税準備金前收入(虧損)摘要如下(以千計)：

100

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						截至的年度 十二月三十一日，
						2022						2021						2020
愛爾蘭						$	(119,571)					$	65,456					$	(116,981)
瑞士						—						—						8
美國						(6,034)						6,465						5,546
未計提所得税準備的收入(虧損)						$	(125,605)					$	71,921					$	(111,427)

所列每個財政期間所得税準備金的構成部分如下(以千計)：

						截至的年度 十二月三十一日，
						2022						2021						2020
當前：
美國聯邦政府						$	2,422					$	356					$	1,402
美國各州						55						16						2
瑞士						—						—						1
愛爾蘭						—						—						—
總當期撥備						$	2,477					$	372					$	1,405
延期：
美國聯邦政府						$	(11,039)					$	4,581					$	(1,688)
美國各州						(94)						(7)						—
瑞士						—						—						—
愛爾蘭						—						—						—
遞延收益總額						$	(11,133)					$	4,574					$	(1,688)
所得税準備金(受益於)						$	(8,656)					$	4,946					$	(283)

該公司錄得税項淨短缺(意外之財)#$(3.2)百萬, $(2.3)，以及$1.0百萬美元分別截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，所有這些都作為其所得税撥備的一部分記錄在綜合經營報表中。

所得税的規定與法定税率不同12.5% 適用於愛爾蘭，主要是由於愛爾蘭的淨營業虧損(未確認其税收撥備優惠)、免税的愛爾蘭收入、按不同税率徵税的美國收入以及為扣除股票薪酬而對遞延税項進行的調整。以下是按愛爾蘭法定税率計算的所得税與所列每個財政期間的所得税撥備之間的對賬(以千計)：

						截至的年度 十二月三十一日，
						2022						2021						2020
按愛爾蘭法定税率12.5%徵税						$	(15,700)					$	8,990					$	(13,928)
按法定税率以外的税率徵收的所得税						(2,338)						(398)						(3,402)
更改估值免税額						22,681						4,108						16,266
基於股份的支付						518						5,173						3,409
税收抵免						(8,949)						(5,355)						(2,786)
無須繳税的收入						(5,000)						(7,587)						—
其他						132						15						158
所得税準備金(受益於)						$	(8,656)					$	4,946					$	(283)

101

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遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異的淨税收影響。

截至以下日期公司遞延税項淨資產的重要組成部分2022年12月31日和2021年的情況如下(以千為單位)：

						十二月三十一日，
						2022						2021
遞延税項資產：
淨營業虧損結轉						$	136,487					$	115,424
税收抵免						23,193						17,552
租賃責任						1,398						2,670
應計項目及其他						1,587						1,017
資本化R&D						10,544						—
基於股份的薪酬						7,628						7,114
遞延税項總資產						180,837						143,777
估值免税額						(161,098)						(133,845)
遞延税項淨資產						19,739						9,932
遞延税項負債：
經營性租賃使用權資產						(1,355)						(2,626)
固定資產						(180)						(235)
遞延税項淨資產						$	18,204					$	7,071

公司的遞延税項資產(“DTA”)主要由愛爾蘭子公司的淨營業虧損結轉、可用於減少公司美國子公司未來應納税所得額的州淨營業虧損結轉、聯邦和加州税收抵免結轉、基於股份的薪酬、資本化研發和其他臨時差異組成。該公司對某些美國聯邦、州和愛爾蘭遞延税項資產維持估值津貼。在每個報告期內，本公司都會按司法管轄區評估其遞延税項資產的估值撥備需求。

截至2022年12月31日止年度，本公司錄得差餉物業淨值增加$11.1百萬美元，主要是由於第174條研發資本化要求為#美元。10.5100萬美元，於2022年生效。截至2021年12月31日止年度，本公司錄得差餉租值減少$4.6百萬美元，主要是由於公司162(M)美元的限制發生變化3.5由於公司的期權交換計劃於2021年2月12日結束，從税務角度來看，這被認為是一次重大修改，以及1美元1.0與美國救援計劃法案相關的百萬DTA削減，該法案擴大了覆蓋的員工名單.

當遞延税項資產更有可能變現時，確認遞延税項資產是適當的。基於現有證據的重要性，特別是圍繞通過未來應税收入實現遞延税項資產的不確定性，公司認為某些遞延税項資產完全可變現的可能性還不大。因此，該公司提供了#美元的估值津貼。161.1截至2022年12月31日的遞延税項資產，主要與税收抵免和淨營業虧損產生的遞延税項資產有關。已確認的遞延税項資產扣除估值免税額後淨額為#美元。18.2截至2022年12月31日，主要由美國聯邦政府的暫時性差異構成。由於預期未來在美國的營業收入，公司預計將變現此類遞延税項資產。淨增1美元27.3在截至2022年12月31日的年度內，估值撥備中的600萬歐元主要是由於愛爾蘭的淨營業虧損。

截至2022年12月31日，公司的某些愛爾蘭人實體有1美元的交易損失結轉956.9百萬美元和非交易虧損結轉美元32.9百萬美元，每一筆都可以無限期結轉。交易虧損以同一交易的收入為抵押，而非交易虧損(超額管理費用)則以產生虧損的公司的未來投資收益為抵押。此外，截至2022年12月31日，該公司的國家淨營業虧損結轉約為$97.7100萬美元，用於減少公司美國子公司未來的應税收入(如果有的話)。如果不利用，國家淨營業虧損結轉將於2032年開始到期。

102

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該公司還擁有聯邦和加利福尼亞州的研發信用結轉共$17.8百萬美元和美元17.02022年12月31日，分別為100萬人。1986年的《税改法》和類似的加州立法對淨營業虧損和税收抵免結轉的使用施加了實質性限制，如果根據《國税法》第382條和類似的州規定發生所有權變更的情況。這樣的限制可能會導致結轉的淨營業虧損和使用前的税收抵免到期，從而可能導致未來的税務負債增加。如果不使用，聯邦研發信貸結轉將從2038年開始到期。加州的税收抵免可以無限期結轉。

公司美國子公司的累計未匯出收益總額約為 $143.32022年12月31日為100萬人。公司美國子公司截至2022年12月31日的現金餘額承諾用於營運資金需求。由於公司認為美國的收益可以無限期地進行再投資，公司美國子公司的未分配收益沒有在愛爾蘭計提所得税撥備。

一個REC未確認的税收優惠的開始和結束金額的調節如下(以千為單位)：

			2022						2021
截至1月1日的未確認税收優惠總額			$	8,329					$	7,252
本年度取得的税務頭寸增加額			2,243						1,342
上一年度取得的税務職位的增加			992						—
上一年度的減税頭寸			—						(265)
截至12月31日的未確認税收優惠總額			$	11,564					$	8,329

如果確認，公司截至2022年12月31日的所有未確認税收優惠都不會降低其年度有效税率，這主要是由於對其遞延税額估值準備進行了相應調整。截至2022年12月31日，本公司尚未記錄潛在利息或罰款的責任。該公司也不希望其未被認可的税收優惠將在未來12個月內發生重大變化。

截至2022年12月31日，2013至2022納税年度仍需接受美國税務當局的審查，2017至2022納税年度仍需接受愛爾蘭税務當局的審查。

11. 員工退休計劃

在美國，該公司根據《國税法》(IRC)第401(K)條提供合格的退休計劃，根據該計劃，參與者可以繳納最多100符合條件的補償的%，受IRC規定的最大延期限額的限制。此外，公司還貢獻了3在IRC規定的限制下，每個參與員工的合格薪酬的百分比，按季度計算。此外，本公司可作出由本公司自行釐定的年度酌情配對及/或利潤分享貢獻。本公司記錄了等額繳款的總支出#美元。1.3百萬，$0.9百萬美元和美元0.6截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。

在歐洲，公司記錄的僱主繳費總支出為#美元。133,000, $73,000及$32,000分別在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內。在愛爾蘭，該公司實行一項固定繳款計劃，在該計劃中，該公司的繳款金額最高可達7.5員工符合條件的收入的%。

12. 後續事件

2023年1月，公司又發佈了一份395,096因承銷商部分行使其30天選擇權而產生的普通股487,500普通股作為2022年12月承銷的公開發行的一部分。該公司收到了大約$21.0百萬美元的收益，扣除承銷折扣，但扣除任何發行成本。

項目9.會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧

沒有。

103

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第9A項。控制和程序

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在首席執行官(“CEO”)和首席財務官(“CFO”)的參與下，根據1934年修訂的“證券交易法”(“交易法”)第13a-15條評估了截至本10-K表格所涵蓋期間結束時我們的披露控制和程序的有效性。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序旨在提供合理的保證，確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息經過積累並根據需要傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時做出有關必要披露的決定。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責按照《交易所法案》第13a-15(F)條的規定，建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告內部控制是指由我們的首席執行官和首席財務官設計或在其監督下，由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括下列政策和程序：

•關於保存準確和公平地合理詳細地反映我們公司資產的交易和處置的記錄；

•提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據管理層和董事的授權進行；以及

•就防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大不利影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產提供合理保證。

我們的管理層評估了截至2022年12月31日，也就是我們的財政年度結束時的財務報告內部控制。管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的“內部控制--綜合框架(2013年)”中確定的標準進行評估。根據管理層對我們財務報告內部控制的評估，管理層得出結論，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所畢馬威有限責任公司審計，其報告載於本表格10-K第8項。

財務報告內部控制的變化

在截至2022年12月31日的第四財季，管理層根據交易所法案第13a-15(D)或15d-15(D)規則進行的評估中確定的財務報告內部控制沒有發生重大影響或合理地可能影響財務報告內部控制的變化。

對控制和程序有效性的限制

財務報告的內部控制有其固有的侷限性。財務報告的內部控制是一個涉及人的勤奮和合規的過程，容易因人的失誤而出現判斷失誤和故障。對財務報告的內部控制也可以通過串通或不當的管理凌駕來規避。由於這些限制，財務報告的內部控制有可能無法及時防止或發現重大錯報。然而，這些固有的限制是財務報告程序的已知特徵。因此，有可能在過程中設計保障措施，以減少(儘管不是消除)這一風險。

我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時必須適用其判斷。

104

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項目9B。其他信息

沒有。

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

沒有。

105

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第三部分

第III部分要求的某些信息在此引用自我們與我們將於2023年5月16日舉行的年度股東大會有關的最終委託書(我們的“委託書”)。

項目10.董事、高管和公司治理

除以下有關我們的高管和行為準則的信息外，我們的委託書中下列標題下的信息在此併入作為參考：

•建議1--選舉董事

•公司治理與董事會事務

•拖欠款項第16(A)條報告

關於我們的執行官員的信息

以下是有關我們高管的某些信息。

名字						年齡						職位						自.以來
吉恩·G·金尼						54						總裁和董事首席執行官						2016
Hideki Garren						59						首席醫療官						2021
卡羅爾·D·卡普						70						首席監管官						2016
邁克爾·J·馬萊切克						57						首席法務官兼公司祕書						2019
陳B.阮氏						49						首席財務官						2013
												首席戰略官						2021
布蘭登·S·史密斯						48						首席運營官						2021
卡琳·L·沃克						59						首席會計官						2013
瓦格納·M·扎戈						50						首席科學官						2017

吉恩·G·金尼博士自2016年以來，一直擔任我們的總裁和首席執行官以及我們的董事會成員。在此之前，他在2016年的部分時間裏擔任我們的首席運營官，在此之前，他在2012至2016年間擔任我們的首席科學官和研發主管。2009年至2012年，Kinney博士在Elan PharmPharmticals，Inc.擔任多個職位：2011年至2012年，藥理科學部門的高級副總裁；2009年至2011年，藥理部門的總裁副主任；在擔任這些職位期間，他還擔任過Janssen阿爾茨海默氏症免疫療法研發中心的非臨牀研究主管；2001年至2009年，Kinney博士在默克研究實驗室擔任高級董事主任、中央藥理學主管和生物分析與病理學代理主管，對藥物發現活動的戰略指導和監督做出了貢獻，並領導了一系列以治療神經退行性疾病和精神疾病為目標的非臨牀發現和臨牀開發計劃。金尼博士還曾在百時美施貴寶擔任過職務，曾任埃默裏大學醫學院精神病學和行為科學系助理教授。他在布魯姆斯堡大學獲得學士學位，在佛羅裏達大西洋大學獲得碩士和博士學位。

Hideki Garren醫學博士，自2021年4月以來一直擔任我們的首席醫療官。在2013年至2021年加入Prothena之前，Garren博士在F.Hoffmann-La Roche Ltd.(Roche)&Genentech Inc.任職，最近擔任神經免疫學全球主管總裁，負責領導羅氏的神經免疫學特許經營團隊。在加入羅氏之前，加倫博士在2011年至2013年期間擔任諾華製藥神經科學領域的轉化醫學專家董事高管。加倫博士還曾擔任貝希爾治療公司的聯合創始人、執行副總裁總裁、首席科學官和首席運營官，這是他在2002年創立的一家公司，該公司基於他在斯坦福大學時共同發明的技術平臺。他是科亞治療公司(一家上市生物技術公司)的董事成員。Garren博士在加州理工學院獲得理學學士學位，並在加州大學洛杉磯分校(UCLA)獲得醫學博士學位。他在加州大學洛杉磯分校完成了內科實習，在斯坦福大學完成了神經學住院醫師和神經免疫學研究員的工作。

卡羅爾·D·卡普自2016年以來一直擔任我們的首席監管官。在加入Prothena之前，她是生物技術和製藥公司的獨立監管顧問。2013年至2014年，卡普女士在Esperion治療公司擔任法規事務和合規部高級副總裁，2010年至2013年，她是副總裁，

106

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強生公司旗下揚森阿爾茨海默病免疫療法全球監管事務、藥物警戒和風險管理主管。此前，卡普女士曾在CV治療公司、PowderJect技術公司、Vivus公司、Cygnus公司和Janssen製藥公司擔任高級管理職務。她在羅切斯特大學獲得生物學學士學位，擔任該校董事會副主席。

邁克爾·J·馬萊切克自2019年以來一直擔任我們的首席法務官。在2019年加入普羅塞納之前，他從2018年起擔任雪花(一家數據倉庫公司)知識產權和訴訟副總法律顧問總裁。2010年至2018年，他是Arnold&Porter Kaye Scholer LLP的合夥人。從2008年到2010年，馬利切克是杜威律師事務所的合夥人。2002年至2008年，總裁副律師兼Affymetrix律師事務所首席法律顧問。Malecek先生在耶魯大學獲得美國研究學士學位，在弗吉尼亞大學法學院獲得法學博士學位。

陳B.阮氏自2021年9月以來一直擔任我們的首席戰略官，並自2013年以來擔任我們的首席財務官。他於2018年6月至2021年9月擔任我們的首席運營官。他在生物技術、銀行和私募股權行業擁有20多年的金融經驗。在2013年加入Prothena之前，Nguyen先生從2010年起擔任Somaxon PharmPharmticals，Inc.的首席財務官，直到2013年出售。從2009年到2010年，他一直擔任Metabsis治療公司的首席財務官。2007年至2009年，總裁先生在花旗全球市場公司醫療保健投資銀行部擔任副總裁；2004年至2007年，他曾在雷曼兄弟公司擔任各種職務，擔任醫療保健投資銀行家。阮氏目前是Rain Oncology Inc.(一家上市生物技術公司)的董事董事。他在克萊蒙特·麥肯納學院獲得經濟學和心理學學士學位，在加州大學洛杉磯分校安德森管理學院獲得MBA學位。

布蘭登·S·史密斯自2021年9月以來一直擔任我們的首席運營官。他於2020年3月至2021年9月擔任我們的首席商務官。在2020年加入Prothena之前，他在2017年至2020年期間擔任ICONIC治療公司(一家生物製藥公司)的首席運營官。2012年至2017年，史密斯先生在Impax實驗室(一家專業製藥公司)擔任高級職位，包括高級副總裁和負責企業發展和戰略的副總裁。2005年至2012年間，史密斯先生還在安進公司擔任過多個職責日益增加的職位，包括董事高管、生物仿製藥戰略、董事、戰略和企業發展以及董事運營戰略。史密斯先生還在2002至2005年間擔任波士頓諮詢集團的顧問和項目負責人。史密斯先生在密歇根大學獲得化學工程學士學位，在德克薩斯大學奧斯汀·麥庫姆斯商學院獲得工商管理碩士學位。

卡琳·L·沃克 自2013年以來一直擔任我們的首席會計官。在2013年加入Prothena之前，她是Affymax，Inc.的副財務兼首席會計官總裁，2012年至2013年擔任該職位。從2009年到2012年，Walker女士擔任Amyris Inc.財務和企業總監總裁副總監。2006年至2009年，她擔任CV Treateutics，Inc.財務和企業總監副總裁。Walker女士還曾在Knight Ridder Digital、Accellion、Niku Corporation、Financial Engines，Inc.和NeoMagic Corporation擔任高級財務領導職位。沃克是Cylcacel製藥公司(一家上市的臨牀階段腫瘤學公司)的董事會成員，並於2020年擔任LifeSci Acquisition Corp.(一家上市的特殊目的收購公司)的董事會成員。她在加州州立理工大學聖路易斯·奧比斯波獲得商學學士學位，是一名註冊會計師。

瓦格納·M·扎戈博士自2017年以來一直擔任我們的首席科學官。在此之前，2015年至2017年，他是我們的副總裁，研究部負責人。從2012年到2015年，扎戈博士是我們藥理學和神經病理學的負責人。2006年至2012年，他在Elan PharmPharmticals，Inc.擔任各種科學職位，進行旨在開發治療中樞神經系統疾病和炎症的新療法的研究。在2009年至2013年擔任這些職位期間，扎戈博士還曾在強生旗下的揚森阿爾茨海默氏症免疫療法公司擔任科學家。他在巴西聖保羅聯邦大學(Escola Paulista De Medicina)獲得生物醫學學士學位，在巴西聖保羅大學獲得藥理學碩士和博士學位，並在加州大學聖地亞哥分校和伯納姆研究所從事博士後研究。

行為規範

我們有一套適用於我們所有董事、高管和員工的行為準則，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員。我們的行為準則可在公司網站上查閲，網址為：http://ir.prothena.com/corporate-governance.我們將根據要求免費向任何人提供該行為準則的副本；您可以將其發送到我們的公司祕書Prothena Corporation plc，77號John Rogerson‘s Quay，C座，Grand Canal Dockland，Dublin 2，D02 VK60，愛爾蘭。如果我們對我們的行為準則中根據美國證券交易委員會規則我們必須披露的條款做出任何修改或放棄，我們打算通過將此類信息發佈到我們的網站http://ir.prothena.com/corporate-governance.來滿足該披露要求我們網站的內容不打算通過引用的方式併入本

107

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在我們提交給美國證券交易委員會的10-K表格或任何其他報告或文件中，對我們網站的任何提及都只是非主動的文本參考。

項目11.高管薪酬

我們委託書中下列標題下的信息在此併入作為參考：

•薪酬問題的探討與分析

•董事會薪酬委員會報告

•高管薪酬

•董事薪酬

•公司管治及董事會事宜-其他公司管治事宜

項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項

我們委託書中下列標題下的信息在此併入作為參考：

•股權薪酬計劃信息

•某些實益所有人和管理層的擔保所有權

項目13.某些關係和相關交易，以及董事的獨立性

我們委託書中下列標題下的信息在此併入作為參考：

•與關聯人的交易及賠償

•建議1--選舉董事

•公司治理與董事會事務--獨立董事

項目14.首席會計師費用和服務

本公司的獨立註冊會計師事務所為畢馬威會計師事務所, 加州舊金山，審計師事務所ID：185.

我們委託書中下列標題下的信息在此併入作為參考：

•建議2-批准委任獨立註冊會計師事務所

除了我們的委託書中通過引用明確包含在本10-K表的第三部分中的信息外，我們的委託書不應被視為作為本10-K表的一部分提交。

108

---

第四部分

項目15.證物和財務報表附表

(a)以下文件是作為本報告的10-K表格的一部分提交的：

(1)財務報表。請參閲本表格10-K第II部分第8項下的註冊人財務報表索引。

(2)財務報表明細表。財務報表附表被省略，是因為所需資料不存在或數額不足以要求提交附表，或因為這些資料已列入合併財務報表或附註。

(3)展品。下文第15(B)項所列物證索引中所列物證作為本報告的一部分提交，或在此作為參考併入本報告的表格10-K。

(b)展品。

本展品索引中所列的展品併入或存檔於此。

109

---

展品索引

之前提交的

展品 不是的。

描述

表格

文件編號

提交日期

展品

隨函存檔

2.1

Elan Corporation plc和Prothena Corporation plc之間的分拆協議，日期為2012年11月8日

10/A

001-35676

11/30/2012

2.1

2.2(a)

修訂和重新簽署了Neotope Biosciences Limited、Elan Pharma International Limited和Elan PharmPharmticals，Inc.之間於2012年12月20日簽署的知識產權許可和貢獻協議。

8-K

001-35676

12/21/2012

2.1

2.2(b)

Neotope Biosciences Limited、Elan Pharma International Limited、Elan PharmPharmticals，LLC、Elan Corporation、plc和Crimagua Limited之間修訂和重新簽署的知識產權許可和貢獻協議的第一修正案，自2012年12月20日起生效

S-1/A

333-191218

9/30/2013

2.2(b)

2.3

Neotope Biosciences Limited、Elan Pharma International Limited和Elan PharmPharmticals，Inc.之間的知識產權許可和轉讓協議，日期為2012年12月20日。

8-K

001-35676

12/21/2012

2.2

3.1

修訂和重新修訂的普羅塞納公司章程備忘錄和章程

8-K

001-35676

5/25/2016

3.1

4.1

修訂和重新修訂的普羅塞納公司章程備忘錄和章程

8-K

001-35676

5/25/2016

3.1

4.2

註冊人的證券説明

X

10.1(a)

截至2012年12月20日，Elan Corporation，plc和Prothena Corporation plc之間的税務協議

8-K

001-35676

12/21/2012

10.1

10.1(b)

截至2013年6月25日，Elan Corporation，plc和Prothena Corporation plc之間的税務協議的第1號修正案

10-Q

001-35676

8/13/2013

10.2

10.2

田納西大學研究基金會和Elan製藥公司之間的許可協議，日期為2008年12月31日。

10/A

001-35676

11/30/2012

10.14

10.3(a)†

加州大學董事會和Neotope Biosciences Limited之間的許可協議，日期為2013年11月4日

10-Q/A

001-35676

8/17/2018

10.1(a)

10.3(b)†

許可協議修正案1，日期為2014年1月15日，適用於2013年11月4日加州大學董事會與Neotope Biosciences Limited之間的許可協議

10-Q/A

001-35676

8/17/2018

10.1(b)

10.4†

Neotope Biosciences Limited與Prothena Biosciences Inc.、F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.之間的許可、開發和商業化協議，日期為2013年12月11日。

10-K/A

001-35676

6/6/2014

10.4

10.5+

對許可、開發和商業化協議的修正案，於2019年10月1日由Prothena Biosciences Limited、Prothena Biosciences Inc.、F.Hoffman-La Roche Ltd和Hoffman-La Roche Inc.簽署。

10-K

001-35676

3/3/2020

10.6

110

---

之前提交的

展品 不是的。

描述

表格

文件編號

提交日期

展品

隨函存檔

10.6+

2021年8月26日，Prothena Biosciences Limited、Prothena Biosciences Inc.、F.Hoffman-La Roche Ltd和Hoffman-La Roche Inc.簽署的許可、開發和商業化協議的第2號修正案。

10-Q

001-35676

11/4/2021

10.3

10.7(a)

Prothena Biosciences Limited、Prothena Biosciences Inc.、F.Hoffman-La Roche Ltd和Hoffman-La Roche Inc.之間的《關於許可、開發和商業化協議的諒解》，日期為2020年3月1日。

10-Q

001-35676

5/6/2020

10.4(a)

10.7(b)+

Prothena Biosciences Limited和F.Hoffmann-La Roche Ltd.之間的許可協議，日期為2020年3月1日。

10-Q

001-35676

5/6/2020

10.4(b)

10.8†

Prothena Biosciences Limited和Celgene Swiss LLC之間的主合作協議，日期為2018年3月20日

10-Q/A

001-35676

8/17/2018

10.3

10.9+

Celgene Swiss LLC與Prothena Corporation plc於2018年3月20日簽署的股份認購協議

10-Q

001-35676

5/9/2018

10.4

10.10+

美國許可協議，日期為2021年7月30日，由Prothena Biosciences Limited和Celgene Swiss LLC於2021年8月12日和2021年9月8日修訂

10-Q

001-35676

11/4/2021

10.5

10.11+

股份購買協議，日期為2021年7月8日，由諾和諾德公司、諾和諾德歐洲地區公司、普羅塞納公司和普羅塞納生物科學有限公司簽署

10-Q

001-35676

11/4/2021

10.4

10.12†

Elan Pharma International Limited、Neotope Biosciences Limited和Boehringer Inglheim Pharma GmbH&Co.之間的主工藝開發和臨牀供應協議，日期為2010年6月23日，經2011年8月1日修訂。

10-Q

001-35676

8/13/2013

10.3

10.13(a)

轉租，日期為2016年3月22日，在普羅塞納生物科學公司和安進之間。

10-Q

001-35676

5/4/2016

10.2(a)

10.13(b)

Prothena Biosciences Inc.，Amgen Inc.和HCP BTC，LLC之間的分租同意書，日期為2016年3月28日

10-Q

001-35676

5/4/2016

10.2(b)

10.14(a)

轉租，日期為2018年7月18日，在Prothena Biosciences Inc.和Assembly Biosciences，Inc.之間。

10-Q

001-35676

11/6/2018

10.2(a)

10.14(b)

Prothena Biosciences Inc.、Assembly Biosciences，Inc.，Amgen Inc.和HCP BTC，LLC之間的轉租同意書，日期為2018年9月19日

10-Q

001-35676

11/6/2018

10.2(b)

10.15(a)

轉租，日期為2022年10月28日，由Arcus Biosciences，Inc.和Prothena Biosciences Inc.之間進行。

X

10.15(b)

轉租同意書，日期為2022年10月28日，由HCP LS Brisbane，LLC，Arcus Biosciences，Inc.和Prothena Biosciences Inc.簽署。

X

10.16#

Prothena Corporation plc修訂並重新制定2012年長期激勵計劃

8-K

001-35676

5/23/2017

10.1

111

---

之前提交的

展品 不是的。

描述

表格

文件編號

提交日期

展品

隨函存檔

10.17#

普羅塞納公司2018年長期激勵計劃

8-K

001-35676

5/18/2018

10.1

10.18#

普羅塞納公司2018年長期激勵計劃第一修正案

8-K

001-35676

5/22/2020

10.1

10.19#

普羅塞納公司2018年長期激勵計劃第二修正案

8-K

001-35676

5/21/2021

10.1

10.20#

普羅塞納公司2018年長期激勵計劃第三修正案

8-K

001-35676

5/20/2022

10.1

10.21#

普羅塞納公司2020年就業激勵計劃

10-Q

001-35676

5/6/2020

10.2

10.22#

Prothena Corporation plc 2020就業誘因激勵計劃第一修正案至第十三修正案

X

10.23#

Prothena Corporation Plc修訂並重新制定了激勵性薪酬計劃

10-Q

001-35676

5/9/2017

10.1

10.24#

Prothena Biosciences Inc.修訂和重新啟動了Severance計劃

8-K

001-35676

12/15/2015

10.1

10.25#

Prothena Corporation plc與其董事和高級管理人員之間的賠償契約格式

8-K

001-35676

12/11/2014

10.1

10.26#

Prothena Corporation plc與其非僱員董事根據Prothena Corporation plc 2012長期激勵計劃簽訂的期權獎勵協議格式(自2013年1月29日開始使用)

S-8

333-196572

6/6/2014

99.2

10.27#

Prothena Corporation plc與其非僱員董事根據Prothena Corporation plc 2018長期激勵計劃簽訂的期權獎勵協議格式(從2018年5月16日開始使用)

10-Q

001-35676

8/7/2018

10.2

10.28#

Prothena Corporation plc與其指定的高管根據Prothena Corporation plc 2012長期激勵計劃簽訂的期權獎勵協議格式(自2013年1月29日起使用至2014年2月4日)

S-8

333-196572

6/6/2014

99.3

10.29#

Prothena Corporation plc與其指定的高管根據Prothena Corporation plc 2012長期激勵計劃簽訂的期權獎勵協議格式(自2014年2月4日開始使用)

10-K

001-35676

3/13/2015

10.11

10.30#

Prothena Corporation plc與其指定的高管根據Prothena Corporation plc 2018長期激勵計劃簽訂的期權獎勵協議格式(從2018年6月21日開始使用)

10-Q

001-35676

8/7/2018

10.3

10.31 #

Prothena Corporation plc 2020就業激勵計劃下的期權獎勵協議格式(從2020年3月2日開始使用)

10-Q

001-35676

8/6/2020

10.3

10.32#

Prothena Biosciences Inc.和Tran B.Nguyen之間的邀請函，日期為2013年3月20日

8-K

001-35676

3/28/2013

10.1

10.33#

Prothena Biosciences Inc.和Gene G.Kinney之間的僱傭協議，日期為2016年9月30日

8-K

001-35676

11/4/2016

10.1

112

---

之前提交的

展品 不是的。

描述

表格

文件編號

提交日期

展品

隨函存檔

10.34#

Prothena Biosciences Inc.和Karin L.Walker之間的邀請函，日期為2013年4月19日

8-K

001-35676

5/22/2013

10.1

10.35#

普羅塞納生物科學公司和卡羅爾·D·卡普之間的聘書，日期為2016年12月5日

10-K

001-35676

2/27/2017

10.28

10.36#

普羅塞納生物科學公司和瓦格納·M·扎戈於2017年6月9日簽署的推薦信

10-Q

001-35676

8/9/2017

10.3

10.37#

普羅塞納生物科學公司和拉迪卡·特里普拉內尼於2018年12月11日簽署的推薦信

10-K

001-35676

3/15/2019

10.35

10.38#

Prothena Biosciences Inc.和Michael J.Malecek之間的邀請函，日期為2019年6月4日

10-Q

001-35676

8/6/2019

10.1

10.39#

Prothena Biosciences Inc.和Brandon S.Smith之間的邀請函，日期為2020年2月18日

10-Q

001-35676

5/6/2020

10.1

10.40#

Prothena Biosciences Inc.和Hideki Garren之間的邀請函，日期為2021年3月18日

10-Q

001-35676

5/11/2021

10.1

10.41#

Prothena Biosciences Inc.和Dennis J.Selkoe於2022年10月1日簽署的諮詢協議

10-Q

001-35676

11/3/2022

10.4

21.1

附屬公司名單

X

23.1

獨立註冊會計師事務所畢馬威會計師事務所同意

X

24.1

授權書(見此簽名頁)

X

31.1

根據依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行官證書

X

31.2

根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)條和第15d-14(A)條對首席財務官的認證

X

32.1*

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證

X

101.INS

實例文檔不會出現在交互數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中

X

101.SCH

內聯XBRL分類擴展架構文檔

X

101.CAL

內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔

X

101.DEF

內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔

X

101.LAB

內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔

X

101.PRE

內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔

X

113

---

之前提交的

展品 不是的。

描述

表格

文件編號

提交日期

展品

隨函存檔

104

封面交互數據文件(格式為內聯 XBRL幷包含在附件101中)

X

_______________

*    根據1934年《證券交易法》(修訂後的《交易法》)第18節的規定，提供的證物不應被視為已提交，也不應被視為以其他方式承擔該條款的責任，也不應被視為通過引用將該證物納入根據1933年《證券法》(經修訂)或《交易法》提交的任何登記聲明或其他文件中，除非在該申請中另有明確説明。

#    指管理合同或補償計劃或安排。

†    根據保密處理請求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略，本展品已單獨提交給美國證券交易委員會。

+    根據S-K規則第601(B)(10)項，本展品中的某些信息(用星號表示)已被排除。這類信息既不是實質性信息，也不是註冊人通常和實際上視為私人和機密的信息類型。

項目16.表格10-K摘要

沒有。

114

---

簽名

根據修訂後的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本10-K表格年度報告由經正式授權的以下籤署人代表其簽署。

 

日期：

2023年2月28日

普羅塞納公司 (註冊人)

/s/吉恩·G·肯尼

吉恩·G·金尼

總裁與首席執行官

/Tran B.Nguyen

陳B.阮氏

首席戰略官和首席財務官

115

---

授權委託書

通過此等陳述，我知道所有人，每一位個人簽名如下的人在此授權並任命吉恩·G·金尼和Tran B.Nguyen，他們各自擁有完全的替代和再替代的權力，並且完全有權在沒有其他人的情況下，作為他或她的真正和合法的事實受權人和代理人，以他或她的名義、地點和替代行事，並以每個人的名義和代表每一個人籤立，個別和以下文所述的各種身份，提交對本年度報告的任何和所有修訂，並將其連同所有證物和與此相關的其他文件提交。向美國證券交易委員會授予上述事實律師和代理人以及他們每一個人進行和執行每一項行為和事情的全部權力和權力，批准和確認所有上述事實律師和代理人或他們中的任何人或他們或他們的替代者可以合法地作出或導致作出的所有行為和事情。

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。

名字

標題

日期

/s/吉恩·G·肯尼

總裁與首席執行官

2023年2月28日

吉恩·G·金尼博士。

(首席執行官)和董事

/Tran B.Nguyen

首席戰略官和首席財務官

2023年2月28日

陳B.阮氏

(首席財務官)

/s/卡琳·L·沃克

首席會計官

2023年2月28日

卡琳·L·沃克

(首席會計主任)

/s/拉斯·G·埃克曼

董事會主席

2023年2月28日

拉爾斯·G·埃克曼醫學博士

/s/Paula K.Cobb

董事

2023年2月28日

保拉·K·柯布

/s/Richard T.Collier

董事

2023年2月28日

理查德·T·科利爾

/s/肖恩·M·庫克

董事

2023年2月28日

肖恩·M·庫克

/s/K.Anders O.Härfstrand

董事

2023年2月28日

K.Anders O.Härfstrand，醫學博士

海倫·S·金

董事

2023年2月28日

海倫·S·金

/s/奧列格·諾德爾曼

董事

2023年2月28日

奧列格·諾德爾曼

/s/Sanjiv K.Patel

董事

2023年2月28日

桑吉夫·K·帕特爾，MBBS

/s/Dennis J.Selkoe

董事

2023年2月28日

丹尼斯·J·塞爾科醫學博士。

116