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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
_________________________
表格10-K
_________________________
(標記一)
| | | | | |
| x | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2022
或
| | | | | |
| o | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
由_至_的過渡期
委託文件編號：001-39321
_________________________
AVIDITY生物科學公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
_________________________
| | | | | |
| 特拉華州 | 46-1336960 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | (税務局僱主
識別號碼) |
| |
科學中心大道10578號, 125號套房 聖地亞哥, 鈣 | 92121 |
| (主要行政辦公室地址) | (郵政編碼) |
(858) 401-7900
(註冊人的電話號碼，包括區號)
_________________________
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | | 交易
符號 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股票面價值0.0001美元 | | 核糖核酸 | | 納斯達克全球市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
_________________________
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是x不是o
如果註冊人不需要根據1934年證券交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是o 不是x
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是x不是o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是x不是o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
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| 大型加速文件服務器 | x | | 加速文件管理器 | o |
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| 非加速文件服務器 | o | | 規模較小的報告公司 | o |
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| 新興成長型公司 | o | | | |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。x
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。o
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。o
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是o不是x
截至2022年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$739.0根據註冊人的普通股在納斯達克全球市場的收盤價每股14.53美元計算。
截至2023年2月14日，註冊人擁有70,807,973已發行普通股的股份。
以引用方式併入的文件
註冊人將根據第14A條向美國證券交易委員會提交的2023年股東年會的最終委託書的某些部分將在本表格10-K所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，通過引用將其併入本表格10-K的第III部分。
AVIDITY生物科學公司
目錄
表格10-K
截至2022年12月31日止的年度
索引
| | | | | | | | |
第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 1 |
第1A項。 | 風險因素 | 29 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 80 |
第二項。 | 屬性 | 81 |
第三項。 | 法律訴訟 | 81 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 81 |
| | |
第II部 | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 82 |
第六項。 | [已保留] | 83 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 84 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 92 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 93 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 93 |
第9A項。 | 控制和程序 | 93 |
項目9B。 | 其他信息 | 95 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 95 |
| | |
第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 96 |
第11項。 | 高管薪酬 | 96 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 96 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 96 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 96 |
| | |
第四部分 | | |
第15項。 | 展示、財務報表明細表 | 97 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 97 |
第一部分
前瞻性陳述和市場數據
本年度報告中的10-K表格包含符合1933年《證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》和經修訂的《1934年證券交易法》第21E條或《交易法》含義的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括但不限於有關我們未來的運營和財務狀況、業務戰略和計劃、研究和開發計劃、我們正在進行的1/2期Marina臨牀試驗的部分臨牀擱置的時間和可能性、我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗的預期時間、成本、設計和進行、我們的候選產品的監管申報和批准的時間和可能性、成功的時機和可能性。本新聞稿中包含的前瞻性表述包括：未來運營的管理計劃和目標；預期產品開發工作的未來結果；新冠肺炎的預期影響；通脹壓力；以及俄羅斯和烏克蘭之間持續的敵意對我們業務的影響。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。這份Form 10-K年度報告還包含由獨立各方和我們作出的與市場規模和增長有關的估計和其他統計數據，以及關於我們行業的其他數據。此數據涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計。此外，預測, 對我們未來業績和我們經營的市場的未來業績的假設和估計必然受到高度不確定性和風險的影響。
在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“設想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況，可能會受到一些風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定因素和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。
本年度報告包括屬於其他組織財產的商標、商號和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名沒有使用®和™符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們對這些商標和商標名的權利，或者適用所有人不會主張其權利。
我們在www.aviditybiosciences.com上維護一個網站，我們定期在該網站上發佈我們的新聞稿副本以及關於我們的更多信息。我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交的文件，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費查閲。我們網站中包含的信息不構成本報告或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件的一部分。
項目1.業務
我們是一家生物製藥公司，致力於提供一種名為抗體寡核苷酸結合物或AOCs的新型RNA療法。我們專有的AOC平臺旨在結合單抗的特異性和RNA療法的精確度，針對以前無法用RNA療法治療的疾病的根本原因。我們正在推進和擴大的流水線有三個臨牀開發項目。AOC1001專為治療1型強直性肌營養不良症患者而設計，目前正處於正在進行的MARINA™試驗和MARINA開放標籤擴展研究(MARINA-OLE™)的1/2階段開發中。AOC 1020是專為治療面部肩周炎患者而設計的
肌營養不良症，或FSHD，目前正處於Fortity™試驗的1/2階段開發。AOC1044是為杜氏肌營養不良症患者設計的，目前正處於EXPLORE44™試驗的1/2階段開發。AOC 1044是專門為攜帶可跳過外顯子44或DMD44的突變的人設計的，是該公司為DMD開發的多種AOC中的第一個。隨着公司繼續推進RNA革命，AVIDITY通過內部發現努力和關鍵合作伙伴關係，通過一系列開發計劃，將AOC的覆蓋範圍擴大到包括心臟病學和免疫學在內的肌肉組織之外。
隨着三種AOC候選產品進入臨牀開發階段，我們計劃在未來兩年報告多項正在進行的試驗的數據。2023年，我們預計將報告AOC 1001 Marina研究的背線結果，以及Marina-OLE研究的早期數據。我們還預計在2023年下半年報告AOC 1044的EXPLORE44試驗的健康志願者部分的結果。2024年上半年，我們計劃對AOC 1020毅力試驗的大約一半研究參與者進行初步評估。
我們的戰略
我們的願景是通過革命性地提供RNA療法來深刻改善人們的生活。我們正在通過專注於我們的三個戰略支柱來執行這一願景：一個顛覆性和廣泛的AOC平臺，一個不斷推進和擴大的管道，以及建立一個靈活和多樣化的公司。通過這一戰略，我們的目標是發現、開發和商業化新的AOC療法，克服目前提供寡核苷酸的障礙，並釋放它們治療目前缺乏適當治療選擇的一系列嚴重疾病的潛力。我們實現這一目標的戰略的關鍵要素是：
•利用我們AOC平臺的力量開發新的藥物類別。我們致力於利用幾十年來對寡核苷酸力量的研究，提供一種新的RNA療法。根據我們的AOC 1001 Marina臨牀試驗的初步數據，我們已經成功地將RNA靶向輸送到人體肌肉中。我們在寡核苷酸療法、RNA過程的調節、抗體工程和偶聯以及藥物輸送技術方面的豐富經驗為我們努力解決目前寡核苷酸療法的侷限性奠定了基礎。我們的顛覆性和廣泛的AOC平臺還為我們提供了部署各種類型的寡核苷酸的選擇，包括小幹擾RNA(SiRNA)和磷酸二酯嗎啉低聚物(PMO)，它們的特定作用機制以不同的方式改變RNA的功能。我們現在有臨牀開發中的AOC計劃，既利用siRNAs又利用PMO。這種靈活性使我們能夠使用量身定做的寡核苷酸，以具有調節給定疾病過程的潛力。這些寡核苷酸的潛在作用機制可以從用siRNAs減少疾病相關RNA的表達，到用剪接修飾寡核苷酸糾正RNA的異常加工。AOC設計用於執行以下操作：
◦將已獲批准的單抗和寡核苷酸的成熟技術相結合
◦傳遞到以前無法用RNA療法治療的組織，從肌肉開始，擴大到其他組織和細胞類型
◦與能夠利用成熟且可擴展的方法制造單抗的經驗豐富的製造商進行擴展 和寡核苷酸。我們還能夠在多個計劃中使用單個單抗，從而在與每個增量肌肉計劃相關的開發成本和時間表方面提供顯著的槓桿作用。
•繼續推進和擴大我們的管道。目前有三個項目正在臨牀開發中，我們還在推進和擴大我們的創新AOC流水線，為廣泛治療領域的患者提供治療選擇。我們的第一個AOC項目來自我們的罕見肌肉疾病專營權。我們還通過內部發現努力和關鍵合作伙伴關係，將AOCs的覆蓋範圍擴大到肌肉組織以外。我們正在以下列方式推進我們的管道：
◦通過正在進行的和計劃中的臨牀試驗，推動我們的鉛肌肉疾病候選產品獲得批准。我們有三個臨牀開發計劃：DM1的AOC 1001，FSHD的AOC 1020和DMD44的AOC 1044。每一項都是為了解決潛在疾病的根本原因。AOC 1001和AOC 1020均由一種專有的單抗組成，該單抗與與siRNA結合的轉鐵蛋白受體1或TfR1受體結合。AOC 1044由與PMO結合的相同的針對TfR1的專有mAb組成。目前還沒有被批准的治療方法來治療DM1、FSHD或DMD44的根本原因。
◦我們的骨骼肌管道正在進行中。我們仍然專注於研究潛在的骨骼肌適應症，這些適應症對於RNA靶向是最佳的，並且具有高度未得到滿足的需求的患者羣體。除了我們的臨牀開發項目外，我們目前正在籌備的項目包括針對更多外顯子的DMD項目，以及針對其他治療選擇有限或沒有治療選擇的骨骼肌疾病的項目。這些項目的臨牀前開發正在進行中，範圍從早期發現工作到一個領先優化項目。
◦將我們的渠道擴展到其他適應症。我們繼續尋求更多的計劃，將我們的AOC渠道從肌肉擴展到其他適應症，包括心臟病學和免疫學。我們在導聯優化方面有一個臨牀前罕見的心臟計劃。此外，通過我們與禮來公司的合作，我們正在開發免疫學和其他選定適應症的潛在新藥。通過更多的內部發現努力和合作夥伴關係，我們繼續努力發現、開發和商業化新的AOC療法，克服目前提供寡核苷酸的障礙，並釋放它們治療目前缺乏適當治療選擇的各種嚴重疾病的潛力。
•打造一家靈活多樣的公司。我們組建了一支在RNA療法的發現、開發和商業化方面擁有豐富經驗的管理團隊。該團隊還在寡核苷酸療法、RNA過程的調節、抗體工程和偶聯以及藥物輸送技術方面擁有廣泛的知識。我們的團隊還在罕見病產品的發現、開發和商業化方面擁有豐富的經驗，包括建立支持罕見病社區獨特需求的臨牀和商業組織。
隨着公司的發展，我們計劃繼續採用有紀律的戰略來 通過保留我們認為如果獲得批准，我們最終可以自行成功商業化的候選產品、適應症和地理位置的開發權和商業化權利，最大限度地提高我們正在開發的產品的價值。我們計劃在我們認為在疾病領域或患者羣體中具有前景的實用價值的候選產品上進行合作，這些產品可以得到其他生物製藥公司的資源或特定專業知識的更好服務。例如，我們最初正在與禮來公司合作，在免疫學和肌肉以外的其他選擇適應症方面進行多達6個mRNA靶點的合作，用於AOCs的輸送、開發和商業化。我們與百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)的全資子公司MyoKardia達成合作，這將幫助我們擴大治療活動，將心臟特有的適應症包括在內。通過更多的合作和我們的內部研究，我們計劃繼續在我們的AOC平臺上投資我們的資源，以探索我們的AOC在其他以前無法訪問的組織和細胞類型方面的全部潛力。
我們的AOC產品平臺
概述
我們致力於提供一種名為AOCs的新型RNA療法，旨在克服目前寡核苷酸療法的侷限性，以治療廣泛的嚴重疾病。我們利用我們專有的AOC平臺來設計、設計和開發結合單抗的特異性和寡核苷酸療法的精確度的療法，以針對以前無法用此類療法治療的疾病的根本原因。我們所有的寡核苷酸都針對與疾病相關的RNA。RNA是一種聚合物分子，在基因的編碼、解碼、調控和表達過程中起着至關重要的作用。我們在寡核苷酸治療、RNA過程的調節、抗體工程和偶聯以及藥物遞送技術方面積累了豐富的經驗。我們統稱從這一經驗中誕生的專有技術和專有技術，以及它們在我們候選產品的設計和開發中的系統應用，作為我們的AOC平臺。
2022年12月，我們公佈了AOC 1001在患有DM1的成年人中進行的Marina 1/2期試驗的初步評估的中期數據，該試驗顯示了有針對性地將siRNA輸送到肌肉，這是一種以前無法用現有RNA療法治療的組織。這一結果加強了我們的AOC平臺在解決以前無法實現的目標和疾病方面的潛力。
我們的方法
基於數據驅動的假設，即使用抗體作為結合物可以大大增強寡核苷酸的輸送，我們的科學家建立了一個框架，用於篩選潛在的細胞表面蛋白-單抗對，以確定我們認為哪些對非常適合將活性寡核苷酸輸送到特定類型的細胞。我們已經鑑定出多對細胞表面蛋白-單抗可以遞送寡核苷酸
進入不同的組織和細胞類型，以誘導藥理變化。例如，我們使用了建立在mAb或mAb片段支架上的AOCs，該片段與TfR1結合具有高選擇性和親和力，將寡核苷酸遞送到肝臟外的細胞類型。
我們的AOC平臺還為我們提供了部署各種類型的寡核苷酸的選項，包括siRNAs和PMO，它們的特定作用機制以不同的方式改變RNA的功能。我們有在臨牀開發中同時利用siRNAs和PMO的項目。這種靈活性使我們能夠使用量身定做的寡核苷酸來調節給定的疾病過程。這些寡核苷酸的作用機制可以從用siRNAs減少疾病相關RNA的表達，到用剪接修飾寡核苷酸糾正RNA的異常加工。
AOC 1001在患有DM1的成年人中進行的Marina 1/2期試驗的初步評估的中期數據表明，AOC 1001利用TfR1受體向肌肉傳遞siRNA。在僅服用一到兩劑AOC 1001後，中期數據也表明：
–靶基因DMPK的有意義的減少；
–改進拼接；以及
–臨牀活動的早期跡象，一些參與者的肌強直有所改善。
這些數據突顯了我們的AOC平臺的潛力，可以擴大我們如何治療疾病的可能性，並針對肝臟以外的一系列不同的細胞和組織。我們繼續探索將我們的平臺用於多種適應症，包括心臟病學、免疫學和其他疾病。
我們AOC產品平臺的優勢
我們相信，從我們的AOC平臺衍生的候選產品將有可能提供以下獨特的優勢：
•擴大可用寡核苷酸治療的疾病範圍：(1)利用已確定的細胞表面蛋白-抗體對設計 我們的目標是：(I)優化寡核苷酸，以精確靶向以前無法用RNA療法治療的疾病的根本原因；(Ii)靈活地為不同的疾病部署適當的寡核苷酸類型；以及(Iii)優化我們AOCs的所有結構組件，以實現有效傳遞-寡核苷酸、單抗和抗體結合物設計。
•通過限制藥物暴露來減輕毒性的可能性：(一)選擇最有效的寡核苷酸類型；(二)定向遞送 對組織和細胞的影響；以及(Iii)不經常給藥。
•不經常服藥：(I)將寡核苷酸輸送到組織和細胞的能力，其濃度可產生明顯的 在我們的臨牀前模型中觀察到的延長的藥效學效應；以及(Ii)選擇適當的寡核苷酸機制以最大化持久性的能力。
•易於複製和可擴展：(1)使用成熟和可擴展的方法合成的多克隆抗體 和寡核苷酸；以及(Ii)能夠在多個計劃中使用單個單抗，這在與每個增量肌肉計劃相關的開發成本和時間表方面提供了重要的槓桿作用。例如，在我們目前的肌肉特許經營權中，我們使用相同的mAb來靶向TfR1。
我們的發展計劃
我們正在推進和擴展我們的創新AOC管道，以在廣泛的治療領域為患者及其家人開發潛在的治療選擇。我們的首批AOC計劃來自我們的肌肉疾病特許經營權，在那裏，我們利用了我們在寡核苷酸治療、RNA過程調節、抗體工程、結合和藥物輸送技術方面的豐富經驗。我們現在通過內部努力和外部合作，在包括心臟病學和免疫學在內的其他適應症中探索使用AOCs，正在進行早期開發。下面的研發圖表是我們獨資和合作開發計劃的摘要。
我們的肌肉疾病專營權
我們選擇了肌肉作為第一種組織類型來探索我們的AOCs的潛力。在我們的早期篩選工作中，我們觀察到，使用我們測試的AOC，小鼠骨骼肌中的靶基因表達減少了95%，這在一定程度上導致我們專注於開發AOC的深層管道，旨在治療包括DM1、FSHD和DMD在內的多種肌肉疾病。我們目前在我們的肌肉計劃中使用相同的針對TfR1的專有單抗，我們相信這使我們能夠顯著地利用與每個增量肌肉計劃相關的開發成本和時間表。
我們的臨牀項目
AOC 1001治療強直性肌營養不良1型(DM1)
我們採用AOC平臺的主要候選產品AOC 1001旨在通過降低一種名為DMPK的疾病相關mRNA的水平來解決DM1的根本原因。AOC 1001由與TfR1結合的專有單抗與靶向DMPK mRNA的siRNA結合組成。FDA和EMA已經批准了AOC 1001的孤兒稱號。FDA還授予AOC 1001治療DM1的快速通道稱號。
Marina 1/2期臨牀試驗
Marina的1/2期臨牀試驗旨在評估單次和多次靜脈注射AOC 1001對患有DM1的成年人的安全性和耐受性。Marina試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1/2期臨牀試驗，預計將招募大約44名患有DM1的成年人。Marina的試驗正在評估AOC 1001在關鍵生物標記物上的活性，包括剪接病，DM1的一個重要生物標記物，以及DMPK mRNA的敲除。雖然1/2期試驗沒有評估功能益處的動力，但它正在探索AOC 1001的臨牀活動，包括活動度和肌肉力量的測量以及患者報告的結果和生活質量測量。患者可以在治療結束後登記參加Marina開放標籤擴展，或Marina-OLE。
美國食品和藥物管理局(FDA)於2022年9月對AOC 1001的1/2期Marina臨牀試驗的新參與者進行了部分臨牀登記。部分臨牀擱置是對Marina研究中4 mg/kg隊列中單個參與者報告的嚴重不良事件(SAE)的反應。所有參與者，無論他們是服用AOC 1001還是安慰劑，都可以繼續他們目前的劑量隊列，儘管在部分臨牀擱置得到解決之前，不能再招募更多的參與者。共有38名參與者參加了Marina的試驗。所有在碼頭的參與者都可以進入碼頭-OLE，在那裏他們將獲得AOC 1001。
參與Marina試驗的站點都是強直性肌營養不良臨牀研究網絡(DMCRN)的一部分。DMCRN正在進行一項自然歷史研究，名為在1型強直性肌營養不良症中建立生物標記物和臨牀終點，或END-DM1。我們已經參與了一項支持END-DM1的合作，這是一項非幹預性研究，旨在促進大約700名DM1患者對疾病進展的瞭解。通過我們的合作，我們能夠評估來自END-DM1的數據，我們相信這將有助於為AOC 1001的臨牀發展提供信息。
DM1疾病概述
DM1是一種未被認識的、進行性的、往往是致命的神經肌肉疾病，涉及多個器官。DM1是一種單基因常染色體顯性遺傳病，由DMPK基因中的三重重複序列引起，導致功能基因的毒性獲得。DM1主要影響骨骼肌、平滑肌和心肌，其嚴重程度、臨牀表現和發病年齡差異很大。患者可能會出現一系列症狀，包括肌強直和肌肉無力、呼吸問題、疲勞、嗜睡、心臟異常、胃腸道併發症以及認知和行為障礙。據估計，DM1在美國影響超過4萬人，歐洲也有類似的患病率估計。除晚發性外，所有形式的DM1都與高水平的疾病負擔有關，並可能導致過早死亡。
當前的治療現狀和侷限性
目前還沒有被批准的治療DM1的方法，醫療護理主要集中在症狀管理上。由於傳遞的眾所周知的挑戰，以前用非結合反義寡核苷酸治療DM1的嘗試被終止。因此，對新的疾病修正療法的醫學需求仍然很高，尚未得到滿足。
我們的解決方案
AOC 1001由一種專有的單抗組成，它與TfR1結合，與siRNA siDMPK.19結合，靶向DMPK RNA，旨在作為靜脈輸液給藥給患者。我們
相信AOC 1001的以下特定特徵使其在為DM1患者開發有效療法的歷史和當前努力中具有優勢：
•解決這種疾病的根本原因-DM1的原因是CUG三聯體重複數增加 DMPK基因產物。AOC 1001旨在降低DMPK RNA的表達水平，從而減輕細胞核中的CUG負擔，從而釋放肌肉盲樣蛋白，以便進行正常的mRNA加工。
•有效地將藥物物質輸送到患病細胞-努力解決以前未獲成功的努力中確定的挑戰 AOC 1001的TfR1抗體成分可將未結合的寡核苷酸輸送到肌細胞，從而促進AOC 1001高效輸送到骨骼肌細胞和心肌細胞。一旦進入肌細胞，AOC 1001的siRNA成分siDMPK.19就會降低細胞核和細胞質中DMPK的mRNA水平。在食蟹猴的臨牀前研究中，我們觀察到，在濃度為1 nM或更低的情況下，使用含有siDMPK.19的AOC治療可以使多種骨骼肌中的DMPK mRNA減少50%以上，大約是報道的非結合反義寡核苷酸的1000倍。我們還觀察到胃腸道中DMPK mRNA的減少。
•可複製、可擴展的治療方法-與我們所有的AOC一樣，AOC 1001易於使用成熟和可擴展的 MAbs和寡核苷酸的製造方法。
Marina 1/2期試驗初步評估的中期數據
2022年12月，我們公佈了Marina審判初步評估的中期數據。中期數據包括所有38名登記的試驗參與者的安全性和耐受性結果，以及19名DM1患者的關鍵生物標記物。
初步評估的中期數據顯示：
•將siRNA定向輸送到肌肉，這是一種以前無法用現有的RNA療法治療的組織；
•接受AOC 1001治療的參與者中有意義的DMPK減少100%；
•AOC 1001單次給藥1 mg/kg或兩次給藥2 mg/kg，DMPK平均降低45%；
•在2 mg/kg的隊列中，一組關鍵的肌肉特異性基因的剪接改進了31%，在廣泛的22個基因小組中，剪接改進了16%(不包括將在下一批分析中評估的一個剪接樣本)。剪接改進顯示AOC 1001在細胞核內具有活性；
•臨牀活動的早期跡象，一些參與者的肌強直有所改善。肌強直是通過視頻手部打開時間或vHOT來測量的，是DM1的一個標誌，在那裏關鍵肌肉羣的放鬆受到損害；
•安全性和耐受性數據，截至2022年11月17日數據截止時，大多數不良事件或不良事件為輕度或中度。
截至2022年11月17日的數據截止，研究中觀察到的最常見的緊急不良反應是新冠肺炎(16%)和頭痛(16%)。其他不良反應包括：輸液相關反應、血紅蛋白降低、門冬氨酸氨基轉移酶或谷丙轉氨酶升高，沒有觀察到膽紅素變化，也沒有報道血小板減少或腎損害。
在兩名參與者中觀察到SAE。在2毫克/公斤的隊列中，有一名參與者經歷了被研究者認為與治療無關的SAE。SAE對擇期手術後的阿片類止痛藥有反應。4 mg/kg隊列中的一名參與者經歷了SAE，導致先前披露的部分臨牀擱置了Marina試驗的新參與者登記。在Marina試驗或Marina-OLE的其他參與者中都沒有觀察到類似的AEs，並且100%完成Marina試驗的參與者選擇進入Marina-OLE。
支持AOC 1001的臨牀前數據
在對小鼠和食蟹猴的臨牀前研究中，AOC 1001將siRNAs傳遞到肌肉細胞，並降低了包括骨骼、心臟和平滑在內的廣泛肌肉中DMPK RNA的水平。這些數據表明，AOC 1001有可能成為治療DM1的有效且罕見的藥物。在……裏面在……裏面
體外在DM1患者的細胞中進行實驗，在siDMPK.19治療後，我們觀察到核病灶減少，關鍵基因的剪接模式恢復到更正常的模式。
在來自DM1患者的肌肉細胞中，我們觀察到在與siDMPK孵育後，有可能減少肌肉盲樣蛋白或MBNL相關核焦點的數量。利用熒光顯微鏡，我們觀察到DM1患者細胞與siDMPK.19孵育導致MBNL的釋放和核病灶的可量化減少。此外，我們觀察到，在使用siDMPK治療後，DM1患者細胞中的剪接分數衡量的疾病相關生物標記物的顯著改善。我們使用來自DM1患者的肌管的RNA序列分析，為使用siDMPK.19或非活性siRNA siDMPK.29處理的對照受試者的細胞創建剪接分數。當對患者肌管進行分析時，與非活性siDMPK.29相比，使用siDMPK.19治療的肌管的剪接分數有顯著改善。剪接信號接近對照肌管的剪接特徵。
在食蟹猴身上，我們觀察到，AOC 1001中包含的單劑量2 mg/kg的siDMPK.19可使骨骼肌中的DMPK mRNA減少約75%，並持續到給藥後12周。我們還觀察到，在濃度為1 nM或更低的情況下，含有siDMPK.19的AOC可使大範圍骨骼肌中DMPK mRNA的表達減少50%以上，我們還觀察到空腸和迴腸中DMPK基因的表達減少。血漿圖譜顯示AOC 1001無中和抗體。此外，AOC 1001還以濃度反應的方式降低了肌肉DMPK基因的表達。我們完成了AOC 1001在非人類靈長類動物中的IND-Enabling良好實驗室實踐或GLP毒理學研究。為期13周的研究結果顯示，AOC 1001總體耐受性良好，並支持進入臨牀。測試的最高劑量是最大可行劑量，也是未觀察到的不良反應水平，即NOAEL。我們沒有觀察到任何與治療相關的組織病理毒性或任何安全藥理學參數(心臟、呼吸和神經)的變化。GLP毒理學研究中的所有劑量水平都使DMPK在多塊骨骼肌中的表達減少了80%以上，這表明即使在測試的最低劑量下，藥理也基本上是飽和的。在9個月的GLP毒理學研究中也看到了類似的結果。這些數據與來自DM1患者細胞的數據一起顯示，DMPK mRNA表達水平、NM活性顯著和持續下降，同時核病灶減少，關鍵基因剪接模式恢復到更正常的模式，這表明AOC 1001有可能成為DM1患者的一種有效的、罕見劑量的治療方法。
AOC 1020治療面肩肩周肌營養不良症
我們正在開發AOC 1020來治療FSHD的根本原因，FSHD是最常見的肌肉營養不良形式之一。我們對FSHD的治療策略是使用基於我們專有的靶向TfR1的單抗的AOC來傳遞靶向DUX4 mRNA的siRNA。在臨牀前模型中，我們觀察到來自FSHD患者的肌肉細胞中siRNA介導的DUX4沉默。AOC 1020正處於1/2期堅韌試驗的臨牀開發中。FDA和EMA已經批准了AOC 1020的孤兒稱號。FDA還授予AOC 1020治療FSHD的快速通道稱號。
1/2期堅韌臨牀試驗
2022年9月，FDA批准了AOC 1020的IND，以便在患有面肩肩周肌營養不良(FSHD)的成年參與者中啟動1/2階段堅韌試驗。堅韌試驗是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、1/2期臨牀試驗，旨在評估AOC 1020在大約70名成年FSHD參與者中的單劑和多劑。堅韌將評估靜脈注射AOC 1020的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學，主要目標是AOC 1020在FSHD患者中的安全性和耐受性。AOC 1020的活性將使用關鍵生物標記物進行評估，包括磁共振成像(MRI)，即肌肉體積和組成的測量。雖然1/2期試驗沒有評估功能益處的統計數據，但它將探索AOC 1020的臨牀活動，包括活動度和肌肉力量的測量以及患者報告的結果和生活質量測量。參與者將有權在堅韌研究的治療期結束時登記參加一項開放標籤的擴展研究。2024年上半年，我們計劃對毅力試驗中大約一半的研究參與者進行初步評估。
大多數參與Foritty試驗的站點都是FSHD臨牀試驗研究網絡(FSHD CTRN)的一部分。我們正在與FSHD CTRN合作進行一項名為運動結果的自然歷史研究，以驗證FSHD(MOVE FSHD)的評估。我們正在贊助Move Plus或Move+的子研究，該研究在美國招收了大約100名參與者。Move+的目標是加強社區對如何利用全身核磁共振和其他工具來識別FSHD的特定生物標記物的理解，這些生物標記物可以加速和支持未來的臨牀試驗設計。
疾病概述
FSHD的特徵是進行性的、通常是不對稱的骨骼肌喪失，最初導致面部、肩部、手臂和軀幹的肌肉無力，並進展到下半身的肌肉無力。FSHD是一種常染色體顯性遺傳病，由DUX4基因在骨骼肌中的異常表達引起，該基因激活對肌肉細胞有毒的基因，導致一系列下游事件，導致骨骼肌萎縮和肌肉功能受損。骨骼肌無力會導致全身的身體限制，包括無法舉起手臂超過幾秒鐘，失去展示面部表情的能力，以及嚴重的語言障礙。這些症狀導致許多受FSHD影響的人變得依賴使用輪椅進行行動。FSHD對兩性的影響是一樣的，通常在青少年和青壯年發病。FSHD協會估計，FSHD在美國大約每20,000人中就有一人受到影響。最近在荷蘭進行的一項研究報告説，患病率更高，每8333人中就有一人。我們認為，美國的患者人數在16,000到38,000人之間。就像沒有批准的治療方法的疾病的典型情況一樣，我們認為這些患者人數估計是保守的。
當前的治療現狀和侷限性
目前還沒有治療FSHD的方法，也沒有治療FSHD的根本原因的療法。目前的辦法側重於支持日常生活和行動能力、改善功能和降低併發症風險。它們包括物理治療、運動、疼痛管理和整形外科幹預。
我們的解決方案
AOC 1020由我們的專利單抗組成，該單抗旨在與TfR1結合，並與靶向DUX4 mRNA的siRNA結合，作為靜脈輸注。我們的臨牀前數據支持我們關於AOC 1020潛在優勢的假設。我們認為這些數據表明AOC 1020針對FSHD的根本原因，並可能具有不頻繁給藥的潛在優勢。
我們認為，AOC 1020的以下具體特徵使其在為FSHD患者開發有效療法的歷史和當前努力中具有優勢：
▪解決這種疾病的根本原因-AOC 1020旨在減少DUX4的表達 MRNA，從而降低DUX4蛋白的表達，導致DUX4蛋白表達降低
下游基因被認為是導致FSHD的原因。我們相信這些下游基因可以作為生物標誌物來評估疾病狀態和治療活動。
▪有效地將藥物物質輸送到患病細胞-AOC的TfR1抗體成分旨在促進高效地向骨骼肌細胞和心肌細胞輸送，這比其他公司之前失敗的努力更具優勢 將一種未結合的寡核苷酸送入肌肉細胞。一旦進入肌肉細胞，AOC 1020的siRNA成分siDUX4就會降低DUX4的mRNA水平。在臨牀前模型中，我們觀察到來自FSHD患者的肌肉細胞中siRNA介導的DUX4沉默。
▪可複製、可擴展的治療方法-與我們所有的AOC一樣，AOC 1020很容易使用成熟的、可擴展的製造mAbs和寡核苷酸的方法來合成。
支持AOC 1020的臨牀前數據
在FSHD患者肌管和FSHD小鼠疾病模型中進行的臨牀前研究結果顯示，DUX4介導的骨骼肌基因簽名受到有效抑制。其他臨牀前研究表明，單次靜脈注射小鼠版本的AOC 1020可以預防肌肉無力的發展，三種功能分析表明：i)跑步機跑步，ii)活體作用力和iii)複合肌肉動作電位。一項為評估FSHD小鼠模型的藥理學而進行的臨牀前研究的數據顯示，在單次靜脈注射小鼠版本的AOC 1020後，骨骼肌中DUX4基因的下調持續了8周，呈劑量依賴性。
來自NHP的非GLP藥代動力學/藥效學研究結果表明，AOC 1020在單次給藥後引起siRNA血漿暴露的劑量依賴性增加，並且AOC 1020在血漿中穩定存在，沒有證據表明完整的AOC被降解。AOC 1020還在廣泛的肌肉組織中單次劑量後，導致siRNA組織暴露的劑量依賴性增加。
我們在NHP中完成了AOC 1020的IND-Enabling GLP毒理學研究，結果表明AOC 1020的耐受性良好，並支持進入臨牀，在測試的最高劑量下，NHP中沒有觀察到劑量限制性毒性。這項研究沒有觀察到任何與治療相關的組織病理毒性、血小板或腎臟毒性，也沒有觀察到任何安全藥理學參數(心臟、呼吸和神經)的變化。在NHP和小鼠模型中測試的最高劑量是最大可行劑量，並且是NOAEL。我們相信這些數據表明AOC 1020有可能成為治療FSHD患者的一種有效的、罕見的治療方法。
我們的Duchenne肌營養不良症(DMD)計劃
我們正在開發AOCs來治療DMD的根本原因，DMD是一種單基因、X連鎖的隱性神經肌肉疾病，幾乎只發生在男性。DMD是由Dstrophin基因突變引起的，dystrophin是一種對肌肉細胞正常功能至關重要的蛋白質。我們AOCs中的寡核苷酸旨在促進特定外顯子的跳過，以允許生產Dystrophin基因產品。我們最先進的DMD計劃，AOC 1044，旨在治療攜帶DMD44突變的人，這些人可以跳過外顯子44。AOC 1044正處於1/2期EXPLORE44試驗的臨牀開發階段。此外，我們正在進行的臨牀前開發計劃針對DMD涉及的其他外顯子，包括外顯子45，我們打算將這些單獨的寡核苷酸與我們針對TfR1的專有mAb結合。
AOC 1044 1/2期EXPLORE44臨牀試驗
2022年9月，FDA批准AOC 1044在健康志願者和患有DMD44的參與者中啟動1/2期EXPLORE44試驗。EXPLORE44試驗是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、1/2期臨牀試驗，旨在評估靜脈注射單次和多次遞增劑量的AOC 1044的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學效應，主要目標是AOC 1044在成年健康志願者以及患有DMD44的兒童和成人蔘與者中的安全性和耐受性。EXPLORE44試驗將評估患有DMD44的參與者的外顯子跳躍和Dstrophin蛋白水平，還將探索肌肉功能、患者報告的結果和生活質量的指標。
患有DMD44的參與者將有權在EXPLORE44試驗的治療期結束時登記參加擴展研究。AOC 1044的整體開發計劃，包括EXPLORE44試驗和延期研究，旨在潛在地支持美國的加速批准。2023年下半年，該公司計劃公佈EXPLORE44試驗的健康志願者部分的結果。
疾病概述
在DMD患者中，受影響基因的突變阻礙了正常水平的肌營養不良蛋白的產生，這是維持肌肉纖維完整性所必需的。功能性肌營養不良蛋白的缺失會導致肌肉細胞膜的應激和撕裂，導致肌肉細胞死亡和肌肉功能的進行性喪失。一項全球數據庫分析確定了7000多種導致DMD的基因突變的特徵。DMD44是一種極其罕見的疾病，約佔DMD患者的7%，其中約900人在美國。
對於患有DMD的人，症狀通常在三到五歲之間開始顯現。受影響的人無法達到發育里程碑或經歷運動功能挑戰，如行走或爬樓梯困難。肌肉萎縮最初出現在腿部和骨盆區域，後來影響到肩部、頸部和手臂的肌肉，導致無法行走和依賴輪椅移動，後來從頸部以下癱瘓，需要呼吸機呼吸。儘管疾病的嚴重程度和預期壽命各不相同，但隨着時間的推移，患者的生活質量會急劇下降，通常在成年早期就會死於心臟或呼吸系統併發症。全世界每3500到5000名出生的男性中就有一人患有DMD，據估計，美國有10,000到15,000人受到DMD的影響。據估計，DMD在歐盟的患病率與美國相似。
當前的治療現狀和侷限性
目前，DMD患者正在接受皮質類固醇治療，以控制疾病的炎症成分。已批准的基於PMO的非結合寡核苷酸療法有三種，每種療法都針對一種特定的突變。然而，這些藥物，除了需要每週靜脈輸注外，在臨牀試驗中顯示抗肌營養不良蛋白的平均增加不到6%。FDA批准的這些藥物的標籤表明，臨牀益處尚未確定，是否繼續批准可能取決於在驗證性臨牀試驗中對此類臨牀益處的驗證。目前正在臨牀開發的其他方法包括PPMO和基因治療。雖然已經批准了針對其他外顯子的療法和多個臨牀開發計劃，但還沒有針對外顯子44的療法獲得批准。
我們的解決方案
我們最初在DMD方面的開發工作集中在基於PMO的AOC上，PMO可以誘導外顯子44和其他外顯子，包括外顯子45，結合到我們針對TfR1的專有mAb上。AOC 1044是我們開發DMD的主要項目，目標是Exon 44。我們相信，我們的AOCs有可能增加DMD患者的Dstrophin的產量，原因有兩個。首先，由於最近在理解剪接過程和跳躍劑在前mRNA上放置方面的進展，在已發表的文獻中描述了這些進展，並基於這些進展，我們篩選和鑑定了具有最佳跳躍活性的PMO。其次，針對TfR1的單抗可以更有效地輸送到肌肉細胞，因此可以更好地攝取PMO。在臨牀前研究中，我們還觀察到我們基於TfR1的
AOCs誘導心肌內的外顯子跳躍，我們認為這可能解決DMD患者的一些心肌病，DMD是這種疾病的關鍵併發症。根據它們的作用機制，我們相信我們的AOCs可能在其他幾個DMD突變中具有實用價值。
支持DMD的AOCs的臨牀前數據
在臨牀前研究中，我們觀察到，與等摩爾劑量的非結合寡核苷酸相比，用AOC治療MDX小鼠導致外顯子跳躍增加50倍以上。在DMD的MDX小鼠模型中，我們觀察到，與特定外顯子結合的寡核苷酸可以比未結合的寡核苷酸更有效地誘導外顯子跳躍和Dstrophin蛋白的產生。在單次8 mg/kg劑量的小鼠外顯子23靶向PMO與靶向TfR1的小鼠特異性mAb治療14天后，我們觀察到剪接開關的程度與等摩爾劑量的非結合PMO相比增加了約50倍。其他臨牀前研究表明，在DMD小鼠模型中，針對外顯子23的AOC方法顯示了外顯子跳躍、dystrophin恢復以及肌肉功能和肌肉損傷的血清生物標誌物的改善。
支持AOC 1044的臨牀前數據
AOC 1044在患者來源的肌管中的臨牀前研究數據顯示，Ddystrophin的恢復具有劑量依賴性，而NHP的一項臨牀前研究觀察到AOC 1044在骨骼肌和心肌中存在劑量依賴性的外顯子跳躍。
此外，在NHP對AOC 1044進行的IND-Enable GLP毒理學研究中，結果顯示AOC 1044總體耐受性良好，並支持進入臨牀，在測試的最高劑量下，NHP沒有觀察到劑量限制性毒性。這項研究沒有觀察到任何與治療相關的組織病理毒性、血小板或腎臟毒性，也沒有觀察到任何安全藥理學參數(心臟、呼吸和神經)的變化。在NHP和小鼠模型中測試的最高劑量是最大可行劑量，並且是NOAEL。對NHP中的AOC 1044進行了為期9個月的慢性毒理學研究，結果與IND使能研究的結果一致。我們相信這些數據表明AOC 1044有可能成為治療DMD44患者的有效藥物。
我們的探索計劃
其他骨骼肌疾病、心臟病學和免疫學的機會
我們最近宣佈，作為我們內部發現工作的一部分，以及我們與禮來公司(Lilly)和百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)的全資子公司MyoKardia的合作，我們正在推進和擴大我們的管道，推出多個治療骨骼肌、心臟病學和免疫學疾病的新研發候選者。所有的臨牀前項目都是使用我們的AOC平臺技術設計的。在內部，我們增加了一個罕見的心臟計劃和一個罕見的骨骼肌計劃。這兩個項目都利用了轉鐵蛋白抗體。這兩家公司的RNA目標仍未披露。
我們正在與禮來公司合作，發現、開發和商業化針對多達6個選定的免疫學和肌肉以外的其他選定適應症的mRNA靶標的AOCs。通過我們與MyoKardia的研究合作和我們的內部發現努力，我們正在擴大我們的開發活動，以包括心臟特有的適應症。
我們有多個正在進行的早期研究計劃，着眼於其他適應症以及新的受體和抗體對，以針對AOCs的其他疾病、組織和細胞類型。
製造業
我們不擁有或運營製造設施。我們目前依賴第三方製造商和供應商提供用於製造我們的AOCs的抗體、寡核苷酸和連接物，我們預計將繼續這樣做，以滿足我們的臨牀前、臨牀和商業活動。我們的第三方製造商必須根據當前的良好製造規範或cGMP要求和其他適用的法律法規生產我們的候選產品。我們相信，製造我們的候選產品所需的所有材料都有多個來源。
競爭
生物技術和生物製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並強調知識產權。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術。
公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與當前的療法和未來可能出現的新療法競爭。
關於AOC 1001，目前還沒有批准的治療方法來治療DM1的根本原因。目前正在開發中的治療DM1的產品包括：AMO Pharma有限公司針對DM1先天表型的晚期臨牀開發的GSK3-？抑制劑tidelusib；Dye-101，一種抗體片段或Fab，它是一種連接的寡核苷酸，正在美國以外的地方進行1/2期臨牀試驗；多家公司與Vertex製藥公司合作進行的臨牀前開發中的基因編輯治療，包括Entrada治療公司的Entrda治療公司的Entr-701。有越來越多的公司正在進行臨牀前開發，尋求不同的治療DM1的方法，包括Design Treateutics，Inc.和PepGen，Inc.，我們預計，隨着更多候選藥物的發展，這一領域將繼續發展。
目前還沒有治療FSHD的根本原因的療法。目前正在開發的治療FSHD的產品包括：losmapimod，一種可能調節DUX4表達的改變用途的p38 MAPK抑制劑，正由Fulcrum治療公司在第三階段臨牀試驗中進行評估；RO7204239，一種針對潛伏的肌肉生長抑素的單抗，目前正由F.Hoffmann-La Roche AG在第二階段臨牀試驗中進行評估；越來越多的公司正在進行臨牀前開發，尋求不同的治療FSHD的方法，包括箭頭製藥公司、戴恩治療公司和MiRecule，Inc./Sanofi S.A.，我們預計該領域將繼續作為更多的候選者而發展。
目前，DMD患者正在接受皮質類固醇治療，以控制疾病的炎症成分。Deflazacort是一種FDA批准的皮質類固醇，由PTC Treateutics，Inc.銷售。此外，Sarepta Treeutics，Inc.還銷售三種FDA批准的外顯子跳過藥物：eteplirsen，一種獲準用於DMD患者的非結合PMO，可跳過外顯子51；Golodirsen，用於治療DMD患者，可跳過外顯子53；以及casimersen，用於治療已確認突變可跳過外顯子45的DMD患者。有一種FDA批准的外顯子跳過外顯子的藥物由Nippon Shinyaku Co.銷售：Viltolarsen，這是一種非結合PMO，被批准用於DMD患者，可跳過外顯子53。我們正在開發針對Dstrophin機制的DMD治療方法。其他尋求類似機制的公司包括Sarepta Treeutics與SRP-5051，一種PPMO目前正在適用於外顯子51跳過的患者的第二階段臨牀試驗中進行評估，Dye Treeutics使用DYNE-251，一種與FAB結合的PMO目前正在適用於可跳過外顯子51的患者的1/2期臨牀試驗中進行評估；浪潮生命科學有限公司使用WVE-N531，一種針對外顯子53跳過的患者的非結合PN修飾的外顯子跳過寡核苷酸目前正在進行1/2期臨牀試驗，PepGen與PGN-EDO51聯合使用，一種針對外顯子51跳過的患者的多肽結合寡核苷酸完成了第一階段臨牀試驗，PTC Treeutics與阿託魯林聯合使用，這是一種在第三階段臨牀試驗中針對無意義突變的小分子。雖然有多個DMD患者可以跳過外顯子51或53的程序正在開發中，但針對外顯子44的程序很少。NS Pharma，Inc.正在日本用NS-089/NCNP-02對符合外顯子44跳過的人進行1/2期試驗。2022年12月, Entrada的ENTR-601-44計劃在啟動第一階段開發之前被臨牀擱置。公司也在通過基於病毒載體的基因治療計劃來接近DMD，這些計劃更像是一次性治療，而不是基於寡核苷酸的外顯子跳過慢性治療。幾家公司正在開發基於微肌營養不良蛋白的基因療法，包括輝瑞(PF-06939926)、賽瑞普塔治療公司(SRP-9001目前正在接受FDA的加速批准)、REGENEXBIO(RGX-202)和Solid Biosciences Inc.(SGT-003)。我們還知道有幾家公司瞄準了治療DMD的非肌營養不良蛋白機制。有越來越多的公司在臨牀前開發中尋求不同的方法來治療DMD，包括Capricor和Fibrogen，我們預計隨着更多候選藥物的發展，該領域將繼續發展。
我們還將與其他開發替代科學和技術方法的公司展開更廣泛的競爭，包括其他致力於開發用於肝外給藥的寡核苷酸結合物的公司，包括Alnylam製藥公司、Aro生物治療公司、箭頭製藥公司、Dye治療公司、Ionis製藥公司、Sarepta治療公司、DTX製藥公司、PepGen、PeptiDream Inc.和自行車治療公司，以及基因治療和CRISPR方法。
我們的許多競爭對手，無論是單獨或與戰略合作伙伴合作，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得治療批准和獲得廣泛的市場接受方面比我們更成功，從而使我們的治療方法過時或沒有競爭力。生物技術和生物製藥行業的併購活動可能導致
更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的同類產品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會受到很大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立起強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用其他藥物的影響。影響我們計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、促銷活動水平、知識產權保護和可報銷。
知識產權
我們努力通過各種方法保護我們的候選產品和我們的AOC產品平臺，包括申請和維護旨在涵蓋我們的AOC產品平臺、我們的產品和成分、它們的使用方法和製造工藝以及對我們的業務發展具有重要商業意義的任何其他發明的專利。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和授權機會來發展和保持我們的專有地位。我們還依賴於對我們的業務發展可能非常重要的商業祕密和技術訣竅。我們尋求獲得國內和國際專利保護，並努力及時提交具有商業價值的新發明的專利申請，以擴大我們的知識產權組合。
我們相信，在我們的AOC候選產品和我們的技術平臺方面，我們擁有重要的全球知識產權地位和豐富的技術訣竅。截至2022年12月31日，我們的知識產權組合包括我們擁有的21項已頒發的美國專利和29項未決的美國專利申請。總的來説，這些專利權涉及我們的AOC候選產品和技術平臺的各個方面。此外，我們還擁有從艾伯塔大學獲得某些專利權獨家許可的獨家選擇權。除了在美國提交和起訴專利申請外，我們還經常在我們認為此類外國申請可能有益的其他國家/地區提交對應的專利申請，包括澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、墨西哥、新加坡、新西蘭、臺灣和韓國。我們還根據專利合作條約(PCT)提交專利申請。我們的PCT專利申請處於PCT程序的第一階段，也就是國際階段，在這一階段中，專利保護正在根據作為PCT締約國向美國專利商標局(USPTO)提交的單一專利申請進行。這些PCT專利申請尚未進入PCT程序的第二階段，這是國家和區域階段，在這一階段中，通過向PCT單獨締約國的專利局提交必要的文件來繼續權利。PCT專利申請程序的國家階段發生在PCT專利申請的最早優先權日期之後30個月。
我們在開發新的候選產品和平臺技術的同時，不斷評估和完善我們的知識產權戰略。為此，如果我們的知識產權戰略需要提交專利申請，或者我們尋求適應競爭或抓住商機，我們準備在任何適當的領域提交更多專利申請。此外，我們準備在我們認為適當的情況下提交與我們開發的新技術有關的專利申請。
我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來可能擁有或許可的任何專利申請都會被授予專利，也不能確保我們現有的任何專利或我們未來可能擁有或許可的任何專利將有助於保護我們的技術。有關與我們的知識產權戰略和投資組合相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。
與AOC 1001相關的知識產權
關於AOC 1001，截至2022年12月31日，我們擁有3項已頒發的美國專利、3項未決的美國專利申請、1項已授予的外國專利和23項在外國司法管轄區的未決專利申請。這些專利權涉及AOC 1001物質的組合物、含有AOC 1001的製劑、製造方法以及使用AOC 1001治療疾病的方法。這些申請頒發的任何專利預計都將在2038-2041年到期；然而，專利期限可能會延長。
與我們的FSHD AOC候選產品相關的知識產權
關於我們的FSHD AOC候選產品，截至2022年12月31日，我們擁有一項已頒發的美國專利、五項未決的美國專利申請、11項在外國司法管轄區的未決專利申請，以及一項根據PCT提交的未決專利申請。這些專利權涉及使用我們的FSHD AOC的物質的FSHD AOC成分、含有FSHD AOC的配方、製造方法和治療疾病的方法。這些申請頒發的任何專利預計都將在2041-2042年到期；然而，專利期限可能會延長。
與我們的DMD AOC候選產品相關的知識產權
關於我們的DMD AOC候選產品，截至2022年12月31日，我們擁有4項已批准的美國專利，4項正在申請的美國專利，25項在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、墨西哥、新加坡和韓國等國家和地區的正在申請的專利申請，以及1項根據PCT提交的正在申請的專利申請。這些專利權涉及DMD AOCs物質的組成、含有DMD AOCs的配方、製造方法以及使用我們的DMD AOCs治療疾病的方法。這些申請頒發的任何專利預計都將在2038-2043年到期；然而，專利期限可能會延長。
與我們的肌肉萎縮相關的知識產權AOC候選產品
關於我們的肌肉萎縮AOC候選產品，截至2022年12月31日，我們擁有4項正在申請的美國專利，以及11項在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、墨西哥、新加坡和韓國等國家和地區正在申請的專利申請。這些專利權涉及肌肉萎縮AOC物質的成分、含有肌肉萎縮AOC的製劑、製造方法以及使用我們的肌肉萎縮AOC治療疾病的方法。這些申請頒發的任何專利預計都將在2038年到期；然而，專利期限可能會延長。
與我們的Pompe AOC候選產品相關的知識產權
關於我們的Pompe AOC候選產品，截至2022年12月31日，我們擁有一項在美國的待定申請和一項在歐洲的待定申請。本申請涉及使用我們的龐貝病AOC的物質的Pompe病AOC組合物、含有Pompe病AOC的製劑、製造方法和治療疾病的方法。該申請頒發的任何專利預計都將在2041年到期；然而，專利期限可能會延長。
與我們的AOC產品平臺相關的知識產權
截至2022年12月31日，我們擁有16個系列的美國和外國專利和專利申請，一般覆蓋我們的AOC產品平臺。這些專利系列包括歐洲專利局、澳大利亞、加拿大、中國、以色列、香港、日本、韓國、墨西哥、新加坡、新西蘭和臺灣地區的18項美國專利、1項外國專利、27項美國專利申請、2項PCT專利申請和110項外國專利申請，涉及我們AOC產品平臺體系的關鍵方面和組成部分。我們的專利申請包括：(I)專有抗體；(Ii)專有寡核苷酸化學結構；(Iii)專有寡核苷酸序列；(Iv)專有AOC結構；以及(V)製造和使用我們AOC技術的方法。其中一些AOC平臺案例一般涵蓋我們的各種候選產品。已頒發的美國專利和我們未決的美國專利申請頒發的任何美國專利預計將在2037年至2043年之間到期。
個別專利的期限取決於獲得這些專利的國家的法律。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自非臨時專利申請最早提交之日起20年。但是，對於因遵守FDA要求或因USPTO導致的起訴過程中遇到的延誤而造成的延誤，美國專利的有效期可以延長。例如，對於根據《哈奇-瓦克斯曼法案》受FDA監管的藥物，允許將涵蓋該藥物的專利的有效期延長至正常專利到期日之後的五年。未來，如果我們的候選生物製藥產品獲得FDA的批准，我們預計將申請延長涵蓋這些候選產品的專利期限。我們打算在任何司法管轄區為我們已頒發的專利尋求專利期延長；然而，不能保證包括美國專利商標局和FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。如果我們的待決專利申請獲得專利，那麼產生的專利預計將在2037年至2043年之間到期，除非我們獲得專利期限延長或專利期限調整，或兩者兼而有之。
然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。
像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於寡核苷酸治療領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外的專利情況更加不確定。美國和其他國家專利法律和規則的變化，無論是通過立法、司法裁決或監管解釋，都可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值。特別是，我們是否有能力阻止第三方直接或間接地製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的任何專利發明商業化，這在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、捍衞和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於許可的和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的平臺和候選產品以及用於製造它們的方法方面將在商業上有用。此外，我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能不能保證我們在平臺候選產品的商業化方面實踐我們的技術的權利。生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性。, 第三方可能擁有阻止專利，這些專利可能被用來阻止我們將AOC產品平臺和候選產品商業化，並實踐我們的專有技術。我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、縮小範圍、規避或失效，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關平臺或候選產品的能力，或者限制我們可能為我們的AOC產品平臺和候選產品提供的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供保護或相對於具有類似技術的競爭對手的競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。出於這些原因，我們可能會對我們的AOC產品平臺和候選產品進行競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而削弱該專利的任何優勢。有關與我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選產品有關的這一風險和其他風險，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。
我們打算在包括美國在內的不同司法管轄區提交與我們的候選產品相關的商標註冊申請。我們已經向美國專利商標局和外國專利和商標組織申請了Avidity Biosciences商標的商標保護。
我們還依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。儘管我們採取措施保護我們的機密和專有信息作為商業祕密，包括通過與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂合同，但第三方可以獨立開發基本上相同的專有信息和技術，或以其他方式訪問我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們的僱傭或諮詢關係開始時簽署保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係期間開發或向其透露的關於我們的業務或財務的所有機密信息應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。在許多情況下，我們與顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議和其他協議要求他們為他們根據此類協議提供的工作或服務而發明的發明轉讓或授予我們許可證，或授予我們談判使用此類發明的許可證的選擇權。儘管作出了這些努力，但我們不能保證所有這些協定都得到了適當的執行。, 任何一方都可能違反協議，披露我們的專有信息，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。
我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會產生與由此產生的專有技術或發明相關的權利糾紛。有關詳情，請參閲“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”一節。
與禮來公司達成研究合作和許可協議
2019年4月，我們與禮來公司簽訂了禮來協議，在全球範圍內發現、開發抗體-寡核苷酸結合產品，並將其商業化，用於免疫學和其他選擇適應症。根據禮來公司的協議，雙方將就產品的臨牀前研究和發現活動進行合作，禮來公司將負責為雙方所有產品的臨牀前研究和發現活動的成本提供資金。禮來公司將領導所有產品的臨牀開發、監管批准和商業化，費用由禮來公司承擔。
根據禮來公司的協議，我們根據我們的技術向禮來公司授予了全球獨家、有版税的許可，可以研究、開發、製造和銷售針對多達六個mRNA目標的產品。禮來公司有權在符合某些條件的情況下根據禮來協議再授權其權利。禮來公司授予我們在某些禮來公司技術下的非獨家許可，僅用於在禮來公司協議下進行研究。我們保留使用我們的技術來履行我們在禮來協議下的義務以及未授予禮來公司的所有目的的權利。我們同意，我們自己或與第三方不會研究、開發、製造或商業化或以其他方式開發任何針對合作目標的化合物或產品。
禮來公司向我們支付了2000萬美元的預付許可費，我們有資格為每個目標獲得高達6000萬美元的開發里程碑付款、高達1.4億美元的監管里程碑付款和高達2.05億美元的商業化里程碑付款。此外，禮來公司有義務就授權產品的全球年淨銷售額向我們支付從中位數到低兩位數的分級特許權使用費，條件是生物相似產品的市場準入、授權產品專利覆蓋範圍的喪失以及就授權產品在區域內商業化所需的額外權利向第三方支付的特定和上限折扣。禮來公司的版税義務和禮來公司協議將在第一次商業銷售之日起十年後，或在該國不再有涵蓋該許可產品的有效專利主張時，按許可產品和國家/地區的許可產品到期。
如果另一方有未治癒的重大違約行為，禮來公司協議可由我們或禮來公司終止。禮來公司可在無理由的情況下逐個目標或全部終止禮來協議，但須受某些限制，包括禮來公司不得在禮來協議生效日期的頭三年內逐個目標終止禮來協議，前提是這樣做會將合作產品的數量減少到一定數量以下。如果任何一方開始對任何許可專利的有效性或可執行性提出法律訴訟，另一方將有權終止與受挑戰專利有關的禮來協議。
禮來協議包括各種陳述、擔保、契約、爭端解決機制、賠償和此類交易慣常使用的其他條款。
與禮來協議同時，我們向禮來公司發行了一張可轉換本票，即禮來公司票據，並獲得了1500萬美元的現金收益。禮來公司票據應計的簡單利息為每年8.0%，並於2019年11月轉換為我們C系列可轉換優先股的股票。
與百時美施貴寶的全資子公司MyoKardia開展研究合作
2020年12月，我們與百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)的全資子公司MyoKardia達成研究合作，通過利用MyoKardia的遺傳性心肌病平臺，展示AOCs在心臟組織中的潛在效用，其中包括其新型靶點發現引擎和專有心臟病模型。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。我們將與第三方承包商一起，
需要滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。
我們認為，我們的AOC候選產品可能會作為藥物-生物組合產品在美國受到監管。組合產品由藥物成分和生物成分等成分組成，這些成分通常受到FDA不同的監管框架，並經常受到FDA不同中心的監管。根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)，FDA負責分配一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行審查。哪個中心將是主導中心的決定是基於組合產品的“主要作用模式”。因此，如果藥物-生物組合產品的主要作用模式歸因於生物成分，FDA的生物評價和研究中心將對該組合產品擁有主要管轄權。FDA還成立了聯合產品辦公室，以解決圍繞聯合產品的問題，併為監管審查過程提供更多確定性。該辦公室是機構審查員和行業組合產品問題的焦點。它還負責制定指南和法規，以澄清對組合產品的監管，並負責分配具有主要管轄權的FDA中心，在管轄權不明確或有爭議的情況下審查組合產品。具有主要作用模式的組合產品一般將根據公共衞生服務法(PHSA)和FDCA中規定的生物製品許可證程序進行審查和批准。然而，在審查此類產品的營銷申請時，, FDA審查員將諮詢FDA藥物評估和研究中心的同行，以確保組合產品的藥物成分符合有關安全性和有效性的適用要求。我們相信，我們的AOCs將接受生物製品評估和研究中心的初步審查，並將需要批准生物製品許可證申請，或BLA，用於藥物-生物組合。
美國生物製品法規
在美國，生物製品受到FDCA、PHSA和其他聯邦、州和地方法規的監管。美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據GLP法規和其他適用法規完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究；
•向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•在每個臨牀試驗開始之前，每個臨牀站點的獨立機構審查委員會或倫理委員會的批准；
•根據良好臨牀實踐或GCP的要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的生物的安全性、純度和效力；
•在所有關鍵試驗完成後向FDA提交BLA；
•如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；
•FDA在收到BLA後60天內決定提交複審申請；
•令人滿意地完成FDA對生產生物製品的一個或多個製造設施的檢查，以評估符合cGMP的要求，確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度，以及選定的臨牀調查地點，以評估符合GCP的情況；以及
•FDA審查和批准BLA，以允許在美國使用的特定適應症的產品的商業營銷。
一旦確定了要開發的候選藥物，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前測試包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究，以努力支持後續的臨牀測試。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，試驗贊助商必須向FDA提交IND。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括
評估候選產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果、化學、製造和控制信息，以及任何支持候選產品使用的可用人體數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗或不符合FDA特定要求的安全擔憂，在FDA通知贊助商暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。
根據GCP規定，臨牀試驗涉及在一名或多名合格調查人員的監督下向人類受試者服用研究產品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的協議下進行。每項協議都必須作為IND的一部分以及任何後續的協議修正案提交給FDA。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究的結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意想不到的可疑不良事件，從其他研究中發現的對暴露於相同或類似藥物的人類的重大風險，來自動物或動物的發現體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。
此外，參與臨牀試驗的每個機構的獨立IRB必須在該機構臨牀試驗開始之前審查和批准每個方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個試驗受試者或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，否則必須遵守IRB的規定。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
•階段1：該候選產品最初被介紹給健康的人類志願者或患有目標疾病或狀況的患者。這些研究旨在測試安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄，並在可能的情況下，獲得其有效性的早期跡象。
•第二階段：候選產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和適當劑量。在開始規模更大、成本更高的第三階段試驗之前，可以進行多個第二階段試驗以獲取信息。
•第三階段：該候選產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計顯著證據，並在擴大的患者羣體中進一步測試安全性，通常是在地理上分散的臨牀研究地點。這些臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險-收益比，並在適當的情況下為產品批准和標籤提供充分的基礎。
批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准BLA的條件。
在一種新生物的開發過程中，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交BLA之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議來討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持批准生物製品候選的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。
在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於產品化學和生物學特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。
BLA審批流程
假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息，將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。除非適用於豁免或豁免，否則提交BLA需支付大量使用費。
在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。
FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。
在FDA對BLA進行評估後，它將發佈一封批准信或一封完整的回覆信，或CRL。批准函授權生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，不會以目前的形式批准申請。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在不首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可能會建議採取以下行動
申請人可將《許可協議》置於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。即使提交了這樣的信息，FDA也可能決定BLA不符合批准標準。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。
如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求贊助商進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，旨在在BLA批准後進一步評估生物製品的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監督已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准中加入其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不遵守監管要求或在最初的營銷後出現問題，營銷批准可能會被撤回。
此外，《兒科研究公平法》(簡稱PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始BLAS和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。
加快發展和審查計劃
贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的生物製品的審查和批准的計劃，尋求其產品候選的批准。FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的候選產品的過程。例如，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。
打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。
任何提交給FDA批准的產品，包括具有快速通道指定或突破性治療指定的候選產品，也可能符合FDA計劃的其他類型
加快發展和審查，如優先審查和加快審批。如果一種產品是為治療嚴重疾病而設計的，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則該產品有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的候選產品的申請，以努力促進審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(與標準審查下的10個月相比)。
此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定候選產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可比不可逆發病率或死亡率更早測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為批准的一項條件，FDA通常將由獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和受控的驗證性臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。例如，如果贊助商未能及時進行所需的驗證性試驗，或者如果這種驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對加速批准下批准的藥物或適應症的批准。
快速通道指定、優先審查和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
審批後要求
根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。生物生產商及其分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP，這施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息, 實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•罰款、警告信或無標題信；
•臨牀堅持臨牀研究；
•FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品許可證批准；
•扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；
•同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；
•強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；
•發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
此外，FDA還密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及與製造商測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物產品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或病症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售相同的藥物或生物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或無法生產足夠數量的孤兒藥物來滿足患有該藥物的疾病或病症患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。
生物仿製藥和參考產品排他性
2010年簽署成為法律的《平價醫療法案》包括一個副標題，名為《生物製品價格競爭與創新法案》，即BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。
生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。然而，與更大且往往更復雜的結構相關的複雜性
生物製品，以及製造此類產品的流程，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。
根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。
生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。
美國醫療欺詐和濫用法律及合規要求
除了FDA對藥品的監管外，美國聯邦和州醫療保健法律法規還限制製藥行業的商業行為。這些法律可能會影響我們目前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，並限制業務或財務安排以及與醫療保健提供者和其他各方的關係。這些法律包括反回扣和虛假申報法、民事罰款法以及醫生和其他醫療保健提供者支付透明法。除以下概述的聯邦法律外，我們還可能受到類似的州和地方法律法規的約束，這些法律法規可能適用於商業實踐，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)或患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠。
聯邦反回扣法規禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。
聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案和民事罰款法，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假付款申請，故意製作、使用或導致製作或使用對向聯邦政府虛假或欺詐性索賠具有重要意義的虛假記錄或陳述，或故意做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可以主張，根據民事虛假索賠法的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法，或HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解根據HIPAA實施的醫療欺詐法規或違反該法規的具體意圖，即可實施違規。
聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與前一年向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他保健提供者(包括醫生助理和護士從業人員、教學醫院以及適用的製造商和適用的團購組織)支付或以其他方式轉移價值有關的信息，每年向CMS報告
法律規定的醫生及其直系親屬在前一年持有的所有權和投資權益。
類似的州和地方法律和法規也可能限制製藥行業的商業做法，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業做法，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告，或要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬及價值項目的州法律和法規；以及要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律。
違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大的刑事、民事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、監禁、交還、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、交還、被排除在政府醫療保健計劃之外以及削減或重組我們的業務。
美國保險和報銷
對於我們可能尋求監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的補償，其中包括聯邦醫療保險、醫療補助、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降價或拒絕。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。
確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。在美國，對於保險或報銷，付款人之間沒有統一的政策。關於是否承保任何一種產品、承保範圍和報銷金額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時且昂貴的過程，可能需要製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證將始終如一地應用承保範圍和適當的補償或首先獲得足夠的補償。
第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。第三方付款人可能不認為我們的候選產品與其他可用的療法相比在醫療上是必要的或具有成本效益，或者確保有利承保所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。此外，減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。
美國醫療改革
在美國，關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化已經並將繼續存在，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售。
在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，經《衞生保健和教育和解法案》或統稱《ACA》修訂的《患者保護和平價醫療法案》獲得通過，這極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理保健組織支付的藥品收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在其覆蓋缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；對向聯邦政府特定項目銷售某些“品牌處方藥”的藥品製造商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究, 以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了一個醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，從2021年2月15日到2021年8月15日，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。
此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括總體上減少了對提供者的醫療保險支付，於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修訂，將一直有效到2032年，但由於新冠肺炎大流行而從2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付除外。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。
此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的補償方法。2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。
美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外,
地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價的興趣也有所增加。
外國監管
為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。儘管上述關於美國的許多問題在歐洲聯盟或歐盟的情況下也同樣適用，但審批過程因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。
要在歐洲經濟區(EEA)(由歐盟28個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)銷售醫藥產品，我們必須獲得營銷授權(MA)。有兩種類型的營銷授權：
•共同體MA，由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會的意見，通過集中程序頒發，在整個歐洲經濟區範圍內有效。對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、高級治療產品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的藥物產品，如艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒性疾病，必須實行集中程序。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的；以及
•由歐洲經濟區成員國主管當局頒發的、僅覆蓋其各自領土的國家MA可用於不屬於集中程序的強制性範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐洲經濟區的一個成員國銷售，則該國家MA可以通過相互承認程序在另一個成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散程序在不同的成員國同時獲得批准。
根據上述程序，在授予MA之前，歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。
數據和營銷排他性
在歐洲經濟區，授權營銷的新產品或參考產品有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據排他期防止仿製藥或生物相似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的10年後。如果在10年的頭8年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則10年的市場專營期最多可以延長到11年。
兒科調查計劃
在歐洲藥品管理局，未經授權的新藥品的營銷授權申請必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，符合與歐洲藥品管理局兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在歐盟所有成員國獲得營銷授權，並且研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期。
臨牀試驗
歐盟醫療產品的臨牀試驗必須根據歐盟和國家法規以及國際協調會議(ICH)關於GCP的指導方針進行。來自歐盟委員會的額外GCP指南，特別注重可追溯性，適用於先進治療藥物的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定歐盟內的一個實體作為其法定代表人。發起人必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，發起人有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。
在開始臨牀試驗之前，贊助商必須獲得主管當局的臨牀試驗授權，以及獨立倫理委員會的積極意見。臨牀試驗授權的申請除其他事項外，必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。目前，臨牀試驗授權申請必須提交給將在其中進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局。根據目前預計將於2019年生效的新的臨牀試驗條例，將有一個集中的申請程序，一個國家當局帶頭審查申請，另一個國家當局只有有限的參與。臨牀試驗申請中提交的試驗方案或其他信息如有任何重大變化，必須通知有關主管部門和倫理委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照cGMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也適用。
數據隱私和安全法律
我們受有關數據隱私以及與健康相關的個人信息和其他個人信息保護的法律法規的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法律(包括HIPAA)以及聯邦和州消費者保護法律法規(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。此外，某些州和非美國的法律，如《加州消費者隱私法》(CCPA)、《加州隱私權法案》(CPRA)和《一般數據保護條例》(GDPR)管理個人信息的隱私和安全，包括在某些情況下與健康相關的信息，其中一些比HIPAA更嚴格，並且許多在重大方面不同，可能不具有相同的效果，從而使合規工作複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。
人力資本
截至2023年2月15日，我們有186名全職員工，其中67人擁有博士或醫學博士學位。我們的員工中沒有工會代表，也沒有集體談判協議涵蓋的員工。我們認為我們與員工的關係很好。
我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住和激勵我們的管理團隊以及我們的臨牀、科學和其他員工和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵員工，以便使我們的利益和股東的利益與我們的員工和顧問的利益保持一致。
企業信息
我們最初成立於2012年11月13日，當時是特拉華州的一家有限責任公司，名稱為Avidity Nanomedicines LLC。2016年6月4日，我們更名為Avidity Biosciences LLC，2019年4月1日，我們改名為特拉華州的一家公司，名稱為Avidity Biosciences，Inc.。我們的主要執行辦公室位於加州聖地亞哥科學中心大道10578號，郵編：92121，電話號碼是(858401-7900)。
可用信息
我們的互聯網地址是www.aviditybiosciences.com。我們的投資者關係網站位於https://aviditybiosciences.investorroom.com/home.我們在向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交或提交此類材料後，在我們的投資者關係網站上的“美國證券交易委員會備案”項下免費提供我們的年度Form 10-K報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、董事和高級管理人員第16條報告以及對這些報告的任何修訂。這些產品也可以在美國證券交易委員會的網站上免費獲得Www.sec.gov.
我們使用我們的投資者關係網站作為披露重要的非公開信息的手段，並遵守我們在FD法規下的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注這樣的網站。與公司治理相關的信息也包括在我們的投資者關係網站上。美國證券交易委員會和我們網站中的信息或通過我們網站獲取的信息不會納入本申請，也不被視為本申請的一部分。
第1A項。風險因素
在作出購買或出售普通股的決定之前，您應仔細考慮以下風險因素，以及本公司10-K年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。我們不能向您保證以下風險因素中討論的任何事件都不會發生。這些風險可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營或財務狀況。
風險因素摘要
影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：
•我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。
•我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。
•我們的開發工作還處於早期階段，臨牀開發中有三種候選產品。我們所有的其他開發項目都處於臨牀前或發現階段。如果我們無法成功開發、獲得監管部門的批准並最終將候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。
•我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。
•使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他性質或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
•我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，包括由於我們正在進行的1/2期Marina試驗的部分臨牀擱置，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
•我們不時宣佈或公佈的臨牀前研究和臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。
•我們基於我們的AOC平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品，或者競爭的技術方法是否會限制我們候選產品的商業價值或使我們的AOC平臺過時。
•臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的候選產品可能在臨牀試驗中沒有有利的結果，或者如果有的話，也不會及時獲得監管部門的批准。
•我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，這些方的表現可能不令人滿意。
•我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手開發技術或候選產品的速度比我們更快，或者他們的技術更有效，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。
•我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。
與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險
我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。
生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們有三個候選產品AOC 1001、AOC 1020和AOC 1044處於臨牀開發階段，而我們所有的其他開發計劃都處於臨牀前開發或藥物發現階段。我們於2012年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發我們的專有AOC技術平臺、確定候選產品、建立我們的知識產權組合以及進行研究以及臨牀和臨牀前研究。我們基於我們的AOC平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發出任何在臨牀開發中成功的候選產品或具有商業價值的產品。作為一個組織，我們尚未完成任何臨牀試驗、獲得監管批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損。我們沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來也沒有產生任何產品收入。如果我們的候選產品沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會產生任何可觀的收入。截至2022年、2021年和2020年12月31日，我們的淨虧損分別為1.74億美元、1.18億美元和4440萬美元，
分別進行了分析。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.585億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發、尋求監管機構批准我們的任何候選產品並可能將其商業化，這些損失將大幅增加。
為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，確定候選主導產品，發現更多候選產品，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利可能會對我們公司的價值產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使我們的候選產品多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。
生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們為我們的開發計劃進行正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究，並尋求監管部門批准我們當前的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品時。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。
我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為至少未來12個月的運營提供資金。特別是，我們預計這些資金將使我們能夠完成1/2期Marina試驗，用於治療1型強直性肌營養不良症(DM1)的AOC 1001，並在臨牀開發中推進用於Duchenne肌營養不良症(DMD)的AOC 1044和用於面肩肩周型肌營養不良症(FSHD)的AOC 1020，以及在我們的肌肉特許經營範圍內和之外進一步推進我們的AOC平臺。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私募股權或債務融資或其他資本來源，包括潛在的額外合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。例如，在2022年11月，我們與Cowen and Company，LLC或銷售代理簽訂了一項銷售協議或2022年銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過銷售代理出售總髮行價高達2.0億美元的普通股。然而，不能保證銷售代理將根據當時的市場條件或我們認為合適的數量或價格成功完成未來的銷售。
此外，在向另一方發出特定通知後，我們或銷售代理可隨時終止銷售協議，或在某些情況下，包括髮生重大不利變化時，銷售代理可隨時終止銷售協議。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：
•我們正在進行或可能選擇在未來進行的候選產品的類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和時機、發現、臨牀前研究和臨牀試驗；
•我們的候選產品的製造成本和時間，以及如果任何候選產品獲得批准的商業製造；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•建立和維持合作、許可和其他類似安排的條款和時間；
•獲得、維護和執行我們的專利和其他知識產權的成本；
•我們努力加強運營系統和增聘人員，以履行我們作為上市公司的義務，包括加強對財務報告的內部控制；
•隨着我們臨牀前和臨牀活動的增加，與僱用更多人員和顧問相關的成本；
•根據我們與禮來公司或禮來公司的研究合作和許可協議或禮來協議或任何未來合作協議向我們支付里程碑或其他付款的時間和金額；
•如果任何候選產品獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；
•我們有能力從第三方付款人那裏獲得足夠的市場接受度、覆蓋率和足夠的補償，併為任何經批准的產品獲得足夠的市場份額和收入；
•建立和維持合作、許可和其他類似安排的條款和時間；以及
•與我們可能獲得許可或收購的任何產品或技術相關的成本。
確定潛在的候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和將我們的候選產品商業化所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在許多年內不會有商業用途的產品，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源來滿足我們的現金需求，包括潛在的額外合作、許可證和其他類似安排。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。任何未來的債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如產生額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出、宣佈股息或扣押我們的資產以確保未來的債務。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。
如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃、候選產品或AOC平臺的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。
與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險
我們的開發工作還處於早期階段，臨牀開發中有三種候選產品。我們所有的其他開發項目都處於臨牀前或發現階段。如果我們無法成功開發、獲得監管部門的批准並最終將候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。
我們正處於開發工作的早期階段，臨牀開發中有三種候選產品。我們所有的其他開發項目都處於臨牀前或藥物發現階段。我們投入了幾乎所有的努力來開發我們的AOC平臺，確定潛在的候選產品，並進行臨牀前和早期臨牀研究。在啟動臨牀開發之前，我們將需要通過IND使能研究使我們的臨牀前階段候選人取得進展，並從美國食品和藥物管理局或FDA或其他國家的同等監管機構獲得津貼，以便在IND或同等條件下進行。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：
•成功完成臨牀前研究，結果良好，包括符合良好實驗室做法的研究，或GLP、毒理學研究、動物體內生物分佈研究和最低有效劑量研究；
•FDA接受INDS，或類似的外國監管機構就我們候選產品的臨牀試驗和我們未來臨牀試驗的擬議設計提交類似的監管意見書；
•成功參加臨牀試驗並完成臨牀試驗並取得良好結果；
•展示我們候選產品的安全性、純度、效力和功效，以使適用的監管機構滿意；
•收到相關監管機構的上市批准，包括來自FDA的生物製品許可證申請或BLAS，並保持此類批准；
•與我們的第三方製造商安排或建立商業製造能力；
•建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後單獨或與他人合作啟動我們產品的商業銷售；
•為我們的候選產品建立和維護專利和商業祕密保護或法規排他性；
•經批准後，我們的產品保持可接受的安全狀況；以及
•維護和發展一個能夠開發和商業化我們的產品和技術的人員組織。
如果我們無法開發我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時公開披露我們的臨牀試驗和臨牀前研究的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果和相關的發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的初步或背線結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線和初步數據仍需接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的數據有實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看背線和初步數據。
我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步、背線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的整體價值。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。
我們基於我們的AOC平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品，或者競爭的技術方法是否會限制我們候選產品的商業價值或使我們的AOC平臺過時。
我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化基於我們專有的AOC平臺的產品的能力，該平臺利用了一種新穎且未經驗證的方法。雖然基於我們的技術平臺，我們已經取得了良好的臨牀前研究結果，但我們還沒有、也可能不會成功地證明任何候選產品在臨牀試驗中的安全性、純度或有效性，或者在隨後獲得上市批准方面。我們於2021年10月啟動了AOC 1001在成人DM1患者中的1/2期臨牀試驗，但尚未完成任何候選產品的臨牀試驗。我們基於寡核苷酸治療的研究方法和新方法可能無法成功識別其他候選產品，任何基於我們技術平臺的候選產品可能被證明具有有害的副作用或可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。我們在開發和展示我們的AOCs在肌肉以外的細胞類型中的效用方面也可能不成功，包括根據我們的免疫學和其他選擇適應症的禮來協議，以及我們與MyoKardia針對心臟組織的研究合作。此外，由於我們所有的候選產品和開發計劃都是基於我們的AOC平臺，與我們其中一個計劃有關的不利發展可能會對我們其他計劃的實際或預期的成功和價值產生重大的不利影響。
此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速進步。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們通過AOC方法保持競爭地位的能力。如果我們不能在利用我們的AOC平臺創造和開發候選產品方面保持在技術變革的前沿，我們可能無法有效地競爭。我們的競爭對手可能會讓我們的
由於現有技術方法的進步或新的或不同方法的開發(例如，包括使用與我們不同的mAbs或轉運蛋白與寡核苷酸的組合)，AOC方法過時或限制了我們候選產品的商業價值，潛在地消除了我們認為從我們的研究方法和專利技術中獲得的藥物發現過程中的優勢。相比之下，其他試圖使用類似方法的公司的不利發展可能會對我們的AOC平臺的實際或預期價值以及我們候選產品的潛力產生不利影響。
如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。
臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的候選產品可能在臨牀試驗中沒有有利的結果，或者如果有的話，也不會及時獲得監管部門的批准。
臨牀前和臨牀開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀前研究或臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時間都可能失敗。例如，我們可能無法滿足數據讀出的預期時間框架。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。在我們的行業中，候選產品的歷史失敗率很高。
候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測該候選產品的後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。特別是，雖然我們已經對AOC 1001、AOC 1044、AOC 1020和其他針對罕見肌肉疾病的潛在候選產品進行了某些臨牀前研究，但我們不知道AOC 1001、AOC 1044、AOC 1020或其他潛在候選產品是否會像它們在這些先前研究中所表現的那樣在正在進行的或未來的臨牀試驗中發揮作用。我們在臨牀前動物模型中為我們的候選產品觀察到的積極結果可能不能預測我們正在進行的和未來的人類臨牀試驗。此外，對於我們正在尋求的一些跡象，沒有人類疾病的動物模型，因此動物模型可能無法預測人類疾病的結果。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，許多候選產品在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望。如果在這些研究中或在我們任何其他開發計劃的啟用IND的研究中觀察到意想不到的觀察或毒性，這將推遲此類開發計劃的臨牀試驗。更有甚者, 臨牀前和臨牀數據可能會受到不同解釋和分析的影響。生物製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。由於上述原因，我們不能確定我們正在進行的和計劃中的臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗是否會成功。在我們的目標適應症的任何臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些和其他適應症上獲得監管機構批准的前景，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們目前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。
為了獲得FDA批准上市新藥，我們必須證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，使FDA滿意。為了滿足這些要求，我們將必須進行充分和良好控制的臨牀試驗。臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。
在我們開始對候選產品進行臨牀試驗之前，我們必須向fda或類似的外國監管機構提交臨牀前研究的結果，以及其他信息，包括關於候選產品的化學、製造和控制的信息，以及我們建議的臨牀試驗。
協議，作為授權進行臨牀開發所需的IND或類似監管申報的一部分。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後才允許我們根據任何IND或類似的監管申請啟動臨牀試驗，這可能會導致我們臨牀前開發計劃的延遲和成本增加。
此外，即使這些試驗開始，也可能出現可能導致監管當局暫停或終止此類臨牀試驗的問題。例如，FDA部分臨牀暫停了我們的Marina 1/2期臨牀試驗AOC 1001在患有強直性肌營養不良1型(DM1)的成年人中的登記，以迴應Marina研究4 mg/kg隊列中單個參與者報告的嚴重不良事件。如果我們沒有在預期的時間表上解決部分臨牀擱置，或者如果評估結果不支持繼續開發，這可能會導致試驗延遲或根本沒有完成。我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗的開始或完成的任何延誤，都可能對我們的產品開發時間表和產品開發成本產生重大影響。
我們不知道我們計劃中的試驗是否會按時開始，或者我們正在進行的或未來的臨牀試驗是否會如期完成，如果有的話。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而推遲，包括與以下方面有關的延遲：
•獲得監管部門批准開始試驗或者與監管部門就試驗設計達成共識的；
•FDA或類似的外國監管機構對我們臨牀研究的設計或實施持不同意見；
•與合同研究組織或CRO和臨牀試驗地點達成協議的任何失敗或延誤，其條款可以進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和試驗地點之間存在很大差異；
•獲得一個或多個機構審查委員會或IRBs的批准；
•IRBs拒絕批准、暫停或終止在調查地點的試驗、禁止招募更多的受試者或撤回對試驗的批准；
•修改臨牀試驗方案；
•臨牀站點偏離試驗方案或退出試驗的；
•生產足夠數量的用於臨牀試驗的候選產品；
•受試者未能以我們預期的速度登記或留在我們的試驗中，或未能返回接受治療後的後續治療，包括由於行動限制、健康原因或由新型冠狀病毒新冠肺炎株引起的其他原因而未能留在我們試驗中的受試者；
•受試者為我們正在開發的候選產品的適應症選擇替代療法，或參與競爭性臨牀試驗；
•缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗；
•出現嚴重或意外藥物相關不良反應的受試者；
•在其他公司進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良事件的；
•選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；
•生產我們的候選產品或其任何組件的工廠被FDA或類似的外國監管機構責令暫時或永久關閉，原因是違反了當前的良好製造實踐或cGMP、法規或其他適用要求，或者在製造過程中對候選產品的感染或交叉污染；
•可能需要或希望對我們的製造工藝進行的任何更改；
•第三方臨牀研究人員失去進行臨牀試驗所需的執照或許可，未按預期時間表或符合臨牀試驗規程、良好臨牀實踐或GCP或其他法規要求進行臨牀試驗；
•第三方承包商未及時或準確地進行數據收集或分析；或
•第三方承包商因違反監管要求而被FDA或其他政府或監管機構禁止或暫停或以其他方式處罰，在這種情況下，我們可能需要尋找替代承包商，並且我們可能無法使用此類承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷應用。
此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成計劃中的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。
此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們可能為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。
此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。
如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。我們可能會對我們的候選產品進行配方或製造方面的更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。受試者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的產品候選相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的看法。包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新產品以及正在開發的任何候選產品。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的受試者。任何計劃的臨牀試驗的潛在受試者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。我們最初正在開發針對基因定義的罕見肌肉疾病的候選產品，可供臨牀試驗的患者池有限。基因定義的疾病，包括我們當前候選產品所針對的疾病, 發病率和患病率均較低。我們在確定和招募具有適合我們計劃的臨牀試驗的疾病階段的受試者以及在治療期間和治療後對這些受試者進行充分監測方面也可能遇到困難。如果我們不能找到足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷受試者的過程可能會被證明是昂貴的。
我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續時期的完成情況。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，將進一步限制可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願參與我們的試驗，包括存在針對類似患者羣體的並行臨牀試驗或獲得批准的治療方法，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募受試者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間表可能會推遲。特別是，FDA已經部分臨牀擱置了AOC 1001的1/2期Marina臨牀試驗的新參與者，這一點在題為“我們當前或計劃的臨牀試驗的開始或完成或終止或暫停的任何困難或延遲，或終止或暫停可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們的創收能力，並對我們的商業前景產生不利影響”的風險因素中進行了描述。我們無法為Marina試驗或我們正在進行的或未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的受試者，將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來的臨牀試驗適當和及時地進行，雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。
我們不能向您保證，我們用於確定預期臨牀試驗時間表的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。
使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他性質或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
就像生物製藥的一般情況一樣，很可能會有與我們的候選產品使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。儘管其他寡核苷酸療法已經獲得監管部門的批准，但我們的AOCs將寡核苷酸與單抗結合在一起，是一種新的寡核苷酸療法，與更成熟的療法或基於寡核苷酸或單抗的療法相比，這可能會給我們的候選產品帶來更大的風險和不確定性。此外，只有有限數量的臨牀試驗涉及使用寡核苷酸療法或我們的AOC平臺使用的專利技術。是不可能的
預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否在人類身上被證明是安全的。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。特別是，FDA已經部分臨牀擱置了AOC 1001的1/2期Marina臨牀試驗的新參與者，這一點在題為“我們當前或計劃的臨牀試驗的開始或完成或終止或暫停的任何困難或延遲，或終止或暫停可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們的創收能力，並對我們的商業前景產生不利影響”的風險因素中進行了描述。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。在我們開始臨牀試驗後，我們還可能被要求根據研究結果修改我們的研究計劃。許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻礙化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。
當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，受試者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才為人所知，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
使用我們的產品治療的患者，如果獲得批准，可能會經歷以前未報告的不良反應，FDA或其他監管機構可能會要求額外的安全數據，作為我們努力獲得我們的候選產品批准的條件或與此相關。如果我們的產品在上市後發生或發現安全問題，我們可能會做出決定，或被監管部門要求修改我們產品的標籤，召回我們的產品，甚至撤回對我們產品的批准。
此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可以撤銷、暫停或限制對此類產品的批准，或尋求禁止其製造或分銷的禁令；
•我們可能會被要求召回一種產品或改變給患者服用該產品的方式；
•監管機構可能要求在標籤上附加警告，如“黑匣子”警告或禁忌；
•我們可能被要求實施風險評估和緩解策略，或創建一份藥物指南，概述此類副作用的風險，並分發給患者；
•我們可能被要求改變產品的銷售方式，進行額外的臨牀試驗或改變產品的標籤，或被要求進行額外的上市後研究或監測；
•我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；
•產品的銷量可能會大幅下降，或者產品的競爭力可能會降低；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
作為一個組織，我們從未完成任何臨牀試驗或提交BLA以供監管部門批准，並且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。
我們的候選產品開發工作處於早期階段，我們需要成功完成正在進行的第1/2階段臨牀試驗以及後期和關鍵臨牀試驗，以便獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，將我們的任何候選產品推向市場，併為我們的臨牀前候選產品完成啟用IND的研究。進行臨牀試驗和提交成功的BLA是一個複雜的過程。作為一個組織，我們沒有啟動或完成任何後期或關鍵的臨牀試驗，作為一家公司，我們在準備、提交和起訴監管文件方面經驗有限，以前也沒有為任何候選產品提交過BLA或其他類似的外國監管文件。由於與FDA的互動可能不是全面的，我們不能確定需要多少AOC 1001或我們的任何其他候選產品的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致監管部門提交和批准我們的任何候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或延誤我們提交BLAS和將我們的候選產品商業化。
我們的候選產品要受到廣泛的監管和合規，這既昂貴又耗時，這樣的監管可能會導致意想不到的延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。
我們候選產品的臨牀開發、製造、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷、分銷和不良事件報告，包括提交安全和其他信息，都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不被允許銷售我們的候選產品。獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。審批政策或法規可能會發生變化，FDA在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。在我們獲得FDA批准之前，我們以及目前或未來的任何合作伙伴都不允許在美國銷售我們的任何候選產品。
在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，我們或我們的合作者必須通過充分和良好控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全、純淨或有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的要素。
FDA或類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：
•這些權威機構可能不同意我們或我們的合作者當前或未來的臨牀試驗的設計或實施；
•我們的臨牀試驗或結果的陰性或不明確的結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構批准的統計意義水平；
•我們臨牀試驗的參與者或使用與我們的候選產品類似的藥物的個人可能會經歷嚴重和意想不到的藥物相關副作用；
•這些當局可能不接受在臨牀設施或在護理標準可能與美國不同的國家進行的試驗的臨牀數據；
•我們或我們當前或未來的任何合作伙伴可能無法證明候選產品是安全有效的，並且該候選產品的臨牀和其他益處超過其安全風險；
•這些權威機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•這些機構可能不同意從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是可接受的或足以支持提交BLA或其他提交，或獲得美國或其他地方的監管批准，並且這些機構可能會對額外的臨牀前研究或臨牀試驗提出要求；
•這些權威機構可能不同意我們候選產品的配方、標籤和/或規格；
•只有比我們申請的更有限的適應症和/或在分發和使用方面有其他重大限制的適應症才能獲得批准；
•這些機構可能會發現我們的第三方製造商的製造流程、審批政策或設施存在缺陷，我們或我們當前或未來的任何合作伙伴與這些製造商簽訂了臨牀和商業供應合同；
•這些機構的法規可能會發生重大變化，導致我們或我們未來任何潛在合作者的臨牀數據不足以獲得批准；或
•除其他原因外，此類主管機關可能不接受提交書的內容或格式。
關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，引發對某些上市生物藥品安全性的質疑的事件可能會導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥和生物製品時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤，都可能會阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將我們的候選產品商業化。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而無法利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品和特定的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，這些機會本來可以有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。
我們可能無法為我們的任何候選產品獲得或維護孤兒藥物指定，並且我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。
包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，
FDA可以將一種藥物或生物製劑指定為孤兒產品，如果該藥物或生物製劑旨在治療一種罕見的疾病或疾病，通常定義為在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，但無法合理預期藥物的開發成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進旨在診斷、預防或治療威脅生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，這種疾病影響到歐盟每10,000人中不超過5人。我們已經在美國和歐盟獲得了治療DM1的AOC 1001和治療FSHD的AOC 1020的孤兒藥物稱號，我們可能會為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。我們不能保證我們能夠保持這樣的指定，也不能保證FDA或EMA的孤兒藥物產品委員會會對我們申請的任何額外適應症授予孤兒指定。
在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括BLA，在七年內銷售相同適應症的同一產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品質量。在歐洲，適用的排他性期限為10年，但如果產品不再符合孤兒指定標準，或者如果產品的利潤足夠高，市場排他性不再合理，則可以將這種排他性期限縮短至6年。
即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病，如果監管機構得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻。如果FDA後來確定最初的指定請求存在實質性缺陷，孤兒藥物的排他性也可能會喪失。此外，孤兒藥物的排他性並不妨礙FDA批准含有不同有效成分的競爭藥物用於相同或類似的適應症。此外，如果隨後的藥物被批准上市，其適應症與我們獲得上市批准的任何候選產品的適應症相同或相似，我們可能面臨更激烈的競爭，失去市場份額，而不考慮孤立藥物的排他性。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。
FDA對我們的一個或多個候選產品獲得突破性治療指定或快速通道指定，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性治療或快速通道指定。如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀或臨牀前數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，贊助商可以申請快速通道指定。2021年10月，FDA批准AOC 1001用於治療DM1，AOC 1020用於治療FSHD。快速通道候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，如果符合相關標準，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。
突破性藥物或生物製劑可被授予旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物或生物製劑，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性進展的藥物或生物製品
FDA和試驗贊助商之間的治療、互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。該指定還包括與快速通道指定相同的好處，包括滾動審查BLA的資格。
是否授予突破性治療或快速通道指定由FDA自行決定。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，收到候選產品的這些指定中的任何一個，包括授予AOC 1001和AOC 1020的快速通道指定，可能不會導致比根據傳統FDA審查程序考慮批准的產品候選更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，FDA可能會在以後決定，該候選產品不再符合任何批准的指定的資格條件。
我們可能會在美國以外的地方為我們的候選產品進行某些臨牀試驗。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。
我們可能會在美國以外的地方為我們的候選產品進行一項或多項臨牀試驗。雖然FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據要受到FDA施加的某些條件的制約。如果外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非這些數據適用於美國人口和美國醫療實踐；研究由公認能力的臨牀研究人員進行；並且數據被認為是有效的，不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。對於僅在美國以外的地點進行且不受IND約束的研究，FDA要求臨牀試驗必須根據GCP進行，如果FDA認為有必要進行現場檢查，必須能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據。對於不受IND約束的此類研究，FDA通常不會就研究的臨牀方案提供預先評論，因此存在一個額外的潛在風險，即FDA可能會確定非美國臨牀試驗的研究設計或方案不充分，這可能需要我們進行額外的臨牀試驗。不能保證FDA會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA不接受我們候選產品的臨牀試驗數據，很可能會導致需要進行額外的臨牀試驗, 這將是昂貴和耗時的，並延遲或永久停止我們的候選產品開發。
在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：
•其他外國監管要求；
•外匯波動；
•遵守國外製造、海關、運輸和倉儲要求；
•醫療實踐和臨牀研究中的文化差異；以及
•一些國家對知識產權的保護力度減弱。
由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA的中斷
而其他機構也可能會減緩新藥和生物製品或對批准的藥品和生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。
另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但FDA仍在繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工及其監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰復燃或新變種的出現可能會導致進一步的檢查延誤。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃以及我們為候選產品尋求或獲得監管部門批准或將其商業化的能力可能會被推遲。
我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。具體地説，我們一直使用和依賴，並打算使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀方案和法規要求進行臨牀前研究和臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們已經並將會達成協議，規範我們第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響力有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是根據適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。
不能保證我們的任何CRO、調查人員或其他第三方會為此類試驗投入足夠的時間和資源，或按照合同要求進行試驗。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的開發活動。此外，我們臨牀試驗的首席研究員預計將不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕我們提交的任何BLA。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。
如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法與替代的第三方達成安排。切換或添加
增加CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要我們管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
我們依賴第三方生產我們的候選產品，以進行臨牀前和臨牀開發。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃開發自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和用於臨牀前和臨牀開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA和任何類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA提交BLA或向外國監管機構提交任何類似的文件後進行。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP要求生產產品。如果這些第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。我們的AOCs由一種與寡核苷酸治療相結合的專有單抗組成。我們所有的單抗都是從存儲在細胞庫中的細胞開始製造的。我們有多個工作細胞庫和一個根據cGMP製造的單抗的主細胞庫，並相信如果任何細胞庫在災難性事件中丟失，我們將有足夠的備份。然而，我們可能會失去多個細胞庫，並因需要更換細胞庫而影響我們的製造。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠質量控制的能力, 質量保證和合格的人才。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。
如果我們或第三方未能以商業上合理的條款執行我們的製造要求並遵守cGMP，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：
•無法啟動我們正在開發的候選產品的臨牀試驗；
•延遲提交監管申請，或延遲我們的產品候選產品的上市審批；
•對第三方製造設施或我們的製造設施進行監管部門的額外檢查；
•要求停止開發或召回我們的候選產品批次；以及
•在我們的候選產品被批准上市和商業化的情況下，無法滿足我們候選產品或任何其他未來候選產品的商業需求。
此外，我們可能無法與第三方製造商建立任何協議或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：
•第三方製造商未能遵守監管要求並保持質量保證；
•第三方違反制造協議的；
•沒有按照我們的規格製造我們的產品；
•沒有按照我們的計劃生產我們的產品，或者根本沒有；
•盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及
•第三方在對我們來説代價高昂或不方便的情況下終止或不續簽協議。
我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。
我們現有或未來的製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或上市批准，任何相關的補救措施實施起來都可能代價高昂或耗時。我們目前還沒有安排為生產我們的候選產品所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們現有的或未來的第三方製造商不能按協議執行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。
我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。
我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。
由於我們目前依賴第三方生產我們的候選產品並進行質量測試，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們依賴禮來公司的協議，以發現、開發和商業化針對免疫學和其他選擇適應症中的某些靶點的AOCs。在某些情況下，禮來公司可能會為了方便而單方面終止協議，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
2019年4月，我們簽訂了禮來公司協議，以發現、開發和商業化針對免疫學和其他選擇適應症中的某些靶點的AOCs，即禮來公司AOCs。根據禮來公司的協議，禮來公司將獨自負責為禮來公司AOC的臨牀前研究和發現活動、臨牀開發、監管批准和商業化提供資金。根據禮來協議的條款，禮來公司主要控制研究和開發活動，而我們對此類活動缺乏控制可能會導致禮來公司AOC的開發和商業化出現延誤或其他困難。與禮來公司的任何糾紛可能會導致禮來公司AOC的研究、開發或商業化的延遲或終止，並可能導致代價高昂的訴訟，分散我們管理層對日常活動的注意力和資源，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
此外，禮來公司可以終止禮來公司協議(包括為了方便)，如果禮來公司終止禮來公司協議，我們將被阻止獲得任何研發資金、里程碑付款、特許權使用費和協議下的其他福利。
此外，禮來公司終止禮來公司協議的任何決定都可能對公眾對我們的AOC候選產品的看法產生負面影響，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們不能就與禮來公司的合作成功提供任何保證。上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能尋求加入其他合作、許可和其他類似的安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能放棄寶貴的權利，可能無法實現此類關係的好處。
由於開發或商業化候選產品所需的資本成本或製造限制，我們可能會尋求達成合作、合資企業、許可和其他類似安排，以開發或商業化我們的候選產品。例如，我們與MyoKardia進行了一項研究合作，以評估AOCs在心臟組織中的潛力。這樣的合作可能不會為我們的流水線產生額外的開發或產品候選。我們為我們的候選產品建立或維持此類合作的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不充分，我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能認為我們的候選產品不具備展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。作為任何此類安排的一部分，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃、候選產品或AOC平臺的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可證，此類安排可能會限制我們與其他潛在合作伙伴簽訂額外協議。我們不能肯定，在合作、許可或戰略交易之後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。
即使我們成功地建立了此類合作關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或已獲批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持或當前或未來的任何合作關係。
此外，合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
與我們候選產品商業化相關的風險
即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。
在我們的任何候選產品可能獲得批准後，FDA可能會對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴和耗時的批准後研究、上市後監測或臨牀試驗提出持續要求，以監測產品的安全性和有效性。FDA還可能要求將REMS作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。在……裏面
此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否繼續遵守cGMP和GCP要求。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：
•限制我們產品的銷售或製造，將產品從市場上召回，或自願或強制召回產品；
•對產品分銷或使用的限制，或進行上市後研究或臨牀試驗的要求；
•罰款、賠償、返還利潤或收入、警告信、無標題信或暫停臨牀試驗；
•FDA拒絕批准未決申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷批准；
•扣押或扣留產品，或拒絕允許我們的產品進出口；以及
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。
此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續的監管審查。FDA嚴格監管可能對藥品進行促銷的聲明。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會在他們獨立的醫學判斷中，以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開這種藥。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA確實限制了製造商在標籤外使用其產品的問題上的溝通。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。
FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。此外，FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利，我們也無法預測政府的可能性、性質或程度。
我們打算尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。
平價醫療法案，或ACA，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，“生物相似”產品的申請在參考產品首次獲得FDA批准之日起四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的批准可能不會
由FDA生效，直至參考產品首次獲得批准之日起12年。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分且受控良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。
我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。
我們候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。
我們的候選產品可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：
•與其他更成熟的產品相比，展示了臨牀療效和安全性；
•我們的候選產品被批准的適應症；
•我們目標患者羣體的限制以及FDA批准的任何標籤中包含的其他限制或警告；
•衞生保健提供者及其患者接受用於相關適應症的新藥；
•我們產品的定價和成本效益，以及我們產品與替代療法和療法相關的治療成本；
•我們有能力獲得並維持足夠的第三方保險，並從政府醫療保健計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和其他第三方付款人)獲得足夠的補償；
•在沒有足夠的第三方保險和足夠的報銷的情況下，患者願意支付與我們的產品相關的全部或部分自付費用；
•對我們產品使用的任何限制，以及任何不良影響的普遍性和嚴重性；
•潛在的產品責任索賠；
•我們的產品和競爭藥品上市的時機；
•我們或我們當前或未來任何合作伙伴的銷售和營銷策略的有效性；以及
•與該產品有關的不良宣傳。
如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。
FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現或被指控不正當地推廣非標籤用途，我們可能會承擔重大責任。
FDA和其他監管機構嚴格監管可能針對處方藥提出的促銷聲明，如果獲得批准，我們的候選產品也將如此。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的補償水平和優惠的定價政策。如果我們的產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將這些產品商業化的能力。此外，我們正在初步開發針對少數患者羣體的罕見肌肉疾病的候選產品。為了使旨在治療較小患者羣體的產品在商業上可行，此類產品的報銷金額必須相對較高，以解決數量不足的問題。因此，我們將需要為任何患者人數較少、潛在市場規模較小的經批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。
我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，而且未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。
第三方付款人越來越多地挑戰生物製藥產品和服務的價格，當有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。
與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。
獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手開發技術或候選產品的速度比我們更快，或者他們的技術更有效，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。
生物技術和生物製藥行業的特點是技術快速進步，競爭激烈，高度重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。特別是，RNA靶向治療之間存在着激烈的競爭。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和其他研究機構可能在我們的目標指標上表現活躍，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、為臨牀試驗招募受試者以及在確定和許可新產品候選方面面臨競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。
對於我們的每個候選產品，我們預計都將面臨來自現有產品和開發中產品的競爭。關於AOC 1001，目前還沒有批准的治療方法來治療DM1的根本原因。目前正在開發的治療DM1的產品包括：AMO Pharma公司針對DM1先天性表型開發的晚期臨牀GSK3？抑制劑tidelusib；Astellas基因療法公司臨牀前開發的AAV反義候選藥物AT466；Dye治療公司臨牀前開發的抗體連接寡核苷酸；Vertex製藥公司臨牀前開發的基因編輯療法；Locana公司臨牀前開發的RNA靶向基因療法；以及
通過擴展治療在臨牀前發展中與RNA相互作用的小分子。有越來越多的公司尋求不同的途徑來治療DM1，我們預計，隨着更多的候選者的進步，這個空間將繼續發展。
目前還沒有治療面部肩周型肌營養不良症(FSHD)的根本原因的療法。目前正在開發的治療FSHD的產品包括：一水肌酸，一種增強肌肉性能的補充劑，正由默多克兒童研究所在第二階段臨牀試驗中進行評估；losmapimod，一種可能調節DUX4表達的p38 MAPK抑制劑，正在由Fulcrum治療公司在第二階段臨牀試驗中進行評估；一種抗體連接的寡核苷酸，由Dye治療公司在臨牀前開發；以及由箭頭製藥公司在臨牀前開發的一種配體結合寡核苷酸。
目前，DMD患者正在接受皮質類固醇治療，以控制疾病的炎症成分。Deflazacort是一種FDA批准的皮質類固醇，由PTC Treateutics，Inc.銷售。此外，Sarepta Treeutics，Inc.還銷售三種FDA批准的外顯子跳過藥物：eteplirsen，一種獲準用於DMD患者的非結合PMO，可跳過外顯子51；Golodirsen，用於治療DMD患者，可跳過外顯子53；以及casimersen，用於治療已確認突變可跳過外顯子45的DMD患者。有一種FDA批准的外顯子跳過外顯子的藥物由Nippon Shinyaku Co.銷售：Viltolarsen，這是一種非結合PMO，被批准用於DMD患者，可跳過外顯子53。與我們的DMD計劃一樣，專注於開發針對dystrophin機制的DMD治療方法的公司包括Sarepta Treeutics with SRP-5051，一種PPMO目前正在對符合外顯子51跳過的患者進行第二階段臨牀試驗評估，以及PTC Treeutics使用ataluren，這是一種在第三階段臨牀試驗中針對無義突變的小分子。此外，幾家公司正在開發基因療法，包括Milo BioTechnology(AAV1-FS344)、輝瑞(PF-06939926)、Sarepta Treeutics(SRP-9001和GART2基因治療計劃)和Solid Biosciences Inc.(SGT-001)。戴恩治療公司已經向FDA提交了一份IND，以啟動戴恩-251的臨牀試驗，該PMO與一種抗體結合，用於治療可跳過第51外顯子的DMD患者。我們還知道有幾家公司瞄準了治療DMD的非肌營養不良蛋白機制。
我們還將與其他開發替代科學和技術方法的公司展開更廣泛的競爭，包括其他致力於開發用於肝外給藥的寡核苷酸結合物的公司，包括Alnylam製藥公司、Aro生物療法公司、箭頭製藥公司、Dye治療公司、Ionis製藥公司、Sarepta治療公司、DTX製藥公司、PepGen公司、PeptiDream公司和自行車治療公司，以及基因療法和CRISPR方法。
我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，競爭產品或技術方法可能會使我們開發的任何產品或我們的AOC平臺過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。
如果我們產品的市場機會比我們想象的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們致力於通過我們的產品候選解決所有情況的確切發病率和流行率尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。我們所有候選產品的總潛在市場最終將取決於
這些情況、我們為這些適應症批准銷售的每個候選產品的最終標籤中包含的診斷標準、替代治療的可用性以及我們候選產品相對於這些替代治療的安全性、便利性、成本和有效性、醫學界和患者的接受度、藥品定價和報銷。美國、其他主要市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為我們的一些潛在目標人羣非常少，即使我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。
我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。
我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每一種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們的產品不能成功地商業化, 無論是我們自己，還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。
我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。
我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及對我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的監管。如果我們獲得監管機構對我們的候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：
•國外對藥品審批的監管要求不同；
•減少對知識產權的保護；
•是否存在與我們的業務潛在相關的額外第三方專利權；
•關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；
•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；
•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•外匯波動，這可能導致營業費用增加和收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；
•國外報銷、定價和保險制度；
•在勞工騷亂普遍存在的國家，勞動力的不確定性；
•因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺；以及
•因地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)或地震、颱風、洪水和火災等自然災害造成的業務中斷。
與我們的業務運營和行業相關的風險
我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。
我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：
•與我們的候選產品相關的研究、開發、監管批准和商業化活動的時間、成本和投資水平，這些可能會不時變化；
•關於我們的候選產品的保險和報銷政策(如果獲得批准)，以及未來可能與我們的產品競爭的藥物；
•製造我們的候選產品的成本，這可能會根據生產數量和我們與第三方製造商協議的條款而變化；
•根據禮來協議，我們可能收到的里程碑或其他付款的時間和金額；我們可能為獲取、開發或商業化其他候選產品和技術而產生的支出；
•對任何經批准的產品的需求水平，可能存在很大差異；
•未來的會計聲明或我們會計政策的變化；以及
•我們候選產品或競爭產品的臨牀前研究或臨牀試驗的時機和成功或失敗，或我們行業競爭格局中的任何其他變化，包括我們競爭對手或合作伙伴之間的整合。
這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。
這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。
我們依賴於我們的管理層和其他臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些人或招聘更多的管理或臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。
我們的成功部分取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層，以及我們的資深科學家和管理團隊的其他成員。這些人中的任何一個失去服務都可能延誤或阻止我們的產品流水線的成功開發、啟動或完成
我們的臨牀前研究和臨牀試驗或我們候選產品的商業化。儘管我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着，我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。
我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於生物製藥、生物技術和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在聖地亞哥地區，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理人員以及科學和臨牀人員。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。
我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。
截至2023年2月15日，我們有186名全職員工。隨着我們繼續開發和追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。
我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。
我們受到各種聯邦、州和外國醫療法律和法規的約束，這可能會增加合規成本，如果我們不遵守這些法律和法規，可能會損害我們的運營結果和財務狀況。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括：
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式直接或間接索要、提供、收受或提供任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以換取個人推薦或購買、租賃或訂購，或安排或推薦購買、租賃或訂購任何商品、設施、物品或服務，以根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃進行全部或部分付款。個人或實體不需要實際瞭解聯邦《反回扣條例》或違反該條例的具體意圖即可實施違法行為；
•聯邦虛假申報法，包括民事虛假申報法和民事罰款法，除其他事項外，禁止個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或聲明，或明知而做出或導致做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。此外，政府可以斷言，就民事虛假索賠法而言，包括因違反聯邦《反回扣法規》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
•1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，除其他外，對故意和故意執行或
企圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；
•聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以付款的藥品、設備、生物製品和醫療用品的某些製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他醫療保健專業人員(包括醫生助理、執業護士、臨牀護士、註冊護士麻醉師、麻醉學助理和註冊護士助產士)和教學醫院進行的付款和其他“價值轉移”有關的信息，以及該等保健專業人員及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•類似的國家和外國法律法規，如國家反回扣和虛假索賠法，可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；
•一些州法律要求生物技術公司遵守生物技術行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息；以及
•一些州的法律要求生物技術公司報告某些藥品的定價信息；一些州和地方的法律要求註冊或藥品銷售代表。
確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。
例如，2010年3月，美國頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育和解法案》或統稱為《平價醫療法案》修訂。在《平價醫療法案》的條款中，對我們潛在的候選產品非常重要，《平價醫療法案》：對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體設立不可扣除的年度費用；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到分發給參加聯邦醫療補助管理的醫療機構的個人的承保藥品；擴大醫療補助計劃的資格標準；擴大公共衞生計劃下有資格享受折扣的實體；提高製造商根據醫療補助藥物回扣計劃必須支付的法定回扣；創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰，2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登已經發布了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。
此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，其中包括減少向提供者支付的醫療保險，該法案於2013年4月1日生效，由於對該法規的後續立法修訂，該法案將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起，取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限是藥品製造商平均價格的100%。
此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。
在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少
如果獲得批准，對我們候選產品的最終需求可能會給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。
我們預計，這些新的法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格更大的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。
由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。
如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：
•對我們產品的需求減少；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗參與者的退出；
•相關訴訟的辯護費用；
•轉移我們管理層的時間和資源；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
•嚴重的財務負面影響；
•無法將我們的候選產品商業化；以及
•我們的股票價格下跌。
我們目前總共擁有約1000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。儘管我們將維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。
我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這些風險會讓我們承擔大量未投保的責任。
我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維護的一些保單包括財產、一般責任、就業福利責任、商務汽車、工人賠償、惡意入侵我們的電子系統、董事和高級管理人員的保險、僱傭行為、受託責任和產品責任保險。然而，我們不知道我們是否能夠保持足夠的保險覆蓋水平。任何重大的未投保責任可能需要我們支付大筆金額，這將對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。
如果我們的任何經批准的產品導致或導致不良醫療事件，我們以及我們目前和未來的任何潛在合作伙伴都將被要求向監管機構報告，而任何不這樣做的行為都將導致對我們業務造成實質性損害的制裁。
如果我們或我們當前和未來的任何潛在合作者成功地將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和這些合作者報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們和我們當前或潛在的任何未來合作伙伴或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們或我們當前或未來的任何合作伙伴或CRO未能遵守此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品或推遲批准或批准未來的產品。
我們的業務，包括正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究，以及財務狀況，都受到流行病產生的風險，例如最近的新冠肺炎大流行。
新冠肺炎大流行繼續影響全球經濟活動。包括新冠肺炎或其他公共衞生疫情在內的大流行給公共衞生和經濟帶來巨大挑戰，並已影響到我們的員工、臨牀試驗對象、醫生和其他醫療保健提供者、社區和企業運營，以及美國和全球經濟和金融市場。新冠肺炎大流行的持續傳播和未來的任何流行病都可能造成中斷，從而嚴重影響我們的業務、臨牀前研究、計劃中的臨牀試驗和財務狀況。
新冠肺炎疫情和緩解措施也對全球經濟狀況產生了不利影響，可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響，包括削弱我們在需要時籌集資金的能力。新冠肺炎大流行或任何其他流行病的爆發對我們結果的影響程度將取決於高度不確定和無法預測的未來事態發展，包括可能出現的關於病毒嚴重程度的新信息以及控制其影響的行動。
此外，如果新冠肺炎大流行或任何其他流行病的爆發對我們的業務和財務業績產生不利影響，它也可能具有加劇本節所述許多其他風險的效果。
我們的業務可能會受到訴訟、政府調查和執法行動的影響。
我們目前在一個高度監管的行業的多個司法管轄區運營，我們可能會在美國或外國司法管轄區的各種事項上受到訴訟、政府調查和執法行動，包括但不限於知識產權、監管、產品責任、環境、舉報人、虛假聲明、隱私、反回扣、反賄賂、證券、商業、就業和其他索賠和法律程序。任何認定我們的業務或活動不符合現行法律或法規的行為都可能導致我們被處以罰款、民事和刑事處罰、公平補救措施，包括收回、禁令救濟和/或對我們的其他制裁，而任何此類發現的補救可能會對我們的業務運營產生不利影響。
法律程序、政府調查和執法行動可能既昂貴又耗時。任何此類訴訟、調查或執法行動所產生的不利結果
可能導致重大損害賠償、罰款、處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、醫療保健禁令解除、產品召回、聲譽損害和我們業務做法的修改，這可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。
我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(I)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP要求；(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務業績產生重大影響, 包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律和削減我們業務的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。
我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。
我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產以及知識產權、產品或技術的對外許可或內部許可。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。
這些交易可能永遠不會成功，可能需要我們管理層投入大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。
在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，也可能永遠不會實現盈利。如果我們繼續因税務目的而蒙受損失，或者
不，此類NOL將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到此類未使用的損失到期(如果到期)。截至2022年12月31日，聯邦和州的NOL分別約為1.729億美元和2.932億美元。
根據經CARE法案修改的税法，在2017年12月31日之後產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但只能用於在2020年12月31日之後的幾年中抵消我們應税收入的80%。根據CARE法案，在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的納税年度產生的NOL可以追溯到此類損失的納税年度之前的五個納税年度中的每個納税年度。由於我們在截至2019年12月31日的納税年度沒有應税收入，這是我們的第一個公司納税年度，因此我們預計CARE法案的此類條款不會與我們相關。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法或CARE法。
此外，我們的NOL和其他税收屬性將受到美國國税局和州税務當局的審查和可能的調整。根據《守則》第382條，如果我們公司的所有權發生某些累積變化，我們的聯邦NOL可能會受到年度限制。根據《守則》第382條的規定，如果一個或多個持有公司至少5%股份的股東或股東團體在三年滾動期間內的持股比例比其最低持股比例增加了50個百分點以上，就會發生“所有權變更”。由於所有權變更，我們利用NOL和其他税收屬性抵消未來應納税所得額或納税義務的能力可能會受到限制，包括與我們於2020年6月完成的首次公開募股(IPO)、我們後續的公開募股或任何未來發行相關的潛在變化。類似的規則可能適用於州税法。我們尚未確定首次公開募股或其他交易導致的所有權累計變化金額，也沒有確定由此對我們利用NOL和其他税收屬性的能力造成的任何限制。如果我們賺取應税收入，這種限制可能會導致我們未來的所得税負擔增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。由於最終實現這些資產未來收益的不確定性，我們已經記錄了與我們的NOL和其他遞延税項資產相關的全額估值準備金。
通貨膨脹可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響.
雖然近年來美國的通脹水平相對較低，但在2021年至2022年期間，美國經濟經歷了實質性的通脹水平。新冠肺炎的影響、俄羅斯-烏克蘭衝突等地緣政治事態發展以及全球供應鏈中斷繼續增加近期和長期經濟活動前景的不確定性，包括通脹是否會持續、持續多長時間、以什麼速度持續。通貨膨脹的增加增加了我們的商品、勞動力、材料和服務的成本，以及我們業務增長和運營所需的其他成本，如果不能以合理的條款確保這些成本，可能會對我們的財務狀況產生不利影響。此外，通脹上升，加上圍繞新冠肺炎的不確定性、地緣政治事態發展和全球供應鏈中斷，已經並可能在未來導致全球經濟不確定性和利率環境的不確定性，這可能會使我們獲得額外融資的難度、成本或稀釋程度增加。如果不能充分應對這些風險，可能會對我們的財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們開發的治療程序和其他專有技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的治療程序和我們開發的其他專有技術商業化的能力可能會受到不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術的專利保護的能力。我們尋求保護我們的專有地位，部分原因是通過在美國和海外提交與我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術有關的專利申請。如果我們不能就我們的治療計劃和我們可能開發的其他專利技術獲得或保持專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。
美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們的保護範圍。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手或其他第三方的攻擊。
專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或理想的專利申請，包括因新冠肺炎疫情影響我們或我們許可方的運營而導致的延誤。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等能夠訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術可申請專利。
此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有或許可的任何專利或未決專利申請中所要求的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的專利申請可能不會導致頒發保護我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。
此外，在授予專利之前，專利申請中的權利要求覆蓋範圍可以大大減少。即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。從我們的專利申請中頒發的任何專利可能會受到第三方的挑戰、縮小範圍、規避或無效。因此，我們不知道我們的治療計劃和其他專有技術是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。即使專利被授予，我們的競爭對手或其他第三方也可以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，考慮到我們的治療計劃和最終候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會接受第三方將現有技術的發行前提交給美國專利商標局或美國專利商標局，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方之間的審查，或挑戰我們專利權的其他類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們的治療方案和我們可能開發的其他專有技術商業化，並與我們直接競爭，而不向我們支付費用，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。
為我們的治療項目和我們可能在世界各地開發的其他專有技術申請、起訴和捍衞專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。此外，歐洲、日本和中國等一些司法管轄區的可專利性標準可能比美國更高，例如，包括要求在原始專利申請中要求權利要求具有字面上的支持，以及限制使用原始專利申請中不存在的支持數據。根據這些更高的專利性要求，我們可能無法在某些司法管轄區獲得足夠的專利保護，即使在美國和其他司法管轄區可以獲得相同或類似的專利保護。
在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
在我們擁有或許可的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向美國和非美國的專利機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。
2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》，美國過渡到第一發明人申請專利制度，即假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方最先發明的。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在申請後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(I)提交與我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們的專利申請中所要求的任何發明的公司。
美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及這些專利申請頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。
如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的已頒發專利可能被發現無效或無法強制執行。
如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行一項涵蓋我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出質疑專利的有效性或可執行性的要求，即使在訴訟範圍外也是如此。這種機制包括重新審查、授予後審查、當事各方之間的審查、派生程序以及在外國司法管轄區的同等程序。
(例如，反對訴訟程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。
根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們在美國的專利申請中頒發的一項或多項專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。專利專利權的剩餘期限自產品批准之日起不能超過14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。某些外國司法管轄區也有類似的專利期恢復條款，以補償監管審查造成的商業化延遲，例如在歐洲，根據補充保護證書(SPC)。
我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。
我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因為顧問或其他參與開發我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術的人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰發明權或我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了為我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術尋求專利保護外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。關於我們的AOC平臺和開發計劃，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們知識產權的重要來源之一，包括我們對使用寡核苷酸和siRNA調節RNA過程、寡核苷酸藥物傳遞技術和抗體偶聯的廣泛知識。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。特別是，隨着時間的推移，與我們的AOC平臺、開發計劃和我們可能開發的其他專有技術相關的商業祕密和技術訣竅可能會通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及學術和行業中具有科學地位的人員的流動在行業內傳播。
我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管
在這些努力下，任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。
我們可能會受到第三方對我們的商業祕密擁有所有權利益的索賠。例如，我們可能會因為參與開發我們候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰我們商業祕密所有權的指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的商業祕密權利，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的商業祕密的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。
我們可能無法成功獲得我們可能通過收購和許可證內開發的任何候選產品的必要權利。
我們目前擁有涵蓋我們治療項目的唯一知識產權。其他製藥公司和學術機構也可能已經或計劃提交可能與我們的業務相關的專利申請。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現從這些第三方知識產權所有者那裏獲得此類專利的許可是必要的或謹慎的。然而，我們可能無法獲得此類許可，或以其他方式從第三方獲取或許可我們認為對我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術是必要的任何成分、使用方法、方法或其他知識產權。
第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相關的計劃或候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。
我們的一些員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。
此外，雖然我們的政策是要求我們可能參與知識產權構思或開發的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給
對於我們來説，我們可能不會成功地與實際上構思或開發我們認為是我們自己的知識產權的每一方達成這樣的協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
針對我們或我們的合作者的知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的第三方索賠可能會阻止或推遲我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的開發和商業化。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局的幹擾、派生和複審程序，或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序。如上所述，最近，由於被稱為專利改革的美國法律的變化，也實施了包括各方間審查和授權後審查在內的新程序。如上所述，這一改革增加了未來挑戰我們專利的可能性的不確定性。
在我們正在商業化或計劃將我們的治療方案商業化，以及我們正在開發其他專有技術的領域，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的治療計劃和商業化活動可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能向您保證，我們可能開發的治療程序和其他專有技術不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。我們可能不知道已經頒發了專利，第三方，例如我們正在開發治療程序領域的競爭對手，可能會聲稱受到了我們的侵犯。我們也有可能發現我們侵犯了第三方擁有的專利，這些專利是我們知道的，但我們不認為我們侵犯了，或者我們認為我們對任何專利侵權索賠擁有有效的抗辯。在不同國家頒發的相應專利具有不同的覆蓋範圍，這並不罕見，因此在一個國家，第三方專利不會構成實質性風險，但在另一個國家，相應的第三方專利可能會對我們計劃的產品構成實質性風險。因此，我們監測相關藥品市場的第三方專利。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有當前未決的專利申請，這些申請可能會導致我們可能會侵犯已發佈的專利。
如果任何第三方聲稱我們侵犯了他們的專利或我們未經授權以其他方式使用了他們的專有技術並對我們提起訴訟，即使我們認為此類指控沒有法律依據，有管轄權的法院可以裁定該等專利有效、可強制執行並被我們侵犯。在這種情況下，這些專利的持有者可能能夠阻止我們將侵權產品或技術商業化，除非我們根據適用的專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將侵權產品或技術商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。
對侵權索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能被禁止進一步開發或商業化侵權產品或技術。此外，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税和/或重新設計我們的侵權產品或技術，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品或技術，這可能會損害我們的業務
意義重大。此外，我們無法預測是否會有任何所需的許可證可用，或者是否會以商業合理的條款提供。如果我們無法獲得許可，我們可能無法進一步開發我們的候選產品並將其商業化，如果獲得批准，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終，如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。
參與針對第三方指控侵犯專利和其他知識產權的訴訟是非常昂貴的，特別是對於我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們有更多的財政資源。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。
我們未來可能會就第三方專利提起無效訴訟。在法律上斷言無效之後，結果是不可預測的。即使結果對我們有利，這些法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展這類程序。其中一些第三方可能比我們更有效地承擔這類訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。如果我們在專利訴訟中沒有勝訴，第三方可能會針對我們的候選產品提出專利侵權索賠。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
第三方，如競爭對手，可能會侵犯我們的專利權。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利無效或不可強制執行，或者可以以專利不包括相關技術為由拒絕阻止另一方使用有爭議的發明。此外，我們的專利權可能會捲入發明權、優先權或有效性糾紛。反擊或抗辯此類指控可能既昂貴又耗時。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的專利權面臨被無效或狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。
即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。儘管我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，這些商標可能無法繼續存在。此外，我們在美國建議與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的同等行政機構反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，努力確定一個符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。
我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商號、域名或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
知識產權不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
•其他人可能能夠製造與我們的候選產品相似的產品，或者使用我們許可的或可能擁有的專利權利要求沒有涵蓋的類似技術；
•我們可能不是第一個做出我們當前或未來專利申請所涵蓋的發明的公司；
•我們可能不是第一個為我們的發明提交專利申請的公司；
•其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；
•我們目前或未來的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
•我們當前或未來專利申請頒發的任何專利都可能被認定為無效或不可執行，包括由於我們的競爭對手或其他第三方的法律挑戰；
•我們的競爭對手或其他第三方可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
•他人的專利可能會損害我們的業務；以及
•我們可以選擇不申請專利保護，以保護某些商業祕密或專有技術，然後第三方可能會提交涉及這些知識產權的專利申請。
我們在一定程度上依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們的許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可終止或出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利。
我們在一定程度上依賴於從別人那裏獲得許可的專利、訣竅和專有技術。我們對此類專利、專有技術和專有技術的許可可能不會在我們未來可能希望開發或商業化產品的所有相關使用領域和所有地區提供獨家權利。我們向他人許可專利、專有技術和專有技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。
例如，我們與艾伯塔大學簽訂了一項獨家期權協議，以獲得獨家全球許可，根據該協議，我們有權為我們的Exon 51跳過DMD和未來產品候選的AOC，對關鍵專利申請進行許可。如果我們決定行使這一選擇權，本協議將對我們施加各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務，我們未來簽訂的任何許可協議可能也會這樣做。如果我們未能履行任何許可協議下的義務，我們的許可人可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售這些協議許可的知識產權所涵蓋的候選技術或產品。此外，我們可能需要從現有的許可人和其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們可能開發的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何額外的許可證(如果有的話)。在任何一種情況下，我們都可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發受影響的技術或候選產品或將其商業化。
如果我們或我們的許可方未能充分保護我們獲得許可的知識產權，我們將候選產品商業化的能力可能會受到影響。我們無法完全控制我們的授權內專利和專利申請的維護、起訴和訴訟，並可能對未來可能授權內的知識產權進行有限的控制。例如，我們不能確定我們的許可人的維護和起訴等活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們的許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈，或者可能不符合我們的最佳利益。
此外，任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關專利、專有技術和專有技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。根據許可協議，我們與我們的許可人之間可能發生的知識產權糾紛可能包括以下方面的糾紛：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利；
•我們在使用與我們的候選產品的開發和商業化有關的許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；以及
•由我們的許可人和我們共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權。
如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的技術或產品候選產品並將其商業化。因此，我們知識產權許可證的任何終止或爭議都可能導致我們失去開發和商業化我們的AOC平臺或AOC產品的能力，或者我們可能會失去其他重要的權利，這些權利中的任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
例如，我們與某些第三方研究合作伙伴達成的協議規定，在我們的關係過程中產生的改進可以由我們或我們的第三方研究合作伙伴單獨擁有，或者由我們和第三方共同擁有。如果我們確定研究合作伙伴或與我們合作的其他第三方獨有的此類改進的權利對於將我們的候選產品商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得許可才能使用這些改進並繼續開發、製造或營銷我們的候選產品。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得這樣的許可，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或者讓我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們的業務重要的技術。我們還可能需要我們知識產權的任何共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類知識產權，而此類合作可能不會提供給我們。
我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。
我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用第三方專有權的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，我們可能開發包含我們的化合物和預先存在的藥物化合物的候選產品，或者FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供與我們的候選產品配套的診斷測試，其中任何一項都可能要求我們獲得使用第三方持有的知識產權的權利。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要為這些共同所有人對該等專利的利益提供許可。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這樣的替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得獲得許可給我們的相同技術的訪問權。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。
此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。不能保證我們能夠成功完成這些類型的談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求開發或銷售的其他候選產品的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。
我們、我們的合作者和我們的服務提供商可能受到各種隱私和數據安全法律和合同義務的約束，這可能會增加合規成本，如果我們不遵守這些法律和合同義務，我們可能會面臨鉅額罰款或罰款，否則會損害我們的業務。
我們保留了大量敏感信息，包括與我們的臨牀前研究相關的機密業務和患者健康信息，並遵守有關此類信息的隱私和安全的法律和法規。全球數據保護格局正在迅速演變，我們未來可能會受到新的、修訂的或現有的法律和法規的影響或制約，包括隨着我們的業務繼續擴大或如果我們在其他司法管轄區開展業務。這些法律法規可能會受到不同的解釋，這增加了處理個人信息的複雜性。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。
在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、安全違規通知法和消費者保護法。這些定律中的每一個都會受到不同的解釋，並不斷演變。例如，根據HIPAA和《促進經濟和臨牀健康的健康信息技術法》頒佈的條例，對“覆蓋實體”(健康計劃、醫療保健信息交換中心和某些醫療保健提供者)及其各自的商業夥伴、創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的個人或實體規定了隱私和安全要求以及違規報告義務，涉及為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務。HIPAA違規通知規則要求向受影響的美國衞生與公眾服務部(HHS)報告某些健康信息泄露事件，如果泄露的規模足夠大，還必須向媒體報告。因違反不安全的受保護健康信息、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反HIPAA的實體，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以了結對HIPAA不遵守的指控，可能會受到鉅額民事、刑事和行政罰款和/或額外的報告和監督義務。即使HIPAA不適用, 根據聯邦貿易委員會的説法，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，可能構成違反聯邦貿易委員會法第5(A)條的不公平行為或做法，或影響商業。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。
此外，某些州的法律在某些情況下管理與健康有關的個人信息和其他個人信息的隱私和安全，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。例如，2020年1月1日生效的CCPA賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不共享某些個人信息，並接收有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。此外，CPRA最近在加利福尼亞州獲得通過。CPRA將對覆蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。如果我們受HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響, 任何未能遵守這些法律要求的責任都可能對我們的財務狀況產生不利影響。
在歐洲，GDPR於2018年5月生效。GDPR管理歐洲經濟區內個人個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理。除其他事項外，GDPR規定了有關個人數據安全的要求和向國家數據處理主管部門通報數據處理義務的要求，改變了可以處理個人數據的法律依據，擴大了個人數據的定義，要求改變知情同意做法，以及向臨牀試驗受試者和調查人員發出詳細通知。此外，GDPR還增加了對
將個人數據從位於EEA的臨牀試驗站點轉移到美國和其他司法管轄區，歐盟委員會認為這些司法管轄區沒有“足夠的”數據保護法，並對違反和違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元或我們全球綜合年度總收入的4%)。例如，2016年，歐盟和美國同意了一個針對從歐盟轉移到美國的數據的轉移框架，稱為隱私盾牌，但隱私盾牌於2020年7月被歐盟法院宣佈無效。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR(UK GDPR)，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。聯合王國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，也不清楚聯合王國的數據保護法律和法規在中長期將如何發展，以及進出聯合王國的數據傳輸將如何長期受到監管。2021年6月28日，歐盟委員會公佈了其充分性決定，將英國指定為充分性。這一充分性決定預計將持續到2025年6月27日, 雖然委員會將在2024年底開始評估，以決定是否將充分性決定再延長一段時間，至多再延長四年。如果歐盟委員會不延長這一決定，那麼英國的充分性決定將於2025年6月27日到期。這些變化可能會導致額外的成本，並增加我們的總體風險敞口。遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們使用開源軟件可能會限制我們將候選產品商業化的能力。
我們使用開源軟件可能會限制我們將候選產品商業化的能力。因此，當我們尋求將我們的平臺與商業上可用的產品結合使用時，我們可能需要按照不同的許可條款許可該軟件，這在商業上合理的條款下可能是不可能的，如果根本不可能的話。如果我們無法以允許其用於商業目的的條款許可軟件組件，我們可能需要更換這些軟件組件，這可能會導致延遲、額外的成本和額外的監管審批。
使用和分發開源軟件可能會帶來比使用第三方商業軟件更大的風險，因為開源許可人通常不提供關於侵權索賠或軟件代碼質量的擔保或其他合同保護。一些開放源碼許可證包含要求我們根據我們使用的開放源碼軟件的類型，為我們創建的修改或衍生作品提供源代碼。如果我們以某種方式將我們的專有軟件與開放源碼軟件結合在一起，在某些開放源碼許可下，我們可能被要求向公眾發佈我們專有軟件的源代碼。這可能會讓我們的競爭對手以更少的開發工作量和時間創建類似的產品，並最終可能導致我們的產品銷售損失。儘管我們監控我們對開源軟件的使用，但許多開源許可證的條款尚未得到美國法院的解釋，而且這些許可證的解釋方式可能會對我們將候選產品商業化的能力施加意想不到的條件或限制。我們可能被要求向第三方尋求許可，以便繼續提供我們的候選產品，重新設計我們的候選產品，或者在無法及時完成重新設計的情況下停止銷售我們的候選產品，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
與我們普通股相關的風險
我們普通股股票的交易價格一直非常不穩定，而且很可能繼續如此，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。
我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素的影響，包括：
•我們的臨牀試驗和臨牀前研究的結果，以及我們的競爭對手或我們市場領域的其他公司的試驗結果；
•我們有能力解決我們正在進行的1/2期Marina試驗的部分臨牀擱置，並將受試者納入我們其他正在進行的和未來的臨牀試驗；
•我們候選產品的監管批准，或對其使用的特定標籤適應症或患者羣體的限制，或監管審查過程中的變化或延遲；
•美國和其他國家的監管動態；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•我們開發、收購或許可其他候選產品的努力的成功或失敗；
•關於我們競爭對手的創新、臨牀試驗結果、產品批准和其他發展；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；
•製造、供應或分銷延遲或短缺；
•我們與任何製造商、供應商、合作伙伴或其他戰略合作伙伴關係的任何變化；
•實現預期的產品銷售和盈利能力；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•生物製藥行業的市場狀況和證券分析師報告或建議的發佈；
•本公司普通股成交量；
•無法獲得額外資金；
•內部人和股東出售本公司股票；
•一般經濟、行業和市場狀況，其他事件或因素，其中許多不是我們所能控制的；
•關鍵人員的增減；
•知識產權、產品責任或其他針對我們的訴訟。
此外，在過去，在生物製藥公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移我們管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們普通股的活躍、流動和有序的市場可能無法維持。
我們不能保證我們能夠為我們的普通股維持一個活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場也可能削弱我們通過以下方式籌集資金的能力
出售股份，並可能削弱我們以股份為代價收購其他業務或技術的能力，進而可能對我們的業務產生重大不利影響。
我們的高管、董事和主要股東，如果他們選擇共同行動，將繼續有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。
截至2022年12月31日，我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的60%左右。因此，這些人一起行動，有能力對提交給我們的董事會或股東批准的所有事項產生重大影響，包括我們管理層的任命、董事的選舉和罷免、任何重大交易的批准，以及我們的管理和商業事務。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。
我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格是否有升值。
我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。
我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：
•一個三年交錯任期的分類董事會，這可能會推遲股東改變我們董事會多數成員的能力；
•在董事選舉中沒有累積投票權，這限制了小股東選舉董事候選人的能力；
•我們董事會的獨家權利，除非董事會授予股東這樣的權利，以選舉一名董事來填補因董事會擴大或董事辭職、死亡或解職而造成的空缺，這使得股東無法填補我們董事會的空缺；
•要求獲得至少66-2/3%的有權投票罷免董事的股份的批准，並禁止無故罷免董事；
•我們的董事會有能力授權發行優先股，並確定這些股票的價格和其他條款，包括優先股和投票權，而無需股東批准，這可能被用來顯著稀釋敵意收購方的所有權；
•董事會有能力在未經股東批准的情況下更改經修訂和重述的公司章程；
•必須獲得至少66-2/3%的有權投票的股份的批准，才能通過、修訂或廢除我們修訂和重述的公司章程或廢除我們修訂和重述的公司證書中關於選舉和罷免董事的條款；
•禁止股東通過書面同意採取行動，迫使股東在年度會議或股東特別會議上採取行動；
•一項專屬法院規定，特拉華州衡平法院將是某些行動和程序的專屬法院；
•要求股東特別會議只能由董事會召開，這可能會延誤我們的股東強制考慮一項提議或採取行動的能力，包括罷免董事；以及
•股東必須遵守的預先通知程序，以提名我們的董事會候選人或在股東大會上提出要採取行動的事項，這可能會阻止或阻止潛在的收購者進行委託代理選舉收購者自己的董事名單，或以其他方式試圖獲得對我們的控制權。
我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有該股本的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能限制我們的股東獲得有利的司法法庭處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟、任何違反受託責任的訴訟、根據特拉華州一般公司法、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的附例對我們提出索賠的任何訴訟、或針對我們提出受內部事務原則管轄的任何訴訟的獨家法院；但條件是，此規定不適用於為強制執行《交易法》產生的責任或責任而提起的訴訟。此外，我們修訂和重述的公司註冊證書還規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院。這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。然而，通過同意這一條款，股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其下的規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中選擇的法院條款在訴訟中不適用或不可執行, 我們可能會因在其他司法管轄區解決此類訴訟而產生額外成本，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
一般風險因素
我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。
我們和我們的任何第三方製造商或供應商以及當前或潛在的未來合作伙伴將使用生物材料、強有力的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品、生物製劑和化合物，這些可能會對人類健康和環境安全造成危險。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，而我們的
財產險、意外險和一般責任險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而造成的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。
儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或當前或未來的潛在合作伙伴的計算機系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。
美國聯邦、各州和外國政府已經通過或提議了關於收集、分發、使用、安全和存儲個人身份信息和其他與個人有關的數據的要求，聯邦和州消費者保護法正在適用於執行與收集、使用和傳播此類數據有關的法規。在正常業務過程中，我們收集、存儲、傳輸和以其他方式處理大量數據，包括但不限於專有業務信息和個人信息。儘管實施了安全措施，但我們的內部技術系統(包括基礎設施)以及我們當前和未來的CRO和其他承包商、顧問和合作者的系統很容易受到計算機病毒、網絡安全威脅(例如拒絕服務攻擊、網絡攻擊或互聯網上的網絡入侵、黑客攻擊、網絡釣魚和其他社會工程攻擊)、未經授權的訪問或使用、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於新冠肺炎的流行，我們可能還會面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於獲得對系統的未經授權的訪問或破壞的技術經常變化，並且通常直到針對目標啟動時才被識別, 我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，或導致未經授權泄露或訪問個人身份信息或個人身份健康信息(違反某些隱私法，如GDPR)，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生實質性中斷，無論是由於我們的商業機密丟失或其他類似中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們有戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。
任何安全漏洞或其他事件，無論是真實的還是感知的，都可能影響我們的聲譽，導致我們產生鉅額成本，包括法律費用，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救費用，或導致我們失去現有客户。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。任何實際或感知的中斷或安全漏洞影響我們的系統(或我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的系統)，或導致丟失或意外、非法或未經授權訪問、使用、發佈或以其他方式處理個人身份信息，或損壞我們的數據或應用程序，或不適當地披露機密或專有信息
如果我們不提供任何信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，並且我們可能會因任何違反某些隱私和安全法律的行為而面臨鉅額罰款、處罰或責任。有關違反這些法律的潛在責任的進一步討論，請參閲“風險因素-我們、我們的合作者和我們的服務提供商可能受到各種隱私和數據安全法律以及合同義務的約束，這可能會增加合規成本，而我們不遵守這些法律可能會使我們面臨鉅額罰款或處罰，並以其他方式損害我們的業務。”
業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。
我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。此外，我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，靠近主要地震斷層和火區，而位於主要地震斷層和火區附近並被鞏固在某個地理區域對我們的最終影響尚不清楚。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。
我們受制於出口管制和進口法律法規，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》和由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的《1977年美國反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18篇第201節所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》、美國愛國者法案和其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律在我們開展活動的國家。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其僱員、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當的付款或任何其他有價值的公共或私營部門收款。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。即使我們沒有明確授權或實際瞭解我們的員工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動，我們也可能被追究責任。任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。
此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。由於其他國家的軍事衝突，美國已經或可能實施的制裁可能會影響我們在此類制裁覆蓋的地區內繼續在未來臨牀試驗地點活動的能力。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。這些進出口管制和經濟制裁也可能對我們的供應鏈產生不利影響。
不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。
全球信貸和金融市場不時經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。金融市場和全球經濟也可能受到當前或預期的通貨膨脹、軍事衝突，包括俄羅斯和烏克蘭之間的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件的不利影響。美國和其他國家為應對這類衝突而實施的制裁，包括對俄羅斯及其盟友的制裁，也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。
税法的變化可能會影響我們未來的財務狀況和經營業績。
新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，任何這些都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。例如，美國政府可能對商業實體的税收進行重大改革，其中包括永久提高企業所得税税率，提高適用於全球無形低税收入的税率，取消某些免税，以及對某些類型的收入徵收最低税率或附加税。目前還沒有提出具體的美國税收立法，這些變化被頒佈或實施的可能性也不清楚。我們目前無法預測這些變化是否會發生，如果會，對我們業務的最終影響。如果這些變化對我們、我們的客户或我們的供應商產生負面影響，包括由於相關的不確定性，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生實質性的不利影響。
作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。
作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們必須遵守交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案條款而採納的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域通過了額外的規則和條例，例如我們必須遵守的強制性“薪酬話語權”投票和“薪酬與績效”的披露要求。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。
適用於上市公司的規則和條例已經增加，並可能繼續增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們在其他業務領域降低成本。例如，最近一段時間，購買董事和高級人員責任保險變得更加昂貴，我們可能需要繼續產生大量費用才能保持相同或類似的承保範圍。我們不能預測或估計我們可能產生的額外成本的數額或時間
對這些要求作出迴應。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。
如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果這些分析師停止對我們公司的報道，我們股票的交易價格將受到負面影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會減少，這可能會導致我們的股價或交易量下降。
如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。
根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性，我們的獨立註冊會計師事務所也必須證明我們的財務報告內部控制的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。例如。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們正在升級我們的信息技術系統；實施更多的財務和管理控制、報告系統和程序；以及招聘更多的會計和財務人員。2022年1月，我們實施了新的企業資源規劃/會計系統。與我們的系統有關的任何中斷或實施方面的任何問題，特別是影響我們的運營或我們及時準確報告財務業績的任何中斷，都可能對我們的業務和運營產生重大和不利的影響。如果我們或我們的審計師不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。
我們不能向您保證，我們對財務報告的內部控制在未來不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦開始進行第404條審查，就認定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。
我們可能會受到證券集體訴訟的影響。
過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移我們管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
我們目前在加利福尼亞州聖地亞哥租賃了約47,737平方英尺的辦公和實驗室空間，租約將於2026年到期，並可選擇將租約期限再延長五年。我們相信，我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條款，提供合適的額外空位。
項目3.法律訴訟
我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。有時，我們可能會捲入法律程序或受到正常業務過程中附帶索賠的影響。無論結果如何，由於辯護和和解費用、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠可能對我們產生不利影響，無法保證將獲得有利的結果。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼為“RNA.”
普通股持有者
截至2023年2月14日，我們的普通股約有33名登記持有者。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託人的名義持有的。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們的業務運營提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關股息政策的任何決定，將由本公司董事會在考慮本公司的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景及董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所載的限制所規限。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
有關我們的股權補償計劃的信息，請參閲本年度報告第三部分表格10-K的第12項，通過引用將其併入本文。
性能圖表
以下股票表現圖表顯示了從2020年6月12日(我們的普通股在納斯達克全球市場開始交易之日)到2022年12月31日，我們的普通股納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的股東累計回報總額的比較。圖表假設2020年6月12日的初始投資為100美元，開盤價為每股18.00美元，所有股息都進行了再投資，儘管我們的普通股還沒有宣佈股息。圖表中的比較是美國證券交易委員會需要的，並不是為了預測或指示我們普通股未來可能的表現。
股權證券的未登記銷售
在截至2022年12月31日的年度內，我們沒有發行或出售任何未註冊的證券。
收益的使用
2020年6月11日，美國證券交易委員會宣佈，我們在首次公開募股時提交的S-1表格(文件第333-238612號)上的註冊聲明生效。我們的IPO於2020年6月16日結束，我們以每股18.00美元的價格向公眾發行和出售了16,560,000股普通股，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權。在扣除承銷折扣、佣金和發行成本2,400萬美元之前，我們從IPO中獲得了2.981億美元的總收益。此次發行的管理承銷商是Cowen and Company，LLC，SVB Leerink LLC，Credit Suisse Securities(USA)LLC和Wells Fargo Securities LLC。本公司並無直接或間接向本公司董事或高級管理人員、持有本公司任何類別股權證券10%或以上的人士或本公司的任何聯屬公司支付或支付發售成本。
截至2022年12月31日，我們已將IPO募集資金中的約1.911億美元用於一般企業用途，包括推進我們的發展計劃。與我們於2020年6月11日首次公開募股的招股説明書中所述的用途相比，我們計劃使用這些收益的計劃沒有實質性變化。
發行人回購股權證券
沒有。
ITEM 6. [已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
你應該閲讀本年度報告中其他部分對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和相關附註。本討論和分析包含基於我們目前的信念、計劃和預期的前瞻性陳述，涉及風險、不確定性和假設。由於各種因素，包括在“風險因素”或本年度報告其他部分中列出的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。關於截至2021年12月31日和2020年12月31日的財政年度財務結果的比較，見項目7，管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析截至2021年12月31日的財政年度10-K表格年報，於2022年3月1日提交給美國證券交易委員會 .
所提及的“Avidity”、“We”、“Us”和“Our”指的是Avidity Biosciences，Inc.
概述
我們是一家生物製藥公司，致力於提供一種名為抗體寡核苷酸結合物或AOCs的新型RNA療法。我們專有的AOC平臺旨在結合單抗的特異性和RNA療法的精確度，針對以前無法用RNA療法治療的疾病的根本原因。我們正在推進和擴大的流水線有三個臨牀開發項目。AOC1001專為治療1型強直性肌營養不良症患者而設計，目前正處於正在進行的MARINA™試驗和MARINA開放標籤擴展研究(MARINA-OLE™)的1/2階段開發中。AOC1020是專為治療面肩肱骨肌營養不良症患者而設計的，目前正處於Foritty™試驗的1/2階段開發。AOC1044是為杜氏肌營養不良症患者設計的，目前正處於EXPLORE44™試驗的1/2階段開發。AOC 1044是專門為攜帶可跳過外顯子44或DMD44的突變的人設計的，是該公司為DMD開發的多種AOC中的第一個。隨着公司繼續推進RNA革命，AVIDITY通過內部發現努力和關鍵合作伙伴關係，通過一系列開發計劃，將AOC的覆蓋範圍擴大到包括心臟病學和免疫學在內的肌肉組織之外。
隨着三種AOC候選產品進入臨牀開發階段，我們計劃在未來兩年報告多項正在進行的試驗的數據。2023年，我們預計將報告AOC 1001 Marina研究的背線結果，以及Marina-OLE研究的早期數據。我們還預計在2023年下半年報告AOC 1044的EXPLORE44試驗的健康志願者部分的結果。2024年上半年，我們計劃對AOC 1020毅力試驗的大約一半研究參與者進行初步評估。
自2012年成立以來，我們已將幾乎所有資源投入到公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、開發我們專有的AOC平臺、確定潛在的候選產品、建立我們的知識產權組合、開展研究以及臨牀前和臨牀研究，以及為這些業務提供其他一般和行政支持。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入。2020年6月，我們完成了首次公開募股(IPO)，此後通過額外的公開募股、銷售協議以及合作和研究服務協議籌集了資金。請參閲下文“流動資金和資本資源”一節，瞭解自成立以來籌集的資本和公司未來的資本需求的更多信息。
自成立以來，我們每年都出現運營虧損。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.74億美元、1.18億美元和4440萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.585億美元。我們預計，隨着我們進行正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗，繼續我們的研發活動，利用第三方生產我們的候選產品和相關原材料，僱傭更多的人員，以及保護我們的知識產權，我們的費用和運營虧損將大幅增加。我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們臨牀前研究和臨牀試驗的時間、我們在其他研發活動上的支出以及任何協作和服務收入的產生。
根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們的運營提供至少12個月的資金，自提交10-K表格之日起算。雖然我們可能會根據當前和/或未來的協作協議產生收入，但我們
在我們成功完成一個或多個候選產品的開發並獲得監管部門批准之前，不要期望從產品銷售中獲得任何收入，我們預計這將需要數年時間，而且可能永遠不會發生。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，在我們能夠通過銷售我們的候選產品產生大量收入之前，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排，將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
與禮來公司的研究合作和許可協議
2019年4月，我們與禮來公司簽訂了研究合作和許可協議(禮來協議)，在全球範圍內發現、開發免疫學和其他選擇適應症的AOC產品並將其商業化。根據禮來公司的協議，我們和禮來公司將在此類產品的臨牀前研究和發現活動上進行合作，禮來公司負責雙方為此類活動提供資金。禮來公司還將獨自承擔費用，領導所有此類產品的臨牀開發、監管批准和商業化。我們向禮來公司授予了全球獨家、有版税的許可證，有權在我們的技術下再授權研究、開發、製造和銷售含有AOC的產品，這些產品最多針對六個mRNA目標。我們保留使用我們的技術來履行協議規定的義務以及未授予禮來公司的所有目的的權利。禮來公司在2019年向我們支付了2000萬美元的預付許可費，我們有資格獲得每個目標高達6000萬美元的開發里程碑付款，每個目標高達1.4億美元的監管里程碑付款，以及每個目標高達2.05億美元的商業化里程碑付款。我們有資格從禮來公司獲得授權產品全球年淨銷售額從中位數到低兩位數的分級特許權使用費，條件是生物相似產品的市場準入、授權產品專利覆蓋範圍的喪失以及為在區域內將授權產品商業化所需的額外權利而向第三方支付的特定和上限折扣。
經營成果的構成部分
收入
到目前為止，我們的收入來自根據禮來協議和其他許可和研究合作協議收到的付款。在可預見的未來，我們可能會從禮來協議下的服務報銷以及我們當前和/或未來合作協議下的預付款和里程碑付款的組合中獲得收入。我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，除非到那時我們的候選產品已經通過臨牀開發和監管批准(如果有的話)。我們預計，我們產生的任何收入(如果有的話)將因與此類服務和里程碑相關的付款時間和金額以及我們的任何產品獲得批准和成功商業化的程度而不同。如果我們未能完成候選產品的臨牀前和臨牀開發，或未能獲得監管機構對我們候選產品的批准，我們未來創造收入的能力以及我們的運營結果和財務狀況將受到不利影響。
運營費用
研究與開發
研發費用包括與我們的研發活動相關的外部和內部成本，包括我們的發現和研究努力，以及我們候選產品的臨牀前和臨牀開發。我們的研發費用包括：
•外部成本，包括根據與第三方的安排發生的費用，如合同研究機構、合同製造商、顧問和我們的科學顧問；以及
•內部成本，包括；
•與員工有關的費用，包括工資、福利和基於股票的薪酬；
•實驗室供應以及獲取、開發和製造臨牀前研究材料的成本；以及
•設施、信息技術和折舊，包括設施租金和維護以及租賃改進和設備折舊的直接和已分配費用。
研究和開發費用，包括根據禮來協議報銷的費用，作為已發生的費用支出，報銷此類金額作為收入確認。當服務完成或收到貨物時，將在未來的研發活動中作為費用使用的貨物和服務的預付款是不可退還的。
在任何時候，我們都在致力於多個項目。我們的內部資源、員工和基礎設施不直接與任何一個研究或藥物發現計劃捆綁在一起，通常部署在多個計劃中。
我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續進行我們正在進行的研究和開發活動，推動我們的臨牀前研究計劃走向臨牀開發，包括進行使能IND的研究，並進行臨牀試驗，我們的研究和開發費用將會增加。進行臨牀前研究和臨牀試驗是獲得監管部門批准所必需的，這一過程既昂貴又耗時。我們可能永遠不會成功地使我們的任何候選產品獲得市場批准。
與研發活動相關的時間表和成本是不確定的，每個候選產品和開發計劃可能會有很大差異，而且很難預測。我們預計，我們將根據臨牀前和臨牀結果、監管發展、對每個計劃的商業潛力的持續評估以及我們保持或進入新合作的能力，在我們確定合作者的資源或專業知識將對給定計劃有利的程度上，決定繼續實施哪些計劃以及為每個計劃提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。此外，我們無法預測哪些開發項目可能會受到未來合作的影響，何時將確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排將在多大程度上影響我們的發展計劃和資本要求。
根據以下因素，我們的開發成本可能會有很大差異：
•臨牀、臨牀前和支持IND的研究的數量和範圍；
•我們正在進行的1/2期Marina臨牀試驗的部分臨牀擱置的時機和可能性；
•每名患者的試驗成本；
•批准所需的試驗次數；
•包括在試驗中的地點數目；
•在哪些國家進行試驗；
•登記符合條件的患者所需的時間長度；
•參與試驗的患者數量；
•患者接受的劑量；
•患者的輟學率或中途停用率；
•監管機構要求的潛在額外安全監測；
•患者參與試驗和隨訪的持續時間；
•製造我們的候選產品的成本和時機；
•我們的候選產品的開發階段；以及
•我們候選產品的有效性和安全性。
一般和行政
一般和行政費用主要包括與員工相關的費用，包括員工在執行、財務、會計、法律、業務發展和支持職能部門的工資、福利和基於股票的薪酬。其他一般和行政費用包括分配的設施、信息技術和折舊相關成本，否則不包括在研發費用中，以及審計、税務、知識產權和法律服務的專業費用。與提交和進行專利申請有關的費用被確認為已發生的一般和行政費用，因為這些費用是否可以收回是不確定的。
我們預計，在可預見的未來，我們的一般和行政費用將增加，以支持我們增加的研發活動和其他公司活動。
其他收入(費用)
其他收入(費用)主要包括從現金、現金等價物和有價證券中賺取的利息。
經營成果
2022年和2021年12月31日終了年度比較
下表彙總了我們歷年的業務成果(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 變化 |
| 2022 | | 2021 | |
| 收入 | $ | 9,224 | | | $ | 9,326 | | | $ | (102) | |
| 研發費用 | 150,404 | | | 101,182 | | | 49,222 | |
| 一般和行政費用 | 37,733 | | | 26,195 | | | 11,538 | |
| 其他收入(費用) | 4,918 | | | 42 | | | 4,876 | |
收入
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度收入分別為920萬美元和930萬美元，主要來自禮來協議。這一變化主要是由於直接可償還的協作相關費用減少，導致禮來公司協議項下的相應收入減少。
研究和開發費用
下表説明瞭本年度我們研發費用的組成部分(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 變化 |
| 2022 | | 2021 | |
| 外部成本： | | | | | |
| AOC 1001 | $ | 19,878 | | | $ | 22,081 | | | (2,203) | |
| AOC 1020 | 14,287 | | | 8,873 | | | 5,414 | |
| AOC 1044 | 10,052 | | | 14,799 | | | (4,747) | |
| 其他計劃 | 14,774 | | | 6,308 | | | 8,466 | |
| 未分配 | 26,134 | | | 6,922 | | | 19,212 | |
| 外部總成本 | 85,125 | | | 58,983 | | | 26,142 | |
| 內部成本： | | | | | |
| 與員工相關的費用 | 48,972 | | | 31,751 | | | 17,221 | |
| 設施、實驗室用品和其他 | 16,307 | | | 10,448 | | | 5,859 | |
| 研發費用總額 | $ | 150,404 | | | $ | 101,182 | | | $ | 49,222 | |
截至2022年12月31日的一年，研究和開發費用為1.504億美元，而截至2021年12月31日的一年為1.012億美元。這一增長主要是由於以下計劃中與臨牀試驗和臨牀前研究的進展相關的外部成本增加了2610萬美元，產品開發成本和臨牀成本增加：與AOC 1020計劃相關的成本增加了540萬美元，與其他潛在計劃相關的成本增加了850萬美元，主要用於抗體制造的間接成本增加了1920萬美元，但與AOC 1001計劃相關的成本與臨牀階段一致的減少了220萬美元，與AOC 1044計劃相關的成本減少了470萬美元。
內部成本增加了2310萬美元，原因是與員工相關的支出增加了1720萬美元，其中包括1120萬美元的工資和福利以及600萬美元的股票薪酬，這都是由於員工人數增加，以及與實驗室用品和設施成本相關的成本增加了590萬美元。
一般和行政費用
截至2022年12月31日的一年，一般和行政費用為3770萬美元，而截至2021年12月31日的一年為2620萬美元。1,150萬美元的增長主要是由於人員成本增加，包括240萬美元的工資和福利，410萬美元的股票薪酬，以及310萬美元的專業費用，以支持我們擴大業務。
流動性與資本資源
流動資金來源
2020年6月，我們完成了18,720,000股普通股的首次公開募股，包括行使承銷商購買額外股份的選擇權，向公眾公佈的價格為每股18.00美元。扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，我們從此次發行中獲得的總淨收益為2.741億美元。2021年8月，我們完成了9,200,000股普通股的公開發行，公開發行價為每股18.00美元，扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，總淨收益為1.551億美元。
2021年7月，我們與Cowen and Company，LLC(銷售代理)簽訂了一項銷售協議(2021年銷售協議)，根據該協議，我們可以不時通過銷售代理出售總髮行價高達1.5億美元的普通股。截至2022年12月31日，我們已根據2021年銷售協議出售了8,552,361股普通股，扣除與發售相關的交易成本和佣金後，我們獲得了1.406億美元的淨收益。
2022年11月8日，我們與銷售代理簽訂了一份新的銷售協議(2022年銷售協議)，其條款與上述2021年銷售協議基本相似。根據2022年銷售協議，我們可以不時通過銷售代理出售總髮行價高達2億美元的普通股。於簽訂《2022年銷售協議》後，《2021年銷售協議》終止。截至本文件提交之日，我們已經出售了943,461股我們的普通股
根據2022年銷售協議，在扣除與發售相關的交易成本和佣金後，淨收益為2230萬美元。
2022年12月15日，我們完成了13,800,000股普通股的公開發行，公開發行價為每股17.25美元，扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，總淨收益為2.238億美元。
從我們成立到2022年12月31日，為我們的業務籌集的其他重要資金來源包括出售和發行可轉換優先股和可轉換票據的毛收入總額1.316億美元，以及根據合作和研究服務協議提供的資金3810萬美元。
未來資本需求
截至2022年12月31日，我們擁有6.107億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們的運營提供至少12個月的資金，從提交本10-K表格之日起算。然而，我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與此大不相同。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比我們預期的更早耗盡我們的資本資源。此外，進行臨牀前研究和在臨牀試驗中測試候選產品的過程成本高昂，這些研究和試驗的進展和費用的時間也不確定。
我們未來的資本需求很難預測，並將取決於許多因素，包括但不限於：
•我們正在進行或可能選擇在未來進行的候選產品的類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和發現、臨牀前研究和臨牀試驗的時機；
•我們的候選產品的製造成本和時間，以及如果任何候選產品獲得批准的商業製造；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•建立和維持合作、許可和其他類似安排的條款和時間；
•獲得、維護和執行我們的專利和其他知識產權的成本；
•隨着我們臨牀前和臨牀活動的增加，與僱用更多人員和顧問相關的成本；
•根據禮來公司協議或任何未來合作協議向我們支付里程碑或其他付款的時間和金額；
•如果任何候選產品獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；
•我們有能力從第三方付款人那裏獲得足夠的市場接受度、覆蓋率和足夠的補償，併為任何經批准的產品獲得足夠的市場份額和收入；以及
•與我們可能獲得許可或收購的任何產品或技術相關的成本。
雖然我們可能會根據當前和/或未來的協作協議獲得收入，但在我們成功完成開發並獲得一個或多個候選產品的監管批准之前，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，我們預計這將需要數年時間，而且可能永遠不會發生。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，在我們能夠通過銷售我們的候選產品產生可觀收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源來滿足我們的現金需求。
包括當前和潛在的未來合作、許可證和其他類似安排。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排，將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
現金流
下表彙總了我們各年度的現金流(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 變化 |
| 2022 | | 2021 | |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | | | |
| 經營活動 | $ | (136,268) | | | $ | (94,813) | | | $ | (41,455) | |
| 投資活動 | (189,955) | | | (82,517) | | | (107,438) | |
| 融資活動 | 346,171 | | | 176,316 | | | 169,855 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | $ | 19,948 | | | $ | (1,014) | | | $ | 20,962 | |
經營活動
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度中，經營活動中使用的現金淨額分別為1.363億美元和9480萬美元，主要包括用於資助我們與AOC 1001、AOC 1044、AOC 1020和其他潛在項目開發相關的運營的現金。增加的原因是研究和開發費用以及一般和行政費用增加，如上文“經營成果”所述。
投資活動
在截至2022年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為1.9億美元，其中3.558億美元用於購買有價證券，280萬美元用於購買財產和設備，部分被1.687億美元有價證券到期收益所抵消。在截至2021年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為8250萬美元，其中8540萬美元用於購買有價證券，370萬美元用於購買財產和設備，部分被有價證券到期收益660萬美元所抵消。
融資活動
在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為3.462億美元，主要包括根據2021年銷售協議出售我們普通股的淨收益和2022年12月公開發行普通股的淨收益。在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為1.763億美元，主要包括2021年8月公開發行普通股和根據2021年銷售協議出售我們的普通股的淨收益，以及根據ESPP行使股票期權和發行普通股的收益。
合同義務和承諾
我們有與我們在加利福尼亞州聖地亞哥的辦公室和實驗室空間租賃相關的運營租賃義務。於2020年6月及經2020年12月修訂後，吾等就約47,737平方尺寫字樓及實驗室空間訂立不可撤銷營運租約，或於2021年11月開始簽訂租約。該租約的初始租期為五年，並可選擇續期五年。根據租約條款，最初的每月基本租金約為251,000美元，將增加到約
在租約初始期限的最後一年，租金為282,000美元，第一年包括五個月的租金減免。根據租約，首個租期的剩餘基本租金承擔總額為1,270萬元。
我們在正常業務過程中就合同研究服務、合同製造服務、臨牀試驗、專業服務以及其他用於運營目的的服務和產品簽訂合同。這些合同可能包括某些條款，可能要求提前終止合同。解約金的數額因終止的時間和合同的具體條款而異。因此，這些合同被認為是可取消的合同。
關鍵會計政策和估算
我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則或GAAP編制的。在編制這些財務報表時，我們需要做出影響資產、負債、收入和費用報告金額的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估這些估計和判斷。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種假設。這些估計和假設構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，並記錄了從其他來源不易看出的收入和費用。實際結果可能與這些估計大不相同。
雖然我們的主要會計政策在本年度報告其他部分的財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下帶有財務估計的會計政策對於瞭解和評估我們的歷史和未來業績最為關鍵。
收入確認
到目前為止，我們所有的收入都來自我們與禮來公司和其他各方簽訂的合作和研究協議。這些安排的條款包括向我們支付以下款項：不可退還的預付許可費；開發、監管和商業里程碑付款；我們提供的研發服務或我們可能通過合同製造商提供的製造供應服務的付款；以及許可產品淨銷售額的版税。
如果協議包括我們的知識產權許可，並且該許可被確定為有別於協議中確定的其他履行義務，則當許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法，以確認來自不可退還的預付費用的收入。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。
關於我們對禮來公司協議的評估，我們確定了提供商品和服務的多項承諾，其中包括：(I)技術和專利、信息和專有技術的許可證；以及(Ii)合作，包括我們提供的研究服務、技術和監管支持。我們已經為禮來協議下的所有可交付內容確定了一項履行義務，因為交付的要素要麼不能不同，要麼在合同範圍內不能不同。因此，我們將確認固定或可確定協作的收入，其金額與我們預計交付績效義務的五年期間發生的協作費用和估計的總協作費用成比例。我們會在適當的時候定期審查和更新估計的協作費用，這會調整該期間確認的收入的百分比。雖然我們估計的這種變化不會對我們報告的現金流產生影響，但這一時期錄得的收入可能會受到重大影響。
就列報的所有期間而言，在符合上述收入確認標準之前收到的款項均記作遞延收入，直至所有適用的收入確認標準均獲滿足為止。遞延收入是指收到的尚未賺取的付款部分。
基於股票的薪酬
員工和非員工股票期權授予的股票補償支出按授予日獎勵的估計公允價值記錄，並在股票獎勵的必要服務期(通常為授權期)內以直線基礎確認為費用，沒收被確認為已發生。根據員工股票購買計劃(ESPP)購買員工股票的基於股票的補償費用，按計劃登記日期的估計購買公允價值記錄，並在適用的六個月ESPP提供期間以直線方式確認為費用。
我們使用布萊克-斯科爾斯模型估計基於股票的獎勵的公允價值。布萊克-斯科爾斯模型要求使用主觀假設，包括預期波動率、預期期限和預期股息收益率。這些輸入是主觀的，通常需要判斷才能形成。假設的變化可能會對公允價值產生重大影響，並最終影響確認多少基於股票的薪酬支出。
應計研究和開發成本
作為編制財務報表過程的一部分，我們需要對我們根據與CRO、製造商、供應商和顧問的合同所承擔的義務而產生的應計研發費用進行估計。這些合同的財務條件因合同而異，可能導致付款流量與根據這些合同提供材料或服務的期限不符。我們在財務報表中通過將研發費用與服務和努力的支出時間相匹配來反映這些費用。在這些活動的應計中，我們從各種來源獲得信息，並估計分配給每個時期的努力或費用水平。
儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。
近期會計公告
見本年度報告其他部分所載財務報表附註2。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
利率風險
我們的現金、現金等價物和有價證券包括隨時可用的支票和貨幣市場賬户中持有的現金，以及債務證券。我們面臨着與利率和市場價格波動相關的市場風險。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，這受到美國利率總體水平變化的影響。然而，由於我們投資組合中工具的短期和中期性質，我們相信即時假設的10%的利率變化不會對我們在本報告所述期間的運營結果產生實質性影響。
通貨膨脹的影響
通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和研發合同成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們在本報告所述期間的經營業績有實質性影響。
外幣兑換風險
我們面臨着與外幣匯率變化相關的市場風險。我們與美國以外的供應商簽訂合同，某些發票是以外幣計價的。我們會因這些安排而受外幣匯率波動的影響。到目前為止，我們還沒有經歷過任何外匯波動的實質性影響。我們相信馬上就會發生
假設外幣匯率有10%的變動，不會對我們在本報告所述期間的經營業績產生實質性影響。
項目8.財務報表和補充數據
根據本項目要求編制的財務報表在本年度報告第15項所列適用資料中作為參考併入本文，並從F-1頁開始列報。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
關於披露控制和程序的有效性的結論
我們維持披露控制和程序，旨在確保在我們提交給美國證券交易委員會的定期和當前報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並積累此類信息並根據需要傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時做出有關必要披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的、而不是絕對的保證。為了達到合理的保證水平，管理層必然需要運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本-效益關係。此外，任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本年度報告所述期間結束時，根據《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)規則定義的披露控制和程序的有效性。根據該等評估，我們的主要行政總裁及主要財務官已得出結論，截至該日期，我們的披露控制及程序在合理保證水平下有效。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責根據《交易所法案》第13a-15(F)和15d-15(F)條的規定，建立和維持對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性和根據公認會計準則為外部目的編制財務報表提供合理保證的過程。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會在其2013年內部控制-綜合框架中提出的標準，評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。
註冊會計師事務所認證報告
BDO USA，LLP已審計了公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制的有效性，如其日期為2023年2月28日的報告所述，該報告包括如下。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
獨立註冊會計師事務所報告
股東和董事會
AVIDITY生物科學公司
加利福尼亞州聖地亞哥
財務報告內部控制之我見
我們已經審計了Avidity Biosciences，Inc.(“本公司”)截至2022年12月31日的財務報告內部控制，基於內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布(“COSO標準”)。我們認為，根據COSO標準，截至2022年12月31日，公司在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了公司截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的資產負債表、截至2022年12月31日的三個年度的相關經營報表和全面虧損、可轉換優先股和股東權益(虧損)和現金流量，以及2023年2月28日的相關附註和我們的報告，就此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性，包括在隨附的第9A項《管理層財務報告內部控制報告》中。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們按照PCAOB的標準對財務報告進行了內部控制審計。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/BDO USA，LLP
加利福尼亞州聖地亞哥
2023年2月28日
項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的信息將包含在我們提交給美國證券交易委員會的與我們的2023年股東年會相關的最終委託書或最終委託書中，最終委託書預計將在我們截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內提交，標題為“董事選舉”、“公司治理”、“高管”以及(如果適用)“拖欠第16(A)條報告”，並通過引用併入本文。
商業行為和道德準則
我們已經通過了適用於我們的高級管理人員、董事和員工的商業行為和道德準則，該準則可在我們的網站www.aviditybiosciences.com上找到。《商業行為和道德守則》包含按照最高商業道德標準開展本公司業務的一般指導方針，旨在符合2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第406節和S-K條例第406項的含義。此外，我們打算迅速披露(1)適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或控制人或執行類似職能的人員的對我們的商業行為和道德準則的任何修訂的性質，以及(2)對授予這些指定人員之一的我們的道德準則條款的任何豁免的性質，包括默示放棄的性質、獲得豁免的人的姓名以及將來在我們的網站上豁免的日期。
項目11.高管薪酬
本條款所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“高管薪酬和其他信息”，並以引用的方式併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本條款所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“某些受益所有人和管理層的擔保所有權”，並通過引用併入本文。
法規S-K第201(D)項所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“高管薪酬”，並通過引用併入本文。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“某些關係和相關人士交易”、“董事會獨立性”和“董事會委員會”，並通過引用併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
本項目所要求的信息將包含在我們的最終委託書中，標題為“獨立註冊會計師費用”，並以引用的方式併入本文。
第四部分
項目15.物證、財務報表附表
1.財務報表。
Avidity Biosciences，Inc.的財務報表與獨立註冊會計師事務所BDO USA，LLP的財務報表一起包含在本年度報告中，表格10-K從F-1頁開始。
2.財務報表明細表。
所有附表都被省略，因為要求在其中列出的資料不適用或列於財務報表或附註中。
3.展品。
在本年度報告簽字頁之前的10-K表格中列出了一份展品清單，並通過引用將其併入本文。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
AVIDITY生物科學公司
財務報表索引
| | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(BDO USA，LLP；加利福尼亞州聖地亞哥；PCAOB ID#243) | F-2 |
資產負債表 | F-4 |
經營性報表和全面虧損 | F-5 |
可轉換優先股和股東權益(虧損)表 | F-6 |
現金流量表 | F-7 |
財務報表附註 | F-8 |
獨立註冊會計師事務所報告
股東和董事會
AVIDITY生物科學公司
加利福尼亞州聖地亞哥
對財務報表的幾點看法
我們審計了Avidity Biosciences，Inc.(“本公司”)截至2022年12月31日和2021年12月31日的資產負債表、截至2022年12月31日期間各年度的相關經營報表和全面虧損、可轉換優先股和股東權益(虧損)、現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司於2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制，依據內部控制--綜合框架(2013)特雷德韋委員會贊助組織委員會(“COSO”)發佈的報告和我們2023年2月28日的報告就此發表了無保留的意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指當期對財務報表進行審計而產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
臨牀試驗應計費用
如財務報表附註2所述，截至2022年12月31日，公司已記錄了540萬美元的應計臨牀試驗費用，作為已發生但尚未開具賬單或支付的估計成本。該公司估計因與臨牀研究機構(“CRO”)、製造商、供應商和顧問簽訂合同而產生的應計研究和開發費用，包括臨牀試驗。這些合同的財務條件因合同而異，可能導致付款流量與根據這些合同提供材料或服務的期限不符。
研究和開發費用通過將這些費用與服務和努力支出的期間相匹配，在財務報表中反映出來。在對這些活動進行應計時，公司從各種來源獲得信息，並估計分配給每個期間的努力或費用水平。
我們確定臨牀試驗應計費用的確定是一項關鍵的審計事項，因為對截至年底提供的服務的估計應用了重大的管理判斷。具體地説，確認的累計臨牀試驗費用金額對做出估計的信息的可得性很敏感，這些信息包括：i)對臨牀試驗進展和付出的努力水平的估計；ii)截至資產負債表日期的啟動成本和患者登記以及此類服務的相關成本。由於處理這些事項的審計證據的性質，審計涉及這些要素，特別是審計師的主觀判斷。
我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序包括：
•審查公司與某些第三方的合同協議和任何相關的變更單，以評估對記錄金額的影響，包括範圍和時間的變化。
•通過將公司收到的後續發票樣本與截至該日期確認的金額進行比較，測試和評估截至2022年12月31日的臨牀應計項目的完整性。
•通過確認截至2022年12月31日的到期金額和年內直接與某些臨牀研究機構提供的所有服務所產生的總費用，測試臨牀應計項目的完整性和準確性。
/s/ BDO USA，LLP
自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州聖地亞哥
2023年2月28日
AVIDITY生物科學公司
資產負債表
(單位為千，面值除外)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 340,396 | | | $ | 320,448 | |
| 有價證券 | 270,331 | | | 85,095 | |
| 預付資產和其他資產 | 12,215 | | | 5,598 | |
| 流動資產總額 | 622,942 | | | 411,141 | |
| 財產和設備，淨額 | 6,254 | | | 4,805 | |
| 受限現金 | 251 | | | 251 | |
| 使用權資產 | 8,755 | | | 10,784 | |
| 其他資產 | 598 | | | 599 | |
| 總資產 | $ | 638,800 | | | $ | 427,580 | |
| 負債與股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付賬款和應計負債 | $ | 32,572 | | | $ | 14,085 | |
| | | |
| 應計補償 | 11,190 | | | 8,940 | |
| 租賃負債，流動部分 | 3,105 | | | 1,769 | |
| 遞延收入，本期部分 | 5,041 | | | 4,864 | |
| 流動負債總額 | 51,908 | | | 29,658 | |
| 租賃負債，扣除當期部分 | 7,582 | | | 9,960 | |
| 遞延收入，扣除當期部分 | 1,235 | | | 6,532 | |
| 總負債 | 60,725 | | | 46,150 | |
| 承付款和或有事項(附註7) | — | | | — | |
| 股東權益： | | | |
| | | |
普通股，$0.0001面值；授權股份-400,000已發行及流通股-69,768和47,754分別於2022年12月31日和2021年12月31日 | 7 | | | 5 | |
| 額外實收資本 | 939,310 | | | 566,161 | |
| 累計其他綜合損失 | (2,698) | | | (187) | |
| 累計赤字 | (358,544) | | | (184,549) | |
| 股東權益總額 | 578,075 | | | 381,430 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 638,800 | | | $ | 427,580 | |
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AVIDITY生物科學公司
經營性報表和全面虧損
(單位為千，每股數據除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 協作收入 | $ | 9,224 | | | $ | 9,326 | | | $ | 6,787 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 150,404 | | | 101,182 | | | 37,602 | |
| 一般和行政 | 37,733 | | | 26,195 | | | 13,462 | |
| 總運營費用 | 188,137 | | | 127,377 | | | 51,064 | |
| 運營虧損 | (178,913) | | | (118,051) | | | (44,277) | |
| 其他收入(支出)： | | | | | |
| 利息收入 | 4,975 | | | 104 | | | 206 | |
| 利息支出 | — | | | — | | | (209) | |
| | | | | |
| 其他費用 | (57) | | | (62) | | | (75) | |
| 其他收入(費用)合計 | 4,918 | | | 42 | | | (78) | |
| 淨虧損 | (173,995) | | | (118,009) | | | (44,355) | |
| 其他全面虧損： | | | | | |
| 有價證券未實現淨虧損 | (2,511) | | | (182) | | | (5) | |
| 綜合損失 | $ | (176,506) | | | $ | (118,191) | | | $ | (44,360) | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (3.34) | | | $ | (2.85) | | | $ | (2.05) | |
| 加權平均流通股、基本股和稀釋股 | 52,162 | | 41,428 | | 21,663 |
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可轉換優先股和股東權益(虧損)表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 敞篷車
擇優
庫存 | | | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
損失 | | 累計
赤字 | | 總計
股東的
權益
(赤字) |
| 股票 | | 金額 | | | 股票 | | 金額 | | | | |
| 2019年12月31日的餘額 | 37,267 | | $ | 134,720 | | | | 2,989 | | $ | — | | | $ | (43,172) | | | $ | — | | | $ | (22,185) | | | $ | (65,357) | |
發行C系列可轉換優先股，扣除發行成本為#美元100 | 538 | | 2,200 | | | | — | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
在首次公開發行中發行普通股，扣除發行成本$24,026 | — | | — | | | | 16,560 | | 2 | | | 274,052 | | | — | | | — | | | 274,054 | |
| 首次公開發行完成後，可轉換優先股轉換為普通股 | (37,805) | | (136,920) | | | | 17,921 | | 2 | | | 136,918 | | | — | | | — | | | 136,920 | |
| 首次公開發售完成後，因從優先股權證調整為普通股權證而將認股權證負債重新分類為股本 | — | | — | | | | — | | — | | | 120 | | | — | | | — | | | 120 | |
| 普通股認股權證的無現金行使 | — | | — | | | | 16 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 在行使股票期權時發行普通股，扣除回購 | — | | — | | | | 54 | | — | | | 22 | | | — | | | — | | | 22 | |
| 員工購股計劃下普通股的發行 | — | | — | | | | 29 | | — | | | 444 | | | — | | | — | | | 444 | |
| 提前行使期權的歸屬 | — | | — | | | | — | | — | | | 70 | | | — | | | — | | | 70 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | — | | | | — | | — | | | 4,310 | | | — | | | — | | | 4,310 | |
| 淨虧損 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (44,355) | | | (44,355) | |
| 其他綜合損失 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (5) | | | — | | | (5) | |
| 2020年12月31日餘額 | — | | $ | — | | | | 37,569 | | $ | 4 | | | $ | 372,764 | | | $ | (5) | | | $ | (66,540) | | | $ | 306,223 | |
在公開發行中發行普通股，扣除發行成本#美元11,262 | — | | — | | | | 9,980 | | 1 | | | 174,676 | | | — | | | — | | | 174,677 | |
| 行使股票期權時發行普通股 | — | | — | | | | 172 | | — | | | 930 | | | — | | | — | | | 930 | |
| 員工購股計劃下普通股的發行 | — | | — | | | | 33 | | — | | | 709 | | | — | | | — | | | 709 | |
| 提前行使期權的歸屬 | — | | — | | | | — | | — | | | 26 | | | — | | | — | | | 26 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | — | | | | — | | — | | | 17,056 | | | — | | | — | | | 17,056 | |
| 淨虧損 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (118,009) | | | (118,009) | |
| 其他綜合損失 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (182) | | | — | | | (182) | |
| 2021年12月31日的餘額 | — | | $ | — | | | | 47,754 | | $ | 5 | | | $ | 566,161 | | | $ | (187) | | | $ | (184,549) | | | $ | 381,430 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | |
在公開發行中發行普通股，扣除發行成本#美元18,230 | — | | — | | | | 21,572 | | 2 | | | 344,614 | | | — | | | — | | | 344,616 | |
| 行使股票期權時發行普通股 | — | | — | | | | 351 | | — | | | 470 | | | — | | | — | | | 470 | |
| 員工購股計劃下普通股的發行 | — | | — | | | | 91 | | — | | | 922 | | | — | | | — | | | 922 | |
| 提前行使期權的歸屬 | — | | — | | | | — | | — | | | 4 | | | — | | | — | | | 4 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | — | | | | — | | — | | | 27,139 | | | — | | | — | | | 27,139 | |
| 淨虧損 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (173,995) | | | (173,995) | |
| 其他綜合損失 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (2,511) | | | — | | | (2,511) | |
| 2022年12月31日的餘額 | — | | $ | — | | | | 69,768 | | $ | 7 | | | $ | 939,310 | | | $ | (2,698) | | | $ | (358,544) | | | $ | 578,075 | |
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AVIDITY生物科學公司
現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營活動的現金流 | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (173,995) | | | $ | (118,009) | | | $ | (44,355) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 折舊 | 1,387 | | | 639 | | | 373 | |
| 基於股票的薪酬費用 | 27,139 | | | 17,056 | | | 4,310 | |
| 有價證券溢價和折價攤銷淨額 | (615) | | | 179 | | | 9 | |
| 其他非現金調整 | — | | | (16) | | | 214 | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 預付資產和其他資產 | (6,616) | | | (2,510) | | | (2,444) | |
| 應付賬款和應計負債 | 18,315 | | | 6,043 | | | 5,749 | |
| 應計補償 | 2,250 | | | 5,788 | | | 1,838 | |
| 經營性租賃使用權資產和負債淨額 | 987 | | | 461 | | | 289 | |
| 遞延收入 | (5,120) | | | (4,444) | | | (3,100) | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (136,268) | | | (94,813) | | | (37,117) | |
| 投資活動產生的現金流 | | | | | |
| 購買有價證券 | (355,837) | | | (85,357) | | | (6,693) | |
| 有價證券的到期日 | 168,705 | | | 6,580 | | | — | |
| 購置財產和設備 | (2,823) | | | (3,740) | | | (1,092) | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (189,955) | | | (82,517) | | | (7,785) | |
| 融資活動產生的現金流 | | | | | |
| 公開發行普通股所得收益，扣除發行成本 | 344,779 | | | 174,677 | | | 274,054 | |
| | | | | |
| 根據員工激勵股權計劃發行普通股的收益 | 1,392 | | | 1,639 | | | 466 | |
| 償還長期債務 | — | | | — | | | (4,683) | |
| 發行C系列可轉換優先股所得款項，扣除發行成本 | — | | | — | | | 2,200 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 346,171 | | | 176,316 | | | 272,037 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | 19,948 | | | (1,014) | | | 227,135 | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 320,699 | | | 321,713 | | | 94,578 | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 340,647 | | | $ | 320,699 | | | $ | 321,713 | |
| | | | | |
| 補充披露現金流量信息： | | | | | |
| 支付利息的現金 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 571 | |
| 非現金投融資活動補充日程表： | | | | | |
| 以經營性租賃負債換取的使用權資產 | $ | — | | | $ | 12,074 | | | $ | 936 | |
| 已發生但未支付的與公開募股相關的費用包括 應付賬款和應計負債 | $ | 163 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 與購買財產和設備有關的已發生但未支付的費用，包括在應付賬款和應計負債中 | $ | 233 | | | $ | 220 | | | $ | 118 | |
| 首次公開發行完成後，可轉換優先股轉換為普通股 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 136,920 | |
| | | | | |
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AVIDITY生物科學公司
財務報表附註
1. 業務説明和呈報依據
業務説明
Avidity Biosciences，Inc.(本公司或Avidity)是一家生物製藥公司，致力於提供一種名為抗體寡核苷酸結合物(AOCs)的新型RNA療法。該公司專有的AOC平臺旨在將單抗的特異性與RNA療法的精確度結合起來，瞄準以前無法用這種療法治癒的疾病的根本原因。
首次公開募股
2020年6月16日，該公司完成了首次公開募股(IPO)，其中16,560,000普通股，發行價為$18.00每股。扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，此次IPO的淨收益為3美元274.1百萬美元。
此外，在完成首次公開募股時，出現了以下每一種情況：
•將所有可轉換優先股的流通股轉換為17,921,069本公司普通股；
•將購買可轉換優先股的已發行權證調整為認購權證7,809公司普通股的股份；以及
•公司註冊證書的修改和重述，授權400,000,000普通股和普通股40,000,000非指定優先股的股份。
流動性
自2020年首次公開招股以來，該公司已累計籌集資金美元519.3到2022年，公開市場的額外資本將達到100萬美元。截至2022年12月31日，該公司已將其幾乎所有的資源用於組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、開發其專有的AOC平臺、確定潛在的候選產品、建立其知識產權組合、進行研究、臨牀前和臨牀研究，以及為這些業務提供其他一般和行政支持。此外，該公司的經營歷史有限，自成立以來一直出現經營虧損，預計在可預見的未來，隨着它繼續開發其候選產品和開發計劃，它將繼續出現淨虧損。截至2022年12月31日，該公司的累計虧損為$358.5百萬美元和現金、現金等價物和有價證券610.7百萬美元。
公司相信，現有的現金、現金等價物和有價證券將足以在提交本10-K表格之日起至少12個月內為公司的運營提供資金。該公司計劃通過股票發行、債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排，為其未來的現金需求提供資金。如果公司無法獲得足夠的額外資金，它可能會被迫削減開支，延長與供應商的付款期限，儘可能清算資產，和/或推遲或縮小其計劃的開發計劃的範圍。這些行動中的任何一項都可能對公司的業務、經營結果和未來前景造成實質性損害。
陳述的基礎
所附財務報表已根據美國公認會計原則(GAAP)和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的規則和規定編制。財務報表反映了管理層認為對列報各期間的結果進行公允陳述所必需的所有調整。所有這些調整都是正常的和反覆出現的。這些財務報表中列報的經營結果不一定代表未來任何時期的預期結果。
2. 重要會計政策摘要
預算的使用
根據公認會計原則編制財務報表時，公司需要作出估計和假設，以影響資產、負債、收入和費用的報告金額，並在財務報表和附註中披露或有資產和負債。公司財務報表中最重要的估計涉及收入確認、基於股票的薪酬和應計研究和開發成本。雖然這些估計是基於公司對當前事件和未來可能採取的行動的瞭解，但實際結果可能最終與這些估計和假設大不相同。
現金、現金等價物和限制性現金
本公司將所有原始到期日為90天或以下的高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括隨時可用的支票和貨幣市場賬户中的現金。限制性現金是指作為公司設施租賃要求的信用證的抵押品持有的現金，並在隨附的資產負債表中作為長期資產報告。
有價證券
該公司的有價證券主要包括美國政府和公司債券。本公司將其有價證券歸類為可供出售，並在資產負債表中按估計公允價值記錄此類資產，如有未實現損益，則在經營報表和全面虧損表中作為其他全面收益(虧損)的組成部分報告，並作為股東權益的單獨組成部分報告。該公司將剩餘到期日超過一年的有價證券歸類為流動資產，因為此類有價證券可用於為公司目前的業務提供資金。已實現損益按特定的確認方法計算，計入利息收入。有幾個不是截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的已實現損益。
在每個資產負債表日，公司都會對處於未實現虧損狀態的可供出售證券進行評估，以確定未實現虧損是否是暫時的。當本公司確定公允價值低於其成本基礎的下降是非臨時性的，本公司將在非臨時性下降發生的期間確認減值損失。有過不是截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度確認的非暫時性減值。
詳情見附註4(有價證券)。
信用風險集中
可能使公司面臨嚴重集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和有價證券。本公司在聯邦保險金融機構的存款超過聯邦保險限額。本公司已就經批准的投資、信貸質素、多元化、流動資金及投資到期日等方面制定指引，旨在維持安全及流動資金。本公司並未在該等賬户中蒙受任何損失，並相信其現金結餘不會因持有該等存款的存款機構的財務狀況而面臨重大風險。
金融工具的公允價值
根據公認會計原則，某些資產和負債按公允價值列賬。公允價值被定義為在計量日市場參與者之間的有序交易中，為資產或負債在本金或最有利的市場上轉移負債而收取或支付的交換價格。用於計量公允價值的估值技術必須最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。按公允價值列賬的金融資產和負債應在公允價值層次的下列三個級別之一進行分類和披露，其中前兩個級別被視為可見，最後一個級別被視為不可見：
•第1級-相同資產或負債在活躍市場的報價。
•第2級--可觀察的投入，例如類似資產或負債在活躍市場的報價，相同或類似資產或負債不活躍的市場的報價，或可觀察到的或可被可觀測的市場數據證實的其他投入。
•第3級-市場活動很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入，對確定資產或負債的公允價值具有重要意義，包括定價模型、貼現現金流方法和類似技術。
公允價值體系中資產或負債的公允價值計量水平是基於對公允價值計量有重要意義的任何投入中的最低水平。
本公司所有非金融資產均未按公允價值在非經常性基礎上入賬。由於短期性質，本公司資產負債表中反映的預付資產和其他資產、應付賬款和應計負債的賬面價值接近其公允價值。本公司確認在事件發生之日或導致轉移的情況發生變化時公允價值層級之間的轉移。在本報告所述期間，沒有發生級別之間的轉移。
有關按公允價值計量的資產的信息，請參閲附註3(公允價值計量)。
財產和設備，淨額
財產和設備，包括租賃改進，按成本減去累計折舊和攤銷列報。折舊和攤銷在相關資產的估計使用年限內採用直線法記錄，其範圍為三至五年。租賃改進按資產的估計使用年限或剩餘租賃期中較短的時間按直線攤銷。不增加資產使用壽命的維修和保養費用在發生時計入運營費用。
長期資產減值準備
長期資產包括財產和設備。當事件及情況顯示資產可能減值，而該等資產估計產生的未貼現現金流量少於該等資產的賬面金額時，則計入減值虧損。在這些財務報表列報的任何期間，本公司均未確認任何減值損失。
應付賬款和應計負債
| | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 應付帳款 | $ | 4,637 | | | $ | 2,806 | |
| 應計非臨牀負債 | 22,535 | | | 10,583 | |
| 應計臨牀負債 | 5,400 | | | 696 | |
| 應付賬款和應計負債總額 | $ | 32,572 | | | $ | 14,085 | |
細分市場信息
經營部門被確定為企業的組成部分，管理層在作出有關資源分配的決定和評估業績時，可以獲得關於這些組成部分的單獨的離散財務信息進行評估。為了評估業績和做出經營決策，該公司在美國將其業務作為一個單一的運營部門進行管理。
收入確認
到目前為止，該公司的所有收入都來自合作和研究協議。這些安排的條款包括向公司支付以下類型的款項：不可退還的預付許可費；開發、監管和商業里程碑付款；研究和
本公司提供的開發服務或本公司通過其合同製造商提供的製造供應服務；以及特許產品淨銷售額的使用費。
在確定在履行上述每項協議下的義務時應確認的適當收入數額時，公司執行以下步驟：(1)確定合同中承諾的貨物或服務；(2)確定承諾的貨物或服務是否為履約義務，包括它們在合同中是否不同；(3)交易價格的計量，包括對可變對價的限制；(4)將交易價格分配給履約義務；(5)當公司履行每一項履約義務時或作為履行義務時確認收入。
該公司根據每份合同中建立的計費時間表從其合作者那裏獲得付款。預付款和其他付款可能需要將收入確認推遲到未來一段時間，直到公司履行其研究和合作安排下的義務。當公司的對價權利是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。
有關詳細信息，請參閲附註5(協作、許可和研究協議)。
研究與開發成本和應計項目
研發成本在發生時計入費用，包括與研發人員相關的工資、福利和基於股票的薪酬、第三方研發費用、許可費、實驗室用品、設施、管理費用和顧問。用於未來研究和開發活動的不可退還的商品和服務預付款將在公司收到商品或提供服務期間資本化並記錄為費用。
公司與科研機構、臨牀研究機構、臨牀製造機構等簽訂了各種研發合同。這些活動的付款以個別協議的條款為基礎，這些條款可能不同於所發生的費用模式，在執行前支付的款項作為預付資產和其他資產或應計負債反映在所附的綜合資產負債表中。該公司記錄了持續研究和開發活動所產生的估計成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，公司分析服務的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期結束時的預付餘額或應計餘額時，可能會作出重大判斷和估計。實際結果可能與公司的估計不同。
如果公司從收購的合同權利中獲得未來的經濟利益存在不確定性，則為獲得許可技術的合同權利而支付的預付款和里程碑費用將在發生時支出。其中某些合同權利可能要求該公司在關鍵試驗啟動和美國食品和藥物管理局批准後支付額外的里程碑式付款，預計不超過$8.5百萬美元。
專利費用
與提交和進行專利申請有關的費用被記錄為一般和行政費用，並作為已發生的費用計入，因為此類費用的回收不確定。
所得税
本公司按照會計準則彙編(ASC)740核算所得税，所得税，其中規定了使用資產和負債法的遞延税金。本公司確認遞延税項資產和負債為財務報表或納税申報單中已包括的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據財務報表與資產及負債的税基之間的差額，採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的權重，部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現，則計入估值免税額。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的收入中確認。
當存在不確定的税務倉位時，本公司確認税務倉位的税務優惠，只要税務機關審查，該税務優惠更有可能實現。關於税收優惠是否更有可能實現的決定，是基於税收狀況的技術優點以及對現有事實和情況的考慮。
該公司在美國和各個州的司法管轄區都要納税。截至2022年12月31日，本公司自2019年改製為公司以來的納税年度正在接受税務機關的審查。
租契
公司在一開始就確定一項安排是否為租約。租賃使用權資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表公司支付租賃所產生的租賃款項的義務。經營租賃使用權資產及負債於開始日期根據租賃期內租賃付款的現值確認。用於確定未來租賃付款現值的利率是我們的增量借款利率，因為我們大多數租賃中隱含的利率不容易確定。遞增借款利率估計為在類似條款和付款條件下以及在類似經濟環境下的抵押基礎上的利率。經營性租賃使用權資產還包括支付的任何租賃款項，不包括租賃獎勵。租賃條款可能包括當我們合理確定我們將行使該選擇權時延長或終止租約的選項。租賃付款的租賃費用在租賃期限內以直線法確認。不依賴於費率或指數的可變租賃付款、與非租賃組成部分相關的付款以及與租期少於12個月的租賃相關的成本在發生時計入費用。
該公司的租賃協議既包含租賃內容，也包含非租賃內容。本公司在其辦公室和實驗室租賃中沒有將租賃組成部分與非租賃組成部分分開。
基於股票的薪酬
股票期權授予的股票補償支出按授予日的估計公允價值入賬，並在股票獎勵的必要服務期(通常為歸屬期間)以直線方式確認為支出，沒收被確認為已發生的損失。公司員工股票購買計劃(ESPP)下的員工股票購買的基於股票的補償費用按計劃登記日期的估計購買公允價值記錄，並以直線方式確認為適用的六個月ESPP提供期限。以股票為基礎的薪酬的公允價值估計要求管理層對期權的估計壽命和公司普通股的波動性等作出估計和判斷。這些判斷直接影響到將被確認的補償費用的數額。
綜合損失
全面虧損被定義為在一段時間內因非所有者來源的交易和其他事件和情況而發生的權益變化，包括有價證券的未實現收益和虧損。所有列報期間的業務報表和全面虧損報表都反映了全面收益(虧損)。
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數量，再根據可回購或沒收的已發行普通股的加權平均數量進行調整。該公司已排除10,168, 33,600，以及123,285加權平均-分別在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內，從已發行普通股的加權平均數量中回購或沒收的股份。每股攤薄淨虧損的計算方法是將淨虧損除以使用庫存股和IF轉換法確定的期間已發行普通股和稀釋性普通股等價物的加權平均數。在列報的所有期間，用於計算基本流通股和稀釋流通股的股份數量沒有差別，因為納入普通股等值證券將是反攤薄的。
普通股等值證券不包括在每股攤薄淨虧損的計算中，因為這樣做將是反攤薄的，如下(普通股等值股份；以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 已發行和未償還的普通股期權 | 9,352 | | | 5,778 | | | 3,788 | |
| 可回購或沒收的普通股 | 5 | | | 15 | | | 69 | |
| ESPP待發行股票 | 5 | | | 3 | | | 1 | |
| 總計 | 9,362 | | | 5,796 | | | 3,858 | |
近期發佈的會計公告
自指定生效日期起，財務會計準則委員會或其他準則制定機構會不時發佈新的會計聲明。除非另有討論，否則本公司相信最近發佈的尚未生效的準則的影響不會對其財務狀況或採用後的經營結果產生實質性影響。
尚未採用的會計準則
2016年6月，財務會計準則委員會發布了ASU2016-13年度 金融工具-信用損失：財務報表信用損失計量(第326主題)，旨在通過要求提前確認某些金融資產(如可供出售的債務證券)的信用損失來改進財務報告。在發佈ASU 2016-13年之後，FASB發佈了幾個額外的會計準則更新(ASU)，以澄清實施指南，提供範圍狹窄的改進，並提供額外的披露指導。2019年11月，FASB發佈了一項修正案，使這一ASU在2022年12月15日之後的財年對較小的報告公司有效。本公司在確定日期是一家較小的報告公司，因此於2023年1月1日採用了新標準。新準則的採用並未對公司的財務報表產生實質性影響。本公司將繼續評估在每個報告期內是否存在任何信貸損失。
3. 公允價值計量
本公司根據其投資和報告服務提供商的一項或多項估值確定其有價證券的公允價值。投資服務提供商使用分級證券定價模型對證券進行估值，該模型主要依賴於行業公認的估值服務提供的估值。此類估值可基於相同資產活躍市場的交易價格(第1級投入)，或使用可直接或間接觀察到的投入(第2級投入)的估值模型，例如類似資產的報價、收益率曲線、波動性因素、信用利差、違約率、損失嚴重程度、標的工具或債務的當前市場和合同價格、經紀商和交易商報價以及其他相關經濟指標。
下表彙總了公司按公允價值計量的現金等價物和有價證券(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 公允價值計量使用 |
| 截至2022年12月31日 | 總計 | | 報價在
活躍的市場
對於相同的
資產(1級) | | 意義重大
其他
可觀察到的
輸入(2級) | | 意義重大
看不見
輸入量
(3級) |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 美國國債 | $ | 2,498 | | | $ | 2,498 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 美國國債 | 244,945 | | | 244,945 | | | — | | | — | |
| 美國政府機構證券 | 4,966 | | | — | | | 4,966 | | | — | |
| 可轉讓存單 | 4,346 | | | — | | | 4,346 | | | — | |
| 公司債務證券 | 16,074 | | | — | | | 16,074 | | | — | |
| 總計 | $ | 272,829 | | | $ | 247,443 | | | $ | 25,386 | | | $ | — | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 公允價值計量使用 |
| 截至2021年12月31日 | 總計 | | 報價在
活躍的市場
對於相同的
資產(1級) | | 意義重大
其他
可觀察到的
輸入(2級) | | 意義重大
看不見
輸入量
(3級) |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 美國國債 | $ | 65,372 | | | $ | 65,372 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 可轉讓存單 | 3,873 | | | — | | | 3,873 | | | — | |
| 公司債務證券 | 15,850 | | | — | | | 15,850 | | | — | |
| 總計 | $ | 85,095 | | | $ | 65,372 | | | $ | 19,723 | | | $ | — | |
4. 有價證券
該公司的有價證券由高流動性的有價證券組成，被歸類為可供出售，並按公允價值列報。下表彙總了該公司的有價證券(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 | 成熟性
(單位：年) | | 攤銷
成本 | | 未實現
收益 | | 未實現
損失 | | 估計數
公允價值 |
| 美國國債 | 1或更少 | | $ | 230,349 | | | $ | 1 | | | $ | (2,283) | | | $ | 228,067 | |
| 美國政府機構證券 | 1或更少 | | 5,000 | | | — | | | (34) | | | 4,966 | |
| 可轉讓存單 | 1或更少 | | 3,911 | | | 1 | | | (57) | | | 3,855 | |
| 公司債務證券 | 1或更少 | | 16,360 | | | — | | | (286) | | | 16,074 | |
| 美國國債 | 1 - 2 | | 16,919 | | | — | | | (41) | | | 16,878 | |
| 可轉讓存單 | 1 - 2 | | 490 | | | 1 | | | — | | | 491 | |
| | | | | | | | | |
| 總計 | | | $ | 273,029 | | | $ | 3 | | | $ | (2,701) | | | $ | 270,331 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 | 成熟性
(單位：年) | | 攤銷
成本 | | 未實現
收益 | | 未實現
損失 | | 估計數
公允價值 |
| 美國國債 | 1或更少 | | $ | 2,492 | | | $ | — | | | $ | (1) | | | $ | 2,491 | |
| 可轉讓存單 | 1或更少 | | 1,190 | | | — | | | (1) | | | 1,189 | |
| 美國國債 | 1 - 2 | | 63,034 | | | — | | | (153) | | | 62,881 | |
| 可轉讓存單 | 1 - 2 | | 2,687 | | | — | | | (3) | | | 2,684 | |
| 公司債務證券 | 1 - 2 | | 15,879 | | | — | | | (29) | | | 15,850 | |
| 總計 | | | $ | 85,282 | | | $ | — | | | $ | (187) | | | $ | 85,095 | |
該公司有價證券的未實現虧損為$2.7截至2022年12月31日，百萬美元1.6其中百萬美元的連續未實現虧損超過12個月，是由於利率上升導致這些證券的市值下降造成的。由於公允價值的下降是由於利率的變化而不是信用質量的變化，而且本公司不打算出售投資，而且本公司不太可能需要在其攤銷成本基礎(可能是到期日)收回之前出售投資，因此本公司不認為該等有價證券於2022年12月31日為非暫時性減值。
5. 協作、許可和研究協議
與禮來公司的研究合作和許可協議
2019年4月，該公司與禮來公司(禮來公司)簽訂了研究合作和許可協議(禮來協議)，在全球範圍內針對免疫學和其他選定適應症的特定靶點發現、開發AOC產品並將其商業化。根據禮來公司的協議，該公司向禮來公司授予了一個獨家的、全球範圍的、有版税負擔的許可證，有權(在某些條件下)根據該公司的技術再許可，以研究、開發、製造和銷售含有AOC的產品，這些產品的目標是六信使核糖核酸靶標。本公司保留使用其技術履行禮來協議項下義務的權利，以及用於所有未授予禮來公司的目的。本公司同意，其本身或與第三方不會研究、開發、製造或商業化或以其他方式開發針對禮來協議所指目標的任何化合物或產品。
作為根據禮來協議授予禮來公司的權利的代價，該公司收到一筆一次性預付費用#美元。20.0百萬美元，並有資格獲得最高$60.0百萬美元的發展里程碑付款，最高可達美元140.0百萬美元的監管里程碑付款，最高可達205.0每個目標的商業化里程碑付款為百萬美元。此外，禮來公司有義務償還公司在禮來協議中定義和產生的研究費用。禮來公司有義務就特許產品的全球年淨銷售額向公司支付從中位數到低兩位數的分級特許權使用費，但對生物相似產品的市場進入、特許產品專利覆蓋範圍的喪失以及為在該地區將特許產品商業化所需的額外權利而欠第三方的款項進行特定和上限的削減。禮來公司的特許權使用費義務和禮來公司協議將在晚些時候按許可產品和國家/地區到期十年從第一次商業銷售之日起，或在該國不再有涵蓋該特許產品的有效專利權利要求之時。
該公司已經確定了提供商品和服務的多項承諾，其中包括：(I)技術和專利、信息和專有技術的許可證；以及(Ii)合作，包括公司提供的研究服務以及技術和監管支持。自成立之日起至2022年12月31日，該公司已確定一履行《禮來協定》規定的所有可交付成果的義務，因為交付的要素要麼不能區分開來，要麼在合同範圍內不能區分開來。因此，公司將確認固定或可確定協作的收入與產生的協作費用和估計的總協作費用成正比的金額在.之上五年制預計將履行其履約義務的期間。公司會在適當的時候定期審查和更新估計的協作費用，從而調整當期確認的收入百分比。該公司確認了$1.0截至三個月的禮來協議的額外收入為百萬美元2022年12月31日由於對剩餘協作期的預計協作費用估計總額進行了修訂。在……裏面與
根據禮來公司的協議，該公司確認的收入為9.0百萬，$9.1百萬美元，以及$6.8分別為2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。與禮來公司協議相關的協作應收賬款為$2.1百萬美元和美元0.9截至2022年12月31日和2021年12月31日，分別為100萬歐元，包括在資產負債表上的預付資產和其他資產中。
與禮來公司協定有關的2022年和2021年12月31日終了年度遞延收入期末餘額對賬如下(單位：千)：
| | | | | |
| 2020年12月31日餘額 | $ | 15,840 | |
| 已確認收入 | (4,732) | |
| 2021年12月31日的餘額 | 11,108 | |
| |
| 已確認收入 | (4,933) | |
| 2022年12月31日的餘額 | $ | 6,175 | |
與MyoKardia，Inc.達成研究協議。
2020年12月，該公司與MyoKardia，Inc.(MyoKardia)簽訂了研究合作(MyoKardia協議)， 百時美施貴寶的全資子公司，通過利用MyoKardia的遺傳性心肌病平臺，展示AOCs在心臟組織中的潛在效用，其中包括其新穎的靶點發現引擎和專有的心臟病模型。就MyoKardia協議而言，該公司在報告的每個期間都確認了一筆無形的收入。
6. 財產和設備，淨額
財產和設備包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 實驗室設備 | $ | 7,217 | | | $ | 4,775 | |
| 計算機和軟件 | 116 | | | 116 | |
| 辦公傢俱和設備 | 1,792 | | | 1,398 | |
| 租賃權改進 | 249 | | | 249 | |
| 財產和設備，毛額 | 9,374 | | | 6,538 | |
| 減去累計折舊 | (3,120) | | | (1,733) | |
| 財產和設備合計(淨額) | $ | 6,254 | | | $ | 4,805 | |
與財產和設備有關的折舊費用為#美元。1.4百萬，$0.6百萬美元，以及$0.4分別為2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。
7. 承付款和或有事項
租賃協議
本公司於開始時確定一項安排是融資租賃、經營租賃或短期租賃，並根據相關會計文件對該安排進行會計處理。在本報告所述期間，本公司簽訂了各種不可撤銷的辦公和實驗室空間經營租約和短期租約。根據相關指引，本公司根據公司假設的遞增借款利率，根據未來最低租賃付款於開始日期的現值確認經營租賃使用權(ROU)資產及負債，並於租賃期內攤銷ROU資產及負債。經營性租賃的租賃費用在租賃期內以直線法確認。短期租賃不受ROU資產或負債確認或直線租賃費用要求的約束。
截至2022年12月31日，公司與公司總部經營租賃相關的淨資產和負債如下(以千計)：
| | | | | |
| ROU資產 | $ | 8,755 | |
| |
| 租賃負債，流動部分 | $ | 3,105 | |
| 租賃負債，扣除當期部分 | 7,582 | |
| 租賃總負債 | $ | 10,687 | |
截至2022年12月31日，經營租賃項下到期的租賃負債到期日如下(以千計)：
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2023 | $ | 3,105 | |
| 2024 | 3,199 | |
| 2025 | 3,295 | |
| 2026 | 3,111 | |
| |
| 租賃付款總額 | 12,710 | |
| 扣除計入的利息 | (2,023) | |
| 經營租賃負債總額 | 10,687 | |
| 減去租賃負債，本期部分 | (3,105) | |
| 租賃負債，扣除當期部分 | $ | 7,582 | |
與租賃有關的補充現金流量和其他信息如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 已支付現金計入營運現金流 | $ | 1,762 | | $ | 234 | | $ | 163 |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | 3.9 | | 4.9 | | — | |
| 加權平均貼現率 | 5.5 | % | | 5.5 | % | | — | % |
租金支出如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營租約 | $ | 2,749 | | | $ | 946 | | | $ | 453 | |
| 短期租約 | 93 | | | 216 | | | 36 | |
| 租金總支出 | $ | 2,842 | | | $ | 1,162 | | | $ | 489 | |
訴訟
因索賠、評估、訴訟、罰款、罰款和其他來源產生的或有損失的負債，在很可能已經發生負債且金額可以合理估計的情況下記錄。確實有不是應計負債的未清償事項。
合同義務
本公司在正常業務過程中就合同研究服務、合同製造服務、專業服務以及其他用於經營目的的服務和產品簽訂合同。這些合同可能包括某些條款，可能要求提前終止合同。金額的多少
任何此類終止付款將根據終止的時間和合同的具體條款而有所不同。
8. 股東權益
修訂及重訂的公司註冊證書
2020年6月16日，公司註冊證書被修改和重述，以授權400,000,000普通股和普通股40,000,000非指定優先股的股份，每股面值$0.0001每股。曾經有過不是截至2022年、2021年或2020年12月31日的已發行優先股。
普通股
2020年6月16日，該公司完成了首次公開募股，其中16,560,000普通股，發行價為$18.00每股。IPO收益，扣除承銷折扣、佣金和發行成本後為美元24.0百萬美元，是$274.1百萬美元。
於2021年7月2日，本公司與Cowen and Company，LLC(銷售代理)訂立銷售協議(2021年銷售協議)，根據該協議，本公司可不時出售其普通股股份，總髮行價最高可達$150.0百萬美元，通過銷售代理。根據2021年銷售協議進行的公司普通股銷售是根據公司S-3表格的貨架登記報表進行的，該報表於2021年7月2日提交時自動生效(貨架登記報表)。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，本公司出售7,771,812和780,549根據2021年銷售協議，分別持有其普通股股份，並收到淨收益#美元121.1百萬美元和美元19.6分別為100萬美元，扣除與發售相關的交易成本和佣金3.7百萬美元和美元0.7分別為100萬美元。
2021年8月6日，公司完成公開發行9,200,000其普通股的公開發行價為$18.00每股。此次發行的淨收益為#美元。155.1百萬美元，扣除承銷折扣、佣金和發行成本$10.5百萬美元。本次發售的股份是根據本公司的貨架登記聲明登記的。
於2022年11月8日，本公司與銷售代理訂立銷售協議(2022年銷售協議)，條款與2021年銷售協議大體相似。根據2022年銷售協議，本公司可不時出售其普通股股份，總髮行價最高可達$200.0百萬美元，通過銷售代理。普通股的出售，如果有，將按出售時的現行市場價格或與銷售代理達成的其他協議進行。根據2022年銷售協議，本公司沒有義務出售任何普通股，銷售代理也沒有義務購買或出售任何普通股。於簽訂《2022年銷售協議》後，《2021年銷售協議》終止。有關在2022年12月31日之後出售的額外股份的信息，請參閲附註10(後續事件)。
2022年12月15日，公司完成公開發行13,800,000其普通股的公開發行價為$17.25每股。此次發行的淨收益為#美元。223.8百萬美元，扣除承銷折扣、佣金和發行成本$14.3百萬美元。本次發售的股份是根據本公司的貨架登記聲明登記的。
可轉換優先股
截至2019年12月，該公司總共發行了37,267,331可轉換優先股的股份，並額外發行537,2322020年1月可轉換優先股股份。於2020年6月完成招股，所有可轉換優先股的流通股均轉換為17,921,069公司普通股的股份。
股權激勵計劃
公司董事會通過並經公司股東批准的2013年股權激勵計劃(2013計劃)和2020年激勵獎勵計劃(2020計劃)。根據這些計劃，公司可以授予個人股票期權、限制性股票、股息等價物、限制性股票單位、股票增值權和其他基於股票或現金的獎勵，這些個人當時是員工、高級管理人員、非
公司的僱員、董事或顧問。本公司於2020年6月停止發放2013年度計劃下的獎勵，並於2020年6月採納2020年度計劃。
總計3,900,000普通股最初是根據2020年計劃預留供發行的。2020計劃下可供發行的普通股數量將從2021財政年度開始，在2020計劃期間的每個財政年度的第一天每年增加，數額等於(A)5於上一歷年最後一日之已發行普通股股份之百分比或(B)本公司董事會決定之較少股份數目。到2022年12月31日，4,266,161根據2020年計劃，為發行預留了額外的股份。
2022年12月，公司董事會通過了《2022年就業誘導激勵獎勵計劃》(以下簡稱《激勵計劃》)。根據激勵計劃，公司可在員工開始受僱於公司或關聯公司時，向其授予非限制性股票期權、限制性股票、限制性股票單位、股票增值權和其他基於股票或現金的獎勵。總計1,500,000普通股股份根據激勵計劃預留供發行。
股票期權
2013計劃、2020計劃和獎勵計劃授予的期權可以在不同的日期行使，到期時間不超過十年從授予之日起。期權通常歸屬於四年制句號。在首次公開招股之前，期權的行使價格由公司董事會決定。首次公開招股後，本公司授予期權，行使價格等於授予期權當日公司股票的公平市場價值。
2022年員工和非員工獎勵及相關信息的股票期權活動如下(單位為千，不包括每股和合同期限數據)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可供授予的股份 | | 未完成選項的數量 | | 加權的-
平均值
鍛鍊
單價
分享 | | 加權的-
平均值
剩餘
合同
術語
(單位：年) | | 集料
固有的
價值 |
| 2021年12月31日的餘額 | 2,575 | | 5,778 | | $ | 14.49 | | | | | |
| 根據2020年計劃授權的額外股份 | 2,387 | | — | | | | | | |
| 根據激勵計劃授權的股份 | 1,500 | | — | | | | | | |
| 授與 | (4,450) | | 4,450 | | 15.42 | | | | | |
| 已鍛鍊 | — | | (351) | | 1.34 | | | | | |
| 沒收/過期 | 525 | | (525) | | 17.05 | | | | | |
| 2022年12月31日的餘額 | 2,537 | | 9,352 | | $ | 15.28 | | | 8.34 | | $ | 72,280 | |
| 已歸屬，預計將於2022年12月31日歸屬 | | | 9,352 | | $ | 15.28 | | | 8.34 | | $ | 72,280 | |
| 可於2022年12月31日行使 | | | 3,659 | | $ | 13.42 | | | 7.64 | | $ | 36,120 | |
上表所示的內在價值合計計算為公司普通股在2022年12月31日的收盤價與執行價格低於收盤價的股票期權的行權價之間的差額。
下面總結了有關股票期權的其他信息(單位為千，每股數據除外)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 從行使的期權中收到的現金 | $ | 470 | | | $ | 930 | | | $ | 53 | |
| 行使期權的內在價值 | $ | 6,724 | | | $ | 3,436 | | | $ | 516 | |
| 加權平均授予日每股公允價值 | $ | 11.11 | | | $ | 16.78 | | | $ | 11.63 | |
行使期權的總內在價值是按照行使期權時公司普通股的公允價值與該股票期權的行使價格之間的差額計算的。
員工購股計劃
2020年6月，公司通過了ESPP，允許參與者貢獻最多15在定義的滾動期間，其合格薪酬的百分比六個月購買本公司普通股的要約期。股份的收購價將為85在發售期間的第一個交易日或在適用的購買日期，公司普通股的公允市值的較低者的百分比。該公司發行了90,535, 33,147，以及28,979分別在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內，根據ESPP持有的普通股。該公司的未償債務為#美元。78截至2022年12月31日，包括在資產負債表上的應付賬款和應計負債中的千美元，用於員工對ESPP的供款，這些股票在本發行期結束時尚未發行。截至2022年12月31日，548,028普通股可以根據ESPP發行。
基於股票的薪酬費用
布萊克-斯科爾斯模型中用於確定股票期權授予和根據ESPP可購買的股票的公允價值的假設如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 選項 | | ESPP |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 無風險利率 | 1.5% - 4.2% | | 0.5% - 1.3% | | 0.3% - 1.5% | | 2.2% - 4.7% | | 0.1% | | 0.1% - 0.2% |
| 預期波動率 | 85% | | 86% - 88% | | 88% - 92% | | 78% - 79% | | 69% - 75% | | 75% - 96% |
| 預期期限(以年為單位) | 5.5 - 6.1 | | 5.5 - 6.1 | | 5.4 - 6.1 | | 0.5 | | 0.5 | | 0.5 |
| 預期股息收益率 | —% | | —% | | —% | | —% | | —% | | —% |
無風險利率。該公司股票獎勵的無風險利率假設是以美國財政部零息債券的利率為基礎的，這些債券的到期日與被估值的預期獎勵期限相似。
預期的波動性。由於本公司普通股的交易歷史有限，預期波動率假設是基於類似公司的同業集團的波動性，這些公司的股票價格是公開的。該同齡人小組是在生物技術行業公司的基礎上開發的。該公司將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於其股票價格波動的歷史信息可用。
預期期限。本公司有限的期權行使歷史並未為估計預期期限提供合理的基礎，因此本公司採用簡化方法估計其股票期權的預期期限，即預期期限等於期權的歸屬期限與原始合同期限的平均值。根據員工持股計劃購買股票的預期壽命假設為六個月，以符合六個月ESPP提供期限。
預期股息收益率。公司的預期股息收益率假設為零因為它從未支付過紅利，目前也無意在未來這樣做。
基於股票的薪酬費用分配如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 研發費用 | $ | 15,222 | | | $ | 9,228 | | | $ | 1,895 | |
| 一般和行政費用 | 11,917 | | | 7,828 | | | 2,415 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 27,139 | | | $ | 17,056 | | | $ | 4,310 | |
截至2022年12月31日，與未償還的基於時間的期權有關的未確認補償成本為#美元65.1百萬美元，預計將在加權平均期間確認2.6好幾年了。截至2022年12月31日，ESPP項下與股票購買權相關的未確認補償成本為$0.4百萬美元，預計將在加權平均期間確認0.5好幾年了。
9. 所得税
該公司在2019年3月31日轉換之前一直以免税合夥企業的形式運營。本公司於2019年3月31日成為應税實體時已存在遞延税項資產。由於這些遞延税項資產變現的不確定性，本公司保留了該等資產的估值準備金。
不是所得税撥備是在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度記錄的。
所得税與通過將法定聯邦所得税税率應用於淨虧損而計算的金額的對賬彙總如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 按法定税率繳納所得税費用(福利) | $ | (36,539) | | | $ | (24,784) | | | $ | (9,315) | |
| 州所得税，扣除聯邦福利後的淨額 | (11,821) | | | (7,868) | | | (3,004) | |
| 永久性物品 | 1,078 | | | 210 | | | 1 | |
| 為不確定的税收狀況做準備 | 2,583 | | | 1,170 | | | 398 | |
| 研發税收抵免 | (9,983) | | | (4,792) | | | (1,639) | |
| 估值免税額 | 54,093 | | | 35,326 | | | 13,488 | |
| 其他 | 589 | | | 738 | | | 71 | |
| 所得税支出(福利) | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司遞延税金資產的主要組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 56,854 | | | $ | 41,443 | |
| 第174節R&E資本化 | 25,039 | | | — | |
| 研發税收抵免 | 12,947 | | | 5,586 | |
| 遞延收入 | 1,762 | | | 3,117 | |
| 應計費用 | 3,909 | | | 477 | |
| 無形資產和固定資產 | 1,822 | | | 2,137 | |
| 租賃責任 | 3,000 | | | 3,291 | |
| 基於股票的薪酬 | 8,614 | | | 3,668 | |
| 遞延税項資產總額 | 113,947 | | | 59,719 | |
| 減去估值免税額 | (111,489) | | | (56,693) | |
| 遞延税項淨資產 | 2,458 | | | 3,026 | |
| 遞延税項負債： | | | |
| 使用權資產 | (2,458) | | | (3,026) | |
| 遞延税項負債總額 | (2,458) | | | (3,026) | |
| 遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | |
由於該等資產能否變現的不確定性，本公司已就其遞延税項淨資產設立全額估值撥備。本公司定期評估遞延税項資產的可回收性。在確定遞延税項資產更有可能變現時，將釋放估值撥備。估值津貼的變化是增加了#美元。54.8百萬美元和美元35.4截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。
截至2022年12月31日，該公司的聯邦和州淨營業虧損(NOL)結轉為$172.9百萬美元和美元293.2分別為100萬美元。除非以前使用過，否則州NOL將於2039年開始到期。
截至2022年12月31日，該公司的聯邦和州研發税收抵免為$9.0百萬美元和美元4.8分別為100萬美元。聯邦研發税收抵免將於2039年開始到期，除非以前使用過，而州政府的税收抵免將無限期延續。截至2022年12月31日，該公司的聯邦孤兒藥品税收抵免為$4.6100萬，它們將於2041年開始到期。
根據IRC第382節和第383節，如果公司在三年測試期內所有權累計變更超過50%，則公司使用NOL和R&D税收抵免結轉(税收屬性結轉)來抵消未來應納税所得額的能力是有限的。該公司正在根據IRC第382條完成所有權變更分析，直至2022年12月31日。預計分析工作將於2023年完成。如果發生了IRC第382條所指的所有權變更，未來幾年可用於抵銷未來應納税所得額和所得税的剩餘税收屬性結轉金額可能會受到重大限制或取消。此外，根據IRC第382條的規定，一旦所有權發生變化，公司的遞延税項資產以及與該等税務屬性相關的相應估值準備可能會大幅減少。由於估值津貼的存在，公司遞延税項資產因任何此類限制而發生的變化不會影響公司的實際税率。
下表彙總了截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度與公司未確認税收優惠總額有關的活動(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 年初未確認的税收優惠總額 | $ | 1,996 | | | $ | 671 | | | $ | 156 | |
| 與本年度職位相關的增加 | 2,614 | | | 1,283 | | | 446 | |
| 與上一年職位相關的增加 | 161 | | | 42 | | | 62 | |
| 其他真實向上 | — | | | — | | | 7 | |
| 年終未確認税收優惠總額 | $ | 4,771 | | | $ | 1,996 | | | $ | 671 | |
未確認的税收優惠金額反映在公司遞延税項資產的確定中。如果被識別，不是這些金額中的一項將影響本公司的實際税率，因為它將被遞延税項資產估值準備的相應調整所抵消。該公司預計其不確定税收優惠的負債在未來12個月內不會發生重大變化。
本公司的政策是在所得税支出中確認與所得税事項相關的利息和/或罰款。該公司擁有不是截至2022年12月31日或2021年12月31日的利息或罰款應計金額。
截至2022年12月31日，公司自2019年改製為公司以來的納税年度將接受美國聯邦和各州税務當局的審查。
10. 後續事件
自2023年1月1日至2023年2月28日，公司銷售943,461根據2022年銷售協議出售其普通股，並收到淨收益#美元22.3百萬美元，扣除與發售相關的交易成本和佣金。
展品索引
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展品
數 | | 展品説明 | | 以引用方式併入 | | 字段
特此聲明 |
| 表格 | | 日期 | | 數 |
| | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 公司註冊證書的修訂和重訂。 | | 8-K | | 6/16/2020 | | 3.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修訂及重新編訂附例。 | | 8-K | | 6/16/2020 | | 3.2 | | |
| | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 普通股證書格式。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 4.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| 4.2 | | 由註冊人及其某些股東於2019年11月8日修訂和重新簽署的註冊權協議。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 4.2 | | |
| | | | | | | | | | |
| 4.3 | | 註冊人的證券説明 | | 10-K | | 3/15/2021 | | 4.3 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.1# | | Avidity Biosciences，Inc.2013年修訂和重新制定的股權激勵計劃，包括股票期權授予通知的形式和股票期權協議。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.2# | | Avidity Biosciences，Inc.2020年激勵獎勵計劃，包括股票期權授予通知和股票期權協議的形式，以及其下的限制性股票單位授予通知和限制性股票單位協議的形式。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 10.3# | | Avidity Biosciences，Inc.2020年員工股票購買計劃。 | | S-1/A | | 6/8/2020 | | 10.3 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.4# | | 非員工董事薪酬計劃。 | | 10-Q | | 8/9/2022 | | 10.4 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.5# | | Avidity Biosciences，Inc.2022就業誘因獎勵計劃，包括股票期權授予通知和股票期權協議的形式，以及其下的限制性股票單位授予通知和限制性股票單位協議的形式。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 10.6# | | 就業信函協議，日期為2020年5月15日，由Sarah Boyce和註冊人之間簽署。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 10.5 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.7# | | 《聘書協議》，日期為2023年2月23日，由Arthur A.Levin博士和註冊人簽署。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 10.8# | | 聘書協議，日期為2020年5月14日，由Michael F.MacLean和註冊人之間簽署。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 10.8 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.9# | | 特蕾莎·麥卡錫和註冊人之間的僱傭協議，日期為2020年8月14日。 | | 10-Q | | 5/10/2022 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.10# | | 僱傭協議，日期為2020年12月8日，由W.Michael Flanagan博士和註冊人之間簽署。 | | 10-K | | 3/15/2021 | | 10.10 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.11# | | Avidity Biosciences，Inc.和Jae B.Kim，M.D.於2021年8月30日正式發佈索賠。 | | 10-Q | | 11/9/2021 | | 10.2 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.12# | | 約瑟夫·巴羅迪和登記人之間的諮詢協議，日期為2022年1月22日 | | 10-K | | 03/1/22 | | 10.12 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.13# | | 董事及高級職員賠償協議書格式。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 10.11 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.14† | | 研究合作和許可協議，日期為2019年4月17日，由禮來公司和註冊人之間簽署。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 10.12 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.15 | | 租賃協議，日期為2014年3月31日，由ARE-10933 North Torrey Pines，LLC和註冊人之間修訂。 | | S-1/A | | 6/8/2020 | | 10.14 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.16 | | 修訂和重新簽署的租賃協議，日期為2020年12月18日，由ARE-SD地區編號44，LLC和註冊人之間的修訂和重新簽署。 | | 10-K | | 3/15/2021 | | 10.14 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.17 | | Avidity Biosciences，Inc.和Cowen and Company，LLC之間的銷售協議，日期為2021年7月2日 | | 8-K | | 7/2/2021 | | 1.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.18 | | Avidity Biosciences，Inc.和Cowen and Company，LLC之間的銷售協議，日期為2022年11月8日 | | 10-Q | | 11/8/2022 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| 23.1 | | BDO USA，LLP，獨立註冊會計師事務所同意。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 31.1 | | 根據修訂後的1934年證券交易法，規則13a-14(A)或規則15d-14(A)的要求，對Avidity Biosciences，Inc.的首席執行官進行認證。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 31.2 | | 根據修訂後的1934年證券交易法規則13a-14(A)或規則15d-14(A)的要求，對Avidity Biosciences，Inc.的首席財務官進行認證。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 32.1* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條頒發首席執行官證書。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 32.2* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條頒發首席財務官證書。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 104 | | 封面交互數據文件(嵌入內聯XBRL文檔中) | | | | | | | | X |
#表示管理合同或補償計劃。
†根據法規S-K第601(B)(10)項，本展品的某些保密部分已通過用星號標記的方式省略，因為所識別的保密部分(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露將對競爭有害。
*根據《美國法典》第18編第1350條，這些證明僅隨本年度報告一起提供，而不是為了1934年《證券交易法》第18條的目的而提交，也不會以引用的方式併入註冊人的任何文件中，無論該文件是在本文件日期之前還是之後提出的，無論該文件中的任何一般公司語言如何。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本年度報告。
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| AVIDITY生物科學公司 |
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| /s/Sarah Boyce |
| 莎拉·博伊斯 |
| 總裁與首席執行官 |
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日期：2023年2月28日 | |
根據1934年《證券交易法》的要求，本年度報告已由下列人員以登記人的身份在下列日期簽署。
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
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| /s/Sarah Boyce | | 首席執行官總裁和 | | 2023年2月28日 |
| 莎拉·博伊斯 | | 董事(首席執行官) | | |
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| /s/邁克爾·F·麥克林 | | 首席財務官和首席商務官 | | 2023年2月28日 |
| 邁克爾·F·麥克萊恩 | | (首席財務會計官) | | |
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| //特洛伊·威爾遜 | | 董事會主席 | | 2023年2月28日 |
| 特洛伊·威爾遜博士，J.D. | | | | |
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| /s/卡斯滕·博斯 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 卡斯滕·博伊斯 | | | | |
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| /s/Noreen Henig | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| Noreen Henig，醫學博士。 | | |
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| /s/愛德華·凱 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 愛德華·凱醫學博士 | | | | |
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| /s/Jean Kim | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 讓·金 | | | | |
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| 亞瑟·A·萊文 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 亞瑟·A·萊文 | | | | |
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| /s/Eric Mosbrooker | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 埃裏克·莫斯布魯克 | | | | |
| | | | |
| /s/Tamar Thompson | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 塔瑪·湯普森 | | | | |
