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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

⌧根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

◻根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

For the transition period from to

佣金文件編號001-38916

自行車治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號+441223 261503

根據該法第12(B)條登記的證券：

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*不用於交易，但僅與美國存托股份在納斯達克全球精選市場上市有關。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ⌧不是◻

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是◻ 不是 ⌧

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ⌧不是◻

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405規定必須提交的每一份交互數據文件。是 ⌧不是◻

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ◻

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。◻

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。◻

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是◻不是⌧

根據登記人的美國存托股份或美國存托股份在2022年6月30日(登記人最近完成的第二財季的最後一個工作日)在納斯達克全球精選市場的收盤價，非關聯公司持有的登記人有表決權和無表決權普通股的總市值(近似)為$489,652,180.

截至2023年2月23日，註冊人擁有30,021,071普通股，每股面值0.01 GB，已發行。

引用成立為法團的文件：

註冊人打算在註冊人截至2022年12月31日的財政年度後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交的2023年年度大會的最終委託書或委託書的部分內容，通過引用併入本年度報告的第三部分Form 10-K。

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關於前瞻性陳述的特別説明

本Form 10-K年度報告或本年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年《證券法》第27A節或修訂後的《證券法》和修訂後的1934年《證券交易法》第21E節或交易法的安全港條款作出的。這些表述可以通過“將”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些詞語的變體或類似表述來識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。任何前瞻性陳述都涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與此類前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。前瞻性陳述包括除有關歷史事實的陳述外，關於以下事項的陳述：

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儘管我們相信本年度報告中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但這些陳述是基於我們對未來的估計或預測，這些估計或預測會受到已知和未知的風險和不確定性以及其他重要因素的影響，這些因素可能會導致我們的實際結果、活動水平、業績、經驗或成就與任何前瞻性陳述中明示或暗示的內容大不相同。這些風險、不確定因素和其他因素在本年度報告第一部分第1A項的“風險因素”標題下以及本年度報告的其他部分有更詳細的描述。由於風險和不確定因素的影響，前瞻性陳述中指出的結果或事件可能不會發生。不應過分依賴任何前瞻性陳述。

此外，本年度報告中的任何前瞻性陳述僅代表我們在本年度報告日期的觀點，不應被視為代表我們在隨後任何日期的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展可能會導致我們的觀點發生變化。儘管我們可能會選擇在未來某個時候公開更新這些前瞻性陳述，但我們明確表示不承擔任何義務，除非適用法律要求。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。

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第一部分

項目1.業務

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在開發一種新型藥物，我們稱之為自行車，用於現有療法治療不足的疾病。自行車是完全合成的短肽，被限制成兩個環，從而穩定了它們的結構幾何。這種約束有助於高親和力和選擇性的靶向結合，使自行車有吸引力的藥物開發候選人。自行車是一種獨特的治療方式，結合了通常與生物相關的藥理學與小分子的製造和藥代動力學或PK特性。相對較大的表面積，由自行車允許對非生物方法歷來難以處理的靶點下藥。自行車是由腎臟而不是肝臟排泄的，到目前為止還沒有表現出免疫原性的跡象，我們認為這一特性解釋了這些分子有利的毒理學特徵。

我們有一個新穎和專有的噬菌體展示篩選平臺，我們用它來識別自行車以高效的方式。該平臺最初在工程噬菌體或噬菌體的表面展示線狀多肽，然後與一系列小分子支架環化，這些小分子支架可以賦予不同的物理化學和結構特性。我們的平臺編碼了數萬億的潛力自行車可以對其進行篩選以識別用於優化潛在產品候選的分子。我們已經使用這一強大的篩查技術來確定我們目前在腫瘤學領域的候選對象組合，並打算與我們的合作者一起使用它來尋求在一系列其他疾病領域開發更多的未來候選對象。

我們的候選產品BT5528、BT8009和BT1718分別是自行車^®毒素結合物，或BTC^TM。這些自行車在化學上附着在一種毒素上，當給藥時，這種毒素會從自行車並殺死腫瘤細胞。我們正在評估第二代BTC BT5528和BT8009，BT5528是公司贊助的I/II階段臨牀試驗中的靶向A型腎上腺素受體2或EphA2的第二代BTC，BT8009是公司贊助的I/II階段臨牀試驗中靶向Nectin-4的第二代BTC。此外，BT1718正在開發中，用於針對表達膜型1型基質金屬蛋白酶或MT1基質金屬蛋白酶的腫瘤，正在進行的I/IIa期臨牀試驗中正在研究其安全性、耐受性和有效性，該試驗由英國癌症研究藥物開發中心或英國癌症研究中心贊助和全額資助。此外，我們的其他候選產品BT7480和BT7455分別是一種針對自行車腫瘤的免疫細胞激動劑^®，或自行車TICA^TM. A 自行車TICA與免疫細胞受體結合自行車與腫瘤抗原結合自行車。我們正在評估BT7480，一款自行車TICA靶向Nectin-4和痛苦的CD137，在公司贊助的I/II期臨牀試驗中，我們正在進行BT7455，一種EphA2/CD137的IND使能研究自行車蒂卡。我們在腫瘤學方面的發現渠道包括自行車-基於全身免疫細胞激動劑和自行車提卡斯。

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除了我們全資擁有的腫瘤學產品組合，我們還在其他治療領域與生物製藥公司和組織合作，我們認為我們在這些領域擁有專利自行車篩查平臺可以確定治療有重大未得到滿足的醫療需求的疾病的療法。我們的合作項目包括在免疫腫瘤學、抗感染、心血管、眼科、痴呆症、中樞神經系統、神經肌肉和呼吸系統適應症方面的合作。

下表總結了有關我們計劃的關鍵信息：

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我們成立於2009年，基於格雷格·温特爵士和克里斯蒂安·海尼斯教授領導的創新科學。格雷格·温特爵士是單克隆抗體的先驅，並於2018年因發明了支撐我們專有的噬菌體展示篩選平臺的技術而獲得諾貝爾化學獎，我們使用該平臺來識別自行車。從我們成立到2022年12月31日，我們已經產生了大量的知識產權，包括涉及新型支架和連接物的4個專利家族，涉及我們的平臺技術的12個專利家族，涉及雙環肽和相關連接物的75個物質組合物專利家族，以及涉及這些雙環肽和相關連接物的後來發明的12個專利家族，例如用於治療各種適應症的某些雙環肽連接物的製造或使用方法。截至2022年12月31日，我們的商標組合包括四個地區(英國、歐盟、美國和日本)的67項商標註冊以及一些未決的新商標申請。我們在開發過程中所做的工作自行車我們的專有篩選平臺創造了大量的專有技術，我們認為這為我們提供了競爭優勢。

我們的管理團隊包括來自安進、阿斯利康、葛蘭素史克、默克、諾華、輝瑞和武田等領先生物製藥公司的藥物開發方面的資深高管。我們的董事會和科學顧問委員會包括在藥物開發方面擁有豐富經驗的行業專家。

我們的戰略

我們的使命是通過開拓成為領先的生物製藥公司自行車作為一種新的治療方式，用於治療現有治療方式不能充分解決的疾病。具體地説，我們尋求執行以下戰略，以最大限度地發揮我們的新技術和管道的價值：

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這個自行車機會

簡介自行車

自行車是完全人工合成的短肽，由9到20個氨基酸組成，形成兩個環，穩定了多肽的結構幾何結構，並以高親和力和選擇性促進了靶標結合。自行車代表了一種獨特的治療類別，將通常與生物相關的藥理特性與小分子的製造和PK優勢結合在一起，迄今沒有觀察到免疫原性的跡象。

藥物必須以高親和力和選擇性結合到靶蛋白質上，才能達到治療效果，同時將對其他蛋白質和生理功能的不良影響降至最低。多肽以多種摺疊狀態存在，其中只有一小部分能夠與靶蛋白結合，而多肽療法的一個關鍵挑戰是設計能夠實現這些目標的結構。我們設計了我們的分子，通過將化學連接物(也稱為支架)與肽鏈中的特定氨基酸連接起來，使其受到高度限制。由此產生的環化分子，我們稱之為自行車，被鎖定在與目標蛋白結合的首選狀態。

環化分子的生成示意圖，導致自行車

我們已經擴大了我們可以覆蓋的化學空間的多樣性，從大約10¹³2009年潛在分子將超過10個²⁰ 今天的潛在分子。我們已將我們的小説應用於自行車從2009年的單一目標發展到今天的130多個目標。我們可以創造出廣泛的自行車通過改變四個參數：

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的屬性自行車作為治療藥物

自行車具有可用於靶標結合的大表面積，其設計允許對指定靶標具有高親和力和選擇性。作為氨基酸或多肽的短序列，它們具有低分子量，通常在1.5 kDa到2.0 kDa之間。自行車具有易於調節的PK譜，具有良好的血漿穩定性，並迅速從血管系統分佈到細胞外空間。這種PK配置文件使快速的組織滲透和腎臟途徑消除，最大限度地減少肝臟暴露。毒性問題是通過肝臟代謝和消除的小分子觀察到的。自行車相比之下，肽不會被肝臟代謝或消除，而是在外周循環或腎臟中代謝，隨後在尿液中快速排泄。因此，通過增加尿液中的排泄量，將肝臟的暴露降至最低，並降低了肝臟毒性的風險。的模塊化特性自行車使我們能夠針對特定的靶點優化治療分子。到目前為止，我們還沒有觀察到免疫原性的跡象。

與生物製品相比，自行車具有更低的生產成本和更簡單的製造工藝，並被監管當局確認為小分子新化學實體。我們可以很容易地識別出自行車這可能會對廣泛的靶標和靶標類別進行藥物治療，包括許多迄今為止無法用小分子藥物治療的藥物，比如蛋白質-蛋白質相互作用。我們新穎而專有的篩選平臺使我們能夠自行車與其他高通量篩選方法相比，快速有效地針對分子靶標提供了潛在的減少時間和成本的方法。利用我們的平臺，我們可以快速高效地確定要開發的化合物，歷史平均時間為選定目標後12個月。

的屬性自行車可能轉化為潛在的治療和其他優勢

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比較自行車其他常見的治療學類別

我們的專有自行車篩選平臺

我們利用我們新穎和專有的噬菌體展示篩選平臺來識別自行車在醫學上有潛在的用處。我們已經使用這項技術來確定我們目前的產品線，並打算利用它來開發更廣泛的候選產品組合，以滿足各種疾病中未得到滿足的醫療需求。

噬菌體是由包裹在蛋白質外殼中的遺傳物質組成的感染細菌的病毒。噬菌體可以被利用來識別自行車通過將DNA拼接到噬菌體的基因組中，這樣編碼的線性多肽自行車呈現在噬菌體表面。我們的創始人之一，噬菌體展示的先驅格雷格·温特爵士，應用了這項技術，增加了一個環化步驟，形成了自行車從這些線狀多肽中。這項技術支撐着我們新穎而專有的篩選平臺。

我們的篩選過程是自我選擇的自行車它們可以依附於其他分子有效載荷，如細胞毒素、先天免疫激動劑或其他自行車. 自行車可以通過合成方便地連接在一起，創建具有組合藥理學的複雜分子。或者，自行車多聚體形式也可以用作獨立的治療藥物，例如我們在全身和腫瘤靶向免疫細胞激動劑計劃中正在探索的那些藥物。我們相信，我們的靈活性自行車我們強大的篩查平臺允許快速構思新療法並將其付諸實踐，以潛在地服務於各種適應症的不同治療應用。我們可以很容易地識別出自行車 可以對多種靶標和靶類進行藥物治療，包括許多迄今為止無法用小分子藥物治療的藥物，例如蛋白質-蛋白質相互作用。

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我們的專有技術示意圖自行車篩選過程

我們已經優化了我們的專有技術自行車篩選平臺，使該技術能夠應用於迄今為止130多個具有挑戰性的目標的不同範圍，成功地識別自行車超過80%的目標，其中一些是小分子難以處理的。在這些屏幕上，自行車具有不同的藥理作用，包括酶抑制劑、受體拮抗劑、激動劑(部分、全部和以上)和中性結合部位。中性結合位點經常與靶蛋白上全新的結合位點結合，這在以前的科學文獻中是沒有描述的。這些粘合劑在與治療有效載荷結合時非常有用，因為它們允許在不影響靶功能的情況下進行抗原靶向有效載荷輸送。

我們的候選產品

我們的內部候選產品組合針對的是腫瘤學應用，我們相信它們有潛力治療廣泛的癌症。我們正在與生物製藥公司和組織在其他治療領域進行合作，我們認為我們的專利自行車篩查平臺可以確定治療有重大未得到滿足的醫療需求的疾病的療法。

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我們的節目

下表總結了有關我們計劃的關鍵信息。

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我們的內部計劃

我們相信自行車是向腫瘤運送小分子有效載荷的理想載體，在btcs的情況下作為有效的細胞毒素，在我們的情況下作為免疫系統的小分子激動劑。自行車腫瘤靶向免疫細胞激動劑。我們相信自行車與抗體介導的遞送相比，結合物可以提供更好的性能。

除了用作藥物結合物外，自行車也可以配置為用作獨立的治療藥物。我們已經確定了自行車已經觀察到它們直接與CD137相互作用，CD137是一種關鍵的免疫細胞共刺激分子。我們相信我們的CD137目標自行車可能會克服抗體介導方法固有的侷限性，並有可能轉化為簡單的腫瘤靶向免疫細胞自行車分子。

自行車毒素結合物^®

在我們的BTC計劃中，我們正在評估BT5528，這是一種針對EphA2的第二代BTC，攜帶單甲基金黃色E或MMAE細胞毒素有效載荷，正在進行的公司贊助的I/II期臨牀試驗中，評估實體腫瘤患者的安全性、藥代動力學和初步臨牀活性。2021年10月，我們宣佈了這項臨牀試驗的中期第一階段結果，在該試驗中，我們觀察到了抗腫瘤活性的初步跡象，並建立了推薦的第二階段劑量範圍。2022年6月，我們宣佈第一名患者已經在BT5528的I/II期研究的劑量擴展隊列中接受了劑量，其中包括尿路上皮癌和卵巢癌，以及其他實體腫瘤的籃子隊列，包括非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、頭頸癌和食道癌。這些羣體的登記工作仍在進行中。2022年9月，我們宣佈了I/II階段試驗完成的劑量遞增部分的主要結果。

我們正在評估BT8009，這是另一種針對Nectin-4並攜帶MMAE細胞毒素有效載荷的第二代BTC，正在進行一項公司贊助的I/II期臨牀試驗，以評估Nectin-4表達晚期惡性腫瘤患者的安全性、藥代動力學和初步臨牀活性。我們在2021年10月公佈了這項臨牀試驗的初步結果，並在2022年4月公佈了最新的中期結果，其中我們提出了確認的抗腫瘤活性跡象。2022年11月，我們宣佈了來自

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第一階段/第二階段試驗，包括試驗的第一階段劑量遞增部分已經完成，第一名患者已經在第二階段擴大隊列中接受了劑量。試驗的完成劑量升級部分的結果在2023年2月舉行的2023年ASCO泌尿生殖系(GU)癌症研討會上公佈。

2023年1月，我們宣佈美國食品和藥物管理局(FDA)批准我們的BT8009單一療法獲得快速通道認證(FTD)，用於治療患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌的成年患者。FTD旨在促進和加快新藥的開發和審查，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病方面未得到滿足的醫療需求。

背景

單抗的發現使抗體藥物結合物或ADC的發展成為可能。ADC通過一種稱為偶聯的過程將靶向腫瘤相關抗原的抗體與有效的細胞毒素聯繫起來。ADC的設計目的是通過結合抗體的靶向能力和細胞毒素的癌症殺傷能力來選擇性和有效地摧毀癌細胞。儘管ADC在癌症治療中的應用越來越多，人們對ADC開發項目也很感興趣，但我們認為ADC仍面臨着巨大的挑戰。抗體的大分子尺寸阻礙了ADC對腫瘤的滲透。ADC通常需要在與腫瘤表面內化的腫瘤抗原結合後內化到腫瘤細胞中。最後，相對較長的全身暴露和隨後的肝臟清除通常與ADC相關，導致劑量限制性毒性以及其他毒性，如血液、肝臟、眼部、皮膚和胃腸道毒性以及神經疾病。

的屬性自行車毒素結合物

我們相信，我們的BTC的特性可以應對與ADC相關的挑戰，因此我們的方法具有提供實質性好處的潛力，包括：

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為了比較一名自行車結合物和抗體結合物穿透腫瘤，使用正電子發射斷層掃描，或PET成像，我們比較了放射性標記的自行車在一項臨牀前齧齒動物研究中，針對同一靶點的抗體。如下圖所示，我們觀察到每克注射劑量的15%到20%是在給藥後檢測到的自行車在腫瘤內40-60分鐘，在這段時間內在腫瘤中檢測不到抗體。我們還觀察到積聚的餘額自行車在膀胱和腎臟，表明腎臟排泄迅速。相反，在血管系統中檢測到了抗體。

寵物成像揭示小鼠模型中的有效載荷傳遞

此外，在一項使用光聲成像的臨牀前齧齒動物研究中，我們觀察到自行車在腫瘤中保留了24小時，其水平大大超過了用對照抗體觀察到的水平。

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下圖總結了臨牀前齧齒動物異種移植模型的結果，該模型研究了在給藥BTC後不同器官系統中有效載荷濃度的時間變化。在這個模型中，我們觀察到隨着時間的推移，毒素有效載荷在靶向表達的腫瘤中保留，但從其他組織中迅速消除。

BTC給藥後不同器官系統有效載荷濃度隨時間的變化

我們相信，這些數據證明瞭BTCs具有長期持續活動的潛力，並限制了與ADC相關的毒性。

BT5528

BT5528是針對EphA2設計的第二代BTC。該分子由我們的EphA2靶向組成自行車，一個纈氨酸-瓜氨酸，或Val-cit，可切割的連接物和細胞毒素MMAE有效載荷。

BT5528原理圖

EphA2是調節細胞遷移、黏附、增殖和分化的受體酪氨酸激酶超家族成員。EphA2在正常成人組織中的表達水平相對較低，但在許多難以治療的腫瘤中過表達，包括肺癌、乳腺癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、胃癌、卵巢癌和胰腺癌。在細胞來源和患者來源的臨牀前模型中，我們觀察到在給予我們的EphA2毒素結合物後的抗腫瘤活性信號，這與FACS研究確定的EphA2表達有關。

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EphA2已經被其他使用抗體藥物結合物或ADC的公司所追求。在臨牀前研究和早期臨牀開發中觀察到了重大的安全性問題，包括出血事件和肝臟毒性，這導致了開發的中斷。例如，在一項針對EphA2的ADC-Medi-547的I期臨牀試驗中，有一半的服藥患者觀察到肝酶ALT和AST升高，6名患者中有5名患者出現出血事件，每個患者都是在單次服藥後2至8天內。臨牀試驗中在人類身上觀察到的出血事件與其他物種(包括靈長類動物)的臨牀前研究結果一致。

我們相信EphA2對於我們的BTC來説是一個有吸引力的目標，因為自行車以克服ADC觀察到的安全問題。在我們的臨牀前PK和毒代動力學研究中，我們觀察到短的全身半衰期和分佈體積大致等於細胞外液。我們觀察到，MMAE在腫瘤組織中的積累導致腫瘤細胞有絲分裂停止，並且在給藥幾天內腫瘤消退明顯。由於BT5528的半衰期較短，對實體腫瘤的滲透率更高，腎臟被消除，我們相信BT5528可以克服ADC面臨的挑戰。

BT5528在多個物種的臨牀前研究中進行了評估，包括齧齒動物和非人靈長類動物。在我們的臨牀前研究中，沒有觀察到BT5528對凝血蔘數有顯著影響，在耐受劑量下也沒有表現出異常的肝功能。我們還觀察到，當毒素等量劑量比臨牀劑量高150倍以上時，靈長類動物中沒有出血事件。ADC具有與患者使用的Medi-547相同的氨基酸序列、鏈接物-毒素組合和平均藥物/抗體比率。

臨牀發展

我們目前正在評估公司贊助的I/II期臨牀試驗中的BT5528評估安全性、藥代動力學和初步臨牀活性在晚期實體瘤患者中與EphA2表達相關。2021年10月7日，我們公佈了BT5528第一階段臨牀試驗的中期結果. 在我們的臨牀試驗中，我們觀察到BT5528在尿路上皮癌和卵巢癌患者中具有抗腫瘤活性的初步跡象，並建立了推薦的II期劑量範圍，即RP2D，為6.5-8.5 mg/m²每隔一週。2022年9月7日，我們宣佈了BT5528的I/II期試驗的I期劑量升級頂級結果。共有45名患者(15名患者的RP2D為6.5 mg/m² 每隔一週)，劑量中位數為之前的四個治療路線。採用免疫組織化學方法(IHC)對EphA2的表達進行回顧性評價。在這些患者中，尿路上皮癌和卵巢癌患者中觀察到了抗腫瘤活性。共有21名卵巢癌患者接受了藥物治療。在這些患者中，根據IHC試驗，9名可評估反應的患者被確定為EphA2陽性。這9名患者的既往治療中位數為4次。在這9名晚期卵巢癌患者中，觀察到6名患者(67%)的靶病變減少，其中1名患者完全緩解(CR)，1名根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)1.1版部分緩解(PR)，導致疾病控制率(DCR)為67%，總有效率(ORR)為22%。共有8名尿路上皮患者接受了藥物治療。在這些患者中，3名可評估反應的患者根據IHC試驗被確定為EphA2陽性，在這3名患者中，有2名患者被觀察到根據RECIST版本1.1(ORR和DCR為67%)，腫瘤減少構成PR。

BT5528在RP2D為6.5 mg/m時耐受性良好²每隔一週。中性粒細胞數量減少、周圍神經病變、皮疹和眼部疾病的發生率很低或沒有。在該劑量的15名患者中，最常見的是與胃腸道治療相關的低級別事件。在這個RP2D中，有三個與治療相關的不良事件為3級或以上：腹瀉(n=1，7%)和貧血(n=2，13%)。此外，與使用EphA2 ADC觀察到的毒性相反，到目前為止，我們還沒有觀察到與治療相關的凝血障礙的跡象。

根據第一階段臨牀試驗的結果，我們正在進行尿路上皮癌和卵巢癌的擴展隊列，以及包括頭頸部、非小細胞肺癌、胃食道癌和三陰性乳腺癌在內的籃子隊列中取得進展。

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BT8009

BT8009是針對Nectin-4的第二代BTC，Nectin-4是一種經過充分驗證的腫瘤抗原。該分子由我們的Nectin-4靶向分子組成自行車、Val-Cit可裂解接頭和細胞毒素MMAE有效載荷。

BT8009的原理圖

Nectin-4(又稱PVRL4)是Nectin和Nectin樣家族的一種細胞黏附分子，其成員對同型和異型細胞連接的形成是不可或缺的。Nectin-4已被證明在腫瘤細胞中過表達，並被認為在腫瘤細胞的生長和增殖中發揮作用。在正常的胚胎和胎兒組織中，Nextin-4在成年期下降，在健康組織中的分佈有限。然而，Nectin-4在許多癌症類型的腫瘤細胞上都有表達，包括膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肺癌和卵巢癌。此外，我們認為BTC靶向治療的有利特點可能會解決胰腺癌治療中的一些挑戰。

我們知道有一個Nectin-4 ADC項目處於高級開發階段。這項名為enfortomab vedotin的計劃由Seagen，Inc.和Astellas Pharma，Inc.或Astellas聯合開發，並於2019年12月獲得FDA的批准，用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，這些患者接受了以鉑為基礎的化療和PD-1或PD-L1抑制劑的治療，並於2022年4月獲得歐盟委員會(EC)的批准，作為治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的單一療法，這些患者以前曾接受過以鉑為基礎的化療和PD-1或PD-L1抑制劑。SeaGen和Astellas也在尋求enfortomab vedotin的更多適應症。

臨牀發展

我們正在公司贊助的I/II期臨牀試驗的I期部分推進BT8009評價表達Nectin-4的晚期惡性腫瘤患者的安全性、藥代動力學和初步臨牀活性。早期臨牀數據支持PK概況，這與臨牀前預測和我們正在進行的BT5528第一階段試驗迄今的數據一致。2021年10月7日，我們宣佈了正在進行的I期臨牀試驗的初步結果，o2022年4月11日，我們宣佈了正在進行的I期臨牀試驗的最新中期結果，2023年2月，我們宣佈了BT8009已完成的I期臨牀試驗的結果。

在4名尿路上皮癌患者中，劑量為2.5 mg/m² 每週，觀察到一名患者(25%)的腫瘤縮小符合RECIST 1.1的部分反應標準。觀察到另外兩名患者病情穩定，在該劑量水平下疾病控制率為75%。在8名尿路上皮患者中，劑量為5.0 mg/m² 每週，觀察到8名患者中有4名(50%)的腫瘤縮小符合確認的RECIST 1.1部分或完全緩解標準，其中1名患者(13%)確認為完全緩解。觀察到另外兩名患者病情穩定，在該劑量水平下疾病控制率為75%。兩個尿路上皮患者之間的劑量為7.5 mg/m²每週，有1例(50%)在劑量減少前有確認的RECIST 1.1部分反應。在非尿路上皮癌患者中，我們報告了1例病情穩定的頭頸癌患者，其尿流率為7.5 mg/m。²兩週劑量和兩例穩定期非小細胞肺癌患者：一例2.5 mg/m²另一種是7.5毫克/米²每週一次。最後，我們報告了5.0 mg/m²每週將是推薦的第二階段劑量，或RP2D。

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2022年11月8日，我們報告説，我們已經為I/II階段試驗的第二階段劑量擴展部分的第一名患者提供了劑量，並且第一階段部分已經完成。我們宣佈了第二個RP2D，7.5 mg/m²在21天的週期中分別給藥第1天和第8天，在這個劑量水平下觀察到了確診的肺癌部分RECIST 1.1應答者。

已完成的I期臨牀試驗的結果於2023年2月公佈。數據顯示，尿路上皮患者的總體應答率在7.5 mg/m²給藥第1天和第8天，21天為一週期，10 mg/m²兩週一次的隊列研究與尿路上皮患者中觀察到的5.0 mg/m的結果一致²隊列，根據RECIST 1.1確認的臨牀反應觀察到7.5 mg/m每兩名患者中就有一名(50%)²在21天的週期隊列中服用第1天和第8天，每4名患者中有2名(50%)在10 mg/m²每兩週一次的隊列。來自不同劑量水平的數據顯示，BT8009繼續表現出良好的耐受性。

在I期臨牀試驗中，BT8009在49名患者中耐受性良好，與基於抗體的方法一樣，不良事件的發生率很低。T在整個研究中，最常見的與治療相關的不良事件是與胃腸病相關的和疲勞。在所有劑量的所有患者中，任何形式的皮疹、眼部疾病、任何形式的神經病變的發生率都很低，任何劑量的患者都沒有肺炎病例。最常見的3級或更高級別的治療相關 不良事件是中性粒細胞減少：7例或14%；其中4例的劑量超過RP2DS。有3例嚴重不良事件(SAE)達到或超過3級的受試者與藥物有關(6%)。其中，沒有一個在5毫克/米以下²一羣人。兩個RP2D或以下的3級或更高級別相關不良事件的發生率較低。在5毫克/米²每週給藥，沒有出現3級或更高級別的皮疹、眼部疾病、神經病變或肺炎。

2023年1月4日，我們宣佈FDA批准我們的BT8009單一療法用於治療患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌的成人患者。FTD旨在促進和加快新藥的開發和審查，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病方面未得到滿足的醫療需求。

自行車免疫細胞激動劑

已經觀察到，激活細胞毒性T細胞和用於人體免疫反應的其他類型的細胞的方法可以改善癌症的預後。然而，長時間的免疫激活可能是有毒的，並導致T細胞耗盡，這是一個挑戰，因為這些治療方法中經常使用的抗體和生物製品的半衰期很長。我們相信生物的差異化特性自行車可能會讓我們開發出藥效學獨特的分子，並比現有的治療方法更具優勢。

我們知道正在進行臨牀測試的抗CD137抗體，包括百時美施貴寶公司開發的urelumab，它可以產生單一藥物反應，但也有嚴重的肝臟毒性；以及utomilumab，它正在由輝瑞公司開發，其臨牀活性最低，毒性較小。我們正在開發免疫細胞激動劑，旨在觸發對腫瘤的免疫反應。我們已經確定了有效的自行車CD137激動劑，腫瘤壞死因子受體，或TNFR，家族成員。我們相信自行車代表了一種針對CD137的差異化方法，由於CD137的小尺寸和PK特性，該方法可能會比現有的模式具有幾個優勢自行車。我們的自行車免疫細胞激動劑旨在繞過抗體和生物治療的侷限性，如肝臟毒性和有限的療效，並更好地實現聯合治療。自行車免疫細胞激動劑可以通過結合CD137的多個拷貝而形成自行車形成多聚體或利用CD137中的雙特定格式自行車鏈接到自行車與腫瘤抗原結合，抑制檢查點蛋白或以其他方式激活免疫系統。我們相信，我們是目前唯一一家擁有完全化學合成的多價或腫瘤靶向CD137激動劑的公司。

的屬性自行車免疫細胞激動劑

為了使CD137受體激動化，需要三聚體受體的交聯。因此，我們正在開發多價系統性和腫瘤靶向分子，這些分子以腫瘤細胞獨立或依賴的方式將受體交聯成活性形式，如下圖所示。

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建議的CD137示意圖自行車激動劑

這些自行車CD137激動劑在免疫腫瘤治療中具有以下良好的藥理學特性。我們相信這些特性有可能克服抗體和融合蛋白的侷限性。

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自行車腫瘤靶向免疫細胞激動劑(自行車TICAS)

我們的候選產品BT7480是一種自行車腫瘤靶向免疫細胞激動劑，或自行車蒂卡。一個自行車TICA與免疫細胞受體結合自行車與腫瘤抗原結合自行車。我們正在評估BT7480，一款自行車在公司贊助的I/II期臨牀試驗中，TICA靶向Nectin-4和痛苦的CD137，以評估BT7480的安全性和耐受性，並確定推薦的II期劑量。

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背景

我們已經將免疫細胞受體結合起來自行車與腫瘤抗原結合自行車形成自行車提卡斯。我們發現這種方法可以在腫瘤抗原和免疫細胞受體之間推廣。我們構建了CD137靶向自行車TICA分子觀察到這些雙特異性自行車只有在表達適當腫瘤抗原的細胞存在的情況下，才能激活CD137受體。此外，我們還構建了自行車TICA分子與自行車它與T細胞共刺激受體TNFRSF4家族中的另一個成員結合，也被稱為OX40。

在臨牀前研究中，我們觀察到間歇給藥BCY12491，一種EphA2/CD137自行車Tica，在使用人源化CD137(HuCD137)C57BL/6小鼠的同基因MC38小鼠模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。在17天的時間裏，以5 mg/kg的速度靜脈注射BCY12491，每週6次，每次6次，導致腫瘤顯著消退，包括6個CRS中的2個。此外，給予BCY13626，一種BCY12491的非結合類似物，對腫瘤生長速度沒有影響。

EphA2的活性自行車活體內的TICA

我們還觀察到，間歇性給藥自行車使用人源化CD137或huCD137、C57BL/6小鼠的同基因MC38小鼠模型中，tica BCY12491導致免疫細胞浸潤增加和檢查點抑制基因表達增加。在其他臨牀前研究中，我們觀察到，當BCY12491與PD1檢查點抑制劑pembrolizumab聯合使用時，有如下圖所示的增強的抗腫瘤效果。BCY12491分8次靜脈注射5 mg/kg(分別於0、1、7、8、14、15、21和22天給藥)，聯合4次腹腔注射3 mg/kg的培溴珠單抗(分別於0、7、14和21天給藥)可導致腫瘤顯著消退，10個CRS中有10個腫瘤消退。我們觀察到，單獨使用相同劑量和程序的BCY12491或培溴利珠單抗分別只導致兩次和三次完全迴歸。

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EphA2的活性自行車TICA和PD1抑制劑在體內的研究

我們相信，我們快速生成和測試的能力自行車TICA分子及其簡單的分子形式可能構成未來其他計劃的基礎。除了我們已經研究過的免疫細胞和腫瘤靶點外，我們還在篩選自行車靶向NK細胞受體以及額外的免疫細胞和腫瘤特異性抗原。我們已經確定了自行車靶向並激活NK細胞的TICA候選細胞。我們觀察到，原代人類NK細胞與靶陽性腫瘤細胞與NK TICAS共培養後，可增加NK細胞介導的腫瘤細胞殺傷作用，並增加NK細胞分泌的促炎細胞因子。

BT7480

BT7480是一款自行車針對CD137和Nectin-4的TICA。BT7480在設計的CD137報告分析系統中顯示出強大的CD137激動劑，該系統與共培養的腫瘤細胞上Nectin-4的表面表達相關。此外，在原代PBMC/腫瘤細胞共培養試驗中，BT7480誘導產生強勁的白細胞介素2(IL-2)和幹擾素ꝩ。這種活性嚴格依賴於表達Nectin-4的腫瘤細胞和自行車TICA與其兩個靶點Nectin-4和CD137結合。在下圖中，當BT7480與人PBMC和表達Nectin-4的人腫瘤細胞系HT1376孵育時，BT7480誘導亞納摩爾濃度的IL-2和幹擾素ꝩ。

BT7480產生IL-2和幹擾素ꝩ與PBMC和HT1376共培養

此外，我們還觀察到，間歇給藥BT7480在同基因MC38小鼠模型中具有強大的抗腫瘤活性，該模型被設計為過表達Nectin-4，使用huCD137 C57BL/6小鼠。BT7480以1.5或5 mg/kg的劑量在17天內每兩週靜脈注射6次，導致腫瘤顯著消退，其中5/6的完全反應在1.5 mg/kg，6/6的CRS在5 mg/kg。此外，在實驗中完全有反應的動物隨後再次接受相同的腫瘤細胞移植，沒有觀察到腫瘤生長，這意味着免疫原性記憶的發展。

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BT7480對C57BL/6小鼠Nectin-4表達MC38腫瘤臨牀前同基因模型中腫瘤體積的影響

臨牀發展

我們正在評估BT7480，這是一項由公司贊助的I/II期臨牀試驗。2021年11月，我們宣佈已經給這項試驗中的第一名患者開出了劑量。I/II期多中心開放標籤試驗將每週評估一次BT7480。作為單一療法的BT7480的第一階段劑量遞增正在進行登記，我們可能會在未來的第一階段劑量遞增隊列中評估BT7480與nivolumab的聯合劑量。試驗的第一階段主要用於評估BT7480的安全性和耐受性，並確定推薦的第二階段劑量或RP2D。在選擇RP2D後，我們預計將啟動第二階段劑量擴展部分，主要目標是評估BT7480作為單一療法的臨牀活性，並與nivolumab聯合治療Nectin-4陽性腫瘤患者。

BT7455

BT7455是一款自行車TICA靶向EphA2和CD137。在臨牀前研究中，觀察到BT7455通過預活化的PBMC與表達EphA2的癌細胞共培養而增強細胞因子的產生，並與抑制腫瘤生長和形成免疫記憶有關。BT7455的IND支持研究目前正在進行中。

我們的合作項目

THR-149

2013年8月，我們與Oxurion NV或Oxurion簽訂了一項專注於眼科的研究合作和許可協議。合作伙伴關係的主要分子是Thr-149，一種新型的血漿激肽釋放酶抑制劑，用於治療糖尿病黃斑水腫，或DME。Thr-149的I期臨牀試驗於2019年7月完成。由Oxurion進行的I期臨牀試驗是一項開放標籤、多中心、非隨機研究，旨在評估單次玻璃體內注射Thr-149三個遞增劑量水平對12名因中心受累而視力受損的受試者的安全性。該研究還調查了患者最佳矯正視力(BCVA)的變化。從第一天起作用迅速，第14天的BCVA平均改善7.5個字母。在注射Thr-149後，第90天的BCVA平均改善6.5個字母。

Oxurion正在進行一項第二階段臨牀試驗，該試驗包括一項兩部分的隨機、前瞻性、多中心研究，評估多次注射Thr-149治療對抗血管內皮生長因子治療效果不佳的DME患者。2021年9月，Oxurion宣佈了臨牀試驗A部分的結果。這項研究的B部分正在進行中，它將招募100多名以前對抗血管內皮生長因子治療表現出不佳反應的患者，其中Thr-149將作為積極的參照物與目前的護理標準afLibercept進行評估。

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BT1718

BT1718是我們與CRUK合作開發的用於腫瘤學適應症的BTC。該分子由我們的MT1-MMP靶向組成自行車，受阻的二硫化物可裂解接頭和DM1細胞毒素有效載荷。我們不知道有任何其他針對MT1-MMPs的細胞毒素結合物正在開發中。

BT1718原理圖

MT1-MMPs是一種參與組織重塑的基質金屬蛋白酶，在正常成人組織中的表達水平普遍較低。MT1-MMPs在細胞的侵襲和轉移中起重要作用，我們認為MT1-MMPs在多種癌症的間質和腫瘤細胞亞羣上的高水平表達，是細胞毒素傳遞的一個有吸引力的靶點。

在我們的臨牀前研究中，我們觀察到，當MT1-MMP膜高表達時，BT1718的抗腫瘤作用最強(通過熒光激活細胞分類(FACS)進行量化)。觀察到MT1-MMP表達水平較低的腫瘤對BT1718的反應水平降低。

臨牀發展

BT1718正在由英國癌症研究中心贊助的一項正在進行的I/IIa階段開放標籤劑量升級和擴大臨牀試驗中進行研究。這項試驗的第一階段評估了英國三個地點的兩種劑量方案下的多達40名晚期實體腫瘤患者。在I/IIa期試驗的I期部分，BT1718總體耐受性良好。根據I期試驗結果，20 mg/m²選擇每週給藥一次的BT1718作為IIa期劑量。該劑量在臨牀前模型預測的有效劑量範圍內，在該模型中，等效劑量水平與完全反應(CRS)相關。每週給藥，BT1718似乎可以耐受，不良反應可控。儘管BT1718試驗第一階段的主要目標是評估一組未經選擇的晚期實體腫瘤患者的安全性和耐受性，但觀察到了一些抗腫瘤活性的跡象：劑量在9.6 mg/m之間²和32.0 mg/m²每週給藥，在8周的時間點上，24名可評估反應的患者中有13名錶現出至少穩定的疾病的最佳反應。在這13名患者中，有10名患者的至少一個靶病變的腫瘤減少了10%以上，其中一名患者的腫瘤減少了68%，這一減少符合RECIST 1.1的部分緩解標準。

正在進行的試驗的IIa階段部分於2020年開始，正在評估BT1718在RP2D為20 mg/m的腫瘤患者中的表達²，基於試驗第一階段的發現。為了確定感興趣的腫瘤類型，與英國癌症研究中心合作開發了一種經臨牀驗證的MT1-MMP免疫組織化學或IHC試驗，用於從多種腫瘤類型中篩選腫瘤組織微陣列(TMA)，該方法基於文獻報道的MT1-MMP高表達，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌和食道癌。到目前為止，在預先指定的截止點被確定為MT1-MMP陽性的患者的百分比與先前的翻譯研究結果是一致的。患者被納入兩個實體腫瘤隊列，一個是鱗狀非小細胞肺癌，另一個是所有患者的“籃子”隊列。每個隊列被設計來評估16名具有特定腫瘤類型的患者，這些患者使用

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MT1-MMPIHC-TMA分析。這項臨牀試驗的IIa期部分的終點是對錶達MT1-MMPs的腫瘤患者的安全性和初步療效。

我們的合作

我們已經進行了幾次合作，主要集中在我們內部關注的腫瘤學之外的適應症上，以利用自行車。我們的戰略協作基於以下能力自行車為了解決各種各樣的目標，我們正在與在腫瘤學之外擁有深厚治療專業知識的合作者合作，使我們能夠更有效地為患者開發新藥。

愛奧尼斯

2020年12月31日，我們與Ionis PharmPharmticals，Inc.或IONIS簽訂了評估和選項協議，或評估和選項協議，根據該協議，IONIS有權獲得我們知識產權的獨家許可，用於在公司平臺技術的特定應用內繼續研究、開發、製造和商業化產品。IONIS支付了一筆300萬美元的不可退還款項，這筆款項完全可以抵扣在簽署許可協議時支付的預付款。

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2021年7月9日，繼IONIS於2021年7月9日行使IONIS選項之後，我們與IONIS簽訂了協作和許可協議，或IONIS協作協議。根據Ionis合作協議，我們根據我們的相關技術向Ionis授予全球獨家許可，以研究、開發、製造和商業化包含自行車針對轉鐵蛋白受體(TFRC1)基因編碼的蛋白質的多肽，或TfR1自行車，旨在將寡核苷酸化合物輸送到離子選擇的靶點，用於診斷、治療、預防和預防人類。除非未能達到指定的開發盡職調查里程碑截止日期，否則IONIS將保持對所有可用目標的排他性。如果IONIS未能達到一個或多個開發盡職調查里程碑的最後期限，我們有權將排他性限制在某些特定的合作目標上，前提是IONIS按照IONIS合作協議的規定，向每個目標支付較低的個位數百萬美元金額。每一方將負責TfR1自行車的優化以及研究計劃中規定的與TfR1自行車相關的其他研究和發現活動，此後IONIS將負責所有未來的研究、開發、製造和商業化活動。我們將進行研究和發現活動，包括三年內的基線工作水平，無需額外考慮。如果雙方同意進行更多的研究活動，雙方將協商一個商業上合理的費率。對於我們負責執行的某些研究和發現活動，我們可能會使用合同研究組織或CRO的協助。我們保留了某些權利，包括將TfR1自行車用於所有非寡核苷酸治療目的的權利。

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IONIS合作協議下的活動由一個聯合指導委員會或JSC管理，該委員會由我們和IONIS同等數量的代表組成。司法人員敍用委員會將監督研究和發展活動的表現。在許可產品首次商業銷售後，根據Ionis協作協議，JSC將不再具有進一步的責任或權限。

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根據IONIS合作協議，除了根據評估和選項協議已支付的300萬美元之外，IONIS還支付了3100萬美元的不可退還的預付款。此外，IONIS有義務以直通方式向我們報銷與CRO執行的研究和發現活動相關的費用。如果IONIS面臨無法達到指定的開發盡職調查里程碑最後期限的風險，它可以分別支付最多三筆中位數至個位數的百萬美元，以延長開發盡職調查里程碑的最後期限。在逐個協作目標的基礎上，IONIS將被要求在接受針對此類協作目標的第一個研究新藥申請(IND)時支付低個位數的百萬美元付款(前提是IONIS將獲得高個位數的百萬美元積分，用於四個協作目標的IND接受費，或如果未達到指定的開發努力里程碑截止日期，則用於某些目標的排他性付款)，並且IONIS將被要求在實現指定的開發和監管里程碑時支付里程碑式付款，每個協作目標最高可達兩位數的低百萬美元金額。此外，我們還有資格獲得高達兩位數的低百萬美元

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累計銷售里程碑付款金額。我們還有權按較低的個位數百分比按淨銷售額收取分級特許權使用費，但須遵守某些標準的減少和補償。版税將按產品和國家/地區支付，直至涵蓋該產品的特定許可專利在該國家/地區到期，自該產品在該國家/地區首次商業銷售起計十年，或該產品在該國家/地區的市場獨家經營權到期。

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2021年12月，我們和IONIS簽署了一項關於IONIS協作協議或IONIS修正案的修正案。IONIS向我們支付了160萬美元，我們同意利用我們的專有噬菌體篩選技術進行額外的研究服務，以識別和優化針對TfR1受體的新候選產品。我們提供了最初六個月的額外研究服務，2022年8月又延長了三個月，以換取80萬美元的代價。2022年10月，IONIS行使了一項選擇權，讓我們再執行六個月的額外研究服務，以換取80萬美元的剩餘對價。

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任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約或在破產的情況下終止Ionis合作協議。為方便起見，IONIS可根據適用目標的整個開發階段或逐個目標，在指定的通知期內終止《IONIS協作協議》。

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在2021年7月9日簽署IONIS合作協議的同時，我們與IONIS簽訂了股份購買協議或IONIS股份購買協議，根據該協議，IONIS以每股38.94美元的價格購買了我們282,485股普通股或IONIS股票，總購買價約為1,100萬美元。根據IONIS股份購買協議的條款，IONIS同意，在2023年1月9日之前，在未經吾等事先書面同意的情況下，以及在符合某些條件和例外的情況下，不會直接或間接收購吾等已發行股本證券的額外股份、尋求或提出涉及吾等的投標或交換要約、合併或其他業務合併、就任何事項徵求委託書或同意，或進行與潛在收購吾等額外股權有關的其他指定行動。股份購買協議還規定，除有限的例外情況外，IONIS在2022年7月之前不能出售任何IONIS股票。

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基因泰克

2020年2月21日，我們與Genentech簽訂了Discovery協作和許可協議，即Genentech協作協議。合作的重點是發現和開發自行車針對Genentech選擇的生物靶點的多肽，旨在針對適合Genentech進一步開發和商業化的多個I-O靶點開發最多四個潛在開發候選對象。

根據基因泰克合作協議的條款，我們收到了一筆3000萬美元的預付款，不可退還。最初的發現和優化活動側重於利用我們的噬菌體篩選技術來確定針對兩個I-O目標的候選產品，或Genentech協作計劃，其中還可能包括其他發現和優化自行車作為每個基因泰克協作計劃的目標元素，或每個目標臂。基因泰克還可以選擇提名最多兩個額外的I-O目標，或每個擴展選項，其中還可能包括每個擴展選項的額外目標臂，作為額外的基因泰克協作計劃。基因泰克分別於2021年10月和2022年6月行使了擴張選擇權。基因泰克為每個擴展選項向我們支付了1000萬美元的擴展費用。在某些有限的情況下，基因泰克還有權選擇替代目標作為基因泰克合作計劃的主題，在某些情況下，需要支付額外的目標選擇費用。

如果基因泰克選擇我們為某些靶向武器提供發現和優化服務，我們將有權獲得額外研究服務的額外預付款。在安排開始時，基因泰克行使了為最初的基因泰克協作計劃之一和2021年10月的第一個擴展選項選擇目標部門的權利，這使我們有權獲得每項100萬美元的額外付款。如果目標分支根據研究計劃達到指定的標準，基因泰克將被要求支付

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此外，還為每個這種瞄準武器規定了較低的個位數百萬美元的數額，作為提供額外服務的考慮。

我們在我們的知識產權下向基因泰克授予了非獨家研究許可，僅是為了使基因泰克能夠執行協議下的任何活動。基因泰克合作協議下的活動由一個聯合研究委員會(JRC)管理，該委員會由自行車公司和基因泰克各自的代表組成。JRC將監督、審查和建議每個基因泰克合作計劃的方向、開發標準的實現以及研究計劃的變化或修改。

在我們根據商定的研究計劃執行初始發現和優化活動並達到指定標準後，Genentech將可以選擇讓我們執行初始臨牀前開發和優化活動，以換取針對每個Genentech協作計劃或LSR GO選項額外的指定里程碑付款(中位數至個位數百萬美元)。在完成每個基因泰克協作計劃的此類初始臨牀前開發和優化活動後，基因泰克將有權獲得獨家許可證，以開發根據此類基因泰克協作計劃開發的任何化合物，以換取為最初的兩個基因泰克協作計劃和兩個擴展選項基因泰克協作計劃或開發GO選項中的每一個支付中高個位數的額外指定付款(百萬美元)。

在基因泰克合作計劃的基礎上，如果基因泰克選擇獲得獨家開發權和商業化權利，並支付適用的LSR GO期權和開發GO期權費用，基因泰克將被要求在每個合作計劃產生的產品達到指定的開發、監管和初始商業化里程碑時向我們支付里程碑式的付款，總額高達2億美元。具體地説，我們有資格獲得總額高達6500萬美元的額外開發里程碑，以及每個協作計劃高達1.35億美元的監管里程碑。此外，我們有資格根據基因泰克協作計劃獲得最高2億美元的銷售里程碑付款。此外，只要傳遞給基因泰克的許可證所涵蓋的任何候選產品實現商業化，我們將有權在淨銷售額上按中位數-個位數到低兩位數的百分比獲得分級版税支付，但要遵守某些標準的減少和補償。版税將按產品和國家/地區支付，直至涵蓋該產品的特定許可專利在該國到期，或自該產品在該國首次商業銷售之日起十年內支付。

痴呆症發現基金

2019年5月，我們與痴呆症發現基金會(DDF)達成合作，使用自行車發現和開發痴呆症新療法的技術。DDF是一家專門的風險投資基金，專注於發現和開發治療痴呆症的新療法。2019年10月，與DDF的合作擴大到包括牛津大學的牛津藥物發現研究所(ODDI)。根據協議條款，自行車和DDF將合作確定自行車與臨牀驗證的痴呆症靶點相結合。然後，Oddi將分析這些內容自行車在一系列靶標特異性和針對疾病的分析中，評估其治療潛力。如果確定了有前景的先導化合物，DDF、ODDI和自行車公司將成立一家共同擁有的新公司，通過進一步開發實現商業化來推動化合物的發展。為此，合資公司將獲得自行車公司的特許權使用費和里程碑式的知識產權轉讓和許可。

英國癌症研究中心

BT1718

2016年12月，我們與英國癌症研究和癌症研究技術有限公司簽訂了臨牀試驗和許可協議，或癌症研究英國協議。癌症研究技術有限公司是英國癌症研究的全資子公司，英國癌症研究的商業活動通過該子公司運營。根據2017年3月和2018年6月修訂的協議，英國癌症研究中心藥物開發中心將贊助和資助我們的候選產品BT1718在晚期實體腫瘤患者中的I/IIa階段臨牀試驗。

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英國癌症研究中心負責設計、準備、實施和贊助這項臨牀試驗，費用自費。我們負責為研究提供約定數量的GMP材料，這些材料的供應已經完成。如果需要額外的數量，我們將向英國癌症研究中心提供一切合理的援助，以完成產生和供應該等額外GMP材料所需的安排，但英國癌症研究中心將負責供應和支付該等額外數量的GMP材料。

我們向英國癌症研究中心授予了我們的知識產權許可證，以便設計、準備、贊助和實施臨牀試驗。我們保留在臨牀試驗期間繼續開發BT1718的權利。在完成I/IIa期臨牀研究後，我們有權在以現金和普通股支付里程碑後獲得臨牀試驗結果的許可證，總價值為中位數的六位數美元金額。如果未獲得此類許可，或者如果獲得許可且許可終止，並且我們決定放棄開發所有向MT1靶抗原運送細胞毒性有效載荷的產品，則癌症研究技術有限公司可以選擇接受轉讓和獨家許可，以在收入分享的基礎上開發和商業化產品(在這種情況下，我們將獲得淨收入的70%至90%的分級許可使用費，具體取決於許可授予的開發階段)減去協議定義的某些成本。英國癌症研究中心協議包含未來在實現開發、監管和商業里程碑時的額外里程碑付款，以現金和股票支付，總價值為5090萬美元，以及根據開發產品淨銷售額的個位數百分比支付的特許權使用費。

在發生破產事件、實質性違反合同條款或控制權變更時，任何一方均可終止《英國癌症研究協議》(新的控制實體開發、銷售或製造煙草產品，或從煙草產品中產生大部分利潤，或者是此類實體的附屬公司)。英國癌症研究中心可能會出於安全原因或如果它確定臨牀試驗的目標將無法實現，而終止這一安排。如果英國癌症研究中心在臨牀試驗的劑量遞增(第一階段)部分完成之前終止了英國癌症研究中心的協議，或者由於我們的破產事件或由於安全原因而終止了我們的重大違約行為，或者如果英國癌症研究中心確定臨牀試驗的目標將無法實現，我們有義務向英國癌症研究中心償還某些費用，然而，這些補償義務在2020年臨牀試驗第一階段部分完成後到期而未履行。如果我們受到控制權變更的約束，並且新的控制實體開發、銷售或製造煙草產品，或其大部分利潤來自煙草產品，或者在IIa期臨牀試驗的最後一個治療週期之前是該方的關聯公司，我們將全額償還英國癌症研究中心與臨牀試驗相關的所有已支付或承諾的費用，並且在適用的情況下不應支付進一步的許可費用。在這種情況下，英國癌症研究中心將沒有義務就臨牀試驗的結果向我們授予許可，我們將向CRTL轉讓或授予獨家許可，以開發和商業化該產品，而不要求CRTL向我們支付任何款項。

BT7401

2019年12月，我們與癌症研究技術有限公司和英國癌症研究中心簽訂了臨牀試驗和許可協議。根據這項協議，英國癌症研究中心藥物開發中心將為BT7401的開發提供資金和贊助，從目前的臨牀前研究到完成對晚期實體腫瘤患者的IIa期試驗。

我們向英國癌症研究中心授予了我們的知識產權許可證，以便英國癌症研究中心設計、準備、贊助和實施臨牀試驗和所有必要的臨牀前活動以支持試驗。我們保留在臨牀試驗期間繼續開發BT7401的權利。在完成I/IIa期臨牀研究後，我們有權在以現金和普通股支付里程碑後獲得臨牀試驗結果的許可證，合併價值為中間六位數的美元金額。如果沒有獲得該許可，或者如果獲得了許可並終止了許可，並且我們決定放棄開發所有含有BT7401或BT7401的所有藥物活性部分的產品，我們將向癌症研究技術有限公司轉讓或授予獨家許可，以在收入分享的基礎上開發該產品並將其商業化(在這種情況下，我們將獲得相當於淨收入55%至80%的分級許可使用費，具體取決於許可授予的開發階段)減去協議中定義的某些成本。BT7401癌症研究英國協議包含在實現開發、監管和商業里程碑時的額外未來里程碑付款，以現金支付，每個許可產品的總價值高達6030萬美元，以及基於單一

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目錄表

已開發產品淨銷售額的兩位數百分比，以及在再許可收入的較低兩位數百分比中向英國癌症研究機構再許可版税，具體取決於發放許可證時的開發階段。

BT7401英國癌症研究中心的協議可由任何一方在發生破產事件、實質性違反合同條款或控制權變更(新的控制實體從煙草產品銷售中獲得收入)時終止，或在臨牀試驗的最後一個治療週期完成前任何一方發出書面通知後終止。如果我們在提交臨牀試驗授權之前終止研究，或者英國癌症研究中心因破產事件或我們在臨牀試驗開始前的重大違約行為而終止研究，我們將補償英國癌症研究中心在臨牀試驗開始前支付或承擔的某些費用。在這種情況下，如果我們被一家通過銷售煙草產品獲得收入的實體收購，英國癌症研究中心將沒有義務就臨牀試驗的結果向我們授予許可，我們將向癌症研究技術有限公司轉讓或授予獨家許可，以開發和商業化該產品，而不需要癌症研究技術有限公司向我們支付任何款項。

阿斯利康

2016年11月，我們與阿斯利康AB簽訂了研究合作協議，即阿斯利康合作協議。合作的重點是研究和開發自行車與治療呼吸系統、心血管和代謝性疾病的生物靶標相結合的多肽。在發現並初步優化了這樣的自行車阿斯利康負責所有研發，包括先導優化和候選藥物的選擇。阿斯利康獲得與任何選定候選藥物有關的開發、商業化和製造許可權。

根據阿斯利康的合作協議，自行車公司根據雙方商定的研究計劃開展研究活動。研究計劃包括兩個獨立的部分，以研究計劃為基礎：(I)自行車研究術語，重點是利用我們的多肽藥物發現平臺生成自行車多肽庫，根據選定的生物目標進行篩選，目的是識別符合締約方設定的商定標準的化合物；以及(Ii)亞利桑那州研究術語，在此期間，阿斯利康可以繼續研究活動，目的是識別滿足臨牀試驗相關藥理學和製藥標準的化合物。每個研究項目的初始期限為三年，稱為研究期限，其中自行車研究期限為一年，亞洲區研究期限為兩年。阿斯利康可以將每個研究項目的研究期限延長12個月(如果需要完成某些毒理學研究，也可以延長15個月)。如果特定計劃因篩選失敗、確定無效或被阿斯利康放棄而停止，其研究期限可能會更短。

根據阿斯利康合作協議的條款，我們向阿斯利康授予了在協議有效期內對某些背景、前景和平臺知識產權的權利和許可(包括再許可的權利)，只要阿斯利康進行適用研究計劃中分配給它的活動或合理必要或有用的活動，或研究、開發或開發所產生的化合物和產品的活動是合理必要或有用的。我們已經同意，不會直接或間接地由我們自己或與他人合作，在自行車平臺上篩選與阿斯利康合作靶標結合的化合物，或以其他方式執行任何與此類靶標相關的工作或披露此類靶標，直到選定該靶標或在第一階段III臨牀試驗中為調節此類協作靶標的產品給第一名患者劑量的十週年之前。

阿斯利康獲得與每個指定候選藥物相關的開發和商業化許可證，併為從每個研究計劃中選擇的第一個候選藥物支付800萬美元的里程碑費。此外，阿斯利康還需要在達到指定的開發、監管和商業里程碑後向我們支付某些其他里程碑付款。對於每個研究計劃，除了上述里程碑費用外，我們還有資格根據每個研究計劃獲得高達1.62億美元的開發、法規和商業里程碑，每個研究計劃的里程碑付款總額高達1.7億美元。此外，如果傳送給阿斯利康的許可證涵蓋的任何候選藥物已商業化，我們將有權獲得基於以下百分比的中位數至個位數的分級使用費

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目錄表

淨銷售額。特許權使用費支付會受到一定程度的削減，包括在阿斯利康面臨仿製藥競爭的某些國家。

如果另一方在履行其任何重大義務時嚴重違反或違約，並且此類違約或違約在指定的治療期後仍在繼續，則任何一方均可終止阿斯利康合作協議。如果發生違約，阿斯利康合作協議可以全部終止，或者，如果違約僅限於一個或多個國家，則可針對違約適用的一個或多個國家終止。任何一方在另一方啟動破產、資不抵債、解散或清盤的任何程序時，任何一方均可終止阿斯利康合作協議，但在特定時間段內未被駁回或以其他方式處置。為方便起見，阿斯利康可以完全終止與阿斯利康的合作協議，或按許可產品或國家/地區終止許可產品。

根據阿斯利康合作協議，阿斯利康被授予以與最初目標相同的合同條款提名額外目標的選擇權。2018年5月，阿斯利康做出了不可撤銷的選擇，行使了額外的目標選擇權，讓阿斯利康可以選擇指定額外的目標，價格為5.0美元阿斯利康於2019年1月向我們支付了100萬美元。2022年1月，阿斯利康選擇將第四個目標的AZ研究期限延長12個月。截至2022年12月31日，第四個目標研究計劃處於AZ研究期限，阿斯利康合作計劃的其餘部分已經終止。

奧克索裏奧

2013年8月，我們與Oxurion NV或Oxurion簽訂了研究協作和許可協議，或Oxurion協作協議，該協議於2017年11月修訂。根據Oxurion協作協議，我們負責確定自行車與協作靶點人血漿激肽釋放酶相關的多肽，用於各種眼科適應症。在我們進行明確的研究篩選後，Oxurion將負責進一步的開發和產品商業化。根據Oxurion合作協議，Thr-149被選為開發化合物。我們向Oxurion授予了某些全球知識產權，用於開發、製造和商業化與血漿激肽釋放酶相關的特許化合物。Oxurion合作協議規定，在實現特定的研究、開發、監管和商業里程碑時，將向我們支付某些里程碑式的款項。更具體地説，對於每個合作化合物，我們有資格獲得高達830萬歐元的研發里程碑付款，截至2022年12月31日，我們已收到與THR-149開發相關的380萬歐元，以及高達1650萬歐元的監管里程碑付款(例如，美國或歐盟首次批准第一個適應症的監管批准為500萬歐元)。此外，只要授予Oxurion的許可證所涵蓋的任何協作產品實現商業化，我們將有權根據淨銷售額的百分比獲得中位數到個位數的分級版税。特許權使用費的支付可能會有一定的減免。此外，如果Oxurion在IND提交之前將非眼科使用計劃的權利授予第三方，我們將有權根據非特許權使用費再許可收入的百分比獲得兩位數(不高於第一個四分位數)的付款。如果Oxurion在提交IND後向第三方授予非眼科使用程序的權利的從屬許可, 我們將有權獲得中位數至個位數的付款，以支付較低的青少年數字。

如果任何一方違反了其任何實質性義務，並且在指定的治療期後此類違約仍在繼續，則任何一方均可終止Oxurion合作協議。任何一方在另一方啟動破產、資不抵債、解散或清盤的任何程序時，均可終止《Oxurion合作協議》。為了方便起見，Oxurion可能會終止Oxurion合作協議。如果Oxurion質疑任何許可專利的有效性或反對授予許可專利，我們可以終止Oxurion合作協議。

方正版税安排

我們已經與我們的創始人Christian Heinis、John Tite和Greg温特爵士以及我們的初始投資者Atlas Venture Fund VIII LP，Novartis BioVentures Ltd.簽訂了兩項版税協議。根據第一份特許權使用費協議，我們有義務為以下淨銷售額支付較低個位數的總特許權使用費百分比

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目錄表

根據Oxurion協作協議獲得許可的產品。根據第二份特許權使用費協議，我們有義務為根據阿斯利康合作協議授權的產品產生的淨銷售額支付較低個位數的總特許權使用費百分比。

知識產權

概述

我們努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括我們的自行車站臺。這包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方授權的，這些專利權針對我們的自行車平臺的使用，通過使用平臺和進一步的化學優化確定的雙環肽的物質組成，包含該等雙環肽的結合物，使用我們的候選產品的方法，以及其他對我們的業務重要的發明。

截至2022年12月31日，我們有4個專利家族涉及新型支架和連接物，12個專利家族涉及我們的平臺技術，75個物質組合物專利家族涉及雙環肽和相關連接物，12個專利家族涉及與此類雙環肽和相關連接物相關的後來發明，例如用於治療各種適應症的某些雙環肽連接物的製造或使用方法。

我們擁有至少四個與我們的候選產品BT5528相關的專利系列，包括針對其物質組成的專利系列、用於治療癌症的方法以及識別適合接受BT5528治療的患者的方法。這些家族中已發佈的專利以及尚未發佈的專利申請預計將在2038年至2041年之間到期，不包括任何專利期限延長和/或專利期限調整。

我們擁有至少五個與我們的候選產品BT8009相關的專利系列，包括針對其物質組成的專利系列、用於治療癌症的方法、BT8009的合成路線以及識別適合接受BT8009治療的患者的方法。這些家族中已發佈的專利以及尚未發佈的專利申請預計將在2039年至2042年之間到期，不包括任何專利期限延長和/或專利期限調整。

我們擁有至少8個與候選產品BT7480相關的專利家族，包括針對其物質組成及其組成的雙環肽的物質組成的專利家族，治療癌症的使用方法，與其他活性物質的組合，以及識別適合接受BT7480治療的患者的方法。這些家族的已發佈專利和未決專利申請如果發佈，預計將在2038年至2042年之間到期，不包括任何專利期限延長和/或專利期限調整。

我們擁有至少兩個與候選產品Thr-149相關的專利家族，該產品已授權給Oxurion，包括針對其物質組成和治療相關適應症(包括眼科疾病)的方法的專利家族。這些家族的已頒發專利和未決專利申請預計將在2032年至2034年之間到期，不包括任何專利期限延長和/或專利期限調整。

我們擁有至少六個與我們的候選產品BT1718相關的專利系列，包括針對其物質組成、治療癌症的方法、BT1718的藥代動力學及其合成的專利系列。這些家族中已發佈的專利以及尚未發佈的專利申請預計將在2035年至2040年之間到期，不包括任何專利期限延長和/或專利期限調整。

我們還依賴於對我們的業務發展可能非常重要的商業祕密和技術訣竅。這包括我們的專有技術平臺和我們不斷進行的技術創新，以開發、保持和加強我們在多肽、肽仿製藥和小分子療法領域的地位。此外，我們還可以依賴通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

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目錄表

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、技術和訣竅獲得和維護專利和其他專有保護，捍衞和執行我們的專利，防止他人侵犯我們的專有權利，保護我們的商業祕密，以及在不侵犯他人專有權利的情況下運營。

我們阻止第三方製造、製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的許可證、專利或商業祕密擁有權利的程度。在某些情況下，這些權利可能需要由第三方許可人強制執行。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。詳情請參閲《風險因素--與我們知識產權相關的風險》。

我們尋求以各種方式保護我們的專有地位，包括在某些司法管轄區尋求專利保護。例如，我們提交了與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和某些外國專利申請，這些技術、發明和改進對我們的業務發展至關重要。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權來保護可能被用來發現和驗證目標以及可能被用來識別和開發新產品的其他技術。我們尋求保護，部分是通過保密和專有信息協議。我們是各種其他許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發中使用特定技術的權利。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交與該專利相關的非臨時專利申請的最早日期起20年。在某些情況下，美國專利還可以獲得專利期限調整，即PTA，以補償美國專利商標局(USPTO)導致的專利獲取延遲。在某些情況下，這樣的專利協議可能會導致美國專利期從提交與美國專利相關的非臨時專利申請的最早日期起延長20年以上。此外，在美國，涵蓋FDA批准的藥物的美國專利的期限也可能有資格獲得專利期限延長，這允許恢復專利期限，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利期限的延長不能超過自產品批准之日起的14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們預計將為這些產品的專利申請延長專利期限。我們計劃在任何可獲得專利的司法管轄區尋求延長我們已頒發的任何專利的專利期，但不能保證適用當局，包括美國的FDA, 將同意我們關於是否應該批准這種延期，以及如果批准，這種延期的期限的評估。

我們擁有各種商標註冊和申請，以及未註冊的商標，包括我們的名稱和公司標誌。本報告中出現的其他公司的所有其他商號、商標和服務標誌均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本報告中的商標和商號可能不帶®、™或©符號，但此類提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。我們不打算使用或展示其他公司的商標和商品名稱，以暗示我們與任何其他公司的關係，或我們的背書或贊助。

公司擁有的知識產權

截至2022年12月31日，我們的專利組合包括針對新型支架和連接物的4個專利系列，針對我們的平臺技術的12個專利系列，針對雙環肽和相關連接物的75個專利系列，以及涉及此類雙環肽和相關連接物的後來發明的12個專利系列，例如用於治療各種適應症的某些雙環肽連接物的製造或使用方法。

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截至2022年12月31日，我們總共在美國和其他司法管轄區擁有約326項專利，如澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、新西蘭、俄羅斯和新加坡。此外，截至2022年12月31日，我們在美國和其他司法管轄區，如阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、日本、韓國、新西蘭、俄羅斯、新加坡和臺灣，以及根據《專利合作條約》(PCT)正在審理的國際申請，約有522項專利申請正在審理中。這些專利以及從這些專利申請中可能頒發的任何專利，通常預計其期限將在2029年2月至2043年12月之間的不同日期到期，不包括任何專利期限延長和/或專利期限調整。

截至2022年12月31日，我們總共在四個地區(英國、歐盟、美國和日本)擁有67個註冊商標，以及一些正在處理的新商標申請。

商業祕密保護

最後，在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。我們預計將依靠商業祕密來保護我們背後的專有技術自行車站臺。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的技術和流程。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。欲知詳情，請參閲《風險因素--與我們知識產權有關的風險》。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

目前有許多第三方在臨牀前研究和臨牀開發中上市的產品和候選產品，用於我們所瞄準的各種腫瘤學應用。例如，許多跨國公司以及大型生物技術公司正在為我們的BTC計劃探索的目標開發計劃，包括Seagen，該公司擁有一種上市的Nectin-4抗體-藥物結合物。此外，許多公司正在進行CD137或CD137雙特異性抗體的開發計劃。此外，我們意識到藥物發現技術，包括基於多肽的藥物，繼續快速發展，這可能會與我們自己的篩選技術競爭或使其過時。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面擁有明顯更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地發現候選產品，獲得藥物的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的藥物可能比我們可能商業化的任何藥物更有效，或者更有效地營銷和銷售，並可能使我們的候選產品過時或缺乏競爭力，然後我們才能收回開發和商業化任何候選產品的費用。我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。

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目錄表

銷售和市場營銷

在獲得市場批准的情況下，我們打算通過建立內部銷售和營銷能力或通過與其他公司的機會主義合作來實現我們的候選產品的商業化。

我們計劃建立一個營銷和銷售管理組織，為我們通過自己的銷售組織營銷的任何產品制定和實施營銷戰略，並監督和支持我們的銷售隊伍。營銷組織的責任將包括制定與批准的產品有關的教育倡議，並與相關醫學領域的研究人員和從業者建立關係。

製造業

我們每個人自行車完全是人工合成的。我們相信，與生物製劑相比，我們候選產品的合成特性允許更具成本效益和可伸縮性的製造工藝。此外，這一屬性自行車允許生產具有良好穩定性特徵的藥品質量一致的候選產品。根據我們的經驗，我們相信製造自行車可以使其具有良好的可控性、可重複性和可擴展性。

我們採用外包模式生產我們的候選產品，並與多個良好的製造實踐或GMP、許可的藥品合同開發和製造組織簽訂合同，包括每種藥物物質成分的合成以及每種候選成品的配方和包裝。我們根據這些組織的經驗、能力、能力和監管地位來選擇它們。項目由我們內部員工組成的專家團隊管理，該團隊旨在促進符合製造過程的技術方面和法規要求。我們不擁有或運營GMP製造設施，目前也不打算建立自己的GMP製造能力，用於生產臨牀或商業用品。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

美國的藥品審查和審批

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品和器械進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人和/或贊助商受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、實施臨牀暫停、發出警告信和其他類型的信件、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。此外，申請者可能需要召回產品。

尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須履行以下義務：

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目錄表

臨牀前研究

臨牀前研究包括對製造的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外和動物研究，以評估藥物在人體上的初步試驗的安全性和活性，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。

支持NDA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA可以在開發的任何時候將IND全部或部分臨牀擱置，根據擱置的範圍，臨牀試驗可能不會重新啟動，直到懸而未決的問題得到FDA滿意的解決。

此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB必須遵守FDA的規定

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規章制度。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，對於下列任何情況，IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；其他研究或動物或體外試驗的結果表明，暴露於該藥物的人體存在重大風險；如果嚴重可疑不良反應的情況比方案或研究人員手冊中列出的情況有任何臨牀上重要的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其所在機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，其中，申請人必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

FDA對保密協議的審查

假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該藥物產品用於一個或多個適應症。根據聯邦法律，大多數NDA的提交還需要繳納高額使用費，而獲得批准的NDA的贊助商也需要繳納計劃的年度使用費。這些費用通常每年都會增加。

FDA在收到NDA後60天內對其進行初步審查，並通知贊助商申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查。FDA可能會要求額外的

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信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。大多數此類申請將在提交之日起10個月內進行審查，而大多數“優先審查”產品的申請將在提交後6個月內進行審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括藥品成分製造(如活性藥物成分)、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

此外，作為批准的條件，FDA可能會要求申請者開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可能會要求在批准之前或批准後進行REMS。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。

FDA被要求將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

快速通道、突破性治療和優先審查指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃是快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品保密協議部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA對滾動審查中的申請進行審查的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

其次，如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況並初步臨牀應用，則該產品可被指定為突破性療法

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有證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的不良反應消除或大幅減少，患者依從性的記錄增強，預計將導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種產品的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，則此類終點通常可以支持加速審批，前提是有基礎得出結論，治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀益處。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述產品的臨牀益處，並定期向FDA提供此類研究進展的最新情況。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成IV期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

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FDA關於保密協議的決定

根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

如果FDA批准一種產品，它可能會限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，這可能對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，還有持續的年度計劃用户費用要求，以及對臨牀數據補充應用程序的新申請費用。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對NDA持有人和NDA持有人可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。一般情況下，只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定來推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受到《藥品供應鏈安全法》的約束，該法規定了聯邦一級的藥品分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準，這些標準還限制了處方藥產品的分銷，並規定了確保分銷責任的要求。

配套診斷

在我們的臨牀試驗期間，以及與我們正在開發或未來可能開發的候選產品的商業化相關的過程中，我們可能會使用伴隨診斷來幫助我們更準確地識別特定子集內的患者。伴隨診斷可以確定最有可能從特定治療產品中受益的患者；確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或監控特定治療產品治療的反應，目的是調整治療以實現更高的安全性或有效性。伴隨診斷作為醫療設備受到FDA的監管，因此，在商業化之前需要獲得批准或批准。風險水平與可用於降低風險的控制措施相結合，決定了配套診斷設備是否需要上市前審批申請或PMA審批，或者是否通過510(K)上市前通知流程獲得批准。對於一種新的治療產品，其配套診斷設備對於產品的安全和有效使用是必不可少的，配套診斷設備應在治療的同時開發和批准或通過510(K)。配套診斷儀器的使用將在治療產品的標籤中規定。

仿製藥的縮寫新藥申請

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請者必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。為了支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴先前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物，或RLD。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。

一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

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根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已經授予這種NCE獨家專利權的情況下，ANDA在五年期滿之前不能向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段證明，其中説明建議的仿製藥不會侵犯已經批准的產品的上市專利，或者這些專利是無效的或不可強制執行的，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE排他性不同，三年的排他性裁決並不阻止FDA接受自原始藥物產品批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥的ANDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留

在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其權利涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。申請人如提交第505(B)(2)條，即先前批准的藥品的新配方或新用途，且申請人所依賴的至少一項或多項調查不是由申請人或為申請人進行的，而申請人並未從進行調查或為其進行調查的人那裏獲得參考或使用權利，則申請人還必須向FDA證明橙皮書中列出的批准產品的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出異議，或表明其不尋求批准專利使用方法，則ANDA申請將在要求參考產品的所有列出的專利到期之前不會獲得批准(涉及ANDA申請人未尋求批准的適應症的使用方法專利除外)。

如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。自收到第四款之日起45日內提起專利侵權訴訟

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認證自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決後30個月。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下)，FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交保密協議之前申請孤立產品指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准，或針對其指定的罕見疾病或條件的選定適應症或使用，則該產品通常將獲得孤兒產品排他性。孤立產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。競爭對手可能獲得不同產品對該孤立產品具有排他性的適應症的批准，並可能獲得對同一產品但不同適應症的批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終獲得了上市批准，其適應症範圍超過了其孤兒產品申請中指定的範圍，則該藥物或藥品可能無權獲得獨家經營權。

兒科研究和排他性

根據2003年的《兒科研究平等法》，NDA或其附錄必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼修正案，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該修正案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得長達五年的專利恢復。授予的恢復期通常為

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IND的生效日期和NDA的提交日期，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

歐洲/世界其他地區的監管

除了美國的法規外，其他司法管轄區也有各種各樣的法規，其中包括臨牀試驗、商業銷售和醫藥產品的分銷。即使某一特定產品獲得了FDA的批准，在該產品在這些國家開始臨牀試驗或銷售之前，它仍必須獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。以前，在歐盟，根據歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC，臨牀試驗申請必須提交給每個國家進行臨牀試驗的國家監管機構，以及一個獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。2014年，通過了新的臨牀試驗條例536/2014，取代了目前的指令。新條例直接適用於所有歐盟成員國(無需國家實施)，並於2022年1月31日生效。新法規尋求簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。根據該規定，贊助商應通過EMA的臨牀試驗信息系統(CTI)提交一份臨牀試驗批准申請，該系統將涵蓋相關成員國的所有監管和道德評估。從2023年1月31日起提交的任何材料都必須通過CTIS提交，根據該指令授權的所有試驗在2025年1月31日仍在進行中，必須通過CTIS進行。一旦CTA根據成員國的要求獲得批准, 臨牀試驗開發可能會繼續進行。根據指令，歐盟臨牀試驗的批准和監測是個別成員國的責任，但與《臨牀試驗條例》適用之前的情況相比，成員國之間可能會有更多的合作、信息共享和決策。新法規還旨在精簡和簡化關於安全報告的規則，並引入更高的透明度要求，例如強制向新的歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。

醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後，才能在歐洲經濟區(EEA)商業化。有兩種類型的營銷授權：

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根據上述程序，在授予MA之前，歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

歐盟也為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，創新醫藥產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的類似醫藥產品不得投放市場。如果在第五年結束時確定不再符合指定孤兒藥物的標準，換句話説，如果根據現有證據證明該產品利潤足夠，不足以證明維持市場排他性是合理的，則孤兒產品的市場排他性可減至六年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在下列情況下，一種醫藥產品可被指定為孤兒：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟內的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒地位的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低或免除費用，以及為研究提案提供科學援助。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須同意EMA的兒科調查計劃，或PIP，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用延期或豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。MA對該產品的申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。根據PIP進行的兒科臨牀試驗獲得上市授權的產品有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)獲得六個月的保護延長，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場排他性延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的某些國家，對進行臨牀試驗、產品批准、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都應根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

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藥品承保範圍、定價和報銷

FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和聯邦醫療補助(Medicaid)等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為此類產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。

為了確保批准銷售的任何產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的費用。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，美國沒有統一的保險和報銷政策。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。第三方補償可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

此外，我們可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試。配套診斷試驗要求在其配套藥品或生物製品的承保和報銷之外，單獨承保和報銷。適用於醫藥產品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

在美國以外，確保我們的候選產品獲得足夠的覆蓋和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們的候選產品或產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售藥品。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選藥物的成本效益與目前可用的治療方法進行比較。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，或者轉而對將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但進行監督和控制

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公司利潤。總體上，醫療費用，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口商品施加了競爭壓力，可能會降低一國國內的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，都可能不允許有利的報銷和定價安排。

其他醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得監管批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的影響，這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、健康信息隱私和安全、價格報告和醫生陽光法律。我們的一些商業前活動受到其中一些法律的約束。

聯邦醫療保健計劃反回扣法規或反回扣法規禁止任何個人或實體，包括處方藥製造商或代表其行事的一方，在知情和故意的情況下，直接或間接地索要、接受、提供或提供任何旨在誘導業務推薦的報酬，包括購買、訂購、推薦或安排根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險或醫療補助)可能支付的任何商品或服務。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方管理人和受益人之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。幾家法院將該法規的意圖要求解讀為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保險覆蓋的業務，那麼就違反了反回扣法規。此外, 個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，就聯邦民事虛假索賠法而言，包括因違反《反回扣法規》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

除其他事項外，聯邦民事虛假索賠法案禁止任何個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性的或未如所聲稱的那樣提供的項目或服務的索賠，以供聯邦計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)付款或批准。根據這些法律，如果個人和實體被認為通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息或在標籤外宣傳產品而“導致”提交虛假或欺詐性索賠，則可能被追究責任。此外，我們未來任何與報告我們產品的批發商或估計零售價、報告用於計算醫療補助返點信息的價格和其他影響我們產品的聯邦、州和其他第三方付款人報銷的信息，以及我們產品的銷售和營銷相關的任何活動，都受到該法律的審查。對違反聯邦民事虛假索賠法案的處罰可能包括高達政府實際損害賠償的三倍，加上對每個單獨虛假索賠的重大強制性民事處罰，可能被排除在參與聯邦醫療保健計劃之外，儘管聯邦虛假索賠法案是民事法規，但違反虛假索賠法案也可能牽涉到各種聯邦刑事法規。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，制定了新的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙包括私人第三方付款人在內的任何醫療福利計劃的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或製造任何重大虛假信息，

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與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的虛構或欺詐性陳述。與《反回扣法令》一樣，個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違法行為。此外，除了根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，其範圍可能更廣，可能適用於無論付款人如何。此外，如果我們的任何候選產品在外國銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

HIPAA經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)及其實施條例(包括2013年1月25日公佈的最終綜合規則)修訂後，除其他事項外，要求在共同醫療交易中採用電子信息交換的統一標準，以及與可單獨識別的健康信息的隱私和安全相關的標準，這些標準要求採取行政、物理和技術保障措施來保護此類信息。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於商業夥伴，商業夥伴被定義為某些醫療保健提供者、醫療信息交換所和健康計劃的獨立承包商或代理，稱為承保實體，創建、接收或獲取與為或代表承保實體或另一商業夥伴提供服務相關的受保護健康信息。HITECH還增加了對覆蓋實體和商業夥伴可能施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，某些國家和外國的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。有關我們可能受到的數據隱私和安全法律以及我們對個人數據的處理的更多信息，請參閲標題為我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能會導致監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、業務運營中斷、聲譽損害、收入或利潤損失，以及其他不利的業務後果。”

美國聯邦政府依據經《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》或統稱為ACA的《患者保護和平價醫療法案》提出的透明度要求，包括通常被稱為醫生支付陽光法案的條款，除其他外，對受保險製造商提供給醫生、其他醫療專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院的某些付款和其他價值轉移的年度報告要求，以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。

此外，我們可能會受到上述聯邦醫療保健法律的某些類似的州和外國法律的約束。在某些情況下，此類法律的範圍可能比聯邦法律的範圍更廣，例如某些州的反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的索賠。此外，某些州和地方司法管轄區還強制實施合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，或要求跟蹤和報告向醫生和其他醫療保健專業人員提供的禮物、補償或其他薪酬。

由於我們打算將可根據聯邦醫療保健計劃和其他政府醫療保健計劃報銷的產品商業化，因此我們打算制定一項全面的合規計劃，建立內部控制，以促進我們將遵守或可能受到的規則和計劃要求的遵守。雖然開發和實施旨在建立內部控制和促進合規的合規計劃可以減少對違反這些法律的行為進行調查、起訴和處罰的風險，但這些風險不能完全消除。

如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於重大的行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、歸還、監禁、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收益、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州政府之外。

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醫療保健計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助，額外的報告要求和/或監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及個人監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

醫療改革

在過去的幾年裏，聯邦和州政府就藥品和生物製藥產品的定價、政府控制和美國醫療體系的其他改革提出了一些建議。

例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會通過了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。ACA中對我們的潛在候選藥物具有重要意義的條款包括：

ACA的某些方面受到了司法、行政部門和國會的挑戰。總裁·特朗普簽署了幾項行政命令和其他指令，旨在推遲ACA某些條款的實施，或者以其他方式規避ACA授權的一些醫療保險要求。雖然國會尚未通過全面的廢除立法，但它已經制定了法律，修改了ACA的某些條款，例如從2019年1月1日起取消或推遲對不遵守ACA個人購買醫療保險的規定的處罰，取消實施ACA規定的某些費用，以及增加6月17日參加Medicare D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣。

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2021年，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”已被國會廢除。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過新建立的製造商折扣計劃，顯著降低受益人的最大自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚拜登政府的任何額外醫療改革措施或未來的法律挑戰將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年預算控制法案》等制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，該計劃於2013年4月生效，由於立法修訂，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2031年。然而，某些新冠肺炎救濟立法在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停了醫療保險自動減支。在自動減支終止後，根據現行立法，醫療保險支付的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財政年度的4%不等。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年《美國納税人救濟法》，其中包括進一步減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，發佈了總統行政命令，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃補償方法。在聯邦層面，前特朗普政府使用幾種手段提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應總裁·拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生部發布了《應對高藥價綜合方案》，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及衞生和公眾服務部可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。

此外，愛爾蘭共和軍將除其他事項外，(I)允許衞生與公眾服務部就聯邦醫療保險覆蓋的某些藥品和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於根據法律談判的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，以及(Ii)根據聯邦醫療保險B部分和D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定將從2023年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能對製藥業產生重大影響。

在州一級，美國的各個州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者

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報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。此外，政府有可能採取更多行動來應對正在進行的新冠肺炎大流行。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，俗稱脱歐，英國於2020年1月31日正式退出歐盟。根據聯合王國和歐盟商定的正式退出安排，聯合王國有一個過渡期，直到2020年12月31日，或過渡期，在此期間，歐盟規則繼續適用。2020年12月達成了一項貿易與合作協議，或稱《貿易與合作協議》，其中概述了英國與歐盟之間未來的貿易關係並於2021年5月1日正式生效。

英國不再受歐洲聯盟授予營銷授權的程序的管轄，但北愛爾蘭將受集中授權程序的管轄，並可受分權或相互承認程序的管轄。在英國銷售藥品需要單獨的營銷授權。然而，從2021年1月1日起的三年內，英國的監管機構藥品和保健產品監管機構(MHRA)可以通過集中程序通過歐盟委員會就批准新的營銷授權做出的決定，MHRA將考慮歐洲經濟區某個國家批准的營銷授權(儘管在這兩種情況下，只有在滿足任何英國特有的要求的情況下才會授予營銷授權)。目前，在聯合王國、大不列顛及北愛爾蘭聯合王國或北愛爾蘭，可採用各種國家程序將藥物投放市場，主要的國家程序的最長時限為150天(不包括提供所需的任何進一步資料或數據所需的時間)。英國的數據獨佔期目前與歐盟的一致，但《貿易與合作協議》規定，數據和市場獨佔期都將由國內法律確定，因此未來可能會出現分歧。

與歐盟不同，英國在英國脱歐後被指定為孤兒不能獲得上市前的授權。孤兒指定的申請與上市授權的申請是同時提出的。被授予孤兒藥物稱號的標準與歐盟的標準基本相同，但基於這種情況在英國的流行程度。因此，在過渡期結束前在英國被指定或將被指定為孤兒條件的條件現在或將不再被指定為孤兒條件，而在歐洲聯盟未被或將不被指定為孤兒條件的條件在英國將被指定為孤兒條件。

歐盟臨牀試驗的監管環境已作為臨牀試驗條例的一部分進行了協調，該條例於2022年1月31日生效。目前尚不清楚聯合王國將在多大程度上尋求使其法規與歐洲聯盟保持一致。

員工與人力資本

截至2022年12月31日，我們有236名全職或兼職員工，其中86人擁有醫學或博士學位。在這些員工中，187名員工從事研發活動，49名員工從事一般和行政活動。我們的員工主要在我們的辦公室和實驗室所在地工作：156人位於英國，80人位於美國。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為與員工的關係很好。

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我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、保留、激勵和整合我們現有的和更多的員工，以支持我們公司的持續增長，並推動我們候選產品的開發。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

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薪酬和福利

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我們相信，員工是我們最寶貴的資產，是實現我們目標的關鍵。我們專注於通過提供基於強勁的行業市場數據的具有競爭力和公平的薪酬方案來吸引和留住多樣化、高績效的勞動力。我們的總薪酬方案包括有競爭力的基本工資、年度獎金、股權參與和廣泛的福利，包括退休計劃、醫療保健和保險福利、帶薪休假、帶薪家庭假和醫療假、靈活工作以及各種健康和健康計劃。我們還運行表彰計劃，以表彰表現出色並展示我們公司價值觀的員工。

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我們確保我們的薪酬計劃的設計是公平和公平的，並定期分析數據以確保我們的計劃在公平和公平的基礎上進行管理。

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多樣性、公平和包容性(DEI)

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我們相信多樣化的員工隊伍對我們的成功至關重要，我們從根本上致力於創造和維護一個公平、有尊嚴、體面、尊重員工並符合所有適用法律的工作環境。我們明白，不同的視角會產生最好的想法和結果。我們相信，通過創造一個每個人都能感受到歡迎和重視的工作場所，我們將能夠更好地實現我們的公司目標。所有員工必須遵守商業行為和道德準則以及我們的員工手冊，兩者結合在一起，定義了適當行為的標準，並每年接受培訓，以幫助防止、識別、報告和制止任何類型的歧視和騷擾。我們的招聘、招聘、發展、培訓、薪酬和晉升基於資歷、表現、技能和經驗，而不分性別、種族或民族。

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我們已經形成了一個跨職能的Dei網絡，繼續發展Dei戰略。

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職業發展

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我們在員工的個人和職業發展方面投入了大量資金。我們提供大量的學習和發展機會，包括在線和課堂培訓和學習、指導和指導計劃、培訓學院以及管理和領導力發展計劃。

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我們致力於培養下一代人才，為我們的員工提供機會，並與美國和英國的當地大學建立了積極的實習夥伴關係。

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企業信息

2009年，我們根據英格蘭和威爾士的法律成立為有限責任公司。2017年，我們進行了重組，成立了一家新的控股公司，與我們的首次公開募股相關，該公司重新註冊為一家名為自行車治療有限公司的上市有限公司。自行車治療公司是三家全資子公司的母公司，其中兩家位於英國劍橋，一家位於美國馬薩諸塞州，從事我們的業務。

我們的主要執行辦公室設在英國劍橋大阿賓頓波特威大廈A座和B座，英國CB21 6Gs，我們的電話號碼是+441223 261503。

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可用信息

我們的網站地址是http://www.bicycletherapeutics.com.我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會以電子方式存檔或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、我們當前的8-K表格報告以及根據1934年《證券交易法》(經修訂)第13(A)或15(D)節提交或提供的這些報告的任何修正案。美國證券交易委員會有一個網站，其中包含有關我們在www.sec.gov上提交的文件的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。我們網站上的信息不會以引用方式納入本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告中。

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第1A項。風險因素。

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我們的業務和財務結果受到各種風險和不確定性的影響，包括下文所述的風險和不確定因素。在決定投資我們的美國存托股份(ADS)之前，應仔細考慮以下有關這些風險和不確定性的信息，以及本年度報告10-K表格中其他部分的其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關附註。以下任何風險的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響，或導致我們的實際結果與我們在本報告中以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中包含的結果大不相同。我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能損害我們的業務。在這種情況下，我們的美國存託憑證的市場價格可能會下跌，我們美國存託憑證的持有者可能會損失他們的全部或部分投資。我們不能保證以下討論的任何事件都不會發生。

選定風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，在決定投資我們的美國存託憑證之前，您應該意識到這些風險和不確定性。除其他外，這些風險和不確定性包括：

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與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

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我們有重大運營虧損的歷史，預計在可預見的未來將出現重大且不斷增加的虧損。, 我們可能永遠不會實現或保持盈利.

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我們預計短期內不會產生為我們的運營提供資金所需的收入或盈利能力。自成立以來，我們發生了經常性虧損，包括截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度淨虧損分別為1.127億美元、6680萬美元和5100萬美元。截至2022年12月31日，公司累計虧損3.311億美元。到目前為止，我們還沒有將任何產品商業化，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，如果沒有足夠的產品銷售收入，我們未來可能永遠不會實現盈利。我們將幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發中，包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

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我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

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我們實現盈利並保持盈利的能力取決於我們創造收入的能力。產品收入的產生將取決於我們或我們的任何合作伙伴為我們的一個或多個候選產品獲得營銷批准併成功商業化的能力。成功的商業化將需要實現關鍵里程碑，包括完成我們候選產品的臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售我們或我們的任何合作伙伴可能獲得營銷批准的產品，滿足任何上市後要求，以及從私人保險或政府付款人那裏獲得我們產品的報銷。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確預測收入的時間和數量，以及我們是否或何時可能實現盈利。我們和任何合作者可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們或任何合作者成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

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到目前為止，我們的收入主要來自與Ionis PharmPharmticals，Inc.或Ionis、Genentech Inc.或Genentech、痴呆症發現基金或DDF、賽諾菲(前身為Bioverativ Inc.)、阿斯利康(AstraZeneca AB)和Oxurion NV(Oxurion)的研究合作。不能保證我們將來會從我們的合作中獲得收入。

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我們未能實現並保持盈利將壓低我們的美國存託憑證的市場價格，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、使產品多樣化或繼續運營的能力。如果我們繼續蒙受損失，投資者的投資可能得不到任何回報，可能會失去全部投資。

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我們有限的經營歷史可能會使我們的美國存託憑證或普通股的持有者很難評估我們迄今的業務成功和評估我們未來的生存能力。.

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我們的業務於2009年開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於為我們的公司提供資金和人員，開發我們的技術，為我們的候選產品進行臨牀前研究和早期臨牀試驗，以及尋求戰略合作以推進我們的候選產品。我們還沒有證明有能力成功地進行後期臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，我們美國存託憑證或普通股的任何現有或潛在持有者都應考慮我們的前景，考慮到以下方面經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難

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處於早期發展階段的公司，特別是像我們這樣的臨牀階段的生物製藥公司。對我們未來的成功或生存能力做出的任何預測，都可能不像我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史那麼準確。

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在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們最終需要從一家專注於發展的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

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我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

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我們可能需要大量的額外資金, 如果我們無法在需要的時候籌集資金, 我們可能會被迫推遲, 減少或取消我們的產品發現和開發計劃或商業化努力.

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開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們對我們當前的候選產品或任何未來的候選產品啟動新的臨牀試驗、啟動新的研究和臨牀前開發工作並尋求營銷批准時。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們可能會產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是合作伙伴的責任。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的鉅額持續成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

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我們將被要求花費大量資金來推進我們正在開發的候選產品以及我們可能尋求開發的其他候選產品的開發。此外，雖然我們可能會為我們的候選產品的未來開發尋找一個或多個合作伙伴，但我們可能無法以合適的條款、及時或根本不能為我們的任何候選產品達成合作。無論如何，我們現有的現金將不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金，也不足以為我們任何候選產品的開發完成提供資金。因此，我們將被要求通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。

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我們相信，截至2022年12月31日，我們現有的3.392億美元現金和現金等價物將使我們能夠從本年度報告提交之日起至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。我們的估計可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。此外，不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎多項因素而定，包括：

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儘管無論是新冠肺炎疫情還是俄羅斯與烏克蘭衝突的長期經濟影響都很難評估或預測，但這些事件都對全球金融市場造成了重大幹擾，並導致全球經濟普遍放緩。此外，通貨膨脹率，特別是美國和聯合王國的通貨膨脹率最近上升到幾十年來未曾見過的水平。通脹上升可能會導致運營成本(包括勞動力成本)增加，並可能影響我們的運營預算。此外，美國聯邦儲備委員會(Federal Reserve)已經提高了利率，預計還會進一步提高利率，以迴應對通脹的擔憂。利率上升，特別是如果再加上政府支出的減少和金融市場的波動，可能會進一步增加經濟的不確定性，並加劇這些風險。如果中斷和放緩加深或持續，我們可能無法以優惠條件獲得額外資本，甚至根本無法獲得額外資本，這可能會在未來對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。

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籌集額外資本可能會對我們的現有股東或美國存託憑證持有人造成稀釋。, 限制我們的業務或導致我們放棄寶貴的權利.

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我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟、許可安排或貨幣化交易的組合來尋求額外資本。如果我們通過出售股權、可轉換債務證券或其他基於股權的衍生證券來籌集額外資本，我們的美國存託憑證或普通股現有持有人的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對現有持有人權利產生不利影響的優惠。我們產生的任何債務都將導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外，我們發行額外的證券，無論是股權或債務，或此類發行的可能性，可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌，現有股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。如果我們通過戰略夥伴關係和聯盟、許可安排或與第三方的貨幣化交易來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

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我們未能遵守我們與Hercules現有定期貸款安排下的契約或付款義務，可能會導致違約事件，這可能會導致利息費用增加、我們的償還義務加速或Hercules採取其他行動，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

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我們與Hercules簽訂了一項有擔保的定期貸款安排。截至2022年12月31日，我們在這一安排下的未償還借款總額為3000萬美元。關於經修訂的與Hercules的貸款和擔保協議，我們授予Hercules幾乎所有個人財產和其他資產(我們的知識產權除外)的擔保權益。貸款協議包含慣常的肯定和限制性契約、陳述和保證，包括防止發生控制權變更(如貸款協議所界定)、財務報告義務和對債務、留置權(包括知識產權和其他資產的負質押)、投資、分配(包括股息)、抵押品、投資、轉讓、合併或收購、税收、公司變更和存款賬户的某些限制的契約。貸款協議還包括常規違約事件，包括付款違約、在任何適用的治療期之後違反契諾、發生某些可以合理預期會產生貸款協議規定的重大不利影響的事件、第三方債務的交叉加速以及與破產或無力償債有關的某些事件。一旦發生違約事件，可對到期的未償還本金和利息支付額外5.0%的違約利率，Hercules可宣佈所有立即到期和應支付的未償還債務，並採取貸款協議中規定的其他行動，包括對擔保該等債務的抵押品提起訴訟。這類增加的利息費用、加速償還、針對抵押品的訴訟或其他行動可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生負面影響。

我們現有的和未來的債務可能會限制我們可用於投資於業務持續需求的現金流。

截至2022年12月31日，根據與Hercules的貸款協議，我們有3,000萬美元的未償還借款，利率上限為9.05%。根據額外的貸款協議，我們還可能在未來招致額外的債務。

我們的債務加上我們的其他財務義務和合同承諾可能會產生嚴重的不利後果，包括：

我們打算用我們現有的現金和來自外部來源的資金來償還我們目前和未來的償債義務。儘管如此，我們可能沒有足夠的資金或可能無法安排額外的融資來支付我們現有或任何未來債務安排下的到期金額。外部來源的資金可能無法以可接受的條件獲得，如果有的話。此外，未能遵守貸款協議或我們未來可能訂立的任何貸款協議下的契諾，可能會導致違約和加快到期金額的發生。如果違約事件發生，貸款人加快了此類貸款協議下的到期金額，我們可能無法

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目錄表

加速支付，這種貸款人可以尋求強制執行擔保這種債務的抵押品的擔保權益。

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與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

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我們在很大程度上依賴於我們內部開發計劃和我們BTC候選產品的成功^TM和自行車TICA^TM計劃，可能無法成功完成臨牀試驗, 獲得監管部門批准或成功商業化.

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我們未來的成功將在很大程度上取決於我們內部開發計劃的成功以及我們BTC和自行車TICA程序。

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在我們的BTC計劃中，我們正在評估BT5528和BT8009，BT5528是第二代BTC，靶向EPhin-A受體2或EphA2，攜帶單甲基金黃色E或MMAE細胞毒素有效載荷，正在進行的I/II期臨牀試驗中評估與EphA2表達相關的晚期惡性腫瘤患者的安全性、藥代動力學和初步臨牀活性；BT8009是第二代BTC，靶向Nextin-4，攜帶MMAE細胞毒素有效載荷，用於公司贊助的I/II期臨牀試驗，評估Nectin-4表達的晚期惡性腫瘤患者的安全性、藥代動力學和初步臨牀活性。此外，BT1718是一種針對表達MT1-MMP的腫瘤而設計的BTC，正在由英國癌症研究藥物開發中心或英國癌症研究中心贊助和全額資助的正在進行的I/IIa期臨牀試驗中進行安全性、耐受性和有效性的研究。在完成BT1718的I/IIa期臨牀試驗後，我們有權在支付里程碑後獲得英國癌症研究中心的臨牀試驗結果許可證，現金和普通股的綜合價值為六位數的中位數美元。如果我們不行使獲得臨牀試驗結果許可的權利或未能獲得許可，我們繼續開發BT1718的能力將受到負面影響。我們還在評估BT7480，這是一款自行車在公司贊助的I/II期臨牀試驗中，TICA靶向Nectin-4和痛苦的CD137，以評估BT7480的安全性和耐受性，並確定推薦的II期劑量。不能保證我們的BTC或自行車TICAS將證明任何用途的安全性或有效性，或在任何情況下獲得美國、歐盟或任何其他國家的監管批准。即使臨牀試驗顯示陽性結果，也不能保證美國的FDA或歐盟委員會(其決定基於歐洲藥品管理局或歐洲類似監管機構的建議)會因多種潛在原因而批准我們的BTC或我們的任何其他候選產品用於任何給定的適應症，包括未能遵循良好的臨牀實踐或GCP、對風險和益處的負面評估、產品質量控制和標準化不足、未能擁有良好的製造規範或GMP合規制造設施，或未能就臨牀終點與監管當局達成一致。

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我們成功地將BTC商業化的能力，自行車TICAS和我們的其他候選產品將取決於我們在以下方面的能力：

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在製藥業大量正在開發的藥物中，只有一小部分藥物向FDA提交了新藥申請，更少的藥物獲得了商業化批准。此外，即使我們確實獲得了銷售我們的候選產品的監管批准，任何此類批准也可能受到我們可能銷售該產品的指定用途或患者羣體的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金繼續為我們的開發計劃提供資金，我們也不能保證我們的候選產品將成功開發或商業化。如果我們無法開發我們的候選產品，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

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我們正處於發展努力的早期階段, 和 我們的候選產品和我們的合作者的產品代表了一種新的藥物類別，可能會受到更嚴格的監管審查，直到它們被確立為一種治療方式.

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自行車代表了一種新的多肽化合物的治療方式，旨在結合抗體的靶向能力和小分子的性能。我們的候選產品可能不會在患者身上展示我們認為它們可能具有的任何或所有藥理益處。我們還沒有，也可能永遠不會成功地在臨牀試驗中證明這些或任何其他候選產品的有效性和安全性，或者在之後獲得市場批准。

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監管機構在以下方面的經驗有限自行車並可能需要安全性和有效性的證據，這超出了我們和我們的合作者在我們的開發計劃中所包括的範圍。在這種情況下，發展自行車候選產品可能比預期的更昂貴或更耗時，我們的候選產品和我們的協作合作伙伴的產品可能被證明是不可行的。

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如果我們的開發努力不成功，我們可能無法推進我們候選產品的開發，無法將產品商業化，無法籌集資金，無法擴大業務或繼續運營。

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我們的候選產品和我們的合作者的產品將需要經過耗時和昂貴的臨牀前和臨牀試驗, 其結果是不可預測的, 而且有很高的失敗風險. 如果我們或他們的候選產品的臨牀前或臨牀試驗不能令人滿意地向FDA證明安全性和有效性, EMA和任何其他類似的監管機構, 在完成過程中可能會產生額外的成本或遇到延誤, 這些候選產品的開發, 否則他們的發展可能會被放棄.

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美國的FDA、基於歐盟和歐洲經濟區(EEA)的EMA或其他歐洲監管機構的建議的歐盟委員會，以及其他司法管轄區的任何其他類似監管機構，必須批准新的候選產品，然後才能在這些地區營銷、推廣或銷售。我們之前沒有為我們的任何候選產品向FDA提交過保密協議，也沒有向類似的外國監管機構提交過類似的藥品批准文件。我們必須向這些監管機構提供臨牀前研究和臨牀試驗的數據，證明我們的候選產品對於特定的適應症是安全有效的，然後才能被批准用於商業銷售。我們不能確定我們的候選產品的臨牀試驗是否會成功，或者我們的任何其他候選產品是否會根據EMA或任何其他類似監管機構的建議獲得FDA、歐盟委員會的批准。

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目錄表

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臨牀前研究和臨牀試驗是漫長、昂貴和不可預測的過程，可能會受到廣泛的延誤。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。完成將候選產品商業化所需的臨牀前研究和臨牀試驗可能需要數年時間並需要大量支出，而延遲或失敗本質上是不可預測的，可能在任何階段發生。新的或持續的公共衞生危機，如正在發生的新冠肺炎大流行，也可能影響我們和我們的合作伙伴激活試驗地點或招募患者參加臨牀試驗或以其他方式推進這些臨牀試驗的能力。此類危機造成的中斷可能會降低我們或我們的合作伙伴向已登記患者管理研究產品的能力，使已登記患者難以遵守協議規定的訪問和實驗室/診斷測試，增加患者輟學的可能性，或影響我們和我們的供應商向試驗地點提供研究產品的能力，所有這些都可能對我們從臨牀試驗中獲得的數據產生負面影響，並使監管審查複雜化。

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我們還可能被要求在我們預期的試驗和測試之外對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，這可能會導致我們產生額外的計劃外成本或導致臨牀開發的延遲。此外，對於正在進行或計劃中的臨牀試驗，我們可能需要重新設計或以其他方式修改我們的計劃，而更改臨牀試驗的設計可能既昂貴又耗時。一次或多次試驗的不利結果將是我們的產品候選人和我們的重大挫折。一項或多項試驗的不利結果可能要求我們推遲、縮小或取消一項或多項產品開發計劃，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

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許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素，最終也可能導致我們的候選產品被拒絕上市批准。FDA、EMA或任何其他類似的監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在審查和評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

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在對我們的候選產品進行臨牀試驗時，我們面臨許多風險，包括：

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此外，出於規劃的目的，我們有時會估計完成各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的時間。這些里程碑可能包括我們對開始或完成科學研究、臨牀試驗、提交監管文件或商業化目標的期望。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間，例如完成正在進行的臨牀試驗、啟動其他臨牀計劃、收到營銷批准或產品的商業發佈。其中許多里程碑的實現可能不是我們所能控制的。所有這些里程碑都基於各種假設，這可能會導致里程碑的實現時間與我們的估計大不相同。如果我們不能在預期的時間範圍內實現里程碑，我們候選產品的商業化可能會被推遲，我們可能沒有資格

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目錄表

收到某些合同付款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景產生實質性的不利影響。

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我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗, 這可能會推遲或阻止我們對候選產品進行臨牀試驗.

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確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與的能力以及所需的後續階段的完成情況。患者可能不願意參加我們的臨牀試驗，因為與新的治療方法相關的不良事件的負面宣傳，類似患者羣體的競爭性臨牀試驗，現有治療方法的存在或其他原因。某些跡象表明，我們可能針對我們的一個或多個候選產品，這些產品可能是罕見疾病，這可能會限制我們計劃的臨牀試驗中可能登記的患者池，因此登記風險會增加。招募患者、進行試驗和獲得我們候選產品的監管批准的時間表可能會推遲，這可能會導致成本增加、推遲推進我們的候選產品、推遲測試我們候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。

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我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。例如，由於我們最初針對的適應症的性質，晚期疾病進展的患者可能不適合使用我們的候選產品進行治療，並且可能沒有資格參加我們的臨牀試驗。因此，我們的目標疾病患者的早期診斷對我們的成功至關重要。影響患者登記和試驗完成的因素包括：

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此外，BT5528、BT8009和BT1718的臨牀測試目前正在美國以外的地區進行。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

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如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

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臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來臨牀試驗的結果.

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臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的初步或中期結果並不一定預測已完成的臨牀試驗的結果。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。例如，我們公司贊助的BT5528、BT8009和BT7480的I/II期臨牀試驗以及英國癌症研究所正在進行的BT1718的I/IIa期試驗仍在進行中，這些試驗的中期結果，包括我們已經觀察到和披露的特定患者反應，可能不會在完成的數據集或未來由我們或我們的合作者進行的全球臨牀試驗站點的臨牀試驗中複製。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持上市批准。

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臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們或任何合作者認為我們的候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，也可能不會批准我們的候選產品上市。

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在某些情況下，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，原因有很多，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、我們招募試驗參與者的能力、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。如果我們在候選產品的臨牀試驗中沒有收到積極的結果，我們最先進的候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景將受到負面影響，相應地，我們的業務和財務前景也將受到負面影響。

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未能成功驗證, 開發和獲得監管機構對伴隨診斷的批准可能會損害我們的藥物開發戰略.

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我們可以使用伴隨診斷來幫助我們更準確地識別特定子集內的患者，無論是在我們的臨牀試驗期間，還是在我們的候選產品商業化過程中

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目錄表

發展中的或未來可能發展的。配套診斷與醫療器械一樣，受到FDA和類似外國監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准。我們不在內部開發配套診斷程序，因此我們將依賴於我們的第三方合作者在開發和獲得這些配套診斷程序的批准方面的持續合作和努力。不能保證我們會成功地找到合適的合作者來開發配套診斷。我們和我們的合作者在開發和獲得對伴隨診斷的批准時可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。我們的合作者在開發或獲得監管機構對配套診斷的批准方面的任何延誤或失敗，都可能推遲或阻止我們的候選產品獲得批准。此外，我們的合作者可能會遇到生產困難，這可能會限制伴隨診斷的供應，他們和我們都可能難以在臨牀社區中接受伴隨診斷的使用。如果此類配套診斷不能獲得市場接受，我們從任何產品的銷售中獲得收入的能力(如果獲得批准)將受到不利影響。此外, 與我們簽約的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們的候選產品的配套診斷程序，或者我們與該診斷公司的關係可能終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得替代診斷測試的供應，以用於我們候選產品的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

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我們目前或將來的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或研究用新藥聯合使用時，可能會導致不良副作用或具有其他特性，從而可能阻止其臨牀開發。, 阻止他們的市場審批, 限制他們的商業潛力或導致嚴重的負面後果.

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可能會發生不良或臨牀無法控制的副作用，並導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕上市批准。我們的試驗結果可能揭示出副作用或意想不到的特徵的高度和不可接受的嚴重性和流行率。如果出現不可接受的副作用描述，或迄今已確定的副作用之外的副作用發展或惡化，隨着我們繼續開發當前或未來的候選產品，我們、FDA或類似的外國監管機構、機構審查委員會或進行研究的機構的獨立倫理委員會，或者安全審查委員會可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，導致正在進行的臨牀試驗延遲，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們可能需要對使用我們的候選產品的醫務人員進行培訓，以瞭解我們的臨牀試驗以及任何候選產品商業化時的副作用。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度，並可能損害我們的業務, 財務狀況和前景顯著。

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我們的四種候選產品目前正在進行I/IIa期或I/II期臨牀試驗形式的安全性測試。到目前為止，我們的產品還沒有完成這項測試。雖然我們目前和未來的候選產品將在可能的範圍內和在適用的情況下，在與監管機構討論的條件下進行安全測試，但並不是所有藥物的不良反應都可以預測或預期。不可預見的副作用可能出現在臨牀開發過程中，或者，如果此類副作用較罕見，則可能發生在我們的產品獲得監管機構批准並已批准的產品上市後，導致更多患者暴露。到目前為止，我們還沒有證明，也無法預測正在進行的或未來的臨牀試驗是否會證明BT5528、BT8009、BT7480、BT1718或我們的任何其他候選產品對人體是安全的。

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此外，我們的候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別。

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不良副作用。如果在產品候選獲得批准後，我們或其他人發現該產品的有效性低於之前認為的效果，或導致先前未確定的不良副作用，則可能發生以下任何後果：

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如果我們目前或未來的任何候選產品在臨牀試驗中未能證明安全性和有效性，或者沒有獲得營銷批准，我們將無法產生收入，我們的業務將受到損害。這些事件中的任何一個都可能損害我們的業務和運營，並可能對我們的美國存託憑證的價格產生負面影響。

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我們在確定或發現其他候選產品的努力中可能會延遲或可能不會成功.

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儘管我們打算利用我們的自行車篩選平臺以探索其他治療機會除了我們目前正在開發的候選產品外，我們可能由於多種原因無法確定其他可用於臨牀開發的產品。例如，我們的研究方法可能無法成功識別潛在的候選產品，或者我們確定的產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，使其無法銷售或不太可能獲得監管部門的批准。我們戰略的一個關鍵部分是利用我們的篩選技術來確定臨牀開發中要追求的候選產品。這些候選產品在商業銷售之前需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA和/或適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易出現藥品開發固有的失敗風險。如果我們不能發現和開發更多潛在的候選產品，我們可能無法發展我們的業務，我們的運營結果可能會受到實質性的損害。

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我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症.

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由於我們的財務和管理資源有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在市場批准方面還是在商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。

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我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和候選產品上的支出

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目錄表

特定的適應症可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

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我們面臨潛在的產品責任, 和, 如果對我們提出的索賠勝訴, 我們可能會招致大量的責任和費用. 如果使用我們的候選產品會傷害患者, 或被認為會傷害患者，即使這種傷害與我們的候選產品無關, 我們的監管審批可能會被撤銷或受到其他負面影響，我們可能會受到代價高昂且具有破壞性的產品責任索賠.

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在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

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我們可能不能以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。我們打算每商業化一種產品就擴大我們的保險範圍；然而，我們可能無法以商業上合理的條款或以足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的美國存托股份價格下降，如果判決超過我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

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患有我們某些候選產品所針對的疾病的患者，如我們的腫瘤學主要適應症，通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的和未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會因可能與我們的候選產品有關的原因而遭受包括死亡在內的不良事件。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷我們的銷售工作，推遲我們的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選人獲得或維護的監管批准的類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

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目錄表

我們可能會為我們的候選產品向fda和其他類似的監管機構尋求指定，旨在授予諸如更快的開發過程或更快的監管途徑等好處。, 但不能保證我們會成功地獲得這樣的稱號。. 此外, 即使我們的一個或多個候選產品獲得這樣的稱號, 我們可能無法實現這種指定的預期好處.

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FDA和其他類似的監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵針對重大未得到滿足的醫療需求的條件的藥品的研究和開發。這些指定可能會帶來好處，例如與監管當局的額外互動、可能加速的監管途徑和優先審查。我們不能保證我們的任何其他候選產品都能成功獲得這樣的認證。此外，雖然這種指定可以加快開發或審批過程，但它們通常不會改變審批的標準。即使我們為我們的一個或多個候選產品獲得了這樣的稱號，也不能保證我們將實現它們預期的好處。

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例如，我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求突破療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，如果初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也有資格獲得加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件。

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我們還可能為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則治療贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

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我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定, 但我們可能得不到這樣的稱號, 即使我們這樣做了, 這樣的指定可能不會導致更快的監管審查或批准過程.

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如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定候選產品有資格獲得此類指定或地位，特別是如果該候選產品已獲得突破療法指定，FDA也可能決定不授予該資格。此外，優先審查指定並不會加速開發，也不一定會加快監管審查或審批過程，也不一定會帶來與批准相比的任何優勢

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目錄表

FDA的常規程序。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

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在一個司法管轄區獲得和保持我們當前和未來候選產品的營銷批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們當前和未來候選產品的營銷批准。.

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在一個司法管轄區獲得和維持我們當前和未來候選產品的上市審批並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持上市審批，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得上市審批可能會對其他司法管轄區的營銷審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管當局接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。我們沒有在國際市場獲得報銷或定價批准的經驗。

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獲得市場批准和遵守監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在美國以外的某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

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英國退出歐盟，即通常所説的“英國退歐”，可能會對我們在歐盟獲得我們候選產品的監管批准的能力產生不利影響，導致限制或徵收將我們候選產品進口到歐盟的税收和關税，並可能要求我們產生額外費用，以便在歐盟開發、製造和商業化我們的候選產品。

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繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐。根據聯合王國和歐盟商定的正式退出安排，聯合王國有一個過渡期，直到2020年12月31日，或過渡期，在此期間，歐盟規則繼續適用。2020年12月，英國與歐盟達成貿易與合作協議，並於2021年5月1日正式生效。該協議概述了英國與歐盟之間未來的貿易關係。

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英國退歐對我們的運營結果和流動性的潛在影響尚不清楚。英國退歐的實際效果將取決於許多因素，仍存在重大不確定性。例如，目前正在英國議會審議的《2022年保留的歐盟法律(撤銷和改革)法案》旨在允許英國政府廢除或取代某些歐盟法律，這些法律在過渡期結束時納入英國法律，以提供確定性。這一過程的結果尚不清楚，但有可能造成與英國退歐相關的進一步不確定性。

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由於英國適用於我們的業務和我們的候選產品的監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規，英國退歐已經並將繼續對我們在英國或歐盟候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得，都將阻止我們將我們的候選產品在英國和/或歐盟商業化，以及

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限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們可能被迫限制或推遲在英國和/或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

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雖然《貿易與合作協定》規定聯合王國與歐洲聯盟之間的醫藥產品零關税貿易，但這種貿易可能會產生過渡期結束前不存在的額外非關税成本。此外，如果聯合王國在與醫藥產品有關的監管角度上與歐洲聯盟背道而馳，未來可能會徵收關税。因此，我們現在和未來都可能面臨運營業務的重大額外費用(與過渡期結束前的情況相比)，這可能會顯著和實質性地損害或推遲我們創造收入或實現業務盈利的能力。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化可能會給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，可能會大大減少全球貿易，特別是受影響國家與聯合王國之間的貿易。英國退歐也有可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，特別是那些來自歐盟的員工。

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英國脱歐可能會影響英國作為進行臨牀試驗的地方的吸引力。歐盟臨牀試驗的監管環境已作為臨牀試驗條例的一部分進行了協調，該條例於2022年1月31日生效。MHRA已經就英國臨牀試驗立法的擬議修訂進行了諮詢，但目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求使其法規與歐盟保持一致。英國未能將其法規與歐盟緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗尋求營銷授權。根據該規例，來自歐洲經濟區以外國家的臨牀試驗地點所產生的臨牀試驗數據，如在歐盟的臨牀試驗批准申請中使用，則必須符合與該規例所載的標準相同的標準。短期內，只在英國設立地點的臨牀試驗將不會有什麼變化。MHRA已經確認，臨牀試驗的贊助商可以在英國退歐後的最初一段時間內以歐洲經濟區為基地。進一步的研究藥品可以直接從歐洲聯盟/歐洲經濟區供應到英國的試驗地點或分銷中心。這類產品將需要英國製造和進口授權持有人的監督，但目前不需要重新認證。就臨牀試驗而言，英國現在是在歐洲經濟區設立地點的“第三個國家”。對於此類審判，贊助商/法定代表人必須駐在歐洲經濟區, 該試驗必須在歐盟臨牀試驗登記冊上註冊(包括歐洲經濟區以外的站點的數據)。

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與我們的候選產品商業化相關的風險和其他合規性問題

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即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗, 營銷審批流程成本高昂, 耗時且不確定，可能會阻止我們或任何合作者獲得部分或全部候選產品商業化的批准. 結果, 我們無法預測何時或是否, 以及在哪些領域, 我們, 或任何合作者, 將獲得市場批准以將候選產品商業化.

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無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。FDA或其他監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效、只有適度有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

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此外，開發期間市場審批政策的變化、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化，或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。即使我們的候選產品在臨牀試驗中表現出安全性和有效性，監管機構也可能無法及時完成審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。我們可能會遇到與監管機構互動的時間延遲，原因包括政府僱員缺勤、無法進行與監管審批相關的計劃實物檢查，或者監管機構的工作被轉移，這可能會推遲預期的審批決定，否則會推遲或限制我們提交計劃的監管提交或獲得新產品批准的能力。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發期間監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕, 臨牀試驗和審查過程。我們最終獲得的任何營銷批准(如果有的話)可能會受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

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此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或其他監管機構報告其中一些關係。FDA或其他監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA或其他監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或其他監管機構延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

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此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。例如，監管機構可以批准比要求的更少或更有限的適應症的候選產品，也可以根據上市後研究的表現給予批准。監管機構可能會批准一種候選產品，用於患者人數較少的患者、不同的藥物配方或不同的製造工藝，而不是我們正在尋求的。如果我們無法獲得必要的監管批准，或者監管批准比我們預期的更有限，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果可能會受到影響。

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任何延遲獲得或未能獲得所需批准的情況都可能對我們從特定候選產品獲得收入的能力產生負面影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的美國存託憑證的價格產生不利影響。

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我們目前沒有市場營銷, 與我們的候選產品相關的銷售或分銷基礎設施. 如果我們不能發展我們的銷售, 我們自己或通過與營銷合作伙伴協作進行營銷和分銷的能力, 我們將不會成功地將我們的候選產品商業化.

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我們目前沒有營銷、銷售或分銷能力，在我們組織內的銷售或營銷經驗有限。如果我們的一個或多個候選產品獲得批准，我們打算建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和營銷組織，將該候選產品商業化，或者將這一職能外包給第三方。無論是建立我們自己的銷售和營銷能力，還是與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。

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招聘和培訓內部商業組織既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。部分或全部這些費用可能會在我們的任何候選產品獲得批准之前發生。如果我們招募銷售隊伍並建立市場營銷的候選產品的商業發佈

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如果功能因任何原因而延遲或沒有發生，我們就會過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。此外，我們可能無法在美國或其他目標市場僱用一支規模足夠或在我們打算瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。

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可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

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如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或從這些收入流中為我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能都不會成功地將我們的候選產品商業化。

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我們開發的任何當前或未來候選產品的市場機會, 如果和何時獲得批准, 可能僅限於那些沒有資格接受既定治療或先前治療失敗的患者, 而且可能很小.

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癌症療法有時被描述為一線、二線、三線或晚些時候的療法，而FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療--通常是化療、激素治療、手術、放射治療、免疫治療或這些療法的組合--有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當先前的治療無效時，對患者進行二線和三線治療。我們最初可能會尋求批准BT5528、BT8009、BT7480、BT1718和我們開發的任何其他候選產品，作為對接受過一種或多種先前治療的患者的治療。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品，如果有的話，我們預計將尋求批准作為一線治療，但不能保證我們開發的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於一線治療，並且在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

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我們的目標癌症患者數量可能會比預期的要少。此外，如果獲得批准，我們當前計劃或未來產品候選的潛在可尋址患者羣體可能是有限的。即使我們為任何候選產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在目標人羣很少，如果不獲得額外適應症的營銷批准，包括用作一線或二線治療，我們可能永遠不會實現盈利。

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即使我們獲得了候選產品的營銷批准, 我們將遵守持續的監管義務和持續的監管審查, 這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守法規要求或產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰, 如果獲得批准.

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我們就任何當前或未來的候選產品獲得的任何營銷批准，可能會受到對產品可能上市的批准的指示用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試和監督要求，以監控

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產品候選。FDA還可能要求風險評估和緩解策略，或REMS，作為批准任何候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA或類似的外國監管機構批准了候選產品，候選產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告，註冊，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守當前的良好製造規範(CGMP)和良好臨牀規範(GCP)，以及禁止推廣批准的產品用於產品批准的標籤中未包括的用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。然而，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，為標籤外使用的合法可用產品開處方。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA確實限制了製造商在標籤外使用其產品的問題上的溝通。

後來發現任何已批准的候選對象存在以前未知的問題，包括意外嚴重性或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，除其他外，可能會導致：

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FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲產品的上市批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

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我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手開發和銷售更有效的產品, 比我們開發的候選產品更安全或更便宜, 我們的商業機會將受到負面影響.

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生命科學行業競爭激烈。我們目前正在開發的療法，如果獲得批准，將與其他現有的、正在開發的或未來將開發的產品和療法競爭，其中一些我們目前可能還不知道。

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我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、製造、營銷、產品開發、技術和人力資源。尤其是大型製藥公司，在臨牀測試、獲得市場批准、招募患者和製造藥品方面擁有豐富的經驗。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多，可能也有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，以及在我們的目標市場與領先公司和研究機構的合作安排。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的候選產品過時的新化合物。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護和/或營銷批准，或者在我們之前發現、開發和商業化我們領域的產品。

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有大量的公司開發或營銷癌症的治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。這些治療既包括小分子藥物產品，如傳統化療，也包括新的免疫療法。例如，許多跨國公司以及大型生物技術公司正在為我們的BTC計劃探索的目標開發計劃，其中包括Seagen，Inc.，它擁有一種上市的Nectin-4抗體-藥物結合物。此外，許多公司正在開發針對CD137或CD137雙特異性抗體的程序。

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如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、影響更少或更不嚴重、更方便、更廣泛的標籤、更有效的營銷、得到報銷或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、歐洲或其他市場對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，如果到那時已經批准了任何競爭產品，它們的定價可能會比競爭對手的產品高出很多，導致競爭力下降。

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規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。此外，生物製藥行業的特點是技術變化迅速。如果我們不能保持在技術變革的前沿，我們可能就無法有效地競爭。技術進步或競爭對手開發的產品可能會使我們的候選產品過時、競爭力下降或不經濟。

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任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生對市場的接受程度, 病人, 醫療界的付款人和其他人.

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我們從未將產品商業化，即使我們為我們的候選產品獲得了任何監管部門的批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上將取決於醫學界、患者和付款人是否接受基於我們的自行車一般的多肽，特別是我們的候選產品，都是有效、安全和成本效益高的。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、付款人和醫學界其他人的市場接受。即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場，醫生也往往不願將患者從現有的治療方法中切換出來。此外，患者經常適應他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於現有療法缺乏報銷而被要求更換療法，否則患者不想更換。

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如果這些候選產品獲準用於商業銷售，市場對它們的接受程度將取決於許多因素，包括：

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即使一種候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，如果該產品被批准用於商業銷售，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能知道。我們努力讓醫療界和付款人瞭解我們的候選產品的好處，這可能需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。這種教育市場的努力可能需要比我們的競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源，特別是由於我們的自行車接近。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

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如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小, 我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響.

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我們目前將研究和產品開發的重點放在腫瘤學適應症的治療上，我們的候選產品旨在針對特定的腫瘤抗原。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會減少這些疾病的估計發病率或流行率。患者識別的努力也影響到解決患者羣體的能力。如果在患者識別方面的努力不成功或效果不如預期，我們可能無法解決我們正在尋找的整個機會。

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此外，我們的候選產品針對的腫瘤抗原可能不會像我們預期的那樣廣泛表達。此外，如果不與我們的候選產品一起開發配套診斷，則可能無法對患者進行腫瘤抗原測試，這將阻礙我們識別可能從我們的候選產品治療中受益的患者的能力。

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因此，我們在美國、歐盟和其他地方能夠確定的患者數量可能會低於預期，可能無法以其他方式接受我們的產品治療，或者患者可能變得越來越難以獲得，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

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新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況不確定. 未能為我們的任何候選產品獲得或保持足夠的保險和報銷, 如果獲得批准, 可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力.

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我們預計，當我們的候選產品獲得市場批准時，它們的成本將是巨大的。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起昂貴治療費用的關鍵。我們候選產品的銷售在很大程度上取決於國內和國外的

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我們候選產品的費用將由私人付款人支付的程度，例如私人健康保險公司、健康維護、管理式醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織，或由政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)報銷的程度。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，即使獲得批准，我們也可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

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與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥承保和報銷的主要決定通常由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，因為CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下承保和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對我們這樣的新產品的覆蓋範圍和補償做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定產品的使用是：(1)其健康計劃下的承保福利；(2)安全、有效和醫學上必要的；(3)適合特定患者；(4)成本效益；以及(5)既不是試驗性的也不是研究性的。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定藥品產品，也稱為處方清單，其中可能不包括特定適應症的所有批准藥物。

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此外，第三方付款人可能不會覆蓋使用候選產品後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。患者不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們候選產品的很大一部分成本。由於我們的候選產品可能比傳統療法的商品成本更高，並且可能需要長期的後續評估，因此覆蓋範圍和報銷率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。目前很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。​

我們或我們的合作者將被要求獲得配套診斷測試的保險和報銷，一旦獲得批准，除了我們為我們的候選產品尋求的保險和報銷之外，還需要單獨獲得保險和報銷。由於適用於我們的候選產品的相同原因，我們和我們的合作者是否有能力獲得任何伴隨診斷測試的覆蓋範圍和足夠的報銷存在重大不確定性。

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在美國以外，某些國家，包括一些歐盟成員國，為藥品或藥品設定價格和補償，這在歐盟通常被稱為藥品。這些國家在制定價格方面擁有廣泛的自由裁量權，我們不能確保這樣的價格和補償將為我們或我們的合作者所接受。如果這些司法管轄區的監管機構設定的價格或報銷水平對我們或我們的合作者沒有商業吸引力，我們或我們的合作者的銷售收入以及我們藥品在這些國家的潛在盈利能力將受到負面影響。越來越多的國家正在採取行動，試圖通過將削減成本的努力集中在其國營醫療保健系統的藥品上，試圖減少鉅額預算赤字。這些國際價格控制努力對世界所有地區都產生了影響，但在歐洲聯盟中影響最大。此外，一些國家要求產品的銷售價格得到批准後才能合法銷售。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或任何合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。因此，我們可能會獲得某一產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後可能會在產品報銷審批方面遇到延遲或受到價格法規的約束

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這將推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長一段時間，這可能會對我們能夠從該產品在該特定國家銷售中產生的收入產生負面影響。

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此外，美國和國外政府和付款人為限制或降低醫療保健成本所做的努力可能會導致這些組織限制已批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的報銷。在美國，關於特殊藥物實踐的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本，特別是處方藥和其他治療的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

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如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。

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如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的候選產品的仿製藥版本, 或者，在批准此類產品的仿製藥版本之前，此類主管部門不會授予此類產品適當的數據獨佔期, 這類產品的銷售可能會受到不利影響.

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一旦NDA獲得批准，其涵蓋的產品將成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”或橙皮書中的“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考清單藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商通常必須證明其產品具有與參考清單藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性，這意味着在一定程度上，它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比參考上市的藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些產品。因此，在推出仿製藥之後，任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額的很大一部分通常可能會流失到仿製藥，品牌產品的價格可能會降低。

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在參考清單藥物的任何適用的非專利專有期到期之前，FDA不得接受或批准仿製藥的ANDA。聯邦食品、藥物和化粧品法案，或FDCA，為含有新化學實體或NCE的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的材料附有第四段證明，證明涵蓋參考清單藥物的專利要麼無效，要麼不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考清單藥物獲得批准四年後提交申請。目前尚不清楚FDA是否會將我們候選產品中的活性成分視為NCE，因此，如果它們獲得批准，將給予它們五年的NCE數據排他性。如果我們開發的任何產品沒有獲得五年的NCE獨家專利權，FDA可以在批准日期三年後批准該產品的仿製藥版本，條件是ANDA申請人必須證明我們的產品在橙皮書中列出的任何專利。如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對NDA批准至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則給予非NCE藥物三年的排他性。製造商可能會在適用的營銷排他期到期後尋求推出這些非專利產品，即使我們的產品仍然擁有專利保護。

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我們的產品可能面臨來自仿製版產品的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。

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我們可能會成為, 直接或間接, 聯邦和州醫療欺詐和濫用法律, 虛假聲明法、健康信息隱私法和安全法, 和其他醫療保健法律法規. 如果我們不能遵守, 或者沒有完全遵守, 有了這樣的法律, 我們可能會面臨鉅額罰款.

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如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，遵守各種美國聯邦和州的欺詐和濫用法律法規，包括但不限於聯邦醫療保健計劃反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法案以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律將影響我們的臨牀研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃以及與醫療保健專業人員的其他互動。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於：

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此外，我們還須遵守美國各州和國外與上述各項醫療法律法規相對應的法律和法規，其中一些法律法規的適用範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可能適用。美國許多州都採用了類似於《反回扣條例》和《反回扣法案》的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向該州進行營銷或價格披露。某些州和地方司法管轄區也要求藥品銷售代表註冊。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到重大處罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。有關我們可能受到的數據隱私和安全法律以及我們對個人數據的處理的更多信息，請參閲標題為我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能會導致監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、業務運營中斷、聲譽損害、收入或利潤損失，以及其他不利的業務後果。”

​

由於這些法律的廣泛性，以及現有的法定例外情況和監管安全港的狹窄程度，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。執法部門越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。如果我們的業務，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，其中一些人獲得股票期權作為所提供服務的補償，被發現違反了任何此類法律或

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目錄表

如果任何其他適用於我們的政府法規適用於我們，我們可能會受到懲罰，包括但不限於重大行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、我們業務的削減或重組、監禁、被排除在聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決對我們違反這些法律的指控，額外的報告要求和/或監督，以及監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。任何違反這些法律的行為，即使得到了成功的辯護，也可能導致製藥商招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。

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醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

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在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市審批的候選產品的能力。法規、法規的變化或現有法規的解釋可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排，(Ii)增加或修改產品標籤，(Iii)召回或停產我們的產品，(Iv)限制產品的承保範圍、報銷和定價，(V)關於向醫療保健專業人員轉移價值的透明度報告義務，或(Vi)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

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在美國和其他地方的政策制定者中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，創建了一種新的方法，用於計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣，增加了醫療補助藥物回扣計劃下製造商的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到在醫療補助管理的護理組織中註冊的個人，建立了對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，並創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃。其中，製造商必須同意在保險間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分保險的條件。

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ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過新建立的製造商折扣計劃，顯著降低受益人的最高自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

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目錄表

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011年預算控制法案，將向提供者支付的醫療保險支付總額減少2%，以及由於隨後對該法規的立法修訂，包括BBA，除非採取額外的國會行動，否則這些修訂將一直有效到2031年。然而，根據某些新冠肺炎救濟立法，這些聯邦醫療保險自動減支的削減從2020年5月1日到2022年3月31日暫停。在恢復自動減支後，根據現行立法，醫療保險支付的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的最高4%不等。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查、總統行政命令以及擬議的聯邦和州立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外，除其他事項外，愛爾蘭共和軍(IRA)允許衞生與公眾服務部就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些藥品和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於根據法律談判的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，以及(Ii)根據聯邦醫療保險B部分和D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定將從2023年起逐步生效, 儘管他們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但它可能對製藥業產生重大影響。同樣，美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露以及透明度措施。

我們無法預測未來立法、行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准藥物的價格產生額外的下行壓力，這可能會對我們候選產品的客户產生不利影響。政府有可能採取更多行動來應對正在進行的新冠肺炎大流行。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

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目錄表

我們受制於美國.K. 《2010年反賄賂法》, 或《反賄賂法案》, 美國.S. 1977年《反海外腐敗法》, 經修訂的, 或者《反海外腐敗法》, 和其他反腐敗法律, 以及出口管制法律, 進口法和海關法, 貿易和經濟制裁法律以及管理我們業務的其他法律.

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我們的業務必須遵守反腐敗法，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》以及適用於我們開展業務的國家/地區的其他反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們、我們的員工和我們的中介機構直接或間接地授權、承諾、提供或提供不正當或被禁止的款項或任何其他有價值的東西，以獲得或保留業務或獲得一些其他業務優勢。根據《反賄賂法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人犯下賄賂罪行而承擔責任。我們和我們的商業合作伙伴在可能違反《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的多個司法管轄區開展業務，我們參與與第三方的合作和關係，這些第三方的腐敗或非法活動可能使我們根據《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。

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此外，我們還須遵守管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由英國和美國政府以及歐洲聯盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對某些國家和個人的經濟制裁和禁運、反洗錢法律、進口和海關要求以及貨幣兑換法規，統稱為貿易管制法律。

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不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。同樣，對英國、美國或其他當局可能違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易控制法的任何調查，也可能對我們的聲譽、我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

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我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能會導致監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、業務運營中斷、聲譽損害、收入或利潤損失，以及其他不利的業務後果。

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在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、可訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享(集體處理)個人數據和其他敏感信息，包括專有和機密的商業數據、商業祕密、知識產權、我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者數據以及敏感第三方數據。我們的數據處理活動可能會使我們承擔許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。

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在美國，聯邦、州和地方政府頒佈了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)和其他類似法律。例如，經《經濟和臨牀健康信息技術法》(HITECH)修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外，包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州和科羅拉多州在內的美國各州已經通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方各級也在考慮類似的法律。這些發展可能會使合規工作進一步複雜化，並增加我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

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目錄表

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在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準可能會管理數據隱私和安全。例如，歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)和英國的GDPR(英國GDPR)對處理個人數據提出了嚴格的要求。例如，根據歐盟GDPR，公司可能面臨臨時或最終的數據處理和其他糾正行動的禁令；最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準；或與處理由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的個人數據有關的私人訴訟。

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在正常的業務過程中，我們會將個人數據從英國轉移到美國或其他國家。英國已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制將個人數據轉移到美國和其他它認為隱私法不完善的國家。儘管目前有各種機制可用於依法將個人數據從英國轉移到美國，如英國數據轉移協議，但這些機制受到法律挑戰，無法保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從英國轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移業務所需的個人數據。此外，將個人數據從英國轉移到其他司法管轄區的公司，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。

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除了數據隱私和安全法律外，我們還受到與數據隱私和安全相關的其他合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。

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我們可能會發布隱私政策、營銷材料和其他有關數據隱私和安全的聲明。如果這些政策、材料或聲明被發現對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到調查、監管機構的執法行動或其他不利後果。

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與數據隱私和安全相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來了監管的不確定性。此外，這些義務可能受到不同的適用和解釋，這在不同法域之間可能是不一致的或相互衝突的。準備和遵守這些義務需要我們投入大量資源，並可能需要對我們的服務、信息技術、系統和做法以及代表我們處理個人數據的任何第三方的服務、信息技術、系統和做法進行更改。

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我們有時可能會在遵守我們的數據隱私和安全義務的努力中失敗(或被認為失敗)。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被視為未能解決或遵守適用的數據隱私或安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括集體訴訟索賠)；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；以及下令銷燬或不使用個人數據。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們商業模式或運營的重大變化。

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我們在美國的活動使我們受到與外國投資和某些技術出口有關的各種法律的約束, 如果我們不遵守這些法律或充分監督我們的供應商和其他與我們有業務往來的人的合規性，我們可能會被處以鉅額罰款, 懲罰，甚至禁令, 強加在我們身上可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響.

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由於我們在美國有一家子公司，並在美國有大量業務，我們必須遵守美國法律，這些法律對外國對美國企業的投資以及外國人士獲得在美國開發和生產的技術進行監管。這些法律包括經2018年《外國投資風險審查現代化法案》修訂的1950年《國防生產法案》第721條，以及由美國外國投資委員會執行的《聯邦貿易法》第31編第800和801部分的修訂規定；以及2018年《出口管制改革法案》，該法案的實施部分是通過商務部制定的規則，對尚未完全確定的“新興和基礎性技術”施加新的出口管制限制。這些法律的應用，包括通過正在制定的法規實施，可能會以各種方式對我們的業務產生負面影響，包括限制我們進入資本和市場的機會；限制我們可能尋求的合作；監管我們的產品、服務和技術從美國和海外的出口；增加我們獲得所需授權和確保合規所需的成本和時間；以及如果我們不這樣做，可能會受到罰款和其他懲罰。

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如果我們不遵守環境保護, 健康與安全法律法規, 我們可能會被罰款或罰款，或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響.

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我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

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雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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與我們的業務和國際業務相關的風險

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作為一家總部位於美國以外的公司, 我們受制於經濟上的, 政治, 與國際業務相關的監管風險和其他風險.

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作為一家總部位於英國的公司，我們的業務受到在美國以外開展業務的相關風險的影響。我們的許多供應商和臨牀試驗關係都位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：

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任何或所有這些因素都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，2022年2月俄羅斯入侵烏克蘭後，全球不穩定加劇。作為對入侵的迴應，北大西洋公約組織向東歐部署了更多的軍事力量，包括立陶宛，英國、歐盟和美國對俄羅斯實施了某些制裁。入侵烏克蘭，以及美國、北約和其他國家已經採取或未來可能採取的報復措施，引發了全球安全擔憂，可能導致地區衝突，否則將對地區和全球經濟產生持久影響，任何或所有這些都可能擾亂

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這可能會增加我們的供應鏈，增加相關成本，或以其他方式對我們的候選產品進行持續和未來臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，這場衝突對全球金融市場產生了重大影響，這可能會對我們未來以有利條件籌集資金的能力產生不利影響。

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電訊或資訊科技系統的網絡攻擊或其他故障，以及我們或我們所依賴的第三方的網絡安全缺陷，可能會導致信息被盜、數據損壞和我們的業務運作嚴重中斷。

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在正常業務過程中，我們和我們所依賴的第三方可能收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、獲取、保護、保護、處置、傳輸和共享(統稱為處理)專有、機密和敏感數據，包括個人數據(如與健康相關的數據)、知識產權和商業祕密(統稱為敏感信息)。網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動威脅到我們的敏感信息和信息技術系統以及我們所依賴的第三方系統的機密性、完整性和可用性。這類威脅很普遍，而且還在繼續上升，越來越難以檢測，來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅參與者、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅參與者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的參與者。

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一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的高風險，包括報復性網絡攻擊，這可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及進行我們的研發計劃和臨牀試驗的能力。我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷演變的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級的持續性威脅入侵)、拒絕服務攻擊(如填充憑據)、憑據竊取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障及其他類似威脅。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷、敏感數據和收入丟失、聲譽損害和資金轉移。隨着越來越多的員工在我們的辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家裏、途中和公共場所工作，遠程工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險。未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能會使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞, 因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

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此外，我們對第三方服務提供商的依賴可能會給我們的業務運營帶來新的網絡安全風險和漏洞，包括供應鏈攻擊和其他威脅。我們可能依賴第三方服務提供商和技術來操作關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於加密和身份驗證技術、員工電子郵件、向客户交付內容、用於管理臨牀試驗數據的CRO以及其他功能。我們還可能依賴第三方服務提供商提供其他產品、服務、部件或以其他方式運營我們的業務。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但該第三方的責任可能是有限的，以至於任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回任何此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

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任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，其可能導致未經授權、非法或意外的獲取、修改、破壞、丟失、更改、加密、

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披露或訪問我們的敏感信息或我們的信息技術系統，或我們所依賴的第三方的系統。安全事件或其他中斷可能會擾亂我們(以及我們所依賴的第三方)提供服務的能力。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以試圖防範安全事故。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。

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適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會經歷不良後果。這些後果可能包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息(包括個人數據)的限制；訴訟(包括集體訴訟索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務的中斷(包括數據的可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致客户停止使用我們的服務，阻止新客户使用我們的服務，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

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匯率波動可能會對我們的經營業績和財務狀況產生重大影響.

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由於我們業務的國際範圍，匯率的波動，特別是英鎊和美元之間的波動，可能會對我們產生不利影響。雖然我們的總部設在英國，但我們從美國、歐盟和亞洲採購以美元計價的研發、製造、諮詢和其他服務。此外，未來的潛在收入可能來自國外，特別是來自美國。因此，我們的業務和我們的美國存託憑證的價格可能會受到外匯匯率波動的影響，不僅是英鎊和美元之間的匯率波動，還有歐元匯率的波動，這可能會對我們的運營業績和現金流產生重大影響。目前，我們沒有任何匯率對衝安排。這些外幣匯率的任何波動都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生負面影響。全球經濟事件，如正在發生的新冠肺炎疫情，已經並可能繼續對當地經濟和外匯市場產生重大影響，這可能會增加與以外幣計價的銷售相關的風險。

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與我們對第三方的依賴相關的風險

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針對某些候選產品, 我們依賴於, 或將取決於, 關於開發和商業化合作者開發和進行臨牀試驗, 獲得監管部門的批准, 如果獲得批准，, 營銷和銷售候選產品. 如果這樣的合作者未能按預期執行, 我們未來從這些候選產品中獲得收入的潛力將大大減少，我們的業務將受到損害.

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對於某些候選產品，我們依賴或將依賴我們的開發和商業合作伙伴來開發、進行臨牀試驗，如果獲得批准，還將使候選產品商業化。

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在我們與阿斯利康、DDF、基因泰克、Ionis和Oxurion的合作下，我們負責識別和優化自行車在完成明確的研究篩選和化合物優化後，與合作目標相關的多肽和我們的合作者將負責進一步的開發和產品商業化。此外，英國癌症研究中心正在贊助和資助BT1718在晚期實體腫瘤患者中的I/IIa期臨牀試驗，並將贊助和資助從目前的臨牀前研究到完成晚期實體瘤患者的IIa期臨牀試驗的BT7401的開發。我們依賴這些合作者來開發產品，並在適用的情況下將其商業化，其基礎是自行車多肽，以及他們努力的成功

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直接影響我們將收到的里程碑和版税。我們不能保證我們的合作者會成功，也不能保證他們會投入足夠的資源來開發他們的產品或將其商業化。如果我們當前或未來的合作和商業化合作夥伴沒有以我們期望的方式表現，或未能及時履行他們的責任，或者如果我們與他們的協議終止，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到損害，與他們和我們的候選產品和產品相關的臨牀開發、監管批准和商業化努力可能會被推遲或終止，我們可能需要自費承擔候選產品的臨牀開發責任。

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我們目前的合作以及我們參與的任何未來合作都面臨許多風險，包括：

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此外，某些合作和商業化協議為我們的合作者提供了終止此類協議的權利，這些權利可能會或可能不會受到條件的限制，如果行使這些權利，將對我們的產品開發工作產生不利影響，並可能使我們難以吸引新的合作者。在這種情況下，我們可能會被要求限制此類候選產品或產品的開發和商業化的規模和範圍；我們可能需要尋求額外的融資來為進一步的開發或確定替代戰略合作提供資金；我們從此類候選產品或產品的特許權使用費和里程碑付款中獲得未來收入的潛力將大幅減少、推遲或取消；這可能會對我們的業務和未來增長前景產生不利影響。我們在合作終止後收回有形和無形資產以及推進候選產品或產品所需的知識產權的權利可能會受到合同的限制，並且我們可能無法在終止後推進計劃。

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如果與我們的開發和商業化合作者或許可方發生衝突, 他們可能會為了自己的利益而行事, 這可能會對我們公司的利益不利.

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在未來，我們可能會與我們的開發和商業化合作者或許可方發生分歧。由於以下一個或多個原因，我們與第三方的協作和許可安排可能會發生衝突：

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例如，我們之前曾與PepScan Systems B.V.及其附屬公司PepScan提起訴訟，涉及我們的子公司BicycleRD Limited或BicycleRD於2009年與PepScan簽訂的非獨家專利許可協議。2020年11月20日，我們宣佈與Pepscan Systems B.V.就自行車使用PepScan的CLIPS多肽技術達成和解和許可協議。兩家公司已同意解決全球所有知識產權糾紛。根據和解條款，自行車公司已獲得許可，可以在其候選產品BT1718和Thr-149的開發中使用CLIPS多肽技術。我們在2020年11月支付了300萬歐元，在結算一週年時支付了100萬歐元，並將根據特定臨牀、監管和商業里程碑的實現情況向PepScan支付潛在的額外款項。

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與我們的開發和商業化合作夥伴或許可方的衝突可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果和未來增長前景產生重大不利影響。如果我們不能戰勝這些挑戰，我們的知識產權可能會受到實質性的損害，這將削弱我們以知識產權保護的形式建立競爭性進入壁壘的能力。

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我們依賴於第三方, 包括獨立的臨牀研究人員和CRO, 進行和贊助我們的候選產品的一些臨牀試驗. 如果第三方未能履行其在候選產品的臨牀開發方面的義務，可能會延誤或削弱我們為候選產品獲得監管部門批准的能力。.

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我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員、學術合作伙伴、監管事務顧問和第三方CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，在某些情況下還包括贊助此類臨牀試驗，並與監管機構接觸，並監控和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據。例如，英國癌症研究中心目前贊助並資助了BT1718在晚期實體腫瘤患者中的I/IIa期臨牀試驗。我們還利用CRO進行與我們的臨牀前活動相關的毒理學研究。雖然我們將就此類第三方的活動達成協議，但我們將只控制他們活動的某些方面，對他們的實際表現影響有限。考慮到我們認為的臨牀治療領域的廣度自行車可能具有實用性，我們打算繼續依賴外部服務提供商，而不是建立內部監管專業知識。

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在某些情況下，這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的僱傭關係。我們可能無法達成替代安排，或以商業上合理的條款這樣做。此外，當一個新的合同研究機構開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響，並損害我們的業務、財務狀況和前景。

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我們仍然有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA、EEA成員國的主管當局和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們未能對我們的任何學術合作伙伴或CRO進行足夠的監督，或者如果我們或我們的任何學術合作伙伴或CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能滿足預期的截止日期，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程或監管要求而受到損害，或由於任何其他原因，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在對我們、我們的學術合作伙伴或我們的CRO或提供與我們的臨牀試驗相關的服務的第三方進行監管檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據適用的CGMP法規生產的產品進行。如果我們不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗, 這將推遲監管部門的審批過程。