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StudyMembers2022-12-310001714899DNLi：生源成員美國-公認會計準則：協作性安排成員2020-10-050001714899DNLi：生源成員美國-公認會計準則：協作性安排成員2022-01-012022-12-310001714899Dnli：GenentechIncMember美國-公認會計準則：協作性安排成員2020-01-012020-12-310001714899Dnli：GenentechIncMember美國-公認會計準則：協作性安排成員2021-01-012021-12-310001714899Dnli：GenentechIncMemberDnli：許可協議成員美國-公認會計準則：研究和開發費用成員2016-06-012022-12-310001714899Dnli：許可協議成員2016-06-012022-12-310001714899美國-公認會計準則：租賃改進成員2022-12-310001714899美國-公認會計準則：租賃改進成員2021-12-310001714899美國-GAAP：設備成員2022-12-310001714899美國-GAAP：設備成員2021-12-310001714899Dnli：ComputerEquipmentandSoftwareMembers2022-12-310001714899Dnli：ComputerEquipmentandSoftwareMembers2021-12-310001714899美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2022-12-310001714899美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2021-12-310001714899Dnli：總部租賃成員2018-05-022018-05-02Utr：SQFT0001714899Dnli：總部租賃成員2018-05-020001714899SRT：最小成員數Dnli：總部租賃成員2018-05-022018-05-020001714899SRT：最大成員數Dnli：總部租賃成員2018-05-022018-05-020001714899SRT：最大成員數Dnli：地主基金租約改進成員Dnli：總部租賃成員2018-05-020001714899Dnli：地主基金租約改進成員Dnli：總部租賃成員2018-05-022018-05-020001714899Dnli：運營租賃93年租賃協議成員美國-GAAP：BuildingMembersDnli：SLCleaseMembers2022-07-012022-07-310001714899Dnli：運營租賃93年租賃協議成員美國-GAAP：BuildingMembersDnli：SLCleaseMembers2022-07-310001714899美國-GAAP：BuildingMembersDnli:OperatingLeaseEightYearLeaseAgreementMemberDnli：SLCleaseMembers2022-07-310001714899美國-GAAP：BuildingMembersDnli:OperatingLeaseEightYearLeaseAgreementMemberDnli：SLCleaseMembers2022-12-310001714899美國-GAAP：BuildingMembersDnli:OperatingLeaseEightYearLeaseAgreementMemberDnli：SLCleaseMembers2022-01-012022-12-310001714899Dnli：新預置子項協議成員2018-10-310001714899美國公認會計準則：次要事件成員2023-02-280001714899DNLI：DMSA成員2022-12-310001714899DNLI：DMSA成員2021-12-310001714899Dnli：不可取消的採購委員會成員2022-12-310001714899Dnli：不可取消的採購委員會成員2021-12-310001714899DNLI：DMSA成員2022-01-012022-12-310001714899DNLI：DMSA成員2021-01-012021-12-310001714899DNLI：DMSA成員2020-01-012020-12-310001714899Dnli：排除DMSA成員2022-12-310001714899Dnli：排除DMSA成員2021-12-310001714899Dnli：其他委員會成員2022-12-310001714899Dnli：其他委員會成員2021-12-310001714899Dnli：SLCFacilityMembers2022-12-310001714899Dnli:TwoThousandFifteenEquityIncentivePlanMember2017-12-310001714899Dnli:TwoThousandSeventeenEquityIncentivePlanMemberSRT：最大成員數2017-12-012017-12-310001714899SRT：最大成員數Dnli:TwoThousandFifteenEquityIncentivePlanMember2015-12-012015-12-310001714899Dnli:TwoThousandSeventeenEquityIncentivePlanMemberSRT：最小成員數2017-12-012017-12-310001714899SRT：最小成員數Dnli:TwoThousandFifteenEquityIncentivePlanMember2015-12-012015-12-310001714899Dnli:TwoThousandSeventeenEquityIncentivePlanMember2017-12-310001714899Dnli:TwoThousandSeventeenEquityIncentivePlanMember2017-12-012017-12-310001714899Dnli:TwoThousandSeventeenEquityIncentivePlanMember2022-01-310001714899Dnli:TwoThousandSeventeenEquityIncentivePlanMember2022-12-310001714899Dnli:TwoThousandSeventeenEquityIncentivePlanMember2021-12-310001714899美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最小成員數2022-01-012022-12-310001714899美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最大成員數2022-01-012022-12-310001714899美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最小成員數2021-01-012021-12-310001714899美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最大成員數2021-01-012021-12-310001714899美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最小成員數2020-01-012020-12-310001714899美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最大成員數2020-01-012020-12-310001714899美國-公認會計準則：員工股票期權成員2022-01-012022-12-310001714899美國-公認會計準則：員工股票期權成員2021-01-012021-12-310001714899美國-公認會計準則：員工股票期權成員2020-01-012020-12-310001714899Dnli:PerformanceAndMarketContingentStockOptionsMember2015-08-012015-08-310001714899Dnli:PerformanceAndMarketContingentStockOptionsMember2015-11-012015-11-300001714899Dnli:PerformanceAndMarketContingentStockOptionsMember2022-01-012022-12-310001714899美國-公認會計準則：一般和行政費用成員Dnli:PerformanceAndMarketContingentStockOptionsMember2020-01-012020-12-310001714899Dnli:PerformanceAndMarketContingentStockOptionsMember2021-01-012021-12-310001714899美國-GAAP：受限股票單位RSU成員2021-12-310001714899美國-GAAP：受限股票單位RSU成員2022-01-012022-12-310001714899美國-GAAP：受限股票單位RSU成員2022-12-310001714899美國-GAAP：受限股票單位RSU成員2021-01-012021-12-310001714899美國-GAAP：受限股票單位RSU成員2020-01-012020-12-310001714899美國-公認會計準則：研究和開發費用成員2022-01-012022-12-310001714899美國-公認會計準則：研究和開發費用成員2021-01-012021-12-310001714899美國-公認會計準則：研究和開發費用成員2020-01-012020-12-310001714899美國-公認會計準則：一般和行政費用成員2022-01-012022-12-310001714899美國-公認會計準則：一般和行政費用成員2021-01-012021-12-310001714899美國-公認會計準則：一般和行政費用成員2020-01-012020-12-310001714899美國-GAAP：國內/地區成員2022-12-310001714899美國-GAAP：國內/地區成員美國-公認會計準則：研究成員2022-12-310001714899Dnli：孤兒税收信用轉賬成員美國-GAAP：國內/地區成員2022-12-310001714899美國-公認會計準則：州和地方法律法規成員2022-12-31 美國
美國證券交易委員會
(記號一) | | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2022
或 | | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
德納利治療公司。
| | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 46-3872213 |
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) | | (税務局僱主 識別號碼) |
牡蠣點大道161號. 南舊金山, 鈣, 94080 |
| (主要執行機構地址和郵政編碼) |
(650) 866-8548
(註冊人的電話號碼，包括區號)
| | | | | | | | |
| 根據該法第12(B)條登記的證券： |
| 每個班級的標題 | 交易符號 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | DNLI | 納斯達克全球精選市場 |
| 根據該法第12(G)條登記的證券：無 |
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐
如果註冊人不需要根據證券交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否已經以電子方式提交了根據S-T規則405規定需要提交的每個交互數據文件(本章第232.405節)在12個月之前(或在要求登記人提交此類檔案的較短期限內)。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | | ☒ | | | | 加速文件管理器 | | ☐ |
| | | |
| 非加速文件服務器 | | ☐ | | | | 規模較小的報告公司 | | ☐ |
| | | | | | | | |
| | | | | | 新興成長型公司 | | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
截至2022年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日)，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為$1.52022年6月30日，納斯達克全球精選市場報道，註冊人普通股的收盤價為每股29.43美元。由每位高管、董事和持有5%或以上已發行普通股的持有人持有的註冊人普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為關聯公司。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬機構。
登記人的普通股的流通股數量2023年2月21日曾經是136,677,646每股面值0.01美元，已發行。
通過引用併入的文件：
註冊人的最終委託書中與註冊人2023年股東年會有關的部分通過引用併入本年度報告的10-K表格第三部分(如有説明)。此類最終委託書將在註冊人結束後120天內提交給美國證券交易委員會 2022 財政年度結束2022年12月31日.
德納利治療公司。
表格10-K的年報
目錄 | | | | | | | | |
| | 頁面 |
第一部分 |
| | |
第1項。 | 業務 | 6 |
第1A項。 | 風險因素 | 57 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 121 |
第二項。 | 屬性 | 121 |
第三項。 | 法律訴訟 | 122 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 122 |
| | |
第II部 |
| | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 123 |
| 第六項。 | [已保留] | 124 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 124 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 141 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 143 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 181 |
第9A項。 | 控制和程序 | 181 |
項目9B。 | 其他信息 | 183 |
| 項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 183 |
第三部分 |
| | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 184 |
第11項。 | 高管薪酬 | 184 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 184 |
第13項。 | 某些關係和關聯交易與董事獨立性 | 184 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 184 |
| | |
第四部分 |
| | |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 185 |
| 第16項。 | 表格10-K摘要 | 188 |
| 簽名 | 189 |
第一部分
關於前瞻性陳述的特別説明
這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。除本報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、候選產品、計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗、研發成本、監管批准、成功的時機和可能性，以及未來運營的管理計劃和目標的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。
在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“將會”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們的開發活動、臨牀前研究和臨牀試驗的進度、成功、成本和時間，特別是我們的血腦屏障(BBB)平臺技術、程序和生物標誌物的開發，包括研究或試驗和相關準備工作的啟動和完成、此類試驗的登記、臨牀試驗數據的獲得時間、新分子實體進入臨牀開發和相關時間的進展，以及研究新藥申請或臨牀試驗申請的提交；
•臨牀前發現對我們實現我們的候選產品暴露的能力的影響，使我們能夠在人體上探索這些候選產品的強大藥效範圍；
•與第三方戰略合作的預期潛在收益和潛在收入，以及我們吸引具有開發、監管和商業化專業知識的合作者的能力；
•監管備案和批准的時間或可能性；
•我們有能力獲得並保持對我們的候選產品的監管批准，以及任何批准的候選產品標籤上的任何相關限制、限制和/或警告；
•我們已經受到和/或未來可能受到的任何劑量限制可能影響我們候選產品的成功的程度；
•我們能夠為我們的產品候選產品和技術建立和維護的知識產權保護範圍；
•授予我們的許可的條款和條件，以及我們許可和/或獲取與我們的候選產品和BBB平臺技術相關的額外知識產權的能力；
•我們有能力為我們的運營獲得資金，包括開發和商業化我們當前和潛在的未來候選產品所需的資金；
•我們建立銷售、營銷和分銷基礎設施的計劃和能力，以將我們獲得批准的任何候選產品商業化；
•未來與第三方就我們的候選產品商業化達成的協議；
•我們的候選產品的市場規模和增長潛力(如果被批准用於商業用途)，以及我們為這些市場服務的能力；
•我們的候選產品的市場接受率和程度；
•美國和其他國家的現有法規和法規發展；
•與我們的知識產權和第三方知識產權有關的潛在索賠；
•我們與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力以及他們充分履行合同的能力；
•我們開發自己的製造設施的計劃和能力；
•如果我們的候選產品獲得批准並商業化，其定價和報銷；
•已有或可能獲得的競爭產品或平臺技術的成功；
•我們吸引和留住關鍵的管理、科學和醫療人才的能力；
•我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計的準確性；
•我們加強業務、財務和信息管理系統的能力；
•利率上升、通脹上升、勞動力市場競爭加劇等不利全球經濟狀況的影響；
•新冠肺炎疫情、地緣政治不確定性增加以及相關的經濟中斷和社會狀況對我們業務的影響；以及
•我們的財務表現。
這些前瞻性陳述主要基於我們目前對我們的業務、我們經營的行業以及我們認為可能影響我們的業務、財務狀況、經營結果和前景的財務趨勢的預期和預測，這些前瞻性陳述不是對未來業績或發展的保證。這些前瞻性陳述僅代表截至本報告日期的情況，可能會受到題為“風險因素”一節和本報告其他部分所述的一些風險、不確定性和假設的影響。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除適用法律另有要求外，我們沒有義務在本年度報告以Form 10-K的形式公佈之後，以任何理由公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述與實際結果或預期的變化保持一致。
此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。
這份報告包含關於我們的行業、我們的業務和我們的候選產品的市場的估計、預測和其他信息。我們從我們自己的內部估計和研究，以及從包括政府機構在內的第三方進行的學術和行業研究、出版物、調查和研究中獲得本報告中列出的行業、市場和類似數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。雖然我們相信我們使用的第三方數據是可靠的，但我們沒有單獨核實這些數據。此外，雖然我們相信我們的內部研究是可靠的，但此類研究尚未得到任何第三方的驗證。請注意，不要過分重視任何此類信息、預測和估計。
項目1.業務
概述和戰略
我們的目標是發現、開發和提供戰勝退化的治療方法。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在開發廣泛的候選產品組合，旨在跨越神經退行性疾病和溶酶體儲存疾病的血腦屏障(BBB)。我們擁有多樣化和差異化的小分子和生物治療藥物組合，包括八種適應症的七種臨牀開發候選產品以及十幾種臨牀前治療候選藥物。我們的每個計劃都經過精心設計，可在全身給藥後有效地在血腦屏障內傳遞，以增加藥物在大腦中的暴露。我們已經發現並開發了一種名為Transport Vehicle或“TV”的專有平臺技術，我們已將其用於開發基於我們的酶傳輸Vev(“ETV”)的腦滲透療法產品組合實體運輸車(“ATV”)、蛋白質運輸車(“PTV”)和寡核苷酸運輸車(“OTV”)。我們相信，經過臨牀驗證的交付平臺和日益成熟的治療組合將使我們為我們的目標長期成功奠定基礎，即為神經退行性疾病患者推進下一代有針對性的藥物。我們計劃進一步發展我們的發現和臨牀開發能力，並打算分階段建設內部製造能力和商業基礎設施，以與我們投資組合的進展保持一致。我們的目標是作為一個完全一體化的全球組織為患者提供服務。
公司自2015年成立以來的主要成就
•建立了由七個臨牀階段項目組成的廣泛產品組合，其中三個項目目前處於晚期，第四個項目預計將於2023年進入後期開發
•發明並開發了專利的BBB TV技術，有可能通過全身給藥傳遞酶、抗體、蛋白質和寡核苷酸
◦將三個支持電視的節目提升到臨牀開發，並與ETV：IDS建立了生物標誌物的概念驗證
◦實現電視腦部反義寡核苷酸注射的臨牀前概念驗證
•新分子進入臨牀開發的10項先進研究新藥申請和臨牀試驗申請
•達成三項戰略合作，預付款總額達13億美元，潛在里程碑超過30億美元
•在頂級科學期刊上發表了20多篇同行評議的論文
•在全球獲得90多項專利
•我們的三名女性領導人被各種出版物公認為該領域的領導者
我們有三個後期開發計劃：用於MPS II(Hunter綜合徵)的DNL310(ETV：IDS)；用於帕金森病的BIIB122/DNL151(LRRK2抑制劑)；以及用於肌萎縮側索硬化症(ALS)的SAR443820/DNL788(中樞神經系統穿透性RIPK1抑制劑)。此外，我們已經啟動了DNL343(eIF2B激活劑)的2/3期研究計劃，作為ALS Healey平臺試驗的一部分。SAR443820/DNL788還在多發性硬化症的2期研究中進行評估。我們正在進行首次人類研究，TAK-920/DNL919(ATV：TREM2)用於阿爾茨海默病，TAK-594/DNL593(PTV：PGRN)用於額顳部痴呆顆粒(FTD-GRN)。SAR443122/DNL758(外周RIPK1抑制劑)處於皮膚紅斑狼瘡(CLE)和潰瘍性結腸炎(UC)的兩個第二階段研究中。
隨着我們投資組合的成熟和公司規模的擴大，我們計劃保持對科學的深度關注，以指導我們發現、開發和向患者提供藥物的努力。我們的發現和開發戰略遵循三項首要原則，我們相信這三項原則將顯著增加成功的可能性，並加快為神經退行性疾病患者帶來有效療法的時機：
•退古近紀路徑-我們的每個計劃都針對一個分子靶點或生物途徑，該分子靶點或生物途徑經基因驗證可導致或增加神經退行性疾病的風險。
•工程腦交付-我們按照設計小分子的嚴格方法設計我們的候選產品，並通過使用我們的專有電視平臺技術在靜脈給藥後有效地將酶、蛋白質、抗體和寡核苷酸等大的治療分子傳遞到BBB，從而設計出跨越BBB並直接在大腦中發揮作用的產品。
•生物標誌物驅動的發展-我們發現、開發和使用生物標記物來為劑量選擇提供信息，評估臨牀活動，並確定最有可能對我們的療法有反應的患者。
我們的目標適應症包括患者人數眾多的疾病，如阿爾茨海默病和帕金森氏病，以及罕見的適應症，如亨特綜合徵、FTD-GRN和ALS。我們預計我們的第一批潛在產品將在罕見疾病類別中推出。在罕見的適應症中率先推出使我們有機會建立和建立我們的商業組織，這樣我們就可以隨着時間的推移在更大的適應症中取得成功。我們最先進的電視節目DNL310(ETV：IDS)旨在取代亨特綜合徵的標準護理，亨特綜合徵屬於一組罕見的溶酶體儲存疾病(LSD)。LSD影響全球30,000多名患者，他們的中樞神經系統(CNS)表現和許多外周症狀仍然沒有得到當前標準的治療(如果有的話)。我們的目標是利用一定的規模效率來支持更多候選產品的商業化，以創建LSD特許經營權。我們正在積極致力於建設臨牀製造能力，並繼續擴大我們在LSD方面的商業能力，並打算直接為幾個國家的患者提供服務。與此同時，我們正在推進我們針對ALS和FTD等罕見神經退行性疾病的計劃，這些疾病影響着全球約50萬人。如果獲得批准，我們可以將這些候選產品在關鍵市場獨立商業化，和/或利用合作伙伴關係確保患者獲得最佳准入。對於阿爾茨海默病和帕金森氏症等常見的神經退行性疾病，我們計劃首先利用戰略合作，為現有的全球商業基礎設施做出貢獻，這些疾病在全球範圍內困擾着4000至5000萬人。
協作和合作是我們構建、開發和商業化候選產品組合的戰略的核心組成部分。我們與生物製藥公司、技術公司、學術機構、基金會和以患者為中心的數據公司有許多安排。值得注意的積極安排包括與生物遺傳公司的子公司Biogen MA Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(“BIG”)(BIMA和BIG，統稱為“Biogen”)、武田藥業有限公司(“武田”)以及賽諾菲公司(“賽諾菲”)的全資子公司Genzyme Corporation的協議。我們擁有所有CNS項目的重大開發權和商業化權利，包括受我們與生物遺傳、賽諾菲和武田合作協議約束的項目，在這些協議中，我們共同負責臨牀開發，並在美國和中國分享商業化權利。我們開發與這些協作相關的項目的成本主要通過預付款、預期到來的里程碑和成本分擔來支付。我們可能會尋求更多的戰略合作機會，努力實現我們的產品組合和平臺的全部價值。例如，電視平臺的潛在應用超出了我們對神經退行性變的核心關注(例如腫瘤學、傳染病、神經精神病學、疼痛)。
在德納利，我們以信任、成長、堅韌和團結為核心的德納利價值觀為指導，這些價值觀構成了我們環境、社會和治理(ESG)實踐的基礎。我們的工作文化旨在培養高素質的領導者，促進多樣性和包容性，並強調持續增長。我們接受差異，並承認多樣化和包容性的勞動力為解決問題和創新帶來的寶貴視角。我們努力以可持續的方式管理我們的運營，並減少我們對環境的影響，包括通過綠色替代方案，為研究人員提供對常見溶劑具有較低環境影響的合適替代化學品的信息。此外，現場還分離了幾個廢物流，以便進行適當的處理或回收，如容器、食物垃圾、塑料、泡沫塑料和玻璃化學容器，以最大限度地回收和堆肥。我們還繼續致力於公司治理原則，由德納利董事會監督ESG事宜，並在我們的薪酬計劃中以業績為導向。
我們戰勝神經退行性變的方法
我們的科學原則
退古近紀路徑
近年來，在神經退行性疾病中發現的遺傳關聯的數量迅速增加。去基因是當突變時會導致神經退行性疾病或是神經退行性疾病的主要風險因素的基因。對新近發現的退行性疾病的分析指出重要的疾病途徑，當調節失調時，會增加患神經退行性疾病的風險，併為優先考慮藥物開發計劃提供強有力的科學基礎。我們目前專注於尋求調節三種關鍵疾病途徑的計劃：
•溶酶體功能-溶酶體系統的功能障礙，即細胞的處置和再循環，與幾種神經退行性疾病有關，包括帕金森氏病和LSD背景下的神經退行性疾病。與溶酶體功能相關的變性基因包括富含亮氨酸重複蛋白2(LRRK2)、丙粒蛋白(PGRN)、α-突觸核蛋白(ASyn)和溶酶體酶，包括艾杜酸2-硫酸酯酶(IDS)、磺胺酶(SGSH)和葡萄糖腦苷酶(GBA)。
•神經膠質生物學-神經膠質細胞是大腦的常駐免疫細胞，具有多種功能，包括支持神經元健康，修剪神經元突觸，以及在大腦中提供免疫監視和反應。遺傳和病理數據表明，神經膠質功能障礙顯著導致神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。在大腦中涉及免疫功能障礙的變性基因包括觸發髓樣細胞上表達的受體2(TREM2)和受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(RIPK1)，RIPK1是典型的炎症和細胞死亡途徑中的關鍵信號蛋白。
•細胞內穩態-大腦特別容易受到脂質、蛋白質或RNA動態平衡缺陷的影響。幾個ALS和FTD去基因的突變改變了RNA的動態平衡，增加了細胞壓力。真核細胞起始因子2B(EIF2B)是細胞應激的重要調節因子，eIF2B活性調節劑在許多神經退行性疾病的體外和體內模型中被證明是有益的。其他與細胞內穩態有關的退變基因包括澱粉樣前體蛋白(APP)、Tau和載脂蛋白E(ApoE)。
工程腦交付
從歷史上看，血腦屏障一直是開發治療中樞神經系統疾病的藥物的主要挑戰。雖然血腦屏障通過嚴格控制分子進出大腦的運輸來保護大腦免受有害物質和感染等威脅，但血腦屏障也阻止向大腦輸送足夠數量的小分子和大分子藥物以產生治療效果。我們通過為小分子和大分子設計腦傳遞來直接應對BBB挑戰。
大多數小分子被血腦屏障處的外排泵主動排除在大腦之外；據估計，大約98%的小分子沒有穿過血腦屏障。我們嚴格設計我們的小分子治療候選藥物，使其具有口服生物利用度，具有化學和物理特性，使它們能夠很容易地從腸道吸收並穿透血腦屏障，同時避免轉運體介導的外排。
我們發明、開發並繼續優化一種名為Transport Vehicle的專有技術，在系統給藥後將我們的大分子生物治療候選藥物輸送到大腦。對我們的幾種候選電視產品進行的臨牀和臨牀前研究表明，在中樞神經系統的所有探索區域和關鍵的中樞神經系統細胞類型中，藥物濃度高且分佈廣泛，與標準生物療法相比，顯示出更好的藥效學效果。我們相信，電視可以顯着增加中樞神經系統適應症生物療法的成功概率，並可以實現許多新的潛在治療選擇。
我們的電視技術是模塊化的，使幾類生物療法能夠更有效地跨越血腦屏障，包括酶、抗體、蛋白質和寡核苷酸。這項電視技術旨在結合特定的血腦屏障運輸受體，如轉鐵蛋白受體(TFR)，這種受體在大腦毛細血管中高度表達，促進蛋白質進入大腦(圖1)在一種稱為受體介導的跨細胞作用(RMT)的過程中。
圖1：工程學大腦交付。電視技術示意圖，旨在通過受體介導的跨細胞作用，利用中樞神經系統血管內皮細胞上表達的內源性受體，穿過血腦屏障。
我們的電視節目流水線目前包括三個臨牀階段的節目和十幾個臨牀前開發的節目。我們用DNL310(ETV：IDS)正在進行的1/2期研究的安全性、藥代動力學和藥效學數據，以及正在進行的DNL593的PH1研究的藥代動力學數據，以及在小鼠和非人類靈長類動物模型上的幾項臨牀前研究的數據，證明瞭概念的正確性。臨牀前研究表明，靜脈注射TV激活的抗體、酶、蛋白質和反義寡核苷酸(“ASO”)後，在大腦中具有強大和持續的藥效作用，而標準抗體、酶、蛋白質和ASO沒有或幾乎沒有藥效作用。這些數據表明，電視支持的候選產品有可能在全身給藥後在大腦中達到治療相關的濃度，使它們在針對神經退行性疾病方面潛在地優於傳統的生物療法。
我們的電視技術通過其工程方法與其他BBB技術區分開來，這可能提供卓越的穩定性和安全性，以及更高的候選藥物在大腦中的暴露(圖2).
圖2：Denali的電視技術是模塊化的，高度差異化
我們最先進的支持電視的計劃DNL310(ETV：IDS)目前處於正在進行的2/3階段研究中，我們已經將另外兩個支持電視的分子推進到臨牀測試中，即PTV：PGRN(TAK-594/DNL593)和ATV：TREM2(TAK-920/DNL919)。此外，我們計劃在2023年上半年提交另一種支持ETV的分子DNL126(ETV：SGSH)的IND申請。
我們相信，利用電視技術的模塊化，我們可以進一步擴大我們的產品組合。除了我們目前對神經退行性疾病和LSD的關注外，我們還在探索腫瘤學(ATV：HER2)和傳染病以及其他神經和神經肌肉適應症(圖3)。我們未來可能會自己開發這些額外的項目，或者尋求合作伙伴關係。
圖3：Denali的電視技術為平臺擴張提供了機會
生物標誌物驅動的發展
作為我們戰略的一部分，我們識別和驗證與動物模型和人體試驗相關的生物標記物，這些生物標記物對於選擇患者、預測和測量目標參與度、支持劑量選擇以及支持候選產品進入下一開發階段的決策至關重要。在可行的情況下，我們正在為我們的計劃開發患者選擇生物標誌物，以便能夠識別具有相關疾病生物學和疾病階段的患者，這些患者可能受益於靶向治療，以增加臨牀試驗成功的可能性。最終，我們希望在患者選擇生物標記物定義的目標人羣中高而有意義的應答率的推動下，積極影響市場對這些靶向治療的接受。在某些適應症中，當使用患者選擇生物標記物時，監管部門的批准可能會限制候選產品的市場針對患者羣體。在這些適應症中，監管機構可能會要求我們在擴大標籤批准範圍之前進行額外的臨牀試驗，包括更廣泛的患者羣體。
我們的節目
下表總結了有關我們的臨牀計劃和流水線的關鍵信息：
圖4：德納利目前的開發流程
我們正在開發一系列針對神經退行性疾病的靶向治療候選藥物。我們的項目處於臨牀和臨牀前發展的不同階段。除了我們目前的臨牀開發組合，我們預計在2023年至2025年的時間框架內，至少將有三個新的分子實體(“NME”)進入臨牀開發。我們將在下面更詳細地討論我們最先進的計劃。
我們支持交通工具(電視)的節目
DNL310 ETV：MPS II(Hunter綜合徵)的Ids酶替代治療計劃
MPS II，也稱為亨特綜合徵，是一種罕見的遺傳病，在全球範圍內影響2000多人，主要是男性，並導致行為、認知和身體症狀，最終導致壽命縮短。MPS II是由艾杜酸-2-硫酸酯酶(ID)基因，這導致了IDS酶的缺陷。症狀通常在兩歲左右開始出現，包括身體併發症，包括器官功能障礙、關節僵硬、聽力喪失和生長受損，以及神經認知症狀和發育受損。這種疾病的特徵是糖胺多聚糖(GAG)在溶酶體中積聚-細胞的一部分，分解包括GAG在內的物質。目前的護理標準酶替代療法部分治療了身體症狀，但不能跨越血腦屏障，因此，大多數MPS II患者經歷的認知和行為症狀沒有得到解決。針對這種疾病的行為、認知和身體表現的療法是這個社區最大的未得到滿足的需求之一。
DNL310是一種研究用的融合蛋白，由入侵檢測系統與Denali公司的專利ETV融合而成，這種融合蛋白的設計目的是通過受體介導的細胞轉運穿過血腦屏障進入大腦。臨牀前研究表明，DNL310將IDs傳遞到溶酶體，在溶酶體中需要它來分解GAG。DNL310被設計用於將IDs廣泛地輸送到全身細胞和組織中，包括大腦，目的是解決MPS II的行為、認知和身體表現。2021年3月，美國食品和藥物管理局批准DNL310快速通道資格用於治療MPS II患者。2022年5月，歐洲藥品管理局批准DNL310優先藥物資格。DNL310是一種候選的研究產品，尚未獲得任何衞生當局的批准。
基於迄今為止的支持性臨牀和臨牀前數據，我們正在北美、南美和歐洲進行2/3期COMPASS研究(圖5)。2/3期COMPASS研究預計將招募54名患有MPS II的參與者，他們有沒有神經病變。參與者將以2：1的隨機比例分別接受DNL310或艾度硫酶治療。A組將包括年齡在≥2歲到
圖5：DNL310階段2/3指南針研究設計
在進行2/3期COMPASS研究的同時，我們還在對MPS II患者進行DNL310的1/2期試驗，作為一項多中心、多區域、開放標籤的單臂試驗，以評估DNL310的安全性、藥動學和藥效學，每週靜脈注射一次。我們之前報告了第1/2階段研究的中期分析，最近一次是在2023年2月舉行的2023年世界研討會上。報告包括截至2022年9月的數據，這些數據來自1/2階段研究中登記的28名參與者，除一名患有神經病變MPS II外，所有參與者在登記時的中位年齡為5歲(範圍2至12歲)。參與者從研究的第一天開始每週接受靜脈注射DNL310，對於那些改用艾杜硫酶的人沒有洗脱期。主要成果總結如下。
在2023年世界研討會上報告的數據繼續表明，DNL310能夠使腦脊液(CSF)中硫酸乙酰肝素快速和持續正常化，平均比基線降低24周和49周分別為91%和90%。正規化 即使在先前存在高水平的抗艾杜糖酸-2-硫酸酯酶抗體的參與者中也觀察到了硫酸乙酰肝素的存在。(圖6).
圖6：所有參與者都觀察到腦脊液HS迅速正常化或接近正常化，並持續到第49周，在第104周測試的三名參與者中保持正常。
腦脊液中溶酶體脂類生物標誌物的持續減少也與溶酶體功能的改善相一致。 在第24周，神經節苷脂GM2、GM3和葡萄糖鞘氨醇水平的平均下降分別為64%、54%和57%，持續到第49周(分別為63%、49%和48%)。
在從IDURS轉換為DNL310後，在第49周觀察到尿中硫酸乙酰肝素和硫酸皮膚素生物標誌物的平均水平比基線分別下降了85%和89%，這表明DNL310比批准的酶替代療法增加了外周活性。
Vineland適應行為量表(VABs)-II的探索性臨牀結果數據(圖7) 和貝利嬰幼兒發展量表(BSID)-III評估(圖8)在2023年世界研討會上首次報告，並分別觀察到DNL310治療一年來與適應行為和認知技能獲得有關的原始分數的積極平均變化。這些原始評分結果與之前報道的臨牀醫生全球印象改變量表和護理人員全球印象改變量表的一年結果一致，表明在研究治療的第49周，大多數參與者在所有領域都表現出改善或穩定。
通過聽覺腦幹反應(ABR)測試評估的聽力，在所有頻率上啟動DNL310後，隨着時間的推移，聽力都有所改善。在第49周，ABR閾值在四個頻率中的三個頻率上顯示出統計上的顯著改善，並且在更高的頻率下有更大的改善趨勢。
DNL310的安全性與護理標準保持一致，現在的數據顯示，DNL310的治療時間長達兩年。最常見的與治療相關的不良事件是輸液相關的反應，隨着持續劑量的增加，其頻率和嚴重程度都會降低。一個獨立的數據監測委員會於2022年10月舉行會議，建議這項研究可以繼續進行，不作任何修改。
2023年預期進展和里程碑：
•在新陳代謝先天錯誤研究學會(SSIEM)年度研討會上介紹額外的中期1/2期數據。
•在全球第2/3階段COMPASS研究中繼續徵聘MPS II的參與者。
圖7：在49周的時間裏，VABS-II的平均原始分數在各個子域中都有所增加，包括那些與MPS家庭特別相關的子域，反映了適應行為技能的提高。
圖8：在第49周觀察到BSID III認知原始分數的平均增加，當考慮到有認知能力完成考夫曼兒童成套評估的參與者時，平均增加的幅度更大。
用於FTD-GRN的Tak-594/DNL593(PTV：PGRN)程序
FTD是60歲以下人羣中最常見的痴呆症。雖然症狀的進展因人而異，但FTD不可避免地會帶來功能下降，以及個性和社會行為的變化，有時還會帶來語言和/或運動功能障礙。顆粒蛋白的突變(“GRN“)基因編碼PGRN蛋白，通常會導致PGRN水平降低，是FTD最常見的遺傳原因之一。據估計，FTD-GRN佔FTD患者總數的5%-10%。目前還沒有批准的藥物來阻止或減緩FTD或FTD-GRN的進展。
正如下文“商業許可和合作”中更詳細地描述的那樣，我們正在與武田合作共同開發和共同商業化TAK-594/DNL593(PTV：PGRN)，這是一種由Denali的PTV平臺實現的研究、腦穿透的PGRN替代療法，旨在恢復大腦中正常的PGRN水平，而不會干擾正常的PGRN傳輸和處理。臨牀前概念驗證表明，與非TV PGRN相比，PTV增強了大腦對重組PGRN的攝取，以及大腦中包括神經元和小膠質細胞在內的多種細胞類型的攝取。此外，TAK-594/DNL593挽救了PGRN缺陷小鼠的神經變性和小膠質細胞功能障礙。我們對PGRN在溶酶體功能中作用的機制的深入瞭解表明，直接將TAK-594/DNL593輸送到腦內可能是一種有效的治療方法，可以提高溶酶體中PGRN的水平，從而有可能治療某些類型的FTD，特別是由PGRN缺乏引起的FTD-GRN。
2022年，我們與武田一起啟動了TAK-594/DNL593治療FTD-GRN的1/2期臨牀試驗。這項研究A部分評估DNL593在健康受試者中的中期結果在2022年11月舉行的額顳性痴呆預防倡議會議上公佈，結果表明，單劑量DNL593導致腦脊液中PGRN水平大幅增加，這表明DNL593已實現腦內遞送，並有可能解決導致FTD-GRN疾病進展的PGRN缺乏(圖9)。根據盲法安全性分析，單劑DNL593通常耐受性良好。這些數據支持在1/2階段研究的B部分(遞增多次劑量)中正在招募患有FTD-GRN的參與者。
2023年預期進展和里程碑：
•2023年年中健康志願者研究第1/2階段的最終數據。
•在第1/2階段研究的B部分(遞增多次劑量)中繼續招募患有FTD-GRN的參與者。
圖9：靜脈注射DNL593的健康志願者腦脊液中PGRN的劑量依賴性增加。
治療阿爾茨海默病的Tak-920/DNL919(ATV：TREM2)計劃
全球有5000多萬人患有痴呆症。阿爾茨海默病是導致痴呆症的最常見原因，佔病例的60%-70%。TREM2是一種表達在小膠質細胞上的受體，小膠質細胞是大腦的常駐免疫細胞。功能喪失的TREM2基因突變與阿爾茨海默病風險的增加密切相關；因此，激活該受體可能是一種有效的治療策略。
正如下面的《業務許可證和協作》中更詳細地描述的，w我們正在與武田合作共同開發TAK-920/DNL919(ATV：TREM2)，並將其共同商業化，TAK-920/DNL919是一種研究中的、腦穿透的TREM2激動劑，由Denali的PTV平臺啟用，旨在激活TREM2並改善小膠質功能。動物模型數據顯示，與非ATV TREM2抗體相比，TAK-920/DNL919增強了腦攝取和生物分佈，並改善了藥效反應，包括增強小膠質細胞代謝和線粒體呼吸(圖10).
圖10：與標準的抗TREM2抗體和對照的ATV(ATV：CNTL)相比，ATV：TREM2使小鼠的大部分小膠質細胞進入反應狀態。APPKI；TFR KI小鼠模型給予10 mg/kg劑量後24小時，單細胞RNAseq UMAP圖譜顯示小鼠腦內小膠質細胞數量減少。資料來源：自然神經科學, January 12, 2023.
我們與武田一起，於2022年在荷蘭健康志願者中啟動了一項第一階段單次遞增劑量研究，目前正在積極招募參與者。2022年1月，我們宣佈TAK-920/DNL919研究新藥(IND)申請已被美國食品和藥物管理局(FDA)臨牀擱置。我們計劃繼續與FDA和歐洲監管機構合作，確定TAK-920/DNL919臨牀計劃的前進道路，包括計劃進入針對阿爾茨海默病患者的1b期研究。
2023年預期進展和里程碑：
•2023年年底前健康志願者的第一階段單次遞增劑量研究的數據。
DNL126(ETV：SGSH)針對MPS IIIA(Sanfilippo綜合徵A)的計劃
DNL126(教育電視：SGSH)是我們第二先進的教育電視節目，僅次於DNL310(教育電視：ID)。DNL126正在開發用於治療MPS IIIA(Sanfilippo綜合徵A)的潛在藥物，這是一種罕見的溶酶體儲存疾病，會導致致命的腦損傷。MPS IIIA是由導致SGSH溶酶體活性降低的遺傳缺陷引起的，SGSH是一種負責降解溶酶體中的硫酸肝素的酶。目前還沒有批准的治療MPS IIIA的方法。臨牀前數據顯示，在MPS IIIA模型中，DNL126以劑量依賴的方式降低了腦、腦脊液和肝臟中的硫酸乙酰肝素(圖11)。IND申請計劃於2023年上半年提交。
2023年預期進展和里程碑：
•在2023年上半年提交IND申請，並在2023年下半年開展第1/2階段招聘活動。
圖11:12周劑量的ETV：SGSH可降低MPS IIIA小鼠模型的腦、腦脊液和肝臟HS水平。
用於MPS I(Hurler綜合徵)的DNL622(ETV：IDUA)
α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)是一種降解溶酶體中的肝素和硫酸皮膚素的酶。IDUA的基因缺陷導致溶酶體IDUA活性降低或缺失，並導致Hurler綜合徵(或MPS I)，其特徵是骨骼、心臟、呼吸系統和大腦的改變。DNL622(ETV：IDUA)是一種重組IDUA酶，可以跨越血腦屏障，取代IDUA，治療這種疾病的認知、行為和身體表現。DNL622目前處於臨牀前開發的IND使能階段。
一種寡核苷酸運輸車平臺
寡核苷酸，如ASO，是一類新型的生物治療藥物，有可能通過調節基因表達來治療許多疾病的根本原因。然而，這一類別在治療神經退行性疾病方面的潛力一直受到限制，主要是因為將有效劑量的藥物輸送到相關大腦區域的挑戰。直接注射到腦脊液(如鞘內注射)或某些腦區並沒有達到強大的生物分佈到深部腦組織，這可能是有效的治療活動所必需的。
非人靈長類動物數據顯示，通過我們的OTV技術靜脈注射ASO導致ASO在大腦中的廣泛生物分佈(圖12)，並下調所有腦細胞類型的靶基因表達，這優於鞘內注射ASO。這些數據支持我們的OTV平臺實現寡核苷酸療法的外周給藥以及解決廣泛的神經退行性疾病和其他神經疾病的潛力。德納利選擇了五個ASO目標進行進一步開發，近期重點是推動兩個OTV候選對象走向臨牀開發(圖13).
圖12：通過我們的OTV技術實現的靜脈給藥ASO的廣泛腦生物分佈(右)，與鞘內注射ASO的有限腦生物分佈(左)相比。
圖13：OTV旨在通過實現ASO在大腦區域的卓越生物分佈、提供跨所有細胞類型的目標基因表達的卓越抑制以及能夠靜脈注射寡核苷酸治療藥物，在神經退行性變和其他領域開闢一個巨大的潛在適應症空間。已經選擇了五個ASO目標進行進一步開發，近期重點是推動兩個OTV候選藥物走向臨牀開發。
其他啟用電視功能的Discovery節目
我們的產品組合包括其他臨牀前計劃，包括針對澱粉樣β蛋白(“Abeta”)(“ATV：Abeta”)和HER2(“ATV：HER2”)的計劃。
靶向大腦中的Abeta斑塊已被該領域作為治療AD的一種方法進行了研究，兩種Abeta靶向抗體lecanemab和aducanumab已被FDA批准使用加速批准路徑。這些加速批准的基礎是臨牀數據表明，治療與減少大腦中Abeta斑塊的積累有關，這是AD的一個定義特徵。
我們的ATV：Abeta利用電視平臺來增加大腦暴露和抗Abeta的靶向參與。在小鼠的臨牀前研究中，我們證明瞭ATV：Abeta與斑塊的定位有顯著差異，定量顯示與未啟用TV的Abeta抗體相比，與斑塊共存的ATV：Abeta信號增加了17倍。與標準抗體相比，靶向參與度的顯著增加可能預示着更好的療效或改善的治療窗口。生物遺傳公司擁有授權ATV：Abeta的獨家選擇權，這一選擇權可以在啟動IND研究之前行使。
人表皮生長因子受體2(HER2)是一種生長因子受體，在多種癌症中過度表達，包括乳腺癌、結直腸癌和胃癌。多達一半被診斷為HER2陽性的轉移性乳腺癌患者有腦轉移，治療選擇有限。利用ATV，我們設計出了單特異性和雙特異性的HER2抗體。在臨牀前的小鼠研究中，我們已經在HER2陽性的外周腫瘤模型中證明瞭ATV激活的HER2抗體的抗腫瘤活性得到了改善。與非ATV HER2抗體相比，我們的雙特異性ATV：HER2抗體顯示了更好的外周抗腫瘤活性，並且與非ATV HER2抗體相比，我們的雙特異性ATV：HER2抗體增強了腦攝取。這些數據支持ATV：HER2治療HER2陽性外周腫瘤和腦轉移的潛力，並進一步驗證電視在腫瘤學中應用的潛力。
我們的大腦滲透者小分子計劃
治療帕金森病的BIIB122/DNL151 LRRK2抑制劑程序
帕金森氏症是最常見的腦部疾病之一，全球約有1000萬人受到影響。它通常被認為是一種運動障礙，因為患者會經歷震顫、運動緩慢、僵硬以及行走和平衡困難。此外，帕金森氏症患者還可能有其他非運動型問題，如便祕、抑鬱和記憶力喪失。這種疾病是由大腦中產生多巴胺的細胞丟失引起的，很可能是遺傳和環境風險因素共同作用的結果。
LRRK2基因突變是帕金森病最常見的遺傳風險因素之一。LRRK2通過修飾Rab蛋白來調節溶酶體的功能，從而參與維持健康的細胞環境。LRRK2激酶活性水平的增加會導致溶酶體功能障礙，從而導致神經變性。抑制LRRK2活性可能會減緩帕金森病患者的進展，無論是否存在基於溶酶體功能恢復的已知遺傳風險。
正如下面“商業許可和合作”中更詳細地描述的那樣，我們正在與生物遺傳公司合作，共同開發和共同商業化我們治療帕金森病的LRRK2小分子抑制劑。BIIB122/DNL151是目前用於帕金森病臨牀試驗的最先進的LRRK2小分子抑制劑。在健康志願者和帕金森病患者中分別進行的BIIB122/DNL151第一階段和第一階段試驗的結果顯示，pS935 LRRK2測量到了強大的靶點和途徑參與 和pT73Rab10(“pRab10”)。此外，溶酶體脂22：6-二的尿量呈劑量依賴性減少。[單酰基甘油]BIIB122/DNL151處理獲得了溶酶體功能的生物標誌物--磷酸鹽(BMP)，為溶酶體功能的改善提供了證據。BIIB122/DNL151在廣泛的劑量範圍內通常耐受性良好，最長可達28天，這是兩項研究中最長的治療持續時間。
生物遺傳研究公司正在進行BIIB122/DNL151的兩項全球晚期臨牀試驗：2b期LUMA研究，於2022年5月開始，正在評估BIIB122/DNL151在大約640名早期帕金森病患者中與安慰劑相比的療效和安全性；以及第三階段燈塔研究，研究對象是大約400名確診為LRRK2致病變異的帕金森病患者，該研究於2022年9月開始劑量。
2023年預期進展和里程碑：
•繼續招募帕金森病患者參加2b期LUMA和3期燈塔研究。
其他LRRK2化合物
遺傳和功能研究已經將LRRK2和其他調節溶酶體功能的蛋白質與克羅恩病聯繫起來。LRRK2活性過高會導致溶酶體功能降低，從而導致炎症和腸道運動失調，這是這種疾病的特徵。我們已經發現了LRRK2的有效和選擇性小分子抑制劑，並選擇了一種主要的臨牀候選藥物(DNL975)用於治療克羅恩病。正如下面“業務許可證和協作”中更詳細地描述的那樣，我們正在與生物遺傳公司就外圍設備LRRK2計劃進行合作。
治療中樞神經系統疾病的SAR443820/DNL788 RIPK1抑制劑計劃
正如下文“商業許可和合作”中更詳細地描述的那樣，我們正在與賽諾菲合作開發抑制RIPK1的小分子，RIPK1是腫瘤壞死因子(“TNF”)受體途徑中的關鍵信號蛋白，也是炎症和細胞死亡的調節因子。大腦中RIPK1活性的增加會導致神經炎症和細胞壞死性下垂，並導致神經退化。抑制RIPK1已被證明在ALS、多發性硬化症(MS)、阿爾茨海默病和其他疾病的臨牀前模型中具有有益的效果。
SAR443820/DNL788是我們在臨牀開發中領先的中樞神經系統穿透性RIPK1抑制劑。賽諾菲在健康志願者中完成了SAR443820/DNL788的第一階段試驗，在該試驗中，以一般良好耐受性的劑量證明瞭強大的靶向參與。2022年，賽諾菲開始在喜馬拉雅SAR443820/DNL788的喜馬拉雅全球第二階段研究中服藥，預計將招募約260名ALS參與者。SAR443820/DNL788在多發性硬化症中的第二階段研究於2023年1月啟動，預計將招募約168名患者。此外，我們正在領導SAR443820/DNL788作為AD潛在治療方法的臨牀前探索。
2023年預期進展和里程碑：
•完成喜馬拉雅第二階段研究中ALS患者的招募工作。
•正在進行的多發性硬化症第二階段研究招募。
適用於ALS的DNL343 eIF2B激活器計劃
我們正在開發DNL343作為一種新的eIF2B激活劑，具有治療ALS和其他適應症的一流潛力。EIF2B是一種細胞內蛋白質複合體，調節蛋白質合成，是神經元健康和功能所必需的。當神經元經歷應激時，整合應激反應(ISR)通路的激活導致eIF2B活性的抑制，導致蛋白質合成受損和應激顆粒的形成。應激顆粒被認為是TDP-43聚集的前驅，TDP-43聚集是ALS的標誌性病理。DNL343被設計用來激活eIF2B，從而恢復蛋白質合成，分散TDP-43聚集體，並提高神經元的存活率。
在健康志願者中進行的一項第一階段研究結果表明，DNL343通常在長達14天的劑量內耐受性良好，在中樞神經系統中分佈良好。此外，對DNL343治療的生物標記物評估證實了ISR途徑的參與，表明ISR依賴的基因和蛋白質以劑量依賴的方式調節。
我們正在進行一項1b期多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲、28天的試驗，隨後進行為期18個月的開放標籤延長，旨在評估患有ALS的DNL343參與者的安全性、藥動學和藥效學。這項研究的登記工作已經完成，共有29名參與者。在隨機接受DNL343或安慰劑的20名參與者完成雙盲期研究後，進行了一項中期分析。中期結果顯示，DNL343每天口服一次，持續28天，總體耐受性良好，表現出廣泛的血腦屏障滲透以及對與ISR途徑相關的生物標誌物(ATF4蛋白水平和CHAC1在兩個劑量水平的DNL343(圖14).
圖14：正在進行的1b期研究的一項中期分析(n=20)表明，28天劑量的DNL343減少了ALS患者血液樣本中的ISR生物標記物。
到目前為止的數據繼續支持DNL343的後期開發。DNL343方案的設計階段正在進行中，以進入由馬薩諸塞州綜合醫院(MGH)的Sean M.Healey&AMG ALS中心(“Healey Center”)與東北ALS聯盟(“Neals”)臨牀試驗網絡合作領導的2/3期Healey ALS平臺試驗。Healey ALS平臺試驗是一項大規模的合作努力，通過患者和家屬、臨牀試驗地點、行業合作伙伴和研究合作者的貢獻，同時評估多種研究療法，目標是加速ALS潛在新療法的開發。進入平臺試驗的候選治療藥物是由一組ALS專家和Healey&AMG中心的成員挑選的。
2023年預期進展和里程碑：
•2023年年中1b期研究為期28天的雙盲、安慰劑對照部分的最終數據。
•2023年年中啟動Healey ALS平臺試驗的2/3階段研究。
其他計劃
用於外周炎症性疾病的SAR443122/DNL758 RIPK1抑制劑程序
作為我們平行開發戰略的一部分，我們還開發了許多其他結構多樣化的中樞神經系統穿透性和外周受限的RIPK1抑制劑分子，這些分子作為與賽諾菲合作協議的一部分包括在內，在下文的商業許可證和合作中進行了更詳細的描述。賽諾菲正在對外周限制性RIPK1抑制劑SAR443122/DNL758(Eclitasertib)進行兩項第二階段研究，一項用於CLE患者，另一項用於UC患者。賽諾菲獨家負責外周限制性RIPK1抑制劑的開發和商業化。
2023年預期進展和里程碑：
•2023年6月初步完成第二階段清潔能源研究。
•在第二階段研究中繼續招募UC參與者。
許可證和協作
生物遺傳許可和合作協議以及第一次談判權、選擇權和許可協議
概述
2020年8月，我們與Biogen Inc.的子公司Biogen MA Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(“BIMA”)(BIMA和BIG，統稱為“Biogen”)簽訂了一項具有約束力的臨時合作和許可協議(“臨時生物遺傳合作協議”)，根據該協議，我們向Biogen授予了共同開發和共同商業化我們的小分子LRK2抑制劑計劃(“LRRK2計劃”)的許可，這是我們利用我們的電視技術平臺跨越BBB的澱粉樣β計劃的選擇權，以及另一個也利用我們的電視技術平臺的未命名計劃(“選項計劃”)，如果我們決定就阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症和多發性硬化症的適應症利用我們的電視技術平臺尋求與第三方合作，我們有權就另外兩個未命名的節目進行第一次談判(“ROFN”)。於2020年10月，吾等與Biogen訂立最終LRRK2合作及許可協議(“LRRK2協議”)及優先談判權、選擇權及許可協議(“ROFN及選擇權協議”)(統稱“Biogen合作協議”)。LRRK2協議和ROFN和期權協議的實質性條款與臨時生物遺傳研究合作協議一致，並被其取代。
LRRK2協議
LRRK2協議包括我們的穿透血腦屏障的小分子LRRK2抑制劑(“LRRK2產品”)，包括DNL201和BIIB122/DNL151，以及那些不穿透血腦屏障的藥物。基於到目前為止的全部臨牀前和臨牀數據，DNL201和BIIB122/DNL151(兩種化學上不同的LRRK2抑制劑)都滿足我們進入進一步晚期臨牀試驗的要求，然而，由於BIIB122/DNL151的藥代動力學特性提供了額外的給藥方案靈活性，因此選擇繼續進行。
付款
根據LRRK2協議的條款，Biogen於2020年10月向我們支付了4.0億美元的預付款。關於LRRK2計劃，Biogen需要支付里程碑付款，最高可達11.25億美元在完成某些開發和銷售里程碑事件時。這些里程碑式的付款包括3.75億美元的開發費用，3.75億美元的首次商業銷售費用，以及3.75億美元的基於里程碑銷售的淨銷售額。我們將與生物遺傳研究公司平分LRRK2產品在美國的損益，並將分擔中國的損益，生物遺傳研究公司將分擔60%的損益，我們將分擔40%的損益。我們將有權獲得從美國和中國以外的LRRK2產品淨銷售額的高到低20%的版税。關於我們和生物遺傳公司之間的費用分攤報銷的信息包括在我們的財務報表和相關説明中的這份10-K表格的年度報告中，以及題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節。
授予LRRK2計劃許可證
根據LRRK2協議，我們在我們控制的與我們的LRRK2抑制劑相關的知識產權下向Biogen授予了共同獨家的全球許可，包括由第三方許可給我們的某些知識產權。
LRRK2程序的開發與商業化
我們和生物遺傳公司正在根據LRRK2協議中規定的臨牀開發計劃聯合開發LRRK2產品。根據雙方商定的發展計劃和預算(“LRRK2開發活動”)，我們和Biogen共同承擔LRRK2產品全球開發的責任和成本，Biogen提供60%的成本，美國提供40%的成本。我們有能力選擇退出開發成本分攤安排，如下所述。
生物遺傳公司將在全球領導LRRK2產品的商業化活動。我們將與美國生物遺傳和中國共同商業化LRRK2產品，前提是LRRK2產品的利潤分享安排仍然有效，如下所述。
我們可以選擇不在全球範圍內分擔開發成本，並在這樣的選舉後，不再分享LRRK2計劃的任何進一步利潤。我們也有權選擇退出LRRK2計劃的利潤分享安排，或者只針對那些沒有穿透美國和中國各自的BBB的LRRK2產品(“外圍LRRK2產品”)。在選擇退出後，我們將不再有義務分擔該國家/地區的此類LRRK2計劃(或外圍LRRK2產品)的開發和商業化成本，或有權分享其適用的收入。如果我們選擇行使我們的選擇退出權利，我們將有權獲得適用的LRRK2計劃在相關國家/地區的淨銷售額的分級版税。適用的LRRK2計劃的特許權使用費將是一個從高到低的百分比，但如果我們達到了某些共同出資門檻或在我們當選時已經進行了首次商業銷售，則可能會增加到低20%到20%的中值。
LRRK2程序製造
Biogen將負責交付LRRK2產品的臨牀試驗和商業生產的所有供應，但我們將交付此類供應，直到我們和Biogen雙方同意的過渡點，但在任何情況下，不得晚於支持商業啟動的活動的開始，並且無論如何，我們將保留某些獨立臨牀活動的製造權。
LRRK2計劃版税條款
對於Biogen需要為其支付版税的任何LRRK2產品，Biogen將按國家/地區和逐個產品的基礎向我們支付版税，直至(I)相關產品的某些專利到期，(Ii)該產品在適用國家/地區的所有法規排他性到期，以及(Iii)該產品在適用國家/地區首次商業銷售後的約定時間。如果在特定國家/地區，Biogen需要支付專利費的LRRK2產品不在該國家的特定專利權範圍內，或者存在仿製藥競爭，則Biogen在適用國家/地區的專利使用費義務將減少。
LRRK2程序的排他性
在LRRK2協議期限內，我們和Biogen均不得在世界任何地方進行涉及以LRRK2為其主要作用機制的任何小分子的臨牀前、臨牀或商業活動，除非該分子包括在合作範圍內，且僅在LRRK2協議允許的範圍內，或者對於Biogen而言，該分子是ASO產品，是Biogen與特定第三方合作的主題。
終端
如果另一方在補救重大違約的補救期間後仍嚴重違反LRRK2協議，則每一方均可全部終止LRRK2協議。在向我們發出特定數量的事先通知後，為了方便起見，Biogen可以終止LRRK2協議的全部內容，或終止世界上一個或多個指定地區的協議。如果Biogen未能在特定時間段內開展有意義的活動來推進任何LRRK2產品的開發或商業化，我們可能會終止LRRK2協議，除非Biogen在特定時間段內治癒了此類失敗，或者如果Biogen挑戰了根據LRRK2協議向其授予的任何專利。如果另一方被宣佈破產或處於類似的財務困境，我們和Biogen可能會各自終止LRRK2協議。
在世界上特定地區的LRRK2協議終止或LRRK2協議全部終止後，我們對每一種授權給Biogen的LRRK2抑制劑的權利將恢復到我們手中。在LRRK2協議終止後，生物遺傳公司將在過渡的基礎上進行某些開發、製造和商業化活動，如LRRK2協議中所述。
如果LRRK2協議終止，生物遺傳公司將向我們授予由生物遺傳研究公司控制的有關此類LRRK2抑制劑的某些知識產權的獨家許可。
ROFN和期權協議
選項計劃
除了LRRK2計劃外，Biogen還獲得了兩個由我們的電視技術平臺支持的臨牀前計劃的獨家許可選擇權，包括我們的ATV：Abeta計劃和第二個利用我們的電視技術實現的未披露目標的計劃，不包括小分子、AAVs和寡核苷酸(每個計劃都是一個選項計劃)。Biogen的Option可在每個計劃的IND支持研究開始之前觸發，並針對每個計劃持續到Option數據包交付後的特定時間段或臨時Biogen合作協議生效日期5週年後的30個工作日，以較早的時間為準。
ROFN程序
此外，如果我們決定為阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症和多發性硬化症等項目尋求與第三方合作，生物遺傳公司將有權就阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症和多發性硬化症領域內的另外兩種電視啟用療法進行優先談判，但這不包括我們的任何小分子、AAVs或寡核苷酸計劃。ROFN期限將一直持續到《臨時生物遺傳研究合作協議》生效之日之後的七年，或我們向生物遺傳研究公司提供兩個ROFN計劃並且生物遺傳研究公司同意為該計劃觸發ROFN計劃之日之後的七年，以較早者為準。但是，如果我們沒有在規定的時間內與第三方就提供給Biogen的特定ROFN計劃執行協議，則Biogen將擁有針對該ROFN計劃再次行使ROFN的額外權利。
付款
根據ROFN和期權協議，Biogen於2020年10月向我們支付了1.6億美元的預付款。關於我們授予Biogen的期權，如果行使，Biogen有義務向我們支付總計2.7億美元的期權行使和開發里程碑付款，以及首次商業銷售時的總計3.25億美元，以及最高2.9億美元的基於淨銷售額的里程碑付款，在某些預先指定的里程碑事件完成後，如果Biogen行使這兩個期權。此外，Biogen有義務向我們支付個位數到十幾歲左右的使用費，這取決於Biogen行使其選擇權的計劃以及某些銷售門檻的實現情況。
此外，如果Biogen對符合條件的Denali計劃行使ROFN，雙方有義務在指定的時間段內就協議的財務和其他條款進行善意談判，根據該協議，Biogen將獲得該計劃的權利。
向選項程序授予許可證
如果Biogen就Option計劃行使其選擇權，則我們將根據我們控制的特定知識產權授予BIOGen特定於該Option計劃的全球獨家許可，以及根據我們控制的與我們的電視平臺相關的特定知識產權授予BIOGen非獨家許可，在每種情況下都允許其開發、製造和商業化屬於該Option計劃主題的產品。
ROFN的排他性與期權協議
如果適用的選擇權由生物遺傳研究公司行使，則在ROFN和選擇權協議終止或到期之前，任何一方都不得進行涉及針對同一目標的某些治療產品的臨牀前、臨牀或商業活動，除非治療藥物包括在合作中且僅在ROFN和選擇權協議允許的範圍內，或者治療藥物是包含AAVs、寡核苷酸或小分子的產品。
終端
如果另一方在補救重大違約的補救期間後仍嚴重違反ROFN和期權協議，則每一方均可全部終止ROFN和期權協議。在向我們發出特定數量的事先通知後，為了方便起見，Biogen可以終止ROFN和期權協議的全部內容，或終止一個或多個指定地區的任何期權計劃或其全部內容。如果Biogen對ROFN和期權協議授權的任何專利提出異議，我們可以終止ROFN和期權協議。如果另一方被宣佈破產或處於類似的財務困境，我們和Biogen可以各自終止ROFN和期權協議。
在ROFN和期權協議全部終止或與期權計劃相關的任何終止後(包括針對某個地區)，我們授予Biogen的每個此類終止的期權計劃的許可證也將終止。在ROFN和期權協議終止後，Biogen將在過渡期的基礎上對某些此類產品進行某些開發、製造和商業化活動，如ROFN和期權協議中所概述的那樣。
如果ROFN和期權協議在與期權計劃有關的適用期權行使後終止，則Biogen將向我們授予由Biogen控制的某些知識產權的獨家許可，這些知識產權涉及屬於該期權計劃標的的某些產品。
普通股購買協議
於2020年8月，就臨時生物遺傳研究合作協議，吾等與BIMA訂立普通股購買協議，根據該協議，吾等於2020年9月向BIMA出售13,310,243股本公司普通股，總購買價為4.65億美元。關於股份出售，吾等與Biogen訂立停產及股份限制協議(“停產協議”)，根據該協議，Biogen同意若干轉讓及停產限制，該等限制現已失效，但若干數量限制除外。根據停頓協議的條款，生物遺傳公司仍有權對交易中收到的股份享有某些要求登記權。
賽諾菲協作和許可協議
概述
2018年10月，我們與賽諾菲公司(“賽諾菲”)的全資子公司Genzyme Corporation簽訂了合作協議，根據該協議，賽諾菲和我們貢獻的結合並抑制RIPK1(“RIPK1抑制劑”)的某些小分子化合物將被開發並商業化。賽諾菲合作協議於2018年11月生效，當時符合1976年哈特-斯科特-羅迪諾反壟斷改進法案的要求。
我們和賽諾菲正在聯合開發含有RIPK1抑制劑的產品，用於阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化症和多發性硬化症等神經適應症，賽諾菲正在開發含有RIPK1抑制劑的產品，用於全身炎症適應症，如CLE和UC。
賽諾菲的合作協議包括我們和賽諾菲的RIPK1抑制劑可測量地滲透到血腦屏障(“中樞神經系統產品”)，以及我們和賽諾菲的RIPK1抑制劑不能測量地滲透到血腦屏障(“外圍產品”)。協作中最先進的兩種RIPK1抑制劑
SAR443820/DNL788和SAR443122/DNL758。SAR3443820/DNL788是一種CNS產品，由我們發現並授權給賽諾菲，賽諾菲已經完成了健康志願者的第一階段試驗，正在領導兩項針對ALS患者的不同的第二階段臨牀試驗，SAR443122/DNL758是我們發現的一種外設產品，並授權給賽諾菲，賽諾菲正在領導兩項針對CLE和UC患者的不同的第二階段臨牀試驗。
許可證授予
根據賽諾菲合作協議，我們在我們控制的與我們的RIPK1抑制劑相關的知識產權下授予賽諾菲獨家全球許可，包括由一家學術機構授權給我們的某些知識產權。
付款
當賽諾菲合作協議於2018年11月生效時，賽諾菲預付了1.25億美元。根據賽諾菲合作協議，賽諾菲必須在完成某些臨牀、監管和銷售里程碑事件後支付高達約11億美元的里程碑式付款。這些里程碑式的付款包括2.15億美元的臨牀里程碑付款和3.85億美元的監管里程碑付款，用於CNS產品的定義，這些產品是在美國、歐洲藥品管理局(EMA)和日本針對包括阿爾茨海默病在內的三種適應症開發和批准的。賽諾菲通過以下途徑為CNS臨牀里程碑支付了4000萬美元2022年12月31日，SAR443820/DNL788第二階段研究開始給藥後，於2023年1月額外賺取和收到2500萬美元對於患有多發性硬化症的患者，累積賺取的和潛在的里程碑包括1.2億美元的臨牀里程碑付款，1.75億美元的監管里程碑付款和2.0億美元的商業里程碑付款，根據定義，這些付款是在美國、EMA和日本開發和批准的三種適應症的外圍產品。賽諾菲通過以下途徑為外圍臨牀里程碑支付了3500萬美元2022年12月31日.
對於在美國銷售的CNS產品和中國，我們將與賽諾菲平分損益，對於在美國境外銷售的CNS產品和中國以及在全球銷售的外圍產品，我們將按淨銷售額收取可變特許權使用費，具體如下。
與我們貢獻的RIPK1抑制劑相比，賽諾菲貢獻的、根據賽諾菲合作協議開發和商業化的RIPK1抑制劑向我們支付的里程碑和特許權使用費將更低。根據我們與一家學術機構達成的協議，我們還將保留對某些付款義務的責任，該學術機構向我們授權了某些知識產權，我們正在根據賽諾菲合作協議將這些知識產權再授權給賽諾菲。
CNS產品開發和商業化計劃
我們和賽諾菲根據全球發展計劃(“CNS發展計劃”)共同開發CNS產品。我們將自費負責為治療阿爾茨海默病的CNS產品進行第一階段和第二階段試驗，以及支持此類臨牀試驗和專門針對阿爾茨海默病的任何活動。賽諾菲負責包括肌萎縮側索硬化症在內的CNS產品的所有其他第一階段和第二階段試驗，賽諾菲將領導進行CNS產品的所有第三階段和後期開發試驗，賽諾菲和美國將分別提供70%和30%的資金。賽諾菲合作協議就雙方同意的CNS開發計劃的初始預算中未包括的第三階段開發成本為我們提供某些保護，包括對此類試驗超出預算金額的成本以及初始CNS開發計劃中未考慮的第三階段和其他臨牀試驗的成本的延期機制。此外，我們有能力選擇退出賽諾菲合作協議中的成本-利潤分享條款，如下所述。
賽諾菲將在全球領導CNS產品的商業化活動。我們可以選擇在微軟之外就美國和/或中國的每個CNS產品進行某些共同商業化活動，前提是賽諾菲合作協議中有關CNS產品的成本利潤分攤條款仍然有效，如下所述。
我們可以選擇退出賽諾菲在美國和中國的CNS產品合作協議中關於CNS產品的成本-利潤分攤條款，以CNS產品和國家/地區為基礎。如果在賽諾菲發出通知和治療期後，我們未能履行我們的成本分擔義務，賽諾菲也可以完全終止賽諾菲合作協議中的成本-利潤分攤條款。在我們選擇退出或賽諾菲終止後，我們將不再有義務分擔適用的CNS產品的開發和商業化成本，我們也不會分享該等CNS產品的適用利潤。相反，我們將有權根據適用的CNS產品在相關國家/地區的淨銷售額獲得分級版税。特許權使用費的百分比將在較低的兩位數到十幾歲之間，但對於賽諾菲為適用的CNS產品支付特許權使用費的所有國家/地區，如果在我們當選或賽諾菲終止我們的成本-利潤分享權利和義務時，我們已經達到了某些共同資助門檻，則特許權使用費可能會增加到十幾到二十個百分點。
周邊產品開發和商業化計劃
賽諾菲將自費負責開展與所有外圍產品的開發和商業化有關的活動。賽諾菲將領導全球周邊產品的商業化活動。我們將有權在外圍設備產品淨銷售額的中低檔百分比內獲得分級版税。
製造業
賽諾菲將負責為目前和未來的CNS產品和外周產品的臨牀試驗和商業生產提供所有供應。然而，我們保留某些獨立臨牀活動的製造權。
版税條款
對於賽諾菲被要求按淨銷售額支付版税的任何國家/地區的任何CNS產品和每個外圍產品，賽諾菲將按國家/地區向我們支付版税，直至(I)相關產品的某些專利到期，(Ii)該產品在適用國家/地區的所有法規排他性到期，以及(Iii)該產品在適用國家/地區首次商業銷售後的約定時間為止。如果在特定國家/地區，賽諾菲需要支付專利費的CNS產品或外圍產品不在該國家/地區的指定專利權範圍內，或者由於仿製藥競爭導致在該國的淨銷售額低於指定的閾值，賽諾菲在適用國家/地區的專利使用費義務將減少或終止，如賽諾菲合作協議中所規定的那樣。
排他性
在賽諾菲合作協議的有效期內，我們和賽諾菲都不能在世界任何地方進行涉及任何RIPK1抑制劑的IND啟用、臨牀或商業活動，除非我們或賽諾菲(視情況而定)根據合作協議將RIPK1抑制劑包括在內，並且僅在賽諾菲合作協議允許的範圍內進行此類活動。
終端
如果另一方在補救重大違約的治療期後仍嚴重違反賽諾菲合作協議，則每一方均可終止整個賽諾菲合作協議，或就特定計劃(即CNS產品計劃或外圍產品計劃)終止該協議。賽諾菲在向我們發出特定數量的事先通知後，為方便起見，可就任何特定項目或世界上一個或多個指定地區終止賽諾菲合作協議。如果發生重大安全事件，並建議停止受影響計劃或受影響的RIPK1抑制劑中所有RIPK1抑制劑的所有開發和商業化，賽諾菲還可以終止與任何計劃或特定RIPK1抑制劑的賽諾菲合作協議。如果另一方被宣佈破產或陷入類似的財務困境，或者如果另一方在規定的治療期內對根據賽諾菲合作協議向其授予的任何專利提出質疑，我們和賽諾菲均可全部終止賽諾菲合作協議。
在賽諾菲與世界上某一特定項目或某一地區(或多個地區)的合作協議終止，或賽諾菲合作協議全部終止後，我們對賽諾菲授權的每一種RIPK1抑制劑的權利將恢復到我們手中。賽諾菲將在賽諾菲合作協議終止後的過渡性基礎上進行某些開發、製造和商業化活動，這取決於適用的終止基礎。
如果賽諾菲合作協議因賽諾菲以外的任何原因而終止，原因是我們的重大違約、我們的破產或我們對賽諾菲授權給我們的任何專利的挑戰，賽諾菲將向我們授予賽諾菲控制的與此類RIPK1抑制劑有關的某些知識產權的獨家許可(可能需要向賽諾菲支付較低的個位數使用費)。
武田選項和合作協議
概述
於2018年1月，吾等與武田藥業有限公司(“武田”)訂立合作協議(“武田合作協議”)，據此，吾等授予武田就我們的ATV：BACE1/Tau、ATV：TREM2及PTV：PGRN節目的選擇權。武田向我們支付了與合作相關的4000萬美元預付款，並另外支付了1.1億美元根據2018年2月的股份購買協議。武田合作協議在滿足1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法》的某些要求後於2018年2月生效。2019年2月，我們修改了協議，以ATV：Tau計劃取代ATV：BACE1/Tau計劃，2022年3月，雙方同意終止ATV：Tau計劃的活動，武田有權選擇與公司聯合開發和商業化該計劃。武田分別於2021年11月和2021年12月行使了PTV：PGRN和ATV：TREM2計劃的選擇權。
研究階段與武田的選擇
根據武田合作協議，我們負責開展與IND前開發生物產品相關的活動，費用由我們承擔，這些活動針對確定的目標，並在適用的選擇期內通過我們針對TFR的BBB交付技術實現。對於每個目標，選擇期一直持續到針對相關目標的第一個生物產品候選為IND-Ready，或者在選擇目標後大約五年，以較早的時間為準。
武田有義務就武田合作協議下針對目標的每個計劃向我們支付總計2500萬美元，並基於某些臨牀前里程碑事件的實現，在ATV：TAU計劃終止後，總計高達5500萬美元，所有這些都是由2022年12月31日.
武田行使選擇權後的協作活動
在武田針對特定目標和合作計劃(即針對武田行使其選擇權的目標的生物製品)行使其選擇權後，武田有權與我們共同開發和商業化在選擇期內開發的、針對相關目標的、通過我們的BBB技術實現的特定數量的生物製品，並且我們有義務授予武田在我們控制的與該等生物製品相關的知識產權下的共同獨家許可。
武田有義務為武田行使期權的每個目標支付500萬美元的期權費用，我們在2021年從武田收到了總計1000萬美元的費用，用於PTV：PGRN和ATV：TREM2項目的期權行使付款。
由於武田行使了這兩個合作項目的選擇權，武田可能有義務在完成某些臨牀里程碑事件時向我們支付總計2.8億美元，以及在與美國、某些歐洲國家和日本的監管批准相關的監管里程碑事件中向我們支付總計2.0億美元。此外，武田還可能有義務在達到某個基於銷售的里程碑時，向我們支付每種生物製品高達7500萬美元的費用，或者如果每個計劃的一種生物製品達到該里程碑，則總共支付1.5億美元。
此外，我們和武田平分每個合作項目的開發和商業化成本，如果適用，還將分享利潤。然而，對於每個合作計劃，我們可以選擇不繼續分擔開發和商業化成本，或者武田可以選擇終止我們的成本-利潤分享權利和義務，如果在武田發出通知和治療期後，我們未能履行與相關合作計劃有關的成本分擔義務。在我們的選擇或武田的終止生效後，我們將不再有義務分擔相關合作計劃的開發和商業化成本，我們也不會分享該合作計劃的任何利潤。相反，我們將有權獲得分級版税。如果我們在選擇退出共同開發或武田終止我們的成本-利潤分享權利和義務時，我們已經達到了一定的共同資金門檻，那麼特許權使用費將在淨銷售額的低到中等百分比或淨銷售額的低到高百分比之間，在每種情況下，這些特許權使用費費率都將受到武田合作協議中規定的特定降幅的影響。武田將以國家/地區為基礎，為相關合作計劃中包括的每種生物製品向我們支付這些版税，直至(I)相關生物製品的某些專利到期，(Ii)該生物製品的所有法規排他性到期，(Iii)該生物製品在適用國家/地區首次商業銷售後的約定時間為止，除非超過武田合作協議中規定的顯著水平的生物相似競爭發生得更早，在這種情況下，武田在適用國家/地區的版税義務將終止。
對於我們與武田分享成本和利潤的每個合作項目，我們將領導每個適應症的臨牀活動，直到以臨牀結果為基礎的療效終點的第一次試驗，武田將領導該適應症的所有後續臨牀活動。對於我們與武田分享成本和利潤的每個合作項目，我們和武田將在美國和中國共同將相關合作項目中包括的生物產品商業化。除非我們選擇不分攤兩個合作項目的成本，否則我們有權領導一個合作項目在美國的商業化活動，武田將領導所有我們不領導商業化活動的合作項目在美國的商業化活動。此外，武田將領導中國的商業化活動，並將單獨在所有其他國家進行商業化活動。
我們有權領導各方分享成本和利潤的所有協作計劃的所有制造活動。
關於我們和武田之間的費用分攤報銷的信息包括在我們的財務報表和相關注釋中的這份Form 10-K年度報告中，以及題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節。
排他性
除非武田合作協議提前終止，直到適用合作計劃內的生物製品在美國或歐洲獲得第一次監管批准後的協議期限屆滿，任何一方都不得進行鍼對同一靶點(或在雙特定計劃的情況下，相同的靶點組合)的抗體或基於蛋白質的治療產品的臨牀或商業活動，該抗體或蛋白質治療產品對中樞神經系統(包括LSD)的疾病和狀況具有預期的治療效果，但武田合作協議允許的範圍除外。
終端
如果另一方在補救重大違約的治療期後仍嚴重違反武田合作協議，則每一方均可終止整個武田合作協議，或就特定合作計劃終止該協議(視情況而定)。為方便起見，武田可以在事先向我們發出特定數量的通知後，完全或就任何特定的合作計劃終止武田合作協議。如果根據武田合作協議成立的聯合指導委員會一致同意適用的合作計劃發生了重大安全事件，武田也可以終止與任何合作計劃有關的武田合作協議。如果武田未能在特定時間內就合作項目進行材料開發和商業活動，我們可以終止與特定合作項目的武田合作協議，除非武田在特定時間內糾正此類失敗。如果另一方被宣佈破產或陷入類似的財務困境，或者如果在特定的治療期內，另一方對根據武田合作協議向其授權的任何專利提出質疑，我們和武田均可全部終止武田合作協議。
在武田就特定合作計劃或武田合作協議整體終止後，我們對每個終止的合作計劃的權利將恢復到我們手中，武田將向我們授予武田就該合作計劃擁有的知識產權的許可(這可能取決於在終止時將協商的某些特許權使用費支付)，除非武田基於重大安全事件終止，否則武田將進行某些開發、製造和商業化逐步結束的活動。
普通股購買協議
根據武田合作協議的條款，吾等於2018年1月與武田訂立普通股購買協議，據此，吾等向武田出售4,214,559股普通股(“股份”)，總購買價為1.1億美元。我們在2018年2月完成了對武田的銷售。
於收盤時，吾等亦與武田訂立停產及股份限制協議(“停產協議”)。根據停頓協議的條款，武田同意在銷售結束後的一段特定時間內進行某些轉讓和停頓限制，這些限制現已到期。在轉讓限制終止後，如果股份不能根據修訂後的1933年證券法(“證券法”)頒佈的第144條規則不受限制地轉售，武田仍有權就股份享有某些要求登記權利。
F-STAR許可和協作協議
概述
於二零一六年八月，吾等與F-STAR伽馬有限公司(“F-STAR伽馬”)、F-STAR生物技術有限公司(“F-STAR GmbH”)及F-STAR生物技術有限公司(“F-STAR有限公司”)(統稱“F-STAR”)訂立許可及合作協議(“F-STAR合作協議”)。合作的目標是開發具有非天然抗原結合活性的抗體的某些恆定Fc結構域，即FCAB，以促進治療藥物通過血腦屏障進入大腦。這項合作旨在利用F-STAR的模塊化抗體技術和我們在開發神經退行性疾病治療方面的專業知識。關於簽訂F-STAR協作協議，我們還購買了一項期權，預付期權費用為50萬美元，我們稱為買斷期權，根據預先議定的買斷期權協議(“期權協議”)收購F-star Gamma的全部流通股。
於2018年5月，吾等行使該買斷選擇權，並與F-star Gamma及股東代表服務有限公司的股東訂立股份購買協議(“購買協議”)，據此，吾等收購F-star Gamma的全部已發行股份(“收購事項”)。
作為收購的結果，F-STAR伽馬成為本公司的全資子公司，我們將該實體的名稱改為Denali BBB Holding Limited。此外，我們成為F-STAR有限公司某些知識產權的直接被許可人(通過本公司於2016年8月24日與F-STAR有限公司簽訂的F-STAR伽馬許可協議(“F-STAR伽馬許可”))。我們根據購買協議和F-STAR伽馬許可證1800萬美元總體而言，減去F-STAR伽馬的淨負債，大約是20萬美元。此外，我們必須向F-STAR有限公司和F-STAR伽馬的前股東支付或有款項，最高限額是在F-STAR合作的研究階段完成後2.43億美元在某些明確的臨牀前、臨牀、監管和商業里程碑實現後，總體上。其中包括最多300萬美元在臨牀前或有付款中，3000萬美元在臨牀或有付款方面，6000萬美元在監管或有付款和1.5億美元在商業或有支付方面。2019年6月，我們向F-STAR有限公司支付了150萬美元，原因是該公司的ETV：IDS計劃實現了指定的臨牀前里程碑。
根據最初的F-STAR合作協議的條款，我們可以在F-STAR合作協議日期的前三年內提名最多三個FCAB目標(“接受的FCAB目標”)。在簽訂F-STAR合作協議時，我們選擇了TFR作為第一個接受的FCAB目標，並向F-STAR Gamma支付了550萬美元，其中包括選擇第一個被接受的FCAB目標。2018年5月，我們行使了提名另外兩個FCAB目標的權利，並將CD98確定為第二個接受的FCAB目標。我們一次性支付了另外兩個接受的FCAB目標，總計為600萬美元並將我們選擇第三個被接受的FCAB目標的時間延長到最初的F-STAR合作協議日期的大約四週年。我們沒有確定第三個FCAB目標。我們還負責F-STAR有限公司在每個FCAB的商定發展計劃下開展活動所產生的某些研究費用，在目標FCAB被接受後長達24個月。2021年7月，我們在與F-STAR的協議中籤署了一份附函，其中確認F-STAR有限公司完成了由我們資助的研究服務。
基因泰克獨家許可協議
2016年6月，我們與基因泰克公司(“基因泰克”)簽訂了獨家許可協議。該協議使我們能夠獲得基因泰克治療帕金森氏症的LRRK2抑制劑小分子計劃。根據該協議，基因泰克授予我們(I)獨家、全球範圍內可再許可的許可，該許可根據基因泰克對與LRRK2結合並抑制LRRK2的小分子化合物的某些專利和專利應用的權利，以及(Ii)在每種情況下，開發和商業化某些化合物和含有任何此類化合物的特許產品的某些相關專有技術的非獨家、全球、可再許可。我們有義務在協議的頭三年內使用商業上合理的努力來研究、開發和商業化至少一種授權產品。
我們在與基因泰克達成協議時的財務義務包括預付款850萬美元和技術轉讓費150萬美元。此外，在實現某些開發、監管和商業里程碑時，我們可能會欠基因泰克里程碑付款，最高金額為3.15億美元總體而言。這些里程碑包括3750萬美元在臨牀里程碑付款中，1.025億美元在監管里程碑付款和1.75億美元在商業里程碑付款中。在截至2022年12月31日的一年中，我們向基因泰克支付了1,250萬美元在里程碑付款中觸發在與Biogen合作開發的公司LRRK2計劃中實現指定的臨牀里程碑事件後，通過2022年12月31日.
此外，我們有義務為許可產品的淨銷售額支付從低到高個位數百分比的版税，確切的許可費率取決於各種因素，包括(I)相關許可產品中包含的化合物是基因泰克提供的化合物還是我們收購或開發的化合物，(Ii)我們首次發現、衍生或優化化合物的日期，(Iii)相關許可產品在相關國家/地區是否存在專利權，(4)是否存在涉及基因泰克公司提供的化合物的許可產品的孤兒藥物排他性；(5)相關許可產品的年淨銷售額。我們也有權從欠基因泰克的專利使用費和里程碑付款中扣除一定數額的第三方專利使用費和里程碑付款，但這種抵免不能使我們對基因泰克的專利使用費義務減少超過50%。我們的許可使用費支付義務將在以下較晚的時間按國家/地區和逐個許可產品終止：(A)此類許可產品在該國家/地區首次商業銷售後十年或(B)涵蓋該許可產品的許可專利在該國家/地區的最後一個有效主張到期時。如果我們的許可產品中含有基因泰克向我們提供的化合物，具有孤兒藥物獨佔性，並且不在許可專利的有效主張的範圍內，我們必須按國家/地區和許可產品逐個許可產品的淨銷售額支付版税，直到此類稀有藥物在該國的獨家專利權到期，但如果在該國銷售臨牀優勢產品，我們支付這些特許權使用費的義務可能會被取消或減少。根據我們與生物遺傳公司的LRRK2協議的條款, 根據本協議，生物遺傳研究公司將承擔2020年10月後向基因泰克支付的所有款項的50%。
除非提前終止，否則我們與基因泰克的協議將繼續有效，直到我們對基因泰克的所有版税和里程碑付款義務到期。協議到期後，我們將保留Genentech授予我們的非獨家、免版税的知識產權許可。如果我們挑戰基因泰克授予我們的任何專利權，或者如果我們嚴重違反協議，遵守特定的通知和補救條款，或者進入破產或破產程序，基因泰克可能會終止協議。如果基因泰克在我們向基因泰克支付了里程碑式的付款後，因我們的重大違約、破產或資不抵債而終止協議，則我們有義務授予基因泰克獨家的優先談判權，涉及我們的某些專利、專有技術和針對基因泰克提供的化合物的監管文件。我們無權無故終止協議，但可能會因基因泰克的重大違約行為而終止協議，但須遵守特定的通知和補救條款。
製造業
我們相信，擁有可靠、高質量的臨牀前和臨牀藥物供應鏈對我們的業務成功非常重要。隨着我們作為一家公司的成熟和接近商業階段的運營，確保可靠的高質量商業藥物供應將是至關重要的。
我們目前依靠第三方合同開發和製造組織(“CDMO”)來製造和供應我們的臨牀前和臨牀材料，這些材料在我們的候選產品開發過程中使用。我們已經與幾家CDMO建立了合作關係，包括龍沙銷售股份公司(“龍沙”)和藥明生物有限公司(“無錫”)。自2017年9月起，我們與龍沙簽訂了開發和製造服務協議，隨後我們對該協議進行了修訂，增加了工作範圍。我們將這項經修訂的協議稱為DMSA或Lonza協議。根據龍沙協議，龍沙同意以按服務收費的方式為我們的某些生物產品提供臨牀開發和製造服務。
我們目前沒有運營產品製造、儲存、分銷或測試設施。2021年8月，我們簽訂了在猶他州鹽湖城的臨牀製造基地的租約，並在隨後進行了修改。我們計劃利用該設施擴大我們在生物治療方面的臨牀製造能力，包括製造毒理學研究的材料和用於早期人類臨牀研究的藥物物質，目標是在將新的研究療法推向臨牀試驗方面提高靈活性和速度。猶他州工廠的擴建工作正在進行中，我們目前預計將於2023年進入該設施，並於2024年開始生產。
我們目前不需要商業製造能力。當這一點變得相關時，我們打算評估第三方製造商以及建設內部能力和能力。
商業化計劃
我們目前沒有任何批准的藥物，我們預計短期內也不會有任何批准的藥物。因此，我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力。
然而，我們的願景是成為神經退行性疾病領域的完全整合、獨立的全球領導者，擁有跨越發現、開發、製造和商業的能力，以優化患者獲得我們藥物的速度、質量和水平。我們希望在高度未得到滿足的治療領域實現戰略增長，從中樞神經系統病理的溶酶體儲存疾病開始，擴展到大型神經退行性疾病，以及從地理角度來看，最初專注於在美國和歐盟(“歐盟”)建立商業存在，隨後進行全球擴張(包括中國)。
對於合作協議涵蓋的項目(包括與武田、賽諾菲和Biogen的合作)，我們預計僅在與同行協議條款定義的特定地區進行商業化，並依賴我們的合作伙伴為世界其他地區提供商業化基礎設施。
競爭
生物技術和製藥行業，包括神經退行性疾病領域的生物技術和製藥行業，其特點是技術迅速進步、競爭激烈和重視知識產權。我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們相信，影響我們任何候選產品成功的關鍵競爭因素將包括有效性、安全性、管理方法、成本、促銷活動水平和知識產權保護。
我們的候選產品將與目前批准用於治療神經退行性疾病的療法展開競爭，到目前為止，這些療法主要針對此類疾病的症狀，而不是阻止或減緩疾病的發展。然而，除了這些目前批准的療法外，我們相信，如果我們的候選產品獲得批准，還可能與許多公司和機構正在開發的旨在阻止或減緩神經退行性疾病進展的其他潛在療法競爭，包括但不限於：
•阿爾茨海默病：幾家大型和專業的製藥和生物技術公司正在開發潛在的疾病修改療法，包括Biogen，Eli Lilly(包括其全資子公司普惠治療公司)、衞材、羅氏(包括其全資子公司基因泰克)、Alector和Abbvie處於不同的開發階段。
•帕金森氏症：幾家大型和專業製藥和生物技術公司正在開發潛在的疾病修改療法，包括Prothena、羅氏(包括其全資子公司Genentech)、諾華/UCB、Biogen、Ionis、禮來公司(包括其全資子公司普惠治療公司)、阿斯利康、武田、OncoDesign/Servier和Neuron 23處於不同的開發階段。
•肌萎縮側索硬化：幾家大型專業製藥和生物技術公司正在開發潛在的疾病修改療法，包括處於不同開發階段的Biogen、Ionis、Amylyx(FDA和加拿大衞生部批准Relyvrio/Albrioza)、AB Science、諾華、百時美施貴寶和Calico/Abbvie。
•FTD-GRN：幾家大型和專業的製藥和生物技術公司正在開發潛在的疾病修改療法，包括Alector/GSK、Eli LillyPassage Bio、Arkuda Treateutics、BioMarin、Orchard Treeutics處於不同發展階段。
•溶酶體儲存性疾病：目前批准的LSD治療方法是基於酶的療法。包括JCR PharmPharmticals、Regenxbio、Homology Medicines、Orchard Treeutics、武田和Ultragenyx在內的幾家大型專業製藥和生物技術公司正在開發各種BBB穿透性和直接向CNS遞送的ERT和基因療法。
此外，還有一些公司正在開發與我們的技術直接競爭的技術，包括：
•血腦屏障技術：有幾家大型和專業的製藥和生物技術公司正在開發利用RMT的BBB遞送技術，其中包括Abbvie、biOasis Technologies、ABL Bio、BioArtic、JCR製藥和羅氏(包括其全資子公司Genentech)等。
知識產權
我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護它，包括為我們的候選產品獲得並保持在美國和國際上的專利保護，新的生物發現和BBB平臺技術，包括新的目標和應用，以及對我們的業務重要的其他發明。我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可機會來發展和維持我們的專有地位。
自.起2022年12月31日，我們擁有和許可的專利組合包括1400多項專利和專利申請，其中包括30多項許可的美國專利和20項美國擁有的專利，涵蓋我們專有技術的某些方面、我們的候選產品以及相關的發明和改進。專利組合還包括在美國以外的司法管轄區頒發的450多項許可專利，以及在美國以外的司法管轄區待審的800多項擁有的專利申請，在許多情況下，這些專利申請相當於上述美國專利和專利申請。對於我們的候選產品和我們的BBB平臺技術，我們通常追求或許可涵蓋物質成分、使用方法和製造的專利保護。
BBB平臺
我們擁有與我們的BBB平臺技術相關的十個專利系列。其中包括針對我們具有TFR約束力的電視的組成和序列的系列，如果發佈，預計將於2038年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。我們還有兩項已頒發的美國專利，預計也將於2038年到期，這不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長，以及其他BBB平臺技術的未決專利申請。其他與BBB平臺技術相關的家族，如果發佈，預計將在2038年或更晚到期，所有這些都不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。此外，我們從F-STAR獲得多個專利系列的許可，其中最早頒發的專利預計將於2026年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。
ETV平臺、ETV：ID、ETV：SGSH節目
我們擁有與我們的ETV平臺和相關產品相關的七個專利系列，包括ETV：ID和ETV：SGSH。這包括一項已頒發的美國專利，預計將於2038年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長，針對我們的ETV：IDS分子的物質組成，包括DNL310。我們還擁有針對DNL310計劃各個方面的另外五個專利系列，如果發佈，預計將在2039年或更晚到期，所有這些專利系列都不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。在七個專利家族中，有兩個家族與我們的ETV的物質組成有關：SGSH結構，包括DNL126。這些家族頒發的任何專利預計將分別在2038年和2041年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。
PTV：PGRN計劃
我們擁有四個與我們的PTV：PGRN計劃相關的專利系列。其中包括針對我們的PTV的物質組成的兩個家族：PGRN結構，包括TAK-594/DNL593，如果發佈，預計將分別於2039年和2040年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。我們還擁有針對我們的TAK-594/DNL593計劃各個方面的額外專利系列，如果發佈，預計將在2039年或更晚到期，所有這些專利系列都不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。我們的PTV：PGRN節目受制於武田的合作。
亞視：TREM2計劃
我們擁有與我們的ATV：TREM2計劃相關的五個專利系列。這些家族包括一項授權的美國專利，該專利預計將於2041年到期，不包括針對我們的ATV：TREM2分子物質組成的任何專利期限調整和任何專利期限延長，包括TAK-920/DNL919。 其他四個專利系列如果發佈，預計將在2038年至2040年之間到期，所有這些專利系列都不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。我們的ATV：TREM2計劃受制於我們與武田的合作。
寡核苷酸運輸載具平臺
我們擁有兩個與我們的OTV平臺相關的專利系列。這些系列針對我們的OTV的組成和使用方法，如果發佈，預計將於2042年和2043年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。
LRRK2抑制劑計劃
我們的LRRK2計劃受制於我們與生物遺傳公司的合作協議。對於這一計劃，我們從Genentech獲得了多個專利族的許可，這些專利族涉及DNL201、BIIB122/DNL151和其他相關化合物，預計將於2031年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。此外，我們擁有其他專利系列，預計到期日期為2038年或更晚，不包括與LRRK2計劃相關的任何專利期限調整和任何專利期限延長。我們還擁有一個專利系列，其中包括三項已頒發的美國專利，預計將於2037年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長，分別針對BIIB122/DNL151的組成和使用BIIB122/DNL151的治療方法，以及美國以外司法管轄區的未決專利申請和授權專利。
RIPK1抑制程序
我們的RIPK1計劃受制於我們與賽諾菲的合作協議。我們擁有五個與我們的RIPK1抑制劑計劃相關的專利系列。其中包括一個擁有一項美國專利的系列，該專利針對我們目前的RIPK1引線SAR443820/DNL788的組成，預計將於2038年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。我們還擁有一個專利系列，其中包括兩項已頒發的美國專利，這兩項專利預計將於2037年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長，以及針對SAR443122/DNL758以及其他RIPK1抑制劑化合物的組成的未決專利申請。
EIF2b激活器計劃
我們擁有七個針對我們的eIF2B激活劑計劃的專利系列，其中兩個針對DNL343的專利系列預計將於2038年或更晚到期，其餘系列針對2038年至2040年之間到期的其他eIF2B化合物，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。
我們不能保證我們擁有和許可的未決專利申請，或我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，將導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或強制執行的權利要求的範圍。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在發佈後可以重新解釋。因此，我們可能無法為我們的任何程序和候選產品獲得或維護足夠的專利保護。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格獲得專利期限延長，這允許恢復專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們預計將為這些產品的專利申請延長專利期限。我們計劃在任何可以獲得專利的司法管轄區為我們已頒發的任何專利尋求專利期限延長，但不能保證適用當局，包括美國的FDA，會同意我們對是否應批准此類延長，以及如果批准，此類延長的長度的評估。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。
除了專利保護，我們還依靠商標註冊、商業祕密、專有技術、其他專有信息和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。我們與員工的協議還規定，員工在受僱於我們的過程中構思的所有發明或因員工使用我們的機密信息而產生的所有發明都是我們的專有財產。然而，這樣的保密協議和發明轉讓協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。
像我們這樣的生物技術公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或者我們的藥物或工藝，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的專有權利的許可，可能會對我們產生實質性的不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也聲稱擁有我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。有關更多信息，請參閲“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局除其他外，對藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行監管。一般來説，在一種新藥或生物製劑上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特有的格式，提交審查並得到監管機構的批准。
美國藥物開發
在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管，並根據FDCA、公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費資源。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、無標題或警告信、產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。
任何未來的候選產品必須通過新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLA)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：
•按照適用法規完成廣泛的臨牀前研究，包括根據良好實驗室實踐(“GLP”)進行的研究，要求；
•向FDA提交IND，該IND必須在人類幹預臨牀試驗開始之前生效；
•在每項臨牀試驗開始前，每個臨牀試驗地點的獨立機構審查委員會(“IRB”)的批准；
•根據適用的IND法規、良好臨牀實踐(“GCP”)要求和其他臨牀試驗相關法規進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定研究產品對每個建議適應症的安全性和有效性；
•向FDA提交NDA或BLA；
•FDA在收到NDA或BLA後60天內決定接受申請複審；
•令人滿意地完成FDA對將生產藥物或生物的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估是否符合當前良好的製造規範(“cGMP”)，以確保設施、方法和控制足以保持藥物或生物的特性、強度、質量和純度；
•FDA可能對產生支持NDA或BLA的數據的臨牀前和/或臨牀試驗地點進行檢查；
•在美國進行任何商業營銷或銷售藥物或生物之前，FDA對NDA或BLA的審查和批准，包括考慮FDA任何諮詢委員會的意見；以及
•遵守任何批准後的要求，包括實施風險評估和緩解戰略(“REMS”)的潛在要求，以及進行批准後研究的潛在要求。
支持NDA或BLA所需的數據是在兩個不同的發展階段產生的：臨牀前和臨牀。臨牀前和臨牀測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定未來任何候選產品的任何批准是否會及時或根本不會獲得批准。
臨牀前研究和IND
臨牀前開發階段通常包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及支持後續臨牀試驗的動物毒性評估研究。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。
臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。在IND提交後，一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件、慢性毒性和致癌性的動物測試，可能會繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前，FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，排除了研究啟動並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。
臨牀試驗
臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求向健康志願者或患者提供研究產品，通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。幹預性臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的方案下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。
希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA或BLA。如果試驗是根據GCP要求進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證數據，FDA將接受不是在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀試驗。
在美國，臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。
•第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或受疾病影響的患者，他們最初接觸單劑，然後接觸多劑候選產品。這些臨牀試驗的主要目的是評估藥物的新陳代謝、藥理作用以及最初的副作用耐受性和安全性。
•第二階段臨牀試驗涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量。同時，收集安全性和進一步的PK和帕金森氏病信息，識別可能的不良反應和安全風險，並進行初步療效評估。
•第三階段臨牀試驗通常涉及多個地點的大量患者，旨在提供必要的數據，以證明該產品對其預期用途的有效性、使用中的安全性，並建立該產品的總體益處/風險關係，併為產品批准提供充分的基礎。這些試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間經常被延長，以模擬產品在營銷期間的實際使用。
批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。
除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。對於嚴重和意想不到的可疑不良事件，來自其他研究表明對接觸藥物的人類有重大風險的其他研究結果，來自動物或動物的發現，必須向FDA、IRBs和調查人員提交快速書面IND安全報告體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，表明對人類受試者有重大風險的測試，以及嚴重疑似不良反應的發生率或嚴重程度在臨牀上的任何重要增加。
第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物或生物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物或生物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，除其他外，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明我們的候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
由於新冠肺炎大流行，我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒的影響。例如，美國食品和藥物管理局發佈了關於在疫情期間進行臨牀試驗的指導意見，其中描述了受疫情影響的臨牀試驗贊助商的一些考慮事項，包括某些報告要求，以及應對新冠肺炎感染和其他主題的良好製造規範考慮事項的額外指導。近日，總裁·拜登宣佈，政府擬於2023年5月11日結束新冠肺炎國家和公共衞生突發事件。突發公共衞生事件的終止對FDA和其他監管政策和運作的全面影響尚不清楚。新冠肺炎大流行通過對我們的承包商和供應商、臨牀前研究和臨牀試驗的影響，直接或間接地影響我們業務的程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測。
我們可能被要求制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，旨在幫助保護受試者免受新型冠狀病毒病(新冠肺炎)的影響。例如，2020年3月，FDA發佈了關於在大流行期間進行臨牀試驗的指導意見，並於隨後更新了指導意見，其中描述了受大流行影響的臨牀試驗贊助商應考慮的一些因素。2021年和2022年，FDA發佈了一系列行業指導文件，包括對之前指導意見的更新，涉及良好製造規範、對藥品製造和生物研究監測設施的遠程互動評估，以及藥品製造和供應鏈檢查等。新冠肺炎大流行對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測。
NDA/BLA審查流程
在臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指示用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，以及建議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。簡而言之，NDA或BLA是對特定適應症的藥物或生物製品上市的批准請求，必須包含藥物的安全性和有效性或生物製品的安全性、純度和有效性的證據。應用可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果，以及陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，和/或來自許多替代來源，包括由研究人員或合作臨牀小組發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物或生物製劑在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。
根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個NDA或BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA的2023財年用户收費時間表，截至2023年9月30日，需要臨牀數據的應用程序，如NDA或BLA，用户費用為3,242,026美元。PDUFA還對每種上市的人類藥物或生物藥物徵收393,933美元的年度計劃費。在某些有限的情況下，可以免除或減少費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，在提交孤兒適應症時，不對NDA或BLA評估使用費。
FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前會對其進行審查，並可能要求提供額外的信息，而不是接受NDA或BLA的提交，例如簽發拒絕提交(RTF)函。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA或BLA提交申請。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對新的分子實體NDA或原始BLA的初步審查並回應申請人，以及自指定用於優先審查的新分子實體NDA或原始BLA的提交日期起六個月。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先NDA或BLA的目標日期，審查過程可能會因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。
在批准NDA或BLA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計，以確保符合GCP要求。此外，FDA可將新藥或藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。在FDA對NDA或BLA進行評估後，它將發佈批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據、額外的關鍵階段3期臨牀試驗和/或其他與臨牀試驗相關的重要且耗時的要求, 臨牀前研究或生產。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議或BLA，以解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。
孤兒藥物
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。
在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在自批准之日起七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理或藥品供應問題提供重大貢獻的方式顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的相同產品的批准，但這可能會在標籤外用於孤立的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同產品的批准，即我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果某個候選產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物獨佔也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果我們的一種被指定為孤兒藥物的產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒藥物獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處，但不是相同的。
在……裏面Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案，1299《聯邦判例彙編》第14卷(第11巡回法庭)2021年)，法院不同意FDA的長期立場，即孤兒藥物排他性僅適用於符合條件的疾病內的批准用途或適應症，而不適用於整個疾病或狀況下的所有用途或適應症。特別是，巡迴法院認為，Catalyst藥物的孤兒藥物排他性阻止了FDA批准另一種藥物用於同一孤兒指定疾病或Lambert-Eaton肌無力綜合徵(LEMS)的所有用途或適應症，即使Catalyst的藥物當時僅被批准用於治療成人LEMS。因此，法院命令FDA擱置一種用於兒童LEMS的藥物的批准。這一決定給孤兒藥物專有權的適用帶來了不確定性。2023年1月24日，FDA在《聯邦登記冊》上發佈了一份通知，澄清説，雖然該機構遵守了法院在Catalyst中的命令，但FDA打算繼續將其對法規的長期解釋應用於Catalyst命令範圍之外的事項-即，該機構將繼續將孤兒藥物排他性的範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商在同一孤兒指定疾病或條件下獲得批准用於尚未批准的新用途或適應症。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物獨家經營的範圍。
加快發展和審查計劃
FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快車道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。贊助商可以在獲得NDA或BLA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態，但最好不晚於NDA前或BLA前的會議。
此外，如果一種藥物或生物製劑打算單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，則該藥物或生物製劑可能有資格被指定為突破性療法。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以促進有效的藥物開發計劃。
任何提交FDA上市的產品，包括快速通道或突破性治療指定計劃，都可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。
任何治療嚴重或危及生命的疾病的產品都有資格接受優先審查，如果獲得批准，與現有療法相比，它將在安全性和有效性方面提供顯著改善。優先審查將初始或補充營銷申請的審查時間縮短了四個月。
如果一種產品治療嚴重或危及生命的疾病，並且通常基於對替代終點的影響而提供比現有療法有意義的優勢，該替代終點合理地可能預測臨牀益處，或者臨牀終點可以在不可逆轉的發病率或死亡率(“IMM”)之前測量，合理地很可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，則該產品可能有資格獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商隨後提供額外的數據，確認預期的臨牀益處，例如通過執行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果臨牀受益沒有得到確認，加速審批可能會被撤銷。如果FDA得出結論，被證明有效的藥物或生物只有在分銷或使用受到限制的情況下才能安全使用，它可能需要上市後的限制，因為它認為這是確保產品安全使用所必需的。2022年12月，《2023年綜合撥款法案》，包括《食品和藥品綜合改革法案》(FDORA)簽署成為法律。FDORA對FDA的當局及其監管框架進行了幾次改革，其中包括對加速審批途徑的改革，例如要求FDA具體説明批准後研究要求的條件，並規定FDA因不符合批准後要求而迅速召回產品的程序。
快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。
生物相似或可互換生物製品的簡明許可途徑
患者保護和平價醫療法案(PPACA)，平價醫療法案(ACA)，於2010年簽署成為法律，其中包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，為被證明與FDA許可的參考生物製品高度相似的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。BPCIA試圖最大限度地減少重複測試，從而降低開發成本，增加患者獲得負擔得起的治療的機會。除非FDA另有決定，生物相似產品的許可申請必須包括基於以下內容的證明生物相似性的信息：
•分析研究表明，建議的生物相似產品與批准的產品高度相似，儘管在臨牀上無效的成分略有不同；以及
•動物研究(包括毒性評估)。
此外，申請必須包括以下信息：
•建議的生物相似產品和參考產品對建議的標籤中規定、推薦或建議的使用條件使用相同的作用機制，但僅在參考產品的作用機制已知的範圍內；
•建議的生物相似產品的標籤中規定、推薦或建議的一個或多個使用條件已事先批准用於參考產品；
•建議的生物相似產品的給藥途徑、劑型和強度與參考產品相同；以及
•生物製品的製造、加工、包裝或持有的設施符合旨在確保生物製品繼續安全、純淨和有效的標準。
生物相似性是指生物製品與參比產品高度相似，儘管在臨牀上沒有活性成分的微小差異；就產品的安全性、純度和效力而言，生物製品和參比產品之間沒有臨牀上有意義的差異。此外，法律規定了參考產品和生物相似產品之間的“可互換性”，從而可以用生物相似產品取代參考產品，而無需處方參考產品的保健提供者的幹預。更高的互換性標準必須通過足夠的信息來證明，以表明：
•建議的產品與參考產品生物相似；
•預計建議的產品在任何特定患者中產生與參考產品相同的臨牀結果；以及
•對於一個人多次服用的產品，在生物相似產品和參考產品之間交替或切換對患者的安全性或療效降低方面的風險不大於使用參考產品而不進行這種替代或切換的風險。
在生物類似物在美國上市之前，需要FDA的批准。然而，與生物製品龐大而複雜的結構以及製造此類產品的工藝相關的複雜性，對FDA實施這項仍在制定中的法律構成了重大障礙。例如，FDA對證明與特許生物製品生物相似所需的科學證據的種類和數量--實驗室、臨牀前和/或臨牀--擁有自由裁量權。
FDA打算考慮贊助商提供的全部證據，以支持生物相似性的證明，並建議贊助商在開發其生物相似產品時使用循序漸進的方法。因此，生物相似產品的應用可能不需要重複用於確定參考產品潛在安全性和有效性的整個臨牀前和臨牀試驗。然而，如果沒有足夠的信息來證明有效成分相同或證明有效成分中的任何雜質或差異不影響生物相似產品的安全性、純度或效力，FDA可以拒絕批准生物相似產品的申請。此外，與BLAS一樣，生物相似產品的申請將不會獲得批准，除非該產品是在旨在確保和保持生物製品的安全性、純度和效力的設施中生產的。
提交生物相似申請並不保證FDA會接受申請的備案和審查，因為FDA可能會拒絕接受它認為不夠完整的申請。如果除其他原因外，根據2012年《生物相似使用者費用法案》評估的任何適用的使用費尚未支付，FDA將視生物相似申請或補充劑為不完整。此外，FDA可以接受申請，但拒絕批准，理由是贊助商沒有證明生物相似性，在這種情況下，贊助商可以選擇進行進一步的分析、臨牀前或臨牀研究，並提交BLA作為新的生物製品獲得許可。
FDA最終批准生物相似產品用於商業分銷的時間取決於各種因素，包括品牌產品的製造商是否有權享有一個或多個法定排他期，在此期間，FDA被禁止批准任何與品牌產品生物相似的產品。自參考產品首次獲得許可之日起12年內，FDA不能批准生物相似的申請。此外，生物相似產品贊助商自參考產品首次獲得許可之日起四年內不得提交申請。根據其他法律規定，參考產品也有權享有排他性。例如，指定用於罕見疾病或疾病的參考產品(“孤兒藥物”)可能有權享有七年的排他性，在這種情況下，在生物相似性法規規定的十二年期限結束或七年孤兒藥物排他期結束之前，任何與該參考產品生物相似的產品都不能獲得批准，兩者中以較後發生的為準。在某些情況下，監管排他期可能會超過專利的有效期，從而阻止生物相似性申請在專利到期日或之後獲得批准。此外，在某些情況下，如果FDA要求製造商對其產品對兒童的影響進行研究，即所謂的兒科延長，FDA可以將參考產品的專有期再延長6個月。
被確定為在任何使用條件下可與品牌產品互換的第一個生物製品也有權享有一段排他期，在此期間，FDA不得確定另一種產品可在任何使用條件下與參考產品互換。這一排他性期限延長到：(1)第一可更換產品首次商業營銷後一年；(2)根據法院對訴訟中所有專利的最終裁決或駁回訴訟(不論是否構成損害)，對提交第一可更換產品申請的申請人的專利侵權行為作出解決後18個月；(3)第一可更換產品獲得批准後42個月，如果針對提交第一可更換產品申請的申請人的專利侵權訴訟仍在進行中；(四)第一個可互換產品被批准後18個月內，提交第一個可互換產品申請的申請人未被起訴的。
審批後要求
在新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將繼續受到FDA的監管，其中包括監測和記錄保存要求、報告不良反應的要求以及遵守宣傳和廣告要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的藥物(稱為“非標籤使用”)，以及限制行業贊助的科學和教育活動。儘管美國的醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外的用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種用途。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。此外，申請人將被要求提交併獲得FDA對新的NDA/BLA或補充劑的批准，然後才能對藥物或生物實施任何實質性修改，包括改變標籤或製造工藝或設施，這可能需要開發額外的數據或非臨牀研究和臨牀試驗。
FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS，以確保該產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀研究處以罰款、警告信或擱置；
•FDA拒絕批准待決申請或已批准申請的補充；
•申請、暫停、撤銷產品許可審批的；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品和生物製品只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
其他美國監管事項
除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到美國許多監管機構的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。
例如，在美國，銷售、營銷以及科學和教育項目也必須遵守州和聯邦的欺詐和濫用法律。這些法律包括聯邦反回扣法規，該法規規定，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)在內的任何人，在知情和故意的情況下，索取、接受、提供或支付任何旨在誘導或獎勵轉介的報酬，包括購買、推薦、訂購或開出特定藥物的處方，都是非法的，這些報酬可能是根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付的。違反這項法律的人最高可被判處五年監禁、刑事罰款、行政民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外。此外，《反回扣法》規定，政府可以主張，根據《虛假申報法》的規定，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
定價和返點計劃必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助返點要求以及ACA最近的要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。
生物和醫藥產品的分銷須遵守額外的要求和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。
如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。視情況而定，不符合適用的監管要求可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、要求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。
法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
美國專利期限恢復和市場排他性
根據FDA批准未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為《哈奇-韋克斯曼法案》)獲得有限的專利期延長。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許恢復最長五年的專利期，作為在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期與NDA或BLA的提交日期之間的時間的一半，加上NDA或BLA的提交日期與該申請獲得批准之間的時間的一半，但在申請人未進行盡職調查期間，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議或BLA的提交所涉及的其他因素。
FDCA中的市場排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。
參考生物製品被授予自該產品首次獲得許可之日起12年的數據獨佔權，FDA將不接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日起四年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。
歐盟藥物開發
與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。
與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以不同的方式調換和應用了該指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在目前的制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須得到每個歐盟國家的批准，在這些國家中，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構(NCA)和一個或多個ECS。根據現行制度，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的會員國的國家藥品管理局和歐洲藥品監督管理局報告。
歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加其透明度。2022年1月31日生效的歐盟536/2014號臨牀試驗法規將確保在歐盟進行臨牀試驗的規則將是相同的。
歐盟藥品審查和批准
在由歐盟27個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(“EEA”)，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。
•共同體MA由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(“CHMP”)的意見，通過集中程序頒發，並在整個歐洲經濟區有效。對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、基因治療、體細胞治療或組織工程藥物等高級治療藥物以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的藥物產品，必須實行集中程序。集中程序也可適用於含有歐洲經濟區尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品。
•由歐洲經濟區成員國主管當局頒發的、僅覆蓋其各自領土的國家MA可用於不屬於集中程序的強制性範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐洲經濟區的一個成員國銷售，則該國家MA可以通過相互承認程序在另一個成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散程序在不同的成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請人選擇其中一個作為參考成員國(“RMS”)。RMS主管當局編制一份評估報告草案、一份產品特性概要草案(“SPC”)和一份標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國(稱為有關成員國)批准。如果有關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害，沒有對RMS提出的評估、SPC、標籤或包裝提出異議，則該產品隨後在所有成員國(即RMS和有關成員國)獲得國家MA。
根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，評估產品的風險-效益平衡。從2021年1月開始，MHRA對在英國銷售的醫療產品承擔了額外的監管責任，因為EMA之前的泛歐盟監管程序不再適用於英國。MHRA和國家生物標準與控制研究所(NIBSC)最近向該行業發佈了關於英國體系下的監管的新指導文件。新的MHRA指南中提出的建議將通過議會批准的立法改革生效，這可能會增加在英國獲得監管批准所需的資源和時間，並推遲我們的臨牀開發和商業化。2024年1月1日，MHRA計劃推出一個新的精簡的國際認可框架，該框架將取代目前的歐盟委員會決定信賴程序(ECDRP)，並允許MHRA依賴或考慮歐洲的決定或其他監管機構為產品授予新的營銷授權的決定。
承保和報銷
我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。在美國，沒有統一的藥品或生物製品保險和報銷政策。因此，關於我們任何產品的保險範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。
美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃旨在限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷，以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，ACA包含的條款可能會通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人進行強制性折扣以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取年費來降低藥品的盈利能力。採取一般控制和措施，再加上在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對藥品的付款。
醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。ACA對醫療補助藥品退税計劃進行了幾項修改，包括增加製藥商的退税責任，將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税從製造商平均價格的15.1%提高到AMP的23.1%，並增加了品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(例如，新制劑，如緩釋製劑)的新退税計算，以及通過修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。ACA還通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格享受醫療補助藥物福利的潛在人口，擴大了受藥品退税影響的醫療補助使用範圍。醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)也提議將醫療補助退税責任擴大到美國領土。
2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格可能會低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。
對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。
美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
例如，根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的處方藥條款，包括允許聯邦政府就某些高價單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格進行談判，對不遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰和消費税，要求所有聯邦醫療保險B部分和D部分藥物獲得通脹回扣，如果其藥品價格增長快於通脹，則有限的例外，以及重新設計聯邦醫療保險D部分以降低受益人的自付處方藥成本等變化。這些立法、行政和行政行動以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。
在州一級，立法機構也越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。我們無法預測美國聯邦或州醫療保健立法的未來走向，這些立法旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療保健成本。這些以及法律或監管框架的任何進一步變化，減少了我們的收入或增加了我們的成本，也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大和不利的影響。
如上所述，如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。美國對成本控制措施的日益重視表明，藥品定價仍面臨壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
此外，在大多數外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。
關於細分市場的財務信息
我們將我們的運營作為一個單一的可報告部門進行管理，以評估業績和做出運營決策。請參閲本年度報告中其他表格10-K所列合併財務報表附註中的“附註1--重要會計政策”。
員工與人力資本資源
自.起2022年12月31日，我們大約有427名全職員工。我們的大部分員工在我們位於加利福尼亞州舊金山南部的總部辦公，其餘員工在我們位於猶他州鹽湖城和瑞士蘇黎世的辦公場所工作。
我們的人力資本戰略旨在通過投資於現有員工的專業發展，吸引新的人才，留住和激勵現有員工，併為他們提供具有挑戰性和回報的個人成長機會。我們的工作環境以信任、增長、堅韌和團結的核心德納利價值觀為指導，並通過發展高質量的領導力、促進多樣性和包容性、強調持續增長、創造參與機會以及擁抱我們戰勝退化的目標來加強。我們以價值觀為導向的文化與我們的激勵計劃相輔相成，我們的激勵計劃旨在(1)通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引和留住員工；以及(2)激勵員工盡其所能實現我們的目標，從而增加我們公司的價值和成功。
德納利的重點領域包括：
健康與安全。我們的健康和安全計劃是圍繞全球標準設計的，有針對法規、特定危險和我們運營的獨特工作環境的規範。我們要求員工接受健康和安全培訓以及人體工程學評估，並要求對所有實驗室員工進行專門培訓。我們定期進行內部安全審計，以確保適當的安全政策和計劃程序到位。此外，我們還進行內部和第三方合規評估，並審核選定的運營是否符合健康和安全標準。德納利的安全計劃非常有效：自2015年開始運營以來，我們沒有發生過可報告的監管安全事件。
多樣性和包容性。德納利接受差異，並承認多樣化的勞動力為解決問題帶來的寶貴視角。我們的多元化團結團隊帶頭開展以行動為導向的多元化項目，例如通過社區領導力和志願服務承擔社會責任，投資於以STEM為重點的外展活動，以及創建一個安全的表達和思想場所。作為我們創造一個更具包容性的工作場所計劃的一部分，我們對騷擾和歧視採取了零容忍政策，併為員工提供了安全的投訴渠道，包括匿名熱線和允許直接向我們的人力資源部投訴的正式投訴系統。
我們已經實施了幾項措施，以確保我們有責任在我們的多樣性和包容性倡議方面取得進展。多樣性和包容性目標包含在我們的年度業績目標中。我們還通過在員工隊伍規劃預測中與每個部門合作，制定計劃和目標，在所有領導力和技能領域招聘不同的人才，以確保渠道的多樣性。自.起2022年12月31日，大約53%的勞動力和51%的經理是女性。自.起2022年12月31日、少數族裔或少數族裔約佔我們勞動力的53%，佔我們管理人員的47%。
培訓與發展。我們相信，培訓和發展是創造安全、高效、公平和平等環境的重要組成部分。我們鼓勵員工不斷反饋、改進和成長。我們以多種形式為所有員工提供技術、領導力和合規培訓，包括通過現場研討會、在線培訓和專業組織。經理們每年都會接受培訓，以磨練他們的管理技能，更好地支持員工的發展；反過來，他們又負責指導每個員工的個人和職業成長計劃的發展。此外，德納利還設計了員工發展計劃，幫助員工培養基本技能，以促進增長和德納利的價值觀。
靈活的工作選項。全球流行病加速了我們在靈活工作方面的能力和文化。德納利重視工作場所的靈活性和混合的工作方式，並推出了一項政策，我們認為該政策將在更多的工作場所靈活性與面對面協作和聯繫的時間之間取得平衡。我們使用增強的工具和技術，旨在幫助我們優化工作效率和協作，同時為我們多樣化的員工提供混合的工作環境。
企業信息
我們於2013年在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦事處位於加利福尼亞州舊金山南部牡蠣點大道161號，郵編：94080。我們的電話號碼是(650)866-8548。我們的網站地址是www.denaliTreateutics.com。我們還利用我們的網站作為發佈重要公司信息的渠道，包括關於我們財務業績、投資者活動和新聞稿的新聞或公告。我們打算使用我們的網站作為披露重要的非公開信息的手段，並履行我們在FD法規下的披露義務。
根據經修訂的1934年證券交易法第13(A)或15(D)節，我們以電子方式向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交10-K年度報告、10-Q季度報告和8-K當前報告。我們在以電子方式將這些材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站www.denaliTreateutics.com上免費提供這些報告的副本，包括對此類報告的修改。美國證券交易委員會建立了一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。該網站網址為www.sec.gov。美國證券交易委員會和我們的網站或社交媒體網站中的信息或通過這些信息可訪問的信息不構成本年度報告(Form 10-K)或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告或文件的一部分，而且對我們網站和社交媒體網站的任何提及都只是非主動的文字參考。
我們使用Denali®、Denali Treateutics徽標和其他標誌作為在美國和其他國家/地區的商標。這份Form 10-K年度報告包含對我們的商標和服務標記以及屬於其他實體的商標和服務標記的引用。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式提及的商標和商號，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可能在沒有®或™符號的情況下出現，但此類引用並不以任何方式表明，我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商號的權利。我們無意使用或展示其他實體的商號、商標或服務標誌，以暗示我們與任何其他實體的關係，或任何其他實體對我們的背書或贊助。
第1A項。風險因素
投資我們的普通股涉及很高的風險。您應仔細考慮以下所述的風險以及本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註，以及標題為“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”一節。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能損害我們的業務運營和我們普通股的市場價格。
風險因素摘要
下面的風險摘要概述了我們面臨的主要風險。這些風險在本表格10-K中題為“風險因素”的章節中有更詳細的描述。
與我們的業務、財務狀況和資本要求有關的風險
•我們正處於藥物開發的臨牀階段，運營歷史有限，沒有獲準商業銷售的產品，這可能會使我們難以評估目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。
•自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受淨虧損。
•藥物開發是一項高度不確定的事業。我們從未從產品銷售中獲得任何收入，而且可能永遠也不會這樣做。
•由於我們的項目開發需要大量資源，並根據我們獲得資金的能力，我們必須優先開發某些候選產品。
•新冠肺炎等傳染病的大流行、大流行或暴發，或人們對其影響的看法，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生實質性的不利影響。
與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險
•我們在很大程度上依賴於我們BBB技術的成功開發，以及目前正在籌備中的處於臨牀前和臨牀開發階段的項目。
•我們繼續創造候選產品渠道或開發商業上成功的產品的努力可能不會成功。
•我們將很大一部分努力集中在神經退行性疾病的治療上，這是一個在藥物開發方面取得有限成功的領域。
•我們可能會在臨牀試驗中遇到重大延誤，或者可能無法在我們預期的時間表內進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。
•我們可能會在臨牀試驗中遇到招募和/或留住患者的困難，因此我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
•我們的臨牀試驗可能會顯示出嚴重的不良事件、毒性或其他副作用，並且可能無法證明我們候選產品的安全性和有效性或效力的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。
•我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手有可能在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全或更有效的療法。
•我們候選產品的製造，特別是那些利用我們的BBB平臺技術的產品，是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難。
•如果我們無法建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議，那麼如果候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。
•如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
與監管審批和其他法律合規事項相關的風險
•FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長，本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入。
•我們目前在美國以外進行臨牀試驗，FDA、EMA和適用的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。
•旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
•我們的業務受到複雜和不斷變化的美國和外國法律法規、信息安全政策以及與隱私和數據保護相關的合同義務的約束。
與我們對第三方的依賴有關的風險
•我們依賴與第三方的合作來研究、開發某些候選產品並將其商業化。如果任何這樣的合作都不成功，我們可能無法實現這些候選產品的市場潛力。
•我們依賴第三方進行臨牀試驗以及研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能並不令人滿意。
•我們與第三方簽訂合同，為我們的研究計劃、臨牀前研究和臨牀試驗製造材料。這種對第三方的依賴可能會增加我們將沒有足夠數量的此類材料或候選產品的風險。
•我們依賴第三方供應商提供我們製造中使用的關鍵原材料，失去這些供應商或他們無法向我們提供足夠的原材料可能會損害我們的業務。
與我們的知識產權有關的風險
•如果我們無法為我們的候選產品或我們的BBB技術獲得並保持專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品或技術，並對我們將任何候選產品商業化的能力造成不利影響。
•如果我們擁有或授權的任何專利申請沒有在任何司法管轄區作為專利頒發，我們可能無法有效競爭。
•我們開發和商業化我們的BBB技術和候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可或我們授予他人的許可的條款。
•我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。
•美國專利法的變化可能會削弱我們保護產品的能力。
•如果我們不能遵守政府專利機構施加的要求，我們的專利保護可能會受到損害。
•已頒發的涵蓋我們的BBB技術、候選產品和其他技術的專利如果受到挑戰，可能會被發現無效或無法強制執行。
•我們可能會受到質疑我們知識產權發明權的索賠。
•如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務將受到損害。
•我們可能無法通過收購、許可或其他方式獲得對我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術的必要權利。
•我們可能會受到指控，稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了其現任或前任僱主的所謂商業機密。
•針對我們、我們的許可方或我們的合作者的第三方知識產權索賠可能會推遲我們的BBB平臺技術、候選產品和其他技術的開發。
與我們的運營相關的風險
•如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。
•我們已經並可能在未來從事收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，或導致我們產生債務或承擔或有負債。
•我們的內部計算機系統，或我們的合作者、CRO或其他承包商使用的計算機系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞或事故，可能危及此類系統和數據的機密性、完整性和可用性，並使我們承擔責任，並影響我們的聲譽。
•我們的業務受到與國際業務相關的風險的影響。
與我們普通股所有權相關的風險
•我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動，這可能會給投資者帶來重大損失。
•如果證券分析師發表對我們股票的負面評價，或者如果他們不發表關於我們業務的研究或報告，我們的股票價格和交易量可能會下降。
•籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
•特拉華州的法律和我們章程文件中的條款可能會阻止我們公司控制權的變化或我們管理層的變化，從而壓低我們普通股的交易價格。
•我們修改和重述的公司註冊證書為我們和我們的股東之間的糾紛提供了專屬論壇，限制了他們獲得有利的司法論壇的能力。
與我們的業務、財務狀況和資本要求有關的風險
我們正處於藥物開發的臨牀階段，運營歷史有限，沒有獲準商業銷售的產品，這可能會使我們難以評估我們的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，專注於開發治療神經退行性疾病的藥物，包括阿爾茨海默氏症、帕金森氏病和ALS。我們於年開始運營May 2015，沒有批准商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。我們的臨牀階段計劃，ATV：TREM2，PTV：PGRN，eIF2B，RIPK1，ETV：IDS和LRRK2，處於從第一階段到第三階段的不同階段。還沒有開始對我們目前的任何其他候選產品進行臨牀試驗。到目前為止，我們還沒有完成關鍵的臨牀試驗，沒有獲得任何候選產品的營銷批准，沒有製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，也沒有進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。我們有限的經營歷史使我們對未來成功和生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們會遇到臨牀期生物製藥公司經常遇到的風險和困難，我們還沒有表現出成功克服這些風險和困難的能力。如果我們不成功應對這些風險和困難，我們的業務將受到影響。
自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受淨虧損。
自成立以來，我們發生了巨大的淨虧損，包括截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度淨虧損分別為3.26億美元和2.906億美元。截至2020年12月31日的財年，我們的淨收益為7110萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為9.71億美元。
我們在研發活動上投入了大量的財政資源，包括我們的臨牀前和臨牀候選產品以及我們的電視平臺。我們預計在幾年內不會從產品銷售中產生收入，如果有的話。我們未來的淨虧損數額將部分取決於我們未來的支出和收入水平。此外，我們的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。
我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用和越來越高的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•繼續我們的研究和發現活動；
•通過臨牀前和臨牀開發，改進我們目前和未來的候選產品；
•為我們的候選產品發起並進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究；
•與我們的合同製造商合作，為我們的候選產品擴大製造工藝，或在未來建立和運營製造設施；
•更改或增加更多合同製造商或供應商；
•為我們的候選產品尋求監管批准和營銷授權；
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們獲得批准的任何產品商業化；
•獲取或許可候選產品、知識產權和技術；
•根據任何許可或協作協議支付里程碑、特許權使用費或其他款項；
•獲取、維護、保護和執行我們的知識產權組合，包括通過許可協議獲得的知識產權；
•吸引、聘用和留住合格人員，並增加基於股票的薪酬，特別是在薪酬競爭的環境下；
•提供額外的內部基礎設施，以支持我們持續的研發運營和未來任何計劃的商業化努力；
•實施與網絡安全有關的更多內部系統和基礎設施；
•遇到任何延誤或遇到與我們的運營相關的其他問題；
•符合上市公司的要求和要求；
•對與我們的產品有關的任何產品責任索賠或其他訴訟進行抗辯；以及
•打造臨牀製造能力和產能。
我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。
藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會產生產品收入或實現盈利。
我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。為了從我們的候選產品的銷售中獲得收入，這些候選產品的重要或足夠大的銷售額足以實現盈利，我們必須單獨或與第三方合作，成功地開發、獲得監管批准、製造和營銷具有重大商業成功的療法。
我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於許多因素，包括：
•成功完成我們候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；
•為我們成功完成臨牀開發和臨牀試驗的候選產品獲得監管批准和營銷授權；
•為我們的候選產品(包括使用我們的電視平臺的產品)開發可持續和可擴展的製造流程，並與能夠提供足夠產品和服務以支持我們候選產品的臨牀活動和商業需求的第三方建立和維護商業上可行的供應關係；
•確定、評估、獲取和/或開發新的候選產品；
•在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判有利條件；
•通過與合作伙伴合作，或如果獨立推出，通過建立銷售、營銷和分銷基礎設施，推出併成功地將我們獲得監管和營銷批准的候選產品商業化；
•為我們的候選產品獲得並保持足夠的價格，無論是在美國還是在我們產品商業化的外國；
•為我們的產品候選人從付款人那裏獲得足夠的報銷；
•使市場接受我們的候選產品作為可行的治療方案；
•應對任何相互競爭的技術和市場發展；
•根據我們目前和未來的任何合作安排，收到里程碑和其他付款；
•維護、保護、擴大和執行我們的知識產權組合；
•吸引、聘用和留住人才；
•總體經濟狀況，包括通貨膨脹和利率上升、地緣政治不確定性和不穩定或戰爭造成的狀況；以及
•應對我們臨牀試驗的任何延誤或新冠肺炎大流行的其他影響。
由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測我們支出的時間或金額，也無法預測我們何時能夠產生任何有意義的收入，或者實現或保持盈利。此外，如果FDA或外國監管機構要求我們在我們目前預期的研究之外進行研究，或者如果我們當前或未來的合作者的任何臨牀試驗或我們的任何候選產品的開發出現任何延遲，我們的費用可能會增加到超出我們目前的預期。即使我們的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的候選產品商業化和持續的合規努力相關的鉅額成本。
即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。銷售任何獲得監管批准的候選產品的收入將部分取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力以及我們是否擁有該地區的商業權。如果可尋址患者的數量沒有我們預期的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了合理接受治療的人羣，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。
如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使我們的候選產品渠道多樣化或繼續運營的能力，並導致我們普通股的價值下降，所有或任何這一切都可能對我們的生存能力產生不利影響。
如果我們不能獲得額外的融資，我們可能無法完成我們候選產品的開發和商業化(如果獲得批准)。
自成立以來，我們的業務一直需要大量現金。我們目前的運營資金主要來自於2020年1月和2022年10月完成的後續發行的收益，以及從我們的與生物遺傳公司達成合作協議、賽諾菲和武田。我們有多元化的投資組合，擁有眾多節目在研究的不同階段，發現，臨牀前和臨牀發展。開發我們的候選產品是昂貴的，我們預計將繼續花費大量資金來資助我們的早期研究項目，並通過臨牀前和臨牀開發繼續推進我們的計劃。即使我們成功地開發了我們的候選產品，獲得監管部門的批准以及推出任何候選產品並將其商業化，也需要大量的額外資金。
截至2022年12月31日，我們擁有13億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們計劃的業務提供資金，至少在未來12個月內。我們對現有現金、現金等價物和有價證券將在多長時間內可用於為我們的運營提供資金的估計是基於可能被證明是不準確的假設，我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。不斷變化的環境，其中一些可能是我們無法控制的，例如地緣政治不確定性、不斷上升的通脹或利率或感知或實際的經濟低迷，可能會導致我們以比目前預期更快的速度增加支出，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，我們可能還需要比預期更早地籌集額外資金。
我們不能肯定，在我們需要的時候，是否會以我們可以接受的條件或根本不能接受的條件，提供額外的資金。我們沒有確定的額外資金來源。如果我們不能及時獲得足夠的資本，我們可能被要求大幅推遲、縮減或停止我們的研發計劃或任何候選產品的商業化(如果獲得批准)，或者無法繼續或擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大影響，並導致我們的普通股價格下跌。
由於我們的項目開發需要大量資源，並根據我們獲得資金的能力，我們必須優先開發某些候選產品。此外，我們可能會將有限的資源用於不會產生成功的候選產品的計劃，並且無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
我們有一個多元化的投資組合，在研究、發現、臨牀前和臨牀開發的不同階段有許多項目。這些項目需要大量的資本投資。我們尋求保持優先順序和資源分配的過程，以在積極推進Lead計劃和補充我們的投資組合之間保持最佳平衡。我們定期審查我們投資組合中的計劃，並終止那些不符合我們的開發標準的計劃，這是我們過去多次這樣做的。
由於我們的項目開發需要大量資源，我們必須將我們的項目重點放在特定的疾病和疾病途徑上，並決定要追求和推進哪些候選產品以及分配給每個產品的資源數量。我們關於將研究、開發、協作、管理和財政資源分配給特定候選產品或治療領域的決定可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。同樣，我們在某些項目上推遲、終止或與第三方合作的潛在決定也可能隨後被證明是次優的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對我們的任何計劃或候選產品的可行性或市場潛力做出了錯誤的判斷，或者誤讀了生物製藥行業的趨勢，特別是對於神經退行性疾病，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到實質性的不利影響。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求與其他候選產品或其他疾病和疾病途徑的機會，這些疾病和疾病途徑後來可能被證明具有比我們選擇追求的更大的商業潛力，或者在對我們有利的情況下，通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對這些候選產品有價值的權利，以保留獨家開發和商業化權利。
大流行、流行病或傳染病的爆發，如新冠肺炎，或人們對其影響的看法，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生實質性的不利影響。
公共衞生爆發，如流行病或大流行，如新冠肺炎，可能會嚴重擾亂我們的業務。此類疫情的爆發可能會導致我們或我們的員工、承包商、供應商和其他合作伙伴由於疾病的傳播、聯邦、州和地方政府當局或某些僱主可能要求或要求的停工，或由於與大流行相關的經濟後果，而無限期地無法開展業務活動。業務中斷可能包括中斷或限制我們的旅行能力，以及我們的設施和我們的合作伙伴、臨牀試驗地點、服務提供商、供應商或合同製造商的設施暫時關閉。例如，新冠肺炎疫情導致我們在2020年和2021年第一季度為臨牀試驗招募參與者的能力暫時中斷。雖然無法預測是否會發生類似新冠肺炎的大流行、流行病或傳染病暴發，但各國政府和地方當局為應對此類未來健康危機而採取的任何措施都可能會擾亂和推遲新臨牀試驗的啟動和我們正在進行的臨牀試驗的進展，並可能擾亂和推遲我們的臨牀前活動，並可能擾亂和推遲我們用於臨牀前試驗和臨牀試驗的候選產品的原料藥和成品的生產或運輸，並對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。
新冠肺炎疫情的持續影響可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生實質性的不利影響。
我們正在積極監測、評估和應對與新冠肺炎相關的發展，包括疾病預防控制中心和其他州、地方和政府部門制定的協議和指導意見。為了應對新冠肺炎疫情，我們實施了允許部分員工遠程工作的政策，這些政策可能會無限期持續下去。我們還為所有現場人員實施了各種安全協議。由於遠程辦公模式、修改的工作時間表和工作協議以實現足夠的物理距離，我們的實驗室操作有時會並可能再次降低效率。近日，總裁·拜登宣佈，政府擬於2023年5月11日結束新冠肺炎國家和公共衞生突發事件。突發公共衞生事件的終止對FDA和其他監管政策和運作的全面影響尚不清楚。
新冠肺炎擾亂我們業務的例子包括：
•延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗，特別是老年受試者，他們患新冠肺炎併發症的風險更高；
•由於新冠肺炎對我們臨牀試驗中感染新冠肺炎的受試者可能產生的影響，我們的臨牀試驗數據難以解釋；
•臨牀站點啟動的延遲或困難，包括在招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面的困難；
•將醫療保健資源從臨牀試驗的進行中轉移，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方；
•由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，中斷了關鍵的臨牀試驗活動，如臨牀試驗場地監測；
•延遲獲得當地監管部門的批准，以啟動我們計劃的臨牀試驗；
•因人員短缺、生產放緩或停工而中斷或延遲從我們的合同製造組織接收我們的候選產品的供應；
•由於我們的第三方服務提供商的業務運營中斷或限制，導致我們的臨牀前和臨牀計劃的進一步發展的延遲或困難；
•全球運輸中斷，可能會影響臨牀試驗材料的運輸，例如我們臨牀試驗中使用的研究藥物產品；
•新冠肺炎大流行期間臨牀試驗場地程序和要求以及進行臨牀試驗的監管要求的變化；
•FDA或其他監管機構的運作延遲或中斷，或與其進行必要的互動；以及
•員工資源的限制，否則將集中在我們的非臨牀研究和臨牀試驗的進行，要麼是因為員工及其家人的疾病，要麼是因為員工希望避免與大量人羣接觸。
我們在美國和歐洲有臨牀研究的臨牀試驗地點，其中任何一個都可能受到正在進行的新冠肺炎大流行的影響。例如，如果要求醫療機構和辦公室將有限的資源集中在新冠肺炎患者的治療等非臨牀試驗事項上，那麼患者篩查、新患者登記以及監測和數據收集可能會受到影響。例如，在2020年，我們經歷了BIIB122/DNL151第1階段和1b階段試驗、DNL343第1階段試驗和ETV：IDS計劃觀察性生物標記物研究的登記暫停。隨後，我們在患者登記方面遇到了一定的延誤。我們的臨牀試驗可能會進一步暫停或延遲，包括由於新冠肺炎大流行造成的社會或經濟動盪。
FDA已經發布了大量與大流行相關的指導意見，其中包括臨牀試驗和藥物製造。如果美國食品藥品監督管理局發佈與我們臨牀試驗實施相關的新冠肺炎方案的額外指導意見，此類臨牀試驗的成本可能會增加。此外，我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒以及未來可能出現的冠狀病毒變種的影響。新冠肺炎大流行對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，也無法預測。
如果新冠肺炎疫情繼續對我們的業務、運營和財務狀況產生不利影響，它也可能會增加這一“風險因素”部分中描述的許多風險。
與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險
生物製藥產品的研發本身就存在風險。我們在很大程度上依賴於我們BBB平臺技術的成功開發，以及目前處於臨牀前和臨牀開發階段的計劃。我們不能保證我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准，包括市場批准，這是它們可以商業化之前所必需的。
我們目前計劃中的許多候選產品都處於早期開發階段，並正在進一步開發我們的BBB平臺技術。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的努力和財力來確定、獲得知識產權，並開發我們的BBB平臺技術和我們的項目，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，併為這些操作提供一般和行政支持。我們未來的成功取決於我們成功開發、獲得監管機構批准，然後成功將我們的候選產品商業化的能力，我們可能會因為許多原因而無法做到這一點，包括以下原因：
•我們的候選產品可能無法成功完成臨牀前研究或臨牀試驗；
•我們的藥物輸送平臺技術在臨牀上可能不可行；
•在進一步的研究中，候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明其不太可能有效或不符合適用的監管標準；
•我們的競爭對手可能會開發出使我們的候選產品過時或吸引力降低的療法；
•我們的競爭對手可能會開發平臺技術，在BBB中提供大分子療法，這會使我們的平臺技術過時或吸引力降低；
•我們開發的候選產品和BBB平臺技術可能沒有得到我們擁有專有權利的知識產權的充分覆蓋；
•我們開發的候選產品和BBB平臺技術可能會被第三方的專利或其他知識產權或專有權所涵蓋；
•候選產品的市場可能會發生變化，使得該候選產品的繼續開發不再合理或不再具有商業吸引力；
•候選產品可能不能以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本不能；
•如果候選產品獲得監管部門的批准，我們可能無法建立銷售和營銷能力，或無法成功地營銷該已獲批准的候選產品；以及
•如果適用，候選產品可能不會被患者、醫學界或第三方付款人接受為安全有效。
如果發生這些事件中的任何一種，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生重大不利影響。
我們可能不會成功地進一步開發我們的BBB平臺技術和當前的候選產品。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。我們的候選產品正處於開發的早期階段，在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們將需要大量的額外臨牀開發、臨牀前、臨牀和製造活動的管理、監管批准、充足的製造供應、商業組織和重大營銷努力。
我們從未完成過臨牀開發計劃。我們之前曾在完成臨牀前開發之前停止某些分子的開發，因為我們不相信它們符合我們潛在臨牀成功的標準。此外，我們不能確定我們的任何候選產品在臨牀試驗中都會成功。例如，2020年6月，我們與合作伙伴賽諾菲一起暫停了DNL747的臨牀活動，以加快SAR443820/DNL788的開發，部分原因是DNL747臨牀前慢性毒性研究。我們未來可能會將候選產品推進到臨牀試驗中，並在完成之前終止此類試驗。
如果我們的任何候選產品成功完成臨牀試驗，我們通常計劃尋求監管部門的批准，在美國、歐盟和其他我們認為有可行商業機會的國家銷售我們的候選產品。我們從未開始、編制或提交申請上市任何候選產品的監管批准，即使候選產品成功完成臨牀試驗，也可能永遠不會獲得監管批准，這將對我們的生存能力產生不利影響。為了在美國以外的國家獲得監管批准，我們必須遵守這些國家/地區在安全性、有效性或效力、純度、化學、製造和控制、臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的眾多和不同的監管要求。我們還可能依賴我們的合作者或合作伙伴進行所需的活動，以支持我們的一個或多個候選產品的監管批准申請，並尋求批准。我們不能確定我們的合作者或合作伙伴會在我們希望的時間範圍內開展這些活動。即使我們(或我們的合作者或合作伙伴)在一個司法管轄區成功獲得批准，我們也不能確保我們將在任何其他司法管轄區獲得批准。如果我們的候選產品無法在多個司法管轄區獲得批准，我們的收入、業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到負面影響。
即使我們獲得監管部門的批准將我們的任何候選產品推向市場，無論是用於治療神經退行性疾病還是其他疾病，我們也不能向您保證任何此類候選產品將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他商業替代產品更有效。
對生物製藥產品開發的投資涉及極大的風險，即任何候選產品都無法證明足夠的療效或效力，或無法證明可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們不能保證我們將能夠成功地將我們的任何候選產品推進到開發過程中，或者，如果獲得批准，我們的任何候選產品將成功商業化。
我們繼續創造候選產品渠道或開發商業上成功的產品的努力可能不會成功。如果我們不能成功地發現和開發更多的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制。
我們的戰略之一是確定和追求更多候選產品的臨牀開發。我們目前有幾個項目處於研究、發現和臨牀前開發階段。確定、開發、獲得監管批准並將治療神經退行性疾病的更多候選產品商業化，將需要大量額外資金，並容易出現藥物開發固有的失敗風險。我們不能向您保證我們將能夠成功地識別或獲得其他候選產品、在開發過程中推進這些其他候選產品中的任何一個、成功地將任何此類候選產品商業化(如果獲得批准)，或者彙集足夠的資源來識別、獲取、開發或(如果獲得批准)將其他候選產品商業化。如果我們不能成功地識別、獲得、開發和商業化更多的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制。
我們將很大一部分研究和開發努力集中在神經退行性疾病的治療上，這是一個在藥物開發方面取得有限成功的領域。此外，我們的候選產品基於新方法和新技術，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。
我們的研究和開發努力集中在解決神經退行性疾病上。總的來説，生物製藥公司在神經退行性疾病領域的努力在藥物開發方面取得的成功有限。對於阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症和其他神經退行性疾病的患者來説，有效的治療選擇很少。我們未來的成功高度依賴於我們的BBB平臺技術和我們治療神經退行性疾病的候選產品的成功開發。開發我們用於治療神經退行性疾病的候選產品並將其商業化(如果獲得批准)使我們面臨許多挑戰，包括設計候選產品以跨越血腦屏障以實現治療藥物在大腦中的最佳濃度，以及獲得FDA和其他監管機構的監管批准，這些監管機構只有一套有限的先例可供依賴。
我們治療神經退行性疾病的方法旨在識別和選擇與神經退行性疾病有遺傳聯繫的靶點，識別和開發與預期靶點相關的分子，識別和開發生物標記物，即在血液、其他體液或組織中發現的生物分子，這些生物分子是正常或異常過程或條件或疾病的跡象，以選擇合適的患者羣體，並展示我們的分子的靶標參與、途徑參與和對疾病進展的影響，以及設計我們的分子跨越血腦屏障，直接在大腦中作用。這種策略可能不會被證明是成功的。我們可能無法發現、開發和利用生物標記物來證明我們的分子的靶向參與、途徑參與和對疾病進展的影響。我們不能確定我們的方法將產生安全有效、可擴展或有利可圖的令人滿意的治療產品。此外，公眾對藥物安全問題的看法，包括採用新的治療方法或新的治療方法，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果獲得批准，醫生可能會對訂閲新的治療方法的意願產生不利影響。
我們可能會在臨牀試驗中遇到重大延誤，或者可能無法在我們預期的時間表內進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。
臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。我們不能確保IND或臨牀試驗申請(“CTA”)的提交將導致FDA或EMA(如果適用)允許臨牀試驗及時開始。此外，即使這些試驗開始，也可能出現可能暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括：
•不能產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外培養支持臨牀試驗啟動或繼續的數據；
•延遲確認用於臨牀前和臨牀候選產品開發的目標參與、患者選擇或其他相關生物標記物；
•延遲與監管機構就試驗設計達成共識；
•延遲與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和臨牀試驗地點之間存在顯著差異；
•在確定、招聘和培訓合適的臨牀研究人員方面出現延誤；
•在每個臨牀試驗地點延遲獲得所需的IRB批准；
•監管機構出於多種原因實施臨時或永久臨牀暫停，包括在對IND或修正案、CTA或修正案或同等申請或修正案進行審查後；由於新的安全發現對臨牀試驗參與者構成不合理的風險；對我們的臨牀試驗操作或試驗地點的檢查得出否定結果；競爭對手進行的相關技術試驗的進展引起了FDA或EMA對患者廣泛風險的擔憂；或者FDA或EMA發現研究方案或計劃明顯存在缺陷，無法實現其聲明的目標；
•在確定、招募和招募合適的患者參與我們的臨牀試驗方面出現延誤，以及患者退出臨牀試驗或未能返回進行治療後跟進所造成的延誤；
•難以與患者團體和調查人員合作；
•我們的CRO、其他第三方或我們未能遵守臨牀試驗要求；
•不符合FDA或任何其他監管機構當前的良好臨牀實踐(“CCCP”)要求或其他國家/地區的其他監管指南；
•與候選產品相關的不良事件的發生，被認為超過了其潛在的好處；
•需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化；
•FDA或其他監管機構的審批政策或法規的變化；
•臨牀開發計劃所依據的護理標準的變化，這可能需要新的或額外的試驗；
•我們候選產品的臨牀試驗成本比我們預期的要高；
•我們的候選產品的臨牀試驗產生否定或不確定的結果，這可能導致我們決定或監管機構要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃；
•將製造過程從我們的學術合作者轉移到由CDMO或我們運營的更大規模的設施，以及我們的CDMO或我們延遲或未能對此類製造過程進行任何必要的更改；
•延遲生產、測試、發佈、驗證或進口/出口足夠穩定數量的我們用於臨牀試驗的候選產品，或無法執行上述任何操作；以及
•與新冠肺炎大流行相關的延誤。
任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們的產品擁有專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
如果臨牀試驗被我們、數據安全監測委員會或任何監管機構暫停或終止，或者正在進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員和受其審查的地點的參與，我們也可能遇到延誤。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EMA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。
例如，在2022年1月，我們宣佈TAK-920/DNL919(ATV：TREM2)IND申請已被FDA臨牀擱置。當我們發起A階段1在荷蘭留學，我們計劃繼續從事美國食品和藥物管理局和歐洲監管機構確定TAK-920/DNL919臨牀計劃的前進道路。我們不能向您保證工業臨牀等待TAK-920/DNL919將被取消，或者我們的其他候選產品在未來不會受到新的、部分或完全的臨牀擱置這可能會影響發展計劃.
有關BIIB122/DNL151和DNL310的報告臨牀試驗中觀察到的不良反應(“不良反應”)和顯著不良反應(“SAE”)的更詳細討論，請參閲“項目1.業務-我們的計劃”。
我們未來可能會將候選產品提前進入臨牀試驗，並在完成之前終止此類試驗，這可能會對我們的業務產生不利影響。此外，在臨牀試驗開始後，我們可能會暫停鉛分子的進展，以支持具有更高安全性或有效性的備份分子，就像我們在RIPK1計劃中所做的那樣，將重點從DNL747切換到SAR443820/DNL788。延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。
我們可能會在臨牀試驗中遇到招募和/或留住患者的困難，因此我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記和保留方面的困難，包括：
•公共衞生危機，如持續的新冠肺炎大流行；
•患者羣體的大小和性質；
•協議中定義的患者資格標準，包括生物標記物驅動的識別和/或與疾病進展階段相關的某些高度特定的標準，這可能會在更大程度上限制符合我們臨牀試驗條件的患者羣體，而不是沒有生物標記物驅動的患者資格標準的競爭臨牀試驗；
•分析試驗的主要終點所需的研究總體規模；
•患者與試驗地點的距離；
•試驗的設計；
•我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；
•類似療法的競爭性臨牀試驗或針對符合我們患者資格標準的患者羣體；
•臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用的治療方法和候選產品的潛在優勢和副作用的看法；
•我們取得和維持病人同意的能力；以及
•參加臨牀試驗的患者出於任何原因無法完成此類試驗的風險，包括如果參與者感染了新冠肺炎病毒或其他影響他們參與我們試驗的傳染病，則輟學率會更高的風險。
我們無法招募和保留足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售候選產品的市場批准的能力。此外，即使我們能夠招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，我們也可能難以在治療和任何隨訪期內保持對我們臨牀試驗的參與，這可能會推遲或對我們臨牀試驗的預期讀數產生負面影響，推遲我們的監管提交，並增加臨牀試驗的成本。
我們的臨牀試驗可能會顯示出嚴重的不良事件、毒性或其他副作用，並且可能無法證明我們候選產品的安全性和有效性或效力的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。
在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管部門的批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。對於那些作為生物藥物產品受到監管的候選產品，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。
臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究結果可能不能預測早期或後期臨牀試驗的結果，我們候選產品的早期臨牀試驗結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。在一組患者或疾病適應症上的臨牀試驗結果可能不能預測在另一組患者或疾病適應症中獲得的結果。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性、有效性或效力結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。開放標籤延伸研究也可能延長臨牀開發的時間並大幅增加成本。親儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但在臨牀試驗的後期階段，候選導管可能無法顯示出預期的安全性和有效性或效力概況。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或效力，或存在不可接受的安全性問題。在神經退行性疾病中尤其如此，從歷史上看，這些疾病的失敗率高於許多其他疾病領域。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。
我們不能確定我們目前的臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗是否會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。
即使這樣的臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA會批准建議適應症的候選產品，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多的試驗。如果試驗結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費大量資源，而這可能是我們無法獲得的，或者需要進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，這種批准的條款，如要求我們將適應症縮小到較小的子集，也可能限制其商業潛力。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時公開披露我們的非臨牀研究和臨牀試驗的初步、中期或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看初步、中期或背線數據。此外，我們可能只報告某些終端的中期分析，而不是所有終端的中期分析。中期數據和最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。此外，我們或我們的競爭對手未來額外披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。
此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。您或其他人可能不同意我們確定要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的初步或背線數據與後期、最終或實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害。
在科技日新月異的環境下，我們面臨着激烈的競爭，如果我們不能有效地競爭，我們的經營業績可能會受到影響。
新藥產品的開發和商業化競爭激烈。此外，神經退行性疾病領域的特點是競爭激烈且日益激烈。我們的潛在競爭對手包括製藥公司、生物技術公司、學術機構、政府機構以及其他進行研究的公共和私人研究組織。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家授權比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或獲得專利保護。
許多大型製藥和生物技術公司正在開發產品，用於治療我們有研究計劃的神經退行性疾病的適應症，包括阿爾茨海默氏症、帕金森氏病、亨特綜合徵和ALS。據我們所知，正在神經退行性疾病領域開發療法的公司包括擁有大量財務資源的公司，如Abbvie、Alector、阿斯利康、Biogen、百時美施貴寶、禮來公司(包括其全資子公司普羅維治療公司)、葛蘭素史克、永利製藥、JCR製藥、強生、諾華、羅氏(包括其全資子公司基因泰克)、賽諾菲和武田。除了來自針對神經退化適應症的其他公司的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，例如基因編輯療法。
我們的許多現有或潛在競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。此外，目前批准的產品可能被發現應用於治療神經退行性疾病的適應症，這可能使此類產品與我們的任何候選產品相比具有顯著的監管和市場時機優勢。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，並可能因我們的候選產品所針對的跡象而獲得孤立的產品獨家經營權，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的產品或技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。
我們候選產品的製造，特別是那些利用我們的BBB平臺技術的產品，是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難。我們可能無法做到成功製造我們的候選產品，運營我們自己的製造設施，或者從我們的製造設施獲得使用或商業化的監管批准，這可能會對我們的臨牀試驗和我們候選產品的商業可行性產生不利影響.
製造我們的候選藥物和生物製品的過程，特別是那些利用我們的BBB平臺技術的過程，是複雜、昂貴、高度監管的，並受到多重風險的影響。此外，生物製品的生產涉及複雜的過程，包括開發細胞或細胞系統來生產生物製品，大量培養這樣的細胞，以及收穫和提純由它們產生的生物製品。因此，生物製品的製造成本通常遠遠高於傳統的小分子化合物，生物製品的製造工藝可靠性較差，難以重現。由於污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、產量不一致、產品特性的變化以及生產工藝的困難，生物製品的生產極易受到產品損失的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。此外，隨着候選產品的開發通過臨牀前研究到後期臨牀試驗的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法，在努力優化過程和結果的過程中進行更改是很常見的。這些變化有可能無法實現這些預期目標，而這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。
為了對我們的候選產品進行臨牀試驗，或者提供商業產品，如果獲得批准，我們將需要少量和大量生產這些產品。我們的製造合作伙伴可能無法及時或具有成本效益地成功提高我們的任何候選產品的製造能力，或者根本無法。此外，在擴展活動期間可能會出現質量問題。如果我們的製造合作伙伴無法以足夠的質量和數量成功擴大我們候選產品的生產規模，該候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或變得不可行，任何最終產品的監管批准或商業發佈可能會延遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。同樣的風險也將適用於我們在猶他州鹽湖城積極建設的內部製造設施和能力。根據一份約為78,000由於擁有可租用的實驗室、辦公室和倉庫，我們已經開始擴建猶他州的場地，以擴大我們的生物療法臨牀製造能力，包括生產毒理學研究材料和用於早期人類臨牀研究的藥物。此外，建設內部製造能力在能夠規劃、設計和執行復雜項目以及時和具有成本效益的方式建造製造設施方面存在重大風險。到目前為止，我們經歷了製造基地擴建的延遲，不能保證我們目前和未來擴大內部製造能力的努力會成功。
此外，我們可能開發的任何產品的製造過程，包括製造過程中的任何材料修改，都要接受監管機構的審批程序和持續監督，我們將需要持續地與符合所有適用監管機構要求的製造商簽訂合同，包括遵守當前的良好製造實踐(“cGMP”)。如果我們或我們的第三方製造商不能可靠地按照監管機構可接受的規格生產產品，我們可能無法獲得或保持將此類產品商業化所需的批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，也不能保證我們或我們的CDMO能夠按照監管機構可以接受的規格生產批准的產品，生產足夠數量的產品以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。
如果在未來，我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們可能開發的任何候選產品，如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。
我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。將來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們可能會選擇構建集中的銷售、營銷和商業支持基礎設施，以銷售我們的一些候選產品，或與我們的合作者一起參與銷售活動。
建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷專員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的商業化人員，我們的投資將會損失。
可能會阻礙我們自己將任何經批准的產品商業化的因素包括：
•我們無法招聘和保留足夠數量的有效銷售、營銷、報銷、客户服務、醫療事務和其他支持人員；
•銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出任何未來批准的產品；
•報銷專業人員無法就處方獲取、報銷和付款人的其他承兑安排進行談判；
•無法在足夠的價格點為我們的產品定價，以確保足夠和有吸引力的盈利水平；
•分銷渠道受限或封閉，使我們的產品難以向部分患者羣體分銷；
•缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及
•與創建獨立的商業化組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成將我們的候選產品商業化的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們沒有成功地建立商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，如果我們的候選產品獲得批准，我們就不會成功地將其商業化。
即使我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們開發的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場對該產品的接受程度將取決於多個因素，包括：
•在關鍵臨牀試驗中證明並在同行評議期刊上發表的此類候選產品的有效性或效力和安全性；
•與替代療法相比，潛在的和可察覺的優勢；
•能夠以具有競爭力的價格出售我們的產品；
•有能力提供適當的患者探視計劃，如自付援助；
•醫生向他們的病人推薦我們的產品的程度；
•與替代療法相比，給藥和給藥的方便性和簡便性；
•候選產品獲得FDA、EMA或其他監管機構批准的臨牀適應症；
•FDA、EMA或其他類似外國監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品經批准的標籤中包含的任何限制、禁忌症或警告；
•對產品如何分銷的限制；
•競爭產品投放市場的時機；
•宣傳我們的產品或競爭對手的產品和治療方法；
•有實力的營銷和分銷支持；
•足夠的第三方承保或補償；以及
•任何副作用的流行率和嚴重程度。
如果我們開發的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。
即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。
管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。在美國，立法可能會大幅改變審批要求，這可能會帶來額外的成本，並導致審批延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。
我們是否有能力成功地將我們可能開發的任何產品商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。政府當局目前對某些患者羣體實施強制性折扣，如聯邦醫療保險、醫療補助和退伍軍人事務部(“VA”)、醫院，並可能隨時尋求增加此類折扣。如果獲得批准，未來的監管可能會對我們產品的價格產生負面影響。
越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為了獲得報銷，醫生可能需要證明，與標準護理藥物相比，患者使用我們的產品具有更好的治療結果，包括價格較低的標準護理藥物的仿製藥。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷水平因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。
在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們可能開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集將候選產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
如果我們的任何小分子候選產品獲得監管部門的批准，更多的競爭對手可能會以此類藥物的仿製藥進入市場，這可能會導致受影響產品的銷售額大幅下降。
根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(《哈奇-瓦克斯曼法》)，製藥商可以提交一份簡短的新藥申請(ANDA)，尋求批准已獲批准的小分子創新者產品的仿製藥。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，製造商還可以根據第505(B)(2)條提交新藥申請(“NDA”)，該申請涉及FDA對小分子創新劑產品的事先批准。505(B)(2)保密協議產品可以是原始創新者產品的新版本或改進版本。《哈奇-瓦克斯曼法案》還規定了一定的監管排他期，這排除了FDA對ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情況下，FDA的備案和審查)。除某些例外情況外，這些規定包括FDA批准的藥物受孤兒藥物排他性限制的期限。除了監管排他性的好處外，創新的NDA持有者可能擁有聲稱該藥物的有效成分、產品配方或批准用途的專利，這些專利將與該產品一起列在FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中，也就是眾所周知的“橙皮書”。如果有Orange Book中列出的專利，在專利到期前尋求銷售其產品的仿製藥或505(B)(2)申請人必須在ANDA中包括一項“第四款證明”，對所列一項或多項專利的有效性或可執行性提出質疑，或聲稱未對其進行侵權。認證通知也必須發給創新者，如果創新者在收到通知後45天內提起訴訟，要求保護其專利，ANDA的批准將暫停30個月，或被法院延長或縮短。
因此，如果我們的任何小分子候選產品獲得批准，競爭對手可以分別為我們的小分子藥物產品的仿製版本或引用我們的小分子藥物產品的505(B)(2)NDA提交ANDA。如果我們的小分子藥物產品在橙色手冊中列出了專利，這些ANDA和505(B)(2)NDA將被要求在每一項列出的專利中包括一份證明，表明ANDA申請人是否打算挑戰該專利。我們無法預測我們目前的專利組合中的哪些(如果有的話)或我們未來可能獲得的專利有資格在橙皮書中上市，任何仿製藥競爭對手將如何解決這些專利，我們是否會對任何此類專利提起訴訟，或任何此類訴訟的結果。
對於我們開發或許可的產品和技術，我們可能無法獲得或維護專有專利保護。此外，如果Orange Book中列出的我們擁有或授權的任何專利通過第四段認證和隨後的訴訟成功地受到挑戰，受影響的產品可能立即面臨仿製藥競爭，其銷售額可能會迅速大幅下降。如果銷售額下降，我們可能不得不註銷與受影響產品相關的部分或全部無形資產，我們的運營業績和現金流可能會受到重大不利影響。見“與我們的知識產權相關的風險”。
我們打算尋求批准的生物或大分子候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。
即使我們成功地獲得了監管部門的批准，比我們的競爭對手更快地將候選產品商業化，我們的大分子候選產品也可能面臨來自生物相似產品的競爭。在美國，我們的大分子候選產品作為生物製品受到FDA的監管，我們打算根據生物製品許可證申請(“BLA”)，PATH為這些候選產品尋求批准。2009年的《生物製品價格競爭和創新法》(“BPCIA”)為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡明的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有品牌產品的相似性，可能將其指定為“可互換”的生物相似物。根據BPCIA，生物相似產品的申請只有在最初的品牌產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時可能完全採用這些旨在實施BPCIA的工藝，但任何此類工藝都可能對我們候選大分子產品的未來商業前景產生重大不利影響。
我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的大分子候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似產品將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物產品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。此外，競爭對手可以決定放棄生物相似的批准程序，在完成自己的臨牀前研究和臨牀試驗後提交完整的BLA。在這種情況下，根據BPCIA我們可能有資格獲得的任何排他性不會阻止競爭對手在其產品獲得批准後立即銷售其產品。
在歐洲，如果競爭對手能夠參照我們的大分子候選產品獲得生物仿製藥的營銷批准，此類產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。這些有競爭力的產品可能會在我們的候選產品可能獲得批准的每一項指標上立即與我們競爭。
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
由於我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨固有的產品責任風險，當我們將任何產品商業化時，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致巨大的責任，或者被要求限制對我們的候選產品進行測試和商業化。即使是成功的辯護也需要鉅額費用來為訴訟辯護，並轉移管理層的時間和資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能導致對我們產品的需求減少或中斷，損害我們的聲譽，臨牀試驗參與者退出，無法繼續臨牀試驗，以及監管機構發起調查。任何成功的責任索賠都可能導致對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；產品召回、撤回或標籤、營銷或促銷限制；收入損失；任何可用的保險和我們的資本資源耗盡；無法將任何候選產品商業化；以及我們的股價下跌。
我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的產品的商業化。我們的保險單可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。
與監管審批和其他法律合規事項相關的風險
FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管批准過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。
獲得FDA、EMA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，監管機構可能無法批准我們考慮與我們的治療產品候選產品一起使用的伴隨診斷。我們還沒有為任何候選產品提交或獲得監管部門的批准，我們現有的產品候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。
我們候選產品的申請可能由於許多原因而無法在初始或後續指示中獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：
•監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計、實施或結果；
•監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效、僅有中等效果或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途；
•臨牀計劃中研究的人羣可能不夠廣泛或具有代表性，不足以確保我們尋求批准的全部人羣的療效或效力和安全性；
•我們可能無法向監管當局證明，與護理標準相比，候選產品的風險-收益比率是可以接受的；
•監管當局可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持提交保密協議、BLA或其他提交，或者不足以獲得美國或其他地方的監管批准；
•我們可能無法向監管當局證明，候選產品的風險-收益比對於其建議的適應症是可以接受的；
•監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝、測試程序和規格或設施；以及
•監管部門的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。
我們的候選產品引起的不良事件或其他不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA、EMA或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或拒絕。
我們最先進的候選產品，BIIB122/DNL151，DNL310，SAR443820/DNL788, and SAR443122/DNL758、DNL343、TAK-594/DNL593和TAK-920/DNL919是我們目前唯一的臨牀階段候選產品。較高劑量、重複劑量和/或長期接觸我們的候選產品可能會導致不良事件和其他副作用，並可能導致延遲和/或終止這些候選產品的開發。
2022年1月13日，我們宣佈TAK-290/DNL919(ATV：TREM2)IND申請已被FDA臨牀擱置。我們收到了一封正式的臨牀暫停信，其中包括FDA對臨牀前毒理學評估的觀察，並提供啟動臨牀研究所需的信息，包括對臨牀試驗方案、知情同意書和研究人員手冊的擬議修改。我們計劃繼續與美國和歐洲的監管機構接觸，以確定TAK-920/DNL919臨牀計劃的前進道路。
2020年，我們暫停了RIPK1計劃中DNL747的臨牀研究。在食蟹猴身上進行的DNL747的慢性毒性研究表明，暴露於DNL747的劑量和持續時間相關的臨牀前不良結果高於臨牀測試。這些發現被認為是非靶點和分子特異性的，可能會影響增加DNL747劑量和實現更高水平的靶點抑制的能力，而不需要花費患者額外的臨牀安全性研究來評估長期安全性和耐受性。
與藥物相關的副作用可能會影響患者招募、入選患者完成試驗的能力，和/或導致潛在的產品責任索賠。根據我們的某些許可協議，我們需要維護產品責任保險。我們可能不能以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。此外，無論是非曲直或最終結果，產品責任索賠可能會導致我們的商業聲譽受損、臨牀試驗參與者退出、相關訴訟造成的成本、管理層對我們主要業務的注意力分散、監管機構發起調查、患者或其他索賠人獲得鉅額金錢獎勵、無法將我們的候選產品商業化，以及如果獲得批准用於商業銷售，對我們候選產品的需求減少。
此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現這些產品引起的不良副作用或不良事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於
•監管部門可能會撤回對此類產品的批准，並導致我們召回產品；
•監管部門可能要求在標籤上附加警告；
•我們可能被要求改變產品的給藥方式，或進行額外的臨牀試驗或批准後研究；
•我們可能被要求制定風險評估和緩解戰略計劃，以確保安全使用；
•我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景。我們無法預測我們的候選產品是否會對人體造成毒性，從而排除或導致基於非臨牀研究或早期臨牀試驗的監管批准被撤銷。
我們目前和將來可能會在美國以外的地區對我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA、EMA和適用的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。
我們目前在美國以外進行臨牀試驗，包括在歐洲，未來可能會繼續這樣做。FDA、EMA或適用的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據可能會受到某些條件的限制。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；以及(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合CGCP規定。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA、EMA或任何適用的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA、EMA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品候選在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。
在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。
在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA或EMA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。
獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或與我們合作的任何合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到廣泛的監管審查。
如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將受到持續的監管要求的約束，包括美國的聯邦和州要求以及類似的外國監管機構的要求。
雖然醫療保健專業人員可以自由使用和處方非標籤用途的藥品，但FDA嚴格監管制造商對藥品的促銷聲明。特別是，產品不得用於FDA批准的標籤中反映的未經FDA批准的用途。被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會受到鉅額民事和刑事罰款、處罰和執法行動。如果我們不能成功地管理我們批准的候選產品的推廣，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
製造商和製造商的工廠被要求遵守FDA、EMA和類似的外國監管機構施加的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規。
我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准都將受到產品可能用於營銷和推廣的已批准指示用途的限制，或受批准條件(包括實施風險評估和緩解戰略的要求)或包含可能代價高昂的上市後測試的要求的限制。我們將被要求向FDA、EMA和類似的外國監管機構報告某些不良反應和生產問題。任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品的製造、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。我們必須遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此，我們可能不會將我們的產品用於未經批准的適應症或用途。經批准的保密協議、BLA或MAA的持有人必須提交新的或補充申請，並獲得對經批准的產品、產品標籤或製造過程的某些更改的批准。我們還可以被要求進行上市後臨牀試驗，以驗證我們的非生物製品的安全性和有效性，或者我們生物製品的安全性、純度和效力，一般或特定的患者子組。如果最初的上市批准是通過加速審批途徑獲得的, 我們可能被要求進行一次成功的上市後臨牀試驗，以確認我們的產品的臨牀益處。此外，2022年12月簽署了《2023年綜合撥款法》，包括《食品和藥品綜合改革法》(FDORA)。FDORA對FDA的當局及其監管框架進行了幾次改革，其中包括對加速審批途徑的改革，例如要求FDA具體説明批准後研究要求的條件，並規定FDA因不符合批准後要求而迅速召回產品的程序。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致撤回上市批准。
如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或不同意對該產品的促銷、營銷或標籤，該監管機構可以對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法機構可能會發出警告信、施加處罰、暫停監管批准或要求召回產品。監管機構的任何這些行動都可能需要我們花費大量的時間和資源，產生負面宣傳，並對我們公司的價值產生不利影響。
我們已經從FDA獲得了DNL310的孤兒藥物指定，並計劃為更多候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得此類指定或保持與孤兒藥物狀態相關的福利，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。
根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予一種藥物或生物藥物的孤兒稱號，該藥物或生物藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供該藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。一旦獲得批准，孤兒藥物指定就有權獲得經濟激勵和某些排他性保護。2019年2月，FDA批准了我們的DNL310計劃用於亨特綜合徵的孤兒藥物指定。然而，FDA仍然可以批准其他具有不同有效成分的藥物用於治療相同的適應症或疾病，並且如果我們無法生產足夠的產品供應，可以放棄孤兒排他性。我們計劃為其他一些候選產品尋求孤兒藥物名稱，但我們可能無法獲得此類名稱。
此外，在Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案，1299《聯邦判例彙編》第14卷(第11巡回法庭)2021年)，法院不同意FDA的長期立場，即孤兒藥物排他性僅適用於符合條件的疾病內的批准用途或適應症，而不適用於整個疾病或狀況下的所有用途或適應症。特別是，巡迴法院認為，Catalyst藥物的孤兒藥物排他性阻止了FDA批准另一種藥物用於同一孤兒指定疾病或Lambert-Eaton肌無力綜合徵(LEMS)的所有用途或適應症，即使Catalyst的藥物當時僅被批准用於治療成人LEMS。因此，法院命令FDA擱置一種用於兒童LEMS的藥物的批准。這一決定給孤兒藥物專有權的適用帶來了不確定性。2023年1月24日，FDA在《聯邦登記冊》上發佈了一份通知，澄清説，雖然該機構遵守了法院在Catalyst中的命令，但FDA打算繼續將其對法規的長期解釋應用於Catalyst命令範圍之外的事項-即，該機構將繼續將孤兒藥物排他性的範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商在同一孤兒指定疾病或條件下獲得批准用於尚未批准的新用途或適應症。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物獨家經營的範圍。
我們已經收到了FDA對SAR443820/DNL788的快速通道指定，並可能尋求FDA對其他候選產品的快速通道指定。即使我們的一個或多個候選產品獲得了Fast Track認證，我們也可能無法獲得或保持與Fast Track認證相關的好處。
FDA已授予SAR443820/DNL788快速通道稱號。快速通道指定旨在促進開發和加快治療方法的審查，以治療嚴重疾病並滿足未得到滿足的醫療需求。但是，如果我們不能繼續滿足Fast Track指定的標準，或者如果我們的臨牀試驗因意外的不良事件或臨牀供應問題而延遲、暫停或終止，或臨牀擱置，我們將無法獲得與Fast Track計劃相關的好處。此外，指定快速通道不會更改審批標準。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。快速通道指定也不能保證我們的候選產品將及時獲得批准(如果有的話)。
旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
我們可能會面臨當前法規和未來立法的變化帶來的困難。如果獲得批准，當前和未來的立法可能會增加我們將藥物商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格，包括我們候選產品在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷政策的變化，這可能會使我們難以銷售我們的候選產品，如果獲得批准，可能會有利可圖。第三方支付者，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。
在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。這些法案包括2010年的《平價醫療法案》(“ACA”)、2021年的《美國救援計劃法案》(American Rescue Plan Act)，該法案將取消製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限，以及2021年7月的行政命令--《促進美國經濟中的競爭》，其中多項條款旨在增加處方藥的競爭。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的處方藥條款，包括允許聯邦政府就某些高價單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格進行談判，對不遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰和消費税，要求所有聯邦醫療保險B部分和D部分藥物獲得通脹回扣，如果其藥品價格增長快於通脹，則有限的例外，以及重新設計聯邦醫療保險D部分以降低受益人的自付處方藥成本等變化。這些立法、行政和行政行動以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。在州一級，一些州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府未來頒佈的訴訟或醫療保健措施將如何影響我們的業務、財務狀況和運營結果。遵守任何新的立法或醫療保健法規的變化可能會耗費大量時間和成本，從而對我們的業務產生實質性的不利影響。我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致進一步削減聯邦醫療保險和其他醫療保健資金，更嚴格的覆蓋標準，更低的報銷，以及新的支付方法。這可能會降低我們收到的任何經批准的產品的價格。任何拒絕承保或減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷都可能導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款，這可能會阻止我們能夠產生足夠的收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。
外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出旨在控制或降低醫療成本的立法和監管提案。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、託管醫療組織和醫療服務的其他付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格控制，可能會對任何獲得批准的候選產品的需求、我們為產品收取或設定我們認為公平的價格的能力、我們創造收入或實現盈利的能力、我們被要求支付的税收水平以及資本的可用性產生不利影響。
我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。
我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，這些行為未能：遵守FDA、EMA和其他類似外國監管機構的法律；向監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得FDA對我們的任何候選產品的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。特別是，醫療行業的研究、銷售、營銷、教育和其他商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、教育、營銷和促銷、銷售和佣金、某些客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及在招募患者進行臨牀試驗的過程中不當使用所獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了商業行為和道德準則，但並不總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為, 我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
如果我們不遵守醫保法，我們可能面臨鉅額處罰，我們的業務、運營和財務狀況可能會受到不利影響。
如果我們的任何候選產品獲得FDA批准，並開始在美國商業化這些產品，我們的運營將受到各種聯邦、州、地方和外國醫療欺詐和濫用法律的約束。可能影響我們業務的法律包括聯邦反回扣法規、虛假索賠法案、虛假索賠法案、經2009年《醫療信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的1996年聯邦醫療保險可攜帶性和責任法案(HIPAA)、聯邦醫生支付陽光法案、聯邦消費者保護法和不正當競爭法，以及類似的州和外國法律和法規。這些法律可能會影響我們的臨牀研究計劃，以及我們計劃和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的促銷、銷售和營銷受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可以限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵等業務安排。
由於這些法律的範圍很廣，而法定例外情況和可用避風港的範圍很窄，儘管我們努力遵守這些法律，但我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、退還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，我們的任何候選產品在美國境外的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。
我們的業務受到複雜和不斷變化的美國和外國法律法規、信息安全政策以及與隱私和數據保護相關的合同義務的約束，包括個人信息的使用、處理和跨境傳輸。這些法律和法規可能會發生變化和不確定的解釋，可能會導致索賠、改變我們的業務做法或罰款，否則可能會損害我們的業務。
我們接收、生成和存儲大量且數量不斷增加的敏感信息和業務關鍵信息，包括員工和個人數據(包括受保護的健康信息)、研發信息、商業信息以及商業和財務信息。我們嚴重依賴外部安全和基礎設施供應商來管理我們的信息技術系統和數據中心。我們面臨許多與保護這些關鍵信息相關的風險，包括無法訪問、不適當的使用或披露、不適當的修改，以及我們無法充分監控、審計和修改我們對關鍵信息的控制。此風險擴展到我們用來管理這些敏感數據的第三方供應商和分包商。
在收集、使用、保留、保護、披露、轉移和其他處理個人數據方面，有各種各樣的省、州、國家和國際法律和法規。這些法律和條例正在演變，可能會導致監管和公共審查不斷加強，執法和制裁水平不斷提高。例如，歐盟個人數據的收集和使用受2018年5月25日全面生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)監管。GDPR規定了嚴格的數據保護要求，例如，包括更嚴格地向個人披露信息和加強個人數據權制度、縮短數據泄露通知的時間、對保留信息的限制、增加與特殊類別數據(如健康數據)有關的要求，以及當我們與第三方處理器簽訂與個人數據處理有關的合同時承擔額外義務。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國和其他第三國實施了嚴格的規則，在臨牀試驗的背景下，我們目前依賴患者知情同意作為此類轉移的法律基礎。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。GDPR規定，對不遵守規定的罰款最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%。GDPR適用於治外法權，我們可能會受到GDPR的約束，因為我們的數據處理活動涉及位於歐盟的個人數據，例如與任何歐盟臨牀試驗有關的數據。此外，英國已經實施了實質上實施GDPR(“英國GDPR”)的立法。, 對不遵守規定的罰款最高可達1750萬GB或全球收入的4%。英國數據保護法律法規的一些方面仍不清楚。2021年6月28日，歐盟委員會宣佈了一項“充分性”的決定，結論是英國確保了與GDPR同等水平的數據保護，這對持續從歐洲經濟區(EEA)流向英國的個人數據的合法性提供了一些救濟。然而，仍然存在一些不確定性，因為這一充分性確定必須在四年後續期，並可能在過渡期間被修改或撤銷。我們無法完全預測英國GDPR和數據保護法律或法規在中長期內可能會如何發展。
根據GDPR和英國GDPR以及瑞士、英國和適用的歐盟成員國的隱私和數據保護法，我們可能會招致責任、費用、成本和其他運營損失。我們可能會發現有必要或適當地對我們或我們的服務提供商在歐洲經濟區、瑞士和英國收集、披露、傳輸和以其他方式處理數據的方式以及我們的相關政策和做法做出額外的改變。這可能是繁重的，可能會中斷或推遲我們的開發活動，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
此外，加利福尼亞州和馬薩諸塞州等州也實施了類似的隱私法和法規，對健康信息和其他個人身份信息的使用和披露施加了限制性要求。在州法律比HIPAA更具保護性的地方，我們必須遵守更嚴格的規定。除了對違規者施加罰款和懲罰外，其中一些州法律還向認為自己的個人信息被濫用的個人提供了私人訴訟權利。例如，加州頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，其中要求承保公司向加州消費者提供新的披露，並賦予這些消費者新的能力，以選擇不出售某些個人信息。美國其他州也提出或頒佈了類似的立法，包括科羅拉多州、弗吉尼亞州、猶他州和康涅狄格州已經或將於2023年生效的立法。CCPA於2020年1月1日起生效。經加州隱私權法案(“CPRA”)修訂和擴大的CCPA要求覆蓋的公司向加州的個人和消費者提供新的披露，並向這些個人和消費者提供新的數據保護權利，包括選擇退出某些個人信息銷售的能力。GDPR、英國GDPR、CCPA、CPRA和許多其他與隱私和數據保護有關的聯邦、州和外國法律法規仍在法庭上接受考驗，它們受到法院和監管官員新的和不同的解釋。美國聯邦政府也在考慮聯邦隱私立法。此外，聯邦和州法律之間的相互作用可能會受到法院和政府機構的不同解釋。, 為我們以及我們接收、使用和共享的數據製造複雜的合規問題，可能會使我們面臨額外的費用、不利的宣傳和責任。我們正在努力遵守適用於我們的GDPR、英國GDPR、CCPA、CPRA和其他隱私和數據保護法律法規，我們預計需要投入大量額外資源來遵守這些法律法規。這些和未來的法律法規可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。
GDPR、UK GDPR、CCPA、CPRA或其他與隱私和數據保護相關的法律和法規的解釋和應用可能會因司法管轄區的不同而不一致，或與我們當前的政策和做法不一致。我們不能保證我們遵守所有這些適用的數據保護法律和法規，我們也不能確定這些法規將如何解釋、執行或應用於我們的運營。此外，歐盟以外的其他司法管轄區也在類似地引入或加強隱私和數據安全法律、規則和法規，這可能會增加我們的合規成本和與不合規相關的風險。這些法律的解釋和應用可能與我們的做法不一致，我們遵守不斷演變的數據保護規則的努力可能不會成功。我們不能保證我們或我們的供應商可能遵守所有適用的國際法律和法規，因為它們現在或隨着它們的發展而執行。例如，我們的隱私政策可能不足以保護我們收集的任何個人信息，或者可能不符合適用的法律。我們的不遵守可能會導致政府施加罰款或命令，要求我們改變我們的做法，這可能會對我們的業務產生不利影響。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。此外，如果我們不能適當地保護受保護健康信息的隱私和安全，我們可能會被指控或被發現違反了我們的合同。
我們的實際或被認為未能充分遵守適用的法律和法規或其他與隱私和數據保護有關的實際或聲稱的義務，或保護我們處理或維護的個人數據和其他數據，可能會導致針對我們的監管執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人的損害索賠、其他訴訟或聲譽和損害，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性影響。
如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。
遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、產品開發和製造努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。
我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》和類似的反賄賂和反腐敗法律的約束，以及美國和某些外國出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。
我們的業務活動可能受1977年修訂的《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)以及我們所在國家的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束，包括英國《反賄賂法》。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易受到《反海外腐敗法》的監管。最近，美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)和司法部增加了針對生物技術和製藥公司的“反海外腐敗法”執法活動。我們不能確定我們的所有員工、代理商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉我們的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規方案, 以及禁止開展我們的業務。任何此類違規行為都可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
此外，未來一旦進入商業化階段，我們的產品可能會受到美國和外國的出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。政府對我們產品進出口的監管，或我們未能為我們的產品獲得任何必要的進出口授權(如果適用)，可能會損害我們的國際銷售，並對我們的收入造成不利影響。遵守有關我們產品出口的適用法規要求可能會延遲我們的產品在國際市場上的推出，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品出口到一些國家。此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，我們可能會被罰款或施加其他懲罰，包括剝奪某些出口特權。此外，任何新的出口或進口限制、新的立法或在現有法規的執行或範圍內、或在此類法規所針對的國家、個人或技術中改變方法，都可能導致我們產品的使用量減少，或導致我們向擁有國際業務的現有或潛在客户出口我們產品的能力下降。對我們產品出口或銷售權限的任何限制都可能對我們的業務產生不利影響。
美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他政府機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府多次關門，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓關鍵的政府僱員休假，並停止關鍵的活動。儘管自新冠肺炎疫情爆發以來，FDA在很大程度上趕上了國內的審批前檢查，但它仍在繼續處理積壓的外國檢查。然而，如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交文件的能力，或就我們的臨牀開發計劃提供反饋的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府停擺或其他對正常運營的幹擾可能會影響我們進入公開市場並獲得適當資本和繼續運營所需資金的能力。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們依賴與第三方的合作來研究、開發某些候選產品並將其商業化。如果任何這樣的合作都不成功，我們可能無法實現這些候選產品的市場潛力。
我們期待着為我們可能開發的某些候選產品的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。例如，我們與F-STAR、武田、賽諾菲、Biogen和其他公司合作，以進一步開發我們的候選產品，並加強我們針對更好地瞭解神經退行性疾病的研究努力。我們任何其他合作安排的可能合作者包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司、生物技術公司和學術機構。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能共享或有限地控制我們的合作者投入到我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發或潛在商業化的資源的數量和時間。我們從與商業實體的這些安排中獲得收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。
涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選產品的合作，會給我們帶來以下風險：
•合作者通常在確定他們將應用於這些合作的努力和資源方面有很大的自由裁量權；
•合作者可能無法正確獲取、維護、強制執行或捍衞與我們的候選產品或研究計劃相關的知識產權或專有權利，或者可能使用我們的專有信息以使我們面臨潛在的訴訟或其他與知識產權相關的訴訟，包括挑戰我們知識產權的範圍、所有權、有效性和可執行性的訴訟；
•合作者可能擁有或共同擁有涵蓋我們的候選產品或我們與其合作的研究項目的知識產權，在這種情況下，我們可能沒有將該知識產權或該等候選產品或研究項目商業化的獨家權利；
•我們可能需要我們的合作者的合作，以強制或保護我們貢獻的或從我們的合作中產生的任何知識產權，而這些知識產權可能不會提供給我們；
•合作者可能會控制與監管機構的某些交互，這可能會影響我們獲得和保持對我們候選產品的監管批准的能力；
•合作者和我們之間可能發生糾紛，導致我們的候選產品或研究計劃的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源；
•合作伙伴可以根據臨牀試驗結果、合作伙伴戰略重點的變化或可用資金或外部因素(例如轉移資源或創建競爭優先級的收購)，決定不對我們開發的任何候選產品進行開發和商業化，或者可能選擇不繼續或更新開發或商業化計劃；
•合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供足夠的資金，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求臨牀試驗候選產品的新配方；
•如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發或可以以比我們的更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品或研究計劃競爭的產品；
•合作者可能會在沒有他們參與的情況下限制我們研究、開發或商業化某些產品或技術；
•擁有一個或多個候選產品的營銷和分發權的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷這些候選產品；
•在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷控制權的變更；
•協作者可能向我們的技術或產品候選授予再許可，或經歷控制權變更，而再被許可人或新所有者可能決定將合作引向不符合我們最佳利益的方向；
•合作者可能破產，這可能會大大推遲我們的研究或開發計劃，或者可能導致我們失去與我們的產品、候選產品或研究計劃有關的合作者的寶貴技術、訣竅或知識產權；
•我們合作者的關鍵人員可能會離開，這可能會對我們與合作者高效合作的能力產生負面影響；
•合作可能需要我們產生短期和長期支出，發行稀釋我們股東權益的證券，或擾亂我們的管理和業務；
•如果我們的合作者沒有履行我們與他們協議下的義務，或者如果他們終止了我們與他們的合作，我們可能無法按計劃開發候選產品或將其商業化；
•協作可能需要我們根據我們不能完全控制的預算分擔開發和商業化成本，而我們未能分擔此類成本可能會對協作或我們分享協作產生的收入的能力產生不利影響；
•合作可能全部終止或與某些候選產品或技術有關，如果終止，可能會導致需要額外資本來進一步開發適用的候選產品或技術或將其商業化，包括我們的BBB平臺技術；以及
•協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。
在尋求適當的合作方面，我們可能會面臨激烈的競爭。最近生物技術和製藥公司之間的業務合併導致潛在合作者的數量減少。此外，談判過程既耗時又複雜，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。
如果我們進行合作以開發任何候選產品並可能將其商業化，如果我們或我們的合作者選擇不行使根據協議授予的權利，或者如果我們或我們的合作者無法成功地將候選產品整合到現有運營和公司文化中，我們可能無法實現此類交易的好處。未能根據我們與當前或未來合作伙伴的協議開發候選產品並將其商業化，可能會阻止我們收到此類協議下的未來付款，這可能會對我們的收入產生負面影響。此外，如果我們與我們的任何合作者的協議終止，我們對該合作者授權給我們的技術和知識產權的訪問可能會受到限制或完全終止，這可能會推遲我們利用合作者的技術或知識產權繼續開發我們的候選產品，或者要求我們完全停止開發這些候選產品。我們也可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本“風險因素”一節中描述的許多與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們的合作者的活動，對我們的合作者的任何負面影響都可能對我們產生不利影響。
我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。
我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的研究、臨牀前測試和臨牀試驗的某些方面。這些第三方中的任何一方都可能終止與我們的合同關係，或無法履行其合同義務。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動。
我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守cGCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信、可重複和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在一定的時間範圍內登記正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
我們的第三方服務提供商不是我們的員工，因此我們無法直接監控他們是否在我們的臨牀和非臨牀項目上投入了足夠的時間和資源。這些第三方服務提供商還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥物開發活動。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們可能開發的任何候選產品的上市批准，並且我們將無法或可能推遲我們的藥物成功商業化的努力。
我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們的分銷商的任何業績失誤，包括任何藥品供應的發貨，都可能延誤我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們的藥品商業化，造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。
我們依賴第三方為我們的研究計劃、臨牀前研究和臨牀試驗製造大部分材料，這可能會增加我們沒有足夠數量的此類材料、候選產品或我們可能開發和商業化的任何藥物的風險，或者我們無法以可接受的成本獲得此類供應，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
雖然我們已經啟動了猶他州工廠的擴建，以擴大我們的生物療法臨牀製造能力，但我們沒有任何可操作的製造設施。我們目前依賴第三方製造商生產我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的材料，並預計將繼續這樣做，以生產我們用於臨牀前研究、臨牀試驗和我們可能開發的任何候選產品的商業供應的部分或全部材料。
我們可能無法與第三方製造商建立任何進一步的協議，或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商建立協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括第三方可能違反、終止或不續訂協議，這可能代價高昂或不方便，以及第三方無法及時生產所需的數量。我們還可能面臨依賴第三方進行法規遵從性、質量保證、安全性和藥物警戒以及相關報告的風險。
第三方製造商可能無法遵守美國出口管制法規、cGMP法規或美國以外的類似監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致需要更換當前的第三方製造商，包括供應延遲的可能性、臨牀暫停我們的試驗、對我們施加的制裁(包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥品、運營限制和刑事起訴)，任何這些都可能對我們的藥品供應產生重大不利影響，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景。
我們可能開發的任何藥物都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。
我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有安排為我們的候選產品的許多組件提供多餘的供應。如果我們現有合同製造商中的任何一家不能按約定履行合同，我們可能會被要求更換該製造商，並可能在確定和鑑定任何此類替代產品時產生額外成本和延遲。此外，確保和保留與合同製造商的產能可能會導致巨大的成本。
我們目前和預期的未來依賴他人生產我們可能開發的任何候選產品或藥物，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。
我們依賴第三方供應商提供我們製造過程中使用的關鍵原材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的原材料可能會損害我們的業務。
我們依賴第三方供應商提供生產我們候選產品所需的原材料。我們對這些第三方供應商的依賴，以及我們在獲得充足的原材料供應方面可能面臨的挑戰，涉及幾個風險，包括對定價、供應、質量和交貨時間表的有限控制。作為一家小公司，我們的談判籌碼是有限的，我們可能會獲得比我們更大的競爭對手更低的優先級。我們不能確定我們的供應商是否會繼續向我們提供我們需要的這些原材料的數量，或者滿足我們預期的規格和質量要求。
此外，由於與上述事件有關的中斷，我們過去和未來可能會遇到原材料發貨延遲的情況。我們可能無法在合理的時間內或在商業上合理的條件下找到足夠的替代供應渠道。我們供應商的任何表現失誤都可能推遲我們候選產品的開發和潛在的商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生重大不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們開發的任何候選產品或我們的BBB平臺技術獲得並保持專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品或技術，以及我們成功將我們開發的任何候選產品商業化的能力，我們的技術可能會受到不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持關於我們的BBB平臺技術和任何專利候選產品以及我們可能開發的其他技術的專利保護的能力。我們尋求通過在美國和海外授權知識產權和提交與我們的BBB平臺技術、程序和候選產品以及對我們業務重要的其他技術相關的專利申請來保護我們的專有地位。鑑於我們的技術和候選產品的開發處於早期階段，我們在技術和候選產品的某些方面的知識產權組合也處於早期階段。此外，我們不能確定我們在美國擁有或許可的任何專利是否充分覆蓋了我們的BBB平臺技術中與轉鐵蛋白受體結合的Fc結構域部分，或充分覆蓋了我們的ATV：TREM2、ETV：IDS、ETV：SGSH、ETV：IDUA、PTV：PGRN、OTV或其他電視節目中正在開發的抗體、酶或蛋白質。我們已經或打算就我們的技術和候選產品的這些方面提交專利申請；然而，不能保證任何此類專利申請將作為授權專利頒發。此外，在某些情況下，我們只就我們的技術和候選產品的某些方面提交了臨時專利申請，這些臨時專利申請中的每一項都沒有資格成為已頒發的專利，直到, 我們在適用的臨時專利申請提交之日起12個月內提交非臨時專利申請。任何未能在此時間內提交非臨時專利申請的行為都可能導致我們失去對相關臨時專利申請中披露的發明進行專利保護的能力。此外，在某些情況下，我們可能無法獲得與我們的BBB平臺技術、程序和候選產品以及其他對我們的業務重要的技術相關的組合的已發佈索賠，而可能需要通過提交專利申請來保護該等BBB平臺技術、程序、產品候選和其他技術。不能保證任何這類專利申請將作為授權專利頒發，即使他們確實頒發了專利申請，這些專利主張也可能不足以阻止第三方，如我們的競爭對手，使用我們的技術。任何未能獲得或保持與我們的BBB平臺技術、程序和候選產品相關的專利保護的情況都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。
如果我們擁有或授權的任何專利申請沒有在任何司法管轄區作為專利頒發，我們可能無法有效競爭。
美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。對於許可內和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其不受競爭對手或其他第三方的影響。
專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請，包括因新冠肺炎疫情影響我們或我們許可方的運營而導致的延誤。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與有權獲得我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術可申請專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有或許可的任何專利或未決專利申請中所要求的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。
如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的技術和候選產品商業化的能力將受到不利影響。
生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們擁有的或未獲許可的待決和未來專利申請可能不會導致頒發保護我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。
此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來許可或擁有的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有的或許可中的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小、規避或無效。因此，我們不知道我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術是可保護的，還是仍然受到有效和可執行的專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們或我們的許可人可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方間審查，或幹擾程序或其他類似程序，挑戰我們擁有或許可的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們擁有或許可的專利權的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術商業化，並在不向我們付款的情況下與我們直接競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或在授予後的挑戰程序中，例如在外國專利局的反對意見中，就我們擁有或許可的專利和專利申請挑戰我們或我們的許可人的發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失，或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的BBB平臺技術、候選產品和其他技術的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。 如果我們或我們的合作者在任何此類訴訟或其他優先權或發明權糾紛中失敗，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可證，包括參與任何此類幹擾訴訟或其他優先權或發明權糾紛的各方。此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並保持這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個候選產品。失去排他性或縮小我們擁有和許可的專利主張可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。
此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。
我們擁有和授權的一些專利和專利申請是，而且未來可能是與第三方共同擁有的。例如，我們目前並可能在未來與F-STAR共同擁有與我們的BBB平臺技術相關的某些專利和專利申請。此外，我們的某些許可方與我們沒有直接關係的其他第三方共同擁有我們許可的專利和專利申請。我們對其中某些專利和專利申請的專有權在一定程度上依賴於這些專利和專利申請的共同所有人之間的機構間或其他運營協議，他們不是我們許可協議的一方。如果我們的許可人在任何第三方共同所有人對此類專利或專利申請的權益下沒有獨家許可的控制權，或者我們無法以其他方式獲得此類獨家權利，則這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方，而我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。
我們開發和商業化我們的BBB平臺技術和候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可或我們授予他人的許可的條款和條件。
我們嚴重依賴來自第三方的某些專利權和專有技術的許可證，這些專利權和專有技術對我們的BBB平臺技術和候選產品的開發非常重要或必要。例如，2016年6月，我們與Genentech簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了Genentech與我們的LRRK2計劃相關的某些知識產權的獨家許可，包括我們的BIIB122/DNL151候選產品。
我們與F-STAR的協議和其他許可協議可能不會提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用某些許可知識產權和技術的獨家權利。例如，F-STAR保留將其模塊化抗體技術用於除我們與F-STAR將或可能獨家提供給我們的目標以外的任何目的的權利，並將其許可給他人。因此，我們可能無法阻止競爭對手或其他第三方開發和商業化也使用我們內部許可的技術的競爭產品。
此外，根據任何此類許可協議的條款，我們無權控制準備、提交、起訴和維護，我們也可能無權控制專利和專利申請的強制執行和辯護，這些專利和專利申請涵蓋我們從第三方許可的技術。例如，根據我們與F-STAR和Genentech的協議，許可人控制起訴，在F-STAR的情況下和在特定情況下，控制向我們授權的某些專利和專利申請的強制執行。此外，根據我們與武田、賽諾菲和生物遺傳公司達成的協議，他們控制着起訴，並在特定情況下控制向他們授權的某些專利和專利申請的執行。我們不能確定由我們的許可人或被許可人控制的我們的許可內或許可外的專利和專利申請將以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護。如果我們的許可人或被許可人未能起訴、維護、強制執行和保護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們獲得許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化我們的BBB平臺技術和任何受此類許可權利約束的候選產品的權利可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制我們向第三方授權的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們的被許可人、我們的許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行為或不作為的不利影響或損害。
此外，我們擁有的和許可中的專利可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，我們對基因泰克擁有的某些知識產權的許可受基因泰克在我們的許可協議之前授予第三方的某些研究權利的約束。此外，我們與RIPK1相關的某些授權內知識產權部分由美國政府提供資金。因此，美國政府可能對此類知識產權擁有某些權利。當在美國政府資助下開發新技術時，美國政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權美國政府使用該發明或讓其他人代表其使用該發明的非獨家許可。美國政府的權利還可能允許它向第三方披露受資助的發明和技術，並行使使用或允許第三方使用我們使用美國政府資金開發的許可技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，或者因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，為了滿足聯邦法規的要求，或者為了優先考慮美國工業，那麼它可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在某些情況下在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束，如果不放棄這一要求的話。美國政府或任何第三方對其保留權利的任何行使都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們已經與第三方簽訂了許可協議，可能需要從其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們可能開發的候選產品或我們的BBB平臺技術商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得額外的許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發受影響的候選產品或將其商業化，也無法繼續使用我們現有的BBB平臺技術，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景。我們不能保證不存在針對我們當前技術的第三方專利，包括我們的BBB平臺技術、製造方法、候選產品或未來的方法或產品，從而導致禁止我們的製造或未來銷售，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。
此外，我們的每一份許可協議，以及我們預計未來的協議，都將把各種開發、勤勉、商業化和其他義務強加給我們。我們的某些許可協議還要求我們遵守開發時間表，或做出商業上合理的努力來開發許可產品並將其商業化，以維持許可。儘管我們做出了努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了此類許可協議下的義務，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果這些許可內終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品推向市場，我們可能被要求停止對我們的某些候選產品或我們當前的BBB平臺技術進行開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。
此外，根據許可協議，可能會產生關於知識產權的爭端，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•根據我們的合作開發關係，對專利和其他權利進行再許可；
•我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及
•專利技術發明的優先權。
此外，我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。
在世界各國申請、起訴和保護我們的BBB平臺技術、候選產品和其他技術的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。此外，由於新冠肺炎全球大流行，我們在世界各地申請專利的能力可能會被推遲或受到影響。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在授予專利後，歐洲的專利申請很快就可以選擇成為受統一專利法院(“UPC”)管轄的統一專利。這將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，沒有法院的先例，增加了不確定性。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、強制執行或保護的不確定性和成本。例如，美國和外國政府與俄羅斯入侵烏克蘭有關的行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在沒有同意或補償的情況下，在美國和俄羅斯認為不友好的其他國家，利用擁有公民身份或國籍、在美國和其他俄羅斯認為不友好的商業或盈利活動主要地點註冊的專利權人擁有的發明。因此，我們可能無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
在我們擁有或許可的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向美國和非美國的專利機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營業績和增長前景產生重大不利影響。
美國和外國的地緣政治行動可能會阻止我們繼續在某些地方支付這些定期付款。例如，美國和與俄羅斯入侵烏克蘭有關的外國政府行動可能會限制我們在俄羅斯支付或阻止我們支付這些款項的能力。這些行動可能會導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致我們在俄羅斯部分或全部失去專利權，這可能會對我們的業務產生不利影響。
美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(下稱《美國發明法》)，美國過渡到第一發明人申請專利制度，在這種制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方最先發明。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術有關的任何專利申請或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中聲稱的任何發明。
美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序，包括授權後審查，以攻擊專利的有效性，各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有或許可的專利申請的起訴以及我們擁有或許可的已發行專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。
涵蓋我們的BBB平臺技術、候選產品和其他技術的已頒發專利，如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，可能會被發現無效或無法強制執行。
如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行，或對侵權行為提出抗辯。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏專利申請的主題資格、新穎性、明顯或不能實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。對侵權的抗辯理由包括與向監管機構提交信息以尋求某些監管批准有關的用途的專利侵權法定豁免。第三方可以向美國或國外的行政機構提出索賠，質疑我們擁有或授權的專利的有效性或可執行性，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查、贈款後審查、各方間審查程序、幹預程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性問題，例如，法官或陪審團可能會發現我們的專利主張符合自然規律或其他方面沒有資格申請專利，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。
根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們擁有或授權的一項或多項美國專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。在某些外國國家和地區，例如在歐洲，根據補充專利證書，也可以獲得類似的延長，作為對在監管審查過程中失去的專利期的補償。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法在美國和/或其他國家和地區獲得延期許可。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到實質性損害。
我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。
我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可人可能因參與開發我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些或其他挑戰庫存或我們或我們的許可人對我們擁有的或授權內的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的BBB平臺技術、候選產品和其他技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了為我們的BBB平臺技術、候選產品和其他技術申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們希望隨着時間的推移，我們的商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及人員從學術職位轉移到行業科學職位在行業內傳播。
我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，並培訓我們的員工不要將前僱主的專有信息或技術帶到我們或他們的工作中，並在前員工離職時提醒他們保密義務。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管我們做出了努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。
我們可能無法通過收購、許可或其他方式獲得對我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術的必要權利。
我們目前擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可，識別和開發我們的BBB平臺技術和候選產品。許多製藥公司、生物技術公司和學術機構在神經變性和BBB技術領域與我們競爭，可能擁有專利，已經提交併可能提交可能與我們的業務相關的專利申請。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現從這些第三方知識產權所有者那裏獲得此類專利的許可是必要的或謹慎的。我們還可能需要從第三方獲得某些BBB技術的許可證，我們正在評估這些技術，以便與我們當前或未來的候選產品一起使用。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要為這些共同所有人對此類專利的利益提供許可。但是，我們可能無法獲得此類許可，或以其他方式從第三方獲取或許可我們認為對我們當前或未來的候選產品和我們的BBB平臺技術來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外, 將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。
我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的許可人、競爭對手和潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到這樣的指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。
此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
針對我們、我們的許可人或我們的合作者的知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的第三方指控可能會阻止或推遲我們的BBB平臺技術、候選產品和其他技術的開發和商業化。
發現神經退行性疾病的治療方法，特別是使用血腦屏障技術，是一個競爭激烈、充滿活力的領域。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司正在進行這一領域的重點研究和開發，知識產權格局正在變化，未來可能仍然不確定。因此，未來可能會有重大的知識產權訴訟，以及與我們擁有的和未授權的以及其他第三方知識產權和專有權利有關的訴訟。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們、我們的許可人和我們的合作者避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局的幹擾、派生和複審程序，或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序。如上所述，最近，由於被稱為專利改革的美國法律的變化，新的程序包括各方間已經實施了審查和贈款後審查。如上所述，這一改革增加了未來挑戰我們專利的可能性的不確定性。
與BBB技術以及我們正在開發我們的候選產品的領域相關的大量美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們的BBB平臺技術、產品候選和其他技術可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能向您保證，我們已經開發、正在開發或未來可能開發的BBB平臺技術、候選產品和其他技術不會侵犯第三方擁有的現有或未來專利。我們可能不知道已經頒發的專利，以及第三方，例如我們正在開發我們的BBB平臺技術、候選產品和其他技術領域的競爭對手，被我們當前或未來的BBB平臺技術、候選產品或其他技術侵犯，包括對涵蓋我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的索賠。我們所知道的、但我們認為與我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術無關的第三方擁有的專利也可能被我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術侵犯。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術可能會侵犯已頒發的專利。
第三方可能擁有專利或在未來獲得專利，並聲稱制造、使用或銷售我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術侵犯了這些專利。如果任何第三方聲稱我們侵犯了他們的專利，或我們未經授權以其他方式使用了他們的專有技術並對我們提起訴訟，即使我們認為此類指控沒有法律依據，有管轄權的法院可以裁定該等專利有效、可強制執行，並被我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術侵犯。在這種情況下，這些專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品或技術商業化，除非我們根據適用的專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術商業化，或者此類商業化努力可能會顯著推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。
對侵權索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。在針對我們的侵權索賠成功的情況下，我們可能被禁止進一步開發或商業化我們的侵權BBB平臺技術、候選產品或其他技術。此外，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税和/或重新設計我們的侵權產品候選產品或技術，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的BBB平臺技術、候選產品或其他技術，這可能會嚴重損害我們的業務。
參與訴訟以對抗第三方指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的專利或其他知識產權是非常昂貴的，特別是對我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們有更多的財政資源。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。發起和繼續針對我們的專利訴訟或其他訴訟所產生的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況或經營業績或增長前景產生重大不利影響。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能侵犯我們的專利或我們許可合作伙伴的專利，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。此外，我們的專利或我們許可合作伙伴的專利也可能捲入庫存、優先權或有效性糾紛。反擊或抗辯此類指控可能既昂貴又耗時。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有權益的專利無效或不可強制執行，另一方對我們專利技術的使用屬於《美國法典》第35篇第271(E)(1)節規定的專利侵權的安全港，或者可以以我們擁有的和授權內的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們擁有的或授權中的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。
即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。
與我們的運營相關的風險
我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的商業戰略。
我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引、激勵和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理層，特別是我們的首席執行官瑞安·瓦茨博士和我們的科學和醫療人員。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問提供的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致我們候選產品的開發延遲，並損害我們的業務。
我們主要在舊金山南部的工廠開展業務，該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部所在地。對技術人才的競爭非常激烈，流失率可能很高，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。我們預計，我們可能需要從我們區域以外的地方招聘人才，這樣做可能既昂貴又困難。為了應對勞動力市場競爭加劇和通脹上升，我們可能需要調整員工現金薪酬或員工股權薪酬。
為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨着時間的推移而授予的限制性股票和股票期權。隨着時間的推移，這些股權授予給員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。我們不為所有這些人的生命或我們任何其他僱員的生命維持“關鍵人物”保險單。如果我們不能以可接受的條件吸引和激勵高素質的員工，或者根本不能，這可能會導致我們的業務和運營業績受到影響。
我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。
截至2022年12月31日，我們有D約427名僱員，全部為全職僱員。隨着我們發展計劃和戰略的發展，我們必須增加大量額外的管理、運營、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的責任，包括招聘、整合和留住更多員工；管理我們的內部發展努力；以及擴大我們的控制、報告系統和程序。
我們未來的財務業績以及我們繼續開發我們的候選產品並在獲得批准後將其商業化的能力，將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為了管理這些增長活動，我們的管理層可能還不得不將過多的注意力從日常活動中轉移出來。
目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務。不能保證這些獨立組織、顧問和顧問的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問。
如果我們不能有效地管理我們的增長，我們可能無法成功地執行進一步開發我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。
我們已經並可能在未來從事收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。
我們過去曾從事收購和戰略合作伙伴關係，未來我們可能會從事各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。例如，我們與武田、賽諾菲和生物遺傳公司達成了合作協議，並在2018年和2020年發行了與達成其中某些協議相關的股票。任何收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：
•業務費用和現金需求增加；
•承擔債務或或有負債；
•發行我們的股權證券，這將導致我們的股東被稀釋；
•吸收被收購公司的業務、知識產權、產品和候選產品，包括與整合新人員有關的困難；
•將我們管理層的注意力從我們現有的產品計劃和計劃上轉移到尋求這種收購或戰略合作伙伴關係上；
•關鍵員工的保留，關鍵人員的流失，以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性；
•與此類交易的另一方有關的風險和不確定性，包括該方及其現有產品或候選產品的前景和監管批准；以及
•我們無法從獲得的知識產權、技術和/或產品中獲得足夠的收入來實現我們的目標或抵消相關的交易和維護成本。
此外，如果我們進行這樣的交易，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。
我們的內部計算機系統，或我們的第三方研究機構合作者、CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭受其他故障、網絡攻擊或信息安全漏洞或事件，可能會危及此類系統和數據的機密性、完整性和可用性，使我們承擔責任，並影響我們的聲譽。
我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。我們還依賴第三方供應商及其信息技術系統。儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統可能容易受到計算機病毒和其他惡意代碼或未經授權訪問造成的損壞、中斷和中斷，或者由於操作員錯誤、瀆職或其他系統中斷而被破壞、破壞或以其他方式受到安全事件的影響。隨着網絡威脅格局的演變，攻擊的頻率、複雜性和強度都在增長，而且越來越難以檢測。安全威脅可能來自各種來源，從個人黑客到國家支持的攻擊，複雜程度不一。網絡威脅可能是一般性的，也可能是針對我們的信息系統或我們的CRO或其他承包商或顧問的信息系統定製的。
在過去的幾年裏，網絡攻擊變得更加普遍、激烈和複雜，而且更難檢測和防禦。此類攻擊可能包括使用按鍵記錄器或其他有害和致命的惡意軟件，包括勒索軟件或其他拒絕服務，並可通過惡意網站、使用社會工程和/或其他手段進行部署。我們和我們的CRO或其他第三方承包商和顧問可能無法預見所有類型的安全威脅，並且我們可能無法針對所有此類安全威脅實施有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能要到啟動時才能被識別，並且可能來自廣泛的來源。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障或安全漏洞或事件，但如果發生故障、網絡攻擊或其他信息安全漏洞或事件，並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於商業機密的丟失或挪用，還是由於丟失、或未經授權修改、不可用、披露或其他未經授權處理其他專有信息或其他類似中斷，我們可能會招致責任和聲譽損害。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的任何臨牀試驗數據的損壞、丟失或其他不可用都可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依靠我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選產品，並依靠其他第三方來製造我們的候選產品和進行臨牀試驗。, 與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
網絡攻擊、入侵、中斷或其他數據安全事件可能導致私人當事人或政府當局的法律索賠或訴訟、聯邦或州法律保護個人信息隱私的責任、監管處罰、重大補救費用、擾亂關鍵業務運營並轉移管理和關鍵信息技術資源的注意力。在美國，必須向受影響的個人，即美國衞生與公眾服務部(HHS)部長髮出違規通知，對於廣泛的違規行為，可能需要向媒體或美國州總檢察長髮出通知。這樣的通知可能會損害我們的聲譽和競爭能力。此外，美國各州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。不能保證我們、我們的協作者、CRO、承包商、顧問和任何其他業務對手方能夠成功地檢測、防止、保護系統或數據，或從所有故障、服務中斷、攻擊或安全漏洞或事件中完全恢復系統或數據。儘管我們維持獨立的網絡安全保險，但與重大安全漏洞、事件或中斷相關的成本可能是實質性的，並超過我們擁有的任何保險覆蓋範圍的限制，並可能導致我們的保險成本增加。在未來，我們可能無法按商業上合理的條款或根本不能獲得相關保險。導致或被視為已導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露、使用、獲取、轉移、修改、不可用或以其他方式處理機密或專有信息的任何中斷或安全漏洞或事件, 包括與我們人員相關的數據，可能會導致關鍵或敏感數據的丟失、未經授權的修改、使用、不可用、披露或其他未經授權的處理，並可能導致我們承擔責任。此外，在任何情況下，我們候選產品的開發和商業化都可能被推遲，我們的業務和運營可能會受到不利影響。上述任何行為都可能對我們造成財務、法律、商業或聲譽方面的損害。
業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
我們的業務以及我們的第三方研究機構合作者、CRO、CDMO、供應商和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、新冠肺炎等健康流行病以及其他自然災害或人為災害或業務中斷的影響，我們對這些情況沒有部分保險。此外，我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產和加工我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。
我們的大部分業務，包括我們的公司總部，都位於加利福尼亞州舊金山南部的一家工廠裏。由於火災、自然災害、斷電、通信故障、未經授權進入或其他事件對我們的公司、開發或研究設施造成的損壞或長時間中斷，可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。雖然我們對這些設施維持財產損失和業務中斷保險，但在這種情況下，我們的保險可能無法涵蓋所有損失，我們的業務可能會因此類延誤和中斷而受到嚴重損害。
我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。
我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。我們的一些供應商和合作關係位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：
•經濟疲軟，包括通貨膨脹、利率上升或某些非美國經濟體和市場的政治不穩定；
•非美國國家的不同和不斷變化的監管要求；
•執行我們的合同和知識產權的挑戰，特別是在那些沒有提供與美國同等水平的知識產權保護的非美國國家；
•在遵守非美國法律法規方面遇到困難；
•美國以外的法規和海關、關税和貿易壁壘的變化；
•非美國貨幣匯率和貨幣管制的變化；
•特定國家或者地區政治、經濟環境的變化；
•貿易保護措施、進出口許可要求或其他限制性政府行為；
•税法變更帶來的負面後果；
•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
•與人員配置和管理國際業務有關的困難，包括不同的勞資關係；
•根據《反海外腐敗法》、英國《反賄賂法》或類似的外國法律可能承擔的責任；
•地緣政治行動造成的業務中斷，包括俄羅斯入侵烏克蘭等戰爭和恐怖主義，地震、颱風、洪水和火災等自然災害，或新冠肺炎等衞生流行病；以及
•網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在不斷增長，而且越來越難以被發現。
與我們計劃的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現盈利業務的能力產生重大不利影響。
我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。
截至2022年12月31日，我們有大約2.319億美元的聯邦淨營業虧損結轉，大約4260萬美元的聯邦研發税收抵免結轉，以及大約1970萬美元的孤兒税收抵免結轉，其中一些將於2035年到期。根據經修訂的《1986年美國國税法》(下稱《守則》)第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在三年滾動期間內某些股東的股權所有權累計變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵銷變更後應納税所得額的能力可能是有限的。我們過去經歷過所有權的變化，未來也可能會因為我們隨後的股票所有權變化而經歷所有權變化，包括與我們2022年10月的發行相關的變化，其中一些不在我們的控制範圍之內。因此，我們利用變動前淨營業虧損結轉及其他變動前税項屬性抵銷變動後應課税收入或税項的能力可能會受到限制。
我們可能會受到不利的立法或監管税收變化的影響，這可能會對我們的財務狀況產生負面影響。
涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到立法者以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)已經發生，並可能在未來繼續發生，這可能會對我們的股東造成不利影響。例如，2022年8月，美國頒佈了《降低通脹法案》，對某些公司的賬面收入實施了15%的最低税率，並對股票回購引入了1%的消費税。此外，目前税務機關已提出對孤兒藥品税收抵免進行修改。税收法律、法規或執法方面的變化可能會對我們的股東產生不利影響，或者要求我們實施變化，以將税收負擔的增加降至最低。
與我們普通股所有權相關的風險
我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動，這可能會給投資者帶來重大損失。
我們普通股的交易價格一直並可能繼續高度波動，可能會受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。除了本“風險因素”一節和本報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：
•現有或新的有競爭力的產品或技術的成功；
•我們目前的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的臨牀試驗的時間和結果；
•開始或終止我們產品開發和研究項目的合作；
•未能在我們的合作下實現開發、監管或商業化里程碑；
•我們的任何產品開發和研究計劃失敗或中斷；
•未能開發我們的BBB平臺技術；
•競爭對手候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗或監管批准的結果，或競爭對手的新研究計劃或候選產品的公告；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與我們可能開發的任何研究計劃、臨牀開發計劃或候選產品相關的費用水平；
•我們努力開發更多候選產品或產品的結果；
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•宣佈或預期將作出額外的融資努力；
•我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•改變醫療保健支付系統的結構或會計準則；
•內部控制不力；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•製藥和生物技術行業的市場狀況；以及
•總體經濟、行業和市場狀況，包括新冠肺炎疫情造成的狀況。
近年來，整個股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了重大的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績的變化無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能嚴重影響我們普通股的市場價格。過去，當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起訴訟，任何此類訴訟的辯護和處置都可能代價高昂，分散我們管理層的時間和注意力，並損害我們的經營業績，無論此類索賠的是非曲直。
如果證券分析師發表對我們股票的負面評價，或者如果他們不發表關於我們業務的研究或報告，我們的股票價格和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果一個或多個跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，或者如果我們沒有達到分析師的預期，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價或交易量下降。
在公開市場上出售大量我們的普通股，或者認為可能會發生這種出售，可能會導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。
在公開市場上出售我們普通股的大量股票或認為可能發生這些出售，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。
現有股東出售我們的普通股可能會使我們在未來以我們認為合理或適當的時間和價格出售股權或與股權相關的證券變得更加困難，並使您更難出售我們普通股的股票。根據條件，我們普通股的某些股東有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。這些股東的任何證券出售或認為將在公開市場出售的看法，都可能對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。
我們已在表格S-8上登記了根據我們的2017年股權激勵計劃和2017員工購股計劃可發行的所有普通股。因此，這些股票在發行後可以在公開市場上自由出售，但受適用於附屬公司的數量限制。
籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式尋求額外資本。例如，我們於2020年8月簽訂了臨時生物遺傳研究合作協議，並於2020年9月向生物遺傳研究發行並出售了13,310,243股我們的普通股，總購買價為4.65億美元。我們，以及間接地，我們的股東，將承擔發行和服務所有此類證券的費用。此外，我們與第三方達成的合作可能會在短期內提供資金，但會限制我們未來的潛在現金流和收入。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。
2020年1月，我們根據2019年3月提交的貨架登記聲明，在承銷的後續發行中出售了900萬股普通股，2022年2月，我們提交了第二份貨架登記聲明，並同時與作為銷售代理的高盛公司、SVB Securities LLC和Cantor Fitzgerald&Co.簽訂了股權分配協議，以建立市場機制，根據該機制，我們可以不時提供和出售高達4.0億美元的普通股。2022年10月，我們根據第二份貨架登記聲明，在承銷公開發行中出售了1190萬股普通股。
我們在任何未來發行中發行債券或股票的決定將取決於市場狀況和其他我們無法控制的因素，因此我們無法預測或估計任何未來發行的金額、時間或性質。在我們通過出售股權或債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務的產生將導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他經營限制。此外，根據我們的擱置登記聲明，任何普通股或其他證券的出售都可能給我們的股價帶來下行壓力。此外，我們與第三方達成的合作可能會在短期內提供資金，但會限制我們未來的潛在現金流和收入。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。
我們的董事、高管、超過5%的流通股持有者及其各自的關聯公司實益擁有我們已發行普通股的相當大比例。因此，如果這些股東一起行動，他們可能會對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括董事選舉和重大公司交易的批准。這種所有權集中可能會延遲或阻止我們公司控制權的變更，而我們的其他股東可能認為這是他們的最佳利益。這反過來可能對我們的股價產生實質性的不利影響，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免董事會或管理層。
如果我們不能保持有效的內部控制，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到不利影響。
作為一家上市公司，根據修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)，我們必須履行報告和其他義務，包括薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，該條款要求管理層對我們財務報告內部控制的有效性進行年度評估。
管理管理層和我們的審計師評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則是複雜的，需要大量的文件、測試和可能的補救措施才能滿足規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層或審計師可能會發現重大缺陷或缺陷，這些缺陷或缺陷可能無法及時補救，無法在《薩班斯-奧克斯利法案》規定的最後期限內完成。這些報告和其他義務對我們的管理、行政和業務資源，包括會計資源，提出了極大的要求。
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在根據美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)對財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證的過程。任何未能保持有效內部控制的情況都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。
我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。
我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。
這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
我們預計在可預見的未來不會有任何紅利。投資者可能永遠無法從他們的投資中獲得回報。
我們從未為我們的普通股支付過現金股息，也不預期我們會在可預見的未來支付任何股息。我們目前打算保留我們未來的收益，如果有的話，以維持和擴大我們現有的業務。如果我們不支付股息，我們的普通股可能會變得更不值錢，因為只有當我們的股票價格升值時，你的投資才會產生回報，而這種情況可能永遠不會發生。
特拉華州的法律和我們章程文件中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變動，從而壓低我們普通股的交易價格。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止合併、收購或股東可能認為有利的其他控制權變化，包括您可能因持有我們普通股而獲得溢價的交易。這些規定還可能阻止或挫敗我們的股東更換或撤換我們管理層的企圖。因此，這些規定可能會對我們普通股的價格產生不利影響。在其他方面，我們的憲章文件：
•確定我們的董事會分為三級，I級、II級和III級，每一級交錯任職三年；
•規定我們董事會的空缺只能由當時在任的大多數董事填補，即使不到法定人數；
•規定我們的董事只有在有理由的情況下才能被免職；
•取消董事選舉中的累積投票權；
•授權我們的董事會發行優先股，並決定這些優先股的價格和其他條款，包括優先股和投票權，無需股東批准；
•為我們的董事會提供獨家權利選舉一位董事來填補空缺或新設立的董事職位；
•只允許股東在正式召開的年度會議或特別會議上採取行動，而不是書面同意；
•禁止股東召開股東特別會議；
•要求股東提前通知提名董事或提交建議供股東大會審議；
•以多數票授權我們的董事會修改附例；以及
•需要至少66 2/3%或以上的普通股流通股的贊成票才能修訂上述許多條款。
此外，特拉華州公司法第203條(“DGCL”)禁止特拉華州上市公司與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15.0%有表決權股票的人)在交易日期後三年內從事業務合併，除非該業務合併是按照規定的方式獲得批准的。
我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或防止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將成為我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是以下方面的獨家論壇：
•代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
•主張違反受託責任的任何訴訟；
•根據DGCL、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們修訂和重述的附例對我們提出索賠的任何訴訟；以及
•任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的行為。
我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴因的任何投訴的獨家論壇。
這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的排他性法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，或者我們不執行此類條款，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決糾紛相關的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
以下是我們的主要租賃物業摘要，截至2022年12月31日:
加利福尼亞
我們的公司總部位於加利福尼亞州舊金山南部，根據一份於2019年4月12日開始至2029年4月30日到期的租賃協議，包括148,020平方英尺的辦公、研發、工程和實驗室空間，並有權續期十年。這個設施容納了我們大部分的工作人員。
猶他州
位於猶他州鹽湖城的約78,000平方英尺的辦公室、實驗室和臨牀製造設施(“SLC設施”)的建設正在進行中。租賃(“SLC租賃”)將在空間可供使用時開始，預計在2023年期間，預計於2032年終止。在租賃期結束時，我們可以選擇將租期再延長八年。
瑞士
我們的歐洲總部包括位於瑞士蘇黎世的共享設施中的辦公空間。目前的租賃協議至少到2023年4月，有權續簽。租賃條款為我們提供了在短期通知下增加空間分配的靈活性。
我們相信，我們現有的辦公場所足以滿足我們目前的需要。
項目3.法律程序
有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。
項目4.礦山安全披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
自2017年12月8日起，我們的普通股已在納斯達克全球精選市場上市，代碼為DNLI。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。
普通股持有者
截至2023年2月22日，我們的普通股約有150名登記持有者。實際的股東人數超過了這一記錄持有人的人數，包括作為受益者的股東，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能以信託形式持有或由其他實體持有的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付我們的普通股或任何其他證券的任何現金股息。我們預計，我們將保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，用於我們的業務運營，在可預見的未來不會支付現金股息。此外，未來的債務工具可能會實質性地限制我們支付普通股股息的能力。未來派發現金股息(如有)將由董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求、現有或當時存在的債務工具的要求以及董事會認為相關的其他因素。
性能圖表
就交易法第18節而言，本圖表並不是“徵求材料”，也不被視為在美國證券交易委員會“存檔”，也不受該節規定的其他責任的約束，並且不應被視為通過引用的方式納入Denali治療公司根據1933年證券法(“證券法”)提交的任何文件，無論該文件是在1933年證券法(“證券法”)之前或之後作出的，並且無論該文件中的任何一般合併語言如何。
下圖比較了我們普通股的股東累計總回報相對於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。假設在2017年12月8日(我們普通股交易的第一天)對我們的普通股和每個指數進行了100美元的投資，並跟蹤其相對錶現到2022年12月31日。根據美國證券交易委員會適用的規則，所有價值都假定對所有股息進行全額再投資，但到目前為止，我們的普通股還沒有宣佈股息。以下圖表所示的股東回報是基於歷史結果，並不一定代表未來的業績，我們不會對未來的股東回報做出或認可任何預測。
最近出售的未註冊證券
除以前在Form 10-Q季度報告或當前Form 8-K報告中報告的證券外，在本Form 10-K年度報告所涵蓋的期間內沒有出售未登記的證券。
使用註冊證券所得收益
2022年10月，我們通過承銷的公開發行，以每股26.50美元的價格出售了1190萬美元的普通股(包括根據與此次發行相關的超額配售選擇權出售的股票)，總淨收益約為2.962億美元。
如註冊聲明所述，後續公開發售所得款項淨額的計劃用途並無重大改變。我們已經或計劃將收到的資金投資於短期、計息的投資級證券和政府債券。
發行人購買股票證券
不適用。
ITEM 6. [已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的合併財務報表以及本報告其他部分所列這些報表的相關附註一起閲讀。本討論和分析以及本報告的其他部分包含前瞻性陳述，這些陳述基於與未來事件和我們未來財務表現相關的當前信念、計劃和預期，涉及風險、不確定性和假設，例如關於我們的意圖、計劃、目標、預期、預測和預測的陳述。由於幾個因素，我們的實際結果和選定事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，包括“風險因素”部分和本報告其他部分列出的那些因素。
概述
我們的目標是發現、開發和提供戰勝退化的治療方法。
我們的發現和開發戰略遵循三項首要原則，我們相信這三項原則將顯著增加成功的可能性，並加快為神經退行性疾病患者帶來有效療法的時機：
•退古近紀路徑-我們的每個計劃都針對一個分子靶點或生物途徑，該分子靶點或生物途徑經基因驗證可導致或增加神經退行性疾病的風險。
•BBB平臺技術-我們按照設計小分子的嚴格方法設計我們的候選產品，並通過使用我們的專有電視平臺技術在靜脈給藥後有效地將酶、蛋白質、抗體和寡核苷酸等大的治療分子傳遞到BBB，從而設計出跨越BBB並直接在大腦中發揮作用的產品。
•生物標誌物驅動的發展-我們發現、開發和使用生物標記物來為劑量選擇提供信息，評估臨牀活動，並確定最有可能對我們的療法有反應的患者。
我們R診所AL-Stage計劃包括：
•我們的ETV：Ids計劃，我們的主要腦穿透性ERT，由我們的ETV實現，旨在恢復IDs，並減少MPS II或Hunter綜合徵患者的外周和大腦中的GAG；
•我們的重組PGRN生物療法由我們的PTV實現，正在與武田合作開發，以治療某些類型的FTD，特別是由PGRN缺乏引起的FTD-GRN；
•我們的新型、選擇性、高親和力的TREM2抗體，在我們的ATV的支持下，正在與武田合作開發，用於阿爾茨海默病的潛在治療；
•我們的LRRK2抑制劑計劃，正在與生物遺傳研究公司合作開發，以解決帕金森氏症；
•我們的eIF2B激活劑計劃用於應對ALS和FTD等疾病；
•我們與賽諾菲合作的中樞神經系統穿透性RIPK1抑制劑計劃，以應對ALS、MS和阿爾茨海默病等神經系統疾病；以及
•第二種非中樞神經系統滲透性RIPK1抑制劑，與賽諾菲合作，用於治療慢性萎縮性腦炎和UC等外周炎症性疾病。
下表總結了有關我們的臨牀階段計劃的關鍵信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 計劃 | | 候選產品 | | 臨牀研究 | | 指示 | | 運營控制 |
| ETV：ID | | DNL310 | | Ph 1/2 | | 亨特綜合徵(MPS II) | | 德納利 |
| | Ph 2/3 | | |
PTV：PGRN | | Tak-594/DNL593 | | Ph 1/2 | | FTD-GRN | | 與武田聯合 |
| 亞視：TREM2 | | Tak-920/DNL919 | | Ph 1 | | 阿爾茨海默病 | | 與武田聯合 |
| LRRK2 | | BIIB122/DNL151 | | Ph 2b | | 帕金森氏病 | | 與生物遺傳研究公司聯合 |
| | Ph 3 | | |
| EIF2B | | DNL343 | | Ph 1b | | 肌萎縮側索硬化症 | | 德納利 |
| | Ph 2/3(計劃) | | 肌萎縮側索硬化症 | | 與希利中心聯合 |
| RIPK1(中樞神經系統滲透劑) | | SAR443820/DNL788 | | Ph 2 | | 肌萎縮側索硬化症 | | 賽諾菲 |
| | Ph 2 | | 女士 | | 賽諾菲 |
| RIPK1(外圍設備) | | SAR443122/DNL758 | | Ph 2 | | CLE | | 賽諾菲 |
| | Ph 2 | | 加州大學 | | 賽諾菲 |
自我們開始運營以來，我們投入了幾乎所有的資源來發現、獲得和開發候選產品，構建我們的BBB平臺技術，並整合我們在瞭解關鍵神經退行性疾病途徑方面的核心能力。
截至2022年12月31日的年度和2023年迄今的主要運營和融資里程碑包括：
•ETV：ID
◦2022年2月，我們在關於溶酶體疾病的WORLD研討會™上公佈了DNL310的1/2期臨牀試驗的中期數據。20名MPS II患者的長期數據繼續顯示，在靜脈注射DNL310長達一年的情況下，腦脊液硫酸乙酰肝素持續正常化，與持久的中樞神經系統活動一致。DNL310總體上耐受性良好，安全性與標準護理酶替代療法一致；
◦2022年8月，我們宣佈，正在進行的DNL310(ETV：IDS)1/2期研究的新的較長期中期數據繼續顯示，腦脊液硫酸乙酰肝素水平持續正常化，溶酶體功能標誌物的改善與持久的中樞神經系統活動一致，並且長達85周劑量的安全性與標準護理治療相當。此外，關於全球變化印象的49周開放標籤數據繼續表明MPS II症狀穩定和/或改善。第2/3階段COMPASS研究繼續招募多達54名患有和不患有神經病變疾病的亨特綜合徵患者；在正在進行的第1/2階段研究完成後，與全球COMPASS研究的數據一起，這一綜合數據包將可能支持登記；以及
◦2023年2月，在世界研討會TM，我們報告了DNL310的開放標籤、單臂1/2階段研究的其他中期數據。在第1/2階段研究中，DNL310治療超過49周，在包括VABS-II(適應行為)和BSID-III(認知能力)分數和全球印象量表在內的探索性臨牀結果的衡量標準上觀察到積極的變化。數據還表明，通過聽性腦幹反應測試評估，DNL310改善了聽力。截至49周的其他生物標誌物數據繼續表明，DNL310使腦脊液硫酸乙酰肝素快速和持續正常化到正常健康水平和溶酶體功能生物標誌物的研究進展。這個經過長達兩年的治療，DNL310的安全性與護理標準保持一致。
•PTV：PGRN
◦2022年1月，TAK-594/DNL593(PTV：PGRN)的CTA獲得了MHRA的批准，觸發了武田1200萬美元的里程碑式付款，並於2022年2月收到；
◦2022年3月，我們啟動了治療FTD-GRN的TAK-594/DNL593的1/2期臨牀試驗；
◦2022年11月，我們宣佈1/2階段研究A部分的中期結果顯示，單劑量TAK-594/DNL593導致腦脊液原顆粒水平大幅增加，這表明TAK-594/DNL593的腦內遞送已經實現，並有可能解決原顆粒缺乏問題，後者導致FTD-GRN患者的疾病進展。根據盲法安全性分析，單劑TAK-594/DNL593也普遍耐受性良好。這些數據支持B部分研究中FTD-GRN參與者的劑量。1/2階段研究A部分的最終數據預計將於2023年年中公佈。
•亞視：TREM2
◦2022年1月，我們宣佈TAK-920/DNL919 IND申請已被FDA臨牀擱置。德納利計劃繼續與FDA和歐洲的管理當局接觸，以確定TAK-920/DNL919臨牀計劃的前進道路；
◦2022年6月，TAK-920/DNL919(ATV：TREM2)的CTA獲得批准，武田於2022年7月收到1200萬美元的里程碑式付款；以及
◦2022年8月，TAK-920/DNL919在荷蘭健康志願者中的第一階段單次遞增劑量研究開始給藥。健康志願者的第一階段單次遞增劑量研究的數據預計將於2023年年底公佈；
•LRRK2
◦2022年5月，我們的合作伙伴Biogen開始在全球2b期LUMA研究中服用BIIB122/DNL151，以評估BIIB122/DNL151的有效性和安全性，並在大約640名早期帕金森病患者中與安慰劑進行比較，這引發了欠基因泰克的750萬美元的臨牀里程碑付款及
◦I2022年9月，我們的合作伙伴Biogen開始在全球第三階段燈塔研究中服用BIIB122/DNL151，以評估BIIB122/DNL151的療效和安全性，並在大約400名帕金森病患者和確認的富含亮氨酸重複蛋白激酶2(LRRK2)基因的致病突變患者中與安慰劑進行比較，這引發了欠基因泰克的500萬美元的臨牀里程碑付款；
•RIPK1
◦2022年4月，我們的協作合作伙伴賽諾菲開始在喜馬拉雅二期研究 of SAR443820/DNL788 預計將招收約260名ALS參與者觸發了一筆4000萬美元的里程碑付款，於2022年5月收到；
◦2022年11月，我們的合作伙伴賽諾菲在東北肌萎縮側索硬化症(NeALS)年度會議上展示了SAR443820/DNL788的第一階段健康志願者數據，證明瞭單劑量上升劑量和14天多次上升劑量每天口服一到兩次，具有良好的藥代動力學特性和良好的中樞神經系統透過性，具有良好的安全性。這些數據進一步支持了正在進行的在ALS患者中進行的全球喜馬拉雅第二階段研究；
◦2022年12月，o我們的合作伙伴賽諾菲開始在第二階段研究的SAR443122/ DNL758 在UC患者中觸發了1000萬美元的里程碑付款，這筆付款於2022年12月收到；以及
◦2023年1月，我們的合作伙伴賽諾菲開始在SAR443820/DNL788的第二階段研究中服藥多發性硬化症患者，觸發了2500萬美元的里程碑式付款，於2023年1月收到。
•EIF2B
◦2022年12月，我們宣佈DNL343在ALS中的1b期中期數據，並進入2/3期Healey ALS平臺試驗。1b期研究為期28天的雙盲、安慰劑對照部分的最終數據預計將於2023年年中公佈。Healey ALS平臺試驗的2/3階段研究預計將於2023年年中啟動。
•其他
◦2022年3月，我們根據武田合作協議共同同意終止ATV：TAU項目的活動，武田有權選擇與本公司聯合開發和商業化；
◦2022年5月，Steve Krognes從首席財務官的角色過渡到公司董事會，前首席運營官兼公司祕書Alexander Schuth醫學博士在職責中增加了首席財務官的角色，成為Denali的首席運營和財務官；
◦於2022年10月，我們以每股26.50元的價格，透過包銷公開發售出售1,190萬股普通股(包括根據與是次發行有關的超額配售選擇權而出售的股份)，合共淨收益約2.962億元；以及
◦2023年2月，我們在世界研討會上公佈了支持性的臨牀前數據，證明在MPS IIIA模型中，DNL126以劑量依賴的方式減少了腦和腦脊液中的硫酸乙酰肝素。我們預計在2023年上半年提交研究用新藥(IND)申請，第一/2階段招募活動將於2023年下半年開始。
我們沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來也沒有產生任何產品收入。我們的運營資金主要來自發行和出售可轉換優先股、出售公開發行的普通股，以及從我們與武田、賽諾菲和生物遺傳公司的合作協議中收到的付款。
到目前為止，我們已經發生了重大的運營虧損，預計在可預見的未來還將繼續出現運營虧損。我們創造產品收入的能力將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。我們的淨虧損為3.26億美元和2.906億美元 截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度。由於我們與Biogen的合作協議確認的收入，我們在截至2020年12月31日的一年中的淨收入為7110萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為9.71億美元。我們預計，在通過健康的志願者和患者試驗推進我們當前的臨牀階段計劃；擴大和改進我們的BBB平臺技術；獲取、發現、驗證和開發其他候選產品；獲取、維護、保護和執行我們的知識產權組合；以及招聘更多人員的過程中，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。
我們目前依賴第三方合同製造商來製造和供應我們的臨牀前和臨牀材料，這些材料將在我們的候選產品開發過程中使用。我們目前不需要商業製造能力。
許可和協作協議
協作和合作是我們構建、開發和商業化候選產品組合的戰略的核心組成部分。我們與生物製藥公司、技術公司、學術機構、基金會和以患者為中心的數據公司有許多安排。
生物遺傳研究
2020年8月，我們與Biogen簽訂了臨時Biogen合作協議，根據該協議，我們授予Biogen共同開發和共同商業化我們的LRRK2計劃的許可、兩個選項計劃的選擇權，以及如果我們決定為此類計劃尋求與第三方合作的話關於ROFN計劃的第一談判權。關於臨時生物遺傳研究合作協議，我們還與BIMA簽訂了普通股購買協議，根據該協議，我們出售了13,310,243股我們的普通股給BIMA對於總計購買價格為4.65億美元。2020年10月，我們與生物遺傳公司簽訂了LRRK2協議和ROFN及期權協議，統稱為《生物遺傳基因合作協議》。根據生物遺傳研究合作協議的條款，我們收到了5.6億美元在2020年10月的預付款中。關於我們和生物遺傳公司之間協議條款的更多細節包括在這份10-K表格的年度報告中，標題為“商業許可證和合作”一節。
關於Biogen合作協議，我們已確認於截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度的關聯方合作收入分別為310萬美元、370萬美元及3.074億美元，於截至2022年12月31日及2020年12月31日止年度的關聯方研發支出為820萬美元，以及於截至2021年及2020年12月31日止年度的Biogen成本分攤報銷分別為650萬美元及930萬美元后，關聯方研發支出被抵銷。截至2022年12月31日，我們已在綜合資產負債表上記錄了應付關聯方的440萬美元的成本分攤付款。截至2022年12月31日，我們尚未收到來自Biogen和沒有記錄了根據生物遺傳研究合作協議進行的任何產品銷售。
賽諾菲
2018年10月，我們與賽諾菲達成了賽諾菲合作協議，根據協議，賽諾菲和我們貢獻的某些小分子CNS和外周RIPK1抑制劑正在或將被開發和商業化。有關我們和賽諾菲之間的協議條款以及協議雙方之間的歷史性付款的更多細節，請參閲本年度報告中題為“商業許可證和合作”的Form 10-K表格。
在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內，我們已確認與賽諾菲合作協議相關的合作收入分別為5340萬美元、1500萬美元和110萬美元，截至2022年和2021年12月31日的綜合資產負債表中，我們沒有記錄來自賽諾菲的應收賬款。截至2022年12月31日，我們已經收到了7500萬美元的里程碑式付款，我們沒有根據賽諾菲合作協議記錄任何產品銷售。我們賺到並收到了在SAR443820/DNL788的第二階段研究開始劑量後，於2023年1月再提供2500萬美元的里程碑在多發性硬化症患者中。
武田
2018年1月，我們簽訂了武田合作協議，根據協議，我們授予武田與我們共同開發和商業化我們的ATV：TREM2、PTV：PGRN和ATV：BACE1/Tau節目的選擇權，後者後來被我們的ATV：Tau節目取代。根據武田合作協議的條款，吾等亦於2018年1月與武田訂立購買協議，據此，吾等向武田出售4,214,559股普通股，總購買價為1.1億美元。
2021年11月和2021年12月，武田分別行使了PTV：PGRN和ATV：TREM2項目的選擇權，之後我們平分了項目的開發成本。2022年3月，我們根據武田合作協議共同同意終止亞視：Tau項目的活動。有關我們和武田之間的協議條款以及雙方根據協議進行的歷史性付款的更多細節，請參閲本年度報告中題為“營業執照和合作”的Form 10-K表格。
在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我們確認與武田合作協議相關的合作收入分別為5,190萬美元、2,990萬美元和2,720萬美元，並在截至2022年和2021年12月31日的年度分別將成本分攤報銷的研發費用抵銷1,820萬美元和1,370萬美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們分別從武田獲得了500萬美元和1370萬美元的應收賬款。截至2022年12月31日，我們從武田收到了5500萬美元的臨牀前里程碑付款和1000萬美元的期權行權費，我們沒有根據武田合作協議記錄任何產品銷售。
F星
2016年8月，我們與F-star實體。合作的目標是開發FCAB，以增強通過血腦屏障向大腦傳遞治療藥物。就訂立F-STAR合作協議而言，我們亦購買了一項根據預先磋商的買斷期權協議收購F-STAR伽馬全部已發行股份的期權。於2018年5月，吾等行使該買斷選擇權，並與F-star Gamma及股東代表服務有限公司的股東訂立F-star收購協議，據此，吾等收購了F-star Gamma的全部流通股。作為收購的結果，F-STAR伽馬成為我們的全資子公司，實體的名稱更名為Denali BBB Holding Limited。此外，我們於2016年8月24日與F-STAR有限公司簽訂了F-STAR伽馬公司的許可協議，從而成為F-STAR有限公司某些知識產權的直接被許可人。有關我們與F-STAR實體之間的安排條款以及雙方根據協議進行的歷史性付款的更多細節，請參閲本年度報告中題為“營業執照和合作”的Form 10-K表格。
截至2022年12月31日，我們已確認F-STAR購買協議項下1,980萬美元的對價為研發費用，在截至2022年、2021年或2020年12月31日的年度內未確認任何研發費用。我們認識到10萬美元和120萬美元與資助F-STAR研究費用有關的研發費用2021年12月31日和2020年12月31日，分別為。截至2022年12月31日的年度，未確認與資助F-STAR研究成本相關的研究和開發費用。
基因泰克
2016年6月，我們與基因泰克簽訂了獨家許可協議。該協議使我們能夠訪問基因泰克的LRRK2抑制劑計劃。我們在LRRK2計劃中的合作伙伴Biogen負責50%根據生物遺傳研究合作協議向基因泰克支付任何款項的義務。
作為對價，到目前為止，我們總共向Genentech支付了2500萬美元，包括預付款、技術轉讓費和三筆臨牀里程碑付款，其中1880萬美元被記錄為研發費用，這是在生物遺傳公司分攤費用後發生的。包括在這筆款項內，我N年終了2022年12月31日，我們向基因泰克支付了750萬美元臨牀里程碑付款觸發於開始全球第二階段LUMA研究，以評估生物遺傳公司BIIB122/DNL151的療效和安全性，並再投資500萬美元臨牀里程碑付款在g開始給藥時觸發全球第三階段燈塔研究，以評估BIIB122/DNL151的療效和安全性。在這些里程碑中，我們確認了630萬美元的研究和開發費用，這是在#年生物遺傳公司的成本分攤報銷後發生的 截至2022年12月31日的年度。在此項下沒有確認任何費用協議在……裏面截至2021年12月31日或2020年12月31日的年度.
經營成果的構成部分
協作收入
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，所有確認的收入都是我們與武田、賽諾菲和生物遺傳的合作協議中的合作和許可收入。
未來的收入可能來自武田合作協議、賽諾菲合作協議和生物遺傳研究合作協議，並可能來自產品銷售或里程碑付款、特許權使用費和其他合作協議、戰略聯盟和許可安排的成本補償。我們預計，由於許可費、期權行權費、里程碑付款、已發生成本的償還以及其他付款和產品銷售的時間和金額，我們的收入將隨着季度和年度的波動而波動，如果任何費用成功商業化的話。如果我們不能及時完成我們候選產品的開發或獲得監管部門的批准，我們未來創造收入的能力以及我們的運營業績和財務狀況將受到重大不利影響。
運營費用
研究與開發
研發活動佔我們運營費用的很大一部分。我們將研究和開發費用記錄為已發生的費用。我們為發現和開發我們的候選產品和BBB平臺技術而產生的研發費用包括：
•外部研發費用，包括：
–與第三方，如合同研究機構(“CRO”)、臨牀前試驗機構、合同開發和製造機構(“CDMO”)、學術和非營利機構以及顧問達成協議而產生的費用；
–用於研究和開發的、尚未達到技術可行性和未來沒有替代用途的技術的費用；
–與我們的許可和協作協議相關的費用；
•與人員有關的費用，包括工資、福利和股票薪酬費用；
•其他費用，包括實驗室、設施和其他費用的直接費用和分配費用。
我們的研發費用的一部分是直接外部費用，一旦計劃開始了後期的IND支持研究，我們就會根據計劃的具體情況對其進行跟蹤。
計劃費用包括與我們最先進的候選產品以及備份或下一代分子的發現和開發相關的費用。我們還跟蹤與我們的電視平臺相關的外部費用。這些費用包括我們與武田合作協議、賽諾菲合作協議和生物遺傳研究合作協議相關的外部費用。與早期項目相關的所有外部成本，或使整個投資組合受益的所有外部成本，都作為一個組進行跟蹤。我們還為我們的研究和開發計劃產生人員和其他運營費用，這些費用是彙總列出的。這些費用主要用於工資和福利、基於股票的薪酬、包括租金和折舊在內的設施費用以及實驗室消耗品。
在我們與合作伙伴分擔成本的情況下，例如在我們的生物遺傳合作協議和武田合作協議中，研發費用可能包括從我們的合作伙伴那裏分攤的費用報銷或向其支付的費用。
要預測完成我們的任何候選產品的開發並獲得監管部門批准所需的努力的性質、時機和估計的長期成本是具有挑戰性的。我們無法控制的事件，比如持續的新冠肺炎疫情和地緣政治不確定性的增加，使這一點變得更加具有挑戰性。我們也無法預測何時(如果有的話)將從我們候選產品的銷售或許可中開始大量現金淨流入。這是由於與藥物開發有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：
•我們有能力增加和留住關鍵的研發人員；
•我們有能力通過支持IND的毒理學研究來建立適當的安全概況；
•我們有能力成功開發我們的候選產品，獲得監管部門的批准，然後成功地將其商業化；
•我們成功地參加並完成了臨牀試驗；
•與我們在內部確定或通過合作獲得的任何其他候選產品的開發相關的成本；
•我們發現、開發和利用生物標記物的能力，以證明我們的分子的靶向參與、途徑參與和對疾病進展的影響；
•如果我們的候選產品獲得批准，我們有能力與第三方製造商建立為我們的臨牀試驗和商業製造提供臨牀供應的協議；
•任何合作、許可或其他安排的條款和時間，包括根據其支付任何里程碑付款的條款和時間；
•如果獲得批准，我們有能力為我們的候選產品獲得和維護專利、商業祕密和其他知識產權保護和監管排他性；
•我們收到了來自相關監管機構的上市批准；
•如果獲得批准，我們有能力將產品商業化，無論是單獨還是與他人合作；以及
•產品候選產品在獲得批准後的持續可接受的安全概況。
與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的變化都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本、時機和生存能力。我們預計，至少在未來幾年內，隨着我們繼續實施我們的業務戰略，推進我們目前的計劃，擴大我們的研發努力，為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管批准，進入和開發更多的候選產品，併產生與招聘更多人員支持我們的研發工作相關的費用，我們的研發費用將至少增加。此外，處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品產生更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。
一般和行政
一般費用和行政費用包括與人事有關的費用，如工資、福利、差旅和股票薪酬費用、外部專業服務費用和分配費用。外部專業服務包括法律、會計和審計服務以及其他諮詢費。已分配的費用包括租金、折舊和與我們的辦公室和研發設施有關的其他費用，否則不包括在研發費用中。隨着我們通過臨牀開發推進我們的候選產品，我們預計將增加管理人員，這將增加我們的一般和管理費用。
利息和其他收入，淨額
利息和其他收入淨額主要包括利息收入和從現金、現金等價物、有價證券和轉租收入中賺取的投資收入。
經營成果
2022年和2021年12月31日終了年度比較
下表列出了我們業務成果的重要組成部分(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 變化 | |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % | |
| 協作收入： | | | | | | | | |
| 來自客户的協作收入 | 105,065 | | | 48,657 | | | 56,408 | | | * | % |
| 其他協作收入 | 3,398 | | | 4 | | | 3,394 | | | * | |
| 協作總收入 | 108,463 | | | 48,661 | | | 59,802 | | | * | |
| 運營費用： | | | | | | | | |
| 研發 | 358,732 | | | 265,353 | | | 93,379 | | | 35 | | |
| 一般和行政 | 90,475 | | | 79,059 | | | 11,416 | | | 14 | | |
| 總運營費用 | 449,207 | | | 344,412 | | | 104,795 | | | 30 | | |
| 運營虧損 | (340,744) | | | (295,751) | | | (44,993) | | | 15 | | |
| 利息和其他收入，淨額 | 14,774 | | | 4,595 | | | 10,179 | | | * | |
| 所得税前虧損 | (325,970) | | | (291,156) | | | (34,814) | | | 12 | | |
| 所得税優惠(費用) | (21) | | | 575 | | | (596) | | | * | |
| 淨虧損 | $ | (325,991) | | | $ | (290,581) | | | $ | (35,410) | | | 12 | | % |
__________________________________________________*百分比沒有意義。
協作收入。截至2022年12月31日的年度協作收入為1.085億美元，而截至2021年12月31日的年度為4,870萬美元。5,980萬美元的增長主要是由於我們與武田和賽諾菲的合作帶來的收入分別增加了2,200萬美元和3,840萬美元。武田在截至2022年12月31日的一年中收入增加，主要是由於臨牀前里程碑支付了2,400萬美元，用於獲得TAK-920/DNL919和TAK-594/DNL593的CTA批准，以及與終止ATV：TAU計劃相關的履行義務滿足確認的2790萬美元。賽諾菲在截至2022年12月31日的一年中收入增加，主要是因為2022年4月通過對ALS患者進行SAR443820/DNL788第二階段研究的第一名患者服用SAR443820/DNL788的第二階段研究獲得了4,000萬美元的里程碑付款，以及2022年12月通過對UC患者進行SAR443122/DNL758的第二階段研究給第一名患者注射SAR443122/DNL758獲得了1,000萬美元的里程碑收入，相比之下，與啟動SAR443122/DNL758第二階段研究相關的1500萬美元的里程碑付款以及2022年阿爾茨海默病服務的表現賺取了收入。根據我們的生物遺傳研究合作協議確認的收入減少了60萬美元，部分抵消了這一增長。
研究和開發費用。截至2022年12月31日的一年，研究和開發費用為3.587億美元，而截至2021年12月31日的一年為2.653億美元。
下表按計劃和類別彙總了我們的研發費用(單位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 變化 | |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % | |
| ETV：IDS計劃外部費用 | $ | 60,872 | | | $ | 31,061 | | | 29,811 | | | 96 | | % |
| PTV：PGRN計劃外部費用 | 18,464 | | | 13,531 | | | 4,933 | | | 36 | | |
| 亞洲電視：TREM2計劃外部費用 | 8,855 | | | 13,408 | | | (4,553) | | | (34) | | |
電視平臺及其他節目外部費用 | 28,032 | | | 11,783 | | | 16,249 | | | * | |
| LRRK2計劃外部費用 | 20,024 | | | 13,066 | | | 6,958 | | | 53 | | |
| EIF2B計劃外部費用 | 14,843 | | | 15,872 | | | (1,029) | | | (6) | | |
其他外部研發費用 | 33,971 | | | 30,594 | | | 3,377 | | | 11 | | |
人事相關費用(1) | 144,017 | | | 120,382 | | | 23,635 | | | 20 | | |
其他未分配的研究和開發費用 | 39,697 | | | 35,896 | | | 3,801 | | | 11 | | |
費用分攤淨額(報銷)(2) | (10,043) | | | (20,240) | | | 10,197 | | | (50) | | |
| 研發費用總額 | $ | 358,732 | | | $ | 265,353 | | | $ | 93,379 | | | 35 | | % |
_________________________________________________ *百分比沒有意義。
(1)人事相關支出包括截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的股票薪酬支出分別為6,020萬美元和5,000萬美元，增加了1,020萬美元。
(2)1000萬美元的淨成本分攤報銷包括武田對PTV：PGRN計劃(包括在PTV：PGRN計劃外部計劃費用和人員相關費用)的1130萬美元的報銷，以及武田對ATV：TREM2計劃(包括ATV：TREM2計劃外部費用和人員相關費用)的690萬美元的報銷。向生物遺傳公司支付的820萬美元的費用分攤部分抵消了費用分攤報銷。在截至2021年12月31日的一年中，與PTV：PGRN和ATV：TREM2計劃有關的生物遺傳研究公司的成本分攤報銷為650萬美元，武田公司的成本分攤報銷為770萬美元和600萬美元。
與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的一年的研究和開發費用增加了約9340萬美元，主要原因如下：
•ETV：IDS計劃外部費用增加2980萬美元，反映該計劃在2022年臨牀試驗中的進展，包括與我們正在進行的1/2階段研究和我們可能註冊的2/3階段研究相關的成本；
•電視平臺及其他節目對外支出和PTV：PGRN節目對外支出分別增加1620萬美元和490萬美元，反映我們在發展我們的電視平臺和相關節目方面的持續投資，以及我們在PTV：PGRN第一/第二階段研究的進展；
•與LRRK2計劃相關的外部費用增加700萬美元，主要是由於在截至2022年12月31日的一年中，在全球2b期LUMA研究和全球3期燈塔研究中開始劑量後，欠基因泰克的臨牀里程碑付款1,250萬美元，以評估BIIB122/DNL151的有效性和安全性，但部分被臨牀活動向生物遺傳研究過渡導致的成本下降所抵消；
•其他未分配的研究和開發費用以及其他外部研究和開發費用分別增加380萬美元和340萬美元，這是因為我們繼續投資於發展我們的強大渠道；
•與人事有關的支出增加2,360萬美元，其中包括1,340萬美元的員工薪酬和1,020萬美元的基於股票的薪酬支出，這些支出與額外的工資、相關費用和股權獎勵贈款有關，這是由於我們增加了研發人員；以及
•由於將LRRK2臨牀活動過渡到Biogen，協作合作伙伴的成本分攤報銷減少了1,020萬美元，導致成本分攤報銷在2022年轉為付款。
這些增長被ATV：TREM2計劃外部費用減少460萬美元部分抵消，這主要是由於活動的時間安排。
一般和行政費用。截至2022年12月31日的一年，一般和行政費用為9050萬美元，而截至2021年12月31日的一年為7910萬美元。增加1140萬美元，主要原因如下：
•與人事有關的支出增加710萬美元，包括僱員薪酬和股票薪酬支出，以及因一般和行政人員編制增加而產生的額外薪金支出和股權獎勵贈款；
•其他費用增加280萬美元，包括支持我們不斷增長的業務所需的一般公司服務、IT服務和訂閲、税收和與差旅有關的費用；
•與IT系統實施投資和重點項目市場研究相關的諮詢服務費用增加80萬美元；以及
•與設施相關的支出增加70萬美元，包括外部服務、公用事業和折舊費用，以反映我們不斷增長的基礎設施。
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較
關於截至2021年12月31日的年度與截至2020年12月31日的年度的經營結果的討論，請參閲我們的2021年年報10-K表中的項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析-經營結果。
流動性與資本資源
流動資金來源
截至2022年12月31日，我們有現金，現金等價物S和有價證券的金額13億美元。我們的運營資金主要來自我們普通股的公開發行收益，以及我們與武田、賽諾菲和生物遺傳公司合作協議的付款。
在我們2020年1月的後續發行中，我們通過承銷的公開發行以每股23.00美元的價格出售了900萬股普通股(包括根據與此次發行相關的承銷商授予的超額配售選擇權出售的股票)，總淨收益約為1.939億美元。
2022年2月，我們通過與高盛公司、SVB證券公司和坎託·菲茨傑拉德公司作為銷售代理簽訂股權分銷協議，建立了註冊的“市場”機制，不時出售高達4.0億美元的普通股。我們尚未根據該融資機制發行任何股票。
2022年10月，我們以每股26.50美元的價格通過承銷公開發行出售了1190萬股普通股(包括根據與此次發行相關的超額配售選擇權出售的股份)，總淨收益約為2.962億美元。
根據我們與武田、賽諾菲和生物遺傳的合作協議，截至2022年12月31日，我們已收到預付款、選擇權和里程碑付款1.05億美元, 2億美元，以及5.6億美元，並且還收到了2690萬美元和1620萬美元分別來自武田和生物遺傳的總成本分攤報銷，以及1,370萬美元賽諾菲對肌萎縮側索硬化症和相關活動的DNL747 1b期試驗的報銷。
此外，根據與武田和生物遺傳公司的相關股票購買協議，截至2022年12月31日，我們已收到1.1億美元和4.65億美元，分別用於向合作伙伴出售和發行我們的普通股。
未來的資金需求和承付款
到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入。我們預計不會產生任何產品收入，除非我們獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准並將其商業化，而我們不知道何時或是否會發生這兩種情況。
我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大虧損，隨着我們擴大研發活動，繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，並開始將任何獲得批准的產品商業化，虧損將會增加。此外，隨着我們繼續產生與支持我們不斷增長的業務相關的額外成本，我們預計一般和行政費用將會增加。我們受制於所有與新產品候選產品開發相關的風險，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們預計，我們將需要大量額外資金與我們的持續業務有關。
在我們能夠從我們候選產品的商業化或我們現有的合作協議或未來與其他第三方的協議(如果有的話)中產生足夠的收入之前，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資來滿足我們未來的現金需求。在合理的條件下，可能無法獲得額外的資本，如果有的話。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發或商業化。如果我們通過發行額外的債務或股權證券籌集更多資金，可能會導致對我們現有股東的稀釋，增加固定支付義務，並存在具有可能優先於我們普通股的權利的證券。如果我們產生債務，我們可能會受到限制我們的業務並可能損害我們的競爭力的契約的約束，例如我們產生額外債務的能力受到限制，我們獲得、銷售或許可知識產權的能力受到限制，以及其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。此外，我們與第三方達成的任何未來合作都可能在短期內提供資金，但會限制我們未來的潛在現金流和收入。上述任何一項都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
自我們成立以來，截至2022年12月31日的年度，我們每年都發生重大淨虧損，其中截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別淨虧損3.26億美元和2.906億美元。在截至2020年12月31日的一年中，我們的淨收入為7,110萬美元，這是與我們與生物遺傳公司的合作安排相關的確認收入的結果。自我們成立以來，我們每年的運營現金流都是負的，除了某些年份，我們從協作合作伙伴那裏獲得了大量現金流入，這些現金流入被確認為收入。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為9.71億美元。我們預計，隨着我們進行和擴大我們的研究和開發活動，未來將招致大量額外損失。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以使我們能夠在提交本10-K表格之日起至少12個月內為我們的計劃運營提供資金，包括我們如下所述的現有承諾。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。從長遠來看，我們預計我們將需要大量額外資源來資助我們的業務和履行未來的承諾。
我們現有的承諾主要涉及我們根據現有租賃協議和DMSA承擔的義務。與龍沙銷售股份公司(“龍沙”)合作開發和製造生物製品。截至2022年12月31日，經營租賃負債為6040萬美元。根據尚未開始的SLC租約，我們已未來未貼現的租賃付款總額約為1,950萬美元。根據與龍沙簽訂的DMSA協議，截至2022年12月31日，與某些金額需要與武田分攤費用。此外，在正常的業務過程中，我們簽訂了各種主要與研究和開發活動有關的公司採購承諾。截至2022年12月31日，根據其他開發和製造協議，我們有960萬美元的合同義務，其中某些金額需要與武田分擔成本。此外，截至2022年12月31日，我們與SLC設施的製造設備相關的堅定採購承諾為560萬美元，其他承諾為160萬美元。雖然租賃義務跨越多年，但與Lonza的絕大多數購買承諾和其他義務將在12個月內到期。這些承付款在本年度報告表格10-K項目8所列合併財務報表附註8“承付款和或有事項”中作了更全面的説明.
我們未來的撥款需求，包括承擔額的變動和新承擔額，將視乎很多因素而定，包括：
•臨牀前和臨牀開發活動的時間和進度；
•我們決定從事的臨牀前和臨牀項目的數量和範圍；
•與我們簽訂許可和合作協議的第三方開發工作的進展情況；
•我們有能力維持目前的研發計劃，並建立新的研發、許可或合作安排；
•我們在與第三方建立製造關係或建立和運營製造設施方面的能力和成功；
•起訴、辯護和執行專利主張和其他知識產權主張所涉及的費用；
•監管審批的成本和時間；
•我們努力加強運營、財務和信息管理系統，並僱用更多人員，包括支持我們的候選產品開發的人員；以及
•獲得許可和/或獲取其他技術的成本和持續投資。
與我們的任何候選產品的開發相關的任何這些或其他變量的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足運營需求和與此類運營計劃相關的資本要求。
現金流
下表彙總了以下每個期間的主要現金來源和用途(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營活動提供的現金淨額(用於) | $ | (244,716) | | | $ | (211,389) | | | $ | 416,152 | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (141,387) | | | (21,626) | | | (623,206) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 310,670 | | | 19,348 | | | 634,749 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | $ | (75,433) | | | $ | (213,667) | | | $ | 427,695 | |
經營活動提供的現金淨額(用於)
在2022年12月31日終了的年度內，業務活動使用的現金淨額為2.447億美元，其中包括3.26億美元的淨虧損，由主要與股票補償費用、折舊和攤銷、有價證券溢價和(折價)淨攤銷以及對經營租賃費用的非現金調整有關的非現金項目調整。經營活動中使用的現金淨額也受到我們經營資產和負債變化的推動，其中最重要的是主要與武田合作協議相關的合同負債減少了3130萬美元。
用於投資活動的現金淨額
在截至2022年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為1.414億美元，其中主要包括11億美元的有價證券購買和1780萬美元的房地產和設備購買資本支出，部分被9.915億美元的有價證券到期收益所抵消。
融資活動提供的現金淨額
在截至2022年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為3.107億美元，其中包括2.962億美元我們於2022年10月完成的後續發售的現金淨收益1,450萬美元根據我們的員工股票購買計劃，行使購買普通股的期權和發行股票所得的收益。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度
關於截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度現金流量的討論，請參閲我們2021年年報10-K表中的項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--流動性和資本資源。
關鍵會計估計
對我們財務狀況和經營結果的討論和分析以我們的綜合財務報表為基礎，這些報表是根據美國公認會計準則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內已報告的已確認收入和發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。我們的重要會計政策在本報告其他部分包括的綜合財務報表的附註中有詳細説明。我們認為以下會計估計涉及重大程度的估計不確定性，這可能對我們的財務狀況或經營結果產生重大影響。
收入確認
我們確認與我們的協作安排相關的收入，這這可能要求我們在估計要確認的收入時做出相當大的判斷，包括在第一天會計上做出的判斷，以及與隨着業績義務的履行而隨着時間的推移而確認的收入金額相關的判斷。
在合作安排開始時以及隨着時間的推移，需要作出重大判斷才能應用權威的會計指導，具體如下：
•確定履約義務-確定協作協議中承諾的貨物或服務，確定這些貨物或服務在合同上下文中是否不同，以及確定這些貨物或服務是否代表對客户的履約義務。這些決定具有很大的主觀性，根據具體合同條款的不同安排可能會有所不同。已確定的業績債務將對收入確認的時間產生最大影響，是在合作安排開始時進行的時間點評估。
•交易價格的衡量--確定交易價格包括不同程度的判斷。如果金額是固定的和已支付的，如預付款，則不需要估計。然而，交易價格的其他要素確實需要管理層的估計或假設。在計算股票發行溢價時，需要使用估值模型來確定股份的公允價值，以供財務報告之用，由此產生的任何溢價都會影響交易價格。需要假設未來的可變考慮因素，如里程碑付款，是否受到限制，這也需要管理層的判斷。交易價格的計量影響到收入的計量，並在合作安排開始時和每個報告期進行。到目前為止，我們尚未確認因對可變對價限制進行調整而對收入進行的任何調整。
•將交易價格分配給履約義務--將交易價格分配給履約義務需要做出重大判斷。一般説來，這是由估計已確定的履約義務的獨立銷售價格，並按相對價值進行分配。獨立銷售價格的估計包括幾個無法觀察到的假設，其中可能包括(尚未上市的產品)預測收入、開發時間表、人員成本的報銷率、貼現率以及技術和監管成功的可能性。履約義務的獨立銷售價格可能對許多這些基本假設非常敏感，這些假設是基於管理層的估計，因為它們不能被遵守。這是在協作安排開始時執行的時間點評估。
•當(或)我們履行每項履約義務時確認收入--確定收入確認的時間包括不同程度的判斷。對於在某一時間點確認的收入類型，如功能性知識產權，可能會對履行義務的時間做出一些判斷。對於在一段時間內確認的收入，這通常是基於被視為近似於在履行履約義務方面取得進展。這些基本衡量標準，如迄今發生的成本與一項服務的總預測成本的比較，可能包括內在估計，這反過來又會影響收入確認的時間。在每個報告期進行履約情況評估。到目前為止，由於履行義務的履行情況發生了變化，收入沒有出現實質性的真實結轉。
研究和開發費用
在運營和綜合收益(虧損)報表中，我們的研發費用中有很大一部分是外部成本，一旦一個計劃開始了後期的IND支持研究，我們就會在特定計劃的基礎上對其進行跟蹤。這些研究和開發費用包括進行臨牀前研究和臨牀試驗、合同製造活動和諮詢服務。這些研究和開發費用的計量可能會影響在經營和綜合收益(虧損)表中對研究和開發費用的計量，以及對預付資產和應計負債的計量。合併資產負債表.
估計研究和開發費用所需的判斷水平根據所提供的服務的性質和獲得的基本支持而有所不同。我們估計，通過與內部人員和外部服務提供者討論服務的進度或完成階段以及為此類服務支付的商定費用，已完成的工作量。隨着實際成本的瞭解，我們調整了應計估計數。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但供應商提供的不完整或不準確的數據可能會影響我們對所提供服務的狀態和時間的瞭解，這可能會導致我們報告的費用在任何特定時期過高或過低。
如果所發生的成本由發票支持，或者所發生的成本報告是從直接提供基礎服務的供應商那裏獲得的，例如顧問或合同製造組織，則我們不需要做出重大估計。然而，在某些情況下，費用是根據完成具體活動的進展情況的基本假設來記錄的。例如，可以根據報告期內活動的時間流逝來確認成本。如果服務的提供不是線性的，那麼這一假設可能會影響確認的費用數額。對於其他活動，如某些臨牀試驗，費用是根據從供應商那裏獲得的信息來記錄的，這些供應商是執行基本服務的中間人，如合同研究組織。由於基礎數據的質量和可獲得性可能不同，這些估計本身就更具判斷性。到目前為止，從估計的外部研發費用到實際的外部研發費用還沒有實質性的真實增長。但是，w我們預計，隨着我們進入後期、更廣泛的臨牀試驗，估計研發費用的判斷水平可能會隨着時間的推移而增加。
研究和開發費用還包括為滿足費用分攤要求而欠或欠合作伙伴的費用。這些報銷金額的估計部分基於從我們的協作合作伙伴那裏收到的數據，其中可能包括該合作伙伴做出的一定程度的估計或判斷。它們還反映了我們如上所述對研究和開發費用的估計。因此，我們的合作伙伴或我們的估計或判斷的變化可能會導致報銷金額的變化。到目前為止，從估計到實際償還欠款或欠款都沒有實質性的真實UP。
租契
管理層在應用ASC 842的要求時作出判斷，包括確定某些合同是否包含租賃、安排中的租賃類型、是否有單獨的租賃組成部分、租賃對價和租賃開始日期。此外，在確定用於估計租賃使用權(“ROU”)資產和租賃負債的貼現率時，存在重大判斷。貼現率是使用租賃中隱含的利率(如果知道)估計的，或者基於租賃開始日我們的增量借款利率的估計。這些假設的改變可能會導致租金費用、淨資產收益率和租賃負債的時間和計量的變化，或未來承諾披露的變化。到目前為止，與租賃安排有關的預算沒有重大變化。
近期會計公告
有關適用於本公司業務的最新會計聲明的説明，請參閲本年度報告的Form 10-K中第二部分第8項“財務報表和補充數據”中的合併財務報表附註1。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們在正常業務過程中面臨市場風險，主要與利率和外匯敏感性有關。
利率敏感度
我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2022年12月31日，我們擁有13億美元的現金、現金等價物和有價證券，其中主要包括貨幣市場基金和有價證券，主要由投資級短期固定收益證券組成。
我們投資活動的主要目標是保存資本，為我們的運營提供資金。我們還尋求在不承擔重大風險的情況下從投資中獲得最大收益。為了實現我們的目標，根據我們董事會批准的投資政策，我們維持着對各種高信用質量和短期證券的投資組合。我們的投資受到利率風險的影響，如果市場利率上升，我們的投資可能會貶值。假設利率在上述任何期間發生10%的相對變動不會對我們的綜合財務報表產生實質性影響。
外匯敏感度
我們的大部分交易都是以美元進行的。然而，我們確實有某些交易是以美元以外的貨幣計價的，主要是歐元和英鎊，因此我們受到外匯風險的影響。美元對其他貨幣價值的波動影響了報告的主要與有限數量的臨牀前、臨牀和製造活動相關的費用、資產和負債。
項目8.財務報表和補充數據
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| 德納利治療公司。 |
| 合併財務報表索引 |
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| 頁面 |
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獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | 144 |
合併資產負債表 | 146 |
合併經營表和全面損益表(虧損) | 147 |
股東權益合併報表 | 148 |
合併現金流量表 | 149 |
合併財務報表附註 | 150 |
獨立註冊會計師事務所報告
致德納利治療公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了德納利治療公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表、截至2022年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2023年2月27日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
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| | 應計研究與開發費用 |
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| 有關事項的描述 | | 如綜合財務報表附註1所述，本公司根據所提供但尚未開具發票的服務的估計成本，記錄研究及發展(“R&D”)活動估計成本的應計負債。截至2022年12月31日，應計臨牀成本和其他研發成本為1630萬美元。應計成本包括已發生但未根據與代表公司開展研發活動的組織簽訂的服務協議而產生的估計臨牀試驗和其他研發成本(“應計研發成本”)。公司根據幾個因素計提這些費用，例如從供應商那裏獲得的信息和根據服務協議完成的工作估計數。 |
| | |
| | 審計公司應計研發成本的會計很複雜，因為公司的分析依賴於從外部第三方服務提供商獲得的數據，這些第三方服務提供商通常充當提供基礎服務的人的中間人。在公司未開具發票或未收到有關實際發生成本的信息時確定應計費用需要對服務完成的階段進行評估。 |
| | |
| 我們是如何在審計中解決這個問題的 | | 我們對公司應計研發成本的核算流程進行了內部控制，包括管理層對用於確定這些成本的數據的完整性和準確性的控制，以及管理層對根據服務協議完成的工作的估計流程的內部控制的運作有效性，並對設計進行了評估。 |
| | |
| | 為了測試應計研發成本，我們的審計程序包括：i)直接與供應商確認重大研發服務協議的條款和條件的完整性；ii)通過驗證基礎協議的條款和條件以及來自公司內部人員和供應商的信息等重要輸入，測試公司應計模型中使用的基礎輸入的完整性和準確性；iii)測試用於估計所提供但尚未開具發票的服務成本的重要假設，包括與會計部門以外的人員會面，討論此類假設的基礎；以及四)對在資產負債表日期之後收到的發票進行事後分析。 |
/s/ 安永律師事務所
自2015年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州聖馬特奧
2023年2月27日
德納利治療公司。
合併資產負債表
(單位為千，不包括份額)
| | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | 2021年12月31日 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 218,044 | | | $ | 293,477 | |
| 短期有價證券 | 1,118,171 | | | 571,930 | |
| 應由關聯方分攤的費用報銷 | — | | | 1,226 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 36,104 | | | 30,601 | |
| 流動資產總額 | 1,372,319 | | | 897,234 | |
| 長期有價證券 | — | | | 425,449 | |
| 財產和設備，淨額 | 44,087 | | | 38,865 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 30,437 | | | 30,743 | |
| 其他非流動資產 | 13,399 | | | 11,871 | |
| 總資產 | $ | 1,460,242 | | | $ | 1,404,162 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 2,790 | | | $ | 4,779 | |
| 應付關聯方的費用分攤付款 | 4,388 | | | — | |
| 應計費用和其他流動負債 | 66,691 | | | 53,165 | |
| 關聯方合同責任，當期 | 290,053 | | | 292,386 | |
| 合同負債，流動 | — | | | 27,915 | |
| 流動負債總額 | 363,922 | | | 378,245 | |
| 關聯方合同責任減去當期部分 | 479 | | | 1,295 | |
| 合同負債減去流動部分 | — | | | 3,398 | |
| 經營租賃負債減去流動部分 | 53,032 | | | 58,554 | |
| 其他非流動負債 | 379 | | | 379 | |
| 總負債 | 417,812 | | | 441,871 | |
| 承付款和或有事項(附註8) | | | |
| 股東權益： | | | |
可轉換優先股，$0.01票面價值；40,000,000截至2022年12月31日和2021年12月31日授權的股票；0截至2022年12月31日和2021年12月31日的已發行和已發行股票 | — | | | — | |
普通股，$0.01票面價值；400,000,000截至2022年12月31日和2021年12月31日授權的股票；135,965,918和122,283,305截至2022年12月31日和2021年12月31日的已發行和已發行股票 | 1,686 | | | 1,548 | |
| 額外實收資本 | 2,018,617 | | | 1,608,238 | |
| 累計其他綜合損失 | (6,886) | | | (2,499) | |
| 累計赤字 | (970,987) | | | (644,996) | |
| 股東權益總額 | 1,042,430 | | | 962,291 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 1,460,242 | | | $ | 1,404,162 | |
| | | |
見合併財務報表附註。
德納利治療公司。
合併經營表和全面損益表(虧損)
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 協作收入： | | | | | |
來自客户的協作收入(1) | $ | 105,065 | | | $ | 48,657 | | | $ | 335,561 | |
| 其他協作收入 | 3,398 | | | 4 | | | 98 | |
| 協作總收入 | 108,463 | | | 48,661 | | | 335,659 | |
| 運營費用： | | | | | |
研發(2) | 358,732 | | | 265,353 | | | 212,615 | |
| 一般和行政 | 90,475 | | | 79,059 | | | 60,326 | |
| 總運營費用 | 449,207 | | | 344,412 | | | 272,941 | |
| 營業收入(虧損) | (340,744) | | | (295,751) | | | 62,718 | |
| 利息和其他收入，淨額 | 14,774 | | | 4,595 | | | 9,241 | |
| 所得税前收入(虧損) | (325,970) | | | (291,156) | | | 71,959 | |
| 所得税優惠(費用) | (21) | | | 575 | | | (823) | |
| 淨收益(虧損) | (325,991) | | | (290,581) | | | 71,136 | |
| 其他全面收益(虧損)： | | | | | |
| 有價證券未實現淨虧損，税後淨額 | (4,387) | | | (2,254) | | | (595) | |
| 綜合收益(虧損) | $ | (330,378) | | | $ | (292,835) | | | $ | 70,541 | |
| 每股淨收益(虧損)： | | | | | |
| 每股基本淨收益(虧損) | $ | (2.60) | | | $ | (2.39) | | | $ | 0.65 | |
| 每股攤薄淨收益(虧損) | $ | (2.60) | | | $ | (2.39) | | | $ | 0.63 | |
| 計算中使用的加權平均份額： | | | | | |
| 每股基本淨收益(虧損) | 125,530,703 | | | 121,524,795 | | | 108,974,137 | |
| 每股攤薄淨收益(虧損) | 125,530,703 | | | 121,524,795 | | | 112,703,108 | |
__________________________________________________
(1)包括來自客户的關聯方協作收入$3.2百萬，$3.7百萬美元，以及$307.4截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
(2)包括支付給關聯方的費用分攤費用$8.2截至2022年12月31日的年度為100萬美元，抵銷關聯方費用報銷費用1美元6.5百萬美元和美元9.3截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
見合併財務報表附註。
德納利治療公司。
股東權益合併報表
(單位為千，不包括份額) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 額外實收資本 | | 累計其他綜合損失 | | 累計赤字 | | 股東權益總額 |
| 股票 | | 金額 | |
| 2019年12月31日的餘額 | 96,189,935 | | | $ | 1,288 | | | $ | 818,803 | | | $ | 350 | | | $ | (425,551) | | | $ | 394,890 | |
在後續發行中發行普通股，扣除發行成本為#美元632 | 9,000,000 | | | 90 | | | 193,858 | | | — | | | — | | | 193,948 | |
| 發行與生物遺傳研究股份購買協議有關的普通股 | 13,310,243 | | | 133 | | | 420,013 | | | — | | | — | | | 420,146 | |
股權激勵計劃下的發行 | 1,722,058 | | | 17 | | | 20,638 | | | — | | | — | | | 20,655 | |
| 有限制股份單位的歸屬 | 309,097 | | | 3 | | | (3) | | | — | | | — | | | — | |
基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 50,351 | | | — | | | — | | | 50,351 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | 71,136 | | | 71,136 | |
| 其他綜合損失 | — | | | — | | | — | | | (595) | | | — | | | (595) | |
| 2020年12月31日餘額 | 120,531,333 | | | $ | 1,531 | | | $ | 1,503,660 | | | $ | (245) | | | $ | (354,415) | | | $ | 1,150,531 | |
| 股權激勵計劃下的發行 | 1,117,636 | | | 11 | | | 19,337 | | | — | | | — | | | 19,348 | |
| 有限制股份單位的歸屬 | 634,336 | | | 6 | | | (6) | | | — | | | — | | | — | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 85,247 | | | — | | | — | | | 85,247 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (290,581) | | | (290,581) | |
| 其他綜合損失 | — | | | — | | | — | | | (2,254) | | | — | | | (2,254) | |
| 2021年12月31日的餘額 | 122,283,305 | | | $ | 1,548 | | | $ | 1,608,238 | | | $ | (2,499) | | | $ | (644,996) | | | $ | 962,291 | |
在後續發行中發行普通股，扣除發行成本為#美元1,060 | 11,933,962 | | | 120 | | | 296,095 | | | — | | | — | | | 296,215 | |
股權激勵計劃下的發行 | 911,555 | | | 10 | | | 14,445 | | | — | | | — | | | 14,455 | |
| 有限制股份單位的歸屬 | 837,096 | | | 8 | | | (8) | | | — | | | — | | | — | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 99,847 | | | — | | | — | | | 99,847 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (325,991) | | | (325,991) | |
| 其他綜合損失 | — | | | — | | | — | | | (4,387) | | | — | | | (4,387) | |
| 2022年12月31日的餘額 | 135,965,918 | | | $ | 1,686 | | | $ | 2,018,617 | | | $ | (6,886) | | | $ | (970,987) | | | $ | 1,042,430 | |
見合併財務報表附註。
德納利治療公司。
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營活動 | | | | | |
| 淨收益(虧損) | $ | (325,991) | | | $ | (290,581) | | | $ | 71,136 | |
| 將淨收益(虧損)與經營活動提供(用於)的現金淨額進行調整： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 10,383 | | | 8,593 | | | 8,531 | |
| 基於股票的薪酬費用 | 99,847 | | | 85,247 | | | 50,351 | |
| 有價證券溢價和(折價)淨攤銷 | (1,637) | | | 8,748 | | | 55 | |
| 對經營租賃費用的非現金調整 | (3,351) | | | (2,984) | | | (2,360) | |
| 其他非現金項目 | 63 | | | — | | | 38 | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 預付費用和其他資產 | (2,760) | | | (12,865) | | | (10,569) | |
| 應付帳款 | 2,274 | | | 3,705 | | | (1,623) | |
| 應計項目和其他流動負債 | 10,918 | | | 4,732 | | | 22,106 | |
| 合同責任 | (31,313) | | | (11,925) | | | (19,253) | |
| 關聯方合同責任 | (3,149) | | | (3,737) | | | 297,418 | |
| | | | | |
| 其他非流動負債 | — | | | (322) | | | 322 | |
| 經營活動提供(用於)的現金淨額 | (244,716) | | | (211,389) | | | 416,152 | |
| 投資活動 | | | | | |
| 購買有價證券 | (1,115,040) | | | (1,422,938) | | | (1,285,468) | |
| 購置財產和設備 | (17,833) | | | (8,500) | | | (3,095) | |
| 有價證券的到期日和銷售 | 991,486 | | | 1,409,812 | | | 665,357 | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (141,387) | | | (21,626) | | | (623,206) | |
| 融資活動 | | | | | |
| 發行與合作協議有關的普通股所得收益 | — | | | — | | | 420,146 | |
| 公開發行普通股所得收益，扣除發行成本 | 296,215 | | | — | | | 193,948 | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 根據股權激勵計劃行使獎勵的收益 | 14,455 | | | 19,348 | | | 20,655 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 310,670 | | | 19,348 | | | 634,749 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | (75,433) | | | (213,667) | | | 427,695 | |
| 年初現金、現金等價物和限制性現金 | 294,977 | | | 508,644 | | | 80,949 | |
| 年終現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 219,544 | | | $ | 294,977 | | | $ | 508,644 | |
| 現金流量信息的補充披露 | | | | | |
| 本年度繳納所得税的現金 | $ | 47 | | | $ | 210 | | | $ | — | |
| 已發生但尚未支付的發行成本 | $ | 224 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 購置的財產和設備應計但尚未支付 | $ | 1,464 | | | $ | 593 | | | $ | 67 | |
見合併財務報表附註。
德納利治療公司。
合併財務報表附註
1. 重大會計政策
業務的組織和描述
德納利治療公司(“德納利”或“公司”)是一家生物製藥公司，在特拉華州註冊成立，發現和開發治療方法，以擊敗神經退行性疾病。該公司總部設在加利福尼亞州舊金山南部。
陳述的基礎
該等綜合財務報表乃根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)及美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的規則及規定編制。
合併原則
這些合併財務報表包括本公司及其全資子公司的賬目。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。對於本公司及其子公司，功能貨幣已確定為美元。以外幣計價的貨幣資產和負債按期末匯率重新計量，以外幣計價的非貨幣資產和負債按歷史匯率重新計量，以外幣進行的交易按平均匯率重新計量。重新計量產生的外幣損益在利息和其他收入中確認，淨額在綜合經營報表和全面收益(虧損)中確認。
預算的使用
根據美國公認會計原則編制財務報表時，公司需要作出某些估計、判斷和假設，這些估計、判斷和假設會影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內已報告的費用金額。實際結果可能與這些估計不同，這種差異可能會對合並資產負債表和合並經營報表和全面收益(虧損)產生重大影響。
信用風險及其他風險和不確定因素集中
可能使公司面臨嚴重集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和有價證券。該公司幾乎所有的現金和現金等價物都存放在管理層認為具有高信用質量的金融機構的賬户中。這類存款已經並將繼續超過聯邦保險的限額。本公司在經認可的金融機構持有現金，因此，此類資金的信用風險最低。
該公司的投資政策將投資限於由美國政府及其機構發行的某些類型的證券，以及具有投資級信用評級的機構，並按類型和發行人對到期日和集中度進行限制。如持有本公司現金、現金等價物及有價證券的金融機構及有價證券的發行人違約，本公司須承擔信貸風險。合併資產負債表。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司擁有不是表外集中的信用風險。
公司面臨許多與其他臨牀階段生物製藥公司類似的風險，包括但不限於：需要獲得足夠的額外資金，當前或未來的臨牀前測試或臨牀試驗可能失敗，依賴第三方進行臨牀試驗，需要為其候選產品獲得監管和營銷批准，競爭對手正在開發新的技術創新，需要成功地將公司的候選產品商業化並獲得市場認可，根據授予公司的許可證的條款和條件開發和商業化其候選產品的權利，對專有技術的保護，取得里程碑的能力，根據任何許可或協作協議應支付的特許權使用費或其他付款，以及確保和維護與第三方的適當製造安排的需要。如果該公司沒有成功地將其任何候選產品商業化或與其合作，它將無法產生產品收入或實現盈利。此外，該公司還受到廣泛的市場風險和最近事件產生的不確定性的影響，如新冠肺炎疫情、俄羅斯入侵烏克蘭、通貨膨脹、利率上升、經濟衰退風險以及供應鏈和勞動力短缺。
可轉換優先股
本公司獲授權發行40.0確定一個或多個系列的權力、指定、優先及相對參與選擇權或其他權利，包括股息權、轉換權、投票權、贖回條款、清算優先及組成任何系列的股份數目，而無須本公司股東進一步投票或採取任何行動。自.起2022年12月31日和2021年12月31日，該公司擁有不是已發行或已發行的優先股。
細分市場
該公司擁有一運營部門。公司首席運營決策者兼首席執行官負責綜合管理公司的運營，以分配資源為目的。
金融工具的公允價值
會計準則編纂(“ASC”)主題820“公允價值計量”(“ASC 820”)為按公允價值計量的工具建立了公允價值等級，區分了基於市場數據的假設(可觀察到的投入)和公司自己的假設(不可觀察到的投入)。可觀察到的投入是市場參與者根據從本公司以外的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀察到的投入是反映公司對市場參與者將用於為資產或負債定價的投入的假設，並基於當時可獲得的最佳信息而制定。
ASC 820將公允價值確定為交換價格或退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移負債所收到的金額。作為在公允價值計量中考慮市場參與者假設的基礎，ASC 820建立了一個三級公允價值層次結構，該層次結構區分了以下各項：
1級-投入是相同資產或負債在活躍市場上的報價(未調整)。
2級-投入不是第1級中的報價，而是資產或負債可直接或間接觀察到的價格。
3級-投入是不可觀察的投入，反映了公司自己對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的假設的假設。金融資產和負債根據對公允價值計量有重要意義的最低投入水平進行整體分類。
在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，對於分類為第三級的工具，本公司在確定公允價值時所行使的判斷程度最大。
綜合資產負債表中反映的現金及現金等價物、預付開支及其他流動資產、應付賬款及應計負債的賬面值因屬短期性質而接近其公允價值。
現金、現金等價物和限制性現金
本公司將所有在購買之日原始到期日為90天或以下的高流動性投資視為現金和現金等價物。現金等價物按公允價值報告。
合併現金流量表中報告的現金、現金等價物和限制性現金由合併資產負債表中報告的現金和現金等價物以及#美元組成。1.5為本公司總部大樓租賃信用證支付的限制性現金，該信用證計入綜合資產負債表中的其他非流動資產。
有價證券
該公司通常將其多餘的現金投資於貨幣市場基金和投資級別的短期至中期固定收益證券。該等投資包括於綜合資產負債表上的現金及現金等價物、短期有價證券或長期有價證券，被視為可供出售，並按公允價值報告，未實現損益淨額計入股東權益的一部分。
該公司將剩餘期限不到一年的證券投資，或其意圖是利用投資為當前業務提供資金或為當前業務提供資金的證券投資，歸類為短期投資。該公司將剩餘期限超過一年的證券投資歸類為長期投資，除非打算為當前業務提供資金。債務證券的攤銷成本根據溢價的攤銷和到期折價的增加進行調整，這些費用計入利息和其他收入，淨額計入綜合經營報表和全面收益(虧損)。已實現的損益和價值下降被確定為有價證券的信用損失，如果有的話，計入利息和其他收益淨額。
該公司定期評估是否需要為信貸損失撥備。這項評估包括考慮若干定性及定量因素，包括是否有出售該證券的計劃、是否更有可能被要求在收回其攤銷成本基準前出售任何有價證券、該實體是否有能力及意向持有該證券至到期日，以及因信貸損失而產生的任何未實現虧損部分。在進行這些評估時考慮的因素包括報價的市場價格、最近的財務結果和經營趨勢、最近任何被投資證券交易或報價的隱含價值、債務工具發行人的信用質量、來自證券的預期現金流、可能影響有價證券價值的其他公開信息、價值下降的持續時間和嚴重程度，以及公司持有有價證券的戰略和意圖。
應收帳款
應收賬款計入綜合資產負債表中的預付費用和其他流動資產。應收賬款餘額是指從公司的合作伙伴(不包括關聯方)那裏應收的金額，如果需要，扣除信貸損失準備金。
衍生工具和套期保值活動
本公司已使用遠期外幣兑換合約來對衝因外幣匯率潛在變化而產生的某些經營風險。這種風險敞口是由於該公司的部分預測現金流是以美元以外的貨幣計價的，主要是歐元和英鎊。本公司按公允價值計量其衍生工具，並將其分別計入綜合資產負債表的預付費用及其他流動資產及應計費用及其他流動負債內的資產或負債。遠期外幣兑換合同的公允價值是使用當前匯率和利率估計的，並考慮到交易對手目前的信譽。衍生工具並未被指定為現金流量對衝，因此在綜合經營及全面收益(虧損)報表中，透過利息及其他收入(淨額)調整至公允價值。
截至2021年12月31日，公司擁有7歐元和8按歐元名義外幣總額計算的英鎊外匯合約0.8百萬和GB0.9合同到期時將分別收到100萬美元。所有未到期合同均於2022年1月至6月期間到期，而本公司不是截至2022年12月31日的未平倉遠期外匯合約。
財產和設備，淨額
財產和設備按扣除累計折舊後的成本列報。折舊按下表所示的相關估計使用年限採用直線法計算。重大的增加和改進是資本化的，而維修和維護則在發生時計入費用。
| | | | | | | | |
| 資產 | | 預計使用壽命 |
| 租賃權改進 | | 資產壽命或租賃期較短 |
| 製造和實驗室設備 | | 五年 |
| 計算機硬件和軟件 | | 三年 |
| 辦公傢俱和設備 | | 五年 |
長期資產減值準備
當事件或環境變化顯示可能發生潛在減值時，公司會定期評估財產及設備的減值情況。如發生該等事件或情況變化，本公司會將長期資產的賬面值與長期資產預期產生的估計未來未貼現現金流進行比較。如果估計的未貼現現金流量總額少於長期資產的賬面價值，則計入減值費用，減值費用按資產賬面價值超過資產公允價值的金額計算。長期資產的公允價值是根據長期資產預期產生的估計貼現現金流確定的。本公司於列報年度內並無記錄任何重大減值費用。
租契
該公司租賃房地產和某些設備以供其運營使用。確定一項安排在開始時是否為租約。使用權(“ROU”)資產及經營租賃負債在綜合資產負債表中確認為已確認經營租賃。經營租賃ROU資產和經營租賃負債的變化在綜合現金流量表中對經營租賃費用的非現金調整中淨列示。
淨收益資產代表本公司在租賃期內使用相關資產的權利，租賃負債代表本公司因租賃而產生的支付租賃款項的義務。經營租賃ROU資產及負債於租賃開始日根據租賃期內到期的租賃付款現值確認，ROU資產根據收到的租賃激勵進行調整。在確定租賃付款的現值時，本公司使用租賃開始日的遞增借款利率，或租賃中隱含的利率(如果知道)。本公司在決定租賃期限時不會考慮續期，除非管理層在租賃開始時認為續期是合理確定的。
初始期限為12個月或以下的租約不計入資產負債表，除非該等租約包括購買本公司合理地肯定會行使的標的資產的選擇權。本公司按直線法確認租賃期內的租賃費用。本公司有租賃和非租賃組成部分的租賃，公司已選擇將其作為單一租賃組成部分進行會計處理。
收入確認
許可證、選項和協作收入
本公司分析其合作安排，以評估其是否屬於ASC 808，合作安排(“ASC 808”)的範圍，以確定該等安排是否涉及由既是活動的積極參與者且面臨重大風險和回報的各方進行的聯合經營活動，這取決於該等活動的商業成功。這項評估是在安排的整個生命週期內根據安排各方責任的變化進行的。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，公司首先確定協作的哪些元素被認為在ASC 808的範圍內，以及哪些元素更能反映供應商-客户關係並因此在主題606的範圍內。對於根據ASC 808説明的協作安排的元素，通常通過類比主題606來一致地確定和應用適當的識別方法。根據專題606進行的會計處理概述如下。
簽訂的許可證、期權和合作協議的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付許可費；期權行使費；開發、監管和商業里程碑付款；製造供應和研發服務的付款以及許可產品淨銷售額的特許權使用費。這些支付中的每一項都會帶來許可、協作和其他收入，但許可產品淨銷售額的版税收入除外，這些收入被歸類為版税收入。專題606的核心原則是在承諾的貨物或服務轉讓給客户時確認收入，其數額反映了預期為換取這些貨物或服務而收到的對價。公司還可以向協作合作伙伴報銷或付款，以滿足成本分攤要求。這些付款根據美國會計準則第808條入賬，分別作為研究和開發費用的抵銷或增加入賬。
在確定公司履行每項協議規定的義務時應確認的適當收入數額時，公司執行以下步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的計量，包括對可變對價的限制；(Iv)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及(V)當公司履行每項履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。
在滿足收入確認標準之前收到的金額作為合同負債記錄在公司的綜合資產負債表中。如果相關的履約債務預期在未來12個月內清償，這將被歸類為流動負債。在本公司擁有無條件收入權(不包括僅以時間流逝為條件的權利)之前確認為收入的金額在本公司的綜合資產負債表中作為合同資產入賬。如本公司預期在未來12個月內有無條件收取代價的權利，則該等代價將被分類為流動資產。為與客户簽訂的每一份合同提供淨合同資產或淨負債。
在合同開始時，公司評估與客户的合同中承諾的商品或服務，並確定代表履約義務的不同商品和服務。如果承諾的貨物或服務在與客户的合同中不是實質性的，如果它不能與合同中的其他承諾分開(因為它在合同中不能分開或因為它在合同上下文中不能分開)，或者如果承諾的貨物或服務不給客户提供實質性權利，則不得將其確定為履行義務。
本公司考慮合同條款以確定交易價格。交易價格是公司預期有權獲得的對價金額，以換取將承諾的商品或服務轉讓給客户。在與客户的合同中承諾的對價可能包括固定金額、可變金額或兩者兼而有之。可變對價只會在不被視為受限制的情況下計入交易價格，即當確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉時。
如果確定存在多個履約義務，則在協議開始時，交易價根據相對獨立銷售價格(“SSP”)分配給所有已確認的履約義務。如果有外部來源的證據，則使用外部來源的證據來估計每個交付件的相對SSP。如果沒有外部來源的證據，公司將使用其對可交付產品的SSP的最佳估計。
當公司通過將承諾的商品或服務轉讓給客户來履行履行義務時，收入被確認。當客户獲得對資產的控制權時，資產被轉移，對於服務而言，這被認為是服務被接收和使用時的資產。公司根據向客户承諾的服務性質，使用適當的投入或產出方法，通過衡量完全履行相關履約義務的進展情況，確認一段時間內的收入。
在合同開始後，交易價格在每個期間結束時重新評估，並根據不確定事件的解決等變化進行更新。交易價格的任何變動均按合同開始時的相同基準分配給履約義務，或按適用情況分配給單一的履約義務。
管理層可能被要求在估計要確認的收入時作出相當大的判斷。在確定履約義務、估算交易價格、估算已確定履約義務的SSP時需要作出判斷，其中可能包括預測收入、開發時間表、人員費用償還率、貼現率以及技術和監管成功的概率，以及估算履行履約義務的進展情況。
研究和開發費用
研究和開發成本在發生時計入費用。研發成本包括工資和其他與人員相關的支出，包括相關的股票薪酬、諮詢費、實驗室用品和設施成本，以及支付給代表公司進行某些研究、開發和製造活動的其他實體的費用。如果公司與合作伙伴分擔成本，例如在生物遺傳研究合作協議和武田合作協議中，研究和開發費用可分別包括從合作伙伴分攤的費用報銷或向合作伙伴支付的費用。
將在未來研發活動中使用或收到的不可退還的商品和服務預付款將被遞延，並在相關商品或服務交付或提供服務期間確認為費用。在衡量某一特定時期要確認的研究和開發費用時，可以進行判斷。在某些情況下，費用是通過對完成特定活動的進展情況的基本假設來記錄的。例如，可以根據報告期內活動的時間流逝來確認成本。如果服務的提供不是線性的，那麼這一假設可能會影響確認的費用數額。根據所提供服務的性質和所獲得的基本支持，判斷的程度會有所不同。對於某些活動，如某些臨牀試驗，費用是根據從供應商那裏獲得的信息來記錄的，這些供應商是執行基本服務的中間人，如合同研究組織。由於基礎數據的質量和可獲得性可能不同，這些估計本身就更具判斷性。如果所發生的成本由發票支持，或者所發生的成本報告是從直接提供基礎服務的供應商那裏獲得的，例如顧問或合同製造組織，則我們不需要做出重大估計。
該公司已經獲得並可能繼續從第三方獲得開發和商業化新產品候選產品的權利。獲得許可證、產品或權利的預付款，以及未來的任何里程碑付款，都將立即確認為研發費用，前提是這些權利未來在其他研究和開發項目中沒有其他用途。
基於股票的薪酬
該公司的基於股票的薪酬計劃授予獎勵，包括股票期權、限制性股票單位、限制性股票獎勵和根據其員工股票購買計劃發行的股票。補助金授予僱員、董事和非僱員服務提供者。
公司在授予日衡量所有基於股票的獎勵的薪酬支出關於獎勵的公允價值計量。在整個賠償金的必要服務期內，費用是以直線方式記錄的，服務期通常是授權期。費用根據實際發生的未授權獎勵的沒收進行調整。本公司採用布萊克-斯科爾斯估值模型計算僅受基於服務的歸屬要求約束的股票期權的公允價值計量。該公司使用其普通股的公允價值來確定限制性股票獎勵的公允價值。
所得税
所得税按負債法入賬，遞延税項資產及負債根據資產及負債的財務報告及計税基準之間的暫時性差異釐定，並考慮營業淨虧損及税項抵免結轉。遞延税項資產及負債按預期將於差額逆轉時生效的已制定税率計量。
本公司評估遞延税項資產從未來應課税收入中收回的可能性，並在必要時設立估值撥備，以將遞延税項資產減少至比預期更有可能變現的金額。
該公司採用兩步法確認和計量不確定的税務狀況。第一步是通過確定現有證據的權重是否表明税務立場更有可能在審計中得到維持，包括解決任何相關的上訴或訴訟程序，來評估已經採取或預期採取的税務立場。第二步是將税收優惠衡量為最終和解時可能實現的50%以上的最大金額。評估不確定的税收頭寸需要重大判斷。本公司定期評估不確定的税務狀況。評價的依據是一些因素，包括事實和情況的變化、税法的變化、審計過程中與税務機關的通信以及審計問題的有效解決。以前確認的不再達到這一門檻的税務頭寸將在隨後不再達到這一門檻的第一個財務報告期間取消確認。
該公司的政策是將任何未確認的税收優惠的應計利息和罰款確認為所得税支出的組成部分。
綜合收益(虧損)
全面收益(虧損)由淨收益(虧損)和不包括在淨收益(虧損)中的股東權益的某些變化組成，主要是公司有價證券的未實現收益或虧損。
每股淨收益(虧損)
每股基本淨收益(虧損)的計算方法是將淨收益(虧損)除以當期已發行普通股的加權平均股數，不考慮普通股等價物。
每股攤薄淨收益(虧損)是根據庫存股方法計算的，計算方法是淨收入除以期內已發行普通股的加權平均數加上可能稀釋的已發行普通股等值股票。然而，如果每股普通股出現淨虧損，則不會對潛在的可發行普通股進行調整，因為它們的效果將是反稀釋的。在這種情況下，每股攤薄淨虧損等於每股基本淨虧損。
2. 公允價值計量
在每個資產負債表日按公允價值計量的資產和負債如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| 資產： | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 105,340 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 105,340 | |
| 美國政府國債 | 43,781 | | | — | | | — | | | 43,781 | |
| 商業票據 | — | | | 9,948 | | | — | | | 9,948 | |
| 短期有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府國債 | 1,003,504 | | | — | | | — | | | 1,003,504 | |
| 美國政府機構證券 | — | | | 16,861 | | | — | | | 16,861 | |
| 公司債務證券 | — | | | 54,215 | | | — | | | 54,215 | |
| 商業票據 | — | | | 43,591 | | | — | | | 43,591 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 總計 | $ | 1,152,625 | | | $ | 124,615 | | | $ | — | | | $ | 1,277,240 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| 資產： | | | | | | | |
| 現金等價物 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 265,294 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 265,294 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 短期有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府國債 | 450,436 | | | — | | | — | | | 450,436 | |
| | | | | | | |
| 公司債務證券 | — | | | 70,009 | | | — | | | 70,009 | |
| 商業票據 | — | | | 51,485 | | | — | | | 51,485 | |
| 長期有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府國債 | 410,147 | | | — | | | — | | | 410,147 | |
| | | | | | | |
| 公司債務證券 | — | | | 15,302 | | | — | | | 15,302 | |
| | | | | | | |
| 總計 | $ | 1,125,877 | | | $ | 136,796 | | | $ | — | | | $ | 1,262,673 | |
| 負債： | | | | | | | |
| 外幣衍生工具合約 | $ | — | | | $ | 111 | | | $ | — | | | $ | 111 | |
| 總計 | $ | — | | | $ | 111 | | | $ | — | | | $ | 111 | |
應付及應付關聯方的成本分攤償還、預付開支及其他流動資產、應付賬款及應計開支的賬面值因其短期到期日而接近其公允價值。
該公司的二級證券使用第三方定價來源進行估值。定價服務使用行業標準估值模型，包括收入和基於市場的方法，對於這些模型，所有重要的投入都可以直接或間接地觀察到。
在截至2022年12月31日或2021年12月31日的年度內，本公司並無在公允價值計量水平之間轉移任何資產或負債。
3. 有價證券
所有有價證券在2022年12月31日和2021年12月31日被視為可供出售。在經常性基礎上，本公司按照附註2“公允價值計量”中討論的1級或2級投入，以公允價值記錄其有價證券。按主要證券類別劃分的公司有價證券在每個資產負債表日的攤銷成本、未實現持股損益總額和公允價值彙總如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 攤銷 成本 | | 未實現的持有收益 | | 未實現的持有損失 | | 合計公允價值 |
| 短期有價證券： | | | | | | | |
美國政府國債(1) | $ | 1,009,733 | | | $ | 58 | | | $ | (6,287) | | | $ | 1,003,504 | |
| 美國政府機構證券 | 16,823 | | | 38 | | | — | | | 16,861 | |
公司債務證券(2) | 54,571 | | | — | | | (356) | | | 54,215 | |
| 商業票據 | 43,591 | | | — | | | — | | | 43,591 | |
| 短期有價證券總額 | 1,124,718 | | | 96 | | | (6,643) | | | 1,118,171 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 總計 | $ | 1,124,718 | | | $ | 96 | | | $ | (6,643) | | | $ | 1,118,171 | |
______________________________________________(1)未實現的持有虧損51公允價值合計為#美元的證券683.4百萬美元。
(2)未實現的持有虧損16公允價值合計為#美元的證券54.2百萬美元。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 攤銷 成本 | | 未實現的持有收益 | | 未實現的持有損失 | | 合計公允價值 |
| 短期有價證券： | | | | | | | |
美國政府國債(1) | $ | 450,689 | | | $ | — | | | $ | (253) | | | $ | 450,436 | |
| | | | | | | |
公司債務證券(2) | 70,076 | | | 1 | | | (68) | | | 70,009 | |
| 商業票據 | 51,485 | | | — | | | — | | | 51,485 | |
| 短期有價證券總額 | 572,250 | | | 1 | | | (321) | | | 571,930 | |
| 長期有價證券： | | | | | | | |
美國政府國債(3) | 411,904 | | | — | | | (1,757) | | | 410,147 | |
公司債務證券(4) | 15,373 | | | — | | | (71) | | | 15,302 | |
| 長期有價證券總額 | 427,277 | | | — | | | (1,828) | | | 425,449 | |
| 總計 | $ | 999,527 | | | $ | 1 | | | $ | (2,149) | | | $ | 997,379 | |
__________________________________________________
(1)未實現的持有虧損19公允價值合計為#美元的證券450.4百萬美元。
(2)未實現的持有虧損16公允價值合計為#美元的證券68.5百萬美元。
(3)未實現的持有虧損16公允價值合計為#美元的證券410.1百萬美元。
(4)未實現的持有虧損6公允價值合計為#美元的證券15.3百萬美元。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司的大部分有價證券都處於未實現虧損狀態。該公司擁有不是T t確認了一筆信貸損失準備金2022年12月31日或者2021年。該公司確定，它有能力和意圖持有所有持續虧損的有價證券，直至到期或收回。此外，這些證券中的大多數是以美國政府證券持有的，其餘的最初是由投資級的高信用質量機構持有，現在仍是如此。所有在每個資產負債表日有未實現損失的有價證券都處於虧損狀態不到12個月，或者損失不是很大。
截至2022年12月31日，公司所有有價證券的有效到期日均低於一年.
4. 採辦
於2016年8月，本公司與F-STAR伽瑪有限公司(“F-STAR伽馬”)、F-STAR生物技術有限公司(“F-STAR GmbH”)及F-STAR生物技術有限公司(“F-STAR有限公司”)(統稱為“F-STAR”)訂立許可及合作協議(“F-STAR合作協議”)，以利用F-STAR的模塊化抗體技術及本公司在開發神經退行性疾病療法方面的專業知識。根據F-STAR合作協議，該公司向F-STAR支付了總計#美元11.5百萬美元。關於簽訂F-STAR合作協議，本公司還購買了一項期權，預付期權費用為#美元。0.5根據預先議定的買斷期權協議(“期權協議”)，收購F-STAR伽馬的全部流通股。
於2018年5月，本公司行使購股權協議，並與F-star Gamma及股東代表服務有限公司的股東訂立購股協議(“購買協議”)，據此，本公司收購F-star Gamma的全部已發行股份(“收購事項”)。
作為收購的結果，F-STAR伽馬成為本公司的全資子公司，本公司將實體名稱改為Denali BBB Holding Limited。此外，通過本公司於2016年8月24日與F-STAR有限公司簽訂的F-STAR伽馬許可協議(“F-STAR伽馬許可”)，本公司成為F-STAR有限公司某些知識產權的直接被許可人。公司根據購買協議和F-STAR伽馬許可證支付了初步行使款項，總額為$17.8百萬美元。此外，在F-STAR合作的研究階段完成後，本公司須向F-STAR有限公司和F-STAR伽馬的前股東支付或有款項，最高金額為$243.0在實現某些明確的臨牀前、臨牀、監管和商業里程碑後，總計為100萬美元。其中包括最多$3.0百萬在臨牀前或有付款中，$30.0百萬在臨牀或有付款方面，$60.0百萬在監管或有付款和$150.0百萬在商業或有支付方面。穿過2022年12月31日，$1.5已向F-STAR支付了數百萬臨牀前或有付款。
本公司的結論是，在行使期權協議時收購的資產和承擔的負債不符合企業的會計定義，因此，收購作為資產購買入賬。由於這筆交易是作為資產購買而不是業務合併入賬的，該公司確實這樣做了 不是t 在收購之日確認任何或有對價負債。迄今為止，該公司已支付對價#美元。19.8合共百萬美元，包括前期和臨牀前或有代價，所有這些都記錄為發生的研究和開發費用。曾經有過不是截至2022年12月31日、2021年或2020年12月31日止年度確認的或有對價費用。任何未來的或有對價預計將在綜合經營和全面收益(虧損)報表的研究和開發費用中確認。
根據F-STAR合作協議，公司負責F-STAR有限公司在每個FCAB的商定發展計劃下進行活動時產生的某些研究費用，最高可達24在目標FCAB被接受後的幾個月。2021年7月，公司與F-STAR簽署了一份附函，確認F-STAR有限公司完成了由公司資助的研究服務。該公司擁有不是T確認了與在截至2022年12月31日的年度內根據發展計劃資助F-STAR有限公司活動有關的研發費用，但確認了#美元0.1百萬美元和美元1.2在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，分別與資助F-STAR有限公司在發展計劃下的活動有關的研發費用為100萬美元。
5. 協作協議
生物遺傳研究
2020年8月，公司與Biogen Inc.的子公司Biogen MA Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(“BIMA”)(BIMA和BIG，統稱為“Biogen”)簽訂了具有約束力的臨時合作和許可協議(“臨時生物遺傳合作協議”)，據此，公司授予Biogen許可共同開發和共同商業化Denali的小分子LRRK2抑制劑計劃(“LRRK2計劃”)。關於(I)公司的澱粉樣貝塔計劃利用公司的運輸車輛(“TV”)技術平臺跨越血腦屏障(“BBB”)和(Ii)一其他也使用本公司電視技術平臺的未命名節目(“可選節目”)，並有權就二如果公司決定就阿爾茨海默氏症、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症(“ALS”)和多發性硬化症(“多發性硬化症”)的適應症，利用公司的電視技術平臺尋求與第三方合作的其他未具名節目(“ROFN節目”)。臨時生物遺傳研究合作協議是一項具約束力的協議，於普通股購買協議(“SPA”)結束時生效，詳情如下。臨時生物遺傳研究合作協議於2020年10月4日與生物遺傳研究簽署最終LRRK2合作及許可協議(“LRRK2協議”)及於2020年10月6日簽署第一次談判、選擇權及許可協議(“ROFN及選擇權協議”)(統稱“生物遺傳研究合作協議”)後於2020年10月屆滿。Biogen預付了$560.0根據2020年10月簽署的《生物遺傳研究合作協議》，這一數字將達到100萬美元。
LRRK2協議
關於LRRK2計劃，生物遺傳研究需要支付高達約$的里程碑付款1.125在某些開發和銷售里程碑事件的實現上達到10億美元。這些里程碑式的付款包括#美元。375.0百萬美元的開發中，375.0第一次商業銷售時為100萬美元，以及375.0百萬美元的基於淨銷售額的里程碑。公司將分享50LRRK2產品在美國與生物遺傳公司的利潤和虧損的百分比，以及40這類損益的%在中國。該公司將有權獲得版税，從美國以外的LRRK2產品淨銷售額的高百分之二十到低百分之二十，中國。
該公司和生物遺傳公司正在根據LRRK2協議中規定的臨牀開發計劃聯合開發LRRK2產品。雙方根據共同商定的發展計劃和預算(“LRRK2開發活動”)分擔LRRK2產品全球開發的責任和費用，並由生物遺傳基金提供資金60%和公司資金40這類費用的%。
該公司可以選擇不在全球範圍內分享開發成本，並在這樣的選擇後，不再分享LRRK2計劃的任何進一步利潤。本公司也有權選擇退出LRRK2計劃的利潤分享安排，或僅為那些未穿透美國和中國各自的BBB的LRRK2產品(“外圍LRRK2產品”)。在選擇退出後，公司將不再有義務分擔該國家/地區的此類LRRK2計劃(或外圍LRRK2產品)的開發和商業化成本，或有權分享其適用的收入。如果公司選擇行使其選擇退出的權利，公司將有權在相關國家/地區的適用LRRK2計劃的淨銷售額上獲得分級版税。適用的LRRK2計劃的特許權使用費將是一個從高到低的百分比，但如果公司達到了某些共同出資門檻或在公司選舉時已經進行了首次商業銷售，則可能會增加到20%左右。
股票購買協議
關於臨時生物遺傳研究合作協議，本公司於2020年8月5日與BIMA訂立普通股購買協議(“股份購買協議”)，據此，本公司出售13,310,243普通股(“股份”)出售給BIMA，總收購價為$465.0百萬美元。由於截至2022年12月31日生物遺傳公司擁有的普通股份額約為10本公司擁有%的表決權權益，Biogen被視為ASC 850所界定的關聯方。管理層認為，將《臨時生物遺傳合作協定》和《動植物檢疫協定》作為一項安排加以説明是適當的，因為它們是同時簽訂的，財務條款相互關聯。
於2020年9月22日，本公司根據購股協議完成向BIMA出售股份。向BIMA發行的股份的估計公平市值為1美元。420.1百萬美元，基於收盤價$35.87在發行日期，由於某些持有期限制而缺乏市場性，按折扣進行調整，使用期權定價模型進行估值。這次股票發行帶來了美元的收益。44.9支付給公司的溢價高於公司普通股的估計公允價值，這構成了生物遺傳研究合作協議交易價格的一部分。
ROFN和期權協議
根據這項協議，生物遺傳公司獲得了許可的獨家選擇權二由公司的電視技術平臺支持的臨牀前計劃，該平臺旨在提高大腦對生物療法的吸收，包括其ATV使能的抗澱粉樣β計劃(“ATV-Abeta計劃”)和第二個利用公司的電視技術針對未具名目標的計劃(“電視計劃”)，不包括小分子、腺相關病毒(“AAV”)和寡核苷酸。生物遺傳公司的選擇權可以一直行使到啟動每個項目的研究性新藥(IND)研究，並針對每個項目繼續進行，直到交付選項數據包之後的特定時間段，或者三十自《臨時生物遺傳研究合作協議》生效之日起5週年後的工作日，以較早的日期為準。
此外，Biogen將有權就以下事項進行第一次談判(ROFN)二如果公司決定為阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症和多發性硬化症等項目尋求與第三方合作，還可以在阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症和多發性硬化症方面提供額外的電視治療，但這不包括公司的任何小分子、AAV或寡核苷酸計劃。ROFN期間一直持續到七年了在臨時生物遺傳研究合作協議生效日期或公司提供生物遺傳研究的日期之後二ROFN計劃，並且Biogen已同意為該計劃觸發ROFN，以較早者為準。但是，如果公司沒有在規定的時間內與第三方就提供給生物遺傳研究的特定ROFN計劃執行協議，生物遺傳研究公司將一就該ROFN計劃再次行使ROFN的額外權利。
根據ROFN和期權協議，對於公司授予Biogen的期權，如果行使，Biogen有義務向公司支付總計高達$270.0期權行使和發展里程碑付款，最高可達5百萬美元325.0第一次商業銷售時為100萬美元，最高可達美元290.0在完成某些預先指定的里程碑事件之後，如果Biogen行使了這兩個選項，則基於淨銷售額的里程碑付款將達到100萬英鎊。此外，Biogen有義務向公司支付個位數到十幾歲左右的使用費，這取決於Biogen行使其選擇權的計劃以及某些銷售門檻的實現情況。
《生物遺傳研究合作協議》被認為是對《臨時生物遺傳研究合作協議》的合同修改，並被視為臨時協議的終止和新合同的開始。
該公司確認了以下與生物遺傳研究合作協議相關的尚未根據原始合同交付的明確履行義務：LRRK2計劃許可證、包括選項聯合指導委員會(“JSC”)參與的ATV：Abeta和電視節目(“選項研究服務”)的研究服務，以及ROFN和選項協議項下的選項的實質性權利。此外，LRRK2開發活動包括LRRK2 JSC和聯合開發委員會(“JDC”)的參與被確定為ASC 808項下的一個記賬單位。LRRK2發展活動、聯委會和聯委會的參與被認為是一個單一的記賬單位，因為發展活動與聯委會和聯委會的參與高度相關，在合同範圍內沒有區別。此外，還認為備選方案研究服務和備選方案聯委會的參與履約義務也是如此。
該公司認為，生物遺傳研究公司合作協議是ASC 808，合作安排中定義的合作安排。該公司還相信，除了LRRK2開發活動之外，生物遺傳公司還符合ASC 606中定義的客户的定義，即與客户簽訂合同的收入，這些合同涉及最初確定的所有履行義務。由於ASC 808沒有涉及確認和計量，本公司查閲了其他會計文獻，以尋找不屬於ASC 606的履約義務的指導，並決定對於受成本分攤條款約束的臨時LRRK2開發活動，應適用ASC 730，研究和開發中的指導。
開始時的交易價格包括固定對價，包括預付費用#美元。560.0百萬美元和44.9出售普通股的百萬溢價。所有潛在的未來里程碑和其他付款在生物遺傳研究合作協議開始時被認為是受限的，因為公司不能得出結論，確認的金額很可能不會發生重大逆轉。從生物遺傳研究合作協議開始一直到2022年12月31日，曾經有過不是更改為交易價格。
每項履約責任的獨立價值乃按SSP法釐定，而交易價格則根據相對SSP法釐定，收入確認時間則由交付、認購或提供服務決定。
該公司使用調整後的市場評估方法來估計LRRK2計劃許可證的銷售價格，使用預期成本加保證金方法來估計期權研究服務，並在考慮到期權將被行使的可能性的情況下估計期權的重大權利的內在價值。LRRK2計劃許可證在生物遺傳研究合作協議生效日期或前後交付，分配給這項履約義務的收入在截至年底確認2020年12月31日。Option Research Services預計將在提供服務時隨時間交付，收入將根據執行服務所發生的成本隨時間確認，因為隨時間發生的成本水平被認為最能反映向生物遺傳公司轉移服務的情況。根據ROFN和期權協議分配給期權的重大權利的收入將作為合同負債遞延，直至期權選擇期結束、到期或ROFN和期權協議終止。LRRK2發展活動費用分攤報銷或支出將隨着時間的推移被確認為已賺取或發生，因為這被認為與所提供服務的價值直接相關。
關聯方合同責任#美元290.5在綜合資產負債表上記錄了百萬美元2022年12月31日。大約$288.9本合同負債中的百萬美元涉及根據ROFN和期權協議分配給期權實質性權利的收入，該收入將推遲到期權解決(預計在資產負債表日起六個月內)，以及#美元。1.6這項合同負債中有100萬涉及尚未履行的期權研究服務履約債務部分，這筆金額將在服務的估計期間確認，預計將超過一年。該公司記錄了$8.2在截至該年度的綜合經營及全面收益(虧損)報表中，為LRRK2開發活動向Biogen支付的研究和開發費用中的百萬美元2022年12月31日，其中$4.4於綜合資產負債表中，百萬元記為應付關聯方的費用分攤付款2022年12月31日。該公司記錄了$6.5百萬美元和美元9.3LRRK2開發活動的費用分攤報銷，以抵消截至年度的綜合經營和全面收益(虧損)中的研究和開發費用十二月三十一日，分別為2021年和2020年，其中 $1.2於綜合資產負債表中，百萬元記為關聯方應付的費用分攤償還十二月三十一日，2021.
在評估Biogen合作協議時，管理層在估計將予確認的收入時作出相當大的判斷，特別是與估計與股票發行相關的缺乏適銷性的折扣、確定Biogen合作協議項下的單獨履約責任以及估計該等履約責任的獨立售價有關。
自.起2022年12月31日，該公司擁有不是我沒有取得任何里程碑，也沒有不是T記錄了生物遺傳研究合作協議下的任何產品銷售。
賽諾菲
2018年10月，本公司與賽諾菲公司(“賽諾菲”)的全資子公司Genzyme Corporation簽訂了合作與許可協議(“賽諾菲合作協議”)，根據該協議，賽諾菲和本公司貢獻的某些小分子中樞神經系統和外周受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(“RIPK1”)抑制劑將被開發和商業化。賽諾菲合作協議於2018年11月生效，當時賽諾菲向該公司預付了#美元125.0百萬美元。根據賽諾菲合作協議，該公司有資格從賽諾菲獲得高達約美元的里程碑式付款1.1在某些臨牀、監管和銷售里程碑事件的實現上達到10億美元。這些里程碑式的付款包括#美元。215.0百萬美元的臨牀里程碑付款和385.0根據定義，在美國、歐洲藥品管理局(EMA)和日本開發和批准的CNS產品的監管里程碑付款三適應症，包括阿爾茨海默氏症。這些里程碑還包括美元。120.0百萬臨牀里程碑付款，$175.0監管里程碑付款為100萬美元，200.0根據定義，在美國、EMA和日本開發和批准的用於外圍設備產品的商業里程碑付款為百萬美元三有跡象表明。
該公司將與賽諾菲平分在美國和中國銷售的CNS產品的損益，並就在美國和中國以外銷售的CNS產品和在全球銷售的外圍產品的淨銷售額收取可變特許權使用費。
該公司和賽諾菲將根據全球發展計劃共同開發CNS產品。該公司將自費負責為治療阿爾茨海默病的CNS產品進行第一階段和第二階段試驗，以及支持此類臨牀試驗和專門針對阿爾茨海默病的任何活動(“Denali CNS開發活動”)。除Denali CNS開發活動外，賽諾菲還自費負責CNS產品的所有其他第一階段和第二階段試驗，包括ALS和多發性硬化症。賽諾菲將領導CNS產品的所有第三階段和後期開發試驗，並由賽諾菲和該公司提供資金70%和30分別為此類成本的%。賽諾菲還將領導中樞神經系統產品的全球商業化活動，這取決於該公司在美國和中國就每種中樞神經系統產品進行聯合商業化活動的某些選擇。
賽諾菲將自費負責開展與所有外圍產品的開發和商業化有關的活動。德納利將有權在外圍設備產品淨銷售額的中低檔百分比內獲得分級版税。
該公司一開始就確定了與賽諾菲合作協議相關的以下明確的履行義務：CNS程序許可證、外圍程序許可證、CNS產品治療阿爾茨海默病的第一階段和第二階段試驗(“阿爾茨海默病服務”)，以及針對ALS和相關活動的DNL747的第一階段b試驗(“保留活動”)。
該公司認為，賽諾菲的合作協議是ASC 808，合作安排中定義的合作安排。該公司還認為，賽諾菲符合ASC 606《與客户簽訂合同獲得的收入》中關於最初確定的三項履約義務的客户定義，但不符合阿爾茨海默病服務客户的定義。此外，賽諾菲不符合賽諾菲主導的CNS產品所有第三階段和後期開發試驗的客户定義，該公司將為這些試驗提供資金30佔總成本的%。由於ASC 808沒有涉及確認和計量，公司在其他會計文獻中尋找不屬於ASC 606的履約義務的指南，並確定對於阿爾茨海默病服務，ASC 606中的指南應類比於對該績效義務的確認、計量和報告，而對於成本分攤條款，公司決定應適用ASC 730研發中的指南。
開始時的交易價格包括預付固定代價$125.0百萬美元。所有潛在的未來里程碑和其他付款在賽諾菲合作協議開始時被認為是受限的，因為該公司不能得出結論，確認的金額很可能不會發生重大逆轉。成交價上漲了1美元。50.0百萬美元和美元15.0截至2022年12月31日的年度及2021分別與收到的臨牀里程碑有關，並減少#美元。1.0截至2020年12月31日的年度，與不再受限制的保留活動產生的成本相關。
每項履約責任的獨立價值乃透過應用SSP法及根據相對SSP法分配的交易價格釐定，收入確認時間將由交付或提供服務釐定。
該公司使用調整後的市場評估方法來估計計劃許可證的銷售價格，並使用預期成本加保證金方法來估計阿爾茨海默病服務和保留的活動。項目許可證和現有技術是在賽諾菲合作協議生效之日交付的。阿爾茨海默氏症服務和保留的活動預計將隨着服務的開展而逐步交付。對於阿爾茨海默氏症服務，收入是根據執行服務所產生的成本，使用輸入法隨着時間的推移而確認的，因為隨着時間的推移發生的成本水平被認為最能反映向賽諾菲轉移服務的情況。對於保留的活動，收入是根據向賽諾菲開出的發票金額，使用產出法在一段時間內確認的，因為這被認為與所提供服務的價值直接相關。
合同債務為#美元3.4截至12月31日，綜合資產負債表上記錄了100萬美元，2021年，與阿爾茨海默病服務履約義務尚未履行的部分有關。這一履約義務已經履行，因此不是截至2022年12月31日，合同負債仍留在綜合資產負債表中. 《公司》做到了不是截至2022年12月31日或2021年12月31日，不在合併資產負債表上記錄與賽諾菲合作協議相關的應收賬款。
在評估賽諾菲合作協議時，管理層需要在估計需要確認的收入時做出相當大的判斷。管理層在確定單獨的履約義務、估計銷售價格、確定何時將控制權移交給賽諾菲以獲得許可證以及在使用輸入法時估計未來的總成本時應用判斷。
截至2022年12月31日，公司獲得了里程碑式的付款$75.0百萬美元，包括a $40.02022年4月，在一項第二階段研究中，第一名患者服用了藥物，引發了百萬人的里程碑SAR443820/DNL788在患有ALS的個人中，這是在2022年5月，以及一美元10.02022年12月，在一項第二階段研究中，第一名患者服用了藥物，引發了百萬人的里程碑SAR443122/DNL758適用於2022年12月收到的UC患者。再加1美元25.0在SAR443820/DNL788的第二階段研究中，在2023年1月開始給藥後，獲得並收到了100萬個里程碑在多發性硬化症患者中。 該公司擁有不是t 記錄了賽諾菲合作協議下的任何產品銷售。
武田
武田合作協議
於2018年1月，本公司與武田藥業有限公司(“武田”)訂立合作及期權協議(“武田合作協議”)，據此，本公司授予武田一項與本公司合作開發及商業化若干生物產品的選擇權，該等產品由本公司的BBB遞送技術提供，旨在治療神經退行性疾病。這些節目就是《公司》亞洲電視：BACE1/Tau，ATV：TREM2和PTV：PGRN節目。武田合作協議於2018年2月生效，當時，武田向該公司預付了#美元40.0百萬美元。2019年2月，該協議對ENT進行了修改，將ATV：BACE1/Tau程序替換為ATV：Tau程序。這項修訂對合並財務報表並無實質影響。2022年3月，武田和公司同意終止ATV：Tau項目的活動，武田有權與公司共同開發和商業化該項目。在這一決定之後，武田可能欠下的臨牀前里程碑付款總額為 $55.0百萬美元，所有這些都是截至2022年12月31日.
根據武田合作協議的條款，本公司於2018年1月3日與武田訂立普通股購買協議，武田據此購買4,214,559公司普通股於2018年2月23日發行，總購買價為1美元110.0百萬美元。出售給武田的普通股的公平市場價值為$94.4百萬美元，產生了$15.6支付給公司的溢價高於公司普通股的公允價值。
根據武田合作協議，除非雙方另有約定，否則公司有責任在適用的研究期間開展與針對三個確定的目標並通過其針對TFR的BBB交付技術進行的IND前生物產品開發有關的活動，費用由公司承擔。可以對每個目標行使選擇權的時間段是直到針對相關目標的第一種生物產品為IND就緒或大約五年在選定目標後，以較早者為準。
在武田就特定目標和合作計劃行使其選擇權(即針對武田行使其選擇權的目標的生物製品)之後，武田有權與本公司共同開發和商業化在研究期間開發的、針對相關目標的特定數量的生物產品，並且本公司授予武田在公司控制的與該等生物產品相關的知識產權下的共同獨家許可。
該公司認為，武田合作協議是ASC 808，合作安排中定義的合作安排。此外，在研究期間，公司認為該安排是與客户的合同，如ASC 606，與客户的合同收入中所定義的.武田合作協議和股票購買協議被視為一項安排，因為它們是同時簽訂的，具有相互關聯的財務條款。
該公司確定了研究期間的績效義務，包括許可證、開發選項、聯合指導委員會(“JSC”)的參與以及每個合作項目的研究服務。許可權、JSC參與、選項和研究服務被認為是每個計劃的單一履行義務，因為研究服務與選項和JSC參與高度相關，並對許可進行了重大修改。每一項下的履行義務三方案是分開的，因為方案下的活動和風險是不同的。該公司認定，武田行使其對每個項目的選擇權所決定的所有其他商品或服務在武田合作協議開始時不是履約義務。
初始交易價格包含固定對價一致性上半身的NgT費用：$40.0百萬美元，15.6出售普通股的百萬溢價，以及第一筆臨牀前里程碑付款為$5.0百萬。它還包括對以下因素的可變考慮$26.0百萬與不受限制的未來里程碑有關，自那以來所有這些里程碑都得到了滿足和接受。武田合作協議的交易價格增加了1美元。24.0在截至2022年12月31日的年度內，由於二 $12.0數百萬個臨牀前里程碑變得不受限制，並記錄為來自客户的協作收入。第一個里程碑是在2022年1月批准TAK-594/DNL593(“PTV：PGRN”)臨牀試驗申請(“CTA”)，第二個里程碑是在2022年6月批准TAK-920/DNL919(“ATV：TREM2”)臨牀試驗申請。PTV：PGRN和ATV：TREM2里程碑的付款分別於2022年2月和7月收到。
收入在公司通過將承諾的服務轉讓給武田履行其履約義務時確認。收入是根據執行研究服務所發生的成本，使用輸入法在一段時間內確認的，因為一段時間內發生的成本水平被認為最能反映服務轉移給武田的情況。在截至2022年、2021年或2020年12月31日的幾年中，估計值沒有實質性變化。
合同債務為#美元27.9截至2021年12月31日，與剩餘的Tau計劃服務相關的綜合資產負債表上記錄了100萬美元。由於決定終止ATV：TAU計劃，與ATV：TAU相關的履約義務被視為完全履行，合同責任在截至2022年12月31日的年度綜合經營報表和全面收益(虧損)中在來自客户的協作收入中全部確認。不是截至2022年12月31日，合同負債仍記入綜合資產負債表。曾經有過不是根據武田合作協議，截至2022年12月31日或2021年12月31日的應收賬款。該公司擁有不是沒有記錄任何產品的銷售情況，並且不是武田合作協議項下的剩餘履約義務。武田合作協議被PTV：PGRN和ATV：TREM2合作協議取代，這是在選擇加入這兩個計劃、承認所有臨牀前里程碑以及終止ATV：TAU計劃之後達成的。
PTV：PGRN和ATV：TREM2協作協議
2021年11月和12月，武田行使期權，分別聯合開發和商業化PTV：PGRN和ATV：TREM2節目，觸發期權費用$5.0每項計劃100萬美元。管理層確定武田在PTV：PGRN和ATV：TREM2節目上的選擇代表二為會計目的與客户簽訂的新合同(“PTV：PGRN合作協議”和“ATV：TREM2合作協議”)，均於2021年12月支付各自的期權費用後生效。對於每一份合同，該公司確定了ASC 606項下的單一履約義務，以及最初ASC 808項下與PTV：PGRN和ATV：TREM2合作協議相關聯的一個會計單位。履行義務是指根據公司控制的與PTV：PGRN或ATV：TREM2計劃相關的知識產權交付共同獨家許可(“PTV：PGRN技術許可”或“ATV；TREM2技術許可”)，記賬單位是根據雙方商定的開發計劃和預算(“PTV：PGRN開發活動”或“ATV：TREM2開發活動”)分擔PTV：PGRN或ATV：TREM2產品全球開發的責任和成本的義務。PTV：PGRN開發活動和JSC參與，以及ATV：TREM2開發活動和JSC參與都被視為單一記賬單位，因為這些活動與JSC參與高度相關，在合同範圍內沒有區別。
該公司認為，PTV：PGRN和ATV：TREM2合作協議都是ASC 808，合作安排中定義的合作安排。該公司還認為，武田符合ASC 606《與客户簽訂的PTV：PGRN技術許可合同的收入》和這些合作協議中交付的ATV：TREM2技術許可履行義務中對客户的定義。由於ASC 808沒有涉及確認和計量，該公司查閲了PTV：PGRN開發活動和ATV：TREM2開發活動會計單位的其他會計文獻，並決定應採用ASC 730，研究和開發中的指導。
開始時每份合同的交易價格包括固定對價，包括以下期權費用$5.0百萬。所有潛在的未來里程碑和其他付款在PTV：PGRN和ATV：TREM2合作協議開始時被認為是受限的，因為公司無法得出確認金額很可能不會發生重大逆轉的結論。從PTV：PGRN合作協議和ATV：TREM2合作協議開始到2022年12月31日，不是更改任一協議的條款或交易價格。
武田可能有義務向公司支付總額高達$280.0在完成某些臨牀里程碑事件後達到百萬美元，總金額高達200.0在美國、某些歐洲國家和日本，與獲得監管批准有關的監管里程碑事件達到100萬件。武田還可能有義務向公司支付高達#美元的費用。75.0每種生物產品在達到某個基於銷售的里程碑時為100萬美元，或總計$150.0如果每個項目的一種生物產品達到這一里程碑，就會達到100萬美元。
整個交易價格被分配給每個合作協議中的基礎技術許可證，該協議在各自的合作協議生效日期或前後交付，並在截至2021年12月31日的年度內分配給該履約義務確認的收入。發展活動費用分攤報銷或支出將隨着時間的推移確認為已賺取或發生，因為這被認為與所提供服務的價值直接相關。該公司記錄了$11.3百萬 和 $7.7PTV費用分攤報銷百萬美元：PGRN，和6.9百萬 和 $6.0截至2022年和2021年12月31日止年度的ATV：TREM2開發活動的成本分攤報銷百萬美元，作為對綜合經營和全面收益(虧損)報表中研發費用的抵銷。費用分攤報銷#美元8.9百萬美元和美元13.7截至2022年12月31日和2021年12月31日，在綜合資產負債表上分別記為應收賬款100萬美元。
在評估武田合作協議、PTV：PGRN和ATV：TREM2合作協議時，管理層需要在估計要確認的收入時做出相當大的判斷。管理層運用判斷來確定選擇加入是否導致對現有合同或新合同的修改，在確定研究期間的單獨履約義務時，以及估計可變對價時。
截至2022年12月31日，公司已獲得$10.0百萬武田根據PTV：PGRN和ATV：TREM2合作協議支付的期權費用，以及HAD不是沒有記錄任何一項協議下的產品銷售。
協作收入
按協作協議和業績義務分列的收入如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 武田合作協議： | | | | | |
武田合作協議服務(1) | $ | 51,916 | | | $ | 19,921 | | | $ | 27,155 | |
| PTV：PGRN協作協議 | — | | | 5,000 | | | — | |
| 亞洲電視：TREM2合作協議 | — | | | 5,000 | | | — | |
| 武田協作總收入 | 51,916 | | | 29,921 | | | 27,155 | |
| 賽諾菲合作協議： | | | | | |
| CNS計劃許可證 | 40,000 | | | — | | | — | |
| 外圍設備程序許可證 | 10,000 | | | 15,000 | | | — | |
阿爾茨海默氏症服務(2) | 3,398 | | | 4 | | | 98 | |
| 保留的活動 | — | | | — | | | 969 | |
| 賽諾菲協作總收入 | 53,398 | | | 15,004 | | | 1,067 | |
| 生物遺傳研究合作協議： | | | | | |
| LRRK2程序許可證 | — | | | — | | | 306,545 | |
| | | | | |
選項研究服務(3) | 3,149 | | | 3,736 | | | 892 | |
| Biogen Collaboration總收入 | 3,149 | | | 3,736 | | | 307,437 | |
| 協作總收入 | $ | 108,463 | | | $ | 48,661 | | | $ | 335,659 | |
_________________________________________________(1)$27.9百萬，$15.9百萬美元，以及$19.6截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度收入的100萬美元計入了年初的合同負債餘額。
(2)2022年、2021年和2020年12月31日終了年度的收入是指在各自年度年初計入合同負債餘額的數額。
(3)2022年和2021年12月31日終了年度的收入是指年初計入合同負債餘額的金額。
6. 許可協議
基因泰克
2016年6月，本公司與基因泰克公司(“基因泰克”)簽訂獨家許可協議。這項協議使該公司能夠獲得基因泰克治療帕金森氏症的LRRK2抑制劑小分子計劃。根據該協議，基因泰克向公司授予(I)獨家、全球範圍內的可再許可許可，該許可根據基因泰克對與LRRK2結合並抑制LRRK2的小分子化合物的某些專利和專利應用的權利，以及(Ii)在每種情況下，開發和商業化某些化合物和含有任何此類化合物的特許產品的某些相關技術的非獨家、全球可再許可。
在實現某些開發、法規和商業里程碑時，公司可能欠基因泰克里程碑付款，最高可達$315.0總計一百萬美元。這些里程碑包括高達$37.5百萬臨牀里程碑付款，$102.5監管里程碑付款為100萬美元，175.0百萬美元的商業里程碑付款。此外，該公司可能對特許產品的淨銷售額支付從低至高個位數百分比的版税。我N年終了2022年12月31日，該公司向基因泰克支付了$7.5百萬臨牀里程碑付款觸發於全球2b期LUMA研究開始配藥至評價藥效和BIIB122/DNL151的安全性，由公司的合作伙伴生物遺傳公司提供，以及一美元5.0百萬臨牀里程碑付款在g開始給藥時觸發全球第三階段燈塔研究至評價藥效和生物遺傳研究BIIB122/DNL151的安全性
根據生物遺傳研究合作協議的條款，生物遺傳研究公司負責502020年10月4日之後對基因泰克的任何付款義務的%，包括這些臨牀里程碑，因此6.3百萬本協議項下的研究和開發費用在截至與這些里程碑相關的2022年12月31日。不是費用已於截至以下年度根據基因泰克許可協議確認2021年12月31日 or 2020.
到目前為止，公司已經付款給基因泰克共$25.0百萬總體而言，包括預付款、技術轉讓費和三臨牀里程碑付款，帶$18.8百萬美元這在發生時記為研究和開發費用，扣除Biogen的費用分攤報銷淨額。
7. 天平板材零部件
財產和設備，淨額
財產和設備，淨額由以下部分組成(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 租賃權改進 | $ | 43,698 | | | $ | 35,235 | |
| 製造和實驗室設備 | 34,419 | | | 30,114 | |
| 計算機設備和購買的軟件 | 1,605 | | | 1,337 | |
| 傢俱和固定裝置 | 1,580 | | | 1,523 | |
| 總資產和設備 | 81,302 | | | 68,209 | |
| 減去：累計折舊 | (37,215) | | | (29,344) | |
| 財產和設備合計(淨額) | $ | 44,087 | | | $ | 38,865 | |
折舊費用為$10.4百萬, $8.6百萬和$8.5百萬截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度。
應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 應計製造成本 | $ | 22,307 | | | $ | 9,955 | |
| 應計補償 | 17,087 | | | 19,013 | |
| 應計臨牀成本和其他研發成本 | 16,297 | | | 15,887 | |
| 經營租賃負債，流動 | 7,318 | | | 5,453 | |
| 其他應計費用和流動負債 | 3,682 | | | 2,857 | |
| 應計費用和其他流動負債總額 | $ | 66,691 | | | $ | 53,165 | |
8. 承付款和或有事項
租賃義務
於2018年5月，本公司就其位於舊金山南部的公司總部訂立營運租約(“總部租約”)，148,020位於加利福尼亞州舊金山南部的可出租平方英尺建築(“總部”)。總部租賃的合同期限為十年 從法定開始日期，也就是2019年4月1日，大樓準備入駐。出於會計目的，租賃開始日期被確定為2018年8月1日，即本公司被視為已獲得對該物業的控制權的日期。公司有權將租賃期延長一段時間十年向房東發出選擇的書面通知，以至少行使選擇權九個月，但不超過12個月，在總部租賃合同期滿之前沒有租期。該公司確定，在租賃開始時，這一續期並不合理。
總部租約規定每月基本租金在租賃期內上升。此外，總部租約提供租户改善津貼，金額最高可達#美元。25.9100萬美元，全部使用，其中#美元4.4100萬美元將以每月額外租金的形式償還給房東。這在綜合資產負債表上被記為租賃改善資產，並抵銷了租賃ROU資產。該公司還需要支付總部的業務費用，如税收和保險，這些費用被視為可變租賃付款。
於2021年8月，本公司就猶他州鹽湖城的實驗室、辦公室及倉庫設施(“SLC設施”)訂立營運租約(“SLC租賃”)。2022年7月對SLC租約進行了修訂，之後可出租的平方英尺約為78,000vt.的.合同期限約為9.3業主和公司完成某些改善工程後開始的年份，以及未來未打折的租賃付款總額約為$19.5百萬美元。就會計目的而言，經修訂的SLC租約於2022年12月31日，自業主尚未將標的資產提供給本公司使用，因此，不是租賃負債或ROU資產已記錄在綜合資產負債表中2022年12月31日，以及不是經營租賃費用已於截至該年度入賬2022年12月31日.
管理層在應用ASC 842的要求時作出了判斷，包括確定某些合同是否包含租賃，協議中的租賃類型、是否有單獨的租賃組成部分、租賃對價和租賃開始日期。此外，在確定用於估計租賃使用權(“ROU”)資產和租賃負債的貼現率時，存在重大判斷。貼現率是使用租賃中隱含的利率(如果知道)估計的，或者基於租賃開始日我們的增量借款利率的估計。這些假設的改變可能會導致租金費用、淨資產收益率和租賃負債的時間和計量的變化，或未來承諾披露的變化。本公司根據ASC 842確認的截至該年度的現有經營租約的條款並無變動2022年12月31日。
經營租賃費用，包括根據ASC 842確認的可變和短期租賃費用，為#美元12.2百萬，$11.2百萬美元，以及$11.1截至年底的年度的百萬美元2022年12月31日、2021年和2020年。下表彙總了與本公司所列期間的經營租賃有關的其他信息(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 為計入租賃負債的金額支付的現金 | | | | | | $ | 11,189 | | | $ | 10,336 | | | $ | 9,737 | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | 截至12月31日， |
| | | | | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 加權平均剩餘租期 | | | | | | 6.2年份 | | 7.3年份 | | 8.3年份 |
| 加權平均貼現率 | | | | | | 8.9 | % | | 9 | % | | 9 | % |
下表將我們經營租賃項下的未貼現租賃付款與截至2022年12月31日綜合資產負債表中記錄的經營租賃負債進行了核對(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度： | | |
| 2023 | | $ | 12,237 | |
| 2024 | | 12,122 | |
| 2025 | | 11,793 | |
| 2026 | | 12,182 | |
| 2027 | | 12,584 | |
| 此後 | | 17,382 | |
| 未貼現的租賃付款總額 | | 78,300 | |
| 現值調整 | | (17,950) | |
| 經營租賃負債淨額 | | $ | 60,350 | |
轉租
於2018年10月，本公司訂立轉租協議(“轉租協議”)，分租約36,835在其總部有可出租的平方英尺空間。轉租協議的期限為五年自2019年4月12日開始生效，並規定本公司可收取在租期內上升的每月基本租金金額。本公司還將總部的税收和保險等部分運營費用轉嫁給轉租人，作為可變轉租收入處理。分租收入總額，包括租金和可變分租費用償還，為#美元。3.9百萬，$3.8百萬及$3.6百萬美元截至2022年12月31日止年度及2020，分別為。
下表詳細説明瞭截至2022年12月31日與本公司轉租協議有關的未來未貼現現金流入(單位：千)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度： | | |
| | |
| 2023 | | $ | 3,096 | |
| 2024 | | 876 | |
| | |
| 未貼現的分租收入合計 | | $ | 3,972 | |
2023年2月，對分租進行了修訂，以減少可出租的平方英尺，導致未來未貼現的分租收入總額減少至約#美元。1.1百萬美元。
賠償
在正常業務過程中，公司可以就某些事項向供應商、出租人、業務合作伙伴、董事會成員、高級管理人員和其他各方提供不同範圍和條款的賠償，包括但不限於因違反此類協議、公司將提供的服務、公司的疏忽或故意不當行為、公司的違法行為或第三方的知識產權侵權索賠而造成的損失。此外，本公司已與董事及若干高級職員及僱員訂立彌償協議，要求本公司(其中包括)就他們作為董事、高級職員或僱員的身份或服務而可能產生的若干責任作出彌償。根據該等協議，本公司並無被要求提供賠償，因此，本公司並不知悉任何可能對本公司的合併資產負債表、合併經營報表和全面收益(虧損)，或合併現金流量表.
承付款
自二零一七年九月起，本公司與龍沙銷售股份公司(“龍沙”)就生物產品的開發及製造訂立經修訂的開發及製造服務協議(“DMSA”)。根據DMSA，公司將根據項目計劃執行採購訂單，授權龍沙公司提供與公司某些抗體和酶產品有關的開發和製造服務，並將根據DMSA和項目計劃支付所提供的服務和批量交付的費用。除非提前終止，否則DMSA將在所有開發和製造服務完成後到期。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，該公司擁有生物製品開發和製造成本的未結採購訂單，總額為$35.9百萬美元和美元35.8分別為100萬美元，其中某些金額須與武田分攤成本。這些採購訂單項下的活動預計將在2029年11月前完成。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司根據DMSA做出的不可取消購買承諾總額為$32.3百萬美元和美元28.3分別為100萬美元。
截至2022年、2021年12月31日及2020,該公司產生的成本為#美元28.6百萬，$17.4百萬美元，以及$10.8百萬美元，並支付了#美元23.9百萬，$14.9百萬美元，以及$7.3根據DMSA提供的開發和製造服務，分別為100萬美元。
在正常的業務過程中，該公司作出各種主要與研究和開發活動有關的公司購買承諾。除DMSA外，該公司還根據開發和製造協議承擔合同義務#美元。9.6百萬美元和美元11.5截至2022年12月31日和2021年12月31日，分別為100萬美元，其中某些金額須與武田分擔成本。此外，該公司還有#美元的其他承付款。1.6百萬美元和美元1.7截至2022年和2021年12月31日，分別為100萬美元，以及與SLC設施的製造設備相關的採購承諾額為5.6截至2022年12月31日。
或有事件
本公司可能不時涉及在正常業務過程中出現的訴訟、仲裁、索賠、調查和訴訟，包括知識產權、僱傭和其他事項。本公司記錄或有損失的應計項目，前提是本公司得出結論認為很可能已發生負債，並且相關損失的金額可以合理估計。
9. 基於股票的獎勵
股權激勵計劃
本公司的股權激勵計劃、2017年度股權激勵計劃(“2017計劃”)以及之前的2015年度股權激勵計劃(“2015計劃”)，是指根據董事會制定並經股東批准的條款和規定，儲備普通股，用於向員工、非員工董事和顧問發行股票期權、限制性股票和其他股票獎勵。在通過2017年計劃後，不是2015年計劃允許新的獎勵或贈款。2015年計劃繼續管理以前根據其授予的限制性股票獎勵和期權獎勵。
根據2017年計劃和2015年計劃授予的獎勵不遲於十年自授予之日起生效。股票期權的期權價格不得低於100公司普通股在授予當日的估計公允價值的%。授予的期權通常授予四-年期限，但可以授予不同的歸屬條款。
《2017計劃》規定，自2019年1月1日起，每年1月1日《2017計劃》預留和可供發行的股票數量將自動增加(I)10.0百萬股；(Ii)5上一會計年度最後一天已發行股份的百分比，或(Iii)2017年度計劃管理人所釐定的股份數目。2022年1月，根據2017年計劃可供發行的普通股增加了約6.1百萬股，作為這一自動增加撥備的結果。截至2022年和2021年12月31日，大約有阿特利9.9百萬和7.0根據2017年計劃，本公司可分別授予百萬股普通股。
股票期權活動
下表彙總了2017年計劃和2015年計劃下的選項獎勵活動： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 數量 選項 | | 加權的- 平均值 行權價格 | | 加權的- 平均值 剩餘 合同 壽命(年) | | 集料 固有的 價值(千) |
| 2021年12月31日的餘額 | 13,686,386 | | | $ | 24.33 | | | 6.76 | | $ | 333,011 | |
| 授與 | 2,255,840 | | | 43.06 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (720,904) | | | 14.59 | | | | | |
| 被沒收 | (547,605) | | | 41.82 | | | | | |
| 2022年12月31日的餘額 | 14,673,717 | | | $ | 27.03 | | | 6.24 | | $ | 127,865 | |
| 已歸屬，預計將於2022年12月31日歸屬 | 13,083,022 | | | $ | 30.24 | | | 6.67 | | $ | 84,709 | |
| 可於2022年12月31日行使 | 9,886,659 | | | $ | 21.71 | | | 5.66 | | $ | 101,574 | |
總內在價值代表公司普通股的公允價值與未償還期權的行權價格之間的差額。行使期權的總內在價值為#美元。12.6百萬，$47.9百萬美元，以及$43.8分別截至2022年、2021年和2020年12月31日。截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度內，授出期權的加權平均授出日公平價值為23.96, $11.83、和$11.51分別為每股。截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度內授出的所有購股權之加權平均授出日期公允價值為$26.00, $41.30、和$15.67分別為每股。
以服務為基礎授予員工的股票期權
授予員工的股票期權的估計公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型計算的，該模型需要各種假設，包括公司普通股的公允價值、預期期限、預期股息收益率、預期波動率和無風險利率。 本公司普通股的公允價值以當前市場價格為基礎，除非通過與高級管理層的討論確定需要進行調整，因為本公司在授出時已知曉重大非公開信息。公司股票期權的預期波動率是根據公司股票的平均歷史股價波動率和生物技術和製藥行業中被認為代表未來股價趨勢的可比上市公司的平均歷史股價波動率來估計的，因為公司沒有足夠的交易歷史來完全依賴其普通股的波動性。該公司將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於其股票價格波動的歷史信息可用。管理層在作出某些估計時，會考慮本公司在授出時是否擁有重大非公開資料，包括本公司普通股的波動性和公允價值。股票期權的預期期限是指公司的股票期權預期未償還的期限，並採用簡化方法(基於歸屬日期和合同期限結束之間的中間點)來確定。無風險利率是基於目前美國國庫券的隱含收益率，其條款大約等於期權的預期壽命。預期股息率為零由於本公司目前沒有在本公司普通股上宣佈現金股利的歷史或預期。
在估計贈款的公允價值時，採用了下列假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| 2022 | | 2021 | | 2020 | | |
| 預期期限(以年為單位) | 5.50 - 6.08 | | 5.50 - 6.08 | | 5.50 - 6.08 | | |
| 波動率 | 65.1% - 66.3% | | 61.0% - 63.4% | | 65.2% - 67.1% | | |
| 無風險利率 | 1.5% - 4.3% | | 0.5% - 1.3% | | 0.3% - 1.7% | | |
| 股息率 | — | | — | | — | | |
授予員工的業績和市場或有股票期權
2015年8月和11月，董事會批准了大約1.6百萬美元和0.1分別向高級管理團隊成員提供百萬股業績獎勵和市場應急獎勵。這些獎勵的行使價格為#美元。0.68每股。
這些獎勵有兩個獨立的市場觸發因素，其基礎是：(I)在國家證券交易所成功實現階梯目標收盤價90連續交易日晚於180在公司首次公開發行普通股的幾天後，或(Ii)提高了控制權變更交易的目標價格。這些市場觸發器中的第一個已經被滿足。如果第二次市場觸發未能在指定的時間期限內實現，則針對該部分股票的此類獎勵將終止。與這些業績和市場相關獎勵相關的確認費用為#美元。0.3在截至2020年12月31日的年度內，一般和行政費用為百萬美元。曾經有過不是在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度確認的費用。
該公司使用帶有蒙特卡洛模擬的點陣模型對這些股票期權進行估值。這種估值方法使用了公司普通股在授予日的估計公允價值和幾個關鍵假設，包括基於可比上市公司的公司股價的預期波動性、無風險回報率和預期股息率。
受限制的股票活動
我們根據2017年計劃授予限制性股票單位(“RSU”)。受限制股票的公允價值是根據授予日公司普通股的收盤價確定的。
關於根據該計劃批准的截至本年度的RSU的彙總資料2022年12月31日摘要如下： | | | | | | | | | | | |
| 單位數 | | 加權平均-每股授予日的公允價值 |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 未歸屬於2021年12月31日 | 2,629,980 | | | $ | 43.97 | |
| 授與 | 1,797,231 | | | 37.55 | |
| 既得和獲釋 | (837,096) | | | 40.30 | |
| 被沒收 | (259,461) | | | 44.52 | |
| 未歸屬，預計將於2022年12月31日歸屬 | 3,330,654 | | | $ | 41.39 | |
RSU的總內在價值是公司普通股在會計期間最後一個交易日的每股收盤價乘以預期歸屬的RSU數量。預計將授予的RSU的總內在價值為$92.6百萬截至2022年12月31日。於截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度內，已批出之回購單位之加權平均授出日期公平價值為68.30及$29.31，分別為。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日止年度內歸屬的RSU的總公允價值為29.4百萬，$39.8百萬美元，以及$8.7百萬，分別為。
基於股票的薪酬費用
該公司的股票薪酬支出如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 研發 | $ | 60,196 | | | $ | 50,036 | | | $ | 29,002 | |
| 一般和行政 | 39,651 | | | 35,211 | | | 21,349 | |
| 總計 | $ | 99,847 | | | $ | 85,247 | | | $ | 50,351 | |
截至2022年12月31日，未攤銷股票薪酬支出總額為$197.6百萬。確認這種基於股票的薪酬費用的加權平均期間大約為2.5好幾年了。
曾經有過不是在截至該年度止年度內已實現的與歸屬或行使獎勵有關的税項利益2022年12月31日和2021年12月31日。截至2020年12月31日止年度 a 的税收優惠$1.0百萬美元是與期內已授予或行使的獎勵有關的變現。的確有不是截至年度股票薪酬支出總額的税收優惠2022年12月31日, 2021自2020年以來，該公司對所有遞延税項資產都記錄了全額估值準備。
10. 確定繳費計劃
該公司發起了一項401(K)退休儲蓄計劃，以使其員工受益，其中包括德納利任命的高管，他們符合某些資格要求。根據401(K)計劃，有資格的僱員可以選擇在《守則》規定的限度內，通過向401(K)計劃繳費，在税前或税後(Roth)的基礎上推遲支付部分薪酬。401(K)計劃授權僱主提供安全港捐款。公司為符合條件的參與者計劃提供了捐款，並記錄了以下繳款費用f $2.8百萬, $2.3百萬美元和美元1.9截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
11. 所得税
所得税準備金包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 當前： | | | | | |
| 美國聯邦政府 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 美國各州 | 7 | | | (576) | | | 823 | |
| 外國 | 14 | | | 1 | | | — | |
| 總電流 | $ | 21 | | | $ | (575) | | | $ | 823 | |
| | | | | |
| 延期： | | | | | |
| 美國聯邦政府 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 美國各州 | — | | | — | | | — | |
| 外國 | — | | | — | | | — | |
| 延期合計 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
聯邦法定所得税率與我們的有效所得税率的對賬如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
按美國法定税率繳税 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
税法的效力 | — | | | — | | | 1.1 | |
更改估值免税額 | (25.1) | | | (28.2) | | | (4.0) | |
研究税收抵免 | 4.9 | | | 4.1 | | | (9.2) | |
基於股票的薪酬 | (0.5) | | | 3.2 | | | (7.9) | |
| | | | | |
其他 | (0.4) | | | 0.1 | | | 0.1 | |
所得税撥備總額 | (0.1) | % | | 0.2 | % | | 1.1 | % |
遞延所得税
公司遞延税金淨資產的構成如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | |
遞延税項資產： | | | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 67,492 | | | $ | 59,285 | | | |
| 税收抵免結轉 | 69,562 | | | 48,058 | | | |
| 研究費用資本化 | 61,869 | | | — | | | |
| 合同責任 | 70,824 | | | 75,281 | | | |
| 經營租賃負債 | 14,712 | | | 15,040 | | | |
| 基於股票的薪酬 | 44,473 | | | 30,185 | | | |
| 應計項目及其他 | 18,381 | | | 15,385 | | | |
| 遞延税項總資產 | 347,313 | | | 243,234 | | | |
| 估值免税額 | (332,580) | | | (228,586) | | | |
| 遞延税項淨資產 | 14,733 | | | 14,648 | | | |
| 遞延税項負債： | | | | | |
| 財產和設備 | (7,314) | | | (7,424) | | | |
| 經營性租賃使用權資產 | (7,419) | | | (7,224) | | | |
| 遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | | | |
根據2022年1月1日生效的2017年減税和就業法案的要求，我們的研發支出在截至2022年12月31日已資本化用於聯邦所得税目的，將分別在5年和15年內攤銷在美國和美國以外發生的成本。這導致遞延税項總資產為#美元。61.9百萬，截至2022年12月31日.
遞延税項資產的確認在這種資產更有可能變現的情況下是合適的。基於現有證據的重要性，特別是圍繞通過未來應納税所得額變現遞延税項資產的不確定性，本公司認為遞延税項資產完全變現的可能性不大。因此，本公司提供了一個100截至2022年12月31日和2021年12月31日的遞延税項淨資產的估值撥備百分比。淨估值津貼增加了#美元。104.0在截至2022年12月31日的年度內，
截至2022年12月31日，該公司的聯邦淨營業虧損(NOL)結轉約為$231.9百萬，可用於減少未來的應税收入，並有聯邦研發和孤兒藥物税收抵免約為$42.6百萬和$19.7百萬分別，這兩個都可以用來抵消未來的納税義務。聯邦NOL和聯邦税收抵免結轉將於2035年開始到期。該公司還擁有國家NOL結轉約$267.0百萬，可用於減少未來的應税收入，並擁有大約$31.4百萬這可能被用來抵消未來的納税義務。國家NOL將於2035年開始到期，國家税收抵免將結轉無限期的。
NOL和税收抵免結轉須接受美國國税局(“IRS”)和州税務機關的審查和可能的調整，並可能受到年度限制，如果重要股東的所有權權益在三年期間的某些累積變化超過50%，如1986年國税法第382和383節所定義的那樣。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限制可能導致在部分或全部此類金額使用之前到期的淨營業虧損和税收抵免結轉。
本公司遵循ASC 740的規定，所得税會計以及與所得税不確定性會計有關的會計準則。本公司釐定其不確定的税務狀況，是基於本公司在其税務申報文件中所享有的税務優惠經有關所得税機關審核後是否及在多大程度上更有可能維持下去。
未確認的税收優惠的期初和期末金額的對賬如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
截至1月1日未確認的税收優惠 | $ | 13,699 | | | $ | 8,139 | | | $ | 5,299 | |
上一年取得的税務頭寸的增加 | 135 | | | 1,042 | | | — | |
本年度取得的税務頭寸增加額 | 5,537 | | | 4,725 | | | 3,009 | |
上一年度的減税頭寸 | — | | | (207) | | | (169) | |
截至12月31日未確認的税收優惠 | $ | 19,371 | | | $ | 13,699 | | | $ | 8,139 | |
如果被識別, 無 未確認的税收優惠將降低截至2022年12月31日的年度有效税率。本公司將確認所得税支出中與未確認收益相關的應計利息和罰款。截至2022年12月31日，不是已記錄潛在利息或罰款的責任。該公司做到了不是I don‘我不指望未被承認的税收優惠在未來12個月內會發生重大變化。
由於本公司處於虧損結轉狀況，因此本公司通常在所有存在虧損結轉的納税年度都要接受美國聯邦、州和地方所得税當局的審查。
12. 每股淨收益(虧損)和淨收益(虧損)
下表列出了每股基本和稀釋後淨收益(虧損)的計算方法(單位為千，不包括每股和每股數據)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 分子： | | | | | |
| 淨收益(虧損) | $ | (325,991) | | | $ | (290,581) | | | $ | 71,136 | |
| 分母： | | | | | |
| 加權平均已發行股數，基本 | 125,530,703 | | | 121,524,795 | | | 108,974,137 | |
| 股權激勵計劃下可發行股票的稀釋效應 | — | | | — | | | 3,728,971 | |
| 加權平均已發行股數，稀釋後 | 125,530,703 | | | 121,524,795 | | | 112,703,108 | |
| 每股淨收益(虧損)，基本 | $ | (2.60) | | | $ | (2.39) | | | $ | 0.65 | |
| 稀釋後每股淨收益(虧損) | $ | (2.60) | | | $ | (2.39) | | | $ | 0.63 | |
未包括在每股攤薄計算中的潛在攤薄證券，因為它們將是反攤薄的18.2百萬，16.5百萬美元，以及4.2百萬股，截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。這些主要包括所有或某些已發行的期權，以及受未來歸屬限制的未償還和限制性股票獎勵。
項目9.會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
關於信息披露控制和程序有效性的結論
截至2022年12月31日，管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，對《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條規定的披露控制和程序的設計和運作的有效性進行了評估。我們的披露控制和程序旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。
任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，而管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時運用其判斷。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序的設計和運營在合理的保證水平下是有效的。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的季度內，根據交易所法案規則13a-15(D)和15d-15(D)的要求進行的評估，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(如《交易法》第13a-15(F)條所定義)。在首席執行官和首席財務官的監督和參與下，我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會在《內部控制-綜合框架》(2013)中提出的標準，評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。
截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，如本文所述。
獨立註冊會計師事務所報告
致德納利治療公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了德納利治療公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，根據COSO標準，截至2022年12月31日，德納利治療公司(本公司)在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表，截至2022年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及2023年2月27日的相關附註和我們的報告就此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估隨附的《管理層財務報告內部控制年度報告》中財務報告內部控制的有效性。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
加利福尼亞州聖馬特奧
2023年2月27日
項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高管和公司治理
本項目要求的信息將包含在我們按附表14A提交給美國證券交易委員會的與我們的2023年股東年會相關的最終委託書(下稱“委託書”)中，該委託書預計將不遲於2022年12月31日後120天提交，並通過引用併入本文。
項目11.高管薪酬
本條款所要求的信息將包含在委託書中，並通過引用併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本條款所要求的信息將包含在委託書中，並通過引用併入本文。
項目13.某些關係和關聯交易與董事獨立性
本條款所要求的信息將包含在委託書中，並通過引用併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
本條款所要求的信息將包含在委託書中，並通過引用併入本文。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(A)作為本報告的一部分，提交了下列文件：
1.財務報表
見本年度報告表格10-K第II部分第8項中的財務報表索引。
2.財務報表附表
所有附表都被省略，因為它們不適用，或所需資料列於財務報表或附註中。
3.展品
附件索引中列出的文件以引用方式併入本報告或與本報告一起歸檔，每種情況下均如其中所示(根據S-K法規601項編號)。
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| 展品索引 |
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| | | | 以引用方式併入 |
展品 數 | | 描述 | | 表格 | | 文件編號 | | 數 | | 提交日期 |
| 3.1 | | 註冊人註冊證書的修訂和重訂。 | | 8-K | | 001-38311 | | 3.1 | | 12/12/2017 |
| 3.2 | | 修訂及重新編訂註冊人附例。 | | 8-K | | 001-38311 | | 3.2 | | 12/12/2017 |
| 4.1 | | 註冊人與其某些股東之間的投資者權利協議，日期為2015年5月8日，分別於2015年6月4日、2015年7月22日和2016年6月22日修訂。 | | S-1 | | 333-221522 | | 4.1 | | 11/13/2017 |
| 4.2 | | 註冊人的普通股證書樣本。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 4.2 | | 11/27/2017 |
| 4.3 | | 義齒的形式。 | | S-3ASR | | 333-263107 | | 4.3 | | 2/28/2022 |
| 4.4 | | 註冊人普通股的説明。 | | — | | — | | — | | 隨函存檔 |
| 10.1+ | | 註冊人與其每一位董事和行政人員之間的賠償協議格式。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 10.1 | | 11/27/2017 |
| 10.2+ | | 經修訂的2015年股票激勵計劃及其下的協議格式。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.2 | | 11/13/2017 |
| 10.3+ | | 2017年股權激勵計劃及其協議的形式。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 10.3 | | 11/27/2017 |
| 10.4+ | | 2017年度員工購股計劃及協議格式。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 10.4 | | 12/7/2017 |
| 10.5+ | | 註冊人和瑞安·J·瓦茨博士之間的聘書，日期為2017年11月10日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.5 | | 11/13/2017 |
| 10.6+ | | 註冊人和Alexander O.Schuth醫學博士之間的邀請函，日期為2017年11月10日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.6 | | 11/13/2017 |
| 10.8+ | | 註冊人與何嘉玲醫學博士之間的聘書，日期為2017年11月10日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.8 | | 11/13/2017 |
| 10.9 | | 註冊人與HCP Oyster Point III LLC之間的租賃協議，日期為2015年9月24日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.9 | | 11/13/2017 |
| 10.10Ü | | 註冊人與基因泰克公司之間的獨家許可協議，日期為2016年6月17日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.10 | | 11/13/2017 |
| 10.11Ü | | 註冊人、F-STAR伽馬有限公司、F-STAR生物技術有限公司、F-STAR生物技術有限公司和F-STAR生物技術有限公司之間的許可和合作協議，日期為2016年8月24日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.11 | | 11/13/2017 |
| 10.12Ü | | 註冊人與龍沙銷售股份公司於2017年9月6日簽署的開發和製造服務協議。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.12 | | 11/13/2017 |
| 10.12.1# | | 註冊人與龍沙銷售股份公司於2018年1月18日簽署的開發和製造服務協議第2號修正案。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.12.1 | | 3/19/2018 |
| 10.12.2# | | 註冊人與龍沙銷售股份公司於2018年7月2日簽署的開發和製造服務協議第3號修正案。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 11/8/2018 |
| 10.12.3# | | 註冊人與龍沙銷售股份公司之間的開發和製造服務協議第4號修正案，日期為2018年8月30日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.2 | | 11/8/2018 |
| 10.12.4# | | 註冊人與龍沙銷售股份公司於2019年8月6日簽署的開發和製造服務協議第5號修正案。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.12.4 | | 2/26/2021 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.12.5# | | 註冊人與龍沙銷售股份公司之間的開發和製造服務協議修正案，日期為2020年9月11日。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.12.5 | | 2/26/2021 |
| 10.12.6# | | 註冊人與龍沙銷售股份公司之間的開發和製造服務協議第6號修正案，日期為2020年12月8日。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.12.6 | | 2/26/2021 |
| 10.12.7 | | 註冊人與龍沙銷售股份公司之間的開發和製造服務協議的第7號修正案，日期為2021年3月29日。 | | — | | — | | — | | 隨函存檔 |
| 10.12.8# | | 註冊人與龍沙銷售股份公司之間的開發和製造服務協議第8號修正案，日期為2022年9月8日。 | | — | | — | | — | | 隨函存檔 |
| 10.12.9 | | 註冊人與龍沙銷售股份公司於2022年12月7日簽署的開發和製造服務協議第9號修正案。 | | — | | — | | — | | 隨函存檔 |
| 10.13+ | | 修訂和重申了控制和服務計劃中的關鍵行政人員變動。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.6 | | 11/5/2020 |
| 10.14+ | | 高管激勵薪酬計劃。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.14 | | 11/13/2017 |
| 10.15+ | | 修改和重申了董事以外的補償政策。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.15 | | 2/28/2022 |
| 10.16# | | 註冊人與武田藥品工業株式會社的期權與合作協議，日期為2018年1月3日。 | | 10-K/A | | 001-38311 | | 10.16 | | 7/13/2018 |
| 10.17 | | 註冊人與武田藥品工業株式會社的普通股購買協議，日期為2018年1月3日。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.17 | | 3/19/2018 |
| 10.18 | | 註冊人與武田藥品工業株式會社於2018年2月23日簽訂的停產及股票限制協議。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.18 | | 3/19/2018 |
| 10.19 | | 註冊人與HCP Oyster Point III LLC之間的租賃協議第一修正案，日期為2018年5月2日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 8/9/2018 |
| 10.20Ü | | 修訂並重新簽署註冊人與F-STAR伽馬有限公司於2016年8月24日訂立的伽馬知識產權許可協議。 | | 10-Q/A | | 001-38311 | | 10.2 | | 12/6/2018 |
| 10.21Ü | | 註冊人與F-star Gamma Limited之間的附函，日期為2018年5月21日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.3 | | 8/9/2018 |
| 10.22Ü | | 註冊人與F-star Gamma Limited之間的股份購買協議，日期為2018年5月30日。 | | 10-Q/A | | 001-38311 | | 10.4 | | 12/6/2018 |
| 10.23# | | 註冊人與Genzyme Corporation(“賽諾菲”)之間的合作和許可協議，日期為2018年10月29日。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.25 | | 3/12/2019 |
| 10.24 | | 註冊人和生物遺傳公司之間的普通股購買協議，日期為2020年8月5日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 11/5/2020 |
| 10.25# | | 註冊人和Biogen Inc.之間的臨時LRRK2合作和許可協議，日期為2020年8月5日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.2 | | 11/5/2020 |
| 10.26 | | 註冊人和Biogen Inc.之間的停頓和股票限制協議，日期為2020年9月22日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.3 | | 11/5/2020 |
| 10.27# | | 註冊人和Biogen Inc.之間的最終LRRK2合作和許可協議，日期為2020年10月4日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.4 | | 11/5/2020 |
| 10.28# | | 註冊人和Biogen Inc.之間的第一次談判、期權和許可協議的最終權利，日期為2020年10月6日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.5 | | 11/5/2020 |
| 10.29# | | 註冊人與F-star Gamma Limited之間的附函，日期為2021年6月30日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 8/4/2021 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.30 | | 註冊人與高盛有限責任公司、SVB證券有限責任公司和坎託·菲茨傑拉德公司於2022年2月28日簽署的股權分配協議。 | | S-3ASR | | 333-263107 | | 1.2 | | 2/28/2022 |
| 21.1 | | 註冊人的子公司。 | | — | | — | | — | | 隨函存檔 |
| 23.1 | | 獨立註冊會計師事務所同意。 | | — | | — | | — | | 隨函存檔 |
| 31.1 | | 根據《薩班斯-奧克斯利法案》第302條頒發首席執行官證書。 | | — | | — | | — | | 隨函存檔 |
| 31.2 | | 根據《薩班斯-奧克斯利法案》第302條對首席財務官進行認證。 | | — | | — | | — | | 隨函存檔 |
| 32.1* | | 根據《薩班斯-奧克斯利法案》第906條頒發首席執行官證書。 | | — | | — | | — | | 隨信提供 |
| 32.2* | | 根據《薩班斯-奧克斯利法案》第906條頒發首席財務官證書。 | | — | | — | | — | | 隨信提供 |
| 101 | | 以下材料摘自公司截至2022年12月31日的年度報告Form 10-K，格式為Inline XBRL：(I)合併資產負債表，(Ii)合併經營報表和全面收益(虧損)，(Iii)合併現金流量表(Iv)合併股東權益表和(V)合併財務報表附註。 | | — | | — | | — | | 隨函存檔 |
| 104 | | 公司截至2022年12月31日的年度報告10-K表的封面，格式為內聯XBRL(載於附件101) | | — | | — | | — | | 隨函存檔 |
x | | | | | |
| * | 隨附於本10-K表格年度報告的附件32.1和32.2的證明被視為已提供，且未向美國證券交易委員會備案，且不得通過引用將其納入註冊人根據1933年《證券法》(經修訂)或1934年《證券交易法》(經修訂)提交的任何文件中，無論是在本表格10-K年度報告日期之前或之後進行的，無論該文件中包含的任何一般註冊語言如何。 |
| Ü | 根據美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)發佈的保密處理命令，展品的部分內容已被遺漏。 |
| # | 根據保密處理請求，本展品的部分內容已被遺漏，本展品已單獨提交給美國證券交易委員會。 |
| + | 指管理合同或補償計劃。 |
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本10-K表格年度報告由經正式授權的以下籤署人代表其簽署。 | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 德納利治療公司。 |
| | | | |
| 日期： | 2023年2月27日 | | 發信人： | 瑞安·J·瓦茨 |
| | | | 瑞安·J·瓦茨博士 |
| | | | 總裁與首席執行官 |
授權委託書
以下簽名的每個人構成並任命Ryan J.Watts，Ph.D.和Alexander O.Schuth，M.D.，他們各自作為他或她的真正合法的事實代理人和代理人，有充分的替代和再代理的權力，以任何和所有身份，以他或她的名義、地點和替代，簽署對本Form 10-K年度報告的任何和所有修訂，並將該表格連同其中的所有證物和其他相關文件提交美國證券交易委員會，授予上述事實代理人和代理人，而他們中的每一人都有完全的權力和權限來作出和執行與此相關的每一項必要和必要的作為和事情，盡其可能或可以親自作出的所有意圖和目的，在此批准和確認所有上述事實律師和代理人，或他們中的任何人，或他們或他們的替代品，可以合法地作出或安排作出憑藉其而作出的事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由下列人員以登記人的身份在指定日期簽署：
| | | | | | | | |
| 簽名 | 標題 | 日期 |
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瑞安·J·瓦茨 | 董事首席執行官總裁 (首席行政主任) | 2023年2月27日 |
| 瑞安·J·瓦茨博士 |
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/s/Alexander O.Schuth | 首席運營和財務官 (首席財務會計官) | 2023年2月27日 |
| 亞歷山大·O·舒思醫學博士 |
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/s/Vicki Sato | 我們的董事會主席 | 2023年2月27日 |
| Vicki Sato，博士 |
| | |
/s/道格拉斯·科爾 | 董事 | 2023年2月27日 |
| 道格拉斯·科爾醫學博士 |
| | |
| 珍妮弗·庫克 | 董事 | 2023年2月27日 |
| 詹妮弗·庫克 |
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/s/傑伊·弗拉特利 | 董事 | 2023年2月27日 |
| 傑伊·弗拉特利 |
| | |
/s/埃裏克·哈里斯 | 董事 | 2023年2月27日 |
埃裏克·哈里斯 |
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| /s/Peter Klein | 董事 | 2023年2月27日 |
| 彼得·克萊恩 |
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史蒂夫·E·克羅格尼斯 | 董事 | 2023年2月27日 |
| 史蒂夫·E·克羅格尼斯 |
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/s/David申肯 | 董事 | 2023年2月27日 |
| David·申肯醫學博士。 |
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Marc Tessier-Lavigne | 董事 | 2023年2月27日 |
| Marc Tessier-Lavigne博士 |
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南希·A·桑伯裏 | 董事 | 2023年2月27日 |
南希·A·桑伯裏 |
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