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美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
表格10-K
(標記一) | | | | | |
| ☑ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2022
或 | | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
委託文件編號：
001-36014
Agios製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程) | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 26-0662915 |
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) | | (美國國税局僱主 識別號碼) |
悉尼街88號, 劍橋, 體量 | | 02139 |
| (主要執行辦公室地址) | | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：
(617) 649-8600
根據該法第12(B)條登記的證券： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 班級名稱 | | 交易代碼 | | 註冊所在的交易所名稱 |
| 普通股，每股票面價值0.001美元 | | 阿吉奧 | | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☑ No ☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☑
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☑ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☑ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
大型加速文件服務器 ☑ | | 加速的文件服務器☐ | | 非加速文件服務器☐
| | 規模較小的報告公司☐ | | 新興成長型公司☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☑
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐ No ☑
註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值通過參考註冊人截至2022年6月30日的普通股價格計算(基於截至該日期納斯達克全球精選市場的最新報告銷售價格)為$1,200,277,504.
截至2023年2月17日，有55,285,223普通股，每股面值0.001美元，已發行。
以引用方式併入的文件
註冊人將在截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內根據第14A條提交的2023年股東年會的最終委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告的第三部分Form 10-K，其範圍在本文所述範圍內。
目錄 | | | | | | | | |
| 第一部分 | 頁面 |
| 第1項。 | 業務 | 3 |
| 第1A項。 | 風險因素 | 31 |
| 項目1B。 | 未解決的員工意見 | 60 |
| 第二項。 | 屬性 | 60 |
| 第三項。 | 法律訴訟 | 60 |
| 第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 60 |
| | |
| 第II部 | |
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| 第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 61 |
| 第六項。 | 已保留 | 62 |
| 第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 63 |
| 第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 75 |
| 第八項。 | 財務報表和補充數據 | 76 |
| 第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 76 |
| 第9A項。 | 控制和程序 | 76 |
| 項目9B。 | 其他信息 | 77 |
| 項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 77 |
| | |
| 第三部分 | |
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| 第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 78 |
| 第11項。 | 高管薪酬 | 78 |
| 第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 78 |
| 第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 78 |
| 第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 78 |
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| 第四部分 | |
| | |
| 第15項。 | 展品和財務報表附表 | 79 |
| 第16項。 | 表格10-K摘要 | 82 |
第一部分
對Agios的引用
在本Form 10-K年度報告中，除文意另有所指外，“公司”、“我們”、“我們”和“我們”以及類似的表述指的是Agios製藥公司及其合併子公司，“我們的董事會”指的是Agios製藥公司的董事會。
關於前瞻性信息的注意事項
這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。本Form 10-K年度報告中包含的除歷史事實陳述外的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“戰略”、“目標”、“願景”、“將會”以及類似的表達方式旨在識別前瞻性陳述，儘管並不是所有的前瞻性陳述都包含這些識別詞語。
本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：
•我們計劃將PYRUKYND®(Mitapivat)商業化；
•當前和未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、時間、進展和結果，以及我們的研究和開發計劃；
•包括PKR在內的丙酮酸激酶亞型作為治療靶點的潛力；
•我們的產品和針對PKR的候選產品的潛在好處，包括PYRUKYND®(米達匹特)和AG-946，以及我們的多環芳烴穩定劑計劃；
•我們計劃單獨或與合作伙伴一起開發和商業化任何我們可能獲得批准的其他候選產品；
•我們有能力建立和維持合作關係，或在需要時獲得額外資金；
•監管備案和批准的時間或可能性；
•我們的戰略眼光；
•我們可能從Servier PharmPharmticals LLC或Servier收到的與我們於2021年3月完成的向Servier出售我們的腫瘤學業務有關的或有對價的時間、可能性和金額；
•針對我們的業務、候選產品和技術，實施我們的業務模式和戰略計劃；
•我們的商業化、營銷和製造能力和戰略；
•我們產品的市場接受度和臨牀實用程度；
•我們的競爭地位；
•我們的知識產權地位；
•與我們的競爭對手和行業相關的發展和預測；
•新冠肺炎疫情對我們的業務、運營、戰略、目標和預期里程碑的影響；以及
•我們對我們實現現金流正數的能力、費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計。
我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了一些重要因素，特別是在“概要風險因素”和“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能做出的任何未來收購、許可內安排、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。
您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。
這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。本年度報告中使用的Form 10-K中的所有市場數據都涉及多個假設和限制，請注意不要過度重視此類數據。我們
相信來自這些行業出版物、研究、調查和研究的信息是可靠的。由於各種重要因素，我們經營的行業面臨着高度的不確定性和風險，其中包括標題為“摘要風險因素”和“風險因素”的章節中描述的那些因素。
彙總風險因素
我們的業務受到許多風險的影響，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和流動性產生重大影響。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。我們的主要風險包括以下幾點：
•如果我們不成功地將PYRUKYND®用於治療成人PK缺乏症的商業化，以及我們獲得批准的其他產品，我們的前景可能會受到嚴重損害。我們從PYRUKYND®獲得產品收入的能力在很大程度上取決於我們產品的成功開發和商業化。
•我們在很大程度上依賴於我們的臨牀候選產品的成功，包括在獲得批准後，用於PK缺乏以外的適應症和其他司法管轄區的PYRUKYND®。由於許多重要原因，我們候選產品的臨牀試驗可能不會成功。如果我們或我們的合作者無法將我們的候選產品商業化，或者在商業化過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。
•我們可能會從事許可內交易或收購，這些交易或收購可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權稀釋或減少我們的財務資源。
•我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
•新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響我們啟動或繼續我們計劃的、正在進行的和未來的臨牀前研究、臨牀試驗、擾亂監管活動、擾亂我們維護PYRUKYND®商業基礎設施的能力，或者對我們的業務和運營產生其他不利影響。
•PYRUKYND®或我們未來可能獲得市場批准的任何候選產品，可能不如之前認為的有效，或導致以前在臨牀試驗中未確定的不良副作用，或者可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對商業成功所必需的市場接受度，這可能會損害我們或任何合作者營銷產品的能力。
•如果我們無法建立和保持銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的產品，那麼如果PYRUKYND®或我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將它們商業化。
•我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們正在開發的產品或候選產品的疾病適應症的產品。我們的競爭對手可能會開發比PYRUKYND®或我們正在開發的任何候選產品更有效、更安全、更方便或成本更低的產品，或者會使PYRUKYND®或我們的候選產品過時或沒有競爭力。
•我們特別專注於治療罕見疾病的產品和候選產品。因此，與更加多元化的公司相比，我們可能更容易受到不斷變化的市場狀況的影響，包括罕見疾病患者市場特有的波動和風險，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
•如果我們現有的資本不足以通過主要催化劑執行我們的運營計劃，並實現現金流的積極，我們將需要籌集資本，如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。
•歷史上，我們曾出現過營業虧損。我們預計未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。截至2022年12月31日的年度淨虧損為2.318億美元，截至2021年12月31日的年度淨收益為16.047億美元，截至2020年12月31日的年度淨虧損為3.274億美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們產生的淨收入是由於2021年3月將我們的腫瘤學業務出售給Servier。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.706億美元。
•我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及PYRUKYND®和我們獲得市場批准的任何候選產品的商業供應。我們現有的或未來的第三方製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發、營銷批准或我們的商業化努力。
•我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。
•我們可能依賴與第三方的合作來開發我們的候選產品並將其商業化。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。
•如果我們無法為我們的藥物和技術獲得並保持專利或商業祕密保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的藥物和技術，我們成功將我們的藥物和技術商業化的能力可能會受到不利影響。如果我們沒有或無法為我們最先進的候選產品獲得或保持任何已頒發的專利，可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
項目1.業務
一般信息
我們是一家生物製藥公司，致力於通過在細胞代謝領域的領先地位改變患者的生活，目標是為罕見疾病創造差異化的小分子藥物。隨着對細胞新陳代謝的專注研究的歷史，我們對這一生物學有了深刻和成熟的理解，它涉及到身體幾乎每個系統的健康運作。我們通過與患者社區、醫療保健專業人員、合作伙伴和同事建立聯繫，以發現、開發和提供針對罕見疾病的潛在療法，從而加速我們產品組合的影響。
將腫瘤學業務出售給Servier製藥公司(Servier)
2021年3月31日，我們完成了將我們的腫瘤學業務出售給Servier PharmPharmticals，LLC或Servier，這代表着一項中斷的業務。這筆交易包括出售我們的腫瘤學業務，包括TIBSOVO®、我們的臨牀階段候選產品VORASIDENIB、AG-270和AG-636，以及我們的腫瘤學研究計劃，在交易完成時支付約18億美元現金，並支付2.0億美元現金，前提是在2027年1月1日之前，VORASIDENB獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的新藥申請或NDA批准。該公司擁有獲得批准的標籤，允許VORASIDNI作為單一藥物用於具有異檸檬酸脱氫酶1或2突變的2級膠質瘤患者的輔助治療(在批准的範圍內，VORASIDNI伴隨診斷試驗獲得美國食品和藥物管理局的上市前批准)，以及從交易完成起因失去獨家經營權而獲得的TIBSOVO®美國淨銷售額5%的特許權使用費，以及因失去獨家經營權首次商業化銷售VORASIDENB產生的美國淨銷售額15%的特許權使用費。批准VORASIDENB的里程碑式付款以及與VORASIDNIB和TIBSOVO®有關的特許權使用費付款屬於或有對價。Servier還獲得了我們對百時美施貴寶的IDHIFA®的共同商業化權利，以及根據我們之前與Celgene Corporation的合作協議獲得2,500萬美元潛在里程碑付款的權利，出售後，Servier將在IDHIFA®開發計劃內進行某些臨牀開發活動。
我們從特許權使用費收入中記錄了大約990萬美元的特許權使用費收入和660萬美元的特許權使用費收入，這些特許權使用費收入來自SERVIER公司在美國銷售TIBSOVO®的淨銷售額，特許權使用費收入來自出售綜合經營報表中腫瘤學業務項目的收益s分別截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度。
出售或有付款
將我們的腫瘤學業務出售給Servier的代價包括從交易完成起通過失去排他性而獲得的相當於TIBSOVO®美國淨銷售額5%的特許權使用費，稱為或有付款。在可變現期間，我們在我們的綜合經營報表中確認來自腫瘤業務項目銷售收益的特許權使用費收入中的或有付款。2022年10月27日，我們將未來或有付款的權利出售給了與Sagard Healthcare Partners或Sagard有關聯的實體，並在截至2022年12月31日的年度合併運營報表中的或有付款銷售收益項目中確認了1.279億美元的收入。如果vorasidenib得到FDA的批准，我們保留了從Servier獲得潛在里程碑付款和特許權使用費的權利。
我們的研究機構的演變
2022年5月，我們宣佈決心發展我們的探索性研究和藥物發現方法，以專注於我們現有的後期領先優化計劃，並優先考慮許可內或收購資產以實現流水線增長。
我們減少了大約45個角色，專注於與我們研究組織的這一演變相關的探索性研究，並計劃保留一個內部研究團隊，專注於對推進我們當前和未來後期階段至關重要的角色
研究和早期臨牀項目。我們估計，在2023年至2026年期間，這一倡議可能每年平均節省約4,000萬至5,000萬美元的研究和相關費用。
業務概述
罕見病
我們產品組合中的主要候選產品PYRUKYND®(Mitapivat)是野生型和突變型丙酮酸激酶(PK)的激活劑，可用於潛在的溶血性貧血治療。2022年2月，美國食品和藥物管理局批准PYRUKYND®用於治療美國PK缺乏症成人的溶血性貧血。2022年11月，我們獲得了歐盟PYRUKYND®委員會的營銷授權，用於治療歐盟(EU)成年患者的PK缺乏症。2022年12月，根據歐盟委員會的決定依賴程序，我們獲得了PYRUKYND®在英國的營銷授權，用於治療成年患者的PK缺乏症。此外，我們目前正在評估PYRUKYND®用於治療地中海貧血、鐮狀細胞病和患有PK缺乏症的兒童患者的臨牀試驗。我們還在開發AG-946，一種新型的PK激活劑，用於治療低風險骨髓增生異常綜合徵(LR MDS)和溶血性貧血。
除了上述臨牀開發計劃外，我們還將繼續投資於我們的後期研究計劃，重點是開發一種用於治療苯丙酮尿症(PKU)的苯丙氨酸羥基酶(PAH)穩定劑。
通過對細胞代謝近15年的集中研究，我們對這一生物學有了深刻的理解，它與人體幾乎每個系統的健康運作有關。在這些專業知識的基礎上，這些知識可以迅速應用於我們的臨牀試驗，目標是開發能夠對患者產生重大影響的藥物。
我們的策略和長遠目標
作為我們長期戰略的一部分，我們制定並闡明瞭一個戰略願景，根據我們對罕見疾病的單一關注，描繪了我們預期的演變。我們的目標是建立一家可持續的、創造價值的公司，基於我們在細胞新陳代謝和經典血液學方面的專業知識，為患者開發和提供差異化藥物。
到2026年，我們的願景是：在PK缺乏症、地中海貧血和系統性紅斑狼瘡方面建立PYRUKYND®批准的經典血液學特許經營權；通過推進AG-946和我們的臨牀前流水線以及通過與我們的核心治療重點領域和能力相一致的有紀律的業務開發來擴大我們的產品組合；並實現現金流正增長。
我們的核心價值觀
我們公司的價值觀培育了一種促進合作、貢獻、參與和高度尊重他人觀點的環境。這個基金會幫助我們的人民突破我們的科學界限，創造變革性的藥物，我們相信這將為我們所有的利益相關者提供長期利益。我們彼此之間以及與外部各方之間的聯繫推動了為需要治療的人開發新的治療方法。我們的核心價值觀包括：
•目標遠大：我們為自己設定了很高的標準，我們一直在努力提高它。在我們的核心，我們以對科學的深切尊重和始終以最誠實的態度行事的承諾為指導。
•齊心協力：我們與病人和照顧者建立起支持性的關係。我們與合作者建立信任關係。共同努力，我們會產生比單獨行動更大的影響。
•擁抱差異：因為機會和洞察力來自任何地方和任何人，我們尊重所有聲音，鼓勵誠實的對話。我們從成功和失敗中平等地學習，帶着開放的心態和靈活的方法去做我們做的每一件事。
•全力以赴：我們知道，當我們每個人都能以自己的方式做出貢獻和領導時，我們就會產生最大的影響。
•開拓進取：我們提出的尖鋭問題可能會導致突破性的科學進步。我們培養一種創造性的心態和足智多謀的方法，為患者帶來改變生活的創新。
細胞代謝
細胞新陳代謝與人體內幾乎每個系統的健康運作有關，指的是活着的有機體細胞內維持生命的一系列化學變化。通過酶催化反應將營養物質轉化為能量，使有機體得以生長和繁殖，保持其結構，並對環境做出反應。此外，代謝物是細胞生物學不同方面的關鍵調節劑，因此，新陳代謝的藥物靶向可以在廣泛的各種病理中起到改善疾病的作用。新陳代謝的化學反應被組織成代謝途徑，在代謝途徑中，一種化學物質通過一系列步驟被一系列酶轉化為另一種化學物質。酶催化快速有效的反應，作為代謝途徑的關鍵調節器，並對細胞環境的變化或來自其他細胞的信號做出反應。我們相信我們對
細胞代謝可以迅速應用於我們的臨牀試驗，目標是開發能夠對患者產生重大影響的藥物。
罕見病
在美國，如果患病人數少於20萬人，或者在法國、德國、意大利、西班牙、英國或歐盟，患病人數低於萬分之五，則通常被認為是罕見的疾病。由於缺乏可用的治療或診斷方法，病情罕見，或者對疾病遺傳學與疾病表型的關係瞭解有限，許多罕見疾病可能被低估。已經證明，能夠特異性地糾正遺傳缺陷及其相關器官功能障礙的小分子療法可能適用於與患者遺傳學無關但發生相同器官功能障礙的情況。例如，遺傳性溶血性貧血的治療可直接應用於繼發性獲得性溶血性貧血的治療。
許多罕見疾病具有嚴重或危及生命的特徵。在許多此類疾病中，單個或多個基因的缺陷導致一個或多個基因產物的表達或功能缺陷，這些基因產物共同表現為器官功能障礙。由於這些疾病本質上是先天性的，而且往往是遺傳性的，因此通常通過新生兒或兒童早期的基因測試或表型診斷來發現它們。許多此類疾病的典型病程是不可抗拒的惡化，直至死亡或嚴重的不可逆轉的終生殘疾和/或痛苦。
目前對這些疾病的治療選擇通常有限。嚴重和持續的飲食調整或營養補充對某些罕見疾病可能是有益的。其中幾種疾病來自一組被稱為溶酶體儲存疾病的疾病，已經用酶替代療法或ERT成功治療，ERT是對有缺陷的酶的功能版本的治療性給藥。溶酶體儲存障礙的ERT的例子包括法布里病的脂肪酶®，龐貝病的Myozome®，高謝病的Cerezyme®，以及亨特綜合徵的Elaprase®。此外，多基因疾病的治療，如用Vosoritide®治療軟骨發育不全和單基因疾病，用Zolgensma®和Spinraza®進行基因治療脊肌萎縮，是解決罕見疾病的新技術途徑。
大多數導致罕見疾病的突變是細胞內的，不能用酶替代療法進行糾正治療。基因治療等新技術方法也在少數情況下進行測試，由於成本、複雜性和患者選擇因素，這些技術的應用有限。儘管少數罕見疾病患者取得了可喜的進展，但這些疾病的大多數患者幾乎沒有治療選擇，許多此類疾病的治療標準是姑息性的，這意味着對症狀的治療不會對潛在的疾病機制產生影響。我們的目標是開發具有機制特異性的小分子方法，具有潛在的疾病改善和長期而不是緩解的效果。我們正在採用一種新的小分子方法來糾正疾病細胞內的缺陷，目標是為患者開發變革性藥物。
經典血液學
經典血液學是指研究和治療非癌性血液疾病，包括血栓性和出血性疾病、貧血、血小板減少症、鐵代謝障礙和血紅蛋白障礙。其中許多疾病使人虛弱，對患者的生活質量有負面影響，並與嚴重併發症和/或預期壽命縮短有關。儘管對新療法和改善患者護理的需求很大，但在經典血液學領域缺乏研究和訓練有素的專家，這些疾病的患者往往得不到足夠的服務，並經歷健康差距和不平等。此外，即使在已經取得一些進展的疾病中，這種疾病的很大一部分可能仍然得不到充分的服務。我們的目標是通過廣泛的臨牀開發計劃，為各種經典血液疾病患者開發變革性的口腔治療方法，以滿足大量患者未得到滿足的需求。
我們的發展計劃
我們相信，利用我們在細胞新陳代謝方面的核心能力，再加上我們對罕見疾病的專注和我們在經典血液學方面的差異化專業知識，極大地增強了我們推進新的治療候選藥物並將創新藥物帶給有需要的患者的能力。我們在開發新的治療方法和多種專有的一流口服小分子方面有着良好的記錄。
下面總結了我們批准的產品和最先進的臨牀候選產品，每一種都將在下面進一步詳細描述。
PK激活器計劃
PK是參與糖酵解中倒數第二個反應的酶--將葡萄糖轉化為乳酸。這種酶有幾種組織特異性亞型(PKR、PKL、PKM1和PKM2)。丙酮酸激酶-R，或PKR，是存在於紅細胞或紅細胞中的PK的異構體。PKR的突變會導致紅細胞糖酵解缺陷，並導致一種罕見的血液學疾病，稱為PK缺乏症。糖酵解是紅細胞維持三磷酸腺苷生產的唯一途徑，三磷酸腺苷是細胞內化學能量的一種形式。因此，我們認為，激活突變形式的PKR可以恢復PK缺乏患者的糖酵解途徑活性，增加紅細胞健康，而激活野生型(非突變)PKR可以增加ATP，從而滿足地中海貧血和SCD等溶血性貧血患者由於代謝應激而導致的紅細胞需求增加。
PK缺乏症
PK缺乏症是一種罕見的遺傳性疾病，對疾病的理解仍在發展中。我們估計，在美國和歐盟，PK缺乏症的流行率約為3,000到8,000人，我們認為這種疾病可能被低估了。PK缺乏導致紅細胞壽命縮短，是人類最常見的非球形溶血性貧血。
目前還沒有已知的該疾病獨特的種族或地理代表性。這種疾病表現為紅細胞過早過度破壞而引起的輕度到重度貧血。慢性溶血可導致長期的併發症和合並症，無論貧血的程度如何，通常會導致黃疸和與慢性貧血和繼發性併發症相關的終生疾病。溶血的確切機制尚不清楚，但被認為是由於低水平的PKR酶導致的代謝缺陷導致的膜不穩定所致。溶血是“血管外”的，因為紅細胞在小的毛細血管或器官中被破壞，不會在循環中自發破裂。PK缺乏症是一種常染色體隱性遺傳病，所有患者都會遺傳兩個突變，分別來自父母雙方。患有這種疾病的兒童產生的PKR酶的活性只有正常水平的一小部分(通常
地中海貧血
地中海貧血是一種遺傳性血液疾病，其特徵是血紅蛋白的α-或β-珠蛋白鏈突變導致珠蛋白鏈沉澱和聚集，從而擾亂紅細胞膜，誘導氧化應激，導致紅血球前體細胞存活率降低，無效的紅細胞生成，成熟紅細胞溶血和貧血。我們估計，在美國和歐盟5國，地中海貧血的流行率在18,000到23,000人之間。除貧血外，地中海貧血患者還可能出現脾腫大、骨骼畸形、鐵負荷過高、疲勞和感染。目前地中海貧血的治療策略包括輸血和骨髓移植，以及用於治療β-地中海貧血的較新療法，如Reblozyl DNAg。我們認為，野生型PKR的激活可能通過依賴於ATP的蛋白分解機制增加清除珠蛋白鏈聚集體，從而增加ATP的產生，改善地中海貧血紅細胞的適合性和存活率。
鐮狀細胞病
SCD是一種遺傳性血液疾病，由血紅蛋白突變引起，這些突變使血紅蛋白在某些條件下形成長聚合鏈，如低氧或脱氧。這種不規則的血紅蛋白聚合導致紅細胞呈鐮刀狀，導致它們聚集並阻塞小血管，限制流向器官的血液，導致疼痛、細胞死亡和器官損傷。我們估計，在美國和歐洲，SCD的流行率在12萬到135,000人之間。紅細胞脱氧受到多種因素的調節，包括2，3-二磷酸甘油酸酯或2，3-DPG的水平，在鐮狀細胞患者的紅細胞中發現升高。目前的治療策略側重於管理和預防急性紅細胞病變，包括羥基尿素、L-谷氨醯胺和輸血，以及最近批准的療法，如阿達克維奧®和Oxbryta®。我們認為，SCD患者中野生型PKR的激活可能通過至少兩種機制減少血紅蛋白聚合和鐮刀過程。降低紅細胞內2，3-DPG水平會增加血紅蛋白的氧合狀態以減少鐮狀，而增加ATP水平可能會改善紅細胞的水化狀態，從而抑制鐮狀過程。
風險較低的MDS
MDS是一組罕見的異質性血液系統惡性腫瘤，其特徵是造血功能障礙(或血細胞形成)、進行性血細胞減少(或血細胞數量低於正常)以及進展為急性髓系白血病的風險增加。最常見的MDS類型是低風險MDS，或LR，MDS，但許多現有的治療方法和正在開發的治療方法側重於高危MDS。在不太可能進展為急性髓系白血病的LR MDS患者中，主要擔心的是症狀性貧血。我們估計，LR MDS在美國和EU5的流行率在75,000到80,000人之間。我們認為，在LR MDS患者中激活野生型PK可能改善MDS紅細胞中PK活性的缺陷。目前LR MDS的治療方案通常需要在辦公室就診和輸血，而紅細胞生成刺激劑和Reblozyl®(luspatercept-AAMT)是唯一被批准的治療方法
部分患者出現貧血。儘管在部分患者中批准了治療方法，但LR MDS相關性貧血仍然是一種高度未得到滿足的醫療需求的疾病。
苯丙酮尿症
苯丙酮尿症，或PKU，是一種罕見的遺傳性疾病，由PAH酶缺乏引起。PAH活性的缺乏會導致苯丙氨酸的積累和下游的神經認知障礙。因此，PKU患者經常被建議嚴格限制飲食，以將苯丙氨酸攝入量降至最低，這可能會進一步降低患者的生活質量。我們估計，PKU在美國和EU5的流行率在35,000到40,000人之間。為了直接解決PKU的根本原因，我們正在開發一種PAH穩定劑，目標是降低苯丙氨酸水平。
PYRUKYND®(MITAPIVAT)：一流PK激活劑
我們正在開發PYRUKYND®，用於治療PK缺乏和其他溶血性貧血，如地中海貧血和SCD。PYRUKYND®是一種口服小分子，是野生型和突變的PK酶的有效激活劑。
2022年2月，美國食品和藥物管理局批准PYRUKYND®用於治療美國PK缺乏症成人的溶血性貧血。2022年11月，我們獲得了歐盟PYRUKYND®委員會的營銷授權，用於治療歐盟成年患者的PK缺乏症。2022年12月，根據歐盟委員會的決定依賴程序，我們獲得了PYRUKYND®在英國的營銷授權，用於治療成年患者的PK缺乏症。此外，我們目前正在評估PYRUKYND®用於治療地中海貧血、SCD和患有PK缺乏症的兒童患者的臨牀試驗。我們擁有PYRUKYND®的全球開發和商業權，並希望為與該計劃相關的未來開發和商業化成本提供資金。PYRUKYND®已被美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局批准為治療PK缺乏症的孤兒藥物。此外，PYRUKYND®還獲得了美國食品和藥物管理局指定的治療地中海貧血和系統性紅斑狼瘡的孤兒藥物。我們已經建立了我們的商業基礎設施，以支持PYRUKYND®在美國成人PK缺乏症中的商業推出。我們目前通過一項全球管理接入計劃，為歐盟和英國符合條件的患者免費提供PYRUKYND®。除了全球管理接入計劃之外，我們還在繼續評估PYRUKYND®在美國以外的商業化選擇，包括探索潛在的合作機會。
我們正在以下臨牀試驗中評估PYRUKYND®：
•®是一項3期雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心研究，評估PYRUKYND≤作為治療非輸血依賴型α或β地中海貧血的潛在療效和安全性，其定義為隨機前24周內且在知情同意前8周或篩查期內沒有輸血RBC單位。試驗的主要終點是有血紅蛋白反應的患者的百分比，定義為從第12周到第24周與基線相比，平均血紅蛋白濃度≥增加1.0g/dL。次要終點包括溶血和無效紅細胞生成的標誌物，以及患者報告的結果衡量標準。這項試驗正在招募患者，我們預計在2023年年中完成招募。
•Energize-T是一項3期、雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心研究，評估PYRUKYND®作為治療成人輸血依賴型≤或α地中海貧血的潛在療效和安全性，其定義是在隨機之前的24周內輸注6至20個紅細胞單位和β6周非輸血期。試驗的主要終點是出現輸血減少反應的患者的百分比，定義為與基線相比，在任何連續12週期間至第48周，輸血紅細胞單位減少≥50%，輸注紅細胞單位減少≥2單位。次要終點包括額外的減少輸血措施和不依賴輸血的參與者的百分比。這項試驗正在招募患者，我們預計在2023年年中完成招募。
•Rise Up是一項2/3期研究，評估PYRUKYND®在16歲或以上的SCD患者中的有效性和安全性，這些患者在過去12個月中經歷過2至10次鐮狀細胞疼痛危象，並且在篩查期間血紅蛋白在5.5g/dL至10.5g/dL範圍內。試驗的第二階段包括為期12周的隨機安慰劑控制期，參與者將按1：1：1的比例隨機接受每天兩次的50毫克PYRUKYND®、每天兩次的100毫克PYRUKYND®或匹配的安慰劑。主要終點是血紅蛋白反應，定義為從第10周到第12周平均血紅蛋白濃度比基線增加1g/dL的≥，以及安全性。這些數據將被用來為階段3部分建立一個明確的劑量範例。第三階段包括為期52周的隨機安慰劑控制期，參與者將按2：1的比例隨機接受推薦的PYRUKYND®劑量水平或安慰劑。主要終點是血紅蛋白反應，定義為從基線到第52周平均血紅蛋白≥1g/dL增加，以及鐮狀細胞疼痛危象的年化比率。完成第二階段或第三階段部分的參與者將可以選擇進入216周的開放標籤延展期，以繼續獲得PYRUKYND®。此試驗的第二階段已完全登記，我們預計
公佈本試驗第二階段的數據，並決定是否在2023年年中啟動該試驗的第三階段。
•ACTIVATE-CHIDS和ACTIVATE-KILDS T，3期雙盲研究，分別評估PYRUKYND®作為一種潛在的治療1至18歲之間不定期輸血和定期輸血患者的PK缺乏症的有效性和安全性。ACTIVATE-KIDS的主要終點是有血紅蛋白應答的患者的百分比，定義為在雙盲期內12周、16周和20周的兩次或兩次以上計劃評估中，血紅蛋白濃度較基線增加1.5g/dL的≥。ACTIVATE-KIDES T的主要終點是輸血減少反應，定義為在雙盲期的第9周至第32週期間，≥將總紅細胞輸血量減少33%。這兩項試驗都在招募患者，我們預計到2023年年底將至少招募一半的患者。
•一項評估PYRUKYND®在Activate和Activate-T患者中的長期安全性、耐受性和有效性的擴展研究，我們完成了PYRUKYND®在不定期輸血和定期輸血的成年PK缺乏症患者中的關鍵試驗。
•一項擴展研究，評估PYRUKYND®在DRIVE PK患者中的長期安全性、耐受性和有效性，這是我們完成的全球第二階段PK患者的首次住院開放標籤安全性和有效性臨牀試驗，PYRUKYND®用於成人、非常規輸血的PK缺乏症患者。
•一項擴展研究，評估PYRUKYND®治療成人非輸血依賴型α和β地中海貧血患者的安全性、耐受性和有效性。
•美國國立衞生研究院與該公司合作，根據一項合作研究和開發協議，正在對SCD患者進行一期試驗，評估PYRUKYND®。核心試驗期已經結束，長期延長研究正在進行中。2020年6月，基於對該試驗數據的初步分析，建立了臨牀概念驗證。
•在與該公司的合作下，烏得勒支聯電或聯電正在根據一項由研究人員贊助的試驗協議，評估®在SCD患者中的應用。試驗已經完成登記，患者隨訪正在進行中，對於完成隨訪期的患者，已經啟動了一項為期2年的延長研究。
AG-946和其他程序
我們正在開發一種新型的PK激活劑AG-946，用於治療LR MDS和溶血性貧血。我們正在對AG-946進行評估，這是在健康志願者和SCD患者身上進行的AG-946的第一階段試驗。我們已經提供了來自健康志願者隊列的數據，我們已經啟動了這項試驗的SCD患者隊列。我們正在對患有LR MDS的成年人進行2a階段研究，評估AG-946，我們預計在2023年年底完成登記。
除了上述開發計劃外，我們還在推進我們的後期研究計劃，重點是用於治療PKU的PAH穩定劑，我們預計將在2023年底之前提交新藥研究申請。
知識產權
我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品和我們的核心技術獲得並維護專有或知識產權保護，包括新的生物標記和診斷髮現，以及其他技術訣竅，從而在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有或知識產權。我們的政策是尋求保護我們的專有和知識產權地位，其中包括提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請，這些專利申請對我們的業務發展和實施非常重要。我們還依靠機密信息、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。我們也可以選擇依靠商業祕密來保護我們業務的某些方面，這些方面不適合或不適合專利保護。
我們提交或可能與第三方合作提交針對我們的主要產品和候選產品的專利申請，包括PYRUKYND®和AG-946，以及相關化合物和潛在的備用化合物，以努力建立知識產權地位，以保護這些新的化學實體以及在治療疾病、配方、固態形式和製造工藝中使用這些化合物的方法。我們還可能為某些生物標記物尋求專利保護，這些生物標記物可能有助於識別適合我們候選產品治療的患者羣體。
PK激活器程序
我們PK激活劑計劃的專利組合包含針對PYRUKYND®的物質組合物以及相關化合物、各種固態形式的PYRUKYND®的物質組合物、其他PKR激活劑的物質組合物(如AG-946)以及這些新化合物的使用方法的已獲專利和未決專利申請。截至2023年2月1日，我們擁有11項已獲美國專利和190項已獲國外專利，並有正在申請的專利
在美國和不同的外國司法管轄區。已經或將為我們的PK激活器計劃頒發的專利將具有至少2030至2042年的法定到期日。專利期限的調整或延長可能會導致更晚的到期日。在某些情況下，美國專利的期限可以通過提交終止免責聲明來縮短，該聲明的操作是將一項專利的期限縮短到較早到期的專利的期限。外國已頒發和正在申請的專利分佈在多個司法管轄區，包括阿根廷、澳大利亞、奧地利、比利時、巴西、加拿大、中國、捷克共和國、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、愛爾蘭、意大利、日本、黎巴嫩、立陶宛、墨西哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯、沙特阿拉伯、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、臺灣、土耳其和英國。起訴是一個漫長的過程，在此期間，最初由美國專利商標局(USPTO)提交審查的權利要求的範圍可以在發佈時顯著縮小，如果它們真的發佈的話。我們預計，對於我們上面提到的一些未決專利申請，情況可能是這樣的。
專利期
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在包括美國在內的大多數國家，專利期為非臨時專利申請最早提交之日起20年，但也可以延長專利期。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短。如果滿足法定和監管要求，涵蓋藥物或生物製品的專利期限在FDA批准時也有資格延長。根據當地法律，外國專利的延長期限各不相同。儘管歐盟監管機構授予的某些專利可能會在特定日期到期，但如果我們獲得補充保護證書，在某些歐洲國家授予的專利的期限可能會延長到歐盟專利到期日期之後。此外，由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查所需的時間很長，因此在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內到期或有效，從而削弱任何此類專利的優勢。
未來，如果我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些產品的已頒發專利的專利期限。不能保證我們的任何未決專利申請將會發布，或我們將從任何專利期限的任何延長或有利的調整中受益。
其他注意事項
與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力維持和鞏固我們的產品、候選產品和技術的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張，並在獲得批准後執行這些主張。然而，我們可能從第三方提交或許可的專利申請可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。我們未來可能獲得的任何已頒發的專利都可能受到挑戰、無效或規避。例如，第三方可以在向美國專利商標局或歐洲專利局等外國專利局提出的授予專利後程序中質疑已頒發專利的一項或多項權利要求的可專利性，這可能導致某些權利要求的喪失或整個專利的喪失。此外，第三方可能已經在美國或國外提交了專利申請，該專利申請要求的技術或化學結構與我們自己的專利申請或專利中聲稱的相同。在這種情況下，我們可能不得不參與法律程序或達成許可安排，這可能會導致我們的鉅額費用，即使最終結果對我們有利。除了專利保護外，我們還依賴非專利機密信息，包括機密技術信息、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過使用與我們的合作者、第三方服務提供商、科學顧問、員工和顧問的保密協議，以及通過與我們的員工的發明轉讓協議。我們還與選定的顧問簽訂了要求轉讓發明的協議。, 科學顧問和合作者。保密協議旨在保護我們的專有信息，並在協議或條款要求發明轉讓的情況下，授予我們通過與第三方關係開發的技術的所有權。
關於我們專有的細胞代謝技術平臺，我們認為與我們的細胞代謝技術平臺相關的機密信息和技術訣竅是我們在該領域的主要知識產權。機密信息和技術訣竅可能很難保護。特別是，我們預計，關於這一技術平臺，隨着時間的推移，至少部分技術信息和訣竅將通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及將熟練的技術人員從學術職位轉移到行業科學職位而在行業內廣為人知。
競爭
製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構，以及公共和私人研究機構。PYRUKYND®和我們成功開發和商業化的任何候選產品將與現有療法和未來可能推出的新療法競爭。
我們在製藥、生物技術和其他相關市場進行競爭，以應對罕見疾病，特別是溶血性貧血和北京大學。還有其他公司致力於開發罕見疾病領域的治療方法，包括大型製藥公司和各種規模的生物技術公司的部門。
我們的競爭對手包括：百時美施貴寶公司，或BMS；BioMarin製藥公司，或BioMarin；藍鳥生物公司，或藍鳥；默克公司，或默克；諾華國際公司，或諾華；諾和諾德，或諾華；輝瑞，或輝瑞；火箭製藥有限公司，或火箭製藥公司；Vertex製藥公司，或Vertex，Emmaus生命科學公司，或Emmaus，Fibrogen，Inc.，或Fibrogen，Fulcrum治療公司，或Geron公司，或。
治療罕見疾病的最常見方法包括飲食限制、飲食補充或替代、症狀和併發症的治療、基因療法、輸血、幹細胞移植和酶替代療法。有許多市面上的療法可用於治療溶血性貧血和PKU患者。例如，最近批准的治療地中海貧血、系統性紅斑狼瘡、LR MDS和北京大學的藥物包括默克/百時美施貴寶公司的Reblozyl®(前身為Acceleron/BMS)、百時美施貴寶公司的Revlimid®、藍鳥公司的LentiGlobin®、諾華公司的Adakveo®、輝瑞公司的Oxbryta®、BioMarin公司的Kuvan®和Palynziq®以及Emmaus公司的Endari®。雖然我們的產品和候選產品可能會與現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的產品或候選產品可能無法與它們競爭。除了目前上市的治療方法外，還有一些產品要麼是小分子藥物，要麼是生物製劑，要麼是處於臨牀開發不同階段的酶替代療法或基因療法，用於治療溶血性貧血和PKU。例如，Rocket Pharma正在進行鍼對PK缺乏的基因療法的臨牀試驗，Novo正在開發etavopivat(一種PKR激活劑)用於治療溶血性貧血，包括地中海貧血、SCD和MDS，輝瑞正在開發clacumab和GBT-601用於治療SCD，Fibrogen正在開發roxadustat用於治療MDS患者的貧血，Geron正在開發imetelstat用於治療LR MDS，Vertex正在開發針對SCD的基因療法，Fulcrum正在SCD開發FTX-6058，以及包括PTC Treeutics，Inc.或PTC，Synlogic，在內的多家公司公司，或Synlogic，和Jnana治療公司，或Jnana, 正在開發治療北京大學的療法。這些正在開發中的產品可能會提供目前市場上的療法所不能提供的療效、安全性、便利性和其他好處。因此，它們可能會對我們的任何產品或我們獲得市場認可的候選產品構成競爭。
我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和在全球營銷批准的藥物方面可能比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記、以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。
如果獲得批准，影響PYRUKYND®和我們開發的任何候選產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、在適當情況下指導相關療法使用的伴隨診斷的有效性、仿製藥競爭的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥或其他品牌藥物。目前市場上有許多仿製藥用於我們正在尋求的適應症，預計在未來幾年將有更多的仿製藥可供使用。我們預計，PYRUKYND®和我們未來可能獲得上市批准的任何候選產品的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。
製造業和供應鏈
®、AG-946和PAH是低相對分子質量的有機化合物，通常被稱為小分子。它們可以用可靠的、可重複使用的合成工藝從容易獲得的原料中製造出來。這種化學物質易於放大，在製造過程中不需要特殊的設備。我們希望繼續開發能夠在合同製造設施中以成本效益高的方式生產的候選藥物。
我們不擁有或經營，目前也沒有計劃建立任何與製造或供應鏈相關的設施。我們目前並預計將繼續依賴第三方製造和供應我們的臨牀和臨牀前候選產品，以及PYRUKYND®的商業製造和我們未來可能獲得市場批准的任何產品。我們實施廣泛的資格預審計劃，以確保第三方製造和供應業務的合規性、質量和可靠性。
到目前為止，我們已經從第三方製造商那裏獲得了PYRUKYND®和AG-946的材料，用於我們正在進行和計劃中的臨牀測試。我們為PYRUKYND®簽訂了長期的商業製造和供應協議，我們以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得我們的供應。
由於全球供應網絡的波動性，我們已獲得監管機構對PYRUKYND®的原材料和活性藥物成分(原料藥)的多餘供應的批准，並有一個持續的計劃，以確保這種風險緩解仍然有效，包括建立安全庫存。我們目前還沒有關於藥品多餘供應的安排，但保持着廣泛的安全庫存計劃。正如我們對PYRUKYND®所做的那樣，我們打算在向FDA提交保密協議之前，為我們的其他候選產品識別和鑑定額外的製造和供應相關服務。
政府監管和產品審批
除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的程序，以及遵守適用的法律和法規以及其他監管機構，都需要花費大量的時間和財力。
美國的藥品審批和監管
在美國，藥品受《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)以及適用的實施條例和指南的監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。
尋求批准在美國銷售和分銷新藥的贊助商通常必須滿意地完成以下每個步驟，然後候選產品才能獲得FDA的批准：
•臨牀前試驗，包括實驗室試驗、動物研究和配方研究，必須根據FDA的良好實驗室實踐或GLP法規和標準進行；
•設計臨牀方案並向FDA提交用於人體臨牀試驗的IND，該方案必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•在啟動每個臨牀試驗之前，由代表每個臨牀地點的獨立機構審查委員會或IRB批准；
•根據當前良好的臨牀實踐或GCP，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定每個建議適應症的候選產品的安全性和有效性；
•編寫並向FDA提交藥品的NDA，其中不僅包括臨牀試驗的結果，還包括候選產品的化學、製造和質量控制的詳細信息，以及一個或多個擬議適應症的擬議標籤；
•在適當的情況下或在適當的情況下，由FDA諮詢委員會對候選產品進行審查；
•令人滿意地完成FDA對製造候選產品或其部件的一個或多個製造設施(包括第三方)的檢查，以評估符合當前良好製造實踐或cGMP要求的情況，並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度；
•令人滿意地完成FDA對非臨牀和臨牀試驗地點的任何審計，以確保符合GCP和支持NDA的臨牀數據的完整性；
•支付使用費，並確保FDA批准NDA，以允許銷售新藥產品；以及
•遵守任何批准後的要求，包括實施風險評估和緩解戰略或REMS的潛在要求，以及進行FDA要求的任何批准後研究的潛在要求。
臨牀前研究
在贊助商開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前測試包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及其他評估候選產品毒性的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準，以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA，通常被稱為IND-Enabling研究。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。
IND和IRB流程
IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的候選產品之前，必須獲得這種授權。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。
在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。
贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，包括GCP要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。
除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。
此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據只有該小組維護的對來自研究的可用數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。暫停或終止的其他原因可能基於不斷變化的業務目標和/或競爭環境。
報告臨牀試驗結果
根據公共衞生服務法，某些FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商，包括處方藥和生物製品，必須在NIH維護的公共註冊表(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及其他方面有關的信息被公開。自2021年4月以來，隨着幾份不符合規定的通知的發佈，FDA和NIH最近發出信號，表明政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。根據FDCA，未能向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息也是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。違反規定還可能導致禁令和/或刑事起訴或取消聯邦撥款資格。
擴大獲得用於治療的研究藥物的機會
擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。
雖然沒有義務提供擴大准入的研究產品，但贊助商必須在2期或3期臨牀試驗開始時，或藥物或生物製劑被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內，制定政策來評估和迴應擴大准入的請求。
此外，《試用權法案》等內容還為某些患者提供了一個聯邦框架，使其能夠獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在接受調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。
支持NDA的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及在符合GCP要求的情況下，在合格研究人員的監督下向人類受試者提供研究產品候選藥物，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或組合在一起。
階段1臨牀試驗最初是在有限的人羣中進行的，以測試候選產品的安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、在健康人或患者中的分佈、排泄和藥效學。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得有關研究藥物產品的藥代動力學和藥理作用的信息，以便設計控制良好和科學有效的第二階段臨牀試驗。
第二階段進行臨牀試驗通常是為了確定可能的不良反應和安全風險，評估特定靶向適應症的候選產品的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。2期臨牀試驗得到了很好的控制和密切監測，並在有限的患者羣體中進行。
第三階段如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的一定劑量範圍潛在有效，並具有可接受的安全性，則臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。FDA可能需要一個以上的3期臨牀試驗來支持對候選產品的批准。一項控制良好、統計穩健的3期臨牀試驗可能旨在提供數據，監管機構將利用這些數據來決定是否批准一種藥物，以及如果獲得批准，如何適當地貼上標籤；這樣的3期臨牀試驗被稱為“關鍵”。如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，尤其是在未得到滿足的醫療需求領域，則2期臨牀試驗可以是一項“關鍵”試驗。
一家公司對試驗階段的指定並不一定表明試驗將足以滿足FDA對該階段的要求。
在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的保密協議，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些試驗用於從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外經驗，並進一步證明根據加速審批條例批准的藥物的臨牀益處。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，在嚴重疑似不良反應的情況下出現任何臨牀上重要的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。
審查和批准保密協議
為了獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交營銷申請，該申請必須提供足夠的數據，證明擬議藥物產品的預期適應症的安全性和有效性。申請必須包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。
NDA是贊助商正式建議FDA批准一種新產品在美國上市和銷售的一個或多個適應症的工具。每一種候選新藥都必須獲得批准的保密協議，才能在美國商業化。根據聯邦法律，大多數NDA的提交需要繳納申請使用費，2023聯邦財政年度的使用費約為325萬美元。獲得批准的保密協議的贊助商還需繳納年度計劃費，2023財年每種產品的年費約為394,000美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。
在提交保密協議後，FDA通常在收到申請後60個歷日內對申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受備案申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，尋求批准新分子實體(NME)的申請應在FDA接受申請之日起10個月內進行審查。FDA可以將審查過程和PDUFA目標日期再延長三個月，以考慮贊助商提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。
在批准申請之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括零部件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。根據2017年的FDA重新授權法案，FDA必須實施一項協議，以加快對與某些應用有關的檢查報告的迴應，包括對短缺產品的申請，或那些批准取決於對檢查報告中確定的條件進行補救的申請。
此外，作為批准的條件，FDA可能會要求贊助商開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、衞生保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，包括針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和專利登記的使用。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮人口的大小
可能使用該產品、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性以及該產品是否是NME。
FDA可以將提出安全性或有效性難題的新產品的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會考慮這些建議。
快車道、突破性治療、優先審查和再生性先進治療指定
FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和再生先進治療指定。
•快速通道指定。FDA可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況的未滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以使用這種滾動審查過程。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。
•突破性治療指定。如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有顯著改善，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括：在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。
•優先審查。FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，與其他可用的治療方法相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。顯著的改善可以通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA審查上市申請的目標從10個月縮短到6個月。
•再生性高級治療指定。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得再生先進療法指定。再生性先進療法指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查、突破性治療的好處、優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。
加速審批途徑
被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的藥物或生物製品可能會得到加速批准。加速批准意味着，候選產品可以根據充分和良好控制的臨牀試驗，確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響，或者基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處，並考慮到病情的嚴重性、稀有性和流行度以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的候選藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料。
FDA關於保密協議的決定
根據對申請的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。一封批准信授權
具有批准適應症的具體處方信息的產品的商業營銷。一封完整的回覆信通常表明審查週期已經完成，並概述了提交文件中的不足之處，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。贊助商有一年的時間對完整回覆信中指出的不足之處做出迴應。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。
如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。FDA還可能要求產品標籤中包含禁忌症、警告或預防措施，要求批准後的試驗，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
根據2021年簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥後30天內公佈行動方案，總結其批准新藥的決定。
審批後規例
如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA可能在批准過程中強加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和製造問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的監管要求，包括cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他法規要求。
產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式發佈，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後才會放行這些批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。
一旦批准，如果沒有遵守監管要求或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件、製造工藝或未能遵守監管要求，可能會導致：修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品許可證批准；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在產品的處方信息中，儘管在非常具體、狹隘的條件下，製造商可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，如分發科學或醫學期刊信息。在美國，衞生保健專業人員通常被允許為未在藥物標籤中描述的此類用途開藥，稱為標籤外用途，因為FDA不規範
行醫。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。2021年9月，FDA公佈了最終規定，描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。
如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、美國司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。
此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)及其實施條例以及《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)的約束，後者在聯邦一級規範處方藥樣品的分配和追蹤，併為各州對藥品分銷商的監管設定了最低標準。PDMA及其實施條例和州法律限制處方藥產品樣品的分銷，DSCSA要求確保分銷中的責任，並識別假冒和其他非法產品並將其從市場上清除。
第505(B)(2)條新發展區
大多數新藥產品的NDA是基於兩個完整的臨牀試驗，這些試驗必須包含擬議使用的擬議新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的申請允許申請人部分依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於為顯示藥物是否安全和有效而進行的調查，以及贊助商賴以批准申請的調查“並非由贊助商或為贊助商進行，而贊助商並未從進行調查的人或為其取得參考或使用權”。
第505(B)(2)條授權FDA根據非贊助商開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果505(B)(2)贊助商能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，則贊助商可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以為所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)節贊助商尋求的任何新適應症批准新藥候選。
仿製藥與監管排他性
1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，授權FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。這種以前批准的藥物被稱為參考上市藥物，或RLD。仿製藥的縮寫新藥申請(ANDA)通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，贊助商可以依賴以前為RLD進行的臨牀前和臨牀測試。
根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體或NCE的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，NCE是指不包含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下，仿製藥或後續藥物申請在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交申請附有第四款證明，在這種情況下，贊助商可以在原始產品批准四年後提交申請。
FDCA還規定，如果NDA包括由贊助商或為贊助商進行並對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的適應症、劑型、給藥途徑、成分組合。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE獨家經營權不同，三年的獨家經營權並不妨礙
自原始藥物產品獲得批准之日起，FDA不得接受尋求批准該藥物仿製藥的ANDA或505(B)(2)NDA；相反，這一為期三年的排他性僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，作為一般事項，並不禁止FDA批准含有原始活性成分的藥物的後續申請。
在提交保密協議或其附錄後，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其涵蓋贊助商的產品或批准的產品使用方法。一旦一種新藥獲得批准，NDA贊助商列出的每一項專利都會在FDA的出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”(也稱為橙皮書)上發表。當ANDA贊助商向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利。具體地説，發起人必須證明：(I)所需的專利信息尚未提交，(Ii)所列專利已到期，(Iii)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准，或(Iv)所列專利無效、不可強制執行或不會受到新產品的侵犯。如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。
新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果贊助商沒有挑戰所列專利，ANDA或505(B)(2)NDA將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。
如果ANDA贊助商或505(B)(2)贊助商已向FDA提供了第四款認證，則一旦FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA備案，贊助商還必須向NDA所有者和專利持有人發送第四款認證通知。然後，保密協議所有人和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA或505(B)(2)贊助商有利的裁決後30個月。
兒科研究
根據2003年《兒科研究公平法》或PREA，NDA或其附錄必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。
對於打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備，或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後九十(90)天之前與贊助商會面。
FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。現在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA維護着一份豁免PREA要求的疾病清單。
兒科排他性
在美國，兒科專有權是另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，可以將任何現有專利或藥品監管專有權的期限再延長六個月。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要顯示該產品在所研究的兒科人羣中有效；相反，如果
臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，額外的保護被授予。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。關於專利，六個月的兒科專有期不適用於仿製藥(ANDA或505(B)(2)NDA)發起人提交了第四段證明的任何專利，除非NDA發起人或專利所有人首先獲得法院裁定該專利有效，並被擬議的仿製藥侵犯。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響的個人少於20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，如果在美國開發和生產用於治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回，則該藥物產品可被指定為“孤兒藥物”。在提交候選產品的保密協議之前，公司必須尋求孤兒藥物指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短PDUFA監管審查和批准過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。
如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其被指定為孤兒的疾病或狀況的第一次批准，或者被指定為針對罕見疾病或狀況的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商對相同疾病的同一藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性並不妨礙同一種罕見疾病或疾病對不同產品的批准，也不會阻止同一產品對不同情況的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。
在某些情況下，孤兒藥物排他性也不會阻止另一種產品的批准，包括如果使用相同藥物治療相同疾病的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。
2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。目前尚不清楚FDA和國會將如何處理這一法院裁決。
專利期限的恢復和延長
根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期最長恢復五年。產品專利的恢復期通常是人類臨牀研究開始生效之日和申請批准之日之間的一半時間，再加上申請提交之日和最終批准之日之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。
醫療保健法和法規
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、患者隱私法律和法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律和法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規進行的限制包括：
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體明知和故意索要、提供、支付、接受或提供直接或間接的現金或實物報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何物品或
服務，可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付全部或部分費用；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括《民事虛假申報法》和民事罰款法，禁止個人或實體故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；
•1996年的聯邦《健康保險可攜性和責任法案》，或稱HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，除其他外，禁止故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的計劃；
•經《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》修正的《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》及其各自的實施條例，包括2013年1月公佈的《總括最後規則》，規定了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款；
•聯邦虛假陳述法令，禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療保健福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；
•《反海外腐敗法》，或FCPA，禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾不正當的報酬；
•根據《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱ACA)，聯邦透明度要求被稱為聯邦醫生支付陽光法案，該法案經醫療保健教育協調法案(ACA)修訂，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向美國衞生與公眾服務部(HHS)內的聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院支付和以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益；以及
•類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務。
此外，一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
違反這些法律的行為將受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情況下被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助。
醫藥保險覆蓋面與醫療改革
在美國和其他國家，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人不承保產品的決定
一旦產品獲得批准，可能會減少醫生的使用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。
控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
過去幾年裏，聯邦和州政府就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品、生物製品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革提出了一些建議。
2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。ACA中對我們的潛在產品候選產品具有重要意義的條款包括：
•對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體收取的不可扣除的年度費用，根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤；
•擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；
•擴大了醫療補助藥品退税計劃下製造商的退税責任，提高了品牌和仿製藥的最低退税，並修改了用於計算和報告門診處方藥價格的醫療補助藥品退税的“平均製造商價格”或AMP的定義；
•提出了一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣；
•擴大了符合340B藥品折扣計劃的實體類型；
•建立了Medicare Part D承保缺口折扣計劃，要求製造商在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格50%(自2019年1月1日起為70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；以及
•一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金。
自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少2%，這將一直有效到2031年。然而，根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》和隨後的立法，這些醫療保險削減被削減並暫停到2022年6月底，此後恢復2%的全部削減。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年減税和就業法案於2017年12月22日頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2020年11月10日，最高法院聽取了口頭辯論，討論ACA的個人授權部分是否是ACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於該授權作為2017年《減税和就業法案》的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。2021年6月17日，最高法院在認定原告沒有資格後駁回了這一訴訟
挑戰ACA在此案中有爭議的最低基本保險條款。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。
特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有既往疾病(包括與新冠肺炎有關的併發症)的人的保護的政策；根據醫療補助和ACA可能減少覆蓋範圍或破壞計劃(包括工作要求)的示威和豁免；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使參加醫療補助和ACA更加困難的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。
藥品價格
在美國，處方藥的成本也一直是相當大的討論話題。到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。為此，總裁·特朗普發佈了幾項行政命令，旨在降低處方藥產品的成本。其中某些命令反映在最近頒佈的法規中，其中包括一項臨時最終規則，該規則對價格實施最惠國模式，該規則將從2021年1月1日起，將聯邦醫療保險(Medicare)對某些醫生管理的藥品的B部分支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，但該規則一直受到全國性的初步禁令的約束。2021年12月，CMS發佈了廢除該協議的最終規則。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。
2020年11月，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，根據D部分向計劃贊助商提供保護，除非法律要求降價。該規定於2023年1月1日起生效。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的安全港，該安排的實施因基礎設施投資和就業法案而被推遲到2026年1月1日。此外，為了響應總裁·拜登的行政命令，衞生和公眾服務部近日發佈了降低藥品價格的計劃。
最近，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。
具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭對手的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分得到報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Medicare D部分藥物，2028年的15種Medicare B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種Medicare B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，HHS和FDA發佈了一項最終規則
允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口，目的是制定SIPs供FDA審查和批准。一些州還要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理和批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
歐盟對醫藥產品的審查和批准
為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，贊助商都需要獲得類似非美國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向相關主管當局提交營銷授權申請，或MAA，並由這些主管部門授予營銷授權，然後產品才能在歐盟銷售和銷售。
臨牀試驗批准
在新的《臨牀試驗條例》(EU)第536/2014號或《臨牀試驗條例》於2022年1月生效之前，《臨牀試驗指令2001/20/EC》或《臨牀試驗指令》和《GCP指令2005/28/EC》或《GCP指令》都規定了在歐盟進行臨牀試驗(包括GCP)的要求。根據這一制度，贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，贊助商只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。除其他文件外，臨牀試驗申請必須附有一份研究用藥品檔案(通用技術文件)，其中包含《臨牀試驗指令》和《GCP指令》所規定的佐證信息，並在相關情況下符合歐盟各成員國實施的國家規定，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。
2014年4月，《臨牀試驗條例》通過。《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批程序。該法規的主要特點包括：通過單一入口點、歐盟門户和數據庫簡化了申請程序；為申請準備和提交的單一文件以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國或相關成員國的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關會員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。
《臨牀試驗條例》於2022年1月31日開始實施，並直接適用於所有歐盟成員國，廢除了之前的《臨牀試驗指令》。在新的臨牀試驗條例生效之前，在歐盟進行的所有臨牀試驗都受以前適用的條款的約束。如一項臨牀試驗自《臨牀試驗規例》生效之日起計持續超過三年，則《臨牀試驗規例》將自生效之日起開始適用於該臨牀試驗。
與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.
歐盟的頂級稱號
2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。來自中小企業的產品可能有資格獲得
比大公司更早加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會級別對產品的更多瞭解。
營銷授權
要在歐盟監管制度下獲得產品的營銷授權，贊助商必須根據EMA管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一提交MAA，分散程序、國家程序或相互認可程序。
集中程序規定由歐洲市場管理局授予在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威有效的單一營銷授權。對於特定產品，包括通過某些生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療藥品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。在某些其他情況下，應發起人的請求，也可使用集中程序。對於代表重大治療、科學或技術創新的產品，或者其授權將有利於公眾健康的產品，集中程序是可選的。
根據中央程序，當贊助方提供補充資料或書面或口頭解釋答覆《氣候變化管理計劃》的問題時，綜合評估評估的最長時限為210天，不包括時鐘停頓。在特殊情況下，從公共衞生和治療創新的角度來看，當一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會批准加速評估。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括停止時鐘。
在幾個歐盟國家，還有另外兩種可能的途徑來授權醫藥產品，這些途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：
•分散程序。使用分散程序，贊助商可以在一個以上的歐盟國家申請同時授權尚未在任何歐盟國家獲得授權的藥品，並且不屬於集中程序的強制範圍。發起人可以選擇一個成員國作為參考成員國，牽頭對申請進行科學評估。
•互認程序。在互認程序中，一種藥物首先在一個歐盟成員國(作為參考成員國)根據該國的國家程序獲得授權。在此之後，可以逐步向其他歐盟國家尋求進一步的營銷授權，相關國家同意承認參考成員國出具的原始國家營銷授權的有效性。
根據上述程序，在授予銷售授權之前，歐洲經濟區或歐洲經濟區成員國的主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。
有條件批准
歐盟委員會還可以在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前，批准所謂的“有條件營銷授權”。如果(I)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病，(Ii)候選產品的風險-效益平衡是積極的；(Iii)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據；(Iv)產品滿足未得到滿足的醫療需求，則可向候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)授予此類有條件營銷授權；以及(V)有關藥品在市場上立即上市對公眾健康的好處超過了仍需要補充數據這一事實所固有的風險。有條件的上市授權可能包含上市授權持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的臨牀研究以及收集藥物警戒數據方面的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改的條件和/或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查，但申請人也可以要求EMA進行加速評估，例如在未滿足醫療需求的情況下。
歐盟的監管數據保護
在歐盟，根據2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包獲得批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。第(EC)726/2004號條例對按照集中授權程序授權的藥品重複了這一權利。數據排他性防止授權這些創新產品的仿製藥的發起人在八年內參考創新者的數據來評估仿製藥(刪節)申請。在額外的兩年市場排他期內，可以提交和授權仿製藥MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥都不能進入歐盟市場。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是NCE，以便創新者獲得規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一版本，該MAA具有完整的獨立數據包，包括藥物、臨牀前和臨牀試驗。
授權期和續期
上市授權書的初始有效期原則上為五年。根據歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估，營銷授權可在五年後續簽。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少六個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可基於與藥物警戒有關的正當理由，決定繼續實施一項額外的五年上市授權期。一旦隨後最終續簽，上市授權的有效期為無限期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權的歐盟成員國的市場上(所謂的日落條款)。
兒科研究和排他性
在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋所有兒科人羣的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。所有銷售授權程序的各自要求在(EC)第1901/2006號條例，即所謂的兒科條例中規定。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會(PDCO)可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發一種兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響成人人口的疾病。在提交MAA或修改現有營銷授權之前，EMA要求公司遵守每個相關PIP中列出的商定研究和措施。如果贊助商獲得了歐盟所有成員國的營銷授權，或歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使在否定的情況下，該藥物也有資格通過延長補充保護證書或SPC的期限，或由營銷授權持有人選擇的將監管市場排他性從10年延長至11年，獲得額外6個月的合格專利保護。
孤兒藥物的指定和排他性
由(EC)第847/2000號條例實施的條例(EC)第141/2000號規定，一種藥物可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明該藥物旨在診斷、預防或治療以下情況：(1)在提出申請時，威脅生命或慢性衰弱的疾病在歐盟影響不超過萬分之五的人；或(2)在歐盟威脅生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述任何一種情況，贊助商必須證明沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療相關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大好處。
一旦獲得授權，孤兒藥品有權在所有歐盟成員國享有10年的市場排他性，並在開發和監管審查過程中獲得一系列其他好處，包括為研究方案提供科學援助，通過覆蓋所有成員國的集中營銷授權程序進行授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費用。然而，營銷授權可能被授予類似的
經原孤兒藥品的銷售許可持有人同意，或原孤兒藥品的生產商不能供應足夠數量的，在10年期間內具有相同孤兒適應症的藥品。具有相同孤兒適應症的類似藥品也可獲準上市，如果該產品比原始孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好。此外，如果能夠根據現有證據證明最初的孤兒藥物具有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的，則可將市場排他性期限縮短至6年。
專利期限延長
歐盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在每個國家的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。
獲得營銷授權後的監管要求
當一種醫藥產品在歐盟獲得授權時，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：
•歐盟的藥物警戒或安全報告規則，可以強制實施授權後研究和額外的監測義務。
•授權藥品的製造還必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括第2001/83/EC號指令、第2003/94/EC號指令、(EC)第726/2004號條例和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括在生產醫藥產品和原料藥時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外製造原料藥以打算將原料藥進口到歐盟。
•授權藥品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對處方藥物和/或普通公眾的廣告，在歐盟受到嚴格監管，特別是根據修訂後的2001/83EC指令和歐盟成員國法律。在整個歐盟，直接面向消費者的處方藥廣告是被禁止的。
一般資料保障規例
收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。 2020年7月，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還質疑了另一種數據傳輸手段--標準合同條款--的長期可行性。 將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國。
此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐共體於2022年12月啟動了為歐盟-美國數據隱私框架通過充分性決定的進程。目前尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定，以及是否會在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。
隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務，包括與數據傳輸有關的義務。
英國脱歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日退出歐盟。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)或HMR作為管理藥品的基礎。HMR已將管理醫療產品的歐盟法律文書主體納入國內法，這些法律文書在英國退出歐盟之前就已經存在。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍營銷授權的集中程序的覆蓋。在2023年12月31日之前，MHRA可以依賴歐盟委員會/EMA的CHMP通過集中程序批准新的營銷授權的決定，這是Reliance程序。
批准產品的定價決策
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以核準一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接管制制度。其他成員國允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，談判可能會繼續進行。各成員國使用的參考定價和平行貿易(即低價和高價成員國之間的套利), 可以進一步降價。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。
分部報告和地理信息
我們專門從事細胞代謝領域藥物的發現和開發。因此，我們已確定我們在一個運營部門運營。
員工與人力資本
截至2022年12月31日，我們有389名全職員工和4名兼職員工，他們都在美國，其中101人擁有博士、藥學或醫學學位。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們還保留獨立承包商來支持我們組織的目標。我們優先考慮我們的員工體驗，我們為我們牢固的員工和承包商關係感到自豪。
我們明白，吸引、留住、吸引和支持我們才華橫溢的團隊，並保持一個多元化和包容性的組織，對於我們的成功以及我們為患者、股東和所有利益相關者提供更多價值的能力至關重要。
我們努力營造積極、尊重和公平的工作環境，遵循以下三大支柱：
•靈活性：我們提供靈活的工作安排，使員工更快樂、更投入、工作效率更高。我們鼓勵一種文化，促進不同的視角、不同的工作風格、健康和健康、照顧家庭和生產力。
•心理安全：我們的目標是確保我們的團隊體驗心理安全-相信冒險和失敗不會受到懲罰，這將導致更好的團隊表現、更多的創造力、更坦率和更好的結果。
•刻意發展：我們強調為員工提供持續的職業成長機會，無論是通過引入外部演講者，在不同部門提供導師，還是提供學費報銷和領導技能培訓。
為了激勵和獎勵出色的業績，我們建立了一套具有競爭力和平衡性的薪酬和福利方案，包括短期和長期激勵、酌情帶薪休假政策、慷慨的育兒假和家庭假計劃以及優質醫療福利。
我們致力於培養一個歡迎和多樣化的工作場所，讓不同背景的人都能在其中茁壯成長。我們的多樣性和包容性計劃側重於評估三種類型的差異：
•代表性差異(人口多樣性，如性別、種族、族裔、性取向)
•經驗差異(基於生活經歷的身份可能會隨着時間的推移而改變)
•認知差異(理解和解釋世界的獨特方式)
我們是一個以女性為主的組織，我們在包括董事會在內的所有級別都有大量的代表。截至2022年12月31日，59%的勞動力是女性。種族和民族多樣性仍然是公司需要改進的一個重點領域。截至2022年12月31日，我們31%的員工是種族多元化，2022年加入公司的所有新員工中有38%是種族多元化。我們有一個積極的跨職能多元化理事會，通過以下方式促進我們對建立一個多元化和包容性組織的承諾：
•代表和反映Agios社區中的不同聲音
•推動Agios和我們社區的多樣性、公平和包容性工作
•與我們的領導層、人力資源和員工資源小組合作，分享、推動和領導我們的多元化、公平和包容性努力
我們認識到仍有重要的進展要取得，特別是在黑人和拉丁裔在我們公司的代表性方面，這仍然是我們繼續強調的一個領域。
我們通過員工調查和培養持續反饋和雙向對話的文化，定期評估我們人力資本管理實踐的有效性。此外，我們還跟蹤重要的人力資本指標，如離職率。所有級別(高管/高級管理人員、中層管理人員和專業人員)的自願和非自願離職率與行業平均水平一致或低於行業平均水平。
新冠肺炎疫情在整個2022年都在演變，我們繼續展示我們對員工、患者和社區的健康和福祉的承諾。我們繼續監測地方和國家公共衞生數據，以確定是否需要調整我們的工作做法。除了有限的例外情況外，我們為所有員工維持了強制性的疫苗接種政策，無論他們的角色或工作地點如何。深思熟慮地管理我們的新冠肺炎響應仍然是我們領導團隊的優先事項。
我們一直堅持我們的“未來工作”政策，為那些不需要在現場或現場工作的員工提供機會，為他們選擇合適的工作安排：無論是遠程的；混合的，在家或辦公室的時間分配；或者主要是在我們劍橋辦公室的現場，我們繼續評估如何改進這些安排，以獲得最佳的員工體驗。遠程工作的機會使我們能夠僱傭一個更多樣化的團隊，包括來自不同地點和背景的個人，並在他們的個人生活中承擔各種責任。2022年，67%的新員工選擇了遠程工作。
我們相信，我們迎接變化的能力以及我們圍繞靈活性和聯繫的長期文化和價值觀幫助我們為患者提供服務。
我們的公司信息
我們的執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街88號，郵編：02139，電話號碼是(6176498600)。我們的網站地址是www.agios.com。對本網站的引用僅為不活躍的文本引用，本網站的內容不應被視為通過引用包含在本10-K表格中。
可用信息
我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提交的對這些報告的任何修訂，在提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會後，均可在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費獲取，網址為www.agios.com。這些報告也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上看到。
我們的公司治理準則、商業行為和道德準則以及審計委員會、薪酬和人員委員會以及提名和公司治理委員會的章程的副本張貼在我們的網站www.agios.com的“公司治理”標題下，任何想要副本的人都可以通過撥打電話(6176498600)或寫信給Agios PharmPharmticals，Inc.，Sidney Street，Cambridge，Massachusetts 02139聯繫我們。
第1A項。風險因素
應仔細考慮本10-K表格年度報告中包含的下列風險因素和其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本年度報告10-K表格的第1頁。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。
與我們的產品和候選產品的發現、開發和商業化相關的風險
如果我們不能成功地將PYRUKYND®和我們獲得批准的其他產品商業化，我們的前景可能會受到嚴重損害。
2022年2月，我們獲得了美國食品和藥物管理局對PYRUKYND®(米達匹特)的上市批准，用於治療美國成人丙酮酸激酶(PK)缺乏症的溶血性貧血。2022年11月，我們獲得了歐盟PYRUKYND®用於治療歐盟成年患者PK缺乏症的營銷授權，2022年12月，我們獲得了PYRUKYND®在英國的營銷授權，用於根據歐盟委員會決策依賴程序治療成人患者PK缺乏症。PYRUKYND®是我們在2021年3月將我們的腫瘤學業務出售給SERVIER後第一個獲得市場批准的產品，而PYRUKYND®是我們罕見疾病產品組合中第一個獲得市場批准的產品。截至本年度報告Form 10-K之日，我們正在美國商業化推出PYRUKYND®。我們從PYRUKYND®獲得可觀收入的能力將在很大程度上取決於我們產品的成功開發和商業化。
如果出現以下情況，PYRUKYND®的開發和商業化可能不會成功：
•醫療界和第三方付款人不接受PYRUKYND®作為在批准的司法管轄區治療PK缺乏症成人的安全、有效和具有成本效益的方法；
•我們未能保持必要的財政資源和專業知識來製造、營銷和銷售PYRUKYND®；
•我們未能為PYRUKYND®的開發和商業化制定、實施和保持有效的營銷、銷售和分銷戰略和運營；
•我們未能繼續為PYRUKYND®開發、驗證和維護符合當前良好製造實踐或CGMP的商業上可行的製造工藝；
•我們未能成功獲得第三方報銷併產生商業需求，導致PYRUKYND®的銷售；
•PYRUKYND®或我們商業化的任何候選產品，可能會受到不利的定價法規和第三方報銷做法的影響，這將損害我們的業務；
•我們遇到與PYRUKYND®有關的任何第三方專利幹擾、派生、各方間審查、授權後審查、複審或專利侵權索賠；
•我們未能遵守適用於銷售PYRUKYND®的監管和法律要求；
•與PYRUKYND®相同的適應症被批准用於競爭藥物；
•我們未能在其他適應症上獲得PYRUKYND®的上市批准；
•發現新的重大安全、製造和/或質量風險；
•我們未能獲得和/或保持醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界其他人的足夠市場接受度；
•相當數量的符合條件的PK缺乏症患者沒有服用PYRUKYND®，如果開了，這些患者就不會繼續接受治療；或
•PYRUKYND®在當前或未來的臨牀試驗中沒有顯示出可接受的安全性和有效性，或者在當前批准的適應症之外的其他適應症上不符合適用的法規標準。
如果我們遇到重大延誤或無法成功開發PYRUKYND®並將其商業化，我們的業務將受到嚴重損害。
我們在很大程度上依賴於我們的臨牀候選產品的成功，包括我們的主要候選產品PYRUKYND®，一旦獲得批准，將用於PK缺乏以外的適應症。由於許多重要原因，我們候選產品的臨牀試驗可能不會成功。如果我們或我們的合作者無法將我們的候選產品商業化，或者在商業化過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。
我們投入了大量的精力和財力來確定我們的候選產品和開發我們最先進的臨牀項目，包括PYRUKYND®。我們創造有意義的產品收入的能力將在很大程度上取決於我們當前和任何未來候選產品(包括PYRUKYND®)的成功臨牀開發和最終商業化。雖然我們在美國獲得了PYRUKYND®用於治療成人PK缺乏症溶血性貧血的上市批准，並在歐盟和英國獲得了PYRUKYND®用於治療成人PK缺乏症的營銷授權，但我們不能確定我們將在PK缺乏症以外的適應症上獲得PYRUKYND®的上市批准。
未經FDA批准，我們和任何合作者不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構，如EMA，在外國司法管轄區也實施了類似的要求。在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。
臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。我們候選產品的臨牀開發容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響。此外，我們或任何合作者可能會遇到與臨牀試驗相關的許多可能的不可預見的不良事件，其中許多是我們無法控制的，包括：
•我們或我們的合作者可能無法在臨牀試驗中或在廣泛的患者羣體中證明有效性；
•即使我們的一個或多個候選產品具有有益的效果，也可能由於一個或多個各種因素(包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析)，在臨牀評估過程中檢測不到該效果。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)。例如，許多化合物最初在早期測試中顯示出治療特定疾病適應症的希望，但後來發現它們會產生副作用，阻礙化合物的進一步發展；
•我們的候選產品可能具有不良副作用或其他意想不到的特徵，或以其他方式使參與者面臨不可接受的健康風險，導致我們、我們的合作者或我們的調查人員、監管機構或機構審查委員會或此類試驗的數據安全監控委員會停止、延遲、中斷、暫停或終止試驗，或導致我們或任何合作者放棄開發或將該候選產品的開發限制在某些用途或人羣中，在這些用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受；
•如果我們的候選產品有不良副作用，可能會導致更嚴格的標籤，或者可能導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕上市批准；
•我們候選產品的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們或我們的合作者可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗，包括在更多學科進行測試，或放棄產品開發計劃；
•監管機構或機構審查委員會不得授權我們、我們的合作者或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
•我們或我們的合作者可能在與預期試驗地點就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議方面存在延遲或無法達成協議；
•我們候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多；這些臨牀試驗的登記人數可能比我們預期的要慢，這可能對我們在罕見疾病計劃中針對的一些孤兒疾病特別具有挑戰性；或者參與者可能以比我們預期更高的速度退出這些臨牀試驗；
•我們或我們的協作者使用的第三方承包商可能無法及時遵守法規要求或履行其合同義務，或者根本不遵守；
•重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲可能會縮短我們或任何合作者擁有將我們的候選產品商業化的獨家權利的任何時間，或者允許我們的競爭對手或任何合作者的競爭對手在我們或任何合作者之前將產品推向市場；
•我們候選產品的臨牀試驗成本可能比預期的要高；
•我們的候選產品的供應或質量或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足或不充分。
2016年12月，我們撤回了我們的第二個PK激動劑AG-519的IND，此前FDA口頭通知我們臨牀擱置了之前披露的一例藥物引起的淤膽性肝炎，該病例發生在我們的AG-519在健康志願者身上的第一階段臨牀試驗中。雖然這些決定和肝臟不良事件的發現不會影響我們正在進行的PYRUKYND®的臨牀試驗，PYRUKYND®是我們的第一個PK激活劑，但我們不能保證在我們的PYRUKYND®的其他臨牀試驗中不會發生類似或其他與治療相關的嚴重不良事件，我們的其他試驗將來不會被臨牀擱置，或者我們其他試驗的患者招募不會受到不利影響。
我們未能成功地開始和完成候選產品的臨牀試驗，未能證明獲得監管部門批准將任何候選產品推向市場所需的有效性和安全性，可能會給我們或任何合作伙伴帶來額外成本，從而削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力，並將嚴重損害我們的業務。
我們可能會從事許可內交易或收購，這些交易或收購可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權稀釋或減少我們的財務資源。
我們未來可能會進行交易，以獲得許可內的產品、技術或資產或收購其他產品、技術、資產或業務。作為我們研究組織發展的一部分，我們計劃優先考慮內部許可或收購資產，以實現未來的渠道增長。由於到目前為止我們還沒有進行任何收購，我們未來成功進行收購的能力還沒有得到證實。如果我們確實為許可內交易或收購確定了合適的候選者或資產，我們可能無法以有利的條件進行此類交易，或者根本無法進行此類交易。我們進行的任何許可內交易或收購都可能不會增強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可以決定產生與收購或許可內交易有關的債務，或者向交易對手的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因收購的業務、產品或技術的未被發現的負債而招致損失，這些負債不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將收購的人員、技術和運營成功整合到我們現有的業務中。此類交易還可能轉移管理層對日常責任的注意力，增加我們的支出，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法確保在任何交易之後，我們將實現預期的協同效應，以證明這些交易是合理的。我們無法預測未來交易的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。
新冠肺炎疫情已經並可能在未來影響我們啟動或繼續我們計劃的、正在進行的和未來的臨牀前研究、臨牀試驗、擾亂監管活動、擾亂我們為產品維護商業基礎設施的能力，或者對我們的業務和運營產生其他不利影響。此外，這場大流行可能會繼續對世界各地的經濟造成不利影響，這可能會對我們的業務和運營造成不利影響。
為了應對新冠肺炎疫情，我們開始要求所有員工，無論職位或工作地點，都要按照疾控中心指南的定義，全面接種新冠肺炎疫苗，但有限的例外情況除外。
我們可能面臨可能影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力的中斷，包括採購對我們的研究和開發活動至關重要的物品，例如，包括生產我們的候選產品所使用的原材料和計劃中的和正在進行的臨牀試驗的實驗室用品，在每種情況下，由於應對疫情的持續努力，可能會出現短缺。儘管我們的合同研究機構或CRO的某些臨牀和研究活動因最近的新冠肺炎激增而中斷，但我們已經並尋求在美國和國際上的地點招募患者參加我們的臨牀試驗。由於醫院或大學政策的變化、聯邦、州或地方法規的變化、醫院資源用於大流行工作的優先順序或其他與大流行相關的原因，現場啟動、參與者招募和登記、參與者劑量、臨牀試驗材料的分發、研究監測和數據分析曾經或未來可能再次暫停或推遲。由於大流行，在我們正在進行的臨牀試驗中，我們已經並可能在未來面臨招募或留住患者的困難。參加我們臨牀試驗的患者可能不能或不願意訪問臨牀試驗站點，這可能會影響重要臨牀試驗數據的收集，並且已經並可能在未來需要遠程數據驗證。此外，訪問網站的能力限制已經影響並可能繼續影響我們的臨牀試驗登記時間表，並可能對我們完成臨牀試驗的時間或我們以完全合規的方式完成臨牀試驗的能力產生不利影響。另外, 可能暫停臨牀試驗地點的臨牀試驗活動或減少CRO人員的可用性可能會對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生不利影響。
我們一直在監控我們的供應鏈網絡是否因新冠肺炎疫情而中斷，我們的第三方製造商，除了總部位於中國的某些CRO外，基本上沒有受到影響，沒有遇到任何活動延遲
日期以幾天為限。儘管全球航運繼續受到疫情的幹擾，但我們沒有經歷供應方面的影響。
我們在準備和向監管機構提交藥品審批申請以及為我們的產品和候選產品建立和維護商業基礎設施方面的能力已經並可能在未來面臨中斷。我們可能面臨生產中斷或與獲得必要的機構審查委員會或其他必要的現場批准的能力有關的中斷，以及臨牀試驗地點的其他延誤。
應對新冠肺炎疫情可能會重新分配監管和知識產權方面的資源，從而對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外，由於旨在限制面對面互動的措施，我們可能會面臨監管會議和審批的障礙。
新冠肺炎疫情可能會繼續對全球經濟和金融市場產生重大影響，這可能會對我們的業務和運營產生不利影響，影響我們通過公開募股籌集更多資金的能力，並影響我們股票價格和交易的波動性。我們無法確定新冠肺炎疫情對我們未來業務的整體影響，如果疫情持續下去，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。
如果我們或我們的合作者無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，則我們或我們的合作者可能無法啟動、繼續或完成我們的候選產品的臨牀試驗。此外，鑑於持續的新冠肺炎大流行，招生一直是、未來可能尤其具有挑戰性，對於我們在罕見疾病計劃中針對的一些孤兒疾病來説，挑戰更大。
患者入選還受到其他因素的影響，包括：
•正在調查的疾病的流行率和嚴重程度；
•被調查疾病的批准藥物的可獲得性和有效性；
•有關研究的資格標準；
•接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；
•努力促進及時登記參加臨牀試驗；
•醫生的病人轉介做法；
•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及
•為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性。
利用我們的精確醫學方法，我們通常將我們的開發活動集中在最有可能對我們的治療有反應的基因或生物標記物定義的患者。因此，我們臨牀試驗的潛在患者羣體縮小了，我們可能會遇到識別和招募足夠數量的患者參加臨牀試驗的困難。
此外，我們的一些競爭對手可能正在進行或計劃對候選產品進行臨牀試驗，這些試驗將處理與我們的候選產品相同的適應症，而原本有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。例如，Rocket Pharma Ltd或Rocket Pharma正在開發針對PK缺乏症的基因療法；Vertex製藥公司(或稱Vertex)正在開發針對SCD的基因療法；諾和諾德正在開發治療β地中海貧血和SCD的分子；輝瑞公司正在開發治療SCD的分子；Fibrogen公司正在開發用於治療MDS患者貧血的roxadustat；Geron公司正在開發用於治療LR MDS的imetelstat；Roivant Sciences正在開發RVT-2001(從Eisai Co.，Ltd.獲得許可)。用於治療LR MDS患者的輸血依賴性貧血；PTC Treeutics，Inc.，或PTC，Synlogic，Inc.，或Synlogic，and Jnana Treateutics，Inc.，或Jnana正在開發治療PKU的療法。對符合條件的患者的競爭可能會使我們特別難以招募足夠數量的患者來及時和具有成本效益地完成我們的候選產品的臨牀試驗。
我們依賴CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們對他們承諾的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。如果我們或我們的合作者無法為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。
臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。
臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定預示着未來臨牀試驗的成功。製藥和生物技術行業的許多公司在開發的早期階段取得積極結果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們或任何合作者認為我們的候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，也可能不會批准我們的候選產品上市。
在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。雖然我們在美國獲得了PYRUKYND®治療成人PK缺乏症溶血性貧血的上市批准，在歐盟和英國獲得了PYRUKYND®治療成人PK缺乏症的營銷授權，但我們不能確定我們將在其他適應症上獲得PYRUKYND®的上市批准。PYRUKYND®治療PK缺乏的臨牀試驗結果並不能預測PYRUKYND®在我們正在進行的其他適應症的臨牀試驗中將是有效的。如果我們在候選產品的臨牀試驗中沒有收到積極的結果，我們最先進的候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景將受到負面影響，相應地，我們的業務和財務前景也將受到負面影響。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們決定發展我們的探索性研究和藥物發現方法，優先投資於推進我們最新的鉛優化研究，同時繼續推進我們的地中海貧血、SCD和兒科PK缺乏症的註冊臨牀計劃，我們在LR MDS的2a期試驗，以及我們用於治療PKU的PAH穩定劑的IND使能研究。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。
我們或其他人以後可能會發現，PYRUKYND®或我們的任何候選產品可能會在未來獲得上市批准，但效果不如之前認為的那樣有效，或者會導致以前沒有發現的不良副作用，這可能會危及我們或任何合作者營銷產品的能力。
我們的臨牀試驗或任何合作者的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果在包括PYRUKYND®在內的候選產品獲得批准後，我們或其他人發現該產品不如之前認為的有效，或導致先前未確定的不良副作用，則可能發生以下任何不良事件：
•監管部門可以撤銷對該產品的批准或者扣押該產品；
•我們或任何合作者可能被要求召回產品、改變產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；
•可對特定產品的營銷或製造工藝施加額外限制；
•我們可能會受到罰款、禁令或施加民事或刑事處罰；
•監管部門可以要求添加標籤聲明；
•我們或任何合作者可能被要求創建一份藥物指南，概述以前未確定的副作用的風險，以便分發給患者；
•我們或任何合作者可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；
•產品的競爭力可能會下降；以及
•我們的聲譽可能會受損。
PYRUKYND®或我們未來可能獲得市場批准的任何候選產品，可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
PYRUKYND®或未來可能獲得市場批准的我們的任何候選產品可能無法獲得和/或保持足夠的市場接受度，以獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的認可。如果PYRUKYND®或我們的任何可能獲得上市批准的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能無法產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。市場對PYRUKYND®和我們的任何候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括：
•與替代療法相比的療效和潛在優勢；
•能夠以具有競爭力的價格出售我們的藥品；
•與替代療法相比，更方便、更容易給藥；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•確保不間斷的產品供應；
•有實力的營銷和分銷支持；
•足夠的第三方承保或補償；以及
•任何副作用的流行率和嚴重程度。
如果我們無法保持銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，那麼如果PYRUKYND®或我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將它們商業化。
我們在醫藥產品的銷售、營銷或分銷方面的經驗有限。為了使我們保留銷售和營銷責任的已批准藥品取得商業成功，我們必須發展一個銷售和營銷組織，或將這些職能外包給其他第三方。儘管我們已經建立了銷售和營銷能力，以支持我們在美國商業化推出PYRUKYND®用於治療PK缺乏症成人溶血性貧血，目前正在通過全球受控接入計劃向歐盟和英國的合格患者免費提供PYRUKYND®，但我們可能需要直接或與第三方合作伙伴進一步建立我們的銷售和營銷基礎設施，以維持我們正在進行的商業化努力，並將PYRUKYND®在其他適應症或美國以外的地方商業化，或者將我們獲得上市批准的任何其他候選產品商業化。
建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。
可能阻礙我們自行將藥品商業化的因素包括：
•我們無法招聘和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
•銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出任何未來的藥物；
•缺乏銷售人員提供的補充藥物，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及
•與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何藥物的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的產品的安排
候選人或可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的藥品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將PYRUKYND®或我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
我們在PYRUKYND®和我們目前的候選產品方面面臨競爭，我們未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨競爭。潛在的競爭對手包括大型製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們正在開發的產品或候選產品的疾病適應症的產品，如PK缺乏症、地中海貧血、SCD和LR MDS。例如，默克公司和藍鳥生物公司都在銷售治療β地中海貧血的藥物，諾華國際公司、Emmaus生命科學公司和輝瑞公司都在銷售治療SCD的藥物，Rocket Pharma公司正在進行一種針對PK缺乏症的基因療法的臨牀試驗，Fulcrum治療公司正在開發一種治療SCD的潛在藥物，其他一些生物技術公司也有與我們的適應症類似的臨牀候選產品。
有各種各樣的治療方案可供選擇，包括一些市場上銷售的酶替代療法，用於治療罕見疾病的患者。除了目前上市的療法外，還有一些產品要麼是酶替代療法，要麼是處於臨牀開發不同階段的基因療法或PK激活劑，用於治療罕見疾病。這些正在開發中的產品可能會提供目前市場上的療法或沒有批准的治療方法所不能提供的療效、安全性、便利性和其他益處。因此，它們可能會對我們獲得市場批准的任何候選產品構成重大競爭。
還有一些第三方正在進行臨牀前或臨牀開發的候選產品，通過瞄準與我們候選產品類似的作用機制或靶向適應症來治療罕見疾病。這些公司包括大型製藥公司，如諾華公司，以及各種規模的生物技術公司，如BioMarin製藥公司、藍鳥公司、諾和諾德公司、PTC、火箭製藥公司和Vertex公司。我們的競爭對手可能會開發比PYRUKYND®或我們正在開發的任何候選產品更有效、更安全、更方便或成本更低的產品，或者會使PYRUKYND®或我們的候選產品過時或沒有競爭力。此外，我們的競爭對手可能會發現比我們的方法更有效地測量代謝途徑的生物標記物，這可能使他們在開發潛在產品方面具有競爭優勢。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。
與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和全球營銷批准產品方面擁有更多的財力和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的臨牀階段公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們展開競爭。
如果FDA在批准我們的產品的仿製或後續版本之前不授予我們的產品適當的數據獨佔期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。
在FDA批准NDA的情況下，申請涵蓋的產品在FDA的出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”或橙皮書中被指定為“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考清單藥物的仿製藥版本的批准。
為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗。相反，贊助商通常必須證明其產品具有與參考清單藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比參考上市的藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些產品。因此，
在推出仿製藥後，任何參考清單藥物的銷售額中有很大一部分通常可能會流失到仿製藥。
製造商還可以根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)第505(B)(2)條提交保密協議，其中提到FDA對創新產品或臨牀前研究和/或臨牀試驗的事先批准，這些研究和/或臨牀試驗不是由贊助商進行的，也不是為贊助商進行的，而且贊助商沒有獲得參考權。505(B)(2)NDA產品或後續產品可以是原始參考上市藥物的新版本或改進版本。
FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到參考清單藥物的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新活性部分的新藥提供了為期五年的新化學實體排他性。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA或505(B)(2)NDA直到五年期滿才能向FDA提交申請，除非提交的文件附有第四段證明，證明涵蓋參考清單藥物的專利無效或不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，贊助商可以在參考清單藥物獲得批准四年後提交申請。FDCA還規定了為期三年的新臨牀研究數據排他性，與FDA認為其臨牀試驗對於批准至關重要的產品的補充適應症的批准有關。
如果仿製藥或後續製造商能夠以某種方式在不遵守這些數據獨佔期的情況下獲得FDA批准，我們獲得批准的產品可能面臨來自仿製藥和後續版本的競爭，可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。
此外，如果我們的藥物產品在橙色手冊中列出了專利，ANDA和505(B)(2)NDA將被要求在每一項列出的專利中包括一份證明，表明發起人是否打算挑戰該專利。我們無法預測我們目前的專利組合中的哪些(如果有的話)或我們未來可能獲得的專利有資格在橙皮書中上市，任何仿製藥或後續競爭對手將如何處理這些專利，我們是否會對任何此類專利提起訴訟，或任何此類訴訟的結果。
針對我們或任何合作者的產品責任訴訟可能會導致我們或我們的合作者承擔重大責任，並可能限制我們或他們可能開發的任何藥物的商業化。
我們和任何合作者在人類臨牀試驗中面臨與我們的候選產品相關的產品責任風險，並面臨更大的風險，因為我們或他們在商業上銷售任何藥物，包括PYRUKYND®。如果我們或任何合作者不能成功地為自己或他們自己辯護，反對我們的候選產品或藥物造成傷害的索賠，我們或他們可能會招致鉅額成本和責任。無論價值或最終結果如何，責任索賠還可能導致對我們可能開發的任何候選產品或藥物的需求減少、聲譽損害和收入損失。
雖然我們維持產品責任保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。
我們的內部計算機系統或與我們簽約的任何第三方的計算機系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。
儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統和與我們簽約的第三方的計算機系統很容易受到計算機病毒、蠕蟲和其他破壞性或破壞性軟件、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或者惡意第三方的網絡事件。網絡事件的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡事件可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡事件還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。我們可能會受到公司信息系統和網絡中維護的信息(包括員工的個人信息)的挪用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失所造成的風險。
系統故障、事故、網絡事件或安全漏洞可能會導致我們的運營中斷，並可能導致我們的臨牀和商業化活動以及業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息的丟失或其他類似中斷，此外還可能需要花費大量資源進行補救。例如，已完成或未來試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的產品也可能會受到損害。
研究、開發和商業化的努力可能會推遲。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來賠償與此類事件相關的任何損失。
如果我們或我們供應商的安全受到重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們可能會失去業務，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而持續監測和更新。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。
我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法律、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。不遵守這些法律和法規可能會導致針對我們的執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人的損害索賠、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。
美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露單獨可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。
如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。
2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，並賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，以及在某些情況下請求刪除此類個人信息的權利。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州和康涅狄格州在內的其他州已經通過了州隱私法。弗吉尼亞州的隱私法也於2023年1月1日生效, 其他三個州的法律將於今年晚些時候生效。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。這些法律可能會影響我們的
業務活動，包括確定研究對象、與業務合作伙伴的關係以及最終營銷和分銷我們的產品。
與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與位於歐洲經濟區的個人有關的個人數據，包括個人健康數據，以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理，受2018年5月生效的GDPR監管，並要求在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面承擔義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。
GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟委員會尚未發現提供足夠數據保護立法的國家(如美國)施加了限制。人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私保護機制(EU-U.S.Privacy Shield)無效，該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化。CJEU的決定也讓人們對從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據傳輸方式--標準合同條款--的長期可行性提出了質疑。雖然我們並沒有根據隱私保護盾進行自我認證，CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。
此外，2022年10月，總裁Joe拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了這一進程，以通過歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定。目前尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定，以及是否會在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。
英國退歐後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。關於數據傳輸，聯合王國和歐盟都通過單獨的“充分性”決定，確定兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合英國數據保護法和GDPR的規定。這些充分性決策的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。
除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本以及潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和商業產品的銷售和分銷。
雖然我們繼續處理最近數據隱私法規變化的影響，但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的格局，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方數據保護當局採取執法行動的風險，如果我們被發現違反法律，可能會受到重大處罰。同樣，如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，我們可能會受到此類法律的懲罰。任何這種不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變我們的做法、索賠或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。
與我們的財務狀況有關的風險
在將我們的腫瘤學業務出售給Servier後，我們作為一家規模較小、多元化程度較低的公司面臨着新的挑戰。
在2021年3月將我們的腫瘤學業務出售給Servier後，我們將資源和努力集中在治療罕見疾病的產品和候選產品上。罕見病業務的成功受制於各種風險和不確定性，包括我們可能無法成功地將PYRUKYND®商業化，可能
與PYRUKYND®或我們的罕見病業務其他候選產品有關的不良臨牀和其他發展，以及可能對罕見病業務產生不利影響的適用法律和法規的意外變化。
我們開發了大多數最初的產品和候選產品，用於治療各種癌症。將我們的腫瘤學業務出售給賽維，包括我們在出售時批准的產品，TIBSOVO®和IDHIFA®，使我們成為一家規模較小、多元化程度較低的公司，業務更加有限，專注於治療罕見疾病的產品和候選產品。因此，與更加多元化的公司相比，我們可能更容易受到不斷變化的市場狀況的影響，包括罕見疾病患者市場特有的波動和風險，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，即使美國食品和藥物管理局批准了PYRUKYND®，我們的收入、成本和現金流的多樣化也隨着我們腫瘤業務的出售而減少。我們的經營業績、現金流、營運資本和融資需求可能會受到波動性增加的影響，我們為資本支出和投資提供資金或履行其他財務承諾的能力可能會減弱。
籌集額外資本可能會限制我們的運營，要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利，或者導致我們的股東股權稀釋。
在此之前，如果有的話，我們可以產生可觀的產品收入，包括銷售PYRUKYND®，我們預計主要通過手頭現金、潛在的里程碑付款和來自Servier的特許權使用費來滿足我們的現金需求，如果Vorasidenib獲得美國食品和藥物管理局的批准，以及可能的合作、戰略聯盟、許可安排和其他非稀釋戰略交易。此外，對於未來潛在的戰略交易，我們可能會尋求機會性債券發行，以及股權或股權掛鈎發行。我們沒有任何承諾的外部資金來源，除了根據我們與Servier的購買協議我們有資格獲得的關於vorasidenib的潛在里程碑和特許權使用費付款。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，我們可能需要達成協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。此外，獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力，並可能將他們的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。
如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。
如果我們現有的資本不足以通過重要的催化劑執行我們的運營計劃和現金流積極，我們將需要籌集資本，如果我們 如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。
我們預計，隨着我們繼續推進我們正在進行的活動，將產生鉅額費用。我們希望通過重要的催化劑來執行我們的運營計劃，並在不需要籌集額外股本的情況下實現積極的現金流。我們對何時實現現金流正增長以及我們預計現有現金、現金等價物和有價證券將在多長時間內為我們的運營計劃提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。此外，不斷變化的環境，其中一些可能超出我們的控制，可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要尋求額外的資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•從PYRUKYND®和我們可能獲得上市批准的任何其他候選產品的商業銷售中獲得的未來收入的金額和時間；
•我們最終從Servier獲得的或有對價的金額；
•我們正在進行的商業化活動的成本和時機，包括PYRUKYND®在批准的司法管轄區治療成人PK缺乏症的產品製造、銷售、營銷和分銷；
•與我們研究組織的發展相關的預期成本節約；
•我們候選產品的臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；
•與內部許可或收購資產以實現管道增長相關的成本；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的成本；
•未來商業化活動的成本和時間，包括我們可能獲得上市批准的任何產品的產品製造、銷售、營銷和分銷；
•我們在有利條件下建立和維持合作的能力，如果有的話；
•我們成功執行戰略計劃的能力；
•新冠肺炎疫情造成的運營延誤；以及
•與全球能源價格上漲或能源短缺或配給相關的運營延誤、中斷和/或成本增加。
歷史上，我們曾出現過營業虧損。我們預計未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
我們有遭受運營虧損的歷史。截至2022年12月31日的12個月的淨虧損為2.318億美元，截至2021年12月31日的12個月的淨收益為16億美元，截至2020年12月31日的12個月的淨虧損為3.274億美元。截至2021年12月31日的12個月的淨收入是由於我們的腫瘤學業務於2021年3月31日出售給Servier。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.706億美元。在將我們的腫瘤學業務出售給Servier之前，我們只從TIBSOVO®的銷售中獲得了少量收入，在我們向Royalty Pharma出售我們對IDHIFA®的特許權使用費之前，我們只從銷售IDHIFA®的特許權使用費中獲得了少量收入。自2022年2月獲得上市批准後，我們已經開始在美國商業化用於治療成人PK缺乏症的PYRUKYND®，我們最近才獲得PYRUKYND®用於治療歐盟和英國成人PK缺乏症的營銷授權，目前正在通過全球受管接入計劃向歐盟和英國的合格患者免費提供PYRUKYND®。PYRUKYND®是我們在2021年3月將我們的腫瘤學業務出售給Servier後獲得市場批准的第一個產品，包括批准的產品TIBSOVO®和IDHIFA®。我們既沒有在任何其他適應症上獲得PYRUKYND®的上市批准，也沒有獲得我們任何其他候選產品的上市批准，所有這些產品都處於臨牀前或臨牀開發階段。
在將我們的腫瘤學業務出售給Servier之前，我們主要通過公開發行我們的普通股和我們與Celgene的合作協議來為我們的運營提供資金，並將我們的所有努力基本上都投入了研究和開發。在2021年3月31日將我們的腫瘤學業務出售給Servier之後，我們已經並預計將繼續通過手頭的現金、Servier在向Sagard出售這些特許權使用費之前就TIBSOVO®在美國的淨銷售額支付的特許權使用費、向Sagard出售我們對TIBSOVO®美國淨銷售額的特許權使用費的收益、如果Vorasidenib獲得FDA批准，SERVIER可能是里程碑的付款和特許權使用費、PYRUKYND®的實際和潛在的未來銷售，以及潛在的合作、戰略聯盟、許可安排和其他非攤薄戰略交易來為我們的運營提供資金。我們預計，在我們能夠報告盈利結果之前，我們將繼續產生鉅額費用和淨虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計在以下情況下，我們將產生鉅額費用：
•在批准的司法管轄區商業推出PYRUKYND®用於批准的適應症；
•繼續建立和維護銷售、營銷和分銷基礎設施，將PYRUKYND®和我們可能獲得市場批准的其他候選產品商業化；
•啟動和繼續我們的產品和候選產品的臨牀試驗，包括其他適應症的PYRUKYND®；
•繼續我們的候選產品的研究和臨牀前開發，並尋求確定更多的候選產品；
•為我們成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；
•要求生產更大數量的臨牀開發和商業化候選產品；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•增加更多的人員來支持我們的產品研發和規劃未來的商業化努力和我們的運營；
•增加設備和有形基礎設施，以支持我們的研究和開發；以及
•收購或授權其他候選產品、藥品和技術。
為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的藥物併成功地將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，為這些候選產品獲得營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的藥物。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持
我們的研發努力，擴大我們的業務或繼續我們的業務。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。
將我們的腫瘤學業務出售給Servier將獲得或有對價的金額受到各種風險和不確定性的影響。
在將我們的腫瘤學業務出售給Servier的交易完成後，Servier承擔了與腫瘤學業務有關的某些債務，並向我們支付了：約18億美元現金，不包括交易完成時腫瘤學業務營運資金的某些調整以及代表和保修保險單的金額。 此外，Servier同意向我們支付：
•2億美元現金，如果在2027年1月1日之前，vorasidenib獲得FDA批准的新藥申請，或NDA，以及批准的標籤，允許vorasidenib作為單一藥物用於IDH1或IDH2突變的2級膠質瘤患者的輔助治療(在批准要求的範圍內，vorasidenib伴隨診斷測試獲得FDA上市前批准)；
•支付TIBSOVO®美國淨銷售額的5%的特許權使用費(根據與SERVIER的購買協議的定義)，從交易完成起，通過失去TIBSOVO®的獨家經營權，我們於2022年10月將TIBSOVO®出售給薩加德；以及
•從第一次商業銷售開始，通過失去vorasidenib的獨家經營權，向其支付美國淨銷售額(根據與Servier的購買協議中的定義)的15%的特許權使用費。
上述或有對價受各種風險和不確定因素影響。
監管批准里程碑是否將在2027年1月1日之前實現，受到各種風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定因素不在我們的控制範圍內，包括與vorasidenib有關的不良臨牀進展。
儘管到目前為止，在出售給Sagard之前，我們已經收到了Servier對TIBSOVO®在美國的淨銷售額的特許權使用費，但我們無法預測如果獲得批准，SERVIER在美國未來的銷售可能會取得多大的成功，因此，我們無法預測在失去VORASIDENB獨家經營權之前，根據購買協議的條款，我們可以從SERVIER獲得多少特許權使用費。 與vorasidenib有關的可能支付的特許權使用費也要根據採購協議的條款進行扣除和其他調整，截至本報告日期，其數額尚不確定。
税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。 2017年12月22日，美國政府頒佈了《減税和就業法案》，或稱《税法》，對修訂後的《1986年美國國税法》進行了重大改革。除其他事項外，《税法》還對公司税進行了重大改革。
作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，經濟救濟立法於2020年和2021年頒佈。這種立法包含許多税收條款。此外，通脹削減法案(IRA)於2022年8月簽署成為法律。 愛爾蘭共和軍引入了新的税收條款，包括對上市公司回購股票徵收1%的消費税。1%的消費税一般適用於上市公司(或其某些附屬公司)為換取金錢或其他財產(公司本身的股票除外)而收購上市公司的股票，但有極低限度的例外情況。因此，消費税可能適用於非傳統股票回購的某些交易。 根據愛爾蘭共和軍、税法和此類額外立法提供的監管指導正在並將繼續進行，這些指導最終可能會增加或減少這些法律對我們的業務和財務狀況的影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守愛爾蘭共和軍、税法和額外的税收立法。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。
我們不會對我們的任何候選產品進行獨立的臨牀試驗。我們依賴並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員來進行我們的臨牀試驗。此外，我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的研究和臨牀前測試的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的合同，有些是在重大違約未治癒的情況下終止的，有些是在任何時候終止的。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與替代的第三方達成類似的安排，或以商業上合理的條款這樣做。交換或
增加更多的第三方涉及額外的成本，並且需要管理時間和重點。因此，我們的產品開發活動可能會出現延誤。儘管我們尋求謹慎地管理我們與CRO的關係，但我們可能會遇到這樣的挑戰或延誤，可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
我們對第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的議定書以及法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們遵守任何此類標準的責任。我們和這些第三方必須遵守當前的良好臨牀實踐或CGCP，這是FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些CCCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的CCCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，特定的監管機構將決定我們的任何臨牀試驗是否符合CGCP法規。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在美國政府資助的數據庫Clinicaltrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。我們面臨此類第三方欺詐或其他不當行為的風險。
此外，我們所依賴的第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。此外，這些第三方不是我們的員工，除了根據我們與這些第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目投入了足夠的時間和資源。
如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的上市批准，並且我們將無法成功地將我們的藥物商業化，或可能會推遲我們的努力。
如果我們或我們所依賴的任何第三方受到全球能源成本上升或能源短缺或配給的不利影響，我們的產品開發活動可能會出現延誤，這可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。
我們還依賴並預計將繼續依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們的藥品商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。
我們與第三方簽訂合同，生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀試驗以及商業化。
我們沒有任何與製造或供應鏈相關的設施。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商提供我們的候選產品的材料和製造，用於臨牀前和臨牀試驗，以及PYRUKYND®和我們獲得市場批准的任何候選產品的商業供應。
儘管我們已經與第三方製造商簽訂了PYRUKYND®商業供應的長期供應協議，但我們可能無法與第三方製造商就我們的其他候選產品建立類似的長期供應協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：
•依賴第三方進行法規遵從性、質量保證、環境和安全以及藥物警戒報告；
•第三方可能違反制造協議；以及
•第三方可能在代價高昂或對我們造成不便的情況下終止或不續簽協議。
第三方製造商可能無法在全球範圍內遵守cGMP、法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的藥品供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。
我們一直在監測我們的供應鏈網絡是否有因新冠肺炎疫情而造成的任何中斷，我們的製造商，除了總部設在中國的某些CRO外，基本上沒有受到影響，到目前為止遇到的任何活動延誤都被限制在幾天內。儘管全球航運繼續受到疫情的影響，但我們還沒有經歷供應方面的影響。如果我們或我們所依賴的任何第三方受到新冠肺炎疫情、另一場大流行的爆發和/或全球能源成本上漲、能源短缺或配給等因素的不利影響，我們的供應鏈可能會中斷，從而限制我們生產用於臨牀試驗和研發運營的候選產品以及將我們的產品商業化的能力。
我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀前開發、臨牀開發、營銷批准或我們的商業化努力。由於全球供應網絡的波動性，我們已經獲得了監管部門對PYRUKYND®原材料和原料藥的多餘供應的批准，並有一個持續的供應監控計劃，包括建立安全庫存。雖然我們維持了大量的藥品安全庫存，但我們目前沒有為藥品的多餘供應制定安排。如果我們目前的合同製造商中有任何一家不能按協議履行，我們可能會被要求更換該製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的產品或我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。
我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或藥物的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。
我們可能依賴與第三方的合作來開發我們的候選產品並將其商業化。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。
我們可能尋求與大中型製藥公司和生物技術公司合作開發我們的候選產品並將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。協作的談判和記錄既複雜又耗時。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。合作者可能擁有限制我們與潛在合作者就某些條款簽訂未來協議的權利。
如果我們與合作者達成任何此類安排，我們很可能會對合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。合作者不得對我們的候選產品進行開發和商業化，也可以根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點的變化或可用資金或外部因素(如轉移資源或創造競爭優先權的收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃。合作者可能會推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供不足的資金，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求臨牀測試候選產品的新配方，這可能導致需要額外資金來進一步開發或商業化適用的候選產品。合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而招致訴訟，從而危及我們的專有信息或使我們面臨潛在的訴訟。合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們的藥品或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致代價高昂的訴訟或仲裁，從而分散管理層的注意力和資源。
我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們的藥物和技術獲得並保持專利或商業祕密保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的藥物和技術，我們成功將我們的藥物和技術商業化的能力可能會受到不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對我們的專利藥品和技術的專利保護。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新技術和藥物相關的專利申請來保護我們的專利地位，這些技術和藥物對我們的業務非常重要。我們還沒有在我們打算商業化的所有市場上為我們所有最先進的候選產品頒發專利，但我們繼續積極地為我們在世界各地的資產尋求專利保護。
專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法識別和/或提交關於我們的研發成果中有資格或可能有資格獲得專利保護的每一個方面的專利申請。儘管我們與可能可以訪問我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。數據或記錄的丟失或失竊也有可能危及尋求專利保護的能力，或阻礙專利申請的進展或起草。
我們已獲得許可的專利權，未來可能會從第三方獲得額外的專利權。此類許可證可能附帶里程碑和/或特許權使用費支付義務。這些許可的專利權可能對我們的業務有價值，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括這些許可背後的技術或藥物。我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。如果任何此類許可人未能保持此類專利，或失去對這些專利的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的權利可能會受到不利影響。除上述外，與我們從第三方授權的專利權相關的風險也適用於我們擁有的專利權。
生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或藥物的專利，或有效阻止其他公司將競爭對手的技術和藥物商業化的專利。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們擁有或許可的專利或未決專利申請中提出權利要求的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。
假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，最先提出所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。從2013年3月開始，美國過渡到第一發明人到申請者制度，在這種制度下，假設對專利性的其他要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利。我們可能受到第三方向美國專利商標局(USPTO)提交先前技術的第三方預發行的約束，或者參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查和各方之間的審查或幹擾訴訟，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥品。
即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。
專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性因素，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。這種質疑可能會導致專利的損失或
一個或多個專利權利要求被縮小或無效，這可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和藥物的專利保護期限。鑑於新產品候選產品的發現、開發、臨牀前和臨牀測試以及監管審查和批准所需的大量時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。在這種情況下，我們將主要依靠監管或營銷排他性，將其他公司排除在我們產品的仿製藥的商業化之外。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利和其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不包括所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。
第三方可能會提起法律訴訟，聲稱我們或我們的合作者侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的產品和候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。我們過去曾參與或可能在未來成為與我們的藥品和技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方，包括反對、派生、撤銷、重新審查、授權後和當事各方審查或幹擾美國專利商標局或世界各地其他專利局的訴訟程序。例如，2011年，賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌症中心的倫納德和馬德琳·艾布拉姆森家族癌症研究所對我們、我們的創始人之一克雷格·B·湯普森醫學博士和Celgene提起訴訟，指控我們挪用知識產權，2012年，賓夕法尼亞大學的受託人對我們和湯普森博士提起了類似的訴訟。這些訴訟都是在2012年達成和解的。到目前為止，我們不知道有任何其他針對我們的法律訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。如果我們或我們的一個合作者被發現侵犯了第三方的知識產權，我們或他們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的藥品和技術。但是，我們或我們的合作者可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們或我們的合作者能夠獲得許可, 它可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們授權的相同技術。我們或我們的合作者可能會被迫停止開發侵權技術或藥物並將其商業化，包括通過法院命令。此外，我們或我們的合作者可能被判承擔金錢損害責任。侵權發現可能會阻止我們或我們的合作者將我們的產品和候選產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們或我們的合作者盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。
我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。
我們的許多員工、顧問或顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能損失寶貴的財富。
知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們組織的注意力。
知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。
即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。
如果我們不能保護與我們的專有平臺和技術相關的機密信息的機密性，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。
除了為我們的一些技術和藥物申請專利外，我們還依賴於對非專利知識、技術和其他專有信息保密，以保持我們的競爭地位。例如，我們認為與我們的細胞代謝技術平臺相關的機密信息和技術訣竅是我們在該領域的主要知識產權資產。沒有專利的專有技術信息和專有技術很難受到保護。
我們尋求保護這些專有技術信息和專有技術，部分是通過與有權訪問這些信息的各方簽訂保密和保密協議，如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用專有信息的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們的任何專有技術信息和專有技術由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。此外，我們預計，關於這一平臺，隨着時間的推移，至少部分技術信息和訣竅將通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及將熟練的藝術人員從學術職位轉移到行業科學職位的方式在行業內傳播。
與我們候選產品的監管審批和其他法律合規性問題相關的風險
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們或我們的合作者無法獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們或他們將無法將我們的候選產品商業化，或將推遲將其商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。
我們的候選產品和與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家的EMA和類似監管機構的全面監管。
要獲得上市批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。
FDA、EMA和其他外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權。因此，FDA或EMA可能拒絕接受我們為我們的候選產品提交的任何NDA、sNDA或MAA進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，認為我們的營銷申請不足以獲得我們候選產品的上市批准。如果FDA或EMA不接受或批准我們的任何候選產品的申請，適用的監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗、臨牀前研究或生產
驗證研究並在重新考慮我們的申請之前提交該數據。根據這些或任何其他FDA-或EMA要求的試驗或研究的範圍，我們提交的任何營銷申請的批准可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比計劃更多的資源。FDA或EMA也可能認為，如果進行並完成額外的試驗或研究，可能不足以批准任何營銷申請。我們可能無法及時或永遠獲得FDA或EMA對我們候選產品的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面經驗有限，預計將依賴第三方合同研究機構在這一過程中幫助我們，如果我們的候選產品未能獲得營銷批准，我們將無法在適用的司法管轄區將候選產品商業化。
此外，在美國和海外獲得上市批准的過程都很昂貴，如果需要進行額外的臨牀試驗，可能需要多年時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或我們的合作者最終獲得的任何上市批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物在商業上不可行。
此外，新冠肺炎疫情可能會繼續擾亂美國和國際醫療保健和監管體系。這些中斷可能會嚴重延遲對我們候選產品的營銷審批的審查和/或決策。此類中斷導致的監管審查或決策方面的任何延誤都可能對我們的候選產品的開發產生重大影響。
FDA和其他機構的中斷可能會延長審查監管提交文件和/或必要的政府機構批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果FDA確定需要進行檢查才能批准監管提交，並且由於新冠肺炎的旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，它通常打算對監管提交發出完整的回覆函或推遲到可以完成檢查之前對監管提交採取行動。
如果我們或我們的合作者在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們或他們未能獲得我們的候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。
如果未能在外國司法管轄區獲得上市批准，我們的藥品將無法在該司法管轄區上市，而我們的任何藥品如獲準在該司法管轄區上市，將面臨與外國業務相關的風險。
為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的藥品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售許可。我們或我們的合作者可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。此外，FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。儘管我們已經獲得了PYRUKYND®在歐盟和英國用於治療成人PK缺乏症的營銷授權，但我們可能無法申請額外的營銷批准，也可能無法獲得在任何其他外國市場將我們的藥物商業化所需的批准。
此外，由於英國於2020年12月31日退出歐盟，我們可能面臨在英國尋求營銷批准的更高風險，通常稱為英國退歐。由於英國對藥品的監管框架涵蓋藥品的質量、安全和療效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷，是根據歐盟的指令和法規制定的，英國退歐的後果以及對適用於英國產品和候選產品審批的未來監管制度的影響仍不清楚。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法律，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將
繼續受制於《北愛爾蘭議定書》下的歐洲聯盟規則。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR將歐盟法律文書的主體納入了國內法，這些文書管理着在英國退歐之前就存在的醫藥產品。由於英國退歐或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，可能會阻止我們在英國和/或歐盟將任何候選產品商業化，並可能迫使我們限制或推遲在英國尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。
我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。此外，我們沒有在美國以外將產品商業化的經驗，這種努力可能取決於我們找到合適的合作者的能力。
FDA或歐盟Prime指定的快速通道指定和/或優先審查指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA或EMA批准候選產品。
我們可能會為我們的候選產品尋求快速通道指定、優先審查指定和/或主要指定。
如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該候選產品顯示出解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則藥物贊助商可以申請FDA快速通道認證。
此外，如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。獲得FDA的優先審查並不保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。
FDA在是否向候選產品授予快速通道指定和/或優先審查指定方面擁有廣泛的自由裁量權，因此即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。即使我們的候選產品獲得快速通道指定和/或優先審查指定，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。
此外，在歐盟，Prime指定計劃側重於針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的情況的候選產品，或者可能提供比現有治療方法更大的治療優勢的候選產品。優質認證的好處包括，除其他事項外，有可能使產品有資格進行加速審查，這意味着縮短了在申請過程中較早發佈的關於批准意見的審查時間。優質指定使贊助商能夠請求並行的EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們的候選產品獲得Prime認證，與傳統的EMA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，這也不能保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。
我們或任何合作者可能無法為我們的候選藥物獲得孤兒藥物指定或孤兒藥物排他性，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准競爭藥物。
包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物和生物製品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。
一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得EMA或FDA不能在該時間段內批准同一產品的另一種營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA也可以隨後批准另一種產品
對於同樣的情況，如果FDA得出結論認為後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻。
此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以針對相同的情況批准不同的產品。FDA和國會可能會重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。
我們或我們的合作者獲得上市批准的任何產品或候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求，或者如果我們的藥物遇到意想不到的問題，當其中任何藥物獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。
我們或我們的合作者獲得上市批准的任何產品或候選產品，以及此類藥物的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制和製造有關的cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應維護，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性，包括要求實施風險評估和緩解戰略。
FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售和分銷。FDA和美國司法部對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們銷售我們的藥物用於他們各自批准的適應症以外的用途，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括《虛假申報法》，可能會導致調查和執法行動，指控違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法，違反這些法律可能會導致重大的行政、民事和刑事處罰。
我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，一旦違反，我們可能面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在PYRUKYND®和我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人達成的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷PYRUKYND®以及我們獲得上市批准的任何其他藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：
•聯邦《反回扣條例》除其他事項外，禁止任何人故意或故意索取、提供、接受或提供報酬，直接或間接地以現金或實物形式，誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購、推薦或安排任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦保健計劃支付；
•聯邦虛假索賠法案對個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或準訴訟，除其他外，個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保健計劃付款索賠，或為支付虛假索賠提供虛假陳述或記錄材料，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務，潛在責任包括強制性三倍損害賠償和重大的每項索賠處罰；
•1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，對執行詐騙任何醫療福利計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的計劃施加刑事和民事責任；
•經《經濟和臨牀健康信息技術法》及其實施條例修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》還規定了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款；
•聯邦醫生支付陽光法案要求適用的承保藥品製造商報告向醫生、教學醫院和其他承保接受者支付的款項和其他價值轉移；以及
•類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律和透明度法規，可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。
一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
歐盟也禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。
在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
PYRUKYND®或我們商業化的任何候選產品可能會受到不利的定價法規和第三方報銷做法的約束，這將損害我們的業務。
我們已經建立了我們的商業基礎設施，以支持PYRUKYND®在美國成人PK缺乏症中的商業推出。我們通過一項全球管理接入計劃，為歐盟和英國符合條件的患者免費提供PYRUKYND®。PYRUKYND®或我們的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由第三方付款人支付，包括政府衞生行政部門和私人健康保險公司。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們或任何協作者可能無法成功將PYRUKYND®或我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們或任何未來的合作伙伴建立或保持足夠的定價，以實現我們或他們的投資的足夠回報。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。
與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥品的報銷有關的不確定性很大。新藥產品的上市審批、定價和報銷因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們產生收入和盈利的能力可能會受到損害。
因此，我們或任何合作伙伴可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們在該國家/地區銷售產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙
我們或任何合作者收回我們或他們在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。
為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此，我們以及任何合作者將PYRUKYND®或我們的任何候選產品商業化的能力將部分取決於這些產品和相關治療的承保範圍和報銷範圍將在多大程度上從第三方付款人那裏獲得。第三方支付者決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水平。醫療保健行業非常關注成本控制，無論是在美國還是在其他地方。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或任何合作者銷售PYRUKYND®或我們的候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為我們的產品(如果有)具有成本效益，並且我們的客户或任何合作伙伴可能無法獲得保險和報銷，或者可能不足以使我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制舉措可能會導致我們或任何合作伙伴降低我們或他們可能為產品制定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的價格下降，或者如果政府和其他第三方付款人不提供保險或足夠的補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。
此外，越來越多的第三方付款人要求提供更高水平的證據，證明新技術的好處和臨牀結果，並對所收取的價格提出挑戰。我們不能確保PYRUKYND®或我們或任何合作伙伴可能商業化的任何候選產品都有覆蓋範圍，並且如果有的話，報銷率是否足夠。此外，如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化，藥品的淨報銷可能會進一步減少。如果PYRUKYND®或我們或任何合作伙伴可能獲得營銷批准的任何候選產品無法迅速從政府資助的和私人支付人那裏獲得承保和足夠的付款率，可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。
當前和未來的醫療改革立法可能會增加我們和任何合作者獲得報銷和將我們的候選藥物商業化的難度和成本。
在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們或任何合作者以盈利方式銷售PYRUKYND®或我們或他們獲得營銷批准的任何其他產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。
2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了經《醫療和教育負擔能力協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。這項立法導致每個財年向提供者支付的醫療保險總額減少高達2%，這將一直有效到2031年。然而，根據CARE法案和隨後的立法，這些聯邦醫療保險自動減支的削減暫停到2022年3月底，從2022年4月到2022年6月，1%的削減是有效的，此後恢復了2%的全部削減。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，2017年，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2020年11月10日，最高法院聽取了關於ACA的個人授權部分是否是ACA的基本和不可分割的特徵的口頭辯論，因此，由於該授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。2021年2月10日，拜登政府撤回了聯邦政府對推翻ACA的支持。2021年6月17日，最高法院推翻了下級法院的裁決，裁定原告沒有資格質疑ACA在此案中有爭議的最低基本保險條款。
特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲
實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎疫情。我們無法預測聯邦機構將如何迴應這樣的行政命令。
處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們藥品的價格，和/或這些價格的可持續性。
在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。
到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。為此，總裁·特朗普發佈了幾項行政命令，旨在降低處方藥的成本。這些命令的某些條款已經反映在頒佈的法規中，包括一項實施最惠國價格模式的臨時最終規則，該規則將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎。這一最終規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索所有選項，將價值納入聯邦醫療保險B部分藥物的支付，並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外，2020年10月，美國衞生與公眾服務部(United States Department of Health and Human Services，簡稱HHS)和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定於2023年1月1日起生效。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的安全港，該安排的實施已被基礎設施投資和就業法案推遲到2026年1月1日。
最近，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。
具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭對手的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分得到報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Medicare D部分藥物，2028年的15種Medicare B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種Medicare B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定將使用什麼藥品和哪些供應商
包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們的產品或候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。
我們的業務受到美國和外國的出口管制、進口、制裁、反腐敗和反洗錢法律的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。
我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中間人、合資夥伴和合作者授權、承諾、提供或直接或間接地向公共或私營部門的接受者支付不當款項或福利。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構在國外推廣我們的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可、執照和其他監管批准。我們可能被要求對這些第三方中介機構、我們的員工、代表、承包商、合作伙伴和代理的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。
不遵守此類法律可能使我們面臨舉報人投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發出任何傳票、調查或其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或者如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中沒有勝訴，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額國防和合規成本以及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會讓我們任命一個獨立的合規監督員，這可能會導致額外的成本和行政負擔。
隨着CREATES法案的通過，我們可能面臨競爭對手的訴訟和損害賠償，他們可能會聲稱我們沒有按照商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品，以支持他們的ANDA和505(B)(2)應用程序的測試。
2019年12月，前總裁·特朗普簽署了旨在促進仿製藥和生物相似產品開發的立法。該法案以前被稱為CREATES Act，授權ANDA和505(B)(2)申請的贊助商對持有NDA的公司提起訴訟，這些公司拒絕以商業合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的參考藥物。FDA藥品短缺清單上的藥品產品不受這些新規定的約束，除非該產品連續六個月以上被列入清單，或者FDA確定該產品的供應將有助於緩解或防止短缺。就法規而言，術語“商業上合理的、基於市場的條款”被定義為(1)產品的非歧視價格等於或低於最近的批發採購成本，(2)符合法定時間表的交貨時間表，以及(3)不附加銷售條件。
要根據法規提起訴訟，ANDA或505(B)(2)贊助商必須採取某些步驟來請求參考產品，如果產品屬於風險評估和緩解戰略涵蓋的產品，幷包含確保安全使用的要素，則包括獲得FDA的授權以獲取參考產品。如果保薦人確實因未能提供參考產品而提起訴訟，保密協議持有人可以獲得某些肯定的抗辯，這些抗辯必須有優勢證據來證明。如果保薦人在訴訟中獲勝，它有權獲得法院命令，指示保密協議持有人以商業上合理的、基於市場的條款毫不拖延地提供足夠數量的適用產品，外加合理的律師費和費用。
此外，法定條款授權聯邦法院向產品開發商支付“足以阻止”NDA持有者拒絕按商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的產品的金額，如果法院根據絕大多數證據發現NDA持有者沒有合法的商業理由推遲提供產品或未能遵守法院的命令。
儘管我們打算完全遵守這些新的法定條款的條款，我們仍然面臨潛在的訴訟和競爭對手的損害，他們可能會聲稱我們沒有以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品，以支持ANDA和505(B)(2)申請的測試。這樣的訴訟將使我們面臨額外的成本、損害和聲譽損害，這可能導致收入下降。CREATES法案可能會導致與PYRUKYND®和我們的任何候選產品的仿製藥競爭，如果獲得批准，這可能會影響我們最大化產品收入的能力。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。
雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的成功取決於我們能否留住我們的主要高管和科學領導力，以及吸引、留住和激勵合格的人員。
我們高度依賴我們的管理和科學團隊的主要成員，他們每個人都是“隨意”受僱的，這意味着我們或他們可以隨時終止僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。我們無法預測未來高管領導層換屆的可能性、時機或影響。
招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、監管以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物技術公司以及大學和研究機構之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們的顧問和顧問，包括我們的科學聯合創始人，幫助我們制定研發和商業化戰略，可能會受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。此外，正在流行的新冠肺炎，以及我們允許員工在家工作的靈活工作場所政策，可能會使我們難以保持我們的企業文化。我們最近計劃裁減約45個職位，重點放在與我們研究組織的演變相關的探索性研究上，這可能會損害我們吸引和留住對我們的業務至關重要的合格科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員的能力。
在未來，我們的開發、監管以及銷售和營銷人員的數量可能會有所增長。為了管理任何預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或其他司法管轄區的法規、向FDA或其他監管機構提供準確信息、遵守我們建立的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據、向我們披露未經授權的活動或遵守證券法。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息，包括用於非法內幕交易活動，
可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。我們已經通過了《商業行為和道德規範》，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
與我們的普通股和其他事項有關的風險
我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們的公司章程和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或撤換我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：
•建立一個分類的董事會，不是所有董事會成員都是一次選舉產生的；
•經董事會決議後，方可變更本公司授權的董事人數；
•限制股東從董事會罷免董事的方式；
•制定股東提議的提前通知要求，可在股東會議和董事會提名中採取行動；
•要求股東的行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；
•限制誰可以召開股東大會；
•授權我們的董事會在沒有股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一項股東權利計劃，即所謂的“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及
•要求獲得我們所有股東有權投票的至少75%的股東的批准，以修改或廢除我們章程或章程的某些條款。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
我們普通股的價格可能會波動，這可能會給我們普通股的購買者帶來巨大損失。
我們普通股的交易價格一直不穩定，並可能繼續波動，並可能受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。例如，自2015年1月1日以來，我們普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價從每股17.06美元到每股135.01美元不等。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。雖然新冠肺炎大流行的經濟影響的全面程度和持續時間或最近通貨膨脹率的上升(特別是與臨牀或製造業相關的成本)可能很難評估或預測，但此類影響已經並可能導致全球金融市場進一步嚴重混亂，這可能會降低我們獲得資本的能力，無論是完全還是以有利的條件。
我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
•我們成功地推出了PYRUKYND®並將其商業化；
•在將我們的腫瘤業務出售給Servier後，決定將我們的努力集中在我們的罕見疾病業務上；
•我們研究機構的演變；
•我們從股東手中回購普通股的影響；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、許可內安排、戰略合作伙伴關係、合資企業、合作或資本承諾；
•候選產品或我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗時間和結果；
•對我們的產品或候選產品或競爭對手的產品和候選產品採取的監管行動；
•開始或終止我們開發項目的合作；
•我們的任何開發計劃失敗或中斷；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與我們的任何產品、候選產品或開發計劃相關的費用水平；
•我們努力開發更多候選產品和產品的結果；
•關於財務結果或發展時間表的估計的實際或預期變化；
•宣佈或預期將作出額外的融資努力；
•我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股，包括行使已發行股票期權和根據我們的股票激勵計劃授予股票單位時可以發行的股票；
•我們的財務業績或被認為與我們相似的公司業績的差異；
•證券分析師對我們股票的估計、評估或建議發生變化，或一名或多名證券分析師未能繼續跟蹤我們的股票；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•公共衞生流行病的社會和經濟影響，如正在進行的新冠肺炎大流行以及大流行造成的任何衰退、蕭條或持續的市場事件；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•一般經濟、工業和市場情況；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，通常會對該公司提起證券集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們在為此類索賠辯護時產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們也不能保證我們股票的活躍交易市場將持續下去。不活躍的普通股交易市場可能會削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。
我們的財務狀況和經營業績也可能因各種因素而在不同季度和年度之間波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。
我們的高管、董事和主要股東有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。
截至2022年12月31日，我們的高管、董事和主要股東總共實益擁有的股份佔我們股本的很大比例。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。例如，這些人可能會對董事的選舉以及對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准產生重大影響。這種投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條款收購我們公司。
我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。
根據《守則》第382節和州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”，通常定義為某些股東在三年內其股權所有權的變化(按價值計算)超過50%，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後應納税所得額的能力可能會受到限制。我們之前的股票發行和股票所有權的其他變化，其中一些不在我們的控制之下，可能已經或可能在未來導致所有權
變化。我們完成了對截至2022年12月31日的所有權變更的審查，並確定自上次審查以來，截至2021年12月31日，我們沒有合格的所有權變更。根據第382條的未來所有權變更可能會限制我們可能用來減少未來税務負擔的淨營業虧損和税收抵免結轉的金額。
還有一種風險是，由於監管改革，如暫停使用淨營業虧損，或其他不可預見的原因，我們現有的淨營業虧損可能到期或無法抵消未來的所得税負債。經CARE法案修訂的税法包括美國聯邦税率的變化以及管理淨營業虧損結轉的規則，這些規則可能會顯著影響我們未來利用淨營業虧損來抵消應税收入的能力。此外，一個州產生的淨營業虧損不能用來抵消另一個州產生的收入。由於這些原因，我們可能無法使用我們的淨營業虧損和其他税收屬性的一大部分。
我們的有效税率可能會波動，我們在税務管轄區產生的債務可能會超過應計金額。
我們在美國許多州和地區都要納税。因此，我們的有效税率是由我們經營的不同地區的適用税率組合而成的。在編制我們的財務報表時，我們估計在每個這樣的地方將需要繳納的税款。然而，由於許多因素，我們的有效税率可能與前幾個時期或我們目前的預期不同，包括我們在各州的盈利組合發生變化、對我們的税務申報進行審查和審計的結果、我們無法與税務機關達成或維持可接受的協議、所得税會計核算的變化以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致納税義務超過我們財務報表中應計的金額。
我們作為一家上市公司運營會產生成本，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。
作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔鉅額的法律、會計和其他費用。2002年薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的監管規定。我們的管理層和其他人員致力於，並將需要繼續致力於這些合規倡議的大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。
不能保證我們會回購普通股，也不能保證我們會以優惠的價格回購股票。
2021年3月25日，我們宣佈，董事會批准了回購計劃，回購最多12億美元的我們已發行的普通股。2021年4月，在回購計劃方面，我們從BMS回購了710萬股由BMS的某些子公司持有的普通股，總購買價為3.445億美元，或每股48.38美元。此外，在2021年4月，關於回購計劃，我們簽訂了規則10b5-1回購計劃，根據該計劃，我們以4.58億美元或每股50.35美元的價格回購了約910萬股普通股。根據回購計劃，截至2022年12月31日，我們總共回購了1620萬股普通股，回購金額為8.025億美元。2021年10月，我們終止了規則10b5-1的股票回購計劃，並簽訂了規則10b-18的回購計劃，允許我們在剩餘授權之前進行公開市場回購。我們已經暫停了股票回購，在可預見的未來，我們預計我們的資本分配將優先用於加快我們發展管道中的計劃和/或尋求潛在的補充業務發展機會的機會。
股份回購的金額和時間(如有)取決於資本可獲得性、我們的現金餘額和未來的資本需求，以及我們對股份回購符合我們股東的最佳利益並符合所有相關法律和我們適用的協議的確定。根據我們的回購計劃減少回購或完成回購可能會對我們的股票價格產生負面影響。我們不能保證我們會以優惠的價格回購股票，如果真的回購的話。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值將是我們股東的唯一收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
我們目前在悉尼大街88號租賃了大約146,000平方英尺，在悉尼大街64號租賃了43,000平方英尺，在馬薩諸塞州劍橋市悉尼大街38號租賃了13,000平方英尺。所有經修訂的租約將於2028年2月29日到期。在初始租賃期結束時，我們可以選擇以續期時的公平市值租金將所有設施的租約連續兩個五年期續期。2021年8月，我們簽訂了一份長期轉租協議，租賃位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街38號的13,000平方英尺辦公空間，租期至2024年12月。2022年4月，我們簽訂了一份長期轉租協議，租賃位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街64號的27,000平方英尺辦公空間，租期至2025年4月。
我們相信我們現有的設施足以應付目前的需要，並相信將來會按商業上合理的條件，按需要提供更多地方。
項目3.法律訴訟
截至2022年12月31日，我們沒有參與任何實質性的法律或仲裁程序。沒有懸而未決的政府訴訟，據我們所知，也沒有人打算對我們不利。我們不參與任何重大訴訟，而在該訴訟中，董事、吾等高級管理人員或聯營公司的任何一方對吾等或吾等的附屬公司不利，或擁有不利吾等或吾等附屬公司的重大利益。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
自2013年7月24日以來，我們的普通股已在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為“AGIO”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。
持有者
截至2023年2月17日，我們的普通股約有9名登記持有者。這一數字不包括其股份由街道上的被提名者持有的實益所有者。
分紅
自成立以來，我們從未宣佈或支付過任何現金股利。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會向普通股持有者支付任何現金股息。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
關於我們的股權補償計劃的信息通過引用第12項併入本文，某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項，本年度報告的表格10-K。
性能圖表
就1934年證券交易法(修訂本)第18節或交易法而言，以下業績圖表和相關信息不應被視為“徵求材料”，或已向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會“存檔”，或以其他方式受到該節規定的責任的約束，也不得通過引用將此類信息納入根據交易法或1933年證券法(修訂本)或證券法提交的任何未來文件，除非我們通過引用專門將其納入此類文件中。
下圖比較了我們的普通股與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數在2017年12月31日至2022年12月31日的表現。比較假設在2017年12月31日收盤後投資於我們的普通股和上述每個指數的100美元，並假設股息再投資(如果有的話)。此圖中包含的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。
最近出售的未註冊證券
沒有。
發行人或關聯購買者購買股權證券
2021年3月25日，我們宣佈，董事會批准使用將我們的腫瘤學業務出售給Servier的收益，回購至多12億美元的我們已發行的普通股，即回購計劃。
2021年3月31日，關於回購計劃，我們與百時美施貴寶公司(BMS)達成了一項最終的股票回購協議，回購BMS某些子公司持有的710萬股我們的普通股，總購買價為3.445億美元，或每股48.38美元。本次回購於2021年4月5日完成。此外，在2021年4月2日，關於回購計劃，我們達成了一項規則10b5-1的回購計劃，根據該計劃，我們可以回購最多6.0億美元的普通股。2021年10月5日，我們終止了我們的規則10b5-1股票回購計劃，並於2021年10月13日簽訂了規則10b-18回購計劃，允許我們在回購計劃下剩餘授權之前的一段時間內進行公開市場回購。我們在2022財年沒有回購任何普通股截至2021年12月31日，根據規則10b5-1回購計劃，我們以4.58億美元或每股50.35美元的價格回購了約910萬股普通股。截至2022年12月31日，我們尚未根據規則10b-18回購計劃回購任何股份。根據回購計劃，截至2022年12月31日，我們總共以8.025億美元或每股49.49美元的價格回購了1620萬股普通股。
股份回購的金額和時間取決於資本可獲得性、我們的現金餘額和未來的資本需求，以及我們對股份回購符合我們股東的最佳利益並符合所有相關法律和我們適用的協議的確定。我們已經暫停了股票回購，在可預見的未來，我們預計我們的資本分配將優先用於加快我們發展管道中的計劃和/或尋求潛在的補充業務發展機會的機會。
第6項保留。
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
您應閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他部分以Form 10-K格式包含的相關説明和其他財務信息。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。在討論可能導致實際結果與以下討論和分析中的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素時，您應審閲本年度報告中的“10-K表格”中的“風險因素”。
概述
我們是一家生物製藥公司，致力於通過在細胞代謝領域的領先地位改變患者的生活，目標是為罕見疾病創造差異化的小分子藥物。隨着對細胞新陳代謝的專注研究的歷史，我們對這一生物學有了深刻和成熟的理解，它涉及到身體幾乎每個系統的健康運作。我們通過與患者社區、醫療保健專業人員、合作伙伴和同事建立聯繫，以發現、開發和提供針對罕見疾病的潛在療法，從而加速我們產品組合的影響。
我們產品組合中的主要候選產品PYRUKYND®(Mitapivat)是野生型和突變型丙酮酸激酶(PK)的激活劑，可用於潛在的溶血性貧血治療。2022年2月，美國食品和藥物管理局批准PYRUKYND®用於治療美國PK缺乏症成人的溶血性貧血。2022年11月，我們獲得了歐盟PYRUKYND®委員會的營銷授權，用於治療歐盟(EU)成年患者的PK缺乏症。2022年12月，根據歐盟委員會的決定依賴程序，我們獲得了PYRUKYND®在英國的營銷授權，用於治療成年患者的PK缺乏症。此外，我們目前正在評估PYRUKYND®用於治療地中海貧血、鐮狀細胞病和患有PK缺乏症的兒童患者的臨牀試驗。我們還在開發AG-946，一種新型的PK激活劑，用於治療低風險骨髓增生異常綜合徵(LR MDS)和溶血性貧血。
除了上述臨牀開發計劃外，我們還將繼續投資於我們的後期研究計劃，重點是開發一種用於治療苯丙酮尿症(PKU)的苯丙氨酸羥基酶(PAH)穩定劑。
將腫瘤學業務出售給Servier製藥公司(Servier)
2021年3月31日，我們完成了將我們的腫瘤學業務出售給Servier PharmPharmticals，LLC或Servier，這代表着一項中斷的業務。這筆交易包括出售我們的腫瘤學業務，包括TIBSOVO®、我們的臨牀階段候選產品VORASIDENIB、AG-270和AG-636，以及我們的腫瘤學研究計劃，在交易完成時支付約18億美元現金，並支付2.0億美元現金，如果在2027年1月1日之前，VORASIDNIE獲得FDA批准的新藥申請，或NDA批准，允許VORAsidenib用作具有異檸檬酸脱氫酶1或2突變的2級膠質瘤患者的輔助治療的單一藥物(以及在批准所要求的範圍內)Vorasidenib配對診斷測試獲得美國食品和藥物管理局的上市前批准)，以及從交易完成到失去獨家經營權時TIBSOVO®美國淨銷售額的5%的特許權使用費，以及從Vorasidenib第一次商業銷售到獨家經營權損失時Vorasidenib在美國淨銷售額的15%的特許權使用費。批准VORASIDENB的里程碑式付款以及與VORASIDNIB和TIBSOVO®有關的特許權使用費付款屬於或有對價。Servier還獲得了我們對BMS的IDHIFA®的共同商業化權利，以及根據我們之前與Celgene公司或Celgene的合作協議獲得2,500萬美元潛在里程碑付款的權利，出售後，Servier將在IDHIFA®開發計劃內進行某些臨牀開發活動。
腫瘤學業務符合會計準則彙編205-20中報告為非連續性業務的標準，因為這項交易是業務的戰略轉變，對我們的運營和財務結果產生了重大影響。因此，我們報告了腫瘤學業務的歷史結果，包括作為非持續業務的運營和現金流的結果，相關資產和負債被追溯地重新分類為本文所述所有期間的非持續業務的資產和負債。除非另有説明，前一年的適用金額已重新計算，以符合本非持續經營報告。請參閲附註15，停產運營我們的合併財務報表包含在本年度報告的10-K表格中，以獲取更多信息。交易完成前對我們業務的更完整描述包括在項目1中。在之前於2021年2月25日提交給美國證券交易委員會(簡稱美國證券交易委員會)的截至2020年12月31日的年度報告10-K表的第一部分中，我們提到了“商業”一詞。
出售或有付款
將我們的腫瘤學業務出售給Servier的代價包括從交易完成起通過失去排他性而獲得的相當於TIBSOVO®美國淨銷售額5%的特許權使用費，稱為或有付款。我們確認在可變現期間，在我們的綜合經營報表中出售腫瘤學業務項目的特許權使用費收入中的或有付款。2022年10月27日，我們將未來或有付款的權利出售給了與Sagard Healthcare Partners或Sagard有關聯的實體，並在截至2022年12月31日的年度合併運營報表中的或有付款銷售收益項目中確認了1.279億美元的收入。如果vorasidenib得到FDA的批准，我們保留了從Servier獲得潛在里程碑付款和特許權使用費的權利。
我們的研究機構的演變
2022年5月，我們宣佈決心發展我們的探索性研究和藥物發現方法，以專注於我們現有的後期領先優化計劃，並優先考慮許可內或收購資產以實現流水線增長。
我們減少了大約45個與我們研究組織的這一演變相關的專注於探索性研究的角色，並計劃保留一個內部研究團隊，專注於對推進我們當前和未來的後期研究和早期臨牀計劃至關重要的角色。我們估計，在2023年至2026年期間，這一倡議可能每年平均節省約4,000萬至5,000萬美元的研究和相關費用。
財務運營概述
“新冠肺炎”對我國企業的影響
截至2022年12月31日，我們沒有經歷與新冠肺炎疫情直接相關的重大財務或供應鏈影響，但經歷了一些臨牀運營中斷，未來我們可能會經歷進一步的此類中斷。此外，由於最近的新冠肺炎飆升，我們合同研究組織(CRO)的某些臨牀和研究活動也受到了幹擾。我們一直在監測我們的供應鏈網絡是否因新冠肺炎疫情而中斷，我們的第三方製造商，除了總部設在中國的某些CRO外，基本上沒有受到影響，到目前為止遇到的任何活動延誤都被限制在幾天內。儘管全球航運繼續受到疫情的幹擾，但我們沒有經歷供應方面的影響。
這場大流行對我們業務和財務業績的影響程度將在很大程度上取決於未來的事態發展，目前還不能有把握地預測。未來的事態發展包括大流行的持續時間、範圍和嚴重程度的變化，包括新冠肺炎病毒的任何變異株，為控制或減輕其影響而採取的行動，對政府計劃和預算的影響，疫苗的供應、分銷和效力，以及廣泛經濟活動的恢復。我們的員工、供應商、製造業或客户的任何長期重大中斷都可能對我們的綜合財務狀況、運營結果和現金流產生負面影響。因此，我們可能不得不採取我們認為最符合員工利益或符合聯邦、州或地方當局要求的進一步行動。
一般信息
自成立以來，我們的業務主要集中於組織和配備公司人員，業務規劃，籌集資金，整合我們在細胞代謝方面的核心能力，確定潛在的候選產品，進行臨牀前研究，進行臨牀試驗，建立商業基礎設施，準備和執行PYRUKYND®的商業發佈，並在2021年3月31日將我們的腫瘤學業務出售給Servier之前，營銷TIBSOVO®和IDHIFA®。截至2021年3月31日，我們的運營資金主要來自出售我們的特許權使用費、商業出售TIBSOVO®、從我們的合作協議中獲得的資金、我們的優先股的私募、我們的普通股的首次公開發行和向Celgene的一家關聯公司同時私募普通股，以及我們的後續公開發行。在2021年3月31日將我們的腫瘤學業務出售給Servier之後，我們已經並預計將繼續通過以下方式為我們的業務提供資金：手頭現金、Servier在向Sagard出售這些或有付款之前就TIBSOVO®在美國的淨銷售額支付的特許權使用費、向Sagard出售或有付款的收益、如果Vorasidenib獲得FDA批准，SERVIER可能的里程碑付款和特許權使用費、PYRUKYND®的實際和潛在的未來銷售，以及潛在的合作、戰略聯盟、許可安排和其他非稀釋戰略交易。
此外，自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損。截至2022年12月31日的年度，我們的淨虧損為2.318億美元，截至2021年12月31日的年度的淨收益為16億美元，截至2020年12月31日的年度的淨虧損為3.274億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.706億美元。我們在截至2021年12月31日的年度產生的淨收入是由於將我們的腫瘤學業務出售給Servier，該交易於2021年3月31日完成。在我們能夠報告盈利結果之前，我們預計將產生鉅額費用和淨虧損。我們的淨虧損每年可能會有很大的波動。我們預計，隨着我們繼續推進和擴大我們領先計劃的臨牀開發活動，我們將繼續產生鉅額費用：
PYRUKYND®和AG-946；繼續優先推進我們最新的領先優化研究；擴大和保護我們的知識產權組合，包括通過內部許可或收購資產以實現管道增長；以及招聘更多的商業和開發人員。
收入
我們的全資產品PYRUKYND®於2022年2月17日獲得美國食品和藥物管理局的批准，用於治療美國PK缺乏症成人的溶血性貧血。在FDA批准PYRUKYND®在美國銷售後，我們開始從PYRUKYND®的銷售中獲得產品收入。我們將PYRUKYND®銷售給有限數量的專業分銷商和專業藥房供應商，或集體銷售給客户。這些客户隨後將PYRUKYND®轉售給藥店或直接分發給患者。除了與客户的分銷協議外，我們還與醫療保健提供者和付款人達成協議，規定購買PYRUKYND®時政府規定的和/或私下協商的回扣、退款和折扣。關於我們收入確認政策的進一步討論，見附註2，重要會計政策摘要和附註8，產品收入10-K表格中的合併財務報表。
在未來，我們預計將繼續從產品銷售、產品銷售版税、成本報銷、里程碑付款和預付款中獲得收入，只要我們達成未來的合作或許可協議。
銷售成本
銷售成本主要包括銷售PYRUKYND®的製造成本。根據我們在監管機構批准之前對產品製造相關成本的政策，在截至2022年12月31日的12個月內記錄的與PYRUKYND®產品發貨相關的某些製造成本在2022年2月17日之前支出，因此不包括在截至2022年12月31日的12個月的銷售成本中。
研究和開發費用
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，隨着我們的候選產品開發計劃的進展，在可預見的未來，與我們的罕見疾病產品組合相關的研究和開發成本將大幅增加。然而，我們候選產品的成功開發具有很大的不確定性。因此，目前我們無法合理地估計或知道完成剩餘開發和將這些候選產品商業化所需的工作的性質、時間和估計成本。我們無法預測PYRUKYND®或我們的任何候選產品的現金淨流入金額。這是由於與開發藥物有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：
•通過研究性新藥申請或IND和/或支持NDA的毒理學和臨牀試驗建立適當的安全性概況；
•臨牀試驗的成功登記和完成；
•收到相關監管機構的上市批准；
•建立合規的商業製造能力或與第三方製造商進行安排；
•為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；
•在獲得批准後單獨或與他人合作開展產品的商業銷售；以及
•經批准後，保持產品可接受的安全狀況。
與我們的任何候選產品的開發有關的這些變量中的任何一個結果的變化都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：
•與員工有關的費用，包括工資、福利和基於股票的薪酬費用；
•根據與第三方(包括CRO)達成的協議產生的費用，這些第三方代表我們進行研究和開發以及臨牀前和臨牀活動，以及顧問的費用；
•實驗室用品以及獲取、開發和製造臨牀前和臨牀研究材料的成本；以及
•設施、折舊和其他費用，包括租金和設施維護、保險和其他運營成本的直接和分配費用。
下面總結了我們最先進的計劃：
PYRUKYND®(MITAPIVAT)：一流PK激活劑
我們正在開發PYRUKYND®，用於治療PK缺乏和其他溶血性貧血，如地中海貧血和SCD。PYRUKYND®是一種口服小分子，是野生型和突變的PK酶的有效激活劑。
2022年2月，美國食品和藥物管理局批准PYRUKYND®用於治療美國PK缺乏症成人的溶血性貧血。2022年11月，我們獲得了歐盟PYRUKYND®委員會的營銷授權，用於治療歐盟成年患者的PK缺乏症。2022年12月，根據歐盟委員會的決定依賴程序，我們獲得了PYRUKYND®在英國的營銷授權，用於治療成年患者的PK缺乏症。此外，我們目前正在評估PYRUKYND®用於治療地中海貧血、SCD和患有PK缺乏症的兒童患者的臨牀試驗。我們擁有PYRUKYND®的全球開發和商業權，並希望為與該計劃相關的未來開發和商業化成本提供資金。PYRUKYND®已被美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局批准為治療PK缺乏症的孤兒藥物。此外，PYRUKYND®還獲得了美國食品和藥物管理局指定的治療地中海貧血和系統性紅斑狼瘡的孤兒藥物。我們已經建立了我們的商業基礎設施，以支持PYRUKYND®在美國成人PK缺乏症中的商業推出。我們目前通過一項全球管理接入計劃，為歐盟和英國符合條件的患者免費提供PYRUKYND®。除了全球管理接入計劃之外，我們還在繼續評估PYRUKYND®在美國以外的商業化選擇，包括探索潛在的合作機會。
我們正在以下臨牀試驗中評估PYRUKYND®：
•®是一項3期雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心研究，評估PYRUKYND≤作為治療成人非輸血依賴型紅細胞或紅細胞地中海貧血的潛在療效和安全性，該貧血被定義為α5紅細胞，在隨機前24周內且在提供知情同意前8周內或在篩查期內未輸血β。試驗的主要終點是有血紅蛋白反應的患者的百分比，定義為從第12周到第24周與基線相比，平均血紅蛋白濃度≥增加1.0g/dL。次要終點包括溶血和無效紅細胞生成的標誌物，以及患者報告的結果衡量標準。這項試驗正在招募患者，我們預計在2023年年中完成招募。
•Energize-T是一項3期、雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心研究，評估PYRUKYND®作為治療成人輸血依賴型≤或α地中海貧血的潛在療效和安全性，其定義是在隨機之前的24周內輸注6至20個紅細胞單位和β6周非輸血期。試驗的主要終點是出現輸血減少反應的患者的百分比，定義為與基線相比，在任何連續12週期間至第48周，輸血紅細胞單位減少≥50%，輸注紅細胞單位減少≥2單位。次要終點包括額外的減少輸血措施和不依賴輸血的參與者的百分比。這項試驗正在招募患者，我們預計在2023年年中完成招募。
•Rise Up是一項2/3期研究，評估PYRUKYND®在16歲或以上的SCD患者中的有效性和安全性，這些患者在過去12個月中經歷過2至10次鐮狀細胞疼痛危象，並且在篩查期間血紅蛋白在5.5g/dL至10.5g/dL範圍內。試驗的第二階段包括為期12周的隨機安慰劑控制期，參與者將按1：1：1的比例隨機接受每天兩次的50毫克PYRUKYND®、每天兩次的100毫克PYRUKYND®或匹配的安慰劑。主要終點是血紅蛋白反應，定義為從第10周到第12周平均血紅蛋白濃度比基線增加1g/dL的≥，以及安全性。這些數據將被用來為階段3部分建立一個明確的劑量範例。第三階段包括為期52周的隨機安慰劑控制期，參與者將按2：1的比例隨機接受推薦的PYRUKYND®劑量水平或安慰劑。主要終點是血紅蛋白反應，定義為從基線到第52周平均血紅蛋白≥1g/dL增加，以及鐮狀細胞疼痛危象的年化比率。完成第二階段或第三階段部分的參與者將可以選擇進入216周的開放標籤延展期，以繼續獲得PYRUKYND®。此試驗的第二階段已完全登記，我們預計將在2023年年中公佈此試驗第二階段的數據，並決定是否啟動此試驗的第三階段。
•ACTIVATE-CHIDS和ACTIVATE-KILDS T，3期雙盲研究，分別評估PYRUKYND®作為一種潛在的治療1至18歲之間不定期輸血和定期輸血患者的PK缺乏症的有效性和安全性。ACTIVATE-KIDS的主要終點是有血紅蛋白應答的患者的百分比，定義為從基線開始血紅蛋白濃度增加1.5g/dL，並維持在2
或在雙盲期的12周、16周和20周進行更多的計劃評估。ACTIVATE-KIDES T的主要終點是輸血減少反應，定義為在雙盲期的第9周至第32週期間，≥將總紅細胞輸血量減少33%。這兩項試驗都在招募患者，我們預計到2023年年底將至少招募一半的患者。
•一項評估PYRUKYND®在Activate和Activate-T患者中的長期安全性、耐受性和有效性的擴展研究，我們完成了PYRUKYND®在不定期輸血和定期輸血的成年PK缺乏症患者中的關鍵試驗。
•一項擴展研究，評估PYRUKYND®在DRIVE PK患者中的長期安全性、耐受性和有效性，這是我們完成的全球第二階段PK患者的首次住院開放標籤安全性和有效性臨牀試驗，PYRUKYND®用於成人、非常規輸血的PK缺乏症患者。
•一項擴展研究，評估PYRUKYND®治療成人非輸血依賴型α和β地中海貧血患者的安全性、耐受性和有效性。
•美國國立衞生研究院與該公司合作，根據一項合作研究和開發協議，正在對SCD患者進行一期試驗，評估PYRUKYND®。核心試驗期已經結束，長期延長研究正在進行中。2020年6月，基於對該試驗數據的初步分析，建立了臨牀概念驗證。
•在與該公司的合作下，烏得勒支聯電或聯電正在根據一項由研究人員贊助的試驗協議，評估®在SCD患者中的應用。試驗已經完成登記，患者隨訪正在進行中，對於完成隨訪期的患者，已經啟動了一項為期2年的延長研究。
AG-946和其他程序
我們正在開發一種新型的PK激活劑AG-946，用於治療LR MDS和溶血性貧血。我們正在對AG-946進行評估，這是在健康志願者和SCD患者身上進行的AG-946的第一階段試驗。我們已經提供了來自健康志願者隊列的數據，我們已經啟動了這項試驗的SCD患者隊列。我們在2022年第三季度啟動了一項針對患有LR MDS的成年人的AG-946的2a階段研究，我們預計在2023年年底完成登記。
除了上述開發計劃外，我們還在推進我們的後期研究計劃，重點是用於治療PKU的PAH穩定劑，我們預計將於2023年底提交IND。
銷售、一般和行政費用
銷售、一般和行政費用主要包括行政、財務、業務發展、商業、法律、信息技術和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的與設施相關的成本、與專利和公司事務有關的法律費用，以及會計和諮詢服務費用。
我們預計，未來我們的銷售、一般和管理費用將增加，以支持與我們的罕見疾病產品組合相關的持續研發活動以及持續和未來的商業化活動，包括正在進行的PYRUKYND®和我們任何其他候選產品的商業化。這些增加可能包括與僱用更多人員有關的費用增加以及外部顧問、律師和會計師的費用，以及其他費用。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，我們是根據美國公認的會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要做出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內的收入和支出的報告金額。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷。我們根據歷史經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。
雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對於全面瞭解和評估我們的財務狀況和經營結果是最關鍵的，並且是需要大量判斷和估計的政策。
收入確認
根據會計準則編碼606，與客户簽訂合同的收入，或ASC 606，收入在客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認，金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。為了確定已確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。
本標準適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險、合作安排和金融工具。
一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每個承諾的商品或服務是否不同。然後，我們將在履行履行義務時(或作為履行義務)確認分配給各自履行義務的交易價格的金額為收入。
產品收入
我們通過向客户銷售PYRUKYND®獲得產品收入，客户隨後將PYRUKYND®轉售給藥房或直接分發給患者。除了與客户的分銷協議外，我們還與醫療保健提供者和付款人達成協議，規定購買PYRUKYND®時政府規定的和/或私下協商的回扣、退款和折扣。
當客户獲得產品控制權時，與銷售PYRUKYND®相關的履行義務得到履行，收入得到確認，這發生在某個時間點，通常是在交付給客户時。
產品銷售收入按銷售淨價或交易價記錄，其中包括已建立準備金的可變對價估計，以及合同調整、政府回扣、退貨和與我們的客户、醫療保健提供者、付款人和其他與我們產品銷售相關的間接客户合同中提供的其他津貼。
合同調整。我們通常向客户提供折扣，包括即時支付折扣，以及在合同中明確規定並在相關產品收入確認期間記錄為收入減少的津貼。此外，我們還從某些客户那裏獲得銷售訂單管理、數據和分銷服務。
退款和折扣是指合同承諾以低於向直接從我們購買產品的客户收取的價目表價格向合格的醫療保健提供商銷售產品所產生的估計義務。客户根據他們為產品支付的費用與合格醫療保健提供者的最終售價之間的差額向我們收取費用。這些儲備是根據估計渠道組合的一系列可能結果使用預期值法估計的，這些結果是對估計的渠道組合進行概率加權的，並在確認相關收入的同一時期建立，導致產品收入減少。
政府退税。政府退税包括Medicare、Tricare和Medicaid退款，我們使用預期值方法，基於估計支付者組合的概率加權的一系列可能結果來估計這些退款。這些準備金在確認相關收入的同時計入，導致產品收入減少。對於聯邦醫療保險，我們還估計了處方藥覆蓋缺口中根據聯邦醫療保險D部分計劃我們將承擔額外責任的患者數量。
退貨。我們估計客户可能退還的產品銷售量，並將這一估計記錄為相關產品收入確認期間的收入減少。我們目前使用期望值方法估計產品退貨負債，基於現有的行業數據，包括我們對分銷渠道中剩餘庫存的可見性。
應計研究與開發費用
作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查報價單和合同，確定已為我們提供的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下，估計所提供的服務水平和服務產生的相關成本。某些服務提供商向我們收取所提供的服務或在達到合同里程碑時的欠款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括費用
支付給：(I)與臨牀研究和臨牀前開發活動有關的CRO和其他第三方；(Ii)與臨牀研究有關的調查地點；以及(Iii)與產品製造、開發和臨牀用品分銷有關的第三方。
我們根據我們與代表我們進行研究和開發的CRO的報價和合同對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與CRO相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致研發費用的預付款。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。
基於股票的薪酬
我們根據ASC 718對基於股票的薪酬進行核算，薪酬--股票薪酬。對於授予員工、非員工和董事會成員的基於股票的獎勵，以表彰他們的服務和參與我們的員工股票購買計劃，我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計每個期權獎勵的授予日期公允價值。布萊克-斯科爾斯期權定價模型的使用要求我們對期權的預期期限、普通股的預期波動率與期權的預期壽命一致、無風險利率和普通股的預期股息收益率做出假設。
預期期限。我們使用《美國證券交易委員會職工會計公報第107號》規定的《簡化方法》，基於股份的支付，以估計股票期權授予的預期期限。在這種方法下，加權平均預期壽命被假定為股票期權的十年合同期限和加權平均歸屬期限的平均值，並考慮了多個歸屬部分。我們之所以使用這種方法，是因為缺乏歷史數據，而且我們的股票獎勵的性質很普通。
波動性。預期波動率已使用Agios的歷史波動率在與期權授予的預期期限相等的期間內確定。
無風險利率。無風險利率基於美國國債的收益率曲線，其期限與被估值期權的預期期限相稱。
紅利。我們從來沒有支付過，也不打算在可預見的未來支付任何現金股息，因此，在期權定價模型中使用的預期股息收益率為零。
沒收。我們在罰沒發生時對其進行核算，因此不對罰沒進行估計。
對於受基於服務的歸屬條件約束的獎勵，我們確認基於股票的補償費用等於授予日期在必要的服務期內按直線計算的股票期權的公允價值。對於同時受績效和基於服務的歸屬條件約束的獎勵，如果按照管理層的最佳估計，績效條件被認為有可能實現，我們將確認剩餘服務期內的基於股票的薪酬支出。
停產運營
我們根據ASC 205出售了我們的腫瘤學業務，停產運營和會計準則更新，或ASU，編號2014-08，報告非持續經營和披露實體組件的處置情況。我們遵循ASC 360中定義的持有待售標準，房地產、廠房和設備，和ASC 205。ASC 205要求，已經處置或被歸類為持有待售的實體的組成部分，其運營和現金流可以明顯區別於實體的其餘部分的，應報告為持有待售資產和停產運營。在實體的組成部分被處置或歸類為持有待售期間，所列期間的經營結果在合併經營報表中被重新分類為單獨的細目。資產和負債也在所列期間的相關綜合資產負債表上重新分類為單獨的項目。本報告所列期間的現金流量表也被重新分類，以反映作為單獨細目的非連續性業務的結果。ASU 2014-08要求，只有對一個實體的一個組成部分或一個實體的一組組成部分的處置，代表了對報告實體的業務和財務結果產生或將產生重大影響的戰略轉變，才應在財務報表中作為非連續性業務報告。ASU 2014-08年度還就非連續性業務的財務報表列報和披露提供指導。
由於我們的腫瘤學業務在2021年第一季度出售，根據ASC 205，我們已將腫瘤學業務的結果歸類為我們所有期間的合併運營和現金流量表中的非持續經營，並參閲附註15。停產運營我們的合併財務報表包括在此
表格10-K的年度報告以獲取更多信息。因此，與我們的腫瘤學業務相關的所有資產和負債在本報告所述期間的綜合資產負債表中被歸類為非持續業務的資產和負債。除非另有説明，合併財務報表附註中所列的所有數額都與持續業務有關。
經營成果
上一年的某些數額已重新分類，以符合當前的列報方式。
2022年、2021年和2020年12月31日終了年度比較
收入
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| (單位：千) | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 收入： | | | | | | |
| 產品收入，淨額 | | $ | 11,740 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 里程碑式的收入 | | 2,500 | | | — | | | — | |
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| 總收入 | | $ | 14,240 | | | $ | — | | | $ | — | |
總收入-2022年與2021年-與2021年相比，2022年總收入增加了1,420萬美元，這是由於與2022年2月批准的PYRUKYND®相關的產品收入，以及與我們的Friedreich的共濟失調臨牀前計劃知識產權許可相關的收入。
總運營費用 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 運營費用 | | | | | |
| 銷售成本 | $ | 1,704 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 研發 | 279,910 | | | 256,973 | | | 220,811 | |
| 銷售、一般和行政 | 121,673 | | | 121,445 | | | 115,105 | |
| 總運營費用 | $ | 403,287 | | | $ | 378,418 | | | $ | 335,916 | |
總運營費用-2022年與2021年-與2021年相比，2022年的總運營費用增加了2490萬美元，這主要是由於研究和開發費用增加了2290萬美元，下文在研究和開發費用項下對此進行了描述。
總運營費用--2021年與2020年-與2020年相比，2021年的總運營費用增加了4,250萬美元，這主要是由於研究和開發費用增加了3,620萬美元，銷售、一般和行政費用增加了630萬美元，這是由於與我們銷售人員的額外招聘和預計FDA批准PYRUKYND®的商業發佈準備活動相關的人員成本增加所致。銷售、一般和管理費用中包括我們向Servier提供的與出售腫瘤學業務有關的可報銷過渡相關服務約440萬美元。
研究和開發費用
我們的研究和開發費用按主要計劃列於下表： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
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| PK激活劑(PYRUKYND®) | $ | 83,271 | | | $ | 73,999 | | | $ | 48,669 | |
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| 新型PK激活劑(AG-946) | 15,747 | | | 10,658 | | | 8,378 | |
| 其他研究和平臺計劃 | 26,837 | | | 22,959 | | | 13,790 | |
| 直接研發費用總額 | 125,855 | | | 107,616 | | | 70,837 | |
| 補償及相關費用 | 109,248 | | | 95,198 | | | 99,923 | |
| 設施和IT相關費用及其他 | 43,290 | | | 44,767 | | | 50,051 | |
| 其他費用--過渡服務 | 1,517 | | | 9,392 | | | — | |
| 間接研究和開發費用總額 | 154,055 | | | 149,357 | | | 149,974 | |
| 研究與開發費用總額 | $ | 279,910 | | | $ | 256,973 | | | $ | 220,811 | |
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研發總支出-2022年與2021年-與2021年相比，2022年研發費用增加了2290萬美元，這是因為我們的直接費用增加了1820萬美元，間接費用增加了470萬美元。直接費用的增加是由於PYRUKYND®成本增加了930萬美元，AG-946成本增加了510萬美元，以及其他研究和平臺計劃增加了390萬美元。PYRUKYND®費用的增加主要是由於PYRUKYND®在地中海貧血患者中的第三階段試驗、Engize和Engize-T患者的PYRUKYND®的第三階段試驗、PYRUKYND®在PK缺乏症、Activate-Kys和Activate-ChilsT患者中的第三階段試驗以及PYRUKYND PYRUKYND TYND在SCD患者中的2/3階段試驗的成本增加，這被Activate和Activate-T研究的結束所抵消。AG-946費用的增加主要是由於在LR MDS患者中進行AG-946第二階段試驗的啟動費用，以及在在健康志願者和SCD患者中。其他研究和平臺計劃的增加主要是由於與我們的臨牀前PAH計劃相關的活動增加以及各種其他探索性活動的增加。間接費用的增加主要是由於薪酬和相關費用增加了1,410萬美元，主要是由於員工人數的增加，以及與我們研究組織的發展相關的某些與勞動力相關的費用。這是與2022年相比，我們在2021年向Servier提供的790萬美元的額外可償還過渡相關服務部分抵消了這一增長，這些服務與出售腫瘤學業務有關，用於發現、臨牀開發、技術運營和相關活動，這些服務在截至2022年3月31日的三個月內完成。
研發費用總額--2021年與2020年-與2020年相比，2021年研發費用增加3620萬美元，主要是因為我們的直接費用增加了3680萬美元。直接費用的增加主要是由於PYRUKYND®成本增加了2,530萬美元，以及其他研究和平臺計劃增加了920萬美元。PYRUKYND®成本的增加主要是由於啟動了PYRUKYND®、Engize和Energize-T的3期試驗以及針對SCD患者的PYRUKYND®2/3期試驗的啟動成本，但被Activate和Activate-T研究的結束以及商業發佈準備活動所抵消。其他研究和平臺項目成本的增加主要是由於各種勘探活動的計劃活動增加。間接研究和開發總支出中包括我們向Servier提供的940萬美元的有償過渡相關服務，這些服務與出售腫瘤學業務有關，用於發現、臨牀開發、技術運營和相關活動，這些活動將在2021年3月31日之後持續一個月到大約一年的時間。
其他收入和支出 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 出售或有付款的收益 | $ | 127,853 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 出售腫瘤業務所得的特許權使用費收入 | 9,851 | | | 6,639 | | | — | |
| 利息收入，淨額 | 12,793 | | | 836 | | | 6,611 | |
| 其他收入，淨額 | 6,749 | | | 14,433 | | | — | |
其他收入和支出– 2022 vs. 2021 -2022年銷售或有付款的1.279億美元收益是由於2022年10月27日向與Sagard有關聯的實體出售未來的或有付款。與2021年相比，2022年淨利息收入增加1200萬美元，主要歸因於利率上升。與2021年相比，2022年Servier在美國淨銷售TIBSOVO®的特許權使用費收入增加了320萬美元，這與出售腫瘤學業務的收益有關。與2021年相比，2022年其他收入淨額減少770萬美元，主要是由於出售腫瘤業務的可償還過渡相關服務和費用約1380萬美元
2021年為260萬美元，2022年轉租收入為410萬美元，與2021年的50萬美元相比，部分被抵消。
其他收入和支出– 2021 vs 2020 -與2020年相比，2021年其他收入淨額增加，主要涉及截至2021年12月31日的一年中出售腫瘤學業務的可償還過渡相關服務和費用約1380萬美元。銷售腫瘤學業務收益的增加主要是由於在截至2021年12月31日的一年中，Servier公司在美國淨銷售TIBSOVO®的特許權使用費收入約為660萬美元。利息收入淨額減少的主要原因是利率下降。
運營虧損和淨收益(虧損) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 持續經營淨虧損 | $ | (231,801) | | | $ | (356,510) | | | $ | (329,305) | |
| 非持續經營的淨收益，税後淨額 | — | | | 1,961,225 | | | 1,935 | |
| 淨(虧損)收益 | (231,801) | | | 1,604,715 | | | (327,370) | |
運營虧損和淨(虧損)收入--2022年與2021年-與2021年相比，2022年持續運營淨虧損減少1.247億美元，主要原因是上文在其他收入和支出中描述的2022年或有付款的銷售收益，2022年收入與上文在收入中討論的2021年相比的增加，以及上文在其他收入和支出中討論的腫瘤業務銷售收益的利息收入、淨收入和特許權使用費收入的增加。以上研究及發展開支項下的研發開支增加，以及上文其他收入及開支項下的其他收入淨額減少，部分抵銷了上述增加的研究及發展開支。與2021年相比，2022年非持續運營的淨收入和淨(虧損)收入的變化主要是由於我們的腫瘤學業務在2021年第一季度以約18億美元的現金出售給Servier，這筆現金包括在非持續運營的淨收入中。
運營虧損和淨收益(虧損)--2021年與2020年-與2020年相比，2021年持續運營的淨虧損增加，主要是由於上文在研究和開發費用項下討論的研究和開發費用增加，部分抵消了與出售腫瘤學業務有關的1,390萬美元可報銷過渡相關服務和費用，以及與Servier公司在美國淨銷售TIBSOVO®的特許權使用費收入有關的660萬美元的腫瘤學業務銷售收益。與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度來自非持續業務的淨收入和淨收益(虧損)的變化主要是由於我們的腫瘤學業務在2021年第一季度以約18億美元的現金出售給Servier，這筆現金包括在非持續業務的淨收益中。
流動性與資本資源
流動資金來源
自公司成立以來，直至2021年3月31日，我們主要通過出售特許權使用費、商業出售TIBSOVO®、從我們的合作協議中獲得的資金、我們優先股的私募、我們的普通股首次公開發行和同時向Celgene的關聯公司私募普通股以及我們的後續公開發行來為我們的運營提供資金。在2021年3月31日將我們的腫瘤學業務出售給Servier之後，我們已經並預計將繼續通過以下方式為我們的業務提供資金：手頭現金、Servier在向Sagard出售這些或有付款之前就TIBSOVO®在美國的淨銷售額支付的特許權使用費、向Sagard出售或有付款的收益、如果Vorasidenib獲得FDA批准，SERVIER可能的里程碑付款和特許權使用費、PYRUKYND®的實際和潛在的未來銷售，以及潛在的合作、戰略聯盟、許可安排和其他非稀釋戰略交易。
2021年3月31日，我們完成了將腫瘤業務出售給Servier的交易。這筆交易包括出售我們的腫瘤學業務，包括TIBSOVO®、我們的臨牀階段候選產品VORASIDENIB、AG-270和AG-636，以及我們的腫瘤學研究計劃，在交易完成時支付約18億美元現金，並支付2.0億美元現金，前提是在2027年1月1日之前，VORASIDENI獲得食品和藥物管理局的批准，並獲得批准的標籤，允許VORAsidenib作為單一藥物用於具有異檸檬酸脱氫酶1或2突變的2級膠質瘤患者的輔助治療(以及在批准所要求的範圍內)Vorasidenib配對診斷測試獲得美國食品和藥物管理局的上市前批准)，以及從交易完成到失去獨家經營權時TIBSOVO®美國淨銷售額的5%的特許權使用費，以及從Vorasidenib第一次商業銷售到獨家經營權損失時Vorasidenib在美國淨銷售額的15%的特許權使用費。批准VORASIDENB的里程碑式付款以及與VORASIDNIB和TIBSOVO®有關的特許權使用費付款屬於或有對價。Servier還獲得了我們對BMS的IDHIFA®的共同商業化權利，以及根據我們之前與Celgene的合作協議獲得2,500萬美元潛在里程碑付款的權利，在出售後，Servier負責在IDHIFA®開發程序內進行某些臨牀開發活動M.如下文附註2所述，重要信息摘要
會計政策，2022年10月27日，我們以1.318億美元的價格將未來或有付款的權利出售給了Sagard。如果vorasidenib得到FDA的批准，我們保留了從Servier獲得潛在里程碑付款和特許權使用費的權利。
2021年3月25日，我們宣佈，董事會批准使用將我們的腫瘤學業務出售給Servier的收益，回購至多12億美元的我們已發行的普通股，即回購計劃。2021年3月31日，關於回購計劃，我們與BMS達成了一項最終的股份回購協議，回購BMS某些子公司持有的710萬股我們的普通股，總購買價為3.445億美元，或每股48.38美元。本次回購於2021年4月5日完成。此外，在2021年4月2日，關於回購計劃，我們達成了一項規則10b5-1的回購計劃，根據該計劃，我們可以回購最多6.0億美元的普通股。2021年10月5日，我們終止了我們的規則10b5-1股票回購計劃，並於2021年10月13日簽訂了規則10b-18回購計劃，允許我們在回購計劃下剩餘授權之前的一段時間內進行公開市場回購。我們在2022財年沒有回購任何普通股截至2021年12月31日，根據規則10b5-1回購計劃，我們以4.58億美元或每股50.35美元的價格回購了約910萬股普通股。自.起2022年12月31日，我們沒有根據規則10b-18回購計劃回購任何股份。總計，截至2022年12月31日根據回購計劃，我們以8.025億美元或每股49.49美元的價格回購了1620萬股普通股。我們已經暫停了股票回購，在可預見的未來，我們預計我們的資本分配將優先用於加快我們發展管道中的計劃和/或尋求潛在的補充業務發展機會的機會。
2020年4月30日，我們與考恩公司(Cowen&Company LLC)或考恩公司(Cowen)簽訂了一項市場銷售協議，根據該協議，我們可以根據2020年4月30日提交給美國證券交易委員會的S-3表格通用貨架登記聲明，通過考恩公司發售和出售總髮行價高達2.5億美元的普通股。截至2022年12月31日，根據2020年銷售協議，仍有2.5億美元的普通股可供未來發行。2023年2月15日，我們向考恩發出書面通知，我們將終止2020年的銷售協議，該協議將於2023年2月22日生效。於2020年銷售協議終止時，吾等並未根據2020年銷售協議出售任何普通股股份。
除了我們截至2022年12月31日的11億美元現金、現金等價物和有價證券外，根據我們與Servier的交易協議，我們有資格獲得2.0億美元的里程碑付款和Vorasidenib在美國的淨銷售額的特許權使用費。根據我們與Servier的交易協議，我們有權獲得此類付款，這是我們唯一承諾的潛在外部資金來源。VORASIDENI的監管批准里程碑能否實現取決於各種風險和不確定性，這些風險和不確定性是我們無法控制的，包括與VORASIDENI有關的不良臨牀進展。此外，我們無法預測，如果獲得批准，Servier在美國的銷售將取得多大的成功，因此，我們無法估計在失去vorasidenib的獨家經營權之前，我們預計從Servier獲得的特許權使用費金額。
現金流
下表提供了截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度現金流量信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 用於經營活動的現金淨額 | $ | (309,478) | | | $ | (407,320) | | | $ | (290,759) | |
| 投資活動提供的現金淨額 | 243,261 | | | 1,248,778 | | | 75,746 | |
| 融資活動提供(用於)的現金淨額 | 2,350 | | | (765,768) | | | 261,518 | |
| 現金和現金等價物淨變化 | $ | (63,867) | | | $ | 75,690 | | | $ | 46,505 | |
用於經營活動的現金淨額
在截至2022年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金為3.095億美元，其中全部用於持續運營，主要是由於由上述研發費用項下的研究和開發成本驅動的運營費用，部分被來自收入1,330萬美元的現金、與利息收入相關的現金1,160萬美元以及從TIBSOVO®美國淨銷售獲得的860萬美元的特許權使用費現金所抵消。
在截至2021年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金為4.073億美元，其中3.141億美元用於持續運營，9,320萬美元用於非持續運營，主要原因是由上述研發費用中的研發成本驅動的運營費用，被來自TIBSOVO®銷售的現金3,950萬美元和與我們與Celgene的合作協議相關的120萬美元的成本報銷所抵消。
在截至2020年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金為2.908億美元，其中2.439億美元用於持續經營，4680萬美元用於非持續經營，主要原因是由上述研究和開發費用中的研究和開發成本驅動的運營費用，被以下項目收到的現金抵消
TIBSOVO®銷售收入1.238億美元，與Celgene合作協議相關的特許權使用費790萬美元和成本報銷610萬美元，收到的利息700萬美元，與中石製藥協議相關的成本報銷360萬美元。
投資活動提供的現金淨額
在截至2022年12月31日的一年中，投資活動提供的現金主要來自銷售上述其他收入和支出中的未來或有付款1.318億美元，以及來自到期和銷售有價證券的收益高於購買有價證券。
在截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供了現金，其中11.029億美元來自非持續運營，5.542億美元用於持續運營，這主要是由於將我們的腫瘤學業務出售給Servier獲得了約18億美元的現金收益，該交易於2021年3月31日完成，以及對有價證券的購買量高於有價證券的到期和銷售收益。
截至2020年12月31日的年度，投資活動提供的現金，其中7650萬美元來自持續運營，80萬美元用於非持續運營，這主要是由於購買有價證券的金額低於購買到期和出售有價證券的收益，但被購買財產和設備的1490萬美元所抵消。
融資活動提供(用於)的現金淨額
在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金主要是由於根據我們的員工股票購買計劃行使股票期權和購買股票所獲得的270萬美元收益。
在截至2021年12月31日止年度的融資活動中使用的現金主要是由於根據我們的回購計劃回購普通股8.025億美元，部分被行使股票期權和根據我們的員工股票購買計劃進行購買的3730萬美元的收益所抵消。
截至2020年12月31日的年度，融資活動提供的現金主要來自於2020年6月向Royalty Pharma出售我們對IDHIFA®(Enasidenib)全球淨銷售額的分級、基於銷售的特許權使用費和我們在美國以外的監管里程碑的淨收益2.505億美元，以及根據我們的員工股票購買計劃行使股票期權和購買股票所獲得的1130萬美元收益。
資金需求
我們預計，隨着我們繼續研究、開發和臨牀試驗，尋求營銷批准，並將我們的罕見疾病產品組合中的候選產品商業化，包括我們繼續將PYRUKYND®商業化，我們的費用將會增加。如果我們獲得PYRUKYND®在美國以外的其他適應症或我們的任何候選產品的營銷批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。
我們預計，截至2022年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，加上預期的產品收入和利息收入，將使我們能夠執行我們的運營計劃，包括為我們目前計劃的Mitapivat、AG-946和PAH的開發計劃提供資金，並通過一個或多個合作伙伴將Mitapivat在美國以外的地區商業化，以實現現金流積極，而不需要籌集額外的股本。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•從PYRUKYND®或我們可能獲得上市批准的任何候選產品的商業銷售中獲得的未來收入的金額和時間；
•我們最終從Servier獲得的或有對價的金額；
•我們正在進行的商業化活動的成本和時機，包括PYRUKYND®的產品製造、銷售、營銷和分銷，用於治療成人PK缺乏症的溶血性貧血；
•與我們研究組織的發展相關的預期成本節約；
•我們候選產品的藥物發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；
•與內部許可或收購資產以實現管道增長相關的成本；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的成本；
•未來商業化活動的成本和時間，包括我們可能獲得上市批准的任何產品的產品製造、銷售、營銷和分銷；
•我們在有利條件下建立和維持合作的能力，如果有的話；
•我們成功執行戰略計劃的能力；
•持續的新冠肺炎疫情造成的運營延誤；以及
•與全球能源價格上漲或能源短缺或配給相關的運營延誤、中斷和/或成本增加。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將主要通過手頭的現金、可能的里程碑付款和來自Servier的特許權使用費(如果Vorasidenib獲得食品和藥物管理局的批准)、PYRUKYND®的實際和潛在的未來銷售以及潛在的合作、戰略聯盟、許可安排和其他非稀釋戰略交易來滿足我們的現金需求。此外，對於未來潛在的戰略交易，我們可能會尋求機會性債券發行，以及股權或股權掛鈎發行。我們沒有任何承諾的外部資金來源，除了根據我們與Servier的購買協議我們有資格獲得的關於vorasidenib的潛在里程碑和特許權使用費付款。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。
如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
表外安排
在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有任何表外安排，如適用的美國證券交易委員會規則所定義。
合同義務
下表按2022年12月31日的付款到期日彙總了我們的重要合同義務： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 按期間到期的付款 |
| (單位：千) | 總計 | | 較少
比
1年 | | 1-3
年份 | | 3-5
年份 | | 更多
比
5年 |
| 經營租賃義務(1) | $ | 99,203 | | | $ | 16,651 | | | $ | 38,167 | | | $ | 40,906 | | | $ | 3,479 | |
| 製造安排(2) | 904 | | | 301 | | | 603 | | | — | | | — | |
| 服務安排(三) | 9,300 | | | 1,860 | | | 3,720 | | | 3,720 | | | — | |
(1)涉及租賃協議下的付款義務，涉及悉尼街88號約146,000平方英尺、悉尼街64號約43,000平方英尺及位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街38號的13,000平方英尺。所有經修訂的租約將於2028年2月29日到期。在初始租賃期結束時，我們可以選擇以續期時的公平市值租金將所有設施的租約連續兩個五年期續期。
(2)與藥品包裝和供應協議項下的付款義務有關。
(3)涉及藥品開發和製造服務協議項下的付款義務。
我們在正常業務過程中與臨牀試驗CRO和合同製造組織(CMO)簽訂供應制造協議，並與臨牀前研究和運營目的其他服務和產品供應商簽訂協議。我們可以隨時取消這些合同義務，通常是在事先書面通知供應商的情況下，因此不包括在合同義務表中。上表所列服務安排的合同期為五年，但總資金可以任何方式分配，以滿足合同條款的要求。包括的金額假設每年支付相同的款項。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們分別擁有11億美元和13億美元的現金、現金等價物和有價證券，主要包括對美國國債、政府債券和公司債務證券的投資。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資主要是短期有價證券。我們的有價證券受到利率風險和
如果市場利率上升，價值可能會下降。由於我們投資組合的持續時間較短，而且我們的投資風險較低，我們不認為利率立即和統一的100個基點的變化會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。
我們還面臨與外幣匯率變化相關的市場風險。我們與位於亞洲和歐洲的CRO和CMO簽訂了以外幣計價的合同。我們受到與這些協議相關的外幣匯率波動的影響。我們目前沒有對衝我們的外幣匯率風險。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們以外幣計價的負債微乎其微，甚至沒有。
項目8.財務報表和補充數據
根據本項目8要求提交的財務報表附在本年度報告的表格10-K之後。這些財務報表的索引見項目15，展品和財務報表附表，本年度報告的表格10-K。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
在首席執行官和首席財務官的參與下，我們的管理層在10-K表格年度報告所涉期間結束時對我們的披露控制和程序的有效性進行了評估。根據對我們截至2022年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的術語“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出有關要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，我們的管理人員必須在評估可能的控制和程序的成本效益關係時應用其判斷。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對我們財務報告的充分內部控制。根據交易法頒佈的第13a-15(F)和15d-15(F)條對財務報告的內部控制被定義為由我們的主要高管和主要財務官設計或在其監督下，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以提供關於財務報告的可靠性和根據美國公認會計準則為外部目的編制財務報表的合理保證。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：
•與保存合理詳細、準確和公平地反映我們對我們資產的交易和處置的記錄有關；
•提供合理的保證，確保交易被記錄為必要的，以便根據美國公認會計原則編制財務報表，並且我們的收支僅根據我們管理層和董事的授權進行；以及
•提供合理保證，防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
我們的管理層評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋贊助組織委員會提出的標準
委員會(COSO)2013年內部控制--綜合框架。根據我們的評估，我們的管理層得出結論，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。
截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所普華永道會計師事務所審計，如其報告所述，該報告包括在本文中。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本條款10所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。
項目11.高管薪酬
第11項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，除S-K規則第402(V)項所要求的信息外，本文通過引用將其併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
第12項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
第13條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
第14條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(一)財務報表
以下文件包括在本文件所附的F-1至F-30頁上，並作為本年度報告的10-K表格的一部分提交。 | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID 238) | 2 |
合併資產負債表 | 4 |
合併業務報表 | 5 |
綜合全面(虧損)收益表 | 6 |
股東權益合併報表 | 7 |
合併現金流量表 | 8 |
合併財務報表附註 | 9 |
(2)財務報表附表
由於時間表不是必需的或不適用，或者信息以其他方式包含在本文中，因此被省略。
(3)展品
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展品 數 | | 展品説明 | | 以引用方式併入 | | 已歸檔 特此聲明 |
表格 | | 檔案 數 | | 提交日期 | | 展品 數 | |
| 2.1 | | 買賣協議，日期為2020年12月20日，由註冊人、Servier PharmPharmticals，LLC和Servier S.A.S之間簽訂，僅用於擔保買方的某些義務 | | 8-K | | 001-36014 | | 2020年12月22日 | | 2.1 | | |
2.2** | | 《買賣協議》，日期為2022年10月27日，由註冊人簽署，Sagard Healthcare Royalty Partners和SAgard Healthcare Partners共同投資指定活動公司 | | | | | | | | | | X |
| 3.1 | | 登記人重述的公司註冊證書 | | 8-K | | 001-36014 | | July 30, 2013 | | 3.1 | | |
3.2 | | 第二次修訂及重訂附例 | | 8-K | | 001-36014 | | 2018年12月19日 | | 3.1 | | |
4.1 | | 證明普通股股份的股票證書樣本 | | S-1 | | 333-189216 | | June 24, 2013 | | 4.1 | | |
4.2 | | 根據1934年《證券交易法》第12條登記的證券説明 | | 10-K | | 001-36014 | | 2020年2月19日 | | 4.3 | | |
10.1# | | 2007年度股票激勵計劃 | | S-1 | | 333-189216 | | June 10, 2013 | | 10.1 | | |
10.2# | | 2007年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議格式 | | S-1 | | 333-189216 | | June 10, 2013 | | 10.2 | | |
10.3# | | 2007年股票激勵計劃下非法定股票期權協議的格式 | | S-1 | | 333-189216 | | June 10, 2013 | | 10.3 | | |
10.4# | | 2013年度股票激勵計劃 | | S-1 | | 333-189216 | | June 24, 2013 | | 10.4 | | |
10.5# | | 2013年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議格式 | | S-1 | | 333-189216 | | June 24, 2013 | | 10.5 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
10.6# | | 2013股票激勵計劃下非法定股票期權協議的格式 | | S-1 | | 333-189216 | | June 24, 2013 | | 10.6 | | |
10.7# | | 2013年度員工購股計劃 | | S-1 | | 333-189216 | | June 24, 2013 | | 10.7 | | |
10.8 | | 註冊人與其每名執行人員和董事之間的賠償協議格式 | | S-1 | | 333-189216 | | July 11, 2013 | | 10.12 | | |
10.9# | | 登記人與克里斯托弗·鮑登博士之間的信函協議，日期為2014年4月1日。 | | 10-K | | 001-36014 | | 2016年2月26日 | | 10.13 | | |
10.10 | | 註冊人與森林城市88 Sidney，LLC之間的租約，日期為2014年9月15日 | | 8-K | | 001-36014 | | 2014年9月19日 | | 10.1 | | |
10.11 | | 悉尼大街88號租約的第一修正案，日期為2014年11月21日，註冊人與森林城市88悉尼有限責任公司之間的租約 | | 8-K | | 001-36014 | | 2014年11月26日 | | 10.1 | | |
10.12# | | 年度現金獎勵計劃概述 | | 10-Q | | 001-36014 | | May 11, 2015 | | 10.1 | | |
10.13 | | 關於悉尼大街88號租約的第二修正案，日期為2015年7月20日，由登記人和森林城市有限責任公司簽訂，日期為2015年7月20日 | | 8-K | | 001-36014 | | July 23, 2015 | | 10.1 | | |
10.14# | | 2013年度股票激勵計劃績效股單位協議格式 | | 10-K | | 001-36014 | | 2016年2月26日 | | 10.25 | | |
10.15 | | 註冊人與悉尼街64號之間的租約，日期為2017年11月17日 | | 8-K | | 001-36014 | | 2017年11月22日 | | 10.1 | | |
10.16 | | 第三修正案，關於悉尼大街88號的租約，日期為2017年11月17日，由登記人和森林城市有限責任公司簽訂，日期為2017年11月17日 | | 8-K | | 001-36014 | | 2017年11月22日 | | 10.2 | | |
10.17 | | 第一修正案，日期為2018年4月11日，由Sidney Street，LLC和Agios PharmPharmticals之間的Up 64號簽署。Inc. | | 8-K | | 001-36014 | | April 13, 2018 | | 10.1 | | |
10.18# | | 2013年度股票激勵計劃限制性股票單位協議格式(適用於員工) | | 10-Q | | 001-36014 | | May 4, 2018 | | 10.1 | | |
10.19# | | 登記人與Jacqualyn A.Fouse博士之間的信函協議，日期為2018年8月30日。 | | 10-Q | | 001-36014 | | 2018年11月1日 | | 10.2 | | |
10.20# | | 2013年股票激勵計劃下的限制性股票單位協議格式(供董事使用) | | 10-K | | 001-36014 | | 2019年2月14日 | | 10.32 | | |
10.21 | | 租約，日期為2019年4月11日，由註冊人與三十八新地街有限公司之間簽訂 | | 10-Q | | 001-36014 | | 2019年8月1日 | | 10.1 | | |
10.22 | | 第四次修訂租約，日期為2019年4月11日，註冊人和森林城市悉尼大街88號有限責任公司之間的租約 | | 10-Q | | 001-36014 | | 2019年8月1日 | | 10.2 | | |
10.23 | | 第三次修訂租契，日期為2019年4月11日，由註冊人及在Sidney Street 64號之間，LLC | | 10-Q | | 001-36014 | | 2019年8月1日 | | 10.3 | | |
10.24# | | 登記人和喬納森·比勒之間的信件協議，日期為2019年9月17日 | | 10-K | | 001-36014 | | 2020年2月19日 | | 10.35 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
10.25# | | 註冊人和Bruce Car之間的信函協議，日期為10月7日 | | 10-Q | | 001-36014 | | April 30, 2020 | | 10.1 | | |
10.26 | | 註冊人與Cowen and Company，LLC之間的銷售協議，日期為2020年4月30日 | | S-3ASR | | 333-237930 | | April 30, 2020 | | 1.2 | | |
10.27 | | 轉租協議，日期為2021年7月27日，註冊人與Prime Medicine，Inc.(悉尼大街38號)之間的轉租協議 | | 10-Q | | 001-36014 | | 2021年11月3日 | | 10.2 | | |
10.28 | | 轉租協議，日期為2021年7月27日，註冊人與Prime Medicine，Inc.(悉尼街64號) | | 10-K | | 001-36014 | | 2022年2月24日 | | 10.44 | | |
10.29# | | 登記人和布萊恩·戈夫於2022年7月8日簽署的信函協議 | | 10-Q | | 001-36014 | | 2022年8月4日 | | 10.2 | | |
10.30# | | 布萊恩·戈夫的激勵股票期權協議的形式 | | 10-Q | | 001-36014 | | 2022年8月4日 | | 10.3 | | |
10.31# | | 布萊恩·戈夫的激勵限制性股票單位協議的形式 | | 10-Q | | 001-36014 | | 2022年8月4日 | | 10.4 | | |
| 10.32#** | | 布萊恩·戈夫的激勵績效股票單位協議格式 | | 10-Q | | 001-36014 | | 2022年8月4日 | | 10.5 | | |
10.33# | | 登記人和塞西莉亞·瓊斯之間的信件協議，日期為2022年9月16日 | | 10-Q | | 001-36014 | | 2022年11月3日 | | 10.5 | | |
10.34# | | 塞西莉亞·瓊斯的激勵股票期權協議的形式 | | S-8 | | 333- 267624 | | 2022年9月26日 | | 99.1 | | |
10.35# | | 塞西莉亞·瓊斯的誘因限制性股票單位協議的形式 | | S-8 | | 333- 267624 | | 2022年9月26日 | | 99.2 | | |
10.36#** | | 塞西莉亞·瓊斯的激勵績效股票單位協議的形式 | | S-8 | | 333- 267624 | | 2022年9月26日 | | 99.3 | | |
10.37# | | 修訂和重新制定的離職福利計劃 | | 8-K | | 001-36014 | | 2022年10月7日 | | 10.1 | | |
10.38# | | 登記人和茨維塔·米拉諾娃之間的信函協議，日期為2022年12月5日 | | | | | | | | | | X |
10.39# | | Tsveta Milanova的激勵股票期權協議格式 | | S-8 | | 333- 269018 | | 2023年1月3日 | | 99.1 | | |
10.40# | | Tsveta Milanova的激勵限制性股票單位協議的形式 | | S-8 | | 333- 269108 | | 2023年1月3日 | | 99.2 | | |
10.41#** | | Tsveta Milanova的激勵績效股票單位協議格式 | | S-8 | | 333- 269108 | | 2023年1月3日 | | 99.3 | | |
| 10.42# | | 註冊人和Bruce Car之間的諮詢協議，日期為2022年5月23日 | | 10-Q | | 001-36014 | | 2022年8月4日 | | 10.1 | | |
| 10.43# | | 登記人和Richa Poddar之間的諮詢協議，日期為2023年1月1日 | | | | | | | | | | X |
21.1 | | 註冊人的子公司 | | | | | | | | | | X |
23.1 | | 獨立註冊會計師事務所普華永道會計師事務所同意 | | | | | | | | | | X |
31.1 | | 根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14(A)/15d-14(A)條對主要行政人員的證明 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
31.2 | | 根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14(A)/15d-14(A)條認證首席財務官。 | | | | | | | | | | X |
32.1* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18篇第1350節對主要行政官員的認證。 | | | | | | | | | | X |
32.2* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350節對主要財務官的認證。 | | | | | | | | | | X |
101.INS | | XBRL實例文檔 | | | | | | | | | | X |
101.SCH | | XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | | | | | | X |
101.CAL | | XBRL分類計算鏈接庫文檔 | | | | | | | | | | X |
101.DEF | | XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | | | | | | X |
101.LAB | | XBRL分類標籤Linkbase文檔 | | | | | | | | | | X |
101.PRE | | XBRL分類演示文稿Linkbase文檔 | | | | | | | | | | X |
104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
# | | 指管理合同或補償計劃或安排。 |
* | | 就1934年修訂的《證券交易法》第18節或《交易法》而言，本證書不會被視為已提交，也不受該條款的責任約束。此類證明不會被視為通過引用被納入根據修訂後的1933年《證券法》或《交易法》提交的任何申請，除非通過引用明確地納入此類申請。 |
** | | 根據S-K條例第601(B)(10)(Iv)項，本展品的部分內容已被省略。 |
| | | | | | | | | | | | |
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。 | | | | | | | | |
| | Agios製藥公司 |
| | |
| 2023年2月23日 | 發信人： | /s/Brian Goff |
| | 布萊恩·戈夫 首席執行官 |
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。 | | | | | | | | |
| 簽名 | 標題 | 日期 |
| /s/Brian Goff | 首席執行官 (首席行政官) | 2023年2月23日 |
| 布萊恩·戈夫 |
| 塞西莉亞·瓊斯 | 首席財務官 (首席財務官) | 2023年2月23日 |
| 塞西莉亞·瓊斯 |
| /s/T.J.沃什伯恩 | 總裁副主計長 (首席會計官) | 2023年2月23日 |
T.J.沃什伯恩
|
| /Jacqualyn A.Fouse | 董事會主席 | 2023年2月23日 |
Jacqualyn A.Fouse，Ph.D. |
| /s/拉胡爾·巴拉爾 | 董事 | 2023年2月23日 |
拉胡爾·巴拉爾博士
|
| /保羅·J·克蘭西 | 董事 | 2023年2月23日 |
保羅·J·克蘭西
|
| /s/凱伊·福斯特 | 董事 | 2023年2月23日 |
凱·福斯特
|
| /s/Maykin Ho | 董事 | 2023年2月23日 |
何美金，博士。
|
| 約翰·M·馬拉加諾爾 | 董事 | 2023年2月23日 |
約翰·M·馬拉加諾博士。
|
| /s/David·斯卡登 | 董事 | 2023年2月23日 |
David·斯卡登醫學博士。 |
| /s/David P.申肯 | 董事 | 2023年2月23日 |
David P·申肯，醫學博士。
|
| /s/辛西亞·史密斯 | 董事 | 2023年2月23日 |
辛西婭·史密斯 |
Agios製藥公司
合併財務報表索引 | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID238) | 2 |
合併資產負債表 | 4 |
合併業務報表 | 5 |
綜合全面(虧損)收益表 | 6 |
股東權益合併報表 | 7 |
合併現金流量表 | 8 |
合併財務報表附註 | 9 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Agios製藥公司董事會和股東。
關於財務報表與財務報告內部控制的幾點看法
本公司已審計Agios PharmPharmticals，Inc.及其附屬公司(“貴公司”)截至2022年12月31日及2021年12月31日的綜合資產負債表，以及截至2022年12月31日止三個年度各年度的相關綜合經營表、全面收益(虧損)表、股東權益表及現金流量表，包括相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。 我們還審計了公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制，依據內部控制--綜合框架 (2013) 由特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布。
我們認為，合併後的 上述財務報表公平地列報了本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況, 以及ITS的結果 運營及其智能交通系統 截至2022年12月31日的三個年度每年的現金流量符合美利堅合眾國普遍接受的會計原則。我們還認為，截至2022年12月31日，本公司在所有實質性方面都保持了對財務報告的有效內部控制，其依據是內部控制--綜合框架 (2013) 由COSO發佈。
意見基礎
本公司管理層負責編制這些綜合財務報表，維持對財務報告的有效內部控制，並對財務報告內部控制的有效性進行評估，包括 項目9A下的管理層財務報告內部控制年度報告。我們的責任是就公司的合併發表意見 財務報表和基於我們審計的公司對財務報告的內部控制。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併的 財務報表沒有重大錯誤陳述，無論是由於錯誤還是欺詐，以及是否在所有重要方面保持了對財務報告的有效內部控制。
我們對合並後的 財務報表包括執行程序以評估合併後重大錯報的風險 財務報表，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這類程序包括在測試的基礎上審查關於綜合財務報表中的金額和披露的證據 財務報表。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)與保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；(2)提供合理保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；以及(Iii)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指因當期對合並財務報表進行審計而產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會，並且(一)涉及賬目或
對合並財務報表具有重大意義的披露，以及(Ii)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
對薩加德協議的解釋
如綜合財務報表附註1所述，將公司的腫瘤學業務出售給Servier的對價包括自交易結束起通過失去排他性而產生的相當於TIBSOVO®美國淨銷售額5%的特許權使用費，稱為或有付款。在可變現期間，公司在綜合經營報表中確認出售腫瘤學業務項目所得的特許權使用費收入中的或有付款。2022年10月27日，該公司將其未來或有付款的權利出售給與Sagard Healthcare Partners或Sagard有關聯的實體，並在截至2022年12月31日的年度綜合經營報表中的或有付款銷售收益項目中確認了1.279億美元的收入。
我們認定執行與薩加德協議會計有關的程序是一項關鍵審計事項的主要考慮因素是：(I)管理層在確定未來或有付款權利的適當會計處理時的重大判斷，以及(Ii)審計師在執行與管理層對薩加德協議會計分析和結論的評估相關的程序和評估審計證據方面的高度判斷和努力。
處理這一問題涉及執行程序和評估審計證據，以形成我們對合並財務報表的總體意見。這些程序包括測試與管理層的會計分析和結論有關的控制措施的有效性，包括控制管理層對薩加德協議條款和條件的評估。這些程序還包括(I)審查Sagard協議中的條款和條件，以及(Ii)評估管理層對會計分析和結論的評估，包括評估法律考慮的影響。
| | |
/s/ 普華永道會計師事務所 |
| 波士頓，馬薩諸塞州 |
| 2023年2月23日 |
自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
Agios製藥公司
合併資產負債表 | | | | | | | | | | | |
| (以千為單位，不包括每股和每股數據)12月31日： | 2022 | | 2021 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 139,259 | | | $ | 203,126 | |
| 有價證券 | 643,860 | | | 816,892 | |
| 應收賬款淨額 | 2,206 | | | — | |
| 其他應收賬款 | — | | | 4,378 | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 庫存 | 8,492 | | | — | |
| 預付費用和其他流動資產 | 38,955 | | | 39,835 | |
| | | |
| 流動資產總額 | 832,772 | | | 1,064,231 | |
| 有價證券 | 313,874 | | | 266,375 | |
| 經營性租賃資產 | 65,129 | | | 75,124 | |
| 財產和設備，淨額 | 22,987 | | | 28,923 | |
| 融資租賃資產 | — | | | 183 | |
| 其他非流動資產 | 3,956 | | | 2,900 | |
| | | |
| 總資產 | $ | 1,238,718 | | | $ | 1,437,736 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 18,616 | | | $ | 16,700 | |
| 應計費用 | 30,350 | | | 31,967 | |
| 經營租賃負債 | 13,663 | | | 10,828 | |
| 融資租賃負債 | — | | | 331 | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 流動負債總額 | 62,629 | | | 59,826 | |
| | | |
| 經營租賃負債，扣除當期部分 | 71,996 | | | 85,659 | |
| | | |
| 融資租賃負債，扣除當期部分 | — | | | 276 | |
| | | |
| 其他非流動負債 | 3,279 | | | — | |
| 總負債 | 137,904 | | | 145,761 | |
| 承擔和或有負債(附註16) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，$0.001票面價值；25,000,000授權股份，不是於2022年12月31日及2021年12月31日發行及發行的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.001票面價值；125,000,000授權股份；71,256,118已發行及已發行股份55,039,707在2022年12月31日未償還，並70,550,631已發行及已發行股份54,334,220截至2021年12月31日的未償還債務 | 71 | | | 71 | |
| 額外實收資本 | 2,386,325 | | | 2,334,348 | |
| 累計其他綜合損失 | (12,535) | | | (1,198) | |
| 累計赤字 | (470,561) | | | (238,760) | |
庫存股，按成本計算(16,216,4112022年12月31日和2021年12月31日的股票) | (802,486) | | | (802,486) | |
| 股東權益總額 | 1,100,814 | | | 1,291,975 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 1,238,718 | | | $ | 1,437,736 | |
請參閲合併財務報表附註。
Agios製藥公司
合併業務報表
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (以千為單位，不包括股票和每股數據)截至12月31日的年度： | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 收入： | | | | | |
| 產品收入，淨額 | $ | 11,740 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| 里程碑式的收入 | 2,500 | | | — | | | — | |
| 總收入 | 14,240 | | | — | | | — | |
| 運營費用 | | | | | |
| 銷售成本 | $ | 1,704 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 研發 | 279,910 | | | 256,973 | | | 220,811 | |
| 銷售、一般和行政 | 121,673 | | | 121,445 | | | 115,105 | |
| 總運營費用 | 403,287 | | | 378,418 | | | 335,916 | |
| 運營虧損 | (389,047) | | | (378,418) | | | (335,916) | |
| 出售或有付款的收益 | 127,853 | | | — | | | — | |
| 出售腫瘤業務所得的特許權使用費收入 | 9,851 | | | 6,639 | | | — | |
| 利息收入，淨額 | 12,793 | | | 836 | | | 6,611 | |
| 其他收入，淨額 | 6,749 | | | 14,433 | | | — | |
| 持續經營淨虧損 | (231,801) | | | (356,510) | | | (329,305) | |
| 非持續經營的淨收益，税後淨額 | — | | | 1,961,225 | | | 1,935 | |
| 淨(虧損)收益 | $ | (231,801) | | | $ | 1,604,715 | | | $ | (327,370) | |
| 每股持續運營淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | $ | (4.23) | | | $ | (5.90) | | | $ | (4.77) | |
| 每股非持續經營淨收益--基本收益和攤薄收益 | $ | — | | | $ | 32.45 | | | $ | 0.03 | |
| 每股淨(虧損)收益--基本收益和攤薄收益 | $ | (4.23) | | | $ | 26.55 | | | $ | (4.74) | |
| 加權-用於計算持續經營每股淨虧損、非持續經營每股淨收益和每股淨(虧損)收益的普通股平均數-基本和攤薄 | 54,789,435 | | | 60,447,346 | | | 68,997,879 | |
|
請參閲合併財務報表附註。
Agios製藥公司
綜合全面(虧損)收益表
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年份(以千計)： | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 淨(虧損)收益 | $ | (231,801) | | | $ | 1,604,715 | | | $ | (327,370) | |
| 其他綜合(虧損)收入 | | | | | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | (11,337) | | | (1,303) | | | (97) | |
| 綜合(虧損)收益 | $ | (243,138) | | | $ | 1,603,412 | | | $ | (327,467) | |
請參閲合併財務報表附註。
Agios製藥公司
股東權益合併報表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
|
普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 累計
赤字 | | 財務處 | | 總計
股東的
權益 |
| (單位為千，不包括份額) | 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | |
| 2019年12月31日的餘額 | 68,401,105 | | | $ | 68 | | | $ | 2,156,363 | | | $ | 202 | | | $ | (1,516,105) | | | — | | | $ | — | | | $ | 640,528 | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | (97) | | | — | | | — | | | — | | | (97) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (327,370) | | | — | | | — | | | (327,370) | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 61,602 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 61,602 | |
| 股票激勵和員工購股計劃下普通股的發行 | 892,815 | | | 1 | | | 11,316 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 11,317 | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 腫瘤科業務處置 | — | | | — | | | 13,520 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 13,520 | |
| 2020年12月31日餘額 | 69,293,920 | | | $ | 69 | | | $ | 2,242,801 | | | $ | 105 | | | $ | (1,843,475) | | | — | | | $ | — | | | $ | 399,500 | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | (1,303) | | | — | | | — | | | — | | | (1,303) | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | 1,604,715 | | | — | | | — | | | 1,604,715 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 53,508 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 53,508 | |
| 股票激勵和員工購股計劃下普通股的發行 | 1,256,711 | | | 2 | | | 37,294 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 37,296 | |
| 普通股回購 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (16,216,411) | | | (802,486) | | | (802,486) | |
| 腫瘤科業務處置 | — | | | — | | | 745 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 745 | |
| 2021年12月31日的餘額 | 70,550,631 | | | $ | 71 | | | $ | 2,334,348 | | | $ | (1,198) | | | $ | (238,760) | | | (16,216,411) | | | $ | (802,486) | | | $ | 1,291,975 | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | (11,337) | | | — | | | — | | | — | | | (11,337) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (231,801) | | | — | | | — | | | (231,801) | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 49,296 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 49,296 | |
| 股票激勵和員工購股計劃下普通股的發行 | 705,487 | | | — | | | 2,681 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 2,681 | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日的餘額 | 71,256,118 | | | $ | 71 | | | $ | 2,386,325 | | | $ | (12,535) | | | $ | (470,561) | | | (16,216,411) | | | $ | (802,486) | | | $ | 1,100,814 | |
請參閲合併財務報表附註。
Agios製藥公司
合併現金流量表
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年份(以千計)： | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營活動 | | | | | |
| 淨(虧損)收益 | $ | (231,801) | | | $ | 1,604,715 | | | $ | (327,370) | |
| 減去：停產業務的淨收入 | — | | | 1,961,225 | | | 1,935 | |
| 持續經營淨虧損 | (231,801) | | | (356,510) | | | (329,305) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 8,564 | | | 9,240 | | | 9,790 | |
| 基於股票的薪酬費用 | 49,296 | | | 53,508 | | | 61,602 | |
| 有價證券溢價攤銷淨額(折價增加) | (1,198) | | | 6,949 | | | 3,022 | |
| 出售或有付款的收益 | (127,853) | | | — | | | — | |
| (收益)處置財產和設備的損失 | (48) | | | 12 | | | — | |
| 非現金經營租賃費用 | 9,995 | | | 9,537 | | | 8,982 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款淨額 | (2,206) | | | — | | | — | |
| 庫存 | (8,492) | | | — | | | — | |
| 其他應收賬款 | 447 | | | (4,378) | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 預付費用及其他流動和非流動資產 | (176) | | | (26,846) | | | (3) | |
| 應付帳款 | 3,436 | | | 1,863 | | | 3,330 | |
| 應計費用 | (1,617) | | | 66 | | | 6,765 | |
| | | | | |
| 經營租賃負債 | (10,828) | | | (7,527) | | | (8,127) | |
| 其他負債 | 3,003 | | | — | | | — | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (309,478) | | | (314,086) | | | (243,944) | |
| 用於業務活動的現金淨額--非連續性業務 | — | | | (93,234) | | | (46,815) | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (309,478) | | | (407,320) | | | (290,759) | |
| 投資活動 | | | | | |
| 購買有價證券 | (1,030,781) | | | (1,378,221) | | | (557,030) | |
| 有價證券到期及出售所得收益 | 1,146,175 | | | 829,804 | | | 647,685 | |
| 出售或有付款所得款項 | 131,784 | | | — | | | — | |
| 購置財產和設備 | (4,881) | | | (5,741) | | | (14,106) | |
| 出售設備所得收益 | 964 | | | — | | | — | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | 243,261 | | | (554,158) | | | 76,549 | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額--非連續性業務 | — | | | 1,802,936 | | | (803) | |
| 投資活動提供的現金淨額 | 243,261 | | | 1,248,778 | | | 75,746 | |
| 融資活動 | | | | | |
| 融資租賃債務的支付 | (331) | | | (578) | | | (336) | |
| 購買庫存股 | — | | | (802,486) | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 行使股票期權和員工購股計劃的淨收益 | 2,681 | | | 37,296 | | | 11,317 | |
| 融資活動提供(用於)的現金淨額 | 2,350 | | | (765,768) | | | 10,981 | |
| 籌資活動提供的現金淨額--非連續性業務 | — | | | — | | | 250,537 | |
| 融資活動提供(用於)的現金淨額 | 2,350 | | | (765,768) | | | 261,518 | |
| 現金和現金等價物淨變化 | (63,867) | | | 75,690 | | | 46,505 | |
| 期初的現金和現金等價物 | 203,126 | | | 127,436 | | | 80,931 | |
| 期末現金和現金等價物 | $ | 139,259 | | | $ | 203,126 | | | $ | 127,436 | |
| | | | | |
| 補充披露非現金投資和融資交易： | | | | | |
| 應付賬款和應計費用中財產和設備的增加 | $ | 158 | | | $ | 1,678 | | | $ | 465 | |
| 已繳納的現金税款 | $ | — | | | $ | 16,078 | | | $ | — | |
| | | | | |
| 取得融資租賃資產所產生的融資租賃負債 | $ | — | | | $ | 511 | | | $ | — | |
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Agios製藥公司
合併財務報表附註
注1。業務性質
對Agios的引用
在本Form 10-K年度報告中，除文意另有所指外，“公司”、“我們”、“我們”和“我們”以及類似的表述指的是Agios製藥公司及其合併子公司，“我們的董事會”指的是Agios製藥公司的董事會。
概述
我們是一家生物製藥公司，致力於通過在細胞代謝領域的領先地位改變患者的生活，目標是為罕見疾病創造差異化的小分子藥物。隨着對細胞新陳代謝的專注研究的歷史，我們對這一生物學有了深刻和成熟的理解，它涉及到身體幾乎每個系統的健康運作。我們通過與患者社區、醫療保健專業人員、合作伙伴和同事建立聯繫，以發現、開發和提供針對罕見疾病的潛在療法，從而加速我們產品組合的影響。我們位於馬薩諸塞州劍橋市。
我們產品組合中的主要候選產品PYRUKYND®(Mitapivat)是野生型和突變型丙酮酸激酶(PK)的激活劑，可用於潛在的溶血性貧血治療。2022年2月，美國食品和藥物管理局批准PYRUKYND®用於治療美國PK缺乏症成人的溶血性貧血。2022年11月，我們獲得了歐盟PYRUKYND®委員會的營銷授權，用於治療歐盟(EU)成年患者的PK缺乏症。2022年12月，根據歐盟委員會的決定依賴程序，我們獲得了PYRUKYND®在英國的營銷授權，用於治療成年患者的PK缺乏症。此外，我們目前正在評估PYRUKYND®用於治療地中海貧血、鐮狀細胞病和患有PK缺乏症的兒童患者的臨牀試驗。我們還在開發AG-946，一種新型的PK激活劑，用於治療低風險骨髓增生異常綜合徵(LR MDS)和溶血性貧血。
除了上述臨牀開發計劃外，我們還將繼續投資於我們的後期研究計劃，重點是開發一種用於治療苯丙酮尿症(PKU)的苯丙氨酸羥基酶(PAH)穩定劑。
我們面臨本行業公司常見的風險，包括但不限於進行臨牀研發、臨牀和商業用產品的製造和供應、獲得和維持監管部門的批准以及我們產品的定價和報銷、市場認可度、管理全球增長和運營費用、額外資本的可用性、競爭、獲得和執行專利、股價波動、對合作關係和第三方服務提供商的依賴、對關鍵人員的依賴、潛在的訴訟、產品責任索賠和政府調查。
將我們的腫瘤學業務出售給Servier
2021年3月31日，我們完成了將我們的腫瘤學業務出售給Servier PharmPharmticals，LLC或Servier，這代表着一項中斷的業務。這筆交易包括出售我們的腫瘤學業務，包括TIBSOVO®、我們的臨牀階段候選產品Vorasidenib、AG-270和AG-636，以及我們的腫瘤學研究計劃，價格約為$1.8收盤時現金為10億美元，但需進行某些調整，並支付#美元200.0百萬現金，如果在2027年1月1日之前，vorasidenib獲得FDA的新藥申請或NDA批准，並獲得批准的標籤，允許vorasidenib作為單一藥物用於具有異檸檬酸脱氫酶1或2突變的2級膠質瘤患者的輔助治療(在批准要求的範圍內，vorasidenib伴隨診斷測試獲得FDA上市前批准)，以及5自交易完成至失去獨家經營權後，TIBSOVO®在美國淨銷售額的百分比，以及15從第一次商業銷售到失去獨家經營權，Vorasidenib在美國淨銷售額的百分比。Servier還獲得了我們對百時美施貴寶的IDHIFA®的共同商業化權利，並獲得了$25.0根據我們之前與Celgene公司或Celgene達成的合作協議，Servier將在IDHIFA®開發計劃內進行某些臨牀開發活動。
我們記錄的版税收入約為#美元。9.9百萬美元和美元6.6在綜合經營報表內出售腫瘤學業務項目所得的特許權使用費收入中，SERVIER對TIBSOVO®的美國淨銷售額為百萬美元s，分別為截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度。
出售或有付款
將我們的腫瘤學業務出售給Servier的對價包括5TIBSOVO®自交易完成起至失去獨家經營權(稱為或有付款)期間在美國淨銷售額的%。我們確認在可變現期間，在我們的綜合經營報表中出售腫瘤學業務項目的特許權使用費收入中的或有付款。2022年10月27日，我們將未來或有付款的權利出售給與Sagard Healthcare Partners或Sagard有關聯的實體，並確認收入為$127.9在截至2022年12月31日的年度綜合經營報表中的或有付款銷售收益項下的100萬歐元。如果vorasidenib得到FDA的批准，我們保留了從Servier獲得潛在里程碑付款和特許權使用費的權利。
重新分類
以前期間的某些數額已重新分類，以反映腫瘤學業務的非連續性業務處理的影響，以便與本期列報保持一致。
流動性
2021年3月31日，我們完成了將我們的腫瘤學業務出售給Servier的交易，並獲得了大約美元1.8成交時有10億美元的現金。關於出售，我們於2021年3月25日宣佈，我們的董事會授權回購高達$1.2我們的普通股流通股，或回購計劃，使用我們的腫瘤學業務出售給Servier的收益。2021年3月31日，關於回購計劃，我們與百時美施貴寶公司(BMS)簽訂了最終的股票回購協議，以回購7.1由BMS的某些子公司持有的我們普通股的百萬股，總購買價為$344.5百萬美元，或美元48.38每股。本次回購於2021年4月5日完成。此外，2021年4月2日，關於回購計劃，我們簽訂了10b5-1規則回購計劃，根據該計劃，我們可以回購至多$600.0我們普通股的百萬股。2021年10月5日，我們終止了我們的規則10b5-1股票回購計劃，並於2021年10月13日簽訂了規則10b-18回購計劃，允許我們在回購計劃下剩餘授權之前的一段時間內進行公開市場回購。我們在2022財年沒有回購任何普通股，截至2022年12月31日，我們已回購了大約9.1百萬股普通股，價格為$458.0百萬美元，或美元50.35根據規則10b5-1回購計劃，每股。截至2022年12月31日，我們擁有不是T根據規則10b-18回購計劃回購任何股票。總計，截至2022年12月31日，我們回購了16.2百萬股普通股，價格為$802.5百萬美元，或美元49.49每股，根據回購計劃。在可預見的未來，我們已經暫停了股票回購。
2020年4月30日，我們與考恩公司(Cowen&Company LLC，簡稱Cowen)達成了一項市場銷售協議，根據該協議，我們可以發行和出售總髮行價高達美元的普通股。250.0根據2020年4月30日提交給美國證券交易委員會的S-3表格通用貨架登記聲明，通過考恩公司獲得了100萬美元。截至2022年12月31日，美元250.0根據2020年的銷售協議，仍有100萬股普通股可供未來發行。2023年2月15日，我們向考恩發出書面通知，我們將終止2020年的銷售協議，該協議將於2023年2月22日生效。於2020年銷售協議終止時，吾等並未根據2020年銷售協議出售任何普通股股份。
截至2022年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券1.1十億美元。儘管我們已發生經常性虧損，並預計在可預見的未來將繼續出現虧損，但我們預計我們的現金、現金等價物和有價證券將足以在財務報表發佈後至少未來12個月內為目前的業務提供資金。如果我們無法通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。
注2.重要會計政策摘要
合併原則
合併財務報表包括我們的賬目和我們全資子公司Agios證券公司、Agios International Sarl(GmbH)、Agios德國有限公司、Agios荷蘭公司、Agios意大利S.R.L.、Agios France SARL和Agios Limited的賬目。所有公司間交易已在合併中取消。綜合財務報表是按照美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。
預算的使用
在編制綜合財務報表時，我們需要作出估計、判斷和假設，這些估計、判斷和假設可能會影響資產、負債、權益、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的相關披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計、判斷和方法。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為合理的各種其他假設，這些假設的結果構成了做出決定的基礎
對資產、負債和權益的賬面價值以及收入和費用數額的判斷。新冠肺炎疫情對我們的業務、運營結果和財務狀況(包括費用、準備金和津貼、臨牀試驗、研發成本和員工相關金額)產生直接或間接影響的全面程度，將取決於極不確定的未來發展，包括可能出現的有關新冠肺炎和任何變異株的新信息，為控制疫情或治療新冠肺炎而採取的行動，以及對當地、地區、國家和國際客户和市場的經濟影響。我們已經在財務報表中對新冠肺炎的影響做出了估計，這些估計在未來可能會有變化。實際結果可能與這些估計不同。
現金和現金等價物
我們將購買期限在三個月或以下的高流動性投資視為現金等價物。現金等價物按公允價值列報。
應收賬款淨額
我們的應收賬款來自產品銷售，代表美國專業分銷商和專業藥房供應商的應收賬款。我們監控客户的財務表現和信用狀況，以便我們能夠正確評估和應對他們信用狀況的變化。我們為這些應收賬款預留了因客户無力付款而可能產生的估計損失。被確定為無法收回的金額從準備金中扣除或註銷。
庫存
存貨在先進先出的基礎上按成本或估計可變現淨值中較低者列報。在我們的候選產品獲得監管部門批准之前，我們會產生用於製造藥品的費用，這些費用可能會用於支持這些產品的商業推出。在收到或被認為可能獲得監管批准的日期之前，我們將所有此類成本記錄為研究和開發費用。當我們的全資產品PYRUKYND®於2022年2月17日被美國食品和藥物管理局批准用於治療美國PK缺乏症成人溶血性貧血時，我們開始利用PYRUKYND®的庫存。
收入確認
根據會計準則編碼606，與客户簽訂合同的收入，或ASC 606，收入在客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認，金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。為了確定已確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。
本標準適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險、合作安排和金融工具。
一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每個承諾的商品或服務是否不同。然後，我們將在履行履行義務時(或作為履行義務)確認分配給各自履行義務的交易價格的金額為收入。
產品收入
我們通過向有限數量的專業分銷商和專業藥房供應商或集體銷售PYRUKYND®來獲得產品收入。這些客户隨後將PYRUKYND®轉售給藥店或直接分發給患者。除了與客户的分銷協議外，我們還與醫療保健提供者和付款人達成協議，規定購買PYRUKYND®時政府規定的和/或私下協商的回扣、退款和折扣。
當客户獲得產品控制權時，與銷售PYRUKYND®相關的履行義務得到履行，收入得到確認，這發生在某個時間點，通常是在交付給客户時。
產品銷售收入按淨銷售價格或交易價格記錄，其中包括對已建立準備金的可變對價的估計，以及合同調整、政府回扣、退貨和其他
在與我們的客户、醫療保健提供者、付款人和其他與我們產品銷售相關的間接客户的合同中提供的補貼。
合同調整。我們通常向客户提供折扣，包括即時支付折扣，以及在合同中明確規定並在相關產品收入確認期間記錄為收入減少的津貼。此外，我們還從某些客户那裏獲得銷售訂單管理、數據和分銷服務。
退款和折扣是指合同承諾以低於向直接從我們購買產品的客户收取的價目表價格向合格的醫療保健提供商銷售產品所產生的估計義務。客户根據他們為產品支付的費用與合格醫療保健提供者的最終售價之間的差額向我們收取費用。這些儲備是根據估計渠道組合的一系列可能結果使用預期值法估計的，這些結果是對估計的渠道組合進行概率加權的，並在確認相關收入的同一時期建立，導致產品收入減少。
政府退税。政府退税包括Medicare、Tricare和Medicaid退款，我們使用預期值方法，基於估計支付者組合的概率加權的一系列可能結果來估計這些退款。這些準備金在確認相關收入的同時計入，導致產品收入減少。對於聯邦醫療保險，我們還估計了處方藥覆蓋缺口中根據聯邦醫療保險D部分計劃我們將承擔額外責任的患者數量。
退貨。我們估計客户可能退還的產品銷售量，並將這一估計記錄為相關產品收入確認期間的收入減少。我們目前使用期望值方法估計產品退貨負債，基於現有的行業數據，包括我們對分銷渠道中剩餘庫存的可見性。
銷售成本
銷售成本主要包括銷售PYRUKYND®的製造成本。根據我們在監管機構批准之前對與產品製造相關的成本的政策，在截至2022年12月31日的12個月內記錄的與PYRUKYND®產品發貨相關的某些製造成本在2022年2月17日之前支出，因此不包括在截至2022年12月31日的12個月的銷售成本中。
有價證券
2022年12月31日和2021年12月31日的有價證券包括對美國國債、政府證券和公司債務證券的投資。我們在收購證券時確定證券的適當分類，並在每個資產負債表日期評估此類分類的適當性。我們根據ASC 320將我們的有價證券歸類為可供出售的證券，投資--債務和股權證券。有價證券按公允價值入賬。未實現損益在合併資產負債表和股東權益表中作為累計其他全面(虧損)收入的組成部分計入，在合併全面(虧損)收益表中作為全面(虧損)收入總額的組成部分計入，直至實現。已實現的收益和損失在特定確認的基礎上計入投資收益。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們既持有流動投資，也持有非流動投資。被歸類為流動投資的投資期限少於一年。被歸類為非流動投資的是：(I)到期時間為一至兩年，及(Ii)我們不打算在下一個12個月，儘管這些資金可供使用，因此被歸類為可供出售。
只要有價證券的公允價值低於攤銷成本，並且有證據表明有價證券的賬面價值不可收回，我們就會審查有價證券的減值。根據ASC 326對未實現損失進行減值評估，金融工具--信貸損失，以確定減值是與信貸相關還是與信貸無關。與信貸相關的減值被確認為資產負債表上的準備，並對收益進行了相應的調整，非信貸相關的減值在其他綜合(虧損)收入中確認，税後淨額。評估中考慮的證據包括減值原因、對我們投資政策的遵守情況、減值的嚴重程度、證券的可回收性，以及與證券、行業或地理區域特別相關的任何不利條件。
公允價值計量
我們按公允價值記錄現金等價物和有價證券。ASC 820，公允價值計量和披露為那些以公允價值計量的工具建立公允價值等級，區分基於市場數據的假設(可觀察到的投入)和我們自己的假設(不可觀察到的投入)。該層次結構由三個級別組成：
1級-相同資產或負債在活躍市場的未調整報價。
2級-活躍市場中類似資產和負債的報價、非活躍市場中的報價或在資產或負債的整個期限內可直接或間接觀察到的投入。
3級-無法觀察到的輸入，反映我們對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的假設的假設，在該假設中，資產或負債在計量日期幾乎沒有市場活動(如果有的話)。
我們的金融資產，包括現金等價物和有價證券，已按交易價格進行初始估值，隨後在每個報告期結束時利用第三方定價服務或其他可觀察到的市場數據進行重新估值。定價服務利用行業標準估值模型，包括基於收入和基於市場的方法，以及可觀察到的市場投入來確定價值。在完成我們的驗證程序後，截至2022年或2021年12月31日，我們沒有調整或覆蓋定價服務提供的任何公允價值計量。這些資產的公允價值信息，包括其在公允價值層次中的分類，載於附註3。公允價值計量.
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度內，估值方法並無變動。我們在每個報告期結束時評估不同級別之間的轉移。
由於其他應收賬款、預付費用和其他流動資產、應付帳款和應計費用的到期日較短，其賬面價值接近其公允價值。
信用風險集中
可能使我們面臨信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和有價證券。我們在評級較高的金融機構持有這些投資，並根據政策限制對任何一家金融機構的信貸敞口。這些金額有時可能會超過聯邦保險的限額。我們沒有在這類賬户中經歷過任何信用損失，也不認為我們在這些資金上面臨任何重大的信用風險。我們沒有資產負債表外集中的信用風險，例如外幣兑換合約、期權合約或其他對衝安排。
財產和設備
財產和設備包括實驗室設備、計算機設備和軟件、租賃改進、傢俱和固定裝置以及辦公設備。主要增加和改進的成本被資本化；維護和維修不改善或延長各自資產的壽命，在發生時計入費用。在報廢或出售時，處置資產的成本和相關的累計折舊將從賬目中扣除，並確認由此產生的收益或損失。
財產和設備按成本列報，並在各自資產的估計使用年限內使用直線法折舊： | | | | | | | | |
| | 年份 |
| 實驗室設備 | | 5 |
| 計算機設備和軟件 | | 3 |
| 傢俱和固定裝置 | | 5 |
| 辦公設備 | | 5 |
租賃改進按剩餘租賃期或改進的估計使用年限中較短的時間攤銷。
長期資產減值準備
我們根據ASC 360定期評估我們的長期資產的潛在減值，物業、廠房及設備。當有證據顯示發生的事件或情況的變化表明資產的賬面價值可能無法收回時，評估潛在減值。這些資產的可回收性是根據資產的未貼現預期未來現金流進行評估的，考慮了一系列因素，包括過去的經營業績、預算和
經濟預測、市場趨勢和產品開發週期。如果確認減值，資產將減記至其估計公允價值。截至2022年12月31日，我們未確認任何減值費用。
租契
我們在一開始就確定一項安排是否為租賃。如果合同轉讓了在一段時間內控制所確定的財產或設備的使用以換取對價的權利，則該安排被確定為包含租約。如吾等能單獨或連同其他現成資源受惠於租約的各項相關資產，或各項相關資產並非高度依賴或與安排內的其他相關資產高度相關，則該等資產被視為獨立的租賃組成部分。在確認多項相關資產的情況下，租賃對價將根據各組成部分的相對公允價值分配給各個組成部分。
經營租賃資產代表我們在租賃期內使用相關資產的權利，經營租賃負債代表我們因租賃安排而產生的支付租賃款項的義務。經營租賃資產及經營租賃負債於開始日期根據租賃期內租賃付款的現值確認。由於我們的大多數租賃沒有提供隱含利率，在確定經營租賃負債時，我們使用了對我們的增量借款利率的估計。增量借款利率是使用兩種替代信用評分模型來確定的，以估計我們的信用評級，並根據抵押品進行調整。經營租賃資產的計算包括任何已支付的租賃付款，不包括任何租賃激勵措施。我們的租賃條款可能包括在合理確定我們將行使該選擇權時延長或終止租約的選項。
對於經營租賃，我們將經營租賃資產和租賃負債記錄在我們的綜合資產負債表中。租賃付款的租賃費用在租賃期限內以直線法確認。短期租約，或在開始之日的租期為12個月或以下的租約，不在此處理範圍內，並在租賃期內以直線方式確認。
截至2022年12月31日，我們尚未簽訂任何重大短期租賃或融資租賃。
研發成本
研發成本，包括截至每個資產負債表日應計的成本，計入已發生的費用。這些費用包括工資和人事相關費用、諮詢費、合同研究服務費、支付給合同研究機構或CRO以及其他與臨牀試驗和臨牀前開發活動相關的第三方的費用、支付給研究地點的臨牀研究相關費用、與臨牀用品的產品製造、開發和分銷相關的成本、實驗室設備和設施的成本，以及其他外部成本。
未來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。此外，在某些情況下，向供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致研發費用的預付款。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。我們估計將提供服務的時間段和每段時間內要花費的工作水平。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付。
基於股票的薪酬
我們根據ASC 718對基於股票的薪酬進行核算，薪酬--股票薪酬，或ASC 718。對於授予員工、非員工和董事會成員的基於股票的獎勵，以表彰他們的服務和參與我們的員工股票購買計劃，我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計每個期權獎勵的授予日期公允價值。布萊克-斯科爾斯期權定價模型的使用要求我們對期權的預期期限、普通股的預期波動率與期權的預期壽命一致、無風險利率和普通股的預期股息收益率做出假設。對於受基於服務的歸屬條件約束的獎勵，我們確認基於股票的補償費用等於授予日期在必要的服務期內按直線計算的股票期權的公允價值。對於同時受績效和基於服務的歸屬條件約束的獎勵，如果按照管理層的最佳估計，績效條件被認為有可能實現，我們將確認剩餘服務期內的基於股票的薪酬支出。
所得税
所得税按照美國會計準則第740條入賬，所得税會計，或ASC 740，使用資產負債法規定遞延税款。我們確認遞延税項資產和負債是因為我們的財務報表或納税申報單中包含的事件的預期未來税務後果。我們根據資產和負債的財務報告和税基之間的差異來確定我們的遞延税項資產和負債，這些資產和負債是使用制定的税率和法律來計量的，這些税率和法律將在差異預期逆轉時生效。估值免税額為
如果根據現有證據的權重，更有可能部分或全部遞延税項資產無法變現。
我們還根據ASC 740的規定對不確定的税收頭寸進行了核算。當存在不確定的税收頭寸時，我們確認税收頭寸的税收優惠，以使其更有可能實現。關於税收優惠是否更有可能實現的決定，是基於税收狀況的技術優點以及對現有事實和情況的考慮。
綜合收益(虧損)
綜合收益(虧損)是指企業在一段時期內因交易、其他事件和情況而發生的權益變動，目前包括可供出售證券的淨虧損和未實現損益。截至2022年12月31日和2021年12月31日，累計其他綜合(虧損)收入完全由可供出售證券的未實現損益組成。
每股淨收益(虧損)
每股基本淨收益(虧損)的計算方法是將淨收益(虧損)除以當期已發行的加權平均股票，不考慮普通股等價物。每股攤薄淨收益(虧損)是根據當期已發行普通股等價物的稀釋效果調整加權平均流通股計算出來的，採用庫存股方法確定。就計算每股攤薄淨收益(虧損)而言，股票期權、限制性股票單位或RSU、業績基礎股票單位(PSU)和市場基礎股票單位(MSU)分別被視為業績和市場歸屬條件可能存在，員工購股計劃股票被視為普通股等價物，但由於其影響將是反攤薄的，因此不包括在計算稀釋每股淨收益(虧損)中。
在計算稀釋每股收益時，我們利用控制數的概念來確定潛在的普通股等價物是否具有稀釋性。使用的控制數字是持續運營的損失。控制數字概念要求，在計算持續經營的稀釋每股收益時應用的相同數量的潛在稀釋證券適用於所有其他類別的收益或虧損，無論它們對這些類別的反稀釋效果如何。由於本公司於所有列報期間均錄得持續經營淨虧損，故在計算每股非持續經營收益(虧損)或每股淨收益(虧損)時，並未確認攤薄效應。
細分市場和地理信息
經營部門被確定為企業的組成部分，其獨立的離散財務信息可供首席運營決策者或決策小組在就如何分配資源和評估業績作出決定時進行評估。我們的首席運營決策者是首席執行官。我們的首席運營決策者和我們將我們的運營和業務管理視為一運營部門。
停產經營
我們根據ASC 205出售了我們的腫瘤學業務，停產運營和會計準則更新，或ASU，編號2014-08，報告非持續經營和披露實體組件的處置情況。我們遵循ASC 360中定義的持有待售標準，房地產、廠房和設備，和ASC 205。ASC 205要求，已經處置或被歸類為持有待售的實體的組成部分，其運營和現金流可以明顯區別於實體的其餘部分的，應報告為持有待售資產和停產運營。在實體的組成部分被處置或歸類為持有待售期間，所列期間的經營結果在合併經營報表中被重新分類為單獨的細目。資產和負債也在所列期間的相關綜合資產負債表上重新分類為單獨的項目。本報告所列期間的現金流量表也被重新分類，以反映作為單獨細目的非連續性業務的結果。ASU 2014-08要求，只有對一個實體的一個組成部分或一個實體的一組組成部分的處置，代表了對報告實體的業務和財務結果產生或將產生重大影響的戰略轉變，才應在財務報表中作為非連續性業務報告。ASU 2014-08年度還就非連續性業務的財務報表列報和披露提供指導。
由於2021年第一季度腫瘤學業務的出售，根據ASC 205，我們已將腫瘤學業務的結果歸類為我們所有期間的綜合經營報表和現金流量表中的非持續經營，並參閲附註15。停產運營。因此，與我們的腫瘤學業務相關的所有資產和負債在本報告所述期間的綜合資產負債表中被歸類為非持續業務的資產和負債。除非另有説明，合併財務報表附註中所列的所有數額都與持續業務有關。
庫存股
庫存股的購買是按照成本法核算的，即所購入的庫存股的全部成本被記錄為庫存股。
最近的會計聲明
2016年6月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了ASU 2016-13，金融工具--信貸損失(主題326)，它對其範圍內的工具的信用損失的會計處理引入了新的指導方針。新的指導方針引入了一種基於預期損失的方法，以估計某些類型金融工具的信貸損失。與可供出售債務證券有關的信貸損失也將通過信貸損失準備金記錄，而不是作為證券攤銷成本基礎的減少額。該指導意見適用於2019年12月31日之後的財政年度，包括這些年度內的過渡期。公司從2020年1月1日起採用了這一修正案，取消了非臨時性減值的概念，並要求債務證券的信貸損失通過信貸損失準備金記錄，而不是作為證券攤銷成本基礎的減少。修訂的實施是通過對截至生效日期的留存收益進行累積效果調整來實施的。這對公司的綜合財務狀況、經營業績或現金流沒有實質性影響。
財務會計準則委員會或其他準則制定機構發佈的其他會計準則，在未來某個日期之前不需要採用，預計在採用後不會對我們的財務報表產生實質性影響。
後續事件
我們考慮了在資產負債表日期之後但在綜合財務報表發佈之前發生的事件或交易，以便在我們的綜合財務報表中進行潛在的確認或披露。所有重大後續事件均已在合併財務報表中適當披露。
注3.公允價值計量
下表概述了我們的現金等價物和按公允價值和水平(如附註2所述)計量的有價證券。重要會計政策摘要)截至2022年12月31日的經常性基礎上： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| 現金等價物 | $ | 37,093 | | | $ | 50,909 | | | $ | — | | | $ | 88,002 | |
| 現金等價物合計 | 37,093 | | | 50,909 | | | — | | | 88,002 | |
| | | | | | | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| | | | | | | |
| 美國國債 | — | | | 84,596 | | | — | | | 84,596 | |
| 政府證券 | — | | | 331,443 | | | — | | | 331,443 | |
| 公司債務證券 | — | | | 541,695 | | | — | | | 541,695 | |
| 有價證券總額 | — | | | 957,734 | | | — | | | 957,734 | |
| 現金等價物和有價證券總額 | $ | 37,093 | | | $ | 1,008,643 | | | $ | — | | | $ | 1,045,736 | |
1級和2級之間沒有轉接，我們有不是在截至2022年12月31日的一年中的任何時候被歸類為3級的金融資產或負債。
注4.有價證券
截至2022年12月31日的有價證券包括： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 攤銷
成本 | | 未實現
收益 | | 未實現
損失 | | 公平
價值 |
| 當前： | | | | | | | |
| | | | | | | |
| 美國國債 | $ | 68,175 | | | $ | 3 | | | $ | (811) | | | $ | 67,367 | |
| 政府證券 | 220,901 | | | 8 | | | (5,289) | | | 215,620 | |
| 公司債務證券 | 363,263 | | | 1 | | | (2,391) | | | 360,873 | |
| 總電流 | 652,339 | | | 12 | | | (8,491) | | | 643,860 | |
| | | | | | | |
| 非當前： | | | | | | | |
| 美國國債 | 17,418 | | | 4 | | | (193) | | | 17,229 | |
| 政府證券 | 117,475 | | | 7 | | | (1,659) | | | 115,823 | |
| 公司債務證券 | 183,037 | | | 76 | | | (2,291) | | | 180,822 | |
| 總非流動 | 317,930 | | | 87 | | | (4,143) | | | 313,874 | |
| 有價證券總額 | $ | 970,269 | | | $ | 99 | | | $ | (12,634) | | | $ | 957,734 | |
截至2021年12月31日的有價證券包括以下內容： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 攤銷 成本 | | 未實現 收益 | | 未實現 損失 | | 公平 價值 |
| 當前： | | | | | | | |
| | | | | | | |
| 美國國債 | $ | 269,109 | | | $ | — | | | $ | (36) | | | $ | 269,073 | |
| 政府證券 | 17,764 | | | 1 | | | (10) | | | 17,755 | |
| 公司債務證券 | 530,490 | | | 3 | | | (429) | | | 530,064 | |
| 總電流 | 817,363 | | | 4 | | | (475) | | | 816,892 | |
| | | | | | | |
| 非當前： | | | | | | | |
| 美國國債 | 40,607 | | | — | | | (23) | | | 40,584 | |
| 政府證券 | 148,820 | | | — | | | (470) | | | 148,350 | |
| 公司債務證券 | 77,675 | | | — | | | (234) | | | 77,441 | |
| 總非流動 | 267,102 | | | — | | | (727) | | | 266,375 | |
| 有價證券總額 | $ | 1,084,465 | | | $ | 4 | | | $ | (1,202) | | | $ | 1,083,267 | |
有幾個不是截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的重大已實現有價證券損益。
在2022年12月31日和2021年12月31日，我們舉行了259和294分別是未實現虧損不到一年的債務證券。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們沒有記錄與這些證券相關的信貸損失準備金。2022年12月31日和2021年12月31日未實現虧損的債務證券的公允價值合計為#美元。868.2百萬美元和美元950.5分別為100萬美元。有幾個不是截至2022年12月31日和2021年12月31日處於重大未實現虧損頭寸的個人證券。我們定期審查處於未實現虧損狀態的證券，並根據歷史經驗、市場數據、發行人特定因素和當前經濟狀況等因素評估當前預期信用損失。我們認為，截至2022年12月31日和2021年12月31日，這些有價證券不會減值。
注5.庫存
庫存由商業供應的PYRUKYND®組成，包括以下內容：
| | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 |
| 原料 | $ | — | | | $ | — | |
| 在製品 | 7,550 | | | — | |
| 成品 | 942 | | | — | |
| 總庫存 | $ | 8,492 | | | $ | — | |
注6.租契
我們的建築租約包括不可取消的運營租約下的辦公和實驗室空間。這些租賃協議的剩餘租賃條款為五年幷包含各種條款，可供我們選擇續期。續期期權未計入經營租賃資產和經營租賃負債的計算中，因為續期期權不能合理確定是否會被行使。租賃協議不包含剩餘價值擔保。
2019年4月11日，我們簽訂了一項協議，13,000位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街38號的辦公空間，或位於悉尼街38號的悉尼租約有限責任公司。38 Sidney租賃的初始期限於2019年5月1日開始，至2028年2月29日到期。在租賃期結束時，我們可以選擇將38 Sidney租約延長至二連續的任期五年以延長租期時的公平市值租金。新地租約38號為我們提供了在新地街38號大樓內租賃額外空間的權利，還包括租金上漲條款和租户改善津貼#美元。1.0百萬美元。
關於38 Sidney Lease，我們還修訂了我們現有位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街88號和64號悉尼街的建築契約，將該等契約的初始期限延長約三年一直到2028年2月29日。修正案還賦予我們在悉尼街64號大樓租用額外空間的權利。我們現有的Sidney街88號大樓和64號Sidney街大樓的擴建方案將繼續按照這些建築物的現有租約中的規定進行。
租賃費用的構成和與租賃有關的其他信息如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：百萬) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營租賃成本 | $ | 15,227 | | | $ | 15,229 | | | $ | 15,241 | |
| 為計入經營租賃負債的金額支付的現金 | 17,035 | | | 14,411 | | | 14,424 | |
截至2022年12月31日，我們尚未簽訂任何重大短期租賃或融資租賃。
在得出截至2022年12月31日的經營租賃負債時，我們採用了以下加權平均增量借款利率5.7在加權平均剩餘租賃期限內從開始算起的百分比5.2好幾年了。在得出截至2021年12月31日的經營租賃負債時，我們採用了以下加權平均增量借款利率5.7加權平均剩餘租期為%6.2好幾年了。
截至2022年12月31日，不可撤銷租約下的未貼現最低租金承諾，今後五年每年及其後合計如下： | | | | | |
| (單位：千) | |
| 2023 | $ | 16,651 | |
| 2024 | 18,660 | |
| 2025 | 19,507 | |
| 2026 | 20,151 | |
| 2027 | 20,755 | |
| 此後 | 3,479 | |
| 未打折的最低租金承諾 | 99,203 | |
| 利息 | (13,544) | |
| 經營租賃負債總額 | $ | 85,659 | |
我們向房東提供了一份金額為$的備用信用證。2.9一百萬作為我們租約的抵押。我們不需要為備用信用證保留任何現金抵押品。
2021年8月，我們簽訂了一份長期轉租協議，13,000位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街38號的辦公空間，租期至2024年12月。2022年4月，我們簽訂了一份長期轉租協議，27,000位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街64號的辦公空間，租期至2025年4月。我們記錄的營業轉租收入為#美元。4.1百萬美元和美元0.5截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的其他收入分別為100萬美元，淨額計入綜合經營報表。我們從轉租人那裏收到了大約#美元的保證金。1.1百萬美元，計入我們綜合資產負債表中的其他非流動資產。
截至2022年12月31日，根據長期分租協議應收到的未來最低租賃付款如下： | | | | | |
| (單位：千) | |
| 2023 | 4,329 | |
| 2024 | 4,459 | |
| 2025 | 1,101 | |
| 總計 | $ | 9,889 | |
注7.應計費用
截至12月31日，應計費用包括以下內容： | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 |
| 應計補償 | $ | 18,105 | | | $ | 19,818 | |
| 應計研究和開發成本 | 8,425 | | | 5,980 | |
| 應計專業費用 | 2,435 | | | 2,335 | |
| 應計其他 | 1,385 | | | 3,834 | |
| 應計費用總額 | $ | 30,350 | | | $ | 31,967 | |
注8.產品收入
我們向客户銷售我們的全資產品PYRUKYND®。客户隨後將PYRUKYND®轉售給藥店或直接分發給患者。除了與客户的分銷協議外，我們還與醫療保健提供者和付款人達成協議，規定購買PYRUKYND®時政府規定的和/或私下協商的回扣、退款和折扣。
當客户獲得產品控制權時，與銷售PYRUKYND®相關的履行義務得到履行，收入得到確認，這發生在某個時間點，通常是在交付給客户時。
截至12月31日的年度，產品收入淨額如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 產品收入，淨額 | $ | 11,740 | | | $ | — | | | $ | — | |
可變對價準備金
產品銷售收入按銷售淨價或交易價記錄，其中包括已建立準備金的可變對價估計，以及合同調整、政府回扣、退貨和與我們的客户、醫療保健提供者、付款人和其他與我們產品銷售相關的間接客户合同中提供的其他津貼。
下表彙總了截至2022年12月31日的年度每個產品收入津貼和準備金類別的餘額和活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 合同調整 | | 政府退税 | | 退貨 | | 總計 |
| 2021年12月31日的餘額 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 與本年度銷售有關的現行撥備 | 497 | | | 912 | | | 133 | | | 1,542 | |
| 與前幾年有關的調整 | — | | | — | | | — | | | — | |
| 與本年度銷售有關的付款/退貨 | (432) | | | (339) | | | | | (771) | |
| 與前幾年銷售有關的付款/退貨 | — | | | — | | | — | | | — | |
| 2022年12月31日的餘額 | $ | 65 | | | $ | 573 | | | $ | 133 | | | $ | 771 | |
截至2021年12月31日的年度，沒有與產品收入津貼和儲備類別有關的餘額或活動。
包括在我們綜合資產負債表中的上述與收入相關的準備金總額摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022年12月31日 | | 2021年12月31日 |
| 應收賬款的減少 | $ | 60 | | | $ | — | |
| 應計費用的組成部分 | 711 | | | — | |
| 與收入相關的準備金總額 | $ | 771 | | | $ | — | |
下表顯示了截至2022年12月31日的一年中我們合同資產的變化：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2021年12月31日 | | 加法 | | 扣除額 | | 2022年12月31日 |
合同資產(1) | | | | | | | |
| 應收賬款淨額 | $ | — | | | $ | 13,283 | | | $ | (11,077) | | | $ | 2,206 | |
(1)合同資產的增加涉及產品銷售向客户收取的金額，合同資產的扣除主要與報告所述期間的應收款有關。
有幾個不是截至2021年12月31日的年度與合同資產有關的餘額或活動。
注9.基於股份的支付
股票激勵計劃
2013年6月，我們的董事會通過了2013年股票激勵計劃，並於2013年7月股東批准了該計劃。2013年計劃在首次公開募股結束時生效，規定向員工、非員工和非員工董事授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、RSU、PSU和其他基於股票的獎勵。在通過2013年計劃後，我們沒有根據2007年的股票激勵計劃或2007年計劃授予進一步的股票期權或其他獎勵。在通過2013年計劃時，2007年計劃下的任何未完成的選擇或獎勵仍未完成和有效。截至2022年12月31日，2007年計劃和2013年計劃預留股份總數為12,821,789，我們就有了5,458,366根據2013年計劃，可供未來發行的股票。
2013年計劃規定，從2014年12月31日結束的財政年度開始，在每個財政年度的第一天增加年度加薪，一直持續到2013年計劃期滿，相當於(I)2,000,000普通股股份，(二)4或(Iii)由本公司董事會決定的金額。2023年1月1日，2013計劃的年度增長導致額外的2,000,000授權發行的股份。
股票期權
下表彙總了截至2022年12月31日的年度所有股票激勵計劃的股票期權活動： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 數量 庫存 選項 | | 加權的- 平均值 鍛鍊 價格 | | 加權的- 平均值 剩餘 合同 術語 (單位：年) | | 集料 固有的 值(in 數千人) |
| 截至2021年12月31日的未償還債務 | 4,798,826 | | | $ | 58.51 | | | 6.24 | | $ | 4,697 | |
| 授與 | 1,850,093 | | | 28.89 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (15,539) | | | 11.50 | | | | | |
| 沒收/過期 | (860,816) | | | 60.91 | | | | | |
| 在2022年12月31日未償還 | 5,772,564 | | | $ | 48.81 | | | 6.50 | | $ | 5,362 | |
| 可於2022年12月31日行使 | 3,497,660 | | | $ | 58.24 | | | 4.84 | | $ | 3,141 | |
| 已歸屬，預計將於2022年12月31日歸屬 | 5,772,564 | | | $ | 48.81 | | | 6.50 | | $ | 5,362 | |
已授予期權的加權平均授予日期公允價值為#美元。15.64, $31.20及$32.10分別於截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度內。行使期權的總內在價值為#美元。0.3百萬，$8.5百萬美元和美元10.4在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度內，分別為100萬美元。
截至2022年12月31日，與未歸屬股票期權獎勵相關的未確認補償支出總額為#美元38.1百萬美元，我們預計將在加權平均期間確認約2.71好幾年了。
限制性股票單位
在歸屬時，每個RSU使持有人有權獲得指定數量的普通股。下表列出了截至2022年12月31日的年度RSU活動： | | | | | | | | | | | |
| 數量
股票單位 | | 加權平均
授予日期
公允價值 |
| 截至2021年12月31日的未歸屬股份 | 1,002,924 | | | $ | 51.51 | |
| 授與 | 869,766 | | | 31.16 | |
| 既得 | (531,304) | | | 50.16 | |
| 被沒收 | (223,465) | | | 41.84 | |
| 截至2022年12月31日的未歸屬股份 | 1,117,921 | | | $ | 38.30 | |
截至2022年12月31日，大約有25.6與RSU有關的未確認補償費用總額的百萬美元，我們預計將在加權平均期間確認1.76好幾年了。
以業績為基礎的股票單位
在達到基於業績和基於服務的歸屬標準時，每個PSU都有權讓持有人獲得指定數量的普通股股份。下表列出了截至2022年12月31日的年度PSU活動： | | | | | | | | | | | |
| 數量
股票單位 | | 加權平均
授予日期
公允價值 |
| 截至2021年12月31日的未歸屬股份 | 234,059 | | | $ | 54.28 | |
| 授與 | 337,243 | | | 30.33 | |
| 既得 | (53,777) | | | 54.28 | |
| 被沒收 | (47,190) | | | 49.06 | |
| 過期 | (40,092) | | | 56.52 | |
| 截至2022年12月31日的未歸屬股份 | 430,243 | | | $ | 35.87 | |
如果我們管理層的最佳估計認為潛在的業績狀況有可能實現，則確認與這些PSU相關的基於股票的薪酬支出。截至2022年12月31日，有不是未確認的薪酬支出與基於績效的歸屬標準的PSU相關，這些標準被認為有可能實現我們預期確認的業績。有$15.4未確認薪酬支出總額中有100萬美元與具有基於績效的歸屬標準的PSU有關，這些標準被認為是不可能實現的。
市場化存量單位
我們已經發布了某些股權獎勵，其中包含基於市場的歸屬條件，其中股票在歸屬時基於股價表現而賺取。MSU的公允價值是使用蒙特卡羅模擬模型來估計的。模型中使用的假設和估計包括無風險利率、股息收益率、預期股票波動率和市場狀況實現的估計期限。
下表列出了截至2022年12月31日的年度MSU活動： | | | | | | | | | | | |
| 數量
股票單位 | | 加權平均
授予日期
公允價值 |
| 截至2021年12月31日的未歸屬股份 | 42,695 | | | $ | 41.50 | |
| 授與 | — | | | — | |
| 截至2022年12月31日的未歸屬股份 | 42,695 | | | $ | 41.50 | |
| | | |
| | | |
截至2022年12月31日，有不是與MSU相關的未確認補償費用。
2013年度員工購股計劃
2013年6月，我們的董事會通過了2013年員工購股計劃，我們的股東於2013年7月批准了2013年員工持股計劃。2023年1月1日，2013年ESPP的年度增長導致了額外的509,091授權發行的股份。我們發佈了104,867股票和94,888分別在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，根據2013年ESPP。2013 ESPP為參與計劃的員工提供了購買最多1,854,545我們普通股的股份。截至2022年12月31日，我們擁有1,289,780根據2013年ESPP，可供未來發行的股票。
基於股票的薪酬費用
在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內，我們記錄了員工和非員工股票期權、RSU、PSU、ESPP股票和其他基於股票的獎勵的股票薪酬支出。綜合業務報表中按獎勵類型列出的基於股票的薪酬支出如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 股票期權 | $ | 23,731 | | | $ | 30,985 | | | $ | 37,705 | |
| 限制性股票單位 | 21,670 | | | 21,510 | | | 19,893 | |
| 以業績為基礎的股票單位 | 2,919 | | | — | | | 1,760 | |
| 員工購股計劃 | 976 | | | 1,013 | | | 1,463 | |
| 其他股票獎勵 | — | | | — | | | 781 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 49,296 | | | $ | 53,508 | | | $ | 61,602 | |
與基於股權的獎勵有關的費用在合併業務報表中分配如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 研發費用 | $ | 20,988 | | | $ | 24,527 | | | $ | 27,119 | |
| 銷售、一般和行政費用 | 28,308 | | | 28,981 | | | 34,483 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 49,296 | | | $ | 53,508 | | | $ | 61,602 | |
不是在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度確認了相關的税收優惠。
授予員工和非員工的每個股票期權的公允價值在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型進行估計。下表彙總了計算授予日期公允價值時使用的加權平均假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 無風險利率 | 2.55 | % | | 0.72 | % | | 1.24 | % |
| 預期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 預期期限(以年為單位) | 6.03 | | 6.05 | | 6.05 |
| 預期波動率 | 55.30 | % | | 61.72 | % | | 73.80 | % |
預期期限
我們採用美國證券交易委員會第107號工作人員會計公告所規定的“簡化方法”，基於股份的支付，以估計股票期權授予的預期期限。在這種方法下，加權平均預期壽命被假定為十年以及考慮多個歸屬部分的股票期權的加權平均歸屬期限。我們之所以使用這種方法，是因為缺乏歷史數據，而且我們的股票獎勵的性質很普通。
波動率
預期波動率已使用Agios的歷史波動率在與期權授予的預期期限相等的期間內確定。
無風險利率
無風險利率基於美國國債的收益率曲線，其期限與被估值期權的預期期限相稱。
分紅
我們從來沒有支付過，也不預期在可預見的未來支付任何現金股息，因此，我們使用的預期股息收益率為零在期權定價模型中。
沒收
我們在罰沒發生時對其進行核算，因此不對罰沒進行估計。
注10.每股淨收益(虧損)
每股基本淨收益(虧損)的計算方法是將淨收益(虧損)除以當期已發行的加權平均股票，不考慮普通股等價物。每股攤薄淨收益(虧損)是根據當期已發行普通股等價物的稀釋效果調整加權平均流通股計算出來的，採用庫存股方法確定。在計算每股攤薄淨收益(虧損)時，業績和市場歸屬條件分別被視為可能的股票期權、RSU、PSU和MSU，以及2013年ESPP股票被視為普通股等價物，而分別具有業績和市場歸屬條件且於2022年12月31日不被視為可能的PSU和MSU被視為普通股等價物。
在計算稀釋每股收益時，我們利用控制數的概念來確定潛在的普通股等價物是否具有稀釋性。使用的控制數字是持續運營的損失。控制數字概念要求，在計算持續經營的稀釋每股收益時應用的相同數量的潛在稀釋證券適用於所有其他類別的收益或虧損，無論它們對這些類別的反稀釋效果如何。由於本公司於所有列報期間均錄得持續經營淨虧損，故在計算每股非持續經營收益(虧損)或每股淨收益(虧損)時，並未確認攤薄效應。每股基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損在所有列報期間都是相同的。
下列普通股等價物不包括在所述期間適用於普通股股東的稀釋後每股淨虧損的計算中，因為計入這些等價物會產生反稀釋效果： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 股票期權 | 5,772,564 | | | 4,798,826 | | | 6,143,046 | |
| 限制性股票單位 | 1,117,921 | | | 1,002,924 | | | 1,284,378 | |
| | | | | |
| 員工購股計劃股份 | 42,026 | | | 39,864 | | | 46,439 | |
| 總計 | 6,932,511 | | | 5,841,614 | | | 7,473,863 | |
注11.所得税
所得税前持續經營虧損的國內和國外部分如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 國內 | $ | (231,767) | | | $ | (356,665) | | | $ | (330,669) | |
| 外國 | (34) | | | 155 | | | 1,364 | |
| 總計 | $ | (231,801) | | | $ | (356,510) | | | $ | (329,305) | |
在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度裏，我們沒有任何實質性的所得税撥備。
使用聯邦法定所得税税率計算的預期所得税收益(費用)與我們的實際所得税税率的對賬如下：截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 按聯邦法定税率計算的所得税優惠 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 扣除聯邦福利後的州税 | 2.9 | % | | 2.6 | % | | 2.5 | % |
| 更改估值免税額 | (25.7) | % | | (24.5) | % | | (28.2) | % |
| 一般商業信貸和其他信貸 | 5.2 | % | | 5.3 | % | | 7.0 | % |
| 永久性差異和其他調整 | (2.3) | % | | (3.9) | % | | (1.6) | % |
| 基於股票的薪酬 | (1.1) | % | | (0.5) | % | | (0.7) | % |
| | | | | |
| | | | | |
| 總計 | — | % | | — | % | | — | % |
遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異的淨税收影響。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們遞延税項資產和負債的重要組成部分如下：
| | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 32,907 | | | $ | 39,186 | |
| | | |
| 税收抵免結轉 | 163,780 | | | 152,128 | |
| 購入的無形資產 | 11,583 | | | 12,150 | |
| 基於股票的薪酬 | 26,236 | | | 27,217 | |
| 經營租賃負債 | 21,042 | | | 22,963 | |
| 不可扣除的應計項目和準備金，包括庫存 | 3,992 | | | 4,033 | |
| 第174節研發費用 | 56,565 | | | — | |
| | | |
| 遞延税項資產總額 | 316,105 | | | 257,677 | |
| 折舊及攤銷 | (3,767) | | | (3,168) | |
| 經營性租賃使用權資產 | (16,345) | | | (18,031) | |
| 減去：估值免税額 | (295,993) | | | (236,478) | |
| 遞延税金淨額 | $ | — | | | $ | — | |
《減税和就業法案》(TCJA)要求納税人在2021年12月31日之後的納税年度根據第174條將研究和實驗支出資本化和攤銷。這一規定在截至2022年12月31日的年度內對公司生效，並導致研究和開發成本資本化為#美元。261.4百萬美元。出於税務目的，我們將把這些費用攤銷到5如果研究和開發是在美國或更長時間進行的15如果研發是在美國以外進行的，需要數年的時間。
截至2022年12月31日，我們有淨營業虧損結轉，或NOL，可用於減少州和外國所得税約$1.210億美元65.2分別為100萬美元。截至2022年12月31日，我們還擁有可用於聯邦和州所得税目的的研發税收抵免，金額約為$16.9百萬美元和美元25.7分別為100萬美元。如果不利用，這些抵免將分別於2039年和2027年開始到期，用於聯邦和州所得税。我們從事臨牀試驗活動，併產生了符合聯邦孤兒藥物税收抵免資格的費用。截至2022年12月31日，我們可用於聯邦用途的孤兒藥品税收抵免僅為大約$126.5百萬美元。如果不加以利用，孤兒藥物抵免將於2035年開始到期。
根據1986年《國税法》第382節或第382節以及類似的國家規定，由於以前發生或未來可能發生的所有權變更限制，NOL和税收抵免結轉的使用可能受到相當大的年度限制。所有權變更可能會限制每年可分別用於抵消未來應納税所得額和税收抵免結轉的NOL和税收抵免結轉金額。一般而言，根據第382條的定義，所有權變更是由於將公司股票中5%的股東的所有權增加超過50百分比合計超過三年句號。我們完成了對截至2022年12月31日的所有權變更的審查，並確定在截至2022年12月31日的一年中，根據第382條的定義，交易沒有導致所有權變更。歷史所有權變動的影響已反映在上表我們的遞延税項資產中。
根據美國會計準則第740條的要求，我們已經對影響我們遞延税項資產變現的積極和消極證據進行了評估。根據現有證據的權重，無論是積極的還是消極的，我們都記錄了#美元的估值津貼。296.0百萬美元和美元236.5分別是截至2022年12月31日和2021年12月31日的100萬美元，因為我們已經確定，這些資產更有可能無法完全變現。估值免税額增加#美元。59.5截至2022年12月31日的年度，主要由於第174條研發費用資本化，減少了358.3截至2021年12月31日的年度，主要是由於利用了淨營業虧損和税收抵免。
下表列出了我們在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的估值津貼變化：
| | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 |
| 年初估值免税額 | $ | 236,478 | | | $ | 594,752 | |
| 本期增加(減少) | 59,515 | | | (358,274) | |
| 年終估值免税額 | $ | 295,993 | | | $ | 236,478 | |
截至2022年12月31日，我們海外子公司的未匯出收益並不重要。我們沒有為這些收益計提美國所得税或外國預扣税，因為我們目前的意圖是將這些收益永久再投資於美國以外。這些收益的納税義務也不是實質性的。可能引發納税責任的事件包括但不限於分配、重組或重組和/或税法變化。
我們適用美國會計準則第740條中有關所得税不確定性的會計準則。我們與税收相關的準備金是基於我們在税務申報或立場中獲得的税收優惠是否以及有多少更有可能在解決與税收優惠相關的任何潛在或有事項後實現的決定。
下表列出了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度我們的未確認税收優惠活動：
| | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 |
| 年初未確認的税收優惠 | $ | 24,220 | | | $ | 21,131 | |
| 總增加-本期納税狀況 | 1,970 | | | 3,089 | |
| 年底未確認的税收優惠 | $ | 26,190 | | | $ | 24,220 | |
我們將確認與該線以上不確定的税收狀況相關的利息和罰款作為持續運營的費用。截至2022年和2021年12月31日，我們有不是與不確定的税務狀況相關的應計利息或罰款，但未確認此類金額。如果公司截至2022年12月31日的所有未確認的税收優惠在未來變得可識別，我們將記錄$26.2數百萬未確認的税收優惠。由於完全的估值免税額，不確定的納税狀況不會影響我們的實際所得税税率。
我們在美國、瑞士、荷蘭、德國、意大利和法國都要納税。美國國税局和州税務機關評估的訴訟時效適用於截至2022年12月31日、2021年、2020年和2019年的納税年度，儘管在2019年之前的納税年度生成的結轉屬性如果已經或將在未來期間使用，仍可以在國税局或州税務機關審查後進行調整。瑞士的納税訴訟時效在截至2022年12月31日、2021年、2020年和2019年12月31日的納税年度仍然有效。本公司在荷蘭和德國的附屬公司於2019年註冊成立，因此，在這些司法管轄區仍然開放的評估訴訟時效適用於截至2022年、2021年、2020年和2019年12月31日的納税年度。本公司在意大利和法國的子公司於2020年註冊成立，因此在這些司法管轄區仍然開放的評估訴訟時效適用於截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的納税年度。目前有不是正在進行的聯邦、州或外國審計。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的應收所得税為$0.3百萬美元和美元2.9100萬美元，分別記錄在預付費用和其他資產中。
注12.財產和設備，淨額
截至12月31日，財產和設備淨額如下： | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 |
| 實驗室設備 | $ | 23,182 | | | $ | 22,165 | |
| 計算機設備和軟件 | 6,179 | | | 6,913 | |
| 租賃權改進 | 37,277 | | | 32,726 | |
| 傢俱和固定裝置 | 3,514 | | | 3,035 | |
| 辦公設備 | 2,248 | | | 1,690 | |
| 在建工程 | 657 | | | 7,368 | |
| 總資產和設備 | 73,057 | | | 73,897 | |
| 減去：累計折舊 | (50,070) | | | (44,974) | |
| 財產和設備合計(淨額) | $ | 22,987 | | | $ | 28,923 | |
截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度的折舊費用為8.4百萬，$8.8百萬美元和美元9.4分別為100萬美元。
注13.普通股
我們被授權發行125,000,000我們普通股的股份。普通股持有者有權一按股投票。此外，如果我們的董事會宣佈，普通股的持有者有權獲得股息，並有權按比例分享我們合法可用的資產，以便在發生清算時分配給我們的股東。
注14.股份回購計劃
2021年3月25日，我們宣佈董事會批准了回購計劃，回購金額最高可達$1.210億股我們的普通股流通股。2021年3月31日，關於回購計劃，我們與BMS簽訂了最終的股份回購協議7.1由BMS的某些子公司持有的我們普通股的百萬股，總購買價為$344.5百萬美元，或美元48.38每股。本次回購於2021年4月5日完成。
此外，2021年4月2日，關於回購計劃，我們簽訂了規則10b5-1回購計劃，我們可以回購至多$600.0我們普通股的百萬股。截至2022年12月31日，我們已回購了大約9.1百萬股普通股，價格為$458.0百萬美元，或美元50.35根據規則10b5-1回購計劃，每股。截至2022年12月31日，我們總共回購了16.2百萬股普通股，價格為$802.5百萬美元，或美元49.49每股，根據回購計劃。
2021年10月5日，我們終止了規則10b5-1的股票回購計劃，並於2021年10月13日簽訂了規則10b-18的回購計劃，允許我們在回購計劃下剩餘授權之前的一段時間內進行公開市場回購。在可預見的未來，我們已經暫停了股票回購。
回購的股票將作為庫存股持有，直到它們退休或重新發行。庫存股的購買是按照成本法核算的，即所購入的庫存股的全部成本被記錄為庫存股。我們普通股的回購在結算日入賬。在截至2022年12月31日的年度內，沒有庫存股退役或重新發行。
注15.停產運營
2021年3月31日，我們完成了將腫瘤業務出售給Servier的交易。我們認為，出售腫瘤學業務代表着一種戰略轉變，對我們的業務產生了重大影響，因此符合2021年3月31日被歸類為非持續運營的標準。因此，根據ASC 205-20，腫瘤學業務被報告為不連續運行，停產運營。腫瘤業務的相關資產和負債在綜合資產負債表中歸類為非連續性業務的資產和負債，腫瘤業務的經營結果在綜合經營報表中歸類為非連續性業務。對前幾年的適用金額進行了重新計算，以符合本非持續經營報告。我們在完成交易時確認了出售腫瘤學業務的收益。
下表列出了2021年3月31日因出售腫瘤學業務而轉移的淨負債： | | | | | |
| (單位：千) | March 31, 2021 |
| 資產 | |
| 流動資產： | |
| 應收賬款淨額 | $ | 25,386 | |
| 協同應收關聯方 | 2,253 | |
| 協同應收-其他 | 2,438 | |
| 庫存 | 16,190 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 7,125 | |
| 非連續性業務的流動資產總額 | 53,392 | |
| 其他非流動資產 | 2,234 | |
| 停產業務總資產 | $ | 55,626 | |
| |
| 負債 | |
| 流動負債： | |
| 應付帳款 | $ | 4,245 | |
| 應計費用 | 30,288 | |
| 非連續性業務的流動負債總額 | 34,533 | |
| 與出售未來收入有關的負債，扣除債務發行成本 | 264,281 | |
| 停產業務負債總額 | 298,814 | |
| 分配給Servier的淨負債 | $ | (243,188) | |
下表列出了截至2021年12月31日的年度銷售收益： | | | | | |
| (單位：千) | 2021年12月31日 |
| 現金收益 | $ | 1,802,936 | |
| 減去：交易和保險費用 | (53,573) | |
| 加上：已分配的淨負債，包括營運資本調整 | 239,770 | |
| 銷售收益，税前收益 | 1,989,133 | |
| 所得税費用 | (12,799) | |
| 銷售收益，税後淨額 | $ | 1,976,334 | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日，有不是被歸類為非持續經營的資產或負債。
下表列出了停產業務的財務結果： | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 2021 | | 2020 | | |
| 收入： | | | | | |
| 產品收入，淨額 | $ | 36,909 | | | $ | 121,089 | | | |
| 協作收入關聯方 | 1,350 | | | 68,274 | | | |
| 協作收入-其他 | 491 | | | 3,571 | | | |
| 特許權使用費收入相關方 | 2,659 | | | 10,262 | | | |
| 總收入 | 41,409 | | | 203,196 | | | |
| 成本和費用： | | | | | |
| 銷售成本 | 706 | | | 2,805 | | | |
| 研發 | 41,564 | | | 146,659 | | | |
| 銷售、一般和行政 | 8,551 | | | 33,965 | | | |
| 總成本和費用 | 50,821 | | | 183,429 | | | |
| (虧損)非持續經營收入 | (9,412) | | | 19,767 | | | |
| 用於銷售未來收入的非現金利息支出 | (5,697) | | | (17,832) | | | |
| 出售腫瘤學業務的收益 | 1,989,133 | | | — | | | |
| 非持續經營所得税前收入 | 1,974,024 | | | 1,935 | | | |
| 所得税費用 | (12,799) | | | — | | | |
| 非持續經營業務的淨收益 | $ | 1,961,225 | | | $ | 1,935 | | | |
根據美國會計準則第205-20條，只有可明確識別並與待處置業務相關的費用才能在非持續經營中列報。因此，非持續業務中的研發、營銷、銷售以及一般和管理費用包括僅為支持我們的腫瘤學業務而直接產生的公司成本。
我們還與Servier簽訂了過渡服務協議，通過該協議，我們提供與發現、臨牀開發、技術運營、商業以及一般和行政相關活動相關的過渡服務，直至2022年3月31日。
批准VORASIDENB的里程碑式付款以及與VORASIDNIB和TIBSOVO®有關的特許權使用費付款屬於或有對價。或有對價已根據美國會計準則第450條作為收益或有事項入賬，或有事件，並將在可變現的期間在收益中確認。如注1所述，業務性質，2022年10月27日，我們將未來或有付款的權利出售給與Sagard有關聯的實體，並確認收入為$127.9在截至2022年12月31日的年度綜合經營報表中的或有付款銷售收益項下的100萬歐元。
注16.承付款和或有負債
製造業承諾
我們是與合同製造組織簽訂的各種協議的一方，我們不能為了方便而在合同上終止合同，並避免未來對供應商的任何和所有義務。根據此類協議，我們有義務支付某些最低付款，在終止的情況下，確切的金額將基於終止的時間和協議的確切條款。
法律或有事項
在正常的業務過程中，我們可能會不時遇到糾紛和法律程序。這些訴訟程序可能包括對侵犯知識產權、僱用或其他事項的指控。我們有不是沒有任何正在進行的法律程序，根據我們的估計，可能會對我們的合併財務報表產生實質性影響。
注17.固定繳款福利計劃
我們發起了一項401(K)退休計劃，我們幾乎所有的全職員工都有資格參加。參保人可按其年薪的一定比例向本計劃繳款，但須受法定限制。我們會
使匹配的捐款等於100僱員供款的百分比，最高限額為4符合條件的薪酬的%。
