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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格 10-K
| | | | | | | | |
| (標記一) | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告。 |
截至本財政年度止12月31日, 2022 |
| 或 |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告。 |
| For the transition period from to |
| 佣金文件編號 | 0-26301 |
聯合治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 52-1984749 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | (税務局僱主
識別號碼) |
| 春街1040號， | 銀泉， | 國防部 | | 20910 |
| (主要行政辦公室地址) | | (郵政編碼) |
(301) 608-9292
註冊人的電話號碼，包括區號
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | Uthr | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：
無
(班級名稱)
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☒ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☐ | | 規模較小的報告公司 | ☐ |
| | | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☒
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐ No ☒
據納斯達克全球精選市場報道，根據2022年6月30日的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為#美元。10,532,340,521.
截至2023年2月15日，發行人普通股的流通股數量，每股面值0.01美元，為46,301,656.
以引用方式併入的文件
註冊人為計劃於2023年6月26日召開的註冊人2023年股東年會提交的最終委託書的部分內容通過引用併入本10-K表格的第三部分。
目錄
| | | | | | | | |
第一部分 | 3 |
第1項。 | 業務 | 3 |
第1A項。 | 風險因素 | 32 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 43 |
第二項。 | 屬性 | 44 |
第三項。 | 法律訴訟 | 44 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 44 |
| | |
第II部 | 44 |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 44 |
第六項。 | [已保留] | 45 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 46 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 56 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | F-1 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 58 |
第9A項。 | 控制和程序 | 58 |
項目9B。 | 其他信息 | 58 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 58 |
| | |
第三部分 | 59 |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 59 |
第11項。 | 高管薪酬 | 60 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 60 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 61 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 61 |
| | |
第四部分 | 61 |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 61 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 66 |
| | |
簽名 | 66 |
第一部分
項目1.業務
概述
我們建立在我們的研發專業知識和獨特的創業文化的力量之上，這種文化鼓勵多樣性、創新、創造力、可持續性，簡單地説，就是樂趣。自成立以來，我們的使命一直是尋找治療肺動脈高壓的方法(多環芳烴)和其他危及生命的疾病。為了實現這一目標，我們已經成功地獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)(林業局)對於幾種藥物，我們一直在進行新的臨牀試驗，我們正在努力創造用於移植的人造器官的無限供應。
我們是第一家以公益公司的形式上市的生物技術或製藥公司(中國人民銀行)。我們的公益目的是通過(A)開發新的藥物療法；和(B)擴大可移植器官的可獲得性的技術，為患者提供更光明的未來。與此同時，我們尋求為我們的股東提供卓越的財務業績，併為我們的社區提供對地球敏感的能源利用。
我們在美國營銷和銷售以下治療PAH的商業療法：®(曲普替尼)吸入液(提瓦索)，包括蒂瓦索吸入系統；蒂瓦索DPI®(曲普替尼)吸入粉(泰瓦索DPI)；重新調整®(曲普替尼)注射劑(重新調整)；Orenitram® (曲普替尼)緩釋片(奧倫硝胺)；和AdCirca®(他達拉非)片(建議)。TYVISO和TYVO DPI也被批准用於治療與間質性肺疾病相關的肺動脈高壓(PH-ILD)。在美國，我們營銷和銷售一種腫瘤學產品，聯合圖新®(地諾昔單抗)注射劑(單位圖新)，被批准用於治療高危神經母細胞瘤，以及Remunion®Remodrin泵(Remity)。在美國以外，我們通過銷售Tyveso、Remodlin和Unitusin獲得收入。
我們正在積極推進一系列研究和開發項目，其中包括我們現有產品的新適應症、配方和給藥裝置，以及治療PAH和其他疾病的新產品。
我們的主要執行辦事處位於馬裏蘭州20910，銀泉市斯普林街1040號和北卡羅來納州研究三角公園亞歷山大大道55號，郵編27709。除文意另有所指或另有説明外，本年度報告中有關表格10-K(此報告) to “聯合治療公司“並致”公司”, “我們”, “我們” or “我們的“是給聯合治療公司及其子公司。
我們的商業產品
我們的商業產品組合包括以下內容：
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| 產品 | 交付方式 | 指示 | 現狀 | 我們的領土 |
| 提瓦索 | 超聲霧化吸入溶液 | 多環芳烴和PH-ILD | 在美國、阿根廷和以色列的商業銷售* | 世界範圍 |
| 泰瓦索DPI | 通過預先填充的一次性墨盒吸入乾粉 | 多環芳烴和PH-ILD | 在美國的商業銷售 | 世界範圍 |
| 重新調整 | 連續皮下注射 | 多環芳烴 | 在美國、歐洲大部分地區**、阿根廷、加拿大、智利、哥倫比亞、以色列、日本、墨西哥、祕魯、韓國和委內瑞拉進行商業銷售 | 世界範圍 |
| 重新調整 | 持續靜脈注射 | 多環芳烴 | 在美國、歐洲大部分地區**、阿根廷、加拿大、哥倫比亞、以色列、日本、墨西哥、祕魯、沙特阿拉伯和韓國進行商業銷售 | 世界範圍 |
| 用於重新調整的Remity泵 | 通過預填充盒和患者充填盒進行連續皮下注射 | 多環芳烴 | 在美國的商業銷售 | 世界範圍 |
| 奧倫硝胺 | 口頭的 | 多環芳烴 | 在美國的商業銷售 | 世界範圍 |
| 單位圖新 | 靜脈注射 | 高危神經母細胞瘤 | 美國、加拿大和日本的商業銷售 | 世界範圍 |
| 建議 | 口頭的 | 多環芳烴 | 在美國的商業銷售 | 美國 |
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*Tyveso僅在阿根廷被批准用於PAH。泰瓦索也於2022年底獲準在日本處理多環芳烴，我們預計我們的分銷商將於2023年下半年在日本開展商業銷售。蒂瓦索的標籤於2022年底在以色列擴展，增加了PH-ILD適應症。
**Remodlin在英國以外的大多數主要歐洲市場銷售和銷售。
治療肺動脈高壓的產品
肺動脈高壓分為五組。PAH被指定為第1組肺動脈高壓，包括多種病因，如特發性(病因不明)和遺傳性PAH，以及與結締組織疾病相關的PAH。與肺疾病相關的肺動脈高壓，如PH-ILD，已被歸類為第三組肺動脈高壓。此外，PAH患者根據臨牀嚴重程度被分類，從功能I級(無症狀)到功能IV級(嚴重症狀)不等。PAH療法的標籤適應症經常注意到，該藥物的臨牀研究主要包括一個或多個功能類別的患者。
我們的肺動脈高壓產品最初被批准僅用於治療PAH。2021年3月，Tyveso被批准除治療PAH外，還可用於治療PH-ILD。2022年5月，我們還獲得了FDA對Tyveso DPI的批准，用於治療PAH和PH-ILD。我們正在進行進一步的研究和開發，以獲得Tyveso的另一種適應症。有關更多詳細信息，請參閲研究與開發下面。
PAH是一種威脅生命的疾病，會影響肺部的血管，其特徵是肺動脈壓力升高，而肺動脈是從心臟到肺的血管。當將血液輸送到肺部時，肺動脈中的壓力升高會使心臟的右側承受壓力。這最終會導致右心衰竭，最終導致死亡。PAH以血管壁結構改變、血小板聚集和平滑肌細胞功能改變為特徵。我們認為，多環芳烴影響着全球約50萬人。我們看到被診斷患有這種疾病的人數有所增加，但由於這種疾病的罕見和診斷的複雜性，只有一小部分PAH患者正在接受治療。
目前FDA批准的治療PAH的方法主要集中在三個不同的分子途徑上：前列環素途徑、一氧化氮途徑和內皮素途徑。針對這三種途徑的藥物類別如下：
•前列環素類似物和ip前列環素受體激動劑。已有研究表明，PAH患者的前列環素水平降低，前列環素是一種自然產生的分子，可以鬆弛肺血管，防止血小板聚集，並抑制肺血管中平滑肌細胞的增殖。模擬前列環素作用的藥物，稱為前列環素類似物，是公認的PAH治療方法。另一類治療稱為IP前列環素受體激動劑，也通過前列環素途徑解決PAH。與廣泛模擬前列環素作用的前列環素類似物相比，IP前列環素受體激動劑選擇性地與IP受體結合(並激活)，IP受體是幾種前列環素受體之一。
•磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制劑和可溶性鳥苷環化酶(SGC刺激劑)。PAH患者還被證明降低了負責產生一氧化氮的酶的水平，一氧化氮是體內一種自然存在的物質，會導致肺血管鬆弛。一氧化氮通過增加細胞內環鳥苷GMP(環狀GMP)。因此，另一種公認的治療方法是使用被稱為PDE-5抑制劑的藥物來抑制環狀GMP的降解。此外，sGC是一種存在於內皮細胞中的酶，也是一氧化氮的受體。當一氧化氮與sGC結合時，該酶會促進環狀GMP的產生。因此，sGC刺激物也被批准用於治療PAH。
•內皮素受體拮抗劑。PAH患者還被證明內皮素-1水平升高，這是體內一種自然產生的多肽，會導致肺血管收縮和結構變化。因此，另一個公認的治療方法是用被稱為內皮素受體拮抗劑的藥物來阻斷內皮素的作用(時代).
由於這三種途徑中的任何一種或全部都可能成為患者的治療靶點，這些類別的藥物可以單獨或聯合使用來治療PAH患者。我們目前在其中兩個類別銷售藥物。Tyveso、Tyvis DPI、Remodlin和Orenitram都是前列環素類似物Treprostinil的製劑，AdCirca是一種PDE-5抑制劑。
PH-ILD也是一種罕見的疾病，在美國至少影響30,000名患者。蒂瓦索和蒂瓦索DPI是FDA批准用於治療PH-ILD的唯一可用療法。
蒂瓦索和蒂瓦索DPI
Tyveso最初被FDA批准為治療PAH的霧化產品，並於2009年在美國商業化推出。繼成功的增加包括潛在的特發性肺纖維化患者在內的PH-ILD患者Tyveso的3期登記研究(IPF)和合並肺纖維化和肺氣腫，FDA批准了我們的療效補充劑，用於Tyveso新藥申請(NDA)2021年3月。因此，蒂瓦索的標籤被更新，以包括PH-ILD適應症。2022年5月，FDA批准了我們名為Tyveso DPI的吸入曲普替尼乾粉配方，用於治療PAH和PH-ILD。我們是根據MannKind Corporation(曼肯德)，並於2022年6月在美國商業化推出該產品。
我們向美國的專業藥品分銷商銷售泰瓦索和泰瓦索DPI。在截至2022年、2021年和2020年12月31日的財年中，我們確認了8.73億美元、6.075億美元和4.833億美元的綜合淨產品銷售額，分別佔我們總收入的45%、36%和33%。Tyveso(僅限霧化產品)在美國和以色列獲得批准並商業化，用於治療PAH和PH-ILD，在阿根廷用於治療
啊哈。泰瓦索(僅限霧化產品)也於2022年底在日本獲準用於治療PAH，我們預計我們的分銷商將於2023年下半年在日本啟動商業銷售。
在每個治療過程中，每天吸入多達12次呼吸，每天給藥4次，大約需要3分鐘。需要使用我們專有的泰瓦索吸入系統給藥，該系統由一個超聲波霧化器和相關附件組成。一支含有泰瓦索的安瓶每天被排入泰瓦索吸入系統一次，因此泰瓦索吸入系統每天只需要清洗一次。作為一種藥物-設備組合產品，泰瓦索由泰瓦索藥物產品和泰瓦索吸入系統組成，受到FDA的監管。
蒂瓦索DPI結合了乾粉配方技術和夢幻船®吸入器技術在曼肯德的Afrezza中的應用®(人胰島素)吸入粉產品，於2014年獲得FDA批准。我們認為，與霧化泰瓦索霧化溶液療法相比，這種新的霧化療法為PAH和PH-ILD患者的生活方式提供了實質性的好處，因為它：(1)管理時間更短，更容易維護，因為設備是預先填充的，一次性使用，不需要清洗和填充；以及(2)移動性和更方便，因為與Tyveso DPI一起使用的吸入器和藥盒的緊湊設計使設備能夠輕鬆放入患者的口袋，並且設備不需要電力就能發揮作用。
文塔維斯®(Iloprost)是市場上唯一另一種FDA批准的吸入型前列環素類似物。患者每天需要通過霧化器吸入文達維6至9次。根據其包裝插頁，每次Ventavis吸入包括通過霧化器連續吸入4至10分鐘。我們在美國完成了一項開放標籤研究，以調查將患者從Ventavis轉換為Tyveso的臨牀效果。與使用Ventavis相比，這項研究中的患者在使用Tyveso時平均每天節省約1.4小時。
確定Tyveso治療PAH有效性的研究主要包括有功能性III級症狀的PAH患者(這些患者在休息時可能沒有症狀，但他們的活動因呼吸急促、疲勞或幾乎暈倒而受到極大限制)。在這些試驗中，泰瓦索總體上耐受性良好。最常見的副作用是一過性咳嗽、頭痛、噁心、頭暈和潮紅。2021年1月和6月，來自增加TYVO治療PH-ILD的研究發表在《新英格蘭醫學雜誌》和《柳葉刀》呼吸醫學，分別為。
我們完成了兩項關於Tyveso DPI的臨牀研究。一項是在健康志願者中進行的研究，比較了泰瓦索DPI和泰瓦索吸入液的藥代動力學。我們於2020年10月完成了這項研究，並於2021年1月宣佈，該研究證明瞭泰瓦索DPI和泰瓦索吸入液之間存在類似的全身性Treprostil暴露。2020年12月，我們完成了一項臨牀研究，名為微風，這項研究評估了將PAH患者從Tyveso吸入液轉換為Tyveso DPI的安全性和藥代動力學。這個微風研究證明，在從Tyveso吸入液轉為PAH的受試者中，Tyveso DPI是安全和耐受性的，而且Tyveso DPI和Tyveso吸入液的系統性三尖杉酯暴露情況類似。
2018年8月，我們與屈臣氏實驗室達成專利訴訟和解(華生)與其簡短的新藥申請相關(安達)尋求FDA批准在美國銷售霧化泰瓦索的仿製藥版本。根據這項和解協議的條款，屈臣氏可能會從2026年1月開始在美國推出其霧化泰瓦索的仿製藥版本，儘管在某些情況下，屈臣氏可能會被允許更早進入市場。有關更多詳細信息，請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
重新調整
雷莫德林分別於2002年和2004年被FDA批准用於皮下和靜脈注射，並自2002年以來一直在美國商業化銷售。我們向美國的專業藥品分銷商和國際藥品分銷商銷售Remodlin。我們確認了5.02億美元、5.137億美元和5.167億美元的Remodlin淨產品銷售額，分別佔截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度總收入的26%、31%和35%。雷莫林用於治療PAH患者，以減輕與運動相關的症狀。確定有效性的研究包括功能性II-IV級(中度至重度)症狀的患者。如上表所示，在美國以外，雷莫德林用於治療多環芳烴的產品在歐洲大部分地區、加拿大、墨西哥以及亞洲、中東和南美洲的不同國家均有銷售和銷售。
我們相信，Remodlin具有許多特性，使其成為競爭療法的一個有吸引力的替代方案。雷莫德林在室温下是穩定的，因此在輸液過程中不需要冷卻，患者也不需要使用冷凍包或冰箱來保持穩定。曲普替尼在某些情況下具有高度的溶解性和高效性，這使得我們能夠在濃縮液中生產Remodlin。這使得治療性濃度的雷莫德林可以通過用於皮下和靜脈輸液的微型輸液泵以非常低的流速輸送。在給外部輸液泵加註之前，可以連續輸注雷莫德林長達48小時。這一特點與市場上基於非曲普替尼的持續注射的前列環素療法形成了有利的對比-Flolan®、維萊特里®和非專利的依波前列烯醇。
氟烷和普通環前列烯醇在室温下不穩定(因此需要冷藏或使用冷凍包)，但Veleri在室温下可能會穩定，具體取決於其濃度。氟羅蘭、仿製依波前列烯醇和維萊特里的半衰期比雷莫德林短，需要在泵重新灌裝之前混合。這些競爭產品都不能通過皮下輸液給藥，因此只能通過靜脈輸液給藥，這與皮下輸液不同，需要靜脈輸液管線放置，並存在嚴重血液感染的風險。
我們還面臨着來自美國和國外的Remodlin仿製藥製造商的競爭。請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
患者必須使用第三方製造的外部泵來輸送雷莫德林。史密斯醫療公司(Smiths Medical，Inc.)史密斯醫療公司，現在是ICU Medical，Inc.的子公司)製造美國大多數患者用於給Remodlin注射的泵，包括CADD-MS® 3 (MS-3)用於皮下注射Remodlin的泵，以及CADD-Legacy®泵送靜脈注射雷莫德林。2015年，史密斯醫療公司通知我們，它計劃停止生產MS-3泵和相關的彈藥筒。作為迴應，我們資助Smiths Medical製造了數千個額外的MS-3泵，並同時開發了Remunity泵，以幫助確保PAH患者在Remodrin治療中不會遇到延遲或中斷。專業藥房經銷商持有的MS-3泵庫存(包括我們為製造提供資金的額外泵)現在已經耗盡，或接近耗盡。史密斯醫療公司還宣佈了停止使用CADD Legacy系統的計劃，並將推出一種替代泵，CADD Solis，用於靜脈注射雷莫德林。除了Remity之外，我們還在開發另一種用於Remodlin的下一代遞送系統。
雷莫林有嚴重的副作用。例如，當皮下輸注Remodlin時，在大多數患者中會引起不同程度的輸液部位疼痛和反應(紅腫)。不能忍受與皮下注射雷莫德林相關的輸液部位疼痛的患者可以改用靜脈注射雷莫德林。靜脈注射雷莫德林通過外科植入的中心靜脈導管持續給藥，類似於氟羅蘭、維萊特里和非專利的依波前列烯醇。通過植入靜脈導管接受治療的患者有發生血流感染和嚴重的全身感染的風險，這種感染被稱為敗血癥。與皮下和靜脈注射雷莫林相關的其他常見副作用包括頭痛、腹瀉、噁心、下巴疼痛、血管擴張和浮腫。如下所示，在研究與開發，我們正在開發一種名為RemoPro™的前藥物版本的Remodlin，以減少與皮下注射曲普替尼相關的輸液部位疼痛。
留置泵
在……裏面二月 2021年，我們推出了限量商業銷售的Remunity泵，這是我們與DEKA研發公司(DEKA Research&Development Corp)合作開發的一種用於皮下注射曲普替尼的半一次性系統。德卡)根據獨家開發和許可協議。Remunity泵由一個小型、輕便、耐用的泵和控制器組成，設計使用壽命至少為三年。Remunity泵使用裝滿Remodlin的一次性盒，與填充其他目前可用的皮下泵相比，可以連接到泵上，患者操作較少。2019年11月，我們與DEKA的一家附屬公司簽訂了一項供應協議，製造並向我們供應Remunity泵。根據協議條款，我們報銷DEKA及其附屬公司製造Remunity泵的所有費用。
Remity泵最初是以每週一批預先裝滿Remodlin的一次性盒式磁帶的形式提供給患者的。2022年9月，我們推出了一款由患者填充的Remunity泵，使患者能夠每月收到空的、隨時可以填充的Remunity盒式磁帶和Remodlin。
奧倫硝胺
Orenitram是FDA批准的唯一口服前列腺素類似物，也是美國批准的唯一口服PAH前列環素類藥物，可滴定到最大耐受量，沒有劑量上限。我們向美國的專業藥品分銷商銷售奧雷尼坦，這些分銷商分銷Tyveso、Tyveso DPI和Remodlin。我們確認了Orenitram淨產品銷售額為3.251億美元、3.061億美元和2.931億美元，分別佔截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度總收入的17%、18%和20%。2013年，FDA批准奧倫西蘭用於治療PAH患者，以提高運動能力。支持Orenitram療效的主要研究是一項為期12周的單一治療研究，其中PAH患者沒有接受任何批准的PAH治療背景。2018年8月，我們宣佈了我們對奧倫西蘭的臨牀研究，稱為自由-電動汽車已經達到了第一次臨牀惡化事件的延遲時間的主要終點。特別是，初步結果顯示，在口服多環芳烴背景療法的同時服用奧倫西蘭，與安慰劑相比，臨牀惡化事件的風險降低了25%(p=0.0391)，與安慰劑相比，服用奧倫西蘭的患者疾病惡化的風險降低了61%(p=0.0002)。2019年10月，FDA批准了Orenitram NDA的補充劑，以更新產品標籤以反映自由-電動汽車結果。因此，奧倫西蘭被證明可以延緩疾病進展，提高運動能力。在隨機治療結束時，奧侖西蘭組和安慰劑組的死亡率相似。然而，在可獲得數據的參與者中(89%)，與研究結束時服用安慰劑相比，奧倫西蘭的死亡風險降低了37%(p=0.0324)。這些死亡率數據沒有反映在FDA批准的標籤中，因為它們包括開放標籤擴展研究中積累的數據。
中的次要端點自由-電動汽車這項研究包括六分鐘步行距離與基線的變化(6MWD)、Borg呼吸困難評分(呼吸短促試驗)、功能分級、NT-proBNP水平、6MWD和Borg呼吸困難綜合評分。未包括在FDA批准的更新標籤中的次要終點數據摘要如下：
•6MWD的變化：中位數6MWD在第24周趨於改善(Hodges-Lehmann治療估計：7米)。與安慰劑相比，在36周(13米)和48周(21米)時，服用奧侖西林的患者6MWD中位數有所改善。
•Borg呼吸困難評分和WHO功能分級的變化: 當被分類為“改善”、“無變化”或“惡化”時，在24周、36周和48周時，與安慰劑相比，奧倫西蘭組的參與者在博格呼吸困難評分和世衞組織功能分級方面表現出顯著的積極變化。
•NT-proBNP水平的變化: 在24周和36周時，奧侖硝胺顯著改善NT-proBNP水平。根據研究方案，48周時未對NT-proBNP進行評估。
•6MWD和Borg呼吸困難綜合評分的變化：與安慰劑相比，在第24周評估時，奧萊西蘭合併6MWD和Borg呼吸困難的評分顯著改善。
2020年，我們公佈了一項回溯性研究的結果，在該研究中，與奧雷西蘭相比，在治療的前六個月，與競爭療法selexipag相比，PAH相關的醫療費用平均高出67%。Selexipag和Orenitram是FDA批准的僅有的口服前列環素類藥物。
確定療效的研究主要包括功能性II-III級症狀和病因為特發性或遺傳性PAH(66%)或與結締組織疾病相關的PAH(26%)的患者。在我們的臨牀研究中觀察到的最常見的副作用是頭痛、噁心和腹瀉。Orenitram目前只在美國獲得批准。
2018年2月，我們與阿特維斯實驗室FL，Inc.(阿特維斯)與其ANDA尋求FDA批准在美國銷售仿製藥Orenitram有關。根據這項和解協議的條款，阿特維斯可能會從2027年6月開始在美國推出其仿製藥Orenitram，儘管在某些情況下，阿特維斯可能會被允許更早進入市場。2022年5月，我們與ANI PharmPharmticals，Inc.(阿尼)關於其ANDA尋求FDA批准銷售Orenitram的仿製藥。根據和解協議，從2027年12月開始，ANI可以在美國銷售其仿製藥Orenitram，儘管在某些情況下，它可能會被允許更早進入市場。有關更多詳細信息，請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
建議
AdCirca是一種PDE-5抑制劑，其有效藥物成分為他達拉非。他達拉非也是Cialis的有效藥物成分®，由禮來公司(Eli Lilly And Company)銷售莉莉)用於治療勃起功能障礙。我們於2008年從禮來公司手中獲得了AdCirca在美國治療多環芳烴的商業權。我們以禮來公司確定的價格出售AdCirca，這與Cialis的定價相同。在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我們確認AdCirca的產品淨銷售額分別為4130萬美元、5590萬美元和6730萬美元，分別佔我們總收入的2%、3%和4%。
2009年，FDA批准AdCirca的推薦劑量為40毫克，使其成為唯一一種每天一次的PDE-5抑制劑，用於治療PAH。提示AdCirca可提高PAH患者的運動能力。確定有效性的研究主要包括功能性II-III級症狀的患者。頭痛是最常見的副作用。
2018年8月，Mylan N.V.宣佈推出其仿製藥AdCirca，這對AdCirca的淨產品銷售造成了實質性的不利影響。2019年2月，其他公司推出了AdCirca的仿製藥版本。2020年6月，我們修改了AdCirca許可協議，將其有效期延長至2023年12月31日。有關更多詳細信息，請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰。
治療癌症的產品-聯合圖新
2015年3月，FDA批准了我們的生物製品許可證申請(BLA)聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、白介素2和13-順式維甲酸，用於治療高危神經母細胞瘤(一種罕見的兒童癌症)患者，這些患者對先前的一線多藥、多模式治療至少取得部分反應。Unitusin是一種嵌合的單抗，由小鼠和人類的DNA組成，可誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性，這是一種細胞介導的免疫機制，通過這種機制，免疫系統主動針對已被特定抗體結合的細胞。聯合用藥有嚴重的副作用，包括感染、輸液反應、低鉀血癥、低血壓、疼痛、發熱和毛細血管滲漏綜合徵。2018年11月，我們獲得了加拿大衞生部的批准，將聯合圖新上市，並於2019年底在加拿大啟動了該產品的商業銷售。2021年6月，我們的日本經銷商獲得了在日本銷售聯合圖新的批准，並在不久之後開始了商業銷售。
在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我們分別確認了聯合圖新1.829億美元、2.023億美元和1.229億美元的產品淨銷售額，分別佔我們總收入的9%、12%和8%。
研究與開發
我們的研究和開發工作集中在以下管道項目上。我們還從事各種額外的研究和開發工作，包括旨在通過再生醫學、3-D器官生物打印、異種移植和離體肺灌流。
選擇流水線計劃
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| 產品 | 交付方式 | 指示 | 現狀
研究名稱 | 我們的領土 | |
遠程專業版™
(皮下注射前體藥物) | 連續皮下注射 | 多環芳烴 | 階段1 | 世界範圍 | |
| 替瓦索(曲普替尼) | 吸入 | IPF | 第三階段提頓研究 | 世界範圍 | |
Ralinepag
(IP受體激動劑) | 口頭的 | 多環芳烴 | 第三階段預支研究 | 在世界範圍內，受某些亞洲國家/地區頒發的超額許可證的約束 | |
RemoPro
我們正在進行一系列的第一階段研究，以開發一種名為RemoPro的新型前體藥物，該藥物旨在實現皮下給藥，而不會出現目前與皮下Remodlin相關的部位疼痛。作為一種前體藥物，RemoPro被設計為在皮下組織中不起作用，旨在減少或消除局部疼痛，並在被吸收到血液中後代謝為曲普替尼或曲普替尼類似物。
提瓦索-提頓研究
我們正在招收兩項第三階段研究，名為提頓1和提頓2，用於治療IPF。提頓1正在美國和加拿大進行，以及提頓2正在美國和加拿大以外的地方進行。這兩項研究的主要終點都是絕對用力肺活量(FVC)從基線到第52周。這個提頓1這項研究在2021年6月招募了第一名患者，提頓2這項研究在2022年10月招募了第一名患者。
這個提頓研究是由來自增加在PH-ILD中的Tyveso研究表明，患有纖維化肺疾病的肺動脈高壓患者的某些關鍵肺功能參數得到了改善(改善了絕對用力肺活量，減少了潛在肺部疾病的惡化)。具體而言，在增加研究表明，在第8周和第16周，使用TYVISO治療可以顯著改善預計的用力肺活量百分比，其中有IPF潛在病因的受試者改善最大(第8周：2.5%；p=0.0380；第16周：3.5%；p=0.0147)。在慢性過敏性肺炎和環境/職業性肺病患者中也觀察到一致的陽性效果。2022年5月，來自增加在一次醫學會議上提出了開放標籤的長期延長試驗，表明對於有潛在IPF的PH-ILD患者，FVC的改善至少持續了64周。對於那些在治療期間接受安慰劑治療的患者增加研究發現，在開放標籤擴展研究期間，在轉換為活性Tyveso後，FVC顯著改善。這些數據點與大量臨牀前證據表明曲普替尼的抗纖維化活性相結合，表明Tyveso可能為IPF患者提供了一種治療選擇。
2020年12月，FDA批准了Treprostinil治療IPF的孤兒稱號。2022年3月，歐洲藥品管理局(EMA)還被指定為孤兒，用於曲普替尼治療IPF。
如果提頓研究成功後，我們還計劃尋求FDA的批准，將Tyveso DPI的標籤擴展到包括IPF。
Ralinepag
Ralinepag是我們正在開發的治療PAH的新一代口服、選擇性和有效的前列環素受體激動劑。我們正在進行兩項Ralinepag的3期研究：(1)提前取得成果，這是一項以首次臨牀惡化事件的時間為主要終點的對PAH患者的Ralinepag的事件驅動研究；以及(2)超前運力，研究雷尼培格對以心肺運動試驗峯值攝氧量改變為主要終點的PAH患者運動能力的影響。 這兩項研究都是全球性、多中心、安慰劑對照試驗，對接受已批准的口服背景多環芳烴療法的患者進行試驗。
器官制造
每年，終末期器官衰竭導致數百萬人死亡。這些患者中有相當一部分本來可以從器官移植中受益。不幸的是，在過去的半個世紀裏，可用於移植的可用的捐贈器官的數量並沒有顯著增長，而需求卻在飆升。我們的長期目標旨在解決這一短缺問題。隨着技術的進步，我們認為創造無限供應的可耐受的人造器官現在主要是一個工程挑戰，我們致力於尋找工程解決方案。我們致力於研究和開發各種技術，旨在增加可移植器官和組織的供應，並通過再生醫學、三維器官生物打印、異種移植和離體肺灌流。
2019年，我們與阿拉巴馬大學伯明翰分校(UAB)開發一個試點規模的、指定的無病原體設施來飼養轉基因豬，目標是在短期內開始對我們稱為UKidney™的異種移植腎臟進行人體臨牀試驗。2020年8月，UAB開始在該設施進行運營，首次引入轉基因豬，並於2021年3月，該設施獲得了美國實驗室動物護理認可協會的合規性重新認證。我們還與約翰·霍普金斯大學、紐約大學(紐約大學)和馬裏蘭大學巴爾的摩分校對我們的豬移植進行臨牀前測試，這些測試一直在生成關於我們的UKidney、UThymoKidney™和UHearts™的數據。
雖然我們繼續開發治療罕見和危及生命的疾病並將其商業化，但我們認為器官制造是對一系列疾病的補充解決方案，其中許多疾病(如PAH)迄今已被證明通過更傳統的藥物和生物療法無法治癒。出於這個原因，我們在2015年創建了一家全資擁有的中國人民銀行，名為肺生物技術中國人民銀行，其特許經營的明確目的是“地址[英]國家對可移植肺和其他器官的嚴重短缺，以及各種技術要麼推遲了對這類器官的需求，要麼擴大了供應。“這也是為什麼我們包括了開發。”擴大可移植器官可獲得性的技術“作為我們明確的公共利益目標的一部分，我們在2021年將聯合治療公司轉變為PBC。
最近，我們和我們的合作者宣佈了我們的器官制造計劃中的幾項關鍵成就：
•首例成功的豬心臟異種移植2022年1月，馬裏蘭大學醫學院的外科醫生在FDA擴大准入授權的情況下，成功地將一個實驗性的轉基因心臟移植到了一個活人身上。患者在接受心臟治療後存活了大約兩個月。2022年6月，該程序的數據發表在《新英格蘭醫學雜誌》.
•在臨牀前人體模型中成功的UKIDNY和UHEAT測試：2021年9月，紐約大學和UAB的合作者在腦死亡的器官捐贈者身上測試了我們的轉基因豬的UThymoKidney和UKidney，提供了臨牀前證據，表明轉基因豬器官可以超越異種移植最接近的免疫障礙。UAB實驗的結果發表在美國移植雜誌2022年1月，紐約大學的實驗結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》 in May 2022.
2022年6月和7月，紐約大學的合作者在腦死亡的器官捐贈者身上測試了我們的轉基因豬的兩個UHeart。在每種情況下，我們的心臟在三天的研究期間都觀察到了正常的功能，沒有早期排斥的跡象。
•前活人肺血流灌注：到目前為止，近300名患者在使用我們的集中式肺移植系統後接受了肺移植離體肺灌流服務。體外實驗肺灌注技術使外科醫生能夠評估邊緣肺的功能，以確定肺是否適合移植，從而增加了可移植肺的數量。這使得原本不會被移植的肺得以使用。
•無人機運送器官：2021年10月，我們在多倫多綜合醫院成功完成了有史以來第一次無人機交付供移植的肺，證明瞭我們的目標的可行性，即使用零碳足跡飛機交付我們製造的器官。
極光-GT
我們的附屬公司北方治療公司(北方治療公司)，正在進行一項加拿大臨牀研究(稱為藍寶石)一種名為Aurora-GT的基因治療產品，在該產品中，分離出PAH患者自己的內皮祖細胞，並將其導入人內皮型一氧化氮合酶基因，進行擴增離體，然後送回給同一個病人。這種療法旨在重建被PAH損害的肺部血管。北方治療公司是一家加拿大實體，我們擁有49.7%的投票權股份和71.8%的財務股份。北方治療公司在2022年底停止了新患者的招募，當時我們停止了對藍寶石程序。在查看了來自藍寶石這項研究招募了12名患者，預計將於2024年初解盲，我們將決定是否為Aurora-GT進行BLA，北方治療公司將考慮是否啟動進一步的研究。我們擁有在美國追求這項技術的獨家權利。根據我們與北方治療公司的協議，我們資助了藍寶石該計劃將持續到2022年底；此後，北方治療公司將獨自承擔在美國境外開發Aurora-GT的所有未來費用。
銷售和市場營銷
我們的商業PAH和PH-ILD產品的營銷戰略是利用我們的銷售和營銷團隊接觸處方者羣體：(1)提高PAH和PH-ILD的認識；(2)加深對PAH的漸進性和早期治療的重要性的瞭解；(3)提高對我們的商業產品以及它們如何適應疾病發展和治療的不同階段的認識。
商業產品的分銷
蒂瓦索、蒂瓦索DPI、雷莫德林、雷米尼泵、奧倫硝胺和優尼圖新在美國的分佈
我們通過兩家簽約的專業藥品分銷商在美國各地分銷泰瓦索、泰瓦索DPI、雷莫德林、雷米尼泵和奧倫硝胺：Accredo Health Group，Inc.及其附屬公司(Accredo)和Caremark，L.L.C.(CVS專業知識). T這些分銷商被要求保持一定的最低庫存水平，以確保向服用我們療法的患者提供不間斷的供應。我們以按服務收費的方式向Accredo和CVS Specialty支付與這些產品分銷相關的某些輔助服務。如果我們的任何分銷協議到期或終止，在某些情況下，我們可能被要求回購我們的經銷商持有的任何未售出的庫存。
這些專業藥品分銷商負責幫助患者獲得我們基於Treprostinil產品的費用報銷，並提供其他支持服務。根據我們的經銷協議，我們以我們確定的轉讓價格向這些分銷商銷售我們的每一種基於Treprostinil的產品。我們還在美國建立了患者援助計劃，向符合條件的未參保或參保不足的患者免費提供我們的基於曲普替尼的產品。Accredo和CVS專業幫助我們管理這些計劃。
我們通過與ASD Specialty Healthcare，Inc.(ASD Specialty Healthcare，Inc.)達成的獨家經銷協議，在美國各地經銷聯合圖欣。ASD)，美國卑爾根公司的一家附屬公司。根據這項協議，我們以我們確定的轉讓價格將聯合圖新出售給ASD，併為與聯合圖新的分銷和支持相關的服務支付ASD費用。
只要我們提高其中任何一種產品的價格，每年的漲幅通常都是個位數。
廣告在美國的分佈
根據我們與禮來公司的製造和供應協議，禮來公司通過其批發商網絡代表我們製造和分銷AdCirca，其方式與其分銷自己的藥品相同。根據本協議的條款，在禮來公司完成AdCirca的製造後，我們將擁有AdCirca的所有權。AdCirca根據禮來公司收到的採購訂單發貨給客户。一旦發貨，禮來公司就會發送一張發票，並根據慣例的折扣和回扣(如果有)從客户那裏收取應支付的金額。儘管禮來公司代表我們提供這些服務，但我們仍然存在損失風險，因為它與庫存、產品退貨和不支付發票有關。製造和供應協議將持續有效，直到2023年12月31日我們的AdCirca許可協議到期或提前終止。根據許可協議，禮來公司保留了與AdCirca有關的所有監管活動的權力，以及其零售定價，其零售定價一直並預計將保持與Cialis的平價。我們還在美國建立了一個患者援助計劃，向符合條件的未參保或參保不足的患者免費提供AdCirca。
替瓦索、瑞莫林、奧倫硝胺和優圖新的國際分佈
我們目前在美國以外向不同的分銷商銷售Remodlin，每個分銷商在歐洲、中東、亞洲和中南美洲的一個或多個國家擁有獨家經銷權。我們在美國以外的主要分銷商是Grupo Ferrer International，S.A.(費雷爾)，它在這些地區中的許多地區擁有Remodlin營銷授權權。我們以商業方式向在阿根廷和以色列擁有獨家經銷權的分銷商銷售霧化的蒂瓦索。我們還計劃通過日本的獨家分銷商銷售霧化蒂瓦索，該產品於2022年底在日本獲得批准。我們還通過一家專業藥品批發商在加拿大分銷雷莫德林和優圖新。在一些我們沒有獲得銷售Remodlin許可證的市場，如臺灣、土耳其和英國，Remodlin可以在指定患者的基礎上提供，但不是在市場上銷售，在這種基礎上，治療方案由國家醫學審查委員會、醫院或醫療計劃在個案的基礎上批准用於個別患者。在某些國家，類似的命名患者計劃也適用於Tyveso。我們與費雷爾簽訂了獨家協議，在其也擁有Remodlin分銷權的地區分銷Orenitram和Tyveso。來自EMA的初步反饋表明，批准Orenitram或Tyveso將需要對適用產品進行另一次大規模臨牀試驗。因此，這些產品在歐洲商業化推出的可能性微乎其微。我們通過2021年第二季度獲得日本營銷授權的第三方分銷商在日本分銷聯合圖新。
專利和其他專有權、戰略許可證和市場排他性
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的產品獲得並維護專利保護，保護商業祕密，防止第三方侵犯我們的專有權，以及在不侵犯美國和世界各地其他國家的專有權的情況下運營。這些所有權中的許多都源於許可證和與第三方的其他戰略關係。除了知識產權，美國和國際監管機構還經常為生物製藥產品製造商提供市場排他期。
專利為所有者提供了排除他人實施一項發明的權利。專利可能涵蓋有效成分、用途、配方、劑量、給藥、給藥機制、製造工藝和產品的其他方面。任何特定產品的專利保護期通常取決於各種專利的到期日，各國可能因專利的類型、覆蓋範圍和一國可獲得的侵權補救措施而有所不同。我們的大多數商業產品和研究產品都受到專利的保護，這些專利的到期日期各不相同。
在美國和其他地方，生物製藥產品和方法的專利保護的範圍和範圍存在重大的法律問題。因此，我們不能確定我們擁有或許可的專利申請是否會作為專利發佈，或者我們發佈的專利是否會針對競爭對手提供有意義的保護。專利一旦頒發，就會受到美國和其他國家的行政訴訟和司法訴訟的挑戰。這樣的程序包括複查，各方間評論(知識產權)、授權後審查和美國專利商標局的幹預程序，以及歐洲專利局的反對程序。可能需要通過訴訟來強制執行、捍衞或獲得我們的專利和其他知識產權。任何行政訴訟或訴訟都可能需要我們投入大量資源，並可能對我們某些專利或其他專有權利的範圍、有效性或可執行性產生不利影響，具體取決於結果。
泰瓦索、泰瓦索DPI、Remodlin和Orenitram專有權
我們有多項已頒發的專利和正在申請中的專利申請，涵蓋我們的基於曲普替尼的產品：Tyveso、Tyveso DPI、Remodlin和Orenitram。我們有兩項與製造曲普替尼有關的未到期專利，將於2028年到期，並被列入FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品，通常稱為橙色書(見橙色書下文)，適用於Tyveso、Tyveso DPI、Remodlin和Orenitram。這兩項專利都受制於下文討論的知識產權程序仿製藥競爭與我國知識產權面臨的挑戰.
除了上面提到的曲普替尼專利外，我們還擁有其他特定於我們基於曲普替尼的產品的專利，包括：
•提瓦索。 我們已經獲得了兩項專利，涉及一種治療肺動脈高壓的方法和一種治療肺動脈高壓的試劑盒。這兩項專利將於2028年到期，並列在《橘子書》中。與這兩項專利對應的專利在其他幾個國家頒發。我們還獲得了兩項通過吸入給予曲普替尼治療肺動脈高壓的專利，這兩項專利將於2024年到期。這兩項專利也列在《橙色書》中。
•泰瓦索DPI。我們有三項橙皮書列出的專利，我們從MannKind獲得許可，涉及Tyveso DPI藥物產品的組成，分別於2025年、2030年和2035年到期。我們在橙皮書中列出了另一項已頒發的專利，涉及一種治療肺動脈高壓的方法，該專利將於2027年到期。與這些專利對應的專利在其他幾個國家頒發。此外，我們與MannKind的許可協議包括獲得大量額外頒發的美國和國際專利組合的權利，這些專利與藥物產品的一種成分和製造藥物產品的方法有關，這些專利將在不同的日期到期到2035年，以及正在處理的申請，如果發佈，保護可能延長到2042年或以後。
•重新調整. 我們已經獲得了三項美國專利，涵蓋雷莫林的一種改進稀釋劑，將於2028年和2029年到期。我們還有另一項專利，涉及靜脈注射某些稀釋劑的雷莫德林，該專利將於2024年到期。我們已經獲得了兩項專利，涉及一種帶有檸檬酸緩衝液的曲普替尼配方，將於2024年到期。我們已經獲得了另一項專利，該專利涉及一種通過靜脈注射一定速度給予曲普替尼來治療肺動脈高壓的方法，該專利將於2024年到期。所有這七項專利都列在《橙色書》中。
•奧倫硝胺. 我們的專利包括治療多環芳烴的使用方法、口服制劑、受控水分儲存和製造方法，以及那些由Supernus製藥公司許可的受控釋放製劑。(上流星)。這些專利將在2024年至2031年期間在美國到期，並在2024年至2030年期間在世界各地到期。
我們還有更多正在處理的美國和國際專利申請，涉及Tyveso、Tyveso DPI、Remodlin和Orenitram。
橙色書
在通過NDA尋求藥物批准時，或在NDA批准後發佈新專利時，申請人必須向FDA提交每一項專利，該專利要求涵蓋申請人的產品或產品的使用方法。提交的每一項專利都會發表在《橙色書》上。看見政府管制--專利期限與管制排他性有關更多詳細信息，請參閲下面的內容。Remodlin目前擁有9項未到期的橙書上市專利，到期日期從2024年到2029年不等。泰瓦索目前有六項未到期的橙書上市專利將於2028年到期。泰瓦索DPI目前擁有六項未到期的橙書上市專利，到期日期從2025年到2035年不等。Orenitram目前擁有12項未到期的橙皮書列出的專利，到期日期從2024年到2031年不等。更多的專利申請正在等待中，如果獲得批准，可能有資格在橙皮書中列出。
監管排他性
•蒂瓦索和蒂瓦索DPI。 2010年，FDA批准了Tyveso的孤兒藥物指定，這導致了2016年7月到期的孤兒排他期。2021年3月，FDA授予Tyveso為期三年的PH-ILD臨牀試驗獨家經營權，因為增加研究和擴展Tyveso標籤，以包括PH-ILD適應症。這一專營期將延長至202年3月4，還包括用於PH-ILD的Tyveso DPI。二零零四年，歐盟委員會將Tyveso指定為一種治療PAH和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的孤兒藥物，這將賦予我們十年的專營期，如果我們獲得上市批准的話。2020年12月，FDA批准了治療IPF的曲普替尼的孤兒稱號。因此，如果我們的提頓研究是成功的，FDA批准了一項補充NDA，以更新Tyveso和/或Tyveso DPI標籤，以包括IPF適應症，FDA應該為這一新適應症授予七年的孤兒藥物專有權。EMA還批准了Treprostinil治療IPF的孤兒藥物名稱。
•雷莫德林。 Remodlin在美國和歐洲的監管排他性已經到期。
•奧倫尼特蘭。 2019年11月，在我們的補充保密協議獲得批准以反映自由-電動汽車結果在Orenitram的標籤上，FDA批准了Orenitram延緩PAH患者疾病進展的新適應症的孤兒專有權。這一獨家經營權將於2026年10月到期。
Supernus許可證
2006年，我們與Supernus簽訂了獨家許可協議，使用Supernus的某些技術製造Orenitram。根據協議，我們在基於開發和商業推出用於PAH的Orenitram的特定里程碑實現時向Supernus支付一定金額，如果我們開發用於第二個適應症的Orenitram，我們將有義務支付額外的里程碑付款。此外，協議規定，我們將根據全球淨銷售額支付個位數百分比的特許權使用費。這項特許權使用費的期限將於2026年第二季度屆滿。
仿製藥競爭與我國知識產權面臨的挑戰
Remodrin-仿製競爭
我們與Sandoz，Inc.解決了訴訟。桑多茲)與其ANDA尋求FDA批准銷售Remodlin的仿製藥有關，2019年3月，Sandoz宣佈其仿製藥在美國上市。我們還與其他仿製藥公司達成了類似的和解協議，其中一些公司還推出了Remodlin的仿製藥的銷售。到2022年12月31日，我們已經看到由於美國仿製藥Treprostinil的競爭，Remodlin的銷售受到了有限的影響。我們目前正在與Sandoz及其營銷合作伙伴RareGen(現在是Liqudia Corporation的子公司，Liqudia Technologies，Inc.的母公司)進行訴訟。液化石膏))，與用於皮下輸送雷莫德林的輸液裝置有關。我們瞭解到，仿製曲普替尼最初是由Sandoz/RareGen推出的，僅供靜脈注射使用。2021年5月，Sandoz/Liqudia公司宣佈，在FDA批准了一種可通過史密斯醫療CADD MS-3泵輸送產品的藥盒後，Sandoz的仿製曲普替尼已可用於皮下使用。見附註14-訴訟，我們的合併財務報表包含在本報告中。
多個歐洲國家的監管機構於2018年開始批准Remodlin的仿製藥版本，隨後於2019年和2020年在其中大多數國家批准定價並推出商業產品。因此，與仿製藥推出之前相比，我們的國際Remodlin收入有所下降，這是因為競爭加劇，以及我們對某些國際分銷商銷售的Remodlin在受仿製藥競爭影響的國家/地區銷售的合同轉讓價格降低。
Tyveso和Orenitram--未來潛在的仿製藥競爭
我們與Watson和Actavis就與他們的ANDA相關的訴訟達成和解，尋求FDA批准在我們的某些美國專利到期之前分別銷售霧化泰瓦索和Orenitram的仿製藥。根據和解協議，沃森和阿特維斯可以分別從2026年1月和2027年6月開始，在美國銷售他們的仿製藥霧化泰瓦索和奧倫硝胺，儘管在某些情況下，他們可能會被允許更早進入市場。2022年5月，我們與ANI就其ANDA尋求FDA批准銷售Orenitram的仿製藥的訴訟達成和解。根據和解協議，從2027年12月開始，ANI可以在美國銷售其仿製藥Orenitram，儘管在某些情況下，它可能會被允許更早進入市場。競爭對手
這些仿製藥公司可能會減少我們的產品淨銷售額和利潤。見附註14-訴訟，我們的合併財務報表包含在本報告中。
Liqudia-Yutrepia
我們正在與Liqudia進行專利訴訟，涉及與Tyveso和Tyveso DPI相關的三項專利。訴訟同時在兩個論壇進行：(1)聯邦法院；(2)專利審判和上訴委員會(PTAB美國專利商標局)。
作為背景，Liqudia在2020年1月向美國食品和藥物管理局提交了初步的保密協議，以獲得Yutrepia™的批准，Yutrepia是一種用於吸入的曲前列丁乾粉劑。Yutrepia NDA是根據505(B)(2)監管路徑提交的，Tyveso作為參考上市藥物，並於2021年11月獲得FDA的初步批准。如果Liqudia推出Yutrepia的商業銷售，它將直接與Tyveso、Tyveso DPI和我們其他以Treprostinil為基礎的產品競爭。
在Yutrepia NDA最初提交後，我們向聯邦地區法院提起訴訟，指控Liqudia侵犯了我們的三項專利：美國專利號9,604,901(‘901專利), 9,593,066 (the ‘066專利), and 10,716,793 (the‘793專利)。2021年12月，我們根據法院的權利要求解釋裁決，提交了一項規定，即Liqudia不會侵犯‘901專利。2022年3月對‘066和’793專利進行了審判，我們在2022年8月收到了法院的裁決。法院裁定，Liqudia的產品侵犯了‘793年的專利，Liqudia沒有證明該專利的任何權利要求都是無效的。法院還裁定，Liqudia已經證明瞭‘066專利的某些權利要求是無效的，我們沒有證明Liqudia侵犯了另一項’066專利權利要求。因此，法院發佈了一項最終判決，禁止FDA在2027年5月‘793專利到期之前批准Liqudia的批准產品。雙方都對裁決中對他們不利的部分提出了上訴，這些上訴正在審理中。
另外，Liqudia一直試圖通過向PTAB提交知識產權請願書來使這些專利無效。與地方法院訴訟相比，知識產權訴訟中的挑戰者在成功挑戰專利權利要求的有效性方面的舉證責任(證據優勢)比地方法院訴訟(明確和令人信服的證據)更低。
•‘066專利：2020年10月，PTAB拒絕就該專利提起知識產權訴訟，因為Liqudia未能證明該專利的任何權利要求都有合理的勝訴可能性。
•‘901專利：2021年10月，PTAB發佈了關於Liqudia與該專利相關的知識產權的最終書面裁決。PTAB維持了這項專利的兩項權利要求的專利性，其中一項是在地區法院訴訟中對Liqudia提出的，並認定該專利的其他七項權利要求是不可申請專利的。我們已對PTAB的決定提出上訴，上訴正在審理中。本專利的所有權利要求在任何知識產權上訴耗盡之前仍然有效。2021年12月，我們根據法院的權利要求解釋裁決，在地區法院訴訟中提出了一項規定，即Liqudia不會侵犯‘901專利。
•‘793專利：2021年8月，PTAB提起了與該專利相關的知識產權訴訟。2022年7月，PTAB發佈了一份最終書面裁決，認定該專利的所有權利要求均不可申請專利。我們提交了重審和先例意見小組審查的請求。2022年10月26日，PTAB拒絕了我們對先例意見小組進行審查的請求，但[d]委員會的最後書面決定沒有充分説明[作為取消索賠依據的參考資料]符合先有技術的要求。因此，技術諮詢機構指示最初的小組在審議重新審理時，明確確定…是否參考文獻符合現有技術的條件。最初的陪審團於2023年2月2日就我們的重審請求做出了決定。最初的專家組一致認為，它忽視了我們的論點，其確定某些引用是先前技術的理由是錯誤的。儘管如此，最初的專家組根據新的理由確定這些參考文獻符合現有技術的資格。因此，原小組認為這項專利的權利要求是無效的。我們可以在2023年4月6日之前上訴。本專利的所有權利要求在任何知識產權上訴耗盡之前仍然有效。
在兩種情況下，Liqudia可能會在2027年5月之前獲得FDA對其建議產品的最終批准：(1)Liqudia可能會從地區法院的判決或知識產權訴訟中上訴，因此其產品不會被發現侵犯了我們的任何有效專利主張；或(2)地區法院或上訴法院可能會在其上訴待決期間暫停地區法院的命令，禁止FDA批准其產品。Liqudia已經向地區法院提交了一項動議，要求暫停禁令，反對FDA的最終批准，該動議已得到充分通報，正在等待批准。
詳情請參閲附註14-訴訟，到我們的合併財務報表。
AdCirca-仿製藥競賽
AdCirca治療肺動脈高壓的美國專利於2017年11月到期，FDA授予的監管排他性於2018年5月到期，導致Mylan N.V.於2018年8月推出仿製藥AdCirca，並於2019年2月由其他公司推出。對AdCirca的仿製藥競爭對AdCirca的淨產品銷售產生了實質性的不利影響。
一般信息
我們打算大力執行與我們產品相關的知識產權。然而，我們可能不會在捍衞我們的專利權方面獲勝，其他ANDA申請者或其他挑戰者可能會對我們的產品提出更多挑戰。我們的專利可能會被宣佈無效，無法強制執行，或被發現不涵蓋我們產品的一種或多種仿製藥。如果任何ANDA申請者或品牌產品的505(B)(2)NDA申請者獲得銷售其Treprostinil產品的批准和/或在任何專利訴訟中獲勝，我們受影響的產品將受到
競爭。專利到期、專利訴訟和來自仿製藥或其他品牌曲前列丁醇製造商的競爭可能會對我們基於曲前列替尼的產品收入產生重大的不利影響(包括來自新產品例如Tyveso DPI)、我們的利潤和我們的股票價格。這些潛在的影響本來就很難預測。如需更多討論，請參閲題為我們的知識產權可能不能有效地阻止競爭對手開發競爭產品，如果成功，可能會對我們的收入和利潤產生實質性的不利影響。%s，包含在第一部分, 項目1A--風險因素包括在本報告中。
AdCirca許可協議
2008年，禮來公司授予我們在美國開發、營銷、推廣和商業化治療肺動脈高壓的AdCirca的獨家許可證。我們同意根據AdCirca的淨產品銷售額支付禮來公司的版税。禮來公司保留了開發、製造和商業化含有他達拉非的藥物產品的獨家權利。他達拉非是AdCirca的活性藥物成分，用於在美國境外治療肺動脈高壓和治療世界各地的其他疾病。禮來公司保留了與AdCirca有關的所有監管活動和制定AdCirca批發價的權力，AdCirca的批發價一直並預計將繼續與Cialis的價格持平。2017年5月，我們修改了與禮來公司的AdCirca許可協議，以澄清和延長協議期限，並在2017年11月專利到期後修改協議的經濟條款。因此，我們必須向禮來公司支付里程碑式的付款，相當於每100萬美元的產品淨銷售額，加上相當於我們產品淨銷售額10%的特許權使用費。2020年6月，我們修改了AdCirca許可協議，將其有效期延長至2023年12月31日。到期後，我們仍有義務退還任何我們以前出售給分銷商的到期未售出的AdCirca的購買價格。有關更多討論，請參閲我們的建議產品説明包含在第一部分，項目1-業務概述-治療肺動脈高壓的產品。
我們還同意以固定的製造成本收購AdCirca。該協議提供了一種機制，通常與國家藥品製造成本的增加有關，根據該機制，禮來公司可以提高AdCirca的製造成本。
優圖新專有權與監管排他性
批准我們的生物製品許可證申請(BLA)為聯合利華提供了12年的數據排他期至2027年3月，在此期間FDA可能不會批准聯合利華的生物相似藥物。我們在美國對聯合用藥的孤兒藥物獨家經營權於2022年3月到期。根據與斯克裏普斯研究所達成的非獨家許可協議，我們支付聯合利華淨產品銷售額1%的特許權使用費。我們沒有涵蓋聯合利華的專利。
代卡協議
2014年12月，我們與DEKA簽訂了一項獨家協議，開發一種用於皮下注射雷莫德林的半一次性系統，我們稱之為雷莫林泵。我們與DEKA的協議在根據協議推出第一個產品後的最後25年內到期，或在根據涵蓋Remunity泵的協議從DEKA獲得許可的專利的最後一個有效權利要求到期時到期。根據協議條款，我們為與Remunity泵相關的開發成本提供資金，並將繼續為與新版本泵相關的進一步開發成本提供資金。我們向DEKA支付產品費用和個位數的特許權使用費，依據的是Remunium泵和與該系統一起使用的Remodlin藥物產品的商業銷售情況。任何一方如發生重大違約，且在有關的補救期限過後仍未治癒，或在另一方破產或無力償債的情況下，可立即終止協議。2019年11月，我們與DEKA的一家附屬公司簽訂了一項供應協議，製造和供應Remunity泵。根據這份供應協議，我們負責與製造Remunity泵相關的所有成本。REMUNITY泵在美國和其他國家的已頒發專利和正在申請的專利中均有涉及。目前頒發的美國專利的到期日期從2027年到2033年不等。
蒂瓦索DPI和MannKind協議
2018年9月，我們與MannKind簽訂了一項全球獨家許可和合作協議，開發用於治療PAH的Tyveso DPI並將其商業化。該協議於2018年10月15日生效。
根據我們與MannKind的協議，我們負責與Tyveso DPI相關的全球開發、監管和商業活動，我們與MannKind分擔製造責任。根據協議條款，我們在2018年10月協議生效後向MannKind支付了4500萬美元，並在實現具體發展目標後於2019年和2020年分別支付了2500萬美元。我們還為產品的淨銷售額向MannKind支付較低的兩位數版税。此外，我們有權自行決定擴大許可範圍，以包括用於治療肺動脈高壓的其他活性成分。我們將向MannKind支付高達4000萬美元的額外期權行使和開發里程碑付款，用於根據此選項添加到許可證中的每個產品(如果有)，以及我們任何此類產品的淨銷售額的兩位數低特許權使用費。
根據我們與MannKind的許可協議，我們擁有與Treprostinil吸入粉和Dreambove設備相關的各種已授予和正在申請的專利和專利申請的獨家許可，包括覆蓋美國和其他主要市場國家的多個專利系列。這些專利涵蓋藥物配方、設備和設備組件、製造方法和中間體。有關這些專利的其他詳細信息，請參閲提瓦索, 泰瓦索DPI, 重新調整，以及Orenitram專有權上面。
2021年8月，我們與MannKind簽訂了一項商業供應協議(經修訂，供應協議)。根據供應協議，MannKind負責在成本加成的基礎上製造和向我們供應Tyveso DPI。除非提前終止，否則供應協議的初始期限將持續到2031年12月31日，此後將自動續簽連續兩年的額外期限，除非我們在初始期限或任何額外續期期限結束前發出24個月的書面不續訂通知，或MannKind發出48個月的書面通知不續期。此外，每一方當事人都有慣常的終止權，包括在特定時限內或在另一方發生清算、破產或資不抵債的情況下，對另一方當事人的重大違約行為予以終止。
拉里內帕格和競技場協議
2018年11月15日，我們與Arena PharmPharmticals，Inc.(競技場)與ralinepag有關。2019年1月24日，為了完成許可協議預期的交易：(1)Arena向我們授予了在整個宇宙中開發、製造和商業化Ralinepag的永久、不可撤銷和獨家的權利；(2)Arena向我們轉讓了與Ralinepag相關的某些其他資產，其中包括相關的域名和商標、許可證、某些合同、庫存、監管文件、研究新藥(工業(3)我們承擔了Arena的某些有限責任，包括(但不限於)上述假定合同和IND項下在交易結束後產生的所有債務；以及(4)我們向Arena支付了800,000,000美元，這筆費用作為我們收購的正在進行的研發支出，幷包括在截至2019年12月31日的年度綜合運營報表中的研發費用。我們還將向Arena支付：(1)一次性支付2.5億美元，用於在美國獲得治療PAH的吸入型雷尼培格的上市批准；(2)一次性支付1.5億美元，用於在日本、法國、意大利、英國、西班牙或德國的任何一個國家獲得治療任何適應症的口服版本的雷尼派格；以及(3)對任何含有雷尼帕格作為有效成分的藥品的淨銷售額收取較低的兩位數分級特許權使用費，但須對第三方許可證付款進行某些調整。根據我們與Arena的許可協議，我們擁有與雷尼培格相關的各種已授予和未決的專利和申請的獨家許可，涉及藥物配方、製造和劑量等。這些專利和專利申請中的許多都有資格列入橙皮書。2022年3月，Arena被輝瑞收購。根據潛在的專利期限延長和更多的專利申請，我們認為美國對Ralinepag的專利保護可能至少會持續到本世紀30年代中期。
其他
我們是與正在開發的療法和技術相關的各種其他許可協議的締約方。這些許可協議要求，如果我們成功地在商業上開發這些療法，我們必須根據銷售額的百分比進行付款，並可能需要在實現某些里程碑時進行其他付款。
製造和供應
我們在馬裏蘭州銀泉的工廠合成了特雷普替尼和奧倫硝胺的有效成分曲普替尼，特雷普替尼是泰瓦索、泰瓦索DPI和瑞莫林的有效成分，曲前列丁二醇胺是奧倫硝胺的活性成分。我們在銀泉工廠生產地努西單抗，這是聯合妥欣的有效成分。我們在銀泉工廠生產霧化泰瓦索、雷莫德林和優圖新的藥物產品。我們生產Orenitram藥物產品，我們在北卡羅來納州研究三角公園的設施中包裝、倉儲和分銷Tyveso、Remodlin、Orenitram和Unituxin。
我們根據預期需求，至少維持兩年的Tyveso(僅限霧化)、Remodlin和Orenitram的庫存，並與第三方合同製造商簽訂合同，以補充我們某些產品的產能，以降低我們可能無法在內部生產足夠數量來滿足患者需求的風險。例如，Baxter Pharmtics Solutions，LLC獲得了FDA、EMA和各種其他國際監管機構的批准，可以為我們生產Remodlin。我們依靠伍德斯托克滅菌解決方案公司作為霧化泰瓦索的另一家制造商。我們沒有計劃為聯合用藥的活性成分地努西單抗或成品聯合用藥或奧雷尼蘭藥物產品開發多餘的製造來源。
Deka及其附屬公司目前完全負責製造Remunity泵。我們完全依賴Minnetronix公司來製造我們的泰瓦索吸入器系統中使用的霧化器。MannKind是泰瓦索DPI的成品藥物和設備的唯一製造商。我們目前依賴第三方合同製造商來生產雷尼派格。
雖然我們相信更多的第三方可以提供類似的產品、服務和材料，但很少有公司可以取代我們現有的第三方製造商和供應商。供應商或製造商的變化可能會導致
延遲與我們各自產品相關的製造、分銷和研究工作，或導致成本增加。另請參閲項目1A--風險因素包括在本報告中。
競爭
許多製藥公司從事治療心肺疾病和癌症的產品的研究、開發和商業化。在PAH的治療方面，我們與美國和世界其他地區的許多經批准的產品競爭。在美國，這些競爭療法包括口服Era(Letairis® (Ambrisentan)，Opsum it®(Macitentan)，Tracleer® (波生坦、非專利波生坦和非專利氨布利生)；前列環素類療法(氟羅蘭(靜脈注射環前列腺素)、厄曲維®(口服selexipag)，維萊特里®(靜脈注射埃前列烯醇)，文達維®(吸入依波前列醇類)、非專利類依普前列醇類和非專利類曲普替尼注射劑)；PDE-5抑制劑(Revatio®(西地那非、非專利西地那非和非專利他達拉非)；以及ADEMPA®(Riociguat)，一種sGC刺激劑，其靶向與PDE-5抑制劑類似的血管擴張途徑。這些療法由強生、吉列德科學公司和拜耳先靈製藥股份公司等大型製藥公司以及各種大型仿製藥製造商製造和銷售。
也有各種各樣的多環芳烴研究療法正在開發中。正在進行註冊階段研究或已完成註冊階段研究的療法包括：
•尤特雷皮亞一種由Liqudia開發的曲普替尼乾粉配方，設計用於一次性吸入器的肺部給藥。2021年11月，Liqudia宣佈FDA初步批准了Yutrepia治療PAH的NDA，最終批准等待上述訴訟引發的監管緩期的解決專利和其他財產權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰。2020年底，Liqudia完成了與RareGen，LLC的業務合併，RareGen，LLC銷售Sandoz生產的仿製藥Remodlin。Liqudia已表示，計劃尋求批准，將Yutrepia的標籤擴展到包括PH-ILD，此前Tyveso在該適應症的監管排他性於2024年3月到期。
•Sotatercept，一種注射的轉化生長因子-β調節劑，由Acceleron Pharma，Inc.(加速器)，被默克公司(Merck&Co.，Inc.)收購。默克)。默克公司宣佈了在PAH進行的第三階段註冊試驗的正面頂線結果星光燦爛2022年10月。Acceleron表示，它也可能研究Sotatercept治療PH-ILD。
•伊馬替尼，一種目前用於治療癌症的藥物，商標為Gleevec®，正由三家公司分別開發用於多環芳烴的處理。Tenax治療公司宣佈計劃在2023年啟動一項口服制劑的3期研究。Aerovate治療公司正在對吸入型乾粉製劑伊馬替尼進行2/3期臨牀研究。Aerami治療控股公司正在進行伊馬替尼吸入劑的第一階段試驗。
•MK-5475，一種由默克公司開發的吸入型可溶性鳥苷環化酶刺激劑，正在進行2/3期試驗。第一階段的研究結果於2022年11月發表在《呼吸醫學》雜誌上。
•L606，一種由Pharmosa生物製藥公司開發的吸入型脂質體曲普替尼(帕爾莫薩)，該公司完成了一項針對健康志願者的第一階段研究。Pharmosa於2021年8月啟動了一項第三階段研究。
正在研究的其他治療方法包括Insmed Inc.的TPIP(INS1009，曲普替尼的吸入型)(2期)；PhaseBio PharmPharmticals，Inc.的pemziviptadil(PB1046)(2期)；Enzyvant Treeutics GmbH的羅屈司坦乙酯(RVT-1201)(2期)；Gossamer Bio，Inc.的seralutinib(GB002)(2期)；Sonivie的TiVUS™(關鍵試驗)；Respira Treateutics的vardenaafil(234期)(2b期)；Cereno的科學丙戊酸(CS1)(2期)；和Bial Portela C.S.A.的Zamicastat(BIA 5-1058)(2期)。
口服非前列環素治療(如PDE-5抑制劑和ERAS)通常作為病情較輕的PAH患者的一線治療。隨着患者病情的發展，通常會增加其他先進的經批准的治療方法，如吸入前列環素類似物(包括泰瓦索和泰瓦索DPI)或輸注前列環素類似物(包括雷莫德林)。Orenitram是美國第一個被批准的治療PAH的口服前列環素類藥物，提供了一種比Remodlin、Tyveso和Tyveso DPI更方便的替代療法。使用現有的口腔療法可能會推遲許多患者對吸入或輸注前列環素治療的需要。因此，口腔治療的可獲得性影響了對我們吸入型和輸液型產品的需求。
Orenitram面臨來自Uptravi的直接競爭，Uptravi被證明可以延緩疾病進展並降低因PAH而住院的風險。Orenitram的最初適應症僅限於運動能力的改善，這可能導致醫生開出Uptravi而不是Orenitram。然而，Uptravi是一種口服前列環素受體激動劑。雖然前列環素類似物，如奧侖硝胺，廣泛模擬前列環素的作用，但IP前列環素受體激動劑選擇性地與IP受體結合，IP受體是幾種前列環素受體之一。此外，Orenitram的標籤允許醫生根據耐受性靈活地滴定每個患者的劑量至某一水平，而沒有任何規定的最大劑量。相比之下，Uptravi的標籤指定了一個具體的最大劑量。鑑於PAH的進展性，許多患者在服用Uptravi時病情惡化後開始使用奧侖硝胺或我們的另一種基於曲普替尼的療法。2018年8月，我們公佈了我們的自由-電動汽車臨牀研究表明，Orenitram延緩了臨牀惡化的時間，在關鍵的臨牀措施上都有改善，在研究結束時，表明對存活率有積極影響。2019年10月，FDA批准了我們的Orenitram NDA的一種補充劑，擴大了Orenitram的標籤，表明除了提高運動能力外，它還可以延緩疾病的進展。我們認為，這些臨牀結果和最新的標籤已經導致了奧侖硝胺的更多使用。
自2018年8月在美國推出仿製藥他達拉非以來，我們一直面臨AdCirca的仿製藥競爭，這大大減少了我們的AdCirca收入。自2019年以來，我們在美國和某些歐洲國家也面臨着Remodlin的仿製藥競爭。最後，我們已與Actavis和ANI達成和解協議，允許他們分別在2027年6月和2027年12月推出Orenitram的仿製藥版本，並允許Watson在2026年1月推出霧化Tyveso的仿製藥，或在某些情況下提前推出。有關這些和其他潛在仿製藥競爭對手的詳細信息，請參閲上面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
如果獲得Yutrepia(一種乾粉吸入型的Treprostinil)的最終批准，Tyveso、Tyveso DPI和我們的其他基於Treprostinil的產品可能面臨來自Liqudia的競爭。
除了Tyveso和Tyveso DPI之外，還沒有批准的治療PH-ILD的方法。幾種PAH候選藥物也在開發中，用於PH-ILD(e.g., Yutrepia、Sotatercept、MK-5476和TPIP)。其他公司現在正在開發或可能在未來開發治療第三組肺動脈高壓的療法，包括INOPulse®，Bellerophon Treateutics，Inc.正在開發一種吸入型一氧化氮釋放系統，用於治療纖維化間質性肺疾病(文件)有肺動脈高壓風險的患者，以及與慢性阻塞性肺疾病和結節病等其他指徵相關的肺動脈高壓。FIRD的第三階段研究正在進行中。
此外，使用抗纖維化療法來治療潛在的肺部疾病(如下面討論的IPF療法)可以推遲第3組肺動脈高壓的發生。
根據調查結果，增加在這項研究中，我們擴大了我們對吸入曲普替尼的研究力度，以檢查其對與PH-ILD相關的肺部疾病的治療作用，包括我們的提頓特發性肺纖維化患者的肺泡灌洗液研究。如果提頓計劃是成功的，我們預計為Tyva尋求IPF適應症所以和蒂瓦索DPI。目前有兩種療法被批准用於治療IPF：Ofev®(Inetedanib)，由勃林格-英格爾海姆國際有限公司和Esbriet銷售®(吡非尼酮)，由F.Hoffman-La Roche Ltd.(羅氏)。然而，臨牀研究表明，這些療法只能減緩IPF患者的肺功能下降，導致對阻止或逆轉IPF肺功能下降的治療的需求嚴重不足。在IPF的高級臨牀開發中，有許多潛在的競爭療法。這些療法包括但不限於FibroGen公司的PamrevLumab(3期)、Galecto公司的GB0139(2期)、賽諾菲公司的belumosudil(KD025)(第2階段)、MediciNova公司的tipelukast(MN-001)(第2階段)、Nitto Biophma的ND-L02-S0201(第2階段)、百時美施貴寶公司的Orencia® (Abatacept)(第二階段)、BMS-986278(第二階段)和CC-90001(第二階段)，以及Horizon Treateutics Plc的HZN-825(第二階段)。
優圖新可能面臨來自卡爾孜巴的競爭® (Dinutuximab Beta)，一種由ApeIron Biologics AG開發的抗體產品，在歐洲獲得批准用於治療高危神經母細胞瘤，但在美國未獲批准。2016年10月，EUSA Pharma(UK)Ltd.(於2022年被Recordati Group收購)宣佈已獲得Qarziba的全球商業化權利。此外，Y-mAbbs Treateutics，Inc.(Y-單抗)，正在開發幾種針對GD-2的候選藥物，並於2020年11月獲得FDA對Danyelza的批准®(Naxitamab)-GQGK)用於治療復發和難治性(二線)骨或骨髓高危神經母細胞瘤的兒童和成人患者。Y-mAbbs在2021年推出了Danyelza的商業銷售。Y-mAbbs還在進行納西他單抗治療一線高危神經母細胞瘤的研究。
我們與上述所有產品的開發商、製造商和分銷商在客户、資金、獲得許可證、人員、第三方合作者、產品開發和商業化方面展開競爭。其中一些公司比我們擁有更多的財務、營銷、銷售、分銷和技術資源，以及在研發、產品開發、製造和營銷、臨牀試驗和監管事務方面的更多經驗。
政府監管
藥品審批流程
美國和其他國家的政府機構對藥品的研究、開發、測試、製造、推廣、營銷、分銷、抽樣、儲存、批准、標籤、記錄保存、批准後監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國，未能遵守《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDC法案)、《公共衞生服務法》(PHSA)和其他聯邦法規可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA或BLAS、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。
滿足FDA的上市前審批要求是極其昂貴的，通常需要多年時間。根據產品或疾病的類型、複雜性和新穎性，所需的實際成本和時間可能會有很大不同。藥品在美國受到FDA的嚴格監管和要求，歐盟的EMA(歐盟)，以及其他國家的類似監管機構。新藥在美國上市前通常所需的步驟與大多數其他國家/地區所要求的步驟類似，包括：(1)臨牀前試驗；(2)向FDA提交IND；(3)臨牀研究，包括在健康志願者和患者身上進行良好控制的臨牀試驗，以確定每個藥物適應症的安全性、有效性和劑量-反應特性；(4)向FDA提交NDA；以及(5)FDA接受、審查和批准NDA。
臨牀前試驗
臨牀前試驗包括產品化學和配方的實驗室評估，以及探索毒性和概念驗證的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。
呈交IND
臨牀前試驗的結果作為IND的一部分提交給FDA，以及其他信息，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。如果FDA在提交IND後30天內沒有反對，IND將生效，IND中提議的臨牀試驗可以開始。
臨牀研究
臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供研究用新藥。臨牀試驗必須：(1)符合聯邦法規；(2)符合良好的臨牀實踐(GCP)，旨在保護患者的權利和健康並確定臨牀試驗發起人、管理者和監督者的作用的國際標準；和(3)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的標準的協議。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。
如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息還必須得到機構審查委員會的批准(IRB)。IRB還可要求因未能遵守IRB的要求而暫時或永久停止某一地點的臨牀試驗，或施加其他條件。
支持NDA的臨牀試驗通常是按順序進行的，但這些階段可能會重疊。
•階段1包括將藥物最初引入健康的人體受試者或患者，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。
•第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行研究，以評估藥物在特定、有針對性的適應症中的療效，探索耐受性和最佳劑量，並確定可能的不良反應和安全風險。
•第三階段試驗，也被稱為關鍵研究、主要研究或高級臨牀試驗，在更多的患者中證明瞭臨牀有效性和安全性，通常在不同的臨牀研究地點，並允許FDA評估藥物的總體效益-風險關係，併為藥物標籤提供足夠的信息。
•第四階段研究通常在上市批准後進行，以滿足法規要求或提供與藥物使用有關的額外數據。
FDA審批流程
在成功完成所需的臨牀測試後，NDA通常提交給美國的FDA，營銷授權申請通常提交給歐盟的EMA。在該產品可以在美國上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。
FDA在收到保密協議後有60天的時間來決定申請是否會被接受備案。如果FDA確定申請不夠完整，不足以進行實質性審查，它可以要求提供更多信息，並拒絕接受申請備案，直到提供信息為止。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。大多數非優先藥物的申請在10至12個月內得到審查。對某些在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物，授予特殊路徑，包括“加速批准”、“快速通道”狀態、“突破性治療”狀態和“優先審查”狀態。這些特殊途徑可以顯著減少FDA審查NDA所需的時間，但不能保證產品將獲得FDA的批准。2018年5月，《試用權法案》建立了一條新的監管途徑，為被診斷患有危及生命的疾病或狀況的患者增加獲得未經批准的調查性治療的機會，這些患者已經用盡了批准的治療方案，並且無法參與臨牀試驗。食品和藥品綜合改革法案(FDORA)，作為2023年綜合撥款法案的一部分獲得通過，擴大了FDA在監管藥品和生物製品加速審批要求方面的權力，包括允許FDA要求在批准加速批准之前啟動批准後研究，並在不滿足條件的情況下加快撤回批准。
FDA可以將新型藥品或出現安全性或有效性難題的藥品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估，並就申請是否應被批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在審查過程中，FDA還審查該藥物的產品標籤，以確保向醫療保健專業人員和消費者傳達適當的信息。在……裏面
此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP，以及生產藥物的設施，以確保它們符合FDA當前的良好製造規範(CGMP).
在FDA對NDA和製造設施進行評估後，FDA可能會發出一封批准信或一封完整的回覆信，其中通常列出了提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些條件得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使在重新提交之後，FDA也可能會決定該申請不符合批准的監管標準。
審批後的監管要求
一旦保密協議獲得批准，該產品將受到持續監管。例如，藥品只能根據其批准的適應症和根據其批准的標籤的規定進行銷售。FDA嚴格監管處方藥的審批後營銷、標籤和廣告，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動。
FDA批准NDA後，仍需提交不良事件報告和定期報告。此外，作為NDA批准的條件之一，FDA可能要求上市後測試，包括第四階段臨牀研究，和/或風險評估和緩解戰略(REMS)以幫助確保藥物的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃、處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。此外，質量控制以及藥品製造、包裝和標籤程序必須繼續符合cGMP要求。製造設施受到FDA和某些州機構的持續審查和定期檢查。
如果一家公司未能遵守監管標準，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。如果發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件或製造工藝問題，或未能遵守法規要求，也可能導致(1)修訂批准的標籤；(2)實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或(3)根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：(1)限制產品的銷售或製造；(2)罰款、警告信或批准後臨牀試驗的擱置；(3)FDA拒絕批准待定的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或吊銷產品許可證批准；(4)產品扣押或扣留，或拒絕允許產品進出口；或(5)禁令或施加民事或刑事處罰。
批准對已批准產品的更改
對已批准申請中確定的條件的某些更改，包括適應症、標籤、設備或製造工藝或設施的更改，需要提交NDA或NDA附錄並獲得FDA的批准，才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要類似於原始申請中的臨牀數據，FDA在審查補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的相同。
孤兒藥物
根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物的目的是治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者沒有合理的預期美國銷售額將足以收回開發和生產成本，則申請者可以請求FDA將該產品指定為美國的“孤兒藥物”。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得孤兒藥物指定和FDA批准的通過特定給藥方法治療特定疾病的特定活性成分的NDA或BLA申請者有權在美國獲得七年的獨家營銷期。在七年期間，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，這意味着該產品具有更高的有效性或安全性，或對患者護理做出重大貢獻(如改變給藥系統)。FDA對孤兒藥物排他性範圍的解釋仍然是審查的主題。從歷史上看，排他性僅限於該藥物實際獲得批准的孤立適應症。因此，排他性的範圍被解釋為阻止批准競爭產品。然而，2021年9月，聯邦法院在Catalyst製藥公司訴Becera案，建議孤兒藥物排他性涵蓋孤兒指定的“疾病或狀況”的全部範圍，無論一種藥物是否獲得批准用於較窄的範圍。2023年1月，FDA在一份聯邦登記冊通知中澄清，它打算繼續限制特定孤兒適應症的排他性。這一裁決的影響範圍和影響超出了第十一巡迴法院，目前尚不清楚。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。《21世紀治療法案》(《治療法案》)，於2016年12月成為法律，擴大了有資格獲得孤兒藥物贈款的研究類型。孤兒藥物指定也可能使申請人有資格獲得與研發成本相關的聯邦税收抵免。
專利期限與法規排他性
1984年，《哈奇-瓦克斯曼法案》為仿製藥創建了一個更快的審批程序，稱為ANDA。一般而言，ANDA規定銷售的藥物產品具有與批准藥物相同強度、給藥途徑和劑型的相同有效成分，並已通過生物等效性測試證明在治療上與批准藥物相同，稱為參考上市藥物(RLD)。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者不需要進行或提交臨牀前或臨牀測試結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為批准藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為原始批准藥物開出的處方來替代。2018年，FDA推進了旨在促進藥品競爭和患者獲得仿製藥的政策，例如發佈關於製造複雜仿製藥的指導意見，以及仿製藥申請可能被推遲批准的情況。
NDA申請者被要求識別每一項專利，並要求其涵蓋藥物(藥物物質或藥物產品)或FDA批准的藥物使用方法。在產品批准後，這些專利被列在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中，通常被稱為橙皮書。每個ANDA申請者必須就RLD的每個橙書列出的專利向FDA提供幾種認證中的一種。第三段證明指出，ANDA申請人在專利到期後尋求批准。第四段認證聲稱，專利不妨礙ANDA的批准，因為專利無效或不可強制執行，或者因為專利即使有效，也沒有受到新產品的侵犯。如果申請人沒有對所列專利提出質疑，ANDA將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。或者，對於涵蓋經批准的適應症的使用方法專利，ANDA申請人可以向FDA提交一份聲明，説明該公司不尋求批准所涵蓋的適應症。作為一個實際問題，只有當RLD被批准用於多種適應症時，這才是可用的，其中至少有一種不受專利保護。
如果ANDA申請人已向FDA提交了第四段認證，則在FDA接受ANDA備案後，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。
哈奇-瓦克斯曼法案還規定，專利期限可以延長，以補償在FDA監管審查期間失去的產品專利壽命的一部分。這一延長期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的一半時間，加上NDA提交日期和其批准之間的所有時間，最長可延長五年，並限制專利期限在批准後不能延長超過14年。一般來説，如果該產品代表了含有活性成分的藥物的首次允許商業銷售，則可以延長專利期限。根據歐洲法律，類似的專利期限延長也是可以獲得的。
ANDA也將在任何非專利排他性到期之前不會獲得批准，例如獲得新化學實體的NDA批准的排他性。聯邦法律規定，在批准不含先前批准的有效成分的藥物後，有五年的期限，在此期間，除非提交的藥物包含第四段證明，否則不能提交這些藥物的仿製藥的ANDA，在這種情況下，提交可以在原始產品批准後四年提交。在批准了以新的劑型、給藥路線或組合形式銷售含有先前批准的有效成分的藥物的申請後，或者對於需要由贊助商或為贊助商進行的新的臨牀試驗支持的新使用條件，FDC法案規定了三年的排他性，在此期間FDA不能為滿足某些法定要求的這種新的使用條件、劑型或強度批准ANDA。
第505(B)(2)條新藥申請
大多數藥品(生物製品除外)根據FDC法案第505(B)(1)條提交的NDA或ANDA獲得FDA的上市批准。第三種選擇是根據FDC法案第505(B)(2)條提交的一種特殊類型的NDA，通常稱為第505(B)(2)條NDA，它使申請人能夠部分依賴FDA對現有產品的安全性和有效性數據的發現，或出版的文獻，以支持其申請。
第505(B)(2)條規定，對於先前批准的產品的新的或改進的配方或新的用途，新的或改進的配方或新的用途可以提供FDA批准的替代途徑。第505(B)(2)條允許申請人提交保密協議，其中申請人至少部分依賴於為證明藥物是否安全或有效而進行的研究中的信息，這些信息不是由申請人進行的，也不是為申請人進行的，申請人也沒有獲得參考權或使用權。第505(B)(2)節的申請人如果能夠確定對先前批准的產品所進行的研究的依賴在科學上是適當的，則可以消除進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症的新產品候選，以及第505(B)(2)條NDA申請人已提交數據的任何新適應症。
在第505(B)(2)條申請人依賴FDA先前的安全性和有效性發現的範圍內，申請人被要求向FDA證明與ANDA申請人相同的程度，證明之前批准的產品在橙色手冊中列出的任何專利。因此，條款505(B)(2)NDA的批准可以被推遲，直到要求參考產品的所有列出的專利已經到期，直到任何非專利排他性，例如獲得新的有效產品的批准的排他性
關於引用產品的橙皮書中所列的成分已經過期，如果是第四款認證和隨後的專利侵權訴訟，則在較早的30個月之前，訴訟和解或侵權案件中有利於第505(B)(2)條申請人的裁決。
醫藥產品在美國以外的市場營銷
在美國以外，我們營銷產品的能力也取決於是否獲得監管機構的營銷授權。外國監管批准程序可能包括與上述FDA審查和批准程序相關的部分或全部風險，管理進行臨牀試驗和上市授權的要求可能因國家而異。
生物製品
用於預防、治療或治癒人類疾病或狀況的生物製品受FDC法案和PHSA的監管。生物製品是通過BLA批准上市的，該BLA遵循申請程序，並帶有與NDA非常相似的批准要求。為了幫助降低引入外來製劑的增加風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求的情況下準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國引入或傳播。
在BLA獲得批准後，產品也可能需要正式批次發佈，這意味着製造商必須向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次製造歷史和製造商對該批次執行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對一些產品(如病毒疫苗)進行某些驗證性測試，然後再由製造商發佈批次供分銷。與藥品一樣，在生物製品獲得批准後，製造商必須解決出現的任何安全問題，召回或暫停生產，並在獲得批准後接受定期檢查。
2009年生物製品價格競爭和創新法(《BPCI法》)為被證明與FDA許可的參考生物製品“生物相似”的生物製品創建了一個簡短的批准途徑，以最大限度地減少重複測試。生物相似性要求生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，如果沒有豁免，必須通過分析研究、動物研究和至少一項臨牀研究來證明這一點。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的錯綜複雜，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在解決的實施構成了重大障礙。2018年7月，FDA宣佈了一項行動計劃，以鼓勵開發和高效審查生物仿製藥，包括在該機構內設立一個新的辦公室，專注於治療性生物製品和生物仿製藥。2020年12月20日，國會修訂了公共衞生服務法，作為新冠肺炎救濟法案的一部分，以進一步簡化生物相似物審查程序，使其可以選擇證明標籤中建議的使用條件先前已獲得批准，這曾經是申請的一項要求。2021年9月，FDA發佈了兩份指導文件，一份最終版，一份草稿，旨在通知潛在申請者，促進擬議生物仿製藥和可互換生物仿製藥的開發，並描述FDA對BPCIA增加的某些法定要求的解釋。
從參考產品首次獲得許可之時起，參考生物被授予12年的獨家經營權。在簡化批准路徑下提交的第一個生物製品被批准為生物相似物，並且還滿足與參考產品的互換性的附加標準，在設定的時期內具有相對於根據簡化批准路徑提交的其他生物製品的排他性。從2020年3月起，根據FDC法案被批准為藥物的某些產品，如胰島素和人類生長激素，現在被視為PHSA下的生物製品，這意味着它們可能面臨通過生物仿製藥途徑的競爭，它們可能沒有資格獲得授予新BLAS的12年專營期。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。FDORA現在提供多種第一種可互換的生物仿製藥，如果它們在同一天獲得批准，就有資格獲得排他性。
基於細胞和基於組織的產品
以細胞和組織為基礎的產品的製造商必須遵守FDA目前的良好組織實踐(CGTP)，這是FDA的法規，管理用於生產此類產品的方法、設施和控制。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。細胞和組織產品也可以遵守與其他生物和藥物產品相同的批准標準，包括證明安全性和有效性，如果它們符合某些標準，例如如果細胞或組織受到最低限度的操縱，或者如果它們打算用於非同源用途(不同於細胞來源的用途)。
《治療法案》設立了一個新的FDA組織和高級治療與再生高級治療辦公室(大鼠)指定，這使產品有資格接受FDA的優先審查和加速批准。有資格被指定為老鼠的療法包括細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用這些療法的任何組合產品，但某些例外。對於老鼠的指定，該產品還必須旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據必須表明該產品具有解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。
醫療器械的監管
我們目前沒有任何獨立的醫療設備授權，但我們擁有FDA對Tyveso吸入系統和Dreambove吸入器的授權，分別作為Tyveso和Tyveso DPI的藥物-設備組合NDA的一部分。此外，我們的業務合作伙伴擁有運送我們的藥物所需的醫療器械許可，例如，包括Remuniity泵。醫療器械也可能受到FDA的批准和FDC法案下的廣泛監管。醫療器械分為三類：I類、II類或III類。等級越高，表明與該器械相關的風險程度越高，為確保安全性和有效性所需的控制量也越大。
除非獲得FDA法規的豁免，否則所有設備必須遵守一套一般控制措施，包括遵守FDA質量體系法規(QSR)，其中規定了良好的製造規範要求；設施註冊和產品清單；不良醫療事件的報告；真實和非誤導性的標籤；宣傳與其明確或批准的預期用途一致的設備。第二類和第三類設備受到額外的特殊控制，可能需要FDA批准上市前通知(510(k))或批准上市前審批申請(PMA).
大多數I類設備都免除了FDA的上市前審查或批准。除了一些例外，第二類設備必須通過FDA通過510(K)過程來“批准”，該過程要求公司證明該設備與市場上已有的某些“斷言”設備“基本等同”。為了實質上等同，所提議的裝置必須具有與謂詞裝置相同的預期用途，並且要麼具有與謂詞裝置相同的技術特徵，要麼具有不同的技術特徵，並且不會引起與謂詞裝置不同的安全或有效性問題。一旦510(K)被清除，任何可能顯著影響設備安全或有效性的更改都需要提交和批准新的510(K)，然後才能實施更改。2018年11月，FDA宣佈計劃大幅修訂510(K)計劃，以鼓勵依賴現代謂詞(例如，歷史不到10年的謂詞)。2019年1月，FDA還敲定了針對知名設備類型的替代510(K)路徑的指導意見，即“基於安全和性能的路徑”，該路徑依賴於現代基於性能的標準和當前的技術原則來證明實質上的等價性。
被FDA認為構成最大風險的設備，如維持生命的、維持生命的或一些植入性設備，或具有新的預期用途的設備，或使用與合法銷售的設備實質上不等同的先進技術的設備，被歸入III類，需要PMA申請的批准。PMA通常需要來自臨牀試驗的數據，以確定該設備的安全性和有效性。一旦獲得批准，某些影響設備安全或有效性的變更，例如製造設施、方法或質量控制程序的變更，或設計規範的變更，都需要提交PMA附錄。一些“修訂前”的設備(1976年5月28日之前合法上市的設備)是非機密的，但必須經過FDA的上市前通知和審批程序才能進行商業分發。510(K)計劃有時也需要臨牀數據。
FDA還允許直接提交從頭開始請願書。本程序允許其新型設備被自動歸類為III類的製造商根據其設備存在低或中等風險而請求將其醫療設備降級為I類或II類，而不需要提交和批准PMA。在2012年食品和藥物管理局安全和創新法案頒佈之前(FDASIA)，醫療器械只能符合從頭開始如果製造商首先提交了510(K)上市前通知，並收到FDA的確定，即該設備不是實質上相同的設備，則該設備將被歸類。FDASIA簡化了從頭開始通過允許製造商請求分類路徑從頭開始直接分類，而不首先向FDA提交510(K)上市前通知，並收到實質上不等同的確定。
The 510(k), 從頭開始，而且PMA過程可能昂貴、漫長且不可預測。FDA的510(K)審批過程通常需要3到12個月的時間，但也可能持續更長時間。獲得PMA批准的過程比510(K)批准過程成本高得多，也不確定，通常需要一到三年，甚至更長時間，從向FDA提交申請開始。此外，PMA的批准通常需要進行一項或多項臨牀試驗。儘管贊助商投入了時間、精力和成本，但設備可能不會獲得FDA的批准或批准。治療法案要求FDA建立一個計劃，以加快對威脅生命或不可逆轉的衰弱疾病或疾病的更有效治療或診斷的設備的訪問，這些疾病或條件不存在批准或批准的治療方法，或者與現有的批准或批准的替代品相比具有顯著優勢。2018年12月，FDA發佈了關於這一“突破性”設備途徑的最終指導意見，允許贊助商在開發過程中直接與FDA互動，並對其提交的材料進行優先審查。2021年1月，FDA發佈了關於安全技術計劃(步驟)，鼓勵創新和進入市場，這些技術比目前的替代品更安全，但在其他方面不符合突破性的設備標準，包括治療不危及生命或合理可逆情況的設備技術。STEP仿照突破性設備計劃，旨在提供類似的好處，包括增加與FDA的溝通和優先審查。2022年10月，FDA發佈了
一份題為“選擇突破設備計劃指南：減少健康和醫療保健中的差異”的指南草案。指南草案澄清了突破設備計劃如何適用於某些醫療設備，這些設備為健康或醫療保健差距較大的羣體中危及生命或不可逆轉的衰弱疾病或疾病提供了更有效的治療或診斷方法。
醫療器械的臨牀試驗與藥物或生物製品的臨牀試驗受到類似的要求。涉及重大風險設備(例如，可能對人體健康、安全或福利造成嚴重風險的設備)的臨牀試驗必須獲得FDA對研究設備豁免的批准(伊德)申請和IRB在研究開始前的批准。涉及非重大風險設備的臨牀試驗不需要提交IDE以供FDA批准，但必須在研究開始前獲得IRB批准。在研究期間，贊助商被要求遵守FDA的適用要求，例如，包括試驗監測、選擇臨牀研究人員並向他們提供研究計劃、確保IRB審查、不良事件報告、記錄保存要求以及禁止推廣研究設備或對其進行安全性或有效性聲明。臨牀研究中的臨牀研究人員還必須遵守FDA的規定，必須徵得患者的知情同意，嚴格遵守研究計劃和研究方案，控制研究設備的處置，並遵守所有報告和記錄保存要求。此外，在試驗開始後，贊助商、FDA或IRB可以出於各種原因隨時暫停或終止臨牀試驗，包括認為研究對象的風險大於預期收益。
在一種設備被批准或批准上市後，許多普遍的監管要求繼續適用。這些措施包括：
•FDA的設立登記和設備清單；
•要求製造商，包括第三方製造商，在設計和製造過程的所有方面遵循嚴格的設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。;
•標籤條例和FDA禁止推廣研究產品，或推廣已批准或已批准的產品的“標籤外”用途；
•與促銷活動有關的要求；
•批准或批准對510(K)批准的設備進行產品修改，這些修改可能會顯著影響安全性或有效性，或者可能會對我們批准的設備之一的預期用途造成重大變化，或者批准對PMA批准的設備;的某些修改
•醫療器械報告法規，要求製造商向fda報告其銷售的設備可能已導致或促成死亡或嚴重傷害，或已發生故障，並且如果故障再次發生;，該設備或其銷售的類似設備可能會導致或促成死亡或嚴重傷害。
•更正、移除和召回報告規定，要求製造商向fda報告現場更正和產品召回或移除，以降低設備對健康構成的風險或補救可能對Health;構成風險的違反FDCA的行為。
•美國食品和藥物管理局的召回權力，根據該權力，該機構可以命令設備製造商從市場上召回違反;和
•上市後監測活動和法規，當FDA認為保護公眾健康或為設備提供額外的安全和有效性數據是必要的時，適用這些活動和法規。
FDA對醫療器械擁有廣泛的監管和執法權力，類似於藥品和生物製品。這些規定很複雜，而且隨着時間的推移，往往會變得更加嚴格。監管變化可能會導致額外的限制或要求。FDA通過定期突擊檢查等方式執行這些監管要求。FDORA授權FDA在檢查之前或代替檢查要求醫療器械設施的記錄。任何不遵守適用法規要求的行為都可能導致FDA採取執法行動，其中可能包括以下任何一種制裁：
•不良宣傳、警告信、無題信，已經引起我們的注意的信件、罰款、禁令、同意法令和民事處罰；
•修理、更換、退款、召回或扣押產品；
•限產、部分停產、全面停產；
•拒絕監管批准或PMA批准新產品或服務、新的預期用途或對現有產品或服務進行修改的請求；
•撤回已經批准的監管許可或PMA批准；或
•刑事起訴。
各州還對醫療器械製造商和分銷商提出了監管要求。FDA還對進出美國的醫療器械的進出口實施某些控制。此外，每個外國都對醫療器械提出了自己的監管要求。各州還對醫療器械製造商和分銷商提出了監管要求。不遵守適用的聯邦或州要求可能導致：(1)罰款、禁令和民事處罰；(2)召回或扣押產品；(3)運營限制、部分暫停或
全面關閉生產；(4)拒絕批准新產品的請求；(5)撤回已批准的批准；(6)刑事起訴。
FDA還對進出美國的醫療器械的進出口實施某些控制。此外，每個外國都對醫療器械提出了自己的監管要求。在歐盟，沒有醫療器械的授權程序。醫療器械經過CE標誌，並在合格評估過程(可能包括通知機構的參與)後，由製造商自行決定並投放市場。
組合產品
組合產品是由兩個或兩個以上FDA監管的產品成分或產品組合而成的產品，例如藥物裝置或裝置生物。組合產品可以採取多種形式，例如由物理或化學組合的組件製成的單個實體，或由單獨包裝的產品組成的單個單元。每種組合產品都被分配了一個牽頭的FDA中心，該中心有權進行上市前審查和監管，根據組合產品的哪個組成部分提供主要的行動模式，即預計對產品的總體預期治療效果做出最大貢獻的行動模式。如果組合產品的分類或領導中心分配不明確或有爭議，主辦方可以要求召開會議，提交指定請求(RFD)，FDA將在RFD提交後60個日曆日內發出指定函。根據組合產品的類型，FDA可能需要為組合產品的批准、許可或許可證提出單一申請，或要求對組成部件單獨申請。在審查營銷申請期間，領導中心可以諮詢或與FDA其他中心合作。2017年，FDA發佈了最終文件，涉及cGMP要求的應用和與組合產品相關的分類問題。
《治療法案》規定了一些與組合產品有關的條款，例如贊助商和FDA之間的分歧談判程序，以及旨在簡化FDA對含有已獲批准成分的組合產品的上市前審查的要求。對於由FDA批准的藥物和設備主要作用模式組成的藥物-設備組合產品，《治療法案》將Hatch Waxman要求應用於上市前審查過程，因此關於列出的藥物的專利糾紛可能會導致組合產品的510(K)批准或PMA批准的延遲。此外，《治療法》將排他性規定(例如，新的化學實體和孤兒藥物排他性)適用於具有裝置主要作用模式的組合產品的裝置許可和批准程序。
醫藥產品的政府報銷
在美國，許多獨立的第三方健康計劃和政府醫療保健計劃，如醫療補助和醫療保險，為患者使用我們的商業產品買單。根據這些政府計劃，我們產品銷售額的一大部分將得到報銷。我們的產品能否獲得足夠的政府報銷取決於影響這些計劃的法規變化和控制。
醫療補助是一項聯邦和州聯合計劃，由各州管理，面向低收入和殘疾受益人。我們參加了醫療補助藥品回扣計劃，根據該計劃，作為根據聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分為我們的藥物提供聯邦資金的條件，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付由聯邦醫療補助報銷的覆蓋的門診藥物的回扣。醫療補助退税是基於我們每月和每季度向美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心報告的定價數據。胞質)，管理醫療補助和醫療保險計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，對於創新者產品，每種藥物的最佳價格通常代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有適用的銷售和相關的返點、折扣和其他價格優惠。如果我們意識到我們上一季度的報告不正確，或者由於重新計算定價數據而發生了變化，我們有義務在這些數據最初到期後三年內重新向CMS提交更正後的數據。
聯邦醫療保險是由聯邦政府管理的一項聯邦計劃，為65歲或以上的個人以及某些殘疾人和慢性病患者提供有保險的醫療福利。我們需要提供平均銷售價格(ASP)每季度向CMS提供我們某些產品的信息。我們報告的ASP必須基於法律定義的公式以及CMS對法規的規定和解釋來計算。CMS使用ASP信息來計算聯邦醫療保險B部分承保的藥品的聯邦醫療保險報銷費率，B部分涵蓋醫生管理的藥物、醫生服務和門診護理。聯邦醫療保險A部分涵蓋住院福利，而聯邦醫療保險D部分是對聯邦醫療保險受益人的自願門診處方藥福利IES.
我們的藥物涵蓋在以下不同的計劃中：
•聯合用藥完全作為住院治療，通常會根據聯邦醫療保險A部分得到報銷。然而，由於聯合用藥被指定用於治療兒科癌症，聯邦醫療保險不太可能涵蓋治療，但醫療補助可能涵蓋需要護理的兒科患者。
•根據聯邦醫療保險B部分的規定，Remodlin和噴霧化泰瓦索是可以報銷的。管理該計劃的聯邦醫療保險B部分承包商根據當地的承保範圍確定承保Remodlin和Tyveso，並根據法定指南提供報銷。
•Tyveso DPI、Orenitram和AdCirca根據Medicare Part D報銷，我們向承保這些產品的Part D計劃支付回扣.
•醫療補助還包括Remodlin、Tyveso、Tyveso DPI、AdCirca、Orenitram和Unitusin，如上所述，我們必須為這種使用支付醫療補助回扣.
《2022年降低通貨膨脹法案》(愛爾蘭共和軍)將對價格和償還率產生重大影響，如下文所述美國醫療改革.
聯邦法律要求任何公司AT參加了醫療補助藥品回扣計劃，還參加了公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥品。340B計劃由衞生資源和服務管理局(Health Resources And Services Administration)管理(HRSA)，要求參與制造商同意向法定定義的覆蓋實體收取不超過製造商覆蓋的門診藥物的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B最高價格是使用法定公式計算的，該公式基於根據醫療補助藥品返點計劃計算的涵蓋門診藥物的平均製造商價格和返點金額，一般來説，受醫療補助價格報告和返點義務約束的產品也受340B最高價格計算和折扣要求的約束。
我們被要求每季度向HRSA報告我們的340B上限價格，然後HRSA將其公佈給340B覆蓋的實體。HRSA頒佈了一項關於計算340B最高價格的條例，並對明知和故意向承保實體收取過高費用的製造商施加民事罰款。此外，人權事務高級專員還設立了一個行政糾紛解決機制(adr)涵蓋實體索賠的程序，製造商索賠340B覆蓋實體違反了禁止轉用或重複折扣的規定。此類索賠將通過由政府官員組成的ADR小組解決，該小組做出的決定只能在聯邦法院上訴。ADR訴訟可能會使我們受到覆蓋實體的發現和其他繁瑣的程序要求的影響，並可能導致額外的責任。此外，可能會提出立法，如果通過，將進一步將340B計劃擴大到更多的覆蓋實體，將製造商的最高價格義務擴大到所謂的“合同藥房”，或要求參與的製造商同意為住院環境中使用的藥物提供340B的折扣定價。未來對製造商平均價格和醫療補助退税金額定義的任何額外更改都可能影響我們的340B最高價格計算，並對我們的運營結果產生負面影響。
為了有資格在聯邦醫療補助和醫療保險B部分下使用聯邦資金支付我們的產品，並由某些聯邦機構和受贈人購買，我們還參加了美國退伍軍人事務部(弗吉尼亞州)聯邦供應日程表(FSS)定價計劃。根據這一計劃，我們有義務根據FSS合同提供我們的產品供採購，根據該合同，我們必須遵守標準的政府條款和條件，並向某些聯邦機構收取不高於法定聯邦最高價格(FCP)。FCP是基於非聯邦平均製造商價格(非FAMP)，我們每季度和每年計算並向退伍軍人管理局報告。我們還參與了Tricare零售藥房計劃，根據該計劃，我們對通過Tricare零售藥房網絡分發給Tricare受益人的創新產品的使用支付季度回扣。返點按年度非FAMP和FCP之間的差額計算。
定價和返點計算因產品和計劃而異，非常複雜，通常會受到我們、政府或監管機構以及法院的解釋，這可能會隨着時間的推移而變化和發展。CMS、衞生與公眾服務部、監察長辦公室和其他政府機構一直在追查那些被指未能及時或準確地向政府報告這些數據的製造商。政府機構還可以對計劃的解釋、要求或參與條件進行更改，其中一些可能會對先前估計或支付的金額產生影響。我們不能向您保證，我們根據Medicaid藥品回扣計劃、340B計劃、VA/FSS計劃、Tricare零售藥房計劃和其他政府藥品定價計劃提交的任何材料都不會被發現是不完整或不正確的。
此外，在美國，製藥公司的藥品定價目前受到密切關注，預計將繼續受到密切關注，包括那些從其他公司收購產品後提高產品價格的公司。在聯邦和州一級，有許多正在進行的努力，試圖通過價格上限、基於價值的定價以及增加透明度和披露義務等工具，間接或直接監管藥品價格，以降低總體醫療成本。有幾個州已經通過或正在考慮立法，要求或聲稱要求公司報告定價信息，包括專有定價信息。例如，2017年，加利福尼亞州通過了一項處方藥價格透明度州法案，要求對超過指定門檻的某些藥品的漲價提前通知並做出解釋。類似的法案以前也曾在聯邦一級提出，其他州也頒佈了，未來可能會提出更多的立法。
美國醫療改革
我們的行業受到嚴格監管，法律或政府醫療保健計劃的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。政治、經濟和監管影響可能會導致美國醫療行業發生根本性變化，特別是考慮到目前美國對處方藥成本的批評越來越多。
預計將繼續有立法和監管建議，以改變醫療保健系統的方式，可能會影響我們的能力，商業化和銷售我們的產品盈利。
在聯邦一級，已經並將繼續有許多與醫療保健有關的立法和監管舉措和改革，這些舉措和改革對製藥業產生了重大影響。例如，《患者保護和平價醫療法案》(PPACA)，極大地改變了政府和商業付款人為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，PPACA還規定了對某些品牌處方藥製造商的年費和税收。PPACA是一項廣泛的措施，旨在擴大美國國內的醫療保險範圍，主要是通過對僱主和個人實施與醫療保險相關的任務，以及擴大醫療補助計劃。PPACA及其某些條款受到了司法挑戰，以及廢除或取代它們或改變其解釋或執行的努力。
此外，美國對藥品定價做法的立法、監管和執法方面的興趣也越來越大。除其他事項外，美國國會進行了幾次調查，提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度；降低政府支付者計劃下處方藥的成本；審查定價與製造商患者計劃之間的關係；以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
最重要的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《愛爾蘭共和軍》，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年通過PPACA以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公共服務部部長(HHS)在最初幾年通過指導而不是監管來執行其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，雖然愛爾蘭共和軍對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。
此外，國會最近還頒佈了其他法規，這些法規可能會對我們成功實現產品商業化的能力產生不利影響。根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消，這可能會導致我們的醫療補助退税責任增加。
美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的措施。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。
2020年10月，HHS和FDA發佈了關於向美國進口低成本藥物的兩條新途徑的最終規則和指導意見。最終規則允許從加拿大進口某些處方藥，該指導意見描述了藥品製造商為在國外生產並原本打算在外國銷售的FDA批准的藥品和生物製品進口到美國的程序。最近，拜登政府重申了其目標，即在實施愛爾蘭共和軍之外，在製藥業方面採取進一步行動。
反回扣、虛假聲明法和處方藥營銷法
聯邦反回扣法令(AKS)禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排個人提供根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務的回報。這項法規被廣泛解釋為適用於藥品製造商和處方者、購買者、處方經理和其他人之間的安排。“報酬”一詞被廣泛解釋為適用於任何有價值的東西，包括，例如，禮物、現金支付、捐贈、免除付款、所有權權益，以及為公平市場價值以外的東西提供任何物品、服務或補償。AKS下的責任可以在沒有證明對法規的實際瞭解或違反該法規的具體意圖的情況下確定。雖然AKS有一些法定的例外情況和監管安全港，以保障某些常見的商業安排和活動免受檢控或監管制裁，但例外情況和安全港的範圍有限。涉及向開處方、購買或推薦藥品和生物製品的人支付報酬的做法，包括某些折扣，或聘用顧問、顧問和演講者等個人的做法，如果不完全符合例外或安全港，可能會受到審查。此外，一些常見做法沒有專門的安全港。監管避風港還受到多個政府機構的監管修訂和解釋。違反AKS的行為可被處以監禁、刑事罰款、損害賠償、民事罰款、被排除在聯邦醫療保健計劃之外，以及根據聯邦民事虛假索賠法案(FCA).
除其他事項外，FCA禁止任何人提出或安排提交虛假或欺詐性的政府資金申索，或作出或導致作出對虛假或欺詐性申索有重大影響的虛假陳述。
根據《邊境保護法》提起的訴訟可由律政司或以魁擔個人以政府名義採取的行動。這些私人可以分享被告在追回或和解時向政府支付的金額。許多製藥和其他醫療保健公司已根據FCA被起訴，其中包括：涉嫌抬高它們向定價服務機構報告的藥品價格，這些定價服務機構反過來被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助報銷率；涉嫌向客户免費提供產品，期望客户為產品向聯邦計劃開賬單；違反AKS；嚴重偏離法定要求的製造標準；以及基於與某些營銷行為相關的指控，包括標籤外促銷。FCA的責任在醫療保健行業可能意義重大，因為該法規規定，每一次違規行為都會受到三倍的損害賠償和重大的強制性處罰，以及可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外。
許多州也有類似於AKS和FCA的法規或法規，適用於根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。幾個州已經制定了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃；向州政府提交定期報告，包括向個別醫療保健提供者提供禮物和付款的報告；定期公開披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動；和/或註冊其銷售代表。一些州禁止某些銷售和營銷行為，包括向醫療保健提供者提供禮物、餐飲或其他物品，還有一些州禁止為某些處方藥的患者提供自付支持。
聯邦醫生支付陽光法案以開放支付計劃的形式實施，要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年開始，適用的製造商還必須報告向醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊助產士支付和轉移價值的信息。
我們還受到許多其他反賄賂和反欺詐法律的約束，包括美國《反海外腐敗法》、英國《反賄賂法》和聯邦《民事金融懲罰法》。
作為銷售和營銷過程的一部分，製藥公司經常向醫生提供經批准的藥物樣本。處方藥營銷法(PDMA)對藥品和藥品樣本的分發施加了要求和限制，並禁止各州向處方藥分銷商發放許可證，除非州許可計劃滿足某些聯邦指導方針，其中包括儲存和處理的最低標準，以及關於樣本請求和分發的信息的記錄保存要求。PDMA規定了對違規行為的民事和刑事處罰。此外，PDMA要求製造商和分銷商向FDA提交類似的藥品樣本信息。
根據這些聯邦和州法律，制裁可能包括三倍損害賠償、民事處罰、根據政府計劃將製造商的產品排除在補償範圍之外、刑事罰款和監禁。
在美國以外，製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則的約束。向醫生提供利益或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品，這在歐盟是被禁止的，受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。某些歐盟成員國或行業行為準則要求公開披露支付給醫生的費用。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的主管當局，並予以批准。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
《21世紀治療法案》
2016年簽署成為法律的《治療法》包含了一系列條款，旨在促進臨牀研究，簡化和加快FDA的審查和批准過程。例如，該法律澄清了FDA在針對罕見疾病的藥物方面的權力，並擴大了可用於支持基因靶向藥物或變異蛋白質靶向藥物的藥物或生物應用的數據和信息的類型。該法律要求FDA促進再生先進療法的開發計劃，並提供快速審查。該法律進一步要求FDA建立一個項目，以評估真實世界證據的使用，即來自隨機臨牀試驗以外的來源的證據，以支持某些藥物和生物製品申請的批准，並滿足批准後的要求；2018年，FDA發佈了評估真實世界證據的框架。2019年，FDA宣佈了許多旨在改善和簡化藥品審批流程的舉措和指導性文件。例如，FDA的“基於安全和性能的途徑”最終指南描述了某些廣為人知的醫療設備的可選上市前流程。與孤兒藥物、聯合產品和醫療器械相關的其他關鍵條款在上文單獨討論。
國家藥品和醫療器械營銷法
一些司法管轄區要求製藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的費用，並報告向這些司法管轄區的醫療從業者支付的禮物和付款，或者為銷售代表獲得許可證並要求他們滿足教育和其他要求。其中一些司法管轄區還禁止各種與營銷有關的活動。還有一些州要求公開與藥品定價和臨牀研究及其結果有關的信息。此外，某些州要求製藥公司實施合規計劃或營銷規範，其他幾個州也在考慮類似的提議。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司將面臨民事處罰或其他民事執法行動。
隱私法
我們必須遵守眾多管理健康和其他個人信息隱私和安全的聯邦、州和非美國法律。在美國，許多聯邦和州法律法規管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。這些法律中的許多在很大程度上各不相同，可能不會產生相同的效果，從而使遵守工作複雜化。遵守這些法律是困難的，不斷髮展，而且很耗時。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師，包括集體訴訟律師，一直並可能繼續活躍在這一領域。
1996年《健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)將隱私、安全和違規報告義務，包括強制性合同條款，強加給受該規則約束的涵蓋實體，涉及保護可單獨識別的健康信息的隱私和安全。雖然我們不受HIPAA的直接約束--但提供某些員工福利除外--但如果我們故意獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。我們也可以從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。
此外，我們還必須遵守加州消費者隱私法(CCPA)。CCPA於2020年生效，並對數據使用和共享透明度設定了某些要求，併為加州居民提供了有關使用、披露和保留其個人數據的某些權利。CCPA及其實施條例自頒佈以來已經進行了多次修改。同樣，美國有許多聯邦和州一級的立法提案，可能會在影響我們業務的領域施加新的義務或限制。這些法律和法規正在演變，可能會對我們的活動施加限制或以其他方式對我們的業務產生不利影響。遵守《全面和平協議》的義務和不斷變化的立法，除其他外，要求我們更新我們的通知，並在內部和與我們的合作伙伴開發新的程序。如果不遵守這些法律，我們可能會受到罰款、處罰或私人訴訟。
在美國以外，隱私和數據安全方面的立法和監管格局仍在繼續發展。人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據安全問題，包括歐盟一般數據保護條例(GDPR)，該法案於2018年生效，如果未能遵守其要求，可能會處以高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款。此外，《反海外腐敗法》以及美國、歐洲、亞洲和拉丁美洲頒佈的法律法規增加了潛在的執法和訴訟活動。
如果我們在歐盟招募受試者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗，我們可能會受到額外的隱私限制，包括與收集、使用、存儲、傳輸和其他處理個人數據有關的限制，包括關於歐洲經濟區個人的個人健康數據(歐洲經濟區)由GDPR管轄。GDPR對處理個人數據的公司提出了幾項要求，對將個人數據轉移出歐洲經濟區(包括向美國)的行為制定了嚴格的規則，並對未能遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求處以罰款和處罰。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。GDPR下的義務可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與任何歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國退出歐盟，通常被稱為英國退歐，給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前還不清楚如何監管進出聯合王國的數據傳輸。
由於我們因新冠肺炎疫情而實施的遠程工作政策，通常受保護的信息，包括公司機密信息，可能不那麼安全。網絡安全和數據安全威脅繼續演變，並增加了發生事件的風險，這些事件可能會影響我們的運營或危及我們的業務信息或敏感的個人信息，包括健康數據。
我們可能還需要從員工那裏收集更多與健康相關的信息，以管理我們的員工隊伍。如果我們或我們的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守適用的數據保護和隱私法律法規以及相關的僱傭規則，或者如果我們遇到涉及個人信息的數據泄露，我們可能會受到政府執法行動或私人訴訟的影響。
此外，如果我們將個人數據轉移到歐洲經濟區或瑞士以外的地區的能力受到限制，我們的業務可能會受到不利影響，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。
其他法律法規
許多其他法律和監管制度影響着我們的業務和運營。例如，我們的研究和開發工作可能受到與安全工作條件、實驗室實踐、在研究和開發活動中使用動物以及購買、儲存、移動、進口、出口以及使用和處置危險或潛在危險物質有關的法律、法規和建議的約束。反壟斷法和競爭法可能會限制我們達成某些涉及獨家許可權的協議的能力。未來的立法和行政行動將繼續影響我們的業務，其程度和程度我們無法準確預測。
環境問題
我們受到許多法律法規的約束，這些法規要求我們遵守聯邦、州和地方的環境保護法規。我們相信，我們的業務在所有實質性方面都遵守此類適用的法律和法規。我們對這些要求的遵守在過去一年中沒有改變，預計不會對我們的資本支出、現金流、收益或競爭地位產生實質性影響。
人力資本
我們團結在一起，致力於為未得到滿足的需求開發創新療法，並致力於成為對患者、環境和社會產生積極影響的負責任公民。我們的員工，我們稱他們為“烏尼瑟斯人對這些承諾至關重要，因為它們都有實現我們目標的同樣的熱情和奉獻精神。截至2022年12月31日，我們在全球10家工廠擁有約985名員工。我們沒有一名員工受到集體談判協議的保護，我們相信我們與員工的整體關係良好.
我們的人民使命側重於五個關鍵承諾，為Unitherans提供：
•具有挑戰性、創新性的工作
•職業發展的機會
•自主地做好他們的工作
•鼓舞人心的工作環境，使工作和生活融為一體
•有競爭力的薪酬和福利
2022年，我們實現了大約200萬美元的每位員工收入，在我們的行業同行中幾乎名列前茅。我們強烈認為，如果沒有對我們Unitherian家族的核心關注，以及致力於鼓勵參與、激勵和專注於我們的目標和目的，這種行業領先的生產力是無法保持的。本公司董事會薪酬委員會(衝浪板)監督我們的人力資本管理優先事項，這些優先事項是由上述五項關鍵承諾推動的。
“統一派”文化。我們有意識地努力保持我們的創業文化。我們相信，這會給Unitherans灌輸更大的主人翁意識、意義和承諾，激勵他們超越和超越，實現我們雄心勃勃的目標。此外，我們相信，我們的文化為我們提供了競爭優勢，使我們能夠吸引最優秀的人才來推動創新和卓越，以追求我們的關鍵戰略目標。聯合治療公司為成為一家機會均等的僱主而感到自豪，不因種族、宗教、民族血統、性別、年齡、婚姻狀況、殘疾、懷孕、性取向、性別認同或表達、軍人和退伍軍人身份或任何其他受適用法律保護的基礎而歧視。我們有一項政策，禁止一切形式的非法騷擾和報復，並就這項政策規定的責任和保護向所有非政府組織人員提供培訓。
PBC轉換。2021年，我們將聯合治療公司轉變為一家公益公司，成為本行業第一家這樣做的公司。作為一家公益公司，我們的董事會現在有義務平衡其以患者為中心的公共利益目標的利益、股東的財務利益以及其他因我們的行為而受到重大影響的利益相關者的利益，例如Unitherans。我們相信，這一轉變有助於進一步強調我們對Unitherans的承諾，以及我們為患者創造更光明未來的使命驅動的公共利益目標。
招聘、留住和人才開發。我們努力聘用和留住那些對我們的目標充滿熱情、並將在我們獨特的文化中茁壯成長的才華橫溢的人。我們為Unitherers提供各種個人和職業發展機會，讓他們成長和茁壯成長。我們認為，與我們的行業同行相比，我們的招聘、人才管理和人才開發努力是導致我們的人員流失率較低的關鍵因素，而我們的行業同行在歷史上的趨勢遠低於行業平均水平。2022年，我們繼續保持這一趨勢，我們的自願離職率為8.8%，遠低於16.1%的行業平均水平(基於怡安/雷德福的2021年6月1日至2022年6月1日的數據生命科學/生物技術/醫藥行業的離職研究，2022年12月出版)。
多樣性、公平性和包容性(Dei)。我們為我們多樣化的勞動力感到自豪，我們堅信，作為一個偉大的工作場所，意味着多樣化和包容性。婦女佔所有Unitherans的51%，我們的勞動力中36%的人認為自己是種族或少數民族成員。我們以許多不同的方式促進多樣性和包容性，包括通過支持Unitherian資源小組和通過我們的包容性諮詢小組，該小組由我們的首席人力官擔任主席，並不斷就環境與發展倡議戰略和倡議向我們的環境與發展部執行委員會提供投入。在2022年，我們刷新了我們的核心價值觀，增加了“包容性”作為核心的Unitherian價值觀。我們努力為我們的空缺職位尋找多樣化和有代表性的候選人，並通過在目標多樣化的招聘網站上張貼所有空缺職位來加強我們的努力。作為我們多年的全公司培訓計劃的一部分，我們向世界各地的Unitherers提供了許多有針對性的培訓和發展活動，以促進和豐富人們對重要的Dei主題的認識。在我們的年度Dei調查中，我們看到員工對Dei努力對我們的文化和工作場所產生的影響的認知度逐年提高。
員工發展和敬業度。我們相信進修培訓和持續學習的價值。關於我們的行為準則和整個組織的其他內容領域所需的培訓，支持我們對質量和誠信的承諾。我們還提供專業和領導力發展培訓計劃，幫助員工發展他們的職業生涯。我們的教育援助計劃使全職員工能夠參加外部課程，這些課程支持業務目標，為組織增加價值，並符合員工自己的職業發展計劃。此外，我們鼓勵Unitherers對我們的計劃提供意見，並在他們發現問題時直言不諱，我們在適當的時候採取行動。我們的定期市政廳會議以高管更新和以患者為中心的會議為特色，為Unitherers提供了與公司管理層和患者體驗聯繫的途徑。通過Facebook的Workplace，我們創造了一個內部社交環境，將不同職能的Unitherers聯繫在一起。我們定期進行廣泛的調查，以徵求Unitherans的意見，這給了我們洞察力，幫助我們發展我們的規劃，監測我們倡議的質量，並衡量參與度。我們努力的影響從Great Place to Work最近進行的一項外部參與調查結果中可見一斑，該調查顯示，約93%的受訪者認為聯合治療公司是“一個偉大的工作場所”。
健康與安全。我們致力於為所有Unitherers提供和維護一個安全、健康和有保障的工作場所。我們有一個環境健康和安全計劃。我們定期向所有Unitherers提供工作場所安全和安保方面的培訓。
全面獎勵和員工福利的整體方法。我們需要一支才華橫溢的勞動力隊伍。因為優尼瑟人是推動我們戰略目標的關鍵，我們提供了強有力的人力資源計劃，證明瞭我們對優尼瑟人的財務、心理和身體健康的高度重視。我們全面的整體獎勵方案包括具有競爭力的基本工資、短期現金激勵薪酬、股票獎勵和員工股票購買計劃，這鼓勵我們所有的全職Unithers員工參與我們的財務成功。例如，所有全職家庭傭工都有資格獲得最低75,000美元的年薪，包括工資和獎金。我們提供市場領先的福利計劃，包括與公司匹配的401(K)儲蓄計劃，以及醫療和福利福利，如靈活的支出賬户、豐厚的帶薪假期、父母聯誼假、員工援助計劃、靈活的工作安排、學費援助等。我們提供極具競爭力的醫療、牙科、視力和處方保險，兼職和全職Unitherers都可以獲得。我們鼓舞人心的工作環境包括幾個以員工為中心的便利設施，如現場自助餐廳、託兒中心和最先進的健身中心。
董事會監督。我們的董事會通過其薪酬委員會監督我們的人力資本管理戰略，包括我們對Dei、工作環境和文化以及人才發展和留住的關注。這些議題通常在賠償委員會和董事會全體會議上進行審查和討論。
企業網站
我們的互聯網網址是http://www.unither.com。我們就Form 10-K、Form 10-Q、Form 3、Form 4、Form 5、Form 8-K及其任何和所有修訂提交的文件，在提交或提交給美國證券交易委員會(SEC)後，可在合理可行的情況下儘快通過本互聯網網站免費獲取(美國證券交易委員會)。也可以通過美國證券交易委員會獲得這些信息，網址為http://www.sec.gov/edgar/searchedgar/companysearch.html.
關於我們的執行官員的信息
以下是截至2023年2月22日的名單，列出了有關我們高管的某些信息。每名高管的任期至年度股東大會後召開的第一次董事會會議為止，直至其繼任者選出並具備資格為止，或直至其提前辭職或被免職為止。每名執行幹事的僱用將根據其僱用合同的條款終止。
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| 名字 | 年齡 | | 職位 |
| 馬丁·羅斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A. | 68 | | 董事長兼首席執行官 |
| 邁克爾·本科維茨 | 51 | | 總裁和首席運營官 |
| 詹姆斯·C·埃吉蒙德 | 55 | | 首席財務官兼財務主管 |
| 保羅·A·馬洪，J.D. | 59 | | 常務副總裁總法律顧問、企業祕書 |
馬丁·羅斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A..,聯合治療公司成立於1996年，自成立以來一直擔任董事長兼首席執行官。此前，她創建了衞星廣播公司SiriusXM。她是九項美國專利的發明人或共同發明人，還有其他專利正在申請中。她的開創性著作，你的命還是我的命：地倫理如何解決異種移植中私人和公共利益之間的衝突預計全球病毒生物監測和可移植器官的供應將大大增加。羅斯布拉特博士擁有倫敦大學醫學倫理學博士學位。
邁克爾·本科維茨2011年加入聯合治療，擔任執行副總裁總裁，負責組織發展，2016年晉升為總裁兼首席運營官。他負責我們所有的商業、醫療事務和公司合規活動，大多數全公司的行政職能，包括人力資源和信息技術，我們的許多業務發展努力，以及我們的幾個關鍵業務聯盟和合作夥伴關係。
詹姆斯·C·埃吉蒙德2013年1月加入聯合治療公司，擔任財務主管和戰略財務規劃副經理總裁。埃吉蒙德於2015年3月晉升為首席財務官兼財務主管。在加入聯合治療公司之前，他於2008年至2013年1月擔任克拉克建築集團公司副總監兼財務主管總裁。1998年至2008年，他還在企業執行董事會公司擔任過各種職務，2005年至2008年，他擔任董事財務主管。他的職業生涯始於1990年至1998年在畢馬威泥炭馬威律師事務所擔任公共會計師，在那裏他擔任過各種職務，包括離職前擔任高級經理。
保羅·A·馬洪，J.D.自1996年聯合治療公司成立以來，一直擔任該公司的總法律顧問和公司祕書。2001年，馬洪先生全職加入聯合治療公司，擔任總法律顧問兼公司祕書高級副總裁。2003年，馬洪先生晉升為執行副總裁總裁，總法律顧問兼公司祕書。在2001年之前，他以一家專門從事技術和媒體法律的律師事務所的負責人和管理合夥人的身份為聯合治療公司服務，從1996年成立開始。
第1A項。風險因素
與我們的產品和運營相關的風險
我們嚴重依賴基於曲普替尼的療法的銷售來創造收入和支持我們的運營。
我們基於Treprostinil的藥物--Tyveso、Tyveso DPI、Remodlin和Orenitram--的銷售額構成了我們收入的絕大部分。其中任何一種產品的銷售額大幅下降都可能對我們的運營產生實質性的不利影響。各種各樣的事件，如撤銷監管批准或處方做法或劑量模式的重大變化，其中許多將在下文的其他風險因素中描述，可能會導致這些產品的銷售額大幅下降，或增長速度低於預期。我們產品目前和預期的仿製藥版本已經減少，並可能繼續減少我們的收入。新療法的批准可能會對我們現有和潛在新產品的銷售產生負面影響。如果任何製造、營銷、分銷或銷售我們商業產品的第三方不能令人滿意地這樣做，或者我們不能管理我們的內部製造流程，銷售額可能會下降。最後，如果對Tyveso DPI的需求沒有達到我們的預期，我們的Treprostinil產品的收入機會可能會大大低於我們的預期。
如果我們的產品在臨牀試驗中失敗，我們將無法銷售這些產品。
為了獲得FDA和國際監管機構的批准來銷售新產品，或者擴大我們現有產品的產品標籤，我們必須進行臨牀試驗，證明我們的產品是安全有效的。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權。監管機構可能要求我們修改正在進行的試驗或執行額外的試驗，這些試驗在過去和未來可能會導致重大延誤和額外成本，並可能不成功。與更改或增加試驗的監管要求相關的延遲和成本有時會導致我們停止開發特定產品的努力，未來可能會再次這樣做。如果我們的臨牀試驗不成功，或者我們沒有充分解決已發現的缺陷，我們將不會獲得銷售新產品或新適應症所需的批准。我們無法確切地預測完成必要的臨牀試驗或獲得監管部門對我們當前或未來產品的批准所需的時間或成本。完成臨牀試驗和獲得監管批准所需的時間和成本因產品、適應症和國家而異。此外，未能獲得或延遲獲得監管部門的批准，在過去和未來可能需要我們確認減值費用。
我們的臨牀試驗已經(例如，完美無缺研究)，並且在未來可能由於各種原因而停止、延遲、取消或取消資格，包括：(1)新冠肺炎大流行，最初導致我們的大多數臨牀研究暫停登記，並可能再次如此；(2)藥物無效，或者醫生和/或患者認為藥物無效，或者其他治療方法更有效或更方便；(3)患者沒有按我們預期的速度登記或完成臨牀試驗；(4)我們、臨牀試驗地點或其他第三方未遵守試驗方案和良好臨牀實踐下所要求的質量控制(GCP)美國以外的法規和類似法規；(5)患者在治療過程中出現嚴重副作用或在我們的試驗過程中因不良事件而死亡；以及(6)在特定國家進行的臨牀試驗結果不被其他國家的監管機構接受。
我們可能無法成功地與現有的或新開發的藥物或產品競爭。
競爭可能會對我們的經營業績產生負面影響。我們與成熟的製藥公司爭奪市場份額，以及資金、執照、專業知識、人員、臨牀試驗患者和研究人員、顧問和第三方合作者等。其中一些競爭對手比我們擁有更多的財務、營銷、製造、銷售、分銷和技術資源，以及更多獲得批准的產品。其中一些競爭對手還在研發、臨牀試驗、銷售和營銷以及監管事務等對成功至關重要的領域擁有更豐富的經驗。
目前，許多治療方法都在與我們的商業療法競爭。例如，在治療PAH方面，我們與超過15種品牌和仿製藥競爭。2018年8月推出的仿製藥AdCirca的銷售對我們的AdCirca的銷售產生了實質性的不利影響。Remodlin的仿製藥版本在美國的供應可能會對我們的收入產生重大影響，而仿製藥競爭已經對我們在美國以外的Remodlin收入產生了重大影響。我們的競爭對手也在開發可能與我們競爭的新產品。例如，Liqudia和Merck正在分別開發Yutrepia和Sotatercept，如果成功，將與我們基於Treprostinil的產品競爭。
如果患者和醫生認為與我們競爭的產品比我們的更安全、更有效、更具侵入性、更方便和/或更便宜，他們可能會停止使用我們的產品。如果醫生將我們的產品與競爭產品聯合開出，他們可能會減少我們產品的處方劑量。此外，許多競爭療法比我們的產品侵入性更小或更方便，使用這些競爭療法往往會推遲或阻止我們的療法的啟動。
我們產品的成功商業化取決於第三方付款人(包括政府當局和私人健康保險公司)是否提供保險和足夠的補償。藥品定價和報銷壓力可能會對我們的銷售產生負面影響。
我們產品的商業成功在很大程度上取決於醫療保險和醫療補助等政府支付者以及私人保險公司的承保範圍。減少國內或國外政府醫療保健計劃的可獲得性或報銷範圍可能會對我們的業務和我們的運營結果產生實質性的不利影響。政府支付者和第三方支付者越來越多地試圖限制醫藥產品的價格，並經常挑戰新藥或昂貴藥品的定價。在美國以外的許多市場，政府通過實施參考定價、降價、回扣、與收入相關的税收和利潤管制來控制處方藥的價格。財政壓力可能會導致美國政府付款人和/或私人健康保險公司實施政策，降低我們產品的報銷率，限制未來的價格上漲，將藥品的報銷率限制在國際支付的水平，要求自動替代仿製藥，要求對新產品的初始承保提出更嚴格的要求，實施階梯療法政策，要求患者在使用我們的產品之前嘗試包括仿製藥在內的其他藥物，或採取其他類似步驟，可能會使患者更難獲得我們的產品。例如，見下文題為《風險因素》中關於《減少通貨膨脹法》的討論政府醫療改革和其他改革可能會對我們的收入、成本和運營結果產生不利影響.
我們的前列環素類似產品(Tyveso、Tyveso DPI、Remodlin和Orenitram)和我們的腫瘤學產品(Unituxin)都是昂貴的療法。專業藥房分銷商可能無法從商業和政府付款人那裏獲得足夠的產品報銷，以激勵他們支持我們的產品。第三方付款人可能會根據相同疾病的其他療法定價的變化或開發新的付款方法來支付和償還治療成本，例如使用成本效益研究或基於價值的付款合同，從而減少我們產品的報銷金額。第三方付款人通常鼓勵使用價格較低的非專利替代療法，這對我們的AdCirca收入產生了重大影響，也可能對我們的Remodlin收入產生重大影響。如果商業或政府付款人不承保我們的產品或限制付款費率，患者和醫生可以選擇承保的競爭產品，並可能具有較低的自付成本。
我們的製造戰略使我們面臨重大風險。
我們必須能夠生產足夠數量的商業產品來滿足需求。我們在自己的工廠生產Remodlin、Orenitram、Tyveso和Unituxin，包括這些產品中每種產品的有效成分，並依賴第三方增加Remodlin和Tyveso的製造能力。我們完全依賴於MannKind來製造Tyveso DPI，Minnetronix Inc.來製造Tyveso吸入系統，DEKA來製造用於Remodlin的Remunity泵，而我們的商業和開發階段產品的某些元素依賴於各種其他第三方獨家制造商，如下面標題為的風險因素所詳細描述的，我們在一定程度上依賴第三方來執行對我們的業務至關重要的活動。如果我們的任何內部或第三方製造和供應安排因合規問題、與流行病有關的問題或其他原因而中斷，我們可能沒有足夠的庫存來滿足未來的需求。供應商和/或服務提供商的變化可能會中斷我們商業產品的生產，並阻礙我們商業發射計劃和臨牀試驗的進展。
我們的內部製造過程使我們在從事日益複雜的製造過程時面臨風險。我們在沒有FDA批准的後備生產基地的情況下生產我們全部供應的奧倫硝胺和優圖新，也不打算聘請第三方來生產這些材料。我們的長期器官制造計劃將涉及異常複雜的製造過程，其中許多從未嘗試過臨牀或商業規模。開發和實施這樣的製造工藝將需要大量的時間和資源，而我們可能永遠無法成功做到這一點。我們製造戰略的其他風險包括：
•我們、我們的第三方製造商和其他參與制造過程的第三方，如運營測試和存儲設施的第三方，均受FDA當前的良好製造規範法規、當前良好的紙巾規範和類似的國際監管標準以及與設備製造相關的其他質量標準的約束。我們對第三方製造商的合規性進行控制的能力有限。
•當我們開發新產品的製造業務時，我們可能會遇到設計和實施流程和程序以確保符合適用法規的困難。
•自然災害和人為災害(如火災、污染、斷電、颶風、地震、洪水、恐怖襲擊和戰爭行為)、疾病爆發以及影響我們內部和第三方製造基地的流行病(如新冠肺炎)可能會導致供應中斷。
•即使我們、我們的第三方製造商和其他參與制造過程的第三方遵守適用的藥品和器械製造法規，我們產品的無菌和質量也可能不合格，此類產品無法銷售或使用，或可能被召回。
•FDA及其國際同行將要求對我們產品的新制造商或我們運營的新制造設施進行新的測試和合規性檢查。
•FDA和其他監管機構可能無法及時檢查我們的設施或我們第三方製造商的設施，這可能會導致我們的產品無法獲得必要的監管批准。
•我們可能無法以令人滿意的條件或根本不能與所需的製造商簽訂合同。
•製造和包裝我們的產品所需的材料和組件的供應可能會變得稀缺或無法獲得，這可能會推遲此類產品的製造和隨後的銷售。例如，新冠肺炎造成的供應中斷影響了DEKA獲得生產足夠數量的Remity泵和配件所需的某些組件和原材料的能力，從而推遲了我們開始商業銷售的能力；持續的全球半導體供應中斷可能會影響到我們的第三方製造商獲得必要的半導體芯片的能力，這些芯片是生產足夠數量的TYVISO和Remodrin所需的設備所需的，這將對我們的業務產生實質性影響。用替代材料或部件製造的產品必須獲得FDA和適用的國際監管機構的批准，才能銷售。
•製造設備以交付我們產品的業務合作伙伴受FDA的醫療設備要求的約束。任何針對他們的不合規、召回或執法行動都可能對我們的銷售和運營產生不利影響。
•我們內部製造設施的基礎設施以及我們第三方製造商的某些設施正在老化。這些設施擁有高度複雜和複雜的公用事業系統。如果這些系統中的任何一個需要長期維修或更換，受影響的設施可能在很長一段時間內無法生產產品。
•我們與我們的第三方製造商一起，依靠當地市政當局為我們的設施提供清潔的水，這些水被加工成高純度的水，並用作我們三種商業藥品的關鍵成分。如果當地市政當局無法提供符合相關質量標準的水，我們和我們的第三方製造商可能無法生產產品，直到這種情況得到補救。
•我們的原材料和消耗品供應鏈延伸到世界各地，而且很複雜。總部設在中國和臺灣的供應商在我們的供應鏈中扮演着重要角色。涉及中國、臺灣或我們供應鏈中其他國家的政治動盪或貿易爭端可能會影響我們以及我們的第三方製造商採購原材料和耗材的能力。我們對我們的主要供應商所依賴的供應鏈的可見性也有限；因此，我們依賴我們的主要供應商擁有強大的風險緩解戰略，以發現問題並防止供應中斷。
•我們正在密切關注烏克蘭的軍事衝突。雖然我們不直接從烏克蘭、俄羅斯或白俄羅斯採購任何原材料或消耗品，但我們在歐洲的供應商和服務提供商可能會受到長期衝突或衝突升級到鄰國的影響。
這些因素中的任何一個都可能擾亂我們商業產品的銷售，推遲臨牀試驗或新產品的商業化，導致產品責任索賠和產品召回，並導致更高的成本。考慮到通過第三方或內部製造流程獲得替代安排的必要監管批准所涉及的時間長度和複雜性，我們的製造過程中的中斷可能會很嚴重。
我們在一定程度上依賴第三方來執行對我們的業務至關重要的活動。
第三方在對我們的運營至關重要的活動中為我們提供協助，例如：(1)生產我們的臨牀和商業產品；(2)進行臨牀試驗、臨牀前研究和其他研發活動；(3)獲得監管機構的批准；(4)進行藥物警戒和產品投訴活動，包括藥物安全、報告不良事件和處理產品投訴；(5)獲得醫療器械許可和批准，用於輸送我們的藥物；以及(6)營銷和分銷我們的產品。第三方繼續執行這些關鍵活動的能力的任何中斷，包括新冠肺炎疫情造成的中斷，都可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。服務提供商的任何變化都可能中斷我們產品和服務的製造和分銷，並阻礙我們的臨牀試驗、商業推出計劃和相關收入的進展。
我們依靠不同的分銷商來營銷、分銷和銷售我們的商業產品。如果他們的銷售努力不成功，或者減少或停止銷售，我們的收入可能會大幅下降。在美國以外，我們在很大程度上依賴我們的國際分銷商來獲得和維護我們產品的監管批准，並按照適用的法律和法規來營銷和銷售我們的產品。在美國，我們所有基於Treprostinil的收入都來自對兩家分銷商Accredo和CVS Specialty的銷售。如果這兩家分銷商中的任何一家在給定的時間段內下了明顯較大或較小的訂單，我們的收入可能會以一種不能反映患者需求的方式受到實質性影響。
我們完全依賴第三方提供泵和其他供應Remodlin所需的用品。市場上可用的泵數量有限，如果沒有可行的替代泵供應，任何特定泵的停產都可能對我們的Remodlin收入產生重大不利影響。史密斯醫療停止生產用於皮下注射Remodlin的MS-3系統，專業藥房分銷商通知我們，MS-3泵的供應幾乎耗盡。史密斯醫療公司還宣佈計劃停止使用CADD Legacy系統來提供靜脈注射雷莫德林。從歷史上看，這些泵主要用於向美國的患者輸送雷莫德林。2021年，我們推出了Remunity泵來提供皮下Remodrin，Smiths Medical計劃製造一種替代泵，CADD Solis，用於靜脈注射Remodrin。我們還在進一步努力開發替代泵來輸送雷莫德林。然而，如果這些替代系統不被視為適當的替代品，或者沒有及時開發，我們的雷莫德林的銷售可能會受到實質性的不利影響。
禮來公司為我們製造和供應AdCirca。我們使用禮來公司的藥品批發商網絡來分銷AdCirca。如果禮來公司無法生產或供應AdCirca，或者其分銷網絡中斷，它可能會延誤、中斷或阻止我們的銷售
阿德爾卡。我們完全依賴Minnetronix公司作為唯一的泰瓦索吸入系統製造商。由於泰瓦索是一種藥物-設備組合，如果沒有泰瓦索吸入系統，我們就不能銷售泰瓦索。
我們完全依賴MannKind為我們製造Tyveso DPI。如果MannKind因任何原因無法為我們製造Tyveso DPI，我們的Tyveso DPI的商業銷售將受到實質性和不利的影響。
我們完全依賴DEKA及其附屬公司生產Remunity Remodlin泵。最後，我們還依賴各種獨家供應商提供與Ralinepag、RemoPro和我們正在為Remodlin開發的其他泵相關的製造活動。有關使用第三方合同製造商造成的風險的進一步討論，請參閲上文標題為：我們的製造戰略使我們面臨重大風險.
我們嚴重依賴第三方合同研究機構、合同實驗室、臨牀研究站點和其他第三方來進行我們的臨牀試驗、臨牀前研究和其他研發活動。此外，我們正在開發的某些產品的成功將取決於第三方贊助的臨牀試驗。第三方未能根據研究方案、質量控制、GCP或其他適用要求或提交相關監管文件進行或協助我們進行臨牀試驗，可能會限制或阻止我們在尋求監管批准時依賴這些試驗結果的能力。
有關與我們的產品相關的實際或預期的副作用和不良事件的報告可能會導致我們的銷售額下降或被撤銷監管批准。
與我們產品相關的副作用和不良事件的報告可能會影響醫生開處方的決定或患者使用我們產品的意願，這可能會對我們產品的銷售產生重大不利影響。與靜脈注射雷莫德林使用的輸送系統有關的已知風險的一個例子是敗血癥，這是一種由多種細菌引起的嚴重且可能危及生命的血液感染。此外，聯合利華還與嚴重的副作用有關，其標籤上有與潛在輸液反應和神經毒性相關的方框警告。我們被要求向FDA報告某些不良事件。開發新產品以及現有產品的新配方和適應症可能會導致新的副作用和不良事件，這些副作用和不良事件的性質可能很嚴重。如果使用我們的產品傷害了患者或被認為傷害了患者，監管批准可能會被撤銷或以其他方式產生負面影響。
特殊利益集團的負面關注可能會損害我們的業務。
我們的早期研究和開發涉及監管機構要求的動物試驗，我們直接進行，也通過與第三方的合同進行。我們的異種移植和再生醫學項目嚴重依賴於使用動物來製造和測試我們的產品。某些特殊利益集團明確反對將動物用於研究目的。任何針對我們動物研究活動的負面關注、威脅或破壞行為都可能阻礙我們業務的運營。
我們可能不會保持足夠的保險範圍，以保護我們免受重大產品責任索賠。
藥品和診斷藥物的測試、製造、營銷和銷售涉及產品責任風險。我們可能無法將目前的產品責任保險維持在可接受的成本上，如果有的話。此外，我們的保險覆蓋範圍可能不足以涵蓋所有可能的索賠。如果損失大大超過我們的責任保險覆蓋範圍，我們可能會遇到財務困難，或者可能被迫停業。臨牀測試和最終營銷和銷售新產品、現有產品的重新配方版本或在新適應症中使用現有產品可能會使我們面臨現有保單未涵蓋的新產品責任風險。
如果我們不能吸引和留住關鍵管理層和合格的科技人才，我們可能就無法實現我們的經營目標。
我們的管理團隊成員，包括我們的創始人、董事長兼首席執行官馬蒂娜·羅斯布拉特博士，在制定我們的業務戰略和維護我們的企業文化方面發揮着至關重要的作用。失去羅斯布拉特博士或我們高級管理團隊的任何其他成員的服務和領導可能會對我們的業務產生不利影響。我們不為我們的高級管理團隊成員提供關鍵人物人壽保險。未能為我們的高級管理團隊成員物色、聘用和保留合適的繼任者，以及未能有效地傳遞知識，可能會阻礙我們實現業務目標。我們今後的成功還取決於我們能否吸引和留住合格的科學技術人才。在我們的行業中，對這類人員的競爭非常激烈。如果我們不能吸引和留住這樣的員工，我們就不能成功地開發和商業化新的療法。
與法律合規相關的風險
我們必須遵守美國和其他國家廣泛的法律法規。如果不能及時獲得批准或不遵守這些要求，可能會延誤、擾亂或阻止我們產品的商業化。
我們開發的產品必須經過監管機構的批准才能上市和銷售。我們的研發工作必須遵守廣泛的法規，包括FDA和美國農業部頒佈的法規。獲得和維持新藥、生物製品和醫療器械的監管批准是一個漫長、昂貴和不確定的過程。我們的移植項目的監管審批過程尤其不確定，其中包括異種移植、再生醫學、3-D器官生物打印和基於細胞的產品的開發。一旦獲得批准，
我們產品的製造、分銷、廣告和營銷都受到廣泛的監管，包括產品標籤、嚴格的藥物警戒和不良事件和醫療器械報告、投訴處理、存儲、分銷和記錄保存要求。我們的候選產品在過去和未來可能無法獲得監管部門的批准。如果獲得批准，產品批准可以以完成上市後臨牀研究為條件，同時對特定產品的使用或營銷施加重大限制，如果未能遵守監管要求，如上市後要求和上市後承諾，或在商業引入後發生不良事件，則撤回批准。我們的產品獲得FDA批准的能力受到我們臨牀試驗的結果和質量以及提交給監管機構的其他數據的實質性影響，以及我們的製造業務和我們的第三方合同製造商和合同實驗室的質量。此外，第三方可以向FDA提交公民請願書，要求推遲批准我們的產品或對我們的產品施加額外的批准條件。如果成功，公民請願可能會大大推遲甚至阻止我們產品的批准。例如，第三方向FDA提交了一份公民請願書，要求FDA拒絕批准Tyveso DPI，和/或為了批准該產品而施加額外要求。雖然FDA拒絕了這份請願書，但它推遲了FDA對我們對Tyveso DPI的NDA的批准。
FDA和其他監管機構對我們目前上市的產品的監管批准僅限於那些已證明臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件。
對我們產品的任何監管批准僅限於FDA認為安全有效的特定疾病和適應症。批准的產品的新配方和新適應症也需要FDA的批准。雖然醫生可能會為產品標籤中未描述的用途以及與監管機構批准的用途不同的用途(稱為“標籤外”用途)開出藥物處方，但我們宣傳產品的能力僅限於FDA特別批准的那些適應症。違反FDA與促銷和廣告相關的規則和指南可能會導致FDA拒絕批准產品、暫停或從市場上撤回批准的產品、產品召回、執法行動、民事訴訟或刑事起訴。
我們必須遵守世界各地限制某些營銷行為的司法管轄區的各種法律。
我們的業務活動可能會受到世界各地限制特定營銷行為的司法管轄區法律的挑戰，例如：
•反回扣和虛假索賠法規、《反海外腐敗法》和《英國賄賂法》。在美國，AKS禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬(即任何有價值的東西)，以誘導或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據任何聯邦資助的醫療保健計劃(如聯邦醫療保險或醫療補助)可報銷的任何保健產品或服務。這項法規被廣泛解釋為適用於藥品製造商和處方者、購買者、專業藥房、處方經理、患者和其他人之間的安排。我們的做法可能並不總是有資格受到該法規的安全港保護。
•聯邦虛假申報法，禁止任何人在知情的情況下提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或做出或導致虛假陳述對虛假或欺詐性索賠具有實質性影響。根據這項法律，製藥和醫療保健公司因銷售產品用於未經批准和不可報銷的用途而導致虛假索賠而面臨法律責任。
•類似的州法律和法規，包括反回扣和虛假申報法，適用於根據Medicaid報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人，包括私人付款人。
在各州的基礎上遵守這些和類似的法律是困難的、耗時的，並且需要大量的資源。根據這些法律與我們的運營相關的任何調查、調查或其他法律程序，即使我們成功地進行了辯護，或因未能遵守而對我們施加的任何懲罰，都可能對我們的業務和財務狀況或聲譽產生實質性的不利影響。根據這些聯邦和州法律，制裁可能包括三倍的民事罰款、支付損害賠償金、罰款、將我們的產品排除在聯邦醫療保健計劃的報銷範圍之外、監禁以及削減或重組我們的業務。
政府醫療改革和其他改革可能會對我們的收入、成本和運營結果產生不利影響。
我們的行業受到嚴格監管，法律或政府醫療保健計劃的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。我們無法預測未來與醫療改革相關的聯邦或州立法或行政改革將如何影響我們的業務。
政治、經濟和監管影響可能會導致美國醫療行業發生根本性變化，特別是考慮到目前美國對處方藥成本的批評越來越多。我們預計將繼續提出立法和監管建議，以影響我們將產品商業化和銷售有利可圖的能力。
在聯邦一級，已經並將繼續有許多與醫療保健有關的立法和監管舉措和改革，這些舉措和改革對製藥業產生了重大影響。例如，2010年頒佈的PPACA極大地改變了政府和商業付款人為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。PPACA是一項廣泛的措施，旨在擴大美國國內的醫療保險覆蓋範圍，
主要是通過對僱主和個人實施與醫療保險相關的任務，以及擴大醫療補助計劃。
此外，美國對藥品定價做法的立法、監管和執法方面的興趣也越來越大。除其他事項外，美國國會進行了幾次調查，提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度；降低政府支付者計劃下處方藥的成本；審查定價與製造商患者計劃之間的關係；以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
值得注意的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了愛爾蘭共和軍，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年通過PPACA以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公共服務部部長(HHS)在最初幾年通過指導而不是監管來執行其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，雖然愛爾蘭共和軍對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。
Orenitram和Tyveso DPI都是根據Medicare D部分報銷的。我們預計，當IRA下的D部分折扣計劃在2025年全面實施時，Tyveso DPI和Orenitram對D部分的使用將支付更多的回扣，這主要是因為要求製造商在所謂的“災難性階段”(患者產生超過初始階段自付門檻的費用後的階段，從2025年開始將是2,000美元)對D部分藥物支付20%的回扣。這將對D部分藥物的成本產生全行業影響，包括Tyveso DPI和Orenitram。這在一定程度上或在很大程度上可以被能夠負擔得起這些藥物的患者數量的增加所抵消，但這些影響本質上是不確定的，也很難預測。
此外，國會最近還頒佈了其他法規，這些法規可能會對我們成功實現產品商業化的能力產生不利影響。根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消，這可能會增加我們的醫療補助退税責任。
美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的措施。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。
我們預計，未來可能採取的愛爾蘭共和軍和其他醫療改革措施可能會對我們任何批准的產品的承保範圍和付款造成額外的下行壓力，並對我們的業務產生不利影響。任何減少聯邦醫療保險和其他政府計劃的報銷都可能導致商業支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。未來進一步採取的州和聯邦醫療改革措施可能會限制州和聯邦政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。
2020年10月，HHS和FDA發佈了關於向美國進口低成本藥物的兩條新途徑的最終規則和指導意見。最終規則允許從加拿大進口某些處方藥，該指導意見描述了藥品製造商為在國外生產並原本打算在外國銷售的FDA批准的藥品和生物製品進口到美國的程序。最近，拜登政府重申了其目標，即在實施愛爾蘭共和軍之外，在製藥業方面採取進一步行動。很難預測任何此類立法或行政行動對我們產品在美國的使用和報銷的影響，包括進口我們產品的仿製版本的可能性。
如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們參與了醫療補助藥品回扣計劃和其他要求我們為產品支付回扣或提供折扣的政府計劃，並對這些計劃負有一定的價格報告義務。某些計劃，如340B計劃和退伍軍人管理局FSS定價計劃，對我們被允許向某些實體收取的產品或我們獲得監管批准的任何未來產品的價格施加了限制。有關這些計劃及其要求的法律和法規變化可能會對這些計劃對我們的產品或我們獲得監管批准的任何未來產品的覆蓋範圍和報銷產生負面影響，並可能對我們的運營結果產生負面影響。如果我們不遵守這些價格報告、返點付款或定價要求，可能會對我們的財務業績產生不利影響。適用的法律和法規，包括愛爾蘭共和軍，可能會以我們無法預料的方式影響我們的義務。
定價和返點計算因產品和計劃而異。計算很複雜，通常會受到我們、政府或監管機構以及法院的解釋。如果我們必須重新陳述或重新計算根據這些計劃提供的信息，我們的合規成本可能會增加。此外，我們可能要對與提交定價數據相關的錯誤負責，包括追溯返點和計劃退款。如果我們被發現故意向政府提交虛假的製造商平均價格或最佳價格信息，在我們的平均銷售價格數據報告中做出虛假陳述，故意提供與非聯邦平均製造價格申請相關的虛假信息，或者向340B覆蓋的實體收取超過法定最高價格的費用，我們可能會招致重大的民事罰款。某些未能及時提交所需數據的情況也可能導致信息每遲交一天的民事罰款。我們還可能成為《虛假申報法》和其他法律法規的指控對象。此外，錯誤報告和未能及時向CMS報告數據也可能是CMS終止我們的醫療補助藥品退款協議的理由，根據該協議，我們參與了醫療補助藥品退款計劃。如果CMS終止我們的回扣協議，聯邦政府將不會根據聯邦醫療補助或聯邦醫療保險B部分為我們承保的門診藥物支付任何款項。
CMS、退伍軍人事務部、衞生與公眾服務部監察長辦公室(OIG)，以及其他政府機構追查被指未及時向政府報告數據的製造商。政府機構還可以對計劃的解釋、要求或參與條件進行更改，其中一些可能會對先前估計或支付的金額產生影響。我們不能向您保證，根據政府藥品定價計劃，我們必須提交的任何材料都不會被發現不完整或不正確。
類似的政治、經濟和監管發展正在其他國家發生，包括在歐盟內部，可能會影響製藥公司將其產品有利可圖地商業化的能力。特別是在歐盟，除了繼續對價格和成本控制措施施加壓力外，歐盟或成員國一級的立法發展可能會導致大量額外要求或障礙，可能會增加運營成本。在歐盟提供醫療保健，包括建立和運營醫療服務，以及藥品和醫療器械的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供者對藥品和醫療器械的定價和報銷方面的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和營銷產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准或認證，限制或規範審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力，如果我們的候選產品獲得批准或認證。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。
我們可能會因根據340B計劃實施的合同藥房政策而受到強制執行或處罰。
我們參與了340B計劃，並實施了一項關於通過與340B承保實體簽訂合同的第三方藥房以340B上限價格分銷我們的藥品的政策，這些第三方藥房被稱為“340B合同藥房”。我們的政策針對的是越來越多地使用340B合同藥房，再加上缺乏監督和透明度，導致340B承保實體違反340B法定規定的風險增加，例如將340B購買的藥品轉移到不是340B承保實體患者的個人手中，並禁止在340B購買的藥品觸發醫療補助回扣時提供“重複折扣”。在過去十年中，340B合同藥店的使用呈指數級增長，加劇了這些計劃的完整性風險。根據我們為應對這些風險而採取的340B合同藥房政策，我們的藥品只能以340B的上限價格運往符合特定標準的340B合同藥店。我們的政策對340B覆蓋實體本身的340B購買沒有影響。我們的合同藥房政策保護患者的訪問權限，同時解決合同藥房激增導致的合規和完整性問題。儘管如此，某些340B覆蓋的實體和HHS在一份不具約束力(現已撤回)的諮詢意見中指出，在他們看來，340B計劃中的製造商有義務以340B的最高價格向作為覆蓋實體代理的所有合同藥房銷售340B藥物。
我們和某些其他製造商提起訴訟，對諮詢意見和HRSA對合同藥房的一般立場提出質疑。HHS隨後撤回了諮詢意見，但HRSA向包括我們在內的製造商發出信函，威脅如果製造商不放棄他們的340B合同藥房政策，就會採取執法行動。我們於2021年6月23日在美國哥倫比亞特區地區法院對HHS和HRSA提起訴訟。2021年9月22日，HRSA與其他製造商一起向我們發出信函，挑戰HRSA的340B解釋，聲明HRSA將此問題提交OIG，以採取可能的執法行動。我們還沒有收到OIG關於我們340B合同藥房政策的任何溝通。2021年11月5日，法院批准了我們的即決判決動議，裁定威脅執行行動的信件“包含基於對第340B條的錯誤解讀的法律推理”。HRSA於2021年12月28日提交了上訴通知。這一上訴已得到充分通報，我們正在等待法院的裁決。如果HRSA在上訴中獲勝或發展出一種新的責任理論，我們可能面臨執法行動或處罰以及負面宣傳。我們預計，像我們這樣的政策遵從性將繼續受到訴訟。
如果我們不能遏制340B合同藥店造成的濫用行為的激增，我們可能會看到340B上限價格的銷售額增加，這可能會對我們的收入產生實質性的不利影響。
藥品患者援助計劃受到政府、立法機構和執法機構越來越多的審查。這些活動可能導致有效降低我們產品的價格或需求，損害我們的業務或聲譽，或使我們受到罰款或處罰。
公司贊助的患者援助計劃，包括保險費和共同支付援助計劃，以及製造商對提供此類援助的第三方慈善機構的捐贈，都受到更嚴格的審查。律政司(美國司法部)已對涉嫌違反聯邦虛假索賠法和其他與患者援助計劃相關的法律的製藥公司採取執法行動。2017年12月，我們與美國政府達成民事和解協議，以解決司法部對我們支持非營利性患者援助項目的調查，並在和解時向美國政府支付了2.1億美元，外加利息。我們還簽訂了《企業誠信協議》(中央情報局)與OIG合作，OIG要求我們在截至2022年12月的五年內維持我們的企業合規計劃，並承擔一套明確的企業誠信義務。
國會議員呼籲OIG發佈關於患者援助計劃的修訂指南。由於這次全行業調查，OIG、美國司法部或其他機構採取的行動可能會減少對我們產品的需求和/或聯邦和州醫療保健對我們產品的覆蓋。如果這些事件中的任何一個或全部發生，我們的業務、前景和股票價格都可能受到實質性的不利影響。
支付者和藥房福利經理已經開發出機制，通過實施所謂的自付累加器或最大化計劃，限制患者在自付援助計劃下獲得的福利。這些計劃不允許使用自付援助的患者將製造商的自付繳費計算在他們每年的自付最高/可扣除金額中。一旦共同支付福利用完，患者將面臨全額自付最高限額/免賠額的支付。一些州已經通過了立法，限制使用自付累加器計劃，而另一些州則表示，應該允許這些計劃限制護理成本，並鼓勵患者使用成本較低的仿製藥。此外，一些州對製造商在治療等價物可用時的自付計劃施加了限制。越來越多地使用此類計劃，或新的法律限制製造商提供自付援助的能力，可能會影響患者獲得我們產品的機會，並限制產品的使用，這反過來可能對我們的業務、前景和股票價格產生不利影響。
對我們活動中使用的危險材料處理不當可能會使我們承擔重大的補救責任。
我們的研發和製造活動涉及化學品和危險物質的受控使用。我們正在擴大這些活動的規模和地點。患者可能會使用我們無法控制的方式處置我們的產品。此類活動使我們受制於管理、儲存和處置危險材料的眾多聯邦、州和地方環境和安全法律法規。遵守當前和未來的環境法律和法規可能需要付出巨大的代價。這些材料造成意外污染或傷害的風險無法完全消除。一旦化學和危險材料離開我們的設施，我們就無法控制承包商處置這些危險廢物的方式。我們可能會承擔與危險材料排放清理相關的重大民事損害或費用，這種責任可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。
社交媒體越來越多地被用來交流有關我們的產品和我們的療法旨在治療的疾病的信息。我們行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的。這種演變帶來了不確定性和不合規的風險。例如，患者和其他人可能會使用社交媒體渠道來評論產品的有效性或報告所謂的不良事件。當此類披露發生時，我們可能無法監控和遵守適用的不良事件報告義務，或者由於我們對產品的言論受到限制，我們可能無法抵禦社交媒體產生的政治和市場壓力。在任何社交網站上，也存在不適當地披露敏感信息或對我們的負面或不準確評論的風險。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會招致責任、面臨過度限制性的監管行動或對我們的業務造成其他損害。
與我們的知識產權和數據隱私相關的風險
如果我們許可或獲得知識產權所依據的任何協議被違反或終止，我們可能會失去繼續開發、製造和銷售此類協議涵蓋的產品的權利。
我們的業務有賴於我們繼續利用我們根據產品許可和購買協議從第三方獲得的知識產權的能力，這些協議涵蓋了藥品或其他產品或技術。我們可能被要求許可第三方擁有的額外知識產權，以繼續開發我們的產品並將其商業化。這種對他人知識產權的依賴涉及以下風險：
•我們可能無法以合理的成本或根本不能獲得我們的業務所需的知識產權；
•如果我們的任何產品許可或購買協議終止，我們可能會失去開發、製造和銷售與該等許可或協議相關的產品的權利；
•我們開發和銷售與知識產權有關的產品的權利往往限於特定地區和使用領域(例如治療特定疾病)；以及
•如果知識產權許可人未能維護被許可的知識產權，我們可能會失去阻止其他人開發或銷售此類知識產權所涵蓋的類似產品的能力。此外，我們可能被迫自己承擔維護知識產權的鉅額費用，或採取法律行動迫使許可人這樣做。
我們的知識產權可能無法有效地阻止競爭對手開發競爭產品，如果成功，可能會對我們的收入和利潤產生實質性的不利影響。
我們的商業和發展療法受我們專利權保護的期限是有限的。我們的三項美國專利涵蓋了我們目前合成和生產Treprostinil的方法，Treprostil是Tyveso、Tyveso DPI、Remodlin和Orenitram中的有效成分，已於2017年10月到期，還有三項將於2028年到期。我們與基於曲普替尼的個別產品相關的專利將在2024年至2035年期間不同時間到期。我們與一些仿製藥公司達成了和解協議，允許某些公司在美國推出Remodlin的仿製版本，允許其他公司在美國推出Orenitram和Tyveso的仿製版本。AdCirca治療肺動脈高壓的美國專利於2017年11月到期，FDA授予的監管排他性於2018年5月到期，導致AdCirca的仿製藥於2018年8月推出。我們沒有涵蓋聯合圖新的已頒發專利或未決專利申請。有關更多詳情，請參閲第一部分，第1項--商業--專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰。
我們不能確定我們現有的或任何新的專利將有效地阻止或推遲競爭對手將新產品推向市場的努力，或者更多的專利申請將導致新的專利。當我們的專利到期時，競爭對手可能會開發我們產品的仿製版本，並以更低的價格銷售它們，以與我們的產品競爭。競爭對手還可能尋求圍繞我們的專利進行設計，或從我們產品的仿製版本標籤中排除專利治療方法，如受專利保護的適應症，以努力開發不侵犯我們專利的競爭產品。此外，外國司法管轄區的專利法可能不會像美國的專利法那樣保護我們的專利權。
第三方已經並可能在未來通過專利訴訟和/或向美國專利商標局或其他適用的專利申請局提起專利訴訟和/或啟動訴訟程序，包括重新審查、知識產權、授權後審查和幹預程序，或以其他方式挑戰我們專利的有效性。例如，Liqudia正在挑戰與Tyveso相關的各種專利和我們的其他與Treprostinil相關的專利。
專利訴訟可能會耗時、令人分心、成本高昂，結果可能難以預測，對我們不利。如果我們不能成功地保護我們的專利，我們的業務可能會受到負面影響。即使我們的專利被確定為有效或可強制執行，競爭對手也可以通過有效地圍繞我們專利的權利要求進行設計來繞過我們的專利。因此，我們的專利可能不會為我們提供任何競爭優勢。
我們還依靠商業祕密來保護我們的專有技術和其他我們不公開披露的技術進步。我們與Unitherers以及我們向其披露商業祕密和機密信息的其他人簽訂的保密協議可能不一定防止在未經我們授權的情況下使用或披露我們的商業祕密。這些協議可能難以執行、耗時且成本高昂，或者在未經授權披露的情況下可能無法提供足夠的補救措施。如果我們的商業祕密由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。
第三方可能聲稱我們的產品或服務侵犯了他們的專利和其他知識產權，這可能導致支付版税，對我們的利潤產生負面影響，使我們面臨代價高昂且耗時的訴訟，或導致我們失去銷售相關產品的能力。
如果我們目前沒有獲得許可的第三方專利對於我們製造、使用或銷售我們的產品是必要的，我們將需要獲得必要的許可以防止侵權。對於使用戰略合作伙伴或其他供應商的知識產權的產品或服務，這些供應商可能有義務以其成本獲得這些專利所需的許可；如果不是，我們將負責這些許可的成本。根據這些許可證支付的特許權使用費和其他費用將侵蝕我們銷售相關產品和服務的利潤。此外，我們可能無法以可接受的條款或根本無法獲得這些許可證。如果我們無法獲得所需的許可或無法更改產品的設計以避免侵犯第三方專利，我們將無法繼續製造或銷售相關產品。
如果第三方對我們的侵權行為提起法律訴訟，我們可能會產生鉅額訴訟辯護費用，我們管理層的注意力可能會從我們的日常業務運營上轉移，無論訴訟是否有道理。訴訟產生的不利判決或和解可能要求我們為侵權行為支付鉅額損害賠償金，或獲得繼續使用作為侵權索賠標的的知識產權的許可，或者可能導致限制我們開發、製造或銷售我們產品的能力的禁令救濟。
信息技術安全漏洞和其他中斷可能會危及我們的信息，並使我們承擔法律責任，這將導致我們的業務和聲譽受到損害。
我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施，其中大部分外包給第三方，包括基於“雲”的平臺。我們收集、存儲和使用敏感或機密數據，包括知識產權、我們的專有業務信息、供應商、客户和業務合作伙伴的專有業務信息以及個人身份信息。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略至關重要。我們是
受制於美國和國外的法律法規，如HIPAA和歐盟有關數據隱私的法規，這些法規要求我們保護某些類型信息的隱私和安全。我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破，或受到系統故障的影響。由於用於獲取未經授權的訪問、禁用或降級服務或破壞系統的技術經常變化，並且可能很難在很長一段時間內被檢測到，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。任何漏洞或故障都可能危及存儲在我們的網絡或第三方網絡上的敏感和機密信息，並使此類信息面臨公開披露、丟失或被盜的風險。任何實際或所謂的未經授權訪問、披露或其他信息丟失都可能導致法律索賠或訴訟、根據保護個人信息隱私的法律承擔責任、中斷我們的運營並損害我們的聲譽，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。我們可能因上述任何一項而產生的成本，可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
與融資能力、債務和投資相關的風險
如果我們需要額外的融資，但又無法獲得，我們的產品開發和銷售努力可能會受到限制。
我們可能需要尋求額外的資金來源，以滿足計劃外或計劃內的支出。計劃外支出可能很大，可能是由於臨牀試驗遇到困難而對產品開發計劃或產品供應進行了必要的修改。我們還可能在為商業銷售準備產品或維持我們目前銷售的治療產品的銷售水平方面面臨意想不到的成本。我們的2022年信貸協議包含肯定和消極的契約，其中包括限制我們產生額外債務的能力。如果我們無法以商業上合理的條款或根本不能獲得額外的資金，我們可能會被迫推遲臨牀研究、縮減運營，或者通過可能要求我們放棄某些產品或潛在市場的權利的合作安排來獲得資金。
我們可能無法產生足夠的現金來償還或償還我們的債務，這可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生實質性的不利影響。
根據我們的2022年信貸協議，我們可能會借到20億美元，該協議將於2027年3月到期。目前，我們的未償還本金餘額為8.0億美元。我們償還或再融資2022年信貸協議下的債務義務的能力以及我們未來可能產生的任何債務將取決於我們的財務狀況和經營業績，這些因素受到許多我們無法控制的因素的影響。我們可能無法維持經營活動的現金流水平，使我們能夠支付債務的本金和利息。我們無法產生足夠的現金流來償還我們的債務義務，這將對我們的財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。如果我們無法在到期時償還債務或對債務進行再融資，我們可能會被迫採取不利行動，包括減少或推遲投資和資本支出，處置物質資產或業務，尋求額外的債務或股本，或重組或再融資我們的債務。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法實施任何此類替代措施，即使成功，此類行動也可能無法使我們履行任何此類償債義務。此外，我們承受競爭壓力和應對行業變化的能力可能會受到損害。
我們的投資組合受到市場、利息、運營和信用風險的影響，這些風險可能會降低其價值。
我們維持着一個投資組合，包括：(1)公司債務證券；(2)對公開交易的股權證券的戰略投資；以及(3)對非上市公司的戰略債務和股權投資。這些投資受一般經濟條件、金融市場波動、市場和行業動態、利率變化、影響證券發行商業務、前景和信用評級的特定行業和公司發展，以及其他因素的影響，這些因素中的每一個都已經並可能在未來影響我們從投資中獲得的收入、我們投資的可變現淨值以及我們出售這些投資的能力。這些因素已經並可能在未來導致我們：(A)我們的投資收入下降；(B)創紀錄的減值費用減少我們投資組合的賬面價值；或(C)以低於我們的收購成本的價格出售投資；每一項都可能對我們的流動性和我們的收益產生負面影響。我們通過分散投資和監控投資組合的整體風險來緩解這些風險的努力可能不會成功，我們投資的價值可能會下降。我們投資的私人持股公司可能特別容易受到上述因素的影響，因為這些公司通常處於開發技術或產品的早期階段，而這些技術或產品可能永遠不會實現，這可能會導致我們在這些公司的全部或大部分投資損失。
與我們普通股相關的風險
我們普通股的價格可能波動很大，可能會下跌。
在製藥和生物技術領域，普通股的價格可能會非常不穩定。因此，市場的重大價格和成交量波動可能與經營業績無關。由於一般市場狀況以及以下因素，我們普通股的價格可能會大幅下跌：
•季度和年度財務業績以及未能達到我們或證券分析師的預期；
•我們的臨牀試驗的登記時間和結果；
•宣佈與我們產品相關的非專利或其他知識產權挑戰、推出非專利產品或其他競爭產品，如Sotatercept或Yutrepia，以及來自非專利和其他產品的競爭對我們收入的影響；
•關於訴訟事宜的公告，包括我們與Liqudia正在進行的專利訴訟，涉及其對Yutrepia的保密協議等；
•宣佈我們努力獲得FDA的批准，並啟動新產品的商業銷售；
•醫生、患者、投資者或公眾對我們或其他人銷售或開發的產品的有效性和/或安全性的擔憂；
•影響政府付款人報銷我們的治療產品的變化或新的法律法規，私營保險公司報銷政策的變化，以及圍繞高價治療費用的負面宣傳；
•宣佈技術創新或新產品或關於我們現有產品的聲明，特別是包括開發新的競爭療法；
•我們或我們的現有股東大量出售我們的普通股，或擔心可能發生此類出售；
•我們未來發行普通股或其他可能被視為稀釋我們股東權益的活動；
•投資者和/或分析師關於我們的公司、我們的產品或我們的業務的謠言或不正確的陳述；
•未能或延遲獲得或維持國內或國際監管機構的批准；
•發現我們銷售的產品存在以前未知的問題，或我們的製造、監管、合規、促銷、營銷或銷售活動存在問題，導致我們的產品受到監管處罰或限制，直至我們的產品退出市場；以及
•對衝基金或其他投資者在我們的普通股中積累大量空頭頭寸，或對衝基金或其他機構投資者通過可能導致短期持有的投資策略大量積累我們的普通股。
特拉華州法律、我們的章程、章程以及僱傭和許可協議等條款可能會阻止或推遲可能對我們的公眾股東有利的控制權變更或管理層變更。
特拉華州法律的某些條款、我們重述的公司註冊證書以及我們第九個修訂和重述的章程可能會阻止、推遲或阻止合併、要約收購或委託書競爭；由我們證券的一大部分持有人接管控制權；和/或由我們的股東更換或撤換現有管理層。例如，由於我們轉換為PBC，我們的董事會在評估收購要約時，必須考慮和平衡股東的財務利益、受我們的行為重大影響的利益相關者的利益，以及對我們特定公共利益目標的追求。特拉華州PBC法律的這一要求可能會使我們公司成為比傳統營利性公司更不具吸引力的收購目標。
我們的大部分僱傭協議中的競業禁止條款和所有其他限制性條款將在未經董事會批准的控制權變更時終止。同樣，在某些情況下，控制權的改變可能會加速未償還股票期權和限制性股票單位的授予。由於控制權變更的宣佈以及我們廣泛的控制權變更遣散費計劃導致我們股價的任何上漲，根據該計劃，如果Unitherers在控制權變更後被無故解僱(或他們有充分理由終止僱傭關係)，他們可能有權獲得遣散費福利，這可能會使收購我們公司的成本對買家來説明顯更高。
我們簽訂了某些許可協議，通常禁止我們的交易對手或其關聯公司採取必要步驟，在整個協議期限內以及之後的一段指定期限內直接或間接收購或與我們合併。我們也是某些許可協議的一方，這些協議限制我們將許可給我們的權利轉讓或轉讓給第三方，包括我們希望與之合併的一方，或試圖收購我們的人。這些協議通常要求，如果我們考慮變更控制權，必須事先徵得交易對手的同意。如果這些交易對手拒絕同意，相關協議可能被終止，我們將失去相關許可權。例如，禮來公司和MannKind有權在某些控制權交易發生變化的情況下，分別終止我們與AdCirca和Tyveso DPI相關的許可協議。這些限制性的控制權變更條款可能會阻礙或阻止可能使我們的股東受益的合併或其他交易。
我們的股東必須依靠股票升值來獲得他們在我們的投資的任何回報。
我們從來沒有支付過，也不打算支付現金股息。我們的2022年信貸協議可能會限制我們這樣做。因此，對我們普通股的投資回報完全取決於我們普通股價格未來的升值。
我們的獨家論壇規則可能會限制我們的股東在他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他工會成員發生糾紛的論壇上提出索賠的能力。
我們的章程規定，在法律允許的最大範圍內，除非我們以書面形式同意另一個法院，否則：(A)特拉華州衡平法院(或者，如果該法院沒有管轄權，或拒絕接受，則由另一個州法院或位於特拉華州的聯邦法院)將是任何聲稱公司內部索賠的投訴的獨家法院，包括基於現任或前任董事、高管、Unitherian或股東以該身份違反職責而對公司權利的索賠，或特拉華州普通公司法授予該法院管轄權的，以及(B)聯邦地區法院將是根據修訂後的1933年證券法提出的任何申訴的獨家論壇。法院條款的選擇可能會限制我們的股東在論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他尤尼瑟人發生糾紛的索賠的能力，並可能阻止此類訴訟。法院是否會執行這一規定還存在不確定性。如果法院裁定選擇法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區解決此類訴訟而產生額外費用。我們選擇法院條款的目的是在法律允許的最大程度上適用於上述類型的訴訟和訴訟，包括根據州法律或聯邦證券法主張索賠的任何衍生訴訟。我們的股東不會被視為放棄了遵守所有適用的聯邦證券法及其下的規則和條例的義務。
2021年，我們改用了特拉華州的PBC。轉換可能不會帶來我們預期的好處，需要我們的董事平衡股東的利益和其他利益，並可能使我們面臨額外的訴訟和其他風險。
2021年，我們的股東批准了對我們重述的公司證書的修正案，成為PBC，我們在同一天完成了向PBC的轉換。雖然我們的董事會認為我們轉換為PBC符合股東的最佳利益，但我們作為PBC的地位可能不會帶來我們預期的好處。例如，我們可能無法實現我們的公共利益目的，或者無法實現作為PBC的預期積極影響。
PBC與傳統的特拉華州營利性公司的主要區別之一是，PBC的董事在做出決策時，有義務平衡股東的財務利益、受PBC行為重大影響的利益相關者的利益，以及追求公司的特定公共利益目的。這一平衡義務的應用可能允許我們的董事根據在中國人民銀行轉換之前適用的受託責任做出他們不可能做出的決定。不能保證我們的董事會將解決我們股東的財務利益、我們特定的公共利益目標或受我們的行為重大影響的利益相關者之間的衝突，從而有利於我們股東的財務利益。例如，在出售控制權交易中，我們的董事會將被要求考慮和平衡上述因素，並可能因考慮其他因素而選擇接受不會使短期股東價值最大化的要約。特拉華州PBC法律的這一要求可能會使我們公司成為比傳統營利性公司更不具吸引力的收購目標。
特拉華州的建設銀行還必須至少每隔一年向其股東提供一份聲明，説明建設和平委員會對其促進其公共利益目的的努力的成功程度的評估，以及受建設和平委員會行為重大影響的那些人的最佳利益。如果公眾認為我們沒有成功地促進我們的公共利益目標，或者我們對公共利益目標的追求正在對我們股東的財務利益產生負面影響，這種看法可能會對我們的聲譽產生負面影響，這可能會對我們的業務、運營業績和股票價格產生不利影響。此外，特拉華州的PBC法規可能會被修改，以要求更明確或更繁瑣的報告要求，這可能會增加遵守規定所需的時間和費用。
作為特拉華州的PBC，我們可能會面臨更大的訴訟風險。
特拉華州人民銀行的股東(如果他們個人或集體擁有人民銀行2%的流通股；或(2)提起訴訟時市值在200萬美元或以上的股份)可以提起衍生品訴訟，指控董事未能平衡股東和公眾利益。傳統的特拉華州營利性公司不受這一潛在責任的約束。作為一家中國人民銀行，我們可能面臨更多的衍生品訴訟，這可能代價高昂，需要管理層關注，這可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。此外，目前涉及人民銀行的判例法有限(包括解釋和適用人民銀行董事的平衡義務的判例法)，這可能使我們面臨額外的訴訟風險，直到制定額外的判例法或採取額外的立法行動。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
馬裏蘭州-我們在馬裏蘭州銀泉市擁有一個415,000平方英尺的實驗室和辦公大樓綜合體，作為我們的聯合總部，用於生產我們的產品，並擁有我們的離體肺的血流灌注中心。這些生產活動包括合成曲前列尼、曲普替尼、曲普替尼和瑞莫林，曲普替尼是奧侖硝胺的有效成分，地那昔單抗是聯合妥欣的活性成分。我們還在我們的銀泉綜合體生產泰瓦索、雷莫德林和優圖新藥物產品。 2019年，我們完成了新的細胞培養和純化設施的建設。2021年初，我們決定改變這個設施的用途，為臨牀研究生產人造肺。
北卡羅來納州-我們在北卡羅來納州研究三角公園擁有一座38萬平方英尺的聯合制造工廠和辦公樓(RTP設施)，作為我們的聯合總部，由我們的臨牀研發、商業化以及我們的物流和製造人員佔據。我們生產奧瑞硝胺藥品，我們在這個地方包裝、倉儲和分銷泰瓦索、雷莫替林、奧瑞尼蘭和優尼圖新。我們還擁有一塊170英畝的土地，其中包括與我們的RTP設施相鄰的約217,000平方英尺的建築空間，我們使用這些空間來研究、開發和製造與我們的肺再生計劃相關的設施、辦公空間，並用於未來的擴建。
我們相信，這些設施，連同其他各種自有和租賃設施，對我們目前的業務來説是足夠的，並有合理的額外土地和設施可供未來擴建。
項目3.法律訴訟
目前，我們不時會在正常業務過程中的法律程序中受到索賠的影響。雖然我們目前認為，這些訴訟的最終結果，無論是個別的還是總體的，都不會對我們的財務狀況、現金流或運營結果造成實質性的損害，但法律程序本身就是不確定的，不利的裁決可能個別或總體地對我們的業務、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。請參閲附註14-訴訟，到我們的合併財務報表，在此併入作為參考。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“UTHR”。
持有人人數
截至2023年2月15日，共有32名普通股持有者。
股利政策
我們從未支付過，目前也沒有打算在可預見的未來為我們的普通股支付現金股息，我們的2022年信貸協議包含可能限制我們這樣做的契約。我們打算保留任何收益用於我們的業務運營。
發行人購買股票證券
在截至2022年12月31日的年度內，我們沒有回購任何未償還的股權證券。
五年累計股東總回報的比較
下圖顯示了我們的普通股從2017年12月31日到2022年12月31日的表現，與對納斯達克美國基準TR指數和納斯達克美國基準製藥TR指數中分別代表的股票的投資進行了比較，假設期初的投資為100美元，以及股息的再投資(如果有的話)。
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下討論應與我們的合併財務報表和合並財務報表的相關附註一起閲讀。本文件中的所有陳述均截至本報告提交給美國證券交易委員會(SEC)之日(美國證券交易委員會)。我們不承擔公開更新或修改這些聲明的義務，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。
以下管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析以及本報告的其他部分包含根據1934年證券交易法第21E節和1995年私人證券訴訟改革法安全港條款作出的前瞻性陳述。這些陳述基於我們對未來結果的信念和預期，以及截至本10-K表格報告提交給美國證券交易委員會之日我們所掌握的信息，其中包括與以下內容有關的陳述：
•對收入、支出、盈利能力、現金流和接受我們產品治療的患者數量增長的預期，包括由於其標籤擴展到包括與間質性肺疾病相關的肺動脈高壓(PH-ILD)，並預期在最近推出Tyveso DPI商業應用後的收入增長；
•我們手頭有足夠的現金來支持運營；
•我們有能力以對我們有利或根本不有利的條款獲得融資；
•我們有能力獲得並保持國內和國際監管部門的批准；
•鑑於競爭日益激烈，包括來自仿製藥的競爭，政府和其他支付者要求降低與醫療保健相關的成本的壓力，包括2022年通脹降低法案(愛爾蘭共和軍)在我們的業務上；
•我們商業產品的預期銷售量和銷售時間，以及未來潛在的商業產品，包括各種研究和開發工作對這些產品銷售的預期影響；
•臨牀研究、其他研究和開發工作以及相關監管申報和批准的時間和結果s;
•美國食品和藥物管理局(FDA)即將採取的法律和監管行動的結果，以及未來可能採取的行動。林業局)和其他監管和政府執法機構，以及我們產品的監管排他性預期持續時間；
•正在進行的訴訟的時間和結果，包括Sandoz，Inc.和Liqudia PAH，LLC(前身為RareGen，LLC)對我們提起的訴訟；我們與Liqudia Technologies，Inc.(液化石膏)與其新藥申請有關(NDA)對於Yutrepia；我們與Humana Inc.、United Healthcare Services，Inc.、MSP Recovery Claims，Series LLC和相關實體的訴訟；以及我們與美國衞生與公眾服務部和美國衞生資源服務管理局的訴訟，涉及公共衞生服務的340B藥品定價計劃；
•競爭療法對我們商業產品銷售的影響，包括仿製藥AdCirca和Remodlin的影響；已有的療法，如Uptravi；以及新開發的療法，如默克的sotatercept和Liqudia的Yutrepia；
•期望我們能夠通過我們的內部製造能力和第三方製造基地生產足夠數量的商業產品並保持足夠的庫存，以及我們獲得和保持FDA和其他監管機構的相關批准的能力；
•我們知識產權保護的充分性，我們擁有或許可的專利的有效期和到期日，以及我們產品的監管專有期；
•我們最近轉變為特拉華州一家公益公司的影響；
•包括“相信”、“尋求”、“預期”、“預期”、“預測”、“計劃”、“打算”、“估計”、“應該”、“可能”、“可能”、“將”、“計劃”或類似表述的任何陳述；以及
•本報告所載或以引用方式併入本報告的非歷史事實的其他陳述。
我們提醒您，這些陳述不是對未來業績的保證，可能會受到許多不斷變化的風險和不確定性的影響，我們可能無法準確預測或評估這些風險和不確定性，這可能會導致我們的實際結果與預期結果大不相同，包括我們在第一部分，第1A項--風險因素本報告及其他警示聲明中描述的因素、警示語言以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的風險因素。
上市產品概述
我們營銷和銷售以下商業產品：
•蒂瓦索和蒂瓦索DPI。Tyveso是一種前列環素類似物曲普替尼的吸入型製劑，由FDA和阿根廷、以色列和日本的監管機構批准，用於改善肺動脈高壓患者的運動能力(多環芳烴)。泰瓦索還於2021年3月獲得FDA批准，並於2022年12月獲得以色列監管機構的批准，用於改善PH-ILD患者的運動能力。2022年5月，我們還獲得了FDA對Tyveso DPI用於治療PAH和PH-ILD的批准，並於2022年6月開始向我們的分銷商發運Tyveso DPI。
•重新調整，這是一種持續輸注的曲普替尼製劑，FDA批准用於皮下和靜脈注射，以減輕PAH患者與運動相關的症狀。雷莫德林也已在美國以外的多個國家獲得批准。2021年2月，我們開始在美國銷售Remunity泵，這是一種用於Remodlin的新型皮下給藥系統。
•奧倫硝胺，一種曲普替尼的片劑劑型，FDA批准用於延緩PAH患者的疾病進展和提高運動能力。
•單位圖新，一種在美國、加拿大和日本被批准用於治療高危神經母細胞瘤的單抗。
•建議，一種口服PDE-5抑制劑，FDA批准用於提高PAH患者的運動能力。
有關我們的商業產品的更多詳細信息，請參閲第一部分，項目1--業務--我們的商業產品。
研究與開發
我們致力於為我們現有的產品研發新的適應症和遞送裝置西南方向E最近開發了一種用於Remodlin的新泵，稱為Remunity泵，目前正在開發一種新版本的Remunity泵。 我們還在與一家醫療器械製造商合作，為Remodlin開發新的遞送系統。我們正在研究特發性肺纖維化(特發性肺纖維化)患者的Tyveso提頓研究)。
此外，我們正在開發治療PAH的新產品(RemoPro和Ralinepag)。我們還致力於器官移植相關技術的早期研究和開發，包括再生醫學、三維器官生物打印、異種移植和離體肺灌流。有關我們的研發計劃的更多詳細信息，請參閲第I部，第1項—業務—研究和開發。
收入
我們的總收入主要包括上述商業產品的銷售，以及相關遞送設備的銷售(在Remodlin、Tyveso和Tyveso DPI的情況下)。我們已經與Accredo Health Group，Inc.及其附屬公司和Caremark，L.L.C.簽訂了單獨的非獨家經銷協議，在美國經銷Tyveso、Tyveso DPI、Remodlin、Remunity Pump和Orenitram，我們還與amerisourceBergen Corporation的附屬公司ASD Specialty Healthcare，Inc.簽訂了獨家經銷協議，在美國經銷Unitusin美國。WE還向國際分銷商銷售Tyveso、Remodlin和Unitusin。我們通過禮來公司(Eli Lilly And Company)的藥品批發網絡銷售AdCirca(莉莉)。只要我們提高了這些產品的價格，每年的漲幅通常都是個位數的百分比，除了AdCirca，它的價格完全由禮來公司制定。
我們要求我們的專業藥品分銷商為我們的基於Treprostinil的療法保持合理的庫存儲備水平，因為這些療法的中斷可能會危及生命。我們的專業藥品分銷商通常根據當前的使用趨勢以及合同的最低和最高庫存要求，按月或半月下訂單。因此，我們基於Treprostinil的療法的銷售可能會根據訂單的時間和數量而有所不同，並不能準確反映患者需求的變化。
運營費用
我們將大量資源投入到我們的各種臨牀試驗和其他研發工作中，這些工作既有內部的，也有通過第三方進行的。我們還不時地授權或獲取更多的技術和化合物，以便納入我們的開發流程。我們的運營費用包括以下所述的成本。
銷售成本
我們的銷售成本主要包括製造產品的成本、授予我們銷售相關產品權利的許可協議下的特許權使用費和基於銷售的里程碑付款、在銷售我們的產品時產生的直接和間接分銷成本，以及當前和預計報廢的庫存儲備成本。這些成本還包括以股份為基礎的
直接製造和間接支持人員的薪酬和工資相關費用、商業分銷的質量審查和發放、直接材料和用品、折舊、與設施相關的費用和其他間接費用。
研究與開發
我們的研發費用主要包括與產品研發相關的成本和上市後的研究承諾。這些成本還包括研發職能的基於股份的薪酬和工資相關費用、臨牀前和臨牀研究的專業費用、與臨牀製造相關的成本、與設施相關的費用、監管成本以及在FDA批准相關產品之前向第三方合同製造商支付相關費用的相關成本。費用還包括第三方安排的費用，包括正在開發的治療的許可安排所要求的預付費用和里程碑付款。我們不跟蹤單個候選產品的完全負擔的研發費用。
銷售、一般和管理
我們的銷售、一般和管理費用主要包括與批准的產品商業化相關的成本，以及支持我們運營的一般和管理成本。銷售費用還包括基於股份的薪酬、與工資相關的費用、產品營銷和銷售運營成本，以及為支持我們的銷售努力而產生的其他成本。一般和行政費用還包括我們的核心企業支持職能，如人力資源、財務和法律，以及支持我們核心業務的外部成本，如保險費、律師費和其他專業服務費。
基於股份的薪酬
在歷史上，我們根據我們修訂和重新確定的股權激勵計劃授予股票期權，並根據我們的股票跟蹤獎勵計劃(The Share Track Awards Plan)授予獎勵STAP)。根據這兩項計劃發放的賠償金已於2015年停止發放。目前，我們根據聯合治療公司修訂和重新制定的2015年股票激勵計劃授予股票期權和限制性股票單位(修訂至今，2015年計劃)，規定發行最多11,500,000股我們的普通股，包括根據我們股東於2022年6月批准的2015年計劃修正案和重述而增加的500,000股。2019年2月，我們的董事會批准了2019年激勵股票激勵計劃(The2019年激勵計劃)，其中規定根據授予新僱用的Unitherans的獎勵，發行最多99,000股我們的普通股。目前，我們根據2015年計劃以股票期權和限制性股票單位的形式向Unitherers和董事會成員授予股權獎勵，並根據2019年激勵計劃向新聘用的Unitherers授予限制性股票單位。股票期權和限制性股票單位的授予日期公允價值在其歸屬期間按比例確認為基於股份的補償費用。
STAP獎勵和股票期權的公允價值是使用布萊克-斯科爾斯-默頓模型下的投入和假設來衡量的。限制性股票單位的公允價值是使用授予日我們的股票價格來計量的。儘管我們不再授予STAP獎項，但我們有大約伊利60萬歐元截至2022年12月31日，N STAP獎項懸而未決。我們將STAP獎勵作為負債進行核算，因為它們是以現金結算的。因此，我們必須在每個財務報告期結束時重新衡量STAP獎勵的公允價值，直到這些獎勵不再懸而未決。由於這種重新計量，我們與未償還的STAP獎勵相關的負債的變化被記錄為基於股份的薪酬支出(福利)的調整，並可能在我們的運營費用中造成期間內的大幅波動。除其他因素外，以下因素對與STAP獎勵相關的基於股票的補償支出(收益)的數額有重大影響：(1)我們普通股價格的波動(具體地説，我們普通股價格的上漲通常會導致我們的負債和相關補償支出的增加，而我們股票價格的下降通常會導致我們的負債和相關補償支出的減少)；以及(2)未償還獎勵的數量減少。
未來展望
我們預計，近期的總體收入增長將主要受到以下因素的推動：(1)由於將標籤擴展到包括PH-ILD，泰瓦索的銷售額增加；(2)新推出的泰瓦索DPI的銷售額增長；(3)在我們擴大奧倫西蘭標籤以反映結果後，服用奧侖硝胺的患者數量繼續增長。自由-電動汽車研究；以及(4)我們一些產品的價格小幅上漲；部分被AdCirca銷售的進一步仿製藥侵蝕所抵消。我們相信，中長期的額外收入增長將受到我們正在開發的新產品和現有產品的新適應症的推動，如上所述第一部分，項目1--業務--研究和開發。
我們能否實現我們的目標、發展我們的業務並保持盈利能力將取決於許多因素，其中包括：(1)我們開發的產品的臨牀前研究、臨牀試驗和監管批准申請的時機和結果；(2)我們成功推出新產品的時機和程度；(3)對我們產品的需求；(4)我們產品的價格以及公共和私營健康保險組織對我們產品的報銷，包括IRA對此類價格和報銷金額的影響；(5)我們在行業內面臨的競爭。
包括來自仿製藥公司和新的PAH療法的競爭；(6)我們在日益複雜的法律和法規環境中有效管理我們業務的能力；(7)我們抵禦專利挑戰的能力；以及(8)第一部分，第1A項--風險因素，包括在本報告中。
我們在一個競爭激烈的市場中運營，在這個市場中，少數幾家大型製藥公司控制着大多數可用的PAH療法。這些製藥公司在市場上地位穩固，擁有比我們更多的財務、技術和營銷資源。此外，還有一些處於後期開發階段的研究產品，如果獲得批准，可能會侵蝕我們現有商業療法的市場份額，並使我們未來試圖銷售的任何療法更難獲得市場接受。
經營成果
本報告的這一部分一般討論2022年、2021年和2020年的項目以及2022年和2021年之間的同比比較。關於2021年和2020年的同比比較的討論未包括在本報告中，可在第二部分，項目7--管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--經營成果我們於2022年2月24日提交的Form 10-K(我們的2021年年報).
收入
下表列出了總收入的組成部分(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 |
| 產品淨銷售額： | | | | | | | | | | | | | |
提瓦索(1) | $ | 873.0 | | | $ | 607.5 | | | $ | 483.3 | | | $ | 265.5 | | | $ | 124.2 | | | 44 | % | | 26 | % |
重新調整(2) | 500.2 | | | 513.7 | | | 516.7 | | | (13.5) | | | (3.0) | | | (3) | % | | (1) | % |
| 奧倫硝胺 | 325.1 | | | 306.1 | | | 293.1 | | | 19.0 | | | 13.0 | | | 6 | % | | 4 | % |
| 單位圖新 | 182.9 | | | 202.3 | | | 122.9 | | | (19.4) | | | 79.4 | | | (10) | % | | 65 | % |
| 建議 | 41.3 | | | 55.9 | | | 67.3 | | | (14.6) | | | (11.4) | | | (26) | % | | (17) | % |
| 其他 | 13.8 | | | — | | | — | | | 13.8 | | | — | | | NM(3) | | NM(3) |
| 總收入 | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,685.5 | | | $ | 1,483.3 | | | $ | 250.8 | | | $ | 202.2 | | | 15 | % | | 14 | % |
(1)產品淨銷售額既包括藥品，也包括泰瓦索和泰瓦索DPI各自的吸入器。
(2)淨產品銷售額包括輸液設備的銷售額，如Remunity泵。
(3)計算沒有意義。
與2021年相比，我們基於曲普替尼的產品(Tyveso、Remodlin和Orenitram)的淨產品銷售額在2022年增長了2.71億美元。
與2021年相比，泰瓦索2022年的產品淨銷售額有所增加，主要原因是銷售量增加，其次是價格上漲和毛收入比下降的影響。銷售量的增加是由於2022年6月Tyveso DPI的商業推出，以及2021年3月PH-ILD標籤擴展後患者數量的持續增長。
與2021年相比，2022年Remodlin淨產品銷售額下降，原因是美國Remodlin淨產品銷售額減少了1590萬美元，但國際Remodlin淨產品銷售額增加了240萬美元，部分抵消了這一影響。美國Remodlin淨產品銷售額的下降是由銷售量的減少推動的，但部分抵消了毛收入對淨銷售額的減少。
與2021年相比，Orenitram在2022年的淨產品銷售額有所增加，這主要是由於價格上漲和毛淨扣減減少所致。
與2021年相比，聯合利華2022年的產品淨銷售額下降，主要原因是銷售量減少，部分被價格上漲所抵消。
與2021年相比，2022年AdCirca的淨產品銷售額下降，原因是AdCirca的仿製藥競爭導致銷售量下降，以及毛對淨扣減額增加。
扣除總額與淨額之比
我們確認的收入淨額包括：(1)返點和退款；(2)及時支付折扣；(3)銷售退貨補貼；(4)分銷商費用。這些扣減被稱為毛額與淨額之比，主要是根據反映歷史經驗以及合同和法定要求的估計數計算的。我們目前使用分銷商的報告和現有的行業數據，包括我們對分銷渠道中剩餘庫存的估計，來估計我們的銷售退貨額度。下表包括與這些扣除有關的負債賬户的對賬情況(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日的年度 |
| | 返點和退款 | | 及時支付折扣 | | 銷售退貨準備 | | 分銷商費用 | | 總計 |
| 餘額，2022年1月1日 | | $ | 67.8 | | | $ | 3.8 | | | $ | 6.3 | | | $ | 7.9 | | | $ | 85.8 | |
| 可歸因於以下方面的銷售準備金： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 202.8 | | | 43.2 | | | 2.3 | | | 34.5 | | | 282.8 | |
| 前幾期 | | (4.3) | | | (0.5) | | | (3.1) | | | 0.5 | | | (7.4) | |
| 可歸因於以下方面的銷售的付款或積分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (121.1) | | | (38.9) | | | (0.7) | | | (23.6) | | | (184.3) | |
| 前幾期 | | (63.9) | | | (3.2) | | | (1.5) | | | (8.4) | | | (77.0) | |
| 平衡，2022年12月31日 | | $ | 81.3 | | | $ | 4.4 | | | $ | 3.3 | | | $ | 10.9 | | | $ | 99.9 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日的年度 |
| | 返點和退款 | | 及時支付折扣 | | 銷售退貨準備 | | 分銷商費用 | | 總計 |
| 餘額，2021年1月1日 | | $ | 65.3 | | | $ | 3.0 | | | $ | 12.5 | | | $ | 3.7 | | | $ | 84.5 | |
| 可歸因於以下方面的銷售準備金： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 217.0 | | | 38.5 | | | — | | | 31.3 | | | 286.8 | |
| 前幾期 | | 1.6 | | | — | | | (3.9) | | | 0.2 | | | (2.1) | |
| 可歸因於以下方面的銷售的付款或積分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (151.8) | | | (34.7) | | | — | | | (22.4) | | | (208.9) | |
| 前幾期 | | (64.3) | | | (3.0) | | | (2.3) | | | (4.9) | | | (74.5) | |
| 平衡，2021年12月31日 | | $ | 67.8 | | | $ | 3.8 | | | $ | 6.3 | | | $ | 7.9 | | | $ | 85.8 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2020年12月31日的年度 |
| | 返點和退款 | | 及時支付折扣 | | 銷售退貨準備 | | 分銷商費用 | | 總計 |
| 平衡，2020年1月1日 | | $ | 51.7 | | | $ | 2.6 | | | $ | 14.2 | | | $ | 4.1 | | | $ | 72.6 | |
| 可歸因於以下方面的銷售準備金： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 196.1 | | | 32.5 | | | — | | | 20.6 | | | 249.2 | |
| 前幾期 | | (0.2) | | | — | | | — | | | (0.3) | | | (0.5) | |
| 可歸因於以下方面的銷售的付款或積分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (139.7) | | | (29.6) | | | — | | | (16.9) | | | (186.2) | |
| 前幾期 | | (42.6) | | | (2.5) | | | (1.7) | | | (3.8) | | | (50.6) | |
| 平衡，2020年12月31日 | | $ | 65.3 | | | $ | 3.0 | | | $ | 12.5 | | | $ | 3.7 | | | $ | 84.5 | |
銷售成本
下表按主要類別彙總了銷售成本(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
| 銷售成本 | $ | 146.7 | | | $ | 116.7 | | | $ | 101.0 | | | $ | 30.0 | | | $ | 15.7 | | | 26 | % | | 16 | % |
基於股份的薪酬費用(1) | 4.9 | | | 5.8 | | | 7.1 | | | (0.9) | | | (1.3) | | | (16) | % | | (18) | % |
| 銷售總成本 | $ | 151.6 | | | $ | 122.5 | | | $ | 108.1 | | | $ | 29.1 | | | $ | 14.4 | | | 24 | % | | 13 | % |
(1)參考基於股份的薪酬下面的章節供討論。
銷售成本，不包括基於股份的薪酬。與2021年同期相比，截至2022年12月31日的一年的銷售成本增加，主要是由於泰瓦索DPI在2022年6月商業推出後，特許權使用費和產品成本增加。
研究與開發
下表按主要費用類別彙總了研究和開發費用的性質(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
外部研發(1) | $ | 168.8 | | | $ | 156.7 | | | $ | 177.4 | | | $ | 12.1 | | | $ | (20.7) | | | 8 | % | | (12) | % |
內部研發(2) | 131.4 | | | 117.2 | | | 111.3 | | | 14.2 | | | 5.9 | | | 12 | % | | 5 | % |
基於股份的薪酬費用(3) | 23.8 | | | 24.4 | | | 29.5 | | | (0.6) | | | (5.1) | | | (2) | % | | (17) | % |
減值(4) | — | | | 130.0 | | | 0.5 | | | (130.0) | | | 129.5 | | | (100) | % | | NM(6) |
其他(5) | (1.1) | | | 111.8 | | | 39.0 | | | (112.9) | | | 72.8 | | | (101) | % | | 187 | % |
| 研究與開發費用總額 | $ | 322.9 | | | $ | 540.1 | | | $ | 357.7 | | | $ | (217.2) | | | $ | 182.4 | | | (40) | % | | 51 | % |
(1)外部研發主要包括向第三方(如臨牀試驗地點、合同研究機構和合同實驗室)支付的臨牀前和臨牀研究費用，以及在FDA批准相關產品之前向第三方合同製造商支付的費用。
(2)內部研發主要包括研發職能的工資相關費用、在FDA批准之前製造候選產品的內部成本，以及與研發活動相關的內部設施相關費用，包括折舊。
(3)參考基於股份的薪酬下面的章節供討論。
(4)減值主要包括減值費用，以減記正在進行的研發的賬面價值(知識產權研發)以及由於研究和開發活動而產生的某些財產、廠房和設備。
(5)其他主要包括根據與開發階段產品相關的許可協議向第三方支付的預付費用和里程碑付款、對我們或有對價義務的公允價值的調整，以及與2021年贖回兒科疾病優先審查代金券相關的一次性費用。
(6)計算是沒有意義的。
研究和開發，不包括基於股份的薪酬。與2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度研發費用減少是由於：(1)與我們2021年3月決定停止在美國開發Trevyent有關的1.073億美元的知識產權研發減值費用；(2)2021年1月購買的1.05億美元的兒科疾病優先審查憑證，我們在提交Tyveso DPI的保密協議時贖回了這張憑證；以及(3)2021年期間與財產、廠房和設備相關的減值費用。
銷售、一般和管理
下表按主要類別彙總了銷售、一般和管理費用(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
| 一般和行政 | $ | 333.2 | | | $ | 294.3 | | | $ | 241.8 | | | $ | 38.9 | | | $ | 52.5 | | | 13 | % | | 22 | % |
| 銷售和市場營銷 | 70.8 | | | 64.4 | | | 54.9 | | | 6.4 | | | 9.5 | | | 10 | % | | 17 | % |
基於股份的薪酬費用(1) | 78.1 | | | 108.3 | | | 127.2 | | | (30.2) | | | (18.9) | | | (28) | % | | (15) | % |
| 銷售、一般和管理費用總額 | $ | 482.1 | | | $ | 467.0 | | | $ | 423.9 | | | $ | 15.1 | | | $ | 43.1 | | | 3 | % | | 10 | % |
(1)參考基於股份的薪酬下面的章節供討論。
一般和行政，不包括基於股份的薪酬。與2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度的一般和行政費用增加的主要原因是：(1)與銷售Tyveso有關的品牌處方藥費用增加；以及(2)與物業、廠房和設備有關的減值費用。品牌處方藥費用是根據2010年《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)徵收的一項必需費用，該法案於2021年適用於Tyveso，由於他們批准治療PH-ILD，現在適用於Tyveso DPI，這是目前沒有FDA指定的孤兒的跡象。
基於股份的薪酬
下表按主要類別彙總了基於股份的薪酬支出(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
| 股票期權 | $ | 22.6 | | | $ | 25.4 | | | $ | 44.0 | | | $ | (2.8) | | | $ | (18.6) | | | (11) | % | | (42) | % |
| 限制性股票單位 | 35.7 | | | 24.7 | | | 20.5 | | | 11.0 | | | 4.2 | | 45 | % | | 20 | % |
| STAP獎 | 46.7 | | | 86.6 | | | 97.8 | | | (39.9) | | | (11.2) | | | (46) | % | | (11) | % |
| 員工購股計劃 | 1.8 | | | 1.8 | | | 1.5 | | | — | | | 0.3 | | — | % | | 20 | % |
| 基於股份的薪酬總支出 | $ | 106.8 | | | $ | 138.5 | | | $ | 163.8 | | | $ | (31.7) | | | $ | (25.3) | | | (23) | % | | (15) | % |
下表按合併業務報表中的項目彙總了基於股份的薪酬支出(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 |
| 銷售成本 | $ | 4.9 | | | $ | 5.8 | | | $ | 7.1 | | | $ | (0.9) | | | $ | (1.3) | | | (16) | % | | (18) | % |
| 研發 | 23.8 | | | 24.4 | | | 29.5 | | | (0.6) | | | (5.1) | | | (2) | % | | (17) | % |
| 銷售、一般和管理 | 78.1 | | | 108.3 | | | 127.2 | | | (30.2) | | | (18.9) | | | (28) | % | | (15) | % |
| 基於股份的薪酬總支出 | $ | 106.8 | | | $ | 138.5 | | | $ | 163.8 | | | $ | (31.7) | | | $ | (25.3) | | | (23) | % | | (15) | % |
與2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度基於股票的薪酬支出減少，這主要是由於：(1)與2021年同期相比，我們的股票價格在2022年期間上漲了29%，導致STAP支出減少；以及(2)與2021年同期相比，由於授予的獎勵和未償還的股票減少，股票期權支出減少，部分被限制性股票單位支出的增加所抵消。請參閲附註8-基於股份的薪酬，請查看我們的合併財務報表以獲取更多信息。
其他(費用)收入，淨額
中國經濟的變化其他(費用)收入，淨額截至2022年12月31日的年度，與2021年同期相比，主要是由於股權證券的未實現和已實現損益淨額。請參閲註釋4-投資及附註5-公允價值計量，有關更多信息，請參閲我們的合併財務報表。
所得税費用
截至2022年12月31日的一年，所得税支出為2.233億美元，而2021年同期為1.181億美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的實際所得税税率(ETR)分別約為23%和20%。與截至2021年12月31日的年度相比，我們截至2022年12月31日的年度的ETR有所增加，這主要是由於本年度的估值準備較前一年的減少有所增加，以及不確定税收狀況準備金的增加，但這部分被基於股票薪酬的超額税收優惠的增加所抵消。有關更多詳情，請參閲附註10-所得税到我們的合併財務報表。
財務狀況、流動性和資本資源
我們主要通過銷售我們的商業產品來為我們的運營提供資金，並不時地通過第三方融資安排。我們相信，我們目前的流動資金來源足以為持續運營和未來的業務計劃提供資金，因為我們預計我們的商業產品收入將總體增長。此外，我們的客户基礎保持穩定，我們相信這帶來的信用風險最小。然而，對未來現金流的任何預測都固有地受到不確定性的影響，我們可能會尋求其他形式的融資。2022年3月，我們簽訂了一項信貸協議(2022 信貸協議)，提供總計高達20億美元的無擔保循環信貸安排。我們根據2022年信貸協議於2027年到期的未償還餘額總額為8.0億美元，截至2022年12月31日在我們的綜合資產負債表中列為非流動負債。看見無擔保循環信貸安排有關更多詳細信息，請參閲下面的內容。
有關波動解釋的信息，請參閲2021和2020，請參閲我們的2021年度報告。
現金及現金等價物和有價證券投資
現金及現金等價物和有價證券投資包括以下內容(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| 2022 | | 2021 | | 2022 v. 2021 | | 2022 v. 2021 |
| 現金和現金等價物 | $ | 961.2 | | | $ | 894.8 | | | $ | 66.4 | | | 7 | % |
| 適銷對路投資--當前 | 1,877.5 | | | 1,035.9 | | | 841.6 | | | 81 | % |
| 適銷對路的投資--非流動 | 1,316.2 | | | 1,649.9 | | | (333.7) | | | (20) | % |
| 現金和現金等價物及有價證券投資總額 | $ | 4,154.9 | | | $ | 3,580.6 | | | $ | 574.3 | | | 16 | % |
現金流
現金流包括以下內容(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 | | 2022 v. 2021 | | 2021 v. 2020 |
| 經營活動提供的淨現金 | $ | 802.5 | | | $ | 598.2 | | | $ | 755.7 | | | $ | 204.3 | | | $ | (157.5) | | | 34 | % | | (21) | % |
| 用於投資活動的現金淨額 | $ | (811.5) | | | $ | (486.9) | | | $ | (738.5) | | | $ | (324.6) | | | $ | 251.6 | | | (67) | % | | 34 | % |
| 融資活動提供(用於)的現金淨額 | $ | 75.4 | | | $ | 44.8 | | | $ | (16.9) | | | $ | 30.6 | | | $ | 61.7 | | | 68 | % | | 365 | % |
經營活動
我們的營業資產和負債主要包括應收賬款、庫存、應付賬款、應計費用、STAP獎勵的負債以及與税務相關的應收賬款和應收賬款。
與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度經營活動提供的現金淨額增加2.043億美元，主要是由於：(1)在截至2021年12月31日的年度內購買了一張兒科疾病優先審查憑證；(2)為解決STAP賠償而支付的現金減少了1290萬美元。業務活動提供的現金增加的其餘部分是由於資產和負債的其他變化。
投資活動
與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的一年，用於投資活動的現金淨額增加了3.246億美元，這主要是由於：(1)用於總購買、銷售和有價證券投資到期日的現金增加了3.172億美元；(2)用於購買房產、廠房和設備的現金增加了1800萬美元。
融資活動
與截至2021年12月31日的年度相比，在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額增加了3060萬美元，這主要是由於行使股票期權的收益增加了3840萬美元，但與2022年信貸協議相關的債務發行成本支付增加了750萬美元，部分抵消了這一增加。
無擔保循環信貸安排
2022年3月，我們簽署了2022年信貸協議，其中規定了總計高達20億美元的無擔保循環信貸安排。2022年3月31日，我們在貸款機制下借入8.0億美元，並用這些資金償還了當時我們現有的信貸協議(2018年信貸協議)。截至2022年12月31日和2023年2月22日，我們的2022年信貸協議下的總餘額為8.0億美元。請參閲注7-債務，到我們的合併財務報表。
合同義務
截至2022年12月31日，我們有以下合同義務(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 按期間到期的付款 |
| | | 總計 | | 不到1年 | | 2-3年 | | 4-5年 | | 5年以上 |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 經營租賃義務 | | $ | 31.7 | | | $ | 3.9 | | | $ | 7.0 | | | $ | 7.1 | | | $ | 13.7 | |
長期債務債務(1) | | 1,014.2 | | | 50.4 | | | 100.8 | | | 863.0 | | | — | |
《STAP》規定的義務(2) | | 76.4 | | | 76.4 | | | — | | | — | | | — | |
《小型企業資源規劃》下的義務(3) | | 67.7 | | | 19.5 | | | 18.1 | | | — | | | 30.1 | |
購買義務(4) | | 654.4 | | | 464.4 | | | 150.5 | | | 25.3 | | | 14.2 | |
總計(5) (6) | | $ | 1,844.4 | | | $ | 614.6 | | | $ | 276.4 | | | $ | 895.4 | | | $ | 58.0 | |
(1)長期債務包括我們根據2022年信貸協議調整後的浮動利率債務的未來本金和利息支付，假設2022年信貸協議的合同到期日。2022年信貸協議將於2027年3月到期。截至2022年12月31日，我們已將全部8.0億美元的未償餘額歸類為非流動負債，因為我們不打算在一年內償還這筆金額的任何部分。請參閲注7-債務如需進一步詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
(2)根據截至2022年12月31日的可行使未償還STAP獎勵的內在價值進行估計。請參閲附註8-基於股份的薪酬-STAP獎如需進一步詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
(3)由精算派生的、未貼現的、估計的未來福利支出組成。請參閲注11-僱員福利計劃-行政人員補充退休計劃如需進一步詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
(4)購買義務主要包括：(1)與新產品和現有產品的研發(包括臨牀試驗)相關的承諾；(2)主要與我們繼續投資建設額外設施以支持產品和技術的開發和商業化相關的資本支出的公開採購訂單；以及(3)在正常業務過程中採購商品和服務的公開採購訂單。我們的義務的時間和金額可能會根據未來的某些事件而有所不同。
(5)除上表中的金額外，根據合同，我們有義務在我們與第三方達成的協議的各種開發、監管和商業里程碑實現時付款。這些付款取決於未來發生的各種事件，其中一些事件發生的不確定性很高。該等或有付款並未計入上表，除有關或有對價債務的公允價值外，並未計入我們的綜合資產負債表。請參閲附註12-承付款和或有事項如需進一步詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
(6)截至2022年12月31日，我們合併資產負債表中的其他非流動負債包括1,590萬美元的未確認税收優惠負債，包括相關利息和罰款。由於未來事件的時間存在高度不確定性，這些未確認的税收優惠可能會被取消，因此我們無法估計結算期，因此我們已將這些未確認的税收優惠排除在上表之外。請參閲附註10-所得税如需進一步詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
許可協議下的義務
我們向禮來公司支付相當於我們AdCirca產品淨銷售額的10%的特許權使用費，以及AdCirca產品淨銷售額每1,000,000美元的里程碑式付款。根據與Supernus的許可協議，我們根據Orenitram的產品淨銷售額支付個位數的百分比版税。我們還向斯克裏普斯研究所支付聯合利華銷售1%的特許權使用費。我們還簽訂了其他許可協議，要求我們在實現某些開發和商業化目標時支付里程碑式的付款，並在許可協議涵蓋的產品商業化時支付特許權使用費。請參閲附註12-承付款和或有事項如需進一步詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
表外安排
我們持有未合併的可變利息實體的權益(VIE)。我們確定我們不是這個實體的主要受益者。因此，我們不鞏固這一VIE。請參閲注4-投資--可變利益實體。我們沒有任何其他S-K規則第303(A)(4)項所指的表外安排。
關鍵會計政策和估算摘要
我們根據美國公認的會計原則編制綜合財務報表(公認會計原則)。公認會計原則要求我們做出影響我們合併財務報表中報告的金額和時間的估計和假設。隨着我們意識到最新的信息或新的發展，這些估計和假設可能會發生變化，並對報告的金額產生重大影響。我們認為以下會計政策對我們的綜合財務報表至關重要，因為它們需要我們在應用時使用我們的判斷和估計(包括前瞻性估計)。
收入確認
我們通過銷售我們的商業產品獲得收入：Tyveso、Tyveso DPI、Remodlin、Orenitram、UnituXin和AdCirca。當我們將我們產品的控制權轉讓給我們的經銷商時，收入就會確認，因為我們的合同只有一項履行義務(交付我們的產品)。這些收入受到各種產品銷售津貼的影響，稱為毛淨扣除，從收入中扣除，以確定產品淨銷售額。有關我們的相關會計政策的説明，請參閲附註2-重要會計政策摘要-收入確認到我們的合併財務報表。
下列從毛額到淨額的扣除涉及使用重大估計和判斷以及從外部來源獲得的資料。
返點和退款
我們最重要的回扣與我們參加州醫療補助計劃、向我們的某些國內分銷商提供合同回扣以及向涵蓋Medicare Part D和商業計劃的管理型醫療機構提供的合同回扣有關。退款與我們參與美國退伍軍人事務部和340B覆蓋實體的計劃有關。雖然我們在確認收入的同時應計回扣和退款，但向經銷商銷售我們的產品的實際回扣或退款直到未來一段時間才會向我們開具發票，通常是在銷售之日起六個月內。由於這一時間滯後，我們必須估計回扣和退款的金額。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們與回扣和按存儲容量使用計費相關的負債分別為8130萬美元和6780萬美元。
與我們參與州醫療補助計劃相關的估計特別容易受到調整，因為從我們記錄應計項目到各州醫療補助計劃最終開具發票之間可能會出現很長的時間間隔，這可能會發生在我們的產品銷售後數年。由於醫療補助和其他退税的時間滯後，在任何特定季度，我們的調整可能會包括對前幾個季度應計項目的修訂。從歷史上看，對我們的估計進行調整以反映實際結果或更新的預期對我們的整體財務業績並不重要。在截至2022年、2021年和2020年12月31日的每一年裏，前幾個時期的銷售額撥備都不到我們總收入的1%。
有關與我們的毛淨扣除額相關的負債賬户的前滾，請參閲上面標題為運營結果--扣除總額與淨額之比.
基於股份的薪酬
我們的股票獎勵分為負債(STAP獎勵)或股權(股票期權、限制性股票單位和我們員工股票購買計劃下的股票購買權利)。我們根據(1)授予日和每個報告期結束時尚未支付的STAP獎勵的公允價值；(2)授予日股票期權和限制性股票單位的公允價值；以及(3)根據我們的員工股票購買計劃購買股票的購買日期公允價值，確認基於股票的相關薪酬支出。除限制性股票單位外，我們使用Black-Scholes-Merton估值模型估計所有基於股票的獎勵的公允價值。我們使用授予日的股票價格來衡量受限股票單位的公允價值。估值模型，如Black-Scholes-Merton模型，需要使用可能對公允價值和相關補償費用的估計產生重大影響的主觀假設才能確認。這些假設包括我們股票價格的預期波動性和預期的獎勵期限。發展這些假設需要使用判斷力。有關布萊克-斯科爾斯-默頓估值模型中使用的假設的更多信息，請參見附註8-基於股份的薪酬，到我們的合併財務報表。
近期發佈的會計準則
見注3-近期發佈的會計準則關於我們預期採用最近發佈的會計準則的信息，請參閲我們的合併財務報表。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
投資風險
截至2022年12月31日，我們已在公司債務證券以及美國政府和機構證券上投資了32億美元。這些投資的市值與現行市場利率的變化成反比。一般來説，隨着利率的上升，債務投資的市場價值預計會下降。相反，隨着利率下降，債務投資的市場價值預計會增加。在2022年，我們經歷了這些投資價值的大幅波動，這是當前利率環境的直接結果。為了應對市場風險，我們投資期限不超過三年的債務證券，並通常持有這些投資至到期，以便它們可以按其聲明或面值贖回。我們的許多投資可能會在到期前被各自的發行人贖回。下表彙總了截至2022年12月31日的預期到期日和加權平均利率(單位：百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 預期到期日 |
| 2023 | | 2024 | | 2025 |
| | | | | |
| 可供出售的投資 | $ | 1,862.4 | | | $ | 1,159.5 | | | $ | 156.7 | |
| 加權平均利率 | 1.1 | % | | 1.7 | % | | 3.2 | % |
在金融市場持續不穩定和不確定的時期，我們可能會面臨與投資有關的額外風險，這些風險可能會對我們投資的價值和流動性產生重大影響。鑑於這些風險，我們積極關注我們所投資的證券和證券類別的市場狀況和發展。此外，我們認為我們保持保守的投資方式，因為我們只投資於期限相對較短的非結構化、高評級證券，我們認為這些證券可以減少我們面臨的過度風險。雖然我們認為我們採取審慎措施來減輕與投資相關的風險，但這種風險不能完全消除，因為可能會發生我們無法控制的情況。
利率風險
截至2022年12月31日和2021年12月31日，根據我們的2022年信貸協議和2018年信貸協議，我們分別有8.0億美元的未償還本金總額，按浮動利率計息。因此，我們面臨着此類浮動利率債務的利率風險。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度裏，我們借款的浮動利率部分每增加100個基點，我們的年度利息支出將分別增加約800萬美元或25%，800萬美元或43%。請參閲注7-債務，到我們的合併財務報表。
庫存價格風險
截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的股票跟蹤獎勵計劃分別有60萬和110萬個獎項懸而未決。這些獎項被稱為STAP獎。STAP獎勵意味着有權以現金形式獲得相當於我們普通股增值的金額，這是根據授予和行使之日之間我們普通股收盤價的增加來衡量的。截至2022年和2021年12月31日，STAP獎勵總負債餘額分別為8080萬美元和1.024億美元。估計STAP獎勵的公允價值需要使用某些投入，這些投入可能會對公允價值的確定和我們確認的基於股份的薪酬支出(收益)的金額產生重大影響。用於估計公允價值的投入包括我們普通股的價格、我們普通股價格的預期波動率、無風險利率、STAP獎勵的預期期限和預期股息收益率。截至2022年12月31日和2021年12月31日，在其他因素保持不變的情況下，我們的股價每變動一美元，我們STAP獎勵負債的公允價值將分別增加或減少約50萬美元和100萬美元。
截至2022年和2021年12月31日，我們分別持有可隨時確定公允價值的股權證券投資3,070萬美元和7,040萬美元，這些投資包括在當前有市場價值的投資在我們的綜合資產負債表中。我們對這些公開交易的股權證券的投資按公允價值入賬，並受市場價格波動的影響。這些投資的公允價值變動記錄在我們的綜合經營報表中其他(費用)收入，淨額。截至2022年12月31日和2021年12月31日，價格每變動10%，這些投資的公允價值將分別增加或減少310萬美元和700萬美元。
項目8.財務報表和補充數據
聯合治療公司
合併財務報表索引
| | | | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | | F-2 |
| | |
截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表 | | F-5 |
| | |
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的綜合業務報表 | | F-6 |
| | |
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的綜合全面收益表 | | F-7 |
| | |
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的股東權益合併報表 | | F-8 |
| | |
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的合併現金流量表 | | F-9 |
| | |
合併財務報表附註 | | F-10 |
獨立註冊會計師事務所報告
致聯合治療公司的股東和董事會：
對財務報表的幾點看法
我們已經審計了所附的聯合治療公司的綜合資產負債表(公司截至2022年12月31日和2021年12月31日，截至2022年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、全面收益、股東權益和現金流量，以及列於指數第15(A)(2)項的相關附註和財務報表明細表(統稱合併財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會的標準進行了審計(PCAOB)，公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制，依據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》中確立的標準(2013年框架)和我們2023年2月22日的報告就此發表了無保留的意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的本期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | | | | |
| | 收入減少--計入返點 |
| | |
描述：
這件事 | | 截至2022年12月31日，累計返點和退款為$81.3100萬美元，其中一部分與回扣有關，該公司確認了#198.5在截至2022年12月31日的一年中，與返點和按存儲容量使用計費相關的收入減少了100萬。如綜合財務報表附註2所述，公司確認扣除回扣後的收入，通常稱為“收入減少”或“毛淨扣除”。回扣津貼包括由於公司參加各種政府醫療保健計劃而規定的折扣。考慮到實際收入、合同折扣率、每份合同的預期使用率、歷史付款經驗、產品定價的變化以及有關計劃法規和指導方針變化的信息，該公司以產品為基礎估計應計返點。該公司在產品銷售的同一時期內應計回扣；然而，第三方報告和支付回扣金額存在時間滯後。 由於與第三方報告返點金額相關的時間滯後、用於確定返點價格的政府定價的計算以及時間滯後假設的判斷性，審計返點是複雜的。與政府定價計算相關的複雜性需要專家的參與。 |
| | |
我們是如何解決的
這件事發生在
我們的審計 | | 我們測試了應對與回扣計量和估值相關的重大錯報風險的控制措施。例如，我們測試了對管理層審查應計回扣的控制，包括由第三方提供的重要假設和數據輸入。 為了測試回扣，我們的審計程序包括評估公司使用的方法和假設以及基礎數據等。我們對照歷史趨勢評估了管理層使用的假設，評估了以往期間估計應計項目的變化，並對照實際結果評估了公司估計的歷史準確性。我們進行了按產品分類的實質性分析。我們利用政府定價專家評估了公司的政府定價方法，並計算了用於估計公司產品樣本回扣的政府價格。 |
| | |
/s/ 安永律師事務所
自2003年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
泰森斯，弗吉尼亞州
2023年2月22日
獨立註冊會計師事務所報告
致聯合治療公司的股東和董事會：
財務報告內部控制之我見
我們審計了聯合治療公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制，依據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)。在我們看來，聯合治療公司(The United Treateutics Corporation)公司)根據COSO標準，在所有重要方面對截至2022年12月31日的財務報告保持有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會的標準進行了審計(PCAOB)，本公司截至2022年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日的綜合資產負債表，截至2022年12月31日止三個年度各年度的相關綜合經營報表、全面收益、股東權益及現金流量，以及列於指數第15(A)(2)項的本公司相關附註及財務報表附表，以及本公司於2023年2月22日的報告，就此表達了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
泰森斯，弗吉尼亞州
2023年2月22日
合併資產負債表
(以百萬為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 961.2 | | | $ | 894.8 | |
| 有市場價值的投資 | 1,877.5 | | | 1,035.9 | |
應收賬款，不是2022年和2021年的津貼 | 220.4 | | | 198.7 | |
| 庫存，淨額 | 102.0 | | | 93.8 | |
| 其他流動資產 | 219.2 | | | 100.4 | |
| 流動資產總額 | 3,380.3 | | | 2,323.6 | |
| 有市場價值的投資 | 1,316.2 | | | 1,649.9 | |
| 商譽和其他無形資產，淨額 | 44.5 | | | 44.6 | |
| 財產、廠房和設備、淨值 | 861.5 | | | 780.9 | |
| 遞延税項資產，淨額 | 327.7 | | | 261.9 | |
| 其他非流動資產 | 114.3 | | | 108.2 | |
| 總資產 | $ | 6,044.5 | | | $ | 5,169.1 | |
| 負債與股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付賬款和應計費用 | $ | 229.9 | | | $ | 174.6 | |
| | | |
| | | |
| 股票跟蹤獎勵計劃 | 80.8 | | | 102.4 | |
| | | |
| 其他流動負債 | 32.5 | | | 28.4 | |
| 流動負債總額 | 343.2 | | | 305.4 | |
| 信用額度 | 800.0 | | | 800.0 | |
| 其他非流動負債 | 104.6 | | | 104.8 | |
| 總負債 | 1,247.8 | | | 1,210.2 | |
| 承付款和或有事項--附註12 | | | |
| | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，面值$.01, 10,000,000授權股份，不是已發行股份 | — | | | — | |
| | | |
普通股，面值$.01, 245,000,000授權股份，72,651,280和71,727,021已發行的股份，以及46,032,064和45,107,805分別截至2022年12月31日和2021年12月31日的流通股 | 0.7 | | | 0.7 | |
| 額外實收資本 | 2,388.4 | | | 2,245.4 | |
| 累計其他綜合損失 | (55.5) | | | (23.0) | |
國庫股，26,619,216截至2022年和2021年12月31日的股票 | (2,579.2) | | | (2,579.2) | |
| 留存收益 | 5,042.3 | | | 4,315.0 | |
| 股東權益總額 | 4,796.7 | | | 3,958.9 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 6,044.5 | | | $ | 5,169.1 | |
見合併財務報表附註。
合併業務報表
(單位：百萬，不包括每股數據)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 總收入 | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,685.5 | | | $ | 1,483.3 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 銷售成本 | 151.6 | | | 122.5 | | | 108.1 | |
| 研發 | 322.9 | | | 540.1 | | | 357.7 | |
| 銷售、一般和管理 | 482.1 | | | 467.0 | | | 423.9 | |
| | | | | |
| 總運營費用 | 956.6 | | | 1,129.6 | | | 889.7 | |
| 營業收入 | 979.7 | | | 555.9 | | | 593.6 | |
| | | | | |
| 利息收入 | 45.2 | | | 16.7 | | | 28.6 | |
| 利息支出 | (32.4) | | | (18.6) | | | (23.5) | |
| | | | | |
| 其他(費用)收入，淨額 | (40.2) | | | 42.2 | | | 49.3 | |
| 對私人持股公司的投資減值 | (1.7) | | | (2.3) | | | (9.1) | |
| 其他(費用)收入合計，淨額 | (29.1) | | | 38.0 | | | 45.3 | |
| 所得税前收入 | 950.6 | | | 593.9 | | | 638.9 | |
| 所得税費用 | (223.3) | | | (118.1) | | | (124.1) | |
| 淨收入 | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | |
| 每股普通股淨收入： | | | | | |
| 基本信息 | $ | 15.98 | | | $ | 10.60 | | | $ | 11.65 | |
| 稀釋 | $ | 15.00 | | | $ | 10.06 | | | $ | 11.54 | |
| 已發行普通股加權平均數： | | | | | |
| 基本信息 | 45.5 | | | 44.9 | | | 44.2 | |
| 稀釋 | 48.5 | | | 47.3 | | | 44.6 | |
見合併財務報表附註。
綜合全面收益表
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 淨收入 | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | |
| 其他綜合(虧損)收入： | | | | | |
| | | | | |
| 固定收益養老金計劃： | | | | | |
| | | | | |
| 期間產生的精算收益(虧損)，税後淨額 | 18.7 | | | 5.6 | | | (8.0) | |
| 計入定期養卹金淨成本、税後淨額的先前服務成本攤銷 | 0.6 | | | 0.6 | | | 1.3 | |
| 總固定收益養老金計劃，税後淨額 | 19.3 | | | 6.2 | | | (6.7) | |
| 可供出售證券的未實現(虧損)收益，税後淨額 | (51.8) | | | (15.0) | | | 6.7 | |
| 其他綜合(虧損)收入，税後淨額 | (32.5) | | | (8.8) | | | — | |
| 綜合收益 | $ | 694.8 | | | $ | 467.0 | | | $ | 514.8 | |
見合併財務報表附註。
股東權益合併報表
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
損失 | | 財務處
庫存 | | 留存收益 | | 股東權益 |
| | 股票 | | 金額 | |
| 平衡，2019年12月31日 | 70.5 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,047.9 | | | $ | (14.2) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 3,325.2 | | | $ | 2,780.4 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 514.8 | | | 514.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售證券的未實現收益 | — | | | — | | | — | | | 6.7 | | | — | | | — | | | 6.7 | |
| 固定收益養老金計劃 | — | | | — | | | — | | | (6.7) | | | — | | | — | | | (6.7) | |
根據員工購股計劃發行的股份(ESPP) | 0.1 | | | — | | | 4.7 | | | — | | | — | | | — | | | 4.7 | |
為限制性股票單位發行的普通股(RSU)既得 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 扣繳税款的RSU | — | | | — | | | (3.7) | | | — | | | — | | | — | | | (3.7) | |
| 股票期權的行使 | 0.4 | | | — | | | 33.8 | | | — | | | — | | | — | | | 33.8 | |
| 基於股份的薪酬 | — | | | — | | | 66.0 | | | — | | | — | | | — | | | 66.0 | |
| 會計變更的累積影響 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (0.8) | | | (0.8) | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2020年12月31日 | 71.1 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,148.7 | | | $ | (14.2) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 3,839.2 | | | $ | 3,395.2 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 475.8 | | | 475.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | (15.0) | | | — | | | — | | | (15.0) | |
| 固定收益養老金計劃 | — | | | — | | | — | | | 6.2 | | | — | | | — | | | 6.2 | |
| 根據ESPP發行的股票 | 0.1 | | | — | | | 5.6 | | | — | | | — | | | — | | | 5.6 | |
| 為歸屬的RSU發行的普通股 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 扣繳税款的RSU | — | | | — | | | (10.8) | | | — | | | — | | | — | | | (10.8) | |
| 股票期權的行使 | 0.4 | | | — | | | 50.0 | | | — | | | — | | | — | | | 50.0 | |
| 基於股份的薪酬 | — | | | — | | | 51.9 | | | — | | | — | | | — | | | 51.9 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2021年12月31日 | 71.7 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,245.4 | | | $ | (23.0) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 4,315.0 | | | $ | 3,958.9 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 727.3 | | | 727.3 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | (51.8) | | | — | | | — | | | (51.8) | |
| 固定收益養老金計劃 | — | | | — | | | — | | | 19.3 | | | — | | | — | | | 19.3 | |
| 根據ESPP發行的股票 | 0.1 | | | — | | | 5.9 | | | — | | | — | | | — | | | 5.9 | |
| 為歸屬的RSU發行的普通股 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 扣繳税款的RSU | — | | | — | | | (11.4) | | | — | | | — | | | — | | | (11.4) | |
| 股票期權的行使 | 0.8 | | | — | | | 88.4 | | | — | | | — | | | — | | | 88.4 | |
| 基於股份的薪酬 | — | | | — | | | 60.1 | | | — | | | — | | | — | | | 60.1 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2022年12月31日 | 72.7 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,388.4 | | | $ | (55.5) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 5,042.3 | | | $ | 4,796.7 | |
見合併財務報表附註。
合併現金流量表
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨收入 | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | |
| 將淨收入與經營活動提供的現金淨額進行調整： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 51.3 | | | 49.9 | | | 49.9 | |
| 基於股份的薪酬費用 | 106.8 | | | 138.5 | | | 163.8 | |
| 對私人持股公司的投資減值 | 1.7 | | | 2.3 | | | 9.1 | |
| 財產、廠房和設備的減值 | 11.2 | | | 19.2 | | | 5.4 | |
| 無形資產減值準備 | — | | | 113.4 | | | — | |
| 出售私人持股公司投資的實現收益 | (6.2) | | | — | | | — | |
| 出售股權證券的已實現收益 | (0.9) | | | (92.6) | | | (3.4) | |
| 其他 | 52.5 | | | 65.9 | | | (47.0) | |
| | | | | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款 | (21.7) | | | (41.3) | | | (6.0) | |
| 盤存 | (13.4) | | | (7.5) | | | 10.3 | |
| 應付賬款和應計費用 | 44.5 | | | (12.5) | | | 38.6 | |
| | | | | |
| 其他資產和負債 | (150.6) | | | (112.9) | | | 20.2 | |
| 經營活動提供的淨現金 | 802.5 | | | 598.2 | | | 755.7 | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購買房產、廠房和設備 | (138.8) | | | (120.8) | | | (59.3) | |
| 出售財產、廠房和設備所得收益 | — | | | — | | | 2.4 | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 購買可供出售的債務證券 | (1,708.6) | | | (1,895.3) | | | (2,308.8) | |
| 可供出售債務證券的到期日 | 1,021.5 | | | 1,370.1 | | | 1,523.4 | |
| 出售可供出售的債務證券 | — | | | 47.6 | | | 76.5 | |
| 出售股權證券投資 | 3.8 | | | 111.5 | | | 27.3 | |
| 出售私人持股公司的投資 | 8.6 | | | — | | | — | |
| 應收票據收益 | 3.5 | | | — | | | — | |
| 購買非上市公司的投資 | (1.5) | | | — | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (811.5) | | | (486.9) | | | (738.5) | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 來自信貸額度的收益 | 800.0 | | | — | | | — | |
| 償還信貸額度 | (800.0) | | | — | | | (50.0) | |
| | | | | |
| 債務發行成本的支付 | (7.5) | | | — | | | (1.7) | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 行使股票期權所得收益 | 88.4 | | | 50.0 | | | 33.8 | |
| 根據特別提款權發行股票所得款項 | 5.9 | | | 5.6 | | | 4.7 | |
| 扣繳税款的RSU | (11.4) | | | (10.8) | | | (3.7) | |
| | | | | |
| 融資活動提供(用於)的現金淨額 | 75.4 | | | 44.8 | | | (16.9) | |
| 現金及現金等價物淨增加情況 | $ | 66.4 | | | $ | 156.1 | | | $ | 0.3 | |
| 現金和現金等價物，年初 | 894.8 | | | 738.7 | | | 738.4 | |
| 現金和現金等價物，年終 | $ | 961.2 | | | $ | 894.8 | | | $ | 738.7 | |
| 補充現金流信息： | | | | | |
| 支付利息的現金 | $ | 29.1 | | | $ | 16.2 | | | $ | 20.7 | |
| 繳納所得税的現金 | $ | 275.7 | | | $ | 153.3 | | | $ | 92.8 | |
| 非現金投資和融資活動： | | | | | |
| 物業、廠房和設備的非現金補充 | $ | 14.5 | | | $ | 3.7 | | | $ | 3.5 | |
| 可供出售債務證券到期應收賬款 | $ | 70.0 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | |
見合併財務報表附註。
合併財務報表附註
1.組織機構和業務描述
聯合治療公司是一家生物技術公司，專注於創新產品的開發和商業化，以滿足慢性和危及生命的患者未得到滿足的醫療需求。2021年9月30日，我們改名為特拉華州一家公益公司(中國人民銀行)，具有明確的公共利益目的通過(A)開發新的藥物療法；和(B)擴大可移植器官的可獲得性的技術，為患者提供更光明的未來.
我們已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准(林業局)營銷以下療法：Tyveso®(曲普替尼)吸入液(提瓦索)、蒂瓦索DPI®(曲普替尼)吸入粉(泰瓦索DPI)、Remodlin®(曲普替尼)注射劑(重新調整)、Orenitram®(曲普替尼)緩釋片(奧倫硝胺)、聯合圖新®(地諾昔單抗)注射劑(單位圖新)和AdCirca®(他達拉非)片(建議)。我們還在美國以外的地區通過銷售Tyveso、Remodlin和Unitusin獲得收入。
如本公司合併財務報表附註所用，除文意另有所指外，“我們”, “我們”, “我們的“，類似的術語指的是聯合治療公司及其合併子公司。
2. 重要會計政策摘要
列報依據和合並原則
所附聯合治療公司及其合併附屬公司的綜合財務報表已按照美國普遍接受的會計原則編制(公認會計原則)。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。上一年的某些金額已重新分類，以符合本年度的列報方式。在注10中-所得税，我們對所得税費用的各個組成部分之間的某些前期金額進行了重新分類，以符合本期列報。
預算的使用
根據公認會計原則編制我們的綜合財務報表時，我們的管理層需要作出估計和假設，以影響在我們的合併財務報表日期報告的資產和負債額以及報告期內報告的收入和費用。我們的估計是基於我們認為合理和適當的關於歷史經驗、當前可用信息和預期發展的假設。然而，由於估計的使用涉及到固有程度的不確定性，實際結果可能與這些估計不同。估計用於但不限於收入確認、基於股份的薪酬、確定在企業合併中收購的資產和承擔的負債的公允價值、可銷售投資、公允價值計量(包括與或有對價有關的計量)、庫存儲備、對非上市公司的投資、所得税、商譽和其他無形資產，以及與我們的補充高管退休計劃相關的義務。
公允價值計量
公允價值是以市場為基礎的計量，而不是特定於實體的計量。公允價值計量的目標是估計在當前市場條件下，在計量日期在市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移負債的價格。這類出售資產或轉移負債的交易假設發生在該資產或負債的主要市場，或在沒有主要市場的情況下，發生在該資產或負債的最有利市場。
須按公允價值計量披露的資產及負債，須根據用於釐定公允價值的投入(或假設)的三級公允價值層級進行分類。在公允價值層次結構內披露資產或負債的水平是基於對相關公允價值計量的整體意義重大的最低水平投入。公允價值計量框架下的指引適用於財務會計準則委員會的其他現有會計指引(FASB)要求或允許公允價值計量的編碼。請參閲附註5中的相關披露-公允價值計量。
現金等價物
現金等價物包括自收購之日起到期日不超過三個月的高流動性投資。
適銷對路投資
我們的可銷售投資主要是債務證券，我們將其歸類為可供出售的債券。如果我們既有積極的意圖又有能力持有證券到到期日，我們可以選擇將證券歸類為持有到到期日。我們在收購證券時確定證券的適當分類，並在每個資產負債表日期評估此類分類的適當性。可供出售債務證券按公允價值入賬，未實現損益中與信貸無關的部分計入累計其他綜合收益(虧損)在股東權益中，直到實現。持有至到期的債務證券按攤銷成本記錄，並根據折價或溢價的攤銷進行調整。相關折扣和溢價在這些證券的期限內攤銷，作為對收益率的調整，採用實際利息法。有市場價值的投資被歸類為當前或非流動資產根據其合同到期日，在我們的綜合資產負債表中。
我們每季度監測我們的可供出售的債務證券的減值情況，如果情況需要，我們會更頻繁地監測。在債務證券的賬面價值超過其公允價值的情況下，我們評估任何減值是否因信用損失或其他因素造成。對於處於未實現虧損狀態的投資，我們通過考慮有關該工具的可收回性、當前市場狀況、投資發行人的財務狀況和業務前景以及對經濟狀況的合理和可支持的預測的信息來確定是否存在信用損失。如果投資公允價值的下降是信用損失的結果，而與信用損失無關的未實現損失將記錄在其他全面收益(虧損).
我們的適銷性投資還包括對上市公司的投資。我們在這些公司持有的股權證券按公允價值入賬。上市股權證券的公允價值變動記錄在我們的綜合經營報表中其他(費用)收入，淨額.
盤存
存貨按成本(先進先出法)或可變現淨值中的較低者列報，其構成如下，減去準備金(單位：百萬)： | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 原料 | $ | 18.0 | | | $ | 17.6 | |
| 正在進行的工作 | 33.3 | | | 31.9 | |
| 成品 | 50.7 | | | 44.3 | |
| 總庫存 | $ | 102.0 | | | $ | 93.8 | |
商譽及其他無形資產
商譽的賬面金額不攤銷，但須接受年度減值測試。我們在第四季度每年進行商譽減值測試，如果存在減值指標，則更頻繁地進行商譽減值測試。首先，我們評估各種相關的定性因素，以評估商譽分配給的報告單位的公允價值是否比其賬面價值更有可能低於其賬面價值。這些定性因素包括：(1)行業和市場狀況；(2)當前和預期的銷售和成本因素；以及(3)整體財務表現。如果我們根據我們的定性評估得出結論認為報告單位的公允價值很可能低於其賬面價值，則我們將計量該報告單位的公允價值，並將其公允價值與其賬面價值進行比較(商譽減值測試的第一步)。自2020年1月1日採用ASU 2017-04後，我們不再需要進行第二步商譽減值測試。減值準備僅限於分配給報告單位的商譽金額，因此，新準則取消了使用步驟2計算商譽減值費用的要求。我們對2022年、2021年和2020年的商譽減值測試進行了定性評估。在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們的商譽評估不是不會造成任何減值損失。
壽命不定的無形資產不攤銷，但如果存在減值指標，則每年或更頻繁地評估減值。我們的無限期無形資產包括購買的正在進行的研究和開發(知識產權研發)資產，這些資產是按其收購日期的估計公允價值計量的。有幾個不是截至2022年12月31日止年度內與無限期無形資產有關的減值虧損。於截至2021年12月31日止年度內，我們確認知識產權研發減值費用為113.4與我們決定停止在美國開發Trevyent有關的百萬美元®以及我們決定停止與生物力學肺相關的研究和開發努力，分別在下面商譽表的腳註1和2中描述。有幾個不是截至2020年12月31日止年度內與無限期無形資產有關的減值虧損。
當事件或環境變化顯示無形資產的賬面金額可能無法收回時，應攤銷的無形資產就會進行減值審查。減值損失按該等資產之賬面值超過其公允價值計量及確認。我們錄製了不是截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度的減值虧損與須攤銷的無形資產有關。
商譽和其他無形資產包括以下內容(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日 | | 截至2021年12月31日 |
| | 毛收入 | | 累計攤銷 | | 網絡 | | 毛收入 | | 累計攤銷 | | 網絡 |
| 商譽 | $ | 28.0 | | | $ | — | | | $ | 28.0 | | | $ | 28.0 | | | $ | — | | | $ | 28.0 | |
| 其他無形資產： | | | | | | | | | | | |
| 技術、專利和商號 | 6.7 | | | (5.7) | | | 1.0 | | | 6.7 | | | (5.6) | | | 1.1 | |
正在進行的研究和開發(1)(2) | 15.5 | | | — | | | 15.5 | | | 15.5 | | | — | | | 15.5 | |
| | | | | | | | | | | |
| 總計 | $ | 50.2 | | | $ | (5.7) | | | $ | 44.5 | | | $ | 50.2 | | | $ | (5.6) | | | $ | 44.6 | |
(1)2021年3月，由於FDA於2021年2月提供的書面意見，我們決定停止Trevyent在美國的開發。FDA提供這些書面意見之前，我們和FDA舉行了一次會議，討論我們計劃根據FDA於2020年4月發佈的完整回覆信重新提交我們對Trevyent的NDA。我們確定FDA的這些評論是與Trevyent相關的知識產權研發資產減值的潛在指標，並完全減值了美元107.32021年，知識產權研發資產達到百萬美元。減值費用記錄在研究與開發在截至2021年12月31日的年度綜合經營報表中。
(2)2021年1月，我們決定停止與生物力學肺相關的研發工作。由於這一決定，我們完全減值了與這些努力有關的知識產權研發資產，其賬面價值為#美元。6.12021年，100萬人。減值費用記錄在研究與開發在截至2021年12月31日的年度綜合經營報表中。
截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度相關攤銷費用為0.1百萬，$0.1百萬美元，以及$0.2分別為100萬美元。截至2022年12月31日，在接下來的五年及以後每年與已確定的無形資產相關的攤銷費用總額估計不到$1.0每年百萬美元。
物業、廠房和設備
物業、廠房和設備(PP&E)按成本入賬，並使用直線法在其估計使用年限內折舊。按主要類別劃分的PP&E的估計使用年限如下：
| | | | | | | | |
| 土地改良 | | 15年份 |
| 建築物 | | 25-39年份 |
| 建築改進 | | 10-39年份 |
| 傢俱、設備和車輛 | | 3-25年份 |
| 租賃權改進 | | 剩餘租賃期或改善工程的預計使用年限，以較短的時間為準 |
| | |
PP&E由以下內容組成(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 土地和土地改良 | $ | 142.7 | | | $ | 132.6 | |
| 建築物、建築物改進和租賃改進 | 636.7 | | | 612.7 | |
| 在建建築物 | 110.9 | | | 55.1 | |
| 傢俱、設備和車輛 | 353.9 | | | 322.9 | |
| 小計 | 1,244.2 | | | 1,123.3 | |
| 減去累計折舊 | (382.7) | | | (342.4) | |
| PP&E，網絡 | $ | 861.5 | | | $ | 780.9 | |
截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度折舊費用為51.2百萬，$49.8百萬美元，以及$49.7分別為100萬美元。
在建建築包括與我們的建築項目相關的直接成本。
截至2022年12月31日止年度，我們錄得11.2PP&E減值費用合計為百萬美元，在銷售、一般和管理在我們的綜合經營報表中。截至2021年12月31日止年度，我們錄得19.2總計100萬份PP&E減值費用，其中16.7百萬美元被記錄在研究與開發在我們的綜合經營報表和美元2.5百萬美元被記錄在銷售、一般和管理在我們的綜合經營報表中。在截至2020年12月31日的年度，我們錄得5.4百萬PP&E減值費用，記錄在銷售、一般和管理在我們的綜合經營報表中。
2021年10月，我們收購了一家141,960位於馬裏蘭州銀泉市的一座平方英尺的商業建築，用於未來的擴建。總成交價為1美元。50.9百萬美元，包括税收、關閉成本和其他相關費用，其中大部分作為土地和基於我們對財產的預期用途的土地改善而資本化。
對非上市公司的投資
由於這些投資的公允價值不容易確定，我們使用計量替代方案來計量我們在私人持股公司的非控制性股權投資。在這種選擇下，投資按成本減去任何減值計量，並根據任何可觀察到的價格變化進行調整。我們單獨監測這些投資是否有任何可觀察到的價格變化或減值指標。我們調整這些投資的計量，以適應同一發行人的相同或類似投資在有序交易中可觀察到的價格變化。我們在評估是否有任何可見的價格變動時，會考慮於資產負債表日或該日之前發生的相關交易，包括任何潛在的融資機會。在確定相關交易時，有必要仔細審查附帶的權利和義務，如投票權、清算優惠和保護條款，以評估這種交易是否被視為類似或相同的投資。當一筆交易被確定為與我們的投資相似或相同時，我們會在估值模型或分析中使用各種輸入信息來評估我們投資的公允價值，例如貼現率、清算事件的時間和波動性。我們將我們對私人持股公司的投資包括在其他非流動資產在我們的綜合資產負債表中。
這些投資必須接受定期減值審查，如果減值，投資將按照FASB會計準則編撰(ASC) 820, 公允價值計量。於每個報告日期，吾等通過評估是否發生可能對投資公允價值產生重大不利影響的事件或情況，逐一審核這些投資的減值。如果發生此類事件或情況，我們將估計投資的公允價值。在這種情況下，我們使用不可觀察的投入(包括公司管理層的假設)來確定投資的估計公允價值。
庫存股
回購的庫存股按成本入賬，包括佣金和手續費。出售或再發行庫藏股的成本採用先進先出法確定。出售庫存股的相關損益確認為對股東權益的調整。
收入確認
我們根據以下五個步驟確定我們與客户的合同安排的收入確認：(1)確定與客户的每份合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(5)當(或作為)我們滿足相關履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。
收入來自我們商業批准的產品的銷售：泰瓦索、泰瓦索DPI、Remodlin、Orenitram、UnituXin和AdCirca。我們在將產品控制權轉讓給經銷商時確認收入，這通常是產品發貨或交付給經銷商的時候。未來交付我們產品的收入將基於我們的分銷商向我們提供的採購訂單。
見附註13-細分市場信息，獲取按商業產品和其他、地理區域和客户分類的收入信息。
扣除總額與淨額之比
按照製藥行業的慣例，我們的產品銷售額是扣除各種形式的毛到淨扣減後記錄的。這些扣減項目包括：(1)回扣和退款；(2)即時付款折扣；(3)銷售退貨補貼；(4)經銷商費用和其他津貼。我們估計這些準備金是在我們確認向經銷商銷售產品的收入的同一時期內的。確認的產品淨銷售額代表我們認為未來收入不會發生重大逆轉的金額。
估計從總額到淨額的扣除額涉及使用重要的假設和判斷以及從外部來源獲得的信息。對於我們的回扣和按存儲容量使用計費負債，特別是在支付回扣或按存儲容量使用計費方面經歷的時間滯後可能會導致這些應計項目在未來期間進行修訂。然而，基於我們估計這些應計項目的重要歷史和經驗，以及我們基於預期值法對這些應計項目的發展，我們認為在銷售期間記錄的我們的估計不會有重大變化。我們確認我們的產品淨銷售額總計增加了$7.4百萬，$2.1百萬美元，以及$0.5截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元，與這些從前幾個時期的產品銷售中確認的收入估計的變化有關。
返點和退款. 返點補貼包括因我們參加各種政府醫療保健計劃而獲得的強制折扣、對某些國內分銷商的合同返點以及與商業付款人簽訂的合同折扣。我們會考慮實際收入、合同折扣率、每個合同下的預期使用率和歷史付款經驗，以產品為基礎估計我們的返點負債。我們還會考慮產品定價的變化以及有關計劃法規和指導方針變化的信息。我們的按存儲容量使用計費是指就經銷商為特定產品向我們支付的發票價格與經銷商客户為該產品支付的合同價格之間的差額向經銷商支付的合同折扣。我們在逐個產品的基礎上估計我們的按存儲容量使用計費責任，主要考慮歷史付款經驗。雖然我們在產品銷售的同一時期應承擔返點和退款的責任，但第三方報告和支付返點或退款金額會有一段時間滯後，大部分退款和退款都是在六個月從銷售之日起。我們對回扣和退款的負債包括在我們綜合資產負債表的應付帳款和應計費用中。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的累計返點和退款為$81.3百萬美元和美元67.8分別為100萬美元。此外，在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內，我們確認了198.5百萬，$218.6百萬美元，以及$195.9與回扣和按存儲容量使用計費相關的收入扣除分別為100萬美元。
即時付款折扣. 我們向我們的許多經銷商提供即時付款折扣，通常是在30幾天。即時支付折扣是根據我們向符合條件的總代理商銷售的經驗在銷售期內估計的。我們的國內經銷商經常利用這些折扣，我們預計他們將繼續這樣做。即時薪酬折扣計入綜合資產負債表中的應收賬款餘額中扣除。
產品退貨. AdCirca和Unitusin的銷售條款包括貫穿整個分銷渠道的退貨權。對於AdCirca，我們承認退貨補貼，因為客户有權退回過期產品，最長可達12產品到期日後數月(一般18至36在最初的銷售之後幾個月)。退回的產品將被銷燬。AdCirca的監管排他性於2018年5月到期，AdCirca的仿製藥從2018年第三季度開始可供購買。由於仿製藥的供應，我們經歷了AdCirca需求的顯著下降，導致經銷商和其他下游客户持有的庫存到期未售出。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們對AdCirca的產品退貨津貼為$2.4百萬美元和美元6.3分別為100萬美元。我們將產品退貨的折扣記錄在其他電流和非流動負債在我們的綜合資產負債表中。我們基於自2018年監管排他性到期以來積累的歷史回報率，制定了截至2022年12月31日的退貨負債。截至2021年12月31日的退貨負債是基於我們對下游渠道中AdCirca庫存數量的估計，以及我們預計經銷商和其他下游客户不會銷售的庫存數量。這些估計使用了我們分銷商的報告和其他第三方數據，包括對AdCirca配方的估計，以及仿製藥進入者對我們認為可與AdCirca媲美的其他品牌產品的歷史影響。
對於聯合圖信，我們發貨的產品的有效期通常是九至14在最初的銷售幾個月後。截至2022年12月31日和2021年12月31日的每一年，聯合利華的產品退貨都不是實質性的。對於我們其他商業產品的銷售，我們不向我們的客户提供一般的退貨權。
分銷商費用。 分銷商費用包括支付給某些分銷商的經銷和其他服務費。這些費用是根據合同金額或適用於購買我們的產品或在給定時間內提供的服務單位的費率計算的。我們對分銷商費用的責任包括在應付賬款和應計費用在我們的綜合資產負債表中。
應收貿易賬款
在確認收入後，我們從客户那裏開具發票並收到付款，導致客户的應收賬款如下所示應收賬款在我們的綜合資產負債表中。應收賬款由分銷商應收的短期款項組成(一般30至90天數)，並按我們預期的收款金額列明。如果認為有必要，我們會根據對特定經銷商賬户可收款能力的評估，為可疑賬户計提備抵。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，我們並未確認任何應收賬款的減值虧損。應收賬款的變化主要是由於我們產品訂單的時間和數量、我們產品控制權何時轉移到我們的經銷商以及現金收取的時間。
建議
AdCirca由禮來公司為我們製造，並代表我們通過其藥品批發商網絡進行分銷。具體地説，禮來公司代表我們處理與銷售AdCirca相關的所有行政職能，包括接收和處理客户採購訂單、向客户發貨以及為客户開具發票和收取客户付款。我們確認AdCirca的總銷售額(扣除從總到淨扣除的準備金)是基於我們確定，由於我們在產品轉移到客户之前對產品的控制，我們充當了委託人。我們對產品庫存的實際所有權，我們承擔所有庫存風險的事實，我們對
產品對客户的可接受性，以及我們通過與商業付款人的合同決策和參與政府資助的項目來影響產品淨銷售額的能力。
研究與開發
研究和開發成本按已發生的費用計入，但在向我們提供服務之前支付的費用除外。相關費用包括內部人工和管理費用、購買藥品和開發產品權利的成本、臨牀試驗中使用的材料、支付給第三方的服務費以及與藥物開發和臨牀試驗相關的材料。
作為我們業務戰略的一部分，我們可能會授權開發和商業化候選產品的權利。對於每一項許可證內交易，我們都會評估我們是否獲得了足以構成GAAP定義的“業務”的流程或活動以及投入。按照公認會計原則的定義，“企業”由投入和應用於那些有能力創造產出的投入的流程組成。雖然企業通常有產出，但產出並不是一套綜合活動才有資格成為企業的必要條件。當我們確定我們沒有獲得足夠的流程或活動來構成一項業務時，任何預付款以及商業前里程碑付款立即在產生它們的期間作為收購的知識產權研發支出。在監管機構批准後向第三方支付的里程碑付款將作為無形資產資本化，並在相關產品的估計剩餘使用壽命內攤銷。
除其他外，我們確認以下成本為發生相關成本期間的研究和開發費用：
•在獲得FDA批准之前，與內部或合同製造活動相關的成本，或對我們製造工藝的重大未經證實的更改；
•在研究和開發階段對未來沒有替代用途的技術的權利進行許可所產生的成本；以及
•與在監管批准之前獲得藥品候選產品許可證和分銷權的安排相關的預付款，未來沒有任何替代用途。
基於股份的薪酬
一般來説，股票期權授予的公允價值在授予日期計量，相關補償費用在必要的服務期內按比例確認。我們在行使股票期權時發行普通股的新股。此外，某些高管有時擁有帶有績效條件的股票期權，這些條件的既得權與特定目標標準的實現掛鈎。所有獎勵的以股份為基礎的薪酬開支於其歸屬期間按比例記錄，視乎獎勵的具體條款及達到指定的表現條件而定。沒收行為在發生時予以確認。請參閲附註8-基於股份的薪酬.
我們使用授予日的股票價格來計量受限股票單位的公允價值，相關補償費用在歸屬期間按比例確認。每個限制性股票單位使持有者有權獲得一歸屬時我們普通股的份額。我們在限制性股票單位歸屬時發行普通股的新股。
根據我們的股票跟蹤獎勵計劃，獎勵需要在行使時現金結算，並被歸類為負債。因此，相關現金結算獎勵的公允價值在每個報告日期重新計量，直至行使獎勵或不再未償還為止。在每個財務報告日期，未清償現金結算獎勵的公允價值的相關變化被確認為基於股份的薪酬支出的調整。
我們在要約期或授予日開始時通過我們的員工股票購買計劃衡量將要購買的股票的公允價值，並在必要的服務期(要約期)按比例確認相關補償費用。我們在每個發行期或行使日結束時發行新的普通股。
所得税
我們按照資產負債法核算所得税。根據這一方法，我們根據財務報表賬面金額與資產和負債的計税基礎之間的差額來確定遞延税項資產和負債，並採用暫時性差額有望逆轉的年度的現行税率。如果根據現有證據，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，我們將對任何遞延税項淨資產適用估值準備金。
我們認識到已經採取的不確定的税收狀況的好處，或者我們預計只有在這種税收狀況更有可能持續的情況下，我們才會接受所得税申報單。我們確認的利益金額等於我們確定的最大金額，該金額在和解時實現的可能性超過50%。對不確定税務狀況的最終解決可能導致與我們合併財務報表中確認的金額不同的金額。
我們已選擇將全球無形低税收入的税收作為税收支出的一個組成部分在發生税收的期間進行會計處理。
每股收益
每股基本收益的計算方法是淨收入除以當期已發行普通股的加權平均股數。普通股每股攤薄收益的計算方法是淨收入除以期內已發行普通股的加權平均股數，再加上其他證券轉換或行使時可能產生的攤薄效應。在我們發生淨虧損期間，每股基本虧損和稀釋虧損都是通過淨虧損除以加權平均流通股來計算的。潛在的稀釋證券被排除在計算之外，因為它們的影響將是反稀釋的。
信用風險集中
面臨信用風險的金融工具包括現金、貨幣市場基金、存單、可交易債務證券和貿易應收賬款。我們在聯邦保險的金融機構中維護我們的現金和貨幣市場基金。雖然存入這些機構的餘額經常超過聯邦存款保險公司的限額，但到目前為止，我們還沒有在相關賬户上遇到任何損失。此外，我們通過在我們認為信譽良好和財務穩健的金融機構中保持資金來限制我們的風險敞口。我們投資的有價證券是由信用評級較高的法人實體和政府支持的企業發行的。我們通過投資期限相對較短的高評級證券來緩解投資風險，我們認為這些證券不會使我們面臨不適當的投資或信用風險。此外，我們的投資政策不包括對複雜或結構性金融工具的投資。在任何時候，我們的貿易應收賬款都集中在少數主要客户之間。如果其中任何一家金融機構、發行人或客户未能履行這些金融工具條款下的義務，我們對潛在損失的最大敞口將等於我們綜合資產負債表中報告的金額。
3. 近期發佈的會計準則
採用的會計準則
沒有。
尚未採用的會計準則
沒有。
4. 投資
適銷對路投資
可供出售的債務證券
可供出售債務證券按公允價值入賬，未實現損益中與信貸無關的部分計入累計其他綜合損失在股東權益中，直到實現。可供出售的債務證券包括以下內容(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 | 攤銷成本 | | 未實現收益總額 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 |
| 美國政府和機構證券 | $ | 2,697.8 | | | $ | 0.1 | | | $ | (58.9) | | | $ | 2,639.0 | |
| 公司債務證券 | 555.6 | | | — | | | (16.0) | | | 539.6 | |
總計(1) | $ | 3,253.4 | | | $ | 0.1 | | | $ | (74.9) | | | $ | 3,178.6 | |
| 在我們的綜合資產負債表中以下列標題報告： | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | | | | | | | $ | 15.6 | |
| 當前有市場價值的投資 | | | | | | | 1,846.8 | |
| 非流動有價證券投資 | | | | | | | 1,316.2 | |
總計(1) | | | | | | | $ | 3,178.6 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 | 攤銷成本 | | 未實現收益總額 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 |
| 美國政府和機構證券 | $ | 2,178.9 | | | $ | 2.0 | | | $ | (7.3) | | | $ | 2,173.6 | |
| 公司債務證券 | 482.5 | | | 0.6 | | | (2.0) | | | 481.1 | |
| 總計 | $ | 2,661.4 | | | $ | 2.6 | | | $ | (9.3) | | | $ | 2,654.7 | |
| 在我們的綜合資產負債表中以下列標題報告： | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | | | | | | | $ | 39.3 | |
| 當前有市場價值的投資 | | | | | | | 965.5 | |
| 非流動有價證券投資 | | | | | | | 1,649.9 | |
| 總計 | | | | | | | $ | 2,654.7 | |
(1)總計不包括$70.0與2022年12月31日到期的可供出售債務證券相關的100萬美元，但直到2023年1月3日才收到現金。我們記錄了$70.0應收賬款百萬美元其他流動資產在我們的綜合資產負債表中。
下表列出了截至2022年12月31日和2021年12月31日處於未實現虧損狀態的可供出售債務證券的未實現虧損總額和公允價值，按投資類別和單個證券處於持續虧損狀態的時間長度彙總(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 少於12個月 | | 12個月或更長時間 | | 總計 |
| 截至2022年12月31日 | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 |
| 美國政府和機構證券 | $ | 1,324.6 | | | $ | (24.2) | | | $ | 1,111.6 | | | $ | (34.7) | | | $ | 2,436.2 | | | $ | (58.9) | |
| 公司債務證券 | 254.2 | | | (6.7) | | | 274.1 | | | (9.3) | | | 528.3 | | | (16.0) | |
| 總計 | $ | 1,578.8 | | | $ | (30.9) | | | $ | 1,385.7 | | | $ | (44.0) | | | $ | 2,964.5 | | | $ | (74.9) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 少於12個月 | | 12個月或更長時間 | | 總計 |
| 截至2021年12月31日 | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 |
| 美國政府和機構證券 | $ | 1,729.9 | | | $ | (7.3) | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 1,729.9 | | | $ | (7.3) | |
| 公司債務證券 | 352.3 | | | (2.0) | | | — | | | — | | | 352.3 | | | (2.0) | |
| 總計 | $ | 2,082.2 | | | $ | (9.3) | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 2,082.2 | | | $ | (9.3) | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們舉行了411和251可供出售的債務證券，分別處於未實現虧損狀態。在評估其中任何一種證券截至2022年12月31日的公允價值下降是否源於信用損失時，我們諮詢了我們的投資經理，並審查了每種證券的信用評級。我們認為，這些未實現虧損是當前利率環境的直接結果，並不代表信用損失的跡象。我們不打算在該等投資到期前以未實現虧損的形式出售該等投資，而我們亦不大可能會被要求在收回其攤銷成本基準前出售該等投資。有幾個不是在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，我們的可供出售債務證券因信用損失而產生的減值。
下表彙總了可供出售的債務證券的合同到期日(單位：百萬)。實際到期日可能不同於合同到期日，因為其中某些債務證券的發行人有權贖回證券或提前償還其在證券下的義務，並支付或不支付罰款。
| | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日 |
| | 攤銷成本 | | 公允價值 |
| 在一年內到期 | $ | 1,890.7 | | | $ | 1,862.4 | |
| 將在一到三年內到期 | 1,362.7 | | | 1,316.2 | |
| | | |
| 總計 | $ | 3,253.4 | | | $ | 3,178.6 | |
公允價值易於確定的股權證券投資
我們持有可隨時確定公允價值為#美元的股權證券投資。30.7百萬美元和美元70.4分別截至2022年12月31日和2021年12月31日當前有市場價值的投資在我們的綜合資產負債表中。我們投資的一傢俬人持股公司於2021年上市。因此，我們對本公司股權證券的投資現已按公允價值入賬，並計入當前有市場價值的投資在我們的綜合資產負債表中，而不是按下文所述進行計量對非上市公司的投資。上市股權證券的公允價值變動記錄在我們的綜合經營報表中其他(費用)收入，淨額。請參閲注5-公允價值計量.
在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內，我們收到了3.8百萬，$111.5百萬美元，以及$27.3分別為出售股權證券投資所得的現金。在2022年期間，我們出售了我們在一家上市公司的部分投資，實現了1美元的收益0.9百萬美元。2021年期間，我們出售了在兩家上市公司的投資，實現了美元的收益。92.6百萬美元。在2020年間，我們出售了在一家上市公司的投資，實現了1美元的收益3.4百萬美元。收益被記錄在其他(費用)收入，淨額在截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度綜合經營報表中。
對非上市公司的投資
截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們對私人持股公司的非控制性股權投資保持在美元。28.5百萬美元和美元31.1總計分別為100萬美元。我們付了一美元1.5在截至2022年12月31日的一年中投資一傢俬人持股公司。不是這些款項是在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內支付的。
當發生與我們的投資相似或相同的可觀察到的價格交易時，我們會執行估值分析，使用各種輸入來評估我們投資的公允價值，例如貼現率、清算事件的預期時間以及同行公司股票的價格波動性。我們根據估值分析調整我們投資的公允價值，並確認發生可觀察到的價格變化期間的收益或損失。在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內，我們錄得總計增長零, 零、和$25.5我們的投資價值分別為100萬美元。這些收益是在其他(費用)收入，淨額在我們的綜合經營報表中。
2022年，我們投資的一傢俬人持股公司被收購了。我們收到了$8.6作為收購的結果，獲得了100萬美元的現金，並實現了$6.2百萬美元。這一收益記錄在其他(費用)收入，淨額在我們的綜合經營報表中。
在2022年期間，我們確定了一個損害指標，一我們持有投資並確認減值費用為#美元的私人公司1.7百萬美元。在2021年期間，我們確定了一個損害指標，二我們持有投資和確認的減值費用總額為$的私人公司2.3百萬美元。在2020年期間，我們記錄了9.1與我們對私人持股公司的投資相關的減值費用達數百萬美元。這些減值費用是在對私人持股公司的投資減值在我們的綜合經營報表中。
對於我們在2022年12月31日投資的私人公司的非控制性股權投資，累計減值和向下公允價值調整為$5.1百萬美元和累計向上公允價值調整數為#美元1.9百萬美元。
可變利息實體(VIES)
我們對您進行評估R在VIE的權益，並將合併我們在VIE中擁有控股權並被視為主要受益人的任何VIE。控股財務權益具有以下兩個特徵：(1)有權指導VIE的活動，從而對其經濟表現產生最大影響；(2)有義務吸收VIE的可能對VIE產生重大影響的損失，或有權從VIE獲得可能對VIE產生重大影響的利益。如果同時滿足這兩個特徵，我們將被視為主要受益者，因此將把這一VIE整合到我們的綜合財務報告中社會聲明。
未整合的VIE
2019年11月，我們與DEKA研發公司的一家關聯公司(德卡)製造和供應Remunity®給我們打氣。根據供應協議的條款，我們報銷附屬公司製造和供應Remunity泵的所有費用。我們確定聯屬公司是VIE，因為我們是聯屬公司的主要客户，而聯屬公司目前依賴我們對其成本的償還來維持其運營。我們已確定我們不是該附屬公司的主要受益者，因為我們沒有權力指導或控制其與醫療器械製造相關的重大活動。因此，我們沒有將聯屬公司的經營業績和財務狀況與我們的合併。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的綜合資產負債表包括9.2百萬美元和美元10.6分別有數百萬美元的資產與供應協議有關。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的綜合資產負債表包括2.0為我們償還與供貨協議有關的費用的義務承擔了100萬美元的債務。雖然供應協議的條款使我們面臨各種未來的損失風險，因為我們有責任償還聯屬公司製造和供應Remity泵的所有費用，但我們相信，截至2022年12月31日，由於我們與聯屬公司的參與，我們面臨的最大損失風險為#美元。9.2100萬美元，即與上述供應協議有關的資產數額。
VIE的合併
2019年8月和2022年7月，我們簽訂了運營協議和信託協議，涉及將資產貢獻給我們是受益人的新設立的信託基金。這些信託是出於法律和行政目的而創建的，預計未來不會進行購買。作為資產的運營者，我們必須承擔與資產的運營和維護相關的所有未來費用。因此，信託被視為VIE，因為它們依賴我們的資本來維持未來的運營費用。我們被認為是VIE的主要受益人，因為我們是財務支持的唯一提供者，可以在沒有理由的情況下單方面罷免受託人。因此，我們合併了VIE的資產負債表和運營結果。
截至2022年12月31日，我們的綜合資產負債表包括72.9因合併這些VIE而產生的百萬美元資產財產、廠房和設備、淨值。在合併未被認為是ASC 805中定義的企業的VIE時，企業合併, 不是確認了收益或損失。這些VIE對我們的資產和一般信貸沒有追索權，VIE的資產不能用於清償VIE的負債。我們的總損失險是$。72.9如上所述，我們貢獻了100萬美元的資產。
5. 公允價值計量
須按公允價值計量的資產及負債須在公允價值層次內披露。公允價值層次結構對用於確定公允價值的投入的質量和可靠性進行排名。因此，按公允價值列賬或允許按公允價值列賬的資產和負債，根據對計量公允價值有重要意義的最低水平投入，在公允價值層次結構中歸類為下列類別之一：
第1級-公允價值是通過使用活躍市場上相同資產和負債的未調整報價確定的。
第2級-公允價值是通過使用直接或間接可見的第1級報價以外的投入來確定的。投入可以包括活躍市場中類似資產和負債的報價或非活躍市場中相同資產和負債的報價。相關的投入還可以包括估值或其他定價模型中使用的那些，例如利率和收益率曲線，這些都可以得到可觀察到的市場數據的證實。
第3級-公允價值是通過使用不可觀察和未被市場數據證實的投入來確定的。這些投入的使用涉及重大和主觀的判斷。
我們按公允價值對某些資產和負債進行會計處理，並將這些資產和負債歸類到公允價值層次。我們的其他流動資產和其他流動負債擁有接近其賬面價值的公允價值。應按公允價值計量的資產和負債如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日 |
| | 1級 | | 2級 | | 3級 | | 天平 |
| 資產 | | | | | | | |
貨幣市場基金(1) | $ | 459.6 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 459.6 | |
定期存款(1) | 75.6 | | | — | | | — | | | 75.6 | |
美國政府和機構證券(2) | — | | | 2,639.0 | | | — | | | 2,639.0 | |
公司債務證券(2) | — | | | 539.6 | | | — | | | 539.6 | |
股權證券(3) | 30.7 | | | — | | | — | | | 30.7 | |
或有對價(4) | — | | | — | | | 0.1 | | | 0.1 | |
| 總資產 | $ | 565.9 | | | $ | 3,178.6 | | | $ | 0.1 | | | $ | 3,744.6 | |
| 負債 | | | | | | | |
或有對價(5) | — | | | — | | | 19.7 | | | 19.7 | |
| 總負債 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 19.7 | | | $ | 19.7 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 |
| | 1級 | | 2級 | | 3級 | | 天平 |
| 資產 | | | | | | | |
貨幣市場基金(1) | $ | 516.7 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 516.7 | |
| | | | | | | |
美國政府和機構證券(2) | — | | | 2,173.6 | | | — | | | 2,173.6 | |
公司債務證券(2) | — | | | 481.1 | | | — | | | 481.1 | |
股權證券(3) | 70.4 | | | — | | | — | | | 70.4 | |
或有對價(4) | — | | | — | | | 1.2 | | | 1.2 | |
| 總資產 | $ | 587.1 | | | $ | 2,654.7 | | | $ | 1.2 | | | $ | 3,243.0 | |
| 負債 | | | | | | | |
或有對價(5) | — | | | — | | | 20.8 | | | 20.8 | |
| 總負債 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 20.8 | | | $ | 20.8 | |
(1)包括在現金和現金等價物在我們的綜合資產負債表中。
(2)包括在現金和現金等價物和當前和非流動有價證券投資在我們的綜合資產負債表中。請參閲注4-投資—可上市投資--可供出售的債務證券以獲取更多信息。該等證券的公允價值主要由相關交易活動不夠頻繁而被視為一級投入或交易較活躍的可比證券的相同證券的交易數據計量或佐證。
(3)包括在當前有市場價值的投資在我們的綜合資產負債表中。這些證券的公允價值是基於活躍市場中相同工具的報價市場價格。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，我們確認35.9百萬美元和美元50.8這些證券的未實現和已實現淨虧損合計為100萬美元，未實現和已實現淨收益合計為100萬美元。我們在年內將這些損益記錄在我們的綜合經營報表中其他(費用)收入，淨額。請參閲註釋4-投資—有市場的投資--公允價值易於確定的股權證券投資.
(4)包括在其他流動資產和其他非流動資產在我們的綜合資產負債表中。我們使用蒙特卡羅模擬來估計或有對價的公允價值。蒙特卡洛模擬納入了第三級輸入，包括同行公司股票的價格波動性和在特定時間段內完成某些里程碑的可能性。我們或有對價資產的公允價值減少了#美元1.1從2021年12月31日到2022年12月31日。損失被記錄在其他(費用)收入，淨額在我們的綜合經營報表中。
(5)包括在其他流動負債和其他非流動負債在我們的綜合資產負債表中。我們的或有對價債務的公允價值已使用概率加權貼現現金流模型(DCFS)。DCFS納入了包括估計貼現率在內的第三級投入，我們相信市場參與者會認為這些投入與定價以及預計的現金流時間和金額相關，這些現金流的估計和發展部分基於每項收購協議的具體要求。我們或有對價負債的公允價值減少了#美元。1.1從2021年12月31日到2022年12月31日。這一收益記錄在研究與開發在我們的綜合經營報表中。
金融工具的公允價值
現金及現金等價物、應收賬款、應付賬款及應計費用的賬面金額因到期日較短而接近公允價值。我們的有價證券投資和或有對價的公允價值為
在公允價值層次結構中如上所述。請參閲注4-投資。我們債務的賬面價值是根據債務的可變利率對未償債務的公允價值進行的合理估計。
6. 應付賬款和應計費用
應付賬款和應計費用按主要類別分列如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 應付帳款 | $ | 4.1 | | | $ | 3.8 | |
| | | |
| 應計費用： | | | |
| 與銷售相關(版税、返點和費用) | 116.5 | | | 85.3 | |
| 與薪資相關的 | 66.5 | | | 53.6 | |
| 與研發相關的 | 22.7 | | | 19.0 | |
| 其他 | 20.1 | | | 12.9 | |
| 應計費用總額 | $ | 225.8 | | | $ | 170.8 | |
| | | |
| 應付賬款和應計費用總額 | $ | 229.9 | | | $ | 174.6 | |
7. 債務
2022年信貸協議
2022年3月，我們簽訂了一項信貸協議(2022 信貸協議)與富國銀行，國家協會(富國銀行)，作為行政代理和Swingline貸款人，以及各種其他貸款方，規定：(1)高達#美元的無擔保循環信貸安排1.210億美元；和(2)第二筆最高可達#美元的無擔保循環信貸安排800.0百萬美元(這些設施可以根據我們的要求增加高達$500.0總計100萬美元，但須獲得現有或新貸款人對此類增加和其他條件的承諾)。這些設施將會成熟五年在2022年3月31日信貸協議截止日期之後，取決於貸款人是否有能力將到期日延長一年如果我們根據《2022年信貸協議》的條款要求延期，最高可達二這樣的延伸。
根據我們的選擇，根據2022年信貸協議借入的款項按經調整的定期擔保隔夜融資利率(術語較軟)或浮動的基本利率，在每種情況下，加上基於我們的總債務與EBITDA的綜合比率(根據2022年信貸協議計算)按季度確定的適用保證金。到目前為止，我們已選擇按調整後的SOFR期限加適用保證金計算未償還餘額的利息。
2022年3月31日，我們借入了$800.02022年信貸協議下的100萬美元，並將資金用於償還2018年信貸協議項下的未償債務，如下文所述2018年信貸協議.
截至2022年12月31日及2021年12月31日，我們在2022年信貸協議及2018年信貸協議下的未償還本金總額分別為$800.0所有這些都被歸類為非流動負債，因為我們不打算在一年內償還這筆金額的任何部分。
《2022年信貸協議》包含違約的習慣性事件以及習慣性的肯定和否定契約。截至2022年12月31日，我們遵守了這些公約。Long Biotech PBC是我們根據2022年信貸協議為我們的義務提供擔保的唯一子公司，儘管我們的一個或多個其他子公司可能需要不時地為我們的義務提供擔保。
關於2022年信貸協議，我們將債務發行成本資本化為#美元。7.5100萬美元，將攤銷至利息支出超過2022年信貸協議的合同期限。截至2022年12月31日，美元3.2年錄得百萬美元其他流動資產及$10.5百萬英寸其他非流動資產在我們的綜合資產負債表中。
在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度綜合經營報表中報告的利息支出，與我們在2022年信貸協議和2018年信貸協議下的借款有關。
2018年信貸協議
2018年6月，我們簽訂了一項信貸協議(2018年信貸協議)與作為行政代理和Swingline貸款人的富國銀行以及各種其他貸款方合作，提供：(1)高達#美元的無擔保循環信貸安排1.010億美元；和(2)第二筆最高可達#美元的無擔保循環信貸安排500.0百萬美元。
2022年3月31日，我們終止了2018年信貸協議，簽訂了2022年信貸協議。吾等已悉數償還2018年度信貸協議項下與終止2018年度信貸協議及訂立2022年信貸協議有關的所有責任。沒有與提前終止2018年信貸協議相關的處罰。
8. 基於股份的薪酬
截至2022年12月31日，我們擁有二股東批准的股權激勵計劃：聯合治療公司修訂和重新啟動的股權激勵計劃(The1999年計劃)和聯合治療公司修訂和重新啟動了2015年股票激勵計劃(修訂至今，2015年計劃)。2015年計劃規定發放最多11,500,000根據2015年計劃授予的獎勵，我們普通股的股份，其中包括500,000根據我們股東於2022年6月批准的2015年計劃修訂和重述而增加的股份。根據1999年的計劃，不會再授予其他獎勵。我們也有一股權激勵計劃，聯合治療公司2019年激勵股票激勵計劃(The2019年激勵計劃)，這還沒有得到我們股東的批准，這是納斯達克股票市場規則允許的。2019年激勵計劃於2019年2月由我公司董事會批准，規定發放最多99,000根據授予新員工的獎勵，我們普通股的股份。目前，我們以股票期權和限制性股票單位的形式向員工和董事會成員授予股權獎勵(RSU)，我們可以根據2019年激勵計劃向新聘用的員工發放RSU。請參閲標題為股票期權和RSU下面。
我們之前根據聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃(TheSTAP)。我們將STAP下的未決裁決稱為STAP獎。請參閲標題為STAP大獎下面。我們於2015年6月停止發放STAP獎項。
2012年，我們的股東批准了聯合治療公司員工股票購買計劃(ESPP)，其結構符合《國税法》第423條。請參閲標題為ESPP下面。
下表反映了在我們的合併經營報表中確認的基於股份的薪酬費用的組成部分(以百萬為單位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 股票期權 | $ | 22.6 | | | $ | 25.4 | | | $ | 44.0 | |
| RSU | 35.7 | | | 24.7 | | | 20.5 | |
| STAP獎 | 46.7 | | | 86.6 | | | 97.8 | |
| ESPP | 1.8 | | | 1.8 | | | 1.5 | |
| 基於股份的税前薪酬支出總額 | $ | 106.8 | | | $ | 138.5 | | | $ | 163.8 | |
| 以股份為基礎的薪酬作為庫存的一部分資本化 | $ | 1.3 | | | $ | 1.0 | | | $ | 1.0 | |
股票期權
我們使用Black-Scholes-Merton估值模型來估計股票期權的公允價值，這要求我們做出某些假設，這些假設可能會對公允價值和相關補償費用的估計產生重大影響。用於估計公允價值的假設包括我們普通股的價格、我們普通股的預期波動率、無風險利率、股票期權獎勵的預期期限和預期股息收益率。
以下是確定股票期權公允價值時使用的需要估計的關鍵投入的説明：
預期期限-預期期限反映了我們預計裁決將繼續懸而未決的估計時間段。在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，由於我們沒有足夠的與股票期權行使相關的歷史數據，我們使用簡化方法來為我們的股票期權開發這一投入。在簡化辦法下，預期期限反映了歸屬日期和裁決到期日之間的加權平均中點。有關與我們的STAP獎項相關的預期術語輸入，請參閲STAP大獎下面的部分。
預期波動率-波動率是對我們普通股價格在一段時間內波動(歷史波動率)或預期波動率(預期波動率)的衡量。我們使用歷史波動率，基於我們普通股在緊接獎勵之前的一段時間內的每週價格觀察，該獎勵等於其預期期限，最長期限為五年。我們認為，我們普通股價格在過去一年中的波動五年通常提供對未來長期波動性的可靠預測。
無風險利率-無風險利率是與美國國庫券可用收益率一致的平均利率，期限等於獎勵的預期期限。
預期股息收益率-我們不會為我們的普通股支付現金股息，未來也不會這樣做。因此，股息收益率為零.
在估計截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的12個月內授予員工的股票期權的公允價值時，使用了以下加權平均假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 預計獲獎期限(年) | 5.7 | | 5.7 | | 5.6 |
| 預期波動率 | 32.5 | % | | 32.5 | % | | 33.4 | % |
| 無風險利率 | 2.7 | % | | 1.0 | % | | 0.5 | % |
| 預期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
在截至2022年12月31日的一年中，我們的股權激勵計劃下的股票期權活動和狀況摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 選項數量 | | 加權平均行權價 | | 加權平均剩餘
合同期限(年) | | 合計內在價值(單位：百萬) |
| 截至2022年1月1日的未償還款項 | 7,317,978 | | | $ | 126.73 | | | | | |
| 授與 | 40,029 | | | 213.18 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (747,485) | | | 118.26 | | | | | |
| 被沒收 | (2,503) | | | 130.50 | | | | | |
| 截至2022年12月31日的未償還債務 | 6,608,019 | | | $ | 128.21 | | | 3.8 | | $ | 990.4 | |
| 自2022年12月31日起可行使 | 5,219,385 | | | $ | 126.81 | | | 3.6 | | $ | 789.6 | |
| 截至2022年12月31日未歸屬 | 1,388,634 | | | $ | 133.45 | | | 4.4 | | $ | 200.8 | |
在截至2022年12月31日的三年期間內，每年授予的股票期權的加權平均公允價值為$。75.87, $56.69、和$34.56，分別為。在截至2022年12月31日的三年期間，每年歸屬的股票期權的公允價值總額為#美元。16.3百萬，$50.4百萬美元，以及$73.5分別為100萬美元。
與股票期權相關的基於股票的薪酬支出總額記錄如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 銷售成本 | $ | — | | | $ | 0.1 | | | $ | 0.5 | |
| 研發 | 0.3 | | | 0.5 | | | 2.0 | |
| 銷售、一般和管理 | 22.3 | | | 24.8 | | | 41.5 | |
| 基於股份的税前薪酬支出 | 22.6 | | | 25.4 | | | 44.0 | |
| 相關所得税優惠 | (0.6) | | | (0.8) | | | (3.1) | |
| 基於股份的薪酬支出，税後淨額 | $ | 22.0 | | | $ | 24.6 | | | $ | 40.9 | |
| | | | | |
截至2022年12月31日，與股票期權相關的未確認補償成本為$6.2百萬美元。截至2022年12月31日的未歸屬未償還股票期權的加權平均剩餘歸屬期間為0.6好幾年了。
股票期權行權數據彙總如下(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 已行使的選項數量 | 747,485 | | | 405,536 | | | 466,731 | |
| 從行使的期權中收到的現金 | $ | 88.4 | | | $ | 50.0 | | | $ | 33.8 | |
| 行使的期權的總內在價值 | $ | 97.5 | | | $ | 26.6 | | | $ | 22.9 | |
通過行使期權實現的税收優惠(1) | $ | 21.6 | | | $ | 5.3 | | | $ | 5.4 | |
(1)我們在年內的綜合經營報表中確認了這些税收優惠所得税費用.
RSU
2016年6月，我們開始向非僱員董事發放RSU。2017年10月，我們也開始向員工發放RSU。每個RSU使收件人有權一歸屬時我們普通股的份額。我們使用授予日的股票價格來衡量RSU的公允價值。RSU的股份補償費用在其歸屬期間按比例記錄。
在截至2022年12月31日的一年中，與RSU有關的活動和狀況摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| | RSU數量 | | 加權平均授予日期公允價值 |
| 截至2022年1月1日未歸屬 | 390,539 | | | $ | 129.76 | |
| 授與 | 683,280 | | | 205.48 | |
| 既得 | (201,690) | | | 125.03 | |
| 被沒收 | (30,878) | | | 154.78 | |
| 截至2022年12月31日未歸屬 | 841,251 | | | $ | 191.48 | |
與RSU相關的基於股份的薪酬支出總額記錄如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 銷售成本 | $ | 3.1 | | | $ | 2.1 | | | $ | 1.6 | |
| 研發 | 13.6 | | | 8.2 | | | 7.0 | |
| 銷售、一般和管理 | 19.0 | | | 14.4 | | | 11.9 | |
| 基於股份的税前薪酬支出 | 35.7 | | | 24.7 | | | 20.5 | |
| 相關所得税優惠 | (8.6) | | | (5.9) | | | (4.8) | |
| 基於股份的薪酬支出，税後淨額 | $ | 27.1 | | | $ | 18.8 | | | $ | 15.7 | |
| | | | | |
截至2022年12月31日，與授予RSU有關的未確認補償成本為#美元131.5百萬美元。截至2022年12月31日，未歸屬未償還RSU的加權平均剩餘歸屬期間為3.8好幾年了。
STAP大獎
STAP獎勵意味着有權以現金形式獲得相當於我們普通股增值的金額，這是根據授予和行使之日之間我們普通股收盤價的增加來衡量的。STAP獎項將於十在大多數情況下，它們在授予日的每個週年紀念日以相等的增量授予四年制句號。我們於2015年6月停止發放STAP獎項。
與未支付的STAP賠償有關的總負債餘額為#美元。80.8百萬美元和美元102.4截至2022年12月31日和2021年12月31日，分別為100萬歐元，所有這些都在我們的合併資產負債表中歸類為流動負債。
估計STAP獎勵的公允價值需要使用某些投入，這些投入可能會對公允價值的確定和我們確認的補償費用(收益)的金額產生重大影響。用於估計公允價值的投入包括我們普通股的價格、我們普通股價格的預期波動率、無風險利率、STAP獎勵的預期期限和預期股息收益率。STAP獎勵的公允價值在每個財務報告期結束時計量，因為這些獎勵是以現金結算的。請參考這些需要估計的關鍵輸入的説明，用於確定股票期權上一節。STAP獎項的預期期限輸入説明如下：
預期期限-預期期限反映了我們預計裁決將繼續懸而未決的估計時間段。我們使用剩餘合同期限的加權平均中點來計算未完成的STAP裁決的預期期限。
下表包括用於衡量未完成STAP獎勵的公允價值的加權平均假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 預計獲獎期限(年) | 1.0 | | 1.3 | | 1.7 |
| 預期波動率 | 33.5 | % | | 30.0 | % | | 34.8 | % |
| 無風險利率 | 4.7 | % | | 0.4 | % | | 0.1 | % |
| 預期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
我們普通股的收盤價是$。278.09, $216.08、和$151.79分別是2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。
在截至2022年12月31日的一年中，STAP獎項的活動和狀況摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 獲獎數量 | | 加權平均行權價 | | 加權平均剩餘合同期限(年) | | 合計內在價值(單位：百萬) |
| 截至2022年1月1日的未償還款項 | 1,093,560 | | | $ | 123.89 | | | | | |
| 授與 | — | | | — | | | | | |
| 已鍛鍊 | (527,606) | | | 107.69 | | | | | |
| 被沒收 | (10,354) | | | 55.86 | | | | | |
| 截至2022年12月31日的未償還債務 | 555,600 | | | $ | 140.54 | | | 1.9 | | $ | 76.4 | |
| 自2022年12月31日起可行使 | 555,600 | | | $ | 140.54 | | | 1.9 | | $ | 76.4 | |
| 截至2022年12月31日未歸屬 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | |
與STAP獎勵相關的基於股份的薪酬支出如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 銷售成本 | $ | 1.9 | | | $ | 3.5 | | | $ | 4.9 | |
| 研發 | 9.0 | | | 15.0 | | | 19.9 | |
| 銷售、一般和管理 | 35.8 | | | 68.1 | | | 73.0 | |
| 基於股份的税前薪酬支出 | 46.7 | | | 86.6 | | | 97.8 | |
| 相關所得税優惠 | (8.6) | | | (14.7) | | | (19.3) | |
| 基於股份的薪酬支出，税後淨額 | $ | 38.1 | | | $ | 71.9 | | | $ | 78.5 | |
在截至2022年12月31日和2020年12月31日的年度內，為結算STAP裁決而支付的現金為$68.2百萬，$81.1百萬美元，以及$26.1分別為100萬美元。
ESPP
2012年6月，我們的股東批准了ESPP，該計劃的結構符合美國國税法第423條的規定。ESPP為符合條件的員工提供了在每個要約期結束時通過可選的累計工資扣減以折扣價購買我們普通股的權利。服務期始於2012年，連續出現六個月從每年的9月5日和3月5日開始。合資格的僱員最高可供款至15基本工資的百分比，受ESPP中定義的某些年度限制的限制。股票的收購價等於以下較低者85在給定的發行期的第一個交易日或最後一個交易日，我們普通股收盤價的百分比。此外，ESPP規定，任何符合條件的員工不得購買超過4,000在任何發行期間的股票。ESPP有一個20年期期限，並將根據ESPP可發行的股票總數限制為3.0百萬美元。
9. 股東權益
普通股每股收益
每股普通股基本收益的計算方法是淨收入除以當期已發行普通股的加權平均股數。稀釋後每股普通股收益的計算方法是淨利潤除以加權每股收益。
期內已發行普通股的平均股數，已根據我們的已發行股票期權、RSU和根據ESPP可發行的股份的潛在攤薄影響進行調整，猶如它們已被授予，並在股票期權的情況下被行使。
普通股基本收益和稀釋後每股收益的構成如下(除每股金額外，以百萬美元計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 分子： | | | | | |
| 淨收入 | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | |
| 分母： | | | | | |
| 加權平均流通股-基本 | 45.5 | | | 44.9 | | | 44.2 | |
稀釋證券的影響(1): | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
股票期權、RSU和ESPP(2) | 3.0 | | | 2.4 | | | 0.4 | |
加權平均股份-稀釋(2) | 48.5 | | | 47.3 | | | 44.6 | |
| 每股普通股淨收入： | | | | | |
| 基本信息 | $ | 15.98 | | | $ | 10.60 | | | $ | 11.65 | |
| 稀釋 | $ | 15.00 | | | $ | 10.06 | | | $ | 11.54 | |
股票期權和RSU不在計算範圍內(2) | — | | | 0.1 | | | 6.6 | |
(1)使用庫存股方法計算。
(2)某些股票期權和RSU的普通股被排除在稀釋後每股收益的計算之外，因為它們的影響將是反稀釋的。
累計其他綜合損失
下表包括按構成部分、税後淨額分列的累計其他綜合虧損變動情況(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 固定收益養老金計劃(1) | | 外幣兑換損失 | | | | 可供出售證券的未實現損益 | | 總計 |
| 餘額，2022年1月1日 | $ | (0.5) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (4.6) | | | $ | (23.0) | |
| 改敍前的其他綜合(虧損)收入 | 18.7 | | | — | | | | | (51.8) | | | (33.1) | |
| 從累計其他全面虧損中重新分類的金額 | 0.6 | | | — | | | | | — | | | 0.6 | |
| 本期其他綜合(虧損)收入淨額 | 19.3 | | | — | | | | | (51.8) | | | (32.5) | |
| 平衡，2022年12月31日 | $ | 18.8 | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (56.4) | | | $ | (55.5) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 固定收益養老金計劃(1) | | 外幣兑換損失 | | | | 可供出售證券的未實現損益 | | 總計 |
| 餘額，2021年1月1日 | $ | (6.7) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | 10.4 | | | $ | (14.2) | |
| 改敍前的其他綜合(虧損)收入 | 5.6 | | | — | | | | | (15.0) | | | (9.4) | |
| 從累計其他全面虧損中重新分類的金額 | 0.6 | | | — | | | | | — | | | 0.6 | |
| 本期其他綜合(虧損)收入淨額 | 6.2 | | | — | | | | | (15.0) | | | (8.8) | |
| 平衡，2021年12月31日 | $ | (0.5) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (4.6) | | | $ | (23.0) | |
(1)請參閲注11-員工福利計劃—補充行政人員退休計劃，其中確定了我們的合併經營報表中確認了重新分類調整及其相關税務影響的標題。
10. 所得税
所得税支出的組成部分包括以下內容(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 當前： | | | | | |
| 聯邦制 | $ | 228.3 | | | $ | 112.3 | | | $ | 114.6 | |
| 狀態 | 45.8 | | | 24.6 | | | 20.0 | |
| 總電流 | 274.1 | | | 136.9 | | | 134.6 | |
| 延期 | | | | | |
| 聯邦制 | (44.8) | | | (10.1) | | | 1.6 | |
| 狀態 | (6.0) | | | (8.7) | | | (12.1) | |
| 延期合計 | (50.8) | | | (18.8) | | | (10.5) | |
| 所得税總支出 | $ | 223.3 | | | $ | 118.1 | | | $ | 124.1 | |
以下是按2022年、2021年和2020年21%的法定聯邦税率計算的所得税支出與報告的所得税支出(以百萬為單位)的對賬：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 按法定税率繳納的聯邦税 | $ | 199.6 | | | $ | 124.7 | | | $ | 134.2 | |
| 扣除聯邦福利後的州税 | 28.4 | | | 14.6 | | | 7.0 | |
| 一般商業信貸 | (18.0) | | | (11.5) | | | (24.0) | |
| 基於股份的薪酬的超額税收優惠 | (15.1) | | | (3.6) | | | (1.4) | |
| 不確定的税收狀況 | 11.8 | | | (1.0) | | | 4.8 | |
| 不可扣除的補償 | 9.2 | | | 11.8 | | | 11.5 | |
| 更改估值免税額 | 10.9 | | | (18.7) | | | (3.1) | |
| 其他 | (3.5) | | | 1.8 | | | (4.9) | |
| 所得税總支出 | $ | 223.3 | | | $ | 118.1 | | | $ | 124.1 | |
| 實際税率 | 23 | % | | 20 | % | | 19 | % |
遞延税項淨資產的組成部分如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 無形資產 | $ | 168.2 | | | $ | 186.1 | |
| 資本化研究與開發 | 90.3 | | | — | |
| 基於股份的薪酬 | 64.2 | | | 73.4 | |
| 投資中的基差 | 25.0 | | | 1.4 | |
| 準備金和應計負債 | 20.7 | | | 18.3 | |
| SERP | 9.9 | | | 10.9 | |
| 諾爾斯 | 9.5 | | | 8.3 | |
| 其他 | 3.3 | | | 5.0 | |
| 遞延税項資產總額 | 391.1 | | | 303.4 | |
| 減去：估值免税額 | (22.4) | | | (11.5) | |
| 遞延税項淨資產總額 | 368.7 | | 291.9 |
| 遞延税項負債： | | | |
| 廠房和設備主要是由於折舊的差異 | (37.4) | | | (28.2) | |
| 其他 | (3.6) | | | (1.8) | |
| 遞延税項負債總額 | (41.0) | | | (30.0) | |
| 遞延税項總資產，淨額 | $ | 327.7 | | | $ | 261.9 | |
截至2022年12月31日，我們結轉的聯邦、外國和州淨運營虧損總額為零, $6.8百萬美元，以及$140.0分別在2030年開始的不同日期到期或沒有到期日期。截至2022年12月31日，我們有國家研究信貸結轉$1.2百萬美元。我們預期該等結轉將有大量到期而未使用，因此我們已為相關遞延税項資產設立估值免税額。
我們在美國和不同的外國司法管轄區都要繳納聯邦和州税。2014年之前的納税年度，我們不再需要接受美國國税局和所有其他主要司法管轄區的所得税審查。
截至2022年和2021年12月31日，我們擁有15.1百萬美元和美元3.6百萬未確認的税收優惠，不包括利息和罰款，如果得到確認，將影響我們的實際税率. 與我們的税務狀況相關的未確認税收優惠總額可能會根據未來事件而發生變化，這些事件包括但不限於正在進行的税務審計和評估的結算以及適用的訴訟時效到期。鑑於這些未來事件的不確定性，未來12個月未確認税收優惠的餘額可能會發生重大變化，這是合理的。然而，由於尚待審查的年數，我們無法估計對未確認税收優惠總額餘額可能進行的全部調整。s.
下表是截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的未確認税收優惠負債總額(不包括利息和罰款)的對賬(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 未確認的税收優惠，期初 | $ | 3.6 | | | $ | 4.5 | | | $ | — | |
| 與上期税務頭寸有關的毛減 | — | | | (0.1) | | | — | |
| 與上期税務狀況有關的毛增 | 10.3 | | | — | | | 3.8 | |
| 與本期税務狀況有關的毛增 | 1.3 | | | 0.7 | | | 0.7 | |
| 由於本期結算而減少的毛數 | — | | | (1.5) | | | — | |
| 未確認的税收優惠，期末 | $ | 15.2 | | | $ | 3.6 | | | $ | 4.5 | |
我們將與不確定的税收狀況相關的利息和罰金記錄為所得税費用的一個組成部分。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們對未確認税收優惠的負債約為0.7百萬美元和美元0.3利息和罰金的應計費用分別為100萬美元。截至2022年12月31日、2021年和2020年，我們記錄了大約1美元0.4百萬美元支出，美元0.1百萬美元的收益，以及0.3在我們的綜合經營報表中，利息和罰金的應計費用分別為100萬英鎊。
2017年的減税和就業法案取消了在2022年開始發生的期間扣除研發支出的選擇，並要求在五年或十五年內攤銷。這一變化增加了我們為2022年所得税支付的現金和截至2022年12月31日的遞延税項資產。
2022年8月16日，《降低通貨膨脹法》(愛爾蘭共和軍)已制定。在其他方面，愛爾蘭共和軍建立了15%的企業最低税率，並調整了某些與能源相關的税收抵免和激勵措施。我們目前預計愛爾蘭共和軍的税務相關規定不會對我們的綜合財務報表產生實質性影響，包括我們的實際税率。
11. 員工福利計劃
補充行政人員退休計劃
我們維持聯合治療公司補充行政人員退休計劃(SERP)為我們管理團隊的某些高級成員提供退休福利。
適齡退休的參與者60或年齡較大者有資格領取按月付款或一次過付款，這是基於他們過去一年的總基本工資的平均值36活躍就業數月，但須作某些調整。相關福利支付自六退休後的第幾個月。選擇每月獲得付款的參與者將在其餘生中繼續獲得付款。或者，選擇接受一次性分配的參與者將獲得相當於退休時估計每月付款的現值的付款。截至2022年12月31日和2021年12月31日，所有SERP參與者都選擇了一次性發放。參與者因死亡、殘疾或年齡前控制權變更以外的任何原因終止僱傭60將無權根據SERP獲得任何福利。
由於我們不為SERP提供資金，我們確認的負債等於在每個財政年度結束時計量的預計福利義務。
對預計福利債務的期初和期末餘額的對賬如下(以百萬計)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 |
| 年初的預計福利義務 | $ | 67.1 | | | $ | 68.6 | |
| 服務成本 | 3.1 | | | 3.4 | |
| 利息成本 | 1.2 | | | 0.9 | |
| | | |
| 已支付的福利 | (0.2) | | | — | |
| 淨精算收益 | (19.7) | | | (5.8) | |
| 年底的預計福利義務 | $ | 51.5 | | | $ | 67.1 | |
列入其他流動負債的金額(1) | $ | 19.5 | | | $ | 18.2 | |
| 列入其他非流動負債的金額 | $ | 32.0 | | | $ | 48.9 | |
(1)這一數額是對有資格退休的參與者的福利義務，其福利支付可以在一年各自的資產負債表日期。
使用以下加權平均假設來衡量系統資源規劃的債務：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 |
| 貼現率 | 4.95 | % | | 2.05 | % |
| 加薪 | 4.00 | % | | 4.00 | % |
| 一次性利率 | 5.00 | % | | 2.75 | % |
與2021年同期相比，2022年12月31日終了年度的貼現率和一次性利率增加，導致預計福利債務減少#美元。4.4百萬美元和美元13.4截至2022年12月31日，分別為100萬。
在我們的合併業務報表中確認的定期養卹金淨費用構成如下(以百萬計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 服務成本 | $ | 3.1 | | | $ | 3.4 | | | $ | 2.8 | |
| 利息成本 | 1.2 | | | 0.9 | | | 1.3 | |
| 攤銷先前服務費用 | 0.7 | | | 0.7 | | | 1.3 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 總計 | $ | 5.0 | | | $ | 5.0 | | | $ | 5.4 | |
服務成本構成在以下範圍內報告運營費用和其他組件在中報告其他(費用)收入，淨額在我們的綜合經營報表中。
已在其他綜合(虧損)收入中確認的與戰略資源規劃有關的金額如下(以百萬計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 精算淨收益(虧損) | $ | 19.7 | | | $ | 5.8 | | | $ | (8.4) | |
| 前期服務成本 | 0.7 | | | 0.7 | | | 1.3 | |
| | | | | |
| 在其他綜合(虧損)收入中確認的總額 | 20.4 | | | 6.5 | | | (7.1) | |
| 税收(費用)優惠 | (1.1) | | | (0.3) | | | 0.4 | |
| 合計，税後淨額 | $ | 19.3 | | | $ | 6.2 | | | $ | (6.7) | |
下表列出了與戰略資源規劃有關的數額，包括在我們的合併業務報表中尚未確認為定期養卹金淨費用組成部分的累計其他全面損失(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 淨精算(收益)損失 | $ | (21.7) | | | $ | (2.0) | | | $ | 3.8 | |
| 前期服務成本 | 0.6 | | | 1.3 | | | 2.0 | |
| 計入累計其他綜合虧損合計 | (21.1) | | | (0.7) | | | 5.8 | |
| 税費支出 | 2.3 | | | 1.2 | | | 0.9 | |
| 合計，税後淨額 | $ | (18.8) | | | $ | 0.5 | | | $ | 6.7 | |
累計福利債務為#美元，這是一項不考慮未來參與人工資增加的衡量標準。47.0百萬美元和美元59.1分別截至2022年12月31日和2021年12月31日。
根據目前的假設，包括選擇一次性分配和預期的未來服務，未來的估計福利付款如下(以百萬為單位)：
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2023 | $ | 19.5 | |
| 2024 | 12.8 | |
| 2025 | 5.3 | |
| 2026 | — | |
| 2027 | — | |
| 此後 | 30.1 | |
| 總計 | $ | 67.7 | |
員工退休計劃
我們維持401(K)條減薪計劃，該計劃對所有符合條件的全職員工開放。根據401(K)計劃，符合條件的員工可以做出不超過法定限額的税前或税後貢獻。目前，我們對401(K)計劃的酌情匹配繳費等於40參與者所選薪資延期的百分比。已受僱於以下項目的參與者可立即獲得匹配繳款三年制；否則，每年以三分之一的增量在一年內獲得匹配的繳款三年制期間，直至三年制已經達到了就業要求。
12. 承付款和或有事項
租契
我們根據運營租賃安排租賃設施和設備，這些安排的期限將在不同日期到期，直至2032年。某些租賃安排包括續簽選擇權和升級條款。此外，我們作為締約方的各種租賃協議要求我們在這些租約的整個期限內遵守某些習慣契約。如果我們不能遵守這些公約，在不遵守的情況下不能達成令人滿意的解決方案，這些協議可能會終止。
截至2022年12月31日，不可取消經營租賃的未來最低租賃付款如下(以百萬為單位)：
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2023 | $ | 3.9 | |
| 2024 | 3.5 | |
| 2025 | 3.5 | |
| 2026 | 3.5 | |
| 2027 | 3.6 | |
| 此後 | 13.7 | |
| 總計 | $ | 31.7 | |
總運營租賃費用為$4.8百萬，$3.6百萬美元，以及$3.5分別為2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。在經營租賃費用中記錄的金額包括短期租賃，這是不重要的。
2021年8月，我們簽訂了一項商業供應協議(供應協議)與MannKind Corporation(曼肯德)，後來於2021年10月修訂。根據供應協議，MannKind負責在成本加成的基礎上製造和向我們供應Tyveso DPI。除非提前終止，否則供應協議的初始期限將持續到2031年12月31日，此後將自動續簽兩年制條款，除非任何一方提供不續期通知。我們確定供應協議包含某些租賃組成部分，並選擇了將租賃和非租賃組成部分合併為單一租賃組成部分的權宜之計。供應協議下的所有付款義務的性質是可變的，我們產生的費用為#美元。51.2百萬美元和美元9.6在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，分別為100萬美元。
2022年9月，我們達成了一項協議(租賃協議)租賃整棟建築。租賃協議修改並替換了我們先前存在的同一建築部分的幾個租約，其初始期限將於2027年7月到期，五續訂選項：五年每一項，都可以由我們自行決定。因此，我們以遞增借款利率重新計量租賃負債，使用假設我們行使的租賃期限。一續簽選項，因為我們為在該地點進行的研發活動所需的重大租賃改進提供了資金。經重新計量後，我們確定該租賃仍為經營性租賃。截至2022年12月31日，我們的綜合資產負債表包括1美元的使用權資產12.0該建築物的租賃負債為百萬美元12.1百萬美元。截至2022年12月31日，租賃情況沒有顯著改善。
里程碑付款和特許權使用費義務
我們是某些許可協議的締約方，根據這些協議，我們已獲得或獲得了涵蓋我們的商業和/或開發階段產品的知識產權。一般來説，這些協議要求我們在實現某些產品開發和商業化目標時以現金支付里程碑式的付款，並在商業銷售時支付版税。下表概述了我們根據其中某些協議承擔的財務義務：
| | | | | | | | |
| 交易對手 | 相關產品 | 我們的財務義務 |
| Supernus製藥公司 | 奧倫硝胺 | 到2026年第四季度，Orenitram產品淨銷售額的個位數特許權使用費 |
| 莉莉 | 建議 | 十淨銷售額的特許權使用費百分比，外加里程碑付款$325,000每一美元1,000,000在產品淨銷售額中 |
| 斯克裏普斯研究所 | 單位圖新 | 一聯合圖新產品淨銷售額的版税百分比 |
| 德卡研究與開發公司 | 留置泵 | Remity泵的產品淨銷售額和用於該系統的Remodlin的淨銷售額的產品費用和個位數特許權使用費；償還DEKA的開發和製造成本 |
| 曼肯德公司 | 泰瓦索DPI | Tyveso DPI產品淨銷售額的兩位數版税較低，最高可達$50.0百萬美元的發展里程碑付款(所有款項都已支付) |
| Arena(現為輝瑞所有) | Ralinepag | 對ralinepag(任何管理途徑)的產品淨銷售額收取較低的兩位數、分級版税；一次性支付$250.0在FDA批准用於治療PAH的雷尼派格吸入劑後，支付100萬美元；以及一次性支付#美元150.0在某些非美國司法管轄區批准口服版本的ralinepag治療任何適應症後， |
13. 細分市場信息
我們的運營方式一經營部門，專注於產品的開發和商業化，以滿足慢性和危及生命的患者未得到滿足的需求。我們的首席執行官作為我們的首席運營決策者，在綜合的基礎上管理和分配資源到公司的運營中。這使我們的首席執行官能夠評估我們可用資源的總體水平，並確定如何根據我們全公司的長期戰略目標，在職能、治療領域和研發項目中最好地部署這些資源。
我們每種商業產品和其他產品的總收入、銷售成本和毛利潤如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日的年度 | 提瓦索(1) | | 重新調整(2) | | 奧倫硝胺 | | 單位圖新 | | 建議 | | 其他 | | 總計 |
| 總收入 | $ | 873.0 | | | $ | 500.2 | | | $ | 325.1 | | | $ | 182.9 | | | $ | 41.3 | | | $ | 13.8 | | | $ | 1,936.3 | |
| 銷售成本 | 53.5 | | | 34.0 | | | 22.4 | | | 13.1 | | | 17.8 | | | 10.8 | | | 151.6 | |
| 毛利 | $ | 819.5 | | | $ | 466.2 | | | $ | 302.7 | | | $ | 169.8 | | | $ | 23.5 | | | $ | 3.0 | | | $ | 1,784.7 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的年度 | | | | | | | | | | | | | |
| 總收入 | $ | 607.5 | | | $ | 513.7 | | | $ | 306.1 | | | $ | 202.3 | | | $ | 55.9 | | | $ | — | | | $ | 1,685.5 | |
| 銷售成本 | 26.8 | | | 37.9 | | | 19.7 | | | 14.2 | | | 23.9 | | | — | | | 122.5 | |
| 毛利 | $ | 580.7 | | | $ | 475.8 | | | $ | 286.4 | | | $ | 188.1 | | | $ | 32.0 | | | $ | — | | | $ | 1,563.0 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日的年度 | | | | | | | | | | | | | |
| 總收入 | $ | 483.3 | | | $ | 516.7 | | | $ | 293.1 | | | $ | 122.9 | | | $ | 67.3 | | | $ | — | | | $ | 1,483.3 | |
| 銷售成本 | 24.5 | | | 23.2 | | | 18.7 | | | 12.6 | | | 29.1 | | | — | | | 108.1 | |
| 毛利 | $ | 458.8 | | | $ | 493.5 | | | $ | 274.4 | | | $ | 110.3 | | | $ | 38.2 | | | $ | — | | | $ | 1,375.2 | |
(1)總收入和銷售成本既包括藥品，也包括泰瓦索和泰瓦索DPI各自的吸入器。
(2)總收入和銷售成本包括Remunity泵等輸液設備的銷售。
地理收入是根據我們的客户(分銷商)所在的國家/地區確定的。按地理區域劃分的外部客户總收入如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 美國 | $ | 1,814.1 | | | $ | 1,564.2 | | | $ | 1,412.1 | |
| 世界其他地區 | 122.2 | | | 121.3 | | | 71.2 | |
| 總計 | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,685.5 | | | $ | 1,483.3 | |
我們在美國的三家分銷商的收入超過了總收入的10%。這三家分銷商的收入佔總收入的百分比如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 總代理商1 | 51 | % | | 50 | % | | 55 | % |
| 總代理商2 | 32 | % | | 29 | % | | 28 | % |
| 總代理商3 | 9 | % | | 11 | % | | 8 | % |
按地理區域劃分的長期資產(包括PP&E和使用權資產)如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 美國 | $ | 871.1 | | | $ | 768.1 | | | $ | 717.3 | |
| 世界其他地區 | 12.6 | | | 12.8 | | | 14.3 | |
| 總計 | $ | 883.7 | | | $ | 780.9 | | | $ | 731.6 | |
14. 訴訟
Sandoz反壟斷訴訟
2019年4月16日，Sandoz Inc.(桑多茲)及其營銷合作伙伴RareGen，LLC(現名為Liqudia PAH，LLC，Liqudia Corporation的子公司)(RareGen)，向美國新澤西州地區法院提起訴訟，指控我們和史密斯醫療ASD，Inc.(史密斯醫療公司)，聲稱我們和史密斯醫療公司在原告推出其仿製藥Remodlin的努力中從事了反競爭行為。特別是，起訴書聲稱，我們和史密斯醫療公司簽訂了一項生產CADD-MS的協議，非法阻礙了競爭®3個藥筒，專門用於為我們的患者提供皮下Remodlin，而不是為Sandoz的仿製藥Remodlin提供這些藥盒。2020年3月30日，原告提交了一份修改後的起訴書，增加了一項指控，指控我們違反了早先與Sandoz達成的專利和解協議，拒絕允許Sandoz接觸為我們的患者購買的墨盒。
根據解決原告和史密斯醫療之間糾紛的和解協議，史密斯醫療公司於2020年11月被駁回該案。作為和解的一部分，史密斯醫療公司向原告支付了#美元。4.25百萬美元，披露並製造
向原告提供與MS-3子彈有關的某些規格和其他信息，並授予原告在美國的非獨家、免版税許可，獲得史密斯醫療公司與MS-3子彈相關的專利和版權以及與MS-3泵和子彈有關的某些其他信息。
2022年3月30日，法院批准了我們對原告提出的除違約索賠以外的所有索賠進行簡易判決的動議。因此，所有反壟斷索賠、州競爭法下的所有索賠以及普通法中的侵權幹擾索賠都得到了有利於我們的解決。這是該案中唯一可能導致損害賠償翻兩番、懲罰性賠償和/或判給律師費的索賠。法院還駁回了原告要求禁制令救濟的請求。
法院批准了桑多斯的動議，要求對桑多斯的違約索賠做出即決判決。根據合同索賠，桑多斯有權獲得什麼損害賠償(如果有的話)的問題將進入審判階段。RareGen沒有違約索賠，因此在訴訟中沒有剩餘的索賠。此案現在將就違約索賠下的損害賠償進行審判。法院尚未確定審判日期。雙方當事人有權在審判後輸入終審判決時對簡易判決決定提出上訴。
我們打算繼續積極為這起訴訟辯護。除其他事項外，我們認為，原告在接到Smiths Medical將停止CADD MS-3輸送系統的通知後，未能履行其義務，適當減少因這種停止而導致的風險，從而造成他們正在起訴我們的所謂損害賠償。然而，由於任何訴訟固有的不確定性，我們不能保證不會產生不利的結果。任何這種性質的訴訟都可能涉及鉅額費用，而不利的結果可能會導致大量的金錢損失。我們目前無法合理估計一系列潛在損失，原因是可能影響損害賠償審判和任何潛在上訴結果的變量數量，包括尋求的潛在損害賠償金額、我們辯護的力度、法院尚未做出的潛在法律和事實裁決的多樣性、可能受到上訴的裁決，以及與這些問題相關的任何結果固有的不可預測性。
與Liqudia Technologies，Inc.的訴訟。
2020年3月30日，Liqudia Technologies，Inc.(液化石膏)已提交二請願書要求各方間回顧(知識產權)與專利審訊及上訴委員會(PTAB)，美國專利商標局(USPTO)。在請願書中，Liqudia尋求宣佈美國專利號9,604,901(‘901專利) and 9,593,066 (the ‘066專利)，兩者都涉及一種製造曲普替尼的方法，曲普替尼是Tyveso、Tyveso DPI、Remodlin和Orenitram中的活性藥物成分。這些專利於2017年3月頒發，列在FDA批准的藥物產品治療等效性評估出版物中，也被稱為橙皮書，適用於Tyveso、Tyveso DPI、Remodlin和Orenitram。2020年10月，PTAB拒絕就‘066專利提起知識產權訴訟，因為Liqudia未能確定與’066專利相關的任何索賠獲勝的合理可能性。PTAB於2020年10月對‘901專利提起知識產權訴訟，並於2021年10月發佈最終書面裁決。最終的書面裁決發現，Liqudia已經證明瞭七901年專利的權利要求，但未能證明二其他索賠。雙方都對最終書面裁決中對他們不利的部分提出了上訴，這些上訴正在審理中。在任何上訴得到解決之前，索賠的取消不得生效。
2020年1月，Liqudia向FDA提交了一份NDA，要求批准Yutrepia，一種曲普替尼的乾粉吸入劑，用於治療PAH。該NDA是在505(B)(2)調控途徑下提交的，泰瓦索作為參考上市藥物。2021年11月，FDA初步批准了Liqudia的NDA。
在2020年4月，我們收到了第四段認證通知函(通知信)，聲明它打算在《橙書》中列出的Tyveso的所有專利到期之前銷售Yutrepia。通知函指出，Liqudia對Yutrepia的保密協議包含第四段證明，聲稱這些專利無效、不可強制執行，和/或不會因Yutrepia的商業製造、使用或銷售而受到侵犯。
2020年6月4日，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控Liqudia侵犯了2028年12月到期的‘901和’066專利。我們在內部提起了訴訟45收到Liqudia關於其保密協議申請的通知的天數。因此，根據哈奇-瓦克斯曼法案，FDA被法規禁止批准Liqudia的NDA，期限長達303個月或直至訴訟解決為止，兩者以較早發生者為準。2020年7月，Liqudia對我們的投訴提出了答覆，其中包括反訴，稱訴訟中涉及的專利無效，不會因Yutrepia的商業製造、使用或銷售而受到侵犯。
2020年7月，美國專利商標局向我們頒發了一項與Tyveso相關的新專利。新專利，美國專利號10,716,793(‘793專利)，將於2027年5月到期，並列在Tyveso和Tyveso DPI的橙色手冊中。2020年7月，我們對Liqudia提出了修改後的起訴書，其中包括對‘793專利的侵權索賠。‘793專利涉及一種通過吸入給藥曲普替尼的方法，幷包括用於給藥Tyveso和Tyveso DPI的給藥方案的權利要求。2021年12月，我們根據法院的權利要求解釋裁決，提交了一項規定，即Liqudia不會侵犯‘901專利。
審判於2022年3月進行，法院於2022年8月31日做出裁決。法院裁定，Liqudia的產品侵犯了‘793年的專利，Liqudia沒有證明該專利的任何權利要求都是無效的。法院還裁定，Liqudia已經證明‘066年專利的某些權利要求是無效的，我們沒有證明Liqudia侵犯了另一項’066專利權利要求。因此，法院發佈了一項最終判決，禁止FDA在2027年5月‘793專利到期之前批准Liqudia的批准產品。雙方對裁決中與雙方都不利的部分提出了上訴
他們，而這些上訴正在審理中。與此同時，Liqudia向地區法院提交了一項動議，要求暫緩判決中禁止FDA最終批准的部分，直到793年專利到期，我們反對這項動議。法院還沒有對這項動議做出裁決。
2021年1月，Liqudia向PTAB提交了另一份知識產權申請。在請願書中，Liqudia試圖宣佈‘793專利無效。2022年7月，PTAB發佈了一份最終書面裁決，裁定793專利的所有權利要求都是不可申請專利的。我們提交了重審和先例意見小組審查的請求。2022年10月26日，PTAB拒絕了我們的先例意見小組審查，但[d]委員會的最後書面決定沒有充分説明[作為取消索賠依據的參考資料]符合先有技術的要求。因此，技術諮詢機構指示最初的小組在審議重新審理時，明確確定…是否參考文獻符合現有技術的條件。最初的陪審團於2023年2月2日就我們的重審請求做出了決定。最初的專家組一致認為，它忽視了我們的論點，它確定某些引用是先前技術的理由是錯誤的。儘管如此，最初的專家組根據新的理由確定這些參考文獻符合現有技術的資格。因此，原小組認為這項專利的權利要求是無效的。我們可以在2023年4月6日之前上訴。本專利的所有權利要求在任何知識產權上訴耗盡之前仍然有效。
在兩種情況下，Liqudia可能會在2027年5月之前獲得FDA對其擬議產品的最終批准：(1)Liqudia可能會在上訴中獲勝，無論是來自地區法院的判決還是來自知識產權的上訴，這樣它就不會被發現侵犯了我們的任何有效專利主張；或者(2)地區法院或上訴法院可以在其上訴待決期間暫停禁止FDA批准的命令。
2021年6月，我們在美國特拉華州地區法院的專利案件中提交了一項動議，要求提交一份修改後的訴狀，增加對Liqudia和Liqudia前員工Robert Roscigno博士的商業祕密挪用指控。法院駁回了這項動議，因為增加額外的索賠將影響案件時間表。因此，我們將這些索賠作為單獨的案件提交給北卡羅來納州法院，起訴Liqudia和Robert Roscigno。在這種情況下，發現正在進行中。
我們計劃大力執行與Tyveso和Tyveso DPI相關的知識產權。
MSP追回訴訟
2020年7月27日，MSP Recovery Claims，Series LLC；MSPA Claims 1，LLC；以及Series PMPI，一系列MAO-MSO Recovery II，LLC對關愛之聲Coalition，Inc.(CVC)和我們在美國馬薩諸塞州地區法院。起訴書稱，我們違反了聯邦Racketeer影響和腐敗組織(里科)法案和各種州法律，在向PAH基金捐款時與CVC協調，以便這些捐款將用於服用我們生產和銷售的藥物的聯邦醫療保險患者的共同支付義務。原告聲稱收到了來自各種Medicare Advantage醫療計劃和其他保險實體的任務，這些實體允許他們代表這些實體提起訴訟，以追回他們為我們的藥品支付的據稱誇大的金額。2021年4月，法院批准了我們將案件移交給美國佛羅裏達州南區地區法院的動議。
2021年10月，我們對訴狀提出判決動議，尋求駁回原告在這起訴訟中的訴訟請求。同一天，原告提交了一份修改後的起訴書，其中包括基於與Sandoz和RareGen在上述事項中提出的類似事實的所謂事實的州反壟斷索賠。修改後的起訴書增加了MSP Recovery Claims Series 44，LLC作為原告，Smiths Medical和CVC作為被告。由於修改後的申訴，法院裁定我們要求對訴狀作出判決的動議是沒有意義的。2021年12月，我們提出動議，駁回修改後的起訴書中原告的所有索賠，包括新的反壟斷索賠。史密斯醫療公司還提出動議，駁回原告對史密斯醫療公司的索賠。2022年9月23日，法院駁回了原告對我們和史密斯醫療公司的所有索賠，但沒有造成損害。
2022年10月21日，原告提出動議，要求澄清或重新考慮法院在不妨礙原告的情況下駁回申訴的命令，並主張法院應給予原告修改的機會。同一天，原告提出了修改訴狀的許可動議，並附上了擬議的第二份修改後的訴狀。除了先前聲稱的索賠外，擬議的第二次修訂後的申訴還增加了聯邦反壟斷索賠和其他州法律下的消費者保護索賠。第二份修改後的起訴書還將Accredo Health Group、CVS Health Corporation、Express Script，Inc.、Express Script Holding Company和Adira Foundation列為其他被告。2022年10月27日，法院批准了原告要求修改的動議，並駁回了原告要求澄清的毫無意義的動議。同一天，原告提交了第二份修改後的起訴書。我們提交了一項動議，要求重新考慮法院允許原告修改其申訴的決定，但該動議被駁回。我們對第二次修改後的投訴做出迴應的最後期限是2023年3月3日。
我們打算對這起訴訟進行有力的抗辯。
與Humana和聯合醫療集團的訴訟
Humana Inc.和United Healthcare Services，Inc.分別於2022年12月13日和2022年11月14日在美國馬裏蘭州地區法院對我們提起訴訟。這些訴訟中的每一項都包括與MSP恢復以上討論的有關我們對CVC的慈善捐款的事項。特別是，這些訴訟聲稱，我們向一個幫助患者提供PAH治療的慈善組織的捐贈違反了RICO和各種州法律。我們對訴訟做出迴應的最後期限是2023年3月3日。
我們打算對這些訴訟進行有力的辯護。
340B計劃訴訟
我們參與了公共衞生服務的340億藥品定價計劃(340B計劃)，我們通過它以折扣價向承保實體銷售我們的產品，包括通過與此類承保實體有合同的藥房(340億家合同藥房)。越來越多地使用340B合同藥店，再加上缺乏監督和透明度，導致與將340B購買的藥品轉移給不是340B承保實體患者的個人有關的340B法定違規行為的風險增加，並導致當340B購買的藥品也向醫療補助付款時，被禁止的“重複折扣”。2020年11月，我們通知了美國衞生資源和服務管理局(HRSA)我們將開始實施量身定做的340B合同藥房政策，目標是在不擾亂現狀或給覆蓋的實體或其患者造成困難的情況下，阻止340B計劃的濫用。大約在同一時間，其他一些製造商也宣佈了他們自己的政策，旨在遏制340B計劃的濫用。
2020年12月，美國衞生與公眾服務部(HHS)總法律顧問發表了不具約束力的諮詢意見(諮詢意見)得出結論，除其他事項外，製藥商有義務以340B折扣價格將其藥品出售給不限數量的340B合同藥店。2021年5月，HRSA給我們發了一封信，聲明我們的340B合同藥房政策違反了340B法規。HRSA也發出了本質相似的信件五其他製藥商。我們對這封信作出了迴應，澄清了我們的政策，並要求人權事務高級專員提供更多信息。到目前為止，HRSA還沒有做出迴應。
聯邦政府關於使用340B合同藥店的聲明引發了各種訴訟。在其中一起案件中，法院認為諮詢意見存在“法律缺陷”，作為迴應，衞生和公眾服務部撤回了諮詢意見。儘管撤回了諮詢意見，但人權事務管理局已明確表示，它不會撤回2021年5月給我們的信和執法行動的威脅。
2021年6月，我們在美國哥倫比亞特區地區法院開始對HRSA和HHS提起訴訟，試圖證明我們340B計劃合同藥房政策的合法性。儘管有訴訟，但在2021年9月，HRSA與其他製造商一起向我們發出信函，質疑HRSA的340B解釋，稱HRSA正在將此問題提交HHS監察長辦公室(OIG)“以備可能採取的執法行動。我們還沒有收到OIG關於我們340B合同藥房政策的任何信息。與此同時，雙方提交併充分通報了即決判決的交叉動議，法院於2021年10月聽取了關於這些動議的口頭辯論，以及涉及諾華的一起相關案件中的類似動議。2021年11月，法院部分批准了我們的即決判決動議，併發布了一項裁決，認為HRSA威脅執行行動的信件“包含基於對第340B條的錯誤解讀的法律推理”。法院解釋説：“[t]法規通俗易懂的語言、目的和結構不符合禁止藥品製造商不得通過合同藥店對承保藥品的銷售附加任何條件。他們也不會許可證所有條件。因此，任何未來的執法行動都必須以新的法律規定、新的立法規則或成熟的法律理論為基礎，即第340B條排除了這裏所討論的具體條件。
HRSA和HSS於2021年12月向美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院提出上訴，上訴正在審理中。口頭辯論於2022年10月24日進行，雙方等待法院的裁決。
涉及其他製造商的訴訟也在與我們的案件並行進行，這些案件中發佈的一些裁決對HRSA和HHS對340B法規的解釋與我們的案件得出了不同的結論。
我們打算大力捍衞我們的340B計劃合同藥房政策。
15. 優先複核憑證
2020年12月，我們達成了一項協議，以#美元的價格獲得一份罕見兒科疾病優先審查券。105.0百萬美元。2021年1月，我們完成了交易，並花費了美元105.0百萬內研究與開發在截至2021年12月31日的年度綜合經營報表中。我們在2021年4月提交了Tyveso DPI的保密協議，兑換了這張代金券。
附表二-估值及合資格賬目
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 遞延税項資產的估值準備 |
| | | 年初餘額 | | 從費用中扣除的附加費用 | | 其他附加功能 | | 扣除額 | | 年終餘額 |
| 截至2022年12月31日的年度 | | $ | 11.5 | | | $ | 10.9 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 22.4 | |
截至2021年12月31日的年度(1) | | $ | 35.5 | | | $ | 4.4 | | | $ | — | | | $ | (28.4) | | | $ | 11.5 | |
截至2020年12月31日的年度(2) | | $ | 36.6 | | | $ | — | | | $ | 3.0 | | | $ | (4.1) | | | $ | 35.5 | |
(1)扣除主要與資本投資的變化有關。
(2)其他增加與我們對外國實體投資的變化有關。扣除主要與資本投資的變化有關。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 庫存儲備 |
| | 年初餘額 | | 從費用中扣除的附加費用 | | 扣除額 | | 年終餘額 |
| 截至2022年12月31日的年度 | $ | 15.7 | | | $ | 11.2 | | | $ | (5.3) | | | $ | 21.6 | |
| 截至2021年12月31日的年度 | $ | 16.8 | | | $ | 10.0 | | | $ | (11.1) | | | $ | 15.7 | |
| 截至2020年12月31日的年度 | $ | 20.9 | | | $ | 7.7 | | | $ | (11.8) | | | $ | 16.8 | |
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在董事長兼首席執行官、首席財務官和財務主管的參與下，評估了截至2022年12月31日，根據1934年證券交易法第13a-15(E)和15d-15(E)條規定的披露控制和程序的有效性。基於這一評估，我們的董事長兼首席執行官、首席財務官兼財務主管得出結論，我們的披露控制和程序自2022年12月31日起生效。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(根據1934年證券交易法修訂後的規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)。我們對財務報告的內部控制旨在向我們的管理層和董事會提供關於財務報告的可靠性的合理保證，並根據公認的會計原則為外部目的編制財務報表。所有對財務報告的內部控制，無論設計得多麼好，都有內在的侷限性。由於這些固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的內部控制，也只能對財務報告的可靠性和根據公認會計原則為外部目的編制財務報表提供合理保證。
我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會於#年提出的標準，評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。內部控制--綜合框架(2013)。管理層的評估包括對我們財務報告內部控制設計的評估，以及對我們財務報告內部控制運作有效性的測試。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。
獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所發佈了一份關於我們財務報告內部控制的認證報告。安永律師事務所的報告載於項目8這份報告的。
獨立註冊會計師事務所認證
我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的認證報告載於項目8本報告的標題為“獨立註冊會計師事務所報告”，並通過引用併入本文。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
有關在本公司董事會任職的人士的資料載於下文標題董事會。第10項要求提供的關於在以下情況下出現的被提名人和董事的補充資料建議1： 選舉董事在我們目前定於2023年6月26日召開的2023年年度股東大會的最終委託書中(2023年委託書)在此引用作為參考。有關我們高級管理人員的信息見項目1本報告標題下的關於我們的執行官員的信息。關於我們的審計委員會和我們的審計委員會的財務專家的信息出現在標題下本公司董事會委員會--審計委員會在我們2023年的委託書中，本文通過引用將其併入本文。
顯示在標題下的信息拖欠款項第16(A)條報告在我們2023年的委託書中，本文通過引用將其併入本文。
我們有書面的行為和商業道德準則，適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官以及聯合治療公司的每一個其他董事人員、高級管理人員和員工。《行為準則》和《商業道德》可在我們的互聯網網站上查閲，網址為http://ir.unither.com/corporate-governance。通過提出書面請求並將其郵寄到我們的公司總部辦公室，投資者關係部將免費提供《行為準則和商業道德準則》的副本。如對適用於主要行政人員、主要財務人員及主要會計人員的《操守及商業道德守則》的任何條文作出任何修訂或豁免，本行擬於四個工作天內於我們的互聯網網站上張貼該等資料：Www.unither.com.
董事會
克里斯托弗·考西，M.B.A.
前顧問和醫療保健高管
雷蒙德·德韋克，C.B.E.，F.R.S.
名譽退休的董事，牛津大學牛津糖生物學研究所
理查德·吉爾特納
曾在法國興業銀行資產管理集團Lyxor Asset Management擔任投資組合經理。
凱瑟琳·克萊因博士。
賓夕法尼亞大學沃頓商學院管理學教授
雷·庫茲韋爾
首席研究員兼AI Visionary，谷歌公司。
琳達·麥克斯韋，醫學博士，工商管理碩士。
頭頸外科醫生；生物醫學公司董事的創始人區域(加拿大)
尼爾達·梅薩，J.D.
哥倫比亞大學兼職教授；前董事，紐約市市長可持續發展辦公室
Judy·D·奧利安博士。
總裁，昆尼皮亞克大學
克里斯托弗·帕塔斯基，J.D.，M.G.A.
Patusky Associates，LLC創始負責人
馬丁·羅斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A.
聯合治療公司董事長兼首席執行官
路易·沙利文醫學博士
總裁，莫爾豪斯醫學院榮譽退休人員；美國衞生與公眾服務部前部長
湯米·湯普森，J.D.
威斯康星州前州長；美國衞生與公眾服務部前部長
項目11.高管薪酬
關於第11項所要求的高管薪酬的信息將出現在標題下董事薪酬, 薪酬討論和分析，以及高管薪酬數據在我們的2023年委託書中，並以引用的方式併入本文。
關於項目11所要求的賠償委員會的資料將列在標題下薪酬委員會報告在我們的2023年委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
第12項所要求的有關我們普通股實益所有權的信息將出現在普通股的實益所有權在我們的2023年委託書中，並以引用的方式併入本文。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
下表列出了截至2022年12月31日我們根據股權補償計劃授權發行的證券的信息：
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| 計劃類別 | | 在行使未償還期權和RSU時將發行的證券數量(A)(3) | | 未平倉期權的加權平均行權價(B)(4) | | 根據股權補償計劃未來可供發行的證券數量(不包括(A)欄所反映的證券)(C)(5) |
證券持有人批准的股權補償計劃(1) | | 7,444,885 | | | $ | 128.21 | | | 5,507,423 | |
未經證券持有人批准的股權補償計劃(2) | | 4,385 | | | — | | | 73,748 | |
| 總計 | | 7,449,270 | | | $ | 128.21 | | | 5,581,171 | |
(1)所有已發行的股票期權都是根據我們的兩個股權激勵計劃發行的，這兩個計劃分別於1999年和2015年獲得證券持有人批准。大多數未完成的回覆單位是根據2015年計劃發放的。此外，作為我們ESPP的一部分，我們的員工有權以折扣價購買我們的普通股，該計劃於2011年獲得證券持有人的批准。根據1999年的計劃，不會再頒發任何獎勵。有關這些圖則的資料載於附註8-基於股份的薪酬到我們的合併財務報表。
(2)我們有一個股權激勵計劃，即2019年誘致性股票激勵計劃，該計劃尚未得到股東的批准，這是《納斯達克股票市場規則》允許的。2019年激勵計劃於2019年2月由我們的董事會批准，根據授予新聘用員工的獎勵，我們將發行總計最多99,000股普通股。有關這項計劃的資料載於附註8-基於股份的薪酬到我們的合併財務報表。
(3)(A)欄包括6,608,019股根據1999及2015年計劃發行的已發行購股權獲行使後可發行的普通股；836,866股根據2015年計劃發行的已發行股份單位歸屬後可發行的股份；以及4,385股根據2019年激勵計劃發行的已發行股份單位歸屬後可發行的股份。2015年計劃和2019年激勵計劃使用股份計算公式來確定計劃下可供發行的股份數量。按照這一公式，根據2015計劃發行的每個期權計為一股，而根據2015計劃和2019年激勵計劃發行的每個RSU分別計為1.35股和2.14股。(A)欄下的數字代表在未按股份計算公式計算的情況下，根據我們的未償還獎勵可發行的實際股份數目。
(4)(B)欄僅代表已發行股票期權的加權平均行權價。未償還的RSU不包括在此計算中，因為它們沒有行使價。
(5)(C)欄分別包括2,540,942股、2,966,481股和73,748股，分別根據ESPP、2015計劃和2019年激勵計劃可供未來發行。根據ESPP，員工可以在6個月的發售期間購買股票，購買金額等於(1)發售期間第一天普通股收盤價的85%；或(2)發售期間最後一天普通股收盤價的85%，兩者中的較小者。請參閲附註8-基於股份的薪酬-ESPP以獲取更多信息。(C)欄下的數字假設包括在(A)欄內的所有841,251個未清償的RSU都歸自己所有。在(A)欄中，每個RSU只被算作一股，因為在歸屬時只有一股可以發行。然而，如果任何RSU不歸屬，根據2015年計劃和2019年激勵計劃，可供未來發行的股份數量將分別增加1.35股和2.14股，這是由於上文附註(3)中描述的股份計算公式。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
有關第13項要求的關聯方交易和董事獨立性的信息將出現在標題下其他事項-某些關係和關聯方交易，我們的公司治理-董事會和被提名人-董事的獨立性，以及我們的公司治理-董事會結構-董事會委員會在我們的2023年委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
第14項要求提供的有關注冊人支付的主要會計費用和審計委員會的審批前政策和程序的資料將列在標題下審計事項在我們的2023年委託書中，並以引用的方式併入本文。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
在審查作為本報告證物納入或納入作為參考的協議時，重要的是要注意，這些協議是為了向投資者提供有關其條款的信息，而不是為了提供任何其他事實或披露有關聯合治療公司或協議其他各方的任何其他信息。這些協議包含適用協議各方所作的陳述和保證。這些陳述和保證完全是為了適用協議的其他當事方的利益而作出的，並且：(1)不應被視為對事實的明確陳述，而應被視為各方之間分配風險的一種方式；(2)在某些情況下，通過與適用協議談判有關的向另一方作出的披露而受到限制，這些披露不一定反映在協議中；(3)可能以不同於對投資者可能具有實質性的方式適用重要性標準；和(4)僅在適用協議的日期或協議中規定的其他一個或多個日期作出，並受最近事態發展的影響。
因此，這些陳述和保證不得描述截至其作出之日或在任何其他時間的實際情況。有關聯合治療公司的更多信息，可以在本報告和我們的其他公開文件中找到，這些文件可通過美國證券交易委員會的網站免費獲得，網址為http://www.sec.gov.
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| (a)(1) | 作為本報告10-K表的一部分提交的我們的財務報表載於本10-K表第二部分第8項下的綜合財務報表索引。 |
| (a)(2) | 附表二--估值及合資格賬目作為本10-K表格的一部分提交。所有其他時間表都被省略，因為它們不適用或不需要，或者因為我們的合併報表或附註中包含了所需的信息。 |
| (a)(3) | 作為本表格10-K的一部分提交的展品列在《展品索引》中，在此引用作為參考。 |
本報告的某些證據僅包括在提交給美國證券交易委員會的本報告副本中。向聯合治療公司提出書面要求並支付合理費用(包括提供複印件的費用)後，將向股東提供個別證物的副本。股東可以聯繫：聯合治療公司，收信人：投資者關係部，馬裏蘭州20910，銀泉春街1040號。
展品索引
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證物編號： | 描述 |
| 2.1* | Arena PharmPharmticals，Inc.和註冊人之間的獨家許可協議，日期為2018年11月15日，通過引用附件2.1併入註冊人於2019年1月25日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 3.1 | 註冊人重述的公司註冊證書，通過引用註冊人2021年10月1日提交的8-K表格當前報告的附件3.1併入。 |
| 3.2 | 第九條修訂和重新修訂的註冊人章程，通過引用註冊人2021年2月5日提交的8-K表格當前報告的附件3.1併入。 |
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| 4.1 | 請參考展品。3.1和3.2. |
4.2 | 根據交易法第12條登記的證券説明，通過引用附件4.2併入註冊人截至2021年12月31日的年度10-K表格年度報告中。 |
| 10.1 | 註冊人與其每一位董事和高級管理人員之間的賠償協議表格，通過參考註冊人2021年10月1日提交的8-K表格當前報告的附件10.1而併入。 |
| 10.2** | 經修訂及重訂的行政人員聘用協議，日期為2009年1月1日，註冊人與馬蒂娜·羅斯布拉特之間的協議，以註冊人截至2009年3月31日止季度10-Q表格的季度報告附件10.2為參考而併入。 |
| 10.3** | 對註冊人與馬丁·羅斯布拉特博士之間於2015年1月1日修訂和重新簽署的高管僱用協議的修正案，通過引用附件10.1併入註冊人於2014年12月17日提交的當前8-K表格報告。 |
| 10.4** | 註冊人與邁克爾·本科維茨之間的僱傭協議，日期為2016年6月26日，通過引用附件10.1併入註冊人於2016年6月22日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.5** | 註冊人與Michael Benkowitz之間於2012年2月14日簽訂的控制權變更協議，通過引用附件10.2併入註冊人於2016年4月28日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.6** | 註冊人與James Edgeond之間的僱傭協議，日期為2015年3月13日，通過引用附件10.55併入註冊人截至2014年12月31日止年度的Form 10-K年度報告。 |
| 10.7** | 註冊人與James Edgeond之間的僱傭協議修正案，日期為2016年10月25日，通過引用註冊人截至2016年9月30日的Form 10-Q季度報告的附件10.1併入。 |
| 10.8** | 註冊人與James Edgeond於二零一四年十一月十二日訂立的控制權變更協議，以附件10.56納入註冊人截至二零一四年十二月三十一日止年度的10-K表格年報。 |
| 10.9** | 註冊人與保羅馬洪於2001年6月16日簽訂的僱傭協議，以註冊人截至2002年3月31日的10-Q表格季度報告附件10.4為依據加入。 |
| 10.10** | 2002年12月11日對註冊人與Paul Mahon之間的僱傭協議的修正案，該修正案通過引用註冊人截至2002年12月31日的財政年度10-K表格的附件10.43而併入。 |
| 10.11** | 2004年12月29日對Paul A.Mahon與註冊人之間於2001年6月16日簽訂的僱傭協議的修正案，該修正案先前經修訂，通過引用註冊人於2004年12月29日提交的當前8-K表格報告的附件10.4併入。 |
| 10.12** | 2006年7月31日對保羅·馬洪與註冊人之間於2001年6月16日修訂的就業協議的修正案，通過引用註冊人於2006年8月4日提交的當前8-K表格報告的附件10.3併入。 |
| 10.13** | 註冊人與保羅馬洪之間的僱傭協議修訂表，日期為2009年1月1日，通過參考註冊人截至2009年3月31日的季度報告10-Q表的附件10.3併入。 |
| 10.14** | 註冊人與保羅馬洪於二零一零年二月二十二日訂立的僱傭協議修訂表，以註冊人截至2009年12月31日止年度的10-K表格年報附件10.46為參考而併入。 |
| 10.15** | 聯合治療公司修訂和重新啟動了股權激勵計劃，修訂後的計劃於2004年9月24日生效，通過引用註冊人截至2004年9月30日的10-Q表格季度報告的附件10.1併入。 |
| 10.16** | 聯合治療公司修訂和重新啟動股權激勵計劃的第一修正案，於2015年6月2日生效，通過引用附件10.6併入註冊人截至2015年6月30日的Form 10-Q季度報告中。 |
| 10.17** | 註冊人根據修訂和重訂的股權激勵計劃授予員工獎勵的條款和條件的格式，該計劃通過引用註冊人於2004年12月17日提交的當前8-K表格報告的附件10.1併入。 |
| 10.18** | 聯合治療公司補充高管退休計劃，自2006年7月1日起生效，通過引用註冊人於2006年5月4日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.19 | 聯合治療公司補充行政人員退休計劃拉比信託文件於2007年12月28日由註冊人與作為受託人的威爾明頓信託公司簽訂，該文件通過引用註冊人於2007年12月28日提交的當前8-K表格的附件10.1而註冊成立。 |
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證物編號： | 描述 |
| 10.20** | 2011年3月15日或之後根據聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃和聯合治療公司2008年股票跟蹤獎勵計劃授予員工的獎勵條款和條件的格式，該計劃通過參考2011年5月2日提交的註冊人S-8表格註冊聲明(註冊號333-173858)的附件10.2併入。 |
| 10.21 | 根據註冊人截至2010年9月30日的季度10-Q報表附件10.1，在針對註冊人董事和高級管理人員的衍生品訴訟中，雙方於2010年10月25日簽署了和解規定。 |
| 10.22** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃，通過引用註冊人於2011年3月18日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.23** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃的第一修正案，通過引用註冊人於2012年2月6日提交的8-K表格當前報告的附件10.2而併入。 |
| 10.24** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃第二修正案，通過引用註冊人截至2012年9月30日的季度10-Q表格的附件10.1併入。 |
| 10.25** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃第三修正案，通過引用註冊人於2013年2月4日提交的8-K表格當前報告的附件10.1而併入。 |
| 10.26** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃第四修正案，通過引用註冊人於2014年1月31日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.27** | 註冊人在聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃下使用的授予函格式，通過引用註冊人於2011年3月18日提交的8-K表格當前報告的附件10.4併入。 |
| 10.28** | 聯合治療公司員工股票購買計劃，通過引用註冊人截至2012年6月30日的10-Q表格季度報告的附件10.1併入。 |
| 10.29** | 聯合治療公司修訂和重新啟動了2015年股票激勵計劃，通過引用註冊人2022年6月28日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.30** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向非僱員董事授予的授予通知表格和非限制性股票期權的標準條款和條件，該計劃通過引用註冊人於2015年6月29日提交的當前8-K表格報告的附件10.2併入。 |
| 10.31** | 授予通知表格和根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃授予某些高管的非限制性股票期權的標準條款和條件，該計劃通過引用註冊人於2015年6月29日提交的8-K表格當前報告的附件10.3併入。 |
| 10.32** | 授予通知表格和根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃授予員工的不合格股票期權的標準條款和條件，該計劃通過引用註冊人2015年6月29日提交的8-K表格當前報告的附件10.4併入。 |
| 10.33** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向非僱員董事授予的授出通知表格和限制性股票單位標準條款和條件，該計劃通過引用註冊人截至2016年6月30日的10-Q表格季度報告的附件10.1併入。 |
| 10.34** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向員工授予的授予通知表格和非限制性股票期權的標準條款和條件(績效歸屬)，該計劃通過引用附件10.59併入註冊人截至2016年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.35** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向員工授予的授予通知表格和限制性股票單位標準條款和條件，該計劃通過引用附件10.45併入註冊人截至2017年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.36** | 根據聯合治療公司授予若干行政人員的授出通知表格及標準購股權條款及條件經修訂及重新修訂的2015年股票激勵計劃(適用於2019至2022年股票期權)，透過參考附件10.45併入註冊人截至2018年12月31日止年度的Form 10-K年報。 |
10.37**† | 根據聯合治療公司修訂及重訂的2015年股票激勵計劃(適用於在2023年3月15日或之後授予的績效股票期權)下授予員工的授予通知格式和股票期權標準條款及條件(績效歸屬) |
10.38**† | 根據聯合治療公司修訂及重訂的2015年股票激勵計劃(適用於在2023年3月15日或之後授予的業績為基礎的限制性股票單位)向員工授予的授予通知格式和限制性股票單位的標準條款和條件(績效歸屬) |
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證物編號： | 描述 |
| 10.39** | 聯合治療公司2019年誘導股票激勵計劃，通過引用附件10.1併入註冊人2019年3月1日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.40** | 限制性股票單位授出通知表格及2019年誘導股票激勵計劃下的條款和條件，通過引用附件10.2併入註冊人於2019年3月1日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.41* | 批發品採購協議，日期為2018年1月1日，由作為CuraScrip SD專業分銷開展業務的優先醫療分銷公司與註冊人簽訂，日期為2018年1月1日，註冊人通過參考註冊人截至2017年12月31日的10-K表格年度報告中的附件10.51併入。 |
| 10.42 | 第一修正案批發產品採購協議，日期為2018年11月27日，由優先醫療分銷，Inc.，經營CuraScrip SD專業分銷業務，與註冊人之間的第一修正案，通過引用附件10.47納入註冊人截至2018年12月31日的年度報告Form 10-K。 |
| 10.43 | 第二次修訂批發產品採購協議，日期為2019年2月1日，由優先醫療分銷，Inc.，經營CuraScrip SD專業分銷業務，與註冊人之間的第二次修訂，通過引用附件10.48納入註冊人截至2018年12月31日的10-K表格年度報告。 |
| 10.44* | 第三次修訂批發產品採購協議，日期為2019年3月1日，由優先醫療分銷公司(作為CuraScrip SD專業分銷公司經營業務)與註冊人之間的協議修訂，通過引用附件10.49併入註冊人截至2018年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.45+ | 第四修正案批發產品採購協議，日期為2019年9月18日，由優先醫療分銷，Inc.，經營CuraScrip SD專業分銷業務，與註冊人之間的第四修正案，通過引用附件10.52併入註冊人截至2019年12月31日的Form 10-K年度報告。 |
| 10.46+ | 第五修正案批發產品採購協議，日期為2019年11月13日，由優先醫療分銷，Inc.，經營CuraScrip SD專業分銷業務，與註冊人之間的第五修正案，通過引用附件10.59納入註冊人截至2019年12月31日的Form 10-K年度報告。 |
| 10.47+ | 第六次修訂批發產品採購協議，日期為2020年3月1日，由優先醫療分銷公司(以CuraScrip SD專業分銷開展業務)和註冊人(通過引用註冊人截至2020年3月31日的季度報告10-Q表格中的附件10.1併入)以及之間的修正案制定。 |
| 10.48+ | 第七次產品批發採購協議修正案，日期為2020年5月12日，由優先醫療分銷公司(以CuraScrip SD專業分銷開展業務)和註冊人(通過引用註冊人截至2020年6月30日的季度報告10-Q表格中的附件10.1併入)以及之間的修正案制定。 |
| 10.49 | 第八次產品批發採購協議修正案，日期為2020年5月13日，由優先醫療分銷公司(以CuraScrip SD專業分銷開展業務)和註冊人(通過引用註冊人截至2020年6月30日的季度報告10-Q表格中的附件10.2併入)以及之間的修正案制定。 |
10.50+ | 第九次產品批發採購協議修正案，日期為2021年10月6日，由作為CuraScrip SD專業分銷開展業務的優先醫療分銷公司和註冊人之間簽署，通過引用附件10.57併入註冊人截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告中。 |
| 10.51 | 專業藥房網絡協議，日期為2018年1月1日，註冊人與Accredo Health Group，Inc.之間的協議，通過引用附件10.52納入註冊人截至2017年12月31日的Form 10-K年度報告中。 |
| 10.52 | 註冊人與Accredo Health Group，Inc.於2022年2月16日簽署的《專業藥房網絡協議第一修正案》，通過引用註冊人截至2022年3月31日的10-Q表格季度報告中的附件10.1併入。 |
| 10.53+ | 註冊人與Accredo Health Group，Inc.於2022年6月13日簽署的《專業藥房網絡協議第二修正案》，通過引用註冊人截至2022年6月30日的10-Q表格季度報告中的附件10.3併入。 |
| 10.54 | 一份日期為2022年3月31日的信貸協議，註冊人、其某些附屬公司作為擔保人、其中提及的貸款人和富國銀行全國協會作為行政代理和Swingline貸款人簽訂的信貸協議，通過引用附件10.1納入註冊人於2022年4月1日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.55+ | 註冊人與MannKind公司簽訂的許可和合作協議，日期為2018年9月3日，註冊人與MannKind公司通過引用註冊人的10-Q表格季度報告中的附件10.1合併而成，截至2022年6月30日的季度。 |
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證物編號： | 描述 |
| 10.56 | 美利堅合眾國通過美國司法部並代表衞生與公眾服務部監察長辦公室和登記人於2017年12月19日簽署的和解協議，通過引用附件10.1併入登記人於2017年12月20日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.57 | 登記人與衞生與公眾服務部監察長辦公室於2017年12月18日簽署的《公司誠信協議》，通過引用附件10.2併入登記人於2017年12月20日提交的當前8-K表格報告中。 |
21† | 註冊人的子公司。 |
23.1† | 獨立註冊會計師事務所安永律師事務所同意。 |
31.1† | 根據1934年《證券交易法》第13a-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 |
31.2† | 根據1934年《證券交易法》第13a-14(A)條頒發首席財務官證書。 |
32.1† | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條頒發首席執行幹事證書。 |
32.2† | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條頒發首席財務幹事證書。 |
101† | 以下財務信息來自我們於2023年2月22日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的年度報告Form 10-K，格式為內聯可擴展商業報告語言(IXBRL)：(1)我們截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表，(2)我們截至2022年12月31日期間每一年的綜合經營報表，(3)截至2022年12月31日期間每一年的綜合全面收益表，(4)我們截至12月31日期間每一年的股東權益綜合報表，2022年，(5)我們截至2022年12月31日的三年的合併現金流量表，和(6)我們的合併財務報表附註。 |
104† | 封面交互數據文件(嵌入在iXBRL文檔中) |
+本展覽遺漏了某些已識別的信息，因為這些信息(1)不是實質性的，(2)如果公開披露，可能會對競爭造成損害。
*根據經修訂的1933年證券法第406條或經修訂的1934年證券法第24b-2條，已要求對本展品的某些部分進行保密處理。本文件中遺漏的部分已提交給美國證券交易委員會。
**指定管理合同和薪酬計劃。
†在此提交了申請。
注：除上文另有説明外，所有參照註冊人先前向美國證券交易委員會提交的報告而納入的證據均在第000-26301號文件下存檔。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下籤署人代表其簽署本報告。
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| | 聯合治療公司 |
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| 發信人： | 瑪蒂娜·羅斯布拉特 |
| 2023年2月22日 | | 馬丁·羅斯布拉特，博士。 董事長兼首席執行官 |
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 | |
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| 瑪蒂娜·羅斯布拉特 | | 董事長兼首席執行官兼董事
(首席行政主任) | | 2023年2月22日 | |
| 瑪蒂娜·羅斯布拉特 | | | |
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| /s/詹姆斯·C·埃傑莫德 | | 首席財務官兼財務主管
(首席財務官和首席會計官) | | 2023年2月22日 | |
| 詹姆斯·C·埃吉蒙德 | | | |
| | | | | | |
| 克里斯托弗·考西 | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| 克里斯托弗·考西 | | | |
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| /s/Raymond Dwek | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| 雷蒙德·德韋克 | | | |
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| /s/Richard Giltner | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| 理查德·吉爾特納 | | | |
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| 凱瑟琳·克萊恩 | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| 凱瑟琳·克萊恩 | | | |
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| /s/Raymond Kurzweil | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| 雷蒙德·庫茲韋爾 | | | |
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| /s/琳達·麥克斯韋 | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| 琳達·馬克斯韋爾 | | | |
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| /s/尼爾達·梅薩 | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| 尼爾達·梅薩 | | | |
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| /s/Judy D.奧利安 | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| Judy·D·奧利安 | | | |
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| /s/Christopher PATUSKY | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| 克里斯托弗·帕塔斯基 | | | |
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| /s/路易斯·W·沙利文 | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| 路易斯·W·沙利文 | | | |
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| 湯米·G·湯普森 | | 董事 | | 2023年2月22日 | |
| 湯米·湯普森 | | | |
