美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

佣金文件編號001-37923

CRISPR治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人電話號碼，包括區號：+41 (0)41 561 32 77

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
 

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為#美元。4.32022年6月30日(註冊人2022年第二財季的最後一個交易日)，註冊人普通股在納斯達克全球市場的收盤價。

截至2023年2月16日，註冊人已發行的普通股數量為78,646,679.

以引用方式併入的文件

目錄表

i

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，在對我們的業務做出投資決定之前，您應該意識到這些風險和不確定性。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。這些風險包括但不限於以下風險：

II

在本Form 10-K年度報告中，除文意另有所指外，“公司”、“CRISPR”、“CRISPR Treateutics”、“我們”、“我們”和“Our”均指CRISPR治療股份公司及其合併子公司，“我們的董事會”指CRISPR治療股份公司的董事會。

“CRISPR治療學”®“標準字符標誌和設計標誌，”鈷TM，“”CRISPRXTM，“”CRISPR TXTM,” “CTX001TM,” “CTX110®,” “CTX112TM,” “CTX120TM,” “CTX121TM,” “CTX130TM,” “CTX131TM,” “CTX310TM,” “CTX320TM,” “CTX330TM,” “VCTX210TM” and “VCTX211TM,” 是CRISPR治療股份公司的商標和註冊商標。所有其他商標和註冊商標本年度報告中包含的10-K表格是其各自所有者的財產. 僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式引用的商標、服務標記和商號可在不使用®或™任何此類遺漏並不意味着放棄任何此類權利。

關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的“前瞻性陳述”。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中的10-K表格所包含的所有陳述均為前瞻性陳述。這些表述通常通過使用“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“將”、“將”或這些詞語的否定或複數或類似的表達或變體來識別，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些可識別的詞語。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和假設，這些風險、不確定性和假設可能會導致我們的實際結果和某些事件的時間與前瞻性陳述中明示或暗示的未來結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於本文中確定的因素，以及本10-K年度報告第I部分第1A項中“風險因素”一節所討論的因素。你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。此類前瞻性陳述僅説明截至本報告之日。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們在此Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果、業績或成就可能與我們預期的大不相同。除法律另有規定外，我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映此類陳述發佈之日之後的事件或情況。

三、

這份Form 10-K年度報告包括統計和其他行業和市場數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及從行業和一般出版物以及研究、調查和第三方進行的研究中獲得的數據。行業出版物、研究和調查一般聲明，它們是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些研究和出版物中的每一個都是可靠的，但我們還沒有獨立核實來自第三方來源的市場和行業數據。雖然我們相信我們公司內部的研究是可靠的，市場定義是適當的，但這樣的研究或這些定義都沒有得到任何獨立消息來源的核實。

四.

標準桿T I

項目1.BU天真的。

生意場

概述

我們是一家領先的基因編輯公司，專注於基於CRISPR/Cas9的療法的開發。CRISPR/CAS9代表C有光澤的R尤其是I空格S霍爾特P無名氏REpeats(CRISPR)/CRISPR-a關聯p旋轉蛋白9(Cas9)是一項革命性的基因編輯技術，是精確改變基因組DNA特定序列的過程。我們的目標是應用這項技術來幹擾、刪除、糾正和插入基因，以治療基因定義的疾病，並設計先進的細胞療法。我們相信，我們的科學專業知識，加上我們的基因編輯方法，可能會為患有罕見和常見疾病的患者提供一種全新的高效和潛在的治癒方法，目前的生物製藥方法對這些患者的成功有限。

使用CRISPR/CAS9進行基因編輯源於細菌中一種自然發生的病毒防禦機制，並由我們的科學創始人之一Emmanuelle Charpentier博士共同發明，他是德國柏林馬克斯·普朗克病原體科學單位的代理和創始人之一。Charpentier博士和她的合作者發表了一項工作，闡明瞭CRISPR/Cas9的關鍵組成部分Cas9核酸內切酶可以被編程在特定位置切割雙鏈DNA的機制。查彭蒂埃博士和她的合作者，加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納博士，因他們的開創性工作分享了2020年的諾貝爾化學獎。我們已經從Charpentier博士那裏獲得了包括CRISPR/CAS9和相關技術在內的知識產權的權利，並通過我們自己的研究和額外的許可內努力，繼續加強我們的知識產權，進一步加強我們在基於CRISPR/CAS9的療法開發方面的領先地位。

我們在四個核心特許經營領域建立了廣泛的疾病領域的治療方案組合：血紅蛋白病、免疫腫瘤學、再生醫學和體內接近了。我們最先進的計劃針對的是基因定義的疾病輸血依賴型貝塔地中海貧血(TDT)和嚴重鐮狀細胞病(SCD)，這兩種疾病的醫療需求尚未得到滿足。我們還在推進幾個基因編輯的同種異體細胞治療計劃，包括用於治療血液病和實體瘤癌症的同種異基因嵌合抗原受體T細胞(CAR T)，以及用於治療1型糖尿病(T1D)的研究性、同種異體、基因編輯、免疫規避和幹細胞衍生療法。此外，我們正在推進多個計劃，利用體內編輯方法，最初用於治療和預防心血管疾病。

我們的產品開發和合作戰略旨在充分挖掘CRISPR/CAS9平臺的潛力，同時最大限度地提高成功開發我們的候選產品的可能性。對於我們最先進的候選產品，我們已經採取了離體在給病人使用CRISPR/Cas9之前，我們使用CRISPR/Cas9編輯人體外細胞的方法。相比之下，對於我們的體內通過編輯程序，我們將基於CRISPR/Cas9的治療方案直接提供給人體內的靶細胞。

血紅蛋白病

我們的主要候選產品，exagamglobal Autotemcel，或exa-cel，以前稱為CTX001，是一種調查性的、自體的、離體CRISPR基因編輯的造血幹細胞療法正在為患有TDT或嚴重SCD的患者進行評估，在這種療法中，患者的造血幹細胞是工程化的離體在紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白(HBF；血紅蛋白F)。HBF是出生時自然存在的攜氧血紅蛋白的一種形式，然後被成人形式的血紅蛋白取代。通過手術提高HbF，有可能消除TDT患者的輸血需求和SCD患者痛苦和虛弱的血管閉塞危象。Exacel是根據我們與Vertex製藥公司或Vertex之間的聯合開發和商業化協議開發的。

我們和Vertex正在進行兩個正在進行的1/2/3期開放臨牀試驗中的Exaccel研究，這兩個試驗旨在評估單劑Exexcel對12歲至35歲的TDT(GRAPH-111)或SCD(SCD-121)患者的安全性和有效性。攀登-111和攀登-121的註冊都已完成。我們和Vertex還啟動了兩個額外的3期開放式臨牀試驗，用於患有TDT(SCD-141)和SCD(SCD-151)的TDT和SCD患者。接受Exexel的患者將被要求參加一項長期的開放標籤隨訪試驗，以評估Exexexe的安全性和有效性。GRAPH-131設計用於在激勵性輸液後對參與者進行長達15年的跟蹤調查。在2022年第二季度和第四季度，在歐洲血液學協會大會和美國血液病學會年會上，我們分別公佈了44名TDT患者和31名SCD患者接受Exaccel治療的最新臨牀數據。有關臨牀資料的其他資料，請參閲“我們的鉛血紅蛋白病候選產品-Exacel.”

1

Exacel已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的多項監管稱號，特別是再生醫學高級療法(RMAT)、快速通道、孤兒藥物和罕見兒科疾病的治療稱號。Exa-cel還獲得了歐盟委員會的孤兒藥物指定，以及歐洲藥品管理局(EMA)的優先藥物或Prime指定，用於治療TDT和SCD。有關監管指定的影響的其他信息，請參閲“企業--政府法規 .”

2022年12月，我們和Vertex分別向歐盟和英國的EMA和藥品和保健產品監管機構(MHRA)提交了出口監管文件，EMA和MHRA分別驗證了營銷授權申請(MAA)。此外，我們和Vertex於2022年11月在美國啟動了我們的生物製品許可申請(BLA)的滾動提交，預計將於2023年第一季度末完成提交。

最後，在已有經驗的基礎上，我們在有針對性的調理療法和體內編輯造血幹細胞，其中任何一項都可以擴大可以從我們的療法中受益的患者數量。

免疫腫瘤學

我們相信CRISPR/CAS9有潛力創造下一代CAR T細胞療法，與目前的自體療法相比，這種療法可能具有更好的產品配置，並允許更廣泛的患者羣體使用。從離體通過我們的領先計劃獲得的基因編輯能力，我們正在推進幾個免疫腫瘤細胞治療計劃，包括針對CD19和CD70的同種異體CAR T計劃。

CD19特許經營權

CTX110是我們的領先免疫腫瘤學候選產品，是一種針對分化簇19或CD19的健康供體基因編輯的同種異體CAR研究療法。我們正在我們的Carbon臨牀試驗中研究CTX110，這些試驗旨在評估CTX110在接受過至少兩種先前治療的復發或難治性CD19陽性B細胞惡性腫瘤的成年患者中的安全性和有效性。CTX110已被FDA授予RMAT稱號。

一期Carbon臨牀試驗分兩部分進行--A部分和B部分。在第一階段Carbon臨牀試驗的A部分，即第一階段A部分，患者在標準淋巴淨化方案後按遞增劑量水平注入單劑CTX110，並根據臨牀療效選擇重新給藥。在第一階段Carbon臨牀試驗的B部分，或第一階段B部分，患者在標準淋巴淨化後接受劑量水平(DL)為4的CTX110，以及在初始劑量後4至8周內以相同劑量水平鞏固劑量的CTX110，對於表現出臨牀益處的患者。

在2022年第四季度，我們公佈了接受CTX110治療的32名患者的第一階段A部分的最新臨牀數據，這些數據顯示CTX110有潛力實現長期持久的完全緩解(CRS)，在接受大量預治療的患者中具有肯定的差異性安全性，並描述了第一階段B部分的新興數據，這些數據顯示出令人鼓舞的療效概況，有可能通過使用鞏固劑量來提高療效。有關臨牀資料的其他資料，請參閲“我們領先的免疫腫瘤學候選產品-CTX110“基於我們的第一階段Carbon臨牀試驗和與監管機構的討論中出現的這些數據，我們擴大了Carbon的範圍，包括可能註冊的、單臂、多中心、開放標籤的第二階段臨牀試驗，其中包括合併劑量。我們已經開始在這條關鍵的手臂上給病人用藥。

在CTX110的同時，我們正在推進CTX112，這是一種針對CD19的下一代研究、同種異體CAR T候選產品。CTX112包括CTX110之外的兩個額外編輯，利用我們的CRISPR/Cas9平臺使我們能夠通過將增量編輯整合到下一代產品中來不斷創新。這些編輯針對編碼Regnase-1和轉化生長因子-β受體2(TGFBR2)的基因，目的是增強CAR T的效力和減少CAR T的消耗。2022年第四季度，CTX112的研究新藥或IND申請獲得FDA批准。

2

CD70特許經營權

CTX130是一種針對分化簇70或CD70的健康供體基因編輯的同種異體CAR研究療法，CD70是一種表達在各種實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤上的抗原。CTX130正在進行兩個正在進行的獨立的第一階段、單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX130在成年患者中的安全性和有效性。鈷-萊姆試驗正在評估CTX130治療復發或難治性T或B細胞惡性腫瘤的安全性和有效性。鈷-腎癌試驗正在評估CTX130治療復發或難治性透明細胞腎癌的安全性和有效性。CTX130已獲得FDA的治療T細胞淋巴瘤的孤兒藥物指定和治療皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)亞型真菌樣肉芽腫和Sézary綜合徵(MF/SS)的RMAT指定。2022年第二季度，在歐洲血液學協會大會上，我們公佈了正在進行的鈷-LYM試驗的初步臨牀數據，該試驗針對18名接受CTX130治療的T細胞淋巴瘤患者，他們獲得了至少28天的隨訪。此外，在2022年第四季度，在癌症免疫治療學會年會上，我們公佈了14名患者的鈷-腎癌試驗的初步臨牀數據。有關臨牀資料的其他資料，請參閲“CTX130。”

在CTX130的同時，我們正在推進CTX131，這是一種針對CD70的下一代研究、同種異體CAR T候選產品，可用於實體腫瘤和某些血液系統惡性腫瘤的潛在治療。CTX131包括CTX130之外的兩個額外編輯。這些編輯與CTX112中使用的相同，針對編碼Regnase-1和TGFBR2的基因，目的是增強CAR T效力和減少CAR T消耗；2023年第一季度，CTX131的IND被FDA批准。

其他候選人

我們正在推出幾個額外的Car T產品候選產品。對於兩個這樣的候選對象，我們已經與領先的癌症中心開發了一個創新的夥伴關係模型，以在臨牀上驗證新的靶點分化簇83或CD83和Glypcan-3或GPC3。與莫菲特癌症中心合作，我們正在推出一種針對CD83的自體CAR T候選藥物，這種藥物有可能治療急性髓系白血病和其他腫瘤學和自身免疫適應症。與羅斯威爾公園綜合癌症中心合作，我們正在開發一種針對在肝細胞癌中表達的GPC3的基因編輯的自體CAR T候選藥物。在這兩種情況下，我們的學術合作伙伴都將進行製造和首例人體臨牀試驗。這一結構將使我們能夠迅速評估這些目標的安全性和活動情況。根據臨牀結果，我們可以選擇繼續在國內推進這些自體計劃或開發同種異體版本，以進一步擴大機會。此外，除了CAR T，我們還與Nkarta，Inc.或Nkarta建立了合作關係，將我們的基因編輯技術和細胞治療專業知識與Nkarta領先的自然殺傷(NK)細胞發現、開發和製造能力結合在一起。作為合作的一部分，我們和Nkarta正在共同開發一種針對CD70的捐贈者來源的、經過基因編輯的CAR-NK細胞候選產品，並將其共同商業化。

再生醫學

再生醫學，即使用幹細胞修復或取代因疾病、損傷或年齡而喪失的組織或器官功能，在治療罕見和常見疾病方面具有巨大的潛力。建立在我們的離體作為基因編輯的專業技術，我們擴大了在這一領域的努力，重點是使用CRISPR/Cas9編輯的同種異基因幹細胞衍生療法，以實現免疫逃避、改善細胞功能和直接細胞命運。我們在這一領域的第一個主要努力是在糖尿病方面，我們和ViaCyte，Inc.正在推進一系列計劃，作為發現、開發用於治療糖尿病的基因編輯幹細胞療法並將其商業化的戰略合作的一部分。ViaCyte於2022年第三季度被Vertex收購。我們相信，ViaCyte的幹細胞能力和我們的基因編輯能力的結合，有可能使貝塔細胞替代產品成為候選產品，該產品可能會為患者帶來持久的好處，而不需要同時進行免疫抑制。

我們有一個多階段的產品戰略，利用我們的CRISPR/Cas9平臺來推進多個候選產品，這些候選產品包含旨在增加效益的增量編輯。我們最初的候選產品VCTX210是一種研究、異基因、基因編輯、免疫規避、幹細胞衍生產品，用於治療T1D，該產品是通過將我們的基因編輯技術應用於ViaCyte的專有幹細胞能力而開發的。VCTX210具有旨在促進免疫逃避和細胞健康的基因編輯。我們和ViaCyte正在進行的一項第一階段臨牀試驗中研究VCTX210，該試驗旨在評估VCTX210在T1D患者中的安全性、耐受性和免疫逃避，並處於這項臨牀試驗的後續階段。我們的下一代候選產品VCTX211是一種用於治療T1D的研究、同種異體基因編輯、幹細胞衍生產品候選產品，它包含旨在進一步增強細胞適應性的額外基因編輯。2022年第四季度，VCTX211的臨牀試驗申請獲得加拿大衞生部的批准，1/2期臨牀試驗正在進行中。

3

在生活中

除了我們的離體計劃，我們正在進行一些體內基因編輯程序。我們的體內基因編輯戰略的重點是基因破壞和全基因糾正--這兩項技術是解決絕大多數最普遍的嚴重單基因疾病所需的。我們已經建立了領先的平臺體內基因破壞，從肝臟開始。我們計劃利用這個平臺推進一系列涉及罕見和常見疾病的項目組合，從心血管疾病或心血管疾病開始。我們的首席調查員體內CTX310和CTX320程序分別針對血管生成素相關蛋白3(Angptl3)和脂蛋白(A)(Lp(A))，這是CVD的兩個有效靶點。基因編輯有可能改變心血管疾病的治療模式，因為它以單劑形式概括了自然人類基因變體已證明的好處。此外，我們繼續開發一個可擴展的完整基因校正平臺，從在肝臟中使用脂質納米粒(LNP)和腺相關病毒載體(AAV)開始，發展到不含AAV、不依賴同源定向修復(HDR)的方法。

CRISPR-X

雖然我們目前的項目組合取得了重大進展，但我們認識到，我們需要繼續創新，以釋放CRISPR基因編輯的全部潛力，並將變革性治療的潛力帶給更多的患者。2022年，我們成立了一個名為CRISPR-X的新的早期研究團隊，專注於創新研究，以開發下一代編輯模式。CRISPR-X專注於在不需要HDR或DNA的病毒傳遞的情況下實現全基因校正和插入的技術，例如全RNA基因校正、DNA的非病毒傳遞和新的基因插入技術。

夥伴關係

考慮到CRISPR/CAS9的眾多潛在治療應用，我們進行了戰略性合作，通過獲得特定技術和/或疾病領域的專業知識，拓寬了我們可以追求的適應症並加快了項目的開發。我們保持着廣泛的合作伙伴關係，在特定疾病領域開發基於基因編輯的療法。有關其中某些夥伴關係的更多信息，請參閲“業務-戰略夥伴關係和協作.”

頂點。我們於2015年與Vertex建立了初步合作協議，專注於TDT、SCD、囊性纖維化和選擇其他適應症。2017年12月，我們與Vertex簽訂了一項聯合開發和商業化協議，根據該協議，除其他事項外，我們正在共同開發並準備將TDT和SCD的Exacel共同商業化。2021年4月，我們和Vertex修訂並重述了我們現有的聯合開發和商業化協議，根據該協議，除其他事項外，我們將繼續與Vertex合作開發和準備將TDT和SCD的exax商業化。我們還於2019年6月與Vertex簽訂了戰略合作和許可協議，開發治療Duchenne肌營養不良症(DMD)和強直性肌營養不良症1型(DM1)的產品並將其商業化。

ViaCyte。2018年9月，我們與ViaCyte簽署了一項研究與合作協議，以尋求用於治療糖尿病的基因編輯異基因幹細胞療法的發現、開發和商業化。2021年7月，我們與ViaCyte或ViaCyte JDCA簽訂了聯合開發和商業化協議。關於加入ViaCyte JDCA，我們與ViaCyte現有的研究合作協議根據其條款到期。根據ViaCyte JDCA，我們和ViaCyte正在共同開發和商業化候選產品和共享產品，用於在世界各地治療1型糖尿病、2型糖尿病和胰島素依賴型/需要胰島素的糖尿病，或ViaCyte協作領域。ViaCyte JDCA包括與合作和計劃管理、候選產品的臨牀活動和協議下的共享產品以及ViaCyte合作領域各方的持續研究等有關的條款。除非雙方另有約定，一方發生的研究費用將由該方獨自承擔。自共享產品首次商業銷售之日起發生的研究與合作協議中最初規定的計劃費用，將分配60%給我們，40%分配給ViaCyte。在共享產品首次商業銷售後，此類計劃費用將在我們和ViaCyte之間平均分攤。共享的產品收入將由我們和ViaCyte平分。2022年第三季度，Vertex宣佈已收購ViaCyte和ViaCyte協作領域的權利。

拜耳。我們於2019年第四季度與拜耳醫療保健有限責任公司(Bayer Healthcare LLC，簡稱拜耳)達成了一項期權協議，根據該協議，拜耳有權在特定時間段內共同開發和共同商業化我們為診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A而提供的兩種產品，或者在某些情況下獨家許可此類可選產品。

其他合作伙伴關係。我們已經簽訂了一些額外的合作和許可協議，以支持和補充我們的造血幹細胞、免疫腫瘤學、再生醫學和體內計劃和平臺，包括與Nkarta達成協議，共同開發和共同商業化兩種捐贈者衍生的、經過基因編輯的CAR-NK細胞候選產品以及一種結合NK和T細胞的產品；Capsida BioTreateutics，Inc.將開發體內利用工程AAV載體提供的基因編輯療法用於治療肌萎縮側索硬化症和Friedreich‘s共濟失調；莫菲特癌症中心和羅斯威爾公園綜合癌症中心針對新靶點推進自體CAR T計劃；MaxCyte，Inc.離體送貨

4

用於我們的血紅蛋白病和免疫腫瘤學項目；CureVac AG致力於優化mRNA結構和製造某些體內與KSQ Treateutics，Inc.就我們的同種異體免疫腫瘤學計劃的知識產權進行了磋商。

我們的使命是為嚴重的人類疾病創造變革性的基於基因的藥物。我們相信，我們經驗豐富的團隊，加上我們的科學專業知識、產品開發戰略、合作伙伴關係和知識產權，使我們成為基於CRISPR的療法開發的領導者。

基因編輯背景

有數以千計的疾病是由DNA序列異常引起的。傳統的小分子和生物療法在治療其中許多疾病方面的成功有限，因為它們未能解決根本的遺傳原因。較新的方法，如RNA療法和病毒基因療法，更直接地針對與疾病相關的基因，但每種方法都有明顯的侷限性。基於RNA的療法，如信使核糖核酸和小幹擾核糖核酸，面臨重複給藥和相關毒性的挑戰。非整合病毒基因治療平臺，如AAV，可能具有有限的持久性，因為它們不會永久性地改變基因組，並且由於產生的免疫反應而在重新給藥時療效有限。整合病毒基因治療平臺，如慢病毒，永久性地改變基因組，但這樣做是隨機的，這導致了不良突變的可能性。此外，細胞可能會識別轉導的基因是外來的，並通過減少它們的表達來做出反應，從而限制了它們的有效性。因此，儘管自繪製人類基因組圖譜以來，我們對遺傳病的瞭解有所增加，但我們有效治療這些疾病的能力一直有限。

我們相信，基因編輯有可能實現下一代療法，並通過精確的基因修飾為許多遺傳病提供潛在的根治療法。此外，改變DNA序列的能力除了用於治療基因定義的疾病之外，還有其他應用。CRISPR/Cas9基因編輯還可以使基於細胞的療法的工程成為可能，使其更有效、更安全，並可用於更廣泛的患者羣體。細胞療法已經開始對某些疾病產生重大影響，基因編輯可能有助於加快包括腫瘤學和糖尿病在內的不同疾病領域的進展。

基因編輯的過程包括使用酶在特定位置切割DNA，精確地改變細胞基因組中的DNA序列。在切割後，自然的細胞過程修復DNA以沉默或糾正不需要的序列，潛在地逆轉它們的負面影響。重要的是，由於基因組本身在這個過程中被修改，這種變化在患者身上是永久性的。早期的基因編輯技術，如鋅指核酸酶(ZFN)、轉錄激活物樣效應核酸酶(TALEN)和巨核酸酶，依賴於工程蛋白質-DNA相互作用來控制編輯位置。雖然這些系統是展示基因編輯潛力的重要第一步，但由於工程蛋白質-DNA相互作用的複雜性，它們的開發在實踐中一直具有挑戰性。相比之下，CRISPR/Cas9是由RNA-DNA相互作用指導的，這種相互作用更可預測，工程和應用也更直接。因此，我們繼續投資於擴大我們的CRISPR平臺，以便我們可以適當地採用各種技術。

CRISPR/CAS9技術

CRISPR/Cas9進化為一種自然發生的防禦機制，保護細菌免受病毒感染。查彭蒂埃博士和她的合作者闡明瞭這一機制，並開發了適應和簡化這種機制的方法，以用於基因編輯。為了表彰這一開創性的工作，查彭蒂埃博士與她的合作者、加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納博士一起獲得了2020年諾貝爾化學獎。他們描述的CRISPR/CAS9技術由三個基本組件組成：CRISPR-AS相關蛋白9，或Cas9，CRISPR RNA，或crRNA，以及反式激活CRISPR RNA，或trrRNA。Cas9與這兩個RNA分子結合在一起，被描述為可以對選定的雙鏈DNA進行特定切割和編輯的“分子剪刀”。

查彭蒂埃博士和她的合作者進一步簡化了用於基因編輯的系統，將crRNA和trrRNA組合成一個稱為引導RNA的單一RNA分子。引導RNA與Cas9結合，並可根據Watson-Crick鹼基配對規則進行編程，將Cas9酶定向到特定的DNA序列。CRISPR/Cas9技術可用於在目標基因的特定位置切割DNA，為開發基於基因編輯的療法提供了強大的工具。

一旦DNA被切斷，細胞就會使用自然發生的DNA修復機制來重新連接被切斷的末端。如果進行一次切割，稱為非同源末端連接的過程可能會導致鹼基對的添加或缺失，擾亂原始DNA序列並導致基因失活。通過使用兩個針對不同位點的引導RNA，也可以刪除更大的DNA片段。在每個位點上切割後，非同源末端連接將分離的末端連接在一起，從而刪除了插入序列。或者，如果在CRISPR/Cas9機制旁邊添加DNA模板，細胞可以通過稱為同源定向修復的過程糾正基因，甚至插入新基因。

5

CRISPR/Cas9基因編輯

我們認為CRISPR/Cas9是一種多功能技術，可以用來幹擾、刪除、糾正或插入基因。我們打算利用CRISPR/CAS9系統的多功能性和模塊化，為特定的疾病應用調整和快速定製個別組件。因此，我們認為CRISPR/Cas9可能形成一類新的治療方法的基礎，具有治療罕見和常見疾病的潛力。鑑於CRISPR/CAS系統的優勢，多個學術團體開發了基於CRISPR/CAS9的新技術，如基本編輯和素數編輯。雖然這類基於CRISPR/CAS的新技術仍處於初級階段，但在特定的應用領域，它可能比現有的基因編輯技術更具優勢，包括CRISPR/CAS9技術。因此，我們繼續投資於擴大我們的CRISPR平臺，以便我們可以適當地採用各種技術。

6

我們的管道

下表彙總了我們的產品開發渠道的狀態：

血紅蛋白病

我們主要是利用離體治療與造血系統有關的疾病的方法。造血系統是指參與生產血液的器官和組織系統，如骨髓、脾和淋巴結。今天，我們針對的許多造血系統疾病都是通過異基因造血幹細胞移植或異基因造血幹細胞移植來治療的。在進行allo-HSCT時，醫生用從另一個人那裏獲得的含有正常基因的細胞來替換患者的含有缺陷基因的造血細胞。不幸的是，並不是所有的患者都能找到合適的捐贈者。接受allo-HSCT的患者面臨與免疫抑制、移植排斥反應和移植物抗宿主病相關的感染等併發症的高風險，移植組織(移植物)中的免疫細胞識別受者(宿主)為“異體”，並開始攻擊宿主的細胞。

與allo-HSCT不同，我們的方法是直接從患者身上獲取幹細胞，編輯目標基因離體，並將這些相同的細胞重新注入患者體內。我們相信這一點離體使用患者自身細胞的基因編輯方法可能比allo-HSCT提供更好的結果。

我們的主要項目--血紅蛋白病症

血紅蛋白病是一組不同的遺傳性血液疾病，由血紅蛋白的合成或結構變化引起。我們與Vertex在血紅蛋白疾病方面的領先項目旨在開發一種單一的、具有潛在療效的基於CRISPR/Cas9的療法，同時治療TDT和SCD。這些疾病是由編碼β珠蛋白的基因突變引起的。貝塔球蛋白是血紅蛋白的重要組成部分，血紅蛋白是紅細胞中的一種蛋白質，負責輸送氧氣並清除全身的二氧化碳。有幾個因素使這些誘人的先兆具有吸引力，包括：(1)高度未得到滿足的醫療需求，(2)引人注目的市場潛力，(3)眾所周知的遺傳學和(4)利用離體基因破壞策略。

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β地中海貧血

概述

β地中海貧血是一種與血紅蛋白生成減少有關的血液疾病。這種疾病是由導致β珠蛋白表達不足的突變引起的，這可能導致的症狀不僅與缺乏血紅蛋白有關，還與紅細胞中未配對的α珠蛋白積聚有關。與β地中海貧血相關的症狀的嚴重程度取決於血細胞中存在的功能性β珠蛋白的水平。未配對的阿爾法珠蛋白鏈對紅細胞有毒，並縮短紅細胞壽命。在最嚴重的情況下，被描述為嚴重的貝塔地中海貧血，功能性貝塔珠蛋白要麼完全缺失，要麼減少，導致嚴重貧血。在這些患者中，骨髓不能與紅細胞的破壞保持同步，因此這些患者需要定期輸血。雖然慢性輸血可以有效地解決症狀，但它們往往會導致鐵負荷過高，進行性心臟和肝臟衰竭，最終導致過早死亡。患有輕度β地中海貧血的患者可能會經歷一些輕微的貧血，甚至沒有症狀。據估計，全世界每年的貝塔地中海貧血總髮病率為60,000名新生兒，美國和歐盟的總患病率估計約為16,000人，全世界有20多萬人活着並登記為接受該疾病的治療。

當前治療方案的侷限性

貝塔地中海貧血最常見的治療方法是慢性輸血。依賴輸血的患者通常每兩到四周接受一次輸血，長期輸血往往會導致體內鐵水平升高，這可能會在相對較短的時間內導致器官損傷。患者經常被給予鐵絡合劑，或降低血液中鐵水平的藥物，這與他們自己的重大毒性有關。在發展中國家，由於無法獲得長期輸血，大多數患者在兒童早期死亡。此外，一種治療貝塔地中海貧血的疾病修改療法Reblozyl(luspatercept-AAMT)於2019年獲得FDA批准。

貝塔-地中海貧血的一種潛在治療方法是異基因造血幹細胞移植，但考慮到其相關的發病率和死亡率以及缺乏匹配和自願的捐贈者，很少有患者選擇接受這種手術。此外，EMA還向Zynteglo(自體CD34)授予了有條件的營銷授權+編碼β的細胞A-T87Q2019年，藍鳥生物開發了一種慢病毒基因療法(珠蛋白基因)，用於治療某些TDT患者，但在2021年，由於未能與衞生當局就治療價格達成協議，藍鳥生物從歐洲市場撤出了Zynteglo。FDA於2022年8月批准了Zynteglo。我們相信，我們的治療方法可以為這種毀滅性的疾病提供一種潛在的治癒方法。

鐮狀細胞病

概述

SCD是一種遺傳性紅細胞疾病，由β珠蛋白基因的特定突變引起，該突變導致紅細胞功能異常。在氧氣濃度低的情況下，異常的血紅蛋白聚集在紅細胞內，導致紅細胞呈鐮狀，變得僵硬。這些鐮狀細胞阻塞血管，限制流向器官的血液，最終導致嚴重疼痛、感染、中風、整體生活質量低下和過早死亡。患者還會經歷溶血增加，導致貧血。據估計，全球SCD的發病率為每年30萬名新生兒，全世界有2000萬至2500萬人患有這種疾病。在美國和歐盟，總患病率估計為15萬人。

當前治療方案的侷限性

與貝塔地中海貧血一樣，在醫療基礎設施可以支持的地區，溶血水平較高的SCD患者的標準治療包括長期輸血，這與螯合療法具有相同的鐵超載和毒性相關風險。FDA和/或EMA也批准了幾種治療SCD的疾病修改療法，包括羥基脲、Adakveo(crizanlizumab-TMCA)和Oxbryta(Voxelotor)。異基因造血幹細胞移植是另一個潛在的治療選擇。雖然allo-HSCT為SCD提供了唯一可能治癒的治療途徑，但考慮到這些患者存在與移植相關的發病率和死亡率的重大風險，以及缺乏匹配的和自願的捐贈者，它通常被避免。

我們的基因編輯方法

我們治療β地中海貧血和SCD的治療方法採用基因編輯來上調伽瑪珠蛋白的表達，這是一種通常只存在於新生兒中的血紅蛋白亞單位。含有伽馬球蛋白而不是β球蛋白的血紅蛋白被稱為胎兒血紅蛋白，或HBF。在大多數人中，HBF在嬰兒時期就消失了，因為伽馬珠蛋白通過自然發生的伽馬珠蛋白基因抑制被β珠蛋白取代。貝塔地中海貧血和SCD的症狀通常在出生後幾個月才表現出來，那時HBF水平已經顯著下降。一些患有β地中海貧血或SCD的患者HbF水平升高，並持續到成年，這種情況被稱為遺傳性胎兒血紅蛋白持久性，或HPFH。患有HPFH的患者通常沒有症狀，或者經歷了更輕微的疾病。

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這種保護性的HPFH情況已被證明是由於這些患者的基因組DNA發生了特定的變化，要麼是在珠蛋白基因區域，要麼是在控制珠蛋白基因表達水平的某些遺傳調節元件上。

鐮狀細胞病和β地中海貧血患者HbF水平與發病率的關係

CRISPR/Cas9治療血紅蛋白疾病的另一種方法是糾正突變的β珠蛋白基因。我們選擇HBF上調策略作為我們的初始方法，因為涉及的基因中斷策略的效率和一致性，這一策略對包括貝塔地中海貧血患者在內的各種不同β珠蛋白突變的抵消能力，以及支持HPFH患者沒有症狀的自然病史數據。

我們的鉛血紅蛋白病候選產品-Exacel

我們的主要候選產品Exacel使用CRISPR/Cas9來模擬HPFH患者自然產生的高水平HBF。為了達到這一效果，Exacel使用CRISPR/Cas9來破壞紅系特異性增強子BCL11A吉恩。該基因編碼BCL11A蛋白，這是使大多數人的HBF水平保持在較低水平的關鍵因素。破壞BCL11A紅系特異性增強子會降低BCL11A在紅系細胞中的表達，從而上調γ珠蛋白的表達並增加HBF水平。

我們的治療方法包括從患者體內分離出能產生紅細胞的造血幹細胞，並對這些細胞進行治療。離體使用CRISPR/Cas9來破壞BCL11A紅系特異性增強子，並將編輯後的細胞重新引入患者體內。我們相信，一旦重新注入患者體內，這些轉基因幹細胞將產生含有高水平HBF的紅細胞。在β地中海貧血中，升高HbF可能會降低未配對的α-珠蛋白鏈的毒性，從而延長紅細胞壽命。因此，Exexel有可能減少甚至消除這些患者的輸血需求。在SCD中，升高的HbF可能會阻止細胞鐮狀，因此在大多數紅細胞中達到足夠高的HbF可以顯著減少或消除與疾病相關的症狀。

我們相信我們的CRISPR/Cas9基因編輯策略在開發用於治療血紅蛋白疾病的基因療法方面可能比其他基因療法具有顯著的優勢。例如，基於慢病毒的治療包括在整個基因組中隨機整合珠蛋白基因的一個或多個副本。根據DNA在基因組中的確切位置，新引入的基因的表達水平可能會有所不同，導致表達水平不一致和可變。我們相信，我們的策略可能會導致珠蛋白在高比例細胞中的表達更加均勻。此外，對於每個隨機慢病毒整合，可能會產生突變，這可能會有相關的安全問題，包括致癌潛力。相比之下，CRISPR/Cas9以特定的基因組位點為編輯目標，到目前為止，我們還沒有檢測到我們的Exacel Guide RNA的脱靶活性。

臨牀前研究

在臨牀前研究中，我們的CRISPR/Cas9基因編輯過程證明瞭在大量細胞中能夠在臨牀規模上以大約80%的等位基因編輯效率編輯HSCs。我們在所有幹細胞亞羣中觀察到了這種高編輯效率，包括在長期重新填充HSCs中。之後體外培養對於紅系分化，這種編輯導致HbF在編輯的細胞中佔總血紅蛋白的30%以上，而在研究的對照組中，HbF約為10%。在每個細胞的基礎上，超過90%的細胞在所需位置進行了修改，76%的細胞在目標基因的兩個副本中進行了編輯，16%的細胞在目標基因的一個副本上進行了編輯。我們估計在此之後體外培養紅系分化這種編輯率導致在目標基因的兩個拷貝上編輯的細胞中HBF表達水平超過35%，而在一個基因上編輯的細胞中HBF表達水平超過20%。

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在設計用來測試移植安全性的臨牀前小鼠模型中，基因編輯的HSC保持了長期移植和分化為多個譜系的能力。毒理學研究表明，與對照組相比，編輯細胞的生物分佈沒有顯著發現，也沒有差異。最後，在評估了超過5,000個基於同源的位點和超過2,000個同源無關的位點後，沒有檢測到外部引導RNA的脱靶活性。

臨牀試驗

我們和Vertex正在進行兩個正在進行的1/2/3期開放臨牀試驗中的Exaccel研究，這兩個試驗旨在分別評估單劑Exacel在12歲至35歲的TDT、SCD和嚴重SCD患者中的安全性和有效性。每項臨牀試驗中的前兩名患者都按順序進行治療，根據每項臨牀試驗中最初兩名患者的數據表明植入成功並具有可接受的安全性，該臨牀試驗開始同時給藥。這兩項臨牀試驗都是為了在輸液後對患者進行大約兩年的跟蹤調查。攀登-111和攀登-121的註冊都已完成。我們和Vertex還啟動了另外兩項針對患有TDT的兒科患者Exacel的3期開放標籤臨牀試驗，分別為SCD、SCD和SCD。接受Exexel的患者將被要求參加一項長期的開放標籤隨訪試驗，以評估Exexexe的安全性和有效性。GRAPH-131設計用於在激勵性輸液後對參與者進行長達15年的跟蹤調查。

Exa-cel已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的多項監管指定，特別是治療TDT和SCD的RMAT、Fast Track、孤兒藥物和罕見兒科疾病指定。Exa-cel還獲得了歐盟委員會的孤兒藥物稱號，以及歐洲藥品管理局的Prime稱號，用於治療TDT和SCD。2022年12月，我們和Vertex分別向歐盟和英國的EMA和MHRA提交了出口監管文件，EMA和MHRA分別驗證了MAA。此外，我們和Vertex於2022年11月在美國開始滾動提交我們的BLA，預計在2023年第一季度末完成提交。

攀登-111和攀登-121 1/2/3期臨牀試驗研究程序示意圖

攀登-111在TDT中的試驗

在2022年第二季度和第四季度，分別在歐洲血液學協會(EHA)大會和美國血液病學會(ASH)年會上，我們公佈了截至2022年2月數據截止點的44例TDT患者的臨牀數據。中位隨訪時間11.9個月(1.2~37.2個月)，44例TDT患者中42例無輸血(0.8~36.2個月)，2例尚未停止輸血的患者輸血量分別減少75%和89%。44例患者均表現出相似的反應模式，總血紅蛋白和HbF迅速持續升高，HbF在全血中的分佈迅速增加，紅細胞輸注減少或消除。所有12例嚴重的β0/β0可評估為排除輸血的患者，自最後一次隨訪以來均未輸血。此外，可用的骨髓等位基因編輯數據顯示了隨時間推移的持久性。與這一骨髓等位基因編輯數據一致的是，截至數據截止日期隨訪超過一年的所有19名患者都顯示出穩定和持久的治療反應，包括第一名接受Exexcel治療的患者，他在最後一次訪問時的總血紅蛋白水平為14.3g/dL，在Exexcel服藥三年後。

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TDT早期達到並維持有臨牀意義的HbF和總Hb

體外輸液後的輸液獨立期

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所有44名患者的安全性數據與自體幹細胞移植和清髓調節大體一致。兩名患者經歷了嚴重的不良事件，或SAE，由調查者評估為與或可能與EXCESS有關。1例患者有3例與吞噬血細胞淋巴組織細胞增多症(巨噬細胞激活綜合徵)、急性呼吸窘迫綜合徵和頭痛有關的SAE，1例因特發性肺炎綜合徵而發生的SAE。所有的事件都開始於植入周圍，發生在人促黃體生成素的情況下，並通過類固醇和免疫抑制劑治療完全解決。另1例出現與中性粒細胞植入延遲和血小板減少有關的SAEs。在第56天，SAE被消除，中性粒細胞植入，沒有使用備用細胞。其餘患者均在體外輸液後43天內中性粒細胞植入。其餘患者均未發現與手術有關的SAE。

重度SCD患者的APRACH-121試驗

在2022年第二季度和第四季度，分別在EHA大會和ASH年會上，我們公佈了截至2022年2月數據截止點的31名SCD患者的臨牀數據。中位隨訪時間為10.2個月(2.0~32.3個月)，所有31例患者均在輸液後血管閉塞危象(VOC)消失，最後一次隨訪時VOC消失。所有患者都表現出相似的反應模式，總血紅蛋白和HbF迅速而持續地上升，HbF的全細胞分佈。到4個月時，平均總血紅蛋白水平超過12g/dL，HbF的平均比例超過40%。此外，可用的骨髓等位基因編輯數據顯示了隨時間推移的持久性。截至數據截止日隨訪超過一年的9例患者均顯示出穩定和持久的治療反應，包括第一例使用Exexel治療的SCD患者，在Exexel服藥30個月後的最後一次訪問中，他的總血紅蛋白水平為10.6g/dL，HbF分數為41%。

SCD患者早期達到並維持有臨牀意義的HbF和總Hb

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體外輸液後脱離VOCs的時間

所有31名患者的安全性數據與自體幹細胞移植和清髓調節大體一致。沒有SAE被認為與或可能與EXCESS有關，大多數非嚴重的不良事件被認為是輕到中度。在2022年2月數據被切斷後，一名患有SCD的成年患者在感染SARS-CoV-2後出現肺炎和呼吸衰竭，導致死亡。調查人員認為這些事件是由SARS-CoV-2感染引起的，可能與白頭翁的肺損傷有關，與死亡無關。

下一代努力

在EXCESS的基礎上，我們在靶向調節方案方面進行了下一代努力，這可能比目前用於EXCEX的清髓性白丹調節方案更有好處，以及體內編輯造血幹細胞，其中任何一項都可以擴大可以從我們的療法中受益的患者數量。

免疫腫瘤學

在免疫腫瘤學領域，人們對腫瘤界的興趣迅速增長，即利用免疫系統攻擊癌細胞的治療方法。工程免疫細胞療法就是這樣一種方法，通過對T細胞等免疫系統細胞進行基因改造，使其能夠識別和攻擊癌細胞。

工程細胞療法顯示出令人鼓舞的結果，導致自體CAR T產品獲得多項批准。這些療法可能會成為一種全新的腫瘤學療法，但實現這一全部潛力將需要克服一些關鍵挑戰。大多數正在開發的工程細胞療法需要為每個接受治療的患者創造獨特的產品，這種方法在過去被證明在腫瘤學領域具有挑戰性和高昂的成本。這種定製的製造過程需要時間，在此過程中，患者的疾病可能會惡化，有時根本無法生產出可行的產品。此外，這些版本的工程細胞療法在治療實體腫瘤方面似乎能力有限，並顯示出高毒副作用，需要複雜的管理方案。相比之下，同種異體基因工程T細胞療法可以“現成”使用，因此可以立即獲得、更方便地獲得、更簡單的後勤保障、更高的一致性(因為每批都會產生許多劑量)，以及靈活的劑量分配，無論是通過劑量滴定還是重新給藥。

我們預計，在免疫腫瘤學中最終成功的細胞工程策略將涉及多種基因修飾，我們相信CRISPR/Cas9將在這一應用中發揮核心作用。雖然其他基因編輯平臺可能用於這些目的，但CRISPR/CAS9特別適合於多重編輯，即在單個細胞內修飾和/或插入多個基因。基因編輯技術需要不同的蛋白質酶來完成

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由於效率、細胞毒性和/或製造方面的挑戰，每個基因修改可以同時進行的編輯次數可能受到限制。相比之下，CRISPR/Cas9有可能使用單一的Cas9蛋白和多個小的引導RNA分子有效地進行多次編輯。

在我們的免疫腫瘤學細胞療法中，我們正在使用CRISPR/Cas9的多路複用能力來實現同種異體給藥和引入額外的基因編輯，旨在提高這些候選產品的療效或安全性。此外，我們正在利用我們的CRISPR平臺來實現一個持續創新的過程，在這個過程中，我們將增量編輯整合到下一代產品中，試圖進一步提高治療效益。我們繼續擴大我們的多路傳輸能力，以幫助我們實現工程細胞療法在所有腫瘤類型(包括實體瘤)的免疫腫瘤學中的全部潛力。鑑於我們相信CRISPR/CAS9將在未來的工程細胞治療中發揮重要作用，到目前為止，我們選擇保留我們的同種異體CAR T細胞計劃的完全所有權。

此外，多個小組已經開始證明其他免疫細胞，如自然殺傷細胞，或NK細胞，在免疫腫瘤學治療中的用途。為了將我們在基因編輯免疫細胞療法方面的努力擴展到T細胞以外，我們與Nkarta建立了合作關係，將我們的基因編輯技術和細胞治療專業知識與Nkarta領先的NK細胞發現、開發和製造能力結合在一起。我們和Nkarta正在共同開發並共同商業化兩種來自捐贈者的、基因編輯的CAR-NK細胞候選產品，其中一種以CD70為靶點。此外，我們正在共同開發和共同商業化一種結合NK和T細胞的候選產品，以利用這兩種細胞類型的獨特優勢。

我們領先的免疫腫瘤學候選產品-CTX110

我們的領先免疫腫瘤學候選產品CTX110是一種健康的供體衍生基因編輯的同種異體CAR T研究療法，針對CD19陽性的惡性腫瘤，如某些淋巴瘤和白血病。CTX110的一個主要目標是克服為每個特定腫瘤類型的患者創造一種獨特產品的低效和成本，方法是從一個批次治療許多不同的患者，我們稱之為“現成”療法。為了產生CTX110，我們使用我們的基因編輯技術對來自健康捐贈者的T細胞進行了三種修飾：(I)消除T細胞受體，或TCR，以降低候選產品中移植物抗宿主病(GvHD)的風險，(Ii)將CD19定向的CAR插入到跟蹤基因和(Iii)I類主要組織相容性複合體MHC I從細胞表面移除，以提高CAR T細胞在現成環境中的持久性。我們相信，這種方法將比開發中的其他同種異體CAR T產品具有優勢，這些產品使用整合病毒半隨機插入CAR，並且不包括MHC I基因敲除以增加持久性。

CTX110：差異化CRISPR-編輯的同種異體CAR-T設計

臨牀試驗

我們正在我們的Carbon臨牀試驗中研究CTX110，這些試驗旨在評估CTX110在接受過至少兩種先前治療的復發或難治性CD19陽性B細胞惡性腫瘤的成年患者中的安全性和有效性。根據我們的第一階段Carbon臨牀試驗的新數據以及與監管機構的討論，我們已經將Carbon擴展到包括第二階段，可能是註冊的、單臂、多中心、開放標籤的臨牀試驗，其中包括合併劑量。我們已經開始在這條關鍵的手臂上給病人用藥。CTX110已被FDA授予RMAT稱號。

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第一階段臨牀試驗分兩部分進行--A部分和B部分。在第一階段A部分，患者按照標準的淋巴淨化方案，從劑量水平(DL)1(3000萬個CAR+T細胞)到DL4(6億個CAR+T細胞)單次輸注CTX110，並根據臨牀益處選擇重新給CTX110。在第一階段B部分中，患者在標準淋巴濾除後的DL4接受CTX110治療，對於表現出臨牀益處的患者，在初始劑量後4至8周內接受相同劑量水平的鞏固劑量CTX110。

Carbon Part A試驗設計

2022年12月，在ASH年會上，我們分享了第一階段A部分的最新臨牀數據。截至2022年10月6日的數據截止日期，32名大B細胞淋巴瘤(LBCL)患者在第一階段A部分接受了CTX110治療，並納入了分析。32例患者均有侵襲性LBCL，包括DLBCL、NOS、高度惡性淋巴瘤和TfL。大多數患者在進入試驗前對他們的最後一次治療無效，47%的患者之前接受過三次或更多次治療。患者在接受由氟達拉濱(30 mg/m)組成的標準淋巴淨化方案三天後，單次輸注CTX1102/天)和環磷酰胺(500毫克/米2/天)。如果患者獲得初步的臨牀益處並隨後取得進展，他們可以接受額外的CTX110輸注。此外，一組患者有資格在第35天接受第二次計劃的CTX110輸注。

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碳A部分患者的基線特徵

CTX110在碳第一階段觀察到的響應率A

CTX110在第一階段A部分顯示出令人鼓舞的臨牀活動，在DL3及以上接受至少一次CTX110治療的患者中，總有效率(ORR)為67%，完全應答率(CR)為41%(n=27)。三名患者已實現並維持完全緩解超過2年，顯示了CTX110產生持久緩解的潛力。DL3及以上單次注射CTX110 6個月完全緩解率為19%。最後，與自體CAR T療法不同，幾乎所有登記的患者都接受了CTX110治療，34名登記的患者中只有2人因冠狀病毒和肺炎的併發感染而沒有接受治療。

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CTX110在碳第一階段觀察到的持久響應A部分

CTX110在碳第一階段的所有劑量水平上都具有良好的耐受性

CTX110在第一階段A部分的所有劑量水平上耐受性良好，沒有劑量限制性毒性，也沒有移植物抗宿主病(GvHD)或任何級別的輸液反應。根據美國移植和細胞治療學會(ASTCT)的標準，所有的細胞因子釋放綜合徵(CRS)病例均為1級或2級。13%的患者發生了3級或更高級別的感染，包括1名死於HHV6腦炎的患者和1名被認為可能與CTX110有關的感染。7名患者經歷了CTX110的嚴重不良事件，包括CRS、免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICANS)和發熱性中性粒細胞減少症。在接受第二次CTX110輸注的13名患者中，總體安全性沒有變化。

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來自第一階段B部分的新數據支持將CTX110推進到可能的註冊試驗。2022年12月，我們提供了一篇高層總結，描述了來自第1階段B部分的新數據，並分享了我們的觀察結果，如下：(1)我們觀察到(1)令人鼓舞的療效概況，幾名持續完全緩解的患者超過6個月；(2)明確的證據表明鞏固劑量的益處，即第二劑CTX110的完全緩解和穩定疾病的轉歸，以及對正在進行的完全緩解的部分緩解；(3)與第1階段一致的安全性概況，證實了鞏固療法的耐受性；(4)初始劑量與鞏固劑量之間的峯擴張和總體藥代動力學相似。

CTX112

在CTX110的同時，我們正在推進CTX112，這是一種針對CD19的下一代研究、同種異體CAR T候選產品。CTX112包括CTX110之外的兩個額外編輯，充分利用了我們的CRISPR/Cas9平臺使我們能夠通過將增量編輯整合到下一代產品中來不斷創新的事實。這些編輯針對編碼Regnase-1和轉化生長因子-β受體2(TGFBR2)的基因，目的是增強CAR T的效力和減少CAR T的消耗。編輯Regnase-1移除了T細胞功能的內在“剎車”，而編輯TGFBR2移除了T細胞抗腫瘤活性的關鍵外在“剎車”。我們通過對數十個新的和先前描述的基因的系統篩選確定了這種編輯的組合。這些編輯共同顯著提高了臨牀前模型中的效力，正如另一項下一代研究計劃所描述的那樣CTX131“2022年第四季度，IND對CTX112的申請獲得了FDA的批准。

CTX130

另一種免疫腫瘤學候選藥物CTX130是一種以CD70為靶點的健康供體基因編輯的同種異體CAR T研究療法。一些癌症表達CD70，包括非霍奇金淋巴瘤、某些T細胞淋巴瘤、腎細胞癌、膠質母細胞瘤以及胰腺癌、肺癌和卵巢癌，而正常組織不表達或表現出極其有限的表達。這一目標使我們能夠從血液系統惡性腫瘤，如T細胞淋巴瘤，過渡到實體瘤癌症，如腎細胞癌。

為了產生CTX130，我們進行了與CTX110相同的三個修改(但CAR針對CD70而不是CD19)，再加上T細胞中CD70基因的敲除，以提高CAR T細胞功能。如下圖所示，在臨牀前研究中，CTX130在所有接受治療的小鼠中消除或嚴重抑制了移植腎細胞癌模型的生長，無論是初始治療還是再次挑戰。此外，與CD70基因保持完整的CAR T細胞相比，CTX130表現出更好的功能。

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額外編輯改進了CTX130對皮下A498腎細胞癌模型的性能

臨牀試驗

我們目前正在對CTX130進行兩個正在進行的獨立的第一階段、單臂、多中心、開放標籤的臨牀試驗，即鈷-Lym和鈷-RCC，旨在評估幾種劑量水平的CTX130在成年患者中的安全性和有效性。CTX130已獲得FDA指定的治療T細胞淋巴瘤的孤兒藥物和治療真菌病和Sézary綜合徵(MF/SS)的RMAT指定。

鈷-Lym試驗旨在評估CTX130治療複發性或難治性T或B細胞惡性腫瘤的安全性和有效性。對於CD70表達至少10%的復發或難治性T細胞淋巴瘤的成人患者，CTX130進行劑量遞增治療。考慮到從患者自身患病的T細胞製造CAR T療法的固有困難和潛在風險，T細胞淋巴瘤的同種異基因細胞療法在解決這一患者羣體中未得到滿足的需求方面具有更大的潛力。鈷淋巴移植組的患者接受了三天的標準淋巴淨化方案，其中包括氟達拉濱(30 mg/m)2/天)和環磷酰胺(500毫克/米2/天)，然後單次輸注CTX130。首次注射CTX130表現出臨牀益處的患者有資格在疾病進展後再次接受注射。主要終點包括通過劑量限制毒性和ORR的發生率衡量的安全性。關鍵的次要終點包括無進展存活率和總體存活率。

鈷-LYM試驗設計

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2022年6月，在EHA大會上，我們分享了鈷-LYM的初步臨牀數據。截至2022年4月26日的數據截止日，已有19名T細胞惡性腫瘤患者入選，其中18名患者接受了CTX130至少28天的隨訪，並納入分析。在登記之前，所有患者都接受了嚴格的預治療，中位數為四種系統治療。此外，所有患者對他們最後一次治療都是無效的。外周T細胞淋巴瘤(PTCL)8例，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)10例。

CTX130的臨牀有意義的反應被觀察到，高劑量水平的患者反應的百分比更高。根據PTCL的2014年盧加諾反應標準或CTCL的國際皮膚淋巴瘤反應標準(Olsen標準)，根據調查員審查進行疾病評估。在DL3及以上，ORR為70%，CR率為30%。此外，90%的DL3及以上的患者有臨牀益處，定義為病情穩定或更好。患者中CD70表達的中位數為90%，但在所有水平的CD70表達中都觀察到了反應。PTCL和CTCL的反應基本一致，DL3及以上的ORR分別為80%和60%。在CTX130治療後的CTCL患者中，所有的疾病間隔，包括淋巴結、皮膚和血液，都表現出廣泛的活動性和深度的反應。

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CTX130在鈷-淋巴細胞中的應答率觀察

在CTCL的所有車廂觀察到的反應

CTX130在所有劑量水平下耐受性良好。沒有GvHD病例，沒有劑量限制毒性，也沒有腫瘤溶解綜合徵(TLS)。根據ASTCT標準，所有CRS和ICAN病例均為1級或2級，要麼不需要特殊幹預，要麼通過標準的CRS治療得到解決。在再次服用CTX130的患者中，CRS的頻率和嚴重程度都沒有增加。有一名威廉綜合徵患者在肺部感染的情況下猝死，被認為與CTX130無關。試驗中沒有出現與治療相關的死亡病例。

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在鈷-萊姆中，CTX130對所有劑量水平都有良好的耐受性

除了鈷-LYM，CTX130還在鈷-RCC試驗中接受評估，該試驗旨在評估CTX130治療復發或難治性腎癌的安全性和有效性。CTX130在不能切除或有透明細胞分化的轉移性腎癌患者中進行劑量遞增。與鈷-LYM一樣，患者接受了由氟達拉濱(30 mg/m)組成的標準淋巴淨化方案的三天2/天)和環磷酰胺(500毫克/米2/天)，然後單次輸注CTX130。第一次注射CTX130有反應的患者可以在疾病進展時重新給藥，那些在出現穩定或進展的疾病時表現出臨牀益處的患者也可以重新給藥。主要終點包括通過劑量限制毒性和ORR的發生率衡量的安全性。關鍵的次要終點包括最佳總體反應、無進展存活率和總體存活率。

2022年11月，在癌症免疫治療學會年會上，我們分享了鈷腎癌的初步臨牀數據。截至2022年5月2日數據截止日，已有14例IV期腎透明細胞癌患者入選，其中所有患者均接受了CTX130治療並進入安全性分析，13例患者接受了療效評估。在登記之前，所有患者都接受了嚴格的預治療，中位數為三種系統治療。

CTX130在鈷-腎癌中表現出良好的抗腫瘤活性。一名患者經歷了持久的完全緩解，這是第一次在復發/難治性實體腫瘤患者中使用同種異體CAR T細胞療法實現的。在數據截斷時，這名患者在第18個月期間一直處於持續的完全緩解狀態。總體而言，在經過大量預處理的腎癌患者羣體中，CTX130實現了77%的疾病控制率，9名患者實現了病情穩定。達到穩定疾病的最長持續時間為7.8個月，並且在數據截斷時仍在進行。在疾病穩定期，患者沒有接受任何其他抗癌治療。CTX130表現出典型的藥代動力學特徵，峯值出現在第10天的中位數。

CTX130在所有劑量水平下耐受性良好。沒有GvHD病例，沒有劑量限制毒性，沒有ICAN實例，也沒有TLS實例。根據ASTCT標準，所有CRS病例均為1級或2級，要麼不需要特殊幹預，要麼通過標準的CRS治療得到解決。在再次服用CTX130的患者中，CRS的頻率和嚴重程度都沒有增加。3例患者有感染的SAE，均與CTX130無關，包括5級肺炎伴4級呼吸困難，導致1例死亡。試驗中沒有出現與治療相關的死亡病例。

這項探索CD70靶向CAR T細胞治療透明細胞腎癌的首個人類臨牀試驗顯示，該藥物具有可耐受的安全性，沒有非靶標毒性，並具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。鈷腎癌研究的這些初步結果為進一步探索腎細胞癌和其他CD70陽性惡性腫瘤中CD70靶向的CAR T細胞提供了有臨牀意義的概念證明，並強調了進一步提高效力的潛力。

CTX131

在CTX130的同時，我們正在推進CTX131，這是一種針對CD70的下一代研究、同種異體CAR T候選產品，可用於實體腫瘤和某些血液系統惡性腫瘤的潛在治療。CTX131包括CTX130之外的兩個額外編輯。這些編輯與CTX112中使用的相同，針對編碼Regnase-1和TGFBR2的基因，目的是增強CAR T的效力和減少CAR T的消耗。這些編輯結合在一起，在臨牀前模型中協同提高了大約10倍的效力，如下所示。2023年第一季度，CTX131的IND獲得了FDA的批准。

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CTX131顯示了增強的效力，Regnase-1和TGFBR2編輯使效力增加了大約10倍

再生醫學

再生醫學，或使用幹細胞修復或取代因疾病、損傷或年齡而喪失的組織或器官功能，具有治療罕見和常見疾病的潛力。該領域正在接近臨牀概念證據開始出現的地步。這些努力中的大多數使用未經修改的幹細胞，通過基因編輯對這些細胞進行基因工程的潛力很大。我們正在尋求使用CRISPR/Cas9基因編輯的異基因幹細胞衍生療法，以實現免疫逃避，改善細胞功能，並指導細胞命運。我們在這一領域的第一個主要努力是在糖尿病方面，我們和ViaCyte正在推進一系列計劃，作為發現、開發用於治療糖尿病的基因編輯幹細胞療法並將其商業化的戰略合作的一部分。

糖尿病中的ViaCyte協作

胰島移植的臨牀數據表明，β細胞替代方法可能會為需要胰島素的糖尿病患者提供好處。ViaCyte開創了從幹細胞生成胰腺系細胞並將其安全有效地輸送給患者的方法。ViaCyte之前使用一種非免疫保護性遞送設備對一種未經編輯的候選產品進行了評估，該遞送設備允許直接使細胞療法血管化。令人鼓舞的是，這種早期候選產品的臨牀概念驗證數據表明，細胞療法可以在T1D患者中產生胰島素。然而，由於患者的免疫系統會將這些細胞識別為外來細胞，患者將需要長期的免疫抑制來避免排斥反應。

我們的基因編輯技術提供了通過以下方式保護移植細胞免受患者免疫系統影響的潛力離體編輯用於產生胰腺系細胞的幹細胞系內的免疫調節基因。我們相信，CRISPR/CAS9的速度、特異性和多路複用效率使我們的技術非常適合這項任務。此外，我們的CRISPR平臺支持持續創新的過程，在下一代候選產品中加入增量編輯，目的是進一步增加治療效益。

CRISPR/Cas9平臺的這一功能使我們採取了多階段產品戰略。我們最初的候選產品VCTX210是一種研究、異基因、基因編輯、免疫規避、幹細胞衍生產品，用於治療T1D，該產品是通過將我們的基因編輯技術應用於ViaCyte的專有幹細胞能力而開發的。VCTX210包含四種旨在促進免疫逃避和細胞適合性的基因編輯：B2M和TXNIP的敲除以及PD-L1和HLA-E的敲入。我們和ViaCyte正在進行的一項第一階段臨牀試驗中研究VCTX210，該試驗旨在評估VCTX210在T1D患者中的安全性、耐受性和免疫逃避，並處於這項臨牀試驗的後續階段。我們的下一個候選研究產品VCTX211在VCTX210的基礎上加入了兩個額外的基因編輯，旨在進一步增強細胞適應性：敲入MANF和A20以提高移植物接受性和β細胞增殖，並提供針對細胞因子誘導的凋亡的保護。總而言之，這些編輯提高了β細胞逃避免疫系統的能力體外培養和體內在臨牀前模型中，如下所示。此外，VCTX211已被證明可以逆轉糖尿病大鼠模型的高血糖。2022年第四季度，VCTX211的臨牀試驗申請獲得加拿大衞生部的批准，1/2期臨牀試驗正在進行中。
 

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VCTX211細胞逃避免疫離體和在生活中

VCTX211逆轉糖尿病大鼠高血糖的實驗研究

在Vivo方法中

我們相信體內基因編輯，或將基於CRISPR/Cas9的治療藥物直接輸送到人體內的組織，已經達到了臨牀翻譯的門檻。因此，我們建立了一個領先的平臺體內肝臟中的基因編輯，並正在迅速推進一系列廣泛的體內罕見病和常見病的臨牀試驗計劃。我們的領先優勢體內計劃針對肝臟，以利用臨牀上建立和驗證的遞送技術，主要是LNPs，這些技術現在可用。LNP有幾個優勢，使其非常適合交付CRISPR/CAS9體內包括高效和安全的肝臟遞送，大貨物尺寸和瞬時貨物表達。在肝臟內，我們正在研究那些容易受到基因破壞策略影響並具有眾所周知的遺傳聯繫的疾病，例如通過以下遺傳靶點的心血管疾病Angptl3, LPA，以及PCSK9。我們相信，這種利用現有概念證據的方法減少了與提供基於CRISPR/CAS9的療法相關的挑戰體內.

除了肝臟外，我們還在尋求更多的遞送技術，包括腺相關病毒(AAV)載體和納米顆粒技術的進一步進步，以便將其輸送到造血幹細胞、中樞神經系統和其他肝外組織。通過內部努力和外部合作，我們正在開發新的交付模式，以支持未來體內治療學。

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心血管和血脂異常計劃

心血管疾病(CVD)是全球主要死亡原因，2019年佔所有死亡人數的30%以上，即近1800萬人。心血管疾病包括心力衰竭、中風、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、主動脈瓣鈣化等。血脂異常是導致心血管疾病的主要原因。血脂異常症的特徵是血液中的血脂水平異常高，包括膽固醇、脂蛋白和甘油三酯。最常見的三種血脂異常是高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和脂蛋白(A)升高。

我們正在開發體內通過降低低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇(LDL-C)、甘油三酯和脂蛋白(A)等關鍵血脂水平來編輯治療心血管疾病的療法。我們選擇追求這一領域，因為：(1)基於天然人類遺傳學、抗體和RNA療法的已證實的益處；(2)通過單劑、可能終身持久的編輯方法轉變治療範式的機會；(3)從嚴重疾病開始並擴展到更大患者羣體的開發路徑的能力；以及(4)跨計劃聯合治療的可能性。

CTX310-Angptl3

我們的首席調查員體內CTX310計劃，我們目前正在進行IND使能研究，目標是編碼血管生成素相關蛋白3(Angptl3)的基因，用於治療和預防心血管疾病。Angptl3通過抑制一種稱為脂蛋白脂酶(LPL)的酶在脂質代謝中發揮重要作用。LPL是分解富含甘油三酯的脂蛋白的主要酶，如乳糜粒、極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白。通過阻止LPL水解這些脂蛋白，Angptl3的活性增加了循環中甘油三酯的水平。通過幹擾血管緊張素轉換酶抑制Angptl3的表達Angptl3基因增加了LPL的表達，從而降低了富含甘油三酯的脂蛋白和低密度脂蛋白-C。這一機制已通過自然病史研究得到驗證，因為具有Angptl3天然功能喪失變異的個體具有較低的甘油三酯水平、較低的低密度脂蛋白水平和較低的冠狀動脈疾病風險。CTX310由編碼Cas9的信使RNA和通過LNP傳遞的針對Angptl3的引導RNA組成，旨在通過破壞Angptl3基因來概括這一效應。CTX310已被證明可使非人靈長類動物(NHP)的Angptl3蛋白水平降低近90%，導致血清甘油三酯降低50%以上。
 

CTX310治療後血清Angptl3蛋白下降約90%，導致NHP患者血清甘油三酯下降>50%

CTX320 – Lp(a)

我們的第二次調查體內CTX320項目針對的是另一種與心血管疾病相關的蛋白質：Lp(A)。Lp(A)是一種脂蛋白，由一種低密度脂蛋白樣顆粒共價結合到一種稱為載脂蛋白(A)或載脂蛋白(A)的蛋白質上。Lp(A)在血液中運輸膽固醇，具有高度的致動脈粥樣硬化作用。它可以滲透並結合主動脈瓣內層和循環系統其他區域的細胞外基質成分，導致炎症和脂肪沉積增加，隨着時間的推移，這會導致主動脈瓣功能減弱和其他導致心血管疾病的嚴重症狀。Lp(A)是CVD的獨立危險因素。高濃度的Lp(A)以及與高Lp(A)濃度相關的遺傳變異都與心血管疾病有關。Lp(A)水平高於50 mg/dL與主動脈瓣鈣化疾病(AVCD)直接相關。在美國，多達20%的成年人的Lp(A)水平超過50 mg/dL，超過100萬的美國成年人患有AVCD。此外，30%的家族性高膽固醇血癥患者的Lp(A)水平升高。到目前為止，還沒有Lp(A)降低療法得到

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美國食品和藥物管理局。CTX320由RNA靶向指南組成LPA編碼apo(A)的基因和編碼Cas9的信使RNA通過LNP傳遞。通過降低載脂蛋白(A)水平，CTX320應能顯著降低血漿Lp(A)水平，臨牀前數據顯示，CTX320治療可使NHP患者的Lp(A)水平降低90%以上。

高膽固醇血癥

高膽固醇血癥的定義是低密度脂蛋白-C，也被稱為“壞膽固醇”，高於130毫克/分升，與心臟病和中風的風險增加有關。在高膽固醇血癥中，高水平的低密度脂蛋白在血管中積聚，導致動脈粥樣硬化。治療的目標是將低密度脂蛋白水平降至100毫克/升以下，最終目標是70毫克/升，但一些患者無法通過現有手段實現這一水平的降低。低密度脂蛋白水平高於200 mg/dL的患者被認為患有家族性高膽固醇血癥(FH)。FH患者除了飲食和生活方式外，還有一個或多個基因突變導致疾病。FH患者不能有效代謝低密度脂蛋白-C，導致循環低密度脂蛋白水平高，在某些情況下超過1000毫克/分升。FH可根據突變狀態分為雜合型和純合型家族性高膽固醇血癥(HeFH和HoFH)。HoFH患者的表型最嚴重，低密度脂蛋白-C水平通常超過400 mg/dL。HoFH患者通常在生命早期就患有心血管疾病，如果不治療，他們的平均預期壽命為33歲。HoFH的患病率為每20萬至100萬成年人中有1人。

高甘油三酯血癥

高甘油三酯血癥的臨牀定義是甘油三酯水平高於150 mg/dL。最嚴重的患者的水平可能超過2000毫克/分升。高甘油三酯血癥與心血管疾病和急性胰腺炎有關。與低密度脂蛋白膽固醇一樣，甘油三酯水平也會受到飲食和生活方式選擇的影響，並使用普通療法進行治療。然而，美國仍有300多萬成年人患有嚴重的高甘油三酯血癥(SHTG)。已知的遺傳性疾病可引起自發性甲狀腺功能減退，包括家族性乳糜粒微粒血癥綜合徵(FCS)和多因素乳糜粒微粒症綜合徵(MCS)。FCS/MCS和HoFH/HeFH有相似之處。FCS是唯一真正的單基因高甘油三酯血癥，與甘油三酯超過885 mg/dL的極端水平有關。在美國和歐盟，FCS的患病率為每20萬至30萬人中有一人患有FCS。MCS本質上是多基因的，這意味着導致疾病的遺傳基礎因個人而異，臨牀定義為甘油三酯水平在150至885 mg/dL之間。MCS的患病率為每600至1000人中有1人。

Vivo計劃中的其他內容

在CTX310和CTX320的基礎上，我們有許多早期調查體內利用肝臟中的基因破壞治療罕見和常見疾病的計劃。其中包括CTX330，其目標是PCSK9，這是一個眾所周知的心血管疾病的靶點，擁有來自自然人類遺傳學和其他治療方式的強有力的數據。此外，我們有專注於肝臟基因糾正的項目，包括血友病A。除了肝臟，我們還有針對造血幹細胞、中樞神經系統和其他組織的項目。例如，與Capsida合作，我們正在開發體內肌萎縮側索硬化症(ALS)和Friedreich‘s共濟失調的基因編輯療法。Capsida的高通量AAV工程平臺旨在生成針對特定組織類型進行優化的衣殼，並限制與目標疾病無關的組織和細胞類型的轉導，從而潛在地提高我們基因編輯研究療法的活性和耐受性。因此，我們技術的結合可以為這些毀滅性的神經退行性疾病提供一流的治療方法。

血友病A

血友病A是一種罕見的、典型的X連鎖隱性出血性疾病，由凝血蛋白VIII(FVIII)不足或無功能引起。血友病A是最常見的血友病類型，佔血友病總人口的80%-85%，全世界有90萬人，其中每4-10000名男嬰中就有一名。在血友病A患者中，由於功能性FVIII活性不足而缺乏有效的凝血功能，患者可能表現為：容易瘀傷和腫脹，受傷後、手術後出血時間延長，或傷口癒合前反覆出血，在中、重度血友病患者中，出現自發性出血。

疾病的嚴重程度傳統上是根據血液中FVIII的殘留量來定義的，輕度定義為>5-40%，中度定義為1-5%，重度定義為

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目前對血友病A的護理標準包括使用血漿衍生或重組凝血因子濃縮物來防止失控出血。幾種基因療法正在進行臨牀試驗，其中大多數旨在提供一種功能性的複製F8利用AAV載體將基因導入靶細胞。其中一種基因療法Roctavian於2022年8月獲得了EMA的有條件批准。然而，由於AAV載體不整合到患者的基因組中，轉導細胞在分裂時可能會失去外體AAV，導致FVIII水平下降，治療效果減弱。此外，AAV載體的免疫原性意味着在大多數情況下，患者不能接受額外的治療輸注。相反，我們正在開發一種用於治療血友病A的候選基因編輯產品，該產品使用CRISPR/Cas9插入功能性F8 將基因導入患者基因組中的特定位置。此入路旨在作為一種一次性的治療方法，在這種情況下直接插入F8 基因將導致終生生產功能性FVIII蛋白。

CRISPR-X：進一步釋放我們基因編輯平臺的潛力

雖然我們目前的項目組合取得了重大進展，但我們認識到，我們需要繼續創新，以釋放CRISPR基因編輯的全部潛力，併為更多患者帶來變革性的治療方法。2022年，我們成立了一個名為CRISPR-X的新的早期研究團隊，專注於創新研究，以開發下一代基因編輯模式。CRISPR-X專注於實現全基因校正和插入的技術，而不需要在許多細胞中以低效率發生的同源定向修復，或者不需要病毒傳遞DNA模板，這會帶來毒性風險和技術挑戰。這些技術包括全RNA基因校正、DNA的非病毒傳遞以及新穎的編輯和插入技術。這些努力補充了我們現有的平臺能力，如指導RNA選擇、目標上和目標外評估以及多路複用。

Vertex合作計劃

我們已經在其他疾病領域與我們的某些項目合作，如Duchenne肌營養不良症(DMD)、強直性肌營養不良1型(DM1)和囊性纖維化(CF)。我們已經與Vertex就這三個項目達成了合作協議，Vertex是罕見疾病領域的全球領先者，在CF領域擁有廣泛的專業知識，我們保留共同開發和共同商業化治療DM1的產品的選擇權。我們相信，我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術非常適合處理DMD、DM1和CF，所有這些疾病都有大量的患者羣體，但醫療需求仍未得到滿足。

杜氏肌營養不良症(DMD)

DMD是一種X連鎖隱性遺傳病，由dystrophin基因突變引起，導致dystrophin蛋白缺失。由於肌營養不良蛋白在肌肉纖維功能中起着關鍵的結構作用，肌肉細胞中缺乏該蛋白會導致嚴重的細胞損傷，最終導致肌肉細胞死亡和纖維化。患有這種疾病的患者會經歷肌肉退化、活動能力喪失和過早死亡。DMD是最普遍的嚴重遺傳病之一，全世界每3300名男嬰中就有一名發生DMD。目前，美國有兩種已獲批准的治療DMD的疾病修飾療法，一種是針對已確認可跳過外顯子51的dystrophin基因突變的患者，另一種是已確認可跳過外顯子53的dystrophin基因突變的患者。這些突變分別影響約13%和8%的DMD人羣。

強直性肌營養不良1型(DM1)

DM1是一種常染色體遺傳病，由CTG三核苷酸重複序列在非編碼區的擴張引起DMPK吉恩。這種疾病影響骨骼肌和平滑肌，以及其他器官系統，如眼睛、心臟、內分泌系統和中樞神經系統。DM1的臨牀表現有從輕到重的連續過程。根據這些表型，DM1被分為三種有些重疊的形式：輕度、經典型和先天性。患有輕度DM1的患者壽命正常，通常會發生白內障，並經歷輕微的持續性肌肉收縮或肌強直。患有典型DM1的患者往往肌肉無力和消瘦，肌強直，白內障，通常還有心臟傳導異常，可能會身體殘疾，壽命縮短。患有先天性DM1的患者通常有智力障礙，通常在出生時就有低張力和嚴重的全身性虛弱，通常伴有呼吸功能不全和過早死亡。全球約每8,000人中就有1人感染DM1。目前還沒有得到批准的治療方法來治療這種潛在疾病；相反，迄今為止大多數幹預措施的目標都是針對這種疾病的特定症狀。

囊性纖維化(CF)

囊性纖維化是一種進行性疾病，由囊性纖維化跨膜調節因子基因突變引起，導致CFTR蛋白功能喪失或降低。CF患者在重要器官，特別是肺、胰腺和胃腸道會產生厚厚的粘液。因此，慢性阻塞性肺疾病患者會經歷慢性嚴重呼吸道感染、慢性肺部炎症、營養吸收不良、進行性呼吸衰竭和早期死亡。2017年，美國死於CF的年齡中值為31歲，大多數死亡原因是呼吸衰竭。 Cf是一種孤兒疾病，估計在美國和歐洲影響超過7萬名患者。Cf患者需要終身接受治療，每天服用多種藥物，並進行數小時的自我護理。它們通常需要頻繁住院，有時甚至需要肺移植，這可以延長生存時間，但不能治癒。

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拜耳合作項目

我們還在研究某些自身免疫性疾病和眼科疾病的診斷、治療或預防計劃。對於這些和上述針對血友病A障礙的計劃，拜耳可以選擇與我們共同開發和共同商業化兩種產品，或者在某些情況下，獨家許可此類可選產品。

戰略夥伴關係和協作

我們打算獨立開發基於CRISPR/Cas9的療法，並與當前和潛在的未來企業合作伙伴合作。我們將戰略合作伙伴關係視為我們戰略的核心組成部分，使我們能夠獲得支持我們治療計劃的能力和資源。我們保持着廣泛的戰略合作伙伴關係，在特定疾病領域開發基於基因編輯的療法。

頂點

我們已經與Vertex簽訂了一系列協議，考慮涉及各種目標的某些研究、開發、製造和商業化活動。自2015年10月以來，我們簽訂了經2017年和2019年修訂的戰略協作、期權和許可協議，或2015年合作協議；於2021年4月修訂並重述的聯合開發和商業化協議，或A&R Vertex JDCA；以及於2021年4月修訂的戰略合作和許可協議，或2019年合作協議。

2015年協作協議

根據2015年的合作協議，我們同意向Vertex提供技術和選項，以獲得與我們的CRISPR/CAS技術相關的許可證，以換取7500萬美元的預付款。2015年，在初步簽訂2015年合作協議的過程中，Vertex還向US進行了3000萬美元的股權投資。

2015年Vertex合作的最初重點是使用CRISPR/Cas9技術來發現和開發基於基因的治療血紅蛋白疾病和囊性纖維化的方法。2017年，Vertex行使了共同開發和共同商業化血紅蛋白疾病計劃的選擇權。與血紅蛋白疾病目標相關的事項由A&R頂點JDCA管理，如下所述。進一步的發現工作集中在特定數量的其他基因靶點上。根據2015年的合作協議，Vertex有權根據我們的某些平臺和背景知識產權，獨家授權針對特定數量的合作目標進行治療，這些合作目標是在我們的某些平臺和背景知識產權下出現的，以開發、製造、商業化、銷售和使用針對每個此類合作目標的治療藥物。我們負責發現活動，相關費用由Vertex全額資助。

2019年10月，Vertex行使了2015年合作協議授予它的剩餘選擇權，獨家許可了另外三個目標，用於使用基於CRISPR的基因編輯開發基於基因的治療。這些靶點包括囊性纖維化跨膜傳導調節基因和兩個未披露的靶點。根據2015年合作協議的條款，我們收到了與期權行使相關的3,000萬美元的預付款，並有可能獲得高達4.1億美元的開發、監管和商業里程碑，以及三個目標中每個目標的產品淨銷售額的個位數至較低的特許權使用費。里程碑和特許權使用費付款在2015年合作協議中規定的某些特定條件下均可減少。對於這些目標，Vertex獨自負責所有的研究、開發、製造和全球商業化活動，Vertex獲得了在全球開發和商業化與這些目標相關的產品的獨家權利。2015年合作協議的研究期限已經到期，Vertex不再擁有根據2015年合作協議獲得額外目標許可的權利。

任何一方均可在另一方實質性違約時終止2015年的合作協議，但須遵守特定的通知和補救條款。為方便起見，Vertex還有權在任何產品獲得上市批准前90天的書面通知以及產品獲得上市批准後270天的通知後隨時終止2015年合作協議。如果Vertex挑戰我們的任何專利權，我們也可以終止2015年的合作協議。

如果不提前終止，2015年合作協議將繼續有效，直到Vertex根據2015年合作協議承擔的付款義務到期。

聯合開發協議

於二零一七年十二月，吾等與Vertex訂立Vertex JDA，據此，雙方同意(其中包括)共同開發及共同商業化Vertex JDA所指定的Exacel及其他候選產品。於2021年4月，吾等與Vertex同意修訂及重述Vertex JDA並訂立A&R Vertex JDCA，據此，雙方同意(A)調整合作的管治架構並調整各方在該架構下的責任；(B)僅就出口調整雙方之間的淨利潤及淨虧損分配；及(C)獨家許可(受制於我們的

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保留進行某些活動的權利)Vertex擁有與指定候選產品和根據該協議可能進行研究、開發、製造和商業化的產品(包括Exex)相關的某些知識產權。

除其他事項外，A&R頂點JDCA包括與以下相關的規定：

治理；活動。我們和Vertex解散了之前成立的協作戰略小組和由該小組建立的所有工作組，併成立了以下委員會：(I)一個聯合監督委員會，以提供高級別監督；(Ii)一個過渡委員會，以提供論壇規劃、討論和分享關於某些過渡活動的信息，直到此類活動完成。每個新的委員會都有來自CRISPR和Vertex的同等數量的代表。A&R Vertex JDCA規定，根據此類協議的條款和條件，Vertex有權在全球範圍內進行與指定候選產品和產品(包括Exacel)相關的所有研究、開發、製造和商業化活動，但須遵守我們進行某些活動的保留權利。我們將繼續以觀察員身份參加這類活動的某些方面，除非雙方另有商定，並在一定程度上這樣做。

財務術語。2021年第二季度，與A&R Vertex JDCA計劃完成的交易相關，我們從Vertex收到了9億美元的預付款。此外，我們有資格在Vertex收到FDA或歐盟委員會對初始候選產品的首次上市批准後，獲得一次性2億美元的里程碑付款。A&R Vertex JDCA項下與A&R Vertex JDCA中指定的所有候選產品和產品有關的淨利潤和淨虧損(如適用)應由我們和Vertex平分。僅就出口而言，截至2021年7月1日，A&R Vertex JDCA項下與初始共享產品(即Exacel)相關的淨利潤和淨虧損(如適用)由我們和Vertex平分，自2021年7月1日起，A&R Vertex JDCA項下發生的淨利潤和淨虧損(如適用)將40%分配給CRISPR，60%分配給Vertex。此外，A&R Vertex JDCA允許我們在Exexcel計劃上的支出超過指定金額的情況下推遲我們在該安排下的部分成本。任何遞延金額只能支付給Vertex，作為對Exacel計劃未來盈利能力的抵消，並且應支付金額的上限為每年指定的最高金額。

終端。任何一方均可在另一方實質性違約時終止A&R Vertex JDCA，但須遵守特定的通知和補救條款，或在Vertex的情況下，如果我們受到指定的破產、清盤或類似情況的影響。如果另一方開始或參與對根據A&R Vertex JDCA授權給該挑戰方的任何專利的有效性或可執行性提出質疑的任何訴訟或程序，任何一方均可終止A&R Vertex JDCA。Vertex也有權在事先書面通知後，為方便起見隨時終止A&R Vertex JDCA。

如果出現因未治癒的重大違約而導致一方有權終止A&R Vertex JDCA的情況，該方可選擇保持A&R Vertex JDCA的效力，並使該違約方被視為已就與該未治癒的重大違約相關的產品行使了退出權利(如下所述)，應支付給違約方的特許權使用費將按指定的百分比減少。

選擇退出權。根據A&R Vertex JDCA，任何一方都可以在候選產品開發的預定時間點之後，逐個候選地選擇退出候選產品的開發。在這種選擇退出的情況下，選擇退出的一方將不再分享與該候選產品相關的淨利潤和淨虧損，相反，如果該產品商業化，選擇退出的一方將有權從該產品的淨銷售額中獲得較高的單一至中年百分比的版税。

2019年協作協議

2019年6月，我們和Vertex簽署了2019年合作協議，根據協議，我們和Vertex同意合作開發治療DMD和DM1的產品並將其商業化。我們和Vertex在2021年4月修訂了2019年合作協議。

《2019年合作協議》除其他外，包括與以下內容有關的條款：

治理。我們和Vertex將成立一個聯合諮詢委員會，對2019年合作協議涵蓋的活動提供高級別監督和協調。

發展與商業化。2019年合作協議規定，Vertex將負責開發和商業化活動，取決於我們的選擇，可在指定的行使期內行使，共同開發和共同商業化治療DM1的產品。

財務術語。關於簽訂2019年合作協議，我們從Vertex收到了1.75億美元的預付款。我們有資格從Vertex獲得總計高達7.75億美元的里程碑付款，這取決於實現預定開發和商業里程碑的產品的數量和類型。我們也有資格從低個位數到低兩位數的產品銷售中獲得版税。

共同開發和共同商業化選項。如果我們選擇共同開發和共同商業化治療DM1的產品，我們將報銷Vertex公司DM1研發費用的50%(50%)。

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將承擔此類成本的50%(50%)。我們將獲得此類產品銷售利潤的50%(50%)，以代替與DM1開發和商業化活動相關的進一步里程碑或特許權使用費付款，並將對所有損失的50%(50%)負責。

終端。任何一方均可在另一方實質性違約時終止2019年合作協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果Vertex開始或參與對根據2019年合作協議授權給Vertex的任何專利的有效性或可執行性提出質疑的任何行動或程序，我們也可以終止2019年合作協議。Vertex還可以在我們破產或資不抵債時終止2019年合作協議，或在發出書面通知後隨時終止合作協議。

如果出現因未治癒的重大違約而導致Vertex有權終止2019年合作協議的情況，Vertex可以選擇保持2019年合作協議有效，並將針對違約產品應支付的適用版税減少指定百分比。

拜耳

2019年12月，我們和拜耳簽訂了一項期權協議，即2019年期權協議，終止了我們與拜耳的合資企業，該合資企業旨在發現、開發CRISPR/Cas9基因編輯療法並將其商業化，以治療某些疾病的遺傳原因。根據2019年期權協議，拜耳獲得了一項期權(可在未來事件定義的特定鍛鍊期間內行使，但在任何情況下不得超過2019年期權協議生效日期後五年)，以共同開發和共同商業化兩種產品，用於診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼睛疾病或血友病A疾病。如果拜耳選擇共同開發和共同商業化產品，雙方將就該產品談判並達成共同開發和共同商業化協議，或共同商業化協議，拜耳將承擔我們未來為該產品產生的研發成本的50%。拜耳將從此類產品的銷售中獲得所有利潤的50%，並將對所有損失的50%負責。

如果拜耳選擇行使其共同開發和共同商業化產品的選擇權，拜耳將向我們一次性支付2000萬美元，或期權付款，一旦雙方簽署關於該可選產品的共同商業化協議，這筆款項將不可退還。根據2019年期權協議，僅就拜耳首次行使期權支付一次期權付款。

此外，在拜耳對可選產品行使其選擇權和/或簽署共同商業化協議後，自該共同商業化協議生效之日起至該生效日期三個月週年日或該共同商業化協議的90天談判過程中以較早者為準的期間內，拜耳有權就開發和商業化該可選產品的獨家許可進行談判。如果拜耳行使該權利，雙方將按雙方同意的條款就該可選產品簽訂獨家許可協議。此外，就該等可選產品支付的期權付款將計入根據該等獨家許可或與2019年期權協議訂立的任何其他獨家許可而到期支付的款項。

任何一方均可在另一方實質性違約時終止2019年期權協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果拜耳開始或參與對任何CRISPR專利的有效性或可執行性提出質疑的行動或訴訟，我們也可以終止2019年期權協議，該專利對於作為2019年期權協議主題的產品的研究、開發、製造或商業化是必要的或有用的。拜耳也可在我們破產或資不抵債時終止2019年期權協議，或為方便起見，在發出書面通知後隨時終止。

以上對我們戰略協議的描述均以該等協議的全文為依據加以保留，這些協議的副本以10-K表格形式作為本年度報告的證物存檔。

知識產權

我們努力通過尋求、維護和捍衞專利權利(無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的)來保護和加強我們認為對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明、訣竅和改進，這些專利權涵蓋我們的基因編輯技術以及現有和計劃中的治療計劃。我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的專有技術和訣竅，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面，以及持續的技術創新和尋求許可內機會，以發展、加強和維持我們在基因編輯領域的專有地位。此外，我們還依賴於通過孤兒藥物指定、數據獨佔性、市場獨佔性以及專利期延長(如果相關)獲得的商標保護、版權保護和監管保護。我們的成功將在很大程度上取決於我們為我們的技術獲得和維護專利和其他專有保護的能力，我們捍衞和執行我們知識產權的能力，以及我們在不侵犯任何有效和可強制執行的專利和第三方專有權利的情況下運營的能力。我們也

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通過維護我們辦公場所的物理安全以及我們信息系統的物理和電子安全，保護我們數據、專有技術和商業祕密的完整性和保密性。

來自Charpentier博士的授權內知識產權

2014年4月，根據與Charpentier博士的獨家許可，我們授予了全球專利組合的某些權利，該組合涵蓋了我們的基因編輯平臺技術的各個方面，例如，包括物質的組成(例如，CRISPR/Cas9系統)和使用方法，包括使用CRISPR/Cas9系統進行基因編輯。我們將這一全球範圍內的專利組合稱為“專利組合”。例如，到目前為止，該專利組合包括在美國、英國、加拿大、德國、歐洲、日本、中國、印度、烏克蘭、新西蘭、新加坡、澳大利亞、墨西哥、突尼斯、香港、以色列、祕魯、菲律賓和南非授予或允許的超過九十五(95)項專利，以及在美國、歐洲、加拿大、墨西哥、澳大利亞和中美洲、南美洲、亞洲和非洲其他選定國家和地區正在進行的專利申請。本許可證僅限於用於治療或預防人類疾病、紊亂或狀況的治療產品，如藥品和生物製品以及任何相關的伴隨診斷。有關本許可證的更多信息，請參閲商業許可協議-與Dr.Charpentier簽訂CRISPR許可證.”

除了查彭蒂埃博士，專利組合還列出了將自己的權利轉讓給加州大學、加州大學、維也納大學或維也納大學的發明人。加州的權利受制於其研究贊助商的某些壓倒一切的義務，包括霍華德·休斯醫學研究所和美國政府。馴鹿生物科學公司報告説，它擁有加利福尼亞州和維也納的獨家專利權，但保留了允許非營利性實體將發明用於研究和教育目的的權利。Intellia治療公司或Intellia治療公司報告説，它擁有Cariou在某些領域的此類權利的獨家許可證。我們將加利福尼亞州的Charpentier博士和維也納的CVC Group統稱為“CVC Group”。我們在美國專利商標局(USPTO)和歐洲專利局(European Patent Office)面臨涉及專利組合的準訴訟、各方之間的行政訴訟。有關這些訴訟的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與知識產權有關的風險.”

2016年12月15日，我們與加利福尼亞州維也納的Charpentier博士、Intellia Treeutics、Cariou、ERS基因組有限公司和我們的全資子公司TRACR血液學有限公司(TRACR)簽訂了同意轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(IMA)。根據IMA，加利福尼亞州和維也納追溯性地同意Charpentier博士根據我們在美國和全球範圍內向我們、TRACR和ERS授予其CRISPR/Cas9知識產權的權利。IMA還規定共同所有人對我們、TRACR和其他被許可人授予的再許可的追溯同意，對他們未來可能授予的再許可的預期同意，某些方對先前轉讓的追溯批准，並規定，除其他事項外，(I)各方在專利維護、辯護和起訴方面的真誠合作，(Ii)成本分擔安排，以及(Iii)在發生第三方侵犯主題專利和CRISPR/CAS9知識產權的某些不利索賠人的情況下的通知和協調。除非雙方當事人提前終止，否則IMA將繼續有效，直到基因編輯技術所依據的專利的最後到期日或最後一項基本專利申請被放棄之日中較晚的日期。有關共同所有權在美國和世界其他司法管轄區的影響的進一步信息，請參閲“風險因素—保護我們核心基因編輯技術的知識產權是共同擁有的，而我們的許可證只來自其中一個共同所有人，這嚴重限制了我們在美國和其他司法管轄區的權利.”

CRISPR擁有的知識產權

除了專利組合，我們還擁有廣泛的知識產權，其中包括眾多專利系列，涵蓋我們旨在提供多層保護的CRISPR/Cas9技術和開發計劃的關鍵方面。這些專利系列包括我們的開發計劃(如物質的組成、使用方法、製造工藝、劑量和配方)、CRISPR/CAS9系統在基因編輯方面的使用和改進(如對包括核酸酶和單一或修改的引導RNA在內的成分系統的改進)、將蛋白質/核酸複合體和RNA送入細胞的技術(如改進的病毒載體系統和自失活系統)，以及與基於幹細胞的治療相關的技術。

總體而言，我們的知識產權包括在美國、中國、歐洲和南非的一百多個活躍專利家族和四十(40)多項已授予或允許的專利，以及在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、中國、日本、墨西哥和中美洲、南美、中東、亞洲和非洲的其他選定國家正在申請的專利。這些專利家族授予的專利和最終可能頒發的任何其他專利預計將從2033年開始到期，不包括任何適用的專利期限延長。

我們的美國商標權包括二十(20)多項未決申請，例如鈷、CRISPRX、CRISPR Treeutics、CRISPR TX、CTX001、CTX130、VCTX210和VCTX211，以及七項美國註冊，包括CRISPR Treeutics、CRISPR Treateutics徽標和CTX110。我們的國際商標產業包括多項待處理的申請和註冊，包括在德國的一項待處理的CRISPR治療申請和在英國、意大利、西班牙和比荷盧的四項註冊，以及在巴西、比荷盧、德國、香港、意大利、南非和西班牙的十二(12)項CRISPR治療和設計的註冊，以及在

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香港和南非。我們還有六個國際註冊，包括CTX112指定歐盟、瑞士和英國，CTX131指定歐盟、瑞士和英國，CRISPR治療標誌指定加拿大、瑞士、日本、韓國、墨西哥、俄羅斯、新加坡和英國。

專利轉讓協議

2014年11月，我們與Charpentier博士、Ines Fonfara博士和維也納簽訂了專利轉讓協議，即專利轉讓協議。根據專利轉讓協議，Charpentier博士、Fonfara博士和維也納向我們轉讓了與某些物質組成相關的一系列專利申請的所有權利，包括額外的CRISPR/TRACR/Cas9絡合物和使用方法，包括它們在靶向或切割DNA中的使用。

作為分配給我們的專利權的對價，我們同意支付預付款、從在另一個國家提交美國研究新藥申請或類似申請開始的里程碑付款、最低年度特許權使用費、對其製造、使用、銷售或進口由所分配專利權覆蓋的產品的淨銷售收取較低的個位數特許權使用費，以及較低的個位數百分比的許可收入。

我們有義務以商業上合理的努力獲得監管部門的批准，以銷售其製造、使用、銷售或進口受分配的專利權覆蓋的產品，包括但不限於在2021年11月之前使用商業上合理的努力提交美國研究新藥申請(或在主要市場國家/地區的同等申請)的義務。

許可協議

向Charpentier博士頒發CRISPR許可證

2014年4月，我們與我們的聯合創始人之一Charpentier博士簽訂了許可協議或Charpentier許可協議，根據Charpentier博士在專利組合中的共同所有權權益，我們獲得了一項獨家許可，可以研究、開發和商業化治療產品，如藥物或生物製劑，以及任何相關的伴隨診斷，用於治療或預防人類疾病、疾病或疾病，但我們將其稱為CRISPR領域。這項許可是獨家的，即使對查彭蒂埃博士也是如此，只是她保留了一項不可轉讓的權利，可以將該技術用於自己的研究目的，以及與學術和非營利性合作伙伴進行研究合作。獨家許可僅在Charpentier博士在專利申請中的利益下授予，獨家許可不在任何其他共同所有人的利益下授予。此外，Charpentier許可協議授予我們獨家的、全球範圍內的、免版税的再許可，包括再許可的權利，以研究、開發、生產、商業化和銷售與CRISPR領域相關的治療產品，其中包含TRACR根據其與Dr.Charpentier的許可開發的任何知識產權。反過來，我們向Charpentier博士授予了獨家許可，有義務將我們根據Charpentier博士的許可開發的任何知識產權再許可給TRACR，用於治療和預防人類的血紅蛋白疾病，包括但不限於鐮狀細胞疾病和地中海貧血。

根據Charpentier許可協議的條款，作為許可的代價，Charpentier博士收到了一筆技術轉讓費、非實質性的年度維護費、將在臨牀試驗啟動後到期的非實質性里程碑付款、特許產品淨銷售額的較低個位數百分比特許權使用費以及再許可收入的較低個位數百分比特許權使用費。我們有義務使用商業上合理的努力來獲得監管部門的批准，以銷售獲得許可的治療產品。我們必須在2021年4月之前以商業上合理的努力提交美國研究用新藥申請(或在CRISPR領域的治療產品在主要市場國家的等價物)。此外，我們必須做出商業上合理的努力，在2024年4月之前為CRISPR領域的一種治療產品提交美國研究用新藥申請(或在主要市場國家的同等申請)。

除非提前終止，否則特許人許可協議的有效期將在每個國家的基礎上到期，即在該國家的專利組合的最後一個有效權利要求到期時到期。我們有權在向Charpentier博士發出60天的書面通知後隨意終止協議。我們和Charpentier博士可以在90天通知的情況下終止協議，如果另一方在90天通知期間內沒有得到糾正的重大違約。如果我們對任何專利組合的可執行性、有效性或範圍提出質疑，Charpentier博士可以立即終止許可協議。

Charpentier博士頒發的TRACR許可證

2014年4月，在我們與Charpentier博士簽署許可協議的同時，TRACR與Tracr的少數股東Charpentier博士根據專利組合簽訂了許可協議或TRACR許可協議。根據TRACR許可協議，TRACR獲得了獨家的、全球性的使用費許可，包括再許可的權利，以研究、開發、生產、商業化和銷售用於治療和預防人類血紅蛋白疾病(包括鐮狀細胞病和地中海貧血)或TRACR領域的治療和診斷產品。TRACR還獲得了非獨家的、全球範圍的、免版税的許可，包括再許可的權利，以開展內部藥物研究

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TRACR領域以外的治療產品和獨家的、全球範圍內的、免版税的再許可，包括再許可、研究、開發、生產、商業化和銷售與TRACR領域相關的治療產品的權利，這些產品包含CRISPR在其與Charpentier博士的許可下開發的任何知識產權。反過來，TRACR向Charpentier博士授予獨家許可，將TRACR與Charpentier博士根據許可開發的任何知識產權再許可給CRISPR，用於CRISPR領域。

根據許可協議，TRACR有義務使用商業上合理的努力來研究、開發和商業化至少一種用於預防或治療人類疾病的治療產品。TRACR必須在2021年4月之前以商業上合理的努力為TRACR領域的治療產品提交美國研究用新藥申請(或主要市場國家的同等申請)。此外，TRACR必須在2024年4月之前以商業上合理的努力為TRACR領域的治療產品提交美國研究用新藥申請(或在主要市場國家的同等申請)。TRACR獨自承擔所有臨牀、監管和開發成本。

根據TRACR許可協議，Charpentier博士有權獲得TRACR商業化的每種產品的非實質性臨牀和監管里程碑付款。TRACR還被要求向Dr.Charpentier支付由其、其附屬公司或其分被許可人制造的任何經批准的治療或診斷產品的淨銷售額的低個位數百分比版税，以及從屬許可收入的低個位數百分比版税。

除非提前終止，否則許可協議的期限將在每個國家/地區的基礎上到期，在該國家/地區的專利組合的最後一個有效權利要求到期時到期。TRACR有權在向Charpentier博士發出60天的書面通知後隨意終止協議。TRACR和Dr.Charpentier可以在90天通知的情況下終止協議，如果另一方在90天通知期間內沒有治癒的重大違約行為。如果TRACR對任何專利權的可執行性、有效性或範圍提出質疑，Charpentier博士可以立即終止許可協議。

使能技術

我們還簽訂了許多其他協作和許可協議，以支持和補充我們的離體和體內方案，包括與以下方面有關的協議：提供CRISPR/CAS9的技術離體和體內；增加我們的造血幹細胞和體內計劃，包括一筆用於推進艾滋病毒基因編輯療法的贈款；以及增強我們的免疫腫瘤學和再生醫學細胞治療計劃和平臺。例如，我們已經與Nkarta，Inc.達成協議，共同開發和共同商業化兩種來自捐贈者的、經過基因編輯的CAR-NK細胞候選產品，以及一種結合NK和T細胞的產品；Capsida BioTreateutics，Inc.將開發體內用工程AAV載體提供的基因編輯療法用於治療肌萎縮側索硬化症和Friedreich‘s共濟失調；莫菲特癌症中心和羅斯威爾公園綜合癌症中心針對新靶點推進自體CAR T計劃；MaxCyte Inc.on離體為我們的血紅蛋白病和免疫腫瘤學項目提供服務；CureVac AG針對某些特定的基因結構和製造進行優化體內KSQ Treeutics Inc.為我們的同種異體免疫腫瘤學計劃提供知識產權。

製造業

細胞和基因療法的製造工藝很複雜，需要為每個項目和療法定製系統、設備、設施和專業知識。在2020年第二季度，我們宣佈了一項投資，將在馬薩諸塞州弗雷明翰建立我們自己的細胞療法制造設施，用於臨牀和商業生產我們的候選產品及其某些組件，用於我們的某些項目。2021年第四季度，我們完成了該設施的建設，目前我們正在推進所需的監管驗證活動，以使該設施符合當前的良好製造規範或cGMP，並使我們能夠生產出適合未來人類管理的細胞治療產品供應。該設施佔地約50,249平方英尺。

我們將繼續依靠通過在美國和海外的合同製造組織關係實現的外部製造能力。我們已經與第三方供應商達成了某些製造和供應安排，以支持我們候選產品及其零部件的生產。我們計劃繼續依靠合格的第三方組織來生產或加工散裝化合物、配方化合物、病毒載體或工程細胞，以支持IND活動和早期臨牀試驗。我們預計，我們可能尋求開發的任何化合物、載體或工程細胞的商業批量將在符合FDA和其他法規的設施和工藝中生產。在產品開發過程中的適當時間，我們將決定是利用我們自己的製造設施還是繼續依賴第三方來生產我們可能成功開發的任何產品的商業批量。

我們繼續期望對我們在馬薩諸塞州弗雷明翰的製造能力進行重大投資，並與第三方組織合作開發我們的基因編輯程序，以便繼續推進這些程序，並在未來將其商業化。

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此外，隨着候選產品在我們的渠道中取得進展，我們的商業計劃可能會改變。特別是，我們的一些研究計劃針對的是潛在的更大的適應症。數據、開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐洲和世界其他地區的戰略。在美國和歐洲以外的地區，在適當的情況下，我們未來可能會選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售力量來幫助我們的產品商業化。在某些情況下，我們可以考慮建設我們自己的商業基礎設施。

競爭

生物技術和製藥行業，包括基因編輯、基因治療和細胞治療領域，其特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們目前面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司；學術機構和政府機構；以及公共和私營研究機構，其中一些或所有機構可能比我們更容易獲得資本或資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場利用涵蓋基因組藥物的技術來創造療法，包括基因編輯、基因療法和細胞療法。此外，我們還與致力於在與我們的特定研發計劃相關的領域開發療法的公司競爭。

我們的平臺和產品重點是開發使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法。我們知道有幾家公司專注於使用CRISPR/Cas9基因編輯技術開發各種適應症的治療方法，包括Intellia治療公司和Editas Medicine公司。此外，幾個學術小組已經開發了基於CRISPR/Cas9的新的基因編輯技術，例如鹼基編輯和基序編輯，這些技術可能在治療開發中具有實用價值。尋求開發基於這些技術的療法的公司包括Beam Treateutics和Prime Medicine。

也有公司使用額外的基因編輯技術開發療法，如TALEN、巨核酸酶和ZFN。這些公司包括270家生物公司、異基因治療公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。

我們還知道一些公司正在與我們的具體研發計劃相關的各個領域開發療法。在血紅蛋白疾病方面，這些公司包括比姆治療公司、藍鳥生物公司、Editas Medicine公司、石墨生物公司、默克公司、諾華製藥公司、輝瑞公司和Sangamo治療公司。在免疫腫瘤學方面，這些公司包括270生物公司、阿迪凱特生物公司、異基因治療公司、百時美施貴寶公司、Cariou生物科學公司、Cellectis公司、世紀治療公司、命運治療公司、吉列德科學公司、傳奇生物公司、諾華製藥公司、波塞達治療公司和精密生物科學公司。在再生醫學領域，這些公司包括Bluerock Treateutics(2019年被拜耳收購)、Sana Biotech和Semma Treateutics(2019年被Vertex收購)。在……裏面體內這些公司包括Alnylam製藥公司、箭頭製藥公司、BioMarin製藥公司、Intellia治療公司、Ionis製藥公司、Regeneron製藥公司和Verve治療公司。基因編輯是一個非常活躍的研究領域，與CRISPR相關或無關的新技術可能會被發現併產生新的競爭。這些新技術在某些應用中可能比CRISPR/Cas9基因編輯具有優勢，而且不能肯定其他基因編輯技術在產品開發方面不會被認為比我們的技術更好或更具吸引力。例如，Cas9可能被確定為不如其他CRISPR蛋白，如Cas12a或尚未發現的新型Cas酶，或其他可編輯人類DNA的CRISPR相關核酸酶變體，如鹼基編輯程序和主要編輯程序。

基因編輯是一個非常活躍的研究領域，與CRISPR相關或無關的新技術可能會被發現併產生新的競爭。這些新技術在某些應用中可能比CRISPR/Cas9基因編輯具有優勢，而且不能肯定其他基因編輯技術在產品開發方面不會被認為比我們的技術更好或更具吸引力。例如，Cas9可能被確定為不如其他CRISPR蛋白，如Cas12a或尚未發現的新型Cas酶，或其他可編輯人類DNA的CRISPR相關核酸酶變體，如鹼基編輯程序和主要編輯程序。

除了來自其他基因編輯療法或基因或細胞療法的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，例如小分子、抗體或蛋白質療法。此外，新的科學發現可能會導致CRISPR/Cas9技術，或作為一個整體的基因編輯，被認為是一種劣質的治療形式。

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此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術以及基因和細胞治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便、更廣泛的接受度和更高的報銷率，或者比我們可能開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性, 便利性和報銷的可用性。

如果我們目前的項目被批准用於我們目前正在計劃進行臨牀試驗的適應症，它們可能會與目前正在開發的其他產品競爭，包括基因編輯、基因治療和細胞治療產品。與目前正在開發的其他相關產品的競爭可能包括對臨牀試驗地點、患者招募和產品銷售的競爭。此外，由於基因編輯領域正在進行緊張的研究和開發，包括我們和我們的競爭對手，知識產權格局正在變化，競爭非常激烈。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。例如，參見我們對048干涉、115干涉和歐洲反對黨程序的討論。風險因素-與知識產權相關的風險-第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。”

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。美國以外的一些司法管轄區也對這類產品的定價進行監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)及其實施條例，我們的候選產品被作為生物製品或生物製品進行監管。在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會延誤研究的進行、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。這些制裁可能包括但不限於FDA拒絕允許申請人繼續進行臨牀試驗、拒絕批准未決申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、未命名或警告信、負面宣傳、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款，以及由FDA或司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

尋求批准在美國銷售和分銷新生物的申請者通常必須滿意地完成以下每一步：

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臨牀前研究和探索性新藥應用

在人體上測試任何生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及對動物療效和毒性潛力的評估研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA基於對擬議臨牀試驗的產品或行為的擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理和重大的健康風險而強制臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或不允許試驗按照贊助商在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天內或在IND研究進行期間的任何時候提出擔憂或問題，包括安全擔憂或因不遵守規定而引起的擔憂，它可能會實施部分或全部臨牀擱置。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究的暫停，或者在部分臨牀擱置的情況下限制研究，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，並且FDA已通知公司，調查可以繼續或重新開始，但只能根據FDA授權的條款。這可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或疾病患者進行治療。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準。每項臨牀試驗的方案和後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以，但不需要，獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果非美國臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交精心設計和良好進行的臨牀試驗的數據，以支持BLA，只要臨牀試驗是按照GCP進行的，並且FDA能夠通過現場檢查驗證研究的數據，如果FDA認為有必要的話。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。IRB將考慮臨牀試驗設計、受試者知情同意、倫理因素以及受試者的安全等因素。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或終止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。

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同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組可以建議按計劃繼續研究，改變研究進行，或根據對研究的某些數據的訪問，在指定的檢查點停止研究。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

如果知道，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。贊助商或其代理人在確定信息符合快速報告的條件後，必須在收到書面IND安全報告後15個日曆日內向FDA和調查人員提交書面IND安全報告。嚴重和嚴重的情況下，需要IND安全報告 意外的疑似不良事件，來自其他研究或動物或體外培養測試表明接觸該藥物的人有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，嚴重疑似不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。此外，贊助商必須 在收到任何意外、致命或危及生命的疑似不良反應的信息後7個日曆日內通知FDA。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

基因治療產品指南

FDA將基因治療產品定義為通過轉錄和/或翻譯轉移的遺傳物質或通過特定改變宿主(人類)基因序列來調節其效果的產品。基因治療產品的例子包括核酸(例如，質粒、體外轉錄的核糖核酸)、轉基因微生物(例如，病毒、細菌、真菌)、用於人類基因組編輯的工程位點特異性核酸酶和離體轉基因的人類細胞。該產品可用於修飾細胞體內或轉移到細胞中離體在對收件人進行管理之前。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，對基因治療和相關產品的審查統一在治療產品辦公室，FDA已經建立了細胞、組織和基因治療

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諮詢委員會就其審查向CBER提供諮詢意見。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。

儘管FDA已經表示，其關於基因療法的指導文件沒有法律約束力，但我們認為，為了獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，我們很可能需要遵守這些指導文件。這些指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及基因療法的適當臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA應用的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者。根據產品類型的不同，長期隨訪可以長達15年，也可以短至5年。

符合cGMP和CGTP要求

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。

對於基因治療產品，如果製造商不符合CGTP，FDA也不會批准該產品。這些要求可以在FDA法規中找到，這些法規管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品或HCT/P的方法、設施和控制，HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人，以及那些提供產品、成分和組件的人，也必須向FDA和某些州機構註冊其工廠，以供應美國市場的產品，並向類似的衞生監管機構註冊，以供應全球其他市場的產品。美國和非美國的製造企業在最初參與生產過程時，必須註冊並向FDA和/或其他衞生監管機構提供更多信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是在美國還是非美國，都被認為是FDCA下的錯誤品牌，並可能受到其他司法管轄區類似和其他合規性問題的影響。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA或其他管理衞生監管機構的檢查可能會導致產品被視為摻假。

審查和批准BLA

候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為BLA的一部分提交給FDA，請求獲得該產品的營銷許可證。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。

FDA在提交申請後有60天的時間進行初步審查，以根據該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻來確定是否足以接受申請。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對申請人做出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出請求，或者如果申請人在PDUFA目標日期之前的最後三個月內通過提交一項主要修正案提供了補充信息或關於提交中已經提供的信息的澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。

根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對製造設施的檢查結果，以及FDA為確保分別符合GLP和GCP而對非臨牀研究和臨牀試驗地點進行的任何審計的結果，FDA可能會發布批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果申請未獲批准，FDA將發佈一份完整的回覆信，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下概述贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。獲獎的贊助商

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完整的回覆函可向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整回覆的信息。根據PDUFA，這類重新提交分為1類或2類。重新提交的分類是基於申請人在答覆行動函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下達成的目標和政策，FDA有兩個月的時間審查1類重新提交，有6個月的時間審查2類重新提交。在完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。或者，收到完整回覆信的保薦人可以撤回申請或要求舉行聽證會。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估該產品在批准後的安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥、僅在某些情況下配藥、特殊監測和專利登記處的使用的具體或特殊培訓或認證。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

加急項目

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和再生醫學高級治療指定。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，或者如果指定的藥物開發計劃不再進行，則FDA可能會撤回該指定。

其次，FDA有一個監管計劃，允許加快對被指定為“突破性療法”的產品的審查。如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。對於突破性療法，FDA可能會採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的不良反應消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

最後，FDA可以加快對被指定為再生醫學高級療法的產品的審查和批准。如果產品是一種再生醫學療法，旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重的

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或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品具有解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。再生醫學高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性治療的好處，潛在的優先審查資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。

此外，根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(“FDORA”)，在下列情況下，納入藥品或生物製品或由其使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被納入或被根據BLA批准的藥品使用；(2)經批准或許可的藥物的發起人或已獲得該藥物申請中提交的數據參照權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被一種以上藥物使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；以及(3)適用人員提交的數據或信息表明，併入或利用平臺技術有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或納入平臺技術的藥物的任何後續原始BLA的開發和審查。指定平臺技術狀態並不能確保藥物開發得更快或獲得FDA的批准。此外，如果FDA確定一項指定的平臺技術不再符合此類指定的標準，FDA可以撤銷該指定。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種產品的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果一項研究證明在慢性病環境中有相對短期的臨牀益處，而評估臨牀益處的持久性對於傳統審批至關重要，但短期益處被認為合理地可能預測長期益處，則此類終點通常可以支持加速審批。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述產品的臨牀益處，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

審批後規例

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商必須遵守適用的產品跟蹤和跟蹤要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。

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因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後才會放行這些批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦批准，如果沒有遵守監管要求或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。未能遵守監管要求的其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管上市許可和批准產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行宣傳。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室(OOPD)的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣，通過審查和批准程序進行商業分銷。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。然而，除非徵得贊助商的同意或贊助商無法提供足夠的數量，否則FDA不能批准另一家制造商生產的相同產品在市場排他期內用於相同的適應症。

兒科研究和排他性

根據修訂後的2003年《兒科研究公平法》(PREA)，BLA或其附錄必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，以及

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支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品；然而，如果生物是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並且針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展實質上相關的分子靶點，則這些要求將適用於被指定為孤兒的新活性成分的BLA。

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

生物仿製藥與排他性

2010年3月簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》(ACA)包括一個副標題，名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了特定的排他期，FDA可以批准多個“第一”可互換產品，只要它們都在同一個上市第一天獲得批准。這一可由多個第一可互換產品共享的排他期持續到：(1)第一可互換產品首次商業營銷後一年；(2)根據美國法典第42編第262(L)(6)條對提交第一可互換產品申請的申請人提起的專利侵權訴訟解決18個月後，根據法院關於訴訟中所有專利的最終裁決或在不損害或不損害訴訟的情況下駁回訴訟；(3)根據《美國法典》第42篇第262(L)(6)條對提交第一個可更換產品申請的申請人提起的專利侵權訴訟仍在進行的，在第一個可更換產品獲得批准後42個月；或(4)如果提交第一個可更換產品申請的申請人尚未根據第42《美國法典》第262(L)(6)條被起訴，則為批准第一個可更換產品後18個月。在這個關頭, 目前尚不清楚被FDA視為“可互換”的產品實際上是否會輕易被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

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專利期限的恢復和延長

根據1984年《藥品價格競爭和專利期恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》，聲稱擁有新生物產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該修正案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得長達五年的專利恢復。涵蓋一項產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和營銷申請提交日期之間的時間的一半，加上營銷申請提交日期和最終批准日期之間的時間，減去申請人未盡到應有努力的任何時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

歐洲藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得類似衞生監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐洲對醫藥產品的批准程序與美國大致相同，儘管在美國批准一種醫藥產品並不能保證同樣的產品在歐洲獲得批准，無論是完全批准，還是在與美國批准相同的時間範圍內批准。這一過程需要令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品對每個建議的適應症的安全性和有效性。它還要求向歐洲市場管理局或相關主管當局提交營銷授權申請，並由歐洲市場管理局或這些當局授予市場授權，然後該產品才能在歐洲銷售和銷售。

臨牀試驗批准

在歐盟申請臨牀試驗授權的申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的國家主管當局或NCA的批准，如果臨牀試驗要在多個成員國進行，則必須在多個成員國獲得批准。此外，只有在倫理委員會(EC)對臨牀試驗發表了贊成的意見後，申請人才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC。它徹底改革了歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，這項直接適用於所有歐盟成員國的新立法(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的批准。例如，新的臨牀試驗規例規定了一個簡化的申請程序，通過單一入口點和嚴格定義的最後期限來評估臨牀試驗申請。

營銷授權

要獲得產品在歐盟的銷售授權，申請者必須提交MAA，要麼是根據歐盟管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管部門管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互承認程序)。營銷授權只能授予在歐洲經濟區設立的申請人(包括歐盟成員國加上冰島、挪威和列支敦士登)。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐洲藥品管理局的營銷授權之前，申請人必須證明遵守了歐洲藥品管理局批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲實施PIP中包括的一項或多項措施。

集中化程序規定由歐洲委員會授予在整個歐洲經濟區有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對於特定產品，包括通過某些生物技術生產的藥物，被指定為孤兒藥物的產品，高級治療藥物產品，或ATMP，以及含有指示用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症、艾滋病毒或艾滋病、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的產品，必須強制執行集中程序。 對於那些不強制使用集中程序的產品，申請人可以選擇使用集中程序，如果該產品含有用於治療其他疾病的新活性物質， 或者申請人可以證明該產品構成了一項重大的治療、科學或技術創新，或者對該產品而言，一個集中的過程符合歐盟一級患者的利益。

具體地説，歐盟對含有可存活的人體組織或細胞的產品(如基因治療藥用產品)的營銷授權受關於ATMP的(EC)第1394/2007號條例管轄，該條例與指令相結合

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歐洲議會和歐洲理事會的2001/83/EC號文件，俗稱歐洲共同體藥品法典。(EC)第1394/2007號條例就基因治療藥物產品、體細胞治療藥物產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒制定了具體規則。先進療法藥物產品的製造商必須向EMA的先進療法委員會(CAT)證明其產品的質量、安全性和有效性，該委員會對MAA進行科學評估，併為ATMP提供關於MAA的意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

在EMA設立的人用藥品委員會(CHMP)負責發佈關於ATMP是否符合要求的質量、安全性和有效性要求，以及產品是否具有積極的益處/風險概況的最終意見。根據歐盟的中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為收到有效的重大影響評估後210天，不包括申請人需要提供補充信息或書面或口頭解釋以回答CHMP的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA的建議後67天內發出營銷授權的最終決定。在特殊情況下，如果從公共健康的角度，特別是從治療創新的角度，預計一種醫藥產品具有重大價值，則CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟，英國將不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國營銷授權。自2021年1月1日起的三年內，英國藥品監管機構或MHRA可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權。然而，仍將需要單獨的申請。

素數方案

2016年3月，EMA發起了一項倡議，通過提供與EMA的早期對話和EMA的監管支持，促進在目前很少或沒有療法的適應症中開發候選產品。該計劃旨在通過建立在EMA提供的科學建議計劃和加速評估程序的基礎上，刺激創新，優化發展，並使優先藥物或Prime的加速評估成為可能。該計劃是自願的，必須滿足資格標準才能獲得Prime的資格。

Prime計劃對正在開發中的藥品開放，申請人打算通過集中程序申請初步上市授權申請。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的條件(這意味着在歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示出通過引入新方法或療法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。申請者通常處於開發的探索性臨牀試驗階段，並將在患者中獲得初步臨牀證據，以證明該藥物有希望的活性及其在很大程度上解決未得到滿足的醫療需求的潛力。在特殊情況下，如果相關模型中令人信服的非臨牀數據提供了有希望的活動的早期證據，並且第一個人體研究表明有足夠的暴露於所需的藥物治療效果和耐受性，則學術部門或中小企業(中小型企業)的申請者可以在開發的較早階段提交資格申請。

如果為Prime方案選擇了一種藥物，EMA：

被選入Prime計劃的藥品預計也將受益於EMA在申請上市授權時的加速評估程序。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

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數據和市場排他性

在歐盟，根據修訂的(EC)第726/2004號條例和修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據排他性防止仿製藥或生物仿製藥的授權申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似藥營銷授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考該參考產品的檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似的MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期到期之前，任何仿製藥或生物相似的藥品都不能在歐盟銷售。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，而這些適應症在授權前的科學評估期間被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年。不能保證一種產品會被EMA視為創新的醫藥產品，產品可能有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是創新的醫藥產品，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於具有完全獨立的藥物測試數據包的MAA的營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一版本, 臨牀前試驗和臨牀試驗。

授權期和續期

集中營銷授權原則上有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權歐盟成員國的主管當局對國家授權產品的風險-收益平衡進行重新評估而續簽。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何未在授權後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(在集中程序的情況下)或授權的歐盟成員國的市場上的授權是有效的(所謂的日落條款)。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)當提出申請時，(A)此類疾病在歐盟影響不超過萬分之五(5)；或(B)如果沒有孤兒地位的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及能夠申請歐洲經濟區範圍內的集中營銷授權。授予一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐盟委員會和成員國都不能接受“類似醫藥產品”的申請，也不能批准其上市。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專營性是合理的。在十年市場排他期的基礎上，歐盟委員會可以對同一治療適應症中的類似醫藥產品給予銷售授權，其中有幾項減損：

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於該醫藥產品的製造、營銷、促銷和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造也必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和

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指南，包括2001/83/EC號指令、2003/94/EC號指令、(EC)第726/2004號法規和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括在生產醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。最後，歐盟對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對藥品處方者和/或普通公眾的廣告，都有嚴格的監管。歐盟不允許向普通公眾投放僅限處方藥的廣告。

上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國以及挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區。

對於我們未來可能尋求獲得產品商業化上市批准的其他市場，還有其他尋求批准的衞生監管制度，我們需要確保持續遵守適用的衞生監管程序和標準，以及每個適用司法管轄區的其他管理法律和法規。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據違規行為的通知、確保採取某些問責措施以及在使用第三方處理器時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱脱歐)，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，即TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有預見英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度在許多方面與歐盟的監管制度保持一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會出現更大的差異。

此外，根據英國2018年《歐盟(退出)法》第3節和2018年《數據保護法》，歐盟的GDPR(可作小幅修訂)已納入英國法律，並與歐盟的GDPR相輔相成。2021年6月28日，歐盟委員會通過了一項關於向英國轉移個人數據的充分性決定，期限為四年(至2025年6月27日)。同樣，聯合王國已確定，它認為所有歐盟和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的。這確保了英國與歐盟和歐洲經濟區之間的數據流不受影響。

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助，商業健康保險公司，

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和管理保健組織，為這些候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

控制醫療費用也已成為美國國內和全球其他國家各聯邦、州和/或地方政府以及其他付款人的優先事項，而藥品價格一直是這些努力的重點。政府和其他付款人對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、對報銷的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選產品提供足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的健康技術評估，或HTA)，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品定價所需的折扣水平，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。

因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。特殊的定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。將孤兒藥物納入報銷制度往往側重於患者和患者的醫療有用性、需求、質量和經濟效益

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與任何藥物一樣，醫療體系也是如此。接受任何醫療產品的報銷可能會伴隨着成本、用途以及通常的數量限制，這些限制同樣可能因國家而異。此外，可能適用基於成果的報銷規則。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、諮詢師、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫生付款的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

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一些州和其他法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和其他法律也管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。例如，在加利福尼亞州，2020年1月1日生效的加州消費者保護法(CCPA)為覆蓋的企業建立了一個新的隱私框架，方法是擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特別規則，併為違反CCPA和未能實施合理安全程序和實踐以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架。雖然HIPAA管轄的臨牀試驗數據和信息目前不受當前版本的CCPA的約束，但其他個人信息可能適用，對CCPA的可能更改可能會擴大其範圍。此外，加州一項新的投票倡議-加州隱私權法案，或CPRA，於2020年11月獲得通過。從2023年1月1日起，CPRA對立法涵蓋的公司施加了額外的義務，並將對CCPA進行重大修改, 包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。進一步加強外國司法管轄區的數據隱私和安全法律法規，這些法規可能比美國的法規更嚴格(例如通過了GDPR的歐盟，該法規於2018年5月生效)。在某些情況下，類似的州法律可能會額外管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。ACA中對我們的潛在產品候選產品具有重要意義的條款包括：

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自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等，為國會削減開支制定了措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額最高減少2%。這些減税措施於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，除了4%的現收現付制或PAYGO自動減支外，這些減税措施將一直有效到2031年。在2020年5月1日至2022年3月31日因冠狀病毒大流行暫停後，從2022年4月1日至2022年6月30日開始削減1%的付款，並於2022年7月1日恢復2%的付款減免。此外，2010年法定的現收現付法，或PAYGO，要求對聯邦醫療保險自動削減4%的付款，並影響某些提供者。這些削減原定於2023年1月1日生效，但2023年的綜合撥款法案進一步將這些削減推遲到2025年。此外，2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括進一步減少向醫院、影像中心和癌症治療中心等多家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。

此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。這一最後期限被兩黨更安全的社區法案進一步推遲到2027年1月1日，後來又被2022年通脹削減法案(IRA)推遲到2032年1月1日。

此外，CMS最終敲定了法規，在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面給予各州更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。例如，CMS在2019年5月發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。目前尚不清楚這樣的努力將對我們的業務產生何種影響(如果有的話)。

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政府對製造商為其市場產品定價的方式也進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。美國個別州也越來越積極地制定和實施旨在控制藥品定價的立法和法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。除了對ACA的挑戰外，還頒佈了其他立法措施，可能會給我們的業務帶來額外的定價和產品開發壓力。例如，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。我們預計未來將採取更多的外國、聯邦和州醫療改革措施, 其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致覆蓋範圍和報銷範圍有限，一旦獲得批准，對我們產品的需求將會減少，或者帶來額外的定價壓力。

愛爾蘭共和軍於2022年8月簽署成為法律。IRA包括幾項將對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括允許美國政府談判和設定Medicare B部分和D部分價格上限的條款，這些條款針對某些高成本、單一來源的藥物和生物製品定價，而不存在仿製藥或生物相似競爭；減少以下方面的自付上限

從2025年開始，聯邦醫療保險D部分受益人將獲得2,000美元，有效地消除了聯邦醫療保險部分的所謂“甜甜圈洞”
D；要求公司為藥品價格上漲快於通脹的情況向聯邦醫療保險支付回扣；以及推遲迴扣規則，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用，以及其他領域。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在美國和全球其他司法管轄區，以及美國或其他司法管轄區內的一些地區、州和/或地方一級，已經並可能繼續有立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療保健成本。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。施加類似義務的第三國也通過了同等的法律。

人力資本

截至2022年12月31日，我們擁有458名全職員工。沒有員工由工會代表，也沒有遵守集體談判協議。大多數員工在馬薩諸塞州的波士頓，另外還有一些員工在馬薩諸塞州的弗雷明翰、加利福尼亞州的觀瀾灣、瑞士和英國。97名員工擁有製藥博士學位。或醫學博士學位。391人主要從事研發或技術業務，67人從事商業發展、財務、信息系統、設施、人力資源、法律職能或行政支助。我們認為我們的員工關係很好。

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我們致力於以企業責任的最高標準開展業務。我們的目標是建立一種多元化和充滿激情的文化，努力積極影響患者、我們的社區和更廣泛的社會。我們的人力資本資源重點包括吸引、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工。我們相信，一個多元化、公平和包容的工作場所使我們的公司能夠最好地履行我們的使命。我們致力於繼續努力增加整個公司的多樣性，並營造一個包容的工作環境，支持我們的員工和我們所服務的社區。我們已經成立了一個多元化、公平和包容委員會，該委員會正在努力擴大公司的這一重點。在我們開展業務的所有國家，我們的政策是完全遵守關於工作場所歧視的所有適用法律。我們致力於招聘最優秀的人才，不分性別、種族、民族、年齡、殘疾、性取向、性別認同、文化背景或宗教信仰。

我們全面的股權、現金薪酬和福利計劃的主要目的是吸引、激勵、留住和獎勵新員工和現有員工。我們通過使用一系列薪酬元素來實現這一點，這些元素平衡了我們短期目標的實現和長期業績。此外，員工有資格參加我們的標準員工福利計劃，例如我們的退休、健康和福利計劃，包括醫療、牙科、人壽保險和殘疾保險計劃。我們還為員工提供參加符合納税條件的退休計劃或401(K)計劃的機會，並有能力根據401(K)計劃做出相應的貢獻，該計劃與我們行業中的其他公司具有競爭力。

我們認為我們的人力資本資源戰略是全面的，是圍繞我們的核心工作方式建立的：協作、勇敢、創業和以結果為導向。我們通過員工調查、培訓和發展計劃以及其他計劃，包括技能發展課程、經理培訓、領導力發展機會、學費報銷和強大的在線課程培訓庫，在各種發展主題上提供參考，從而與我們的員工建立牢固的關係。除了組織內各職能部門的傳統晉升外，我們還支持跨職能的職業發展途徑。我們計劃隨着我們的發展繼續發展和增加我們的人力資本資源套件。

關於冠狀病毒大流行的特別説明
 

正在進行的冠狀病毒大流行繼續對全球社會、經濟、金融市場和世界各地的商業實踐產生不可預測的影響。這種影響的程度和持續時間仍然不確定，也很難預測，特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。我們正在積極監測和管理我們的反應，並評估對我們業務運營的實際和潛在影響，包括對我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的影響。我們將繼續與第三方供應商、合作伙伴和其他各方密切合作，以尋求推進我們的計劃和候選產品管道，同時保持我們員工及其家人、合作伙伴、第三方供應商、醫療保健提供商、患者和社區的健康和安全為重中之重。有關冠狀病毒大流行對本公司業務及財務業績的影響的討論，請參閲本年報10-K表格第I部分第1A項的“風險因素”及本年度報告第II部分第7項的“管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析”。

互聯網上提供的信息

投資者和其他人應該注意到，我們通過投資者關係網站(https://crisprtx.gcs-web.com/)，美國證券交易委員會備案、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播)向投資者宣佈重要信息。我們使用這些渠道以及社交媒體與公眾交流我們的公司、我們的業務、我們的產品候選人和其他事項。我們在社交媒體上發佈的信息可能被認為是實質性信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人審查我們在投資者關係網站上列出的社交媒體渠道上發佈的信息。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及對根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的報告的修正，在我們以電子方式向美國證券交易委員會網站(https://www.sec.gov).)提交或提供這些材料後，在合理可行的情況下儘快可在我們的網站上免費獲取

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第1A項。RISK因子。

本報告包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與本報告中討論的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括但不限於本報告下文和其他部分討論的因素以及通過引用納入本報告的任何文件中的那些因素。

您應仔細考慮以下風險因素，以及本報告中的所有其他信息，包括我們的財務報表及其附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件。如果以下任何風險，或我們目前不知道或我們目前認為不重大的其他風險發展為實際事件，則我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能受到重大不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的市場價格可能會下跌，股東可能會損失他們的全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自我們開始以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損。

我們通過公開和非公開發行我們的股權證券、非公開配售我們的優先股、可轉換貸款和與戰略合作伙伴的合作協議為我們的運營提供資金。雖然我們在截至2021年12月31日的一年中由於與Vertex合作的預付款而實現盈利，但我們預計未來幾年不會盈利。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發候選基因編輯產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

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我們將需要籌集大量額外資金，這將稀釋我們的股東。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消一些產品開發計劃或商業化努力。

候選基因編輯產品的開發是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、啟動臨牀前研究和臨牀試驗併為我們的候選產品尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是拜耳、ViaCyte、Vertex或其他未來合作伙伴的責任。如果我們選擇為我們的候選產品尋求更多的跡象或地理位置，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要更快地籌集額外資金。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃或未來的商業化努力。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們分別擁有約18.684億美元的現金、現金等價物和23.791億美元的有價證券。截至2022年12月31日，我們手頭有現金、現金等價物和有價證券，我們預計現金、現金等價物和有價證券至少在未來24個月內足以為我們目前的運營計劃提供資金。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

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任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有股東的權益，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務的產生將導致固定支付義務的增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們也可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，而不是在其他情況下是可取的，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或候選產品的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

我們的運營歷史有限，這可能會使評估我們的技術和產品開發能力以及預測我們未來的業績變得困難。

我們的整體開發工作正在進行中，我們的任何候選產品的第一次臨牀試驗已於2018年底啟動。我們的計劃需要臨牀前和臨牀開發；在多個司法管轄區獲得監管和營銷批准；獲得製造供應、產能和專業知識；建立商業組織；在從產品銷售中獲得任何收入之前，進行大量投資和重大營銷工作。在我們將任何產品商業化之前，我們的候選產品必須獲得FDA或包括EMA在內的某些其他衞生監管機構的批准才能上市。

我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因編輯領域，可能會使我們難以評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。我們作為一家運營公司的短暫歷史使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到初創公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。同樣，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

此外，作為一家發展階段的公司，我們遇到了不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的情況。隨着我們推進我們的候選產品，我們將需要繼續從一家專注於研究的公司過渡到一家能夠支持臨牀開發和商業活動(如果成功)的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們在瑞士使用税損結轉的能力可能有限。

根據瑞士法律，我們有權在七年內結轉我們遭受的損失，我們可以抵消未來的利潤，如果有的話，抵消這些損失。税收損失只有在與應税利潤相抵時才會由税務機關進行最終評估(如果我們在虧損，情況就不會是這樣)。如果不使用，這些税收損失將在發生當年的七年後到期。由於我們的收入有限，結轉的税收損失有部分或全部到期的高風險，因此它們不會被用於減少未來的現金税款支付。

自2020年1月1日起，祖格州出臺了關於瑞士公司税改革的新法律。根據這項新法律，普通有效企業所得税税率於2020年降至11.91%(聯邦、州和社區)，隨後於2021年降至11.85%。

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與我們的業務、技術和行業相關的風險

如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的開發工作正在進行中，到目前為止，我們的研究和開發工作主要集中在CRISPR/CAS9、基因編輯技術和我們最初的候選產品上。我們未來的成功在很大程度上取決於我們CRISPR/Cas9候選基因編輯產品的成功開發。我們已經投入了幾乎所有的努力和財力來確定和開發我們目前的候選產品。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。例如，我們的研究計劃，包括與Vertex和ViaCyte的合作協議以及與拜耳的選項協議，可能由於多種原因而無法確定臨牀開發的潛在候選產品，或者可能無法成功推動任何候選產品通過臨牀開發。我們的潛在候選產品或我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，或可能具有其他特徵，使候選產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們必須向監管機構提交美國研究用新藥(IND)申請、臨牀試驗申請(CTA)或其等價物，才能開始臨牀試驗。任何候選產品的CTA或IND的備案，除其他活動外，還需確定和選擇一個或多個具有可接受效率的指南RNA。此外，啟動任何未來的臨牀試驗還需得到歐洲監管機構或同等機構接受我們的CTA或FDA對我們的IND的認可，並根據與適用監管機構的討論最終確定試驗設計。如果歐洲監管機構、FDA或類似機構要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求滿足其他要求，我們的臨牀試驗可能會被推遲。即使在我們收到並納入這些監管機構的指導之後，他們也可能不同意我們已經滿足了他們開始臨牀試驗的要求，或者改變了他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。

為了實現並保持盈利，我們必須開發和商業化具有巨大市場潛力的候選產品，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。我們的候選產品需要臨牀前和臨牀開發；在多個司法管轄區獲得監管和營銷批准；獲得製造供應、產能和專業知識；建立商業組織；進行大量投資和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，在我們的候選產品商業化之前，我們的產品開發計劃必須獲得FDA、EMA或某些其他衞生監管機構的批准才能上市。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們價值的下降也可能導致股東失去全部或部分投資。

我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

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此外，由於我們的技術涉及多種細胞和組織類型的基因編輯，我們面臨着基因療法面臨的許多挑戰和風險，包括：

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

我們的CRISPR/Cas9基因編輯產品候選產品基於相對較新的基因編輯技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。基於基因編輯技術的候選產品的臨牀試驗數量有限，還沒有基因編輯產品在美國或歐盟獲得批准。

CRISPR/Cas9基因編輯技術相對較新，基於CRISPR/Cas9或其他類似基因編輯技術的產品尚未在美國或歐盟獲得批准，僅開始了有限數量的基於基因編輯技術的候選產品的臨牀試驗。因此，很難準確預測我們的候選產品在產品發現或鑑定、臨牀前研究和臨牀試驗過程中可能遇到的開發挑戰。例如，由於我們只有有限的臨牀試驗數據，我們還不能完全評估在人體上的安全性。此外，由於我們最近才開始對某些其他候選產品進行臨牀試驗，我們還無法評估對人體的安全性。我們開發的任何候選產品的治療可能會產生長期影響，目前我們無法預測。我們可能開發的任何候選產品都將在DNA水平上發揮作用，而且，由於動物DNA不同於人類DNA，在動物模型中測試我們的候選產品可能無法預測我們在候選產品的人類臨牀試驗中觀察到的安全性或有效性的結果。此外，對於我們在計劃中選擇追求的一些疾病，動物模型可能不存在。由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，也無法預測我們的基因編輯技術或任何類似或競爭的基因編輯技術的應用是否會導致識別、開發, 以及監管機構對任何產品的批准。我們不能保證我們未來遇到的任何與我們的基因編輯技術或我們的任何研發計劃有關的開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或者將我們可能及時或有利可圖地開發的任何候選產品商業化。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，根據候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。目前還沒有基於基因編輯技術的產品獲得監管機構的批准。因此，像我們這樣的候選產品的監管審批過程是不確定的，可能會比

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基於其他更知名或更廣泛研究的技術的候選產品的審批流程。很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定將我們的候選產品商業化需要多長時間。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

我們設計的同種異體T細胞候選產品代表了一種治療癌症的新方法，這給我們帶來了巨大的挑戰。

在我們的免疫腫瘤學項目中，我們正在開發一系列候選同種異體T細胞產品(例如，包括CTX110、CTX112、CTX130和CTX131)，這些產品是從健康捐贈者的T細胞中改造而來的，可以表達嵌合抗原受體或CARS，旨在用於任何患有某些癌症的患者。與自體CAR T療法不同，對於同種異體CAR T療法，我們依賴於接受健康的供體材料來生產我們的候選產品。健康供者T細胞的類型和質量各不相同，這種變異使生產標準化的同種異體CAR候選產品具有挑戰性，並使這些候選產品的開發和商業化道路變得不確定。

我們已經開發了篩選程序，旨在提高我們的CAR候選T細胞產品生產中使用的T細胞的質量和一致性，但我們的篩選過程可能無法識別合適的供體材料，並且我們可能會在生產後發現材料存在故障。我們還可能不得不更新我們的規範，以應對可能出現的新風險，例如篩查新病毒。

我們對捐贈者材料有嚴格的規格，其中包括監管機構要求的規格。如果我們無法識別和獲得符合規格的供體材料，無法與監管機構就適當的規格達成一致，或無法解決供體T細胞的變異性，則我們生產的候選產品可能存在不一致之處，或者我們可能無法在預期的時間內啟動或繼續進行正在進行的臨牀試驗，這可能會損害我們的聲譽，並對我們的業務和前景產生不利影響。

此外，已批准的和正在開發的自體CAR T療法顯示，細胞因子釋放綜合徵、神經毒性、嚴重感染、長期細胞減少和低丙種球蛋白血癥以及其他導致患者死亡的嚴重不良事件的發生率很高。我們預計我們的同種異體汽車T產品候選產品也會出現類似的不良事件。此外，有資格接受同種異體CAR T細胞療法，但由於侵襲性癌症和無法等待自體CAR T細胞療法而不符合自體CAR T細胞療法資格的患者，可能面臨更大的併發症和治療死亡風險。我們的同種異體CAR T細胞候選產品還可能導致與供者和患者之間的差異相關的獨特不良事件，如移植物抗宿主病或GvHD，或輸液反應。當同種異體T細胞開始識別患者的正常組織為異體時，就會導致移植物抗宿主病。

我們設計了CRISPR/Cas9基因編輯技術，以消除健康捐贈者T細胞的T細胞受體，以降低我們的候選產品GvHD的風險，並從細胞表面去除I類主要組織相容性複合體，以限制患者的免疫系統攻擊同種異體T細胞，並提高CAR T細胞的持久性。然而，我們候選產品的基因編輯可能不能成功地限制患者GvHD或過早排斥的風險。此外，我們的免疫腫瘤學臨牀試驗的結果可能顯示副作用或意想不到的特徵的高度和不可接受的嚴重性和普遍性。

如果在服用我們的候選產品時觀察到嚴重的GvHD或其他不良事件，或者如果任何候選產品被認為不如自體療法或其他同種異體療法安全或有效，我們開發同種異體療法的能力可能會受到不利影響。

FDA、NIH和EMA在他們對基因治療治療的監管方面表現出了謹慎，對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致對我們候選產品的開發和商業化的額外監管或限制，這可能很難預測。

FDA、NIH和EMA都表示有興趣進一步規範生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA倡導以風險為基礎的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。這樣的行動可能會推遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。

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美國和其他司法管轄區對基因治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。FDA已經發布了幾份關於基因治療產品的指導文件。FDA在其生物製品評估和研究中心內設立了治療產品辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，為這一審查提供建議。除了政府監管機構外，我們對候選產品進行臨牀試驗的每個機構的IBC和IRB，或者如果合適的話，或者中央IRB，將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的候選基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。同樣，EMA管理着歐盟基因療法的發展，並可能發佈關於基因療法產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。這些監管審查機構和委員會及其頒佈的新要求或指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品並尋求監管批准時，我們將被要求與這些監管機構和委員會協商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們沒有做到這一點, 我們可能會被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們或我們的合作者及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。

如果我們可能開發的任何候選產品或我們依賴的任何管理流程導致不良副作用，可能會延誤或阻止其監管審批，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷審批之後導致重大負面後果。

我們可能開發的候選產品可能與不良或不可接受的副作用、意想不到的特徵或其他嚴重的不良事件有關，包括死亡或脱靶DNA切割，或在目標序列以外的位置引入DNA切割。這些非靶標切割可能導致DNA中非預期位置的基因或遺傳調控序列中斷，或者，在我們還提供一段DNA作為修復模板的情況下，有可能在非靶標切割事件發生後，來自此類修復模板的DNA可能在非預期位置整合到基因組中，潛在地擾亂另一個重要的基因或基因組元件。

由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因編輯療法後還存在延遲不良事件的潛在風險。使用基因編輯產品治療可能出現的副作用包括給藥後的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性。

免疫療法及其利用人體免疫系統的作用方法是強大的，可能會導致嚴重的副作用，我們只有在臨牀試驗中才能發現這些副作用。不可預見的副作用可能出現在臨牀開發過程中，或者，如果這種副作用很少，在我們的候選產品獲得監管機構批准並已批准的產品上市後，可能會出現意外的副作用，導致更多患者暴露。如果我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術顯示出類似的效果，我們可能決定或被要求停止或推遲我們候選產品的臨牀前開發或臨牀開發。

除了我們可能開發的任何候選產品引起的嚴重不良事件或副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。參加我們廣泛臨牀試驗的患者有他們自己的CRISPR/CAS9編輯後的造血幹細胞和祖細胞，作為幹細胞移植的一部分，回輸給患者，這一過程包括對患者進行清髓白花丹調理。接受幹細胞移植的患者也可能會遇到與使用EXACEX無關的副作用(從輕微到嚴重)。參加我們免疫治療試驗的患者要接受淋巴淨化方案，通常包括可能導致嚴重不良事件的氟達拉濱和環磷酰胺。由於這些方案將導致短暫的、有時是長期的免疫抑制，患者患某些感染的風險將增加，這些感染可能無法被患者清除，並可能最終導致死亡。治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理任何副作用。我們或我們的合作者希望使用我們可能開發的任何候選產品對醫務人員進行培訓，以瞭解我們的臨牀試驗以及此類候選產品商業化後的副作用情況。對這些候選產品的潛在副作用認識不足或管理不當，可能會導致患者受傷或死亡。如果發生任何不良或不可接受的副作用、意外特徵或其他嚴重不良事件，我們單獨或與合作伙伴開發的任何候選產品或產品的臨牀試驗或商業分銷可能會暫停或終止，我們的業務和聲譽可能會受到重大損害。

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如果將來我們不能證明這些不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他類似的衞生監管機構可以命令我們停止對我們能夠為任何或所有靶向適應症開發的任何候選產品進行進一步的臨牀研究，或拒絕批准。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們成功開發了候選產品並獲得了上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保使用該候選產品治療的好處大於對每個潛在患者的風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、面向醫療從業者的溝通計劃、廣泛的患者監控，或與行業典型的高度受控、限制性和成本更高的分銷系統和流程。此外，如果我們或其他人後來發現我們開發的任何候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

此外，其他方面調查的候選基因治療產品已經導致了嚴重的不良事件，包括死亡，FDA或其他監管機構可能會在意識到與我們的候選產品屬於同一類別的產品或候選產品的不良事件後，強制暫停我們候選產品的臨牀試驗。

任何這些事件都可能阻止我們實現或保持市場對我們的基因編輯技術以及我們可能確定和開發的任何候選產品的接受程度，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求，或根據需要為給定試驗提供適當的統計數據，我們或我們的合作者可能無法為我們確定或開發的任何候選產品啟動或繼續臨牀試驗。對於我們未來可能瞄準的任何罕見的基因定義疾病，登記可能特別具有挑戰性。此外，如果患者因生物技術、基因治療或基因編輯領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、與競爭產品的臨牀試驗或其他原因而不願參加我們的基因編輯試驗，則我們可能開發的任何候選產品的招募患者、進行研究和獲得監管批准的時間可能會推遲。此外，我們的一些競爭對手可能正在對候選產品進行臨牀試驗，這些試驗將與我們開發的任何候選產品的適應症相同，否則有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會報名參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

患者入選還受到其他因素的影響，包括：

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我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們可能開發的任何候選產品的開發成本增加，這將導致我們的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的業務可能會受到傳染病大流行、流行或爆發的不利影響，例如正在進行的冠狀病毒大流行和出現其他變種。

我們的業務可能會在臨牀試驗地點或其他業務活動集中的地區受到衞生流行病的不利影響，並可能導致我們所依賴的第三方合同製造商和合同研究組織的運營以及我們招募患者進行臨牀試驗的能力受到嚴重幹擾。例如，正在進行的冠狀病毒大流行繼續對全球社會、經濟、金融市場和世界各地的商業實踐產生不可預測的影響。

目前的冠狀病毒大流行可能在多大程度上影響我們的業務、業務結果和未來的增長前景，這將取決於各種因素和未來的發展，這些因素和未來發展高度不確定，無法有把握地預測，包括大流行的持續時間、範圍和嚴重程度，特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。例如，我們經歷了，也可能再次經歷過由於冠狀病毒大流行而造成的一些臨時延誤或中斷，包括患者劑量的暫停和延誤，患者進入ICU牀位、醫院和醫療資源的限制或減少，新臨牀試驗地點的延遲啟動，以及各試驗地點有限的現場人員支持。此外，我們的某些第三方製造商和供應商在疫情初期暫停了運營，由於冠狀病毒大流行的更多浪潮影響了當地社區和/或國家和地方法規，一些製造商和供應商再次暫停了運營。

我們正在積極監測和管理我們的反應，並評估對我們業務運營的實際和潛在影響，包括對我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的影響。我們將繼續與第三方供應商、合作伙伴和其他各方密切合作，以尋求推進我們的計劃和候選產品管道，同時保持我們員工及其家人、合作伙伴、第三方供應商、醫療保健提供商、患者和社區的健康和安全為重中之重。

我們候選產品的早期臨牀前研究的積極結果或臨牀試驗的初步結果不一定預測我們候選產品的後續臨牀前研究和任何未來臨牀試驗的結果。如果我們不能在以後的臨牀前研究、臨牀試驗和未來臨牀試驗中複製我們對候選產品的早期臨牀前研究的積極結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化。

我們的臨牀前研究的任何積極結果或我們候選產品的臨牀試驗的初步結果可能不一定預測後來所需的臨牀前研究和臨牀試驗的結果。隨着更多的患者數據可用，臨牀試驗的初步、中期和主要數據可能會發生變化。來自臨牀試驗的初步、中期或頂線數據不一定能預測最終結果，包括在BLA或美國以外的類似提交中支持批准而提交的結果。臨時數據、主要數據和初步數據仍需遵守審計和核實程序，這可能導致最終數據與我們先前宣佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待初步數據、中期數據和主要數據。與中期數據相比，最終數據的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，初步、中期和頂級數據面臨這樣的風險，即當患者在研究中成熟時獲得更多患者數據時，或者隨着候選產品的其他正在進行的或未來的臨牀試驗進一步發展，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。例如，與FDA的建議一致，我們的某些臨牀試驗包括15年的隨訪觀察期，在此期間我們將繼續收集患者數據。

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我們選擇公開披露的關於特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於更廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當的信息包括在我們的披露中。我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。同樣，即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃的候選產品的臨牀前研究或任何未來的臨牀試驗，我們候選產品的此類臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果可能不會在後續的臨牀前研究或臨牀試驗結果中複製。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。同樣，製藥和生物技術行業的許多公司儘管完成了註冊試驗，但仍未能獲得監管部門的批准。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前和其他非臨牀發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前、非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或EMA的批准。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得我們可能開發的任何候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們可能開發的候選產品商業化或延遲商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構、歐盟EMA和其他國家類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。雖然我們在一系列疾病的臨牀開發和高級臨牀前開發方面有多個候選產品，但我們尚未向FDA提交任何我們全資擁有的同種異體CAR T產品候選產品的BLAS，或向可比的外國當局提交類似的營銷申請。2022年第四季度，我們和Vertex分別完成了歐盟和英國EMA和MHRA關於SCD和TDT潛在治療的監管提交，EMA和MHRA都驗證了各自的營銷授權申請。此外，我們和Vertex於2022年11月開始向FDA滾動提交BLA，我們和Vertex預計將於2023年第一季度末完成。然而，我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得任何候選產品上市的批准或許可，而且我們的候選產品或我們未來可能單獨或與合作伙伴聯合開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准或許可。

我們在提交和支持獲得監管和營銷批准所需的申請方面經驗有限。我們希望依靠第三方CRO和/或監管顧問來協助我們的全資候選產品的這一過程，根據我們的A&R Vertex JDCA，我們依賴Vertex為我們的血紅蛋白疾病候選產品提交此類申請。向可比的外國當局提交BLA或其他類似的營銷申請並獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交針對每個治療適應症的廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定每個所需治療適應症的生物候選產品的安全性、純度、有效性和效力，也稱為安全性和有效性。BLA還必須包括有關候選產品的化學、製造和控制的重要信息。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。如果FDA確定必須進行檢查才能批准上市申請，並且由於冠狀病毒大流行導致旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，FDA已表示，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。

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一般來説，FDA要求成功完成兩個關鍵試驗以支持BLA的批准，但在某些情況下，將僅基於一項關鍵試驗批准BLA；我們提交併獲得BLA批准的能力最終是FDA的審查決定，這將取決於當時可用的數據，從安全性和/或有效性的角度來看，現有數據可能不足以支持BLA的提交或批准。例如，不能保證在我們的任何臨牀試驗完成時獲得的數據，包括我們正在進行的全資候選產品，包括CTX110和CTX130，將表明具有臨牀意義的益處或支持提交BLA，或者從安全性和/或有效性的角度來看將足夠強大，以支持加速批准或有條件批准或完全批准。此外，不能保證從安全性和/或有效性的角度來看，在正在進行的GRAPE-111和STRAPE-121臨牀試驗中獲得的、並以滾動方式提交給FDA的數據將足夠穩健，以支持加速或有條件批准或完全批准BLA。根據這些正在進行的臨牀試驗的結果和提交的數據的穩健性，一旦提交，FDA可能要求我們在提交或獲得BLA批准之前進行額外的或更大規模的關鍵試驗。此外，如果發生任何不良或不可接受的副作用、意外特徵或其他嚴重不良事件，並且我們無法證明此類不良事件是由我們的候選產品FDA以外的因素引起的, EMA或其他類似的衞生監管機構可以暫停我們的臨牀試驗，直到我們能夠收集足夠的信息或命令我們停止對我們的候選產品進行進一步的臨牀研究。如果發生這種情況，很可能會導致我們推遲提交BLA以獲得監管部門的批准。我們可能會面臨與外國監管機構類似的挑戰。

此外，一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在臨牀試驗過程的任何階段。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。因此，我們候選產品的監管途徑仍然不確定、複雜和漫長，最終可能無法獲得批准。即使我們的候選產品在臨牀研究中證明瞭安全性和有效性，但由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕。

在美國和其他外國司法管轄區獲得上市批准的過程成本高昂，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要多年時間，如果完全獲得批准，而且可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

我們的任何候選產品在美國可能永遠不會獲得FDA的批准，即使我們這樣做了，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得我們的任何候選產品的批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了最終在任何特定司法管轄區銷售我們的任何候選產品，我們必須在每個司法管轄區建立並遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的法規要求。即使獲得美國FDA的批准，也不能確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准。同樣，外國監管機構的批准並不能確保FDA的批准。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。在多個司法管轄區尋求監管批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在某些國家推出。美國以外的監管批准程序涉及與FDA批准相關的所有風險。我們沒有任何候選產品在包括國際市場在內的任何司法管轄區獲得批准銷售，作為一家公司，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們實現產品全部市場潛力的能力將無法實現。

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突破性治療指定、快速通道指定、FDA的再生醫學高級治療指定或優先審查，或EMA的Prime計劃，即使批准給我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發、監管審查或審批過程，也可能不會增加我們的任何候選產品獲得標記批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也可能有資格獲得優先審查和加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們已經獲得並可能為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。例如，Exacel已被FDA授予治療TDT和SCD的快速通道稱號。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則治療贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品營銷申請的部分進行審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

我們已經獲得並可能為我們的一些候選產品尋求RMAT認證。例如，Exacel已被FDA批准用於治療TDT和SCD，CTX110用於治療復發或難治性B細胞淋巴瘤，CTX130用於治療真菌病和Sézary綜合徵(MF/SS)。2017年，FDA將RMAT指定為其實施《21世紀治療法》的一部分，以加快對任何符合以下標準的藥物的審查：它符合RMAT的定義，即細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品；它旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況；初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。與突破性治療指定一樣，RMAT指定提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及是否有資格進行滾動審查和優先審查。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。不能保證FDA將允許我們可能開發的任何候選產品通過加速審批途徑，即使FDA確實允許這種途徑，也不能保證這種提交或申請將被接受，或者任何加速的開發、審查或批准將被及時批准。, 或者根本就不是。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源，如電子健康記錄；通過收集更大的驗證性數據集；或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足批准後的要求。不能保證我們能夠獲得其他候選產品的RMAT認證。RMAT指定不會改變FDA的產品批准標準，也不能保證這樣的指定會加速審查或批准，也不能保證批准的適應症不會比指定所涵蓋的適應症更窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可能會被撤銷。此外，即使我們獲得了加速批准，任何需要確認和驗證臨牀益處的批准後研究可能也不會顯示這種好處，這可能會導致我們獲得的任何批准被撤回。獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。此外，根據FDORA，FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性研究

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產品獲得加速批准的批准日期。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

最後，我們已經從EMA獲得了Prime計劃下的候選產品資格，並可能尋求獲得資格。例如，Exacel已被授予治療TDT和SCD的Prime稱號。Prime計劃對正在開發的藥物開放，申請者打算通過集中程序申請初步MAA。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示出通過引入新方法或療法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。不能保證我們將能夠獲得其他候選產品的Prime資格。Prime不會更改產品審批的標準，也不能保證此類資質會加快審批速度。此外，如果一種藥物在研發過程中不再符合資格標準，優質計劃下的資助可能會被撤回。

我們可能尋求將我們的平臺技術指定為指定平臺技術，但我們可能不會獲得此類指定，即使我們獲得了此類指定，此類指定也可能不會導致更快的監管審查或審批過程。

我們可以尋求將我們的平臺技術指定為指定的平臺技術。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(“FDORA”)，在下列情況下，納入或由藥物或生物製品使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被納入或被根據BLA批准的藥物使用；(2)經批准或許可的藥物的發起人或已獲得該藥物申請中提交的數據參照權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被一種以上藥物使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；以及(3)適用人員提交的數據或信息表明，併入或利用平臺技術有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或納入平臺技術的藥物的任何後續原始BLA的開發和審查。即使我們認為我們的平臺技術符合此類指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不授予此類指定。此外，獲得平臺技術的這種指定並不能確保藥物開發得更快或獲得FDA的批准。更有甚者, 如果FDA確定指定的平臺技術不再符合指定的標準，FDA可以撤銷指定。

我們可能無法獲得孤兒藥物指定或獨家經營權。如果我們的競爭對手能夠獲得與我們的候選產品構成相同藥物和治療相同適應症的產品的孤兒藥物獨家經營權，我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用監管機構的批准。

我們的某些項目在美國獲得了FDA的孤兒藥物指定，包括用於治療T細胞淋巴瘤的CTX130。我們還獲得了FDA和歐盟委員會指定的治療TDT和SCD的孤兒藥物。我們未來可能會為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法保持孤兒藥物指定或獲得與孤兒藥物指定相關的任何好處，包括市場排他性。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療相對較少患者羣體的藥物和生物製品指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果打算治療一種罕見的疾病或病症，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。這種疾病或病症的定義是，在美國，患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，歐盟委員會在

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EMA孤兒藥物產品委員會的建議授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，影響到歐盟每10,000人中不超過5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明有必要投資開發該藥物或生物製品，可被指定為孤兒。孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及在歐盟申請歐盟集中銷售授權的能力。

我們目前的某些候選產品和未來的候選產品可能針對的是少於上述數字的患者羣體。如果我們要求為我們的候選產品指定孤兒藥物，不能保證FDA或歐盟委員會會批准我們的任何候選產品指定此類名稱。此外，將我們的任何候選產品指定為孤立產品並不保證任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得獨家上市批准之前，向與我們的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤立藥物指定的能力。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA或歐盟委員會批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該營銷排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得這種批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，那麼在美國的排他期可以延長六個月。如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則歐洲聯盟的專營期可縮短至六年，例如，因為該產品具有足夠的利潤，因此不再有理由獲得市場專營權。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。

即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，包括如果它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後也可以批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐洲聯盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

不能保證我們將能夠獲得其他候選產品的孤兒藥物稱號。孤兒藥物的指定不會改變產品批准的標準，也不能保證這樣的指定會導致快速的審查或批准。

公眾對基因編輯和細胞療法產品的負面看法可能會對我們的候選產品的需求或監管批准產生負面影響。

我們的候選產品涉及編輯人類基因組。我們候選產品的臨牀和商業成功將部分取決於公眾對使用基因編輯療法預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因編輯不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾對基因治療的普遍負面反應可能會導致政府對基因編輯產品(包括我們的任何候選產品)進行更嚴格的監管和更嚴格的標籤要求，並可能導致對我們可能開發的任何產品的需求減少。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

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特別是，由於與將基因編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖繫有關的倫理問題，基因編輯技術受到公眾辯論和更嚴格的監管審查。例如，2016年4月，一羣科學家報告了他們試圖編輯人類胚胎的基因組，以修改血紅蛋白β基因的嘗試。這是遺傳性血液疾病β地中海貧血患者發生突變的基因。儘管這項研究是有目的地在不能存活的胚胎中進行的，但這項工作促使人們呼籲暫停或其他類型的限制人類卵子、精子和胚胎的基因編輯。此外，據報道，2018年11月，深圳南方科技大學生物系副教授、生物物理學研究員何建奎博士聲稱，他創造了第一個人類基因編輯的嬰兒，雙胞胎女孩。這一説法，以及另一種説法，即何博士幫助創造了第二個基因編輯的懷孕，隨後得到了中國當局的證實，並得到了公眾的負面反應，尤其是科學界的人。新聞報道顯示，2019年12月，何醫生因與此類活動有關的非法行醫行為被中國政府判處有期徒刑三年，並處罰金43萬美元。在此之後，世界衞生組織成立了一個新的諮詢委員會，為人類基因編輯制定全球治理和監督標準。華盛頓特區再生醫學聯盟呼籲自願暫停使用基因編輯技術，包括CRISPR/Cas9, 在涉及改變人類胚胎或人類生殖細胞的研究中，該公司還發布了在治療應用中使用基因編輯的原則，並得到了一些使用基因編輯技術的公司的認可。同樣，美國國立衞生研究院宣佈，它不會資助在人類胚胎中使用任何基因編輯技術，並指出現有的多項立法和監管機構禁止此類工作，包括迪基-威克修正案，該修正案禁止將撥款用於為研究目的創造人類胚胎或用於破壞人類胚胎的研究。英國法律禁止將轉基因胚胎植入女性體內，但在獲得人類受精和胚胎學管理局許可的情況下，研究實驗室可以改變胚胎。在其他許多歐洲國家，對胚胎的研究受到更嚴格的控制。

儘管我們不使用我們的技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但這種關於在人類胚胎中使用基因編輯技術的公開辯論以及更嚴格的監管審查可能會阻止或推遲我們候選產品的開發。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們對候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的競爭對手或使用基因編輯技術的學術研究人員的不良事件，即使最終不能歸因於我們可能識別和開發的候選產品，由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，我們可能識別和開發的潛在候選產品測試或批准的潛在監管延遲，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷基於我們技術的產品，如果任何候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，作為一家公司，我們在治療產品的銷售、營銷或分銷方面沒有經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的候選產品取得商業成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。在未來，我們可能會選擇建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以銷售我們的一些候選產品，或與我們的合作者一起參與銷售活動(如果有)。

建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或從這些收入流中為我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。例如，根據我們的A&R Vertex JDCA，Vertex有權進行所有商業化活動

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根據A&R Vertex JDCA產生的淨利潤和淨虧損(如適用)將40%分配給CRISPR，60%分配給Vertex。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能都不會成功地將我們的候選產品商業化。此外，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景都將受到重大不利影響。

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們開發的任何候選產品獲得營銷批准，批准條款和對我們產品的持續監管也可能需要大量的資源支出，並可能限制我們或他們製造和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、當前良好製造規範或cGMP、與質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求，以及關於記錄保存的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交擬議的REMS才能獲得批准。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了我們開發的一個或多個候選產品的營銷批准，我們和這樣的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。此外，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件和任何產品不符合BLA中的規格的情況。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，並且我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

我們或我們的任何合作伙伴獲得營銷批准的任何候選產品可能會受到限制或退出市場，如果我們或他們未能遵守監管要求，或者如果我們或他們的產品遇到意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們或他們可能會受到重大處罰。

FDA和其他監管機構密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們可能擁有的任何合作伙伴沒有就其批准的適應症營銷我們的產品，我們或他們可能會受到FDA和其他聯邦和州執法機構(包括美國司法部)的標籤外營銷執法行動的影響。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》和其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，也可能導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，後來發現候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們或其他合作者的製造工藝，或未能遵守法規要求，除其他外，可能會導致：

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FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持法規遵從性，我們或我們的協作者可能會失去我們或我們的協作者可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景以及實現或維持盈利的能力產生不利影響。

任何政府對涉嫌違法的調查，包括對我們任何供應商的調查，都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰也可能會抑制我們或我們的合作者將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫療界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在很大程度上仍將取決於醫生、患者和一般基因治療產品的醫療保健付款人是否接受，尤其是我們的候選產品，是否具有醫療必要性、成本效益和安全性。我們商業化的任何產品可能不會得到醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人的接受。市場對基因治療產品，特別是我們的候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於幾個因素，包括：

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即使一種潛在的產品在臨牀前研究和未來的臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。如果我們的候選產品在監管批准後沒有達到足夠的接受度，如果有的話，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

生物技術和製藥行業，包括基因編輯、基因治療和細胞治療領域，其特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們目前面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司；學術機構和政府機構；以及公共和私營研究機構，其中一些或所有機構可能比我們更容易獲得資本或資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場利用涵蓋基因組藥物的技術來創造療法，包括基因編輯、基因療法和細胞療法。此外，我們還與致力於在與我們的特定研發計劃相關的領域開發療法的公司競爭。

我們的平臺和產品重點是開發使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法。我們知道有幾家公司專注於使用CRISPR/Cas9基因編輯技術開發各種適應症的治療方法，包括Intellia治療公司和Editas Medicine公司。此外，幾個學術小組已經開發了基於CRISPR/Cas9的新的基因編輯技術，例如鹼基編輯和基序編輯，這些技術可能在治療開發中具有實用價值。尋求開發基於這些技術的療法的公司包括Beam Treateutics和Prime Medicine

也有公司使用額外的基因編輯技術開發療法，如TALEN、巨核酸酶和ZFN。這些公司包括270家生物公司、異基因治療公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。

我們還知道一些公司正在與我們的具體研發計劃相關的各個領域開發療法。在血紅蛋白疾病方面，這些公司包括比姆治療公司、藍鳥生物公司、Editas Medicine公司、石墨生物公司、默克公司、諾華製藥公司、輝瑞公司和Sangamo治療公司。在免疫腫瘤學方面，這些公司包括270生物公司、阿迪凱特生物公司、異基因治療公司、百時美施貴寶公司、Cariou生物科學公司、Cellectis公司、世紀治療公司、命運治療公司、吉列德科學公司、傳奇生物公司、諾華製藥公司、波塞達治療公司和精密生物科學公司。在再生醫學領域，這些公司包括Bluerock Treateutics(2019年被拜耳收購)、Sana Biotech和Semma Treateutics(2019年被Vertex收購)。在……裏面體內這些公司包括Alnylam製藥公司、箭頭製藥公司、BioMarin製藥公司、Intellia治療公司、Ionis製藥公司和Verve治療公司。

基因編輯是一個非常活躍的研究領域，與CRISPR相關或無關的新技術可能會被發現併產生新的競爭。這些新技術在某些應用中可能比CRISPR/Cas9基因編輯具有優勢，而且不能肯定其他基因編輯技術在產品開發方面不會被認為比我們的技術更好或更具吸引力。例如，Cas9可能被確定為不如其他CRISPR蛋白，如Cas12a或尚未發現的新型Cas酶，或其他可編輯人類DNA的CRISPR相關核酸酶變體，如鹼基編輯程序和主要編輯程序。

除了來自其他基因編輯療法或基因或細胞療法的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，例如小分子、抗體或蛋白質療法。此外，新的科學發現可能會導致CRISPR/Cas9技術，或作為一個整體的基因編輯，被認為是一種劣質的治療形式。

此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術以及基因和細胞治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便、更廣泛的接受度和更高的報銷率，或者比我們可能開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得fda或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入

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市場。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

如果我們目前的項目被批准用於我們目前正在計劃進行臨牀試驗的適應症，它們可能會與目前正在開發的其他產品競爭，包括基因編輯、基因治療和細胞治療產品。與目前正在開發的其他相關產品的競爭可能包括對臨牀試驗地點、患者招募和產品銷售的競爭。此外，由於基因編輯領域正在進行緊張的研究和開發，包括我們和我們的競爭對手，知識產權格局正在變化，競爭非常激烈。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。例如，參見我們對048干涉、115干涉和歐洲反對黨程序的討論。與知識產權相關的風險-第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。”

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多關於與我們競爭對手的產品相關的專利的有效性和/或範圍的訴訟，我們的專利可能不足以阻止我們的競爭對手將競爭產品商業化。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這將損害我們的業務。

管理新生物產品的上市審批、定價和報銷的法規因國家而異。一些國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些非美國市場，即使在獲得初步批准後，處方藥定價仍受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。第三方付款人，如私人健康保險公司、健康維護組織和政府計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府和私人第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以報銷，如果可以報銷，報銷水平也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。見標題為“業務-覆蓋範圍、定價和報銷” and “商業-醫療改革.”

新批准的產品在獲得報銷方面可能會有重大延誤，而且報銷範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們可能開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

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與我們與第三方的關係相關的風險

我們的合作伙伴和戰略合作伙伴可能會控制我們的臨牀試驗和商業化努力的各個方面，這可能會導致我們建議的產品商業化的延遲和其他障礙，並對我們的運營結果造成實質性損害。

我們已經與Vertex和ViaCyte(後者於2022年被Vertex收購)達成了戰略合作和許可，並可能在未來與其他第三方達成更多合作和許可。對於一些項目，我們還依賴或未來可能依賴第三方合作伙伴和戰略合作伙伴來設計和進行我們的臨牀試驗，以及對於任何經批准的產品，此類產品的商業化。其中一些合作為我們提供了重要的技術，以便更全面地開發我們的候選產品，我們可能會與其他公司進行合作，為我們的計劃提供重要的技術或資金。這些安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者和許可合作伙伴的努力和活動。

協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權，並且協作者可能不會按預期履行他們的義務。在某些情況下，我們可能無法影響我們的協作合作伙伴關於我們的合作伙伴候選產品的開發和商業化的決策，因此，我們的協作合作伙伴可能不會以符合我們最佳利益的方式追求或優先考慮這些合作伙伴候選產品的開發和商業化。此外，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發或可以以比我們的產品更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延誤或適用候選產品的商業化，在某些情況下，合作安排的終止或導致訴訟或仲裁，這將是耗時和昂貴的。合作伙伴也可能無法遵守有關候選產品或產品的開發、製造、分銷或營銷的適用法規要求。許可人通常在決定他們將應用於許可產品的努力和資源方面擁有唯一的自由裁量權。

因此，我們可能無法按照我們目前考慮的方式或時間表執行任何合作項目，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。此外，如果這些合作伙伴或戰略合作伙伴中的任何一個撤回對我們的計劃或提議的產品的支持，或以其他方式損害其開發或商業化，我們的業務可能會受到負面影響。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

我們與Vertex在我們的Lead計劃Exacel上建立了合作伙伴關係；Vertex對Exacel計劃有很大的控制權。

我們已經與Vertex簽訂了一系列協議，考慮涉及各種目標的某些研究、開發、製造和商業化活動。根據這些協議，Vertex擁有開展某些活動的獨家權力。例如，根據我們2015年與Vertex達成的研究、開發和商業化針對人類疾病潛在遺傳原因的新療法的合作協議，Vertex擁有選擇要追求的遺傳目標的唯一權力，而我們無法控制針對所選遺傳目標的任何候選產品的開發。此外，根據我們與Vertex的2019年合作協議，Vertex擁有根據該協議開發和商業化治療DMD和DM1的產品的獨家權力(取決於我們選擇共同開發和共同商業化治療DM1的產品)。此外，在2022年第三季度，Vertex宣佈它已經收購了ViaCyte，根據這一收購，它將擁有共同的權利，開發和商業化候選產品和共享產品，用於治療世界各地的1型糖尿病、2型糖尿病和胰島素依賴型/需要胰島素的糖尿病。

此外，我們正在與Vertex合作，在A&R Vertex JDCA下開發並準備將用於TDT和SCD的Exaccel商業化。根據A&R Vertex JDCA，根據該協議的條款和條件，Vertex有權在世界各地進行與指定候選產品和產品(包括Exexcel)有關的所有研究、開發、製造和商業化活動，但我們保留進行某些活動的權利。雖然我們將繼續以觀察員身份參與此類活動的某些方面，除非各方另有協議，並且我們和Vertex在聯合監督委員會和過渡委員會中有同等數量的代表，但Vertex控制Exaccel或任何受A&R Vertex JDCA約束的未來候選產品的開發。

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我們在與Vertex的某些協議中缺乏對臨牀開發、製造、監管提交和商業化活動的控制，可能會在候選產品的開發和商業化方面造成延遲或其他困難，這可能會阻止及時完成預期的IND申請，或者阻止BLA申請的完成或延遲。例如，我們不能保證從我們合作的EXACES計劃中獲得的數據將表明具有臨牀意義的益處或支持BLA的批准，我們也不能確定從安全性和/或有效性的角度來看，來自SCRADE-111和SCRADE-121臨牀試驗的數據將足夠強大，以支持有條件批准或完全批准。FDA可能要求我們和Vertex進行額外的或更大規模的關鍵試驗，然後我們和Vertex才能完成滾動提交或獲得BLA的批准。此外，我們需要提交與某些釋放化驗相關的數據，這些數據旨在確認激活劑的質量、純度和強度(包括效力)，作為完成BLA提交的條件。根據A&R Vertex JDCA，Vertex負責此類臨牀試驗和製造。如果Vertex無法及時提交所需數據，則有可能進一步推遲完成我們的BLA提交，從而可能導致Exexcel在美國的任何審批和商業啟動延遲。

此外，終止我們與Vertex的協議將使我們無法根據該協議獲得任何里程碑、特許權使用費和其他福利，這可能會對我們的運營結果產生重大不利影響。

如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會採取對我們不利的方式，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們的企業或學術合作伙伴或戰略合作伙伴與我們之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的一些學術合作者和戰略合作伙伴正在與我們合作的每個領域進行多項產品開發工作。然而，我們的合作者或戰略合作伙伴可以單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與作為這些合作主題的產品或潛在產品具有競爭力。例如，Vertex可能會優先考慮其獨資擁有的
糖尿病計劃，損害我們與ViaCyte(該公司於2022年被Vertex收購)的糖尿病計劃。無論是由協作者或戰略合作伙伴開發的競爭產品，還是由協作者或戰略合作伙伴擁有權利的競爭產品，都可能導致合作伙伴撤回對我們的候選產品的支持。

目前或未來的合作伙伴或戰略合作伙伴也可能成為我們未來的競爭對手。我們的合作者或戰略合作伙伴可能開發競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，或未能為產品的開發和商業化投入足夠的資源。這些進展中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力。

我們的合作者或戰略合作伙伴可能決定採用替代技術，或者可能無法使用我們的技術開發商業上可行的產品，這將對我們的收入和我們開發這些產品的戰略產生負面影響。

我們的合作者或戰略合作伙伴可能會採用替代技術，這可能會降低我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術的市場性。例如，Vertex也在推出其他針對糖尿病的候選治療產品。此外，由於我們當前的合作者或戰略合作伙伴是，並且我們預計任何未來的合作者或戰略合作伙伴將致力於多個開發項目，他們可以選擇將他們的資源轉移到他們正在與我們合作的項目之外的項目。如果他們這樣做，這將推遲我們測試我們技術的能力，並將推遲或終止基於我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術的潛在產品的開發。此外，我們的合作者和戰略合作伙伴可以選擇不開發由我們的協作和戰略合作安排產生的產品，或者將足夠的資源投入到這些產品的開發、製造、營銷或銷售中。如果未能根據我們與當前或未來合作伙伴的協議開發和商業化候選產品，我們將無法收到未來的里程碑和特許權使用費付款，這將對我們的收入產生負面影響。

我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的候選產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

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我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就任何其他合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對一些因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及總體行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰時，可能存在的不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作伙伴就某些條款簽訂未來協議。例如，我們已經向Vertex授予了某些基因目標的獨家權利，在合作協議期間，我們將被限制向其他各方授予使用我們的基因編輯技術來尋求針對這些基因目標的療法的權利。該協議中的非競爭條款可能會限制我們與未來的合作者進行戰略合作的能力。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。如果我們無法協商並達成新的合作，我們可能不得不減少我們尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

我們希望依靠第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗和某些方面的臨牀前研究。如果這些第三方不能成功履行其合同職責、遵守監管要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們預計將依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如CRO)進行未來的臨牀試驗，目前我們依賴第三方為我們的候選產品進行某些方面的臨牀前研究。然而，我們有責任確保我們贊助的每一項臨牀前研究和任何未來的臨牀試驗都按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的法規，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。對於我們在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。

我們和我們的CRO將被要求遵守進行、監測、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗結果的法規，包括GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，試驗患者被充分告知參與臨牀試驗的潛在風險，他們的權利得到保護。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的衞生監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP規定。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的衞生監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們未來的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規要求生產的候選產品進行。我們的CRO未能或未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程，還可能使我們受到執法行動的影響，並需要顯著增加支出。

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儘管我們打算為我們的候選產品設計臨牀試驗，但CRO將進行所有的臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀前研究和臨牀試驗的依賴還將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀前研究和未來的臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴CRO收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化，並需要顯著增加支出。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

儘管我們目前沒有任何產品上市，但一旦我們開始將我們的候選產品商業化，我們將受到額外的醫療保健法律和法規要求以及美國聯邦政府和州以及我們開展業務的其他司法管轄區的其他國家、地區或地方政府的執行。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們可能開發並獲得市場批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。見標題為“”的部分商業-醫療保健法和法規.”

在歐盟禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為一般也受歐盟成員國的國家反賄賂法律和英國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中，因此儘管它脱離了歐盟，但仍適用於英國。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管的專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

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確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的運營，包括可能由我們建立的銷售和營銷團隊進行的活動，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律承擔的責任可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與製造業相關的風險

基因編輯產品是新奇的，可能會很複雜，很難製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。

用於生產基於CRISPR/CAS9的候選產品的製造工藝可能很複雜，因為它們是新的，還沒有經過臨牀和商業生產的驗證。幾個因素可能導致生產中斷，包括無法開發新的製造工藝、設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害，包括冠狀病毒大流行、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷，包括第三方收購供應商或宣佈破產。製造這些候選產品所需的專業知識可能是特定合同製造組織所獨有的，因此，尋找替代合同製造組織將是困難和耗時的。我們的製造設施或第三方製造商的任何相關係統中的故障或工藝缺陷，一旦經過驗證，都可能對我們製造和供應用於研究、臨牀和(如果獲得批准)商業生產的候選細胞治療產品及其某些組件的能力產生不利影響。有關冠狀病毒大流行影響的其他資料，請參閲“我們的業務可能會受到持續的冠狀病毒大流行的不利影響，包括出現更多的變種.”

我們的候選產品將需要比大多數小分子藥物所需的更復雜的加工步驟。此外，與小分子不同，生物製品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們將採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程有效，並嚴格和一致地按照該過程製造候選產品。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到一些問題，無法獲得符合FDA、EMA或其他適用標準或規範的臨牀級材料的足夠數量和質量，以及一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA、EMA和其他衞生監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次的經批准產品的樣品以及顯示適用測試結果的方案。在某些情況下，FDA、EMA或其他衞生監管機構可能會要求我們在相關機構授權發佈之前不要分發大量藥物。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量故障可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，我們可能需要進行產品召回，所有這些對我們來説都可能代價高昂，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足市場對產品需求的能力。

我們還可能遇到直接或通過合同製造組織招聘和保留操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量保證、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。我們的供應鏈、製造流程或設施中的任何問題都可能導致計劃中的臨牀試驗延遲和成本增加，並可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力降低，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發計劃。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足未來潛在市場對產品的需求的能力。

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我們候選產品的製造設施受到嚴格法規的約束，如果不能獲得或保持監管批准或與既定的cGMP和國際最佳實踐保持一致，可能會推遲或削弱我們將候選產品商業化的能力。

我們和我們候選產品的第三方製造商受FDA規定的適用cGMP以及EMA和其他監管機構規定的其他規章制度的約束。為了使我們在美國和歐洲的候選產品獲得FDA和EMA的批准，我們需要對我們或我們的第三方製造設施進行嚴格的批准前檢查。在檢查我們或我們承包商的製造設施時，FDA或EMA可能會列舉cGMP缺陷，無論是輕微的還是重大的，我們可能不會被要求披露。補救缺陷可能既費力又昂貴，並耗費大量時間。此外，如果FDA或EMA注意到其檢查結果存在缺陷，它通常會重新檢查設施，以確定缺陷是否得到了令其滿意的補救。FDA或EMA可能會注意到其重新檢查的結果中的進一步缺陷，要麼與先前確定的缺陷有關，要麼與其他方面有關。如果我們或我們候選產品的製造商不能及時滿足FDA和EMA對cGMP的合規性，我們候選產品的上市審批可能會嚴重延誤，這反過來又會推遲我們候選產品的商業化。

我們面臨與我們的內部製造設施和我們的第三方合同製造合作伙伴相關的監管和操作風險。

2021年第四季度，我們在馬薩諸塞州弗雷明翰完成了新的細胞治療製造設施的建設，該設施一旦獲得驗證，將能夠支持我們的候選細胞治療產品及其某些組件的研究、臨牀和商業生產，以滿足我們的某些計劃。我們正在推進所需的監管驗證活動，使該設施符合cGMP，並使我們能夠生產適合未來人類管理的細胞治療產品供應。我們以前從未建造和運營過我們自己的製造設施，我們不能保證我們將能夠建設和運營我們的內部製造能力，或實現對我們的弗雷明翰設施的必要驗證。雖然該設施的設計是基於生物技術設施的現行標準，但尚未經過任何監管機構的審查或預先批准，也沒有對該設施進行任何監管機構(如FDA)的檢查。我們可能會延遲實施工廠的全面運營狀態，導致臨牀供應延遲或延長我們的第三方合同製造合作伙伴的使用，從而導致計劃外費用。在馬薩諸塞州弗雷明翰建造我們的設施時，我們已經產生了大量支出，並預計在未來驗證和運營該設施時將產生顯著的額外支出。

我們希望依靠第三方來生產我們的臨牀產品，我們打算在我們的候選產品的製造過程中至少依賴第三方。如果第三方遇到供應鏈短缺、無法向我們提供足夠數量的產品投入品或無法以可接受的質量水平或價格提供產品，我們的業務可能會受到損害。

儘管我們已經完成了位於馬薩諸塞州弗雷明翰的工廠的建設，但我們還沒有完成監管驗證活動，我們也不擁有任何目前可能被用作我們臨牀規模的製造和加工設施的設施，我們必須依賴外部供應商來製造和加工我們的候選產品，這與我們對此類候選產品進行的任何臨牀試驗有關。我們還沒有促使任何候選產品進行商業規模的製造或加工，並且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。我們將在努力優化製造過程的同時做出改變，我們不能確保即使是過程中的微小改變也能產生安全有效的治療方法。

用於生產我們的候選產品的設施必須由FDA或其他司法管轄區的其他衞生監管機構根據我們向FDA或其他衞生監管機構提交申請後進行的檢查進行評估。我們不會控制我們的合同製造夥伴的製造過程，而是完全依賴我們的合同製造合作伙伴遵守法規要求，即所謂的cGMP要求，以生產我們的候選產品。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准，或者監管機構可能會以他們的缺陷為由，我們可能無法獲得或可能延遲獲得FDA或其他監管機構對我們的候選產品的監管批准。此外，我們無法直接控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的衞生監管機構不批准這些設施或引用這些設施存在缺陷來生產我們的候選產品，或者如果它撤回任何此類批准或在未來引用缺陷，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。此外，如果我們的合同製造商由於FDA或類似的衞生監管機構採取的行動或冠狀病毒大流行而無法及時履行職責或分心, 我們可能會遇到製造延遲或可能需要尋找替代製造設施，在每種情況下，這都將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。

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我們對有限數量的第三方製造商的依賴使我們面臨許多風險，包括以下風險：

這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗完成或FDA批准我們的任何候選產品，導致成本上升或對我們候選產品的商業化產生不利影響(如果獲得批准)。此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴首席執行官Samarth Kulkarni博士以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員在研發、臨牀、商業和業務發展方面的專業知識。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。失去高管或其他關鍵員工或顧問的服務可能會阻礙我們實現研發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。如果我們無法留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。

我們還需要招聘和留住合格的科學、臨牀和商業人員，因為我們正在推進我們的候選產品和產品線的開發。我們可能無法以可接受的方式聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員

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考慮到許多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，這些條款。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學、臨牀和商業人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

有關高管薪酬的瑞士公司治理可能會影響我們的業務。

瑞士公司法，除其他事項外，(A)要求股東就執行管理層和董事會成員的薪酬進行具有約束力的“薪酬話語權”投票，(B)一般禁止向執行管理層和董事會成員支付遣散費、預付款、交易溢價和類似款項，以及(C)要求公司在其組織章程中具體説明與薪酬相關的各種事項，從而要求它們經股東投票批准。在我們的年度股東大會上，我們的股東被要求批准我們董事會和我們的執行管理團隊的最高總薪酬。瑞士法律還規定，如果董事和執行管理層成員不遵守有關賠償的某些要求，將受到刑事處罰。這些規定可能會對我們吸引和留住執行管理層和董事會成員的能力產生負面影響。

我們的員工、首席調查員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、顧問、商業合作伙伴和主要調查人員欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果有人對我們採取這樣的行動, 如果我們沒有成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行為可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們與第三方簽訂了處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用任何危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔大量責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們將面臨與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何候選產品進行商業銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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雖然我們已經獲得了產品責任保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。此外，我們預計，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們必須遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act，簡稱SOX)的要求，該法案要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。特別是，我們必須進行系統和流程評估，記錄我們的控制措施，並對我們對財務報告的關鍵控制進行測試，以使管理層和我們的獨立會計師事務所能夠根據SOX第404條的要求報告我們對財務報告的內部控制的有效性。我們的測試，或我們獨立會計師事務所隨後的測試，可能會揭示我們在財務報告方面的內部控制缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點。如果我們不能及時遵守第404條的要求，或者如果我們或我們的會計師事務所在財務報告的內部控制中發現了被認為是重大弱點的缺陷，我們的股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到監管機構的訴訟、制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

我們繼續投資於更強大的技術和更多的資源，以管理這些報告要求。對我們的內部控制進行適當的更改可能會分散我們的官員和員工的注意力，如果我們實施新的流程或修改現有的流程，可能會導致大量成本，並需要大量時間才能完成。實施這些控制的任何困難或延誤都可能影響我們及時報告財務業績的能力。此外，我們目前在某些領域依賴人工流程，這增加了我們在報告財務業績時遇到人為錯誤或幹預的風險。由於這些原因，我們可能會在及時和準確地報告我們的財務業績方面遇到困難，這將影響我們及時向投資者提供信息的能力。因此，我們的投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們的股價可能會下跌。

此外，任何此類變化都不能保證我們將有效地保持內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性的情況都可能阻止我們準確報告我們的財務業績。

我們可能無法遵守不斷演變的歐洲和其他隱私法。

我們目前在歐洲經濟區進行臨牀試驗。因此，我們受到額外的隱私法的約束。GDPR於2018年5月25日生效，涉及個人數據的處理和此類數據的自由流動。GDPR對受GDPR約束的公司施加了廣泛的嚴格要求，包括以下方面的要求：擁有處理與可識別個人有關的個人信息並將此類信息轉移到歐洲經濟區以外(包括美國)的法律依據、向這些個人提供處理其個人信息的細節、保持個人信息的安全、與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議、迴應個人對其個人信息行使權利的請求、向主管國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全違規行為、任命數據保護官員、進行數據保護影響評估和記錄保存。GDPR大幅增加了我們在任何不遵守規定的情況下可能受到的處罰，包括對某些相對較輕的罪行處以高達1000萬歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，對較嚴重的罪行處以高達2000萬歐元或我們的全球年營業額總額的4%的罰款。

特別是，歐盟成員國的國家法律實施的國家法律可能部分偏離了GDPR，並因國家而異地施加了不同的和更具限制性的義務，因此我們預計歐盟不會在統一的法律環境中運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，GDPR明確允許歐盟成員國頒佈法律，施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來存在很大差異，導致了額外的不確定性。

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此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。英國政府在其數據改革法案中宣佈了改革其數據保護法律框架的計劃，但這些計劃已被擱置。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐洲委員會(下稱“歐委會”)現已作出決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

歐盟-美國和瑞士-美國隱私盾牌框架允許向美國商務部自我認證並公開承諾遵守特定要求的美國公司從歐盟和瑞士進口個人數據。2020年，歐盟法院裁定歐盟-美國隱私盾牌是一種無效的傳輸機制，這是美國公司根據GDPR的跨境數據傳輸限制從歐洲進口個人信息的主要機制之一，並引發了人們對歐盟委員會的標準合同條款(SCC)是否可以合法用於從歐洲向美國或大多數其他國家傳輸個人信息的質疑。標準合同條款是隱私盾牌的主要替代方案之一。同樣，瑞士聯邦數據保護和信息專員認為，瑞士-美國隱私盾牌不足以將數據從瑞士轉移到美國，英國信息專員辦公室也表示，隱私盾牌框架不足以從英國轉移到美國。此外，在2021年6月4日，, 歐盟委員會發布了新形式的標準合同條款，用於將數據從歐洲經濟區內的控制者或處理者(或以其他方式受GDPR約束)轉移到歐洲經濟區以外設立的控制者或處理者。新形式的標準合同條款已經取代了以前根據數據保護指令採用的標準合同條款。我們將被要求過渡到新形式的標準合同條款，這樣做可能需要大量的努力和費用。新的標準合同條款也可能影響我們的業務，因為考慮到轉讓影響評估的繁重要求和新標準合同條款對出口商施加的重大義務，總部位於歐洲的公司可能不願利用新條款將個人信息轉移到第三國合法化。2022年3月25日，歐盟委員會和美國宣佈就新的《跨大西洋數據隱私框架》達成政治協議，該框架將取代失效的隱私盾牌。2022年12月13日，歐盟委員會公佈了關於跨大西洋數據隱私框架的充分性決定草案。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護當局的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或多國客户或製藥合作伙伴因當前(尤其是, 未來)某些數據保護機構在解釋現行法律時對他們施加的數據保護義務，包括GDPR。這些客户或醫藥合作伙伴也可能認為任何其他合規方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成實質性損害。

我們的業務和運營可能會受到英國退出歐盟的負面影響。

2016年6月23日，英國舉行公投，多數合格選民投票決定脱離歐盟，即通常所説的脱歐。英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，但有一個最初的過渡期，直到2020年12月31日，在此期間歐盟規則和立法繼續適用。英國和歐盟簽署了歐盟-英國貿易與合作協定，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日正式生效。TCA包括與藥品有關的具體條款，其中包括相互承認良好製造規範(GMP)、對藥品生產設施的檢查和發佈的GMP文件，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將得到大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度在許多方面與歐盟的監管制度保持一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會出現更大的差異。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對醫療產品和器械的監管要求，仍有待觀察。

由於過渡期結束，英國不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)。從2021年1月1日起的三年內，英國藥品和保健品監管機構(MHRA)可能依賴於歐盟委員會就批准集中市場新的營銷授權所做的決定

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程序，以便更快地授予新的英國營銷授權。然而，仍將需要單獨的申請。英國和歐盟的任何新法規都可能增加我們開展業務的時間和費用，以及我們的產品在英國、歐盟和其他地方獲得監管批准的過程。英國退歐的任何這些較長期影響，以及我們無法預測的其他影響，都可能對我們的業務和運營結果產生負面影響。我們的英國業務支持我們目前和未來在歐盟和歐洲經濟區(EEA)其他國家的業務和臨牀活動(包括但不限於臨牀活動)，這些業務和臨牀活動可能會受到英國退歐的長期影響的幹擾。

我們的業務有相當大的國際足跡，我們未來可能會進一步擴張，這對我們的業務運營管理提出了挑戰。

我們的總部設在瑞士的祖格，並在美國和英國設有辦事處。此外，我們未來可能會將我們的國際業務擴展到其他國家。雖然我們已經獲得了大量的管理人員和其他具有豐富經驗的人員，但在多個國家開展業務使我們面臨各種風險和複雜性，這些風險和複雜性可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性和不利影響，其中包括：

我們繼續擴大我們的業務，我們的公司結構和税收結構複雜。結合我們目前和未來的潛在合作伙伴關係，我們積極參與技術和知識產權的開發和應用，以期在全球範圍內實現產品的商業化，通常是與商業化合作夥伴一起。在這些活動方面，我們已經並可能繼續從事複雜的跨境和全球交易，涉及我們的技術、知識產權和其他資產，涉及我們與合作伙伴和被許可方等其他實體之間以及我們與我們的子公司之間的交易。這種跨境和全球性的安排都很難管理，而且可能會在税務處理等領域引起復雜性，特別是因為我們受制於多種税制，不同的税務當局也可能對同一筆跨境交易或安排持不同的看法。不能保證我們將有效地管理這種增加的複雜性，而不會遇到運營效率低下、控制缺陷或税務負擔。要有效地管理我們公司日益增加的複雜性，需要大量的管理時間和精力，如果我們不能成功做到這一點，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

有關知識產權的風險

如果我們無法獲得或保護與我們專有的基因編輯技術和候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他司法管轄區就我們的CRISPR/Cas9平臺技術以及我們開發的任何專有產品和技術獲得和維護專有或知識產權保護的能力。我們依靠包括專利權、商業祕密保護和保密協議在內的一系列知識產權來保護與我們的基因編輯技術和候選產品相關的知識產權。目前，我們擁有某些知識產權的權利，通過第三方的許可和我們擁有的專利權，開發我們的基因編輯技術和/或候選產品。例如，通過我們2014年與Dr.Charpentier的獨家許可，我們獨家許可了全球專利組合的某些權利，包括超過九十五(95)項已授予或允許的專利，以及正在進行的專利申請，這些申請涵蓋了我們基因編輯平臺技術的各個方面，例如， 物質的組成(如CRISPR/CAS9系統)和使用方法，包括使用CRISPR/CAS9系統進行基因編輯。我們將這一全球範圍內的專利組合稱為“專利組合”。此外，我們還提交了大量關於我們的候選產品的專利申請，這些申請涵蓋了我們候選產品的各個方面，例如，物質的組成以及製造和使用的方法。

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我們尋求通過授權知識產權來涵蓋我們的平臺技術，並在美國和其他司法管轄區提交與我們的技術和產品候選有關的專利申請，以保護我們的專有地位，這些技術和產品對我們的業務非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。如果我們或我們的許可方無法獲得或保持對我們的CRISPR/Cas9平臺技術以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

然而，生物技術和製藥領域，特別是基因組編輯領域的專利強度通常涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定，我們不能就我們擁有的或許可中的哪些專利權、任何此類專利權的廣度或任何已發佈的專利是否會被發現無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅提供任何保證。例如，我們在美國和其他國家可以獲得的專利保護範圍是不確定的。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的知識產權、獲得、維護、捍衞和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有的和授權內的專利的範圍。對於許可內和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會針對競爭對手提供足夠的保護，或者如果我們的競爭對手提出挑戰，任何此類專利是否會被發現無效、不可強制執行或不受侵犯。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與有權訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，在我們正在開發我們的基因編輯技術和/或候選產品的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能是我們未能確定相關的第三方專利或申請。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於美國和其他司法管轄區的實際發現和專利申請，通常要在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能在任何程度上確定我們的許可專利和申請的發明人是否是我們擁有或任何許可專利或未決專利申請中聲稱的發明的第一個發明人，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。更有甚者, 不能保證與我們擁有的和許可內的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。

任何未決或允許的專利申請或已授予專利的最終結果是不確定的，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅減少，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。即使我們目前許可或擁有的專利申請在未來以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。

此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和未授權的專利可能會在美國和其他司法管轄區的法院或專利局受到挑戰。有大量挑戰專利的訴訟和行政訴訟，包括美國專利商標局的幹擾、派生、複審和其他授予後訴訟，以及外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，我們預計CRISPR/CAS9領域也是如此。請參閲“風險因素-與知識產權相關的風險-第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作瞭解更多信息. 此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、撤銷、無效或不可執行，這可能限制我們實施發明的能力，或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

競爭對手也可能聲稱他們在我們的發明人之前發明了這些已頒發的專利或專利申請中聲稱的發明，或者可能已經在我們的發明人之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們的產品和技術侵犯了它的專利，因此，如果我們的專利申請被髮布，我們就不能實踐我們的技術。任何此類索賠中的不利裁決可能導致我們無法在不侵權的情況下製造或商業化產品。

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第三方專利權。競爭對手也可以通過證明發明不符合專利資格、不新穎、明顯或專利主張不符合任何其他可專利性要求來對我們的專利提出異議。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，或者允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而不向我們付款。

此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的額外幹預程序，以確定發明的優先權或授權後的挑戰程序，例如在非美國專利局的反對意見，挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能會導致專利權的喪失、獨家經營權的喪失或經營自由的喪失，或者專利主張被全部或部分縮小、撤銷、無效或不可執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。

此外，即使它們沒有受到挑戰，我們擁有和授權的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。如果我們持有的專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。因此，我們不知道我們的基因組編輯平臺的任何進展和候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或保持保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。例如，我們知道第三方建議將CRISPR技術與Cas9以外的蛋白質結合使用。我們擁有的和授權內的專利可能不包括此類技術。如果我們的競爭對手將CRISPR技術與Cas9以外的蛋白質一起商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以銷售受專利保護的候選產品的時間將會縮短。

由於我們的基因編輯技術和候選產品可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些專有權的能力。我們可能無法從我們確定的第三方獲得或許可此類知識產權。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。此外，隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴大，頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的基因編輯技術、候選產品或使用此類候選產品不侵犯第三方專利。由於專利權是按司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會因國家而異。

這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。我們未決的和未來的專利申請或我們通過許可內安排獲得權利的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或未來的候選產品全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

儘管我們希望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化。

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此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的有效專利和專有權利。

在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量的美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴大，以及頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的技術、未來的候選產品或此類候選產品的使用不侵犯第三方專利。我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。由於專利權是按司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會因國家而異。

第三方可能聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。可能有我們目前不知道的第三方專利，包括我們發現和開發的候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品侵犯了這些專利。如果任何此類第三方專利由有管轄權的法院持有以涵蓋我們的技術或候選產品，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到此類專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

第三方的知識產權聲明可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

第三方可能尋求要求包含或與我們擁有的或從他們或其他人許可的知識產權重疊的知識產權。可能會啟動法律程序來確定這些權利的範圍和所有權，並可能導致我們失去權利，包括禁令或其他公平救濟，這些可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請相關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、幹預或派生程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

例如，第三方可以斷言我們對某些CRISPR/CAS9技術沒有權利，或者可以斷言並在過去已經斷言，CVC集團沒有對某些CRISPR/CAS9技術的權利，包括CVC集團的一些專利的發明權和所有權，或者這種權利是有限的。

具體地説，博德研究所和麻省理工學院，在某些情況下，我們單獨和統稱為“博德”的總裁和哈佛學院的研究員擁有一系列專利，其中包括在美國和歐洲頒發的專利，這些專利要求CRISPR/CAS9系統的某些方面可以編輯真核細胞，包括人類細胞中的DNA。2016年1月，美國專利商標局宣佈，專利組合中當時正在審理的美國專利申請之一(現已發佈為美國專利第10,266,850號)與布羅德共同擁有的12項已發佈美國專利之間存在幹擾(幹擾編號106,048，或‘048幹擾)，以確定哪組發明人最先發明，從而有權在美國獲得發明專利。PTAB的結論是，應停止所宣佈的幹擾，因為所涉及的索賠集被認為在專利上彼此不同。在CVC集團提出上訴後，2018年9月10日，聯邦巡迴法院確認了PTAB終止幹擾程序的決定，但沒有確定哪些發明者實際上發明了CRISPR/Cas9基因組編輯技術在真核細胞中的使用。

此外，2019年6月，美國專利商標局宣佈，CVC集團共同擁有的十四(14)項未決美國專利申請與十三(13)項專利和一項專利申請之間存在第二次幹擾(幹擾編號106,115或‘115

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由遠大集團共同擁有。遠大的專利包括那些受到048幹擾的專利。2020年9月，臨時技術諮詢機構發佈了一項命令，除其他事項外，將程序提前到優先階段。2022年2月，PTAB發佈了一項優先權和判決決定，認定遠大在幹擾標的方面優先於CVC集團。CVC集團已就這一決定向聯邦巡迴上訴。聯邦巡迴法院的任何最終決定都可以進一步上訴到最高法院。

除The BRoad外，其他第三方，如維爾紐斯大學、ToolGen，Inc.、MillipreSigma(默克KGaA的子公司，以前稱為“Sigma-Aldrich”)和哈佛大學在CVC集團申請後大約或一年內提交了要求CRISPR/Cas9相關發明的專利申請，並聲稱(或可能聲稱)他們發明了CVC集團在CVC集團之前聲稱的一項或多項發明。如果USPTO認為這些當事人中的一方或多方的索賠範圍與CVC集團申請中允許的索賠充分重疊，USPTO可以宣佈其他幹預程序，以確定此類索賠的實際發明人。例如，在2020年12月，美國專利商標局宣佈，在要求CRISPR/Cas9系統的某些方面以在包括人類細胞在內的真核細胞中編輯DNA的ToolGen專利申請與參與‘115幹擾的CVC集團共同擁有的14項未決美國專利申請之間存在幹擾(幹擾編號106,127或’127幹擾)。這種幹擾一直被擱置，等待聯邦巡迴法院對‘115幹擾做出裁決。PTAB的判決可以上訴到聯邦巡迴法院，並最終上訴到最高法院。此外，2021年6月，美國專利商標局宣佈，在要求CRISPR/Cas9系統的某些方面以在包括人類細胞在內的真核細胞中編輯DNA的MilLiporeSigma專利申請與參與‘115幹擾的CVC集團共同擁有的14項未決美國專利申請之間存在幹擾(幹擾編號106,132或’132幹擾)。這種幹擾一直被擱置，等待聯邦巡迴法院對‘115幹擾做出裁決。最終，PTAB的判決可能會上訴到聯邦巡迴法院，並最終上訴到最高法院。

CVC集團、布羅德、ToolGen、維爾紐斯大學、米利普雷西格瑪和哈佛大學中的每一個都可以在美國和其他地方申請現有的或新的專利申請。由於CVC集團和這些其他第三方都聲稱擁有知識產權，聲稱擁有CRISPR/Cas9系統和方法的重疊方面，以便在真核細胞(包括人類細胞)中編輯DNA，因此我們營銷和銷售基於CRISPR/Cas9的人類療法的能力可能會受到不利影響，具體取決於競爭專利組合中聲稱的發明的範圍和實際所有權。

展望未來，美國專利商標局可以宣佈與CVC集團或我們個人有關的與CRISPR/CAS9技術使用有關的新干擾。此外，我們和CVC集團繼續起訴涉及CRISPR/Cas9發明的其他專利主張，這也可能導致在美國獲得允許或頒發的專利。CVC集團和我們正在起訴的某些索賠，如果被USPTO發現是允許的，可能會導致針對第三方擁有的專利或專利申請的幹擾訴訟，包括上面列出的那些專利或專利申請。如果USPTO認為這些當事人中的一方或多方的權利要求的範圍與專利組合或我們的專利組合內的專利或專利申請的允許權利要求充分重疊，USPTO可以宣佈其他幹擾程序，以確定此類權利要求的第一個發明人。我們不能確定這些結果中的哪一個，如果有的話，將實際發生。如果有更多的幹擾，幹擾的任何一方都可以再次向聯邦巡迴上訴不利的決定。此外，CVC集團的任何現有或新專利或我們現有或新專利的有效性或可執行性可能會受到其他挑戰。任何這樣的結果對我們和我們的知識產權狀況可能產生的影響目前尚不清楚。

如果任何第三方在其干涉中勝訴，並通過這些不同的法律程序獲得涵蓋我們的候選產品或相關活動的專利主張，該第三方可以尋求根據我們基於CRISPR/CAS9的活動(包括商業化)向我們主張其已頒發的專利。對我們主張專利權的第三方可以尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地限制或阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品的能力。如果我們被發現侵犯了第三方的有效知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的產品和技術，或者避免或使該第三方的知識產權無效。這些第三方將沒有義務向我們授予任何此類許可，並且此類許可可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並保持這樣的許可證，我們和我們的合作伙伴可能需要停止我們的核心基因編輯實踐，以及我們可能開發的一個或多個候選產品的開發、製造和商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將一個或多個候選產品商業化，迫使我們重新設計侵權產品，或迫使我們停止部分或全部業務運營。, 其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害，並可能阻止我們進一步開發和商業化我們提議的未來候選產品，從而對我們造成重大損害。排他性的喪失或專利主張的縮小可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景造成重大不利影響。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。

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無論如何，可能需要數年時間才能最終確定優先次序。根據與Charpentier博士的許可協議條款，我們負責支付或補償Charpentier博士的專利訴訟、辯護和與我們的許可內技術相關的相關費用。

第三方擁有的與CRISPR/CAS9相關的知識產權或開發、製造和商業化可行的CRISPR/CAS9療法所需的其他相關技術--如產品或成分的成分、治療方法、傳遞技術、化學修飾以及分析和製造方法--可能會對我們最終營銷和銷售產品的能力產生不利影響。第三方可能擁有涵蓋我們的技術和潛在產品的所有或方面的知識產權，包括專利，這可能是我們開發可行產品或將其商業化所必需的。如果我們不能成功地許可、避免或挑戰此類第三方知識產權，我們可能無法在所有或某些司法管轄區開發可行的產品並將其商業化。此外，如果涵蓋我們產品或我們擁有或許可的技術的知識產權在法律上受損或丟失，我們可能無法實現足夠的財務回報來支持我們產品的開發或商業化。

此外，第三方通常會提交其美國申請的國際同行，其中一些已經或未來可能在歐洲和/或其他非美國司法管轄區獲得批准。我們以及其他各方已經對其中一些贈款提起了反對程序，我們未來可能會反對向這些或其他申請者提供其他贈款。同樣，我們的知識產權正在並可能在未來捲入歐洲或其他司法管轄區的反對程序。這些反對意見可能導致專利全部或部分被撤銷，或者可能導致索賠範圍縮小，從而削弱或排除我們在歐洲針對競爭對手執行專利的能力。例如，2018年2月，幾方向歐洲專利局提出反對，反對授予我們的第一項授權內歐洲專利。2018年晚些時候和2019年，幾個締約方向歐洲專利局提出反對，反對授予我們的第二和第三項授權內歐洲專利。反對程序可導致專利的全部撤銷；維持已授予的專利，或以修正的形式維持專利。反對派的訴訟程序通常需要數年時間才能解決，包括任何一方都可以提起上訴所需的時間。我們不能保證對我們授權的歐洲專利的反對結果，不利的結果可能會阻止我們在歐洲針對第三方強制執行我們的權利。例如，2020年初，歐洲專利局以修改後的形式維持了我們的第一項授權內歐洲專利；2021年底，他們撤銷了我們的第二項歐洲專利，該決定正在等待上訴。

我們無法預測這些事件的結果，也無法對不利結果可能導致的損失金額或範圍做出有意義的估計。在未來，我們可能會成為在正常業務過程中產生的法律問題和索賠的一方，我們預計這些問題的解決不會對我們的財務狀況、運營業績或現金流產生重大不利影響。

我們開發和商業化我們候選技術和產品的權利在一定程度上受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們依賴來自第三方的某些知識產權許可證，這些知識產權對我們的基因編輯技術和候選產品的開發非常重要或必要。這些許可和其他許可可能不會提供在所有相關使用領域使用此類知識產權和技術的獨家權利，也不會覆蓋我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。

此外，根據我們的許可內協議，包括我們2014年與Dr.Charpentier的獨家許可協議，我們將被要求根據我們使用許可技術銷售產品的收入支付版税，這些版税支付可能會對我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。根據我們與Charpentier博士達成的每一項許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發並獲得監管部門的批准，以銷售獲得許可的治療產品。我們與Charpentier博士的許可協議還包括在2021年4月之前提交IND(或在主要市場國家提交同等產品)的義務，以及在2024年4月之前提交IND(或主要市場國家的同等產品)的義務。雖然我們履行了在2021年4月之前提交IND的義務，但我們可能無法在未來及時或根本不成功地履行其他剩餘義務。如果我們不能履行剩餘的義務，Charpentier博士可能會有權終止我們的許可權。我們將需要在許可協議涵蓋的產品的臨牀開發的許多方面外包並依賴第三方。這些第三方的延遲或失敗可能會對我們履行盡職調查義務的能力以及我們與第三方許可方的許可協議的延續產生不利影響。

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品和技術。如果這些許可內被終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同的產品。此外，我們可能會尋求從我們的許可人那裏獲得額外的許可，在獲得此類許可的過程中，我們可能會同意以對許可人更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許第三方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。

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許可證。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

保護我們核心基因編輯技術的知識產權是共同擁有的，而我們的許可證只來自其中一個共同所有人，這嚴重限制了我們在美國和其他司法管轄區的權利。

我們從Charpentier博士那裏獲得獨家許可的專利組合是我們基因編輯技術的核心專利保護。然而，這個家族包括其他被點名的發明家，他們將自己的權利轉讓給了加利福尼亞州或維也納。因此，專利組合目前由加利福尼亞州的Charpentier博士和維也納的Dr.Charpentier共同擁有。2016年12月15日，我們與加利福尼亞州、維也納及其被許可人(包括Cariou和Cariou的被許可人Intellia Treeutics)達成了一項同意轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(IMA)。根據IMA，共同所有人向其他共同所有人的被許可人和分被許可人提供了全球範圍內的相互交叉同意，並商定了關於支持和管理CRISPR/Cas9基因編輯基本知識產權的若干其他承諾和義務，包括費用分攤協議。正如下面更詳細解釋的那樣，這使得我們只能持有保護我們核心基因編輯技術的專利權的非獨佔或共同獨佔權利，我們必須繼續履行IMA下的合同義務，以保持加州和維也納同意我們從Charpentier博士那裏獲得許可的有效性。

在美國，每個共同所有人都有許可和使用該技術的自由。因此，我們無法獨家獲得Charpentier博士與加州和維也納等其他實體共同擁有的任何知識產權。因此，我們與Charpentier博士的許可對於此類共同所有的權利是非排他性的。此外，在美國，每一位共同所有人都被要求加入我們可能提出的任何索賠或訴訟的一方，以強制執行這些專利權。此外，在美國，非獨家許可沒有資格向法院提起專利侵權訴訟。因此，對於加州和維也納擁有的專利，如果沒有加州和維也納的合作，我們沒有能力追究第三方侵權索賠，可能還沒有他們的被許可人的合作。儘管我們已經與維也納和加利福尼亞州及其被許可人簽訂了IMA，其中規定了在第三方侵犯專利組合中的專利權的情況下的通知和協調，但不能保證維也納和加利福尼亞州將在未來的任何侵權行為中與我們合作。如果我們不能執行從Charpentier博士那裏獲得的核心專利權，我們可能無法阻止第三方與我們競爭，也可能無法説服公司再許可我們的技術，這兩種情況都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會與我們從中獲得知識產權許可的第三方或我們向其許可知識產權的第三方發生糾紛。與這些各方的任何糾紛都可能對我們的業務產生不利影響，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們從第三方那裏獲得了涵蓋我們基因編輯技術的知識產權許可，我們希望在擴大我們的基因編輯技術的同時，繼續獲得額外的第三方知識產權許可。由於各種原因，我們可能會與授權我們知識產權的第三方發生糾紛，包括：

此外，我們目前根據哪些協議向第三方許可知識產權或技術，或根據IMA保持同意，這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響，或者可能會以這樣一種方式發生衝突，使我們違反一個或多個協議，這將使我們容易與我們的一個或多個許可合作伙伴或IMA各方發生漫長而昂貴的糾紛。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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同樣，隨着我們繼續與第三方簽訂許可協議、合作協議和合作夥伴關係，以擴大我們的開發項目，我們已經並預計將繼續將我們的一些知識產權授權給這些第三方。由於各種原因，我們可能會與這些第三方發生糾紛，我們將知識產權授權給這些第三方，包括根據任何此類協議授予的權利範圍以及其他與解釋相關的問題。與我們當前或未來的合作伙伴或被許可方就我們授予此類合作伙伴或被許可方的知識產權範圍發生的任何糾紛都可能導致開發計劃的延遲，並使我們容易與我們的合作伙伴或被許可方發生曠日持久且代價高昂的糾紛。

我們可能無法成功獲取或維護任何候選產品或我們可能通過收購和許可證內開發的其他技術的必要權利。

我們目前擁有知識產權的權利，通過第三方的許可，識別和開發候選產品，以及使用其他技術。許多製藥公司、生物技術公司和學術機構在基因編輯技術領域與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請。例如，我們知道有幾項第三方專利申請，如果發佈，可能會被解釋為涵蓋我們的基因編輯技術和候選產品。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現從這些第三方知識產權持有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。我們還可能需要從第三方獲得某些基因編輯技術的修改或改進組件的許可證，如修改的核酸，以及非CRISPR/CAS9技術，如我們正在評估的用於我們可能開發的候選產品的交付方法。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要為這些共同所有人對此類專利的利益提供許可。但是，對於我們可能開發的候選產品和基因編輯技術，我們可能無法從第三方獲得此類許可，或以其他方式獲取或獲得許可中的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司可能正在採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。更成熟的公司由於規模較大，可能比我們更有競爭優勢, 資本資源和更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品或技術的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序、技術或候選產品的開發，或者停止我們的核心CRISPR/Cas9基因編輯技術的實踐，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果在法庭或USPTO或類似的外國當局提出質疑，涉及我們候選技術和產品的已頒發專利可能被發現無效或不可執行。

如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們可能開發的候選產品或我們的技術(包括CRISPR/Cas9)的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。

第三方對我們的某些許可內專利申請的有效性提出了質疑，例如我們的許可內CRISPR/Cas9專利申請在歐洲和澳大利亞提出的第三方意見和反對意見，並可能在未來向美國或其他司法管轄區的行政機構提出與我們許可內和擁有的專利申請和專利相關的類似索賠，甚至在訴訟範圍之外。在專利局質疑專利有效性的機制包括重新審查、授權後複審、各方間審查、幹預訴訟、派生訴訟和非美國司法管轄區的同等訴訟(例如，反對訴訟)。在用盡可用的上訴後，此類訴訟可能會導致我們的專利申請或專利的損失，或者它們的範圍縮小到不再涵蓋我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能肯定不存在使現有技術無效的問題。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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包括CRISPR/CAS9在內的圍繞基因編輯技術的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會發起並在法律訴訟中獲勝，聲稱我們許可或擁有的專利無效，或者我們正在侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生重大不利影響。

基因編輯領域，特別是基因編輯技術領域，還處於起步階段，還沒有這樣的產品上市。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司在這一領域正在進行緊張的研究和開發，知識產權格局在不斷變化，未來幾年可能仍然不確定。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售任何我們可能開發和使用我們的專有技術的候選產品的能力，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。對於我們的技術和我們可能開發的任何候選產品，我們受到或可能在未來成為有關我們的技術和任何候選產品的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方，包括重新審查幹擾程序、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及其他司法管轄區的類似程序，如歐洲專利局的反對意見。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。如果我們不能證明這些專利是無效的，並且我們不能以商業上合理的條款獲得或保持許可，那麼這些專利可能會對我們的業務行為產生重大不利影響。如果我們被發現侵犯了此類第三方專利，我們和我們的合作伙伴可能會被要求支付損害賠償金，停止將侵權技術商業化，包括我們的核心CRISPR/Cas9基因編輯技術，或者從這些第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。

即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院在侵權、有效性、可執行性、所有權或優先權等問題上會對我們有利。有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將可能開發的任何候選產品以及所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功地證明此類專利無效或不可強制執行，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們可能開發的任何候選產品和我們的技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們還可能被迫停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品，包括法院命令。此外，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。, 如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常責任的注意力。

無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常責任，並通常損害我們的業務。此外，由於某些國家(包括美國)在知識產權訴訟中需要披露大量的信息，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

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我們授權的一些知識產權可能是通過政府資助的計劃發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行權利”、某些報告要求和對美國製造商的優先考慮。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們在Charpentier博士的共同利益下獲得許可的知識產權由加利福尼亞州共同擁有，加州已經表明，一項或多項發明是在授權編號下進行的。GM081879由美國國家衞生研究院授予。因此，這些權利受到某些聯邦法規的約束。根據1980年的《貝赫-多爾法案》(Bayh-Dole Act)，美國政府對在政府資助計劃下開發的某些發明的專利擁有某些權利，這些專利涵蓋了政府的權利。這些權利包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求，也稱為“遊行權利”。如果我們或適用的承包商沒有向政府披露發明，並且沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的承包商花費大量資源。此外, 美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們目前或未來的任何涉及發明的專利是通過使用美國政府的資金產生的，那麼《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和所有權。

在世界各國為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到世界各地知識產權法律意外變化的不利影響。此外，一些國家的專利法沒有提供與美國法律相同程度的知識產權保護。例如，與美國的專利法不同，歐洲和許多其他司法管轄區的專利法排除了人體治療方法的可專利性，並對其將授予的權利要求的範圍施加了實質性限制，如果其範圍比具體披露的實施方式更廣泛。

在全球不同司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在全球不同司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。相應地，, 我們在世界各地執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。

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美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，可能會增加這些不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度轉變為一種先申請的制度。然而，第一批備案的條款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們的專利申請的起訴以及我們已發佈的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。例如，在分子病理學協會訴Myriad Genetics公司最高法院裁定，“自然產生的DNA片段是大自然的產物，不能僅僅因為它被分離出來就有資格申請專利”，並宣佈Myriad Genetics對分離的BRCA1和BRCA2基因的主張無效。我們專利的某些權利要求涉及CRISPR/Cas9基因編輯技術以及針對自然產生的DNA序列的引導組件。如果這種權利要求被認為是針對天然產品的，或者在孤立的天然產品之外缺乏創造性的概念，法院可以根據以下條件裁定權利要求無效萬千。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。歐洲計劃中的統一專利法院可能會給我們保護和執行我們的專利權以對抗歐洲競爭對手的能力帶來特別的不確定性。雖然這個新法院的實施將為整個歐洲的專利執法提供更多確定性和效率，但它也將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，用於集中撤銷我們的歐洲專利。我們將需要幾年時間才能瞭解將被承認的專利權的範圍以及該法院將提供的專利補救措施的力度。我們將有權在最高法院的頭七年選擇將我們的專利排除在該系統之外，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有和機密信息，並保持我們的競爭地位。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。特別是，我們預計，對於我們的技術平臺，隨着時間的推移，這些商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及人員從學術職位轉移到行業科學職位在行業內傳播。

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我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護專有信息。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方挪用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或其他第三方或由其獨立開發, 我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選產品的專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者如果任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們將無法依靠我們的專利地位在我們的專利到期後阻止競爭產品的銷售，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能受到實質性損害。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露其現任或前任僱主或其他第三方的機密信息，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主或其他第三方的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標的權利，我們需要這些商標在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們未註冊商標變體的商標的所有者可能會提出商標侵權索賠。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標並根據我們的商標建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

我們在使用我們的現金儲備方面有很大的自由裁量權，並且可能不能有效地使用這些現金儲備.

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權來使用我們的現金儲備，並可以在不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的情況下使用我們的現金儲備。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金儲備。

在公開市場上出售大量我們的普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售大量我們的普通股，或認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，可能會使您更難以您認為合適的時間和價格出售您的普通股，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。

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我們預計在可預見的未來不會有紅利。

自公司成立以來，我們沒有支付過任何股息。即使未來的運營帶來了可觀的可分配利潤水平，我們目前也打算將任何收益再投資於我們的業務，並且在我們擁有支持持續股息的既定收入來源之前不會支付股息。此外，向股東支付未來股息的建議實際上將由我們的董事會和股東在考慮到包括我們的業務前景、現金需求、財務業績和新產品開發在內的各種因素後酌情決定。此外，根據瑞士法律或我們的公司章程，未來股息的支付受到某些限制。因此，投資者不能依賴我們普通股的股息收入，投資我們普通股的任何回報可能完全取決於我們普通股價格未來的任何升值。對我們普通股支付的股息(如果有的話)應繳納瑞士聯邦預扣税，除非從出資準備金中支付，或卡皮塔林根.

我們是一家瑞士公司。我們股東的權利可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東權利。

我們是一家瑞士公司。我們的公司事務由我們的公司章程和瑞士法律管理。我們股東的權利和董事會成員的責任可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司股東和董事的權利和義務。瑞士法律要求我們的董事會在履行其職責時，在充分遵守合理和公平原則的情況下，考慮公司、股東和員工的利益。董事會可能會考慮與你作為股東的利益不同的利益，或者除了你作為股東的利益之外的利益。瑞士公司法限制我們的股東在法庭上挑戰我們董事會作出的決議或採取的其他行動的能力。我們的股東通常不被允許提起訴訟，以推翻我們董事會的決定或行動，而只被允許為違反注意義務和忠誠義務尋求損害賠償。根據瑞士法律，股東對我們董事會成員違反注意義務和忠誠義務的索賠必須在瑞士Zug提出，或者我們董事會相關成員的住所。此外，根據瑞士法律，我們的股東對我們提出的任何索賠都必須完全在瑞士祖格提起。

作為一家瑞士公司，我們受到瑞士法律條款的約束，這些條款可能會限制我們迅速實施某些倡議或戰略的靈活性。

我們需要不時評估我們在關聯公司的投資的賬面價值，如我們的瑞士獨立資產負債表所示。如果我們確定任何這類投資的賬面價值超過其公允價值，我們可以得出這樣的投資已減值的結論。與此類非現金減值相關的已確認虧損可能導致我們的淨資產不再涵蓋我們的法定股本和法定資本儲備。根據瑞士法律，如果我們的淨資產覆蓋不到法定股本、法定資本公積金和法定收益公積金的50%，而這些公積金不能償還給股東，董事會必須採取適當的措施來克服這種情況，並在必要時召開股東大會，並提出補救此類資本損失的措施。適當的措施取決於相關情況和已確認虧損的大小，可能包括尋求股東批准用我們的法定資本儲備抵消總虧損或部分虧損，包括符合資格的額外實收資本，否則可用於分配給股東或籌集新股本。根據情況，我們可能還需要使用符合條件的額外實收資本進行分配，以減少我們累計的淨虧損，這種使用可能會降低我們在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配的能力。這些瑞士法律要求可能會限制我們迅速實施某些倡議或戰略的靈活性。

我們公司章程中的反收購條款可能會使收購我們公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

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我們公司章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止對我們公司的收購或我們董事會組成的變化。除其他事項外，這些條款要求在股東大會上出席或投票的代表股份至少三分之二批准罷免我們的董事會成員並增加我們董事會成員的最高人數；將任何個人或實體的累計投票權限制在我們註冊股本的15%；限制收購方在我們董事會沒有規定豁免的交易或一系列交易中的投票權超過我們註冊股本的5%，這可能會阻止或推遲我們公司的控制權變更；規定董事會在最長兩年期間的任何時間獲得授權，根據我們目前的法定股本，董事會將於2023年6月10日到期，如果股東大會通過決議，董事會將被一個資本區間(Kapitalband) (see “風險因素-我們作為瑞士公司的地位可能會限制我們在資本管理某些方面的靈活性，並可能導致我們無法在不向我們的股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配。)，發行特定數量的股份，根據我們目前的法定股本，大約為商業登記簿登記股本的49%，並在不同情況下限制或撤回現有股東的優先購買權；(I)通過行使與債券或類似工具(包括可轉換債務工具)有關的換股及/或購股權，及(Ii)與行使授予本公司或其任何附屬公司的僱員或其他服務提供者的購股權有關；及(Ii)與行使授予本公司或其任何附屬公司的僱員或其他服務提供者的購股權有關；及規定合併或分拆交易須獲得至少三分之二於股東大會上代表的股份的贊成票。

儘管我們相信這些條款通過要求潛在收購者與我們的董事會進行談判，為股東提供了一個為股東獲得更大價值的機會，但即使我們的董事會拒絕的要約被一些股東認為是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。

我們的普通股是根據瑞士法律發行的，這可能不會保護美國A州公司提供的類似時尚的投資者。

我們是根據瑞士的法律組織的。然而，不能保證瑞士法律未來不會改變，也不能保證它將以美國公司法原則所提供的類似方式保護投資者，這可能會對投資者的權利產生不利影響。

我們作為瑞士公司的身份可能會限制我們在資本管理某些方面的靈活性，並可能導致我們無法在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配。

我們現行的公司章程允許我們的股東授權由董事會發行的股本，而無需額外的股東批准。我們股東批准的法定股本將於2023年6月10日到期，根據現行的公司章程，法定股本不得超過我們註冊股本的49%。根據2023年1月1日生效的瑞士公司法改革，資本區間(Kapitalband)作為法定股本的替代。因此，股東批准的法定股本在2023年6月10日到期時，需要由資本區間取代。該資本範圍如經股東大會決議，將授權董事會在最多五年內增加股本，或在股東大會各自通過決議的情況下，也可減少股本。在每種情況下，授權均限於現有註冊股本的50%，並且必須在各自期限屆滿時由股東續期。除特定的例外情況外，瑞士法律授予現有股東優先認購任何新發行股票的權利。瑞士法律也不像其他一些司法管轄區的法律那樣，在適用於不同類別股票的各種條款方面提供了很大的靈活性。瑞士法律還將董事會在其他一些司法管轄區擁有權力的某些公司行為保留給股東批准。例如，支付股息和註銷庫藏股必須得到股東的批准。這些與我們的資本管理相關的瑞士法律要求可能會限制我們的靈活性，可能會出現更大的靈活性本可以為我們的股東提供實質性好處的情況。

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根據瑞士法律，瑞士公司只有在公司有足夠的可分配利潤，或公司有可分配準備金(每一項都由其經審計的獨立法定資產負債表證明)，並在扣除瑞士法律和我們的公司章程要求的準備金分配之後，才可以支付股息。可自由分配的儲備通常被記為“自由儲備”或“資本貢獻”(卡皮塔林根從股東那裏收到的繳款)在“出資額公積金”中。只有通過減少資本的方式，才能從註冊股本--公司註冊股份的總面值--中進行分配。我們將不能在瑞士免税的基礎上向股東支付超過我們的合格繳款總額和註冊股本的股息或其他分配，除非我們通過出資增加股本或準備金。我們還可以從可分配利潤或可自由分配的儲備中支付股息，但此類股息將被徵收瑞士預扣税。我們不能保證我們將有足夠的可分配利潤、自由儲備、來自資本出資或註冊股本的儲備來支付股息或進行資本削減，不能保證我們的股東將批准我們建議的股息或資本減少，或我們將能夠滿足由於資本減少而支付或分配股息的其他法律要求。

公司向股東支付的股息和類似的現金或實物分配(包括清算收益和股票股息)需繳納瑞士預扣税(Verrechnungssteuer)，目前税率為35%(適用於應税分配總額)。本公司有義務從任何應税分配的總額中扣除瑞士預扣税，並在該分配到期日起30個歷日內向瑞士聯邦税務局繳納税款。然而，償還股份面值和償還任何符合資格的額外實收資本(出資儲備(保留奧斯·卡皮塔林)不需要繳納瑞士預扣税。瑞士預扣税也將適用於本公司回購股份時的付款(超過各自的股本和已動用股本儲備)，(I)如果本公司的股本因該等回購(贖回股份)而減少，(Ii)如果回購的股份總數超過本公司股本的10%，或(Iii)如果回購的股份在回購後六年內沒有回售。只要回購的股票被保留用於支付可轉換債券、期權債券或員工股票期權計劃下的義務(如果是員工股票期權計劃，最長暫停時間為六年)，回購股票的六年最後期限就被暫停。在回購應税股份的情況下，瑞士對回購價格與回購股份面值和回購時已償還的人均繳款準備金之和之間的差額徵收預扣税。

作為私人資產持有股票的瑞士居民個人，或居民私人股東，原則上有資格全額退還或抵免瑞士預扣税的所得税，如果他們在所得税申報單中適當地報告相關收入的話。此外，(I)出於納税目的居住在瑞士的公司股東和個人股東，(Ii)非居住在瑞士的公司股東和個人股東，在每一種情況下，他們通過為納税目的在瑞士設有固定營業地點的常設機構持有其股票，作為在瑞士進行的貿易或業務的一部分，以及(Iii)出於所得税目的，被歸類為“專業證券交易商”的瑞士居民私人，除其他原因外，經常進行股票和其他證券的交易或槓桿投資(統稱為，國內商業股東“)原則上有資格獲得瑞士預扣税所得税的全額退還或抵免，如果他們在其損益表或所得税申報單(視情況而定)中適當地報告了相關收入。

為税務目的而非瑞士居民，且在有關課税年度內，並未在瑞士境內設有固定營業地點的常設機構從事貿易或業務，且因任何其他原因在瑞士不須繳納公司或個人所得税的股東(統稱為“非居民股東”)，可獲退還全部或部分瑞士預扣税，前提是收款人為税務目的而居住的國家與瑞士維持避免雙重課税的雙邊條約或税務條約，並符合該税務條約的其他條件。

根據《美國-瑞士税收條約》，有資格享受福利的美國股東可以申請退還超過15%條約税率(或超過5%降低的條約税率，適用於擁有至少10%投票權的合格公司股東，或在合格養老基金的情況下申請全額退還)的扣繳税款。非居民股東應當意識到，申領條約福利的程序(以及獲得退款所需的時間)可能因國而異。非居民股東應就股票的接收、所有權、購買、出售或其他處置以及申請退還瑞士預扣税的程序諮詢自己的法律、財務或税務顧問。

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如果我們是一家受控制的外國公司，某些美國股東可能會受到美國聯邦所得税的不利影響。

非美國公司的每個“10%股東”(定義如下)在美國聯邦所得税中被歸類為“受控外國公司”或CFC，一般要求在美國聯邦税收的收入中包括這種10%的股東比例份額的CFCF子部分收入和投資於美國財產的收益，即使CFCs沒有向其股東進行分配。F分編收入一般包括股息、利息、租金和特許權使用費、出售證券的收益以及與關聯方的某些交易的收入。在2017年12月31日之後的納税年度，氟氯化碳的每10%股東還被要求在收入中計入與該氟氯化碳有關的10%股東份額的“全球無形低税收入”。此外，通過出售或交換氟氯化碳的股份實現收益的10%的股東可能被要求將這種收益的一部分歸類為股息收入而不是資本收益。就美國聯邦所得税而言，一般情況下，如果10%的股東直接或間接擁有有權投票的公司所有類別股票的總投票權或該公司股票總價值的50%以上，則該公司將被歸類為CFCs。“百分之十的股東”是指擁有或被認為擁有(1)有權投票的所有類別股票的總投票權或(2)該公司所有類別股票的價值的美國人(根據1986年修訂的美國國税法或該法典的定義)。氯氟化碳地位的確定很複雜，而且包括歸屬規則，這些規則的適用並不完全確定。

在我們的2022納税年度，我們相信我們的某些股東是美國聯邦所得税的10%的股東。然而，我們在截至2022年12月31日的納税年度和本納税年度的氟氯化碳狀況是未知的，我們可能是截至2022年12月31日的納税年度的氟氯化碳，也就是我們的本納税年度或下一年。此外，最近與確定氟氯化碳地位有關的歸屬規則的變化可能會使我們難以確定任何課税年度的氟氯化碳地位。此外，即使我們在本課税年度或未來課税年度不是氟氯化碳，我們的非美國子公司也有可能成為氟氯化碳。美國持有者應就成為氟氯化碳10%股東的潛在不利美國税收後果諮詢他們自己的税務顧問。如果我們同時被歸類為CFC和被動型外國投資公司(PFIC)，對於那些在我們是CFC期間符合10%股東定義的美國持有者，我們通常不會被視為PFIC。

如果我們被描述為被動型外國投資公司，某些美國股東可能會遭受不利的税收後果。

一般來説，如果在任何納税年度，至少75%的總收入是被動收入，或者至少50%的資產價值可歸因於產生被動收入的資產或為產生被動收入而持有的資產，包括現金，我們將被描述為美國聯邦所得税目的的PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息和出售或交換投資性財產的收益，以及租金和特許權使用費以外的租金和特許權使用費，這些收入是從與積極開展貿易或業務有關的無關各方獲得的。如果我們被定性為PFIC，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果，包括將出售普通股所實現的收益視為普通收入，而不是資本收益，失去適用於美國持有者從普通股獲得的股息的優惠費率，以及對我們的分配和普通股銷售收益收取利息費用。

我們作為PFIC的地位將取決於我們收入的構成以及我們資產的構成和價值，這在一定程度上可能是參考我們普通股的季度市值來確定的，普通股的季度市值可能會波動。我們的地位還可能在一定程度上取決於我們如何以及以多快的速度在我們的業務中利用之前發行的現金收益。我們作為PFIC的地位是每年根據事實作出的決定，我們不能就我們過去、當前或未來任何納税年度的PFIC地位提供任何保證。

因為我們可能是2021納税年度的PFIC，所以我們為我們的股東提供了必要的信息，以便在2021納税年度對我們進行合格的選舉基金或QEF選舉。我們在我們的網站上提供了這樣的信息(www.crisprtx.com)。就我們的股票進行QEF選舉的美國持有者，無論我們是否進行分配，都必須在當前基礎上按比例計入我們的收入份額。就2021課税年度而言，就優質教育基金納入規則而言，本公司全公司範圍內的普通收益及淨資本收益為5.047億美元及淨資本收益0.0美元，而我們可能於2022課税年度或未來課税年度就優質教育基金納入規則而言有重大數額的普通收益及/或淨資本收益。雖然我們還沒有確定我們是2021年納税年度還是本納税年度的PFIC，但我們也可能是2021年納税年度和/或本納税年度的PFIC。對於我們是或可能是PFIC的每個課税年度，我們將努力向您提供一份PFIC年度信息報表，其中包含您就我們進行QEF選擇所需的信息。或者，美國持有者也可以進行按市值計價的選擇，前提是我們的股票構成了《準則》下的“有價證券”，這通常避免了上文所述的PFIC地位的不利後果，但要求美國持有者每年將我們股票的任何價值增加作為普通收入報告(以及通常允許扣除我們股票價值的任何減少)。

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如果我們被確定為PFIC，美國持有人通常將被視為擁有我們在我們的任何直接或間接子公司中擁有的比例數量(按價值計算)的股份，這些子公司也是PFIC，每個都將受到類似的不利規則的約束，涉及從此類較低級別的PFIC的分配或處置，在每種情況下，就像該美國持有人直接持有此類股份一樣(即使該美國持有人沒有直接收到此類分配或處置的收益)。我們尚未確定我們的任何子公司(包括TRACR和CRISPR Treateutics Ltd.)是或可能是上一個課税年度、本課税年度或未來課税年度的較低級別的PFIC，我們不打算這樣做。我們也不打算提供美國持有者就任何較低級別的PFIC進行優質教育基金選舉所需的信息，因此您應該預料到您將無法就它們進行優質教育基金選舉。我們敦促您諮詢您自己的税務顧問，瞭解我們的PFIC地位和與投資PFIC相關的税務考慮因素，包括對我們進行QEF選舉或按市值計價選舉的可用性、可行性和程序，以及PFIC規則適用於我們的任何子公司。

美國股東可能無法獲得針對我們或我們的高管或董事會成員的判決或執行民事責任。

我們是根據瑞士法律成立的，我們的註冊辦事處和註冊地位於瑞士的Zug。此外，我們的某些董事和高管不是美國居民，這些人的全部或大部分資產都位於美國以外。因此，投資者可能無法在美國境內向我們或該等人士送達法律程序文件，或執行在美國法院取得的判決，包括根據美國聯邦證券法的民事責任條款而作出的訴訟判決。我們的瑞士律師告知我們，對於僅以美國聯邦和州證券法為基礎的民事責任在瑞士的可執行性，或在執行美國法院判決的訴訟中的可執行性，存在疑問。在瑞士，僅根據美國聯邦或州證券法對個人提起的原始訴訟，除其他事項外，受瑞士聯邦國際私法中規定的原則管轄。該規約規定，如果結果與瑞士公共政策不一致，瑞士法院應禁止適用非瑞士法律的規定。此外，瑞士法律的強制性條款可能適用，而不考慮其他任何適用的法律。

瑞士和美國沒有關於相互承認和執行民商事判決的條約。美國法院在瑞士的判決的承認和執行受《瑞士聯邦國際私法法案》規定的原則管轄。該規約原則上規定，非瑞士法院作出的判決只有在下列情況下才可在瑞士執行：

一般風險

作為一家上市公司，我們的運營產生了巨大的成本，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。SOX、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員投入了大量時間來保持對這些要求的遵守。此外，這些要求增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。

根據SOX第404條，我們必須提交管理層關於財務報告的內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。在這方面，我們產生了大量的會計費用，並花費了大量的管理努力。我們的測試可能會揭示我們對財務報告的內部控制的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點或重大缺陷。

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不足之處。如果我們發現一個或多個重大弱點，或無法及時補救的重大缺陷，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

我們普通股的市場價格一直波動很大，這可能會給股東帶來重大損失。

我們的股價一直受到大幅波動的影響，未來可能也是如此。此外，整個股市，尤其是納斯達克上市的生物製藥公司，都經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。例如，從2016年10月19日，也就是我們在納斯達克全球市場上市的第一天到2022年12月31日，我們的股票在每股220.20美元的高價和11.63美元的低價之間交易。由於這種波動，我們的股東可能會遭受重大損失。此外，我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者隨時出售其普通股，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。過去，當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起訴訟，我們可能會產生鉅額訴訟辯護費用。這樣的訴訟也可能轉移我們管理層的時間和注意力。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的業務結果可能會受到全球經濟總體狀況、全球金融市場的混亂以及衰退或市場調整的不利影響，例如，包括冠狀病毒大流行、持續的軍事

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俄羅斯和烏克蘭之間的衝突以及對俄羅斯的相關制裁，以及通脹等其他全球宏觀經濟因素。這種情況可能會降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響，並可能對我們的業務和普通股的價值產生重大影響。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們普通股的負面評價，我們普通股的價格可能會下降。

我們普通股的交易市場將部分依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果追蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們普通股的估值，我們普通股的價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的普通股，我們可能會失去我們普通股在市場上的可見度，這反過來可能導致我們的普通股價格下跌。

我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。我們和我們的許多供應商以及合作和臨牀研究關係都位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

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公司和供應商的信息系統和網絡中維護的信息，包括我們員工和研究對象的個人信息，以及公司和供應商的機密數據，我們可能會受到挪用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失信息所造成的風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們或我們供應商的系統，或以欺詐手段誘使我們的人員或我們供應商的人員披露敏感信息，以便訪問我們的數據和/或系統。我們的數據和系統可能會受到威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚和其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。如果我們的信息技術系統或供應商的信息技術系統發生重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。此外，我們可能會受到監管行動和/或個人和團體在私人訴訟中提出的索賠，這些訴訟涉及與數據收集和使用做法和其他數據隱私法律和法規有關的隱私問題，包括對濫用或不當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性的做法。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而持續監測和更新。此外，儘管我們做出了努力, 這些事件發生的可能性不能完全消除。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和患者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。此外，不能保證我們的內部信息技術系統或我們第三方承包商的系統，或我們的顧問為實施足夠的安全和控制措施所做的努力，將足以保護我們免受系統故障時的故障、服務中斷、數據惡化或丟失，或防止數據在網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或可能導致金融、法律、商業或聲譽損害的內部威脅攻擊時被竊取或損壞。

項目1B。未解決員工評論。

沒有。

項目2.專業人員佩爾特斯。

根據一項每三個月更新一次的房地產租賃協議，我們的主要執行辦事處位於瑞士Zug。我們的美國研發總部位於馬薩諸塞州波士頓西第一街105號，在那裏我們租用了大約263,500平方英尺的實驗室和辦公空間。該設施租賃至2034年10月，可以選擇將租期再延長兩個五年期。

2020年5月，我們在馬薩諸塞州弗雷明翰簽訂了一項50,249平方英尺的建築租賃協議，我們將其用作臨牀生產的細胞治療製造設施，並計劃用於我們研究中的細胞治療候選產品的商業生產。該設施租賃至2036年3月，可以選擇將租期再延長兩個七年。

我們還在劍橋、馬薩諸塞州、舊金山、加利福尼亞州和英國倫敦租用了商業辦事處。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要，如果需要，我們將提供適當的額外或替代空間。

項目3.法律法律程序。

在正常業務過程中，我們不時涉及與我們的知識產權(包括專利組合)、商業安排和其他事項有關的訴訟、調查、法律程序和訴訟威脅。此類訴訟可能包括美國專利商標局和歐洲專利局涉及我們的知識產權(包括專利組合)的準訴訟、各方之間的行政訴訟。上述任何一項的結果，無論其是非曲直，本質上都是不確定的。此外，訴訟和相關事項的費用高昂，可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源將被用於其他活動。如果我們不能在任何此類訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

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部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼為“CRSP”。

股票表現圖表

就1934年《證券交易法》(修訂本)第18節或《交易法》而言，以下業績圖表和相關信息不得被視為“徵求材料”或已向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會“存檔”，也不得通過引用將此類信息納入根據1933年《交易法》或《證券法》(修訂本)或《證券法》提交的任何未來文件中，除非我們特別通過引用將其納入此類文件中。

下圖比較了2017年12月31日至2022年12月31日期間我們股票的股東累計總回報與同期(A)納斯達克生物技術指數和(B)納斯達克綜合指數的累計總回報。此圖假設於2017年12月31日對我們的普通股、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的投資為100美元，並假設再投資股息(如果有的話)。下圖所示的比較基於歷史數據。此圖中包含的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。

CRISPR治療股指、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數總回報的比較

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瑞士税務方面的考慮

瑞士預扣税

根據瑞士現行税法，我們向股東支付的到期股息和類似的現金或實物分配(包括清算收益和股票股息)須繳納瑞士聯邦預扣税(Verrechnungssteuer)(“預扣税”)，目前的税率為35%(適用於應税分配的總額)。我們有義務從任何應税分配的總額中扣除預扣税，並在此類分配到期之日起30個日曆日內向瑞士聯邦税務局繳納税款。然而，償還股份面值和償還任何符合資格的額外實收資本(出資儲備(保留奧斯·卡皮塔林))不需要繳納預扣税。預扣税也將適用於我們回購股份時的支付(超過各自的股本和已使用的股本儲備)，(I)如果我們的股本在該回購(贖回股份)時減少，(Ii)如果回購的股份總數超過我們股本的10%，或(Iii)如果回購的股份在回購後六年內沒有再出售。回售回購股票的六年期限暫停，只要股票被保留用於支付可轉換債券、期權債券或員工股票期權計劃下的義務(如果是員工股票期權計劃，最長暫停時間為六年)。在回購應税股份的情況下，對回購價格與回購股份面值和回購時已繳回的合格額外實收資本之和之間的差額徵收預扣税。

作為私人資產持有其股份的瑞士居民個人(“居民私人股東”)原則上有資格全額退還或抵免預扣税的所得税，如果他們在所得税申報單中適當地報告相關收入的話。此外，(I)出於納税目的居住在瑞士的公司股東和個人股東，(Ii)非居住在瑞士的公司股東和個人股東，在每一種情況下，他們通過為納税目的在瑞士設有固定營業地點的常設機構持有其股票，作為在瑞士進行的貿易或業務的一部分，以及(Iii)出於所得税目的，被歸類為“專業證券交易商”的瑞士居民私人，除其他原因外，經常進行股票和其他證券的交易或槓桿投資(統稱為，境內商業股東“)原則上有資格全額退還或抵免預扣税所得税，只要他們在其損益表或所得税申報表(視情況而定)中適當地報告相關收入。

股東如因税務目的並非居住於瑞士，且在有關課税年度內，並未在瑞士境內設有固定營業地點的常設機構從事貿易或業務，且因任何其他原因在瑞士無須繳納公司或個人所得税(統稱為“非居民股東”)，則可獲退還預扣税款的全部或部分，前提是該收款人為税務目的而居住的國家與瑞士維持避免雙重課税的雙邊條約(“税務條約”)，且符合該税務條約的其他條件。非居民股東應當意識到，申領條約福利的程序(以及獲得退款所需的時間)可能因國而異。非居民股東應就股份的接收、所有權、購買、出售或其他處置以及申請退還預扣税的程序諮詢自己的法律、財務或税務顧問。

信息的自動交換

税務資料自動交換計劃是由經濟合作暨發展組織牽頭的一項全球性計劃。它的目的是建立一個自動交換税務信息的通用標準，並增加税務透明度。

致力於實施或已經實施AEI的司法管轄區(如瑞士、歐盟成員國和全球許多其他司法管轄區)要求其申報金融機構根據各自的當地實施法律確定其賬户持有人和控制人(視情況而定)的納税居住地，如果是應報告的賬户，則向當地税務機關報告某些身份信息、賬户信息和財務信息(包括賬户餘額和相關付款，如利息、股息、其他收入和毛收入)，然後當地税務機關將收到的信息與相關應報告司法管轄區的税務機關交換。

瑞士已生效或已簽署並生效的AEI協定清單可在國際金融事務國家祕書處的網站上找到。

瑞士聯邦印花税

根據發售計劃及在發售過程中發行股份及出售股份，須繳交瑞士聯邦證券發行印花税(發射abgabe)1%，由我們承擔。

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隨後購買或出售我們的股票，無論是由常駐私人股東、國內商業股東或非常駐股東(二級市場交易)進行的，可能需要繳納瑞士聯邦證券轉讓印花税(烏姆薩扎巴加貝如果(I)通過瑞士或列支敦士登銀行或通過瑞士或列支敦士登銀行或由瑞士聯邦印花税法案定義的另一家瑞士證券交易商或涉及其他瑞士證券交易商進行此類轉移，且(Ii)不適用任何豁免，則按當前最高0.15%的税率計算，分別以購買價格或出售收益計算。

瑞士聯邦、州和社區個人所得税和企業所得税
 

非居民股東s

非居民股東無需就股息支付和類似分配繳納任何瑞士聯邦、州或社區所得税，因為他們僅僅持有我們的股票。出售股票的資本利得也適用於此。有關預扣税的後果，請參閲上文。

居民私人股東與境內商業股東

居民私人股東如收取股息及類似的現金或實物分派(包括上述清算收益及股票股息或應課税股份回購)，並不是償還股份面值或合資格的額外實收資本，則須在其個人所得税報税表中申報該等收入，並須就相關税期的任何應納税所得額繳納瑞士聯邦、州及社區所得税。此外，出於瑞士聯邦個人所得税的目的，上述股息和類似的分配僅按聯邦水平的70%徵税(Teilbesteuerung)，如果投資額至少達到我們股本的10%。在州和社區一級也引入了類似的規定，但根據居住地的不同，規定可能會有所不同。

常駐私人股東在向第三方出售或以其他方式處置股份時變現的收益或虧損通常將是免税的私人資本收益或不可扣税的資本損失，視具體情況而定。

獲得股息和類似現金或實物分派(包括清算收益和紅股)的國內商業股東必須在相關納税期間的損益表中確認該等支付，並就該期間累積的任何應納税所得額(包括股息)繳納瑞士聯邦、州和社區個人所得税或公司所得税(視情況而定)。身為公司納税人的國內商業股東可能有資格獲得股息分配的參與減免(Beteiligungsabzug)，如果持有的股票市值至少為100萬瑞士法郎，或至少佔我們股本的10%，或分別有權獲得至少10%的利潤和準備金。

國內商業股東必須在各自課税期間的損益表中確認出售股份時實現的損益，並須就該課税期間的任何應納税所得額(包括出售或以其他方式處置股份而實現的損益)繳納瑞士聯邦、州和社區個人所得税或公司所得税。對於屬於個人納税人的國內商業股東，出售股份所實現的收益按聯邦水平(Teilbesteuerung)，如(I)該投資是與某一貿易或業務的經營有關而持有的，或符合選擇業務資產的資格(格施哈夫茨弗莫爾根)根據瑞士税法，(Ii)出售的股份反映了公司股本中至少10%的權益，以及(Iii)持有至少一年。在州和社區一級也引入了類似的規定，但這些規定可能因居住地的不同而有所不同。身為公司納税人的境內商業股東可能有權獲得參與減免(Beteiligungsabzug)，如果在納税期間出售的股份(I)反映了公司股本中至少10%的權益，或者如果出售的股份允許至少10%的利潤和儲備，以及(Ii)持有至少一年。參與寬免適用於出售收益與參與初始成本之間的差額(格斯提亨斯柯斯滕)，導致對以前的參與減記重新徵税。

瑞士財產税和資本税

非居民股東
 

持有我們股票的非居民股東不需要繳納州和社區的財富税或每年的資本税，因為他們僅僅持有這些股票。

居民私人股東與境內商業股東

居民私人股東被要求將其股票作為其私人財富的一部分進行報告，並須繳納州和社區財富税。國內商業股東被要求將其股票報告為其定義的商業財富或應納税資本的一部分，並須繳納州和社區財富或年度資本税。

瑞士促進美國《外國賬户税收遵從法案》的實施

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瑞士與美國締結了一項政府間協定，以促進《外國賬户税收遵從法》的執行。該協議確保美國人在瑞士金融機構持有的賬户在徵得賬户持有人同意的情況下或在行政援助範圍內以團體請求的方式向美國税務機關披露。在未經同意的情況下，信息不會自動轉移，而是僅在美國和瑞士之間的雙重徵税協定基礎上的行政援助範圍內交換。2014年10月8日，瑞士聯邦委員會批准了一項授權，要求與美國進行談判，將目前以直接通知為基礎的制度改為將相關信息發送給瑞士聯邦税務局，後者再向美國税務當局提供信息。

上面的討論是對瑞士重要税收考慮因素的總結。它不包括可能對特定股東重要的所有税務事項。各股東應根據股東本身的情況，就税務後果向其本身的税務顧問徵詢意見。

持有者

截至2023年2月16日，我們約有19名普通股登記持有人。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。

分紅

自成立以來，我們一直沒有就我們的普通股支付任何現金股息，在可預見的未來也不會支付現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權薪酬計劃的信息在此併入，以10-K表格形式的本年度報告第三部分第12項為參考。

項目6.保留

不適用。

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方以Form 10-K格式提供的相關説明。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家領先的基因編輯公司，專注於基於CRISPR/Cas9的療法的開發。CRISPR/Cas9是一項革命性的基因編輯技術，允許對基因組DNA進行精確的、定向的改變。CRISPR/CAS9用於基因編輯的應用是由我們的科學創始人之一Emmanuelle Charpentier博士共同發明的。查彭蒂埃博士和她的合作者發表了一項工作，闡明瞭在細菌中發現的一種自然產生的病毒防禦機制CRISPR/Cas9如何被改造成用於基因編輯。我們正在應用這項技術來潛在地治療一系列罕見和常見的疾病。我們相信，我們的科學專業知識，加上我們的基因編輯方法，可能會為患者帶來一種全新的高度活躍和潛在的治療方法，包括那些目前的生物製藥方法取得有限成功的患者。

我們在四個核心特許經營領域建立了廣泛的疾病領域的治療方案組合：血紅蛋白病、免疫腫瘤學、再生醫學和體內接近了。我們最先進的計劃針對的是基因定義的疾病輸血依賴型貝塔地中海貧血(TDT)和嚴重鐮狀細胞病(SCD)，這兩種疾病的醫療需求尚未得到滿足。我們還在進行幾個基因編輯的同種異體細胞治療項目，
包括異基因嵌合抗原受體T細胞，或CAR T，用於治療血液系統和實體腫瘤癌症的候選藥物，以及用於治療1型糖尿病的研究性、同種異體、基因編輯、免疫規避和幹細胞衍生療法，

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或T1D。此外，我們正在推進多個計劃，利用體內編輯方法，最初用於治療和預防心血管疾病。

血紅蛋白病

我們的主要候選產品Exexcel是一種調查性的、自體的、離體CRISPR基因編輯的造血幹細胞療法正在評估中，用於治療TDT和SCD。Exacel是根據我們與Vertex製藥公司及其某些子公司或Vertex共同開發和商業化協議開發的。我們和Vertex正在進行兩個正在進行的1/2/3期開放臨牀試驗中的Exaccel研究，這兩個試驗旨在評估單劑Exexcel對12歲至35歲的TDT(GRAPH-111)或SCD(SCD-121)患者的安全性和有效性。攀登-111和攀登-121的註冊都已完成。我們和Vertex還啟動了兩個額外的3期開放式臨牀試驗，用於患有TDT(SCD-141)和SCD(SCD-151)的TDT和SCD患者。接受Exexel的患者將被要求參加一項長期的開放標籤隨訪試驗，以評估Exexexe的安全性和有效性。GRAPH-131設計用於在激勵性輸液後對參與者進行長達15年的跟蹤調查。在2022年第二季度和第四季度，在歐洲血液學協會大會和美國血液病學會年會上，我們分別公佈了44名TDT患者和31名SCD患者接受Exaccel治療的最新臨牀數據。

Exa-cel已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的多項監管指定，特別是治療TDT和SCD的RMAT、Fast Track、孤兒藥物和罕見兒科疾病指定。Exa-cel還獲得了歐盟委員會的孤兒藥物稱號，以及歐洲藥品管理局(EMA)的優質稱號，用於治療TDT和SCD。2022年12月，我們和Vertex分別向歐盟和英國的EMA和MHRA提交了出口監管文件，EMA和MHRA分別驗證了MAA。此外，我們和Vertex於2022年11月在美國開始滾動提交我們的BLA，預計在2023年第一季度末完成提交。

最後，在現有的基礎上，我們在有針對性的條件調整和體內編輯造血幹細胞，其中任何一項都可以擴大可以從我們的療法中受益的患者數量。

免疫腫瘤學

我們相信CRISPR/CAS9有潛力創造下一代CAR T細胞療法，與目前的自體療法相比，這種療法可能具有更好的產品配置，並允許更廣泛的患者羣體使用。從離體通過我們的領先計劃獲得的基因編輯能力，我們正在推進幾個免疫腫瘤細胞治療計劃，包括針對CD19和CD70的同種異體CAR T計劃。

CD19特許經營權

CTX110是我們的領先免疫腫瘤學候選產品，是一種針對CD19的健康供體衍生基因編輯的同種異體CAR研究療法。我們正在我們的Carbon臨牀試驗中研究CTX110，這些試驗旨在評估CTX110在接受過至少兩種先前治療的復發或難治性CD19陽性B細胞惡性腫瘤的成年患者中的安全性和有效性。CTX110已被FDA授予RMAT稱號。

一期碳臨牀試驗分兩部分進行--A部分和B部分。在第一階段A部分，患者在標準淋巴濾除方案之後，按遞增劑量水平輸注單劑CTX110，並根據臨牀益處選擇重新給CTX110。在第一階段B部分，患者在標準淋巴濾除後接受劑量水平(DL)4的CTX110，以及在初始劑量後4至8周內以相同劑量水平鞏固劑量的CTX110，對錶現出臨牀益處的患者。

在2022年第四季度，我們公佈了接受CTX110治療的32名患者的第一階段A部分的最新臨牀數據，這些數據顯示CTX110有潛力實現長期持久的完全緩解(CRS)，在接受大量預治療的患者中具有肯定的差異性安全性，並描述了第一階段B部分的新興數據，這些數據顯示出令人鼓舞的療效概況，有可能通過使用鞏固劑量來提高療效。基於我們的第一階段Carbon臨牀試驗和與監管機構的討論中出現的這些數據，我們擴大了Carbon的範圍，包括可能註冊的、單臂、多中心、開放標籤的第二階段臨牀試驗，其中包括合併劑量。我們已經開始在這條關鍵的手臂上給病人用藥。

在CTX110的同時，我們正在推進CTX112，這是一種針對CD19的下一代研究、同種異體CAR T候選產品。CTX112加入了旨在增強CAR T效力和減少CAR T消耗的額外編輯；2022年第四季度，CTX112的IND獲得了FDA的批准。

CD70特許經營權

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CTX130是一種針對CD70的健康供體基因編輯的同種異體CAR研究療法，CD70是一種表達在各種實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤上的抗原。CTX130正在兩個正在進行的獨立的第一階段、單臂、多中心、開放標籤的臨牀試驗中進行研究，這兩項試驗旨在評估幾種劑量水平的CTX130在成年患者中的安全性和有效性。鈷-萊姆試驗正在評估CTX130治療復發或難治性T或B細胞惡性腫瘤的安全性和有效性。鈷-腎癌試驗正在評估CTX130治療復發或難治性透明細胞腎癌的安全性和有效性。CTX130已獲得FDA的治療T細胞淋巴瘤的孤兒藥物指定和治療皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)亞型真菌樣肉芽腫和Sézary綜合徵(MF/SS)的RMAT指定。2022年第二季度，在歐洲血液學協會大會上，我們公佈了正在進行的鈷-LYM試驗的初步臨牀數據，該試驗針對18名接受CTX130治療的T細胞淋巴瘤患者，他們獲得了至少28天的隨訪。此外，在2022年第四季度，在癌症免疫治療學會年會上，我們公佈了14名患者的鈷-腎癌試驗的初步臨牀數據。

在CTX130的同時，我們正在推進CTX131，這是一種針對CD70的下一代研究同種異體CAR T候選產品，可用於實體腫瘤和某些血液系統惡性腫瘤的潛在治療。CTX131包含了旨在增強CAR T效力和減少CAR T消耗的額外編輯；2023年第一季度，CTX131的IND獲得了FDA的批准。

其他候選人。我們的CRISPR/Cas9平臺使我們能夠通過將增量編輯整合到下一代產品中來不斷創新。除了CTX112和CTX131之外，我們還推出了其他幾款研究用CAR T產品候選產品。此外，正如我們之前披露的那樣，在我們2022年6月披露了調查CTX120的第一階段臨牀試驗的高水平數據後，我們宣佈計劃轉向針對BCMA的下一代研究同種異體CAR T，CTX120整合了專利編輯，以增強CAR T細胞的效力，減少CAR T的消耗。

再生醫學

再生醫學，或使用幹細胞修復或取代因疾病、損傷或年齡而喪失的組織或器官功能，具有治療罕見和常見疾病的潛力。建立在我們的離體作為基因編輯的專業技術，我們擴大了在這一領域的努力，重點是使用CRISPR/Cas9編輯的同種異基因幹細胞衍生療法，以實現免疫逃避、改善細胞功能和直接細胞命運。我們在這一領域的第一個主要努力是在糖尿病方面，我們和ViaCyte，Inc.，或ViaCyte，2022年第三季度被Vertex收購，正在推進一系列計劃，作為發現、開發用於治療糖尿病的基因編輯幹細胞療法並將其商業化的戰略合作的一部分。

我們有一個多階段的產品戰略，利用我們的CRISPR/Cas9平臺來推進多個候選產品，這些候選產品包含旨在增加效益的增量編輯。我們最初的候選產品VCTX210是一種用於治療1型糖尿病(T1D)的研究、異基因、基因編輯、免疫規避、幹細胞衍生產品候選產品，通過將我們的基因編輯技術應用於ViaCyte的專有幹細胞功能而開發。VCTX210具有旨在促進免疫逃避和細胞健康的基因編輯。我們和ViaCyte正在進行的一項第一階段臨牀試驗中研究VCTX210，該試驗旨在評估VCTX210在T1D患者中的安全性、耐受性和免疫逃避，我們正在進行這項臨牀試驗的後續階段。我們的下一代候選產品VCTX211是一種用於治療T1D的研究、同種異體基因編輯、幹細胞衍生產品候選產品，它包含旨在進一步增強細胞適應性的額外基因編輯。2022年第四季度，VCTX211的臨牀試驗申請獲得加拿大衞生部的批准，1/2期臨牀試驗正在進行中。

在生活中

我們的體內基因編輯戰略的重點是基因破壞和全基因糾正--這兩項技術是解決絕大多數最普遍的嚴重單基因疾病所需的。我們已經建立了領先的平臺體內基因破壞，從肝臟開始。我們計劃利用這個平臺推進一系列涉及罕見和常見疾病的項目組合，從心血管疾病開始。我們的首席調查員體內CTX310和CTX320程序分別針對血管生成素相關蛋白3(Angptl3)和脂蛋白(A)，這是CVD的兩個有效靶點。基因編輯有可能改變心血管疾病的治療模式，因為它以單劑形式概括了自然人類基因變體已證明的好處。此外，我們繼續開發一個可擴展的完整基因校正平臺，從在肝臟中使用LNP和腺相關病毒載體(AAV)開始，發展到不含AAV、不依賴HDR的方法。

CRISPR-X

雖然我們目前的項目組合取得了重大進展，但我們認識到，我們需要繼續創新，以釋放CRISPR基因編輯的全部潛力，並將變革性治療的潛力帶給更多的患者。2022年，我們成立了一個名為CRISPR-X的新的早期研究團隊，專注於創新研究，以開發下一代編輯模式。CRISPR-X專注於在不需要HDR或DNA的病毒傳遞的情況下實現全基因校正和插入的技術，例如全RNA基因校正、DNA的非病毒傳遞和新的基因插入技術。

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夥伴關係

考慮到CRISPR/CAS9的眾多潛在治療應用，我們進行了戰略性合作，通過獲得特定技術和/或疾病領域的專業知識，拓寬了我們可以追求的適應症並加快了項目的開發。我們保持着廣泛的合作伙伴關係，在特定疾病領域開發基於基因編輯的療法。

頂點。我們於2015年與Vertex建立了初步合作協議，專注於TDT、SCD、囊性纖維化和選擇其他適應症。2017年12月，我們與Vertex簽訂了一項聯合開發和商業化協議，根據該協議，除其他事項外，我們正在共同開發並準備將TDT和SCD的Exacel共同商業化。2021年4月，我們和Vertex修訂並重述了我們現有的聯合開發和商業化協議，根據該協議，除其他事項外，我們將繼續與Vertex合作開發和準備將TDT和SCD的exax商業化。我們還於2019年6月與Vertex簽訂了戰略合作和許可協議，開發治療Duchenne肌營養不良症和強直性肌營養不良1型的產品並將其商業化。

ViaCyte。2018年9月，我們與ViaCyte簽署了一項研究與合作協議，以尋求用於治療糖尿病的基因編輯異基因幹細胞療法的發現、開發和商業化。2021年7月，我們與ViaCyte或ViaCyte JDCA簽訂了聯合開發和商業化協議。關於加入ViaCyte JDCA，我們與ViaCyte現有的研究合作協議根據其條款到期。根據ViaCyte JDCA，我們和ViaCyte正在共同開發和商業化候選產品和共享產品，用於在世界各地治療1型糖尿病、2型糖尿病和胰島素依賴型/需要胰島素的糖尿病，或ViaCyte協作領域。ViaCyte JDCA包括與合作和計劃管理、候選產品的臨牀活動和協議下的共享產品以及ViaCyte合作領域各方的持續研究等有關的條款。除非雙方另有約定，一方發生的研究費用將由該方獨自承擔。自共享產品首次商業銷售之日起發生的研究與合作協議中最初規定的計劃費用，將分配60%給我們，40%分配給ViaCyte。在共享產品首次商業銷售後，此類計劃費用將在我們和ViaCyte之間平均分攤。共享的產品收入將由我們和ViaCyte平分。2022年第三季度，Vertex宣佈已收購ViaCyte和ViaCyte協作領域的權利。

拜耳。我們於2019年第四季度與拜耳達成了一項期權協議，根據該協議，拜耳有權在特定時間段內共同開發和共同商業化我們為診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A而預先提供的兩種產品，或者在某些情況下獨家許可此類可選產品。

其他合作伙伴關係。我們已經簽訂了一些額外的合作和許可協議，以支持和補充我們的造血幹細胞、免疫腫瘤學、再生醫學和體內計劃和平臺，包括與Nkarta，Inc.達成協議，共同開發和共同商業化兩種來自捐贈者的、經過基因編輯的CAR-NK細胞候選產品和一種結合NK和T細胞的產品；Capsida BioTreateutics，Inc.將開發體內利用工程AAV載體提供的基因編輯療法用於治療肌萎縮側索硬化症和Friedreich‘s共濟失調；莫菲特癌症中心和羅斯威爾公園綜合癌症中心針對新靶點推進自體CAR T計劃；MaxCyte，Inc.離體為我們的血紅蛋白病和免疫腫瘤學項目提供服務；CureVac AG針對某些特定的基因結構和製造進行優化體內與KSQ Treateutics，Inc.就我們的同種異體免疫腫瘤學計劃的知識產權進行了磋商。

有關這些安排的主要條款的其他資料，請參閲“業務-戰略夥伴關係和協作".

冠狀病毒和市場狀況對我們業務的影響

我們一直在積極監測冠狀病毒大流行的情況及其對全球的影響。我們相信，截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我們的財務業績沒有受到冠狀病毒爆發的重大影響。我們相信，我們的混合和遠程工作安排對我們在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內維持內部運營的能力影響有限。此外，全球金融市場的中斷和衰退或市場回調，包括冠狀病毒大流行、俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突以及對俄羅斯實施的相關制裁，以及其他全球宏觀經濟因素，如通貨膨脹，可能會降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的業務和我們普通股的價值產生負面影響。

財務概述

自2013年10月成立以來，我們將幾乎所有的資源投入到我們的研究和開發工作中，承擔藥物發現和臨牀前開發活動，建立和保護我們的知識產權，組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們主要通過私募優先股、發行普通股、可轉換貸款和與戰略合作伙伴的合作協議來為我們的運營提供資金。

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雖然我們在前幾年由於與Vertex的合作而處於淨收益狀況，但我們有反覆虧損的歷史，預計在可預見的未來將繼續蒙受虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，隨着我們繼續目前的研究計劃和開發活動；尋求確定更多的研究計劃和更多的候選產品；進行支持臨牀前研究的初始藥物應用併為我們的候選產品啟動臨牀試驗；為我們確定和開發的任何其他候選產品啟動臨牀前測試和臨牀試驗；維護、捍衞、保護和擴大我們的知識產權；進一步開發我們的基因編輯平臺；招聘更多的研究、臨牀和科學人員；與此類人員增長相關的設施成本；發展製造基礎設施和進行相關的監管驗證活動；以及與作為上市公司運營相關的額外成本。

收入確認

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，預計在不久的將來也不會產生任何收入。截至以下年度 2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別確認了與Vertex合作協議相關的收入為40萬美元、9.131億美元和50萬美元。

在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度中，我們與非營利性實體的某些合同相關的贈款收入分別為80萬美元、190萬美元和20萬美元。

有關我們的收入確認政策的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中包括的經審計綜合財務報表附註2和附註8。

研究和開發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的產品發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

我們的外部研發費用支持我們的各種臨牀前和臨牀計劃，因此我們不會進一步細分外部研發費用。我們的內部研發支出包括工資和福利支出、設施支出以及為支持整體研發活動而產生的其他間接研發支出，因此不會分配到特定的開發階段或治療領域。研究和開發成本在發生時計入費用。未來收到的研發商品或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。目前，我們無法合理地估計或知道完成我們可能確定和開發的任何候選產品所需的努力的性質、時間或估計成本。這是由於與開發此類候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

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在任何候選產品的開發或隨後我們可能成功開發的任何候選產品的商業化方面，這些變量中的任何一個的結果的變化都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本、時機和生存能力。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們當前開發項目的進展、新項目的增加以及我們繼續準備監管申報文件，我們的研發成本將大幅增加。這些增加可能包括與實施和擴大臨牀試驗地點相關的成本，以及當前和未來臨牀試驗的相關患者登記、監測、計劃管理和製造費用。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與僱員有關的費用，包括行政、財務、會計、業務發展和人力資源職能人員的薪金、福利和基於公平的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的設施成本、與專利和公司事務有關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

我們預計，在我們的規模和發展階段的公司，與研究和開發相一致的一般和管理費用將繼續增加，未來可能會增加，以支持持續的研究和開發活動，以及我們候選產品的潛在商業化。此外，我們預計與與我們的某些許可內知識產權相關的第三方專利相關費用的報銷相關的持續費用。

協作費用，淨額

協作費用，淨額，包括與我們與Vertex合作下的業務相關的運營費用。A&R Vertex JDCA允許我們在Exexcel計劃上的支出超過指定金額的情況下推遲我們在該安排下的部分成本份額。任何遞延金額只能支付給Vertex，作為對Exacel計劃未來盈利能力的抵消，並且應支付金額的上限為每年指定的最高金額。

其他收入

其他收入主要包括從投資中獲得的利息收入。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是我們按照美國公認會計原則編制的。我們認為，幾項會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績非常重要。我們將這些政策稱為關鍵，因為這些特定領域通常要求我們在作出估計時對不確定的事項作出判斷和估計，而本可以使用不同的估計--這些估計也是合理的。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括下面更詳細描述的那些。吾等根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的其他特定市場或其他相關假設作出估計，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對於幫助您充分了解和評估我們的財務狀況和運營結果是最關鍵的。

收入

會計準則編碼主題606，與客户簽訂合同的收入或ASC 606，適用於與客户的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如租賃和協作安排。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：

1)確定與客户的合同

與客户的合同在以下情況下存在：(I)我們與客户簽訂了可強制執行的合同，該合同規定了每一方對要轉讓的商品或服務的權利並確定了相關的付款條件；(Ii)合同具有商業實質

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以及(Iii)我們根據客户的意圖和支付承諾對價的能力，確定有可能收取轉讓的商品和服務的幾乎所有對價。

2)確定合同中的履約義務

合同中承諾的履約義務是根據將轉讓給客户的貨物和服務確定的，這些貨物和服務都能夠是不同的，客户可以單獨或與其他可用資源一起從貨物或服務中受益，並且在合同上下文中是不同的，因此貨物或服務的轉讓可以與合同中的其他承諾分開識別。如果一份合同包括多個承諾的貨物和服務，我們必須運用判斷來確定承諾的貨物和服務是否能夠在合同的上下文中區分開來。如果不符合這些標準，承諾的貨物和服務將作為綜合履約義務入賬。

3)確定成交價

交易價格是根據我們將有權獲得的對價確定的，以換取將商品和服務轉移給客户。在交易價格包括可變對價的範圍內，如研究、開發、監管和商業里程碑，我們將確定我們是否有可能收到此類金額，並且不存在重大收入逆轉的風險。當我們不能得出結論認為有可能收到此類金額時，我們限制相關變量對價，從而將其排除在交易對價之外。在確定交易對價中受限制的部分時，我們考慮了相關研究、開發、監管和商業里程碑將在給定研究和臨牀開發的性質以及基本計劃的階段的情況下實現的可能性和不確定性。這項評估是在每個報告期進行的。在進行這項評估時，我們考慮了可獲得的內部和外部信息，包括來自行業出版物的信息和其他相關因素。變動對價限制的變化可能會對當期確認的收入數額產生實質性影響。

4)將交易對價分配給合同中的履行義務

如果合同包含單一履行義務，則將整個交易對價分配給該單一履行義務。包含多項履約義務的合同要求在相對獨立的銷售價格基礎上將交易對價分配給每項履約義務，除非交易對價是可變的，並且符合完全分配給一項履約義務或構成一項單一履約義務一部分的不同服務的標準。將收到的對價根據相對獨立的銷售價格在單獨的履約義務之間分配。在確定這些估計的獨立銷售價格時，我們會做出許多重要的判斷，包括對於許可證，管理層對每個協作開發計劃的概率加權預計貼現現金流的假設。估計的獨立銷售價格對假設的變化很敏感，例如科學成功的概率、貼現率和構成預測現金流基礎的某些假設。在制定這些假設時，管理層考慮了可用的內部和外部信息，包括來自同一行業內其他準則公司的信息和其他相關因素。這些假設的改變可能會對交易對價在履約義務中的分配以及確認收入的金額和時間產生重大影響。

5)當我們履行履行義務時確認收入

我們根據履行義務的性質，隨時間或在某個時間點履行履行義務。如果客户同時收取和消費實體業績所提供的利益，實體業績在創建或增強資產時創建或增強客户控制的資產，或實體業績沒有創建可替代實體用途的資產，且實體具有可強制執行的支付迄今完成的業績的權利，則收入將隨着時間的推移確認。如果實體在一段時間內沒有履行履行義務，則在某個時間點通過將承諾的貨物或服務的控制權轉移給客户來履行相關的履行義務。

協作安排

我們根據ASC 808記錄代表聯合運營活動的協作協議的元素，協作安排，或ASC 808。因此，代表雙方都是積極參與者的活動，以及雙方都面臨取決於活動的商業成功的重大風險和回報的合作協議的要素，被記錄為合作安排。

我們評估與合作協議相關的商業活動的恰當呈現以及fit和損失分擔。ASC 808規定，當合作安排的當事人之間的付款不在其他權威會計文獻的範圍內時，損益表的分類應基於該安排的性質、其業務運作的性質以及該安排的合同條款。如果這些付款不在其他權威會計文獻的範圍內，則這些付款的損益表分類應基於與權威會計文獻的類比，或者如果沒有適當的類比，則應基於合理、合理和一致適用的會計政策選擇。

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應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

我們根據與代表我們進行和管理臨牀研究的多個CRO簽訂的合同，對我們收到的服務和花費的努力進行估計，從而產生與臨牀研究相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。根據其中一些合同支付的費用取決於受試者的成功註冊和臨牀研究里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間內的工作支出水平，並進行相應調整。

基於股權的薪酬

我們的基於股票的薪酬計劃授予包括股票期權、限制性股票單位和限制性股票獎勵在內的獎勵。補助金授予僱員和非僱員，包括董事。

我們根據ASC主題718對基於股票的薪酬獎勵進行核算，薪酬--股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向員工和非員工董事支付的所有基於股票的付款，包括授予員工股票期權和限制性股票單位以及對現有股票期權的修改，都必須根據其公允價值在綜合經營報表和全面虧損中確認。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定授予的期權的公允價值。

我們在沒收發生時對其進行核算，而不是在贈與時估計沒收，並在隨後的期間修訂這些估計，如果實際沒收不同於其估計的話。在財務報表中確認的以股票為基礎的薪酬支出是基於預期能夠滿足業績或服務條件的獎勵。

我們的基於股票的獎勵受服務或基於業績的授予條件的約束。與以服務為基礎歸屬條件的僱員、董事及非僱員所獲獎勵有關的補償開支，按授予日期按授予相關服務期間(一般為歸屬期限)的公允價值按直線基準確認。在有可能達到績效條件的情況下，與獎勵績效歸屬條件的員工相關的薪酬支出根據授予日期在必要服務期間的公允價值進行確認，採用加速歸屬法。

我們根據獎勵的公允價值，在獎勵的相關服務期內，以直線為基礎，向員工支出限制性股票單位獎勵。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計我們對員工、董事和非員工的期權獎勵的公允價值，該模型要求輸入主觀假設，包括(I)預期股價波動，(Ii)預期獎勵期限的計算，(Iii)無風險利率和(Iv)預期股息。由於缺乏股票獎勵整個預期期限的完整公司特定歷史和隱含波動率數據，我們對預期波動率的估計除了我們自己的波動率數據外，還基於一組具有代表性的上市公司。對於這些分析，我們選擇了具有與我們自己相似特徵的公司，包括企業價值、風險概況、在行業中的地位，以及歷史股價信息足以滿足基於股票的獎勵的預期壽命。我們使用選定公司股票在計算的基於股票的獎勵的預期期限的等價期內的每日收盤價來計算曆史波動性數據。我們將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於我們自己股價波動的歷史信息可用。我們使用“簡化”方法估計了員工股票期權的預期期限，即由於缺乏足夠的歷史數據，預期期限等於期權的歸屬期限和原始合同期限的算術平均值。期權預期期限內的無風險利率以到期日與相關獎勵的預期期限相稱的美國國債為基礎。我們從未支付過紅利，也不希望在可預見的未來支付紅利。

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近期會計公告

有關近期會計聲明的討論，請參閲本年度報告中包含的綜合財務報表附註2的表格10-K。

經營成果

以下是對運營結果的組成部分的討論。本節一般討論2022年和2021年的項目以及2022年和2021年之間的同比比較。本公司於2022年2月15日提交的截至2021年12月31日的10-K年度報告中的“管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析”第二部分，載於截至2021年12月31日的財政年度報告“管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析”中未包括的2020年項目的討論以及2021年與2020年的年度比較。

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的業務結果，以及這些項目的美元變化：

協作收入

協作收入 截至2022年12月31日的財年為40萬美元，而截至2021年12月31日的財年為9.131億美元。截至2021年12月31日的年度的協作收入主要與Vertex與A&R Vertex JDCA相關的9.0億美元預付款以及根據2019年與Vertex的協作協議實現的1250萬美元的里程碑相關，其中1200萬美元記錄為2021年的收入。有關已確認與Vertex相關的收入的描述，請參閲本年度報告中包含的合併財務報表附註8中的Form 10-K。

贈款收入

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，贈款收入分別為80萬美元和190萬美元。

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研究和開發費用