美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

的過渡期 至

委託文件編號：001-36544

Sage治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(617) 299-8380

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐

如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405規定必須提交的每一份交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

截至2022年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人有投票權和無投票權普通股的總市值約為$1,685,744,591，參考註冊人在納斯達克全球市場上報告的該日期普通股的收盤價計算。

截至2023年2月8日，有59,717,608普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

目錄

有關前瞻性陳述的注意事項

本年度報告以Form 10-K或年度報告的形式包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語或其他類似術語的否定詞來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件以及對我們業務和未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括但不限於本年度報告第I部分第1A項風險因素和其他部分所述的因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

我們可能會不時提供有關我們的行業、一般商業環境和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括對這些市場的潛在規模和某些疾病的估計發病率和流行率的估計。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件、情況或數字，包括實際的疾病患病率和市場規模，可能與我們在本年度報告中提供的信息存在實質性差異。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據；行業、醫療和一般出版物；政府數據和類似來源獲得本行業和商業信息、市場數據、流行信息和其他數據，在某些情況下應用我們自己的假設和分析，這些假設和分析在未來可能被證明是不準確的。

與我們的業務相關的風險摘要

我們的業務、前景、財務狀況和經營業績受到許多風險和不確定因素的影響，您在做出投資決定之前應該意識到這些風險和不確定因素，正如本年度報告第I部分第1A項風險因素和其他部分更全面地描述的那樣。這些風險可能包括但不限於以下風險：

部分 I

本報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除文意另有所指外，本報告中提及的“Sage”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是Sage治療公司及其子公司。

第1項。業務

概述

我們是一家生物製藥公司，使命是開創解決方案，提供改變生活的大腦健康藥物，讓每個人都能茁壯成長。我們目前的目標是大腦的疾病和紊亂，有三個關鍵的重點領域：抑鬱症、神經學和神經精神病學。作為一家公司，我們的重點是大腦健康，我們目前的目標是兩個關鍵的中樞神經系統，即中樞神經系統，即GABA和NMDA。GABA受體家族被認為是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，通過激活GABA來調節下游的神經和身體功能A感受器。穀氨酸受體系統的NMDA型受體是中樞神經系統的主要興奮性受體系統。這些系統的功能障礙與廣泛的中樞神經系統疾病有關。

我們的第一個產品ZULRESSO®(布沙諾龍)CIV注射劑在美國獲得批准，用於治療成年人的產後抑鬱症。我們於2019年6月在美國推出了治療產後抑鬱的ZULRESSO商業用藥。ZULRESSO只能在合格的醫療監督醫療保健環境中使用。Brexanolone與allopregnanolone在化學上相同，allopregnanolone是一種天然存在的神經活性類固醇，充當GABA的正變構調節劑A感受器。

我們還在開發一系列針對GABA的其他新型化合物A受體包括我們最先進的候選產品Zuranolone(SAGE-217)。祖拉諾龍是一種正在開發的新型口服化合物，用於治療嚴重抑鬱障礙(MDD)和產後抑鬱(PPD)。2022年12月，我們和我們的合作伙伴Biogen完成了向美國食品和藥物管理局(FDA)提交的新藥申請或NDA，尋求批准祖蘭諾酮用於MDD和PPD的治療。FDA於2023年2月接受了NDA的備案並授予優先審查，修訂後的處方藥用户費法(PDUFA)的目標行動日期為2023年8月5日。FDA於2022年初批准Zuranolone用於PPD治療的Fast Track稱號，並在此之前授予Zuranolone突破性治療稱號和治療MDD的Fast Track稱號。Zuranolone是一種神經活性類固醇，與Brexanolone一樣，是GABA的正變構調節劑A 針對突觸和突觸外GABA的受體A感受器。我們可能會在未來開發用於其他情感障礙的祖蘭諾酮。

到目前為止，我們已經完成了六項關鍵的祖蘭諾酮臨牀試驗，其中四項用於MDD，兩項用於PPD。已完成的評估祖蘭諾龍治療產後抑鬱的關鍵試驗和評估祖蘭諾龍治療MDD的4項關鍵試驗中的3項達到了它們的主要終點。

我們正在美國與Biogen MA Inc.(BIMA)和Biogen International GmbH共同開發祖蘭諾酮和我們的另一種晚期化合物SAGE-324，或者與BIMA一起，根據2020年12月生效的合作和許可協議或生物遺傳研究合作協議共同開發生物遺傳研究。

根據Biogen合作協議，如果我們的開發努力成功，我們還將與Biogen在美國聯合商業化含有祖蘭諾酮的產品(我們稱為許可217產品)和含有SAGE-324的產品(我們稱為許可324產品)。我們將217個許可產品和324個許可產品單獨稱為一個產品類別，並統稱為許可產品。此外，我們已授予Biogen獨家權利，在日本、臺灣和韓國或Shionogi地區以外的美國以外的地區開發和商業化有關Zuranolone的特許產品，在那裏我們已將權利授予Shionogi&Co.，Ltd.，或Shionogi。我們將美國以外的地區稱為生物遺傳領域，即生物遺傳研究公司根據《生物遺傳研究合作協議》就適用的許可產品擁有的權利。

我們還與Shionogi就在Shionogi領土開發Zuranolone達成了一項合作協議。2021年9月，Shionogi報告完成了用於治療患者的Zuranolone的第二階段臨牀試驗

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在日本，中度到重度的MDD，Shionogi報告説達到了主要終點。Shionogi還報告説，它正在進行兩個Zuranolone的3期試驗，作為單一療法和其他抗抑鬱藥的附加劑治療中重度MDD患者，並宣佈，在等待這些試驗的結果之前，它的目標是在2024年第一季度向日本藥品和醫療器械署提交NDA，尋求批准Zuranolone治療MDD。

SAGE-324是一種新型的GABAA受體陽性變構調節劑，用於慢性口服給藥。我們目前正在招募有特發性震顫的患者參加SAGE-324的2b期安慰劑對照劑量範圍臨牀試驗，即眾所周知的Kine2研究。2022年5月，我們還啟動了一項開放標籤的第二階段臨牀試驗，旨在評估SAGE-324在特發性震顫患者中的長期安全性和耐受性，以治療緊急不良事件的發生率為主要終點。這是一項為期多年的臨牀試驗，最初將向來自其他SAGE-324臨牀試驗的特發性震顫患者開放，包括KYNAMIC 2研究。我們相信SAGE-324還具有治療其他一些神經系統疾病的潛力，包括癲癇和帕金森氏症。SAGE-324的其他開發計劃將作為我們與生物遺傳公司戰略合作的一部分確定。

我們開發的第二個重點領域是靶向NMDA受體的新型化合物。我們在這一領域選擇的主要候選產品是SAGE-718，這是一種基於氧類固醇的NMDA受體正性變構調節劑，我們正在探索這種藥物用於治療與NMDA受體功能障礙相關的某些認知相關障礙，包括與亨廷頓病、帕金森病和阿爾茨海默病等疾病相關的認知功能障礙。FDA已經批准SAGE-718快速通道被指定為亨廷頓病患者的潛在治療方法。SAGE-718目前正在進行幾項臨牀試驗，包括安慰劑控制的第二階段維度研究、安慰劑控制的第二階段調查者研究，以及評估亨廷頓病認知障礙患者的第三階段開放範圍研究；評估SAGE-718在帕金森氏病輕度認知障礙患者中的雙盲安慰劑對照第二階段先例研究；以及隨機安慰劑控制的第二階段Lightwave研究，評估SAGE-718在阿爾茨海默病輕度認知障礙和輕度痴呆患者中的應用。

我們還有其他處於開發早期階段的計劃，重點是急性和慢性大腦健康疾病。我們希望繼續我們關於GABA變構調節的工作A以及大腦中的NMDA受體系統。GABAANMDA受體系統被廣泛接受為影響許多精神和神經障礙，包括情緒、癲癇、認知、焦慮、睡眠、疼痛和運動等障礙。我們相信，我們可能有機會從我們的內部組合中開發分子，目標是在未來解決一些這樣的障礙。我們還認為，我們可能有機會使用我們的科學方法來探索GABA以外的目標A和NMDA受體系統，並在大腦健康以外的未得到滿足的需求領域開發化合物。

我們的戰略

我們的目標是打造一家一流的生物製藥公司，在開發和商業化改變生活的腦健康藥物方面處於領先地位。我們目前的重點是利用我們在抑鬱症、神經學和神經精神病學方面的機會。我們戰略的關鍵要素是：

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瞭解我們方法的基礎

中樞神經系統由一個由不同結構和細胞類型組成的龐大而複雜的網絡組成，其中大多數直接或間接地為神經系統提供信號或與其他神經細胞通信的手段，以調節大腦功能。負責這種信號傳遞的細胞類型被稱為神經元。化學或電信號對神經元施加影響的一種方式是穿過兩個神經元之間的物理縫隙，稱為突觸。突觸前神經元傳遞信號，而突觸後神經元對信號做出反應。人類大腦包含大約860億個神經元，每個神經元都有數百到數萬個突觸來進行這種交流。這個過程對所有事物都是必不可少的，從器官功能到運動、記憶和所有行為過程。神經傳遞是由突觸前神經元釋放的信號分子，稱為神經遞質，穿過突觸空間，與突觸後神經元上的受體結合並相互作用的過程。根據神經遞質和受體的性質，這種相互作用會導致接收神經元行為的興奮、抑制或調製。

我們目前專注於開發基於中樞神經遞質受體選擇性變構調節的藥物。變構調節劑是一類小分子，它們在與神經遞質結合的位置不同的位置相互作用，並允許微調神經元信號的可能性。我們認為，在身體的任何地方，保持正常的節律比在大腦中更重要，因此，我們認為變構調節方法非常適合治療大腦的疾病和障礙。

我們利用我們的專利化學能力來設計和識別針對關鍵中樞神經系統蛋白質的候選藥物，並使其特性與感興趣的適應症保持一致。我們的目標是選擇我們認為能夠具有不同程度預期活性的化合物進行開發，而不是完全激活或抑制。

作為一家公司，我們的重點是大腦健康，我們目前的目標是兩個關鍵的中樞神經系統受體系統：GABA和NMDA。GABA受體家族被認為是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，部分地通過激活GABA來調節下游的神經和身體功能。A感受器。γ-氨基丁酸A受體在調節神經元興奮性方面起着關鍵作用。穀氨酸受體系統的NMDA型受體是中樞神經系統的主要興奮性受體系統。NMDA受體在中樞神經系統相關活動中起着關鍵作用。這些系統的功能障礙與廣泛的大腦疾病有關。

我們的專利化學平臺目前以我們對內源性神經活性類固醇的化學支架的知識為中心。我們利用這個平臺組裝了一個超過10,000種化合物的化學產品組合。我們相信，我們專有的化學平臺使我們能夠：

我們的目標是大腦的疾病和障礙，我們認為這些疾病和障礙的患者羣體很容易識別，臨牀終點定義明確，發展路徑可行。

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我們的產品線

下表彙總了截至本年度報告提交之日我們的產品和候選產品組合的狀況。

卓瑞索®(Brexanolone)CIV注射劑

我們的第一個產品ZULRESSO是布洛沙諾酮的專利IV配方。Brexanolone與allopregnanolone在化學上相同，allopregnanolone是一種天然存在的神經活性類固醇，充當GABA的正變構調節劑A感受器。我們於2019年6月在美國推出了ZULRESSO，用於治療成人PPD，此前獲得了FDA的批准，美國禁毒署(DEA)完成了佈雷沙諾酮的受控物質清單，並將該時間表納入了FDA批准的標籤和其他產品信息。DEA將ZULRESSO列入《受控物質法》(CSA)附表四。ZULRESSO作為持續輸液使用，超過兩天半。由於ZULRESSO輸液過程中過度鎮靜或突然失去知覺有造成嚴重傷害的風險，ZULRESSO必須在醫療監督的醫療環境中使用，該環境已根據風險評估和緩解策略(REMS)計劃進行認證，並滿足REMS計劃的其他要求，包括與輸液過程中監測患者相關的要求。服用ZULRESSO的患者被要求登記註冊，這可能允許我們彙編額外的信息，以進一步瞭解在使用ZULRESSO期間過度鎮靜或突然失去意識的風險和風險管理。鑑於ZULRESSO的給藥模式和設置以及REMS計劃的要求，到目前為止，ZULRESSO主要用於治療患有嚴重產後抑鬱的婦女，我們預計這種情況將繼續存在。

產後抑鬱是懷孕期間和懷孕後最常見的內科併發症之一，其特徵是在懷孕期間或分娩後12個月內可能出現抑鬱症狀。產後抑鬱症狀可能包括悲傷和抑鬱情緒；焦慮或激動；對日常活動失去興趣；飲食和睡眠習慣的改變；感到不知所措；疲勞和精力下降；無法集中注意力；對嬰兒高度警惕或對嬰兒缺乏興趣；以及感到無用、羞愧或內疚。在美國，據估計，每年出現產後抑鬱症狀的母親在各州的比例從9.7%到23.5%不等，總體平均值為13.2%。根據這些數據，我們估計美國每年約有500,000名女性可能出現產後抑鬱症狀，其中約28%被正式診斷。我們估計，20%到30%的被診斷為產後抑鬱的女性將經歷嚴重的症狀。產後抑鬱會給女性和她的家庭帶來毀滅性的後果。自殺是產婦分娩後死亡的主要原因之一。

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ZULRESSO是唯一被特別批准用於PPD的藥物療法。目前對產後抑鬱的護理標準包括心理治療，對於患有中度或重度產後抑鬱的婦女，謹慎使用藥物治療，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。

自然產生的別孕酮在懷孕晚期婦女體內水平最高，通常在分娩後24小時內恢復正常水平。研究發現，患有產後抑鬱的女性體內的別孕酮水平低於健康女性。可能是患有產後抑鬱的女性在出生後對別孕酮的迅速下降特別敏感，這可能會導致GABA。A-系統介導的情緒擾亂。這些數據導致了我們對評估GABA的變構調節劑的興趣A受體--如布朗諾酮和祖蘭諾酮--用於治療產後抑鬱。

ZULRESSO在美國的批准是基於我們的蜂鳥第三階段臨牀計劃的積極結果，該計劃由兩個多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的第三階段臨牀試驗組成，旨在評估佈雷沙諾龍治療PPD女性患者的安全性和有效性，並有來自Brexanolone治療PPD的第二階段臨牀試驗的支持證據。蜂鳥3期臨牀計劃的結果發表在2018年9月22日的柳葉刀.

Zuranolone(SAGE-217)

我們最先進的候選產品是祖蘭諾酮(SAGE-217)，這是一種正在開發的治療MDD和PPD的新型口服化合物。2022年12月，我們和我們的合作伙伴Biogen完成了向FDA提交的NDA，尋求批准祖蘭諾酮用於MDD和PPD的治療。FDA於2023年2月接受了NDA的備案並授予優先審查，PDUFA的目標行動日期為2023年8月5日。Zuranolone是一種神經活性類固醇，與Brexanolone一樣，是GABA的正變構調節劑A針對突觸和突觸外GABA的受體A感受器。我們還相信，祖拉諾龍在治療難治性抑鬱症、躁鬱症和廣泛性焦慮症等其他適應症上也有潛力。根據2020年12月生效的生物遺傳研究合作協議，我們正在與生物遺傳研究公司在美國聯合開發祖蘭諾龍，如果我們的開發努力成功，並且祖蘭諾龍在美國獲得批准，我們將在美國聯合將其商業化。生物遺傳研究合作協議涵蓋任何含有祖蘭諾龍的產品。我們已經授予生物遺傳公司在美國以外的地區開發和商業化217種特許產品的獨家權利，但在Shionogi地區除外，在那裏我們已經向Shionogi授予了權利。FDA於2022年初批准Zuranolone用於治療PPD的Fast Track稱號，之前授予Zuranolone用於治療MDD的突破性治療稱號和Fast Track稱號。

MDD是一種嚴重的精神健康障礙，通常以抑鬱情緒和/或對愉快活動失去興趣的症狀為特徵，導致日常生活障礙。MDD的特徵是持續至少兩週的抑鬱症狀，並與情感、認知和功能的變化有關。在典型的抑鬱症發作中，患者會經歷情緒低落，失去興趣和樂趣，精力減少，導致活動減少至少兩週。許多患有MDD的人還患有焦慮症狀，這是他們抑鬱的症狀，以及醫學上無法解釋的軀體症狀。患有中度或重度MDD的人通常會因為抑鬱症狀而難以開展他或她的日常工作、學校、家庭或社會活動。抗抑鬱藥被廣泛用於MDD的治療，但許多患者對現有的治療沒有足夠的反應。據估計，2021年美國約有2100萬成年人報告至少有一次嚴重的抑鬱發作。在2021年報告至少一次嚴重抑鬱發作的美國成年人中，約有1260萬人(61%)在前一年內接受了治療；1050萬人接受了藥物治療。2020年4月至2022年12月進行的研究報告稱，與新冠肺炎大流行之前相比，美國成年人抑鬱症狀增加了三到四倍。臨牀前和臨牀證據表明GABA的作用A抑鬱症中的受體功能障礙。在抑鬱症患者的腦、腦脊液和血漿中發現低水平的GABA和別孕酮。2018年，MDD在美國增加的經濟負擔估計為3260億美元。

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到目前為止，我們已經完成了六項評估祖拉諾酮的關鍵臨牀試驗，其中四項用於MDD，兩項用於PPD，其結果此前已披露。已完成的評估祖蘭諾龍治療產後抑鬱的關鍵試驗和評估祖蘭諾龍治療MDD的4項關鍵試驗中的3項達到了它們的主要終點。我們宣佈了2021年或2022年祖蘭諾酮的以下臨牀試驗結果：

2022年6月，我們宣佈Skylark研究達到了主要和所有關鍵的次要終點，這是一項第三階段安慰劑對照臨牀試驗，評估了為期兩週的祖拉諾酮50 mg對PPD女性患者的療程。與服用安慰劑(n=97)的女性(n=97)相比，服用祖蘭諾酮50 mg(n=98)的女性在第15天(主要終點)以及第3、28和45天(關鍵的次要終點)的抑鬱症狀有了統計上顯著和臨牀上有意義的改善，這是通過17項漢密爾頓抑鬱量表(HAMD-17)總分與基線的變化來衡量的。服用50毫克祖蘭諾酮的婦女第15天HAMD-17總分與基線的最小二乘平均變化(標準差)為-15.6(0.82)，而服用安慰劑的婦女為-11.6(0.82)(LS平均差別-4.0點；p=0.0007)。Zuranolone 50 mg一般耐受性良好，並顯示出與先前臨牀研究中觀察到的一致的安全性。在經歷了治療緊急不良事件(TEAE)的女性中，大多數人的嚴重程度從輕到中度。最常見的治療突發不良事件(>5%)是嗜睡、頭暈、鎮靜、頭痛、腹瀉、噁心、尿路感染和新冠肺炎。

2022年2月，我們宣佈了珊瑚研究的結果，這是一項安慰劑對照的3期臨牀試驗，評估了兩週的Zuranolone 50 mg療程，當與新給予的開放標籤ADT共同啟動時，與與安慰劑共同啟動的開放標籤護理標準ADT相比，作為MDD患者的急性快速反應治療。臨牀試驗中的患者接受50毫克的祖拉諾酮與開放標籤治療標準ADT或開放標籤治療標準ADT共同啟動，每晚與安慰劑共同啟動一次，為期14天，然後繼續使用ADT進行額外的短期隨訪期。研究結果顯示，在第3天，服用祖蘭諾酮和ADT ARM的患者HAMD-17總分較基線的平均變化為-8.9±0.39(n=210)，而服用ADT和安慰劑組的患者在第3天的HAMD-17總分的平均變化為-7.0±0.38(n=215)。關鍵的次要終點衡量了所有預定就診的兩週治療期內的治療效果(在研究的第3、8、12和15天使用相等的加權平均數衡量)。接受祖蘭諾酮聯合ADT治療的患者治療期間的平均變化為-11.7±0.40(n=210)，而接受ADT聯合安慰劑治療的患者治療期間的平均變化為-10.1±0.39(n=215)。在第8天和第12天，與ADT組相比，其他次要終點顯示與ADT組聯合啟動的祖拉諾酮組的HAMD-17評分顯著降低，而第15天顯示出數字優勢，第42天顯示出同等的效果。結果還表明，與標準護理ADT共同啟動的祖蘭諾酮50 mg一般耐受性良好，沒有發現新的安全信號。研究中的大多數患者經歷了嚴重程度為輕度或中度的TEAE, 與之前的數據一致。任何一種治療組(佐拉諾酮聯合ADT與ADT聯合安慰劑)的不良反應發生率都在10%或以上，分別是嗜睡(18.4%比8.3%)、頭暈(13.2%比7.3%)、頭痛(11.8%比14.7%)和噁心(9.0%比23.4%)。在與ADT組聯合啟動的祖拉諾酮組和與安慰劑組聯合啟動的ADT組中，報告導致藥物停用的TEAE患者的比例分別為6.6%和3.7%。在與ADT聯合啟動的祖拉諾酮組和與安慰劑組聯合啟動的ADT患者中，報告TEAE導致ADT終止的患者比例分別為7.5%和5.5%。

2021年6月，我們宣佈瀑布研究達到了其主要終點，這是一項關鍵的3期雙盲、隨機、安慰劑對照臨牀試驗，評估了祖蘭諾酮50 mg在18至64歲患有MDD的成年人中的有效性和安全性。在瀑布試驗中，與安慰劑相比，Zuranolone 50 mg在第15天的HAMD-17總分(p值=0.0141)顯示出顯著的統計學意義和臨牀意義的抑鬱症狀的減少。Zuranolone手臂上的患者

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第15天HAMD-17基線得分下降50%，≥在第42天(服藥結束4周後)的HAMD-17改善平均保留86%。在第3天、第8天和第12天的HAMD-17結果中，治療效果迅速顯現。在瀑布研究中，祖拉諾隆總體耐受性良好，並顯示出與以前的臨牀研究一致的安全性。Zuranolone組報告的TEAE發生率為60.1%(161/268)，而安慰劑組為44.6%(120/269)。報告的大多數TEAE為輕度至中度。≥報告説，在接受祖蘭諾酮治療的患者中，最常見的TEAE佔5%(與安慰劑相比)，包括嗜睡15.3%(3.0%)、頭暈13.8%(2.2%)、頭痛10.8%(7.8%)和鎮靜7.5%(0.4%)。這些事件主要發生在14天的治療期間。在整個研究過程中，共有四名患者報告了嚴重的不良反應，祖拉諾酮組和安慰劑組各有兩人(0.7%)；研究中沒有死亡病例。在祖蘭諾酮組和安慰劑組中，報告TEAE導致停藥的患者比例分別為3.4%(9/268)和1.5%(4/269)。

我們還進行了一項開放標籤的3期臨牀試驗，稱為海岸線研究，評估了成年MDD患者使用祖蘭諾酮的安全性、耐受性和重複劑量的必要性，在該試驗中，患者接受為期兩週的初始療程，那些在第一個週期中有臨牀反應(HAMD-17基線評分下降50%)的患者有機會接受長達一年的隨訪，並有資格在隨訪期內根據需要接受重新治療。根據患者報告的患者健康問卷-9評分(≥10)和HAMD-17評估(≥20)的結果，每14天評估一次重複給藥的必要性。臨牀試驗的方案要求祖拉諾酮14天療程之間至少56天，以便在隨訪期內最多進行5次治療。

2021年12月，我們報告了海岸線研究50毫克隊列的12個月數據。為這組患者(n=199)報告的數據顯示，對最初的14天療程有臨牀反應的大多數患者在研究期間總共只接受了一個為期兩週的療程，近80%的患者總共只接受了一個或兩個療程。具體地説，在146名對最初的兩週治療有臨牀反應的患者中，80名(54.8%)患者在研究期間只接受了單一的初始祖蘭諾酮療程，36名(24.7%)接受了總共兩個療程，15名(10.3%)接受了總共三個療程，10個(6.8%)接受了總共四個療程，5個(3.4%)接受了總共五個療程。Zuranolone 50 mg的耐受性一般很好，到目前為止，在接受單次或重複劑量療程的患者隨訪一年的長期安全數據中，沒有發現新的安全發現或趨勢。安全性在治療期間和治療療程之間以及多次治療過程中進行評估，以幫助瞭解隨着時間的推移的耐受性。在整個研究過程中，199名(68.8%)接受祖拉諾酮50毫克治療的患者中有137人報告至少有一次TEAE，與之前報道的30毫克相似。據≥報道，在接受祖蘭諾酮治療的患者中，最常見的TEAE為嗜睡(32例，16.1%)、頭暈(30例，15.1%)、頭痛(25例，12.7%)、鎮靜(20例，10.1%)、失眠(14例，7.0%)、噁心(13例，6.5%)和震顫(11例，5.5%)。大多數患者報告TEAE的最大嚴重程度為輕度至中度。

來自50毫克隊列的數據與我們在2021年3月報告的12個月數據一致，來自完成的海岸線研究的30毫克隊列。在30毫克的Zuranolone隊列中，大約70%的對初始2周治療有臨牀反應的參與者在12個月的研究中最多需要一次額外的Zuranolone治療。在對最初的14天療程有反應並繼續接受研究的489名患者中，210名(42.9%)患者在研究期間只接受了單一的初始祖蘭諾酮療程，125名(25.6%)接受了總共兩個療程，58例(11.9%)接受了總共三個療程，53個(10.8%)接受了總共四個療程，43個(8.8%)接受了總共五個療程。在30毫克的隊列中，368名(51%)患者報告至少有一次TEAE。據≥報道，在接受祖蘭諾酮治療的患者中，最常見的TEAE是嗜睡(86例，11.9%)、頭痛(103例，14.2%)和頭暈(54例，7.4%)。報道的大多數TEAE都是輕度或中度的。

參加海岸線研究的50毫克隊列的工作已經完成，研究正在進行中。

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Shionogi報告説，它正在進行兩個祖蘭諾龍的3期試驗，作為單一療法和其他抗抑鬱藥的附加劑治療中重度MDD患者，並宣佈，在這些試驗結果出來之前，它的目標是在2024年第一季度向日本藥品和醫療器械廳提交NDA，尋求批准Zuranolone治療MDD。2021年9月，Shionogi宣佈實現了Zuranolone在日本用於治療中重度MDD患者的第二階段臨牀試驗的主要終點。Shionogi在這項第二階段研究中報告的數據顯示，在從基線開始的第三天(第一次觀察)到第15天(給藥結束)HAMD-17總分變化的第三天(第一次觀察)到第15天(給藥結束)期間，85名患者在兩週內每天接受一次20毫克祖拉諾龍治療，82名患者在兩週內每天接受一次30毫克治療，而接受安慰劑治療的82名患者的HAMD-17總分有顯著改善。Shionogi報告説，所有不良反應都是輕微或中度的。Shionogi此前在日本完成了一項第一階段臨牀試驗，以評估祖蘭諾酮在日本和高加索受試者中的安全性和耐受性。

我們可能會考慮將祖蘭諾龍的更多開發機會作為生物遺傳研究合作的一部分。

SAGE-324

除了祖蘭諾酮，我們還有一系列針對GABA的新型化合物A受體，包括SAGE-324，我們正在根據生物遺傳研究合作協議與生物遺傳研究公司共同開發。SAGE-324是一種新型的GABAA受體陽性變構調節劑，用於慢性口服給藥。2021年4月，我們和Biogen報告了我們的安慰劑對照第二階段臨牀試驗的TOPLINE結果，評估了SAGE-324治療特發性震顫的安全性和有效性，即動力學研究。特發性震顫是一種神經退行性疾病，其特徵是有節奏的顫抖，最常見的是上肢，包括手。頭部、聲音、腿部或軀幹也可能受到影響。症狀通常會隨着時間的推移而演變，持續存在，並影響患者的獨立功能。特發性震顫是最常見的運動障礙之一，據估計，在美國有600多萬成年人受到影響。所有年齡段的成年人都會受到特發性震顫的影響，儘管風險隨着年齡的增長而增加。治療特發性震顫的一線藥物包括β腎上腺素能阻滯劑普萘洛爾和抗驚厥藥撲米酮。

評估SAGE-324用於治療成人特發性震顫的第二階段動力學研究(n=67全套分析)實現了其主要終點，即在基本震顫評級評估表(TETRAS)中，與安慰劑相比，在基本震顫評級評估表(TETRAS)中，在第29天，與安慰劑相比，在基線的基礎上，SAGE-324的上肢震顫評分顯著降低(p值=0.049)，這相當於服用SAGE-324的患者上肢震顫幅度比基線減少36%，而服用安慰劑的患者上肢震顫幅度減少21%。患者隨機接受SAGE-324(60毫克)或匹配的安慰劑，每天早上一次。這項試驗評估了SAGE-324的治療劑量範圍的較高端，日劑量可降至45毫克或30毫克。日常生活能力或ADL評分與所有時間點的上肢震顫評分均有統計學意義的相關性。儘管這項臨牀試驗不能全面檢查Tetras ADL，但SAGE-324在治療期間的所有時間點上都優於安慰劑。報道的TEAE與先前報道的SAGE-324的安全性基本一致。在SAGE-324治療組中，10%或更多的患者報告了最常見的TEAE，其發生率至少是安慰劑組患者的兩倍，分別是：嗜睡68%；頭暈38%；平衡障礙15%；複視12%；構音障礙12%；步態障礙12%。在動力學研究中，接受SAGE-324治療的患者在基線時(達到或高於Tetras表現次量表第4項上肢震顫評分的中位數12分)(n=47)，在第29天時與安慰劑相比，Tetras表現次量表第4項上肢震顫評分較基線有顯著降低(p值=0.007, 與服用SAGE-324的患者相比，服用SAGE-324的患者上肢震顫幅度比基線減少了41%，而服用安慰劑的患者上肢震顫幅度減少了18%。

SAGE-324在中度至重度特發性震顫患者中進行的2b期雙盲、隨機、安慰劑對照劑量-反應研究，稱為KYNICAL 2研究，目前正在招募患者，我們預計在2023年底完成登記。動力學2研究的主要目的是評估不同劑量的SAGE-324在減少上肢震顫方面的作用。研究的主要終點是從第91天時Tetras Performance子量表第4項總分的基線變化。2022年5月，我們啟動了一項開放標籤的第二階段臨牀試驗，旨在評估SAGE-324在特發性震顫患者中的長期安全性和耐受性，主要終點是治療緊急不良事件的發生率。這是一項為期多年的臨牀試驗，最初將向來自其他SAGE-324臨牀試驗的特發性震顫患者開放，包括KYNAMIC 2研究。

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我們相信SAGE-324還具有治療其他一些神經系統疾病的潛力，包括癲癇和帕金森氏症。

我們正在與生物遺傳公司在美國聯合開發SAGE-324，如果我們的開發努力成功，並且SAGE-324在美國獲得批准，我們將與生物遺傳研究公司在美國聯合將許可的324產品商業化。我們已授予生物遺傳研究公司在美國以外開發和商業化SAGE-324的獨家權利。作為我們與生物遺傳研究公司合作的一部分，我們可能會考慮SAGE-324的其他開發計劃和機會。

SAGE-718

我們的第二個重點領域是針對NMDA受體的新化合物的開發。涉及NMDA受體功能障礙的適應症的例子包括一些疾病的某些類型、方面或亞羣，如亨廷頓病、帕金森病、阿爾茨海默病、抑鬱症、注意力缺陷多動障礙、精神分裂症和神經病理性疼痛。

我們在這一領域選擇的主要候選產品是SAGE-718，這是一種基於氧類固醇的NMDA受體正性變構調節劑，我們正在探索這種藥物用於治療與NMDA受體功能障礙相關的某些認知相關障礙，包括與亨廷頓病、帕金森病和阿爾茨海默病等疾病相關的認知功能障礙。

亨廷頓病

FDA已批准SAGE-718快速通道指定為亨廷頓氏病的潛在治療方法。SAGE-718目前正在對亨廷頓病認知障礙患者進行三項正在進行的臨牀試驗：

2022年2月，劑量開始在DIMAGE研究中開始，這是一項雙盲安慰劑對照的SAGE-718在亨廷頓病認知障礙患者中的第二階段臨牀試驗。該維度研究旨在評估每日服用一次的SAGE-718在三個月內的療效。

2022年3月，我們啟動了調查者研究，這是一項安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，SAGE-718在亨廷頓病認知障礙患者中使用健康的志願者成分，目的是產生證據，將認知表現的功效信號與現實世界的功能領域聯繫起來。

2022年12月，我們啟動了PERVIEW研究，這是一項第三階段開放標籤研究，旨在評估SAGE-718在亨廷頓病認知障礙患者中的長期安全性和耐受性。

帕金森氏病

2021年5月，我們宣佈了為期14天的劑量隊列或隊列A的結果，該隊列是SAGE-718的2期開放標籤臨牀試驗，評估因帕金森氏病而導致的輕度認知障礙患者，稱為範式研究。在臨牀試驗的A組中，8名年齡在50歲至75歲之間、患有帕金森氏症輕度認知障礙的患者每天服用3毫克SAGE-718，持續14天。在14天的治療中，患者在執行功能認知領域的多項測試中表現出較基線的表現改善。在幾項測量中出現的信號也表明，在類似的時間範圍內，在學習和記憶領域的認知測試中，基線的表現有所改善。

2022年10月，我們公佈了開放標籤範例研究的28天隊列或隊列B的額外結果。在臨牀試驗的B組中，7名年齡在50歲至75歲之間、患有帕金森氏症輕度認知障礙的患者每天服用3毫克SAGE-718，持續28天。患者的表現有所改善

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在28天的治療期間以及14天的隨訪期內，從執行功能認知領域的多項測試的基線開始。SAGE-718在研究的兩個隊列中總體耐受性良好；沒有報告嚴重的不良事件，也沒有TEAE被確定與SAGE-718有關或導致研究藥物停止或退出研究。不出所料，鑑於其個人資料，SAGE-718在某些注意力和精神運動速度測試中顯示出中性結果。

2022年3月，我們啟動了SAGE-718在帕金森病引起的輕度認知障礙患者中的雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，被稱為先例研究。這項先例研究旨在評估SAGE-718在42天以上帕金森氏病引起的輕度認知障礙患者中的安全性和有效性，隨後進行一段受控的隨訪期。

阿爾茨海默病

2021年12月，我們報告了LUMINIC研究的TOPLINE數據，這是一項SAGE-718的2a階段開放標籤臨牀試驗，用於阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和輕度痴呆患者(n=26全分析集)，他們每天服用3毫克SAGE-718，持續14天。結果顯示，在14天的治療期間，在執行功能認知領域的五項獨特測試中有五項，在學習和記憶認知領域的四項獨特測試中，有兩項的表現比基線有所改善，這與評估SAGE-718作為治療帕金森氏症和亨廷頓病認知障礙的開放標籤臨牀試驗中看到的積極信號一致。通過蒙特利爾認知評估(MoCA)測試，患者的表現也有所改善，這是一種全球認知測試，與使用SAGE-718治療的患者的基線相比，在第28天達到了統計學意義。在注意力和精神運動速度的某些測試中，SAGE-718顯示出中性結果。在LUMINIC研究中，SAGE-718總體耐受性良好。7名受試者總共報告了11次TEAE，其中7次被認為與研究治療有關，所有這些都被評為輕度或中度。最常見的TEAE是頭痛(n=2)和便祕(n=2)。2022年12月，我們啟動了Lightwave研究，這是一項隨機安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，SAGE-718用於阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和輕度痴呆患者。

關於GABA的進一步探討A和NMDA受體與新的研究領域

我們希望繼續將我們的研究和開發努力集中在GABA的變構調節上A以及大腦中的NMDA受體系統。我們的新型GABA產品組合A受體陽性變構調節劑包括SAGE-689，這是一種用於肌肉內給藥的第一階段臨牀開發的候選產品。我們還有其他處於早期開發階段的化合物，主要針對急性和慢性大腦健康疾病，包括SAGE-319，一種突觸外GABAA受體偏愛的正變構調節劑，我們計劃進入第一階段的臨牀開發。SAGE-319正在接受評估，因為它可能被用作治療社交互動障礙的口腔療法。我們也有專注於NMDA受體調節的早期化合物，包括SAGE-421，一種NMDA受體陽性變構調節劑，我們計劃研究其在神經發育障礙和認知康復中的潛在用途。GABAANMDA受體系統被廣泛接受為影響許多精神和神經障礙，包括情緒、癲癇、認知、焦慮、睡眠、疼痛和運動等障礙。我們相信，我們可能有機會從我們的內部投資組合中開發分子，以在未來解決一些這樣的障礙。我們識別和開發這種新型大腦健康療法的能力得益於我們專有的化學平臺，該平臺以某些內源性神經活性類固醇化合物的化學支架知識為起點。我們相信，我們對變構調節劑的化學和活性的瞭解使我們能夠有效地設計具有不同特徵的分子。這種多樣性使我們能夠調節重要的特性，如半衰期、腦滲透和受體藥理學，以開發具有更好選擇性、更高耐受性和更少非靶向副作用的候選產品，無論是目前的療法還是以前開發失敗的療法。我們相信，我們也可能有機會使用我們的科學方法來探索GABA以外的目標。A和NMDA受體系統，並在大腦健康疾病以外的未得到滿足的需求領域開發化合物。

我們相信，我們廣闊的潛在渠道減少了我們對任何一個項目成功的依賴。我們相信，我們設計和開發具有不同特徵和受體亞型選擇性的新型分子的能力也可能為我們提供選擇，如果我們選擇的話，可能會與擁有開發和商業化能力的第三方合作某些資產，以實現這些項目，如我們與Biogen的戰略合作。我們也可能

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評估從其他公司或學術機構獲得新化合物、候選產品或產品的機會，如果我們認為這些機會將幫助我們實現目標或實現其他戰略目標。

製造和供應

我們既不擁有也不運營，目前也沒有擁有或運營任何製造設施的計劃。我們目前通過第三方合同製造組織(CMO)採購所有臨牀和非臨牀材料供應。我們還從CMOS那裏採購了我們專有的ZULRESSO配方的現有庫存，用於商業銷售，並打算從CMOS那裏採購我們未來所有的商業供應ZULRESSO和祖拉諾龍以及其他候選產品，如果FDA批准的話。

我們與我們的CMO簽訂了關於ZULRESSO藥物物質和藥物產品的長期供應協議。我們有一份ZULRESSO藥物物質和藥物產品的庫存，以幫助緩解任何潛在的供應風險。所有商業用品都是按照現行的良好製造規範或cGMP進行生產的。

我們正在與我們的CMO密切合作，為Zuranolone在美國的潛在商業化做準備，如果獲得批准，我們正在完成Zuranolone的驗證批次。我們與我們的合同製造商簽訂了祖拉諾酮藥物產品的長期供應協議。我們已經與兩個CMO建立了關係，根據主服務和質量協議，CMO同意為祖蘭諾酮生產臨牀和商業供應的藥物物質。我們打算與我們的CMO簽訂長期商業供應協議，以供應祖蘭諾酮類藥物。我們相信，如果Zuranolone獲得批准，我們將有足夠的Zuranolone藥物物質和藥物產品在今年晚些時候潛在的商業化推出。

我們已經與CMO建立了關係，根據主服務和質量協議，CMO根據採購訂單為SAGE-324、SAGE-718和其他候選產品生產臨牀和非臨牀供應的藥物物質和藥物產品。所有臨牀供應的藥品和藥品均按cGMP要求生產。支持這些候選產品生產的起始材料和關鍵中間體由其他CMO生產。我們目前沒有為SAGE-324或SAGE-718長期供應或多餘供應藥物物質或藥物產品的安排。如果繼續開發，我們打算在適當的時候為我們的候選產品制定一項長期的藥物物質和藥物產品供應協議。我們計劃通過庫存管理和探索更多的製造商提供藥品或藥品，來緩解未來獲得批准的任何產品的潛在商業供應風險。我們還打算改進我們的候選產品的製造工藝，並隨着開發的進展生產臨牀用品。

ZULRESSO、Zuranolone、SAGE-324和SAGE-718是以穩定結晶固體形式分離出來的小分子。我們相信ZULRESSO、Zuranolone、SAGE-324和SAGE-718的合成是可靠的，而且可以從現成的原料中重現，合成路線適合大規模生產，在生產過程中不需要特殊的設備。我們預計將繼續確定和開發能夠在合同製造設施進行成本效益生產的候選藥物。

銷售和市場營銷

我們的第一個產品ZULRESSO於2019年6月在美國商業化銷售，作為成人PPD的治療方法。我們來自ZULRESSO的銷售收入受到了複雜的治療要求產生的重大障礙以及新冠肺炎疫情的持久影響的負面影響。ZULRESSO作為持續輸液使用，超過兩天半。由於ZULRESSO輸液過程中過度鎮靜或突然失去意識而導致嚴重傷害的風險，ZULRESSO僅被批准在經過REMS計劃認證並滿足REMS計劃的其他要求(包括與輸液過程中監測患者相關的要求)的醫療監督保健環境中使用。醫療保健機構要準備好並願意治療患有產後抑鬱的婦女所需的行動是複雜和耗時的。這些行動包括獲得REMS認證；獲得處方批准；建立管理ZULRESSO的協議；以及確保令人滿意的報銷。根據商業覆蓋範圍，網站經常必須在逐個付款人的基礎上談判補償。對於商業保險患者和州醫療補助系統，ZULRESSO的承保範圍、條款和時間因付款人而異，我們遇到過

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一些州對ZULRESSO的償還施加了重大的覆蓋限制或長期拖延。因此，某些醫療保健設置將不會使用ZULRESSO治療Medicaid患者，即使他們是ZULRESSO的活躍護理地點。這些要求給患有產後抑鬱的婦女造成了巨大的治療障礙。我們預計這些障礙將繼續對ZULRESSO的收入增長產生負面影響。

新冠肺炎疫情加劇了這些障礙，並繼續受到美國醫療體系相關破壞性影響和宏觀經濟環境其他變化的影響。新冠肺炎在美國的傳播導致大量護理地點暫停、限制或推遲對患有ZULRESSO的新患者的治療，以及潛在的新護理地點暫停地點激活活動一段時間。我們認為，在大流行期間的某些時候，對接觸病毒或其變種的擔憂導致尋求ZULRESSO治療的PPD女性人數和願意開這種藥的醫生數量顯著減少， 自那以後，由於醫療保健人員短缺和宏觀經濟環境的其他變化，獲得ZULRESSO治療的困難變得更加嚴重。鑑於美國醫療保健系統的持續中斷，包括人員短缺，我們無法預測ZULRESSO的銷售將在多長時間內受到這些因素的不利影響，以及在多大程度上受到這些因素的不利影響。

我們的ZULRESSO商業運營，包括我們的客户管理現場團隊和銷售代表，主要專注於那些擁有現有的活躍的ZULRESSO治療站點的地區。我們預計，這種商業努力的方法將繼續極大地限制ZULRESSO的收入機會。鑑於我們商業努力的重點有限，成為ZULRESSO治療場所的新醫療保健機構的數量可能非常有限。我們還可能發現，由於與ZULRESSO的管理和遵守REMS相關的複雜要求、相關的限制和限制，或者由於實際或預期的難以獲得令人滿意的報銷或報銷限制或其他原因(包括人員短缺)，過去一直活躍的治療場所的某些醫療機構可能不願意保持輸液準備狀態。作為活躍站點的醫療保健設置也可能限制用於ZULRESSO輸液的容量，或者繼續等待以獲得更多ZULRESSO臨牀概況的經驗，並在增加患者接收之前獲得直接報銷經驗。Sage Central是我們位於北卡羅來納州羅利市的患者支持中心，繼續提供一系列患者支持資源，在ZULRESSO治療過程中幫助PPD女性及其家人。此外，我們的商業化基礎設施包括醫療事務、市場準入、製造、質量控制、藥物安全和藥物警戒、健康經濟學和結果研究(HEOR)以及合規方面的能力。

2022年12月，我們完成了向FDA提交的NDA，尋求批准祖蘭諾酮治療MDD和PPD。2023年2月，我們的保密協議被FDA接受備案並獲得優先審查，PDUFA的目標行動日期為2023年8月5日。允許的上市前活動，包括側重於MDD和PPD的疾病狀態教育、科學交流和允許與支付者的互動，以及Zuranolone的上市前規劃和上市準備活動正在進行中，我們正在積極制定我們的商業化戰略，並與Biogen一起開展上市準備活動，如果我們成功地在美國獲得監管部門批准Zuranolone用於MDD和/或PPD的努力。預計如果獲得批准，我們將在美國推出Zuranolone的商業應用，我們已經開始在美國建立更多的銷售和營銷能力。如果Zuranolone獲得監管部門的批准，用於治療成人MDD和/或PPD，我們預計它可能會由專科醫生(如精神科醫生和產科醫生/婦科醫生)和初級保健醫生開出處方。如果祖蘭諾龍獲得批准，我們還計劃利用更多的促銷策略為醫療保健提供者和患有MDD和PPD的患者提供產品教育，並將通過類似的渠道傳播針對MDD和PPD患者和提供者的疾病教育工作。這些戰略包括但不限於通過一系列媒體直接面向患者和直接面向消費者的廣告，以及在線醫生教育。

如上所述，作為我們合作的一部分，我們和Biogen已經達成協議，如果Zuranolone和SAGE-324被成功開發和批准，我們將在美國聯合將這些產品商業化，包括在美國平分銷售和營銷活動以及損益。如果我們獲得監管部門對此類產品的批准，Biogen將記錄217種授權產品的銷售，我們將記錄324種授權產品的銷售。我們已授予生物遺傳公司在美國以外地區將授權產品商業化的獨家權利，但在Shionogi地區除外，在那裏我們已向Shionogi授予此類權利。

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許可證

我們已經就我們的產品和臨牀階段候選產品簽訂了幾項實質性許可協議，如下所述。

CyDex製藥公司

2015年9月，我們修改並重申了我們與CyDex製藥公司的現有商業許可協議，CyDex PharmPharmticals，Inc.是Ligand PharmPharmticals Inc.或CyDex的全資子公司。根據經修訂和重申的商業許可協議條款，CyDex向我們授予了CyDex的Captisol藥物配方技術和相關知識產權的獨家許可，用於生產含有佈雷沙諾酮和該公司化合物SAGE-689的藥物產品，並開發和商業化所產生的產品，用於治療、預防或診斷人類或動物的任何疾病或症狀，但以下情況除外：(I)使用包括激素在內的製劑治療任何疾病或狀況；(Ii)局部治療炎症情況；(Iii)治療和預防人類真菌感染；以及(Iv)任何視網膜變性的眼科治療。

根據CyDex許可證的有效期，我們必須做出商業上合理的努力，繼續積極、勤奮地開發授權產品，尋求授權產品的監管批准，並在監管批准後將授權產品商業化。我們必須定期向CyDex提交進度報告。

根據與CyDex修訂和重述的許可協議，我們有義務根據臨牀開發和監管里程碑的實現情況支付里程碑式的付款，就Brexanolone而言，前兩個領域的臨牀里程碑金額最高可達80萬美元，監管里程碑金額最高可達380萬美元；就Brexanolone而言，第三和第四個領域每個領域的臨牀里程碑金額最高可達130萬美元，監管里程碑金額最高可達850萬美元；SAGE-689，一個領域的臨牀里程碑和監管里程碑金額可達80萬美元和180萬美元。CyDex許可證在終止之前是永久的。為方便起見，我們可以提前180天書面通知CyDex終止與CyDex的協議。任何一方如未能在適用的補救期間內補救重大違約，均有權終止協議。我們向CyDex支付ZULRESSO銷售的版税，如果成功開發SAGE-689，我們還將被要求支付基於淨銷售額水平的較低個位數的版税。

我們也是與CyDex的供應協議的一方。根據供應協議，我們必須從CyDex購買我們對Captisol有關Brexanolone和SAGE-689的所有要求，CyDex必須為我們提供用於這些目的的Captisol，但受某些限制。

加州大學

2013年10月，我們與加州大學董事會或董事會簽訂了許可協議，該協議於2014年5月進行了修訂。根據本協議，並在美國政府某些權利和董事保留的權利的約束下，董事根據董事的所有個人財產權向我們授予非獨家、不可轉讓的許可，涵蓋董事擁有的研究用新藥或IND應用程序包中的有形個人財產，或數據，以及指定數量的cGMP級別孕酮或材料，以(I)使用數據作為參考或併入IND，將該材料用作治療癲癇持續狀態或SE，特發性震顫和/或產後抑鬱和/或產後抑鬱；及(Ii)使用材料或材料的改性來開發用於SE、特發性震顫和/或產後抑鬱的臨牀試驗的藥物配方。授權給我們的權利是不可再許可的。

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這項協議要求我們為第一個達到相關里程碑的衍生產品支付高達10萬美元的里程碑付款，我們已經全部支付了。我們還必須在ZULRESSO和其他衍生產品(如果有的話)上向Regents支付低於1%的版税，期限為此類衍生產品首次商業銷售後15年。本協議將於(I)生效日期後27年或(Ii)最後衍生產品首次商業銷售後15年終止，兩者以較早者為準。為方便起見，我們可以提前60天書面通知董事，提前終止本協議。如果發生重大違約，包括未能提供及時的進度報告，在適用的治療期過後，或在我們破產的情況下，董事會可能會提前終止本協議。在本協議提前終止的情況下，我們有權在終止之日起120天內銷售任何部分製造的衍生產品，但在終止後根據許可權利，我們無權制造、製造、使用、銷售、銷售、要約銷售或進口含有別孕酮的產品。

2015年6月，我們與Regents簽訂了獨家許可協議，根據該協議，我們獲得了與使用別孕酮治療各種疾病相關的某些專利權的獨家許可。為了換取這樣的許可證，我們預付了50,000美元，並支付了15,000美元的年度維護費，直到ZULRESSO第一次銷售的日曆年。我們有義務在實現特定的監管和銷售里程碑後進行里程碑式的付款，總額分別高達70萬美元和200萬美元。我們以ZULRESSO淨銷售額的較低個位數百分比向Regents支付特許權使用費，但須遵守指定的最低年度特許權使用費金額。許可協議將在最後到期的專利或最後放棄的專利申請期滿時(以較晚的為準)終止，除非根據法律的實施或雙方根據協議條款的行為終止。

與生物遺傳公司的合作和許可協議

2020年11月，我們與生物遺傳公司簽訂了《生物遺傳研究合作協議》，以開發、製造和商業化獲得許可的217種產品和324種許可產品，該協議於2020年12月生效。

我們和生物遺傳公司已同意，我們將在美國共同開發和商業化授權產品，生物遺傳公司將單獨在美國境外開發和商業化授權產品，但在Shionogi地區的217種授權產品除外。我們和生物遺傳有義務在美國的每個產品類別中使用商業合理的努力至少開發一個產品，生物遺傳也有義務在生物遺傳區域的每個產品類別中使用商業合理的努力至少開發一個產品。我們和生物遺傳研究公司已同意共同分擔在美國開展生物遺傳研究合作協議項下的活動，並僅為美國平分生物遺傳研究基因合作協議項下活動的所有費用。《生物遺傳研究合作協定》規定，生物遺傳研究公司對生物遺傳研究領域內的此類活動擁有獨家責任和決策權。生物遺傳研究公司獨自負責在生物遺傳研究領域內根據生物遺傳研究合作協議開展活動的所有費用。在美國，我們有權選擇退出某個產品類別(如下所述)。

除某些特定的例外情況外，我們已向Biogen授予我們的某些知識產權許可，該許可不可轉讓、可再許可，以執行Biogen合作協議項下的活動。此類許可在美國與我們共同獨家，在生物遺傳專區與我們獨家，並受某些保留權利的限制，使我們能夠行使協議和Shionogi領域下的權利和履行我們的義務。

我們在美國的活動是根據我們和生物遺傳公司商定的聯合開發計劃進行的，基於逐個許可產品的許可產品，並由聯合指導委員會(JSC)監督。JSC由來自我們每個人和Biogen的同等數量的代表組成。

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根據Biogen合作協議的條款，Biogen於2020年12月31日向我們支付了8.75億美元的預付款。只要授權產品在美國銷售，我們和生物遺傳研究公司將分擔該授權產品在美國產生的所有營業利潤和虧損(美國和生物遺傳各佔50%)。生物遺傳研究公司合作協議規定，生物遺傳研究公司將在全球範圍內記錄217種特許產品的銷售情況。我們將記錄324種授權產品在美國的銷售情況，生物遺傳公司將記錄324種授權產品在美國以外的銷售情況，如果授權產品成功開發並獲得批准，每種情況下都將記錄。我們有權在美國逐個產品類別的基礎上選擇退出這種利潤和虧損分擔，或者在每種情況下，都有權選擇退出。如果我們選擇就某一產品類別行使我們的退出權利，我們已同意在美國過渡到該產品類別的生物遺傳基因適用開發和商業活動，並且生物遺傳基因已同意承擔此類活動的全部運營和財務責任。

生物遺傳研究公司合作協議規定，生物遺傳研究公司向我們支付的監管/商業里程碑款項總額為：(I)獲得許可的217種產品，金額高達4.75億美元，包括與在美國MDD和PPD首次商業銷售祖蘭諾隆有關的總計2.25億美元的里程碑，以及(Ii)獲得許可的324種產品，金額高達5.2億美元。它還規定，生物遺傳公司向我們支付的一次性銷售里程碑付款總額為：(I)如果我們沒有就該產品類別行使我們的退出權利，每個產品類別最高可支付3.0億美元；(Ii)如果我們已就該產品類別行使我們的選擇退出權利，則每個產品類別最高可支付5.25億美元。

生物遺傳研究公司還同意根據許可產品在生物遺傳研究領域的淨銷售額向我們支付分級使用費，這些許可產品的比例從十幾歲到二十歲以下。如果我們已經就某一產品類別在美國行使了退出權利，生物遺傳研究公司同意根據該產品類別許可產品的淨銷售額向我們支付特定的版税。 在某些特定的習慣情況下，特許權使用費的支付可以減少。由於藥物開發的不確定性和藥物開發的高歷史失敗率，我們可能永遠不會收到來自生物遺傳公司的任何里程碑式的付款或任何版税付款。

在生物遺傳研究合作協議的有效期內，吾等、生物遺傳生物或我們各自的任何聯屬公司不得在生物遺傳基因合作協議之外直接或間接開發、製造、進行醫療活動或將特定適應症的某些產品商業化，或與第三方訂立協議或安排以進行任何上述活動。

除非提前終止，否則《生物遺傳研究合作協議》將按許可產品和國家/地區到期，直至雙方同意永久停止該許可產品的商業化為止，以(I)在生物遺傳研究區域內，該許可產品的版税期限在該國家或地區到期為準。為了方便起見，生物遺傳公司可以終止整個生物遺傳研究公司合作協議，或按產品類別逐個產品類別終止，或通過提前書面通知終止某一地區。在以下情況下，我們或Biogen均可終止《生物遺傳研究合作協議》：(I)如果另一方在治療期內發生全部或部分重大違約，以及(Ii)在另一方破產的情況下，每一方均受特定條件的限制。

就執行生物遺傳研究合作協議而言，吾等與畢馬威亦訂立股份購買協議或生物遺傳基因股份購買協議，以每股約104.14美元的價格向畢馬威出售及發行6,241,473股本公司普通股或生物遺傳基因股份，較訂立生物遺傳基因股票購買協議前30天的成交量加權平均股價溢價40%，總購買價為65,000,000美元。生物遺傳股份的出售於2020年12月31日完成。

我們已授予BIMA關於Biogen股份的特定需求和搭載註冊權。生物遺傳研究公司股票購買協議還包括關於生物遺傳研究公司股票的停頓條款、鎖定限制和投票協議。根據Biogen股票購買協議的條款，BIMA已同意不直接或間接收購吾等的證券、尋求或建議吾等與BIMA之間的投標或交換要約或合併、就任何事項徵求委託書或同意或採取其他指定行動，每種情況均受指定條件的規限。停滯限制在(I)生物遺傳研究合作協議規定的監管里程碑、(Ii)生物遺傳研究合作協議終止後一年和(Iii)2027年12月28日中最早的日期終止。

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BIMA還同意在2022年6月30日到期的Biogen股份出售結束後18個月內不出售或轉讓任何Biogen股份，並在另外18個月內限制股份的銷售和轉讓，每種情況均受特定條件和例外情況的限制。

與Shionogi&Co.，Ltd.的合作協議。

2018年6月，我們與Shionogi達成合作協議。根據這項協議，Shionogi負責Shionogi地區治療MDD和其他潛在適應症的含有祖蘭諾酮的產品的所有臨牀開發、監管備案和商業化。Shionogi在2018年預付了9000萬美元，如果Shionogi實現了某些監管和商業里程碑，我們將有資格獲得高達4.85億美元的額外付款。

根據協議條款，未來潛在的里程碑付款包括用於實現特定監管里程碑的高達7000萬美元，用於實現特定商業化里程碑的高達3000萬美元，以及用於實現特定淨銷售額里程碑的高達3.85億美元。如果開發努力成功，我們將從Shionogi領土的Zuranolone銷售中獲得分級特許權使用費，根據協議的其他條款，分級平均在低至中20%的範圍內。由於藥品開發的不確定性和藥物開發的高歷史失敗率，我們可能不會從Shionogi收到任何額外的里程碑付款或任何版税付款。

Shionogi還授予我們在日本聯合推廣Zuranolone的某些權利。在我們和Shionogi之間，我們保留在Shionogi領土以外開發和商業化Zuranolone的獨家權利。預付的現金以及任何里程碑和特許權使用費的付款都是不能退款和不能入賬的。

與Shionogi的協議將在Shionogi領土內每個國家對此類許可產品的特許權使用費期限到期之日按許可產品終止，並最終在最後一個到期的特許權使用費期限到期時終止。Shionogi可在180天前發出書面通知，以任何理由或不以任何理由將韓國或臺灣從覆蓋地區移出。Shionogi可以在180天前發出書面通知，以任何理由或不以任何理由完全終止協議。如果發生嚴重的不良事件或臨牀失敗，Shionogi也可以在60天前書面通知我們終止協議。任何一方在收到通知後180天內，如果發生未治癒的實質性違約，均可提前終止本協議。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術和技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們的候選產品和成分、它們的使用方法和製造工藝以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他方面的發明的專利。我們也可能依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。以保護我們專有技術的權利和在技術方面，我們要求所有員工以及我們的顧問和合同研究組織(CRO)在可行的情況下籤訂協議，通常要求向我們披露和分配這些員工、顧問和CRO在為我們提供服務的過程中所做的想法、發展、發現和發明。

我們計劃通過提交針對成分、使用方法、治療和患者選擇、配方和製造工藝的專利申請，繼續擴大我們的知識產權，這些專利是我們正在進行的候選產品開發中創造或確定的。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；保護和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們還依賴於專有技術和持續的技術創新，並可能尋求許可內機會來發展和保持我們的專有地位。爭取獲得國內外專利保護，爭取對具有商業價值的新發明及時提出專利申請。

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像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，專利範圍在發佈後可以由法院重新解釋。此外，包括美國在內的許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能會導致專利主張的進一步縮小甚至取消。我們無法預測我們目前正在進行或將來可能進行的專利申請是否將作為專利在任何特定司法管轄區頒發，或者任何已頒發專利的權利主張是否可強制執行或提供足夠的保護，使其免受競爭對手的影響。

由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間，而且科學或專利文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，我們無法確定我們已發佈的專利、我們的未決專利申請或我們未來可能提交的專利申請所涵蓋的發明的優先級。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局或美國專利商標局宣佈的幹擾程序或派生程序，或美國以外的類似程序，以確定發明的優先權。

專利

我們在美國和某些外國持有已頒發的專利和待批的專利申請。我們持有的知識產權包括但不限於：

專利期

美國專利的基本期限是自該專利要求優先權的最早提交的非臨時專利申請的申請日起20年。美國專利的有效期可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利所有者在美國專利商標局的行政延遲。在某些情況下，美國專利的期限會因終止免責聲明而縮短，從而將其期限縮短到即將到期的專利的期限。

根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)，美國專利的期限也有資格延長，以説明至少在授予專利後藥物處於開發和監管審查階段的一些時間。關於FDA針對的一種藥物

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批准是活性成分第一次被允許上市，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許延長一項美國專利的有效期，該專利包括至少一項權利要求，涵蓋FDA批准的藥物的成分、FDA批准的藥物治療方法和/或FDA批准的藥物的製造方法。延長的專利期限不能超過專利未延長期滿後的五年或自FDA批准藥物之日起14年這兩個較短的期限。包括歐洲和日本在內的一些外國司法管轄區也有專利期限延長條款，允許延長涵蓋經適用的外國監管機構批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的藥品獲得FDA批准，我們預計將申請延長涵蓋這些產品、其使用方法和/或製造方法的專利期限。

商業祕密

除了專利，我們還可以依靠商業祕密和專有技術來發展和保持我們的競爭地位。公司通常依靠商業祕密來保護其業務中不受專利保護或他們認為不適合專利保護的方面。我們通過與員工建立保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密(如果有的話)，並在可行的情況下與顧問、科學顧問、承包商和某些與我們有業務往來的其他實體建立保密協議和發明轉讓協議。這些協議一般規定，在個人或實體與我們的關係過程中開發或公佈的所有機密信息，在關係期間和之後必須保密。這些協議還一般規定，為我們履行的工作或與我們的業務有關的所有相關發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的所有相關發明，應為我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有信息被第三方盜用。

競爭

生物製藥行業競爭激烈。有許多公共和私營公司、大學、政府機構和其他研究組織積極參與產品的研究和開發，這些產品可能與我們的產品或候選產品相似，或面向類似的市場。尋求開發與我們的產品類似或針對類似適應症的產品和療法的公司數量可能會增加。

目前，除ZULRESSO外，還沒有專門批准用於PPD治療的藥物。目前對產後抑鬱的治療標準通常包括心理治療；然而，中度或重度產後抑鬱的患者通常會開出抗抑鬱藥物，如SSRIs和SNRIs。

我們最先進的候選產品是祖拉諾酮，我們向FDA提交了NDA，尋求批准其治療MDD和PPD。MDD患者通常使用各種抗抑鬱藥物治療，包括SSRIs、SNRIs和非典型抗精神病藥物。如果獲得批准，祖蘭諾龍還可能面臨來自AXS-05的治療MDD的競爭，AXS-05是NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的組合配方，安非他酮是FDA批准的影響去甲腎上腺素和多巴胺的抗抑鬱藥，該組合配方於2022年8月被FDA批准用於治療成人MDD。如果獲得批准，Zuranolone還可能面臨來自埃斯氯胺酮和卡里拉津的競爭，埃斯氯胺酮被批准用於治療患有急性自殺意念或行為的MDD成人患者的難治性抑鬱和抑鬱症狀，而卡里拉津最近被批准用於正在接受抗抑鬱治療的患者的MDD的輔助治療。其他一些公司正在開發用於治療MDD的候選產品。此外，如果Zuranolone被成功批准用於PPD並商業化，可能會進一步限制我們ZULRESSO的商業機會。

在神經活性類固醇領域，主要關注GABA的調節A除了受體，我們還面臨着來自許多公司的競爭，包括Marinus製藥公司或Marinus。2022年3月，Marinus宣佈FDA已經批准了加納鬆龍，一種已知的GABAA陽性變構調節劑神經活性類固醇，用於治療與CDKL5缺乏症相關的癲癇發作，一種罕見的遺傳性癲癇。其他GABAA 競爭對手包括由Cerevel治療公司開發的Darigabat，用於治療癲癇和恐慌症。

SAGE-324，一種新的GABAA受體正性變構調節劑，正處於特發性震顫的二期開發階段。如果成功開發並被批准用於治療特發性震顫，SAGE-324將面臨來自目前一線治療藥物的競爭，這些一線治療包括β腎上腺素能阻滯劑心得安和抗驚厥藥撲米酮。其他公司也在開發治療特發性震顫的潛在方法，包括Jazz公司推出的T型鈣通道調節器

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製藥公司目前正在評估2b階段的開發，Praxis正在開發一種第2階段的T型鈣通道調節劑。

許多公司正在努力開發旨在調節NMDA受體的產品。Aptinyx公司有兩種第二階段NMDA受體調節劑正在開發中，用於多種適應症，每種藥物針對兩種適應症，其中NYX-458正在開發用於治療帕金森氏症的認知障礙。諾華製藥在收購凱德治療公司後，還在開發自己的N-甲基-D-天冬氨酸受體陽性變構調節劑CAD-9303，目前正在研究與精神分裂症有關的認知障礙。此外，Vaccinex公司正在評估VX15/2503作為治療亨廷頓病認知障礙的藥物。VX15/2503是一種針對信號素4D(SEMA4D)蛋白的單抗。有幾家公司已經或正在開發治療阿爾茨海默病的產品。

我們的許多潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對治療的批准以及這些治療的商業化方面擁有顯著更多的經驗。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。我們預計，我們正在追求的適應症的競爭將集中在療效、安全性、便利性、可用性和價格上。如果我們的競爭對手開發和商業化被認為比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測/藥物警戒、安全和定期報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。一般而言，在某一司法管轄區銷售一種新藥之前，必須獲得和/或生成大量證明其質量、安全性和有效性的數據，將其組織成每個監管機構特有的格式，提交審查，並且該藥品必須得到有關監管機構的批准。

美國藥物開發

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果不遵守適用的美國要求，公司可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA推遲或拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置臨牀調查、警告或無標題信件、產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、民事處罰或刑事起訴。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

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我們的候選產品必須通過NDA流程獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。FDA在藥品在美國上市之前所需的流程需要大量的時間、精力和財力，通常涉及以下內容：

支持NDA所需的數據在兩個不同的發展階段產生：非臨牀階段和臨牀階段。對於新的化學實體，非臨牀開發階段通常涉及合成活性成分、開發配方和確定製造工藝，以及在實驗室進行非人類毒理學、藥理學和藥物代謝研究，以支持隨後的臨牀測試。非臨牀測試包括對產品化學、配方、穩定性和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物研究。進行非臨牀試驗必須符合聯邦法律和法規，包括動物研究方面的《動物福利法》和GLP。贊助商必須將非臨牀試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。這些研究通常被稱為支持IND的研究。

IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。即使在IND提交後，一些非臨牀試驗也可能繼續進行，但IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效。IND提交的文件的中心焦點是總體研究計劃和人體試驗方案。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，包括受試者是否會面臨不合理的健康風險，並在30天內將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不遵守規定的原因，對候選藥物實施臨牀擱置。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現可能導致試驗暫停或終止的問題。

開發的臨牀階段通常涉及給健康志願者服用候選藥物，然後在合格調查人員的監督下給有疾病或狀況研究的患者服用，合格調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗必須按照GCP進行，GCP建立了進行臨牀試驗、記錄數據和報告臨牀試驗結果的標準，並且

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旨在確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護研究參與者的權利、安全和福祉。GCP包括要求所有研究對象提供他們參與任何給定臨牀試驗的知情同意。臨牀試驗是根據描述臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數等細節進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的機構或為其提供服務的機構的IRB審查和批准。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。贊助臨牀試驗的公司、研究人員和IRBs還必須遵守法規和指南，以獲得研究患者的知情同意，遵循方案和研究計劃，充分監測臨牀試驗，並及時報告不良事件。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。在IND下進行的外國研究必須符合適用於在美國進行的研究的相同要求。如果國外臨牀試驗不是在IND下進行的，只要臨牀試驗符合GCP，包括獨立倫理委員會的審查和批准以及知情同意原則的遵守，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證研究數據。

臨牀試驗

臨牀試驗通常分三個階段進行，可能會重疊，稱為第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面的IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意外的可疑不良事件、嚴重可疑不良事件的發生率增加，或者來自其他研究或動物或體外試驗的發現，表明對人類受試者有重大風險。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。一個階段的成功並不意味着結果將在後續階段觀察到。每個階段都可能涉及多項研究。如果出現對候選產品安全性的擔憂，FDA或其他監管機構可以停止臨牀試驗，方法是在收到額外數據之前暫停臨牀試驗，這可能會導致臨牀開發計劃的延遲或終止。贊助商

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公司、FDA或IRB可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現患者面臨不可接受的健康風險。

同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，並可以基於各種理由隨時暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

臨牀試驗的贊助商必須在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。根據FDCA的規定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。儘管由於HHS在發佈最終實施規定方面的長期拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但這些規定現在已經發布，自2021年4月以來，FDA已經向製造商發出了幾份不符合規定的通知。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，我們必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

NDA和FDA審查程序

非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及其他詳細信息，包括廣泛的製造信息和關於藥物成分和擬議標籤的信息，以保密協議的形式提交給FDA，請求批准將該藥物用於一個或多個指定的適應症。FDA審查NDA的目的之一是確定一種藥物對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持該產品的特性、強度、質量和純度。在藥品可以在美國銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

此外，根據《兒科研究公平法》，某些新藥或新藥補充劑必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。根據《兒童最佳藥品法》，FDA還可以發出書面請求，要求贊助商進行與特定活性部分相關的兒科研究；如果贊助商同意並滿足某些要求，贊助商可能有資格獲得其含有此類活性部分的藥物產品的額外市場獨家經營權。

根據PDUFA，除非獲得豁免，否則每個保密協議必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA的收費時間表，截至2023年9月30日，需要臨牀數據的應用程序(如NDA)的使用費約為324萬美元。PDUFA還對人類藥物徵收每年約40萬美元的處方藥計劃費用。免除或減免的費用是

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在某些情況下可以使用，包括免除小企業首次提出的申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒指定的適應症。

FDA在接受提交的所有NDA備案之前會對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據FDA根據PDUFA商定的目標和政策，FDA的目標是在提交標準NDA和優先NDA的日期起10個月內完成對NDA的初步審查，並在提交優先NDA的6個月內答覆申請人。FDA並不總是滿足PDUFA對標準和優先NDA的目標行動日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延長了審查過程。

在提交的保密協議被接受備案後，FDA審查保密協議，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准NDA之前，FDA通常會對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定這些設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。

在批准保密協議之前，FDA還可以審核臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求，並確保在保密協議中提交的數據的完整性。隨着FDORA的通過，國會明確允許檢查提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施，以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人，從而明確了FDA進行檢查的權力。

FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA對NDA的審查和評估過程既廣泛又耗時，可能需要比最初計劃更長的時間才能完成，我們可能不會及時獲得批准，如果真的獲得批准的話。此外，FDA可以將新藥申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。例如，諮詢委員會可能會建議或FDA可能會確定為確保產品的安全使用，REMS計劃是必要的。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA在對保密協議進行評估後，可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或一個或多個額外的關鍵3期臨牀試驗，和/或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這些額外的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

不能保證FDA最終會批准藥品在美國上市，我們在審查過程中可能會遇到重大困難或成本。如果一種產品獲得了上市批准，批准可能會明顯限制在特定的患者羣體和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA通常要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，並可能以對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範或承諾進行上市後測試或臨牀試驗和監督以監測批准產品的效果為條件批准NDA。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，這可能涉及旨在進一步評估藥物安全性和/或安全性的臨牀試驗

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藥效，並可能需要測試和監督計劃，以監測批准的產品已商業化的安全性。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果FDA確定需要REMS，則在沒有批准的REMS的情況下，FDA不會批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。例如，FDA要求對ZULRESSO進行REMS，以減少與ZULRESSO輸液期間過度鎮靜和意識喪失風險相關的潛在傷害。作為REMS的一部分，ZULRESSO的管理僅限於在合格工作人員的監督下根據REMS計劃獲得認證的醫療環境，並且要求開ZULRESSO的患者登記患者登記表，這可能允許我們彙編額外的信息，以進一步瞭解在使用ZULRESSO期間過度鎮靜或突然失去意識所造成的嚴重傷害的風險和風險管理。對我們任何產品的批准、營銷或使用的任何限制都可能限制這些產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果上市後出現問題，或者FDA確定該產品不再安全或有效，產品批准可能會因不符合監管要求而被撤回。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可能會將一種用於治療一種罕見疾病或狀況的藥物產品授予孤兒稱號，這種疾病或狀況通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，但沒有合理的預期，即在美國開發和生產治療這種疾病或狀況的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回。如果尋求孤兒產品指定，必須在提交針對擬議的罕見疾病或疾病的藥物的NDA之前申請。如果FDA批准指定孤兒藥物，則FDA將公開披露治療劑的常用名稱及其指定的孤兒用途。孤立產品指定本身不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢或縮短持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或病症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA不得批准任何其他贊助商針對該藥物已被授予孤兒藥物指定的七年的整個罕見疾病或病症銷售相同藥物的申請，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。孤兒排他性獨立於其他監管排他性和其他針對仿製藥競爭的保護措施，包括我們為產品持有的專利。獲得孤兒藥物指定的產品申請的發起人，也可以為支持該申請的臨牀研究給予税收優惠。此外，FDA可以就孤兒藥物的研究研究設計與贊助商進行協調，並可以行使其自由裁量權，根據適用患者羣體的有限規模，根據比通常要求更有限的產品安全性和有效性數據來批准上市。

然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，或者獲得相同產品的批准，但其適應症與孤兒產品具有排他性的適應症不同。如果競爭對手獲得FDA定義的相同產品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，導致相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果一種被指定為孤兒產品的藥物獲得了上市批准，其適應症的範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒產品的獨家經營權。在某些情況下，FDA可以撤銷一種產品的孤兒藥物排他性，包括當獲得批准的孤兒藥物申請的持有人無法保證有足夠數量的藥物來滿足患者的需求時。歐盟的孤兒藥物地位有類似的好處，但不是完全相同的。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

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加快發展和審查計劃

FDA有幾個項目旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病的新藥的過程，並展示解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，如果獲得批准，將提供比現有治療更有意義的治療益處。快速通道指定和突破性治療指定是其中的兩個計劃，適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製劑的贊助商可以在產品開發過程中的任何時候要求FDA將該藥物指定為快速跟蹤產品，並可以要求FDA根據符合FDA計劃中概述的標準的初步臨牀證據將該藥物指定為突破性療法。在快速通道或突破性療法加速計劃下，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付了任何必要的使用費，則FDA可以在提交完整的NDA之前滾動審查營銷申請的部分。

任何提交FDA上市的產品，包括快速通道或突破性治療計劃，都可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。

任何治療嚴重疾病的產品都有資格接受優先審查，如果獲得批准，與上市產品相比，它將在治療、診斷或預防的安全性和有效性方面提供顯著改善。顯著的改善可能表現為治療某種疾病的有效性提高的證據，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中安全和有效的證據。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查，並將FDA對上市申請採取行動的目標從NDA申請之日起10個月縮短至6個月。

如果產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且如果獲得批准，將提供比現有治療更有意義的治療益處，則該產品也有資格獲得加速批准。一種產品的加速批准意味着，它可以在充分和受控的臨牀試驗的基礎上獲得批准，該試驗證明該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果FDA得出結論認為，一種被證明有效的藥物只有在分銷或使用受到限制的情況下才能安全使用，它將要求進行它認為必要的上市後限制，以確保藥物的安全使用，例如：

施加的限制將與該藥物帶來的具體安全問題相稱。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

隨着FDORA的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成)，如果驗證性試驗未能驗證該產品的臨牀益處，則使用加速程序撤回對NDA或生物製品許可證申請或BLA的加速批准。此外，FDORA要求該機構在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼不適合或不必要進行批准後研究的理由”。

快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

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兒科試驗

2012年7月9日簽署成為法律的《食品和藥物管理局安全與創新法案》對FDCA進行了修訂，要求計劃提交包括新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥路線的藥物營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA達成一致的情況下，提交初步兒科研究計劃(PSP)。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。如果FDA瞭解到新的信息，它也可以要求贊助商修改最初的PSP。FDA可能會向未能提交所需兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送不合規信函。

上市後要求

在新產品獲得批准後，製藥公司和批准的產品將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄保存活動，向適用的監管機構報告該產品的不良反應，向監管機構提供最新的安全和療效信息，產品抽樣和分銷要求，以及遵守宣傳和廣告要求，其中包括，除其他外，直接面向消費者的廣告標準，對用於藥物或在患者羣體中推廣藥物的限制(稱為“標籤外使用”)，對行業贊助的科學和教育活動的限制，以及對涉及互聯網的促銷活動的要求。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。

儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種標籤外用途。在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法(PIE Act)的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關開發中產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關經批准的產品或正在開發的產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。

處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充劑的批准，這可能要求申請者開發額外的數據或進行額外的非臨牀研究和臨牀試驗。與新的新的NDA一樣，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。任何處方藥產品和藥品樣品的分銷必須遵守美國《處方藥營銷法》和《藥品供應鏈安全法》。

FDA的法規還要求批准的產品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的產品的臨牀和商業數量。使用合同製造商、實驗室或包裝商的保密協議持有人負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些製造商必須遵守cGMP法規，其中除其他外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何與cGMP不符的情況。

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藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP和其他法律的情況。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。發現違規情況，包括不符合cGMP，可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營或分銷由其製造、加工或測試的產品的能力。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的保密協議持有人的限制，其中包括召回或從市場上撤回該產品。

發現產品存在以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括不良宣傳、行政執法、FDA的警告或無標題信件、強制更正廣告或與醫生的溝通，以及民事處罰或刑事起訴等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

其他監管事項

除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到許多監管機構的監管，包括在美國的衞生與公眾服務部、美國司法部、DEA、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

在美國，FDA批准的藥品也可能作為受控物質受到CSA的監管。CSA由DEA管理，除其他事項外，還規定了對受控物質的某些登記、安全、記錄保存、報告、進口、出口和其他要求。CSA將受控物質分為五個附表：附表I、II、III、IV或V。FDA批准的藥品可列入附表II、III、IV或V，其中附表II被認為是濫用或依賴的可能性最高的物質，而附表V物質是此類物質中相對濫用風險最低的物質。尚未獲得FDA批准的已批准藥物產品或候選藥物可能會被列為CSA下的受控物質，具體取決於該藥物的濫用可能性。對於FDA批准並被確定需要受CSA控制的藥物，CSA要求DEA在收到HHS的通知後90天內發佈臨時最終命令，安排藥物時間表，通知FDA已批准該藥物，並在FDA完成後，DEA收到衞生與公眾服務部的科學和醫學評估和安排建議。FDA建議，並被DEA採納，將佈雷沙諾酮列為附表IV受控物質。

在美國，與醫療保健專業人員、第三方付款人、患者和其他人的安排和互動使我們面臨廣泛適用的反欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠和其他醫療保健法律法規。這些廣泛適用的法律和法規可能會限制我們銷售、營銷和分銷我們批准的產品以及任何可能獲得營銷批准的未來產品的業務或財務安排或關係。在美國，可能影響我們運營的聯邦和州醫療法律法規包括：

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我們需要大量資源，以確保我們與醫療保健專業人員、第三方付款人、患者和其他人的業務安排和互動符合適用的醫療保健法律和法規。儘管合規項目可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險並不能完全消除。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業行為不符合當前或未來的法規、法規或判例法，如果我們被發現違反了這些法律或任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、監禁、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，或者削減或重組我們的業務。任何因違反這些法律或法規而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。

許多其他法律可能適用於我們的產品。定價和返點計劃必須符合1990年《美國綜合預算調節法》的醫療補助退税要求，以及修訂後的《患者保護和平價醫療法案》及其實施條例(本文統稱為ACA(在下文的“美國醫療改革”一節中進一步闡述))的最新要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。許多州對藥品製造商提出了各種要求，要求它們在價格上漲時報告開發成本和定價信息。對延遲或錯誤報告的懲罰可能會很嚴重。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

任何受控物質的處理必須遵守CSA和受控物質進出口法案。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。視情況而定，不符合適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、發出警告信或無標題信函、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師一直並可能繼續活躍在這一領域。任何針對我們的違反

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即使我們成功地防禦了這些法律，也可能會導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

這些法律中的許多在很大程度上各不相同，可能不會產生相同的效果，從而使遵守工作複雜化。許多州法律允許州總檢察長提起訴訟，並作為執行機制向消費者提供私人訴訟權利。對某些類型的健康信息也有更高的敏感性，例如敏感的狀況信息或未成年人的健康信息，這些信息可能受到額外的保護。遵守這些法律是困難的，不斷髮展，而且很耗時。法律、法規或對現有法律或法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們的候選藥物的時間、期限和細節(如果有)，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期通常是IND的生效日期和NDA提交日期或測試階段之間的時間的一半，加上NDA提交日期和申請批准或批准階段之間的時間。如果FDA發現申請人在測試階段或批准階段沒有進行盡職調查，則該專利期限恢復期限可能會縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，如果情況允許，我們打算申請恢復我們當時擁有或許可的其中一項專利的專利期(如果有)，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和相關保密協議的提交所涉及的其他因素。即使在相關時間，我們擁有涵蓋我們產品的有效已頒發專利，例如，如果我們未能在適用的最後期限內申請，我們可能不會獲得延期。, 在相關專利到期前未申請或者以其他方式不能滿足適用條件的。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，並且我們沒有任何其他獨家經營權，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響。

根據FDCA，我們的一些產品還可能有權獲得某些與專利無關的數據獨佔權。FDCA為第一個獲得新化學實體(NCE)NDA批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，另一家公司不得為含有相同活性部分的另一種藥物提交簡化的新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症，還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或擁有合法參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含創新者NDA持有者在FDA橙皮書中列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。FDCA還為完整的NDA提供三年的市場排他性，或者如果申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)被FDA認為對批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，則為現有NDA的補充。三年的排他性使FDA無法批准ANDA和505(B)(2)申請，這些申請依賴於作為授予三年排他性的基礎的信息。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改。, 並且不禁止FDA批准含有原始適應症或使用條件的活性成分的藥物的ANDA。五年和三年的獨家經營權不會推遲提交或批准

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完全保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。我們已經獲得了Brexanolone的五年NCE獨家經營權，並計劃為我們當前和未來的候選產品尋求NCE獨家經營權，如果有資格的話。

歐盟藥物開發

在歐洲經濟區，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得歐盟主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC或臨牀試驗指令試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以一種往往不統一的方式調換和應用了該指令的條款。這導致歐盟各成員國的臨牀試驗管理規則有所不同。根據臨牀試驗指令的制度，在啟動臨牀試驗之前，必須在有兩個不同機構進行試驗的地點的每個歐盟成員國獲得批准：國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(ECs)。根據《臨牀試驗指令》的制度，在臨牀試驗期間發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的NCA和ECS報告。

為了簡化整個歐盟對臨牀試驗的監管，歐盟議會通過了(EU)第536/2014號條例，或歐盟臨牀試驗條例。《歐盟臨牀試驗條例》廢除並取代了《臨牀試驗指令》，對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行了全面改革，包括新的臨牀試驗授權協調程序，這讓人想起藥品上市授權的互認程序，並增加了贊助商公佈臨牀試驗結果的義務。該條例的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，稱為“歐盟門户”；為申請準備和提交單一文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。

歐盟臨牀試驗條例於2022年1月31日生效，並直接適用於歐洲經濟區的所有國家(由27個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)。歐盟臨牀試驗條例允許在2023年1月31日結束的過渡期內根據臨牀試驗指令啟動和進行臨牀試驗。在2023年1月31日之前，根據臨牀試驗指令授權的臨牀試驗可以繼續根據臨牀試驗指令進行，直到2025年1月31日。任何將正在進行的試驗從臨牀試驗指令過渡到新的歐盟臨牀試驗條例的申請都需要在過渡期結束前提交和批准。歐盟臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐洲藥品管理局臨牀試驗的審批。

在歐盟，兒科數據或批准的兒科調查計劃或豁免必須在向歐洲藥品管理局或歐盟成員國主管當局提交上市授權申請之前獲得歐洲藥品管理局或EMA的批准。在一些歐盟國家，我們還可能被要求在開始招募兒科患者參加臨牀試驗之前獲得批准的PIP。

歐盟藥品審批和上市後要求

在歐洲經濟區(由27個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)，醫藥產品只有在獲得相關的營銷授權後才能商業化。醫藥產品的上市授權可以通過幾種不同的程序獲得。這些是通過集中的、相互承認的程序、分散的程序或國家程序(如果為單一的歐盟成員國尋求營銷授權)。集中化的程序允許公司向環境管理協會提交單一申請。如果EMA提供了相關的正面意見，歐盟委員會將授予集中營銷授權，

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適用於所有歐盟成員國和四個歐洲自由貿易聯盟國家中的三個國家(冰島、列支敦士登和挪威)，所有這些國家都組成了歐洲經濟區。

英國於2020年1月31日退出歐盟，也就是通常所説的退歐。根據《北愛爾蘭議定書》，通過歐盟集中程序授予的營銷授權在北愛爾蘭仍然有效，但此類歐盟營銷授權在英國其他地區(英格蘭、威爾士和蘇格蘭，或統稱為大不列顛)無效。截至2020年12月31日英國退歐過渡期結束時存在的歐盟營銷授權自2021年1月1日起自動轉換為英國營銷授權。在2023年底之前，在收到EMA人用藥品委員會的積極意見後，可以加快時間表通過英國歐盟委員會的決定依賴程序申請英國的營銷授權。目前尚不清楚英國歐盟委員會的決定信賴程序是否會在2023年後繼續適用。英國的營銷授權也可以通過標準的國家級程序單獨申請。

歐盟集中程序對某些類型的產品是強制性的，例如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品，以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的藥物產品。對於含有EEA尚未授權的新活性物質的產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新的產品，或者對於其批准集中營銷授權符合歐盟患者利益的產品，集中化程序是可選的。

分散的授權程序允許公司同時向幾個歐盟成員國提交相同的授權申請，以獲得尚未在任何歐盟成員國獲得授權的藥品。指定單一歐盟成員國(參考成員國)的主管當局審查申請並提供評估報告。歐盟其他成員國、有關成員國的主管當局隨後被要求根據這一評估批准其領土的銷售授權。唯一的例外情況是，歐盟成員國認為與授權該產品有關的公眾健康存在潛在的嚴重風險。在這種情況下，該事項被提交給藥品機構的負責人進行審查。互認程序允許已經在一個歐盟成員國擁有授權的醫藥產品的公司申請這一授權，以獲得其他歐盟成員國的主管當局的承認。

在歐盟，對營銷授權申請進行評估的最長時間為210天，不包括申請者回答主管當局問題的時間段。在歐盟授予的初始營銷授權的有效期為五年。除非國家主管當局或歐洲聯盟委員會有正當理由決定再延長一次五年的續展期，否則授權可無限期續期。銷售許可的續簽取決於國家主管當局或環境管理協會對產品的風險-利益平衡進行重新評估。

持有歐盟藥品上市授權的人還必須遵守歐盟的藥物警戒立法。這包括要求進行藥物警戒，或對醫療產品的安全性進行評估和監測。

各種要求適用於醫藥產品的製造和向歐盟市場投放。在歐盟製造醫藥產品需要製造授權，而向歐盟進口醫藥產品需要允許進口的製造授權。製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求。這些要求包括在製造醫藥產品和活性藥物成分(或原料藥)時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外製造原料藥以打算將原料藥進口到歐盟。同樣，醫藥產品在歐盟境內的分銷必須遵守適用的歐盟法律、法規和準則，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當的分銷授權。營銷授權持有人和/或製造授權持有人和/或分銷授權持有人可能會受到民事、刑事或行政制裁，包括暫停生產授權，如果不符合歐盟或歐盟成員國適用於醫藥產品製造的要求。

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在歐盟，醫藥產品的廣告和促銷受到歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與醫生和其他醫療保健專業人員的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。例如，適用的法律要求與醫藥產品有關的促銷材料和廣告符合主管當局在批准上市時批准的產品的產品特性摘要或SmPC。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SmPC的促銷活動被認為是標籤外的，在歐盟是被禁止的。違反歐盟醫療產品推廣規則的行為可能會受到民事、刑事或行政制裁，其中可能包括罰款和監禁。這些法律可能會進一步限制或限制向公眾宣傳和推廣醫藥產品，也可能會限制與醫療保健專業人員進行的宣傳活動。

歐盟監管數據排他性

在歐盟，根據完整檔案接受營銷授權且不屬於全球營銷授權概念範圍的創新醫藥產品，在獲得營銷授權後有資格獲得八年的數據獨佔性，並有資格額外獲得兩年的市場獨佔性。全球營銷授權的概念防止相同的營銷授權持有者或同一集團的成員，或就同一醫藥產品的營銷達成默示或明確協議的公司，獲得含有相同活性物質的醫藥產品的單獨數據和市場排他期。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在自創新產品授權之日起八年內不得參考創新者的數據來評估仿製藥申請或生物相似申請，之後可以提交仿製藥或生物相似營銷授權申請，並可參考創新者的數據。然而，仿製藥或生物相似產品在此後的兩年內不能在歐盟銷售。總的十年期限可再延長一年至最多11年，如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處。

歐盟孤兒指定和排他性

在歐盟，孤兒藥物指定由歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會的科學意見批准，涉及的醫療產品旨在診斷、預防或治療影響歐盟每10,000人中不超過5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，並且沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法(否則該產品將對受影響的人產生重大好處)。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的，則可被指定為該產品。

孤兒藥品在所有歐盟成員國都有權享有十年的專營權。但是，在十年內，經原孤兒藥品銷售許可證持有人同意，或者原孤兒藥品生產企業不能供應足夠數量的產品時，可以對具有相同孤兒適應症的類似藥品批准上市。具有相同孤兒適應症的類似藥品，如果被認為比原來的孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好，也可以批准上市。此外，如果確定不再符合指定孤兒的標準，例如，如果能夠根據現有證據證明最初的孤兒醫藥產品利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則市場排他性期限可縮短至6年。

此外，歐盟委員會授予孤兒稱號還使這一稱號的持有者有權獲得經濟獎勵，如減免費用或費用。在提交上市授權申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定本身並不會在監管審查和授權過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和授權過程的持續時間。

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歐盟數據保護

歐盟成員國和我們未來可能開展業務的其他司法管轄區已經通過了數據保護法律和法規，這些法律和法規規定了重大的合規義務。例如，《一般數據保護條例》對收集、分析和傳輸個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。具體而言，這些義務和限制涉及與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、與第三方共享個人數據、將個人數據轉移出歐盟、安全違規通知、個人數據的安全和保密，以及對違反數據保護義務的行為處以鉅額潛在罰款。義務還包括需要與臨牀試驗地點就數據處理活動達成安排。來自不同歐盟成員國的數據保護當局可以不同的方式解釋GDPR和適用的相關國家法律，並在GDPR中規定的要求之外附加要求。此外，關於實施和合規做法的指南可能會更新或以其他方式修訂，這增加了歐洲經濟區處理個人數據的複雜性。

此外，GDPR限制公司將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國和其他國家/地區的能力，這可能會對我們轉移個人數據的能力產生不利影響，或者可能會導致我們在遵守適用的數據轉移影響評估和實施合法的數據轉移機制方面產生鉅額成本。美國公司之前依賴的一種機制是歐盟-美國隱私盾牌框架，或稱隱私盾牌。然而，2020年7月，歐洲法院裁定隱私盾為無效的數據傳輸機制，並確認歐盟委員會的標準合同條款或示範條款仍然有效。2021年6月，歐盟委員會公佈了範本條款的更新版，必須在規定的時間框架內將其納入新的和現有的協議，以便繼續合法地將個人數據轉移到歐盟以外的地區。因此，公司可能不再依賴隱私盾牌作為將個人數據從歐盟轉移到美國的基礎。總部位於美國的公司被允許依賴其他授權的手段和程序來轉移GDPR提供的個人數據。由於歐洲法院2020年7月的裁決，示範條款可能也會受到更多的審查，儘管它們仍然是將個人數據轉移到歐盟以外最常見的授權程序。在歐洲法院做出裁決後，歐洲數據保護委員會發表了一份聲明，其中規定，在考慮是否依賴示範條款將數據從歐盟出口到第三國時，出口商和進口商負有主要責任, 確保進口商維持的保護水平基本上等同於GDPR根據《歐盟人權憲章》所保證的水平。根據2020年7月的判決，公司可能需要修改合同中使用的示範條款。尚未採取措施證明其在美國的示範條款和個人數據接收者適合轉移以接收個人數據的公司，可能會因未能遵守相關的數據隱私規則而受到歐盟主管部門的執法行動。2022年10月，總裁·拜登發佈行政命令，實施歐盟-美國數據隱私保護。歐盟委員會現在預計將審查這項行政命令，並可能就美國個人數據保護水平提出一項充分性決定，根據該水平，個人數據可以從歐盟自由流動到美國。

此外，歐盟的隱私和數據安全格局仍在不斷變化。英國退出歐盟，通常被稱為英國退歐，這給英國未來的數據保護監管帶來了不確定性。歐盟委員會通過了一項關於英國數據保護水平的充分性決定。個人數據現在可以從歐洲經濟區自由流動到英國；然而，如果歐盟委員會認定英國不再提供足夠水平的數據保護，它可能會暫停充分性決定。

世界其他地區的監管

對於美國、英國和歐盟以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

一個司法管轄區的監管當局的批准並不保證其他司法管轄區的可比監管當局的批准。如果我們未能遵守適用於特定國家/地區的適用的外國法規要求，如果我們選擇的話，我們可能無法在該國家/地區為我們的候選產品獲得監管批准。

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尋求此類批准，否則我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

承保和報銷

美國醫療改革

控制醫療費用仍然是聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是最近努力的重點。政府立法或法規的改變，以及政府醫療福利計劃或商業支付者管理我們產品報銷的政策的變化，如果成功開發和批准，可能會減少對醫生、藥店、患者和經銷商的產品成本報銷。美國聯邦政府和州立法機構以及外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、對報銷的限制和使用管理要求，如要求替代仿製藥或治療等價物。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會限制我們未來商業化產品的淨收入和結果。

由於州和聯邦醫療改革措施，我們產品的定價和報銷環境未來可能會發生變化，並變得更具挑戰性。例如，《2009年美國復甦和再投資法案》(American Recovery and ReInvestment Act of 2009，簡稱ARRA)分配了新的聯邦資金，用於比較同一疾病不同療法的有效性。這項研究的計劃於2012年由衞生與公眾服務部、醫療保健研究與質量局和國家衞生研究院公佈，並定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。儘管ARRA沒有強制使用比較有效性研究的結果用於報銷目的，但尚不清楚該研究將對我們獲得營銷批准的任何產品的銷售或公共和私人付款人的報銷政策產生什麼影響(如果有的話)。比較有效性研究表明競爭對手的產品有好處，這可能會對我們獲得市場批准的任何產品的銷售產生不利影響。例如，如果第三方付款人發現我們的產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會在獲得批准後將我們的產品作為他們計劃下的福利覆蓋，或者，如果他們這樣做了，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。

ACA是一項全面措施，旨在擴大美國國內的醫療保險覆蓋範圍，主要是通過強制僱主和個人參加醫療保險，向參加醫療保險交易所提供的計劃的合格個人提供補貼，以及擴大醫療補助計劃。這項法律極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。可能影響我們業務的變化包括管理聯邦醫療保健計劃的登記、報銷變化、Medicare Part D處方藥計劃(通常稱為“甜甜圈洞”)覆蓋缺口內患者的福利、醫療保險交易所有關處方藥福利的規則、Medicaid藥品回扣計劃的變化、公共衞生服務法案340B藥品定價計劃或340B計劃的擴展，以及欺詐和濫用執法。這些變化影響了以前的政府醫療保健計劃，並導致了新計劃的發展，包括為績效計劃支付聯邦醫療保險，以及改進聯邦醫療保險醫生質量報告系統和反饋計劃。

ACA的目標之一是擴大未參保者的覆蓋範圍，同時控制總體醫療成本。在藥品方面，除其他事項外，ACA增加了製造商根據醫療補助藥品回扣計劃必須支付的最低迴扣，並將製造商的醫療補助回扣責任擴大到向參加醫療補助管理保健組織的個人分發的藥品。ACA還要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以付款的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與直接或間接付款以及向醫生和教學醫院進行其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬在公司持有的所有權和投資權益。自2022年起，適用的製造商還被要求報告有關向醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊護士提供的付款和價值轉移的信息

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護士-助產士。未能提交所需信息可能導致對未及時、準確或完整報告的每筆付款或所有權權益處以1,000至10,000美元的民事罰款(每年最高罰款150,000美元)，對每一次明知不報告的罰款為10,000美元至100,000美元(每年最高罰款為100萬美元)。

一些州已經選擇不擴大他們的醫療補助計劃，將ACA擴大人口的收入限制提高到聯邦貧困水平的133%，這是ACA允許的。對於每個不選擇擴大其醫療補助計劃的州來説，總體上參保的患者可能會更少，這可能會影響我們獲得批准併成功商業化的產品的銷售，以及我們的業務和財務狀況。如果醫療補助患者根據ACA提供的任何新選項獲得保險，製造商可能會被要求為在這種情況下使用的藥物支付醫療補助回扣，這一決定可能會影響製造商的收入。

《反腐敗公約》的某些條款受到司法挑戰，並受到修改或更改其解釋或執行的努力。例如，2017年12月簽署成為法律的2017年美國減税和就業法案包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制醫保”。我們預計，ACA、其實施、挑戰或修改ACA或其實施條例或其部分規定的努力，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，如果獲得批准，可能會對我們的行業總體以及我們將候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。

自ACA頒佈以來，美國已經通過了與補償相關的其他立法變化。例如，2011年8月2日，《2011年預算控制法案》等法案成立了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了立法的自動削減。與隨後的立法相一致，這導致到2030年，向提供者支付的醫療保險總金額平均每財年減少2%(但因新冠肺炎大流行而從2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付除外)。2021年12月10日，總裁·拜登簽署了一項法律，規定2022年第二季度醫療保險1%的自動減支，此後2%的全額自動減支，直到2030年。為了抵消新冠肺炎疫情期間的暫停，2030年，上半年的自動減支將為2.25%，下半年為3%。基礎設施投資和就業法案延長了自動減支，並在2031財年前六個月將其增加到4%，然後在2031財年剩餘時間降至0%。只要這些削減仍然有效，它們就可能對我們未來可能商業化的任何產品的付款產生不利影響。我們預計未來將採取更多的聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，進而可能大幅降低某些開發項目的預期價值，並降低我們的盈利能力。

此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，其中包括建立了醫療保險B部分通脹回扣計劃，根據該計劃，如果B部分藥物的平均銷售價格增長快於通脹速度，製造商通常將欠下回扣。未能及時支付B部分通脹退税將受到民事罰款。愛爾蘭共和軍還建立了聯邦醫療保險D部分通脹回扣計劃，根據該計劃，如果D部分藥物的平均製造商價格增長速度快於通脹速度，製造商通常將欠下回扣。愛爾蘭共和軍還創建了一個藥品價格談判計劃，根據該計劃，從2026年開始，某些高聯邦醫療保險支出的藥品和生物製品的價格將通過參考指定的非聯邦平均製造商價格等來設定上限，而不是仿製藥或生物相似的競爭。不遵守藥品價格談判計劃的要求將受到消費税和/或民事罰款。IRA進一步對Medicare Part D福利進行了幾項更改，包括對年度自付成本的限制，以及該計劃下製造商責任的更改，如果成功開發和批准，這可能會對我們的候選產品的盈利能力產生負面影響。國會繼續審查各種可能導致政府醫療福利計劃中處方藥價格承壓的政策提案。IRA或其他立法變化可能會影響我們候選產品的市場條件。

可能會採用其他立法變更、法規變更或指導，這可能會影響我們的候選產品的潛在營銷批准和報銷(如果獲得批准)。例如，美國在藥品定價實踐方面的立法、監管和執法方面的興趣一直在增加。國會進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法和監管倡議，旨在增加產品定價的透明度，評估定價和

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製造患者計劃，並改革政府醫療保健計劃藥品報銷方法。美國個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括要求製藥商在將價格超過特定門檻的新藥推向市場時，或當他們將藥品的價格提高到特定門檻以上時，向州政府機構報告。如果採用旨在控制醫療成本的醫療政策或改革，我們對任何經批准的產品收取的價格可能會受到限制，我們的商業機會可能會受到限制，和/或我們的產品和任何未來產品的銷售收入如果獲得批准，可能會受到負面影響。

目前頒佈或未來可能修改的上述措施，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們獲得批准的任何產品的覆蓋和支付以及價格的額外下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施額外的成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。我們不能確定是否會在美國或美國以外實施更多的立法變化，或者監管變化、指導或解釋是否會改變，或者這些變化可能會對我們的候選產品產生什麼影響(如果有的話)。

藥品定價和報銷

ZULRESSO、Zuranolone以及我們未來成功開發的任何其他候選產品的銷售取決於第三方付款人的覆蓋範圍和報銷範圍，第三方付款人越來越多地減少醫療產品和服務的報銷。減少對我們產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品或通過例如要求事先授權來管理使用，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。在美國，醫療保健提供者通過Medicare、Medicaid和其他政府醫療保健計劃，以及通過商業保險和管理的醫療保健組織，為承保的服務和產品報銷。沒有統一的藥品覆蓋和報銷政策。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將設定適當的報銷率，因為確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的程序可能與確定藥品的報銷金額的程序是分開的。因此，關於我們任何產品的承保範圍和報銷金額的決定都將在付款人的基礎上做出。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。

我們參加了醫療補助藥品退税計劃和其他政府計劃。醫療補助藥品回扣計劃和其他政府計劃規定了向聯邦政府報告某些定價數據的義務以及其他合規義務。其他計劃對我們被允許向某些實體收取的產品價格施加限制。有關這些計劃及其要求的法律和法規變更或其他機構行動可能會對我們獲得監管批准的產品的承保範圍和報銷產生負面影響，並可能對我們的運營結果產生負面影響或擴大我們的返點責任。例如，從2022年4月起，國會擴大了醫療補助和兒童健康保險計劃(CHIP)下的產後保險覆蓋範圍。

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根據聯邦醫療補助藥品回扣計劃，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付由聯邦醫療補助計劃支付並分發給聯邦醫療補助受益人的門診藥物的回扣，作為在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分下為我們的藥物提供聯邦資金的條件。這些回扣基於我們每月和每季度向CMS報告的定價數據，CMS是管理聯邦醫療保險和醫療補助計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，對於創新者產品，還包括每種藥物的最優價格，通常代表製造商在任何定價結構中向美國任何批發商、零售商、提供商、醫療保健組織、非營利實體或政府實體提供的最低價格，計算時包括所有銷售和相關回扣、折扣和其他價格優惠。如果我們的平均製造商價格的增長速度快於通脹的速度，我們可能需要額外退税，因為我們的平均製造商價格已經超過了通脹的速度。目前，退税上限為製造商平均價格的100%，但從2024年1月1日起，這一退税上限將被取消，我們的退税責任可能會相應增加。

美國醫學會(ACA)對醫療補助藥品退税計劃進行了重大改革，CMS發佈了最終法規，並於2016年4月1日生效，以實施ACA下的醫療補助藥品退税計劃的變化。2020年12月31日，CMS發佈了一項最終規定，修改了之前的Medicaid藥品退税計劃規定，允許報告與基於價值的採購安排有關的多個最佳價格數字(從2022年開始)；並提供了“產品線延長”、“新配方”和相關術語的定義，擴大了被視為受替代退税公式約束的產品線延長的範圍(從2022年開始)的實際效果。我們未能遵守這些價格報告和返點支付選項，以及藥品福利經理的“累加器”計劃，可能會對我們的財務業績產生負面影響。

聯邦法律要求參加醫療補助藥品回扣計劃的任何公司也參加340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥品。340B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，要求參與計劃的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥物的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。ACA擴大了覆蓋實體的名單，包括某些獨立的癌症醫院、關鍵通道醫院、農村轉診中心和唯一的社區醫院，但免除了這些覆蓋實體的“孤兒藥物”的最高價格要求。340B上限價格是使用法定公式計算得出的，該公式基於根據醫療補助藥品返點計劃計算的涵蓋門診藥品的平均製造商價格和返點金額，一般來説，受醫療補助價格報告和返點責任約束的產品也受340B上限價格計算和折扣要求的約束。更改制造商平均價格和醫療補助藥品退税金額的定義也可能影響我們的340B最高價格計算，並對我們的運營結果產生負面影響。

HRSA發佈了關於340B最高價格的計算以及對被發現故意多收費用的製造商實施民事罰款的最終規定，該規定於2019年1月1日生效。目前尚不清楚HRSA將如何根據該規定行使其執法權。我們還被要求每季度向HRSA報告我們的340B最高價格，然後HRSA將其發佈給覆蓋的實體。此外，根據2021年1月13日生效的最終規定，HRSA新設立了一個行政爭議解決程序，用於處理涵蓋實體對製造商收取過高費用的索賠，以及製造商對涵蓋實體違反禁止轉移或重複折扣的禁令的索賠。此類索賠將通過由政府官員組成的ADR小組解決，該小組做出的決定只能在聯邦法院上訴。HRSA最近發佈了一項修改ADR流程的擬議規則，這可能會影響用於確定我們是否需要額外340B折扣的程序。ADR訴訟可能會使製造商受到繁重的程序要求，並導致額外的責任。

聯邦法律還要求參加聯邦醫療補助藥品返點計劃的公司每季度向CMS報告根據聯邦醫療保險B部分計劃支付的某些類別藥物的平均銷售價格信息。製造商根據法律規定的公式以及CMS對法規的規定和解釋來計算平均銷售價格。CMS使用這些提交的文件來確定Medicare B部分下的藥品的付款率。從2023年開始，製造商必須為單一來源的藥物或生物製品或生物類似物向Medicare支付退款

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生物製品，根據聯邦醫療保險B部分報銷，幷包裝在單劑容器或一次性包裝中，用於由聯邦醫療保險B部分報銷的超過該藥物根據聯邦醫療保險B部分允許的總費用10%的單位的廢棄藥物。未能支付退款的製造商可能會受到退款金額125%的民事罰款。

法律或法規的變更或CMS指導可能會影響我們批准的產品的平均銷售價格計算和由此產生的聯邦醫療保險支付率，並可能對我們的運營結果產生負面影響。此外，根據國會頒佈的立法，Medicare Part B藥品支付方法可能會發生變化。

國會還可以制定額外的變化，影響我們的整體回扣責任，以及我們作為價格報告計算的一部分向政府報告的信息，這可能會影響我們產品的市場狀況。我們還預計，國會、機構和其他機構將繼續審查政府價格報告和定價，並看到國家對價格報告、透明度和其他政策的興趣增加，以解決藥品定價問題。

定價和返點計算因產品和計劃而異。計算很複雜，通常會受到我們、政府或監管機構和法院的解釋。醫療補助退税金額將根據我們向CMS提交的當前製造商的平均價格和本季度的最佳價格來計算。如果我們意識到我們之前一段時間的醫療補助報告不正確，或者由於重新計算定價數據而發生了變化，我們有義務重新提交更正後的數據，期限不超過數據最初到期的三年。這種重述和重新計算將增加我們遵守管理醫療補助藥品回扣計劃的法律和法規的成本。對我們返點計算的任何更正都可能導致我們在過去幾個季度的返點責任超額或未成年，具體取決於更正的性質。價格重新計算也可能影響我們根據340B計劃向承保實體提供產品的最高價格，並可能要求我們向340B承保實體退款，這可能是昂貴和負擔沉重的。

此外，愛爾蘭共和軍建立了聯邦醫療保險B部分和D部分通脹退税計劃(第一個B部分通脹退税期限為2023年第一季度；第一個D部分通脹退税期限為2022年第四季度至2023年第三季度)和藥品價格談判計劃，第一次談判價格將於2026年生效。它還對Medicare Part D福利進行了幾項更改，包括創建新的製造商折扣計劃，以取代當前的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。根據談判計劃，製造商可能會因某些違反談判和通脹退税條款的行為而受到民事罰款，並在不遵守談判計劃的期間繳納消費税。藥品製造商還可能因遵守新的D部分製造商藥品折扣計劃而受到民事罰款。

我們可能要對與提交定價數據相關的錯誤負責。如果我們被發現在報告每一次失實陳述和應用失實陳述的每一天的平均銷售價格時做出了虛假陳述，或者如果我們被發現向340B承保實體收取的費用超過法定的最高限價，我們可以適用民事罰款。除了追溯回扣和340B計劃退款的可能性外，如果我們被發現故意向政府提交虛假的製造商平均價格或最佳價格信息，或歪曲該信息，我們可能會對每一項虛假信息承擔重大民事罰款。我們未能及時提交月度/季度平均製造商價格和最佳價格數據，可能會導致每一天信息晚於截止日期，每天都會被處以鉅額民事罰款。這些失敗也可能成為CMS終止我們的Medicaid藥品回扣協議的理由，根據該協議，我們參與了Medicaid計劃，或者，如果我們未能遵守340B計劃的要求，HRSA可以決定終止我們的340B計劃參與協議。如果CMS終止我們的回扣協議或HRSA終止我們的340B計劃參與協議，則不會根據聯邦醫療補助或聯邦醫療保險B部分為我們承保的門診藥物支付任何聯邦款項。

CMS和監察長辦公室一直在追查那些被指未能及時向政府報告這些數據的製造商。政府機構還可以對計劃的解釋、要求或參與條件進行更改，其中一些可能會對先前估計或支付的金額產生影響。我們不能保證我們提交的材料不會被CMS發現不完整或不正確。

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為了有資格在聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下使用聯邦資金支付我們的產品，並由退伍軍人事務部、國防部、公共衞生服務和海岸警衞隊(統稱為四大機構)和某些聯邦受贈者購買，我們必須參加根據1992年退伍軍人醫療法案第603節建立的退伍軍人聯邦供應時間表或FSS定價計劃。在這項計劃下，我們有義務讓我們的“承保”藥物(即創新藥物和生物製品)根據FSS合同可供採購，並向四大機構收取不高於聯邦最高價格或FCP的價格，FCP是根據法定公式計算的價格。FCP是從一個被稱為“非聯邦平均製造商價格”或非FAMP的計算價格點得出的，我們被要求計算並按季度和年度向退伍軍人管理局報告。根據適用法律，明知提供與非FAMP申請相關的虛假信息可能會使製造商對每一項虛假信息處以鉅額民事罰款。FSS合同還包含廣泛的披露和認證要求。此外，2008財年《國防授權法案》第703條要求我們在使用通過國防部Tricare網絡藥店分發給Tricare受益人的承保藥物時，向國防部支付季度回扣。返點的計算方法是產品分配當年的年度非FAMP和FCP之間的差額。如果我們在FSS合同或Tricare零售藥房回扣計劃方面向政府收取過高費用，無論是由於FCP錯誤陳述還是其他原因，我們都將被要求將差額退還給政府。未能進行必要的披露和/或識別合同多收費可能會導致根據《虛假索賠法》和其他法律法規對我們提出指控。對政府的意外退款以及對政府調查或執法行動的任何迴應都將是昂貴和耗時的，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

此外，在許多外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟成員國有權限制其國家健康保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

在歐盟多個成員國，我們預計將繼續採取成本削減措施，例如降低最高價格、降低或缺乏報銷範圍，以及鼓勵使用更便宜、通常是通用的產品作為替代。在一些歐盟成員國，包括代表主要市場的國家，醫療產品的衞生技術評估(HTA)正在成為定價和報銷程序中越來越常見的部分。衞生技術評估程序受這些國家的國家法律管轄，是對某一藥品在個別國家的國家醫療保健系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。關於特定醫藥產品的HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。2018年1月31日，歐盟委員會提交了一份關於衞生技術評估監管的提案。該提案於2021年12月通過，將於2025年1月起適用。這項歐盟HTA法規旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐盟層面的合作提供基礎。

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員工與人力資本

我們的使命是開創解決方案，提供改變生活的大腦健康藥物，使每個人都能茁壯成長，這取決於我們在多樣性的所有維度吸引、開發、吸引和留住行業最高素質人才的能力。這一理解指導我們招聘、管理和支持我們的人力資本資源的方法。在Sage，我們努力營造一流的工作文化以及協作和包容的精神，目標是在我們努力實現我們的使命並隨着我們的成長髮展我們的業務和文化的同時，支持我們的團隊成員及其家人。在Sage，我們相信每一個聲音都很重要，每一份貢獻都很重要。

一般信息。截至2023年2月8日，我們僱傭了689名全職員工，其中研發360名，銷售、一般和行政部門329名，沒有兼職員工。我們大約有33名員工擁有醫學或博士學位。我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係很好。

多樣性、公平性和包容性

我們致力於採取行動，融合多樣性、公平、包容和平等機會，培養多樣化的勞動力、歸屬感和創新思維。我們有四個核心重點領域：

我們對多樣性、公平和包容性的承諾是我們領導團隊的核心重點：我們的17名領導團隊成員中有9名是女性和/或來自不同種族和民族的人。截至2022年年底，美國約63%的勞動力為女性，30%為種族或民族多樣性。

薪酬、福利和持續職業發展

我們的願景是無畏地引領創造一個大腦更健康的世界，這需要每個人始終如一地儘自己的最大努力。我們的目標是激勵每一位員工實現他們真正的潛力。為了做到這一點，我們理解如何做到最好，這就是為什麼我們優先考慮所有團隊成員的健康和福祉。為了促進員工的持續福祉和發展，我們提供各種包容性的福利和機會。我們提供全面的工作、生活和收入保障福利，包括健康、牙科、視力、人壽保險、殘疾和退休儲蓄計劃、帶薪假期和家庭假、計劃生育、心理健康日、護理支持、“身體健康”補貼、技術福利、學費報銷和員工援助計劃。我們繼續通過強大的傾聽策略優先考慮員工的需求，並專注於評估和響應不斷變化的需求。

我們鼓勵員工利用通過各種場所提供的一系列專業和職業發展資源，包括繼續學習課程、在線學習、全公司培訓、播客和領導力圈子。我們相信，我們在學習和增長方面的投資使我們具有競爭優勢，我們的戰略側重於最佳業績、持續的專業增長和未來的工作能力，重點放在以下領域：

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我們致力於營造一種環境，在這種環境中，每個人都感到受到重視、尊重和授權，能夠做出貢獻，並提供獲得資源和機會以盡其最大努力的機會，同時我們努力為患者及其家人帶來積極的改變。

企業信息

我們於2011年1月19日開始運營，名稱為Sterogen Biophma，Inc.。2011年9月13日，我們根據第二次修訂和重新發布的註冊證書更名為Sage Treateutics，Inc.。我們的郵寄地址和行政辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市第一街215號，該地址的電話號碼是(617)299-8380。我們在以下地址維護一個互聯網網站：www.sagerx.com。本年度報告或我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交的任何其他文件中都不包含本公司網站上的信息。

我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據1934年《證券交易法》(經修訂)向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告和對這些報告的修正。這些報告包括我們關於Form 10-K的年度報告、我們關於Form 10-Q的季度報告以及我們目前關於Form 8-K的報告，以及對根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修正。在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供這些信息。

美國證券交易委員會維護一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的關於我們和其他發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會的網站地址是http://www.sec.gov.

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第1A項。國際扶輪SK因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在作出投資決定之前，您應仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告Form 10-K或年度報告中的其他信息，以及我們其他公開文件中的其他信息。我們的業務、前景、財務狀況或經營業績可能會受到任何這些風險的損害，以及我們目前不知道的或我們目前認為不重要的其他風險。如果實際發生任何此類風險或不確定因素，我們的業務、財務狀況或經營結果可能與本年度報告中包含的計劃、預測和其他前瞻性陳述大不相同，包括在前述業務部分和後面題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分以及本報告的其他地方和我們的其他公開文件和公開聲明中。我們普通股的交易價格可能會因為這些風險中的任何一種而下跌，結果是，我們的股東可能會損失他們的全部或部分投資。

與產品開發、監管審批和商業化相關的風險

我們未來的業務前景在很大程度上取決於我們與我們的合作伙伴Biogen能否在美國獲得監管部門批准將祖蘭諾酮(SAGE-217)作為治療重度抑鬱障礙(MDD)和產後抑鬱症(PPD)的藥物，並在獲得批准後成功將這些適應症的祖蘭諾龍商業化。雖然我們對祖蘭諾龍的保密協議目前正在審查中，但我們不能確定我們的祖蘭諾龍開發計劃的設計和結果是否足以在我們預期的或根本沒有的時間表上獲得用於治療MDD或PPD的祖蘭諾酮的監管批准。即使我們在MDD和PPD中獲得監管部門的批准，我們在Zuranolone方面的商業化努力也可能不會成功。

我們未來的業務前景在很大程度上取決於我們以及我們的合作伙伴Biogen能否在美國獲得監管部門的批准，將祖蘭諾酮作為MDD和PPD的治療藥物。

我們尋求批准祖蘭諾酮用於治療MDD和PPD的NDA已被美國食品和藥物管理局(FDA)接受備案，並於2023年2月獲得優先審查，修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)將NDA的目標行動日期定為2023年8月5日。FDA可能不會在我們預期的時間內批准祖拉諾龍作為MDD和/或PPD的治療方法，或者根本不批准。FDA可能需要額外的試驗或數據來批准祖拉諾龍作為MDD和/或PPD的治療方法，其中任何一項都可能顯著推遲並危及我們獲得批准的努力，而且可能不會成功。FDA可能會認定，與我們簽訂合同生產祖蘭諾龍的第三方合同製造商的製造工藝或設施不符合適用的要求，包括當前的良好製造規範或cGMP。FDA可能會發現在進行臨牀試驗或非臨牀研究方面的不足，或者在準備、收集或分析在我們的NDA中提交的臨牀和非臨牀研究的數據方面存在不足。如果FDA的諮詢委員會審查了我們對祖拉諾酮的NDA，諮詢委員會可以建議不批准申請，或者建議FDA要求作為批准條件的額外非臨牀研究或臨牀試驗、對批准的標籤或分銷和使用限制的限制，FDA可能最終同意諮詢委員會的建議。FDA也可以批准祖蘭諾酮，但僅適用於我們NDA中描述的適應症之一，或僅適用於MDD或PPD患者的特定子集，或可能施加其他限制，如限制或已批准標籤中的限制，如方框警告, 禁忌症或REMS要求。FDA可能無法達到預期的審查時間表，或可能選擇延長審查的時間框架，或者在監管審查週期的任何時間點可能存在延誤，從而對我們的計劃和預期產生負面影響，包括MDD或PPD的預期推出時間表和計劃。FDA或其他監管機構的其他決定或行動也可能對Zuranolone計劃、我們的計劃、進度或結果以及潛在的產品概況和Zuranolone的成功產生不利影響。即使Zuranolone被批准上市，它也可能不具有我們在推出後的臨牀實踐中預期的形象或市場接受度，或者對MDD新治療選擇的未滿足需求可能不像我們預期的那樣重要，或者我們在Zuranolone的商業化過程中可能會遇到與報銷或其他市場相關的問題。我們和我們的合作伙伴可能永遠無法成功地將批准的適應症中的祖拉諾酮商業化，或者在銷售此類產品的時機和收入或利潤方面達到我們的預期。

我們未來的業務前景在很大程度上取決於我們單獨或通過合作成功開發、獲得監管部門批准並將我們目前和未來的候選產品超越祖蘭諾龍的能力。我們不能確定我們是否能夠啟動計劃中的臨牀試驗，完成正在進行的臨牀試驗，或者

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在我們預期的時間內，或在我們的開發計劃下的其他活動中，宣佈與我們的任何其他候選產品相關的此類試驗的結果，或者我們的臨牀試驗或其他活動的結果是積極的。我們不能確定我們或我們的合作者是否能夠將這些候選產品推進到額外的試驗中，或成功開發、獲得監管批准或成功將我們的任何此類候選產品商業化(如果獲得批准)。

我們未來的業務前景在很大程度上取決於我們單獨或通過合作成功開發和獲得監管部門批准我們目前和未來的產品候選產品的能力，而不是祖蘭諾龍。藥物開發和產品獲得監管批准涉及一個漫長、昂貴和不確定的過程，涉及高度風險。

在獲得任何候選產品商業銷售的監管批准之前，非臨牀研究和臨牀試驗必須證明該候選產品在每個目標適應症中使用是安全和有效的。我們或我們的合作者(如果適用)可能無法在臨牀開發的每個階段證明我們的任何其他當前候選產品或任何未來候選產品的有效性和安全性，或者我們可能會遇到監管提交所需的任何臨牀試驗或非臨牀研究的其他問題。非臨牀研究或早期臨牀試驗或臨牀試驗中期結果的成功可能不會在涉及相同化合物或其他候選產品的正在進行的、未來的或已完成的研究或試驗中重複或觀察到。我們或我們的合作者的部分或全部臨牀試驗可能無法滿足其主要或關鍵的次要終點，引發安全問題或產生喜憂參半的結果。例如，在2019年12月，我們宣佈了治療MDD的Zuranolone的3期臨牀試驗-Mountain研究-沒有達到其主要終點。我們可能會發現，研究我們候選產品的替代配方或劑量以獲得更高或更低的患者暴露可能會導致意想不到的不良事件或引發其他安全問題，或可能會產生負面結果。例如，在我們正在進行的SAGE-324的劑量範圍研究中，也就是動力學2研究中，我們正在評估多個劑量，包括我們在先前研究中評估的相同的SAGE-324最大劑量。我們可能會決定評估不同的劑量、配方, 以及我們的任何候選產品在未來進行其他研究或計劃的劑量持續時間。我們候選產品在任何階段的臨牀試驗或非臨牀研究的結果可能不支持進一步的開發，或者可能不足以在我們預期的或根本沒有的時間表上申請和獲得監管部門的批准。FDA或其他監管機構的其他決定或行動可能會影響我們的計劃、進度或結果。

配方的變化或需要改進或擴大生產工藝，就像我們對任何候選產品所做的那樣，也可能會推遲開發，或要求我們進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究，或進行批准後分析，或者可能導致與早期配方或工藝不同的結果。我們或我們的合作者可能無法在我們預期的時間內啟動或完成我們的臨牀試驗或宣佈臨牀試驗的結果。我們或我們的合作者可能會在我們的臨牀試驗中遇到比預期更慢的站點激活或患者登記和隨機化，特別是在需要住院或頻繁站點訪問的臨牀試驗中，患者人數較少，登記標準比歷史上使用的更具選擇性，存在現有療法，其他公司正在進行大型臨牀試驗，或者相關臨牀站點或我們的供應商面臨醫療人員短缺或人員大量流失的情況。還可能出現臨牀站點啟動慢於預期、數據分析延遲或出現問題、可能需要更多分析或數據或需要招募更多患者，或其他意想不到的問題，如我們的任何臨牀試驗中的不良事件。這類延誤或問題可能導致審判的完成和結果公佈的延誤。

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我們正在進行和計劃中的發展活動可能會受到許多因素的負面影響，包括新冠肺炎疫情的下游影響。普遍的醫療保健和供應商人員短缺以及對患者和臨牀站點的競爭加劇，可能會使患者很難在我們的臨牀試驗中登記和/或為我們的試驗確定和激活參與的臨牀站點，可能會導致臨牀試驗站點和/或供應商的其他延誤，並可能增加患者在登記後退出我們臨牀試驗的比率。由於容量的原因，一些臨牀站點可能會拒絕或推遲參與我們的試驗和資源由於與大流行相關的限制解除，正在進行的臨牀試驗的數量有所增加。這些因素可能會大大減緩我們臨牀試驗中臨牀站點的識別、激活和登記，或者導致我們暫停試驗，在任何情況下，這都可能顯著影響我們滿足預期時間表、預算或其他計劃的能力。例如，由於註冊速度慢於預期，我們現在預計在2023年末完成我們對SAGE-324的動力學2研究的註冊，而不是我們最初預測的2022年末。

為了應對新冠肺炎大流行期間的這些挑戰，我們或我們的臨牀站點實施了一些措施，以幫助將臨牀試驗參與者對站點的訪問次數降至最低，包括通過限制或修改臨牀試驗程序和數據收集訪問，以及一些臨牀站點對關鍵臨牀試驗活動施加其他限制或限制，例如與臨牀研究機構對站點的監控相關的限制。其中一些限制和限制可能在未來再次實施，包括在出現新的新冠肺炎毒株時。對研究程序、研究訪問或數據收集的限制或修改、對監測或審計等關鍵臨牀試驗活動的限制，或其他可能影響數據分析活動的限制，可能需要機構審查委員會進行額外的評估和評估；對我們試驗數據的完整性或完整性、試驗的動力性、臨牀研究終點的完整性或相關性產生負面影響；或影響結果可用的時間。

藥物開發過程可能需要多年時間，可能包括上市後研究和監測，這將需要花費大量資源。在美國大量正在開發的藥物中，只有一小部分能成功完成FDA的監管批准程序，並將商業化。因此，即使我們在需要時有必要的財政資源繼續為我們的開發工作提供資金，我們也不能向您保證，我們當前或未來的任何候選產品將在美國或美國以外的任何國家成功開發或商業化。即使我們或我們的合作者進行了FDA要求的試驗或與FDA討論的試驗，FDA可能最終決定，設計、試驗數量和類型、研究的患者數量或結果，即使是陽性的，也不足以申請或獲得監管部門對我們研究的適應症中的任何候選產品的批准，或不支持產品的安全性或有效性或我們的預期配置文件。

即使我們或我們的合作伙伴獲得了我們當前或未來的任何候選產品的批准，我們和我們的合作伙伴也可能永遠無法在批准的適應症中成功地將此類新產品商業化，或者在該產品的銷售時間和收入或利潤方面達到我們的預期。

我們可能永遠不能在支持我們的投資和目標所需的水平或時間從ZULRESSO®(布沙諾龍)CIV注射劑的銷售中獲得有意義的收入。

我們的第一款產品ZULRESSO於2019年3月獲得FDA批准，用於治療成人PPD，並於2019年6月上市。我們可能永遠無法從ZULRESSO的銷售中獲得有意義的收入，或者收入達到支持我們的投資和目標所需的水平或時間。由於複雜的治療要求以及新冠肺炎疫情的直接和間接影響，我們來自ZULRESSO的銷售收入受到了重大障礙的負面影響。預計部分或全部這些因素將繼續對未來的收入產生負面影響。

ZULRESSO作為持續輸液使用，超過兩天半。由於ZULRESSO輸液過程中過度鎮靜或突然失去意識而導致嚴重傷害的風險，ZULRESSO僅被批准在醫療監督的醫療環境中使用，該環境已根據風險評估和緩解策略(REMS)計劃進行認證，並滿足REMS計劃的其他要求，包括與輸液過程中監測患者相關的要求。醫療保健機構要準備好並願意治療患有產後抑鬱的婦女所需的行動是複雜和耗時的。這些行動包括獲得REMS認證；獲得處方批准；建立管理ZULRESSO的協議；以及確保令人滿意的報銷。根據商業覆蓋範圍，網站經常必須在逐個付款人的基礎上談判補償。這些要求給患有產後抑鬱的婦女造成了巨大的治療障礙。我們預計

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這些障礙將繼續對ZULRESSO的收入增長產生負面影響，但我們不知道預期影響的程度。新冠肺炎疫情加劇了這些障礙，並繼續受到其對美國醫療體系的相關破壞性影響以及宏觀經濟環境的其他變化的影響。

新冠肺炎在美國的傳播導致大量護理地點暫停、限制或推遲對患有ZULRESSO的新患者的治療，以及潛在的新護理地點暫停地點激活活動一段時間。我們認為，在新冠肺炎大流行期間的某些時候，對接觸該病毒或其變種的擔憂導致尋求使用ZULRESSO治療的產後抑鬱女性人數和願意開這種藥的醫生數量持續大幅減少，現在，由於醫療保健人員短缺和宏觀經濟環境的其他變化，獲得ZULRESSO治療的困難變得更加嚴重。鑑於美國醫療保健系統的持續中斷，包括人員短缺，我們無法預測ZULRESSO的銷售將在多長時間內受到這些因素的不利影響，以及在多大程度上受到這些因素的不利影響。

我們為ZULRESSO所做的商業努力，包括我們的客户管理現場團隊和銷售代表，主要集中在那些擁有現有的活躍的ZULRESSO治療地點的地區。我們預計，這種做法將繼續大幅限制ZULRESSO的收入機會，並可能使我們難以實現收入增長和實現收入目標。鑑於這種方法，成為ZULRESSO治療地點的新醫療保健設置的數量預計也將是有限的。我們還可能發現，由於與ZULRESSO的管理和遵守REMS相關的複雜要求、相關的限制和限制，或者因為實際或預期的難以獲得令人滿意的報銷或覆蓋範圍和報銷方面的限制，或者由於其他原因，包括人員短缺，過去一直活躍的治療場所的某些醫療保健環境可能不願意保持輸液準備狀態。活躍的治療場所的醫療保健設置也可能限制用於ZULRESSO輸液的容量。

我們在ZULRESSO商業化和創收方面繼續遇到其他問題和挑戰，包括：

我們還預計將繼續遇到與ZULRESSO的覆蓋範圍和償還有關的挑戰。這些限制包括與ZULRESSO將得到報銷的PPD病例的嚴重性有關的限制，在ZULRESSO之前使用其他治療的要求，或ZULRESSO或輸液的報銷範圍、廣度、可獲得性或金額方面的其他限制。例如，各州醫療補助系統對ZULRESSO的覆蓋範圍、條款和時間預計將繼續因州而異，我們遇到的州對ZULRESSO的報銷施加了重大的覆蓋限制或長期拖延。同樣，某些醫療機構或患者可能會決定治療的經濟負擔是不可接受的。多項醫療保健

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願意為有商業保險的PPD女性提供ZULRESSO的機構目前並不治療醫療補助患者，這對我們從ZULRESSO獲得收入的能力產生了不利影響。

這些問題中的任何一個都可能損害我們創造收入或滿足我們對收入數額或時間的預期的能力。任何與我們的商業化努力相關的問題或障礙都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響，並可能導致我們進一步對我們的努力的範圍和性質做出重大改變。我們不能保證我們在ZULRESSO方面的商業化努力會成功，也不能保證我們能夠在支持我們的投資和目標所需的水平或時間上產生有意義的收入或收入。

ZULRESSO、Zuranolone和我們當前或未來的候選產品以及任何未來的產品，如果成功開發和批准，可能會引起不良副作用，限制其商業形象；推遲或阻止進一步的開發或監管部門的批准；導致監管機構要求標籤聲明，如盒裝警告或REMS；或導致其他負面後果。

我們可能會在非臨牀研究中、在我們候選產品開發的任何階段的臨牀試驗中、作為擴大准入計劃的一部分、在我們的任何產品或候選產品啟動時、在商業使用中或在任何批准的產品的批准後研究中觀察到不良副作用或其他潛在的安全問題。臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和暴露時間有限，ZULRESSO、祖拉諾龍、任何其他當前或未來候選產品或任何未來產品的某些副作用，如果成功開發和批准，可能只會在接觸該產品的更多患者中暴露出來。這些副作用可能是嚴重的或危及生命的。如果我們或其他人發現由ZULRESSO、Zuranolone、任何其他現有或未來候選產品或任何未來批准產品引起的不良副作用：

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我們認為，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對受影響產品的接受程度，可能會大幅增加開發我們的候選產品或將我們的產品商業化的風險和成本，並可能對我們和我們的合作者成功開發、獲得監管部門批准並將我們當前的候選產品或未來產品商業化並創造收入的能力產生重大不利影響。

獲得監管機構批准將我們的任何候選產品推向市場是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA和美國以外的監管機構可能會以多種原因推遲、限制或拒絕批准祖蘭諾龍或我們的任何其他候選產品。在獲得監管機構對祖蘭諾龍或我們任何其他候選產品的批准或我們開始營銷我們產品的能力方面的任何挫折或延遲，如果獲得批准，可能會對我們的業務和前景產生重大不利影響。

在我們或我們的合作者獲得FDA或任何其他國家/地區的保密協議批准之前，我們不允許在美國銷售我們的任何候選產品，直到我們或我們的合作者從這些國家/地區獲得必要的營銷批准。在美國獲得保密協議的批准或在美國以外的任何國家獲得上市批准是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程。FDA和美國以外的監管機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准祖拉諾龍或我們的任何其他候選產品，其中包括：

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這些因素中的任何一個，其中許多都是我們無法控制的，都可能危及或推遲我們或我們的合作者獲得監管部門批准併成功營銷祖蘭諾酮或我們其他候選產品的能力。即使我們或我們的合作者獲得了Zuranolone或我們的任何其他候選產品的上市批准，監管機構或其他政府機構仍可能施加重大限制，包括對指定用途或營銷的限制，或者可能對可能代價高昂的批准後研究施加持續要求。例如，FDA對ZULRESSO的批准施加了批准後的義務。我們可能無法按照FDA的時間表履行這些義務，或者根本無法履行。我們預計FDA會推薦有關祖蘭諾酮的時間表，FDA也可能建議對我們目前或未來的任何其他候選產品進行時間表。在這種情況下，就像ZULRESSO的情況一樣，在產品推出之前，美國禁毒署(DEA)將需要考慮FDA的建議，確定產品的受控物質時間表。計劃過程的時間安排將推遲我們營銷任何成功開發和批准的候選產品的能力。

我們已獲準優先審查我們的NDA，尋求批准祖蘭諾酮用於MDD和PPD的治療。如果我們針對其他候選產品的開發努力取得成功，我們可能會向FDA尋求對未來NDA提交的優先審查，但FDA可能不會給予這種優先審查。即使FDA批准對NDA進行優先審查，FDA也可能無法滿足適用的審查時間表，或者可能選擇延長審查的時間框架。FDA和其他機構的延誤、資源限制和其他中斷可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，美國政府在最近的歷史上已經關閉了幾次，包括FDA在內的某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果未來發生長期的政府停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

FDA的快速通道和突破療法指定或歐洲藥品管理局(EMA)的優先藥物或Prime指定不一定會導致更快的開發路徑或監管審查過程，也不會增加監管批准的可能性。如果相關機構認為快速通道或突破性治療的指定不再得到我們臨牀開發計劃的數據支持，FDA可能會撤回快速通道或突破性治療的指定，EMA可能會撤回Prime指定。

新冠肺炎疫情、其相關的下游影響以及宏觀經濟環境的變化已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們銷售ZULRESSO以及我們啟動、進行和完成非臨牀研究和臨牀試驗。

新冠肺炎在美國的流行導致大量護理站點暫停對ZULRESSO新患者的治療，並可能出現新的護理站點暫停一段時間的站點激活活動。我們認為，在大流行期間的某些時候，對接觸病毒或其變種的擔憂導致尋求使用ZULRESSO治療的PPD婦女人數和願意開ZULRESSO處方的醫生數量顯著和持續減少，自那以來，衞生保健人員短缺和宏觀經濟環境的其他變化加劇了獲得ZULRESSO治療的困難。鑑於美國醫療保健系統的持續中斷，包括人員短缺，我們無法預測ZULRESSO的銷售將在多長時間內受到這些因素的不利影響，以及在多大程度上受到這些因素的不利影響。

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由於新冠肺炎疫情、其下游影響以及宏觀經濟環境的變化，我們可能會發現一些可能會對我們當前及計劃中的開發活動產生負面影響的延遲或其他中斷，包括啟動和完成非臨牀研究和臨牀試驗的時間，或我們在這些研究或試驗中收集的數據的完整性、完整性或有用性。這些延誤和中斷可能包括：

此外，未來新冠肺炎的飆升可能會導致經濟混亂，並可能在未來對資本市場產生不利影響，使我們無法以可接受的條件獲得額外資本，或者如果我們尋求額外資金的話。新冠肺炎大流行還可能產生其他長期負面影響，可能對總體經濟狀況產生負面影響，並對我們未來進入資本市場的能力產生不利影響。

我們的產品和候選產品所針對的疾病和障礙患者的數量可能比我們預期的要少，或者我們對我們的產品和候選產品的潛在市場的其他假設可能不正確，市場可能比我們預期的要小得多。

我們的第一個產品ZULRESSO已在美國獲得批准，用於治療成人PPD。2022年12月，我們完成了向FDA滾動提交的NDA，尋求批准祖蘭諾酮用於MDD和PPD的治療。我們正在開發SAGE-324作為一種潛在的口服療法，用於治療神經系統疾病，如特發性震顫、癲癇和帕金森氏症。我們正在開發SAGE-718，作為一種潛在的治療亨廷頓病、帕金森病和阿爾茨海默病相關認知功能障礙的藥物。沒有準確的方法來確定任何地區在任何時間段內患有任何這些疾病的患者的實際數量。對於PPD、MDD、原發性震顫和我們正在開發或計劃開發我們的候選產品的其他適應症，我們估計疾病或紊亂的患病率，我們對患病率的估計，包括我們在確定估計時應用的假設，可能不準確。在每一種情況下，出版的文獻和市場研究中都有一系列的估計，其中包括低於我們估計的範圍內的估計。例如，我們對產後抑鬱患病率的估計高於一些已發表的文獻中報告的估計，以及從某些分析索賠數據庫的研究中獲得的結果。我們認為，這些差異可能是由於分析方法的差異，可能是由於缺乏篩查和報告，以及一些患者不願在臨牀實踐中尋求治療而導致的PPD診斷不足。產後抑鬱患者的實際人數，

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然而，對於MDD、特發性震顫、亨廷頓病、帕金森氏症、阿爾茨海默病或我們選擇開發產品候選產品的任何其他適應症，可能會比我們認為的要低得多。即使我們的患病率估計是正確的，我們開發的任何經批准的產品可能只適用於相關疾病或障礙患者的子集或由其使用。我們對ZULRESSO的市場以及Zuranolone和我們目前和未來的其他候選產品的潛在市場的假設和估計可能不準確。如果我們正在研究的疾病和障礙患者的數量明顯低於我們的預期，我們或我們的合作者在招募患者參加我們的臨牀試驗時可能會遇到困難，這可能會推遲或阻礙我們候選產品的開發。如果我們對任何適應症的流行率估計或我們的其他市場假設不準確，這些適應症的任何批准產品的市場可能比我們預期的要小，這可能會限制我們的收入和實現盈利的能力，或滿足我們對收入或利潤水平和時間的預期。

我們候選產品的非臨牀研究和臨牀試驗的陽性結果不一定預測我們候選產品在相同適應症或其他適應症的後續非臨牀研究和臨牀試驗的結果。非臨牀研究和臨牀試驗的中期結果一旦完成，可能無法預測此類非臨牀研究或臨牀試驗的結果。如果我們不能在後來的非臨牀研究和臨牀試驗中將我們候選產品的早期非臨牀研究和臨牀試驗的積極結果複製到相同的適應症或其他適應症中，或者我們不能在我們完成的非臨牀研究和臨牀試驗中複製我們的中期結果，我們可能無法成功開發我們的候選產品、獲得監管部門的批准並將其商業化。

我們候選產品的非臨牀研究和臨牀試驗的陽性結果不一定預測我們或我們的合作者可能從使用相同候選產品或其他候選產品的後續非臨牀研究或臨牀試驗中獲得的結果。例如，與早期的祖蘭諾酮在MDD和PPD中的試驗不同，評估MDD患者的祖蘭諾酮的第三階段山地研究沒有達到其主要終點。我們或我們的合作者可能會發現，正在進行的或未來正在進行的或未來的祖拉諾龍或我們的任何其他候選產品的臨牀試驗也可能無法滿足其主要終點。同樣，非臨牀研究和臨牀試驗的中期結果可能不能預測一旦完成的非臨牀研究或臨牀試驗的結果。

我們或我們的合作者還可能在臨牀試驗或非臨牀研究中觀察到我們或他們在早期臨牀研究或非臨牀研究中沒有觀察到或認識到的候選產品的安全性問題，或者事件的不同比率或嚴重程度，包括由於劑量增加或給藥頻率或持續時間的增加，研究不同的患者羣體或與先前研究的不同適應症，或者使用伴隨藥物的候選產品。例如，在我們正在進行的SAGE-324劑量範圍研究中，我們正在評估多個劑量，包括我們在先前研究中評估的相同的最大SAGE-324劑量。這些研究中的任何一項都可能導致意想不到的不良事件，或引發其他安全問題，或可能產生負面結果。

來自非臨牀動物模型的結果可能不會在臨牀試驗中重複。許多候選產品，包括許多針對中樞神經系統疾病的候選產品，在非臨牀方面前景看好，但未能在人體上證明類似的安全性、無毒性和有效性。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。許多藥物未能在更大或更復雜的後期試驗中複製療效和安全性結果。此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在非臨牀研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA的批准。如果我們或我們的合作者未能在我們正在進行和計劃中的任何候選產品的非臨牀研究或臨牀試驗中產生積極的結果，我們候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，將受到重大不利影響。

我們當前和未來候選產品的正在進行和計劃中的臨牀試驗的開始、登記或完成過程中的失敗或延遲可能會導致我們無法達到預期的時間表，或導致成本增加

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並可能延遲、阻止或限制我們獲得監管機構對任何此類候選產品的批准以及從所產生的產品中創造收入(如果有)的能力。

在開發的每個適用階段成功完成臨牀試驗是向FDA提交保密協議或在美國境外提交同等文件的先決條件，從而最終批准我們的任何候選產品並將其用於我們開發這些產品的適應症的商業營銷。我們不知道我們正在進行的任何臨牀試驗是否會完成，結果是否會公佈，或者未來的試驗是否會按計劃或預期開始，如果有的話，因為臨牀試驗的開始、登記和完成以及結果的公佈可能會因多種原因而推遲或阻止，其中包括：

此外，臨牀試驗可由我們、FDA或其他監管機構、IRB或道德委員會或EC在IRBs或ECs監督臨牀試驗的地點暫停或終止，或由監督所涉臨牀試驗的數據和安全監測委員會或其他監管機構建議終止或終止，原因包括：

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此外，在我們的非臨牀研究和臨牀試驗期間，法規要求或指南的變化或意外事件可能會迫使我們或我們的合作者修改非臨牀研究和臨牀試驗方案，或者適用的監管機構可能會強加額外的非臨牀研究和臨牀試驗要求。臨牀試驗方案的修訂或更改將需要重新提交FDA和IRBs進行審查和批准，這可能會對臨牀試驗的成本、時間或成功完成產生不利影響。如果我們或我們的合作者遇到延遲完成，或者如果我們或我們的合作者終止我們的任何非臨牀研究或臨牀試驗，或者如果我們或我們的合作者被要求進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，我們候選產品的開發途徑以及最終的商業前景可能會受到損害，我們從最終產品中獲得產品收入的能力(如果有的話)將被推遲。

我們或我們的合作伙伴可能永遠不會尋求或獲得監管部門的批准，以在美國境外營銷我們的任何產品或候選產品，或者在美國境外獲得可接受水平的定價和報銷.

我們或我們的合作伙伴可能不會尋求或可能尋求但永遠不會獲得監管部門的批准，以在美國以外或任何特定國家或地區營銷我們的產品或候選產品。為了在美國境外銷售任何產品，我們或我們的合作者必須建立並遵守其他國家/地區眾多且各不相同的安全性、有效性和其他法規要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的非臨牀研究或臨牀試驗、與控制的製造和分析測試相關的額外工作，以及額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。一個國家的上市審批不能確保另一個國家的上市審批，但在一個國家獲得上市審批的失敗或拖延可能會對其他國家的監管流程產生負面影響。在其他國家/地區的上市審批流程可能會牽涉到上面詳述的有關FDA在美國的審批的所有風險以及其他風險。特別是，在美國以外的許多國家，產品在商業化之前必須獲得定價和報銷批准。獲得這一批准可能需要更多的研究和數據，並可能導致產品在這些國家推向市場的重大延誤，從商業角度來看，考慮到市場機會或所需投資水平，這種投資可能是不合理的。即使我們或我們的合作者生成了我們認為可能足以在美國以外的地區或國家/地區對我們的任何產品或候選產品提出監管批准申請的數據和信息，相關監管機構可能會發現我們不符合批准要求, 或者，即使我們的申請獲得批准，我們也可能有重大的批准後義務。

即使我們或我們的合作者能夠成功開發我們的候選產品並在美國以外的國家/地區獲得營銷批准，我們或他們也可能無法在該國家/地區獲得可接受水平的定價和報銷批准，並且我們或他們可能獲得的任何定價和報銷批准可能會受到嚴格的限制，如上限、返點或其他障礙或報銷限制。如果不能在沒有與定價相關的繁瑣限制或限制的情況下在美國以外的國家獲得營銷和定價批准，或在獲得此類批准時出現任何延遲或其他挫折，將損害我們或我們的合作者在此類海外市場成功或根本無法銷售我們的候選產品的能力。任何此類減值都將減少我們潛在市場的規模或收入潛力，這可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們的候選產品在美國以外的國家或地區獲得監管批准或開始營銷(如果獲得批准)的任何挫折或延遲，我們或我們的合作者認為繼續進行具有商業意義的國家或地區可能會對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

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我們完全依賴第三方供應商為我們的候選產品生產ZULRESSO的商業供應和臨牀藥物供應，如果獲得批准，我們打算未來依賴第三方生產Zuranolone的商業供應，以及我們批准的產品和候選產品的非臨牀、臨牀和商業供應。

我們目前沒有，也不打算在內部獲得或開發基礎設施或能力，以生產用於商業用途的ZULRESSO，或用於進行臨牀試驗和非臨牀研究，或用於未來商業用途的ZULRESSO或Zuranolone或任何其他現有或未來候選產品，我們完全依賴第三方供應商提供活性藥物物質和成品。

我們依賴我們的合同製造商提供關於ZULRESSO的活性藥物物質、成品藥物以及包裝和標籤產品的商業供應。我們還依賴我們的合同製造商生產足夠數量的祖蘭諾酮來生產驗證批次，如果祖蘭諾龍獲得FDA批准，我們還可以生產活性藥物物質、成品以及包裝和標籤產品的商業供應。我們還依賴我們的合同製造商生產足夠數量的SAGE-324、SAGE-718、SAGE-689和我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗和非臨牀研究的其他候選產品，如果我們的開發努力成功，我們預計將依靠他們來擴大我們的製造工藝，用於未來的臨牀試驗。我們希望我們的合同製造商在生產我們的產品時遵守cGMP。我們的合同製造商用於生產活性藥物成分和最終藥物產品的設施通常必須在我們向適用的監管機構提交相關的NDA或同等的外國監管文件後，完成FDA和其他可比外國監管機構的審批前檢查，以評估是否符合適用的要求，包括cGMP。我們預計，這將發生在我們治療MDD和PPD的祖蘭諾酮的NDA中，FDA正在對其進行審查。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或適用的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，並在我們預期的時間內或根本不能通過監管檢查，他們將無法確保和/或保持對其針對我們產品的製造設施的監管批准。例如, 如果FDA發現與我們的Zuranolone NDA提交相關的審批前檢查有關的缺陷，FDA可以發佈表格483，記錄一個或多個缺陷，要求我們提供並遵守糾正行動計劃，或確定我們的NDA以其當時的形式不可批准。

此外，我們無法直接控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。此外，我們所有的第三方合同製造商都與其他公司合作，為這些公司供應和/或製造材料或產品，這使我們的第三方合同製造商在生產此類材料和產品時面臨監管風險。因此，如果不能滿足生產這些材料和產品的監管要求，可能會影響我們合同製造商工廠的監管許可。如果FDA或適用的外國監管機構現在或將來確定這些用於生產我們的產品和候選產品的設施不符合要求，我們可能需要尋找替代製造設施，這將對我們任何批准的產品的商業化努力以及我們為我們的候選產品開發和獲得監管批准的能力產生不利影響。我們對合同製造商的依賴也使我們面臨這樣的可能性，即他們或有權訪問其設施的第三方將獲得並可能侵佔我們的商業祕密或其他專有信息。此外，如果自然災害中斷或停止我們的第三方合同製造商的藥物物質或藥物產品的生產，或導致批次損失，我們可能會遇到供應短缺或面臨重建供應的鉅額成本。

我們與我們的合同製造商有關於ZULRESSO藥物物質和藥物產品的長期供應協議。我們有一份ZULRESSO藥品和藥物的庫存，以幫助緩解任何潛在的供應風險，但不能保證這一庫存將是足夠的。我們與我們的合同製造商簽訂了祖蘭諾酮藥品的長期供應協議，但我們沒有與我們的任何合同製造組織或CMO簽訂長期供應協議，也沒有為SAGE-324或SAGE-718長期供應或多餘供應藥物物質或藥物產品的安排。我們候選產品的每一批藥品和藥品，除了祖蘭諾龍藥品外，都是通過主服務和質量協議管轄的採購訂單單獨簽訂合同的。

如果我們現有的其他候選產品的CMO不願意簽訂長期供應協議，或者不願意或不能向我們供應藥品或藥品，我們可能被要求聘用新的合同製造商，他們將需要擴大製造工藝，然後我們才能使用藥品或

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如果我們成功並獲得批准，他們為臨牀試驗或未來商業化生產的藥物物質。此外，任何合同製造商都需要完成驗證批次，通過FDA和其他適用的外國監管機構的檢查，並被監管機構批准為我們的製造商，然後我們才能將他們製造的藥品或藥物用於商業目的，這可能會導致產品供應的重大延遲或缺口。如果獲得批准，我們計劃繼續依靠合同製造商生產我們的產品的商業批量。如果我們無法維持第三方製造的安排，或無法以商業上合理的條款這樣做，或無法及時獲得與我們的合同製造商相關的監管批准，我們可能無法成功地將任何批准的產品商業化，或成功完成我們當前或未來候選產品的開發。

如果Zuranolone獲得批准，或者任何其他未來的產品，如果我們正在進行的開發努力取得成功，可能無法在足夠的水平上獲得廣泛的市場接受或報銷，這將限制我們從其銷售中獲得的收入。

Zuranolone的商業成功，如果得到FDA或我們目前或未來的任何其他候選產品的批准，如果FDA或其他適用的監管機構成功開發和批准，將取決於醫療保健專業人員、患者、政策制定者和醫療保健付款人的認識和接受程度，以及足夠水平的報銷。

要使大多數患者能夠獲得並負擔得起治療，覆蓋範圍和報銷的充分性是至關重要的。服用處方藥治療疾病的患者通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。政府當局，包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)，美國衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構，以及第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些藥物付費，併為這些藥物設定報銷水平。成本控制是美國醫療行業和其他地方的主要擔憂。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。如果獲得批准，付款人可以對我們的任何產品(包括祖蘭諾酮)的承保範圍進行限制，例如要求患者在報銷我們的產品之前嘗試其他成本較低的療法，要求患者滿足嚴重程度或其他比批准的產品標籤更嚴格的標準，或者要求繁瑣和耗時的事先授權程序，或者他們可能會限制報銷金額。這些限制或限制可能會阻礙我們的產品在批准的適應症中的適當使用。對報銷或延遲獲得保險的限制和限制可能因付款人和付款人類型的不同而有很大差異。因此，如果Zuranolone獲得批准，或我們未來的任何其他候選產品如果成功開發和獲得批准，與第三方付款人覆蓋範圍和報銷相關的不確定性很大。第三方付款人的承保範圍和補償可能取決於許多因素, 包括第三方付款人確定產品的使用是其健康計劃下的保障福利；安全、有效和醫學上必要的；適合特定患者；成本效益高；既不是試驗性的，也不是研究性的。藥品的監管審批、定價和報銷因國家而異。

如果我們或我們的合作者無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得並維持Zuranolone(如果獲得批准)的保險和足夠的報銷率，以及我們開發的任何其他經批准的產品，可能會對我們的經營業績、我們成功將產品商業化的能力、我們籌集資金的能力和我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。即使提供了保險，我們也可能無法建立或維持足夠的定價來實現足夠的投資回報。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准可能是一個昂貴且耗時的過程，可能需要我們向付款人提供支持我們的產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。行業競爭將被包括在第三方支付者的藥品處方中，即第三方支付者提供保險和報銷的藥物清單中，這往往會導致藥品的定價壓力下降。此外，當有價格較低的仿製藥或其他替代品時，第三方付款人可以拒絕在其處方中包括特定品牌藥物，或以其他方式限制患者獲得品牌藥物。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從那些國家進口藥品的法律放鬆來降低，在這些國家，藥品的銷售價格可能低於美國。越來越多的第三方付款人

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要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的價格提出挑戰。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格和最佳價格。如果沒有準確和及時地提交這些指標，可能會受到處罰。在批准報銷之前，付款人可能要求我們證明我們的候選產品除了治療目標適應症外，還為患者提供增量健康福利或節省醫療成本。如果Zuranolone獲得監管部門的批准，我們計劃與付款人採取基於價值的協議戰略。付款人可能不接受基於價值的協議的使用，或者可能不同意我們的方法，這樣的策略可能不會增加市場接受度或准入。如果我們認為基於價值的協議戰略不會成功，我們可能會改變我們的做法。我們不能確保對我們或我們的合作者商業化的祖蘭諾龍或任何其他候選產品提供足夠的保險或報銷。

如果獲得批准，市場對祖拉諾龍或我們成功開發的任何其他候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

我們努力改變特定疾病的治療模式，或在允許的範圍內，教育醫學界和第三方付款人瞭解任何當前或未來產品的好處，包括用於治療MDD和PPD的祖蘭諾酮，如果這些適應症獲得批准，可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。如果Zuranolone或未來可能獲得批准的任何其他候選產品沒有達到患者、醫生、醫療保健機構和付款人足夠的接受度，或者沒有達到合理水平的報銷水平，或者如果任何此類產品獲得批准的患者人數少於我們的預期，我們可能無法從我們的產品中產生足夠的收入來實現或保持盈利或為運營提供足夠的資金，或者可能沒有達到我們預期的程度或時間線。

即使一種產品獲得上市批准，我們也可能面臨重大的上市後義務以及未來的開發和監管困難。

監管當局可能會對任何產品的批准施加重大的、可能代價高昂的上市後義務，包括上市後研究、CMC額外工作和額外的兒科研究。例如，FDA對ZULRESSO的批准施加了上市後承諾，我們在這些上市後承諾的實施過程中可能會遇到問題或延遲，或者我們可能會產生意想不到的結果。

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如果我們或我們的合作者選擇或被要求在任何適應症中對我們的任何候選產品進行兒科研究，監管機構還可能要求在開始此類兒科研究之前完成額外的非臨牀研究或臨牀試驗。

與布沙諾龍的情況一樣，如果獲得批准，FDA可能會建議我們當前或未來的候選產品(包括祖蘭諾酮)進行受控物質調度。在這種情況下，DEA將需要考慮FDA的建議來確定受控物質時間表。如果產品被確定為受管制物質，產品的製造、運輸、儲存、銷售和使用將受到額外的監管。這些藥物的分銷、處方和配藥也受到監管。由於它們的限制性，這些法律和法規可能會限制我們的候選產品含有受控物質的商業化。不遵守這些法律和法規還可能導致我們的DEA註冊被撤銷、製造和分銷活動中斷、同意法令、刑事和民事處罰以及國家行動等後果。DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表一物質沒有既定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表II、III、IV或V，其中附表II物質被認為具有最高的濫用風險，而附表V物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。Brexanolone目前被作為附表IV受控物質進行監管。其他附表IV管制物質包括鎮靜催眠藥，如苯二氮卓類藥物。

ZULRESSO現在是，未來任何批准的產品也將受到FDA持續的要求，管理產品的標籤、包裝、儲存和推廣，以及記錄保存和提交安全和其他上市後信息。FDA擁有重要的上市後權力，例如，有權要求根據新的安全信息更改標籤，並要求上市後研究或臨牀試驗評估兒科人羣或替代劑量或劑量方案的嚴重安全風險、安全性和有效性。

作為保密協議或批准後的一部分，FDA也有權要求提交REMS。例如，FDA要求ZULRESSO的REMS。FDA要求的任何REMS都可能導致成本增加，以確保遵守REMS，以及額外的批准後監管要求和對批准產品銷售的潛在要求或限制，所有這些都可能導致銷售量和收入下降。此外，如果我們不能遵守ZULRESSO REMS或對未來產品實施的任何REMS，我們可能會面臨額外的限制、限制或重大處罰，其中任何一項都可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

我們、我們的合作者、我們的藥品和藥品的第三方製造商以及我們各自的工廠在生產我們的產品和候選產品(包括GMP)時受到廣泛的監管，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合GMP和其他法規。如果我們、我們的合作者或監管機構發現我們批准的產品或候選產品存在問題，例如生產過程控制不善，或製造我們產品的設施或在製造過程中出現其他問題，污染物的引入，或意外嚴重或頻率的不良事件，監管機構可能會對我們的產品、製造商或我們或我們的合作者施加限制，包括要求此類產品退出市場或暫停生產。如果我們、我們的合作者、我們批准的產品、我們的候選產品或我們產品的製造商或候選產品未能遵守適用的監管要求，監管機構可能會採取其他措施：

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競爭療法可能存在或可能出現，對我們能夠從ZULRESSO、Zuranolone(如果獲得批准)或我們的任何其他當前或未來候選產品(如果成功開發和批准)的銷售中產生的收入產生不利影響。

生物製藥行業競爭激烈。有許多公共和私營公司、大學、政府機構和其他研究組織積極參與產品的研究和開發，這些產品可能與我們的產品或候選產品相似，或面向類似的市場。尋求開發與我們的產品類似或針對類似適應症的產品和療法的公司數量可能會增加。我們的許多潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對治療的批准以及這些治療的商業化方面擁有顯著更多的經驗。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。我們預計，我們正在追求的適應症的競爭將集中在療效、安全性、便利性、可用性和價格上。如果我們的競爭對手開發和商業化被認為比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

目前，除ZULRESSO外，還沒有專門批准用於PPD治療的藥物。目前對產後抑鬱的治療標準通常包括心理治療；然而，中度或重度產後抑鬱的患者通常會被開出抗抑鬱藥物的處方，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。

我們最先進的候選產品是祖拉諾酮，我們向FDA提交了NDA，尋求批准其治療MDD和PPD。MDD患者通常使用各種抗抑鬱藥物治療，包括SSRIs、SNRIs和非典型抗精神病藥物。如果獲得批准，祖蘭諾龍還可能面臨來自AXS-05的治療MDD的競爭，AXS-05是NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的組合配方，安非他酮是FDA批准的影響去甲腎上腺素和多巴胺的抗抑鬱藥，該組合配方於2022年8月被FDA批准用於治療成人MDD。如果獲得批准，Zuranolone還可能面臨來自埃斯氯胺酮和卡里拉津的競爭，埃斯氯胺酮被批准用於治療患有急性自殺意念或行為的MDD成人患者的難治性抑鬱和抑鬱症狀，而卡里拉津最近被批准用於正在接受抗抑鬱治療的患者的MDD的輔助治療。其他一些公司正在開發用於治療MDD的候選產品。此外，如果Zuranolone被成功批准用於PPD並商業化，可能會進一步限制我們ZULRESSO的商業機會。

在神經活性類固醇領域，主要關注GABA的調節A除了受體，我們還面臨着來自許多公司的競爭，包括Marinus製藥公司或Marinus。2022年3月，Marinus宣佈FDA已經批准了加納鬆龍，一種已知的GABAA陽性變構調節劑神經活性類固醇，用於治療與CDKL5缺乏症相關的癲癇發作，一種罕見的遺傳性癲癇。其他GABAA競爭對手包括由Cerevel治療公司開發的Darigabat，用於治療癲癇和恐慌症。

SAGE-324，一種新的GABAA受體正性變構調節劑，正處於特發性震顫的二期開發階段。如果成功開發並被批准用於治療特發性震顫，SAGE-324將面臨來自目前一線治療藥物的競爭，這些一線治療包括β腎上腺素能阻滯劑心得安和抗驚厥藥撲米酮。其他公司也在開發治療特發性震顫的潛在藥物，包括Jazz製藥公司目前正在評估的2b期開發的T型鈣通道調節劑，以及Praxis正在開發的2期T型鈣通道調節劑。

許多公司正在努力開發旨在調節NMDA受體的產品。Aptinyx公司有兩種第二階段NMDA受體調節劑正在開發中，用於多種適應症，每種藥物針對兩種適應症，其中NYX-458正在開發用於治療帕金森氏症的認知障礙。諾華製藥在收購凱德治療公司後，還在開發自己的N-甲基-D-天冬氨酸受體陽性變構調節劑CAD-9303，目前正在研究與精神分裂症有關的認知障礙。此外，Vaccinex，Inc.正在對VX15/2503進行評估，VX15/2503是一種針對信號素4D(SEMA4D)的單抗，

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作為治療亨廷頓病認知障礙的一種方法。有幾家公司已經或正在開發治療阿爾茨海默病的產品。

我們與Biogen和Shionogi的現有合作，以及未來的任何合作，可能不會導致候選產品的成功開發或監管批准或產品的商業化。我們的合作者可能有相互競爭的優先事項、相互衝突的激勵措施，或者在關鍵決策(包括適當的計劃支出)上與我們有不同的觀點，這可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力，或者增加我們的成本。如果我們的任何合作者未能履行其義務或終止我們的合作，或者如果我們不能以商業合理的條款建立我們認為對我們的業務重要的未來合作，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與製藥和生物技術公司合作，在某些或所有市場開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

我們現有的和未來的合作，如果有的話，可能不會導致任何產品的成功開發和商業化。如果我們單獨參與活動，我們的合作者在候選產品的開發和商業化方面將面臨同樣的挑戰和障礙，以及與在合作下運營相關的額外挑戰。例如，我們已經與Biogen MA Inc.或BIMA和Biogen International GmbH簽訂了合作和許可協議，或與BIMA和Biogen共同在美國聯合開發和商業化Zuranolone和SAGE-324，並授予Biogen在日本、臺灣和韓國以外的世界其他地區開發和商業化這些候選產品的權利，如果是Zuranolone，則為Shionogi領域。我們與Shionogi&Co.，Ltd.或Shionogi有單獨的合作，根據該合作，我們授予Shionogi在Shionogi地區開發和商業化Zuranolone的權利。這些合作下的努力可能不會成功，我們可能永遠不會從Biogen或Shionogi收到任何額外的里程碑付款、利潤分享收入或特許權使用費付款。此外，在大多數協作下，包括我們現有的協作，決策制定的一定程度的控制權被轉移到我們的協作者或與我們的協作者共享。我們的合作者可能會利用他們的決策權做出可能會延遲、降低我們候選產品的開發和商業化潛力或以其他方式對其產生不利影響的決定。同樣，在我們分享決策權的情況下, 在決策上取得一致的需要可能會減緩或阻礙我們計劃的進展，並導致我們無法滿足我們的時間表或實現我們的目標。我們的合作者可能有相互競爭的優先事項或不同的激勵措施，導致他們從我們的協作中分流資源，或者我們可能無法就適當的支出水平達成一致，這可能會阻礙我們的整體開發和商業化努力，或者增加我們的整體支出。我們的合作者可以獨立開發或與競爭對手一起開發競爭產品，或者可能認為在協作中評估的候選產品可能與合作者自己的產品具有競爭力。在與生物遺傳公司合作的情況下，兩家公司都同意在特定適應症中對某些產品的某些排他性條款，這可能會限制合作之外的某些開發機會。此外，如果我們在全球或關鍵地區的主要產品開發工作中依賴合作者的能力和資金，那麼如果我們的合作者未能履行協議規定的義務或合作終止，我們的業務可能會受到不利影響。與合作者共同開發的技術或產品的所有權方面也可能會出現爭議，這可能會對我們開發和商業化任何受影響的候選產品的能力產生不利影響。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。

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我們可能無法成功地識別或發現現有候選產品之外的其他候選產品，或以我們預期的速度提交新藥或IND臨牀開發申請，或者我們可能將有限的資源用於追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們業務的成功取決於我們和我們的合作伙伴基於我們目前的候選產品成功開發產品、獲得批准並將其商業化的能力，以及我們為未來開發產生新化合物併成功完成提交INDS以進行此類新化合物臨牀開發所需的非臨牀工作的能力。我們的研究計劃可能無法產生符合非臨牀開發標準的新化合物，而且，即使我們成功地產生了此類化合物，我們也可能無法產生支持IND臨牀開發應用所需的非臨牀數據和其他數據，在每種情況下，都無法以我們預期的數量或速度或完全出於多種原因而產生。例如，我們可能無法在我們感興趣的領域確定足夠數量的新目標。我們的研究方法可能不能成功地產生足夠數量的新化合物，適合在我們確定的目標區域進行非臨牀測試。即使我們在我們感興趣的領域產生了新的化合物，我們可能會確定這些化合物不適合於非臨牀開發，或者我們可能會在非臨牀開發中生成不支持臨牀開發IND文件的數據。在確定靶點、生成化合物、進行非臨牀研究和準備IND所需的不同階段，我們可能沒有或沒有投入足夠的技術、財政和人力資源來進行研究工作。其他潛在的候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能沒有積極的風險/收益概況，或者可能具有可能使候選產品不適合進一步開發或不太可能獲得上市批准的其他特徵。此外，即使我們在感興趣的領域產生新的化合物, 我們可能會確定，出於戰略原因，包括可能影響此類化合物商業化可行性的新立法，這些化合物不值得繼續研究。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於有限數量的臨牀和研究項目和候選產品，目前專注於某些大腦健康障礙。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的計劃或候選產品上，這些計劃或產品最終被證明是不成功的，可能不會產生任何商業上可行的藥物。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用其他可行的機會。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會在保留此類獨家開發和商業化權利更有利的情況下，通過未來的合作、許可或其他特許權使用費安排放棄寶貴的權利。如果這些事件中的任何一種發生，都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依賴，並預計我們將繼續依賴第三方為我們的候選產品進行任何臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、遵守適用標準並在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們產品的批准或將其商業化(如果獲得批准)，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方，如CRO，對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們與第三方CRO簽訂協議，為我們正在進行的臨牀試驗提供監測和管理數據。我們嚴重依賴這些方為我們的候選產品執行臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的工作人員相比，我們對這些臨牀試驗的進行、時間安排和完成以及通過臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制較少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

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這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行，並且我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。我們、臨牀研究人員和我們的CRO必須遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規和指南，包括GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險。這些規定由FDA、歐洲經濟區(EEA)成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對臨牀開發或臨牀試驗中的任何候選產品執行。如果我們或我們的CRO或合同製造商未能遵守這些規定，或者如果由於未能遵守我們的臨牀方案或其他法規要求或其他原因而導致獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，並且我們無法依賴收集的臨牀數據，我們可能會被要求重複臨牀試驗或延長臨牀試驗的持續時間，或增加我們的臨牀試驗的規模。這將推遲監管審批過程，還可能使我們面臨最高可達民事和刑事處罰的執法行動。如果我們與第三方CRO的任何關係終止或需要更換CRO, 我們可能無法及時或根本不能與其他CRO達成安排。這些問題中的任何一個都可能大大推遲或阻止監管部門批准我們的候選產品，並需要大幅增加支出。在這種情況下，我們認為我們的財務業績可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們從ZULRESSO以外的產品獲得收入的能力可能會被推遲。

隨着我們的發展和商業化努力的推進，我們預計將繼續顯著發展和擴大我們的公司，我們在管理這種發展和擴張方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

鑑於開發和商業化醫藥產品所需的活動和資源的複雜性和水平，我們一直在不斷壯大我們的公司，如果我們計劃的發展和監管努力取得成功，我們預計將繼續需要大幅增加我們的員工數量和業務範圍。例如，要將未來的任何產品商業化，我們將需要招聘和培訓更多合格的銷售人員，並繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度。我們可能無法有效地管理我們業務的任何擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，並導致操作錯誤或延誤、失去商業機會、員工流失和剩餘員工的生產率下降。如果我們的管理層無法有效地管理任何潛在的重大擴張，我們的支出可能會比預期的增加得更多，如果我們的候選產品獲得批准，我們成功開發和獲得監管部門批准並創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將成功開發的任何未來產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來潛在擴張的能力。

我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵合格人才的能力。

為了實現我們的目標，我們需要一支在研發、臨牀開發和商業化方面擁有專業知識的強大管理團隊。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們每一位都是“隨意”受僱的，並可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。招聘和留住合格的人才是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功或未能獲得監管部門的批准，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。如果我們是

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如果不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們的發展努力、商業化活動、業務、財務狀況、經營結果和增長前景都可能受到不利影響。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果有人對我們提出索賠，我們可能會招致重大責任。

出售ZULRESSO和任何未來批准的產品，以及在臨牀試驗中使用我們的候選產品，將使我們面臨產品責任索賠的風險。患者、醫療保健提供者或其他使用、開處方、銷售或以其他方式接觸我們的產品和候選產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。例如，如果任何產品或候選產品據稱在臨牀試驗、製造、營銷、銷售或商業使用期間造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有的危險(包括與酒精或其他藥物相互作用的結果)、風險知識、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們受到產品責任索賠的約束，而不能成功地為自己辯護，我們可能會招致巨大的責任。無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致：

我們維持產品責任保險，每年總承保限額為2000萬美元。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受損失，包括如果保險範圍變得越來越昂貴。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。任何產品責任訴訟或其他訴訟的成本，即使解決對我們有利，也可能是巨大的，特別是考慮到我們的業務規模和財務資源。對我們提出的產品責任索賠或一系列索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果我們未能成功抗辯此類索賠，而由此產生的判決超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況、業務和前景可能會受到重大不利影響。

如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們參加的醫療補助藥品回扣計劃和其他政府計劃要求我們向聯邦政府報告定價數據，要求我們支付回扣並參加折扣計劃。其他計劃對我們被允許向某些實體收取的ZULRESSO或我們獲得監管批准的任何未來產品的價格施加限制。有關這些計劃及其要求的法律和法規變更或具有約束力的指導意見可能會對ZULRESSO或我們獲得監管批准的任何未來產品的覆蓋範圍和報銷產生負面影響，並可能對我們的運營結果產生負面影響。我們未能遵守這些價格報告和返點付款義務，可能會對我們的財務業績產生負面影響。修訂後的《患者保護和平價醫療法案》在這裏被稱為ACA，以及根據該法案頒佈的法規可能會以我們無法預料的方式影響我們的義務。

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定價和返點計算因產品和計劃而異。計算很複雜，通常會受到我們、政府或監管機構和法院的解釋。如果我們有義務重新申報或重新計算我們根據這些計劃報告的金額，我們遵守管理醫療補助藥品回扣計劃的法律和法規以及我們的價格折扣和回扣的成本可能會增加。此外，我們可能要為我們根據醫療補助藥品返點計劃和其他聯邦或州藥品定價計劃提交的定價數據相關的錯誤負責，包括追溯返點和計劃退款，如果我們被發現故意向政府提交虛假的製造商平均價格或最佳價格信息，我們將對每一項虛假信息處以民事罰款。某些未能提交所需數據的情況可能會導致信息逾期的每一天的民事罰款，併成為CMS終止我們的Medicaid藥品回扣協議的理由，根據該協議，我們參與了Medicaid計劃，或者，如果我們未能遵守340B計劃的要求，衞生資源和服務管理局(HRSA)可以決定終止我們的340B計劃參與協議。如果CMS終止我們的回扣協議或HRSA終止我們的340B計劃參與協議，則不會根據聯邦醫療補助或聯邦醫療保險B部分為我們承保的門診藥物支付任何聯邦款項。我們還受到適用於藥品定價談判計劃以及B部分和D部分通脹回扣計劃的民事罰款和其他處罰，如下所述，風險因素如下：旨在降低醫療成本的醫療法規可能會對我們的業務或運營結果產生實質性的不利影響.”

我們受到其他法律和法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

我們受到聯邦政府以及我們目前或未來可能開展業務的州和外國政府的多項醫療保健和其他法定和監管要求和執法的約束。

我們目前或未來與第三方付款人、醫療保健提供者、患者、醫療保健機構以及在ZULRESSO的推薦、處方、報銷和管理中發揮作用的其他人的互動和安排，如果獲得批准，將在Zuranolone和我們的任何其他未來候選產品(如果成功開發和批准)方面發揮類似的作用，部分受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷ZULRESSO的業務或財務安排和關係，或者預期營銷、銷售和分銷任何未來批准的產品。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

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確保我們未來的實踐和業務安排符合適用的醫療法律和法規，代價高昂。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐和安排不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的行為或運營，包括我們的商業團隊或其他員工、顧問或供應商進行的活動，被發現違反了任何這些法律或任何可能適用於我們的其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款，並被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，例如聯邦醫療保險和醫療補助，任何這些都可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。如果政府當局得出結論認為我們的一個合作者的商業行為不符合適用的法律，我們也可能受到實質性的負面影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們和我們的員工還須遵守與我們的業務相關的其他法律和法規，包括：如前所述，由FDA和適用的非美國監管機構實施的法規；適用於美國境外活動的反賄賂和反腐敗法律法規；關於及時準確報告財務和其他信息或數據的規則；以及與內幕交易相關的規則。

儘管我們已經制定了行為準則並實施了積極的合規計劃，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他因員工未能遵守這些法律或法規而引起的訴訟。

數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境傳輸的限制性法規的約束.

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我們必須遵守眾多管理健康和其他個人信息隱私和安全的聯邦、州和非美國法律。如上所述，在適用於我們的商業活動的範圍內，HIPAA對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求。此外，當我們在美國進行臨牀試驗時，與這些試驗相關的任何收集的個人信息也受聯邦保護人類受試者政策(共同規則)的監管，該政策規定了我們公司在進行這些試驗時的義務。

我們計劃在歐盟、歐盟或其他國家招募受試者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗。當我們這樣做時，我們可能會受到額外的隱私限制，包括與收集、使用、存儲、傳輸和其他處理個人數據有關的限制，包括與這些個人有關的個人健康數據。例如，歐洲經濟區的臨牀試驗活動受與個人數據處理有關的一般數據保護條例或GDPR的監管。GDPR對處理個人數據的公司提出了幾項要求，對將個人數據轉移出歐洲經濟區(包括向美國)的行為制定了嚴格的規則，並對未能遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求處以罰款和處罰。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並在某些情況下獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。GDPR下的義務可能繁重，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。遵守GDPR是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與任何歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。目前，與個人數據傳輸相關的問題存在很大的不確定性，如果此類數據傳輸受到挑戰，將無法合理地確定其是否符合歐盟法律。英國退出歐盟，通常被稱為英國退歐, 給英國未來的數據保護法規帶來了不確定性。歐盟委員會通過了一項關於英國數據保護水平的充分性決定。個人數據現在可以從歐洲經濟區自由流動到英國；然而，如果歐盟委員會認定英國不再提供足夠水平的數據保護，它可能會暫停充分性決定。世界上許多其他國家都有類似的法律，這些法律(正在發展和擴大)產生了複雜的、可能不一致的義務，可能會影響我們的業務。

我們還受《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)的約束，該法案為加州消費者創造了個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護的健康信息有例外情況，但CCPA可能會影響我們的業務活動。加州最近舉行的全民公投也對CCPA進行了修訂，增加了2023年1月1日生效的額外義務。2020年11月，加州選民批准了加州隱私權法案(CPRA)投票倡議，該倡議對CCPA提出了重大修訂，並建立並資助了一個專門的加州隱私監管機構-加州隱私保護局(CPPA)。根據CPRA，將發佈新的實施條例，這可能會導致我們承擔新的或額外的義務。不遵守CCPA可能會導致重大的民事處罰和禁令救濟，或法定或實際損害賠償。此外，加州居民有權就某些類型的事件提起私人訴訟。這些索賠可能會導致重大責任和損害。至少有四個州已經通過了類似的一般隱私法，這可能會影響我們未來的商業活動，還有更多的州正在評估類似的一般隱私法。此外，聯邦一級正在做出重大努力，以通過一項可能影響我們商業活動的國家數據隱私法。不確定性、模稜兩可, 在其他州和聯邦一級實施和解釋CCPA和其他已制定或潛在的法律的複雜性和潛在的不一致表明，我們的業務容易受到與個人數據和受保護的健康信息的隱私、安全和機密性相關的不斷變化的監管環境的影響。如果不遵守此類法律，我們可能會受到罰款、處罰或私人訴訟。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。我們已經實施了管理遵守CCPA的流程，並在獲得更多信息和指導後，繼續評估CPRA以及其他聯邦和州立法對我們業務的影響。

除上述外，任何違反隱私法或數據安全法的行為，特別是導致涉及挪用、丟失或以其他未經授權的方式使用或泄露敏感或機密患者或消費者信息的重大安全事件或違規行為，都可能對我們的業務、聲譽和

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財務狀況。作為數據控制員，我們將對我們聘請的代表我們處理個人數據的任何第三方服務提供商負責，包括我們的CRO。不能保證我們實施的與隱私和安全相關的保障措施將保護我們免受與第三方處理、存儲和傳輸此類信息相關的所有風險。在某些情況下，無論是在美國還是在其他國家，由於安全漏洞，我們也可能有義務將這些漏洞通知個人和/或政府實體。

此外，2022年10月，總裁Joe拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了這一進程，以通過歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定。目前尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定，以及是否會在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的不確定性可能會影響我們與歐盟公司的活動，以及未來在歐盟的任何潛在業務運營。

FDA和其他監管和執法機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現不正當地推廣非標籤用途，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管和執法機構嚴格監管可能對處方藥提出的促銷主張，並執行法律和法規，禁止宣傳未經批准的或“標籤外”的用途。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品的批准標籤所反映的那樣。如果我們被發現推廣任何產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並已採取措施限制這些公司的促銷活動。製藥公司也被起訴，並根據《虛假申報法》遭受重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償和罰款，原因是它們涉嫌在標籤外推銷藥品。如果我們或我們的任何員工在標籤外使用ZULRESSO、Zuranolone(如果獲得批准)或我們未來批准的任何其他產品的任何促銷活動，都可能使我們承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔、價格控制、報銷問題和其他風險和不確定性的影響，並可能對我們的美國業務產生負面影響。

我們未來的盈利能力可能在一定程度上取決於我們自己或通過我們的合作者將我們的產品和候選產品在國外市場商業化的能力。

處方藥在國外市場的定價受到外國政府的控制。在這些國家，在收到產品的監管批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們產生收入和盈利的能力可能會受到損害。

在一些國家，包括歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。其他國家可能會對處方藥的定價採取類似的做法。政府和其他利益攸關方可能對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為費用控制措施的一部分。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得保險和補償後，定價談判可能會繼續進行。各國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價國家之間進行套利，可以進一步降低價格。在美國，最近的立法和行政政策和建議表明，我們希望降低美國的藥品價格。因此，我們或我們在美國以外的合作伙伴未來可能會限制我們在美國對我們的產品收取的價格。第三方付款人或當局發佈折扣可能會導致出版物所在國家和其他國家/地區的價格或報銷水平受到進一步壓力。如果定價設置在不令人滿意的水平，或者如果我們的產品無法得到報銷或在範圍或金額上受到限制，我們或我們的合作者的銷售收入以及我們產品在這些國家的潛在盈利能力將受到負面影響。

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將我們的產品和候選產品在國外市場商業化將使我們面臨更多的風險和不確定性，包括：

我們候選產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。例如，英國退歐已經並可能繼續對歐洲和/或全球的監管狀況產生不利影響。英國退歐可能會繼續導致歐盟和英國的法律不確定性，並可能導致歐盟和英國的國家法律法規不同，包括與處方藥定價相關的法律，因為英國決定複製或取代哪些歐盟法律，如果我們選擇在歐盟和英國尋求將我們的任何產品商業化，這可能會削弱我們未來在歐盟和英國進行交易的能力。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法充分保護我們的專有技術，或無法獲得和維護足以保護我們的候選產品的已頒發專利，其他公司可能會更直接地與我們競爭，這將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求旨在涵蓋我們的產品和成分、它們的使用方法以及對我們的業務發展重要的任何其他發明的專利。我們也可能依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；是否有能力捍衞和執行我們的專利(如果他們發佈)；保護我們的商業祕密的機密性；以及在不侵犯第三方有效和可執行的專利和專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們候選產品的專有地位。

我們不能保證我們的任何未決專利申請將成熟為已頒發的專利。例如，美國專利商標局，或美國PTO，已經發布了對我們的一項專利申請的最終拒絕，該專利申請聲稱我們的一項專有GABAA正變構調節劑化合物，缺乏新穎性和非顯着性。我們正處於挑戰拒絕的過程中，可能無法成功推翻拒絕。

我們可能無法獲得涵蓋我們專有化合物的專利。我們不能保證我們頒發的任何專利是可強制執行的，或包括範圍足以保護我們的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的索賠。例如，為ZULRESSO提供覆蓋範圍的已發佈專利和專利申請僅涵蓋特定配方和使用此類配方治療抑鬱障礙(如PPD和MDD)的特定方法。因此，此類已頒發的專利以及可能從此類專利申請中頒發的任何專利都不會阻止第三方競爭對手創造、製造和銷售不屬於專利權利要求範圍的布洛沙諾酮的替代配方或實踐替代方法。此外，其他各方已經開發了可能與我們的方法相關或具有競爭力的技術，並可能

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提交或可能提交專利申請，並可能已經或可能收到可能與我們的專利申請重疊或衝突的專利，無論是通過要求相同的方法或配方，還是通過要求可能主導我們專利地位的主題。這種第三方專利地位可能會限制甚至喪失我們為某些發明獲得專利保護的能力。

生物技術和製藥公司的專利地位，包括我們的專利地位，涉及複雜的法律和事實問題，因此，我們可能獲得的任何專利權利要求的頒發、範圍、有效性和可執行性無法確定地預測。專利一旦頒發，可能會受到挑戰、被視為不可執行、無效或被規避。美國專利和專利申請也可能受到幹擾程序、派生程序單方面複試，或各方間複核程序、撥款後複核程序、補充審查和在地方法院的質疑。專利可能會受到反對、授權後審查或在各種外國、國家和地區專利局提起的類似訴訟。這些訴訟程序可能導致專利的喪失或專利申請的拒絕，或者專利或專利申請的一項或多項權利要求的範圍的喪失或縮小。此外，這樣的訴訟可能代價高昂。例如，我們授權的歐洲專利涵蓋佈雷沙諾酮靜脈注射。遭到了第三方的反對，反對程序正在進行中。因此，我們可能擁有或獨家許可的任何專利，如果他們頒發，可能不會提供任何針對競爭對手的保護。此外，幹擾程序或派生程序中的不利決定可能會導致第三方獲得我們尋求的專利權，這反過來可能會影響我們開發、營銷或以其他方式將我們的候選產品商業化的能力。此外，儘管專利的頒發被推定為有效和可強制執行，但它的頒發並不能確定其有效性或可執行性，而且它可能無法為我們提供足夠的專有保護或相對於擁有類似產品的競爭對手的競爭優勢。即使一項專利頒發，並被認為是有效和可強制執行的，競爭對手也可能能夠繞過我們的專利進行設計，例如使用預先存在的或新開發的技術。其他締約方可以為更有效的技術、設計或方法開發並獲得專利保護。

我們也可能無法阻止顧問、供應商、前員工和現任員工未經授權披露或使用我們的技術知識或商業機密。一些外國的法律對我們的專有權的保護程度不如美國的法律，我們在這些國家保護我們的專有權利可能會遇到重大問題。如果發生這些發展，如果我們的任何候選產品在這些國家獲得批准，它們可能會對我們的銷售產生實質性的不利影響。我們行使專利權的能力取決於我們檢測侵權行為的能力。很難發現不宣傳其產品中使用的組件的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品侵權的證據。任何強制或捍衞我們專利權的訴訟，即使我們勝訴，也可能代價高昂且耗時，並將轉移我們管理層和關鍵人員對我們業務運營的注意力。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

此外，強制執行或保護我們的專利的程序，如果和當發佈時，可能會使我們的專利面臨被無效、不可執行或狹隘解釋的風險。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。如果我們的產品或候選產品的任何專利失效或無法強制執行，我們的財務狀況和經營結果可能會受到實質性和不利的影響。此外，如果法院發現第三方持有的有效、可強制執行的專利涵蓋了我們的候選產品，我們的財務狀況和運營結果也可能受到實質性的不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，我們不能確保：

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我們可能依賴非專利的商業祕密，依賴非專利的技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位，我們尋求通過與我們的員工以及我們的CRO、合作者和顧問簽訂保密協議來部分保護我們的競爭地位。與我們的業務相關的技術可能會由不是此類協議締約方的人獨立開發。此外，如果作為這些協議當事人的員工和顧問違反或違反了這些協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來補救任何此類違反或違規行為，我們可能會因此類違反或違規行為而丟失我們的商業祕密。此外，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手知道或獨立發現。

我們可能會侵犯他人的知識產權，這可能會阻礙或推遲我們的產品開發工作，並阻止我們將ZULRESSO、Zuranolone(如果獲得批准)以及我們的其他候選產品(如果成功開發和批准)商業化或增加商業化成本。

我們的成功在一定程度上將取決於我們在不侵犯第三方知識產權和專有權利的情況下運營的能力。我們不能向您保證我們的業務、產品和方法不會或不會侵犯第三方的專利或其他知識產權。製藥業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。其他方可能會聲稱，我們的產品或候選產品或使用我們的技術侵犯了他們所擁有的專利主張或其他知識產權，或者我們未經授權使用了他們的專有技術。隨着我們繼續開發目前的候選產品，並將ZULRESSO和任何未來的產品商業化，競爭對手可能會聲稱，我們的技術侵犯了他們的知識產權，這是旨在阻礙我們成功商業化的商業戰略的一部分。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此第三方可能有當前正在處理的專利申請，這可能會導致我們的產品或候選產品可能會侵犯已發佈的專利，或者這些第三方聲稱我們的技術侵犯了這些專利。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的產品, 產品或方法要麼不侵犯相關專利的專利權利要求，要麼專利權利要求無效或不可執行，我們可能無法做到這一點。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額成本，我們管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會對我們產生實質性的不利影響。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。

專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果尚不確定。專利訴訟既昂貴又耗時。任何與知識產權侵權有關的索賠如果被成功地針對我們提出，可能會要求我們支付實質性損害賠償，包括如果我們被發現故意侵犯另一方的專利，則支付三倍的損害賠償金和律師費，如果我們被迫接受許可，則需要為過去對所主張的知識產權的使用和使用費以及未來的其他考慮。此外，如果針對我們的任何此類索賠被成功主張，而我們無法獲得此類許可證，我們可能會被迫停止或推遲開發、製造、銷售或以其他方式將我們的產品或候選產品商業化。在.的情況下

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就商標索賠而言，如果我們被發現侵權，我們可能會被要求重新設計或重新命名我們的部分或所有候選產品，以避免侵犯第三方的知識產權，這可能是不可能的，即使可能，也可能是昂貴和耗時的。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額費用，並轉移管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響。

這些風險中的任何一項都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們與我們的員工、顧問、CRO、外部科學合作者和其他顧問簽訂保密和知識產權分配協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權分配給我們。例如，即使我們與學術顧問簽訂了諮詢協議，根據該協議，該學術顧問必須將為我們提供服務而開發的任何發明轉讓給我們，該學術顧問也可能無權將此類發明轉讓給我們，因為這可能與他或她將所有此類知識產權轉讓給他或她的僱傭機構或另一方的義務相沖突。

我們的大多數員工以前也曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們還聘請同時受僱於大學或為其他實體提供服務的顧問和顧問。我們可能會受到以下索賠的影響：員工、顧問或顧問為我們執行的工作與此人對第三方(如僱主)的義務相沖突，因此第三方對為我們執行的工作產生的知識產權擁有所有權利益。

訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他手續和規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

即使我們擁有或許可的專利申請被髮布，競爭對手也可能侵犯這些專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯，或者可以以我們的專利應被狹隘地解釋且不包括所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。

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由第三方引起或由我們提起的幹擾程序或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

如果在法庭上受到挑戰，涉及我們的產品或我們的任何候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的一位合作者或許可人對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的產品或我們的任何候選產品的專利(如果且在頒發時)，被告可以反訴覆蓋我們的產品或我們的任何候選產品的專利無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴司空見慣。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由包括與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞相關信息或發表誤導性聲明的指控。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查、贈款後審查、單方面複試，各方間審查、派生程序或幹預以及外國法域的同等程序，例如反對或撤銷程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品或競爭產品。例如，我們授權的歐洲專利涵蓋佈雷沙諾酮靜脈注射。遭到了第三方的反對，反對程序正在進行中。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性，例如，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去適用產品或候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們不會尋求在世界各地的所有司法管轄區保護我們的知識產權，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。

在世界所有國家和司法管轄區提交專利申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛，假設權利是在美國獲得的。此外，一些外國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。在個別外國司法管轄區尋求專利保護的法定截止日期是以我們每項專利申請的優先日期為基礎的。

競爭對手可以在我們不尋求專利保護的司法管轄區使用我們的技術。他們可以申請並獲得自己的專利保護來開發自己的產品。此外，他們可能會向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。即使我們在特定司法管轄區申請並獲得已頒發的專利，我們的專利主張或其他知識產權也可能不能有效或不足以阻止第三方進行競爭。

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一些外國法律對知識產權的保護程度不如美國法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了嚴重的問題。一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物技術和藥品有關的專利和其他知識產權保護。例如，美國貿易代表辦公室2022年的一份報告指出，包括印度和中國在內的一些國家報告了專利權採購和執法方面的挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家每年都被列入該報告。這可能會使我們很難阻止在這些司法管轄區侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。

此外，在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致大量成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

對於ZULRESSO和我們的某些候選產品，我們依賴於授權的知識產權。如果我們失去了許可知識產權的權利，如果獲得批准，我們可能無法繼續開發或商業化我們的某些產品或候選產品。如果我們違反了任何協議，根據這些協議，我們從第三方獲得了對我們的產品、候選產品或技術的使用、開發和商業化權利，或者在某些情況下，我們未能在特定的開發期限內完成，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們被授予對我們的業務至關重要的知識產權權利，我們預計未來可能需要簽訂額外的許可協議。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將規定我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。例如，如果任何當前或未來的許可證終止，如果許可人未能遵守許可證的條款，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可證，我們的業務可能會受到影響。

正如我們以前所做的那樣，我們可能需要從第三方獲得許可證來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，並且我們不能提供任何第三方專利的存在，如果沒有這樣的許可證，可能會對我們當前的候選產品或未來的產品強制執行這些專利。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。如果我們無法獲得許可，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或就我們的銷售而言，我們一方有義務支付版税和/或其他形式的賠償。

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知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功地將相關產品商業化，或成功地開發和商業化受影響的候選產品。

我們已經簽訂了幾個許可證，以支持我們的各種計劃。我們可能會簽訂對我們的業務必要或有用的第三方知識產權的額外許可。我們當前的許可證和我們可能加入的任何未來許可證對我們施加了各種特許權使用費付款、里程碑和其他義務。例如，許可人可以根據許可協議保留對專利起訴和維護的控制權，在這種情況下，我們可能無法充分影響專利起訴或防止因未能支付維護費而導致的意外覆蓋失誤。如果我們未能履行當前或未來許可協議下的任何義務，許可方可能會聲稱我們違反了許可協議，並可能相應地尋求終止我們的許可。此外，未來的許可方可以隨意決定終止他們與我們的許可。終止我們當前或未來的任何許可可能會導致我們失去使用許可知識產權的權利，這可能會對我們開發候選產品或將產品商業化的能力產生重大不利影響，並損害我們的競爭業務地位和業務前景。

此外，如果我們的許可人未能遵守許可的條款，如果許可人未能阻止第三方的侵權行為，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務可能會受到嚴重影響。

我們獲得許可的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，使我們不得不在報告要求方面花費資源，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們許可的一些知識產權可能是通過使用美國政府資金產生的，因此可能受到某些聯邦法規的約束。例如，根據與加州大學校董會的許可協議，我們獲得的一些知識產權可能是使用美國政府資金產生的。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們當前的產品或當前或未來的候選產品所體現的知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在下列情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)為滿足公共衞生或安全需求而有必要採取政府行動；或(Iii)有必要採取政府行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們未能或適用的許可人未能向政府披露發明並未在規定的範圍內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權

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時間限制。此外，美國政府可以在任何沒有在規定期限內提交專利申請的國家獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求包含主題發明的任何產品或通過使用主題發明生產的任何產品都必須在美國大量製造。如果知識產權所有者能夠證明已經做出合理但不成功的努力，以類似條款向潛在被許可人授予許可，而這些許可很可能在美國大量製造，或者在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

如果我們達成了涉及政府資助的未來安排，並且我們因這種資助而發現了化合物或候選產品，則此類發現的知識產權可能受《貝赫-多爾法案》適用條款的約束。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得新的化學實體或其他類型的營銷和數據排他性，如果我們沒有根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)以及類似的外國立法通過延長我們候選產品的專利期限來獲得額外的保護，我們的業務可能會受到實質性的損害。

聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)下的營銷排他性條款可能會推遲其他公司對與我們銷售或未來可能銷售的產品具有相同活性部分的產品的某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體(NCE)NDA批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或擁有參考批准所需的所有數據的合法權利。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對批准申請是必要的，FDCA還為完整的NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性, 現有藥物的劑量或強度。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的ANDA。我們已經獲得了Brexanolone的NCE獨家經營權，並計劃為我們當前和未來的候選產品尋求NCE獨家經營權。不能保證我們的候選產品有資格根據這些規定獲得營銷或數據獨家經營權，也不能保證僅我們任何產品的這種獨家經營權就足以滿足我們的業務需求。適用的五年和三年的NCE專有期或FDCA下的數據專有期不會延誤完整NDA的提交或批准。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們擁有或許可的一項或多項美國專利可能有資格在未來根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。即使在相關時間，我們擁有涵蓋我們產品的有效已頒發專利，如果我們不能滿足適用的要求，我們也可能不會獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，並且我們沒有任何其他獨家經營權，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況或運營結果可能會受到不利影響。

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美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國最近還頒佈了範圍廣泛的專利改革立法：《萊希-史密斯美國發明法》，簡稱《美國發明法》。美國發明法包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。目前還不清楚美國發明法將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們專利申請可能頒發的任何專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，美國最高法院的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。例如，2012年3月，在梅奧協作服務，DBA梅奧醫學實驗室等人。V.普羅米修斯實驗室公司美國最高法院認為，從患者樣本中測量藥物代謝物水平並將其與藥物劑量相關聯的幾項索賠不是專利主題。這一裁決似乎影響了僅僅通過一系列例行公事應用自然規律的診斷專利，並給某些發明獲得專利保護的能力帶來了不確定性。此外，2013年6月，在分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，美國最高法院裁定，聲稱分離的基因組DNA不能申請專利，但聲稱互補DNA分子符合專利條件，因為它們不是天然產品。2014年6月，在愛麗絲公司。Ltd.訴CLS Bank International等人案。，一個涉及專利權利要求的案件，涉及一種減輕和解風險的方法，美國最高法院認為，針對抽象概念、自然產品和自然法則的權利要求的專利資格應使用普羅米修斯。美國專利商標局發佈了一套指南，列出了確定針對抽象概念、自然產品和自然法則的權利要求的標的物資格的程序，符合普羅米修斯, 萬千，以及愛麗絲決定。本指南不限制以下內容的應用萬千而是將這一決定應用於其他天然產品。這些決定對我們業務的全面影響尚不清楚。

除了關於我們獲得未來專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的這些和其他決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行未來可能頒發的任何專利的能力。

隨着Creates Act的通過，我們可能面臨競爭對手的訴訟和損害。此外，包括Creates Act在內的現有法規和國會擬議的立法，如果獲得通過成為法律，可能會限制我們產品的專利專有權，或促進更早進入仿製藥競爭。

根據旨在促進仿製藥和生物相似產品開發的立法，我們可能面臨競爭對手可能提起的訴訟和損害賠償，他們可能會聲稱我們沒有按商業合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品，以支持他們的ANDA和505(B)(2)應用程序的測試。此類訴訟將使我們面臨額外的訴訟成本、損害賠償和聲譽損害，這可能導致收入下降。如果獲得批准，與ZULRESSO、Zuranolone和我們任何其他候選產品的仿製藥競爭風險增加，如果獲得批准，包括由於Creates Act的結果，可能會影響我們實現產品收入最大化的能力。

此外，國會議員提出了許多立法倡議，旨在限制藥品的專利排他性，或促進批准藥物的仿製藥更早進入市場。已經提出的法案的例子包括：一項法案，如果獲得通過，將對涵蓋藥物產品的第一項專利以外的專利建立無效推定，從而將證明這些後續專利是單獨可申請專利的發明的責任轉移到創新者身上，有別於第一項專利；如果獲得通過，將授權聯邦貿易委員會調查涵蓋藥物產品的大量專利組合是否構成反競爭行為，並在這種情況下提起反壟斷訴訟；以及一項法案，如果獲得通過，將限制FDA批准仿製藥的30個月緩期僅限於ANDA訴訟涉及以下成分的情況

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要求藥物物質的物質專利。這種立法如果通過成為法律，可能會對ZULRESSO或任何未來的產品產生不利影響，或者導致我們的藥物的仿製藥更早進入市場。

與我們的行業相關的風險

旨在降低醫療成本的醫療法規可能會對我們的業務或運營結果產生實質性的不利影響。

在美國，無論是在聯邦和州一級，還是在許多外國司法管轄區，都已經並可能繼續有旨在降低醫療成本的立法和立法、行政和監管提案。實施成本控制措施、藥品定價控制或其他改革，如果獲得批准，可能會對我們來自ZULRESSO、Zuranolone或任何其他成功開發和批准的產品的銷售收入產生不利影響，並可能限制我們實現盈利的能力。

例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，提供了一種新的方法，用於計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射藥物的回扣，增加了醫療補助藥物回扣計劃下製造商所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到登記在醫療補助管理的護理組織中的個人，建立了對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，並創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意提供70%(根據2018年兩黨預算法，自2019年起生效)銷售點折扣適用品牌藥品在承保間隔期內向符合條件的受益人提供談判價格的折扣，作為製造商的門診藥品納入聯邦醫療保險D部分(隨後由IRA修改，如下所述)的條件。

《反腐敗公約》的某些條款受到司法挑戰，並受到修改或更改其解釋或執行的努力。例如，2017年12月簽署成為法律的2017年美國減税和就業法案包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制醫保”。我們預計，ACA、其實施、挑戰或修改ACA或其實施條例或其部分規定的努力，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，如果獲得批准，可能會對我們的行業總體以及我們將候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。

在美國，有關藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會已經進行了幾次調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低處方藥的成本，包括根據聯邦醫療保險和醫療補助，這可能會影響與商業支付者就定價和折扣進行的談判，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。國會和行政部門已經做出了多項努力來解決藥品定價問題，包括2022年的《降低通貨膨脹法案》(IRA)。目前尚不清楚是否會通過任何其他立法或公共政策，如果會，可能會對我們的業務產生什麼影響。

愛爾蘭共和軍於2022年8月由總裁·拜登簽署成為法律。這項新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，這是一項計劃，對有資格享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可用，允許他們選擇為某些門診處方藥覆蓋範圍支付每月保費，以及聯邦醫療保險B部分。除其他事項外，IRA要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判，談判價格以上限為限，並於2026年首次生效；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(第一部分B通脹回扣期間為2023年第一季度；第一部分D部分通脹回扣期限為2022年第四季度至2023年第三季度)；並以新的D部分折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在這些計劃的最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多規定。根據談判計劃，製造商可能會因某些違反談判和通脹退税條款的行為而受到民事罰款，並在不遵守談判計劃的期間繳納消費税。

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具體來説，在價格談判方面，國會授權CMS談判某些昂貴的單一來源藥物和生物製品的較低價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據聯邦醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由聯邦醫療保險D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。只有在批准後至少七年才能選擇藥品進行談判(這樣，第一次以最高談判價格為準時，它們將是九年後批准)，生物製品可以選擇在批准後11年進行談判(這樣，當第一次以最高談判價格為準時，它們將是13年後批准)。它不適用於已被批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。如果未來我們的任何產品成為聯邦醫療保險價格談判的對象，我們可能會面臨政府採取行動的風險。在這種情況下，將公開的聯邦醫療保險價格談判的結果也可能影響與商業支付者就定價和折扣進行的談判。這些定價風險可能會進一步增加這樣的風險，即如果我們任何產品的定價是聯邦醫療保險價格談判的主題，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。因此，這些風險還可能影響我們對產品所做的開發決策。

此外，愛爾蘭共和軍對未能遵守愛爾蘭共和軍的製藥商處以民事罰款和潛在的消費税，因為他們提供的價格不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”，或者因為他們的漲價幅度超過了通貨膨脹。愛爾蘭共和軍還要求製造商為根據聯邦醫療保險D部分報銷的藥品支付回扣，如果藥品的價格漲幅超過通脹，並從2025年開始將聯邦醫療保險的自付藥品成本上限定為每年2,000美元，此後將根據通脹進行調整。藥品製造商也可能因遵守這些計劃而受到民事罰款。此外，愛爾蘭共和軍可能會增加與參加Medicare Part D處方藥計劃的個人有關的風險，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求承保超過其初始的年度承保限額，可能會經歷承保缺口。需要超過最初年度承保限額並低於災難性時期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，愛爾蘭共和軍包含許多條款，旨在通過從2025年開始消除覆蓋差距、降低共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的這一財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。此外，我們還無法確定地預測愛爾蘭共和軍或任何其他聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。可能會有更多的國會和行政努力來解決藥品定價問題。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法，機構執行旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及價格透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

外國、聯邦和州各級一直存在、並可能繼續存在旨在遏制或降低醫療成本或限制藥品專營期的立法和監管提案。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

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我們預計，上述措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致進一步削減聯邦醫療保險和其他醫療保健資金，更嚴格的覆蓋標準，更低的報銷，以及新的支付方法。這可能會降低我們收到的任何經批准的產品的價格。任何拒絕承保或減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷都可能導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款，這可能會阻止我們從ZULRESSO的銷售中產生足夠的收入，成功地將祖蘭諾龍或任何其他產品商業化(如果未來獲得批准)，並實現盈利。

我們的內部計算機系統或網絡、雲平臺或我們的合作者、我們的第三方CRO或我們的其他承包商、顧問或服務提供商可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的開發計劃嚴重中斷，泄露與我們業務相關的個人或敏感信息，或導致我們承擔可能對我們的業務產生不利影響的重大責任。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務，儘管我們實施了安全措施，我們的內部計算機系統和我們的合作者、我們的第三方CRO和我們的其他承包商、顧問和服務提供商仍然容易受到網絡安全威脅，包括未經授權的訪問、盜竊、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、系統故障造成的損害，或者來自惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、病毒、蠕蟲、拒絕服務攻擊、供應鏈攻擊、社會工程計劃和其他手段)，以影響服務可靠性和威脅機密性。信息的完整性和可用性)。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃嚴重中斷或導致我們對披露客户個人信息承擔責任。例如，我們候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管提交和審批工作的延遲，並在可能的情況下顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷、災難或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲或阻止。

我們可能需要花費大量的資金和其他資源來應對這些威脅或入侵，並修復或更換信息系統、網絡或雲平臺。我們還可能遭受經濟損失或寶貴的機密信息的損失。此外，我們可能會受到個人和團體在私人訴訟中提出的監管行動和/或索賠的影響，這些訴訟涉及與數據收集和使用實踐和其他數據隱私法律和法規相關的隱私問題，包括濫用或不當披露數據的索賠，以及違反聯邦貿易委員會法案第5(A)條或聯邦貿易委員會法案第5(A)條的不公平或欺騙性行為或做法。美國聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission，簡稱FTC)預計，考慮到公司持有的消費者信息的敏感性和數量、業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本，公司的數據安全措施將是合理和適當的。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。FTC關於適當保護消費者個人信息的指導類似於HIPAA安全規則所要求的指導，HIPAA安全規則為覆蓋實體建立了保護個人電子個人健康信息的國家標準。HIPAA安全規則要求所涵蓋的實體具有適當的行政、物理和技術保障措施，以幫助確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和安全性。在隱私方面，聯邦貿易委員會還設定了期望，即公司應履行對個人做出的隱私承諾，即公司如何處理消費者的個人信息。任何未能兑現承諾的行為，例如在隱私政策或網站上所作的聲明, 也可能構成違反《聯邦貿易委員會法》的不公平或欺騙性行為或做法。雖然我們不打算從事不公平或欺騙性的行為或做法，但FTC有權在其解釋承諾時強制執行承諾，而我們無法完全控制的事件，如數據泄露，可能會導致FTC強制執行。聯邦貿易委員會根據《聯邦貿易委員會法》執行可導致民事處罰或執行行動。

雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制措施，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而持續監測和更新。此外，我們不能保證我們或我們的第三方CRO或我們的其他承包商、顧問或服務提供商的安全措施足以防止數據丟失和其他安全

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違規行為。儘管我們做出了努力，但發生這些事件的可能性不能完全消除，也不能保證我們採取的任何措施都能防止可能對我們的業務產生不利影響的網絡攻擊或安全漏洞，包括可能在很長一段時間內未被發現的安全漏洞，這可能會大大增加該漏洞造成重大不利影響的可能性。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們是一家生物製藥公司，到目前為止還沒有產生顯著的收入。自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們將出現虧損。

我們是一家生物製藥公司，只有一種批准的產品，2019年第二季度才開始通過產品銷售產生收入。生物製藥產品開發是一項高度投機性的工作，涉及很大程度的風險。

到目前為止，我們的運營資金主要來自出售普通股的收益，包括向BIMA出售股票；在我們首次公開募股之前可贖回的可轉換優先股，以及少量發行可轉換票據。從我們成立到2022年12月31日，我們從這類交易中獲得了總計28億美元的淨收益。通過與Biogen和Shionogi的合作，我們還收到了10億美元的預付款。截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為13億美元。自公司成立以來，我們每年都發生淨虧損，但截至2020年12月31日的年度淨收益為6.061億美元，反映了根據與生物遺傳公司的合作和許可協議確認的收入。截至2022年12月31日，我們的淨虧損為5.328億美元，截至2022年12月31日的累計赤字為20億美元。

我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的銷售、一般和行政成本造成的。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，運營虧損水平將不斷上升。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計我們的研發費用以及銷售、一般和管理費用將會增加，特別是隨着我們推進SAGE-718和SAGE-324的計劃和正在進行的臨牀試驗，併為可能的Zuranolone商業推出做準備，包括支持與Zuranolone相關的允許的投放前和投放準備活動。此外，如果我們獲得Zuranolone或ZULRESSO以外的任何其他當前或未來候選產品的營銷批准，我們預計將產生鉅額銷售、營銷和外包製造費用。作為一家上市公司，我們招致了大量的法律和會計成本。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續蒙受更多重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

我們盈利的能力取決於我們持續創造產品收入和/或從協作中獲得收入的能力。我們於2019年第二季度開始從產品銷售中獲得收入，並於2019年6月推出了我們的第一款產品ZULRESSO。我們預計，我們為ZULRESSO提供的收入機會將繼續有限。我們能否從任何未來批准的產品中獲得可觀的產品收入取決於許多因素，包括但不限於：

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如果我們無法持續地產生可觀的產品收入和/或協作收入，我們將無法盈利，而且如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

我們可能需要在未來的某個時候籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務。即使我們認為我們有足夠的資金用於目前或未來的運營計劃，如果市場狀況有利或考慮到其他戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。 如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，我們股東在我們公司的所有權權益將被稀釋。

我們目前正在將ZULRESSO商業化，已經在美國申請了用於治療成人MDD和PPD的Zuranolone的上市批准，已經開始了我們允許的與Zuranolone潛在批准相關的上市前和上市準備活動，並正在通過非臨牀和臨牀開發推進我們的其他候選產品。將一種產品商業化並開發更多的小分子產品是昂貴的。我們預計我們的研發費用以及銷售、一般和管理費用將會增加，特別是隨着我們推進SAGE-718和SAGE-324的計劃和正在進行的臨牀試驗，併為可能的Zuranolone商業推出做準備，包括支持與Zuranolone相關的允許的投放前和投放準備活動。我們預計未來將需要更多資本來滿足運營需求。如果我們選擇為我們的候選產品尋求更多的適應症和/或地理位置，對我們已經在尋求的超出預期試驗的適應症進行額外的臨牀試驗，尋找新的潛在機會，或者以比我們目前預期更快的速度擴大我們的活動，我們可能需要更快地籌集額外資金。

截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為13億美元。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，加上我們正在進行的合作的預期資金(不包括收入和里程碑)，將足以為我們到2024年的預期運營水平提供資金。我們目前的業務計劃沒有考慮我們可能開展的其他發展活動，或所有目前計劃的活動將以相同的速度進行，或所有活動將在這段時間內完全啟動或完成。根據我們目前的運營計劃，我們可能會比預期更快地使用可用的資本資源。此外，我們的運營計劃可能會發生變化。我們可能需要或選擇比計劃更早地尋求額外資金，通過股權或債務融資、政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟、許可安排和涉及其他權利的安排，或這些或其他方法的組合。無論如何，我們預計我們將需要額外的資金來擴大未來的開發努力，獲得監管部門的批准，並將我們的候選產品商業化。如果當前或未來的經濟狀況在很長一段時間內影響資本市場，或者如果我們的業務前景受損或資本市場因任何其他原因中斷，我們可能無法以可接受的條件獲得額外資本，或者根本不能獲得額外資本。如果在需要時不能獲得資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他運營。即使我們認為我們有足夠的資金用於目前或未來的運營計劃，如果市場狀況有利或考慮到其他戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。

我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。如果我們從我們的關鍵臨牀項目中收到負面數據，或者在我們的開發或監管活動或商業化努力中遇到其他重大挫折，我們的股價可能會下跌，這將使未來的融資變得更加困難，並可能對我們現有的股東造成更大的稀釋。例如，在2019年12月5日宣佈祖拉諾龍三期山地研究的背線結果後，我們的股價大幅下跌。此外，未來全球經濟的不確定性、流動性的減少、資本市場的混亂，以及其他宏觀經濟或地緣政治條件，可能會使我們更難以有利的條件籌集更多資金。此外，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響。我們發行額外的證券，無論是股權還是債務，或者這種發行的可能性，都可能導致我們股票的市場價格下跌。債務的產生將導致固定支付義務的增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。

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我們也可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，而不是在其他情況下是可取的，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或產品候選的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，我們股東在我們公司的所有權權益將被稀釋。債務融資如果可行，將增加我們的固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略夥伴關係和許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、我們的知識產權、未來收入流的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何經批准的產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

與我們普通股相關的風險

市場波動可能會影響我們的股價和我們股票投資的價值。

與其他生物製藥公司一樣，我們普通股的市場價格也是不穩定的。我們普通股的市場價格可能會因一些我們無法控制的因素而大幅波動，其中包括：

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我們在如何使用現有現金和未來潛在的後續公開募股收益方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效使用這些現金和收益，這可能會影響我們的運營業績，並導致我們的股票價格下跌。

我們在使用我們的現金和應用未來潛在的後續公開發行的淨收益方面擁有相當大的自由裁量權。我們可以將現金和淨收益用於不會為我們的股東帶來顯著回報或任何回報的目的。此外，在使用之前，我們可能會以不產生收入或失去價值的方式投資任何潛在的未來後續發行的淨收益。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，即使是對我們的股東有利的收購，也可能會阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會推遲或阻止對我們的收購或我們管理層的變動。這些規定包括一個保密的董事會，禁止經我們股東的書面同意採取行動，以及我們的董事會有權在沒有股東批准的情況下發行優先股。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。儘管我們相信這些條款通過要求潛在收購者與我們的董事會進行談判，為股東提供了一個為股東獲得更大價值的機會，但即使我們董事會拒絕的要約被一些股東認為是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。

未來出售我們的普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能會發生，可能會大大降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外股本證券籌集足夠資本的能力。例如，BIMA購買的6,241,473股我們的普通股有18個月的鎖定期，鎖定期於2022年6月30日到期，在此之後，BIMA可以出售一定數量的股份，但受某些銷售和數量限制，或者，如果BIMA根據其註冊權要求登記其股票，則不受此類銷售和數量限制。在2023年12月31日到期的第二個18個月期限之後，BIMA將能夠不受限制地出售股票。

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項目1B。未解決教育署職員評論

沒有。

項目2.P馬戲團

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市。我們根據一份日期為2011年12月的租約租賃了一棟多租户建築中63,017平方英尺的辦公空間，該租約於2019年3月修訂，將於2024年8月31日到期。

2016年5月，我們簽訂了一份租約，並於2018年4月進行了修訂，根據租約，我們在馬薩諸塞州劍橋市的一棟獨立的多租户建築中租用了40,419平方英尺的額外辦公空間。本租期將於2024年8月31日到期。

我們已經簽訂了其他非物質租賃，並可能在租賃期滿之前租賃更多空間，以滿足業務需求。

項目3.法律訴訟程序

我們可能會不時捲入與我們的正常業務過程中產生的索賠有關的法律程序， 包括與合同、僱傭安排、經營活動、知識產權或其他事項有關的索賠。我們目前沒有受到任何我們認為會對我們的財務狀況、經營業績或現金流或其他重大法律程序產生重大不利影響的法律程序的影響。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

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標準桿T II

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人事項與發行人購買股權證券

市場信息

2014年7月18日，我們的普通股開始在納斯達克全球市場交易，交易代碼為SAGE。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2023年2月8日，我們的普通股有六個登記在冊的股東。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

性能圖表

下圖顯示了自2018年1月1日至2022年12月31日我們的普通股與兩個指數：納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計股東總回報的比較。該圖表假設於2017年12月31日對我們的普通股、納斯達克綜合指數成分股和納斯達克生物技術指數成分股的初始投資為100美元。歷史股東回報並不一定代表未來任何時期的預期業績。

累計總回報比較*

在聖人治療公司中，納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數

*2017年12月31日投資於股票或指數的100美元。

業績圖表不應被視為通過引用將本年度報告納入根據修訂的1933年證券法或修訂的1934年證券交易法提交的任何文件的一般聲明，除非我們通過引用特別納入該等信息，否則不得被視為根據該等法案提交的文件。

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股利政策

我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金股息，我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於許多因素，包括我們的運營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他因素。

發行人購買股票證券

於本年報所述期間，吾等並無購買任何註冊股本證券。

項目6. [已保留]

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項目7.管理層的討論N和財務狀況及經營成果分析

您應閲讀以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及本年度報告(截至2022年12月31日的Form 10-K年度報告或年度報告)中其他部分的綜合財務報表和相關説明。除歷史信息外，本討論和分析還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，我們的實際運營結果、財務狀況和流動性，以及我們所經營的業務和行業的發展，可能與本年度報告中包含的前瞻性陳述中討論或預測的結果存在實質性差異。我們在本年度報告的其他部分討論我們認為可能導致或促成這些潛在差異的風險和其他因素，包括本年度報告第I部分第1A項“風險因素”和“有關前瞻性陳述的警示説明”。此外，即使我們的經營業績、財務狀況和流動性，以及我們的業務和我們經營的行業的發展與本年度報告中包含的前瞻性陳述一致，它們也可能不能預測未來的結果或發展。 我們提醒讀者不要過度依賴我們所作的任何前瞻性陳述，因為此類陳述僅代表它們發表之日的情況。我們不承擔任何義務，除非法律和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的規則明確要求我們公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或此類聲明可能基於的事件、條件或情況的任何變化，或者可能影響實際結果與前瞻性聲明中闡述的那些內容的可能性。

與2020財年有關的信息包括在公司截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中，第89至110頁，第二部分，第7項，“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，於2022年2月24日提交給美國證券交易委員會。

概述

我們是一家生物製藥公司，使命是開創解決方案，提供改變生活的大腦健康藥物，讓每個人都能茁壯成長。我們目前的目標是大腦的疾病和紊亂，有三個關鍵的重點領域：抑鬱症、神經學和神經精神病學。作為一家公司，我們的重點是大腦健康，我們目前的目標是兩個關鍵的中樞神經系統，即中樞神經系統，即GABA和NMDA。GABA受體家族被認為是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，通過激活GABA來調節下游的神經和身體功能A感受器。穀氨酸受體系統的NMDA型受體是中樞神經系統的主要興奮性受體系統。這些系統的功能障礙與廣泛的中樞神經系統疾病有關。

我們的第一個產品ZULRESSO®(布沙諾龍)CIV注射劑在美國獲得批准，用於治療成年人的產後抑鬱症。我們於2019年6月在美國推出了治療產後抑鬱的ZULRESSO商業用藥。ZULRESSO只能在合格的、醫療監督的醫療保健環境中使用。Brexanolone與allopregnanolone在化學上相同，allopregnanolone是一種天然存在的神經活性類固醇，充當GABA的正變構調節劑A感受器。

我們還在開發一系列針對GABA的其他新型化合物A受體包括我們最先進的候選產品Zuranolone(SAGE-217)。祖拉諾龍是一種新型口服化合物，用於治療嚴重抑鬱障礙(MDD)和產後抑鬱(PPD)。2022年12月，我們和我們的合作伙伴Biogen完成了向美國食品和藥物管理局(FDA)提交的新藥申請或NDA，尋求批准祖蘭諾酮用於MDD和PPD的治療。FDA於2023年2月接受了NDA的備案並授予優先審查，修訂後的處方藥用户費法(PDUFA)的目標行動日期為2023年8月5日。FDA於2022年初批准Zuranolone用於治療PPD的Fast Track稱號，之前授予Zuranolone用於治療MDD的突破性治療稱號和Fast Track稱號。Zuranolone是一種神經活性類固醇，與Brexanolone一樣，是GABA的正變構調節劑A針對突觸和突觸外GABA的受體A受體。我們可能在未來開發用於其他情感障礙的祖蘭諾酮。

到目前為止，我們已經完成了六項關鍵的祖蘭諾酮臨牀試驗，其中四項用於MDD，兩項用於PPD。已完成的評價祖拉諾龍治療產後抑鬱的關鍵試驗和四項已完成的關鍵試驗中的三項

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用於治療MDD的祖蘭諾酮達到了它們的主要終點。我們宣佈了2021年或2022年祖蘭諾酮的以下臨牀試驗結果：

2022年6月，我們宣佈Skylark研究達到了主要和所有關鍵的次要終點，這是一項第三階段安慰劑對照臨牀試驗，評估了為期兩週的祖拉諾酮50 mg對PPD女性患者的療程。

2022年2月，我們宣佈了這項珊瑚研究，這是一項安慰劑對照的3期臨牀試驗，評估了為期兩週的祖拉諾酮50 mg療程，當與新實施的開放標籤標準抗抑鬱藥物(ADT)共同啟動時，與與安慰劑共同啟動的開放標籤護理標準ADT作為MDD患者的急性快速反應治療相比，達到了其主要終點和關鍵的次要終點。

2021年6月，我們宣佈瀑布研究達到了其主要終點，這是一項關鍵的3期雙盲、隨機、安慰劑對照臨牀試驗，評估了祖蘭諾酮50 mg在18至64歲患有MDD的成年人中的有效性和安全性。

在2021年3月和12月，我們報告了來自海岸線研究30 mg隊列和50 mg隊列的一部分的12個月陽性背線數據，這是一項開放標籤的祖蘭諾酮治療MDD的3期臨牀試驗，旨在評估成人重複服用祖蘭諾酮的安全性、耐受性和必要性，最長可達一年。這項研究的50毫克隊列的登記已經完成，研究正在進行中。

我們正在美國與Biogen MA Inc.(BIMA)和Biogen International GmbH共同開發祖蘭諾酮和我們的另一種晚期化合物SAGE-324，或者與BIMA一起，根據2020年12月生效的合作和許可協議或生物遺傳研究合作協議共同開發生物遺傳研究。

根據Biogen合作協議，如果我們的開發努力成功，我們還將與Biogen在美國聯合商業化含有祖蘭諾酮的產品(我們稱為許可217產品)和含有SAGE-324的產品(我們稱為許可324產品)。我們將217個授權產品和324個授權產品統稱為授權產品。此外，我們已授予Biogen獨家權利，在日本、臺灣和韓國或Shionogi地區以外的美國以外的地區開發和商業化有關Zuranolone的特許產品，在那裏我們已將此類權利授予Shionogi&Co.，Ltd.，或Shionogi。我們將美國以外的地區稱為生物遺傳領域，即生物遺傳研究公司根據《生物遺傳研究合作協議》就適用的許可產品擁有的權利。

我們還與Shionogi就在Shionogi領土開發Zuranolone達成了一項合作協議。2021年9月，Shionogi報告了在日本完成了用於治療中重度MDD患者的Zuranolone的第二階段臨牀試驗，Shionogi報告稱該試驗達到了主要終點。Shionogi還報告説，它正在進行兩個Zuranolone的3期試驗，作為單一療法和其他抗抑鬱藥的附加劑治療中重度MDD患者，並宣佈，在等待這些試驗的結果之前，它的目標是在2024年第一季度向日本藥品和醫療器械署提交NDA，尋求批准Zuranolone治療MDD。

SAGE-324是一種新型的GABAA受體陽性變構調節劑，用於慢性口服給藥。2021年4月，我們和Biogen宣佈，我們的安慰劑對照第二階段動力學研究評估SAGE-324用於治療成人特發性震顫的主要終點已經達到。我們目前正在招募有特發性震顫的患者參加SAGE-324的2b期劑量範圍臨牀試驗，也就是眾所周知的Kine2研究。2022年5月，我們還啟動了一項開放標籤的第二階段臨牀試驗，旨在評估SAGE-324在特發性震顫患者中的長期安全性和耐受性，以治療緊急不良事件的發生率為主要終點。這是一項為期多年的臨牀試驗，最初將向來自其他SAGE-324臨牀試驗的特發性震顫患者開放，包括KYNAMIC 2研究。我們相信SAGE-324也具有治療多種疾病的潛力

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其他神經系統疾病，包括癲癇和帕金森氏症。SAGE-324的其他開發計劃將作為我們與生物遺傳公司戰略合作的一部分確定。

我們開發的第二個重點領域是靶向NMDA受體的新型化合物。我們在這一領域選擇的主要候選產品是SAGE-718，這是一種基於氧類固醇的NMDA受體正性變構調節劑，我們正在探索這種藥物用於治療與NMDA受體功能障礙相關的某些認知相關障礙，包括與亨廷頓病、帕金森病和阿爾茨海默病等疾病相關的認知功能障礙。

FDA已經批准SAGE-718快速通道被指定為亨廷頓病患者的潛在治療方法。SAGE-718目前正在對亨廷頓病認知障礙患者進行三項正在進行的臨牀試驗：

2022年2月，劑量開始在DIMAGE研究中開始，這是一項雙盲安慰劑對照的SAGE-718在亨廷頓病認知障礙患者中的第二階段臨牀試驗。該維度研究旨在評估每日服用一次的SAGE-718在三個月內的療效。

2022年3月，我們啟動了調查者研究，這是一項安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，SAGE-718在亨廷頓病認知障礙患者中使用健康的志願者成分，目的是產生證據，將認知表現的功效信號與現實世界的功能領域聯繫起來。

2022年12月，我們啟動了PERVIEW研究，這是一項第三階段開放標籤研究，旨在評估SAGE-718在亨廷頓病認知障礙患者中的長期安全性和耐受性。

我們還在評估SAGE-718用於治療與帕金森氏症和阿爾茨海默病相關的認知問題。2021年5月，我們宣佈了第二階段開放標籤研究SAGE-718的第一部分結果，該研究評估了帕金森氏病引起的輕度認知障礙患者，稱為範式研究。範式研究的數據顯示，SAGE-718對包括執行功能以及學習和記憶在內的多個認知領域具有積極影響。正如預期的那樣，根據迄今為止的數據，根據SAGE-718的數據，在簡單注意力或反應時間的測量上沒有觀察到明顯的影響。我們已經在範例研究中完成了為期四周的劑量隊列研究，以收集帕金森氏病患者羣體的額外數據，並於2022年10月公佈了結果。2022年3月，我們啟動了SAGE-718在帕金森病引起的輕度認知障礙患者中的雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，被稱為先例研究。這項先例研究旨在評估SAGE-718在42天以上帕金森氏病引起的輕度認知障礙患者中的安全性和有效性，隨後進行一段受控的隨訪期。

2021年12月，我們報告了SAGE-718在阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和輕度痴呆患者中進行的2期開放標籤臨牀試驗的背線數據，該研究被稱為LUMINIC研究。來自LUMINIC研究的數據顯示，使用SAGE-718治療後，在執行績效的多個測試中都得到了一致的改善，學習和記憶的關鍵測試也得到了改善。到目前為止，SAGE-718在研究中耐受性良好。2022年12月，我們啟動了Lightwave研究，這是一項隨機安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，SAGE-718用於阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和輕度痴呆患者。

我們還有其他處於開發早期階段的計劃，重點是急性和慢性大腦健康疾病。我們希望繼續我們關於GABA變構調節的工作A以及大腦中的NMDA受體系統。GABAANMDA受體系統被廣泛接受為影響許多精神和神經障礙，包括情緒、癲癇、認知、焦慮、睡眠、疼痛和運動等障礙。我們相信，我們可能有機會從我們的內部組合中開發分子，目標是在未來解決一些這樣的障礙。我們還認為，我們可能有機會使用我們的科學方法來探索GABA以外的目標A和NMDA受體系統，並在大腦健康以外的未得到滿足的需求領域開發化合物。

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我們從2019年第二季度開始從產品銷售中獲得收入，並於2019年6月推出了我們的第一款產品ZULRESSO。在2020年第四季度，我們記錄了與生物遺傳的戰略合作和股票購買的收入。

自我們成立以來，我們每年都發生淨虧損，但截至2020年12月31日的年度淨收益為6.061億美元，反映了根據生物遺傳研究合作協議確認的收入，截至2022年12月31日，我們的累計赤字為20億美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為5.328億美元和4.579億美元。這些虧損主要來自與研發活動相關的成本，以及與我們的運營和商業建設相關的銷售、一般和行政成本。我們預計在可預見的未來將產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。

我們預計，在可預見的未來，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，包括如果和隨着我們：

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在我們能夠持續地從產品銷售和/或合作中獲得可觀的收入之前，我們預計將主要通過收入、股權或債務融資和其他來源(包括我們與Biogen和Shionogi的合作)以及未來潛在的合作來為我們的運營提供資金。我們可能不會成功地將ZULRESSO、Zuranolone或任何其他產品商業化，並且可能不會在支持我們的投資和目標所需的水平或時間產生有意義的收入或收入。我們可能永遠不會成功完成任何當前或未來候選產品的開發，或成功申請或獲得必要的監管批准，或為任何最終獲得批准的產品實現商業可行性。我們可能無法為我們的產品或候選產品獲得或保持足夠的專利保護或其他排他性。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。我們無法在需要的時候籌集資金，這將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。與現有合作伙伴的協議要求我們放棄某些技術或候選產品的權利，未來的任何合作都可能要求我們放棄額外的權利。我們將需要創造可觀的收入來實現盈利，而且我們可能永遠不會做到這一點。

我們預計，截至2022年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，加上我們持續合作的預期資金(不包括收入和里程碑)，將使我們能夠為2024年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。見“--流動性和資本資源”。

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財務運營概述

收入

我們在2019年第二季度開始從產品銷售中獲得收入，並於2019年6月推出了我們的第一款產品ZULRESSO作為PPD的治療藥物。

我們來自ZULRESSO的銷售收入受到了因複雜的治療要求和新冠肺炎疫情而產生的重大障礙的負面影響。ZULRESSO作為持續輸液使用，超過兩天半。由於ZULRESSO輸液過程中過度鎮靜或突然失去知覺有造成嚴重傷害的風險，ZULRESSO只能在經過風險評估和緩解策略(REMS)計劃認證並符合REMS計劃的其他要求(包括與輸液過程中監測患者相關的要求)的醫療保健環境中使用。醫療保健機構要準備好並願意治療患有產後抑鬱的婦女所需的行動是複雜和耗時的。這些行動包括：獲得REMS認證；獲得處方批准；建立管理ZULRESSO的協議；以及確保令人滿意的報銷。根據商業覆蓋範圍，網站經常必須在逐個付款人的基礎上談判補償。這些要求預計將繼續限制未來ZULRESSO的收入增長。

新冠肺炎疫情、其對美國醫療體系的相關顛覆性影響以及宏觀經濟環境的其他變化加劇了這些障礙。新冠肺炎在美國的傳播導致大量護理地點暫停、限制或推遲對患有ZULRESSO的新患者的治療，以及潛在的新護理地點暫停地點激活活動一段時間。我們認為，在大流行期間的某些時候，對接觸病毒或其變種的擔憂導致尋求使用ZULRESSO治療的產後抑鬱症婦女人數和願意開這種藥的醫生人數持續大幅減少，自那以來，由於醫療保健人員短缺和宏觀經濟環境的其他變化，獲得ZULRESSO治療的困難變得更加困難。鑑於美國醫療保健系統的持續中斷，包括人員短缺，我們無法預測ZULRESSO的銷售將在多長時間內受到這些因素的不利影響，以及在多大程度上受到這些因素的不利影響。

我們的ZULRESSO商業運營，包括我們的客户管理現場團隊和銷售代表，主要專注於那些擁有現有的活躍的ZULRESSO治療站點的地區。我們預計，這種商業努力的方法將繼續極大地限制ZULRESSO的收入機會。

我們預計，ZULRESSO的收入可能會在每個季度之間波動。除非我們或我們的任何合作者成功開發、獲得監管部門批准並將我們當前或未來的候選產品之一商業化，否則我們不會從其他產品中獲得收入。如果我們與第三方就我們的候選產品簽訂額外的協作協議，我們可能會從這些協作中獲得收入。我們預計，由於許可費、臨牀材料或製造服務付款、里程碑付款、支付給我們的特許權使用費以及我們在任何商業化產品銷售產生的協作利潤或虧損中的份額，以及其他付款的時間和金額，我們根據現有或未來的合作協議可能產生的收入(如果有)將隨季度波動。

2018年6月，我們與Shionogi達成戰略合作，為Shionogi領土治療MDD和其他潛在適應症的祖蘭諾酮進行臨牀開發和商業化。根據協議條款，Shionogi負責Shionogi地區用於MDD和潛在其他適應症的所有臨牀開發、監管備案以及祖蘭諾酮的商業化和製造。2018年10月，我們還與Shionogi簽訂了一項供應協議，根據該協議，我們向Shionogi供應祖蘭諾龍臨牀材料。到目前為止，我們與Shionogi合作的收入來自簽署合作協議時的初始預付許可費9,000萬美元，這筆費用在截至2018年12月31日的年度記錄為合作收入，以及為Shionogi的臨牀試驗提供活性藥物協議或原料藥。

2020年11月，我們與Biogen簽訂了Biogen合作協議，以開發、製造和商業化獲得許可的產品。關於生物遺傳研究合作協議的執行，我們還簽訂了一份股票購買協議，向BIMA出售和發行

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6,241,473股我們的普通股，總代價為6.5億美元。生物遺傳研究合作協議於2020年12月生效，股票購買協議下普通股的出售於2020年12月31日完成。由於BIMA購買了普通股，Biogen已成為我們的關聯方。根據生物遺傳研究合作協議的條款，我們將共同開發許可產品，如果成功，還將在美國聯合將其商業化，生物遺傳研究公司將單獨在生物遺傳研究領域開發和商業化許可產品。我們和Biogen已同意，在FDA批准許可產品後，僅針對美國境內的Biogen合作協議，平分活動的所有成本以及利潤和損失。Biogen完全負責Biogen區域內的Biogen合作協議下活動的所有成本。生物遺傳公司將成為SAGE-217產品在全球的主要和創紀錄的銷售。我們將成為SAGE-324產品在美國的主要銷售商和創紀錄的銷售商，而生物遺傳公司將在生物遺傳研究領域創造SAGE-324產品的銷售量紀錄。在截至2020年12月31日的年度內，我們錄得與協作收入相關的款項為11億美元，其中包括8.75億美元的預付款加上股票購買協議項下股權投資的超額收益2.325億美元(按公允價值計算)。關於《生物遺傳研究合作協議》的進一步討論，請參閲附註6，協作協議、在本年度報告其他部分的合併財務報表附註中。

協作安排

我們分析我們的合作安排，以評估此類安排是否涉及雙方進行的聯合經營活動，這些各方既是活動的積極參與者，又面臨重大風險和回報，這取決於此類活動的商業成功，因此屬於會計準則編纂或ASC主題808的範圍。協作安排，或主題808。這項評估是在安排的整個生命週期內根據安排各方責任的變化進行的。對於包含多個元素的主題808範圍內的協作安排，我們首先確定協作的哪些元素被認為在主題808的範圍內，以及協作的哪些元素更能反映供應商-客户關係並因此在ASC主題606的範圍內，與客户簽訂合同的收入或主題606。對於根據專題808核算的協作安排的要素，通過類比權威會計文獻或通過適用合理和合理的政策選擇，確定並一致適用適當的確認方法。對於根據專題606核算的安排要素，我們適用五步收入確認模式，並在合併業務報表和全面收益(虧損)中將安排作為協作收入列報。

對於主題808範圍內的協作安排，我們評估損益表分類，以便根據每個單獨活動的性質列報與協作安排中的多個活動相關聯的其他參與者的應付或欠下的金額。作為協作關係而不是客户關係的付款或報銷，例如共同開發和共同商業化活動，如果在一段時間內向協作合作伙伴付款，則被記錄為研發費用或銷售、一般和管理費用，或者在協作合作伙伴在一段時間內償還的情況下，記為這些費用行項目的減少額。關於協同安排會計的進一步討論，見附註6，協作協議、在本年度報告其他部分的合併財務報表附註中。

銷貨成本

銷售成本包括與ZULRESSO製造和分銷相關的直接和間接成本，包括第三方製造成本、包裝服務、運費、按我們的產品淨收入支付的第三方特許權使用費以及與ZULRESSO相關的無形資產攤銷。銷售成本還可能包括與某些庫存製造服務有關的期間成本、庫存調整費用以及製造差異。我們估計，在可預見的未來，我們的商品銷售成本佔產品淨收入的百分比將保持在高至個位數到低至兩位數的百分比範圍內。我們預計將在較長一段時間內利用ZULRESSO的零成本庫存。

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運營費用

我們的運營費用主要包括與研究和開發活動以及銷售、一般和行政活動相關的成本。

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括與我們的產品研究和開發工作相關的成本，在發生時計入費用。研究和開發費用主要包括：

我們認為與SAGE-217產品和SAGE-324產品在美國的共同開發、共同商業化和共同製造相關的合作活動是主題808範圍內的單獨核算單位，因為我們和Biogen都是開發和商業化活動的積極參與者，並面臨重大風險和回報，這些風險和回報取決於安排中活動的開發和商業成功。與共同開發和共同製造活動有關的向生物遺傳研究公司支付的款項或從生物遺傳研究公司獲得的補償被計入研究和開發費用的增加或減少。在截至2022年和2021年12月31日的年度內，我們分別從Biogen公司獲得了7320萬美元和7980萬美元的淨報銷，這兩筆費用從我們的研究和開發費用中扣除，因為我們產生的這些費用比Biogen公司更多。

某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商和我們的臨牀站點提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。

我們一直在開發我們的候選產品，並專注於其他研究和開發計劃，包括探索性工作以確定新化合物，對已確定的化合物進行目標驗證，並領導我們先前驗證的計劃的優化。我們的直接研發費用以計劃為基礎進行跟蹤，主要包括外部成本，如支付給研究人員、中心實驗室、CRO和合同製造組織的與我們的非臨牀研究和臨牀試驗相關的費用；與我們的候選產品相關的第三方許可費；以及支付給為我們的計劃工作的外部顧問的費用。我們不將與員工相關的成本和其他間接成本分配給特定的研發計劃，因為這些成本部署在研發下的多個產品計劃中，因此被單獨歸類為研發費用中的未分配或基於股票的薪酬。

研發活動是我們業務的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計我們的研發費用將

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在可預見的未來，隨着我們繼續或啟動某些候選產品的臨牀試驗和非臨牀研究，並繼續進行我們候選產品的臨牀開發的後期階段，我們的需求將繼續增加。

我們不能確定我們候選產品的當前或未來臨牀試驗的持續時間和成本。我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

此外，新冠肺炎疫情及其下游影響，如醫療保健和供應商人員短缺和美國醫療保健系統中斷，和/或其他宏觀經濟和地緣政治條件的影響，也可能對我們正在進行和計劃中的開發活動產生負面影響，並增加我們的研發成本。由於擔心、預防和限制、人員短缺或宏觀經濟環境的其他變化，或由於對新冠肺炎疫情的持續擔憂，可能會導致我們的臨牀試驗地點確定及激活和登記工作大幅放緩，可能會影響或推遲我們的試驗的進行、審核、監測或完成，可能會損害或阻礙我們數據收集和分析工作的及時性和完整性，或者可能導致我們暫停試驗，在每種情況下，這些都可能會顯著影響我們實現預期的時間表的能力，或導致我們改變計劃，並可能大幅增加我們的研發成本。例如，在某些臨牀試驗中，我們的招募速度慢於預期，包括我們正在進行的針對特發性震顫患者的SAGE-324的運動學2研究，我們現在預計將在2023年末完成招募，而不是我們最初預測的2022年末。

對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗，以完成候選產品的臨牀開發或獲得監管部門的批准，或者如果我們在任何臨牀試驗中遇到重大延遲或需要招募更多患者，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

未能及時完成任何潛在候選產品開發的任何階段，都可能對我們的運營、財務狀況和流動性產生重大不利影響。本年度報告第I部分第1A項“風險因素”中列出了與未能如期或根本不能完成我們的計劃相關的一些風險和不確定性，以及未能如期完成的潛在後果的討論。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用主要包括人員成本，包括高管、財務、業務、商業、公司發展和其他行政職能的工資、福利和差旅費用，以及基於股票的薪酬費用。銷售、一般和管理費用還包括根據與第三方達成的與ZULRESSO商業化有關的協議產生的專業費用；與祖蘭諾龍相關的允許的發射前和發射準備活動；公關、審計、税務和法律服務，包括尋求知識產權專利保護的法律費用；以及我們信息技術、設施和其他相關費用的一部分，包括租金、折舊、設施維護、保險和用品。

我們正在進行的有關ZULRESSO的商業努力，包括我們在現場的客户管理團隊和銷售代表，主要專注於擁有現有的活躍的ZULRESSO治療地點的地區。我們

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預計將繼續產生鉅額商業化費用，包括工資和相關費用，以支持我們與ZULRESSO相關的持續商業活動。我們預計，隨着我們為祖蘭諾龍的潛在商業化做準備，從事許可的審批前活動，招聘、培訓和保留直銷隊伍，並將祖蘭諾龍商業化(如果獲得批准)，以及隨着我們正在進行其他當前或未來候選產品的開發工作並將這些產品商業化(如果成功開發和批准)，未來的銷售、一般和管理費用將大幅增加。我們預計將繼續產生與一般業務相關的大量費用，包括與會計和法律服務有關的費用、董事和官員保險費、設施和其他公司基礎設施費用以及與辦公相關的費用，如信息技術費用。

我們認為與SAGE-217產品和SAGE-324產品在美國的共同開發、共同商業化和共同製造相關的合作活動是主題808範圍內的單獨核算單位，因為我們和Biogen都是開發和商業化活動的積極參與者，並面臨重大風險和回報，這些風險和回報取決於安排中活動的開發和商業成功。與聯合商業化活動相關的向生物遺傳公司支付的款項或從生物遺傳公司獲得的補償被計入銷售、一般和行政費用的增加或減少。在截至2022年和2021年12月31日的年度內，我們從銷售、一般和管理費用中扣除的Biogen淨報銷金額分別為220萬美元和1130萬美元，因為我們產生的這些費用比Biogen更多。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的合併財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。我們的合併財務報表和相關披露的編制要求我們做出影響資產、負債、收入、成本和費用以及相關披露報告金額的估計和假設。我們相信下述會計政策所涉及的估計和假設可能對我們的綜合財務報表有最大的潛在影響，因此，我們認為這些是我們的關鍵會計政策。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設和條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。雖然我們的主要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

收入確認

我們從銷售ZULRESSO以及與我們的合作者的合作和供應協議中獲得收入，該銷售於2019年3月獲得FDA批准，隨後我們於2019年6月開始銷售。到目前為止，協作協議的收入來自分配給我們的合作者的知識產權許可證的初始預付款，以及根據供應協議為臨牀試驗提供材料。

在ASC主題606下，與客户簽訂合同的收入，或主題606，當履行義務通過將承諾的商品或服務的控制權轉移給客户而得到履行時或作為履行義務時，實體確認收入，其數額反映了實體預期從這些商品或服務的交換中獲得的對價。為了確定實體確定在主題606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(I)識別與客户的合同；(Ii)識別合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格，包括可變對價(如果有的話)；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當實體履行履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。包括可由客户酌情行使的額外商品或服務的權利的安排通常被認為是備選辦法。我們評估這些選項是否為客户提供了實質性的權利，如果是，則將其視為績效義務。為會計目的，物質權利的行使可被視為合同的修改或合同的延續。

對於被確定在主題606範圍內的合同，我們評估每份合同中承諾的貨物或服務是否不同，以確定哪些是履約義務。這種評估涉及主觀判斷，並要求管理層對個別承諾的商品或服務以及是否

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這與合同關係的其他方面是可以分開的。承諾的貨物和服務被認為是不同的，前提是：(1)客户可以單獨或與客户隨時可用的其他資源一起從貨物或服務中受益，以及(2)實體將貨物或服務轉讓給客户的承諾與合同中的其他承諾分開識別。

我們將交易價格(我們預期有權從客户那裏獲得的對價金額)分配給每項履約義務，並在履行每項履約義務時確認相關收入。我們對每份合同的交易價格的估計包括我們預期有權獲得的所有可變對價。

協作和許可證收入

在評估承諾的商品或服務在受主題606約束的協作或許可安排的評估中是否不同時，我們考慮諸如協作合作伙伴的研究、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場中的可用性等因素。在評估承諾的貨物或服務是否可以與合同中的其他承諾分開識別時，我們也會考慮合同的預期利益。如果承諾的商品或服務不是不同的，我們需要將該商品或服務與其他承諾的商品或服務結合起來，直到我們識別出一包不同的商品或服務。

然後，交易價格被確定，並按其相對SSP基礎上的獨立銷售價格或SSP按比例分配給已確定的履約義務。SSP是在合同開始時確定的，不會更新以反映合同開始到履行義務得到履行之間的變化。確定履約義務的SSP需要作出重大判斷。在制定履約義務的SSP時，我們會考慮適用的市場條件和相關的特定實體因素，包括與客户談判協議時考慮的因素和估計成本。在某些情況下，如果獨立銷售價格被認為是高度可變或不確定的，我們可以應用殘差法來確定商品或服務的SSP。我們通過評估用於確定SSP的關鍵假設的變化是否會對多個履約義務之間的安排對價的分配產生重大影響來驗證SSP的履約義務。

如果合同中承諾的對價包括可變金額，我們估計我們有權獲得的對價金額，以換取將承諾的商品或服務轉移給客户。我們通過使用期望值方法或最可能數量法來確定變量對價金額。我們將不受限制的估計可變對價金額計入交易價格。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。於其後各報告期結束時，吾等會重新評估交易價格所包含的估計變動對價及任何相關限制，並於必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕的方式記錄的。

如果安排包括開發和監管里程碑付款，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，通常在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。

在確定交易價格時，如果支付時間為我們提供了顯著的融資收益，我們將調整對貨幣時間價值的影響的考慮。我們不會評估一份合同是否有重要的融資部分，如果合同開始時的預期是，從被許可人付款到將承諾的貨物或服務轉讓給被許可人之間的時間將是一年或更短的時間。我們評估了我們與Shionogi和Biogen的安排，得出的結論是，這兩項安排都不存在重要的融資部分。對於知識產權許可安排，包括基於銷售的使用費或基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與使用費或里程碑付款相關的主要項目，我們在(I)發生相關銷售時，或(Ii)當已分配使用費或里程碑付款的履約義務已履行時，確認使用費收入和基於銷售的里程碑。

然後，當每個履約義務在某個時間點或一段時間內得到滿足時，我們將分配給各個履約義務的交易價格的金額確認為收入，如果隨着時間的推移，這是

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基於輸出或輸入方法的使用。我們與Shionogi合作協議的收入來自執行協議時的初步預付考慮，以及Shionogi臨牀試驗的藥物產品供應。我們與生物遺傳研究公司合作協議的收入來自與生物遺傳研究公司合作協議執行相關的初步前期考慮。欲瞭解更多信息，請參閲附註6，協作協議，我們的合併財務報表出現在本年度報告的其他地方。

產品收入，淨額

我們在控制權轉移到客户時，即產品交付到客户所在地時，在我們的合併財務報表中確認產品收入，扣除與使用預期值法確定的某些津貼和應計項目相關的可變對價後的淨額。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。我們為ZULRESSO確定的唯一履行義務是將產品交付到客户訂單指定的地點。我們在綜合經營報表和全面收益(虧損)中將與向客户交付產品相關的運輸和處理成本記錄在銷售、一般和管理費用中。如果資產的預期攤銷期限不到一年，我們就會按發生的方式支出獲得合同的增量成本。如果我們產生攤銷期限超過一年的增量成本，這些成本將作為合同資產資本化，因為它們預計將被收回，並將在與資產相關的商品或服務轉移給客户的基礎上通過系統攤銷來支出。截至2022年12月31日，我們沒有任何合同資產(未開賬單的應收賬款)，因為客户發票通常發生在收入確認之前或確認時。截至2022年12月31日，我們沒有任何合同責任，因為我們沒有收到任何提前履行我們對客户的履約義務的付款。被視為貿易應收賬款的已開出或開具發票的金額計入綜合資產負債表上的預付費用和其他流動資產。截至2022年12月31日和2021年12月31日, 公司沒有為應收貿易賬款計提任何壞賬準備，應收貿易賬款數額不大。

我們根據合同條款記錄了與報告期內銷售的產品相關的以下可變對價部分的準備金，以及報告期結束時我們對客户分銷渠道庫存中剩餘產品的估計。如有必要，我們會每季度更新我們的估計，並記錄在確定期間的任何重大調整。

按存儲容量計費：我們估計直接從我們購買產品的客户因合同承諾以低於向我們客户收取的標價向符合條件的醫療機構銷售產品而產生的折扣退款。客户根據他們向我們支付的產品價格與符合條件的醫療保健設置的銷售價格之間的差額向我們收取費用。按存儲容量使用計費準備金包括我們預計將為每個報告期結束時保留在分銷渠道庫存中的設備發放的信用額度，我們預計這些設備將出售給符合條件的醫療機構，以及客户已申請但我們尚未發放信用額度的按存儲容量使用計費。

政府退税：根據包括醫療補助在內的政府計劃，我們必須承擔折扣義務。我們在確認相關產品收入的同時，記錄了回扣準備金，導致ZULRESSO產品收入減少，目前的負債包括在我們綜合資產負債表的應計費用中。我們對這些回扣的負債包括收到前幾個季度尚未支付或尚未收到發票的索賠的發票、本季度的索賠估計以及對已確認為收入但在每個報告期結束時仍在分銷渠道中的產品未來索賠的估計。

貿易折扣和津貼：我們通常為客户提供ZULRESSO銷售的常規發票折扣，以便及時付款，並支付銷售訂單管理、數據和分銷服務的費用。我們估計我們的客户將獲得這些折扣和費用，並在確認相關收入時從ZULRESSO總收入和應收賬款中全額扣除這些折扣和費用。

經濟援助：我們為擁有商業保險的患者提供自願經濟援助計劃，這些患者有保險範圍，並居住在允許經濟援助的州。我們估計ZULRESSO的財政援助金額，並將任何此類金額記錄在合併資產負債表的應計費用中。財政援助應計費用的計算是根據索賠估計數和每筆費用。

104

聲稱，我們希望收到使用人口統計數據的患者誰已經註冊並被批准提供援助。任何調整均在確認相關收入的同一期間入賬，導致產品收入減少並建立流動負債，該負債作為應計費用的組成部分計入綜合資產負債表。

產品退貨：與行業慣例一致，我們向客户提供損壞、缺陷或過期產品的退貨權利，只要這些產品在我們的退貨政策中規定的產品到期日附近的指定期限內。我們估計我們的客户可能退還的產品銷售額，並將這一估計記錄為相關產品收入確認期間的收入減少，以及在我們的綜合資產負債表中的應計費用中的準備金。到目前為止，產品回報並不顯著，預計未來也不會顯著。

協作安排

我們分析我們的協作安排以評估這種安排是否涉及由既是活動的積極參與者又暴露於重大風險和報酬的各方所執行的聯合經營活動，這些風險和回報取決於這些活動的商業成功，因此在ASC主題808的範圍內，協作安排，或主題808。這項評估是在安排的整個生命週期內根據安排各方責任的變化進行的。對於包含多個元素的主題808範圍內的協作安排，我們首先確定協作的哪些元素被認為在主題808的範圍內，以及協作的哪些元素更能反映供應商-客户關係並因此在主題606的範圍內。對於根據專題808核算的協作安排的要素，通過類比權威會計文獻或通過適用合理和理性的政策選擇，確定並一致適用適當的確認方法。對於根據專題606核算的安排要素，我們採用上述五步模式，並在綜合業務報表和綜合收益(虧損)中將安排作為協作收入列報。

對於主題808範圍內的協作安排，我們評估損益表分類，以便根據每個單獨活動的性質列報與協作安排中的多個活動相關聯的其他參與者的應付或欠下的金額。作為協作關係而不是客户關係的付款或報銷，例如共同開發和共同商業化活動，如果在一段時間內向協作合作伙伴付款，則被記錄為研發費用或銷售、一般和管理費用，或者如果協作合作伙伴在一段時間內償還，則記錄為這些費用行項目的減少。

應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員和供應商溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但也有一些需要預付款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在我們的合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

我們根據與代表我們進行和管理臨牀試驗的多個CRO簽訂的合同，對所收到的服務和花費的努力的估計，來計算與臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款因合同而異，可能導致付款不均衡。中可能會有一些實例

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向我們的供應商支付的費用將超過所提供的服務水平，並導致預付臨牀費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在確定應計費用時，我們估計每個期間將提供服務的時間段、患者登記人數、激活的站點數量和要花費的工作水平。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的費用在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們先前對應計研究和開發費用的估計進行任何重大調整。

基於股票的薪酬

我們確認基於股票的獎勵的補償費用，包括授予員工、非僱員董事和非僱員顧問的股票期權和限制性股票單位，基於授予之日的估計公允價值，在必要的服務期內。我們只為預期授予的那部分獎勵確認基於股票的薪酬支出。

對於在達到業績條件時授予的獎勵，我們在滿足業績條件時或在被認為可能達到業績條件的期間確認補償費用，使用管理層的最佳估計，該估計考慮了與里程碑的未來結果有關的內在風險和不確定性。

每個股票期權授予的公允價值是使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計的。從2020年1月1日起，我們開始只使用普通股的歷史波動率，因為有足夠的預期期限的歷史數據。

我們授予僱員、非僱員董事和非僱員顧問的股票期權的預期期限，是利用“簡化”方法確定的，以獲得符合“普通”股票期權資格的獎勵。無風險利率是通過參考授予之日生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於授予的預期期限。預期股息率為零，基於我們從未支付過現金股息，也不指望在可預見的未來支付任何現金股息。

我們還應用罰沒率來計算基於股票的薪酬費用。預期的沒收是基於我們的歷史經驗和管理層對未來沒收的預期。如果實際沒收金額與估計數不同，差額將記為訂正估計數期間的累計調整數。

根據我們的股權計劃授予的每個股票期權的公允價值是在授予之日使用以下加權平均假設計算的：

這些假設代表了我們的最佳估計，但估計涉及固有的不確定性和我們判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，我們在評估股票期權時使用了顯著不同的假設或估計，我們的基於股票的薪酬支出可能會有實質性的不同。在制定歸屬前沒收的沒收率估計時，我們考慮了我們實際沒收的歷史經驗。在未來，如果我們的實際罰沒率與我們的估計有實質性的不同，那麼我們的基於股票的補償費用可能與我們在本期間確認的有很大不同。

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截至2022年12月31日，我們有未確認的基於股票的薪酬支出，與我們的未償還和未歸屬的基於時間的股票期權獎勵相關的6100萬美元，預計將在2.94年的剩餘加權平均歸屬期間確認。

截至2022年12月31日，有650,000份績效股票期權未償還和未歸屬，與這些獎勵相關的未確認股票薪酬支出總額為820萬美元，確認這一股票薪酬支出的時間取決於我們對績效條件何時可能實現的判斷。

截至2022年12月31日，160,403個基於時間的限制性股票單位既有未償還的，也有未歸屬的，與這些獎勵相關的未確認的基於股票的薪酬支出總額為500萬美元。

截至2022年12月31日，1,255,078個業績限制性股票單位既有流通股，也有未歸屬股，與這些獎勵相關的未確認的基於股票的薪酬支出總額為6,240萬美元。

近期發佈的會計公告

對近期發佈的可能影響我們財務狀況和經營結果的會計聲明的描述載於本年度報告其他部分的綜合財務報表附註2，重要會計政策摘要。

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度經營業績：

產品收入，淨額

在截至2022年和2021年12月31日的年度內，我們分別確認了與ZULRESSO銷售相關的770萬美元和630萬美元的產品淨收入。銷售津貼和應計費用包括按存儲容量使用計費、折扣、經銷費和患者經濟援助，在任何一年內均不顯著。

協作收入

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，我們沒有確認我們與Shionogi達成的協議中的任何合作收入，也沒有確認我們與Biogen的協議中的合作收入相關方。

我們預計，根據我們的合作協議，我們可能產生的收入(如果有)將因許可費、臨牀材料付款或製造服務的時間和金額而隨季度波動，

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里程碑付款、支付給我們的版税以及我們因銷售任何商業化產品而產生的協作利潤或虧損份額，以及其他付款。如果Zuranolone被批准上市，我們有可能收到總計2.25億美元的里程碑式付款，這與Zuranolone在美國MDD和PPD的首次商業銷售有關。關於我們與Shionogi和Biogen的合作協議以及合作協議收入的核算的進一步討論，請參閲附註2。重要會計政策摘要；及附註6：協作協議在本年度報告其他部分的合併財務報表附註中。

銷貨成本

在截至2022年和2021年12月31日的年度內，銷售成本分別為80萬美元和60萬美元，其中包括與ZULRESSO製造和分銷相關的直接和間接成本，包括第三方製造成本、包裝服務、運費、根據我們的產品淨收入應支付的第三方特許權使用費以及與ZULRESSO相關的無形資產攤銷。銷售成本還可能包括與某些庫存製造服務有關的期間成本、庫存調整費用以及製造差異。在2019年3月獲得FDA對ZULRESSO的初步批准之前，我們生產了ZULRESSO庫存，以便在商業化時出售，並將與此庫存積累相關的890萬美元記錄為研發費用。因此，在FDA批准之前發生的與ZULRESSO庫存積累相關的製造成本已經在前一時期支出，因此不包括在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度銷售商品成本中。我們估計，在可預見的未來，我們的商品銷售成本佔產品淨收入的百分比將保持在高至個位數到低至兩位數的百分比範圍內。我們預計將在較長一段時間內利用ZULRESSO的零成本庫存。

研究和開發費用

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度研發費用：

截至2022年12月31日的一年，研發費用為3.262億美元，而截至2021年12月31日的一年，研發費用為2.832億美元。增加4300萬美元，主要原因如下：

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銷售、一般和行政費用

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度銷售、一般和行政費用：

截至2022年12月31日的一年，銷售、一般和行政費用為2.277億美元，而截至2021年12月31日的一年為1.835億美元。增加4420萬美元，主要原因如下：

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利息收入淨額和其他收入淨額

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，淨利息收入和其他淨收入分別為1420萬美元和300萬美元。加息的主要原因是加息。

流動性與資本資源

我們從2019年第二季度開始從產品銷售中獲得收入，並於2019年6月推出了我們的第一款產品ZULRESSO。自公司成立以來，我們每年都發生淨虧損，但截至2020年12月31日的年度淨收益為6.061億美元，反映了根據生物遺傳研究合作協議確認的收入。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為20億美元。2020年12月31日，我們完成了以私募方式向BIMA出售6,241,473股普通股，價格約為每股104.14美元，總收益為6.5億美元。自公司成立至2022年12月31日，我們已從首次公開募股前出售可贖回可轉換優先股、發行可轉換票據、在2014年7月首次公開募股中出售普通股、後續發售以及與生物遺傳合作協議相關的向生物遺傳公司出售普通股股票中獲得總計28億美元的淨收益，我們稱之為生物遺傳股權購買。通過與Biogen和Shionogi的合作，我們還收到了10億美元的預付款。

截至2022年12月31日，我們的主要流動性來源是現金、現金等價物和有價證券，總計13億美元。我們將現金投資於貨幣市場基金、美國政府證券、公司債券、商業票據、存單和市政證券，我們的主要目標是在不顯著增加風險的情況下保留本金、提供流動性和最大化收入。

下表彙總了截至年底的現金的主要來源和用途 2022年12月31日和2021年12月31日：

經營活動

在截至2022年12月31日的一年中，用於經營活動的現金淨額主要來自我們的淨虧損5.328億美元，這主要是由於我們的研究和開發活動以及我們的銷售、一般和行政費用，以及我們的運營資產和負債的變化570萬美元，但被6710萬美元的非現金項目部分抵消。

在截至2021年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額主要來自我們的淨虧損4.579億美元，這主要是由於我們的研究和開發活動以及我們的銷售、一般和行政費用，以及我們的運營資產和負債的變化1850萬美元，但被9820萬美元的非現金項目部分抵消。

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投資活動

截至2022年和2021年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為3.254億美元，投資活動使用的現金淨額為10億美元。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，我們購買了有價證券，並出售和到期了我們的有價證券，作為管理我們現金和投資組合的一部分。此外，在截至2021年12月31日的年度內，我們根據生物遺傳研究合作協議和生物遺傳研究股權購買協議從生物遺傳研究公司獲得的大部分現金投資於有價證券。

融資活動

在截至2022年和2021年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額分別為310萬美元和1330萬美元。減少的主要原因是行使股票期權的收益減少。

營運資本要求

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生虧損，隨着我們繼續開發當前和未來的候選產品，並尋求監管部門對祖蘭諾隆和其他成功開發的候選產品的批准，虧損將會增加；為祖蘭諾龍和ZULRESSO以外成功開發和批准的其他候選產品的未來潛在商業化做好準備，包括從事投放前和發佈準備活動；如果獲得批准，開始將任何此類產品商業化；並繼續努力確定和開發我們目前產品組合以外的新候選產品。我們還預計將產生與一般業務相關的大量費用。此外，我們預計與ZULRESSO、Zuranolone(如果獲得批准)以及任何其他成功開發和批准的未來產品有關的產品銷售、營銷和外包製造將產生鉅額商業化費用。因此，我們預計，我們將需要大量額外資金與我們的持續業務有關。

我們預計，截至2022年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，加上我們持續合作的預期資金(不包括收入和里程碑)，將使我們能夠為2024年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。在此期間，我們預計研發和銷售、一般和管理費用將增加，因為我們推進了SAGE-718和SAGE-324的計劃和正在進行的臨牀試驗；推進監管，從事允許的祖蘭諾隆的投放前和投放計劃活動；為祖蘭諾隆的潛在商業投放做準備；擴大我們的研究活動；以及實施我們的戰略計劃。

我們目前的業務計劃沒有考慮我們可能開展的其他活動，或者我們目前計劃的所有活動將以相同的速度進行，或者所有這些活動將在這段時間內完全啟動或完成。我們的估計是基於可能發生變化的假設，我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。我們也可以選擇改變或增加我們的開發、商業化或其他努力。由於與任何產品或候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計完成我們當前或未來候選產品的開發或將任何經批准的產品商業化所需的增加的資本支出和運營支出的金額。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入和/或協作收入並實現持續盈利，我們預計還將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他資金來源來滿足我們的現金需求。即使我們認為我們有足夠的資金用於目前或未來的運營計劃，如果市場狀況有利或考慮到其他戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務

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如果可以獲得融資，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，並可能需要發行認股權證，這可能會稀釋我們股東的所有權利益。如果我們通過合作、戰略聯盟、許可安排或與第三方的其他協議籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或研究計劃的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。籌集資金可能會帶來挑戰。由於各種原因，未來市場可能會出現波動或混亂，包括如果新冠肺炎大流行的長期負面影響，即使在大流行已經消退，或其他宏觀經濟或地緣政治條件，導致經濟衰退，企業和消費者支出減少，長期失業，或其他可能對總體經濟條件產生負面影響的情況。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他方式籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的產品或候選產品的權利。

合同義務和承諾

下表彙總了我們在2022年12月31日的合同義務，以及這些義務預計將對我們未來期間的流動性和現金流產生的影響：