對於精密醫學AXIOMER®核糖核酸鹼基編輯技術 平臺 收銀機：prqr 2022年12月22日

歡迎您Sarah Kiely戰略概述，禮來公司合作伙伴關係擴展Daniel de BoerAximer®核糖核酸編輯平臺技術Gerard PlatenburgProQR治療-合作伙伴關係擴展2議程 Sarah KielyVP投資者關係和企業溝通 Daniel de BoerFounder&首席執行官 首席科學官 勒內·布伊凱馬 首席企業發展官演講人 IP概述勒內·布伊凱馬和阿達尼爾·德·布伊爾·傑拉德·普拉滕堡 勒內·布伊科馬

ProQR治療--合作伙伴關係的擴展前瞻性陳述本演示文稿包含前瞻性陳述。除歷史事實陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述，通常使用諸如“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“期望”、“目標”、“打算”、“期待 ”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將會”和類似的表述來表示。此類前瞻性陳述包括但不限於關於我們的戰略和未來運營的陳述，關於我們的技術和平臺(包括Aximer®)的潛力和我們的 計劃的陳述，我們的其他計劃和業務運營，我們當前和計劃的合作伙伴和合作夥伴及其預期的 好處，包括與禮來的合作及其預期的好處，包括預付款、股權投資和商業 產品銷售的里程碑和特許權使用費付款(如果有)，從協作涵蓋的產品、 以及我們的技術和候選產品的潛力； 我們最新的戰略計劃及其預期收益，我們的 計劃為我們的眼科資產、我們的財務狀況和現金跑道尋求戰略合作伙伴關係。前瞻性陳述基於管理層的信念和假設，以及截至本報告發表之日管理層才能獲得的信息。由於許多原因，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，包括但不限於，我們提交給美國證券交易委員會的文件中的風險、不確定性和其他因素，包括我們提交給美國證券交易委員會的20-F表格年度報告的某些部分。這些風險和不確定性包括成本等, 我們和我們的合作伙伴的臨牀前研究和其他開發活動的時間 和結果，其運營和活動可能因全球市場上的短缺和供應和物流壓力而放緩或停止；我們對合同製造商為研發提供材料的依賴，以及 合同製造商供應中斷的風險；確保、維護和實現與合作伙伴合作的預期好處的能力，包括與禮來公司的合作；可能的 損害、無法獲得和獲得知識產權的成本 ；在研發過程中產生新數據時可能出現的可能的安全性或有效性問題；一般的業務、運營、財務和會計風險；以及與訴訟和與第三方的糾紛相關的風險。鑑於這些風險、不確定性和其他因素，您不應過度依賴這些前瞻性陳述，我們沒有義務更新這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用，但法律要求除外。3

Daniel·德波爾，創始人兼首席執行官戰略概述和禮來公司夥伴關係擴展ProQR治療公司-夥伴關係擴展4

ProQR治療-夥伴關係擴展5關於ProQR 專注於Aximer®專門致力於開發跨多個治療領域的專有 Aximer®編輯平臺 ； 最初關注肝臟和中樞神經系統疾病作用的新機制2014年在ProQR實驗室中發現了Aximer®，並使用久經考驗的寡核苷酸模式 招募了一種新的作用機制經過多基因驗證臨牀前數據表明Aximer®在多個基因中得到廣泛驗證 ADARAximer®是ADAR介導的核糖核酸編輯，招募內源性腺苷脱氨酶作用於核糖核酸(ADAR)兩大支柱戰略·ProQR正在開發全資管道：初步目標將於2023年初披露·有選擇地進入 合作伙伴關係：與Lilly於2021年9月21日建立初步合作伙伴關係擴展 宣佈2022年12月眼科合作伙伴 眼科資產的戰略合作伙伴

ProQR治療-夥伴關係擴展6 Aximer ADAR平臺和使用案例ProQR發現引導內源性disease causing protein A I Sequence的eons·高度特異性和靶向性平臺·作用於®的自然和內源性表達的腺苷脱氨酶(ADAR)·修飾的合成編輯寡核苷酸(EONS) 序列更正將遺傳致病突變更正為野生型序列(描述>20,000種疾病導致G>A突變)缺失或Aximer修飾野生型蛋白以預防或治療疾病(修改特徵、半胱氨酸酶位點、翻譯後修飾野生型蛋白 A I ·可以將腺苷(A)糾正或改變為肌苷(I)，翻譯為鳥嘌呤(G)·廣泛的治療潛力：常見、罕見的 疾病、廣泛的器官和迄今無法用藥的靶點

多元化的價值創造戰略·ProQR將在Aximer®®編輯技術平臺的基礎上建立內部管道。 ·最初專注於肝臟和CNS應用程序·基本上沒有障礙的平臺，更多Aximer®合作伙伴的巨大潛力Aximer®戰略ProQR將開發自己的管道並有選擇地建立合作伙伴關係ProQR治療-合作伙伴關係擴展7·禮來公司合作伙伴關係擴展 2022年12月宣佈的擴展合作伙伴關係-總合作夥伴關係包括最多15個目標和潛在的 價值約3.9億美元·ProQR可能有選擇地進入其他合作伙伴關係 Aximer®

將Aximer®核糖核酸許可和研究合作擴大到39億美元·公司利用Aximer ProQR專有的Aximer®核糖核酸編輯平臺為五個新目標開發編輯寡核苷酸，並選擇另外五個目標，總共15個目標·ProQR將獲得7,500萬美元，包括預付款和股權投資； 如果禮來公司為另外五個目標行使選擇權，則需要向ProQR額外支付5000萬美元·ProQR有資格獲得高達25億美元的里程碑，外加基於擴大合作的特許權使用費·與禮來公司的合作現在包括多達15個目標，有可能 ProQR獲得高達37.5億美元的研究、開發和商業化 里程碑，外加特許權使用費·ProQR獲得禮來交付技術，用於其全資擁有的管道ProQR治療-合作擴展8

首席科學官Gerard Platenburg Aximer®概述ProQR治療-夥伴關係擴展9

ProQR治療-夥伴關係擴展10什麼是ADAR編輯？ADAR(作用於RNA的腺苷脱氨酶) 執行特定形式的自然RNA編輯的酶，稱為A-to-I編輯。在A-to-I編輯過程中，A核苷酸(腺苷)被轉變為I核苷酸(inosine)RNADoublestrandedADAR I*RNADouble stranded A ·ADAR通常與雙鏈 結構樹脂結合進行A-I編輯·之後，在 翻譯過程中， RNA中的‘I’被 讀作‘G’(鳥苷) 細胞=腺苷I=肌苷*將讀作G(鳥苷)自然ADAR編輯(A-to-I) 肌苷(I)* 腺苷(A) *肌苷將讀作鳥苷(G)

ProQR治療-夥伴關係擴展11什麼是Aximer RNAs？自然ADAR編輯(A-to-I)RNADoublestrandedADAR I*RNADouble stranded A A=腺苷=肌苷*將被解讀為G(鳥苷) EON定向治療性編輯(A-to-I)RNASingle strandedA RNA+EONDouble strandedADARI*EON How Aximer®®·使用合成RNA的短鏈，Eons(編輯寡核苷酸)·eons與靶(單鏈)RNA結合並模仿吸引ADAR的雙鏈結構·eons將ADAR吸引到RNA中特定的 位置，進行A-to-I編輯結果·具有致病突變的RNA被糾正為正常RNA·蛋白質的功能改變為有助於預防或治療疾病EON

Aximer®是如何工作的？循序漸進ProQR治療-夥伴關係擴展12我們確定A-I編輯可以治療疾病的地方，並設計EON 1 EON與目標→結合並吸引ADAR進行A-I編輯3在翻譯過程中，‘I’被讀作‘G’， 導致更正或改變的蛋白4 EON被定期遞送到目標器官或組織2RNAProtein I(G) RNAADEONA RNAProtein I

ProQR治療-夥伴關係擴展 A>i EON ProQR專業知識推動開發用於治療的優化EON 13ADAR結合區(ABR)主幹修改啟用ADAR結合，和禁用 非目標編輯編輯啟用區域(EER)序列定義目標RNA結合並提供穩定性EON總長度在~25-30個nT之間 優化的序列和化學定義功能帶來代謝 穩定性 防止非目標(旁觀者)編輯 確保生物利用度 (細胞和組織 攝取) 在治療劑量下提供安全性 和耐受性 編輯 療效增加

ProQR治療-夥伴關係擴展改進了針對多個目標獲得的編輯dZ對EER的修改改進了不同細胞類型的編輯14 CEP290 dCCEP290 DZ 0123 45編輯%(DdPCR)相對於DC USH2A DC USH2A DZ 024 68編輯%(DdPCR)相對於DC 編輯hCEP290 K1575X在人類LCA視網膜器質性組織中編輯hCEP290 K1575X，單劑，10微米，N=8，4周編輯USH2A WT rain人視網膜器官組織，15微米單劑+40微米CQ，N=4，4周4周最多4次 APP DC APP DZ 01234編輯%(DdPCRa)相對於DC的摺疊變化 編輯APP WT rn人視網膜器質，10微米單劑+40µM CQ，N=6，4周最多3次，6次 app dCAPP DZ 012 3編輯相對於DC的摺疊百分比 hA1AD dChA1AD DZ 0246810編輯WAPP RNA相對於DC 100 nm，N=3，48小時編輯SERPINA1 E366K 100 nm，N=2，48小時的A1AD肝細胞轉移率48小時最高2.5倍最高9倍專業QR-UC Davis協作

ProQR治療-夥伴關係擴展 A>I EON 骨架修飾使ADAR結合成為可能，而改進 ADAR結合區(EER)15ADAR結合區(ABR)修飾極大地增強了編輯 編輯人原代肝細胞(Gymnosis，10uM，單劑，N=1，48小時，dPCR) 0204060 80NTACTB-5ACTB-6ACTB-3編輯(%)高達40%將編輯人視網膜色素上皮細胞(轉染法，100 nm，單劑，N=1，48小時，48小時)中的ACTBDPCR) 020 40 60 80NTACTB-5ACTB-6ACTB-3編輯(%)增加高達30%編輯 ·化學優化大大增加了ABR區域內位置的EON編輯·正在進行的第二主幹修改的SAR屏幕，以獲得ABR區域內的最佳位置

ProQR治療-夥伴關係擴展16關注EON設計原則 方面由修飾確定有效性鹼基靶標RNAM匹配和類似物改進的PDRibose修飾ADAR結構2‘-H；2’-OME；2‘-MOE；2’-F；2‘-NH2，LNA，TNA，DIF，2’-FANA改進的PK和PDLink ADAR結構PO；PS；PN；MEP；UNA；PAC改進的PK和PD EON A7 6 5 4 3 2 1 0-1-2-3-4這項工作產生了13項基礎平臺專利組合 C G U

ProQR治療公司-夥伴關係的擴展隨着時間的推移，Aximer®平臺的優化正在帶來細胞和活體穩定性的改善和療效的提高17

Aximer®在多模型、多靶點和多組織中的優化為針對不同類型疾病的新型藥物開闢道路ProQR治療-夥伴關係擴展18視網膜作為概念的早期證明 肝臟作為 開發的有希望的領域 中樞神經系統作為下一個前沿 模型 靶點 PoC治療靶點 用於優化的工具靶點 管道 靶點

ProQR治療-夥伴關係擴展作為早期概念驗證視網膜在小鼠和人視網膜細胞中有效編輯ACTB 19在小鼠視網膜色素上皮細胞中編輯ACTB(轉染法，100 nm，單劑，N=2，24小時，Sanger測序)編輯人RPE細胞中ACTB(轉染法，100 nm，單劑，N=1，48小時，Sanger測序) NTACTB-5 ACTB-6 ACTB-3 020406080編輯(%) NTMockActB S3-3 020406080編輯(%) ·在小鼠和人類視網膜起源模型中實現ACTB編輯的相似水平

ProQR治療-夥伴關係擴展視網膜作為早期概念驗證在人類視網膜器官中證實的有效性>40%編輯視網膜器官225天EON指導的治療性編輯IPSChuman視網膜器官中ACTB的編輯(健身術，20um，單劑，N=6，7天) 50 30 40 20 10 0 ActB - 3 ActB - 6 Scr 編輯 %( ddPCR ) RNA+EONDoublestrandedAEON RNA+EONDouble stranded IEON ADAR ·每一次化學修飾都提高了eon編輯效率·編輯效率增加最多的是億萬年，多次修改加在一起·體操後編輯率超過40%

ProQR治療-夥伴關係擴展從模型目標到PoC治療目標21Approx。用於優化的工具目標CEP290的編輯效率在體操後觀察到20%·每次化學修飾都提高了EON編輯效率·所有修飾結合在一起，編輯效率獲得了最高的提高·體操後，CEP290 NTCEP290-1CEP290-3CEP290-6 CEP290-9 01020 30編輯超過20%編輯%ScrACTB-6ACTB-3 010203040 50編輯%CEP290在LCA人視網膜器官(Gymnosis，10uM，單劑，N=8，2周，ddPCR)編輯人視網膜類器官(Gymnosis，20um，Single De，N=6，7，Dy，Pcr)DdPCR)

ProQR治療-夥伴關係擴展22編輯導致CEP290蛋白水平和基底體強度顯著增加Mean±SEM。用Brown-Forsythe和Welch ANOVA檢驗未處理的hCEP290-6hCEP290-9CEP290PCN 2周 CEP290蛋白 未經處理的hCEP290-6hCEP290-9 020406080%CEP290陽性的基底 ✱✱✱ ✱✱✱✱ 處理2周後，hCEP290-6和-9處理的LCA07-3有機體的CEP290蛋白水平和強度顯著增加

ProQR治療-夥伴關係擴展作為下一個前沿的CNS在IPSC來源的腦有機體中實現了30%以上的編輯23 IPSC來源的腦器官中ACTB的編輯(健身房，10uM，單劑，n=7，6天，ddPCR) NTACTB 010203040編輯(%) D6人腦器官130天 Gymnote升級DAY 0D3D5洗滌方案W1W210µM EON集合體編輯使用ddPCR

ProQR治療-夥伴關係擴展肝臟作為一個有前途的發展領域24·在幾種肝臟起源模型中實現的ACTB編輯水平相似· 方法的可譯性可信度很高 GalNAcappeers不幹擾ADAR結合或高效的RNA編輯 >50%編輯AERPINA1 E366K在A1AD患者肝細胞中編輯0204060 02040 6080編輯(%)人原代肝細胞ACTB Gymnosis，10M，單劑量，N=1，48小時，在GalminN中編輯ACTB不幹擾A-to-I編輯N=1，48小時BEA檢測 020406080NTACTB-5ACTB-6ACTB-3編輯(%)SERPINA1 E366K在人A1AD患者肝細胞中的編輯轉移，100 nm，單劑，N=2，47小時，dPCR NTMockScrA1AD-54 0204060編輯(%)

ProQR治療-夥伴關係擴展在InSphere中編輯人肝微組織(LMT)3D球體中的原代肝細胞、枯否細胞和肝內皮細胞編輯人LMT中的ACTB(健身術，5微米，單劑，每種條件下3池6 LMT，7天，dPCR) 第3天5天7天治療編輯(%) 使用5微米EON對LMT進行7天的編輯可產生高達40%的編輯後的ACTB。 第7天LMT的現場圖像包含5-CFDA(綠色)、PI(紅色)和Hoescht(核；藍色) 通過第7天熒光染料5-CFDA從健康細胞分泌到膽道(膽小管)，LMT中膽汁通道的存在

肝靶向編輯PSCK9De新產生的功能喪失變異體以降低PCSK9ProQR治療-夥伴關係擴展26 0102030 4050編輯百分比在轉染法，100 nM，單劑，N=2，48小時內對PCSK9進行→G編輯轉染法，100 nM，單劑，N=2，48小時，ddPCRPCSK9自切位點的破壞減少血流中的蛋白質·減少PCSK9導致細胞上低密度脂蛋白受體的增加，血液中低密度脂蛋白的降低·功能喪失的PCSK9變異體Q152H與一個法國-加拿大家庭的低密度脂蛋白低密度脂蛋白和細胞培養過程中的加工和分泌受損有關 >40%編輯轉基因HeLa細胞中的PCSK9mRNA FEH患者 Aximer®編輯 PCSK9Q152 PCSK9Q152REON ↓PCSK9↓低密度脂蛋白 ↑低密度脂蛋白 ↑PCSK9

PCSK9 mRNA編輯導致PCSK9蛋白水平降低編輯PCSK9 mRNA導致功能喪失表型ProQR治療-夥伴關係擴展27在HeLa細胞中編輯PCSK9,100 nm，單劑，N=2，48小時，dPCR ·使用ddPCR檢測到高達25%的PCSK9 mRNA A-to-I編輯·eons處理的HeLa細胞產生更低的水平和更多的未切割的PCSK9蛋白·在處理的樣本中測得的總PCSK9蛋白減少高達80%·觀察到的切割與未切割的PCSK9的比率發生變化； 70%：30%至25%：75% MockPCSK9-18PCSK9-19PCSK9-23 0102030編輯(%) PCSK9蛋白在HeLa細胞中的表達轉移，100 nm，單劑，N=2，48小時，蛋白質印跡 MockPCSK9-18PCSK9-19PCSK9-23 0.00.51.0相對總PCSK9表達Pro-PCSK9

ProQR治療-夥伴關係擴展28 Aximer®技術潛力 糾正調節/調節修飾修復G-A突變文獻中描述的數千種G-A突變編輯>400種不同類型的PTM(翻譯後修飾)以調節蛋白質活性，改變 定位、摺疊、預防免疫逃逸並減緩降解改變蛋白質-蛋白質相互作用改變定位、摺疊和蛋白質功能及預防免疫逃逸糖基化抗癌基因產生新的蛋白質產生新的蛋白質實現功能的喪失或獲得幫助解決 疾病包括保護性的 變體開發有助於預防疾病的新功能 廣泛的治療潛力√常見病√罕見病√針對多種器官√治療迄今無法用藥的目標

ProQR治療-夥伴關係擴展29 RNA編輯專家諮詢委員會 Phillip D.ZamorePhd Art Levin Phd Martin Maier PhPeter A.Beal Phd Yi-taao YuPhd 科學諮詢委員會

RenéBeukema，首席企業發展官兼總顧問IP概述ProQR治療-合作伙伴擴展30

Aximer®相關專利概述 DocketPriorityFeatureStatus1(0004)17DEC2014RNA編輯使用內源性ADAR粒狀CA CN EP IL JP NZ RU US ZA2(0013)22JUN2016短鏈帶有擺動和/或不匹配鹼基對的短鏈IL JP KR US 3(0014)01SEP2016化學修飾短EONsGranted EP KZ US ZA4(0016)19JAN2017EON+保護有義的寡核苷酸去粒化US 5(0023)18MAY2018EON帶有手性連接，如手性連接Pn)發佈 6(0026)11FEB2019EON帶有乙酸膦和UNA修飾已發佈 7(0029)03APR2019EON帶有甲基磷酸鹽鏈接已發佈 8(0031)24APR2019定向編輯抑制已發佈 9(0032)13JUN2019EON具有胞苷類似物以提高催化活性已發佈 10(0039)23JUL2020已發佈 ProQR治療夥伴關係擴展31除上述外，許多專利申請正在申請中，但尚未公佈。QR不斷擴大其Aximer®IP產品組合。

ProQR TherapeuticsInvestment HighlightsProQR Therapeutics -Partnership Expansion32Quickly advancing toward the clinicand a large number of potential therapeutic applications Dominant and blocking IP positionAxiomer®platform protected by >10 granted patents families Experienced Management Teamwith deep RNA expertise Strategic-partnership strategy for Axiomer®as evidenced by Lilly collaboration, provides optionality and multiple value-creation opportunities Strong balance sheetas of September 30, 2022, cash runway into 2026, now upside with potential for additional BD-related upside €

Q&A

IT’S INOUR RNA