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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
表格
(標記一)
|
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條規定的季度報告 |
截至本季度末
或
|
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
的過渡期 至
委託文件編號：
(註冊人的確切姓名載於其章程)
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(述明或其他司法管轄權 公司或組織) |
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(税務局僱主 識別號碼) |
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六樓 |
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(主要執行辦公室地址) |
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(郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(
不適用
(前姓名、前地址和前財政年度，如果自上次報告以來發生變化)
根據該法第12(B)條登記的證券：
每個班級的標題 |
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交易 符號 |
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各交易所名稱 在其上註冊的 |
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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器 |
☐ |
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加速文件管理器 |
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☒ |
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規模較小的報告公司 |
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新興成長型公司 |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是
截至2022年11月1日，註冊人擁有
目錄表
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頁面 |
第一部分： |
財務信息 |
1 |
第1項。 |
簡明合併財務報表(未經審計) |
1 |
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資產負債表 |
1 |
|
經營性報表和全面虧損 |
2 |
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報表Of股東權益 |
3 |
|
現金流量表 |
5 |
|
合併財務報表附註 |
6 |
第二項。 |
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 |
19 |
第三項。 |
關於市場風險的定量和定性披露 |
27 |
第四項。 |
控制和程序 |
28 |
第二部分。 |
其他信息 |
29 |
第1項。 |
法律訴訟 |
29 |
第1A項。 |
風險因素 |
29 |
第二項。 |
未登記的股權證券銷售和收益的使用 |
74 |
第三項。 |
高級證券違約 |
74 |
第四項。 |
煤礦安全信息披露 |
74 |
第五項。 |
其他信息 |
74 |
第六項。 |
陳列品 |
75 |
|
簽名 |
76 |
i
風險因素摘要
我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這一點。這些風險包括但不限於以下風險：
II
上述風險因素摘要應與下面完整的風險因素文本一起閲讀，在題為“風險因素”的部分和本Form 10-Q季度報告中列出的其他信息中，包括我們的合併財務報表和相關注釋，以及在我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件中。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們不確切知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。
三、
關於前瞻性陳述的説明
這份Form 10-Q季度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年《證券法》第27A節或修訂後的《證券法》和修訂後的1934年《證券交易法》第21E節或《交易法》的安全港條款作出的。這些陳述可以用這樣的前瞻性術語來識別，如“目標”、“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“旨在”、“估計”、“預期”、“預測”、“目標”、“打算”、“可能”、“計劃”、“可能”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“努力”、“應該”，“Will，”以及這些術語的類似表達或否定。我們的前瞻性陳述是基於對我們公司的一系列預期、假設、估計和預測，不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。我們可能無法真正實現前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的業務和前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括我們的陳述中固有的風險和不確定性，這些風險和不確定性涉及：
四.
我們所有的前瞻性陳述都是截至本季度報告發布之日的10-Q表格。在每一種情況下，實際結果都可能與這些前瞻性信息大不相同。我們不能保證這樣的期望或前瞻性陳述將被證明是正確的。在提交給美國證券交易委員會的其他公開披露或其他定期報告、其他文件或文件中提到的一個或多個風險因素或風險和不確定因素的發生或任何重大不利變化，可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。除非法律另有要求，否則我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性表述，以反映實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化，或在本季度報告10-Q表日之後發生的影響此類前瞻性表述的其他情況，即使這些結果、變化或情況明確表示任何前瞻性信息將無法實現。我們在本Form 10-Q季度報告之後發佈的任何公開聲明或披露，如果修改或影響本Form 10-Q季度報告中包含的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本Form 10-Q季度報告中的此類陳述。
關於商標的説明
本季度報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除文意另有所指外，本季度報告中提及的“公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指AVROBIO，Inc.
v
第一部分--財務L信息
項目1.財務L語句。
濃縮Consolida泰德資產負債表
(未經審計)
(單位為千，每股數據除外)
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9月30日， |
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十二月三十一日， |
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資產 |
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流動資產： |
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現金和現金等價物 |
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受限現金 |
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預付費用和其他流動資產 |
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流動資產總額 |
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財產和設備，淨額 |
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限制性現金，扣除當期部分 |
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其他資產 |
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總資產 |
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負債和股東權益 |
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流動負債： |
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應付帳款 |
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應計費用和其他流動負債 |
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遞延租金 |
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流動負債總額 |
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應付票據，扣除折扣後的淨額 |
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遞延租金，扣除當期部分 |
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總負債 |
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(注6) |
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股東權益： |
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普通股，$ |
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額外實收資本 |
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累計赤字 |
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股東權益總額 |
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總負債和股東權益 |
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$ |
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附註是這些未經審計的簡明綜合財務報表的組成部分。
1
的簡明合併報表運營和綜合虧損
(未經審計)
(單位為千，每股數據除外)
|
|
截至9月30日的三個月， |
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|
截至9月30日的9個月， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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運營費用： |
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研發 |
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一般和行政 |
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總運營費用 |
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運營虧損 |
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) |
其他(費用)收入： |
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利息收入(費用)，淨額 |
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其他(費用)收入，淨額 |
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) |
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其他收入(費用)合計，淨額 |
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淨虧損和綜合虧損 |
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每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 |
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加權-已發行普通股的平均數-基本和稀釋後普通股 |
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附註是這些未經審計的簡明綜合財務報表的組成部分。
2
的簡明合併報表股東權益
(未經審計)
(單位：千)
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截至2021年9月30日的三個月 |
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普通股 |
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其他內容 |
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累計 |
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總計 |
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股票 |
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金額 |
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實收資本 |
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赤字 |
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權益 |
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截至2021年6月30日的餘額 |
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基於股票的薪酬費用 |
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股票期權的行使 |
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淨虧損 |
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截至2021年9月30日的餘額 |
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九個月結束 |
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普通股 |
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其他內容 |
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累計 |
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總計 |
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股票 |
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金額 |
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實收資本 |
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赤字 |
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權益 |
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2020年12月31日的餘額 |
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基於股票的薪酬費用 |
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股票期權的行使 |
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在自動櫃員機設施下發行普通股，扣除發行成本$ |
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根據2018年員工購股計劃發行普通股 |
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淨虧損 |
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截至2021年9月30日的餘額 |
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截至2022年9月30日的三個月 |
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普通股 |
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其他內容 |
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累計 |
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總計 |
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股票 |
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金額 |
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實收資本 |
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赤字 |
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權益 |
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截至2022年6月30日的餘額 |
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基於股票的薪酬費用 |
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根據2018年員工購股計劃發行普通股 |
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淨虧損 |
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截至2022年9月30日的餘額 |
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3
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九個月結束 |
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普通股 |
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其他內容 |
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累計 |
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總計 |
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股票 |
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金額 |
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實收資本 |
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赤字 |
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權益 |
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截至2021年12月31日的餘額 |
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基於股票的薪酬費用 |
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根據2018年員工購股計劃發行普通股 |
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淨虧損 |
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截至2022年9月30日的餘額 |
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附註是這些未經審計的簡明綜合財務報表的組成部分。
4
濃縮合並S現金流統計表
(未經審計)
(單位：千)
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截至9月30日的9個月， |
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2022 |
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2021 |
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經營活動的現金流： |
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淨虧損 |
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對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： |
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基於股票的薪酬費用 |
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折舊及攤銷費用 |
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非現金利息支出 |
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財產和設備處置損失 |
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遞延租金費用 |
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經營性資產和負債變動情況： |
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預付費用和其他流動資產 |
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其他資產 |
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應付帳款 |
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應計費用和其他流動負債 |
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用於經營活動的現金淨額 |
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投資活動產生的現金流： |
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購置財產和設備 |
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用於投資活動的現金淨額 |
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融資活動的現金流： |
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行使股票期權所得收益 |
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在自動櫃員機下發行普通股所得收益，扣除已支付的發行成本 |
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支付要約費用 |
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發行ESPP股票所得款項 |
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融資活動提供的現金淨額 |
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現金、現金等價物和限制性現金淨減少 |
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期初現金、現金等價物和限制性現金 |
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期末現金、現金等價物和限制性現金 |
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201,861 |
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補充披露非現金投資和融資活動： |
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應付賬款所列財產和設備的購置和 |
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支付的利息 |
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簡明綜合資產負債表內報告的現金、現金等價物和限制性現金的對賬： |
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期末現金和現金等價物 |
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受限現金 |
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現金、現金等價物和受限現金，期末 |
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附註是這些未經審計的簡明綜合財務報表的組成部分。
5
AVROBIO，Inc.
關於未經審計的濃縮CON的註解合併財務報表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
1.業務性質
AVROBIO，Inc.(“公司”或“AVROBIO”)是一家臨牀階段的基因治療公司，專注於開發具有潛在療效的造血幹細胞(“HSC“)基因療法在單一劑量治療方案之後治療罕見疾病。
該公司受到生物技術行業臨牀階段公司常見的風險和不確定因素的影響，包括但不限於與完成臨牀前研究和臨牀試驗、開發和擴大臨牀和商業供應鏈、獲得監管機構對候選產品的批准、競爭對手開發新的生物製藥產品、對關鍵人員的依賴、對專有技術的保護、遵守政府法規以及獲得額外資本為運營提供資金的能力有關的風險。目前正在開發的候選產品在商業化之前將需要大量額外的研究和開發努力，包括臨牀前和臨牀測試以及監管部門的批准。這些努力需要大量額外資本、充足的人員和基礎設施以及廣泛的合規報告能力。即使該公司的產品開發努力取得了成功，該公司何時(如果有的話)將從產品銷售中實現收入也是不確定的。
2.主要會計政策摘要
陳述的基礎
隨附的簡明綜合財務報表(“未經審核簡明綜合財務報表”)乃按照美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制。本附註內對適用指引的任何提及，均指財務會計準則委員會(“FASB”)的會計準則編纂(“ASC”)及“會計準則更新”(“ASU”)所載的權威美國公認會計原則。
未經審計的簡明綜合財務報表已按截至2021年12月31日及截至該年度的經審計年度綜合財務報表的相同基準編制，管理層認為該等財務報表反映所有調整，包括為公平列報本公司截至2022年9月30日及2022年9月30日的財務狀況所需的正常經常性調整、截至2022年及2021年9月30日止三個月及九個月的經營業績、截至2022年9月30日及2021年9月30日止三個月及九個月的股東權益表，以及截至2022年9月30日及2021年9月30日止九個月的現金流量表。
截至2022年9月30日的三個月和九個月的業績不一定表明截至2022年12月31日的一年、任何其他過渡期或任何未來一年或任何時期的預期結果。這些中期財務報表應與截至2021年12月31日及截至2021年12月31日的經審計財務報表及其附註一併閲讀，這些報表及其附註包含在公司於2022年3月17日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中。
未經審核簡明綜合財務報表反映該等附註所述若干重大會計政策在未經審核簡明綜合財務報表中的應用情況。截至2022年9月30日，公司在截至2021年12月31日的財政年度的Form 10-K年報中所述的重大會計政策沒有發生變化.
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未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
細分市場信息
經營部門被確定為企業的組成部分，關於這些部門的獨立財務信息可供首席運營決策者或決策小組在就如何分配資源和評估業績作出決定時進行評估。公司的首席運營決策者是首席執行官(“CEO”)。公司和首席執行官將公司的運營和業務管理視為
預算的使用
根據公認會計準則編制未經審核簡明綜合財務報表時，本公司須作出可能影響於財務報表日期的資產、負債及費用的呈報金額、或有資產及負債的相關披露以及報告期內呈報的支出金額的估計及判斷。在持續的基礎上，該公司評估其估計、判斷和方法。本公司根據過往經驗及相信合理的其他各種假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債賬面值作出判斷的基礎。實際結果可能與這些估計不同。估計數的變化反映在已知期間的報告結果中。
編制未經審核簡明綜合財務報表時所依賴的重大估計包括釐定已發行股份獎勵的公允價值及估計應計研究及發展開支。
基於股票的薪酬
就為表彰僱員及本公司董事會(“董事會”)成員在董事會的服務而發出的股票獎勵而言，本公司會在授予日計量股票獎勵的估計公允價值，並確認該等獎勵在所需服務期(一般為有關獎勵的歸屬期間)內的補償開支。本公司發行基於股票的獎勵，只包含基於服務的歸屬條件，並使用直線法記錄這些獎勵的費用。本公司並未發行任何基於業績或市場歸屬條件的股票獎勵。本公司對發生的沒收行為進行核算。
在通過《會計準則更新》(ASU)第2018-07號之前，薪酬-股票薪酬(主題718)：非員工股份薪酬會計的改進此外，非僱員獎勵的計量日期一般為服務完成之日，因此在歸屬期間，財務報告期會因獎勵公允價值的變動而對股票薪酬作出調整。在採用ASU 2018-07年度後，非員工獎勵的衡量日期為採用ASU 2018-07的日期或授予日期中較晚的日期，獎勵的公允價值不變。對於授予只包含服務條件的分級歸屬的非員工的股票獎勵，公司選擇使用直線確認方法確認股票薪酬支出。
該公司在其綜合經營報表中對基於股票的補償費用和全面損失進行分類，其方式與對獲獎者現金補償成本進行分類的方式相同。
每個股票期權獎勵的公允價值是在授予之日使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計的。由於其普通股在2018年6月21日(即第一個交易日)之前沒有公開市場，並且公司普通股的交易歷史限制到2021年12月31日，本公司根據對一組發佈條款基本相似的期權的指導公司報告數據的分析，確定了截至2021年12月31日授予的獎勵的波動性。從2022年授予的期權開始，本公司使用基於本公司和上市同行公司的歷史波動率的加權平均計算來估計其預期的股票波動率，並預計將繼續這樣做，直到它擁有關於其自身交易股價波動性的足夠歷史數據。本公司股票期權的預期期限是利用“簡化”方法確定的，用於獎勵符合“普通”期權資格的股票。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。該公司尚未支付，也不預期支付其普通股的現金股利；因此，預期股息收益率被假定為零。
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未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
新興成長型公司的地位
根據JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義，本公司是一家“新興成長型公司”，並可能利用適用於其他上市公司(非新興成長型公司)的各種報告要求的某些豁免。本公司可利用這些豁免，直至本公司不再是一家“新興成長型公司”。JOBS法案第107條規定，“新興成長型公司”可以利用JOBS法案提供的延長過渡期來實施新的或修訂的會計準則。本公司已選擇使用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，由於這次選舉，其綜合財務報表可能無法與遵守上市公司生效日期的公司相媲美。該公司可以利用這些豁免，直到其首次公開募股五週年後的財政年度的最後一天，或不再是“新興成長型公司”的更早時間。
後續活動注意事項
本公司考慮在資產負債表日之後但在綜合財務報表發佈之前發生的事件或交易，以便為某些估計提供額外證據或確定需要額外披露的事項。後續活動已按要求進行了評估。
近期發佈的會計公告
2016年2月，FASB發佈了ASU第2016-02號，(主題842)租賃，或亞利桑那州立大學2016-02年度。ASU 2016-02要求實體確認融資租賃和經營租賃的租賃產生的資產和負債。ASU還將要求新的定性和定量披露，以幫助投資者和其他財務報表用户更好地瞭解租賃產生的現金流的數量、時間和不確定性。對於公共實體，ASU 2016-02在2018年12月15日之後開始的財政年度有效。由於公司已根據JOBS法案第107(B)條選擇延長過渡期以遵守新的或修訂的會計準則，ASU 2016-02對公司在截至2022年12月31日的年度及其之後的所有過渡期有效。允許及早領養。本公司目前正在評估採用ASU 2016-02將對其綜合財務報表產生的影響。基於這一評估，本公司目前預計其經營租賃承諾將遵守新標準，並在採用該標準後確認為使用權資產和經營租賃負債，這將增加公司的總資產和總負債。
2016年6月，FASB發佈了ASU第2016-13號，金融工具.信用損失(主題326)：金融工具信用損失的測量，或ASU 2016-13。ASU 2016-13要求使用預期損失模型將信貸損失報告為撥備，該模型代表實體當前對預期發生的信貸損失的估計。目前生效的會計準則是基於已發生的損失模型。對於有未實現損失的可供出售債務證券，這一標準現在要求記錄準備金，而不是減少投資的攤銷成本。ASU 2016-13在2019年12月15日開始的財政年度和這些財政年度內的過渡期內對非EGC有效，並將在2022年12月15日之後的財政年度和這些財政年度內的過渡期內對公司有效，前提是公司仍是EGC。允許及早領養。該公司預計其財務報表將受到非實質性影響。
在……裏面 2019年11月，FASB發佈了ASU 2019-11，對主題326“金融工具--信貸損失”的編纂改進或ASU 2019-11。ASU 2019-11是一份會計聲明，對ASU 2016-13進行了修正。金融工具.信用損失(主題326)：金融工具信用損失的測量“修正案更新了關於報告金融資產信貸損失的指導意見。這些修訂影響到貸款、債務證券、應收貿易賬款、租賃淨投資、表外信貸敞口、再保險應收賬款，以及不被排除在合同權利範圍之外的任何其他金融資產。ASU 2016-13年和ASU 2019-11年的修正案均適用於2019年12月15日之後開始的年度報告期，包括這些會計年度內的過渡期。由於本公司已根據《就業法案》第107(B)節選擇延長過渡期以遵守新的或修訂的會計準則，2016-13年度和ASU 2019-11年度對本公司有效，適用於2022年12月15日之後的財政年度，以及該等財政年度內的過渡期。本公司目前正在評估ASU 2016-13年度和ASU 2019-11年度及其對合並財務報表和財務報表披露的影響。
2019年12月，FASB發佈了ASU第2019-12號，簡化所得税的會計核算, 或ASU 2019-12。ASU 2019-12取消了與期間內税收分配方法、中期所得税計算方法以及確認外部基差的遞延税項負債有關的某些例外情況。它還澄清和簡化了所得税會計的其他方面。ASU 2019-12在12月後開始的財年對非EGC有效
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未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
15, 2020年及該等財政年度內的中期，並將於2021年12月15日後開始的財政年度及2022年12月15日後開始的中期生效，前提是本公司仍為EGC。允許及早領養。本公司目前正在評估採用ASU 2019-12年度可能對其財務報表產生的影響。
3.許可協議
與曼徹斯特大學達成協議
於2020年9月30日，本公司與英國曼徹斯特大學(“UOM”)訂立協議(“MPSII許可協議”)，根據該協議，UOM根據若干專利及其他知識產權授予本公司全球獨家許可，但須受若干保留權利規限，以開發、商業化及銷售離體慢病毒基因療法用於治療亨特綜合徵或粘多糖病II型。作為MPSII許可協議的對價，公司同意向UOM預付一次性費用#美元
作為協議的一部分，公司有義務支付總額高達$的里程碑式付款
除非提前終止，否則協議將到期。
在簽訂MPSII許可協議的同時，本公司與UOM簽訂了合作研究資助協議(“CRFA”)。根據CRFA，公司已同意為研究人員贊助的1/2期臨牀試驗的預算成本提供資金，該試驗將由UOM贊助，與MPSII許可協議下的開發活動相關，目前預計約等於GB
截至2022年9月30日和2021年9月30日的三個月該公司產生了$
與大學健康網(UHN)簽訂的協議
Fabry許可協議-
於二零一六年一月二十七日，本公司與UHN訂立一項協議，據此，UHN授予本公司一項選擇權，可根據預先議定的許可條款，在UHN知識產權項下訂立與Fabry病有關的獨家許可。於二零一六年十一月四日，本公司行使其選擇權並與UHN訂立許可協議，據此，UHN根據若干知識產權授予本公司獨家全球許可及根據若干專有技術授予本公司非獨家全球許可，每項許可均須受若干保留權利規限，以開發、商業化及銷售用於治療Fabry病的產品。此外，在協議簽署後的三年內，UHN向公司授予了獨家選擇權，以根據許可知識產權的某些改進獲得許可，並授予公司在某些其他改進下談判許可的選擇權。
根據該協議，該公司支付了#加元的期權費用。
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(以千為單位，不包括每股和每股數據)
基礎許可產品年淨銷售額的低至中個位數百分比，以及在某些情況下較低的個位數特許權使用費百分比。此外，該公司已同意支付所有再許可收入中較低的兩位數專利使用費百分比。
該協議要求該公司在規定的時間範圍內達到某些業績里程碑。UHN可終止協議，如果公司未能達到這些業績里程碑，儘管使用了商業上合理的努力，並且公司無法與UHN就修訂的時間框架達成協議。本公司的許可使用費義務在每個許可產品和國家/地區的許可產品到期或終止最後一個有效索賠在該國家/地區、該許可產品在該國家/地區首次商業銷售十週年以及在該國家/地區的任何適用的監管排他性到期後到期。
除非提前終止，否則本協議將在本公司對所有許可產品的版税義務到期時失效。如果UHN公司在收到書面通知後未能在規定的期限內支付任何款項，或在公司未能獲得或維持保險的情況下，UHN可以終止協議。如果另一方發生重大違約行為，並且未能在一定時間內糾正違約行為，公司或UHN均可終止許可協議。本公司可以在事先通知UHN的情況下自願終止協議。
截至2022年9月30日和2021年9月30日的三個月，公司記錄了與UHN的這項協議相關的研究和開發費用$
白介素12許可協議-
於2016年1月27日，本公司與UHN訂立獨家許可協議，據此，UHN向本公司授予若干專利權許可，以商業開發、製造、分銷及使用因開發與IL-12有關的專利權而產生的任何產品或工藝。於簽署本協議時，本公司預付許可費加元。
該協議要求該公司根據特定的里程碑來滿足某些盡職調查要求。本協議將於最後一個國家的最後一項專利權到期之日或自第一次銷售之日起十年內到期。如果UHN公司在收到書面通知後未能在規定的期限內支付任何款項，或在公司未能獲得或維持保險的情況下，UHN可以終止協議。本公司可以在事先通知UHN的情況下自願終止協議。如果另一方發生重大違約行為，並且未能在一定時間內糾正違約行為，公司或UHN均可終止許可協議。
截至2022年9月30日和2021年9月30日的三個月《公司記錄》
與BioMarin製藥公司(“BioMarin”)達成協議
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未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
2017年8月31日，該公司與BioMarin簽訂了一項許可協議，根據該協議，BioMarin根據BioMarin擁有或控制的某些知識產權授予該公司全球獨家許可，以開發、商業化和銷售用於治療龐貝病的產品。許可協議在2018年2月和2020年1月分別進行了修訂，其中包括規定BioMarin將向該公司提供某些技術材料。作為本協議的對價，公司預付許可費#美元。
該公司已認識到
除非提前終止，否則該協議將在該公司對全球所有授權產品的版税義務到期時失效。如果另一方發生重大違約，並且未能在一定時間內糾正違約，BioMarin和公司可以終止協議。公司可在書面通知BioMarin後隨意終止協議。BioMarin有權在公司破產或資不抵債時，或在公司或其關聯公司或再被許可人對許可專利權或相關訴訟提出任何挑戰或反對的情況下，或如果公司、其關聯公司或再被許可人在知情的情況下協助第三方挑戰或以其他方式反對許可專利權，除非根據法院命令或傳票的要求。
與Papillon治療公司(前身為GenStem治療公司)達成協議
2017年10月2日，本公司與GenStem Treateutics，Inc.(“GenStem”)簽訂了一項許可協議，根據該協議，GenStem根據GenStem擁有或控制的某些知識產權授予本公司全球獨家許可，以開發、商業化和銷售用於治療胱氨酸病的產品，但須保留某些權利。根據該協議，該公司預付許可費#美元。
該公司已認識到
與隆德大學版權持有人達成協議
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未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
於2016年11月17日，本公司與隆德大學附屬公司及若干其他可能不時增加的相關權利持有人訂立許可協議，據此，該等權利持有人根據若干知識產權向本公司授予獨家全球許可，以開發、商業化及銷售與高謝病有關的任何及所有用途的產品，但須受若干保留權利規限。作為許可證的對價，公司被要求支付與實現某些里程碑相關的款項，總額最高可達$
該公司已認識到
4.公允價值計量
下表提供了本公司按公允價值經常性計量的金融資產的信息，並顯示了用於確定該等公允價值的公允價值層級2022年9月30日和2021年12月31日：
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截至2022年9月30日的公允價值計量 |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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總計 |
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資產： |
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現金等價物—貨幣市場基金 |
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— |
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截至2021年12月31日的公允價值計量 |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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總計 |
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資產： |
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現金等價物--貨幣市場基金 |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
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現金等價物的公允價值是通過第三方定價服務的報價確定的。
截至2022年9月30日的9個月內，有幾個
5.補充資產負債表信息
預付費用和其他流動資產
預付費用和其他流動資產包括：
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9月30日， |
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十二月三十一日， |
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預付研發費用 |
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$ |
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税收優惠退税 |
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預付保險 |
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其他流動資產 |
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預付補償福利 |
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預付費用和其他流動資產 |
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財產和設備，淨額
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AVROBIO，Inc.
未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
財產和設備，淨額包括：
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9月30日， |
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十二月三十一日， |
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實驗室和辦公設備 |
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$ |
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租賃權改進 |
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計算機設備 |
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減去：累計折舊和攤銷 |
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財產和設備，淨額 |
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$ |
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$ |
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折舊和攤銷費用為#美元
受限現金
截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司限制現金為#美元。
應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括：
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9月30日， |
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十二月三十一日， |
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研發費用 |
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$ |
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薪酬和福利費用 |
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諮詢費和專業費 |
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其他負債 |
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應計費用和其他流動負債 |
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$ |
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6.承付款和或有事項
法律訴訟
本公司可能不時成為在正常業務過程中發生的訴訟的一方。截至2022年9月30日及2021年9月30日止九個月內，本公司並無受到任何重大法律程序的影響，據本公司所知，目前並無任何重大法律程序待決或受到威脅。
其他
該公司也是各種協議的締約方，主要是與許可技術有關的協議，這些協議要求未來支付與在2022年9月30日和2021年12月31日未達到的里程碑有關的未來付款，或未來銷售的特許權使用費。除非在附註3中披露，否則這些協議下的里程碑或特許權使用費預計不會在短期內支付“許可協議。”
本公司在正常業務過程中籤訂標準賠償協議。根據協議，本公司同意賠償、保持無害，並補償受補償方(通常為本公司的業務合作伙伴)因任何美國專利或任何第三方對本公司產品提出的任何版權或其他知識產權侵權索賠而遭受或發生的損失。此外，本公司對目前或過去應本公司要求以該等身分服務的董事及高級職員作出補償。截至2022年9月30日，公司在這些安排下的最大風險敞口未知. 公司預計不會確認任何重大損失
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未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
關聯對這些安排的支持。這些賠償協議的期限一般在協議簽署後的任何時候永久有效。根據這些賠償協議，公司未來可能被要求支付的最大潛在金額是無限的。本公司從未為與這些賠償協議相關的訴訟辯護或解決索賠而產生費用。
7.應付票據
於二零二一年十一月二日(“截止日期”)，本公司與不時與貸款方及矽谷銀行訂立貸款及擔保協議(“貸款協議”)，根據該協議，本金總額最高達$
定期貸款工具下的預付款的利息將等於(I)最優惠利率(如《華爾街日報》所報道)加
本公司可在任何時間根據貸款協議預付全部或部分預付款，但須收取相等於以下金額的預付款(“預付款溢價”)：
在預付或償還定期貸款安排下的全部或任何定期貸款後，本公司將支付(除任何預付保費外)下列各項的期末費用
定期貸款工具以除公司知識產權以外的幾乎所有公司資產作抵押。本公司已同意不將其知識產權質押或擔保給他人。
期末費用記為債務貼現，初始賬面餘額為#美元。
自.起2022年9月30日應付票據的賬面價值包括：
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9月30日， |
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(單位：千) |
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應付票據，包括期末費用 |
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$ |
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債務貼現，扣除債務增值後的淨額 |
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( |
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長期應付票據，扣除折扣後的淨額 |
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$ |
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自.起2022年9月30日，根據該安排，未來應支付的本金(不包括利息和定期終止費用)如下：
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未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
截至十二月三十一日止的年度： |
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本金 |
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2022 |
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$ |
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2023 |
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— |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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總計 |
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$ |
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在截至2022年9月30日的三個月和九個月內，公司確認了$
8.股東權益
C普通股
截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司的法定股本包括
截至2022年9月30日,
預留供未來發行的普通股
自.起2022年9月30日和2021年12月31日，公司預留了以下普通股供未來發行：
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9月30日， |
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十二月三十一日， |
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為行使已發行股票期權預留的股份 |
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預留作歸屬受限制股份單位的股份 |
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根據2018年股票期權及授予計劃預留供發行的股份 |
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根據2018年員工購股計劃預留髮行的股份 |
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根據2019年激勵計劃預留供發行的股份 |
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根據2020年激勵計劃預留髮行的股份 |
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為未來發行預留的法定普通股總股份 |
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9.股票薪酬
股票期權估值
公司用來確定授予員工和董事會成員的股票期權授予日的公允價值的假設如下，這些假設是在加權平均的基礎上提出的：
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截至9月30日的9個月， |
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2022 |
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2021 |
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預期期權壽命(年) |
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無風險利率 |
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預期波動率 |
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預期股息收益率 |
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AVROBIO，Inc.
未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
下表彙總了公司年度的股票期權活動。截至2022年9月30日的9個月：
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數量 |
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加權的- |
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加權的- |
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集料 |
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截至2021年12月31日的未償還債務 |
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授與 |
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已鍛鍊 |
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取消或沒收 |
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截至2022年9月30日未償還 |
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$ |
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自2022年9月30日起可行使 |
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$ |
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$ |
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股票期權的內在價值合計為行權價格低於公司普通股估計公允價值的股票期權的行權價格與公司普通股估計公允價值之間的差額。
截至2021年9月30日的9個月內行使的期權的內在價值合計是$
本公司於截至2022年及2021年9月30日止九個月內授出之購股權之加權平均授出日公允價值是$
限售股單位
下表彙總了公司年度限制性普通股單位。截至2022年9月30日的9個月：
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數 |
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加權的- |
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截至2021年12月31日發行和未歸屬 |
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授與 |
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既得 |
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沒收、取消或過期 |
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( |
) |
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$ |
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截至2022年9月30日發行和未歸屬 |
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$ |
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截至2022年和2021年9月30日的9個月內歸屬的限制性股票單位的公允價值總額是7美元和1美元
基於股票的薪酬
基於股票的薪酬費用分配如下：
|
截至9月30日的三個月， |
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截至9月30日的9個月， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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研發 |
$ |
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$ |
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$ |
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$ |
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一般和行政 |
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基於股票的薪酬總支出 |
$ |
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$ |
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$ |
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$ |
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16
AVROBIO，Inc.
未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
截至2022年9月30日，與未歸屬股票獎勵相關的未確認補償成本總額為#美元。
10.每股淨虧損
就計算攤薄每股淨虧損而言，股票期權和未歸屬限制性股票被視為普通股等價物，但已被排除在每股攤薄淨虧損的計算之外，因為它們的影響在所有列報期間都是反攤薄的。因此，用於計算基本每股淨虧損和稀釋後每股淨虧損的加權平均流通股數量是相同的。
下列潛在攤薄普通股等價物是根據每個期間末的未償還金額列報的，不包括在指明的反攤薄期間的每股攤薄淨虧損的計算中：
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截至9月30日的9個月， |
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2022 |
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2021 |
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購買普通股的期權 |
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限制性股票單位 |
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11.關聯方交易
UHN
截至2022年9月30日和2021年9月30日的三個月，公司確認了$
其他
截至2022年9月30日和2021年9月30日的三個月，公司記錄的費用為#美元。
12.重組活動
2022年1月，該公司宣佈剝奪其治療法布里病的研究基因治療計劃AVR-RD-01的權利。做出這一決定是出於幾個因素，包括新的臨牀數據顯示，在該公司治療法布里病的AVR-RD-01第二階段臨牀試驗中，最近服用的5名患者的植入模式不同，該公司將其稱為FAB-GT臨牀試驗。這些新數據的出現將大大延長該計劃的開發時間表。這一發展，再加上法布里病日益嚴峻的市場和監管環境，是導致該公司取消法布里計劃的主要因素之一。由於被剝奪資格，該公司已經停止了其2期FAB-GT臨牀試驗，並已將重點轉移到其他流水線項目上。
關於上文提到的AVR-RD-01的剝奪，2022年1月，公司批准了對公司組織結構的改變以及更廣泛的運營成本削減計劃。作為這項計劃的一部分，公司批准將公司的員工人數減少約
根據裁員，公司確認截至2022年9月30日的三個月和九個月的總重組費用共$
17
AVROBIO，Inc.
未經審計的簡明合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
未清償重組負債計入綜合資產負債表的應計費用及其他流動負債。下表彙總了與重組活動有關的費用，截至2022年9月30日：
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員工離職率 |
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2022年1月1日計入應計費用和其他流動負債的負債 |
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$ |
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重組費用 |
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現金支付 |
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( |
) |
2022年9月30日計入應計費用和其他流動負債的負債 |
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$ |
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18
項目2.管理層的討論和分析財務狀況及經營業績。
您應閲讀以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本季度報告中其他部分的相關注釋，以及我們截至2021年12月31日的年度報告中的經審計的綜合財務報表和相關注釋，這些報表包括我們的Form 10-K年度報告。本討論和分析中包含的或本季度報告中其他部分闡述的信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。可能導致未來結果與前瞻性表述中預測的結果大不相同的因素包括但不限於我們在截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中闡述的那些內容，以及在我們隨後提交給美國證券交易委員會的報告中補充的那些內容。
概述
我們是一家領先的臨牀階段基因治療公司，有着將人們從終生遺傳病中解放出來的共同目標。我們公司專注於開發具有潛在療效的HSC基因療法(我們有時稱為離體以慢病毒為基礎的基因療法)，在單劑治療方案之後治療罕見疾病的患者。我們的基因療法使用從患者身上採集的造血幹細胞，然後用慢病毒載體進行修飾，插入相當於在目標疾病中突變的基因的功能副本。我們相信，我們的方法旨在將患者的幹細胞轉化為治療產品，有可能為一系列疾病提供治療益處。我們最初的重點是一組罕見的遺傳性疾病，稱為溶酶體疾病，其中一些目前主要通過酶替代療法或ERT進行治療。這些溶酶體疾病具有眾所周知的生物學特徵，確定了患者羣體，建立了護理標準，但仍有大量未得到滿足的需求，並代表着巨大的市場機會，2021年全球淨銷售額約為34億美元。
我們目前正在籌備中的四個HSC基因治療計劃：用於治療高謝病的AVR-RD-02，包括高謝病1型和3型；AVR-RD-04用於治療胱氨酸病；AVR-RD-05用於治療神經病理性粘多糖病II，或NMPS-II，或Hunter綜合徵；以及AVR-RD-03，用於治療龐貝病。
AVR-RD-02目前正在公司贊助的1/2期臨牀試驗中研究用於治療1型高謝病，我們稱之為Guard1臨牀試驗。到目前為止，在Guard1臨牀試驗中已經有4名患者服用了藥物，我們到目前為止已經招募了6名患者，我們正在積極地為我們目前活躍的網站招募更多的潛在患者。我們計劃在2022年12月7日提供最新的中期臨牀試驗數據，屆時我們還計劃提供與監管機構關於高謝病3型的討論的最新情況，包括我們進一步臨牀開發的計劃。
我們加州大學聖地亞哥分校(UCSD)的合作者目前正在研究AVR-RD-04用於治療胱氨酸病，這是一項由合作者贊助的1/2期臨牀試驗。這項臨牀試驗的登記工作已經完成，總共有6名患者接受了藥物治療。2022年5月，我們在華盛頓舉行的美國基因和細胞治療學會(ASGCT)第25屆年會上報告了AVR-RD-04 1/2期臨牀試驗的最新中期數據。我們計劃與監管機構就AVR-RD-04的臨牀前、化學、製造和控制或CMC以及臨牀計劃進行接觸。2022年8月，我們向英國藥品和保健品監管機構(MHRA)提交了關於公司贊助的AVR-RD-04臨牀試驗的會議請求，並預計在2023年第一季度與MHRA舉行一次科學建議會議。我們還計劃在擴大這一預期的全球試驗時與其他監管機構接觸。在此和其他監管互動的結果出來之前，我們計劃在2023年下半年啟動一項由公司贊助的1/2期臨牀試驗。臨牀地點預計將在英國、歐洲和美國。我們目前的計劃包括一個兩部分的戰略，包括腎移植前和腎移植後的人口。
AVR-RD-05是我們治療亨特綜合徵的臨牀前計劃。2022年9月，我們宣佈MHRA、研究倫理委員會(EC)和健康研究機構(HRA)已經接受了我們在曼徹斯特大學的合作者提交的臨牀試驗申請(CTA)，該申請由合作者贊助，在英國對被診斷為NMPS-II或亨特綜合徵的嬰兒進行自體HSC基因治療的1/2階段臨牀試驗。我們目前預計，由合作者贊助的1/2期臨牀試驗將在2023年上半年為第一名患者提供藥物。
AVR-RD-03是我們治療龐貝病的臨牀前計劃，我們計劃今年與監管機構接觸，討論一條潛在的臨牀路徑。在我們繼續推進AVR-RD-03的同時，我們正在優先考慮我們的胱氨酸病和高謝病臨牀項目。因此，我們不再期望在2023年啟動AVR-RD-03的臨牀試驗。
自2015年成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、獲取或發現候選產品並保護相關知識產權、為我們的計劃開展發現、研究和開發活動以及規劃潛在的商業化。迄今為止，我們還沒有
19
產生了任何產品收入，並主要通過私募我們的證券和公開發行我們的普通股來為我們的運營提供資金。截至2022年9月30日，我們通過出售優先股獲得的現金收益總額為8750萬美元；扣除承銷折扣、佣金和費用後的現金收益總額為4.281億美元；通過首次公開募股和後續發行出售普通股獲得的現金收益總額為2350萬美元；扣除佣金和費用後，通過我們的“市場交易”(ATM)機制出售普通股獲得的現金收益總額為2350萬美元。
此外，我們還出現了嚴重的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品和計劃的成功開發和最終商業化。截至2022年和2021年9月30日的9個月，我們的淨虧損分別為8090萬美元和9090萬美元。截至2022年9月30日，我們的累計赤字為4.644億美元。我們預計至少在未來幾年內，隨着我們將當前和未來的候選產品從發現階段推進到臨牀前開發和臨牀試驗，並尋求監管部門對我們候選產品的批准，我們將繼續產生鉅額費用。我們目前總共有四個正在研究中的基因治療計劃，其中兩個目前正在臨牀開發中。這些項目的進一步發展將需要我們花費大量資源來提拔這些候選人。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。我們還可能產生與許可內或獲取其他候選產品相關的費用。
我們將需要大量的額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中產生大量收入之前，我們預計將通過外部來源的收益為我們的運營提供資金，其中大部分收益將來自股權銷售，包括我們的後續發行和在我們的自動取款機設施下出售普通股的淨收益，以及我們截至2021年11月2日的貸款和擔保協議或定期貸款協議的收益，該協議與貸款人或貸款人不時簽訂，硅谷銀行作為貸款人的行政代理和抵押品代理，或代理。根據定期貸款協議，本公司可獲得本金總額高達5,000,000美元的定期貸款(“定期貸款”)，可分三批發放，惟須受若干條款及條件規限。然而，由於我們的法布里計劃被剝奪了，我們不能再從總計2000萬美元的第二和第三批資金中提取資金。我們還可能尋求從外部來源獲得更多資金，包括我們擴大或加入新的借款安排；從政府實體獲得研發獎勵；以及我們就我們的一個或多個項目簽訂潛在的未來合作協議。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們潛在的許可證內或收購。
由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們未能實現盈利或無法持續盈利，我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。
截至2022年9月30日，我們擁有1.16億美元的現金和現金等價物。我們相信，截至2022年9月30日，我們手頭現有的現金和現金等價物將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。見“--流動性和資本資源”。要為超出這一點的業務提供資金，我們將需要籌集額外的資本，這一點無法保證。
其他更新
2022年7月8日，我們將公司總部遷至技術廣場100號這是馬薩諸塞州劍橋，Floor，郵編：02139。我們之前將這個位置的空間轉租給實驗室設施，2022年1月，我們修改了轉租協議，其中包括擴大面積，包括辦公空間。2022年9月，我們簽訂了一項協議，規定提前終止我們在馬薩諸塞州坎布里奇201套房肯德爾廣場一號樓300號樓的舊辦公空間的租賃和繼續租金義務，此後我們已經騰出了辦公場所。
2022年7月13日，我們宣佈，美國食品和藥物管理局(FDA)已批准AVR-RD-05為孤兒藥物，用於治療NMPS-II或亨特綜合徵。
20
我們的綜合運營結果的組成部分
運營費用
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括與發現和開發我們的候選產品相關的成本。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括與我們的候選產品開發相關的成本，包括：
我們根據服務提供商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。
我們對候選產品的直接研發費用按計劃進行跟蹤，主要包括外部成本，如支付給外部顧問、CRO、CMO和中心實驗室的費用，這些費用與我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動有關。我們按計劃進行的直接研發費用還包括根據許可協議產生的費用。我們不會將員工成本或設施費用(包括折舊或其他間接成本)分配給特定計劃，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不會單獨分類。我們主要使用內部資源來監督研究和發現，以及管理我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動。這些員工在多個計劃中工作，因此，我們不按計劃跟蹤他們的成本。
下表彙總了我們與候選產品相關的研發費用(單位：千)：
|
截至三個月 |
|
|
九個月結束 |
|
||||||||||
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||||
法布里 |
$ |
1,568 |
|
|
$ |
3,356 |
|
|
$ |
5,464 |
|
|
$ |
9,143 |
|
高謝爾 |
|
2,085 |
|
|
|
1,409 |
|
|
|
4,998 |
|
|
|
5,887 |
|
龐貝 |
|
(29 |
) |
|
|
1,705 |
|
|
|
569 |
|
|
|
2,413 |
|
胱氨酸病 |
|
752 |
|
|
|
2,243 |
|
|
|
4,462 |
|
|
|
3,270 |
|
獵人 |
|
2,634 |
|
|
|
1,520 |
|
|
|
4,577 |
|
|
|
1,872 |
|
其他研究活動 |
|
40 |
|
|
|
— |
|
|
|
65 |
|
|
|
116 |
|
未分配的研究和開發費用 |
|
8,869 |
|
|
|
12,810 |
|
|
|
33,914 |
|
|
|
41,413 |
|
研發費用總額 |
$ |
15,919 |
|
|
$ |
23,043 |
|
|
$ |
54,049 |
|
|
$ |
64,114 |
|
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，我們預計未來幾年我們的研發費用將大幅增加，特別是隨着我們繼續推進候選產品的開發，我們增加了人員成本，包括基於股票的薪酬、承包商成本和設施成本。我們還預計向與我們簽訂許可協議以獲得我們候選產品權利的第三方支付與里程碑和特許權使用費相關的額外費用。
21
我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計或知道完成我們的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需的努力的性質、時間和成本，也無法知道我們的任何候選產品何時可能開始大量現金淨流入。這種不確定性是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：
我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。我們的臨牀試驗可能會得到意想不到的結果。我們可能會選擇停止、推遲或修改一些候選產品的臨牀試驗，或者專注於其他產品。與我們的臨牀前和臨牀開發候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個結果的任何變化都可能意味着與這些候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構推遲我們計劃的臨牀試驗開始，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們因任何原因在任何計劃的臨牀試驗中遇到重大延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發。確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金、相關福利、旅費和股票補償費用。一般和行政費用還包括法律、諮詢、會計和審計服務的專業費用。
我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和候選產品的開發，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，與上市公司相關的會計、審計、法律、監管、合規、董事和高管保險成本以及投資者和公關費用將繼續增加。我們預計這些服務的額外成本將大幅增加我們的一般和行政費用。此外，如果我們認為候選產品有可能獲得監管部門的批准，我們預計，由於我們為商業運營做準備，尤其是與我們候選產品的銷售和營銷有關的準備工作，工資和費用將會增加。
其他(費用)收入，淨額
其他(費用)收入，淨額主要包括從我們的現金和現金等價物和外幣變化中賺取的利息收入，以及與我們的定期貸款協議相關的利息支出。
22
綜合經營成果
截至2022年9月30日及2021年9月30日止三個月的比較
下表彙總了我們的綜合運營結果(單位：千)：
|
|
截至三個月 |
|
|
|
|
||||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
變化 |
|
|||
運營費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
研發 |
|
$ |
15,919 |
|
|
$ |
23,043 |
|
|
$ |
(7,124 |
) |
一般和行政 |
|
|
7,066 |
|
|
|
9,577 |
|
|
|
(2,511 |
) |
總運營費用 |
|
|
22,985 |
|
|
|
32,620 |
|
|
|
(9,635 |
) |
運營虧損 |
|
|
(22,985 |
) |
|
|
(32,620 |
) |
|
|
9,635 |
|
其他(費用)收入： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
利息收入 |
|
|
111 |
|
|
|
2 |
|
|
|
109 |
|
其他(費用)收入 |
|
|
(95 |
) |
|
|
5 |
|
|
|
(100 |
) |
其他收入合計，淨額 |
|
|
16 |
|
|
|
7 |
|
|
|
9 |
|
淨虧損 |
|
$ |
(22,969 |
) |
|
$ |
(32,613 |
) |
|
$ |
9,644 |
|
研究和開發費用
截至2022年9月30日的三個月，研究和開發費用從截至2021年9月30日的2300萬美元減少到1590萬美元，降幅約為710萬美元。這一下降是由於與人員相關的成本減少了450萬美元，這是由於我們在2022年1月實施了勞動力減少，以及製造成本減少了370萬美元，但被諮詢成本增加了80萬美元所抵消。
一般和行政費用
截至2022年9月30日的三個月，一般和行政費用為710萬美元，而截至2021年9月30日的三個月為960萬美元。這250萬美元的減少是由於我們在2022年1月實施的勞動力減少，設施成本減少70萬美元，以及專業費用減少40萬美元，導致與人員相關的成本減少了140萬美元。
其他收入，淨額
在截至2022年和2021年9月30日的三個月裏，其他(支出)收入淨額不到10萬美元。
截至2022年9月30日的9個月與2021年9月30日的比較
下表彙總了我們的綜合運營結果(單位：千)：
|
|
截至9月30日的9個月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
變化 |
|
|||
運營費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
研發 |
|
$ |
54,049 |
|
|
$ |
64,114 |
|
|
$ |
(10,065 |
) |
一般和行政 |
|
|
26,128 |
|
|
|
26,765 |
|
|
|
(637 |
) |
總運營費用 |
|
|
80,177 |
|
|
|
90,879 |
|
|
|
(10,702 |
) |
運營虧損 |
|
|
(80,177 |
) |
|
|
(90,879 |
) |
|
|
10,702 |
|
其他費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
利息(費用)收入 |
|
|
(544 |
) |
|
|
21 |
|
|
|
(565 |
) |
其他費用 |
|
|
(135 |
) |
|
|
(41 |
) |
|
|
(94 |
) |
其他費用合計(淨額) |
|
|
(679 |
) |
|
|
(20 |
) |
|
|
(659 |
) |
淨虧損 |
|
$ |
(80,856 |
) |
|
$ |
(90,899 |
) |
|
$ |
10,043 |
|
23
研究和開發費用
在截至2022年9月30日的9個月中，研究和開發支出從截至2021年9月30日的9個月的6410萬美元減少到5400萬美元，降幅約為1010萬美元。這一下降是由於與人員相關的成本減少了840萬美元，這是因為我們在2022年1月實施了勞動力減少，製造成本減少了290萬美元，研究成本減少了60萬美元，而諮詢成本增加了200萬美元，部分抵消了這一影響。
一般和行政費用
截至2022年9月30日的9個月，一般和行政費用為2610萬美元，而截至2021年9月30日的9個月為2680萬美元。減少60萬美元的原因是設施費用減少80萬美元，與人員有關的費用減少20萬美元，但專業費用增加20萬美元部分抵消了這一減少額。
其他(費用)收入，淨額
截至2022年9月30日的9個月，其他(費用)淨額為70萬美元，而截至2021年9月30日的9個月不到10萬美元。這一變化主要是由於與我們於2021年第四季度簽訂的定期貸款協議相關的利息支出以及在此期間確認的外幣損失所致。
流動性與資本資源
自成立以來，我們沒有產生任何收入，並因我們的運營而產生了重大的運營虧損和負現金流。到目前為止，我們的運營資金主要來自通過IPO出售優先股和普通股的收益，我們通過後續發行和我們的自動取款機設施籌集了額外的資本。 截至2022年9月30日，我們通過出售優先股獲得的現金收益總額為8750萬美元；扣除承銷折扣、佣金和費用後的現金收益總額為4.281億美元；通過首次公開募股和後續發行出售普通股獲得的現金收益總額為2350萬美元；根據定期貸款協議，我們從出售普通股獲得的現金收益總額為2350萬美元。
2019年7月1日，我們向美國證券交易委員會或2019年7月貨架提交了S-3表格的貨架登記聲明，其中包括我們發售、發行和出售總計2.0億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位。我們同時與作為銷售代理的Cowen and Company，LLC簽訂了一項銷售協議，以規定我們不時在2019年7月貨架下的ATM產品中提供、發行和銷售高達5,000萬美元的普通股。2019年7月上架於2019年7月10日被美國證券交易委員會宣佈生效，2022年7月1日到期。
2019年12月20日，我們向美國證券交易委員會或2019年12月提交了S-3表格擱置登記聲明，其中包括我們發售、發行和出售總計2.5億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位。2019年12月架於2020年1月14日被美國證券交易委員會宣佈生效。
2019年7月，我們完成了2019年7月的承銷公開發行，即2019年7月的後續發行，發行了7,475,000股我們的普通股，公開發行價為每股18.50美元，其中包括975,000股我們的普通股，這是由於承銷商充分行使了以公開發行價購買額外股份的選擇權。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，本次發行給我們的淨收益為1.295億美元。
2020年2月，我們完成了承銷的公開發行，或2020年2月的後續發行，在2019年12月的貨架下，我們的普通股為4,350,000股，公開發行價為每股23.00美元。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，本次發行給我們的淨收益為9360萬美元。
2020年6月，我們在自動櫃員機下出售了總計384,140股普通股，扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後的淨收益為810萬美元。
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2020年11月，我們完成了承銷的公開發行，或2020年11月的後續發行，以每股15.00美元的公開發行價發行500萬股我們的普通股。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的其他發售費用後，我們從2020年11月的後續發行中獲得的淨收益為7,020萬美元。
2021年5月，我們在ATM設施下出售了總計1,829,268股普通股，扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後的淨收益為1,450萬美元。截至2022年9月30日，ATM設施下仍有約2650萬美元的普通股未售出。
在2021年11月2日，也就是截止日期，我們簽訂了定期貸款協議。定期貸款協議規定：(I)於截止日期，截至2023年10月31日止可用定期貸款本金總額為3,000,000美元；(Ii)於提取時間或里程碑融資前達到若干監管或臨牀里程碑時，可於2023年10月31日前額外提供2,000,000美元的額外定期貸款安排；及(Iii)可應吾等的要求及代理人及貸款人的批准，或合共提供定期貸款，額外提供1,500萬美元的酌情定期貸款安排。我們在成交日提取了1,500萬美元的定期貸款，並能夠在2023年10月31日之前再借入1,500萬美元。由於我們的Fabry病計劃被剝奪了方向，我們不再能夠根據定期貸款協議的條款提取2000萬美元的里程碑資金。貸款償還時間表規定，在2024年11月1日之前只支付利息，然後連續按月支付本金和利息。每筆定期貸款的所有未付本金以及應計和未付利息將於2026年10月1日到期並全額支付。
截至2022年9月30日，我們擁有1.16億美元的現金和現金等價物。超過即時需求的現金主要是為了流動資金和保本進行投資。我們相信，截至2022年9月30日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。
現金流
下表彙總了所列每個期間的現金流(以千為單位)：
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九個月結束 |
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2022 |
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2021 |
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用於經營活動的現金淨額 |
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(73,535 |
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(72,128 |
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用於投資活動的現金淨額 |
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(267 |
) |
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(1,611 |
) |
融資活動提供的現金淨額 |
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203 |
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15,426 |
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現金及現金等價物淨額(減少) |
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$ |
(73,599 |
) |
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$ |
(58,313 |
) |
經營活動
在截至2022年9月30日的9個月中，經營活動使用了7350萬美元的現金、現金等價物和限制性現金，這是由於我們的淨虧損8090萬美元，以及我們的運營資產和負債的變化所使用的現金310萬美元，但被1050萬美元的非現金費用部分抵消。營業資產和負債的淨變化主要是由於應付帳款減少了170萬美元，應計費用和其他負債減少了130萬美元。非現金費用主要包括930萬美元的基於股票的薪酬支出和110萬美元的折舊和攤銷費用。
在截至2021年9月30日的9個月中，經營活動使用了7,210萬美元的現金、現金等價物和限制性現金，淨虧損9090萬美元，由350萬美元的運營資產和負債變化以及1530萬美元的非現金費用抵消了提供的現金。我們營業資產和負債的淨變化主要是由於應計費用和其他負債增加了560萬美元，但預付款和其他流動資產增加了270萬美元。非現金費用主要包括1450萬美元的基於股票的薪酬支出和100萬美元的折舊和攤銷費用。
投資活動
截至2022年9月30日的9個月，用於投資活動的淨現金為30萬美元，而截至2021年9月30日的9個月為160萬美元。用於投資活動的現金減少的主要原因是購買的財產和設備減少。
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融資活動
截至2022年9月30日的9個月，融資活動提供的淨現金為20萬美元，而截至2021年9月30日的9個月為1540萬美元。融資活動提供的現金減少，主要是由於在截至2021年9月30日的九個月內，根據自動櫃員機發行普通股所得的1460萬美元，扣除已支付的發售成本和行使股票期權所得的90萬美元，而在截至2022年9月30日的九個月內，根據我們的2018年員工購股計劃發行股票所得的20萬美元部分抵銷了這一減少。
資金需求
我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們推進我們的候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗時。我們的支出也將增加，因為我們：
我們相信，截至2022年9月30日，我們手頭現有的1.16億美元現金和現金等價物將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用，具體取決於我們選擇在哪裏進行商業化。
在我們能夠產生足夠的產品收入來實現盈利之前，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作協議、政府和其他第三方資金、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排的組合來滿足我們的現金需求。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過政府和其他第三方資金、合作協議、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。
合同義務和承諾
我們的合同義務和承諾的披露在我們於2022年3月17日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的財政年度Form 10-K年度報告中以“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析-合同義務和承諾”的標題下闡述。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們的綜合財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制綜合財務報表和相關披露時，我們需要做出影響資產、負債、收入、成本和費用的報告金額以及財務報表中或有資產和負債的披露的估計和判斷。我們的估計是基於歷史經驗、已知的趨勢和事件以及我們
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在這種情況下，相信的資產和負債的賬面價值是合理的，其結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。在截至2022年9月30日的9個月內，我們的關鍵會計政策沒有重大變化。我們的關鍵會計政策在我們於2022年3月17日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的財政年度10-K表格年度報告和第一項合併財務報表的附註中，在以下標題下描述了我們的關鍵會計政策：“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--關鍵會計政策和重大判斷和估計”。簡明合併未經審計財務報表，“本季度報告的表格10-Q。
新興成長型公司的地位
我們是一家“新興成長型公司”，根據2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義，我們可能會利用適用於其他上市公司(不是新興成長型公司)的各種報告要求的某些豁免。我們可能會利用這些豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。《就業法案》第107條規定，新興成長型公司可以利用《就業法案》規定的延長過渡期實施新的或經修訂的會計準則。我們選擇使用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，因此，由於這次選舉，我們的財務報表可能無法與遵守上市公司生效日期的公司相比較。我們可以利用這些豁免，直到我們IPO五週年後本財年的最後一天，或者更早的時間，以至於我們不再是一家新興的成長型公司。如果我們的年收入超過12.35億美元，非關聯公司持有的股票市值超過7.00億美元(我們已經上市至少12個月，並提交了一份Form 10-K年報)，或者我們在三年內發行了超過10億美元的不可轉換債務證券，我們將不再是一家新興的成長型公司。
近期發佈的會計公告
附註2披露了最近發佈的可能影響我們財務狀況和經營業績的會計聲明的説明，“重要會計政策摘要”我們的合併財務報表出現在本季度報告開頭的Form 10-Q中。
項目3.數量和質量關於市場風險的披露。
利率風險
截至2022年9月30日，我們擁有1.16億美元的現金和現金等價物，其中主要包括貨幣市場基金。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，這會受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的現金等價物是在短期貨幣市場基金中持有的。由於我們投資組合的持續期較短，而且我們的投資風險較低，利率立即變化100個基點不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。
外幣兑換風險
我們面臨着匯率風險。我們的總部設在美國，在那裏我們的大部分一般和行政費用以及研發成本都是以美元計價的。我們的部分研發成本是由我們在澳大利亞和加拿大的子公司產生的，這些子公司的功能貨幣是美元，但分別以澳元和加元進行交易。在截至2022年9月30日和2021年9月30日的9個月中，我們分別確認了7萬美元和4.1萬美元的外幣交易損失。這些虧損主要與我們的澳大利亞和加拿大子公司以美元以外的貨幣進行交易而產生的未實現和已實現外幣損益有關。這些外幣交易損益計入其他費用，淨額計入我們的綜合經營報表。我們相信，美元、澳元、英鎊和加元之間10%的匯率變化不會對我們的財務狀況或經營業績產生實質性影響。
隨着我們業務的持續增長，我們的經營業績和現金流將受到外幣匯率變化的影響，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。到目前為止，我們沒有簽訂任何外幣對衝合約，以減輕我們面臨的外幣兑換風險。
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項目4.控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官(分別是我們的首席執行官和首席財務官)的參與下，評估了截至2022年9月30日的披露控制和程序的有效性。《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的術語“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據《交易所法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。雖然我們繼續評估我們的披露控制和程序，包括與我們的財務報告內部控制相關的新程序和程序，但根據對我們截至2022年9月30日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年9月30日，我們的披露控制和程序在合理保證水平下是有效的。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年9月30日的三個月內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
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第二部分--其他信息
項目1.法律規定法律程序。
我們可能會不時地受到各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠是在我們正常的商業活動過程中出現的。雖然訴訟和索賠的結果不能確切地預測，但截至2022年9月30日，我們目前沒有受到任何未決或威脅的訴訟，我們相信，如果判決對我們不利，將有理由預計個別或整體將對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。
第1A項。 國際扶輪SK因素。
投資我們的普通股涉及很高的風險。在投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下風險和不確定性，以及本Form 10-Q季度報告中的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關説明、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，以及我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件。我們下面描述的任何風險因素都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。如果發生其中一個或多個風險或不確定性，我們普通股的市場價格可能會下跌，這可能會導致您損失購買我們普通股的全部或部分資金。我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能損害我們的業務。以下某些陳述是前瞻性陳述。請參閲本季度報告中的Form 10-Q“前瞻性信息”。
與我們的業務、財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來，我們遭受了淨虧損。我們預計在可預見的未來將出現淨虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來，我們發生了淨虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.191億美元和1.197億美元，截至2022年9月30日的9個月，淨虧損為8090萬美元。在歷史上，我們主要通過私募我們的優先股，以及最近我們的首次公開發行和普通股的後續公開發行，以及在我們的自動取款機設施下出售我們的普通股來為我們的業務提供資金。此外，2021年11月，我們簽訂了定期貸款協議。我們將幾乎所有的努力都投入到研究和開發上，包括我們候選產品的臨牀和臨牀前開發，以及組建我們的團隊。我們預計，如果有的話，還需要幾年時間才能實現任何候選產品的商業化。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：
為了成為並保持盈利，我們必須開發並最終將具有巨大市場潛力和接受度的候選產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，我們的費用將會增加
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隨着我們尋求完成候選產品的臨牀前和臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售這些或任何未來的候選產品，我們可能會獲得營銷批准(如果有的話)，並滿足任何上市後的要求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
我們從未從產品銷售中獲得收入，未來幾年也不會這樣做，如果有的話。
我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成候選產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准的能力。我們預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們或我們的合作者在以下方面的成功：
即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果FDA或其他外國監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。
我們將需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務。
截至2022年9月30日，我們擁有1.16億美元的現金和現金等價物。我們相信，截至2022年9月30日，我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。這一對現金資源的預測是前瞻性信息，涉及風險和不確定因素，我們的實際支出金額可能會因許多因素而發生重大變化和不利影響。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的支出可能會被證明比我們目前的預期要高得多。
我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研發我們的候選產品、啟動進一步的臨牀試驗並尋求營銷批准，以及繼續增強和優化我們的載體技術和製造工藝時。此外，我們目前總共有四個基因治療計劃正在籌備中，其中兩個正在臨牀開發中。這些項目的進一步發展將需要我們花費大量資源來提拔這些候選人。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在合理的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
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確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的產品收入，如果有的話，將來自或基於銷售的產品，這些產品可能在很多年內無法商業化，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。
我們的定期貸款協議包含可能限制我們經營業務靈活性的限制，我們可能被要求提前還款或償還我們的未償債務。此外，由於我們的Fabry計劃被剝奪，我們不能再提取2000萬美元的定期貸款，這些貸款取決於與我們開發治療Fabry病的AVR-RD-01相關的某些里程碑的實現情況。
2021年11月2日，我們簽訂了定期貸款協議。定期貸款協議規定可分三批發放總計高達6500萬美元的定期貸款，但由於我們的Fabry計劃被剝奪，我們不能再提取2000萬美元的定期貸款，這些貸款取決於與我們開發治療Fabry病的AVR-RD-01相關的某些里程碑的實現情況。因此，在滿足定期貸款協議中的條件的情況下，我們仍可用於未來提取的金額為3,000萬美元，其中1,500萬美元需要代理人和貸款人的同意。定期貸款協議包含各種契約，限制了我們從事特定類型交易的能力。這些公約限制了我們的能力，其中包括：
根據定期貸款協議，任何違反這些公約的行為都可能導致違約。如果(其中包括)我們的業務、運營或條件發生重大不利變化，可能包括我們償還定期貸款協議項下我們所欠金額的任何部分的前景發生重大減損，也將發生違約事件。在根據定期貸款協議持續發生違約事件的情況下，貸款人可以選擇聲明所有金額
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吾等可根據定期貸款協議向貸款人提供擔保權益，或行使有擔保債權人的權利，以即時到期及應付的未清償抵押品作為抵押品。定期貸款協議項下的未償還金額以吾等所有現有及未來資產作抵押，不包括受負質押安排規限的知識產權。
在結束時，我們提取了3000萬美元中的1500萬美元，作為第一批資金的一部分。在簽署時，定期貸款協議還提供了獲得高達3,500萬美元的額外資金的能力，其中2,000萬美元可分兩批提取，視某些監管和臨牀里程碑或里程碑資金的實現而定，其中1,500萬美元可在代理人和貸款人批准的情況下分兩批提取。然而，由於我們的Fabry病計劃被剝奪了資格，我們不再能夠根據定期貸款協議的條款提取2000萬美元的里程碑資金。此外，如果代理人和貸款人不同意，我們將無法提取最後1,500萬美元的融資。如果我們無法獲得最後1,500萬美元的部分，則無法保證我們將能夠獲得替代融資，以商業合理的條款或根本不能取代該部分，這可能會對我們的業務造成不利影響。
在需要償還債務時，我們可能沒有足夠的可用現金來償還或再融資。在這種情況下，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的臨牀前和臨牀產品開發，或授予他人開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響。
籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者導致我們放棄寶貴的權利。
我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式尋求額外資本。如果我們通過出售股權、可轉換債務證券或其他基於股權的衍生證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。我們產生的任何額外債務都將導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外，我們發行額外的證券，無論是股權還是債務，或這種發行的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌，現有股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。
我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。
我們是一家臨牀階段的公司，成立於2015年11月。到目前為止，我們的業務僅限於公司組織、招聘關鍵人員、業務規劃、籌集資金、獲得我們技術的權利、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及規劃和支持某些候選產品的臨牀試驗，以及建立研發和製造能力。我們還沒有證明有能力完成我們的候選產品的臨牀試驗，獲得市場批准，生產商業規模的產品，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。此外，作為一家初創公司，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。
與發現和開發我們的候選產品相關的風險
冠狀病毒病、新冠肺炎大流行或類似的公共衞生危機造成的業務中斷已經並可能繼續導致我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。
大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。持續不斷的新冠肺炎大流行繼續擾亂受影響地區內外的正常商業運營，並對世界各地的企業和金融市場產生重大負面影響。我們繼續監督我們的運作，並遵循適用的政府建議，我們的大多數員工，除了我們的實驗室工作人員外，都採用了旨在限制任何特定時間在我們辦公室的人數的“混合”工作時間表。儘管採取了這些措施，但不斷演變的新冠肺炎大流行，包括可能爆發的新變種，可能會影響我們以及我們勞動力的健康和可用性
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我們所依賴的第三方。如果我們的管理層成員和其他關鍵人員因新冠肺炎而無法履行他們的職責或有限的時間，我們可能無法執行我們的業務戰略和/或我們的運營可能受到負面影響。我們可能會遇到員工資源有限的情況，包括員工或他們的家人生病，或員工希望避免與個人或大羣人接觸。
此外，臨牀試驗活動，包括患者登記和數據收集，取決於全球臨牀試驗地點，這些地點已經並將繼續受到正在進行的新冠肺炎大流行的不利影響。例如，隨着全球醫療界對新冠肺炎病例和住院人數的波動做出反應，包括我們的臨牀站點在內的許多醫院暫時暫停了選擇性程序，其中包括使用我們的研究基因療法為新患者提供劑量。雖然新患者的劑量在2021年上半年開始恢復，但我們能否在不進一步延遲或中斷的情況下繼續臨牀活動，將取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展。此外，雖然我們繼續對服用藥物的患者進行持續的數據收集，但某些數據收集之前被延遲，特別是在發現新的病毒變體並繼續傳播的情況下，與新冠肺炎相關的中斷可能會導致額外的延遲。我們目前正在並計劃在受新冠肺炎影響的地區對我們的產品候選進行臨牀試驗。
持續的新冠肺炎疫情已經並可能繼續推遲或以其他方式對我們的候選產品以及我們的業務的臨牀試驗的登記或進展產生不利影響的其他因素包括：
自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的幾種疫苗已經獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一些後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。
持續的新冠肺炎疫情引發的這些和其他因素可能會惡化並進一步對我們進行臨牀試驗的能力和我們的業務產生不利影響，並可能對我們的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。正在發生的新冠肺炎大流行對我們或我們第三方合作伙伴的業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，包括大流行的持續時間、疫苗的效力和安全性(包括針對新出現的變種)、第三方製造和分銷疫苗的能力和公眾接受此類疫苗的意願、以及可能出現的有關導致新冠肺炎的冠狀病毒變異的新信息等。
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我們的HSC候選基因治療產品基於一種新技術，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。
我們專注於我們的HSC基因治療方法的研究和開發工作，我們未來的成功取決於我們成功開發出可行的候選基因治療產品。不能保證我們在開發新的候選產品時不會遇到問題或延誤，也不能保證這些問題或延誤不會導致意想不到的成本，也不能保證任何此類開發問題都能得到解決。例如，我們臨牀試驗的及時招募取決於全球臨牀試驗地點，這些地點已經並可能繼續受到持續的新冠肺炎大流行的不利影響，特別是在病例死灰復燃的情況下。此外，我們柏拉圖平臺的實施和升級，包括我們目前的調理方案或我們未來實施的任何調理方案，可能會導致我們的研發活動延遲或受挫，我們可能無法實現這些努力預期的好處。此外，我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀研究或將我們的產品在及時或有利可圖的基礎上商業化。例如，截至2022年11月1日，在我們的臨牀試驗中，我們只給10名患者使用了我們的柏拉圖平臺，其中包括我們的FAB-GT臨牀試驗中的6名患者，我們已經停止了註冊。我們將lv2慢病毒載體或我們的細胞處理應用到使用一次性供應的工業化、自動化封閉系統可能不會成功，或者可能會遇到不可預見的延遲，這可能會導致可用於臨牀試驗和未來商業銷售的產品供應短缺或延遲，或者損害我們的研究和開發努力。, 包括我們正在進行的和未來的臨牀試驗中的那些。此外，不能保證使用我們專有的LV2慢病毒載體或使用該自動化系統生產的產品最終將獲得迄今觀察到的同樣有利的初步結果。此外，FDA通常傾向於臨牀試驗是雙盲的，並可能包括假對照。由於HSC基因療法的治療方案的性質，這樣的試驗設計在實施方面可能具有挑戰性。
此外，FDA和其他外國監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的產品候選產品更昂貴，花費的時間也更長。到目前為止，只有數量有限的基因療法獲得了FDA或外國監管機構的上市授權。很難確定我們的候選產品在美國、加拿大、歐洲、日本或其他主要市場需要多長時間或多少費用才能獲得監管部門的批准，也很難確定我們的候選產品需要多長時間才能商業化(如果有的話)。外國監管機構的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，反之亦然。
在接受美國國立衞生研究院(NIH)重組DNA研究資金的機構進行的基因治療臨牀試驗也受NIH指南的約束，根據該指南，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的審查委員會或IRB及其IBC會評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。同樣，外國監管機構可能會就基因治療藥物的開發和營銷授權發佈新的指導方針，並要求我們遵守這些新指導方針。
FDA、NIH和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)都表示有興趣進一步監管生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA倡導以風險為基礎的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。例如，2016年，FDA在CBER內成立了組織和高級治療辦公室(OTAT)，以整合對基因治療和相關產品的審查，並就其審查向CBER提供建議。2022年9月，FDA宣佈將OTAT更名為治療產品辦公室(“OTP”)，並將OTP提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量。儘管fda已經表示，這一名稱和職責的更改旨在增加審查能力和加強新細胞和基因療法的專業知識，但我們不能確定這種方法是否會改善與導航基因療法監管要求、我們的監管戰略或我們的
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候選產品。相反，這樣的監管行動和發展可能會推遲、阻礙甚至阻止我們的一些或所有候選產品的商業化。
這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。
FDA繼續發展其評估基因和細胞治療產品的方法。例如，該機構發佈了一系列草案和最終指導文件，除其他主題外，涉及基因治療產品開發、審查和批准的各個方面，包括與基因治療產品相關的臨牀和製造問題的方面。2020年1月，FDA發佈了一份最終指南，建議對接受人類基因治療的患者進行長期跟蹤研究，因為基因治療的不良和不可預測結果的風險增加，可能會出現延遲的不良事件。我們不能確定此類指導或FDA可能發佈的其他指導是否會與我們的候選基因治療相關或對其產生不利影響，或者任何適用的監管開發和審查過程的持續時間或費用。
我們的候選產品和管理候選產品的流程可能會導致不良的副作用，或具有其他可能延遲或阻礙其監管批准、限制其商業潛力或在任何潛在的市場批准後導致重大負面後果的特性。
在進行臨牀試驗期間，患者的健康可能會發生變化，包括疾病、受傷、不適或致命後果。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀計劃中測試我們的候選產品時，或者當我們的候選產品獲得監管部門批准後使用變得更加廣泛時，患者將報告在早期臨牀試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的臨牀試驗中未發生或未檢測到的情況。此外，任何及早獲得公司的研究療法，例如通過擴大或嘗試獲得的權利，都可能導致發現不良副作用或其他負面後果，可能對我們當前和未來候選產品的開發計劃產生不利影響。基因治療還面臨這樣的潛在風險，即由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的載體的其他成分的持續生物活性，在給予基因治療後，不良事件的發生將被推遲。許多時候，只有在研究產品在更大規模的關鍵臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。FDA指南建議接受基因治療的患者接受長達15年的潛在不良事件的長期跟蹤觀察。如果額外的臨牀或長期隨訪經驗表明，我們的任何候選產品有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能會失敗或推遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，這種批准可能會被撤銷或限制。
基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生副作用。使用慢病毒載體進行基因治療的一個安全問題是插入致癌的可能性，導致轉導細胞的惡性轉化和細胞生長。隨着越來越多的患者接受慢病毒基因治療，預計可能會發生非常罕見的插入性致癌病例。例如，在第三方慢病毒基因治療臨牀試驗中治療的幾名腦腎上腺腦白質營養不良患者迄今已被診斷為與治療相關的骨髓增生異常綜合徵。此外，在第三方慢病毒基因治療的臨牀試驗中，也觀察到了由於載體整合而產生的持續克隆優勢。雖然我們的慢病毒基因治療方法旨在避免插入腫瘤發生，但不能保證患者不會經歷包括死亡在內的不良副作用。此外，儘管未來我們可能會實施分子細胞遺傳學篩查，但不能保證我們將及時或完全成功地實施此類篩查程序，或者如果實施，它們將提高我們基因治療產品候選產品的安全性。如果我們的任何候選基因治療產品以不可接受的比率或嚴重程度顯示不良副作用，我們可能決定或被要求停止或推遲此類候選產品的臨牀開發。
除了我們的候選產品造成的副作用外，作為我們過程改進和優化努力的一部分，我們不時評估的調理、管理過程或相關程序也可能導致不利的副作用。基因治療患者通常會被給予一種或多種清髓藥物，以從骨髓中移除幹細胞，以便在骨髓中為修改後的基因校正的幹細胞植入併產生後代創造足夠的空間。這
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手術會產生副作用，在其他潛在風險中，可能會暫時損害患者的免疫系統，稱為中性粒細胞減少症，並減少血液凝結，稱為血小板減少症。
2019年，我們開始結合公司贊助的臨牀試驗，為我們的候選產品過渡到一種新的調理方案，使用白消安作為清髓調理劑，而不是我們之前使用的馬法蘭。使用這種調節方案的目的是利用一種名為靶向濃度幹預(TCI)的精確劑量程序，在從患者體內移除足夠數量的骨髓細胞與潛在風險(如毒性或移植失敗)之間實現平衡。此外，我們正在評估替代調理劑的潛在未來用途，以取代目前的白花丹TCI調理方案。例如，我們已經與Jasper Treeutics和Magenta Treeutics簽訂了合作協議，目前正在評估它們各自的單抗調節劑的潛在用途。我們還在評估其他藥物的潛在用途，以適應某些疾病的適應症。然而，不能保證這些替代調理療法將會實施，或者如果實施，將會成功。我們的調理療法可能不會成功，也可能會導致不良副作用。例如，目前在我們的調理方案中使用的清髓劑丁硫丹，已知具有一定的安全風險，包括男性和女性生育能力受損的風險，在我們的臨牀試驗中，已有一些患者報告了這種損害。此外，在我們正在進行的每一項臨牀試驗中，都觀察到了幾種不良事件，包括條件化過程後中性粒細胞和血小板計數的抑制。雖然這種與條件反射相關的不良事件是可以預料的, 如果未來由調理過程或相關程序引起的任何此類不良事件繼續以不可接受的比率或嚴重程度持續，FDA或其他外國監管機構可以命令我們停止開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。在先前存在癌症的患者中，已經有過與治療相關的骨髓增生異常綜合徵的病例，這是一種血液疾病，可能是急性髓系白血病的先兆，而丁硫丹治療被認為是這種繼發性惡性腫瘤的一個促成因素。儘管未來我們可能會將分子細胞遺傳學篩查作為一種額外的降低風險的措施，但不能保證這些程序將及時實施或實施後是否會成功。即使我們能夠證明不良事件與產品無關，此類事件也可能對患者招募或入選患者完成臨牀試驗的能力產生不利影響，並導致我們的股票價格下跌。
此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保好處大於風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、針對醫療從業者的溝通計劃，以及對如何或在哪裏分發、分配或使用產品的限制。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：
這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們候選產品的接受程度，導致我們的股價下跌，並對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成嚴重損害。
我們從來沒有完成過關鍵的或註冊的臨牀試驗，而且可能無法完成我們可能開發的任何候選產品。
對於我們所有的候選產品，我們都處於早期開發階段。截至2022年11月1日，只有24名患者在我們的臨牀試驗中服用了藥物，其中包括我們在2022年1月取消的Fabry計劃中的14名患者。我們正在進行的臨牀試驗以及潛在的其他關鍵臨牀試驗(也稱為註冊試驗)必須完成，才能獲得FDA或其他監管機構的批准，才能將這些候選產品推向市場。我們在準備、提交和起訴監管備案文件方面的經驗有限，之前還沒有為任何產品候選提交過生物製品許可證申請或BLA。進行後期臨牀試驗是一個複雜而漫長的過程，我們不希望參與臨牀試驗的患者的所有數據都是相關的或有意義的。
此外，在我們公司贊助的臨牀試驗中，我們在美國只給3名患者服用了藥物，我們與FDA的互動通常是有限的。我們不能確定需要多少額外的AVR-RD-04、AVR-RD-02或任何其他候選產品的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。為了開始一項臨牀
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為了在美國進行試驗，我們被要求為我們的每個候選產品尋求FDA接受IND。我們不能保證我們向FDA提交的任何IND或我們在其他國家提交的任何類似的臨牀試驗申請都會被接受。雖然我們已經從FDA獲得了在美國開始AVR-RD-02和AVR-RD-04臨牀測試的許可，並且由合作者領導的AVR-RD-04臨牀試驗的贊助商也收到了同樣的許可，但不能保證我們將能夠提交併確保我們任何其他候選產品的類似許可。我們還可能被要求在為我們的任何候選產品提交IND之前進行額外的臨牀前測試，並且任何此類測試的結果可能都不是陽性的。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致提交BLA並批准我們的任何候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的任何候選產品的商業化。
正在進行的AVR-RD-04的1/2期臨牀試驗由我們在加州大學聖地亞哥分校的合作者進行。此外，計劃中的AVR-RD-05的1/2期臨牀試驗將是由我們在曼徹斯特大學的合作者贊助的試驗；MHRA最近接受了它對這一1/2期臨牀試驗的CTA申請。我們不控制合作者贊助的試驗的設計或管理，也不控制進行這些試驗所需的任何IND或國外同等產品的提交或批准，而合作者贊助的試驗可能會根據這些第三方的行動而危及所產生的臨牀數據的有效性，識別出與我們的候選產品有關的可能影響我們的發現或臨牀試驗的重大問題，並對我們從FDA或其他適用的監管機構獲得上市批准的能力產生不利影響。如果這些或其他非公司贊助試驗的結果與我們計劃的公司贊助試驗結果不一致或不同，或引起對我們候選產品的擔憂，FDA或外國監管機構可能會質疑公司贊助試驗的結果，或對此類結果進行比其他情況更嚴格的審查。在這種情況下，FDA或此類外國監管機構可能會要求我們獲取並提交額外的臨牀數據，這可能會推遲我們候選產品的臨牀開發或上市審批。此外，雖然合作者贊助的試驗可能有助於為我們自己的臨牀開發工作提供信息，但不能保證我們將能夠使用這些試驗的數據來形成我們候選產品的監管批准的基礎。例如, 監管機構可能要求我們提交可比性或銜接研究，以允許在非公司贊助的研究中產生的數據支持我們的候選產品的監管批准，我們不能確定此類可比性或銜接研究(如果有)是否成功或可行。
臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在以後的試驗中取得的結果。
臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定是未來臨牀試驗結果的預測，也不一定是最終結果的指示。不能保證從臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到的先前結果，如安全性、活性或效果持久性的信號，將在正在進行的或未來的研究或試驗中重複或繼續。此外，在收集和分析了所有數據之後，初步結果可能不能代表試驗的最終結果。例如，2022年1月，我們宣佈由於幾個因素而取消了我們的Fabry計劃，其中包括新的臨牀數據，顯示了5名最近服用藥物的2期FAB-GT患者的不同植入模式。儘管之前報道的13名患者在我們的臨牀階段計劃中接受治療的數據顯示植入期為9至54個月，但最近服用2期FAB-GT的5名患者的新數據與其他數據不一致，並顯示植入性不同。來自五名患者中的三名患者的數據顯示，白細胞和血漿中的α-半乳糖苷酶A酶活性降低到接近基線水平，全血中的載體拷貝數減少，這可能表明在注射AVR-RD-01三到九個月後觀察到對轉基因細胞持續植入的抵抗。根據我們的內部評估，我們認為，由於Fabry病的高度異質性，在某些情況下，可能存在與未經治療的Fabry病獨特的潛在病理生理相關的內在植入抵抗，可能是由於持續的血管內皮細胞壓力所致。然而，儘管這種信念是基於公司進行的徹底審查和分析, 這仍然是一個假設，不能保證在我們其他候選產品的臨牀試驗中不會發生類似的植入或其他問題，這些產品都基於我們的技術和相同的離體慢病毒方法用於AVR-RD-01。例如，儘管我們認為可變植入數據是由某些Fabry病患者固有的因素引起的，我們預計不會出現在其他臨牀試驗中，但如果可變植入數據實際上是由任何其他因素直接或間接造成的，包括我們柏拉圖平臺的任何方面或條件化過程，我們可以在其他臨牀試驗中看到類似的問題。
基因治療和生物產品候選通過臨牀試驗的失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，關鍵臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持對產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們公司在設計和進行臨牀試驗方面的經驗有限，我們可能無法設計和執行臨牀試驗來支持監管部門的批准。
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我們還可能由於許多因素而遇到監管延遲或拒絕，包括由於監管政策的變化或在我們的候選產品開發期間批准競爭療法。我們目前或未來的任何候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果。任何這樣的失敗都會導致我們放棄候選產品。
此外，到目前為止進行的臨牀試驗是開放標籤研究，並在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，被選中進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道患者已經接受了治療，並可能在瞭解這些知識的情況下更有利地解釋信息。由於我們的臨牀試驗正在進行中，我們報告的數據是初步的，可能會發生變化。正如在提供中期報告的開放標籤研究中的典型情況一樣，安全性和有效性數據被定期審查和驗證。因此，某些數據可能會隨着時間的推移而變化，包括報告的安全事件數量的減少或增加，直到研究結束時鎖定數據庫。
我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們繼續進行候選產品的臨牀試驗。
我們的患者招募和臨牀試驗活動的時機和成功與否取決於我們招募患者參與的能力以及所需的隨訪期的完成情況。患者可能不願意參加我們的基因治療臨牀試驗，因為生物技術或基因治療領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、使用我們載體的候選產品的臨牀試驗、現有治療方法的存在或其他原因。此外，我們目前和未來可能瞄準的跡象是罕見疾病，這可能會限制我們正在進行或計劃進行的臨牀試驗中可能登記的患者池。招募患者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間可能會推遲，包括持續的新冠肺炎疫情，這可能會導致成本增加、推遲推進我們的候選產品、推遲測試我們候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。例如，由於新冠肺炎大流行，我們正在進行的臨牀試驗中暫時暫停了患者登記和劑量，某些數據收集也被推遲。雖然患者登記和劑量活動已經恢復，但由於正在進行的新冠肺炎大流行或其他因素，未來可能會有更多的暫停。
我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時或根本不能完成我們的臨牀試驗。儘管我們目前預計，到2022年底，我們公司贊助的治療1型高謝病的AVR-RD-02臨牀試驗(我們稱為Guard1臨牀試驗)將總共招募8名患者，但不能保證我們將實現這一目標或我們的任何其他患者登記目標。
影響患者登記和試驗完成的因素包括：
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我們擴大了患者登記活動，將居住在適用臨牀站點所在國家/地區以外的患者包括在內，並要求他們出差參加適用臨牀試驗中患者所需的部分或全部臨牀測試和程序。我們已經並在未來可能繼續遇到後勤和監管挑戰，這些挑戰可能會推遲或阻止任何此類國際患者成功登記和完成臨牀試驗程序，包括在處理或獲得患者旅行簽證或拒絕入境方面的延誤、潛在的旅行中斷，或者非常駐國際臨牀試驗參與者在臨牀地點的資源不優先或不可用，任何這些挑戰都可能推遲我們計劃的臨牀試驗的進度和完成，並將對我們的業務產生不利影響。此外，一旦這些國際患者返回他們的祖國，他們可能需要返回適用的臨牀地點所在的國家。如果這些患者不願意或不能返回臨牀現場進行測試和程序，臨牀試驗的進度和完成可能會被推遲或阻止。
我們目前的候選產品正在開發中，以治療罕見的疾病。我們計劃在美國、歐洲和包括日本在內的某些其他主要市場尋求初步營銷批准。如果我們不能招募足夠數量的合格患者參加FDA或其他外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：
如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使適用的監管機構滿意。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試既昂貴又耗時，而且結果不確定。我們不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：
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任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行更改，或者如果合作伙伴贊助的試驗使用與我們不同的材料或製造工藝來生成數據，我們可能需要進行額外的研究，以比較或連接我們的修改後的候選產品與早期版本，這可能會推遲我們的臨牀開發計劃或對我們的候選產品的營銷批准。例如，我們已經將慢病毒載體轉換為與我們的柏拉圖平臺實現相關的LV2版本。此外，從LV1到LV2的過渡需要(預計將繼續要求)向適用的監管機構提交與我們的某些監管申報相關的數據，包括我們的IND和臨牀試驗申請，以證明LV1和LV2之間的分析可比性。我們在加拿大和美國針對高謝病進行的針對AVR-RD-02的Guard1臨牀研究的CTA(包括修正案)和IND，加拿大衞生部沒有對此分別發出反對信，FDA已經批准，包括使用LV2和我們的自動化製造平臺的數據。雖然這些申請包括與我們的LV2慢病毒載體和我們的自動化製造過程相關的數據，這些數據是我們柏拉圖平臺的要素，但我們預計FDA、加拿大衞生部或其他監管機構將要求我們在過渡到我們的柏拉圖平臺時採取其他行動，包括提交與未來監管申報有關的額外可比性研究，這可能會導致正在進行的或未來的臨牀試驗延遲、暫停或終止, 或者我們無法按照我們設想的計劃或時間表進行試驗。例如，合作者贊助的AVR-RD-04在美國用於治療胱氨酸病的1/2期臨牀研究，已獲得FDA的批准，不包括我們的LV2慢病毒載體或我們的自動化製造平臺。此外，計劃由合作者贊助的AVR-RD-05治療亨特綜合徵臨牀研究的研究藥物將不會使用我們的柏拉圖平臺製造，自動化、封閉的製造系統和LV2都不會用於這次臨牀試驗。此外，我們目前正在評估一種額外的、新的調理方案的實施情況，該方案使用了除白花丹之外的調理劑。我們預計，我們將被要求在未來的監管申報文件中提交與我們過渡到LV2、自動化製造平臺和我們實施的任何新的調整團有關的可比性數據。任何這樣的申請都可能導致正在進行的或未來的臨牀試驗的延遲、暫停或終止，等待我們提交，以及適用的監管機構對此類更新的審查。如果獲得批准，臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
如果我們的臨牀研究結果不確定，或者如果與我們的候選產品相關的安全問題或不良事件，我們可以：
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這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受，並削弱我們將產品商業化的能力。
即使我們完成了必要的臨牀前和臨牀研究，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄。
在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。即使我們的候選產品在臨牀研究中表現出安全性和有效性，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀研究和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。監管機構也可以批准比要求的更少或更有限的適應症的候選治療方案，也可以根據上市後研究的表現批准。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。如果我們無法獲得必要的監管批准或標記索賠，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果將受到實質性和不利的影響。
我們正在進行的臨牀試驗中只有一項使用了我們的商業可擴展柏拉圖平臺。
雖然我們已經並打算繼續根據需要就我們的可擴展柏拉圖平臺的實施向FDA和其他監管機構提交可比性研究，但不能保證FDA或其他監管機構未來不會要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會導致我們候選產品的開發或商業化計劃的延遲和額外成本，這可能會對我們的業務產生不利影響。我們打算繼續實施我們的可擴展柏拉圖平臺，包括提高矢量效率、我們的封閉式自動化製造系統以及針對我們的每個研究產品候選產品使用定製的調節方案。我們開發了柏拉圖平臺，以形成我們項目的主幹，目的是用改進的解決方案取代我們原來的學術平臺，為多種疾病適應症的患者提供我們的基因治療候選方案。我們相信，對我們柏拉圖平臺的改進可能會導致我們的基因治療候選者獲得更好的患者結果。為了實現這一過渡，我們已經並將被要求進行額外的研究，以將我們的修改後的候選產品與較早的版本連接起來，包括合作伙伴贊助的臨牀研究中使用的較早版本，這可能會推遲我們的臨牀開發計劃或營銷批准(如果有的話)。如果獲得批准，臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
我們在我們的行業面臨着激烈的競爭，不能保證我們的候選產品如果獲得批准，將在市場上獲得市場的接受，而不是現有的現有療法。此外，我們的競爭對手可能開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們成功營銷或商業化我們的任何候選產品的能力產生不利影響。
我們在競爭激烈的生物製藥市場開展業務。我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括較大的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和私營和公共研究機構的競爭。我們的候選產品，如果成功開發和批准，將與現有的療法競爭，其中一些正在由大型和國際公司銷售。此外，我們預計將與正在開發或可能被我們的競爭對手推進到臨牀的新療法展開競爭。對於我們的目標適應症，有各種候選產品，包括基因療法，正在開發中。
我們預計將與生物技術和製藥公司競爭，其中許多公司的資源可能比我們多得多。例如，對於高謝病，賽諾菲Genzyme、輝瑞和武田銷售現有的酶替代療法，即ERT，代表了高謝病患者的護理標準。對於高謝病，我們還希望與強生和賽諾菲銷售的口服療法競爭。賽諾菲還推出了一種治療龐培病的酶替代療法，武田也推出了一種治療亨特綜合徵的酶替代療法。德納利治療公司在亨特綜合徵的晚期臨牀開發中進行了ERT。目前，治療胱氨酸病的藥物有Horizon Orphan、Mylan、Chiesi、Recordati、Orphan Europe和Leadiant Biosciences。此外，我們可能會與本行業的其他基因治療公司競爭，如Freeline Treeutics、Generation Bio、Eli Lilly and Company或Graphite Bio。例如，Freeline Treeutics正在開發一種腺相關病毒，即基於AAV的高謝病1型基因療法。此外，一些基因治療公司已經宣佈了臨牀前或臨牀非病毒AAV基因療法計劃，如果成功獲得
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監管機構的批准，可能會與我們的基因療法競爭。例如，基因搖籃已經宣佈了一項針對嬰兒起病和晚髮型龐貝病的臨牀前計劃。
我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、候選產品開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在臨牀測試和產品獲得監管批准方面擁有豐富的經驗，這些行業內的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的較大競爭對手身上。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新療法的發現和開發，或者授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更廣泛的市場接受度、更方便或更便宜的產品，我們的業務將受到實質性和不利的影響。
即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能限制我們對我們候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。
雖然我們打算為我們的候選產品向FDA和類似的外國監管機構尋求指定，旨在提供更快的開發過程或更快的監管途徑，但不能保證我們將成功獲得此類指定。此外，即使我們的一個或多個候選產品獲得此類指定，我們也可能無法實現此類指定的預期好處。
FDA和類似的外國監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵研究和開發旨在解決重大未得到滿足的醫療需求的候選產品。這些指定可能會帶來好處，例如與監管當局的額外互動、可能加速的監管途徑和優先審查。然而，不能保證我們會成功地為我們的任何候選產品獲得這樣的認證。此外，雖然這種指定可以加快開發或審批過程，但它們通常不會改變審批的標準。即使我們為我們的一個或多個候選產品獲得了這樣的稱號，也不能保證我們將實現它們預期的好處。
我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也有資格獲得加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件。
此外，我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則治療贊助商可以申請快速通道指定。2021年7月，我們從FDA獲得了用於治療胱氨酸病以改善腎功能的AVR-RD-04的快速跟蹤指定。然而，FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為另一種候選產品有資格獲得該稱號，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。
此外，我們可能會為我們的一些候選產品尋求再生醫學高級療法或RMAT稱號。RMAT被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致持久修改的轉基因細胞
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細胞或組織可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進RMATs的有效開發和加快審查，RMATs旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況。RMAT的新藥申請或BLA可能有資格通過以下方式獲得優先審查或加速批准：(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點，或(2)依賴於從大量地點獲得的數據。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的再生醫學療法可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)來滿足這些要求；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測。指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的某個候選產品符合被指定為再生醫學高級療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得RMAT認證，FDA稍後也可能會決定這些生物製品不再符合資格條件。
我們還可能尋求外國監管機構的計劃或指定，例如英國的創新許可和訪問路徑，或ILAP，旨在加快上市時間並促進患者獲得針對危及生命或嚴重虛弱的疾病或有重大患者或公共衞生需求的開發中的某些類型的醫療產品。ILAP的第一步是收到創新護照，它允許加強與MHRA及其夥伴機構的接觸。2022年10月，我們宣佈MHRA已向AVR-RD-02授予創新護照，我們正在評估該護照用於治療高謝病。然而，儘管ILAP和創新護照的目標是縮短上市時間並使患者能夠更早進入市場，但獲得這一指定並不能加快臨牀試驗的進行，也不意味着監管要求不那麼嚴格，也不能確保未來任何上市授權申請都會獲得批准，或者任何批准都會在特定的時間框架內獲得批准。
我們可能無法為我們的候選產品獲得孤立藥物指定，即使我們獲得了此類指定，我們也可能無法實現此類指定的好處，包括如果獲得批准，我們候選產品的潛在市場排他性。
包括美國和其他主要市場在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療影響相對較小患者羣體的疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐洲聯盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，影響到歐盟每10,000人中不超過5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明有必要投資開發該藥物或生物製品，可被指定為孤兒。
2019年10月和2020年3月，FDA批准了我們分別為治療高謝病的AVR-RD-02和治療胱氨酸病的AVR-RD-04指定孤兒藥物的請求。此外，在2022年7月，我們宣佈FDA批准了我們將AVR-RD-05指定為治療亨特綜合徵的孤兒藥物的請求。2020年9月和2021年3月，我們宣佈歐盟委員會批准了我們的孤兒藥物指定請求，分別用於治療高謝病的AVR-RD-02和治療胱氨酸病的AVR-RD-04。然而，如果我們要求為任何其他候選產品指定孤兒藥物(或國外同等產品)，不能保證FDA或外國監管機構會批准我們的任何候選產品獲得此類稱號。此外，將我們的任何候選產品指定為孤立產品並不意味着任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得獨家上市批准之前，向與我們的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤立藥物指定的能力。
一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該產品有權獲得一段市場排他期，這使得FDA或適用的外國監管機構不能批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該營銷排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得這樣的批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被排除在以下時間獲得產品的上市批准
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適用的專營期。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，則歐盟的排他性期限可以縮短到9年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。
即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為在美國，不同的藥物可以針對相同的情況獲得批准。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上更好，因為它被證明更安全，更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後可能會批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐洲聯盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：
我們已經收到了治療亨特綜合徵的AVR-RD-05罕見兒科疾病的稱號。然而，AVR-RD-05的營銷申請，如果獲得批准，可能不符合優先審查憑單或PRV的資格標準，或者罕見的兒科疾病指定計劃可能在FDA能夠考慮我們的憑單之前日落。
我們已經收到了治療亨特綜合徵的AVR-RD-05罕見兒科疾病的稱號。將一種藥物或生物製劑指定為治療一種罕見兒科疾病的產品，並不能保證該藥物或生物製劑的BLA在申請獲得批准時符合一種罕見兒科疾病PRV的資格標準。根據聯邦食品、藥物和化粧品法案，我們將需要在我們的原始BLA中為AVR-RD-05申請一種罕見的兒科疾病PRV。FDA可以確定，如果獲得批准，AVR-RD-05的BLA不符合PRV的資格標準，原因包括：
FDA對在2024年9月30日之前獲得兒科罕見疾病指定的藥物授予罕見兒科疾病PRV的權力目前將於2026年9月30日到期。如果AVR-RD-05的BLA因任何原因沒有在2026年9月30日之前獲得批准，無論它是否符合罕見兒科疾病PRV的標準，它都將沒有資格獲得PRV。然而，FDA授予罕見兒科疾病PRV的權力也有可能通過聯邦立法進一步擴大。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的監督。
即使我們為我們的候選產品獲得了任何監管批准，它們也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息方面的持續監管要求的約束。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測產品質量、安全性和有效性的監測。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。FDA指南建議接受基因治療的患者接受長達15年的潛在不良事件的長期跟蹤觀察。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。
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此外，產品製造商及其設施必須支付使用費，FDA和其他監管機構必須持續審查和定期檢查是否符合當前良好的製造實踐或cGMP、要求以及遵守BLA或外國營銷申請中做出的承諾。製造商和製造商的工廠必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規和適用的產品跟蹤和追蹤要求。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或與該產品的促銷、營銷或標籤不一致，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。
如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
此外，FDA的政策以及同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。
我們專注於開發目前的候選產品，可能不會產生任何商業上可行的產品，如果我們未能成功識別和開發其他候選產品，可能會削弱我們的增長能力。
作為我們增長戰略的一部分，我們打算在現有候選產品之外識別、開發和營銷更多候選產品。我們可能會花費數年時間來完成當前或未來的任何特定候選產品的開發，並且在任何階段都可能發生失敗。我們將資源分配給的候選產品可能不會成功。由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲尋求某些計劃或候選產品的機會，或尋求後來被證明比我們的候選產品具有更大商業潛力的指示。我們在當前和未來研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。如果發生這些事件中的任何一種，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品。
由於我們的內部研究能力有限，我們可能依賴生物技術公司、學術科學家和其他研究人員向我們銷售或許可候選產品、經批准的產品或基礎技術。這一戰略的成功在一定程度上取決於我們識別、選擇、發現和獲得有前途的候選產品和產品的能力。
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此外，我們目前或未來的某些候選產品可能無法在患者身上展示我們認為它們可能具有的任何或所有藥理益處，或與現有的、經批准的療法(如ERT)相比具有優勢。我們還沒有，也可能永遠不會成功地證明我們的候選產品或任何未來的候選產品在臨牀試驗中或之後獲得市場批准的有效性和安全性。因此，我們專注於治療這些疾病可能不會導致商業上可行的產品的開發。
如果我們的開發努力不成功，我們可能無法推進我們候選產品的開發，無法將產品商業化，無法籌集資金，無法擴大業務或繼續運營。
與製造業相關的風險
基因療法是新穎、複雜和難以製造的。我們可能會遇到生產問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲，或者以其他方式對我們的業務產生不利影響。
我們用來生產我們的候選產品的製造工藝複雜、新穎，還沒有經過商業用途的驗證。幾個因素可能導致生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。
我們的候選產品需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，像我們這樣的生物的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們和我們的製造供應商採用多個步驟來控制製造過程，以確保候選產品嚴格和一致地符合適用的過程和規範。製造過程的問題，包括與預定過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA或其他適用的法規標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。
此外，FDA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次的經批准產品的樣品，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或其他外國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。即使是製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，都可能導致產品發生不可接受的變化，從而可能導致批量故障或產品召回。不能保證我們在未來不會經歷很多失敗。批次失敗或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗，或如果獲得批准，商業產品的推出，這可能會給我們帶來高昂的成本，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們的製造流程依賴於我們稱為柏拉圖平臺的平臺結構，如果我們遇到影響該平臺的延遲、偏差或故障，這些延遲、偏差或故障可能會對我們的開發產品或未來的商業化計劃產生不利影響。
與我們依賴第三方相關的風險
我們預計將依賴第三方進行我們的載體生產、產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意。
我們不希望獨立進行載體生產、產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的所有方面。就這些項目而言，我們目前並預計將繼續依賴第三方。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同或重新協商我們協議的條款。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選產品，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀前和臨牀研究都按照研究計劃、方案和法規要求進行。
即使擁有相關的經驗和專業知識，我們的第三方製造商也可能在生產中遇到困難，如初期生產、從早期臨牀和商業製造過渡到晚期的管理，以及確保產品符合要求的規格。這些困難可能包括延遲、失敗或無法實現產量、建立和維護適合階段的cGMP質量程序、操作員失誤、合格人員短缺以及遵守聯邦、州和外國法規。我們不能保證這些困難今後不會發生，也不能保證我們能夠在出現問題時及時或根本解決或解決這些困難。
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如果我們的合同對手方未能按照法規要求或我們聲明的研究計劃和方案成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成支持批准我們的候選產品所需的臨牀前和臨牀研究，或者FDA或其他監管機構可能拒絕接受我們的臨牀或臨牀前數據。例如，在2019年，我們遇到了公司贊助的治療高謝病的AVR-RD-02 Guard1臨牀試驗的患者登記延遲。雖然一些感興趣的患者已經被確定參加Guard1臨牀試驗，但我們遇到了患者預篩查失敗，影響了這些研究的開始登記。此外，由於新冠肺炎大流行，在2020年，我們的Guard1臨牀試驗的研究站點啟動活動遇到了漫長的時間表，這也影響了患者登記。2020年，在AVR-RD-01的FAB-GT臨牀試驗中，對第三名患者進行了腎臟活檢，但由於外部實驗室供應商在處理活檢樣本時出現人為錯誤，無法評估腎臟Gb3包裹體，也無法獲得預期數據。
依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：
這些事件中的任何一項都可能導致我們的臨牀前和臨牀研究延遲，或無法獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。
我們目前依賴，並預計將繼續依賴唯一來源的供應商提供我們的自動化、封閉式細胞處理系統；媒介供應；質粒供應；細胞培養基供應；以及藥品生產。此外，在我們的候選產品中，我們使用的一些其他部件和材料依賴於有限數量的供應商。
我們已經將我們的細胞處理轉移到一個自動化的、封閉的系統中，只有一個來源供應商。此外，我們目前依賴，並預計將繼續依賴獨家來源供應商提供載體供應、質粒供應和細胞培養介質，以及我們公司贊助的臨牀試驗的藥物產品製造。我們的獨家來源供應商可能不願意或無法可靠地、持續地或以我們預期或我們臨牀試驗活動所要求的水平向我們供應產品。此類供應商可能會因多種原因延遲、暫停或終止向我們供應產品，包括製造或質量問題、與我們的付款糾紛、與第三方的知識產權糾紛、破產或資不抵債、地震或其他自然災害或其他事件。
此外，我們目前依賴有限數量的供應商提供我們的候選產品所需的一些其他組件。我們不能確定我們的任何供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些材料感興趣的公司購買。我們使用單一來源或有限數量的供應商提供原材料、零部件和成品，使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲、交貨延遲以及無法滿足客户需求。一般而言，這些部件和設備的替代供應來源相對較少。我們的任何供應商都可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件和材料建立額外的或替換的供應商可能需要大量的時間，而且可能很難或不可能建立符合管理要求的替換供應商。任何供應商或製造地點的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
如果我們被要求更換供應商或自己製造材料，我們候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，對我們的業務造成不利影響。建立其他或替代供應商可能不會很快完成，我們可能無法以合理的條件與替代供應商達成協議，如果有的話。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。例如，如果我們依賴新的供應商，FDA可能需要額外的補充橋接數據。我們可能是
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未能證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行更多的臨牀試驗。雖然我們尋求保持我們候選產品中使用的組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們進行臨牀試驗的能力，如果我們的候選產品獲得批准，可能會損害我們滿足客户需求並導致他們取消訂單的能力。
此外，作為FDA批准我們的候選產品的一部分，FDA必須審查和批准我們生產過程中的各個組件，包括我們供應商的製造過程和設施。我們目前的供應商沒有經歷過這一過程，他們也沒有在FDA批准的任何產品中包含任何組件。
我們對供應商的依賴使我們面臨許多風險，這些風險可能會對我們的聲譽、業務和財務狀況造成實質性損害，其中包括：
如果這些風險中的任何一個成為現實，我們的成本可能會大幅增加，我們進行臨牀試驗的能力以及如果我們的候選產品獲得批准，滿足對我們產品的需求的能力可能會受到影響。
我們和我們的合同製造商在生產我們的產品時受到嚴格的監管。我們所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，產能有限。
我們目前依賴於我們的自動化、封閉式細胞處理系統、載體供應、質粒供應、細胞培養基以及我們公司贊助的臨牀試驗的藥物產品製造的獨家來源供應商。此外，我們目前依賴有限數量的供應商提供我們的候選產品所需的一些其他組件。我們的每個供應商可能需要許可證才能製造此類組件，如果此類工藝不屬於供應商所有或在公共領域內，並且我們可能無法轉讓或再許可我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權。
所有參與為臨牀研究或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於臨牀研究的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的良好實驗室實踐或GLP和cGMP法規。我們的一些合同製造商沒有生產過商業批准的產品，以前從未接受過FDA的檢查。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與準備我們的
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候選產品或我們的其他潛在產品或相關的質量體系，以符合適用於正在進行的活動的規定。如果這些設施沒有通過批准前的工廠檢查，或者如果FDA由於持續的新冠肺炎疫情而無法進行此類檢查，FDA可能會發出完整的回覆函或推遲對我們的申請採取行動，產品的批准可能會推遲或可能不會獲得批准。
監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對我們的製造設施或我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。
如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。
這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀研究、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將產品商業化。此外，如果我們的供應商不能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀前和臨牀研究可能會被推遲。
我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。
因為我們依賴第三方來製造我們的載體和候選產品，而且我們與各種組織和學術機構合作推進我們的基因治療方法，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。
儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。
此外，這些協議通常會限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，只要我們事先得到通知，並可能推遲發佈一段指定的時間，以確保我們的合作產生的知識產權。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能與其他各方共享這些權利。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，無論是通過違反這些協議、獨立開發或公佈信息(包括我們的商業祕密)，在我們在公佈時沒有專有權或其他保護權利的情況下。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。
與我們候選產品商業化相關的風險
如果我們無法建立銷售、分銷和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們將無法產生任何產品收入。
為了成功地將我們目前或未來的任何候選產品商業化，如果獲得批准，我們將需要發展我們的商業能力，無論是我們自己還是與其他公司合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來營銷我們可能開發的任何候選產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這一能力。我們可以與其他實體就任何經批准的候選產品達成合作，以利用其已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果任何未來的合作者沒有投入足夠的資源將我們的候選產品商業化，或者我們無法在我們的
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如果我們自己擁有，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的銷售、分銷和營銷業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。如果獲得批准，我們在尋找第三方以幫助我們的候選產品的銷售和營銷努力方面也面臨着競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。
如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們專注於治療嚴重溶酶體疾病的研究和產品開發。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國和其他地方的患者數量可能會低於預期，或者可能不適合使用我們的產品進行治療，患者可能變得越來越難以識別和接觸，我們從監管機構獲得的任何批准可能是針對比預期更窄的適應症和更少的患者人數，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。
即使我們的候選產品獲得了任何監管部門的批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和第三方付款人是否普遍接受基因治療產品，特別是我們的候選產品是否有效、安全和具有成本效益。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些候選產品獲準用於商業銷售，市場對它們的接受程度將取決於許多因素，包括：
醫療產品的銷售還取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的療法相比是安全的、治療有效的和具有成本效益的。
即使一種候選產品在臨牀前和臨牀研究中表現出良好的療效和安全性，如果該產品被批准用於商業銷售，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能知道。我們為教育醫務人員所做的努力
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社區和第三方付款人對我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。這種教育市場的努力可能需要比我們的競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。
如果我們獲得批准將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們目前正在美國、加拿大和澳大利亞對我們的候選產品進行臨牀試驗，並計劃擴大到其他地區。如果我們的任何候選產品被批准商業化，我們可能會與第三方達成協議，在全球範圍內或在更有限的地理區域銷售這些產品。我們預計，與建立國際業務關係相關的額外風險包括：
新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的任何候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們或他們的產品的商業發佈，可能會推遲很長一段時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。見標題為“企業-政府監管-承保範圍和補償.”
我們能否成功地將我們的候選產品或我們或他們可能開發的任何其他產品商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起治療費用的關鍵。我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得報銷，或僅限於有限級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。
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與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構，由CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃和商業支付者的足夠覆蓋和補償對於新產品的接受度至關重要。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們認為，在歐洲和我們計劃商業化的某些其他主要市場，對成本控制舉措的日益重視可能會對我們候選產品的定價和使用造成壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
此外，美國和國外的政府和其他第三方付款人為限制或降低醫療成本所做的努力可能會導致這些組織限制已批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
由於我們技術的新穎性和我們的候選產品在單一管理下提供治療益處的潛力，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。
我們的目標患者人數相對較少，因此，如果我們的候選產品獲得批准，其定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們的候選產品的能力將受到不利影響。對於與我們的候選產品相關的服務(例如，向患者管理我們的產品)，報銷的方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生抵制，如果獲得批准，還會對我們營銷或銷售我們的候選產品的能力產生不利影響。此外，如果成功，我們預計我們的候選產品將從一次給藥中獲得全部治療益處，因此，我們候選產品的每一次治療都可能導致可用的目標患者池減少。
醫療保健立法改革措施和對國家預算社會保障制度的限制可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。聯邦和州一級已經有並可能繼續有立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。見標題為“企業--政府監管--醫療改革。”我們無法預測未來可能採取的舉措。
政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：
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已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品和生物產品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。
此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。2022年8月，《2022年通脹削減法案》或《愛爾蘭共和軍》簽署成為法律。IRA包括幾項將對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括為Medicare Part D受益人創建2,000美元的自付上限，對Medicare Part D中的所有藥品施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些沒有仿製藥或生物相似競爭的高成本藥物和生物製品的Medicare B部分和D部分定價進行談判，要求公司為增長快於通脹的藥品價格向Medicare支付回扣，以及推遲要求將藥房福利經理回扣轉嫁給受益人的回扣規則。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。
FDA和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力恢復大流行前的檢查活動，包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。
美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能會在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會有一份材料
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對我們的業務產生不利影響。此外，未來美國證券交易委員會等其他政府機構的關閉也可能通過審查我們的公開備案文件和我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。
我們製造過程中的任何污染、材料短缺或我們的任何關鍵供應商未能交付必要的組件都可能導致我們候選產品的供應中斷，並推遲我們的臨牀開發或商業化時間表。
鑑於生物製品製造的性質，我們的製造過程中存在污染的風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力造成實質性的不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。
我們製造過程中所需的一些材料來自生物來源。這類材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
與我們的業務運營相關的風險
我們的基因治療方法利用來自病毒的慢病毒載體，這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。
基因治療仍然是一項新技術，到目前為止只有有限數量的基因治療產品獲得批准。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的那些疾病的醫生，他們將使用我們的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生異常綜合徵和使用其他載體的其他試驗中出現的死亡病例。在我們的臨牀研究中或在長期跟蹤中發現的不良事件，即使不是最終歸因於我們的候選產品(例如，在調理過程中通常產生的許多不良事件)，或者其他基因治療試驗中的不良事件，以及由此產生的宣傳可能導致我們的股票價格下跌、政府監管加強、不利的公眾認知、在測試或批准我們潛在的候選產品方面可能的監管延遲、對已批准的候選產品更嚴格的標籤要求以及對任何此類候選產品的需求的減少。
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我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們高度依賴高管團隊的主要成員和關鍵員工，失去他們的服務可能會對我們目標的實現產生不利影響。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。失去一名或多名現任高管或關鍵員工的服務可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。我們在2022年1月實施了與剝奪我們的Fabry病計劃相關的裁員，並在2022年上半年繼續精簡員工人數，包括高級管理人員。裁員、管理層變動和重新確定計劃的優先順序可能會對員工士氣產生不利影響。雖然我們相信我們與繼續留任員工的關係良好，但不能保證我們可以避免在未來招聘和留住技術人員的挑戰。目前，我們的行業缺乏有技能的高管和其他人員，這種情況可能會持續下去。因此，對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪擁有類似技能的人。此外, 我們招聘和留住合格人員的能力可能會受到其他因素的影響，例如遠程或混合工作安排，包括持續的新冠肺炎大流行導致的可能影響員工生產力和士氣的安排，以及任何未能在臨牀前或臨牀試驗中成功的因素。此外，近幾個月來，我們普通股的市場價格經歷了顯著的下行壓力，導致我們許多員工的股票期權“低於”或“超出現金”，從而限制了我們的股權激勵計劃旨在實現的預期保留效果。無法招聘或失去任何高管、關鍵員工、技術人員、顧問或顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。
我們可能需要擴大業務，在管理這種增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
隨着我們的成熟，我們可能需要迅速擴大我們的全職員工基礎，並聘請更多的顧問和承包商。我們的管理層可能需要將過多的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱、操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。
如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。
如果我們成功地執行我們的業務戰略，我們將需要擴大我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動，並從長遠來看，建立一個商業基礎設施，以支持我們任何獲準銷售的候選產品的商業化。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在這些領域的系統和程序，並吸引和保留足夠數量的有才華的員工。我們可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。
我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA或其他外國監管機構的規定，向FDA和其他外國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業行為受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律和
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法規可能限制或禁止廣泛的醫療保健專業互動、藥品定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。
除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，我們在美國以外的活動將及時增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能要為我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反美國《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。
我們直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假聲明法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。
如果我們的任何候選產品獲得FDA批准，我們將受到並可能越來越多地受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦醫療保健計劃反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法案以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律對我們的臨牀試驗計劃、醫療保健專業互動、撥款活動以及我們預期的銷售、營銷和醫學教育計劃等產生了影響。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的患者隱私法的約束。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。
如果不遵守任何這些法律或法規要求，實體將面臨可能的法律或法規行動。視情況而定，未能滿足適用的監管要求可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外、合同損害和我們業務的縮減或重組，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。任何違反這些法律的行為，即使得到了成功的辯護，也可能導致製藥商招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，該個人或實體可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。對未來上市產品的人員、銷售或撤回的禁止或限制可能以不利的方式對業務產生實質性影響。
確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的商業實踐可能不符合現行的或
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未來的法規、法規或判例法解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、退還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，我們在美國以外的任何候選人的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國對等法律的約束。
不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。
我們和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲取臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些第三方受1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)規定的隱私和安全要求的約束，該法案經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂。根據事實和情況，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰。
遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取其個人信息的臨牀試驗患者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。
歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。
我們目前計劃在歐盟和英國進行臨牀試驗，因此將受到額外的隱私限制。在歐盟，個人健康數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理受一般數據保護條例(GDPR)的規定管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括以下方面的要求：處理健康和其他敏感數據、向個人提供有關數據處理活動的信息、獲得與數據處理有關的個人的同意、迴應其他數據當事人的請求、向國家數據保護主管部門通報個人數據被泄露的情況、實施與個人數據的安全和保密有關的保障措施、問責要求，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR告知我們在歐洲經濟區(EEA)進行的任何臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外, GDPR對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則，因此加強了對此類規則可能適用於從位於歐盟和英國的任何臨牀試驗地點向美國轉移個人數據的審查。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人數據和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款金額最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，並賦予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括遺傳、生物識別或健康數據。
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鑑於其義務的廣度和深度，遵守GDPR的要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要對我們的技術、系統和做法以及處理或轉移在歐盟收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法進行評估。
此外，英國從2020年1月31日起退出歐盟，過渡期至2020年12月31日結束。在英國於2020年1月31日退出歐盟後，根據英國和歐盟之間商定的過渡安排，GDPR在英國法律下繼續有效，並繼續有效，直至2020年12月31日，就此目的而言，英國仍是歐盟成員國。在2020年12月31日和這些過渡安排期滿後，GDPR的數據保護義務繼續適用於根據所謂的“英國GDPR”(即GDPR)以基本不變的形式和方式處理與英國有關的個人數據(即GDPR，因為它憑藉經修訂的《2018年歐洲聯盟(退出)法》第3節(包括各種數據保護、隱私和電子通信(修正案等)繼續構成英國法律的一部分)。(歐盟退出))。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會現在發佈了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。
為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式受GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外(不受GDPR約束)的控制器或處理器傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新標準合同條款的約束，但已經公佈了專門針對英國的轉移機制草案，一旦敲定，將允許從英國轉移。在歐盟和英國GDPR下進行受限數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。
此外，某些歐洲數據保護法限制將個人數據轉移到歐洲以外不能確保足夠保護水平的國家，如美國(所謂的“第三國”)。除非實施了歐洲數據保護法規定的適當保障措施，如歐盟委員會批准的標準合同條款或SCC，或者適用克減，否則禁止此類轉移。歐洲聯盟法院(CJEU)對C-311/18案的裁決(數據保護專員訴Facebook愛爾蘭和Maximillian Schrems, 或 Schrems II，)認為SCC是有效的。然而，CJEU裁定，根據SCCS和其他替代轉移機制進行的轉移需要在個案基礎上進行評估，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是關於適用的監督法和個人對轉移的個人數據的相關權利，以確保與數據進口者所在司法管轄區的歐洲經濟區所保障的保護水平“基本相同”。2021年6月4日，歐盟委員會發布了新版本的SCCS，旨在解決CJEU Schrems II決定中確定的問題，並提供有關各方在實施新SCCS時必須進行的進口國第三國法律轉讓評估的進一步細節。2021年6月18日，在CJEU做出決定後，歐洲數據保護委員會(EDPB)發佈了最終指導意見，該決定對在歐洲經濟區以外傳輸數據提出了重要的新的盡職調查要求，包括在批准的傳輸機制下。該指導意見要求對所轉讓的目的地國的法律進行“基本對等”的評估。如果CJEU決定中概述的“基本等同”保護標準在目的地國得不到滿足，則出口實體必須評估是否可以採取補充的技術、組織和/或合同措施，這些措施與選定的轉讓機制相結合，將解決法律中的不足，並確保可以為數據提供基本等同的保護。遵守本指南將是昂貴和耗時的，並可能最終阻止我們將個人數據轉移到EEA以外的地方, 這將導致嚴重的業務中斷。目前，幾乎沒有可行的方案來替代標準控制方案。與從歐洲各地出口個人數據相關的風險與我們的業務尤其相關，因為我們的組織由幾個運營實體組成，其中一些可能位於歐洲，和/或贊助臨牀試驗。我們尚未在我們的組織內和/或與我們的相關合作者、服務提供商、承包商或顧問採用和實施全面的程序、系統和其他相關措施，以適當地滿足與歐洲個人數據國際轉移有關的相關要求，並將這些要求在整個組織範圍內產生的潛在影響和風險降至最低。未能實施有效的歐洲個人數據傳輸機制可能會導致我們面臨更多的監管行動、鉅額罰款和禁止處理來自歐洲的個人數據的禁令。無法出口個人數據還可能：限制我們在歐洲以外的活動；限制我們與合作伙伴以及歐洲以外的其他服務提供商、承包商和其他公司合作的能力；和/或要求我們以鉅額費用提高在歐洲的處理能力，或以其他方式導致我們改變地理位置或相關係統和運營的隔離-任何或所有這些都可能對我們的運營或財務業績產生不利影響。此外，歐洲以外的其他國家已經或正在考慮制定類似的跨境數據傳輸限制和要求本地數據駐留的法律，這可能會增加我們提供服務和運營業務的成本和複雜性。我們在歐洲面臨的挑戰類型將
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在採用與GDPR結構類似的法律或同等複雜的監管框架的其他法域中也可能出現這種情況。
我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。如果使用我們的候選產品傷害了患者，或被認為傷害了患者，即使這種傷害與我們的候選產品無關，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。
使用我們的候選產品，包括在臨牀研究中使用，以及未來銷售我們獲得營銷批准的任何產品，都使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：
我們為每個事故投保500萬美元的主產品責任保險，在美國投保總計500萬美元。對於在美國以外的某些國家進行的研究，我們維持當地的准入政策，但有不同的限制。我們相信，根據我們目前的臨牀計劃，我們的產品責任保險範圍是足夠的；但是，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。
患有我們某些候選產品所針對的疾病的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的也有未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會因可能與我們的候選產品有關的原因而遭受包括死亡在內的不良事件。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選人獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了符合當前或未來的環境、健康和安全，我們可能會產生巨大的成本。
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法律法規。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為3.13億美元和2.14億美元，聯邦研發税收抵免結轉約620萬美元和370萬美元。如果沒有利用，結轉和研發淨營業虧損通常將在不同的日期到期，直至2038年(不包括在2017年12月31日之後的應納税年度產生的聯邦淨營業虧損結轉，這些結轉不受到期的影響，通常也不能追溯到之前的納税年度，但2018、2019年和2020年產生的淨營業虧損可能會向前結轉五個納税年度)。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用，無法用於抵消未來的所得税負債。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》第382條或該法規以及州法律的相應規定，如果一家公司在三年期間經歷了按價值計算的股權所有權發生“所有權變更”超過50個百分點，則該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能是有限的。我們可能在過去經歷過所有權的變化。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能是我們無法控制的。如果發生或發生所有權變更，並且我們使用歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的能力受到實質性限制，或者如果我們的研究和開發結轉進行了調整, 這將損害我們未來的經營業績，因為它實際上增加了我們未來的納税義務。對於2020年12月31日之後的應税年度，對2017年12月31日之後的應税年度產生的聯邦淨營業虧損的扣除只能抵消應税收入的80%。
與我們的知識產權有關的風險
第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內和國外，有大量的訴訟涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，包括專利侵權訴訟、幹擾、反對和各方間美國專利商標局或USPTO和相應的外國專利局的複審程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。
第三方可能會斷言我們或我們的許可人未經授權使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。特別是，我們知道在美國頒發的專利涵蓋了用於生產我們候選產品的慢病毒載體。雖然我們相信我們對侵權索賠有合理的抗辯，可能包括這些專利中的某些專利預計將在我們的候選產品在美國商業化之前到期，但不能保證我們會在這些專利持有者的任何此類訴訟中獲勝。如果這些專利的持有者試圖加強其專利權，而我們對侵權索賠的抗辯不成功，我們可能無法在沒有獲得部分或全部這些專利的許可的情況下，將我們的候選產品在美國商業化(如果獲得批准)，而這些專利可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。此外，任何侵權指控的辯護，即使成功，也是耗時、昂貴的，並轉移了我們管理層對我們正在進行的業務運營的注意力。
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由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能侵犯或被指控侵犯的已頒發專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們或我們許可方的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或直到該等專利到期。
同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的方方面面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。
對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。即使在沒有侵權裁決的情況下，我們也可以選擇獲得許可，如果有這樣的許可的話。如果針對我們的專利或其他知識產權侵權索賠成功，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可證的條款和條件。
我們依賴第三方授予我們的知識產權，這些許可對我們的技術和產品的開發是重要的或必要的，包括與我們的製造過程和我們的基因治療產品候選產品相關的技術。特別是，我們從大學健康網絡(與AVR-RD-01和我們的Fabry計劃相關，我們於2022年1月剝奪了該計劃)和隆德大學附屬公司(與AVR-RD-02和我們的Gaucher類型1和類型3計劃相關)獲得了某些知識產權和訣竅的內部許可。此外，我們還擁有來自BioMarin製藥公司或BioMarin(與AVR-RD-03和我們的Pompe計劃相關)、GenStem Treateutics，Inc.(隨後被分配給Papillon Treateutics，Inc.)(與AVR-RD-04和我們的胱氨酸病計劃相關)和曼徹斯特大學(與AVR-RD-05和我們的Hunter計劃相關)的專利和專利申請，分別針對與AVR-RD-03、AVR-RD-04和AVR-RD-05的製造和使用相關的成分和方法。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害或阻止我們將候選產品商業化的能力。
我們現有的每個許可證都是獨家的，但僅限於特定領域，如Fabry病、胱氨酸病、Gaucher病1、Hunter綜合徵或Pompe病，並受某些保留權利的約束。如果沒有修改或附加協議，我們可能無權在許可內將知識產權用於我們的一個程序用於另一個程序。此外，我們未來可能簽訂的許可證可能不會提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可可能在未來無法獲得，或可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
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在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。例如，根據我們與Papillon、BioMarin、隆德大學和曼徹斯特大學的相關權利持有人的每一份知識產權許可，我們的許可人保留對此類活動的控制權。因此，我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、維護和執行。如果我們的許可人未能維護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的權利可能會受到不利影響。
我們目前的許可協議強加了，我們預計未來可能簽訂的許可協議將強加各種義務，包括勤勉和某些付款義務。如果我們未能履行我們的義務，許可方可能有權終止協議。根據此類協議和其他問題，我們與我們的任何許可人之間可能會發生關於知識產權的糾紛。有關我們許可的知識產權或許可協議條款的爭議可能會阻止或削弱我們以可接受的條款維持當前安排的能力，或者根本不會，或者可能會損害安排對我們的價值。任何此類糾紛都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們無法維護必要的許可協議或協議終止，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
如果我們無法為我們的候選產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。
我們有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力保持我們技術和製造工藝的專有性質。我們依靠製造和其他技術、專利、商業祕密、商標、許可協議和合同條款來建立我們的知識產權並保護我們的產品。然而，這些法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利。由於任何原因未能獲得、維護、強制執行或保護此類知識產權，可能會允許第三方製造與之競爭的產品，或者影響我們在商業上可行的基礎上開發、製造和營銷我們的產品的能力，或者根本不可能，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
特別是，我們主要依賴商業祕密、專有技術和其他難以保護的非專利技術。儘管我們通過與我們的供應商、員工、顧問和其他可能獲得專有信息的人簽訂保密協議來尋求這種保護，但我們不能確保這些協議不會被違反，任何違規行為都有足夠的補救措施，或者我們的商業祕密、專有技術和其他非專利專有技術不會被我們的競爭對手知曉或獨立開發。如果我們在保護知識產權方面不成功，我們產品的銷售可能會受到影響，我們的創收能力可能會受到嚴重影響。
為了保護我們的專有地位，我們已經尋求並打算繼續尋求通過在美國提交專利申請，至少在某些情況下，在美國以外的一個或多個國家提交與當前和未來對我們業務重要的候選產品相關的專利申請。然而，我們無法預測我們和我們的許可方目前正在尋求的專利申請是否將作為專利發佈，任何已發佈專利的聲明是否會為我們提供競爭優勢，或者我們是否能夠在未來成功地尋求與我們當前或未來的候選產品相關的專利申請。雖然我們擁有與AVR-RD-03相關的授權內專利和專利申請，但我們目前還沒有涵蓋AVR-RD-01或AVR-RD-02的自有或授權內專利或專利申請，我們授權的與AVR-RD-04和AVR-RD-05相關的專利申請處於非常早期的階段。我們的許多候選產品都是從第三方獲得許可的。因此，在某些情況下，根據我們的許可人或發明人之前的決定，潛在專利保護的可用性和範圍是有限的，例如關於何時提交專利申請或是否提交專利申請的決定。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。儘管我們的許可協議授予我們全球權利，並且我們目前獲得許可的美國專利權擁有某些相應的外國專利或專利申請，但不能保證我們將在未來的任何許可協議中獲得或保持這些相應的專利或專利申請。此外，即使在我們和我們的許可人尋求專利保護的司法管轄區，一些外國的法律對知識產權的保護程度也不如美國的聯邦和州法律。因此，我們和我們的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，即使在我們和我們的許可人尋求專利保護的司法管轄區，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們和我們的許可方沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的技術
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此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，即使獲得，也可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。
如果我們的許可合作伙伴之一或我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，如果此類專利發佈，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、贈款後審查、各方間在外國司法管轄區的審查和同等程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們一個或多個候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。
我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。
我們的某些員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。我們的許可方可能面臨類似的風險，這可能會對我們獲得許可的知識產權產生不利影響。
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此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。
我們可能會面臨對我們擁有或許可的專利和其他知識產權的發明權或所有權提出質疑的索賠。
我們或我們的許可人可能會要求前僱員、合作者或其他第三方對我們擁有或許可的專利和知識產權擁有所有權權益，或我們未來可能擁有或許可的專利和知識產權。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議；我們的許可人可能面臨類似的障礙。我們可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。訴訟可能是必要的，以對抗任何挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，我們可能不得不支付金錢損害賠償，並可能失去寶貴的知識產權，如知識產權的獨家所有權或使用權，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們授權的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。
我們許可的一些知識產權，包括Papillon許可給我們的權利，可能是通過使用美國政府和加利福尼亞州的資金產生的，因此可能受到某些聯邦和州法律和法規的約束。例如，關於針對胱氨酸病的AVR-RD-04計劃，美國國立衞生研究院之前向加州大學聖迭戈分校提供了資金，用於與開發加州大學聖迭戈分校的膀胱氨酸病基因治療計劃有關的某些研究，我們最初從GenStem Treateutics，Inc.獲得許可，後者隨後將許可分配給Papillon。因此，美國政府可能對我們的AVR-RD-04計劃或其他候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利，只要美國政府根據1980年的貝赫-多爾法案或貝赫-多爾法案資助的範圍內。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們或適用的許可方，美國政府也有權取得這些發明的所有權, 不向政府披露發明，不在規定期限內提出知識產權登記申請的。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們當前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。政府對某些權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。關於國家資助，特別是通過加州再生醫學研究所(CIRM)提供的資金，該研究所已向UCSD提供資金，用於研究AVR-RD-04治療胱氨酸病，受贈人有一定的義務，州或CIRM有某些權利。例如，受贈人有義務分享知識產權，包括由CIRM資助的研究產生的研究成果，用於加州的研究。
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美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。
美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及對已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。萊希-史密斯法案包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“先發明”制度轉變為“先申請”制度，允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了由美國專利商標局管理的授權後程序來攻擊專利有效性的附加程序。在先申請制度下，假設可專利性的其他要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地提出了該發明。USPTO制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。今年，美國最高法院裁決了兩起涉及診斷方法主張和“基因專利”的案件。2012年3月20日，最高法院在Mayo Collaborative Services訴普羅米修斯實驗室公司或普羅米修斯一案中做出裁決，該案涉及針對測量患者新陳代謝產品以優化患者藥物劑量的過程的專利主張。根據最高法院的説法，增加眾所周知的常規或常規活動，如“管理”或“確定”步驟，不足以將本來不符合專利條件的自然現象轉變為符合專利條件的主題。2012年7月3日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，指出針對自然規律、自然現象或自然發生的關係或關聯的過程權利要求不包括將自然原理整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原理得到實際應用，並且權利要求本身的金額遠遠超過自然原理本身，應因針對不符合專利資格的主題而駁回。2013年6月13日，最高法院發佈了分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.或Myriad的裁決，該案涉及Myriad Genetics，Inc.持有的與乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有關的專利主張。Myriad認為，自然產生的DNA的一個分離片段，如組成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合專利條件的主題，而是互補DNA，這是一種人工構建，可以從基因的RNA轉錄中創建, 可能具有專利資格。2014年3月4日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，題為《2014年陳述或涉及自然/自然原理、自然現象和/或天然產品的法律權利要求的主題資格分析程序》。這些指南指導美國專利商標局審查普羅米修斯和萬萬裁決的後果，並將萬豪裁決適用於天然產品和原則，包括所有自然產生的核酸。
我們授權的專利和專利申請的某些主張包含，我們可能獲得的任何未來專利可能包含與特定重組DNA序列相關的主張，這些重組DNA序列至少部分是自然發生的，因此可能成為第三方未來挑戰的主題。此外，2014年美國專利商標局的指導意見可能會影響我們在未來可能提起訴訟的專利申請中尋求類似專利主張的能力。
我們不能向您保證，我們為我們的候選產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。我們不能完全預測最高法院對普羅米修斯和Myriad的裁決可能會對生命科學公司未來獲得或執行與其產品相關的專利的能力產生什麼影響。這些裁決、USPTO發佈的指導意見和其他案件的裁決，或者USPTO指導意見或程序的變化，可能會對我們現有的專利權以及我們未來保護和執行我們知識產權的能力產生實質性的不利影響。
此外，儘管最高法院在Myriad案中裁定，自然產生的DNA的孤立片段不是符合專利條件的標的物，但某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場，或通過付費獲得這些主張的許可證來為自己辯護。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能成功抗辯專利侵權索賠，我們可能被迫支付損害賠償金或受到禁令的限制，以阻止我們使用專利標的。這樣的結果可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。
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如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性的損害。
根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們許可或可能擁有或未來許可的一項或多項美國專利(如果有)可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。一項專利只能延期一次，而且只能基於單一批准的產品。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，我們不能控制我們的許可人為獲得專利期延長所做的努力，也不能保證他們會尋求或獲得我們從他們那裏獲得的專利的延長。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們已經在美國專利商標局和某些其他國家註冊了“AVROBIO”和“柏拉圖”商標，但我們沒有“Avro”或AVROBIO徽標的商標或商標申請。將來，即使我們申請註冊這些商標，也不能保證這樣的註冊會被批准。一旦註冊，我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。
知識產權和監管排他性權利不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
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如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
與我們普通股所有權相關的風險
我們普通股的市場價格可能波動很大，您可能無法以您購買我們股票的價格或高於您購買我們股票的價格轉售您的股票。
我們的股票價格可能會波動。從2018年6月我們的首次公開募股(IPO)到2022年11月1日，我們普通股的交易價格從53.70美元到0.56美元不等。總的來説，股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以或高於你購買股票的價格出售你的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
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此外，在股票市場交易的公司，尤其是納斯達克全球精選市場，都經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。
我們可能會受到證券集體訴訟的影響。
過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。
我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。
在我們於2018年6月首次公開募股之前，我們的普通股還沒有公開市場。儘管我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，但我們股票的活躍交易市場可能永遠不會持續下去。如果我們普通股的活躍市場無法持續，您可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售您購買的股票，甚至根本不可能。
不活躍的交易市場還可能削弱我們通過出售額外股份籌集資金以繼續為運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。儘管我們已經從某些分析師那裏獲得了研究報道，但不能保證分析師會繼續報道我們或提供有利的報道。如果一個或多個分析師下調我們的股票評級或改變他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。此外，如果一名或多名分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去知名度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。
我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東中，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。
根據截至2022年11月3日的已發行股票，我們的高管、董事、5%的股東及其關聯公司實益擁有我們約27.55%的有表決權股票。因此，如果這些股東共同採取行動，他們將能夠對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。例如，這些股東共同行動，可能能夠影響董事選舉、修改我們的組織文件，或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於我們股票當前交易價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。此外，我們的任何非關聯股東可能不時在我們的普通股中積累或獲得大量頭寸，並可能同樣能夠影響我們的業務或提交給我們股東批准的事項。
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我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
我們是一家“新興成長型公司”，或EGC，根據《就業法案》的定義。我們將一直是EGC，直到以下最早的一天：(I)我們的年度總收入達到或超過12.35億美元的財政年度的最後一天；(Ii)我們IPO完成五週年後的財政年度的最後一天；(Iii)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；或(Iv)根據美國證券交易委員會規則我們被視為大型加速申請者的日期，這意味着在任何一年中，截至6月30日，我們的非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元的第一年的第二天。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的公眾公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：
我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們利用了這份Form 10-Q季度報告中減少的報告負擔。特別是，我們沒有在本季度報告、我們的年度報告或2022年委託書中包括如果我們不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我們無法預測，如果我們依賴某些或所有這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。
此外，《就業法案》規定，EGC可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這允許企業會計準則委員會推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇豁免遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們不會與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新或修訂的會計準則。
即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，如果截至任何一年的6月30日，非關聯公司持有的普通股市值低於2.5億美元(如果我們的年收入低於1億美元，則為7億美元)，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多同樣的豁免，不受披露要求的影響。
作為一家上市公司，我們預計將繼續產生更高的成本，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。
作為一家上市公司，特別是在我們不再是EGC之後，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。此外，2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將繼續為這些合規倡議投入大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並將繼續使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得和維護董事和高級職員責任保險變得更加困難，成本也越來越高。
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根據第404條，我們必須提交管理層關於我們財務報告的內部控制的報告，一旦我們不再是EGC或“較小的報告公司”，我們將被要求提供由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。為了遵守第404條的規定，我們繼續致力於記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續撥出內部資源，有可能繼續聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，正如第404條所要求的那樣。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。
如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者可能會發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。
我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是EGC或“較小的報告公司”，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。我們可以在首次公開募股完成後的五年內成為EGC，如果在任何一年的6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值低於2.5億美元(如果我們的年收入低於1億美元，則低於7億美元)，我們將有資格成為一家“較小的報告公司”。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能會導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用。
如果我們在未來遇到重大弱點或不足，或以其他方式未能建立和維持有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表，我們可能會得出結論，我們對財務報告的內部控制無效，這可能會對我們的投資者信心和我們的股價造成不利影響。
我們預計將繼續努力改進我們的控制程序，儘管不能保證我們的努力最終會成功或避免潛在的重大弱點，我們預計這些努力將繼續招致額外的費用。如果我們不能成功糾正財務報告內部控制中的任何重大弱點，我們的財務報告的準確性和時機可能會受到不利影響，我們可能無法繼續遵守證券法關於及時提交定期報告的要求，以及適用的證券交易所上市要求，投資者可能對我們的財務報告失去信心，我們的股票價格可能會因此下跌。我們還可能成為納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構調查的對象。
我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。
我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息得到積累，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。
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因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。
我們總流通股的很大一部分被限制立即轉售，但可能在不久的將來出售到市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降。
我們的普通股可以隨時在公開市場上出售，但必須遵守下文所述的某些限制。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2022年11月3日，在某些條件的限制下，持有約450萬股我們普通股的持有者將有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。此外，根據我們的股權激勵計劃，在行使已發行的股票期權時預留供發行的股票將有資格在未來的公開市場上出售。我們已經登記了我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股，發行後可以在公開市場自由出售，但受適用於附屬公司的數量限制。
我們不打算為我們的普通股支付股息，所以任何回報都將限制在我們股票的價值上。
我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。例如，我們的定期貸款協議限制了我們支付某些類型的股息或進行某些類型的分配的能力，因為我們的股本，我們可能會在未來達成類似的限制協議。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。
我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益或罷免我們目前的管理層。
我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程和特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們控制權的變更或我們管理層的變更。我們修訂和重述的公司註冊證書和附例包括以下條款：
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這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
我們的章程包含排他性的法院條款，這可能會限制股東在其認為有利的司法法院提出索賠的能力，並可能阻止與此類索賠有關的訴訟。
我們修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意另一法院，否則特拉華州衡平法院將是任何州法律索賠的唯一和獨家法院，這些索賠涉及(1)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(2)任何聲稱違反或基於我們任何現任或前任董事、官員或其他員工對我們或我們股東的受託責任的索賠的訴訟；(3)根據“特拉華州公司法”、“我們的修訂和重述的公司註冊證書”或“我們的修訂和重述的公司章程”的任何規定，對我們或我們的任何現任或前任董事、高級管理人員、僱員或股東提出索賠的任何訴訟；或(4)根據內部事務原則或特拉華州論壇規定提出索賠的任何訴訟。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程進一步規定，除非我們書面同意另一家法院，否則美國馬薩諸塞州地區法院將是解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的任何申訴的獨家法院，因為我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體，均被視為已知悉並同意前述特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和法規。
我們認識到，特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會使股東在提出任何此類索賠時承擔額外的訴訟費用，特別是如果股東不居住在特拉華州或馬薩諸塞州聯邦或其附近的情況下。此外，我們修訂和重述的章程中的這些論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。《證券法》第22條規定，州法院和聯邦法院對與證券法、規則和條例所規定的義務或責任有關的所有訴訟享有同時管轄權。雖然特拉華州最高法院和其他州法院支持聯邦法院選擇條款的有效性，這些條款聲稱要求根據證券法提出的索賠必須在聯邦法院提出，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。聯邦論壇條款還可能對聲稱該條款不可執行的股東施加額外的訴訟費用，如果聯邦論壇條款被發現不可執行，我們可能會因解決此類問題而產生額外成本。特拉華州衡平法院和美國馬薩諸塞州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對我們的股東有利。
如果我們不能滿足納斯達克持續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。
如果我們未能滿足納斯達克繼續上市的要求，例如公司治理要求或納斯達克上市規則第5450(A)(1)條規定的維持每股最低買入價1.00美元的要求，或最低買入價要求，納斯達克可能會採取措施將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在希望出售或購買我們普通股時出售或購買我們普通股的能力。任何此類退市也可能對我們籌集額外資本或進行戰略交易的能力造成不利影響。
2022年10月4日，我們收到納斯達克上市資格部工作人員的書面通知，通知我們，從2022年8月22日到2022年10月3日連續30個工作日內，我們的普通股不符合最低投標價格要求。納斯達克的書面通知不會導致我們的普通股立即從納斯達克退市。
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根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，本公司有180個歷日，即至2023年4月3日或合規日期，以重新遵守最低投標價要求。根據書面通知，在這180天期間的任何時候，如果普通股的收盤價在至少連續十個工作日內至少為每股1美元，工作人員將提供書面合規確認，普通股將繼續在納斯達克上市。
如果我們未能在合規日期之前重新遵守最低投標價格要求，我們可能有資格獲得額外的180個日曆日合規期。要符合資格，我們將被要求將我們的上市轉移到納斯達克資本市場，並滿足公開持有的股票市值的持續上市要求和納斯達克資本市場所有其他適用的初始上市標準(最低投標價格要求除外)，並且需要向納斯達克發出書面通知，説明其打算在額外的180天合規期內彌補這一不足，例如在必要時通過進行反向股票拆分。如果工作人員確定我們無法彌補不足，那麼工作人員將向我們提供書面通知，我們的普通股將被退市。屆時，我們可能會就該工作人員的退市決定向納斯達克聽證會小組提出上訴。不能保證，如果我們收到除名通知，並就工作人員的除名決定向納斯達克聽證會小組提出上訴，此類上訴一定會成功。
我們打算監測我們普通股的收盤價，並可能在適當的情況下考慮可用的選擇，以重新遵守最低投標價格要求。然而，我們不能保證我們已採取或未採取的行動將恢復遵守納斯達克的上市要求、穩定我們普通股的市場價格、提高我們普通股的流動性或防止未來不遵守納斯達克的上市要求。
此外，如果我們的普通股沒有在納斯達克上市，或者因為任何原因被摘牌，我們的普通股只能在場外交易市場或為未上市證券設立的電子公告板進行交易，例如場外交易公告板，一個交易商間股權證券自動報價系統，不是國家證券交易所，我們普通股的流動性和價格可能比我們在納斯達克或其他國家證券交易所報價或上市更有限。在這種情況下，除非市場能夠建立或持續，否則你可能無法出售普通股。
一般風險因素
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，新冠肺炎疫情已導致資本和信貸市場極度波動和中斷。此外，俄羅斯入侵烏克蘭可能會對全球經濟、社會和市場狀況造成長期的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。例如，雖然我們目前在烏克蘭或俄羅斯沒有任何業務，但我們不知道俄羅斯入侵烏克蘭會在多大程度上影響我們目前的任何供應商，以及他們向我們提供供應和服務的能力。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響的所有方式。
我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
地震或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞了關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷了運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
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我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。
儘管我們採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者和其他承包商或顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。例如，2017年，我們受到第三方的網絡攻擊，導致我們的部分資金被盜。我們在此次違規事件發生後立即採取了補救措施，並不認為此次違規行為對我們的業務產生了實質性的不利影響。此外，2019年2月，我們的一家供應商受到第三方的網絡攻擊，導致我們支付了一張欺詐性發票。我們已在這次違規事件後實施了補救措施，並不認為此次違規事件對我們的業務產生了實質性影響。 然而，如果未來發生任何網絡攻擊或數據泄露，並導致我們或我們的合作者、承包商或顧問的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到實質性幹擾，無論是由於我們的商業數據、商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。我們敦促投資者就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。
項目2.未登記的股權銷售Y證券和收益的使用。
不適用。
第3項.違約高級證券。
不適用。
第四項：地雷安全TY披露。
不適用。
項目5.其他信息。
不適用。
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項目6.eXhibit。
展品 數 |
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描述 |
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3.1 |
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第四次修訂和重新註冊的註冊人註冊證書(作為我們當前報告的附件3.1提交於JUNE25,2018年(文件編號001-38537)，並通過引用結合於此)。 |
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3.2 |
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註冊代理人和/或註冊人註冊辦事處的變更證明(作為我們於2020年11月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件3.2(文件編號001-38537)，並通過引用併入本文)。 |
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3.3 |
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修訂和重新修訂註冊人章程(作為我們於2018年6月25日提交的8-K表格當前報告(第001-38537號文件)的附件3.2提交，並通過引用併入本文)。 |
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31.1 |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 |
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31.2 |
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根據依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發首席財務執行幹事證書。 |
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32.1* |
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根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證。 |
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101.INS |
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按照法規S-T規則405以內聯可擴展商業報告語言(“內聯XBRL”)格式化的交互數據文件。 |
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101.SCH |
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內聯XBRL分類擴展架構文檔。 |
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101.CAL |
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內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 |
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101.DEF |
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內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 |
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101.LAB |
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內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 |
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101.PRE |
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內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。 |
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104 |
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封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含附件101.*中包含的適用分類擴展信息)。 |
*表示證物是與本報告一起提供的，而不是存檔的。
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登錄解決方案
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
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AVROBIO，Inc. |
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日期：2022年11月8日 |
發信人： |
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/s/傑夫·麥凱 |
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傑夫·麥凱 |
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首席執行官兼首席執行官總裁 |
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日期：2022年11月8日 |
發信人： |
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/s/Erik Ostrowski |
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埃裏克·奧斯托夫斯基 |
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首席財務官兼首席財務會計官 |
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