May 20, 2021

Regeneron製藥公司
老鋸木廠河路777號
紐約塔裏敦，郵編：10591

請注意：

主題：項目協議號01修改編號03；MCDC2008-005

參考文獻：MCDC基礎協議第2020-504號

Dear Ms. :

根據參考的MCDC基礎協議的條款和條件，現將第01號項目協議修改如下：

修改説明

1)現將《項目協議》附件A《工作説明書》修改為本協議附件。

除本協議另有規定外，參考的《MCDC基礎協議》、《項目協議》以及之前的修改的所有條款和條件均保持不變，並且完全有效。

項目協議持有人需要在本文件上簽字，並返回給先進技術國際公司以最終確定這一行動。

附件A

工作説明書

(自修改編號03起合併；第1、3、4、5、6和7條的更改以粗體斜體表示。)

為
針對SARS-CoV-2抗體的大規模生產

RPP #: RPP-20-08

項目標識：MCDC OTA 2008-005，W15QKN-16-9-1002

財團成員：Regeneron製藥公司

提案標題：大規模生產針對SARS-CoV-2的抗體

更新日期：2020年11月10日

1.0導言、範圍和目標

A.序言

Regeneron製藥公司(本文中稱為“Regeneron”、“要約人”、“承包商”或“接受者”)在生物製藥計劃的快速擴大方面已經證明瞭經驗。我們從研發(R&D)實驗室接受開發規模流程，然後擴展到臨牀或商業良好製造規範(GMP)規模生產的出色歷史，得到了很好的證明。自2008年以來，已轉移了65個以上的工藝，成功率為100%。我們始終表明，我們有能力與政府(抗MERS、抗埃博拉)合作，加快交付高質量、安全和有效的產品(治療埃博拉病毒)。

全人單抗是一種高效、可預測的藥代動力學(PK)和有限的靶外毒性的分子，因此為新出現的疾病提供了有吸引力的治療方法。重要的是，我們已經反覆證明，預防和/或治療新出現的感染的候選單抗藥物可以從Regeneron的專利VelocImmune®小鼠身上快速獲得。此外，我們能夠同時生成針對快速放大抗體和使用我們專有的化學、製造和控制(CMC)平臺技術進行優化的等基因細胞系，這促進了在臨牀前模型中測試我們的mAbs，並隨後將這些mAbb開發成適合人體測試的藥物。在完成其中許多活動的過程中，我們與其他實體(包括BARDA、研究所、政府實驗室和大學)進行了合作。我們的生產設計為與我們專有的VelocImmune®研發技術相結合，這是一個成熟的過程，可以迅速將研究概念從試驗枱轉化為大規模生產，並具有向患者提供藥物的能力。

政府已告知Regeneron，本項目協議中描述的項目由醫療CBRN防禦聯盟(MCDC)根據MCDC其他交易協議第W15QKN-16-9-1002。鑑於2019年冠狀病毒病(新冠肺炎)大流行的史無前例的情況，根據政府的建議，Regeneron願意根據這種授權執行該項目，因此，各方已簽訂了本項目協議。

B.總體目標和範圍

該項目由離散的工作部分確定，按照雙方商定的時間表，連續生產藥物物質、配方藥物物質和灌裝、包裝和標籤藥物產品。

根據該項目，Regeneron將向適用的美國(美國)製造和銷售藥品。聯邦政府機構，在美國分銷。

此外，作為向政府提供的一項服務，Regeneron將在政府的指示下，聘請一個或多個第三方服務提供商(每個“分銷商”)為政府進行此類藥品在美國的儲存和分銷活動。政府將完全負責確定最終用户的產品分配，並將這些分配決定傳達給經銷商。政府同意，Regeneron不參與任何此類決定，也不對任何此類決定負責。

Regeneron可自行或通過其一個或多個附屬公司(包括Regeneron Healthcare Solutions，Inc.)進行此類活動。所提及的“Regeneron”將被視為包括此類附屬公司。本文描述的所有制造將符合食品和藥物管理局(FDA)現行良好製造規範(CGMP)，AS 21 CFR 210和211。

1.1簡介

其目的是進行本提案中描述的由新型專利單抗療法和預防性藥物組成的原型的製造生產活動，以減少新冠肺炎病的病理和/或預防疾病的發展。此外，Regeneron將在政府的指導和控制下，聘請經銷商為美國政府儲存和分銷產品。

1.2範圍

這些生產活動將包括用於治療和/或預防新冠肺炎的嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2(SARS-CoV-2)特異性單抗(本文中稱為“原型”、“原型產品”、“產品”或“藥物產品”)的規模化製造、灌裝和加工以及儲存和運輸。

1.3原型項目定義

與美國政府的目標一致，Regeneron將採用其專有的製造技術和工藝，以符合適用的法律和法規，包括21 CFR 210和211，並在適用的範圍內，符合《藥品供應鏈安全法》，以生產原型產品。這一努力構成了一個原型項目，因為它將被用來在正在進行的新冠肺炎大流行期間評估製造原型產品的技術可行性。此外，這是一個原型項目，因為Regeneron將演示並證明Regeneron的大規模、多批次專有製造活動，以評估這些活動的可行性，以支持治療美國人口所需數量的原型產品。原型項目的成功完成將證明Regeneron有能力(I)快速製造產品，該產品可以進一步擴大，以滿足雙方商定的在幾乎不提前通知的情況下的激增要求，以及(Ii)促進政府儲存和分發大量藥物的能力

根據緊急使用授權(EUA)或根據美國FDA的其他批准，在需要時對產品做出反應，包括用於臨牀研究。為清楚起見，任何藥品的製造和供應超過本工作説明書第4.0節中規定的特定數量，應由Regeneron和政府另行達成相互協議。

本協議支持的工作範圍在第1.4節中作了進一步説明。值得注意的是，原型的非臨牀和臨牀研究是由Regeneron在本協議之外進行的。這些研究的結果可用於開發用例場景，並反過來為美國政府在與根據本協議生產的產品相關的部署戰略提供信息；然而，此類結果(包括數據為“正面”或“負面”的程度)不應成為本原型項目的一個因素。還必須指出，Regeneron聘請的分銷商為政府提供的配送和倉儲服務不是原型項目的一部分。

1.4目標

·進行本提案所述的由新型專有單抗療法和預防藥物組成的原型的專有製造生產活動，以減少新冠肺炎病的病理和/或在預防性給藥時防止疾病的發展。

·原型將包括由要約人和政府相互商定的下列一項或多項：

或稱為REGN10987和REGN10933的單抗，作為雞尾酒；

經要約人和政府雙邊修改商定的其他單抗(作為單一療法或雞尾酒)。

·交付成果將是上述產品(即REGN10987和REGN10933)，按照要約人和政府雙方商定的形式，以散裝配方藥物物質和/或瓶裝和成品的形式，包裝和貼標籤的藥物產品、結果、報告和記錄，與生成顯示質量和控制的數據有關。其他交付成果將包括根據政府的指示為政府在美國的分銷活動提供產品儲存和支助。

·產品將按照要約人與政府商定的形式和數量交付。預計樣品將由要約人儲存，直至(A)它們可用於臨牀前或臨牀開發目的(根據調查性新藥申請(IND))，或(B)FDA根據食品、藥物和化粧品法(FD&C法案)第564條批准EUA，或根據公共衞生服務法(PHSA)第351(A)條根據完整生物製品許可證申請(BLA)全面批准上市。在FDA批准EUA的情況下，產品將由經銷商根據政府的指示進行分銷(即，政府將指示經銷商在哪裏分銷產品以及產品的數量，Regeneron將不負責或參與此類指示)。

1.5後續活動

根據10.U.S.C.2371b(F)，在成功展示原型後，或者在實現了本協議之外取得的特別有利或意想不到的結果而證明有理由過渡到生產時(例如，EUA或BLA)，可以在雙方商定的後續生產合同或其他交易協議的支持下，額外授予Regeneron最多800,000個療程的大規模生產，而不再進行競爭，以部分或完全滿足美國政府提供安全有效的“新冠肺炎”治療或預防治療療程的目標，以確保在全國範圍內推廣。為清楚起見，任何超過本工作説明書第4.0節規定的特定數量的藥品的製造和供應均應遵守Regeneron與政府之間共同商定的單獨協議。為進一步明確起見，任何一方均無義務就後續生產進行談判或簽訂此類單獨協議。

在原型項目實施期間，政府和承包商可以就後續生產的範圍和價格進行談判。

2.0適用參考文獻

《現行良好製造規範》，21 CFR 210,211

3.0要求

3.1技術

·預計要約人的技術方法將類似於其與生物醫學高級研究和發展局(BARDA)目前的協議下的製造活動，包括合同#HHSO100201700016C，並將包括以下內容：

·藥品、配方藥品、藥品(DS/FDS/DP)質量和控制。

·Regeneron將應用統計過程分析來持續鑑定過程中控制和放行參數。

·將對照與工藝性能和產品質量相關的參數對製造工藝進行評估。將通過工藝開發推薦範圍、基於小規模研究的統計限值生成和/或連續的商業規模製造經驗來確定每個單元操作的性能範圍。這些範圍將在質量和控制的執行過程中受到監控，旨在確保過程處於受控狀態，並確保製造過程以一致和可重複的方式運行。質量和控制運行還將確認工藝和產品雜質分佈在限制範圍內，展示對雜質的一致去除，並證明工藝能夠在可接受的微生物控制範圍內運行。除評估工藝性能所需的抽樣和測試外，可能還需要完成額外的抽樣和測試，以進一步瞭解工藝。

·中間保持時間驗證：通過大規模執行和小規模執行相結合的方式執行中間保持時間驗證：

·微生物控制：在適當的情況下，將利用來自大規模保持時間研究的微生物控制數據，利用具有類似設備和消毒程序的分子的歷史驗證運行。

·化學穩定性：將使用對每個原型進行的實驗室規模保持時間研究的數據，使用從10,000升製造執行的過程中池中獲得的材料來證明化學穩定性。

·介質、飼料和緩衝液混合驗證：緩衝液和介質的製備將在商業規模進行驗證。這些驗證研究將證明，製備過程始終產生符合指示均質性的參數的預定限制的溶液，例如pH、電導率、滲透壓和濁度。如果製造設施內存在設計和建造相同的容器，則將在一艘具有代表性的船隻上連續成功執行至少三次介質和緩衝液製備的驗證。

·介質存儲驗證：介質存儲驗證將分為準備保存和過濾後存儲，包括兩個組成部分：微生物控制和化學穩定性。過濾前微生物控制是針對原料和環境的，過濾後微生物控制是針對每個儲存容器以及儲存容器保持無微生物狀態的能力。有關微生物控制的介質溶液的最長存儲時間將在商業規模上根據需要進行驗證，方法是在過濾前和過濾後準備和存儲延長存儲時間的介質。將通過對相關驗證方案中確定的若干連續嘗試進行微生物控制來實現驗證。溶液將被準備好，儲存規定的時間，並進行生物刺激物和內毒素測試。介質的化學穩定性可以在小規模上進行，以證明儲存條件保持了化學成分的完整性。可使用括號方法來涵蓋所使用的不同飼料和介質，前提是個別議定書證明該括號是合理的。

·緩衝儲存驗證：緩衝儲存驗證分為準備儲存和過濾後儲存，有兩個組成部分：微生物控制和化學穩定性。製備持有量取決於溶液的組成。最糟糕的生長解決方案是使用基於風險的方法確定的，過濾後微生物控制是針對每個血管和血管保持無微生物條件的能力而定的。通過製備和儲存一種非生長抑制緩衝液，延長過濾前後的儲存時間，將在商業規模上驗證緩衝溶液的最長儲存時間對於微生物控制是必要的。驗證將通過對該方案確定的若干連續嘗試進行微生物控制來實現。不鏽鋼容器中的緩衝艙驗證將需要持續的評估和監測；然而，如果適當的話，一次性生物處理容器中的緩衝艙驗證可以通過括號方法來縮短。隨着時間的推移，將準備、保存和監測解決方案，以防止生物堵塞和內毒素。緩衝液的化學穩定性可以在小規模到

證明儲存條件保持化學成分的完整性。如果個別協議證明括號是合理的，則可以使用括號方法來覆蓋所使用的大量緩衝區。

·色譜柱消毒和存儲驗證：將執行任何新要求的研究，以驗證下列清潔和存儲程序[* * *]用於製造原型的色譜柱。此外，還將為每種層析樹脂確定清洗後的最長允許儲存期。

·色譜柱清潔驗證：在每個原型的商業規模製造過程中，將根據需要在連續三次執行過程中檢查用於清潔色譜柱的溶液的有效性。清潔程序的有效性將通過對清潔後(使用後)注射用水(WFI)衝廁污水進行採樣進行評估；大約[* * *]進入沖洗的生物負荷和內毒素水平(其目的是證明微生物控制)。此外，將測量總有機碳(TOC)，以驗證是否沒有批次到批次的蛋白質殘留。

·色譜柱存儲驗證：在每個原型的商業規模製造過程中，將根據需要連續三次檢查用於存儲色譜柱的溶液的有效性。清潔和儲存程序的有效性將通過對儲存後(使用前)的WFI衝廁污水進行採樣來評估生物本底、內毒素水平和總有機碳。每一列的最大允許存儲週期將基於該列保留在存儲解決方案中的三次連續執行中最短的一次來確定。

·建立過程控制(IPC)計劃：IPC計劃將利用統計過程控制(SPC)來監控關鍵和一般過程參數，以及每批生產的關鍵和一般質量屬性。在完成質量和控制活動後，IPC開發報告將確定要監測的一組參數和屬性，並證明每個參數和屬性的適當行動限制。在開發報告獲得批准後，將生成一份流程績效監測(PPM)計劃，其中包括項目執行情況清單、歷史數據、監測工具的選擇和對信號戰略的響應、統計摘要和項目項目的可視化。IPC開發報告和PPM計劃將隨着實驗室和生產規模表徵和驗證數據的獲得而進一步更新，一旦實現了定義的生產里程碑，然後每年更新。年度更新將評估過程控制的總體狀況，包括對所有適用的IPC的過程能力分析和特殊原因變化證據的評估。將通過以下方式監控各個批次的工藝數據[* * *]PPM會議，識別並響應任何趨勢信號。這些會議將由來自各部門的專題專家參加，包括但不限於，[* * *].

主細胞庫(MCB)基因特徵：[* * *].

O工作細胞庫(WCB)基因特徵：[* * *].

Ods/FDS/DP登記穩定性：將根據穩定性協議、國際協調理事會(ICH)指南和內部程序啟動和執行DS/FDS/DP穩定性研究。按照《規範》的規定，在常規長期儲存條件下儲存和監控質量和控制批次[* * *]。樣品也將在Accelerate存儲和監測[* * *]條件：[* * *]，和壓力[* * *]條件：[* * *]用於評估和鑑定分子的降解途徑。對質量和控制批次進行的穩定性研究將支持每個原型的保質期，並確認製造工藝適合商業規模生產。所有測試將在GMP質量控制(QC)實驗室進行。將對任何不符合規格(OOS)或不符合趨勢(OOT)的結果進行調查。

Ods/FDS/DP裝運驗證：將對每個原型的DS/FDS/DP進行實際運輸的裝運驗證，以覆蓋超過常規裝運到預定灌裝現場的距離和持續時間。目標運輸路線的成功運輸驗證取決於集裝箱將產品保持在指定温度、保持產品質量和滿足規格的能力。

Ods/FDS/DP光穩定性研究：為了根據非物質文化遺產的要求確定DS/FDS/DP的總體光敏性，將在[* * *]在……下面[* * *]和[* * *]燈。樣品將使用設計為直接曝光的容器封口、即時包裝/銷售包裝和鋁箔覆蓋的控制裝置進行定位，以實現最大限度的光照。然後將在以下設備上執行測試[* * *]穩定性指示屬性的樣本集。

OQC參考標準生產和穩定性：每個DS/FDS/DP GMP批次的參考標準將根據內部標準操作程序生成。每個樣機的DS/FDS/DP將作為產品參考標準填寫。第一批生產的批次(鉛批次)將被分成一次性使用的瓶子，儲存並在[* * *]由要約人的質量控制人員提供。根據規範，參考標準將在使用前進行鑑定。在初始資格認證和隨後的再認證測試時，將為每個參考標準頒發資格證書(COFQ)。還將進行穩定性研究，以監測每個參考標準的關鍵質量屬性。

O檢測驗證：將根據需要執行，以支持任何適用的EUA或其他法規要求。

O製造：在上述活動完成後，報價方將大規模製造原型，以實現合同的預期範圍。

OLabel/Pack：用於臨牀研究或根據EUA或批准使用的研究產品的標籤和包裝將在由要約人的外部製造小組管理的GMP合同製造組織完成。

O儲存和分銷：包裝和貼有標籤的材料儲存將由要約人的外部製造小組管理，如果獲得EUA，分銷商將在政府的指導下在美國儲存和分銷產品

(即，政府將指示分銷商將產品分銷到哪裏，數量是多少，Regeneron將不負責或參與此類指示)。流程和義務如下面的圖1所示。

圖1-分配流程：

[* * *]

3.2管理和報告

3.2.1計劃管理

以下是目前在項目團隊中被分配關鍵角色的人員。Regeneron保留進行人事變動的權利，並將進行相應的溝通。

A.Regeneron將管理、整合和協調所有活動，包括利用Regeneron最先進的技術和行政基礎設施，以確保合同活動的有效規劃、啟動、實施和指導。

B.[* * *]負責指導本計劃的項目方法和範圍。

c.    [* * *]將擔任此計劃的首席PI。PI將負責項目管理、溝通、跟蹤、監測和報告現狀和進展情況，以及修改項目要求和時間表，包括分包商承擔的任何項目。

d. A [* * *]將負責監控和跟蹤日常進度和時間表，協調溝通和項目活動，產生的成本，以及本計劃的計劃管理。合同交付成果清單列出了本合同的所有合同交付成果和報告要求。

e.    [* * *]將提供合規分包合同、諮詢和其他法律協議的開發。

f.    [* * *]負責Regeneron和任何分包商開展的所有活動的財務管理和報告。

g. A [* * *]將負責促進制定綜合的CMC計劃，並監測和跟蹤CMC里程碑的進展情況。

h. A [* * *]將負責管理批次處理，監督差異調查，並確保所有放行的產品符合GMP標準。

i. A [* * *]將負責分析方法開發、方法轉移和規範開發。

j. A [* * *]將負責確保Regeneron質量、臨牀前和臨牀藥物開發計劃的實施符合藥品開發的法規，並遵守項目特定的法規承諾/

要求，並將作為與美國食品和藥物管理局溝通的聯絡人。

K.Regeneron應提供季度進度報告，其中應説明報告期內的活動和下一個報告期計劃的活動。

1.Regeneron應提供年度進度報告，其中應包括報告期內的活動總結和下一個報告期內計劃的活動。

M.Regeneron應提供草稿和最終報告，其中應包括在整個合同履行期間為執行各種研究或技術工作包而進行的工作和取得的結果的總結。本報告應説明所取得的成果。

N.Regeneron應參加定期會議，按照政府設立的單一聯絡點的指示，協調和監督合同工作。這些會議可能包括但不限於，Regeneron和分包商的會議，討論臨牀製造進度、產品開發、擴大製造開發、臨牀前/臨牀研究設計和監管問題，與個別承包商和其他衞生與公眾服務部(HHS)官員的會議，討論計劃的技術、監管和倫理方面的會議，以及與技術顧問的會議，討論Regeneron提供的技術數據。Regeneron還應根據需要就會議和向包括FDA在內的監管機構提交的報告與政府進行磋商。政府將為定期會議設立單一聯絡點，並通過該聯絡點協調所有提供信息的請求，這樣，就同一(或類似)主題與不同政府機構舉行的多次會議，或就同一(或類似)主題提供信息或材料的多次請求，都不應要求再生委作出迴應。

O.Regeneron應按照Regeneron與政府之間商定的頻率參加電話會議，以審查技術進步。

3.2.2綜合總計劃(IMS)

Regeneron將在以下時間內提供綜合的主時間表[* * *]並應更新該時間表，以反映任何實質性的變化。在合同生效日期的商定時間內，Regeneron將在Regeneron與政府的協議官員和/或項目官員之間進行任何商定的更改。IMS應納入合同，並將用於監控合同的履行情況。更新應包括關鍵里程碑和通過/不通過決策關口。表演期的IMS將被政府接受[* * *]關於政府收到這類即時消息服務的情況。

3.2.3報告

在按照商定的IMS和綜合總體計劃中所定義的產品開發階段完成後，Regeneron應不時編制並向項目幹事和協議幹事提交報告，其中包含(I)合理的細節、文件和分析，以支持根據預定的定性和定量標準順利完成該階段，以及(Ii)對下一階段的描述

要啟動的產品開發階段，以及進入下一產品開發階段的批准請求。

3.2.4數據管理

Regeneron將利用現有系統實施數據管理和質量控制系統/程序，包括合同數據的傳輸、存儲、保密和檢索。應項目幹事或協議幹事的要求，向項目幹事或協議幹事提供合同資金產生的數據分析。

3.2.5技術和財務報告

技術報告在第3.3.1節k、l和m中進行了描述。它們也列在本工作説明書第5節的里程碑進度計劃和可交付成果表中。

對於財務報告，固定價格或費用償還發票將按季度或按月提交，如下文第5節所述。發票應包括足以支持在開票期間完成每一里程碑的數據和技術報告。Regeneron將提供季度財務狀況報告，概述每個期間的開票活動與預算活動，並彙總合同。

3.2.6產品開發製造報告和預測

Regeneron將以政府和Regeneron共同商定的格式和內容提供製造報告和製造劑量跟蹤預測/實際數據。Regeneron將更新報告[* * *]在製造活動期間和在新冠肺炎響應操作期間(已宣佈發生公共衞生緊急情況)期間製造交付件提交，其中第一個交付件提交在[* * *]裁決/修改。為清楚起見，本第3.2.6節中描述的報告適用於政府交付和驗收之前的配方藥品和藥品。產品交付和驗收後的跟蹤報告應在Regeneron、分銷商和政府之間的諒解備忘錄中規定。

4.0可交付成果

要約人假定[* * *]；裝藥/成品交貨量[* * *]。Regeneron有權直接向政府而不是向財團管理公司(CMF)提供交付成果。

可交付表(2020年6月至2021年11月)

*根據本項目協議的條款付款、交付和驗收後，政府將擁有根據本聲明生產的產品的所有權

工作。根據本工作説明書披露的技術數據，政府將享有下文第7.3節所述的權利。

**產品的包裝和標籤將在確定適用藥物產品的使用後進行(例如，用於臨牀試驗或根據EUA或BLA進行分銷)。

*用於分配的計劃資金總額[* * *]是一個不超過的金額，並應按下文第5.0節所述開具發票。

*如果獲得EUA，則應按照政府的指示將產品從VMI轉移到分銷商，以便在美國分銷，並應公平調整VMI存儲里程碑。

5.0里程碑付款計劃；終止費用

總價不超過465,861,635美元，結構為固定的[* * *]和費用償還預算(用於支持分配和[* * *]僅限於費用)[* * *]。里程碑付款將按月或按季度支付。雙方承認，某一月或季度的可交付成果可能與上表不符。如果某一月或季度的交付成果少於或超過該月或該季度的預計數量，或者如果按月開具發票與上表中為一個季度指定的金額相對應，則里程碑付款將根據差額進行公平調整。

超額或每月金額(視情況而定)。關於分配和[* * *]成本里程碑(5.17)，Regeneron應根據該里程碑開具發票，其依據是Regeneron在適用期間發生的實際外部成本，外加Regeneron的一般和管理費用津貼。里程碑付款期限將為淨30天。

藥材和藥品的總定價是每批次固定的價格，[* * *]。Regeneron將交付[* * *]灌裝/成品藥品。Regeneron將有權在包裝和標籤之前，在裝填/成品藥品交付/驗收(如本文所述)時，全額支付藥品費用。然而，Regeneron應負責產品的包裝和標籤，在確定使用該藥物產品後不收取任何額外費用(例如，用於臨牀試驗或根據EUA或BLA進行分銷)。藥品將遵守《藥品供應鏈安全法》的系列化和跟蹤要求，除非放棄或不適用。除當事人另有約定外，藥品不得聯合配製。除非並直至雙方另有協議，大約[* * *]根據本工作説明書生產的藥品將被填寫[* * *]。要更改此分配，Regeneron將至少需要[* * *]事先書面通知，以滿足Regeneron對其填充/完工分包商的通知要求。Regeneron將向政府提供填充/完工活動的時間表，包括各方必須確定填充/完工活動分配的日期。儘管如此，作為本項目協議的一部分，Regeneron將有權使用本協議支持的材料和產能，最高可達[* * *]以及經Regeneron和政府共同商定的用於此類用途的任何額外藥物產品(政府不會無理拒絕同意)。

如果本工作説明書在完工前終止，根據《MCDC基本協議》第2.04節，Regeneron可收回的終止費用應包括以下內容：已生產且尚未付款的任何藥品的全部合同價格；正在加工的藥品或藥品合同價格的按比例部分，基於生產階段；[* * *]；Regeneron購買的(或有義務購買的)不能分配給其他產品的原材料；以及[* * *].

6.0銷售、儲存和運輸規定

在協議幹事代表接受本合同項下的任何一批抗體後，此類抗體的所有權將轉移如下：在向供應商管理的庫存交付藥品時，以及政府相應地書面接受每批此類藥品的交付。政府應根據Regeneron提供的分析證書(COA)接受符合合同要求的產品，雙方應履行適用於該產品的質量協議中規定的有關產品交付的義務。政府對產品的接受度將是[* * *]提供接受或拒絕的書面通知[* * *]。在EUA的情況下，Regeneron將把產品從VMI轉移到經銷商，由政府指導分銷；但在政府接受產品之前，不得向經銷商提供產品。除非雙方另有約定，藥品應運往美國政府或在適用的情況下在美國大陸內分銷。Regeneron將[* * *]對於作為供應商管理的庫存儲存的所有產品，當此類產品由分銷商擁有並在美國為政府分銷時。關於在美國分銷的產品，[* * *]在從分銷商交付給最終用户(例如，醫院、輸液中心或其他最終用户)時由政府提供。在此範圍內，Regeneron負責更正、維修或更換供應商管理的庫存或分銷中的政府財產

分銷商的財產，[* * *]，政府會[* * *]這樣的財產。根據本協議生產的產品的供應商管理存儲支持至2021年6月30日，或者，如果獲得EUA，則在EUA之後的12個月內提供支持。因此，如果EUA未獲批准，政府必須(A)在2021年6月30日或之前接管，並向Regeneron提供足夠的時間處置指令，以便在此日期之前從Regeneron轉移實物材料，或(B)雙邊修改本協議，以延長在此日期之前供應商管理倉儲的期限。如果EUA是在2021年6月30日之前批准的，則EUA項下的存儲和分銷活動應在EUA授予後的12個月內得到支持，但如果在2021年6月30日之後需要將產品作為VMI進行存儲，則可能需要額外的成本(存儲里程碑應進行公平調整)。

政府瞭解到，本合同中確定的價格包括[* * *]適用於將成為政府財產的材料，包括作為供應商管理的庫存儲存或由分銷商擁有併為政府分銷的產品。

7.0專利權；數據權；準備法和透明度

第十條(“專利權”)和第十一條。其他交易協議編號W15QKN-16-9-1002的“數據權利”不適用於本項目協議，就本項目協議而言，現將其替換為本第7.0節(包括第7.1-7.4節和定義附錄)。

定義：

第7.0節(包括第7.1-7.4節)中使用的大寫術語應具有本項目協議定義附錄中該術語的含義。

就本項目協議而言，政府對數據或主題發明的所有權利僅授予美利堅合眾國，其代表為衞生與公眾服務部、負責準備與反應的助理國務卿辦公室(ASPR)、生物醫學高級研究與發展辦公室(BARDA)(由購置管理、合同和贈款辦公室(AMCG)代表)，而不向美利堅合眾國的其他機構(包括JPEO)或任何此類機構(包括CMF)的代表。雙方承認，Regeneron僅被允許就本第7.0節(包括第7.1-7.4節)中描述的事項與BARDA進行溝通，而沒有義務與任何其他政府機構或代表就此類事項進行溝通。

7.1背景知識產權

各方承認，對於另一方在本工作説明書(也稱為本《項目協議》或本《協議》)之前或以其他方式產生、發現、構思或縮減為實踐的發明、發現、專有技術、數據、技術或知識產權，以及對其進行的任何改進或修改，包括但不限於下述政府和再生能源的背景知識產權(以及改進/修改)，雙方均無權：

政府背景知識產權。沒有。

承包商背景知識產權：包括但不限於，[* * *]:

63/004,312,2020年4月2日提交“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗體和抗原結合片段”

[* * *]

63/014,687,2020年4月23日提交的“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗體和抗原結合片段”

[* * *]

63/025,949,2020年5月15日提交“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗體和抗原結合片段”

63/030,260,2020年5月26日提交“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗體和抗原結合片段”

63/033,198,2020年6月1日提交“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗體和抗原結合片段”

63/034,865,2020年6月4日提交“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗體和抗原結合片段”

63/034,348,2020年6月3日提交，“治療或預防SARS-CoV-2感染和使用抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗體的新冠肺炎的方法”

63/036,956,2020年6月9日提交，“治療或預防SARS-CoV-2感染和使用抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗體的新冠肺炎的方法”

63/038,274,2020年6月12日提交，“治療或預防SARS-CoV-2感染和使用抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗體的新冠肺炎的方法”

[* * *]

[* * *]

63/012,074,2020年4月17日提交，“冠狀病毒中和抗體的檢測方法”

63/020,445,2020年5月5日提交，“冠狀病毒中和抗體檢測方法”

63/029,267,2020年5月22日提交，“冠狀病毒中和抗體檢測方法”

根據本合同，任何一方都不會將其任何背景知識產權的權利讓給任何其他方。

任何一方在書面通知另一方後，均可根據第7.1節更新其背景知識產權的披露。

7.2專利權

A.主體權利的分配

雙方同意貝赫-多爾法規不適用於本項目協議。在履行本項目協議過程中作出的發明的所有權應遵循發明權，發明權應根據美國專利法確定。對於由Regeneron或代表Regeneron進行的任何主題發明(全部或部分)，除非Regeneron已通知政府(根據以下B項)，Regeneron不打算適當地披露和選擇主題發明的所有權，否則Regeneron應保留世界各地對該主題發明的全部權利、所有權和權益，並且政府應擁有在世界各地實踐或代表美國實踐主題發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷、已付清的許可證。本許可證不包括將主題發明用於商業目的或允許他人將主題發明用於商業目的的權利。如果Regeneron沒有適當地披露和選擇任何此類主題發明的所有權(根據下文B分段)，則政府可以根據第7.2.c條行使其尋求該主題發明所有權的權利。下面。

B.發明公開、標題選擇和專利申請

I.在發明人以書面形式向負責專利事務的Regeneron人員披露後12個月內，Regeneron應將每一主題發明以書面形式披露給OTTR。披露應指明發明人和本項目協議，主題發明是根據該發明人和本項目協議進行的。它在技術細節上應足夠完整，以傳達對本發明主題的清楚理解。披露還應指明主題發明的任何出版物、出售(即出售或要約出售)或公共使用，或描述主題發明的手稿是否已提交出版，如果已提交出版，是否已接受出版。此外，在向政府資助機構(HHS/BARDA)披露後，Regeneron應立即通知OTTR，任何描述本主題的手稿已被接受出版，以及任何出售或公開使用。

二、Regeneron應在向政府資助機構披露後2年內通知OTTR，以書面方式選擇是否保留任何主題發明的所有權。然而，在任何情況下，如果出版、銷售或公開使用已經啟動了在美國可以獲得有效專利保護的1年法定期限，則機構可以將所有權選擇期限縮短至不超過法定期限結束前60個日曆日的日期。

三、Regeneron應在標題選擇後1年內為選定的主題發明提交臨時或非臨時專利申請。然而，在任何情況下，如果出版物、待售出版物或公共使用已經開始了在美國可以獲得有效專利保護的1年法定期限，Regeneron應在該法定期限結束前提交申請。如果Regeneron提交了初步臨時申請，則應在提交初始臨時申請後10個月內提交非臨時申請。Regeneron應在任何美國專利申請及其上發佈的涵蓋主題發明的任何專利的規範中包括政府支持條款(GSC)。

四、Regeneron可根據本條款第(B)(I)、(B)(Ii)和(B)(Iii)款要求延長披露、選擇或備案的時間。的一種擴展

每個截止日期的時間，可由政府資助機構酌情決定。

V.如果Regeneron確定它不打算選擇保留任何此類主題發明的所有權，Regeneron應在向政府披露後兩(2)年內以書面形式通知政府。但是，在任何情況下，如果出版、銷售或公共使用已經啟動了一(1)年的法定期限，在該期限內仍然可以在美國獲得有效的專利保護，則政府可以將該通知的期限縮短至不超過該法定期限結束前六十(60)個日曆日的日期。

C.政府可取得業權的條件

應政府的書面要求，如果Regeneron未能在第7.2節b段規定的時間內披露主題發明或選擇不保留主題發明的所有權，則Regeneron應將任何主題發明的所有權轉讓給政府資助機構。政府在獲悉Regeneron未能在規定的時間內無限期地披露或選舉後，可以申請所有權。政府資助機構可以在Regeneron遺漏及時在任何國家提交專利申請時申請所有權。政府資助機構可以在Regeneron決定停止起訴的任何國家申請所有權。

D.再生權與再生權的備案保護

Regeneron將在政府獲得所有權的每個主題發明中保留在世界各地的全額支付、可分許可、非排他性、免版税的許可。Regeneron許可證適用於Regeneron作為當事方的公司結構內的Regeneron子公司和其他關聯公司(如果有)，幷包括授予相同範圍許可證的權利，前提是Regeneron在簽署項目協議時有法律義務或允許這樣做。許可證只有在獲得政府批准的情況下方可轉讓，除非轉讓給與本發明相關的Regeneron業務的附屬公司或繼承人。政府對許可證轉讓的批准應及時提供(在任何情況下不得晚於Regeneron提出請求後90個歷日)，不得無理扣留。

I.根據37CFR Part 404中的適當規定提交的排他性或非排他性許可申請，政府可在必要的範圍內撤銷或修改Regeneron許可，以實現主題發明的迅速實際應用。在Regeneron已經實現主題發明的實際應用並繼續向公眾提供主題發明利益的使用領域或地理區域，Regeneron的許可證不得被吊銷。

二、在撤銷或修改Regeneron的許可證之前，政府應向Regeneron提供書面通知，説明其打算撤銷或修改許可證的意圖，其中應包括撤銷或修改原因的詳細解釋，並應允許Regeneron在通知發出後三十(30)個歷日(或其他因正當理由而授權的時間)提出不應撤銷或修改許可證的原因。

E.採取行動保護政府的利益

Regeneron同意簽署或已經簽署並迅速向政府交付所有必要的文書，以(I)確立或確認政府對Regeneron選擇保留所有權的主題發明在世界各地擁有的權利，以及(Ii)應根據本條款第7.2節c款的要求將所有權轉讓給政府，並使政府能夠在該主題發明中獲得世界各地的專利保護。

I.Regeneron同意通過書面協議要求其員工，除文書和非技術員工外，以Regeneron建議的格式，以書面形式迅速向負責管理專利事項的人員披露根據本協議作出的每項主題發明，以便Regeneron能夠遵守本第7.2節的披露規定。Regeneron應盡合理努力，通過員工協議或其他適當的教育計劃，指導員工在足夠的時間內報告發明的重要性，以允許在美國或外國法定律師之前提交專利申請。

二、Regeneron應在相關專利局要求的響應期屆滿前不少於三十(30)個日曆天，通知政府不在任何國家繼續起訴主題發明的專利申請、支付維護費、在主題發明專利的複審或異議訴訟中抗辯的決定。

Regeneron應在任何涉及主題發明的美國專利申請和在其上發佈的任何專利的説明書中包括以下聲明：“本發明是在美國衞生與公眾服務部授予的MCDC2020-504協議下，在政府支持下做出的。政府對這項發明擁有一定的權利。

F.較低級別協議

Regeneron應確保其附屬協議和次級接受者協議，無論是在生效日期後簽訂並根據本協議提交報銷的實驗、開發或研究工作，都應包含足以允許Regeneron遵守本第7.2節的發明報告和轉讓要求。

G.報告主題發明的使用情況

I.Regeneron同意在本項目協議期限內提交一份年度報告，説明主題發明的使用情況，或Regeneron或其被許可人或受讓人為獲得此類使用所做的努力。此類報告應包括有關開發狀況、首次商業銷售或使用日期的信息，以及機構可能合理規定的其他數據和信息。Regeneron還同意應政府的要求，就政府根據本節第7.2節第h款進行的任何遊行程序提供補充報告。根據《美國法典》第35編第202(C)(5)條，政府同意不應

在未經Regeneron允許的情況下，向政府以外的人披露此類信息。

二、所有要求的報告應提交給電子會議室、在線旅行社、在線旅行社和在線旅行社。

H.強制許可權

Regeneron同意，對於其保留所有權的任何主題發明，政府有權要求Regeneron、主題發明的受讓人或專用許可人按照在當時情況下合理的條款向負責任的一個或多個申請人授予非排他性許可，並且如果Regeneron、受讓人或專用許可人拒絕此類請求，則只有在政府確定以下情況時，政府才有權在領域內授予此類許可：

I.有必要採取行動緩解下列可能影響美國的健康或安全需求，Regeneron(本身或通過其受讓人、分包商或被許可人)不願意或無法制造或供應主題發明來滿足這些需求：

A.衞生與公眾服務部部長宣佈公共衞生緊急狀態；

B.確定存在重大突發公共衞生事件的可能性，該突發公共衞生事件極有可能影響HHS部長所確定的美國公民的國家或健康安全；或

C.世衞組織董事總幹事宣佈發生國際關注的突發公共衞生事件。

7.3數據權利

A.主體權利的分配

I.對於根據本SOW產生的數據，包括使用本SOW提供的政府資金開發的數據，除非本項目協議另有明文規定(包括第7.3.b節)，否則Regeneron向政府授予此類數據的已繳足、非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可：(A)在產生此類數據後十(10)年內行使政府目的權，(B)在該十(10)年期滿後行使無限權利。對於根據本項目協議產生的數據(計算機軟件除外)，在私人資金開發的範圍內，以及對於由Regeneron指定為“有限權利數據”的其他數據，Regeneron向政府授予此類數據實收的、非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的全球許可，以行使有限權利。在私人資金開發的範圍內，政府不會獲得根據本項目協議生產的計算機軟件的任何權利。對於根據本項目協議購買的藥品的分析證書和批次記錄，政府擁有無限權利。

二、Regeneron同意按照Regeneron既定的記錄保留做法，保留和維護根據本項目協議產生的、為實現任何主題發明的實際應用所必需的所有數據。在行使第7.2.h.節規定的政府強制許可權的情況下，Regeneron同意應政府的書面請求，在書面請求之日起六十(60)個日曆日內，免費向政府提供本項目協議下為實現相關主題發明的實際應用所需的所有現有數據。

三、Regeneron使用數據的權利不受限制，包括根據Regeneron既定的業務政策，通過在科學文獻上發表公開研究數據(尤其是人類研究數據)、公開試驗方案、試驗結果摘要和臨牀研究報告以及向第三方分析提供試驗患者級別的數據的權利。

B.專有製造業數據

儘管本項目協議有任何相反規定，但Regeneron保留與Regeneron專有製造技術和工藝有關或組成的數據的所有權利，包括任何商業祕密、化學、製造和控制信息(CMC數據)，以及與測試方法開發、設備或交付系統開發、分析開發、配方、質量保證/質量控制開發、技術轉讓、工藝開發和放大以及細胞系開發有關或產生的數據，政府無權獨立於本協議使用這些數據，也無權將這些數據披露給任何第三方。Regeneron可將有關其製造活動的某些數據指定為有限權利數據，在這種情況下，政府對此類數據擁有有限權利。Regeneron將盡合理努力在本項目協議下交付的任何有限權利數據上打上適當的有限權利標記。

C.數據的識別和處置

Regeneron應按照食品和藥物管理局(FDA)的要求，在FDA指定的時間內保存與本項目協議相關的所有數據的副本。政府保留審查政府認為與本協定有關的任何其他數據的權利。政府還承認，Regeneron擁有根據本協議在美國開發的所有產品的商業化權利，並將負責這些產品在FDA的註冊。這一規定對政府在《BARDA OTA》第八條B.a-b條下的權利有任何適用的限制。

7.4監管權

承包商同意以下事項：

A.監管數據。Regeneron應在不遲於向FDA提交前10個工作日，向OTTR和OTA提供FDA關於項目範圍的正式提交的副本。為清楚起見，此類提交中包含的CMC數據應符合第7.3.b節的規定。

B.參照權。經雙方同意，Regeneron將授予政府參考任何為支持本項目協議而提交的監管申請的權利，僅用於政府根據Regeneron批准的供政府履行的協議使用根據本項目協議提供的藥物進行臨牀試驗的目的。在這種情況下，Regeneron同意向政府提供一封相互參照的信件，並將該信件提交給適當的FDA辦公室。本款中的任何規定均不減損本裁決其他條款所闡明的政府的數據權利。

C.第7.4.B條在承包商被第三方收購或合併後仍能生存。這一條款在本合同期滿後仍然有效。

7.5《預科法案》覆蓋範圍。雙方的意圖是，根據本協議提供的藥品應包括在2020年3月10日根據《公共準備和應急準備法案》(《預備法》)發佈的聲明中，《美國法典》第42編第247d-6d節，聯邦儲備委員會第85條。15,198(2020年3月17日)，或為此類使用提供責任保護的任何修正案。根據《公共衞生服務法》第319F-3節(第42編，247D-6d)，以及衞生部總法律顧問辦公室於2020年4月14日發佈的相關諮詢意見，雙方對衞生部於2020年3月10日發佈的《預備法聲明》進行了獨立審查，雙方認為，Regeneron是根據《預備法》有資格獲得豁免的人，適用於與針對新冠肺炎的醫療對策相關的活動。在國防部或BARDA作為有管轄權的主管部門被授權這樣做的範圍內，政府根據公共衞生服務法(42 U.S.C.247d-6d)第319F-3節的規定，指定Regeneron為有資格根據DHHS於2020年3月10日發佈的預備法聲明獲得豁免的涵蓋人員，用於與針對新冠肺炎的醫療對策相關的活動。政府進一步保證，除第7.6節所述外，根據本項目協議提供的藥品不會(A)根據本合同條款出售給任何實體，也不會在驗收後退還，或(B)在美國境外分銷或使用，或授權分銷或使用，或在此類活動不受現行《預備法》聲明保護的情況下不承擔責任。

7.6超額產品捐贈

A.如果政府確定根據協議資助的REGN10987和REGN10933(casirivimab和imdemab)劑量政府不再需要，政府可在政府和承包商共同商定的範圍內將剩餘劑量捐贈給任何外國政府；前提是：

(X)承包商獲得REGN10987和REGN10933(casirivimab和imdemab)現有許可協議合同要求的任何必要批准；

(Y)在捐贈時，外國已就REGN10987和REGN10933(casirimab和imdemab)的聯合使用(而不是單獨使用)獲得有效的商業營銷批准或有效的監管授權；和

(Z)承包商可以選擇與適用的受援國政府訂立賠償協議。

B.政府應在向外國進行任何計劃捐贈之前以書面形式通知承包商。承包商(自己或通過其合作者)同意就適用的法規提交、進出口方面真誠地與政府合作

許可證和其他合理的捐贈要求，只要捐贈是根據上文A段授權的。為清楚起見，承包商在本款下的義務不應包括授予知識產權許可證或向任何此類外國政府提供敏感製造信息的任何要求，也不包括將產品運往美國境外的任何義務。

C.政府將根據適用的運輸規範負責將REGN10987和REGN10933(casirivimab和imdevimab)運往接收國，承包商在第6.0節中關於分銷和損失風險的義務不適用。

D.雙方承認，《預備法》的覆蓋範圍可能不適用於根據第7.6條向外國提供的任何劑量。美國政府沒有就Prep Act對此的覆蓋範圍發表任何聲明。在外國司法管轄區的任何豁免或賠償安排均由承包商負責。

E.政府同意承包者的合作者可以執行第7.6節所述承包者的活動，並同意政府應與任何此類合作者合作。

7.7透明度。在適用法律允許的範圍內，政府將及時向Regeneron提供提供給其他政府機構或政府立法或行政部門的有關本項目協議的報告副本。

8.0安全性和供應鏈彈性

此工作的安全保密級別是非機密的。

9.0其他要求(安全、環境等)

不適用

10.0政府提供的財產/材料/資料

無

11.0協議幹事代表(AOR)和備用AOR聯繫信息

AOR

姓名：

電郵：

電話：

機構名稱/部門/部門：HHS/ASPR/BARDA

備用AOR

姓名：

電郵：

電話：

機構名稱/部門/部門：HHS/ASPR/BARDA

定義附錄

計算機軟件：

要履行和推進本項目協議：

包括一系列指令、規則、例程或語句的計算機程序，無論記錄在什麼介質上，這些程序允許或導致計算機執行特定的操作或一系列操作；以及

記錄的信息，包括源代碼清單、設計細節、算法、流程、流程圖、公式和相關材料，使計算機程序能夠被生產、創建或編譯。

不包括計算機數據庫或計算機軟件文檔。

數據：指記錄的信息，無論其形式或記錄介質如何。該術語包括技術數據和計算機軟件。該術語不包括合同管理附帶的信息，如財務、行政、成本或定價，或管理信息。

領域：開發抗病原體資產來治療、診斷或預防新出現的傳染病。

政府：美利堅合眾國，由衞生與公眾服務部(“政府”)、備災與反應助理國務卿辦公室(“ASPR”)、生物醫學高級研究與發展辦公室(“BARDA”)(由購置管理、合同和贈款辦公室(AMCG)代表)組成。

政府目的：美國政府參與的任何活動，包括與國際或多國國防組織的合作協議，或美國政府向外國政府或國際組織出售或轉讓的任何活動。政府目的包括競爭性採購，但不包括出於商業目的使用、修改、複製、發佈、執行、展示或披露技術數據或授權他人這樣做的權利。

政府目的權：政府有權-

1.不受限制地在政府內部使用、修改、複製、發佈、執行、展示或披露技術數據；以及

2.在政府以外發布或披露技術數據，並授權被髮布或披露的人為美國政府目的使用、修改、複製、發佈、執行、展示或披露這些數據。

發明：根據《美國法典》第35章，可以或可能可以申請專利或以其他方式保護的任何發明或發現。

有限權利：僅為該領域的研究目的在政府內部使用、修改、複製、執行、展示或披露全部或部分數據的權利。政府將確保披露的信息按照本協議的限制得到保護。未經接受者事先書面許可，政府不得在政府以外發布或披露數據、將數據用於競爭性採購或製造、發佈或披露數據用於商業目的、或授權將數據

被另一方使用。雙方應對受有限權利約束或指定為有限權利範圍內的所有數據保密。

有限權利數據：除計算機軟件外，包含商業祕密或商業或金融機密或特權的數據，只要此類數據與私人費用開發的項目、組件或過程有關，包括微小的修改。

本協議中所定義的本發明的構想或首次實際實施。

選擇權：根據工作説明和預算由雙邊協議訂立的選擇權，根據該選擇權，政府可在規定時間內選擇購買協定要求的額外供應或服務。

其他交易協議官員(“OTAO”)：是有權通過簽署本協議和雙邊修改來約束政府的負責政府官員。

其他交易協議專家(“OTA”)：是協助和代表OTAO的支持官員。OTAO是唯一可以約束政府的官員。

其他交易協議技術代表(“OTTR”)：是負責協議所有技術事宜的主要政府官員。

實際應用：就主題發明而言，如果是組合物或產品，則是製造；如果是過程或方法，則是實踐；如果是機器或系統，則是操作；以及在每種情況下，都是在確定主題發明能夠被利用的條件下，以及在法律或政府法規允許的範圍內，向公眾提供經監管批准的產品的益處。

主題發明：在受讓方申請專利的領域內，在執行本協議項下的工作時所作出的任何發明。

分包商：類似於分包商。向接收方、附屬公司或次接收方提供供應或服務的任何供應商、分銷商、供應商或公司。子接收人與附屬公司的不同之處在於，子接收人不會在附件3中列為附屬公司，並且可以由接收人或附屬公司用來執行SOW下的任務。

次級接受者協議：次級接受者為履行本協議而提供用品或服務而簽訂的任何合同。本術語描述的是與第一級次級接收方達成的協議，本協議中明確註明的除外。