美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

對於 截止的財政年度12月31日, 2021

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

佣金 文件編號：001-41160 

ALLARITY 治療公司

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

(401)426-4664

(註冊人電話號碼，含 區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是《證券法》第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐  不是☒

如果註冊人不需要根據法案第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是的☐不是☒

用複選標記表示註冊人(1)是否已在前12個月內(或在發行人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類 提交要求。是☒不是☐

用複選標記表示註冊人 是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章第232.405節 條)要求提交的每個交互數據文件。是☒不是☐

用複選標記表示註冊人 是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。 請參閲《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人 是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性的評估，該報告是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐  不是☒

截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的證券沒有公開交易，因此，註冊人無法計算截至該日期非關聯公司持有的普通股的總市值。

截至2022年5月1日，註冊人擁有 8,842,290已發行普通股的股份。

通過引用併入的文件：無。

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

本《Form 10-K年度報告》(以下簡稱《年度報告》)包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據《美國私人證券訴訟改革法》、修訂後的1934年《證券交易法》第21E條以及其他聯邦證券法的安全港條款作出此類前瞻性陳述。除歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有 陳述。包括有關我們戰略、未來臨牀前研究和臨牀試驗、未來財務狀況、預計成本、前景、計劃和管理層目標的陳述，均為前瞻性陳述。詞語“預期”、“相信”、“考慮”、“可能”、“估計”、“期望”、“打算”、“尋求”、“可能”、“ ”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“ ”目標、“”目標“”、“應該”、“”將“”將，“這些詞語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並非所有前瞻性表述 都包含這些詞語。前瞻性陳述反映了我們對未來事件的當前看法，是基於假設的，受風險和不確定性的影響。如果這些風險因素或不確定性中的一個或多個成為現實，或者如果任何基本假設被證明是不正確的，我們的實際結果、業績或成就可能與這些前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。此外，我們在競爭激烈且變化迅速的環境中運營。新的風險和不確定性不時出現，我們無法預測可能對本年度報告中的前瞻性陳述產生影響的所有風險和不確定性。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。本年度報告中與警報有關的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

本年度報告中包含的 前瞻性陳述是截至本年度報告之日作出的，除非適用的法律另有要求，否則我們不承擔任何義務 更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

注

除非上下文另有説明，否則本年度報告中提及的“公司”、“Allarity”、“We”、“We”、“Our”及類似術語均指Allarity Treateutics，Inc.、Allarity Treateutics A/S(前身)及其各自的 合併子公司。

除非另有説明或上下文另有要求，否則在本文件中，引用：

除非另有説明，本年度報告中的金額均以美國(“美國”)表示。美元。

本年度報告中包含的財務報表中定義的術語具有財務報表中賦予它們的含義。

2022年4月18日，關於(I)進入Allarity Treateutics丹麥(f/k/a OV-SPV2)(我們的全資子公司Allarity Treateutics Europe APS的子公司)與諾華製藥(“Novartis”)的許可協議第一修正案， 和(Ii)向諾華重新發行本金為1,000,000美元的可轉換本票(“票據”)， 我們向美國證券交易委員會提交了一份當前的8-K表格報告，披露了我們的董事會及其審計委員會成員在與我們的管理層討論後的決定，我們將重述我們之前發佈的截至2020年12月31日止年度的綜合財務報表和相關披露，以反映該附註應於2018年作為OV-SPV2的負債入賬的結論，以及 與經營淨虧損相關的遞延税項資產的估值準備在2019年和2020年被少報的結論。有關更多信息，請參閲 本年度報告末尾的附註3，重述以前發佈的經審計財務報表附註中的財務報表。

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，通過與我們的專有DRP一起開發差異化和新穎的候選治療方案，瞄準了腫瘤學中一些最大的未得到滿足的需求。^®精準醫療方法中的配套診斷。 我們的業務戰略包括重點利用我們專有的DRP^®夥伴診斷平臺，以簡化藥物開發流程並確定將從其他生物技術或製藥公司在向FDA提交的IND申請下啟動臨牀試驗後放棄或擱置的候選治療方案中受益的患者 ，包括在其臨牀試驗中建立的原始終點未能達到統計學意義的候選方案。我們使用我們專有的DRP^®配套診斷平臺，通過針對和評估具有DRP確定的基因簽名的患者亞羣來推進候選治療方案^® 配套診斷平臺，可能與藥物療效和患者對治療的反應相關。雖然我們尚未 成功獲得任何候選治療藥物或輔助診斷藥物的監管或營銷批准，而且我們 相信我們的方法有可能通過識別和選擇更有可能對治療有反應的患者羣體來減少藥物開發的成本和時間，但我們的戰略涉及風險和不確定性，不同於其他生物技術公司 那些僅專注於沒有臨牀開發失敗歷史的新候選治療藥物的公司。通過利用我們的 DRP^®為我們的每個候選治療藥物生成特定於藥物的配對診斷的平臺，如果FDA批准，我們相信我們的候選治療藥物有潛力通過選擇最有可能從我們的候選治療藥物中受益的患者來推進個性化藥物的目標，並避免治療無效患者。 我們所有的候選治療藥物都是臨牀階段資產，FDA尚未批准我們的任何候選治療藥物或任何 我們的DRP^®伴隨診斷。正如本年度報告中所使用的，有關使用我們專有的DRP的聲明^®配套診斷程序或我們專有的DRP^® 平臺或我們觀察到的候選治療藥物可能具有抗癌或抗腫瘤活性或在患者羣體中觀察到耐受性良好 不應被理解為我們已經解決了任何治療候選藥物或DRP的所有安全性和/或有效性問題^®伴隨診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構 確定。

我們的DRP^®伴侶診斷平臺已由我們通過35項臨牀試驗的回溯性觀察性研究進行了回顧性驗證，這些試驗 由其他公司進行或贊助。FDA認為，回溯性觀察性研究是指研究確定人羣，並根據歷史數據(即研究開始前產生的數據)和研究設計時確定的相關變量和結果確定暴露/治療情況。看見,FDA真實世界證據計劃的框架，第6頁(2018年12月)，Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我們的追溯性驗證，以支持兩項用於進行臨牀試驗的研究設備豁免(“IDE”)申請，其中一項針對LiPlaCis^® 和一種是關於司多帕利的。然而，雖然回溯性研究指導我們的伴隨診斷的臨牀開發，但可能需要進行前瞻性臨牀試驗才能獲得FDA頒發的PMA

我們於2021年12月21日向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了我們的主要治療候選藥物多維替尼(Dovitinib)的新藥申請(NDA)，多維替尼是一種第二代“PAN”酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，FDA隨後認定該申請不夠完整，無法進行實質性審查，因此未被接受備案。正如下面進一步討論的，我們已請求與FDA召開會議， 討論額外的臨牀數據的性質和範圍，這可能包括一項或多項額外的臨牀試驗，這將是證明完整的NDA申請所必需的。在FDA對我們的NDA做出結論的同時，FDA也對我們的聯合診斷多維替尼的PMA申請做出了類似的決定。我們繼續擴大我們正在進行的其他兩個優先計劃的第二階段臨牀試驗的患者人數，這兩個計劃是關鍵DNA損傷修復酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的新型抑制劑Statoparib和Ixempra^®(伊克沙比隆)，一種選擇性微管抑制劑。我們還打算 機會性地收購其他有希望的腫瘤學資產，這些資產已經由其他製藥公司進行了先前的臨牀試驗 ，其臨牀數據有助於我們評估這些候選對象在測試患者羣體中是否具有良好的耐受性，在某些情況下，觀察到的抗癌或抗腫瘤活性將支持使用我們的DRP進行其他臨牀試驗^®我們是由我們的首席科學官Steen Knudsen博士和我們的信息技術高級副總裁Thomas Jensen於2004年在丹麥創立的，他們兩人都曾是丹麥技術大學的學術研究人員，致力於推進 新的生物信息學和診斷方法，以提高癌症患者對治療的反應。我們於2021年12月20日完成了我們的資本重組 股票交換並在納斯達克上市，收購了幾乎所有的資產，並承擔了我們的前身Allarity Treateutics A/S的幾乎所有 債務。

我們的臨牀和商業 開發團隊正在推進我們的靶向腫瘤學候選治療方案，所有這些候選方案之前都至少成功了 ，但第一階段臨牀證明該候選方案耐受性良好。我們的三項優先資產，dovitinib、Naroparib、 和Ixempra^®都是大型製藥公司的前候選藥物 。

我們的主要候選治療藥物dovitinib是包括FGFR和VEGFR在內的幾類酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，以前由諾華製藥公司通過多個適應症的3期臨牀試驗開發。如上所述，我們於2021年12月21日向FDA提交了一份NDA，用於根據我們的dovitinib-DRP選擇的轉移性腎細胞癌(mRCC或腎癌)的三線治療。^® 伴隨診斷。在提交NDA之前，我們向FDA提交了上市前批准(PMA)申請，以批准我們針對多維替尼的DRP^®配對診斷，用於選擇和治療可能對多維替尼有反應的患者。在2022年2月15日，我們收到了針對dovitinib NDA和DRP的拒絕提交(RTF)信函^®-多維替尼伴侶 診斷PMA。FDA聲稱，我們的NDA或PMA都不符合監管機構保證進行全面審查的要求。 FDA斷言的主要拒絕理由與Allarity使用先前的3期臨牀試驗數據有關，這些數據是由諾華公司在針對索拉非尼(拜耳)進行的“優勢”終點研究中生成的，以支持與DRP相關的“非劣勢”終點 ^®-多維替尼配對診斷。Allarity預計可能需要進行一項新的、預期的第三階段研究，以獲得多維替尼在美國的批准。該公司計劃在2022年第二季度與FDA進行討論，以澄清批准這一領先計劃的前進道路。

我們的第二優先治療候選藥物是斯通帕利布(以前的E7449)，這是一種關鍵的DNA損傷修復酶多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的新型抑制劑， 還對另一組重要的DNA損傷修復酶Tankyrase有抑制作用。Stenoparib以前是由衞材公司(Eisai)通過第一階段臨牀試驗開發的，我們目前正在Dana-Farber癌症研究所(波士頓，美國馬薩諸塞州)推進這種治療卵巢癌候選藥物的第二階段臨牀試驗，以及在美國和歐洲的更多試驗地點)及其特定於Stenoparib的DRP^®配套診斷，FDA此前已批准調查設備豁免(IDE)申請。

我們的第三優先治療方案是Ixempra^®一種選擇性微管抑制劑，已被證明幹擾癌細胞分裂，導致細胞死亡。Ixempra^® (Ixabpione)以前由百時美施貴寶開發並推向市場，目前由R-Pharm美國有限責任公司在美國銷售和銷售，用於治療轉移性乳腺癌，在此之前接受兩種或兩種以上化療。我們目前正在推進Ixempra^®， 及其藥物特異性DRP^®用於相同適應症的歐洲臨牀試驗2期的配套診斷，目標是最終向歐洲醫藥機構(EMA)提交營銷授權(MA)申請，以營銷Ixempra^®及其藥物特異性DRP^® 歐洲市場上的配套診斷。

我們已獲得知識產權許可，可開發、使用和營銷我們的兩種主要候選治療藥物多維替尼和斯通帕利布。因此，我們必須履行 這些許可協議下的所有義務，包括支付重大開發里程碑付款和未來銷售的特許權使用費 如果我們將來獲得多維替尼或速效普利布的營銷批准。如果我們未能履行許可協議規定的義務，我們可能會失去這些候選治療藥物的知識產權，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們專注於解決腫瘤學中未得到滿足的主要需求的方法利用了我們管理層在發現、藥物化學、製造、 臨牀開發和商業化方面的重要專業知識。因此，我們為我們的新化學實體創造了圍繞 物質組成的大量知識產權。我們方法的基礎包括：

下表總結了我們的候選治療方案：

最近 資本重組換股、資產收購和融資

我們以前稱為腫瘤學合資A/S，並於2020年10月7日更名為Allarity Treateutics A/S。2021年4月6日，我們成立了特拉華州的Allarity治療公司，以便進行資本重組換股，與投資者進行管道融資，並將我們股票的交易從納斯達克第一北方增長市場：斯德哥爾摩轉移到美國的納斯達克。2021年5月20日，我們與我們、我們特拉華州的全資子公司Allarity收購子公司Allarity 收購子公司Allarity治療公司A/S簽訂了資本重組換股協議，並於2021年9月23日對該協議進行了修訂和重述。Aktieselskab 根據丹麥法律(“Allarity Treateutics A/S，或Allarity A/S”)組織，但須經Allarity A/S股東特別股東大會(“股東特別大會”)批准資本重組 股份交易所。Allarity治療A/S的股東於2021年11月22日在股東特別大會上批准資本重組股份交易所。於2021年12月17日，就資本重組股份交易所而言，吾等與吾等收購附屬公司及Allarity A/S訂立資產購買協議(“收購協議”)，據此，Allarity A/S同意出售，而吾等收購附屬公司同意購買Allarity A/S的全部資產及與Allarity A/S業務有關的若干指定負債(定義見購買協議)， 總收購價為8,075,824股本公司普通股，外加承擔指定負債。

於2021年12月20日，吾等 完成購買協議中擬進行的交易，據此，吾等的收購附屬公司收購了Allarity A/S的實質 所有資產並承擔了Allarity A/S的幾乎所有負債。在交易完成之際，吾等的收購 附屬公司收購了Allarity A/S的實質所有資產和負債，以交換根據S-4表格(美國證券交易委員會文件第333-258968號)發佈的登記聲明 所發行的普通股股份，該聲明於2021年11月5日宣佈生效。在資本重組股票交易所結束時，Allarity A/S的所有股東成為我們的股東，擁有我們與他們在Allarity A/S擁有的基本相同的百分比所有權。Allarity之前擁有的所有業務 A/S由我們通過我們的收購子公司擁有和經營。

由於吾等為進行資本重組而成立為 美國證券交易委員會規則第405條所界定的“企業合併相關殼公司” 股份交易所，故於資本重組股份交易所完成後成為吾等前身的前母公司Allarity Treeutics A/S被視為資本重組股份交易所的會計收購人。雖然我們是Allarity治療A/S在資本重組換股中的合法收購人，但由於Allarity治療A/S被視為會計收購人，因此Allarity治療A/S的 歷史合併財務報表在資本重組換股完成時成為我們的歷史合併財務報表。

私募(PIPE融資)

於2021年5月20日籤立資本重組股份交易所的同時，吾等與投資者訂立證券購買協議(“SPA”)及相關 協議，其中吾等同意出售20,000股A系列優先股(“優先股”)，而投資者同意購買20,000股A系列優先股(“優先股”)，以及認購權證以購買額外普通股(“管道認股權證”)，總購買價為2,000萬美元，成交條件為完成我們的資本重組股份交換及 我們的普通股在納斯達克上市。在執行SPA的同時，吾等還與投資者簽訂了登記權利協議(RRA)，其中吾等同意登記的普通股數量等於優先股轉換後可發行的普通股的最大數量 ，轉換價格等於$80,000,000 的20%除以當時已發行的普通股數量(“底價”)加上行使PIPE認股權證時可發行普通股的125%，或最高12,618，590股我們的普通股。這類股票是在最初於2021年9月13日提交給美國證券交易委員會的S-1表格登記聲明(美國證券交易委員會檔案號333-259484)上登記轉售的，該登記聲明於2021年12月20日宣佈生效。根據RRA的條款，如果我們未能保持註冊聲明的有效性超過RRA規定的定義的允許寬限期, 如果我們未能保持註冊聲明的有效性，我們將產生相當於投資者投資的2%的某些註冊延遲付款，並在此之後每三十(30)天支付一次。未能維持登記聲明的有效性亦構成優先股成本責任下的“觸發事件”，將導致應計及支付股息，並使投資者有權贖回其剩餘優先股 ，最低溢價為優先股換股金額的125%，詳情如下。

在其資本重組股票交易所結束的同時，我們根據SPA結束了PIPE投資。2021年12月20日，我們以每股1,000美元的價格向投資者發行了20,000股 優先股和普通股認購權證，以9.9061美元的初始行權價向投資者購買2018,958股普通股，總購買價為2,000萬美元。優先股每股有權以9.9061美元的初始固定轉換價格轉換為我們普通股的股票。然而，如果(I)我們的普通股價格在一段時間內低於9.9061美元(“價格失敗”)；或者(Ii)在確定日期之前的前一個交易日結束的十(Br)個交易日內，我們的普通股在納斯達克上的日總美元交易量(如彭博社報道)除以(Y)十(10)美元的總和少於1,500,000美元(“交易量 最大故障”)，每股優先股有權以90%的價格轉換，價格等於緊接交割前十(10)個交易日內最低的兩(br}個VWAP之和的90%除以兩(2)(“90%轉換價格”)，但不低於底價，或在該價格失敗或成交量最大失敗時，我們普通股在轉換前十(10)天內的日均美元成交量除以十(10)美元的總和小於2,000美元，000(“成交量 交替失效”)，則每股優先股有權以固定轉換價格或等於緊接交割前十(10)個交易日內最低的兩(2)個VWAP之和的80%除以兩個 (2)(“80%轉換價格”)的較低價格進行轉換。, 但不低於底價(如90%換算價或80%換算價，視情況而定，即“替代換算價”)。如果發生COD 中定義的某些“觸發事件”，例如違反註冊權協議、暫停交易，或我們在行使轉換權時未能將優先股轉換為普通股，在行使PIPE認股權證時未能發行我們的普通股，未能在任何股息日宣佈 並向任何持有人支付任何股息，我們的債務或合同義務的某些違約，或“破產 觸發事件”(如COD中的定義)，然後，只要觸發事件繼續，我們可能被要求支付股息，股息加在優先股的聲明價值上，金額為每年18%，但每季度以現金支付，或者贖回優先股，現金金額至少為優先股轉換金額(如COD中定義)的125%，或優先股有權以替代轉換價格轉換為普通股的 轉換金額的125%。在 我們遇到“控制權變更”的情況下(定義見COD)，我們還可能被要求贖回優先股 ，以換取至少為其轉換金額125%的現金。此外，如果我們的普通股在納斯達克開始交易後30天 轉換前十(10)天的日均美元交易量除以十(10)美元之和小於2,500,000美元，則 優先股應有權獲得相當於優先股聲明價值增加8%或每股聲明價值增加 80美元的一次性股息，得出聲明價值1美元, 每股優先股收益為080歐元。此股息是在2022年第一季度支付的。Allarity Treateutics，Inc.的A系列可轉換優先股指定證書已於2021年9月13日作為公司S-1表格註冊説明書的附件3.4提交給美國證券交易委員會。

於2022年5月4日，本公司與投資者於2022年4月27日訂立容忍協議及豁免，其中投資者確認在2022年4月27日之前並未發生根據《消費者責任法案》所界定的觸發事件，第5(A)(Ii)項下的觸發事件將於並已於2022年4月29日發生 ，而就註冊延遲付款而言，本公司有義務根據《註冊延遲協議》支付，以及根據《容忍協議》和豁免條款，公司有義務支付的額外費用和投資者在準備《容忍協議》和豁免時產生的法律費用共計538,823.00美元，且只要本公司支付在《容忍協議》和《豁免協議》執行後根據《寬恕協議》到期並應支付的登記延遲付款， 投資者同意不行使因《破產觸發事件》第5(A)(Ii)節和《管道認股權證》第4(C)(Ii)節下的觸發事件而產生的《破產保護協議》項下的任何權利或補救措施，直至(I)緊接破產觸發事件發生之日的前一天，(Ii)《承諾書》第(Br)5(A)節規定的任何其他觸發事件發生的日期(不包括僅因《承諾書》第5(A)(Ii)節和《管道保證書》第4(C)(Ii)節而產生的任何觸發事件)；(Iii)本公司根據《容忍協議》和豁免條款違反規定的時間；(Iv)根據《承諾書》定義的轉售可用日期；及(V)2022年6月4日(該期間，“承諾期”)。只要本公司沒有違反其根據《容忍協議》和《豁免協議》承擔的義務，自本公司根據《化學需氧量協議》第5(A)(Ii)條治癒觸發事件之日起的第二個交易日起生效, 投資者同意放棄其在《容忍協議》和《豁免協議》日期之前因《COD》第5(A)節和《PIPE認股權證》第4(C)(Ii)節的觸發事件而產生的《COD》項下 項下可能擁有的任何權利或補救。

最近的業務發展

與OnCoheros簽訂許可協議

2022年1月，我們與OnCoheros生物科學公司(“OnCoheros”)簽訂了若干獨家許可協議(統稱為“許可協議”)。根據許可協議，OnCoheros將獲得我們的治療候選藥物dovitinib(泛靶向激酶抑制劑)和Stenoparib(PARP抑制劑)的獨家全球開發權，並負責它們在兒科癌症領域的進一步臨牀開發。作為許可協議的一部分，OnCoheros將獲得兒科癌症的商業化權利 ，這取決於我們對每個計劃的第一個回購選項，我們將獲得每個計劃的預付許可費和監管 里程碑。如果我們不重新獲得兒科領域的權利，我們將進一步從OnCoheros獲得在兒科癌症市場銷售Stenoparib和dovitinib的某些臨牀/監管里程碑付款和特許權使用費。

發展里程碑 付款

根據許可協議，如果發生以下情況， 我們還將有權獲得與dovitinib和Stenoparib的開發和商業化有關的某些里程碑式付款：(I)產品在美國獲得監管批准，以及(Ii)產品在歐盟獲得監管批准。每筆里程碑付款僅支付一次，無論產品實現相應里程碑事件的次數為 次，也無論實現此類里程碑事件的產品數量有多少。 如果實現了所有里程碑事件，則根據每個相應的許可協議，我們將有權獲得最高200萬美元的里程碑付款 。

專利權使用費支付

除上述里程碑式的付款外，OnCoheros還同意根據dovitinib和Stenoparib衍生的所有 產品在使用費期限內的年淨銷售額向我們支付使用費，該使用費期限由各個國家/地區和逐個產品 確定，該期限自任何產品在該國家/地區的首次商業銷售開始，截止於(A) 在(I)我們的知識產權和/或(Ii)在該國家/地區的聯合知識產權的最後一個有效權利要求期滿(如果但僅在以下情況下，這種共同知識產權產生於(Br)協議中規定的臨牀開發計劃下的活動，或(B)該許可藥物在該國首次商業銷售之日的十五(15)週年。我們將有權按年淨銷售額的3%(3%)至8%(8%)、年淨銷售額的6%(6%)至11%(11%)、年淨銷售額的6%(6%)至11%(11%)以及超過2億美元的年淨銷售額的8%(8%)至13%(12%)支付版税。如果某一產品不在該國家/地區的許可專利的有效主張範圍內，我們有權獲得的許可使用費金額可能會減少 。

與OnCoheros的 許可協議將按產品和國家/地區繼續生效，直至上述適用的 版税期限到期。然而，許可協議可由OnCoheros在每個許可協議生效日期一週年 之後的任何時間終止，原因包括：(I)九十(90)天的書面通知(如果該通知是在首次商業銷售之前提供的)，以及(Ii)180(180)天的書面通知(如果該通知是在第一次商業銷售的當天或之後提供的)。如果OnCoheros 對許可協議中包括的我們的任何許可專利提出質疑，我們也可以提前六十(60)天書面通知終止許可協議。如果另一方在六十(60)天內未得到糾正，或者在任何一方申請破產的情況下，任何一方也可以在另一方嚴重違反協議時終止許可協議。

修改並重新簽署了與Liplome和Chosa的許可協議

2022年3月28日，我們的全資子公司Allarity歐洲治療公司(“Allarity Europe”)與根據丹麥法律成立的公司Liplome Pharma APS(“Liplome”)和根據丹麥法律成立的公司Chosa APS(“Chosa”)就LiPlaCis的開發和商業化簽訂了經修訂和重述的許可協議(經修訂的許可協議)。^® 作為治療癌症的藥物。經修訂的許可協議轉讓、修訂和重述了日期為2016年2月15日的原始許可協議 ，隨後由我們和Liplome之間於2021年1月27日對其進行了修訂和重述(“原 協議”)。根據最初的協議，我們獲得了開發和商業化LiPlaCis的獨家許可^®作為癌症治療藥物。根據與根據挪威法律成立的Smerud醫學研究國際AS公司(“Smerud”)於2020年6月26日簽訂的獨家許可協議(“2020分許可協議”) ，我們將我們的獨家權利再許可給LiPlaCis。^®和2X-111(一種2期抗癌藥物，是化療藥物阿黴素的靶向脂質體制劑)，給Smerud。根據經修訂的許可協議，雙方同意終止2020年的再許可協議，並以Smerud的關聯公司Chosa取代Allarity Europe作為獨家許可方，以進一步推進LiPlaCis的臨牀開發和商業化 ^®.

根據修訂後的許可協議，Chosa取代Allarity Europe成為LiPlaCI的獨家許可方^®技術。 此外，我們還授予Chosa獨家、免版税、可轉讓和可再許可的許可證，用於(I)我們的DRP^® 專用於順鉑或LiPlaCI的配套診斷程序^®(順鉑的脂質體制劑)用於研究和開發順鉑^® 產品，以及(Ii)使用我們擁有的任何和所有專有技術和知識產權，以供Chosa使用我們的DRP^® 專用於順鉑或LiPlaCI的配套診斷^®(順鉑的脂質體制劑)用於LiPlaCis的開發和商業化^® 產品，如修改後的許可證協議所設想的那樣。

發展里程碑 付款

根據經修訂的許可協議，我們有權從Chosa獲得與LiPlaCI的開發和商業化有關的某些里程碑式付款 ^® 在發生以下事件時，哪些里程碑付款將與LiPlatome共享： (I)產品在美國監管部門批准後，(Ii)產品在歐洲任何國家/地區獲得監管部門批准後， 包括歐洲市場管理局集中備案時，(Iii)根據產品在美國的累計淨銷售額首次實現，以及(Iv)根據產品在歐洲任何國家/地區的累計淨銷售額首次實現。每筆 里程碑付款僅支付一次，無論產品 實現相應里程碑事件的次數，也不管實現此類里程碑事件的產品數量。如果實現了所有里程碑，則我們將有權根據修訂後的許可協議獲得高達350萬美元的里程碑付款(“里程碑付款”)。

由於修改後的許可協議，我們不再擁有任何使用或商業化LiPlaCI的權利^® 並且 只有在實現各自的里程碑時才有權獲得里程碑付款。

LiPlaCis支持協議 與Smerud、Chosa和LiPlatome

在簽訂經修訂的許可協議的同時，我們於2022年3月28日與Allarity歐洲公司、Smerud公司、Chosa公司和Liplome公司簽訂了LiPlaCis支持協議(“支持協議”)。根據支持協議的條款，我們同意(I) 向LiPlatome支付我們從 Smerud獲得的一定比例的商業化收益(定義見原始協議)，作為與LiPlaCis之前工作相關的債務取消^® Smerud將於簽署支持協議時向LiPlatome支付2,273,020丹麥克朗以履行其責任，(Ii)根據許可協議的條款平均分享里程碑付款 ，據此預期於所有里程碑達成後，吾等按比例分享里程碑付款最高可達350萬美元，(Iii)修訂及重述原有許可協議，及(Iv) 終止訂約方根據支持協議的條款預期的2020年再許可協議。

儘管 2020年再許可協議第8.1條關於與某些知識產權(以及其中定義的術語)的所有權相關的權利的規定，但根據支持協議的條款並與終止我們對LiPlaCI的獨家許可權利有關，這些知識產權(及其定義的術語)已同意不受限制地繼續存在。^®根據修訂後的許可協議，Smerud和Allarity Europe於2022年3月28日同意終止2020年的再許可協議。然而，儘管終止了 2020分許可協議，我們目前仍在與Smerud就進一步開發2X-111進行談判。

與諾華公司許可協議的第一修正案

2022年4月12日，Allarity Treateutics丹麥APS(“Allarity丹麥”或“OV-SPV2”)，Allarity歐洲治療公司(“Allarity Europe”)的子公司，我們的作為一家全資子公司，諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)向根據瑞士法律成立的公司諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)重新發行了本金為100萬美元(1,000,000美元)的可轉換本票(“票據”)。本附註乃根據《許可協議第一修正案》重新發行，生效日期為二零二二年三月三十日(“第一修正案”)，由許可方及雙方訂立，修訂了許可方先前就該化合物訂立的於2018年4月6日訂立的許可協議(“原協議”) 。《第一修正案》修訂並重申了原協議第11.7節，將修訂後的附註添加到第11.7節第二段的可強制執行索賠清單中，使修訂後的附註可根據紐約州法律作為Allarity丹麥公司的法定義務(f/k/a OV-SPV2 APS)強制執行。 原始協議和附註的所有其他條款保持不變，並保持完全有效。

成為一家新興成長型公司和一家規模較小的報告公司的意義

我們是2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用適用於非“新興成長型公司”的其他上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及豁免 就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何黃金降落傘付款舉行不具約束力的諮詢投票的要求 。此外，《就業法案》第107條還規定，“新興成長型公司”可以利用《證券法》第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則 。換句話説，“新興成長型公司”可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們沒有選擇推遲採用新的或修訂的會計準則，因此，我們將在非新興成長型公司需要採用新的或修訂的會計準則的相關日期遵守該等準則。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股吸引力降低，因為我們可能會依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降, 我們的普通股交易市場可能不那麼活躍，我們的股價可能更不穩定。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是 一家“新興成長型公司”。我們將一直是一家“新興成長型公司”，直至(I)我們的年度總收入達到或超過10.7億美元的財政年度的最後一天；(Ii)我們的財政年度的最後一天；(br}我們的資本重組換股完成五週年之日；(Iii)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；或(Iv)根據美國證券交易委員會規則，我們被視為大型加速申請者的日期。

此外，我們是S-K條例第10(F)(1)項所界定的“較小的報告公司”。即使在我們不再符合新興成長型公司的資格後， 我們仍有資格成為“較小的報告公司”，這將使我們能夠繼續利用許多相同的 豁免披露要求，包括僅提供最近兩個財政年度的已審計財務報表，以及在我們的定期報告和委託書中減少有關高管薪酬的披露義務。在資本重組股票交易所完成後，如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元或(Ii)我們在最近結束的財政 財年的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能繼續是一家規模較小的報告公司。在我們利用這種減少的披露義務的程度上，這也可能使我們的財務報表難以或不可能與其他上市公司進行比較。

企業信息

於2021年4月6日，我們被註冊為Allarity Treeutics，Inc.，一家特拉華州的公司，目的是進行我們的資本重組股票交換， 我們的管道融資，並將我們股票的交易從納斯達克第一北方增長市場：斯德哥爾摩轉移到美國的納斯達克。在我們的資本重組股票交易所於2021年12月完成時，我們收購了幾乎所有的 資產，並承擔了我們的母公司Allarity Treeutics A/S的幾乎所有債務。因此，我們的母公司在資本重組股票交易所完成後成為我們的前身 。我們的母公司最初組織為腫瘤學風險投資公司A/S，以及阿克提塞爾斯卡布 根據丹麥法律組織，並於2020年10月7日更名為Allarity Treateutics A/S。

我們的主要行政辦公室位於馬薩諸塞州坎布里奇市百老匯201室210號，郵編：02139，電話號碼是(401)426-4664。我們的公司網站 地址是Www.allarity.com。本年度報告中包含或可通過我們的網站訪問的信息不屬於本年度報告的一部分， 本年度報告中包含我們的網站地址僅作為非活動文本參考。

Allarity及其子公司擁有或有權使用與其業務運營相關的商標、商號和服務標誌。此外， 其名稱、徽標以及網站名稱和地址是其商標或服務標誌。本年度報告中出現的其他商標、商號和服務標記 均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，在某些情況下，本年度報告中提及的商標、商品名稱和服務標誌未列出適用的^®、™和 SM符號，但它們將根據適用法律在最大程度上維護其對這些商標、商品名稱和服務 標記的權利。

生意場

本年度報告包含關於我們的行業、我們的業務和我們的候選治療對象的市場的 估計、預測和其他信息，包括有關這些市場的估計規模和某些醫療條件的發生率的 數據。我們從內部估計和研究以及學術和行業研究、出版物、調查和第三方(包括政府機構)進行的研究中獲得了本年度報告中列出的行業、市場和類似數據。在某些情況下，我們不會明確提及此數據的來源 。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息固有地受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。雖然我們相信我們的內部研究是可靠的，但此類研究尚未得到任何第三方的驗證。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，通過與我們的專有DRP一起開發差異化和新穎的候選治療方案，瞄準了腫瘤學中一些最大的未得到滿足的需求。^®精確醫學方法中的伴隨診斷學。我們的業務戰略包括重點 利用我們專有的DRP^®配套診斷平臺，以簡化藥物開發流程，並識別將從其他生物技術或製藥公司在根據向FDA提交的IND申請啟動臨牀試驗後 放棄或擱置的候選治療方案中受益的患者，包括未能在其臨牀試驗中建立的原始終點獲得統計 顯著性的候選方案。我們使用我們專有的DRP^®伴隨診斷平臺，通過針對和評估具有基因簽名(由我們的DRP確定)的患者亞羣來推進候選治療^®配套診斷平臺，這可能會與藥物療效和患者對治療的反應相關。 雖然我們尚未成功獲得任何候選治療或配套診斷的監管或營銷批准，但我們相信我們的方法有可能通過識別和選擇更有可能對治療有反應的患者羣體來減少藥物開發的成本和時間，但我們的戰略存在風險和不確定性，不同於其他 生物技術公司，這些公司只專注於沒有失敗臨牀開發歷史的新候選治療。通過使用我們的DRP^®為我們的每個候選治療方案生成特定藥物配對診斷的平臺，如果獲得FDA的批准，我們相信我們的候選治療方案有潛力通過選擇最有可能從我們的每個候選治療方案中受益的患者來推進個性化藥物的目標，並避免治療無效患者。我們的所有候選療法都是臨牀階段資產，FDA尚未批准我們的任何候選療法或我們的任何 DRP^®伴隨診斷。正如本年度報告中所使用的，有關使用我們專有DRP的聲明^® 附帶診斷程序或我們專有的DRP^®平臺或我們觀察到的候選治療藥物可能具有抗癌或抗腫瘤活性，或者在患者羣體中觀察到耐受性良好，不應被解釋為我們已經解決了任何候選治療藥物或DRP的所有安全性和/或有效性問題^®伴隨診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

我們的DRP^®伴侶診斷平臺已由我們通過35項臨牀試驗的回溯性觀察性研究進行了回顧性驗證，這些試驗 由其他公司進行或贊助。FDA認為，回溯性觀察性研究是指研究確定人羣，並根據歷史數據(即研究開始前產生的數據)和研究設計時確定的相關變量和結果確定暴露/治療情況。看見,FDA真實世界證據計劃的框架，第6頁(2018年12月)，Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我們的追溯性驗證，以支持兩項用於進行臨牀試驗的研究設備豁免(“IDE”)申請，其中一項針對LiPlaCis^® 和一種是關於司多帕利的。然而，雖然回溯性研究指導我們的伴隨診斷的臨牀開發，但可能需要進行前瞻性臨牀試驗才能獲得FDA頒發的PMA

我們於2021年12月21日向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了我們的主要治療候選藥物多維替尼(Dovitinib)的新藥申請(NDA)，多維替尼是一種第二代“PAN”酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，FDA隨後認定該申請不夠完整，無法進行實質性審查，因此未被接受備案。正如下面進一步討論的，我們已請求與FDA召開會議， 討論額外的臨牀數據的性質和範圍，這可能包括一項或多項額外的臨牀試驗，這將是證明完整的NDA申請所必需的。在FDA對我們的NDA做出結論的同時，FDA也對我們的聯合診斷多維替尼的PMA申請做出了類似的決定。我們繼續擴大我們正在進行的其他兩個優先計劃的第二階段臨牀試驗的患者人數，這兩個計劃是關鍵DNA損傷修復酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的新型抑制劑Statoparib和Ixempra^®(伊克沙比隆)，一種選擇性微管抑制劑。我們還打算 機會性地收購其他有希望的腫瘤學資產，這些資產已經由其他製藥公司進行了先前的臨牀試驗 ，其臨牀數據有助於我們評估這些候選對象在測試患者羣體中是否具有良好的耐受性，在某些情況下，觀察到的抗癌或抗腫瘤活性將支持使用我們的DRP進行其他臨牀試驗^®我們是由我們的首席科學官Steen Knudsen博士和我們的信息技術高級副總裁Thomas Jensen於2004年在丹麥創立的，他們兩人都曾是丹麥技術大學的學術研究人員，致力於推進 新的生物信息學和診斷方法，以提高癌症患者對治療的反應。我們於2021年12月20日完成了我們的資本重組 股票交換並在納斯達克上市，收購了幾乎所有的資產，並承擔了我們的前身Allarity Treateutics A/S的幾乎所有 債務。

我們的臨牀和商業開發團隊正在 推進我們的靶向腫瘤候選治療方案，所有這些方案之前都取得了成功，至少在第一階段臨牀 表明該候選方案耐受性良好。我們的三項優先資產，dovitinib、mitoparib和Ixempra^® (依沙比隆)都是大型製藥公司的前候選藥物。

我們的主要候選治療藥物dovitinib是包括FGFR和VEGFR在內的幾類酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，以前由諾華製藥公司通過多個適應症的3期臨牀試驗開發。如上所述，我們於2021年12月21日向FDA提交了一份NDA，用於根據我們的dovitinib-DRP選擇的轉移性腎細胞癌(mRCC或腎癌)的三線治療。^® 伴隨診斷。在提交NDA之前，我們向FDA提交了上市前批准(PMA)申請，以批准我們針對多維替尼的DRP^®配對診斷，用於選擇和治療可能對多維替尼有反應的患者。在2022年2月15日，我們收到了針對dovitinib NDA和DRP的拒絕提交(RTF)信函^®-多維替尼伴侶 診斷PMA。FDA聲稱，我們的NDA或PMA都不符合監管機構保證進行全面審查的要求。 FDA斷言的主要拒絕理由與Allarity使用先前的3期臨牀試驗數據有關，這些數據是由諾華公司在針對索拉非尼(拜耳)進行的“優勢”終點研究中生成的，以支持與DRP相關的“非劣勢”終點 ^®-多維替尼配對診斷。Allarity預計可能需要進行一項新的、預期的第三階段研究，以獲得多維替尼在美國的批准。該公司計劃在2022年第二季度初與FDA進行討論，以明確批准這一領先計劃的前進道路。

我們的第二優先治療候選藥物是斯通帕利布(以前的E7449)，這是一種關鍵的DNA損傷修復酶多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的新型抑制劑， 還對另一組重要的DNA損傷修復酶Tankyrase有抑制作用。Stenoparib以前是由衞材公司(Eisai，Inc.)通過第一階段臨牀試驗開發的，我們目前正在Dana-Farber癌症研究所(美國馬薩諸塞州波士頓)推進這種治療卵巢癌候選藥物的第二階段臨牀試驗。以及其特定於速記多巴利尿的DRP^®伴隨診斷，FDA此前已批准了調查設備豁免(IDE)申請。

我們的第三優先治療方案是Ixempra^®(一種選擇性微管抑制劑)，已被證明幹擾癌細胞分裂，導致細胞死亡。Ixempra^®(Ixabpione)以前由百時美施貴寶開發並推向市場， 目前由R-Pharm US LLC在美國營銷和銷售，用於治療轉移性乳腺癌，在此之前接受兩種或兩種以上化療。我們目前正在推進Ixempra^®及其藥物特異性DRP^®配對診斷， 針對相同適應症的歐洲第二階段臨牀試驗，目標是最終向歐洲藥品管理局(EMA)提交營銷授權(MA)申請，以營銷Ixempra^®及其藥物特異性DRP^®歐洲市場上的伴侶診斷軟件。

我們已獲得知識產權許可，可開發、使用和營銷我們的兩種主要候選治療藥物多維替尼和斯通帕利布。因此，我們必須履行 這些許可協議下的所有義務，包括支付重大開發里程碑付款和未來銷售的特許權使用費 如果我們將來獲得多維替尼或速效普利布的營銷批准。如果我們未能履行許可協議規定的義務，我們可能會失去這些候選治療藥物的知識產權，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們專注於解決腫瘤學中未得到滿足的主要需求的方法利用了我們管理層在發現、藥物化學、製造、 臨牀開發和商業化方面的重要專業知識。因此，我們為我們的新化學實體創造了圍繞 物質組成的大量知識產權。我們方法的基礎包括：

下表總結了我們的候選治療方案：

我們的主要候選治療藥物dovitinib(以前的TKI258)旨在成為第二代“PAN”酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，具有抑制多種類型的腫瘤驅動酪氨酸激酶(受體和內部)的能力，包括FGFR、VEGFR、PDGFR、c-Kit、Flt-3、 和CSF-1。許多泛TKI被批准並用於癌症的治療，包括索拉非尼(Nexar^®，拜耳) 和Lenvatinib(LENVIMA^®，衞材)，這類藥物越來越顯示出與免疫腫瘤學藥物相結合的前景，包括檢查點抑制劑。多維替尼之前由諾華公司在56項臨牀試驗和3期臨牀試驗中開發，在第三階段臨牀試驗中，它顯示出與拜耳的索拉非尼對第三種腎癌治療的等效性(具有相似的不良事件描述) 。此前，多維替尼還顯示出令人鼓舞的2期臨牀試驗結果，用於治療胃腸道間質瘤、子宮內膜癌、乳腺癌和肝癌。我們已經追溯驗證了我們的DRP^®使用臨牀試驗基因表達數據(來自患者活組織檢查)對多維替尼進行伴隨診斷 ，該候選治療方案的前2期和3期臨牀試驗的基因表達數據。在對這些試驗的回顧分析中，選擇了使用我們的多維替尼-DRP的患者^®與DRP相比，中位總存活率提高了50%(50%^®陰性患者。我們計劃在美國和歐洲尋求多維替尼的初步市場批准，用於治療腎細胞癌或其他適應症(根據FDA的反饋) 使用我們針對多維替尼的DRP^®輔助診斷以選擇和治療可能有反應的患者。隨後，我們 計劃擴大該候選治療方案的批准單一療法適應症，潛在地將乳腺癌、GIST、子宮內膜、 和/或肝癌中的一種或多種藥物用於治療，並尋求聯合治療的批准，例如使用PD-1抑制劑的多維替尼。我們相信，如果獲得批准，多維替尼將作為單一療法和聯合療法產品廣泛適用，並在泛TKI市場獲得市場份額。如上所述 ，由於FDA認定我們於2021年12月21日提交的保密協議不夠完整，不足以進行實質性審查，因此未被接受備案，我們預計我們將需要進行額外的預期臨牀試驗 以支持我們對先前臨牀試驗的回顧分析。

我們的第二優先治療候選藥物斯通帕利是關鍵DNA損傷修復酶多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的選擇性抑制劑，在臨牀相關劑量中，它還具有對另一組重要的DNA損傷修復酶Tankyrase的獨特抑制作用。DNA損傷修復機制對哺乳動物細胞的生存和複製至關重要，因此抑制關鍵的DNA損傷修復酶，如PARP，已被臨牀證明在治療癌症方面是有益的。Tankyrase是細胞複製過程中參與穩定和維持端粒(染色體DNA末端)的酶，因此Tankyrase的破壞被認為提供了另一種阻礙癌細胞生長的機制。目前有許多PARP抑制劑被批准並用於治療癌症，主要是卵巢癌和乳腺癌。這些批准的PARP抑制劑大多使用BRCA基因的突變，BRCA基因編碼另一種重要的DNA損傷修復酶，作為患者是否對PARP抑制劑有反應的生物標記物。理論 是，在BRCA中已經有缺陷的腫瘤，然後用PARP抑制劑治療，將遭受比BRCA活躍的腫瘤更高的細胞/腫瘤死亡 ，這有效地導致了多個DNA損傷修復途徑的協同抑制。與競爭對手的PARP抑制劑相比，Stenoparib表現出了更好的治療和毒性特徵，如果 獲得批准，它有可能成為一種有益的藥物。除了斯奈帕利布的雙重PARP和tankyrase抑制活性外，我們認為它可能跨越血腦屏障(Bbb)--可能導致治療原發腦癌和體內其他腫瘤腦轉移的機會 --表現出更好的細胞輸出抵抗性, 與許多其他批准的PARP抑制劑相比，顯示出更低的骨髓毒性。

此外，我們已經開發並追溯驗證了我們的Stenoparib-DRP^®使用該候選治療方案的前一階段臨牀試驗的臨牀試驗活組織切片進行伴隨診斷。在這項試驗的回顧分析中，我們觀察到，選擇使用我們的Stenoparib-DRP的患者^®與DRP相比，總體存活率提高了四倍^®陰性 名患者。我們推定的Stenoparib-DRP^®與單獨使用包括BRCA突變在內的單一生物標記物相比，伴隨診斷確定了更廣泛的應答患者亞組 ，從而潛在地使更多患者能夠接受治療。目前上市的PARP抑制劑在過去幾年中產生了超過20億美元的銷售額，隨着這些藥物聯合使用 治療方法，銷售額正在增加。根據已公佈的行業消息來源，僅用於治療卵巢癌和胰腺癌的PARP抑制劑的銷售額在2026年預計將達到90億美元。我們計劃使用我們的Stenoparib-DRP，在美國為治療晚期卵巢癌申請初步市場批准^®輔助診斷以選擇和治療可能的響應者 患者。我們目前正在推進Dana-Farber癌症研究所(波士頓，美國馬薩諸塞州)治療晚期卵巢癌的Stenoparib第二階段臨牀試驗，以及在美國和歐洲的更多試驗點，以及Stenoparib特異性DRP^® 配套診斷，FDA此前已批准了調查設備豁免(IDE)申請。

我們的第三優先治療候選藥物Ixempra^®(Ixabpione)，是一種選擇性微管抑制劑，通過有絲分裂阻滯幹擾癌細胞分裂，導致細胞死亡。微管是結構蛋白微管的聚合物，它構成細胞骨架的一部分，為哺乳動物細胞提供結構和形狀。它們在有絲分裂紡錘體的形成中起着至關重要的作用，該紡錘體確保在細胞分裂過程中將複製的染色體適當地分離到子細胞中。Ixempra^® 以前由百時美施貴寶(百時美施貴寶)開發並推向市場，目前由R-Pharm US LLC在美國銷售和銷售，用於治療轉移性乳腺癌，在此之前接受兩種或兩種以上化療。目前有許多微管抑制劑 被批准用於治療許多癌症，如卵巢癌和乳腺癌，包括Halaven^® (甲磺酸淫羊藿素)，泰素帝^®(多西紫杉醇)和阿布拉沙星^® (納米白蛋白結合紫杉醇)。目前上市的微管抑制劑在過去幾年裏產生了巨大的銷售額。 例如，Halaven的銷售^®僅衞材(Eisai)在2019年的收入就約為4億美元。我們已經 以前開發並回顧驗證了我們的Ixabpione-DRP^®使用Ixempra先前第二階段臨牀試驗的基因表達數據進行診斷^® 通過BMS。在這項試驗的回顧分析中，選擇了使用我們推定的Ixabpione-DRP的患者^® 與隨機選擇的接受伊克沙比隆治療的患者相比，伴隨診斷的完全緩解率增加了58%。 我們目前正在推進Ixempra^®以及它的DRP^® 配對診斷，在轉移性乳腺癌的2期歐洲臨牀試驗中，接受兩種或更多先前化療的治療， 最終向歐洲市場的EMA提交上市批准。R-Pharm US，LLC持有該資產的第一個回購選擇權 。

我們還在通過外部夥伴關係和外部許可安排開發幾個次要的候選治療方案，包括DRP^®LiPlaCis的配套診斷^®和Irofulven與Irofulven特定的DRP相結合^®配對診斷，通過選擇和治療最有可能對每種藥物有反應的患者來提高治療效益和患者結果。LiPlaCis^®順鉑是一種先進的靶向脂質體順鉑，是世界上使用最廣泛的化療藥物之一。雖然我們之前擁有從LiPlatome Pharma APS開發該藥物的獨家許可，但在2022年3月28日，我們同意將我們的獨家開發權轉讓給Smerud醫學研究國際AS的附屬公司Chosa APS，並已超過我們的DRP許可^®LiPlaCis的配套診斷^®致 Chosa。具體的LiPlaCis^®製劑利用專有的磷脂酶A(sPLA2-IIA)裂解底物，在腫瘤細胞存在的情況下控制、選擇性地水解、破壞和釋放藥物有效載荷。這種給藥載體可能導致藥物直接聚集在腫瘤部位，從而潛在地增加針對腫瘤的藥物靶向性 ，並減少眾所周知的順鉑的負面、偏離目標的藥物效果和毒性。我們之前已開發並 回溯驗證了DRP^®順鉑的伴隨診斷特異性，我們認為它使我們能夠識別 並治療最有可能對該治療候選藥物有反應的患者。

我們的治療候選藥物 2X-111是世界上使用最廣泛的化療藥物之一多柔比星的先進靶向脂質體配方。我們從2BBB Medicines，B.V.獨家獲得了該候選治療藥物的許可。我們相信，利用谷胱甘肽增強型聚乙二醇脂質體給藥系統的特定2X-111配方可能允許2X-111穿過血腦屏障(BBB)，從而有可能治療原發腦腫瘤，如多形性膠質母細胞瘤(GBM)和源於腦外癌症的繼發性腦腫瘤， 如轉移性乳腺癌。這類腦瘤的治療在癌症護理中是一個重要的未得到滿足的需求，因為患有原發腦瘤和轉移瘤的患者幾乎沒有有意義的治療選擇。我們之前開發並回溯驗證了DRP^®阿黴素的配對診斷特異性，這可能使我們能夠識別和治療最有可能對該治療候選藥物有反應的患者。2X-111之前在第二階段試驗(未使用DRP)中顯示了令人鼓舞的結果^®(Br)同時治療GBM和MBC腦轉移。2020年6月，我們將此計劃的許可外包給了我們在歐洲的長期CRO合作伙伴Smerud 國際醫學研究組織，該合作伙伴隨後於2022年3月28日終止了與我們的DRP的外包許可 相關的許可^®LiPlaCis的配套診斷^®給上面討論過的喬薩。我們目前正在與Smerud討論一項修訂後的協議，根據該協議，Smerud將與原始藥物所有者2BBB Medicines，B.V.一起獲得贈款資金，以推進這一計劃，並與DRP合作^®來自Allarity的配套診斷支持。

Irofulven(6-羥甲基酰基富烯)， 是一種獨特的DNA損傷劑，是從香菇中分離出來的天然毒素Irofulven S的半合成倍半萜衍生物。白紋伊蚊)。直到2021年7月23日，我們獨家授權了Lantern Pharma公司的這種候選治療藥物。Irofulven有兩個主要的抗腫瘤作用機制：第一，它產生巨大的單鏈DNA加合物，只能通過轉錄耦合核苷酸切除修復(TC-NER)途徑修復；第二，它阻止RNA聚合酶II導致轉錄、細胞週期停滯和細胞凋亡。該候選藥物是在1995至2007年間在41個不同的臨牀試驗中開發的，包括通過第三階段臨牀試驗，這些試驗證明瞭Irofulven的單一藥物在一系列適應症中的活性， 包括去勢抵抗前列腺癌(CRPC)、卵巢癌、肝癌和胰腺癌，以及針對CRPC、結直腸癌和甲狀腺癌的聯合治療 的臨牀活性。我們之前已經開發了一種推定的DRP並獲得了專利^® Irofulven特有的配對診斷，我們認為這使我們能夠識別和治療最有可能對該候選治療方案有反應的患者，儘管我們尚未向FDA提交該配對診斷的PMA。為了將我們的開發資源更多地用於我們的優先候選治療方案，我們於2021年7月23日終止了Irofulven的藥物開發協議，並將我們的原料藥庫存、我們的臨牀數據和記錄以及與Irofulven相關的技術訣竅出售給Lantern Pharma，並授予Lantern Pharma使用我們推定的DRP的非獨家許可^®Irofulven特定的配套診斷 ，以換取100萬美元以及未來額外的里程碑和版税。儘管我們可能有權獲得未來的里程碑付款和特許權使用費，但如果Lantern Pharma在使用或不使用我們推定的DRP的情況下推進Irofulven的開發，我們可能有權獲得未來的里程碑付款和版税^® Irofulven專用的配套診斷，我們將不再投入任何開發資源來推進這一候選治療方案。

我們保留除Ixempra以外的所有候選治療藥物的全球獨家權利^®我們擁有歐洲獨家權利和我們推定的DRP^®專用於Irofulven的配套診斷程序，我們已將其授權給Lantern Pharma， Inc.和我們的DRP^®LiPlaCis的配套診斷^®我們已將其授權給Chosa。我們擁有廣泛的 知識產權組合，其中包括超過15個授權的DRP^®專利涉及70種不同的抗癌藥物，另外還有19種DRP^®正在申請專利，涉及另外兩種抗癌藥物。我們最近收到了美國專利商標局(USPTO)對包括我們的dovitinib-DRP在內的3項未決申請的許可^®，我們的滾動專利 策略允許我們的DRP^®出現在批准標籤上的藥品的專利清單。我們還控制剩餘的物質成分、配方和使用方法，根據產品和相關專利，將多維替尼和司託帕利的專利覆蓋範圍延長至2028年或2032年。

我們的團隊

我們的首席執行官Steve R.Carchedi在財富500強企業中擁有30多年的專業製藥、診斷和精準醫學領域的商業經驗。他之前曾擔任腫瘤學發現和開發公司Apexian PharmPharmticals，Inc.的首席執行官兼總裁，以及腫瘤學發現和開發公司Raphael PharmPharmticals，Inc.(前身為Cornerstone PharmPharmticals)的首席執行官兼總裁，在那裏他籌集了2000多萬美元的投資。在此之前，他擔任Mallinckrodt PharmPharmticals的高級副總裁兼商業運營總裁，管理着5家運營公司的20億美元業務。他還曾擔任通用電氣(GE)醫療保健-分子診斷公司的首席營銷官，負責領導通用電氣價值25億美元的醫療診斷業務的全球營銷。在加入GE Healthcare之前，Carchedi先生曾在Endo PharmPharmticals、Enzon PharmPharmticals、強生、禮來公司和百時美施貴寶擔任過高級商業領導職位。在Enzon期間，他領導了公司的退出戰略，導致2009年以超過3.27億美元的價格將公司出售給Sigma Tau製藥公司。在強生工作期間，他領導了VELCADE的全球發佈^® (Bortezomib)，目前在80多個國家治療多發性骨髓瘤，目前全球銷售額為15億美元。在禮來公司工作期間，他在將Gemzar商業化方面發揮了關鍵作用^®(吉西他濱)和ALIMTA^® (培美曲塞二鈉)是當今市場上兩種領先的化療藥物，並領導了禮來公司腫瘤學戰略的開發， 帶來了15億美元的年銷售額。

我們的臨牀高級管理團隊擁有廣泛的專業知識，在臨牀開發和商業化新藥以及開發和利用伴隨診斷以實現個性化醫療方面有着成功的記錄。我們的首席醫療官Marie Foegh醫學博士擁有三十多年的製藥和生物技術行業經驗，在臨牀開發和醫療事務方面擁有可靠的醫療領導記錄。她之前曾擔任亨利·美福研究所所長，在益普森製藥公司擔任醫學董事 ，後來在拜耳製藥公司擔任負責醫療事務、戰略和發展、女性健康護理的副總裁。在她職業生涯的早期，她曾在Berlex實驗室擔任臨牀開發副總裁，並在Agile治療公司擔任臨牀研發副總裁。在她的職業生涯中，Marie通過開發和監管批准改進了許多治療產品，包括Decapeptyl(前列腺癌)；Somatuline(胃-胰腺-神經內分泌腫瘤和肢端肥大症)；Yaz(經前焦慮症、痤瘡、口服避孕藥)；Yasmin(口服避孕藥)；以及Menostar，每週一次的透皮貼片(骨質疏鬆)。她在人類療法的臨牀開發和審批方面擁有深厚的專業知識，包括監管文件以及與FDA和EU EMA的關係。

我們的首席科學官Steen Knudsen博士於2004年與他人共同創立了我們的公司，他是DRP的發明者和世界領先的專家^® 平臺，這是Allarity的核心配套診斷技術。他曾任丹麥技術大學系統生物學教授，在數學、生物信息學、生物技術和腫瘤系統生物學方面擁有豐富的專業知識。他開發了 並獲得了針對藥物的DRP專利^®70多種不同抗癌藥物的生物標記物， 經過DRP驗證^®在超過35項臨牀試驗(回顧)中進行診斷，並在為我們的藥物計劃和DRP準備和向FDA提交所有管理文件方面發揮了核心作用^® 配套診斷，包括PMA、IND和IDE應用程序。

戰略

我們致力於通過開發潛在的突破性療法，以及我們專有的DRP，為在腫瘤學方面有嚴重未滿足醫療需求的患者提供有意義的 好處^®伴隨診斷，以個性化的醫療方法。我們戰略的核心要素 包括：

配套診斷

我們的DRP概述^®配套的 診斷平臺

我們的專利DRP^® Platform是一項專有技術，可以開發特定於藥物的配套診斷方法，用於識別最有可能對特定癌症治療有效的患者 。雖然我們的策略是使用我們的DRP^® 平臺推進我們自己的治療候選方案，我們相信我們的DRP^®Platform可以 用於許多其他抗癌藥物，無論是臨牀開發還是市場上的藥物。

與之配套的診斷是體外培養為安全有效地使用相應的治療產品提供必要信息的診斷設備或測試。在FDA批准使用伴隨診斷後，在伴隨診斷和相應的治療性產品的標籤使用説明中規定了使用經過批准的治療產品的伴隨診斷。

在癌症治療中，個性化藥物，也稱為精準醫學，旨在將治療產品與那些對該治療產品有積極反應的患者(且僅限於那些患者)相匹配，以最大限度地提高所收到的治療產品的益處，並將風險降至最低。因此，腫瘤學領域的個性化醫學取決於(1)瞭解癌症的分子病理生理學和(2)伴隨診斷人員準確可靠地檢測和測量分子生物標記物的能力。因此，這些伴隨診斷為候選治療方案的臨牀開發和治療產品的批准使用提供了信息。

我們的DRP^® 平臺通過解決以下關鍵事實來促進癌症患者的個性化醫療：患者體內的特定癌症腫瘤生物學決定患者對特定抗癌藥物的反應在很大程度上是該患者獨有的：

我們相信我們的DRP^® Platform解決了癌症的巨大複雜性，與經典或競爭性方法有着根本的不同，因為我們 讓腫瘤告訴我們，哪些細胞機制對其對給定抗癌藥物的反應(或耐藥性)具有重要作用：

我們的DRP^®平臺是一個強大的生物信息引擎，它基於先進的系統生物學和轉錄組學，這意味着它分析所有轉錄的 基因(I.e。在腫瘤中以RNA和/或microRNA的形式表達)，以及這些轉錄基因是否在用特定批准的藥物或治療候選藥物治療腫瘤(或癌細胞)時受到影響。我們的方法與簡單的基因測試有很大的不同，例如針對單個基因的關鍵突變的測試，並提供了對腫瘤對特定批准的藥物或治療候選藥物的反應的更深層次的洞察，這可能不是通過簡單地查看患者的DNA序列信息來觀察到的。

當我們創建新的、特定於藥物的DRP時^®使用我們的DRP進行配套診斷^® 平臺，我們從已建立的已用抗癌藥物或候選治療藥物治療的癌症細胞系小組開始， 以關聯對藥物或治療候選藥物敏感或耐藥的細胞系的基因表達譜。 在開發配套診斷時，我們通常使用來自國家癌症研究所的眾所周知的60個人類腫瘤細胞株的集合，稱為“NCI-60”小組，但我們也使用專有的癌症細胞系小組。癌細胞系的基因表達譜來自微陣列(商業可獲得的Affymetrix基因芯片)，以量化從這些細胞中的基因轉錄而來的mRNA和/或microRNA的水平。高級生物信息學算法是我們DRP的核心^®然後，平臺從所有的信使核糖核酸和微核糖核酸中識別與藥物或治療候選藥物的反應或耐藥性相關的特定基因，這些生物標誌物的集合成為對該 藥物或治療候選藥物的反應(或耐藥性)的“指紋”。我們的DRP^®然後，Platform應用我們認為是 獨特的“生物相關性過濾器”--通過分析來自多種癌症類型以及癌症藥物和治療候選類型的3,000多個人類臨牀 試驗的實際活檢樣本而創建--去除與腫瘤的實際臨牀反應(來自患者)無關的生物標記物，從而減少我們觀察到的背景噪音。此過程 生成推定的DRP^®配對診斷，特定於藥物或治療候選藥物，確定最有可能對藥物或治療候選藥物有反應的癌症患者亞羣。通常， 50到400個生物標誌物(I.e。表達的基因)包含一個推定的DRP^® 特定藥物或候選治療藥物的配套診斷。

但是，在我們可以放心地使用DRP之前^®對於真實癌症患者的配對診斷，無論是針對候選治療藥物還是針對已批准上市的藥物的臨牀試驗，我們都必須回顧驗證DRP的預測能力^® 通過訪問該藥物或候選治療方案以前的臨牀試驗中的腫瘤活檢(或此類活檢的基因表達數據)，然後回溯預測哪些患者會對該藥物或候選治療方案有反應。 在可能的情況下，我們以“盲目”的方式進行分析，這意味着我們無法訪問患者信息以及 他們對該藥物或候選治療方案是否有反應。使用此分析方案，我們相信我們能夠追溯 驗證我們推定的DRP^®伴隨診斷將正確地識別那些對藥物或候選治療有反應的患者。在此階段，我們還會為假定的DRP建立一個截止分數^®伴隨診斷，以便捕獲大多數有反應的患者，同時排除測試人羣中的大多數無反應的患者。通常，我們會設置DRP^® 給定抗癌藥物的截止分數為50%，儘管我們可能會對某些癌症類型或藥物使用更嚴格的截止分數。

下圖顯示了用於創建我們的dovitinib-DRP的示例性流程^®配套診斷：

如果我們成功地完成了最後的回顧驗證步驟，那麼我們推定的DRP^®配套診斷已準備好作為IDE提交給FDA，如果獲得批准，將用於臨牀試驗中的實際患者。根據我們臨牀試驗的結果，可能會向FDA提出售前授權(PMA) 申請，如果獲得批准，還可以向我們的DRP提出申請^®在癌症治療中，伴隨診斷可與批准的藥物 一起使用。下圖顯示瞭如何使用藥物特定的DRP^®實踐中的伴隨診斷，用於測試患者是否對給定的抗癌藥物有反應：

例如，我們可能會在我們的診斷實驗室(或合作診斷實驗室)收到患者正在接受治療的醫院或癌症中心的活檢樣本。通常，這種活檢樣本是福爾馬林固定的石蠟包埋(FFPE)。一般來説，我們更喜歡近期的活檢，而不是較早的活檢 (E.g。診斷)活組織檢查，因為腫瘤可能在分子生物學水平上隨着每一輪治療而發生變化 。以與上述細胞系相同的方式確定來自活檢的腫瘤細胞中的基因表達。 相關生物標記物的表達水平(構成DRP^®將患者腫瘤中的伴隨診斷)與DRP進行比較^®參照順序 以評估患者的生物標記物表達水平與參照的匹配程度。然後我們應用相關的DRP^® 該藥物的評分臨界值(例如50%)，以確定患者的DRP是否足夠高^® 被確定為該藥物的可能響應者的分數。

我們的DRP^®平臺 已由我們使用由其他公司進行或贊助的35項臨牀試驗的回溯性觀察性研究進行了回顧性驗證。FDA認為，回溯性觀察性研究是指研究確定人羣並根據歷史數據(即研究開始前產生的數據)確定暴露/治療，以及在研究設計時確定感興趣的變量和結果。參見FDA真實世界證據計劃的框架，第6頁(2018年12月 )，Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我們的追溯驗證，以支持兩個IDE應用程序進行臨牀試驗，其中一個涉及LiPlaCis^® 和一種是關於司多帕利的。我們相信我們的DRP^®平臺已成功生成特定於藥物的推定DRP^®為多種抗癌藥物和具有不同作用機制的候選治療藥物(例如，激酶抑制劑、化療藥物、HDAC抑制劑、PARP抑制劑、激素受體抑制劑等)提供配套診斷。以及實體癌和血液癌。儘管我們推定的DRP^®配套診斷尚未獲得FDA的上市批准，下圖説明瞭我們進行的一些回顧驗證(強烈的臨牀影響表明，推定的DRP的使用^®伴隨診斷可能會使DRP的治療效益增加3倍至5倍^®-選定的患者， 而適度的臨牀影響表明DRP^®伴隨診斷可將治療效益提高2倍)：

雖然這些回顧的觀察研究驗證了DRP的能力^®作為預測可能的應答者的平臺，這些回溯性研究中很少有符合FDA要求的有效性和安全性證明標準的。通常，FDA 要求在PMA獲得批准之前進行足夠強大的III期臨牀試驗。

儘管我們相信我們的DRP^® 平臺非常強大且經過追溯驗證，我們在發現推定的DRP時並不總是成功^® 所有病例均伴隨診斷。一般來説，我們遇到的失敗次數有限的癌症藥物的作用機制 是不直接細胞毒性(即它直接作用於癌細胞(導致細胞死亡)，如干擾腫瘤新血管發育的血管生成抑制劑。此外，我們在開發假定的DRP方面遇到了一些失敗^® 當活檢材料太舊，或者從最初的活檢時間到當前治療期間進行了太多的介入治療時，針對給定藥物或候選治療的伴隨診斷 。

我們的DRP^®在廣泛的抗癌藥物中，70多種抗癌藥物獲得了相應的診斷專利。涉及我們的DRP的研究^®平臺，以及由此推定的DRP^®伴隨的診斷學也在同行評審文獻中廣泛發表，並在主要腫瘤學會議上發表。

與其他生物標記方法相比的優勢

個性化藥物在癌症護理中的實現一直受到阻礙，部分原因是普遍缺乏FDA批准的配套診斷方法來選擇和治療最有可能對給定藥物有反應的癌症患者(同時避免治療那些可能無反應的患者)。我們認為，缺乏合適的伴隨診斷在很大程度上是由於對癌症的一種過時和過於簡單化的觀點，這種觀點未能 充分解決單個腫瘤對給定藥物或候選藥物的巨大複雜性，並且完全依賴於腫瘤學社區對癌症生物學的瞭解，而不考慮我們所不知道的更大範圍。因此，歷史上和競爭激烈的伴隨診斷方法主要依賴於一種“知識驅動”的方法，這種方法只關注單一的生物標誌物，而不是更具信息量和可靠性的、複雜的生物標誌物簽名，這些簽名很少在臨牀上站得住腳，或者在市場上用於實際患者。

具有競爭力的方法和技術及其缺點的示例包括：

與其他替代診斷技術相比，我們相信我們的DRP^®平臺擁有幾個獨特的競爭優勢：

優先治療計劃

多維替尼(PAN-TKI)概述

我們的主要候選治療藥物多維替尼(以前的TKI258)是一種針對多種酪氨酸激酶的有效和選擇性小分子抑制劑。它抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等。在臨牀開發過程中，由於多維替尼獨特的藥理學特性，最初的重點是FGFR驅動的疾病，以及多維替尼額外的抗血管生成特性將提供治療優勢的那些疾病。正如本年度報告中描述我們的治療候選藥物多維替尼的這一部分所使用的那樣，有關使用我們專有DRP的聲明^®配套診斷程序或我們專有的DRP^®我們的治療候選藥物多維替尼可能具有抗癌或抗腫瘤活性，或者在患者羣體中觀察到耐受性良好，這不應被理解為我們已經解決了我們的候選治療藥物多維替尼或推定的多維替尼-DRP的所有安全性和/或有效性問題。^®伴隨診斷。 任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

多維替尼是一種有效的抑制FGFR1(IC50為8 nM)、FGFR2(IC50為40 nM)和FGFR3(IC50為9 nM)以及VEGFR 1、2和3，PDGFR的雙重作用機制β、c-Kit、RET、TrkA、CSF 1R和Flt3，IC50小於40 nm。幹細胞因子(SCF)，也被稱為KIT配體或鋼鐵因子，已被證明調節腫瘤血管生成。在培養的人內皮細胞和表達c-Kit的癌細胞中，觀察到多維替尼抑制了血管內皮生長因子和幹細胞因子刺激的有絲分裂；在由成纖維細胞生長因子-2驅動的第二個血管生成模型中，觀察到多維替尼有效地抑制了Matrigel的新生血管^®體內平均有效劑量(50%抑制)(ED50) 為3 mg/kg。對血管內皮細胞的影響提示多維替尼可能具有強大的抗血管生成活性。FGFR和PDGFR也被認為在某些腫瘤細胞和支持基質細胞的增殖中發揮作用。由於多維替尼抑制靶標受體酪氨酸激酶(RTK)，其他配體刺激的細胞功能被阻斷，包括激活下游信號分子，細胞增殖和存活。因此，該藥物的抗腫瘤作用可能次於抗血管生成、抗腫瘤細胞增殖活性和抗間質活性。

受體酪氨酸激酶(RTK)，如VEGFR1、2，3、FGFR1、2，3和PDGFRβ 已證明 在腫瘤血管生成中發揮重要作用(Dvorak 2003)。血管內皮生長因子是由宿主細胞和癌細胞產生的，血管內皮細胞生長因子直接作用於內皮細胞，導致其增殖、遷移、侵襲和生長(Nagy等人，2002年)。舒尼替尼和索拉非尼都是針對血管內皮生長因子途徑的多酪氨酸激酶抑制劑，已成為晚期腎癌患者的標準護理。隨後，其他抗血管生成藥物，包括貝伐單抗與幹擾素α、帕佐帕尼、Axitinib和Cabozantinib也已被FDA批准用於晚期腎癌。

研究表明，mTOR通路通過調節HIF和控制細胞增殖的蛋白，如c-myc和細胞週期蛋白D1的合成，在血管生成中發揮重要作用。 (姜柏華，劉立志。MTOR在抗癌耐藥性中的作用：改進藥物治療的前景。耐藥性更新2008；11(3)：63-76。基於有利的風險收益比，FDA已批准將替西羅莫斯和伊波利莫斯等mTOR抑制劑用於晚期腎癌，這些藥物 通過對缺氧誘導因子的作用和停止細胞週期調節物質的產生而顯示出抗血管生成和抗腫瘤活性。所有這些靶向治療都已被確定為晚期腎癌患者的首選一線或二線治療方案，中位總生存期長達26個月，儘管最初的原型受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKi)索拉非尼已被降級為3^研發靶向血管內皮生長因子和mTOR通路失敗後的行設置。

多維替尼以前是由諾華公司通過3期試驗開發的，在第三階段試驗中，它顯示出與拜耳的Sorafenib 治療三線腎癌的療效相同(不良事件特徵相似)。多維替尼此前還在諾華贊助的治療胃腸道間質瘤(GIST)、子宮內膜癌、乳腺癌和肝癌的研究中顯示了有希望的第二階段結果。

臨牀前研究

多維替尼已在許多體外和體內模型中顯示出活性。它能有效地抑制包括PDGFR在內的多受體酪氨酸激酶(RTK)的活性β、CSF1R、KIT、Flt3、VEGFRs 1-3、TrkA、RET和FGFR(IC50=1-40 nm)。抑制這些RTK通過不同的機制阻礙腫瘤的生長和進展，包括直接的抗腫瘤作用和對宿主組織的作用，如內皮細胞和支持基質細胞，這是腫瘤細胞增殖和轉移所必需的。

多維替尼的體內效應被證明是其直接抗腫瘤作用和抗血管生成作用的結果。直接抑制RTK對腫瘤細胞的激活(PDGFRβ、Flt3和FGFR3)通過減少腫瘤移植瘤中這些靶RTK的磷酸化以及信號通路成分(ERK、STAT5和AKT)來確認。 在單次大劑量多維替尼治療後，靶抑制長達24小時。抑制腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡，與多維替尼的抗血管生成作用相結合，具有顯著的抗腫瘤活性。多維替尼的靶向RTK曲線通過對內皮細胞和腫瘤細胞的作用，預測了在許多不同類型的實體和血液腫瘤模型中的活性。在測試的人類腫瘤異種移植模型中，包括結腸癌、前列腺癌、骨髓瘤、AML、乳腺和卵巢，多維替尼對小的和大的已建立的異種腫瘤移植瘤都有抗腫瘤作用。

基於RIP-Tag的實驗性腫瘤模型的研究表明，在抗VEGF治療下，腫瘤血管生成可以從VEGFR依賴轉換為FGFR依賴。 這種逃逸機制可以解釋針對單個血管生成靶點的藥物治療失敗的原因。多維替尼結合了強大的抗VEGFR2 和FGFR1-3活性，這表明與僅針對血管內皮生長因子的藥物相比，腎臟腫瘤的反應或反應持續時間有可能增強。

在小鼠腎細胞癌Renca模型中評價多維替尼。Renca細胞(1×106個/只)皮下移植。進入Balb/c小鼠的右側 ，當平均腫瘤體積為~70mm3時開始治療。多維替尼還在兩種人類透明細胞腎癌模型中進行了評估：Caki-1，VHLWT和786-O，VHL基因缺失，並與舒尼替尼和索拉非尼進行比較。在這兩種人類腎癌模型中，多維替尼在MTDS中至少與兩種臨牀批准的抑制劑一樣有效。

先前的臨牀試驗

在之前的56項臨牀試驗中對多維替尼進行了研究，其中23項由諾華公司贊助，33項由研究人員發起。下表總結了贊助商發起的試驗 ：

我們相信，這些試驗中的臨牀數據證明瞭多維替尼在胃腸道間質瘤、子宮內膜癌、乳腺癌、腎癌和肝細胞癌(肝癌或肝癌)的進一步臨牀試驗的合理性。

腎透明細胞癌A2302和A2107分別是多維替尼NDA和PD02-044的關鍵研究和支持性研究。^® 驗證研究。NDA的適應症是治療經過兩次或兩次以上系統治療的晚期腎癌患者，這些患者選擇使用多維替尼-DRP進行治療。^®伴隨診斷。如上所述，由於FDA 認定我們於2021年12月21日提交的保密協議不夠完整，不能進行實質性審查，因此未被接受備案，我們預計我們將需要進行更多的前瞻性臨牀試驗，以支持我們對先前臨牀試驗的回顧分析 。

A2107是一項I/II期研究 ，對對標準療法無效的經過深度預處理的晚期腎癌患者進行為期5天的為期2天的治療計劃。在I期用500 mg(N=15)或600 mg(N=5)多維替尼治療的20例患者中，MTD定義為500 mg。觀察到多維替尼耐受性良好，在使用血管內皮生長因子和mTOR抑制劑後，觀察到了抗腫瘤活性。在這項研究的第二階段中，67名接受大量預治療的患者接受了500 mg的多維替尼治療，療程為5天/2天，這些患者具有可測量的、組織學或細胞學證實的進展性晚期或轉移性腎癌，並以透明細胞組織學為主。35名患者之前接受了至少2種先前的血管內皮生長因子抑制劑(最常見的是舒尼替尼和索拉非尼)和一種mTOR抑制劑(最常見的是伊維莫司)的治療，55名患者接受了至少一種血管內皮生長因子和一種mTOR抑制劑的治療。根據獨立的中心評價和局部評價，ORR為3%(90%CI 0.5~9.1)，疾病控制率(DCR；CR，PR和SD)為55.2%，中位無進展生存期3.7個月(95%CI 3.0~5.6個月)。

在RCC進行了進一步的第三階段登記試驗CTKI258A2302(研究A2302)，也稱為黃金試驗。關鍵的III期試驗是一項開放標籤、隨機、多中心研究，目的是比較多維替尼和索拉非尼在抗血管生成(血管內皮生長因子靶向和mTOR抑制劑)抗血管生成治療失敗後轉移性腎癌患者(N=570)中的耐受性和抗癌活性。支持性數據將來自I/II期劑量遞增最大耐受劑量(MTD)和對晚期或轉移性腎癌(N=82,500 mg)患者的劑量擴展研究CTKI258A2107(研究2107)。

最初，研究人員對多維替尼進行了連續的每日給藥計劃。然而，初步的PK數據表明，每天服用可能會出現過度比例的藥物蓄積。因此，研究A2107提出了5天開/2天停藥的給藥時間表。在500 mg和600 mg的受試劑量水平下，連續給藥5天/停藥2天的第15天(穩態)未觀察到過比例的藥物蓄積。兩名患者的劑量限制毒性為600毫克，MTD被確定為500毫克。因此，諾華公司選擇了500 mg 5天服用/2天休息方案，用於晚期RCC適應症的第三階段註冊試驗(研究A2302)。

根據在試驗A2107中觀察到的多維替尼對晚期腎癌的抗腫瘤作用，諾華公司進入了第三階段登記試驗，旨在證明其優於索拉非尼。A2302是第三階段註冊試驗，也稱為黃金試驗。這項關鍵的III期試驗是一項開放標籤、隨機、多中心研究，目的是比較多維替尼和索拉非尼在抗血管生成藥物(一種以血管內皮生長因子為靶點的藥物和一種mTOR抑制劑)和其他療法失敗後轉移性腎癌患者(N=570)的耐受性和抗癌活性。隨機化：多維替尼500 mg/天，5天/2天，與索拉非尼400 mg，2次/日的隨機化比率為1：1。該試驗未能通過中心放射學評估確定其主要抗癌活性(優於索拉非尼)無進展生存期(PFS)(多維替尼和索拉非尼組的PFS中位數分別為3.7個月和3.6個月，HR為0.86(95%CI：0.72，1.04))。多維替尼組和索拉非尼組的中位總生存期分別為11.9個月和11.2個月(HR：0.95；95%CI：0.78，1.15)。這項研究發表在《柳葉刀》腫瘤學2014年的結論是“多維替尼顯示了活性，但在腎癌患者中，這並不比索拉非尼更好，因為這些患者在以前的血管內皮生長因子靶向治療和mTOR抑制劑方面取得了進展。”

A2302試驗旨在顯示多維替尼優於索拉非尼，在PFS和OS方面觀察到的優勢在統計學上並不顯著。 後來，諾華公司沒有進行進一步的開發。然而，試驗證實，在PFS和OS方面，多維替尼並不遜於索拉非尼。非劣質是一個統計學術語，描述的是一種藥物顯示出與其對照藥物同等的治療效果。

非劣勢方法的兩個關鍵要求是：(I)關鍵研究的化驗靈敏度的存在，這一發現在A2302研究中很容易得到證明，以及(Ii)非劣勢邊緣的選擇，基於腎癌-亞專業從業者提供他們的臨牀觀點的統計推理和臨牀判斷 在特定的惡性腫瘤和特定的疾病背景下被認為是“有效的”幹預所需的有效性的保留。風險比的非劣勢邊際，即1.153，是使用全部為3期的隨機對照試驗(RCT)確定的，其中索拉非尼作為二線、三線或四線治療。如上所述，在A2302研究中，PFS的危險比的點估計為0.86，其雙側95%可信區間為(0.72，1.04)。由於在PFS的非分層分析中95%可信區間的上限為1.04，因此多維替尼與索拉非尼的相關性並不遜色，因為上限為1.04，小於估計的1.153。PFS的亞組和敏感性分析與初步分析一致，證明瞭多維替尼在該患者羣體中的有效性。多維替尼組≥-90評分的中位PFS(中位數18.4個月，95%CI：12.9，不可評估)高於索拉非尼組(中位數13.9，95%CI：10.7，15.5)。

使用風險比(OS上的HR；多維替尼/索拉非尼作為次要終點)對OS進行非劣勢後分析，邊際為1.153， 與PFS相同的假設。多維替尼和索拉非尼治療組的OS風險比為0.9495%CI：0.779，1.146%。由於危險比的雙邊95%可信區間的上界是

下圖顯示了A2302階段3試驗的無進展和總存活率)：

PD02-044研究旨在確定A2302研究中更有可能從多維替尼治療中獲益的患者，從而驗證多維替尼-DRP^®135例接受多維替尼治療的患者的腎活檢組織構成了“多維替尼DRP研究”的研究分支。在這135名患者中，49名患者接受了多維替尼-DRP治療。^®得分 >50%。這個關鍵臨牀結果比較49例腫瘤DRP患者的PFS、OS和ORR^® 評分>50%，索拉非尼對照組286例。“多維替尼DRP臨牀表現評價研究”的方案是與PMA一起提交的。療效結局測量的結果顯示，DRP的中位PFS為3.75個月^®-選擇接受多維替尼治療的患者與接受索拉非尼治療的患者3.6個月的中位PFS 相比，產生未調整HR為0.714(95%CI為0.5051，1.0103；p=0.0572)。這些結果顯示DRP的中位數PFS略有改善^®-選擇接受多維替尼治療的患者 。(請參閲下面的圖1。)

圖1：Kaplan Meier圖-PFS的摘要，可評估療效的人羣

對另一種療效結果測量OS的“多維替尼DRP研究”的結果顯示，結果是有利的。它顯示DRP選擇的多維替尼治療患者的中位OS為14.95個月，而索拉非尼治療的患者的中位OS為11.20個月。這些中位數的比較產生了一個未調整比率為0.685(95%可信區間0.4736，0.9897；p=0.0439)，其中95%可信區間上限不是統一的，因此在統計學上顯示選擇多維替尼治療的患者的中位數OS顯著改善。(請參閲下面的圖2)。

圖2：Kaplan Meier圖-OS、療效可評估人羣的摘要

在對增加DRP的影響的探索性分析中^®臨牀結果的評分閾值，顯示為DRP^®閾值增加，PFS和OS的臨牀結果也增加。 具體地説，當DRP^®得分閾值從50分增加到67分，主要療效終點PFS進一步提高到DRP的5.7個月中位PFS^®-選擇接受多維替尼治療的患者，而接受索拉非尼治療的患者的中位PFS為3.6個月。中位數PFS值的比較(DRP閾值分數的增加產生了 )產生了未調整HR為0.420(95%CI 0.2054，0.8585；p=0.0174)，並顯示DRP的中位數PFS有統計學上的顯著改善^®-選擇多維替尼治療的患者在DRP治療時^®分數門檻提高。(請參閲下面的圖3)。

圖3：Kaplan Meier圖-PFS彙總，截止67%，可評估療效的人羣

下表總結了在RCC之前的3期試驗中觀察到的不良事件：

最常見的不良事件 按MedDRA系統器官類別和首選術語劃分：

注：所有百分比 均基於人口和治療組(N)的受試者數量。

(1)MedDRA版本 16.0。

注：所有百分比 均基於人口和治療組(N)的受試者數量。

腎細胞癌的研究概況

在全球範圍內，腎癌的發病率因區域而異，白俄羅斯、捷克共和國和北美的發病率最高。2020年，全球約有431,000例新確診腎癌病例，179,000名患者死於這種惡性腫瘤。在美國，每年約有79,000例新病例和近14,000人死於RCC。在歐洲，2020年大約有130,000例腎癌病例和54,000例死於腎癌。

腎細胞癌起源於近端輸卵管上皮。腎細胞癌也稱為透明細胞癌或腎腺癌，其特徵是光鏡下可見明顯的透明或顆粒狀細胞。

透明細胞腎細胞癌最常見的分子異常是Von Hippel-Lindau(VHL)丟失，約50-70%的散發性腎細胞癌患者有VHL基因缺失。散發性體細胞和遺傳性生殖細胞突變導致VHL蛋白9Pvhl0丟失，VHL負調控低氧誘導基因，如編碼缺氧誘導因子(HIF 1)-α、血管內皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)？和葡萄糖轉運體GLUT-1的基因。

大約25%的患者在確診時患有晚期疾病，包括局部浸潤性或轉移性腎細胞癌，而接受根治性手術的患者中有50%預計會在遠處復發。轉移性疾病患者的中位生存期約為2年，總生存期為5年。

在過去的15年裏，腎癌的治療已經從主要基於細胞因子的治療演變為以針對血管內皮生長因子和PDGF的藥物、針對雷帕黴素(MTOR)通路的哺乳動物靶點和免疫治療為基礎的治療。

在腎細胞癌中靶向多個激酶的基本原理

在晚期腎癌的一線治療方案中，已確立的治療方案包括可抑制血管內皮生長因子途徑的藥物(例如，舒尼替尼、帕佐帕尼和卡波贊替尼)、mTOR途徑抑制藥(伊維洛莫斯、泰西莫司)、大劑量白介素2，但最近，這已轉向免疫腫瘤學藥物的組合或免疫治療與酪氨酸激酶抑制劑的組合。

在二線方案中， 在一線方案出現疾病進展或對一線方案不耐受後，再次有許多潛在的治療方案，包括靶向藥物，如Axitinib、Cabozantinib、lenvatinib與依維莫司聯合使用，以及檢查點抑制劑 nivolumab和iplimumab。最佳治療順序仍然是一個積極研究的領域，部分源於這樣的觀察，即腎細胞癌是一種異質性疾病，其特徵是對初始和後續治療的自然病史和反應各不相同。

在第三行RCC設置中，存在未滿足的配套診斷需求，如dovitinib-drp^®，以幫助 指導該患者組的治療選擇和決定。直到最近，在這種環境下還沒有新批准的藥物。然而，tivozanib最近被批准(2021年3月)作為三線RCC設置的治療選項。

儘管這些新批准的靶向藥物在治療晚期腎癌方面取得了重大進展，但大多數晚期腎癌患者對這些治療方案產生了耐藥性或難治性。儘管接受了血管內皮生長因子和mTOR抑制劑和免疫療法的治療，但癌症進展的患者仍有大量和重要的醫療需求未得到滿足。因此，開發新的治療方法，特別是將其與預測性生物標記物相結合，是三線晚期腎癌尚未滿足的醫學需求。

目前，只有一種新的療法適用於之前兩種系統療法失敗的患者，即最近批准的TKI tivozanib。在一項對34名患者的回顧性分析中，三線索拉非尼在一線舒尼替尼和二線埃維莫司或替西羅莫斯之後，在mRCC中似乎是有效的和耐受性良好的。此外，最近批准用於二線晚期RCC的藥物axitinib也是基於比較axitinib與sorafenib的第三階段試驗。在抗血管內皮生長因子和mTOR治療均失敗的患者中，索拉非尼被選為多維替尼III期試驗(A2302)的適當活性比較劑。

現有的泛將軍澳和我們的機會

眾多泛TKI，包括Nexavar^®(索拉非尼)，薩坦特^® (孫尼替尼)，Votrient^®(Pazopanib)和Lenvima^® (Lenvatintib)目前用於治療腎癌和許多其他適應症。福蒂維達^® (替伏扎尼)最近被批准為腎癌的三線治療藥物，但其臨牀應用尚未確定。2019年全球激酶抑制劑市場約為330億美元，根據Leerink引用的共識估計，預計將以每年約13%的速度增長，到2022年將超過500億美元。泛TKI的銷售極大地促進了整個市場的發展。例如，Sutent的銷售^® 2018年為10億美元，而Nexavar的銷售額^®和Votrient^® 那一年每個人大約有8億美元。此外，某些泛TKI的銷售，如Lenvima^®， 越來越多地受到免疫檢查點抑制劑的聯合治療，如PD-1抑制劑(例如默克的Keytruda^®)。在RCC設置中，Nexavar的銷售^®例如，僅2019年一年就達到了1.25億美元。2016年，全球腎癌藥物市場規模為44億美元，預計2022年將增長至63億美元。

下表列出了PAN-TKI以及其他獲準用於治療腎癌的藥物的治療益處：

目前可用的治療晚期腎癌的療效和MOA -FDA批准

在過去的15年裏，PAN靶向的激酶抑制劑的商業成功導致了七種酪氨酸激酶的開發和FDA的批准，用於治療腎癌。這類藥物的3-4級不良反應包括高血壓、肝臟毒性、胃腸道問題(噁心、嘔吐、腹瀉)、貧血、淋巴細胞減少、血小板減少和疲勞。其他常見的不良反應包括食慾減退、粘膜炎、腹痛、掌底紅腫和皮疹。這些不良事件在批准用於腎癌的不同酪氨酸激酶中的頻率和嚴重程度各不相同。

此外，大多數患者 通過多種機制(即基因改變、激活其他信號通路)對PAN-TKI產生耐藥性，或者對給定的PAN-TKI無反應。因此，仍然需要開發和批准額外的新的泛TKI，用於腎癌和其他適應症的治療。

我們認為我們的泛TKI， dovitinib，連同它的DRP^®伴隨診斷-它使我們能夠 選擇和治療最有可能對該藥物有反應的患者(同時排除那些不會對該藥物有反應的患者)，它獨特地克服了當前泛TKIs的許多限制 一旦它與其DRP一起獲得批准^®FDA的配對診斷，有可能成為一種獨特的藥物，可以在許多癌症適應症的市場上取得成功並進行競爭。如果FDA批准，治療腫瘤學家將擁有一種新的診斷工具，多維替尼-DRP^®， 評估癌症患者對多維替尼治療的反應可能性，從而確定該藥物與其他治療方案相比對患者的風險/益處。

多維替尼的未來機遇和發展計劃

肝細胞癌的研究概況(Br)&肝細胞癌靶向多種激酶的基礎

成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4及其相應的成纖維細胞生長因子配體(FGF2、FGF8、FGF17或FGF18)在人肝細胞癌中呈高表達。肝癌約佔原發性肝癌病例的80%，其中大多數是在疾病的晚期被診斷出來的，不適合手術治療。FGF2是一種強大的肝細胞癌血管生成因子，已被證明可促進血管內皮細胞生長因子(VEGF)介導的肝細胞癌的發生和血管生成，並可能逃避對VEGFR調節劑的耐藥性。

索拉非尼(拜耳)是一種血管內皮生長因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)的多激酶抑制劑。這是第一個對晚期肝癌有效的抗血管生成療法，十年來一直是唯一被批准的治療方法。Lenvatinib(Eisai)成為第二個被批准用於肝癌一線治療的泛TKI。緊隨其後的是2017年和2019年批准的另外兩個TKI，作為二線療法 。2020年，免疫檢查點抑制劑和抗血管內皮生長因子抗體的聯合治療確實取代索拉非尼成為一線標準治療。幾項研究正在進行中，結合了免疫療法和泛TKI。

多維替尼是FGFRs、VEGFRs和PDGFRb的有效抑制劑，其抗腫瘤活性由雙重作用機制介導，包括抗增殖和抗血管生成作用。多維替尼的初步抗腫瘤活性已被報道用於轉移性腎細胞癌、轉移性黑色素瘤、乳腺癌、多發性骨髓瘤和急性髓系白血病患者。多維替尼的活性已在多種臨牀前異種肝細胞癌模型中進行了評估。在索拉非尼敏感的PLC5肝癌模型中，觀察到多維替尼以劑量依賴的方式抑制腫瘤生長。此外，在患者來源的肝癌異種移植模型中，多維替尼的抗腫瘤活性優於索拉非尼，抗血管生成作用與FGFR、PDGFRb和VEGFR2信號通路激活有關。這些數據支持了在亞太地區進行的一項先前的2期開放標籤多中心隨機研究，評估了在晚期肝癌患者中多維替尼與索拉非尼的抗癌活性和耐受性。

在隨機第二階段研究中，作為亞太地區晚期肝癌患者的一線治療，多維替尼的活性不高於索拉非尼。然而，多維替尼和索拉非尼的中位OS相似(34.6周對36.7周[8.0個月與8.4個月])。同樣，當地研究人員確定的TTP中位數在本研究中與多維替尼和索拉非尼治療(17.6周和17.9周)沒有差異[4.0個月與4.1個 個月])。這些結果類似於評估其他酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)與索拉非尼的研究，儘管在毒性和OS方面觀察到了差異。下圖總結了該研究的設計和註冊情況：

我們之前已經觀察到我們的多維替尼-DRP的能力^®配對診斷，使用先前的2期肝細胞癌試驗的活檢數據，正確識別最有可能對藥物有反應的肝細胞癌患者。鑑於多維替尼在肝細胞癌中有良好的先期活性，以及我們的多維替尼-DRP的觀察能力^®伴隨診斷為了選擇和治療最有可能對藥物有反應的患者，我們正在評估是否進行未來的DRP^®-指導的肝癌第二階段臨牀試驗，此前FDA可能批准將多維替尼作為mRCC的初始適應症。我們還在考慮其他潛在的替代後續適應症，包括多維替尼與Fulvestrant聯合治療雌激素受體陽性(ER+)轉移性乳腺癌，這是基於諾華公司之前取得的第二階段研究結果。

多維替尼治療肝癌的臨牀發展計劃

我們預計，這項研究 將作為一項開放的、非對照的第二階段多維替尼研究在多達30名接受PD-1抑制劑治療的穩定肝細胞癌患者中進行。^® 伴隨診斷將包括在研究中。在這項研究中，對多維替尼有較高反應的可能性將被定義為服用多維替尼-DRP的患者^®得分>50%。然而，這一DRP^® 根據臨牀結果，可以修改截止時間。

一旦啟動，這項研究將按照Simon兩階段設計(Simon 1989)進行。患者將在首次使用多維替尼前2周內進行篩查。患者每天服用500毫克的多維替尼5天/2天，作為片劑服用，28天為一週期。治療將繼續進行，直到疾病進展或不可接受的毒性。根據RECIST的説法，我們預計臨牀終點將是臨牀緩解率和客觀緩解率。

患者將繼續進行治療，直到發生以下情況：(I)病情進展，或(Ii)不可接受的毒性，或(Iii)患者拒絕/撤回同意， 或(Iv)不遵守協議，或(V)醫生決定停止治療，或治療延遲超過2周(除 患者受益的情況外)。當多維替尼停止給藥時，將進行治療結束訪問。已停止治療的CR、PR或SD患者將每12周通過電話繼續隨訪，直至死亡。

附加適應症的發展

基於之前的2期臨牀試驗(由諾華公司進行)和我們對多維替尼-DRP的積極觀察^®使用來自子宮內膜癌、轉移性ER陽性乳腺癌(多維替尼聯合富維司瓊)和胃腸間質瘤(GIST)的活檢材料/數據，這三種適應症是近期進一步發展的機會，並且，一旦獲得批准，多維替尼將上市。此外，鑑於泛TKI Lenvima在商業上的成功^®衞材與PD-1抑制劑Keytruda聯合應用^®(默克)，對於眾多適應症的治療，我們相信有機會進一步開發並在獲得批准後與另一種批准的PD-1抑制劑聯合上市，如Opdivo^®(BMS)。

此外，我們正在開發用於DRP的協議^®-多維替尼治療兒童骨肉瘤的2期指導試驗。在此之前，將對年齡>2歲的兒童實體腫瘤患者進行1B期劑量遞增研究。美國食品和藥物管理局目前的法規要求，根據《兒童賽馬法》(標題V，美國證券交易委員會。504，FDA重新授權法案(FDARA，2017年8月18日頒佈) 作為藥物NDA提交的一部分，伴隨而來的是至少一種兒科癌症藥物的臨牀開發計劃的提交。我們計劃對兒童骨肉瘤進行的研究是基於之前進行的多維替尼的臨牀前動物模型研究，顯示該藥物在兒童骨肉瘤這一兒科適應症中具有良好的活性，這是兒童和年輕人最常見的原發惡性骨腫瘤。這些臨牀前研究是與伊利諾伊大學(美國伊利諾伊州香檳)合作進行的。腫瘤英雄生物科學公司將推動用於兒科適應症的多維替尼的臨牀開發，我們於2022年1月3日與該公司宣佈了開發許可證和合作夥伴關係。

臨牀前研究的目的是研究單用多維替尼的能力，並結合特定的檢查點抑制策略(抗PD-1)，在骨肉瘤動物模型中減緩實驗性肺轉移的進展。在使用K7M2細胞系的小鼠實驗性肺肉瘤轉移的同基因小鼠模型中，同時進行了兩項獨立的研究，得出了以下關鍵結果：

此外，研究還發現，在所研究的劑量和給藥程序下，單劑抗PD-1抗體處理的小鼠沒有明顯的抗腫瘤活性。此外，在小鼠骨肉瘤模型中，多維替尼和抗PD-1抗體的組合沒有產生等於或大於多維替尼單獨觀察到的相加或協同抗腫瘤活性。

DRP^®多維替尼的配對診斷

我們正在與DRP一起開發dovitinib{br^®配套診斷，我們相信這將使我們能夠在臨牀試驗中選擇最有可能對該藥物有反應的患者。我們的dovitinib-DRP的上市前批准(PMA)申請^®配套診斷已於2021年4月1日提交給FDA。2022年2月15日，我們收到了針對dovitinib NDA和我們的DRP的拒絕提交(RTF)信函^®-多維替尼伴隨診斷性PMA。FDA聲稱，我們的NDA或PMA都不符合監管要求， 保證機構進行全面審查。FDA聲稱的主要拒絕理由與Allarity使用先前的3期臨牀試驗數據有關，該數據由諾華公司在針對索拉非尼(拜耳)的“優勢”終點研究中產生，以支持與DRP有關的“非劣勢”終點^®-多維替尼配對診斷。我國PMA用於DRP的RTF的主要依據^®-dovitinib 伴隨診斷是我們對多維替尼的NDA的RTF，我們的PMA與之相關。Allarity預計可能需要 進行一項新的預期3期研究，以獲得多維替尼在美國的批准。我們計劃與FDA進行討論，以澄清 這一領先計劃的未來批准路徑。

多維替尼-DRP^®包括58個表達基因的伴隨診斷最初是使用NCI60小組中的細胞系測試開發的。測定了60株細胞對多維替尼的敏感性。在60個細胞系中，觀察到的敏感性差異與觀察到的基線基因 的表達有關，58個基因被鑑定為正相關或負相關。

推定的多維替尼-DRP^® 通過我們的DRP開發的配套診斷^®該平臺使用來自癌細胞系測試數據的基因表達數據 ，使用2010年至2015年由諾華製藥贊助的5項藥物2期試驗和3期單期試驗的活檢材料(臨牀試驗.gov編號NCT01223027、NCT01379534、 NCT01232296、NCT01478373、NCT00958971、NCT01528345)呈陽性觀察。

下表分別顯示了我們使用DRP進行分析時的 主端點和次端點^®Score 截止值50%是由諾華製藥主辦的單期三期試驗。所有觀察到的指標都顯示DRP有所改善^® 服用多維替尼的患者與服用索拉非尼的患者比較：

多維替尼組有188名患者同意，其中135名患者通過了已建立的生物標記物質量標準。DRP-dovitinib將患者分為兩組，敏感組(n=49，DRP評分>50%)或耐藥組(n=86，DRP評分

接受多維替尼-DRP治療的患者總存活率有統計學意義的改善^®與接受索拉非尼治療的患者相比，接受多維替尼治療的患者被認為是支持監管部門批准多維替尼及其伴隨診斷藥物多維替尼-DRP的有力論據^®。 然而，我們預計FDA將要求在監管部門批准多維替尼及其伴隨診斷藥物多維替尼-DRP之前進行預期的3期臨牀試驗

我們還觀察到， 正如預期的那樣，多維替尼-DRP^®在3期RCC研究中，不選擇PFS或OS較長的應答者或患者。這表明，DRP^®是高度藥物特異性的，因此多維替尼-DRP^®不能使用 選擇索拉非尼的響應者。我們的dovitinib-drp的某些細節^®在2021年6月9日至12日舉行的歐洲癌症研究協會(EACR)2021年虛擬大會和2021年9月16日至9月21日舉行的歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)2021年虛擬大會上以電子海報的形式發佈。

我們進一步測試了多維替尼-DRP的預測能力^®已獲得治療前或診斷性活組織檢查的其他第二階段研究隊列中的伴隨診斷如下：

在GIST試驗IC02(二線多維替尼，N=16次活檢)和乳腺癌試驗A2202(1-3次轉移治療，N=57次活組織檢查，其中19次符合QC)的隊列中，臨牀結果與DRP之間沒有正相關^®-多維替尼 預測。但OS和PFS風險比的95%可信區間包括其他隊列和RCC III期隊列觀察到的風險比。

總而言之，基於這些研究，我們認為我們推定的多維替尼-DRP^®伴隨診斷準確且 可靠地識別出對該候選治療方案有效的患者(腎小細胞癌、肝細胞癌、乳腺癌(ER陽性)和子宮內膜癌)， 我們計劃使用此DRP^®我們所有臨牀項目的伴隨診斷 ，以促進包括mRCC在內的這些適應症的多維替尼的臨牀開發。2022年2月15日，我們收到了關於我們的dovitinib NDA和DRP的拒絕提交(RTF) 信^®-多維替尼伴隨診斷PMA。 FDA斷言，我們的NDA或PMA都不符合監管要求，無法保證機構進行全面審查。FDA聲稱的拒絕的主要理由與Allarity使用先前的3期臨牀試驗數據有關，該數據由諾華公司在針對索拉非尼(拜耳)的“優勢”終點研究中產生，以支持與DRP相關的“非劣勢”終點^®-Dovitinib 伴隨診斷。我們認為，我們收到的多維替尼-DRP的RTF的主要依據^®伴隨診斷 鏈接到我們收到的針對多維替尼本身的NDA的RTF。因此，我們預計我們的多維替尼-DRP可能會獲得PMA的批准^®一旦FDA接受並批准，我們對多維替尼的NDA伴隨診斷。

Stenoparib(PARP抑制劑)綜述

行動機制

PARP是40多年前發現的一種酶，它能從NAD產生大的、支鏈的聚(ADP)核糖(PAR)。在人類中，有17個PARP基因家族成員，但大多數都沒有得到很好的描述。在17個PARP家族成員中，僅有PARP1和PARP 2參與DNA修復。PARP是一種含量豐富的核酶，可被DNA鏈斷裂激活，從NAD合成多聚ADP-核糖。PARP的主要功能是通過BER途徑促進DNA修復，從而維持基因組的完整性。BER是癌細胞抵消細胞毒劑或輻射引起的DNA損傷，從而對化療或放射治療產生抵抗力的一種機制。抑制PARP可能為難治性腫瘤的化療和放療增敏提供了一種新的機制。

PARP抑制在同源DNA修復缺陷腫瘤中顯示出抗腫瘤活性，例如具有BRCA1和BRCA2突變的腫瘤。此外，眾所周知，缺乏同源重組的細胞對DNA交聯劑特別敏感，包括鉑鹽(順鉑和卡鉑)；它們對BRCA的選擇作用與PARP抑制劑的機制相似。因此，由於鉑鹽經常用於卵巢癌的治療，包括一些BRCA1或BRCA2突變的個體，與PARP抑制劑和DNA試劑的組合是一個有趣的組合，應該在臨牀試驗中探索。

正如本年度報告中描述我們的治療候選藥物斯通帕利的這一部分所使用的那樣，關於使用我們專有的DRP的聲明^® 附帶診斷程序或我們專有的DRP^®平臺或我們觀察到的我們的候選治療藥物Stenoparib可能具有抗癌或抗腫瘤活性，或者在患者羣體中觀察到耐受性良好 不應被理解為我們已經解決了我們的治療候選藥物Stenoparib或我們推定的Stenoparib-DRP的所有安全性和/或有效性問題^®伴隨診斷。 任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

Stenoparib是PARP1和PARP2酶的有效抑制劑，這兩種酶都證明瞭這一點體外培養和體內研究。臨牀前研究支持將司諾帕利作為單用藥和聯合用藥。Stenoparib抑制來自各種腫瘤的細胞系面板中的細胞亞羣的增殖。Stenoparib作為一種單一療法，在包括BRCA突變乳腺癌在內的具有潛在DNA修復缺陷的腫瘤的幾個動物模型中顯示出強大的腫瘤生長抑制作用。此外，錫諾帕利還展示了 體內在B細胞淋巴瘤和AML模型中作為單一藥物的活性。

除了是一種有效的PARP1/2抑制劑外，斯奈帕利布還抑制PARP5a/5b，也被稱為tankyrase1和2(TNKS1和2)，這是經典Wnt/的重要調節因子。測試版-連環蛋白信號和維持染色體端粒酶的完整性。因此，斯通帕利布抑制了Wnt/測試版-連環蛋白在結腸癌細胞系中的信號轉導，可能是通過抑制TNKS。與這一可能性一致的是，錫諾帕利穩定了Axin和TNKS蛋白，導致測試版-連環蛋白失穩，並顯著改變Wnt靶基因的表達。這表明有可能治療幾種癌症，其中Wnt/異常激活測試版-連環蛋白信號可能是癌症發生和腫瘤進展的一部分。

替莫唑胺(TMZ)是一種化療藥物，其活性可通過抑制PARP而增強。抑制PARP也被證明可以克服細胞對TMZ的耐藥性。在黑色素瘤和膠質母細胞瘤的原位模型中觀察到TMZ活性的增強。在異種移植模型中，通過使用PARP藥效學測定PAR水平，在腫瘤組織中觀察到狹窄的PARP抑制。

預測生物標記物共濟失調-毛細血管擴張突變(ATM)被選擇用於B細胞淋巴瘤，因為在這些細胞中，ATM缺失會增加狹窄抗體的敏感性。已知某些血液學適應症上調P-糖蛋白(P-gp)，P-gp與多藥耐藥的發展有關，導致治療失敗和不良結局。Stenoparib的活性不受P-gp過表達的影響，因此在臨牀上提供了潛在的優勢。

臨牀前研究

PARP利用煙酰胺基腺嘌呤二核苷酸(NAD)為底物，催化聚腺苷二磷酸核糖(PAR)聚合和轉移到受體蛋白上。通過添加PAR的翻譯後修飾導致靶蛋白功能的調節。Stenoparib是一種模擬煙酰胺的競爭性PARP抑制劑，可同等地抑制PARP1和PARP2。

在以細胞為基礎的分析中，斯通帕利布有效地抑制了BRCA1突變的人乳腺癌細胞系MDA-MB-436的增殖。此外，在人的血液細胞系：SR(B細胞淋巴瘤)和MV-4-11-LUC2/AcGFP(急性髓系白血病)中，斯奈帕利布抑制增殖。在小鼠白血病細胞系P388中，P-糖蛋白(P-gp)的過表達對司多巴抑制細胞增殖的影響很小。

在皮下移植的MDA-MB-436模型中，口服斯奈帕利布28天顯著抑制了體內腫瘤的生長，且沒有任何明顯的體重減輕。單劑量給藥後，對移植瘤組織中PARP活性的藥效學效應呈劑量效應關係。PARP活性的下降持續了幾個小時。這些結果表明，在BRCA突變的乳腺癌模型中，斯通帕利布具有單一治療活性。在AML MV-4-11-LUC2/AcGFP生存模型中也觀察到了單劑活性。 通過熒光素酶信號測量，斯通帕利治療導致腫瘤負擔減少，疾病的減少轉化為 顯著的生存益處。

在黑色素瘤(小鼠黑色素瘤B16細胞株)和腦膠質母細胞瘤(人多形性膠質母細胞瘤SJGBM2細胞株)的顱內生存模型中，與單用TMZ相比，在TMZ中加入SIMOPAB後，TMZ的生存收益顯著增加。

先前的臨牀試驗

最初計劃進行的首次人體研究(由衞材公司進行)這是一項開放的、多中心的1期研究，將PARP抑制劑斯諾帕利(以前的E7449) 作為單藥用於晚期實體腫瘤或B細胞惡性腫瘤患者，並聯合TMZ或卡鉑和紫杉醇用於晚期實體腫瘤患者。研究的第一部分(第一階段)從2012年1月31日開始，到2015年7月14日最後一次就診時結束。由於以下所述原因，決定停止臨牀開發，因此停止了進一步的臨牀評估。治療首批28名患者後的初步數據已在2014年ESMO會議上公佈。最終數據，包括回顧/預期的Stenoparib-DRP^®評選結果已在2018年ASCO大會上公佈。

該研究為1期單藥ARM(ARM 1)，執行標準的3+3劑量遞增。在劑量遞增期間，3至6名受試者(劑量遞增隊列)依次接受50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、600 mg和800 mg的遞增劑量(表5-1)。 41名受試者中有33人完成了“治療階段”(接受第一週期治療)，8名受試者停止治療。 32名受試者繼續進入“劑量擴展階段”。在劑量擴展階段，停止研究治療的主要原因是疾病進展(27名受試者因客觀疾病進展，定義為治療完成)。 600 mg劑量組中有兩名受試者因不良反應而停止研究治療，而AE是停止研究的主要原因，從病例報告表(CRF)的處置頁面記錄 。

所有41名受試者都接受了至少1劑量的司他普利，並納入了安全性、PK和藥效學分析。十二(12)名受試者在進食和禁食狀態下均服用600 mg的斯通帕利布，對其食物效應進行了分析。

在單次或多次口服後，斯通帕利布在受試者和劑量組之間的Tmax為0.5至4小時，吸收良好。消除半衰期約為8小時，不到1.5%的給藥劑量在尿液中恢復。基於AUC的累積在15天的劑量範圍內是最小的 (不到1.2倍)。

Stenoparib暴露(Cmax和AUC)在單次或多次口服50 mg至800 mg後似乎與劑量成近似比例，400 mg和600 mg劑量時略有偏差。在600 mg劑量下，食物延遲了狹窄泛影葡胺的吸收，表現為Tmax移位2小時，Cmax降低60%，AUC增加10%。無論有無進食，患者間的藥代動力學變異性都很大。因此，進食的影響隨着Cmax的降低和AUC的增加而降低。

上圖顯示了平均(+SD)E7449血漿濃度與治療、禁食和進食後的名義時間(小時)之間的線性曲線。

PAR水平的百分比變化表明，PARP活性受到劑量依賴性的抑制。對PARP活性的抑制作用在單藥司多巴的MTD劑量(600 Mg)時達到最大。在食物效應隊列中，對司多巴(600 Mg)MTD劑量的PAR水平的評估顯示，PAR水平在服藥後2至4小時出現最大下降，可觀察到高達90%的PAR水平(從基線)。 觀察到持續的PARP抑制，在服藥後24小時，PAR水平下降70%或更多。隨着血藥濃度的增加，PAR水平下降幅度更大，最大的抑制作用對應於第2天和第1週期第15天的峯值血藥濃度。不進食時的PAR水平下降幅度大於進食時的Cmax。尾巴DNA百分含量無明顯變化。

在最終的第1階段研究中， 大多數受試者(35/41；85.4%)接受了最多8個週期的治療，26名受試者(63.4%)接受了最多2個週期(

在已完成的第一階段研究中，報告了以下安全結果：

初步的抗癌活性評估是第一階段的次要目標。在接受單一藥物治療的41名受試者中，有6名受試者未能評估最佳總體應答(BOR)，其中5名受試者在第一次治療後進行腫瘤評估前停止研究治療，1名受試者沒有任何靶點損害(即可測量的疾病)。根據使用RECIST 1.1的調查者評估，35名受試者中沒有一人有CR的BOR。總的客觀有效率(ORR；CR+PR)為4.9%(n=2)，其中PR 2例(均為卵巢癌)，SD為31.7%(13/41)，疾病控制率超過23周為24.4%(CR+PR+SD：n=10)。這兩個PR都是由DRP預測的^®在分析了13名患者的活組織檢查後，對斯通帕利進行了分析。來自安全隊列的35名受試者的個體反應的瀑布圖如下：

按劑量分組的抗癌活性

整個人羣的PFS為55天。PR(綠線)、SD(橙線)、NE(黃線)和 PD(藍線)受試者的Kaplan Meier無進展生存曲線圖如下：

這項研究發表在2020年的《英國癌症雜誌》上。其結論是，藥物司諾帕利“表現出良好的耐受性、良好的抗腫瘤活性和顯著的濃度依賴性PARP抑制作用”，並且“結果支持進一步的臨牀研究”。然而衞材決定追求其他優先事項，並出於未披露的原因向我們提供了治療候選藥物，因為我們已經開發出了Stenoparib-DRP。^®我們認為可以識別 個響應較少的患者的響應預測器。

DRP^®-指導下的第二階段試驗

我們之前已經進行了一項開放標籤的單臂2期研究，以調查轉移性乳腺癌患者對司諾帕利的耐受性和抗癌活性。患者通過Stenoparib-DRP進行選擇^®Stenoparib口服，每日1次，600 mg，21天為一個週期(研究SMR-3475/2X-1001)。該研究於2018年6月啟動，2020年6月因結果不確定而終止。14例患者接受了至少1劑司他濱的治療。 既往化療次數的中位數為6次。3例患者在接受治療後病情穩定，1例患者病情穩定超過26周，直至病情惡化。可評估人羣的總體CBR為9.1%，PFS為6周，OC為8個月。最常見的不良反應是乏力(n=11；79%)，其次是食慾減退和噁心(n=8；57%)。5例患者共報告8例SAE，其中6例與治療無關，1例與治療無關，1例(尿路感染)可能與治療有關。這項MBC試驗的數據表明，診斷活檢不能用Stenoparib-DRP來預測藥物反應的可能性。^®(Br)伴隨診斷，在經過大量預治療的MBC患者中，需要新的活組織檢查。通過終止MBC研究，Allarity 決定將重點放在成功可能性更高的適應症上，包括卵巢癌和胰腺癌。

我們目前正在進一步進行DRP^®-指導階段2，開放標記，單臂研究，以調查PARP抑制劑斯通帕利在晚期卵巢癌患者中的耐受性和抗癌活性。該方案(2X-1002)解決了卵巢癌患者未得到滿足的醫療需求，這些患者在以前的PARPI治療中取得了進展，不需要重複的鉑類治療，並選擇了HR熟練者和HR突變的患者/腫瘤，這些患者/腫瘤的反應可能性很高。主要終點是ORR，如RECIST 1.1所確定的。次要終端是CBR、PFS和OS。這項研究由達納-法伯癌症研究所(美國馬薩諸塞州波士頓)進行。和蓋伊醫院(英國倫敦)，以及美國和歐洲的其他試驗地點。使用Stenoparib-DRP選擇患者^®得分>50%。Stenoparib(Br)每天口服一次，劑量為600毫克，28天為一個週期(研究2X-1002)。這項研究於2019年4月啟動，10名受試者 需要獨立於DRP進行登記^®SCORE已經接受了至少1劑司他普利，並被包括在安全SAE報告中。Stenoparib-DRP^®-選定的患者於2021年6月開始登記。Stenoparib-DRP註冊延遲 ^®-選定的患者主要是由於新冠肺炎大流行問題。由於第二階段研究目前正在進行中，這些研究的抗癌活性數據還為時過早。

卵巢癌綜述

卵巢癌是一種致命性疾病，晚期卵巢癌的5年生存率為20%-30%。它是女性癌症相關死亡的第二大原因。很大一部分OC患者是在腫瘤晚期被診斷出來的。晚期OC化療後的結果變得越來越差，在先前治療的基礎上每進行一次新的治療，結果就會變得越來越差。每年約有14,000名OC患者因疾病進展而死亡。

隨着BRCA1和BRCA2基因在20世紀90年代初被克隆，使得高危個體得以識別，OC(以及乳腺癌)的治療取得了進步。 這些基因編碼了參與DNA同源重組(HR)的蛋白質。攜帶生殖系BRCA1/2突變的患者在每個細胞中都攜帶有缺陷的基因副本，如果剩餘的副本通過體細胞突變或表觀遺傳失活而成為缺陷副本，則會增加癌症發生的可能性。然而，也有其他HR途徑基因有胚系突變的患者，以及沒有遺傳性胚系突變但有散發性HRD突變的腫瘤患者。來自癌症基因組圖譜(TCGA)的數據顯示，大約50%的高級別漿液性卵巢癌在HR修復中存在異常。

流行病學研究表明，胚系BRCA1/2(gBRCA1/2)突變與卵巢癌(BC)的發生有關，胰腺癌和子宮內膜癌的發生率較低。據估計，被診斷為OC的患者的突變頻率約為15-20%，而被診斷為BC(15)的患者的突變頻率約為5%。最近的一項研究表明，對於BRCA1和BRCA2攜帶者，80歲前患BC的累積風險分別為72%和69%。對於OC，累積風險分別為44%和17%。

BRCA1和BRCA2突變攜帶者的BC發病率高峯分別出現在41-50歲組(28.3/1000人年)和51-60歲組(30.6/1000人年)。BRCA1的OC發病率是BRCA2攜帶者的3.6倍，在61-70歲年齡組的女性中，癌症的發病率最高(29.4/1000)。對於BRCA1和BRCA2攜帶者，乳腺癌的風險隨着患乳腺癌的一級和二級親屬數量的增加而增加。相比之下，OC的風險與這種疾病的家族史無關。涉及BRCA1/2的DNA修復途徑涉及單鏈或雙鏈DNA斷裂，其發生的原因可能是紫外線、活性氧物種的產生、環境或治療性照射、日常複製錯誤或化學暴露。缺乏功能性BRCA1/2的細胞也缺乏HR，並顯示出高度的染色體不穩定性 因為對導致雙鏈斷裂的電離輻射和化療藥物的敏感性增加。

靶向PARP治療卵巢癌的理論基礎

多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPS)是一類依賴DNA的核酶，催化ADP-核糖部分從細胞內的煙酰胺-腺嘌呤-二核苷酸(NAD+)轉移到多種靶蛋白上。通過催化結構域的序列同源性鑑定出17個PARP家族成員蛋白。PARP1、2和3都與DNA修復有關，其中PARP1含量最高。PARP抑制劑旨在與NAD+競爭與PARP結合的底物並抑制PARP活性。含有功能障礙的BRCA1或BRCA2的細胞已被證明對PARP酶活性的抑制變得非常敏感，導致染色體不穩定、細胞週期停滯和隨後的細胞凋亡。PARP抑制被認為可以誘導合成致死性，這描述了至少兩個單獨不致命的遺傳損傷在同一細胞中結合時變得致命的過程。例如，缺乏HR的細胞本身並不致命，它們對PARP抑制劑降低PARP活性高度敏感。然而，對參與HR DNA修復而不是BRCA的其他蛋白質的幹擾可能會對PARP抑制劑的敏感性產生同樣的影響。

PARP抑制作用的另一個重要機制是將PARP1和PARP2酶捕獲在受損的DNA上，導致細胞毒性和細胞死亡。最近的研究揭示了一個更復雜的基本細胞過程網絡，PARP1參與了DNA損傷修復以外的關鍵細胞過程，如染色質重塑和細胞週期的轉錄或調節。

目前有三種PARP抑制劑在許多國家獲得批准，用於單一療法或維持療法或兩者兼而有之，用於晚期OC患者。在BRCA 1和2突變的晚期OC患者中批准了2例，這些患者接受了>3種化療方案(奧拉帕利)或>2種化療方案(Rucaparib)。兩種PARPI(niraparib和olaparib)被批准作為晚期OC患者的維持治療，這些患者對鉑類化療完全或部分有效。

PARP抑制劑作為單一療法或維持療法的有效性顯著提高了OC患者的無進展生存率，並可能有望改善OC患者的總體生存率。PARP抑制劑作為單一藥物或作為引起DNA損傷的細胞毒性藥物的潛在增強劑，如烷基化藥物和化療，已在許多研究中進行了研究，包括奧拉帕利布、魯卡帕利、尼拉帕利布、維利帕利和他唑帕利布，其中後兩種PARPI仍在開發中。

對於在PARPI治療方面取得進展的OC患者，目前存在尚未滿足的需求 。我們正在進行的卵巢癌二期研究允許登記以前接受PARPI治療的患者。我們打算用我們的Stenoparib-DRP^® 從這組患者中選擇對我們的PARPI Stenoparib有很高反應的患者。

Stenoparib的未來機遇和發展計劃

胰腺導管腺癌(PDAC)概述及在PDAC中靶向PARP的基礎