0002臨牀1.4.2.4 P204 6個月至
0002臨牀1.4.3.1 P301第三階段關鍵研究
*0004修訂範圍Mod 12 Moderna/美國政府貢獻
**設立CLIN 0004是為了資助青少年研究P203、兒科研究P204和第三階段關鍵研究P301的額外/修訂範圍。這一修改經過談判，使BARDA的資金不超過308,495,451美元。超出約定的不超過308,495,451美元的費用，本合同不收取費用，除非雙方另行約定，否則費用由Moderna承擔。
Moderna將繼續對CLIN 0002開具允許成本發票，直到CLIN 0002上的資金完全用完。屆時，Moderna將開始向CLIN 0004分配費用，BARDA的捐款不超過308,495,451美元。
CLIN 0004仍將是CPFF。費用將不適用於額外的範圍。CLIN 0004民意研究計劃將於CLIN 0002經費耗盡後開始，至2023年8月31日結束。
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| 合同編號75A50120C00034 | | 修改P00012 |
下面的圖表彙總了對本合同的修改。由於這一修改，合同價值從1 398 105 892美元增加到1 706 601 343美元。
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日期 |
型號編號 |
修改的類型/目的 |
合同價值變更 |
累計合同價值 |
4/16/2020 | 基本信息 | 基本獎 | $430,298,520 | $430,298,520 |
5/24/2020 | P00001 | 練習選項1 CLIN 0003 | $53,000,000 | $483,298,520 |
7/25/2020 | P00003 | 增加的母豬數量 | $471,596,459 | $954,894,979 |
8/31/2020 | P00004 | 添加DPA優先級語言 | $0 | $954,894,979 |
9/14/2020 | P00005 | 在CLIN 0002中重新調整SOW，4,800萬美元 | $0 | $954,894,979 |
2/16/2021 | P00006 | 將小瓶轉移到疾控中心 | $0 | $954,894,979 |
3/12/2021 | P00007 | P201、P203和計劃管理 | $62,705,357 | $1,017,600,336 |
4/18/2021 | P00008 | P301 | $236,364,615 | $1,253,964,951 |
6/15/2021 | P00009 | P204和新聞稿更新 | $144,140,941 | $1,398,105,892 |
9/8/2021 | P00010 | 撤銷DPA並更新第H.3節關鍵人員 | $0 | $1,398,105,892 |
11/5/2021 | P00011 | 52.223-99年度確保充足的新冠肺炎 更新21財年間接費率(&U) | $0 |
$1,398,105,892 |
| P00012 | P203、P204、P301和間接率 | $308,495,451 | $1,706,601,343 |
G.8節議定的間接税率和最高限額修訂如下：
(A)在根據《聯邦採購條例》31.201-6、42.7和52.216-7(D)款對實際成本進行審計的基礎上，每年確定最終間接成本率之前，承包商應按經批准的商定的臨時開單費率報銷允許的間接成本。承包商經審計的最終間接成本是允許的，只要它們不會導致承包商超過既定的合同總成本或本合同確定的最高費率。如果承包商的最終間接成本率低於既定的最高成本率，承包商應在最終間接成本率結算後60天內為最高成本率和較低的最終成本率之間的差額開具信用證，並更新賬單。承包商還被要求在實際費用預計將超過估計費用時，按照52.232-20年度的要求，向副祕書長髮出通知。
(B)承包商負責跟蹤履行期間的所有費用，包括間接費用，並提供所有規定的通知。
下圖顯示了間接最高税率
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間接成本池 | 暫定費率/分配基數 | 2020年税率上限NTE |
條紋 | [***]佔勞動力總金額的百分比 | [***]% |
技術部。戴夫。 架空 | [***]技術開發人員直接人力成本的百分比和 已分配的附帶美元 | [***]% |
研究開銷 | [***]研究直接人工費用的百分比和 已分配的附帶美元 |
[***]% |
發展 架空 | [***]發展直接勞動力美元和分配的邊緣美元的百分比 | [***]% |
G&A | [***]總成本投入的百分比 | [***]% |
(三)政府沒有責任向承建商發還超出合約所訂費用的費用。
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| 合同編號75A50120C00034 | | 修改P00012 |
C.工作説明
修改後更新P000012
承包商應提供履行下述任務所需的所有必要服務、合格的專業、技術和行政人員、材料、設備和設施，而這些任務並非由政府根據本合同條款以其他方式提供。
MRNA-1273疫苗開發(WBS 1.0)
承包商Moderna公司(下稱“Moderna”)應實施發放抗SARS-CoV-2病毒疫苗(以下簡稱“Moderna”)所需的臨牀前、臨牀和化學、製造和控制(CMC)活動。在已經進行的早期臨牀開發的基礎上，這項建議將支持後期開發，包括臨牀療效的展示和支持許可的數據集的生成。Moderna還將根據應對疫情的供應需求評估平臺製造能力。
計劃管理(WBS 1.1)
MRNA-1273計劃管理(WBS 1.1.1)
Moderna的項目團隊由一組多學科、高度整合的職能領導組成，他們在整合計劃和實施戰略方面具有經驗和責任，這些戰略涵蓋研究、毒理學、CMC、監管事務、臨牀開發和質量。總體而言，該團隊在五年內將十個項目推進到了人類研究的第一階段。該小組將由一名計劃負責人(PL)領導，他將監督和協調為實現許可計劃目標所需的活動。PL將成為開發和部署mRNA-1273的責任點。首席調查員將為該項目設定戰略目標，並確保Moderna準備最早在2020年底獲得疫苗許可。副首席調查員將負責確保有足夠的製造能力和生產mRNA-1273。項目管理辦公室(PMO)將負責通過綜合總計劃和相應的預算管理合同的成本和進度限制，識別和管理項目風險，並確保合同合規。項目管理辦公室將根據項目小組的意見，負責協調綜合發展計劃的起草和管理工作。合同執行後，將與BARDA舉行每週會議，以監督項目執行情況，並向BARDA提交月度和年度報告，以供備案。
非臨牀毒理學(WBS 1.2)
信使核糖核酸-1273(WBS 1.2.2.1)的發育和生殖毒理學
為了評估孕婦接種疫苗的風險，計劃進行一項完整的GLP大鼠發育和生殖毒理學(DART)研究。雌性SD大鼠的劑量將達到預期的最高臨牀劑量水平，幷包括磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)的對照組。與DART疫苗評估的典型做法一樣，動物將在交配前接種三次疫苗，並在懷孕期間接種兩次。每組將有兩個隊列(一組將接受剖腹產並檢查子宮和胚胎；另一組將自然分娩，並將在斷奶時終止)。
非臨牀(WBS 1.3)
為了這項建議的目的，假設VRC繼續支持非臨牀活動，以發展小鼠和非人類靈長類動物的療效研究，並支持動物模型來評估疫苗增強型疾病的潛力。下面的工作範圍將在這些開發的模型中執行額外的穩健性實驗。
評估疾病增強(WBS 1.3.3.1)
RNA-1273疫苗表達的冠狀病毒刺突蛋白穩定在融合前構象，這對於誘導高質量的抗體應答和低結合抗體與中和抗體比率是最理想的。CD8T細胞和Th1CD4T細胞的mRNA傳遞和誘導將避免Th2偏向反應。RNA-1273疫苗表達的SARS-CoV-2S蛋白穩定在融合前構象，該構象在RSV DS-Cav1臨牀試驗和2P穩定的CoV S動物研究中已被證明是誘導高功能抗體應答和低結合抗體與中和抗體比率的最佳構象。此外，正如Moderna的幾個臨牀前和臨牀疫苗項目，包括大流行性流感和鉅細胞病毒(PMID 28457665,29456015)所證明的那樣，基因疫苗誘導Th1型偏斜反應。通過表達帶有mRNA的融合前SARS-CoV-2S，我們應該誘導CD8T細胞和Th1偏向的CD4T細胞反應，就像在人類、NHP和小鼠的研究中所顯示的那樣，從而避免Th2偏向反應。
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我們計劃在小鼠和NHP中進行研究，以評估在接種imRNA-1273疫苗後，由冠狀病毒感染引發的疫苗誘導疾病增強的理論風險。[***].
[***].
Ralph Baric還在開發一種人類ACE-2轉基因小鼠模型，導致野生型SARS-CoV-2感染後出現病毒血症和肺部病理。該模型有助於對SARS-CoV-2野生型病毒的評估，也將用於評估對mRNA-1273疫苗的保護作用。然而，這一模型仍處於開發階段，在2020年6/7月之前不太可能獲得數據。
最後，文森特·蒙斯特(NIH/NIAID)開發了一種SARS冠狀病毒感染的恆河猴模型。挑戰之後，動物會生病，但感染不會致命。呼吸減少和呼吸不規律，體重減輕，第一天發燒高峯和肺炎的證據都可以觀察到。此外，可以看到疾病的血液學證據，以及直到第10天的鼻子、喉嚨和直腸的病毒血症和脱落。與臨牀觀察到的情況不同，需要高挑戰劑量的病毒，動物無需幹預就能恢復。將用有限劑量的mRNA-1273免疫動物，以實現突破性感染，並收集與疾病增強相關的終點。這些挑戰研究的結果可能會在2020年6月底公佈。
建立保護的代理(WBS 1.3.3.2)
加速批准SARS-CoV-2疫苗的主要終點將是中和試驗。這一終點必須得到一系列臨牀前工作的支持，這些工作必須證明中和滴度和療效之間的相關性，並使用相同的中和試驗量化保護性血清學閾值滴度。小鼠和NHP療效模型正在與第一階段臨牀研究平行開發。基於這些初步模型和研究的數據，Moderna將進行NHP療效和小鼠被動轉移研究，以確認和完善保護的替代物。
臨牀(WBS 1.4)
在120名18-55歲的健康受試者中進行的一項第一階段研究將評估四種劑量水平(25、50、100和250μg)的兩次注射(相隔28天)的安全性和免疫原性。擬議的第二階段研究將招募600名健康受試者(>18歲)，接受兩次安慰劑注射，間隔28天，或50或100μg信使核糖核酸-1273，按1：1：1，年齡分層(18-55歲；>55歲)注射。
來自mRNA-1273第一階段和第二階段研究的總安全性數據庫將包括大約445名成年參與者和大約245名處於最高劑量水平的成人蔘與者。擬議的第二階段研究(概要如下)旨在支持進入後續的第三階段研究。[***].
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第二階段安全性和免疫原性研究(WBS 1.4.2.1)
在最初的第一階段研究中選擇劑量後，該計劃將立即啟動第二階段臨牀研究。P201研究將確認開放標籤階段1的安全性和免疫原性結果，再次測試相隔28d的兩劑量給藥系列。它假設600名參與者，隨機1：1：1活動：安慰劑，測試兩個劑量水平的mRNA-1273。報名將按年齡分層，參與者年齡為18歲及以上，分兩個年齡組。主要目標將包括具有常規安全性的標準臨牀安全性評估和SARS-CoV-2特異性免疫球蛋白終點，儘管如果有中和抗體檢測將是首選。次級目標將通過結合和中和抗體(NAB)反應來評估針對SARS-CoV-2的特異性體液反應。安全性將在最後一次接種後6個月進行跟蹤，主要免疫原性終點將在D57進行測量。這項研究將以IND的名義在美國註冊。這項研究將評估新冠肺炎作為探索性終點，這可能會相應延長隨訪時間。臨牀試驗評估將包括測量SARS-CoV-2S特異性結合抗體和血清中的中和活性。這將提供疫苗誘導的抗體質量和相對效力的指示。歷史上，免疫複合體介導的肺病理與高結合與功能性抗體活性的比率有關。此外，疫苗誘導的T細胞反應將通過肽庫刺激進行評估，以確定細胞因子的產生模式。[***]。為了支持EUA，將根據D57的安全性和免疫原性數據起草一份臨時臨牀研究概要。
青少年研究(WBS 1.4.2.3)-更新Mod P00012-P203
Moderna將在IND階段根據兒科研究公平法案的要求進行初步的兒科研究計劃。首次批准BLA時，6個月以下的兒童將被要求延期。在證明瞭信使核糖核酸-1273在成人中是安全、耐受和有效的之後，Moderna將採用基於年齡的遞減設計在兒科人羣中測試信使核糖核酸-1273的安全性和免疫原性。
P203研究是一項2/3期的隨機、觀察者盲、安慰劑對照研究，旨在評估在3000名3,740名健康青少年中使用的mRNA-1273 SARS-CoV-2疫苗的安全性、反應性和有效性。
這項青少年研究將在第二劑疫苗或安慰劑接種後對所有參與者進行總計12個月的監測。在整個研究期間，安全性評估將包括請求的不良反應(每次注射後7天)、非請求的不良反應(每次注射後28天)、醫療不良事件(MAAE)、嚴重不良事件(SAE)和特殊關注的不良事件(AESI)(兒科MISC)。在這個年齡組的疫苗獲得授權後，參與者將被邀請進入開放標籤B部分，屆時他們將被告知他們的疫苗接種狀態，最初隨機服用安慰劑的參與者將被提供mRNA-1273。
兒科(WBS 1.4.2.4)-更新為Mod P00012-P204
MRNA-1273-P204是一項2/3期、兩部分開放標記、劑量遞增、年齡降級、隨機、觀察者盲、安慰劑對照的擴展研究，旨在推斷mRNA-1273在6個月至以下兒童中的有效性
這項研究將分兩部分進行。這項研究的第一部分將是開放式標籤，包括1275名參與者的劑量遞增、年齡遞減(每個年齡組的參與者數量見下表)，以選擇每個年齡組的劑量。研究的第二部分將對多達12,000名參與者(每個年齡組最多4,000名參與者)進行安慰劑對照、觀察者盲法評估。第一部分的任何參與者都不會參與第二部分的研究。
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這項研究將從年齡最大的年齡組(6歲到20歲)開始
將在研究的第一部分和第二部分中評估每個年齡組的mRNA-1273劑量水平如下表所示。6個月至
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年齡組 | 部分 1 | 部分 2 |
MRNA-1273 25 µg | MRNA-1273 50 µg | MRNA-1273 100 µg | 第1部分中mRNA-1273的選擇劑量水平 |
安慰劑 |
6至 | | 研究臂1(n=375) | 研究臂2(n=375) | 研究臂8(n= 3,000)50 µg | 研究臂9(n= 1,000) |
2至 | 研究臂7(可選)(n=75) | 研究臂3(n=75) 研究臂4(n=75) | | Study Arm 10 (n= up to 3,000) 25 µg | 研究臂11(n=1,000) |
6個月到 | 研究臂5(n=150) | 研究臂6(n=150) | | Study Arm 12 (n= up to 3,000) 25 µg | 研究臂13(n=1,000) |
這項研究將在美國和加拿大註冊。
第三階段關鍵研究(WBS 1.4.3.1)-更新了模塊P00012-P301
第三階段關鍵研究(WBS 1.4.3.1)。3期mRNA-1273-P301研究將證實在1期和2期試驗中觀察到的趨勢，在更多18歲及以上的受試者中評估安全性和有效性。大約30,000名受試者將根據1：1隨機分組(有效：安慰劑)入選。主要目標將是：1)證明mRNA1273預防新冠肺炎的有效性；2)評估相隔28天注射兩次mRNA1273疫苗的安全性和反應性。次要目標將評估：mRNA1273預防嚴重新冠肺炎的有效性；mRNA1273預防病毒學確認的SARS-CoV-2感染或新冠肺炎感染的有效性，無論症狀或嚴重程度如何；VE反對新冠肺炎病的廣泛定義；VE防止新冠肺炎病死亡；VE防止全因死亡；mRNA1273在第一劑研究產品(IP)後預防新冠肺炎的有效性；mRNA1273在所有研究參與者中預防新冠肺炎的有效性，無論先前是否有SARS-CoV-2感染的證據；MRNA-1273預防無症狀SARS-CoV-2感染的療效觀察
這一階段3的樣本量是由證明VE(信使核糖核酸-1273vs.安慰劑)預防新冠肺炎的病例總數驅動的。[***].
[***].
在EUA發佈時，根據FDA和OWS的同意，P301研究將向隨機接受安慰劑的參與者提供疫苗，該研究將過渡到開放標籤研究。所有30,000名參與者將返回參加參與者決策訪問。參與者將完成最新的ICF，將收集血清和NP拭子樣本以測試無症狀感染，隨機分配到安慰劑組的參與者將獲得疫苗。在解除失明之後，贊助商將繼續利用臨牀試驗基礎設施。將暴露人羣增加一倍，將把試驗中可能高度可信地檢測到的罕見事件的發生率降低到約1/10,000或0.01%。
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預計美國食品和藥物管理局將於2021年9月批准加強疫苗接種，Moderna向P301的大約25,000名參與者提供了50μg mRNA-1273(試驗C部分)的加強劑量。C部分將有助於留住研究參與者，並在對原研究的幹擾最小的情況下進行。將評估加強劑的安全性和免疫原性，以及加強劑對mRNA1273和安慰劑mRNA1273組中新冠肺炎發生率的影響。
C部分檢查1將包括可選的NP拭子。服藥後的安全呼籲將包括對心肌炎和心包炎的被動徵集，心肌炎和心包炎裁決委員會(AC)將包括在內。所有人都將繼續進行新冠肺炎監測和病例報告/AC。原來的SOA安全呼叫後M13(V5)從每月下降到每2個月。
支持sBLA的臨時數據庫鎖定將基於議定書修正案9生成的數據，該數據涵蓋所有符合條件的受試者的助推和相關數據的添加。
批次到批次一致性(WBS 1.4.3.2)
根據FDA在2020年8月27日收到的反饋，這項研究不再需要獲得許可。
監管(WBS 1.5)
IND準備和提交(WBS 1.5.1.1)
Moderna的監管事務小組將與BARDA密切合作，在合同簽訂的頭90天內起草一份全面的監管總體計劃，以指導mRNA1273mRNA的臨牀前、CMC和臨牀開發。美國食品和藥物管理局將提交一份原創的研究用新藥申請(IND)，以支持從第二階段開始的Moderna產品的臨牀開發。
工業維護(WBS 1.5.1.2)
Moderna擁有的IND將得到維護，以支持所需的臨牀開發計劃。根據需要，將召開會議，以獲得反饋，並與FDA就開發活動的細節達成一致。Moderna將根據美國食品和藥物管理局關於新冠肺炎疫苗的歐盟指南申請緊急使用授權。將舉行特定於產品的VRBPAC。
提交BLA(WBS 1.5.2.1)
Moderna將提交生物製品許可證申請，並尋求對mRNA1273mRNA疫苗的批准。
CMC(WBS 1.6)
第二階段的CTM製造(WBS 1.6.3.2)
P201研究的臨牀試驗材料將使用AMP程序提供。每批的目標產量大致為[***]小瓶；因此，生產最多五個藥品(DP)批次預計將交付[***]全部都是瓶裝的。DP將是一種儲存在[***]。DP藥瓶將由Moderna貼上標籤並進行包裝，以支持美國的臨牀測試。
後期臨牀供應(WBS 1.6.3.3)信使核糖核酸流程開發
技術開發部將確定和優化製造信使核糖核酸的工藝參數。[***].
[***].
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BLA就緒(WBS 1.6.3.8)
由於擬議時間表的性質，為了支持生物製品許可證申請(BLA)，Moderna可能需要在完成工藝性能鑑定之後且在BLA備案之前完成一些工藝驗證活動，主要是工藝表徵。Moderna打算為臨牀製造和PPQ快速開發一個穩健的流程，然後在提交BLA之前全面描述該流程的可接受設計空間。支持BLA備案的其他活動，如完成原材料鑑定活動；如果未包括在BLA中
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提交，將需要補充最初的BLA。在最初提交的《法案》中，Moderna將描述其控制策略，以彌補最初提交《法案》和補充《法案》之間的差距。
全商業規模的流程開發(WBS 1.6.4.1)
以下部分概述了流程開發活動[***]。這項工作的目標是展示以支持臨牀需求的規模生產mRNA-1273的能力。
[***].
控制(分析和驗證)(WBS 1.6.5)
效價分析的發展和實施(WBS 1.6.5.1)
[***].
分析方法開發和驗證(WBS 1.6.5.2)
Moderna已經建立了一套分析方法，用於中間體和DP的釋放和穩定性測試。這些方法足以確保最終產品的特性、強度、質量、純度和效力，並將作為第二階段CTM活動的一部分，獲得用於mRNA-1273的資格。產品發佈和穩定性方法的穩健性、結構表徵和雜質識別為進一步支持產品規格，產品可比性評估將繼續支持第三階段的開發和許可。
特性分析的發展和實施(WBS 1.6.5.3)
在工藝開發和擴大規模期間，將使用一個加強的分析技術表徵小組來評估任何工藝修改，並確認藥物物質和藥品的工藝重複性。隨着在增強型專家組中使用的用於闡明藥物物質和藥品的質量屬性的方法的適用性被確定，這些方法可以被提升到各自的釋放專家組。
穩定性研究(WBS 1.6.5.4)
在整個計劃中，將進行許多研究[***]。這包括使用開發平臺規模材料、工程批量材料和GMP材料的研究。這些數據將用於對藥品和加工中間體應用臨時和長期保質期。