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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格20-F

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(標記一)

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或

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☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

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截至本財政年度止12月31日, 2021

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或

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或

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需要此空殼公司報告的事件日期：不適用

關於從到的過渡期

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佣金文件編號001-36622

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PROQR Treeutics N.V.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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這個荷蘭

(註冊成立或組織的司法管轄權)

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Zernikedreef 9

2333 CK萊頓

這個荷蘭

(主要執行辦公室地址)

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Smital Shah，首席業務和財務官

電話：+3188 166 7000

郵箱：sshah@proqr.com, Zernikedreef 9, 2333 CK萊頓、、荷蘭

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)

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根據該法第12(B)條登記或將登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記或將登記的證券：

無

(班級名稱)

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根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：

無

(班級名稱)

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説明截至年度報告所涉期間結束時發行人的每一類資本或普通股的流通股數量。

普通股，每股面值0.04歐元：71,290,805

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

◻是⌧ 不是

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如果本報告是年度報告或過渡報告，請用勾號表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交報告。

◻是⌧ 不是

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注-勾選上述複選框不會解除根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交報告的任何註冊人在這些條款下的義務。

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

⌧ 是   ◻不是

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

⌧ 是   ◻不是

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用複選標記表示註冊人是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者還是新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申請者”、“加速申請者”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)：

如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。 ◻

†“新的或修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所的財務報告內部控制的有效性進行了評估： ☒

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，請用勾號表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目。

◻ Item 17 ◻項目18

如果這是一份年度報告，請用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。

☐是⌧不是

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與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要

我們的業務受到許多重大風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這些風險和不確定性，包括本20-F年度報告或本年度報告第I部分第3.D項“風險因素”中描述的風險和不確定因素。這些風險包括但不限於以下風險：

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以上總結的重大風險和其他風險應與“風險因素”一節中討論的完整風險因素的文本和本年度報告中列出的其他信息(包括我們的綜合財務報表和相關説明)以及我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的其他文件一起閲讀。如果實際發生任何此類重大和其他風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。以上概述或本年度報告其他部分完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

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引言

本文包含ProQR Treateutics N.V.截至2021年12月31日的Form 20-F年度報告(該年度報告)所需的信息。除非上下文另有説明，否則本年度報告中提及的“ProQR Treateutics N.V.”、“ProQR Treateutics”、“ProQR”、“We”、“Our”、“Our”、“Us”、“Company”和類似名稱均指ProQR Treateutics N.V.，這是一家根據荷蘭法律成立的公司，並在適當情況下是指其合併子公司。

基於國際財務報告準則的信息

年報所載截至2021年12月31日及2020年12月31日的經審核財務報表，以及截至2021年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日止年度的經審計財務報表，乃根據國際會計準則理事會(IASB)頒佈的國際財務報告準則(IFRS)編制。

非GAAP信息

在介紹和討論我們的財務狀況、經營結果和現金流時，管理層使用某些非公認會計準則的財務衡量標準。不應將這些非公認會計準則財務計量孤立地視為同等國際財務報告準則計量的替代辦法，而應與最直接可比的國際財務報告準則計量一起使用。

匯率

本年度報告中所提及的“美元”或“$”均為美國的法定貨幣，所有提及的“歐元”或“歐元”均為歐洲經濟與貨幣聯盟的貨幣。到目前為止，我們的業務主要是在歐盟進行的，我們以歐元保存我們的賬簿和記錄。我們以歐元編制財務報表，歐元是公司的功能貨幣。

公允價值信息

在列報我們的財務狀況時，公允價值被用於根據適用的會計準則對各種項目進行計量。這些公允價值是基於市場價格(如有)，並從被認為可靠的來源獲得。請讀者注意，這些值可能會隨着時間的推移而發生變化，並且僅在資產負債表日期有效。當報價或可見市值並不存在時，公允價值乃使用估值模式估計，吾等認為該等估值模式適合其目的。它們要求管理層對未來的發展作出重大假設，這些發展本身就是不確定的，因此可能偏離實際的發展。所用的關鍵假設在財務報表中披露。在某些情況下，獲得獨立估值以支持管理層確定公允價值。

商標

我們使用各種商標和商號，包括但不限於“ProQR”、“Aximer”、“三叉戟”和我們的公司徽標，用於我們的業務運營。本年度報告中以引用方式提及或合併的第三方的其他商標或商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中的商標和商號可在不使用®、™或^SM但這種提及不應被解釋為其各自所有者不會在適用法律允許的最大程度上主張其權利的任何指標。我們不打算使用或展示其他公司的商標和商號，以暗示我們與任何其他公司的關係，或對我們的支持或贊助。

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有關前瞻性陳述的警示性語言

本年度報告包含符合1933年證券法(修訂後的證券法)第27A節和1934年修訂的證券交易法(交易法)第21E節的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。前瞻性陳述主要載於第一部分，項目4.B“業務概覽”，第一部分，項目3.D。“風險因素”和第一部分，第5項。“經營和財務回顧及展望”，但也包含在本年度報告的其他部分。前瞻性陳述一般可被識別為包含以下詞語的陳述：“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛在”、“將”、“將”、“可能”、“應該”、“繼續”或這些術語的否定，或其他旨在識別關於未來的陳述的類似術語，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述基於截至本年度報告發布之日我們所掌握的信息，雖然我們相信我們對本年度報告中的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期的組合，我們不能確定這些事實和因素。

從本質上講，前瞻性陳述包含風險和不確定性，因為它們與事件、競爭動態和行業變化有關，並取決於未來可能發生或可能不發生的經濟情況，或者可能發生的時間比預期的更長或更短。儘管我們相信本年度報告中包含的每一項前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，它涉及已知和未知的風險、不確定性和其他在某些情況下超出我們控制範圍的因素。已知和未知的風險、不確定性和其他因素可能會導致我們的實際結果、表現或成就，包括與sepofarsen(以前稱為QR-110)、ultevursen(以前稱為QR-421a)或任何其他流水線計劃的臨牀開發有關的結果、表現或成就，與我們的預期大不相同。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

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此外，即使我們的業績、業績、財務狀況和流動性，以及我們經營的行業的發展與這些前瞻性陳述一致，它們也可能不能預測未來的結果或發展。在可能導致差異的因素中，包括我們對與持續的新冠肺炎大流行對我們的業務、運營、戰略、目標和預期里程碑的影響相關的風險和不確定性的預期，包括我們正在和計劃中的研究活動，進行正在進行和計劃中的臨牀試驗的能力，當前或未來候選藥物的臨牀供應，當前或未來批准產品的商業供應，以及當前或未來批准產品的推出、營銷和銷售，以及我們獲得和維持必要的監管批准和將患者納入我們計劃中的臨牀試驗的能力，與監管機構的額外互動和對未來監管申報的期望，我們對與第三方合作的依賴。評估我們的開發項目的商業潛力以及本報告和其他提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的文件中包含的風險因素中指示的其他風險。

由於許多因素，實際結果可能與我們的前瞻性陳述大不相同，包括本報告“風險因素”部分和本年度報告其他部分列出的風險。

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我們在本年度報告中所作的任何前瞻性陳述僅在該等陳述之日有效，我們沒有義務更新該等陳述以反映本年度報告日期之後的事件或情況，或反映意外事件的發生。

本年度報告包含從行業出版物獲得的市場數據和行業預測。這些數據涉及許多假設和限制，提醒您不要過度重視這些估計。雖然我們相信本年報所載的市場地位、市場機會及市場規模信息大致可靠，但該等信息本質上並不準確。

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第一部分

項目1：董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

項目2：報價統計和預期時間表

不適用。

項目3：關鍵信息

A. [已保留]

不適用。

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B.資本化和負債

不適用。

C.提出和使用收益的理由

不適用。

D.風險因素

閣下應審慎考慮以下所述的風險及不確定因素，以及本年度報告內的所有其他資料，包括本年度報告內其他地方的財務報表及相關附註。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到或我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性也可能成為對我們的業務產生不利影響的重要因素。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果和未來前景都可能受到實質性的不利影響。

與我們的資本需求和財務狀況相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，有虧損的歷史。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利，這可能導致我們普通股的市值下降。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，致力於發現和開發基於RNA的療法，用於治療嚴重的遺傳疾病，並開發可用於開發跨多個治療領域的新產品候選的RNA編輯平臺。自從我們在二月份成立以來自2012年以來，我們已投入大量資源用於Leber先天性黑髮(LCA)、Sepofarsen和Usher綜合徵、Ultevursen等候選產品的開發。我們還將很大一部分資源用於治療常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性(ADRP)的QR-1123，我們打算停止或暫停投資的Fuchs內皮角膜營養不良的QR-504a，我們已經停止投資的囊性纖維化的Euforsen，以及我們已經剝離的大皰性表皮鬆解症的QR-313。此外，我們已將部分資源用於開發我們的RNA編輯平臺，並於2022年4月宣佈，作為我們戰略更新的一部分，我們將增加對我們的Aximer RNA編輯平臺的投資。自我們成立以來，我們一直存在嚴重的運營虧損。截至2019年12月31日、2020年12月31日和2021年12月31日的年度淨虧損分別為56,746,000歐元，46,614,000歐元和61,680,000歐元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為317,770,000歐元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。雖然Sepofarsen和Ultevursen處於發展的後期階段，

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我們的RNA編輯平臺仍處於開發的早期階段，在開發新技術和基於新技術的候選產品時，我們面臨固有的失敗風險。

到目前為止，我們唯一產生的物質收入來自(政府)研究撥款和合作協議的接收。我們能否從產品銷售中創造收入並實現盈利，取決於我們能否獲得監管部門的批准，併成功地將sepofarsen和ultevursen或我們未來可能開發、授權或收購的任何其他候選產品商業化，簽訂新的合作協議，並根據現有或未來的合作協議產生里程碑和特許權使用費付款。

即使我們能夠成功地讓我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們也不知道這些候選產品中的任何一個何時會為我們帶來收入，如果有的話。在可預見的未來，我們沒有也不會產生任何產品收入，我們預計在可預見的未來，由於RNA編輯平臺和候選產品的研發成本、臨牀前研究和臨牀試驗以及候選產品的監管批准程序的成本，我們將繼續產生重大運營虧損。未來的損失數額是不確定的。我們實現盈利的能力(如果有的話)將取決於我們利用我們的RNA編輯平臺開發候選產品的能力，我們或任何當前或未來的合作伙伴成功開發候選產品的能力，獲得將候選產品推向市場和商業化的監管批准，以商業合理的條款製造任何批准的產品，為任何批准的產品建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代品的能力，以及籌集足夠的資金為商業活動提供資金的能力。如果我們或任何當前或未來的合作伙伴無法開發和商業化我們的一個或多個候選產品，或者如果任何獲得批准的候選產品的銷售收入不足，我們將無法實現盈利，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們從候選產品中獲得收入的能力還取決於許多其他因素，包括我們的能力：

此外，由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，包括我們的候選產品可能無法在開發過程中取得進展的風險，就像我們已暫停或停止開發活動的產品候選產品的情況一樣，或者被證明對其預期用途不安全有效，FDA、EMA或其他監管機構可能需要額外的臨牀試驗或臨牀前研究，或對確實在開發過程中取得進展的產品候選產品實施批准後要求。

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我們無法預測增加支出的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠完成上述過程，我們預計也會產生與我們的候選產品商業化相關的鉅額成本。此外，根據我們與抗盲基金會(FFB)達成的協議，Ultevursen的商業化將引發高達3750萬美元的付款。根據我們與Ionis就我們暫停的QR-1123候選產品進行的合作，我們將被要求在實現開發和銷售里程碑時向Ionis付款，並按年淨銷售額的百分比支付版税。有關這些交易的更多詳情，見本年度報告其他部分所列“項目5.業務和財務審查及展望”和財務報表附註。

即使我們能夠通過銷售我們的任何候選產品獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。如果我們未能實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營，這可能導致我們普通股的市值下降。

我們將需要額外的資金為我們的運營提供資金，如果我們無法獲得必要的融資，我們將無法完成我們候選產品的開發和商業化。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續花費大量現金對我們的候選產品進行進一步的研究和開發以及臨牀前測試和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管批准，並將我們獲得監管批准的任何候選產品推出並商業化，包括可能建立我們自己的商業組織，以服務於美國、歐盟和某些其他市場。截至2021年12月31日，我們擁有187,524,000歐元的現金和現金等價物。根據我們在2022年4月作為戰略更新的一部分宣佈的當前運營計劃，我們相信現有的現金和現金等價物將足以為我們到2025年的預期運營水平提供資金。然而，我們未來的資本需求和現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同。我們每月的支出水平將根據新的和正在進行的開發和公司活動而有所不同。由於與成功開發我們的RNA編輯平臺和候選產品相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計用於開發以及與候選產品相關的任何經批准的營銷和商業化活動所需的實際資金。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。如果我們無法以我們可以接受的金額或條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個產品或候選產品或一個或多個其他研發計劃(如RNA編輯平臺)的開發或商業化。我們還可能被要求為我們當前或未來的一個或多個候選產品尋找合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者以不太有利的條款為我們尋找合作伙伴，或者放棄或以不利的條款許可我們的權利，否則我們將尋求開發或商業化我們自己的技術或產品候選。

我們的經營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們成立於2012年2月，於2012年5月開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和為我們的公司配備人員，獲得和開發產品和技術權利，為我們的候選產品開展開發活動，以及進行合作。此外，我們還不時修訂我們的戰略，包括在2022年4月宣佈有關我們的管道的最新計劃。因此，如果我們擁有更長的運營歷史、在研發計劃和臨牀開發方面的更多經驗或市場上獲得批准的產品，對我們未來成功、業績或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害和/或全球衞生大流行的不利影響，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。

不可預見或災難性事件的發生，包括極端天氣事件和其他自然災害、人為災害或流行病或流行病的出現，視其規模而定，可能對國家和地方經濟造成不同程度的損害，並可能導致我們的運營中斷，並對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。與我們所在地區相關的人為災難、流行病和其他事件可能會產生類似的影響。如果發生自然災害、健康大流行或其他超出我們控制範圍的事件，使我們無法使用全部或很大一部分辦公室和/或實驗室空間，損壞關鍵基礎設施，如我們的製造設施或我們的第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難在很長一段時間內繼續我們的業務。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有股東的權益。此外，任何未來的融資安排，以及現有的債務融資，可能會限制我們的運營或要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們可能會通過私募和公開發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式尋求額外資本。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的範圍內，現有所有權權益可能被稀釋，此類融資的條款可能包括清算或其他對現有股東權利產生不利影響的優惠。例如，我們在與優先貸款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital的貸款安排下產生的債務，加上股權轉換期權和購買股票的認股權證，可能會導致我們現有股東的所有權被稀釋。截至本報告之日，我們已在這一安排下提取了兩筆款項：2021年12月提取的一筆款項項下的債務26 520 000歐元，可按11.94美元的折算率兑換；2020年第三季度提取的一筆款項項下的13 847 000歐元債務，可按7.88美元的折算率兑換。

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此外，這種債務還導致固定支付義務和某些限制性公約的增加，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響並可能導致對我們的資產和知識產權施加留置權的其他運營限制。如果我們對這些債務違約，我們可能會失去這些資產和知識產權。

此外，如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

持續的新冠肺炎疫情可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

新冠肺炎疫情的持續影響可能會對我們的臨牀試驗或臨牀前研究產生不利影響，包括我們招募和留住患者以及主要調查人員和現場工作人員的能力，這些人作為醫療保健提供者，對新冠肺炎的風險敞口更大。例如，新冠肺炎疫情導致我們正在進行的和預定的試驗延遲，包括我們正在進行的治療LCA10的關鍵試驗Sepofarsen和正在進行的治療亞瑟綜合徵的關鍵試驗烏替武森。雖然我們已經實施了旨在使我們能夠繼續我們的開發活動的緩解程序，但不能保證這些程序將繼續成功，也不能保證我們可以避免對我們的業務造成實質性的不利幹擾，以防感染人數進一步激增，包括由於新變種的出現，發生在預計將招收患者或患者所在的國家/地區。隨着疫情的持續，我們經歷了醫院資源優先用於治療新冠肺炎患者和旅行限制的情況。此外，如果新的隔離或旅行限制會阻礙患者的行動或中斷醫療服務，具有ProQR候選產品目標適應症的患者可能不願參加我們的試驗或無法遵守臨牀試驗方案。新冠肺炎的限制也可能對我們進行臨牀試驗所依賴的第三方合同研究機構(CRO)的運營產生負面影響。此外，新冠肺炎可能會影響我們第三方製造商的運營，這可能會導致我們候選產品的供應延遲或中斷。自新冠肺炎大流行開始以來, 新冠肺炎的三種疫苗已經獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。雖然我們目前不認為我們的供應鏈受到了影響，但不能保證我們未來不會經歷供應中斷。新冠肺炎已經並可能繼續對患者登記或治療或我們臨牀試驗的時間和執行產生的負面影響可能會導致我們的臨牀試驗活動代價高昂的延遲，這可能會對我們獲得監管機構批准我們的候選產品並將其商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

此外，新冠肺炎導致政府實施了一些重大措施來控制病毒的傳播，包括隔離、旅行限制和關閉企業。我們已經並可能繼續採取臨時預防措施，旨在幫助將病毒對我們員工的風險降至最低，包括要求我們的大多數員工遠程工作，暫停我們員工在世界各地的所有非必要旅行，以及遠程參加行業活動和與工作相關的會議。這些措施可能會對我們的業務產生負面影響。例如，要求員工遠程工作可能會導致我們運營的效率和有效性降低，並增加網絡安全事件的風險。新冠肺炎還導致全球金融市場波動，並威脅到全球經濟放緩，這可能會對我們以有吸引力的條款籌集更多資本的能力產生負面影響，甚至根本不影響。

新冠肺炎繼續影響我們的業務、經營業績和財務狀況的程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法有把握地預測，例如疫情的持續時間，可能出現的有關新冠肺炎嚴重程度的新信息，新病毒株，包括Delta和奧密克戎變種，以及可能出現的任何未來變種，可能影響感染率和疫苗接種努力，關於疫苗安全性的事態發展或看法，或

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遏制新冠肺炎並應對其影響的行動的有效性，包括疫苗接種運動和封鎖措施等。此外，新冠肺炎病例的復發或額外浪潮可能會造成其他廣泛或更嚴重的影響，具體取決於感染率最高的地區。我們目前無法預測任何潛在業務關閉或中斷的範圍和嚴重程度，但如果我們或與我們接觸的任何第三方經歷長期業務關閉或其他中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大負面影響，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們的業務在一定程度上取決於我們的候選產品的成功。我們不能確定我們將能夠成功地完成我們候選產品的臨牀開發，獲得監管部門的批准，或者成功地將其商業化。

我們目前沒有產品上市，只有兩個候選產品sepofarsen和ultevursen目前處於2/3階段的關鍵試驗。2022年2月，我們宣佈，與安慰劑相比，我們的Sepofarsen 2/3期關鍵試驗的主要結果在12個月時沒有達到BCVA的主要終點。然而，對2/3期關鍵試驗的事後分析似乎顯示，當比較多個終點的治療眼和對側眼時，顯示出令人鼓舞的活動信號，我們計劃在2022年第三季度與EMA和FDA討論這些發現。與此同時，我們計劃繼續這項為期兩年的試驗，直到我們收到進一步的監管指導，隨後將確定下一步措施。此外，在2021年3月，我們報告了我們的烏特武森1/2期試驗的中期結果，此後開始了烏特武森的兩個2/3期關鍵試驗，第一批患者於2021年12月開始服藥。作為我們2022年4月戰略更新的一部分，我們宣佈現在將專注於Ultevursen的單一2/3階段試驗，並在2023年進行潛在的中期/無效分析，同時逐步結束另一項Ultevursen的2/3階段試驗。在與監管當局協調後，將根據與虛假控制有關的調查結果，提供計劃中對持續試驗進行調整的最新情況。不能保證我們將在預期的時間框架內或根本不能保證完成sepofarsen的2/3期關鍵試驗或ultevursen的2/3期試驗。

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此外，作為2022年4月戰略更新的一部分，我們暫停了治療常染色體顯性視網膜色素變性(ADRP)的QR-1123計劃和治療Fuchs內皮角膜營養不良的QR-504a計劃的早期臨牀試驗，並暫停了與我們的遺傳性視網膜疾病管道相關的所有其他研究活動。只要我們在未來恢復任何這些計劃或開始任何新的臨牀計劃，這些候選產品的成功的臨牀開發、監管批准和商業化將需要額外的或新的臨牀前試驗以及實質性的額外或新的臨牀開發和監管批准工作，然後我們才能被允許開始商業化。我們需要幾年時間才能完成任何其他候選產品的關鍵試驗，如果真的能完成的話。

我們現有候選產品或任何未來候選產品的臨牀試驗、製造和營銷將受到美國、歐盟和其他司法管轄區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管，我們打算在這些司法管轄區測試我們的候選產品，並在獲得批准後銷售我們的候選產品。在獲得任何候選產品商業銷售的監管批准之前，我們必須通過臨牀前測試和臨牀試驗證明，該候選產品在每個目標適應症中使用是安全和有效的，並可能用於特定的患者羣體，包括兒科人羣。這一過程可能需要多年時間，可能包括上市後研究和監督，這將需要在現有資金之外支出大量資源。在美國和歐盟大量正在開發中等待批准的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或EMA的監管批准程序，並已商業化。因此，即使我們能夠獲得必要的資金，繼續為我們的研究、開發和臨牀計劃提供資金，我們也不能確定我們的任何候選產品將成功開發或商業化。

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FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

我們不被允許在美國或歐盟銷售我們的候選產品，直到我們分別獲得FDA的NDA批准或歐盟委員會的MAA批准，或者在我們獲得這些國家的必要批准之前，我們不被允許在任何其他國家銷售我們的候選產品。在向FDA提交NDA或向EMA提交MAA以批准任何候選產品之前，我們需要完成臨牀前和毒理學研究，以及概念驗證研究和該候選產品的第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗。雖然我們打算為成功完成臨牀開發的候選產品提交營銷申請，但不能保證我們能夠及時或根本不這樣做。成功啟動和完成臨牀計劃並獲得NDA或MAA的批准是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能會出於許多原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，其中包括：

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任何這些因素，其中許多都是我們無法控制的，都可能危及我們獲得監管部門批准併成功營銷我們的候選產品的能力。我們在尋求監管批准方面的任何此類挫折都將對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

我們的臨牀前研究或正在進行或計劃中的候選產品臨牀試驗的開始或完成失敗或延遲可能會導致我們的成本增加，並可能延遲、阻止或限制我們創造收入和繼續業務的能力。

成功完成臨牀試驗是向FDA提交NDA或向EMA提交MAA，從而最終批准我們的候選產品並進行商業營銷的先決條件。臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果還不確定。候選產品在臨牀開發的任何階段都可能出人意料地失敗。由於科學可行性、安全性、有效性、不斷變化的醫療護理標準和其他變量，候選產品的歷史失敗率很高。我們不知道我們的臨牀試驗是否會如期開始或完成，如果可以的話，因為臨牀試驗的開始和完成可能會因為幾個原因而延遲或阻止，其中包括：

臨牀試驗也可能因中期結果不明確或負面而被推遲或終止。此外，我們、FDA、EMA、IRBs監督臨牀試驗的地點的IRBs、監督相關臨牀試驗的數據安全監測委員會(DSMB)或其他監管機構可能會暫停或終止臨牀試驗，原因包括：

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我們候選產品的早期臨牀試驗和臨牀前測試的陽性結果不一定能預測我們候選產品的後續臨牀試驗結果。如果我們不能在我們的候選產品的後期臨牀試驗中取得積極的結果，我們可能無法成功地開發、獲得監管部門的批准並將其商業化。

我們的候選產品的早期臨牀試驗和臨牀前測試的陽性結果體外培養和體內可能不一定能預測後期臨牀試驗的結果。例如，2022年2月，我們宣佈，與安慰劑相比，我們的sepofarsen 2/3期關鍵試驗在12個月時沒有達到最佳矯正視力(BCVA)的主要終點，儘管我們的1/2期臨牀試驗最初觀察到了令人鼓舞的結果。2022年4月，我們公佈了對2/3期關鍵試驗的後期分析結果，當比較多個終點的治療眼和對側眼時，似乎顯示出令人鼓舞的活動信號，這與早期試驗中看到的結果更一致，在早期試驗中，以對側眼作為對照。雖然我們計劃在2022年第三季度與EMA和FDA討論這些發現，但我們可能不會收到支持該計劃繼續的反饋或指導。此外，從我們的1/2期臨牀試驗中觀察到的結果可能不會在我們正在進行的該候選產品的2/3期臨牀試驗中複製。製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀前和早期臨牀試驗取得積極結果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。除其他外，這些挫折是由已經進行臨牀試驗時的臨牀前發現或在臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察造成的，包括不良事件。例如，在我們的Sepofarsen 1/2期臨牀試驗中, 較長療程後觀察到的不良反應包括輕度黃斑囊樣水腫和晶狀體混濁。這些事件被認為可能與研究用藥有關，並與其他眼科和玻璃體內寡核苷酸治療的結果一致。雖然這些不良事件沒有導致任何試驗中止，但不能保證在我們的候選產品正在進行的或未來的臨牀試驗中不會出現更嚴重的不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或EMA的批准。如果我們未能在我們的主要候選產品的臨牀試驗中產生積極的結果，這些候選產品的開發時間表和監管批准及商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景將受到重大不利影響。

此外，我們的一些臨牀試驗採用“開放標籤”試驗設計。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，被選中進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。在使用安慰劑或主動對照的受控環境中進行研究時，開放標籤試驗的結果可能無法預測我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果。

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如果我們不能獲得和保持Sepofarsen、ultevursen、QR-1123或QR-411的孤立產品獨家經營權，或者我們為未來的候選產品申請這種地位，或者如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤立產品獨家經營權，我們可能在很長一段時間內無法獲得對我們競爭產品的批准。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。孤兒藥物通常被定義為在美國被診斷患有這種疾病或疾病的患者人數少於20萬人，或在美國被診斷為患有這種疾病或疾病的患者人數超過20萬人，但在提交孤兒藥物指定申請時，無法合理預期在美國開發和提供該產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。關於歐洲聯盟，根據第(EC)關於孤兒藥品的第141/2000號決議規定，除其他事項外，一種藥品可被指定為孤兒藥品，其目的是診斷、預防或治療一種危及生命或使人長期虛弱的疾病，其影響不超過歐洲聯盟每10,000人中的5人。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期。這種排他性排除了EMA或FDA在適用的情況下，在該時間段內批准相同或在歐盟的類似藥物的相同適應症的另一種營銷申請，除非, 後者的臨牀療效更好。美國的適用期限為7年，歐盟的適用期限為10年。如果一種藥物不再符合指定孤兒藥物的標準，例如，如果該藥物足夠有利可圖，以至於市場排他性不再合理，歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果有資格在這些市場接受藥物的患者的發病率和流行率大幅增加，則可能失去孤兒藥物的排他性。儘管我們在歐盟和美國的幾個候選產品已獲得孤兒稱號，但即使在孤兒藥物獲得批准後，如果主管監管機構得出結論認為後一種藥物更安全、更有效或在臨牀上更優越，相同或類似的藥物隨後也可以被批准用於相同的條件。

如果我們失去了孤兒藥物的獨家經營權，或者如果我們的競爭對手在我們之前獲得了針對其他罕見疾病或疾病的孤兒藥物獨家經營權，我們可能會失去市場獨家經營的潛在好處，或者我們可能會被排除在獲得營銷授權之外，視情況而定。

我們可能會為未來的候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能無法獲得此類稱號，或者，如果我們獲得孤兒藥物稱號，我們可能無法維持與孤兒藥物狀態相關的福利。

FDA、EMA或其他適用監管機構的監管要求或指南的變化，或我們臨牀研究期間發生的意外事件，可能會導致臨牀研究方案或額外的臨牀研究要求的變化，這可能會導致我們的成本增加，並可能推遲我們的開發時間表。

監管要求的變化，或FDA、EMA或其他適用監管機構的指導，適用監管機構施加的額外臨牀研究要求，或我們臨牀研究期間發生的意外事件，可能會迫使我們修改臨牀研究方案或進行額外試驗，或涉及我們的臨牀試驗和臨牀開發戰略的延遲，所有這些都可能導致我們的臨牀開發計劃成本增加。如果FDA、EMA或其他適用的監管機構要求我們，或者如果我們自願決定在啟動後重新設計或重組臨牀研究，我們可能會遇到延遲。對我們臨牀研究方案的修訂可能需要重新提交給適用的監管機構、IRBs和道德委員會進行審查和批准，這可能會對臨牀研究的成本、時間和/或成功完成產生不利影響。例如，作為我們優先戰略和重組計劃的一部分，我們計劃將ultevursen計劃集中在單一的2/3期試驗上，並可能在2023年增加中期/無效性分析，以及對試驗設計和方案進行其他可能的更改，例如將對照從假手術更改為治療眼與對側眼的比較。我們可以

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如果我們無法就任何臨牀試驗的可接受臨牀研究設計或統計分析計劃與FDA、EMA或其他適用的監管機構取得一致，包括可能對烏替武森的2/3期試驗進行修改，則可能會推遲我們的臨牀開發。此外，FDA、EMA或其他適用的監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗，包括關鍵試驗，以支持市場應用。如果我們延遲完成或終止任何臨牀研究，或者如果我們被要求進行額外的臨牀研究，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。

我們的RNA技術在正在開發和測試的疾病適應症中未經驗證，可能不會導致開發或產生適銷對路的產品。

我們正在開發RNA編輯平臺和使用這些針對嚴重遺傳疾病的專利RNA技術的候選產品管道。我們認為，以信使核糖核酸為靶點來恢復功能蛋白的生產是一種獨特的方法，與小分子、基因治療和其他治療方法相比具有優勢。然而，形成我們努力開發候選產品的基礎的科學研究既是初步的，也是有限的。我們化合物的作用機制可能與我們今天的假設不同。此外，我們可能會發現，我們開發的分子不具備藥物有效所需的某些特性，例如在藥物到達目標組織所需的一段時間內在人體內保持穩定的能力，或者穿過細胞壁進入目標組織內細胞以有效傳遞的能力。我們可能會花費大量資金試圖引入這些物業，但可能永遠不會成功。例如，雖然我們已經發現並正在開發我們的新型Aximer和三叉戟RNA編輯平臺，並將增加我們對Aximer的投資，這是我們2022年4月戰略更新的一部分，但不能保證我們能夠利用我們的技術創建可行的候選產品以進入臨牀，或開發這些候選產品以提交監管部門批准。此外，基於RNA技術的候選產品在人類身上可能表現出與實驗室研究或動物不同的化學和藥理學特性。即使我們的候選產品在動物實驗中取得了成功的結果，它們也可能不會在人類身上表現出相同的化學和藥理學特性，並且可能會在不可預見的情況下與人類生物系統或其他現有的治療方法相互作用。, 無效或者有害的方式。我們的RNA技術可能會引發不必要的免疫反應或免疫原性，這可能會中和我們候選產品的治療效果，並可能導致患者的有害後果。因此，我們可能永遠不會成功地開發出適銷對路的產品，反過來，我們可能無法盈利，我們的普通股價值將會下降。

此外，FDA和EMA在基於RNA的療法方面的經驗相對有限。這可能會增加我們候選產品的監管審批過程的複雜性、不確定性和長度。我們或任何未來的合作伙伴都不能獲得將任何候選產品推向市場和商業化的批准。即使我們或合作者獲得了監管部門的批准，批准的對象也可能不像我們預期的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分發限制或安全警告在內的標籤。我們或合作者可能被要求進行額外的或意想不到的臨牀試驗以獲得批准，或接受上市後測試要求以維持監管部門的批准。如果我們的RNA技術被證明是無效的、不安全的或在商業上不可行的，我們的整個平臺和管道將幾乎沒有價值，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果未能在美國和歐盟以外的司法管轄區獲得監管批准，我們的候選產品將無法在這些司法管轄區銷售。

為了在美國和歐盟以外的司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。美國和歐盟以外的監管審批過程通常包括與獲得FDA和EMA批准相關的所有風險，但可能涉及額外的測試。我們可能需要與第三方合作才能獲得美國和歐盟以外的批准。此外，在世界各地的許多國家，在批准產品在該國銷售之前，必須先批准產品的報銷。我們可能不會及時獲得美國和歐盟以外的監管機構的批准，如果有的話。即使我們在美國或歐盟獲得批准，FDA或EMA的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。同樣，美國和歐盟以外的一個監管機構的批准也不能確保監管機構的批准

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其他國家或司法管轄區的當局或FDA或EMA。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。如果我們無法獲得其他外國司法管轄區監管機構對我們候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會顯著降低，我們的業務前景可能會下降。

FDA為我們的候選產品指定的突破性療法可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會在未來為Sepofarsen、Ultevursen或其他候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品也可能有資格獲得加速批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的任何候選產品符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。突破性療法指定的可用性是隨着2012年《食品和藥物管理局安全與創新法案》的通過而確立的，雖然FDA已經發布了關於將藥物指定為突破性療法的標準的指南，但我們不能確保我們的候選產品將符合FDA的此類指定的資格標準。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定該產品不再符合此類資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

FDA的快速通道指定或EMA的Prime指定實際上可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程。

由於CEP290基因p.Cys998X突變，我們已經從FDA獲得了用於治療LCA的sepofarsen的快速通道，用於Usher綜合徵和視網膜色素變性的ultevursen，以及用於由視紫紅質基因P23H突變引起的常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性的QR-1123。由於CEP290基因的p.Cys998X突變，我們還獲得了EMA對Sepofarsen用於LCA的優先藥物(Prime)稱號。我們可能會為其他候選產品尋求快速通道指定或優質指定。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且候選產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可能有資格獲得FDA快速通道指定。要被接受為Prime指定，候選產品必須根據早期臨牀數據顯示其使需求未得到滿足的患者受益的潛力。FDA和EMA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予此類認證，即使我們相信我們的一個或多個候選產品有資格獲得此類認證，我們也不能確定FDA或EMA是否會決定授予它。即使我們獲得了Fast Track或Prime認證，與傳統的FDA或EMA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA和EMA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持這種指定，他們可能會撤回這種指定。

罕見兒科疾病的指定可能不會導致收到罕見兒科疾病優先審查憑證，即使sepofarsen或ultevursen獲得批准。

FDA已向旨在治療罕見兒科疾病產品的藥物產品的贊助商頒發了罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)，如果治療和產品應用符合某些標準。根據這一計劃，在治療或預防一種罕見兒科疾病的合格NDA或生物製品許可證申請(BLA)獲得批准後，申請的發起人可能有資格獲得PRV，該PRV可用於獲得後續NDA或BLA的優先審查。PRV可以無限次地出售或轉讓。FDA已經批准了罕見的

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兒童疾病名稱：Sepofarsen用於LCA，ultevursen用於USH2a相關性視網膜色素變性。FDA在2024年9月30日之後授予PRV的權力目前僅限於在2024年9月30日或之前獲得罕見兒科疾病指定的候選產品，FDA只能授予2026年9月30日之前的PRV，但國會可能會進一步延長FDA授予PRV的權力。然而，不能保證我們會接受治療sepofarsen或ultevursen的PRV，即使這兩種藥物都被FDA批准用於治療一種罕見的兒科疾病。

與我們對第三方的依賴相關的風險

如果合作伙伴終止或未能履行與我們達成的協議規定的義務，我們候選產品的商業化(如果獲得批准)可能會被推遲或終止。

如果獲得批准，我們是候選產品開發和商業化的合作安排的一方，未來我們可能會不時地追求這一安排。我們已經執行並繼續考慮戰略替代方案，包括衍生、外發許可或合作伙伴關係，以開發我們的RNA技術並將其商業化，包括我們的Aximer計劃或計劃。例如，在2021年，我們與禮來公司(Lilly)達成了一項許可和研究合作協議，重點是發現、開發和商業化潛在的治療肝臟和神經系統遺傳性疾病的新藥。如果我們的任何合作伙伴在未來產品候選商業化的合作安排或類似安排中沒有為與我們的合作安排投入足夠的時間和資源，我們可能沒有意識到該安排的潛在商業利益，我們的運營結果可能會受到重大不利影響。此外，如果任何這樣的合作伙伴違反或終止與我們的協議，我們候選產品的商業化可能會被推遲、縮減或終止。

此外，我們還與Ionis PharmPharmticals簽訂了內部許可合作協議，根據該協議，我們對QR-1123進行了內部許可，以換取預付款、里程碑和特許權使用費。2022年4月，我們宣佈暫停該項目的開發，作為我們戰略更新的一部分。這一許可安排對我們施加了盡職義務，如果我們不遵守這些義務，Ionis PharmPharmticals可能有權終止這一許可安排。此外，鑑於我們的QR-1123計劃暫停，不能保證我們將實現這一安排的預期好處，也不能保證我們已經支付或未來有義務支付的對價，以及我們為開發QR-1123所做的投資或任何進一步的投資，將產生任何回報。此外，QR-1123未來的任何發展都將取決於我們保持這種合作的能力。

當前和未來合作的大部分潛在收入可能包括或有付款，如實現監管里程碑的付款或藥品銷售應支付的特許權使用費。我們在這些合作下可能獲得的里程碑式的收入和版税收入將取決於我們的合作者成功開發、推出、營銷和銷售新產品的能力。此外，合作伙伴可能決定與第三方達成協議，使用我們的技術將合作開發的產品商業化，這可能會減少我們可能獲得的里程碑和版税收入(如果有的話)。未來的協作合作伙伴可能無法使用我們的產品或技術開發產品或將其有效商業化，因為他們：

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此外，競爭可能會對合作夥伴對我們的候選產品的關注和承諾產生負面影響，因此，可能會推遲或以其他方式負面影響候選產品的商業化。如果任何現有或未來的協作合作伙伴因上述任何原因而未能開發我們的候選產品或將其有效商業化，將對我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們對候選產品的開發和商業化戰略在一定程度上依賴於我們從第三方獲得的某些專利權，終止此類許可可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的一些RNA技術在一定程度上依賴於我們從第三方授權的某些專利權。根據我們的許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發和提供公共產品或流程，以及實現某些特定的開發、法規和商業里程碑。如果我們沒有達到指定的里程碑，第三方可能會終止許可協議。如果我們違反了某些財務義務，或者我們沒有履行許可協議下的某些義務，他們也可以終止許可協議。如果許可協議終止，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們依賴第三方製造商和供應商，我們打算依賴第三方為我們的候選產品生產臨牀前、臨牀和商業供應。

我們依賴第三方為我們的研發、臨牀前和臨牀試驗用品提供材料和組件，並進行製造。我們不擁有製造設施，也不提供此類零部件和材料的來源。我們不能保證我們的研發、臨牀前和臨牀開發藥物和其他材料的供應不會受到限制、中斷、限制在某些地理區域或質量令人滿意或繼續以可接受的價格供應。特別是，我們的藥品配方製造商的任何更換都可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的替代品可能數量有限。

候選產品的製造過程要接受FDA、EMA和其他外國監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合cGMP等監管標準。如果我們的任何供應商或製造商未能遵守此類要求或未能履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的零部件或其他材料的供應因其他原因變得有限或中斷，我們可能會被迫自己製造材料，而我們目前沒有能力或資源，或者與其他第三方達成協議，而我們可能無法以合理的條款這樣做，即使我們根本不能這樣做。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能或技術轉讓給另一方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對該製造商的依賴，或要求我們獲得該製造商的許可證，以便讓另一第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造商或製造工藝將根據先前提交給FDA的規格生產我們的候選產品, EMA或其他監管機構。與新制造商或製造流程驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

如果我們獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們預計將繼續依賴第三方製造商。在我們與第三方已有或將來達成製造安排的範圍內，我們將依賴這些第三方以符合合同和監管要求的方式及時履行其義務，包括與質量控制和保證有關的要求。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或以商業合理的條款這樣做，我們可能無法開發和

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成功地將我們的候選產品商業化。如果我們或第三方未能執行我們的製造要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

如果我們進行臨牀前研究或臨牀試驗所依賴的第三方沒有按照合同要求執行，未能滿足法規或法律要求或錯過預期的最後期限，我們的開發計劃可能會被推遲，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們依靠合同研究組織(CRO)、臨牀數據管理組織和顧問為我們的候選產品設計、實施、監督和監督臨牀前研究和臨牀試驗。我們和我們的臨牀研究人員和CRO必須遵守各種法規，包括FDA執行的良好臨牀實踐(GCP)，以及歐洲經濟區(EEA)成員國主管當局和類似的外國監管機構的指導方針，以確保患者的健康、安全和權利在臨牀開發和臨牀試驗中受到保護，並確保試驗數據的完整性。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點，確保遵守這些要求。如果我們或我們的任何研究人員或CRO未能遵守適用的要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能確定，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合這些要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據當前良好製造規範(CGMP)要求生產的產品，該要求要求在藥品的製造、加工和包裝中使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀前研究和臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

我們的CRO不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和臨牀前計劃中。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期的最後期限內完成，或者如果由於他們未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因，他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准，或無法成功地將其商業化。因此，我們的運營和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。此外，任何重大延誤都可能導致我們錯過許可協議下的預期盡職調查里程碑，並可能導致許可方終止協議，這將進一步損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

由於我們一直依賴並繼續依賴第三方，我們履行這些職能的內部能力是有限的。外包這些職能涉及到第三方可能無法按照我們的標準執行、可能無法及時產生結果或根本無法執行的風險。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。我們目前的員工數量相對較少，這限制了我們可用於識別和監控第三方服務提供商的內部資源。在某種程度上，我們無法確定和

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成功管理第三方服務提供商的業績，可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們謹慎地管理我們與CRO的關係，也不能保證我們在未來不會受到此類挑戰或延誤的影響，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能在預期的最後期限內完成，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。在任何情況下，我們都有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照試驗的總體調查計劃和方案進行的。FDA和EMA要求臨牀試驗必須按照GCP進行，包括進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。作為一家生物製藥公司，即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人開具賬單，某些與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，可能會影響我們的運營能力的限制包括：

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生物製藥產品的分銷須遵守額外的要求和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售生物製藥產品。

在歐洲經濟區(EEA)內的國家和我們未來可能在其中銷售我們產品的其他國家，包括但不限於英國、加拿大和巴西，都有類似的法律法規。儘管在歐洲經濟區，此類法律部分以歐盟法律為基礎，但它們可能因國家而異。醫療保健和行業特定，以及歐盟和各國的一般法律、法規和行業規範都限制了我們與政府官員和醫療從業者的互動，以及醫療保健數據的處理。不遵守這些法律或法規中的任何一項都可能導致刑事或民事責任。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、名譽損害、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，則我們可能面臨額外的報告義務和監督。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的處罰。此外，我們在美國以外開發的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。所有這些都可能損害我們的業務運營能力和財務業績。

我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA或EMA法規或其他外國監管機構的類似法規，向FDA、EMA或其他外國監管機構提供準確信息，遵守某些製造標準，遵守美國聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及類似外國監管機構制定和執行的類似法律法規，未能準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過並實施了《商業行為和道德準則》，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施，如關於執行《商業行為和道德準則》的員工培訓，可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利, 這些行動以及施加的任何鉅額罰款或其他制裁都可能對我們的業務和業務結果產生重大影響。

與我們的知識產權有關的風險

我們從第三方所有者或被許可人那裏許可專利權，如果我們不遵守我們在知識產權許可中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

我們依賴並將繼續依賴從第三方授權的知識產權來保護我們的技術。我們是許可證的一方，這些許可證賦予我們對我們的業務所必需或有用的第三方知識產權的權利。對於我們的LCA計劃，我們擁有全球獨家、可再許可和承擔版税的專利許可

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由Radboud大學醫學中心(Radboud)擁有的權利和Inserm Transfer(Inserm)擁有的專利權許可，用於商業銷售導致外顯子跳過的反義寡核苷酸CEP290前信使核糖核酸。對於我們的Usher計劃，我們擁有Radboud擁有的專利權的全球獨家可再許可和版税許可，用於導致外顯子跳過的反義寡核苷酸的商業銷售USH2a前信使核糖核酸。對於我們暫停的ADRP計劃，我們擁有Ionis PharmPharmticals，Inc.擁有的全球獨家專利權，用於靶向突變視紫紅質(P23H)mRNA的Gapmer的商業用途。對於我們暫停的FECD計劃，我們擁有由Vico Treeutics B.V.擁有的全球獨家、可再許可和承擔版税的專利權許可證，用於預防和治療FECD的反義寡核苷酸的使用。

我們的許可安排將勤奮、開發、監管和商業化里程碑以及特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。如果我們未能履行這些義務，包括我們在2022年4月宣佈的戰略更新中暫停的計劃，許可方可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法在未來開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止任何此類協議或減少或取消我們在任何此類協議下的權利可能會導致我們不得不談判新的或修訂了條款較差的協議，以便我們在未來繼續進行相關計劃，或導致我們失去此類協議下的權利，包括我們對構成我們RNA技術基礎的重要知識產權和技術的權利，然後這些權利可能會被我們的一個或多個競爭對手授予許可，其中任何一項都可能對我們的競爭業務地位產生不利影響，並損害我們的業務前景。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局(US PTO)、歐洲專利局(EPO)和其他外國專利機構。美國專利辦公室、歐洲專利局和各種外國國家或國際專利代理機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域專利權的部分或全部喪失。可能導致專利權被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能根據我們的國際專利申請及時提交國家和地區階段的專利申請，未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能能夠進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們或我們的許可人或任何未來的合作伙伴或戰略合作伙伴可能會受到第三方索賠或訴訟，指控侵犯專利或其他專有權利或試圖使專利或其他專有權利無效，我們可能需要訴諸訴訟來保護或強制執行我們的專利或其他專有權利，所有這些都可能是昂貴、耗時、延遲或阻止我們候選產品的開發和商業化，或者將我們的專利和其他專有權利置於危險之中。

我們或我們的許可人或任何未來的合作伙伴或戰略合作伙伴可能會因侵犯或挪用專利或其他專有權而受到第三方索賠。根據我們的許可或合作協議，我們通常有義務賠償我們的許可人或合作者因我們侵犯知識產權而造成的損害，並使其不受損害。如果我們或我們的許可方、或任何未來的合作伙伴或戰略合作伙伴被發現侵犯了第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意侵權，我們可能被要求支付損害賠償金，可能包括三倍的損害賠償金。此外，我們或我們的許可人，或任何未來的合作伙伴或戰略合作伙伴，可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，而這些許可可能無法以可接受的條款提供，如果根本沒有的話。即使可以以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得向我們許可的相同技術或知識產權。如果我們未能獲得所需的許可，我們或任何未來的合作伙伴可能無法基於以下條件有效地營銷候選產品

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我們的技術，這可能限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。此外，我們可能會發現有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或執行我們的專利或其他知識產權。我們為任何與專利或其他專有權有關的訴訟或其他程序辯護或提起訴訟的成本可能是巨大的，即使解決方案對我們有利，而且訴訟將在相當長的一段時間內轉移我們管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發努力，並限制我們繼續運營的能力。

此外，如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的產品或技術的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國和大多數歐洲國家的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴司空見慣。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與該專利的起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的聲明。在專利訴訟期間，法律斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們的一個或多個產品或我們平臺技術的某些方面的專利保護的至少部分，甚至全部。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果競爭對手在沒有合法侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，專利和其他知識產權也無法保護我們的技術。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。我們不能保證我們的候選產品及其製造、使用、銷售、提供銷售或進口到美國或歐洲經濟區的任何國家都不會被認定侵犯了第三方專利。因此，我們可能成為與我們的產品和技術有關的未來對抗訴訟或知識產權訴訟的一方或受到威脅，包括聯邦地區法院的訴訟，或美國專利商標局的幹預或授權後訴訟，或外國法院的訴訟或外國專利局的訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。

此外，如果到目前為止身份不明的第三方對我們提出侵權索賠，而我們最終被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發我們的產品和技術並將其商業化。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本不能獲得適當的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。任何第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業祕密，都可能對我們的業務產生類似的負面影響。

如果我們向其授予專利權的第三方沒有正確或成功地獲得、維護或強制執行這些許可所依據的專利，或者如果他們保留或許可他人任何相競爭的權利，我們的競爭地位和業務前景可能會受到不利影響。

我們的成功將在一定程度上取決於我們的許可人獲得、維護和執行對我們許可的知識產權的專利保護的能力，特別是我們獲得獨家權利的那些專利。Ionis、Radboud、Inserm和Vico以及我們的其他許可方可能無法成功起訴授權給我們的專利申請。即使頒發或授予專利，Ionis、Radboud、Inserm和Vico或我們的其他許可方也可能無法

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保護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能不像我們那樣積極提起訴訟。此外，許可協議可能不會為我們提供在各自領域運營的完全自由，這將允許第三方開發競爭產品。如果沒有對我們許可的知識產權的保護或獨家權利，其他公司可能會提供基本上相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響，並損害我們的業務前景。

如果我們不能充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露，我們的技術和產品的價值可能會大幅縮水。

我們依靠商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依賴與員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員、合同製造商、供應商和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密的每一方執行了這些協議。

與我們簽署保密協議的任何一方都可能違反該協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其泄露此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位可能會受到損害。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了我們員工或顧問的前僱主或其客户的所謂商業機密。這些索賠的辯護成本可能很高，如果我們不這樣做，我們可能會被要求支付金錢損害賠償，並可能失去寶貴的知識產權或人員。

我們的許多員工以前受僱於大學或生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠懸而未決，但我們未來可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。失去關鍵的研究人員或他們的工作成果可能會損害我們將候選產品商業化的能力，或者阻止我們將其商業化，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

對我們在世界各地的所有候選產品申請、起訴和捍衞專利的費用將高得令人望而卻步。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。

在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售

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競爭產品普遍侵犯了我們的專有權利。例如，美國貿易代表辦公室的《特別301報告》(2020年4月)指出，包括印度和中國在內的一些國家報告在專利權的採購和執行方面遇到了挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家每年都被列入該報告。因此，在某些外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。

與我們的候選產品商業化相關的風險

如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法自行開發銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方達成協議，以可接受的條款履行這些功能，我們將無法成功地將任何此類未來產品商業化。

即使我們的任何候選產品獲得批准，我們目前也沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。此外，我們打算考慮外包許可、衍生或合作伙伴關係，以開發我們的RNA技術或計劃並將其商業化。如果我們的任何候選產品獲得批准，我們將需要與第三方合作，提供銷售、營銷和分銷能力，將此類產品商業化或在內部開發這些能力，這將是昂貴和耗時的。如果我們決定依賴具有這種能力的第三方來營銷我們的產品，或者決定與合作伙伴共同推廣產品，我們將需要與這些第三方建立和維護營銷和分銷安排，並且不能保證我們能夠以可接受的條款或根本不能達成這樣的安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入將取決於第三方的努力，不能保證這些第三方對我們的產品具有足夠的銷售和分銷能力，或成功地獲得市場對任何經批准的產品的接受。如果我們決定直接營銷我們的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來發展一支具有技術專長和支持分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們不能成功地將未來批准的任何產品商業化，無論是我們自己還是通過第三方，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到實質性的不利影響。

此外，我們還估計了患者羣體的大小和某些適應症的市場潛力，這些適應症是我們的候選產品的目標。雖然我們的估計是基於我們從包括科學期刊在內的來源獲得的行業和市場數據，但我們認為這些數據是可靠的，但實際潛力可能與這些估計不同。

我們面臨着來自已經或可能為我們的目標適應症開發出候選產品的實體的競爭。如果這些公司比我們更快地開發技術或候選產品，或者他們的技術，包括交付技術，更有效，我們開發和成功商業化的能力。無論是我們自己還是與合作伙伴合作，我們的候選產品都可能受到不利影響。

藥品的開發和商業化競爭激烈。我們與各種跨國製藥公司和專業生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的技術競爭。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的候選產品和工藝。競爭性治療包括那些已經被醫學界批准和接受的治療方法，以及任何可能進入市場的新治療方法。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發產品候選的條件。項目4.B：“業務概覽--競爭”中載有潛在競爭對手的概覽。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了對任何候選產品的批准，我們可能會面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與之競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能提供的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效的營銷和銷售

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發展。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。此外，在我們的臨牀研究中，我們可能會競爭相同的患者羣體，導致合適的候選人人數較少，可能會延誤和增加成本。

即使我們能夠將我們的任何候選產品商業化，無論是我們自己還是與合作伙伴合作，這些產品可能無法從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務。

對於大多數患者來説，政府和私人付款人提供報銷是支付得起昂貴治療費用的關鍵。我們的任何候選產品的銷售，如果獲得我們或合作伙伴的批准，將在很大程度上取決於這些候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們或我們的協作者可能無法成功地將任何候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部的一個機構，由CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。此外，歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。付款人在確定報銷時考慮的因素是基於產品是否：(I)其健康計劃下的承保福利；(Ii)安全、有效和醫學上必要的；(Iii)適合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是試驗性的也不是研究性的。

醫生對藥物產品的預期使用也會影響定價。例如，CMS可以啟動全國覆蓋範圍確定行政程序，通過該程序，該機構確定在聯邦醫療保險下，治療產品的哪些用途可以報銷，哪些用途不可以報銷。這一確定過程可能會很長，從而造成一個很長的時期，在此期間特定產品的未來報銷可能不確定。

在美國以外，特別是在歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判或成功完成衞生技術評估程序可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。某些國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐洲聯盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們的RNA技術候選與其他現有療法的成本效益進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果任何獲準營銷的候選產品無法獲得或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到不利影響。

此外，美國和國外的政府和其他第三方付款人為限制或降低醫療成本所做的努力可能會導致這些組織限制已批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。我們希望

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體驗與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力，無論是我們還是合作伙伴，這是由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的法律變化。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

即使我們的任何候選產品獲得了營銷批准，它們也可能無法獲得廣泛的市場接受，這將限制我們從其銷售中獲得的收入。

我們的任何候選產品的商業成功，如果得到FDA、EMA或其他監管機構的批准，將取決於醫學界對該產品的認識和接受程度，包括醫生、患者、患者權益倡導團體和醫療保健付款人。市場是否接受我們的任何候選產品，如果獲得批准，將取決於許多因素，其中包括：

此外，根據我們與FFB的協議，Ultevursen的商業化將引發高達3750萬美元的付款。根據我們與Ionis就我們暫停的QR-1123候選產品進行的合作，如果我們未來要恢復該計劃，我們將被要求在實現開發和銷售里程碑時向Ionis付款，並按年淨銷售額的百分比支付版税。如果觸發我們對FFB和IONIS的里程碑式付款義務，我們可能沒有足夠的資金來支持這些義務，這可能會對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

最近頒佈和未來的立法，包括可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並可能對我們可能獲得的價格產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革以及擬議的改革，可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，或影響我們或合作伙伴有利可圖地銷售我們獲得營銷批准的任何候選產品的能力。

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在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(《聯邦醫療保險現代化法案》)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，並授權限制該計劃下任何治療類別所涵蓋的藥物數量。聯邦醫療保險現代化法案，包括其降低成本的舉措，可能會降低我們或協作者獲得的任何經批准產品的承保範圍和報銷率。此外，私人支付者在設定自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，醫療保險現代化法案導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

2010年3月，《平價醫療法案》(ACA)頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國生物製藥行業產生了重大影響。ACA向生產或進口品牌處方藥產品的公司徵收高額年費。它還包含大量新條款，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，並實施額外的醫療政策改革，任何這些都可能對我們的業務產生負面影響。除其他事項外，它使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，擴大了符合340B藥品折扣計劃的實體類型，引入了一種新的方法，用於計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物的回扣；增加了醫療補助藥品退税計劃下製造商應支付的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到參加醫療補助管理保健組織的個人，建立了對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，並創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意在適用品牌藥品的協議價格基礎上向符合條件的受益人提供50%的銷售點折扣(根據2018年兩黨預算法，自2019年1月起生效), 作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件，ACA可能會繼續對藥品和醫療設備價格施加下行壓力，特別是在聯邦醫療保險計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。

自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管改革：

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2019年12月20日，前總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。

在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格以及解決該行業價格欺詐的行動；並指示FDA與各州合作，解決從加拿大進口藥品的計劃。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們在美國獲得上市批准的任何候選產品的價格產生實質性的不利影響。

此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國(MFN)模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，2021年12月29日，CMS撤銷了最惠國待遇規則。

此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。

儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。

我們預計，未來可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或我們的合作伙伴將收到的任何批准的藥物的價格產生額外的下行壓力，這可能會對我們候選產品的客户產生不利影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

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此外，還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後條件和其他要求的約束。

美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們產品的最終需求或給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們或我們的合作者將我們當前或任何未來產品有利可圖地商業化的能力。除了繼續對價格和成本控制措施施加壓力外，歐洲聯盟或成員國一級的立法發展可能會導致大量額外要求或障礙，從而可能增加我們的業務成本。在歐洲聯盟提供保健服務，包括保健服務的建立和運作以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐洲聯盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐洲聯盟成員國的保健預算限制導致相關保健服務提供者對藥品的定價和報銷進行了限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們或我們的合作者將我們獲得營銷批准的任何產品商業化的能力。在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，他們仍可能面臨未來的開發和監管困難，我們將受到廣泛的審批後監管要求和審查。

如果我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，我們和任何獲得批准的候選產品將受到FDA、EMA和外國監管機構的廣泛持續要求和審查，這些要求和審查涉及安全和其他上市後信息的製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、進出口、廣告、促銷、記錄保存和報告。任何產品的安全狀況在獲得批准後，都將繼續受到FDA、EMA和類似的外國監管機構的密切監測。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構在批准我們的任何候選產品後瞭解到新的安全信息，這些監管機構可能會要求更改標籤或建立風險管理戰略，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督實施持續要求，或強制召回。

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此外，治療產品的製造商及其設施受到FDA、EMA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP法規。對於某些商業處方藥產品，製造商和參與供應鏈的其他各方還必須滿足分銷鏈要求，並建立電子、可互操作的系統，以跟蹤和追蹤產品，並向FDA通報假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。如果我們、我們的候選產品或我們候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，監管機構可能會採取其他措施：

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將產品商業化或創造收入的能力。

我們必須遵守反腐敗法，以及出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的業務必須遵守反腐敗法，包括英國《2010年反賄賂法》(《反賄賂法》)、美國《反海外腐敗法》(FCPA)和其他適用於我們開展業務以及未來可能開展業務的國家/地區的反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他類似法律一般禁止我們、我們的官員、我們的員工和中間人賄賂、被賄賂或向政府官員或其他人支付其他被禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。如果我們在未來從事銷售、營銷或分銷活動，我們可能會在可能違反《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的多個司法管轄區開展業務，我們可能會參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能會使我們承擔《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法所規定的責任。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。

我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由英國和美國政府以及歐盟當局管理的法規，

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包括適用的出口管制條例、對國家和個人的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換條例，統稱為貿易管制法和反洗錢法。

不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法、貿易控制法或反洗錢法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。同樣，對英國、美國或其他當局可能違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法、貿易控制法或反洗錢法的任何調查，也可能對我們的聲譽、業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

如果我們獲得監管部門的批准，並自行開展銷售、營銷或分銷活動，我們可能會在多個司法管轄區營銷我們的候選產品，在這些司法管轄區，我們的運營經驗有限或沒有運營經驗，可能會受到更多的商業和經濟風險的影響，這些風險可能會影響我們的財務業績。

如果我們獲得監管部門的批准，我們可以在我們在營銷、開發和分銷我們的產品方面經驗有限或沒有經驗的司法管轄區自己推銷我們的候選產品。某些市場具有相當大的法律和監管複雜性，我們可能沒有駕馭這些市場的經驗。我們在國際上開展業務時會面臨各種固有的風險，包括：

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FDA、EMA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現不正當地推廣非標籤用途，我們可能會承擔重大責任。

FDA、EMA和其他監管機構嚴格監管如果獲得批准，可能會對處方藥提出的促銷主張。特別是，產品不得用於未經FDA、EMA或其他類似監管機構批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們的候選產品獲得了市場批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。

在美國，根據聯邦和州法規，從事不允許的促銷我們的產品用於標籤外用途也可能使我們面臨虛假聲明訴訟，這可能導致民事和刑事處罰、罰款以及實質性限制我們促銷或分銷這些產品的方式的協議。這些虛假索賠法規包括聯邦虛假索賠法案，該法案允許任何個人代表聯邦政府對製藥或醫療器械公司提起訴訟，指控其提交虛假或欺詐性索賠，或導致提交此類虛假或欺詐性索賠，以便由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦計劃支付。如果政府在訴訟中獲勝，個人將分擔任何罰款或和解資金。自2004年以來，《虛假索賠法》針對製藥和醫療器械公司的訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了幾項基於某些銷售做法的重大民事和刑事和解，以促進非標籤藥物的使用。訴訟的這種增長增加了公司不得不為虛假索賠訴訟辯護、支付和解罰款或恢復原狀、同意遵守繁重的報告和合規義務以及被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃之外的風險。如果我們不合法地推廣我們批准的產品，我們可能會受到此類訴訟，如果我們不能成功地對抗此類訴訟，這些訴訟可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

税務機關的不利決定或税務條約、法律、規則或解釋的變化可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和現金流產生重大不利影響。

荷蘭的税收法律和法規、我們公司的管轄權以及我們目前居住的州的税收目的可能會發生變化，税法的執行也可能會發生變化。此外，歐洲和其他税收法律法規很複雜，受到不同解釋的影響。我們不能確定我們的解釋是準確的，或者負責的税務機關同意我們的觀點。如果我們的税務立場受到税務機關的質疑，我們可能會產生額外的納税義務，這可能會增加我們的運營成本，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

由於經濟合作與發展組織(OECD)正在進行的税基侵蝕和利潤轉移(BEPS)項目，我們開展業務的司法管轄區的税法可能會進一步變化。經合組織代表着一個成員國聯盟，涵蓋了我們開展業務的某些司法管轄區，或者我們未來可以選擇在其中設立業務的司法管轄區。經合組織正在進行研究，併發布行動計劃，其中包括旨在解決他們認為可能導致公司避税的税收制度內問題的建議。我們開展業務的司法管轄區可能會對BEPS倡議或他們自己的擔憂做出反應，制定税收立法，從而增加我們的納税義務，從而對我們或我們的股東造成不利影響。

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與我們的組織、結構和運營相關的風險

我們的管理委員會和監事會成員以及我們的主要股東及其關聯公司對我們的公司擁有重大控制權，這將限制其他利益相關者影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的變更。

本公司管理委員會及監事會成員及本公司主要股東及其聯營公司所持股份合共代表本公司已發行普通股的重大擁有權(見第7.A.項主要股東)。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，並控制提交給我們股東批准的事項的結果，包括選舉我們的管理委員會和監事會成員，以及任何出售、合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產。這些股東可能擁有與其他投資者不同的普通股權益，這些股東集中投票權可能會對我們的普通股價格產生不利影響。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

有關本公司管理層及監事會及本公司主要股東及其聯營公司持有本公司已發行普通股的更多資料，請參閲“7.A.大股東”。

如果不能吸引和留住合格的關鍵管理和技術人員，就會削弱我們實施業務計劃的能力。

我們的成功在很大程度上取決於關鍵管理人員和其他專門人員的持續服務。失去一名或多名管理委員會成員或其他關鍵員工或顧問可能會推遲我們的研發計劃，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。我們的主要管理人員在我們的行業內建立的關係使我們特別依賴他們繼續與我們合作。此外，我們依賴於我們技術人員的持續服務，因為我們的候選產品和技術具有高度技術性，以及監管審批過程的專業性。由於我們的管理委員會和主要員工沒有義務為我們提供持續的服務，他們可以隨時終止與我們的僱傭或服務，而不會受到懲罰，但需要提前發出任何必要的通知。我們未來的成功將在很大程度上取決於我們繼續吸引和留住其他高素質的科學、技術和管理人員，以及具有臨牀測試、製造、政府監管和商業化專業知識的人員。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構、政府實體和其他組織的人員競爭。

我們需要與員工保持良好的關係，以維持我們的運營。我們與員工關係的惡化可能會對我們的業務產生不利影響。

2022年4月，我們宣佈了公司戰略的更新，其中包括設想裁減員工總數約30%的人員。我們決定進行這一削減是根據我們最新的業務戰略對我們的內部資源需求進行評估的結果。這一削減代表着整個組織的成本削減措施，旨在將我們的現金跑道延長到2025年，並將我們的開發努力集中在我們的Ultevursen計劃和我們的Aximer技術平臺上。這些行動對我們其他員工的工作保障造成了很大的不確定性，可能會損害整個組織的員工士氣，損害我們的招聘和留住努力，並可能分散公司和管理層的注意力，使他們無法執行我們的業務戰略。此外，由於這在荷蘭屬於集體解僱，已經通知了荷蘭三個最大的工會。通常情況下，如果這些工會中的任何一個感興趣，他們通常會想要談判一項社會計劃，其中包含適用於被解僱員工的條件和安排，由此他們很可能

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要求在公司已經提供給受影響員工的基礎上再做一些安排，這會增加成本。根據任何這種社會計劃談判，工會可能威脅或發起勞工行動，例如罷工，以支持他們的要求，這可能會導致業務和聲譽損害。其他聲譽方面的擔憂包括員工或工會公開質疑公司的決策。在荷蘭終止僱傭合同的其他風險是，如果公司不能與受影響的僱員達成共同終止協議，則必須向荷蘭當局(即荷蘭就業局)提交經證實的單方面終止僱傭協議的批准請求，這將延誤終止程序。如果UWV拒絕這種批准請求，公司不能單方面終止僱傭協議，除非它在法庭上成功地挑戰了這一拒絕。如果進一步的法庭訴訟不成功，受影響的僱員將繼續受僱於公司，並有權繼續獲得支付他們的工資。如果UWV接受批准請求，而僱傭協議被單方面終止，僱員可以在法庭上對終止僱傭協議提出異議，或者要求額外的(無上限的)賠償。即使獲得了UWV的批准，如果也與工會商定了一項社會計劃，這一賠償要求也是可能的。與我們的員工保持良好的關係，並在整個組織內有效和高效地運營，對我們的運營和成功至關重要。如果我們無法成功地維持這種關係或管理由於我們剩餘勞動力數量減少而產生的不確定性, 而操作的複雜性，可能會對我們的業務造成不利影響。

我們在管理我們的增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

我們在藥物開發方面的經驗有限。隨着我們的候選產品進入臨牀前研究和臨牀試驗並取得進展，我們將需要擴大我們的開發、監管和製造能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。在未來，我們預計必須管理與合作者或合作伙伴、供應商和其他組織的更多關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。

歐洲聯盟和聯合王國的數據收集和使用受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束.

我們須遵守多項與私隱及數據保護有關的法律及法規，包括就歐盟而言，《一般數據保護條例》(EU)2016/679(歐盟GDPR)，以及就英國而言，《2018年數據保護法》及《歐盟GDPR》，因為根據《2018年歐盟(退出)法案》(The UK GDPR)，數據保護法是英國法律的一部分。隨着監管對隱私問題的關注不斷增加，以及有關個人數據處理的全球法律法規不斷擴大和變得更加複雜(包括與隱私、人工智能的使用、數字平臺的運營和數字服務的提供有關)，我們預計與業務內的數據收集和使用相關的潛在風險可能會加劇。此外，可能會出台有關隱私、安全、人工智能的使用、提供數字服務和數據保護的新法律或法規，這些法律或法規可能在未來適用。此類數據保護法律或法規的增加和更改的性質和程度，以及它們對公司的應用或可能產生的影響，都是不確定的。

適用於我們的數據保護法影響我們收集、增加、分析、使用、傳輸和共享個人數據的能力。例如，歐盟GDPR和英國GDPR除其他義務和要求外：(I)就組織如何收集和依賴從個人獲得的同意來處理其個人數據施加要求；(Ii)就向個人提供與處理其個人數據有關的信息施加義務；(Iii)要求組織向主管數據保護當局和/或個人通報違反個人數據的行為；以及(4)對某些類別的數據(即“敏感信息”或特殊類別數據)的處理施加額外要求，這些數據包括健康數據、揭示種族或族裔血統的數據以及遺傳數據。歐盟GDPR和英國GDPR還授予個人某些權利，但須受某些限制，包括請求和訪問組織處理的個人數據的副本、更正或填寫不準確的個人數據(如果不完整)、反對或限制對其個人數據的處理，以及請求刪除個人數據的權利。

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監管機構可以對違反隱私和數據保護相關法律法規的行為處以鉅額罰款。例如，不遵守歐盟GDPR和英國GDPR規定的某些義務，可能會導致高達4%以上的罰款。本公司上一財政年度的全球營業額為2,000萬歐元(根據歐盟GDPR)或1,750萬GB(根據英國GDPR)。歐盟GDPR和英國GDPR，以及與加強個人數據保護相關的其他法律或法規的變化，意味着與數據保護相關的潛在罰款規模以及我們提供產品和服務的成本，可能會導致我們的業務做法發生變化，並可能阻止我們在我們運營的司法管轄區提供某些服務。儘管我們已執行旨在確保遵守適用法律和法規的合同、政策和程序，但不能保證我們的員工、承包商、合作伙伴、服務器提供商或代理不會違反此類法律和法規或我們的合同、政策和程序。此外，公眾對個人數據隱私的看法和標準可能會迅速變化，可能會影響我們的聲譽、監管機構執行現有法律的方法，或者影響監管機構制定可能限制我們處理個人數據或提供某些產品和服務的能力的法規和法律。

歐盟GDPR和英國GDPR以及其他適用的數據保護法也對個人數據的國際轉移施加了限制。例如，為了將歐洲經濟區或英國以外的數據轉移到不適當的國家，歐盟GDPR和英國GDPR(視情況而定)要求我們建立適當的轉移機制，並經常採取額外措施，以確保基本上同等水平的數據保護。這些轉讓機制可能會發生變化，實施新的或修訂的轉讓機制或確保基本相同的保護可能涉及額外費用和可能增加的遵約風險。如果立法者、政府、監管機構或法院對國際轉賬施加額外限制，為客户提供的服務和員工信息的內部處理可能會出現業務中斷。這些限制還可能增加我們在進行個人數據國際轉移方面的義務，並招致額外的費用和更多的監管責任。

我們不遵守美國數據保護法律和法規可能會導致政府對我們採取執法行動並處以重罰，並對我們的經營業績產生不利影響。

美國聯邦和州一級也有許多法律和立法和監管舉措，以解決隱私和安全問題，一些州的隱私法適用範圍比HIPAA和相關法規更廣泛。例如，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理加州居民個人信息的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效，並於2020年7月1日由加州總檢察長強制執行。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些導致個人信息丟失的數據泄露行為的私人訴權。這種私人訴權可能會增加數據泄露訴訟的可能性和相關風險。雖然目前受保護的健康信息例外，受1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)和臨牀試驗條例的約束，但CCPA可能會影響我們的業務活動。CCPA的執行和實施仍然存在不確定性，這表明我們的業務易受與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。

此外，加州一項新的投票倡議--加州隱私權法案(CPRA)於2020年11月獲得通過。從2023年1月1日起，CPRA對立法涵蓋的公司施加了額外的義務，並將大幅修改CCPA，包括擴大消費者在某些敏感個人信息方面的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。CCPA和CPRA的影響可能是重大的，可能需要我們修改我們的數據收集或處理做法和政策，併產生大量成本和支出，以努力遵守並增加我們在監管執法和/或訴訟中的潛在風險。

某些其他州的法律規定了類似的隱私義務，我們預計更多的州可能會制定類似於CCPA的立法。CCPA促使了一系列新的聯邦和州一級隱私立法的提案。這種擬議的立法如果通過，可能會增加額外的複雜性、要求的變化、限制和

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潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。

我們越來越依賴信息技術系統，我們的系統和基礎設施面臨某些風險，包括網絡安全漏洞和數據泄露，這反過來可能導致我們被認定未能遵守歐盟GDPR和英國GDPR，從而導致罰款或監管執法行動。

我們越來越依賴技術系統和基礎設施，包括我們的合作伙伴和第三方提供的支持來支持我們的業務。例如，我們經常依賴我們的技術系統和基礎設施來幫助我們收集、使用、存儲和傳輸、披露和以其他方式處理大量數據(包括機密、商業、個人和其他敏感信息)。我們還依賴於製造、監管合規和各種其他事項的系統。

包括雲計算在內的技術的日益使用和發展以及對第三方的依賴為我們的技術系統、基礎設施和產品中存儲的機密信息的無意、故意和/或未經授權的暴露、傳播和/或破壞創造了更多的機會。我們的計算機系統、服務器和其他技術系統(以及我們使用的第三方系統)很容易受到故障、中斷、網絡和其他安全攻擊、系統故障、未經授權的訪問和其他事件的影響。包括網絡和其他攻擊在內的安全威脅正變得日益複雜、頻繁和適應性強。任何此類漏洞都可能危及我們的技術系統和基礎設施，並可能將個人和/或專有信息(包括敏感個人信息)暴露給未經授權的第三方和/或導致此類數據永久丟失。雖然我們在保護數據和信息技術方面進行了投資，但不能保證我們的努力將防止我們的系統出現故障、入侵或其他事件，或確保遵守所有適用的安全和隱私法律、法規和標準。例如，2021年2月，未經授權的第三方侵入了五名員工的電子郵件帳户，並訪問了我們員工的聯繫信息以及向其發送了釣魚電子郵件的約300名第三方聯繫人。我們向荷蘭的數據保護機構提交了所需的報告，並將這一網絡釣魚事件通知了受影響的各方。此外, 我們聘請了一家安全專家公司對這起事件進行調查，並提交了一份帶有調查結果的報告，我們採取了適當的措施，目的是將未來發生此類事件的風險降至最低。這些不同類型的事件可能導致監管罰款和處罰、業務中斷、聲譽損害、經濟損失等損害。我們還可能遭受關係緊張、成本增加(安全措施、補救措施或其他方面)、訴訟(包括集體訴訟和股東派生訴訟)或其他負面後果(包括股價下跌)、入侵、網絡和其他安全攻擊、工業間諜活動、勒索軟件、電子郵件或釣魚詐騙、惡意軟件或其他網絡事件，這些可能會危及我們的系統基礎設施或導致數據泄露，無論是在內部還是在我們的第三方提供商或其他業務合作伙伴。

一些網絡安全事件可能很難預防。例如，涉及廣泛使用的軟件中以前未知漏洞的供應鏈事件正變得越來越常見，最近的SolarWinds和Log4j事件就是例子。雖然我們目前還不知道供應鏈漏洞的任何影響，包括但不一定限於SolarWinds和Log4j，但這些是最近發生的事件，攻擊的全部範圍尚不清楚。因此，由於SolarWinds、Log4j和其他供應鏈漏洞，我們可能會遇到安全漏洞的殘餘風險。

雖然我們已投資於保護數據和信息技術以及相關培訓，正如上述網絡釣魚事件所表明的那樣，但不能保證我們的努力將防止我們的系統發生重大故障、攻擊、入侵或其他網絡事件，或確保遵守所有適用的安全和隱私法律、法規和標準，包括針對使用敏感個人信息的第三方服務提供商，包括代表我們使用受保護的健康信息的第三方服務提供商。

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我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃嚴重中斷，被認定我們未能遵守歐盟GDPR和英國GDPR，從而導致罰款，並對我們的業務產生不利影響。

儘管實施了安全措施，但我們的信息技術和其他內部基礎設施系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的系統很容易受到計算機病毒、網絡攻擊和未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。我們的信息技術和其他內部基礎設施系統的可用性出現重大中斷，可能會導致我們與合作伙伴的合作中斷，並延誤我們的研究和開發工作。例如，涉及我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據的丟失可能會導致我們的開發和監管申報工作的延遲，並顯著增加我們的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致未經授權披露、訪問或意外或非法丟失、銷燬、更改或損壞我們的數據，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，包括因未能遵守適用的歐盟GDPR或英國GDPR(如果數據包含個人數據)而被罰款，我們候選產品的開發可能會被推遲。

我們目前的行動主要集中在一個地點，任何影響該地點的事件都可能產生實質性的不利後果。

我們目前的業務主要位於我們在荷蘭萊頓的工廠。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣狀況、醫療流行病、電力短缺、通訊故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用這些設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大不利影響，特別是在日常基礎上，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果這些設施發生事故或事件，我們不能向您保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的一段時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。

我們的國際業務使我們面臨各種運營風險，如果我們不能管理這些風險，可能會對我們的運營結果產生不利影響。

由於在國際上開展業務，我們面臨重大的運營風險，例如：

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英國退出歐盟可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響，這可能會降低我們普通股的價格。

2016年6月，英國多數選民在全民公投中投票贊成英國退出歐盟，也就是通常所説的脱歐。2017年3月29日，英國首相正式遞交退出通知。2019年3月和4月，英國和歐盟就兩次延長撤軍最後期限達成一致。2019年10月28日，第三次延長退出截止日期，最終退出日期被推遲到2020年1月31日。根據《歐洲聯盟條約》第50條，聯合王國於2020年1月31日停止為歐洲聯盟成員國。有一個過渡期，在此期間歐盟的規則繼續適用於聯合王國，但這一過渡期於2020年12月31日結束。英國和歐盟簽署了歐盟-英國貿易與合作協定，該協定於2021年1月1日臨時生效，一旦得到英國和歐盟的批准，將正式適用。該協議詳細説明瞭聯合王國和歐盟在醫藥產品方面的關係將如何運作，特別是在良好製造規範方面，但仍有許多不確定因素。

我們還可能面臨新的監管成本和挑戰，這些成本和挑戰可能會因英國退歐而對我們的運營產生不利影響。過渡期結束後，英國有一個獨立的藥品和醫療器械監管制度，藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。在英國國內，監管框架在大不列顛及北愛爾蘭聯合王國之間劃分，因為根據北愛爾蘭議定書，歐盟規則將繼續適用於北愛爾蘭。以下各節列出了有關某些英國退歐監管變化的更高級別的細節。此外，英國將失去歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協定的好處，這可能會導致貿易壁壘增加，使我們在英國做生意變得更加困難。我們普遍預計，現在過渡期已經結束，英國退歐可能會導致法律上的不確定性，並可能導致國家法律法規的差異，因為英國將決定複製或取代哪些歐盟法律，包括與藥品監管相關的法律。英國退歐的任何這些影響，以及我們無法預測的其他影響，都可能對我們在英國的業務、前景和運營結果產生負面影響。

關於數據隱私，英國於2020年12月31日成為歐盟GDPR的第三個國家，歐盟委員會於2021年6月28日就歐盟GDPR的目的通過了一項關於英國的數據保護充分性決定。這意味着，將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國不需要合同保障。然而，這一充分性決定僅限於每四年更新一次。如果歐盟委員會重新審查充分性決定(在續簽之前或更新時)，並決定不更新英國的充分性決定，則必須根據歐盟GDPR中概述的適當保障措施(即國際轉移機制)將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國。實施這些適當的保障措施可能涉及額外的費用，並可能增加合規風險。

此外，儘管我們已經審查了我們的數據隱私政策和程序，以確保遵守英國GDPR，並任命了一名英國代表代表我們就遵守英國GDPR和處理英國數據保護機構(根據英國GDPR第27條)採取行動，但英國數據隱私監管可能與歐盟關於處理與活人有關的數據的法律，包括歐盟一般數據保護條例2016/679(歐盟GDPR)-儘管歐盟GDPR和其他在英國有效的歐盟隱私立法(截至2020年12月31日)已實質上保留在英國法律中。如果英國數據保護法在未來與歐盟法律背道而馳，我們可能需要實施額外的程序和程序，以遵守英國和/或歐盟的數據隱私法。實施這些額外的程序和流程以適應不同的

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歐盟和英國的法律，或者英國的額外合規措施，可能會涉及額外的費用，並可能增加合規風險。

此外，這些事態發展已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場穩定產生重大不利影響，並可能顯著減少全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。過渡期結束後，英國目前適用的許多法規(包括金融法律法規、税收、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、健康和安全法律法規、藥品審批和法規、移民法和就業法)可能會在未來隨着聯合王國確定其新方法而進行修改，這可能會導致與歐盟法規的重大差異。由於這種分化的不確定性及其可能產生的經濟和商業影響，全球金融市場可能會經歷重大波動，這可能會對我們普通股的市場價格以及我們進入股票和債券市場的能力產生不利影響。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。此外，隨着英國決定取代或複製哪些歐盟規則和法規，包括金融法律和法規、税收和自由貿易協定、知識產權、供應鏈物流、環境、健康和安全法律法規、移民法和就業法，英國未來的法律和法規缺乏清晰度，這可能會減少英國的外國直接投資，增加成本，並抑制經濟活動, 這可能會對我們在英國的業務前景產生不利影響。英國退歐的長期影響將在一定程度上取決於歐盟-英國貿易與合作協議，以及英國和歐盟未來簽署的任何協議在實踐中如何生效。這種退出歐盟的做法是史無前例的，目前尚不清楚對英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場以及更廣泛的商業、法律和監管環境的限制，會如何影響我們目前和未來在英國的業務和臨牀活動。

除其他外，英國退歐的任何這些影響都可能對我們公司的業務、商機和財務狀況產生重大不利影響。

FDA和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，這反過來可能會阻止新產品的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來美國證券交易委員會等其他政府機構的關閉也可能會推遲對我們公開申報文件的審查，從而影響我們的業務，這反過來可能會推遲或削弱我們進入公共資本市場的能力。其他國家的監管機構(包括EMA)的類似發展可能會對我們的上市審批申請和我們的業務產生類似的影響。

為應對全球新冠肺炎疫情，自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，美國食品和藥物管理局一直在努力優先恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成任務-

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關鍵工作，確定其他更高層次的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。 如果FDA確定批准上市申請需要進行檢查，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。

我們的現金和現金等價物的投資會受到風險的影響，這些風險可能會導致損失，並影響這些投資的流動性。

截至2021年12月31日，我們有187,524,000歐元的現金和現金等價物。到目前為止，我們的現金和現金等價物主要存入原始到期日不超過12個月的儲蓄和存款賬户。儲蓄和存款賬户產生少量利息收入，如果有的話。在2020年和2021年，我們的一些歐元儲蓄賬户要求我們產生少量利息支出。未來的任何投資可能包括定期存款、公司債券、貨幣市場基金和政府證券，所有這些都符合我們的現金管理政策。這些投資受到一般信貸、流動性、市場和利率風險的影響。例如，歐盟的利率可能為負值。我們可能會在這些投資的公允價值中實現損失，或者完全損失這些投資，這將對我們的財務報表產生負面影響。

此外，如果我們的投資停止支付或減少支付給我們的利息金額，我們的利息收入將受到影響。與我們的投資組合相關的任何市場風險的實現都可能對我們的運營結果、流動性和財務狀況產生不利影響。

我們可能面臨重大的外匯風險。

我們產生的部分費用，以及未來可能獲得的收入，都是以我們的功能貨幣(即歐元)以外的貨幣，特別是美元計算的。因此，由於我們的經營結果和現金流受到外幣匯率波動的影響，我們面臨外幣兑換風險。我們目前不從事對衝交易，以防範特定外幣與歐元之間未來匯率的不確定性。因此，例如，美元對歐元的升值可能會對我們的支出產生負面影響，儘管我們的政策是儘可能使我們的現金和現金等價物的貨幣與預期的現金流出流量相匹配。我們無法預測外幣波動的影響，未來外幣波動可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。

我們的業務存在重大的產品責任風險，我們獲得足夠保險的能力可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生實質性影響。

將我們的候選產品用於臨牀前研究、臨牀試驗以及銷售我們的任何候選產品(如果獲得批准)，將使我們面臨產品責任索賠的風險。患者、醫療保健提供者或其他出售或以其他方式接觸我們的候選產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。例如，如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有的危險(包括與酒精或其他藥物相互作用的結果)、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們受到產品責任索賠的約束，而不能成功地為自己辯護，我們可能會招致巨大的責任。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致：

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我們將需要為我們的臨牀試驗維持產品責任保險。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額獲得此類保險，以保護我們免受損失，包括如果保險範圍變得越來越昂貴。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。任何產品責任訴訟或其他訴訟的成本，即使解決對我們有利，也可能是巨大的，特別是考慮到我們的業務規模和財務資源。對我們提出的產品責任索賠或一系列索賠可能會導致我們的股價下跌，如果我們未能成功抗辯此類索賠，而由此產生的判決超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況、業務和前景可能會受到重大不利影響。

我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

我們在荷蘭使用淨營業虧損(‘NOL’或‘税損’)的能力目前是有限的，而且可能會進一步受到限制。根據2022年1月1日生效的荷蘭所得税法，税收損失可以無限期結轉。然而，與第一筆100萬歐元的應税利潤相比，在給定的一年中，對虧損的抵消將是有限的。超過這一數額的應税利潤，虧損最多隻能抵銷超過這一數額的50%。截至2021年12月31日，我們總共有3.126億歐元的税收損失結轉，可用於抵消未來的應税利潤。我們的第一筆税損結轉已經在2021年到期。

還有一個風險是，由於法規的變化，如暫停使用NOL，我們現有的NOL可能到期或無法抵消未來的所得税債務。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用NOL的很大一部分。

會計規則和條例的變化，或其解釋，可能導致不利的會計費用或要求我們改變我們的薪酬政策。

生物製藥公司的會計方法和政策，包括收入確認、研發和相關費用以及以股份為基礎的薪酬會計政策，都要接受相關會計當局以及美國證券交易委員會的審查、解釋和指導。會計方法或政策的改變，或其解釋，可能需要我們重新分類、重新陳述或以其他方式改變或修訂我們的財務報表，包括本年度報告中包含的財務報表。

與我們普通股所有權相關的風險

我們無法預測我們普通股的市場價格。因此，投資者可能很難按照或高於他們購買普通股的價格出售我們的普通股。

我們股票的活躍交易市場可能無法持續。我們普通股的市值可能會不時縮水。由於這些和其他因素，投資者可能無法以或高於他們購買股票的價格轉售我們的股票。缺乏活躍的市場可能會削弱投資者出售我們股票的能力

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他們希望將其出售或以他們認為合理的價格出售。缺乏活躍的市場也可能降低我們股票的公平市場價值。此外，不活躍的市場也可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們以普通股為代價達成戰略合作伙伴關係或收購公司或產品的能力。我們股票的市場價格可能會波動，投資者可能會損失他們的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會因應各種因素而出現大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。例如，我們普通股的價格在2015年3月16日收盤時達到每股27.60美元的創紀錄高位，在2022年4月18日收盤時跌至每股0.75美元。除了“風險因素”一節和本年度報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

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此外，股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，有時與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括這些“風險因素”中描述的風險，可能會對我們普通股的市場價格產生重大的不利影響。

如果我們無法保持對納斯達克上市標準的遵守，我們的普通股可能會從納斯達克股票市場退市，您的股票轉售可能會面臨重大限制。

不能保證我們未來能夠保持在納斯達克全球市場的上市。例如，納斯達克上市規則第5550(A)(2)條要求上市證券維持每股1.00美元的最低買入價，而納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條規定，如果短板持續連續30個工作日，則存在未能達到最低買入價要求的情況。為了重新獲得合規，我們普通股的出價必須在至少連續10個工作日內達到每股至少1.00美元的收盤價。在本報告提交前的30個交易日內，我們的普通股已連續30天低於每股1.00美元的交易價格，2022年4月26日我們普通股的收盤價為每股0.72美元。因此，我們未來可能會收到納斯達克的通知，稱我們普通股的交易價格未達到最低買入價要求，可能被摘牌，但受納斯達克規則規定的治癒期限和延期的限制。重新獲得合規的方法可能包括反向股票拆分，旨在在拆分後的基礎上提高我們普通股的交易價格。

如果我們無法保持遵守納斯達克全球市場上市標準，而我們的普通股從交易所退市，那麼除其他外，它可能會導致許多負面影響，包括對我們的普通股價格的不利影響、我們普通股的流動性減少、失去聯邦政府對州證券法的優先購買權、違反與我們的貸款人和某些投資者的協議中的契約，以及獲得融資的更大困難。如果發生退市事件，我們會採取行動恢復遵守納斯達克的上市要求，但我們不能保證我們採取的任何此類行動會允許我們的普通股重新上市、穩定市場價格或提高我們普通股的流動性、防止我們的普通股未來跌破納斯達克最低買入價要求，或防止未來不符合納斯達克的上市要求。如果我們不能恢復遵守納斯達克的上市要求，我們將尋求在其他市場或交易所交易這些證券的資格，例如場外交易市場或場外交易市場，這些市場是無組織的、交易商間的場外交易市場，提供的流動性明顯低於納斯達克全球市場或其他國家證券交易所。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和我們普通股的交易價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場在過去幾年中經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。我們認為，全球經濟狀況仍然特別不穩定和不確定，這不僅是因為持續的新冠肺炎疫情和由此導致的各地區經濟下滑，各國政府為應對疫情和經濟下滑而啟動的財政刺激計劃的影響，以及持續的供應鏈問題和通脹壓力，而且是由於最近和預期中涉及國際貿易和税收等政治、立法和監管條件的變化，以及復甦不平衡或全球經濟再度低迷可能對我們按照預期的規模和時間表進行臨牀試驗的能力造成負面影響。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、商業或政治波動的不利影響

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環境或持續的不可預測和不穩定的市場狀況。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使獲得任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。如果我們的盈利能力和戰略受到總體經濟狀況的低迷或波動的負面影響，我們的業務和運營結果可能會受到重大不利影響。

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如果證券或行業分析師發表不準確或不利的研究報告，或者停止發表關於我們業務的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果報道我們的證券或行業分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。此外，如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

我們的現有股東在公開市場出售大量我們的普通股可能會導致我們的股價下跌。

如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。此外，在不同歸屬附表的條文許可的範圍內，受未行使購股權規限的相當數量普通股有資格或將有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

如果我們在未來的融資中出售我們的普通股，股東可能會立即經歷稀釋，因此，我們的股價可能會下跌。

我們可能會不時發行額外的普通股或可轉換為我們普通股的證券，包括我們可能承擔的未來融資。例如，2021年9月，公司根據公司與禮來公司之間的全球許可和研究合作，向禮來公司(禮來公司)發行了3989,976股股票，總收益為23,223,000歐元。2021年4月，公司完成了15,923,077股普通股的包銷公開發行，發行價為每股6.50美元。此次發行的總收益為88,115,000歐元。

2020年3月，我們與Citigroup Global Markets Inc.和Cantor Fitzgerald&Co.簽訂了一項市場(ATM)發行普通股的銷售協議，最高總髮行價為75,000,000美元。2021年1月，我們根據該銷售協議發行了585,398股普通股，總收益達3,262,000美元。2021年11月，我們與Cantor Fitzgerald&Co.簽訂了一項新的ATM產品銷售協議，取代了2020年3月簽署的協議，最高總髮行價為7.5萬美元的普通股。由於上述發行以及未來任何額外發行我們普通股或可轉換為普通股的證券，包括根據我們的貨架登記聲明或我們的自動取款機設施，我們的股東可能會立即經歷稀釋，因此我們的股票價格可能會下跌。

此外，根據我們與Ionis PharmPharmticals Inc.的合作條款，我們於2018年11月向他們發行了112,473股普通股。根據同一合作協議，我們於2019年12月向IONIS發行了371,306股普通股。在未來，我們還可能向IONIS支付未來的里程碑付款，其中某些將以股權形式支付，其他將以現金或股權形式支付，由我們自行決定。

在2020年第三季度，我們與我們的高級貸款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital達成了一項貸款安排。2021年12月，對這一貸款安排進行了修訂，將其總規模增加到93,472,000歐元。

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截至2021年12月31日，根據第一批貸款，總共動用了13,847,000歐元。本批已發行款項可按每股7.88美元的價格轉換為普通股。此外，作為第一批普通股的一部分，我們發行了五年期認股權證，購買了總計302,676股普通股。此外，截至2021年12月31日，在第二次付款下總共動用了26,520,000歐元。本批已發行款項可按每股11.94美元的價格轉換為普通股。此外，作為第二批普通股的一部分，我們發行了五年期認股權證，購買了總計376,952股普通股。在進一步提取貸款時，我們可能需要發行額外的認股權證來購買普通股。如果我們的普通股是與貸款轉換或行使認股權證來購買普通股而發行的，我們的股東可能會受到稀釋，因此我們的股票價格可能會下跌。

由於我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是我們股東潛在收益的唯一來源。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，我們與優先貸款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital的貸款安排條款禁止我們支付股息，未來的債務協議可能會有類似的負面契約。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。

我們自2014年9月以來一直是一家上市公司。遵守所有要求將增加我們的成本，需要額外的管理資源和合格的會計和財務人員，我們可能無法履行所有這些義務。

作為一家上市公司，我們面臨着巨大的法律、會計、行政和其他成本和支出。例如，遵守2002年的薩班斯-奧克斯利法案、2010年的多德-弗蘭克法案、荷蘭金融監督法及其頒佈的規則，以及美國證券交易委員會和納斯達克規則以及荷蘭公司治理準則，預計將導致我們的法律、審計和財務合規成本持續增加。經修訂的1934年證券交易法(交易法)要求我們提交關於我們的業務和財務狀況的某些定期報告。我們還必須遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404節的審計師認證要求。遵守第404條的成本很高，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們目前沒有內部審計小組，我們將需要繼續招聘更多具有適當上市公司經驗和技術會計知識的會計和財務人員，而且可能很難招聘和維持這樣的人員。對我們的內部控制實施任何適當的改變可能需要對我們的董事、高級管理人員和員工進行特定的合規培訓，需要大量成本來修改我們現有的會計制度，並需要相當長的時間才能完成。然而，這些變化可能不能有效地維持我們內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性，或因此而無法及時編制準確的財務報表或其他報告，都可能增加我們的運營成本，並可能嚴重損害我們的業務運營能力。

如果我們不能建立和維護有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，都可能揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。

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我們的管理委員會被要求每年評估我們內部控制和程序的有效性，如果我們成為國內申報機構，我們將被要求每季度披露這些控制的變化。根據第404條，我們的獨立註冊會計師事務所必須證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層評估可能無法發現的問題。我們的內部控制中未被發現的重大缺陷可能導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息得到積累，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

投資外國私人發行商或荷蘭公司的相關風險

我們是一家外國私人發行人，因此，我們不受美國委託書規則的約束，並受《交易法》報告義務的約束，在某種程度上，這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。

根據《交易法》，我們是一家擁有外國私人發行人地位的非美國公司。由於我們符合《交易法》規定的外國私人發行人資格，而且儘管我們在此類事項上受荷蘭法律法規的約束，並打算每季度向美國證券交易委員會提供財務信息，但我們不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，包括：

此外，外國私人發行人在每個財年結束後120天之前不需要提交Form 20-F年度報告，而作為加速提交者的美國國內發行人則被要求在每個財年結束後75天內提交Form 10-K年度報告。外國私人發行人也不受《公平披露條例》的約束，該條例旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。因此，我們的股東可能得不到向非外國私人發行人公司的股東提供的同等保護。

如果出於美國聯邦所得税的目的，我們被描述為被動的外國投資公司，我們普通股的某些美國持有者可能會遭受不利的税收後果。

一般來説，如果在任何納税年度，我們的總收入中至少有75%是被動收入，或者我們的資產價值中至少有50%可歸因於產生被動收入的資產或為產生被動收入而持有的資產，包括現金，我們將被描述為被動外國投資公司(PFIC)，用於美國聯邦所得税目的。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息和出售或交換

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投資財產以及租金和特許權使用費，但租金和特許權使用費除外，是從與積極開展貿易或商業有關的無關各方獲得的。如果我們被定性為PFIC，我們的美國股東可能會遭受不利的税收後果，包括出售我們的普通股所實現的收益被視為普通收入，而不是資本收益，失去適用於美國持有者從我們的普通股收到的股息的優惠利率，以及對我們的分配和股票銷售收益收取利息費用。更多信息見第10.E項：“徵税”。

我們資產的市值可能在很大程度上參考我們普通股的市場價格來確定，鑑於科技公司的市場價格尤其不穩定，普通股的市場價格可能會波動，可能會有很大波動。此外，我們的收入和資產的構成將受到我們使用現金的方式和速度的影響，包括根據先前發行的任何現金籌集的現金。根據我們總資產的平均價值和我們的收入構成，我們認為我們在2021納税年度不是PFIC。然而，我們作為PFIC的地位是每年作出的事實密集型決定，我們不能就本納税年度、之前或未來納税年度的PFIC地位提供任何保證。

如果我們在任何課税年度被視為合格選舉基金(QEF)，我們目前不打算為美國持有者提供進行“合格選舉基金”(QEF)選舉所需的信息，潛在投資者應假設QEF選舉將不可用。

我們股東的權利和責任受荷蘭法律管轄，在某些重要方面不同於美國法律規定的股東權利和責任。

我們的公司事務受我們的公司章程、我們的內部規則以及管理在荷蘭註冊的公司的法律管轄。根據荷蘭法律，我們股東的權利和我們監事會成員的責任與一些美國司法管轄區的法律不同。在履行職責時，荷蘭法律要求我們的管理委員會和監事會考慮ProQR治療公司、其股東、員工和其他利益相關者的利益，而不僅僅是我們股東的利益。此外，作為一家荷蘭公司，我們不需要為股東大會徵集委託書或準備委託書。荷蘭法律對美國式的委託書徵集沒有監管制度，儘管荷蘭法律允許通過委託書進行投票，但委託書徵集在荷蘭並不是一種廣泛使用的商業做法。此外，股份持有人的權利和股東的許多權利，例如與股東權利的行使有關，受荷蘭法律和我們的公司章程管轄，不同於美國法律下的股東權利。例如，荷蘭法律不授予希望在公司合併或合併時對要支付的對價提出異議的公司股東評價權。

我們可能會失去外國私人發行人的身份，這將要求我們遵守《交易法》的國內報告制度，並導致我們產生鉅額法律、會計和其他費用。

我們是一家外國私人發行人，因此我們不需要遵守適用於美國國內發行人的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。為了保持我們目前作為外國私人發行人的地位，可以：

如果我們失去這一地位，我們將被要求遵守《交易法》報告和其他適用於美國國內發行人的要求，這些要求比對外國私人發行人的要求更詳細、更廣泛。

我們也可能被要求根據美國證券交易委員會和納斯達克的各種規則改變我們的公司治理做法。根據美國證券法，如果我們被要求遵守，我們將承擔監管和合規成本

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目錄表

適用於美國國內發行人的報告要求可能遠遠高於我們作為外國私人發行人所產生的成本。因此，我們預計，失去外國私人發行人的地位將增加我們的法律和財務合規成本，將使一些活動更加耗時和成本更高，並可能需要僱用更多的會計、財務和法律人員。我們還預計，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的規章制度，將使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生大幅提高的承保成本。這些規章制度還可能使我們更難吸引和留住合格的監事會成員。

我們目前根據國際財務報告準則報告我們的財務業績，這在某些重大方面與美國公認會計準則不同。

目前，我們根據國際財務報告準則(IFRS)報告我們的財務報表。國際財務報告準則和美國公認會計原則之間已經並可能存在某些重大差異，包括與收入確認、基於股份的薪酬支出、所得税和每股收益相關的差異。因此，如果我們的財務信息和報告的收益是根據美國公認會計準則編制的，那麼它們可能會有很大的不同。此外，除非適用法律要求，否則我們不打算提供IFRS和美國公認會計準則之間的對賬。因此，您可能無法將我們根據國際財務報告準則編制的財務報表與根據美國公認會計準則編制財務報表的公司進行有意義的比較。

我們的公司章程或荷蘭公司法的條款可能會阻止對我們有利的收購要約，並阻止或挫敗任何更換或撤換管理委員會和監事會的嘗試。

我們公司章程的某些條款可能會使第三方更難獲得對我們的控制權或對我們的管理委員會或監事會進行變更。這些規定包括：

此外，根據荷蘭法律，我們的管理委員會和監事會需要按照公司和我們的業務的利益行事。董事會必須考慮到我們所有利益相關者的利益，包括通過促進我們業務的可持續成功和為我們和我們的業務創造長期價值。董事會負責確定我們的戰略和選擇我們的戰略方向。在這樣做時，視情況而定，他們可能決定不考慮擬議的收購或其他戰略提議，即使該提議得到我們大多數股東的支持和/或將創造更多的股東價值。董事會還可根據荷蘭公司法和《荷蘭公司治理守則》(DCGC)的一般權力，使用(特別)防禦機制來對抗和/或不與提案合作，例如，通過不提供盡職調查和/或通過不與股東提案合作來在股東大會上通過可能改變我們

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策略。例如，董事會可以援引DCGC中規定的最長180天的響應時間和/或荷蘭法定的最長250天的反思期限，以迴應股東維權人士要求改變董事會組成和/或惡意收購企圖的情況。

如上所述，我們採取了反收購措施，向保護基金會授予永久和可重複行使的看漲期權，賦予保護基金會在某些條件下獲得上述數量的優先股的權利。此類優先股的發行將在保護基金會行使認購選擇權後進行，不需要股東同意。這項措施會令收購我們變得更困難或更具吸引力，因此，我們的股東可能無法從控制權的變更中獲益，也無法實現任何可能對我們的普通股市場價格產生重大不利影響的控制權溢價的變化。

我們沒有義務也沒有遵守《荷蘭公司治理守則》的所有最佳實踐條款。這可能會影響我們的股東權利。

作為一家荷蘭公司，我們受《荷蘭公司治理守則》(DCGC)的約束。《股東大會條例》載有規管管理委員會、監事會和股東(即股東大會)之間關係的原則和最佳做法條文。DCGC是基於“要麼遵守，要麼解釋”的原則。因此，公司被要求在其在荷蘭提交的年度報告中披露它們是否遵守了DCGC的規定。如果他們不遵守這些規定(例如，由於納斯達克要求相互衝突)，我們需要説明不遵守的原因。

《荷蘭上市規則》適用於所有在政府認可的證券交易所上市的荷蘭公司，無論是在荷蘭還是在其他地方，包括納斯達克。我們並不遵守《地區管治委員會》的所有最佳做法規定。這可能會影響我們股東的權利，他們可能不會得到與完全遵守DCGC的荷蘭公司的股東相同的保護水平。

在某些情況下，我們打算依賴允許我們遵守適用的荷蘭公司治理實踐的納斯達克證券市場規則，而不是相應的美國國內公司治理實踐，因此我們的股東的權利將不同於他們作為美國國內發行人的股東所享有的權利。

作為一家普通股在納斯達克全球市場上市的外國私人發行人，我們在某些情況下被允許遵循荷蘭的公司治理做法，而不是納斯達克市場規則的相應要求。選擇遵循母國做法而不是納斯達克要求的外國私人發行人必須提前向納斯達克提交發行人母國獨立律師的書面聲明，證明發行人的做法不受母國法律的禁止。此外，外國私人發行人必須在提交給美國證券交易委員會的年報中披露其不遵循的每一項此類要求，並描述其未遵循的母國做法，而不是任何此類要求。我們打算在適用於股東大會的法定人數要求和為股東大會提供委託書方面遵循荷蘭的公司治理做法，而不是相應的美國國內公司治理做法。根據荷蘭法律和普遍接受的商業慣例，我們的公司章程並不規定一般適用於股東大會的法定人數要求(荷蘭法律規定除外)。儘管我們確實打算向股東提供股東大會的議程和其他相關文件，但荷蘭法律沒有關於徵集委託書的監管制度，而且徵集委託書在荷蘭並不是一種普遍接受的商業慣例。因此，我們的股東可能得不到納斯達克公司治理規則所提供的同等保護。

投資者可能獲得的任何針對我們的美國或其他外國判決，可能很難在荷蘭對我們執行。

我們是根據荷蘭法律註冊成立的。我們目前在美國只有有限的業務。我們的大部分資產目前位於荷蘭。我們的大多數管理委員會、監事會和官員都居住在美國以外的地方。因此，投資者可能無法在美國境內向該等人士送達法律程序文件，或在美國法院對他們或本公司執行法律程序文件，包括

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判決依據的是美國聯邦證券法的民事責任條款。此外，目前尚不清楚荷蘭法院是否會在僅根據美國聯邦證券法向荷蘭有管轄權的法院提起的原始訴訟中，要求本公司或我們的任何董事總經理或監督董事承擔民事責任。

美國和荷蘭目前沒有一項條約規定相互承認和執行除仲裁裁決以外的民商事判決。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在荷蘭得到承認或強制執行。為了獲得在荷蘭可執行的判決，被美國法院做出最終和決定性判決的一方將被要求向荷蘭有管轄權的法院提出索賠。該方當事人可向荷蘭法院提交美國法院作出的最終判決。如果荷蘭法院認定美國法院的管轄權基於國際上可以接受的理由，並且遵守了適當的法律程序，荷蘭法院原則上將使美國法院的判決具有約束力，除非該判決違反荷蘭的公共政策原則。荷蘭法院可能拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外，荷蘭法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額，並僅在必要時才承認損害賠償，以補償實際損失或損害。美國法院在荷蘭的判決的執行和承認完全受《荷蘭民事訴訟法》的規定管轄。

基於上述條約的缺失，美國投資者可能無法針對我們或我們的管理委員會或監事會成員、代表或本文中提到的荷蘭或美國以外國家居民的某些專家，執行在美國法院獲得的任何民商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

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第四項：公司信息

A.公司的歷史和發展

ProQR Treateutics致力於通過創建變革性RNA療法來改變生活，用於治療嚴重的遺傳性罕見疾病，重點是遺傳性視網膜疾病，如Leber先天性黑色素10、Usher綜合徵2型和常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性。基於我們獨特的專有RNA平臺技術，我們正在擴大我們的管道，為患者和親人着想。

ProQR由Daniel·德波爾、傑拉德·普拉滕堡、已故的亨利·特梅爾和丁科·瓦萊裏奧於2012年創立。自2014年9月18日起，我們的普通股已在納斯達克全球市場掛牌上市，股票代碼為“PRQR”。截至2021年12月31日，我們通過公開發行股票和私募股權證券籌集了4.2億歐元的總收益，以及4300萬歐元的可轉換債券。此外，我們還從支持我們項目的患者組織和政府機構獲得了贈款、貸款和其他資金，包括基金會抗盲基金會和荷蘭政府在創新信貸計劃下的資助。

我們的法定名稱是ProQR Treateutics N.V.，於2012年2月21日在荷蘭註冊成立。2014年9月23日，我們從一傢俬人有限責任公司重組為上市有限責任公司。我公司已在荷蘭商會荷蘭貿易登記處註冊(商號範·德·卡默·範·庫潘德爾在54600790號下。我們的公司總部設在荷蘭萊頓。我們總部和註冊辦事處的地址是Zernikedreef 9,2333 CK Leiden，荷蘭，電話號碼+31 88 166 7000。我們的美國辦事處位於美國馬薩諸塞州坎布里奇市主街245號，郵編02142。我們在美國的代理商的名稱和地址是美國馬薩諸塞州坎布里奇市主街245號，郵編：02142。

美國證券交易委員會維護着一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明，以及有關ProQR等發行人的其他信息。該網站網址為www.sec.gov。我們在www.ProQR.com上有一個公司網站。在本公司網站上找到或可通過本公司網站訪問的信息不會以參考方式併入本年度報告，也不應被視為本年度報告的一部分，本年度報告中對本公司網站的引用僅為非主動文本參考。

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B.業務概述

我們的戰略聚焦於兩個關鍵支柱：遺傳性眼病和我們的Aximer RNA鹼基編輯技術平臺。

遺傳性眼病

遺傳性視網膜疾病是一組使人衰弱的眼病，影響着世界上500多萬人，是一個高度未得到滿足的醫療需求領域，只有一種批准的治療方法可供幾千名患者使用。我們相信，我們的基於玻璃體內傳遞的RNA平臺可能適合修復眼睛中有缺陷的RNA，阻止疾病進展，甚至逆轉與疾病相關的視力喪失。我們的臨牀方案包括Sepofarsen，用於CEP290介導的Leber先天性黑色素10，或LCA10，以及ultevursen，用於USH2A介導的Usher綜合徵和視網膜色素變性。

RNA編輯平臺技術

除了我們的臨牀產品組合外，我們還發現並開發了兩項新的專有RNA編輯平臺技術：Aximer和三叉戟。自2014年發現Aximer RNA編輯技術以來，我們已經在ADAR編輯領域建立了領先的知識產權，這是第一個行業合作伙伴，憑藉其廣泛的適用性，我們相信該平臺具有巨大的進一步潛力。

2021年，我們與禮來公司達成了全球許可和研究合作，我們的Aximer RNA編輯平臺將用於將治療肝臟和神經系統遺傳性疾病的新藥靶點推向臨牀開發和商業化。

我們不斷評估進一步的有益合作或戰略夥伴關係的機會，以有效地將我們的藥物帶給患者。

我們還在加快Aximer的開發，並擴展到眼睛以外的領域，最初包括肝臟和中樞神經系統(CNS)，這與我們的RNA寡核苷酸遞送方法有很強的一致性。

與這些戰略優先事項相對應，2022年4月，我們暫停了QR-1123和QR-504a開發計劃，暫停了IRD的研究，並進行了裁員。

我們的RNA療法

我們的研究RNA療法旨在修復有缺陷的RNA，以阻止或逆轉遺傳性疾病。遺傳病是由DNA中的基因突變引起的。突變被複制到作為蛋白質生產藍圖的RNA中。通過設計我們的RNA療法來修復RNA中的特定突變，蛋白質的功能可以恢復。這種方法使我們能夠消除疾病的根本原因，而不必對患者的DNA進行永久性改變。

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我們正在研究的RNA療法是經過化學修飾的單鏈RNA寡核苷酸，以增強穩定性和細胞攝取。我們的每一種研究RNA療法都旨在修復特定的RNA突變，我們相信，與其他治療方法相比，這種有針對性的方法在治療我們瞄準的罕見遺傳病方面可能提供幾個優勢。

Sepofarsen治療Leber先天性巨結腸10例

Leber先天性黑髮(LCA)是導致兒童失明的最常見遺傳原因，其中LCA10型(LCA10)是最嚴重的形式之一。患有LCA10的人通常在生命的頭幾年就會失明，目前還沒有批准的治療方法。最常見的突變是C.2991+1655A>G(也稱為p.Cys998X)CEP290吉恩。我們估計這種突變發生在西方世界大約2000名患者中。

Sepofarsen正在開發中，作為一種潛在的治療方法，用於治療因p.Cys998X突變而患有LCA10的患者。Sepofarsen的目標是通過剪接糾正修復RNA中的潛在原因。這種RNA剪接校正允許生產正常的(野生型)CEP290可以恢復LCA10患者視力的蛋白質。Sepofarsen是通過玻璃體內注射在眼睛內給藥的。

Sepofarsen對因p.Cys998X突變導致的成人和兒童LCA10的1/2期臨牀試驗已經完成。我們在2020年視覺和眼科研究協會(ARVO)年會上公佈了這項試驗的最終數據，在會上，Sepofarsen在LCA10患者中展示了臨牀概念驗證，大多數患者的視力都有了顯著、快速和持續的改善。

2022年2月，我們宣佈照亮，我們關鍵的Sepofarsen 2/3期試驗CEP290-LCA10，與假手術對照組相比，在12個月時沒有達到最佳矯正視力(BCVA)的主要終點。事後分析顯示，在BCVA、全場刺激測試(FST)和其他終點(包括患者報告的結果(PRO))中，將積極治療和假眼與相應的對側眼睛進行比較時，sepofarsen的療效信號與早期研究結果(以對側眼作為對照)中看到的結果更一致。我們計劃在2022年第三季度與EMA和FDA會面，討論這些數據。

數據來自照亮試驗將在2022年4月29日舉行的第七屆年度視網膜細胞和基因治療創新峯會和2022年5月1日至4日舉行的視覺和眼科研究協會(ARVO)年會上公佈。

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Sepofarsen已獲得FDA和EMA對LCA的孤兒藥物指定，並獲得FDA對LCA10的快速通道指定。2019年，我們還獲得了EMA對LCA的優質稱號，因為CEP290P.Cys998X突變以及FDA對LCA10的罕見兒科疾病指定。

Ultevursen治療USH2A介導的視網膜色素變性和Usher綜合徵

Usher綜合徵是導致聽力損失和失明的主要原因。患者通常出生時就有中度到重度的聽力損失，隨着時間的推移可能會惡化。視網膜表型，稱為視網膜色素性視網膜炎，開始於夜盲，隨後逐漸喪失周邊視野(隧道視力)，直到沒有視力。視網膜表型可以在沒有聽力損失的情況下存在，這種疾病稱為RP。Usher綜合徵和RP都可以由基因突變引起USH2a基因，該基因編碼一種名為Uherin的蛋白質。到目前為止，還沒有被批准的治療方法或臨牀開發中的候選產品來治療與USH2a突變。

我們正在為患有以下疾病的患者開發烏替武侖USH2a外顯子13突變。在西方世界，大約有16,000名患者由於基因外顯子13的突變而喪失視力USH2a吉恩。

Ultevursen是一種一流的RNA療法，旨在調節RNA，然後導致眼睛中功能性引座素蛋白的表達，以維持視力。該候選藥物打算通過玻璃體內注射的方式給藥。

2021年3月，我們公佈了烏特武森的1/2期臨牀試驗的數據，名為星光燦爛，在患有Usher綜合徵或NSRP的成人中，由於外顯子13USH2a突變。結果表明，單次玻璃體內注射烏替伏生耐受性良好，未發現嚴重不良反應。在晚期和早中度患者羣體中，接受Ultevursen治療的患者分別在與他們的疾病階段一致的終點進行反應，包括BCVA和靜態視野檢查。在評估視網膜結構和功能的其他終點也測量到了一致的改善。在這些發現的基礎上，我們將烏替武森推進到兩個假對照2/3期臨牀試驗，於2021年12月給第一批患者用藥。來自Sepofarsen的結果照亮試驗表明，在登記的患者羣體中，患者間的可變性大於患者內的可變性。因此，我們認為假比較器可能不是最好的對照，而對側眼可能是更好的對比，以減少患者之間的變異性。因此，ultevursen計劃將在與監管機構調整為單一的2/3期試驗後進行修改，並可能在2023年增加一項中期/無效性分析。

Ultevursen從FDA和EMA獲得了治療RP的孤兒藥物指定。Ultevursen還獲得了治療Usher綜合徵2型的快速通道稱號和由以下原因引起的罕見兒科疾病的稱號USH2aFDA的外顯子13突變。

新的RNA編輯技術

在過去的幾十年裏，反義寡核苷酸(AON)已經被用作治療藥物。ProQR在現有技術的基礎上建立了廣泛的研究RNA療法流水線。但我們的科學家已經超越了這一點，發明了使用寡核苷酸治療遺傳病的全新方法。公理派和三叉戟派RNA編輯平臺是ProQR或與我們的學術合作者共同發明的新穎、專有的RNA技術。我們圍繞這些技術建立了廣泛的知識產權，並與RNA領域的領先學術專家一起，繼續推動這些技術的發展。

我們的Aximer RNA編輯技術旨在實現對RNA中特定單核苷酸的編輯。這項技術基於編輯寡核苷酸，即eONS，旨在招募內源性ADAR酶(作用於RNA的腺苷脱氨酶)，以高度特異和有針對性的方式在RNA中進行單個腺苷到肌苷(A-to-I)的變化。這項技術可以逆轉人類人口中導致疾病的2萬多個G-to-A突變。體外和體內的研究表明，Eons普遍適用於糾正mRNA G-to-A突變。這項技術還旨在使從頭開始蛋白質功能的改變，因此對遺傳性和非遺傳性疾病具有廣泛的適用性。

與禮來公司的全球許可和研究合作專注於治療肝臟和神經系統遺傳性疾病的潛在新藥的發現、開發和商業化。兩家公司將使用Aximer RNA編輯平臺將最多五個新藥靶點推向臨牀開發和

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商業化。根據協議條款，ProQR從禮來公司獲得5000萬美元的預付款，並有資格獲得高達約12.5億美元的里程碑費用，以及潛在產品銷售的特許權使用費。我們相信，該平臺在戰略交易方面具有巨大的進一步潛力。

我們的三叉戟RNA假脱氧核糖核酸平臺旨在抑制導致11%的人類遺傳病的無義突變和過早終止密碼子(PTC)。由於所有過早終止密碼子都含有尿苷，尿苷的假尿酸化將這些無意義密碼子轉化為有義密碼子。三叉戟技術利用內源性表達的假尿路機制和引導RNA，以序列特異性的方式抑制無意義mRNA介導的衰退(NMD)，並促進PTC的通讀。三叉戟這項技術有潛力應用於由PTCs引起的遺傳病。

我們的戰略

我們戰略的關鍵要素包括：

以病人為中心的方法

ProQR致力於開發一流的RNA療法，以改善受到罕見和服務不足疾病影響的患者、家庭和社區的生活。為了實現這一目標，ProQR努力在整個藥物開發過程中將患者的聲音融入我們的決策過程，因為我們相信以患者為中心的策略對我們的成功至關重要。因此，我們的患者和醫療社區參與(PMCE)團隊積極與我們服務的社區合作並聽取他們的意見，以確保患者的聲音是我們在ProQR所做的所有工作的核心。

將患者的聲音傳遞到我們在ProQR所做工作的核心的一個關鍵倡議是全球患者和護理人員指導委員會。指導委員會成立於2020年1月，是一個讓患者直接就廣泛主題發表意見的論壇，以確保ProQR滿足我們正在努力為其尋求解決方案的個人的需求。

2020年，ProQR與My Retina Tracker計劃中的基金會抗擊失明合作，這是一個合作的開放獲取計劃，為居住在美國的臨牀診斷為IRD的個人提供免費基因測試和遺傳諮詢。基因檢測對於獲得準確的診斷，然後以最好的護理進行治療至關重要。

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Sepofarsen治療Leber先天性巨結腸10例(LCA10)

生命週期評價背景

Leber先天性黑髮(LCA)是導致兒童失明的最常見的遺傳原因。C.2991+1655A>G突變(也稱為p.Cys998X)CEP290中心體蛋白(290 KDa)基因是最常見的突變，通常導致最嚴重的疾病表型(LCA10)。這種突變導致顯著減少了CEP290視網膜光感受器細胞內的蛋白質。受這種突變影響的患者通常在出生後的頭幾年就會失明。LCA10的臨牀特徵包括視力喪失、非自主性眼球運動或眼球震顫、瞳孔反應異常以及視網膜電圖(ERG)上檢測不到光感受器電信號。

導致LCA10的p.Cys998X突變的表現

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生命週期評價遺傳學

有20多個基因與導致LCA的遺傳缺陷有關。最常見的突變是P.Cys998XCEP290導致LCA10的基因。P.Cys998X突變是一種單核苷酸替換CEP290在26號外顯子和27號外顯子之間創建新的剪接點的基因，也稱為隱式剪接點。在Pre-mRNA的剪接過程中，這會導致部分內含子或偽外顯子被包括在mRNA中。偽外顯子含有一個提前終止密碼子，因此該mRNA不能翻譯成全長的CEP290蛋白。CEP290蛋白參與光感受器細胞連接纖毛的形成和穩定，促進蛋白質從細胞內段到外段的運輸。當沒有CEP290時，光感受器細胞外節的正常蛋白質運輸受到幹擾，導致外節縮短，不能執行其光傳導功能。

LCA的患病率和診斷

在西方世界，LCA影響着大約15,000名患者。儘管診斷率不同，但我們的估計表明，最常見的.Cys998X突變發生在西方世界約2,000名患者中。

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患者最初是通過出現臨牀症狀來診斷的。眼球震顫，即眼睛的快速不自主運動，往往是第一個可見的症狀，以及包括戳眼睛、按壓和摩擦在內的眼數位體徵。隨着年齡的增長，視力障礙或失明變得明顯。經過眼科檢查，LCA被診斷為LCA。進行包括所有導致LCA的已知突變的基因篩查以確認診斷並確定LCA的類型，以便儘可能給患者最準確的預後。

LCA10的治療方法探討

目前還沒有批准用於P.Cys998X相關LCA10患者的治療方法，目前疾病管理是支持性的。眼睛非常適合進行寡核苷酸治療，因為它是一個含有物理細胞屏障的器官。這些天然屏障強烈地限制了細胞和較大分子進出眼睛的自由進出，從而限制了局部給藥療法的全身暴露。

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Sepofarsen用於LCA10，P.Cys998X CEP290 mRNA的剪接校正

Sepofarsen被設計成與Pre-mRNA結合，並沉默導致正常mRNA產生的隱蔽剪接位點。

賽波法森治療LCA10的臨牀研究

Sepofarsen被設計用來通過剪接糾正來治療LCA10。通過與Pre-mRNA結合，sepofarsen旨在沉默由p.Cys998X突變引起的隱祕剪接位點。因此，剪接設備可以正確地處理前mRNA，從而產生正常的mRNA，我們期待產生全長的功能野生型CEP290蛋白。Sepofarsen通過玻璃體內注射的方式給藥。

Sepofarsen獲得了FDA和EMA指定的治療LCA的孤兒藥物。Sepofarsen還被FDA授予LCA10的快速通道稱號和LCA10的罕見兒科疾病稱號，並被EMA授予治療LCA的Prime稱號。CEP290P.Cys998X突變。

賽波法森的臨牀研究進展

在第1/2階段測試中，觀察到Sepofarsen顯著改善了視力，其反應持續了長達12個月。關鍵次要結果指標的一致改善支持了觀察到的視力變化。在

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靶登記劑量組(160微克/80微克)，賽波法森耐受性良好，具有良好的益處/風險概況。1/2期研究(PQ-110-001)的現有數據證實了BCVA的顯著改善所顯示的臨牀概念驗證，並得到了活動課程和FST表現的進一步支持。重要的是，分析的三個終點顯示出一致的改善，如表1所總結。在大約60%的受試者中，接受治療的眼睛的多項獨立視覺功能測量得到改善，但對側眼沒有改善。

表1.Sepofarsen第1/2階段研究(PR 110-001)的療效終點摘要

縮寫：BRVT=伯克利初級視力測試；CD/m²=燭光對數/平方米；CE=對側眼；ETDRS=早期治療糖尿病視網膜病變研究；LogMAR=最小分辨率對數

BCVA和功能視力(活動度)的測量證實了這些受試者的視力改善。此外，僅在接受治療的眼睛中，紅光和藍光的FST都有明顯的改善。

機動性課程的成績也有所提高。機械性和功能性結果指標的協調改善支持Sepofarsen的潛在目標益處。

第一階段/第二階段洞察力擴展研究

正在進行的洞察力這項研究或PQ-110-002是一項開放標籤的擴展研究，旨在評估在完成PQ-110-001研究的受試者中使用賽波法森的安全性、耐受性、有效性和藥代動力學(PK)。洞察力將在接受治療的眼睛和對側眼睛的治療中提供繼續使用研究產品的途徑。2020年7月，來自洞察力研究結果表明，研究結果與階段1/2的研究結果一致。我們報告了更多和更新的數據洞察力2021年11月的研究表明，絕大多數接受治療的眼睛在多個終點都有改善。

機動性課程驗證研究

這項研究旨在評估使用模擬現實世界條件的多個光線級別的移動課程是否可以檢測到具有LCA10表型的受試者的視覺變化。這項研究是在9個國家的17個地點進行的，最終將包括48名正在進行的分析。一旦最終敲定，我們打算與監管機構討論將這一流動性課程作為未來IRDS研究的終點的可能性。

第一階段/第二階段亮化研究

點亮Sepofarsen是針對8歲以下兒童患者的2/3期試驗。這項研究始於2021年，主要目標是安全性和耐受性。

2/3階段説明關鍵試驗

照亮(PQ-110003)是一項2/3期關鍵試驗，旨在確定安全性並量化治療效果，相對於遮蓋和假處理的對照受試者，在一個以上劑量水平(160mgg/80ug目標登記劑量水平和80μg/40ug)下進行。這項研究隨機選擇了36名年齡在8歲或以上的患者，接受目標註冊劑量、低劑量或假治療的Sepofarsen。招生工作於2021年1月完成。2022年2月，我們報道了照亮與假手術對照組相比，12個月時未達到BCVA的主要終點。

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階段2/3説明特別會議後的分析

2022年4月，我們報道了對該試驗的事後分析，結果顯示，當比較積極治療和假眼與相應的對側眼睛在BCVA、FST和其他終點(包括PROS)時，Sepofarsen的療效與早期試驗中看到的結果更一致，在早期試驗中，對側眼睛被用作對照。Sepofarsen的總體安全性與早期試驗一致。

在圖1中，當對同一患者的治療眼(TE)和未治療的對側眼(CE)的效果進行比較時，在12個月時，觀察到sepofarsen治療組的視力較基線的BCVA平均變化為-0.12logMAR(n=23)。在假手術組(n=12)和同樣的對照(治療眼和對側眼)中，沒有觀察到這種效果。

圖1.12個月時Sepofarsen BCVA的特殊分析--將TE與Sham CE進行比較時，Sham沒有變化

如圖2所示，與對側眼進行比較時，包括FST在內的其他終點顯示出類似的效果。​

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圖2.Sepofarsen FST--比較假眼和對側眼作為對照

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這些發現得到了基於患者總體印象變化(PGI-C)的PRO分析的支持，該分析表明，治療組中61%的患者報告視力有所改善，並得到了視覺功能問卷25(VFQ-25)的支持。

圖3顯示了一項特別後薈萃分析，結合了來自sepofarsen治療患者的1/2期試驗和照亮Ph 2/3試用。

圖3.結合sepofarsen階段1/2和階段2/3數據的Meta分析-BCVA TE-CE與Sham TE-CE相比顯示出一致且顯著的好處
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考慮到在幾個患者的兩個試驗中觀察到的有意義的反應，明顯的未得到滿足的需求和我們以患者為中心的方法，我們計劃在2022年第三季度與EMA和FDA會面，討論來自照亮審判。在這次討論之後，我們打算根據監管會議的時間，在2022年第三季度或第四季度初分享最新情況。

根據dsmc的建議，我們計劃繼續照亮，這是一個為期兩年的研究，點亮兒科研究，以及洞察力，直到獲得進一步的監管指導，之後將確定下一步措施。

我們計劃報告來自照亮在即將於2022年4月29日舉行的第七屆年度視網膜細胞和基因治療創新峯會和2022年5月1日至4日舉行的視覺和眼科研究協會(ARVO)年會上進行試驗。

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Ultevursen forUSH2a介導性視網膜色素變性與Usher綜合徵

Usher綜合徵與RP背景

Usher綜合徵是遺傳性耳聾和失明的主要原因。患有這種綜合徵的患者通常進展到中心和外圍視力非常有限的階段，並被分為兩個亞組：Usher綜合徵患者和由於視網膜色素變性(RP)而導致的視網膜色素變性(RP)患者USH2a吉恩。Usher綜合徵的患者遲早會出現視力損失，通常出生時就有中到重度的聽力損失，隨着時間的推移可能會惡化，而RP患者只會出現視力損失。每個亞羣約佔總人口的50%。

視網膜的表型稱為RP，其特徵是光感受器退化，導致進行性視力喪失。第一個視覺症狀通常出現在生命的第二個十年，並開始於夜盲，原因是桿狀感光細胞開始退化。當視杆細胞變性進展時，患者失去他們的周邊視野，直到只剩下殘留的中央視島(隧道視覺)。隨着疾病的進一步發展，視錐感光細胞退化，最終導致完全失明。

的代表USH2a導致視網膜色素變性的外顯子13突變

Usher綜合徵與RP遺傳學

Usher綜合徵和RP可由常染色體隱性突變引起USH2a基因，編碼的蛋白迎來了。基因突變USH2a基因可以破壞光感受器中表達的一種蛋白質--迎春素的產生，而光感受器是維持光感受器的必需蛋白質。Usherin也在耳朵中表達，在那裏它是正常所需的

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耳蝸毛細胞發育，因此聽力正常。在眼睛中，引座素的缺陷會導致RP。外顯子13突變代表最常見的突變USH2a吉恩。

疾病流行和診斷

這種疾病的診斷是基於臨牀症狀和眼科評估。基因篩查可以確定導致這種疾病的特定突變。因以下原因而致視力喪失的病人數目USH2a在西方世界，外顯子13的突變估計約為16,000個。缺乏基因分型可能會導致許多遺傳性視網膜疾病的嚴重漏診。

Usher綜合徵和RP的治療方法

雖然Usher綜合徵2型患者的聽力障礙至少可以通過助聽器或人工耳機得到部分緩解，但與以下疾病相關的視力損失尚無批准的治療方法USH2a突變。疾病管理本質上是支持性的。我們認為，玻璃體內RNA療法烏特武森是關鍵的2/3期開發中的唯一候選產品，用於治療由視網膜病變基因外顯子13突變引起的RP患者。USH2a吉恩。由於文件的大小USH2a基因，這種類型的RP不適用於基因治療方法。此外，鑑於這種疾病同時影響外周和中央視網膜，目前的基因置換和基因編輯方法具有根本侷限性，因為這些治療方法必須通過手術程序提供給有限的視網膜下區域。因此，USH2A患者周邊視力的重要缺陷並未得到解決。

烏特沃森治療Usher綜合徵合併RP

Ultevursen正在被開發為一種治療由該基因外顯子13突變引起的RP的方法USH2a吉恩。外顯子13的突變，包括流行的c.2299delG突變，可以擾亂光感受器維持所需的迎春素的產生。Ultevursen的目標是誘導切除或跳過從USH2a導致基因框內缺失的基因USH2aMRNA.由於外顯子13編碼一個重複部分的引導素蛋白，外顯子13的切除有望導致一個截短的(部分)功能的引導素蛋白。由於跳過外顯子的方法，ultevursen不是針對單個突變，而是針對存在於該基因外顯子13的任何突變USH2a吉恩。

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USH2a外顯子13跳過外顯子

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Ultevursen獲得了FDA和EMA指定的治療RP的孤兒藥物。Ultevursen還獲得了治療Usher綜合徵2型的快速通道稱號和由以下原因引起的罕見兒科疾病的稱號USH2aFDA的外顯子13突變。

烏特沃森的臨牀研究進展

星光燦爛(PQ-421a-001)是一項1/2期隨機單次遞增劑量研究，旨在評估烏替呋喃在因外顯子13突變而導致視力喪失的受試者中的安全性和耐受性。USH2a吉恩。試驗的主要目的是評估安全性和耐受性。次要目標包括評估視力(用BCVA測量)、視野(用靜態視野和微視野測量)和視網膜結構的變化(用光學相干斷層掃描(OCT)測量)。這項研究是在北美和歐洲的專家網站進行的。

這個星光燦爛試驗於2020年底完成招生。這項研究總共包括20名患者，其中14人接受了單劑量的烏替武森治療，6人接受了單一的假手術進行掩飾。納入的14名治療患者(平均年齡46歲)因疾病階段不同而不同，被歸類為晚期患者(定義為具有USH2A外顯子13突變的基線視力的患者)。所有患者都被隨訪了長達48周，其中一名患者被隨訪到96周。

2021年3月，來自星光燦爛審判被報道過。

安全數據

觀察到Ultevursen耐受性良好，沒有嚴重不良反應的報告。觀察到兩例先前存在的白內障，一例發生在同一患者的治療眼，另一例發生在未治療眼。兩者都被認為與治療無關。據瞭解，在超過30%的患者中，白內障是背景疾病的一部分。這項研究中沒有新的白內障報告。黃斑囊樣水腫，或CME，經常與疾病有關，是超過30%的患者的自然病史的一部分，通常通過局部滴眼液就能得到充分的治療。一名先前存在CME的受試者被登記到200微克隊列中。CME在研究過程中有所進展，但被歸類為輕度，並通過標準的護理治療進行管理。在研究期間沒有發生新的CME病例。

功效數據

由於患者之間的疾病進展速度不同，患者未經治療的對側眼睛被用作對照。在晚期疾病患者中，療效的主要衡量標準是最佳矯正視力，即BCVA。在早、中度疾病患者中，療效的主要衡量標準是通過靜態視野檢查測量視野。在晚期和早中度患者羣體中，接受Ultevursen治療的患者在與他們的疾病階段一致的終點上做出反應。在評估視網膜結構和功能的其他終點也測量到了一致的改善。

如圖4所示，數據將給藥間隔確定為6個月，對多個終點的持續影響約為6個月。效果的6個月持久性與烏特伏森的半衰期一致，也是天狼星2/3期試驗中的給藥方案。

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圖4.OCT、BCVA和靜態視野檢查大約6個月的持續效果

在不同劑量水平的反應或純合子和雜合子以及Usher綜合徵和RP患者之間的反應沒有觀察到差異。

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如圖5所示，在單次注射後一年的時間點上，先進人羣的平均收益為9.3個字母。在72周的隨訪中，治療益處進一步擴大到單次注射後平均13個字母的益處。這是階段2/3的基礎天狼星學習。

圖5.Ultevursen階段1/2表示單次注射後BCVA較基線的變化

Ultevursen的2/3期試驗

獲得了對烏特武森的兩個潛在關鍵試驗的設計的監管意見-天狼星和塞萊斯特。第一批患者於2021年12月在這些研究中接受了劑量治療。

2022年4月，根據Sepofarsen的結果照亮試驗表明，登記的患者羣體、患者間的變異性大於患者內部的變異性，因此Sham比較器可能不是最佳對照，而對側眼可能是更好的對照以減少變異性，該計劃將修改為專注於單期2/3天狼星試驗，並可能在2023年增加中期/無效性分析。關於計劃調整的最新情況天狼星根據與虛假控制相關的調查結果，將在與監管機構協調後提供試驗，我們打算在2022年第三季度尋求。

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第1/2期Helia推廣研究

一項開放標籤治療延伸研究，赫莉婭，已開始招募已完成第1/2階段的合格參與者星光燦爛審判。將為患者提供雙眼多劑量治療。

其他管道項目

2022年4月，我們宣佈重新調整投資組合的優先順序，並暫停了用於常染色體顯性視網膜色素變性的QR-1123、用於Fuchs內皮角膜營養不良的QR-504a的開發，以及我們早期的IRD研究計劃。

Aximer RNA鹼基編輯平臺技術

利用我們在ProQR實驗室發現的Aximer平臺，我們可以利用細胞中的內源性編輯系統以一種全新的方式修復RNA，方法是編輯旨在將ADAR(作用於RNA的腺苷脱氨酶)酶招募到選定的目標RNA上的寡核苷酸(EON)，然後在那裏執行腺苷到碘(A-to-I)編輯。因為‘I’被翻譯機構讀作鳥苷(G)，這個創新的平臺有可能逆轉20,000個已知的致病G-to-A突變。除了逆轉突變，這項技術還有能力使從頭開始通過編輯野生型RNA改變蛋白質功能，將該平臺的潛力進一步擴展到遺傳性和非遺傳性疾病。

Adar RNA編輯

ADAR是一種存在於所有人類細胞中的RNA編輯系統，於1987年首次被發現。在人體內，ADAR負責編輯RNA，例如創造不同亞型的蛋白質，改變小RNA分子的功能，並調節剪接。A-to-I RNA編輯是一個非常頻繁的自然過程。我們的平臺是從自然發展的機制演變而來的。

編輯寡核苷酸

我們根據我們在自然界中看到的東西，創造了人工編輯寡核苷酸，或稱eons。它模仿由內源ADAR識別的雙鏈RNA靶序列，然後使RNA中的靶‘A’脱氨基，產生‘I’。Eons是短的單鏈化學修飾的寡核苷酸，可以在沒有載體的情況下傳遞。在Eons的特定區域進行的一系列化學修飾有助於提高穩定性和編輯效率。例如，ADAR結合區的骨架修飾使ADAR能夠結合並提高EON的穩定性。在編輯使能區域中對DZ基座進行具體修改，可以極大地提高編輯效率。

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禮來合夥企業

與禮來公司的全球許可和研究合作專注於治療肝臟和神經系統遺傳性疾病的潛在新藥的發現、開發和商業化。兩家公司將使用Aximer RNA編輯平臺，在臨牀開發和商業化方面取得最多五個新藥靶點。根據協議條款，ProQR從禮來公司獲得5000萬美元的預付款，並有資格獲得高達約12.5億美元的里程碑費用，以及潛在產品銷售的特許權使用費。我們相信，該平臺在戰略交易方面具有巨大的進一步潛力。

治療遺傳性疾病的Aximer平臺

Aximer平臺技術具有廣泛的適用性，有可能解決一系列目前無法治療的疾病。我們已經優化了我們的設計規則，現在可以將這些規則應用於導致多個不同器官疾病的目標。我們的重點將是開發眼睛、肝臟和中樞神經系統疾病的平臺。我們在細胞中實現了大約60%的編輯效率，在我們的人類視網膜器官模型中實現了高達20%的編輯效率。我們正在加快這項工作，並將選擇我們的內部開發候選人，並在2022年下半年提供進一步的管道指導。

知識產權

廣泛的Aximer®專利財產保護了EON設計和ADAR招募的關鍵特徵，擁有11個患者家庭和另外一個待處理的組合。該遺產保護ADAR招募編輯寡核苷酸(EON)、ADAR1和ADAR2招募、未經修飾和化學修飾的EON以及立體EON設計的不同設計。這些專利可以追溯到2014年，保護平臺超過2040年

人力資本資源

我們相信激情和承諾，並建立了一支由來自各行各業和大約35個不同國籍的ProQRians組成的強大團隊，他們能夠迎接挑戰，並致力於為我們服務的患者做出改變。我們積極營造一種關愛的氛圍，在這種氛圍中，我們熱愛工作，保持富有成效和幸福的生活。在ProQR，我們培養賦權、自我發展、創造力和社區意識。

作為一家僱主，我們真正相信這樣一種勞動力的價值，在這種勞動力中，來自不同背景的人被鼓勵在個人和職業上發展自己。這反映在我們平等的性別平衡的領導團隊和更廣泛的員工隊伍中。我們相信，快樂和精力充沛的人，在一個他們茁壯成長的環境中很好地合作，將會做出非凡而令人敬畏的事情。

我們致力於確保任何員工、候選人或求職者都不會因為種族、年齡、殘疾、懷孕、宗教、性別認同和表達、性取向、婚姻或民事伴侶地位而受到不利待遇。在ProQR，我們希望創造一種包容的文化，在這種文化中，每個人都可以因為他們是誰而受到重視，在這種文化中，個人差異和各種形式的貢獻都得到了承認和重視。

動物福利

監管機構要求，在新藥可以在人體上進行試驗之前，必須證明其在動物身上的安全性和有效性(如果可能的話)。由於科學研究的倫理、質量、可靠性和適用性的原因，我們臨牀前研究中的動物福利對ProQR非常重要。為了確保高質量的(科學)研究，動物福利是必不可少的。通過積極奉行3R原則(減少、改進和替換)，ProQR致力於減少所需動物的數量，最大限度地減少使用動物的不適和痛苦，並儘可能使用動物研究的替代方案。

只有在沒有其他選擇的情況下，動物實驗才會進行，比如在硅膠、體外或體外研究中進行。將對研究設計進行評估，以確定減少實現研究目標所需動物數量的機會。通過進行小規模的試驗性(耐受性)研究，並使用創新的新技術和建模方法，ProQR進一步追求減少、改進和取代動物研究的雄心。

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在執行之前，需要得到(機構或國家)動物護理和使用委員會的批准體內研究。

簽約執行我們體內臨牀前研究的外部合作者，也稱為合同研究組織(CRO)，是根據他們在實驗室動物護理和福利方面的專業知識、質量和認證來選擇的。CRO設施在簽約前由ProQR進行審計，以確保動物的住房、飼養和福利符合最高的國際標準。負責住房、畜牧業和動物護理的人員必須接受過充分和相關的書面教育。

製造和供應

我們目前沒有擁有或運營製造設施來生產我們的任何候選產品的臨牀或商業批量。我們目前與藥品製造商簽訂了生產玻璃體內注射用sepofarsen溶液和玻璃體內注射用ultevursen溶液的合同，我們希望繼續這樣做，以滿足我們候選產品的計劃臨牀要求。

目前，我們生產活動中的每一種活性成分都由單一來源的供應商供應。我們與製造商簽訂了供應此類活性成分的協議，我們認為這些製造商有足夠的能力滿足我們的需求。此外，我們認為，有足夠的替代來源來提供這種供應。我們通常是在採購訂單的基礎上訂購臨牀用品和服務，不會簽訂長期專用產能或最低供應量安排。我們已經簽訂了一項商業供應協議，用於生產Sepofarsen中的活性成分。該協議於2019年7月生效，涵蓋工藝鑑定活動，並將一直有效，直到首次商業銷售Sepofarsen之日起十年。如果發生重大違約，本協議可由任何一方提前終止，或在以下情況下由我方提前終止：(I)產品或其開發中斷；(Ii)產品供應不足；或(Iii)拒絕實施監管機構要求的變更。在第一次商業銷售後的頭五年內，我們將被要求根據本協議獨家訂購Sepofarsen的需求，此後只需訂購一半的需求。每半年，我們將提交36個月的預測，其中前12個月是具有約束力的接受或支付承諾。

製造業受到廣泛的法規約束，這些法規規定了各種程序和文件要求，其中包括記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等。我們使用的合同製造組織在cGMP條件下生產我們的候選產品。CGMP是將用於人類的藥物生產的監管標準。

競爭

製藥業競爭激烈，受到快速而重大的技術變革的影響。我們的潛在競爭對手包括大型製藥、生物技術、專業製藥和仿製藥公司、學術機構、政府機構和研究機構。影響我們候選產品商業成功的關鍵競爭因素可能是療效、安全性和耐受性、交付、可靠性、給藥的便利性、臨牀研究的患者招募、價格和報銷。我們的許多現有或潛在競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA、EMA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面擁有顯著更多的經驗。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得FDA或EMA對治療的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的產品可能比我們可能商業化的任何候選產品更有效，或者更有效地營銷和銷售，並可能在我們收回開發和商業化費用之前使我們的療法過時或缺乏競爭力。

我們的競爭對手在RNA修復和RNA編輯領域也在研究類似的技術，但也在基因編輯和基因治療以及其他類型的治療領域，如小分子、蛋白質替代或抗體。針對遺傳性眼科適應症的行業是由基因治療、基因編輯和其他方法推動的。

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知識產權

我們努力通過各種方法保護我們的技術平臺和我們的候選產品，包括為我們當前和未來的技術平臺、我們的候選產品及其使用方法和製造工藝以及對我們的業務具有重要商業意義的任何其他發明或發現獲取和維護專利和商業祕密保護。我們尋求獲得國內和國際專利保護，並努力及時提交與新的、具有商業價值的發明有關的專利申請或許可內專利權，以擴大我們的知識產權組合。

我們的商業成功將在一定程度上取決於為我們當前和未來的技術平臺和候選產品獲得和維護專利和商業祕密保護，以及成功地保護我們的專利權免受第三方挑戰。我們阻止或阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力在一定程度上將取決於我們是否擁有涵蓋第三方活動的有效和可執行的專利權。

我們不能確定是否會將專利授予我們自己或我們授權內的任何未決專利申請，或我們未來可能擁有或許可內的任何專利申請，也不能確保我們自己或授權內的任何專利或我們未來可能擁有或許可的任何專利將有助於保護我們的技術。有關與我們的知識產權戰略和投資組合相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

專利權

我們一直在建設，並將繼續建設我們的專利組合。在可能的情況下，我們尋求或計劃為我們的技術平臺和候選產品及其製造、配方和使用尋求多層次的專利保護。除了美國，我們還在我們認為可能具有成本效益的國家和地區提交專利申請，並計劃提交這些申請。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交或計劃提交的大多數國家/地區，專利期為自非臨時專利申請最早提交之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這是為了補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政拖延而造成的損失。然而，如果一項專利的所有者最終放棄了另一項專利，則美國專利的有效期可能會縮短。此外，根據情況，某些美國專利可能有資格獲得專利期延長，以補償專利權人延遲批准專利活性成分或活性成分的使用的上市批准。在歐洲，也有類似的機制，即專利可能有資格獲得補充保護證書，以補償獲得活性成分營銷授權所損失的時間。

與我們的LCA計劃相關的專利權

關於我們的LCA計劃和我們在LCA領域的領先候選者sepofarsen，我們於2014年4月與荷蘭奈梅亨的Radboud大學醫學中心簽訂了一項獨家許可協議，以獲得一個專利家族的權利，該專利家族的組成包括用於治療LCA的反義寡核苷酸權利主張和與調節剪接相關的使用方法權利要求CEP290基因產物。專利已在歐洲(EP 2753694 B1)、美國(US 9,771,580和US 10,167,470)、澳大利亞(AU 2012305053)和歐亞大陸(EA 033653)獲得授權，目前在美國(續展申請)以及巴西和加拿大正在等待申請。由這些申請產生的任何專利的有效期預計將至少延長到2032年。此外，我們於2018年1月與法國巴黎Inserm Transfer SA和法國巴黎公共援助公司(AP-HP)簽訂了獨家許可協議，以獲得一個專利家族的權利，其中包括針對用於治療LCA的反義寡核苷酸的事項權利主張以及與調節剪接相關的治療方法權利主張CEP290基因產物。專利在美國(9,012,425美元；9,487,782美元；9,777,272美元)和歐洲(EP 2718437 B1)獲得授權，目前在美國(繼續申請)和歐洲(分區申請)正在等待申請。由這些申請產生的任何專利的有效期預計將至少延長到2032年。我們用Inserm Transfer SA和AP-HP修改了上述許可證，增加了針對專利家族的非排他性許可證，該專利家族的方法權利要求針對執行反義寡核苷酸介導的外顯子的方法

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跳過有需要的受試者的視網膜。專利已在歐洲授予(EP 3019610 B1)，申請目前正在美國待定(續展申請)。由這些申請產生的任何專利的有效期預計將至少延長到2034年。

為了進一步加強我們在Sepofarsen方面的地位，我們於2016年2月提交了自己的國際專利申請，以獲得包括Sepofarsen在內的各種改進的反義寡核苷酸的知識產權，並將其用於LCA的治療。專利已在南非(ZA2017/05331)和美國(10,421,963美元)獲得授權，申請目前正在美國(續展申請)、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥和新西蘭等待申請。由這些申請產生的任何專利的有效期預計將至少延長到2036年。

與我們的Usher計劃相關的專利權

關於我們的Usher計劃和我們在Usher領域的主要候選者QR-411和QR-421a，我們於2015年6月與荷蘭奈梅亨的Radboud大學醫學中心簽訂了一項獨家許可協議，以獲得一個專利家族的權利，該專利家族包含用於治療Usher綜合徵II型的反義寡核苷酸權利主張和與調節剪接相關的使用方法權利主張USH2a基因產物。一項專利已在美國(10,131,910美元)獲得批准，申請目前正在美國(續展申請)以及歐洲、加拿大、澳大利亞和以色列等待申請。由這些申請產生的任何專利的有效期預計將至少延長到2035年。

為了進一步加強我們對領先候選QR-411和QR-421a的地位，我們分別於2017年4月和2017年9月提交了兩項國際專利申請。這兩個申請都在美國、歐洲和其他幾個國家繼續進行。如果這些申請產生的任何專利的有效期預計將延長到至少2037年。

與我們的Aximer計劃相關的專利權

關於我們的Aximer計劃，我們在2014-2020年間提交了多項國家和國際專利申請，其中幾項在各自的國際階段之後繼續在國家和地區專利申請中進行。如果這些申請產生的任何專利的有效期預計將至少延長到2035年至2040年之間。

與我們的三叉戟計劃相關的專利權

關於我們的三叉戟計劃，我們在2019年提交了一項國際專利申請，針對適用於核苷酸特異性假尿酸的反義寡核苷酸。在三叉戟項目中，我們與美國紐約羅切斯特大學的餘一濤教授合作。在國家和地區專利申請中繼續進行國際申請。由這些申請產生的任何專利的有效期如果發佈，預計將至少延長到2039年。

與我們的常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性計劃相關的專利權

2018年10月26日，我們與Ionis PharmPharmticals，Inc.簽訂了一項許可協議，根據該協議，Ionis向我們授予了一項全球獨家許可，允許我們開發和商業化某些藥品，包括被Ionis指定為Ionis-Rho-2.5Rx的產品，該產品已被我們重新指定為QR-1123，用於預防或治療人類常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性，或ADRP，包括患者篩查。Ionis還向公司授予了某些子許可權。IONIS向我們授予了一系列技術和製造專利系列的非獨家權利，以及與QR-1123相關的一個專利系列的獨家權利。產品專利系列包括在美國(US 10,426,789)授予的專利和在美國(續展申請)、歐洲、巴西、加拿大、以色列、印度、墨西哥和新西蘭正在進行的申請。

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商業祕密

除了專利保護，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。然而，我們尋求通過與我們的員工和顧問簽訂保密和發明轉讓協議等方式來保護我們的商業祕密和技術訣竅。我們還試圖通過實施和維護我們的場所和信息的安全，並限制對我們的商業祕密和專有技術的訪問，來保護我們的商業祕密和專有技術的機密性。

與Radboud簽訂LCA許可協議

2014年4月，我們與Radboud大學醫學中心(Radboud)簽訂了基於反義寡核苷酸治療Leber先天性黑色素(LCA)領域的專利許可協議。根據本許可協議的條款，根據某些Radboud專利權，我們擁有獨家的、全球範圍的版税許可，可以開發、製造、製造、使用、銷售、銷售和進口Radboud的某些許可產品，用於LCA領域的所有預防和治療用途。根據許可協議的條款，我們有義務支付與Radboud淨銷售額相關的較低個位數的特許權使用費，這將根據產品和國家/地區的情況確定。如果我們被要求支付任何第三方版税，我們可以從欠Radboud的金額中扣除該金額。Radboud將提供臨牀前和臨牀試驗所需的人力資源、材料、設施和設備，如果我們不從Radboud購買此類試驗設施，我們將被要求支付與淨銷售額相關的增加的特許權使用費。根據我們的自行決定權，我們可以選擇將支付與淨銷售額相關的版税的義務轉換為許可協議中包含的兩個一次性版税選項之一，具體金額取決於我們選擇在提交監管部門批准之前還是之後進行轉換。

我們可以將我們的權利轉授給任何第三方，只要此類轉授許可包括對轉授被許可人的義務與對我們的義務相同，並且我們立即向Radboud提供已簽署的轉授許可協議的副本。

該許可協議將一直有效，直至所有相關專利申請和由該等申請產生的所有已授予專利到期或根據協議提前終止之日為止。如果另一方不履行協議規定的實質性義務，而該義務在收到違約通知後30天內仍未得到糾正，則任何一方均可終止協議。如果另一方宣佈破產、解散、清算或受到其他類似程序的影響，任何一方也可以終止協議。如果我們沒有支付協議項下的任何欠款，並且在收到Radboud關於到期金額的通知後至少30天內仍未支付此類款項，Radboud也可以終止許可協議。

與Radboud簽署了治療Usher綜合徵的許可協議

2015年6月，我們與Radboud簽訂了另一份許可協議。根據本許可協議的條款，根據某些Radboud專利權，我們擁有獨家的、全球範圍的版税許可，可以開發、製造、製造、使用、銷售、銷售和進口Radboud的某些許可產品，用於亞瑟綜合徵領域的所有預防和治療用途。根據許可協議的條款，我們有義務支付與Radboud淨銷售額相關的較低個位數的特許權使用費，這將根據產品和國家/地區的情況確定。如果我們被要求支付任何第三方版税，我們可以從欠Radboud的金額中扣除該金額。Radboud將提供臨牀前和臨牀試驗所需的人力資源、材料、設施和設備，如果我們不從Radboud購買此類試驗設施，我們將被要求支付與淨銷售額相關的增加的特許權使用費。根據我們的自行決定權，我們可以選擇將支付與淨銷售額相關的版税的義務轉換為許可協議中包含的兩個一次性版税選項之一，具體金額取決於我們選擇在提交監管部門批准之前還是之後進行轉換。

我們可以將我們的權利轉授給任何第三方，只要此類轉授許可包括對轉授被許可人的義務與對我們的義務相同，並且我們立即向Radboud提供已簽署的轉授許可協議的副本。

該許可協議將一直有效，直至所有相關專利申請和由該等申請產生的所有已授予專利到期或根據協議提前終止之日為止。如果另一方不履行協議規定的實質性義務，而該義務在收到違約通知後30天內仍未得到糾正，則任何一方均可終止協議。任何一方也可以終止協議，如果另一方

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宣佈破產、解散、清算或者受到其他類似程序的約束。如果我們沒有支付協議項下的任何欠款，並且在收到Radboud關於到期金額的通知後至少30天內仍未支付此類款項，Radboud也可以終止許可協議。

與Inserm Transfer SA簽訂的LCA許可協議

2018年1月，我們與Inserm Transfer SA和巴黎公共援助公司簽訂了一項許可協議。根據協議條款，我們擁有屬於Inserm Transfer SA和其他共同所有人的專利權下的全球獨家、有版税的許可，可以開發、開發、製造、製造、使用、使用和銷售、銷售或以其他方式分銷與用於治療LCA的反義寡核苷酸相關的某些許可產品以及與調節LCA剪接有關的治療方法主張CEP290基因產物。

我們有權在一定的限制條件下向第三方授予再許可，例如，再被許可人的活動不與Inserm Transfer SA或任何共同所有人的公共秩序或道德義務相沖突，並且不損害Inserm Transfer SA或任何共同所有人的形象。

2020年1月，對與Inserm Transfer SA和法國巴黎公共援助公司簽訂的許可協議進行了修訂，納入了屬於Inserm Transfer SA和其他共同所有人專利權的全球非排他性、有版税的許可，以開發、開發、製造、製造、使用、使用和銷售、銷售或以其他方式分銷某些許可產品，用於在感光細胞中進行反義寡核苷酸介導的外顯子跳過的方法。

部分考慮到許可協議授予的權利和許可，我們被要求支付一次性付款和每年的許可維護費，並在完成某些里程碑時支付：完成比First in in Man更先進的臨牀試驗，如2b期；以及第一個產品的第一次營銷授權或任何外國等價物。在進一步考慮根據協議授予的權利和許可時，我們將向Inserm Transfer SA支付我們或我們的分被許可人銷售的產品淨銷售額的較低個位數的運行特許權使用費。

除非根據《協議》的終止條款提前終止，否則許可協議將在每個國家的基礎上保持有效，直至下列情況中較晚發生的情況發生為止：(I)涵蓋產品在相關國家的製造、使用或銷售的專利權失效或失效；或(Ii)產品在銷售國家首次商業銷售後五年內，監管機構授予的產品獨家商業化權利到期。如果另一方違約未得到糾正，則任何一方都可以終止協議。如果我們成為自願或非自願清盤程序或司法恢復的對象，如果我們或我們的再許可人中斷開發活動至少一年，如果我們或我們的再許可人在一個國家/地區首次商業化後中斷商業化超過12個月，如果我們在一個國家/地區獲得營銷批准後兩年內沒有將產品商業化，或者如果我們或我們的再許可人沒有將產品投入商業使用，並且沒有在協議生效日期的12年內將產品合理地提供給公眾，Inserm Transfer SA可能會終止協議。

與Ionis PharmPharmticals，Inc.就ADRP達成許可協議

2018年10月，我們與Ionis PharmPharmticals，Inc.(Ionis)簽訂了許可協議。根據許可協議，我們需要預付總計600萬美元的分期付款，並在滿足某些開發和銷售里程碑後支付總額高達2000萬美元的某些付款。此外，IONIS有權獲得年總淨銷售額較低的兩位數的特許權使用費，在某些情況下受最低銷售額的限制，在某些情況下受費率降低的限制。專利權使用費期限以產品和國家/地區為基礎，直至授權給我們的專利權到期和此類產品在該國家/地區的基於監管的排他性到期。許可協議也可由任何一方基於另一方的某些未治癒的重大違約或破產而終止，或由我們在任何時候提前通知。

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於預付款及發展里程碑付款方面，吾等亦同時與IONIS訂立購股協議，根據協議，吾等同意發行合共250萬美元普通股以支付首期預付款及於該等分期到期日釐定的普通股預付款項的剩餘部分。此外，購股協議規定吾等可酌情於發展里程碑付款到期時以普通股支付發展里程碑付款。吾等不得向IONIS發行普通股，只要發行普通股會導致IONIS擁有超過18.5%的已發行及已發行股份，亦不得發行普通股，倘若該等發行連同先前根據購股協議作出的發行，於購股協議簽署之日將超過吾等已發行普通股的19.9%。在這種情況下，我們需要以現金支付預付款和/或發展里程碑付款的剩餘部分。

此外，於購股協議方面，吾等亦與永利訂立投資者協議，據此吾等同意在投資者協議所述的情況下，登記轉售吾等根據購股協議發行的普通股。投資者協議還包含與我們登記此類股份、準備與此相關的文件以及賠償IONIS的慣例契約。投資者協議還包含鎖定條款，禁止在適用發行日期起12個月內出售根據股票購買協議發行的普通股，以及投票條款，要求IONIS根據董事會的建議對其普通股進行投票，每種情況下均受某些例外情況的限制。

其他許可協議

2016年1月，我們與萊頓大學醫學中心(LUMC)達成了一項協議，根據LUMC關於反義寡核苷酸療法的某些專利權，我們在澱粉樣β相關疾病領域，特別是阿爾茨海默病和HCHWA-D領域獲得了全球獨家的、有版税的許可。該許可協議包含該公司的某些盡職義務以及里程碑付款，並補充了該公司與其CNS計劃相關的知識產權。根據本許可協議應支付的版税為較低的個位數。2017年9月12日，我們將該計劃剝離為Amlen Treateutics B.V.，我們保留了該公司的多數股權。

2017年1月，我們與LUMC達成了一項協議，根據LUMC關於反義寡核苷酸治療的某些專利權，我們在亨廷頓病領域獲得了全球獨家的、有版税負擔的許可。本許可協議包含公司的某些盡職義務，以及里程碑付款，並補充了公司與高清計劃相關的知識產權。根據本許可協議應支付的版税為較低的個位數。

2019年2月，我們與紐約羅切斯特大學達成了一項協議，根據羅切斯特大學的某些專利權，我們在反義寡核苷酸領域獲得了全球範圍內的獨家、版税負擔、可再許可的許可，用於通過偽尿苷進行核苷酸特異性RNA編輯。本許可協議包含公司的某些盡職義務，以及里程碑式的付款，並補充了公司與Aximer/偽尿路計劃相關的知識產權。根據本許可協議應支付的版税為較低的個位數。

2020年9月，本公司與維科治療公司簽訂了一項協議，根據維科治療公司的某些專利權，我們在預防和治療反義寡核苷酸用於治療由三核苷酸重複引起的Fuchs內皮性角膜營養不良(FECD)領域獲得了全球範圍的獨家、特許權使用費和可再許可許可。根據本許可協議，應支付的特許權使用費為較低的個位數。作為對許可協議授予的權利和許可的部分對價，該公司被要求每年支付維護費。除非根據許可協議提前終止，否則該協議將一直有效，直到所有許可的專利權到期。如果違約方有未治癒的違約行為，則任何一方都可以終止許可協議。如果公司申請命令或作出命令，宣佈公司破產或暫停付款，或為公司指定清算人，或公司被解散、清算或停止經營其全部或大部分業務，或作出這樣的決定，或在未治癒的付款違約的情況下，維科治療公司可能終止許可協議。

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監管事項

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷、進出口等方面進行了廣泛的監管。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其執行條例和其他聯邦、州和地方法規對藥品進行監管。獲得監管批准和遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、未命名或警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准我們的產品候選產品。

一旦確定了要開發的候選藥物，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性、配方和穩定性的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻一起作為IND的一部分提交給FDA。贊助商還必須包括一份協議，其中詳細説明瞭初始臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及如果初始臨牀試驗適合進行療效評估時要評估的有效性標準。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗

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在30天的時間內被臨牀扣留。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因實施臨牀暫停，並可能對某類藥物中的所有藥物產品實施臨牀暫停。FDA還可以實施部分臨牀擱置，例如，禁止啟動特定持續時間或特定劑量的臨牀試驗。

根據GCP規定，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行。這些規定包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。此外，在任何機構開始任何臨牀試驗之前，IRB必須審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新授權該試驗。IRB除考慮其他事項外，還考慮參與臨牀試驗的個人面臨的風險是否降至最低，以及相對於預期收益是否合理。IRB還批准有關臨牀試驗的信息和同意書，這些信息和同意書必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表，並必須監督臨牀試驗直到完成。

每個新的臨牀方案和對方案的任何修改都必須提交FDA審查，並提交IRBs批准。協議詳細説明瞭臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者的選擇和排除標準、評估療效的參數以及用於監測受試者安全性的參數。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

第一階段。該產品最初被引入少量健康的人體受試者或患者中並進行測試 用於安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。對於一些嚴重或危及生命的疾病的產品，特別是當產品被懷疑或已知不可避免地有毒時，最初的人體試驗可能會在患者身上進行。

第二階段。在有限的患者羣體中進行臨牀試驗，以確定可能的不良反應和安全風險， 初步評價該產品對特定靶向疾病的療效，確定劑量耐受性及最佳劑量和方案。

第三階段。進行臨牀試驗以進一步評估劑量、臨牀療效和安全性。 病人羣體。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體風險/益處關係，併為產品標籤提供充分的基礎。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。在贊助商確定信息符合書寫條件後的15個歷日內，必須向FDA和調查人員提交書面的IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、任何臨牀上重要的嚴重可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加，或來自其他研究或動物或體外培養測試表明，接觸這種產品藥物的人有很大的風險。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段測試可能不會在任何指定的期限內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

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在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於產品化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

臨牀試驗中正在研究的藥物可能在臨牀試驗之外的某些情況下提供給個別患者，稱為擴大使用範圍或“同情性使用”。沒有要求公司提供更多訪問其研究產品的機會。然而，如果一家公司決定將其研究產品用於擴大准入，FDA將審查每一項擴大准入的請求，並確定是否可以繼續治療。根據FDCA，用於治療嚴重疾病或狀況的一種或多種研究產品的贊助商必須公開提供，例如通過在其網站上張貼其關於評估和迴應個別患者獲得此類研究藥物的請求的政策。這一要求適用於研究藥物的2期或3期試驗首次啟動時的較早者，或在藥物獲得突破性療法、快速通道產品或再生先進療法的指定後15天(如果適用)。

美國審查和審批流程

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝的描述、對藥物進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息，作為新藥NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議需要支付一筆可觀的使用費；在某些有限的情況下，可以免除這種費用。例如，該機構將免除小企業或其附屬機構提交審查的第一個人類藥物申請的申請費。獲得批准的NDA的贊助商還需要繳納處方藥產品計劃的年度費用。

FDA審查所有提交的NDA，以確保它們在接受備案之前足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保產品的身份、強度、質量和純度。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA可以將NDA提交給一個諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准該申請以及在什麼條件下批准。諮詢委員會是一個專家小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，他們在FDA要求時提供建議和建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會考慮這些建議。

審批過程漫長而困難，如果適用的監管標準未得到滿足，或可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的NDA，FDA將發佈一封完整的回覆信。完整的回覆信通常描述FDA在NDA中發現的所有具體缺陷，在批准之前必須令人滿意地解決這些缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請或請求聽證機會。

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如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會明顯限於特定的患者和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估NDA批准後藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的已批准產品的安全性。FDA可能要求將風險評估和緩解策略(REMS)計劃作為批准的條件，這可能需要對患者的長期隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

快速審批指定和加速審批

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥的過程。具體地説，如果新藥旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或病情，而該疾病的醫療需求尚未得到滿足，並顯示出解決該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥的贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間要求FDA將該藥物指定為快速通道產品，FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定候選藥物是否有資格獲得快速通道指定。除了其他好處，如能夠與FDA進行更頻繁的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track藥物的NDA部分的審查。如果申請人提供了提交保密協議每一部分的時間表，並且申請人支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。在臨牀試驗中，替代終點是一個標記，例如對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，被認為可以預測臨牀益處，但本身並不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成批准後臨牀試驗，有時被稱為4期試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不盡職地進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該藥物從市場上撤回。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

突破性指定

如果一種藥物產品旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，它可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，則該藥物產品可被指定為突破性療法。贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間要求將某一藥物產品指定為突破性療法，FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定該候選藥物是否有資格獲得突破性療法指定。如果被指定，FDA應採取行動加快產品上市申請的開發和審查，包括在產品開發過程中與贊助商會面，及時向贊助商提供建議，以確保開發計劃收集臨牀前和臨牀數據的效率儘可能高，讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查，為FDA審查小組指派一名跨學科項目負責人，以促進開發計劃的有效審查，並在審查小組和贊助商之間充當科學聯絡人，並採取措施確保臨牀試驗的設計儘可能有效。

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優先審查

FDA可以授予NDA優先審查指定，該指定將FDA對新分子實體的申請採取行動的目標日期定為FDA接受申請後六個月。如果有證據表明，與現有療法相比，建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善，則給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

兒科罕見病優先審查券

FDA可能會為治療或預防一種罕見疾病或疾病的適應症授予罕見的兒科疾病稱號，這種疾病在美國影響不到20萬人，是一種嚴重或危及生命的疾病，主要影響從出生到18歲的人，包括通常被稱為新生兒、嬰兒、兒童和青少年的年齡段。根據FDCA，贊助商如果獲得了用於預防或治療罕見兒科疾病的產品的NDA批准，並滿足某些額外標準，就有資格獲得罕見兒科疾病優先審查憑證，即PRV。PRV可以在加快的時間範圍內獲得優先審查，以便後續針對不同產品的營銷申請。PRV也可以從最初的贊助商出售或轉讓給另一家贊助商，並在使用之前進一步轉讓任何次數。2020年12月27日，兒科罕見病優先審查代金券計劃延期。根據目前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只能在贊助商具有藥物或生物的罕見兒科疾病指定，並且該指定是在2024年9月30日之前授予的情況下，才能為批准的兒科罕見疾病產品申請頒發代金券。2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見兒科疾病優先審查代金券。國會有可能進一步延長FDA授予罕見兒科疾病優先審查憑證的權力。

審批後要求

我們獲得FDA批准的任何產品都將受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應的報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。FDA嚴格監管上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。此外，製造商必須繼續遵守cGMP要求，這些要求是廣泛的，需要相當長的時間、資源和持續的投資來確保遵守。此外，對製造工藝的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。CGMP要求適用於製造過程的所有階段，包括產品的生產、加工、滅菌、包裝、貼標籤、儲存和運輸。製造商必須建立經過驗證的體系，以確保產品符合規格和法規標準，並在發佈之前對每個產品批次或批次進行測試。參與處方藥和生物製品藥品供應鏈的製造商和其他方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、挪用、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。

如果沒有遵守監管要求，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。後來發現一種產品以前未知的問題可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。此外，不遵守監管要求可能會導致行政或司法行動，如罰款，但無標題

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或警告信、暫停臨牀試驗、產品扣押、扣留產品或拒絕允許進出口產品、拒絕批准待決的申請或補充劑、限制營銷或製造、禁令或民事或刑事處罰。

國會不時會起草、提出和通過立法，這些立法可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。除了新的立法外，FDA的法規、指導方針和政策經常被該機構以可能對我們的業務和我們的候選產品產生重大影響的方式進行修訂或重新解釋。無法預測是否會頒佈或實施進一步的立法或FDA法規或政策變化，以及這些變化的影響(如果有的話)。

專利期恢復與市場排他性

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和NDA的提交日期之間的時間的一半加上NDA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。未來，我們打算為我們目前擁有或許可的一些專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和相關保密協議的提交所涉及的其他因素；然而，我們不能保證會批准任何此類延期。

FDCA中的市場排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

在美國，兒科專營權是另一種類型的專營權。如果授予兒科專有權，將為現有的專有權或因專利認證而導致的法定批准延遲提供額外的六個月。這項為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利延遲結束時開始，可以根據FDA發佈的此類臨牀試驗的“書面請求”自願完成兒科臨牀試驗來授予。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物--一種在美國影響不到20萬人或超過20萬人的疾病或疾病

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在美國的個人，並且沒有合理的期望在美國開發和製造治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的用於治療具有FDA孤兒藥物稱號的特定疾病或疾病的特定活性成分的NDA申請者，有權針對該適應症在美國獲得該產品七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA可能不會批准任何其他針對相同疾病或狀況的藥物上市申請，除非在有限的情況下，例如，如果第二申請人通過展示卓越的安全性、卓越的療效或對患者護理的重大貢獻來證明其產品相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

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兒科信息

根據修訂後的2003年《兒科研究平等法》，新藥或新藥補充劑必須包含足夠的數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDCA要求計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物產品提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間的協議提交初步兒科研究計劃或PSP。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交數據或給予全部或部分豁免。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管的產品(包括藥物)的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們可能獲得監管批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國，我們可能獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍和第三方付款人的報銷。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與設定付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

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第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療需求和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得可能被批准銷售的任何產品的保險和補償，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明任何產品的醫療需求和成本效益，以及獲得監管批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。

美國政府和州立法機構對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，經2010年《醫療保健和教育協調法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，統稱為《平價醫療法案》(ACA)，包含可能降低藥品盈利能力的條款，例如，增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的醫療保健計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取的年費。採取政府控制和措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制藥品支付。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對成本控制措施的日益重視已經增加，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

其他醫療保健法律和合規性要求

如果我們的產品獲得監管部門的批准，我們將受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：

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醫療保健立法改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年頒佈了ACA，其中除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下的退税；增加了大多數製造商在醫療補助藥物退税計劃下欠下的最低醫療補助退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理機構登記的個人的處方；使製造商對某些品牌的處方藥徵收新的年費和税；創建了新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保缺口期間向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%，自2019年1月1日起生效)的銷售點折扣，作為製造商

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醫療保險D部分涵蓋的門診藥物；併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供激勵。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日, CMS表示，根據這一規則，各州進口的藥物將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了實施最惠國(MFN)模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，2021年12月29日，CMS撤銷了最惠國待遇規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施, 拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。

其他廢除和替代舉措如果成為法律，可能最終會導致擁有醫療保險的個人減少，和/或擁有保險的個人提供的福利不那麼慷慨。因此，ACA的全部影響、任何取代它的內容的法律，或者圍繞它的廢除或取代對我們業務的政治不確定性仍不清楚。採取政府控制和措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制藥品支付。

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歐盟的監管

歐盟對藥品及其製造商的產品開發、監管審批過程和安全監測的方式與美國大致相同。因此，上述討論的許多問題也同樣適用於歐洲聯盟。此外，醫藥產品受到歐盟各成員國廣泛的價格和補償條例的約束。

臨牀試驗批准

與美國的情況一樣，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，或稱條例，該條例於2022年1月31日取代了現行的臨牀試驗指令2001/20/EC或指令。如果臨牀試驗的授權請求是在《條例》生效後的一年內提交的，新《條例》的暫時性條款使發起人有可能在先前《指令》和新《條例》的要求之間做出選擇。如果贊助商選擇根據該指令提交，臨牀試驗將繼續受該指令的管轄，直到該法規適用後三年。如某項臨牀試驗在該規例生效後持續超過3年，則該規例屆時將開始適用於該臨牀試驗。

根據過渡性規則，該規定徹底改革了歐盟以前的臨牀試驗審批制度。具體地説，這項直接適用於所有成員國的新規定(這意味着原則上不需要每個成員國都有國家實施立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。例如，新的臨牀試驗規例規定了簡化的申請程序，使用單一切入點和嚴格定義的最後期限來評估臨牀試驗申請。最近提出了一項法規，允許減損或豁免《臨牀試驗規例》中關於在聯合王國以及塞浦路斯、愛爾蘭和馬耳他提供的研究用藥品的某些義務，但該法規仍有待通過。

在英國退歐過渡期結束後，MHRA繼續授權在英國進行臨牀試驗。英國已通過《2004年人用藥物(臨牀試驗)條例》(經修訂)將現已廢除的《臨牀試驗指令》納入國家法律。目前尚不清楚，英國對臨牀試驗的監管將在多大程度上反映已生效的新臨牀試驗法規，但英國藥品監管機構藥品和保健產品監管機構(MHRA)已就一系列旨在改善和加強英國臨牀試驗立法的提案展開諮詢。這樣的諮詢將持續到2022年3月14日。

素數標號

PRIME是EMA發起的一項自願計劃，旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。該計劃的重點是那些可能提供比現有治療方法更大的治療優勢，或使沒有治療選擇的患者受益的藥物。這些藥物被EMA視為優先藥物。該計劃對正在開發中的藥品開放，申請人打算通過集中程序申請上市授權申請。這一計劃的基礎是加強與有希望的藥物開發商的互動和早期對話，以優化開發計劃和加快評估，以加快對藥物應用的評估。Prime計劃下的藥品有望在申請上市授權時獲得加速評估。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

對Prime方案的接受是基於該藥物基於早期臨牀數據證明瞭使有未得到滿足的醫療需求的患者受益的潛力。來自學術界和微型、中小型企業(SME)的申請者可以根據令人信服的非臨牀數據和初步臨牀試驗的耐受性數據更早地提出申請。

一旦為Prime選擇了候選藥物，EMA將：

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上市審批

歐洲聯盟監管制度下的上市批准可以通過中央程序或國家程序獲得。集中程序的結果是授予對所有歐洲聯盟成員國(目前為27個)和歐洲經濟區其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)有效的單一營銷授權。

英國於2020年1月31日格林尼治標準時間23：00停止為歐盟成員國，此後英國進入過渡期，至2020年12月31日格林尼治標準時間23：00。在此期間，中央程序繼續適用於聯合王國。在過渡期結束時，與英國退歐相關的法律文書修訂了聯合王國的主要藥品立法--《2012年人類藥品條例》。根據該等條例(經修訂)，現有的歐盟營銷授權(即遵循中央程序)：(A)在北愛爾蘭仍然有效(只要授權在北愛爾蘭銷售或供應醫藥產品)；及(B)具有根據《2012年人類藥品法規》授予的“UKMA(GB)”(即在英國有效的營銷授權)的效力(以授權在英國銷售或供應醫藥產品為限，除非授權持有人已選擇退出)。有關英國的銷售授權制度的進一步資料，請參閲英國的營銷審批--英國退歐後的制度 下面一節。

根據經修訂的(EC)第726/2004號條例，對於某些類型的產品，包括根據(EC)第141/2000號條例指定為孤兒醫療產品的產品，通過生物技術生產的藥物，先進治療藥物(基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)，以及含有指示用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的新活性物質的藥物，必須進行集中管理。如果其他產品含有新的活性物質，或構成重大治療、科學或技術創新的產品，或符合歐盟公共衞生利益的產品，CHMP還有權允許其他產品使用集中程序。鑑於Sepofarsen和Ultevursen已在歐盟被授予孤兒稱號，目前他們有資格進行集中程序。

在上市授權申請或MAA中，申請人必須適當和充分地證明產品的質量、安全性和有效性。在中央程序下，藥品和藥物管理局可能與其他委員會一起，負責就按照中央程序提交的檔案可否受理的任何事項，如關於批准、變更、暫停或撤銷上市許可和藥物警戒的意見，起草環境管理局的意見。

CHMP和其他委員會也負責提供指導，併發布了許多可能適用於我們的候選產品的指導方針。這些指南就EMA將考慮的與產品開發和評估相關的因素提供了額外的指導，除其他外，可能包括特定病例所需的臨牀前研究；應在MAA中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些指南沒有法律約束力，但我們認為，為了獲得我們的任何候選產品的批准，我們很可能有必要遵守這些指南。

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在中央程序下，衞生與公眾服務部對重大影響評估進行評估的最長時限為收到有效申請後210天，不包括計時器停止，申請人應在此期間提供補充信息或書面或口頭解釋，以回答衞生與公眾服務部提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。當申請人就預期會對公眾有重大利益的產品提出上市授權申請時，特別是從治療創新的角度而言，申請人可要求加快評估程序。如果CHMP接受這一請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP認為申請不再適合進行加速評估，則可以恢復到中央程序的標準時限。

如果CHMP得出結論認為產品的質量、安全性和有效性得到了充分的證明，它就會採取積極的意見。這將被髮送給歐盟委員會，後者起草一項決定。在與成員國協商後，歐盟委員會通過一項決定並授予營銷授權，該授權對整個歐盟有效。上市授權可能受到某些條件的制約，這些條件可能包括但不限於，進行授權後的安全性和/或有效性研究。

歐盟立法還規定了一套監管數據和市場排他性制度。根據經修訂的(EC)第726/2004號條例第14(11)條和經修訂的2001/83/EC指令第10(1)條，在獲得上市授權後，根據完全獨立的數據包批准的創新醫藥產品將受益於八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據排他性阻止了這些創新產品的生物仿製藥仿製藥的授權申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似MA時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考該參考產品的檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交和授權仿製藥或生物相似產品的營銷授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似藥品都不能進入歐盟市場。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有者或MAH獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。不能保證一個產品會被EMA視為創新的醫藥產品，而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種化合物被認為是創新的醫藥產品，這樣創新者也能夠獲得數據排他期, 然而，另一家公司也可以銷售該藥物的另一種版本，前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權，該MAA具有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整獨立數據包。

根據(EC)第1901/2006號條例，附加規則適用於兒科用藥品。潛在的獎勵措施包括將根據(EC)第469/2009號條例頒發的任何補充保護證書延長六個月，但如果相關產品根據修訂後的(EC)第141/2000號條例被指定為孤兒藥品，則不包括在內。相反，根據(EC)第1901/2006號條例有資格獲得額外保護的被指定為孤兒醫藥產品的藥品，可根據適用於孤兒醫藥產品的條件，將根據(EC)第141/2000號條例授予的十年市場專營期延長至12年。

英國的營銷審批--英國退歐後的制度

在2020年12月31日格林尼治標準時間23：00英國退歐相關過渡期結束後，MHRA是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構，負責做出任何決定並執行以前由EMA在歐盟層面執行的任何職能(除了關於通過歐盟程序在北愛爾蘭銷售產品的營銷授權申請的決定)。

根據《2012年人類藥品條例》(經修訂)，所有通過中央程序頒發的歐盟現有營銷授權，只要它們授權在英國銷售產品，就會自動轉換為“UKMA(GB)s”(即在英國有效的英國營銷授權)，從過渡期結束時起生效。MHA可以選擇(在2021年1月21日之前)退出根據中央程序批准的所有或部分產品的轉換過程。以支持對這些轉換後的營銷的持續監管

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根據授權，MHRA要求衞生部在過渡期結束後一年內(根據適用的管理規定和指南)提交某些基準數據。轉換後的營銷授權被視為在相應的歐盟營銷授權被授予的日期授予。

根據《2012年人類藥品條例》，對於2021年1月1日懸而未決的集中程序下的申請，以及根據分散和相互認可程序獲得批准或等待批准的產品，還有額外的程序和程序。

除其他事項外，還有其他程序和程序涉及：(A)提交給EMA但未在2021年1月1日之前批准的歐盟營銷授權的變更或續簽；(B)在2021年1月1日之後但基準數據提交日期之前提交給EMA的歐盟營銷授權的變更；以及(C)在2021年1月1日之後但基準數據提交日期之前向EMA提交的歐盟營銷授權的續簽。

根據《北愛爾蘭議定書》，通過集中程序授權的醫藥產品將被直接授權在北愛爾蘭使用。也就是説，歐盟層面現有和未來的中央授權產品將繼續有效，用於在北愛爾蘭銷售產品。歐盟營銷授權的任何變更都將由EMA集中管理。

展望未來，MHRA有幾種途徑可供申請者申請新的英國營銷授權--UKMA(NI)(北愛爾蘭有效的授權)、UKMA(GB)(英國有效的授權)或UKMA(UK)(整個聯合王國有效的授權)--具體路徑取決於預期的市場和申請類型。根據預期的市場和遵循的申請程序，對必須在哪裏設立此類營銷授權的申請人有要求。

在從2021年1月1日起的兩年內，MHRA在決定UKMA(GB)申請時，可能會依賴歐盟委員會通過集中程序批准新的歐盟營銷授權的決定。MHRA還有權考慮歐盟成員國(或冰島、列支敦士登、挪威)通過分散或相互承認(但不是純粹的國家程序)程序批准的營銷授權，以期在英國或英國授予營銷授權。

《孤兒指定規則》

在歐洲聯盟，經修訂的(EC)第141/2000號條例規定，如果一種產品的發起人能夠證明：

(EC)第847/2000號條例對產品被指定為孤兒藥品的標準的執行作了進一步規定。在提交上市許可申請之前，必須在產品開發的任何階段提交將產品指定為孤兒藥品的申請。歐盟委員會已將孤兒指定給sepofarsen(EU/3/16/1641)、ultevursen(EU/3/18/1973)和QR-411(EU/3/17/1853)。

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被指定為孤兒使一方有權獲得經濟獎勵，如減少費用或免除費用，並在授予營銷授權後授予十年的市場排他性。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或歐盟成員國的任何主管當局都不能接受“類似醫藥產品”的申請或授予銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。但是，如果在第五年結束時確定有關產品不再符合指定孤兒的標準，例如，根據現有證據表明該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則這十年可縮短為六年。儘管有上述規定，在下列情況下，對於相同的治療適應症，可對類似的醫藥產品授予上市授權：

(EC)第847/2000號條例規定了“臨牀優勢”概念的定義。指定孤兒並不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在過渡期結束前立即生效的歐盟中央授權營銷授權(包括關於孤兒產品的授權)已轉換為UKMA(GB)(關於在英國銷售的產品)(除非授權持有人已選擇退出)，並在北愛爾蘭繼續有效。

對於新的營銷授權，MHRA已經承擔了在英國指定孤兒的責任。如果某一醫藥產品已被歐盟指定為孤兒根據(EC)第141/2000號條例，則可根據《2012年人類藥品條例》(經修訂)提出英國孤兒上市授權(UKMA(GB))申請。只有在沒有歐盟級別的孤兒指定的情況下，才能考慮新的英國範圍(UKMA(UK))或北愛爾蘭(UKMA(NI))孤兒營銷授權申請。目前，英國對孤兒指定的要求在很大程度上反映了歐盟的要求。歐盟制度的一個主要區別是，英國沒有上市前授權的孤兒稱號。相反，在英國，MHRA將在決定是否批准營銷授權申請時就孤兒身份做出決定。

與在歐盟一樣，自產品在英國首次獲得批准之日起，具有孤兒地位的藥品將受益於長達十年的市場排他性。在中央授權的孤兒營銷授權已根據2012年人類藥品法規轉換為英國(GB)的情況下，否則將繼續適用於北愛爾蘭，剩餘的市場專營期將繼續適用。

製造和製造商許可證

根據納入成員國國家法律的第2003/94/EC號指令，研究用藥品和經批准的藥品的生產必須獲得單獨的製造商許可證，並且必須嚴格遵守cGMP要求，該要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。製造商必須至少有一個在歐盟長期和持續地為他們提供服務的合格人員。合格人員最終負責證明投放市場的每一批成品都是按照cGMP和上市授權或研究藥品檔案中規定的規格生產的。通過對設施進行強制性登記和對這些設施進行檢查來執行cGMP要求。不遵守這些要求可能會中斷供應並導致延誤、意外成本和

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這可能導致收入損失，並使申請人面臨潛在的法律或監管行動，包括但不限於警告信、暫停生產、扣押產品、禁令行動或可能的民事和刑事處罰。

在英國脱歐過渡期結束後，指令2003/94/EC的規定在英國總體上得到保留(但須作出適用的修訂，以確保其在英國脱歐後的背景下有效運作)。英國-歐盟貿易與合作協定還包含關於相互承認cGMP檢查和文件的條款。

廣告

在歐盟和英國，處方藥的推廣受到嚴格的監管和控制，包括歐盟和國家立法以及自律法規(行業法規)。廣告法，除其他外，包括禁止直接面向消費者的處方藥廣告。所有處方藥廣告必須與產品批准的產品特性摘要一致，必須真實、準確、平衡且不具有誤導性。處方藥不得在審批前或標籤外投放廣告。一些司法管轄區要求處方藥的所有宣傳材料必須事先接受內部或外部監管審查和批准。

其他監管要求

醫藥產品上市授權的持有者由於其MAH的身份，在法律上有義務履行一些義務。MAH可以將相關任務的執行委託給第三方，例如分銷商或營銷合作伙伴，只要這種授權有適當的文件記錄，並且MAH保持法律責任和責任。

MAH的義務包括：

同樣，在英國，營銷授權的持有者受到一些持續義務的約束。

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我們可能會以自己的名義持有未來為我們的候選產品授予的任何營銷授權，或者指定附屬公司或合作伙伴代表我們持有營銷授權。任何MAH未能遵守這些義務都可能導致針對MAH的監管行動，並最終威脅到我們將產品商業化的能力。

報銷

在歐洲聯盟，私營和公共健康保險公司的定價和補償機制在很大程度上因國家而異，甚至在國家內部也不盡相同。公共系統對標準藥品的報銷由立法者或負責的國家當局制定的指導方針確定。各成員國採取的做法各不相同。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。其他成員國允許公司確定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤，並可能限制或限制報銷。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘，一些歐盟國家要求完成將特定候選產品的成本效益與現有療法進行比較的研究，以獲得報銷或定價批准。孤兒藥品可以實行特殊定價和報銷辦法。與任何藥品一樣，將孤兒藥品納入報銷制度往往側重於患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟利益。接受任何醫療產品的報銷可能會伴隨着成本、用途以及通常的數量限制，這些限制同樣可能因國家而異。此外，可能適用基於結果的報銷規則。

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英國也有自己的定價和報銷規則。

上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

C.組織結構

2021年12月31日，ProQR Treateutics N.V.是以下實體的最終母公司：