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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

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佣金文件編號001-38630

阿里迪斯製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人’的電話號碼，包括區號： (408) 385-1742

根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是  ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是 ☐ 不是  ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內遵守了此類提交要求。是  ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否已經以電子方式提交了根據S-T規則405要求提交的每個交互數據文件(§232.405)在過去12個月內(或在要求登記人提交此類檔案的較短期間內)。是 ☒ 不是 ☐

如果根據S-K條例第405項披露違法者的信息不包含在本文件中，也不會包含在註冊人的最佳範圍內，請用複選標記表示’在通過引用併入本表格10-K的第III部分或本表格10-K的任何修正案中的最終委託書或信息陳述中。  ☒

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲的定義“大型加速文件服務器，” “加速文件管理器，” “規模較小的報告公司”和“新興成長型公司”在《交易法》第12b-2條中：

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。 ☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是 ☐ 不是  ☒

註冊人的總市值’的普通股，由註冊人的非關聯公司持有，截至2021年6月30日(這是註冊人的最後一個營業日’S最近完成的第二財季)基於該股票在納斯達克資本市場上的收盤價，大約為$72.5百萬美元。為了本披露的目的，高級管理人員、董事和關聯股東持有的普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為“附屬公司”正如1934年《證券交易法》中的規則和條例所定義的那樣。這種對附屬公司地位的確定不一定是決定性的。

4月11日,2022年，註冊人擁有17,701,592 已發行普通股的股份。

以引用方式併入的文件

註冊人的部分’2022年股東年會的委託書以引用的方式併入本年度報告的第III部分，表格10-K在本文所述的範圍內。此類委託書將在註冊人註冊後120天內提交給美國證券交易委員會’截至2021年12月31日的財年。

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前瞻性陳述

本年度報告為Form 10-K(“年度報告”)，包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語或其他類似術語的負面含義來識別前瞻性陳述。

我們的運營和業務前景總是受到風險和不確定因素的影響，其中包括：

本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。除其他外，可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括第一部分第1A項下所列的因素。“風險因素”和本年度報告中的其他部分。考慮到這些不確定性，你

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不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

本年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。

風險因素摘要-

我們的業務受到重大風險和不確定性的影響，這使得對我們的投資具有投機性和風險性。下面我們總結了我們認為的主要風險因素，但這些風險並不是我們面臨的唯一風險，您應該仔細審查和考慮在標題為“風險因素”的部分中對我們風險因素的全面討論，以及本年度報告Form 10-K中的其他信息。如果實際發生以下任何風險(或如果發生本年度報告Form 10-K中其他任何風險)，我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果、收入和未來前景都可能受到嚴重損害。我們沒有意識到或我們目前認為不是實質性的額外風險和不確定性可能會成為對我們的業務產生不利影響的重要因素。

我們預計，在可預見的未來，淨虧損將繼續增加，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

我們的綜合財務報表包括一個解釋段落，該段落對我們作為一家持續經營企業繼續經營的能力表示嚴重懷疑，表明我們未來可能無法運營。

可用現金資源可能不足以滿足我們未來12個月後的營運資金需求。

我們未來將需要大量的額外資本。如果沒有額外的資金，我們將不得不推遲、減少或停止運營。

如果我們未能成功完成臨牀試驗，未能獲得監管部門的批准，或未能成功將我們的候選產品商業化，我們的業務將受到損害，我們證券的價值將會下降。

我們或我們的合作者可能在完成臨牀試驗方面面臨延遲，並可能根本無法完成。

我們開發新冠肺炎候選療法還處於早期階段，我們可能無法成功開發出有效的療法來及時治療新冠肺炎，以最大限度地擴大商業市場機會(如果有的話)。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀試驗可能會被推遲或受到其他不利影響。

臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果.

我們沒有商業規模製造我們的候選產品的經驗，也不能保證我們的候選產品能夠以使其在商業上可行所需的成本或數量按照法規進行生產。不能保證任何合同製造設施將被監管機構接受許可，也不能保證我們可以合同建造可接受的設施。

我們的合同製造商在生產我們的產品時受到嚴格的監管。

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我們依賴於與第三方合同製造商和原材料供應商的關係，這限制了我們控制候選產品的供應和製造成本的能力。

大流行、流行病或傳染病的爆發，如新冠肺炎，可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。

如果我們與海普力克的合資企業不成功，或者如果我們未能實現我們預期從該合資企業獲得的好處，我們可能無法充分利用我們的產品在中國大陸、香港、澳門和臺灣的全部市場潛力。

我們在一個以廣泛的研發努力和快速的技術進步為特徵的行業中競爭。我們競爭對手的新發現或商業發展可能會使我們的潛在產品過時或缺乏競爭力。

我們的競爭對手可能會開發和銷售比我們的候選產品更便宜、更有效、更安全或更早上市的產品，這可能會削弱或消除我們可能商業化的任何產品的商業成功。

我們依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們進行的臨牀試驗儲存和分銷我們的產品。如果這些第三方的表現不符合合同要求或預期，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准，或者我們可能會延遲這樣做。

除了批准銷售和營銷產品外，生物製藥行業在美國還受到嚴格的監管和監督。我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、透明度、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

醫療改革政策的變化可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們不能保護我們的所有權或對侵權索賠進行辯護，我們可能就無法有效競爭或盈利運營。

如果我們不能滿足許可和再許可協議的要求，我們可能會失去對我們產品的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們普通股的價格可能會有很大波動。

我們的10%或更多的股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對股東批准的事項施加重大影響。

第一部分

除文意另有所指外，凡提及“阿里迪斯”、“公司”、“我們”、“我們”或“我們”，均指阿里迪斯製藥公司、特拉華州的一家公司及其子公司。

第1項。商業--

概述

我們是一家晚期生物製藥公司，專注於發現和開發使用完全人類單抗治療危及生命的感染的靶向免疫療法。單抗代表了傳染病市場上一種全新的治療方法，旨在克服與當前治療方法相關的關鍵問題，包括耐藥性、反應持續時間短、耐受性、對人類微生物羣的負面影響以及治療替代方案之間缺乏區分。我們的專利產品線由針對與危及生命的細菌和病毒感染相關的特定病原體的全人單抗組成，主要是醫院獲得性肺炎、呼吸機相關肺炎、囊性纖維化和新冠肺炎。我們的臨牀階段候選產品展示了前景看好的臨牀前數據和臨牀數據。我們的主要候選產品AR-301針對的是革蘭氏陽性細菌產生的阿爾法毒素金黃色葡萄球菌，或金黃色葡萄球菌 a

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與HAP和VAP相關的常見病原體。目前的臨牀開發活動主要集中在AR-301、AR-320、AR-701和AR-501。

我們產品線中的大多數候選對象都是通過使用我們稱為MabIgX的差異化抗體發現平臺來獲得的^TM和lPEX^TM。該平臺旨在全面篩選B細胞庫，並從成功克服特定病原體感染或已接種特定病原體疫苗的個人中分離出產生抗體的B細胞。我們認為，這些患者的B細胞是產生高度保護和有效的mAbs的理想來源，可以安全地給其他患者使用。lPEX^TM補充並進一步擴展了MabIgX的能力，以快速篩選患者體內大量產生抗體的B細胞，並以以前無法達到的速度產生高mAb產生哺乳動物細胞系。因此，與傳統方法相比，我們可以顯著減少抗體發現和製造的時間。

我們對AR-301的最初臨牀適應症是對HAP和VAP進行標準護理或SOC抗生素的輔助治療。AR-320正在開發中，作為一種預防性治療，儘管使用SOC抗生素進行積極治療，但重症監護病房(ICU)中與HAP和VAP相關的死亡率和發病率仍然很高。目前用於治療HAP和VAP的SOC抗生素通常包括幾種廣譜抗生素的組合，這些抗生素在治療開始時按經驗開出。醫生開出的具體的經驗性抗生素方案差異很大，由於許多原因，通常會產生不太大的臨牀益處，包括抗生素方案與病原體經常不匹配和/或被抗生素耐藥菌株感染。最近，採用了快速診斷測試，可以在幾個小時內識別出感染病原體。這些日益普遍的測試使醫生能夠開出更合適的抗生素方案，並最終在感染過程的早期針對AR-301、AR-320和AR-101等抗感染藥物。這一循證治療方法旨在消除與經驗性廣譜抗生素相關的問題，如不適當的抗生素選擇和提高抗生素耐藥性。與SOC抗生素之間缺乏區別的是，mAbs在作用機制、藥代動力學和藥效學方面與SOC抗生素有很大的區別，因此當mAbb與SOC抗生素一起使用時，mAbs非常適合與抗生素互補。作為一種輔助治療，AR-301有可能提高SOC抗生素的有效性並覆蓋抗生素耐藥性金黃色葡萄球菌菌株，但不與抗生素直接競爭。為了強調我們的候選產品作為輔助療法的好處，我們設計了基於優勢終點的臨牀試驗。

2021年7月，我們宣佈與阿斯利康的全資子公司MedImmune Limited達成許可協議，獲得suvratoxumab的全球商業權，suvratoxumab是一種半衰期延長的全人IgG1單抗，針對的是金黃色葡萄球菌。該產品的產品代號為‘AR-320’。與AR-301一樣，AR-320的作用模式獨立於金黃色葡萄球菌，它對MRSA和MSSA引起的感染都有積極的作用。Suvratoxumab和AR-301是互補產品。Suvratoxumab的重點是預防性治療金黃色葡萄球菌肺炎是對Aridis的AR-301 3期mAb計劃的補充，該計劃正在開發中，用於治療金黃色葡萄球菌肺炎。我們相信，AR-320將是金黃色葡萄球菌定植患者的一線治療、首先上市、一流的預防性治療。同樣的一線、首先上市和一流的戰略也適用於使用單抗AR-301進行急性治療，我們相信這可以使我們成為該領域的全球領先者。

正在開發AR-320，用於對65歲以下的高危患者進行預防性治療，以預防由以下病毒引起的醫院內肺炎金黃色葡萄球菌儘管目前的護理標準包括抗生素和呼吸機相關肺炎(VAP)束等感染控制做法，但這與嚴重的發病率和死亡率有關。目前，尚無預防或早期預防性管理高危患者的治療方法。金黃色葡萄球菌肺炎。Suvratoxumab有可能通過減少發病率來滿足這一未得到滿足的醫療需求金黃色葡萄球菌肺炎的高危患者，例如重症監護病房(ICU)中的機械通氣患者，他們居住在金黃色葡萄球菌在他們的呼吸道里。

HAP和VAP在醫院環境中構成嚴重挑戰，因為SOC抗生素在治療感染患者方面變得不足。美國每年報告約300萬例肺炎，每年約62.8萬例由革蘭氏陰性細菌和MRSA引起的HAP和VAP(DRG，2016)。這些患者通常死亡風險很高，再加上其他危及生命的並存疾病和抗生素耐藥性的上升。流行病學研究估計，死亡的概率歸因於金黃色葡萄球菌由29%至55%不等，而銅綠假單胞菌從24%到76%不等。此外，肺炎感染可能會延長患者在ICU的停留時間和使用機械通風，給患者、醫院系統和付款人造成重大經濟負擔。例如，在美國，呼吸機肺炎患者的ICU護理費用約為每天10,000美元，ICU停留時間通常是非呼吸機患者的兩倍(感染控制和醫院

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流行病學。2010年，第31卷，第509-515頁)。每名肺炎患者的平均護理費用約為41,250美元，這使HAP/VAP患者的費用增加了86%，達到約76,730美元。我們估計，我們的三個候選臨牀單抗的潛在市場價值為250億美元，有可能滿足美國約325,000名HAP和VAP患者的需求。

我們的專利產品線主要專注於嚴重的肺部感染，由六種全資候選產品組成，如下所示。

圖1

我們的產品線

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到目前為止，我們已經通過公共和私人投資籌集了超過1.52億美元。此外，我們還獲得了約5300萬美元的非稀釋獎勵和贈款，其中包括來自衞生與公眾服務部(DHHS)、國家衞生研究院(NIH)和生物醫學高級研究與發展局(BARDA)的約3200萬美元，以及來自國防部、衞生適當技術計劃(PATH)、蓋茨基金會、囊性纖維化基金會和其他戰略研究和開發合作的約1200萬美元，從而增加了我們自己的財政資源。我們相信，我們吸引大量金融投資和提供資金的能力，突顯了對新的抗感染產品的公認需求和我們候選產品組合的實力。

我們組建了一支高級管理團隊，擁有豐富的產品開發經驗，並在駕馭複雜的藥物開發和監管途徑方面有着成功的記錄。我們的管理團隊擁有超過175年的聯合藥物開發經驗，來自經過驗證的生物製藥公司，如Abgenix，Inc.Aviron，Genentech，葛蘭素史克，F.Hoffmann-La Roche，MedImmune(阿斯利康)和諾華製藥等，併為年銷售額達數十億美元的產品的開發和推出做出了貢獻。

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戰略

我們的目標是通過發現、開發和商業化最好的單抗，成為抗感染免疫療法的全球領導者，這些單抗具有顯著改進SOC治療危及生命的感染的潛力。我們戰略的主要內容如下：

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市場機會

我們的使命是改進傳染病的治療，特別是傳統抗生素的不足。人們普遍認識到，在抗生素渠道日益減少，目前正在進行的大部分開發活動致力於修改現有類別的抗生素的情況下，抗生素耐藥性問題日益嚴重。我們認為，這種抗生素策略只是推遲而不是解決潛在的耐藥性問題，耐藥細菌的傳播證明瞭這一點，特別是在醫院環境中。頻繁使用廣譜抗生素帶來的耐藥性和對人體微生物羣，特別是腸道微生物區系的不利影響，增加了對僅能中和病原性細菌的靶向、窄譜抗感染藥物的需求。近年來，由於快速診斷測試的可獲得性和擴散性，識別感染病原體的能力有了顯著提高。這些診斷能夠在患者樣本採集後數小時內識別病原體特徵，從而為醫生提供做出更知情的治療決定所需的快速、準確的信息。考慮到導致感染的特定病原體的身份，我們認為醫生更有可能開出有針對性的抗感染藥物，而不是廣譜抗生素。因此，我們認為，傳染病的治療將從廣譜抗生素的使用轉向狹義的、有針對性的抗感染藥物。這種範式轉變類似於從21世紀初開始在腫瘤學中觀察到的，從廣泛作用的化療到靶向免疫腫瘤單抗的轉變。因此，我們認為單抗在傳染病中的應用機會是非常有吸引力的。

目前小分子抗生素市場擁擠，競爭激烈，缺乏產品差異化。抗生素產品差異化的缺乏可追溯到非劣質臨牀試驗設計的使用，這是迄今已上市的大多數抗生素的常見做法。在過去的二十年裏，沒有新的抗生素被引入市場，這進一步加劇了對新的抗感染藥物的需求。除了顯著的市場差異化外，單抗可能提供更少的市場競爭和更高的進入門檻。與抗生素不同，單抗具有更可預測和更具吸引力的安全性，並旨在通過一種不同於所有抗生素的作用機制和抗生素耐藥機制的免疫作用機制來殺戮。因此，只要它與這些細菌或它們的毒素結合，單抗很可能不會受到抗生素耐藥性細菌增加的影響，並將對抗生素耐藥性細菌保持有效。單抗的給藥頻率也是每月一到兩次，可能只需要一次給藥就可以治療醫院獲得性肺炎。我們的單抗將作為輔助療法與抗生素結合使用，因此它們不會與抗生素直接競爭。通過改善死亡率、縮短臨牀治癒時間、住院時間和ICU住院時間，單抗既為患者提供了醫療利益，也為醫院帶來了經濟利益。我們的臨牀研究設計利用了主要終點的優勢，這將允許清楚地展示可衡量的臨牀益處和產品差異化。

我們最初的重點是ICU環境中的呼吸道感染，特別是細菌性肺炎。在美國，大約有628,000例HAP和VAP(DRG 2016)。甲氧西林耐藥致HAP金黃色葡萄球菌，或MRSA感染導致大量生命損失，全球年發病率約為200,000名患者(決策資源，2016數據)，死亡率高達50%，具體取決於患者羣體和治療方案(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，決策資源，2016)。在美國，VAP患者的機械呼吸機每年花費超過300億美元。由於MRSA引起的感染是整個抗生素市場的一個高價值部分。根據這份報告，2015年全球現有的MRSA感染療法市場超過8億美元。逐漸老齡化的人口預計會增加導致HAP的MRSA感染數量。此外，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染與住院時間顯著延長、反覆住院和醫療費用增加有關。目前，VAP患者的平均住院天數為29天，ICU的平均住院日為19天。VAP患者的住院總費用中值約為19.8萬美元。目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的SOC抗生素主要由利奈唑胺、達託黴素、萬古黴素、頭孢他林和替格環素5種抗生素主導，它們加在一起約佔市場份額的90%。鑑於新的抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌藥物的需求金黃色葡萄球菌耐藥率為31%至53%。我們相信，在SOC抗生素中加入AR-301有可能改善臨牀結果，並可能對MRSA感染的患者有效。

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圖2

我們的單抗AR-301和AR-320的潛在可尋址患者羣體

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囊性纖維化合併銅綠假單胞菌感染

全世界有超過7萬名囊性纖維化患者。這些患者中有80%患有慢性多菌感染，尤其是銅綠假單胞菌感染。我們相信，可以長期用於囊性纖維化患者的抗感染治療的醫療需求和市場潛力是巨大的。根據TOBI(妥布黴素)和Cayston(氨曲南)最近的綜合銷售數據，目前治療囊性纖維化的吸入型抗菌藥在全球的市場價值約為6億美元。現有的治療方法如氨基糖苷類抗生素可以暫時改善細菌載量，但最終80%到95%的囊性纖維化患者會死於慢性呼吸衰竭。銅綠假單胞菌感染和呼吸道炎症。銅綠假單胞菌是最重要的病原體，大多數囊性纖維化患者在18歲之前就會慢性感染。

新冠肺炎大流行

正在進行的2019年冠狀病毒病大流行(新冠肺炎)是由嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2號(SARS-CoV-2)引起的。截至2022年2月，全球已確診病例超過4.31億例，其中超過593萬人死於新冠肺炎。新冠肺炎的症狀差異很大，從沒有到危及生命的疾病。當人們彼此靠近時，病毒主要通過空氣傳播。感染通常持續兩週，感染者在呼吸、咳嗽、打噴嚏或説話時傳播。有幾種高效疫苗在世界不同地區銷售。關於抗病毒治療，美國有兩種基於單抗的治療方法，建議在被認為有高風險進展為嚴重疾病的病例中早期使用。抗病毒藥物雷米西韋也可以作為另一種治療選擇。然而，不建議需要機械通風的人使用它，由於其有效性的證據有限，世界衞生組織(WHO)完全不鼓勵使用它。疫苗接種運動正在世界各地開展，預計需要一到兩年的時間才能達到全球新冠肺炎疫苗接種的頂峯覆蓋率。在疫苗接種覆蓋率高峯期，調查顯示，世界上至少有三分之一的人口將保持未接種疫苗，另外大約10%或更多的已接種疫苗的人口將得不到充分的保護。由於SARS-CoV-2病毒預計在未來幾年仍將是地方性疫情，上述人羣仍面臨感染新冠肺炎的風險。目前，美國約有8000萬新冠肺炎感染病例和95萬人死亡。新冠疫苗接種率約為65%, 只有28%的美國人接受了強化注射。鑑於奧密克戎BA.1和BA.2變種的主導地位，導致疫苗和單抗的效果較差或無效，以及疫苗加強劑覆蓋率較低，大多數美國人口仍然容易受到新冠肺炎感染。因此，有大量可尋址的患者需要有效的治療幹預。

我們的候選產品

單抗代表了治療細菌感染的一種全新的免疫學方法，它有可能克服傳統抗生素在單個患者身上長期使用並在患者羣體中普遍使用時可能出現的毒性和耐藥性問題。我們的產品組合由具有與傳統抗生素不同的新作用機制的候選產品組成，包括五個mAb程序，其中大多數是使用我們的MabIgX平臺技術發現的，以及一個廣譜小分子抗感染藥物。

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AR-301

我們的主要候選產品AR-301是一種完全人源性的IgG1單抗，用於治療由金黃色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。我們正在開發AR-301作為SOC抗生素的輔助療法來治療HAP和VAP，這與目前正在開發的用於預防HAP和VAP的其他mAb計劃形成了對比。AR-301是通過篩選產生的B細胞免疫反應譜系而發現的金黃色葡萄球菌感染。它在美國獲得了快速通道稱號，在歐盟獲得了孤兒地位，並已進入第三階段關鍵試驗。

進行了2a期臨牀試驗，評估AR-301聯合SOC抗生素與單獨使用SOC抗生素治療HAP和VAP的療效。金黃色葡萄球菌。AR-301的目標是金黃色葡萄球菌甲藻毒素，這是一種由大多數人產生的毒素金黃色葡萄球菌對人體細胞和組織造成破壞的菌株。在小鼠模型中，AR-301對金黃色葡萄球菌感染，無論細菌是否對常規抗生素具有抗藥性。我們相信AR-301有可能對金黃色葡萄球菌通過提高存活率和/或縮短住院總時間、患者需要機械通風的時間和/或患者在ICU的時間，來減少患者感染的風險。

我們於2019年1月啟動了針對VAP患者的兩個第三階段關鍵試驗中的第一個，目前正在進行中。我們預計將在2022年下半年公佈這項試驗的主要結果。

行動的背景和機制

AR-301是通過對一名確診為AFP的患者的B細胞進行篩查而發現的金黃色葡萄球菌感染。AR-301以高親和力與Alphatoxin結合，防止其組裝成活性複合體，從而防止Alphatoxin介導的紅細胞、人類肺細胞和免疫細胞(如淋巴細胞)的細胞膜破裂或裂解(見下圖3)。這種對宿主細胞的殺傷反過來可以保護患者免受肺炎疾病的進一步發展和由以下原因引起的全身感染金黃色葡萄球菌。在感染和活躍增殖期間，金黃色葡萄球菌在代謝上更具毒性，與其更固着的定殖階段相比，更傾向於產生更高的毒素。與其他計劃目標不同金黃色葡萄球菌定植，AR-301針對的是活動性、致病感染階段。目前還沒有商業上可用的產品可以特別中和由金黃色葡萄球菌毒素。我們認為，這種作用機制補充了許多傳統抗生素的殺菌特性，基本上中和了抗生素介導的殺菌後留下的細菌毒素。AR-301的其他適應症可能包括金黃色葡萄球菌感染，特別是手術部位感染、血流感染、心內膜炎，以及皮膚和軟組織感染，如糖尿病潰瘍和無法癒合的傷口。

圖3

AR-301的作用機理

臨牀發展摘要。

我們完成了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、活性對照、遞增劑量2a期臨牀試驗，以評估單次靜脈注射AR-301聯合SOC治療由以下原因引起的重症肺炎的安全性、耐受性、藥代動力學、療效和藥效學金黃色葡萄球菌(Francois，B.等人的研究成果。，2018年。重症監護醫學雜誌，在印)。這個

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SOC方案是醫生的選擇，並基於個人臨牀站點的處方實踐。48名患者參加了這項研究。6名患者進入第一組(1 mg/kg AR-301+SOC)，8名在第二組(3 mg/kg AR-301+SOC)，10名在第三組(10 mg/kg AR-301+SOC)，8名在第四組(20 mg/kg AR-301+SOC)。另有16名患者接受安慰劑加SOC作為積極對照。這項2a期臨牀試驗包括分佈在比利時、法國、西班牙、英國和美國的31個地點，主要是為了解決AR-301的安全性和藥代動力學問題。這種藥物總體上耐受性良好。在對25名VAP患者亞組的探索性分析中，觀察到抗體治療的患者在拔管時比安慰劑治療的患者在臨牀上的改善情況。此外，接受AR-301治療的患者表現出微生物清除率更高，住院或ICU天數減少的趨勢。

2a期安全性和藥代動力學。

來自2a期臨牀試驗的數據表明，AR-301作為一種治療重症肺炎的藥物耐受性良好，原因是金黃色葡萄球菌當按照指示使用時，並與抗生素一起使用。很少(2.8%)不良事件或不良反應被認為與AR-301治療有關，沒有不良反應。共觀察到36例SAE，分別為敗血癥休克(3例，約佔6.3%)，貧血(3例)，菌血症(2例，約4.2%)，敗血癥(2例)，急性呼吸衰竭(2例)，缺氧(2例)，胰腺膿腫(1例，約2.1%)，肺炎(1例)，二氧化碳升高(1例)，γ-谷氨酰轉移酶升高(1例)，血小板計數增加(1例)，凝血酶原水平異常1例，十二指腸潰瘍1例，鼻出血1例，低通氣量1例，胸膜炎1例，肺栓塞1例，血流動力學不穩定1例，低血壓1例，休克出血1例，上腔靜脈綜合徵1例，腔靜脈血栓形成1例，心臟驟停1例，冠狀動脈狹窄1例，室性心動過速1例，多器官衰竭1例，發熱1例。肝功能衰竭1例，肝細胞損傷1例，低蛋白血癥1例，營養不良1例，肝素引起的血小板減少1例，昏迷1例，周圍運動神經病變1例，急性腎功能衰竭1例，慢性腎功能衰竭1例，腎小管壞死1例，術後出血1例，硬膜下血腫1例。在一名受試者中觀察到免疫原性，沒有相關的不良事件。兩組之間的死亡率沒有顯著差異。試驗中有六人死亡，沒有一人被認為與AR-301有關。此外，在這項小樣本量研究中觀察到的總體死亡率(8.5%)與歷史發表的參考文獻相比非常低。藥代動力學，或PK, AR-301的特徵與人的IgG1mAb一致，血漿半衰期為23至31天，並支持肺炎適應症的單劑給藥(圖4)。

圖4

AR-301的藥代動力學研究

2a期臨牀療效。

我們評估了臨牀改善的多個終點，包括拔管時間。插管至第28天的時間顯示，與接受AR-301加SOC治療的患者相比，接受AR-301加SOC治療的患者保持插管的時間縮短

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目錄

安慰劑和SOC。當評估了25名VAP患者的子集時，Kaplan-Meyer對拔管時間的分析顯示，接受AR-301+SOC治療的患者組與接受安慰劑+SOC治療的患者組是分開的(見圖5)。在同一組VAP患者中，與接受安慰劑+SOC的患者相比，接受AR-301和SOC治療的所有四個活躍劑量組的患者的呼吸時間在數字上都有所減少。在一項探索性分析中，將所有四個接受治療的隊列彙集在一起，並與安慰劑隊列進行比較，在p

圖5

AR-301輔助治療對機械通氣時間的影響(VAP亞組)

​

我們還確定了整個研究人羣中的微生物學結果。接受AR-301加SOC治療的25名患者(78.1%)和接受安慰劑加SOC治療的16名受試者中的10名(62.5%)被觀察到根除或推定根除(肺炎治癒)。圖6a提供了按治療隊列劃分的微生物學結果的詳細情況，以及根除的平均時間金黃色葡萄球菌與安慰劑組相比，AR-301治療組的細菌也有變短的趨勢(圖6b)。

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目錄

圖6a

按劑量水平分類的微生物學結果摘要

圖6b

消除微生物的平均時間

當根據研究人員的單獨判斷評估臨牀治癒時，兩組之間沒有統計學上的顯著差異，與歷史發表的參考文獻相比，總體治癒率很高。在研究的頭28天裏，AR-301+SOC組與安慰劑+SOC組相比，在ICU和醫院的住院時間都略有下降，然而，這種差異沒有達到統計學意義。

雖然SOC抗生素是有效的，但結果表明，在SOC治療的基礎上加用AR-301可提高微生物清除率，並可縮短根除時間、機械通氣時間和住院總時間。AR-301治療組(n=20)的換氣時間表現為探索性的p

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規劃的發展活動

我們計劃在肺炎患者身上進行兩項關鍵的臨牀試驗，以獲得美國和歐洲的監管部門批准。2017年6月，我們與FDA就這兩個第三階段臨牀試驗的兩個擬議的主要療效終點--通風時間和臨牀治癒--結束了第二階段會議。我們還提交了一份簡報文件，並於2018年1月收到了環境管理協會科學建議專家的反饋。我們已經與FDA就合併的單一主要終點達成一致，其中可能包括死亡率、通風要求以及肺炎的體徵和症狀的組成部分，並將這些提交給EMA。根據與該領域臨牀專家的討論，AR-301加SOC在這些療效結果上比安慰劑加SOC大約改善15%或更多，被認為是有臨牀意義的。第一階段3臨牀試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的活性比較器AR-301(20 mg/kg)加SOC與安慰劑加SOC。根據新冠肺炎相關ICU的利用程度，我們計劃在20多個國家和地區的約130個臨牀地點招募240名可進行微生物學評估的VAP患者。假設臨牀治癒的有效率為85%，而積極藥物治療的患者為65%，則90%的力量將證明具有統計學意義的結果。我們還與FDA就批准所需的安全數據庫的大小達成了協議，我們計劃包括以下安全終點：免疫原性、不良事件和標準安全實驗室測試。我們在2019年第一季度錄取了第一個科目。曠日持久的新冠肺炎大流行繼續對全球患者登記和臨牀站點激活率造成影響，俄羅斯和烏克蘭之間的2022年戰爭也是如此。在新冠肺炎疫苗接種覆蓋、疫情解決和俄羅斯/烏克蘭戰爭之前, 我們暫時預計將在2022年下半年公佈營收數據。

AR-320

AR-320或Suvratoxumab是一種人類免疫球蛋白G1 kappa(IgG1k)單抗(MAb)，半衰期延長，與α-毒素(AT)高親和力結合，有效阻斷靶細胞膜AT孔的形成。AR-320的作用機理與AR-301相似。Suvratoxumab的非臨牀藥理學計劃包括評估Suvratoxumab結合和中和AT的能力，以及確定AT在金黃色葡萄球菌臨牀分離株中的表達頻率。Suvratoxumab以高親和力結合AT，有效阻斷靶細胞膜AT孔的形成。在檢測的大約1,200株臨牀分離株中，有99%的菌株表達AT基因，83%的菌株表達AT基因。Suvratoxumab有效地中和了在這些臨牀分離株中發現的所有AT序列變體，表明其表位高度保守。在體外，MEDI4893抑制AT介導的兔紅細胞和人肺上皮細胞、單核細胞和角質形成細胞系的裂解。

藥理學研究是使用非YTE(即非半衰期延長)版本的Suvratoxumab(稱為LC10)進行的，因為YTE突變增加了小鼠的抗體半衰期和暴露時間，阻止了Suvratoxumab在小鼠模型中的直接使用。除了Suvratoxumab的YTE修飾外，Suvratoxumab和LC10的序列是相同的。

在3種小鼠感染模型(皮膚壞死、肺炎和致死性菌血症/敗血癥)以及兔和雪貂肺炎模型中，使用LC10預防可以降低疾病嚴重程度。在致死性金黃色葡萄球菌肺炎模型中，LC10顯著提高了存活率，保持了肺的完整性，並減少了肺部的細菌負荷和細菌向腎臟的擴散。通過致死性金黃色葡萄球菌小鼠肺炎模型的預防和輔助治療，證實了LC10在免疫活性(hua等人，2014)和免疫低下(hua等人，2015)小鼠中的有效性。在小鼠肺炎模型中，LC_(10)血清EC90為211微克/毫升，並將該值設定為舒伐他濱在患者體內的臨牀目標水平。在小鼠皮膚壞死和致死性菌血症/敗血癥模型中，LC10還縮小了病變大小並提高了存活率。

Suvratoxumab的非臨牀安全性評估計劃包括一項組織交叉反應研究和一項對食蟹猴的單劑量毒性研究。根據對細菌靶標的預測，在交叉反應研究中，在整個正常人體組織中沒有觀察到Suvratoxumab的特異性染色，這表明Suvratoxumab與測試的人體組織沒有交叉反應。在單次靜脈輸注後，在食蟹猴體內對Suvratoxumab的耐受性良好，劑量超過預期的人類治療劑量。在這項研究中沒有觀察到死亡，在12周的觀察期內，沒有出現與Suvratoxumab相關的不良結果。

毒代動力學(TK)分析證實，所有猴子都接觸了Suvratoxumab，並揭示了這種分子預期延長的半衰期。體外AT中和試驗證實了Suvratoxumab在獼猴體內的藥效學活性，證實了Suvratoxumab的藥理活性濃度。由於Suvratoxumab是一種與健康人類或健康動物中未表達的細菌靶點結合的單抗，根據國際協調理事會(ICH)S6(R1)生物技術衍生藥物臨牀前安全性評估指南，沒有計劃對Suvratoxumab進行額外的毒理學研究(包括生殖毒性研究)。

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臨牀發展

Suvratoxumab的臨牀開發旨在支持預防由以下原因引起的醫院內肺炎的靶向適應症金黃色葡萄球菌是一種先發制人的方法，評估Suvratoxumab在住院確診為金黃色葡萄球菌下呼吸道的定植。

Suvratoxumab已經在兩項臨牀研究中進行了評估，其中包括一項針對健康成年志願者的第一階段研究，以及一項針對有高血壓風險的機械通氣患者的第二階段研究。金黃色葡萄球菌感染。正在提議進行一項單獨的第三階段研究，以支持Suvratoxumab的銷售授權。

研究CD-ID-MEDI4893-1133這是一項第1階段的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增研究，目的是評估Suvratoxumab的安全性和耐受性，單次靜脈注射225、750、2250或5000 mg，與33名健康成年志願者的安慰劑進行比較。Suvratoxumab呈現線性和劑量比例的血藥動力學(PK)，半衰期(t_1/2)，沒有觀察到重大的安全發現。這項研究的PK分析和模擬是將兩種劑量(2000 mg和5000 mg)推進到CD-ID-MEDI4893-1139研究的基礎。2000毫克劑量被選為可能的有效劑量，因為這是預計在30天內將血清AR-320暴露在211μg/mL以上的最低劑量。選擇5000毫克的Suvratoxumab劑量是為了探索患者的最大療效，並確保適當的藥物暴露，以防機械通氣的ICU患者與健康志願者相比有明顯更大的藥物清除量，這將導致2000 mg劑量提供次優暴露。

研究CD-ID-MEDI4893-1139這是一項第二階段的隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量、優勢設計研究，評估兩種劑量的舒伐單抗在機械通氣受試者中的有效性和安全性(Francois等人，2021年)。這些患者在ICU，被認為有很高的風險金黃色葡萄球菌感染，目前沒有感染金黃色葡萄球菌-與疾病相關的人，但與金黃色葡萄球菌在下呼吸道。

研究登記於2018年4月1日完成，篩查了767名患者，其中213名確診為金黃色葡萄球菌下呼吸道的定植被隨機分配到Suvratoxumab 2000 mg組(n=15)、Suvratoxumab 5000 mg組(n=96)或安慰劑組(n=102)。根據試驗數據監測委員會的建議，2000 mg組被停用。在治療30天后，舒伐他單抗5000毫克組96名患者中有17名(18%)和安慰劑組100名患者中有26名(26%)發展。金黃色葡萄球菌肺炎(相對風險降低31.9%[90% CI −7·5 to 56·8]，p=0.17)，由一個獨立的終點裁決委員會確定(表1)。在30天時，舒曲曲單抗5000 mg組的緊急治療不良事件的發生率相似(87%[91%])和安慰劑組(90[90%])。在30天的治療緊急嚴重不良事件的發生率也與Suvratoxumab 5000 mg組相似(36[38%])和安慰劑組(32[32%])。兩組在90天(89天)的緊急治療不良事件的發生率沒有顯著差異[93%]在Suvratoxumab 5000 mg組VS 92[92%]安慰劑組)和190天(93天[94%] vs 93 [93%])被觀察到。在190天內，安慰劑組有40名患者(40%)，Suvratoxumab 5000 mg組有50名患者(52%)出現嚴重不良事件。在Suvratoxumab 5000 mg組中，一名(1%)患者報告了至少一次與治療有關的緊急治療嚴重不良事件，兩名(2%)患者報告了特別感興趣的不良事件，兩名(2%)患者報告了新發的慢性病。

對EAC確定的對象執行預先指定的分析(表1金黃色葡萄球菌肺炎(主要療效終點)，以及EAC決定的全因肺炎和EAC決定的全因肺炎或死亡的探索性療效終點。

表1.主要療效終點的預先指定的子組分析

​

ARR表示絕對風險降低、CI可信區間、EAC端點裁決委員會；MITT修改的治療意向，RRR相對風險降低，金黃色葡萄球菌.

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*RRR(Suvratoxumab與安慰劑)，90%CI，以及P 基於具有穩健方差的修正泊松迴歸的價值。

進行了兩個預先指定的分析：1)小於或等於65歲的受試者亞組和2)對5個VAP束的影響，這是一項臨牀結果改善評估(即牀頭抬高、每日鎮靜假期和拔管準備情況評估、消化性潰瘍疾病預防、深靜脈血栓預防、每日洗必泰口腔護理)。衰老與免疫衰老有關，對感染的先天和適應性免疫反應逐漸降低，並伴隨着與年齡相關的疾病、炎症狀態和共病的頻率增加，如神經退行性疾病、癌症、心血管疾病和代謝性疾病(Crooke等，2019年; Barbe-Tuana等人，2020年)。作為一種抗外毒素，Suvratoxumab並不直接介導細菌殺滅，而是需要一個有效的宿主免疫反應來殺菌。年齡較大的患者，如那些>65歲的患者，可能沒有足夠的免疫能力來根除細菌細胞，並且可能從AR-320治療中獲得較少的臨牀益處。在第二階段研究中，年齡>65歲的受試者中有83%的人至少有一種合併症，而受試者中這一比例為64%≤65歲(包括充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、腦血管疾病、慢性肝病、冠心病、糖尿病、高血壓、腎功能不全等)。高血壓是最常見的合併症，在>65歲的人羣中(63%)高於那些≤65歲(44%)。一個≤65歲的亞組分析是在第二階段研究中預先確定的。對主要終點的預先指定的亞組分析結果如圖1所示。與安慰劑相比，Suvratoxumab治療與統計學上顯著降低金黃色葡萄球菌65歲≤受試者中的肺炎(相對風險降低[存款準備金]=47.4%，90%CI，3.5%~71.4%，P=0.075；表2)，在MV過程中接受全部5個VAP束的患者，相對風險降低有統計學意義(RRR=46.3%，90%CI，2.2%~70.5%，P=0.075)。事後分析還顯示，金黃色葡萄球菌低氧血癥患者接受舒曲單抗治療後的肺炎金黃色葡萄球菌 LRT colonisation load (RRR = 66·7%, 90%CI, 21·3% to 86·2%, P=0.069) (Figure 1).

圖1.預先指定的子組分析結果

注：總體相對危險度和90%可信區間採用Poisson迴歸和穩健方差計算。亞組分析是預先指定的。亞組RRR和90%的CI基於比例比的無條件CI。ABX=抗生素；CT=週期閾值；RRR=相對風險降低；VAP=呼吸機相關性肺炎。亞羣分析金黃色葡萄球菌移居負荷是作為一項事後分析進行的。預防VAP的措施包括抬高牀頭、每日鎮靜假期和拔管準備情況評估、消化性潰瘍疾病預防、深靜脈血栓預防和每日洗必泰口腔護理。

對65歲≤預先指定的受試者亞組的療效分析提供了在EAC確定的主要和關鍵探索終點之間一致的絕對風險降低幅度金黃色葡萄球菌肺炎(主要療效終點)，AS

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目錄

以及EAC確定的全因肺炎和EAC確定的全因肺炎或死亡(探索性療效終點)，如表2所示。

表2.65歲≤受試者預先指定亞組的療效分析

​

NNT=需要治療的數字

醫療保健資源利用的持續時間分析(表3和表4)表明了MITT中HRU的減少趨勢，那些65歲的≤。此外，在患有EAC的受試者中，Hru持續時間也較短金黃色葡萄球菌肺炎。

表3.醫療資源利用率持續時間分析

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MV=機械通風

​

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目錄

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表4.截至第91天的所有原因醫療資源利用的持續時間(手套人口-EAC受試者-確定金黃色葡萄球菌肺炎)

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EAC=終點裁決委員會；ICU=重症監護病房；MITT=修改後的治療意圖；SD=標準差。

在ICU接受機械通氣的患者中進行了聚合酶鏈式反應確認金黃色葡萄球菌下呼吸道的定植，發病率金黃色葡萄球菌與安慰劑相比，5000毫克舒曲單抗治療後30天的肺炎。這些結果支持單抗是一種很有前途的治療選擇，可以減少抗生素的消耗，需要進一步的探索和研究。

規劃的發展活動

IND修正案計劃在2022年第二季度進行，以包括最終的第三階段議定書(AR-320-003)，以及更新的模塊3，用於描述在新的製造設施生產的藥物和藥品批次，使用相同的第一階段至第二階段主細胞庫和相同的第一階段至第二階段DP配方。

研究AR-301-003將是一項第三階段的隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量研究，以評估舒伐單抗在機械通氣成人(≤65歲)和青少年預防由以下原因引起的醫院內肺炎的有效性和安全性金黃色葡萄球菌。全球200箇中心將招收約420名受試者。受試者將被隨機分配為1：1比例(210：210)，接受單次靜脈注射Suvratoxumab(5000 Mg)或安慰劑。隨機化將按年齡組(成人與青少年)、國家、受試者是否接受系統性抗病毒藥物進行分層。金黃色葡萄球菌全身抗生素治療，以及受試者是否有潛在的新冠肺炎感染。在第一天的研究產品管理之後，受試者將被跟蹤到第91天。研究設計的示意圖如圖2所示。

圖2.研究流程圖和其他設計細節

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這項研究的主要終點是金黃色葡萄球菌機械通氣高危人羣單劑舒喘單抗30天后的肺炎金黃色葡萄球菌肺炎。預計在服藥後30天期間，將有相當數量的機械呼吸機受試者繼續需要機械通風，但在此期間，一些受試者將停止使用呼吸機。

假設擬議的第三階段研究和開發戰略的代理協議取得成功，將在臨牀試驗結束時提交生物製品許可證申請(BLA)

AR-101

AR-101是一種人類IgM單抗，我們正在開發用於治療銅綠假單胞菌，是醫院獲得性肺部感染的主要原因。AR-101，我們最初正在開發它作為治療HAP和VAP的輔助療法，由銅綠假單胞菌O11血清型與豬瘟病毒細胞表面的脂多糖結合銅綠假單胞菌。O11血清型是最流行的銅綠假單胞菌HAP和VAP中的血清型，約佔病例的23%(Lu等人，2014年)。據估計，美國、歐盟和日本的潛在患者總數約為95,600名患者。AR-101已在美國和歐盟獲得孤兒藥物稱號。我們打算引入一種基於聚合酶鏈式反應或聚合酶鏈式反應的配套診斷測試，這種技術可以快速識別銅綠假單胞菌O11血清型菌株，以確定哪些患者最有可能對AR-101有反應。我們已經完成了在健康成年人中單次遞增劑量AR-101的第一階段安全性和耐受性試驗，以及在肺炎患者中最多三次單劑AR-101的2a期開放標籤安全性和藥代動力學試驗。這些研究表明，AR-101在健康成年人以及HAP和VAP患者中普遍耐受性良好。2a期研究排除了ITT人羣(n=17)中的4名患者，因為他們沒有完成治療方案，因此2a期研究的按方案人羣(n=13)與同期對照隊列的比較表明，AR-101療法可能會提高存活率、指數肺炎的治癒率和治癒肺炎的時間。

圖7

AR-101的作用機理

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行動的背景和機制

在結合時，AR-101介導人類補體在細胞表面的沉積銅綠假單胞菌細菌。這種抗體-補體複合體可以提高宿主免疫細胞的識別能力，從而吞噬和殺死細菌(圖7)。AR-101，就像一般的IgM抗體一樣，在更有效地殺菌方面提供了幾個優點。它們擁有10個與免疫球蛋白結合的位點，而不是兩個，在結合和/或激活促進殺傷力的關鍵酶方面，它們的效率是免疫球蛋白的100到1000倍銅綠假單胞菌。因此，作為藥物治療的候選藥物，IgM抗體正變得越來越普遍。

臨牀發展總結

到目前為止，我們已經完成了兩項AR-101的臨牀研究。我們在健康志願者身上完成了一項第一階段研究，以評估AR-101的安全性和藥代動力學特徵。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究招募了32名志願者，他們分為四個抗體治療組，劑量分別為0.1、0.4、1.2和4.0 mg/kg，以及安慰劑組。沒有觀察到SAE，也沒有受試者因AE而停用。報道的AEs強度為輕度或中度，全部消失，無後遺症，AEs的發生率不隨劑量增加而增加。沒有針對AR-101的免疫反應被激活。觀察到的藥代動力學特徵與人IgM的特徵一致，血清半衰期在70至95小時之間。

隨後，我們在18名受試者中完成了一項開放標籤的2a期研究，這是第一次針對由以下原因引起的嚴重細菌性肺炎患者進行的目標適應症研究銅綠假單胞菌O11型。治療包括3次靜脈滴注AR-101 1.2 mg/kg，第1、4、7天，持續2小時，總劑量3.6 mg/kg。意向治療(ITT；17名受試者)和按方案治療(13名受試者)人羣的30天存活率分別為82%和100%。在ITT人羣中，76%的患者肺炎的臨牀症狀得到了緩解，在符合方案的人羣中，肺炎患者的臨牀症狀得到了100%的緩解。在6名受試者中觀察到微生物分辨率，佔ITT人羣的35%和按方案人羣的31%。肺炎的緩解時間在ITT組和按方案組分別為14天和9天。拔管或停止ICU管理的時間在ITT組為22天，在符合方案的人羣中為13天。在疾病臨牀解決的同時，臨牀狀態的測量也迅速得到改善。

其中6名受試者經歷了14次SAE。SAE的類型包括：胃腸道出血(3例，約佔患者的21%)，心臟和呼吸驟停(2例，約佔患者的14%)，多器官衰竭(2例)，高膽紅素血癥和膽汁淤積(1例，約佔患者的7%)，中性粒細胞減少(1例)，血小板低計數(1例)，活化部分凝血活酶時間(1例)，延長(1例)，感染性休克(1例)，膽汁淤積(1例)和肌鈣蛋白升高(由於心臟驟停)(1例)。心跳呼吸驟停事件被認為可能與AR-101有關，高膽紅素血癥和膽汁淤積事件雖然是預先存在的，但被認為可能有關。在這兩個案例中，調查人員評估，不能確定地排除AR-101對不良事件的貢獻，但承認其他可能的原因已得到確認。其他SAE被認為是無關的。

與此同時，我們還進行了一項同期的隊列研究，研究不同因素引起的HAP和VAP的發生率和結局。銅綠假單胞菌危重病人的血清型。這些數據是從患者的醫療檔案中提取的，這些患者是根據與我們2a階段研究類似的資格標準選擇的。感染艾滋病的隊列患者銅綠假單胞菌與我們2a期臨牀試驗中接受三次1.2 mg/kg劑量AR-101完全治療的患者相比，O11血清型(總共14名患者)的存活率、治癒率和微生物消退率較低，呼吸機和ICU中的平均時間較長。2a階段研究和同期隊列研究的結果摘要見下文圖8。

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目錄

圖8

AR-101+抗生素輔料2期臨牀試驗比較

對(單獨使用抗生素)組進行分組

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臨牀前總結

AR-101與廣泛的銅綠假單胞菌來自不同醫院的O11血清型臨牀分離株，表明該血清型在治療感染方面有廣泛的應用。AR-101還能夠刺激吞噬免疫細胞攝取銅綠假單胞菌細菌細胞以劑量依賴的方式，從而殺死病原體。識別內毒素O-多糖的小鼠單抗被動免疫銅綠假單胞菌在幾種肺炎感染的動物模型中，提供了對活假單胞菌致死挑戰的保護。在臨牀前研究中，AR-101被發現對由以下原因引起的肺部感染具有減弱的保護作用銅綠假單胞菌O11血清型，與廣譜抗生素美羅培南有互補作用。此外，在AR-101的臨牀前研究中，我們有以下觀察結果。AR-101以劑量依賴的方式保護小鼠銅綠假單胞菌燒傷創面挑戰後的感染。5μg/只小鼠(相當於0.2毫克/千克體重)可提供70%至100%的系統性免疫保護。銅綠假單胞菌挑戰。減量給藥導致存活率降低，AR-101給藥可迅速清除銅綠假單胞菌在感染6小時和24小時後，與較輕微的肺部病變有關。此外，AR-101處理的動物的全身性銅綠假單胞菌細菌載量與接受生理鹽水的對照動物進行比較。為了模擬AR-101在人類中的輔助使用，在一個改進的肺挑戰模型中，AR-101與美羅培南(臨牀上用於治療假單胞菌感染)聯合使用。當美羅培南和AR-101聯合使用時，與單獨使用兩種藥物相比，感染小鼠的肺重量(注射引起炎症的替代標記物)、細菌載量和肺部炎症顯著減少。

AR-501

為了補充我們的靶向抗體候選產品套件，我們正在開發AR-501(檸檬酸鎵(III))作為一種抗感染療法，以管理囊性纖維化患者的兩種慢性肺部感染。AR-501對自由生活或浮游生物膜羣落中耐抗生素的革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌以及非結核分枝桿菌和真菌具有廣泛的抗菌活性。我們認為，AR-501對病原體的廣譜抗菌活性、比吸入TOBI(妥布黴素)和凱斯頓(氨曲南)更低的耐藥性傾向以及與SOC相比更少的劑量，使其成為治療慢性多菌感染的理想候選藥物，例如囊性纖維化患者的肺部感染。AR-501已被FDA授予快速通道和QIDP稱號。

為了增強對肺部的釋放，並提供一種簡單的給藥方法，我們正在開發AR-501作為一種吸入劑，可以通過幾種商用液體霧化裝置之一方便地給藥。我們從囊性纖維化基金會獲得了高達約750萬美元的開發贈款，用於開發AR-501的霧化製劑，以管理囊性纖維化患者的細菌肺部感染。我們已經生產了可以用於人體臨牀試驗的良好的生產規範或GMP臨牀原料藥，我們已經完成了良好的實驗室規範或GLP毒理學研究。我們認為，AR-501的新特性，即廣譜活性、較低的耐藥性形成傾向和較長的半衰期，可能使囊性纖維化患者避免目前需要的間歇性“藥物假期”，通常用於SOC藥物，如TOBI(妥布黴素)。AR-501的新特性也可能使患有其他感染性肺部疾病的患者受益，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張和肺炎。

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行動的背景和機制

AR-501是檸檬酸鎵(III)的專利配方。鎵(Ga)元素的三價離子具有生物活性，因為Ga(III)在化學上模仿細菌和許多其他微生物生存所需的鐵離子(Fe(III))。細菌鐵結合蛋白不能很好地區分Ga(III)和Fe(III)、功能性飢餓的鐵細菌和中毒的關鍵Fe(III)依賴的代謝途徑。我們認為這種新的作用機制與目前所有抗生素的作用機制不同。

給人類服用鎵(III)鹽的歷史由來已久。鎵掃描被用作診斷測試，以確定體內的炎症、感染或癌症區域，Ganite是一種硝酸鎵(III)的配方，於2003年推出，作為FDA批准的靜脈治療癌症繼發性高鈣血癥的藥物。硝酸鎵(III)在檸檬酸鹽緩衝液中的抗感染活性最近才被證實。我們的體外培養測試和體內動物研究表明，檸檬酸鎵(III)在檸檬酸鹽緩衝液中表現出與硝酸鎵(III)相同的抗菌活性，表明抗感染活性是由Ga(III)離子本身起作用的，而不是任何特定的鹽形式。

臨牀數據摘要

在1000多名癌症患者中進行的50多項已發表的人類臨牀試驗證明瞭系統性Ga(III)化合物的安全性，並確定了大大超過我們預計AR-501將被使用的劑量的耐受劑量。最近，一項開放標籤的1期概念驗證臨牀試驗顯示，靜脈給藥治療囊性纖維化患者有證據表明，Ganite可以改善肺功能，減少銅綠假單胞菌肺部的負擔。華盛頓大學(UW)和囊性纖維化基金會的研究人員進行了這項臨牀研究，我們分析了患者樣本以確定藥物動力學。該研究的目的是評估囊性纖維化患者靜脈注射鎵(III)的藥代動力學、肺分佈和安全性。這項非隨機化的第一階段研究包括兩個劑量隊列(隊列1：n=9名患者，隊列2：n=11名患者)。對受試者的痰、尿和血漿的分析顯示，在單次服藥後28天，痰中持續存在Ga(III)水平。令人鼓舞的是，兩個隊列中的一些患者的痰明顯減少。銅綠假單胞菌在整個28天中，穩定的用力呼氣量(FEV1)有所改善。我們預計吸入AR-501會導致肺部Ga(III)濃度至少增加100倍。威斯康星州大學的研究人員繼續開發Ganite作為治療囊性纖維化相關肺部感染的靜脈治療方法，並啟動了一項針對囊性纖維化患者的隨機雙盲2期臨牀研究。這項研究於2018年下半年完成，為GA(III)在囊性纖維化患者中的安全性和有效性提供了臨牀證據(見Goss，C.等人)。Ignite研究：靜脈注射硝酸鎵治療慢性銅綠假單胞菌感染北美囊性纖維化會議摘要編號307,2018年)。

臨牀前數據摘要

AR-501在不同的環境中表現出抗菌活性體外培養和體內細菌感染模型。這個體外培養鎵(III)鹽的活性延伸到許多革蘭氏陰性和一些革蘭氏陽性細菌、非結核分枝桿菌、真菌和體內活動已經被證明是反對銅綠假單胞菌通過吸入和腹腔注射給藥時。我們表明，持續暴露於銅綠假單胞菌對檸檬酸鎵的最低抑菌濃度沒有改變，而平行研究表明，妥布黴素、萬古黴素或氨曲南對抗生素的最低抑菌濃度增加了8倍以上。因此，我們認為，由於機制原因，細菌對Ga(III)化合物產生抗藥性的可能性低於傳統抗生素。吸入型AR-501在小鼠體內的藥代動力學研究表明，其初始半衰期為0.6小時，終末半衰期為40.0小時。在臨牀前動物肺部感染研究中，AR-501的吸入劑量低至3.7毫克/公斤，可預防致命的挑戰銅綠假單胞菌菌株PA103。

我們通過檢測吸入硝酸鎵(III)在檸檬酸鹽緩衝液中的急性肺毒性來測試吸入Ga(III)對小鼠肺組織的局部影響。我們將動物暴露在霧化硝酸鎵(III)中，這些硝酸鎵是在檸檬酸鹽緩衝液(12.5 mg/mL)中配製的，在全身曝光室中持續2、4或6個小時。組織病理學檢查顯示肺組織無明顯改變。觀察到炎症在給藥後4到8小時達到最大值，但在8小時後減弱。小鼠和隨後的狗每週吸入一次AR-501，持續28天(五次給藥)，顯示出不顯著的臨牀化學結果，也沒有在肺或腎中觀察到明顯的不良反應。已經確定了GLP毒理學測試中未觀察到的不良反應水平。

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規劃的發展活動

針對健康成年人的第一階段臨牀研究已經完成，並於2020年報告了結果。2a期臨牀研究啟動。在正在進行的新冠肺炎疫情解決之前，我們暫時預計在下半年或2021年完成註冊，並在不久之後完成頂線數據。

AR-701

隨着全球大量未接種疫苗和免疫受損的人，以及可以逃避免疫保護的新變種的出現，仍然非常需要針對SARS-CoV-2的新療法，這些療法不太可能受到其持續進化的影響。此外，結合同時抑制多種病毒功能的抗體還有一個潛在的治療優勢。AR-701是兩個完全人類免疫球蛋白G1(IgG1)、lambda mAbAR-720和AR-703的雞尾酒，既能抑制ACE2結合，又能抑制病毒融合。雞尾酒分別針對SARS-CoV-2刺激區(S蛋白)受體結合域(RBD)和莖‘S2’區。AR-701是通過對新冠肺炎恢復期患者的血液進行篩選而鑑定出來的。針對S蛋白RBD的抗體通常被認為是阻斷病毒結合和通過人類血管緊張素轉換酶2(ACE2)受體進入宿主細胞，從而中和病毒所必需的。RBD主要用作臨牀階段疫苗和候選抗體的靶標，臨牀反應呈陽性，兩株單抗獲得FDA的緊急使用授權(EAU)。AR-703可識別所有人類冠狀病毒，並中和β冠狀病毒和MERS冠狀病毒。對感染SARS-CoV-2WA-1、Beta和奧密克戎的K18hACE2小鼠顯示了顯著的預防活性。AR-703單劑4 mg/kg鼻腔給藥(I.N.)感染SARS-CoV-2/Delta後12小時給予倉鼠劑量可保護它們的體重減輕，與AR-720聯合使用時治療活性進一步增強, 一種S1特異性中和單抗。低至2毫克/公斤的AR-703I.N.感染SARS-CoV/Urbani後20小時，倉鼠體重減輕，上呼吸道和下呼吸道病毒負擔顯著降低。這些結果表明，S1和S2特異性中和單抗之間存在協同作用，具有治療潛力的通用冠狀病毒中和單抗可能在人體內被誘導，並可能為通用冠狀病毒疫苗的開發提供信息。AR-701顯示出與SARS-CoV-2臨牀分離株廣泛結合，包括最近報道的SARS-CoV-2變種，如與英國、南非、巴西和日本SARS-CoV-2、達美航空和奧密克戎相關的變種。AR-701還結合並中和SARS和MERS冠狀病毒，這兩種病毒分別在中國和中東引起了先前的大流行。

與其他處於臨牀測試中的單抗療法不同，AR-701旨在通過吸入給藥。新冠肺炎單抗已被證明在肺部沉積劑量水平上起到了治療和根除受SARS-CoV-2感染的動物的作用，該劑量水平比通過非腸道給藥途徑獲得類似效果所需的劑量低100多倍(Piepenbrink等人，Cell Reports Medicine DOI：10.1016/j.xcrm.2021.100218)。AR-701已經顯示出低至0.6毫克/公斤的吸入劑量，相當於0.01毫克/公斤的肺部沉積劑量的治療益處的證據(圖9)。

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圖9

腹腔或鼻腔給藥顯示奧密克戎可在感染ACE2的小鼠肺內根除SARS-CoV-2，並保護小鼠免於死亡。

與標準靜脈注射相比，吸入給藥有兩個關鍵的優點。第一個是與非腸道給藥途徑相比的給藥效率和劑量節約。有了一個有效的霧化裝置，高達一半或更多的劑量可以沉積在肺部，這是目標器官。相比之下，最近的一項臨牀研究表明，當靜脈注射1800毫克單抗劑量時，肺部上皮襯裏液(ELF)中藥物的估計峯值濃度(Cmax)僅為128微克/毫升(Magya ics等人，2019年)，不到所用藥物的0.2%(Fröhlich等人，2016年)。吸入給藥提供的顯著劑量節約的好處將緩解藥物的供應限制，使每個單抗生產批次能夠治療更多的患者，從而擴大可以接受藥物治療的患者數量。與非腸道分娩相比，吸入分娩的第二個關鍵優勢是方便。吸入給藥不需要醫院或診所，與許多其他吸入治療方法一樣，如囊性纖維化或哮喘，患者可以在自己的家中自行進行。門診自助管理的便利性旨在降低新冠肺炎治療的門檻。這也可以減輕醫院資源的負擔，降低醫護人員的暴露風險。這些優勢，再加上供應的增加，使得在更廣泛的患者環境中進行獨特的mAb治療成為可能。

AR-401

AR-401是我們的mAb發現計劃，旨在治療由鮑曼不動桿菌，這是一種革蘭氏陰性病原體，正在迅速出現，對醫院護理中的患者構成嚴重威脅。它對一線抗生素療法的高度抵抗力，在乾燥表面長時間存活的潛力，以及在導管和呼吸機等人工設備上快速形成生物膜的能力，使其毒力特別強。新技術對臨牀的影響鮑曼不動桿菌感染可能會產生嚴重的不良後果，受感染的ICU患者的粗死亡率可達30%。而且，感染了鮑曼不動桿菌導致在ICU的停留時間平均增加15天。我們打算開發一種反鮑曼不動桿菌人類單抗，以解決尚未滿足的醫療需求，新的和有效的抗感染藥物，以治療由這種難以治療的細菌引起的嚴重和危及生命的感染。

我們在確定潛在的抗微生物靶標方面取得了重大進展。鮑曼不動桿菌，我們相信這將促進主動和被動免疫療法的發展。我們相信我們的初步目標識別工作鮑曼不動桿菌是迄今為止最全面的報告之一。我們使用蛋白質組學方法來鑑定免疫系統可獲得的細菌表面蛋白。然後，我們使用多種生物信息學工具進行了徹底的分析，將識別的蛋白質數量減少到8個外膜蛋白鮑曼不動桿菌。我們的研究表明，在肺炎模型中，每種蛋白的主動免疫都可以降低死亡率。針對這些病毒的抗體鮑曼不動桿菌目標也是

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在大多數情況下鮑曼不動桿菌被感染的病人血清。抗這些靶點的多克隆兔免疫血清介導的免疫保護作用不動桿菌肺炎小鼠模型的病死率和臨牀評分均有降低。

在被確定為mAbs潛在靶點的八種表面蛋白中，有三種以前已經被鑑定過。剩下的五種蛋白質功能未知，可能代表着完全獨特的創新靶點。在恢復期患者的血清中可以檢測到對所有八種蛋白質的抗體效價，而來自地區血庫的健康獻血者的血清對這些蛋白質的抗體效價只有很低或檢測不到。一項初步研究表明，血清效價高的患者的外周血淋巴細胞可以產生特異性染色的雜交瘤細胞系。鮑曼不動桿菌細胞。我們計劃這一計劃的下一步是選擇一種主要的治療性單抗，並進入體外培養效力測試和體內急性呼吸窘迫綜合徵的治療效果評價鮑曼不動桿菌挑戰老鼠模型。

我們的MAbIgX®和lPEX^TM全人體抗體發現平臺

我們專有的MabIgX和lPEX發現平臺使我們能夠直接從患者的B細胞中快速篩選、識別和優化完全人類治療性mAb產品候選。我們已經開發了一種方法來選擇稀有的、有效的B細胞，這些細胞既可以從成功地從病原體感染中倖存下來的恢復期個人中分離出來，也可以從健康的個人中分離出來，這些人已經主動接種了針對目標病原體的疫苗。這些B細胞產生的抗體與人體對特定病原體的防禦高度相關，我們相信這種抗體將成為高度保護性的mAb治療產品候選。我們的mAb候選產品完全來自人類，我們相信這可以最大限度地發揮抗體的保護和效應功能，並將不良反應的風險降至最低。

我們相信我們的MabIgX和lPEX藥物發現平臺使我們能夠快速識別和製造自然產生的完全人類抗體候選產品，為我們提供了以下競爭優勢：

我們的技術使我們能夠克服開發人類治療性單抗的主要挑戰之一，即無法輕鬆地選擇和培養抗原誘導的產生單抗的人B細胞，並使用它們來構建連續產生單抗的細胞系。我們確定了通過對多糖和蛋白質抗原的免疫反應招募的循環抗原特異性人類B細胞的特性，並優化了它們在培養中的濃縮和增殖，以生產全人單抗。分離後，這些高度抗原特異性的人類B細胞將用於大規模生產我們的全人單抗。

我們的技術使我們能夠分離和選擇與特定病原體最相關和最有效的人類抗體。並不是所有的病原體都需要相同類型的免疫效應器功能，因此，我們的免疫系統已經形成了一組具有非常特定特徵的不同抗體同型。例如，高親和力的IgG抗體在中和病毒和預防感染方面更有效，而IgM抗體可以通過靶向細菌表面多糖和激活補體來更有效地攻擊革蘭氏陰性細菌，這會導致細菌的“萎靡不振”，即所謂的調理作用，最終由免疫系統摧毀細菌。根據人類免疫系統的目標感染和期望的反應，分離出合適的同型抗體是很重要的。我們的MabIgX技術能夠分離出人類免疫系統用來對抗特定病原體的抗體的同型，並分離出所有不同的同型。

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我們的lpex^TMPlatform技術還旨在直接從患者那裏發現新的單抗產品，但它的B細胞篩選能力超出了MabIgX的用途，它能夠提高現有哺乳動物生產細胞系的單抗產量，並涉及一種不同於MabIgX使用雜交瘤細胞系的基於CHO的新生產細胞系技術。APEX允許不偏不倚地發現針對病原體的新的高度有效的抗體，以及最大限度地提高選定抗體的商業規模的生產/產量的方法。該平臺技術由基於硅片的納升大小組織微培養井陣列組成，這些微培養井能夠快速篩選抗體分泌細胞，從而能夠在大流行爆發後一天內發現針對病毒等目標的有效抗體。它還具有CRISPR(簇狀規則間隔短迴文重複序列)基因編輯功能，能夠激活內源基因控制元件，顯著提高生產細胞系生產生物治療藥物的產量，以及專有生產細胞系，旨在以比現有製造技術約一半的製造週期時間快速製造多克隆抗體療法。我們已經從麻省理工學院和哈佛大學獲得了CRISPR基因編輯技術的授權。

LPEX^TM預計將促進在生物製藥、生物製造和生物相似領域運營的公司快速發現和生產關鍵療法。圖10顯示了lPEX技術套件的摘要。

圖10

lPEX^TM技術套件包括幾項相關技術，可實現mAb的快速發現和擴大製造

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們在美國和其他國家獲得、維護和執行我們具有商業重要性的技術和候選產品的專利和其他專有保護、在不侵犯他人專有權利的情況下運營以及維護商業祕密或其他專有技術的能力。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力將取決於我們在保護這些活動的有效和可執行的專利或商業祕密下擁有多大程度的權利。我們尋求、維護和捍衞專利權，無論專利權是內部開發的還是從第三方授權的，以保護對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。

截至2021年12月31日，我們的專利權包括約161項已頒發的專利(其中約32項在美國)以及大約53項待處理的專利申請(其中約8項在美國)，我們擁有或擁有獨家商業許可(完整的或在我們的使用領域內)，如下所述。

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AR-301:抗金黃色葡萄球菌人類白細胞抗原α毒素單抗

我們的AR-301專利權包括我們擁有的與AR-301相關的專利系列，名為《人類抗人單抗金黃色葡萄球菌衍生甲藻毒素及其在治療或預防膿腫形成中的用途“，其優先日期為2009年8月10日。發佈的權利要求包括：物質的組成權利要求結合到的人類單抗金黃色葡萄球菌阿爾法毒素和一種產生抗體的細胞系。該系列的專利已在歐洲、美國、中國、以色列、印度、日本、韓國和俄羅斯頒發。加拿大和巴西的國家專利申請目前正在審理中。已頒發的專利預計將於2030年到期，不會對專利期進行任何調整或延長。該產品組合還得到了芝加哥大學授權的專利系列的補充，該系列專利的標題為“與金黃色葡萄球菌肺部疾病和條件免疫相關的方法和組合物”。該專利系列包括10項專利，已在澳大利亞、中國、歐洲、日本、韓國和美國等司法管轄區獲得授權，6項專利申請在巴西、加拿大、中國、香港、日本和美國待定。該系列中的專利預計將於2028年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

AR-501:檸檬酸鎵

我們的AR-501專利包括三個專利家族，其中兩個是我們擁有的，一個是從愛荷華大學研究基金會獲得授權的。這些專利針對的是含有抗感染適應症的製劑的鎵及其使用方法。這些專利系列包括澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、墨西哥、新西蘭、南非和美國的已授權專利。授權內的已授權專利預計將於2024年到期，我們擁有的專利預計將於2030年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

AR-701:抗SARS-CoV-2單抗

我們的AR-701專利包括一個名為“人類抗SARS-CoV2單抗及其應用”的專利家族，該專利已獲得阿拉巴馬大學的授權。臨時申請是在2020年和2021年提交的。

AR-401:抗鮑曼不動桿菌單抗

我們的AR-401專利權包括一系列專利，名為鮑曼不動桿菌“優先考慮到2011年。這一系列包括在澳大利亞、中國、歐洲和美國頒發的專利。加拿大、中國(分部)、日本(分部)和美國(分部)的專利申請正在審批中。這些專利和申請中的權利要求包括針對某些疫苗組合物和針對外膜蛋白靶標的mAb。這一系列的專利預計將於2032年到期，任何可能從未決專利申請中頒發的專利預計將於2032年到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

AR-101:抗銅綠假單胞菌內毒素O11型單抗

我們的AR-101專利包括名為“針對IATS 011銅綠假單胞菌血清型內毒素的人類單抗”的專利系列，在加拿大、歐洲、中國、印度、以色列、日本和美國等七個司法管轄區擁有專利。已頒發的專利包括針對某些抗體、變異體或其Fab片段、產生抗體的雜交瘤以及編碼抗體的核酸的權利要求。在美國發布的權利要求針對的是具有特定可變區序列的抗體，該抗體與銅綠假單胞菌LPs血清型IATS 011，或與可變區序列具有85%的同源性。歐洲、加拿大、中國、以色列、印度和日本也批准了類似的索賠。這一系列的專利預計將於2026年到期，不會進行任何專利期調整或延長。此外，我們擁有一項覆蓋O6血清型的美國專利銅綠假單胞菌LPS命名為“針對IATS O6銅綠假單胞菌血清內毒素的人源性單抗”。這項已頒發的美國專利預計將於2026年到期，不會對專利期進行任何調整或延長。

AR-201:抗呼吸道合胞病毒單抗

我們的AR-201專利包括兩項美國專利，以及在加拿大、中國、歐洲和印度正在申請的名為“針對呼吸道合胞病毒(RSV)F蛋白的人類單抗”的專利申請。美國專利中的權利要求涉及針對RSV F蛋白區域的特異性抗體、產生某些抗體的方法以及用這種抗體治療或預防RSV感染的方法。美國的專利預計將於2034年到期，如果授予，目前懸而未決的專利申請預計將於2035年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

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與產品特定專利相輔相成的是與藥品加工和配方技術相關的組合，該組合包括五個專利家族，其中一個獲得了許可。專利家族由9項國家專利和配方和遞送技術專利申請組成。已發佈的專利預計將在2022年至2030年之間到期，未決的專利申請預計將在2022年至2037年之間到期，不會進行任何專利期限調整或延長。專利中的權利要求涉及藥物的配方、穩定性和交付。

我們還在積極尋求在美國和外國專利管轄區為其他臨牀前候選產品和使用方法申請更多專利，包括其他傳染病候選產品。此外，只要我們認為對我們未來開發和/或收購的任何產品或候選產品和相關技術有足夠的益處，我們就會尋求專利保護。

像我們這樣的生物技術公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，在專利頒發之前，專利申請中要求的覆蓋範圍可以大大減少。因此，我們不知道我們正在開發的候選產品是否會獲得專利保護，或者如果專利被頒發，它們是否會提供重要的專有保護，或者會被質疑、規避、無效或被發現不可執行。由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密18個月，而且科學或專利文獻中發現的公佈往往落後於實際發現，我們不能確定未決專利申請所涵蓋的發明優先或提交日期。此外，我們可能不得不參與撥款後程序、幹預程序或第三方單方面或各方間在美國專利商標局的複審程序中，或在外國專利局的反對程序中，任何一項都可能導致我們的鉅額成本，即使最終結果對我們有利。不能保證專利一旦發佈，就會被有管轄權的法院認定為有效和可強制執行。不利的結果可能會使我們對第三方承擔重大責任，需要從第三方獲得有爭議的權利許可，或者要求我們停止使用特定的化合物或技術。在審慎的程度上，我們打算對我們認為侵犯了我們的一項或多項專利或其他知識產權的第三方提起訴訟。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利被最終放棄，而不是另一項專利，則可以縮短專利期限。我們目前的一些專利受益於專利期限調整，我們未來將發佈的一些專利可能受益於專利期限調整。

涵蓋FDA批准的產品的專利期限也有資格獲得專利期限延長，這允許恢復專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與產品接受監管審查的時間長短有關。專利期限延長不得超過自產品批准之日起的14年，並且只能延長一項適用於經批准產品的專利。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的產品的專利的期限。未來，如果我們的候選產品獲得FDA的批准，我們預計將申請這些產品的專利延長期限。

為了保護我們已頒發的任何專利和專有信息的權利，我們可能需要對侵權的第三方提起訴訟，或者利用法院或參加聽證會來確定這些專利或其他專有權利的範圍和有效性。這種類型的訴訟程序往往代價高昂，對我們來説可能非常耗時，而且不能保證決策當局會做出有利於我們的裁決。不利的決定可能允許第三方在不向我們支付許可費的情況下使用我們的技術，或者可能迫使我們許可所需的技術，以避免侵犯第三方專利和專有權。這樣的決定甚至可能導致我們的專利無效或範圍受到限制，或與我們的專利或未決專利申請相關的權利被沒收。

我們還依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。不能保證其他人不會獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露此類技術，也不能保證我們可以有意義地保護我們的商業祕密。然而，我們相信，開發技術創新所需的大量成本和資源將有助於我們保護我們產品的競爭優勢。

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我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在開始與我們建立僱傭或諮詢或合作關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，個人構思的所有發明都將是我們的專有財產。然而，不能保證在未經授權使用或披露商業祕密的情況下，這些協議將為我們的商業祕密提供有意義的保護或足夠的補救措施。

特許協議-

大學許可協議

麻省理工學院和哈佛大學博德學院— 非排他性製造許可協議

我們於2021年與美國麻省理工學院和哈佛大學簽訂了一項非獨家制造許可協議，以製造和製造CRISPR改良細胞系、CRISPR改良動物和CRISPR改良植物。這些許可權允許非獨家使用CRISPR技術來創造和提高蛋白質和單抗生產細胞系的產量，這是LPEX的核心組件之一^TMMAB發現和製造生產技術。

根據這項協議，我們有義務向遠大研究所支付25,000美元的發放費，2022年每年50,000美元的許可證維護費，以及2023年及以後每年100,000美元的費用。此外，我們有義務支付客户為製造、銷售或轉讓CRISPR修飾細胞系、CRISPR修飾動物和CRISPR修飾植物或最終產品而從客户那裏收到的所有服務收入的個位數百分比的特許權使用費，以及對使用CRISPR修飾細胞系、CRISPR修飾動物和CRISPR修飾植物的任何商業化產品的最終產品淨銷售額支付的一小部分特許權使用費(零點幾個百分點)。許可協議的有效期持續到所有專利和提交的專利申請，包括在許可的遠大研究所專利中，都已到期或被放棄。

阿拉巴馬大學伯明翰分校研究基金會-獨家專利許可協議

我們與阿拉巴馬大學伯明翰分校研究基金會(UABRF)簽署了一項關於AR-712單抗計劃的獨家許可協議，該協議是我們於2020年簽訂的。這項協議授予了我們獨家的、可支付使用費的知識產權許可，名稱為針對SARS-CoV-02/新冠肺炎的人中和抗體。該協議在2021年進行了修訂，包括AR-703單抗計劃，這是UABRF的知識產權，題為人抗SARS-CoV-2刺突2結構域及其用途的人中和抗體，以及人抗SARS-CoV-2的單抗及其用途。UABRF和德克薩斯生物醫學研究所共同擁有知識產權的所有權利、所有權和利益。UABRF許可協議還授予我們對技術進行再許可的權利。UABRF保留將此類專利權用於學術和研究目的的不可轉讓權利，也保留對美國政府某些原有權利的不可轉讓權利。

根據UABRF協議，潛在的開發和商業化里程碑付款總額高達約550萬美元。截至2021年12月31日，沒有達到或累積任何里程碑。我們還有義務為我們和我們的分許可人銷售的任何商業化許可產品或過程的淨銷售額支付UABRF個位數百分比版税，從2027年開始每年的最低金額。我們有義務就許可協議期限內收到的非特許權使用費收入支付UABRF兩位數百分比的特許權使用費，對於協議中定義的組合產品的非特許權使用費收入，我們的付款將減少一半。我們負責所有的專利保護費用。

許可協議的期限持續到所有專利和提交的專利申請(包括在許可的UABRF專利中)到期或被放棄，或者直到協議提前終止。我們可以在不少於九十(90)天前向UABRF發出書面通知來終止許可協議。UABRF有權在我們未治癒的實質性違反協議規定的義務時立即終止許可協議。

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芝加哥大學-獨家許可協議

我們與芝加哥大學(UChicago)簽署了AR-301候選產品的獨家許可協議，該協議是我們於2018年簽訂的。這項獨家許可協議取代了我們與UChicago之間於2017年簽訂的共同獨家許可協議。UChicago協議向我們授予了全球獨家的、承擔使用費的許可，根據UChicago在某些許可專利方法上的權利，該許可產生於名為“疫苗保護，防止金黃色葡萄球菌肺炎“關於Juliane Bubeck Wardenburg教授和Loaf Schnewind教授的工作。UChicago協議還授予我們再許可的權利。根據獨家許可協議和聯合許可協議的條款，我們向UChicago支付了總計150,000美元的排他性付款。

我們還有義務為授權產品的淨銷售額向UChicago支付較低的個位數百分比版税，除了某些其他里程碑和其他付款外，銷售開始後每年需要的最低版税，以及涵蓋此類產品的最後一項到期專利到期時結束。根據UChicago協議，里程碑式的付款總額可能高達160萬美元。

該協議規定，我們有義務進行進一步的研究和開發，並有義務利用合理的努力將UChicago許可的專利權作為許可產品進行商業化。

協議期限持續到最後一個到期的專利到期(預計在2031年)，或者直到協議提前終止。我們可以提前90天書面通知終止協議。此外，如果發生以下任何情況，UChicago將有權終止協議：

布里格姆婦女醫院公司-獨家專利許可協議

我們與布里格姆婦女醫院公司(BWH)簽署了一項獨家許可協議，BWH是我們在2010年簽訂的AR-105候選產品的非營利性公司。該協議授予我們在ITS和貝絲以色列女執事醫療中心(BIDMC)下的獨家、承擔版税的許可，即與特定結合肽有關的方法和組合物的權利銅綠假單胞菌生產、使用和銷售全球範圍內此類專利權涵蓋的治療人類假單胞菌感染的產品和工藝。BWH協議還授予我們再許可的權利。BWH和BIDMC保留將此類專利權用於學術和研究目的以及美國政府某些原有權利的不可轉讓權利。我們在簽署BWH協議的一年內向BWH支付了141,600美元。

我們有義務為我們和我們的分許可人銷售的任何商業化許可產品或流程的淨銷售額支付BWH較低的個位數百分比版税，銷售開始後每年要求的最低版税，以及某些其他里程碑和其他付款。我們有責任以我們自己的成本和費用，勤奮地起訴和維護被許可的專利權。BWH協議下的里程碑付款總額可能高達860,000美元。

該協議規定，我們有義務進行進一步的研究和開發，並有義務利用合理的努力，直接或通過再被許可人將許可的BWH專利權作為許可的產品或工藝進行商業化。

協議的有效期持續到所有專利和已提交的專利申請(包括在許可的BWH專利中)已經到期(預計在2025年)或被放棄，或者直到協議提前終止。我們可以終止

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目錄

事先書面通知BWH的協議。我們有權在90天內發出書面通知後終止協議。此外，BWH協議將在下列任何情況下終止：

愛荷華大學研究基金會-獨家專利許可協議

我們與愛荷華大學研究基金會(UIRF)簽署了一項關於我們的AR-501候選產品的獨家許可協議，該協議是我們在2010年簽訂的。授予我們的協議是獨家的、有版税負擔的許可，根據其與治療感染的含鎵化合物相關的方法的權利，我們可以在全球範圍內製造、使用和銷售此類專利權涵蓋的產品。UIRF協議還授予我們再許可的權利。UIRF保留了授予將此類專利權用於學術和研究目的的權利和能力，以及授予美國政府某些先前存在的權利，包括美國退伍軍人事務部的權利。我們向UIRF支付了與簽訂UIRF協議有關的25,000美元。

我們還有義務為我們和我們的分許可人銷售任何商業化許可產品或流程的淨銷售額支付UIRF較低的個位數百分比版税，以及某些其他里程碑和其他付款。根據UIRF協議，里程碑付款總額可能高達712,500美元。我們負責勤奮地起訴和維護獲得許可的UIRF專利權，並承擔我們自己的費用和費用。

UIRF協議規定，我們有義務進行進一步的研究和開發，並有義務利用合理的努力，直接或通過分被許可人將UIRF許可的專利權作為許可產品或工藝進行商業化。

協議期限持續到最後一個到期的專利到期(預計在2034年)，或者直到協議提前終止。我們可以提前90天書面通知UIRF終止協議。任何一方都有權因另一方實質上違反協議規定的義務而終止協議。

此外，UIRF協議將在下列任何情況下終止：

楊百翰大學-獨家專利許可協議

我們與楊百翰大學(BYU)簽訂了獨家許可協議。根據該協議，我們獲得了楊百翰大學在生物製劑穩定化方面的獨家許可，該許可涉及與人類疫苗相關的方法，使我們能夠在全球範圍內製造、使用和銷售此類專利權所涵蓋的產品。該協議還授予我們再許可的權利。楊百翰大學和耶穌基督後期聖徒教會和教會教育系統保留了將此類專利權用於學術和教會目的以及以折扣價購買使用此類專利權的產品的權利和能力。

我們還有義務向BYU支付BYU協議中定義的調整後總銷售額的較低個位數百分比版税，以及某些其他付款。根據比亞迪協議，里程碑式的付款總額可能高達40萬美元。

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目錄

楊百翰大學負責勤勉地起訴和維護獲得許可的楊百翰大學專利權，我們將向他們報銷三分之一的費用。

該協議規定，我們有義務進行進一步的研究和開發，並有義務利用合理的努力，直接或通過再被許可人將被許可的比亞迪專利權作為被許可的產品或工藝進行商業化。

比亞迪協議的有效期持續到最後一個到期的專利到期(預計在2022年)，或直到協議提前終止。如事先書面通知比亞迪大學，我們可以終止協議。任何一方都有權因另一方實質上違反協議規定的義務而終止協議。此外，在下列任何情況下，比亞迪協議將終止：

囊性纖維化基金會協議

2016年12月，根據我們與囊性纖維化基金會之間的一項書面協議，我們從囊性纖維化基金會獲得了高達290萬美元的獎勵，用於推進利用吸入檸檬酸鎵抗感染藥物的潛在藥物的研究。2018年11月26日，根據信件協議的一項修正案，囊性纖維化基金會將潛在的獎勵增加到最高約750萬美元。根據獲獎協議，囊性纖維化基金會將在達到某些里程碑時向我們支付款項。獎勵協議還包含一項條款，根據該條款，如果我們在開發利用吸入檸檬酸鎵抗感染藥物的潛在藥物上的支出少於我們根據本獎勵協議實際收到的費用，我們將被要求將超出的獎勵部分退還給囊性纖維化基金會。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們沒有記錄與這筆超額金額相關的負債。

如果開發工作取得成功，並且我們將這些相關開發工作中的藥物商業化，我們可能需要向囊性纖維化基金會一次性支付相當於獎勵金額九倍的金額。這筆款項應每年不超過五次分期付款。

如果我們在第一次商業銷售之前將現場產品的權利許可給第三方、銷售產品或完成控制權變更交易，我們將向囊性纖維化基金會支付相當於我們及其股東就此類處置收到的金額的15%(15%)的金額，最高為從囊性纖維化基金會收到的實際獎勵金額的9倍。

如果在我們首次將相關開發工作中的藥物商業化之前的任何時間，由於我們控制範圍內的事件而導致的開發工作延遲超過一百八十(180)天，囊性纖維化基金會可能會向我們提供中斷通知。然後，我們有三十(30)天的時間對通知做出迴應。如果我們在三十(30)天內沒有回覆，中斷許可證將生效。囊性纖維化基金會的中斷許可是根據開發計劃獲得的獨家全球許可，允許其在該領域製造、已經制造、許可、使用、銷售、提供銷售和支持該產品，幷包括雙方的財務條件。

截至2021年12月31日，這些事件都沒有發生。

衞生和路徑疫苗解決方案中的適當技術計劃

我們向全球非營利性組織健康適當技術計劃(PATH)和PATH疫苗解決方案授予了非獨家許可證，並有權再授權將製劑與麻疹、輪狀病毒、減毒活流感、肺炎球菌和腸道疫苗一起使用，僅在發展中國家銷售。

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目錄

我們還同意以比發展中國家私營部門購買者更優惠的價格向發展中國家的公共部門購買者提供輪狀病毒疫苗，在發展中國家，輪狀病毒疫苗是利用使能配方技術提供出售的。

企業發牌安排

醫療免疫有限公司-許可協議

於2021年7月，本公司簽署了一份於2021年7月12日生效的許可協議，並於2021年8月9日與MedImmune Limited(“MedImmune”)簽訂許可協議修訂(統稱“MedImmune許可協議”)，據此MedImmune授予本公司開發和商業化Suvratoxumab的全球獨家許可，Suvratoxumab是一種針對金黃色葡萄球菌阿爾法毒素的第3階段完全人類單抗(“許可產品”)。作為MedImmune許可協議的代價，該公司向MedImmune發行了884,956股普通股，並將於(I)公司獲得第三方資金的登記直接發行或(Ii)2021年12月31日兩者中較早的一項向MedImmune支付500萬美元現金。截至2021年12月31日，這筆500萬美元的債務尚未償還，但預計將在2022年支付，等待某些文件問題的解決。因此，它已於2021年12月31日被計入公司綜合資產負債表的應計負債，並在截至2021年12月31日的年度綜合經營報表中記為研發費用。公司發行的884,956股普通股的公允價值約為650萬美元(見附註9)，在截至2021年12月31日的年度內，公司在其綜合經營報表中確認為研發費用，並在其綜合資產負債表中確認為股本中的額外實收資本。

作為額外的考慮，該公司將在獲得某些監管部門的批准後，為一種特許產品支付MedImmune里程碑付款，總金額最高可達3000萬美元，與銷售相關的里程碑付款最高可達8500萬美元。沒有發展里程碑付款。MedImmune有權根據總淨銷售額從12.5%到15%的範圍內支付版税，具體取決於淨銷售額。此外，在首次第三階段臨牀研究的任何適應症的中期數據讀數或中期無效性分析交付之前，MedImmune有權就該公司打算轉授的任何商業權利進行優先談判。MedImmune許可協議的期限一直持續到許可協議中定義的最後一個許可產品的最後一個許可使用費期限屆滿為止。

印度血清研究所(通過血清AMR產品)

2019年7月，我們與在荷蘭註冊成立的SIBV公司(SIBV)簽訂了獨家產品和平臺技術許可的期權協議(期權協議)。根據期權協議，SIBV向吾等支付了5,000,000美元的費用。

根據先前的購股權協議，吾等於2019年9月與SIBV的全資附屬公司、總部位於荷蘭的血清AMR產品公司(SAMR)訂立許可、開發及商業化協議(許可協議)，並收到預付現金1,000萬美元(除雙方訂立期權協議時最初收到的500萬美元外)。

根據許可協議，我們向SAMR授予了以下內容：

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目錄

SAMR同意在2021年12月31日之前行使或放棄這一選擇權。然而，為了行使選擇權，SAMR必須首先證明並使我們合理滿意，SAMR有能力生產符合所有FDA和EMA法規要求的有限許可產品的一致性。SAMR承認，IS必須滿足第一個許可產品的預期批准日期的預期時間表，並需要在指定的時間表內完成現成的生產設施，以便有足夠的時間展示產能和一致性，並完成質量協議。截至2021年12月31日，SAMR尚未行使這一選擇權。

此外，在某些情況下，SAMR和我們將同意承諾真誠談判，以擴大許可協議中授予的權利，以包括在期限內在歐盟製造、製造、進口、使用和使用、銷售和銷售某些阿里迪斯產品的獨家許可。我們談判此類權利的義務是以SAMR證明某些里程碑為前提的，包括根據某些資助計劃獲得足夠的財政支持，以支付所有必要的臨牀開發和製造開發成本，條款允許以商業合理的價格分銷阿里迪斯產品，而不會對阿里迪斯產品在任何其他地區的分銷造成實質性阻礙。

根據許可協議，SAMR應作出商業上合理的努力，以獲得所有監管部門的批准，並已被批准商業化和銷售，並將(I)Aridis產品在有限區域內商業化和銷售，(Ii)SAMR產品和AR-201產品在全球區域內商業化和銷售。

除上述預付款外，在實現某些里程碑後，SAMR應向我們支付與許可協議涵蓋的產品相關的最高4,250萬美元的里程碑費用。SAMR還有義務就所有許可產品的淨銷售額向我們支付4%至6%的版税，但在歐盟的Aridis產品除外，如果在晚些時候獲得授權，則需要在這些產品的淨銷售額上支付20%的版税。

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目錄

健達生物科技有限公司

我們是與Kenta Biotech Ltd.(Kenta)簽訂的資產購買協議的一方，Kenta是一家在瑞士蘇黎世州Schlieren註冊的營利性公司。資產購買協議包含一項基於Kenta某些實物資產、合同和技術的全球外發許可或淨銷售的許可安排。根據該協議，我們有義務向Kenta支付固定的購買價格，該價格已在2013至2014年間全額支付，並有義務就我們實際收到的資產外發許可收入或淨銷售收入支付不斷下降的特許權使用費，最高可達5,000萬美元。

該協議還將Kenta的某些實物資產、合同和技術轉讓給我們。實物資產包括Kenta擁有或控制的所有實物資產，包括但不限於細胞系、基因、抗體、診斷分析和相關文件，這些與Kenta用於雜交瘤生成的MabIgX技術平臺及其mAb靶向有關金黃色葡萄球菌, 銅綠假單胞菌, 鮑曼不動桿菌和RSV。該技術包括所有知識產權，包括但不限於專利、專利申請、商標、技術訣竅、商業祕密、監管文件、臨牀試驗、臨牀試驗信息、所有支持文件以及與Kenta用於雜交瘤生成的MabIgX技術平臺及其單抗靶向相關的所有其他相關知識產權金黃色葡萄球菌, 銅綠假單胞菌, A。鮑曼尼和RSV。這些合同包括Kenta締結的與資產有關的合同和協議(包括合同下的所有權利和義務)，無論是口頭的還是書面的。這些合同主要與正在進行的AR-301臨牀試驗有關。

蓋瑟斯堡緊急產品開發公司。

我們與艾默生產品開發蓋瑟斯堡公司(艾默生)簽訂了一項許可協議，該協議是我們在2010年簽訂的。我們授予Emerent獨家、永久、有版税的許可，允許其使用我們的某些專利和相關技術來預防或治療由生物防禦病原體引起的感染或疾病。我們還授予了使用我們的某些專利和相關技術來預防或治療兔熱病和病毒性出血熱適應症的非獨家、有版税的許可。獨家和非獨家許可都使艾默生有機會在世界上所有國家和地區使用《艾默生協議》中規定的特許產品。目前還沒有使用這項技術的商業化利用許可產品。

Emerent有義務向我們支付他們和他們的再被許可人銷售任何商業化許可產品的淨銷售額的較低個位數百分比的版税，以及某些其他付款。根據《緊急情況協議》，我們有權獲得的里程碑付款總額可能高達280萬美元。

緊急協議的有效期持續到所有特許權使用費義務到期或協議提前終止。緊急情況下，可提前60天書面通知終止協議。此外，如果雙方都同意終止本協議，《緊急協議》即告終止。

合資企業

與深圳海普力克藥業集團有限公司合資。

吾等與本公司關聯方及主要股東深圳市海普靈藥業集團有限公司訂立經修訂並於2018年8月6日生效的合營合同(合營協議)，據此，吾等成立一家名為深圳市艾美寶生物製藥有限公司(簡稱深圳市艾美寶生物製藥有限公司)的合營公司，以在中國、香港、澳門及臺灣(統稱為本地區)開發、製造、進口及分銷AR-101、AR-301及AR-105。合資企業獲得了中國監管部門的批准，國資委於2018年7月2日成立。

HAPALINK以人民幣(中華人民共和國的官方貨幣)出資相當於720萬美元，並擁有SABC 51%的資本，而吾等根據吾等與SABC之間經修訂及重新簽署的技術許可及合作協議，以(I)100萬美元現金及(Ii)AR-101、AR-301及AR-105的許可出資，吾等擁有SABC資本的49%。此外，Hephalink將為SABC提供臨牀和監管人員服務，以便在該地區進行臨牀和監管審查、申請和備案程序，我們將提供臨牀和監管人員服務，以協助協調在中國的臨牀研究的執行，並與CMC的藥物供應和生產規劃人員服務進行協調。

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目錄

Hepalink有責任就SABC的未來融資向SABC額外投資1,080萬美元，前提是(I)該等融資不早於2019年1月1日發生，(Ii)首項全球AR-301第三階段臨牀研究的頂級臨牀結果可用，(Iii)中國食品藥品監督管理局批准在中國進行第三期臨牀試驗，(Iv)我們沒有違反經修訂和重新簽署的技術許可與合作協議，以及(V)SABC董事會已批准該等融資。如果這些里程碑式的事件發生，並且海普力克向SABC提供額外資本，我們在SABC的49%股權將按比例減少。雙方同意，我們將獲得與AR-301第三階段臨牀研究的臨牀藥物供應和AR-105臨牀研究的臨牀藥物供應相關的某些法律和合同製造費用的補償。

國資委董事會由五名董事組成，其中海普力克任命三名成員，我們任命兩名成員。每一屆董事的任期為四年。SABC董事會一致通過了SABC首席執行官和首席財務官的任命。國資委的任期為自成立之日起20年。

在以下情況下，合營協議將終止，SABC將被解散：

政府監管

我們經營的行業受到高度監管，受到聯邦、州、地方和外國的嚴格監管。我們現在和未來的業務一直並將繼續受到各種法律的制約，其中包括聯邦食品、藥物和化粧品法案或FDC法案和公共衞生服務法案等。

FDC法案和其他聯邦和州法規管理我們產品的測試、製造、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷。由於這些法律法規，產品開發和產品審批流程非常昂貴和耗時。

FDA審批流程

在美國，包括生物製品在內的藥品受到FDA的廣泛監管。FDC法案和其他聯邦和州法規管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣以及進出口。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的新藥申請或NDA，或生物許可證申請，或BLAS、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

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目錄

在美國，藥品開發通常包括臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交IND(在臨牀試驗開始之前必須生效)，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定藥物或生物的安全性和有效性，以獲得FDA的批准。滿足FDA上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括實驗室評估和動物試驗，以評估該產品的特性和潛在的藥理和毒性。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。

在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內沒有反對IND，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。

臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，給健康的志願者或患者服用研究藥物。臨牀試驗必須符合聯邦法規和良好臨牀實踐或GCP，以及詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗方案和患者在臨牀試驗中的知情同意信息也必須提交給機構審查委員會或IRB批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。

支持NDA或BLAS的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，將研究候選藥物最初引入健康的人體受試者或患者，對研究藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定研究藥物對特定一個或多個適應症的有效性、劑量耐受性和最佳劑量，並確定常見的不良反應和安全風險。對於肺炎等嚴重或危及生命的疾病的候選產品，最初的人體測試通常是在患者身上進行的，而不是在健康的志願者身上。

如果一種研究藥物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段臨牀試驗，以獲得更多關於更多患者的臨牀療效和安全性的信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估研究藥物的總體效益-風險關係，併為其標籤提供足夠的信息。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份NDA，或者，如果是生物的，則準備一份BLA，並提交給FDA。在美國開始銷售該產品之前，需要FDA批准該產品的營銷申請。營銷申請必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。

FDA在收到NDA或BLA後有60天的時間來決定是否接受申請備案，這是基於該機構確定申請足夠完整，可以進行實質性審查的門檻。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在審查營銷申請時的某些績效目標。大多數非優先藥品的此類申請都會在10個月內進行審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮在審查期間提交的新信息或關於提交中已提供的信息的澄清。FDA還可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請。FDA不受諮詢機構的建議的約束

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目錄

委員會，但它通常遵循這樣的建議。在批准上市申請之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

此外，FDA將檢查生產藥品的一個或多個設施。FDA將不會批准NDA，或在生物情況下，批准BLA，除非符合cGMPs令人滿意，並且營銷申請包含提供大量證據的數據，證明該產品在所研究的適應症中是安全有效的。生物製品製造商還必須遵守FDA的一般生物製品標準。

FDA對NDA或BLA和製造設施進行評估後，會出具批准信或完整的回覆信。一封完整的回覆信概述了提交中的不足之處，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處在重新提交的營銷申請中得到解決，FDA將重新啟動審查。如果FDA對這些缺陷已經解決感到滿意，該機構將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。FDA發佈完整的回覆信並不少見，因為它認為藥物產品不夠安全或不夠有效，或者因為它不相信提交的數據是可靠或決定性的。

批准書授權該藥品的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。作為批准上市申請的條件之一，FDA可能要求在批准後進行大量的測試和監督，以監控藥物產品的安全性或有效性，並可能施加其他條件，包括標籤限制，這些條件可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生實質性影響。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。

美國的《孤兒毒品法》

《孤兒藥物法》為製造商提供激勵措施，鼓勵他們開發和銷售治療罕見疾病和疾病的藥物，這些藥物在申請指定孤兒藥物時，在美國影響不到20萬人。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得FDA對其具有孤兒藥物稱號的疾病的第一次批准，則該批准的持有者有權在美國享有該產品七年的獨家營銷期，除非在非常有限的情況下。例如，FDA認為在臨牀上優於或不同於另一種已批准的孤兒藥物的藥物，即使是相同的適應症，也可能在七年的獨家營銷期內在美國獲得批准。此外，孤兒藥物的獨家持有者應確保有足夠數量的孤兒藥物可供使用，以滿足患者的需求。如果做不到這一點，可能會導致該藥物的市場獨家經營權被撤銷。

QIDP認證授予人類使用的抗菌或抗真菌候選產品，這些產品旨在治療由某些細菌或真菌病原體引起的嚴重或危及生命的感染，這些病原體被認為是對公共健康的特別威脅。QIDP指定的產品有五年的市場獨佔權延期，並在提交產品審批的第一個申請中獲得優先審查。

歐盟中的孤兒稱號和排他性

在歐盟被授權為“孤兒藥品”的產品有權享受某些排他性福利。根據1999年12月16日關於孤兒醫藥產品的歐洲議會和理事會第141/2000號條例第3條，在以下情況下，醫藥產品可被指定為孤兒醫藥產品：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)當提出申請時，這種疾病在歐洲聯盟內的影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒醫藥產品地位的激勵，該產品將不會在歐洲聯盟產生足夠的回報以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。

在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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目錄

在歐盟授權為孤兒藥品的產品有權享有10年的市場排他性。如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年的市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，在相同治療適應症的10年市場獨佔期內，可隨時向類似產品授予營銷授權：

其他監管要求

一旦NDA或BLA獲得批准，產品將受到某些審批後要求的約束。例如，FDA密切監管治療產品的批准後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。

生物製品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。對批准申請中確立的一些條件進行更改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA補充劑，然後才能實施更改。針對新適應症的BLA補充劑通常需要類似於原始申請中的臨牀數據，FDA在審查BLA補充劑時使用的程序和行動與審查BLAS時相同。我們不能確定FDA或任何其他監管機構是否會及時批准我們的任何其他適應症候選產品或任何其他適應症候選產品(如果有的話)。

FDA批准BLA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、風險評估和緩解策略，以及監督以監控批准產品的影響，或對可能限制該產品分銷或使用的批准條件施加條件。此外，質量控制以及產品製造、包裝和標籤程序在獲得批准後必須繼續符合cGMP。製造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在初始營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。

配套診斷審查和批准

我們的一些候選產品目前可能依賴於使用配套的微生物診斷測試來選擇感染了金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌細菌，在未來，我們可能會使用其他生物標誌物作為我們其他候選產品的配套診斷測試。要批准我們的候選產品，可能需要FDA批准上市前批准申請或PMA，以用於我們的mAb候選產品的可重複性、經驗證的診斷測試。

PMA過程昂貴、漫長且不確定，儘管目前沒有計劃在為我們的候選產品開發和審查BLA的同時進行PMA微生物測試審查。PMA批准的接收和時間可能會對我們候選產品的商業批准的接收和時間產生重大影響。人類診斷產品受到普遍和持續的監管義務的約束，包括提交醫療器械報告，遵守質量體系法規，記錄保存和產品標籤，由FDA和類似的州當局執行。

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目錄

美國《反海外腐敗法》

我們所受的美國《反海外腐敗法》禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

聯邦和州欺詐和濫用法律

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的候選藥物和生物製品方面發揮着主要作用。除了FDA對藥品營銷的限制外，藥品製造商還直接或間接地通過客户受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的影響，這些法律和法規可能會影響藥品製造商營銷、銷售和分銷藥品和生物產品的業務或財務安排和關係。這些法律包括但不限於：

聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或任何其他聯邦資助的醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何醫療項目或服務。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。儘管有一些法定例外和監管安全港保護某些常見活動不受起訴，但例外和安全港的範圍很窄，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。

聯邦虛假索賠和民事金錢懲罰法律，包括《聯邦虛假索賠法》，施加了重大處罰，可由普通公民通過民事訴訟強制執行，禁止任何個人或實體故意提出或導致提交虛假、虛構或欺詐性的向聯邦政府付款的索賠，或故意對虛假或欺詐性索賠作出、使用或導致作出虛假陳述或記錄材料，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，根據聯邦虛假申報法，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。由於2009年聯邦欺詐執法和追回法案的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。此外，根據《虛假索賠法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也可能被追究責任。向聯邦政府提出或提出虛假、虛構或欺詐性索賠也可能提起刑事訴訟。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户會為該產品向聯邦計劃開具賬單。其他公司也被起訴，因為該公司營銷該產品用於未經批准的、因此不可報銷的用途，從而導致提交虛假聲明。

1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，除其他外，對執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃施加刑事責任，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，並制定聯邦刑法，禁止故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性的陳述或陳述，或作出或使用任何虛假的書面或文件，以包含任何與交付、交付、虛構或欺詐性陳述或條目有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述或條目或付款、福利、項目或服務。

HIPAA，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》及其實施條例修訂，對隱私、安全、傳輸和向受法律約束的實體報告個人可識別的健康信息提出了某些要求，如健康計劃、醫療保健信息交換所和為其提供涉及個人可識別健康信息的服務的某些醫療保健提供者及其各自的業務夥伴。HITECH還設立了新的民事罰款等級，修改了HIPAA，直接進行民事和刑事處罰

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適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向美國聯邦法院提起損害賠償民事訴訟或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

聯邦醫生支付透明度要求，有時被稱為“醫生支付陽光法案”，及其實施條例，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商，在聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)下，每年向美國衞生與公眾服務部(HHS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

州和外國法律等同於上述每一項聯邦法律，如反回扣和虛假索賠法律，可能施加類似或更具禁止性的限制，並可能適用於由包括私營保險公司在內的非政府第三方付款人報銷的項目或服務。

要求製藥公司實施合規計劃，遵守制藥業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或跟蹤和報告向醫生和其他醫療保健提供者提供的禮物、補償和其他報酬的州法律，要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及在某些情況下管理健康信息或個人身份信息的隱私和安全的其他聯邦、州和外國法律，包括管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的州健康信息隱私和數據泄露通知法。其中許多問題在很大程度上是不同的，而且往往沒有得到HIPAA的先發制人，因此需要額外的遵約努力。

由於這些法律的廣度和安全港的狹窄，一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規是昂貴和耗時的。如果發現業務運營違反了上述任何法律或任何其他適用的政府法規，製藥商可能會受到懲罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告義務和監督(如果受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及縮減或重組運營，任何這些都可能對製藥商的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

醫療改革措施可能會對我們的業務產生不利影響

在美國和其他司法管轄區，已經並將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管改革以及擬議的改革，這些改革可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本。2010年，PPACA頒佈，其中包括顯著改變政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式的措施。在《患者保護和平價醫療法案》(PPACA)中，對製藥和生物技術行業最重要的條款如下：

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PPACA的一些條款尚未實施，PPACA的某些方面存在法律和政治挑戰。在特朗普總統執政期間，他簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆PPACA規定的某些要求。與此同時，國會已經考慮了廢除或廢除並取代全部或部分PPACA的立法。雖然國會尚未通過廢除立法，但2017年的減税和就業法案(TCJA)包括一項條款，從2019年1月1日起廢除PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。國會可能會考慮其他立法，以廢除或取代PPACA的內容。

關於PPACA實施的許多細節尚未確定，目前，PPACA對我們業務的全面影響仍不清楚。特別是，PPACA下的生物仿製藥條款對我們的候選產品的適用性存在不確定性。FDA已經發布了幾份指導文件，並撤回了其他文件，但尚未通過關於生物仿製藥的實施條例。在過去的幾年裏，已經批准了一些生物相似的申請。我們不確定我們的任何產品是否會獲得12年的生物製品市場獨家經營權。最終頒佈和實施的法規可能會對我們開展業務的方式產生相當大的影響，並可能要求我們改變目前的戰略。生物相似是一種生物產品，它與批准的藥物高度相似，儘管臨牀上沒有活性成分的微小差異，而且就產品的安全性、純度和效力而言，生物產品和批准的藥物之間沒有臨牀上有意義的差異。

個別州在通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規方面變得越來越積極，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，以及鼓勵從其他國家進口和批量採購。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害製藥製造商的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療保健當局和

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個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對某些產品的最終需求或對產品定價造成壓力，這可能會對製藥製造商的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

此外，鑑於聯邦和州政府最近旨在降低醫療總成本的舉措，國會和州立法機構可能會繼續關注醫療改革、處方藥和生物製品的成本以及醫療保險和醫療補助計劃的改革。雖然我們無法預測任何此類立法的全部結果，但它可能會導致藥品和生物製品報銷減少，這可能會進一步加劇整個行業降低處方藥價格的壓力。這可能會損害我們創造收入的能力。從外國進口或再進口藥品到美國的數量增加，可能會對我們為產品定價的能力造成競爭壓力，進而可能對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生不利影響。我們可能會選擇不在外國司法管轄區尋求批准或營銷我們的產品，以將再次進口的風險降至最低，這也可能減少我們從產品銷售中獲得的收入。也有可能通過其他具有類似效果的立法建議。

此外，監管當局對證明安全性和有效性所需的數據和結果的評估可能會隨着時間的推移而變化，並可能受到許多因素的影響，例如出現新的信息，包括關於其他產品的信息、不斷變化的政策和機構資金、人員配置和領導能力。我們不能確定未來監管環境的變化對我們的業務前景是有利還是不利。例如，FDA對上市批准申請的平均審查時間可能會受到各種因素的影響，包括預算和資金水平以及法律、法規和政策的變化。

歐盟的監管

在美國以外，生物製品也受到廣泛的監管。例如，在歐盟，有一個集中的審批程序，授權在歐盟所有國家銷售產品，包括歐洲大多數主要國家。如果不使用這一程序，歐盟一個國家的批准可以通過兩個簡化的申請程序在歐盟另一個國家獲得批准，即相互承認程序或分散程序，這兩種程序都依賴於相互承認的原則。在通過任何歐洲註冊程序獲得監管批准後，大多數國家還需要獲得定價和報銷批准。

其他規例

我們還受到許多聯邦、州和地方法律的約束，這些法律涉及安全工作條件、製造實踐、環境保護、火災危險控制以及危險或潛在危險物質和生物材料的處置。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。

報銷

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，可能需要向付款人提供支持藥物或生物製品使用的科學、臨牀和成本效益數據。對於新批准的產品，在獲得此類保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着產品在所有情況下都會得到支付，或支付的費率包括運營成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。第三方付款人在設置他們自己的報銷政策時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和報銷確定之外，也有他們自己的方法和審批流程。很難預測第三方付款人將在新藥和生物製品候選的保險和補償方面做出什麼決定。無能為力

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迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得任何批准的產品的保險和足夠的報銷率，可能會對製藥商的經營業績、籌集產品商業化所需資金的能力和整體財務狀況產生實質性的不利影響。

報銷可能會影響任何獲得上市批准的產品的需求和/或價格。即使第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。為治療自己的病情而服用處方藥的患者及其開處方的醫生，通常依賴第三方付款人來報銷與這些藥物相關的全部或部分費用。患者不太可能使用產品，除非提供保險，並且補償足以支付產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋面和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。

美國政府、州立法機構和外國政府實體對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和覆蓋範圍以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取政府控制和措施以及收緊限制性政策，可能會將我們的產品排除在保險範圍之外或限制我們的產品，並限制對藥品的支付。

此外，預計第三方付款人和政府當局對美國管理性醫療保健和成本控制措施的日益重視將繼續下去，並對藥品定價和覆蓋範圍施加進一步壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使獲得監管部門批准的一個或多個藥品獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。

員工

截至2021年12月31日，我們有34名員工，並根據需要聘請了幾名顧問來支持我們的運營，而截至2020年12月31日，我們的員工為33人。我們的員工都不在集體談判協議的覆蓋範圍內。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的公司信息

我們於2003年4月24日在加利福尼亞州以“阿里迪斯有限責任公司”的名義成立，是一家有限責任公司。2004年8月30日，我們更名為“阿里迪斯製藥有限責任公司”。2014年5月21日，我們轉變為特拉華州的一家公司，名為“Aridis PharmPharmticals，Inc.”我們的財政年度將於12月31日結束。我們的主要執行辦公室位於加州洛斯加託斯B棟大學大道983號，郵編：95032。我們的電話號碼是(408)385-1742。我們的網站地址是Www.aridispharma.com。本年度報告不包含本公司網站上包含的信息或可通過本網站獲取的信息。

我們擁有本招股説明書中使用的多個商標的專有權，這些商標對我們的業務非常重要。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標和商品名稱不含^®和商標符號，但這種提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。本招股説明書中出現的所有其他商標、商號和服務標誌均為其各自所有者的財產。

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第1A項。風險因素

您應仔細考慮下列風險，以及一般經濟和商業風險以及本10-K表格年度報告中的其他信息。下列任何事件或情況或其他不利事件的發生，可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響，並可能導致我們普通股的交易價格下跌。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險或不確定性也可能損害我們的業務。

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投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定是否投資本公司普通股之前，除本招股説明書中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下風險因素，包括我們的綜合財務報表和相關附註。以下風險因素描述的任何不利發展的發生都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景造成實質性的不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失你的全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。到目前為止，我們還沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來每個時期都出現了虧損。在截至2021年12月31日的一年中，我們報告淨虧損約4220萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.653億美元。

為了成為並保持盈利，我們或我們的合作伙伴必須成功地開發我們的候選產品，獲得監管部門的批准，並製造、營銷和銷售我們或我們的合作伙伴可能獲得監管部門批准的產品。我們或他們可能在這些活動中不會成功，我們可能永遠不會從產品銷售中獲得足以實現盈利的收入。由於與生物製藥產品開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測未來支出的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現或保持盈利。目前，我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入。我們主要通過出售股權證券、根據合作和許可協議預付款項、政府撥款以及資本租賃和設備融資來為我們的業務提供資金。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們支出的增長或收縮速度，以及我們收入的增長水平和速度(如果有的話)。我們實現盈利的能力取決於我們單獨或與他人成功完成我們的產品開發、獲得所需的監管批准、成功製造和營銷我們建議的產品或由他人制造和營銷此類產品並獲得市場認可的能力。我們不能保證是否或何時實現盈利。

我們的綜合財務報表包括一個解釋段落，該段落對我們作為一家持續經營企業繼續經營的能力表示嚴重懷疑，表明我們未來可能無法運營。

主要是由於我們迄今發生的虧損、我們預期的未來持續虧損以及有限的現金餘額，我們在合併財務報表中包括了披露，對我們作為一家持續經營企業繼續經營的能力表示了極大的懷疑。我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力取決於其他因素，包括出售我們普通股的股份或獲得替代融資。

可用現金資源可能不足以滿足我們未來12個月後的營運資金需求。

我們預計在可預見的未來將繼續虧損，並將不得不籌集更多資本來支持我們計劃的運營和實現我們的長期業務目標。因此，除非我們能夠成功籌集更多資本，否則我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業，存在很大的疑問。在我們能夠從運營中產生大量現金之前，包括產品和化驗收入，我們預計將繼續通過發行股權證券或債務的收益，或涉及產品開發、技術許可或合作的交易為我們的運營提供資金。我們不能保證任何足夠數量的資金來源將以優惠的條件向我們提供，如果有的話。如果不能籌集足夠的額外資本，將嚴重影響我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力。我們需要的實際資金數額和投資的時間將由許多因素決定，其中一些因素是我們無法控制的。

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我們未來將需要大量的額外資本。如果沒有額外的資金，我們將不得不推遲、減少或停止運營。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，成本很高。我們候選產品的開發將需要大量額外資金來進行必要的研究、開發和臨牀試驗，以將這些候選產品推向市場，並建立製造、營銷和分銷能力。我們預計，與我們正在進行的活動相關的開發費用將大幅增加，特別是在我們推進臨牀計劃的時候。我們未來的資本需求將取決於許多因素，其中包括：

我們預計，在接下來的幾年裏，我們將繼續產生重大虧損，因為我們將產生費用，以完成我們的候選產品的臨牀試驗計劃，建立商業能力，發展我們的管道，並擴大我們的公司基礎設施。在開發候選產品的任何階段都有延誤或失敗的風險，成功實現我們的目標所需的時間和涉及的成本無法準確預測。實際的藥物研發成本可能大大超過預算金額，這可能迫使我們推遲、縮小或取消我們的一個或多個研發計劃。此外，如果囊性纖維化基金會不繼續提供資金支持，我們可能無法完成與AR-501相關的1/2a期臨牀試驗。此外，如果歐盟委員會的IMI(創新藥物倡議)不繼續提供支持，我們可能無法完成與AR-320有關的3期臨牀試驗。

我們可能永遠無法產生足夠的產品收入來支付我們的開支。在此之前，我們預計將通過公共或私人股本或債務融資、合作關係、許可協議、資本租賃交易或其他可用的融資交易尋求額外資金。然而，不能保證將在以下時間獲得額外融資

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可以接受的條款，如果真的有的話，這樣的融資可能會稀釋現有證券持有人的權益。此外，如果通過與合作者的安排獲得額外資金，這種安排可能要求我們放棄某些我們本來尋求開發或商業化的技術、候選產品或產品的權利。

如果沒有足夠的資金，我們可能被要求推遲、縮小或取消我們的一個或多個研究或開發計劃。如果我們不能在需要時以可接受的條件獲得足夠的融資，將對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

與我們候選產品的臨牀開發和商業化相關的風險

如果我們未能成功完成臨牀試驗，未能獲得監管部門的批准，或未能成功將我們的候選產品商業化，我們的業務將受到損害，我們證券的價值將會下降。

我們必須根據影響一家商業前生物製藥公司的不確定性和複雜性進行評估。我們尚未完成任何候選產品的臨牀開發。我們的四個主要候選產品是AR-301、AR-501和AR-101以及AR-701。我們啟動了AR-301在VAP患者中的3期關鍵試驗，AR-501正處於1/2a期臨牀測試，AR-101已準備好進行2/3期關鍵測試。我們計劃在2022年下半年啟動AR-320的3期臨牀試驗和AR-701的1/2期臨牀試驗。我們不能保證我們為我們的候選產品計劃的臨牀開發將及時完成，或者根本不能保證我們或任何未來的合作伙伴能夠獲得FDA或任何外國監管機構對我們候選產品的批准。

包括FDA在內的監管機構必須批准我們的候選產品，然後才能將其上市或銷售。審批過程漫長，需要大量的資本支出，而且結果還不確定。我們是否有能力獲得任何候選產品的監管批准，除其他事項外，還取決於其他臨牀試驗的完成情況，我們的臨牀試驗是否在安全性問題上表現出統計上的顯著療效而不會超過候選產品的治療效益，以及監管機構是否同意我們未來臨牀試驗的數據足以支持批准我們的任何候選產品。我們當前和未來臨牀試驗的最終結果可能不符合FDA或其他監管機構批准上市候選產品的要求，監管機構可能會以其他方式確定我們的製造工藝或設施不足以支持批准。我們，以及我們目前和未來的潛在合作者，可能需要進行比我們目前預期更多的臨牀試驗。即使我們確實獲得了FDA或其他監管機構的批准，我們或我們的合作者也可能無法成功地將獲得批准的候選產品商業化。如果這些事件中的任何一種發生，我們的業務可能會受到實質性的損害，我們的證券價值將會下降。

我們或我們的合作者可能在完成臨牀試驗方面面臨延遲，並可能根本無法完成。

支持批准我們的任何候選產品上市的申請所需的臨牀試驗尚未完成。我們或我們的合作伙伴當前和未來的臨牀試驗可能會因多種因素而延遲、失敗或終止，這些因素包括但不限於：

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我們估計AR-301第三階段研究是一個90%的功率研究，是基於假設的20%的效果大小。如果實際效果小於20%，達到統計意義的概率將降至90%以下，這可能會對AR-301的審批流程產生負面影響。

此外，我們依靠學術機構、醫療機構、醫生執業機構和CRO來實施、監督或監督涉及我們產品候選產品的臨牀試驗的某些或全部方面。與完全靠我們自己進行監測和監督相比，我們對這些臨牀試驗的時間和其他方面的控制較少。第三方可能不會按照我們的預期時間表或與臨牀試驗方案或適用法規相一致地履行他們對我們的臨牀試驗的責任。我們還可以依賴CRO來執行我們的數據管理和分析。他們可能沒有按照要求或及時或合規地提供這些服務，我們可能要為他們的任何或所有表現失誤或不足承擔法律責任。

如果我們或我們的合作伙伴延遲完成或終止我們候選產品的任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲或取消。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。這些情況中的任何一種都可能損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。

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我們開發新冠肺炎候選療法還處於早期階段，我們可能無法成功開發出有效的療法來及時治療新冠肺炎。

包括美國政府在內的各種政府實體正在提供激勵、贈款和合同，以鼓勵商業組織對新冠肺炎的預防和治療藥物進行更多投資，這可能會增加競爭對手的數量和/或為已知的競爭對手提供優勢。我們知道有相當多的公司、個人和機構致力於開發針對新冠肺炎的治療方法，其中許多公司擁有比我們更多的財政、科學和其他資源，另一方可能在我們之前成功生產出針對新冠肺炎的有效治療方法。針對新冠肺炎的開發項目的快速擴張，也可能導致為生物製藥產品的開發和商業化提供cGMP材料的合同研究機構缺乏製造能力。

我們正在投入資金開發一種治療新冠肺炎的單抗療法，這可能會導致我們的其他開發項目延遲或以其他方式產生負面影響。同樣，承諾用於其他開發項目的資源可能會對我們可用於新冠肺炎治療開發的財務資源產生負面影響。此外，我們的管理和科學團隊為我們的新冠肺炎治療開發做出了實質性的努力。截至本報告日期，我們有34名員工，這可能使我們比擁有更多員工的公司更依賴於我們的個人員工和外部承包商。如果我們不能吸引和留住管理和科學人員，我們可能無法成功地生產、開發和商業化我們的候選治療藥物。

此外，我們可能在新冠肺炎候選藥物的臨牀前試驗中觀察到的任何成功可能都不能預測後期人類臨牀試驗的結果。安全性、有效性和不良事件等因素可能在臨牀試驗中隨時出現，並有可能對我們繼續進行臨牀試驗的能力產生不利影響。其他因素，如新的SARS-CoV-2變異病毒變種的出現，導致mAbs結合或中和的減少或完全喪失，製造挑戰，原材料的可用性，以及全球供應鏈的放緩，可能會推遲或阻止我們的候選治療藥物獲得監管部門的批准，或者如果我們確實獲得了監管部門的批准，也會阻止產品的成功發佈。我們可能不會成功地開發出治療方法，或者另一方可能會成功地生產出更有效的新冠肺炎疫苗或其他療法。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀試驗可能會被推遲或受到其他不利影響。

我們候選產品的臨牀試驗要求我們識別並招募大量正在調查的疾病患者。我們可能無法招募足夠數量的具有所需或所需特徵的患者來及時進行臨牀試驗，如果有的話。患者入選受多種因素影響，包括但不限於：

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新冠肺炎大流行繼續影響全球的臨牀試驗登記。在我們的臨牀試驗中，由於臨牀站點啟動登記的速度，我們經歷了較慢的患者登記速度，未來可能會遇到類似的困難。此外，AR-301和AR-101已被授予治療糖尿病的孤兒藥物名稱銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌在歐盟，這類疾病的患病率相對於總人口較低，可能會使識別患者以進行登記變得更加困難。如果我們難以招募足夠數量或多樣化的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，這兩種情況都會對我們的業務產生不利影響。

我們的候選產品基於一種新技術，這可能會帶來我們可能無法解決的開發問題，可能會推遲或阻止審批的監管問題，或者可能會阻礙我們開發候選產品的人事問題。

我們的候選產品基於我們的單抗技術和基於鎵的抗感染平臺。不能保證未來不會出現與我們的新技術有關的發展問題，這些問題將導致重大延誤或我們將無法解決。

像我們這樣的新產品候選產品的監管審批可能比其他更知名或更廣泛研究的藥品或生物製藥產品候選產品的監管審批成本更高，時間也更長，這是因為我們和監管機構缺乏經驗。我們認為，到目前為止，已有三種單抗獲得美國食品和藥物管理局的批准，另外四種單抗已經獲得了緊急使用授權(用於新冠肺炎治療)。批准的單抗是刺激免疫系統針對病毒感染的Synagis®，與適當抗生素聯合治療吸入性炭疽的Anthim®，以及減少炭疽復發的ZINPLAVA®。艱難梭菌感染。我們平臺的新穎性可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。例如，FDA可能要求進行可能難以或不可能進行的額外研究。

我們候選產品的新穎性還意味着，接受過這類候選產品培訓或具有相關經驗的人較少，這可能會使尋找、聘用和留住有能力的人員變得困難，特別是在研發、商業化和製造崗位上。例如，研究人員可能會使用錯誤版本的候選產品或將研究療法分配給錯誤的治療組，從而可能導致受試者失去數據分析的資格。這些因素可能會導致試驗失敗，原因與我們的候選產品的療效無關。如果我們無法僱傭和留住必要的人員，我們開發和商業化候選產品的速度和成功將受到限制。任何此類活動都會增加我們的成本，並可能推遲或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們不能成功地為我們的候選治療產品開發配套診斷，或者在開發過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現我們候選產品的全部商業潛力。

我們打算使用患者呼吸道樣本的快速診斷測試，將我們的mAb候選產品針對那些我們認為感染了我們的mAb將發揮作用的細菌製劑的患者。然而，目前還沒有商業上可用的AR-101和AR-401配套診斷程序。因此，存在未開發或未提供針對這些產品的配套診斷來支持產品發佈的風險。FDA和美國以外的類似監管機構對伴隨診斷進行監管。配套診斷需要單獨或協調的監管批准，然後才能商業化

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目錄

治療性產品。對適用法規的更改可能會推遲我們的開發計劃，或者推遲或阻止我們的候選產品最終獲得上市批准，否則這些候選產品可能會獲得批准。

FDA在伴隨診斷主題上不斷演變的立場可能會影響我們利用伴隨診斷的臨牀開發計劃。特別是，FDA可能會限制我們使用回溯性數據的能力，否則不同意我們在試驗設計、生物標記物資格、臨牀和分析有效性以及臨牀實用性方面的方法，或者讓我們重複試驗的各個方面或啟動新的試驗。

可以作為伴隨診斷使用的分析方法在商業上是可用的，但在某些情況下，例如用於AR-101，它們還沒有獲得用作伴隨診斷的監管批准。我們在診斷程序開發方面的經驗有限，在開發必要的診斷程序以配合需要配套診斷程序的候選產品方面可能不會成功。

鑑於我們在開發診斷方面的有限經驗，我們預計將部分依賴第三方進行設計和製造。如果我們或我們聘請來協助我們的任何第三方無法為我們的候選產品成功開發需要此類診斷的配套診斷程序，或在執行此操作時遇到延誤，我們候選產品的開發可能會受到不利影響，我們的候選產品可能無法獲得營銷批准，我們可能無法實現任何獲得營銷批准的產品的全部商業潛力。因此，我們的業務可能會受到實質性的損害。

臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的設計或結果。到目前為止，我們的AR-301和AR-101候選產品在HAP和VAP患者的臨牀試驗中產生的關於初始耐受性和臨牀活性的結果不能確保以後的臨牀試驗將顯示類似的結果。雖然我們在探索性分析中觀察到一些臨牀試驗的結果在統計上有顯著改善，但我們看到的許多改善並沒有達到統計學上的顯著意義。統計學意義是一個統計學術語，意味着某種影響不太可能是偶然發生的。為了獲得FDA、歐洲藥品管理局或其他藥品審批機構的批准，候選產品必須在試驗中證明它們對患者疾病的影響具有統計學意義和臨牀意義。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。早期臨牀試驗經常招募與後期試驗中的患者羣體不同的患者羣體，導致後期臨牀試驗的結果與早期臨牀試驗的結果不同。此外，不良事件可能不會出現在早期臨牀試驗中，只有在較大的晚期臨牀試驗中或商業化之後才會出現。生物製藥行業的公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，原因是缺乏療效或不良反應。, 儘管在早期的臨牀試驗中取得了令人滿意的結果。如果後期臨牀試驗不能證明我們候選產品的有效性和安全性，我們將無法將其推向市場，我們的業務將受到實質性損害。

我們可能會為我們現有和未來的候選產品尋求突破性的治療指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們現有和未來的候選產品尋求突破性的治療指定；但是，我們不能向您保證我們的候選產品將符合該指定的標準。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重疾病的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法和生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法，如果在新藥申請提交給FDA時得到臨牀數據的支持，也可能有資格優先審查。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。即使我們獲得突破性治療稱號，也是收到了候選產品的此類稱號

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目錄

與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們不能保證將我們的候選產品指定為合格的傳染病產品，而且在任何情況下，即使被批准，實際上也不會導致更快的開發或監管審查，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

我們可能尋求將我們現有和未來的候選產品指定為QIDP。QIDP是一種抗菌或抗真菌藥物，旨在治療嚴重或危及生命的感染，包括由抗菌或抗真菌耐藥性病原體引起的感染，包括新出現的感染性病原體或某些“合格病原體”。被指定為特定適應症的QIDP的產品也將獲得FDA的優先審查，並有資格獲得快速通道狀態。在FDA指定為QIDP的藥品的NDA批准後，該產品將被授予為期五年的監管排他期，這是該產品有資格獲得的任何其他監管排他期之外的額外期限。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這些稱號，因此即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類稱號或地位，FDA也可以決定不授予它。此外，即使我們確實獲得了這樣的認證，我們也可能不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准，並且不能保證我們的候選產品即使被確定為QIDP，也會獲得FDA的批准。

監管機構可能不會批准我們的候選產品，即使它們在臨牀試驗中達到了安全性和有效性終點。

獲得FDA和類似外國當局批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們與監管機構就我們臨牀開發活動的某些方面進行了討論並獲得了指導。這些討論對監管當局來説並不是具有約束力的承諾。在某些情況下，監管機構可以在我們的臨牀活動過程中或在我們的臨牀試驗完成後修改或撤回先前的指南。監管機構還可以取消全部或部分臨牀試驗的資格，以支持批准潛在的產品用於商業銷售，或以其他方式拒絕批准該產品。在監管機構批准之前，監管機構可以選擇在監管機構審查下從外部專家那裏獲得關於科學問題和/或營銷應用的建議。在美國，這些外部專家是通過FDA的諮詢委員會程序召集的，該委員會將向FDA報告並提出可能與FDA的觀點不同的建議。如果召開諮詢委員會，預計將延長獲得監管批准的時間，如果獲得監管批准的話。

FDA和外國監管機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕上市批准，包括但不限於：

我們的候選產品可能不會獲得批准，即使它們在臨牀試驗中達到了終點。包括FDA在內的監管機構或他們的顧問可能不同意我們的試驗設計以及我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋。監管機構也可以批准比要求的更少或更有限的適應症的候選產品，或者可以

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目錄

批准取決於上市後研究的表現。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管批准。

我們的任何候選產品的任何延遲或未能獲得或保持批准，都可能阻止我們創造收入或實現盈利。

如果我們的臨牀試驗沒有按照監管要求進行，結果是陰性或不確定的，或者試驗設計不好，我們可能被要求暫停、重複或終止我們的臨牀試驗。

臨牀試驗必須根據FDA關於臨牀研究的規定或其他適用的外國政府指南進行，並受FDA、其他外國政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的IRBs/道德委員會的監督。此外，臨牀試驗必須使用根據當前良好製造規範(CGMP)生產的候選產品進行，可能需要大量的測試對象。FDA、其他外國政府機構或我們可能出於各種原因暫停臨牀試驗，包括但不限於：

此外，監管要求和指南可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以反映這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。由於這些和其他因素，我們的候選產品可能需要比我們預期更長的時間才能獲得監管部門的批准，或者我們可能永遠不會獲得任何候選產品的批准，這可能會推遲或終止我們候選產品的商業化，從而減少或消除我們的收入。

促進候選產品開發的快速通道產品指定或其他指定可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經收到了AR-301和AR-101的Fast Track產品稱號，我們可能會為我們當前或未來的其他候選產品尋求Fast Track稱號。FDA有權決定是否接受促進候選產品開發的指定。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合指定標準，FDA也可能不同意。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准上市。此外，FDA可能會在晚些時候決定這些產品不再符合指定條件。

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目錄

我們可能無法在美國和/或歐盟維持我們的AR-101和AR-301候選產品的孤立藥品營銷獨家經營權，並且我們的任何其他候選產品可能無法獲得孤立藥品營銷獨家經營權。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病(人口低於20萬人)的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物，該藥物或生物藥物的定義是發生在美國患者人數少於20萬人或患者人口超過20萬人的情況下，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物或生物藥物的成本。在歐盟，根據EMA孤兒藥物產品委員會的意見，歐盟委員會在以下情況下批准產品的孤兒藥物指定：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒醫藥產品地位的激勵，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。

一般而言，如果具有孤兒藥物稱號的藥物隨後獲得了其具有這種稱號的適應症的第一次上市批准，該藥物有權在一段時間內獲得上市排他期，這使得FDA或歐洲委員會和歐盟成員國的主管當局不能在這段時間內批准同一藥物(或歐洲聯盟的類似醫藥產品)的另一種上市申請，除非在有限的情況下。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，歐盟的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能失去孤兒藥物的排他性。

我們已經在歐盟獲得了AR-101和AR-301候選藥物的孤兒藥物稱號，並在美國獲得了AR-101候選藥物的孤兒藥物稱號。儘管我們可以為其他候選產品申請孤兒藥物稱號，但我們可能會在美國和歐盟進行開發，適用的監管機構可能不會授予我們這種稱號。此外，即使我們可能開發的任何其他候選產品獲得了這樣的地位，這種排他性也可能無法有效地保護候選藥物免受競爭，因為其他藥物，如那些具有不同有效成分或分子結構的藥物，可以被批准用於相同的條件。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐盟，在下列情況下，可在相同的治療適應症的10年市場獨佔期內的任何時間向類似產品授予營銷授權：

任何不能獲得孤立藥物指定或維持這一指定的獨家利益的情況都可能對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響，這取決於我們將受到其他專利和監管獨家保護的程度，並可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們或我們的合作伙伴獲得市場批准的任何候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

我們或我們的合作伙伴獲得市場批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息，

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目錄

報告、設施註冊和產品清單要求、與質量控制、記錄和文件的質量保證和相應維護有關的cGMP要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制，或受批准條件的限制，或包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性。FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品只針對批准的適應症銷售，並根據批准的標籤的規定銷售。FDA對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。如果我們在他們批准的適應症之外銷售我們的產品，我們將受到標籤外營銷的執法行動。

此外，後來發現這些產品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括但不限於：

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持法規遵從性，則獲得的任何營銷批准都可能丟失，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

如果我們或我們的合作者無法遵守外國監管要求或獲得外國監管批准，我們為我們的產品開拓海外市場的能力可能會受到損害。

我們的產品在美國以外的銷售將受到外國監管要求的約束，這些要求涉及臨牀試驗、營銷批准、製造、產品許可、定價和報銷。這些監管要求因國家而異。因此，在美國境外獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，我們可能無法及時或根本無法獲得外國監管機構的批准。FDA的批准並不確保其他國家監管機構的批准，一個外國監管機構的批准並不確保其他國家的監管機構或FDA的批准，外國監管機構可能需要進行額外的測試。如果不遵守這些監管要求或獲得所需的批准，可能會削弱我們為產品開拓海外市場的能力。

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目錄

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律及法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法或FCPA、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

我們的業務可能會受到俄羅斯入侵烏克蘭的後果的不利影響。

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俄羅斯入侵烏克蘭導致的經濟、政治和社會狀況可能會實質性地擾亂我們的臨牀試驗，增加我們的成本，並可能擾亂計劃中的臨牀開發活動。例如，我們的AR-301臨牀試驗目前在俄羅斯、烏克蘭和白俄羅斯註冊。如果烏克蘭和俄羅斯之間的衝突對我們招收患者或完成正在進行的登記的能力產生不利影響，或對我們的供應商生產和分發我們的AR-301臨牀試驗所需物資的能力產生不利影響，我們完成AR-301試驗的時間可能會受到不利影響。此外，美國、聯合王國和歐洲聯盟等國政府已針對此次入侵實施了各種制裁和出口管制措施，包括針對俄羅斯或與俄羅斯有商業利益和(或)政府聯繫的被指認的個人和實體或參與俄羅斯軍事活動的個人和實體的全面金融制裁。各國政府還加強了針對俄羅斯進口商品的出口管制和貿易制裁。目前，這場衝突的持續時間和強度及其對我們歐洲業務的經濟影響尚不確定，但我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。

​

開發與其他療法相結合的候選產品可能會在我們的臨牀試驗中導致不可預見的副作用或失敗。

我們和我們的合作伙伴正在研究我們的候選產品與包括抗生素在內的經批准的療法相結合的臨牀試驗，我們預計，如果任何候選產品被批准上市，它們將被批准僅與其他療法聯合使用。我們的開發計劃和計劃中的研究帶有藥物開發活動固有的所有風險，包括它們無法證明有意義的療效或可接受的安全性的風險。此外，由於將其他療法與我們的候選產品結合使用，我們的開發計劃還面臨額外的監管、商業、製造和其他風險。例如，其他療法可能會導致不恰當地歸因於我們的候選產品的毒性，或者我們的候選產品與其他療法的組合可能會導致候選產品或其他療法單獨使用時不會產生的毒性。我們正在與我們的候選產品結合使用的其他療法可能會被從市場上撤下，或者變得昂貴得令人望而卻步，因此無法用於我們任何批准的產品的測試或商業使用。與其他療法聯合測試候選產品可能會增加重大不良反應或測試失敗的風險。開發與其他療法結合使用的產品的時間、結果和成本很難預測，並取決於許多我們無法合理控制的因素。如果這些臨牀試驗或任何批准的產品出現任何安全或毒性問題，或者如果其他療法被從市場上撤下，這些產品可能不會獲得批准，這可能會阻止我們創造收入或實現盈利。

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目錄

我們需要開發或獲得額外的製造和分銷能力，或將其外包給第三方，以便將任何獲得營銷批准的候選產品商業化，在這樣做的過程中我們可能會遇到意想不到的成本或困難。

如果我們獨立開發和商業化我們的一個或多個候選產品，我們將需要投資於獲得或建設額外的能力，並有效地管理我們的運營和設施，以成功地進行和完成未來的研究、開發和商業化努力。如果我們的任何產品獲準上市，我們將需要額外的投資和驗證工藝開發，以便使我們的商業規模製造工藝有資格生產臨牀試驗材料和商業材料。這種投資和驗證過程的開發可能既昂貴又耗時。我們將需要更多具有商業規模製造、大型信息技術系統管理和大型分銷系統管理經驗的人員。我們將需要增加人員和擴大我們的能力，這可能會使我們現有的管理、運營、監管合規、財務和其他資源緊張。要有效地做到這一點，我們必須：

我們可以在尋求批准銷售我們的候選產品的同時，為我們的生產工藝和設施尋求FDA的批准。如果我們沒有完成足夠的製造和分銷能力的發展，包括製造能力，或我們的製造工藝和設施未能及時獲得批准，我們為計劃中的臨牀試驗提供臨牀試驗材料或在監管部門批准銷售後供應產品的能力可能會被推遲，這將進一步推遲我們的臨牀試驗或我們能夠從此類產品的銷售中產生收入的時間段，如果我們能夠獲得批准或產生收入的話。

此外，我們可能會決定將部分或全部製造活動外包給第三方商業製造組織或CMO。根據與CMO達成的任何協議，我們對製造的時間和質量的控制將比我們自己進行此類製造要少。CMO將在與我們的候選產品相同的設施中生產其他藥品，這增加了交叉產品污染的風險。此外，不能保證任何CMO將繼續持續運營，這可能會導致產品供應的延遲、收入減少和我們的其他負債。

任何此類活動都會增加我們的成本，並可能推遲或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)的特性。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們、我們的合作者或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，FDA或其他類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准，或者受傷患者的訴訟(如果有)。到目前為止，接受AR-301、AR-501和AR-101治療的患者經歷了與研究藥物相關的不良反應，其中一些已經很嚴重。關於AR-301，被認為與AR-301治療有關的不良事件很少(2.2%)，沒有嚴重不良事件或SAE被認為與AR-301治療有關。試驗中有31人死亡，沒有一人被認為與AR-301有關。關於AR-501，在正在進行的2a期臨牀試驗中，總共報告了12例不良反應，其中6例與AR-501有關。到目前為止，這項試驗中沒有發生SAE，也沒有死亡。關於AR-101，5名受試者經歷了12次SAE。心跳呼吸驟停事件被認為可能與AR-101有關，高膽紅素血癥和膽汁淤積事件雖然是預先存在的，但被認為可能有關。在這兩個案例中，調查人員的因果關係評估解釋了這樣一個事實，即不能肯定地排除AR-101對AE的貢獻，儘管承認了其他可能的原因。其他SAE被認為是無關的。由於新的SARS-CoV-2變異病毒變異株的出現，AR-701單抗的效力可能會降低或完全喪失。

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目錄

由於我們的候選產品旨在幫助免疫系統，我們的臨牀試驗可能會顯示出不可接受的嚴重和普遍的副作用，包括但不限於導致以前未觀察到的併發症的不良免疫反應。由於任何副作用，我們的臨牀試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得市場批准，而我們、我們的合作者或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

此外，我們不能向您保證我們的單抗所針對的細菌在未來不會對我們的單抗產生抗藥性。

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

如果我們不能進行監管機構要求的非臨牀測試，以證明我們的候選產品在非臨牀研究中具有可接受的毒性特徵，我們將無法啟動或繼續進行臨牀試驗，也無法獲得我們候選產品的批准。

為了使一種候選產品進入人體臨牀試驗，我們必須首先在臨牀前試驗中證明可接受的毒性特徵。此外，為了獲得批准，我們還必須在各種非臨牀試驗中證明安全。我們可能沒有或可能沒有進行監管機構要求的非臨牀測試類型，或者未來的非臨牀測試可能表明我們的候選產品不能安全使用。臨牀前和非臨牀試驗費用昂貴，耗時長，結果不確定。此外，初期非臨牀試驗的成功並不能確保以後的非臨牀試驗也會成功。在非臨牀測試過程中或由於非臨牀測試過程，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這可能會推遲或阻止我們開發或商業化我們的候選產品的能力，包括但不限於：

任何此類活動都會增加我們的成本，並可能推遲或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

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目錄

由於我們在臨牀上有多個候選產品，並正在考慮各種目標適應症，我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的產品候選或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須將我們的研究和開發努力集中在我們認為最有前途的候選產品和具體跡象上。因此，我們可能會放棄或推遲對其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會的追求。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們未來可能會將我們的資源用於其他研究項目和特定適應症的候選產品，這些最終不會產生任何商業上可行的產品。此外，如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，那麼如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售和營銷基礎設施，也沒有任何銷售、營銷或分銷藥品的經驗。我們可能會為我們其他候選產品的商業化尋找更多的第三方合作伙伴。未來，我們可能會選擇建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以便在我們的一些候選產品獲得批准後進行營銷或聯合推廣，這將是昂貴和耗時的。或者，我們可以選擇將這些職能外包給第三方。這兩種方法都有很大的風險。例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，如果操作不當，可能會推遲產品發佈，導致銷售受限。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。外包銷售和營銷能力將取決於我們與具有銷售、營銷和分銷能力的其他公司簽訂和維持協議的能力，這些公司成功營銷和銷售我們的候選產品的能力，以及我們以對我們有利的條款達成此類協議的能力。

可能阻礙我們努力將我們的產品商業化的因素包括，但不限於：

與第三方簽訂銷售和營銷我們的候選產品的協議將使我們面臨許多風險，包括但不限於以下風險：

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目錄

如果獲得批准，我們的候選產品的可獲得性和報銷金額，以及政府和私人付款人為任何潛在產品報銷的方式都是不確定的。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們的產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。對於新批准的產品，在獲得此類保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着產品將在所有情況下獲得支付，或以覆蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。第三方付款人在設置他們自己的報銷政策時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和報銷確定之外，也有他們自己的方法和審批流程。目前很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何產品的需求和/或價格。假設我們通過第三方付款人為特定產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。為治療自己的病情而服用處方藥的患者及其開處方的醫生，通常依賴第三方付款人來報銷與這些藥物相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋面和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。

美國政府、州立法機構和外國政府實體對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和覆蓋範圍以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取政府控制和措施以及收緊限制性政策，可能會將我們的產品排除在保險範圍之外或限制我們的產品，並限制對藥品的支付。

此外，我們預計，美國第三方付款人和政府當局對管理型醫療保健和成本控制措施的日益重視將繼續下去，並將對藥品定價和覆蓋範圍構成壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個藥品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

如果不能吸引和留住關鍵人員，可能會阻礙我們開發產品和獲得新的合作或其他資金來源的能力。

由於我們業務的專業科學性質和我們抗體平臺的新穎特性，我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住合格的科學技術人員、顧問和顧問的能力。我們依賴於

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我們的創始人Vu Truong博士，我們的首席執行官、首席科學官和董事的首席執行官，以及Eric Patzer博士，我們的執行主席。我們還需要招聘大量額外人員，以實現我們的業務目標和財務報告義務。為了執行我們的產品開發和市場營銷計劃，我們將需要聘請更多合格的科學人員進行研發，以及具有臨牀測試、政府監管、製造、營銷和銷售專業知識的人員，這可能會使我們現有的管理、運營、法規遵從性、財務和其他資源緊張。我們還依賴顧問和顧問來幫助制定我們的研發戰略，並遵守複雜的監管要求。我們面臨着來自眾多製藥和生物技術公司、大學和其他研究機構對合格人才的競爭。我們不能保證我們能夠以可接受的條件吸引和留住這些人，如果有的話。未能吸引和留住合格的人員、顧問和顧問可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於研究項目和候選產品，以尋找我們認為最具科學價值和商業前景的適應症。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的科學或商業產品或有利可圖的市場機會。此外，我們可能會將寶貴的時間、管理和財務資源花費在特定適應症的研究計劃和候選產品上，而這些特定適應症最終不會產生任何具有科學或商業可行性的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的科學和商業潛力或目標市場，我們可能會在保留獨家開發和商業化權利更有利的情況下，通過合作、許可或其他特許權使用費安排，放棄對該候選產品有價值的權利。

與製造活動相關的風險

我們沒有商業規模製造我們的候選產品的經驗，也不能保證我們的候選產品能夠以使其在商業上可行所需的成本或數量按照法規進行生產。不能保證任何合同製造設施將被監管機構接受許可，也不能保證我們可以合同建造可接受的設施。

我們沒有商業規模生產單抗的經驗。我們可以通過建設製造設施來部分發展我們的製造能力。這項活動將需要大量額外資金，我們將需要僱用和培訓大量合格的員工來為這些設施配備工作人員。我們可能無法開發商業規模的製造設施，足以生產額外的後期臨牀試驗或商業用途的材料。我們目前依賴CMO製造大宗產品以及我們產品的無菌填充和表面處理，而這些承包商目前生產我們的候選產品的規模不足以滿足商業供應。如果不能找到並保持令人滿意的商業規模的製造承包商，可能會削弱我們為臨牀和商業需求提供產品的能力。此外，我們可能會決定將部分或全部大宗產品製造活動外包給第三方CMO。如果這些承包商中的任何一家未能保持遵守cGMP和其他監管和法律要求，可能會導致政府採取行動，限制或取消臨牀試驗和商業產品供應。根據與CMO達成的任何協議，與我們自己進行此類製造相比，我們對製造的時間和質量的控制將較少。CMO將在與我們的候選產品相同的設施中生產其他藥品，這增加了交叉產品污染的風險。此外，不能保證任何CMO將繼續持續運營，這可能會導致產品供應的延遲、收入減少和我們的其他負債。

藥品生產中使用的設備和設施受到監管機構的嚴格資格要求，包括對設備、系統和過程的驗證。如果我們能夠滿足要求，我們在進行驗證研究時可能會受到長時間的延誤和費用的影響。

如果我們無法以可接受的條款製造或簽訂合同供應足夠的候選產品，或者如果我們在製造過程中或與其他製造商的關係中遇到延遲或困難，我們的臨牀前和臨牀試驗計劃將被推遲。這反過來會推遲提交候選產品以獲得監管部門的批准，從而推遲任何獲得監管部門批准的產品的上市和隨後的銷售，這將對我們的業務、財務狀況和運營業績產生重大不利影響。此外，我們或我們的合同製造商必須及時提供所有必要的文件，以支持我們的監管批准申請，並必須遵守cGMP規定。

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由FDA和其他監管機構通過其設施檢查計劃執行。如果這些設施不能通過批准前的工廠檢查，將不會獲得FDA或其他監管機構對產品的批准。如果FDA或類似的外國監管機構不批准我們用於生產我們候選產品的設施和流程，或者如果他們未來撤回任何此類批准，我們可能需要糾正問題或尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。

我們的合同製造商在生產我們的產品時受到嚴格的監管。

所有參與準備用於臨牀試驗或商業銷售的候選產品的實體，包括我們用於大宗產品製造和灌裝和整理的合同製造組織，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品的成分必須按照cGMP生產。這些規定管理生產過程和程序，包括記錄保存，以及質量體系的實施和運行，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過審批前檢查，以符合適用的法規，作為對我們候選產品的任何監管批准的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與準備我們的候選產品或相關質量體系有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對我們的第三方承包商或原材料供應商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現不符合適用的法規，或者如果違反我們的產品規格或適用的法規是獨立於此類檢查或審核發生的, 相關監管當局可能要求採取補救措施，這些措施的實施可能代價高昂且耗時，可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。我們的第三方承包商或原材料供應商可能拒絕執行監管部門要求的補救措施。任何不遵守適用的製造法規或不執行強加給與我們合同的第三方的必要補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

我們依賴於與第三方合同製造商和原材料供應商的關係，這限制了我們控制候選產品的供應和製造成本的能力。

如果我們的任何合同製造商或原材料供應商的設備或工藝出現問題，都可能阻礙或延遲生產足夠數量的成品。這可能會推遲臨牀試驗或推遲並減少商業銷售，並對我們的業務造成實質性損害。我們的合作者工廠或合同製造商工廠的任何長期延遲或中斷運營都可能導致發貨取消、製造過程中的組件丟失或缺少候選產品或產品。許多因素可能導致中斷，包括但不限於：

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由於製造過程複雜，需要經過宂長的監管審批過程，因此可能無法及時或具有成本效益地提供替代的合格生產能力和經過充分培訓或合格的人員。如果我們不能及時滿足市場對任何獲準銷售的產品的需求，合同製造商生產藥物的困難或延誤可能會推遲我們的臨牀試驗，增加我們的成本，損害我們的聲譽，並導致我們失去收入和市場份額。

我們的候選產品的製造流程有幾個組件，這些組件都來自一家制造商。如果我們使用替代製造商或替代成分，我們可能被要求在發佈用於臨牀的產品之前證明該藥物產品的可比性，並且我們可能不需要尋找替代供應商。例如，用於密封我們產品的瓶塞是由一家供應商使用專有配方和工藝製造的。對塞子的任何更改都需要我們進行長時間的研究，以驗證我們的產品在更換塞子後仍保持穩定。失去我們現有的任何供應商都可能導致零部件替換的製造延遲，我們可能需要接受現有供應商在條款或價格上的更改，以避免此類延遲。

此外，如果我們的合同製造商在任何階段都沒有遵守監管要求，包括上市後批准，我們可能會被罰款，迫使產品從市場上下架和/或經歷其他不利後果，包括延誤，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

大流行、流行病或傳染病的爆發，如新冠肺炎，可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。

新冠肺炎疫情於2019年12月在中國武漢爆發，此後已蔓延至多個國家，包括美國和幾個歐洲國家。2020年3月11日，世界衞生組織宣佈疫情為大流行。新冠肺炎大流行正在影響美國和全球經濟，並影響到我們的業務和我們所依賴的第三方的業務，包括導致我們候選產品的供應中斷以及當前和未來臨牀試驗的進行。此外，新冠肺炎疫情影響了美國食品藥品監督管理局和其他衞生當局的運作，導致審查和批准的延遲，包括對我們的候選產品的審查和批准。不斷演變的新冠肺炎大流行已經影響了2021年我們AR-301的3期關鍵試驗和AR-501的1期臨牀試驗的登記速度，並可能持續更長時間，因為患者可能會避免或可能無法前往醫療機構和醫生辦公室，除非由於健康緊急情況。這些設施和辦公室可能還需要將有限的資源集中在非臨牀試驗事務上，包括治療新冠肺炎患者，並且可能無法全部或部分用於與AR-301和AR-501或我們的其他候選產品相關的臨牀試驗服務。此外，雖然新冠肺炎大流行帶來的潛在經濟影響和持續時間很難評估或預測，但新冠肺炎大流行對全球金融市場的影響可能會降低我們獲得資本的能力，這可能會對我們的短期和長期流動性產生負面影響。新冠肺炎疫情的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化。我們還不知道對我們業務的潛在延遲或影響的全部程度, 融資或臨牀試驗活動或對醫療保健系統或全球經濟的影響。然而，這些影響可能會對我們的流動性、資本資源、運營和業務以及我們所依賴的第三方的流動性產生實質性影響。

業務中斷可能會嚴重損害未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的第三方製造商、CRO和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要為這些情況提供自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

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我們的公司總部位於加利福尼亞州洛斯加託斯，這是一個容易發生野火和地震的地區。這些和其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞了關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷了運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的任何災難恢復和業務連續性計劃都可能被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

無論是自然災害還是其他原因(例如最近爆發的冠狀病毒)造成的任何生產中斷或無法生產或運輸足夠數量的產品來滿足我們的需求，都可能損害我們日常運營業務和繼續研究和開發我們的候選產品的能力。此外，如果美國政府的政策發生變化、政治動盪或經濟狀況不穩定，我們可能會受到產品供應中斷和成本增加的影響。臨牀試驗中使用的原料藥的任何生產批次或類似行動的任何召回都可能推遲試驗或損害試驗數據的完整性及其在未來監管申報文件中的潛在用途。此外，這些製造商中的任何一家的生產中斷或未能遵守監管要求可能會顯著推遲潛在產品的臨牀開發，並降低第三方或臨牀研究人員對擬議試驗的興趣和支持。這些中斷或故障還可能阻礙我們候選產品的商業化，並損害我們的競爭地位。

我們在我們的業務中使用和產生危險材料，並且必須遵守環境法律和法規，這可能是昂貴的。

我們的研究、開發和製造涉及危險材料、化學品、各種活性微生物和揮發性有機化合物的受控使用，由於需要遵守眾多法律和法規，我們可能會產生鉅額成本。例如，作為一種具有藥理活性的物質，工藝廢液中的任何殘留雜質都必須作為危險廢物處理。我們必須遵守FDA、藥品執法局、外國衞生當局執行的法律和法規以及其他法規要求，包括《職業安全與健康法》、《有毒物質控制法》、《資源保護和回收法》，以及其他現行和潛在的聯邦、州、地方和外國法律和法規，這些法律和法規管理我們的產品、用於開發和製造我們的候選產品的材料以及由此產生的廢物產品的使用、製造、儲存、處理和處置。雖然我們相信，我們處理和處置此類材料的安全程序，以及在處置這些材料之前殺死任何未使用的微生物的安全程序，符合州和聯邦法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險不能完全消除。如果發生這樣的事故，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。

在產品生命週期的過程中，我們將進行工藝更改，將生產規模擴大到商業生產，或者將生產轉移到替代地點或合同製造商。我們成功實施這些更改的能力將取決於我們是否有能力向FDA和其他監管機構證明，通過新工藝或新現場生產的產品與原始產品具有可比性。

如果為了進一步開發候選產品需要更改制造工藝，我們可能無法與監管機構就證明與原始產品具有可比性的標準達成一致，這將需要我們重複對原始產品進行的臨牀研究。這可能會導致新工藝或新場地實施的長期延誤，以及由此導致的監管批准和新工藝衍生產品的商業銷售的延誤。如果我們與監管機構就建立可比性的標準達成一致，我們可能無法達到這些標準，或者在達到這些標準方面可能遭遇長期拖延。這可能會由於原始產品無法滿足商業需求而導致大量銷售損失。此外，為證明可比性而進行的研究，或關於新程序或地點的任何其他研究，如驗證研究，可能會發現導致監管機構推遲或拒絕批准新程序或地點的結果。

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與我們的合資協議有關的風險

如果我們與海普力克的合資企業不成功，或者如果我們未能實現我們預期從該合資企業獲得的好處，我們可能無法充分利用我們的產品在中國大陸、香港、澳門和臺灣的全部市場潛力。

吾等與中華人民共和國深圳市海普力克藥業集團有限公司或本公司關聯方及主要股東海普力克訂立經修訂後於2018年8月6日生效的合營合同，據此，吾等成立一家名為深圳市艾美寶生物製藥有限公司或SABC的合營公司，在中國、香港、澳門及臺灣(統稱為領地)開發、製造、進口及分銷AR-101、AR-301及AR-105。合資企業獲得了中國監管部門的批准，國資委於2018年7月2日成立。

HAPALINK以人民幣(中華人民共和國的官方貨幣)出資相當於720萬美元，並擁有SABC 51%的資本，而吾等根據吾等與SABC之間經修訂及重新簽署的技術許可及合作協議，以(I)100萬美元現金及(Ii)AR-101、AR-301及AR-105的許可出資，吾等擁有SABC資本的49%。雙方同意，我們將獲得與AR-301第三階段臨牀研究的臨牀藥物供應和AR-105臨牀研究的臨牀藥物供應相關的某些法律和合同製造費用的補償。此外，Hephalink將為SABC提供臨牀和監管人員服務，以便在該地區進行臨牀和監管審查、申請和備案程序，我們將提供臨牀和監管人員服務，以協助協調在中國的臨牀研究的執行，並與CMC的藥物供應和生產規劃人員服務進行協調。Hepalink有責任就SABC的未來融資向SABC額外投資1,080萬美元，前提是(I)該等融資不早於2019年1月1日發生，(Ii)首項全球AR-301第三階段臨牀研究的頂級臨牀結果可用，(Iii)中國食品藥品監督管理局批准在中國進行第三期臨牀試驗，(Iv)我們沒有違反經修訂和重新簽署的技術許可與合作協議，以及(V)SABC董事會已批准該等融資。如果這些里程碑式的事件發生，並且海普力克向SABC提供額外資本，我們在SABC的49%股權將按比例減少。

雖然SABC有義務在商業上盡其最大努力將我們的產品和候選產品在領土上商業化，但我們在指導其活動方面的合同權利有限。赫帕林克擁有SABC多數有投票權的股權，並有權指定五個董事會席位中的三個。因此，在SABC的商業化努力和其他運營中，Hephalink可能會有更大的影響力。總體而言，我們與Hephalink的合資企業使我們面臨許多相關風險，包括：

雖然我們相信我們的董事會代表、投票權和與SABC有關的其他合同權利有助於緩解其中一些風險，但我們可能與其他董事和赫帕林克存在分歧，這可能會削弱我們影響SABC以我們認為符合公司最佳利益的方式行事的能力。在某些里程碑事件完成後，Hephalink將有義務收購SABC的額外股份，SABC將獲得所得收益，以換取新發行的股份。我們可能無法獲得用於我們自己行動的資金。

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管理SABC管理和運營的中華人民共和國法律可能不會提供特拉華州公司法為少數股東提供的同等保護。因此，作為少數股權持有人，SABC可能會做出不符合我們最佳利益的商業決定。

與競爭因素有關的風險

我們在一個以廣泛的研發努力和快速的技術進步為特徵的行業中競爭。我們競爭對手的新發現或商業發展可能會使我們的潛在產品過時或缺乏競爭力。

在我們的行業中，新的發展正在並預計將繼續以快速的速度發生，我們不能保證我們的競爭對手的發現或商業發展不會使我們的部分或全部潛在產品過時或缺乏競爭力，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。來自商業和臨牀階段產品的新數據不斷湧現，這些數據可能會改變當前的護理標準，完全阻止我們進一步開發我們的候選產品，或者阻止我們讓它們獲得監管機構的批准。此外，我們可能會為我們的候選產品啟動一項或多項臨牀試驗，結果發現來自競爭產品的數據使我們無法完成這些試驗的登記，導致我們無法向監管機構申請上市批准。即使這些產品被批准在特定的一個或多個適應症上市，但由於這些市場的競爭特別激烈，它們的銷售可能會受到限制。

我們希望在短期和長期內與完全整合和成熟的製藥和生物技術公司競爭。這些公司中的大多數都比我們擁有更多的財務、研發、製造和營銷經驗和資源，對我們來説是實質性的長期競爭。這些公司可能會比我們更快地發現和開發藥物產品，或者比我們可能開發的任何產品更安全、更有效或成本更低的藥物產品。這類公司在製造、銷售和營銷方面也可能比我們更成功。較小的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型製藥公司和老牌生物技術公司的合作安排。學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織也進行臨牀試驗，尋求專利保護，併為候選產品的開發建立合作安排。

我們預計，產品之間的競爭將基於產品功效和安全性、監管批准的時間和範圍、供應的可用性、營銷和銷售能力、報銷範圍、價格和專利地位。我們不能保證我們的競爭對手不會開發出更安全、更有效的產品，比我們更早地將產品商業化，或者不會獲得限制我們產品商業化能力的專利保護或知識產權。

不能保證我們的已發佈專利或未決專利申請在發佈後不會受到挑戰、無效或規避，也不能保證根據這些專利授予的權利將為我們提供專有保護或競爭優勢。

我們的競爭對手可能會開發和銷售比我們的候選產品更便宜、更有效、更安全或更早上市的產品，這可能會削弱或消除我們可能商業化的任何產品的商業成功。

生物製藥行業競爭激烈。有許多公立和私營生物製藥公司、公立和私立大學和研究組織積極參與傳染病產品的發現和研究開發。幾家公司正在開發單抗來治療感染，包括默克公司、阿斯利康公司、VIR生物技術公司、Regeneron公司、禮來公司、Adimab公司、Alopexx企業公司、LLC公司等。

然而，不能保證另一家公司不會發現如何成功地開發出這些抗體用於相互競爭的適應症。

在目前的抗菌療法中，抗生素，特別是那些通過吸入給藥的抗生素，可能是我們產品的競爭對手，特別是治療肺部感染的AR-501。例子包括TOBI(吸入妥布黴素)和Cayston(吸入氨曲南)。此外，Vertex通道校正療法的引入可能會改變囊性纖維化患者對慢性抗菌療法的依賴。目前正在開發針對革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌感染的抗生素，這可能會影響醫院使用標準護理抗生素。這些療法可能會影響我們為醫院獲得性肺炎開發的產品的臨牀結果和使用。

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我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在藥物發現和開發、獲得FDA和其他監管批准以及這些產品的商業化方面擁有顯著更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能會更成功地獲得藥物的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的藥物可能比我們可能商業化的任何藥物更有效，或者更有效地營銷和銷售，並可能使我們的候選產品過時或缺乏競爭力，然後我們才能收回開發和商業化任何候選產品的鉅額費用。我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。

我們還與其他臨牀階段的公司和機構爭奪臨牀試驗參與者，這可能會降低我們招募臨牀試驗參與者的能力。延遲招募臨牀試驗參與者可能會對我們先於競爭對手將產品推向市場的能力產生不利影響。此外，其他人的研究和發現可能會導致突破，使我們的候選產品甚至在開始產生任何收入之前就過時了。

此外，我們的競爭對手可能比我們更快地獲得專利保護或FDA批准並將產品商業化，這可能會影響我們任何獲得營銷批准的候選產品的未來銷售。如果FDA批准我們的任何候選產品的商業銷售，我們還將在營銷能力和製造效率方面展開競爭，而我們在這些領域的經驗有限或沒有經驗。我們預計，產品之間的競爭將基於產品功效和安全性、監管批准的時間和範圍、供應、營銷和銷售能力的可用性、產品價格、政府和私人第三方付款人的報銷範圍以及專利地位。如果我們的產品獲得監管部門的批准，但無法在市場上有效競爭，我們的盈利能力和財務狀況將受到影響。

如果我們的任何候選產品獲得批准並商業化，我們可能面臨來自生物仿製藥的競爭。2010年3月通過了《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱PPACA)，確立了生物仿製藥進入市場的途徑，為參考產品提供了12年的市場排他性，如果進行兒科研究，則額外提供6個月的排他性。在歐盟，歐洲藥品管理局發佈了通過簡化途徑批准產品的指導方針，生物仿製藥也已獲得批准。如果我們潛在產品的生物相似版本在美國或歐盟獲得批准，可能會對潛在產品的銷售和毛利潤以及我們的財務狀況產生負面影響。

即使我們的產品獲得了市場的接受，由於仿製藥和生物相似的競爭以及降低藥品成本的社會壓力，我們的藥品價格可能會面臨下行的定價壓力。

FDA批准的幾種傳染病產品將在未來幾年面臨專利到期。因此，這些藥物和生物製品的仿製藥和生物仿製藥可能會出現。我們預計將面臨來自這些產品的競爭，包括基於價格的競爭。來自政府和私人報銷團體的壓力，加上患者意識和其他社會維權團體要求降低藥品價格的壓力，如果藥品商業化，也可能給包括我們的候選產品在內的藥品價格帶來下行壓力。此外，如果與我們的任何候選產品類似的生物產品獲得監管機構的批准，我們的產品將面臨巨大的定價壓力，導致我們或我們的合作者降低我們產品的銷售價格。

我們的候選產品可能不會被市場接受；因此，我們可能無法產生顯著的收入(如果有的話)。

即使我們的候選產品被批准銷售，醫生和醫學界可能最終也不會使用它們，或者可能只在比我們預期更嚴格的應用中使用它們。如果我們的候選產品開發成功，將與許多傳統產品競爭，包括主要製藥公司和其他生物技術公司製造和銷售的抗生素和免疫療法。我們的候選產品還將與這些公司和其他公司目前正在開發的新產品競爭。醫生只有在根據經驗、臨牀數據、副作用概況、患者報銷情況和其他因素確定某種產品與目前使用的其他產品相比是有益的時，才會開出這種產品的處方。此外，幾十年來，醫生一直在開傳統抗生素的處方，可能會抵制切換到新的、不太成熟的療法。許多其他因素影響新產品的採用，包括營銷和分銷限制、療程、不良宣傳、產品定價、醫學界思想領袖的觀點以及政府和私人第三方付款人的報銷。

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與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們進行的臨牀試驗儲存和分銷我們的產品。如果這些第三方的表現不符合合同要求或預期，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准，或者我們可能會延遲這樣做。

我們經常依靠第三方，如CRO、醫療機構、學術機構、臨牀研究人員和合同實驗室來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。我們有責任確認我們的臨牀前研究是根據適用的法規進行的，我們的每一項臨牀試驗都是根據其總體研究計劃和方案進行的。FDA要求我們遵守進行和記錄臨牀前研究和良好臨牀實踐結果的良好實驗室規範，或GCP，以進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和報告的結果是準確的，並確保臨牀試驗參與者得到充分保護。我們對第三方的依賴並不能免除我們的這些責任。如果進行臨牀試驗的第三方未履行其合同責任或義務、未遵守預期截止日期、未能遵守GCP、未遵守我們的臨牀試驗規程或以其他方式未能生成可靠的臨牀數據，則我們可能需要與替代第三方達成新的安排，並且我們的臨牀試驗可能比預期或預算的成本更高、延長、延遲或終止，或者可能需要重複進行，並且我們可能無法獲得監管部門的批准或將在此類試驗中接受測試的候選產品商業化。

我們的CRO不是我們的員工，因此我們無法直接監控他們是否為我們的臨牀和臨牀前項目投入了足夠的時間和資源。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選治療方案的批准，或無法成功將其商業化。如果發生任何這樣的事件，我們的財務業績和我們候選治療藥物的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會推遲。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。此外，更換或增加額外的CRO涉及額外的成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延誤，這可能會對我們滿足所需臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠數量的測試對象來評估我們的候選治療方案的安全性和有效性。因此，如果我們的CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，我們可能會被要求重複此類臨牀試驗，這將延誤監管批准過程。

我們還依賴其他第三方為我們進行的臨牀試驗存儲和分銷我們的產品。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選治療藥物的臨牀開發或營銷批准，或者如果獲得批准，我們的產品將被商業化，從而造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們可能會探索可能永遠不會實現或可能失敗的新戰略合作。

在未來，我們可能會定期探索各種新的戰略合作，以努力獲得更多候選產品或資源。目前，我們無法預測這種戰略合作可能採取什麼形式。在尋找合適的戰略合作伙伴方面，我們可能會面臨激烈的競爭，而這些戰略合作可能是複雜的，談判和記錄可能會很耗時。我們可能無法在可接受的條件下談判戰略合作，或者根本不能。由於與建立戰略合作相關的許多風險和不確定性，我們無法預測我們何時(如果有的話)將加入任何額外的戰略合作。

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與我們面臨訴訟相關的風險

我們面臨潛在的產品責任或類似索賠，未來我們可能無法以合理的費率獲得針對這些索賠的保險。

我們的業務使我們面臨潛在的責任風險，這些風險存在於人類治療產品的測試、製造和營銷中。臨牀試驗涉及在研究計劃下對候選產品在人體受試者或志願者身上進行測試，並因不可預見的不良副作用、對候選產品的不當給藥或其他因素而對患者的人身傷害或死亡承擔責任。這些患者中有許多已經身患重病，因此特別容易進一步患病或死亡。

我們相信，我們有足夠水平的臨牀試驗責任保險，用於我們的國內和國際臨牀試驗。然而，我們不能保證我們將能夠維持這種保險，或者這種保險的金額是否足以支付索賠。如果我們被要求支付與賠償或保險範圍以外的索賠相關的損害賠償或辯護費用，如果賠償沒有按照其條款履行或強制執行，或者如果我們的責任超過適用的保險金額，我們可能會受到實質性和不利的影響。此外，不能保證保險將繼續以我們可以接受的條款提供，或者如果獲得保險，保險範圍將足以覆蓋任何潛在的索賠或債務。我們或我們的合作伙伴將任何產品商業化或營銷時，也會存在類似的風險。

無論其價值或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們董事和高級管理人員的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足成功的第三方對我們的索賠，並可能減少公司的可用資金。

我們的公司註冊證書規定，我們將在特拉華州法律允許的最大程度上賠償我們的董事。

此外，在《特拉華州公司法》第145條允許的情況下，我們的附則規定：

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因此，如果我們被要求賠償我們的一名或多名董事或高管，可能會減少我們可用於滿足對我們的第三方索賠的可用資金，可能會減少我們的可用資金，並可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

與我國行業監管有關的風險

除了批准銷售和營銷產品外，生物製藥行業在美國還受到嚴格的監管和監督。我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、透明度、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們未來可能開發的任何候選產品以及我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。除了FDA對生物製藥產品營銷的限制外，我們還直接或間接地通過我們的客户，受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的影響，這些法律和法規可能會影響我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：

聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或任何其他聯邦資助的醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何醫療保健項目或服務。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。雖然有一些法定例外和監管避風港保護某些常見活動不被起訴，但例外和避風港的範圍很窄，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受聯邦反回扣法規責任的所有標準。

聯邦虛假索賠和民事金錢懲罰法律，包括《聯邦虛假索賠法》，施加了重大處罰，可由普通公民通過民事訴訟強制執行，禁止任何個人或實體故意提出或導致提交虛假、虛構或欺詐性的向聯邦政府付款的索賠，或故意對虛假或欺詐性索賠作出、使用或導致作出虛假陳述或記錄材料，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，根據聯邦虛假申報法，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。此外，根據《虛假索賠法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也可能被追究責任。向聯邦政府提出或提出虛假、虛構或欺詐性索賠也可能提起刑事訴訟。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司因涉嫌向客户提供免費產品而被起訴

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期望客户會為該產品向聯邦計劃開具賬單。其他公司也被起訴，因為營銷該產品用於未經批准的用途而導致提交虛假聲明，因此不能報銷。

1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，除其他外，對執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，並制定聯邦刑法，禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性的陳述或陳述，或作出或使用任何明知相同的虛假書寫或文件以包含任何實質性虛假的陳述或陳述，與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的虛構或欺詐性陳述或記項。

HIPAA，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》及其實施條例修訂，對隱私、安全、傳輸和向受法律約束的實體報告個人可識別的健康信息提出了某些要求，如健康計劃、醫療保健信息交換所和為其提供涉及個人可識別健康信息的服務的某些醫療保健提供者及其各自的業務夥伴。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向美國聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

聯邦醫生支付透明度要求，有時被稱為“醫生支付陽光法案”，及其實施條例，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商，在聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)下，每年向美國衞生與公眾服務部(HHS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

州和外國法律等同於上述每一項聯邦法律，如反回扣和虛假索賠法律，可能施加類似或更具禁止性的限制，並可能適用於由包括私營保險公司在內的非政府第三方付款人報銷的項目或服務。

要求製藥公司實施合規計劃，遵守制藥業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或跟蹤和報告向醫生和其他醫療保健提供者提供的禮物、補償和其他報酬的州法律，要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及在某些情況下管理健康信息或個人身份信息的隱私和安全的其他聯邦、州和外國法律，包括管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的州健康信息隱私和數據泄露通知法。其中許多問題在很大程度上是不同的，而且往往沒有得到HIPAA的先發制人，因此需要額外的遵約努力。

由於這些法律範圍廣泛，而避風港範圍狹窄，我們的一些商業活動可能會受到其中一項或多項法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能會耗費大量資金和時間。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告義務和監督(如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及我們業務的削減或重組，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

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我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定，向FDA提供準確的信息，遵守我們建立的製造標準，遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入, 附加的報告義務和監督，如果受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決關於不遵守這些法律的指控。

醫療改革措施可能會對我們的業務產生不利影響。

在美國和其他司法管轄區，已經並將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管改革以及擬議的改革，這些改革可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本。2010年，PPACA頒佈，其中包括顯著改變政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式的措施。在PPACA中，對製藥和生物技術行業最重要的條款如下：

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PPACA的一些條款尚未實施，PPACA的某些方面存在法律和政治挑戰。在特朗普總統執政期間，他簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆PPACA規定的某些要求。與此同時，國會已經考慮了廢除或廢除並取代全部或部分PPACA的立法。雖然國會尚未通過廢除立法，但2017年的減税和就業法案(TCJA)包括一項條款，從2019年1月1日起廢除PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。國會可能會考慮其他立法，以廢除或取代PPACA的內容。

關於PPACA實施的許多細節尚未確定，目前，PPACA對我們業務的全面影響仍不清楚。特別是，PPACA下的生物仿製藥條款對我們的候選產品的適用性存在不確定性。FDA已經發布了幾份指導文件，並撤回了其他文件，但尚未通過關於生物仿製藥的實施條例。在過去的幾年裏，已經批准了一些生物相似的申請。我們不確定我們的任何產品是否會獲得12年的生物製品市場獨家經營權。最終頒佈和實施的法規可能會對我們開展業務的方式產生相當大的影響，並可能要求我們改變目前的戰略。生物相似是一種生物產品，它與批准的藥物高度相似，儘管臨牀上沒有活性成分的微小差異，而且就產品的安全性、純度和效力而言，生物產品和批准的藥物之間沒有臨牀上有意義的差異。

個別州在通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規方面變得越來越積極，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，以及鼓勵從其他國家進口和批量採購。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害製藥製造商的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對某些產品的最終需求或對產品定價造成壓力，這可能會對製藥製造商的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

此外，鑑於聯邦和州政府最近旨在降低醫療總成本的舉措，國會和州立法機構可能會繼續關注醫療改革、處方藥和生物製品的成本以及醫療保險和醫療補助計劃的改革。雖然我們無法預測任何此類立法的全部結果，但它可能會導致藥品和生物製品報銷減少，這可能會進一步加劇整個行業降低處方藥價格的壓力。這可能會損害我們創造收入的能力。從外國進口或再進口藥品到美國的數量增加，可能會對我們為產品定價的能力造成競爭壓力，進而可能對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生不利影響。我們可能會選擇不在外國司法管轄區尋求批准或營銷我們的產品，以將再次進口的風險降至最低，這也可能減少我們從產品銷售中獲得的收入。也有可能通過其他具有類似效果的立法建議。

此外，監管當局對證明安全性和有效性所需的數據和結果的評估可能會隨着時間的推移而變化，並可能受到許多因素的影響，例如出現新的信息，包括關於其他產品的信息、不斷變化的政策和機構資金、人員配置和領導能力。我們不能確定未來監管環境的變化對我們的業務前景是有利還是不利。例如，FDA對上市批准申請的平均審查時間可能會受到各種因素的影響，包括預算和資金水平以及法律、法規和政策的變化。

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與保護知識產權有關的風險

如果我們不能保護我們的所有權或對侵權索賠進行辯護，我們可能就無法有效競爭或盈利運營。

我們的成功在一定程度上將取決於我們在美國和其他國家獲得專利、在不侵犯他人專有權利的情況下運營以及維護商業祕密或其他專有技術的能力。生物技術和製藥行業的專利事務可能具有很高的不確定性，可能涉及法律或法規的變化，並涉及複雜的法律和事實問題。因此，無論是在美國還是在其他國家，我們的專利的頒發、有效性、廣度和可執行性以及是否存在可能阻止他人專利權的情況都無法得到任何程度的確定。

獲得、維護和實施專利既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或理想的專利申請，或維護、執行和/或許可基於我們的專利申請可能頒發的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發結果的可專利方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方獲得許可或許可給第三方並依賴於我們的許可人或被許可人的技術。此外，儘管我們與有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但任何這些方都可能違反這些協議，並在提交專利申請之前披露這些結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

不能保證我們將發現或開發可申請專利的產品或方法，不能保證專利將從任何當前待決的專利申請中頒發，也不能保證就已頒發的專利授予的權利主張將足以保護我們的技術、工藝，或充分覆蓋我們可能實際銷售的實際產品。該領域的潛在競爭對手或其他研究人員可能已經提交了專利申請、獲得了專利、發表了文章或以其他方式創造了現有技術，這可能會限制或阻止我們獲得更多專利的努力，或者成為我們未決專利申請的障礙。也不能保證我們已發佈的專利或未決專利申請在發佈後不會受到挑戰、無效、不可執行或不受侵犯，也不能保證根據這些專利或申請授予的權利將為我們提供專有保護或競爭優勢。我們可能不知道與我們的候選產品或其預期用途相關的所有第三方知識產權，因此，這些第三方知識產權對我們自己的專利和專利申請的可專利性的影響，以及這些第三方知識產權對我們運營自由的影響，都是高度不確定的。在美國和其他司法管轄區，專利申請通常在申請後18個月才會公佈，在某些情況下，甚至根本不會公佈。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中所聲稱的發明的，還是第一個為此類發明申請專利保護的。因此，簽發、範圍、有效期, 我們專利權的可執行性和商業價值具有高度的不確定性。我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或在美國或其他地方參與授權後審查程序、異議、派生、重新審查、各方之間的審查或幹預程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題，導致法院裁決，包括最高法院的裁決，增加了未來執行專利權的能力的不確定性。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，反之亦然。我們的專利權還取決於我們對我們專利權所基於的技術和專利許可證的遵守情況，以及我們曾經僱用或沒有僱用的顧問和其他發明人的專利權轉讓的有效性。

此外，競爭對手可能會在我們沒有申請專利保護或專利保護可能無法獲得、無法獲得或最終無法強制執行或有意義的國家/地區生產和銷售我們的潛在產品。此外，即使在獲得專利保護的情況下，第三方競爭對手也可能在各種專利局挑戰我們的專利主張，例如通過歐洲專利局的反對或美國專利和

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商標局或USPTO，或通過生產具有競爭力的非侵權替代產品來繞過我們的專利進行設計。這些競爭對手在美國或我們獲得專利的外國銷售這類產品的能力，通常受產品銷售所在國家的專利法管轄。

除了維護商標和版權等其他註冊知識產權外，我們還將在維護我們的專利組合方面產生鉅額持續費用。維護專利和商標等註冊知識產權需要及時提交某些維護文件並支付某些維護費用，如果做不到這一點，可能會導致此類註冊知識產權的放棄或註銷。如果我們缺乏資金來維持我們的專利組合或其他註冊的知識產權，或加強我們對侵權者的權利，我們可能會受到不利影響。即使我們在侵權索賠中成功地向第三方強制執行了我們的一項專利，任何此類行動都可能轉移管理層的時間和注意力，並削弱我們獲得額外資本和/或花費我們大量資金的能力。

如果我們不能滿足許可和再許可協議的要求，我們可能會失去對我們產品的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依賴與第三方的許可和再許可協議，如芝加哥大學、愛荷華大學、布里格姆婦女醫院公司、楊百翰大學、公共衞生服務公司、肯塔生物技術有限公司、麻省理工學院博德研究所、阿拉巴馬大學伯明翰研究基金會和Medimmune有限公司來維護我們某些候選產品的知識產權。這些協議要求我們支付款項並履行履約義務，以維護我們在這些協議下的權利。所有這些協議要麼在作為協議標的的專利的整個生命週期內有效，要麼在相關產品首次商業銷售後的若干年內與其他許可技術有關。如果我們未能履行許可協議下的義務或以未經授權的方式使用許可給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，我們的許可人可能有權終止許可。如果我們的許可協議終止，我們可能無法開發、製造、營銷或銷售協議涵蓋的產品以及與此類產品一起測試或批准的產品。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品以及組合開發或測試的任何其他候選產品的價值產生重大不利影響。

此外，我們還負責提交和起訴某些專利申請以及維護某些授權給我們的專利的費用。如果我們不及時履行許可協議下的義務，或未經授權使用許可給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，如果許可方終止許可，我們可能會失去對我們專有技術的權利。如果我們的許可協議終止，我們可能無法開發、製造、營銷或銷售我們協議涵蓋的產品以及任何與此類產品一起進行測試或批准的產品。這種情況可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

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如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

美國和前美國專利法或專利法解釋的變化都可能增加不確定性和成本。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日在美國簽署成為法律的《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。2013年3月後，根據《萊希-史密斯法案》，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能會受到有關知識產權所有權和使用的訴訟，這些訴訟的辯護或追索將是代價高昂的，其結果也不確定。

我們的成功還將在一定程度上取決於我們不侵犯專利或以其他方式侵犯他人擁有或控制的知識產權。在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能成為與我們的候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅，包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。製藥公司、生物技術公司、大學、研究機構和其他機構可能已經在美國或其他地方提交了專利申請，或者已經收到或可能獲得了與我們技術的各個方面相關的專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。第三方可能會聲稱我們侵犯或挪用了他們的知識產權。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明無效性是困難的。例如，在美國，證明無效性需要出示明確和令人信服的證據，以推翻對已頒發專利享有的有效性的推定。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能招致鉅額費用以及我們的管理和科學人員的時間和注意力。

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可能被轉移到這些訴訟程序中，這可能會對我們產生實質性的不利影響。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。

無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，即使解決方案對我們有利，也可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權候選產品或產品，包括法院命令。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，才能使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

目前尚不確定發放任何第三方專利是否會要求我們更改產品或流程、獲得許可(如果此類許可以商業上合理的條款提供)，或者完全停止某些活動。一些第三方申請或專利可能與我們已發佈的專利或正在申請的專利相沖突。任何此類衝突都可能導致我們已頒發或許可的專利的範圍或價值顯著減少。

此外，如果頒發給其他公司的專利包含阻止、支配或相互衝突的權利要求，並且這些權利要求最終被確定為有效，我們可能被要求獲得這些專利的許可證，或者開發或獲得替代的非侵權技術，並停止從事這些活動，包括可能製造或銷售任何被視為侵犯這些專利的產品。如果需要任何許可證，就不能保證我們能夠以商業上有利的條款獲得任何此類許可證，如果沒有獲得這些許可證，我們可能會被阻止對我們的某些潛在產品進行開發和商業化。我們未能獲得以有利條件將我們的產品商業化所需的任何技術的許可證，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

訴訟可能會給我們帶來鉅額費用(即使被判定為對我們有利)，也可能是為了強制執行向我們頒發或許可的任何專利，或確定他人專有權利的範圍和有效性，或針對第三方關於我們的產品或活動侵犯其知識產權的任何指控進行辯護。FDA最近才公佈了關於實施與後續生物製品(生物仿製藥)開發有關的生物製品價格競爭和創新法案或PPACA下的BPCIA的指導文件草案，尚未根據該法案提供專利訴訟程序的詳細指導。如果另一家公司申請批准上市競爭的後續生物產品，和/或如果這種公司獲得了批准，我們可能會被要求立即提起專利訴訟，以阻止在正常專利到期之前銷售我們產品的這種生物相似版本。不能保證我們頒發的或許可的專利會被有管轄權的法院認定為有效，也不能保證任何後續的生物會被發現侵犯我們的專利。

此外，如果我們的競爭對手在美國提交或已經提交了要求我們也聲稱擁有技術的專利申請，我們可能不得不參與幹擾程序，以確定發明的優先權。如果這些程序是由美國專利商標局發起的，即使最終結果對我們有利，也可能給我們帶來鉅額費用。這類訴訟可能宂長，辯護費用高昂，並涉及複雜的法律和事實問題，其結果難以預測。此外，我們可能不得不參與撥款後的程序或第三方單方面或各方間《美國專利商標法》規定的複審程序。第三方索賠或幹預程序的不利結果可能會使我們承擔重大責任，要求我們從第三方獲得有爭議的權利許可，或要求我們停止使用此類技術，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

79

目錄

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

我們可能依賴於難以追蹤和執行的商業祕密和專有技術，如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

我們還依靠商業祕密來保護技術，特別是在人們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下，或者在沒有頒發專利的情況下。例如，我們的製造過程涉及許多商業祕密步驟、過程和條件。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們試圖通過與員工簽訂保密協議和轉讓發明協議，以及與顧問和某些承包商簽訂保密協議，部分地保護我們的專有技術和工藝。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。我們的員工、與我們共享我們設施的第三方員工或我們聘請進行研究、臨牀研究或製造活動的第三方顧問和供應商的任何有意或無意的披露，或第三方對我們的商業機密或專有信息的挪用(例如通過網絡安全漏洞)，都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

不能保證這些協議是有效和可執行的，不會被違反，不能保證我們對任何違反行為有足夠的補救措施，也不能保證我們的商業祕密不會被競爭對手知道或獨立發現。在某些情況下，我們可能無法獲得必要的保密協議或發明協議的轉讓，或者其範圍或條款可能不夠廣泛，無法保護我們的利益或向我們轉讓足夠的權利。

80

目錄

如果我們的商業祕密或其他知識產權被我們的競爭對手所知，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性的不利影響。如果我們或我們的顧問或研究合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，也可能會出現關於相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。

我們一些候選產品的專利保護和專利起訴依賴於或未來可能依賴於第三方。

雖然我們通常尋求並獲得完全起訴與我們的候選產品相關的專利的權利，但有時與我們的候選產品相關的平臺技術專利或特定於產品的專利可能由我們的許可人控制。此外，我們的許可人和/或被許可人可能在我們不這樣做或選擇不這樣做的情況下擁有起訴專利申請的後備權利，並且我們的被許可人可能有權在達到某些里程碑後承擔專利起訴權。如果我們的任何許可協作者未能適當地起訴和維護涵蓋我們任何候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利具有國家或地區影響，在世界各地為我們所有候選產品申請、起訴和辯護專利的費用將高得令人望而卻步。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與藥品或生物製品有關的專利保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。此外，包括中國和印度在內的某些發展中國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可人可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利權的期限是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自生物相似或仿製藥的競爭。美國可能會提供基於監管延遲的專利期延長。然而，每次上市批准只能延長一項專利，而且一項專利只能延長一次，即針對單一產品。此外，專利期延長期間的保護範圍並不延伸至權利要求的全部範圍，而僅限於經批准的產品範圍。外國司法管轄區管理類似專利期延長的法律差異很大，管理從一個專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。此外，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能得不到延期。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的產品的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的一些員工和我們許可方的員工，包括我們的高級管理人員，以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些僱員可能簽署了與以前的工作有關的專有權、保密和競業禁止協議或類似協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到有關我們或這些員工使用或披露知識產權的指控，包括

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目錄

任何此類第三方的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

與持有我們的普通股相關的風險

我們普通股的價格可能會有很大波動。

您應該認為投資我們的普通股是有風險的，只有當您能夠承受投資的重大損失和市場價值的大幅波動時，您才應該投資我們的普通股。除了本“風險因素”部分提到的其他風險外，可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：

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目錄

此外，如果我們行業的股票或與我們行業相關的行業的股票市場，或者整個股票市場，經歷了投資者信心的喪失，我們普通股的交易價格可能會因為與我們的業務、財務狀況和經營業績無關的原因而下降。如果發生上述任何一種情況，可能會導致我們的股價下跌，並可能使我們面臨訴訟，即使不成功，辯護也可能代價高昂，並分散管理層的注意力。

最近，股市總體上經歷了較大的價格和成交量波動，特別是在應對新冠肺炎爆發的時候。特別是，規模較小的生物技術和醫療器械公司的證券市場價格經歷了劇烈波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。持續的市場波動可能導致我們普通股價格的極端波動，這可能導致我們普通股的價值下降。此外，如果我們普通股的交易量仍然有限或下降，價格波動可能會增加。

我們的10%或更多的股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對股東批准的事項施加重大影響。

截至2021年12月31日，我們的高管、董事和10%或以上的股東，連同他們各自的關聯公司，實益擁有我們已發行證券的約8.2%。因此，這羣證券持有人將能夠對我們的管理和事務以及需要證券持有人批准的事項施加重大影響，包括我們董事會的選舉、我們證券的未來發行、股息宣佈和其他重大公司交易的批准。這種所有權集中可能會延遲或阻止本公司控制權的變更，或以其他方式阻止潛在收購者試圖獲得對我們的控制權，這反過來可能對我們證券的公平市場價值產生重大不利影響。此外，如果投資者認為持有一家股權如此集中的公司的股票有不利之處，這種股權的顯著集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

83

目錄

我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力受到國內税法第382和383節的限制。

淨營業虧損結轉允許公司利用過去一年的淨營業虧損來抵消未來幾年的利潤，以減少未來的税務負擔。1986年《國税法》第382和383條限制了公司利用其淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性(包括研究抵免)來抵消未來任何應税收入或税收的能力，如果公司在任何連續三年期間的所有權累計變動超過50%。國家淨營業虧損結轉(和某些其他税務屬性)也可能受到同樣的限制。因此，所有權變更可能導致的税務負擔比在沒有所有權變更的情況下產生的税務負擔要大得多，任何增加的負債都可能對公司的業務、經營業績、財務狀況和現金流產生不利影響。

由於額外的股權發行或我們幾乎無法控制的事件，未來可能會發生所有權變化，包括我們5%的證券持有人購買和出售我們的股權，出現新的5%的證券持有人，贖回我們的證券，或者我們5%的證券持有人中的任何一個的所有權發生某些變化。

美國聯邦所得税改革可能會對我們產生不利影響。

2017年12月22日，特朗普總統簽署了《減税和就業法案》(TCJA)，對修訂後的1986年國税法進行了重大改革。除其他事項外，TCJA包括對美國聯邦税率的變化，對利息可抵扣施加重大額外限制，允許資本支出支出，降低2017年12月31日後納税年度產生的淨營業虧損允許的最高扣除額，並實施從“全球”税制向部分地區税制的過渡。我們預計税制改革不會對我們最低限度的現金税預測或我們的淨營業虧損產生實質性影響。我們的遞延税項淨資產和負債將按新頒佈的美國公司税率重新估值，其影響將在頒佈當年在我們的税收支出中確認。此外，由於TCJA，我們可能有或有一天有資格獲得與開發孤兒藥物所產生的合格臨牀試驗費用相關的税收抵免，這將減少到25%；因此，我們的應納税所得額可能會受到影響。我們繼續研究這項税改立法可能對我們的業務產生的影響。這項税收改革對我們普通股持有者的影響是不確定的，可能是不利的。這份表格10-K的年度報告沒有討論任何這樣的税收立法，也沒有討論它可能會以何種方式影響我們普通股的購買者。我們敦促我們的股東與他們的法律和税務顧問就此類立法和投資於我們普通股的潛在税收後果進行磋商。

根據我們的股權激勵計劃，未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務，包括擴大研究和開發、資助臨牀試驗、購買資本設備、招聘新人員、將我們的產品商業化，以及作為一家運營中的上市公司繼續開展活動。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能會獲得優於我們現有股東的權利。

我們不打算對我們的普通股股票支付現金股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報將僅限於我們股票價格的增長。

我們是一家“新興成長型公司”，將能夠利用降低適用於新興成長型公司的披露要求，這可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《2012年創業法案》或《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”，我們打算利用適用於非“新興成長型公司”的其他上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括不被要求遵守

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目錄

薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)條，減少了我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，並免除了就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢投票和股東批准任何先前未批准的黃金降落傘付款的要求。此外，《就業法案》第107條還規定，“新興成長型公司”可以利用《證券法》第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。換句話説，“新興成長型公司”可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇推遲採用新的或修訂的會計準則，因此，我們可能不會在要求非新興成長型公司採用新的或修訂的會計準則的相關日期遵守該等準則。由於這樣的選舉，我們的綜合財務報表可能無法與其他上市公司的財務報表相比較。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降, 我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家“新興成長型公司”。我們將一直是一家“新興成長型公司”，直至(I)本財年總收入達到10.7億美元或以上的財政年度的最後一天；(Ii)我們首次公開募股完成五週年後的財政年度的最後一天；(Iii)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；或(Iv)根據美國證券交易委員會的規定，我們被視為大型加速申報公司的日期。

由於我們選擇推遲遵守新的或修訂的會計準則，我們的財務報表披露可能無法與類似公司相比。

我們已選擇使用延長的過渡期來遵守《就業法案》第102(B)(1)條規定的新的或修訂的會計準則。這使我們能夠推遲採用新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私營公司具有不同的生效日期，直到這些準則適用於私營公司。由於我們的選擇，我們的合併財務報表可能無法與符合上市公司生效日期的公司進行比較。

由於過渡期延長，我們對投資者的吸引力可能會降低，我們可能很難在需要時籌集額外資本。如果投資者認為我們的財務會計不如我們行業的其他公司透明，他們可能無法將我們的業務與我們行業的其他公司進行比較。如果我們無法在需要時籌集額外資本，我們的財務狀況和經營業績可能會受到重大不利影響。

我們可能面臨證券集體訴訟的風險。

我們可能面臨證券集體訴訟的風險。這一風險對我們來説尤其重要，因為我們依賴於積極的臨牀試驗結果和我們每個候選產品的監管批准。在過去，生物技術和製藥公司經歷了重大的股價波動，特別是在與臨牀試驗和產品批准等二元事件相關的時候。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本和管理層注意力和資源的轉移，這可能會損害我們的業務，並導致我們普通股的市場價格下降。

我們的管理層將被要求投入大量時間在合規倡議上。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一個新成立的實體沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案，以及後來由美國證券交易委員會和納斯達克資本市場實施的規則，對上市公司提出了各種新的要求，包括要求建立和保持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些新的合規舉措。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更耗時和成本更高。我們預計這些規章制度將使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能會被要求產生大量費用來維持相同或類似的保險範圍。

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目錄

如果我們不遵守繼續上市的標準，我們的普通股可能會被摘牌。

如果我們未能達到納斯達克資本市場的任何持續上市標準，我們的普通股可能會被從納斯達克資本市場退市。這些繼續上市的標準包括特別列舉的標準，例如：

如果我們未能遵守納斯達克持續上市的標準，我們可能會被摘牌，我們的普通股將只在場外交易市場(如場外交易公告牌或場外交易市場)交易，而且只有在一個或多個註冊經紀-交易商做市商遵守報價要求的情況下才能交易。此外，我們普通股的退市可能會壓低我們的股價，大大限制我們普通股的流動性，並對我們以我們可以接受的條款籌集資本的能力產生重大不利影響，或者根本不影響。最後，我們的普通股退市可能會導致我們的普通股成為《交易法》下的“細價股”。

在我們解散後，您可能無法收回您的全部或任何部分投資。

如果我們發生清算、解散或清盤，無論是自願的還是非自願的，收益和/或我們的資產可能不足以償還您在我們公司購買的總投資。在這種情況下，您可能會損失部分或全部投資。

我們發現財務報告的內部控制存在重大缺陷。未能保持有效的內部控制可能會導致我們的投資者對我們失去信心，並對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們的內部控制不有效，我們可能無法準確報告財務結果或防止欺詐。

有效的財務報告內部控制對於我們及時提供可靠的財務報告是必要的。在編制截至2021年12月31日的年度綜合財務報表時，我們得出結論，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。我們發現我們的內部控制存在重大弱點，原因是我們的財務部門無法及時處理複雜的非常規交易。

雖然我們已經設計並實施或預期實施我們認為可解決或將解決這一控制弱點的措施，但我們仍在繼續發展我們的內部控制、流程和報告系統，其中包括聘用具有專業知識的合格人員履行特定職能，並設計和實施改進的流程和內部控制，包括持續的高級管理層審查和審計委員會監督。我們計劃通過聘請財務顧問來補救已發現的重大弱點，並預計在2022年底之前聘請更多高級會計人員來完成補救工作。我們預計會產生額外的成本來彌補這一弱點，主要是人員成本和外部諮詢費。我們可能無法成功實施這些系統或制定其他內部控制，這可能會削弱我們就財務和經營業績提供準確、及時和可靠報告的能力。此外，我們將無法全面評估我們正在採取的步驟是否將彌補我們在財務報告內部控制方面的重大弱點，直到我們完成我們的實施努力並經過足夠的時間來評估其有效性。此外，如果我們在財務報告的內部控制中發現更多的重大弱點，我們可能無法及時發現錯誤，我們的合併財務報表可能會出現重大錯報。此外，在未來，我們可能會從事商業交易，如收購、重組或

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目錄

實施新的信息系統，這可能會對我們的財務報告內部控制產生負面影響，並導致重大弱點。

我們的獨立註冊會計師事務所在任何時期都沒有根據薩班斯-奧克斯利法案的規定對我們的財務報告進行內部控制評估。如果我們的獨立註冊會計師事務所根據薩班斯-奧克斯利法案的規定對我們的財務報告內部控制進行評估，可能會發現更多的控制缺陷，相當於實質性的弱點。如果我們發現我們的財務報告內部控制存在新的重大弱點，如果我們無法及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，如果我們無法斷言我們的財務報告內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們對財務報告的內部控制的有效性發表意見，我們可能會延遲提交定期報告，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會受到負面影響。由於此類失敗，我們還可能成為證券上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查對象，併成為投資者和股東訴訟的對象，這可能會損害我們的聲譽、財務狀況或轉移我們核心業務的財務和管理資源。

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項目1B。未解決的員工意見

不適用。

第二項。屬性

我們的公司總部目前位於加利福尼亞州洛斯加託斯，根據一份將於2026年1月到期的租約，我們在那裏佔用了約15,129平方英尺的辦公和實驗室空間，並有三年續約選擇權。

第三項。法律訴訟

2020年2月18日，紐約州最高法院對我們提起訴訟，起訴者是一名投資者，他在2017年7月投資了我們公司的優先股，這一投資早於我們2018年8月的首次公開募股。起訴書稱，除其他事項外，我們違反了合同和受託責任，沒有因我們的首次公開募股(IPO)而向投資者發行額外的證券。原告要求獲得約27.7萬美元的補償性損害賠償。當事人目前實際上是證據開示。我們認為起訴書中的所有指控都是沒有根據的，並打算對其進行有力的辯護。

2021年9月1日，Cantor Fitzgerald&Co.向紐約州最高法院提起訴訟，指控我們違反了與Cantor的一項書面協議，欠Cantor約180萬美元，其中包括與我們2021年8月股權發行相關的融資費用的律師費。雙方於2021年12月15日達成和解協議並獲釋。

該公司於2021年10月22日向聖克拉拉縣加利福尼亞州高級法院提交了針對我們前房東的申訴，聲稱其違反合同、違反誠實信用和公平交易契約、不當驅逐/推定驅逐以及不當得利和違反不正當競爭法。這些索償是由加租和終止租約引起的，而我們聲稱這是與業主達成的協議不允許的。我們尋求追回因抗議而支付的租金、押金、搬家和搬遷費用以及因我們的運營中斷而產生的相應損害。房東已經就財產損失和律師費提出了交叉投訴。

第四項。煤礦安全信息披露

不適用。

87

目錄

第二部分

第五項。註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券

市場信息

2018年8月14日，我們的普通股在納斯達克資本市場開始交易，交易代碼為ARDS。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2022年3月25日，我們的普通股共有81名登記在冊的股東。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。

股利政策

我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金股息，我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於許多因素，包括我們的運營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他因素。

股權補償計劃

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第11項。

第六項。選定的財務數據

不適用。

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88

目錄

管理層的討論與分析
財務狀況和經營成果

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以下討論和分析應與我們的綜合財務報表和本年度報告中其他部分包含的相關附註一起閲讀。本討論和分析以及本年度報告的其他部分包含基於當前信念、計劃和預期的前瞻性陳述，這些陳述涉及風險、不確定性和假設，例如關於我們的計劃、目標、預期、意圖和預測的陳述。由於幾個因素的影響，我們的實際結果和選定事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，包括在“風險因素”和本年度報告的其他部分列出的那些因素。您應仔細閲讀本年度報告的“風險因素”部分，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述大不相同的重要因素。另請參閲題為“關於前瞻性陳述的告誡”一節。除非另有説明，本報告中的所有金額均以美元計算。

概述

我們是一家後期生物製藥公司，專注於發現和開發新型抗感染藥物。我們的一個重要關注點是使用完全人類單抗或單抗進行靶向免疫治療，以治療危及生命的感染。單抗代表了一種利用人類免疫系統對抗感染的創新治療方法，旨在克服與當前治療相關的缺陷，如耐藥性上升、反應持續時間短、耐受性有限、對人類微生物羣產生負面影響以及治療替代方案之間缺乏區分。我們的大多數候選產品都是通過使用我們的差異化抗體發現平臺來獲得的。我們的專利產品線包括針對與危及生命的細菌感染(主要是醫院內肺炎)和病毒感染(如新冠肺炎)相關的特定病原體的完全人類mAb。

我們的™生產平臺技術能夠從患者體內篩選大量產生抗體的B細胞，並以前所未有的速度產生高抗體的哺乳動物生產細胞系。因此，與傳統方法相比，我們可以顯著減少抗體發現和製造的時間。這項技術正在應用於新冠肺炎單抗的開發。

2021年，我們宣佈開發出從新冠肺炎恢復期患者中發現的高度中和單抗雞尾酒AR-712和AR-701，它能以比注射(注射)新冠肺炎單抗低得多的劑量成功地消除感染動物中所有可檢測到的SARS-CoV-2病毒。MAb雞尾酒廣泛結合並中和SAR-COV-2病毒和與英國、南非、巴西和日本毒株有關的突變“E484K”變種。AR-701 mAb雞尾酒對SARS-CoV-2、SARS、MERS和幾種季節性“普通感冒”冠狀病毒表現出廣泛的中和作用。我們宣佈AR-701將取代AR-712成為臨牀跟蹤計劃。AR-701的效力及其通過吸入給藥直接進入肺部可能有助於擴大治療覆蓋面和節省劑量，這是非腸道給藥無法實現的。臨牀1/2期研究預計將於2022年下半年啟動。

我們的主要候選產品AR-301在患者的1/2a期臨牀研究中展示了有希望的臨牀前數據和臨牀數據。AR-301針對革蘭氏陽性細菌產生的阿爾法毒素金黃色葡萄球菌，或金黃色葡萄球菌，與HAP和VAP相關的常見病原體。與其他計劃目標不同金黃色葡萄球菌毒素，我們正在開發AR-301來治療肺炎，而不是預防金黃色葡萄球菌被殖民的病人從發展到肺炎。2019年1月，我們啟動了一項評估AR-301治療HAP和VAP的3期關鍵試驗。正在進行的新冠肺炎大流行已經並將繼續對全球患者登記和臨牀站點激活率造成影響。我們預計將在2022年下半年報告這項試驗的主要數據。

為了補充和多樣化我們的靶向單抗產品組合，我們正在開發一種廣譜小分子非抗生素抗感染劑檸檬酸鎵(AR-501)。AR-501是與囊性纖維化基金會(CFF)合作開發的，作為一種慢性吸入療法，用於治療囊性纖維化患者的肺部感染。2018年，AR-501獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的孤兒藥物、快速通道和合格傳染病產品(QIDP)認證。2019年第三季度，歐洲藥品管理局(“EMA”)批准了該計劃的孤兒藥物指定。我們於2018年12月啟動了檸檬酸鎵可吸入製劑的1/2a期臨牀試驗，目前正在評估該製劑對慢性肺的治療作用。

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與囊性纖維化相關的感染。2020年6月，我們宣佈了AR-501的1/2a期臨牀試驗的第一階段的積極結果，健康受試者參加了該試驗。囊性纖維化基金會的安全監測委員會(“SMC”)和數據安全監測委員會(“DSMB”)支持在所有劑量水平下進行囊性纖維化成人受試者1/2a期試驗的2a期部分的研究。我們預計在2022年年中完成招生，並在2022年年中公佈頂線結果。

2021年7月，我們宣佈與阿斯利康的全資子公司MedImmune Limited達成許可協議，獲得suvratoxumab的全球商業權，suvratoxumab是一種半衰期延長的人類IgG1單抗，也針對由金黃色葡萄球菌。Suvratoxumab是一種完全針對人的IgG1單抗金黃色葡萄球菌阿爾法毒素。該產品的產品代號為‘AR-320’。與AR-301一樣，AR-320的作用模式獨立於金黃色葡萄球菌，它對耐甲氧西林的兩種細菌引起的感染都有積極的作用金黃色葡萄球菌(“MRSA”)和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(“MSSA”)。Suvratoxumab和AR-301是互補產品。Suvratoxumab的重點是預防性治療金黃色葡萄球菌肺炎是對Aridis的AR-301 3期mAb計劃的補充，該計劃正在開發中，用於治療金黃色葡萄球菌肺炎。由阿斯利康(n=196名患者)進行的一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照的2期研究顯示，機械通氣的ICU患者金黃色葡萄球菌接受Suvratoxumab治療的患者發現，在總體意向治療研究人羣中，肺炎的相對風險降低了32%，在預先指定的65歲以下人羣中，患肺炎的風險降低了47%，這是計劃的第三階段研究的目標人羣。目標人羣的相對風險降低達到了統計學意義，也與ICU和醫院所需護理時間的大幅縮短有關[請參閲https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30995-6/fulltext]。我們相信，AR-320將是一線治療，首先上市，一流的先發制人的治療金黃色葡萄球菌被殖民的病人。

到目前為止，我們已將幾乎所有的資源投入到與我們的候選治療藥物相關的研究和開發工作中，包括進行臨牀試驗和開發製造能力，授權相關知識產權，保護我們的知識產權，併為這些操作提供一般和行政支持。我們的收入來自我們根據合作戰略研發合同支付的款項和聯邦獎勵和贈款，以及來自非營利性實體的獎勵和贈款以及向第三方實體提供服務的費用。自成立以來，我們主要通過這些來源以及發行普通股、可轉換優先股和債務證券為我們的運營提供資金。目前的臨牀開發活動主要集中在AR-301、AR712和AR-501。於截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度內，吾等的開支及由此產生的現金消耗，主要是由於與AR-301治療VAP的AR-301第三階段研究有關的費用。金黃色葡萄球菌這些進展包括：細菌的研發，AR-01新冠肺炎單抗的臨牀前開發，AR-320為預計於2022年上半年啟動的3期臨牀試驗準備，以及AR-501治療囊性纖維化相關慢性肺部感染的1/2期研究。

財務概述

我們從一開始就蒙受了損失。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別約為4220萬美元和2230萬美元。截至2021年12月31日，我們擁有約2000萬美元的現金、現金等價物和限制性現金，累計赤字約為1.653億美元。基本上，我們所有的淨虧損都是由於與我們的研發計劃、臨牀試驗、知識產權事務、加強我們的製造能力有關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。

我們還沒有實現我們產品的商業化，我們的運營累積了淨虧損。在可預見的未來，我們將繼續蒙受淨虧損。我們的綜合財務報表是在假設我們將繼續作為一家持續經營的企業編制的。我們將需要額外的資本來滿足我們的長期運營需求。我們預計將通過出售股權和/或債務證券籌集更多資本。從歷史上看，我們的主要現金來源包括贈款資金收益、提供服務的費用、發行債務和出售我們的優先股。我們現金的主要用途包括運營中使用的現金。我們預計，未來現金的主要用途將是持續運營、研究和開發資金，包括我們的臨牀試驗和一般營運資金要求。

我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

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我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和虧損。因此，我們預計我們將需要籌集額外的資金，以便獲得監管部門的批准，並將我們的候選治療藥物商業化。在我們能夠從產品銷售中獲得有意義的收入之前，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資、政府或其他第三方資金以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或這些方法的組合來為我們的運營活動提供資金。如果我們不能及時獲得資金，我們可能被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或開發計劃，或任何經批准的療法或產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

SIBV許可協議

2019年7月，我們與印度血清研究所私人有限公司的附屬公司血清國際公司(“SIBV”)達成了一項期權協議，授予SIBV許可我們的多個項目並訪問我們的MabIgX®平臺技術以進行資產識別和選擇的選擇權。在執行這份期權協議時，我們收到了500萬美元的預付現金。關於期權協議，SIBV進行了一項股權投資，我們以私募方式向SIBV發行了801,820股受限普通股，總收益為1,000萬美元。

SAMR許可協議

於2019年9月，我們與血清AMR產品(“SAMR”)簽訂了許可、開發和商業化協議(“許可協議”)。根據許可協議，我們收到了總計1,500萬美元的預付款，其中500萬美元是在2019年7月通過上述期權協議收到的，如果達到許可協議中定義的某些里程碑和銷售水平，我們可能會從SAMR獲得里程碑付款和基於特許權使用費的付款。

鑑於SIBV的股權投資是與期權協議一起談判的，這導致了許可協議的簽署，所有安排都作為單一協議進行評估，並將金額分配給

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基於其公允價值的安排。我們相應地分配了出售受限普通股的收益和許可證協議的預付款，扣除發行和合同成本，約為2250萬美元：

CFF許可協議

根據與CFF於2016年12月簽訂並於2018年11月修訂的開發計劃函件協議(“CFF協議”)，以支持我們吸入型檸檬酸鎵抗感染計劃的開發資金，我們確認截至2021年12月31日的年度收入約為50萬美元，截至2020年12月31日的年度收入約為100萬美元。我們預計，我們在可預見的未來產生的任何收入都將因履行合同規定的履行義務和可變對價標準的時間而不同時期而波動。

Kermod許可協議

根據與科莫德生物技術公司(“科莫德”)於2021年2月簽訂的一項產品發現協議，該協議為發現非洲豬瘟病毒(“ASFV”)的候選產品提供資金，並有權包括髮現豬流感病毒(“SIV”)的候選產品。在截至2021年12月31日的年度內，公司確認了約465,000美元與Kermod協議相關的收入。截至2021年12月31日，公司已將不可退還的預付款的剩餘部分記錄為合同債務，目前為遞延收入，約為28.5萬美元。

蓋茨基金會許可協議

2021年10月15日，公司與比爾和梅林達·蓋茨基金會(“蓋茨基金會”)簽訂了一項贈款協議。贈款的目標是開發持久的方法來阻止病原體的感染和傳播。在截至2021年12月31日的一年中，該公司從贈款中確認了大約54.6萬美元的收入。截至2021年12月31日，該公司在其綜合資產負債表上記錄了約1,387,000美元的合同債務，用於遞延收入，目前為遞延收入。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，我們是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。

在編制我們的合併財務報表時，管理層需要作出估計和假設，以影響財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露以及報告期內已報告的費用。我們在持續的基礎上評估這些估計和判斷。該等估計包括與評估我們作為持續經營企業的能力、我們對可交付收入的獨立售價、長期資產的有用壽命、遞延收入分類、所得税、Black Scholes Merton(“BSM”)模型中用來計算股票薪酬公允價值的假設、遞延税項資產估值津貼、臨牀前研究及臨牀試驗應計項目有關的估計。我們根據歷史經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

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我們將我們的關鍵會計政策定義為那些在美國被普遍接受的會計原則，這些原則要求我們對不確定並可能對我們的財務狀況和運營結果以及我們應用這些原則的具體方式產生重大影響的事項做出主觀估計和判斷。我們的關鍵會計政策主要是針對收入確認和應計研發成本。我們認為，在編制我們的合併財務報表時使用的重要會計政策如下：

收入確認

我們根據會計準則編纂(“ASC”)606確認收入，與客户簽訂合同的收入(“ASC 606”)，適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險、合作安排和金融工具。

為了確定我們確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(V)在實體履行履約義務的時間點或時間上確認收入。只有當我們很可能會收取它有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每一個承諾的商品或服務是否是不同的。然後，我們確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。

作為客户安排會計的一部分，我們必須使用判斷來確定：a)根據上述第(Ii)步的確定確定的履約義務的數量；b)上述第(Iii)步的交易價格；以及c)在上述第(Iv)步的交易價格分配合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。我們使用判斷來確定是否應該在交易價格中包括里程碑或其他可變對價。

交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每項履約義務。在制定履約義務的獨立價格時，我們考慮了適用的市場條件和相關的實體特定因素，包括與客户談判協議時考慮的因素和估計成本。我們在履行合同規定的履行義務時確認收入。我們根據每份合同中確定的付款時間表從客户那裏收到付款。我們將在滿足收入確認標準之前收到的任何金額作為遞延收入記錄在合併資產負債表中。已確認為收入但尚未收到或開具發票的金額記入合併資產負債表中的其他應收款。當我們的對價權利是無條件的時，金額作為其他應收賬款記錄在綜合資產負債表上。如果合同開始時的預期是從客户付款到將大部分承諾的貨物或服務轉移給客户之間的時間間隔為一年或更短時間，我們不會評估合同是否有重要的融資部分。

研究和開發費用

我們確認發生在運營中的研發費用。我們的研發費用主要包括：

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某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商和臨牀站點提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。將在未來期間收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化的金額隨後在相關貨物交付或提供服務時計入費用。

我們計劃在可預見的未來增加我們的研究和開發費用，因為我們繼續開發我們的治療計劃，並在獲得額外資金的情況下，進一步推進我們的治療候選藥物的開發，以獲得更多的適應症，並開始進行臨牀試驗。

進行必要的臨牀研究以獲得監管批准的過程是昂貴和耗時的，我們的候選治療藥物的成功開發也非常不確定。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的任何候選治療藥物的商業化和銷售中獲得收入。

基於股票的薪酬

我們根據授予日期的估計公允價值確認所有基於股票的獎勵的補償費用，該估計公允價值是我們使用BSM期權定價模型在獎勵的必要服務期內以直線為基礎確定的。我們會在罰沒發生時對其進行核算。

BSM期權定價模型包含各種高度敏感的假設，包括我們普通股的公允價值、預期波動率、預期期限和無風險利率。期權的加權平均預期壽命是使用美國證券交易委員會工作人員會計公報第14題(“SAB第14題”)規定的簡化方法計算的。這一決定是基於由於我們有限的歷史經驗而缺乏相關史料的。此外，由於我們的歷史數據有限，估計的波動率也反映了SAB主題14的應用，納入了股價公開的可比公司的歷史波動率。期權預期期限內的無風險利率以授予時有效的美國國債收益率為基礎。股息收益率為零，因為我們從未宣佈或支付過股息，也沒有在可預見的未來這樣做的計劃。

所得税

我們按負債法核算所得税。根據這一方法，遞延税項資產和負債是根據資產和負債的財務報表和税基之間的差額，使用預期差額將影響應納税所得額的年度的現行税率來確定的。為將遞延税項資產減少至預期變現金額，在必要時設立估值撥備。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，沒有確認所得税費用或福利，主要是由於相對於遞延税項淨資產記錄的全額估值備抵。

吾等評估於任何所得税報税表內的所有重大倉位，包括所有仍須受有關税務機關評估或質疑的所有課税年度內的所有重大不確定倉位。評估不確定的税務狀況始於對該狀況的可持續性的初步確定，並以最終結算時實現可能性大於50%的最大利益金額衡量。在每個資產負債表日期，未解決的不確定税務狀況必須重新評估，我們確定(I)支持可持續性斷言的因素是否發生了變化，以及(Ii)確認收益的金額是否仍然合適。對税收優惠的確認和衡量需要做出重大判斷。隨着新信息的出現，有關確認和衡量税收優惠的判斷可能會發生變化。

持續經營的企業

我們根據ASC 205-40的規定評估和確定我們作為持續經營企業的能力，財務報表的列報-持續經營這要求我們評估是否有條件或事件對我們在年度和中期合併財務報表發佈之日起一年內繼續經營的能力產生重大懷疑。如果確定了這些條件或事件，則需要披露某些額外的財務報表。如果一個實體的清算迫在眉睫，財務報表應當按照會計的清算基礎編制。

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確定條件或事件在多大程度上引發了對我們作為持續經營企業的能力的實質性懷疑，或緩解計劃在多大程度上充分緩解了任何此類重大疑慮，以及是否即將進行清算，都需要我們做出重大判斷。我們已確定，在我們的合併財務報表發佈日期後至少一年內，我們作為持續經營企業繼續經營的能力存在很大疑問，該綜合財務報表的編制假設我們將繼續作為持續經營企業。我們沒有作出任何調整，以反映我們可能無法繼續經營下去而可能對資產的可回收性和分類或負債的金額和分類造成的未來影響。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

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