美國

SecuritieSand交易委員會

華盛頓特區20549

表格20-F

或

截至本財政年度止12月31日, 2021

或

由_至_的過渡期

需要此空殼公司報告的事件日期.............

委託檔案號001-40106

4DPharma公司

(註冊人在其章程中規定的實際名稱

及將註冊人姓名翻譯成英文)

英格蘭和威爾士

(法人團體或組織的法律辭典)

5^這是地板, 9債券法庭

利茲

LS12JZ

聯合王國

(主要行政辦公室地址)

鄧肯·佩頓

首席執行官

5^這是地板, 9債券法庭

利茲

LS12JZ

聯合王國

電話：+44 (0) 113 895 0130

電子郵件：Legal@4dpharma.com

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)

根據該法第12(B)條註冊或將註冊的證券。

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券：無

根據該法第15(D)條規定有報告義務的證券：無

説明截至年度報告所涉期間結束時發行人所屬各類資本或普通股的流通股數量：

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，則用複選標記標明。

是的☐不是 ☒

如果此報告是年度報告或過渡報告，請用勾號表示註冊人是否不需要根據1934年證券交易法第13或15(D)節提交報告。

是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

是☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)規則405要求提交的每個交互數據文件。

是☒ No ☐

通過複選標記指示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申請者”、“加速申請者”和“新興成長型公司”的定義。

如屬根據美國公認會計原則編制財務報表的新興成長型公司，註冊人是否選擇不使用延長的過渡期以符合†根據交易法第13(A)節提供的任何新的或經修訂的財務會計準則。☐

用複選標記標明註冊人在編制本文件所包括的財務報表時所使用的會計基礎：

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，則用複選標記表示註冊人選擇遵循哪個財務報表項目：

Item17 ☐ Item 18 ☐

如果這是一份年度報告，請用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易所法案》第12b-2條所定義)。

是的☐不是 ☒

†“新的或修訂的財務會計準則”一詞是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

目錄表

引言

在這份20-F表格年度報告中，“公司”、“4D製藥”、“4D”和“集團”等術語是指母公司4D製藥公司及其合併的子公司，除非從上下文中清楚地看出，這些術語僅指母公司，不包括子公司。

CERTAIND定義

除文意另有所指外，除文意另有所指外，本年度報告中以表格20-F的形式提及：

商標、商號和服務標誌

4DPharma擁有或擁有其在業務運營中使用的商標、商號和服務標記的權利。此外，4D Pharma的名稱、標識以及網站名稱和地址是其商標或服務標記。本年度報告中以Form 20-F形式出現的其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，在某些情況下，本Form20-F年度報告中提及的商標、商號和服務標誌沒有列出適用的®、™和SM符號，但它們將根據適用法律在最大程度上維護其對這些商標、商號和服務標誌的權利。

財務和其他信息的預告

財務報表

本20-F表格年度報告包含本公司截至2021年12月31日及2020年12月31日及截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度的經審核綜合財務報表(“經審核綜合財務報表”)，該等報表乃根據美國公認會計原則(“GAAP”)編制。我們的財務信息是以美元表示的。

貨幣和匯率

在本年度報告中，表格20-F中的“美元”、“美元”或“美分”是指美國的貨幣，而“英鎊”、“GB”、“便士”或“便士”是指英國的貨幣。每磅有100便士。

在這份20-F表格的年度報告中，除非另有説明，英鎊已按紐約市中午的買入率轉換為美元，用於電匯英鎊，經紐約聯邦儲備銀行為定製目的認證，日期為指定日期。2022年3月25日，紐約聯邦儲備銀行認證的英鎊電匯中午買入價為1英鎊兑1.3193美元。這些折算不應被解釋為美元金額實際上代表英鎊，或可以按所示匯率轉換為英鎊。

四捨五入

我們進行了四捨五入的調整，以達到本年度報告中的20-F表格中的一些數字。因此，在某些表格中顯示為總計的數字可能不是它們前面的數字的算術聚合。

行業和市場數據

與本公司業務相關的行業和市場數據包括在本20-F表格年度報告中關於本公司的內部估計和研究，以及由與本公司無關的獨立第三方進行的出版物、研究、調查和研究。我們包括從GlobalData Service(可在https://www.globaldata.com/).找到)獲得的數據

行業出版物、研究報告和調查一般都表示，它們是根據被認為可靠的來源編制的，儘管不能保證準確性。雖然我們相信這些研究和出版物中的每一項都是可靠的，但我們並未獨立核實第三方來源提供的市場和行業數據。此外，雖然我們相信我們的內部研究是可靠的，但此類研究尚未得到任何獨立來源的證實。我們相信本年報20-F表格內的所有市場數據均屬可靠、準確及完整。我們注意到行業和市場數據所依據的假設會受到風險和不確定因素的影響，包括在本年度報告的“關於前瞻性陳述的特別説明”和“主要信息-D.風險因素”中討論的那些假設。

關於前瞻性陳述的詳細説明

這份20-F表格年度報告包含或可能包含修訂後的1933年證券交易法(“證券法”)和交易法第21E節所指的“前瞻性陳述”。這些前瞻性陳述是管理層的信念和假設。此外，構成前瞻性陳述的其他書面或口頭陳述是基於對我們經營的行業和市場的當前預期、估計和預測，陳述可能由我們或代表我們作出，或包含在向公眾發佈的其他材料中。諸如“可能”、“將”、“可能”、“應該”、“將”、“計劃”、“可能”、“打算”、“預期”、“項目”、“目標”、“相信”、“尋求”、“估計”或“預期”等詞語以及類似性質的術語和短語通常旨在識別前瞻性陳述，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些可識別的詞語。前瞻性表述為非歷史事實的表述，涉及估計、預期、預測、目標、預測、假設、風險和不確定因素，包括但不限於與預期、信念或當前預期有關的表述。這些陳述不是對未來業績的保證，涉及某些風險、不確定性和難以預測的假設。有許多重要因素可能導致我們的實際結果與這些前瞻性陳述所表明的結果大相徑庭。。

前瞻性陳述是基於我們管理層目前的信念和假設，以及我們管理層目前掌握的信息。雖然我們的管理層認為這些前瞻性陳述在作出時是合理的，但不能保證未來的發展會如預期的那樣。此類陳述會受到風險和不確定因素的影響，由於各種因素的影響，實際結果可能與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大相徑庭，這些因素包括但不限於本年度報告中“第3項.主要信息--風險因素”一節中確定的那些因素。這些風險和不確定性包括與以下方面有關的因素：

上述清單並非詳盡無遺，可能存在我們目前未知或認為無關緊要的其他未列於上面的關鍵風險。如果這些或其他風險或不確定性中的一個或多個成為現實，或者任何潛在的假設被證明是不正確的，實際結果可能在重大方面與我們在本20-F表格年度報告中所作的前瞻性陳述中所表達或暗示的結果不同。因此，讀者不應過分依賴本年度報告20-F表格中所載的前瞻性陳述。本年度報告中20-F表格中包含的前瞻性陳述完全受上述警告性陳述的限制。

前瞻性表述僅表示截至作出之日為止的情況，我們沒有義務根據新信息、未來事件或其他情況更新本報告中包含的任何前瞻性表述或其他信息。不過，我們建議您參考我們在提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的Form 6-K報告中所做的任何其他披露。另請參閲“項目3. 關鍵信息-D.風險因素”下關於風險和不確定性的警示性討論。

論民事責任的可擴充性

我們是根據英格蘭和威爾士的法律成立的公司。我們的大部分資產以及我們的大多數董事和高管分別位於和居住在美國以外的地方。由於我們資產和董事會成員的所在地，投資者可能無法在美國境內就美國聯邦證券法規定的事項向我們或該等人士送達訴訟程序，或執行美國聯邦證券法民事責任條款所規定的美國法院的判決。

我們理解，在聯合王國，在最初的訴訟中或在美國法院執行判決的訴訟中，完全以美國聯邦證券法為基礎的民事責任的可執行性存在疑問，因為它們是罰款或處罰。此外，在美國或其他地方提起的訴訟中，懲罰性賠償的裁決可能無法在聯合王國強制執行，因為這是一種懲罰。

我們已指定Cogency Global Inc.作為其代理人，在紐約州任何州或聯邦法院對其提起的任何訴訟中接受訴訟程序的送達。

零件

項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

項目2.優惠統計數據和時間表

不適用。

第三條。關鍵信息

A.精選財務數據

[已保留]

B.資本化和負債化

不適用。

C.提出和使用收益的理由

不適用。

D.風險因素

求和因子

以下風險摘要概述了我們在業務活動的正常過程中所面臨的重大風險。下面的風險摘要並不包含可能對您很重要的所有信息，您應該閲讀下面的風險摘要，以及本節後面“風險因素”標題下以及本年度報告的其他部分中對風險的更詳細討論。以下概述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能影響我們的業務運營或財務業績。與上述情況一致，我們面臨各種風險，包括與以下各項相關的風險：

風險與我們的財務狀況和額外資本需求有關

我們是一家處於發展階段的公司，自成立以來已經發生了重大虧損。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們已出現重大經營虧損，迄今並未從產品銷售中產生任何收入，而我們的業務融資主要來自在倫敦證券交易所另類投資市場(“AIM”)和納斯達克出售普通股所得款項，並進一步籌集的資本 來自我們對長壽和某些貸款的收購。截至2021年12月31日的年度，我們的淨虧損為3,190萬美元；截至2020年12月31日的年度，淨虧損為3,050萬美元；截至2019年12月31日的年度，淨虧損為3,030萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.802億美元。我們投入了幾乎所有的財力和精力來開發我們的MicroRxLBP發現平臺，確定潛在的候選治療方案，並對我們的候選療法進行臨牀前和臨牀研究。我們正處於開發治療候選藥物的早期階段，我們還沒有完成任何微生物療法或其他藥物或生物製品的開發。因此，我們預計可能需要幾年時間，如果有的話，我們才能擁有商業化的產品，並從產品銷售中獲得收入。即使我們成功地獲得了一個或多個候選治療藥物的上市批准並將其商業化，我們預計我們也將繼續產生鉅額研發成本和其他費用，以便發現、開發和營銷更多潛在的產品。

截至2021年12月31日，公司的現金及現金等價物為2,100萬美元。該公司預計其現有現金和現金等價物將足夠以滿足營運資金需求、資本資產購買、未償還承諾及與我們現有業務相關的其他流動資金需求，直至2022年第四季度，這引發了對自財務報表發佈之日起一年內公司作為持續經營企業繼續經營的能力。公司運營計劃中用於緩解引起重大懷疑的條件的某些內容超出了公司的控制，不能根據會計準則編纂(ASC)205-40、披露實體作為持續經營企業的能力的不確定性的要求被納入管理層的評估。因此，本公司得出的結論是，自這些綜合財務報表發佈之日起，本公司作為一家持續經營企業繼續經營至少12個月的能力存在重大疑問。

我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們

我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。此外，我們預計，如果我們遇到任何延誤或遇到上述任何問題，包括但不限於研究失敗、結果複雜、安全問題或其他監管挑戰，我們的費用將大幅增加。我們產生的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大，因此對我們的運營結果進行期間間的比較可能不是我們未來業績的良好指示。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的營運資本、我們為我們的候選治療藥物的開發提供資金的能力以及我們實現和保持盈利的能力以及我們股票和美國存託憑證的業績產生不利影響。

我們將需要大量的額外資本來資助我們的運營。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們對MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0029、Blautix和Thetanix以及我們的其他計劃進行臨牀試驗並尋求上市批准的情況下。即使我們開發的一種或多種候選藥物被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額成本。如果MHRA、FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或臨牀前研究，我們的費用可能會超出預期。其他意想不到的成本也可能出現。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果非常不確定，我們無法合理地估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際資源和資金數額。雖然我們已經與MHRA、FDA和EMA會面，討論我們候選藥物的臨牀開發，但我們還沒有討論任何計劃的商業化，在我們獲得MHRA、FDA或EMA的營銷批准之前，我們不被允許營銷或推廣MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0029、Blautix和Thetanix或任何其他候選產品。因此，我們將需要獲得大量額外資金才能繼續我們的業務。

截至2021年12月31日，我們擁有2100萬美元的現金和現金等價物。我們預計，我們目前的現金和現金等價物，包括100萬歐元(110萬美元)的透支安排和來自牛津金融的1250萬美元貸款，將足以為我們目前的運營計劃提供資金，直至2022年第四季度。我們對現有現金和現金等價物能夠繼續為我們的運營提供資金的時間的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們的可用資本資源。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

我們可能被要求通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金，這可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資可能導致強制實施債務契約、增加固定付款義務或其他可能影響我們業務的限制。如果我們根據與第三方的戰略合作，通過預付款或里程碑付款來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的候選治療方案有價值的權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來支持我們目前或未來的運營計劃。

如果我們不能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個研究階段計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現與我們候選治療藥物的發現、開發和商業化相關的幾個目標的能力。

我們的業務完全依賴於候選治療藥物的成功發現、開發和商業化。我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，我們預計短期到中期內不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。為了成為並保持盈利，我們，以及任何未來的合作伙伴，必須成功地開發並最終商業化產生大量收入的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選治療藥物的臨牀前測試和臨牀試驗，發現其他候選治療藥物，為這些候選治療藥物獲得監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。

由於與藥品和生物製品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果MHRA、FDA或EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀前或臨牀研究，或者如果我們在完成臨牀前研究或臨牀試驗或任何候選治療藥物的開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加，收入可能會進一步推遲。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持我們的研發努力、使我們的治療產品多樣化甚至繼續運營的能力。

我們的經營歷史有限，沒有啟動或完成任何關鍵的臨牀試驗，也沒有任何獲準商業化銷售的產品，這可能會使您難以評估我們目前的業務和成功的可能性以及當前和未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，您可以根據有限的運營歷史來評估我們的業務和前景。自2014年成立以來，我們幾乎所有的資源都投入到確定和開發我們的候選治療藥物、建立我們的知識產權組合、工藝開發和製造功能、帶領候選藥物進行臨牀前和臨牀開發、規劃我們的業務、籌集資金併為這些業務提供一般和行政支持。我們所有的候選治療藥物都處於臨牀或臨牀前開發階段。

藥物開發是一項高度不確定的任務，涉及很大程度的風險。雖然我們現在已經完成了三項臨牀試驗，還有五項臨牀試驗正在進行，但我們還沒有任何產品獲準銷售。例如，我們的領先候選免疫腫瘤藥物MRx0518正在三項獨立的臨牀試驗中進行評估：聯合Keytruda用於晚期或轉移性非小細胞肺癌、腎癌、UC、TNBC、HNSCC和MSI-H腫瘤的患者，該藥物用於先前抗PD-1/PD-L1治療無效的晚期或轉移性腫瘤；作為單一療法用於實體瘤手術切除的患者；以及聯合低分割放射治療用於潛在可切除的胰腺癌的患者的新輔助治療。在我們的呼吸計劃中，我們的候選治療藥物MRx-4DP0004正在部分控制的哮喘患者中進行評估。我們還有其他候選治療藥物正在發現和臨牀前試驗中，正在對各種疾病類型進行評估，包括用於各種癌症的實體腫瘤的MRx1299，用於帕金森病的MRx0029和MRx0005，用於類風濕性關節炎的MRx0006和用於多發性硬化症的MRx0002。我們還在臨牀試驗中研究了我們胃腸道計劃中的兩種候選治療方案，Blautix和Thetanix分別對IBS和兒童克羅恩病患者的療效。然而，到目前為止，我們還沒有獲得治療候選藥物的上市批准併成功商業化。我們將幾乎所有的資源都投入到研發活動中，包括MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix候選療法、MicroRx和其他臨牀前計劃、業務規劃、建立和維護我們的知識產權組合、招聘人員, 籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。

我們尚未證明我們有能力成功啟動和完成關鍵臨牀試驗、獲得營銷批准、獲得將產品商業化的監管批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，與我們擁有更長的運營歷史相比，您可能更難準確預測我們成功和生存的可能性。此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險，這些因素和風險是臨牀階段的生物製藥公司在快速發展的領域中經常遇到的。我們還可能需要從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。

此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，如果我們有更長的運營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。

增加額外資本可能會稀釋我們的持有者，包括我們的美國存託憑證的持有者，限制我們的業務，或要求我們放棄我們的技術或治療候選藥物的權利。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃的運營，包括擴大研究和開發活動以及潛在的商業化努力。在此之前，如果有的話，我們希望通過證券發行、債務融資、許可和合作協議、研究資助和税收抵免的任何或組合，為我們的現金需求提供資金。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可用)可能會導致固定支付義務，我們可能需要接受限制我們產生額外債務能力的條款，迫使我們保持特定的流動性或其他比率，或限制我們支付股息或進行收購的能力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來計劃、研究項目或候選療法的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。此外，我們也可能被要求在較早階段通過與合作者或其他人的安排尋求資金，而不是在其他情況下。

如果我們通過研究資助或利用研發税收抵免來籌集資金，我們可能會受到某些要求的約束，這可能會限制我們使用資金的能力，或者要求我們分享研發信息。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資獲得額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予第三方開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的治療候選藥物的權利。通過上述或其他任何方式籌集額外資本可能會不利地影響我們的業務和我們股東的持股或權利，並可能導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌。

我們的貸款和擔保協議的條款要求我們滿足某些運營和財務契約，並對我們的運營和財務靈活性施加限制。如果我們通過債務融資籌集更多資本，任何新債務的條款可能會進一步限制我們經營業務的能力。

截至2021年12月31日，根據我們與作為貸款人和抵押品代理的牛津金融盧森堡公司簽訂的貸款和擔保協議，我們有1,250萬美元的未償還定期貸款，該協議於2021年7月29日簽訂。貸款以吾等所有資產，包括吾等持有的所有股本(如有)為抵押。貸款和擔保協議包含許多限制性條款，這些條款可能會限制我們當前和未來的運營，特別是我們應對業務或行業某些變化或採取未來行動的能力。見項目5--經營和財務審查及展望--流動資金和資本資源。

本貸款及擔保協議包含慣常陳述、保證及肯定契約，幷包含若干限制性契約，包括但不限於：額外債務的產生、物業留置權或其他產權負擔、收購及投資、貸款及擔保、合併、合併、清盤及解散、資產出售、若干附屬公司持有的資產、有關本公司股本的股息及其他付款、若干債務的預付、與聯屬公司的交易及我們業務類型的改變、業務管理、業務或營業地點的控制。貸款和擔保協議還包括一項金融契約，該契約要求公司在銀行賬户中保持最低金額的現金，如果公司未能達到特定的股本籌集門檻，則受控制協議的約束。貸款和擔保協議還包含違約的慣常情況。如果我們未能遵守所有此類契諾、付款或協議的其他條款，我們的貸款人可以宣佈違約，這將使其有權宣佈所有未償還的借款以及應計和未付的利息和費用立即到期和支付。此外，根據貸款和擔保協議，我們的貸款人將有權對我們作為抵押提供的資產提起訴訟。如果貸款和擔保協議下的債務加速，我們可能沒有足夠的現金或能夠出售足夠的資產來償還這筆債務，這將損害我們的業務和財務狀況。

風險與我們候選藥物的發現、開發、監管批准和潛在商業化有關

我們的開發工作還處於非常早期的階段，利用我們的平臺建立治療候選藥物渠道和開發適銷對路的藥物的努力可能不會成功。

我們正在使用我們的MicroRx平臺，最初專注於開發免疫腫瘤學、炎症和中樞神經系統疾病的治療方法，以發現和開發一系列候選治療方法。雖然我們相信到目前為止我們的臨牀前和臨牀研究已經在一定程度上驗證了我們的平臺的有效性，但我們還處於早期開發階段，我們的平臺還沒有、也可能永遠不會產生可批准或可銷售的產品。我們正在開發這些候選療法和其他候選療法，我們打算用它們來治療其他免疫性疾病、呼吸系統疾病、神經炎症和神經退行性變、行為和其他治療領域。我們可能會在將我們的技術應用於這些其他領域時遇到問題，我們的新候選療法可能無法展示出與我們最初或競爭對手的候選療法相比的治療疾病的能力。即使我們成功地確定了更多的候選治療藥物，它們也可能不適合臨牀開發，因為我們無法制造含有細菌的產品，這些細菌難以大規模生產，或者含有有限的療效、不可接受的安全性特徵或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得市場批准並獲得市場認可的產品，或將具有不可接受的挑戰性生產的產品。我們候選療法的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

如果我們不能基於我們的技術方法成功地開發和商業化治療候選藥物，我們將無法在未來獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對旅遊股票價格產生不利影響。

我們的某些候選治療藥物旨在作用於小腸細胞，在遠離腸道的組織中產生治療效果，副作用有限。小腸和身體其他部分之間的這種生物相互作用可能不會像我們在小鼠身上觀察到的那樣在人類身上發揮作用，我們的藥物可能也不會重現我們在臨牀前數據中看到的全身效應。

我們相信我們的某些候選治療藥物，包括MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix，通過與小腸細胞的相互作用來調節全身反應。這需要我們的治療藥物劑量達到足夠的腸道暴露，要求它們首先安全通過腸道。為了獲得足夠的暴露，劑量可能需要一種不方便的劑量方案。即使成功地配製和傳遞我們的LBPS，使我們的LBPS適當地暴露在小腸中，我們也可能在疾病部位得不到足夠的甚至任何活動。這可能是因為我們對小腸機制的理解並不像我們認為的那樣在人類身上起作用。儘管在我們的臨牀研究中觀察到了積極的早期結果，並在學術文獻中有力地支持了這一概念，但這些原則和使用微生物組衍生療法來調節免疫系統和其他系統的能力尚未在人類的大規模研究中得到證實。

我們的治療候選是Live BioTreateutics產品，這是一種未經證實的治療幹預方法。

我們所有的LBP候選者都是基於單一菌株的共生細菌。我們還沒有，據我們所知，也沒有任何其他公司獲得監管部門對基於這種方法的口服治療的批准。由於我們對所有LBP候選產品使用相同的方法或新穎的平臺，因此一個LBP候選產品的任何失敗都將增加我們的其他LBP候選產品經歷類似失敗的實際或預期可能性，這可能會對我們的業務和前景產生重大不利影響。我們不能確定我們的方法將導致可批准或可銷售的產品的開發。此外，我們的LBPS在不同的適應症中可能有不同的安全性和有效性。最後，監管機構可能缺乏評估基於活菌的產品的安全性和有效性的經驗，這可能導致監管審查過程比預期的更長，增加我們的預期開發成本，並推遲或阻止我們候選治療藥物的商業化。

即使我們的候選治療藥物不會導致偏離目標的不良事件，也可能會出現與我們候選治療藥物的基礎藥理相關的不良事件，如免疫毒性。

我們的候選治療藥物包括MRx0518、MRx-4DP0004和Thetanix，它們通過調節免疫系統發揮作用。雖然我們在臨牀前研究中觀察到我們的LBPS具有良好的副作用特徵，但我們誘導的藥理免疫效應通常遠離腸道。儘管到目前為止，我們沒有在任何臨牀研究中觀察到這種情況，但服用LBP引起的全身免疫調節可能會導致患者的免疫毒性，這可能會導致我們或監管機構推遲、限制或暫停臨牀開發。其他免疫調節劑已顯示出免疫毒性。在免疫激活劑的情況下，如pembrolizumab和nivolumab，已經在一些患者中觀察到誘導不良的自身免疫事件。一個計劃中的免疫毒性可能會導致監管機構將這些不良事件視為我們LBPS的一種類別效應，這可能會影響我們潛在治療候選藥物管道的開發時機。即使不良事件是可控的，藥物的概況也可能限制或減少接受我們治療的患者的可能性。

我們的候選治療藥物單獨使用或與其他批准的產品或研究用新藥聯合使用時，可能會導致不良副作用、毒副作用或其他不良副作用，或者具有其他可能導致安全狀況延遲或阻止其監管批准、限制批准的標籤的商業狀況、阻止市場接受或在上市批准(如果有)後導致重大負面後果的特性。

四種候選治療藥物在臨牀前研究或臨牀試驗中具有意想不到的特徵當單獨使用或與其他批准的產品或研究新藥聯合使用時，我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些亞羣中，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或從風險-效益的角度來看更容易被接受。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能阻止我們達到或維持市場對受影響候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

例如，我們目前的治療候選藥物包括冷凍乾燥的活生物材料，這些材料在人類的胃腸道中仍然有效。如果這些細菌產生致病作用，儘管到目前為止還沒有在任何臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到這一點，這些細菌就有導致患者感染的風險。有些感染可能需要使用抗生素來清除病原菌。我們所有的候選治療藥物都經過了抗生素敏感性的篩選，但如果抗生素治療不能消除活的生物材料，我們的菌株可能會出現抗藥性版本。這些事件雖然不太可能，但可能會導致我們的臨牀開發延遲和/或可能提高整個微生物衍生療法的監管標準。在服用我們的候選治療藥物的感染風險很高的情況下，這可能會導致治療的益處風險輪廓在市場上不具競爭力，並可能導致該產品的開發中斷。

此外，來自我們候選治療藥物的感染可能是罕見的，在我們的臨牀試驗中並不經常觀察到。然而，在更大的上市後授權試驗中，數據可能表明感染風險雖然很小，但確實存在。如果我們的候選治療藥物在開發過程中出現不可接受的副作用，我們、MHRA、FDA、EMA或類似的外國監管機構、進行我們研究的機構的IRBs或倫理委員會，或者DSMB可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者MHRA、FDA、EMA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的候選治療藥物的任何或所有靶向適應症。儘管到目前為止，在我們的任何臨牀研究中都沒有觀察到任何副作用，但與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗或導致潛在的產品責任索賠的能力。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或管理這些副作用。我們希望對使用我們的候選治療藥物的醫務人員進行培訓，以瞭解我們在臨牀試驗中正在研究的LBPS的副作用概況，以及我們的任何候選治療藥物的任何商業化。在認識或管理我們的候選治療方案的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果我們的任何候選治療藥物獲得市場批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

上述任何事件都可能阻止我們實現或維持市場對特定候選產品的接受程度(如果獲得批准)，並導致我們損失大量收入，這將對我們的運營和業務業績產生重大不利影響。

使用不同微生物組或微生物產品的公司可能會產生負面的臨牀數據，這將對公眾對微生物組衍生療法的看法產生不利影響，並可能對監管機構對我們潛在產品的批准或需求產生負面影響。

OurLBP治療候選藥物是共生細菌的藥物成分。雖然我們認為我們的方法不同於其他類型的微生物組療法，但使用微生物組療法和其他類型的微生物組療法的臨牀試驗的負面數據可能會對人們對微生物組產品治療使用的看法產生負面影響。這可能會對我們招募患者參加臨牀試驗的能力產生負面影響。我們潛在產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾和臨牀社區對LBPS使用的接受程度。此外，我們的成功取決於醫生開出的處方，以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的治療候選藥物，以取代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多臨牀數據。

負面：我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的競爭對手或學術研究人員使用微生物組技術的事件，即使不是我們的候選治療藥物所致，所產生的宣傳也可能導致政府監管增加、公眾認知不良、在測試或批准我們潛在的候選治療藥物方面可能出現監管延誤、對獲得批准的候選治療藥物提出更嚴格的標籤要求(如果有)，以及對任何此類產品的需求減少。

我們在商業規模生產我們的候選治療藥物方面經驗有限，如果我們決定擴大我們自己的生產設施，我們不能向您保證，我們能夠以使我們的治療候選藥物在商業上可行所必需的成本或數量，符合法規的要求來生產。

我們對我們的候選治療藥物的內部製造設施進行了大量投資，以便進行商業規模的生產。儘管我們通過工藝開發和擴大規模採用了9個菌株來生產可用於臨牀的產品，並且我們的內部設施有能力每年生產超過3000萬粒當前的良好製造規範(CGMP)藥物產品，並有能力支持我們正在進行的試驗和潛在的小規模商業供應，但我們在商業規模生產我們的候選治療藥物方面經驗有限。我們正在調查外部製造能力，同時擴大我們的候選治療藥物，併為我們的一個或多個候選治療藥物的商業化做準備。目前，我們依賴於在我們的內部製造工廠為我們的每個候選治療藥物製造產品。發展我們的內部製造設施，需要並繼續需要大量的額外資金，並僱用和培訓大量合格的員工來為這個設施配備工作人員。我們可能無法開發商業規模的製造設施，能夠在一種LBP療法被大量商業採用的情況下生產足夠的材料供應。

儘管在一個經歷了與製造相關的重大障礙的領域，擁有內部生產控制一直是一個顯著的優勢，但藥品製造中使用的設備和設施受到監管機構嚴格的資格要求，包括對設施、設備、系統、工藝和分析的驗證。我們的內部製造設施目前符合cGMP法規。然而，如果我們被發現不再遵守美國境外的cGMP法規或類似法規要求，或者如果我們不能成功地生產符合我們的規範和FDA、EMA或其他機構的嚴格法規要求的材料，我們將無法確保和/或保持對我們的製造設施或任何未來設施的上市批准。

我們製造工廠的災難性事件或我們的主細胞庫的損失可能會顯著削弱我們生產候選治療藥物的能力。

我們目前在西班牙勒昂的唯一製造廠生產我們候選治療藥物的所有材料。如果我們的製造設施受到洪水、火災、地震、電力損失、恐怖活動或其他災難的影響，我們還沒有對可能對我們的業務和財務結果造成的後果進行系統分析包括與俄羅斯在烏克蘭的行動有關的持續的地緣政治緊張局勢，並且沒有恢復計劃或替代製造設施。此外，我們沒有提供足夠的保險來賠償可能發生的業務中斷造成的實際損失，由此造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。任何此類業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

此外，我們的LBP治療候選藥物要求我們從我們的單菌株細菌庫中生產MCB菌株。我們的MCB有可能發生災難性的故障或破壞。這可能使我們不可能繼續生產特定的產品。重新創建和重新認證我們的MCB是可能的，因為我們的臨牀候選產品的備份庫存存儲在遠程MCB中，但不確定，可能會危及我們用於臨牀前研究或臨牀試驗或任何產品(如果獲得批准)的治療候選產品供應給我們的客户。

對候選產品製造方法的材料修改可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗再到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法、材料和工藝，在此過程中經常會發生變化，以努力優化產量、生產批量、最大限度地降低成本，並實現一致的純度、同一性、效價、質量和結果。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並可能影響使用改進的製造方法、材料和工藝生產的候選產品進行的計劃或其他臨牀試驗。這可能會推遲臨牀試驗的完成，並可能需要進行非臨牀或臨牀銜接和可比性研究，這可能會增加成本，推遲我們候選產品的批准，並危及我們候選產品商業化的可能性(如果獲得批准)。

MHRA、FDA、EMA和其他可比的外國監管機構的監管批准過程漫長、耗時，其結果本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選治療藥物的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。

獲得MHRA、FDA、EMA和其他類似外國監管機構的批准是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括所涉及的候選療法的類型、複雜性和新穎性。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准或不批准申請的決定延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。即使我們最終完成臨牀測試並獲得對我們的候選治療藥物的批准，MHRA、FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能會批准我們的候選治療藥物的適應症比我們最初要求的更有限或患者人數更少，或者可能施加其他處方限制或警告，從而限制該產品的商業潛力。我們還沒有為任何候選產品提交或獲得監管批准，我們的治療候選產品可能永遠也不會獲得監管批准。此外，我們候選治療藥物的開發和/或監管機構的批准可能會因為我們無法控制的原因而被推遲。

我們候選治療藥物的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選治療藥物推向市場，這將嚴重損害我們的業務、手術結果和前景。

我們候選治療藥物的臨牀試驗可能不會顯示出令MHRA、FDA、EMA或其他類似外國監管機構滿意的安全性和有效性，或產生積極的結果。

在獲得MHRA、FDA、EMA或其他類似外國監管機構批准銷售我們的候選藥物之前，我們必須完成臨牀前開發和廣泛的臨牀試驗，以充分證據證明此類候選藥物的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，其最終結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在該過程的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選藥物在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。

如果我們被要求對我們目前預期之外的候選治療藥物進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們不能及時成功地完成候選治療藥物的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅略呈陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會產生計劃外成本，在尋求和獲得上市批准方面被推遲，如果我們獲得此類批准，獲得更多有限或限制性的上市批准，受到額外的上市後測試要求的約束，或者在獲得上市批准後將該藥物從市場上撤下。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，我們的臨牀試驗結果可能不符合MHRA、FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的要求。

我們將被要求通過良好控制的臨牀試驗以大量證據證明我們的治療候選藥物在不同人羣中使用是安全和有效的，然後我們才能尋求其商業銷售的市場批准。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來的臨牀試驗將會成功。例如，我們還沒有完成MRx-4DP0004的臨牀試驗。雖然我們已經從MRx-4DP0004的臨牀前試驗和MRx-4DP0004在服用長期藥物的部分控制的哮喘患者中的臨牀試驗的A部分中獲得了積極的結果，但我們不知道它在當前或未來的臨牀試驗中的表現如何，就像它在先前的臨牀前和臨牀研究中所表現的那樣。儘管在臨牀前研究和早期臨牀試驗中取得了進展，但後期臨牀試驗中的候選治療藥物可能無法證明足夠的安全性和有效性，使MHRA、FDA、EMA和其他類似的外國監管機構滿意。

此外，雖然我們知道其他幾家臨牀階段的公司正在開發新的療法，但據我們所知，沒有一種療法被批准用於治療對ICI療法無效的實體腫瘤患者。然而，MRx0518的發展和我們的股價可能會受到我們候選治療藥物的成功與其他公司之間的推斷的影響，無論正確與否。監管機構還可能限制後期試驗的範圍，直到我們證明我們的安全性令人滿意，這可能會推遲監管批准，限制我們可能向其推銷我們候選治療藥物的患者羣體的規模，或者阻止監管批准。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、劑量和劑量方案以及其他試驗方案的差異和遵守以及臨牀試驗參與者之間的輟學率。使用我們的治療候選的患者也可能正在接受手術和其他治療，並可能使用其他批准的產品或研究新藥，這可能會導致與我們的候選治療無關的副作用或不良事件。因此，對特定患者的療效評估可能會有很大的差異，以及在臨牀試驗中從一個病人到另一個病人和從一個部位到另一個部位。這種主觀性會增加我們臨牀試驗結果的不確定性，並對其產生不利影響。

我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，足以獲得批准將我們的候選治療藥物推向市場。

我們可以申請FDA為符合條件的候選產品設立的一個或多個加速或加速計劃，例如Fast Trackor優先審查指定。即使我們的一個或多個候選產品根據加速計劃進行審查，我們也可能無法獲得和保持與此類指定相關的好處。這些指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加這些候選產品獲得上市批准的可能性。

例如，快速通道指定旨在促進開發和加快對有未得到滿足的醫療需求的嚴重疾病的治療進行審查。被指定為快速通道的項目可能受益於與FDA的早期和頻繁溝通、潛在的優先審查以及提交滾動申請以進行監管審查的能力。快速通道指定既適用於候選產品，也適用於正在研究的特定適應症。但是，如果我們沒有繼續滿足FastTrack指定的標準，或者如果我們的臨牀試驗因意外的AdverseEvent事件或臨牀供應問題而延遲、暫停或終止或臨牀擱置，我們將無法獲得與Fast Track計劃相關的好處。此外，快速通道指定不會改變審批標準。快速通道指定本身並不能保證FDA優先審查程序的資格。快速通道指定也不能保證我們的候選產品將及時獲得批准(如果有的話)。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管當局可能會將相對較小的患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。如果被FDA指定為孤兒藥物的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的特定活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同藥物產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒產品排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒排他性藥物的持有人沒有證明它能夠確保足夠數量的孤兒產品可用，以滿足患有該疾病或產品指定的條件的患者的需求。即使我們或我們的合作者獲得了候選產品的孤兒稱號，由於與開發醫藥產品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得任何特定孤兒適應症的上市批准的公司。排他性的範圍限於任何批准的適應症的範圍，即使孤兒指定的範圍比批准的適應症更寬。另外, 如果我們或我們的合作者尋求批准的適應症範圍大於指定的孤立適應症，獨家營銷權可能受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或病情的患者的需求，獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使一種產品獲得了孤兒藥物的排他性，這種排他性也可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，具有相同活性部分的產品更安全、更有效，或者對患者護理有重大貢獻，FDA仍可以隨後批准具有相同活性部分的產品用於相同的疾病。此外，如果我們或我們的合作者無法生產足夠供應的產品，FDA可以放棄孤兒排他性。如果我們或我們的合作者沒有獲得或維護孤兒藥物指定，以生產我們尋求此類指定的候選產品，這可能會限制我們從此類候選產品實現收入的能力。

我們可能會在未來為我們的一個或多個合格的候選產品申請突破性治療認證。即使FDA批准了這種指定，這種指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。突破性療法是指旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物，如果在提交BLA或NDA時有臨牀數據支持，也有資格優先審查。

儘管快速通道或突破性治療指定或獲得任何其他加速計劃可能會加快開發或批准過程，但不會改變批准的標準。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發時間，也不會實現更快的審查或批准。例如，識別和解決與製造和控制相關的問題所需的時間，為臨牀試驗目的獲得足夠的產品供應，或進行額外的非臨牀或臨牀研究的需要，可能會推遲FDA的批准，即使產品符合快速通道或突破性認證或加入任何其他加速計劃。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持加速項目的指定，FDA也可能撤回對該項目的訪問。此外，任何快速審查程序的資格並不確保我們最終將獲得監管部門對該候選產品的批准。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗方面遇到延遲或困難，我們的監管提交或必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照MHRA、FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們候選療法的臨牀試驗。我們正在開發我們的候選療法MRx0518，用於治療多種類型的癌症，MRx-4DP0004用於治療哮喘，MRx0005和MRx0029用於治療中樞神經系統疾病。我們的任何一位治療候選患者的臨牀研究可供選擇的患者數量有限。

在我們的臨牀試驗中招募患者和在我們正在進行的臨牀試驗中維護患者可能會因為我們的臨牀試驗站點限制他們的現場工作人員或由於新冠肺炎疫情而暫時關閉而延遲或受到限制。此外，出於劑量或數據收集目的，患者可能無法訪問臨牀試驗站點，原因是聯邦或州政府強加或建議的旅行和物理距離限制，或者患者在大流行期間不願訪問臨牀試驗站點。新冠肺炎大流行引起的這些因素可能會推遲我們臨牀試驗的預期讀數和我們提交的法規。例如，由於與新冠肺炎大流行相關的因素，我們在部分控制的哮喘患者中進行的MRX-4DP0004 I/II期臨牀試驗的招募受到影響，從而推遲了此次臨牀試驗的預期初步數據。

病人入學也受到其他因素的影響，包括：

為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者或志願者的可能性將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選治療藥物的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“背線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果和相關的發現和結論可能會發生變化。我們也作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。底線數據仍須遵守審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據存在實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。

有時，我們也可能披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害商業前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們的股票和美國存託憑證的價格波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的關於特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而不是利用可能更有利可圖或更有可能成功的治療候選藥物或適應症。

由於我們的財政和管理資源有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能在監管批准和商業化方面取得成功的候選治療藥物。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他候選治療藥物或其他可能被證明具有更大商業潛力的適應症的機會。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和產品開發計劃以及針對特定適應症的候選治療方案上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排向該候選產品放棄寶貴的權利，在這種情況下，我們可能會更有利地保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利。

我們已經開始開發，並預計將繼續開發MRx0518和潛在的其他候選療法，與其他療法相結合，這將使我們面臨更多風險。

我們已經開始開發，並打算繼續開發MRx0518和潛在的其他計劃，與目前批准的一種或多種療法相結合。2019年，我們啟動了一項I/II期研究，評估我們的LBP MRx0518與Keytruda聯合治療對ICIS無效的繼發性耐藥腫瘤患者的療效。雖然我們已經給患者服用了MRx0518和Keytruda，但沒有觀察到任何與藥物相關的嚴重不良事件，隨着我們進入更大的研究人羣，我們不能排除觀察到一些患者可能無法耐受MRx0518或我們的任何其他候選療法與其他療法，如Bavencio(Avelumab)，或者劑量的MRx0518與其他療法聯合使用可能會產生意想不到的後果的可能性。即使我們的任何候選療法獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法聯合使用，我們仍將面臨以下風險：MHRA、FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能會撤銷對與我們的任何候選療法聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。此外，我們的候選治療藥物被批准使用的現有療法本身也有可能失寵或被降級到以後的治療方法中。這可能導致需要為我們的候選治療藥物尋找其他組合療法，或者我們自己的產品被從市場上撤下或在商業上不太成功。

此外，如果第三方提供的療法或與我們的候選療法聯合使用的療法無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或我們候選療法的商業化，或者如果聯合療法的成本過高，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。例如，對於我們的MRx0518與ICI Keytruda聯合使用的I/II期試驗，我們與MSD簽訂了臨牀試驗合作和供應協議。根據臨牀試驗合作和供應協議的條款，MSD向我們提供Keytruda，以與MRx0518結合使用。如果本協議終止，並且我們無法按當前條款獲得Keytruda，我們進行此試驗的成本可能會大幅增加。

即使我們的任何候選治療藥物獲得市場批准，他們也可能無法獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

即使我們的候選療法通過了監管機構的審查，由於LBPS是一種新的治療方式，醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人對我們批准的候選療法的市場接受度將取決於許多因素，包括：

如果我們的任何候選治療藥物獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健付款人和患者的足夠程度的接受，我們可能無法從該候選產品中產生或獲得足夠的收入，我們的財務業績可能會受到有利影響。

即使我們的候選產品獲得監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管機構審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

我們為候選產品獲得的任何監管批准都將需要監控以監控候選產品的安全性。FDA還可能要求將REMS作為批准我們候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或外國衞生當局批准我們的候選產品，我們候選產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP和GCP。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不利事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守法規要求，除其他外，可能會導致：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們候選產品的批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們行動緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA嚴格監管制造商對藥品的促銷聲明。特別是，藥品製造商不得將藥品用於未經FDA批准的用途，這反映在FDA批准的標籤中，儘管醫療保健專業人員被允許將藥品用於標籤外的用途。FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長等政府機構積極執行禁止製造商推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，包括鉅額民事和刑事罰款、處罰和執法行動。FDA還頒佈了同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制從事此類被禁止活動的公司的特定促銷行為。如果我們不能成功地管理我們批准的候選產品的推廣，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

如果我們無法建立銷售或營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售或營銷我們的候選治療藥物，我們可能無法成功銷售或營銷獲得監管部門批准的候選治療藥物。

我們目前沒有，也從來沒有過營銷或銷售團隊。為了將任何候選治療藥物商業化，如果獲得批准，我們必須建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或與第三方和第三方達成協議，在我們可能獲得批准銷售或營銷我們候選治療藥物的每個地區提供這些服務。我們可能不能成功地完成這些必要的任務。

建立一支擁有技術專長和支持分銷能力的內部銷售或營銷團隊來將我們的候選療法商業化將是昂貴和耗時的，並且需要我們的執行官員投入大量精力進行管理。如果我們沒有與第三方達成協議，代表我們提供此類服務，我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都可能對我們獲得批准上市的任何我們的候選治療藥物的商業化產生不利影響。或者，如果我們選擇與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，無論是在全球範圍內還是在逐個地區的基礎上，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統，我們將被要求與這些第三方就擬議的合作進行談判並達成協議，這種安排可能被證明比我們自己將產品商業化更有利可圖。如果我們無法在需要時以可接受的條款或根本無法達成此類安排，我們可能無法成功地將任何獲得監管批准的候選治療藥物商業化，或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們不能成功地將我們批准的候選藥物商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手比我們更快地開發和銷售技術或產品，或者比我們開發的產品更有效、更安全或更便宜，我們的商業機會將受到負面影響。

新藥和生物製品的開發和商業化競爭激烈，以快速和實質性的技術發展和產品創新為特徵。我們在目前的候選治療藥物方面面臨競爭，並將面臨未來我們可能尋求開發或商業化的治療候選藥物的競爭，這些競爭來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司。我們知道許多大型製藥和生物技術公司，包括艾伯維公司、安進、阿斯利康、生物遺傳公司、百時美施貴寶公司、F.Hoffmann-La RocheA.G.、諾華公司、楊森公司、葛蘭素史克、強生、MSD、諾華國際公司、輝瑞、Regeneron製藥公司、賽諾菲公司和Teva製藥工業有限公司，以及一些規模較小的早期公司，它們正在開發我們目標疾病的適應症產品，在某些情況下包括基於微生物組的療法。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相似的科學方法，而另一些可能是基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究機構。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品方面擁有專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。

第三方在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地為他們的產品獲得MHRA、FDA或其他監管批准，這可能會推遲我們獲得MHRA、FDA批准以營銷我們的候選治療藥物，並導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，特別是對於任何開發微生物治療藥物的競爭對手來説，這可能會分享我們相同的監管批准要求。有關更多信息，請參閲“風險因素 - 我們打算尋求批准的候選療法，因為生物製品可能比預期更早面臨競爭，這可能會推遲我們營銷我們的候選療法。”此外，在未來許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用仿製藥或生物相似產品的影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們的候選治療藥物有關的固有產品責任暴露風險，如果我們將我們開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選治療藥物或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前的產品責任保險範圍和我們未來購買的任何產品責任保險範圍可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大我們的臨牀試驗，或者如果我們需要將我們的候選療法商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋面。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

我們打算尋求批准作為生物製品的我們的候選治療藥物可能會比預期的更早面臨競爭，這可能會推遲我們的候選治療藥物的營銷。

即使我們成功地獲得了監管部門的批准，比我們的競爭對手更快地將候選產品商業化，我們也可能面臨來自生物仿製藥的競爭。在美國，BPCIA為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物仿製產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然FDA何時可能完全採用這些旨在實施BPCIA的工藝還不確定，但任何這樣的工藝都可能對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。

我們認為，我們的任何根據BLA被批准為生物製品的候選治療藥物都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選治療藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為仿製藥競爭創造機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

在歐洲，歐盟委員會根據過去幾年發佈的一套關於生物相似批准的一般和特定產品類別的指導方針，批准了生物仿製藥的營銷授權。在英國脱歐後，據悉英國將遵循同樣的監管制度。根據這一制度，競爭對手可以參考支持批准創新生物產品的數據，但直到創新產品獲得批准後10年才能進入市場。如果在這10年中的前8年，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新的治療適應症的批准，並且與現有療法相比，這些適應症帶來了顯著的臨牀益處，則這10年的營銷排他期將延長到11年。此外，公司可能會在其他國家開發生物仿製藥，與我們的產品競爭。如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的營銷批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。

如果未能在國際司法管轄區獲得上市批准，我們的候選治療藥物將無法在海外銷售。

為了在英國、美國、歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的候選藥物，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。在外國獲得批准所需的時間可能與獲得英國、FDA、EMA或其他適用監管機構批准的時間有很大不同。此外，由於EMA之前的泛歐盟監管程序不再適用於英國，藥品和保健品監管局(“MHRA”)已對在英國銷售的醫療產品承擔了額外的監管責任。MHRA和國家生物標準與控制研究所(“NIBSC”)已經就英國系統下的監管向該行業發佈了指導文件。新的MHRA指導中提出的建議將通過立法修改生效，這些修改有待議會批准，這可能會增加在英國獲得監管批准所需的資源量和時間，並推遲我們的臨牀開發和商業化。英國退歐對我們業務的全面影響尚不清楚。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。美國以外的監管批准程序通常包括與獲得MHRA、FDA、EMA或其他適用監管機構批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，在產品獲準在該國銷售之前，必須先批准產品的報銷。我們或我們的合作者可能無法及時獲得美國境外監管機構對我們的候選治療藥物的批准(如果有的話)。MHRA或FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，在一個國家未能或拖延獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。我們可能無法申請上市批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

我們開發的任何候選治療藥物都可能受到不利的第三方保險和報銷做法以及價格法規的約束。

第三方付款人，包括政府衞生行政當局、私人健康保險公司、管理性醫療組織和其他第三方付款人，其可獲得性和承保範圍以及適當的報銷對大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。我們任何獲得上市批准的候選藥物的銷售將在很大程度上取決於這些候選藥物的費用將在多大程度上由第三方付款人支付和報銷，無論是在美國還是在國際上。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們的候選治療方案商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由衞生與公眾服務部下屬的CMS做出。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS關於覆蓋和報銷的決定。然而，第三方付款人決定為候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。因此，確定覆蓋面的過程往往既耗時又昂貴。這一過程將要求我們為每個第三方付款人單獨使用我們的產品提供科學和臨牀支持，但不保證將始終如一地應用保險和適當的報銷或首先獲得報銷。審批過程對我們來説可能更加繁瑣，因為我們的LBP候選治療方案以前沒有針對我們建議的用途進行過營銷。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療方案的成本效益。在獲得新批准的藥物的承保和補償方面可能會出現特別重大的延誤。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的名單上的特定候選治療藥物，即所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。儘管如此，我們的候選治療方案可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。

此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。獲得保險和報銷的類似挑戰，適用於藥品或生物製品，也將適用於我們為商業化而發明和開發的任何配套診斷技術。此外，如果任何配對診斷提供者無法獲得報銷或報銷不充分，這可能會限制此類配對診斷的可用性，如果獲得批准，這將對我們候選療法的處方產生負面影響。

在美國以外，治療藥物的商業化通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管的制約，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選治療藥物等治療藥物的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在產品獲得上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司自己定價，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選藥物收取的費用。因此，在美國以外的市場，我們產品的報銷可能會比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

如果我們無法從第三方付款人那裏為任何候選治療藥物建立或維持承保範圍並給予足夠的補償，這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，這反過來又可能對營銷或銷售這些候選治療藥物的能力產生不利影響(如果獲得批准)。承保政策和第三方付款人報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保政策和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

我們希望依賴於與第三方的合作來研究、開發我們可能開發的某些候選療法並將其商業化。如果任何這樣的合作都不成功，我們可能無法實現這些候選治療藥物的市場潛力。

我們目前正在使用，並希望繼續與第三方合作者合作，研究、開發和商業化某些我們可能開發的候選治療藥物。例如，我們已經與MSD達成了一項研究合作和許可協議，以發現和開發疫苗的LBP。我們還與MD Anderson建立了戰略聯盟。到目前為止，作為這一戰略聯盟的一部分，我們已經啟動了兩項臨牀試驗。有關我們與MSD和MD Anderson的關係的更多信息，請參閲“項目4.關於公司的信息-B.業務概述- 協作。”我們任何其他合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區和國家制藥公司、生物技術公司和學術機構。雖然我們通常將盡職義務強加給我們的合作者，但我們往往對他們用於開發或潛在商業化任何治療候選藥物的資源的數量和時間擁有有限的控制。我們從與商業實體的這些安排中獲得收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們不能預測我們參與的任何合作的成功。

涉及我們可能開發的任何候選治療方案的合作會給我們帶來以下風險：

在尋求適當的合作方面，我們可能會面臨激烈的競爭。最近生物技術和製藥公司之間的業務合併導致潛在合作者的數量減少。此外，談判過程既耗時又複雜，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選療法或將它們推向市場併產生產品收入。

如果我們或我們的協作者選擇不行使協議授予的權利，或者如果我們或我們的協作者無法成功地將候選產品整合到現有運營和公司文化中，我們可能無法實現協作的好處。此外，如果我們與任何合作者的協議終止，我們對該合作者許可的技術和知識產權的使用可能會受到限制或完全終止，這可能會推遲我們繼續開發我們的治療候選藥物，或者要求我們完全停止開發這些治療候選藥物。我們也可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本“風險因素”部分描述的與產品開發、監管審批和商業化相關的許多風險也適用於我們的合作者的活動，對我們的合作者的任何負面影響都可能對我們產生不利影響。

我們可能會繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究和研究。

我們將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、臨牀研究人員和潛在的製藥合作伙伴來實施和管理我們的臨牀試驗，包括我們的MRx0518、MRx-4DP0004的臨牀試驗，以及未來可能使用MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix的試驗。

第三方在我們的臨牀試驗以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。這些第三方不是我們的員工，除了對這些第三方施加的義務和我們與該等第三方達成的協議規定的補救措施外，我們控制任何該等第三方將投入我們臨牀試驗的資源的數量或時間安排的能力有限。我們為這些服務依賴的第三方可能也與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。這些第三方中的一些人可能可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要與第三方達成替代安排，這將推遲我們的藥物開發活動。

我們對這些第三方的藥物開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會解除我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都是按照試驗的總體研究計劃和方案進行的。此外，FDA要求我們遵守GCP標準、進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可靠和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。MHRA和EMA還要求用户遵守類似的標準。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、MHRA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在經過監管機構的檢查後，監管機構將確定我們的任何臨牀試驗基本上符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據現行cGMP規定生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲上市審批過程。

如果這些第三方未能按照法規要求或我們聲明的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選治療藥物的市場批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選治療藥物成功商業化的努力。

我們還依賴第三方來存儲和分銷我們的臨牀試驗所需的藥物產品。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選治療藥物的臨牀開發或營銷批准，或我們產品的商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

風險與我們的知識產權有關

如果我們無法為我們開發的任何候選治療藥物獲得並維護專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的專利和其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們可能開發的任何候選治療藥物商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的商業成功在很大程度上將取決於我們獲得和維護專利、商標、商業祕密和其他知識產權的能力，以及我們是否有能力保護我們的候選治療藥物和其他技術、用於製造這些技術的方法和治療方法，以及能否成功地保護我們的專利和其他知識產權免受第三方挑戰。保護和執行知識產權既困難又昂貴，我們可能無法確保每一種產品都是這樣的。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式商業化我們候選療法的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。

為了保護我們的專利地位，Weseek開發了一套全面的知識產權組合，包括提交專利申請並在美國和海外獲得與我們的候選治療藥物相關的授權專利，這些專利對我們的業務非常重要。如果我們無法獲得或保持對我們可能開發的候選產品的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們將候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能無法及時確定我們的研究和開發成果的可專利方面，以獲得專利保護。儘管我們與我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等能夠訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術可申請專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是不確定的，我們可能會捲入複雜和昂貴的訴訟。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護候選治療藥物或有效阻止其他人將競爭技術和治療候選技術商業化的專利。

專利法或其在美國和其他國家的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護、執行和捍衞我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利權的範圍。我們也無法預測我們目前正在審理的專利申請是否將在任何特定司法管轄區作為專利頒發，或者任何已頒發專利的權利主張是否有效和可強制執行，並針對競爭對手提供足夠的保護。我們擁有的或許可中的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小、規避或無效。因此，我們不知道我們可能開發的任何治療候選藥物是可保護的，還是仍然受到有效和可強制執行的專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

此外，考慮到新的候選治療藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們擁有的一些專利和專利申請可能在未來由我們與第三方共同擁有。如果我們無法獲得第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的排他性許可，則這些共同所有人可能能夠將其權利許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們的專利和專利申請包含針對候選治療藥物的物質組合物的權利要求，以及針對使用此類候選治療藥物治療特定適應症的方法。使用方法專利並不阻止競爭對手或其他第三方為超出專利方法範圍的適應症開發或銷售相同的產品。此外，關於使用方法專利，即使競爭對手或其他第三方不積極推廣其產品以用於我們可能獲得專利的目標適應症或用途，提供商也可以建議患者在標籤外使用這些產品，或者患者可以自己使用。

生物技術和製藥領域專利的強度涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。我們擁有的專利申請可能無法導致頒發的專利涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選治療藥物或其用途。例如，在我們的專利申請待決期間，我們可能會受到第三方向美國專利商標局提交先前技術的發行前提交，或捲入幹擾或派生程序，或在外國司法管轄區進行類似程序的約束。即使專利確實成功頒發，第三方也可以通過異議、撤銷、重新審查、授予後和各方間審查訴訟程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的廣告裁決可能會縮小某些專利權的範圍，或使其無效或使其無法執行，允許第三方將我們的技術或候選療法商業化並與我們直接競爭，而無需向我們支付費用，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們可能不得不參加美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或在授予專利後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議中，對一項或多項專利和專利申請的可專利性特徵提出質疑。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選治療藥物的專利保護期限。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人繞過我們的權利要求進行設計。如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選治療藥物，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在新候選療法的開發、測試和監管審查方面遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售我們的候選療法的時間將會縮短。

鑑於美國和其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，在任何時候，我們都不能確定我們過去或將來是第一個提交與我們的候選治療藥物相關的專利申請的公司。此外，美國的一些專利申請可能會保密，直到專利頒發。因此，可能存在我們不知道的現有技術，這些技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們未來可能會成為歐洲或其他外國司法管轄區的訴訟程序或優先權糾紛的一方。失去這些專利的優先權，或失去這些專利，可能會對我們的業務行為產生重大不利影響。

我們可能被要求放棄某些專利或專利申請的部分或全部期限。可能存在我們沒有意識到的可能影響專利權利要求的有效性或可執行性的現有技術。也可能存在我們或潛在的未來許可人知道但我們或那些許可人不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院、專利局或其他政府當局宣佈為有效或可強制執行，或者即使被認定為有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定為侵犯我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以自由操作與我們的候選療法相關的專利，或者在適用的情況下挑戰任何已頒發專利的有效性，但我們的競爭對手可能會提出索賠，包括我們認為無關的專利，這些索賠阻礙了我們的努力，或可能導致我們的候選療法或我們的活動侵犯了此類索賠。我們的競爭對手可能已經提交了專利申請，並可能在未來提交專利申請，涵蓋我們的產品或類似於我們的技術。這些專利申請可能優先於我們的專利申請或專利，後者可能需要我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。也存在這樣一種可能性，即其他公司將在不侵犯我們的專利或其他知識產權的基礎上，開發出與我們的候選治療藥物具有相同效果的產品, 或將圍繞我們的專利申請或我們的授權內專利或涵蓋我們的治療候選的專利申請進行設計。

同樣，我們目前的專利和針對我們候選治療的專利申請預計將從2035年12月到2042年3月到期(在作為專利發佈時)，而不考慮任何可能的專利期調整或延長。我們的專利可能在我們的第一個候選產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。此外，不能保證美國專利商標局或相關外國專利局將批准我們目前或未來擁有的或正在許可中的任何未決專利申請。一旦我們現有的專利到期，我們可能會失去排除其他發明實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

我們還可能受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或專利申請或其他知識產權中擁有權益的索賠。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手。此外，我們可能需要任何此類共同所有人的合作，以強制執行從此類專利申請中頒發給第三方的任何專利，而此類合作可能不會提供給我們。

如果我們在我們可能受到的任何干擾訴訟或其他優先權、有效性(包括任何專利異議)或發明權爭議中失敗，我們可能會因失去我們擁有的、許可的或可選的一個或多個專利而失去寶貴的知識產權，或者此類專利主張可能被縮小、無效或無法強制執行，或者通過失去我們的專利的獨家所有權或獨家使用權。如果任何此類糾紛導致專利權喪失，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可，包括參與任何此類幹擾程序或其他優先權或發明權糾紛的各方。此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得和維持這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個候選治療藥物。獨家專利權的喪失或我們專利主張的縮小可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和治療候選藥物的能力。即使我們在幹預程序或其他類似的優先權或庫存糾紛中取得成功，也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景造成重大不利影響。

我們在美國、歐洲和其他地區為我們的候選治療藥物提供知識產權覆蓋，但我們在國外的知識產權並不是詳盡的。

我們在美國和歐洲等許多關鍵市場為我們的候選治療藥物擁有知識產權。然而，我們並不是在世界上每個國家都擁有知識產權。在世界各國申請、起訴和捍衞治療候選專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國和歐洲以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，而且可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選治療藥物競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物技術和醫藥產品相關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的知識產權和專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，第三方發起訴訟以質疑我們專利權在外國司法管轄區的範圍或有效性可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面和/或關鍵專利權的限制或損失中轉移出來。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人可能擁有有限的補救措施，這可能會大大降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已發佈的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、強制執行或辯護的不確定性和成本。例如，美國、英國和其他與俄羅斯入侵烏克蘭有關的外國政府行為可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能會阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行為可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在美國、英國和其他俄羅斯認為不友好的國家，在沒有同意或補償的情況下，利用在美國、英國和其他俄羅斯認為不友好的國家擁有的、在美國、英國和其他國家擁有公民身份或國籍、註冊在或主要是主要商業或盈利活動地點的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實施我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

我們未來可能會簽訂知識產權許可協議，如果我們未能履行此類協議中的義務，或者我們與許可方或研發合作伙伴的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們不能保證不存在可能對我們當前的技術強制執行的第三方專利，從而導致禁止我們的製造或未來銷售的禁令，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。如果我們不能以商業上合理的條款獲得任何可能相關的第三方專利的許可，使我們的投資獲得適當回報，我們在美國和國外將一些候選治療藥物商業化的能力可能會受到不利影響。此外，第三方知識產權的許可或收購是一個競爭激烈的領域，其他可能更成熟的公司可能會採取我們未來可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。此外，即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，並且可能需要我們支付實體許可和版税。即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院在侵權、有效性、可執行性或優先權問題上會認定對我們有利。為了成功地在聯邦法院挑戰任何這樣的美國專利的有效性, 我們需要克服對有效性的推定。由於這是一個沉重的負擔，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。因此，我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或治療候選藥物。此外，如果我們被發現故意侵犯了專利或其他知識產權，我們可能會被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。因此，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、候選治療藥物或其製造方法，或者開發或許可替代技術，或者我們可能需要放棄相關計劃或候選產品的開發，所有這些在技術或商業基礎上都不可行，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。聲明我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

與活生物療法有關的知識產權格局正在不斷變化。

活體生物療法領域仍處於初級階段，還沒有LBP候選者進入市場。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司在這一領域正在進行緊張的研究和開發，知識產權格局正在演變和變化，未來幾年可能仍然不確定。未來可能會有大量與知識產權有關的訴訟，以及與知識產權和專有權利有關的訴訟。

我們的商業成功取決於我們以及未來合作者開發、製造、營銷和銷售任何候選療法的能力，我們可以在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權和專有權利的情況下開發和使用我們的專有技術。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方間在美國專利商標局或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序中的審查、授權後審查和複審程序。我們正在並可能在未來受到或可能成為與知識產權有關的對抗性訴訟或訴訟的一方，或受到這些訴訟的威脅，包括幹擾訴訟、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及外國司法管轄區的類似程序，例如在歐洲專利局的反對意見)。目前，我們的三項歐洲專利已在歐洲專利局的反對程序中受到第三方的挑戰。其中一項專利已被歐洲專利局第一時間撤銷。我們不同意歐洲專利局的決定，並已提起上訴。根據歐洲法律，在上訴做出最終裁決之前，該專利被認為是良好的。我們的三項受到質疑的專利中的另一項以修改後的形式得到了支持。對第三項專利的挑戰被駁回，無需修改。在我們正在開發我們的候選治療藥物的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請，他們可能會根據現有專利或未來可能授予的專利對我們提出侵權索賠，而無論其是非曲直。

隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選治療藥物可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括美國在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的療法、產品或其使用或製造方法。可能會有第三方專利申請，要求與使用或製造我們的候選治療藥物相關的技術、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致已頒發的專利，我們的候選治療藥物可能會侵犯這些專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

為侵犯挪用公款或侵犯知識產權的第三方索賠辯護涉及大量訴訟費用，並將大量分流管理層和員工的時間和資源。一些第三方可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性可能會對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股或美國存託憑證的價格產生重大不利影響。上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並可能導致此類專利不可執行或無效的發現。

競爭對手可能侵犯我們的專利，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。此外，我們的專利還牽涉到發明權、優先權、有效性或可執行性的爭議。反擊或防禦此類索賠可能既昂貴又耗時。在未來的侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們擁有的或任何授權內的專利不涵蓋相關技術為理由，拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。

在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些類型的機制包括重新審查、撥款後審查，各方之間審查程序、幹擾程序、派生程序以及外國司法管轄區的等同程序(例如，反對程序)。這些類型的訴訟可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的候選治療藥物。在法律主張無效和不可執行之後，任何特定專利的結果都是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可執行的法律主張勝訴，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們的技術和/或候選治療藥物的至少部分甚至全部專利保護。對這些類型的索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們業務中的員工資源。

相反，我們可以選擇通過要求美國專利商標局在重新審查、授權後審查各方間審查程序、幹擾程序、派生程序以及外國司法管轄區的等同程序(例如，反對程序)。我們目前正在挑戰第三方專利，未來可能會選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方專利。即使成功，這些反對訴訟的費用也可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，那麼我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選療法或其他專利技術可能侵犯了我們的專利。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，由於美國和某些其他司法管轄區的知識產權訴訟需要大量的發現，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股或美國存託憑證的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行此類訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，這是因為他們擁有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上競爭的能力產生重大不利影響。

早些時候，2022年10月1日，歐洲的申請將很快有權在授予專利後成為單一專利，這將受到單一專利法院(UPC)的管轄。這將是歐洲專利實踐的一個重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用應支付給美國專利商標局和美國以外的外國專利代理機構。美國專利商標局和外國專利代理機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然根據適用規則，通常可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽，但在某些情況下，不遵守規定可能導致相關法域的專利權部分或全部喪失。如果發生不合規事件，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

美國和非美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱保護我們的候選治療藥物的可信度。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是知識產權。在生物製藥業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此具有恢復性、耗時和內在不確定性。

專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。例如，2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith americaInventents Act)或《美國發明法》(America Invents Act)，美國從“先發明”過渡到了“先申請”專利制度。在“先申請”制度下，假設滿足了可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論該發明是否由另一位發明人在更早的時候提出。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出該發明之前就已經做出了該發明。這將要求用户瞭解從發明到專利申請的時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交與我們的技術或候選療法相關的專利申請或發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中聲稱的任何發明的公司。美國發明法還包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，允許第三方提交先前技術，並建立新的授權後審查制度，包括授權後審查，各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO認定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來宣佈我們的專利權利要求無效，如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑的話。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局繼續頒佈與《美國發明法》相關的新法規和程序，專利法的許多實質性變化，包括“首次申請”條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理其中的許多條款，該法案和本申請中討論的關於特定專利的新法規的適用性尚未確定，需要進行審查。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，《美國發明法》及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

此外，美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這些案例包括分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.,569 U.S. 12-398 (2013) or 萬千; Alice Corp.訴CLS Bank International, 573 U.S. 13-298 (2014); and 協作服務v.普羅米修斯實驗室公司，或普羅米修斯，566 U.S.10-1150(2012)。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的有效性和可執行性的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下，阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.，美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利，但對互補DNA，即不是基因組序列的“cDNA”分子的主張可能有專利資格，因為它們不是天然產品。該決定對其他孤立天然產品專利的影響尚不確定。然而，2014年3月4日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份備忘錄，為審查根據萬千和普羅米修斯決定。該指導意見並未限制萬千而是將這一決定廣泛應用於其他天然產品，其中可能包括我們的候選治療藥物。2014年3月4日的備忘錄和美國專利商標局對案件的解釋和宣佈的審查標準在公眾評議期內受到了利益相關者的廣泛批評，並被2014年12月15日發佈的臨時指導意見所取代。我們無法預測法院、美國國會或美國專利商標局的這一決定和未來的裁決將如何影響我們的專利價值。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在治療候選藥物上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。個別專利的期限取決於被授予專利的國家的法律期限。在包括美國在內的大多數國家，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效通常是自其在適用國家的最早非臨時申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。可能有各種延期，包括專利期限延長(“PTE”)和專利期限調整(“PTA”)，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。欲瞭解更多有關PTA和PTE的信息，請參閲“Business - 知識產權”。即使獲得了涵蓋我們候選治療藥物的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥和/或生物仿製藥。考慮到開發、測試和監管審查新的候選治療藥物所需的時間，保護我們治療候選藥物的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們可能開發的任何治療候選藥物獲得PTE，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選治療藥物的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的PTE。在其他司法管轄區獲得上市批准後，可以獲得類似的專利期延長。Hatch-Waxman修正案提供最長五年的專利期，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利專利權的剩餘期限自產品批准之日起不能超過14年，每種產品只能延長一項專利，並且只有涉及經批准的藥物、使用方法或製造方法的專利才能延長。然而，即使我們在其他司法管轄區尋求專利技術轉讓或相應延長專利期，也可能因為例如未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足任何其他適用要求而不獲批准。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要小。如果我們無法在其他司法管轄區獲得PTE或相應的專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後比預期更早地推出競爭產品，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的技術和治療候選者申請專利外，我們還依靠專有技術和商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議、保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或無法獲得的情況下。

我們的政策是要求我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方在開始與我們建立僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，除非在某些特定情況下，否則個人或實體在與吾等的關係過程中所開發或所知的有關吾等業務或財務的所有機密信息均須保密，不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息進行的所有發明都是我們的專有財產。在顧問和其他第三方的情況下，協議規定，所有與所提供服務有關的發明都是我們的專有財產。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的, 而且結果也是不可預測的。

除了合同措施外，我們還試圖通過其他適當的預防措施來保護我們專有信息的機密性，例如物理和技術安全措施。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。例如，在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下，這些措施可能不會為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們可能對此類不當行為採取的任何補救措施可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。此外，商業祕密可能是由其他人以阻止我們獲得法律追索權的方式獨立開發的。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業祕密被泄露或挪用，或者如果這些信息中的任何信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。

此外，美國國內外的一些法院有時不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法院阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會招致鉅額費用。即使我們勝訴，這些類型的訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

第三方可能聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或泄露機密信息或挪用商業祕密。

作為生物技術和製藥行業的常見情況，我們僱用現在或以前受僱於大學、研究機構或其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用其他人的專有信息或訣竅，但我們可能會受到指控，即我們或這些個人無意或以其他方式使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。此外，我們過去和未來可能會受到指控，稱這些個人違反了與其前僱主的競業禁止協議。然後，我們可能不得不提起訴訟，以抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序的結果或事態發展，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這種看法可能會對我們的普通股或美國存託憑證的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源，而我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟。例如, 我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財力要大得多。在任何情況下，知識產權訴訟或其他與知識產權相關的法律程序的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

如果四個商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度和認知度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌形象的能力，並可能導致市場混亂。此外，可能會有其他註冊商標或商標的所有者提起商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在的威脅。

我們的知識產權未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權是有限的，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

風險與我們的業務運營和遵守政府法規有關

新冠肺炎在英國、美國和世界其他地區的流行可能會對公司的業績和財務業績產生不利影響。

從2019年末開始，一種新型冠狀病毒新冠肺炎的爆發開始在全球蔓延。2020年3月，世界衞生組織將新冠肺炎列為流行病。新冠肺炎大流行以及相關的不利公共衞生事態發展，包括下令就地避難、旅行限制以及對企業施加額外要求，已經對全球勞動力、組織、醫療保健社區、經濟和金融市場產生了不利影響，導致經濟低迷和市場波動加劇。許多國家的政府也對旅行施加了限制。這些因素還擾亂了包括我們在內的各行各業的正常運營，並對我們所依賴的第三方製造商和合同研究機構(CRO)的運營造成了重大幹擾。

為了應對新冠肺炎以及公共衞生指令和命令的傳播，我們實施了一系列措施來確保員工的安全和業務連續性，包括限制只有那些需要履行其工作職責的個人才能進入我們的實驗室和製造設施，限制在任何特定實驗室同時工作的員工數量，以及在家工作的政策。這些措施已不再有效。

由於新冠肺炎大流行或任何其他中斷，我們可能會經歷可能嚴重影響我們的業務、臨牀試驗和臨牀前研究的中斷，包括：

此外，某些與我們有業務往來的第三方，包括我們的合作者、合同組織、第三方製造商、供應商、臨牀試驗站點、監管機構和其他與我們有業務往來的第三方，也同樣在根據新冠肺炎疫情調整其運營和評估其能力。如果這些第三方遭遇關閉或持續的業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性的負面影響。例如，由於新冠肺炎疫情，我們臨牀試驗的製造供應鏈可能會出現延遲，這可能會推遲或以其他方式影響我們在腫瘤學和呼吸系統疾病方面正在進行的臨牀項目。由於大流行，我們還可能在為研究的某些方面採購材料方面遇到延誤，這可能會影響我們進行預先指定分析的能力。

此外，我們的發現研究計劃的某些臨牀前研究是由CRO進行的，這些研究可能會因大流行而停止或推遲。新冠肺炎對醫院和臨牀站點的不成比例的影響也很可能會對我們臨牀試驗的招募和保留產生影響。

此外，我們的某些臨牀試驗站點在收集、接收和分析參加我們臨牀試驗的患者的數據方面遇到了延遲，其他站點可能在未來也會遇到這種情況。例如，我們在部分控制哮喘的患者中對MRx-4DP0004的研究出現延遲，原因是現場工作人員有限，患者現場訪問受到限制或暫停，或者患者在大流行期間不願訪問臨牀試驗站點。我們和我們的CRO還對此類試驗的操作進行了某些調整，以努力確保患者的監測和安全，並根據FDA於2020年3月18日發佈的指導意見(FDA隨後更新了該指導意見)和一般情況，將試驗期間的完整性風險降至最低。我們可能需要在未來做出進一步的調整，包括那些基於FDA和其他監管機構因新冠肺炎疫情而頒佈的額外和未來監管要求的調整。其中許多調整是新的和未經測試的，可能沒有效果，可能會對這些試驗的招募、進展和完成以及這些試驗的結果產生意想不到的影響。雖然我們目前正在繼續我們的臨牀試驗，並考慮增加新的臨牀試驗地點以加快患者招募，但我們可能無法成功添加試驗地點，可能會遇到患者招募或臨牀試驗進展的延遲，可能需要暫停我們的臨牀試驗，以及可能由於新冠肺炎疫情的影響而對我們的試驗產生其他負面影響。

新冠肺炎疫情對我們業務運營的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，將取決於難以預測的未來事態發展，包括新冠肺炎疫情的持續時間、疾病的最終地理傳播、額外或修改的政府行動、將出現的有關新冠肺炎嚴重程度和影響的新信息，以及為遏制或應對其短期和長期影響而採取的其他行動。我們尚不清楚新冠肺炎疫情對我們的業務、臨牀研究、研究項目、醫療保健系統或全球經濟可能造成的延誤或影響的全部程度，如果新冠肺炎大流行以及由此帶來的不確定經濟和醫療保健環境的最終影響比我們預期的更嚴重，我們可能無法執行我們當前的運營計劃或戰略。

新冠肺炎在全球範圍內的爆發持續快速演變。雖然目前新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績的影響程度尚不確定，但持續和曠日持久的公共衞生危機，如新冠肺炎疫情，可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的負面影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能高管和員工的能力。

為了取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，而我們面臨着對經驗豐富的人才的激烈競爭。我們高度依賴我們的管理層和科研人員的主要成員。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是在管理層，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別是，如果我們不能及時招聘合適的繼任者，失去一名或多名執行幹事可能對我們不利。我們未來可能難以吸引和留住有經驗的人員，並可能需要在我們的員工培訓和留住努力中花費大量財政資源。

與我們競爭合格人才的許多其他生物技術公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。他們還可能提供更高的薪酬、更多樣化的機會和更好的職業發展前景。其中一些特點對高素質的應聘者可能比我們所提供的更具吸引力。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人員，我們發現、開發和商業化我們的候選治療藥物的速度和成功將受到限制，成功增長我們業務的潛力將受到損害。

此外，我們依賴我們的科學創始人以及其他科學和臨牀顧問和顧問來幫助我們制定我們的研究、開發和臨牀戰略。這些顧問和顧問不是我們的員工，他們可能承諾或諮詢其他實體，或與其他實體簽訂諮詢合同，這可能會限制我們獲得他們的機會。此外，這些顧問和顧問通常不會與我們簽訂競業禁止協議。如果他們為我們所做的工作與他們為其他實體所做的工作之間出現利益衝突，我們可能會失去他們的服務。此外，我們的顧問可能會與其他公司達成協議，幫助這些公司開發可能與我們競爭的產品或技術。特別是，如果我們無法與我們的科學創始人保持諮詢關係，或者如果他們為我們的競爭對手提供服務，我們的開發和商業化努力將受到損害，我們的業務將受到嚴重損害。

為了成功實施我們的計劃和戰略，我們需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

截至2021年12月31日，我們擁有106名員工，其中45名在英國，4名在美國。在這些員工中，90人從事研發活動，16人從事行政活動。為了成功地實施我們的開發和商業化計劃和戰略，我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們成功開發和商業化MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005 MRx0029、Blautix和Thetanix和其他候選治療藥物的能力將部分取決於我們有效管理未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便投入大量時間管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括臨牀開發和製造的關鍵方面。我們不能向您保證，當我們需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果第三方服務提供商提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得MRx0518和MRx-4DP0004以及任何其他候選治療藥物的上市批准，或者以其他方式促進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠管理我們現有的第三方服務提供商，或以經濟合理的條款找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能通過僱傭新員工和/或聘用更多的第三方服務提供商來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix以及其他候選治療藥物所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的經營業績可能會有很大波動，這使得我們未來的經營業績很難預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度和年度經營業績在未來可能會有很大的波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。我們可能會不時地與其他公司簽訂許可或合作協議或戰略合作伙伴關係，其中包括開發資金以及重要的預付款和里程碑付款和/或特許權使用費，這可能成為我們收入的重要來源。這些預付款和里程碑付款在不同時期可能會有很大差異，任何此類差異都可能導致我們的經營業績在不同時期之間出現顯着波動。

此外，我們根據董事會確定的獎勵的公允價值來衡量授予獎勵日期向員工發放的股票獎勵的補償成本，並將該成本確認為員工必需服務期內的支出。由於我們用來評估這些獎勵的變量隨着時間的推移而變化，包括在此次發行結束後，我們的基礎股價和股價波動，我們必須承認的費用的規模可能會有很大差異。

此外，我們的經營業績可能會因各種其他因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括以下因素：

這些因素的累積效應可能會導致我們的季度和年度經營業績出現大幅波動和不可預測，因此，逐期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們的普通股或美國存託憑證的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

我們對未來支出、收入和額外融資需求的估計的實際或預期變化，包括認股權證、股票期權和單位等金融工具的價值，可能會造成利潤和納税義務的不可預見的波動，並對我們的財務業績產生重大影響

我們對未來支出、收入和額外融資需求的估計的實際或預期變化，無論是直接或可預見的，都可能導致我們不得不在資產負債表上確認額外的負債，或者進一步減記或減值我們的資產，還可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。例如，我們調整了未經審計的中期簡明合併財務報表。截至2021年6月30日止的六個月期間當吾等決定，吾等就與長壽合併而承擔的權證及單位不應記作權益工具，而應記作負債。

估計或會計處理的變化可能會導致我們報告的結果不同，以及某些項目的應税處理導致我們的負債、收入和現金保持不變。

我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或未來的潛在合作伙伴的系統，可能無法或遭受安全或數據隱私泄露，或其他未經授權或不正當地訪問、使用或破壞我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據，這可能會導致額外的成本、收入損失、重大負債、對我們品牌的損害，以及我們業務的實質性中斷。

儘管我們實施了安全措施來保護存儲我們信息的系統，但鑑於其規模和複雜性以及我們內部信息技術系統以及我們的第三方CRO、其他承包商(包括進行我們臨牀試驗的地點)和顧問的信息數量不斷增加，這些系統可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信、電氣故障以及因員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為(包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、惡意軟件)或惡意第三方的網絡攻擊而受到安全破壞。拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)，這可能危及我們的系統基礎設施或導致我們的數據丟失、破壞、更改或傳播或損壞。例如，公司經歷了與新冠肺炎大流行有關的來自第三方的網絡釣魚和社交工程攻擊的頻率和複雜性的增加，以及網絡安全研究人員預計，與俄羅斯在烏克蘭的活動有關的網絡攻擊活動將增加.

如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序的丟失、破壞、不可用、更改或傳播或損壞，或者如果有人相信或報告其中任何一種情況發生，我們可能會招致責任和聲譽損害，我們候選治療藥物的開發和商業化可能會被推遲。我們不能向您保證，我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資，或CRO、顧問或其他第三方的努力或投資，將防止系統或其他網絡事件中的重大故障或入侵，從而導致我們的數據丟失、破壞、不可用、更改或傳播或損壞，這些可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響。例如，如果發生這樣的事件並導致我們的操作中斷，可能會導致我們的計劃嚴重中斷，我們候選治療藥物的開發可能會被推遲。此外，我們候選治療藥物的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的營銷審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。

此外，我們內部信息技術系統的重大中斷或安全漏洞可能會導致數據(包括商業祕密或其他保密信息、知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，從而可能導致我們的財務、法律、商業和聲譽損害。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們臨牀試驗受試者或員工的個人信息)的事件都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國等效法律，迫使我們採取強制糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務產生不利影響。

與安全事件相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，並導致我們產生鉅額成本，包括法律費用和補救費用。例如，已完成或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們在監管審批工作中的延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。我們預計在檢測和預防安全事件的努力中會產生巨大的成本，而且我們可能會面臨更多的成本和要求，以便在發生實際或感覺到的安全漏洞時花費大量資源。我們還依賴第三方來生產我們的候選治療藥物，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全事件導致我們的數據丟失、銷燬、更改或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能面臨訴訟和政府調查，我們候選治療藥物的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因任何違反某些州、聯邦和/或國際隱私和安全法律的行為而受到鉅額罰款或處罰。

我們的保險單可能不足以賠償我們因存儲對我們的業務運營或商業發展重要的信息的系統或第三方系統的任何此類中斷、故障或安全漏洞而產生的潛在損失。此外，我們未來可能無法以經濟合理的條款獲得此類保險，或者根本不能獲得此類保險。此外，我們的保險可能不包括針對我們提出的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。

個人信息的收集、處理和跨境轉移受到限制性法律法規的約束。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的隱私和數據保護法律法規的約束。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注這一領域的合規，這可能會影響我們的業務。

在歐盟，個人數據(包括健康數據)的收集和使用受《一般數據保護條例2016/679》(下稱《歐盟GDPR》)的規定管轄，該條例於2018年5月25日在當時的歐盟所有成員國生效並可強制執行。在聯合王國，在2021年12月31日聯合王國退出歐盟的過渡期結束後，根據2018年歐盟(退出)法，GDPR作為國內法律的一部分得到保留。保留的法律(英國GDPR)繼續與2018年數據保護法(英國數據保護法)一起適用。英國GDPR已被修改，以反映英國不再是歐盟成員的事實。歐盟GDPR和英國GDPR統稱為“GDPR”。

GDPR加強了個人數據處理者和控制人的數據保護義務，包括大幅擴大了明確指出的構成個人數據的定義，要求更多披露個人數據如何被使用，在某些情況下制定了強制性的個人數據泄露通知要求，並對僅代表他人處理個人數據的服務提供者規定了繁重的新義務，以及關於個人數據安全和保密的義務。歐盟GDPR還對將個人數據從歐洲經濟區轉移到包括美國在內的第三國實施了嚴格的規則。英國GDPR包含了關於將個人數據轉移到英國以外的類似規則。GDPR已經擴大了其覆蓋範圍，包括任何處理與向歐盟內個人提供商品或服務和/或監控他們的行為有關的個人數據的企業，無論其位置在哪裏。英國GDPR在向在英國的個人提供商品或服務和/或監測他們的行為方面具有同等的域外應用。這一擴展將包括在英國或歐盟成員國(視情況適用)的任何臨牀試驗活動。GDPR禁止控制人處理“特殊類別的個人數據”，其中包括數據對象的健康和基因信息，除非適用特定的克減(例如數據對象已明確同意處理此類數據)。GDPR還為數據當事人提供了一系列權利，包括反對處理他們的個人數據的權利，允許他們在某些情況下訪問他們的個人數據，要求刪除個人數據的權利, 並明確規定了在個人認為其權利受到侵犯時尋求法律補救的權利。不遵守GDPR的要求可能導致高達上一財政年度企業全球年營業額總額的4%或2000萬歐元的罰款，以金額較大者為準。除行政罰款外，對於可能和涉嫌違反《GDPR》的行為，主管當局還擁有廣泛的其他潛在執行權，包括廣泛的審計和檢查權，以及下令暫時或永久禁止對不合規行為者進行的所有或部分個人數據處理的權力。雖然我們已經採取措施遵守GDPR，並在英國和適用的成員國執行立法，包括通過尋求為我們作為控制人進行的各種處理活動建立適當的合法基礎，審查我們的安全程序，並與相關客户和業務合作伙伴簽訂數據處理協議，但我們不能保證我們為達到和/或繼續遵守GDPR而採取的措施已經和/或將繼續完全成功。

總部設在英國的企業向歐盟個人提供商品或服務和/或監督他們的行為(反之亦然)，現在既受歐盟GDPR的約束，也受英國GDPR的約束。這可能會導致在為遵守這兩項單獨的法律而採取的措施方面出現一些債務、費用、成本和其他業務分配的重複。特別是，現在有兩個平行的執行制度，每個制度都有權處以最高罰款，最高可達全球年營業額的4%，或2000萬歐元(根據歐盟GDPR)或1750萬GB(根據英國GDPR)。

此外，英國現被視為歐盟GDPR下的“第三國”，歐盟國家則被視為英國GDPR下的“第三國”，這可能會對聯合王國和歐盟國家之間的個人數據轉移產生影響。

關於從歐盟向聯合王國轉移個人數據的問題，2021年6月28日，歐盟委員會通過了聯合王國的兩項適當決定--一項是根據歐盟GDPR，另一項是關於2016/680號執法指令。這意味着個人數據現在可以從歐盟自由流動到英國，在那裏它受益於基本上與歐盟法律保障的保護水平相同的保護。適當性決定還有助於正確執行歐盟-英國貿易與合作協定，該協定預見了個人數據的交換，例如用於司法事項的合作。這兩項充足性決定都包括在未來出現分歧的情況下的強有力的保障措施，例如將充足性期限限制在四年的“日落條款”。

就個人資料由英國轉移至歐盟而言，《英國資料保護法》明確準許轉移個人資料。

歐洲聯盟法院於2020年7月作出的所謂“Schrems II”判決構成了另一個需要注意的風險。該判決在歐盟和聯合王國都適用，因為它是在過渡期結束之前作出的。Schrems II的判決實際上將個人數據非法轉移到美國境內的實體，這些實體受到《外國情報監視法案》第702條的約束，除非制定了額外的保障措施，而且它引起了人們的關注，即根據適用的國內法律框架，向其他國家轉移個人數據可能同樣被視為非法。在參與國際個人數據轉移之前，聯合王國和歐盟實體現在需要評估適用於在個人數據轉移背景下轉移後的數據的當地法律，即考慮到數據的性質、轉移的數量、持續時間和頻率，以及公共當局提出請求的可能性。

同樣，不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，可能會進一步使我們面臨隱私和數據保護法的懲罰。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務。

我們的員工、顧問和承包商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求或違反內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工、顧問或承包商的不當行為可能包括故意不遵守政府法規、遵守美國、英國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用以及反回扣法律和法規，或未能準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律和法規可能限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用，包括根據臨牀研究過程中獲得的信息進行不當交易，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們採取了強有力的合規計劃，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會阻礙或阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，從而可能對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及可能影響FDA履行常規職能的能力的法定、法規和政策變化和其他事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)和我們的業務可能依賴的其他政府機構的政府資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。食品和藥物管理局和其他機構的中斷，例如由於新冠肺炎相關因素、休假或政府停擺，也可能增加必要的政府機構對候選新產品進行審查和/或批准的時間，這將對我們的業務產生不利影響。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的要求和審查。截至2021年5月，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保在正在進行的新冠肺炎大流行期間，根據其用户費用績效目標，及時審查醫療產品的申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，FDA的審查時限可能會因各種因素而延長，包括在需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況下，以及由於正在進行的新冠肺炎大流行和其他擾亂正常運營的因素，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查來影響我們的業務，只要這種審查是必要的，以及鼓勵我們進入公開市場。

醫療立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國，有關醫療保健系統的立法和監管發展已經並將繼續，這可能會阻止或推遲我們的候選治療藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們獲得營銷批准的任何治療候選藥物的有利可圖的銷售。此外，鑑於處方藥和生物製品成本的上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致最近國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。雖然任何擬議的措施都需要通過額外的立法獲得授權才能生效，但國會和本屆政府都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過旨在控制藥品和生物製品定價的立法和實施條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或成功將我們的藥物商業化。

英國退出歐盟，通常被稱為“英國退歐”，可能會對我們在歐盟獲得候選治療藥物的監管批准的能力產生不利影響，導致將我們的候選治療藥物進口到歐盟的限制、延遲或成本增加，並可能需要我們產生額外的費用，以便在歐盟開發、製造和商業化我們的候選治療藥物。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，也就是通常所説的英國退歐。根據聯合王國和歐盟商定的正式退出安排，聯合王國有一個過渡期(“過渡期”)，在此期間歐盟規則繼續適用，該過渡期於2020年12月31日結束。經過談判，雙方同意了一項貿易與合作協定，該協定於2021年1月1日生效

TCA規定，貨物貿易協議沒有關税，沒有配額。然而，現在需要在向歐盟進出口貨物時進行邊境控制和檢查，這可能會導致延誤和額外成本。

目前，英國適用於我們的業務和候選治療的監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規。在英國脱歐後不久的一段時間裏，根據2018年歐盟(退出)法案(修訂)，許多歐盟立法被保留為國內立法。然而，隨着時間的推移，英國可能會選擇修改保留的立法。這可能會對英國或歐盟關於我們候選治療藥物的開發、製造、進口、批准和商業化的現有監管制度產生重大影響。

在過渡期之後，英國不再受從歐洲藥品管理局獲得歐盟範圍內營銷授權的中央程序的保護，英國將需要一個單獨的藥品授權程序，包括我們的候選治療藥物，新的程序由藥品和保健產品監管機構概述(通過過渡安排解決通過中央程序的現有申請)。由於新的或過渡的流程或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，都可能使我們的候選治療藥物在歐盟或英國更難商業化，並限制我們創造收入和實現目標並保持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們可能會被迫限制或推遲在英國或歐盟為我們的候選治療藥物尋求監管批准的努力，或者產生運營我們業務的重大額外費用，這可能會對我們的業務產生重大和實質性的損害或延遲我們創造收入或實現業務盈利的能力。

儘管TCA意味着我們不應被要求為將我們的治療候選從英國進口到歐盟而支付新的關税，反之亦然，但這將取決於產品是否滿足複雜的原產地規則。如果從英國進口到歐盟的貨物根據這些規則不被視為原產於英國，則可能需要支付歐盟關税。在短期內，還存在由於英國和歐盟海關機構缺乏行政處理能力而導致進出口流程中斷的風險，這可能會延誤對時間敏感的發貨，並可能對我們的產品供應鏈產生負面影響。

此外，為了從零關税中受益，產品必須符合複雜的規則，證明其原產地為英國或歐盟(或至少在其中之一進行實質性加工)。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口監管方面的任何進一步變化可能會給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，可能會大大減少全球貿易，特別是受影響國家與聯合王國之間的貿易。

英國退歐也可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，特別是那些來自歐盟的員工，因為在許多情況下，英國和歐盟之間的工人首次流動現在將需要簽證和其他許可，因此我們的員工在我們的英國、愛爾蘭和西班牙工廠之間的往來比以前更加困難、耗時和昂貴。

我們的業務可能會在其未設立且不生產供應的歐盟國家招致增值税。該集團中的英國公司發生的增值税將無法進入歐盟的電子系統來申請退款。雖然仍然可以獲得退款，但申領必須直接向相關税務機關提出，這意味着回收可能會更加複雜，處理起來也會慢得多。這種差異可能會對現金需求和企業成本產生實質性影響。

圍繞英國退歐的法律、政治和經濟不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成重大貨幣波動，對我們在英國的運營產生不利影響，並對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果構成額外風險。

雖然我們的總部設在英國，但我們在歐盟其他地方也有子公司，目前在愛爾蘭和西班牙，並依賴於供應商在歐盟的任何地方。一方面，這對我們是有幫助的，因為現在要求在歐盟設立“機構”，以符合一些相關的監管事項，例如，臨牀試驗贊助商必須在歐盟設立，如果不是，則必須在歐盟27國任命一名法律代表。然而，由於英國未來的法律法規，包括金融法律法規、税收和自由貿易協定、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、健康和安全法律法規、移民法和就業法，未來可能會與歐盟法律法規背道而馳，這可能會對英國的外國直接投資產生負面影響，增加成本，抑制經濟活動，限制資本准入。

儘管TCA在主要負責人之間達成了一致，但關於如何將更高級別的原則反映到日常程序和業務中的細節，仍需要做出實質性的澄清。因此，聯合王國與歐盟之間正在進行的法律、政治和經濟關係仍可能存在一定程度的不確定性，這可能是國際市場不穩定的一個來源，造成重大貨幣波動，和/或以其他方式對貿易協定或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。

這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場穩定產生重大不利影響，並可能顯著降低全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。特別是，它還可能導致英國金融和銀行市場以及歐洲監管過程的一段相當不確定的時期。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。TCA受定期(每五年)審查條款的約束。此外，每一締約方都有權單方面採取某些貿易防禦措施(可包括徵收關税或配額或暫停TCA的某些方面)，但須遵守具有約束力的仲裁程序。歸根結底，在補貼控制或環境和勞工法規方面存在重大和持續分歧的情況下，任何一方都有權要求重新平衡TCA下的權利和義務。無論是否需要重新平衡TCA，每一方都有權在12個月前發出通知終止TCA。因此，TCA的性質是它給企業帶來了許多不確定性。

英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場，以及更廣泛的商業、法律和監管環境，將如何影響我們的英國業務和客户，這一細節仍有待充分了解。圍繞英國退歐的後果可能會繼續存在經濟不確定性，這可能會對客户信心產生不利影響，導致客户減少對我們產品的支出預算，這可能會對我們的業務、收入、財務狀況、運營結果產生不利影響，並可能對我們股票和美國存託憑證的市場價格產生不利影響。

我們目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期，由於俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突，地緣政治不穩定對此產生了重大影響。

隨着地緣政治緊張局勢的升級以及俄羅斯和烏克蘭之間軍事衝突的開始，美國和全球市場正在經歷動盪和混亂。2022年2月，俄羅斯對烏克蘭發動全面軍事入侵。儘管正在進行的軍事衝突的持續時間和影響非常不可預測，但烏克蘭衝突可能導致市場混亂，包括商品價格、信貸和資本市場的大幅波動。此外，俄羅斯之前對克里米亞的吞併，最近承認烏克蘭頓涅茨克和盧甘斯克地區的兩個分離主義共和國，以及隨後對烏克蘭的軍事幹預，導致美國、歐盟和其他國家對俄羅斯、白俄羅斯、烏克蘭克里米亞地區、所謂的頓涅茨克人民共和國和所謂的盧甘斯克人民共和國實施制裁和其他懲罰，包括同意將某些俄羅斯金融機構從環球銀行間金融電信協會(SWIFT)支付系統中移除。此外，還提議和/或威脅實施潛在的制裁和處罰。俄羅斯的軍事行動和隨之而來的制裁可能對全球經濟和金融市場產生不利影響，並導致資本市場不穩定和缺乏流動性，有可能使我們更難獲得更多資金。上述任何因素都可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營業績。軍事行動、制裁以及由此造成的市場混亂的程度和持續時間無法預測，但可能是巨大的。任何此類中斷也可能放大本年度報告Form 20-F中描述的其他風險的影響。

匯率波動可能會對我們的運營結果和現金流產生不利影響。

我們的本位幣是英鎊，我們的交易通常以英鎊計價。然而，根據我們的合作協議，我們收到的付款是以美元支付的，我們的部分費用是以其他貨幣支付的，主要是歐元。因此，匯率的波動，特別是英鎊與美元和歐元之間的波動，可能會對我們報告的運營業績和現金流產生不利影響。自2016年英國脱歐公投以來，這些匯率的波動性明顯增加，英鎊全面走軟。我們的業務以及我們的股票和美國存託憑證的價格可能會受到英鎊與這些貨幣和其他貨幣之間的匯率波動的影響，任何一種匯率波動都可能對我們的運營業績和現金流產生重大影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款或產生費用，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序和危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此產生的任何損害負責，並且任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法針對潛在風險提供足夠的保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

風險與我們的美國存託憑證和普通股相關

我們普通股或美國存託憑證的價格可能波動很大，這可能會給購買我們普通股或美國存託憑證的買家造成重大損失，因此我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

我們的股票價格可能會波動。自2021年3月22日以來，我們的美國存託憑證才建立了公開市場，這樣的市場可能無法持續。一般的股票市場，特別是較小的生物製藥公司的市場，都經歷了極大的波動，而這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，您可能無法以或高於您購買股票的價格出售您的美國存託憑證。缺乏活躍的市場也可能降低美國存託憑證的公平市場價值，也可能影響我們在AIM的普通股的市場價格。美國存託憑證在納斯達克上交易的價格可能與我們的普通股在AIM上的交易價格相關，也可能不相關。

我們普通股或美國存託憑證的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

該等及其他市場及行業因素可能會導致我們普通股及美國存託憑證的市價及需求大幅波動，不論我們的實際經營表現如何，這可能會限制或阻止投資者以普通股或美國存託憑證支付的價格或以上出售其普通股或美國存託憑證，並可能在其他方面對我們普通股或美國存託憑證的流動資金造成負面影響。

一些經歷了股票交易價格波動的公司已經成為證券集體訴訟的對象。我們作為當事人的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。

任何這樣的負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的商業實踐產生不利影響。對訴訟進行辯護既昂貴又耗時，可能會分散我們管理層和關鍵員工的注意力以及我們的資源。此外，在訴訟過程中，可能會有關於聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果的負面公告，這可能會對我們的普通股或美國存託憑證的市場價格產生負面影響。

代表我們股票或我們股票的大量美國存託憑證的未來出售或未來出售的可能性可能會對此類證券的價格產生不利影響。

未來大量出售美國存託憑證或股票，或認為此類出售將會發生，可能會導致我們的股票或美國存託憑證的市場價格下降。如果持有人在納斯達克上拋售大量美國存託憑證或在AIM出售普通股，或者如果市場認為可能發生此類出售，美國存託憑證和普通股的市場價格可能會下跌，我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。

普通股和美國存託憑證的雙重上市維持成本高昂，並可能對我們普通股和美國存託憑證的流動性和價值產生不利影響。

我們的普通股在AIM交易，我們的美國存託憑證在納斯達克交易。目前，我們計劃維持兩地上市，這將產生額外的成本，包括增加的法律、會計、投資者關係和其他費用，這些費用是我們在美國存託憑證在納斯達克上市之前沒有產生的，此外還有與額外報告要求相關的成本。我們無法預測此次雙重上市對我們的美國存託憑證和普通股價值的影響。然而，美國存託憑證和普通股同時上市可能會稀釋該等證券在一個或兩個市場的流動性，並可能對發展活躍的美國存託憑證交易市場產生不利影響。我們的美國存託憑證的價格也可能因在AIM交易我們的普通股而受到不利影響。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的美國存託憑證對投資者的吸引力。

我們是一家新興成長型公司，因為該術語在《就業法案》中使用，並且可能一直是一家新興成長型公司，直到(I)財政年度的最後一天(A)合併完成五週年後，(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申請者，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的已發行普通股的市值超過7億美元。以及(Ii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免，我們打算依賴其中的某些豁免。這些豁免包括：

此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興的成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們原本適用於私營公司。我們選擇利用這一延長的過渡期。

我們已選擇利用某些減少的報告義務。特別是，我們沒有包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有高管補償信息。我們無法預測，如果我們依賴某些或所有這些豁免，投資者是否會發現我們的美國存託憑證吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的美國存託憑證吸引力下降，我們的美國存託憑證交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的美國存托股份價格可能會更加波動。

我們將被視為外國私人發行人，因此，我們將不受美國委託書規則的約束，並將受制於交易所報告義務，在某種程度上，這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。這可能會限制我們的美國存託憑證持有人可獲得的信息。

我們是外國私人發行人，這一術語在證券法下的規則405中定義，並根據1934年修訂的證券交易法或交易法報告為具有外國私人發行人地位的非美國公司。作為一家外國私人發行人，我們不受適用於在美國境內組織的上市公司的所有披露要求的約束。例如，我們不受《交易法》下適用於美國國內上市公司的某些規則的約束，包括(I)《交易法》中規範就根據《交易法》註冊的證券徵求委託書、同意書或授權的部分；(Ii)《交易法》中要求內部人提交其股票所有權和交易活動的公開報告的部分，以及從短期內進行的交易中獲利的內部人的責任(包括適用於新興成長型公司的要求，披露我們的首席執行官和另外兩名薪酬最高的高管以個人而不是整體的基礎上的薪酬)；以及(Iii)《交易法》規定的規則，要求美國證券交易委員會提交包含未經審計的財務和其他指定信息的Form 10-Q表的季度報告，或在發生指定的重大事件時提交當前的Form 8-K表報告。此外，外國私人發行人在每個財年結束後120天之前不需要提交Form 20-F年報，而作為加速提交者的美國國內發行人則需要在每個財年結束後75天內提交Form 10-K年報。外國私人發行人也不受公平披露規則的約束，該規則旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。相應地，, 與我們是一家美國上市公司相比，關於我們業務的公開信息可能會更少，您可能無法獲得向非外國私人發行人的美國上市公司股東提供的相同保護。

作為外國私人發行人，我們被允許在公司治理事宜上採用某些與納斯達克公司治理上市標準有很大不同的母國做法。與我們完全遵守納斯達克公司治理上市標準的情況相比，這些做法對股東的保護可能會更少。

作為在納斯達克上市的境外民營發行人，我們將遵守公司治理上市標準。然而，納斯達克的規則允許像我們這樣的外國私人發行人遵循本國的公司治理實踐，而不是某些納斯達克公司治理上市標準。我們的祖國英國的某些公司治理慣例可能與納斯達克的公司治理上市標準有很大不同。例如，無論是英國的公司法還是我們的公司章程，都不要求我們的大多數董事是獨立的；我們可以讓非獨立董事作為我們的提名和薪酬委員會的成員；我們的獨立董事不一定會定期召開只有獨立董事出席的會議。我們被要求遵守倫敦證券交易所發佈的公司AIM規則，並採用了上市公司聯盟發佈的公司治理準則。因此，與適用於美國國內發行人的納斯達克公司治理上市標準相比，我們的股東得到的保護可能會更少。關於適用於外國私人發行人的納斯達克公司治理規則的豁免，請參閲第16.G項-公司治理-外國私人發行人。

我們可能會在未來失去我們的外國私人發行人身份，這可能會導致大量的額外成本和費用。

我們是外國私人發行人，正如證券法規則405中定義的那樣，然而，根據規則405，外國私人發行人地位的確定每年在發行人最近完成的第二財季的最後一個營業日做出，因此，下一次關於我們的決定將在2022年6月30日做出。

未來，如果我們的大多數股東、董事或管理層是美國公民居民，而我們未能滿足避免失去外國私人發行人身份所需的額外要求，我們將失去外國私人發行人身份。儘管我們可能選擇遵守某些美國監管規定，但我們失去外國私人發行人身份將使此類規定成為強制性規定。根據美國證券法，作為美國國內發行人，我們的監管和合規成本可能會高得多。如果我們不是外國私人發行人，我們將被要求向美國證券交易委員會提交美國國內發行人表格的定期報告和登記説明，這些表格比外國私人發行人可用的表格更詳細、更廣泛。例如，Form 10-K年度報告要求國內發行人以個人為基礎披露高管薪酬信息，具體披露國內薪酬理念、目標、年度總薪酬(基本工資、獎金和股權薪酬)以及與控制權變更、退休、死亡或殘疾相關的潛在支付，而Form 20-F年度報告允許外國私人發行人總體披露薪酬信息。

我們還必須強制遵守美國聯邦委託書的要求，我們的高級管理人員、董事和主要股東將受到交易法第16條的短期利潤披露和追回條款的約束。我們還可能被要求修改我們的某些政策，以符合與美國國內發行人相關的良好治理做法。這種轉換和修改將涉及額外的成本。此外，我們可能會失去依賴某些公司治理豁免的能力，也就是美國證券交易所對外國私人發行人的要求。

由於我們的美國存託憑證在美國上市，同時我們的普通股獲準在英國AIM上市，我們的成本將會增加，我們的高級管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家證券在美國上市的公司，即使我們的普通股被允許在AIM交易，我們也會產生大量的法律、會計和其他費用，並且在我們不再是EGC後，這些費用可能會增加。我們將遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革與保護法》以及美國證券交易委員會和納斯達克已通過和即將採用的規則的報告要求。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和成本更高，這將增加我們的運營費用。例如，我們預計這些規章制度將使我們獲得董事和高級職員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能需要產生大量成本來維持足夠的保險範圍，特別是考慮到最近與保險範圍相關的成本增加。我們無法準確預測或估計為響應這些需求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

此外，作為一家上市公司，我們將被要求產生額外的成本和義務，以遵守實施薩班斯-奧克斯利法案第404條的美國證券交易委員會規則。根據這些規則，從我們成為一家證券在美國上市的公司後的第二份20-F年報開始，我們將被要求對我們的財務報告內部控制的有效性進行正式評估，一旦我們不再是一家新興的成長型公司，我們將被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的證明報告。為了在規定的期限內遵守第404條，我們將着手記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，有可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄我們對財務報告的內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施的設計和運行是否有效，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制的程序。

管理管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施才能滿足規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現重大缺陷或缺陷，這些缺陷或缺陷可能無法及時補救，無法在《薩班斯-奧克斯利法案》規定的最後期限內完成。我們對財務報告的內部控制不能防止或發現所有的錯誤和舞弊。一個控制系統，無論設計和運行得多麼好，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，或所有控制問題和舞弊情況都將被發現。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到普通股上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

此外，作為一家美國上市公司和一家英國上市公司，普通股獲準在AIM交易，這會影響信息披露，並需要遵守兩套適用的規則。有時，這可能會導致合規事項的不確定性，並導致雙重法律制度的法律分析、持續修訂披露和遵守加強治理做法所需的更高成本。由於美國證券法加強了披露要求，我們報告的商業和金融信息被廣泛傳播，投資者高度可見，我們認為這可能會增加威脅或實際訴訟的可能性，包括競爭對手和其他第三方的訴訟，即使不成功，也可能轉移財務資源和我們管理層和關鍵員工對我們運營的注意力。

如果我們不制定和實施所有必要的會計慣例和政策，包括對財務報告進行適當和有效的內部控制，我們可能無法及時可靠地提供美國上市公司所需的財務信息，也無法防止欺詐。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務以及我們的股票和美國存託憑證的交易價格。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在根據公認會計原則對財務報告的可靠性和財務報表的編制提供合理保證的過程。我們繼續改進記錄、審查和改進我們的內部控制和程序的過程，以遵守第404條，該條要求管理層對我們的財務報告內部控制的有效性進行年度評估。在本年度增加了會計和財務人員後，我們繼續招聘具備在美國上市的英國上市公司所需的某些技能的人員。

對我們的內部控制實施任何適當的改變可能會分散我們的高級管理人員和員工對日常業務運營的注意力，需要大量成本來修改我們現有的流程，並需要大量時間才能完成。然而，這些變化對於維持我們內部控制的充分性可能並不有效，任何未能保持這種充分性，或因此而無法及時編制準確財務報表的情況，都可能增加我們的運營成本並損害我們的業務。

我們內部控制的任何延遲或缺陷都可能對我們不利，包括限制我們在公共資本市場或私人來源獲得融資的能力，損害我們的聲譽，從而阻礙我們實施增長戰略的能力。此外，任何此類延遲或缺陷可能導致我們無法滿足維持我們的美國存託憑證在國家證券交易所上市的要求。

我們的協會章程和我們美國存託憑證的存款協議規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴訟理由的任何投訴的獨家論壇，並且某些索賠只能在英格蘭和威爾士的法院提起，這可能限制我們的證券持有人為與我們或我們的董事、股東、高管或其他人的糾紛選擇司法論壇的能力。

《證券法》第22條規定，美國聯邦法院和州法院對根據《證券法》提起的所有訴訟擁有同時管轄權。因此，美國州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對客户提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅，以及其他考慮因素，我們修改了我們的組織章程，規定除非我們書面同意選擇替代法院，否則美利堅合眾國聯邦地區法院應成為解決因根據證券法提起訴訟而提出的任何投訴的獨家論壇。《保證金協議》同樣為此類訴訟提供了一個專屬論壇。這一獨家法庭條款不適用於為執行《交易所法案》規定的任何責任或義務而提起的訴訟。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，應被視為已知悉並同意上述條款。

我們已經修改了我們的組織章程，規定任何聲稱受內部事務原則管轄的訴訟，例如，聲稱我們任何董事、高級管理人員或其他員工違反信託責任的訴訟，包括提出此類索賠的能力，應受英格蘭和威爾士法律的管轄和解釋，並且任何此類索賠只能在英格蘭和威爾士的法院提起。

儘管我們認為這些排他性法院條款使我們受益，因為它們在適用的訴訟類型中提高了美國聯邦證券法和英格蘭和威爾士法律的適用一致性，但這些條款可能會限制股東在與我們或我們的任何董事、股東、高管或其他人的糾紛中向司法法院提出其選擇的索賠的能力，或者可能會增加這樣做的成本，這兩者都可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。我們的股東不會因為我們的獨家論壇條款而被視為放棄了我們對美國聯邦證券法及其規則和法規的遵守。此外，如果法院發現我們的公司章程或存款協議中包含的排他性法院條款在訴訟中不可執行或不適用，我們可能會產生與解決其他司法管轄區的此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的運營結果。

如果研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股票和美國存託憑證的價格和交易量可能會下降。

我們股票和美國存託憑證的交易市場受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。作為一家承認在AIM交易的公司，我們的股權證券目前受到許多分析師的關注。股票研究分析師可能會選擇不提供我們的美國存託憑證的研究覆蓋範圍，這種研究覆蓋範圍的缺乏可能會對我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。我們不會對分析師或他們報告中包含的內容和意見進行任何控制。如果報道我們的任何股票研究分析師下調了我們的股票或美國存託憑證的評級，或對我們的業務模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了不利或誤導性的意見，或者如果我們的目標臨牀前研究或臨牀研究和/或運營結果未能達到分析師的預期，我們的股票或美國存託憑證的價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們的股票或美國存託憑證的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的股票或美國存託憑證的交易價或交易量下降。

我們的普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)的所有權集中於我們現有的高級管理層、董事和主要股東，可能會阻止新投資者影響重大的公司決策和提交股東批准的事項。

根據截至2022年3月25日的已發行和已發行普通股數量，我們的高級管理層成員、董事和目前持有5%或以上普通股的實益所有者及其各自的關聯公司將合計實益擁有我們已發行和已發行普通股的約15.6%。因此，根據我們股東出席股東大會的程度，這些人士共同行動，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉、重選和罷免董事、任何合併、安排計劃或出售我們全部或幾乎所有資產，或其他重大公司交易，以及修訂我們的組織章程。此外，這些人一起行動，可能有能力控制我們公司的管理和事務。因此，這種所有權集中可能會通過以下方式損害我們的美國存託憑證的市場價格：

此外，這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人在AIM上以大大低於普通股當前市場價格的價格認購他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。

由於我們預計在可預見的將來不會就我們的普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，您的投資可能永遠得不到回報。

您不應依賴對我們美國存託憑證的投資來提供股息收入。根據英國現行法律，公司的累計已實現利潤必須超過其累計已實現虧損(在非合併基礎上)，才能支付股息。因此，在發放股息之前，我們必須有可分配的利潤。我們過去從未宣佈或支付過普通股的股息，目前我們打算保留我們未來的收益(如果有的話)，為我們的技術和治療候選藥物的開發以及我們業務的增長提供資金。因此，我們美國存託憑證的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。尋求現金分紅的投資者不應購買我們的美國存託憑證。

在AIM交易的證券可能比在其他交易所交易的證券具有更高的風險，這可能會影響您的投資價值。

我們的普通股目前在AIM交易。投資在AIM交易的股票有時被認為比投資在上市要求更嚴格的交易所(如倫敦證交所主板、紐約證交所或納斯達克)報價的股票具有更高的風險。這是因為AIM對公司治理和持續報告的要求沒有其他交易所那麼嚴格。此外，AIM只要求半年一次的財務報告，而不是季度財務報告。我們普通股的價值可能會受到許多因素的影響，其中一些因素可能是我們特有的，其中一些因素可能會影響AIM公司的整體價值，包括市場的深度和流動性、我們的業績、我們普通股的交易量大小、法律變化和一般經濟、政治或監管條件，以及價格可能會波動很大。因此，我們普通股、美國存託憑證或美國存託憑證相關普通股的市場價格可能不能反映我們公司的潛在價值。

美元和英鎊匯率的波動可能會增加持有美國存託憑證和普通股的風險。

我們普通股的股票在AIM上以英鎊報價，而我們的美國存託憑證在納斯達克上以美元交易。美元和英鎊之間的匯率波動可能會導致我們的美國存託憑證的價值和我們普通股的價值之間的差異，這可能會導致尋求利用這種匯率差異的投資者進行大量交易。此外，由於美元和英鎊之間的匯率波動，美國存託憑證持有人在聯合王國出售從託管機構提取的任何普通股所獲得的收益的美元等值，以及美國存託憑證代表的普通股以英鎊支付的任何現金股息的美元等值也可能下降。

我們美國存託憑證的持有者比我們的股東擁有更少的權利，必須通過託管機構行使他們的權利。

本公司美國存託憑證持有人並不擁有與直接持有本公司普通股的股東相同的權利，只可根據存款協議的規定行使對相關普通股的投票權。美國存託憑證持有人將委任受託管理人或其代名人為其代表，以行使美國存託憑證所代表之普通股所附帶之投票權。當召開股東大會時，如果閣下舉行美國存託憑證，閣下可能不會收到足夠的股東大會通知，以允許閣下撤回閣下的美國存託憑證相關普通股，以便閣下就任何特定事項投票。我們將盡商業上合理的努力，促使託管機構及時向您提供投票權，但我們不能向您保證，您將及時收到投票材料以指示託管機構投票，並且您或通過經紀人、交易商或其他第三方持有ADS的人有可能沒有機會行使投票權。此外，保管人將不對任何未能執行任何投票指示、任何投票方式或任何此類投票的效果承擔責任。因此，如果您的美國存託憑證未按您的要求投票，您可能無法行使您的投票權，並且您可能沒有追索權。此外，以美國存托股份持有者的身份，你將無法召開股東大會。

您可能會受到轉讓您的美國存託憑證的限制。

您的美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。然而，在任何情況下，託管人在履行其職責時或在我們合理的書面要求下，可以在任何時候或在其善意地認為必要或適宜的情況下關閉其轉讓賬簿，但須遵守適用的美國證券法。此外，當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時，託管人一般可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，或者在我們或託管人認為出於法律或任何政府或政府機構的任何要求，或根據託管協議的任何規定，或出於任何其他原因，在某些權利的限制下，拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓。由於託管人已關閉其轉讓賬簿或我們已關閉轉讓賬簿，普通股轉讓受阻以允許在股東大會上投票，可能會出現美國存託憑證註銷和相關普通股撤回的暫時性延遲。或者是因為我們正在為我們的普通股或類似的公司行為支付股息。

我們的美國存託憑證託管機構有權向持有者收取各種服務的費用，包括年度服務費。

本公司美國存託憑證的託管人有權就各項服務向持有人收取費用，包括在存放普通股時發行美國存託憑證(根據合併而發行的美國存託憑證除外)、註銷美國存託憑證、派發現金股息或其他現金分派、根據股份股息或其他免費股份分派美國存託憑證、派發美國存託憑證以外的證券，以及支付年度服務費。如果是存託機構向存託信託公司(DTC)發行的美國存託憑證，則DTC參與者將按照DTC參與者當時有效的程序和慣例，向適用的受益人賬户收取費用。我們美國存託憑證的託管銀行一般不會負責因發行或轉讓美國存託憑證而產生的任何英國印花税或印花税儲備税。

如果將美國存託憑證提供給美國存託憑證持有人是非法或不切實際的，您可能不會收到由美國存託憑證代表的我們普通股的分派或其任何價值。

雖然我們目前沒有任何宣佈或支付任何股息的計劃，但如果我們宣佈並支付任何股息，美國存託憑證的託管機構已同意向您支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派，扣除其費用和支出後。您將獲得與您的美國存託憑證所代表的我們的普通股數量成比例的這些分配。然而，根據存款協議中規定的限制，向美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務根據美國證券法登記任何通過此類分配獲得的美國存託憑證、普通股或其他證券的發行。吾等亦無義務採取任何其他行動，以準許向美國存託憑證持有人分派美國存託憑證、普通股、權利或任何其他事項。這意味着，如果向您提供普通股是非法或不切實際的，您可能不會收到我們就普通股所作的分派或從中獲得的任何價值。這些限制可能會對您的美國存託憑證的價值產生不利影響。

您參與未來任何配股發行的權利可能會受到限制，這可能會導致您所持股份的稀釋。

根據英國法律，在發行新股以換取現金時，股東通常擁有按比例認購的優先購買權。不在英國居住的若干股東行使優先購買權可能受到英國和海外司法管轄區適用法律或慣例的限制。我們可能會不時向我們的股東分配權利，包括購買我們證券的權利。但是，我們不能在美國向您提供權利，除非我們根據證券法登記與權利相關的權利和證券，或者可以免除登記要求。此外，根據存款協議，開户銀行不會向您提供權利，除非權利和任何相關證券都已根據證券法登記，或者將這些權利分發給美國存托股份持有人免於根據證券法登記。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交登記聲明，或努力使該登記聲明被宣佈為有效。此外，我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。如果保管人不分配權利，根據保管人協議，它可以在可能的情況下出售這些權利，或者允許這些權利失效。因此，閣下可能無法參與我們的供股活動，並可能遭遇持股量被稀釋的情況。根據英國法律，我們也被允許不適用優先購買權(須經我們的股東以特別決議案批准或在我們的組織章程細則中加入不適用此等權利的權力)，從而將某些股東(例如海外股東)排除在供股之外(通常是為了避免違反當地證券法)。

我們可能是一家被動的外國投資公司，這可能會給擁有美國存託憑證或我們普通股的美國投資者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

非美國公司，如我公司，將被視為任何納税年度的PFIC，條件是：(I)至少75%的毛收入是被動收入，或(Ii)其資產價值的至少50%(基於應税年度資產的季度價值平均值)可歸因於產生或為產生被動收入而持有的資產。

根據我們目前和預計的收入和資產，以及對我們資產價值的預測，我們預計我們不會在2022納税年度或可預見的未來成為PFIC。然而，在這方面不能給予保證，因為我們將成為或成為PFIC的決定是每年作出的事實決定，部分將取決於我們的收入和資產的構成，我們沒有也不會就我們作為PFIC的分類徵求律師的意見。美國存託憑證市場價格的波動可能會導致我們在任何課税年度被歸類為個人私募股權投資公司，因為我們用於資產測試的資產價值，包括我們的商譽價值和未入賬無形資產的價值，可能會不時參考美國存託憑證的市場價格(可能是不穩定的)來確定。如果我們的市值隨後下降，我們可能會或將被歸類為2022納税年度或未來納税年度的PFIC。此外，我們的收入和資產的構成也可能受到我們如何以及以多快的速度使用我們的流動資產和未來任何籌款活動的影響。在我們來自產生被動收入的活動的收入相對於產生非被動收入的活動的收入大幅增加的情況下，或者我們決定不將大量現金用於主動用途的情況下，我們被歸類為PFIC的風險可能會大幅增加。美國國税局也有可能質疑4D Pharma的資產分類或估值，包括其商譽和其他未登記的無形資產，或4D Pharma作為託管機構收到的某些金額的分類，包括從摩根大通獲得的金額，這可能導致4D Pharma在2022納税年度或未來納税年度被歸類為PFIC。

如果我們在任何納税年度被視為美國投資者持有美國存托股份或普通股的私人投資公司，則某些不利的美國聯邦所得税後果可能適用於美國持有者。見“附加信息--E.税收--美國聯邦收入税收後果--被動外國投資公司規則”。

我們可能無法利用英國、愛爾蘭和西班牙的結轉税收損失來減少未來的納税或受益於英國有利的税收立法。

作為一家擁有愛爾蘭、西班牙、美國和英屬維爾京羣島(“BVI”)子公司的英國居民貿易實體，我們必須繳納英國公司税，其他司法管轄區的公司税也同樣適用。由於我們業務的性質，我們自成立以來一直蒙受損失。截至2021年12月31日，我們在英國、愛爾蘭和西班牙的累計結轉税總虧損分別為1.09億美元、570萬美元和60萬美元。英屬維爾京羣島沒有結轉應税虧損，美國也沒有，因為我們確認了利潤的税收。在任何相關限制的規限下(包括限制可通過結轉虧損減少的利潤百分比的限制，以及在公司普通股過半所有權發生變化以及交易性質、行為或規模發生重大變化時，可限制使用結轉虧損的限制)，我們預計這些限制可用於結轉並抵消未來的營業利潤。

作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們受益於英國中小企業(SMEs)計劃下的研發税收抵免制度，或者在某些情況下，我們利用研發支出抵免(RDEC)計劃來替代這一制度。在中小企業計劃下，我們能夠向英國税務機關交出我們的合格研發活動產生的部分貿易損失，以獲得現金支付，使用高達33.35%的此類合格研發支出的有效税率(同樣受某些限制，但包括增強的扣除額)，而RDEC計劃提供高達13%(税後10.53%)的利潤。如果我們基於員工人數、營業額和總資產的規模標準，不再符合中小企業資格，我們未來可能無法繼續申領中小企業計劃下的應支付研究和發展税抵免。符合資格的開支主要包括研究人員的僱用成本、研究材料、外判研究主任費用和作為研究項目一部分的研發顧問費用。在中小企業計劃下，指定的分包符合資格的研究開支有資格獲得高達21.67%的現金回扣，並可能沒有資格符合RDEC計劃更嚴格的規則。

中小企業計劃於2022年1月開始於本公司期間生效，最近建議的修訂將把計劃下的可用税額上限定為薪俸税的倍數，並限制用於計算以Touk為基礎的成本的研發開支。這一上限可能會極大地限制我們可以索賠的價值。

如果我們在未來產生收入，我們可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許將可歸因於專利或與英國有聯繫的專利產品的利潤按10%的有效税率徵税。我們擁有幾項涵蓋我們候選產品的專利，因此，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和版税可以按這個税率徵税。當與我們的研發支出得到加強的減免結合在一起時，我們預計公司税的長期較低有效税率將適用於我們。然而，如果英國研發税收抵免制度或“專利箱”制度出現意想不到的不利變化，或由於任何原因，我們無法獲得此類優惠，或我們無法利用淨營業虧損、税收抵免結轉和某些內在虧損來減少未來的納税，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。這可能會影響我們對投資的持續需求以及需要額外投資的時間框架。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們的美國存託憑證的市場價格可能是波動的，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司一直受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

在我們開展業務的國家，税制的變化和不確定性可能會導致我們的納税義務和有效税率的波動，對我們的財務狀況和經營業績產生重大不利影響，並減少我們股東的淨回報。

我們在英國及其他司法管轄區須繳交各種税項及收税義務，並根據當前税款及我們對未來税款的估計，記錄税項開支，包括間接税。由於税法的變化，包括法規、行政做法、法院案件的結果以及全球税收框架的變化，我們可能會確認額外的税收費用，並承擔額外的税收義務，包括税收義務。此外，我們在特定財務報表期間支付的有效税率和現金税款可能會受到我們業務運營結果的不利影響，這些結果包括不同司法管轄區之間成本和收入組合的變化、收購、投資、進入新的地理位置、外國收益的相對金額、外幣匯率的變化、我們股票價格的變化、公司間交易、會計規則的變化、對未來利潤的預期、英國退歐後交易規則的變化、我們遞延税項資產和負債的變化以及我們對它們的變現能力的評估，以及我們所有權或資本結構的變化。我們納税義務的波動和有效税率可能會對我們的業務產生不利影響。

在我們的正常業務過程中，有許多交易和計算的最終税務決定是不確定的。雖然我們相信我們在財務報表中反映的税務立場和相關條款是完全可以支持的，但我們認識到這些税收立場和相關條款未來可能會受到各税務機關的質疑。這些税務立場和相關條款將持續審查，並隨着獲得更多事實和信息而進行調整，包括税法解釋的變化、判例法的發展以及訴訟時效的結束。如果最終結果與我們最初或調整後的估計不同，我們的實際税率可能會受到不利影響。

所得税撥備涉及我們經營所在司法管轄區對相關事實和法律的解釋方面的大量管理判斷。未來在適用法律、預計應税收入水平和税務籌劃方面的變化可能會改變我們記錄的有效税率和税收餘額。此外，如果税務機關審查我們提交的所得税申報單，他們可能會就我們的申報職位、收入和扣減的時間和金額以及收入在我們運營的司法管轄區之間的分配提出問題。從提交所得税申報單到税務機關就該申報單提出的問題最終得到解決之間可能會有一段相當長的時間。任何審查所導致的任何調整都可能導致我們被評估或被施加額外的税收或罰款。如果任何審計的最終結果與最初或調整後的估計不同，可能會對我們的實際税率和納税義務產生實質性影響。

雖然我們為與多個國家的子公司之間的貿易制定了轉讓定價政策，但税務當局可能會對此類轉讓的價值和金額做出不同的決定。這樣的決定可能會導致額外的税收負擔，並可能導致罰款和罰款，這可能會對我們帶來的結轉損失和我們的納税義務產生實質性影響。

在任何時候，多個納税年度都可能受到不同税務管轄區的審計。因此，隨着審計結束和風險敞口的重新評估，我們可能面臨比預期更高的納税義務，以及我們披露的税率持續變化。

我們繼續分析我們的税收和相關負債敞口，並估計截至2021年12月31日，我們在美國實體的未償納税義務為1.7萬美元。我們確實有與確認收購的公允價值超過已支付金額而產生的價值增加相關的遞延税項負債撥備，在將遞延税項負債與可抵銷的虧損相抵後，於2021年12月31日已計提14,000美元的遞延税項撥備。

如果一名美國人被視為擁有我們至少10%的普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)，這樣的持有者可能會受到美國聯邦所得税的不利後果。

如果一名美國人被視為(直接、間接或建設性地)擁有我們普通股價值或投票權的至少10%，則對於我們或我們的任何子公司而言，該人可能被視為“美國股東”，如果我們或我們的任何子公司構成“受控外國公司”(在每種情況下，此類術語都是根據經修訂的1986年美國國税法(下稱“守則”)定義的)。受控制外國公司的某些美國股東可能被要求每年報告其美國應納税所得額，並將其在 “F分部收入”、“全球無形低税收入”和受控制外國公司在美國財產中的某些投資按比例列為普通收入，無論我們是否向該等美國股東進行任何分配。美國股東不履行其報告義務可能會使美國股東面臨鉅額罰款和其他不利的税收後果, 並可將美國股東的美國聯邦所得税申報單的訴訟時效延長至應提交該申報單的年度。我們不能保證我們將協助投資者確定我們或我們的任何非美國子公司是否為受控外國公司，或任何投資者是否為此類受控外國公司的美國股東。我們也不能保證我們將向美國股東提供他們履行上述義務可能需要的信息。美國投資者應諮詢他們自己的顧問，瞭解這些規則可能適用於他們在美國的投資。增加税收的風險可能會阻止我們的現有股東增加對我們的投資，以及其他股東對我們的投資，這可能會影響我們的美國存託憑證的需求和價值。

我們股東的權利可能不同於通常給予美國公司股東的權利。特別是，英國收購法典條款中的保護措施可能會推遲或阻止收購企圖，包括可能有利於我們美國存託憑證持有人的企圖。

我們是根據英國法律註冊成立的。普通股持有人的權利，以及我們美國存託憑證持有人的某些權利，受英國法律管轄，包括英國公司法和我們的公司章程。

英國收購守則除其他事項外，適用於對註冊辦事處位於英國且其證券獲準在英國的多邊交易機構(包括AIM)進行交易的上市公司的要約。我們在那裏遵守英國《收購守則》。

英國收購守則提供了一個框架，在這個框架內對在英國組織的某些公司的收購進行監管和進行。以下是英國收購守則中一些最重要的規則的簡要摘要：

關於潛在要約，如果在潛在競購者或其代表接洽後，該公司成為“謠言或猜測的對象”，或公司股價出現“不利變動”，則要求潛在競購者公開宣佈對該公司的潛在要約，或要求該公司公開宣佈其對潛在要約的審查。

當一名或一羣一致行動人士(I)取得(不論是否透過一段時間內的一系列交易)持有公司30%或以上投票權股份的權益(收購守則將該百分比視為取得有效控制權的水平)或(Ii)增加彼等已擁有不少於30%及不超過50%權益的合計百分比權益時，彼等必須於要約公佈前12個月內，按彼等或任何與彼等一致行動的人士所支付的最高價格，向所有其他股東提出現金要約。

當要約人(即收購人)或任何與其一致行動的人士在要約期內(即收購要約所指的股份前)或在過去12個月內以現金收購帶有某類別投票權10%或以上的股份權益時，要約必須以現金形式或附有該類別所有股東以要約人或任何與彼等一致行動的人士在該段期間支付的最高價格的現金替代方案。此外，如果要約人或任何與要約人一致行動的人在要約期內以現金收購任何股份權益，要約必須是現金或附有現金替代方案，要約的價格至少等於要約期內購買此類股份的價格。

如果公告發出後，要約人或與其一致行動的任何人以高於要約價值的價格獲得受要約公司(即目標公司)的股份權益，則要約必須相應增加。

要約公司董事會必須任命一名稱職的獨立顧問，其關於要約財務條款的意見必須與要約公司董事會的意見一起告知所有股東。

除非在若干情況下獲得獨立股東批准，而要約公司的財務顧問認為有關安排屬公平合理，否則不允許對選定股東進行公平及合理的交易。

必須向所有股東提供相同的信息。

出具與收購有關的文件的，必須包括對文件內容負責的聲明。

盈利預測、量化財務效益報表和資產估值必須按照規定的標準進行，並必須由專業顧問報告。

在文件中或向媒體發表的誤導性、不準確或未經證實的聲明必須立即公開更正。

被要約公司在要約過程中可能挫敗要約的行為通常是被禁止的，除非股東批准這些計劃。令人沮喪的行動將包括，例如，延長根據其服務承包商同意出售目標羣體重要部分的董事的通知期。

就要約期間披露有關證券的交易訂立嚴格規定，包括要約各方及任何直接或間接擁有1%或以上任何類別相關證券權益的人士須迅速披露有關證券的持倉及交易。

必須通知要約人和要約公司的僱員以及要約公司養老金計劃的受託人有關要約的情況。此外，受要約人公司的員工代表和養老金計劃受託人有權在受要約人董事會通函上或在網站上發佈對要約對就業的影響的單獨意見。

作為一家英國上市公司，某些資本結構決定將需要股東批准，這可能會限制我們管理資本結構的靈活性。

英國法律規定，董事會只有在獲得股東以普通決議案事先授權的情況下方可配發股份(或授予認購任何證券或將任何證券轉換為股份的權利)，普通決議案為親身或受委代表在股東大會上以簡單多數票通過的決議案，該授權述明其所涵蓋的股份面值總額，其有效期最長為五年，每項決議案均載於組織章程細則或相關股東決議案內。在任何一種情況下，這一授權都需要在到期時由我們的股東續簽(即至少每五年一次)。通常情況下，英國上市公司會在年度股東大會上重新授權其董事每年分配股份。

英國法律還通常在新股發行換取現金時向股東提供優先購買權。然而，公司章程或股東可於股東大會上通過一項特別決議案，而該決議案須獲至少75%的投票者親自或委派代表通過，以取消優先購買權。該優先購買權的不適用期限最長可自組織章程細則通過之日起計五年，或自股東特別決議案通過之日起計，但不得超過分配與不適用有關之股份之授權期限。在任何一種情況下，我們的股東都需要在到期時(即至少每五年)續簽這項豁免。通常，英國上市公司每年都會在年度股東大會上延長優先購買權的不適用期限。

英國法律一般也禁止上市公司在沒有事先獲得股東批准的情況下回購自己的股票。普通決議是指在股東大會上以簡單多數通過的決議、親自或委託代表通過的決議，以及其他形式。這種批准的期限最長可達五年。見“4D醫藥證券和公司章程説明”。

美國民事責任條款可能不能對我們強制執行。

我們是根據英國法律註冊成立的。我們的所有資產都位於美國以外。我們的大多數高級管理層和董事會都居住在美國以外。因此，投資者可能無法在美國境內向此類人士送達法律程序文件，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決，包括根據美國聯邦證券法民事責任條款作出的判決。

美國和聯合王國目前沒有就相互承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)作出規定的條約。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在英格蘭和威爾士得到承認或強制執行。此外，英格蘭和威爾士法院是否會受理在英格蘭和威爾士對我們或我們的董事或高級管理人員根據美國或美國任何州的證券法提起的原始訴訟，還存在不確定性。在美國法院獲得的任何最終和決定性的金錢判決，只要符合符合英國法律和公共政策的某些要求，英格蘭和威爾士法院將把它視為訴訟本身的原因，並作為債務提起訴訟，因此不需要對問題進行重審。對於基於美國證券法民事責任條款的判決，是否符合這些要求是英國法院做出此類決定的問題。如果英國法院就美國判決應支付的金額做出判決，則英國判決將通過通常可用於此目的的方法執行。

因此，美國投資者可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的某些專家(他們是英國或美國以外的國家/地區的居民)執行在美國法院獲得的有關民事和商業事務的任何判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

美國存託憑證持有人可能無權就根據存款協議提出的申索進行陪審團審訊，這可能會導致在任何此類訴訟中對原告不利。

管理我們美國存託憑證的存款協議規定，在適用法律允許的最大範圍內，在因存款協議或美國存託憑證而引起或與之相關的任何法律程序中，包括美國聯邦證券法下的索賠，美國存託憑證的所有人和持有人不可撤銷地放棄由陪審團進行審判的權利。如果這一陪審團審判豁免條款被適用的法律禁止，訴訟仍然可以根據陪審團審判的存款協議的條款進行。儘管我們不知道有哪項具體的聯邦決定在美國聯邦證券法的背景下解決了陪審團審判豁免的可執行性問題，但我們的理解是，陪審團審判豁免通常是可執行的。此外，在存款協議受紐約州法律管轄的範圍內，紐約州法律同樣承認陪審團在適當情況下放棄審判的有效性。在決定是否執行陪審團審判豁免條款時，紐約法院和聯邦法院將考慮協議中陪審團審判豁免條款的可見性是否足夠突出，以至於一方當事人故意放棄任何由陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證就是這種情況。

此外，紐約法院不會強制執行陪審團審判豁免條款，以阻止可行的欺詐抵銷或反索賠，或基於債權人疏忽而未能應擔保人的要求清算抵押品，或在故意侵權索賠(與合同糾紛相反)的情況下。存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定，均不構成美國存託憑證的任何持有人或實益擁有人或我們或託管機構放棄遵守美國聯邦證券法及其頒佈的規則和條例的任何規定。

如果我們的美國存託憑證的任何所有者或持有人就存款協議或美國存託憑證項下發生的事項向我們或託管人提出索賠，包括根據美國聯邦證券法提出的索賠，該所有者或持有人可能無權就此類索賠進行陪審團審判，這可能會限制和阻止針對我們或託管人的訴訟。如果根據存款協議對吾等或保管人提起訴訟，則只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果，具體取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證會的地點等。

第四條。關於公司的信息

A.公司的歷史和發展

我們成立於2014年，法定名稱為4D Pharma plc，根據英格蘭和威爾士法律註冊為私人有限公司，公司編號為08840579。我們的總部和主要執行辦公室位於英國LS12JZ利茲邦德法院9號5樓，電話：+44(0)113 895 0130。我們的網站地址是：www.4dpharmaplc.com。我們網站上的信息不會以引用的方式併入本年度報告或以其他方式併入本年度報告。我們將我們的網站地址包括在本年度報告中，僅供參考。美國證券交易委員會還維護一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會備案的發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。該網站的地址是http://www.sec.gov.

我們是一家開發Live生物治療產品的製藥公司，這是一種從人類微生物羣中提取的新型藥物。我們的不同方法側重於瞭解作用機制以及我們的LBPS與宿主生物學的相互作用。我們的候選治療藥物包括針對多個治療領域的主要疾病的單一菌株LBPS，有可能解決重大的未得到滿足的患者需求。

於2021年3月22日，吾等與上市的特殊目的收購公司長壽收購公司(“長壽”)完成合並(“合併”)，據此，吾等向長壽的股東發行在納斯達克上市的美國存託憑證，並承擔長壽先前發行的認股權證，長壽成為我們的全資附屬公司。

於完成交易時，長壽與我們的全資附屬公司海豚合併附屬有限公司(“合併附屬公司”)合併，而合併附屬公司繼續作為尚存的公司。於合併生效時間前已發行及已發行的每股長壽普通股(不包括本公司持有的股份及長壽及持不同意見的股份(如有))已自動轉換為可收取若干每股合併代價(定義見下文)的權利，而在緊接合並生效時間前已發行的每份購買長壽普通股及收取長壽普通股的權利均由吾等承擔，並自動轉換為購買吾等普通股的認股權證及收取吾等普通股的權利，分別於吾等的美國存託憑證支付。每股合併代價包括以美國存託憑證支付的7.5315股普通股(每股美國存託憑證相當於8股普通股)，換取每股已發行及已發行的長壽普通股。在支付了所有債務人後，長壽在合併時有1160萬美元。

在完成合並的同時，於2021年3月22日，我們以每股1.10 GB(1.53美元)的股價發行16,367,332股普通股，集資1,800萬加元(2,500萬美元)。2021年4月16日，通過向公司首席執行官Duncan Peyton和CSO AlexanderStevenson發行1,317,680股普通股，每股股價為1.10 GB(1.52美元)，進一步籌集了140萬GB(200萬美元)的資金。

我們的普通股在倫敦證券交易所的AIM市場上市，代碼為“DDDD”，我們的美國存托股票在納斯達克全球市場上市，代碼為“LBPS”，我們的權證在納斯達克全球市場上交易，代碼為“LBPSW”。

我們是一家新興的成長型公司。因此，在長達五年的時間內，我們有資格並打算利用某些豁免，不受適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的限制，例如不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404節的審計師認證要求。

我們將一直是一家新興成長型公司，直至：(I)我們的財政年度的最後一天，在此期間我們的年度總收入至少達到10.7億美元;(Ii)我們與長壽;的合併五週年結束後的財政年度的最後一天(Iii)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務;和(Iv)根據交易法我們被視為大型加速申報公司的日期，非關聯公司持有至少7億美元的股權證券。

有關我們資本支出的信息，請參閲“項目5.經營和財務回顧及展望--B.流動性和資本資源”。

B.業務概述

我們是一家制藥公司，正在開發LBPS，這是一種從人類微生物羣中提取的新型藥物。如上所述，我們的差異化方法已經產生了一系列針對腫瘤、呼吸系統、免疫炎症、中樞神經系統和胃腸道疾病的單一菌株LBPS。近年來，我們相信這種方法已經在我們的免疫腫瘤學、胃腸和呼吸系統疾病項目中得到了臨牀結果的驗證。

OurLBP是一類基於活生物體的新型藥物，即自然產生的單一菌株。這些細菌不是轉基因的，最初是從健康的人類捐贈者身上分離出來的。因此，我們的治療候選藥物是通過它們與宿主生物的相互作用提供治療益處的‘活’藥物，無論是通過它們的結構成分，如多肽、初級或次級代謝物或其他方式。相比之下，生物製品，如抗體，不是‘活的’化合物，一般來説，也不是自然產生的分子。作為最初從健康的人類捐贈者中分離出來的自然發生的、非工程的共生細菌，我們的LBPS預計，而且到目前為止已經被發現，與其他藥物模式如小分子或生物製品相比，它們具有很好的耐受性，因為它們是自然進化的人類共生微生物的單一菌株，它們作用於腸道-身體網絡，沒有重大的系統性暴露風險。到目前為止，這意味着我們可以比小分子或生物製劑等傳統治療方式更快地將我們的治療候選從發現和臨牀前測試加速到臨牀試驗。到目前為止，對於所有臨牀階段的LBP候選對象，包括FDA在內的監管機構已經允許我們在目標患者羣體中進行首個人類臨牀試驗，而不需要我們首先在健康志願者或長期動物毒理學測試中進行傳統的I期安全性研究。與針對相同疾病的小分子或生物製劑相比，這些因素可能會減少為我們的候選治療方案生成有意義的住院臨牀數據的成本和時間。

為了進一步推進我們的產品線，我們開發了我們的LBP發現平臺MicroRx。MicroRx詢問我們專有的細菌分離庫，以瞭解治療功能，並使用一系列補充工具和技術全面表徵細菌分離物。通過徹底瞭解我們候選治療藥物的作用機制及其與宿主生物學的相互作用，我們可以合理有效地開發針對疾病病理的LBP，並進一步擴大我們強大的行業領先專利組合，增加與LBP功能相關的專利。

細菌的功能及其對人類生物學的影響是多樣化的，這使我們能夠在多個治療領域開發出廣泛的候選治療藥物。我們最初專注於IBD和IBS中的胃腸道疾病空間，這是開發基於人類腸道中發現的微生物的模式的合理起點。然而，隨着我們的研究專業知識和MicroRx發現平臺的進步，我們能夠利用我們對人類微生物羣及其與各種宿主系統的不同相互作用的知識，實現LBPS在治療腸道遠端器官和組織中表現出的疾病的潛力。我們觀察到，我們專有圖書館中的候選者正在產生系統性的影響，而不僅僅是腸道局部的影響，這促使我們探索新的應用和疾病領域。

為此，我們的主要臨牀重點領域現在包括免疫腫瘤學和呼吸系統疾病，臨牀前候選藥物MRx0029和MRx0005針對中樞神經系統。我們已經完成了三項臨牀試驗，目前還有四項正在進行中。我們的臨牀和臨牀前生物療法開發計劃如下所示。

圖1 - 4D Pharma的候選LBP治療流水線。

我們的主要關注領域之一是免疫腫瘤學，據我們所知，在我們的領先候選治療藥物MRx0518的幫助下，我們提供了第一個具有Live BioTreatment治療癌症的陽性概念驗證數據。MRx0518是一種雞腸球菌這是在MicroRx中發現的，並顯示出免疫刺激宿主反應譜，表明作為免疫腫瘤學候選藥物的潛力很大。其免疫刺激蛋白的抗腫瘤活性已在多種臨牀前腫瘤模型中得到證實。MRx0518目前正在三個正在進行的臨牀試驗中在癌症患者中進行評估，其中包括一項實體腫瘤的I/II期試驗，該試驗與ICI Keytruda(Pembrolizumab)聯合在轉移性非小細胞肺癌、腎癌、UC、TNBC HNSCC和MSI-H患者中使用，這些患者對以前的抗PD-1/PD-L1治療無效。本臨牀試驗A部分的完成結果顯示，12名mRCC和mNSCLC患者的DCR為42%，這被認為是一項有意義的臨牀益處，顯著高於與我們的合作者MSD預先定義的10%DCR閾值，以保證進一步研究B部分的組合。在本臨牀試驗的A部分，MRx0518耐受性良好，沒有發生與治療相關的嚴重不良事件或停藥，重要的是，通常與ICI治療相關的免疫相關不良事件沒有增加。

這項研究的B部分目前正在招募中，除了安全性外，還將評估臨牀益處，每種腫瘤類型最多增加30名轉移性非小細胞肺癌、腎癌和UC患者，這些患者對以前的抗PD-1/PD-L1治療無效。此外，10名患有新腫瘤類型的患者正在參加這項研究，其中包括TNBC、HNSCC和MSI-H腫瘤患者，這些患者也是抗PD-1/PD-L1治療的難治性患者。2022年3月23日，我們宣佈，在本研究的B部分，RCC小組在註冊完成之前已達到其主要有效終點。B部分研究的主要療效終點是30名腫瘤患者中有3人以上獲得臨牀益處，定義為完全緩解、部分緩解或疾病穩定至少6個月。在B部分登記的前16名可評估的腎癌患者中，有4人獲得臨牀益處，每個人至少獲得6個月的穩定疾病。MRx0518仍然是安全的，耐受性良好。

我們還有另外兩項正在進行的腫瘤學中MRx0518的研究。我們開始了MRx0518作為新輔助單一療法在接受實體腫瘤手術切除的患者中的I期試驗，該試驗正在倫敦帝國理工學院進行。在癌症免疫治療學會第35屆年會(“SITC 2020”)上，我們宣佈了這項試驗A部分在17名患者中的初步結果，展示了MRx0518單一療法的免疫調節活性。隨後在2021年歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大會(“ESMO 2021”)上公佈的其他數據顯示，使用MRx0518治療與抗腫瘤免疫活性相關的基因表達和後生特徵變化相關。我們目前正在設計這一I期臨牀試驗的B部分。

我們還啟動了MRx0518聯合低分割放射治療潛在可切除胰腺癌的I期臨牀試驗，這是我們與MD Anderson戰略合作的一部分。到目前為止，這項研究的治療耐受性良好，這項研究將繼續進行。

2021年2月，我們宣佈與德國默克KGaA公司、德國達姆施塔特公司和輝瑞簽署臨牀試驗合作和供應協議。根據該協議，4D Pharma正在進行Bavencio(Avelumab)的第二階段臨牀試驗，以評估Bavencio(根據免費供應協議提供)與MRx0518聯合作為一線維持治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的療效，這些患者的一線含鉑化療沒有進展。這項研究預計將於2022年開始。同時，我們正在進行業務開發活動，目標是將MRx0518的開發擴展到新的環境中，並正在積極探索更多的合作機會。

除了鉛腫瘤學的進展，我們繼續使用MicroRx平臺來發現和開發更多的LBP候選藥物，通過新的作用機制在癌症治療中具有潛在應用。2021年7月，我們發表了與第二代腫瘤學LBP MRx1299相關的臨牀前研究，改善了CAR-T的活性。這項研究是與德國馬爾堡菲利普斯大學和德國維爾茨堡大學合作進行的，並發表在《自然通訊》雜誌上，研究表明，馬西里巨型桿菌或其短鏈脂肪酸(SCFA)代謝物戊酸能夠增強細胞毒性T淋巴細胞(CTL)和CAR-T療法在癌症動物模型中的抗腫瘤活性，從而導致更好的腫瘤清除。

我們繼續利用MicroRx平臺來發現具有重大未滿足需求的有前途的新LBP候選對象。作為我們CNS產品組合的一部分，我們已經確定了新的LBP候選藥物，它們作用於臨牀前模型中神經退行性疾病的多個方面的病理，包括腸道屏障功能、神經炎症和對健康的CNS功能至關重要的神經元保護。我們的主要中樞神經系統治療候選藥物MRx0005和MRx0029預計將於2022年開始在帕金森病患者中進行人類臨牀研究，該研究已於2022年2月獲得FDA IND批准。作為我們對中樞神經系統研究和藥物開發承諾的一部分，我們於2020年12月成為帕金森進展標記物倡議的行業合作伙伴，該倡議是由邁克爾·J·福克斯帕金森研究基金會贊助的一項縱向研究，旨在更好地瞭解帕金森氏症並加速新療法的開發。2021年12月，我們對該項目的參與又延長了12個月。此外，2021年4月，我們與帕金森英國(Parkinson‘s UK)合作，成立了一個由帕金森患者組成的患者諮詢委員會(PAB)，該委員會由帕金森英國患者組成。在帕金森英國患者的支持下，PAB為4D Pharma提供了有價值的以患者為中心的視角，因為我們繼續將新的Live BioTreatetics應用於臨牀，以治療帕金森氏症等神經退行性疾病。PAB還將專注於提高人們對帕金森面部問題的認識，目前的治療方案。

我們還在為我們的呼吸系統疾病產品組合開發治療候選藥物。MicroRx使MRx-4DP0004得以發現，這是一種免疫調節劑單一菌株Live生物治療候選藥物，在呼吸道炎症的臨牀前試驗中顯示出顯著效果，尤其是在肺部。MRX-4DP0004顯著減少了重症激素抵抗型哮喘的臨牀前疾病模型中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的氣道浸潤。我們的MRx-4DP0004部分控制哮喘的I/II期臨牀試驗，據我們所知，是世界上第一個活的生物療法的臨牀試驗。2021年12月，我們宣佈該試驗的一部分達到了安全性和耐受性的主要終點，並且多個次級終點在改善哮喘控制方面顯示出積極的趨勢。B部分預計將招募多達90名患者，並將評估臨牀療效，以及探索性、免疫和微生物組生物標記物和安全性。

在我們的胃腸疾病組合中，我們目前有兩個LBP候選臨牀開發，Blautix和Thetanix。Blautix正在開發為第一種可能治療所有IBS患者的療法，無論臨牀亞型如何。我們在IBS-C(便祕為主)和IBS-D(腹瀉為主)患者中進行的Blautix第二階段研究顯示，與安慰劑相比，在IBS-C/D聯合分析組中，Blautix實現了統計上顯著的總體應答率，並且獨立地顯示了IBS-C和IBS-D兩個亞組的總體應答率的積極趨勢，其效果大小與安慰劑相當。Blautix耐受性良好，安全性與安慰劑相當，與目前批准的許多IBS治療藥物相比是一個優勢，這些藥物與其作用機制相關的副作用有關。第二階段的試驗結果為Blautix作為第一種有潛力治療兩種主要亞型IBS的藥物的持續發展奠定了堅實的基礎，該數據將為監管機構圍繞潛在的第三階段關鍵計劃的設計提供信息。

Thetanix是一種單一菌株的人類腸道共生菌，具有抗炎機制，目前正在進行治療IBD的研究。Thetanix獲得了FDA頒發的治療兒童克羅恩病的孤兒藥物稱號。我們已經成功地完成了西他尼在兒童克羅恩病患者中的Ib期臨牀試驗。Ib期臨牀試驗表明，Thetanix耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件或藥物停用，並顯示出臨牀活動的初步信號。我們正在探索Thetanix的戰略選擇，包括在克羅恩病和潰瘍性結腸炎的兒科和成人人羣中並行開發，以及潛在的合作伙伴關係。

除了我們的內部開發計劃外，我們還在尋求通過在新領域的合作來實現MicroRx平臺的價值和潛力。2019年，我們與MSD達成了一項研究合作和許可協議，以發現和開發疫苗的LBP。在本協議開始時，我們收到了250萬美元的不可退還的預付款和500萬美元的MSD股權投資。此次合作將我們專有的MicroRx平臺與MSD在新型疫苗的開發和商業化方面的專業知識相結合，以發現和開發LBPS作為疫苗，最多可有三種未披露的適應症。如果MSD根據該協議成功開發疫苗，我們將有資格獲得高達約10億美元的里程碑式付款以及銷售的高個位數版税。到目前為止，我們已經篩選和鑑定了數百個具有免疫調節潛力的LBP，並從這個組中挑選出具有理想免疫調節特性的LBP，用於進一步的評估和開發。見“項目4.關於公司的信息-B.業務概述-協作-研究協作和與默克公司的許可協議選項”。

我們的戰略

我們的目標是開創一種新型的安全有效的治療方法，這種治療方法來自腸道微生物組，有可能改變許多疾病的治療方式。

我們戰略的關鍵要素包括：

背景LBPS

微生物羣

在整個醫學史上，藥物最初都是從複雜的混合物中提取出來的，無論是植物提取物、血清療法、輸血還是糞便移植。隨着時間的推移，研究人員能夠準確地識別和表徵發揮預期治療效果的複雜混合物的特定成分。然後，這些成分可以被分離並作為單一實體開發，從而使具有高度功能宂餘的鈍化未經精煉的天然混合物得以優化，成為有效和精確的治療方法，即小分子、抗體、治療性蛋白和疫苗，這些小分子、抗體、治療性蛋白和疫苗目前用於治療或預防疾病。

另一種複雜的混合物是腸道微生物組、數以萬億計的細菌及其基因產物，它們定居在人類胃腸道。腸道微生物組包含的細胞比整個人類宿主中的細胞都多，攜帶的遺傳信息大約是人類基因組的500倍。這些細菌及其所有的遺傳信息都具有功能，無論是代謝功能、與宿主的相互作用，還是它們與微生物組中其他生物的相互作用。因此，腸道微生物羣在人類健康和疾病中發揮着重要作用。

腸道微生物羣通常被認為影響胃腸道疾病，如IBD和IBS。然而，腸道細菌也通過對人體免疫系統、新陳代謝甚至神經功能的系統調節來影響宿主，並越來越多地被理解為在腸道外疾病的發生、發展和治療中發揮關鍵作用，從癌症到免疫介導的疾病和CNS疾病。瞭解和利用這一精確的功能為治療從癌症到哮喘和中樞神經系統疾病的廣泛疾病提供了一種新的方法。

LiveBioTreatment產品

圖2。LBPS通過各種機制與宿主相互作用。雖然通常始於腸道，但由此引起的下行通路的變化是多樣的，並可能在身體的遠端區域產生影響。IEC=腸上皮細胞；DC=樹突狀細胞；Treg=T調節細胞；IL-10=白介素10；轉化生長因子-β=轉化生長因子β；Th1=輔助性T細胞；17=輔助性T細胞；輔助性T細胞；T細胞；B細胞。

我們正在開發LBPS，這是一種含有活生物體的新型藥物，有可能預防、治療或治癒疾病。2012年，FDA為這種新方法制定了第一個指南，其中設定了開發此類產品必須遵循的管理、監管和製造標準；這些標準在2016年更新。雖然目前正在開發幾種不同類型的LBP，包括糞便微生物區系移植、細菌聯合體和轉基因生物，但我們正在利用在人類腸道微生物羣中發現的非工程共生細菌來開發單一菌株LBP。

在我們獨特的LBP發現引擎MicroRx的推動下，我們已經建立了一家端到端的藥物開發公司，從發現和臨牀前開發，到製造和擴大，再到臨牀試驗的執行，都具有能力。技術的進步和我們對微生物組的理解使我們能夠開發MicroRx平臺來高效地發現單個菌株LBPS。這一過程使我們能夠利用我們的單一腸道共生細菌庫，最初是從健康人體捐贈者的複雜微生物羣中分離出來的，並篩選出顯示出具有強烈治療疾病潛力的功能圖譜的菌株。一旦鑑定出單個菌株，我們就可以表徵細菌的功能，包括對作用機制的深入瞭解，並將它們作為治療候選藥物進行進一步開發。我們對LBP候選者的深入描述和理解進一步加強了我們平臺的發現能力。

我們的藥物開發方法的關鍵方面包括：

MicroRx

圖3。對支撐MicroRx發現平臺的流程進行高級概述

我們的專利藥物發現平臺MicroRx推動了我們候選治療藥物的開發，並基於其在多個治療領域使用新型LBP候選藥物填充我們的管道中的生產力水平，在微生物組領域具有高度差異化。我們使用MicroRx詢問我們廣泛的專利細菌分離庫，以基於對功能和機制的深入瞭解，確定針對目標疾病的活的生物治療候選藥物，尋找與疾病途徑相關的特定功能特徵。

我們根據它們的臨牀前活性和轉化為商業可行的候選治療方案的潛力來選擇我們的LBPS，並闡明它們的功能和與人類生物學的相互作用。由於人類腸道微生物組的細菌經過數百萬年的共同進化，允許細菌和宿主共存，LBPS在用於人體方面具有固有的優勢，因為LBPS來自自然發生的來源。傳統的藥物發現涉及多輪擊打和左旋化以確定臨牀候選藥物，這一過程可能需要多年時間，而且是高度資本密集型的。此外，與現有藥物相關的副作用是患者和臨牀醫生都關心的問題，這可能導致治療方案不夠理想或終止開發計劃，在某些情況下，無法開始治療。我們的LBPS是自然產生的、最初從健康的人類捐贈者身上分離出來的非工程菌株，到目前為止，我們在進行的任何臨牀研究中都沒有觀察到任何嚴重的不良反應。由於我們不需要優化我們的LBPS以使其在人體內耐受，因此我們可以在比小分子和生物製劑等傳統藥物更短的時間內進入臨牀開發。

MicroRx是一個多方面的模塊化平臺，可以輕鬆整合新技術、工具、技術和分析，通過迭代過程來優化平臺，不斷提高我們識別具有功能圖譜的單一菌株LBP的能力，這些功能圖譜顯示出對特定疾病的高治療潛力。此外，適應性平臺可以有針對性地識別具有我們或我們的合作伙伴對特定目標疾病感興趣的特定特徵、表型或功能的菌株。

MicroRxis由以下關鍵領域組成：

圖書館.我們建立了一個大型和多樣化的細菌培養庫，通過對涵蓋廣泛飲食、年齡、種族、地理和生活方式的捐贈者進行抽樣，捕捉到人類微生物羣的顯著個體間變異性。這一“無針對性”戰略建立了一個庫，其中包括以前從未被分離的新生物體，這一方面有利地幫助開發了強大的知識產權，以保護我們的候選治療藥物。為了支持我們圖書館的擴張，我們開發了文化組學技術來捕獲不太知名的分類羣。

發現來自我們不斷增長的專有文庫的菌株首先使用一組來自人和動物的報告細胞系來篩選它們激活特定宿主受體或通路的能力。宿主-微生物相互作用的多個方面被用複雜的共培養系統、球體和基於有機物的分析來模擬體內在這一階段，對細胞因子和代謝物的產生、細胞分化和基因表達模式進行評估，以在細胞和分子水平上識別和表徵特定菌株與宿主之間的複雜相互作用。基因組挖掘也被用來識別具有特定基因或感興趣的基因類型的菌株，以及確定候選菌株的特徵。

臨牀前.檢測具有特定特徵和感興趣的功能特徵的細菌體內在工業標準的疾病相關動物模型中，通過評估廣泛的標記物，包括細胞因子和趨化因子、代謝物、基因表達模式、組織組織學以及免疫細胞亞羣的頻率和激活狀態，在系統和靶組織水平上表徵與宿主的相互作用。我們經常利用多個疾病模型來生成對候選人體內活動的可靠和全面的瞭解。對於在動物模型中觀察到強烈療效的候選對象，我們試圖通過結合基因組挖掘、代謝組學、蛋白質組學和脂類組學的多組學方法來分析不同的細菌細胞組分或隔室，闡明它們的作用機制並識別可能的效應分子。應變工程方法被用來確認潛在效應分子的活性。

流程開發與製造。讓有希望的候選藥物進入無法規模化生產的進一步開發是徒勞的，正因為如此，我們有一箇中試製造設施，與我們的研究設施一起運行，以確保鉛菌株具有商業規模的“可製造性”潛力。然後，將證明“可製造性”的主要候選者從這個中試實驗室轉移到我們的商業規模生產設施，以進行工藝優化，以生產批量臨牀可用的藥物產品。由於LBPS是一種新的藥物模式，我們認為適合投資於製造和開發專業知識。這種方法提供了顯著的競爭優勢，使我們能夠保持對藥物從發現到進入臨牀的最終控制，不依賴任何外部力量來推進我們的候選治療方案。

產品發展戰略和產品組合

我們正在多種疾病中推進我們的LBPS，我們的重點領域是免疫腫瘤學、免疫炎症性疾病、中樞神經系統疾病和胃腸道疾病。我們識別LBPS的方法，在相對較短的時間內，使我們能夠在多個疾病領域對迄今為止使用單一菌株LBPS的四個候選治療方案進行臨牀試驗，並提供關於安全性、耐受性、藥效學反應、免疫生物標誌物和臨牀結果的寶貴數據。此外，我們擁有一支內部生物信息學團隊，根據我們正在進行的臨牀試驗中獲得的結果提供微生物組和代謝組學分析。這些分析將有助於我們進一步開發這些資產，並在新的跡象中幫助其他資產。

在到目前為止產生的資產之後，我們打算繼續投資於發現新的候選療法，並增加新的流水線候選療法，有效地利用LBPS的廣泛功能潛力來解決高度未得到滿足的需求的疾病領域。我們相信，我們以功能為導向的LBP開發方法將繼續卓有成效，增加我們的臨牀分期計劃的數量，並進一步加強我們的知識產權地位。

我們打算利用我們的技術和專業知識建立更多的合作伙伴關係和合作關係，包括對現有開發候選藥物的許可協議，或使用MicroRx的研究合作協議，類似於我們與MSD的合作，為疫苗發現LBP。我們打算合作為新的適應症開發LBP，並利用4D Pharma和我們的合作伙伴的互補能力來加速當前和新項目的開發。

免疫腫瘤學Portfolio

免疫系統就像一個由過多的細胞類型組成的監測系統，使人體能夠做出協調反應，以檢測和控制疾病和感染。當這個系統發生故障並沒有做出適當的反應時，這可能會導致包括癌症在內的各種疾病的進展。

在過去的十年裏，隨着癌症免疫療法的出現，許多類型的晚期和轉移性癌症的治療已經發生了革命性的變化。主要的針對程序化細胞死亡蛋白/配體1(PD-1/PD-L1)免疫檢查點通路的免疫療法是以細胞外蛋白為靶點的單抗生物素，使腫瘤能夠抑制機體對癌症的免疫反應。諸如Keytruda、Opdivo和Bavencio等ICIS利用人類免疫系統的力量來攻擊癌細胞，方法是“剎車”人體對癌症的免疫反應，並通過結合TOPD-1或PD-L1來增強免疫系統對惡性腫瘤細胞的攻擊，並防止對免疫反應的抑制效應。

雖然現有的免疫療法取得了顯著的成功，並從根本上改變了非小細胞肺癌和腎癌等癌症患者的治療方式，但許多患者將對檢查點免疫療法停止反應(次級或獲得性抵抗)，或根本沒有反應(初級抵抗)。目前，還沒有專門針對檢查點免疫治療失敗的患者的治療方法，這對患者和臨牀醫生來説是一個巨大的未得到滿足的需求。

MRx0518是我們的主要免疫腫瘤學候選藥物，正在接受以下三項臨牀試驗的評估：

Keytruda聯合臨牀試驗和胰腺癌臨牀試驗是我們與MD Anderson戰略合作的一部分，以評估4D Pharma在一系列癌症環境中的Live生物治療腫瘤學管道。這次合作將MD Anderson的轉化醫學和臨牀研究能力與我們在LBP發現和開發方面的專業知識結合在一起。有關我們與MD Anderson合作的更多信息，請參閲“項目4.公司信息-B.Business - 概述-協作 -與德克薩斯大學MD Anderson的協作”一節。

除了領先的腫瘤學候選藥物MRx0518外，我們還有處於臨牀前開發階段的第二代腫瘤學候選藥物，如MRx1299，它們具有與MRx0518不同的作用機制，可能更適合治療其他腫瘤類型。

MRx0518

我們免疫腫瘤學計劃的主要候選產品是MRx0518，一種雞腸球菌這是在MicroRx中發現的。MRx0518表現出免疫刺激的宿主反應特徵，表明在臨牀前試驗中作為免疫腫瘤學候選藥物的潛力很大。此外，MRx0518的功能得到了很好的表徵，證明瞭它的主要作用機制是通過鞭毛蛋白介導的Toll樣受體5(TLR5)的激活來發揮其抗腫瘤活性。MRx0518現在正在四個單獨的臨牀試驗中進行評估，據我們所知，已經提供了第一個在癌症環境中使用Live BioTreatment的概念驗證數據。

MRx0518臨牀前數據

我們的藥物開發方法以MRx0518為例。與其他微生物組藥物發現策略不同的是，我們尋找特定種類的細菌與患者對治療的反應之間的相關性，例如檢查點抑制劑，而這些治療並不一定表明疾病發作，而我們利用我們的MicroRx平臺的力量，選擇候選人表現出的強大的免疫刺激活性，而不是任何物種的先驗知識。

邀請化驗

圖4。結果體外培養檢測MRx0518對外周血單個核細胞(PBMC)、脾細胞、THP-1細胞(來自急性單核細胞白血病患者的細胞系)和Caco-2細胞(來自結腸癌患者的細胞系)的影響。相對於車輛的意義：*(p

將我們的專有庫與各種不同的體外培養通過檢測發現了MRx0518，這是一種單一的雞腸球菌。MRx0518能夠在以下範圍內誘導強烈的先天免疫反應體外培養檢測(見圖4)，除了強大的適應性免疫反應外，在PBMC共培養檢測中提高了CD4+和CD8+T細胞的比例，並減少了T調節細胞的分化。觀察到的免疫刺激表型體外培養具有明顯的轉錄信號和誘導炎性介質(IL-8、腫瘤壞死因子-α、IL-1？、IL-6、IL-23、CXCL9、CXCL10)。

本研究的統計分析採用單因素方差分析，然後進行多重比較檢驗，*p

主要療效終點的統計顯著結果通常是FDA批准產品的要求之一。統計顯著結果表明，結果隨機發生的概率小於預先設定的允許誤差水平，通常設置為0.05(或1/20)。

臨牀前小鼠模型

MRx0518展示了一種免疫刺激簽名，這轉化為體內在同基因小鼠腫瘤模型中，單獨給藥時，乳腺癌(EMT6)、腎癌(RencA)和肺癌(LLC1)的抗腫瘤活性明顯增強，與對照組相比，腫瘤體積縮小了35%至51%(見圖5)。

圖5 MRx0518單一療法在同基因小鼠乳腺癌(EMT6)、腎癌(RenA)和肺癌(LLC 1)模型中的臨牀前試驗結果 - 。相對於車輛的意義：**(p

MRx0518對腫瘤及腸道微環境的影響體內在臨牀前小鼠模型中也進行了評估。MRx0518增加了腫瘤內T細胞、CD8+T細胞和NK細胞的數量(見圖6)；除了腫瘤內趨化因子、細胞因子和TLR的遺傳表達外。此外，MRx0518還能增加小鼠脾Tγδ細胞、NK細胞、CDC 1、漿母細胞和漿細胞數量。

圖6利用腫瘤組織對細胞亞羣進行 - 定量，並通過納米串泛癌IO360基因表達譜進行分析表明，在動物模型中應用MRx0518導致腫瘤內細胞毒細胞、T細胞、CD8+T細胞和NK細胞數量增加。

我們還開展了有意義的工作來闡明MRx0518發揮免疫刺激作用的機制(見圖7)。雖然LBPS是多藥並作用於多種生物途徑，但在我們的臨牀前試驗中，我們證明MRx0518的大部分活性來自於它通過鞭毛蛋白對天然免疫系統的一種成分Toll樣受體5(TLR5)的興奮。此外，我們的臨牀前小鼠模型研究表明，MRx0518還激活了活化B細胞的核因子-kappa輕鏈增強器(nf-κ-B)。此外，mrx0518的鞭毛蛋白比其他物種的鞭毛蛋白具有更強的免疫刺激作用，也是一種參考菌株雞腸球菌。這些發現與其他臨牀前結果一起顯示了MRx0518對免疫細胞亞羣和抗腫瘤活性的特異性影響，表明了作為LBP免疫療法的巨大潛力。

圖7。絲裂原激活核因子-κB和TLR5途徑雞冠埃希菌MRx0518處理。孵育22 h後核因子-κB(A)和TLR5(B)的激活雞冠埃希菌MRx0518(MRx0518LV)、熱滅活MRx0518(MRx0518HK)和培養上清液(MRx0518SN)在HEK-Blue hTLR5和THP1-Blue NF-kB報告細胞系中的表達。MRx0518LV的MOI為10：1，MRx0518HK和MRx0518SN的MOI為100：1。熱致死單核細胞增生李斯特菌(HKLM)及沙門氏菌以鼠傷寒桿菌鞭毛蛋白(FLA-ST)為陽性對照，YCFA為陰性對照。22 h後核因子-κB(C)和TLR5(D)的激活雞冠埃希菌MRx0518培養上清(MRx0518SN)和胰酶處理上清(MRx0518Trypsin)(MOI100：1等同)。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸介質。相對於車輛的意義：*(p

I/II期臨牀試驗：MRx0518聯合Keytruda治療對先前ICI無效的實體瘤

OurLead免疫腫瘤學候選產品MRx0518正在進行一項實體腫瘤的I/II期臨牀試驗，與ICI Keytruda聯合用於治療轉移性非小細胞肺癌、腎癌、UC、TNBC、HNSCC和MSI-H腫瘤，這些腫瘤對以前的抗PD-1/PD-L1療法無效。這項試驗是與Keytruda的製造商MSD進行的臨牀合作。所有參加這項臨牀試驗的患者以前都對ICIS有反應，然後出現耐藥性和進展性疾病。這項臨牀試驗評估了MRx0518和Keytruda的組合是否會影響對ICIS耐藥的患者的反應，從而將無應答者轉變為應答者。

審判庭由兩部分組成。A部分是12名腎癌或非小細胞肺癌患者的初始安全階段，評估MRx0518和Keytruda在一個三週治療週期的劑量限制毒性期間的安全性和耐受性。參加A部分研究的患者有資格繼續接受長達兩年的研究治療，以評估臨牀益處。在A部分成功完成並得到安全審查委員會的積極建議後，B部分隊列擴大階段將招募最多30名患有轉移性非小細胞肺癌、腎癌和UC的腫瘤類型患者，以及每組TNBC、HNSCC和MSI-H腫瘤的每個隊列最多10名患者，以評估除安全性和耐受性之外的臨牀益處。

A部分已成功完成，安全審查委員會建議繼續進行研究的B部分。在參加試驗A部分的12名患者中，有5名患者(42%)在服用MRx0518和Keytruda的治療中表現出臨牀受益(定義為6個月或更長時間的完全緩解、部分緩解或病情穩定)(參見圖8)。其中包括3名部分緩解的患者，放射掃描顯示靶區腫瘤較基線縮小30%以上。據我們所知，通過這些數據，我們首次提供了使用LBPS治療癌症的概念驗證數據。我們和MSD，這項研究的合作者，在這項試驗中預先定義了支持進一步研究的臨牀受益閾值為10%，這在A部分隊列中已經大大超過了。

圖8。截至2020年10月23日，參加I/II期MRx0518和Keytruda聯合試驗(NCT03637803)A部分的患者中，每個RECIST V1.1目標腫瘤直徑總和的百分比變化。由於進展相關的不良事件而退出研究的兩名患者的放射學評估是不可能的。“X”表示患者何時停止服藥。

在這項臨牀試驗的A部分，MRx0518沒有顯示與治療相關的嚴重不良反應或停藥，更重要的是，與免疫相關的不良事件沒有增加，這些不良事件通常與ICI治療有關。

在聯合試驗A部分登記的12名患者中，7名患者在9周後的第一次預定再分期掃描中進行了評估，5名患者在首次預定再次分期掃描之前因臨牀證據表明疾病進展而被撤回。在這5名患者中，有3名患者通過放射學評估證實病情惡化。由於進展相關的不良事件而退出研究的兩名患者無法進行放射學評估。在第一次預定的再次掃描之前的早期撤退反映了治療晚期轉移性、進展性和難治性癌症患者的挑戰，以及這些患者的未滿足需求。

應該指出的是，研究中的患者羣體是高度難治的，對先前的檢查點免疫療法停止了反應，所有患者都接受了多種治療，並有進展性疾病，但沒有已知的替代治療方案來提供有效的治療。此外，一名應答者患有攜帶表皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細胞肺癌，此前曾接受過七種治療。攜帶EGFR突變的NSCLC患者不太可能從PD-1/PD-L1檢查點抑制劑中獲得臨牀益處，這表明MRx0518有可能在難治性患者中誘導對檢查點免疫治療的應答。

這項研究的B部分隊列擴展階段目前正在招募中。受到這項臨牀試驗A部分結果的鼓舞，我們開設了更多的試驗站點，以加快公開標籤研究的更多臨牀數據的招募和交付。這些努力將使轉移性非小細胞肺癌、腎癌和UC的每個腫瘤類型隊列增加30名患者，這些患者對以前的抗PD-1/PD-L1治療無效。此外，這項研究還納入了10名新腫瘤類型患者的新隊列，包括TNBC、HNSCC和MSI-H高腫瘤患者，這些患者對以前的抗PD-1/PD-L1治療也是無效的。2022年3月23日，我們宣佈，在本研究的B部分，RCC組在登記完成之前已達到其主要療效終點。B部分研究的主要療效終點是每個腫瘤組30名患者中有3名以上獲得臨牀益處，定義為完全緩解、部分緩解或病情穩定至少6個月。在B部分登記的前16名可評估的腎癌患者中，有4人獲得了臨牀益處，每個人都至少獲得了6個月的病情穩定。MRx0518仍然是安全的，耐受性良好。

I期臨牀試驗：MRx0518作為新輔助單一療法

我們還有一項正在進行的MRx0518作為新輔助單一療法的I期臨牀試驗，用於接受實體瘤手術切除的患者，該試驗正在倫敦帝國理工學院進行。入選的患者被診斷為可切除的腫瘤，並在基線上採集腫瘤樣本。在切除之前，MRx0518作為一種單一療法服用兩到四周，在這一點上，另一種腫瘤樣本被採集。然後分析系統免疫和腫瘤內生物標誌物的變化，以評估MRx0518單一療法在給藥期間對免疫細胞羣和基因表達的影響。

該試驗A部分的初步結果已於2020年11月在SITC 2020上公佈(見圖9)。在這項臨牀試驗的A部分登記的17名患者，在MRx0518治療後，在配對的腫瘤樣本中觀察到細胞毒細胞、CD8+T細胞和其他與抗腫瘤活性相關的免疫亞羣的相對增加。在治療後的血漿樣本中，還觀察到關鍵的免疫刺激抗腫瘤細胞因子和趨化因子，如IL-12和CXCL10的上調。基因表達分析表明，98個基因的表達發生了顯著變化(p

圖9。在第一階段MRx0518新輔助單一治療試驗中，使用NanoStringIO360平臺和nSolver(A-B)評估了診斷和手術腫瘤樣本中免疫細胞亞羣的相對頻率。測定血漿(Luminex)(C)中的系統細胞因子濃度。用配對t檢驗計算的p值(*=p

這項研究的進一步分析在ESMO 2021上公佈，表明新輔助MRx0518治療與實體腫瘤的顯著基因和後生特徵變化有關。對MRx0518單一治療前後多種實體腫瘤類型(N=15)的配對腫瘤樣本的基因表達譜分析顯示，MRx0518治療2-4周與抗腫瘤免疫活動有關，包括抗原提呈、天然免疫過程和幹擾素應答。對配對腫瘤樣本的分析還發現，在MRx0518單一治療後，肥大細胞、Th1、CD8+T細胞、中性粒細胞、內皮細胞和炎性趨化因子的新基因特徵顯著增加。效果在乳腺癌患者隊列中尤其明顯(N=7)，觀察到腫瘤微環境中總的和激活的樹突狀細胞、CD8+T細胞和細胞毒細胞顯著增加。功能性Metagene分析還證實了預測乳腺癌患者免疫治療反應的預後指標和Metagene特徵的積極變化，包括炎性化學因子、細胞毒性、淋巴組織評分和腫瘤炎症特徵(TIS)--這些都被證明可以追溯地預測抗PD-(L)1 ICI治療在各種癌症類型中的臨牀療效。我們目前正在設計這一I期臨牀試驗的B部分。

圖10。MRx0518單一治療2-4周前後成對腫瘤樣本中元基因信號表達的變化。目標圖顯示了所有配對腫瘤樣本(A)或乳腺癌隊列配對腫瘤(B)治療前後免疫細胞類型和功能評分特徵的Log2平均倍數變化，95%可信區間。三角形(▲)表示顯著差異(p

一期臨牀試驗：MRx0518作為新輔助單一療法聯合低分割放射治療

作為我們與MDAnderson戰略合作的一部分，MRx0518的第三項臨牀試驗正在進行中，以治療可能可切除的胰腺癌。胰腺導管腺癌(PDAC)是美國第三大癌症死亡原因。結果很糟糕，五年總存活率低至9%。完全顯微(R0)切除是治療PDAC的必要組成部分，因此，新輔助治療對於優化手術結果和最大限度地提高長期生存率越來越重要。最近的研究表明，術前接受低分割放射治療的患者有更高的R0切除機會(63%比31%)。

我們的單中心、開放標籤的I期臨牀試驗將用一種方案治療15名可能可切除的PDAC患者，治療時間約為6至9周，在一個療程的低分割放射治療之前、期間和之後，直到切除時。臨牀試驗將評估MRx0518的放射安全性，以及MRx0518是否可以誘導出一種可能有助於減少全身衰竭和改善局部控制的免疫原性特徵。療效結果將包括主要病理反應的發生率、腫瘤浸潤性淋巴細胞、總生存期、無進展生存期、局部控制、遠程控制和邊緣狀態。這項研究將評估腫瘤內和附近的免疫浸潤物和基質細胞，以及評估循環免疫細胞、腫瘤細胞和腫瘤DNA。我們預計在2022年完成這項第一階段開放標籤研究的招募工作。

II期臨牀試驗：MRx0518聯合Bavencio作為局部晚期或轉移性尿路上皮癌的一線維持療法

在迄今觀察到的MRx0518臨牀活動信號的鼓舞下，結合沒有觀察到與治療相關的嚴重不良反應或停藥，包括在特別難以治療的難治性患者中，我們正在積極探索更多的藥物組合和環境來評估MRx0518。我們還積極尋求與製藥行業的行業合作伙伴合作，以擴大MRx0518臨牀開發計劃。

2021年2月，我們與默克KGaA、德國達姆施塔特(“Merck KGaA”)和輝瑞簽訂了一項合作協議，後者共同開發並共同商業化了Bavencio(Avelumab)。這項合作使我們能夠評估MRx0518在局部晚期或轉移性UC患者中的早期治療環境，這些患者在一線含鉑化療中沒有進展。根據協議，我們將成為臨牀試驗的贊助商。默克公司、KGaA公司和輝瑞公司免費為我們提供Bavencio進行臨牀試驗。這項研究預計將於2022年開始。

雙方就研究設計或執行過程中產生的發明權和其他知識產權授予對方許可證。雙方還根據專利授予了對方許可證，這些專利包括或依賴於研究中產生的數據，以允許相互自由操作。我們有優先起訴共同擁有的專利的權利。我們保留對4D Pharma擁有的所有發明的權利。合作將持續到各方完成所有義務，但任何一方如果在書面通知後30天內未得到糾正，或如果任何監管機構採取任何行動或反對終止方為研究目的供應其化合物，均可終止協議。

第二代腫瘤學候選人

除了領先的免疫腫瘤學候選者MRx0518之外，MicroRx平臺繼續發現新的LBP候選者，這些候選者展示了新的作用機制，有可能治療不同類型的癌症，如MRx1299。

MRx1299是用MicroRx選擇的，具有免疫刺激宿主反應譜。MRx1299增加體外培養外周血單個核細胞(PBMC)和脾細胞產生的細胞因子，以及經處理的PBMC中CD8+/Treg比率，降低了各種腫瘤細胞系的克隆存活率；並通過過繼細胞轉移減少了同基因癌症模型中的腫瘤生長體內(參見圖11)。

圖11。研究了MRx1299對不同細胞類型的免疫激活作用。MRx1299在外周血單核細胞和脾細胞中誘導細胞因子/趨化因子信號體外培養這包括IL-6、IL-22、IL-10、腫瘤壞死因子-α、CXCL2、CXCL10、CCL3、CCL4和CCL5，並增加了PBMC中CD8+/Treg的比例體外實驗。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸介質。相對於載體的意義：*(p

MRx1299的作用機制部分是通過其代謝產物--MRx1299產生的短鏈脂肪酸作為組蛋白脱乙酰酶抑制劑。用MRx1299處理黑色素瘤和結直腸癌細胞株時，乙酰化的H3和H4核染色增加，乙酰化對應的克隆生長減少(見圖12和圖13)。在黑色素瘤動物模型中，MRx1299預處理可增強過繼轉移的細胞毒性T淋巴細胞的抗腫瘤活性，增加腫瘤的侵襲和效應細胞因子的產生。

圖12。MRx1299增加黑色素瘤細胞株乙酰化H3和H4核染色。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸培養基。

圖13。在黑色素瘤和結腸癌的臨牀前模型中，MRx1299誘導組蛋白乙酰化與克隆生長減少相關。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸介質。相對於車輛的意義：*(p

2021年7月，我們發表了與第二代腫瘤學LBP MRx1299相關的臨牀前研究，改善了CAR-T的活性。這項研究與德國馬爾堡菲利普斯大學和德國維爾茨堡大學合作進行，並發表在自然通訊，證明瞭細菌的能力馬西里巨型吸蟲或其SCFA代謝物戊酸，以增強CTL和CAR-T療法在癌症動物模型中的抗腫瘤活性，從而實現更好的腫瘤清除。

呼吸系統疾病組合

哮喘

相當數量的哮喘患者在目前的治療中控制不佳，導致病情加重、住院和死亡。大多數被批准用於更嚴重患者的生物療法只針對哮喘的過敏性或嗜酸性粒細胞亞型，這意味着其他患者亞型仍然得不到足夠的服務。這些藥物必須通過皮下或靜脈注射給藥，而且許多藥物都有嚴重副作用的警告，如過敏反應。非常需要一種方便患者的口服附加療法，以減少病情惡化，在患者服用生物製品之前提供額外的治療選擇，並解決服務不足的亞羣。

MRX-4DP0004

MicroRx使MRx-4DP0004得以發現，MRx-4DP0004是一種對炎症，特別是肺部炎症具有獨特效果的生物治療候選藥物。MRx-4DP0004展示了同時治療中性粒細胞和嗜酸性肺炎症的能力。該候選藥物目前正在一項針對未控制哮喘患者的I/II期研究中進行評估。

呼吸機臨牀前數據

在嚴重中性粒細胞哮喘小鼠模型中的研究顯示，MRx-4DP004在統計學上顯著減少了小鼠的肺部炎症。MRx-4DP0004顯著降低了中性粒細胞免疫反應的幅度，並觀察到嗜酸性粒細胞的減少(見圖15)。這與肺中調節性T細胞(Tregs)在統計學上無顯著增加有關。MRX-4DP0004與樹突狀細胞(DC)數量減少相關，這意味着Tregs細胞可以通過下調其表面CD80/CD86的表達，降低DC的抗原提呈能力，並阻斷過敏原特異性T細胞反應的產生，而直接與DC相互作用。

MRX-4DP0004還可減輕肺組織炎症，顯著減少細支氣管周和血管周圍的浸潤，減少肺組織IL-1α、IL-1β、CXCL2的表達。此外，對暴露於室內粉塵(HDM)的小鼠的肺組織病理學分析顯示，MRx-4DP0004治療組顯著減少了細支氣管炎細胞和血管周圍炎細胞的浸潤，導致肺組織學形態與未經治療的動物相似(見圖15)。

圖15。最後一次染毒24 h後，用MRX-4DP0004、抗IL-17或賦形劑治療。除嗜酸性粒細胞外，MRX-4DP0004還可顯著降低氣道中性粒細胞。相對於車輛的重要性：相對於車輛的重要性：*(p

圖16。MRX-4DP0004可減輕肺組織炎症反應，顯著減少細支氣管周和血管周圍浸潤，減少肺組織IL-1α、IL-1β、CXCL2的表達。相反，抗IL-17處理組的動物與賦形劑處理組相當。末次染毒24 後，用MRX-4DP0004、抗IL-17或賦形劑處理的小鼠肺組織病理組織學分析顯示，MRX-4DP0004處理組小鼠肺細支氣管周和血管周圍炎性細胞浸潤明顯減少，肺組織學形態與未處理組相似。HDM=屋塵蟎。相對於車輛的意義：*(p

哮喘的I/II期臨牀試驗

我們正在對大約120名部分控制的哮喘患者進行MRx-4DP0004的I/II期人類首個兩部分臨牀試驗。這項研究中的患者除了長期服用吸入皮質類固醇和長效β-激動劑的哮喘藥物外，每天還接受MRx-4DP0004治療。臨牀試驗評估了MRx-4DP0004的安全性和耐受性，以及與哮喘控制、病情惡化、肺功能和生活質量有關的臨牀終點。還對一系列宿主和微生物組生物標誌物進行了評估，這將有助於從機理上理解候選人。

2021年12月和2022年1月，我們宣佈在34名患者中進行的A部分試驗達到了安全性和耐受性的主要終點，多個次級終點在改善哮喘控制方面顯示出積極的趨勢，支持進入I/II階段試驗的B部分。在整個治療期間的所有時間點，與安慰劑相比，接受MRx-4DP0004治療的患者經歷哮喘控制問卷(ACQ-6)得分較基線下降的比例明顯更大。在治療結束時，接受MRx-4DP0004治療的患者中有83.3%的患者ACQ-6得分降低，相比之下，服用安慰劑的患者中這一比例為56.3%。此外，在治療結束時，接受MRx-4DP0004治療的患者中，50.0%的患者ACQ-6得分比基線下降了0.5或更多，相比之下，服用安慰劑的患者中這一比例為37.5%。此外，在治療結束時，接受MRx-4DP0004治療的患者中有50.0%的患者減少了SABA的使用，而接受安慰劑治療的患者中這一比例為18.8%。過度依賴SABA搶救藥物與病情惡化、住院和死亡的風險更大相關，減少SABA的使用是改善哮喘控制的關鍵指標。在接受MRX-4DP0004治療的患者中，50.0%的患者在治療結束時哮喘生活質量問卷(≥)0.5分有臨牀意義的增加，而接受安慰劑治療的患者中這一比例為31.3%。在治療期間，接受MRX-4DP0004治療的患者的生活質量繼續提高。MRx-4DP0004和安慰劑治療組的肺功能平均指標，包括第一秒用力呼氣量(FEV1，預測百分比)、最大呼氣流量(PEF)和FEV1/用力肺活量(FEV1/FVC)，從基線到治療結束通常保持在正常範圍內。隨機服用MRx-4DP0004的18名患者(5.6%)中有一人哮喘惡化, 相比之下，16名患者中有2名(12.5%)隨機服用安慰劑。

圖17。MRx-4DP0004在部分控制的哮喘患者中的I/II期隨機安慰劑對照臨牀試驗，A部分服用MRx-4DP0004或安慰劑的患者在不同時間點哮喘控制問卷(ACQ-6)得分較基線下降的比例，用單側Fisher‘s精確檢驗計算p值，p

據我們所知，這是世界上第一次在這一適應症上進行單一菌株Live BioTreatment的臨牀試驗，B部分預計將招募多達90名患者，並將評估臨牀療效，以及探索性免疫和微生物組生物標記物。治療結束時ACQ-6評分下降的患者比例將成為第一/第二階段試驗B部分的主要終點。

CNSPortfolio

神經退行性變正在成為醫療保健系統的重大負擔。事實證明，製藥業也很難通過傳統方法解決這一問題。在4D Pharma，我們最近將我們的MicroRx平臺集中在腸道-大腦軸上。這項工作已經確定了兩個LBP候選對象，它們對帕金森氏病病理的許多關鍵方面都有顯著影響，並代表了潛在的疾病修改療法，此外，還有兩個候選對象在臨牀前模型中對動物的行為有影響，這些模型顯示出在自閉症和精神疾病方面的潛力。

神經退行性疾病

隨着全球人口老齡化，阿爾茨海默病、帕金森氏病和其他痴呆症等與年齡相關的中樞神經系統疾病的患病率將增加。這些疾病長期以來一直影響着社會，但治療這些疾病的治療選擇仍然有限，而且目前還沒有已知的減緩、阻止或逆轉疾病進展的治療方法。因此，改善神經退行性疾病患者的選擇仍然是現代醫學面臨的最大挑戰之一。

帕金森氏病是最常見的神經退行性疾病之一，全世界約有1000萬人受到影響。這種疾病的病理包括由於大腦運動區產生多巴胺的腦細胞喪失而導致運動功能惡化，這與錯誤摺疊的α-突觸核蛋白以路易體的形式積累有關。腸道-腦軸與疾病的病理有關，患者在出現運動症狀之前很久就出現了胃腸道症狀和腸道微生物羣症狀。

利用MicroRx，採用多靶點功能篩選方法，篩選出兩株細菌，MRx0005和MRx0029。離體，候選者減少了對包括外源性α-突觸核蛋白在內的刺激的神經炎性反應，並防止氧化應激。MRx0029還上調了與腸道屏障完整性相關的蛋白質的基因表達，如緊密連接蛋白1和阻塞素(見圖18)。

圖18。離體，MRx0029能夠降低FITC/Ussing小室測定的腸道通透性，並增加與腸道屏障功能相關的蛋白如緊密連接蛋白1和閉鎖蛋白的基因表達。候選人還展示了對未分化的SH-SY5Y細胞中TBHP和MPP誘導的氧化應激的神經保護作用，以及減少由脂多糖和突變的α-突觸核蛋白誘導的疾病特異性神經炎症。YCFA=酵母膏、酪蛋白和脂肪酸基；與車輛相關的意義：*(p

值得注意的是，MRx0029已經顯示出作為一種潛在的疾病修改療法的前景，它表明了一種潛在的神經再生效應，可以抵消帕金森病患者多巴胺能神經元的特徵丟失(見圖17)。MRx0029通過在基因和細胞水平上調微管相關蛋白2(“MAP2”)，以及上調多巴胺能神經元的多巴胺活性轉運體和LIM同源盒轉錄因子1-β(“LMX1b”) - 標記，誘導INSH-SY5Y神經母細胞瘤細胞向多巴胺能表型分化。

圖19。離體經MRx0029處理的神經母細胞瘤細胞向多巴胺能神經元表型分化，並顯著上調多巴胺能神經元的多種標誌物的表達，包括MAP2、Lmx1b和DAT。MPTP=1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine；TH=酪氨酸羥基酶；7-NI=7-硝基吲唑；YCFA=酵母膏、酪蛋白和脂肪酸介質；MAP2=微管相關蛋白2；LMX1b=LIM同源框轉錄因子1-β；DAT/SCL6A3=多巴胺活性轉運蛋白。相對於車輛的意義：*(p

活體內在PD的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(“MPTP”)模型中，MRx0029可減少酪氨酸羥化酶陽性多巴胺能神經元的丟失，而MRx0005能夠減少多巴胺和紋狀體3，4-二羥基苯乙酸(“DOPAC”)的缺失，紋狀體是多巴胺的代謝物(見圖20)。

圖20。在MPTP誘導的帕金森病動物模型中，MRx0029對MPTP誘導的腦損傷中TH+神經元的丟失具有保護作用，具有與7-NI陽性對照相當的神經保護作用。MRx0005對MPTP處理的小鼠紋狀體多巴胺和DOPAC的丟失具有保護作用，其效果與7-NI陽性對照相似。MPTP=1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶；TH+=酪氨酸羥基酶；7-NI=7-硝基吲唑；DOPAC=3，4-二羥基苯乙酸。相對於車輛的意義：*(p

我們已經徵集了PD臨牀研究設計中的主要意見領袖的幫助，以幫助規劃一項針對帕金森氏症患者的首個人類臨牀試驗。2022年2月，我們獲得了FDA對MRx0005和MRx0029的IND批准，並預計在2022年開始這項研究。

帕金森進展期標記物倡議

2020年12月，我們成為帕金森進展標記物倡議(PPMI)的行業合作伙伴，該倡議是由邁克爾·J·福克斯帕金森研究基金會贊助的一項縱向研究，旨在更好地瞭解帕金森氏症並加速新療法的開發。作為夥伴科學諮詢委員會的成員，我們將為PPMI的努力做出貢獻，並將密切參與研究的設計和執行。此外，我們還加入了各種PPMI工作組，提供了一個論壇，與其他PPMI行業和非營利性合作伙伴討論PPMI數據和解決帕金森病臨牀試驗挑戰。2021年12月，我們與這一倡議的合作伙伴關係又延長了12個月。

自閉症與精神疾病

自閉症是一種神經發育障礙，每54名兒童中就有一人受到影響，患者表現出一系列症狀，包括社交互動、語言和溝通技能、思維模式和身體行為受損。雖然這種疾病的原因被認為涉及各種遺傳和環境因素，但由於胃腸道症狀和腸道微生物羣組成的改變，腸道微生物羣也受到了影響。

OurMicroRx平臺已經發現臨牀前候選MRx0006，一種腸道共生菌株布勞蒂亞·斯特里，這顯示出治療神經發育障礙的巨大潛力。

在自閉症的遺傳BTBR和環境母體免疫激活(“MIA”)小鼠模型中，MRx0006在評估孤獨症樣行為的一系列測試中顯示出統計上顯著的效果。這些模型的結果表明，立體行為減少了，社交互動增加了，快感缺乏減少了，抑鬱樣行為減少了，焦慮樣行為減少了(見圖21)。

圖21。MRx0006在幾個模型中評估了對社會行為的影響，包括三室試驗和尿液嗅探試驗。BTBR=inbredBTBR T+Tf/J自閉症小鼠模型；MIA=母體免疫激活。相對於車輛的意義：*(p

催產素和精氨酸加壓素是在下丘腦合成的神經肽，由腦下垂體分泌，與社會行為有關，此外還有信任感、浪漫和攻擊感。MRx0006證明瞭顯著增加這些神經肽的表達的能力，表明有可能改善自閉症樣行為(見圖22)。

圖22。MRx0006可顯著增加mHypoA2-28細胞催產素及其受體的mRNA表達。MRx0006還顯著增加BTBR小鼠海馬區精氨酸加壓素mRNA的表達。相對於車輛的意義：*(p

免疫學Portfolio

MicroRx還推出了針對免疫性炎症性疾病的候選藥物。這些候選藥物處於臨牀前階段，並在與疾病相關的動物模型中顯示出有希望的活性。這兩種候選治療藥物的製造工藝都已經開發出來。

多發性硬化症

多發性硬化症(MS)包括復發-緩解型多發性硬化症(RRMS)和繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)，即中樞神經系統的慢性脱髓鞘疾病。在美國，RRMS被認為影響了近100萬人，大約85%的患者最初被診斷為RRMS，隨着時間的推移，最終發展為SPMS。

MRx0002是一種類桿菌MRx0002可以促進T調節細胞的增殖，減少脾細胞中的樹突狀細胞亞羣，調節TLR2和TLR4信號，強烈誘導IL-10的分泌，抑制NF-κB的激活，並改善腸道屏障功能體外培養.

此外，在MS的急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎(“EAE”)動物模型中，MRx0002能夠完全防止疾病的發生，這些模型的組織學分析顯示，這些模型的脊髓炎症顯著減少。在慢性EAE模型中，MRx0002也顯示出與Vehicle相比，臨牀評分顯著降低(見圖23)。

圖23。在急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中，MRx0002完全阻止了疾病的發生；在慢性EAE模型中，MRx0002還導致臨牀評分顯著降低。PBS=磷酸鹽緩衝鹽水；CFU=集落形成單位。

類風濕性關節炎

類風濕性關節炎(RA)是一種自身免疫性疾病，以關節慢性炎症為特徵，侵蝕關節、骨骼和軟骨，最終導致進行性畸形。據估計，在美國，RA影響到大約150萬成年人，慢性炎症患者接受可注射的生物療法來控制他們的病情。

MRx0006(大頭藍藻)是一個臨牀前候選者，在這兩個方面都顯示出巨大的潛力體外培養和體內治療類風濕性關節炎的設置。MRx0006作用於Th1/Th17軸，能夠降低脾細胞的增殖反應和炎性細胞因子的分泌，如IL-10和幹擾素γ。體外培養.

此外，MRx0006能夠顯著提高臨牀評分體內使用II型膠原(“CII”)誘導的RA關節炎模型(見圖24)。在組織病理學評估和評分中，MRx0006還顯示了對關節結構免受炎性損害的明顯保護(見圖25)。

圖24。與第二型膠原(CII)誘導劑相比，MRX0006顯著降低了臨牀評分(爪子和關節腫脹)；並顯著降低了所有後肢組織病理學評分，包括關節炎症、軟骨和骨損傷。相對於賦形劑的意義：♦(p

圖25。從II型膠原(CII)誘導的類風濕關節炎(RA)模型受試者中提取關節炎性小鼠後肢具有代表性的H&E染色矢狀面切片。賦形劑組大鼠軟骨破壞、骨質侵蝕、巨噬細胞(M)、中性粒細胞(N)等炎性細胞浸潤，而MRX0006組大鼠僅見少量炎性細胞浸潤性改變和輕度骨質侵蝕。

胃腸疾病組合

我們還在臨牀試驗中考察了我們胃腸計劃中兩種候選治療藥物的療效，Blautix是一種治療IBS的疾病改良劑，Thetanix是一種具有抗炎機制的單一菌株人類腸道共生細菌，正在研究中，用於治療IBD。

布勞蒂克斯

IBS是一種功能性胃腸道疾病，影響美國和歐盟10%至15%的人口，但病因尚不清楚。目前根據症狀定義，患者可分為便祕為主(IBS-C)、腹瀉為主(IBS-D)或混合型(IBS-M)。這種混合表型的出現，以及患者經常在IBS-C和IBS-D之間切換的臨牀觀察，表明了一種共同的潛在條件，即微生物可能在其中發揮關鍵作用。然而，目前的治療方案只針對症狀，而沒有解決疾病的根本原因。此外，由於其作用機制的內在原因，現有的治療方法會導致嚴重和令人不快的副作用，如腹瀉。

Blautix是一種單菌株Live生物療法，旨在解決IBS的潛在病理，並有可能成為首個適用於所有IBS患者的疾病修改療法，無論臨牀亞型。Blautix有一種獨特的新陳代謝，消耗氫氣和產生醋酸鹽，這促進了微生物區系的細菌交叉餵養增加了多樣性和穩定性，這兩個屬性已被證明在IBS患者中與健康對照組相比減少。此外，Blautix增加了丁酸的生成，減少了二硫化氫的生成，從而降低了與IBS相關的內臟過敏，改善了胃腸動力。

Blautix臨牀數據

Blautix在24名IBS患者和24名健康志願者中完成了Ib期臨牀試驗。研究持續時間為14天。臨牀試驗表明，Blautix耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件或藥物停用，微生物羣多樣性增加(Shannon多樣性，p=0.04)，並顯示出增加穩定性的趨勢，這與接受Blautix治療的IBS患者中82%的症狀改善有關，而接受安慰劑的患者中這一比例為50%。

隨着Ib期臨牀試驗的成功完成，我們開始了Blautix在IBS-C和IBS-D患者中的II期多中心隨機安慰劑對照臨牀試驗，BHT-II-002。這項研究共招募了158名IBS-C患者和195名IBS-D患者。這項研究是根據FDA的反饋設計的，使用FDA推薦的總體應答率的綜合主要終點，基於腹痛和排便習慣(IBS-C患者的糞便頻率，或IBS-D患者的糞便一致性)的同時改善，在8個治療週中的至少4周內。這項試驗旨在作為第二階段的信號發現研究，以產生IBS-C和IBS-D的活動信號，併產生臨牀數據，為潛在的第三階段註冊關鍵計劃的設計提供信息。

2020年10月，我們宣佈了第二階段臨牀試驗的TOPLINE陽性結果。在綜合IBS-C/D組療效評估分析集(p=0.038)中，與安慰劑相比，Blautix的總體應答率有統計學意義(p=0.038)，在IBS-C和IBS-D兩個亞組中，雖然沒有統計學意義，但在改善總體反應方面顯示出積極的趨勢。Blautix耐受性很好，在不良事件和嚴重不良事件方面的安全性與安慰劑相當。

在2021年3月，我們提出了在消化疾病周對IBS-COR IBS-D患者進行的LBP Blautix第二階段試驗的其他積極分析。對我們數據的進一步分析顯示，排便習慣的關鍵症狀在統計學上具有顯著的活性，根據監管指南，這是一個潛在的可批准的主要終點。在IBS-C組療效評價分析集中，Blautix顯示有統計學意義(p

單一菌株LBP Blautix是全球第一個同時顯示出對IBS-C和IBS-D有效的治療方法。在這項信號發現第二階段試驗中，IBS-C和IBS-D的總體應答率和排便習慣的改善具有臨牀意義，儘管某些患者組的安慰劑應答率出人意料地高，但對於隨後的統計能力增強的更大規模的研究來説，這是非常令人鼓舞的。第二階段的臨牀試驗結果為Blautix作為第一種有潛力治療兩種主要IBS亞型的藥物的持續發展奠定了堅實的基礎。第二階段的數據將構成圍繞潛在第三階段關鍵試驗設計的監管參與的基礎。

Thetanix

克羅恩病是一種IBD，可發生在胃腸道的任何部位，但主要影響小腸。大約15%至25%的克羅恩病患者在18歲以下出現，這種疾病在兒科人羣中的臨牀表現是明顯的。患者患有腹瀉、直腸出血和腹痛，許多患者還經歷了體重減輕、營養不良和青春期延遲。成人人羣中使用的許多標準療法對兒童來説都是有問題的，包括類固醇和其他系統性免疫抑制劑，長期使用這些藥物可能會加劇生長遲緩。

Thetanix是一種單一菌株的人類腸道共生菌，具有抗炎機制，目前正在研究用於治療IBD。Thetanix擁有FDA治療兒童克羅恩病的孤兒藥物稱號。

在IBD的多個臨牀前模型中，Thetanix在兩個不同的臨牀前模型的初級讀數上顯示了良好的活性，這些讀數與克羅恩病相關，可以防止體重減輕，防止結腸組織病理變化和減弱炎症介質的表達(見圖26)。使用體外培養在共培養實驗中，Thetanix產生的一種類Pirin蛋白(PLP)已被確定為一種可能的候選效應分子。在臨牀前模型中，重組PLP被證明對結腸炎具有保護作用，並且像Thetanix一樣，作用於NF-κB信號體外實驗。

圖26.Tetanix可預防葡聚糖硫酸鈉(DSS)結腸炎小鼠模型的腸道炎症，減少疾病相關的體重減輕，下調炎症信號，並提高組織病理學評分。BT=Thetanix。相對於車輛的意義：**(p

Thetanix臨牀數據

Tetanix已經成功地完成了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ib期臨牀試驗，用於克羅恩病的兒科患者。這項研究分兩部分進行，單劑階段和多劑量階段，總共治療了18名年齡在16歲到18歲之間的克羅恩病患者。在單劑量階段，8名受試者被給予單劑量的西他尼或安慰劑。在多劑量階段，10名受試者被給予西他尼克斯或安慰劑，每天兩次，持續7天。

Ib期研究表明，Thetanix耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件或藥物停用，部分患者的糞便鈣保護素減少，這是一種公認的腸道炎症生物標記物，表明臨牀活動。此外，在B部分的給藥過程中，觀察到微生物羣多樣性(香農多樣性，p=0.023)和均勻度(微生物區系均勻度，p=0.03)方面的顯著差異。我們正在探索Thetanix的戰略選擇，包括在克羅恩病和潰瘍性結腸炎的兒科和成人人羣中並行發展的潛力，以及潛在的合作伙伴關係。

製造業

由於LBP是一種新的藥物模式，我們認為有必要在製造和開發專業知識方面投入大量資金，以支持我們的治療候選藥物從發現到臨牀並通過臨牀的快速進步。我們位於西班牙勒昂的內部設施每年可生產3000多萬粒cGMP藥物產品，有能力支持我們所有正在進行的試驗和中小型商業供應。

到目前為止，我們已經通過工藝開發和放大獲得了9個菌株，能夠生產出臨牀上可用的產品。在一個經歷了與製造相關的重大障礙的領域，擁有內部輔助生產一直是一個顯著的優勢，它還產生了寶貴的技術和知識產權，通過我們的管道和平臺獲得回報。我們將繼續利用我們內部生產能力的競爭優勢來支持我們不斷擴大的臨牀開發活動。

一些原材料被用來生產我們的候選產品。大部分原料都是其他製藥商也使用的物品，所以我們一般不難獲得。我們只依賴於用於我們候選產品的臨牀前和臨牀開發階段的原材料供應商。原材料的價格波動性相對較低。

銷售和市場營銷

由於我們處於候選治療藥物的開發階段，我們還不是一個商業組織。然而，我們確實打算將我們的產品商業化，並通過組建我們自己的銷售和營銷團隊，或利用選定的合作伙伴和合作者的能力來實現這一目標。

競爭

雖然我們相信我們的MicroRx平臺和現有的候選藥物使我們能夠在生物製藥行業做出重大貢獻，但我們的競爭對手可能會開發或銷售比我們正在商業化的任何療法更有效、更安全或成本更低的療法，或者他們的療法可能比我們獲得批准的速度更快獲得監管或報銷批准。

由於我們正在開發基於人類微生物區系的藥物，我們的自然競爭可以被視為微生物空間中的其他公司。雖然微生物組領域的許多其他人仍然高度關注微生物組的環境變化以及某些微生物區系與疾病之間的相關性，但我們相信，我們使用我們的MicroRx平臺開發單一菌株LBP的功能驅動型方法是高度差異化的，這已被我們在廣泛治療領域的臨牀應用中的重大進展所證明。此外，我們在製造和知識產權方面的能力提供了顯著的競爭優勢，我們預計這種優勢將繼續下去。

開發微生物組靶向療法的其他公司包括Seres Treateutics，Inc.，Evelo Biosciences，Inc.，Vedanta Biosciences，Inc.，Kaleido Biosciences，Inc.，Finch Treateutics Group，Inc.，Synlogic，Inc.和BiomX。

在腫瘤學領域，我們正在開發領先候選MRx0518的領域競爭激烈。與腫瘤學領域的常見做法一樣，我們可能會尋求將我們的候選方案與競爭對手的候選方案結合起來，為患者提供具有更高療效的治療方案。腫瘤學領域的重要參與者包括MSD、百時美施貴寶、F.Hoffmann-La Roche AG、阿斯利康、Regeneron製藥公司、諾華、楊森、默克KGaA和輝瑞。

針對失控哮喘患者的幾種附加療法已經開發並商業化。這些療法通常針對IL-4α或IL-5，由阿斯利康、Regeneron製藥公司、葛蘭素史克和Teva製藥工業有限公司等公司開發。

雖然目前還沒有針對神經退行性疾病的疾病改良療法，但許多公司都有針對症狀的療法，或者正在開發尋求解決與神經退行性疾病病理有關的生物學方面的產品。具體來説，在帕金森氏症中，這些公司包括F.Hoffmann-La Roche AG、AbbVie、Kyowa Kirin Co.，Ltd.和UCB。

在胃腸道領域，我們正在開發一種治療腸易激綜合徵 - 的藥物，旨在滿足腸易激綜合徵和腸易激綜合徵-D患者的需求。患有這些亞型的患者接受針對每個亞型的治療，這些治療由包括AbbVie、Ironwood PharmPharmticals，Inc.和Bausch Health Companies Inc.在內的機構商業化。

在免疫炎症疾病領域，我們正在開發一系列不同適應症的候選藥物，包括IBD、MS和RA。這些是競爭的舞臺，其中已經存在許多商業化的產品，包括由以下公司：

智能屬性