美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-38624

Vaccinex公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(585) 271-2700

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值，每股面值0.0001美元，按納斯達克公佈的2021年6月30日收盤價計算，約為#美元。47,746,800

截至2022年3月25日，註冊人擁有42,664,051普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

關於前瞻性陳述的特別説明

本Form 10-K年度報告包含且我們的高級管理人員和代表可能不時作出符合“1933年證券法”(經修訂)第27A節，或“證券法”(經修訂)和“1934年證券交易法”(經修訂)第21E節定義的前瞻性聲明，這些聲明涉及重大風險和不確定性。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中以Form 10-K格式包含的所有陳述，包括有關我們未來經營結果和財務狀況、我們的業務戰略和計劃以及我們未來經營目標的陳述，均為前瞻性陳述。“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“打算”、“繼續”以及表達未來事件或結果不確定性的類似表述旨在識別前瞻性陳述。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

這些陳述只是當前的預測，會受到已知和未知的風險、不確定因素和其他因素的影響，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們或我們所在行業的實際結果、活動水平、業績或成就與前瞻性陳述中預期的大不相同。我們在第一部分第1A項的風險因素以及本年度報告10-K表的其他部分更詳細地討論了其中許多風險。你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。

儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證未來的結果、活動水平、業績或成就。除法律另有規定外，在本年度報告以Form 10-K格式發佈之後，我們沒有義務更新或修改任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

在本年度報告中，除文意另有所指外，本年度報告中提及的“Vaccinex”、“公司”、“我們”、“我們”或“我們”是指Vaccinex公司及其子公司。

目錄

i

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於發現和開發有針對性的生物療法，用於治療嚴重疾病和有未得到滿足的醫療需求的情況，包括癌症、神經退行性疾病和自身免疫性疾病。我們相信我們是信號素4D(或SEMA4D)生物學領域的領先者，我們是目前唯一一家將SEMA4D作為癌症、神經退行性疾病或自身免疫性疾病潛在治療藥物的公司。SEMA4D是一種細胞外信號分子，調節損傷、癌症或感染部位免疫和炎症細胞的遷移和激活。我們正在利用我們的SEMA4D抗體平臺和我們對SEMA4D生物學的廣泛知識來開發我們的主要候選產品Pepinemab(也稱為VX15/2503)，我們相信這種抗體採用了新的作用機制。我們專注於Pepinemab的開發，用於治療某些癌症適應症，特別是頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)以及神經退行性疾病，包括亨廷頓病(HD)和阿爾茨海默病(AD)。此外，第三方研究人員正在研究Pepinemab在胰腺癌和乳腺癌的臨牀試驗中以及在其他適應症的“機會之窗”研究中。我們已經開發了多項專有平臺技術，這些技術有可能針對新的目標開發候選產品，這些目標可以解決對日常功能有重大影響的嚴重疾病或狀況，而現有的治療方法沒有充分解決這些疾病或狀況。我們使用我們的專有平臺技術，包括通過與我們的學術合作者合作, 確定潛在的候選產品，以持續擴展我們的內部產品線，並促進戰略發展和商業夥伴關係。

我們領先的平臺技術包括我們的SEMA4D抗體平臺和我們的ActivMAb抗體發現平臺。

1

Vaccinex產品線

我們與Merck Sharp&Dohme Corp.合作，啟動了Pepinemab聯合Keytruda®治療一線復發或轉移性頭頸癌(R/M HNSCC)的新臨牀試驗，並於2021年啟動了單藥Pepinemab治療阿爾茨海默病(AD)的新臨牀試驗。

Pepinemab

Pepinemab是一種人源化的單抗，可以結合和阻斷SEMA4D的信號活性。我們正在推進Pepinemab，我們相信它具有治療癌症和某些神經退行性疾病(包括HD和AD)的新作用機制。截至2021年12月31日，已有528名患者在不同的適應症下接受了Pepinemab的7項1期臨牀試驗和3項2期臨牀試驗的治療或登記。

癌

到2021年12月31日，Pepinemab已經作為晚期實體腫瘤的治療方法進行了研究，包括在NSCLC、骨肉瘤和黑色素瘤的臨牀試驗中。我們已經在臨牀前腫瘤模型中證明瞭SEMA4D調節免疫前體細胞向腫瘤組織的滲透。我們的臨牀前數據表明，阻斷SEMA4D可以促進CD8+細胞毒性T細胞的滲透，從而可以根除腫瘤，同時改變腫瘤微環境，減少免疫抑制髓系抑制因子和T調節細胞。我們還在臨牀前模型中證明瞭當聯合使用Pepinemab和不同的檢查點抑制劑時，可能會產生協同作用。我們完成了作為單劑癌症療法的Pepinemab的第一階段臨牀試驗，並於2014年10月發佈了頂級數據。在這項臨牀試驗中，Pepinemab耐受性良好。

2017年10月，我們與默克KGaA合作啟動了經典肺臨牀試驗，這是Pepinemab聯合PD-1/PD-L1檢查點通路抑制劑Avelumab對以前沒有接受過免疫治療的NSCLC患者進行的1b/2期臨牀試驗。2018年7月，試驗增加了一組先前免疫治療失敗的患者。經典肺試驗包括劑量遞增階段和隨後的劑量擴大階段。我們於2019年8月完成了劑量擴展階段的登記，並於2021年6月在虛擬的美國臨牀腫瘤學會(ASCO)會議上發佈了該試驗的背線數據。一篇報道這項研究結果的手稿發表在該雜誌上臨牀癌症研究在2021年4月。

2018年2月，兒童腫瘤學小組(COG)在國家癌症研究所的資助下，啟動了一項1/2期臨牀試驗，將Pepinemab作為單一藥物用於患有復發、復發或難治性實體腫瘤的兒童患者，包括骨肉瘤。2018年6月，加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌症中心開始了一項由研究人員贊助的1期試驗(IST)，該試驗將Pepinemab與Yerway®或Opdivo®聯合使用，用於那些在先前的抗PD-1/PD-L1基礎治療中取得進展的晚期黑色素瘤患者。自那以後，由於加州大學洛杉磯分校的資源限制，這項研究的招募已經停止，然而，一些患者仍在接受治療。此外，埃默裏大學已經啟動了三個獨立的第一階段IST“機會之窗”研究，評估Pepinemab作為單一藥物以及在多種其他適應症中與ipilimumab或nivolumab聯合使用的情況。我們還在2020年6月的ASCO會議上提交了對這些機會窗口研究的中期分析。

2

2021年下半年，我們與默克公司的子公司默克公司合作，啟動了Keynote-B84臨牀試驗，這是Pepinemab與Pembrolizumab聯合的1b/2期臨牀試驗 (K眼特魯達)PD-1/PD-L1檢查點通路的抑制劑，用於R/M HNSCC患者的一線治療。主旨-B84計劃成為65名患者，開放標籤，多中心1期B臨牀研究，招募腫瘤表達低PD-L1(CPS)的患者CPS≥20)。部分由於與新冠肺炎大流行相關的延遲，我們在2021年下半年招募了這項試驗的第一名患者，預計2023年將公佈主要數據。

亨廷頓病

我們正在研究Pepinemab作為HD的治療方法，HD是一種神經退行性遺傳病，通常在中年生活中表現出來。我們對HD的Pepinemab的研究是基於我們之前對神經退行性疾病機制的研究，在臨牀前模型中，我們證明瞭SEMA4D可以觸發小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，這兩種細胞是中樞神經系統(CNS)的固有炎症細胞。小膠質細胞和星形膠質細胞的慢性激活被認為是HD、阿爾茨海默病或AD、進行性多發性硬化症和其他神經退行性疾病的重要發病機制。我們在2015年7月啟動了Signal研究，這是一項第二階段的臨牀試驗，對象是早期顯性和晚期先兆(顯性前期)HD患者。這項臨牀試驗建立在HD動物模型的臨牀前研究和我們於2014年11月完成的多發性硬化症患者Pepinemab第一階段劑量遞增臨牀試驗的安全性數據的基礎上。信號研究採用適應性設計，並於2017年4月完成了對36名隨機患者的隊列A數據的中期分析。來自這一隊列的數據顯示，在HD疾病進展過程中，用Pepinemab治療導致大腦中葡萄糖代謝急劇增加，這是通過常規FDG-PET成像檢測到的。在此數據的基礎上，修改了隊列B研究的設計，並於2018年12月完成了隊列B的招募。隊列B包括兩個隊列中的總共265名受試者：179名早期顯性疾病患者和86名晚期先兆患者。所有受試者被隨機分成兩組，在18個月的時間裏，以雙盲方式接受每月一次的胡椒單抗或安慰劑的注射，沒有交叉。Signal階段2試驗的背線數據於2020年9月22日報告，對數據的更詳細分析在2020年10月30日、2021年4月30日和9月10日的醫學會議上公佈, 2021年美國食品和藥物管理局(FDA)已經批准了用於HD的Pepinemab的孤兒藥物指定和快速跟蹤指定。我們預計Signal試驗的最終數據將於2022年公佈。

阿爾茨海默病

我們在2020年底啟動了一項關於Pepinemab作為AD潛在治療方法的臨牀研究。這項關於AD中Pepinemab的研究，我們稱之為“信號AD”，將基於我們之前對神經退行性疾病機制的研究，在臨牀前模型中，我們證明SEMA4D觸發小膠質細胞和星形膠質細胞的激活。2019年12月，我們宣佈從阿爾茨海默氏症協會獲得75萬美元的資金贈款，並從阿爾茨海默氏症藥物發現基金會以投資普通股的形式獲得高達300萬美元的獎勵，每個獎項都支持Signal-AD。我們在2020年下半年收到了三分之二的資金，預計在註冊完成後收到剩餘的資金。如上所述，小膠質細胞和星形膠質細胞的慢性激活被認為是AD和其他神經退行性疾病的重要發病機制。這項研究的設計是基於HD Signal臨牀試驗的A組證據，該證據表明，根據常規FDG-PET成像檢測，在HD疾病進展過程中，Pepinemab治療導致大腦中葡萄糖代謝急劇增加。先前對阿爾茨海默病的研究表明，葡萄糖代謝的下降與認知能力的下降有關。最近，有報道稱，FDG-PET作為早期AD認知功能下降的指標優於更成熟的A-β澱粉樣蛋白-PET，這使我們更有信心依賴我們在HD的Signal臨牀試驗的A隊列證據來為Signal-AD試驗的設計提供信息。Signal-AD計劃是一項40名患者的隨機、安慰劑對照、多中心1b期臨牀研究。部分由於與新冠肺炎大流行相關的延遲，我們在2021年下半年招募了這項試驗的第一名患者，預計2023年將公佈主要數據。

VX5

我們使用我們的ActivMAb平臺發現了VX5。VX5是一種人類對CXCL13的抗體，CXCL13是一種調節免疫組織形成的分子，目前正在進行臨牀前開發，用於治療多發性硬化症和可能用於其他自身免疫性疾病。在臨牀前研究中，抗CXCL13抗體，如VX5，已被證明可減少CXCL13誘導的B細胞和T輔助細胞遷移，否則將有助於炎症和自身免疫反應。治療性給予抗CXCL13抗體也被證明可以防止多發性硬化症和類風濕性關節炎小鼠模型的疾病進展。

我們的戰略

我們的目標是高效地發現並以成本效益高的方式開發有針對性的生物療法，為患有嚴重疾病和未得到滿足的醫療需求的患者提供安全、實質性和持續的好處。我們業務戰略的主要要素是：

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如下所示，我們的兩個主要平臺--SEMA4D和ActivMAb--都是多個現有研究合作的主題。我們正在積極參與有關更多合作的討論。

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關於免疫系統和抗體的背景

免疫系統是防禦和保護身體免受病毒、寄生蟲和細菌等病原體侵襲的強大機制，並通過識別和響應癌症特有的抗原來提供對癌症的監測。然而，免疫系統的力量也會帶來危險，因為錯誤的免疫反應可能會導致毀滅性的自身免疫性疾病。為了解決這些問題，免疫系統已經演變成包括兩個相互作用的手臂，一個是用來根除感染並有可能殺死腫瘤的侵略性手臂，另一個是用來限制免疫反應的大小和持續時間的調節手臂。這兩個臂之間的活動平衡已經進化為能夠對我們環境中的眾多病原體做出有效反應，這些病原體是對生物體完整性的主要威脅。然而，這種平衡不一定能很好地應對較弱的抗原性挑戰，比如那些在相對微妙的方式上與我們通常能耐受的正常組織不同的腫瘤。我們對這些調節機制的理解的進步，以及我們開發調節其作用的藥物(如檢查點抑制劑)的能力的進步，使免疫治療和癌症治療取得了重要進展。我們相信我們的SEMA4D抗體平臺提供了我們認為是新的免疫調節機制，可以進一步增強免疫治療對癌症的有益效果。

在攻擊性或規律性反應中發揮作用的免疫系統的關鍵相互作用因素包括：

免疫系統通過識別和清除細菌、病毒和其他病原體以及癌細胞等異常細胞的各種機制來保護身體。這些機制啟動了一系列信號，從而刺激免疫系統對病原體或異常細胞做出反應。免疫系統的活動由其兩個組成部分承擔：先天免疫系統和獲得性免疫系統。

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先天免疫系統的作用是對病原體或至促進體內異常細胞和適應性免疫系統的激活。先天免疫系統由巨噬細胞、樹突狀細胞、單核細胞和NKT細胞等特化細胞組成。當身體識別病原體時，它會激活先天免疫系統的這些專門細胞，導致一系列信號事件，導致蛋白質的產生來對抗病原體引起的感染。

與先天免疫系統不同，適應性免疫系統對感染提供病原體特異性反應。適應性免疫系統通過表達在B細胞和T細胞上的特定受體識別稱為抗原的特定蛋白質來實現這一點，這些蛋白質是病原體或異常細胞的一部分。先天免疫系統產生的信號促進了這一過程。一旦識別出可能來自病原體或癌細胞的抗原，適應性免疫系統就會產生抗體和抗原特異性免疫細胞，專門檢測並摧毀表達相同抗原的細胞。這種適應性免疫系統的T細胞和B細胞(以及來自成熟B細胞的抗體)對病原體和人類細胞之間的許多抗原差異或微小的結構差異做出反應，例如，區分癌細胞和正常細胞。

單抗是在培養細胞中產生的蛋白質，可以與體內的特定物質結合，包括癌細胞或調節免疫反應的分子。單抗可單獨用於增強免疫反應，或將NK細胞導向腫瘤，或將藥物、毒素或放射性物質直接輸送至癌細胞。治療性單抗通常來自編碼特定天然抗體的基因，並通過將這些基因導入特殊適應的哺乳動物製造細胞系而產生。抗體與目標或抗原特異性結合的能力也稱為其特異性。利用這一機制，抗體可以標記外來物質，以備其他免疫系統細胞攻擊，或者直接中和靶標。在治療癌症等疾病時，研究人員要麼找到癌細胞特有的抗原，並創造出結合這些抗原的抗體，利用人體免疫系統摧毀癌細胞，要麼瞄準免疫調節機制，增加保護性免疫反應的幅度和持續時間。

我們的SEMA4D抗體平臺

概述

我們的SEMA4D抗體平臺是應用我們對SEMA4D生物學的廣泛知識來開發我們的主要候選產品Pepinemab，用於治療各種適應症，包括促進免疫細胞在腫瘤中的滲透和活性，以及抑制神經炎性和神經退行性疾病。Pepinemab是一種阻斷SEMA4D信號活性的分子，目前由我們以及第三方開發用於治療HNSCC和AD，用於胰腺癌和乳腺癌的IST，以及在其他適應症的多個機會窗研究中。2021年下半年，我們啟動了Pepinemab與Keytruda聯合治療R/M HNSCC和作為AD的單一藥物的臨牀試驗，並打算在未來使用我們的SEMA4D平臺來解決更多的癌症適應症和其他疾病。

Pepinemab

Pepinemab是一種人源化的單抗，可以結合和阻斷SEMA4D的信號活性，SEMA4D是一種細胞外信號分子，調節損傷、癌症或感染部位的免疫和炎症細胞的遷移和激活。SEMA4D信號通過在許多前體細胞上表達的叢狀蛋白-B1或叢狀蛋白-B2(PLXNB1或PLXNB2)受體來傳遞。PLXNB1受體分子可以激活R-RAS蛋白，調節與細胞外基質的黏附。SEMA4D與PLXNB1的結合也可以激活或失活RhoA蛋白及其對調節細胞骨架的ROCK的作用。細胞黏附和細胞骨架重組這兩種活動控制着前體細胞的遷移。在成年機體中，前體細胞通過遷移到受影響的目標位置，在那裏分化為成熟的功能細胞，在維持健康和修復組織損傷方面發揮着重要作用。在免疫前體細胞的情況下，成熟細胞可以參與對腫瘤或感染的保護活動。其他前體細胞致力於修復組織損傷，例如可以在脱髓鞘病變處對神經軸突重新髓鞘的前體細胞。根據前體細胞的性質及其自然的信號級聯，SEMA4D可以抑制或激活細胞的遷移和/或成熟。

因此，Pepinemab影響SEMA4D對前體細胞的調節的能力可能與多種疾病適應症有關。在癌症中，我們相信Pepinemab將促進免疫前體細胞在腫瘤中的滲透和激活。在HD中，我們相信Pepinemab將動員修復髓鞘和神經元損傷的前體細胞，並防止腦部炎症細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞的慢性激活，這些細胞與神經退行性疾病有關。

我們已經在動物疾病模型中進行了大量的臨牀前研究，以探討抗SEMA4D抗體的作用機制。Pepinemab是我們用於臨牀前研究的抗體的人源化版本。我們在臨牀前研究中使用的小鼠抗體與我們在臨牀試驗中使用的人源化抗體密切相關，並具有非常相似的特性，包括特異性和親和力。為了方便起見，在我們的臨牀前研究和本年度報告中描述的臨牀試驗中，它們都被稱為Pepinemab。

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協作和IST協議

默克·夏普和多姆

2020年9月，我們與默克公司(Merck&Co.Inc.)的子公司默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，以測試Pepinemab與Pembrolizumab檢查點抑制劑聯合用於R/M HNSCC患者的一線治療，這是Keynote-B84臨牀試驗。我們為這項研究贊助了新藥研究申請(IND)，默克公司為試驗提供了Keytruda。該協議沒有向默克公司轉讓製造或銷售Pepinemab的權利或許可證。該協議也沒有向我們轉讓製造或銷售Pembrolizumab的權利或許可證，Pembrolizumab是默克的一種化合物。根據該協議產生的所有臨牀數據，包括原始數據和結果，將由我們和默克共同擁有。該臨牀試驗於2021年下半年啟動，目前正在登記進入試驗的第二階段擴展部分。

默克KGaA

2016年10月，我們通過其子公司Ares Trading S.A.與Merck KGaA簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，以測試Pepinemab與Avelumab檢查點抑制劑聯合用於化療中或化療後腫瘤進展的NSCLC患者，這是經典的肺臨牀試驗。2018年7月，又增加了一組腫瘤未能通過免疫治療的患者。我們為這項研究贊助了新藥研究申請(IND)，默克KGaA分擔了試驗費用。在某些情況下，任何一方都可以選擇將合作擴大到另一個癌症適應症。該協議沒有向默克KGaA轉讓製造或銷售Pepinemab的權利或許可證。該協議也沒有向我們轉讓製造或銷售Avelumab的權利或許可證，Avelumab是默克KGaA的一種化合物。根據本協議產生的所有臨牀數據，包括原始數據和結果，將由我們和默克KGaA共同擁有。臨牀試驗於2020年第二季度結束，臨牀研究報告完成，終止了我們在非小細胞肺癌方面的合作。一篇報道這項研究結果的手稿發表在該雜誌上臨牀癌症研究 April 5, 2021; DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-4792.

加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌症中心

2018年6月，我們與加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌症中心達成了一項由調查員贊助的臨牀試驗協議，簡稱ISTA。我們為兩組黑色素瘤患者提供Pepinemab藥物和財政支持，這些患者在使用任何抗PD-1/PD-L1抗體治療後腫瘤進展。根據與加州大學洛杉磯分校的另一項協議，百時美施貴寶提供Yervoy和Opdivo檢查點抑制劑。癌症中心擁有這項IST產生的臨牀數據，我們有權出於任何合法目的訪問和使用這些數據。我們為科文斯中心實驗室的現場臨牀操作和患者樣本的臨牀實驗室測試提供資金。這項試驗在2020年第三季度出人意料地終止，因為當首席研究員從瓊森癌症中心轉移到另一家機構時，只有少數患者得到了治療。接受Pepinemab和Opdivo聯合治療的三名患者中，有一名經歷了約21個月的持久疾病穩定，並在擴大准入計劃下繼續治療。

兒童腫瘤學小組

2017年12月，我們與費城兒童醫院(CHOP)達成協議，代表COG提供Pepinemab進行1/2期臨牀試驗，研究Pepinemab作為單一藥物治療年輕患者復發、復發或難治性實體腫瘤，包括骨肉瘤。我們提供了Pepinemab藥物，併為患者樣本的臨牀實驗室測試提供了有限的資金，但所有其他臨牀試驗費用都是由國家癌症研究所(NCI)通過向COG提供贈款來資助的。CHOP代表COG擁有與此次IST相關的開發或獲得的臨牀數據，但我們將擁有由我們或代表我們開發或獲得的數據，Vaccinex和CHOP將代表COG共同擁有某些藥代動力學和藥效學數據以及生物標記物分析數據。根據協議，我們擁有購買CHOP擁有的任何數據的獨家權利。本協議不會將Pepinemab的許可權轉讓給CHOP、COG或NCI。這項研究已經完成，臨牀報告正在準備中。兒童和青少年對Pepinemab的耐受性良好，一名患有骨肉瘤的8歲男孩病情持續穩定超過2年。然而，客觀反應的頻率和持續時間不支持作為單一藥物繼續發展。關於潛在的聯合治療在這一人羣中的討論正在進行中。

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埃默裏大學

我們已經與埃默裏大學簽訂了三項IST協議，將為三項單獨的研究人員贊助的臨牀試驗提供Pepinemab和財政支持：(1)第一階段臨牀試驗，評估Pepinemab作為單一藥物並與ipilimumab或nivolumab聯合用於術前可切除的胰腺癌或結直腸癌患者；(2)第一階段臨牀試驗，評估Pepinemab作為單一藥物並與ipilimumab或nivolumab聯合用於手術前可切除的頭頸部癌症患者；以及(3)第一階段臨牀試驗，評估Pepinemab作為單一藥物並與ipilimumab或nivolumab聯合用於術前可切除黑色素瘤的患者。所有這三項研究都將評估這些方案對腫瘤微環境和外周血中免疫狀況的影響。這些試驗是“機會之窗”研究，在這些研究中，患者在癌症診斷和手術切除之間接受治療。為了支持這些研究，我們正在為新輔助給藥提供多肽單抗和組合抗體，並在患者樣本切除和臨牀實驗室測試之前為現場臨牀手術提供有限的財政支持。埃默裏大學將擁有這些ISTS產生的臨牀數據，我們將有權訪問和使用這些數據用於任何合法目的。這些協議不會將Pepinemab的許可權轉讓給埃默裏大學。

亨廷頓研究小組(Signal)

2015年3月，我們與亨廷頓研究集團(Huntington Study Group，簡稱HSG)簽訂了一份臨牀試驗管理協議，為HD的Signal研究提供一般CRO相關服務，包括管理美國和加拿大約30個臨牀站點的臨牀試驗分包商，每個分包商都由我們作為IND贊助商、HSG和臨牀站點之間的標準臨牀試驗協議涵蓋。付款是以服務費為基礎的。我們將保留本協議產生的所有臨牀數據的所有權，而HSG及其分包商(包括臨牀站點)將有權將研究產生的有限數據用於內部教育和非商業目的。本協議不會將Pepinemab的許可權轉讓給HSG。這項研究的主要數據於2020年9月22日發佈，進一步的分析在2020年10月30日、2021年4月30日和2021年9月10日的醫學會議上提交。我們目前正在準備一份報告這些研究結果的手稿。

Pepinemab與癌症

概述

我們正在研究Pepinemab作為治療晚期實體瘤的方法，包括NSCLC和HNSCC。我們的臨牀前數據表明，阻斷SEMA4D可以促進免疫細胞的滲透，從而可以根除腫瘤。我們完成了作為單劑癌症療法的Pepinemab的第一階段臨牀試驗，並於2014年10月發佈了頂級數據。我們於2017年10月啟動了Pepinemab聯合PD-1/PD-L1通路的檢查點抑制劑Avelumab的經典肺部臨牀試驗，對象是以前沒有接受過免疫治療的NSCLC患者和先前免疫治療失敗的患者。ASCO於2020年6月報告了經典肺臨牀試驗的近背線數據，報告結果的手稿發表在2021年4月5日的《臨牀癌症研究》上；DOI：10.1158/1078-0432。CCR-20-4792。

SEMA4D在腫瘤中的作用

如圖1所示，我們在臨牀前研究中已經證明，許多腫瘤在侵襲性腫瘤邊緣表達高濃度的SEMA4D，這是腫瘤生長的邊緣，形成了明顯的屏障。

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圖1.SEMA4D表達集中在腫瘤生長邊緣

低倍放大圖像顯示小鼠結直腸癌和乳腺腫瘤的浸潤性腫瘤邊緣(託槽)處SEMA4D染色強烈.

在臨牀前研究中，我們還確定了用抗SEMA4D抗體處理荷瘤動物會導致這種SEMA4D表達梯度的破壞，如圖2所示。這使得確定SEMA4D“屏障”是否抑制殺瘤免疫前體細胞向腫瘤的滲透成為可能。

圖2.Pepinemab打破腫瘤中的SEMA4D屏障

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如圖3所示，用抗SEMA4D抗體治療荷瘤動物可增強CD8+T細胞對腫瘤的滲透。圖4顯示，與對照抗體處理的小鼠相比，這種增強的滲透導致CD3+T細胞和CD8+T細胞的總數以及從抗SEMA4D抗體處理的小鼠恢復的腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)中腫瘤特異性CTL的統計顯著增加。

圖3.抗SEMA4D抗體增加腫瘤中的細胞毒性T細胞

圖4.抗SEMA4D抗體增強腫瘤特異性細胞毒T細胞

如圖5所示，除了T細胞的滲透增加外，其他重要功能的免疫細胞的滲透也增加，包括表達CD11c標記和/或抗原提呈細胞的F4/80標記的細胞。

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圖5.侵襲性腫瘤邊緣的SEMA4D梯度調節遷移和

抗原提呈細胞的成熟

抗SEMA4D治療增強了促炎細胞的滲透，減少了免疫抑制細胞。

重要的是，如圖6所示，抗SEMA4D治療引起的細胞羣體的變化增加了殺瘤細胞因子(幹擾素γ，腫瘤壞死因子α)和趨化因子(CXCL9)的分泌，這些細胞因子招募激活的CTL，同時減少促進免疫抑制細胞滲透的分子的分泌(MCP-1，CXCL1，CCL17)。這會導致APC和CTL增加，從而產生殺瘤效應，並減少表達CD206標誌物的調節性T細胞(Tregs)、髓源性抑制細胞(MDSC)和M2型腫瘤相關巨噬細胞(TAM)等細胞(圖5)。因此，用抗SEMA4D抗體中和SEMA4D會導致更大的免疫滲透，如圖3、4和5所示，並有可能導致更大的腫瘤破壞。這與Pepinemab作為實體腫瘤患者(如結直腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌和膀胱癌)患者的單藥癌症療法的第一階段臨牀試驗是一致的，在該試驗中，觀察到循環中B細胞和T細胞水平較高的患者有更長的無進展生存期。我們認為，循環B和T細胞水平是這些經過大量預治療的患者殘餘免疫能力的替代標誌。

圖6.抗SEMA4D治療改變了腫瘤微環境中細胞因子和趨化因子的平衡

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抗SEMA4D治療增加腫瘤殺傷性Th1型細胞因子(幹擾素γ、腫瘤壞死因子α)和趨化因子(CXCL9)的分泌，以招募激活的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，而減少促進免疫抑制細胞(MCP-1、CXCL1、CCL17)滲透的趨化因子。

如圖7A和圖B所示，我們還在結直腸癌和頭頸癌的小鼠模型中證明瞭Pepinemab抗體放大了其他提高抗腫瘤免疫力的治療的好處，特別是包括檢查點抑制劑抗CTLA-4和抗LAG3。我們進行的五項獨立研究顯示，在結直腸腫瘤模型中，小鼠的腫瘤平均消退約80%，高達100%(圖7A)。我們將這種協同作用理解為抗CTLA-4和抗SEMA4D的聯合作用，抗CTLA-4可以增加腫瘤引流淋巴結中腫瘤特異性T細胞的擴張，而抗SEMA4D可以增加這些擴張的T細胞對腫瘤的滲透。檢查點抑制劑也可能增加腫瘤內T細胞的活性。類似的益處也見於頭頸部癌症模型以及結腸癌模型聯合抗LAG3(圖7B)。

圖7A。抗CTLA-4和抗SEMA4D聯合治療結直腸癌

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單藥治療(抗SEMA4D和抗CTLA-4)對腫瘤生長有一定的抑制作用，但聯合治療(抗CTLA-4+SEMA4D)可導致腫瘤的消退。

圖7B。抗SEMA4D抗體增強免疫檢查點抗體活性：

聯合抗CTLA-4和抗LAG3在臨牀前腫瘤模型中的應用

未得到滿足的癌症醫療需求

癌症是全球主要的死亡原因，根據世界衞生組織的數據，2020年全球有近1000萬人死於癌症。在美國，癌症僅次於心臟病，成為頭號殺手。美國癌症協會估計，到2021年，大約有190萬美國人將被診斷為癌症，608,570人將死於這種疾病。

當前癌症治療的方法

癌症的標準治療方案因腫瘤類型和位置以及癌症分期、患者健康和其他幾個因素而有很大不同。多種治療選擇包括手術、放射、化療和其他抗癌藥物的管理。癌症患者經常接受這些方法的組合治療。對於局部疾病的患者，手術和放射治療特別有效。系統性藥物治療通常被醫生用於癌症已經擴散到原發部位以外或無法通過手術治療的患者。這些療法的目標是破壞和殺死癌細胞，或者幹擾控制癌細胞發展、生長和存活的分子和細胞過程。在許多情況下，藥物治療需要聯合使用幾種不同的藥物。在過去的幾十年裏，藥物治療已經從殺死健康細胞和癌細胞的非特異性藥物演變為針對與癌症相關的特定生物活性的藥物。

免疫療法是最有前景的癌症治療方法之一，因為它具有靶向的潛力，與化療相比毒性通常較低，並有可能提高終末期疾病的存活率。抗癌免疫反應可能導致免疫監視的恢復，這有可能遏制轉移過程，限制未來的復發或腫瘤逃逸。免疫療法可以使患者更接近根治療法，這是其他靶向腫瘤學療法所沒有達到的。

阻斷免疫檢查點是激活抗腫瘤免疫的一種有效的免疫治療方法。免疫檢查點是指固定在免疫系統中的抑制通路，對於調節免疫反應的大小和持續時間至關重要，以將側枝組織損傷降至最低。科學家們已經觀察到，腫瘤選擇某些免疫檢查點途徑作為免疫抵抗的主要機制，特別是針對腫瘤抗原的特異性T細胞，否則將攻擊腫瘤。研究表明，由於許多免疫檢查點是由配體和其特定受體之間的相互作用啟動的，這些免疫檢查點很容易被中和配體或阻斷受體的抗體所阻斷。抗CTLA-4抗體是針對細胞毒性T淋巴細胞相關的抗體

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抗原4和伊爾沃伊是這類免疫療法中第一個獲得FDA批准的。程序性細胞死亡蛋白1，或PD-1，是另一種免疫檢查點途徑，目前正成為免疫治療的靶點。默克公司抗PD-1藥物凱特魯達(Pembrolizumab)最初是被批准用於治療對一線治療無效的晚期或無法切除的黑色素瘤患者，以及Opdivo被批准用於對其他藥物不再有效的黑色素瘤患者和晚期(轉移性)鱗狀NSCLC患者，並在基於鉑的化療中或之後進展。凱特魯達也被批准作為PD-L1高表達的非小細胞肺癌患者的一線治療方法，並於2017年5月獲準使用在……裏面在轉移性非鱗狀NSCLC患者中聯合化療，在PD-L1表達超過1%的患者中作為二線治療。兩者都有Opdivo和凱特魯達也獲得了對某些患者羣體的批准頭部和頸部鱗狀細胞癌，或HNSCC，尿路上皮癌和霍奇金淋巴瘤。其他針對PD-L1的檢查點抑制劑也已獲得批准，用於某些具有特定癌症適應症的患者羣體：Genentech的Tecentriq®(Atezolizumab)治療尿路上皮癌和非小細胞肺癌；Bavencio®(阿維盧單抗)在默克爾細胞癌和尿路上皮癌中使用阿斯利康；在尿路上皮癌中使用阿斯利康的Imfinzi®(Durvalumab)；在放化療後用於無法切除的III期非小細胞肺癌的維持治療。在更多癌症適應症的批准之後，更多的批准正在進行中。

目前，有數百項抗PD-1受體和抗PD-L1匹配配體的臨牀試驗，其中許多可能會選擇性地招募表達程序性死亡配體1或PD-L1的腫瘤患者，因為此類患者的預期應答率高於PD-L1陰性腫瘤患者。然而，儘管PD-L1陽性患者一般比PD-L1陰性患者反應更好，但PD-L1陽性患者對單藥抗PD-1/PD-L1的預期應答率一般較低，約為20%，黑色素瘤和膀胱癌除外，其應答率可高達35%至40%。因此，我們認為，重要的是確定能夠在更多的腫瘤類型中產生更高應答率的聯合療法，並且可以避免與毒性化療相結合的需要。

我們對癌症綜合療法的探討

在動物模型中對多肽單抗的臨牀前研究表明，癌細胞和其他腫瘤相關免疫細胞表達SEMA4D在各種類型的腫瘤中是常見的，並且在腫瘤中表達SEMA4D可以促進腫瘤的生長、生存和轉移潛能。我們正在開發Pepinemab作為癌症的治療藥物，因為它具有中和SEMA4D的這些作用的潛力。

我們相信，Pepinemab與免疫治療藥物的結合可能被證明是有益的。許多免疫治療藥物通過抑制限制免疫反應的大小或持續時間的負反饋來發揮作用，例如，檢查點抑制劑，如抗PD-1，或通過直接誘導更大的腫瘤特異性免疫活性，例如，共刺激活性或癌症疫苗。Pepinemab在癌症中有不同的免疫治療作用機制。它促進殺瘤免疫細胞向腫瘤的滲透，減少免疫抑制細胞。因此，我們相信Pepinemab可以增強其他增強外周免疫反應的藥物的活性。這是我們幾個臨牀前和臨牀合作的基礎。

在臨牀前研究中，我們確定了Pepinemab與CTLA-4檢查點抑制劑的結合可以通過放大這種檢查點抑制劑的益處來極大地增強對腫瘤的免疫反應。在臨牀前腫瘤模型中，抗SEMA4D與抗CTLA-4在抑制腫瘤生長和增加腫瘤完全消退率方面顯示出協同作用。根據我們的臨牀前研究，似乎Pepinemab消除了SEMA4D對通過阻斷CTLA-4而擴大的免疫細胞滲透到腫瘤中的屏障。Pepinemab本身不會引發免疫細胞的擴張，但會對腫瘤特異性免疫細胞的運輸產生深遠的影響，從而影響它們根除腫瘤的能力。

儘管檢查點抑制劑前景看好，但我們認為，目前已獲批准和正在開發的治療方法仍存在挑戰。黑色素瘤對抗CTLA-4的應答率高於大多數其他類型的腫瘤。與Pepinemab聯合使用可以提高對檢查點抑制劑作為單一藥物反應較差的癌症的應答率。我們在臨牀前模型中觀察到，腫瘤中產生的SEMA4D可以阻止腫瘤環境中的腫瘤抑制免疫細胞如MDSC、M2-型巨噬細胞和Treg的激活和擴張。

除了上述多肽單抗的免疫介導作用機制外，還有一個與某些腫瘤相關的獨立作用機制，這些腫瘤既表達SEMA4D的叢狀蛋白-B1受體，又表達致癌的膜受體激酶ErbB-2或MET。我們和其他人已經證明，SEMA4D交聯膜相關的PLXNB1受體可以反式激活兩種致癌的膜受體激酶ErbB-2和Met。ErbB-2也被稱為人表皮生長因子受體2，或HER2，是免疫療法Herceptin®(曲妥珠單抗)的靶點。ErbB-2和MET膜受體激酶是癌基因產物，當被反式激活時，已知在某些類型的癌症的發生和發展中發揮重要作用。SEMA4D及其PLXNB1受體在多種腫瘤類型中都有過度表達，如乳腺癌、肺癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、頭頸癌和肉瘤。SEMA4D也是由存在於某些腫瘤微環境中的炎症細胞產生的，在遺傳學研究中已被證明是骨肉瘤的關鍵致癌因素。如圖8所示，我們已經在臨牀前動物模型中證明，通過用Pepinemab治療阻止SEMA4D交聯其PLXNB1受體可以誘導PLXNB1/ErbB-2雙陽性腫瘤的消退，即使是作為單一藥物使用也是如此。

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我們認為，這種單劑活性可能歸因於Pepinemab中和SEMA4D以阻斷其與其PLXNB1受體的相互作用，並結合Pepinemab的免疫增強作用阻止ErbB-2的反式激活。我們認為，Pepinemab代表了一種治療HER2+乳腺癌和卵巢癌的新的潛在治療策略，無論是作為單一藥物還是與抗HER2抗體(例如，曲妥珠單抗)。

圖8.抗SEMA4D抗體治療PLXNB1和ErbB-2雙陽性乳腺癌延緩腫瘤生長

抗SEMA4D在PLXNB1和ErbB-2雙陽性腫瘤中的單藥療效與結直腸癌有限的單藥療效形成對比。這可能是由於抗SEMA4D在阻斷致癌的ErbB-2途徑和促進免疫滲入腫瘤方面的雙重作用。

Pepinemab在癌症中的臨牀研究進展

早期研究和臨牀前數據

我們和其他人在臨牀前研究表明，SEMA4D蛋白在大多數被評估的實體腫瘤中都高度表達，包括胃腸道、頭頸部、乳腺、肺、卵巢、皮膚、胰腺、泌尿生殖系統和肉瘤，包括骨肉瘤。這些研究的結果表明，大多數抽樣的腫瘤都有中等到高水平的SEMA4D表達。因此，一種涉及SEMA4D分子信號的潛在治療方法可能適用於多種形式的癌症。我們還發現SEMA4D的最高親和力受體Plexin-B1受體在一系列腫瘤類型中廣泛表達。

我們進行了臨牀前研究，評估Pepinemab與檢查點抑制劑聯合使用，類似於抗PD-1抗體nivolumab和抗CTLA-4抗體ipilimumab。這些研究產生了臨牀前數據，表明多肽抗體可以與抗PD-1和抗CTLA-4抗體協同作用。抗CTLA-4被認為在腫瘤的引流淋巴結中具有活性，在那裏它可以促進腫瘤特異性T細胞的擴張，以及在腫瘤環境中。引流淋巴結中擴張的T細胞必須穿透到腫瘤中才能發揮作用。抗PD-1被認為主要作用於阻斷PD-1陽性的腫瘤相關T細胞與誘導表達PD-L1配體的腫瘤細胞之間的相互作用。臨牀前研究表明，Pepinemab可以促進免疫細胞向腫瘤的滲透，因此，我們認為Pepinemab與這兩種檢查點抑制劑中的任何一種結合可以增強它們的活性，以提高腫瘤的免疫反應。

已完成的第一階段臨牀試驗

2014年10月，我們完成了一項雙中心、開放標籤、多劑量、劑量遞增、非隨機、1期臨牀試驗，該單抗用於成人晚期實體腫瘤患者，如結直腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌和膀胱癌。如圖9所示，觀察到一些患者從Pepinemab治療中獲得了相對更大的好處，這一點從延長的無進展生存期中得到證明。這與循環免疫細胞的水平直接相關，循環免疫細胞是免疫能力的替代標誌。這與我們對Pepinemab免疫介導的作用機制的理解是一致的，Pepinemab促進了免疫細胞的運輸和腫瘤的侵襲，但並不單獨增加循環免疫細胞的水平。我們將Pepinemab與免疫調節療法相結合的科學原理是增加具有足夠強免疫反應的患者數量，以便他們能夠受益於Pepinemab將這些免疫細胞引導到腫瘤中的能力。

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圖9免疫細胞數量與無進展生存時間的相關性。

2014年10月，我們報告了針對實體瘤患者的Pepinemab第一階段臨牀試驗的最終結果。在這項臨牀試驗中，42名患者每週靜脈滴注460劑胡椒單抗，濃度從0.3到20 mg/kg不等。Pepinemab對20 mg/kg的耐受性良好，這是測試的最高劑量。觀察到循環淋巴細胞水平升高的患者在接受Pepinemab治療時有更長的無進展生存期，其中一名患者有腫瘤縮小的部分反應。12名患者中有15起嚴重不良事件，經獨立審查確定，所有這些事件都與治療無關。一名胰腺癌患者出現了劑量限制性毒性，即DLT，涉及肝酶升高，同時伴隨着疾病的進展(肝轉移)。最常見的與治療相關的不良事件包括1/2級噁心和疲勞。

Pepinemab在這項研究中以及在一項單獨的第一階段臨牀試驗中似乎耐受性良好，該試驗在50名MS患者中單次遞增劑量高達20 mg/kg，其中沒有觀察到DLT。此外，在猴子和齧齒動物的短期和長期臨牀前動物毒理學研究中，Pepinemab在6個月內每週劑量高達200 mg/kg時耐受性良好。

已完成和計劃的1b/2期臨牀試驗

非小細胞肺癌(NSCLC)

2017年10月，我們與默克公司KGaA合作，根據實體瘤患者單一使用Pepinemab作為單一療法的1期臨牀試驗獲得的安全性數據，啟動了Pepinemab與針對PD-1/PD-L1途徑的檢查點抑制劑Avelumab聯合在NSCLC進行的經典肺1b/2期臨牀試驗。經典肺試驗包括劑量遞增階段和隨後的劑量擴大階段。這項由12名受試者組成的試驗的劑量遞增階段已經完成，我們現在已經完成了劑量擴展階段，其中包括一組接受免疫治療的患者中的18名受試者和第二組受試者中的32名受試者，他們的腫瘤在抗PD1/PD-L1初始治療期間或之後發生了進展。

在接受FDA批准的檢查點抑制劑治療期間或治療後腫瘤進展的經典肺臟試驗受試者中，大約59%的受試者在聯合使用Pepinemab和Avelumab治療後腫瘤進展停止或逆轉。大約有一半從這種聯合療法中受益的受試者接受過Keytruda治療，大約25%的受試者在參加這項臨牀試驗之前接受過Opdivo治療。兩名患者出現部分反應(PR)，在Keytruda進展後，聯合治療使腫瘤減少了約66%和52%，15名患者經歷了穩定的疾病(SD)，其中包括3名對先前的抗PD1/PD-L1無效的患者。

在納入的21名可評估的免疫治療幼稚患者中，5名受試者在使用Pepinemab加Avelumab治療後出現部分反應。總共有3名受試者獲得了超過一年的持久臨牀益處，另外3名受試者已經接受了至少26周的研究。疾病控制率(PR加SD)約為81%。

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對一組受試者治療前和治療中可用活檢的比較分析表明，在經歷部分應答或病情穩定的患者進行聯合治療後，CD8+T細胞流入腫瘤的人數增加，這表明腫瘤微環境發生了有利的治療相關變化。這些受試者在治療過程中的活組織檢查中腫瘤缺失或大大減少。

到目前為止，研究人員還沒有發現與Pepinemab和Avelumab聯合使用的安全信號。發生一次劑量限制性毒性，3級肺栓塞。這一問題得到了解決，在同一受試者或任何隊列中的其他受試者中沒有復發，也沒有因毒性而輟學或中止。

頭頸癌

我們認為，抗SEMA4D抗體的另一種作用機制是減少髓系來源的抑制細胞(MDSC)的積聚和活性，這是對上述增加抗原呈遞細胞穿透腫瘤和增強CD8+T細胞滲透的作用的補充和增強。這一點在頭頸部癌的臨牀前模型--MOC1癌中也得到了證實。在臨牀前模型中，MDSC積聚和功能的這些變化導致T淋巴細胞腫瘤抗原特異性反應與CTLA-4或PD-1靶向免疫檢查點抑制劑相結合而增強。MDSC似乎通過抑制細胞毒性T細胞的活性，在某些癌症適應症，特別是包括HNSCC中，在免疫逃避方面發揮着特別重要的作用。在我們的信號試驗中，我們在非小細胞肺癌中觀察到的MDSC相對較少，與HNSCC活檢中觀察到的結果相比。由於在HNSCC和NSCLC中的這些對比觀察，我們與默克·夏普·多姆公司合作，在一線HNSCC中啟動了Pepinemab和Pembrolizumab的2期聯合研究。我們在2021年下半年啟動了這項研究。

Pepinemab在亨廷頓病中的應用

概述

我們正在研究Pepinemab作為HD的治療方法，HD是一種神經退行性遺傳病，通常在中年生活中表現出來。我們對HD的Pepinemab的研究是基於我們之前對神經退行性疾病機制的研究，在臨牀前模型中，我們證明瞭SEMA4D觸發了CNS固有的炎性細胞-小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，這種激活可以通過Pepinemab的治療來減少或防止。小膠質細胞和星形膠質細胞的慢性激活被認為是HD、進行性多發性硬化症和其他神經退行性疾病的重要發病機制。FDA已經批准了用於HD的Pepinemab的孤兒藥物指定和快速跟蹤指定。

2014年11月，我們完成了針對多發性硬化症患者的Pepinemab的1期劑量遞增臨牀試驗。我們於2015年7月在早期和先兆HD患者中啟動了Pepinemab的第二階段信號研究，以評估靜脈注射Pepinemab的安全性、耐受性、藥代動力學和療效。

SEMA4D在神經退行性疾病中的作用

SEMA4D至少通過三個獨立的機制在神經炎性疾病和神經退行性疾病中發揮關鍵作用：(I)誘導中樞固有炎症細胞的激活，包括小膠質細胞和星形膠質細胞，這與神經組織的長期損害有關；(Ii)抑制有能力修復脱髓鞘病變和補充枯竭的星形膠質細胞的前體細胞的遷移和分化；(Iii)誘導封閉血腦屏障和防止腦細胞和分子環境退化的內皮細胞之間的緊密連接的破壞。

小膠質細胞的慢性激活與神經炎性和神經退行性疾病有關。我們已經在臨牀前研究中證明，SEMA4D可以激活脱髓鞘病變部位的小膠質細胞。我們還證明瞭SEMA4D抑制了少突膠質前體細胞的遷移，這些前體細胞能夠修復脱髓鞘損傷。

如圖10所示，脊髓切片被染色以檢測一種稱為NKx2.2的少突膠質前體細胞的特徵標記的表達。據觀察，少突膠質前體細胞是隨機分佈的，不會遷移到對照組動物脱髓鞘損傷的部位(左側板紅色染色的細胞)，因此無法修復損傷。SEMA4D似乎抑制了這些前體的遷移，因為當動物接受Pepinemab治療時，它們確實會遷移(右圖)。相反，SEMA4D促進了病變部位的小膠質細胞的激活，這一點在用Pepinemab治療時被抑制來證明。如下圖所示，在圖10和圖11中，左側面板表示用對照抗體處理的動物的脊髓切片，右側面板表示用Pepinemab處理的動物的類似切片。在圖10中，切片被染色為NKx2.2(紅色)，這是少突膠質細胞前體的標記；而在圖11中，切片被染色為IBA1(棕色)，這是小膠質細胞激活的標記。

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圖10.Pepinemab促進少突膠質前體細胞遷移

圖6見Smith等，《疾病的神經生物學》73(2015)254-268

圖11.Pepinemab抑制小膠質細胞激活

除了小膠質細胞外，中樞神經系統第二種主要的先天炎症細胞是星形膠質細胞。星形膠質細胞是大腦中數量最多的細胞之一，其數量與神經元相同或更多。單個星形膠質細胞通過細胞質延伸與其他細胞建立許多聯繫。這些連接使星形膠質細胞能夠以生長因子和營養物質的形式向神經元和其他腦細胞提供營養支持。在其他重要的星形膠質細胞功能中，供應大腦的血管100%被星形膠質細胞的特殊胞漿延伸所覆蓋，這些胞漿延伸表達葡萄糖轉運蛋白，並促進葡萄糖從循環中攝取，葡萄糖是大腦的主要能量來源。此外，星形膠質細胞負責回收神經突觸釋放的大約80%的自由興奮性遞質，通常是穀氨酸。這被認為是一種重要的功能，可以減少虛假信號的可能性，以及高濃度興奮性遞質引起的興奮性毒性的危險，這種興奮性遞質可以導致突觸後神經元的功能喪失和退化。星形膠質細胞的激活在許多不同的神經退行性疾病中很常見，包括HD、AD和進行性多發性硬化症。當星形膠質細胞被激活時，它們的細胞骨架部分崩潰，失去細胞接觸。這會導致營養支持的喪失和興奮性毒素遞質濃度的增加，從而導致神經退行性變化。我們觀察到星形膠質細胞高水平表達SEMA4D的叢狀蛋白-B1受體。為了確定SEMA4D信號對星形膠質細胞的影響，我們在培養中分離純化了大鼠星形膠質細胞，並研究了加入重組SEMA4D的影響。聚合肌動蛋白或F-肌動蛋白水平的定量測量, 研究表明，SEMA4D信號通過星形膠質細胞上的受體導致60%的聚合F-肌動蛋白迅速溶解，這反過來又導致細胞骨架的部分崩潰和相應的細胞接觸喪失。因此，我們認為SEMA4D是星形膠質細胞和小膠質細胞炎症激活的重要因素。

亨廷頓病未得到滿足的醫療需求

HD是一種神經退行性遺傳病，通常表現在中年生活中。患有HD的人經歷了嚴重的神經變性，主要是在基底節和皮質，這是大腦中與運動控制和認知功能密切相關的區域。患有HD的人會出現不自主運動，即舞蹈症，以及嚴重的認知和精神問題。基因遺傳是基於單個突變的常染色體顯性基因。因此，從父母中的任何一方遺傳的基因有一個突變副本的個人都會患上這種疾病。一般來説，如果一個人患有這種疾病，他或她的每個孩子都有50%的遺傳風險。因此，每一種診斷都可能影響不止一個人，對家庭造成毀滅性的影響。到目前為止，還沒有FDA批准的疾病修正療法，治療主要是針對症狀的管理和提高生活質量。

根據美國亨廷頓病協會的數據，美國有超過3萬人被臨牀診斷為HD，另有25萬人面臨從父母那裏遺傳HD突變等位基因的風險。由於缺乏有效的治療，只有不到5%的高危個體進行預測性基因測試。然而，因為有一個

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有50%的機率遺傳突變的等位基因，大約 125,000 的人民在……裏面風險池最終將發展為HD。疾病修正療法的開發可能會鼓勵高危患者尋求檢測。

亨廷頓病目前的治療方法

儘管對HD的發病機制進行了廣泛的醫學研究，但在開發疾病修正治療方面進展甚微。治療主要侷限於姑息性措施，隨着疾病的進展而演變。有時，治療某些症狀的藥物會產生副作用，加劇其他症狀，這會使整個治療方案複雜化，需要醫生定期審查藥物並更新治療方案。

為了治療運動障礙，臨牀醫生通常會開出抗舞蹈藥，如Teva‘s Austedo®或Teva’s Austedo®(Deutetrabenazine)，或抗神經藥。四苯那嗪和Austedo®是FDA專門批准的用於減少與HD相關的非自願痙攣和扭動的藥物。然而，四苯那津有嚴重的副作用，包括惡化或引發抑鬱、失眠、嗜睡、噁心和躁動。Austedo®是該藥物的一種代形式，於2017年4月獲得批准，可能會減少副作用。常用的抗神經藥包括氟哌啶醇(Haldol®)和氯氮平，它們可以抑制不必要的運動，但也會加劇不自主收縮和肌肉僵硬。其他用於緩解運動症狀的處方藥包括抗癲癇藥物，如氯硝西潘和抗焦慮藥物，如安定®(安定)，儘管這些藥物會改變意識，並存在依賴和濫用的風險。

對於精神症狀，臨牀醫生根據每個患者的嚴重程度和特定的症狀星座，開出抗抑鬱藥、抗精神病藥物或穩定情緒的藥物。治療HD患者常用的抗抑鬱藥是5-羥色胺再攝取抑制劑，如來克沙普®(愛司匹蘭)、百憂解(氟西汀)或左洛復(舍曲林)。抗精神病藥物也可以用來抑制暴力發作、激動和其他情緒障礙或精神病的症狀。穩定情緒的藥物可以治療雙相情感障礙症狀，包括鋰和抗驚厥藥物，如丙戊酸和拉莫三嗪。這些藥物會導致體重增加、震顫或胃腸道症狀。作為藥物的補充，心理治療可以幫助HD患者應對和管理行為問題，同時還可以促進與家人的溝通。

我們治療亨廷頓氏病的方法

我們正在研究用於治療早期HD的Pepinemab。我們認為SEMA4D通過多種機制影響HD的病理，使SEMA4D成為該病治療開發的一個有前景的靶點。我們的主要目標是開發一種治療方法，可以預防或延緩早期顯性患者的疾病進展，或減少其症狀。

Pepinemab在神經退行性變適應症中的臨牀研究進展

早期研究和臨牀前數據

我們已經進行了臨牀前研究，評估了Pepinemab抗體作為多種神經系統適應症的治療劑的作用。我們在HD轉基因小鼠模型中檢測了Pepinemab，發現每週服用Pepinemab可以防止受HD影響的區域的大腦退化。接受Pepinemab治療的小鼠在一系列行為和認知測試中也表現出改善，但運動測試沒有改善。我們還檢查了多發性硬化症小鼠模型中Pepinemab誘導的變化，觀察到神經炎性過程的顯著減少和髓鞘降解的減少。這些臨牀前結果是推進多種神經學適應症臨牀試驗所必需的重要概念驗證步驟。

HD是基於單個突變的基因，已經通過轉基因動物表達了這種基因，並發現這種動物複製了許多類似於人類疾病的症狀。我們和我們的學術合作者在酵母人工染色體(YAC)轉基因小鼠模型中評估了Pepinemab抗體作為一種潛在的治療方法，該模型表達全長突變的人類Huntingtin基因(YAC128)，並再現HD的許多特徵症狀和症狀。從六週大開始，YAC128和正常野生型(或WT)對照組小鼠每週接受Pepinemab或同型對照抗體治療，持續47周。在小鼠12個月大之前，進行了行為評估和組織分析，以確定使用Pepinemab抗體治療的任何好處。如下圖12所示，結果顯示轉基因動物的大腦皮質和白質體積的損失顯著減少。腦體積的喪失是這些動物特有的神經病理，在HD和進行性多發性硬化症患者中也可以觀察到。

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圖12.Pepinemab治療顯著抑制YAC128小鼠大腦皮質和穹隆體變性

對轉基因(YAC128)和對照(WT)小鼠進行了皮質(灰質)體積和胼胝體(白質)體積的測定，這兩組小鼠從出生後6周開始接受對照或Pepinemab抗體處理，直到12個月時處死。開放條為正常小鼠，關閉條為YAC128突變小鼠。

這些小鼠在户外活動測試中接受了評估，該測試衡量了它們是否存在焦慮樣行為，這反映在它們傾向於避免籠子中央的空地。對照YAC128轉基因小鼠進入中心的數量顯著減少，在中心停留的時間也更短。接受Pepinemab治療的YAC128小鼠在中心進入方面與WT對照組小鼠沒有顯著差異，這表明Pepinemab可以減少焦慮樣行為。這項研究以在籠子中心度過的總時間作為行為衡量標準，發現了類似的結果。

在另一項認知測試中，研究人員發現，在一種新的物體定位測試中，Pepinemab抗體治療改善了HD模型YAC128小鼠的空間記憶。老鼠天生好奇，如果把一個物體放在籠子裏，它們會通過鼻子探頭或“嗅探”來調查。如圖13中的試驗1所示，如果將兩個不同形狀的對象放置在籠子的一端，則他們對兩者進行同等的調查，因為兩個對象都是新的。如圖13中的試驗2所示，如果鼠標被移走並且其中一個物體被重新定位到籠子的另一端，那麼當再次引入相同的鼠標時，它將優先調查現在新位置的物體。這如圖13的WT控制組所示，其中試驗1的白條和試驗2的灰色條表示調查兩個不同對象的比率。然而，如YAC128控制組所示，如果對YAC128小鼠執行相同的試驗序列，則試驗1和試驗2中調查兩個不同對象的比率是不可區分的。這表明這些小鼠不記得哪個位置是舊的，哪個位置是新的。相反，如YAC128抗SEMA4D組所示，如果YAC128小鼠接受了Pepinemab治療，則這些小鼠表現出與WT對照組小鼠沒有區別的記憶試驗表現。數據表明，Pepinemab可能會改善一些神經系統疾病(如HD和AD)中的工作空間記憶缺陷。

圖13.Pepinemab可改善YAC128小鼠模型的空間記憶

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對照組WT小鼠優先探索新位置的物體，而未治療的YAC128小鼠則不會。用Pepinemab抗體處理YAC128後，保留了這種WT行為。

SEMA4D上調信號傳遞神經元應激並觸發星形膠質細胞炎性轉化

雖然HD的臨牀表現清楚地表明神經元功能障礙，但神經膠質細胞和神經元之間的密切相互作用和相互依賴可能通過啟動和/或放大神經元功能障礙而導致神經元病理的神經膠質起源。我們發現，在HD轉基因小鼠的潛在疾病進展過程中，SEMA4D在神經元中上調(即更高表達)(圖14)。重組SEMA4D與純化的GFAP+星形膠質細胞在體外結合後，會引發F-肌動蛋白的顯著解聚(圖15)，從而限制星形膠質細胞延長其正常細胞功能所依賴的細胞質投射的能力。這些結果表明，在SEMA4D存在的情況下，星形膠質細胞執行正常功能的能力將會下降，例如與腦毛細血管相互作用以促進葡萄糖運輸，以及與細胞質延伸的突觸搖籃的能力，這些突觸表達穀氨酸受體，負責回收80%的遊離穀氨酸。我們在HD患者屍檢標本中觀察到類似的SEMA4D在疾病進展期神經元中的上調(圖16)。我們認為，在這些情況下，(I)SEMA4D作為神經元損傷部位的應激信號上調，(Ii)這觸發了靠近神經元的神經叢-B1陽性星形膠質細胞的炎症激活，(Iii)星形膠質細胞放棄了其在葡萄糖運輸和穀氨酸循環中的正常作用，更重要的是，轉向了炎性細胞因子的分泌。因此，阻斷SEMA4D信號可以防止或減少疾病相關的炎症轉化和神經炎性疾病進展過程中正常星形膠質細胞功能的喪失。在HD的情況下, 神經元應激可能是突變的亨廷頓蛋白聚集體聚集的結果。我們認為，其他進展緩慢的神經炎性和神經退行性疾病，如阿爾茨海默氏症，神經元應激可能源於不同的生理原因，但導致相似的炎症反應。

圖14.HD小鼠Neun+神經元中SEMA4D的表達逐漸上調

上圖顯示了Q175敲入鼠模型HD和年齡匹配的WT仔鼠對照的脾後皮質區域的Neun/Sema染色。對每個時間點三隻老鼠的分析顯示了具有代表性的圖像。這個數字中的M代表年齡的月份。

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圖15.SEMA4D抑制細胞遷移和進程擴展

圖16.在患者潛在的HD進展過程中，SEMA4D在神經元中上調

已完成安全的第一階段臨牀試驗

在MS患者的第1階段劑量遞增臨牀試驗中，初步評估了Pepinemab的安全性和耐受性。2014年11月，我們完成了一項多中心、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量的靜脈注射胡椒單抗在50名成年患者中的安全性和耐受性臨牀試驗。在這一階段臨牀試驗中，胡椒單抗耐受性良好。在劑量從1毫克/公斤到20毫克/公斤的五個隊列中沒有發現劑量限制性毒性。只有一起嚴重不良事件已被報告，並被認為與研究治療無關。這項臨牀試驗還提供了定量數據，使我們能夠估計患者體內抗肽單抗的半衰期約為20天。我們相信，延長的半衰期將使我們能夠每月治療一次受試者。我們選擇HD作為Pepinemab的初始適應症，是因為該適應症的需求尚未得到滿足，以及充分描述的自然病史，以及基於突變存在的近100%的診斷準確率。來自1期MS安全性臨牀試驗的數據有助於安全性數據庫的建立，從而能夠啟動HD的2期臨牀試驗。

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訊號第二階段臨牀試驗高清模式

這項信號研究旨在評估Pepinemab在早期和先兆HD患者中的安全性和有效性。Signal是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，評估靜脈注射Pepinemab的安全性、耐受性、藥代動力學和有效性。我們於2015年7月啟動了臨牀試驗。我們聘請了專門從事HD的合同研究機構HSG協助選址和試驗管理。這項試驗在兩個隊列中進行了適應性設計。最初的A組患者按1：1的比例每月服用胡椒單抗或安慰劑治療6個月。在六個月結束時，安慰劑組轉而使用Pepinemab，以便所有受試者都接受藥物治療，直到12個月。對36名隨機患者的A隊列數據的中期分析於2017年4月完成。來自該隊列的數據顯示，治療耐受性良好，根據常規FDG-PET成像檢測，在HD疾病進展期間，Pepinemab誘導了大腦中葡萄糖代謝的急劇增加。在此數據的基礎上，修改了隊列B研究的設計，並於2018年12月完成了隊列B的招募。隊列B將265名受試者分成兩組：第一組(B1)179名患者已被診斷為早期顯性疾病，第二組(B2)86名患者為晚期先兆。所有受試者以1：1的隨機比例接受為期18個月的雙盲、無交叉的每月注射。在與FDA討論後，這項臨牀試驗的核心終點被預先指定為包括為HD開發的兩個認知評估家族, 和治療醫生治療18個月後的臨牀總體變化印象(CGIC)。全高清認知評估組合的綜合指數(HD-CAB)是一個探索性終點。其他終點包括通過核磁共振成像來檢測大腦萎縮，以及在一組患者中進行FDG-PET成像以檢測大腦代謝活動的變化，眾所周知，大腦代謝活動在疾病正常發展過程中會下降。使用了兩個PET配體：FDG-PET，預計將反映對星形膠質細胞激活的影響，以及TSPO-PET(PBR28)，預計也將反映對小膠質細胞激活的影響。這些措施可以為Pepinemab的關鍵作用機制提供靶向參與的確認。FDA的神經學產品部門已經批准了治療亨廷頓病的Pepinemab(VX15/2503)的孤兒藥物和快速通道名稱。

Signal研究的背線數據於2020年9月發佈，隨後在2020年10月30日、2021年4月30日和2021年9月10日的醫學會議上發佈了更詳細的報告。與任何精心設計的第2階段研究一樣，SIGNAL研究的主要目標是確定可以從所選治療中受益的患者羣體，並確定可用於評估該人羣中治療受益的終點。雖然該研究沒有達到可能支持加速監管批准的預先指定的聯合主要終點，但我們相信，治療的證據有利於患者，這反映在對總人口的關鍵認知評估中，以及在登記時疾病進展較晚期的患者的CGIC評分中，支持在HD以及其他可能進展緩慢的神經退行性疾病(包括阿爾茨海默病)中繼續開發Pepinemab，這些疾病的特徵是認知能力下降、腦萎縮和代謝活動減少。來自預先指定的和臨時後分析的主要觀察結果包括：

•HD-認知評估組合(HD-CAB)綜合指數(圖17)反映了Pepinemab的顯著治療益處。

•另一個受益的信號是通過分析治療醫生在登記時對疾病進展較晚的患者亞羣的臨牀總體印象的變化(TFC 11)提供的。我們認為，這反映了在疾病進展中很早就發現臨牀變化的難度，因為最初的變化速度很慢，然後隨着時間的推移而加速。

•對早期顯性疾病患者進行的預先指定的探索性容量磁共振成像分析顯示，與治療相關的腦萎縮減少。此外，FDG-PET成像顯示大腦代謝活動增加(圖18).

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圖17.早期患者(B1組)的HD-認知評估成套綜合評分

Pepinemab(Pepi)治療與安慰劑(PBO)比較

圖17：Pepinemab治療改善了患有早期顯性疾病的HD受試者的HD認知評估組合(HD-CAB)的認知分數。安慰劑治療和Pepinemab治療之間的差異是顯著的，單側p值=0.007。

圖18顯示了FDG-PET信號在整個18個月的治療期間對不同感興趣的大腦區域的變化，包括額葉擴大和皮質複合區域的最高綜合分數。在統計上，Pepinemab和安慰劑之間的顯著差異由小於0.05的星號(*)p值表示。

圖18.FDG-PET：18個月期間與基線的平均變化

Pepinemab治療與安慰劑對照

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圖18顯示不同腦區FDG-PET(標準攝取值比率)在統計學上的顯著變化。

我們的ActivMAb抗體發現平臺

概述

ActivMAb是一種專有的人類抗體發現平臺，基於一種新的方法，可以在痘苗等痘病毒表面表達複雜的靶點，如多通道膜受體或大型和多樣化的全長人類單抗文庫。痘苗病毒是一種哺乳動物病毒，能夠在哺乳動物細胞中合成和選擇完全人類的單抗，在哺乳動物細胞中進行翻譯後修飾，將哺乳動物細胞與細菌或酵母區分開來。我們相信，與使用細菌或酵母表達載體的選擇平臺相比，我們的ActivMAb技術具有以下幾個優勢：

通過利用我們的ActivMAb平臺相對於基於細菌和酵母的替代技術的優勢，我們相信我們可以針對多種疾病適應症中的獨特靶點建立一個重要的治療抗體管道。我們的候選產品VX5是由我們的ActivMAb平臺生成的，是一種針對CXCL13的高親和力人IgG1抗體，CXCL13是一種誘導淋巴組織發育的趨化因子。VX5已經啟動了IND指導的開發，用於治療多發性硬化症和潛在的其他自身免疫性疾病。我們目前與兩家主要的製藥公司和六家生物技術公司進行了積極的合作。

我們的抗體發現方法

我們的ActivMAb平臺使用一種新的方法在痘苗病毒表面表達完全的人源單抗。到目前為止，選擇完全人類抗體的最常見方法是通過免疫球蛋白轉基因小鼠免疫，其缺點是對許多對小鼠和人類共同的靶決定簇(約90%)具有耐受性，或者通過使用在細菌或酵母培養中合成和表達的體外文庫。雖然基於文庫的抗體選擇方法避免了耐受性問題，但所選抗體是在不同於最終制造它們的哺乳動物細胞系的環境中合成的，並且它們在該環境中的特性無法預測。通過在感染哺乳動物細胞的病毒上表達抗體，我們的抗體經歷了此類細胞特有的正常範圍的修飾。我們相信，這些抗體可以更可預測地過渡到在哺乳動物細胞系中生產，這些細胞系通常用於生產商業數量的治療性抗體。

我們的ActivMAb平臺旨在插入重組痘苗病毒中感興趣的互補DNA或cDNA，並能夠高通量篩選表達在病毒表面的具有理想特性的抗體。痘苗病毒是一種包膜病毒，這意味着它的蛋白衣殼受到由脂雙層和非常少量的嵌入病毒蛋白組成的膜的保護。我們改造病毒，使其在包膜表面高效表達全長的免疫球蛋白抗體。實際上，這項技術實現了在哺乳動物細胞中展示噬菌體的等價物。這是為了具有雙重優勢，即允許表達全長功能性抗體，並反映將哺乳動物細胞與細菌和酵母區分開來的蛋白質表達的翻譯後修飾。該平臺可以幫助從頭開始抗體的選擇，抗體親和力的優化，或將非人類抗體轉化為一組完全人類的抗體。

我們相信，通過ActivMAb選擇開發的抗體將得到高效表達，因為發現和最終的臨牀和商業生產都是在類似類型的哺乳動物細胞中進行的。

重要的是，我們的技術還允許在痘苗病毒包膜上表達多通道膜蛋白，在這種情況下，很少有其他蛋白質表達，但支持這種複雜蛋白質的自然構型。這使得有可能針對這類重要的藥物靶標有效地選擇抗體，而不會出現在它們的正常設置中發生的許多假陽性的複雜情況，該細胞膜包含許多不相關的蛋白質。

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自身免疫性疾病的VX5

VX5是我們的第一個候選產品，由我們的ActivMAb平臺生成。VX5是一種人類對CXCL13的抗體，CXCL13是一種調節免疫組織形成的分子，它已經啟動了IND指導的開發，以潛在地治療自身免疫性疾病。

在正常的免疫反應中，CXCL13及其受體CXCR5在B細胞和濾泡輔助T細胞上的相互作用將這些細胞導向淋巴結和脾中的初級濾泡，並誘導生發中心的形成和淋巴器官的形成。在慢性炎症環境中，異位淋巴濾泡在病變組織內形成。CXCL13在這些三級淋巴器官中的過度表達，伴隨着免疫細胞之間調節相互作用的放鬆，使自身反應性B細胞得以存活，併產生高親和力抗體，從而促進自身免疫性疾病的發展，如類風濕性關節炎和MS。

在臨牀前研究中，抗CXCL13抗體，如VX5，已被證明可以阻止CXCL13與其CXCR5受體相互作用，從而幹擾B細胞和T輔助細胞向炎症組織的遷移，最終減少炎症和自身免疫反應。在類風濕性關節炎和MS的小鼠模型中，治療性給予抗CXCL13已被證明可以防止疾病的進展。

與第三方的Discovery協作

主協議的一般條款

自2014年以來，我們一直將ActivMAb平臺作為一種發現工具提供給第三方。我們與每個客户簽訂了單獨的主協議，通常為抗體選擇提供一個或多個目標分子。客户提供足夠數量的抗原或在每個項目中使用的cDNA序列，我們使用我們的ActivMAb平臺來選擇基本上符合主協議中規定的適用項目要求的針對該抗原的人源單抗。根據每項協議，我們可以獲得技術訪問費和研究付款，並有資格獲得成功費用。

在交付選定的抗體後，客户將被授予非獨家的、全球範圍內的、免版税的、有限用途的許可證，可以將選定的抗體用於研究和測試目的。此外，每個客户通常有獨家選擇權，可以獲得獨家產品許可證，以開發和商業化每一種選定的抗體。如果客户就某一特定抗體簽訂了產品許可證，在專利目標的情況下或在支付某些費用的情況下，它可能在一段時間內禁止我們從事或執行任何活動、服務或計劃，以識別或開發針對該抗原的任何抗體，而該抗體是產品許可證的標的。

根據這些協議，我們將擁有(I)在發現計劃的過程中或作為發現計劃下進行的活動的直接結果而發現、開發、製造、構思或產生的所有發明和技術，這些發明和技術涉及免疫球蛋白基因庫的構建或從該庫中選擇克隆抗體的過程，以及(Ii)在發現計劃下產生的任何和所有抗體。

除了預付技術訪問費外，我們通常有資格獲得主協議下每個發現計劃的額外研究支持和績效付款。此外，如果客户行使其獲得開發和商業化選定抗體的獨家產品許可證的選擇權，我們將有資格從客户未來商業化產品的淨銷售中獲得里程碑式的付款和較低的個位數版税。

多通道膜蛋白的研究進展

我們的ActivMAb平臺的一個新應用是能夠有效地選擇針對多通道膜蛋白的抗體。多通道膜蛋白是真核生物中最大、種類最多的膜受體，是一類重要的藥物靶標。許多小分子藥物以多通道膜蛋白為靶點，但由於天然細胞膜是一個含有許多不同蛋白質的複雜環境，如果不變性就無法將特定的多通道蛋白從膜上純化出來，因此很難選擇針對這些靶點的抗體。我們發明了融合蛋白技術，使G蛋白偶聯受體(GPCRs)等多通道膜蛋白和離子通道能夠直接進入病毒膜。這種方法快速，不需要任何洗滌劑或復性，可以應用於多種不同類型的細胞，以最大限度地表達蛋白質。表達特異性抗原的病毒可以很容易地提純並用於抗體選擇。

2017年11月，我們與Surface Oncology達成協議，選擇針對兩種目標抗原的抗體，其中包括一種未披露的人類多通道膜蛋白。我們在2019年第二季度交付了選定的抗體，

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表面腫瘤學運用了它選項以執行以下操作獨家許可tWo抗體靶向我們的一種抗原用於研究目的，併購買了針對另一種抗原的抗體的獨家產品許可證在……裏面年第三季度 2019. In 2019,我們用TWIST成功完成了抗體發現活動生物科學公司，或Twist, 在此基礎上我們運送了抗原顆粒扭曲，扭曲與配合使用它的抗體庫，以及與Heptares的蛋白質工程項目治療學，LTD. 我們給卡特倫特注射了抗體Pharma Solutions或Catalent，作為我們正在進行的a實體d地毯c變戲法，或ADC,協作如下所述. 最近，我們已經進入了二協作：i第四大製藥公司實際的和三更多的生物技術合作。我們相信，這項技術解決了一個重要的未得到滿足的需求，併為管道擴展和合作提供了多種機會。

Catalent Pharma解決方案

2017年10月，我們與Catalent達成協議，選擇一種適合構建採用Catalent專有技術的ADC的抗癌膜靶抗體。根據協議，我們將向Catalent發放經Vaccinex優化的抗體候選許可證，用於構建ADC、在動物腫瘤模型中測試療效，以及用於評估齧齒動物和食蟹猴的耐受性。ADC將由我們和Catalent共同擁有。根據協議，我們同意真誠地討論一種商業關係，以推廣和推銷香港藝術發展局。

我們相信，其他生物技術或製藥公司可能會對有效地選擇和表達針對新靶標抗原的藥物開發所需的特定抗體感興趣。隨着與ActivMAb平臺的合作取得進展，我們將尋求增加我們的經濟回報，並探索進入發現和共同開發安排的機會。

製造業

我們目前並不擁有或運營製造設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方合同製造組織或CMO來生產我們用於臨牀試驗的候選產品。Catalent負責臨牀試驗中使用的Pepinemab的製造，我們將其他第三方CMO用於製造過程的其他方面。我們可能會選擇其他CMO來生產臨牀用品，用於後期試驗和商業化。

商業化

我們還沒有建立銷售、營銷或產品分銷業務。我們通常希望為我們的候選產品保留一些在美國的商業權利，我們可能會獲得營銷批准。如果Pepinemab被批准用於治療HD，我們目前的計劃是啟動用於自己治療HD的Pepinemab的商業化，部分原因是我們已經與HD臨牀社區建立了聯繫，這是在美國和加拿大的30個主要HD治療中心進行SIGNAL試驗的結果。然而，我們還希望利用與一個或多個第三方的各種類型的合作、分銷和其他營銷安排，在獲得批准後，將Pepinemab用於其他適應症和我們在美國以外市場開發並獲得批准的任何其他產品。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術不斷進步，競爭激烈。雖然我們相信我們的候選產品、技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。我們相信，我們是唯一一家將SEMA4D作為治療神經退行性疾病、癌症或自身免疫性疾病的潛在療法的公司。

就我們在開發Pepinemab方面的成功而言，我們相信我們將與使用不同作用機制的產品競爭，特別是在HD方面，因為到目前為止，還沒有針對HD的市場預防性治療方法。我們用抗體阻斷星形膠質細胞的炎症激活來靶向大腦神經炎症的策略不同於專門針對Huntington突變的遺傳策略，例如羅氏和浪潮生命科學等公司正在開發的基於反義寡核苷酸的基因療法，以及UnQure和Voyager Treeutics等公司正在開發的腺相關病毒基因療法。我們認為，與這些其他方法相比，Pepinemab對其他神經退行性疾病，如AD，具有潛在的更廣泛的適用性。鑑於到目前為止，Pepinemab在臨牀試驗中耐受性良好，並且沒有證據表明作為單一藥物的毒性，也可能有機會與基於不同作用機制的藥物聯合治療。

在癌症方面，以CTLA-4蛋白為靶點的伊爾沃伊是第一個獲得FDA批准的免疫調節單抗。FDA還批准Keytruda和Opdivo用於黑色素瘤和NSCLC的免疫治療，以及其他選定的

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癌症指徵。其他針對PD-1或PDL-1的抗體，包括Tecentriq，Bavencio和Imfinzi，也在臨牀開發中，並已獲得FDA批准用於一些癌症適應症。這些單抗最初可能已經針對特定的選定適應症進行了測試，但它們對整個免疫系統的廣泛影響使它們可能與廣泛的實體腫瘤相關。我們認為，Pepinemab的不同作用機制為尋求與一種或多種競爭技術的聯合治療提供了機會。鑑於免疫療法的已知毒性，我們相信到目前為止來自三項臨牀研究的證據表明，Pepinemab作為單一藥物耐受性良好，使其成為潛在的有吸引力的聯合治療候選藥物。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都可能與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。影響我們與其他療法有效競爭的能力的關鍵產品功能包括我們產品的有效性、安全性和便利性。同樣，我們的ActivMAb抗體發現平臺技術也將在有效性、便利性和成本等因素的基礎上與市場上或未來的發現平臺或替代技術競爭。仿製藥競爭的程度以及政府和其他第三方付款人提供的補償也將顯著影響我們產品的定價和競爭力。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。他們還可能獲得專利保護或其他知識產權，限制我們開發或商業化我們的候選產品或平臺技術的能力。

與我們相比，我們可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

知識產權

概述

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護我們的技術，包括為我們的平臺技術、候選產品、新的生物發現和其他對我們的業務重要的發明在美國和其他某些國家/地區獲得和維護專利保護。我們為我們的平臺技術和我們的候選產品尋求廣泛的專利保護。我們最初對物質的組合物、使用方法(包括各種治療適應症)和製造方法尋求專利保護。在整個創新過程中，我們尋求尋找獲得專利保護的其他方法，這可能會增強我們的商業成功，包括為更多的使用方法獲得專利保護，例如為我們的產品候選產品提供更多的醫學適應症，以及完善和改進我們的平臺技術。我們還依賴與我們的發現平臺技術和候選產品相關的商業祕密，並尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功還可能取決於我們是否有能力獲得對我們的業務可能必要或有用的第三方持有的知識產權的權利。我們通常通過獨家或非獨家許可獲得第三方知識產權的權利。如果我們不能獲得第三方持有的對我們的業務必要或有用的知識產權，我們的業務可能會受到損害，可能會受到實質性的損害。

然而，像我們這樣的生物技術公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在發佈後可以重新解釋。因此，我們可能無法為我們的任何候選產品或平臺技術獲得或保持足夠的專利保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。在這種情況下，它將對我們的業務和財務狀況產生實質性和不利的影響。有關與我們的知識產權有關的風險的更全面討論，請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”。

我們的平臺技術和我們的三個最先進的候選產品的專利組合摘要如下：

SEMA4D抗體平臺和Pepinemab我們的SEMA4D抗體平臺和Pepinemab的知識產權組合包括幾項已頒發的美國和外國專利，以及正在申請的美國和外國專利申請，其中包括用於Pepinemab的物質的組合物、使用方法和製造方法。我們完全擁有與SEMA4D抗體平臺和Pepinemab相關的幾個專利家族和專利申請的權利，這些專利和專利申請將到期或預計

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將在2030年至2038年之間到期。史密斯II專利家族公開並要求保護一組抗體和編碼包括多肽單抗抗體的多核苷酸，以及製造和使用抗體的方法。這個家庭預計將於2030年5月到期。Smith II系列包括美國(四項專利)、澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸(在俄羅斯、亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、吉爾吉斯斯坦、哈薩克斯坦、摩爾多瓦、塔吉克斯坦和土庫曼斯坦驗證)、歐洲(在奧地利、比利時、捷克共和國、德國、丹麥、芬蘭、西班牙、法國、愛爾蘭、英國、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、瑞典和瑞士驗證)、以色列、日本(兩項專利)、韓國、墨西哥(兩項專利)、新西蘭(兩項專利)、新加坡和南非的授權專利。越南和在巴西，中國，歐洲，印度，韓國，和泰國、。

我們還全資擁有另外十個與Pepinemab相關的專利家族。這些是針對：(I)改變血腦屏障通透性和治療神經炎性疾病的方法(預計2032年10月到期；在澳大利亞、歐亞大陸(在俄羅斯驗證)、日本、韓國、墨西哥、歐洲(在奧地利、比利時、瑞士、德國、丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、葡萄牙和瑞典驗證，並在美國、巴西、加拿大、中國、以色列和泰國等待批准)；(Ii)使用抗SEMA4D抗體和血管內皮生長因子抑制劑的組合治療癌症和抑制血管生成的方法(預計2032年12月到期；美國批准，加拿大待定)；(Iii)由SEMA4D上的多肽單抗表位組成的組合物和相關產品，如編碼表位的核酸，以及多肽表位的生產方法(預計2033年3月到期；澳大利亞、美國、新西蘭和南非批准)；(Iv)促進神經發生和治療中風的方法(預計2033年5月到期；在澳大利亞、巴西、歐亞大陸(在俄羅斯有效)、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡和美國批准，在加拿大、中國、歐洲、韓國、泰國和南非等待批准)；(V)使用SEMA4D拮抗劑和免疫調節劑的組合治療癌症的方法(預計2034年6月到期；在美國(兩項專利)、澳大利亞、巴西、歐洲、以色列、日本、新西蘭和新加坡獲得授權，並在美國、加拿大(兩項申請)、中國、歐亞大陸、歐洲、印度、日本、新西蘭、韓國、墨西哥、南非、新加坡和泰國獲得批准；(Vi)抑制動脈粥樣硬化斑塊生長的方法, 抑制新生血管和治療動脈粥樣硬化(預計2034年10月到期；美國、澳大利亞、歐洲、韓國、新加坡和新西蘭批准，新西蘭、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、以色列、日本(兩項申請)、墨西哥、南非和泰國未決)；(Vii)治療神經退行性疾病的方法，如HD(預計2034年10月到期；已在美國(三項專利)、澳大利亞、歐亞大陸(在亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、吉爾吉斯斯坦、哈薩克斯坦、俄羅斯、塔吉克斯坦和土庫曼斯坦驗證)、歐洲(在奧地利、比利時、瑞士、德國、丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、愛爾蘭、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙和瑞典驗證)、日本、新加坡、南非和新西蘭獲得授權，並在美國、新西蘭、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、以色列、日本、韓國、墨西哥、新加坡和泰國)；(Viii)早期檢測患有、懷疑患有或有發展為神經退行性或神經炎症性疾病的風險的受試者的神經膠質細胞激活的方法，並確定這些受試者是否將從SEMA4D拮抗劑的治療中受益(預計2038年2月到期；美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯聯邦、新加坡和南非待定)；(Ix)使用SEMA4D拮抗劑和表觀遺傳調節劑的組合治療癌症的方法(預計2038年3月到期；美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯聯邦、新加坡和南非正在等待；以及(X)一種全人抗SEMA4D抗體VX18(預計2038年5月到期；在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、韓國等待, 墨西哥、新西蘭、俄羅斯聯邦、新加坡和南非)。

此外，該產品組合還包括三個美國和相應的PCT應用程序，其中一個由Vaccinex全資擁有，一個由Vaccinex和H.Lee Moffitt癌症中心和研究所公司共同擁有，另一個由Vaccinex和默克KGgA共同擁有。每個應用程序都有一個預期的2040年到期日期。由Vaccinex全資擁有的美國和PCT申請包括針對通過給予SEMA4D拮抗劑和抑制TGFbeta的抗體的組合來抑制、延遲或減少癌症受試者的腫瘤生長的方法。Vaccinex-Merck共同擁有的美國和PCT申請包括針對治療、抑制、延遲或減少患有循環髓系衍生抑制細胞(MDSCs)水平低於預定水平的癌症受試者的惡性細胞生長的方法。Vaccinex和Moffitt共同擁有的美國和PCT申請包括針對抗癌聯合療法的權利要求書，該聯合療法包括至少一個由腫瘤驅動器和選自SEMA4D和VEGF拮抗劑的免疫調節分子抑制劑驅動的樹突狀細胞，以及用該聯合療法治療癌症的方法。

該投資組合還包括兩個臨時申請，其中一個由Vaccinex和倫敦帝國理工學院共同擁有，另一個由Vaccinex、悉尼大學和悉尼兒童醫院共同擁有。在2021年根據PCT將每個申請轉換為傳統的美國和/或國際申請後，每個申請的預期到期日為2041年。Vaccinex/帝國理工學院共同擁有的申請包括使用SEMA4D拮抗劑治療周圍神經損傷。Vaccinex/悉尼大學/悉尼兒童醫院共同擁有的申請披露並聲稱使用SEMA4D拮抗劑治療雷特綜合徵。

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除了全資擁有的專利和申請和共同擁有我們的SEMA4D抗體平臺專利組合還包括從日本東京醫科大學獲得獨家許可的專利和應用。

我們獨家授權了日本東京醫科大學針對治療骨質疏鬆症和其他骨相關疾病的組合物和方法的一系列申請。該家庭在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲(在奧地利、比利時、瑞士、德國、丹麥、芬蘭、法國、英國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、挪威、瑞典、西班牙和葡萄牙驗證)、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、韓國和美國獲得批准，並在巴西等待批准。該應用程序系列預計將於2032年5月到期。

ActivMAb抗體發現平臺

我們的ActivMAb平臺由我們全資擁有的專利系列以及由羅切斯特大學獨家授權給我們的系列中授予的美國和外國專利組成。這些專利家族廣泛地涵蓋了ActivMAb平臺的使用過程和方法。

羅切斯特大學許可協議。在2001年我們公司成立的過程中，1998年與羅切斯特大學的許可協議，或羅切斯特協議，被分配給我們。根據羅切斯特協議，羅切斯特大學授予了獨家的、全球範圍內的、可再許可的許可，將用於發現抗體的專利商業化。這些專利與我們的ActivMAb抗體發現平臺相關。根據《羅切斯特協議》，我們有義務向羅徹斯特大學支付銷售《羅切斯特協議》授權給我們的專利所涵蓋產品的較低個位數版税，以及可部分抵扣該版税的年度許可維持費。此外，對於羅切斯特協議授權給我們的專利所涵蓋的第一個產品，我們有義務在(I)提交第一份IND申請，(Ii)批准第一份IND申請，以及(Iii)提交第一份510(K)診斷申請時，以最低金額向羅切斯特大學支付里程碑付款。然而，由於羅切斯特協議與我們的ActivMAb抗體發現平臺有關，雖然我們打算在我們的業務中使用這些專利，但我們不打算直接銷售根據羅切斯特協議向我們授權的專利所涵蓋的產品。羅切斯特大學許可證的有效期一直持續到頒發的任何專利的可執行期結束。羅切斯特協議也可因重大違約而終止，或由我們提前90天書面通知羅切斯特大學而終止。

ActivMAb平臺專利。我們全資擁有三個涵蓋ActivMAb平臺的專利系列。第一家族公開並要求保護當前實施的技術的各方面，這些方面比下面討論的許可內專利家族有所改進。該家族中的未決權利要求包括涉及融合蛋白、重組文庫、宿主細胞和試劑盒的產品權利要求，以及涉及構建文庫的方法和選擇具有所需特異性的抗體的方法的權利要求。這個家庭在美國預計將於2033年3月到期，在所有其他司法管轄區預計將於2033年4月到期。該申請系列已在美國(兩項專利)、澳大利亞、中國、歐洲(在奧地利、比利時、丹麥、芬蘭、法國、德國、愛爾蘭、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、西班牙、瑞典、瑞士和英國驗證)、歐亞大陸(在俄羅斯驗證)、以色列、日本、新加坡和新西蘭獲得授權，並在加拿大和韓國等待批准。第二個家族公開並要求保護在痘苗病毒胞外病毒粒子上以天然構象展示多通過膜蛋白的組合物和方法，以便能夠在我們的ActivMAb平臺中選擇與這些蛋白結合的抗體。該系列的預計到期日為2037年4月，並在美國獲得授權(三項專利)，包括在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非正在處理的申請。第三個家族公開並聲稱有方法增加我們抗體庫中獨立的痘病毒基因組的數量。此申請預計將於2037年7月到期，目前正在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非等待批准。

此外，還有一個由Vaccinex全資擁有的臨時申請，該申請公開並要求保護組合物和方法，用於在痘病毒胞外病毒粒子上以天然構象展示多通道膜蛋白，以便在我們的ActivMAb平臺中選擇與這些蛋白結合的抗體。在2021年根據PCT將臨時申請轉換為傳統的美國和/或國際申請後，該申請的預期到期日為2041年。

從羅切斯特大學獲得許可的專利系列涉及在真核細胞中生產和鑑定免疫球蛋白分子的方法，以及用於選擇抗原特異性重組免疫球蛋白的試劑盒。這個家庭預計在美國的有效期為2025年3月。這一系列的專利在澳大利亞(兩項專利)、加拿大、中國、歐洲(在奧地利、比利時、瑞士、英國和德國驗證)、日本和美國獲得。

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VX5

我們涵蓋VX5的專利組合包括從羅切斯特大學獲得獨家許可的一個系列，該系列包含兩項美國專利和一項加拿大專利，預計加拿大的到期日期為2025年4月，美國的到期日期為2025年10月和2026年11月。該家族包括針對治療多發性硬化症和類風濕性關節炎的方法，以及使用抗CXCL13抗體抑制炎症或減少持續炎症的方法。

該產品組合還包括我們全資擁有的三個與VX5相關的專利系列。第一個是針對VX5組成和相關方法的，預計到期日為2031年9月。該系列在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲(在比利時、瑞士、德國、丹麥、芬蘭、法國、英國、愛爾蘭、荷蘭、挪威和瑞典驗證)、印度、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、韓國和美國(兩項專利)獲得授權，並在美國和巴西等待申請。該申請包括針對抗體、核酸、載體、細胞和多肽的權利要求，以及中和CXCL13的方法，以及治療自身免疫性疾病或炎症性疾病的方法。第二個家族針對B細胞介導的炎症性疾病的治療方法，例如干燥綜合徵，預計有效期為2033年3月。這個家庭在美國、澳大利亞、中國、歐洲(在德國、法國和英國驗證)、日本、韓國和新西蘭獲得批准，並在加拿大等待批准。第三個家族針對提高粘膜IgA水平的方法，預計有效期為2034年1月。它在美國、日本、澳大利亞、歐洲(在德國、法國和英國得到驗證)、日本、新西蘭和韓國獲得批准，並在加拿大和中國等待批准。

專利保護

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交專利申請的國家，假設所有維護費和年金都已支付，專利期至少為自非臨時專利申請提交之日起20年。根據美國專利商標局(USPTO)的延遲，美國的專利期限可能會延長到20年以上。在不同的司法管轄區，涵蓋特定產品的專利專有權在某些情況下可以延長，以説明監管批准的延誤。

例如，在美國，涵蓋FDA批准的產品或使用或製造該產品的方法的專利期限也可能有資格延長，這允許恢復專利期限，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期。專利期延長只能適用於一項專利，並且僅對批准的產品有效，當批准是活性成分的第一次允許商業營銷或使用時，可以使用專利期限延長。專利期限延長的長度與藥物開發和監管審查的時間長短有關，不能從產品批准之日起延長專利期限超過14年。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的補充保護條款，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得FDA批准，我們預計將在適用的情況下申請延長涵蓋這些產品的專利期限。我們計劃在任何司法管轄區為我們已頒發的專利尋求專利期延長；然而，不能保證適用當局，包括美國的USPTO和FDA，會同意我們對是否應批准此類延長以及如果批准，此類延長的期限的評估。

商業祕密保護

我們還依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密，或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。我們與員工的協議還規定，員工在受僱於我們的過程中構思的所有發明或因員工使用我們的機密信息而產生的所有發明都是我們的專有財產。

政府管制與產品審批

美國政府監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法、公共衞生服務法和相關法規，將我們目前的候選產品作為生物製品或生物製品進行監管。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。FDA和州和地方司法管轄區的類似監管機構強制實施大量

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對生物製品的檢測、開發、製造、質量控制、安全、純度、效力、標籤、儲存、分銷、記錄保存和報告、批准、進出口、廣告和促銷以及上市後監督等方面的要求。儘管我們的候選產品受到這些要求的約束，但我們用來開發候選產品的ActivMAb平臺是不受FDA監管。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的法律和法規，以阻止或推遲任何候選產品、產品或製造更改、其他疾病適應症或標籤更改的進一步開發或監管批准。我們無法預測未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。

在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果不遵守適用的法律和法規要求，贊助商可能會受到行政或司法執法行動的影響。這些行動可能包括FDA暫停或終止臨牀試驗、FDA拒絕批准未決的申請或補充申請、撤回批准、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、進口拘留、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。任何此類行政或司法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

雖然這次討論的重點是美國的監管，但我們預計將尋求我們的候選產品在其他國家獲得批准並進行營銷，無論是獨立的還是與合作伙伴合作。一般來説，我們的候選產品將受到其他國家和地區的監管，這些監管在性質和範圍上與美國實施的類似，儘管可能存在重大差異。例如，在歐洲，監管的一些重要方面是通過歐洲藥品管理局集中處理的，但具體國家的監管在許多方面仍然至關重要。

生物製品開發過程

在生物製劑在美國上市或銷售之前，贊助商通常必須進行非臨牀實驗室和動物試驗；提交IND申請，該申請必須在臨牀試驗開始之前生效；進行充分且受控良好的人體臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的生物製劑的安全性、純度和效力；對生產設施(有時是臨牀試驗場地)進行審批前檢查；以及獲得FDA對生物製品許可證申請(BLA)的批准。測試和審批過程需要大量的時間和財力，我們不能確定是否會及時批准我們的產品候選產品。

臨牀前測試。在人類受試者身上測試任何化合物之前，贊助商必須開發大量的臨牀前數據。臨牀前測試通常包括對產品化學和配方的實驗室評估，以及對幾種動物的毒理學和藥理學研究，以評估產品的質量和安全性。某些動物研究必須符合FDA的良好實驗室規範或GLP，以及美國農業部的動物福利法和相關法規。

IND應用程序。在美國開始第一次人體臨牀試驗之前，IND必須提交給FDA，IND必須生效。贊助商必須向FDA提交信息，包括臨牀前測試結果，作為IND的一部分，FDA必須評估是否有足夠的基礎在人體上測試該藥物。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對提交的數據或擬議臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，並將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。在產品開發期間進行的每一項後續臨牀試驗都必須單獨提交給IND。此外，對於每個提議進行臨牀試驗的地點，一個獨立的機構審查委員會或IRB必須在該地點開始任何臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的方案和知情同意書。還必須獲得每個研究對象的知情同意。監管當局、IRB、數據安全監測委員會或試驗贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。

臨牀試驗。為了開發供BLA批准的候選產品，人體臨牀試驗通常分階段進行，這些階段可能會重疊：

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所有臨牀試驗必須按照良好臨牀實踐要求或GCP進行，GCP為進行臨牀試驗、記錄數據和報告臨牀試驗結果建立了標準。GCP旨在確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保研究參與者的權利、安全和福祉得到保護。研究贊助商還被要求向美國國立衞生研究院(NIH)提交適用的臨牀試驗和臨牀試驗結果的某些細節，以便在NIH的臨牀試驗網站www.Clinicaltrials.gov上公開發布。

我們為我們的候選產品計劃的臨牀試驗可能不會如期開始或完成，如果有的話。臨牀試驗可能因各種原因而推遲，包括以下方面的延遲：

早期臨牀試驗的成功並不能確保後期臨牀試驗的成功。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。

BLA過程

提交和審查BLA。為了獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交一份BLA，提供令FDA滿意的數據，證明擬議適應症的研究產品的安全性、純度和效力。每次提交BLA都需要支付大量的使用費，除非適用於豁免或豁免。該申請包括從相關的非臨牀研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的包裝和標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的研究以及許多替代來源，包括調查人員發起的研究和文獻。

FDA在接受申請之前，將首先審查BLA的完整性。根據FDA的程序，該機構自收到BLA之日起有60天的時間，根據該機構關於申請足夠完整以允許進行實質性審查的門檻確定，決定是否接受申請以進行備案。如果它確定申請不符合這一初始標準，FDA可以拒絕提交申請並要求提供額外信息，在這種情況下，申請必須與所要求的信息一起重新提交，申請的審查被推遲。在BLA被接受備案後，FDA審查BLA以確定建議的產品是否安全、純淨和有效，其中包括確定其是否有效用於其預期用途，以及產品是否按照當前的良好製造規範或cGMP生產，以確保和保持產品的身份、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新產品的申請或出現安全性或有效性難題的產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請，如果應該，在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時仔細考慮這些建議，並通常遵循這些建議。

在審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物的好處大於其風險。根據FDA認為生物製劑的安全使用需要什麼，REMS可能包括各種要素，從藥物指南或患者包裝插入到對誰可以開出或分配生物製劑的限制。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA贊助商必須提交建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的BLA，該機構已確定該機構是可接受的。

某些批准申請必須包括對生物製品在相關兒科人羣中的安全性和有效性的評估，通常基於臨牀試驗數據。在某些情況下，FDA可以應贊助商的要求或機構的倡議，放棄或推遲兒科評估的要求。

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FDA的績效目標通常規定在提交後10個月內對BLA採取行動(如上所述)，通常發生在提交後60天內，但在某些情況下，該行動日期可以且經常被延長。例如，FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程往往會大大延長。贊助商可以申請恢復在產品開發和FDA審查BLA期間丟失的部分專利期，如果申請獲得批准是含有活性成分的生物首次被允許進行商業營銷或使用。專利期恢復期限一般為IND生效日期和提交BLA之日之間的時間的一半，加上提交BLA之日和FDA批准該產品之日之間的時間。最長恢復期限為五年，自FDA批准該產品之日起，專利不能延長至超過14年。只有一項專利聲稱每個批准的產品有資格恢復，專利持有人必須在批准後60天內申請恢復。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准專利期限恢復的申請。

對於旨在治療嚴重疾病的研究產品，某些機制可能會加快開發和FDA的批准過程。例如，FDA可以向在治療、診斷或預防嚴重疾病方面提供顯著改善的產品授予優先審查稱號。FDA的另一個計劃是快速通道指定，贊助商可以在開發過程中的任何時候申請，以促進開發和加快對旨在治療嚴重疾病和滿足未滿足的醫療需求的產品的審查。快速通道指定涉及FDA和贊助商之間的早期和頻繁的溝通(例如，關於臨牀試驗設計)，還允許滾動審查，根據滾動審查，贊助商可以在持續的基礎上提交其BLA的部分供FDA審查，而不是等待整個申請完成後才提交BLA，每一次都可能導致更早的BLA提交和批准。突破性治療指定是另一個旨在加快產品開發和審查的計劃，該產品旨在治療嚴重疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在臨牀重要終點上顯示出與現有治療方法相比有實質性改善。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有特徵，以及有機會從FDA獲得早期和密集的指導，以實現有效的藥物開發計劃，並承諾讓該機構的高級人員參與提供這種指導。然而，優先審查、快速通道和突破療法的指定不會改變批准的標準或支持批准所需的證據質量，該機構可以確定研究產品不符合此類指定的標準。更有甚者, 即使機構根據其中一個或多個項目批准了指定，如果機構確定不再符合標準，該機構隨後也可以撤銷指定。第四個項目是加速審批，這是一種用於治療未得到滿足的需求的嚴重疾病的藥物。FDA可根據該藥物對合理可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點的影響，批准加速批准，但須要求贊助商進行上市後驗證性試驗，以驗證臨牀益處。

如果FDA確定BLA不符合批准的監管標準，它將發出完整的回覆信，傳達機構不會批准當前形式的BLA，並通知贊助商在FDA批准申請之前必須進行的更改或贊助商必須提供的額外臨牀、非臨牀或製造數據，但不涉及申請的最終批准。如果發出了完整的回覆信，主辦方可以重新提交BLA，解決信中發現的不足之處，或者撤回申請。即使贊助商重新提交了BLA，也不能保證獲得批准，FDA可能會確定重新提交的BLA仍然不符合批准的監管標準。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非該機構確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果確定應用程序、製造工藝或製造設施不可接受，FDA通常會列出缺陷，並經常要求進行額外的測試或提供信息。這可能會大大推遲對申請的進一步審查。如果FDA發現臨牀站點沒有按照GCP進行臨牀試驗，FDA可能會決定將臨牀站點產生的數據排除在BLA提供的分析之外。此外，儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合批准的監管標準。

生物檢測和批准過程需要大量的時間、精力和財力，這一過程可能需要幾年時間才能完成。FDA可能不會及時批准，或者根本不會批准。我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售我們的產品。

即使候選產品獲得了監管部門的批准，批准也可能僅限於特定的疾病狀態、患者人數和劑量，或者可能包含以警告、預防或禁忌症的形式或以REMS、銷售限制或上市後研究要求的形式對使用進行重大限制。此外，即使在獲得監管批准後，後來發現以前未知的產品問題可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。此外，我們無法預測未來政府行動可能會產生哪些不利的法規。

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上市後的承諾。FDA可能會要求，或者公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗。這些所謂的4期臨牀試驗可能是繼續批准藥物的一個條件。除其他事項外，第4階段臨牀試驗的結果可用於確認獲得加速批准的候選產品的有效性，或提供重要的安全信息。此外，FDA有明確的法定權力要求贊助商進行上市後研究，以具體解決該機構確定的安全問題。

孤兒藥品排他性。《孤兒藥物法》為開發治療罕見疾病或疾病的藥物和生物製品提供了激勵措施。在美國，罕見疾病或疾病通常是影響不到20萬人的疾病或疾病。如果贊助商提交了一份指定申請，其中包含的信息表明，一種藥物或生物藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以批准該產品用於該用途的孤兒藥物指定。指定孤兒藥物的好處包括研發税收抵免和免除申請使用費。被批准為孤兒指定適應症的藥物或生物通常被授予七年的孤兒藥物排他性。在此期間，FDA一般不得批准同一產品(對於生物製品，即具有相同主要分子結構特徵的產品)用於相同用途的任何其他申請，儘管也有例外，尤其是當後者被證明在臨牀上優於具有排他性的產品時。

審批後要求

如果獲得批准，由我們或代表我們製造或分銷的任何候選產品將受到FDA的持續監管，包括記錄保存、不良體驗報告、提交年度報告和報告生物製品偏差的要求。此外，批准後對許可生物的修改，如適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，可能需要贊助商開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這些數據將在新的或補充的BLA中提交，這將需要FDA在進行修改之前進行審查和批准。

良好的製造規範。製造商必須向FDA和某些州機構註冊其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期檢查，以確保符合cGMP，這些檢查涉及人員、建築物和設施、設備、成分和藥品容器和封口的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分銷、實驗室控制、質量控制程序和質量保證程序以及記錄和報告。我們不能確定我們或我們現在或未來的第三方製造商和供應商是否能夠遵守所有cGMP和其他適用的法規要求。如果我們或我們現在或未來的供應商不能遵守這些要求，FDA可能會停止我們的臨牀試驗，拒絕批准BLA或其他申請，迫使我們從分銷中召回藥物，關閉製造業務或撤回對BLA的批准。不遵守cGMP或其他適用的FDA要求也可能導致其他制裁，包括髮出警告信、罰款、民事和刑事處罰、扣押、經營限制和禁令行動。

廣告和促銷。FDA和其他聯邦和州機構對生物製品的標籤、營銷、廣告和促銷進行監管。一種生物在獲得批准之前不能進行商業推廣。在批准後，推廣生物必須與FDA批准的標籤一致。儘管醫生可以根據他們的專業判斷將FDA批准的產品用於任何用途，但公司不得將其批准的產品用於未經FDA批准的用途。然而，在某些情況下，公司可以就未經批准的使用進行非促銷、平衡的溝通。公司在廣告或促銷中提出的有關產品批准用途的任何聲明都必須得到充分的證實，有效性聲明必須與安全信息適當地平衡。不遵守這些和其他要求可能會導致無標題或警告信、更正廣告要求、禁令、可能的民事和刑事處罰、刑事起訴，以及與政府機構達成協議，實質性限制公司促銷或分銷其產品的方式。FDA以外的政府監管機構，包括司法部和衞生與公眾服務部監察長辦公室，以及州當局，都對藥品和生物製品的推廣和營銷進行了審查。

2009年生物製品價格競爭與創新法

2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)修訂了《公共衞生服務法》，為生物相似產品建立了新的許可框架。BPCIA制定了確定產品與已獲許可的生物製品或參考產品生物相似的標準，並建立了提交、審查和批准生物相似產品的縮寫BLA的程序。在某些情況下，BPCIA規定了保護參考產品免受生物相似競爭的排他性期限。如果適用，排他性阻止FDA接受生物相似產品的審查申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，以及直到參考產品獲得批准後12年才批准生物相似產品。此外，BPCIA建立了程序，通過這些程序，生物相似申請人向參考產品贊助商提供關於其申請和產品的信息，並通過這些程序共享關於潛在相關專利的信息。

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關於專利的訴訟可以在批准之前進行。BPCIA還為FDA確定的可與參考產品互換的第一個生物相似產品提供了一段排他期。

此外，BPCIA引用了聯邦食品、藥物和化粧品法案第505A條的許多條款，如果贊助商對FDA的書面請求做出公平迴應的生物的兒科研究，12年的專營期將被視為12 1⁄2年，4年將被視為4 1⁄2年。

FDA仍在通過各種手段確定BPCIA的輪廓，包括髮布法規、指導文件和該機構在審議和批准特定生物相似申請過程中做出的決定。FDA對BPCIA的解釋，以及法院在有關BPCIA條款的訴訟中的裁決，可能會對該法規對參考產品和生物相似贊助商的影響產生重大影響。例如，最高法院認為，儘管法規中規定生物相似申請人“應”向參考產品贊助商提供某些信息，但信息交換不是強制性的。

承保和報銷

在國內和國外市場，我們可能獲得監管批准的任何候選產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供保險和報銷。此類第三方付款人包括政府醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和管理式醫療組織以及其他實體。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。假設承保範圍被授予，為承保產品支付的報銷率可能不足以使我們在盈利的基礎上進行銷售。即使獲得了有利的覆蓋狀況和足夠的報銷費率，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。如果政府醫療保健計劃和其他第三方付款人未能提供保險和足夠的補償，使我們能夠在具有競爭力和盈利的基礎上銷售此類產品，我們可能獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。例如，在這種情況下，醫生可能會限制他們開出多少或在什麼情況下開出或管理這些產品，而患者可能會拒絕購買此類產品。反過來，這可能會影響我們將產品成功商業化的能力，並影響我們的盈利能力、運營結果、財務狀況和未來的成功。

如果我們成功地將我們的任何產品商業化，我們可能會參加醫療補助藥品返點計劃。需要聯邦基金的參與，才能獲得聯邦資金，用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分(如果適用)下覆蓋的門診藥物。根據醫療補助藥物回扣計劃，我們將被要求向每個州的醫療補助計劃支付退款，這些藥物分發給聯邦醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付，作為向各州提供聯邦資金用於醫療補助和聯邦醫療保險計劃B部分藥物的條件。

聯邦法律要求參加醫療補助藥品回扣計劃的任何公司也要參加公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥品。340B藥品定價計劃要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥品的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。

此外，為了有資格在聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下使用聯邦資金支付其產品，並由某些聯邦機構和受贈人購買，製造商還必須參加美國退伍軍人事務部或VA、聯邦供應時間表或FSS定價計劃。根據該計劃，製造商有義務根據FSS合同提供其創新者和單一來源的產品供採購，並向四個聯邦機構收取不高於法定聯邦最高價格的價格，這四個機構是退伍軍人事務部、美國國防部或國防部、公共衞生服務和美國海岸警衞隊。此外，根據國防部為執行2008財年國防授權法案第703條而發佈的規定，製造商必須就其創新者和單一來源產品的使用提供回扣，這些產品由TRICARE網絡零售藥店分發給TRICARE受益人。340B、FSS和TRICARE計劃下的要求可能會減少我們可能從未來商業化的任何產品中產生的收入，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的市場將在很大程度上取決於這些產品在第三方支付者處方或第三方支付者提供保險和報銷的藥物清單上的列出程度。被納入這類處方的行業競爭往往會給製藥公司帶來下行定價壓力。此外，當有價格較低的仿製藥或其他替代藥物可用時，第三方付款人可能會拒絕在其處方中包括特定的品牌藥物，或以其他方式限制患者獲得品牌藥物。此外，由於每個第三方付款人單獨批准承保和報銷水平，因此獲得承保和足夠的

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報銷是一個既耗時又昂貴的過程。我們可能被要求單獨向每個第三方付款人提供使用任何產品的科學和臨牀支持，但不保證會獲得批准，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的成本效益。我們不能確定我們的候選產品是否會被第三方付款人視為具有成本效益。這一過程可能會推遲市場對我們可能獲得批准的任何候選產品的接受，並可能對我們未來的收入和經營業績產生負面影響。

聯邦和州欺詐和濫用以及數據隱私和安全法律法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州的欺詐和濫用法律也限制製藥行業的商業行為，我們獲得上市批准的任何產品的營銷、銷售和分銷都將受到一個或多個聯邦或州醫療保健欺詐和濫用法律法規的審查和執行。這些法律包括以下欺詐和濫用法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘使或回報個人推薦個人購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。雖然有一些法定豁免和監管避風港保護一些常見的活動免受起訴，但豁免和避風港的範圍很窄。涉及報酬的做法如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。此外，該行業中的許多常見做法都沒有安全的避風港，包括患者和產品支持計劃、教育和研究撥款以及慈善捐款。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。反回扣法規下的責任可在不證明對該法規的實際瞭解或違反該法規的具體意圖的情況下確定。此外，政府可以主張，根據民事虛假索賠法的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦民事虛假索賠法案規定，除其他事項外，故意提交或導致提交支付政府資金的虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對虛假或欺詐性索賠具有重要意義，或明知而不正當地逃避或減少向政府支付或轉移資金的義務。根據《虛假索賠法》提起的訴訟可以由聯邦政府提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟，個人可以參與任何判決或和解。許多製藥和其他醫療保健公司已被調查，並已根據《民事虛假索賠法》與聯邦政府就各種被指控的不當營銷活動達成重大財務和解，包括據稱向客户免費提供產品，期望客户為該產品向聯邦計劃開具賬單，或由於公司營銷產品用於未經批准的用途而導致提交虛假索賠，從而無法報銷。最近，聯邦執法機構正在並一直在調查某些製藥公司的產品和患者援助計劃，包括製造商報銷支持服務、與專業藥店的關係以及對獨立慈善基金會的贈款。虛假索賠法案的責任在醫療保健行業可能意義重大，因為該法規規定了三倍的損害賠償和數萬美元的強制性罰款。導致違反虛假索賠法案的行為也可能牽涉到其他各種聯邦刑事虛假索賠和虛假陳述法規。

此外，1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》及其實施條例(HIPAA)制定了聯邦刑法，禁止故意和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，並明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

類似的州法律和法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於銷售或營銷安排和涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者付款；州法律，限制製造商為某些處方藥向患者提供共同支付支持的能力；要求藥品製造商報告與臨牀試驗有關的信息，或與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息；要求銷售代表身份或許可的州法律和地方法令。外國政府經常有類似的規定，在我們營銷和銷售產品的國家，我們也將受到這些規定的約束。

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聯邦醫生支付陽光法案，作為開放支付計劃實施，該計劃要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向Medicare和Medicaid Services中心報告與直接或間接支付以及向醫生和由醫生持有的某些所有權和投資權益他們的直系親屬。從2022年開始，適用的製造商還將被要求報告向醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊助產士支付和轉移價值的信息。

此外，除了上述欺詐和濫用法律外，我們的業務活動可能會受到數據保護法律法規的約束。在美國，我們可能要遵守許多管理數據隱私和健康信息安全，以及健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的聯邦和州法律和法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法、州遺傳隱私法、聯邦和州消費者保護和隱私法(例如，聯邦貿易委員會法第5條)，以及加州消費者隱私法，或CCPA。遵守這些法律是困難的，不斷髮展，而且很耗時。這些法律可能在很大程度上不同，從而使合規工作複雜化。許多州法律允許州總檢察長提起訴訟，並作為執行機制向消費者提供私人訴訟權利。對某些類型的健康信息也有更高的敏感性，例如敏感的狀況信息或未成年人的健康信息，這些信息可能受到額外的保護。不遵守數據保護法律和法規可能導致政府執法行動，併為我們造成責任(可能包括民事和/或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師一直並可能繼續活躍在這一領域。我們也可能從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(例如，開出我們產品的醫療保健提供者)那裏獲取健康信息。雖然我們沒有直接受到HIPAA的約束，但可能與提供某些員工福利有關, 如果我們、我們的附屬公司或我們的代理人故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。HIPAA通常要求醫療保健提供者和其他承保實體在披露患者的受保護健康信息之前獲得患者的書面授權(除非適用授權要求的例外情況)。如果需要授權，而患者未能執行授權，或者授權未能包含所有必需的條款，則我們可能無法訪問患者的信息，並且患者信息和我們的研究工作可能會受到損害或延遲。此外，根據有效的患者授權向我們提供的受保護健康信息的使用受到授權中規定的限制(例如，用於研究和提交給監管機構以獲得產品批准)。此外，HIPAA不會取代可能給予個人更大隱私保護的聯邦、州、國際或其他法律。

由於這些法律的廣泛性，以及可用的法定豁免和監管安全港的狹窄，我們獲得上市批准的任何產品的營銷、銷售和分銷可能會根據其中一個或多個此類法律或法規受到挑戰、調查或法律行動。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會面臨刑事責任和監禁，以及重大的民事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外，以及我們業務的縮減或重組，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何候選產品獲得批准並在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、公司合規計劃的實施以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

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醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，奧巴馬總統簽署了《平價醫療法案》，使之成為法律，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對製藥業產生了重大影響。在《平價醫療法案》中對我們業務至關重要的條款中，包括但不限於我們將任何獲準銷售的候選產品商業化的能力以及我們可能獲得的價格，如下所示：

《平價醫療法》及其某些條款受到司法挑戰，以及廢除或取代它們並改變其實施和相關法律的努力。例如，2017年12月22日頒佈的減税和就業法案，或税法，取消了對未能根據1986年《國税法》第5000A條維持最低基本保險的個人的基於税收的分擔責任支付，通常指的是自2019年1月1日起生效的“個人強制令”。與《平價醫療法案》相關的其他立法變化、監管變化和司法挑戰仍然是可能的。目前尚不清楚《平價醫療法案》及其實施，以及廢除或取代或廢除《平價醫療法案》或其部分內容的努力將如何影響我們的業務。

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此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。例如，從2013年4月1日起，包括處方藥和生物製品在內的所有項目和服務的醫療保險付款減少了，平均而言，2%根據2011年預算控制法案要求的自動減支，該法案經2012年美國納税人救濟法修訂。隨後的立法將減税幅度延長至2029. 2012年的《美國納税人救濟法》還減少了對幾種類型的醫療保健提供者的聯邦醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。目前頒佈或未來可能修改的《平價醫療法案》，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的保險標準和新的支付方法，以及一旦商業化，保險和付款以及我們收到的任何批准產品的價格的額外下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

環境和安全法規

我們還受到許多聯邦、州和地方法律的約束，這些法律涉及安全工作條件、製造實踐、環境保護、火災危險控制和危險或潛在危險物質的處置。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。

員工

截至2021年12月31日，我們有39名全職員工和2名兼職員工。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們相信，我們與員工的關係是良好的。

與加拿大投資者的融資安排

Vaccinex產品

從2009年11月開始，我們與某些加拿大投資者達成融資安排，以推進我們正在開發的某些治療性單抗的某些適應症的開發。作為這些投資的結果，包括FCMI Financial Corp.或FCMI Financial及其母公司FCMI Parent Co.或FCMI Parent Co.在內的投資者獲得了特拉華州兩家合夥企業的非控股權，這兩家合夥企業後來合併為合夥企業Vaccinex Products。作為這次重組的結果，特拉華合夥企業、Vaccinex Products和我們的前非控股投資者是修訂後的交換協議的締約方，根據該協議，每個非控股投資者有權隨時將其所有但不少於所有的Vaccinex Products部門按1：10的比例交換為我們的普通股。

2017年11月，我們與Vx3簽訂了許可協議，Vx3由一羣加拿大投資者組成，其中包括我們的大股東FCMI母公司。Vx3是為了資助我們最先進的候選產品Pepinemab的研發活動而創建的。我們於2018年8月13日與Vx3及其合作伙伴(包括FCMI母公司)簽訂了一項交換協議，規定每個Vx3合作伙伴有權將其在Vx3的所有(但不少於全部)合夥權益交換為我們的普通股。

根據Vaccinex產品和Vx3交換協議，我們擁有在某些情況下，要求投資者持有的所有單位換取我們普通股的權利。於二零二一年期間，根據各自交換協議的條款，Vx3及Vaccinex Products的所有剩餘有限合夥權益均交換為我們的普通股股份進行交換交易。Vaccinex Products和Vx3都於2021年9月3日解散。

企業信息

我們於2001年4月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的網站地址是www.vocinex.com。我們的網站和網站上包含的或可以通過網站訪問的信息不會被視為通過引用併入本Form 10-K年度報告，也不會被視為Form 10-K年度報告的一部分。

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第1A項。風險因素。

我們在快速變化的商業環境中運營，這些環境帶來了許多風險，其中許多風險是由我們無法控制或預測的因素驅動的。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定因素，以及本10-K表格年度報告中包含的其他信息，包括管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析，以及合併財務報表和相關附註。我們不能向您保證以下討論的任何事件都不會發生。這些事件以及我們沒有意識到或目前認為不是實質性的其他風險和不確定因素，可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和現金流產生重大和不利的影響。

風險因素摘要

以下是可能對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響的主要風險的摘要：

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有關我們業務面臨的重大風險的更完整討論，請參見下面的內容。

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與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們已經發生了淨虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續出現淨虧損。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限。對生物技術產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，或無法在商業上可行。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的重大開發和其他費用。因此，我們沒有，也從來沒有盈利，自2001年成立以來，每一個時期都出現了虧損。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我們報告的淨虧損分別為2240萬美元和2890萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的累計赤字分別為2.99億美元和2.775億美元。

我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，這些損失將會增加。我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率，以及我們創造收入的能力(如果有的話)。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政費用造成的。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政費用造成的。

我們目前沒有產品收入，可能永遠不會實現或保持盈利。

到目前為止，我們還沒有從我們的候選產品中獲得任何收入。我們創造產品收入並實現盈利的能力取決於許多因素，包括但不限於我們的能力：

此外，由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，包括我們的候選產品可能無法在開發過程中取得進展或達到適用臨牀試驗的終點，我們無法預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否將產生收入並最終能夠實現或保持盈利。即使我們能夠完成上述過程，我們預計也會產生與這些產品商業化相關的鉅額成本。

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即使我們能夠通過銷售我們的產品獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。

我們將需要額外的資本來資助我們的運營，以繼續作為一家持續經營的企業，這可能無法以可接受的條件提供給我們，如果根本沒有的話。因此，我們可能無法完成候選產品的開發和商業化，或開發新的候選產品，並對我們作為持續經營的企業繼續經營的能力產生極大的懷疑。

這些綜合財務報表是以持續經營為基礎編制的，這意味着公司將繼續在正常業務過程中變現其資產和償還其負債。自成立以來，該公司在運營中出現了重大虧損和負現金流，並預計將出現更多虧損，直到它能夠從其候選產品的商業化中獲得可觀的收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，公司的營運現金流分別為負2,530萬美元和2,860萬美元，截至2021年12月31日和2020年12月31日的累計赤字分別為2.99億美元和2.775億美元。這些條件使人對公司是否有能力在綜合財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去產生很大的懷疑。合併財務報表不包括與記錄的資產數額的可回收性和分類有關的任何調整，也不包括這種不確定性可能導致的負債數額和分類的任何調整。

到目前為止，該公司一直依靠股權和債務融資為其運營提供資金，此外還有來自非控股權益的資本貢獻和來自合作協議的有限數量的服務收入。 2020年1月和2020年7月，我們完成了普通股的私募，分別獲得了750萬美元和400萬美元的總收益，2020年9月，我們通過阿爾茨海默氏症藥物發現基金會(ADDF)以投資我們的普通股的形式獲得了200萬美元的總收益。此外，於2020年3月27日，吾等宣佈已(I)與Jefferies，LLC(“Jefferies”)訂立公開市場銷售協議(“公開市場銷售協議”或“ATM”)，並提交招股説明書補充文件，據此，吾等可不時發行及出售最多1,150萬美元的普通股；及(Ii)與Keystone Capital Partners，LLC(“Keystone”)訂立購買協議(“購買協議”)，據此Keystone同意不時購買總值最多500萬美元的普通股。在2020年第二季度，通過與Keystone的購買協議出售了324,424股股票，扣除折扣後收益為120萬美元。2020年8月，我們停止使用與Keystone的購買協議，2020年9月，我們提交了一份與公開市場銷售協議相關的替代招股説明書補充材料，根據該協議，我們可以通過Jefferies出售最多1.13億美元的普通股。在2021年和2020年，分別有5,937,900股和4,133,288股通過公開市場協議出售，扣除佣金後的收益分別為31.9美元和1,350萬美元。2022年1月，公司通過公開市場銷售協議以1.16美元的加權平均價出售了3,115,197股公司普通股，淨收益為350萬美元。此外，該公司還以1.11美元的價格向不同投資者私募8747,744股普通股，獲得970萬美元的收益。每股。

於二零二零年八月，吾等與3i，LP(“3i”)訂立證券購買協議(“SPA”)，作為抵押品代理及買方(“可換股債務融資”)。根據SPA，我們於2020年8月3日發行了7%的原始發行折扣高級擔保可轉換債券(“高級擔保可轉換債券”或“債券”)，本金為864萬美元，購買價為800萬美元，反映出原始發行折扣約為8%。債券的應計利息為每年7%。截至2021年8月3日，該公司通過支付2,755,895美元全額償還了債券，相當於到期時的所有本金和利息。 我們還從阿爾茨海默氏症協會2020年的雲計劃部分獲得了750,000美元的贈款，獲得了575,000美元的收益。該獎項的其餘部分預計將在2022年獲得資金。

2020年5月8日，根據小企業管理局的Paycheck保護計劃(PPP貸款)，我們獲得了大約110萬美元的貸款。然而，購買力平價貸款只能在有限的一段時間內為我們的工資和其他符合條件的支出提供資金。2021年11月8日，我們獲得了小企業管理局876,171美元的貸款減免。貸款的剩餘部分將在2025年11月之前按月分期付款6,333美元。

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在1月31, 2022，本公司訂立購股協議，根據該協議，本公司向若干投資者發行及出售8,747,744普通股，收購價為每股1.11美元，總收益為1美元。9.700萬(“202年1月2私募“). FCMI母公司，公司的大股東，由公司董事會主席阿爾伯特·D·弗裏德伯格控制，弗裏德伯格全球宏觀對衝基金有限公司，該基金也由阿爾伯特·D·弗裏德伯格控制，Vaccinex(Rochester)L.L.C.由公司總裁、首席執行官兼董事會成員莫里斯·佐德勒博士持有和控制，和 本博E由雅各布·弗裏伯格控制的各州,公司董事會成員，購買5,495,493本公司普通股購買總價為$610萬，在202年1月2私人配售。

即使有了上述安排，我們也需要完成額外的融資交易才能繼續運營。這些安排在短期內可能也不夠充分。考慮到當前與新冠肺炎疫情相關的經濟不確定性，以及我們最近的股價表現，我們與傑富瑞的安排以及我們可能採取的其他融資戰略可能不足以為我們的短期運營提供資金。我們不能保證我們將能夠獲得額外的資金，或者如果有的話，我們不能保證它將足以滿足我們的需求或以優惠的條件。

環境還可能導致我們消耗資本的速度甚至比我們目前預期的更快。例如，當我們將我們的主要候選產品通過臨牀試驗並提交新適應症或其他候選產品的研究性新藥申請時，我們可能會產生不利的結果，要求我們改變開發計劃，預期臨牀試驗設計或尋找新的候選產品。

額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發未來候選產品和將其商業化的能力產生不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的業務以及我們一個或多個候選產品或它們開發的一系列適應症的開發或商業化。如果我們通過發行額外的債務或股權證券來籌集更多資金，可能會導致我們現有股東的稀釋，和/或增加固定支付義務。此外，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能包含限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，其中包括：

如果缺乏可用資本使我們無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的業務以及我們一個或多個候選產品的開發，或者停止運營。

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我們可能無力償還我們的債務當到期的時候。

2020年5月8日，根據Paycheck保護計劃，我們獲得了大約110萬美元的PPP貸款。2021年11月8日，我們獲得了小企業管理局876,171美元的貸款減免。貸款的剩餘部分將在2025年11月之前按月分期付款6,333美元。我們償還債務的能力取決於我們未來的表現和籌資活動，而這些都受到經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。

如果發生某些違約事件，我們的業務預計不會從未來的運營中產生足以在到期或更早償還債務的現金流。因此，我們預計未來必須籌集更多資本，要麼是通過重組債務，要麼是獲得額外的股權資本，或者尋求其他選擇，例如出售資產、重組債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外股權資本。我們對債務進行再融資的能力將取決於資本市場和我們目前的財務狀況。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們的債務違約。

新冠肺炎疫情已經並可能繼續在許多方面對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀開發計劃和我們的融資能力。

自2019年12月以來，新冠肺炎疫情已蔓延至包括美國在內的多個國家，並在全球範圍內造成重大破壞。為了減緩新冠肺炎的蔓延，各國政府對商業運營、旅行和聚會施加了前所未有的限制，導致全球經濟低迷和其他不利的經濟和社會影響，這對我們的戰略計劃、我們的某些臨牀試驗業務以及我們籌集額外資金以繼續經營所需的能力產生了不利影響。我們之前預計在2020年年中開始參加我們關於Pepinemab治療阿爾茨海默病的研究，但最初的登記日期被推遲到2021年下半年。此外，為了緩解新冠肺炎疫情的影響，包括對公司籌集資金和維持人員能力的影響，公司申請並獲得了購買力平價貸款。

新冠肺炎疫情可能會嚴重影響我們的業務，我們可能會經歷進一步的中斷，包括：

新冠肺炎大流行及其影響繼續快速演變。新冠肺炎大流行對我們業務的進一步影響將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疾病的最終地理傳播、疫情爆發的持續時間、旅行限制和美國和其他國家的社會距離、企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家為控制和治療病毒並解決其影響而採取的行動的有效性。

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O您使用淨運營虧損的能力和信用結轉可能會受到限制由於税收法律法規變化的影響。

我們計劃利用本年度的營業虧損來抵消來自運營產生的任何收入的應税收入。如果我們的應税收入超過本年度的任何營業虧損，我們計劃用我們的淨營業虧損(NOL)結轉來抵消否則應納税的收入。然而，根據修訂後的1986年美國國税法第382條，如果我們在三年內發生累計所有權變更超過50%(根據美國國税局的解釋)，則從我們的NOL和貸記結轉中獲得的好處可能是有限的。因此，我們對聯邦NOL和信貸結轉的使用可能會受到限制，具體取決於我們發行額外股權證券的時間和金額。國家NOL結轉也可能受到類似的限制。截至2021年12月31日，我們的聯邦NOL為2.802億美元，這可能會受到我們過去和未來任何所有權變更的限制，這可能會對我們未來的運營業績產生不利影響。類似的限制將適用於我們結轉任何未使用的税收抵免以抵消未來應納税所得額的能力。2017年的減税和就業法案或税法等通常將2017年後產生的損失的利用限制在未來年度應税收入的80%以內。任何此等限制或免税額可能會導致我們比沒有此等限制的情況下所招致的税務負擔更大，而任何增加的負債可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況及現金流產生不利影響。

與我們的商業和工業有關的風險

我們可能會選擇不繼續進行評估Pepinemab治療亨廷頓病的臨牀試驗，如果我們繼續進行治療亨廷頓病的試驗，發展道路是不確定的，這可能會使發展比我們目前預期的更不可預測或更困難。

在2020年9月下旬，我們收到了來自評估Pepinemab治療亨廷頓病的第二階段信號試驗的TOPLINE數據。試驗沒有達到其預先指定的主要終點。儘管研究結果確實為如何修改研究設計以獲得潛在的未來成功提供了明確和有用的信息，但該公司需要評估與阿爾茨海默病和癌症的其他機會相關的商業機會和所需的資源。評估Pepinemab治療HD的第二階段信號試驗是我們最先進的臨牀試驗，根據第二階段的結果，我們可能不會繼續為這一適應症進行臨牀開發。如果我們停止追求HD適應症，我們可能會繼續我們的其他Pepinemab適應症的臨牀開發，這需要大量額外的開發資源。追求這些其他跡象將需要大量的時間和資金來追求，最終可能不會成功。這可能需要我們尋求早期合作伙伴關係或許可選定的資產來推進我們的業務努力。

即使我們繼續進行治療HD的試驗，HD的發展道路也相對不確定，我們認為這在一定程度上是因為目前還沒有批准的治療HD的疾病修改產品。此外，由於我們還在尋求一種預防或延緩先兆HD進展的治療方法，我們將重點放在尚未達到臨牀診斷點或相對較新確診的目標人羣。這可能會增加證明我們的藥物在預防HD方面有效的難度，因為FDA歷史上一直接受的預防性治療沒有臨牀終點。然而，FDA已經表示，臨牀和功能測量將是評估我們的Signal臨牀試驗結果的關鍵終點。此外，我們正在探索生物標記物作為潛在的支持性終點，這可能在未來對顯性前期對象的研究中發揮重要作用。然而，如果我們要在未來的任何一項或多項關鍵研究中依賴生物標記物，我們預計需要確定這些生物標記物或其他生物標記物對患者具有臨牀意義的認知或行為影響，而且還不確定我們是否能夠做到這一點。

我們的候選產品處於臨牀前開發或臨牀開發的早期階段。我們無法預測我們是否會在臨牀試驗中達到安全性和有效性終點，我們的臨牀前研究和臨牀試驗是否會產生積極的結果，或者我們是否會獲得監管部門的批准，將我們的任何候選產品商業化和營銷。

我們所有的候選產品都處於早期開發階段，它們將需要廣泛的臨牀前和臨牀測試。我們無法確定是否或何時可能為我們的任何候選產品提交生物製品許可證申請或BLA，或是否會接受任何此類BLA供FDA審查，或是否會批准任何BLA。

即使我們的臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定他們的結果是否支持我們的目標適應症。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保後來的臨牀試驗也會成功，我們也不能確定後來的臨牀試驗的結果會複製以前的臨牀試驗的結果。如果我們的臨牀試驗結果不是陽性的，我們可以終止候選產品的臨牀試驗，並放棄對該候選產品的任何進一步研究或測試。我們臨牀試驗的任何延遲或終止都將延遲並可能阻止向FDA提交任何BLAS，最終將阻礙我們獲得候選產品的批准並將其商業化並創造產品收入的能力。

此外，在獲得監管部門批准銷售我們未來的候選產品之前，我們或我們的合作者必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。

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臨牀測試費用昂貴,很難設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或安全性無法接受。儘管我們的第一階段報告了結果和第二階段臨牀試驗辣椒素單抗在臨牀前研究中辣椒素單抗和我們的其他候選產品，我們不知道我們或我們的合作者可能進行的臨牀試驗是否會證明足夠的療效 和安全性，以導致監管部門批准我們的任何候選產品在任何一個或多個特定司法管轄區銷售。如果後期臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們或我們的合作者獲得監管部門批准我們的任何候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品Pepinemab的成功，如果我們不得不停止開發Pepinemab，將對我們的業務和未來前景產生實質性的不利影響。

Pepinemab是我們最先進的候選產品，我們專注於為非小細胞肺癌、HD和AD開發它。此外，第三方研究人員正在研究Pepinemab調查員贊助的試驗，或稱ISTS，正在評估Pepinemab在骨肉瘤和黑色素瘤中的應用，以及在其他適應症的機會之窗研究中。我們無法控制IST是如何實施或設計的。這些專家可能會識別與我們的候選產品相關的不良反應。在開發一種適應症的Pepinemab或在一項試驗中出現的任何問題，都可能對其他適應症的Pepinemab的開發產生不利影響，並可能導致我們完全停止Pepinemab的開發。同樣，作為我們SEMA4D抗體平臺戰略的一部分，我們還打算開發用於其他神經退行性疾病和癌症適應症的Pepinemab。任何導致我們停止開發或限制我們開發Pepinemab的不利結果或事件都將對我們現有的業務以及我們未來的前景產生不利影響。

如果我們在臨牀測試中遇到任何持續的延誤，將推遲我們候選產品的任何潛在批准，我們的成本可能會增加，我們的業務可能會受到損害。

我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。如果我們在臨牀測試中遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、運營結果和前景。許多情況可能導致臨牀開發的延遲或失敗，包括但不限於：

如果我們或我們的合作者不能及時完成臨牀開發，可能會給我們帶來額外的成本，或損害我們創造產品收入或開發、監管、商業化和銷售里程碑付款或產品銷售版税的能力。

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如果我們或我們的合作者遇到任何續如果難以招募患者參加臨牀試驗，臨牀試驗可能會被推遲或受到其他不利影響。

臨牀試驗的及時完成在很大程度上取決於患者的登記情況。影響患者登記的因素有很多，包括：

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，這兩種情況中的任何一種都會對我們的業務產生不利影響。

我們可能無法成功識別、開發或商業化候選新產品或現有候選產品的新應用。

我們業務的成功主要取決於我們識別和驗證新的生物療法和/或應用的能力，包括通過使用我們的SEMA4D抗體平臺和我們的ActivMAb抗體發現平臺，以及識別、開發和商業化抗體和候選產品的能力，我們可能會自行開發或代表他人開發或授予他人許可。我們的研究工作最初可能在發現潛在的新靶點或候選生物治療產品方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生可供臨牀開發的候選產品，包括：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他可能阻礙其監管批准、限制其批准用途的商業範圍或在任何上市批准後導致重大負面後果的特性。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或其他類似外國監管機構的監管批准。我們的試驗結果可能會揭示不可接受的副作用或意想不到的特徵。在這種情況下，我們可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

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此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現任何此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，或者以其他方式對候選產品的商業前景造成重大損害(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

如果我們的臨牀試驗沒有按照監管要求進行，結果為陰性或不確定，試驗設計不佳，或者監管機構可能要求或要求進行額外的試驗，我們可能被要求暫停、重複或終止我們的臨牀試驗。

臨牀試驗的設計和實施是一個複雜的過程。我們設計和實施臨牀試驗的經驗有限，而且我們可能無法成功或具有成本效益地設計和實施達到我們期望的臨牀終點的臨牀試驗，甚至根本不能。臨牀試驗必須按照FDA當前的良好臨牀實踐要求或適用的外國監管機構的類似要求進行。臨牀試驗受到FDA、其他外國政府機構以及進行臨牀試驗的研究地點的IRBs或ECs的監督。此外，必須根據適用的現行良好製造規範或cGMP生產的候選產品進行臨牀試驗。FDA、其他外國監管機構或我們，或IRB或EC可以出於各種原因暫停特定臨牀試驗地點的臨牀試驗，包括：

我們面臨多重製造風險，任何一種風險都可能大幅增加我們的成本，並限制我們候選產品的供應。

包括我們的候選產品在內的生物製品的製造過程是複雜的，並受到幾個風險的影響，包括：

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FDA和類似的外國監管機構的監管審查過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。我們無法在預期的時間內或根本不能為我們的候選產品獲得監管部門的批准，這將嚴重損害我們的業務。

獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間很難預測，但通常需要在臨牀前研究和臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，即使我們的臨牀前研究或臨牀試驗最初似乎成功，我們現有的候選產品或任何未來的候選產品也可能永遠不會獲得監管批准。

我們的候選產品可能由於許多原因而無法獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，包括：

FDA或類似的外國監管機構可能需要更多信息，包括支持批准的額外臨牀前或臨牀數據，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。如果我們獲得批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准其標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。監管當局對證明安全性和有效性所需的數據和結果的評估可能會隨着時間的推移而變化，並可能受到許多因素的影響，例如出現新的信息，包括關於其他產品的信息、不斷變化的政策和機構資金、人員配置和領導能力。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，他們仍可能面臨未來的發展和監管方面的困難，如持續的監管合規和義務。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，它也將受到FDA和類似的外國、州和當地監管機構的持續監管，包括對安全和其他上市後信息的製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、跟蹤、儲存、分銷、安全監控、進出口、廣告、促銷、記錄和報告的要求。FDA和其他適用的外國監管機構繼續密切監測任何產品的安全性和有效性，即使在批准後也是如此。如果我們獲得批准，我們將被要求向FDA提交定期報告，並將我們知道的不良事件通知它。如果FDA或其他適用的外國監管機構在我們的任何候選產品獲得批准後意識到新的安全信息，他們可能會要求更改標籤或建立REMS或類似戰略，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。

此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的定期檢查，以檢查其是否符合cGMP。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回該產品或暫停生產。我們對任何獲得上市批准的候選產品的廣告和推廣也將受到FDA和美國其他監管機構以及適用的國際司法管轄區的持續審查。

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如果我們或我們候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將產品商業化和創收的能力。

任何候選產品的廣告和推廣，即使在美國獲得批准後，也將受到FDA的審查。違反適用要求，包括在產品獲得批准之前推廣我們的候選產品，或為未經批准或標籤外的用途推廣我們獲得批准的產品，可能會受到強制執行函、調查和調查，以及民事和刑事制裁。此外，類似的外國監管機構可以審查任何候選產品在其各自司法管轄區獲得批准之前和之後的廣告和促銷活動。

在美國，根據聯邦和州法規，從事不允許的促銷我們的產品用於標籤外用途也可能使我們面臨虛假索賠訴訟，這可能導致行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、削減或重組我們的業務以及實質性限制公司促銷或分銷藥品的方式的協議。這些虛假索賠法規包括但不限於聯邦民事虛假索賠法案，該法案對個人和實體實施民事處罰，尤其是在知情的情況下提出或導致提交虛假或欺詐性的政府資金支付索賠。根據《虛假索賠法》提起的訴訟可以由聯邦政府提起，也可以由私人以政府的名義提起訴訟，個人可以從任何判決或和解金額中分得一杯羹。這些虛假索賠法案針對製藥和生物製藥公司的訴訟在數量和範圍上都大幅增加，導致了關於某些銷售做法的大量民事和解，包括促進標籤外使用。訴訟的這種增長增加了製藥或生物製藥公司不得不為虛假索賠行動辯護、支付和解罰款或恢復原狀、或同意遵守繁重的報告和合規義務的風險，以換取不被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃之外。如果我們不依法推廣我們批准的產品，我們可能會受到此類訴訟，這將對我們的業務產生實質性的不利影響, 財務狀況和經營結果。在批准上市前進行促銷或用於標籤外用途也可能在歐洲聯盟引起刑事訴訟。

FDA和其他適用的政府機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的法律或法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們候選產品的批准，從而阻止我們產品的銷售和促銷。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能面臨監管審查、執法行動或其他後果，包括失去我們可能獲得的任何營銷批准，其中任何一項都可能對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

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如果我們未能在國際司法管轄區獲得監管機構的批准，我們將無法在這些司法管轄區推銷我們的候選產品。損害了我們的前景.

為了在其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須在這些司法管轄區獲得單獨的營銷批准，並遵守其眾多和不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，我們必須先獲得產品報銷批准，然後監管機構才會批准該產品在該國銷售。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能確保在任何其他國家獲得批准，而一個國家未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，以後可能會被撤回。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，沒有獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准, 如果真的有的話。我們的任何候選產品未能獲得美國以外國家監管機構的批准，可能會大大降低該候選產品的商業前景，我們的業務前景可能會下降。

我們的候選產品可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他商業成功所必需的人中獲得足夠的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。我們的商業成功還取決於第三方付款人(包括政府付款人)對我們的候選產品的承保範圍和足夠的報銷和定價，這可能很難獲得或耗時，範圍可能有限，並且可能無法在我們尋求營銷我們產品的所有司法管轄區獲得。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

我們的競爭對手可能會開發和營銷比我們的候選產品更便宜、更有效、更安全、被認為比我們的候選產品更可取或更快上市的產品或服務，這可能會削弱或消除我們商業化的任何產品或服務的商業成功。

生物技術行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。我們目前的候選產品可能面臨來自世界各地的大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭，這些公司已經上市或正在開發候選產品，以治療我們計劃治療的相同適應症，或者在與我們的ActivMAb抗體發現平臺競爭或潛在競爭的情況下，已經上市的抗體發現平臺，或正在推進替代我們ActivMAb平臺的方法。我們的許多競爭對手擁有明顯更多的財力、技術和人力資源。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

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我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，而我們可能或可能比我們獲得專利保護或其他知識產權的速度更快，這限制了我們開發或商業化我們的候選產品或平臺技術的能力。我們的競爭對手還可能開發比我們的平臺或候選產品更有效、更方便、更廣泛使用或成本更低的藥物或抗體發現平臺，或者就藥物而言，具有更好的安全性。這些競爭對手在製造和營銷其產品方面也可能比我們更成功，並且在研發方面擁有明顯更多的財政資源和專業知識。

我們的競爭對手還將在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記以及獲得補充或必要於我們計劃的技術方面與我們競爭。

我們相信，我們能否成功競爭，除其他因素外，將取決於：

如果我們沒有成功競爭，我們可能無法從我們獲得營銷批准的任何候選產品中產生或獲得足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。

我們可能無法獲得持續的可觀察效果，或在Pepinemab與抗CTLA-4抗體ipilimumab的臨牀前研究中觀察到的其他免疫療法聯合使用時的益處或協同效應。

基於我們的臨牀前研究，我們認為Pepinemab與免疫治療藥物(如免疫檢查點抑制劑)的結合可能被證明是有益的，因為Pepinemab促進免疫細胞向腫瘤的滲透。因此，我們相信，Pepinemab可以增強其他藥物的活性，從而增加外周免疫反應。大多數臨牀前研究都涉及到抗CTLA-4抗體ipilimumab與免疫療法的結合。這些研究的結果表明，Pepinemab與CTLA-4檢查點抑制物聯合使用可以通過放大這種檢查點抑制物的益處而大大增強對腫瘤的免疫反應。然而，儘管我們已經進行了關於Pepinemab與其他免疫療法聯合使用的研究，但尚不清楚這種聯合治療是否會具有在動物模型中通過Pepinemab與抗CTLA-4抗體聯合進行的臨牀前研究所顯示的相同的益處或協同作用。因此，我們可能無法生成足夠的數據來證明Pepinemab與其他免疫療法聯合使用的臨牀試驗的有效性和安全性，這可能會導致臨牀試驗的重大挫折，並改變我們的開發計劃。如果未來的臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們獲得監管部門批准的Pepinemab的能力可能會受到不利影響。

我們可能需要開發或獲得額外的能力，或與第三方達成安排，以將任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，並且在這樣做的過程中我們可能會遇到意想不到的成本或困難。

我們將需要獲得更多的能力，並有效地管理我們的運營和設施，以成功地進行和完成未來的研究、開發和商業化努力。目前，我們沒有準備上市審批申請、商業規模製造、管理大型信息技術系統或管理大型分銷系統的經驗。我們將需要與第三方達成安排或增加人員和擴大我們的能力，

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這可能會使我們現有的管理、運營、監管合規、財務和其他資源緊張。 不能保證我們將能夠進入第三方商業化或以有利的條件或根本不存在的分銷安排。在一定程度上，我們確實達成了這樣的安排，我們將依賴我們的營銷和分銷合作伙伴。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們預計會產生大量額外費用。如果我們不能以可接受的條款或根本不能達成這樣的安排，我們可能無法成功地將我們的任何獲得監管部門批准的候選產品商業化。根據第三方關係的性質，我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，並且這些第三方中的任何一個都可能無法將必要的資源和注意力投入到有效地銷售、營銷和分銷我們的產品上 和/或符合適用的法律和法規要求。如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們計劃開展工藝開發活動，以支持後期開發和商業化活動，並尋求我們的候選產品的批准。如果我們的生產流程得不到及時批准，我們在監管部門批准銷售後生產產品的能力可能會被推遲，這將進一步推遲我們能夠從此類產品的銷售中獲得收入的時間段，如果我們甚至能夠創造收入的話。

即使我們將候選產品商業化，它或我們開發的任何其他候選產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險或報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。

我們成功地將任何候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為我們的候選產品提供的保險範圍和足夠的補償。管理新藥上市審批、定價和報銷的法律因國家而異。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

如果我們成功地將我們的任何候選產品商業化，我們可能會參加醫療補助藥品返點計劃。需要聯邦基金的參與，才能獲得聯邦資金，用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分(如果適用)下覆蓋的門診藥物。根據醫療補助藥物回扣計劃，我們將被要求向每個州的醫療補助計劃支付退款，這些藥物分發給聯邦醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付，作為向各州提供聯邦資金用於醫療補助和聯邦醫療保險計劃B部分藥物的條件。

聯邦法律要求參加醫療補助藥品回扣計劃的任何公司也要參加公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥品。340B藥品定價計劃要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥品的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。

此外，製造商還必須參加美國退伍軍人事務部的定價計劃，即VA、聯邦供應時間表或FSS定價計劃，才有資格獲得聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下的聯邦資金支付的產品，並由某些聯邦機構和受贈人購買。根據該計劃，製造商有義務根據FSS合同提供其創新者和單一來源的產品供採購，並向四個聯邦機構、美國國防部、公共衞生服務和美國海岸警衞隊收取不高於法定聯邦最高價格的價格。此外，根據國防部為執行2008財年國防授權法案第703條而發佈的規定，製造商必須就其創新者和單一來源產品的使用提供回扣，這些產品由TRICARE網絡零售藥店分發給TRICARE受益人。340B、FSS和TRICARE計劃下的要求可能會減少我們可能從未來商業化的任何產品中產生的收入，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

當前和未來的立法可能會增加我們候選產品商業化的難度和成本，並影響我們或我們的合作伙伴可能獲得的價格。

美國和許多外國司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

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在美國，聯邦醫療保險覆蓋s藥品購買者符合條件的受益人 穿過聯邦醫療保險D部分和報銷What‘這樣的購買基於聯邦醫療保險B部分下醫生管理的藥物的平均銷售價格。聯邦醫療保險cOST減少努力，以及其他計劃,可能會降低我們獲得批准的任何產品的承保範圍和報銷率。而聯邦醫療保險的實踐應用程序y僅限於藥品福利它的對於受益人，私人支付者在設定自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，醫療保險導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

《平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健籌資的方式。“平價醫療法”及其某些條款受到司法挑戰，以及廢除或取代它們或改變其解釋和執行的努力。例如，《税法》包括一項條款，廢除了《平價醫療法案》對未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的某些個人施加的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制”。此外，國會還廢除了《平價醫療法案》規定的某些費用，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收的税，根據市場份額對某些醫療保險提供者徵收的年費，以及對非豁免醫療器械徵收的醫療器械消費税。2018年兩黨預算法修訂了聯邦醫療保險法規，自2019年1月1日起生效，將醫療保險D部分受益人在保險缺口中所需的製造商折扣提高到談判價格的70%，通常被稱為“甜甜圈洞”。與《平價醫療法案》相關的更多立法變化、監管變化和司法挑戰仍然是可能的，但這種潛在變化或挑戰的性質和程度目前尚不確定。我們繼續評估目前頒佈或未來可能修改的《平價醫療法案》對我們業務的影響。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。例如，國會赤字削減聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了對幾個政府計劃的自動削減。與隨後的立法一致，這包括到2029年，除非國會採取額外行動，否則向提供者支付的醫療保險總支出平均每財年減少2%。此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會進行了調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查製造商的患者計劃，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制，以及透明度措施。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們獲得批准的任何產品的覆蓋範圍、支付和價格方面的額外下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

如果我們能夠成功地將我們的任何候選產品商業化，如果我們參與了Medicaid藥品回扣計劃或其他政府定價計劃，如果我們不遵守這些計劃下的報告和付款義務，可能會導致額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

醫療補助藥品回扣計劃和其他政府定價計劃要求參與的製造商向各個政府機構報告定價數據。定價計算因產品和計劃而異，包括Medicaid藥品返點計劃的平均製造商價格和最佳價格、根據Medicare計劃B部分支付的特定類別藥物的平均銷售價格以及VA FSS定價計劃的非聯邦平均製造商價格。如果我們成功地將我們的任何產品商業化並參與此類政府定價計劃，我們將對與提交定價數據相關的錯誤負責。這一責任可能是巨大的。例如，如果我們被發現故意向政府提交虛假的平均製造商價格、平均銷售價格、最佳價格或非聯邦平均製造商價格信息，或未能及時提交此類信息，我們可能會被處以重大民事罰款。上述情況也可能成為其他制裁的理由，例如終止醫療補助藥品回扣計劃。

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針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們候選產品的商業化。

我們面臨着與在人體試驗中測試我們的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將我們開發的任何產品商業化，可能面臨更大的風險。參與我們試驗的受試者、患者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對此類索賠為自己辯護，我們可能會招致鉅額債務。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

雖然我們目前持有符合行業標準的試行責任保險，但保險金額可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算將我們的產品保險範圍擴大到包括商業產品的銷售，但我們可能無法獲得商業上合理的產品責任保險。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、透明度和其他醫療法律法規的約束，違反這些法律和法規可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與第三方付款人、患者和客户的安排和互動可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括但不限於以下內容：

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有關這些法律的更多信息，請參見上文標題為“美國政府法規-聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私和安全法律和法規”下的“政府法規”部分。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。儘管合規項目有助於降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險並不能完全消除。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及我們的業務削減或重組。針對違反這些法律法規的行為或調查進行辯護，即使最終成功，也將產生鉅額法律費用，並轉移管理層對我們業務運營的注意力。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致某些醫療保健法規定的處罰和責任。

儘管我們實施了我們認為提供了足夠保障的網絡安全措施，但我們的信息技術和基於互聯網的系統，包括我們現在和未來的CRO以及其他承包商和顧問的系統，很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、入侵和其他網絡安全事件的破壞、中斷或故障。由於持續的新冠肺炎疫情，我們的大多數員工都在遠程工作，我們面臨着與遠程工作相關的高風險，包括我們的信息技術系統的壓力。我們的信息技術和基於互聯網的系統在過去和未來都可能受到未經授權訪問、入侵、瀆職或其他系統中斷的企圖，到目前為止，這些都不是我們所關心的。在某些情況下，很難預測或立即發現此類事件及其造成的損害。此類事件可能導致敏感數據的泄露，包括員工、客户、合作伙伴、臨牀試驗患者和其他人的商業機密、知識產權、個人身份或敏感信息的丟失，從而導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們部分依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選藥物，以及生產我們的候選藥物和進行臨牀試驗的其他第三方。, 與他們的計算機系統相關的類似網絡安全事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。根據HIPAA、其他美國聯邦和州法律的規定以及非美國司法管轄區的要求，必須向受影響的個人和政府報告某些數據安全違規行為，在某些情況下還必須向媒體報告，還可能適用經濟處罰。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發和商業化可能會被推遲。.

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我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定或類似的外國監管機構的規定、向FDA或類似的外國監管機構提供準確的信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及由類似的外國監管機構制定和執行的類似法律和法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經採納了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響, 包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們的持續運營和未來的成功依賴於關鍵人員，某些關鍵人員的流失可能會嚴重阻礙我們推進業務計劃的能力。

為了取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，而我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是在管理層，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別是，我們高度依賴我們的創始人兼首席執行官莫里斯·佐德勒博士。如果我們不能及時招聘合適的接班人，失去佐德勒博士或我們的一名或多名其他高管可能會對我們不利。製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人員，或招聘合適的接班人。

與我們競爭合格人才的許多其他生物製藥公司擁有比我們更多的財務和其他資源，以及不同的風險狀況。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現和開發候選產品的速度和成功率以及我們的業務將受到限制。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方現在或將來不能成功履行其合同職責、遵守預算和其他財務義務或在預期的最後期限前完成，我們可能無法及時或經濟高效地獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方CRO進行臨牀前和臨牀試驗。由於我們依賴第三方進行臨牀試驗，我們必須依靠他人的努力，不能總是控制或準確預測此類試驗的時間、與此類試驗相關的成本或此類試驗所遵循的程序。我們預計在可預見的未來不會大幅增加我們的人員，因此，我們預計將繼續依賴第三方進行我們未來的所有臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限內完成試驗，如果他們沒有按照預算金額進行試驗，如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因他們未能遵守我們的臨牀方案或其他原因而受到損害，或者如果他們未能保持符合適用的政府法規和標準，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，或者可能變得昂貴得令人望而卻步，我們可能會因為未能遵守適用的法律和法規而受到FDA和國際司法管轄區類似監管機構的潛在強制執行，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。此外，我們希望與第三方供應商和CRO在與我們的藥物開發努力相關的臨牀前研究和臨牀試驗方面發展更多的關係。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。我們的一些CRO可能有其他權利終止他們與我們的協議, 包括出於以下原因：如果確定參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止；如果我們為了債權人的利益進行轉讓；或者如果我們被清算。識別、鑑定和管理第三方服務提供商的績效可能會非常困難、耗時，並會導致我們開發計劃的延遲。此外，有一個自然的過渡期，當新的CRO開始工作時，新的CRO可能不會提供與原始提供者相同類型或級別的服務。如果我們與第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或無法以商業合理的條款和/或及時這樣做。

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我們依賴第三方製造商生產用於臨牀試驗的藥品和藥品，我們的供應鏈也依賴於第三方。我們與這些第三方中的任何一方遇到的任何問題都可能推遲我們候選產品的生產，這可能會損害我們的運營結果。

我們目前沒有為我們的候選產品的臨牀或商業生產運營製造設施。我們沒有，目前也不打算獲得或開發製造原料藥或成品藥物以用於人體臨牀試驗或潛在商業化的設施或能力。

Catalent Pharma Solutions或Catalent根據與我們的製造協議條款生產用於臨牀試驗的Pepinemab，我們使用其他第三方進行製造過程的其他方面。如果我們目前使用的組織(包括Catalent)無法擴大生產規模，或者我們在其他方面遇到任何問題，我們沒有與替代供應商簽訂合同。如果我們遇到其中任何一個的問題，包括他們無法規模化生產或設施出現問題，而我們無法安排替代的第三方製造來源，或以商業合理的條款或及時這樣做，我們可能會延誤我們候選產品的開發。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品或產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括依賴第三方的法規遵從性和質量保證、第三方由於我們無法控制的因素(包括無法生產我們的候選產品或我們最終可能根據我們的規格進行商業化的任何產品)而違反制造協議的可能性，以及第三方根據其自身的業務優先級終止或不續訂協議的可能性。

我們可能無法成功地建立和維護更多的合作，這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響。

除了我們目前的研發合作，我們戰略的一部分是在未來進入更多的研發合作，包括與製藥公司的合作。我們在尋找適當的發展夥伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們可能無法成功地為我們現有或未來的任何其他候選產品和計劃建立合作或其他替代安排，因為我們的研究和開發渠道可能不足，我們的候選產品和計劃可能被認為處於協作努力的早期開發階段，第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有證明安全性和有效性的必要潛力。即使我們成功地努力建立新的合作關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或審批被推遲，或者已批准的候選產品的銷售情況令人失望，我們可能無法維持此類合作。

此外，如果我們無法建立和維護與我們的候選產品相關的其他協作：

合作可能要求我們放棄對我們候選產品開發的重要權利和控制權，或者以其他方式受到不利條款的約束。

如果我們與合作者簽署合作協議、許可協議或類似協議以開發候選產品，則該合作者可能擁有進一步開發候選產品的某些權利，其中可能包括設計和進行臨牀試驗、準備和歸檔獲得監管批准所需的文件，以及產品的製造、銷售、營銷和其他商業化(如果獲得監管批准)。對企業合作者的依賴可能會使我們面臨許多風險，包括：

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有關知識產權的風險

如果我們不能在美國和全世界獲得、維護或保護知識產權，我們就可能無法在我們的市場或全球有效競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可人、被許可人或合作者建立、維護和保護專利和其他知識產權以及在不侵犯他人知識產權的情況下運營的能力。我們已經在美國和外國司法管轄區提交了大量專利申請，以獲得我們發明的專利權。我們還從第三方獲得了專利授權。其中一些許可賦予我們準備、提交和起訴專利申請以及維護和執行我們許可的專利的權利。

專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。美國專利商標局(USPTO)和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款，以及在專利頒發後的某些定期維護和年金費用。我們或我們的許可人、被許可人或合作者也有可能在獲得專利保護之前，未能確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請和專利的準備、提交、起訴和維護，這些專利包括我們向第三方授權或授權給第三方的技術，在這些情況下依賴於我們的許可人、被許可人或合作者。因此，這些專利和專利申請可能不會在任何時候都以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和執行。如果我們當前或未來的許可方、被許可方或合作者未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，則此類權利可能會減少或取消。如果我們的許可人、被許可人或合作者在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或協作者的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值是高度不確定的。我們和我們的許可人、被許可人或合作者的未決專利申請和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。專利審查過程可能要求我們或我們的許可人、被許可人或合作者縮小我們或我們的許可人、被許可人或合作者待決和未來專利申請的權利要求範圍，這可能會限制可能獲得的專利保護範圍。我們和我們的許可人、被許可人或合作者的專利申請不能針對實踐該等申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從該等申請中發出，然後該等專利權只能在所發出的權利要求涵蓋侵權技術的範圍內被強制執行。

此外，在一些國家，申請者無法保護治療人類的方法或醫療過程。印度和其他國家頒佈了各種規則和法律，禁止發佈專利主張，涵蓋醫生可以在人類或任何其他動物身上行醫以治療疾病或疾病的方法。此外，許多國家制定了法律和監管制度，不為已知化合物的使用方法提供專利保護。在這些國家

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在國家和司法管轄區內，只有在新產品或新產品的情況下才能獲得產品索賠。缺乏這種專利保護可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品獲得監管批准並商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。我們希望在那些我們起訴專利的國家獲得監管部門的批准後，尋求延長專利期限。這包括在美國根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，該法案允許代表活性成分首次許可商業用途的產品的專利期在專利到期後最多延長5年，但不超過產品批准之日後14年。然而，適用當局，包括美國的USPTO和FDA，以及其他國家/地區的同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠參考我們的臨牀和臨牀前數據，並比其他情況下更早地推出他們的產品。

最後，我們的專利組合涵蓋世界各地不同司法管轄區的已申請專利和待批專利申請，而涵蓋每個不同技術領域的待決專利申請或已頒發專利可能會根據商業相關性、專利地位實力、專利覆蓋範圍、權利要求範圍或任何其他與知識產權相關的變量而被賦予不同的相對和未來價值。也就是説，我們專利組合的某些方面，包括我們候選產品和平臺技術的各個方面，可能比我們專利組合的其他方面更有價值。例如，包括Pepinemab技術的專利和專利申請對我們公司可能特別有價值，因為它們包括對我們業務未來至關重要的特定候選產品和醫學適應症。無法獲得包含這些關鍵技術的專利可能比無法獲得包含我們業務其他方面的專利更不利地影響我們的業務。因此，在這些特定專利組合中遇到的不利事件可能嚴重阻礙我們在這些關鍵技術領域商業化和開展業務的能力。

在全球範圍內，在世界所有國家對候選產品和實驗室方法或平臺技術申請、起訴、強制執行和保護專利的成本將高得令人望而卻步，而且我們或我們的許可人或合作者在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，如上所述，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的法律。因此，我們和我們的許可人或合作者可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們和我們的許可人或合作者的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們和我們的許可人或合作者的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們和我們許可人或協作者的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們和我們的許可人或協作者擁有專利保護但執法法律沒有美國那麼保護的地區。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們和我們的許可方或協作者的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥或實驗室平臺技術有關的專利保護，這可能會使我們和我們的許可人或合作者難以阻止對我們和我們的許可人或合作者的專利的侵犯，或阻止與我們和我們的許可人或合作者的商業努力競爭的產品的營銷。在外國司法管轄區執行我們和我們許可人或協作者的專利權的訴訟需要大量的財政資源，可能會轉移我們和我們許可人或協作者的努力和注意力，使我們和我們的許可人或協作者的專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，並可能使我們和我們的許可人或協作者的專利面臨不頒發的風險。這反過來可能會激起第三方對我們或我們的許可人或合作者提出索賠。我們或我們的許可人或協作者可能不會在我們或我們的許可人或協作者發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。

在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求可能不同。與美國不同的是，在印度，藥物的監管批准與其專利狀態之間沒有聯繫。此外，仿製藥或生物相似藥品製造商或其他競爭對手可能會對我們或我們的許可人或合作者的專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們或我們的許可人或合作者進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他授權後訴訟。仿製藥或生物相似藥物製造商可能會在許多國家開發、尋求批准並推出我們產品的生物相似版本，而無需進行廣泛的臨牀試驗。除了印度，歐洲的某些國家和包括中國在內的發展中國家也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，我們和我們的許可人或合作者可能獲得有限的補救措施

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如果我們或我們的許可人或合作者被迫向第三方授予許可，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們和我們的許可人或合作者在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

專利法和有關專利的判例的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及技術和法律上的複雜性，而獲得和實施生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定因素。近年來，最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了我們和我們的許可人或合作者在未來獲得專利的能力方面的不確定性增加外，這種事件的組合還造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們和我們的許可人或合作者獲得新專利或強制執行現有專利的能力，以及我們和我們的許可人或合作者未來可能獲得的專利。

專利立法可能會增加圍繞起訴我們和我們的許可人或合作伙伴的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人或合作伙伴發佈的專利的不確定性和成本。《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》於2011年簽署成為法律，其許多實施條例於2013年生效。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改，包括修改美國專利法，將專利授予第一個提交申請的發明人，而不是第一個發明。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。《萊希-史密斯法案》及其實施條例導致的專利法變化可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人或合作伙伴的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人或合作伙伴發佈的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

此外，《萊希-史密斯法案》規定了各種授權後訴訟程序，為挑戰者提供了各種法律途徑和機會，以挑戰和廢除我們可能在美國獲得的任何已授權專利。因此，即使權利要求在美國以專利形式發佈，它們也不是不受攻擊、修改和/或取消的。美國國會不斷宣佈旨在進一步修改這些法律的新提案，這導致美國專利的價值和實力都不穩定，特別是在生物技術領域。因此，《萊希-史密斯法案》和美國可能頒佈的任何其他後續法律在我們的專利組合的估值中都是一個巨大的風險。例如，已經提出立法，試圖遏制擁有專利權的非執業實體濫用專利。美國的這類擬議立法包括了一些條款，使得在美國對專利權提起訴訟的成本和風險大大增加。如果這些條款中的任何一項在美國頒佈，損害了專利權人執行其專利權的能力，那麼我們在美國執行專利而不會招致重大財務風險的能力將面臨巨大的不確定性。

我們可能捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴的、耗時的、分散注意力的、不可預測的和不成功的，因此可能對我們的業務和財務狀況的成功產生實質性的不利影響。

第三方可能侵犯我們或我們的許可人或合作者的專利，或挪用或以其他方式侵犯我們或我們的許可人或合作者的知識產權。被許可人或許可人可能違反管理專利發明實踐的合同協議。在未來，我們或我們的許可人或合作者可能會提起法律訴訟，以強制或捍衞我們或我們的許可人或合作者的知識產權，保護我們或我們的許可人或合作者的商業祕密，或確定我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。此外，第三方可能會對我們或我們的許可人或合作者提起法律訴訟，以質疑我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。這些法律程序可能既昂貴又耗時，而且我們或我們的許可人或合作者的許多對手在這些訴訟中可能有能力投入比我們或我們的許可人或合作者多得多的資源來起訴這些法律行動。因此，儘管我們或我們的許可人或合作者盡了最大努力，我們或我們的許可人或合作者可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們擁有或控制的知識產權，特別是在法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家，或者在由於當地習俗和不發達的執法協議而執法力度較小的國家。訴訟可能會導致鉅額成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或授權給我們的專利部分或全部無效或不可強制執行。, 或者可以以我們或我們的許可人或合作者的專利主張不包括所述推定侵權技術為由，拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們或我們的許可人或合作者的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。

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第三方發行前向USPTO提交現有技術，或反對、派生、重新審查、授權後審查、各方間審查或幹預程序，或在美國或其他司法管轄區由第三方發起或由我們或我們的許可人或合作者提起的其他發行前或授權後程序可能是必要的。對於不受《萊希-史密斯法案》第一次提交條款約束的申請和授予的專利，美國專利商標局可以啟動幹預程序，以確定我們或我們的許可人或合作者的專利或專利申請的發明優先權。不利的結果可能要求我們或我們的許可方或合作者停止使用相關技術並將我們的候選產品商業化，或者試圖從勝利方那裏獲得有爭議的技術的許可。如果勝利方不按商業上合理的條款向我們或我們的許可人或合作者提供許可，或者如果勝利方根本不提供許可，我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的許可方或協作者獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們或我們的許可方或協作者許可的相同技術。此外，如果我們或我們的許可方或合作者的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品或平臺技術進行許可、開發或商業化。即使我們成功地為這樣的訴訟或訴訟辯護，它們通常也需要大量的資金資產，在這樣的訴訟過程中，這可能會分散我們的管理層和其他員工的注意力。如果我們被發現故意侵犯了一項專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。

第三方可能對我們提起訴訟，指控我們或我們的員工侵犯他們的知識產權，或者我們可能對第三方提起法律訴訟，挑戰由第三方控制的知識產權的有效性或範圍，結果將是不確定的，不利的裁決可能會對我們的業務和財務狀況的成功產生重大不利影響。

第三方可能會對我們或我們的許可人或合作者提起訴訟，指控我們或我們的許可人或合作者侵犯了他們的知識產權，或者我們或我們的許可人或合作者可能會對第三方提起法律訴訟，以質疑第三方控制的知識產權的有效性或範圍，包括在異議、幹預、複審、授權後審查、各方之間的審查，或在美國或其他司法管轄區的派生程序中。這些訴訟可能既昂貴又耗時，我們或我們的許可人或合作者在這些訴訟中的許多對手可能有能力投入比我們或我們的許可人或合作者更多的資源來起訴這些法律行動。

不利的結果可能要求我們或我們的許可方或合作者停止使用相關技術，或停止開發我們的候選產品或將其商業化，或者試圖從勝利方那裏獲得許可權利。

如果勝利方不以商業上合理的條款或根本不向我們或我們的許可人或合作者提供有爭議技術的許可，我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的許可方或協作者獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們或我們的許可方或協作者許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務和財務狀況造成實質性損害。

此外，我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，都曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司的行業，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些員工簽署了與以前的工作有關的轉讓、所有權、保密或競業禁止協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用任何第三方的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會被要求使用或披露任何此類員工前僱主的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。訴訟可能是必要的，以對抗這些索賠，這些索賠可能代價高昂，導致重大延誤，並可能對我們的業務和財務狀況造成實質性損害。

如果我們不起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，失去關鍵人員的服務，或遭受重大金錢損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層的注意力。

64

我們的專利條款可能不足以有效地保護我們的候選藥物和業務。

在我們提交專利申請的大多數國家/地區，包括美國，已發佈專利的有效期是自適用國家/地區非臨時專利申請的最早申請日期起20年。對於在美國頒發的任何專利，只要我們滿足獲得此類專利期限延長的適用要求，我們可能有權獲得專利期限延長或延長專利到期日。雖然可以獲得這種延期，但專利的有效期及其提供的保護從定義上講是有限的。即使我們的候選藥物獲得了專利，一旦一種藥物的專利有效期到期，我們可能會面臨來自其他公司的競爭以及仿製藥的競爭。如果針對我們目前正在處理的專利申請頒發專利，則所產生的專利預計將在2025年至2038年之間到期，但不包括任何潛在的專利期延長或調整。在我們已頒發的專利到期後，我們將無法向潛在競爭對手主張此類專利權，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供保護或相對於具有類似技術的競爭對手的競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。出於這些原因，我們可能會在技術、平臺和候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，相關專利有可能在任何特定候選產品商業化之前失效，或者這種專利在商業化後只在很短的一段時間內有效，從而削弱了該專利的任何重大優勢。

如果我們沒有根據哈奇-瓦克斯曼修正案和其他國家/地區的類似立法獲得額外的保護，延長我們與候選藥物相關的專利的期限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們候選藥物的監管批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利如果頒發，可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對藥物開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。然而，專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，從FDA批准藥物之日起總共不能超過14年，而且一種特定藥物只能延長一項專利。

延長專利期限的申請需要得到美國專利商標局和FDA的批准。我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得特定專利的專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的藥物的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更早獲得競爭藥物的批准。因此，我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係發生中斷，我們可能被要求支付金錢損害賠償金，或者可能失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們與第三方簽訂了許可協議，為我們提供了各種第三方專利和專利申請的權利，包括起訴專利申請和強制執行專利的權利。其中某些許可協議規定，出於各種目的，我們可能會與第三方簽訂額外的許可和資金安排，也可能會對我們施加勤奮、開發或商業化時間表以及里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。其中某些許可協議為我們提供了在全球或特定地理區域實施技術的獨家權利。此外，根據我們現有的某些許可協議，一旦我們的候選藥物商業化，我們有義務支付產品淨銷售額的特許權使用費，支付一定比例的再許可收入，支付與我們的候選藥物相關的其他指定付款和/或支付許可證維護和其他費用。根據這些協議中的某些協議，我們也有臨牀開發義務，我們必須滿足這些義務。如果我們未能履行我們當前或未來許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷許可證涵蓋的任何藥物或候選藥物，或者我們可能面臨這些協議下的金錢損害或其他處罰要求。這種情況可能會使這些產品和我們公司的價值縮水。終止這些協議中提供的許可或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

特別是，我們阻止第三方直接或間接製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的任何專利發明的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、捍衞和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於被許可的知識產權和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或可能在

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未來將在保護我們的平臺和候選產品以及用於製造這些平臺和候選產品的方法方面具有商業用途。我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關平臺或候選產品的能力，或者限制我們對我們的技術、平臺和候選產品的專利保護期。

我們無法保護我們的機密信息和商業祕密，這將損害我們的業務和競爭地位。

除了為我們的一些技術和產品尋求專利外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反這些協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業祕密。如果競爭對手合法獲取或獨立開發我們的任何商業祕密，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位和我們的業務。

與我們的證券相關的風險

我們的某些管理層，包括我們的首席執行官、董事會主席及其附屬公司，擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2021年12月31日，我們的高管和董事以及他們各自的關聯公司實益擁有我們已發行普通股的約44.7%，其中包括我們的董事長阿爾伯特·D·弗裏德伯格，他實益擁有我們已發行普通股的38.8%，其中28.6%的已發行普通股由FCMI母公司實益擁有。

因此，這些股東有能力通過這種所有權地位控制我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約。這類股東的利益並不總是與其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。這些龐大的附屬公司持股也可能導致我們股票缺乏流動性。

我們可能會出售額外的股權或債務證券或達成其他安排來為我們的業務提供資金，這可能會導致我們的股東被稀釋，並對我們的業務施加限制或限制。

在我們能夠從我們的產品中產生足夠的收入之前，如果有的話，我們預計將通過公共或私人股本或債券發行為未來的現金需求提供資金。我們還可以通過政府或其他第三方資金以及其他合作、戰略聯盟和許可安排尋求額外資金。

這些融資活動可能會對我們的股東權利以及我們的運營產生不利影響，而且這些額外的資金可能不會以合理的條件提供，如果有的話。如果我們通過發行額外的債務或股權證券來籌集更多資金，可能會導致我們現有股東的稀釋和/或增加固定支付義務。此外，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能包含限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外，如果我們通過與合作伙伴的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄對我們的某些技術或候選產品的權利，或者以其他方式同意對我們不利的條款。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

66

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，將能夠利用適用於新興成長型公司的減少的披露要求，這可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力，並對我們的普通股的市場價格產生不利影響。

只要我們仍是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，我們就可以利用適用於非“新興成長型公司”的上市公司的各種要求的某些豁免，包括：

我們可能會利用這些豁免，直到我們不再是一家“新興成長型公司”。在下列情況中，我們將不再是一家“新興成長型公司”：(I)2023年12月31日；(Ii)我們的年度總收入達到或超過10.7億美元的第一個財年的最後一天；(Iii)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期；或(Iv)截至任何財年結束時，非關聯公司持有的普通股的市值在該財年第二季度末超過7億美元的日期。

我們目前打算利用一些降低的監管和報告要求，只要我們有資格成為一家“新興成長型公司”就可以利用這些要求。例如，根據《就業法案》第107(B)條，我們已選擇使用延長的過渡期來遵守《就業法案》第102(B)條規定的新會計準則或修訂後的會計準則。這次選舉使我們能夠推遲採用新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私營公司具有不同的生效日期，直到這些準則適用於私營公司。因此，我們的財務報表可能無法與符合上市公司生效日期的公司進行比較。

我們的獨立註冊會計師事務所將不會被要求提供一份關於我們財務報告內部控制有效性的證明報告，只要我們符合“新興成長型公司”的資格，這可能會增加我們財務報告內部控制的重大弱點或重大缺陷未被發現的風險。同樣，只要我們符合“新興成長型公司”的資格，我們就可以選擇不向股東提供某些信息，包括某些財務信息和有關高管薪酬的某些信息，否則我們將被要求在提交給美國證券交易委員會的文件中提供這些信息，這可能會增加投資者和證券分析師評估我們公司的難度。我們無法預測投資者是否會因為我們依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動，可能會下跌。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

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項目1B。未決員工評論。

沒有。

項目2.財產

我們的主要執行辦公室位於紐約州羅切斯特市，約有31,180平方英尺的租用辦公室和實驗室空間，用於我們的一個運營部門，即發現和開發用於治療嚴重疾病和有未得到滿足的醫療需求的疾病的靶向生物療法。

項目3.法律訴訟

我們可能會不時捲入法律程序，或在我們的正常業務過程中受到索賠。吾等目前並無參與任何法律程序，而該等法律程序如被裁定為對吾等不利，則會個別或合併對吾等的業務、經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

第4項礦山安全信息披露

不適用。

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第二部分

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克上市 市場編號為“VCNX”。

截至2022年3月25日，共有143名普通股持有者。實際的股東人數超過了這一記錄持有人的數量，包括作為實益所有人但其股票由經紀人和其他被提名者在街頭持有的股東。

回購Vaccinex證券

在截至2021年12月31日的第四季度，我們沒有回購任何股票。

最近出售的未註冊證券

於截至2021年12月31日止財政年度內，吾等並無根據經修訂的證券法(“證券法”)第4(A)(2)節作為一項不涉及公開發售的交易發行任何股份。

項目6.保留

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第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

您應該閲讀以下對財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註(Form 10-K)。正如在題為“關於前瞻性陳述的特別説明”一節中所討論的那樣，以下討論和分析包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，以及一些假設，如果這些假設從未實現或被證明是錯誤的，可能會導致我們的結果與這些前瞻性陳述明示或暗示的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括但不限於本10-K年度報告第I部分第1A項下“風險因素”一節所討論的因素。

公司概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於發現和開發有針對性的生物療法，用於治療嚴重疾病和有未得到滿足的醫療需求的情況，包括癌症、神經退行性疾病和自身免疫性疾病。我們相信我們是信號素4D或SEMA4D生物學領域的領導者，我們是唯一一家將SEMA4D作為治療癌症、神經退行性疾病或自身免疫性疾病的潛在療法的公司。SEMA4D是一種細胞外信號分子，調節免疫和炎症細胞向損傷、癌症或感染部位的遷移。我們正在利用我們的SEMA4D抗體平臺和我們對SEMA4D生物學的廣泛知識來開發我們的主要候選產品Pepinemab，我們相信這種抗體使用了新的作用機制。我們專注於開發用於治療頭頸癌、非小細胞肺癌、亨廷頓病和阿爾茨海默病的多肽單抗。此外，第三方研究人員正在研究Pepinemab在乳腺癌、胰腺癌的臨牀試驗中，以及在其他適應症的“機會之窗”研究中，包括HNSCC和黑色素瘤。我們已經開發了多項專有平臺技術，並正在開發候選產品，以應對對日常功能有重大影響的嚴重疾病或疾病，現有療法無法充分解決這些疾病或疾病的治療問題。我們使用我們的專有平臺技術，包括通過與我們的學術合作者合作，來識別潛在的候選產品，以持續擴展我們的內部產品線，並促進戰略發展和商業合作伙伴關係。

我們領先的平臺技術包括我們的SEMA4D抗體平臺和我們的ActivMAb抗體發現平臺。我們的主要候選產品Pepinemab目前正在通過我們的努力或通過研究人員贊助的試驗或ISTS進行臨牀開發，用於治療HNSCC、胰腺癌和乳腺癌以及阿爾茨海默病。我們的其他候選產品VX5處於開發的早期階段，是使用我們的ActivMAb平臺選擇的。我們相信，我們的多平臺技術為未來管道的持續擴張和合作機會奠定了良好的基礎。

我們從協作協議中獲得的服務收入有限，但到目前為止還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們繼續產生與我們持續運營相關的大量開發和其他費用。因此，我們沒有，也從來沒有盈利，自我們成立以來的每個時期都出現了虧損，導致人們對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力產生了極大的懷疑。我們報告截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度淨虧損分別為2240萬美元和2890萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的現金和現金等價物分別為860萬美元和1060萬美元。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，這些損失將會增加。我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他未知因素，包括新冠肺炎疫情造成的影響，這些都可能對我們的業務產生不利影響。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率，以及我們創造收入的能力(如果有的話)。

我們經常性的淨虧損和來自運營的負現金流令人對我們在截至2021年12月31日的年度合併財務報表發佈後一年內繼續經營的能力產生了極大的懷疑。在我們能夠從候選產品的商業化中獲得足夠的收入之前，我們預計將通過公開或私下出售股權、債務融資或其他資本來源(如政府資金、合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排)為我們的運營提供資金。到目前為止，該公司一直依靠股權和債務融資為其運營提供資金，此外還有來自非控股權益的資本貢獻和來自合作協議的有限數量的服務收入。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，扣除佣金和費用前折扣後，我們從以下活動獲得的總收益分別約為3190萬美元和3760萬美元：

股權融資

在截至2020年12月31日的年度內，公司分別於2020年1月和2020年7月完成了向不同投資者定向增發普通股，總收益分別為750萬美元和400萬美元。此外，2020年9月，我們通過阿爾茨海默氏症藥物發現基金會(“ADDF”)以投資於我們的普通股的形式獲得了200萬美元的毛收入。

70

於2020年3月27日，吾等宣佈已(I)與Jefferies，LLC(“Jefferies”)訂立公開市場銷售協議(“公開市場銷售協議”或“ATM”)，並提交招股説明書補充文件，據此吾等可不時發行及出售最多1,150萬美元的普通股；及(Ii)與Keystone Capital Partners，LLC(“Keystone”)訂立購買協議(“購買協議”)，據此Keystone同意不時購買總值最多500萬美元的普通股。於二零二零年第二季，透過公開市場出售協議售出317,688股股份，扣除佣金後所得款項為120萬美元，而透過與Keystone訂立的購買協議售出324,424股股份，扣除折扣後所得款項淨額為120萬美元。2020年8月，我們停止使用與Keystone的購買協議，並於2020年9月提交了與公開市場銷售協議相關的替代招股説明書補充文件，根據該協議，我們可能通過Jefferies出售最多1.13億美元的普通股. 於二零二零年第三季，透過公開市場出售協議售出3,815,600股股份，扣除佣金後所得款項為1,230萬美元，而透過購買協議售出47,319股股份，扣除折扣後所得款項為300,000美元。

2021年1月和2月，公司通過公開市場銷售協議分別以2.58美元和5.82美元的加權平均價出售了522,272股和5,415,628股公司普通股，淨收益總額為3,190萬美元，公司將使用這些資金為我們計劃中的臨牀試驗和一般業務提供資金。

截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物為860萬美元，流動資產總額為940萬美元。

債務融資

於二零二零年八月，吾等與3i，LP(“3i”)訂立證券購買協議(“SPA”)，作為抵押品代理及買方(“可換股債務融資”)。根據SPA，我們於2020年8月3日發行了7%的原始發行折扣高級擔保可轉換債券(“高級擔保可轉換債券”或“債券”)，本金為864萬美元，購買價為800萬美元，反映出原始發行折扣約為8%。債券將於2021年8月3日到期。債券按每年7%的利率計息，並可轉換為普通股，轉換價格為每股9.4125美元，但須遵守某些慣例調整。

於2021年1月及2月，本公司根據債券的強制性贖回撥備支付總額6,372,575美元，其中5,955,678美元為本金償還，416,897美元為應計及整體利息。截至2021年8月3日，該公司通過支付2,755,895美元全額償還了債券，相當於到期時的所有本金和利息。

此外，2020年5月8日，公司根據Paycheck保護計劃從五星銀行獲得了110萬美元的貸款(“PPP貸款”)，該計劃是冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(“CARE法案”)的一部分。11月8日^這是，2021年，公司獲得了876,171美元的貸款減免。貸款的剩餘部分將在42個月內償還，到期日為2025年5月8日

贈款收入

在截至2020年12月31日的年度內，本公司從阿爾茨海默氏症協會根據其2020年部分雲計劃獲得750,000美元贈款，並將其收益575,000美元記為收入。該獎項的其餘部分預計將在2022年獲得資金。

我們的戰略計劃和部分臨牀試驗業務已受到新冠肺炎疫情以及為減緩新冠肺炎傳播而實施的措施的不利影響，這些措施包括對商業運營、旅行和聚會施加前所未有的限制，導致全球經濟衰退和其他不利的經濟和社會影響，以及我們籌集更多資金以繼續經營所需的能力。我們之前預計在2020年年中啟動Pepinemab治療阿爾茨海默病的試驗，但最初的登記日期現在被推遲到2022年下半年。此外，如上所述，為了緩解新冠肺炎疫情的影響，包括對公司籌集資金和維持人員能力的影響，公司申請並獲得了購買力平價貸款。新冠肺炎疫情可能會對我們的業務造成進一步的影響，包括研究和臨牀開發活動的中斷、數據發佈計劃、製造、供應以及與監管機構和其他第三方的互動，以及在籌集額外資本方面的進一步困難。新冠肺炎疫情可能對我們的業務造成多大程度的影響，將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測。

71

財務概述

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們從協作協議中獲得的服務收入有限，包括與Surface Oncology和Merck KGaA的合作協議。

我們創造收入和盈利的能力取決於我們成功獲得候選產品的營銷批准和商業化的能力。我們預計在可預見的未來不會產生產品收入，因為我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，並可能將批准的產品商業化(如果有的話)。

運營費用

研究和開發。研發費用主要包括與監管申報相關的臨牀試驗和活動成本、員工薪酬相關成本、供應費用、設備折舊和攤銷、諮詢和其他雜項成本。下表列出了我們的研究和開發費用的構成以及在所述時期內的金額佔研究和開發費用總額的百分比。

我們目前的研究和開發活動主要涉及以下適應症的臨牀開發：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們記錄某些開發活動的成本，如臨牀試驗，基於對完成特定任務的進度的評估，使用以下數據 病人登記。我們不會將與員工相關的成本、折舊、租金和其他間接成本分配給特定的研發計劃，因為這些成本部署在我們研發的多個產品計劃中。

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經營成果

下表列出了我們在所列期間的業務成果(以千計)：

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

運營費用

研究和開發。在截至2021年12月31日的一年中，研發費用比截至2020年12月31日的一年減少了440萬美元，或20%。這一減少主要歸因於隨着臨牀試驗的完成，經典肺學和信號研究的費用減少。

一般和行政。在截至2021年12月31日的一年中，與截至2020年12月31日的年度相比，一般和行政費用減少了120萬美元或16%。減少的主要原因是作為成本控制措施的一部分，G&A費用計劃中的費用減少。

流動性與資本資源

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。自2001年成立以來，我們一直依靠公開和私人出售股權和債務融資來為我們的運營提供資金，此外，我們還依靠來自非控股股權的資本貢獻和來自合作協議的有限服務收入，以及在某種程度上的贈款。我們不參與美國證券交易委員會規則和規定中定義的任何實質性表外安排。

2020年1月和2020年7月，我們完成了普通股的私募，分別獲得了750萬美元和400萬美元的毛收入，2020年9月，我們通過ADDF以投資普通股的形式獲得了200萬美元的毛收入。此外，我們於2020年3月27日宣佈，我們已(I)與Jefferies訂立公開市場銷售協議，並提交招股説明書補充文件，根據該協議，我們可不時發行及出售最多1,150萬美元的普通股，以及(Ii)與Keystone訂立購買協議，據此Keystone同意不時購買總計最多500萬美元的普通股。2020年8月，我們停止使用與Keystone的購買協議，2020年9月，我們提交了一份與公開市場銷售協議相關的替代招股説明書補充材料，根據該協議，我們可以通過Jefferies出售最多1.13億美元的普通股。2021年，5,937,900股通過公開市場銷售協議出售，扣除佣金後收益為3,190萬美元。於二零二零年第三季，透過公開市場銷售協議售出3,815,600股股份

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通過與Keystone的購買協議，扣除佣金淨額1,230萬美元和股票47,319股以扣除折扣後淨額300,000美元出售. 2020年8月3日，我們完成了下文討論的可轉換債務融資，總收益為800萬美元. 此外，在2020年5月8日，我們獲得了110萬美元的PPP貸款。在……裏面第三個四元格之三 of 2020，我們通過與Jefferies的公開市場銷售協議、可轉換債務融資、2020年7月的私募交易、ADDF獎勵以及與Keystone的購買協議，籌集了約2660萬美元的總收益(扣除佣金和折扣後). 截至2020年12月31日止年度內，E也收到了並記錄為收入575,000美元，來自阿爾茨海默氏症協會2020年部分雲計劃下的750,000美元贈款. 該獎項的其餘部分預計將在2022年獲得資金。

2020年8月，我們與3i簽訂了證券購買協議，作為抵押品代理和購買者。根據SPA，我們於2020年8月3日發行了7%的原始發行折扣高級擔保可轉換債券，本金為864萬美元，購買價為800萬美元，反映出原始發行折扣約為8%。於2021年1月及2月，本公司根據債券的強制性贖回撥備支付總額6,372,575美元，其中5,955,678美元為本金償還，416,897美元為應計及整體利息。截至2021年8月3日，我們支付了2,755,895.20美元，相當於到期時到期的所有本金和利息，全額償還了高級擔保可轉換債券。本公司在高級擔保可轉換債券下並無其他責任，亦不會因償還款項而招致任何提前終止或提前還款的罰款。由於償還債券，(I)本公司與3i，LP(作為抵押品代理)於二零二零年七月三十一日訂立的抵押協議終止，根據該協議，本公司授予本公司若干資產的抵押權益作為抵押品，以擔保該債券；(Ii)日期為二零二零年七月三十一日的登記權協議，該協議就本公司作為債權證的相關普通股股份訂立若干登記權；及(三)SPA。

2021年1月，公司通過公開市場銷售協議以2.58美元的加權平均價出售了522,272股公司普通股，淨收益為130萬美元。

2021年2月，公司通過公開市場銷售協議以5.82美元的加權平均價出售了5415,628股公司普通股，淨收益為3060萬美元。

2022年1月，公司通過公開市場銷售協議以1.16美元的加權平均價出售了3,115,197股公司普通股，淨收益為350萬美元。此外，該公司還以1.11美元的價格向不同投資者私募8747,744股普通股，獲得970萬美元的收益。每股。

營運資本要求

我們資本的主要用途是，我們預計將繼續是薪酬和相關費用、第三方研究服務以及應支付給研究用品供應商的金額。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的主要流動性來源是現金和現金等價物，分別為860萬美元和1060萬美元。考慮到我們預計的運營需求、我們現有的現金和現金等價物以及有價證券，我們將尋求完成一筆或多筆額外的融資交易，以繼續運營。關於截至2022年12月31日的年度第一季度完成的額外融資的討論，見合併財務報表附註2。

自2001年成立以來，我們發生了重大的淨虧損和運營現金流為負的情況。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我們分別錄得淨虧損2,240萬美元和2,890萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的累計赤字分別為2.99億美元和2.775億美元。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生虧損，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，虧損將會增加。我們受到與開發新的生物製藥產品相關的風險的影響，我們可能會遇到無法預見的費用、困難、併發症、延誤和其他未知因素，包括由於新冠肺炎疫情的結果，這些可能會對我們的業務產生不利影響。

我們經常性的運營淨虧損和負現金流，以及對持續虧損和運營負現金流的預測，令人對我們在截至2021年12月31日的年度合併財務報表發佈後一年內繼續經營的能力產生了極大的懷疑。在我們能夠從候選產品的商業化中產生足夠的收入之前，我們預計通過公開或私人出售股權、債務融資或其他資本來源(如政府資金、合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排)為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物為860萬美元，流動資產總額為940萬美元。該公司預計，自財務報表發佈之日起一年內，該公司將不足以維持其運營。關於我們2021年的籌資活動的説明，請參閲本年度報告中的Form 10-K合併財務報表附註1。

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在合理的條件下，可能無法獲得額外的資本，如果有的話。如果我們無法以足夠的金額或按可接受的條款籌集額外資本，我們,我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止開發我們的一個或多個候選產品，或者停止運營。如果我們通過發行額外的債務或股權證券籌集更多資金，可能會導致對我們現有股東的稀釋，增加固定支付義務，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能包含限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可我們的知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們可能採取的融資策略包括但不限於公開或非公開出售股權、債務融資或來自其他資本來源的資金，如政府或贈款資金、合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排。不能保證會有額外的資本來確保獲得更多的資金，或者如果有的話，也不能保證這些資金足以以優惠的條件滿足我們的需求。如果我們無法以我們可以接受的條件或足夠的金額籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止開發我們的一個或多個候選產品。如果我們通過公開或私下出售股權或債務融資籌集更多資金，可能會導致我們現有股東的股權稀釋或固定支付義務增加，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能包含限制我們的運營並可能損害我們競爭力的契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、出售或許可我們的知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

現金流

下表彙總了我們在報告期間的現金流：

經營活動。隨着我們開發我們的候選產品並繼續擴大我們的業務，我們歷史上經歷了負現金流。我們在經營活動中使用的現金淨額主要來自經非現金支出調整後的淨虧損和隨着我們繼續研發而發生的營運資本組成部分的變化，並受研究相關費用的現金支付時間的影響。我們從經營活動中獲得的現金的主要用途是薪酬和相關費用、員工相關支出、第三方研究服務以及欠供應商的研究用品金額。我們來自經營活動的現金流將繼續受到影響，主要是因為隨着業務的增長，我們在人事、研發和其他經營活動上的支出增加的程度。

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動使用了2530萬美元的現金，這主要是由於我們繼續努力發現和開發靶向生物療法，以治療嚴重疾病和沒有任何產品收入的未得到滿足的醫療需求的情況，導致淨虧損2240萬美元。

在截至2020年12月31日的一年內，經營活動使用了2,860萬美元現金，這主要是由於我們繼續努力發現和開發靶向生物療法，以治療嚴重疾病和沒有任何產品收入的未滿足醫療需求的情況，導致淨虧損2,890萬美元。

投資活動。於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內，投資活動所使用的現金分別來自購置物業及設備的資本支出。

融資活動。在截至2021年12月31日的年度內，融資活動提供了2330萬美元，扣除承銷佣金和根據公開市場銷售協議發行公司普通股的折扣後應支付的3190萬美元，但因贖回可轉換債務而支付的850萬美元部分抵消了這一淨額。此外，由於免除了PPP貸款，長期債務有90萬美元的非現金減少。在截至2020年12月31日的年度內，融資活動提供了3,680萬美元，其中1,150萬美元可歸因於私募普通股，扣除承銷佣金和折扣後的1,700萬美元來自根據與Keystone的公開市場銷售協議和購買協議發行公司普通股，800萬美元來自發行可轉換債券，110萬美元來自長期債務。

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就業法案會計選舉

我們是《創業啟動法案》或《就業法案》所指的“新興成長型公司”。《就業法案》第107(B)節規定，新興成長型公司可以利用《就業法案》第102(B)節規定的延長過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。因此，新興成長型公司可以推遲採用新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私營公司具有不同的生效日期，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇使用這一延長的過渡期，因此，我們的合併財務報表可能無法與符合此類會計準則的上市公司生效日期的公司相媲美。

關鍵會計政策和估算

我們對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是按照美國普遍接受的會計原則。在編制這些綜合財務報表時，我們需要做出影響資產、負債、費用和相關披露報告金額的估計和假設。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。我們的實際結果可能與這些估計不同。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

研究和開發費用

研究和開發費用是與開發我們的候選專利藥物、我們對此類藥物的合作協議以及我們正在進行的臨牀研究相關的成本。

臨牀試驗成本是我們研發費用的重要組成部分。在我們的候選藥物的持續開發過程中，我們有與代表我們進行各種臨牀試驗活動的第三方簽訂合同的歷史。與臨牀試驗相關的費用是根據我們對第三方在各自期間提供的實際服務的估計而應計的。如果合同金額或合同範圍被修改，我們將在預期的基礎上相應地修改應計項目，並將在引起修訂的事實變得合理確定的期間這樣做。

近期尚未採用的會計公告

有關我們尚未採納的最近會計公告的討論，請參閲我們的合併財務報表附註2。

最近採用的會計公告

有關我們最近採用的會計聲明的討論，請參閲我們的合併財務報表附註2。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。市場風險是指由於金融市場價格和利率的不利變化而可能影響我們的財務狀況的損失風險。我們的市場風險敞口主要是利率波動的結果。我們不為交易目的持有或發行金融工具。

利率風險

截至2021年12月31日，我們擁有860萬美元的現金和現金等價物。我們對市場風險的主要敞口是利息收入敏感度，這受到美國利率總體水平變化的影響。然而，由於我們投資組合中工具的短期性質，市場利率的突然變化預計不會對我們的綜合財務報表產生實質性影響。此外，購買力平價貸款以固定利率產生利息，因此不受利率風險的影響。

外幣風險

我們的大部分採購合同都是以美元計價的。但是，根據某些供應商和第三方研發服務提供商的供貨協議條款，我們以外幣向他們付款，並且我們可能會支付

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其他供應商和第三方研發服務商未來以外幣計價。到目前為止，此類交易產生的任何損益都不是很大。我們目前不參與在任何套期保值交易中。

項目8.財務報表和補充數據

第8項所要求的財務資料載於本年度報告表格10-K第IV部分第15項。

第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。

沒有。

第9A項。控制和程序。

財務報告的內部控制

管理層關於財務報告內部控制的年度報告. 我們的管理層負責建立和維護對我們的財務報告的充分的內部控制，如《交易法》第13a-15(F)條所定義。財務報告的內部控制是一個程序，旨在為我們的財務報告的可靠性提供合理的保證，並根據公認的會計原則為外部目的編制財務報表。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測可能會因為條件的變化而使控制變得不充分，或者對政策或程序的遵守程度可能會惡化。由於新冠肺炎疫情，我們的大多數員工都在遠程工作。但是，wE並無因新冠肺炎疫情而對我們的內部控制產生任何重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的任何變化。我們正在持續監測和評估新冠肺炎疫情以及它可能對我們的運營，包括我們的內部控制產生的影響。

我們的管理層在首席執行官(首席執行官)和首席財務官(首席財務官)的參與下，評估了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了#年特雷德韋委員會贊助組織委員會規定的標準。內部控制--綜合框架(2013).

根據使用這些標準進行的評估，管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。

註冊會計師事務所的認證報告。本年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的證明報告。根據美國證券交易委員會的規定，管理層的報告不需要我們的獨立註冊會計師事務所進行認證，該規則允許我們在本年度報告中只提供管理層的報告。

對披露控制和程序的評價

在我們的首席執行官(我們的首席執行官)和首席財務官(我們的首席財務官)的參與下，我們的管理層評估了截至2021年12月31日，即本表格10-K所涵蓋的期間結束時，我們的披露控制和程序(如修訂後的1934年證券交易法或交易法下的規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義的)的設計和運行的有效性。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序是有效的。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他信息。

不適用。

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

不適用。

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第三部分

項目10.董事、行政人員和公司治理

董事

阿爾伯特·D·弗裏德伯格現年75歲的他自1971年成立弗裏德伯格商品和投資管理公司以來，一直擔任該公司的首席執行官兼總裁兼董事公司董事。弗裏德伯格商品和投資管理公司總部位於多倫多。自1978年以來，Friedberg先生擔任Friedberg Group of Funds的總裁兼首席投資策略師。Friedberg先生於1979年被任命為安大略省商品期貨諮詢委員會成員，並於1985年3月至1988年6月擔任多倫多期貨交易所主席。Friedberg先生擁有約翰·霍普金斯大學經濟學學士學位和哥倫比亞大學國際銀行工商管理碩士學位。我們相信，弗裏德伯格先生在金融和投資管理行業的經驗，以及他作為弗裏德伯格商業集團首席執行官、總裁和董事服務的經驗，賦予了他擔任我們董事會主席的資格和技能。

雅各布·B·弗裏伯格現年65歲的她自1984年創立多倫多物業管理公司WTF Group以來，一直擔任該公司的負責人。在此之前，他是羅克福德發展公司的副總裁，這是一家總部位於多倫多的多户建築公司。Frieberg先生獲得了西安大略大學經濟學學士學位。我們相信，弗裏伯格先生的商業經驗，包括他的管理職責，使他具備在我們董事會任職的資格、技能和財務專長。

傑弗裏·戈特, age 46, 自2018年2月以來一直擔任上市免疫治療公司Surface Oncology的首席執行官和董事。戈特先生於2017年2月至2018年2月擔任地面部部長。在加入Surface之前，Goater先生曾在2013年9月至2016年12月期間擔任上市基因治療公司Voyager Treateutics，Inc.的首席財務官和其他高級商業和財務職位。在此之前，他曾在生物製藥公司Synageva BioPharma Corp.(被Alexion PharmPharmticals，Inc.收購)擔任業務發展副總裁。2013年4月至2013年7月，在此之前，他在Evercore Partners Inc.(現為Evercore，Inc.)擔任投資銀行家。2008年4月至2013年4月，最近擔任董事經理。在此之前，Goater先生於2004年8月至2008年3月在Cowen and Company，LLC擔任股票研究分析師，負責生物製藥行業。戈特爾先生獲得了生物學學士學位、病理學碩士學位、微生物學和免疫學碩士學位以及MBA學位，這些學位都來自羅切斯特大學。我們相信，Goater先生在製藥行業擔任財務和業務開發主管的經驗以及他在投資銀行業務方面的經驗使他具備在我們董事會任職的資格和技能。

巴拉·S·馬尼安，博士，76歲自2019年6月以來一直擔任上市生物技術公司Equillium，Inc.的董事。他之前自2004年至2020年成立以來，曾擔任私營生物技術公司ReaMetrix Inc.的董事會主席，曾擔任印度上市生物技術公司Syngene International Limited的董事，並於2003年至2015年擔任印度上市生物製藥公司Biocon Ltd.的董事。馬尼安博士是非上市生物科學公司量子點公司的聯合創始人兼董事，也是非上市生物技術公司SurroMed，Inc.的聯合創始人，並在其他非上市生命科學公司擔任董事的職務。他也是伊士曼柯達公司收購的醫學成像公司Lumisys公司的創始人和董事會主席，被APBiotech公司收購的生命科學儀器公司分子動力學公司的創始人和董事會主席，以及私人持股的生物技術公司生物識別成像公司的創始人和董事會主席。馬尼安博士在馬德拉斯大學獲得物理學學士學位，在羅切斯特大學獲得應用光學碩士學位，並在普渡大學獲得機械工程博士學位。我們相信，馬尼安博士作為眾多生物技術公司創始人的經驗，以及他在其他上市和非上市生命科學公司中為董事服務的經歷，賦予了他在我們董事會任職的資格和技能。

克里斯蒂娜·貝德里傑·斯特西克現年59歲，自1997年4月以來一直是投資銀行公司Griffin Securities，Inc.的聯合創始人和負責人。在Griffin Securities，Bedrij Stecyk女士專注於為公司和機構投資者提供商業諮詢服務，包括投資和市場分析、戰略和發展。2013年6月至2018年7月，DNA治療開發商Agilis BioTreateutics被PTC Treeutics收購，Bedrij Stecyk女士是Agilis BioTreateutics的聯合創始人和顧問。她也是其他基因公司的聯合創始人，也是幾家私營生物技術公司的董事會成員。Bedrij-Stecyk女士也是Orion Biotech Opportunities Corp.的聯合創始人兼副總裁。Bedrij Stecyk女士擁有紐約大學倫納德·N·斯特恩商學院的金融MBA學位和瓦薩學院的經濟學學士學位。Bedrij Stecyk女士在金融行業監管局註冊，是持有執照的普通證券負責人和代表、投資銀行負責人和代表、運營專業人員和研究分析師。

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傑拉爾德·E·範·斯特里唐克，7歲7, 2008年8月至2018年12月擔任高露潔羅切斯特克羅澤神學院首席財務官。Van Strydonck先生曾擔任Sigma Marketing LLC的高級副總裁兼首席財務官、Essex Partners Inc.的高級副總裁兼首席財務官以及普華永道會計師事務所紐約羅切斯特辦事處的管理合夥人。範·斯特里唐克還曾在其他私人持股公司的董事會任職。Van Strydonck先生擁有聖約翰·費舍爾學院的學士學位和紐約州立大學布法羅分校的MBA學位。我們相信，Van Strydonck先生在公共會計方面的經驗，以及他在多家公司擔任首席財務官的經驗，以及他在董事的服務，賦予了他在我們董事會任職的資格、技能和金融專業知識。

芭芭拉·揚尼現年67歲，從2014年7月到現在擔任Trevena，Inc.的董事會成員，從2020年12月到現在擔任Pharming Group NV公司的董事會成員，從2021年7月到現在擔任Oncorus，Inc.的董事會成員，這兩家公司都是上市的生物製藥公司，並從2020年11月到現在在非上市生物技術公司Mesentech，Inc.的董事會任職。Yanni女士之前在上市生物製藥公司Akcea Treateutics，Inc.的董事會任職，從2019年12月到2020年10月，Akcea的母公司Ionis以Akcea關聯交易委員會主席的身份完成了對Akcea所有公開持有的股票的購買。雅尼女士曾於2018年7月至2020年1月擔任上市生物製藥公司Abionix Pharma(前身為Cerenis Treateutics，SA)的董事會成員，並於2015年2月至2019年8月擔任非上市生物製藥公司Symic Bio，Inc.的董事會成員。在此之前，雅尼曾在上市制藥公司默克公司擔任副總裁兼首席許可官，從2001年11月到2014年3月退休。在此之前，Yanni女士在默克公司擔任過各種職務，包括企業發展、財務評估和税務。Yanni女士在韋爾斯利學院獲得學士學位，在斯坦福大學法學院獲得法學博士學位，並在紐約大學獲得税務法學碩士學位。我們相信，Yanni女士在生物技術和製藥業務評估和交易執行方面的經驗，她的金融和一般商業知識，以及她在其他上市和私人持股的生命科學公司中擔任董事的服務，賦予她在我們董事會任職的資格、技能和金融專業知識。

莫里斯·佐德勒博士。現年76歲，自2001年4月公司成立以來一直擔任總裁兼首席執行官。在創立該公司之前，佐德勒博士是羅切斯特大學的副教授，也曾在哥倫比亞大學擔任過高級教職。在他的學術生涯中，佐德勒博士曾在細胞生物學實驗室、安大略省癌症研究所和國家癌症研究所擔任客座科學家。佐德勒博士擁有耶希瓦大學的物理學學士學位和麻省理工學院的細胞生物學博士學位。我們相信，Zauderer博士作為一名高管的經驗以及他在生物科學、免疫學和腫瘤學方面的知識使他有資格和技能在我們的董事會任職。

行政人員和高級管理人員

我們目前有四名高管，分別是佐德勒博士、羅耶先生、史密斯博士和埃文斯博士，以及另一名高級管理團隊成員。

莫里斯·佐德勒博士。現年76歲，是我們的總裁兼首席執行官。有關佐德勒博士的更多信息，可以在上面的“董事”一欄中找到。

斯科特·E·羅耶，CFA，MBA, 現年48歲，2018年2月加入我們，擔任首席財務官。在加入我們之前，Royer先生是Carestream Health醫療膠片集團的首席財務官和財務總監，Carestream Health是一家醫療和牙科成像公司，也是加拿大上市私募股權投資公司OneX公司的獨立子公司。在這一職位上，Royer先生為管理團隊提供財務、分析和決策支持，並協調戰略計劃和支出控制。Royer先生擁有紐約州立大學Geneseo學院的會計學學士學位、羅切斯特理工學院的MBA學位和維拉諾瓦大學的EMBA學位，是有資質的特許金融分析師(CFA)。

歐內斯特·S·史密斯博士。現年50歲，自2008年12月以來一直擔任我們的高級副總裁、研究和首席科學官。史密斯博士曾在2003年4月至2008年12月擔任董事副總裁、研究和首席科學官，並於2001年6月至2003年4月擔任研究微博。在加入我們之前，史密斯博士是羅切斯特大學的一名研究科學家。史密斯博士擁有聖約翰·費舍爾學院的生物學學士學位，以及羅切斯特大學的免疫學碩士和博士學位。

伊麗莎白·E·埃文斯博士現年50歲，自2020年3月以來一直擔任我們負責轉化醫學和發現的高級副總裁，並自2021年5月以來擔任首席運營官。自2001年5月以來，Evans博士曾在Vaccinex擔任過各種研究和領導職務，包括在2016年7月至2020年3月期間擔任我們的臨牀前研究副總裁。在加入我們之前，埃文斯博士是羅切斯特大學的研究科學家。埃文斯博士擁有紐約州立大學石溪分校的生物學學士學位和人類學學士學位，以及羅切斯特大學的免疫學碩士和病理學博士學位。

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約翰·E·倫納德博士。，7歲5自2009年1月以來，一直擔任我們負責發展的高級副總裁。在加入我們之前，倫納德博士在2005年9月至2009年1月期間擔任John Leonard Consulting，LLC的負責人。從2003年2月到2009年9月，他是上市生物技術公司Biogen IDEC，Inc.的副總裁，項目主管；從1988年8月到2003年1月，他在IDEC製藥公司擔任產品開發、法規事務和質量保證方面的各種職務，IDEC製藥公司與Biogen，Inc.合併，成立了Biogen IDEC，Inc.。Leonard博士擁有加州州立大學長灘分校的化學學士學位和化學與生物化學碩士學位，以及加州大學河濱分校的生物化學博士學位。

拖欠款項第16(A)條報告

修訂後的1934年證券交易法第16(A)條要求董事、高級管理人員和超過10%的股東向美國證券交易委員會提交關於他們所持公司證券的所有權和所有權變更的報告。

在2020財年，我們的所有董事和高級管理人員都及時遵守了修訂後的1934年證券交易法第16(A)節的備案要求，但Friedberg先生除外，他遲交了一份表格4，報告了兩筆交易。在做出這一聲明時，我們依賴於我們董事和高管的書面陳述，以及他們向美國證券交易委員會提交的報告的副本。

道德守則

我們通過了適用於我們所有董事、高級管理人員和員工的商業行為和道德準則，包括我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官。我們的商業行為和道德準則在我們的網站www.vocinex.com的“投資者”和“公司治理”的副標題下。

審計委員會

董事會有一個審計委員會，負責協助董事會監督我們財務報表的完整性、我們獨立審計師的資格和獨立性以及我們的內部財務和會計控制。審計委員會直接負責任命、補償、保留(包括終止)和監督我們的獨立審計師，我們的獨立審計師直接向審計委員會報告。審計委員會還編寫審計委員會報告，要求將美國證券交易委員會納入我們的年度委託書。

審計委員會的成員是Van Strydonck先生(主席)和Frieberg先生以及Manian博士。根據董事上市規則的公司管治標準及交易所法案第10A-3條的獨立性要求，審核委員會的每名成員均符合獨立納斯達克的資格。我們的董事會已經確定Van Strydonck先生符合“審計委員會財務專家”的資格，因為這一術語目前在S-K條例第407(D)(5)項中有定義。

第11項.行政人員薪酬

作為交易法下的較小報告公司和證券法下的新興成長型公司，我們根據S-K法規第402(M)-(Q)項的比例披露要求，提供以下高管薪酬信息。

獲提名的行政人員的薪酬

本節討論我們的高管薪酬計劃的主要組成部分，包括支付給以下個人的薪酬，每個人都是我們2021財年的一名指定高管：

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薪酬彙總表

下表顯示了我們指定的高級管理人員在指定的財政年度的某些薪酬信息。