第二修正案
發送到
協作和許可協議
之間
萊爾免疫公司。
和
葛蘭素史克知識產權(第五號)有限公司[*]

合作與許可協議的這項第二修正案(“第二修正案”)的生效日期為2021年12月16日(“第二修正案生效日期”)，由總部位於美國加利福尼亞州南舊金山哈斯金斯路201號的萊爾免疫公司(“萊爾”)和葛蘭素史克知識產權(第5號)有限公司(一家在英格蘭和威爾士註冊的公司(註冊號11959399)，註冊地址為英國TW8 9Gs，布倫特福德大西路980號)之間生效。萊爾和葛蘭素史克有時在本文中單獨稱為“當事人”，並統稱為“當事人”)。

背景

鑑於雙方於2019年5月23日簽訂了管理人類治療產品研究、開發和商業化的特定合作和許可協議(“合作協議”)，並於2020年6月25日修訂(“第一修正案”)(統稱為“協議”)；

鑑於，萊爾和葛蘭素史克希望修改關於Gen-R組件開發計劃(定義如下)的協議；

鑑於，萊爾和葛蘭素史克希望修改《協議》，增加規範雙方在EPi-R和Epi-R NY-ESO計劃(各自定義如下)方面的權利和義務的條款，包括本協議目前未涉及的EPi-R和Epi-R NY-ESO計劃特有的事項；以及

鑑於，葛蘭素史克和萊爾希望根據第17.1條修改本協議，以實現上述規定。

因此，現在，考慮到本協定中規定的相互契約，並出於其他良好和有價值的對價--在此確認這些對價的收據和充分性--雙方特此同意如下：

1.未經本第二修正案修改的本協定的所有條款和條件應繼續按照其條款充分有效和有效。本協議中未另行定義的所有大寫術語應具有與本協議相同的定義。

2.第1.92節“高級行政人員”。現刪除第1.92節“高級管理人員”，並將其全部替換為：

“1.92”高級管理人員“指的是，就葛蘭素史克而言，[*]，在萊爾的案例中，[*].”

3.1.108條附加定義。1.108節附加定義在此重新編號為1.126節附加定義。

4.第1條的定義。現修改第1條定義，增加下列定義：

“1.108 “Epi-R” means [*]”

1.109“EPI-R組件開發計劃”是指萊爾組件開發計劃，根據該計劃，萊爾正在將EPI-R與Letcel NY-ESO產品整合，並與葛蘭素史克合作，使GSK能夠在EPI-R NY-ESO第一階段完成後開發EPi-R NY-ESO產品。

“1.110    [*]

1.111“EPI-R NY-ESO第一階段臨牀試驗”是指由JSC同意並由葛蘭素史克進行的EPI-R NY-ESO產品的第一階段臨牀試驗。

1.112“EPI-R NY-ESO第一階段完成”是指葛蘭素史克從JSC同意的EPI-R NY-ESO產品推薦第二階段劑量的可評估患者的數量中收到清潔的安全性和有效性數據，其中此類安全性和有效性數據在方案中或JSC要收集的情況下確定，直至幷包括[*]至少是這樣。就本定義而言，“已清理”是指已對數據進行監控和查詢，並已將查詢解決到GSK可接受的水平。

“1.113”EPI-R NY-ESO產品“是指一種T細胞療法，該T細胞療法被設計為使用潛在NY-ESO產品的載體來表達NY-ESO TCR和[*] Epi- R.”

1.114“EPI-R NY-ESO計劃”是指符合以下條件的TCR計劃[*]包括(A)Epi-R組件開發計劃和(B)用於開發任何NY-ESO Epi-R TCR產品的GSK開發計劃(此類GSK開發計劃在本文中稱為“Epi-R GSK開發計劃”)。

“1.115”Gen-R“指的是一種抗疲勞成分，[*]

1.116“Gen-R開發計劃”是指在GSK於以下日期交付其期權行使通知後，截至第二修正案生效日期正在進行的Gen-R NY-ESO產品的Gen-R開發計劃[*].”

“1.117”Gen-R NY-ESO產品“是指一種T細胞療法，旨在表達包括Gen-R的NY-ESO TCR。”

1.118“葛蘭素史克許可專利”是指由萊爾根據合作計劃向葛蘭素史克提供的、製造、使用、銷售、要約銷售、進口或以其他方式開發用於任何目的的抗衰竭組件所必需的專利。

1.119“聯合專利”是指要求共同發明的任何專利。

1.120“聯合技術”是指聯合發明和聯合專利。

1.121“NY-ESO成分產品”是指任何為表達NY-ESO TCR而設計的T細胞療法，該T細胞療法包括或同時使用EPI-R或GEN-R，或根據本協議從萊爾獲得許可的任何其他抗衰竭成分，由葛蘭素史克根據本協議下的葛蘭素史克開發計劃開發或商業化，無論特定T細胞療法是否為相應萊爾開發計劃的主題。

“1.122”NY-ESO EPI-R TCR產品“指的是一種T細胞療法，其目的是表達NY-ESO TCR並經EPI-R處理，包括與潛在NY-ESO產品的任何載體一起設計的T細胞。”

1.123“第一階段臨牀試驗”是指在美國滿足21 C.F.R.312.21(A)的要求或在美國以外的司法管轄區滿足相應規定的臨牀試驗。

“1.124”EPI-R敏感信息“是指[*]”

1.125“潛在的NY-ESO產品”是指針對NY-ESO初始協作目標而設計的下列T細胞療法中的任何一種或全部：(A)設計為表達NY-ESO TCR的T細胞療法，其具有與GSK3377794相同的TCR結構(也稱為“LETE-CEL”)和/或(B)設計為表達NY-ESO TCR的T細胞療法，其TCR結構用於[*]和/或(C)Gen-R NY-ESO產品。

5.1.126節附加定義。現將以下內容附加到第1.126節附加定義的末尾：

6.第2.1(C)條司法人員敍用委員會的角色。現修改第2.1(C)節，在該節末尾增加以下內容：

“除了第2.1(C)(I)至(Viii)節規定的JSC的職責外，JSC還負責(本身或通過授權給其設立的小組委員會或工作組)與EPI-R NY-ESO計劃有關的下列活動：(A)符合第4.4(A)節的規定；[*]對於Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗，[*]，及(B)如適用，確保及時就[*].

7.新訂的第2.1(F)條附加委員會。現將以下第2.1(F)節追加到第2.1節的末尾：

“2.1(F)增設委員會。JSC可不時設立小組委員會或工作組，以監督本協定項下的特定項目或活動，此類小組委員會或工作組應由JSC批准組成並承擔責任；但在任何情況下，此類小組委員會或工作組無權更改或修改本協定的條款和條件。

8.新的3.1(A)(Vi)節交付EPi-R備選方案交付成果。現將以下3.1(A)(Vi)節追加到3.1(A)節的末尾：

“3.1(A)(6)交付EPI-R備選方案可交付成果。儘管有第3.1(A)(V)節的規定，但在[*]EPI-R NY-ESO第一階段完成後，萊爾應向GSK提供EPI-R的詳細説明，但不包括敏感的EPI-R信息(“EPI-R選項可交付內容”)。為了清楚起見，除了提供Epi-R選項交付件外，還提供了

第3.1(C)節和第3.1(D)節中描述的第6.5節和[*]，除非雙方另有約定，否則萊爾不負責為Epi-R GSK開發計劃提供進一步的支持，[*]向葛蘭素史克持續供應抗疲勞成分或化合物，或為Epi-R GSK開發計劃提供其他持續支持。“

9.第3.1(B)(Iv)條選擇權觸發行使。現將以下3.1(B)(Iv)節追加到3.1(B)節的末尾：

“(4)EPI-R NY-ESO期權觸發和行使。儘管有3.1(B)(I)節的規定，但從EPI-R NY-ESO第一階段完成後的任何時間開始，GSK應擁有獲得7.1(A)節為EPI-R提供的許可證的獨家選擇權，以用作任何NY-ESO EPI-R TCR產品的一部分(“EPi-R NY-ESO選項”)。為行使該EPI-R NY-ESO期權(“EPI-R NY-ESO期權行使”)，GSK應在任何時間結束時向萊爾提供書面通知，説明該EPI-R NY-ESO期權行使(通知日期應為該行使的生效日期，除非推遲到根據第17.16(B)條規定的高鐵批准日期(如果適用))[*]在EPI-R NY-ESO第一階段完成並由萊爾向GSK交付Epi-R選項交付成果後(“Epi-R NY-ESO行使期”)；但是，在GSK行使Epi-R NY-ESO選項之前，在EPi-R NY-ESO行使期內，萊爾應(X)使用商業上合理的努力向GSK披露，或通過授予GSK指定的個人訪問虛擬數據室的權限，向GSK提供下列計劃盡職調查信息：[*]在GSK提出要求和(Y)GSK合理要求後，向GSK提供必要或合理有用的合理諮詢和協助，以便GSK瞭解EPi-R並在該時間表上進行盡職調查，以使GSK能夠就Epi-R NY-ESO選項做出知情決定。

10.新的3.4.1節負責實施EPI-R NY-ESO組件開發計劃的費用。以下第3.4.1節附於第3.4節的末尾：

“3.4.1負責實施EPI-R NY-ESO組件開發計劃的費用。儘管有上文第3.4節的規定，關於EPI-R NY-ESO組件開發計劃，GSK和Lyell各自負責各自在其職責範圍內開展活動的成本，包括第4.1節和第4.4節所述的費用；然而，儘管有上述規定，Lyell仍將按照第6.2(C)節所述的載體制造協議中規定的條款，向GSK償還製造和供應Lete-cel NY-ESO產品的GMP載體的費用。

11.第3.5節的更新和討論。第3.5節現重新編號為第3.5(A)節，並增加新的第3.5(B)節如下：

“(B)(I)在不限制第3.5(A)條的情況下，葛蘭素史克應通過商定的機制(如司法人員敍用委員會設立的小組委員會或工作組的會議)向萊爾提供：

葛蘭素史克發展計劃的最新情況，包括[*]或預期的時間、概要或概述[*]來自正在進行的適用產品的臨牀試驗。葛蘭素史克應提供上述信息[*]，除非另有約定。

(Ii)如果葛蘭素史克在產品的臨牀試驗期間發現安全發現或觀察到可合理歸因於包含適用的抗衰竭成分的嚴重不良事件(SAE)，則GSK應在考慮到事件的嚴重性的情況下，儘快通知萊爾，並提供合理足夠的信息，使萊爾瞭解該SAE或安全發現的性質和原因。同樣，在萊爾臨牀試驗期間，如果GSK開發計劃的主題是含有抗衰竭成分的候選產品，Lyell意識到安全發現或觀察到可能合理地歸因於納入該抗衰竭成分的嚴重不良事件(SAE)，則考慮到事件的嚴重性，Lyell應儘快通知GSK，並提供合理足夠的信息，使GSK能夠了解該SAE或安全發現的性質和原因。

(Iii)在不限制4.1(B)和4.1(E)節的情況下，關於GSK開發計劃，萊爾有權[*](或經各方同意並經FDA允許的其他數字)[*](除非葛蘭素史克事先同意允許萊爾的代表參加)葛蘭素史克與FDA的會議(親自或通過電話會議)中具體涉及適用的抗衰竭成分的部分；如果在EPI-R NY-ESO計劃中，萊爾在EPI-R NY-ESO選項行使後為GSK生產任何NY-ESO EPI-R TCR產品，萊爾有權[*][*](包括中央軍委代表)出席此類會議。此外，葛蘭素史克將盡合理努力與萊爾公司分享與FDA具體有關的材料通信或通信，並將合理考慮萊爾公司關於該通信或通信中特定於抗耗竭組件的要素的意見。“

12.新訂的第3.11節資料和資料的交付和共享。現將以下第3.11節附加到第3條的末尾：

“3.11信息和材料的交付和共享。

(A)在EPI-R NY-ESO產品的IND申請和Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗開始之前，由Lyell提供。在第二修正案生效日期後，萊爾和葛蘭素史克應立即協調萊爾向葛蘭素史克披露和轉讓與Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗的規劃和決策相關的萊爾專有技術(以之前未披露和轉讓的程度為限)，該臨牀試驗包括以下內容(但特別排除敏感的Epi-R信息)：

(I)與NY-ESO產品相關的Epi-R的體外和體內研究的所有數據和結果；

(Ii)支持葛蘭素史克進行Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗的信息(包括數據和結果分析)，例如生物標記物活動的化驗信息或程序；

(Iii)關於Epi-R和Bothell設施的信息，視需要幫助促進GSK規劃以及在Epi-R NY-ESO選項實施後與NY-ESO EPI-R TCR產品的製造和供應相關的風險緩解；以及

(4)支持對Bothell設施進行檢查和質量審計的信息，包括設施信息、設備規格和工藝信息。

(B)在Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗開始之前由葛蘭素史克提供。在第二修正案生效日期後，萊爾和葛蘭素史克應立即協調GSK向萊爾披露和轉讓(以前未披露和轉讓的)與萊爾在EPI-R組件開發計劃下的監管和製造義務的規劃和準備相關的GSK專有技術，萊爾應被允許僅在EPI-R組件開發計劃要求的時間內為履行此類義務的目的使用該GSK專有技術。

13.新的第3.12節EPI-R的使用。現將以下第3.12節附加到第3條的末尾：

“3.12使用Epi-R。自第二修正案生效之日起至EPI-R NY-ESO期權行使之日止，除非萊爾另有書面同意，否則GSK可僅按以下方式使用萊爾根據第3.11節提供的萊爾專有技術：

(A)與FDA進行規劃和溝通，編制管理材料和管理文件，以支持Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗的規劃和實施，包括與臨牀站點和供應商的協調和溝通；

(B)對於第3.11節所述的任何活動，

(C)瞭解Epi-R NY-ESO產品(包括Epi-R和潛在的NY-ESO產品)的臨牀益處；以及

(D)對與Bothell工廠的Lyell製造有關的風險和緩解措施進行內部評估和溝通，並[*]以及實施EPI-R NY-ESO選項後未來生產和供應EPI-R TCR產品的其他計劃[*].”

14.新的4.1(E)節EPI-R NY-ESO計劃的監管事項。現將以下第4.1(E)節附加到第4.1節的末尾：

“(E)EPI-R NY-ESO方案的管理事項。儘管有第4.1(B)節的規定：

(I)對於Epi-R組件開發計劃，Lyell將負責準備並向FDA提交Epi-R NY-ESO產品的IND。此外，葛蘭素史克將負責制定EPI-R NY-ESO第一階段臨牀試驗的方案並提交給監管機構，特別是針對NY-ESO靶向T細胞療法的“主方案”的修正案(“NY-ESO FTIH主方案”)，雙方將根據需要交叉參考另一方提交的IND文件(包括NY-ESO FTIH主方案)。這些責任的圖解見表1；在司法人員敍用委員會監督下設立的小組委員會或工作組可就如何執行這些責任的更多細節達成一致。每一締約方都將擁有EPI-R NY-ESO產品的所有監管材料(如果適用)，由該締約方根據本4.1(E)(I)節編制和提交，並且所有此類監管材料應以該締約方(或其關聯方或受讓方，視情況適用)的名義提交。在本4.1(E)(I)節的其餘部分的約束下，每一方應對其在本協議項下的責任擁有最終決定權。每一方應就其在第4.1(E)節項下的責任合理地與另一方合作，並在以前未規定的範圍內，向另一方提供為在領土的現場準備或支持EPI-R NY-ESO產品的任何IND、協議或其他監管材料以及與任何監管機構就EPI-R NY-ESO產品的開發或監管批准進行互動所合理需要的所有信息，包括(A)GSK對萊爾將提交的EPI-R NY-ESO產品的IND的審查和評論, (B)萊爾對NY-ESO FTIH主協議中與Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗相關的部分進行審查和評論，(C)每一方分享與FDA或其他監管機構就上述任何一項進行的任何溝通，以及(D)最多[*]每一締約方的代表參加電話會議或與適用的監管當局舉行面對面會議。

(Ii)為免生疑問，在行使Epi-R NY-ESO期權後，葛蘭素史克對NY-ESO Epi-R TCR產品的監管事宜擁有獨家責任和決策權。在4.1(E)(I)節的約束下，GSK應獨自負責為區域內現場的NY-ESO EPI-R TCR產品準備和提交所有監管材料，包括準備、提交和保存所有IND(包括萊爾在分配給GSK後提交的4.1(E)(I)節所述的EPI-R NY-ESO產品的IND)、BLAS和MAAS。葛蘭素史克應通過JSC，或在JSC已被解散的情況下，通過本協議規定的定期報告義務，合理地向Lyell通報其(及其附屬公司)與監管當局關於監管材料的互動，只要此類互動合理地與NY-ESO Epi-R TCR產品有關。萊爾應合理地與GSK合作，並在先前未提供的範圍內，向GSK提供由萊爾控制的所有與EPI-R和萊爾的EPI-R NY-ESO第一階段臨牀試驗的製造活動相關的信息，在每種情況下，根據GSK的合理要求，為區域內現場的NY-ESO EPI-R TCR產品準備或支持任何監管材料，以及與任何監管機構就NY-ESO EPI-R TCR產品和EPI-R GSK開發計劃的開發或監管批准進行互動。

儘管如此，萊爾向GSK提供EPI-R敏感信息的義務僅限於適用法律要求GSK履行其對相關NY-ESO EPI-R TCR產品的開發、製造或商業化責任的情況，或者適用法律或政府當局要求訪問敏感EPI-R信息的情況；前提是萊爾有權直接向相關政府當局提供任何此類EPI-R敏感信息(包括提供監管材料)。葛蘭素史克將僅在適用法律或政府當局要求的範圍內，或在履行本協議規定的開發、製造或商業化責任所需的範圍內使用此類信息，並僅允許為此目的需要了解情況的員工訪問這些信息。GSK將擁有GSK根據第4.1(E)(Ii)條準備和提交的NY-ESO Epi-R TCR產品的所有監管材料，所有此類監管材料應以GSK(或其關聯方或受讓方，視情況適用)的名義提交。為清楚起見，第4.1(E)節中的任何內容均不得被視為將Lyell提供的任何信息的所有權轉讓給GSK以用於準備和提交此類監管材料，或更改或修改根據本條款授予的許可的範圍。

(Iii)在本協議的條款和條件的約束下，每一方(代表其自身及其關聯方和分被許可方)特此授予另一方對另一方根據第4.1(E)(I)或4.1(E)(Ii)節控制的任何此類監管材料和監管批准的非獨家參照權(包括進一步授予該一方的任何關聯方、被許可方或第三方分銷商的參照權)，但僅限於(X)該等管制材料和管制批准與Epi-R有關，以及(Y)該參考權對於(A)Lyell獲得或維持對含有Epi-R的產品的管制批准以及僅出於準備、取得和維持該管制批准以及以其他方式開發、製造和商業化該產品或(B)GSK取得或維持對NY-ESO Epi-R TCR產品的管制批准是必需的或合理有用的。為免生疑問，上述參考權利不得解釋為GSK有義務向Lyell、其聯屬公司、被許可人或第三方分銷商提供GSK根據NY-ESO Epi-R TCR產品的GSK計劃開發的任何信息。

15.新訂的第4.4條。EPI-R NY-ESO計劃的臨牀協調。特此在第4條末尾增加以下4.4節：

“4.4 EPI-R NY-ESO方案的協調和實施。

(A)臨牀發展計劃和協調。萊爾和葛蘭素史克將合作設計Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗，該試驗將由GSK根據NY-ESO FTIH主協議(“臨牀計劃”)進行。臨牀計劃將包括適當的[*]旨在衡量和了解Lete-cel基礎NY-ESO產品和Epi-R NY-ESO產品之間的差異，以及實現充分和及時註冊的計劃。為清楚起見，除所述事項外

在第4.4(A)節中，如果雙方不能就臨牀計劃達成一致，GSK將擁有第2.1(D)節規定的升級到JSC和高級管理人員後的最終決策權，爭端將不會根據第16條的規定進一步升級或解決。此外，GSK(I)應完全負責其設計和實施，包括選址和管理醫療和其他試驗管理問題，以及(Ii)應成為臨牀地點和工作人員的通道，除非GSK另有同意需要Lyell參與的特定項目，在每種情況下，其自由裁量權和費用，哪些活動不應受制於JSC的決策或升級。葛蘭素史克應擁有並維護自己的臨牀試驗數據數據庫，這些數據來自其負責的基礎NY-ESO產品和Epi-R NY-ESO產品的所有臨牀試驗，包括Epi-R NY-ESO計劃的不良藥物事件信息。

(B)EPI-R部件開發計劃期間的持續溝通和數據共享。通過JSC或JSC創建的小組委員會或工作組，Lyell和GSK將根據雙方在第一個受試者登記參加Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗之前達成的數據共享計劃，持續協調和共享有關Epi-R組件開發計劃的詳細信息(“數據共享計劃”)。數據共享計劃將包括第3.5(B)(I)和(Ii)節中描述的信息，以及以下內容：[*]，受第三方義務的約束，以及來自GSK的，(I)[*]，和病人[*]、(Ii)監管最新情況和(Iii)總量[*]從…[*]葛蘭素史克在正常發展過程中產生的[*]。葛蘭素史克將沒有義務進行任何額外的[*]在此向萊爾提供的。為免生疑問，葛蘭素史克將不承擔轉讓或披露[*]，但將提供[*]由葛蘭素史克和EPI-R相關的萊爾，包括任何[*]以及Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗的最終臨牀研究報告(以下簡稱臨牀研究報告)。本第4.4(B)節中描述的所有此類信息和數據，包括臨牀研究報告，均為GSK的保密信息。

(C)臨牀決策過程。在Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗期間，萊爾將向GSK提供有關Epi-R NY-ESO產品的信息，包括產品製造協議中進一步規定的信息，包括髮布標準、表徵數據和為確定Epi-R NY-ESO產品是否符合規格並適合臨牀應用而進行的任何測試的結果。此外，在開始註冊Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗之前，GSK和Lyell將就一個流程達成一致，使作為Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗贊助商的GSK能夠全面調查任何不符合適用規格的不良事件或任何Epi-R NY-ESO產品，並制定計劃以補救任何此類不良事件或非規格Epi-R NY-ESO產品。這一過程應包括締約方的主要聯絡點、向GSK提供信息的時間表以及各方迅速討論所有此類信息的要求。

16.新的第6.2(C)節EPI-R部件開發計劃的製造和供應安排。現將新的第6.2(C)節《EPI-R部件開發計劃的製造和供應安排》添加到第6.2節的末尾：

“(C)EPI-R部件開發計劃的製造和供應安排。在EPI-R NY-ESO第一階段臨牀試驗開始登記之前，雙方將簽訂(I)載體制造協議，根據該協議，GSK將製造(或已經制造)並向Lyell供應(或已經供應)GSK載體，僅用於允許Lyell為Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗製造適用的Epi-R NY-ESO產品，(Ii)產品製造協議，根據該協議，GSK將向Lyell供應EPI-R NY-ESO第一階段臨牀試驗的材料，萊爾將僅將這些材料用於為EPI-R NY-ESO第一階段臨牀試驗製造和供應EPI-R NY-ESO產品的目的(“產品供應協議”)，以及(Iii)規定與EPI-R NY-ESO產品相關的質量相關責任和程序的質量協議(“質量協議”)。產品供應協議將包括以下條款：(A)解決第4.4(D)節中規定的事項；(B)如果萊爾合理地認為其為Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗提供Epi-R NY-ESO產品的義務可能會被推遲或以其他方式受到不利影響，則要求Lyell在合理可行的情況下儘快通知JSC，包括延遲或其他問題的細節，JSC將討論並同意一項風險緩解計劃，以確保及時供應Epi-R NY-ESO產品，其中緩解計劃可能包括建立GSK作為二級供應商。

17.新的第6.4節檢查萊爾的製造設施(Bothell)。在第6條的末尾加上以下第6.4節：

“6.4萊爾製造設施(Bothell)的檢查。在第二修正案生效日期後，萊爾和葛蘭素史克應立即制定一項計劃，使GSK能夠對萊爾在華盛頓州博塞爾的製造設施(“博塞爾設施”)進行初步審計，該計劃與GSK預先批准博塞爾設施為EPI-R NY-ESO產品臨牀供應EPI-R NY-ESO第一階段臨牀試驗的目標一致。根據該計劃，雙方應相互共享足夠的信息，以便進行審計；但在任何情況下，萊爾都沒有義務與GSK共享[*]與審計有關的信息。如果GSK根據其慣例標準確定有重大或嚴重的發現需要緩解或解決，以便GSK預先批准Bothell設施的此類臨牀供應，則Lyell將在合理可行的情況下儘快向GSK提交擬議的恢復計劃，並將在提交給GSK後採取合理努力，由Lyell支付費用並與GSK協商，以迅速實施該恢復計劃。萊爾應向葛蘭素史克提供信息和最新情況，以允許葛蘭素史克確認恢復計劃已實施，令葛蘭素史克合理滿意。如果GSK在與Lyell協商後合理地認為有必要，Lyell將允許GSK對Bothell工廠進行現場檢查，以確認恢復計劃的實施。如果萊爾未能實施令葛蘭素史克合理滿意的恢復計劃，則葛蘭素史克有權終止與Epi-R組件開發計劃有關的活動。如果萊爾不同意葛蘭素史克的

決定，它應提供葛蘭素史克的書面通知在[*]在收到GSK的通知後，JSC應決定(根據第2.1(D)節和第16.1節的決議)是否終止Epi-R組件開發計劃(並且EPi-R組件開發計劃的實施將暫停，等待確定)；但如果高級管理人員未能根據本協議達成協議，則無權將其升級為仲裁。如果(A)萊爾同意(或沒有如上所述提供異議通知)，(B)JSC如此確定，或(C)高級管理人員無法就Epi-R組件開發計劃是否終止達成協議，則在任何情況下，Epi-R組件開發計劃均應視為終止。在葛蘭素史克對Bothell工廠進行此類初始審核，並且GSK對此類審核感到合理滿意(或在有恢復計劃的情況下，GSK對該恢復計劃已實施表示合理滿意)之後，所有其他審核均應根據質量協議的條款進行。

18.EPI-R NY-ESO計劃的新第6.5節制造。在第6條的末尾添加以下第6.5節：

“6.5 EPI-R NY-ESO計劃的製造。應葛蘭素史克的要求，JSC將就製造[*]產品[*] (“[*]計劃“)，這樣的計劃將在GSK的Epi-R NY-ESO期權行使之前達成一致。這個[*]計劃將包括計劃的日期或里程碑，在此之前EPI-R NY-ESO產品的製造責任和任何[*]將從萊爾轉移到葛蘭素史克。在葛蘭素史克的選舉中，[*]計劃還應包括JSC同意的時間表，列出萊爾繼續生產EPI-R NY-ESO產品或[*]用於Epi-R GSK開發計劃下的臨牀研究；前提是，萊爾為Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗生產的Epi-R NY-ESO產品以外的產品將在商業合理的條款下進行，這些條款是該開發階段的行業標準，並由萊爾和葛蘭素史克真誠協商。“

19.EPI-R新的第6.6節技術轉讓。在第6條的末尾加上以下第6.6節：

“6.6 EPI-R的技術轉讓。根據《[*]根據該計劃，葛蘭素史克將負責為EPI-R葛蘭素史克發展計劃生產NY-ESO Epi-R TCR產品。萊爾將向葛蘭素史克提供或確保提供所需的所有GMP或其他適當級別的[*]EPI-R GSK開發計劃支持GSK根據EPI-R GSK開發計劃製造任何和所有NY-ESO EPI-R TCR產品；但GSK(1)本身或通過第三方不得對[*]；(2)不得將Epi-R轉讓給CMO，除非(A)此類轉讓要求該CMO在使用Epi-R時受適用於GSK的所有限制的約束，或(B)Lyell對此類轉讓提供事先書面同意；以及(3)不得修改Epi-R，[*]，未經萊爾事先書面同意。萊爾沒有義務進行[*]萊爾到葛蘭素史克[*]計劃一下。在不限制第4.1(E)(Ii)和(Iii)節的情況下，萊爾應將以下更改通知GSK[*]這是葛蘭素史克生產任何NY-ESO Epi-R TCR產品所必需的。“

20.第7.1(A)條。現將第7.1(A)節全部刪除並替換如下：

根據本協議的條款和條件，對於每個合作計劃，自GSK對該合作計劃行使選擇權之日起生效，萊爾在此授予GSK獨家許可，有權按照第7.2節的規定，根據萊爾技術和萊爾在聯合技術中的權益，通過多個層次授予再許可，進口(包括開發和商業化的獨家權利)(I)在化合物或產品中的這種協作計劃的協作抗衰竭組件(進一步包括製造、製造、使用、銷售、要約出售、進口(包括開發和商業化)包含這種協作抗衰竭組件的化合物或產品的權利)，(Ii)關於Lyell PoC開發計劃，實現學術PoC的化合物和產品，以及(Iii)在與第(I)或(Ii)條有關的每一種情況下，在領土外地的所有此類情況下，可根據第3.1(C)節的規定修改這種協作的反耗竭組件。明確地説，(X)根據第7.1(A)節提供的本許可證中的任何內容不得被視為授予GSK將根據本協議(或根據第3.1(C)節對其進行的修改)提供的協作抗衰竭組件以外的任何Lyell技術結合到化合物或產品中的權利或許可(例如，根據由Lyell控制的專利，GSK將不會被許可將該結合域結合到產品或化合物中)，並且(Y)Lyell將有權制造、已經制造、使用賣, 提供銷售和進口(包括開發和商業化)T細胞療法中針對協作目標以外的目標的協作抗衰竭組件，並根據第11.1節的規定，向SO的第三方授予再許可。為免生疑問，萊爾有權使用其根據EPI-R組件開發計劃生成的數據，以及根據第4.4(B)節向其披露的數據和信息，在每種情況下，僅與EPi-R有關，以製造、製造、使用、銷售、提供銷售和進口(包括開發和商業化)針對合作目標以外的目標的EPi-R，並在符合第11.1條的情況下，向第三方授予製造、製造、使用、銷售提供銷售和進口(包括開發和商業化)針對合作目標以外的目標的T細胞療法的Epi-R。儘管有上述規定，萊爾不得自行或與第三方或通過第三方修改或進行任何[*]未經GSK事先書面同意，GSK不得從EPI-R NY-ESO第一階段臨牀試驗中向其披露與Epi-R NY-ESO產品或基礎NY-ESO產品有關的任何數據和信息，而Lyell不得在未經GSK事先書面同意的情況下向任何第三方披露根據第4.4(B)節向其提供的任何數據和信息。

21.第7.4(B)條。現將第7.4(B)節全部刪除並替換如下：

(B)葛蘭素史克專利；[*]改進。

(I)在符合本協議的條款和條件(包括第11.1和11.2節)的情況下，GSK特此向Lyell授予(A)全球範圍內的、非排他性的、全額支付的許可，並有權向GSK授予和授權再許可[*]改進(包括由GSK控制的所有知識產權，並受上文第7.1(A)節授予GSK的獨家許可的約束)，以製造、使用、銷售、提供銷售、進口和以其他方式利用萊爾根據合作計劃向GSK提供的抗力竭組件，以及(B)全球非獨家、全額支付許可，有權根據GSK許可專利授予和授權再許可，以製造、使用、銷售、要約銷售、進口或以其他方式利用萊爾根據合作計劃向GSK提供的抗力竭組件；但在(A)和(B)項中，萊爾在未經葛蘭素史克事先同意的情況下向第三方授予和授權再許可的權利僅限於向真誠的合作者、被許可人、合同製造商、合同研究組織和其他服務提供商發放再許可，萊爾已向其授予適用的抗力竭組件許可證，或已受僱向萊爾提供與該抗耗盡組件有關的服務。在執行本協議中規定的每個子許可後立即執行

根據第7.4(B)(I)條(或其修訂或終止)，萊爾應向GSK提供從屬許可的通知，包括從屬許可人的身份。

(Ii)葛蘭素史克應迅速向萊爾披露並提供有關葛蘭素史克的所有信息和材料[*]根據上文7.4(B)(I)節授權給Lyell的改進。此類披露應包括對理解和利用GSK是必要的或合理有用的信息和材料[*]改進，包括含有或使用這種GSK的產品的配方、使用、生產、放大、加工、處理、效果或特性[*]改進，但僅限於此類信息和材料包含或主要涉及此類GSK[*]改進。

(Iii)為該等目的，“GSK”[*]改進“係指改進、創新、進步、發明或發展(不論是否可申請專利)：(1)主要與[*]萊爾根據本協議向葛蘭素史克提供的任何抗衰竭成分，(2)由葛蘭素史克或代表葛蘭素史克在生效日期開始至[*](3)由葛蘭素史克控股。

22.新的7.8節EPI-R NY-ESO產品預選許可證。現在第7條末尾增加一個新的7.8節：

“7.8 EPI-R NY-ESO產品預選許可證。

(A)向葛蘭素史克發放許可證。根據本協議的條款和條件，萊爾在此向GSK授予萊爾技術項下用於EPI-R組件開發計劃的全球範圍內的、非獨家的、不可再許可的、全額支付的許可，如根據第3.11節或本協議向GSK披露的，用於執行其EPi-R組件開發計劃部分的必要或有用的許可，包括進行Epi-R NY-ESO階段1臨牀試驗，對臨牀和製造數據進行聯合或商定的評估、測試和評估，以及履行GSK在本協議項下關於EPi-R組件開發計劃的臨牀和監管義務。而不是出於任何其他目的。

(B)向萊爾頒發研究和製造許可證。根據本協議的條款和條件，GSK特此授予Lyell全球範圍內的、非獨家的、不可再許可的、免版税的許可，該許可涵蓋GSK的任何和所有知識產權，包括Lete-cel基礎NY-ESO產品和GSK矢量，或根據本協議第3.11條或以其他方式向Lyell披露的其他GSK信息或材料，用於實施Epi-R組件開發計劃，包括承擔Epi-R NY-ESO產品的製造和履行本協議項下與EPi-R組件開發計劃有關的臨牀和監管義務，但不得用於任何其他目的。

23.新的8.3(D)節Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗。在第8.3節的末尾增加了新的第8.3(D)節：

“(D)Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗。為了根據第8.3條支付里程碑，任何NY-ESO組件產品的開發都將觸發付款義務，無論該NY-ESO組件產品是否為Lyell的標的

本協議項下的發展計劃。此外，第8.3節中的里程碑將為第一個NY-ESO組件產品支付一次費用，即使有多個NY-ESO組件產品滿足基本里程碑要求。為了説明起見，表1中的里程碑2只有在以下兩種情況中第一次發生時才被視為達到：(I)由GSK或代表GSK啟動Epi-R NY-ESO第一階段臨牀試驗或(Ii)由GSK或代表GSK啟動Gen-R產品的第一階段臨牀試驗。“

24.第8.4(B)條。在第8.4(B)節的末尾增加一句新的話：

為了根據第8.4條支付里程碑，任何NY-ESO組件產品的開發都應觸發付款義務，無論該NY-ESO組件產品是否為萊爾開發計劃的主題。

25.第8.5(A)條一般規定。第8.5(A)節第一款應全部修改如下：

(A)一般規定。為進一步考慮萊爾授予葛蘭素史克的權利和許可，葛蘭素史克應在適用的版税期限內，根據合作計劃的所有產品和化合物的淨銷售額，向萊爾支付版税。為清楚起見，就本第8.5(A)節而言，雙方應將Epi-R組件開發計劃(及相關GSK組件開發計劃)和Gen-R組件開發計劃(及相關GSK計劃)視為單一的協作計劃，以便如果產品既包含Gen-R組件又使用EPi-R組件，則只需支付一項特許權使用費。關於產品和化合物應支付的特許權使用費應根據所有相關方在同一合作計劃內的所有產品和化合物在一個日曆年度的總淨銷售額水平進行分級。特許權使用費的計算方法為：將適用的基本特許權使用費費率(“基本特許權使用費費率”)(該基本特許權使用費費率還應根據協作計劃是否為有效的GSK計劃來確定)乘以協作計劃內產品和化合物淨銷售額的相應增量部分，如下表3所示：

26.第9.1條。信息和發明的所有權。將第9.1節第二句全文修改為：

“儘管有上述規定，但第7.4節規定的除外：(1)萊爾將擁有所有發明(以及其中的所有專利和其他知識產權)(I)由葛蘭素史克或其關聯公司和/或其各自的員工、代理或獨立承包商單獨發明，以及(Ii)由每一方的員工、關聯公司、代理或獨立承包商在根據本協議開展活動的過程中聯合發明，以及其中的所有專利和其他知識產權，在(I)和(Ii)每種情況下均為改進的抗力竭組件；(2)除上述第(1)款另有規定外，(A)每一方將擁有其或其關聯方和/或其各自的僱員、代理人和獨立承包人在根據本協議開展其活動的過程中單獨發明的所有發明(以及其中的所有專利和其他知識產權)(統稱為“獨家發明”)；和

(B)每一方的僱員、附屬公司、代理人或獨立承包商在根據本協議開展活動的過程中共同發明的所有發明，以及其中的所有專利和其他知識產權(統稱為“聯合發明”)將由雙方共同擁有。“

“改進的抗力竭成分”是指由GSK或其關聯公司或在其授權下根據本協議製作的成分和方法，該等成分和方法由GSK或其附屬公司根據合作計劃(與T細胞療法或產品無關)提供給GSK的萊爾抗力竭技術而組成、併入或專門與之相關。由葛蘭素史克或其任何附屬公司獨立於本協議，且未使用或不包含萊爾抗力竭技術的任何組合物或方法，不得作為改進的抗力竭成分。

葛蘭素史克應及時向萊爾披露並提供有關改進的抗力竭成分的所有信息和材料。此類披露應包括對理解和利用該等改進的抗力竭成分是必要的或合理有用的信息和材料，包括體現或表達該等改進的抗力竭成分的蛋白質和核苷酸序列，但僅限於該等信息和材料包括或主要與該等抗力竭成分有關。

27.第9.2(A)節產品特定專利的起訴。應將第9.2(A)節的第一段全文修改為：

“(A)對於每個協作計劃，萊爾應申請一項或多項特定於產品的專利。萊爾應至少向GSK提供每一份此類申請的草稿[*]在提交申請之前，葛蘭素史克有合理的機會審查和評論任何提議發送給任何專利當局的此類申請。萊爾應真誠地考慮葛蘭素史克對此類申請草案的意見，只要此類申請涉及化合物和產品。在提交專利申請後，萊爾應立即向GSK提供所提交的每一份此類申請的副本，以及提交日期和序列號的通知。在該專利申請如此提交後，它應被視為產品特定專利，並且該專利申請的起訴應繼續由萊爾通過PCT申請處理，費用由萊爾自行承擔，此後由GSK按照下文第9.2(B)節的規定處理(或由萊爾在第9.2(B)節的最後一句中規定的範圍內)。葛蘭素史克應向萊爾提供合理的通知，讓其在任何非PCT國家提出申請。為清楚起見，通用工具專利不應被視為產品專用專利。

28.第9.2(B)節產品特定專利的起訴。將第9.2(B)節的第一句全文修改為：

在萊爾提交PCT產品專利申請後，葛蘭素史克將有權在領土內的所有司法管轄區(此類活動)進一步起草、提交、起訴和維護此類合作計劃的產品特定專利(包括任何反對、幹擾、補發程序、複審和授權後程序)，但沒有義務

關於專利是“起訴”，“起訴”一詞具有相應的含義)，包括主要市場，由其自費。“

29.第9.8節專利聯繫人。現將以下文字添加到第9.8節的末尾：

這些戰略將包括，根據需要，一方面協調申請聲稱改進的抗疲勞部件的專利，另一方面協調申請特定於產品的專利或其他聲稱擁有專利的產品。此外，在得知由GSK或其關聯公司或在其授權下與本協議相關的可能構成改進的抗力竭成分的組合物或方法後，GSK的專利聯繫人將立即聯繫萊爾的專利聯繫人，真誠地討論該組合物或方法是改進的抗力竭成分還是GSK擁有的唯一發明。如果專利聯繫人在以下方面不能達成一致[*]會議結束後，此事將上報給司法人員敍用委員會以達成最終協議。

30.雜七雜八的。本第二修正案可用副本簽署，每份副本應構成一份正本，當所有副本合併在一起時，應構成一份文書。為此目的，本第二修正案可通過已簽署的第二修正案的pdf副本的電子郵件來執行和交付。除非經雙方正式授權的代表以書面形式簽署，否則對本第二修正案的任何修改或修正案或對本第二修正案下的任何權利的任何放棄均無效，並且對任何違約或違約的放棄不會構成放棄本修正案項下的任何其他權利或任何後續的違約或違約。第二修正案應根據特拉華州的實體法進行管轄，排除可能使本協定受制於另一司法管轄區的實體法的任何衝突或法律或原則的選擇。

[這一頁的其餘部分故意留空]

茲證明，本第二修正案由雙方正式授權的代表簽署，如下所述。

萊爾免疫公司葛蘭素史克公司知識產權
(第5號)有限公司

作者：/s/Liz Homans作者：/s/John Sadler

姓名：利茲·霍曼姓名：約翰·薩德勒

頭銜：CEO頭銜：授權簽字人，
代表愛丁堡製藥工業有限公司，公司董事

附件1

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