美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2021

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

從 到的過渡期

委託文件編號：001-38323

ADIAL製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

1180塞米諾爾小徑, 套房495

夏洛茨維爾, 維吉尼亞22901

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

(434)422-9800

(註冊人電話號碼，含 區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是☒

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是☒

用複選標記表示發行人是否：(1) 在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)， 是否已提交1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求 。是☒不是☐

用複選標記表示註冊人 是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節 )要求提交的每個交互數據文件。是☒不是☐

用複選標記表示註冊人 是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。 請參閲《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否已提交報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性的評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人 是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ 否☒

登記人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值 基於登記人普通股在2021年6月30日(登記人最近完成的第二財季的最後一個工作日)的收盤價，該日的納斯達克 資本市場報告為$40,504,498。此計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬公司。

截至2022年3月23日，發行人擁有23,718,962 已發行普通股。

通過引用併入的文件：無

表格10-K

目錄

第一部分

ADIAL製藥公司

有關前瞻性陳述的警示説明

本10-K表格年度報告包含《1933年證券法》(修訂後的《證券法》)第27A節和 經修訂的1934年《證券交易法》(《交易法》)第21E節所指的“前瞻性陳述”。具體而言，本年度報告10-K表格中包含的陳述，包括但不限於關於我們的現金充足、我們為我們的運營和業務計劃提供資金併為此類活動獲得資金的能力、我們未來的運營結果和財務狀況、 業務戰略和計劃前景、或未來計劃的管理成本和目標的陳述，均為前瞻性陳述。這些前瞻性陳述涉及我們未來的計劃、目標、期望和意圖，可以通過以下詞語來識別：“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“打算”、“ ”目標、“項目”、“設想”、“相信”、“尋求”、“目標”、“ ”估計、“預測”，“潛在的”和“繼續的”或類似的詞語。敬請讀者注意，這些前瞻性陳述是基於我們目前的信念、預期和假設，受風險、不確定性、 和難以預測的假設的影響，包括以下第一部分第la項中確定的風險、不確定性和假設。“風險因素”和 在本年度報告表格10-K的其他地方。因此，實際結果可能與任何前瞻性陳述中表達、預測或暗示的結果大不相同。我們不承擔以任何理由修改或更新任何前瞻性陳述的義務。

關於公司推薦人的説明

在本年度報告Form 10-K中，“ADIAL”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指ADIAL製藥公司。

彙總風險因素

我們的業務面臨重大風險和不確定性，投資者在決定投資我們的普通股之前應該意識到這些風險和不確定性。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響 。以下是與該公司相關的更重大風險的摘要。更詳細的描述我們的風險因素列於本年度報告10-K表格第I部分第1A項“風險因素”標題下.

與我們公司有關的風險

與Purnovate，Inc.相關的風險(“Purnovate”)

與我們的商業和工業有關的風險

與我們的證券和投資我們的證券有關的風險

第一部分

第1項。業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司 ，專注於開發治療或預防成癮和相關疾病的療法。我們的主要研究新藥AD04正在開發中，作為治療酒精使用障礙(AUD)的治療劑。2021年1月，我們通過合併為我們的全資子公司Purnovate，Inc.(“Purnovate”)收購了Purnovate，LLC，從而擴大了我們在成癮領域的投資組合，我們繼續探索機會，通過內部開發和收購來擴大我們在成癮 和相關疾病(如疼痛減輕)領域的投資組合。我們的願景是創建全球領先的專注於成癮的製藥公司。此外，我們正在使用Purnovate的腺苷藥物發現和開發平臺來發明和開發新的化學實體，作為未滿足的大型醫療需求的候選藥物，目的是 剝離或許可與成癮領域無關的候選藥物和開發計劃(參見下面的Purnovate和腺苷平臺)。

酒精使用障礙與AD04

AUD的特點是有飲酒衝動和無法控制飲酒水平。我們已完成具有里程碑意義的臨牀階段 ^™使用AD04進行的關鍵階段3期臨牀試驗，用於潛在治療具有特定目標基因型別的AUD患者。截至本申請，試驗中納入的所有302名患者均已完成劑量和隨訪，最後的監測和收尾活動正在進行中(總共招募了303名患者，然後在試驗中隨機進行，但有一名受試者從未開始 治療，已被排除在登記人數之外，將不包括在 試驗的完整分析數據集或療效分析中)。未來的試驗數據預計將在2022年第二季度進行非盲化和分析 。我們相信我們的方法是獨特的，因為它針對5-羥色胺系統，並通過使用基因篩查(即，伴隨的診斷遺傳生物標記物)來個體化治療AUD。我們已經創建了一種研究夥伴診斷生物標記物測試，用於對具有某些生物標記物的患者進行基因篩查，如美國精神病學雜誌約翰遜等人艾爾2011年和2013年)，我們相信將受益於AD04的治療。我們的戰略是將治療前基因篩查集成到AD04的標籤中，在一個集成的治療性產品中創建針對患者的治療方案。我們的目標是開發一種基因靶向、有效和安全的候選產品，通過減少或消除患者的酒精攝入量來治療AUD。

我們擁有弗吉尼亞大學專利基金會(d.b.a許可與風險集團)(“UVA LVG”)的全球獨家許可，該基金會是弗吉尼亞大學的許可部門，可將我們的研究候選藥物AD04商業化，但須經食品和藥物管理局(FDA) 批准，基於三個獨立的專利申請系列，在40多個司法管轄區頒發專利。包括在美國獲得的三項專利。我們的研究代理已用於多個由研究人員贊助的試驗，我們擁有或擁有使用毒理學、藥代動力學和其他臨牀前和臨牀數據的權利，這些數據支持我們具有里程碑意義的前進關鍵第三階段臨牀試驗 。我們的治療劑是弗吉尼亞大學研究人員贊助的283名患者進行的2b期臨牀試驗中使用的候選產品。在這項2b期臨牀試驗中，AD04中的活性藥物超低劑量恩丹西酮在主要終點和次要終點方面與安慰劑相比都有統計學上的顯著差異，這分別是以飲酒日飲酒量衡量的飲酒嚴重程度(1.71杯/飲酒日；p=0.0042)和戒酒/不飲酒天數的飲酒次數(11.56%；p=0.0352)。此外，重要的是，階段2b的結果顯示，重度飲酒天數的百分比顯著下降(11.08%；p=0.0445)，“重度飲酒日”被定義為女性在同一天飲用四種或四種以上酒精飲料或男性飲用五種(5)或更多酒精飲料。

我們的主要研究新藥產品ad04中的活性藥物是恩丹西酮，它也是佐夫蘭的活性成分。^®該藥於1991年獲得FDA批准，用於治療手術後以及化療或放射治療後的噁心和嘔吐，目前已上市 仿製藥。在佐夫蘭的研究中^®，作為FDA審查過程的一部分，恩丹西酮被急性給予劑量 ，幾乎是AD04中預期使用最高劑量佐夫蘭的劑量的100倍^®靜脈給藥(“靜脈注射”)，這導致大約160%的暴露水平作為口服劑量。即使在大劑量靜脈注射的情況下。研究發現恩丹西酮耐受性良好，在目前銷售的劑量下幾乎沒有不良反應，靜脈注射的劑量達到ad04劑量的80倍以上。在我們的候選藥物中使用的恩丹西酮配方劑量(預計將由我們在第三階段臨牀試驗中使用)具有潛在的優勢，即它含有比之前臨牀試驗中使用的非專利配方/劑量低得多的恩丹西酮濃度，是口服劑量，並可通過使用伴隨的診斷遺傳生物標誌物獲得。我們的AD04開發計劃旨在證明AD04在遺傳目標人羣中的有效性和恩丹西酮按AD04劑量長期服用時的安全性。然而，據我們所知，到目前為止還沒有進行全面的臨牀研究，評估長期使用任何劑量的恩丹西酮的安全性，這是我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗的預期 。

根據美國國家酒精濫用和酒精中毒研究所(NIAAA)和美國醫學會雜誌(JAMA)的數據，僅在美國，每年就有大約3500萬人患有AUD(該數字基於Grant ET提供的2012年數據)。艾爾JAMA 2015出版物並已進行調整，以反映1.13%的複合年增長率，這是美國人口普查局報告的2012-2017年普通成年人人口的增長率)，導致巨大的健康、社會和經濟成本，過度飲酒是可預防的死亡的第三大原因，並導致美國31%的駕車死亡(NIAAA 酒精事實和統計)。AUD導致了200多種不同的疾病，10%的兒童與有酒精問題的人生活在一起。根據美國臨牀腫瘤學家協會的數據，全球5%-6%的新癌症和癌症死亡直接可歸因於酒精。和,柳葉刀發佈的數據顯示，酒精是全球15-49歲人羣的主要死亡原因。疾病控制中心(CDC)報告稱，澳元每年給美國經濟造成的損失約為2500億美元，其中酗酒佔社會和健康相關成本的75%以上。儘管如此，根據《美國醫學會雜誌》2015版的文章，估計只有7.7%的AUD患者(即約270萬人)接受過任何治療，只有3.6%的患者(即約130萬人)接受了醫生的治療。此外，根據《美國醫學會雜誌》2017版的出版物，美國的這一問題似乎正在加劇，2002至2013年間，AUD患病率增加了近50%。

AUD的特點是有飲酒衝動和無法控制飲酒水平。直到出版第五版的《精神疾病診斷和統計手冊2013年(“DSM-5”)，澳大利亞被分為“酒精依賴”和“酒精濫用”。更廣泛地説，由於無法適度飲酒而導致的過度飲酒被稱為酒精成癮，通常被稱為“酒精中毒”， 有時帶有貶義。

由於恩丹西酮已經用於仿製藥銷售，AD04的有效成分可以從幾家製造商那裏輕易獲得，我們已經與一家美國製造商 簽訂了收購恩丹西酮的合同，預計每劑成本將低於0.01美元。臨牀試驗材料(“CTM”)已經為後續的第三階段試驗生產 。到目前為止的穩定性研究表明，中藥在四年後表現出良好的穩定性。

我們還在第三方供應商處開發了生產工藝 ，以生產我們預計將用於商業規模生產的平板電腦(即每批超過100萬片 )，預計每劑的成本也將低於0.01美元。已經開發出一種專利包裝工藝，它似乎延長了藥物產品的穩定性。包裝成本預計將低於每劑0.05美元。我們沒有書面的 供應平板電腦或包裝的承諾，並且相信有其他供應商可以提供，我們可以將已開發的工藝轉讓給這些供應商。

配套診斷基因測試的方法已被開發為血液測試，我們與能夠支持我們臨牀計劃的第三方供應商建立了該測試。 此外，我們還在第三階段計劃中加入了配套診斷的驗證和可能的批准，包括我們計劃 存儲所有患者的血液樣本，以備監管機構要求進行額外的基因測試。

新冠肺炎帶來的影響

由於我們正在進行向前3期試驗的國家/地區與新冠肺炎相關的政府封鎖，招募患者的速度比預期的要慢。然而，我們現在已經完成了試驗。在整個大流行期間，我們的公司辦公室一直開放並不停地運作。

最新發展動態

2022年2月24日，我們提供了以下有關AD04治療AUD的里程碑式前進關鍵階段3期臨牀試驗的重要更新

AD04的疾病目標和市場

當前AUD療法的侷限性

今天，最常見的治療AUD的方法是實現禁慾，典型的治療方法包括心理和社會幹預。大多數治療實際上需要在開始治療之前禁慾。節慾需要戲劇性地改變生活方式，往往會帶來嚴重的工作和社會後果。通常，患者不能參加家庭和社交活動以確保遵守禁慾，而且患者往往必須承受被貼上酗酒標籤的恥辱。目前藥物治療的顯著副作用包括精神副作用，如精神障礙和抑鬱症狀，以及身體副作用，如噁心、頭暈、嘔吐、腹痛和肝毒性。 事實上，根據參考文獻清醒的真相：揭穿12步計劃和康復行業背後的壞科學，L.Dodes和Z.Dodes，2014年，由哈佛麥克萊恩醫院物質濫用治療部門的前董事醫生Lance Dodes所著，90%或更多使用當前治療方案的患者，如戒酒互助會，無法實現長期戒酒。

有四種藥物獲得FDA批准並在美國上市 用於治療酒精成癮的藥物AntAbuse^®(二硫化氫)維維特羅^®(納曲酮)， 瑞維亞^®(納曲酮)和Campral^®(醋丙酯)和一種藥物Selincro^®(納美芬)在美國境外銷售。除Selincro外的所有批准的藥物^®，需要在開始用藥治療前禁慾，而且所有五種藥物都有顯著的副作用。

反濫用^®50多年前被批准用於治療酒精依賴，使其成為市場上最古老的此類藥物。它的工作原理是幹擾身體處理酒精的能力。其作用方法和目的是使患者在服用安非他明的同時飲酒^®體驗到許多極其令人不快的不良反應，其中包括潮紅、噁心和心悸， 目的是患者將繼續服藥，但不喝酒，以避免這些影響。

納曲酮，可作為每日一次的藥丸(Revia^®)或以經批准的每月一次注射形式(Vivitrol^®)這需要醫生給藥 通常與胃腸道不適有關，據報道，在某些高劑量給藥時會導致肝臟損傷。因此，它帶有FDA的盒裝警告，這是一個特別強調的警告，針對這種副作用。

Campral^®每天三次口服，作用於大腦中的化學信使系統。

塞林克羅^®尚未批准 在美國銷售。

我們建議的解決方案

我們使用AD04的目標是開發一種有效且安全的產品來治療AUD，該產品不需要將禁慾作為治療的一部分，也不會產生市場上現有藥物的負面副作用。我們的候選產品AD04是為那些希望控制飲酒但不能或不想完全戒酒的基因陽性患者設計的。通過消除與禁慾相關的困難和與市場上其他當前產品相關的副作用，我們相信我們可能能夠消除阻礙患者採用當前療法的障礙，並能夠吸引數百萬仍未接受治療的AUD患者中的更大比例。與其他療法不同，我們的研究產品AD04採用了一種新的治療AUD的作用模式，包括在治療前通過 配套的診斷基因測試進行基因篩查，旨在減少對酒精的渴望，以有效地遏制酒精攝入， 治療前或治療期間不需要戒酒。我們的候選產品旨在易於使用，因為它是口服的，目前每天兩次，並計劃將一天一次的片劑作為產品生命週期管理的一部分。到目前為止，AD04的臨牀測試表明它具有陽性的安全性和耐受性，副作用類似於安慰劑。

伴隨的診斷基因測試將用於識別最有可能從AD04治療中受益的患者 ，這可能會增加那些接受治療的患者成功結局的可能性。此外，它還可以為醫生提供機會，與他們的患者進行一次關於酒精的非威脅性對話 並可能為患者提供一條可接受的途徑，以幫助他們確定他們是否可能需要幫助他們飲酒。如果檢測結果呈陽性，他們的治療將有科學依據，這將減少患者可能遭受的一些恥辱，並有可能允許他們在醫生的信任下使用口服藥片進行治療。

優勢和競爭優勢

有效解決方案的巨大市場商機

僅在美國，每年就有大約3500萬人患有澳門氏症。根據AD04 2b期試驗的數據和我們對公開可用基因數據庫的分析，我們 初步估計，美國約三分之一的AUD患者將擁有指示AD04可能治療的遺傳標記 。目前，我們不知道美國批准了任何口服藥物治療，以滿足希望控制飲酒但無法或不想戒酒的患者的需求。目前以禁慾為基礎的治療有 個侷限性。根據到目前為止的臨牀數據，我們的研究新藥預期的有限副作用也被認為是AD04預期迅速進入市場的一個重要因素。我們的方法，如果得到FDA的批准，可能會允許社交飲酒繼續 ，旨在減少危險的、重度飲酒。這將使患者能夠過他們想要的生活，而不會受到與完全戒酒相關的恥辱，目前那些尋求幫助的人正在忍受過度飲酒的恥辱。假設三分之一的AUD患者接受AD04治療時基因呈陽性，並且一個月的藥物供應價格為255美元(假設定價基於藍十字藍盾在2017年6月公佈的3級口服、專利上、慢性維持藥物的平均價格，折扣 16.6%，以反映品牌藥物零售和批發價格之間的平均差異，如Pharmgs.com所報告的那樣)，僅在美國，AD04的潛在市場總額將約為360億美元。

在美國之外，全世界的酒精消費都是一個嚴重的健康問題。世界衞生組織(WHO)發佈的《2014年全球酒精與健康狀況報告》指出，全球5.9%的死亡(每年約330萬人)和5.1%的疾病可歸因於飲酒。儘管歐洲只有世界14.7%的人口，但歐洲的酒類消費量卻佔全球總消費量的25%以上。世界衞生組織估計，歐洲約有5500萬人患有AUD，在歐洲，東歐的問題尤其嚴重 俄羅斯估計約有2100萬AUD患者。世界衞生組織進一步估計，17.4%的俄羅斯成年人和31%的俄羅斯成年男性患有AUD，經濟合作與發展組織的數據顯示，據Quartz Media報道，俄羅斯30%的死亡與酒精有關。

旨在識別最有可能對治療有反應的患者的伴隨遺傳生物標記物，可能會導致AD04的使用增加

我們相信我們的藥物是獨一無二的，因為它的設計是為了減少具有某些基因類型的個人的大量飲酒。我們正在推行一項戰略，旨在將治療前篩查 與配套的診斷基因測試整合到藥物標籤中，從本質上將測試和治療結合到一個整合的治療性產品 中，同時提供知識產權保護。這種伴隨的診斷測試方法可能是一種有用的基因篩查工具，可以預測那些最有可能對藥物有反應的人，並將副作用降至最低。根據迄今的臨牀經驗和可公開獲得的數據庫，我們認為，在美國，基因型陽性者的遺傳患病率約佔總人口的33%。我們之前認為在斯堪的納維亞和中東歐的某些地區的流行率可能超過50%， 但我們在未來3期臨牀試驗中的經驗表明，這一地區的流行率也約為33%。FDA已經同意，AD04的3期試驗只能招募基因陽性的患者，與同時招募基因陰性患者進行AD04治療的試驗相比，這大大降低了成本、時間和風險。我們目前正在斯堪的納維亞和中東歐國家進行具有里程碑意義的3期臨牀試驗，包括芬蘭、瑞典、拉脱維亞、波蘭、保加利亞和克羅地亞。我們預計將繼續試驗作為關鍵的3期試驗，作為美國和歐洲批准的基礎。

我們認為，伴隨的診斷基因測試使醫生能夠更容易地與患者就飲酒問題進行初步對話，併為患者提供了一個威脅較小、不那麼引人注目的治療第一步，因為對話將包括基因測試的主題，而不僅僅是行為。然後對AD04基因小組檢測呈陽性的患者預計將更有可能收到AD04的處方(基於對156名初級保健醫生和精神病學家的外部量化市場研究， 由我們委託的Ipsos-Insight LLC進行，並得出結論，目前正在接受 藥物治療的大多數基因靶向患者將改用具有AD04預期特性的藥物)。

大學以前的工作和我們利用關係的能力 創造了成本效益

我們擁有由我們的首席醫療官Bankole A.Johnson博士在弗吉尼亞大學開發的全球獨家知識產權許可證，他曾擔任弗吉尼亞大學精神病學和神經行為科學系主任(在此之前是德克薩斯大學酒精和藥物成癮部主任)，並曾擔任馬裏蘭大學腦科學研究聯盟精神病學系和董事系主席。約翰遜博士花了近30年的時間來研究潛在的主題。支持研究的很大一部分也是由國家衞生研究所資助弗吉尼亞大學和德克薩斯大學的。2019年7月5日，我們與心理教育出版公司(“Pepco”)簽訂了一份主服務協議和工作説明書，該公司是Johnson博士擁有的一家公司，該公司從事管理行為 治療計劃-簡要行為順應性增強治療-的業務，用於我們使用AD04進行的第三階段臨牀試驗，用於治療AUD。

通過利用大學及其研究人員之前的工作，包括他們的臨牀前研究和積累的數據，我們相信我們已經開發了一個重要的藥物開發機會 。由於採取了保護知識產權的許可方法，包括但不限於專利和臨牀試驗數據的權利，以及我們與弗吉尼亞大學的合作，我們在歷史上不必產生開發治療藥物到準備開始第三階段臨牀試驗所需的鉅額 成本， 通常高達數千萬美元或更多。事實上，根據目前的信息，並根據監管當局可能要求獲得營銷授權，我們估計，目前的3期臨牀試驗(不包括公司管理費用)大約需要1,070萬美元，另外還需要3,000萬美元或更多的額外資本來完成我們的第二個 3期計劃(其中包括2,000萬美元用於驗證性3期試驗和任何必要的1期臨牀試驗和其他開發費用，不包括可能的3期臨牀試驗的額外成本)，以獲得監管部門批准在美國和歐洲使用AD04治療AUD。我們已經使用了約890萬美元 從我們的首次公開募股以及隨後的融資和權證演習中獲得的資金，為試驗活動提供資金。我們預計，完成最初的3期臨牀試驗到發佈數據和完成後續活動所需的大約210萬美元將完全來自我們手頭的現金。我們預計，以我們預期的支出速度, 包括Purnovate 相關研發項目和公司管理費用，到2023年4月底，我們手頭的資金將耗盡。如有必要，將需要額外的 資金來資助AD04的第三階段試驗，以及Purnovate研發項目和公司管理費用。不能保證能夠及時籌集到這些資金，以便在可接受的條件下完成試驗。

NIAAA已經並將繼續向我們提供技術援助和建議，我們已經申請了NIAAA研究資源獎，如果獲獎，將為我們的3期臨牀試驗提供資金支持。雖然不能保證我們將被NIAAA選中接受資助，但由於我們不知道有任何製藥公司計劃將第三階段關鍵試驗作為治療AUD產品的上市批准的基礎 ，我們相信AD04將是一個有競爭力的候選者。目前，像我們已經申請的 這樣的贈款，預計會有很多資金被分流到新冠肺炎相關的贈款上，我們不確定是否以及何時可以獲得像我們這樣的 贈款的資金。

已知的、經過良好測試的代理在非AUD 使用中顯示出良好的效果

昂丹西酮是AD04中的主要活性藥物，已被FDA批准用於治療噁心和嘔吐，但給藥劑量比我們計劃使用的劑量高得多，即使在目前市場上的較高劑量下，也顯示出有限的副作用。然而，它還沒有在我們的預期劑量或我們的預期用途和治療期內獲得批准。因此，我們預計將根據聯邦食品、藥物和化粧品法案第 505(B)(2)節的規定提交新藥申請，以獲得美國市場的批准。聯邦食品、藥品和化粧品法案的第505(B)(2)條允許FDA在批准保密協議時依賴於非申請人開發的數據。此類保密協議包含安全和有效性調查的完整報告 ，但批准所需的至少部分信息來自並非由申請人或為申請人進行且申請人未獲得參考權利的研究。此類申請允許批准重複產品以外的申請，並允許依賴文獻或FDA對已批准藥物產品的安全性和/或有效性的發現。弗吉尼亞大學2b期研究人員贊助的AD04臨牀試驗 AUD的治療結果令人振奮，沒有明顯的安全問題(沒有統計上顯著的嚴重不良事件報告 )。該試驗不僅沒有統計上顯著的嚴重副作用，而且兩個預先指定的終點，即飲酒日飲酒嚴重程度的降低和禁酒天數的飲酒頻率的減少，都達到了統計意義，如下圖所示：

2b期臨牀試驗結果--對目標基因型的主要和次要療效終點進行分析

弗吉尼亞大學進行的一項為期12周的隨機、雙中心、平行組、雙盲、安慰劑對照、雙臂(四細胞)口服恩丹西酮(n=283)臨牀試驗

我們的大量專有財產和競爭保護

我們目前持有三(3)個專利系列的全球獨家許可 ，這些專利系列使我們能夠排除潛在競爭對手實踐所要求的發明， 例如使用恩丹西酮治療AUD的四(4)種指定基因型中的任何一種。我們獲得許可的專利權預計將在2032年前為美國提供專利保護，並可能延長期限。恩丹西酮是AD04中的有效成分，從未在接近AD04劑量(每片0.33毫克)的低劑量下獲得批准，我們相信我們的專利將保護AD04不受任何競爭對手的影響，這些競爭對手試圖將恩丹西酮劑量等於或接近AD04劑量的恩丹西酮推向市場，用於治療具有四種或更多目標基因類型的患者。

我們認為，由於(I)當前市場劑量缺乏證明的有效性，(Ii)如果當前市場劑量被長期使用(預計將是治療AUD所必需的)，以及(Iii)將當前市場劑量削減為實現AD04劑量所需的12片，則潛在的 安全問題，以及(Iii)將當前市場劑量削減為實現AD04劑量所需的12片，我們認為不實際 並且可能導致劑量不準確。

旨在識別最有可能對治療有反應的患者的伴隨遺傳生物標記物，可能會導致AD04的使用增加

我們相信我們的藥物是獨一無二的，因為它是為治療某些基因類型的人而設計的。我們正在推行一項戰略，旨在將治療前篩查與 配套的診斷基因測試整合到藥物標籤中，基本上將測試和治療結合到一個整合的 治療產品中，該產品結合了知識產權保護。這種伴隨的診斷測試方法可能是一種有用的基因篩查工具，可以預測那些最有可能對藥物有反應的人，並將副作用降至最低。根據到目前為止的臨牀經驗和公開的數據庫，我們認為，基因陽性者的遺傳患病率約佔美國人口的33%。我們之前認為斯堪的納維亞和中歐和東歐的某些地區的流行率可能超過50%，但我們在未來3期臨牀試驗中的經驗表明，這一地區的流行率也約為33%。FDA已經同意，AD04的3期試驗只能招募基因陽性的患者，與同時招募基因陰性的患者接受AD04治療的試驗相比，這大大降低了成本、時間和風險。FDA已經表示，任何基於僅針對基因陽性患者的試驗的批准都將導致標籤僅限於治療基因陽性患者。

我們認為，伴隨的診斷基因測試使醫生能夠更容易地與患者就飲酒問題進行初步對話，併為患者提供了一個威脅較小、不那麼引人注目的治療第一步，因為對話將包括基因測試的主題，而不僅僅是行為。然後，對AD04基因小組檢測呈陽性的患者將更有可能收到AD04的處方。

經驗豐富的領導力

我們的管理層、顧問和董事會 在藥品開發、臨牀試驗和監管審批流程、藥品商業化、為資本密集型項目融資以及為藥品代理開發新市場方面擁有豐富的經驗。我們團隊的成員曾在Gensia、臨牀數據、Shire、Viagene、New River PharmPharmticals、Conside Treateutics、InDior、Krystore Biotech、Sucampo PharmPharmticals、Osiris Treeutics、Aditosine Treeutics以及弗吉尼亞大學和馬裏蘭大學等廣泛的治療領域擔任過高級管理層和高級官員職位，或領導過重大研究計劃。我們的管理層和董事會成員在成癮相關藥物的科學和開發以及將新藥推向市場方面擁有特殊的專業知識。

我們對AD04和成癮相關疾病和障礙的策略

我們開發治療成癮和成癮障礙以及相關疾病和障礙的藥物療法。我們的業務戰略是推動我們的主要研究候選藥物AD04在美國、歐盟以及最終在其他地區獲得監管部門對酒精成癮的批准。我們隨後計劃將標籤擴展到其他適應症(例如，阿片類藥物使用障礙、其他藥物成癮、肥胖、戒煙、飲食障礙和焦慮)。此外，我們正在我們的化學設施中發明和開發新的治療藥物，並尋求收購與成癮相關的資產，特別是那些一旦AD04上市後有望與其協同作用的資產，如果它獲得批准的話。

我們執行這一戰略的目標是將資本要求降至最低，加快產品開發，獲得臨牀研究和製造專業知識，以推動產品開發、審批和最終市場接受，並依賴定義明確且執行謹慎的知識產權戰略，以使我們的產品具有長期、可防禦的競爭優勢。執行此戰略可能會 包括向合作伙伴和合作者尋求贈款資金，以及在我們認為對我們有利的條件下向合作伙伴和合作者提供資金，以及不能保證的 。與我們的CRO合作，我們一直並正在努力調整我們戰略的實施，以應對正在進行的冠狀病毒大流行。

我們的近期戰略包括：

AD04的臨牀發展計劃可以被描述為一個分兩個階段的發展戰略，在這個戰略中，我們花費有限的資源，在我們的AUD主要適應症中實現 第三階段數據的重要價值拐點。有了成功的試驗和與此成功相關的風險降低，我們將 準備進行最終試驗，以尋求美國和歐洲的批准，如下所示：

AD04-兩階段臨牀開發戰略-按順序進行3期臨牀試驗

假設AD04獲得批准，我們計劃執行兩個階段的商業化計劃 。如今，精神科醫生和成癮專家正在治療大多數AUD患者，而且精神病學家很可能熟悉AD04的作用機制，我們相信，相對較小的以精神病學為目標的專業銷售隊伍可以 成功地將AD04推向市場。這一計劃為我們創造了機會，使我們能夠以相對較低的市場進入成本，發展成為一家擁有初步利基市場銷售隊伍的商業企業。它還將我們公司 或AD04的潛在收購者範圍擴大到中小型製藥公司。一旦利基市場顯示出成功，思想領袖和早期採用者都開出了AD04的處方，市場採用風險將大大降低，我們預計能夠出售或與 大型製藥合作伙伴合作，將AD04開發為轟動一時的產品。該商業化計劃如下所示：

AD04-兩階段商業化戰略 -最初與專業銷售團隊一起推出以建立市場，然後與大型製藥合作伙伴合作或銷售以奪取市場份額並優化市場

恩丹西酮的歷史和治療澳大利亞疾病的基礎

恩丹西酮是一種5-HT3受體拮抗劑。臨牀前和藥物行為學研究表明，阻斷5-羥色胺-3受體將影響酒精激活的多巴胺獎賞系統，從而減少多巴胺的釋放和減輕對酒精的渴望(Dawes，MA等人，2005b；Johnson，BA等人，2005b；Lovinger，DM，1999a)。早期臨牀研究發現，恩丹西酮的療效僅限於酒精依賴人羣的某些亞羣，並且 表明可以根據酒精中毒的發病年齡預測不同的效果，這一模糊概念可能受到遺傳、地區和種族差異的混淆(Johnson，BA等人，2000；Kranzler，HR等人，2003年)。最近的研究表明，基於恩丹西酮作用的分子機制和5-羥色胺系統中關鍵基因的個體受試者基因型，變量效應可能是可預測的 (Enoch，MA等人，2010；Johnson，BA等人，2011；Kenna，GA等人，2009)。

我們正在研究在酒精依賴人羣中開發恩丹西酮。臨牀研究最初將重點放在使用低劑量的口服片劑(0.33毫克，每天兩次)來減少受試者的酒精消耗量，這些受試者的基因與恩丹西酮的治療反應相關。

恩丹西酮於1991年首次被FDA批准作為注射用溶液。隨後獲得批准的口服片劑的劑型和口服溶液。它的市場名稱為Zofran^®也可用於仿製藥，並已被廣泛用於已批准的適應症--預防與某些癌症化療和放射治療相關的噁心和嘔吐，以及預防術後噁心或嘔吐，成人劑量為每天8-24毫克，副作用可控。

昂丹西酮已經作為臨牀前毒理學計劃的一部分在狗、大鼠和小鼠身上使用，該計劃包括單劑量急性重複劑量研究。在標準的微生物致突變性測試中，恩丹西酮 沒有致突變作用，在大鼠和小鼠口服恩丹西酮劑量分別為10 mg/kg/d和30 mg/kg/d的兩年研究中也沒有發現致癌作用。在大鼠和兔子的研究中，沒有證據表明生殖毒性對F2代的生育力、早期胚胎髮育、圍產期/出生後發育或胎兒發育 。根據這些研究，以及20多年來人類在臨牀試驗和上市後環境中的使用情況，昂丹西酮被認為是一種耐受性良好的藥物，安全性一般較低。

恩丹西酮通過阻斷5-HT3受體，已知可影響大腦中的多巴胺能信號；而使用5-HT3拮抗劑治療酒精依賴的科學合理性已經確立(Johnson，BA，2004)。簡而言之，研究表明：酒精的獎賞效應涉及激活5-HT3受體，導致大腦中腦邊緣系統釋放多巴胺(McBride，WJ等人，2004年)。因此，通過阻斷5-HT3受體的激活，恩丹西酮可以減少乙醇刺激的多巴胺的釋放，導致快感或獎賞減少，從而減少消耗(Carboni，E等人，1989；Costall，B等人，1987；Hagan，RM等人，1990；Imperato，A 和Angelucci，L，1989；Lovinger，DM，1999b；McBride，WJ等人，2004；Minabe，Y等人，1991；Rasmussen，K等人，1991；Wozniak，KM 等人，1990；Yoshimoto，K等人，1996)。

臨牀前研究表明，酒精可刺激5-羥色胺(5-羥色胺或5-羥色胺)和多巴胺在皮質-中腦邊緣系統的釋放(Campbell，AD 等人，1996；Campbell，AD和McBride，WJ，1995；Di Chiara，G和Imperato，A，1988；Imperato，A和Angelucci，L，1989；Yoshimoto，K 等人，1992；Yoshimoto，K等人，1996；Zazpe，A等人，1994)。其他研究表明，酒精增強了5-羥色胺在5-HT3受體上的作用，導致多巴胺的釋放增加，恩丹西酮和5-HT3受體的選擇性拮抗劑 抑制了多巴胺的激活和多巴胺的釋放，以迴應酒精和5-羥色胺(Costall，B等人，1987；Lovinger，DM，1991；Minabe，Y等人，1991；Rasmussen，K等人，1991；Yoshimoto，K等人，1996；Zazpe，A等人，1994；周，Q等人，1998)。最後，在大鼠和小鼠身上進行的大量體內研究表明，恩丹西酮和其他5-HT3受體選擇性拮抗劑在選擇性培育的酒精偏好模型中減少了酒精的自願攝入量(Fadda，F等人，1991；Hodge，CW等人，1993；McBride，WJ和Li，TK，1998； Meert，TF，1993；Tomkins，DM等人，1995)。

前述非臨牀研究表明，5-HT3和多巴胺在皮質-中腦邊緣系統中的相互作用似乎介導了酒精的許多強化效應。總的來説，現有的非臨牀研究表明，通過抑制5-HT3受體和減少皮質-中腦邊緣區多巴胺的釋放，恩丹西酮可以幹擾酒精激活的多巴胺獎勵系統，並導致酒精攝入量減少(Barnes，NM和Sharp，T，1999；Dawes，MA等人的研究。，2005B；約翰遜，學士等人的研究。，1993；Johnson，BA和Cowen，PJ，1993；Lovinger，DM，1991,1999a；Swift，RM等人的研究。，1996；華盛頓州湯姆金斯等人的研究。, 1995).

已經進行了五項臨牀研究，證明恩丹西酮是一種有前途的酒精依賴患者的治療方法(Johnson，BA等人的研究。，2011；約翰遜，學士等人。, 2000; Kenna, GA 等人的研究。，2009；人力資源公司Kranzler等人的研究。，2003；Sellers，EM等人的研究。，1994)。這些研究中的幾個重要發現 指導了未來臨牀研究的設計，包括：

下表總結了五項臨牀研究，證明恩丹西酮是一種有前途的酒精依賴者治療方法。

下面提供了以上圖表中引用的四項臨牀研究的其他詳細信息，其中第五項是2b期臨牀試驗，我們以此為基礎開發AD04，該試驗將在下一節中進行更全面的描述，標題為“由弗吉尼亞大學進行的AD04酒精使用障礙的2b期臨牀試驗”。

恩丹西酮在酒精依賴受試者中的劑量範圍、安慰劑對照、為期6周的研究

1994年，Sellers等人。報道了在酒精依賴男性(Sellers，EM)中使用0.25 mg Bid ondansetron(N=23)、2 mg Bid ondansetron(N=25)或安慰劑(N=23)6周的效果等人的研究。，1994)。終點包括每天飲酒量的變化(“DDD”)和應答者的比例，其中應答者被定義為可靠變化分數>1.96的受試者，代表至少2個標準偏差的改善 。可靠的變化分數計算為測試前後的DDD除以標準誤差。在完成1周的隨訪期後，進行分析 比較治療前與第6周訪視(代表研究結束用藥)，以及治療前與第7周訪視的比較。

在完成這項研究的71名受試者中，DDD的治療前變化約為-1.9(0.25毫克BID)、-1.2(2毫克BID)和-1.3(安慰劑)，恩丹西酮效應與安慰劑效應均無統計學差異。從治療前到第7周(治療6周和隨訪1周後)，相應的變化約為-2.7(0.25 mg Bid)、-1.1(2 Mg Bid)和-1.6(安慰劑)，小劑量恩丹西酮與安慰劑之間的差異接近統計學意義(p=0.06)。到第6周時，服用低劑量恩丹西酮的受試者比服用大劑量恩丹西酮或安慰劑的受試者有近兩倍的改善，根據可靠的改變評分。 較低的基線飲酒和較高的教育水平是治療期間飲酒減少的顯著預測因素。

恩丹西酮在酒精依賴者中的劑量範圍、安慰劑對照、為期11周的研究

2000年，約翰遜等人。報道了在321名酒精依賴受試者(Johnson，BA)中，每週認知行為療法與安慰劑或恩丹西酮以1、4和16微克/公斤的劑量聯合使用11周(經過1周的單盲安慰劑引導)。等人的研究。，2000)。終點包括每天飲酒量、DDD、戒酒天數百分比(PDA)、戒酒總天數和血漿碳水化合物缺乏性轉鐵蛋白(CDT)水平，這是飲酒的客觀衡量標準。分析是對每個劑量組與安慰劑進行比較，並對飲酒反應變量進行分析，作為從3周到12周收集的數據的手段。

下表列出了治療結果。與起病年齡為25歲的安慰劑相比，恩丹西酮治療1、4和16微克/千克BID的劑量分別為1、4和16微克/千克，每天的滴滴涕和飲酒量在統計學上顯著減少。臨牀療效以中劑量(4微克/公斤體重，2次/d)最高，但不同劑量間差異無統計學意義。在4微克/千克BID(但不是1或16微克/千克BID)下， 天數和PDA也有顯著改善。LOA(發病年齡≥26歲)在研究的任何劑量下都不能從恩丹西酮治療中受益。

EOA受試者的治療效果大小以及與安慰劑效果的統計學比較

這項研究的發現支持了早期的證據，即恩丹西酮在減少酒精消耗方面的劑量反應效應不是線性的。在這項研究中使用的劑量中，只有4微克/公斤(70公斤的人為0.28毫克)BID在所有療效終點顯示出臨牀和統計學上有意義的改善。 這項研究也表明恩丹西酮可能是治療EOA的合適療法，但不是LOA的合適療法。

一項為期8周的開放研究，比較昂丹西酮對早發性和晚發性酒精中毒患者的療效

2003年，克蘭茲勒等人。報道了40名酒精依賴者(Kranzler，HR)每週接受認知行為療法和恩丹西酮4微克/公斤的聯合用藥，療程為8周。等人的研究。，2003)。受試者平均分為早發性酒精中毒(EOA；發病年齡)

下表列出了治療結果。 兩組治療後所有療效參數均有顯著改善。EOA受試者報告稱，與LOA受試者相比，受試者在每天飲酒量、DDD和DRINC評分方面有顯著改善。正如約翰遜早先指出的那樣，這些發現等人.，表明恩丹西酮通過改善飲酒結果顯示出治療EOA的希望。

恩丹西酮在EOA和LOA中的療效比較研究結果

基於5-羥色胺轉運體基因亞型構建的酒精者亞組中恩丹西酮效應和舍曲林效應的3週期研究

根據5-羥色胺轉運體基因的基因型構建

2009年，肯納等人。報道了一項安慰劑對照的交叉研究，其中21名酒精依賴者每天服用0.5 mg恩丹西酮或200 mg舍曲林，療程為3周，安慰劑為3周，替代活性藥物為3周(佐治亞州肯納等人的研究。，2009)。在每個療程結束時進行酒精自我給藥實驗。在每個療程的最後一週，主要終點是DDD。

在最初的3周治療期間，恩丹西酮治療的攜帶L/L基因的患者(n=3)與攜帶L/S和S/S基因的患者(n=4)相比，DDD顯著減少(3.66比8.40，p =0.02)。在L/S和S/S組中，恩丹西酮的作用不明顯。在第三個為期3周的治療期之後，一個明顯的順序效應混淆了分析。

我們的臨牀開發計劃旨在 證明恩丹西酮在長期低劑量酒精依賴人羣中的安全性和有效性，同時 針對已被證明受益於恩丹西酮治療的基因型。最終，這一開發計劃旨在建立酒精成癮生物學和恩丹西酮作用的治療機制之間的科學聯繫，允許基於遺傳的恩丹西酮療效預測。

2b期研究人員啟動了AD04酒精使用障礙的臨牀試驗，由弗吉尼亞大學進行

多項研究表明，酒精依賴個體具有5‘-HTT的LL型和3’-UTRLL型和TT型的TT型，B-CIT神經元與5-HTT的結合率較低。假設具有LL或TT基因的個體，5-HTT基因的表達受到酒精攝入量增加的抑制，因此，導致5-HTT基因表達的恩丹西酮對同時具有5‘-HTT的LL基因和3’-UTR的TT基因的個體的影響最大。隨後由弗吉尼亞大學進行的一項2b期研究(N=283)(我們已經獲得了該數據的權利)表明，具有這些血清素轉運蛋白特定多態性的酒精依賴患者的亞羣對恩丹西酮的治療有治療作用(Johnson，BA等人，2011年)。對同樣的數據集和位於5-HT3受體A和B亞單位基因上的另外18個多態進行進一步分析，發現了與恩丹西酮的治療反應有關的多態。 總體而言，上述兩個分析的基因型包括在AD04第三階段試驗中選擇的基因類型。 目前的第三階段研究正在測試恩丹西酮與安慰劑的療效，基於其降低酒精依賴患者頻率和重度飲酒量的能力。

2b期臨牀試驗研究設計

由弗吉尼亞大學進行的2b期臨牀試驗是一項283名患者、為期12周、隨機、雙中心、平行組、安慰劑對照研究。在(單盲)服用安慰劑1周後，酒精依賴者被隨機接受恩丹西酮4微克/公斤或安慰劑口服，每天兩次(雙盲)，持續11周。除學習治療外，所有受試者每週接受標準化的、手動的、認知的行為治療。

符合條件的受試者被分為2×2×3析因組合描述的12個 組之一，並隨機服用安慰劑或昂丹西酮(每天兩次，4微克/公斤[B.i.d。]) 使用計算區組隨機化程序，該程序根據飲酒量/天≤7.99與≥8.00、發病年齡(早與晚)和基因(LL、SS、SL)來平衡12個治療組。

對編碼5-羥色胺轉運體的5-SLC6A4基因3‘-UTR區rs1042173(TT、TG或GG)的研究對象 的基因分型和分析是在 隨機分組之後、數據庫鎖定之前進行的。鎖定數據庫後，對控制5-HT3受體5-HT3A和5-HT3B亞單位表達的基因的SNPs進行基因分型和分析。

在治療期間，受試者每週在研究中心接受療效、安全性和耐受性評估。酒精攝入量通過自我報告的時間線回訪(TLFB)方法(Sobell和Sobell，心理社會和生物化學)收集。冰毒，1992)。

療效測量是基於自我報告的飲酒結果，每天飲酒(DDD)，標準飲品相當於14克酒精，戒酒天數百分比(PDA)是預先指定的療效終點。使用標準問卷和量表評估戒斷症狀、社會功能和飲酒動機。受試者的安全性通過定期心電圖(EKGs)、體檢、安全實驗室和收集不良事件、伴隨藥物和生命體徵進行監測。此外， a臨時員額分析使用了重度飲酒天數百分比(“PDHD”)的終點，即一個月中重度飲酒天數 的天數佔該月天數的百分比，因為它被廣泛認為是具有臨牀意義的 終點，並有望成為關鍵/3期試驗的終點。PDHD終點要求將每天確定為大量飲酒的日子(例如，女性喝4杯或更多飲料或男性喝5杯或更多飲料的一天)或不是，這使得每一天都是二進制的，並且需要增加樣本大小以確保統計能力。因此，PDHD分析的目標是確定這是否是一種趨勢和對PDHD的影響，而不需要達到統計學意義。

這項研究的目的是評估AD04的安全性，並檢驗以下假設：(I)與5‘-HTTLPR的S攜帶者(SS或SL) 相比，在具有LL基因的酒精依賴者中，恩丹西酮將具有更大的降低飲酒嚴重程度和增加戒酒天數的效果；以及(Ii)在5’-HTTLPR的3‘-UTR中同時擁有5’-HTTLPR的LL基因和rs1042173的TT基因的酒精依賴者中，恩丹西酮的治療效果最好。研究完成後，考慮了位於5-HT3A和5-HT3B亞單位基因上的18個SNP ，這些SNP是根據它們在不同種族 人羣中的微小等位基因頻率(≥0.05)選擇的，以獲得這兩個基因的統一物理覆蓋範圍，並根據先前的遺傳關聯研究結果，對基因型和飲酒結果之間的相關性進行了計劃的額外分析。後一項分析確定了三個SNPs具有明顯的有益效果。

主要分析程序使用混合效應的線性迴歸模型和使用重複測量模型的敏感性分析。

此外，基於具有SLC6A4基因的LL和LL/TT變體的受試者將對恩丹西酮治療有反應而其他受試者不起作用的預期，5-HT3AB受體複合體的5-HT3A和5-HT3B亞單位中的SNPs 也可能影響對恩丹西酮的反應的可能性被計劃為帖子 臨時分析。HTR3A和HTR3B基因上的SNP在恩丹西酮的反應中的作用是合理的，因為5-HT3A受體亞單位是恩丹西酮作用的主要靶點，而5-HT3B受體亞單位可能與5-HT3AB受體複合體的可獲得性和外部化有關。因此，突觸後受體的改變，如5-HT3AB受體複合體，可能會對突觸後神經元的信號轉導產生重大影響。在這些分析中，共檢測了5-HT3A和5-HT3B亞單位基因上的18個SNP。根據SNP在不同種族中的次要等位基因頻率(≥0.05)進行選擇，以獲得兩個基因的統一物理覆蓋，並基於先前的遺傳關聯研究結果。

摘要結果--安全：

總體而言，在研究期間，恩丹西酮組95%的受試者和安慰劑組96%的受試者報告了治療緊急腦脊髓炎(TEAE)。胃腸道疾病(恩丹西酮65%，安慰劑61%)、代謝和營養障礙(38%，43%)和神經系統疾病(60%，58%)的SOC 最常發生TEAEs。恩丹西酮組和安慰劑組的TEAEs發生率相似。與安慰劑組相比，恩丹西酮組≥為5%的TEAE包括便祕(32%，21%)、乏力(39%，25%)和頭暈(21%，12%)。在研究期間有一人死亡；研究對象#218在研究第40天自殺。該事件被認為與研究毒品無關。恩丹西酮治療組和安慰劑組分別有3例(2.1%)和6例(3.8%)出現治療緊急不良反應。沒有SAE被認為與研究藥物有關，戒毒是唯一報道的超過1名受試者(2名昂丹西酮受試者)的SAE。在研究過程中，沒有觀察到受試者的臨牀實驗室結果、生命體徵、心電圖或體檢有臨牀意義的變化。

2b期臨牀試驗結果總結--LL和LL/TT療效的初步分析

分析5‘-HTTLPR的L1基因與非L1基因相比，DDD和PDA顯著減少(Johnson等人，AmJrnl.心理學，2011)。然而，與其他患者相比，接受LL/TT治療的患者表現出更明顯的效果，接受恩丹西酮治療的LL/TT基因攜帶者與服用安慰劑的LL/TT患者相比，飲酒量的減少更大。接受恩丹西酮治療的LL/TT攜帶者與接受安慰劑治療的LL/TT攜帶者(差異2.05杯/飲酒日；95%CI，-3.72至-0.39； p=0.0158)，2)接受恩丹西酮治療的LL/Gx攜帶者(差異2.29杯/飲酒日；95%CI，-3.99至-0.72；p=0.0048)，以及接受昂丹西酮治療的所有其他基因型別(差異2.58杯/飲酒日)相比，DDD的減少更大。95%可信區間，-3.94%至1.22.事後分析顯示，與接受恩丹西酮治療的所有其他基因型別的患者相比，攜帶LL/TT基因的受試者接受昂丹西酮治療的患者的PDHD的下降幅度更大(但沒有統計學意義)(平均差異=-8.49%； 95%CI=20.34%至3.367；p=0.1601)。在接受恩丹西酮治療的LL/TT組與接受恩丹西酮治療的LL/GX基因型組和接受安慰劑治療的LL/TT組相比，也觀察到了類似的趨勢(即，PDHD的增加)(平均差異=-2.54%，95%CI=17.7412.66，p=0.7431；平均差異=5.72%95%CI=21.20to9.75，p=0.4684)。

5-HT3受體調節子的鑑定和AD04第三相基因小組的選擇

如上所述，共檢測了5-HT3A和5-HT3B亞單位基因 上的18個SNP，這些SNP是根據頻率和先前遺傳關聯研究的結果選擇的。

這些分析發現了3個SNP(3個位於5-HT3A亞單位基因，1個位於5-HT3B亞單位基因)，這些SNP與基於DDD和PDA減少的恩丹西酮的陽性反應顯著相關。因此，第三階段發育的目標基因譜被定義為攜帶LL/TT基因型和/或三個感興趣的5-HT3 SNP之一的受試者(即編碼5-HT3A受體亞單位的基因中的rs1150226-AG和rs1176713-GG以及編碼5-HT3B受體亞單位的基因中的rs17614942-AC)。使用DDD、PDA和PDHD的飲酒終點評估了這一假設，即與沒有攜帶第三階段研究目標的任何 基因的受試者相比，攜帶有第三階段研究目標的基因小組的受試者(“P3基因”，患者“基因陽性”或“標誌物陽性”)優先對恩丹西酮的治療有反應。

服用恩丹西酮的P3基因攜帶者與服用安慰劑的P3基因攜帶者相比，DDD的減少幅度更大(差異1.71杯/飲酒天；95%CI=-2.88至-0.54；p=0.0042)，與接受昂丹西酮治療的非P3基因攜帶者相比(所有其他-OND； 相差2.05杯/飲酒天；95%CI=-3.11至-1.00，p=0.0001)。相比之下，接受恩丹西酮治療的非P3基因攜帶者與接受安慰劑治療的非P3基因攜帶者之間並無差異(均為安慰劑；飲酒量/飲酒量相差0.40/天；95%CI=-0.43~1.23；p=0.3445)。所有受試者的平均基線DDD為9.5杯/飲酒日。接受恩丹西酮(P3-OND)的P3基因攜帶者與接受安慰劑(P3-安慰劑)的P3基因攜帶者相比，PDA的增加更大(P3-安慰劑；差異 11.56%；95%CI=0.80至22.31；p=0.0352)；與接受恩丹西酮治療的非P3基因攜帶者(所有其他-OND；差異 11.52%；95%CI=1.76至21.28；p=0.0208)相比，P3基因攜帶者的PDA增加更多。相比之下，接受恩丹西酮治療的非P3基因攜帶者與接受安慰劑治療的非P3基因攜帶者之間的PDA終點沒有差異(所有其他-OND與所有其他安慰劑；差異-0.96%；95%CI=-8.61br}至6.69；p=0.8055)。所有受試者的平均基線PDA為17%。

結果彙總在下面的圖表中。

2b期臨牀試驗結果--目標基因型別的主要和次要療效終點分析

一項為期12周的隨機、雙中心、平行組、雙盲、安慰劑對照、雙臂(四細胞)口服恩丹西酮臨牀試驗(n=283)

如上所述，這項研究並沒有針對一對一的PDHD終點得出統計學意義，然而，接受恩丹西酮(P3-OND)治療的P3基因攜帶者與接受安慰劑(P3-安慰劑；差異 -11.08%；95%CI=-21.90%至0.27%；p=0.0445)的P3基因攜帶者相比，顯示出明顯更大的PDHD減少。與接受昂丹西酮治療的非P3基因攜帶者相比(所有其他-OND；差異-10.35%；95%CI=-20.11~-0.58；P=0.0378)。相比之下，接受恩丹西酮治療的非P3基因攜帶者與接受安慰劑治療的非P3基因攜帶者之間沒有差異(所有其他-安慰劑，差異2.88%；95%CI=-4.8-10.56；p=0.4625)。

結果彙總在下面的圖表中。

2b期臨牀試驗結果-郵政 對酗酒天數(定義為女性/男性一天飲酒量分別為4/5或更多)的影響的臨時分析

一項為期12周的隨機、雙中心、平行組、雙盲、安慰劑對照、雙臂(四細胞)口服恩丹西酮臨牀試驗(n=283)

“酗酒日”的定義

如上所述，對於PDHD臨時員額 對2b期臨牀試驗數據的分析，重度飲酒日被定義為女性在一天內喝4杯或更多飲料， 一種飲料被定義為含有14克酒精，或者當一名男性在一天內喝5杯或更多飲料，這是FDA向我們指出的必要定義。目前，它也是《2015-2020年美國人飲食指南》(美國衞生與公眾服務部和農業部)中對“高風險飲酒”的定義，也是NIAAA對“酗酒”的定義，並且在歷史上一直是重度飲酒日的定義(Neal，D.，&Carey，K.，2007)。物質濫用和精神健康服務管理局(SAMHSA)將重度飲酒定義為在同一場合飲用5種或5種以上的酒精飲料。在我們分析了2b階段的數據並與FDA就重度飲酒日的定義為女性/男性一天喝四分之四或更多飲料的定義 之後，FDA發佈了一份指南草案，其中規定：“那些飲酒量超過四分之五的人[分別為女性和男性提供飲料] 甚至有時達到澳元標準的風險也要高得多(10%到20%)。FDA的指南草案 隨後指出，NIAAA將重度飲酒日定義為女性一天飲酒超過3杯，男性一天飲酒超過4杯，目前這只是NIAAA對“低風險飲酒”定義的一部分，非常相似，但 不一定與FDA向我們指出的要求和我們在生成2b階段研究報告時使用的標準相同。因此，目前還不清楚FDA會接受哪個定義的重度飲酒日。然而，在這個對女性/男性超過3/4的重度飲酒日的不同定義下，2b期試驗數據支持AD04在減少重度飲酒方面的效果 ，並顯示與接受安慰劑的P3基因攜帶者(P3-安慰劑；差異-10.24%；95%CI=-21.18to0.70；p=0.0665)相比，以及與接受昂丹西酮的非P3基因攜帶者相比(所有其他基因攜帶者；差異-11.65%；95%CI=-21.54%~-1.77%；p=0.0209)。相比之下，接受恩丹西酮治療的非P3基因攜帶者與接受安慰劑治療的非P3基因攜帶者之間沒有差異(所有其他-安慰劑；差異4.09%；95%CI=-3.7-11.88；p=0.3033)。我們不希望 酗酒日的定義的微小變化會極大地改變我們的計劃或成功的可能性。我們打算在提交相關文件之前與FDA和EMA討論 重度飲酒日的定義。

正在進行的第三階段臨牀計劃

FDA表示，我們可以繼續進行隨機、安慰劑對照的3期臨牀試驗設計，以測試AD04作為治療AUD的方法，這些患者在使用我們的配套診斷測試進行AD04基因檢測時，呈 基因陽性(即，陰性基因測試將是排除標準)。最初的第三階段試驗被指定為繼續試驗，於2020年2月在斯堪的納維亞半島和中東歐開始。截至本文提交日期，試驗中納入的所有302名患者均已完成劑量和隨訪，最後的監測和結束活動正在進行中(共招募了303名患者，然後在試驗中隨機進行，但有一名受試者從未開始 治療，已被排除在登記人數之外，不會包括在 試驗的完整分析數據集或療效分析中)。進一步的試驗是在瑞典、芬蘭、波蘭、拉脱維亞、保加利亞和克羅地亞六個國家的25個臨牀地點進行的。試驗結果預計將在2022年第二季度公佈 。

主要分析將是將大量飲酒作為主要終點的基線的減少，而總酒精消耗量的基線減少將是使用門控分析的第一個次要 終點，因此只有在主要終點成功時才會將其評估為次要終點。對於女性和男性來説，重度飲酒日的定義分別是每天超過40克或60克酒精。預計將進行另一項分析，以在美國使用FDA指定的終點，即與安慰劑相比，在療效觀察期內酗酒患者的百分比減少 (FDA 2015年2月指南草案酒精中毒：開發治療行業指南的藥物)，FDA已表示可以接受。在這一指導下，FDA現在似乎將重度飲酒定義為女性一天飲酒超過三杯，男性一天飲酒超過四杯，這比之前的定義有所減少。在我們提交給FDA之前，我們打算要求FDA澄清酗酒日的定義，我們不認為對酗酒日的定義進行微小的更改會對我們的計劃產生實質性影響。

如果後續試驗成功，我們打算 與FDA和EMA協商，並在得到機構同意的情況下，在包括美國在內的更廣泛的地區進行第二階段3臨牀試驗 。試驗設計預計與前向試驗相同，但預計將包括580名患者，以提供增加的暴露數據，以證明AD04的安全性和耐受性，並增加研究的統計能力。 根據前向試驗的結果，FDA也可能要求 第三階段3試驗。如果需要進行第三階段試驗，我們預計將與第二階段第三階段試驗並行進行，目標是不拖延AD04的批准。

我們已與藥品評價和審查中心(“CDER”)和設備和放射健康中心(“CDRH”)舉行了聯席會議，這兩個部門分別負責藥品審批和設備授權。在會議上，各部門同意，CDER將對AD04配套診斷測試的臨牀驗證進行評估，CDRH將對我們配套診斷的技術驗證進行評估。我們預計需要獲得CDRH的上市前批准申請(“PMA”)或上市前通知提交(“510(K)”) ，才能與藥物產品一起使用。我們已經開發了配套診斷作為血液測試的方法，並與能夠支持3期臨牀試驗的第三方供應商建立了測試，並已將驗證 和可能批准的配套診斷納入3期計劃，包括我們計劃存儲所有患者的血液樣本，以備監管機構要求進行額外的基因測試。

我們計劃在青少年患者(12-17歲)中測試AD04，作為下一階段3期試驗的一部分。如果成功，我們打算申請治療青少年患者的標籤。

在進行第二階段第三階段試驗的同時，我們 預計將進行監管機構要求的任何標準第一階段研究。與FDA討論的可能需要的研究可能會評估食品效應、酒精對中樞神經系統的增強效應以及某些細胞色素P450酶變體的藥效學影響。我們還預計將在至少100名受試者中進行為期12個月的開放標籤第一階段安全性研究，以評估AD04的12個月安全性。

獲得弗吉尼亞大學專利基金會許可

2011年1月，我們與UVA LVG簽訂了一項獨家的全球許可協議，根據UVA LVG提出和持有的專利和專利申請(“UVA LVG許可證”)，我們有權在美國製造、使用或銷售許可產品。UVA LVG許可證包括三個專利和專利申請系列，在40多個國家和地區頒發了專利，包括但不限於美國、歐洲和歐亞大陸。 目前獲得許可的專利和專利申請包括以下列出的美國專利和專利申請以及任何分區專利、延續專利和外國等價物。

“5-羥色胺轉運體基因與酒精中毒的治療”

“治療和診斷酒精和藥物依賴的分子遺傳學方法”

“治療和診斷酒精和藥物依賴的分子遺傳學方法”

“治療和診斷酒精和藥物依賴的分子遺傳學方法”

此外，UVA LVG許可證授予弗吉尼亞大學開發的與AD04相關的數據和專有技術的權利，包括但不限於上述2b階段研究的數據。

作為許可協議中授予的權利的對價，我們有義務支付UVA LVG每年的許可費和里程碑付款，以及基於上述專利相關權利所涵蓋的產品淨銷售額的特許權使用費。更具體地説，在許可證開始時，我們向UVA LVG A類單位(相當於發行之日我們股本的4%)發放了許可證。我們有義務支付UVA LVG (I)從2017年開始每年最低40,000美元的版税；(Ii)20,000美元的里程碑式付款，最初在給第一名患者服用許可產品的第三階段人體臨牀試驗但已全額支付時支付，在較早的時間完成許可產品的第三階段試驗或與我們公司的合作或出售時支付155,000美元，在FDA接受NDA 時支付275,000美元，在批准在美國、歐洲或日本銷售AD04時支付1,000,000美元；以及(Iii)版税分別相當於許可產品在存在或不存在有效專利的國家/地區的淨銷售額的2%和1%，按季度支付。 如果向第三方授予再許可，我們有義務向UVA LVG支付相當於如果我們自己在再許可下銷售產品則需要向UVA LVG支付的版税的百分比。此外，我們需要向UVA LVG支付任何再許可收入的15% 。許可協議於2017年12月14日修訂，並於2019年12月18日和2019年12月31日進一步修訂，規定了具體的里程碑完成期限，包括使用商業上合理的努力在2024年12月31日之前提交保密協議 並在12月31日之前開始FDA批准的產品的商業化, 2025年。如果我們違反許可協議項下的義務，包括未能取得任何里程碑，或未能在上述指定日期內使用商業上合理的努力提交保密協議或開始商業化，未能支付其他所需款項，或未能盡職將許可產品推向市場，UVA LVG可能會在六十(60)天內發出書面通知，終止許可協議。如果終止，我們將 有義務支付終止之前的所有應計金額。許可協議還包含業界和學術界之間類似協議中常見的其他習慣條款和條款，包括就被許可人行使許可協議項下的權利而產生或與之相關的任何責任賠償UVA LVG的協議，使許可授予受制於《貝利-多爾法案》(35 U.S.C.200 et q.)，許可人保留將許可的知識產權用於其內部、非商業目的的權利，各種擔保和陳述的限制/免責聲明，報告和記錄保存要求，以及被許可人責任保險要求。

許可證的有效期持續到許可專利到期為止， 在任何此類到期之後，放棄或失效將在免版税、全額支付的基礎上永久持續。

UVA LVG目前有一項政策，根據該政策，根據許可向UVA LVG支付的款項中，最高可有35%分配給許可技術的發明人，因此，作為我們從UVA LVG許可的專利的發明人，我們的 首席醫療官可能有資格從UVA LVG獲得此類付款 。

Pepco MSA

2019年7月5日，我們與心理教育出版公司(“Pepco”)簽訂了一份“大師級服務協議”(“MSA”)，並附上了工作説明書(“SOW”)，以便在我們即將進行的使用AD04的第三階段臨牀試驗期間實施一項行為治療計劃，用於治療酒精使用障礙。具體地説，Pepco從事培訓和認證臨牀研究人員的業務，實施簡單的行為遵從性增強治療(“BBCET”)。Pepco由我們的首席醫療官Bankole Johnson博士所有。 我們可以在提前十(10)天書面通知Pepco後隨時終止MSA。除非我們的終止通知中另有説明，否則在提交終止通知時，根據任何進行中的工作説明書進行的工作(在MSA中的定義)應繼續進行 ，就像適用的工作説明書未被終止一樣，本協議的條款應繼續適用於該等工作。我們也可以 在向Pepco發出書面通知的三(3)天前，因Pepco未能履行其義務而終止MSA；但是，如果Pepco違反或威脅違反其中包含的某些條款，公司可以立即終止MSA。

MSA下的工作説明書將在完成後終止 試驗和交付Pepco關於監督和監測BBCET的最終報告的最終研究報告，包括但不限於數據報告。儘管有上述規定，工作説明書仍可由我們在向Pepco發出書面通知後終止。

預期根據MSA就服務向Pepco支付的補償將約為300,000美元，其中納斯達克資本市場將根據2017年股權激勵計劃向Johnson博士發行價值相當於其項下到期費用的20%(20%)的普通股 股票(“公司股票”)。

2019年12月12日，我們簽署了對SOW的修正案 (以下簡稱《修正案》)。根據SOW，我們已向Pepco支付了39,064美元，以支付迄今提供的服務，根據SOW，估計剩餘餘額為274,779美元。修正案為我們在SOW下提供的剩餘服務提供了20%的折扣，並將SOW下的任何剩餘服務的價格定為使用簡短行為合規增強治療(BBCET)以支持第三階段臨牀試驗所需的所有服務的總價格為219,823美元 ，前提是在不遲於2019年12月13日支付款項。截至2021年12月31日，本公司已確認與本MSA相關的支出258,887美元，其中219,823美元已從修訂條款下預付的現金中扣除，因此不存在根據本協議確認的額外 支出。

此外，Johnson博士還簽署了日期為2019年12月12日的Pepco在MSA和SOW下的履約擔保(“擔保”)，以及日期為2019年12月12日的質押和擔保協議(“質押和擔保協議”)，以保證由他實益擁有的600,000股我們的普通股和日期為2019年12月12日的鎖定協議(“鎖定”)的擔保，根據該協議，他同意不直接或間接轉讓或處置我們普通股的任何股份。目前由他所有，直到2021年1月1日之後。

2020年8月19日，我們和Bankole Johnson博士 簽訂了鎖定協議延期和優先購買權(“鎖定延期”)，修訂了他們於2019年12月12日簽訂的鎖定協議(“鎖定”)。禁閉延期將約翰遜博士的禁閉期限從2021年1月1日延長至2021年4月1日。在延長禁售期方面，約翰遜博士解除了對350,000股普通股的禁售限制，以便為其專注於大腦健康和成癮治療的私人診所有限責任公司的新診所 提供資金。此外，根據禁售期延長，我們獲得了在私人診所有限責任公司未來融資的優先購買權

2021年5月11日，我們簽署了對SOW的修正案 2(以下簡稱《修正案2》)。根據修正案2，我們同意向Pepco支付額外的25,000美元，原因是更改了範圍 ，因為作為後續第三階段試驗的一部分，啟動和培訓的臨牀站點數量增加了。

保護免受仿製藥競爭

自我們成立以來，我們一直專注於採取 行動，主要是通過申請專利，以確保AD04在推出後至少10年內具有市場排他性 特別關注美國和歐洲。奧丹西酮，AD04的活性藥物成分(“原料藥”) 被FDA批准為佐夫蘭^®用於治療手術後和化療後的噁心和嘔吐 1991年1月，該藥現已上市，劑量從AD04劑量的12倍以上到AD04劑量的70倍以上，其中最高劑量為靜脈給藥(“i.v”)，提供的藥物暴露水平幾乎是口服劑量的兩倍。隨着仿製藥恩丹西酮的上市，以下威脅已經得到解決：(I)目前可用的恩丹西酮產品(即Zofran)的潛在用途^®)“標籤外”，以及(Ii)競爭對手可能製造和推出仿製藥版本。

有限的“非標籤”使用Zofran的威脅 ^®

佐夫蘭的最低劑量^®與AD04相比，市場上的片劑 (及其仿製藥)是4 mg和8 mg片劑，AD04目前的配方為0.33 mg 片劑(比4 mg片劑少12.2倍)。因此，為了讓患者使用市場上已有的藥片並獲得AD04劑量， 患者必須將4毫克藥片切成12份(或將8毫克藥片切成24份)，我們認為這是不可能的； 而且，即使將藥片精確分割成12片，劑量也可能不準確，因為Zofran的藥片^®劑量 不是為了確保有效成分在片劑中分佈均勻而製造的。因此，我們認為， 大量患者試圖削減當前市場上銷售的片劑以實現AD04劑量的風險極低。

因為我們不相信佐夫蘭^® 片劑可以用作AD04的替代品，關於當前產品是否有可能在標籤外使用來治療成癮的主要問題是，醫生和患者是否會相信可以使用目前可用的、更高劑量的恩丹西酮來治療成癮，包括澳門氏症。我們認為，醫生極不可能開出目前可用的大劑量恩丹西酮，任何此類開出該劑量的處方都可能是有限的，對AD04的銷售無關緊要，原因有兩個：(1)我們認為高劑量不太可能作為治療AUD的有效藥物，(2)我們認為高劑量可能會引起重大的安全問題。

因此，我們預計醫生不會開出目前未獲批准用於治療AUD的當前恩丹西酮劑量，因為沒有證據表明這些劑量對治療AUD有效，而且可能存在與長期使用現有可用劑量相關的安全問題。

還有一種佐夫蘭的液體兒科配方^®在市場上。它以50毫升的瓶裝提供，網上售價略高於100美元，如果按達到0.33毫克AD04劑量所需的0.4毫升劑量服用，將提供2個月的AD04供應。我們的風險評估是，儘管可以使用液體制劑來管理相當於AD04劑量的恩丹西酮，但預計這種做法不會對AD04的銷售產生實質性影響，而且液體制劑的風險很低，原因如下：

總而言之，我們預計目前可獲得的非處方使用ondansetron不會對AD04的銷售產生重大影響。

防止競爭對手推出通用版本的AD04 .

我們相信，我們已獲得必要的專利保護，以保護我們免受競爭對手推出的非專利版本AD04的影響。為AD04尋找的標籤將是：

使用AD04(即恩丹西酮)治療特定遺傳標記陽性的患者。

AD04劑量恩丹西酮 的唯一用途將在此標籤下。

我們授權的專利包括以下內容：

使用AD04(即恩丹西酮)治療特定遺傳標記陽性的患者。

我們認為，競爭對手試圖以我們的預定劑量重新配製和銷售恩丹西酮，雖然在技術上是可行的，但根據當前的判例法 可以被解釋為侵犯我們知識產權的誘因，因此，這應該是可以起訴的。此外，AD04劑量的恩丹西酮將不會有 非專利用途。因此，銷售含有AD04劑量恩丹西酮的產品的競爭對手將間接 侵犯我們的許可專利，這應該是可以起訴的。

如果競爭對手使用AD04劑量進行第三階段計劃來治療不同的標籤適應症，並且取得了成功的結果和批准，則他們可以銷售與AD04相同的劑量並避開我們的許可專利。我們目前還不知道恩丹西酮的任何臨牀開發計劃正在進行中，因此認為這種風險可以忽略不計。

促性腺激素與腺苷平臺

綜述-解鎖腺苷的希望

Purnovate，Inc.(“Purnovate”)是一家發展階段的生物製藥公司，專注於開發選擇性激活或阻斷一個或多個腺苷受體(即選擇性激動劑和拮抗劑)的治療劑。我們相信，我們已經開發出了新的化學制劑，可以改變與過去腺苷類似物(即與腺苷神經遞質相關的分子)相關的物理性質，使我們能夠創造具有選擇性且有效對抗目標受體的新的、可申請專利的新化學實體(“NCE”)(即新分子/候選藥物)，同時還具有允許顯著組織滲透的物理性質--我們的腺苷平臺。預計這將使我們能夠解鎖以前難以捉摸的腺苷化合物的前景，並瞄準大量未得到滿足的醫療需求。最初的目標包括但不限於疼痛、癌症、哮喘、糖尿病和炎症性疾病和紊亂，如傷口/燒傷癒合、炎症性腸道疾病和細胞因子風暴起重要作用的傳染病(即COVID、MRSA、敗血癥)。Purnovate的所有化合物目前都處於臨牀前階段；我們預計我們使用使用Purnovate腺苷平臺開發的候選藥物 的第一次臨牀試驗將於2022年第四季度開始。

創建Purnovate的目的是基於我們認為是我們的創始科學家羅伯特·D·湯普森博士的突破性化學概念來發明和開發候選藥物，以創造用於治療嚴重疾病和紊亂的分子 。

對於一種化合物成功開發成藥物的可能性很高，我們認為重要的是它必須穩定(例如，在給藥之前不會降解，這在歷史上一直不是腺苷類似物的問題)，並具有以下特徵：

從歷史上看，腺苷類似物能夠實現上述一個或兩個特徵，因此療效有限或副作用有限，限制了它們的用途。我們相信我們的腺苷平臺已經開發出具有上述特徵的分子，並將繼續允許發明 其他具有這些特徵的分子。

Purnovate還擁有由Thompson博士開發的專有純化技術。這項技術使我們能夠快速且具有成本效益地生產新化合物，這是我們在不到兩年的化學操作中獲得新化合物如此成功的原因之一。

我們還相信，我們已經成功地應用於腺苷化合物的物理性質變化可能在腺苷領域之外的化學類別中有用，並打算在未來探索腺苷類似物以外的擴展。

淨化強項

我們相信，Purnovate的競爭優勢包括：

創新戰略

Purnovate的使命是開發新的化學實體來治療未得到滿足的大型醫療需求。

我們的重點將是發明和開發對靶標受體具有選擇性的腺苷類似物。最初，我們將專注於發明和開發以受體為靶點的化合物，我們 認為這些受體被證實會影響某些疾病狀態，特別是那些已經通過非選擇性結合這些受體的藥物證明瞭人類療效的藥物。

我們計劃結合自我發展、與製藥公司的合作以及與頂尖學術機構的合作來開發我們的項目。我們目前的意圖和戰略 陳述如下

為什麼是腺苷？

腺苷概述

腺苷是一種重要的神經遞質，具有多種藥理作用，在需要時自然產生，作用短暫，局部作用。腺苷受體有四種亞型(A1、A2A、A2B和A3)。不同的組織有不同的受體，腺苷的藥理作用可以影響甚至有時導致疾病和紊亂。

從歷史上看，除了腺苷類藥物®(用於治療心動過速)和Adenoscan®和Lexiscan®(這兩種藥物都用於心臟負荷成像)，以及與腺苷相關的藥物和候選藥物由於與腺苷A1受體(“A1R”)的結合而受到心血管效應的限制之外，腺苷相關藥物和候選藥物一直受到心血管效應的限制。

咖啡因和茶鹼

咖啡因是腺苷類似物的一個例子，它受到心血管副作用的限制。咖啡因是一種非選擇性腺苷拮抗劑(即阻滯劑)，這意味着它以幾乎同等的效力阻斷所有四種腺苷受體。它也是一種相對較弱/無效的腺苷阻滯劑，在所有腺苷受體上的結合親和力(即Kd)大於10,000 nM(我們認為Kd150 nM或以下為有效)。雖然咖啡因已知具有止痛效果並被批准用於止痛(例如，Excedrin^®， Anacin^®)，其劑量必須受到限制，否則將產生不良的心血管效應，因為當心髒開始跳動過快時，它會阻斷心跳調節A1R的腺苷激活對心肌的影響，並通過阻止大腦中A1R的腺苷激活而造成失眠，從而創造放鬆以使睡眠。我們相信我們有一種候選藥物PNV-5030(見下面我們最初的產品)，它在目標受體上的效力是咖啡因的3000多倍，但它不會阻斷A1R，因此不會像咖啡因那樣對心血管或喚醒有影響。

茶鹼是另一種被認為主要通過腺苷阻斷起作用的藥物。雖然它對哮喘有效，如咖啡因，但它是非選擇性的，因此會有副作用，如胸痛、心跳不規律、 和失眠，這使得使用它不舒服，因此限制了它的用途。我們相信，我們可以開發出一種具有茶鹼哮喘作用的藥物，而不會出現限制其使用的不良副作用(巴恩斯，《茶鹼》，《美國呼吸雜誌》和重症監護醫學)。

一種比較

下面的表格列出了一些目前已知的腺苷類似物和我們已經發明的一些化合物的特徵。

在上表中：

安全性和耐受性

如上所述，在A1R受體上具有效力的化合物可能存在安全和耐受性問題。然而，以前對A1R有選擇性的化合物的研究已經進入臨牀測試，副作用有限。我們相信我們正在和打算針對的腺苷受體，假設我們 能夠像我們相信的那樣實現對另一種受體的選擇性，那麼我們預計 使用的劑量不會造成安全問題。

我們的行業

製藥業競爭非常激烈。如果根據我們的技術開發的任何產品獲得批准，它們很可能會在競爭激烈的市場中競爭。我們在此 市場上的競爭對手可能會成功開發出可能使我們的候選產品過時或缺乏競爭力的產品。我們的許多潛在競爭對手 擁有比我們多得多的財務、技術和其他資源，這可能會使他們獲得競爭優勢。 此外，他們可能在實現戰略組合、許可內技術、開發藥物、獲得監管批准、製造和營銷產品方面擁有更多經驗。我們不能保證我們能夠有效地與這些其他生物技術和製藥公司競爭。

我們最初的產品

我們最初正在開發腺苷類似物，並已開發出具有不同特性的化合物 ，它們針對腺苷2A受體(“A2AR”)和腺苷A2B受體(“A2BR”)。 到目前為止，目標適應症包括疼痛、癌症、哮喘、糖尿病和炎症性疾病以及傷口/燒傷癒合、炎症性腸道疾病和細胞因子風暴起重要作用的傳染病(即COVID、MRSA、敗血癥)。

疼痛

疼痛在美國是一個巨大的市場，多達五分之一的美國人患有慢性疼痛，不包括急性疼痛。2016年，估計有20.4%的美國成年人(5,000萬)患有慢性疼痛，8.0%的美國成年人(1,960萬)患有高影響的慢性疼痛(www.cdc.org)，隨着年齡的增長，患病率更高。

來源：GBD Result Tool Results(https://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool)

疼痛患者總數從2015年的1.19億人增加到2019年的1320萬人

PNV-5030

PNV-5030已被選為治療疼痛的先導化合物。臨牀前開發已經開始，我們打算在今年 提交研究性新藥申請(IND)，並計劃在2022年開始第一階段臨牀試驗。

PNV-5030目前已通過我們的體外培養毒理學篩查 ，目前正由第三方製造供應商生產，以便進行全面的毒理學研究，以便如上所述在2022年開始臨牀研究。

PNV-5030已經證明體內在傷害性(即外周)痛和神經病理性疼痛模型中的有效性，如下所述。

PNV-5030在軀體傷害性疼痛的小鼠模型上進行了測試，在該模型中，使用聚焦在小鼠尾巴上的激光引發不適，通過傳感器測量小鼠甩開尾巴之前的時間。對12只小鼠的反應組進行了分析，對照組只接受賦形劑(即不含任何藥物的液體劑量溶液)，其他組僅接受1 mg/kg或2 mg/kg劑量的嗎啡，這是一種常見的阿片類止痛藥 ，僅接受PNV-5030，或嗎啡+PNV-5030。

與對照組相比，單用PNV-5030可顯著減輕疼痛，與1 mg/kg嗎啡的效果相似。重要的是，與單獨使用1 mg/kg嗎啡相比，使用1 mg/kg嗎啡的PNV-5030顯示出顯著的效果。有趣的是，當與1毫克/公斤的嗎啡聯合使用時，PNV-5030的止痛效果與2毫克/公斤的嗎啡相似。我們認為這些結果可能表明 通過將阿片類藥物與PNV-5030聯合使用或甚至取消阿片類藥物用於止痛而轉而使用更大劑量的PNV-5030，可以降低阿片類藥物的劑量以達到類似的止痛水平。

值得注意的是，PNV-5030加嗎啡組中的某些小鼠在研究允許的最長時間(15秒)內達到了 結果，因此，如果協議允許在超過時間限制的情況下繼續測試，可能會顯示出更好的止痛結果。數據如下圖所示：

癌

癌症市場

在美國，每年有160多萬人被診斷出患有癌症，其中近60萬人死於癌症，使癌症成為第二大死因。癌症護理費用繼續上升，預計到2020年將達到近1740億美元(來源：www.cdc.gov)。目前，在美國，私人保險的65歲以下患有15種最常見癌症的患者的年總醫療保健支出為1562億美元(來源：佐爾斯基·M等人)。JAMA網絡打開。2021；4(10)：E2127784。數據顯示，乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌患者接受的服務數量最多，這些服務的多樣性歸因於病理和實驗室測試。

按癌症類型在美國為65歲以下的私人保險成年人估計的總支出，以十億美元為單位

資料來源：佐爾斯基·M等人。JAMA網絡打開。2021年；4(10)：E2127784

來源：GBD Result Tool Results(https://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool)

從2015年到2019年，乳腺癌市場以1.5%的複合年增長率穩定增長。

來源：GBD Result Tool Results(https://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool)

活體概念驗證/預鉛

我們的化合物之一，PNV2，在三陰性乳腺癌(TNBC)的動物模型中顯示了臨牀前的陽性數據。PNV2在轉移性乳腺癌模型中進行了測試，主要終點是乳腺癌原位植入28天后轉移到肺部的腫瘤數量。

研究要點：

我們打算測試更多的化合物，以選擇我們第一個癌症適應症的先導，包括在免疫原性和非免疫原性動物中進行測試。

發展計劃

我們打算開發我們的癌症計劃，直到它被批准用於臨牀測試或早期臨牀測試，在這一點上，我們預計將把該計劃授權給專注於開發癌症治療方法的第三方製藥公司。

哮喘

哮喘市場

大約有2500萬美國人患有哮喘。這相當於每13個美國人中就有1個人死於哮喘，美國每天有10個人死於哮喘。(www.aafa.org)。大約8%的成年人和7%的兒童患有哮喘。哮喘在成年女性中比成年男性更常見。由於哮喘患病率以1.6%的年複合增長率增長，哮喘市場一直在穩步增長。

Source： https://www.cdc.gov/asthma/data-visualizations/prevalence.htm

Source： https://www.cdc.gov/asthma/data-visualizations/prevalence.htm

活體概念驗證/預鉛

我們的化合物之一，PNV-5032顯示出顯著的抑制肺血流阻力，這是一種衡量哮喘反應的指標，在體內綿羊哮喘模型。

PNV-5032相關信息

研究設計

綿羊對過敏原和腺苷挑戰的反應方式與人類相似，最初是用霧化劑量的蛔蟲和過敏原進行挑戰。綿羊對這些來自腸道蛔蟲的抗原自然過敏，每隻動物都會出現嚴重的支氣管收縮，這是哮喘患者共有的臨牀相關症狀。

經過幾周的洗滌/恢復期後，對綿羊霧化吸入PNV-5032並預防性給藥。15分鐘後，綿羊接受了另一次霧化劑量的蛔蟲和過敏原。用食道氣囊技術在激發後4小時內逐次測定平均肺血流阻力，與早期哮喘反應相對應。每隻動物都充當自己的對照。

研究結果

與對照組相比，PNV-5032組的氣流阻力顯著降低了25%(分別為5.1+/-0.3比6.9+/-0.5 cm H2O/L/s)。

發展計劃

我們打算開發我們的哮喘項目，並計劃通過早期第二階段臨牀測試(即人類概念驗證)在內部開發該項目。我們預計隨後將評估 是否保留該計劃或尋找專注於肺部適應症的藥物合作伙伴。

II型糖尿病

II型糖尿病市場

糖尿病在美國是一個巨大的市場，有3700萬美國人 患有糖尿病(約十分之一)，其中約90%-95%患有2型糖尿病。2型糖尿病最常發生在45歲以上的人羣中，但越來越多的兒童、青少年和年輕人也在患上這種疾病(www.cdc.org)。II型糖尿病患病率從2015年的3220萬人增加到2019年的3620萬人，複合年增長率為2.4%。

來源：GBD Result Tool Results(https://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool)

概念的活體驗證

我們已經完成了早期的概念驗證體內在降低胰島素不敏感小鼠的血糖水平方面，當小鼠接受我們的化合物治療時，與單獨給予葡萄糖相比，給予葡萄糖 。在邁向鉛選擇之前，我們仍在優化化合物。

發展計劃

我們打算開發我們的類型II計劃，計劃通過早期的第二階段臨牀測試(即人類概念驗證)在內部開發它。我們預計隨後將評估 是否保留該計劃或尋找專注於代謝適應症的藥物合作伙伴。

傷口/燒傷癒合

創傷/燒傷癒合市場

慢性傷口影響了美國近2.5%總人口的生活質量，傷口的管理對醫療保健具有重大的經濟影響。

來源：Sen K，《創傷護理進展》。10號， 第5號。

2011至2015年間，急診科發生了約486,000起火災或燒傷事件。

消息來源：https://ameriburn.org/wp-content/uploads/2017/12/nbaw-factsheet_121417-1.pdf

與弗吉尼亞大學的合作

我們已經與弗吉尼亞大學醫學院的Mark Roeser博士簽訂了一項合作研究協議，以開發Purnovate專利腺苷化合物的新配方，用於通過經皮給藥(即通過皮膚)進行傷口癒合。根據協議，我們將提供某些先導腺苷化合物，Roeser博士的研究團隊將負責評估這些化合物的有效性，並確定最大吸收的理想配方，以啟動未來的臨牀試驗。弗吉尼亞大學將為臨牀前研究活動提供資金，雙方將共同擁有共同開發的知識產權。

發展計劃

我們打算與弗吉尼亞大學醫學院合作，利用來自Purnovate的有限資金和來自美國軍方和美國國立衞生研究院(NIH)等政府機構的贈款， 開發我們的傷口/燒傷癒合計劃。到目前為止，我們還沒有收到任何這樣的資金，也不能保證我們會得到這樣的資金。我們將評估將該計劃保留在內部或尋找許可合作伙伴，因為該計劃已準備好開始人體試驗。

炎症性腸病(“IBD”)

IBD市場

IBD在美國是一個大問題；2015年，美國估計有310萬成年人(1.3%)被診斷為炎症性腸病(IBD)，其中包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎(www.cdc.gov)。由於疾病的持續流行，IBD市場在過去幾年一直保持穩定。來源：GBD 結果工具結果(https://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool).

發展計劃

我們打算與一家領先的研究機構合作開發我們的IBD項目，使用來自Purnovate的有限資金和來自私人基金會、政府機構(如NIH)的贈款的資金。到目前為止，我們還沒有收到任何這樣的資金，也不能保證我們會得到這樣的資金。 我們將評估將該計劃保留在內部或尋找許可合作伙伴，因為它準備開始人體試驗。

傳染病

傳染病市場：

傳染病市場很廣闊，因為它涵蓋病原體驅動的炎症反應(即細胞因子風暴)在 以上和病原體直接影響之外造成損害、殘疾或死亡的任何跡象。潛在的目標適應症包括但不限於引起新冠肺炎的嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2(SARS-CoV-2)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和全身膿毒症等。

2017年，估計發生119,247例金黃色葡萄球菌血流感染，相關死亡19,832例。2005-2012年間，醫院內MRSA血流感染率每年下降17.1%，但2013-2016年間下降速度有所放緩。社區發病的MRSA下降不那麼明顯(2005-2016年間每年下降6.9%)，主要與醫療保健相關感染的下降有關。醫院發病的MSSA沒有顯著變化(p=0.11)，社區發病的MSSA感染略有增加(3.9%/年，pWeekly/3月 8,2019/68(9)；214-219。

在美國，每年收治的膿毒症病例超過970,000例，而且這個數字一直在逐年上升。一項對美國住院患者進行的長達20年的研究發現，住院患者的敗血癥發病率每年增加8.7%。此外，敗血癥佔醫院死亡的50%以上，隨着疾病嚴重程度的增加，死亡率急劇上升：膿毒症佔10%-20%，嚴重膿毒症佔20%-40%，敗血癥休克佔40%-80%。資料來源：Paoli C等人，《重症監護醫學：2018年12月-第46卷-第12期-1889-1897頁》。

發展計劃

我們打算與一家領先的研究機構合作，利用來自Purnovate的有限資金和來自私人基金會、政府機構(如美國軍方和美國國立衞生研究院)的贈款， 開發我們的傳染病項目。到目前為止，我們還沒有收到任何這樣的資金，也不能保證 我們會得到這樣的資金。我們將評估將該計劃保留在內部或尋找許可合作伙伴，因為該計劃已準備好開始人體試驗。

化學與製造

我們運營自己的租賃化學實驗室，這些實驗室與我們的公司辦公室在大約4,175平方英尺的租賃空間中並置。

我們的實驗室擁有化學合成/生產、純化和 分析能力，包括但不限於高效液相色譜(HPLC)、質譜分析(LCMS)、純化 柱生產，以及通過核磁共振(核磁共振)獲得結構鑑定。我們在這個實驗室發明和創造分子，還生產克量級的分子用於早期測試。隨着人類試驗的進展，我們將與第三方供應商簽訂合同，根據當前良好的製造規範(CGMP)生產臨牀試驗材料。

保護知識產權

我們目前打算作為候選藥物開發的所有產品預計都將是內部發明的、新穎的和可申請專利的新型化學實體(NCE)。 因此，我們的所有產品預計都將擁有20年(即到2041年或更晚)的“物質組成”專利保護，以及預期的法定延長，如根據美國法典35 U.S.C.§154進行的專利期限調整或根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》、PL 98-417、S 1538 98 Stat進行的專利期限延長。1585(“哈奇-韋克斯曼法案”)， 這兩項法案加在一起，可以將我們產品的市場獨家經營權延長五年或更長時間。對於大多數產品，我們還計劃申請 使用、配方和工藝專利，以鞏固我們的專利權和產品保護，並可能進一步延長我們的市場獨家經營期限。

我們相信我們的化合物代表了新一代的腺苷類似物。我們在專利申請中的權利要求的組成在腺苷領域很廣泛，由於我們對該領域的瞭解，我們已經起草了涵蓋我們認為將是現有的最廣泛的腺苷專利產業的內容。由於我們的核心發明可能存在差異，這些專利預計將涵蓋數萬億種潛在的新化合物。隨着我們化學計劃的進展，我們預計將繼續 擴大我們的產品組合，以涵蓋更多的化合物，數量是這個數字的許多倍。

我們還擁有湯普森博士開發的專有淨化技術 。這項技術作為商業祕密受到保護。

收購Purnovate，LLC-交易描述和條款

於二零二一年一月二十六日，吾等完成該項於2020年12月7日訂立並經修訂的特定股權收購協議(“收購 協議”)(“收購 協議”)預期進行的收購(“收購 協議”)，由代表成員的Aial、Purnovate，LLC(“Purnovate”)各成員(“成員”) 及Robert D.Thompson博士進行。

在完成交易之前，我們預支了350,000美元的Purnovate 作為盡職調查期間的營運資金。在結束時，這張票據變成了公司內部的義務。作為交換，ADIAL向股東額外支付350,000美元(“現金代價”)，並向股東發行合共約700,000股ADIAL限制性普通股(“股份代價”)，大約公允價值 (扣除限制後的總市值)1,060,000美元。此外，會員將獲得(I)開發里程碑付款，總額最高可達2,100,000美元；(Ii)開發里程碑付款，總額達2,100,000美元；(Ii)開發里程碑付款，總額達20,000,000美元，每個化合物商業化；以及(Iii)按淨銷售額3.0%的特許權使用費(該術語在購買 協議中定義)。

股票對價被託管 ，以確保Purnovate和成員與收購相關的某些賠償和其他義務，除Thompson博士將收到的193,717股股票外，所有 都已從託管中解除，這些股票將以第三方託管方式持有，直到交易結束兩(2)週年或其僱傭終止日期(如果是由我們無故終止) ，以及William Stilley持有的201,109 股票，以託管方式持有，直到交易結束兩(2)週年， 將由他收到的所有此類股票，或如果是由我們無故終止，則在其僱傭終止日期以較早者為準。

股權購買協議包含我們、Purnovate和股權持有人的慣常陳述、擔保和契諾。在符合某些慣例限制的情況下，成員 同意賠償我們以及我們的高級管理人員和董事因違反Purnovate和成員的陳述和保證、某些特定責任以及未能履行購買協議項下的契諾或義務而蒙受的某些損失。

關於收購事項，Thompson博士 與我們簽訂了一份僱傭協議和一份為期兩(2)年的鎖定協議，關於他收到的股票對價的50%(50%) ，或我們無故終止他的僱傭關係(如果較早的話)。William Stilley簽訂了一份為期兩(2)年的鎖定協議，鎖定協議涉及他收到的100%(100%)股票對價，或我們在此之前無故終止其各自的僱傭關係。

我們的總裁兼首席執行官兼董事會成員威廉·B·斯蒂利和董事會成員詹姆斯·W·紐曼都是Purnovate的成員。與收購有關，斯蒂利先生出售了Purnovate約28.7%的權益，換取了201,109股Aial普通股 ，而Newman先生通過他控制的兩家實體，合計出售了Purnovate 0.53%的權益，換取了3,731股Aial普通股 ，這些股票已託管。Stilley先生和Newman先生通過他控制的兩個實體，也分別按比例獲得我們支付給會員的現金對價份額。

政府監管

我們的業務受到廣泛的法律和法規的約束，其中最重要的概述如下。

FDA審批流程

在美國，藥品 受到FDA的廣泛監管。除其他事項外，《聯邦食品、藥品和化粧品法》(以下簡稱《聯邦食品、藥品和化粧品法》)以及其他聯邦法規和州法規對藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣以及進出口等進行管理。在美國，用於預防、治療或治癒人類疾病或狀況的藥物受《食品和藥物管制法》的廣泛監管。不遵守適用的美國要求可能會 公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、警告或無標題信件、 產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和 刑事起訴。

在美國，新產品的藥品開發或批准產品的某些更改通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗、向FDA提交試驗性新藥申請(“IND”)(必須在臨牀試驗開始前生效)、 充分且受控良好的臨牀試驗，以確定該藥物對FDA 批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA上市前審批要求通常需要數年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗 。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及建議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，如動物生殖毒性和致癌性試驗。

提交每個IND後需要30天的等待期，然後才能開始人體臨牀試驗。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提出的臨牀試驗可能會開始。然而，如果FDA有安全或合規方面的擔憂，它可以在30天后實施臨牀暫停 。

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下給健康志願者或患者使用研究用新藥或生物製劑。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐(“GCP”)， 旨在保護受試者的權利和健康，並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議。每個涉及在美國受試者身上進行檢測的協議和後續的協議修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

如上所述，如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗受試者的研究方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會(IRB)，以供批准。出於安全或其他考慮，IRB還可以要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，原因是未能遵守IRB的要求，或可能施加其他條件。

支持NDA上市的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，將藥物或生物製劑首次引入健康的人體受試者或患者，對該產品進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定藥物或生物製劑對特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果在第二階段評估中有初步的有效性證據和可接受的安全概況，則進行第三階段試驗，以獲得更多患者的臨牀療效和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以使FDA能夠評估藥物或生物的總體益處-風險關係，併為產品的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要 兩個充分且控制良好的3期臨牀試驗來證明藥物或生物的療效。

完成所需的臨牀測試後， 將準備一份保密協議並提交給FDA。在產品開始在美國市場銷售之前，需要FDA批准NDA。 保密協議必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。準備和提交保密協議的成本是巨大的。大多數NDA的提交還需繳納鉅額申請使用費，目前2019財年申請用户費超過250萬美元(儘管在某些情況下可以豁免)，已批准新藥申請的製造商和/或贊助商還需繳納2019財年超過309,000美元的計劃費。這些費用通常每年都會增加。

FDA自收到保密協議之日起有60天的時間來確定是否接受申請備案，這是根據該機構的門檻確定的，即申請已經足夠 完成，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已在審查NDA時同意了某些績效目標。大多數此類標準審查藥物或生物製品申請在10至12個月內審查；大多數優先審查藥物或生物製品申請在6至8個月內審查。FDA可以將這些審查延長三個月。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA還可以將新藥或生物製品的申請，或提出安全性或有效性難題的藥物或生物製品的申請，提交給諮詢委員會 --通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組--進行審查、評估，並就申請提出的問題 提出建議，包括是否應批准申請。FDA不受諮詢委員會的建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀 場所，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查製造藥物的一個或多個設施。 FDA不會批准該產品，除非符合當前良好的製造規範(“cGMP”)，並且 NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物或生物在所研究的適應症中是安全和有效的。

FDA對保密協議和製造設施進行評估後，會簽發一份批准信或一份完整的回覆信(CRL)。在某些情況下，FDA可能會在與贊助商協商後選擇延長審查時間。CRL通常概述提交中的不足之處，並可能需要大量 額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或何時，這些缺陷已在重新提交NDA時得到FDA滿意的解決，FDA將出具批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包含的信息類型。

批准函授權藥物或生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的特定處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能要求 風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在風險。REMS可以 包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU 可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配藥、特殊監控和患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響 。此外，產品審批可能需要大量的審批後測試和監控，以監控產品的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在初始營銷後發現問題 ，產品審批可能會被撤回。如果FDA發現了需要特別注意的特定風險，它還可以在產品標籤中施加盒裝警告(有時稱為黑盒警告)。此黑盒警告限制了某些 類型的促銷。

更改已批准申請中確立的一些條件，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交和 FDA批准新的保密協議或保密協議補充，然後才能實施更改。

2016年頒佈，第21條^ST世紀治療法案(“治療法案”)在一定程度上修訂了FDA的藥品和器械審查和批准程序。《治療法》已於2016年12月13日簽署成為法律，其中要求針對嚴重疾病或狀況的研究藥物的製造商必須提供，例如通過在其網站上發佈其關於評估和響應個人 患者訪問此類研究藥物的請求的政策。這一要求適用於《治療法案》頒佈之日起60個歷日中較晚的一個，或首次啟動研究藥物的2期或3期試驗。

FDA有各種計劃，包括快速審批、加速審批、優先審查和突破性治療指定，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查流程，並展示解決未滿足的醫療需求的潛力。我們相信AD04可能有資格參加其中一個或多個計劃，並打算 將其中一個或多個作為我們加快批准AD04上市的戰略的一部分。

審批後要求

一旦保密協議獲得批准，產品將 受到某些批准後要求的約束。例如，FDA密切監管藥品和生物製品的審批後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、行業贊助的科學和教育活動 以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。藥品和生物製品只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。

FDA批准保密協議後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、REMS和特殊監督，以監控批准產品的效果，或者FDA可能會在批准時附加其他條件， 限制該產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序在獲得批准後必須繼續符合cGMP。藥品和生物製造商必須向FDA列出產品，他們和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構註冊他們的工廠。在FDA註冊後，實體必須接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造和其他設施，以評估對cGMP和其他要求的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面投入時間、金錢和精力，以保持符合cGMP。如果公司未能遵守監管 標準，監管機構可以撤銷產品審批、發佈警告或其他信件、暫停生產活動或要求產品召回，或者如果公司在初步營銷後遇到問題，或者如果後來發現以前未發現的問題 ，則可以採取其他監管或執法行動。要糾正不足之處，需要花費大量資金。

伴隨診斷和補充診斷

我們認為，我們候選產品的成功在一定程度上可能取決於配套診斷或補充診斷的開發和商業化。伴隨診斷和補充診斷可以識別最有可能從特定治療產品中受益的患者； 識別可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者； 或監控對特定治療產品治療的反應，以調整治療以實現更高的安全性或有效性。伴隨診斷和補充診斷被FDA作為醫療設備進行管理，因此，在商業化之前需要獲得批准或批准。風險水平與可用於降低風險的控制措施相結合，決定了配套診斷設備是否需要售前審批申請或PMA審批，或是否通過510(K)售前通知流程獲得批准。對於對於安全有效地使用產品而言，配套診斷設備必不可少的新型治療產品，應在治療的同時開發並批准配套診斷設備或通過510(K)認證。 治療產品的標籤中將規定配套診斷設備的使用。補充診斷也是如此，儘管這不是接受治療的先決條件。目前，我們打算在2004年向FDA提交一份505(B)(2)新藥申請 。我們主要與FDA的藥物評估和研究中心進行了互動, 正在與該機構的設備和放射健康中心進行諮詢。我們預計需要獲得CDRH的PMA或510(K)的批准，才能與藥物產品一起使用 伴隨診斷。如果FDA要求單獨申請診斷，這可能會 推遲AD04新藥申請的批准，使審查過程複雜化，甚至導致新藥申請被拒絕 。

聯邦食品、藥品和化粧品法案的哈奇-瓦克斯曼修正案

在某些情況下，獲得批准的申請 可能有資格獲得聯邦食品、藥品和化粧品法案的《哈奇-瓦克斯曼修正案》規定的三年非專利市場獨佔權。如果申請人進行了新的和對申請批准至關重要的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)，FDA可能會授予這種排他性(這將與批准的藥物可能 有權獲得的任何專利保護分開)。排他性的類型包括“新化學實體”的排他性和先前批准的藥物的新配方或適應症。如果獲得批准，僅包括對之前批准的使用相同活性成分的產品進行創新更改的 藥物的營銷排他性可能會禁止FDA批准競爭對手產品的申請，例如簡化的新藥申請或基於三年的安全性和有效性發現而獲得的505(B)(2)保密協議。然而，這項為期三年的獨家專營權僅涵蓋與原始保密協議相關的創新。它並不禁止FDA批准含有相同活性成分但沒有新的創新變化的藥物的申請。這些市場排他性保護並不禁止FDA批准完整的保密協議，即使它包含創新的更改。 不能保證FDA會授予這種排他性，競爭對手可以嘗試尋求競爭產品的批准，儘管存在排他性 。然而，如果提供三年的獨家經營權，它將為我們提供幾年內進入競爭對手的又一個障礙。

505(b)(2) NDA

對於AD04，我們打算提交505(B)(2)保密協議。聯邦食品、藥物和化粧品法案第505(B)(2)節提供的505(B)(2)保密協議允許FDA依賴非申請人開發的數據來批准保密協議。這種保密協議，稱為505(B)(2)申請，包含對安全性和有效性的完整調查報告，但至少需要批准的部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權利。此類申請允許批准除複製產品以外的其他申請，並允許依賴於科學文獻或FDA對先前批准的藥物產品的安全性和/或有效性的發現。雖然每個申請都不同，但這些類型的申請通常需要銜接 研究(以支持對所列藥物的更改或修改)，並可能需要臨牀數據來支持對已獲批准的藥物產品的修改。

此外，505(B)(2)保密協議要求申請人 證明要求專利侵權的藥物的任何專利。在某些情況下，擁有專利認證的保密協議的申請人必須向專利持有人提供通知，這可能會導致專利侵權訴訟，從而將FDA對競爭對手產品的批准推遲長達30個月，這與任何傳統的專利侵權訴訟 延遲是不同的。同樣，如果競爭對手擁有自己的市場排他性，這可能會推遲產品的批准。然而，如果一個產品獲得了獨家專利或專利保護，它可能會將競爭對手的進入推遲幾年。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，NDA或NDA的補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該藥物對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。 FDA可以批准提交數據的全部或部分豁免或延期。我們計劃在青少年患者(12-17歲)中測試AD04作為下一階段3期試驗的一部分。如果成功，我們打算申請治療青少年患者的標籤。

欺詐和濫用及其他醫療保健法規

我們受制於各種聯邦和州醫保法律，包括但不限於反回扣法律。違反這些醫保法的懲罰包括但不限於刑事、民事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在聯邦醫療保險之外、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃，以及削減或重組業務。

《反回扣條例》

聯邦反回扣法規禁止個人或實體在知情或故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式索要、提供、收受或支付任何報酬，以換取或誘使個人推薦個人，或提供、安排或推薦商品或服務，或購買、租賃、訂購、安排或推薦 任何商品、設施、服務或物品，而這些商品、設施、服務或物品可根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃等聯邦醫療計劃全部或部分支付。聯邦《反回扣條例》涉及面很廣，禁止許多在醫療保健行業以外的業務中合法的安排和做法。 “報酬”一詞明確包括回扣、賄賂或回扣，也被廣泛解釋為包括 任何有價值的東西，包括禮物、折扣、餐飲、娛樂、用品或設備的提供、信用安排、 現金支付、免除付款、所有權權益和以低於其公平市場價值提供任何東西。

根據聯邦反回扣法規，有許多法定例外和監管安全港保護某些商業安排不受起訴。這些法定例外和安全港規定，如果滿足其所有適用要求，將向醫療保健提供者和其他各方保證，他們可能不會根據聯邦反回扣法規被起訴。一項交易或安排未能完全符合一個或多個適用的法定例外或安全港並不一定意味着它是本身 非法，否則將提起訴訟。但是，不完全滿足適用安全港的所有要求的行為和業務安排可能會導致政府執法當局加強審查，並將根據對其所有事實和情況的累積審查情況進行逐案評估。此外，聯邦反回扣法規下的意圖標準根據《平價醫療法案》進行了修訂，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或有違反法規的具體意圖即可實施違規。《平價醫療法案》規定， 政府可以斷言，違反聯邦反回扣法規而產生的包括物品或服務的索賠構成了聯邦民事虛假索賠法案的虛假或欺詐性索賠，下文將對此進行討論。

聯邦民事虛假申報法

聯邦民事虛假索賠法禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性索賠，或明知使用虛假陳述從聯邦政府獲得付款或獲得聯邦政府的批准。根據聯邦民事虛假索賠法案提起的訴訟，也就是所謂的“qui tam”訴訟，可以由任何個人代表政府提起。這些個人有時被稱為“舉報人”，或者更常見的是被稱為“舉報人”，他們可以分享實體在罰款或和解中向政府支付的任何金額。近年來，Qui Tam訴訟的申請數量大幅增加，導致更多的醫療保健公司不得不為根據聯邦民事虛假索賠法案提起的案件進行辯護。如果實體被確定違反了聯邦民事虛假索賠法案，則可能被要求支付最多三倍於政府實際損失的賠償金，併為每個單獨的虛假索賠支付民事罰款。許多類似的州法律範圍更廣，適用於所有付款人，因此並不侷限於那些提交給聯邦政府的索賠。

聯邦醫生自我轉診禁令

我們還可能受到聯邦醫生 自我推薦禁令的約束，通常稱為斯塔克法，其中禁止與實體有經濟關係(包括與實體的投資、所有權或補償關係)的醫生將Medicare和Medicaid患者推薦給此類實體以獲得指定的 健康服務(包括臨牀實驗室服務)，除非適用例外情況。同樣，實體不得 向Medicare、Medicaid或任何其他方收取根據禁止推薦提供的服務的費用。許多州也有自己的自我推薦法律，在某些情況下適用於所有第三方付款人，而不僅僅是聯邦醫療保險和醫療補助。

《聯邦民事罰款條例》

除其他事項外，聯邦《民事貨幣處罰條例》還對任何個人或實體處以罰款，如果個人或實體被確定已向或導致向聯邦醫療保健計劃提出索賠 ，而此人知道或應該知道是針對未按聲稱提供的項目或服務或 虛假或欺詐性的項目或服務。

1996年醫療保險可轉移性和責任法案

聯邦醫療保險可轉移性和責任法案(HIPAA)創造了幾項新的聯邦犯罪，包括醫療欺詐和與醫療保健事務有關的虛假陳述。 醫療欺詐法規禁止在知情和故意的情況下實施欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括 私人第三方付款人。虛假陳述法令禁止故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

此外，經《經濟和臨牀健康技術法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其實施條例為醫療保健提供者、醫療計劃和醫療信息交換所及其商業夥伴等特定覆蓋實體建立了統一標準，管理特定電子醫療交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私。HITECH還設立了四個新的民事罰款等級，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起損害賠償民事訴訟或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

聯邦醫生支付陽光法案

聯邦醫生支付陽光法案要求 根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可獲得支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的 某些製造商每年向CMS報告與提供給醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師) 和教學醫院的“付款或其他價值轉移”有關的信息，並每年向CMS報告上文定義的醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。未能及時、準確和完整地提交所有付款、轉讓價值和所有權或投資權益所需的信息，可能會導致每年高達150,000美元的民事罰款，以及因“明知失敗”而每年高達100萬美元的民事罰款。

相當於州法律的法律

許多州還通過了與上述聯邦法律類似的法律，如反回扣和虛假索賠法律，其範圍可能更廣，適用於包括商業保險公司在內的任何第三方付款人報銷的物品或服務，以及限制我們與醫療保健專業人員和實體的營銷活動的法律，並要求我們跟蹤和報告向某些醫療保健專業人員和實體提供的付款和其他價值轉移，包括諮詢費。一些州強制實施合規計劃以確保遵守這些法律。 我們還受到外國欺詐和濫用法律的約束，這些法律因國家而異。

醫療改革

2010年3月，奧巴馬總統簽署了經《醫療保健和教育協調法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》， 該法案有可能大幅改變政府和私營保險公司的醫療融資和提供方式，並對藥品和醫療器械行業產生重大影響。ACA將影響現有的政府醫療保健計劃，並將導致開發新計劃 。

此外，ACA及其實施條例，除其他事項外，修訂了製造商欠州和聯邦政府的醫療補助藥品退税計劃下涵蓋的門診藥物和某些生物製品(包括AD04或任何未來產品候選產品)的退税計算方法，提高了醫療補助藥物退税計劃下大多數製造商欠下的醫療補助最低退税 ，將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用登記在醫療補助管理保健組織中的個人的處方，要求製造商為某些品牌處方藥繳納新的年度費用和税收，併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供激勵。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》以及其他法案 為國會削減開支制定了措施。赤字削減聯合特別委員會負責建議2013至2021年至少1.2萬億美元的赤字削減目標，但該委員會無法實現所需目標，從而觸發了 立法對多個政府計劃的自動削減。這包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額最高可減少2%。2013年1月，奧巴馬總統簽署了《2012年美國納税人救濟法》(“ATRA”) ，將2011年《預算控制法案》中這些自動減支條款要求的預算削減再推遲了兩個月。2013年3月，總統簽署了實施自動減支的行政命令，2013年4月，2%的醫療保險支出削減 生效。除其他事項外，ATRA還減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家供應商支付的醫療保險，並將政府追回向供應商多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。

此外，國會經常使用Medicare 計劃來支付立法費用。例如，2015年4月16日，奧巴馬總統簽署了《2015年聯邦醫療保險接入和芯片再授權法案》(“MACRA”)，使之成為法律。Macra廢除了聯邦醫療保險可持續增長率公式，該公式曾用於確定聯邦醫療保險醫生費用表(PFS)下的支付水平，並建立了一種新的方法來更新根據PFS支付的醫生和其他提供者的付款。國會減少了幾類提供者的醫療保險支付，並對醫療保險政策進行了修改，以抵消法案的成本。未來的法律和法規可能包括減少醫療保險支付 或導致支付減少、負擔增加或運營成本增加的政策變化。

ACA以及未來可能提出和通過的其他法律和改革措施的全面影響仍不確定，但可能會繼續對醫療設備定價造成下行壓力，特別是在聯邦醫療保險計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本，這可能會對我們的業務運營產生實質性的不利影響。大幅修改或廢除ACA的努力仍在繼續，如果通過，可能會對我們業務的重要方面產生重大影響，包括醫療設備和藥品定價、Medicare支付減少或導致支付減少或增加負擔或運營成本的政策變化 。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》(“FCPA”)， 禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響該外國 官員以公職身份的任何行為或決定，或為了獲得或保留業務而獲得任何其他不正當利益。除反賄賂條款外，《反海外腐敗法》還要求“發行人”遵守《反海外腐敗法》的記錄保存和內部控制條款，這些公司的證券是根據《交易法》第12節登記的，或者根據《交易法》第15(D)節被要求向美國證券交易委員會提交定期報告和其他報告；會計規定要求上市公司保持賬簿和記錄，以合理詳細、準確和公平地反映公司包括國際關聯公司的所有交易，並設計和維護適當的內部會計控制制度，以確保管理層的控制權和對公司資產的責任。

出口管制與經濟制裁

多項美國法規對美國的醫藥產品出口進行監管。根據《出口管理條例》，(“EAR”)商業和“兩用”產品的出口(包括再出口和“視為出口”)可能需要許可證 或被禁止。EAR管制出口的商品和服務的種類清單列在商業管制清單(“CCL”)上， 該清單基本上包括所有民用科學、技術和工程兩用物品。對於CCL上列出的產品，除非適用排除或許可證例外，否則需要許可證 作為出口條件。那些沒有明確包括在CCL中的項目被包括在一個被稱為“EAR99”的大類別中。儘管EAR99指定的 物品通常可能不需要許可證，但如果物品將被運送或以其他方式轉移到全面禁運國家/地區或用於 可能禁止的目的，則需要許可證。

商務部反抵制合規辦公室和財政部國税局執行反抵制合規法規，禁止公司等美國人直接或間接參與美國不承認的經濟抵制。 這些法規包括報告要求、禁令和可能發生的税收責任，如果公司支持(即使是無意中)美國不參與的經濟抵制。

根據《與敵貿易法》、《國際緊急經濟權力法》以及其他相關法規、法規和行政命令，財政部外國資產管制辦公室(OFAC)負責管理和執行經濟和貿易制裁，禁止或限制與禁運國家、受制裁實體以及出於特定外交政策和國家安全原因而受制裁的個人的某些活動。制裁的範圍差異很大，但可能包括對進口、出口、投資的全面限制，以及對涉及受制裁司法管轄區、實體或個人以及非制裁個人和代表受制裁司法管轄區、實體或個人行事的實體的外國交易的便利。OFAC的計劃還禁止美國人，如 公司，與任何被視為外國制裁逃避者(被確定為違反、企圖違反、合謀違反或導致違反美國製裁的外國個人和實體)進行交易。

其他美國政府機構，包括美國國務院，可能會維持影響公司從美國出口藥品的能力的法規。這些廣泛的美國出口管制法律和法規要求美國企業制定、維護和執行適當的內部控制制度，以確保遵守這些法律和法規。

成為一家新興成長型公司的意義

我們是《2012年啟動我們的企業創業法案》(《JOBS法案》)所定義的“新興成長型公司”，因此我們打算利用《2012年啟動我們的企業創業法案》(《JOBS法案》)中的某些豁免，包括不需要根據《2002年薩班斯-奧克斯利法案》(《薩班斯-奧克斯利法案》)第404條要求我們的獨立註冊會計師事務所對我們的財務報告進行內部控制審計，減少了我們定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務，並免除了就高管薪酬和任何金降落傘支付進行不具約束力的諮詢投票的要求。我們可能會利用這些豁免，直到我們不再是一家“新興成長型公司”。此外，就業法案 規定，“新興成長型公司”可以推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇使用延長的過渡期來遵守《就業法案》中新的或修訂的 會計準則。這次選舉允許我們推遲採用新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私營公司具有不同的生效日期，直到這些準則適用於私營公司。由於這次選舉，我們的財務報表可能無法與符合上市公司生效日期的公司進行比較。我們將一直是一家“新興的成長型公司”，直到(1)本財年的最後一天：(A)在我們首次公開募股(IPO)完成五週年之後；(B)我們的年總收入至少達到10.7億美元；或(C)我們被認為是大型加速申報公司。, 這意味着截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7000萬美元 ^這是，以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。此處提及的“新興成長型公司”具有與《就業法案》中該術語相關聯的含義。

企業信息

ADial PharmPharmticals，L.L.C.成立於2010年11月，是弗吉尼亞州的一家有限責任公司。ADial PharmPharmticals，L.L.C.於2017年10月3日從弗吉尼亞州的有限責任公司 轉變為弗吉尼亞州的公司，然後於2017年10月11日通過將弗吉尼亞州的公司與特拉華州的Aial PharmPharmticals，Inc.合併而重新註冊，Aial PharmPharmticals，Inc.於2017年10月5日註冊為弗吉尼亞州公司的全資子公司 。我們將此稱為公司轉換/重新註冊。在公司轉換/再註冊方面，ADial PharmPharmticals，L.L.C.的每個單位被轉換為弗吉尼亞公司的普通股，然後轉換為ADial PharmPharmticals，Inc.的普通股，ADial PharmPharmticals，L.L.C.的成員成為Aial PharmPharmticals，Inc.的股東，Aial PharmPharmticals，Inc.繼承了ADial PharmPharmticals，L.C.的業務。

我們的全資子公司Purnovate，LLC成立於2019年4月，是弗吉尼亞州的一家有限責任公司。Purnovate，LLC於2021年1月18日從弗吉尼亞州的有限責任公司轉變為弗吉尼亞州的公司，並於2021年1月26日在特拉華州重新註冊，方法是將弗吉尼亞州的公司與2021年1月20日註冊成立的特拉華州的Purnovate，Inc.合併為Aial PharmPharmticals，Inc.(“ADIAL”)的全資子公司。

我們的主要執行辦公室位於弗吉尼亞州夏洛茨維爾495套房塞米諾爾小徑1180號，我們的電話號碼是(22901)422-9800。我們的網站地址是Www.adialpharma.com。 我們網站中包含的信息不構成本10-K表格年度報告的一部分，僅供參考 。美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)維護一個互聯網網站，其中包含報告、委託書和信息 聲明，以及其他有關以電子方式向美國證券交易委員會提交文件的發行人的信息。該網站網址為www.sec.gov。

本Form 10-K年度報告包含對我們的商標和屬於其他實體的商標的引用。僅為方便起見，本 年報中提及的10-K表格中的商標和商號，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可能不使用®或^TM符號，但此類引用並不以任何方式表明，我們不會根據適用法律在最大程度上主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商品名稱的權利。我們不打算使用或展示其他公司的商號或商標，以暗示我們與任何其他公司的關係，或我們的背書或贊助。

人力資本/員工

截至本年度報告Form 10-K的日期， 我們有21名員工，其中16名是全職員工，1名是四分之三的全職員工，1名是五分之四的員工 ，還有3名是可變小時工。我們的首席醫療官是一名顧問，他將75%的工作時間用於為我們提供 服務。我們的員工中沒有一個是工會代表，我們認為我們與員工的關係很好。

我們相信我們與員工的關係令人滿意 。我們預計我們將需要識別、吸引、培訓和留住其他高技能人員來實施我們的 發展計劃。招聘這類人員是競爭激烈的，不能保證我們能夠留住關鍵員工或吸引、同化或留住業務發展所需的合格人員。

我們沒有與我們的員工 簽訂集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。儘管管理層 不斷尋求為其員工隊伍增加更多人才，但管理層相信其擁有足夠的人力資本來成功運營其 業務。

有競爭力的薪酬和福利。我們的薪酬 計劃旨在使員工的薪酬與我們的績效保持一致，並提供適當的激勵措施來吸引、留住和激勵員工實現卓越的業績。我們薪酬計劃的結構平衡了 短期和長期績效的激勵收入。具體地説，就是：

財產説明

2020年3月1日，公司與Purnovate簽訂了分租合同，租賃位於弗吉尼亞州夏洛茨維爾495號套房塞米諾爾步道1180號的三個辦公室，郵編：22901。轉租期限為 兩年，月租金為1400美元。2021年1月25日，公司收購了Purnovate作為全資子公司。收購 後，公司直接或通過Purnovate在其租用的4,175平方英尺的實驗室 和辦公空間(“設施”)內運營化學和分析實驗室。2020年1月6日，Purnovate簽訂了該設施的租約，租期為三(3) 年。租約中包括使用某些實驗室儀器和某些化學資產。2021年1月19日，Purnovate 對本租約進行了修訂，將租約延長至2026年1月31日，承諾我們在2022年1月1日至租約結束期間支付全部租賃款302,492美元。

其他公司人員遠程工作。

在進入目前的轉租之前，我們佔用了約22911平方英尺的辦公空間，位於弗吉尼亞州夏洛茨維爾研究公園大道1001號，100號套房。 本辦公服務協議已終止。

法律訴訟

我們不時會受到在正常業務過程中出現的索賠和法律訴訟的影響。然而，我們目前不會受到我們認為 會對我們的財務狀況或運營結果產生重大不利影響的任何索賠或行動的影響。

第1A項。風險因素

投資我們的證券涉及高風險。除了本Form 10-K年度報告中列出的與本公司業務相關的風險，以及本Form 10-K年度報告中包含並以引用方式併入的其他信息 ，您在購買我們的證券之前應仔細考慮以下描述的風險。其他風險、不確定因素和其他我們目前不知道或我們目前認為不重要的因素也可能損害我們的業務運營。

與我們公司有關的風險

自成立以來，我們每年和 個季度都出現淨虧損，預計未來還將繼續出現淨虧損。

我們是一家臨牀階段的生物技術製藥公司 ，專注於發現和開發治療具有特定目標基因類型的患者的AUD成癮和相關疾病的藥物。我們的運營歷史有限。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品 將無法證明足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們 沒有任何產品獲準商業銷售，到目前為止還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的重大研發和其他費用。到目前為止，我們沒有從運營、收入或盈利運營中產生正現金流 ，我們也不希望在可預見的未來產生正現金流。截至2021年12月31日，我們的累計赤字約為5090萬美元。

即使我們成功地將我們的產品 候選產品或任何未來的候選產品商業化，我們預計我們的產品的商業化要到2025年或更晚才會開始，我們 將繼續產生大量的研發和其他支出來開發和營銷更多的候選產品 ，並將繼續招致鉅額虧損和負運營現金流。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、 延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們目前沒有產品收入， 可能在不久的將來任何時候都不會產生收入(如果有的話)。目前，我們還沒有批准商業銷售的產品。

我們目前沒有銷售的產品，我們 不能保證我們會有任何批准銷售的藥品。我們和我們的候選產品受到FDA和其他國家/地區類似監管機構的廣泛監管，其中包括我們候選產品的研究、測試、臨牀試驗、製造、標籤、促銷、營銷、不良事件報告和記錄保存。除非 我們獲得FDA或其他監管機構對我們候選產品的批准，否則我們不能將候選產品商業化 ，也不會有產品收入。即使我們成功地開發了產品，獲得了監管部門的批准，然後將我們的 產品商業化，我們也可能在很多年內無法產生收入，如果有的話。我們預計至少在 幾年內不會產生收入，如果可以的話。如果我們無法產生收入，我們將無法盈利，我們可能無法繼續運營。 在可預見的未來，我們將不得不通過股票和債券發行、手頭現金和贈款為我們的所有運營提供資金。此外， 可能發生的變化將以比預期更快的速度消耗我們的可用資金，包括我們開發活動的變化和進展、收購其他候選者以及法規變化。此外，臨牀前和臨牀試驗可能不會像我們預測的那樣開始或完成，也可能達不到預期的結果。因此，我們希望尋求其他資金來源，例如 額外融資、贈款資金或合作伙伴或合作伙伴資金，這些額外的資金來源可能無法以優惠條款 獲得。

到目前為止，我們的運營有限， 不能保證我們將能夠執行我們的業務戰略。

我們是一家臨牀分期公司，到目前為止只進行了有限的手術。我們還沒有證明我們有能力克服行業中經常遇到的風險，並且仍然 受到此類企業常見的許多風險的影響，包括我們執行業務計劃的能力、市場對我們提出的業務和領先產品的接受度、資本不足、現金短缺、人員、融資和其他資源方面的限制、來自資金更充足和經驗更豐富的公司的競爭，以及我們創造收入的能力的不確定性。事實上，儘管團隊成員個人 擁有運行臨牀試驗的經驗，但作為一家公司，我們還沒有證明我們可以成功運行臨牀試驗 到發佈數據的程度。不能保證我們的活動會成功或會帶來任何收入或利潤， 我們成功的可能性必須根據我們的發展階段來考慮。此外，不能保證我們能夠完善我們的業務戰略和計劃，也不能保證財務、技術、市場或其他限制可能迫使我們修改、更改、顯著推遲或嚴重阻礙此類計劃的實施。我們沒有足夠的結果 供投資者用來確定歷史趨勢。投資者應該根據我們作為一家初創公司將遇到的風險、費用和困難來考慮我們的前景。我們的收入和收入潛力未經證實，我們的業務模式正在不斷髮展。 我們受到新企業運營固有風險的影響，不能向您保證我們能夠成功地 應對這些風險。

我們將需要獲得額外的資金 以支持我們的運營併為我們當前和未來的臨牀試驗提供資金。我們不能保證任何額外的資金來源 將以優惠的條件向我們提供，如果有的話。我們對目前財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營以及支持我們的一般和行政、銷售和營銷以及研發活動的成本的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定性。

如果我們不能以可接受的條款成功籌集額外資金 ，我們可能無法完成計劃中的產品開發活動，也無法獲得FDA和其他監管機構對我們候選產品的批准。除了我們與Keystone Capital的股權額度外，我們沒有任何承諾的資本來源，因此不能保證我們將滿足使用要求。此外，如果我們未來的試驗活動因冠狀病毒大流行或東歐的動盪而大幅推遲，我們的項目成本，包括計劃中的Purnovate研究以及開發和運營管理費用，可能會大幅增加。在這種情況下，我們需要通過其他贈款或可能稀釋的方式獲得額外資金。無論如何，我們都需要籌集更多資金來完成我們的開發計劃並實現我們的長期業務目標。

儘管截至本年度報告10-K表格提交之日的現金和現金等價物預計將足以為我們未來12個月的運營提供資金，但考慮到目前的 預期，我們將需要額外的資金，因為我們將繼續執行我們的業務戰略。我們將在 訂單中需要額外的資金，用於AD04的額外3期試驗，以及我們可能獲得 或許可證的任何產品的任何額外臨牀試驗或其他開發，包括從Purnovate獲得的產品。除了一般的經濟和行業因素外，研發成本的增加可能會對我們的流動性造成負面影響。我們預計，在我們需要額外流動資金的程度上， 將通過產生其他債務、額外的股權融資或這些潛在流動資金來源的組合來籌集資金。此外，我們可能會通過贈款資金和/或公司協作和許可安排籌集額外資金，以滿足未來的現金需求。如果我們通過發行股權證券或可轉換債券籌集額外資金，包括根據我們與Keystone Capital的股權購買協議，我們的股東將受到稀釋。債務融資如果可行，將導致增加 固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約， 例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的協作和許可安排來籌集更多資金，可能需要放棄對我們產品的寶貴權利, 未來收入流 或候選產品，或按可能對我們不利的條款授予許可。未來信貸安排下的契約可能會 限制我們獲得額外債務融資的能力。我們不能確定是否會以可接受的條款獲得額外資金， 或根本不能。未來任何未能籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。

此次尚未到位的額外融資可能來自在公開或非公開發行中出售股權或可轉換債券或其他債務證券，或來自信貸安排或戰略合作伙伴關係，同時對我們進行投資，或兩者兼而有之。我們通過出售股權籌集資金的能力可能會受到美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)和納斯達克資本市場(“納斯達克”)的各種規則的限制，這些規則對可以出售的股票數量進行了限制。股權發行將對我們的股東產生稀釋效應。我們可能無法以我們可以接受的條款籌集足夠的額外資金，如果有的話。我們未能籌集更多資金和足夠的資金，可能會嚴重影響我們擴大業務的能力。有關我們與長期計劃有關的流動性需求的進一步討論，請參閲“管理層的討論和對財務狀況和經營結果的分析--流動性和資本資源”一節。

我們已確定我們的內部控制存在重大缺陷，我們不能保證這些缺陷將得到有效補救，也不能保證未來不會發生更多的重大缺陷。

作為一家上市公司，我們必須遵守《交易法》和《薩班斯-奧克斯利法案》的報告要求。我們預計這些規則和法規的要求將繼續 增加我們的法律、會計和財務合規成本，使一些活動更加困難、耗時和成本高昂，並 給我們的人員、系統和資源帶來巨大壓力。

《薩班斯-奧克斯利法案》要求我們保持有效的信息披露控制和程序，以及對財務報告的內部控制。

我們還沒有對我們財務報告的所有方面進行有效的披露控制和程序，或內部控制。我們正在繼續發展和完善我們對財務報告的內部控制。我們的管理層負責根據《交易所法案》第13a-15(F)條的規定，對我們的財務報告建立和維護充分的內部控制。我們將被要求花費時間和資源來進一步 改善我們對財務報告的內部控制，包括通過增加我們的員工。然而，我們不能向您保證，我們對修改後的財務報告的內部 控制將使我們能夠識別或避免未來的重大弱點。

我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷。重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合 ，因此我們的財務報表的重大錯報有可能無法得到及時預防或發現 。迄今發現的重大弱點包括：(I)缺乏COSO框架下的正式風險評估；(Ii)政策和程序沒有充分記錄；(Iii)缺乏適當的審批流程、審核流程和文件；(Iv)在複雜交易和期末財務披露方面缺乏足夠的GAAP經驗和無效的審核流程；(V)在信息技術(“IT”)的風險評估、設計和政策及程序方面存在缺陷。以及(Iv)職責分工不足。

我們將需要花費時間和資源 來進一步改進我們對財務報告的內部控制，包括通過增加我們的員工。然而，我們不能向您保證， 我們對財務報告的內部控制經過修改後，將使我們能夠識別或避免未來的重大弱點。

我們當前的控制和我們開發的任何新控制可能會因為業務條件的變化而變得不夠充分，包括我們的國際擴張 導致的複雜性增加。此外，未來可能會發現我們在披露控制或財務報告內部控制方面的弱點。 任何未能制定或保持有效控制，或在實施或改進過程中遇到任何困難，都可能損害我們的經營業績，或導致我們無法履行報告義務，並可能導致重報我們以前的財務報表 。任何未能對財務報告實施和保持有效的內部控制也可能對我們的財務報告內部控制的管理報告和獨立註冊會計師事務所審計的結果產生不利影響 我們最終將被要求在提交給美國證券交易委員會的定期報告中包括這些內容。無效的披露控制 和程序，以及財務報告的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務 和其他信息失去信心，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們的獨立註冊會計師事務所 無需審核財務報告內部控制的有效性，直到我們不再是JOBS法案所定義的“新興成長型公司”並滿足其他要求之後。此時，如果我們的獨立註冊公共會計師事務所對我們對財務報告的內部控制進行記錄、設計或操作的水平不滿意，它可能會出具不利的報告。任何未能對財務報告保持有效的披露控制和內部控制 都可能對我們的業務和經營業績產生重大不利影響，並導致我們普通股的市場價格下跌。

我們依賴許可證來使用對我們的業務至關重要的各種技術 ，如果協議終止，或者如果無法獲得將我們的預期產品商業化所需的或我們認為合適的其他權利 ，我們將停止銷售我們的產品和技術，同時 對我們的業務、運營結果和財務狀況產生直接的重大不利影響。

我們的前景在很大程度上取決於UVA LVG許可證。UVA LVG許可證授予我們某些現有專利和相關知識產權的全球獨家權利，包括AD04，我們的領先產品，也是目前唯一的候選產品。如果我們違反了UVA LVG許可的條款，包括未能按規定支付最低使用費，或未能達到某些開發里程碑並在截止日期前完成， 包括在2024年12月31日之前提交保密協議，並在2025年12月31日之前開始FDA批准的產品的商業化，或 其他因素，包括但不限於未能遵守協議的實質性條款，許可人有權 終止許可。如果我們丟失或無法以可接受的條款維持本許可證，或發現有必要 或適當地從其他第三方獲得新許可證，我們將無法銷售我們的產品和技術，這可能要求我們停止目前的運營，這將立即對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們的業務有賴於我們的主要候選產品AD04的成功 ，這需要大量的額外臨牀測試，然後我們才能尋求監管部門的批准和 潛在的商業銷售。

我們的業務和未來的成功取決於我們 能否獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的主要研究候選產品AD04和其他候選產品 商業化。AD04正處於臨牀開發階段。到目前為止，我們的主要關注點和相當大一部分努力和財政資源的投資一直是開發我們的主要候選研究產品AD04，我們目前正在完成在斯堪的納維亞和中東歐的302名患者中進行的第三階段臨牀試驗，目標是在擁有選定的5-羥色胺轉運體和/或5-HT3受體基因的受試者中減少風險飲酒(大量飲酒)。我們預計至少需要另外一項3期臨牀試驗獲得批准，以及一項或多項支持性臨牀研究，儘管我們正在尋求基於特定FDA輸入和指南以及EMA先例和指南的註冊途徑，但有許多已知和未知的不確定性可能會影響試驗結果。這些因素包括足夠的患者登記、我們的候選產品的充足供應、監管格局的潛在變化以及試驗結果的成功。

我們未來的所有候選產品，以及AD04，都將需要更多的臨牀和非臨牀開發、多個司法管轄區的監管審查和批准、大量的 投資、獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入 。我們預計AD04將需要至少兩個第三階段試驗(包括我們目前在斯堪的納維亞和中東歐正在完成的後續第三階段試驗)和一個或多個支持性臨牀研究，才能在美國或歐洲獲得批准用於AUD和其他開發活動，包括但不限於臨牀試驗，以便尋求批准使用AD04治療任何其他適應症(例如，阿片類藥物使用障礙、賭博成癮、戒煙和其他藥物成癮)。由於AD04是我們最先進的候選產品，而且關於我們建議劑量的長期影響的歷史信息有限，因此，隨着我們的開發計劃，始終存在開發延遲、監管問題或其他問題出現的可能性，根據計劃的大小，我們的業務可能會受到嚴重損害。在任何情況下，與完成我們的後續階段3試驗、第二個驗證性試驗、AD04的商業化以及開發用於其他適應症的AD04的成本相關的成本都是巨大的，在AD04產生收入之前，需要獲得資金，可能是通過股權出售。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們成功製造、開發、獲得監管部門批准並將AD04商業化的能力，而這可能永遠不會發生。我們目前沒有從我們的候選產品中產生任何收入，而且我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的藥物。

我們候選產品的活性成分恩丹西酮目前有仿製藥可供選擇。

奧丹西酮，AD04的活性藥物成分(“原料藥”)，被FDA批准為佐夫蘭^®恩丹西酮於1991年1月在許多國外市場獲得批准。恩丹西酮以仿製藥的形式上市，但無法獲得：(I)我們預計將上市的配方/劑量水平，或(Ii)要求使用診斷生物標誌物，就像我們預計AD04的情況一樣。雖然恩丹西酮已被批准用於治療噁心和嘔吐，但尚未被批准用於治療AUD，我們也沒有按計劃批准其用於日常長期使用 。到目前為止，用於治療噁心/嘔吐的較高劑量的恩丹西酮的臨牀測試尚未顯示出治療AUD或任何其他成癮障礙的有效性；然而，如果第三方進行了第三階段臨牀計劃，並顯示在這些劑量下成功治療AUD，我們無法阻止該第三方銷售這些劑量的AUD。

臨牀研究結果表明，靜脈注射大劑量恩丹西酮可能會影響心臟的電活動。在2012年6月29日的藥物安全溝通中，FDA表示：“單次靜脈注射32毫克恩丹西酮(佐夫蘭、鹽酸恩丹西酮和仿製藥)可能會影響心臟的電活動(QT間期延長)，這可能會使患者患上稱為尖端扭矩的異常且可能致命的心律失常。”此外：“任何一次靜脈注射劑量都不應超過16毫克。”最近還有幾起訴訟聲稱Zofran^®用於未經批准的晨吐會導致出生缺陷。 雖然我們不認為我們的劑量會導致此類不良事件，但不能保證在我們的劑量中發現的較高劑量的仿製藥的負面副作用不會出現在我們的劑量中，或以其他方式阻止我們候選產品的潛在用户 並對我們候選產品的銷售產生不利影響。如果我們被要求在我們的藥品標籤上有這樣的警告，患者可能會 被阻止使用我們的候選產品。

此外，我們還面臨這樣的風險，醫生將在標籤外開出昂丹西酮的仿製藥來治療AUD，儘管仿製藥的劑量與AD04中的不同，目前可用的劑量(即Zofran)缺乏對AUD的臨牀療效^® 和批准的仿製藥)，以及如果長期服用當前可用/更高劑量的AUD或其他成癮所需的潛在安全問題 。醫生或他們的患者可以將現有的最低劑量的口服片劑分成十多份 以近似AD04的必要劑量。

儘管我們認為競爭對手 以我們的預期劑量重新配製和銷售恩丹西酮的任何嘗試在技術上是可行的，但這侵犯了我們的知識產權 ，因此應該可以提起訴訟，但我們不能保證我們會成功地捍衞我們的權利，也不能保證我們將獲得成功起訴任何此類侵犯我們知識產權的行為所需的足夠資金。此外，我們不能向投資者保證，其他公司不會發現並尋求將目前無法獲得的低劑量恩丹西酮用於其他適應症的商業化。

冠狀病毒可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀試驗。

2019年12月，據報道，一種新的冠狀病毒株--新冠肺炎--在中國武漢出現。自那以後，新冠肺炎冠狀病毒已經蔓延到多個國家，包括我們計劃或正在進行臨牀試驗的歐洲國家。隨着新冠肺炎冠狀病毒繼續在全球傳播， 我們可能會遇到可能嚴重影響我們的業務和臨牀試驗的中斷，包括：

此外，冠狀病毒(“新冠肺炎”)的爆發可能會繼續擾亂我們的運營，原因可能是受感染或患病的管理層成員或其他員工曠工，或者管理層成員和其他員工曠工 他們因疾病影響我們辦公室或實驗室設施中的其他人，或由於隔離而選擇不來工作。新冠肺炎疾病也可能影響我們的董事會成員，導致董事或董事委員會會議缺席 ，並增加召開管理我們事務所需的董事會全體會議或其委員會的法定人數的難度。

新冠肺炎冠狀病毒在全球範圍內的爆發繼續快速演變。新冠肺炎冠狀病毒可能在多大程度上影響我們的業務和臨牀試驗將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法自信地預測，例如疾病的最終地理傳播和可能的 死灰復燃、美國和其他國家/地區的爆發持續時間、旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和 治療疾病而採取的行動的有效性。

業務中斷 可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加成本和費用.

我們的業務以及我們的第三方供應商和合作夥伴的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風或 其他極端天氣條件、醫療流行病、勞資糾紛、戰爭或其他業務中斷的影響。任何中斷都可能嚴重 損害我們及時進行任何臨牀計劃或提供候選產品以用於我們的臨牀計劃或商業化的能力。例如，當前的新冠肺炎疫情有時已導致我們的臨牀試驗活動中斷。 此外，供應鏈中斷影響並可能繼續影響我們的研究活動。此外，在2021年底和2022年，當俄羅斯在烏克蘭-俄羅斯邊境集結大量軍事地面部隊和支持人員，以及2022年2月俄羅斯入侵烏克蘭時，美國和俄羅斯之間的緊張局勢升級。作為迴應，北大西洋公約組織(簡稱北約)已向東歐增派軍事力量，拜登政府宣佈對俄羅斯實施某些制裁。入侵烏克蘭以及美國、北約、北約和其他國家已經採取或未來可能採取的報復措施造成了全球安全擔憂，可能導致地區衝突，否則將對地區和全球經濟產生持久影響，任何或所有這些都可能擾亂我們的供應鏈，並可能對我們候選產品的國際臨牀試驗的成本和進行產生不利影響。例如，目前我們計劃在東歐國家進行臨牀試驗，但可能會被阻止這樣做。這可能會對我們的臨牀試驗和/或臨牀結果分析的預期時間和完成時間產生負面影響。

雖然有大量證據支持我們的主要原料藥昂丹西酮短期使用的安全性，但目前還沒有長期使用的臨牀安全性數據 。

我們打算銷售我們的產品，尤其是AD04，供尋求減少大量飲酒天數的患者長期使用，我們假設未來的銷售量反映了 這種延長使用的情況。

佐夫蘭的研究進展^®作為FDA和其他監管機構審查過程的一部分進行的 發現，該藥物耐受性良好，幾乎沒有不良副作用 劑量幾乎是AD04預計配方劑量的100倍。然而，據我們所知，到目前為止還沒有進行全面的臨牀研究來評估恩丹西酮長期使用的安全性。我們預計FDA將要求我們提供至少100名患者12個月的安全數據，並且不能保證這些長期使用的安全性研究的安全結果將導致任何後續的長期使用批准。不能保證長期使用恩丹西酮，按照我們預期的劑量 將是安全的。儘管FDA表示不會要求額外的非臨牀測試，也不會要求QT間期延長臨牀研究，但FDA的此類聲明對該機構沒有法律約束力。

我們的主要候選產品的所有當前數據都是第三方進行的第二階段臨牀試驗的結果，並不一定能提供足夠的證據證明我們的產品作為潛在的醫藥產品是可行的。

通過我們對相關實驗室的專有訪問和弗吉尼亞大學研究計劃的臨牀試驗結果，以及我們對公開的第三方研究的依賴，我們擁有毒理學、藥動學和其他臨牀前數據和AD04的臨牀數據。到目前為止，AD04只完成了第二階段的臨牀試驗，我們現在正在完成第一次第三階段的試驗。不能保證關鍵的第三階段研究能夠或將複製第二階段的研究結果。

到目前為止，我們的研究候選產品的長期安全性和有效性尚未在臨牀試驗中得到證實。早期研究或試驗中的有利結果可能不會在以後的研究或試驗中重複。即使我們的臨牀試驗按計劃啟動和完成，我們也不能確定結果是否會支持我們的候選產品聲明。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗也會成功。我們不能確定後來的臨牀試驗的結果是否會複製之前的臨牀試驗和臨牀前試驗的結果，也不能確定它們是否會滿足FDA或其他監管機構的要求。臨牀試驗 可能無法證明我們的候選產品對人類是安全的，並對指定用途有效。臨牀前和臨牀結果 經常容易受到不同解釋的影響，這些解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准或商業化。我們的臨牀試驗的任何延遲或終止都將推遲我們獲得FDA或EMA對受影響候選產品的批准，並最終推遲我們將該候選產品商業化的能力。

之前使用恩丹西酮的臨牀試驗 的試驗設計、劑量、參數和終點與當前的3期臨牀試驗不同，目前的3期臨牀試驗預計將作為批准AD04的基礎。儘管不同劑量的恩丹西酮已經被測試用於酒精成癮的治療(Johnson，BA，BA等人，2011；Johnson，BA等人，2000；Kranzler等人，2003；Sellers，EM等人，1994)，我們主要基於臨牀期望的283名患者參加的2b期臨牀試驗只測試了一種劑量方案，這是基於體重(Johnson，BA等人，2011)。我們 計劃在未來的臨牀試驗中使用固定劑量，考慮到臨牀測試的劑量範圍，我們認為該固定劑量可以提供良好的覆蓋範圍；但是，所選擇的劑量可能不是最佳劑量，因此藥物效果可能有限或在臨牀測試中沒有得到充分的證明 。此外，在2b期試驗的初步分析中，只使用了將用於定義AD04治療的基因陽性患者的基因小組中的一個基因，並且在對2b階段的數據進行了 回溯性探索性分析後，將其中三個基因類型添加到該小組中。該小組中與5-HTT相關的基因被包括在初級分析(Johnson，BA等人，2011年)中，似乎約佔基因陽性患者的一半。與5-HT3受體調節相關的三種基因類型是基於一項回顧分析選擇的，該分析限於18個單核苷酸多態(“SNPs”)用於分析(Johnson，BA等人，2013)。因此，對5-HT3基因效應的置信度低於5-HTT基因，這可能會對AD04在第三階段試驗中對被確認為基因陽性的患者的治療效果產生負面影響。, 這可能會沖淡AD04在試驗中顯示的整體效果。

AD04的2b期臨牀試驗的終點是飲酒嚴重程度的降低(以每天飲酒的飲酒量衡量)和飲酒頻率的減少(以完全戒酒的天數衡量)。這些是預計需要審批的端點的替代端點，對於歐洲，預計是減少重度飲酒天數(在此定義)，以每月重度飲酒天數的百分比 衡量，以及每月總平均飲酒量；對於美國，預計是指在AD04的六個月治療方案的最後兩個月中， 沒有重度飲酒天數的患者的百分比。儘管2b期試驗對兩個預先指定的終點和減少大量飲酒天數的分析都顯示出統計上的顯著效果，但與安慰劑組相比，ad04可能會影響2b期試驗的終點，但沒有表現出足夠強的效果 以獲得批准。

2b期臨牀試驗為期12周， 包括一週的安慰劑磨合期，預計需要批准的3期試驗將為24周。雖然在2b期試驗中，AD04對AUD的影響 似乎在試驗的第一個月就開始了，並在整個試驗中持續存在，但我們不能確定這種效果會持續到第三階段試驗的持續時間。

FDA和/或EMA可能不接受我們計劃的3期終點以最終批准AD04，並可能確定需要進行額外的臨牀試驗才能批准AD04。

FDA已經向我們表示，在藥物組和安慰劑組之間的六個月臨牀試驗的最後兩個月裏，比較沒有大量飲酒的患者的百分比將是確定ad04成功的第三階段試驗的令人滿意的終點，並已經公佈了指南草案。酒精中毒： 開發行業治療指導藥物日期為2015年2月，表明澳元藥物開發的這一終點。同樣，EMA在過去接受了從基線減少大量飲酒天數和減少每月飲酒總克的共同主要終點，併發布了關於開發治療酒依賴藥物的指導意見2010年2月18日，宣佈這些終點為酒精成癮治療的批准終點。儘管有這些適應症，但如果AD04的新藥申請被提交，FDA和EMA都不一定接受所述的終點 並且他們對酗酒日的定義可能會改變。但是，我們不能保證FDA或EMA會批准我們的主要終端，不能保證我們可以在他們批准的任何終端上取得成功，也不能保證這些潛在的好處隨後會實現。

如果FDA或EMA要求對AD04目標基因型陰性的患者進行額外的臨牀試驗，我們將產生額外的成本，我們的批准可能會被推遲。 此外，僅針對基因陽性受試者進行的臨牀試驗可能會導致標籤僅限於治療基因陽性的患者 。

儘管FDA表示，在AD04靶向基因陰性的受試者中使用AD04產生積極影響的證據很少，並表示不會反對繼續進行AD04第三階段臨牀試驗，不包括這些額外的受試者，但FDA已表示，在批准AD04用於標誌物陰性人羣中的AUD之前，可能需要進行這方面的一些研究。我們相信 數據支持我們的假設，即不需要對基因陰性患者進行進一步研究。然而，FDA已經表示， 任何基於僅針對基因陽性受試者的試驗的批准都將導致標籤僅限於治療基因陽性的患者。如果需要進一步研究，我們將產生意想不到的額外成本，這可能會推遲AD04的批准，或者，如果此類研究的結果對AD04不是積極的，可能會導致AD04不被批准，或者可能導致AD04的專利 無法保護AD04免受仿製藥競爭。

根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，NDA或NDA補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該藥物對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。 我們計劃在青少年患者(12-17歲)中測試AD04，作為下一階段3試驗的一部分。如果成功，我們打算申請標籤 用於治療青少年患者。

我們在計劃第三階段試驗中使用目前生產的臨牀試驗材料取決於相關監管機構和當局的審查和批准。

該公司已經生產了額外的臨牀試驗材料，用於FDA或EMA可能要求的後續試驗和其他研究。不能保證我們開發的CMC計劃將令監管機構滿意，或者為AD04臨牀試驗生產的臨牀試驗材料將被批准用於試驗，這兩種情況都可能導致臨牀試驗計劃的延遲，並要求 在臨牀試驗開始之前增加投資。

我們的主要研究產品AD04， 依賴於基因測試的成功開發、批准和商業化，預計該測試將被歸類為配套診斷 。

AD04的治療將取決於通過基因測試(即伴隨診斷)確定患者的身份。配套診斷和補充診斷由FDA作為醫療設備進行監管 ，因此，在商業化之前需要獲得批准或批准。雖然我們計劃 使用的測試技術已經成熟，但我們不能確保我們建立的測試實驗室能夠以所需的選擇性和靈敏度進行測試，也不能確保基因測試將被FDA批准用於此類用途，這可能會增加開發AD04的時間和成本 ，並可能阻止上市批准。雖然我們參加了與藥品評價和研究中心(“CDER”，負責藥品審批的部門)和設備和放射健康中心(“CDRH”，負責設備審批，包括基因測試的部門)的聯席會議，會上就基因測試的發展路徑 達成了協議，但CDER和CDRH都不一定會接受我們計劃的提交包，即使數據為 陽性。我們預計需要獲得CDRH的PMA或510(K)的批准，才能與藥物產品一起使用伴隨診斷。我們 正在收集和存儲後續第三階段試驗中登記的所有患者的額外血液樣本，並計劃在未來可能進行的任何 試驗中這樣做，然而，如果出現任何困難，我們不能確定我們能否克服與基因檢測相關的所有技術、後勤或監管障礙，包括但不限於檢測的技術驗證(例如，方法的特異性、敏感性、重複性、穩健性)、CDER和CDRH可接受的臨牀驗證, 所有這些都需要 才能通過AD04及其配套的診斷基因測試。這些領域中的任何一個失敗都可能延遲AD04的批准，增加實現AD04批准所需的成本，或者阻止AD04的批准。

如果我們獲得AD04及其基因檢測的批准，我們目前計劃將基因檢測儘可能廣泛地分發給第三方檢測公司，同時有限地關注 利用基因檢測本身的收入潛力，以實現更廣泛的基因檢測，以推動市場對AD04的接受 。但是，我們不能確定第三方檢測公司是否願意提供檢測，是否有檢測報銷 以使此類業務有利可圖，或者患者或醫生是否可以接受基因檢測。 此外，我們的計劃可能會改變，以便嘗試將檢測作為我們自己的一項實質性業務。在這種情況下，基因檢測在市場上的供應可能會減少，限制了AD04的市場應用，檢測業務可能會失敗，我們可能會陷入永遠無法盈利的境地。作為我們的產品/服務之一，基因檢測將面臨本文其他地方所述的與我們產品報銷相關的所有風險，如果不能獲得足夠的報銷，可能會限制基因檢測和AD04的潛在銷售，並且不能保證該診斷將獲得批准或授權上市。

作為一家進行臨牀試驗的公司，我們的經驗有限.

我們是一家臨牀階段的公司，我們的成功 取決於我們獲得監管部門對我們的研究產品的批准和商業化的能力，我們還沒有 證明我們有能力執行任何候選產品的審批或成功商業化所需的功能。 任何候選產品的成功商業化可能需要我們執行各種功能，包括：

我們在引導和招募患者參加臨牀試驗方面的經驗有限。雖然我們的某些管理人員和員工在進行臨牀試驗方面擁有豐富的經驗，但到目前為止，我們尚未成功完成任何臨牀試驗，直到公佈數據為止。直到最近，我們的運營 主要限於組織和配備我們的公司，獲取、開發和保護我們的專有技術，並進行我們的AD04第三階段試驗和我們的Purnovate資產的臨牀前試驗。這些業務提供了一個有限的基礎來評估我們開發和商業化我們的候選產品的能力，以及投資我們證券的可行性。

與我們的候選產品相關的所有臨牀前和臨牀試驗均由第三方進行。儘管我們招募了一支在管理臨牀試驗方面擁有豐富經驗的團隊，但作為一家公司，我們沒有進行自己的臨牀試驗的經驗。部分由於缺乏經驗， 我們不能保證計劃的臨牀試驗將按時完成(如果有的話)。大規模試驗需要大量額外的財政和管理資源、監測和監督，以及對第三方臨牀研究人員、合同研究機構(CRO)或顧問的依賴。依賴第三方臨牀研究人員、CRO和製造商，它們也都受到政府監督和法規的約束，也可能導致我們遇到無法控制的延誤。

我們的候選產品將需要廣泛的臨牀和其他測試。

我們的候選產品將需要廣泛的臨牀和其他測試。儘管我們的主要候選產品已經完成了283名患者的2b期臨牀試驗，並正在完成第一個 期臨牀試驗，但我們預計我們將需要完成第二個3期臨牀試驗才能獲得監管部門的批准 ，因此無法確定我們是否或何時可能為我們的任何候選產品提交監管批准申請，或任何此類申請是否會被FDA或EMA接受審查，或者任何申請是否會在審查後獲得批准。

即使我們的臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定他們的結果是否支持我們建議的適應症。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功 不能確保以後的臨牀試驗將成功，我們也不能確保以後的臨牀試驗的結果會複製以前的臨牀試驗和臨牀前試驗的結果 。早期臨牀試驗的結果可能不會在以後的臨牀試驗中重複。臨牀試驗過程可能無法證明我們的候選產品對於它們的擬議用途是安全有效的。此 失敗可能導致我們放棄我們的候選產品，並可能延遲其他候選產品的開發。我們臨牀試驗的任何延遲或終止都將延遲並可能阻止向FDA或EMA提交任何NDA，並最終影響我們將候選產品商業化並創造產品收入的能力。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明AD04或任何未來候選產品的安全性和有效性，這可能會阻止或推遲監管部門的批准和 商業化。

在獲得監管部門對AD04或任何未來候選產品(包括AD04)的商業化銷售的批准之前，我們必須通過漫長、複雜且昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明，候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。在臨牀 試驗過程中，隨時可能發生失敗。候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。後續臨牀試驗的結果可能與弗吉尼亞大學進行的2b期臨牀試驗的結果不同。通常，通過臨牀試驗的候選產品失敗會導致極高的流失率。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的許多公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，原因是缺乏療效或存在不可接受的安全性問題，儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果。我們不能保證，如果我們的第三階段研究提供了統計上有意義的和 臨牀有意義的結果，證明使用AD04治療可以減少酗酒或戒酒的天數，這些相同的結果 也將提供與目前市場上銷售的藥物治療相比更高的患者有效率和/或患者受益率的證據。 大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准作為產品。

此外，即使試驗成功完成 ，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供審批之前，可能需要 更多試驗。如果試驗結果不能滿足FDA或外國監管機構對營銷申請的支持，候選產品的審批可能會大大延遲， 或者我們可能需要花費大量的額外資源(我們可能無法獲得)來進行額外的試驗，以支持候選產品的潛在審批。

如果我們在臨牀試驗中遇到患者登記延遲 ，我們收到必要的監管批准可能會延遲或阻止。

儘管我們預計將在2022年第二季度完成具有里程碑意義的未來關鍵3期臨牀試驗，但我們預計將需要完成第二期3期臨牀試驗才能獲得監管機構的批准，因此我們無法在未來的任何臨牀試驗中找到並繼續招募足夠數量的合格 患者將導致重大延誤，或者可能需要我們放棄一項或多項臨牀試驗。由於目標人羣的性質，與其他一些適應症試驗相比，在與AUD相關的臨牀試驗中保留受試者可能具有挑戰性。此外，新冠肺炎還進行了試運營，包括但不限於患者入院，難度更大 ，項目難度更大。此外，由於我們預計我們未來的許多臨牀試驗地點將再次位於東歐 ，我們招收患者的能力可能會受到東歐動盪的不利影響。我們招募患者參加 試驗的能力受到許多我們無法控制的因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者 是否接近臨牀站點、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、基因陽性患者的患病率和成功招募、競爭性臨牀試驗以及臨牀醫生和患者對正在研究的藥物相對於其他可用療法的潛在 優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥 。由於使用生物標記物來確定我們當前和計劃中的第三階段臨牀試驗的登記人數，我們將 從有限的患者羣體中抽出參加我們的第三階段臨牀試驗。

全球健康危機可能會對我們計劃中的行動產生不利影響。

預期的第二個後續階段3試驗的進行可能會受到與大流行或其他健康危機有關的風險或公眾對風險的看法的實質性和不利影響，例如最近爆發的新型冠狀病毒(新冠肺炎)。傳染性疾病在人類人羣中的大規模爆發可能會導致廣泛的健康危機，這可能會對我們正在進行的試驗產生不利影響。此類事件可能導致我們的一個或多個關鍵供應商完全關閉或部分關閉。此外，在我們的臨牀試驗地點附近爆發疫情可能會 影響我們招募患者的能力，推遲我們的臨牀試驗，並可能影響我們在計劃的時間段內完成臨牀試驗的能力。此外，我們正在進行試驗的司法管轄區的公共衞生當局可能會採取 會導致我們試驗活動顯著延遲的步驟。

我們的成功將取決於醫生和其他人的採納.

即使FDA和/或EMA批准我們的候選產品或我們可能開發或收購的任何未來候選產品，該產品也需要得到醫生、醫療保健付款人、患者和醫療界的接受。我們的產品將與針對具有特定基因類型的患者的基因測試結合使用。預計醫生將在給藥AD04或未來的候選產品之前推薦患者進行篩查。因此，我們的業務將在很大程度上取決於我們與醫生就我們的產品相對於當時可用的替代療法的好處進行溝通並獲得他們的支持的能力。

快速的技術變革和激烈的競爭可能會損害業務。

製藥業受到快速且實質性的技術變革的影響。來自制藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他多元化進入該領域的公司在該行業的技術競爭非常激烈，預計還會加劇。與我們相比，其中許多實體的研發能力要強得多，營銷、財務和管理資源也要多得多，因此競爭非常激烈。大型製藥公司對競爭對手生物技術公司的收購或投資可能會增加這些競爭對手的財務、營銷和其他資源。我們不能向您保證，其他公司的發展不會使我們的產品或技術失去競爭力，也不能保證我們能夠跟上技術發展的步伐。競爭對手 已經開發或正在開發的技術是或未來可能成為競爭產品的基礎。 其中一些產品可能具有與我們 目前正在開發的產品完全不同的方法或方法來實現類似的治療終點。這些相互競爭的產品可能比我們正在開發的產品更有效，成本更低。此外，目前正在使用的傳統行為療法和其他治療方法可能會繼續使用，而不是與我們的產品一起使用。

我們成功開發的任何產品，以及我們獲得監管部門批准的產品，都必須為市場接受度和市場份額而競爭。因此，重要的競爭因素， 除了完成臨牀測試和獲得監管批准外，還將包括產品療效、安全性、時機和監管批准的範圍、供應的可用性、營銷和銷售能力、報銷範圍、定價和專利保護。 現有或未來的競爭產品可能會為特定的適應症提供比我們的產品更大的治療便利性或臨牀或其他好處 ，或者可能以更低的成本提供類似的性能。如果我們的產品無法奪取並保持市場份額，我們 可能無法獲得足夠的產品收入，我們的業務將受到影響。

我們將與Alkermes和Indior等完全整合的製藥公司以及與大型製藥公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織合作的較小公司競爭。這些競爭對手中有許多已經獲得批准或正在開發中的藥物。此外，這些競爭對手中有許多單獨或與其合作伙伴一起開展更大規模的研究和開發計劃，或者擁有比我們多得多的財務資源，並且在以下方面擁有顯著更豐富的經驗：

與Purnovate相關的風險

合併後的公司可能不會體驗到此次收購的預期戰略利益。

我們相信，收購Purnovate將提供一定的戰略利益，這將使Aial能夠通過增加在公開股票市場獲得資金的渠道來增強其業務並加快其業務計劃。如果合併後的公司沒有像我們、Purnovate或投資者預期的那樣迅速或達到我們或投資者預期的程度，我們普通股的市場價格可能會因收購而下跌。 財務或行業分析師。不能保證收購的這些預期收益將會實現，或者 如果它們實現，將導致合併後公司的股東價值或收入流增加。

我們可能無法將Purnovate的業務與其當前的管理和結構成功整合。

我們未能成功完成對Purnovate的整合 可能會對我們的前景、業務活動、現金流、財務狀況、運營結果和股票價格產生不利影響。集成挑戰可能包括以下方面：

到目前為止，Purnovate的運營有限。

Purnovate是一家初創企業，到目前為止運營有限。作為一家初創企業，Purnovate面臨着這類企業常見的許多風險，包括其執行業務計劃的能力、市場對其擬議業務和產品的接受度、資本不足、現金短缺、在人員、融資和其他資源方面的限制 、來自資金和經驗更豐富的公司的競爭，以及 其創收能力的不確定性。不能保證它的活動會成功或會帶來任何收入或利潤， 必須根據其發展階段來考慮其成功的可能性。即使它產生了收入， 也不能保證它會盈利。此外，不能保證其能夠完成此處所述的業務戰略和計劃，也不能保證財務、技術、市場或其他限制可能迫使其修改、改變、顯著推遲或顯著阻礙此類計劃的實施。Purnovate的業績不足以讓投資者用來識別歷史趨勢，甚至不足以對其運營業績進行季度比較。Purnovate的收入和收入潛力尚未得到證實 ，其商業模式也在不斷髮展。Purnovate受到新企業運營所固有的風險的影響， 不能保證Purnovate能夠成功地解決這些風險。

Purnovate的運營歷史有限，無法據此評估其產品商業化的能力.

Purnovate是一家處於發展階段的公司，它的成功取決於其產品開發和商業化的能力，而且它還沒有表現出執行成功開發和商業化任何候選產品所必需的功能的能力。 任何候選產品的成功商業化都需要Purnovate執行各種功能，包括：

Purnovate的業務僅限於組織和配備人員，獲取、開發和保護其專有技術，以及對其候選產品進行臨牀前研究 。Purnovate尚未進行任何臨牀試驗，因此其候選產品的安全性尚不確定。

Purnovate的候選產品處於臨牀試驗的早期階段.

由於Purnovate的候選產品處於開發的早期階段，它們將需要廣泛的臨牀前和臨牀測試。Purnovate的主導產品尚未進入臨牀試驗，成本、速度和通過臨牀試驗的能力尚不確定。Purnovate無法確定是否或何時可能為其任何候選產品提交監管批准申請，或是否會接受任何此類申請 。

Purnovate的技術可能不會產生任何成功的候選藥物。

Purnovate已經開發出它認為可能是候選藥物的 先導化合物。然而，儘管有重要的文獻和體外培養和在活體中有證據表明腺苷類似物可能在治療一些疾病和障礙方面有效，但到目前為止開發的化合物尚未經過廣泛測試體外培養並且還沒有經過測試體內。由Purnovate或使用其技術開發的任何 和所有化合物或候選產品可能會因多種原因而不能或被確定為不具有作為產品的價值，這些原因包括但不限於，由於毒性、缺乏效力、缺乏穩定性、製造性能差或其他原因。

市場對Purnovate的技術和產品的接受度存在不確定性。

Purnovate已經對其產品的市場進行了自己的研究；然而，由於它將是市場的新進入者，它不能保證其 產品被市場接受，而且能夠估計預期銷售水平的信息有點有限。Purnovate的產品將要求患者和醫生採用其技術。Purnovate的行業容易受到快速技術發展的影響， 不能保證它將能夠與任何新的技術進步相匹配。如果它無法滿足客户需求的技術變化，對其產品的需求將會減少。

與我們的商業和工業有關的風險

如果我們沒有在美國和/或其他國家/地區獲得必要的監管批准，我們將無法銷售我們的候選產品.

我們不能向您保證，我們將獲得將AD04或我們未來收購或開發的任何未來候選產品商業化所需的 批准。我們需要FDA批准 才能將我們的候選產品在美國商業化，並需要獲得外國司法管轄區相當於FDA的監管機構的批准 才能在這些司法管轄區將我們的候選產品商業化。為了獲得FDA對任何候選產品的批准，我們必須向FDA提交一份保密協議，證明該候選產品是安全、純淨和有效的，並且對其預期用途有效。這一演示需要重要的研究，包括臨牀前研究和臨牀試驗。滿足FDA的法規要求通常需要數年時間，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性，並且需要大量資源 用於研究、開發和測試。我們無法預測我們的臨牀試驗是否會證明我們的候選產品的安全性和有效性，或者任何臨牀試驗的結果是否足以進入下一階段的開發或獲得FDA的批准。我們也無法預測我們的研究和臨牀方法是否會導致FDA認為對建議的適應症安全有效的藥物或療法。FDA在審批過程中有很大的自由裁量權。

審批過程可能會因政府法規、未來立法或行政行動的變化，或在我們的監管審查之前或期間發生的FDA政策變化而延遲。可能導致暫停或終止臨牀試驗的因素包括但不限於：

此外，在獲得監管批准方面的延誤 可能：

即使我們遵守了FDA的所有要求，FDA 也可能最終拒絕我們的一項或多項申請。我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管許可。未能獲得FDA對任何候選產品的批准將嚴重損害我們的業務，因為我們將失去可銷售的產品，因此 在開發其他候選產品之前，將無法獲得任何收入來源。不能保證我們將能夠開發 或收購其他候選產品。

此外，FDA可能要求我們進行 額外的臨牀前和臨牀測試或進行上市後研究，作為批准產品上市的條件。 FDA對臨牀試驗方案的初始接受受到持續審查，任何過程控制失敗都可能導致 額外的所需測試。產品的監管批准通常要求對臨牀試驗中的受試者進行長時間的跟蹤調查，以評估他們的總體生存情況。批准後產生的結果可能導致失去上市批准、更改產品 標籤，和/或對產品的副作用或療效產生新的或更多的擔憂。FDA擁有重要的上市後權力， 包括要求進行上市後研究和臨牀試驗、根據新的安全信息進行標籤更改以及遵守FDA批准的風險評估和緩解策略的明確權力。FDA行使其權力在某些情況下已導致並在未來可能導致產品開發、臨牀試驗和監管審查期間的延遲或成本增加 為遵守額外的批准後監管要求而增加的成本，以及基於標籤或其他要求對批准產品的銷售可能進行的限制 。

在外國司法管轄區，我們還必須獲得相應監管機構的批准，然後才能將任何候選產品商業化。外國監管審批流程 通常包括與上述FDA審批程序相關的所有風險。不能保證我們會 獲得將我們的候選產品商業化並在美國境外銷售所需的批准。

法規要求和指南可能會發生變化 ，我們可能需要修改臨牀試驗方案或我們的開發計劃以反映這些變化。修訂可能要求將臨牀試驗方案重新提交給FDA和機構審查委員會進行重新審查，這可能會影響成本、時間或 成功完成臨牀試驗。如果我們延遲完成或終止任何臨牀試驗，候選產品的商業前景可能會受到損害，產生產品收入的能力也將被推遲。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的 因素最終也可能導致 監管部門拒絕批准候選產品。

在一個司法管轄區獲得並保持候選產品的監管批准 並不意味着我們將成功獲得其他司法管轄區的候選產品監管批准 。

在一個司法管轄區獲得並保持對候選產品的監管批准 並不能保證我們能夠在任何其他 司法管轄區獲得或保持監管批准，在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家/地區的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及不同於或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能 不被其他司法管轄區的監管機構接受或不足以接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區獲得銷售批准。在某些情況下，我們打算對候選產品收取的價格 也需要審批。此外，一些外國司法管轄區要求本國受試者參與第3階段試驗才能在其國家獲得批准。

我們還打算在包括歐洲國家/地區在內的其他司法管轄區提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的審批有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准 並遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能延誤 或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現AD04或任何未來候選產品的全部市場潛力的能力將受到損害。

即使我們獲得AD04 或任何未來候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務的約束，例如上市後監督和當前的良好製造規範(GMP)要求，以及持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用。 如果我們未能遵守監管要求或遇到產品 候選產品的意外問題，我們也可能受到處罰。此外，我們所依賴的第三方必須遵守監管要求，假設我們獲得了監管授權，他們方面的任何違規行為都可能對我們的業務產生負面影響。

我們收到的任何候選產品的監管批准都需要進行監控，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能需要風險評估和緩解策略(“REMS”)計劃來批准候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記 和其他風險最小化工具。FDA還可以要求在產品標籤上加上盒裝警告，有時稱為黑盒警告，以確定特定的安全風險，這可能會影響商業推廣和銷售產品的努力。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准候選產品，候選產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛的 和持續的法規要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告， 註冊，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀 試驗，繼續遵守當前的GMP和當前的良好臨牀實踐(“GCP”)。我們還需要繳納監管機構徵收的某些使用費。以後發現候選產品的 以前未知的問題，包括意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造流程，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，例如21^ST世紀治療法案，並可能頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對AD04或任何未來候選產品的監管批准。此外，目前還不清楚新的總統行政當局可能會帶來什麼變化。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的更改或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持合規性， 我們可能會失去可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利。

臨牀試驗非常昂貴、耗時，而且很難設計和實施。

作為監管流程的一部分，我們必須對每個候選產品進行 臨牀試驗，以證明其安全性和有效性，使FDA和其他監管機構滿意。 隨着我們推進AD04或任何未來的候選產品，我們預計我們的費用將會增加。所需的臨牀試驗的數量和設計因候選產品、評估的病情、當前的醫療策略和試驗結果本身而異。因此，很難準確估計臨牀試驗的成本。臨牀試驗非常昂貴，很難設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。臨牀試驗過程也很耗時。我們估計，包括AD04在內的候選產品的臨牀試驗至少需要幾年時間才能完成。 此外，試驗的任何階段都可能失敗，我們可能會遇到導致我們放棄或重複臨牀試驗的問題 。臨牀試驗的開始和完成可能會因幾個因素而延遲或阻止，包括：

此外，如果我們將參與者暴露在不可接受的健康風險中，或者FDA發現我們的研究新藥或IND、提交的材料或這些試驗的實施存在缺陷，我們或FDA可以隨時暫停或終止我們的臨牀試驗。因此，我們不能肯定地預測未來的臨牀試驗將於何時開始或完成。

AD04和任何未來的候選產品可能會 導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、 限制其商業潛力或導致重大負面後果。

AD04或任何未來候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構推遲或拒絕監管批准。結果 我們的試驗可能顯示出高度且不可接受的嚴重程度和普遍存在的副作用或其他意外特徵。

如果在候選產品的開發過程中出現不可接受的安全性問題或其他不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止臨牀試驗，或拒絕批准任何或所有目標 適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。在識別或管理候選產品的潛在副作用方面培訓不足可能會導致患者死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

作為對產品責任訴訟的迴應，我們可能會承擔大量責任，並且可能需要 限制我們產品的商業化。

候選藥品的測試和營銷 存在固有的產品責任風險。消費者、醫療保健提供者或銷售或以其他方式接觸我們產品的其他人可能會向我們提出產品責任索賠。對於臨牀試驗受試者或其家人遭受的損害，可向我們提出臨牀試驗責任索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們 可能會承擔鉅額責任或被要求限制我們產品的商業化，這可能會影響我們作為持續經營企業繼續經營的能力 。我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險以防範潛在的產品責任索賠 產品責任索賠可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的藥品的商業化。 此外，無論優點或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致：

市場是否接受我們的技術和產品存在不確定性 。

即使FDA批准我們當前的候選產品或我們可能開發或收購的任何未來候選產品，這些產品也可能不會在醫生、醫療保健付款人、患者和醫學界獲得廣泛的市場接受度。我們已經為我們的候選產品進行了自己的市場研究； 但是，如果我們的候選產品獲得批准，我們不能保證市場接受我們的候選產品，而且我們對哪些 可以估計我們的預期銷售水平的信息有點有限。候選產品如果獲得批准，將要求患者、醫療保健提供者和醫生 採用我們的技術。我們的行業容易受到快速技術發展的影響，不能保證我們將 能夠與任何新的技術進步相匹配。如果我們無法滿足客户需求的技術變化，對我們產品的需求將會減少。是否接受和使用我們銷售的任何產品，假設市場授權獲得批准， 將取決於許多因素，包括：

由於我們預計，在可預見的未來，我們幾乎所有的產品 收入都將來自AD04的銷售，如果獲得批准，該產品未能獲得市場認可將嚴重損害我們的業務，並將對我們的收入造成不利影響。

即使我們能夠獲得監管機構對我們的候選產品或我們開發或收購的任何候選產品的批准，我們也將繼續受到持續而廣泛的監管要求的約束，而我們或我們的合同製造商未能遵守這些要求可能會對我們的業務造成嚴重的 損害。

如果FDA批准我們的候選產品或我們開發或獲得的任何 候選產品，我們產品的標籤、製造、包裝、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到FDA持續要求和持續的監管監督和審查。我們可能 還需要承擔額外的FDA上市後義務。如果我們不能保持合規性，我們可能不被允許 銷售候選產品和/或可能受到產品召回或扣押的影響。如果隨後發現任何上市產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，可能會限制該產品的營銷 ，並可能包括將該產品從市場上召回。

我們的員工、獨立承包商、 顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管 標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為 可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，未能：(I)遵守FDA和其他類似外國監管機構的法律；(Ii)向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；(Iii) 遵守我們制定的製造標準；(Iv)遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律；或(V)準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。 任何此類不當行為或違規行為都可能對FDA對我們的監管提交的審查產生負面影響，包括推遲批准 或拒絕批准某些信息以支持提交，和/或推遲聯邦或州醫療保健計劃或商業保險公司對產品候選人未來可獲得補償的決定。如果我們獲得FDA對任何候選產品的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加 ，我們與此類法律合規相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業中的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣的廣泛法律的約束, 自我交易和其他濫用行為。 這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、 某些客户激勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當地使用在招募患者進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。可能影響我們操作能力的法律 或可能要求我們修改某些程序的法律包括但不限於：

此外，除其他外，我們還受上述每項醫保法的州和國外等價物的約束，其中一些法律的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。

並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知 或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法部門可能會得出結論，我們的業務實踐 可能不符合解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法律、法規或判例法 。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利， 這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、 損害賠償、返還、罰款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、 合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。此外，美國以外的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法律的外國等價物的約束， 以及其他外國法律。

我們沒有銷售、營銷或分銷產品的經驗，也沒有這樣做的內部能力.

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，包括但不限於銷售AD04或其配套基因檢測的能力。如果獲得批准，我們預計在可預見的將來不會有 資源用於我們提議的產品的銷售和營銷。我們未來的成功在一定程度上取決於我們為這些功能建立和維護協作關係的能力、協作者對正在開發的產品的戰略興趣，以及這些協作者成功營銷和銷售任何此類產品的能力。我們 打算尋求有關我們產品的銷售和營銷的協作安排，但不能保證 我們能夠建立或保持此類協作安排，或者如果能夠這樣做，我們的合作者將擁有有效的 銷售隊伍。如果我們決定不或無法就我們提議的產品的銷售和營銷達成合作安排，將需要大量的資本支出、管理資源和時間來建立和 發展一支具有技術專長的內部營銷和銷售隊伍。也不能保證我們能夠與第三方協作者建立或保持關係，或發展內部銷售和分銷能力。在我們 依賴第三方進行營銷和分銷的程度上，我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方對我們無法控制的 的努力，並且不能保證這些努力一定會成功。此外，也不能保證我們能夠成功地在美國或海外銷售我們的產品。

我們可能無法成功建立 並保持戰略合作伙伴關係，這可能會對我們開發和商業化產品的能力產生不利影響。

我們未來可能尋求建立戰略合作伙伴關係，包括與其他生物技術或製藥公司結盟，以加強和加快我們產品的開發和商業化，例如第三方藥物開發公司。我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜，而且成本可能很高。此外，我們為未來的任何候選產品和計劃建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為 我們的研發渠道可能不足，我們的候選產品和計劃可能被認為處於協作開發階段的太早階段，和/或第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有證明安全性和有效性或投資回報所需的 潛力。即使我們成功地建立了戰略合作伙伴關係 ，我們商定的條款也可能對我們不利，如果 例如，候選產品的開發或批准被推遲或批准的產品銷售令人失望，我們可能無法保持這種戰略合作伙伴關係。

如果我們最終確定達成戰略合作伙伴關係符合我們的最佳利益，但未能達成、推遲達成或未能維持此類戰略合作伙伴關係 ：

如果我們選擇與合作伙伴AD04或任何未來的候選產品簽訂許可或協作協議，我們對此類關係的依賴可能會對我們的業務產生不利影響 。

我們對某些候選產品的商業化戰略 可能取決於我們是否有能力與合作伙伴達成協議，為這些候選研究產品的開發和潛在商業化獲得幫助和資金。支持潛在合作者開展的調查活動以及協商合作協議的財務和其他條款都是漫長而複雜的過程，結果不確定。即使我們成功地達成了一項或多項協作協議，協作對我們來説也可能包含更大的不確定性，因為 我們對協作計劃的某些方面的控制不如對我們的專有開發和商業化計劃的控制 。我們的協作者可能會推遲或終止他們的協議，而受協作安排約束的我們的候選產品可能永遠不會成功開發或商業化。

此外，我們未來的合作者可能會自行或與包括我們的競爭對手在內的其他人合作開發替代產品或尋求替代技術， 並且我們的合作者的優先事項或重點可能會發生變化，從而使我們的計劃獲得的關注或資源少於我們所希望的 ，或者它們可能會被完全終止。我們合作者的任何此類行為都可能對我們的業務前景和盈利能力 產生不利影響。此外，我們可能會與未來的合作伙伴發生糾紛，例如我們協議中的條款解釋。 任何此類分歧都可能導致任何潛在產品的開發或商業化延遲，或者可能導致耗時的 和昂貴的訴訟或仲裁，這些問題可能不會以有利於我們的方式得到解決。

我們可能面臨與歐盟的全球數據保護法規和其他隱私法規相關的特殊數據保護、數據安全和隱私風險。

在美國以外，許多司法管轄區的法律、法規和標準廣泛適用於個人信息的收集、使用和其他處理。例如，在歐洲聯盟，個人數據的收集和使用受《一般數據保護條例》(《一般數據保護條例》)的規定管轄。GDPR以及歐洲聯盟的國家立法、條例和準則。管理個人數據處理的成員國對受GDPR約束的實體規定了嚴格的義務，包括但不限於：(I)問責和透明度要求，以及提高獲得數據主體有效同意的要求；(Ii)在開發任何新產品或服務時考慮數據保護的義務，並限制處理的個人數據的數量；(Iii)遵守數據主體的數據保護權利的義務；以及(Iv)向政府 當局和個人報告某些個人數據違規行為的義務。來自不同歐盟成員國和其他歐洲國家的數據保護機構可能會以不同的方式執行GDPR和國家數據保護法，並引入額外的國家法規和指導方針，這增加了處理歐洲個人數據的複雜性。不遵守GDPR和相關國家數據保護法律的要求可能會導致鉅額罰款和其他行政處罰(GDPR授權對某些違規行為處以高達全球年收入4%或2000萬歐元的罰款，以金額較大者為準)，以及對其個人數據被處理的個人提出民事責任索賠。此外，與合規相關的費用可能會降低我們的運營利潤率。

GDPR還禁止將個人數據從歐盟轉移到歐盟以外的國家，除非轉移到歐盟委員會認為對個人數據提供了足夠保護的國家或通過批准的數據轉移機制(例如，標準合同條款)完成。數據保護 限制公司傳輸數據能力的當局指導和執法行動可能會增加與數據傳輸相關的風險 或使將歐盟個人數據傳輸到美國變得更加困難或不可能。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的計算機系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們未來CRO和其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒和未經授權訪問的破壞。雖然我們到目前為止還沒有遇到任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和 我們的業務運營發生重大中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲 ，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。由於我們依賴第三方 進行AD04的研究和開發，並預計未來的候選產品和候選產品的製造以及 進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。 如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當的 泄露機密或專有信息，我們可能會招致責任，候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們對我們的知識產權 保護有限。我們獲得許可的專利和專有權利可能無法阻止我們侵犯他人的權利或阻止潛在競爭對手將產品商業化。

我們打算結合使用普通法、版權、專利、商標和商業祕密法律和措施來保護我們的專有信息。我們已獲得專利許可以保護我們的某些專有知識產權，並已獲得獲得專利 保護的某些技術的獨家許可權；但是，此類保護並不能防止未經授權使用此類技術。商標和版權保護 可能是有限的，而且執行成本可能太高而無法奏效。未經授權的第三方也可能在未經授權的情況下複製或以其他方式獲取和使用我們的專有信息，包括但不限於產品設計、軟件、客户和潛在客户列表、商業祕密、版權、專利和其他專有權利和材料。其他方 可以使用和註冊令人困惑的相似業務、產品和服務名稱以及域名，這可能會轉移客户的注意力，導致 對我們的業務、運營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們沒有進行詳盡的專利搜索 ，也不能向您保證不存在或無法提交會對我們的產品營銷能力或保持我們的產品的競爭地位產生負面影響的專利。此外，我們許可的專利可能不會阻止其他公司使用相關技術開發 有競爭力的產品。此外，其他獲得聲稱對我們有用的產品或工藝的專利的公司可能會對我們提起侵權訴訟。因此，我們可能需要從他人那裏獲得許可證才能開發、製造或營銷我們的產品。我們不能向您保證，我們將能夠以商業上合理的條款獲得任何此類許可證，如果是這樣的話。

我們還依賴商業祕密和專有技術，我們通過與員工、顧問、供應商和被許可方簽訂保密協議，在一定程度上保護這些技術。我們 不能保證這些第三方不會違反這些協議，不能保證我們對任何違規行為有足夠的補救措施， 也不能保證我們的商業祕密不會被競爭對手泄露或獨立開發。

我們不能向您保證，美國專利和商標局(USPTO)將批准我們目前是全球獨家許可人的知識產權的未決專利申請，也不能向我們保證，向我們發放或許可的任何專利都將提供具有商業意義的保護。 在這方面，藥物化合物和組合物的專利地位尤其不確定。即使已頒發的專利，也可能在以後由USPTO在其他人或我們提起的訴訟中修改或撤銷 。此外，我們不能向您保證，我們的許可專利 將保護我們免受具有類似化合物或技術的競爭對手的攻擊，其他人不會獲得與我們的許可專利或申請所涵蓋的權利要求類似的專利，或者其他人的專利不會對我們開展業務的能力 產生不利影響。

儘管在全球40多個司法管轄區頒發了專利許可，但由於專利法的差異，繼續獲得更多的外國專利頒發以及維護和保護外國專利可能比保護國內專利更困難，因此我們在美國獲得許可的專利地位可能比在國外更強大。此外，外國專利提供的保護，一旦獲得，可能會比美國提供的保護更弱。

如果我們不能成功地行使我們的知識產權，我們的競爭地位可能會受到影響，這可能會損害我們的經營業績。競爭對手可能會對我們許可的專利或我們可能獲得或許可的未來專利的有效性或範圍提出質疑。此外，我們獲得許可的專利可能不會為我們提供有意義的競爭優勢。我們可能需要花費大量資源來監控和監管我們獲得許可的知識產權 。我們可能無法檢測到侵權行為，我們的競爭地位可能會受到損害。此外，競爭對手可能會圍繞我們的技術進行設計或開發與之競爭的技術。在某些外國國家/地區，知識產權也可能無法獲得或受到限制，這可能會使競爭對手更容易搶佔市場份額。

我們許可的技術、我們的產品或我們的開發工作可能被發現侵犯了第三方的知識產權。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。生物技術和製藥行業有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括美國專利商標局的幹擾和複審訴訟，或其他司法管轄區的異議和其他類似訴訟。最近，根據美國發明法(AIA)，新的程序包括跨黨派已實施評審和 撥款後評審。這些程序相對較新，其實施方式也在繼續發展 ，這給我們授權的專利和待處理的申請帶來了額外的不確定性。在我們開發候選產品的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利 以及待處理的專利申請。 隨着生物技術和製藥行業的擴張以及頒發更多專利，我們的候選產品 可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

未來，第三方可以就其專利、版權、商標和其他對我們重要的技術知識產權提出索賠或提起訴訟 。主張的索賠和/或訴訟可能包括針對我們、我們的許可人或我們的供應商的索賠，指控我們的產品或這些產品的組件侵犯了 知識產權。無論索賠的是非曲直，它們 都可能耗費時間，導致昂貴的訴訟和技術和管理人員的分流，或者要求我們開發非侵權技術或簽訂許可協議。我們尚未進行詳盡的搜索，以發現此處描述的候選產品商業化可能侵犯的任何第三方知識產權 。儘管我們目前不知道 是否有此類第三方知識產權，但此類權利目前可能存在，也可能在未來獲得。如果第三方控制了此類權利，而我們無法以商業合理的條款獲得此類權利的許可，則我們可能無法銷售或繼續開發我們的產品，並可能對此類侵權行為承擔損害賠償責任。我們無法向您保證 許可證將以可接受的條款提供(如果有的話)。此外，由於可能出現重大損害賠償， 這不一定是可預測的，因此即使是毫無根據的索賠也會導致鉅額和解，這並不少見。如果任何第三方對我們提出的任何侵權或其他知識產權索賠成功，或者如果我們未能開發非侵權技術或未能以商業上合理的條款和條件許可專有權，我們的業務, 經營業績和財務狀況可能會受到重大不利影響。

如果我們的產品、方法、流程和其他 技術侵犯了其他方的專有權，我們可能會產生大量成本，我們可能不得不：

針對我們提出索賠的各方可能尋求並 獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化候選產品的能力。 無論這些索賠是否成立，辯護都將涉及鉅額訴訟費用，並將從我們的業務中大量分流員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付鉅額損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證， 支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法 預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外， 即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證來推進我們的研究或允許候選產品的商業化 。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下， 我們將無法進一步開發和商業化候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會捲入訴訟以保護 或強制執行我們許可方的專利，這可能是昂貴、耗時且不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們許可方的專利。 為了反擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能既昂貴又耗時。 此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項許可專利無效或不可強制執行， 或者可能會以我們的許可專利不涵蓋相關技術為理由拒絕阻止對方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項許可專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的許可專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠進行辯護 ，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們業務中的員工 資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

由第三方引發或由美國專利商標局提起的幹擾訴訟程序可能是必要的，以確定與我們的一些許可專利或受AIA前或我們許可人專利約束的專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能會導致我們失去當前許可的專利 權利，並可能要求我們停止使用相關技術或嘗試從勝利方那裏獲得許可權利。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預訴訟程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們勝訴，也可能導致鉅額成本並分散我們管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，尤其是在那些法律保護這些權利可能不如美國的國家/地區。

派生程序是在專利審判和上訴委員會進行的審判程序，以確定(I)在較早的申請中被點名的發明人是否從申請人的申請中被點名的發明人那裏獲得所要求的發明；以及(Ii)要求該發明的在先申請中未經授權提交的 。受第一發明人備案規定約束的申請人只能在發明權利要求首次發表後一年內提出申請，提起派生程序 該發明權利要求與先前申請的發明權利要求相同或基本相同。請願書必須有確鑿的證據支持，證明所要求的發明源自請願人申請書中所指名的發明人。派生程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們 成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現 ，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而泄露。此外，還可能公佈聽證結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

獲得和維護專利保護 取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費 應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利機構。美國專利商標局和各種外國政府專利代理機構在專利申請過程中要求遵守一系列程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式補救疏忽，但在某些情況下，不遵守規則可能導致專利或專利申請的放棄或失效， 導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的時間內對官方行動做出迴應 、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會 進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

專利受USPTO和法院更改的法律解釋的影響 。

如果美國最高法院、其他聯邦法院、 或美國專利商標局改變可專利性標準，這些變化可能會對我們的業務產生負面影響。最近的法庭案件 增加了保護某些類型的發明的難度。例如，2008年10月30日，聯邦巡迴上訴法院 發佈了一項裁決，除非方法或過程與機器捆綁在一起或涉及物理改造，否則不能獲得專利。 2012年3月20日，在該案中梅奧訴普羅米修斯案，美國最高法院宣佈一項專注於診斷過程的專利無效 ，因為該專利主張體現了自然規律。2012年7月3日，美國專利商標局發佈了其關於標的物資格的暫行指南 關於涉及自然法的過程索賠分析鑑於普羅米修斯決定。這些準則將如何在診斷索賠的實際起訴中發揮作用仍有待觀察。同樣，下級法院將如何解釋普羅米修斯 決定。我們技術的某些方面涉及可能受此不斷髮展的標準約束的工藝，我們不能保證 我們的任何未決工藝聲明將因此類不斷髮展的標準而獲得專利。

我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的人員。我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息。可能需要通過訴訟來對這些索賠進行辯護。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本 ，並分散我們管理層和員工的注意力。

如果我們的產品以不合理的價格出售，或者患者無法獲得足夠的報銷水平，我們創造產品收入的能力將會減弱.

我們是否有能力將我們的產品單獨商業化 或與合作伙伴合作，這在一定程度上將取決於報銷的範圍：

患者通常希望像我們這樣的產品由第三方付款人承保並報銷與其使用相關的全部或部分成本和費用。如果此類產品 未得到承保和報銷，則患者可能要承擔產品的全部成本，這可能是相當大的一筆費用。因此，醫療保健提供者通常不會開出第三方付款人未承保和報銷的產品，以避免 使其患者承擔此類財務責任。對於AD04和我們未來提供的任何產品，政府和私人保險計劃是否存在足夠的承保範圍和報銷範圍是其核心。

在過去幾年中，第三方付款人 採取了成本控制舉措，包括不同的支付方式、監控醫療保健支出和反欺詐舉措 。對於某些政府計劃，例如Medicaid，承保範圍和報銷範圍因州而異，有些州的Medicaid 計劃可能沒有為AD04或我們的任何其他產品支付足夠的金額，或者可能根本不支付任何費用。此外，美國的醫療保健行業已經出現了成本控制的趨勢，因為政府和私營保險公司試圖通過實施較低的費率和與服務提供商談判降低的合同率來控制醫療成本。因此，我們無法確定 我們的服務報銷水平是否足以支付我們的成本。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供科學、臨牀和成本效益方面的數據，以便使用我們的產品。即使我們為給定的 產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利能力，或者可能需要自付費用 患者認為高得令人無法接受。患者不太可能使用AD04或任何未來的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付AD04或任何未來候選產品的很大一部分費用。

我們打算尋求在美國和選定的外國司法管轄區銷售AD04和 未來候選產品的批准。如果我們在一個或多個外國 司法管轄區獲得AD04或任何未來候選產品的批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，藥品的定價受到政府的管制。在這些國家/地區，在獲得候選產品的營銷批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，候選產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於候選產品的第三方付款人是否提供足夠的保險和報銷 ，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

第三方支付者，無論是國內還是國外， 或者政府或商業，正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，這可能會影響我們銷售產品盈利的能力。特別是，2010年，經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》(統稱為《醫療改革法案》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)(統稱為《醫療改革法案》)頒佈。 《醫療改革法案》及其實施條例等修訂了醫療補助藥品退税計劃下製造商欠州和聯邦政府的門診藥品(包括候選產品)退款的計算方法，提高了大多數製造商在醫療補助藥品退款計劃下欠下的最低醫療補助退款。將醫療補助藥品返點計劃擴展到對登記在醫療補助管理保健組織中的個人的處方的使用，要求製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税，併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自《醫療改革法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》及其他法案為國會制定了削減開支的措施。赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每個財年向 提供商支付的聯邦醫療保險總額最高減少2%。2013年1月，奧巴馬總統簽署了《2012年美國納税人救濟法》(“ATRA”) ，將2011年《預算控制法案》中這些自動減支條款要求的預算削減再推遲了兩個月。2013年3月，總統簽署了實施自動減支的行政命令，2013年4月，2%的醫療保險支出削減 生效。除其他事項外，ATRA還減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家供應商支付的醫療保險，並將政府追回向供應商多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。

外國、聯邦和州政府已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並 控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措，尤其是考慮到美國新總統政府，以及任何可能影響我們臨牀開發或監管戰略的醫保法擬議變化。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格控制可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們 未來的盈利能力產生不利影響。

如果我們不能為我們的測試獲得足夠的保險和報銷，我們的測試就不太可能得到廣泛的接受。

使用我們的候選產品需要進行前處理 篩選。我們的AD04戰略旨在將治療前篩查整合到藥物標籤中，有效地將針對患者的 或“精確”治療整合到一個綜合治療方案中。我們的創收能力將取決於第三方付款人是否能為我們的測試提供足夠的保險和報銷，包括聯邦醫療保險和醫療補助等政府計劃、私人保險計劃和管理式醫療計劃。訂購診斷服務的醫療保健提供者通常希望這些診斷服務由第三方付款人承擔並報銷與他們 訂購的診斷測試相關的全部或部分費用。如果此類診斷測試不在保險範圍內並得到報銷，則他們的患者可能會承擔測試的全部費用， 這可能是一筆可觀的費用。因此，醫療保健提供者通常不會訂購第三方付款人未承保和報銷的檢查，以避免使其患者承擔此類財務責任。政府和私人保險計劃為我們執行的程序提供足夠的承保範圍和報銷，這是接受我們的候選產品的關鍵。在過去幾年中，第三方付款人採取了成本控制舉措，包括不同的支付方式、監控醫療保健支出和反欺詐舉措。此外，負責管理聯邦醫療保險計劃的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)認為，多分析師算法分析(MAAA)的算法部分, 不是臨牀實驗室測試，因此在Medicare計劃下不能報銷。雖然這一立場僅適用於 CMS確定國家支付金額的測試，但為我們這樣的測試做出承保和支付決定的當地Mac可能會採用這一政策，減少此類測試的費用。如果發生這種情況，我們的預篩選測試的報銷將 不確定。如果第三方付款人拒絕承保或降低他們當前的付款水平，或者如果我們的生產成本增長速度快於報銷水平的增長，我們可能無法實現或保持盈利能力。此外，許多私人支付者使用CMS確定的承保決定和付款金額作為制定其承保和報銷政策的指導方針。CMS或其他政府機構未來的行動可能會減少對臨牀實驗室、醫生、門診中心和/或醫院的支付。那些不遵守聯邦醫療保險指導方針的私人 付款人可能會為我們和保險採取不同的承保和報銷政策，根據這些政策， 報銷金額是不確定的。對於某些政府計劃，如Medicaid，承保範圍和報銷範圍因州而異 有些州的Medicaid計劃可能沒有為MyPRS支付足夠的金額^®或者可能根本不付款 。隨着65歲以上且有資格享受聯邦醫療保險的美國人口比例持續增長，我們可能更容易受到CMS施加的覆蓋範圍和報銷限制的影響。此外，由於政府和私營保險公司試圖通過各種機制控制醫療成本，包括對支付費率施加限制和與服務提供商談判降低合同費率等，美國醫療保健行業已經歷了 控制成本的總體趨勢。因此， 我們不能確定我們的服務的報銷水平是否足以支付我們的成本。

與營銷相關的各種風險 AD04或任何未來的國際候選產品都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃尋求AD04和 美國以外的任何未來候選產品的監管批准，特別是在歐洲市場，因此，我們預計如果我們獲得必要的批准， 我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生實質性的不利影響。

我們可能無法成功實現預期的 擴展.

我們的成功將取決於我們業務的擴展和對我們增長的有效管理，這將給我們的管理以及我們的行政、運營和財務資源帶來巨大壓力。為了管理這種增長，我們必須擴大設施，增強我們的運營、財務和管理系統，並聘請更多合格的人員。我們將需要招聘更多具有臨牀前和臨牀研究、政府監管、配方和製造、銷售和營銷以及會計和融資方面專業知識的合格人員。尤其是， 在未來12個月內，我們預計將招聘更多新員工。我們與眾多生物製藥公司、大學和其他研究機構競爭合格的個人。對這類人員的競爭非常激烈，我們不能確定我們尋找這類人員的工作是否會成功。吸引和留住合格人才將是我們成功的關鍵。如果我們 無法有效地管理我們的增長，我們的業務將受到損害。

我們依賴主要高管以及科學、監管和醫療顧問，他們對我們業務和技術專業知識的瞭解將是無可取代的.

由於我們業務的專業性，我們保持競爭地位的能力取決於我們吸引和留住合格管理層和其他人員的能力。 我們不能向您保證，我們將能夠繼續吸引或留住這些人員。

我們高度依賴我們的主要科學、監管和醫療顧問以及我們的首席執行官。我們沒有首席執行官William B.Stilley的人壽保險單；我們也沒有為我們的任何其他高級管理人員或顧問購買的“關鍵人物”人壽保險單。 我們任何關鍵人員的技術知識、管理和行業專業知識的喪失可能會導致產品開發延遲、客户流失和管理資源的銷售和轉移，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。

我們的某些官員可能存在利益衝突。

我們的某些人員目前在我們公司以兼職方式工作，我們預計他們將繼續這樣做。我們與首席運營官和首席財務官的僱傭協議規定，他們將分別將80%和75%的營業時間用於我們的事務， 他們剩餘的營業時間用於其他事務，包括但不限於受僱於與我們沒有競爭力的其他公司 ，這可能會導致在需要時由於職責和其他要求而無法提供服務。我們與首席醫療官簽訂的諮詢協議 規定，他將把75%的營業時間用於我們的事務，剩餘的營業時間 用於其他事務，包括但不限於受僱於與我們不具競爭力的其他公司，這可能會導致 在需要時因職責和其他要求而無法提供服務。

我們可能會收購其他業務或組建合資企業，或對其他公司或技術進行投資，這可能會損害我們的經營業績、稀釋我們股東的 所有權、增加我們的債務或導致我們產生鉅額費用。

作為我們業務戰略的一部分，我們可能會進行業務和資產的收購，例如收購Purnovate。我們還可能尋求戰略聯盟和合資企業，以利用我們的技術和行業經驗來擴展我們的產品或其他能力。儘管某些公司人員擁有業務開發和公司交易經驗，包括許可、併購和戰略合作，但作為一家公司，我們沒有收購其他公司的經驗，在組建戰略聯盟和合資企業方面的經驗也有限。 我們可能無法找到合適的合作伙伴或收購候選人，並且我們可能無法以優惠的條件完成此類交易 。如果我們進行任何收購，我們可能無法將這些收購成功整合到我們現有的業務中， 我們可能會承擔未知或或有負債。未來的任何收購也可能導致債務和或有負債的重大沖銷或產生，其中任何一項都可能對我們的財務狀況、運營業績和現金流產生重大不利影響 。被收購公司的整合還可能擾亂正在進行的運營，並需要管理資源，否則這些資源將 集中在發展我們現有的業務上。我們可能會遇到與其他公司的投資相關的損失，這可能會對我們的運營結果產生重大的負面影響。我們可能無法以經濟高效的方式及時確定或完成這些交易，也可能根本無法實現任何收購、技術許可、戰略聯盟或合資企業的預期收益。

為了為任何收購或合資企業融資，我們可能會選擇發行普通股作為對價，這將稀釋我們股東的所有權。如果我們普通股的價格 較低或波動較大，我們可能無法收購其他公司或以我們的股票 作為對價為合資項目提供資金。或者，我們可能需要通過公共或私人融資籌集額外的資金用於收購。 可能無法以對我們有利的條款提供額外的資金，或者根本沒有。

總體經濟或商業狀況下降 可能會對我們的業務產生負面影響。

對美國醫療改革立法和能源成本的持續擔憂、地緣政治問題(包括東歐的問題)、信貸的可獲得性和成本以及美國和其他國家的政府刺激計劃 加劇了波動性，降低了對全球經濟的預期。這些因素，再加上企業和消費者信心低迷以及高失業率，導致經濟放緩、衰退和經濟停滯長達十多年之久。此外，美國和世界其他地區的政治變化也在一定程度上造成了市場的不確定性。如果經濟環境不改善或惡化，我們的業務以及我們供應商和第三方付款人的財務狀況可能會受到不利影響，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果造成負面影響。

醫療保健政策的變化，包括立法 改革美國醫療保健系統和其他立法舉措，可能會對我們的財務狀況、運營結果和現金流產生實質性的不利影響。

醫療保險和醫療補助等政府付款人已採取措施，並有望繼續採取措施控制醫療保健服務的成本、利用和交付。 包括臨牀實驗室檢測服務。

2010年3月，美國總統巴拉克·奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經《醫療保健和教育協調法案》(Health Care And Education Conciliation Act)修訂，或統稱為《ACA》，對政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式進行了多項重大改變。目前還不清楚新政府將對醫療保健系統做出什麼改變。我們無法預測未來的醫療保健舉措是否會在聯邦或州一級實施，也無法預測未來的任何立法或法規會對我們產生怎樣的影響。

與我們的證券和投資我們的證券有關的風險

我們的某些股東擁有足夠的投票權來做出可能對我們和其他股東產生重大影響的公司治理決策。

我們的高級管理人員和董事目前實益擁有(如果他們在60天內共同行使所有已擁有的認股權證和可行使的期權)約22%的已發行普通股。我們的首席醫療官兼前董事會主席班科爾·約翰遜先生、我們的首席執行官兼董事董事斯蒂利先生、董事的凱文·舒勒和董事的詹姆斯·W·紐曼分別實益持有我們約3.5%、9.9%、4.5%、 和3.5%的普通股。因此，我們的董事目前對我們的管理和事務以及需要股東批准的事項具有重大影響力，包括選舉董事和批准重大公司交易。 此外，這種所有權集中可能會推遲或阻止我們控制權的變更，並可能影響我們普通股的市場價格，即使控制權變更可能符合所有股東的最佳利益。此外，這種所有權集中的利益可能並不總是與我們的利益或其他股東的利益相一致。因此，這些股東可以 促使我們達成我們原本不會考慮的交易或協議。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃和未償還認股權證，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步 稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計未來可能需要大量額外資本以繼續我們計劃的運營，包括進行臨牀試驗、商業化努力、擴大研發活動 以及與運營上市公司相關的成本。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。 如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。此類 出售還可能導致對我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可以獲得優先於我們普通股持有人的權利、優惠和特權 。根據我們2017年的股權激勵計劃，該計劃於我們普通股公開交易日期前一個工作日生效，我們的管理層有權向我們的員工、高級管理人員、董事和顧問授予股權獎勵。

最初，根據我們2017年的股權激勵計劃，我們根據股票獎勵計劃可能發行的普通股總數為1,750,000股，此後在我們的2021年度股東大會上增加到7,500,000股，其中2,347,716股截至本文日期仍可供授予。 未來可供授予或購買的股票數量增加可能會導致額外的稀釋，這可能會導致我們的股票 價格下跌。

截至2021年12月31日，我們擁有(I)購買7,990,271股已發行普通股的認股權證，行權價在0.005美元至7.634美元之間(加權平均行權價為4.82美元)，以及(Ii)以加權平均行權價每股2.65美元購買3,585,310股普通股的期權。 期權和認股權證相關普通股的發行將稀釋我們普通股持有人持有的百分比所有權。

於本文件提交日期，我們已發行大量期權及已行使大量認股權證，我們擁有(I)未償還認股權證，可按行權價介乎0.005美元至7.634美元(加權平均行權價為3.5美元)購買13,833,159股已發行普通股，及(Ii) 可按加權平均行權價每股2.65美元購買3,585,310股普通股。發行作為期權和認股權證基礎的普通股 將對我們普通股持有者持有的股權百分比產生稀釋效應。

我們還有額外的證券可供發行，如果發行，可能會對我們普通股持有人的權利產生不利影響。

本公司註冊證書授權發行5,000,000,000股普通股和5,000,000股優先股。普通股和優先股，以及根據我們2017年股權激勵計劃可供發行的獎勵，可由我們的董事會發行，無需股東批准。 未來任何此類股票的發行都將進一步稀釋我們普通股持有人持有的我們的百分比，並可能 以低於初始發行價的價格發行。此外，發行優先股可能被用作“反收購”手段，而無需我們的股東採取進一步行動，並可能對普通股的持有者造成不利影響。

如果我們以比普通股更高的權利發行優先股，可能會導致我們普通股的價值下降，並延遲或阻止我們控制權的變更 。

我公司董事會受權連續發行500萬股優先股。發行任何具有高於普通股權利的優先股 可能導致我們普通股的價值或市場價格下降。優先股持有者可能有權獲得股息， 清算和轉換權利中的某些優惠以及選舉董事的權利。在某些情況下，發行優先股可能會延遲、推遲或阻止股東在沒有進一步投票或採取行動的情況下改變對我們的控制權 ，並可能對我們普通股持有人的投票權和其他權利產生不利影響。

我們從來沒有分紅過，也沒有未來分紅的計劃。

我們普通股的持有者有權獲得我們董事會可能宣佈的股息。到目前為止，我們沒有為我們的優先股或普通股支付現金股息 ，我們預計在可預見的未來也不會支付現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有)，為我們業務的 運營提供資金。因此，我們優先股或普通股的投資者可能獲得的任何回報都將以其普通股的市值增值的形式 。

我們未能滿足納斯達克資本市場持續上市的要求 可能導致我們的普通股被摘牌。

我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌交易，交易代碼為“ADIL”，我們與首次公開募股相關發行的權證在納斯達克資本市場掛牌交易，交易代碼為“ADILW”。如果我們未能滿足納斯達克資本市場持續上市的要求，如公司治理要求、股東權益要求或 最低收盤價要求，納斯達克資本市場可能會採取措施，將我們的普通股或權證退市。此類退市 ，甚至未能遵守此類要求的通知可能會對我們普通股的價格產生負面影響 ，而認股權證將削弱您出售或購買我們普通股的能力。如果發生退市事件，我們將 採取措施恢復遵守納斯達克資本市場的上市要求，但我們不能保證 我們採取的任何此類行動將允許我們的普通股重新上市，穩定市場價格或提高我們普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克資本市場的最低買入價要求，或防止未來 不符合納斯達克資本市場的上市要求。

1996年的《國家證券市場改善法案》是一項聯邦法規，它阻止或先發制人監管某些證券的銷售，這些證券被稱為“擔保證券”。因為我們的普通股在納斯達克資本市場上市，所以我們的普通股是擔保證券。 儘管各州被優先監管擔保證券的銷售，但聯邦法律確實允許各州在存在欺詐嫌疑的情況下調查 公司，如果發現欺詐活動，則各州可以在特定情況下監管或禁止 擔保證券的銷售。此外，如果我們從納斯達克資本市場退市，我們的普通股將不再被確認為擔保證券，我們將受到我們發行證券的每個州的監管。

我們是一家“新興成長型公司”， 我們不確定美國證券交易委員會降低了適用於新興成長型公司的報告要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。我們將一直是一家“新興成長型公司”，直至(I)財政年度的最後一天，在該財政年度內，我們的年度總收入達到或超過10.7億美元(經通脹調整)，(Ii)根據有效註冊聲明首次出售普通股五週年後的財政年度的最後一天，(Iii)36·實際收到不正當利益或金錢、財產或服務利潤的日期。或·董事或官員的積極 和故意不誠實，由最終判決確定為對所裁決的訴訟原因具有重大意義的 。在之前的3年期間，我們已經發行了超過10億美元的不可轉換債券，或者(Iv)我們被視為“大型加速申報機構”的日期。我們打算利用適用於大多數其他上市公司的各種報告要求的豁免，包括但不限於，薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條要求我們的獨立註冊會計師事務所提供關於我們財務報告內部控制有效性的認證報告，而這些要求適用於大多數其他上市公司，無論它們是否被歸類為“新興成長型公司”。我們審計師的認證報告將需要他們執行額外的程序，以檢測管理層未發現的財務報告內部控制問題。如果我們的財務報告內部控制制度沒有得到適當的設計或有效運作，可能會要求我們重述財務報表，導致我們無法履行報告義務, 並導致投資者對我們報告的財務信息失去信心。JOBS法案還規定，“新興成長型公司”可以利用證券法規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。然而，我們已選擇退出這一延長的過渡期，因此，我們將在相關日期或之前遵守新的或修訂的會計準則，要求所有非新興成長型公司的上市公司 採用此類準則。我們因遵守新會計準則或修訂後的會計準則而選擇退出延長過渡期的決定是不可撤銷的。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降，因為我們打算 依賴《就業法案》下的某些豁免和福利。

作為上市公司的結果，我們 受到額外的報告和公司治理要求的約束，這將需要額外的管理時間、資源和 費用。

作為一家上市公司，特別是在我們 不再是一家新興成長型公司之後，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私營公司沒有發生的 公司。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案、納斯達克資本市場的上市要求和其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括 向經 修訂的1934年證券交易法(“交易法”)指定的美國證券交易委員會提交年度和季度信息及其他報告的義務，以及建立和維護有效的披露、財務控制和公司治理 做法的義務。我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來實施這些合規計劃。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並將使某些活動更加耗時和昂貴。

我們無法預測或估計我們可能產生的額外 成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下，由於缺乏特殊性，因此，隨着監管和理事機構提供新的指導意見，這些規則和條例在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能會導致合規問題的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理實踐所需的更高成本。

我們的普通股經常成交清淡， 因此您可能無法以要價或接近要價出售，或者如果您需要出售您的股票以籌集資金或希望以其他方式變現您的股票 。

到目前為止，已經有很多天我們的普通股進行了有限的 交易。我們無法預測投資者的利益將在多大程度上導致我們普通股的活躍交易市場，也無法預測我們普通股的市場價格是否會波動。如果不發展活躍的交易市場， 投資者可能難以出售他們購買的任何我們的普通股。我們可能規模太小，無法吸引 許多經紀公司和分析師的興趣。我們不能向您保證，我們普通股的活躍公開交易市場將會發展或持續。我們普通股的市場價格可能會受到以下因素的影響：我們收入和運營費用的季度變化、我們宣佈的新產品或服務、我們普通股的重大銷售(包括“做空”銷售)、投資者可能認為與我們相當的其他公司的運營和股價表現，以及與我們市場趨勢或總體經濟狀況有關的新聞報道。

我們的股價過去一直波動， 最近波動，未來可能也會波動，因此，我們普通股的投資者可能會遭受重大損失。

我們普通股的交易價格一直是 ，預計將繼續波動，並一直並可能繼續受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括有限的交易量。2022年3月23日，我們普通股的報告最低售價為2.00美元，報告最高售價為2.16美元，我們普通股的收盤價為2.12美元，而在2021年12月31日，我們普通股的收盤價為2.70美元。在可預見的未來，我們的股價可能會出現快速而大幅的下跌，這與我們未來的經營業績無關。除“風險因素”一節和本年度報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

此外，股市，尤其是納斯達克資本市場和生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動， 往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。由於我們普通股的股價在過去、最近和未來都在波動，因此我們普通股的投資者可能會遭受巨大的 損失。在過去，證券集體訴訟通常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起此類訴訟，可能會導致鉅額成本和分散管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

我們對未來融資的需求可能會導致發行額外的證券，這將導致投資者的股權被稀釋.

我們的現金需求可能與現在 計劃的不同，這取決於許多因素，包括未來研發活動的結果。我們未來將需要額外的 資金來完成AD04的臨牀試驗。任何人都不會對未來的融資做出其他承諾。儘管 我們相信成功的第三階段試驗對我們來説將是一個重要的價值創造事件，但我們的證券可能會以低於納斯達克資本市場每股價格的價格向其他投資者發售，或者以可能被認為比之前提供的更優惠的條款發售 。此外，在未來使用我們的證券進行融資時發行證券可能會稀釋投資者的股權。此外，我們可能會不時發行衍生證券，包括期權和/或認股權證，以採購合資格的人員 或出於其他業務原因。發行任何此類衍生證券可能會進一步稀釋我們股東的股權，這是我們董事會的自由裁量權。不能保證我們是否有能力獲得額外的融資，如果需要，並按我們認為有利的條款進行融資。在需要額外資本且無法成功籌集的情況下，我們可能 必須限制當時的運營和/或可能不得不削減某些(如果不是全部)我們的業務目標和計劃。

國際貨幣市場的波動可能會對我們計劃的第三階段試驗的成本產生重大影響。

與我們正在進行的第三階段試驗和任何未來試驗相關的許多成本(目前預計需要大約1,100萬美元才能完成)都以歐元計價，而我們的資金以美元計價。歐元相對於美元的價值變化可能會對我們的試驗成本產生重大影響，無論是積極的還是消極的。

將“細價股”規則應用於我們的普通股可能會限制普通股的交易和流動性，對我們普通股的市場價格產生不利影響 並增加您出售這些股票的交易成本。

如果我們的普通股不再在 納斯達克資本市場上市，並且根據《交易法》第6條在沒有在美國證券交易委員會註冊為全國性證券交易所的證券市場或交易所進行交易，只要我們的普通股的交易價格低於每股5美元，我們的普通股的公開市場交易就將受到“細價股”規則的約束，除非我們另外有資格獲得豁免 “細價股”的定義。“細價股”規則對向現有客户和認可投資者以外的人(通常是資產超過100萬美元或與配偶年收入超過200,000美元或300,000美元的人)出售證券的某些經紀交易商提出了額外的銷售實踐要求。如果適用這些規定， 要求在涉及細價股的任何交易之前提交一份説明細價股市場和相關風險的披露時間表。根據這些規定，某些經紀商向現有客户或某些認可投資者以外的人推薦此類證券，必須對此類購買者作出特別的書面適宜性判定，並在出售前收到購買者對交易的書面協議。與其他證券相比，這些規定可能會限制我們普通股的交易活動，降低對我們普通股的投資的流動性，並增加我們 普通股的交易成本。一般的股票市場，特別是廉價股公司的市場價格， 經歷了通常與此類公司的經營業績無關的波動。這些廣泛的市場和行業波動可能會對我們的股票價格產生不利影響, 不管我們的經營業績如何。股東應該意識到， 根據美國證券交易委員會第34-29093號新聞稿，近年來，細價股市場受到了欺詐和濫用模式的影響。這種 模式包括：(I)一個或幾個經紀-交易商對證券市場的控制，這通常與發起人或發行人有關；(Ii)通過預先安排的買賣匹配和虛假和誤導性的新聞稿操縱價格；(Iii)缺乏經驗的銷售人員採用高壓銷售策略和不切實際的價格預測的鍋爐房做法；(Iv)銷售經紀-交易商的過度和未披露的買賣差價和加價；以及(V)發起人和經紀自營商在價格被操縱到所需水平後批發拋售相同的證券，從而導致這些價格不可避免地暴跌 並由此導致投資者損失。這些模式或做法的出現可能會增加我們股價的波動性。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東 試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們公司章程和公司章程中的條款 可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更， 包括您的股票可能獲得溢價的交易。這些規定還可能限制 投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。 此外，由於我們的董事會負責任命我們的管理團隊成員，這些規定可能會使我們的股東更難 更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的， 我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易之日起三年內與我們合併或合併 ，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們的公司註冊證書和我們的 章程規定，特拉華州衡平法院將是我們股東可能發起的某些類型的州訴訟的獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力 。

我們的公司註冊證書和我們的附例 規定，除非我們同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是(I)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工對我們或我們的股東負有受託責任的索賠的獨家 法院，(Iii)根據DGCL或我們的公司註冊證書或附例(兩者均可不時修訂)的任何條款而引起的任何訴訟，或(Iv)主張受內務原則管轄的索賠的任何訴訟。專屬法院條款不適用於為強制執行《證券法》或《交易法》規定的任何責任或義務而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。 就任何此類索賠可能基於聯邦法律索賠而言，《交易法》第27條規定，對於為強制執行《交易法》或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟，均享有聯邦專屬管轄權。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟享有同時管轄權。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇提出其認為有利於與我們或我們的董事、員工、控制人、承銷商或代理人發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、員工、控制人、承銷商或代理人的訴訟。 此外，法院可以裁定排他性論壇條款不可執行，我們的股東不會被視為 已放棄我們對聯邦證券法及其規則和法規的遵守。如果法院發現本公司附例中的這些條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或訴訟程序或無法強制執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類問題相關的 額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、 或運營結果產生不利影響。

如果證券或行業分析師不發表有關我們業務的研究報告或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師 目前不會，也可能永遠不會發表對我們公司的研究。如果沒有證券或行業分析師開始報道我們的公司， 我們股票的交易價格可能會受到負面影響。在證券或行業分析師發起報道的情況下，如果 一名或多名跟蹤我們的分析師下調了我們的股票評級，或者發佈了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止報道我們的公司或未能定期發佈有關我們的報告，則對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

我們發行的認股權證屬於投機性 。

除認股權證另有規定外，我們已發行的認股權證並不賦予其持有人任何普通股所有權權利。具體而言，自發行之日起，認股權證持有人可行使收購普通股的權利，並支付行使價收購認股權證。 不能保證認股權證的市值將等於或超過其公開發行價。在認股權證可行使期間，如果我們的普通股價格沒有超過認股權證的行權價格，認股權證可能沒有任何價值。

認股權證持有人將不享有作為普通股股東的權利，除非認股權證另有規定，直至他們收購我們的普通股。

認股權證持有人在認股權證行使時取得本公司普通股股份前，除認股權證另有規定外，他們對可於認股權證行使時發行的普通股股份並無任何權利。在行使認股權證時，持有人將有權行使普通股股東對已行使的擔保的權利 ，僅限於行使後記錄日期發生的事項。

在我們的後續發行中發行的權證和在我們首次公開募股之前發行的權證 沒有既定的市場。

我們的後續發行中發行的權證和我們首次公開發行之前發行的權證沒有成熟的交易市場，我們預計市場不會發展。 我們沒有申請在任何國家證券交易所或其他交易市場上市此類權證。如果沒有活躍的交易市場，權證的流動性將受到限制。

我們公開發行的認股權證的條款可能會阻止第三方收購我們。

除了討論我們的公司註冊證書、我們的章程、我們公開發售的認股權證的某些條款外，第三方收購我們可能會更加困難或成本更高。認股權證禁止我們從事構成“基本交易”的某些交易，除非除其他事項外，倖存實體承擔我們在認股權證下的義務。認股權證的這些條款和其他條款 可能會阻止或阻止第三方收購我們，即使收購可能對您有利。

項目1B。未解決的員工意見

不適用。

第二項。屬性

2020年3月1日，我們與Purnovate(現在是我們的子公司，當時是關聯方)簽訂了轉租合同，租賃位於弗吉尼亞州夏洛茨維爾22901號塞米諾爾小道1180號，第495號套房的三個辦公室。租期為兩年，月租金為1,400美元。租約在三十(30)天通知後終止。2021年1月25日，我們收購了Purnovate。收購完成後，該公司直接或通過Purnovate在其租用的4,175平方英尺的實驗室和辦公空間內運營化學和分析實驗室。2020年1月6日，Purnovate簽訂了一份為期三(3)年的設施租約。2021年1月19日，Purnovate對本租約進行了修訂，將租約延長至2026年1月31日。

我們相信我們有足夠的空間來滿足我們的預期需求，並將根據需要以合理的商業價格提供適當的額外空間。

第三項。法律訴訟

我們不時會受到在正常業務過程中出現的索賠和法律訴訟的影響。然而，我們目前不會受到我們認為 會對我們的財務狀況或運營結果產生重大不利影響的任何索賠或行動的影響。

第四項。煤礦安全信息披露

不適用。

第二部分

第五項。註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

市場信息

2018年7月27日，我們的普通股和與2018年7月首次公開募股相關發行的認股權證 開始在納斯達克資本市場交易，代碼分別為“ADIL” 和“ADILW”。在首次公開募股之前，我們的普通股或權證沒有公開交易。 2021年12月31日，我們的普通股和權證在納斯達克資本市場的收盤價分別為2.7美元和0.65美元。

股利政策

到目前為止，我們還沒有對我們的普通股支付股息 ，也不打算對我們的普通股支付股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話， 為我們業務的增長和發展提供資金。我們不受任何有關股息支付的法律限制， 除非如果支付股息會導致我們破產，我們可能不會支付股息。未來就普通股支付現金股息 的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、 資本要求和董事會認為相關的其他因素。

轉讓代理、權證代理和註冊官

我們首次公開發行中提供的普通股和認股權證的轉讓代理和註冊商是VStock Transfer，LLC。

普通股及認股權證持有人

截至2022年3月23日，估計有186名普通股持有者和43名認股權證持有者與我們的首次公開募股相關。 一定數量的普通股股份是以街頭名義持有的，因此可能由其他受益所有者持有。此 數字不包括受益所有者，其股份由街道名稱的被提名者持有。

業績曲線圖與股票證券的買入

根據交易法第12b-2條的規定，本公司是一家較小的報告公司，不需要提供本項目所要求的信息。

最近出售未註冊證券

在截至2021年12月31日的 年度內，除我們向美國證券交易委員會提交的文件 中披露的交易外，我們沒有出售任何未根據證券法登記的股權證券。

發行人購買股票證券

在截至2021年12月31日的年度內，沒有發行人購買股權證券 。

股權薪酬計劃信息

2017年10月9日，我們通過了《愛迪爾製藥股份有限公司2017年股權激勵計劃》(簡稱《2017股權激勵計劃》)，並於2018年7月31日起施行。下表提供了截至2021年12月31日我們2017年股權激勵計劃下未償還期權的信息。

2017股權激勵計劃

如上所述，2017年10月9日，我們通過了2017年股權激勵計劃，並於2018年7月31日生效。最初，根據2017年股權激勵計劃的股票獎勵，我們可能發行的普通股總數為1,750,000股，此後在我們的2021年年度股東大會上增加了 至7,500,000股。截至本文件提交之日，我們已根據2017年股權激勵計劃發行了總計3,857,291股普通股的期權，並已發行了1,144,993股普通股，剩下多達2,347,716股可根據2017年股權激勵計劃發行。

2017年股權激勵計劃的主要條款摘要如下。

行政管理

2017年股權激勵計劃一般由我們的薪酬委員會管理 ，該委員會已由董事會任命管理2017年股權激勵計劃。薪酬 委員會將完全有權為2017年股權激勵計劃的適當管理制定規章制度， 選擇獲獎的員工、董事和顧問，並根據2017年股權激勵計劃的條款設置授予日期、獎勵類型和其他獎勵條款和條件。

資格

有資格參與2017年股權激勵計劃的人員包括我們所有的高級管理人員、員工、董事和顧問。

獎項

2017年股權激勵計劃規定向符合條件的個人授予：(I)激勵性股票期權；(Ii)非法定股票期權；(Iii)股票增值權；(Iv)限制性股票；以及(V)其他基於股票和現金的獎勵。獎勵條款將在獎勵協議中列出，與2017年股權激勵計劃的條款保持一致。股票期權在授予之日起十年後方可行使。

2017年股權激勵計劃允許授予 旨在符合修訂後的1986年《國税法》第162(M)條規定的“績效薪酬”的獎勵 。

股票期權

薪酬委員會可授予獎勵 守則第422節界定的股票期權和非法定股票期權。期權可按該價格行使，應在授予時到期，並應具有補償委員會在授予時確定的和授予協議中規定的其他條款和條件；然而，行使價格必須至少等於授予日期 公平市場價值的100%。期權價格以現金或我們可以接受的其他對價支付。

股票增值權

薪酬委員會可以授予股票增值權，條件由薪酬委員會在授予時確定，並在授予協議中載明。 股票增值權的授予價格由薪酬委員會確定，並在授予協議中載明；但授予價格必須至少等於授予當日股票公允市值的100%。股票增值權 可以按照補償委員會施加的條款和條件以及股票增值權授予協議中規定的條件行使。

限制性股票

限制性股票的授予金額可為 ，並受授予時薪酬委員會確定的條款和條件以及授予協議中規定的條款和條件的限制。薪酬委員會可以對限制性股票設定業績目標。賠償委員會可授權在限售期內支付限售股的股息。

其他獎項

薪酬委員會可授予2017年股權激勵計劃條款中未另行説明的其他類型的股權獎勵或與股權相關的獎勵，其金額和受薪酬委員會確定的條款和條件的約束。此類獎勵可基於薪酬委員會確定的業績目標的實現情況 ，可能涉及向參與者轉讓實際股份，或以現金或其他方式根據股份價值支付金額。

修訂及終止

我們的董事會可以根據適用法律法規或納斯達克或當時普通股主要交易所在的任何其他市場或證券交易所的上市標準 或守則的規定，在股東批准的範圍內，隨時修訂2017年股權激勵計劃。

我們的董事會可以隨時終止2017年的股權激勵計劃，前提是所有股東都已獲得準則、適用法律 或納斯達克或普通股當時主要交易的任何其他市場或證券交易所的上市標準要求的批准。除非董事會提前終止，否則2017年股權激勵計劃將於2027年8月30日營業結束時終止。

雜類

2017年股權激勵計劃還包含有關支付行權價格、獎勵歸屬和到期、出售公司時獎勵的處理、獎勵的可轉讓性和預扣税要求的條款 。如2017年股權激勵計劃中進一步描述的，適用各種其他條款、條件和限制。

第六項。[已保留]

第7項。管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下討論和分析旨在 回顧影響我們財務狀況的重要因素和所指時期的經營結果。討論內容 應與我們的合併財務報表和本報告中提供的説明一併閲讀。除了歷史信息， 以下管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述 。請參閲本年度報告10-K表格中其他部分包含的“風險因素”和“有關前瞻性陳述的警告説明” 。由於本文討論的某些因素以及我們將向美國證券交易委員會提交的任何其他定期報告，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中明示、暗示或預期的結果大不相同。