目錄

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

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截至本財政年度止12月31日, 2021

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或

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由_至_的過渡期。

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委託文檔號001-35366

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堡壘生物科技公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號：(781) 652-4500

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無。

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是     ⌧

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是     ⌧

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是     ⌧ No ☐

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是     ⌧ No ☐

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

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用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐ No ⌧

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在註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權股票的總市值：$254,224,038基於該日我們普通股的收盤價3.57美元。每位高管和董事持有的普通股，以及每個已知擁有超過5%普通股流通股的人士所持有的普通股都不包括在內，因為這些人可能被視為聯屬公司。附屬公司地位的確定不一定是出於其他目的的確鑿確定。

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以引用方式併入的文件

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註冊人在其2022年股東年會上的最終委託書的部分內容通過引用併入本協議第三部分。

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堡壘生物科技公司

表格10-K的年報

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有關前瞻性陳述的警示説明

本年度報告中不描述歷史事實的陳述為前瞻性陳述，基於管理層當前的預期，受風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和股票價格產生負面影響。我們試圖通過包括“預期”、“相信”、“可以”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“應該”或“將”等術語或其他類似術語的負面含義來識別前瞻性陳述。可能導致實際結果與目前預期結果大相徑庭的因素包括“項目1A”中所列的因素。風險因素“尤其包括與以下方面有關的風險：

除法律要求外，我們明確不承擔任何義務或承諾公開發布對本文中包含的任何前瞻性陳述的任何更新或修訂，以反映我們預期的任何變化或任何此類陳述所基於的事件、條件或情況的任何變化。此處包含的信息旨在對其進行整體審查，任何適用於本演示文稿一部分中的給定信息的規定、條件或但書應理解為適用作必要的變通對本文中出現的此類信息的每一個其他實例。

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彙總風險因素

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我們的業務受到風險的影響，在作出投資決定之前，您應該意識到這些風險。下面描述的風險是與我們的投資相關的主要風險的摘要，而不是我們面臨的唯一風險。您應仔細考慮這些風險因素、第1A項中描述的風險因素以及我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他報告和文件。

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藥物開發中的內在風險

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與現有和額外籌資活動的需要和影響有關的風險

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與我們現有的來自Journey Medical Corporation(“Journey”)的收入流有關的風險

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與我們的業務戰略、結構和組織相關的風險

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與依賴第三方有關的風險

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與知識產權有關的風險及其與許可人的潛在糾紛

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與仿製藥競爭和第四款訴訟有關的風險

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與候選產品商業化相關的風險

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與影響生物製藥和其他行業的立法和監管有關的風險

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第一部分

項目1.業務

概述

堡壘生物科技公司(“堡壘”或“公司”)是一家生物製藥公司，致力於收購、開發和商業化製藥和生物技術產品和候選產品，我們在堡壘層面、我們的多數股權和控股子公司和合資企業以及我們創建並持有大量少數股權的實體中都是這樣做的。堡壘擁有一支才華橫溢、經驗豐富的業務開發團隊，由科學家、醫生和金融專業人士組成，他們識別和評估有前途的產品和候選產品，以供新的或現有的合作伙伴公司進行潛在收購。通過我們的合作伙伴公司，我們已經與世界上一些一流的大學、研究機構和製藥公司簽訂了協議，其中包括希望之城國家醫學中心、弗雷德·哈欽森癌症研究中心、聖裘德兒童研究醫院、達納-法伯癌症研究所、全國兒童醫院、辛辛那提兒童醫院醫學中心、哥倫比亞大學、賓夕法尼亞大學、梅奧醫學教育和研究基金會、阿斯利康和雷迪博士實驗室有限公司。

在獲得獨家許可或以其他方式獲得支撐產品或候選產品的知識產權後，堡壘利用其商業、科學、監管、法律和金融專業知識來幫助合作伙伴實現他們的目標。合作伙伴公司評估一系列戰略安排，以加快和提供額外資金，以支持研發，包括合資企業、夥伴關係、外包許可以及公共和私人融資。到目前為止，有四家合作公司已經上市，其中兩家已經與行業領軍企業阿斯利康(作為阿列克森製藥公司的利益接班人)建立了戰略夥伴關係。和Sentynl治療公司。

我們的子公司和合作夥伴公司正在尋求生物製藥產品和候選產品的開發和/或商業化，包括Aevitas Treateutics，Inc.(“Aevitas”)，Baeric Bio，Inc.(“Baeric”)，Caelum Biosciences，Inc.(“Caelum”)，Cellvation，Inc.(“Cellvation”)，Checkpoint Treateutics，Inc.(“Checkpoint”)，塞浦路斯治療，Inc.(“Cyprum”)，Helcell，Inc.(“Helcell”)，Journey Medical Corporation(“Journey”或“JMC”)，Mustang Bio，Inc.(“Mustanity”)和UR-1治療公司(“UR-1”)。

該公司是特拉華州的一家公司，成立於2006年。如本文件所述，“我們”、“我們”和“我們的”一詞可以單獨或與我們的聯屬公司和合作夥伴一起指堡堡，而“合作伙伴”一詞指的是公開交易且我們擁有或控制多數所有權地位的實體或與我們有重要業務關係的第三方實體，每個實體都根據上下文而定。我們將我們擁有或控制大部分所有權的私營公司稱為我們的子公司；然而，根據上下文的規定，這兩個術語中的任何一個都應被解讀為適用於其中一個或兩個。

候選產品和其他知識產權

商業化產品

通過我們的合作伙伴公司Journey，我們積極營銷以下品牌皮膚病產品：

Qbrexza®：Qbrexza是一種醫用毛巾，用於治療原發性腋窩多汗症。

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Acutane®阿膠(異維A酸)膠囊是一種口服維甲酸類藥物，適用於治療嚴重頑固性結節性痤瘡。

西米諾：西米諾(鹽酸米諾環素)緩釋膠囊是一種四環素類藥物，僅適用於治療非結節性中重度尋常痤瘡的炎性皮損。

Targadox®Targadox(多西環素USP)50 mg片劑是四環素類藥物，用於輔助治療嚴重痤瘡。

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Exelderm®：Exelderm(硝酸舒康唑，USP)乳膏和溶液是用於治療癬和足癬等真菌感染的抗真菌藥物。

Amzeeq®： Amzeeq是一種米諾環素局部泡沫，4%用於治療成人和9歲及以上兒童的非結節性中重度尋常型痤瘡的炎性病變。

Zilxi®： Zilxi是一種米諾環素局部泡沫，1.5%是第一個也是唯一一個局部治療成人酒渣鼻所致炎性皮損的米諾環素。

止癢產品：非類固醇和抗組胺類局部類固醇將於2022年第二季度推出，用於治療梅毒、瘡瘡和其他皮膚瘙癢狀況。

後期產品候選產品

CuTX-101(組氨酸銅注射液治療孟克斯病)

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我們的合作伙伴公司塞浦路斯目前正在開發CUTX-101，一種治療門克斯病的組氨酸銅注射劑。門克斯病是一種罕見的X連鎖兒科疾病，由銅轉運蛋白ATP7A基因突變引起，根據最近的一項基於基因組的確證研究，該病大約影響34,810名存活男嬰中的1名，可能高達8,664名存活男嬰中的1名。門克斯病的特點是具有獨特的臨牀特徵，包括稀疏和脱色的頭髮(“捲曲的頭髮”)，無法茁壯成長，結締組織疾病以及嚴重的神經症狀，如癲癇發作和低張力。生化方面，孟克斯患者可能血清銅水平低，兒茶酚胺水平異常，但明確的診斷通常是通過對ATP7A基因的測序做出的。目前還沒有美國食品和藥物管理局(FDA)批准的治療門克斯病的方法。CUTX-101與塞浦路斯正在開發的AAV-ATP7A基因療法一起，被FDA授予孤兒藥物稱號。CUTX-101還被FDA授予治療門克斯病的罕見兒科疾病稱號，並在沒有明顯臨牀進展的患者中獲得經典門克斯病的快車道稱號。歐洲藥品管理局(“EMA”)孤兒藥品委員會也批准了CUTX-101的孤兒藥物名稱。2020年8月，塞浦路斯報告了CUTX-101的正面臨牀療效結果。2020年12月，FDA授予CUTX-101突破性治療稱號。有關擴展通道研究的更多信息，請訪問Www.ClinicalTrials.gov使用識別符NCT04074512。本網站所載信息不包括在本10-K表格年度報告中，也不以引用方式併入本年度報告。

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2021年2月24日，塞浦路斯宣佈執行與Sentynl治療公司(Sentynl)的資產購買協議，Sentynl是Zydus集團擁有的一家總部位於美國的專業製藥公司。資產購買協議要求Sentynl向塞浦路斯預付800萬美元的現金，在協議執行時支付，以及通過新藥申請(“NDA”)批准的未來開發和監管現金里程碑以及潛在的銷售里程碑支付1200萬美元。CUTX-101淨銷售額的特許權使用費也需要支付，範圍從個位數的中位數到25位數左右。塞浦路斯將通過FDA批准的NDA保留CUTX-101的開發責任，Sentynl將負責CUTX-101的商業化以及新生兒篩查活動的進展。CUTX-101的繼續開發將由一個由塞浦路斯和森蒂諾代表組成的聯合指導委員會監督。塞浦路斯將保留對任何FDA優先審查憑證的100%所有權，這些憑證可能會在NDA批准CUTX-101時發放。

2021年10月，塞浦路斯宣佈了對使用CuTX-101組氨酸銅(CuHis)治療門克斯病患者的兩項已完成的關鍵研究數據進行的有效性和安全性分析的積極結果。這些數據是以虛擬海報在2021年美國兒科學會全國會議和展覽上。

2021年12月7日，塞浦路斯宣佈開始向FDA滾動提交用於治療門克斯病的CUTX-101的NDA。塞浦路斯預計在2022年年中完成向FDA提交保密協議。

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MB-107和MB-207(X連鎖嚴重聯合免疫缺陷的體外慢病毒療法)

我們的合作伙伴公司野馬與聖猶大兒童研究醫院(聖猶大)合作開發了一流的離體慢病毒基因療法用於治療X連鎖嚴重聯合免疫缺陷(XSCID)，也被稱為泡泡病。2018年8月2日，野馬與聖裘德簽訂了這種療法的獨家全球許可協議。XSCID是最常見的嚴重聯合免疫缺陷。獲得這一許可將擴大我們進入基因治療的渠道，使我們能夠利用野馬公司位於馬薩諸塞州伍斯特的細胞處理設施的現有協同效應。這種基因療法目前處於兩個階段的1/2臨牀試驗，涉及兩種不同的自體細胞產品：由聖裘德(St.Jude)贊助的MB-107產品在新診斷嬰兒中的多中心試驗(St.Jude(ClinicalTrials.gov識別符：NCT01512888)，以及由美國國立衞生研究院(NIH)贊助的MB-207產品在先前移植患者中的單中心試驗(ClinicalTrials.gov標識：NCT01306019)。2020年4月，EMA授予MB-107先進治療藥物產品(“ATMP”)分類。FDA此前還在2019年8月向MB-107授予了再生醫學高級治療(RMAT)稱號。2020年第三季度，FDA授予MB-107和MB-207罕見兒科疾病稱號和孤兒藥物稱號。

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2020年5月，野馬向FDA提交了一份研究用新產品藥物申請(IND)申請，以啟動MB-107在兩歲以下新診斷的XSCID嬰兒中的註冊多中心第二階段臨牀試驗。作為迴應，FDA確定了化學、製造和控制(CMC)持有的問題，野馬在2020年12月提交給該機構的一份文件中滿意地解決了這些問題，CMC的持有於2021年1月被取消。

野馬公司於2021年第四季度提交了一份IND申請，用於在以前移植的XSCID患者中進行MB-207的關鍵非隨機多中心第二階段臨牀試驗。2022年1月，FDA對野馬的IND申請發出了暫緩，等待CMC批准。

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Cosibelimab(抗PD-L1單抗用於CSCC和NSCLC)

我們的合作伙伴公司Checkpoint目前正在評估其領先抗體候選產品cosibelimab(前身為CK-301)，這是一種從Dana-Farber癌症研究所獲得許可的抗PD-L1抗體，正在進行的檢查點治療的全球開放、多隊列第一階段臨牀試驗-患有選定的復發或轉移性癌症的幼稚患者，包括正在進行的局部晚期和轉移性皮膚鱗狀細胞癌(“CSCC”)隊列，旨在支持一項或多項上市批准申請。有關第一階段試驗的更多信息，請訪問Www.ClinicalTrials.gov使用識別符NCT03212404。Checkpoint還與TG治療公司(“TGTX”)有一項合作協議，根據該協議，TGTX被授予在血液惡性腫瘤領域開發和商業化cosibelimab的權利，而Checkpoint保留在實體腫瘤中開發和商業化這些資產的權利。

2021年12月，Checkpoint宣佈啟動Conterno研究，這是一項全球性、開放標籤、多中心、隨機的3期試驗，將cosibelimab與培美曲塞和鉑類化療相結合，用於非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。Conterno 3期試驗的主要終點是總存活率(OS)，關鍵的次要終點包括無進展存活率(PFS)、客觀應答率(ORR)和安全性。這項研究旨在潛在地支持全球範圍內的全面監管批准。

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2022年1月，Checkpoint宣佈了一組能夠註冊的Cosibelimab第一階段臨牀試驗的TOPLINE陽性結果，Cosibelimab每兩週固定劑量為800毫克，用於轉移性CSCC患者。隊列達到了它的主要終點，Cosibelimab顯示了47.4%(95%CI：36.0，59.1)的確認ORR，這是基於使用實體腫瘤1.1版(RECIST 1.1)的反應評估標準對78名登記在轉移性CSCC隊列中的患者進行的獨立中央審查。根據這些結果，Checkpoint計劃於2022年底向美國食品和藥物管理局(FDA)提交Cosibelimab的生物製品許可證申請(BLA)，隨後在歐洲提交營銷授權申請(MAA)，並在全球市場提交更多潛在的申請。

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Olafertinib(也稱為CK-101，治療EGFR突變陽性非小細胞肺癌的EGFR抑制劑)

Checkpoint目前還在評估一種領先的小分子靶向抗癌藥物奧拉替尼作為口服第三代不可逆激酶抑制劑，以對抗表皮生長因子受體(“EGFR”)的選擇性突變，這是一項第一階段臨牀試驗，用於潛在治療轉移性非小細胞肺癌成人患者，其腫瘤具有EGFR外顯子19缺失突變。Checkpoint認為，奧拉非替尼作為單一療法或與其他抗腫瘤免疫反應增強化合物聯合使用，有可能在這一人羣中有效。2017年9月，Checkpoint獲得了FDA用於治療EGFR突變陽性非小細胞肺癌的奧拉替尼的孤兒藥物名稱。

2018年9月，Checkpoint宣佈了正在進行的第一階段臨牀試驗的初步中期安全性和有效性數據。這些數據是在多倫多舉行的國際肺癌研究協會(IASLC)第19屆世界肺癌會議上以口頭形式提交的。有關第一階段試驗的更多信息，請訪問Www.ClinicalTrials.gov使用識別符NCT02926768。

2020年11月，NeuPharma，Inc.開始在中國進行第三階段臨牀試驗，評估奧拉替尼的治療效果--腫瘤具有EGFR外顯子19缺失突變的單純局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。Checkpoint已經與FDA會面，討論正在進行的第三階段試驗在中國的充分性。

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CAEL-101(AL澱粉樣變性輕鏈原纖維反應性單抗)

我們以前的合作伙伴公司Caelum與阿斯利康(“阿斯利康”)合作，正在開發一種名為CAEL-101的新型、一流的單抗，用於治療澱粉樣輕鏈澱粉樣變性。CAEL-101旨在通過減少或消除AL澱粉樣變性患者組織和器官中的澱粉樣沉積來改善器官功能。該抗體旨在與不溶性輕鏈澱粉樣蛋白結合，包括kappa和lambda亞型。在1a/1b期研究中，CAEL-101在27名複發性和難治性AL澱粉樣變性患者中顯示出器官功能的改善，包括心臟和腎臟功能，這些患者以前對標準治療沒有器官反應。這些數據支持CAEL-101有潛力成為一種耐受性良好的治療方法，促進澱粉樣蛋白的分解。在第二階段劑量遞增研究中，CAEL-101的安全性和耐受性支持為第三階段研究選擇1000 mg/m2的劑量。CAEL-101已獲得FDA的孤兒藥物指定，用於治療AL澱粉樣變性患者，並用作AL澱粉樣變性的放射顯像劑。

2020年9月，Caelum啟動了CAEL-101治療AL澱粉樣變性的兩項3期研究。有關三期試驗的更多信息，這兩項試驗都在積極招募患者，請訪問Www.ClinicalTrials.gov使用標識符NCT04512235和NCT04504825。

2021年10月5日，阿斯利康收購了Caelum，向Caelum股東支付了約1.5億美元的預付款，其中約5690萬美元支付給了堡壘，扣除了10%的託管預扣金額和其他雜項交易費用。該協議還規定，向Caelum股東支付總額高達3.5億美元的額外潛在付款，在實現監管和商業里程碑時支付。豐澤有資格獲得這筆交易所有可能收益的42.4%，總計約2.12億美元。

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三聯(鉅細胞病毒疫苗)

通過我們的合作伙伴公司Helcell，我們正在開發一種通用的重組改良型安卡拉痘苗病毒載體疫苗Triplex，旨在誘導對與移植環境中鉅細胞病毒(CMV)併發症相關的三種免疫優勢蛋白(UL83(Pp65)、UL123(IE1)和UL122(IE2))產生快速、強大和持久的病毒特異性T細胞反應。在一項第一階段的研究中，研究發現，當健康志願者在多個劑量水平(ClinicalTrials.gov標識：NCT01941056)。在第二階段試驗中，觀察到Triplex是安全的、耐受性良好的、高度免疫原性的，並且在減少異基因幹細胞移植受者的CMV事件方面有效(ClinicalTrials.gov標識：NCT02506933)。Triplex目前是其他多項正在進行和計劃進行的研究的主題，其中一項涉及在高風險患者中為幹細胞移植捐贈者接種疫苗(隨後為接受者接種疫苗)。Helcell可能會啟動腎和肝移植受者控制CMV的三聯體研究。Helcell於2015年4月從希望之城國家醫療中心(COH)獲得了Triplex的全球獨家許可證。

2021年12月，Helcell宣佈啟動了一項第二階段雙盲、隨機、安慰劑對照臨牀試驗，以評估鉅細胞病毒(CMV)疫苗Triplex在引發CMV特異性免疫反應和減少艾滋病毒攜帶者CMV複製方面的安全性和有效性。這項試驗由艾滋病臨牀試驗小組進行，並由國家衞生研究院下屬的國家過敏和傳染病研究所提供資金。

CEVA101(重型顱腦損傷的細胞治療)

通過我們的合作伙伴公司Cellvation，我們正在開發CEVA101，這是一種由自體骨髓來源的單個核細胞(“BMMNC”)組成的細胞產品，目前正在開發用於治療成人和兒童的嚴重創傷性腦損傷(“TBI”)。在對患有嚴重腦外傷的成人和兒童進行的單獨的1期試驗中，觀察到CEVA101是安全的、耐受性良好的和有效的(導致容量保留與時間匹配的對照組相比，對於兒童，降低了兒科治療或試點評分的強度水平)，見ClinicalTrials.gov標識符NCT01575470和NCT0254722。

在2020年11月完成的一項針對重型顱腦損傷兒童的隨機、安慰劑對照的多中心第二階段研究中，類似地觀察到CEVA101是安全、耐受性良好和有效的(導致容量保留，接受CEVA101的兒童與接受安慰劑的兒童相比，試點評分降低)，見ClinicalTrials.gov標識符NCT01851083)。CEVA101用於治療成人嚴重腦外傷的隨機、安慰劑對照的第二階段研究正在進行中(參見ClinicalTrials.gov標識符NCT02525432)。2017年，Cellvation獲得了CEVA101治療重型顱腦損傷的RMAT指定。預計RMAT的指定將有助於加快CEVA101的開發和審查。2016年10月，Cellvation從休斯頓的德克薩斯大學健康科學中心獲得了CEVA101(以及CEVA-D和CEVA102)的全球獨家許可。

DFD-29(改良型口服米諾環素治療酒渣鼻的炎性病變)

通過我們的合作伙伴公司Journey與雷迪博士實驗室有限公司(“DRL”)的合作，我們正在開發DFD-29，這是一種用於治療酒渣鼻炎症病變的改良口服米諾環素。

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在與DRL的合作中，Journey將完成DFD-29的開發，其中包括進行兩項第三階段研究，以評估口服DFD-29治療酒渣鼻的有效性、安全性和耐受性，以及根據FDCA第505(B)(2)條監管提交新藥申請。此外，DRL還將提供開發支持，包括監測兩項3期臨牀試驗。Trip計劃在2022年第一季度啟動第三階段試驗，預計2022年下半年將公佈主要數據，預計2023年下半年將提交保密協議。2022年3月，Trik給第三階段計劃中的第一名患者開了藥。

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早期產品候選產品

多丁努拉德

2021年5月，通過我們的合作伙伴公司UR-1，我們從富士雅庫欣株式會社(富士)獲得了在北美和歐洲開發Dotinurad的獨家許可。Dotinurad是一種潛在的同類最佳尿酸轉運體(URAT1)抑制劑，可用於痛風和其他可能的高尿酸血癥適應症。Dotinurad(URECA®片劑)於2020年在日本獲得批准，作為治療痛風和高尿酸血癥的每日一次口服療法。在第三階段臨牀試驗中，Dotinurad有效且耐受性良好，在500多名日本患者中接受了長達58周的治療。

2021年12月，UR-1向FDA提交了IND申請。UR-1預計將在2022年上半年啟動一項第一階段臨牀試驗，以評估多替努拉德治療痛風的療效。

MB-102(針對BPDCN、AML和高危MDS的CD123 CAR T細胞計劃)

我們的合作伙伴公司野馬與COH和弗雷德·哈欽森癌症研究中心(“弗雷德·哈奇”)合作，開發自體嵌合抗原受體(CAR)工程T細胞(CAR T)專利療法。CAR T療法使用患者自身的T細胞來結合和摧毀特定的腫瘤。這個過程包括選擇特定的T細胞亞型，對它們進行基因工程，使其表達嵌合抗原受體，並將它們放回患者體內，讓它們識別和摧毀癌細胞。我們認為，利用人體自身的免疫系統治療癌症是下一代癌症護理，可能會被證明對標準藥物和生物治療耐藥的腫瘤類型具有療效。

CD123或MB-102就是其中之一，它是異二聚體白細胞介素3受體(IL-3R)的一個亞單位，廣泛表達於包括母細胞漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(BPDCN)和急性髓系白血病(AML)在內的人類血液系統惡性腫瘤。此外，CD123在B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、毛細胞性白血病、骨髓增生異常綜合徵(MDS)、慢性粒細胞白血病(CML)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin淋巴瘤)的表面也有表達。

在這些惡性腫瘤中，Mustang目前正在研究CD123作為BPDCN過繼細胞免疫治療的靶點，因為CD123的高表達與細胞增殖增強、這些細胞對凋亡的抵抗力增強以及不良的臨牀預後有關。根據這一患者羣體的早期結果，野馬可能會擴大納入標準，將AML和高危MDS(“hrMDS”)包括在內。CD123在絕大多數AML和hrMDS病例以及基本上所有BPDCN病例中均過度表達。

2020年10月，野馬公司宣佈MB-102多中心1/2期臨牀試驗中的第一名患者服用MB-102，用於復發或難治性BPDCN(Clinicaltrials.gov標識：NCT04109482)。這也是在野馬Ind下進行的第一次臨牀試驗，在該試驗中，患者被注射了在野馬自己的製造設施中加工的細胞。

MB-101(治療膠質母細胞瘤的IL13Rα2 CAR T細胞程序)

野馬目前還在開發MB-101，這是一種優化的CAR T產品，整合了CAR T設計和T細胞工程的增強功能，以提高抗腫瘤效力和T細胞持久性。在優化了劑量、計劃、給藥途徑和T細胞選擇後，COH公司將MB-101與免疫檢查點抑制劑結合起來治療復發或難治性多形性膠質母細胞瘤(“GBM”)患者的1期試驗幾乎完成。有關試驗的更多信息，請訪問Www.ClinicalTrials.gov使用識別符NCT02208362。這項研究的結果為3項新的MB-101研究奠定了基礎：

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基底細胞瘤是最常見的腦和中樞神經系統腫瘤，佔原發腦和中樞神經系統惡性腫瘤的45.2%，佔所有膠質瘤的54%，佔所有原發腦和中樞神經系統腫瘤的16%。據預測，2020年美國新增膠質母細胞瘤病例將超過1.3萬例。惡性腦瘤是導致15-39歲青少年癌症相關死亡的最常見原因，也是美國15-19歲青少年中最常見的癌症。雖然GBM是一種罕見的疾病(在美國和歐盟，每年每10萬人中有2-3例)，但它是相當致命的，歷史上五年生存率低於10%。標準的護理治療包括最大限度的手術切除、放射治療和替莫唑胺化療，這些治療雖然很少治癒，但被證明可以將中位總生存期從4.5個月延長到15個月。由於腫瘤對傳統療法的固有抵抗力，基底膜仍然很難治療。

針對腦瘤的免疫治療方法提供了比傳統治療更有希望的方法。IL13Rα2在正常組織中表達有限，但在50%以上的基底膜腫瘤表面過度表達，是CAR T治療的一個有吸引力的靶點。CAR T細胞被設計為表達在單個位置突變的膜拴系IL-13受體配體(13位穀氨酸為酪氨酸；E13Y)，與IL13Rα2高親和力，並減少與IL13Rα1的結合，以減少健康組織靶向(Kahlon KS等人的研究成果。癌症研究中心。 2004;64:9160-9166).

MB-104(用於多發性骨髓瘤和輕鏈澱粉樣變性的CS1 CAR T)

另一個野馬程序是針對CS1(也稱為CD319、CRACC和SLAMF7)的CAR T，它被確定為調節免疫功能的NK細胞受體。它也表達在B細胞、T細胞、樹突狀細胞、NK-T細胞和單核細胞上。CS1在多發性骨髓瘤(MM)和輕鏈澱粉樣變性(AL)中過表達，這使其成為免疫治療的良好靶點。一種人源化的抗CS1抗體elotuzumab(Empliciti®)被批准與其他藥物聯合治療既往接受過治療的成人多發性骨髓瘤患者。儘管在治療方面取得了很大的進步，但MM仍然是一種無法治癒的漿細胞惡性腫瘤。AL是一種蛋白質沉積障礙，是漿細胞異常增生的結果，類似於MM。免疫治療是AL的一種有吸引力的方法，因為疾病負擔較低。我們在COH的學術合作伙伴開發了一種新的第二代針對CS1的CAR T細胞療法。在臨牀前研究中，他們已經證明瞭這些CAR T細胞的有效性，兩者體外培養和體內，在MM和AL的臨牀相關模型的背景下。COH正在評估這種針對CS1的CAR T細胞療法的安全性，該療法正在進行一期試驗(ClinicalTrials.gov標識：NCT03710421)。一旦COH在這項試驗中確定了MB-104的安全和有效劑量，野馬公司希望為治療MM患者的多中心1/2期試驗申請IND。

MB-106(CD20 CAR T用於B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL))

CD20是一種B細胞系特異性的磷蛋白，在95%以上的B細胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的表面以高密度、均一密度表達。CD20在細胞表面是穩定的，結合抗體時脱落或內化最少，僅作為可溶性抗原存在於納摩爾水平。它已被公認為一種有效的免疫治療靶點，廣泛的研究表明，利妥昔單抗和其他抗CD20抗體治療的B-NHL患者的腫瘤反應和生存率都有所改善。我們的合作伙伴公司野馬正在與弗雷德·哈奇合作開發一種針對CD20的第三代自體CAR T細胞療法。

在美國，每年新診斷的非霍奇金淋巴瘤病例超過7萬例，每年有超過1.9萬名患者死於這種疾病。濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和小淋巴細胞性淋巴瘤佔所有NHL病例的45%，除異基因造血幹細胞移植(allo-SCT)外，大多數形式的NHL是無法治癒的。然而，許多NHL患者並不適合接受異基因幹細胞移植，而且移植物抗宿主病的發病率和死亡率也限制了這種治療。因此，迫切需要創新的新療法。

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Fred Hutch進行了一項1/2期臨牀研究，以評估CD20導向的CAR T細胞(MB-106)對復發或難治性B細胞NHL或慢性淋巴細胞白血病(Clinicaltrials.gov標識：NCT03277729)。這份IND是在2017年2月24日提交的，發起人是弗雷德·哈奇。這項試驗還將評估CAR T細胞的持久性，並確定這些細胞的潛在免疫原性，Mustang和Fred Hutch將確定推薦的第二階段劑量

2020年12月，在第62屆^發送美國血液學會年會上，Mustang和Fred Hutch宣佈了正在進行的MB-106 1/2期臨牀試驗中復發或難治性B細胞NHL患者的中期數據。在對細胞處理進行優化後，9名患者--7名濾泡性淋巴瘤和2名套細胞淋巴瘤--接受了4種不同劑量水平的治療，治療劑量從1x10⁵CAR T細胞/公斤降至3.3x10⁶CAR T細胞/kg。總有效率為89%(8/9)，完全有效率為44%(4/9)。1例患者出現1級細胞因子釋放綜合徵(“CRS”)，無1例出現免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(“ICANS”)。野馬還計劃在2021年第一季度提交IND，以啟動MB-106的多中心1/2階段試驗。

2021年5月，野馬宣佈FDA批准了其IND申請，啟動了一項多中心1/2期臨牀試驗，調查MB-106的安全性和有效性。

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2021年6月，野馬宣佈MB-106 CD20目標CAR T數據在EHA2021上亮相。弗雷德·哈奇的Mazyar Shadman博士介紹了正在進行的B-NHL和CLL 1/2期臨牀試驗的最新中期數據，該試驗顯示出良好的安全性和令人信服的臨牀活性，在使用改進的細胞製造工藝治療的患者中，總有效率為93%，完全有效率為67%。

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2021年11月，野馬從美國國立衞生研究院NCI獲得了約200萬美元的贈款。這項為期兩年的獎勵將為野馬贊助的多中心試驗提供部分資金，以評估MB-106的安全性、耐受性和有效性。

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2021年12月，我們宣佈了在ASH2021上提交的MB-106數據。弗雷德·哈欽森癌症研究中心的Mazyar Shadman博士公佈了最新的中期數據，顯示NHL和CLL正在進行的1/2期臨牀試驗的95%的總應答率、65%的完全應答率和良好的安全性。沒有患者經歷CRS或ICANS>3級。

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MB-103(HER2 CAR T用於GBM和腦轉移乳腺癌)

HER2/neu(通常縮寫為“HER2”)是一種生長促進蛋白，存在於所有乳腺細胞的外部。HER2水平高於正常水平的乳腺癌細胞稱為HER2陽性(“HER2+”)。這些癌症往往比其他乳腺癌生長和擴散得更快。乳腺癌是女性中最常見的癌症，預計2020年美國將有超過4.2萬名女性死於晚期轉移性疾病。大約20%到25%的乳腺癌過表達HER2，它是單抗和受體酪氨酸激酶抑制劑的既定治療靶點。隨着針對HER2的有效單抗的出現，轉移性HER2+乳腺癌患者的中位總生存率得到了改善。然而，在高達50%的HER2+乳腺癌患者中觀察到的中樞神經系統轉移疾病的處理仍然是一個臨牀挑戰，這在很大程度上是由於單抗無法充分穿越血腦屏障。儘管HER2的小分子抑制劑存在並已被臨牀批准，但在腦轉移疾病的背景下，它們的單藥療效有限。雖然HER2靶向治療結合傳統藥物在治療轉移性乳腺癌患者方面顯示出一些希望，但控制腦轉移仍然是一個重要的臨牀需求，因為大多數患者在中樞神經系統受累後存活不到兩年。

基於CAR的T細胞免疫療法正在積極研究用於實體腫瘤的治療，包括HER2+癌症。Mustang在COH的學術合作伙伴開發了第二代HER2特異性CAR T細胞，用於治療難治性/復發的HER2+GBM，以及治療HER2+癌症的腦和/或軟腦膜轉移。COH的臨牀前數據表明，通過腦室內輸送HER2導向的CAR T細胞，可以有效地靶向乳腺癌腦轉移。COH正在2018年第四季度開始的兩個階段1試驗中評估這種針對HER2的CAR T細胞療法的安全性。有關第一階段試驗的更多信息，請訪問Www.ClinicalTrials.gov使用標識符NCT03389230和NCT03696030。

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目錄

MB-108(HSV-1溶瘤病毒C134)

C134是一種有條件複製能力的下一代溶瘤單純皰疹病毒(OHSV)，即它可以在腫瘤細胞中複製，但不能在正常細胞中複製，從而通過這一過程直接殺死腫瘤細胞。它目前正在野馬公司進行開發。它是從全國兒童醫院獲得許可的，阿拉巴馬大學伯明翰分校(UAB)正在評估這種溶瘤病毒在複發性多形性膠質母細胞瘤患者中的安全性。有關正在進行的MB-108第一階段試驗的更多信息，請訪問Www.ClinicalTrials.gov使用識別符NCT03657576。2022年下半年，野馬公司打算提交一份IND申請，進行MB-108和MB-101聯合的雙中心試驗，以潛在地增強治療GBM的療效。這種組合將被稱為MB-109。

2020年10月，由於最高劑量水平的毒性，MB-108的第一階段試驗被擱置；在劑量減少後，沒有觀察到進一步的劑量限制毒性。

MB-105(前列腺癌和胰腺癌的PSCA CAR T)

前列腺幹細胞抗原(PSCA)是一種糖基化磷脂酰肌醇錨定的細胞膜糖蛋白。除了在前列腺中高表達外，它還在膀胱、胎盤、結腸、腎臟和胃中表達。前列腺癌可能適合基於T細胞的免疫治療，因為包括PSCA在內的幾種腫瘤抗原在轉移性疾病中普遍過度表達。Mustang在COH的學術合作伙伴開發了第二代PSCA特異性CAR T細胞療法，該療法已顯示出強大的生命力體外培養和體內患者衍生的、臨牀相關的骨轉移前列腺癌異種移植模型的抗腫瘤活性。COH正在評估這種針對PSCA的CAR T細胞療法在治療PSCA+轉移性去勢抵抗前列腺癌患者的第一階段試驗中的安全性。有關這項試驗的其他信息，請訪問Www.ClinicalTrials.gov使用識別符NCT03873805。

2020年10月，野馬公司公佈了PSCA+陽性的去勢抵抗前列腺癌(CRPC)患者的第一階段臨牀試驗的初步數據。在前列腺癌基金會年度科學務虛會上的一次演講中，COH的首席研究員報告了一名使用MB-105治療的高度頑固患者的結果，該患者的前列腺特異性抗原(PSA)降低了94%，通過計算機斷層掃描幾乎完全減少了可測量的軟組織轉移，通過磁共振成像改善了骨轉移。2022年2月公佈的數據表明，PSCA-CAR T細胞療法對具有劑量限制性毒性的膀胱炎的mCRPC患者是可行的，並在100M細胞加淋巴濾除的劑量下顯示出初步的抗腫瘤效果。結論是，在試驗中可以繼續升級到下一個劑量水平300M。可能會在2022年下半年提供更多數據。

BAER-101(新型α2/3亞型選擇性GABAA正變構調節劑)

通過我們擁有多數股權的合作伙伴Baeric，我們正在開發Baer-101，這是一種高親和力、選擇性的伽馬氨基丁酸(GABA)A調節劑，它是一個受體系統，具有不同的結合和調節特性，取決於特定的GABA A亞型。Baeric打算在一些患者沒有得到充分治療的中樞神經系統疾病中探索Baer-101。

臨牀前產品候選產品

梅奧臨牀用車T技術

2021年8月，我們的合作伙伴公司野馬宣佈與梅奧醫學教育和研究基金會(“梅奧診所”)達成獨家許可協議，使用一項新技術在體內創造CAR T細胞，該細胞可能能夠改變CAR T療法的管理，並有可能被用作現成療法。

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AAV-ATP7A基因治療

通過我們的多數股權合作伙伴塞浦路斯，我們正在開發腺相關病毒(“AAV”)基因療法(“AAV-ATP7A”)。2017年3月，塞浦路斯與以下公司簽訂了許可協議尤尼斯·肯尼迪·施萊弗與美國國立兒童健康與人類發展研究所(“NICHD”)達成協議，獲得AAV-ATP7A基因療法的全球開發和商業化權利。AAV-ATP7A基因療法已經證明，在與組氨酸銅注射聯合應用於Menkes病小鼠模型時，能夠挽救神經表型並提高存活率，並已獲得FDA的孤兒藥物指定。

AVTS-001基因治療

通過我們的多數股權合作伙伴Aevitas，我們正在開發AVTS-001，這是一種AAV基因療法，通過AAV傳遞功能性短因子H來治療與調節失調的補體系統相關的疾病。Aevitas已經授權賓夕法尼亞大學的AAV包裝一種經過設計的、全功能的凝血因子H縮短版本。Aevitas還與馬薩諸塞大學醫學院合作優化AAV結構。主要的目標適應症是乾性老年性黃斑變性(“乾性AMD”)和自身免疫性疾病，包括非典型溶血性尿毒症綜合徵(也稱為“aHUS”)和陣發性睡眠性血紅蛋白尿(也稱為“PNH”)。

CK-103(BET抑制劑)

Checkpoint目前正在開發CK-103，一種新型的、選擇性的和有效的溴域和末端外(BET)溴域的小分子抑制劑。Checkpoint計劃開發CK-103，用於治療各種晚期和轉移性實體腫瘤癌症，包括但不限於與c-Myc表達升高有關的癌症。Checkpoint與Jubilant Biosys Limited簽訂了獨家許可協議，在全球範圍內開發和商業化抑制BET溴域的新型化合物。Checkpoint與TGTX簽訂了一項分許可協議，以開發血液系統惡性腫瘤領域的CK-103並將其商業化。Checkpoint保留實體腫瘤中CK-103的開發和商業化的權利。目前，Checkpoint已經完成了所需的CMC、藥理學和毒理學活動，我們相信這些活動將支持IND申請申請。

CEVA-D和CEVA-102

與Cellvation合作，我們正在開發CEVA-D，這是一種新型的生物反應器設備，可以在不進行基因操作的情況下增強骨髓來源細胞的抗炎能力，使用壁切應力(WSS)來抑制激活的免疫細胞產生腫瘤壞死因子-a(TNF-a)。CEVA-102是CEVA-D生產的第一種細胞產品，我們計劃開發用於各種適應症的CEVA-102，包括治療成人和兒童的嚴重腦外傷。

CK-302(抗GITR)

CK-302是一種在檢查點開發中的完全人類激動型單抗，旨在結合和觸發GITR表達細胞中的信號。GITR是腫瘤壞死因子受體家族的共刺激分子，表達於活化的T細胞、B細胞、自然殺傷細胞(NK)和調節性T細胞(Treg)。Checkpoint認為，抗GITR抗體作為單一療法或與抗PD-L1抗體以及其他抗腫瘤免疫反應增強化合物和靶向療法聯合使用，有可能在一個或多個腫瘤學適應症中有效。

CK-303(抗CAIX)

Checkpoint還在開發CK-303，這是一種完全人類抗碳酸氫酶IX(CAIX)抗體，旨在識別表達CAIX的細胞，並通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性(ADCC)和補體依賴的細胞毒性(CDC)殺死它們。科學文獻表明，CAIX是一種具有良好特性的腫瘤相關抗原，其表達幾乎僅限於腎細胞癌(RCC)細胞。已有超過85%的腎細胞癌CAIX高水平表達。這種抗原在健康組織上的表達非常有限，檢查點認為這將限制這種抗體對健康組織的反應性。Checkpoint仍處於該項目的臨牀前開發階段。

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ConVax(前身為五角大樓)

我們和我們的合作伙伴Helcell還在開發ConVax，這是一種通用的重組改良型安卡拉痘苗病毒載體疫苗，旨在誘導針對鉅細胞病毒(CMV)的強大而持久的體液和細胞免疫反應。ConVax目前正在進行非臨牀開發。

腫瘤學(寡核苷酸平臺)

我們的合作伙伴公司OncoTruity正在開發一種遞送平臺，該平臺允許胃酸(“PNA”)進入細胞膜和細胞核，取代目標突變DNA鏈，並阻止突變的mRNA轉錄。該平臺已經在KRAS G12D模型中展示了體外概念驗證數據，OncoTruity正在尋求優化針對基因驅動的癌症(包括KRAS G12D和其他遺傳疾病)的主要候選對象。

知識產權大體

我們的目標是為我們的候選產品、配方、工藝、方法和任何其他專有技術獲得、維護和實施專利保護，保護我們的商業祕密，並在不侵犯其他方在美國和其他國家/地區的專有權利的情況下運營。我們的政策是，在適當的情況下，積極尋求通過合同安排和專利相結合的方式，為我們的候選產品、專有信息和專有技術獲得儘可能廣泛的知識產權保護，無論是在美國還是國外。然而，專利保護可能不會為我們提供完全的保護，防止競爭對手試圖繞過我們的專利。

我們還依賴於我們和我們合作伙伴的管理和研發人員以及我們的顧問、顧問和其他承包商的技能、知識、經驗和訣竅。為了幫助保護我們不可申請專利的專有技術，以及可能難以實施專利的發明，我們和我們的合作伙伴目前和未來都將依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。為此，我們和我們的合作伙伴要求我們的所有員工、顧問、顧問和其他承包商簽訂保密協議，禁止披露機密信息，並在適用的情況下要求向我們披露和轉讓對我們的業務重要的想法、發展、發現和發明。

競爭

我們和我們的合作伙伴在生物技術和生物製藥市場競爭激烈的領域開展業務。我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括商業製藥和生物技術企業、學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構。我們和我們合作伙伴的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、產品開發、製造和營銷資源。大型製藥公司在藥物臨牀測試和獲得監管批准方面擁有豐富的經驗。此外，許多大學以及私營和公共研究機構在與我們和我們的合作伙伴的直接競爭中積極開展研究。我們和我們的合作伙伴還可能與這些組織競爭招聘科學家和臨牀開發人員。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們的競爭對手正在開發和/或收購藥品、醫療設備和非處方藥(“OTC”)產品，這些產品針對的疾病和條件與我們在生物技術、生物製藥、皮膚病和其他治療領域的目標相同。如果競爭對手推出具有治療或成本優勢的新產品、交付系統或工藝，我們的產品可能會逐步降價或銷量下降，或兩者兼而有之。我們推出的大多數新產品都必須與市場上已有的其他產品或競爭對手後來開發的產品競爭。我們產品的主要競爭方法包括質量、療效、市場接受度、價格、營銷和促銷努力、患者准入計劃和產品保險報銷。

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我們唯一銷售市場產品的製藥領域是皮膚科，而皮膚科的競爭格局是高度分散的，大量中小型公司在處方藥部門和非處方藥部門進行競爭。 我們的競爭對手正在開發和/或收購藥品、醫療設備和非處方藥產品，這些產品針對的是我們在皮膚病領域瞄準的相同疾病和條件。競爭因素因產品線和銷售我們產品的地理區域而異。我們產品的主要競爭手段包括質量、功效、市場接受度、價格以及營銷和促銷努力。

品牌產品往往必須與治療上相似的品牌或仿製藥或仿製藥競爭。隨着時間的推移，這種競爭經常會加劇。例如，如果競爭對手推出具有治療或成本優勢的新產品、交付系統或工藝，我們的產品可能會逐步降價和/或銷量下降。為了成功地競爭業務，我們必須經常證明，我們的產品不僅提供醫療好處，而且與其他形式的護理相比，還具有成本優勢。因此，我們面臨着不斷尋求技術創新和有效營銷我們產品的壓力。

我們的主要競爭對手，包括Galderma實驗室、Vyne Treateutics、Sol-Gel Technologies、Almirall、Verrica PharmPharmticals、Cassiopea、MC2 Treeutics、EPI Health、Sun Pharma、Leo Pharma和Arcutis BioTreateutics等，除了其他因素外，還會根據治療和產品類別、劑量強度和藥物輸送系統的不同而有所不同。

仿製藥競爭

我們的合作伙伴公司Journey面臨來自仿製藥製造商的日益激烈的競爭，這些製造商可能會向FDA提交申請，尋求銷售Journey產品的仿製藥版本。對於這些申請，仿製藥公司可能會尋求通過訴訟來挑戰我們專利的有效性和可執行性。當涵蓋我們某些產品的專利(如果適用)到期或通過訴訟或在PTO訴訟中被成功挑戰時，如果仿製藥公司推出的競爭產品“面臨風險”，或者當我們產品的監管或許可獨家經營權(如果適用)到期或以其他方式失去時，我們可能會因此面臨仿製藥競爭。仿製藥通常比品牌藥便宜得多，如果有的話，可能需要在第三方報銷計劃下在使用品牌藥之前或優先使用品牌藥，或者由藥店替代。因此，當品牌產品失去市場排他性時，它通常會面臨來自仿製藥的激烈價格競爭。為了成功地與管理式醫療和藥房福利管理機構競爭業務，我們必須經常證明，與其他形式的醫療相比，我們的產品不僅提供醫療好處，而且還具有成本優勢。仿製藥通常面臨來自其他仿製藥(包括授權的仿製藥)和治療上類似的品牌或仿製藥的激烈競爭。

政府管制與產品審批

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們和我們的合作伙伴正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及進出口等方面進行廣泛監管。

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美國製藥產品開發流程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》及其實施條例對藥品(藥物和生物)產品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。FDA的合規和執法行動可能包括拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法機構的合規或執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。FDA在藥品在美國上市前所需的程序通常包括以下幾個方面：

監管審查和審批過程漫長、昂貴且不確定。在我們銷售或銷售產品之前尋求所需批准的過程，以及對遵守適用法律和法規的持續需求，需要花費大量資源，我們不能保證我們能夠為任何產品獲得適當的營銷授權。

在測試任何對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選藥物潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選藥物實施臨牀封存。因此，我們不能確定提交IND將自動導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現導致臨牀試驗暫停或終止的問題。

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臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下，將候選藥物給健康的志願者或患者服用，這些調查人員通常不是贊助商僱用的醫生。臨牀試驗是根據詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數等方案進行的。如果在美國IND下進行，每個方案都必須提交給FDA。臨牀試驗必須按照GCP要求進行。此外，每項臨牀試驗必須由IRB或倫理委員會審查和批准，如果在美國境外進行，則必須在將進行臨牀試驗的機構或為其提供服務的機構進行。機構覆核委員會(下稱“IRB”)或道德委員會負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否減至最低，以及就預期利益而言是否合理等項目。IRB或倫理委員會還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。我們打算使用第三方臨牀研究機構(“CRO”)來管理和進行我們計劃的臨牀試驗，並將依賴這些CRO以及醫療機構、臨牀研究人員和顧問按照我們的臨牀規程進行我們的試驗，並在隨後收集和分析這些試驗的數據方面發揮重要作用。任何這樣的第三方未能在預期的時間內完成, 遵守我們的協議或符合法規標準可能會對主題產品開發計劃產生不利影響。人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

在最初收到上市批准後，可能需要進行批准後研究或第四階段臨牀試驗。這些研究用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗，並可能在FDA批准並上市後要求作為一項持續的批准條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面的IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意想不到的不良事件或實驗室動物試驗中發現的任何對人類受試者有重大風險的情況。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會(如果使用)可以基於各種理由隨時暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB或倫理委員會的要求進行的，或者如果藥品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB或倫理委員會可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物產品的化學和物理特性的額外信息，並根據CGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥品批次，並且除其他外，必須開發用於測試最終藥品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇、測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥品在保質期內不會發生不可接受的變質。

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美國審查和批准流程

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗產生的數據和結果，以及對製造工藝、對藥品化學進行的分析測試、建議的標籤和其他必要信息的描述，將作為NDA或BLA提交的一部分提交給FDA，然後該產品才能上市和銷售。

NDA或BLA的審查和批准過程漫長而困難，如果不符合適用的監管標準，或者如果提交的數據和結果不足以支持安全性和有效性的發現，FDA可能不會批准NDA或BLA，FDA還可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息來解決申請中的不足。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA或BLA不符合批准標準。即使產品獲得了監管部門的批准，在劑量、使用適應症或其他與產品安全有效的疾病狀態、條件和患者羣體相關的標籤聲明方面，批准也可能受到很大限制，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。藥品製造商及其分包商必須向FDA註冊他們的工廠，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保符合CGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了額外的監管要求。我們不能確定我們、我們的合作伙伴或相關供應商是否能夠完全遵守CGMP和其他FDA監管要求。

審批後要求

我們或我們的合作伙伴獲得FDA批准的任何藥品都必須受到FDA持續的上市後監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應的報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準、為藥品批准的標籤中未描述的用途或患者羣推廣藥品(稱為“標籤外使用”)、行業贊助的科學和教育活動、以及涉及互聯網的促銷活動。不遵守FDA的要求可能會產生負面後果，包括不良宣傳、FDA發起的合規和執法行動、強制要求的矯正廣告或與醫生的溝通，以及民事或刑事處罰。FDA還可能要求進行第四階段測試、風險最小化行動計劃和監督，以監控批准產品的影響，或對可能限制該產品分銷或使用的批准條件施加限制。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，贊助商有特殊的激勵措施來開發針對罕見疾病或疾病的產品，這些疾病或疾病的定義包括那些在美國影響不到20萬人的疾病或疾病。指定孤兒藥物的申請必須在提交NDA或BLA之前提交。

如果具有孤兒藥物名稱的產品是第一個獲得FDA批准用於其具有此類名稱的疾病的此類產品，則該產品有權獲得該用途的孤兒產品排他性。這意味着，在獲得批准後，FDA可能不會批准任何其他申請，在七年內銷售指定為孤兒使用的同一藥物，除非在有限的情況下。如果FDA確定另一人的後續申請是用於不同的藥物或不同的用途，或者如果FDA確定後續產品在臨牀上是優越的，或者如果最初的孤兒藥物批准的持有人不能保證有足夠數量的藥物來滿足公眾的需求，FDA可以批准另一人的後續申請。如果FDA批准了其他人對具有孤兒排他性的同一藥物的申請，但用於不同的用途，那麼競爭藥物可能會由醫生在FDA批准之外的地方開出用於孤兒用途的處方，儘管存在孤兒排他性。授予孤兒稱號並不保證產品會獲得批准。如果贊助商在獲得批准後獲得了孤兒藥物的排他性，就不能保證這種排他性會阻止另一個人獲得相同或類似藥物的相同或其他用途的批准。

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兒科信息

根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，NDA和BLAS或NDA和BLAS的補充必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症治療的安全性和有效性，並支持治療安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以給予提交數據的全部或部分豁免或延期。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒稱號的任何產品。

《兒童最佳藥品法》(BPCA)規定，如果滿足某些條件，BLA持有者可以將產品的任何專利或非專利延長六個月。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意在特定的時間框架內進行並報告所要求的研究。

其他醫療保健法律和合規性要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心(前醫療保健融資管理局)、美國衞生與公眾服務部的其他部門(例如，監察長辦公室)、美國司法部和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室以及州和地方政府。

藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家/地區的市場上，我們和我們的合作伙伴獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方付款人的報銷情況，這些付款人包括政府衞生行政部門、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。除了安全性和有效性外，第三方付款人越來越多地審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，因此，新批准的治療藥物的報銷狀況存在很大的不確定性。我們的產品可能無法獲得足夠的第三方報銷，以使我們在研究和產品開發方面的投資實現適當的回報。我們無法預測聯邦或州醫療立法和法規的未來走向，包括《平價醫療法案》(“ACA”)。ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對任何批准的藥物的付款產生額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都會導致私人支付者支付的類似減少。我們無法預測這些變化在2020年大選和隨後的政府更迭之後會是什麼樣子。

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國際規則

除了美國的法規外，外國還有各種法規管理臨牀試驗、定價和報銷，以及任何候選產品的商業銷售和分銷。重要的是，為候選藥物申請上市授權所需的有效性和安全性證據水平因國家而異，審批過程也因國家而異，所需時間可能比FDA批准的時間長或短。通常情況下，如果外國監管機構認為一家公司已經提供了足夠的安全、質量和療效證據，那麼監管機構就會批准營銷授權。然而，這一外國監管審批過程涉及的風險與上文討論的FDA審批相關風險相似或相同，因此不能保證任何公司能夠在任何特定國家獲得任何產品的適當營銷授權。

員工

截至2021年12月31日，我們在堡壘及其合作伙伴公司擁有173名全職員工。旅程依靠專業的僱主組織和人員編制組織來僱用其現場銷售人員，截至2021年12月31日，現場銷售人員總數為70人。

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堡壘的執行人員

下表列出了截至2021年12月31日有關我們高管的某些信息。

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林賽·A·羅森沃爾德醫學博士自2009年10月起擔任本公司董事會成員，自2013年12月起擔任本公司董事長、總裁兼首席執行官。2014年11月至2015年8月，他擔任Checkpoint治療公司(納斯達克：CKPT)臨時總裁兼首席執行官。羅森沃爾德博士目前是要塞合作伙伴公司大道治療公司(納斯達克代碼：ATXI)、Checkpoint治療公司(納斯達克代碼：CKPT)、野馬生物公司(納斯達克代碼：MBIO)和啟程醫療公司(納斯達克代碼：DEM)的董事會成員。1991年至2008年，羅森沃爾德博士擔任派拉蒙生物資本公司董事長。他在賓夕法尼亞州立大學獲得金融學士學位，在坦普爾大學醫學院獲得醫學博士學位。

羅賓·M·亨特於2017年6月26日被任命為公司首席財務官。亨特女士在多個行業擁有30多年的財務和運營經驗。在擔任本公司首席財務官之前，Hunter女士於2011年6月至2017年6月擔任本公司副總裁兼公司總監，在此期間，她執行財務和運營流程、程序和政策，以促進本公司執行其增長戰略。2006年1月至2011年5月，亨特女士擔任Schochet Associates高級副總裁兼首席財務官。2004年8月至2006年1月，亨特女士擔任Indevus製藥公司的公司財務總監。從1990年到2004年，亨特女士擔任過多個職位，從會計經理到斯塔克波爾公司的副總裁兼財務主管。自2022年1月起，亨特女士目前擔任Tenax治療公司的董事會成員和審計委員會主席。亨特女士擁有紐約斯克內克塔迪聯合學院的經濟學學士學位。

喬治·阿夫傑裏諾斯博士。自2013年6月以來，一直擔任我們負責生物製品運營的高級副總裁。Avgerinos博士從AbbVie，Inc.加入我們，他在AbbVie，Inc.擔任HUMIRA®製造科學和外部合作伙伴關係副總裁。Avgerinos博士在AbbVie，Inc.(前身為雅培，前身為巴斯夫生物研究公司)工作了22年，負責生物製品開發和運營的許多方面。其中包括HUMIRA®運營特許經營權、全球生物製品工藝和製造科學、生物製品CMC、製造運營和第三方製造。在他任職期間，Avgerinos博士領導和參與了許多臨牀候選藥物的開發，其中包括推出HUMIRA®。他支持將供應鏈擴大到全球年銷售額超過90億美元。Avgerinos博士在HUMIRA®上的努力得到了眾多獎項的認可，包括2011年享有盛譽的雅培董事長獎。Avgerinos博士擁有康涅狄格大學的生物物理學學士學位和麻省理工學院的生物化學工程博士學位。根據一項共享服務協議，Avgerinos博士還為關聯方TG治療公司提供服務。

邁克爾·S·韋斯自2014年2月以來一直擔任我們的戰略發展執行副主席。他目前是我們的幾家合作伙伴公司的董事會成員，包括Checkpoint治療公司(納斯達克代碼：CKPT)和野馬生物公司(納斯達克代碼：MBIO)。韋斯先生目前是野馬生物公司的執行主席(他在2015年3月至2017年4月擔任臨時首席執行官)和Checkpoint Treeutics，Inc.的董事會主席(他在2015年8月至2015年10月擔任臨時首席執行官)。從2015年3月到2019年2月，韋斯先生在Avenue Treateutics，Inc.(納斯達克代碼：ATXI)的董事會任職。自2011年12月以來，Weiss先生在關聯方TG治療公司擔任多個職位，目前是該公司的執行主席、首席執行官和總裁。1999年，韋斯先生創立了Access Oncology，該公司後來於2004年被凱雷克斯生物製藥公司(納斯達克：KERX)收購。合併後，韋斯繼續擔任Keryx的首席執行長。他的職業生涯始於Cravath，Swine&Moore LLP的律師生涯。韋斯先生在奧爾巴尼大學獲得金融學士學位，在哥倫比亞大學法學院獲得法學博士學位。

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可用信息

我們和我們的某些附屬公司提交Form 10-K的年度報告、Form 10-Q的季度報告、Form 8-K的當前報告、委託書和信息聲明，以及根據修訂後的1934年《證券交易法》第13(A)、14和15(D)條提交或提交的報告的修正案。公眾可以到美國證券交易委員會的公共資料室獲取這些文件，地址是華盛頓特區20549，N街100號，或致電美國證券交易委員會。美國證券交易委員會還設有一個網站：http://www.sec.gov其中包含有關本公司和其他以電子方式向美國證券交易委員會提交材料的公司的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。我們和我們的某些附屬公司關於Form 10-K、Form 10-Q和Form 8-K的報告副本可以通過我們的網站www.fortressBiotech.com免費獲得。我們的網站還包括投資者會議和活動的公告、關於我們的業務戰略和結果的信息、公司治理信息，以及投資者可能會覺得有用或感興趣的其他新聞和公告。我們網站上包含的信息不包括在本Form 10-K年度報告中，或通過引用的方式併入本年度報告中。

第1A項。風險因素

投資我們的普通股、A系列累積可贖回永久優先股或任何其他類型的股權或債務證券(統稱“證券”)涉及高度風險。在決定投資我們的證券之前，您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本公司年度報告中的所有其他信息，包括綜合財務報表和相關説明，以及我們的合作伙伴和附屬公司Avenue、Checkpoint、Journey和Mustang向美國證券交易委員會提交或提供的報告和其他材料中闡述的風險、不確定性和其他信息。如果以下任何風險或Avenue、Checkpoint、Journey或Mustang的公開文件中包含的風險成為現實，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景可能會受到實質性和不利的影響。在這種情況下，我們證券的市場價格可能會下跌，您可能會損失您在我們證券的部分或全部投資。此外，您應意識到以下所述風險應理解為適用於我們的合作伙伴和關聯公司，因此，如果我們的合作伙伴或關聯公司之一經歷了與任何此類風險相關的任何負面結果，則豐澤在該合作伙伴或關聯公司(如果有)中所持股份的價值可能會下降。正如在本文件中所使用的，“我們”、“我們”和“我們的”這三個詞可以單獨或與我們的附屬公司和合作夥伴一起指代堡壘，具體情況視情況而定。

藥物開發中的內在風險

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我們或我們合作伙伴公司的大多數候選產品都處於開發的早期階段，可能無法成功開發或商業化，進入臨牀試驗的候選產品可能不會獲得監管部門的批准。

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我們現有的大多數候選產品仍處於開發的早期階段，在商業化之前將需要大量的進一步資本支出、開發、測試和監管批准。開發和監管審批過程需要幾年時間，我們的候選產品即使成功地由FDA和/或外國相當的監管機構開發和批准，也不太可能在幾年內投入商業使用。在研發中的藥物中，只有一小部分成功地獲得了監管部門的批准併成功商業化。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來資助開發計劃，我們也不能確保我們的任何候選產品都能成功開發或商業化，這可能會導致我們的業務失敗和您的投資損失。

醫藥開發具有內在的風險。在我們可能尋求監管機構批准我們的任何產品的商業銷售之前，我們將被要求通過受控良好的臨牀試驗證明我們的候選產品是有效的，並對其目標適應症具有有利的益處-風險概況。早期臨牀試驗的成功並不一定意味着後期臨牀試驗的成功，在後期臨牀試驗期間，候選產品可能無法證明足夠的安全性或有效性，儘管已通過初步臨牀測試，這可能會導致重大挫折。此外，我們可能需要進行更多的臨牀試驗，這是目前沒有預料到的。因此，我們進入臨牀試驗的候選產品可能永遠不會獲得監管部門的批准。

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即使我們的任何候選產品獲得批准，監管機構可能會批准任何此類候選產品，其適應症比我們要求的要少或更有限，可能會限制我們以預期價位將產品商業化的能力，可能會根據產品在昂貴的上市後臨牀試驗中的表現給予批准，或者可能會批准不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的聲明的標籤。監管當局還可以要求標籤包含限制產品商業化的警告、禁忌症或預防措施。此外，美國藥品監督管理局(“DEA”)或國外同類機構可能會根據《受控物質法》或其外國同類產品安排我們的一個或多個候選產品，這可能會阻礙此類產品的商業可行性。這些情況中的任何一種都可能影響我們當前或未來的一個或多個候選產品的商業前景。

我們的候選產品所受的廣泛監管可能既昂貴又耗時，可能會導致預期的延遲，和/或阻止獲得商業化所需的批准。

任何候選產品的研究和臨牀開發、測試、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口、營銷和分銷，包括我們的候選產品，都受到美國FDA和國外市場類似衞生當局的廣泛監管。在美國，在FDA批准候選產品的生物製品許可證申請(“BLA”)或新藥申請(“NDA”)之前，我們不允許銷售該候選產品。審批過程是不確定的、昂貴的，往往跨越多年，而且可能會根據涉及的產品的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。除了重大和廣泛的臨牀測試要求外，我們是否有能力獲得候選產品的市場批准取決於所需的非臨牀測試的結果，包括對我們候選產品的製造組件的表徵和對我們製造工藝的驗證。FDA可能會認定我們的製造工藝、測試程序或設備和設施不足以支持批准。此外，FDA在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以隨時改變審批政策或法規的解釋，這可能會推遲、限制或排除候選產品的批准。

FDA和其他監管機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括但不限於：

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外國審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，新冠肺炎大流行期間的快速藥物和生物發展引發了人們對某些上市藥品的安全性和有效性的質疑，可能導致美國食品和藥物管理局和類似的外國監管機構基於安全性、有效性或其他監管考慮對新藥進行審查時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將阻止我們將我們的候選產品商業化。

我們臨牀試驗開始的延遲，或此類試驗的暫停或終止，可能會導致成本增加和/或推遲我們尋求監管批准的能力。

臨牀試驗的開始或恢復可能因各種原因而推遲，包括但不一定限於以下方面的延遲：

我們臨牀試驗開始的任何延遲都將推遲我們為候選產品尋求監管批准的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲開始的因素最終也可能導致候選產品的監管批准被拒絕。

如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中導致不可接受的不良安全事件，我們可能無法獲得監管部門的批准或將該產品商業化，從而阻止我們從此類產品的銷售中獲得收入。或者，即使候選產品被批准上市，未來的不良事件也可能導致該產品從市場上撤出。

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暫停或延遲完成臨牀測試可能會導致成本增加和/或延遲或阻礙我們完成該產品的開發或產生產品收入的能力。

一旦臨牀試驗開始，由於臨牀試驗計劃的性質、患者與臨牀地點的接近程度、參與研究的資格標準或其他因素，患者招募和登記可能比我們預期的要慢。臨牀試驗也可能由於中期結果不明確或負面，或難以及時獲得按照法規要求生產的足夠數量的產品而被推遲。此外，臨牀試驗可由我們、IRB、倫理委員會或監督臨牀試驗的數據安全監測委員會、與該地點有關的任何臨牀試驗地點、FDA或其他監管機構修改、暫停或終止，原因包括但不一定限於：

監管要求和指南可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以反映這些變化。任何這樣的改變都可能需要我們重新向IRBs提交臨牀試驗方案，這反過來可能會影響臨牀試驗的成本、時間和成功的可能性。如果任何臨牀試驗被推遲、暫停或終止，我們獲得該候選產品監管批准的能力將被推遲，該候選產品的商業前景(如果有的話)可能會受到影響。此外，這些因素中的許多因素最終可能導致拒絕監管部門對候選產品的批准。

如果我們的競爭對手為我們候選產品的任何目標適應症開發治療方法，而這些競爭對手的產品更快地獲得批准、更成功地營銷或證明更有效，我們候選產品的商業機會將減少或消失。

生物技術和製藥業受到快速而激烈的技術變革的影響。在我們的候選產品的開發和營銷方面，我們面臨並將繼續面臨來自學術機構、政府機構、研究機構以及生物技術和製藥公司的競爭。此外，製藥業迅速出現了新的發展，包括其他藥物技術和預防疾病發生的方法的發展。這些發展中的任何一個都可能使我們的一個或多個候選產品過時或失去競爭力。

競爭對手可能會尋求開發不直接侵犯我們授權專利權的替代配方。如果競爭對手能夠在我們授權的專利範圍之外開發替代配方，我們一個或多個候選產品的商業機會可能會受到嚴重損害。與我們相比，我們的許多潛在競爭對手擁有更多：

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由於這些因素，我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權或排他性權利，從而限制我們開發或商業化我們的一個或多個候選產品的能力。我們的競爭對手還可能開發比我們更有效、更安全、更有用和/或成本更低的藥物，並且在製造和營銷他們的產品方面可能比我們更成功。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。我們還將在建立臨牀試驗場地、臨牀試驗的患者註冊以及在確定和許可新產品候選方面面臨來自這些第三方的競爭。

負面輿論和對支撐我們許多候選產品的療法的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。

如果支持我們候選產品的任何技術，包括基因療法，被聲稱是不安全的，該候選產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。我們基因治療平臺的成功尤其取決於專門治療我們的候選產品所針對的疾病的醫生，他們會開出涉及我們的候選產品的治療方案，以取代或補充他們已經熟悉的治療方案，並且可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們臨牀試驗中的不良事件，即使最終不能歸因於我們的候選產品，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，不利的公眾看法，潛在的監管延遲，對我們潛在的候選產品的測試或批准，對那些獲得批准的候選產品更嚴格的標籤要求，和/或對任何此類候選產品的需求減少。對我們產品的環境傳播的擔憂，無論是真實的還是預期的，也可能阻礙我們產品的商業化。

FDA將對我們候選產品的監管批准限制在那些已證明臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件下。

任何監管批准僅限於FDA認為產品安全有效的批准中所列特定疾病的使用適應症和相關治療。除了新配方需要FDA批准外，任何批准產品的新適應症也需要FDA批准。如果我們無法獲得FDA對我們產品的任何預期未來適應症的批准，我們有效營銷和銷售我們產品的能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

雖然醫生可能會開出未在產品標籤中描述的用途或與經臨牀研究測試並經監管機構批准的用途不同的藥物(“非標籤用途”)，但我們推廣產品的能力僅限於FDA特別批准的那些適應症。這種非標籤使用在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對某些患者的適當治療。美國的監管機構通常不會監管醫生在選擇治療時的藥物實踐或行為。然而，監管機構確實限制了製藥公司關於促進非標籤使用的溝通。

如果我們的促銷活動未能遵守這些法規或指南，我們可能會受到這些當局的遵守或執法行動，包括警告信。此外，我們不遵守FDA與促銷和廣告相關的法律、法規和指南，可能會導致FDA暫停或從市場上撤回經批准的產品，請求召回，處以罰款，或者可能導致返還資金、運營限制、更正廣告、禁令或刑事起訴，任何這些都可能損害我們的業務。

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與現有和額外籌資活動的需要和影響有關的風險

在歷史上，我們一直通過承擔債務為我們的增長和運營提供很大一部分資金。如果根據任何適用的貸款文件發生違約事件，我們的業務將受到實質性的不利影響。此外，我們目前與橡樹資本的信貸安排限制了我們和我們的某些合作伙伴公司採取某些行動的能力。

截至2021年12月31日，扣除債務貼現後的未償債務總額為4290萬美元。如果我們拖欠債務，我們的債務持有人可以申報立即應付的未償還金額以及應計利息，和/或接管任何質押抵押品。如果發生違約事件，我們可能無法在適用的治癒期限內治癒它(如果有的話)。如果我們的債務加速到期，我們可能沒有足夠的資金可供償還，我們可能無法以我們可以接受的條件借入或獲得足夠的資金來取代加速的債務，或者根本無法。此外，當前或未來的債務義務可能會限制我們為未來的運營提供資金、滿足資本需求或從事、擴大或開展業務活動的能力。這些限制還可能阻止我們從事可能對我們的業務和股東有利的活動，除非我們償還未償債務，而這可能是不可取的或不可能的。

於2020年8月27日，我們與橡樹基金管理有限責任公司及不時的貸款人(統稱為“橡樹”)簽訂了一項6,000萬美元的優先擔保信貸協議。橡樹資本信貸協議包含某些肯定和否定的契約，限制我們和我們的某些合作伙伴公司採取某些行動的能力，特別是關於債務、留置權、投資、關聯交易、收購、合併、處置、預付其他債務、股息和其他分配(在每種情況下均受例外情況限制)。橡樹資本信貸協議還包含金融契約，規定我們有義務維持最低流動資金金額和最低收入，但這兩種情況都有例外。違反任何此類條款(甚至可能是非實質性的)可能會導致橡樹資本信貸協議下的違約事件，其宣佈和影響可能會對我們證券的交易價格產生負面影響。這些條款施加的限制也可能會抑制我們和我們的某些合作伙伴公司達成管理層認為符合我們或該等合作伙伴公司最佳利益的某些交易或安排的能力，例如將導致現金流入堡壘和/或我們的合作伙伴公司的處置，或將促進未來增長的收購或融資。

我們有運營虧損的歷史，預計還會繼續虧損，我們無法預測未來虧損的程度，我們是否能夠維持目前的收入，或者我們是否會實現或維持盈利。

我們在所有期間繼續產生運營虧損，包括截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別約為1.885億美元和9430萬美元的運營虧損。截至2021年12月31日，我們的累計赤字約為5.475億美元。我們預計未來將進行大量支出，並導致運營成本和利息支出增加，隨着我們擴大候選產品的開發和臨牀試驗活動，並根據我們的增長戰略為某些現有和新的合作伙伴和附屬公司提供資金，我們的累計赤字將大幅增加。我們的虧損已經並預計將繼續對我們的營運資本、總資產和股東權益產生不利影響。

由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現盈利。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，在以下情況下，我們的費用將大幅增加：

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我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從我們的開發階段產品中產生任何收入，我們也不知道我們何時或是否會從這些開發階段產品中產生任何收入。我們從這類開發階段產品中創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們的能力：

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

為了為我們的運營提供資金並償還我們的債務證券(可能被視為包括我們的A系列累積可贖回永久優先股)，我們將被要求產生大量現金。我們產生現金的能力取決於許多因素，其中一些是我們無法控制的，任何未能履行我們的債務義務將對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生實質性的不利影響，並可能導致我們的普通股和/或優先股的市值下降。

當前的經濟狀況以及金融、商業和其他因素，其中許多都是我們無法控制的，可能會影響我們償還債務的能力。如果我們不能產生足夠的現金流來償還債務，我們可能不得不進行其他融資計劃，如債務再融資或重組、出售資產、減少或推遲資本投資或尋求籌集額外資本。或者，就像我們過去所做的那樣，我們也可以選擇對某些債務進行再融資，例如，延長到期日。我們重組債務或為債務再融資的能力將取決於資本市場和我們目前的財務狀況。如果我們無法進入資本市場，無論是因為這些資本市場的狀況，還是我們自己的財務狀況或在這些資本市場中的聲譽，我們可能無法為我們的債務進行再融資。此外，對我們的債務進行任何再融資可能會以更高的利率進行，並可能要求我們遵守更繁瑣的公約，這可能會進一步限制我們的業務運營。我們無法產生足夠的現金流來償還我們的債務，或以商業合理的條款對我們的債務進行再融資，或根本無法產生足夠的現金流，這可能會對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生重大不利影響，並可能導致我們普通股和/或債務證券的市值下降。

我們債務的償還在一定程度上取決於Journey產生的現金流，以及它通過股息、債務償還或其他方式向我們提供這些現金的能力。旅行社可能不能或可能不被允許進行分發以使我們能夠就我們的債務進行付款。我們的每個子公司，包括Journey，都是一個獨立的法律實體，在某些情況下，法律和合同限制可能會限制我們從子公司獲得現金的能力。

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我們能否繼續減少債務，將取決於我們未來的經營業績、我們利用資本市場為現有債務進行再融資的能力、當前的經濟狀況以及金融、商業和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們不能保證我們將減少多少債務，如果真的有的話。此外，償還債務將導致可用於其他目的的現金流減少，包括運營成本和資本支出，這可能會改善我們的競爭地位和運營結果。

我們可能需要大量的額外資金，可能無法在需要時籌集資金，這可能會迫使我們推遲、縮減或取消一個或多個研發計劃、商業化努力或計劃中的收購，並可能改變我們的增長戰略。

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我們的研發計劃將需要大量額外資金用於研究、臨牀前試驗和臨牀試驗，建立中試規模和商業規模的製造工藝和設施，並建立和發展質量控制、監管、營銷、銷售和管理能力，以支持這些計劃。我們希望從過去、正在進行和未來的各種合作中從我們的合作伙伴那裏獲得的特許權使用費和里程碑產生的現金，以及通過第三方的額外股權或債務融資來為我們的研發活動提供資金。這些融資可能會壓低我們證券的股價。如果需要額外的資金來支持我們的運營，而這些資金又不能以優惠的條件獲得，我們可能無法開發產品，這將對我們的增長戰略產生不利影響。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。於截至2021年及2020年12月31日止年度內，我們分別產生約1.132億美元及6,130萬美元的研發開支。我們預計將繼續在我們的增長戰略上投入大量資金。我們相信，我們目前的現金和現金等價物將使我們能夠在至少未來12個月內繼續為正常業務過程中的運營提供資金，這是從10-K提交以來的。然而，在此之前，如果我們能夠產生足夠的產品收入並實現盈利，我們預計將尋求為潛在的現金需求提供資金。

我們在需要時獲得額外資金的能力、我們運營計劃的變化、我們現有和預期的營運資金需求、我們計劃的研發活動的加速或修改、支出、收購和增長戰略、增加的費用或其他事件可能會影響我們未來對額外資本的需求，並要求我們更早或以不同於預期的條款尋求額外資金。此外，如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能不得不推遲、縮減或取消我們的一個或多個研發計劃和商業化努力，並可能改變我們的增長戰略。我們現有債務安排的條款，包括與橡樹資本的債務安排，已經並將繼續抑制我們和我們的子公司籌集資金的能力。

如果我們的合作伙伴公司和子公司(其中幾家運營歷史有限或沒有運營歷史)沒有商業化的創收產品，或者尚未盈利，無法獲得額外的第三方融資，我們可能無法為我們的投資者創造回報。

作為我們增長戰略的一部分，我們已經並可能繼續在我們的子公司做出大量的財務和運營承諾，這些子公司的運營歷史通常有限或沒有運營歷史，沒有商業化的創收產品，需要額外的第三方融資來為產品和服務的開發或收購提供資金。我們的業務在很大程度上取決於我們的一個或多個子公司和/或合作伙伴公司在競爭日益激烈和監管日益嚴格的市場中創新、許可、開發或收購成功的生物製藥產品和/或收購公司的能力。如果我們的某些子公司和/或合作伙伴公司未能成功地獲得額外的第三方融資來將產品商業化，或者沒有在導致現金分配的控制權變更交易中被收購，我們的業務價值和我們在合作伙伴公司的所有權股份可能會受到實質性的不利影響。

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目錄

通過發行證券或通過許可或貸款安排籌集額外資金可能會稀釋我們現有股東的權益，限制我們的業務，或要求我們放棄所有權。

在某種程度上，我們通過發行普通股(或可轉換為普通股的優先股)籌集額外資本，現有股東的股份所有權將被稀釋。我們還達成了為我們的子公司籌集資金的融資安排，根據這些安排，在滿足某些條件的情況下，堡壘普通股可以或可能以現金形式向投資者發行；如果發生這種發行，它們也將稀釋現有股東的股份。未來的任何債務融資可能涉及限制我們業務的契約，包括對我們產生留置權或額外債務、支付股息、贖回股票、做出某些財務承諾以及從事某些合併、合併或資產出售交易等方面的限制。此外，如果我們通過許可或再許可安排籌集更多資金，可能需要向我們的候選產品放棄潛在的有價值的權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

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與我們現有的來自旅程醫療公司的收入流有關的風險

基於我們皮膚科產品銷售的未來收入，特別是Qbrexza、Amzeeq、Zilxi、Ximino、Targadox、Acutane和Exelderm，可能會低於預期或低於前幾個季度。

在可預見的未來，我們的大部分運營收入預計將來自通過我們的合作伙伴公司Journey銷售我們的皮膚病產品。這類產品可能出現的任何挫折都可能嚴重損害我們的經營業績和/或減少我們的收入和證券的價值。此類產品的挫折可能包括但不限於以下問題：供應鏈、運輸、分銷、需求；製造；產品安全；產品質量；營銷；政府監管，包括但不限於定價或報銷；許可和批准；知識產權；與現有或新產品的競爭，包括第三方仿製藥競爭；醫生、其他執業醫療專業人員和患者對產品的接受度；以及高於預期的總回扣、退貨或召回。此外，Journey的大部分銷售來自沒有專利保護和/或正在或可能受到第三方仿製藥競爭的產品；推出新的競爭對手產品，或增加現有競爭對手產品的市場份額，可能會對我們的運營收入產生重大不利影響。

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我們面臨挑戰，因為我們的產品面臨仿製藥競爭和/或獨家經營權的損失。

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旅程的產品正在並可能與具有相似或相同適應症的知名品牌和仿製藥競爭。我們面臨着來自仿製藥製造商的日益激烈的競爭，他們可能會向FDA提交申請，尋求銷售我們產品的仿製藥版本。對於這些申請，仿製藥公司可能會尋求通過訴訟來挑戰我們專利的有效性和可執行性。當涵蓋我們某些產品的專利(如果適用)到期或通過訴訟或在USPTO訴訟中被成功挑戰時，如果仿製藥公司推出的競爭產品“面臨風險”，或者當我們產品的監管或許可獨家經營權(如果適用)到期或以其他方式喪失時，我們可能會因此面臨仿製藥競爭。

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我們的大部分銷售來自沒有專利保護的產品和/或正在或可能受到第三方仿製藥競爭、推出新的競爭對手產品或增加現有競爭對手產品的市場份額的產品，任何這些都可能對我們的運營收入產生重大不利影響。我們的四款上市產品Qbrexza、Amzeeq、Zilxi和Ximino以及DFD-29目前擁有專利保護。我們的三種上市產品，Acutane、Targadox和Exelderm，沒有專利保護或其他方面沒有資格獲得專利保護。

Acutane目前在異維甲酸市場上與其他五種AB級產品競爭。Targadox目前與一種AB級仿製藥競爭。Exelderm未來可能面臨AB級的仿製藥競爭。

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仿製藥通常比品牌藥便宜得多，如果有的話，可能需要在第三方報銷計劃下在使用品牌藥之前或優先使用品牌藥，或者由藥店替代。因此，當品牌產品失去市場排他性時，它通常會面臨來自仿製藥的激烈價格競爭。為了成功地與管理式醫療和藥房福利管理機構競爭業務，我們必須經常證明，與其他形式的醫療相比，我們的產品不僅提供醫療好處，而且還具有成本優勢。

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目錄

對Journey現場銷售隊伍的能力、組成、規模或存在的任何干擾都可能對我們現有的收入來源產生重大不利影響。此外，我們有效地營銷和銷售我們可能開發的任何未來產品的能力將取決於我們建立和保持銷售和營銷能力的能力，或與第三方達成協議以營銷、分銷和銷售任何此類產品的能力。

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旅程的現場銷售隊伍過去一直是，預計將繼續是我們商業成功的重要貢獻者。我們與此類現場銷售人員或僱用我們現場銷售人員的專業僱主組織之間的任何關係中斷，都可能對我們的產品銷售產生實質性的不利影響。我們目前依賴，並可能繼續依賴專業的僱主組織和人員編制組織來僱用我們的外地銷售人員。

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由我們或我們的某些合作伙伴或供應商建立、發展和/或擴大現場銷售隊伍，或建立合同現場銷售隊伍來營銷我們可能已獲得或獲得營銷批准的任何產品，都是昂貴和耗時的，可能會推遲任何此類產品的推出或影響此類產品的成功商業化。如果我們無法建立和保持銷售和營銷能力，或任何其他將任何可能成功開發的產品商業化所需的非技術能力，我們將需要與第三方簽訂合同來營銷和銷售此類產品。我們可能無法以商業上合理的條款與第三方建立或維持安排，或者根本不能。

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如果我們的產品不被納入管理保健組織的處方或其他組織的承保範圍，我們的產品利用率和市場份額可能會受到負面影響，這可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

在美國，我們用於商業銷售的產品的持續銷售和覆蓋範圍，包括不需要事先授權或步驟編輯療法的處方納入，將在一定程度上取決於第三方付款人的報銷情況，這些付款人包括政府衞生行政部門、管理保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。除了安全性和有效性外，第三方付款人越來越多地審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，因此，新批准的治療藥物的報銷狀況存在很大的不確定性。我們的產品可能無法獲得足夠的第三方報銷，以使我們能夠從我們目前銷售的產品或我們未來可能收購或開發的產品的投資中實現適當的回報。

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管理醫療組織和其他第三方付款人試圖就醫療服務和產品的定價進行談判，以控制其成本。管理保健組織和藥房福利經理通常會開發處方來降低他們的藥物成本。處方是根據現有產品的價格和治療效果制定的。由於成本較低，仿製藥往往受到青睞。藥方涵蓋的產品範圍因管理保健組織的不同而有很大不同，許多藥方包括治療特定醫療條件的替代產品和競爭性產品。未能被納入此類配方或獲得有利的配方地位可能會對我們產品的利用率和市場份額產生負面影響。如果我們的產品沒有包括在足夠數量的處方中，或者沒有提供足夠的補償水平，或者如果這些保單越來越偏愛非專利產品，這可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

在某些細分市場中，我們的產品和候選產品的報銷可能有限或不可用，這可能會使我們很難有利可圖地銷售產品。

我們已經獲得了一些產品的批准，並打算為其他候選產品尋求批准，以便在美國和美國以外的國家和地區進行商業化。如果我們在一個或多個國家獲得批准，我們將受到這些國家與此類產品相關的規章制度的約束。在一些國家，特別是在歐盟，處方藥和生物製品的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到候選產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場對我們候選產品的接受程度和銷售將在很大程度上取決於我們的任何候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

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目錄

政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥品並建立報銷水平。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品是否符合以下條件的確定：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們的產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果我們未來的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們可能無法實現或維持盈利。此外，雖然我們可能會尋求批准我們的產品相互組合，但不能保證我們的任何產品都將一起獲得保險和報銷，或者這種報銷將激勵我們的產品相互組合使用，而不是與其他可能對醫學界更有利的代理組合使用。

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美國和某些外國醫療保健系統的立法和監管變化可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)通過修改聯邦醫療保險報銷的許多產品的支付方法，改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式，導致許多類型藥物的報銷率較低，並在聯邦醫療保險計劃中增加了處方藥福利，涉及為其成員談判藥品價格的商業計劃。此外，這項法律為限制任何治療類別所涵蓋的藥物數量提供了權力。降低成本的舉措以及該法和未來法律的其他條款可能會降低我們將獲得的任何經批准的產品的覆蓋範圍和價格。雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險的覆蓋政策和支付限制。因此，MMA在償還方面的任何限制都可能導致私人支付者的付款減少。

自2003年以來，對藥品的覆蓋範圍和報銷情況進行了其他幾次立法和監管改革。2010年3月，患者保護和平價醫療法案，經2010年醫療保健和教育協調法案修訂，統稱為“平價醫療法案”或“ACA”，於2010年頒佈，對美國的醫療體系進行了重大改革。ACA和對該法案的任何修訂或替換、任何替代立法以及法律或監管框架的其他變化可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

ACA中對我們的潛在產品候選產品具有重要意義的條款包括：

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目錄

2012年，在對該法律合憲性的主要挑戰中，最高法院維持了ACA。具體地説，最高法院認為，個人強制令和相應的懲罰是符合憲法的，因為這將被聯邦政府視為一種税收。在2015年6月發佈的一項裁決中，最高法院還支持通過聯邦推動的交易所向保險購買者提供聯邦補貼。

2017年底，國會通過了減税和就業法案，廢除了對未能按照ACA要求維持最低基本醫療保險的個人的處罰。在這項立法之後，德克薩斯州和其他19個州提起訴訟，指控ACA違憲，因為個人強制令被廢除，破壞了最高法院先前裁決的法律基礎。2018年12月14日，德克薩斯州聯邦地區法院法官發佈裁決，宣佈ACA整體違憲。上訴後，第五巡迴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲。然而，第五巡迴法院將案件發回地區法院，以對整個ACA的合憲性進行更徹底的評估，儘管個別授權是違憲的。最高法院同意於2020年3月2日審理第五巡迴上訴案件，並於2020年11月10日舉行口頭辯論。雖然這起訴訟對ACA及其條款沒有立即的法律效力，但這起訴訟仍在進行中，結果可能會對我們的業務產生重大影響。

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目錄

2018年兩黨預算法案“BBA”設定了2018財年和2019財年的政府支出水平，修改了ACA的某些條款。具體地説，從2019年開始，BBA將Medicare Part D承保缺口中適用品牌藥品的談判價格的製造商銷售點折扣從50%提高到70%，最終增加了品牌藥品製造商的責任。此外，從2019年開始，這一強制性的製造商折扣適用於生物仿製藥。

第116屆國會討論了旨在解決處方藥成本問題的立法。值得注意的是，參議院的主要司法委員會(財政委員會、衞生、教育、勞工和養老金委員會以及司法委員會)制定了旨在解決處方藥供應鏈各種要素的立法。建議包括對聯邦醫療保險D部分福利設計進行重大改革，解決專利“漏洞”，以及努力限制藥品價格的增長。

眾議院能源和商務委員會批准了與藥品相關的立法，旨在提高藥品價格的透明度，並遏制藥品供應鏈中的反競爭行為。此外，眾議院籌款委員會批准了旨在提高藥品價格透明度的立法，包括讓藥品製造商證明某些漲價是合理的。《117》^這是國會於2021年1月3日召開會議，可能會重新提出許多針對藥品價格的法案。雖然我們無法預測哪些提案最終可能成為法律，但正在考慮的因素可能會極大地改變藥品市場的運營格局。

參議院衞生、教育、勞工和養老金委員會(HELP)推進了2019年降低醫療成本法案。除其他事項外，該法案旨在降低美國衞生部門的成本。該法案修改了某些要求，以加快仿製藥和生物仿製藥的審批。它還限制了藥房福利經理向健康保險公司或處方藥登記人收取費用的價格。儘管這項法案仍需參眾兩院全體通過，但值得注意的是，它可能對醫療保健部門產生廣泛影響。

2019年12月12日，眾議院通過了廣泛的立法(H.R.3，伊萊賈·E·卡明斯降低藥品成本法案)，這將要求HHS談判藥品價格，實施價格上限，並重組Medicare Part D福利，向某些藥品製造商施加更多財務責任。如果製造商未能與HHS就談判價格達成協議，可能會對處方藥製造商造成重大處罰。此外，S.2543，《處方藥降價法案》在其他條款中，它還將重組聯邦醫療保險D部分的福利，但它不會授權聯邦政府進行直接談判。雖然我們無法預測哪些提案最終可能成為法律，但正在考慮的因素可能會極大地改變藥品市場的運營格局。

特朗普政府採取了幾項監管措施，以改變ACA的實施方向。HHS最終敲定了通過340B藥品定價計劃獲得的B部分藥物的聯邦醫療保險醫院付款減免。

在特朗普政府的領導下，HHS敲定了幾項旨在降低聯邦醫療保險受益人的藥品價格和提高價格透明度的提案。例如，特朗普政府於2020年11月27日發佈了一項臨時最終規則，對B部分藥物實施了“最惠國”支付模式，適用國際參考定價，以確定聯邦醫療保險B部分支付的某些藥物的報銷。臨時最終規則在其實施日期2021年1月1日之前被聯邦法院禁止，訴訟仍在進行中。此外，HHS與FDA在2020年9月敲定了四條藥品進口途徑：(1)規定批發商和藥劑師從加拿大進口藥品的法規；(2)FDA的指導意見，允許製造商進口最初打算在其他國家銷售的自己的藥品；(3)徵求私營部門實體根據現有法定權力進口個人使用處方藥的建議書；以及(4)徵求私營部門實體根據現有法定權力重新進口胰島素的建議書。

此外，2020年11月11日，特朗普政府發佈了一項最終規則，改變了藥品製造商和第三方付款人(包括代表這些第三方付款人談判藥品價格的藥房福利經理)之間允許的藥品回扣和折扣結構。這一最後的規則，通常被稱為“回扣規則”，可能會對政府和商業市場的藥品定價產生重大的直接和間接影響。關於價格透明度，特朗普政府頒佈了規定，要求醫院和第三方付款人披露物品和服務的價格，這可能會影響商業市場的談判費率。

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目錄

2021年1月20日，喬·拜登宣誓就任美國第46任總統。作為一名總統候選人，拜登表示支持幾項旨在降低藥品價格的政策，包括政府價格談判、藥品進口、國際參考定價和價格上漲控制。拜登政府可能會繼續、修改或廢除特朗普政府提出並最終敲定的許多藥品定價政策。雖然我們無法預測拜登政府可能會支持和執行哪些政策，但在拜登上任前幾個月敲定的政策，如果繼續下去，可能會極大地改變醫藥市場的運行格局，並極大地影響我們有效營銷和銷售產品的能力。

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可能會繼續在聯邦和州一級提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，遏制或降低醫療保健產品和服務的成本。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：

此外，政府可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。.2020年1月，特朗普總統將美國-墨西哥-加拿大(USMCA)貿易協定簽署為法律。頒佈後，沒有關於生物製品知識產權或數據保護的承諾，這可能會在這三個國家創造不利的環境。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的藥物的付款產生額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

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已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈額外的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後條件和其他要求的約束。

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與我們的業務戰略、結構和組織相關的風險

我們已經並可能在未來加入某些合作或資產剝離，這可能會導致我們的業務規模和範圍、在某些市場的市場份額和機會，或我們在某些市場和治療類別的競爭能力下降。我們還達成了幾項安排，根據這些安排，我們同意或有處置夥伴公司和/或其資產。未能完成任何此類交易可能會損害此類公司和/或資產的價值，我們可能無法確定或執行優惠條款的替代安排，如果有的話。

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目錄

我們已經建立和完成了幾個合作伙伴關係和/或或有出售我們的資產和子公司，包括Caelum和阿斯利康的Alexion製藥公司之間的股權投資和或有收購協議(交易已經完成)，以及塞浦路斯和Sentynl治療公司之間的開發資金和或有資產購買。這些安排中的每一項都很耗時，並轉移了管理層的注意力。作為這些已完成/或有銷售的結果，就像我們可能完成的其他類似交易一樣，我們可能會經歷業務規模或範圍、我們在特定市場的市場份額、我們在某些市場、產品或治療類別的機會或我們在某些市場和治療類別的競爭能力的下降。

此外，在涉及(或有或非或有)出售我們的一項資產或子公司的任何交易中，我們可能會放棄從此類資產或子公司實現長期價值的能力，以放棄特許權使用費、里程碑付款、再許可收入或其他形式，以換取預付款和/或其他付款。例如，如果支持任何此類資產或子公司的候選產品在我們簽署了管理此類資產或子公司銷售的文件後被FDA批准商業化，則該資產或子公司的受讓人可能會從將該產品商業化中實現巨大的價值，如果我們沒有執行此類銷售交易並能夠獨立獲得適用的批准，我們自己就會實現這一點。

如果我們尋求就其他資產或子公司進行合作或剝離，我們可能無法在預期的時間內以令人滿意或商業上合理的條款完成此類安排。此外，我們識別、達成和/或完善合作和/或資產剝離的能力可能會受到我們在生物技術和製藥行業尋求類似交易時面臨的其他公司競爭的限制。

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我們尋求的任何協作或資產剝離，無論我們是否能夠完成，都可能是複雜、耗時和昂貴的，可能會轉移管理層的注意力，可能會對我們的客户關係產生負面影響，導致我們在交易過程中產生與維持目標協作或資產剝離的業務相關的成本，還會產生關閉和處置受影響的業務或將業務的運營轉移到其他設施的成本。此外，如果此類交易因任何原因未能完成，我們普通股的市場價格可能反映出市場對此類交易將會發生的假設，如果不能完成此類交易，可能會導致市場普遍對我們持負面看法，並導致我們普通股的市場價格下跌。

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我們作為並可能繼續作為我們某些子公司和關聯公司的義務、行動或不作為的擔保人和/或擔保人。我們亦已與我們的附屬公司及第三方訂立，並可能再次訂立若干安排，根據這些安排，我們可發行相當數量的普通股。根據此類安排的條款，根據我們子公司和/或聯屬公司、監管機構或其他第三方的行動或不作為，我們可能有合同義務向第三方支付大量款項，或發行大量稀釋我們普通股的股票。

對於我們的一家或多家關聯公司和/或其合作伙伴或投資者可能遭受的潛在損失或責任，我們採取行動，並可能繼續採取行動。例如，根據我們、Avenue及InvaGen於2018年11月12日訂立的某項彌償協議(“彌償協議”)，吾等同意就InvaGen及其聯屬公司因Avenue股票購買及合併協議於同日向InvaGen作出的陳述及保證中可能出現的不準確之處而蒙受的損失作出彌償，該等陳述及保證是於簽署日期及首次成交日期作出的。根據賠償協議，我們可能需要提供的最高賠償金額為3,500萬美元。如果我們有義務支付全部或部分此類賠償金額(無論我們是否從合併交易的收益中獲得部分償還)，我們的業務以及我們的普通股和/或債務證券的市值可能會受到重大不利影響。

此外，我們過去曾同意，將來也可能同意，為我們的合作伙伴公司籌集的股權或債務提供擔保，根據這一協議，我們可能有義務要麼支付一大筆現金，要麼在某些事件發生或沒有發生時發行大量堡壘普通股，這可能導致資源枯竭或稀釋我們的普通股，或兩者兼而有之。

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目錄

我們未來的增長在一定程度上取決於我們識別和收購或許可產品和候選產品的能力，如果我們無法做到這一點，或將收購的產品整合到我們的業務中，我們的增長機會可能會有限。

我們業務戰略的一個重要部分是繼續通過收購或授權產品、業務或技術來開發候選產品管道。然而，未來的許可證內或收購可能會帶來許多運營和財務風險，包括但不一定限於：

我們的資源有限，無法識別和執行第三方產品、業務和技術的收購或授權，並將其整合到我們當前的基礎設施中。特別是，我們可能會與更大的生物製藥公司和其他競爭對手在努力建立新的合作和許可機會方面展開競爭。這些競爭對手可能獲得比我們更多的財務資源，和/或可能在識別和評估新機會方面擁有更強的專業知識。此外，我們可能會將資源投入到從未完成的潛在收購或許可內機會上，否則我們可能無法實現此類努力的預期好處。

我們的某些高級職員和董事在我們的合作伙伴、聯屬公司、關聯方和/或與我們進行業務往來或我們持有大量少數股權的其他實體擔任類似的職務，這可能會導致與這些各方持續和未來的關係和交易相關的利益衝突。

我們與我們的某些合作伙伴以及與我們進行業務往來或我們持有大量少數股權的其他實體共享董事和/或高級管理人員，此類安排可能會在未來造成利益衝突，包括在公司機會分配方面。雖然我們認為我們已經制定了政策和程序來確定和緩解這種衝突，任何可能引起這種衝突的現有協議以及任何這種政策或程序都是按照受託責任進行的，但這種利益衝突仍然可能會出現。這種潛在衝突的存在和後果可能使我們面臨利潤損失、投資者和債權人的索賠，並對我們的運營結果造成損害。

我們的某些高管、董事和主要股東的利益可能與我們其他股東的利益背道而馳，他們可以控制我們的方向和政策。

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目錄

我們的某些高管、董事和股東擁有近10%或超過10%的已發行普通股，並與他們的關聯公司和相關人士一起實益擁有我們相當大比例的股本。如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括董事選舉和任何出售、合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產。這種投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條款收購我們公司。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

如果我們未來收購或與公司建立合資企業或獲得公司的控股權，我們的經營業績和我們證券的價值可能會受到不利影響，從而稀釋股東價值、擾亂我們的業務和/或減少我們在合作公司持有的股份的價值。

作為我們增長戰略的一部分，我們可能會收購其他公司，與其他公司建立合資企業，或獲得大量股權。對其他公司的收購、合資和投資涉及許多風險，包括但不一定限於：

如果我們未能正確評估潛在的收購、合資企業或其他交易機會，我們可能無法實現任何此類交易的預期收益，我們可能會產生比預期更高的成本，管理資源和注意力可能會被轉移到其他必要或有價值的活動上。

俄羅斯在歐洲的軍事行動可能會影響到我們的某些合作伙伴公司可能已經或計劃讓患者參加臨牀試驗的外國國家，任何此類臨牀試驗都可能被推遲或暫停。

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2022年2月，俄羅斯開始對烏克蘭進行軍事入侵。俄羅斯的入侵和烏克蘭隨後的迴應可能會擾亂我們的合作伙伴公司在俄羅斯、烏克蘭、白俄羅斯和格魯吉亞以及可能還有其他鄰國進行臨牀試驗的能力。儘管俄羅斯軍事行動的影響非常不可預測，但某些臨牀試驗地點可能會受到影響，包括我們在俄羅斯、烏克蘭、白俄羅斯和格魯吉亞的合作伙伴公司檢查站。這些臨牀試驗地點可能會暫停或終止試驗，患者可能會被迫撤離或選擇搬遷，使他們無法參加初步或進一步的臨牀試驗。可能沒有替代地點來全面和及時地補償這些領域的臨牀試驗活動，我們的合作伙伴公司可能需要尋找其他國家來進行這些臨牀試驗。

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目錄

臨牀試驗中斷可能會推遲我們的合作伙伴公司的臨牀開發計劃和對其候選產品的批准，這可能會增加他們的成本，並危及他們開始產品銷售和創造收入的能力，這可能會對我們對合作夥伴公司的投資價值產生不利影響。

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與依賴第三方有關的風險

我們主要依靠第三方生產我們的大部分臨牀前和臨牀藥物供應，我們預計將繼續嚴重依賴這些第三方和其他承包商來生產我們產品的商業供應。此外，我們完全依賴第三方來生產Journey的商業化產品。這種對第三方供應商的依賴可能會對我們的業務產生不利影響。

我們嚴重依賴第三方製造商的產品供應。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合適用規格和FDA監管要求的材料，我們將無法確保和/或保持FDA對這些產品的批准。我們的第三方供應商將被要求保持符合CGMP，並將接受FDA和其他司法管轄區類似機構和當局的檢查，以確認此類合規性。如果FDA或該等其他機構確定我們的第三方供應商沒有遵守CGMP或類似法規，相關臨牀試驗可能會被終止或暫停臨牀試驗，直到我們能夠獲得適當的替代材料和/或適用的合規性，並且商業產品可能不適合銷售，或者如果分發，可能會從市場上召回。由於我們的第三方供應商的設施或運營未能遵守監管要求或通過任何監管機構檢查而在我們的產品的製造、測試、包裝、標籤、存儲或分銷過程中出現的任何延遲、中斷或其他問題，都可能嚴重損害我們開發和商業化我們的產品和候選產品的能力。此外，我們目前商業化的幾種產品，通過我們的合作伙伴公司Journey銷售，都是由單一製造商生產的，儘管我們密切監控庫存，但此類供應安排的中斷可能會對我們滿足產品需求的能力產生不利影響，從而減少收入。

我們還依賴第三方製造商從第三方供應商那裏購買必要的原材料和設備，以生產預期臨牀試驗的候選產品。用於製造這些產品的某些資本設備和原材料的供應商為數不多。我們無法直接控制第三方製造商收購這些原材料的過程或時間。此外，我們目前還沒有任何關於這些原材料的商業生產的協議，因為這些協議是由我們的第三方製造商及其合格供應商簽訂的。與正在進行的臨牀試驗相關的原材料成分供應的任何重大延誤都可能大大推遲我們的臨牀試驗、產品測試和潛在的監管批准的完成。

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如果我們的候選產品獲得了營銷批准，我們預計不會有資源或能力從事我們自己的商業生產，並且可能會繼續嚴重依賴第三方製造商。我們對第三方生產和供應臨牀試驗材料的依賴，以及我們對任何可能獲得批准的產品對第三方製造商的計劃依賴，可能會對我們以及時或具有成本效益的方式開發和商業化產品的能力產生不利影響，或者根本不影響。

此外，由於專門開發、製造和/或供應我們的臨牀和臨牀前材料的第三方有時數量有限，我們經常被迫接受我們認為不太可取的合同條款，包括但不限於與陳述和保證、供應中斷/故障、契約和責任/賠償有關的條款。特別是在涉及責任和賠償條款方面，由於談判籌碼方面的經常差異，我們經常被迫同意交易對手責任的較低上限和/或賠償措辭，這可能導致在我們沒有責任或相對較少的情況下對我們承擔過大的責任。

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目錄

我們嚴重依賴第三方進行產品和候選產品的開發和製造。

我們的某些合作伙伴公司是處於早期階段的生物製藥公司，運營歷史有限，我們在很大程度上依賴於這些公司的成功。到目前為止，我們主要從事知識產權收購、評估和研發活動，並未從產品銷售中獲得任何收入(通過Journey除外)。自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損。截至2021年12月31日，我們的累計赤字約為5.475億美元。我們可能需要依賴第三方進行對產品候選開發流程至關重要的活動，包括但不一定限於：

我們也沒有證明有能力執行任何上市前候選產品成功商業化所需的功能，如果其中任何產品被批准上市的話。如果我們批准任何此類候選產品，此類產品的成功商業化將取決於我們履行或與第三方簽訂合同履行各種關鍵功能，包括但不一定限於：

我們的業務僅限於在堡壘級別和通過我們的合作伙伴公司獲取、開發和確保候選產品的專有權，並對候選產品進行臨牀前開發和臨牀試驗。這些業務為我們的股東和潛在投資者提供了一個有限的基礎，以評估我們開發和商業化潛在產品候選產品的能力，以及您評估投資我們的證券是否明智。

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方不能在商定的最後期限前完成或按要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或不成功，我們可能無法按預期獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。

我們依靠第三方合同研究機構和現場管理機構為我們的候選產品進行大多數臨牀前研究和所有臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方，如合同研究組織、場地管理組織、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的一些臨牀前研究和所有臨牀試驗。這些CRO、研究人員和其他第三方將在我們試驗的進行以及隨後臨牀試驗數據的收集和分析中發揮重要作用。

不能保證我們所依賴的任何CRO、研究人員或其他第三方在管理和實施我們的臨牀試驗時會投入足夠的時間和資源進行此類試驗或按照合同要求進行試驗。如果這些第三方中的任何一方未能在預期期限內完成，或未能遵守我們的臨牀方案或以其他不符合標準的方式執行，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。如果任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會丟失我們正在進行的臨牀試驗中登記的患者的後續信息，除非這些患者的護理被轉移到另一個合格的臨牀試驗站點。此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性或FDA接受此類數據的意願可能會受到損害。

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42

目錄

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們的責任或潛在的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗按照試驗的一般研究計劃和方案進行，並確保我們的臨牀前研究根據適當的良好實驗室實踐(“GLP”)進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐(GCP)，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點來執行這些要求。如果我們或我們的任何臨牀研究機構未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能拒絕接受此類數據，或要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用在CGMP下生產的產品，嚴格遵守CGMP規定。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

我們還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

如果我們與這些第三方合同研究機構或現場管理機構的任何關係終止，我們可能無法與其他合同研究機構或現場管理機構達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多合同研究機構或現場管理機構涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的合同研究機構或現場管理機構開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。儘管我們謹慎地處理與合同研究組織或現場管理組織的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤。

我們依賴從第三方獲得的臨牀和臨牀前數據和結果，這些數據和結果最終可能被證明是不準確或不可靠的。

作為我們實施的降低開發風險的戰略的一部分，我們尋求開發具有充分研究的作用機制的候選產品，我們打算在開發過程的早期利用生物標記物來評估潛在的臨牀療效。這一戰略必然依賴於第三方產生或獲得的臨牀和臨牀前數據和其他結果，這些結果最終可能被證明是不準確或不可靠的。如果我們依賴的第三方數據和結果被證明不準確、不可靠或不適用於我們的候選產品，我們可能會對我們的候選產品做出不準確的假設和/或結論，並且我們的研發努力可能會在審查我們提交的任何營銷申請時受到損害或受到質疑。

與第三方的協作關係可能會導致我們花費大量資源和/或在沒有財務回報保證的情況下招致大量業務風險。

我們預計將在很大程度上依賴於戰略合作來營銷和商業化我們現有的候選產品，我們可能會更多地依賴戰略合作來研發其他候選產品。我們可能會通過與製藥和生物技術公司的戰略合作伙伴關係來銷售產品。如果我們不能在未來以對我們有利的條款建立或管理這種戰略合作，我們的收入和藥物開發可能會受到限制。

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目錄

如果我們在藥物開發的早期階段進行研發合作，成功將在一定程度上取決於研究合作者的表現。我們不能直接控制研究合作者投入到與候選產品相關的活動上的資源的數量或時間。研究合作者可能沒有為我們的研發計劃投入足夠的資源。如果任何研究合作者未能投入足夠的資源，與合作相關的臨牀前或臨牀開發計劃可能會被推遲或終止。此外，合作者可以優先開發現有或其他開發階段的產品或替代技術，而不是與我們合作開發的產品或替代技術。最後，如果我們未能向協作者支付所需的里程碑或特許權使用費，或未能遵守與其達成的協議中的其他義務，則協作者可能有權終止或停止履行這些協議。

建立戰略合作是困難和耗時的。我們與潛在合作者的討論可能不會導致以有利的條件建立合作關係，如果有的話。潛在的合作者可能會根據他們對我們的財務、監管或知識產權狀況的評估來拒絕合作提議。即使我們成功地建立了新的合作關係，這些關係也可能永遠不會導致候選產品的成功開發或商業化或產生銷售收入。在我們達成合作安排的程度上，隨之而來的相關產品收入可能會低於我們直接營銷和銷售產品的收入。這樣的協作者還可能考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的適應症，對於任何未來的候選產品，這樣的合作可能比與我們的合作更具吸引力。

管理我們與協作者的關係需要：

我們可能被迫在服務、製造、供應和其他協議中商定的合同條款，相對於當前或歷史的標準市場條款(特別是與合同責任和賠償範例有關的條款)，可能是非常片面的，因此我們可能受到不能歸因於我們自己或我們人員的行為的責任的影響。

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能夠提供我們需要的服務或生產所需材料或產品的服務提供商數量有限，因此，我們在選擇此類服務提供商時的選擇往往有限。我們通常與此類服務提供商簽訂的許多協議中的標準市場條款都會隨着時間的推移而變化，往往有利於我們的交易對手。此外，有些此類協議是“附合合同”，根據這些合同，我們的合同對手方拒絕接受對其模板文件的任何修改。服務提供商經常對我們施加影響的一個領域是責任語言的談判--具體地説，就是對此類服務提供商的某些賠償義務適用責任損害賠償“上限”。在我們被迫同意此類語言的任何情況下，可以想象，我們將對第三方承擔超過此類上限的責任，這些責任可歸因於此類服務提供商的行為、容忍和/或過失(而不是對我們和我們的人員)。

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與知識產權有關的風險及其與許可人的潛在糾紛

如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持足夠的專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害。

我們的成功在很大程度上取決於我們為候選產品及其配方和用途獲得專利保護的能力。專利申請過程中存在許多風險和不確定因素，不能保證我們或我們的合作伙伴會成功獲得專利，也不能保證已頒發專利的最終範圍是什麼。這些風險和不確定性包括但不一定限於以下內容：

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目錄

此外，可能頒發或許可的專利可能會被質疑、宣佈無效、修改、撤銷、規避、發現不可執行或以其他方式可能不提供任何競爭優勢。此外，我們可能受到第三方向美國專利商標局(“PTO”)提交現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、重新審查各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。這些訴訟的費用可能是巨大的，我們確立發明優先權的努力可能不會成功，從而對我們的美國專利地位造成實質性的不利影響。任何此類提交、專利局審判、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，使其無法強制執行，或使我們的專利權無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。第三方通常負責維護我們的候選產品的專利保護，費用由我們和他們承擔。如果該方未能適當地起訴和維持對候選產品的專利保護，我們開發和商業化產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。這種未能妥善保護與我們任何候選產品相關的知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，美國專利法可能會發生變化，這可能會阻止或限制我們提交專利申請或專利主張，以保護產品和/或技術，或限制專利持有人可獲得的專有期，以及影響已頒發專利的有效性、可執行性或範圍。

我們和我們的許可方還依賴商業祕密和專有技術來保護候選產品。儘管我們已採取措施保護我們和他們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密和非使用協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂專有信息和發明轉讓協議，但第三方仍可能獨立獲得這些相同或類似的信息。儘管做出了這些努力，但任何一方也可能違反協議，並可能無意或故意泄露我們或我們的許可人的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法識別此類違規行為或獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，如果我們或我們的許可人的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們和我們的許可人將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們或我們許可方的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

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目錄

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法確定我們的研發成果和方法中任何可申請專利的方面，即使我們這樣做了，獲得專利保護的機會可能也已經過去了。鑑於提交專利申請和起訴的過程不確定且耗時，我們最初在專利申請範圍內涵蓋的產品或方法可能已被更改或修改，導致我們的產品或方法不受專利保護。如果我們的許可人或我們未能獲得或保持對一個或多個候選產品或我們可能許可或收購的任何未來候選產品的專利保護或商業祕密保護，第三方可能能夠利用我們的專有信息和產品而不存在侵權風險，這可能會削弱我們在市場上的競爭能力，並對我們創造收入和實現盈利的能力產生不利影響。此外，如果我們達成其他合作，我們可能被要求就許可專利的起訴、維護和執行與合作者進行磋商或將控制權讓給合作者。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，關於製藥或生物技術專利中允許的權利要求的廣度，美國迄今還沒有出現一致的政策。美國以外的專利形勢更加不確定。外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，我們可能無法在所有主要市場尋求或獲得專利保護。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。如果第三方盜用了我們的一項或多項發明並提交了針對該一項或多項發明的自己的專利申請，我們也可能參與派生程序。這些訴訟的成本可能是巨大的，我們確立發明優先權(或第三方從我們那裏獲得發明)的努力可能不會成功，從而對我們的美國專利地位造成重大不利影響。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。

我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。例如，美國聯邦法院對某些主題的專利資格越來越不看好，例如自然產生的核酸序列、氨基酸序列和某些利用它們的方法，包括在生物樣本中檢測它們，以及檢測到它們產生的診斷結論。

這類主題長期以來一直是生物技術和生物製藥行業保護其發現的主要內容，但現在被認為沒有資格受到美國專利法的保護，幾乎沒有例外。因此，我們無法預測在我們的專利或從第三方授權的專利中可能允許並保持可強制執行的權利要求的廣度。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括從“最先發明”制度向“第一發明人到專利申請”制度的轉變，以及對已頒發專利的挑戰方式的改變。專利審判和上訴委員會的成立，現在為挑戰已頒發的專利提供了一個負擔更輕、速度更快、成本更低的程序。專利局最近制定了管理Leahy-Smith法案管理的新法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個從發明人到申請的條款，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

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目錄

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。

對於我們成功開發並批准商業化的任何生物產品，我們也可能依賴於市場排他性的監管期限。儘管在美國，這一期限通常是自上市批准之日起12年(取決於特定產品的性質)，但美國國會可能會修改法律，大幅縮短這一專營期，這是有風險的。一旦任何獨家經營期到期，根據我們的專利覆蓋狀況和產品的性質，我們可能無法阻止其他公司銷售與我們的產品生物相似或可互換的產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們或我們的許可人因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這將是昂貴和耗時的，而訴訟中的不利結果將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的成功還取決於我們的能力，以及我們目前或未來的任何合作伙伴開發、製造、營銷和銷售候選產品而不侵犯第三方專有權的能力。在我們正在開發產品的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請，其中一些可能針對與我們或我們的許可人的知識產權主題重疊的權利要求。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有我們不知道的當前正在處理的申請，這可能會導致我們的候選產品或專有技術可能會侵犯已頒發的專利。同樣，可能有與我們的候選產品相關的已頒發專利，而我們或我們的許可人並不知道。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在首次申請後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道我們或該許可人是否最先提出了我們擁有或許可的專利或未決專利申請中所要求的發明，或者我們和我們的許可人是最先為此類發明申請專利保護的。如果第三方也提交了與我們的候選產品或類似發明有關的美國專利申請，根據競爭各方聲稱的優先權日期，我們可能不得不參與專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。這些訴訟的費用可能是巨大的，我們確立發明優先權的努力可能不會成功, 從而對我們的美國專利地位產生了實質性的不利影響。因此，我們或我們任何許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是高度不確定的。

在生物技術和生物製藥行業中，通常有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。如果第三方聲稱我們或我們的任何許可方、供應商或合作者侵犯了第三方的知識產權，除其他事項外，我們可能不得不：

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目錄

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被控侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們或我們許可人的專利無效，或者我們侵犯了他們的專利；或者促使這些當事人向專利商標局提出申訴，要求提起訴訟。各方間對所主張的專利進行審查，這可能導致發現該專利的全部或部分權利要求無效。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們許可人的專利全部或部分無效或不可強制執行，狹隘地解釋專利權利要求或以我們或我們許可人的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、被發現無法強制執行或被狹隘地解釋的風險，同樣可能使未決的專利申請面臨無法發佈的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

我們從第三方獲得開發和商業化產品和候選產品所需的知識產權許可。因此，與許可方的任何糾紛或不履行此類許可協議都可能對我們開發和商業化適用的候選產品的能力產生不利影響。

支撐我們絕大多數現有候選產品的專利、專利申請和其他知識產權都是從第三方獲得許可的。根據此類許可協議的條款，許可人通常有權在發生重大違約時終止此類協議。許可證要求我們在任何產品商業化之前支付年度、里程碑或其他付款，而我們支付這些付款的能力取決於未來產生現金的能力。這些許可協議通常還要求使用勤奮和合理的努力來開發和商業化候選產品。

如果我們或我們的其中一個合作伙伴與各自的許可合作伙伴之間在許可協議下的權利或義務方面存在任何衝突、爭議、分歧或不履行的問題，包括因未能履行此類協議下的付款義務而引起的任何衝突、爭議或分歧，則開發和商業化受影響候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們與第三方之間可能產生的糾紛類型包括，但不一定限於：

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目錄

此外，我們目前向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響，或者可能會發生衝突，從而使我們違反一個或多個協議，這將使我們容易與一個或多個此類第三方許可合作伙伴發生曠日持久且代價高昂的糾紛。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與候選產品商業化相關的風險

如果我們的任何候選產品開發成功，但沒有獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界的廣泛市場接受，任何此類候選產品從銷售中產生的收入將是有限的。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界的市場接受。第三方付款人(包括政府付款人)對我們產品候選產品的承保和報銷通常也是商業成功所必需的。市場對任何經批准的產品的接受程度將取決於一系列因素，包括但不一定限於：

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目錄

如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人和患者足夠的接受度，我們可能無法從這些產品中產生足夠的收入，反過來，我們可能無法實現或保持盈利。此外，我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功.

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即使獲得批准，我們可能開發和銷售的任何候選產品稍後也可能從市場上撤回或受到促銷限制的限制。

我們可能無法獲得推廣我們的市場產品(或我們的候選產品，如果獲得批准)所需的標籤、聲明或時間表分類。我們還可能被要求進行上市後的臨牀試驗。如果此類上市後研究的結果不令人滿意，或者如果我們的產品在上市期間獲得批准後出現不良事件或其他安全問題，FDA或其他司法管轄區的類似監管機構可能會撤回營銷授權，或者可能會以我們可能需要昂貴和/或耗時完成的承諾為條件繼續營銷。此外，如果發生製造問題，可能會影響或撤回監管部門的批准，並可能需要重新配製我們的產品、進行額外的臨牀試驗、更改我們產品的標籤以及進行更多的營銷申請。如果獲得批准，任何重新配方或標籤更改都可能限制此類產品的適銷性。

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目錄

我們面臨潛在的產品責任風險，如果針對我們的索賠成功，我們可能會為我們的一個或多個候選產品或我們可能許可或收購的未來候選產品承擔重大責任，並可能不得不限制其商業化。

使用我們的一個或多個候選產品，以及我們可能在臨牀試驗中許可或獲得的任何未來候選產品，以及銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。消費者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對這些索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們的合作伙伴公司Journey收購了一種異維A酸產品，並於2021年第二季度開始以Acutane®品牌名稱營銷該產品。異維甲酸有一個黑盒警告，供孕婦使用。異維甲酸還警告與精神障礙和炎症性腸病等有關的副作用。從歷史上看，異維甲酸一直是重大產品責任索賠的對象，主要與腸易激疾病有關。目前，沒有重大的異維A酸產品責任訴訟。2014年，聯邦多地區訴訟(MDL)法院駁回了所有剩餘的聯邦異維A酸案件，此前該法院裁定該藥物上的警告標籤是足夠的。MDL於2015年解散，有效地結束了聯邦訴訟。新澤西州法院的案件一直持續到2017年，當時初審法院法官駁回了剩餘的異維A酸產品責任案件。因此，如果對Journey提出與其異維A酸產品相關的產品責任索賠，我們有實質性的抗辯。然而，預測任何訴訟的最終結果是不可行的，如果提出此類新的產品責任索賠，本公司可能在未來因和解或判決而被要求支付鉅額費用。

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目錄

我們將為我們即將進行的所有臨牀試驗獲得有限的產品責任保險。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不會報銷我們，或者可能不足以報銷我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。當需要時，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，以包括商業產品的銷售，如果我們獲得開發中的一個或多個候選產品的上市批准，但我們可能無法為任何獲得批准上市的產品獲得商業上合理的產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，會做出大筆判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。

此外，我們還簽訂了各種協議，根據這些協議，我們對與候選產品有關的某些索賠的第三方進行了賠償。這些賠償義務可能要求我們為這些賠償所涵蓋的索賠支付大量資金。

我們獲得上市批准的任何產品都可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

我們獲得上市批准的任何產品，以及該產品的授權制造設施、工藝和設備、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將繼續受到藥品或生物製品的持續監管要求以及FDA和類似監管機構的審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊要求、與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的CGMP要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求，以及關於公司演示和與醫療保健專業人員互動的要求。即使我們獲得了對產品的監管批准，批准也可能受到產品上市或受批准條件限制的指定用途的限制，或包含昂貴的上市後測試和監督要求，以監控產品的安全性或有效性。

我們還可能受到涉及藥品分銷的州法律和註冊要求的約束。後來發現產品、製造商或製造流程存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會導致採取以下行動：

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目錄

如果我們或我們的供應商、第三方承包商、臨牀研究人員或合作者遲遲不能適應現有法規要求的變化或採用新的法規要求或政策，我們或我們的合作者可能會受到上述行動的影響，包括在其中任何一項獲得批准時失去對產品的營銷批准，導致里程碑、產品銷售或特許權使用費收入減少。

我們需要獲得FDA對任何擬議的產品品牌名稱的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。

在相關政府機構完成嚴格而廣泛的監管審查程序之前，藥品不能在美國或其他國家銷售，包括批准品牌名稱。我們打算在美國的候選產品中使用的任何品牌名稱都需要獲得FDA的批准，無論我們是否已獲得PTO的正式商標註冊。FDA通常會對擬議的產品品牌名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為產品品牌名稱不適當地暗示了醫療索賠，它也可能會反對該名稱。如果FDA反對我們建議的任何產品品牌名稱，我們可能會被要求為我們的候選產品採用另一個品牌名稱。如果我們採用替代品牌名稱，我們將失去針對該候選產品的現有商標申請的好處，並可能需要花費大量額外資源來努力識別符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適產品品牌名稱。我們可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的品牌標識，這將限制我們將候選產品商業化的能力。

與影響生物製藥和其他行業的立法和監管有關的風險

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。

我們無法預測未來立法或美國總統政府採取的行政或行政行動可能產生的政府監管可能會如何影響我們的企業和行業的可能性、性質或程度。特別是，這位美國前總統採取了幾項行政行動，特別是通過規則制定和指導，這可能會影響製藥企業和行業。2021年1月上任後不久，拜登總統宣佈，他的政府將凍結前政府的一些藥品定價改革，而其他改革仍需接受衞生與公眾服務部發布的行政命令或監管改革。一些主要的行政行動包括：

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隨着行政辦公室的任何變化，特別是從前總統特朗普領導下的共和黨政府到拜登總統領導下的民主黨政府的變化，我們預計現有規則、法規和政策將發生重大變化，新的行政命令的頒佈以及其他直接或反覆的政治、立法和行政變化將影響製藥業。我們無法預測未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國，還是基於其他國家類似的政府變化。

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我們目前和未來與美國和其他地方的客户和第三方付款人的關係可能直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律和法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入的減少。

美國和其他地區的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案，這些法律和法規可能會限制我們銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到聯邦和州政府以及我們開展業務的外國司法管轄區政府的透明度法律和患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括但不一定限於：

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目錄

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外，以及我們業務的縮減或重組，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體(包括我們的合作者)被發現不遵守適用法律，它可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生實質性影響。

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目錄

隨着我們繼續執行我們的增長戰略，我們可能會受到進一步的政府監管，這可能會對我們的財務業績產生不利影響，包括但不限於1940年的《投資公司法》。

如果我們從事企業合併和其他交易，導致我們持有多個實體的少數股權或非控股投資權益，我們可能會受到修訂後的1940年《投資公司法》(“投資公司法”)的監管。如果我們確實受到《投資公司法》的約束，我們將被要求註冊為投資公司，並可能在未來產生鉅額註冊和合規成本。

一般風險

如果發生計算機系統故障、網絡攻擊或我們或第三方的網絡安全缺陷，我們的業務和運營將受到影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息，包括但不限於與我們的知識產權相關的信息和專有業務信息、個人信息和其他機密信息。至關重要的是，我們必須以保護其機密性、可用性和完整性的方式維護此類機密信息。此外，我們將我們的運營要素外包給第三方供應商，這些供應商都可以訪問我們的機密信息，這增加了我們的披露風險。

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我們正在實施內部安全和業務連續性措施，並發展我們的信息技術基礎設施。我們的內部計算機系統以及我們所依賴的當前和未來第三方的計算機系統可能會出現故障，容易受到計算機病毒和未經授權的訪問的破壞。我們的信息技術和其他內部基礎設施系統，包括公司防火牆、服務器、第三方軟件、數據中心設施、實驗室設備和互聯網連接，面臨服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障，以及我們的員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為，或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害惡意軟件和其他惡意代碼、勒索軟件、拒絕服務攻擊)造成的安全漏洞影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性的其他手段)，其中每一種手段都可能危及我們的系統基礎設施，或導致我們的數據或代表我們處理或維護的數據或其他資產丟失、銷燬、更改、披露或傳播，或損壞或未經授權訪問。

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如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會對我們的開發計劃和業務運營造成實質性中斷，並可能對我們造成財務、法律、商業和聲譽方面的損害。例如，2021年，我們的合作伙伴公司Journey是一次網絡安全事件的受害者，該事件影響了其應付賬款功能，並導致約950萬美元的電匯被錯誤地定向到欺詐性賬户。在法律顧問指導下的第三方網絡安全專家的協助下，事件的細節及其來源正在調查中。此事已報告給聯邦調查局，似乎沒有泄露任何個人身份信息或受保護的健康信息。作為Journey的控股股東和後臺職能的支持合作伙伴，堡壘向Journey提供了950萬美元，以確保其應付賬款業務繼續順利運作。堡壘和旅程可能會因此次網絡安全事件而產生額外的費用和損失，包括與調查費用和補救費用相關的費用和損失。

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目錄

此外，來自已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據的丟失或損壞或其他損壞可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選藥物或任何未來的候選藥物並進行臨牀試驗，與他們的系統和操作相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響，並導致監管機構採取行動。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。經驗豐富的網絡攻擊者(包括從事工業間諜活動的外國對手)擅長適應現有的安全技術，並開發新的方法來獲取組織的敏感商業數據，這可能會導致包括商業機密在內的專有信息丟失。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被識別，並且可能來自各種來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。

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任何安全漏洞或其他事件導致個人信息丟失或損壞，或未經授權訪問、使用、更改、披露或傳播個人信息，包括有關臨牀試驗對象、承包商、董事或員工的個人信息、我們的知識產權、專有業務信息或其他機密或專有信息，都可能直接損害我們的聲譽，使競爭對手能夠更有效地與我們競爭，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律，迫使我們採取強制性糾正措施，或以其他方式根據保護個人信息隱私和安全的法律法規規定我們的責任。上述每一項都可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務產生不利影響。與安全事件相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，或導致我們在與這些措施相關或與任何實際或疑似安全違規相關的情況下產生大量成本，包括法律和補救成本。我們預計在檢測和預防安全事件以及以其他方式實施我們的內部安全和業務連續性措施時會產生大量成本，而實際的、潛在的或預期的攻擊可能會導致我們的成本增加，包括部署更多人員和保護技術、培訓員工以及聘請第三方專家和顧問的成本。我們可能會面臨增加的成本，並發現在發生實際或感覺到的安全漏洞時花費大量資源是必要或適當的。

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與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是巨大的，而我們的保單可能不足以補償我們因存儲或處理對我們的業務運營或商業發展重要的信息的系統或第三方系統中的任何此類中斷、故障或安全漏洞而產生的潛在損失。此外，我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括針對我們提出的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。此外，如果我們的第三方供應商、其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的資源來對抗此類第三方，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。

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新冠肺炎疫情可能會繼續影響啟程的產品收入、未來的臨牀試驗，並因此影響我們的財務狀況和運營結果以及我們業務的其他方面。

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2019年12月，一種新型冠狀病毒株在中國武漢首次被發現，自那以來已在全球傳播。冠狀病毒會導致一種被稱為新冠肺炎的疾病。2020年3月11日，世界衞生組織宣佈，迅速傳播的新冠肺炎疫情已演變為大流行。為了應對疫情，世界各地的許多政府正在實施各種控制措施，以減少新冠肺炎的傳播，包括旅行限制和禁令、指示居民實行社會距離、隔離建議、就地避難命令和必要的關閉非必要企業。新冠肺炎大流行已經並可能繼續影響全球經濟，擾亂全球供應鏈，造成金融市場大幅波動和擾亂。

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目錄

為了保護我們員工的健康，我們要求我們的辦公室員工遠程工作，無限期地限制國內和國際旅行，並將現場員工限制為只能執行必須在現場進行的基本活動的人員和承包商。我們打算在可預見的未來保持這些預防措施的有效性，並可能需要制定進一步的措施，以幫助將員工接觸新冠肺炎的風險降至最低。儘管遠程工作環境對我們運營的影響微乎其微，但我們對遠程工作的持續依賴可能會對生產力產生負面影響，包括我們創造收入和產品需求、準備監管申請和進行數據分析的能力，並可能中斷、延遲或以其他方式對我們的業務產生不利影響。此外，繼續遠程工作可能會增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響。新冠肺炎還可能影響為我們提供諮詢服務的獨立承包商以令人滿意或及時的方式提供服務或交付成果的能力。

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新冠肺炎爆發的一些因素可能會推遲或以其他方式不利影響啟程的產品收入，以及總體上對啟程的業務造成不利影響，包括：

我們可能無法聘用或留住實施我們的業務戰略和開發產品和業務所需的關鍵官員或員工。

我們的成功有賴於我們的高管、財務、科學和技術人員以及顧問的持續貢獻，以及我們在繼續實施增長戰略以及收購和投資擁有各種業務的公司時吸引更多人員的能力。在我們的運營歷史上，許多基本的責任被分配給了相對較少的個人。然而，隨着我們繼續實施我們的增長戰略，對我們關鍵員工的需求將會擴大，我們將需要招聘更多合格的員工。對這些合格人才的競爭是激烈的，某些關鍵人員的服務損失，或者我們無法吸引更多的人員來填補關鍵職位，可能會對我們的業務產生不利影響。

我們目前在很大程度上依賴我們的管理團隊和我們合作伙伴的管理團隊的努力和能力。失去或無法獲得這些個人的服務可能會對我們的業務、前景、財務狀況和業績產生重大不利影響。此外，我們沒有為我們的任何關鍵人員購買、不擁有、也不是關鍵人員人壽保險的受益人。我們只為董事和高級管理人員提供有限的責任保險。不能保證這一保險將足以支付可能發生的事件的費用，在這種情況下，可能會對我們繼續開展業務的能力產生重大影響。