美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

委託文件編號：001-40928

文蒂克斯生物科學公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(760) 593-4832

根據該法第12(B)條登記的證券：

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的，☐不是 ☒

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐否☒

截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日，註冊人的普通股沒有在任何交易所或場外交易市場上市。註冊人的普通股於2021年10月21日在納斯達克全球精選市場開始交易。根據納斯達克全球股票精選市場報告的普通股在2022年3月18日的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為#美元。284.8百萬美元。註冊人提供了截至2022年3月18日的這一信息，因為在其最近完成的第二財季的最後一個工作日，其普通股尚未公開交易。登記公司的每一位高管和董事以及可能被視為登記公司關聯公司的其他人持有的登記公司普通股股份已被排除在本次計算之外。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬機構。

截至2022年3月18日，註冊人擁有50,729,820普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

引用成立為法團的文件

SP關於前瞻性狀態的特別説明企業

這份Form 10-K年度報告或本年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性表述：“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“正在進行”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或這些術語或其他類似術語的否定，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些詞語。

這些前瞻性表述涉及風險、不確定因素和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們相信本年度報告中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預測，我們不能確定這些事實和因素。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

您應參考本年度報告第I部分第1A項(風險因素)，討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的其他重要因素。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，儘管我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了徹底的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。

此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

目錄

第一部分

項目1.BUSINSS

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在開發一系列新的小分子候選產品，以解決一系列具有重大未滿足需求的炎症性疾病。我們相信，我們有選擇地調節關鍵免疫靶點以創造差異化藥物的能力，將使我們能夠潛在地擾亂龐大的、成熟的商業市場，並使我們成為免疫學市場的領先者。

我們的主要候選產品是VTX958，一種口服的選擇性變構酪氨酸激酶2型(TYK2)抑制劑。VTX958旨在選擇性地抑制TYK2，而不會檢測到其他Janus Kinase(JAK)亞型的抑制，這有可能避免與更廣泛的JAK抑制相關的毒性，從而避免其他JAK抑制劑。我們相信VTX958具有治療多種免疫介導性疾病的潛力，例如牛皮癬、克羅恩病、牛皮癬關節炎和狼瘡，我們相信每一種疾病都代表着巨大的市場機會。我們之前在健康志願者中完成了VTX958的單次遞增劑量(SAD)第一階段試驗，並在2021年第四季度在健康志願者中啟動了第一階段多次遞增劑量(MAD)試驗。我們計劃開發VTX958，最初用於牛皮癬、牛皮癬關節炎和克羅恩病，以及其他潛在的適應症。

此外，我們正在開發VTX002，一種口服的選擇性鞘氨醇1磷酸受體1(S1P1R)調節劑，用於治療潰瘍性結腸炎(UC)。S1P1R是一個臨牀驗證的靶點，在我們的第一階段試驗中，VTX002在所有測試劑量下耐受性良好，並顯示出劑量依賴和穩定狀態下絕對淋巴細胞計數(ALC)下降高達65%。基於這些數據，我們在2021年第四季度啟動了第二階段隨機安慰劑對照試驗，以尋求UC的商業機會，2020年全球銷售額約為70億美元。

我們還在開發一套全面的差異化結節樣受體蛋白3(NLRP3)抑制劑組合，以解決NLRP3炎症小體激活所驅動的多個適應症(圖1)。我們的口服、選擇性和外周限制(不跨越血腦屏障)的NLRP3抑制劑VTX2735旨在治療系統性炎症性疾病，如心血管、肝臟、腎臟和風濕性疾病。我們在2021年第四季度對健康志願者進行了一期試驗，開始了VTX2735的劑量。除了VTX2735，我們還提名我們的領先中樞神經系統穿透性NLRP3抑制劑VTX3232作為2021年第四季度的臨牀開發候選藥物，並計劃在完成臨牀前IND使能研究後，在2022年第四季度為該計劃提交IND。基於NLRP3在這些神經退行性疾病中的致病作用的臨牀前和臨牀證據，我們相信中樞神經系統穿透性NLRP3抑制劑對阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化症和多發性硬化症具有潛在的治療作用。我們認為，這些炎症性疾病中的每一種都代表着巨大的商業機會。

圖1：當前臨牀和臨牀前項目的流水線

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VTX958(TYK2抑制劑)

VTX958是一種口服的、選擇性的TYK2的變構抑制劑，TYK2是JAK家族的一種細胞內信號通路。JAK信號轉導和轉錄激活因子(STAT)信號通路參與了多種炎症性和自身免疫性疾病的發病機制。通過抑制TYK2介導的信號轉導，VTX958有可能抑制慢性炎症，同時避免JAK家族的其他相關成員，如JAK1、JAK2和JAK3的抑制，從而降低感染和其他副作用的相關風險。這種高水平的選擇性是基於在臨牀前研究中觀察到的結果，支持了在臨牀前研究中觀察到的有別於第一代JAK抑制劑的安全性。VTX958在多個物種的臨牀前安全性評估中耐受性良好，為在人類概念驗證(POC)研究中探索更高劑量提供了可能性。我們相信，這可以將VTX958的臨牀可行性從牛皮癬擴展到牛皮癬關節炎、克羅恩病、狼瘡和其他可能需要更高劑量才能取得療效的潛在適應症。我們之前在健康志願者中完成了VTX958的第一階段SAD試驗，並在2021年第四季度啟動了健康志願者的第一階段MAD試驗。我們預計在2022年上半年完成第一階段MAD劑量，並在2022年第三季度初提供頂級臨牀計劃更新。

VTX002(S1P1R調製器)

VTX002是一種口服選擇性外周限制性S1P1R調節劑，旨在對S1P1受體具有高選擇性。在健康志願者的第一階段試驗中，VTX002在測試的所有劑量下耐受性良好，沒有嚴重的不良反應。此外，VTX002顯示出劑量依賴性和穩態的ALC降低高達65%。循環中ALCS的減少被認為是S1P1介導的疾病療效的有效生物標誌物，S1P1信號被認為是淋巴細胞從淋巴結遷移到循環中的關鍵調節因子。阻斷這個軸是一種有效的治療方法，可以控制炎症性腸病(“IBD”)中異常的白細胞遷移到粘膜中，這表明UC患者具有臨牀潛力。

基於這些第一階段的健康志願者數據，我們在2021年第四季度啟動了一項第二階段的隨機、安慰劑對照試驗，並認為這項試驗可能是註冊所需的兩項關鍵試驗中的第一項，同時還有一項第三階段試驗。我們還可能在其他相關免疫學適應症中對VTX002進行額外的臨牀試驗。

VTX2735和VTX3232(NLRP3抑制劑組合)

炎症體是一種多蛋白質複合體，它能感知感染或細胞損傷的分子特徵，並啟動適當的免疫反應。我們計劃利用先天免疫調節的治療潛力，最初的重點是NLRP3炎症體，它是炎症體家族中研究最廣泛的成員之一。

當被激活時，NLRP3會釋放白細胞介素1β。NLRP3的異常激活與一系列急性和慢性炎症有關。儘管幾種針對下游細胞因子IL-1β的生物製品已被批准用於治療自身免疫性疾病(如低温相關週期綜合徵(CAPS)、家族性地中海熱、斯蒂爾病和幼年特發性關節炎)，但我們認為，與目前批准的這些生物製品相比，直接靶向NLRP3可能具有療效和安全性優勢。

VTX2735，我們的主要外周NLRP3抑制劑候選者，已經在細胞檢測中證明瞭NLRP3抑制，體內動物模型的藥效學活性和多種非臨牀物種的高口服生物利用度。臨牀前安全性和毒理學研究表明，VTX2735可能有一個治療窗口，使我們能夠在未來的人體試驗中達到最大的靶向參與。我們在2021年第四季度對健康志願者進行的一項第一階段研究中開始了VTX2735的劑量。

除了VTX2735，我們還在開發VTX3232，這是我們的領先的中樞神經系統穿透性NLRP3抑制劑。我們在2021年第四季度提名VTX3232作為臨牀開發候選者，並預計在完成啟用IND的臨牀前研究後，在2022年第四季度為該計劃提交IND。

我們的競爭優勢

我們相信，我們的藥物發現和開發專業知識使我們能夠識別並推動多種小分子產品從臨牀前研究進入臨牀試驗。我們對免疫狀況的病理生理學和生物學的廣泛知識為我們的決策提供了信息，以推進證明藥理活性和概念驗證的科學和臨牀途徑，目標是實現有效的時間框架和成本效益預算。我們發現的基礎設施和

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開發能力包括藥物發現過程的方方面面，如藥物和過程化學、計算化學、結構生物學和體外培養和體內藥理學。我們的藥物發現和開發方法使我們能夠以無縫和同步的方式工作，而不是以順序的方式工作。例如，在我們的TYK2抑制劑計劃中，我們於2021年3月啟動了第一階段試驗，從鉛識別到第一次人體試驗需要25個月的時間。

我們的發現和開發方法的關鍵要素包括：

我們擁有多元化的候選產品線，我們相信所有這些產品都瞄準了大型、成熟的商業市場。我們打算利用我們的藥物發現和開發方法和專業知識來推進這條管道，並應用我們對免疫學市場的知識，通過戰略合作伙伴關係來增強我們的管道。

我們的戰略

我們的目標是成為為免疫學市場開發差異化候選產品的領先者，並最終滿足大型、成熟的商業市場。

實現這一戰略的三個關鍵要素包括：

專注於識別和開發針對高價值、有效免疫學目標的差異化候選產品，以解決目前批准的藥物和正在開發的藥物的有效性和安全性限制。具體來説，我們打算：

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通過充分利用我們內部小分子發現引擎和開發基礎設施的能力，追求對候選產品進行高效和知情的開發。

我們所有的流水線候選人都是由我們的管理團隊成員發現和開發的，他們每個人都擁有豐富的行業經驗，他們都曾在Ventyx和後來被Ventyx收購的公司(例如，Oppilan Pharma Ltd.(“Oppilan”)和Zomagen Biosciences Ltd.(“Zomagen”))服務過，包括我們的首席執行官Raju Mohan博士。我們的目標是在確定新的、經過驗證的高度優先的炎症和免疫疾病候選對象時，繼續利用這些基礎設施和專業知識，以繼續構建我們的流水線產品組合，並通過臨牀前和臨牀開發推進新的候選對象。

建立戰略合作伙伴關係，以擴大我們的計劃，最大限度地發揮我們候選產品的全球商業潛力。

我們所有的流水線候選人都是由我們的管理團隊成員在為文迪雅和後來被文迪雅收購的公司(例如奧皮蘭和Zomagen)服務時發現和開發的。因此，我們目前擁有每一種候選產品的全球版權。我們可能會圍繞某些候選產品、目標、地理位置或疾病領域進行機會性評估並建立戰略合作伙伴關係，以擴大我們候選產品在世界各地的潛力。

我們的候選產品

VTX958(酪氨酸激酶2(TYK2)抑制劑)

VTX958概述

VTX958是一種口服的、選擇性的臨牀階段TYK2抑制劑，TYK2是JAK家族中的一種細胞內信號激酶，調節免疫介導性疾病的慢性炎症。到目前為止，在臨牀前研究中，VTX958只抑制TYK2，而避免了對JAK家族其他相關成員(JAK1、JAK2和JAK3)的抑制。JAK1、JAK2和JAK3的抑制與感染和其他副作用的風險增加有關。

VTX958被設計為具有選擇性，使其成為具有巨大商業市場和高度未得到滿足的醫療需求的多種自身免疫性疾病的潛在治療藥物，如牛皮癬、IBD、牛皮癬關節炎和狼瘡。

百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)的TYK2抑制劑Deucravisitinib建立了TYK2抑制劑機制的概念驗證。在牛皮癬患者的兩個3期試驗中，根據牛皮癬面積和嚴重程度指數(PASI)--75分(表明PASI降低了75%)的衡量，去克拉維替尼的療效明顯優於安進公司的Otezla(apremilast，一種PDE4的小分子抑制劑)。

VTX958可能比舒克拉維替尼表現出更有吸引力的臨牀特徵，因為VTX958的選擇性特徵可能允許我們探索相對更高的臨牀劑量和暴露。我們已經完成了VTX958的第一階段SAD試驗，並於2021年第四季度啟動了第一階段MAD試驗。

市場機遇

TYK2介導的療法有可能治療多種疾病，每一種疾病都代表着一個巨大的商業市場(圖2)。下圖彙總了這些適應症在美國和全球的流行率和市場潛力。在我們的第一階段MAD試驗成功完成後，我們預計將在中到重度牛皮癬患者中進行第二階段的臨牀概念驗證試驗。我們還計劃對其他適應症進行額外的第二階段試驗，包括牛皮癬關節炎和克羅恩病，以及我們認為可以通過這種機制解決的其他潛在適應症。

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圖2：TYK2靶向分子的潛在適應症

銀屑病概述

我們最初的VTX958適應症是在中到重度牛皮癬患者中使用。牛皮癬是一種自身免疫性疾病，在美國大約2%-3%的成年人中發生，在德國、法國、意大利、西班牙(EU4)和英國的患病率相似。大約90%的病例是斑塊型銀屑病，其特徵是皮膚上有斑塊或隆起的紅色區域，覆蓋着一層銀色或白色的死亡皮膚細胞，稱為“鱗片”。牛皮癬斑塊可以出現在身體的任何部位，但最常見的是頭皮、膝蓋、肘部、軀幹和四肢。斑塊經常發癢，有時還會痛。

銀屑病患者一般分為輕度、中度或重度，這取決於基於身體表面積(BSA)的受累程度。中度至重度銀屑病的典型定義是超過5%的BSA受累，約佔銀屑病患者總數的25%至30%。我們認為，在美國大約有120萬中到重度牛皮癬患者正在接受治療，在歐盟4國和英國也有類似的人羣。2020年，用於治療中重度牛皮癬的獲批產品的全球總收入約為200億美元，其中包括：Stelara(一種抗白介素12/23抗體)的48億美元；Humira(一種抗腫瘤壞死因子(TNF)抗體的adalimumab)的34億美元；以及Cosentyx(一種抗IL-17抗體的secukinumab)的29億美元。

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圖3：2020年全球品牌牛皮癬藥物銷售情況

銀屑病的治療範式

牛皮癬的治療有許多局部和系統的治療方法。治療方式的選擇是基於疾病的嚴重性、相關的合併症、成本和便利性、療效和對個別患者反應的評估。中到重度銀屑病需要光療或全身治療，如維甲酸、甲氨蝶呤、環孢素A、阿培司特或生物免疫調節劑。然而，目前對中到重度銀屑病的治療往往與毒性和/或有限的療效或隨着時間的推移而失去療效有關，患者仍然得不到充分的治療，代表着高度未得到滿足的醫療需求。

光療通過多種機制發揮作用，包括炎症細胞的凋亡和增加抗炎細胞因子的產生。然而，由於鉅額的保險和自付費用以及光敏性，患者可能不願使用光療。

非生物系統療法，如甲氨蝶呤或阿司匹特的治療也是有限的。根據Decision Resources Group的數據，非生物系統療法約佔全球患者的8%，佔美國患者的11%。由於對副作用和強制性常規監測的擔憂，甲氨蝶呤的使用有所下降。Otezla報告的2020年銷售額總計22億美元，儘管其在中重度患者中的使用受到限制，症狀略有改善，且不良事件頻繁。

用於治療銀屑病的生物製劑包括抗腫瘤壞死因子藥物阿達利姆單抗、依那西普、英夫利昔單抗和Certolizumab pegol；抗IL-12/IL-23抗體ustekinumab；抗IL-17抗體seckinumab和ixekizumab；抗IL-17受體抗體brodalab；以及抗IL-23抗體guselkumab、tildrakizumab和risankizumab。生物製劑的治療仍然受到嚴格限制。在美國，只有不到20%的中到重度牛皮癬患者正在接受生物治療，這相當於所有牛皮癬患者的大約6%。儘管可注射生物製品的療效相當強勁，最近批准的生物製品的PASI-75評分高達61%-91%，但由於多種因素，生物製品的吸收仍然有限，包括以下事實：它們僅適用於中到重度患者，其高昂的成本和患者自付費用，報銷和准入限制，副作用的感知風險，以及患者不願和對注射的恐懼。此外，還有安全方面的考慮，這限制了這些生物療法的採用和應用。例如，有人擔心，所有的腫瘤壞死因子α抑制劑都有可能激活潛在的感染，如結核病，而且使用依那西普、英夫利昔單抗和阿達單抗治療的類風濕性關節炎患者的感染率增加。

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口服TYK2抑制劑，如VTX958，可抑制IL-12、IL-23和I型幹擾素途徑，這些途徑受生物製劑Ustekinumab、Guselkumab、tildrakizumab和risankizumab的調節。到目前為止，這些生物製劑是治療中重度牛皮癬最有效的藥物之一，在報告的數據中，PASI-75得分處於上端，經過48周或更長時間的治療後，PASI-90得分接近或超過80%。雖然較新的生物製劑通常被認為比上一代療法更安全，但侷限性包括需要注射、治療成本高、過敏反應和感染時的半衰期較長，這為針對相同途徑的安全有效的口腔製劑提供了機會。

以TYK2為目標的理由

銀屑病的發病機制以T輔助細胞1型(Th1)和輔助性T細胞17(Th17)免疫應答信號為主的免疫失調所致的角質形成細胞增殖為特徵，其免疫應答信號分別由IL-12和IL-23驅動。針對IL-12和IL-23的抗體已被批准用於銀屑病的治療，驗證了抑制Th1/Th17的治療策略。

JAK-STAT(信號轉導和轉錄激活因子)DNA結合通路是許多細胞因子分子信號傳遞所必需的，這些細胞因子對輔助性T細胞的分化和效應功能非常重要，包括但不限於IL-12和IL-23。JAK家族有四個成員-JAK1、JAK2、JAK3和TYK2-所有這些成員都是細胞因子受體信號傳遞的夥伴(圖4)。

圖4：JAK家族蛋白在細胞因子受體信號通路中的作用

如圖4所示，JAK激酶與細胞因子受體的胞內結構域相關，並通過JAK-STAT通路傳遞受體介導的信號。JAK1具有最廣泛的受體特異性，能夠與所有其他三個JAK家族成員配對進行信號轉導。JAK2同源二聚體在粒細胞集落刺激因子和促紅細胞生成素信號轉導等細胞因子中發揮重要作用。JAK3主要與JAK1配對進行信號轉導，而TYK2與JAK1配對進行幹擾素α/β信號轉導，或與JAK2配對進行IL-12/23信號轉導。

由於其調節的細胞因子的多效性，非特異性JAK抑制劑會引起不良的副作用。例如，輝瑞的PAN-JAK抑制劑Xeljanz(Tofacitinib)已被證明對各種銀屑病的治療有效。然而，由於它的安全性，它只被批准用於治療牛皮癬關節炎，而不是牛皮癬。

JAK1的抑制作用影響廣泛的免疫功能，包括：(1)抗炎細胞因子IL-4和IL-10；(2)在病原體防禦中起重要作用的IFNy途徑；(3)在維持粘膜屏障功能中起重要作用的細胞因子IL-6、IL-10和IL-22。與JAK1抑制劑相關的最常見的與治療相關的嚴重不良事件是感染。

對JAK2的抑制是第一代JAK抑制劑的主要安全性問題，JAK2擾亂了血小板生成和造血。不針對JAK2的第二代JAK抑制劑，如AbbVie的Rvoq(Upadacitinib)和Eli Lilly的OLumant(Baritinib)，已經改善了安全性，但與JAK1抑制相關的潛在毒性相關的安全擔憂導致了監管機構對這些療法的黑盒產品標籤警告。

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圖5：JAK1介導的細胞因子通路不受TYK2抑制的保護作用

如圖5所示，JAK1調節許多細胞因子的下游信號，包括具有保護功能的IFNy、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和IL-22。

我們相信，一種具有潛在廣闊治療窗口的高選擇性TYK2抑制劑可能是專門治療幹擾素α、IL-12和IL-23驅動的疾病的有效手段。儘管TYK2在IL-6、IL-10和IL-22的刺激下被激活，但它只對幹擾素α/β、IL-12和IL-23信號傳導是必需的。我們認為，選擇性TYK2抑制劑將隻影響幹擾素α、IL-12和IL-23刺激的通路，最大限度地減少因抑制其他JAK激酶而可能產生的安全擔憂。

這一假設得到了多項全基因組關聯研究的支持，這些研究發現，人類TYK2基因功能喪失突變是包括牛皮癬在內的各種自身免疫性疾病的保護因素。具有這些突變的免疫細胞對幹擾素α/β、IL-12和IL-23刺激無反應，但對IL-10和IL-6刺激保持正常反應。重要的是，TYK2基因功能缺失突變的個體是健康的，沒有增加感染的風險，這表明選擇性抑制TYK2可能在降低自身免疫和保護抗病原體免疫功能之間提供了最佳平衡。

所有的JAK激酶都含有一個催化激活域(JH1)，在此發生了負責STAT激活的關鍵的磷酸轉移反應。所有的JAK激酶都有第二個調控的假激酶域(JH2)，它是自我抑制的，在收到適當的激活信號之前，它的功能是將激活域維持在不活躍的備用模式中。JAK家族成員的激酶域是高度保守的，這使得針對已建立的激酶功能的選擇性抑制劑的設計具有挑戰性。然而，JAK激酶的調節性JH2結構域保守得多，具有結構上不同的結合口袋，使它們成為有吸引力的抑制劑設計的目標。

因此，我們選擇利用這些結構差異來設計以VTX958為代表的選擇性變構TYK2抑制劑，它與TYK2的JH2結構域具有高度的特異性，並抑制該激酶通過幹擾其在TYK2信號轉導中的重要調節作用。

我們認為，根據BMS的TYK2抑制劑去核維替尼治療牛皮癬的兩項試驗的三期數據，TYK2被確認為臨牀靶點，這兩項試驗與阿波司特和安慰劑進行了正面比較。在兩個3期試驗中，服用6 mg qd的杜拉維替尼患者在治療16周後評估的主要終點顯示出優越的療效。Deucravisitinib患者的PASI-75得分分別為58.7%和53.6%，與Apremilast的PASI-75得分分別為35.1%和40.2%，以及安慰劑PASI-75的12.7%和9.4%相比，有統計學上的顯著改善(表1)。

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表1：銀屑病患者服用阿波司特和去甲維替尼的3期PASI-75數據報告

* 16周為一療程，每日兩次，每日一次。

1BMS投資者演示文稿2021年4月23日

a在服藥的第一週內從10毫克每日一次滴定到30毫克，每日兩次

目前TYK2抑制劑的競爭與侷限

目前有許多具有不同選擇性的TYK2抑制劑正在進行多種自身免疫適應症的臨牀試驗。這些抑制劑大致可分為兩組：(1)活性激酶結構域抑制劑，包括臨牀階段化合物，如輝瑞公司的PF-06826647和加拉帕戈斯公司的GLPG3667；以及(2)變構抑制劑，包括百時美施貴寶公司的Deucravitinib、Nimbus治療公司的NDI-034858和Alumis公司的Esk-001(表2)。

表2：公開披露的臨牀階段TYK2抑制劑計劃

由於JAK家族成員的激酶域(JH1)ATP結合口袋之間的結構相似，設計直接和特異地抑制預期的激酶功能的選擇性JAK抑制劑是具有挑戰性的。例如，根據已發表的數據，活性結構域抑制劑PF-06826647在激酶檢測中對JAK2和TYK2的選擇性不到6倍。在PF-06826647的1b期臨牀試驗中，觀察到網織紅細胞呈劑量依賴性減少，研究人員推測這是由於較高劑量對EPO-JAK2信號的抑制。

與調節的假激酶JH2結構域結合的變構抑制劑對TYK2有更好的選擇性，但JAK1和TYK2 JH2結構域之間的高度同源性仍然是設計選擇性藥物的一個挑戰。例如，雖然deucravisitinib是TYK2 JH2結構域的結合劑，但在JAK1-JH2結合試驗中，它也顯示出亞納米分子效力。這種與JAK1-JH2通路的相互作用反映在IL-10和IL-6刺激試驗的下游信號中。

表3：已出版體外培養酪氨酸激酶2抑制劑PF-06826647和去甲維替尼的檢測結果

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Wb=全血；PBMC=外周血單核細胞；1Gerstenberger等人，2020 J.Med.化學；2Burke等人，2019 Science Translational Medicine and Wrobleski等人，2019 J.Med。化學。

我們認為，選擇性較低的TYK2抑制劑在較高劑量下使用時，可能會因靶外效應而產生毒性。此外，對選擇性較低的化合物的劑量限制可能導致與靶向自身免疫疾病(如牛皮癬和IBD)相關的關鍵通路(即IL-12、IL-23)的次優抑制，並最終產生較低的療效，特別是在那些增加療效可能需要增加TYK2抑制劑劑量水平的適應症中。

我們的解決方案：VTX958

VTX958是一種口服的、選擇性的TYK2變構抑制劑，與JAK家族的其他成員相比，它對TYK2具有選擇性。VTX958的設計目的是通過選擇性地與TYK2的偽激酶JH2調節域結合來抑制IL-12、IL-23和1型幹擾素(INFα/β)，而不抑制JAK1、JAK2或JAK3的類似結構域。

我們認為，TYK2抑制劑代表了一類新的口服藥物，其靶向通路僅被當前的IL-12/IL-23生物療法部分解決。選擇性變構TYK2抑制劑可能在提供一種平衡療法方面發揮關鍵作用，該療法：(1)減輕這些疾病的有害免疫反應，同時保持對病原體的保護性免疫；(2)避免注射相關反應的風險，包括超敏反應；(3)克服患者不願注射的問題，從而潛在地將停用率降至最低；以及(4)可能更好地解決經常與生物療法相關的成本和獲取限制。

表4a：VTX958和去甲維替尼與JH2結構域的結合(Ventyx數據)

我們在內部進行了假激酶域結合試驗，比較了VTX958和Deucravisitinib，並證明VTX958與TYK2 JH2結構域結合的選擇性是與JAK1 JH2結構域結合的4,000倍以上。相比之下，杜卡維替尼對TYK2 JH2和JAK1 JH2結構域都有很高的親和力，以亞納摩爾親和力與這兩個結構域結合，選擇性為48倍。我們的內部研究表明，VTX958對TYK2 JH2-變構結構域的結合親和力比去甲維替尼高約80倍(表4a)，我們認為這種選擇性也反映在細胞細胞因子分析中，VTX958對TYK2的選擇性比去核去乙酰替尼更高。

表4b：VTX958和Deucravisitinib細胞活性的逐頭比較(Ventyx數據)

在外周血單核細胞(PBMC)和人全血(WB)中進行的多細胞細胞因子刺激試驗中，VTX958對TYK2介導的細胞因子途徑的選擇性高於JAK1介導的途徑，如表4b所示。這種對TYK2驅動通路的選擇性作用使VTX958在臨牀開發中有別於更先進的TYK2抑制劑。重要的是，VTX958對JAK1驅動的細胞因子，包括IL-6和IL-10，沒有可檢測到的影響，而我們和其他人已經證明，Deucravitinib可以在20-500 nM的範圍內抑制這些通路上的活性。

我們相信，VTX958有潛力用於治療多種自身免疫性疾病，這些疾病具有巨大的商業市場和高度未得到滿足的醫療需求，如牛皮癬、牛皮癬關節炎、克羅恩病和潛在的其他適應症。

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VTX958臨牀前數據總結

我們認為，VTX958在TYK2驅動的細胞因子信號轉導方面的作用優於其他變構TYK2抑制劑，如去克拉維替尼，以及活性激酶結構域TYK2抑制劑，如PF-06826647。此外，VTX958對JAK1驅動的細胞因子(包括IL-10和IL-6)沒有可檢測到的影響，因此有可能避免IL-6信號對腸上皮細胞的影響以及其他可能歸因於JAK1抑制的副作用，如痤瘡、感染和帶狀皰疹。

如圖6所示，在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中，VTX958顯示出與去克拉維替尼相當的活性。在這個模型中，在所有組(幼稚組除外)中應用咪喹莫特乳膏來建立銀屑病樣症狀。給動物灌胃賦形劑或VTX958，劑量分別為1 mg/kg、3 mg/kg或10 mg/kg，每日兩次，連續5天。杜克拉維替尼每天兩次，每次10毫克/公斤，以供比較。每天使用改良的PASI評分系統監測和分級銀屑病的嚴重程度，該系統包括對皮膚紅斑、鱗屑和厚度的視覺測量。

圖6：VTX958和去克拉維替尼對咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病評分的影響

為了支持我們的IND應用，我們在SD大鼠和食蟹猴身上進行了符合GLP的毒理學研究，以評估VTX958的潛在毒性。在我們的臨牀前安全性研究中沒有觀察到劑量限制的不良事件，我們相信這將使我們能夠在人類身上探索更廣泛的劑量範圍。

第1期SAD臨牀試驗

我們於2021年3月在一期SAD試驗中開始給健康志願者劑量，以評估VTX958的耐受性和藥代動力學。在我們的第一階段SAD試驗中，我們使用了七個劑量隊列，第一階段劑量水平低於或高於預期治療範圍。每個隊列招募了六名服用VTX958的健康志願者和兩名服用安慰劑的健康志願者作為對照。第1階段SAD試驗結果支持VTX958的臨牀進步，注意到以下結果：

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第1期MAD臨牀試驗

我們在2021年第四季度啟動了第一階段MAD試驗。除了VTX958的安全性和多劑量暴露外，我們還希望確定治療劑量範圍，並探索該藥物對TYK2驅動的生物標記物的影響，這些生物標記物與牛皮癬的病理和健康志願者的其他靶標有關。我們預計在2022年上半年完成第一階段MAD試驗的劑量，並在2022年第三季度初提供計劃臨牀最新情況。

VTX958的臨牀發展計劃

在第一階段MAD試驗完成後，我們計劃從2022年下半年開始啟動牛皮癬、牛皮癬關節炎、克羅恩病以及可能的其他相關免疫介導性適應症的第二階段POC試驗。

VTX002(鞘氨醇1磷酸受體(S1P1R)調節劑)

VTX002概述概述

VTX002是一種口服、選擇性、外周受限的S1P1R調節劑，旨在對我們正在開發的用於治療IBD和其他炎症適應症的S1P1受體具有高選擇性。UC是我們的領先指標。S1P1信號已被認為是淋巴細胞從淋巴結遷移到循環的關鍵調節因子。阻斷這一軸是控制IBD中異常白細胞向粘膜遷移的一種新的治療方法。

在健康志願者的第一階段試驗中，VTX002顯示出劑量依賴和穩定狀態下淋巴細胞絕對計數下降高達65%。淋巴細胞絕對數的減少是S1P1介導的藥效學效應的一個公認的生物標誌物，與療效相關，如由第三方進行的多個2期和3期試驗所證明的那樣。VTX002耐受性良好，無嚴重不良反應。基於這些令人鼓舞的結果，我們於2021年第四季度在UC啟動了第二階段隨機、安慰劑對照試驗。

BMS的Zeposa(OzAnimod)於2021年5月成為第一個被批准用於治療UC的S1P1R調節劑。然而，在我們的第一階段試驗中，VTX002對淋巴細胞降低的影響，以及它的藥代動力學特性，允許在停止治療時迅速開始活動和淋巴細胞計數迅速正常化，可能會導致相對於奧扎尼莫德的臨牀情況有所改善。此外，基於我們的第一階段試驗中沒有提高肝功能測試水平，以及我們的外圍藥物活性受到限制，我們認為VTX002可能會避免Zeposa標籤中包含的某些警告，包括分別與肝臟損傷和黃斑水腫篩查有關的警告。

除了UC，我們還可能在其他相關炎症條件下進行VTX002的額外試驗，我們認為這些情況可能對我們的口服選擇性S1P1R調節劑的治療有反應。

IBD市場機遇綜述

據估計，IBD在美國影響約170萬人，全球超過680萬人。近年來，IBD的發病率一直在上升，CDC的報告表明，在美國，報告為IBD患者的患者在過去15-20年中增加了高達50%。IBD的診斷大致分為兩種適應症：UC和克羅恩病(CD)。每種疾病大約30%-40%的患者可能被認為患有中到重度疾病，代表了VTX002的目標人羣。

2020年，所有嚴重程度的IBD市場在美國約為140億美元，全球約為200億美元，UC部分在2020年全球銷售額約為70億美元。目前，UC的全球市場份額由以AbbVie的Humira和Takeda的Entyvio為首的非腸道生物製劑佔據多數，這兩種藥物都被批准用於患有中度到重度活動性疾病的UC患者。市場研究表明，在疾病發病率上升和新的口腔療法的出現的推動下，IBD商業市場具有巨大的增長潛力，其中幾種有望在未來幾年尋求監管部門的批准。我們相信，BMS的Zeposa(一種S1P1R調節劑)最近在UC的標籤擴展將有助於新型口腔製劑在未來幾年增加UC市場份額。我們認為，口服藥物的預期收益得到了以下因素的支持：醫生和患者普遍傾向於口服藥物而不是注射生物療法，對具有競爭性臨牀特徵的新療法的高需求，以及有效和耐受性良好的口服藥物的潛力，以擴大整個接受治療的中到重度UC人羣。

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圖7：2020年全球品牌UC藥品銷售

我們認為，由於前述與生物療法相關的限制，生物製劑在美國的UC市場滲透不足。雖然美國估計有超過30萬中到重度UC患者，但我們目前估計只有大約10萬或更多的目標患者正在接受生物治療。我們相信，在接受生物製劑治療的美國UC患者中，多達一半或更多的人要麼無法在目前的生物治療中獲得緩解，要麼隨着時間的推移失去緩解，這代表了整個可滿足中到重度UC市場的高度未得到滿足的需求的一部分患者。

圖8：VTX002的美國可尋址UC患者羣體

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腸易激綜合徵概述

IBD是一種複雜的疾病，有許多致病因素，包括遺傳、環境和免疫。UC和CD是IBD的兩種最常見的形式，其特點是淋巴細胞調節失調導致炎症。UC和CD都是慢性的、復發的、緩解性的胃腸道炎症性疾病，最常見的開始於青春期和青壯年。UC累及大腸的最內層，症狀包括腹痛和腹瀉，經常伴有血液和粘液。鎘可影響腸壁的整個厚度和從口腔到肛門的胃腸道的所有部分。CD的症狀包括腹痛、腹瀉和其他更多的全身症狀，如體重減輕、營養不良和發燒。

IBD的治療範式

輕至中度IBD患者通常使用5-ASA(主要用於UC)、皮質類固醇或其他免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。有更嚴重的初始疾病表現的患者和那些已經進展或對早期系列治療不耐受的患者通常會進展到生物或新的口服藥物(圖8)。治療中重度UC和/或CD的主要生物製品是抗腫瘤壞死因子α生物製品(包括AbbVie的Humira，強生的Remicade和Simponi，以及UCB Pharma的Cimzia)。最近，隨着更多的選擇和更多的數據可用，治療模式已經開始轉變，抗整合素療法(特別是武田氏Entyvio)在UC中越來越受歡迎，抗IL-12/IL-23生物製品(即強生的Stelara)在CD中頻繁使用。BMS的Zeposa是一種S1P1R調節劑，於2021年5月被批准用於治療中重度UC。輝瑞的口服JAK抑制劑Xeljanz於2018年被批准用於治療UC，但由於其對風險的“黑盒”警告，包括嚴重感染、惡性腫瘤和血栓形成，商業應用一直受到限制。

然而，大量未得到滿足的需求仍然存在，因為在關鍵試驗中，批准的治療通常無法證明相對於安慰劑的臨牀緩解效果超過10%-15%。此外，在那些對治療有反應的患者中，高達45%-50%的患者可能會隨着時間的推移而失去反應，這是由於中和抗體或其他問題的發展。最近有報道稱，處於晚期開發階段的其他療法的緩解率略高，包括在AbbVie的JAK抑制劑Rvoq(UC)和抗IL-23 mAb Skyrizi(risankizumab-rzaa)(CD)的3期試驗中。這些療法的有效率在20%-30%之間，但與JAK抑制劑類別相關的安全問題以及需要注射抗IL-23生物製劑可能會限制市場份額潛力。

在UC市場，仍有很高的醫療需求未得到滿足，因為獲得批准的代理商，包括AbbVie的Humira、武田的Entyvio、輝瑞的Xeljanz、Janssen的Stelara和BMS的Zeposa，在註冊試驗中，無論是4組分的Mayo評分還是當前的批准標準3組分的Mayo評分，都實現了低於20%的臨牀緩解率。在UC批准的藥物中，相對於安慰劑的治療效果一直低於15%。

圖9：已批准的UC治療的臨牀試驗數據

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我們認為，對於耐受性良好且有效的口服藥物治療中重度CD和UC的需求仍然很大。根據研究，近一半接受生物療法的患者可能會隨着時間的推移而經歷療效下降，從而導致使用更大劑量的藥物，成本大幅上升，停藥率上升。許多中到重度的CD和UC患者拒絕或不願採用腸外治療，我們認為，這導致了相當數量的患者接受次優治療。IBD的復發-緩解性質也可能導致不良結果，因為患者可能會在疾病症狀減輕的時期尋求停止治療，但給藥不受歡迎或繁瑣。

以S1P1R為目標的理由

S1P1R是一個臨牀驗證的靶點，BMS的Zeposa(奧扎尼莫德)被批准用於UC和多發性硬化症(MS)，諾華公司上市的MS、Mayzent(西波莫特)和Gilenya(Fingolimod)以及強生的Ponvory(Ponesimod)就證明瞭這一點。

S1P1R是G蛋白偶聯受體(GPCRs)1-磷酸鞘氨醇受體家族的成員。S1P1R在淋巴細胞上高表達，與自身免疫性疾病的潛在炎症有關。S1P1R調節導致外周淋巴組織(如淋巴結)和胸腺中循環中的白細胞(淋巴細胞)選擇性和可逆地滯留或隔離。淋巴細胞的隔離是通過調節細胞遷移模式(稱為淋巴細胞販運)來實現的，特別是防止自靶向或自身反應性淋巴細胞遷移到疾病炎症區域，這是包括UC在內的自身免疫性疾病的主要誘因(圖10)。

圖10：S1P1R調節導致淋巴細胞隔離，改善淋巴細胞驅動的自身免疫性疾病

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UC試驗中其他S1P1R調製器的臨牀結果總結

基於UC Arena製藥公司的奧扎尼莫德和etrasimod的第二階段數據，外周淋巴細胞計數的劑量依賴性減少通常與療效措施相關。在有效劑量水平下，依特拉西莫德和奧扎尼莫德的絕對淋巴細胞減少率分別為40%和49%。

目前IBD用S1P1R調製器的競爭與侷限性

2021年5月，奧扎尼莫德成為第一個被批准用於治療UC的S1P1R調節劑。在一項有645名患者參加的UC第三階段試驗的主要結果中，奧扎尼莫德顯示出中等的臨牀療效，服用奧扎尼莫德的UC患者中有18.4%的患者臨牀緩解，而服用安慰劑的患者中這一比例為6.0%。目前，它正處於治療CD的第三階段試驗中。其他幾種用於治療UC或CD的S1P1R調節劑也在開發中，包括etrasimod，預計將於2022年第一季度獲得UC的第三階段數據；康乃德生物的CBP-307，目前正處於UC的第二階段試驗；以及博世健康的amislimod，也處於UC的第二階段試驗。這些化合物以前被開發用於治療多發性硬化症，因此具有很高的中樞神經系統滲透率。我們認為，這一特性可能有助於多發性硬化症的療效，但對IBD來説並不可取。這些化合物的臨牀安全性和有效性可能會受到一些問題的限制，如肝臟毒性；無法達到耐受劑量範圍的上限；人體半衰期更長(對於含有活躍循環代謝物的化合物，如奧扎尼莫德)；以及心率效應(靶向首劑減心率，正如我們在第一階段試驗中證明的那樣，這可以通過劑量滴定緩解)。

我們的解決方案：VTX002

VTX002是一種口服、選擇性外周受限的S1P1R調節劑，旨在對S1P1R具有高度特異性，對與心血管和肺部風險相關的S1P2和S1P3受體沒有檢測到的活性(圖11)。VTX002具有非常低的中樞神經系統滲透率和眼部分佈，我們相信這可能會降低中樞S1P1R調節的嚴重併發症的風險，包括黃斑水腫。

圖11：VTX002選擇性配置文件

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在我們的第一階段試驗中，VTX002耐受性良好，沒有嚴重的不良反應或顯著的安全性發現。在測試的治療活性劑量範圍內，VTX002顯示出劑量依賴的淋巴細胞絕對計數穩態下降高達65%，我們相信，這對UC和潛在的其他疾病可能的臨牀效果具有很強的預測作用。此外，我們在第一階段MAD試驗中建立了劑量滴定時間表，以減輕與這類藥物相關的已知首劑心率影響。

VTX002廣泛的治療指數使我們能夠探索劑量範圍的上限，這可能轉化為某些適應症的臨牀療效。VTX002的半衰期為20小時，沒有長效活性代謝物，與其他藥物(如奧扎尼莫德)相比，VTX002的作用起效快，藥理活性恢復快。

具體地説，奧扎尼莫德的活性主要是通過循環活性代謝物實現的，其有效半衰期約為11天(相比之下，奧扎尼莫德本身的半衰期約為21小時)。這種延長的循環半衰期可能會導致較慢的藥理活性開始時間，這可能會導致更長的時間來實現最大療效。此外，在發生嚴重感染時，延長的循環半衰期可能會帶來潛在的安全風險，因為淋巴細胞計數可能需要比使用短效製劑(如VTX002)更長的時間才能反彈到正常循環水平。

我們相信VTX002有可能在多種大型自身免疫性疾病中成為S1P1R的調節器。除了UC和MS，S1P1R調製器之前已經通過CD的第二階段研究進行了評估。

VTX002一期臨牀資料摘要

在對88名健康志願者進行的第一階段雙盲、安慰劑對照的SAD和MAD試驗中，每天服用一次VTX002的耐受性高達28天。這些試驗旨在評估VTX002與安慰劑相比的安全性、耐受性、劑量反應、藥代動力學和藥效學。沒有嚴重不良反應的報道。沒有受試者出現肝功能測試升高、肺功能或眼部檢查異常或其他顯著的安全發現，這些都是在其他S1P1R調節劑中看到的。

在第1階段MAD試驗中，每天服用一次VTX002的半衰期約為20小時，在目標劑量暴露4至7天后，達到穩定狀態的單劑和多次VTX002的劑量比例暴露。

圖12：第1期MAD結果--藥代動力學

在第一階段的MAD試驗中，每天服用一次VTX002可使淋巴細胞絕對數在劑量依賴的穩定狀態下下降高達65%(圖12)。在MAD隊列中服用最後一劑VTX002後，淋巴細胞計數在72小時內開始恢復正常。

圖13：VTX002的MAD試驗中安慰劑調整的淋巴細胞計數

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在我們的7天滴定計劃之後，在預期的治療劑量水平下，VTX002治療後沒有觀察到臨牀上第一劑量的心率顯著降低。

VTX002的臨牀發展計劃

在2021年第四季度，我們開始了第二階段的隨機安慰劑對照試驗，預計將招募大約180名中到重度UC患者。第二階段試驗是根據FDA的意見設計的，是一項為期13周的誘導研究，隨後是39周的開放標籤延期(OLE)。第二階段試驗將提供兩個劑量水平的劑量/暴露/PD反應數據，並將支持潛在的第三階段試驗的劑量選擇。第13周的主要終點是臨牀緩解，由3個組成部分的Mayo評分定義，該評分評估大便頻率、直腸出血和內窺鏡檢查結果。對3個組成部分的Mayo評分的顯著改善一直是作為最近UC療法批准的基礎的主要終點，包括奧扎尼莫德。其他計劃的關鍵次要終點包括內窺鏡檢查和症狀改善措施。我們預計，這項試驗可能成為FDA註冊所需的第一項關鍵研究。

VTX2735和VTX3232(NLRP3抑制劑組合)

NLRP3抑制劑組合

我們有多個專注於炎性小體抑制劑的項目，這些多蛋白複合體可以感知感染或細胞損傷的分子特徵，並啟動適當的免疫反應。炎症小體在抵抗病原體的宿主防禦中起着至關重要的作用，但炎症小體的異常激活與自身免疫、代謝和神經退行性疾病的發生有關，並與廣泛的炎症性疾病有關。這些疾病包括全身性疾病(即心血管疾病和纖維化疾病)、中樞神經系統疾病(即阿爾茨海默病、帕金森氏病)和特定組織疾病(即腸道、皮膚和肺部疾病)(圖14)。

我們計劃利用先天免疫調節的治療潛力，最初的重點是NLRP3炎症小體。NLRP3是炎症體家族中研究最廣泛的成員，在自身免疫失調中具有最廣泛的作用，因此是治療多種抗炎性疾病的高價值靶點。

我們正在開發一套全面的差異化NLRP3抑制劑組合，以解決由異常NLRP3激活驅動的多個適應症。我們的主導項目VTX2735是一種外周限制性的NLRP3抑制劑。我們在2021年第四季度啟動了VTX2735在健康志願者中的第一階段試驗。除了VTX2735，我們還在開發中樞神經系統滲透性NLRP3抑制劑。我們提名VTX3232，一種中樞神經系統穿透性NLRP3抑制劑，作為第四次臨牀開發的候選藥物

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2021年的第四季度。我們預計在完成啟用IND的臨牀前研究後，於2022年第四季度為該計劃提交IND。

圖14：NLRP3炎症體抑制劑的潛在適應症

VTX2735概述

VTX2735是一種口服、選擇性的NLRP3小分子抑制劑，外周受限，設計用於治療全身心血管、肝臟、腎臟和風濕性炎症性疾病。NLRP3的異常激活導致IL-1β的釋放，導致一系列急性和慢性炎症的惡化。幾種針對下游細胞因子IL-1β的藥物已被批准用於治療炎症性疾病，如CAPS、家族性地中海熱、斯蒂爾病和幼年特發性關節炎。然而，與這些批准的生物製品相比，直接靶向NLRP3可能具有療效和安全性優勢。

臨牀前安全性研究表明，VTX2735可能有一個治療窗口，允許我們在早期臨牀開發中實現高暴露，從而實現最大限度地抑制NLRP3。我們於2021年第四季度在健康志願者中啟動了VTX2735的第一階段試驗。我們預計將在2022年第二季度報告這項試驗的背線數據。

VTX3232概述摘要

我們在2021年第四季度提名我們的領先中樞神經系統穿透性NLRP3抑制劑VTX3232作為臨牀開發候選藥物。我們預計在2022年第四季度提交該項目的IND，計劃在2023年第一季度進行第一階段研究。

炎症性小體的背景

炎症體是控制炎症反應和協調抗菌宿主防禦的多蛋白質信號複合體。它們被一系列病原體或環境信號激活。對這些刺激的檢測觸發了一個大的細胞質多分子複合體的形成，該複合體用於激活caspase1。激活後，caspase1將失活的前IL-1β裂解成IL-1β。它還裂解其他IL-1家族的細胞因子，將惰性的前IL-18轉化為活性的IL-18。Caspase1還可以啟動稱為下垂的細胞死亡過程，迅速釋放炎症介質，包括但不限於成熟的IL-1β和IL-18(圖15)。這些炎症介質招募額外的免疫細胞，這些細胞對根除感染或細胞損傷非常重要。然而，當這種前饋循環失調時，也會形成許多自發性炎症性疾病的基礎。

圖15：炎性小體的作用

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以NLRP3為目標的理由

已知NLRP3被一系列與損傷、衰老、缺乏運動和肥胖相關的非感染性組織損傷信號激活。當被激活時，NLRP3啟動免疫反應，刺激炎性細胞因子IL-1β和IL-18的產生，以及下垂。根據動物模型研究和臨牀數據，NLRP3已被證明與多種疾病和條件有關，並被認為是四大類炎症性疾病的重要因素：

雖然NLRP3炎症體在歷史上一直是一個具有挑戰性的藥物靶點，但NLRP3抑制劑在自身免疫性疾病中的治療潛力已被臨牀和臨牀前數據以及第三方產生的遺傳證據所驗證。針對NLRP3依賴的細胞因子抗IL-1β的幾種臨牀療法已經獲得批准，為其在廣泛的炎症性疾病中的作用提供了驗證。批准的療法包括用於治療斯蒂爾病和多週期發熱綜合徵的Ilaris(Canakinumab)，用於治療新生兒發作性多系統炎症性疾病(NOMID)的Kineet(Anakinra)和用於治療CAPS的Arcalyst(Rilonacept)。然而，這些藥物的治療窗口受到嚴重感染風險增加的限制。

NLRP3抑制劑可能比抗IL-1β療法免疫抑制更少，耐受性更好，因為(A)其他病原體識別的炎症體可以參與產生IL-1β，以及(B)感染風險可能較低，因為與抗體相比，小分子療法的效果在停止治療後(幾小時到幾天)很容易可逆，抗體清除身體的速度非常慢(幾天到幾周)。

此外，臨牀前數據已將NLRP3激活與20多種由異常炎症引起的疾病聯繫起來。最廣泛使用的NLRP3抑制劑參考分子MCC950已經成為許多藥物發現計劃的起點，它表明了在廣泛的NLRP3依賴的小鼠疾病模型中的有效性。此外，NLRP3已被證明在患有廣泛炎症性疾病的患者的組織中過度表達和激活。最後，NLRP3基因的功能獲得突變與包括CAPS在內的孤兒炎症性疾病有關，這為抑制NLRP3提供了遺傳基礎。

我們的解決方案：VTX2735

VTX2735是一種口服、選擇性的NLRP3小分子抑制劑，外周受限，設計用於治療全身炎症性疾病，如心血管、肝臟、腎臟和風濕性疾病。

VTX2735通過IC抑制NLRP350通過脂多糖和三磷酸腺苷誘導的IL-1β的產生來評估人類全血中48 NM的含量。這個體外培養VTX2735的效力大約是第一代NLRP3抑制劑(如MCC950)的十倍(表5)。VTX2735演示體外培養CAPS患者細胞中IL-1β釋放的活性和劑量依賴性減少，CAPS是一種罕見的炎症性自身免疫病，其特徵是激活NLRP3突變。

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表5：面對面的比較體外培養VTX2735和MCC950的效力(Ventyx數據)

與抑制NLRP3一致，VTX2735在內毒素/三磷酸腺苷攻擊的急性小鼠模型中將血液中IL-1β水平降低了90%。給C57BL/6J小鼠灌胃VTX2735 0.2、0.6和2 mg/kg。除了賦形劑對照組外，文獻化合物MCC950以50 mg/kg的劑量與另一組小鼠進行比較。給藥1h後，除對照組注射磷酸鹽緩衝鹽水外，其餘各組小鼠腹腔注射脂多糖1μg/只。注射內毒素後2小時，除對照組外，其餘各組均注射0.5mL5 nm三磷酸腺苷。於注射三磷酸腺苷後1h採血，檢測血清IL-1β濃度。如下所示，給予NLRP3抑制劑(MCC950或VTX2735)的所有動物都能抑制血清IL-1β的增加，與未激發的小鼠的水平相似。VTX2735呈劑量依賴性抑制，與NLRP3介導的作用機制一致。值得注意的是，VTX2735在低至0.6毫克/公斤的劑量下，將血液中IL-1β水平降低了90%。這種抗炎活性的藥物濃度比文獻中通常報道的NLRP3參考抑制劑MCC950的劑量低約30倍，以實現類似的活性。

圖16：VTX2735對內毒素/三磷酸腺苷誘導的小鼠IL-1β釋放的影響

CAPS綜合徵患者患有由NLRP3突變引起的慢性炎症，這可能導致IL-1β的不適當釋放。離體分析表明，VTX2735能夠通過幾個關鍵突變抑制突變的NLRP3，這些突變構成了CAPS疾病的大多數，與參考抑制劑MCC950相比，VTX2735具有更高的活性。

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圖17：VTX2735具有廣泛的抗多種NLRP3突變(IC)活性50在單核細胞檢測中，mm)

我們認為VTX2735在大鼠、狗和非人靈長類動物(NHP)中的PK譜支持口服劑量(表6)。在食蟹猴PK研究中，VTX2735已被證明在高暴露條件下吸收良好，當作為口服溶液給予時，生物利用度約為80%(表6)。

表6：臨牀前物種中VTX2735的PK參數

IV=靜脈注射；PO=口服

綜上所述，VTX2735具有較高的NLRP3抑制活性體外培養和體內根據IL-1NLRP3在細胞分析和動物模型中的降低能力來衡量，β在與CAPS相關的一系列評估的NLRP3突變中表現出活性。VTX2735在臨牀前評估中耐受性良好。我們相信，在GLP毒理學研究中獲得的毒代動力學(TK)暴露預測了基於人全血IL-1βIC的未來臨牀研究的廣泛安全邊際50VTX2735的值。

VTX2735的臨牀發展計劃

我們於2021年第四季度在健康志願者中啟動了VTX2735的第一階段試驗。在等待第一階段的結果之前，我們計劃在2022年下半年啟動第二階段的PoC試驗。我們目前正在根據NLRP3失調的相關性來評估我們POC試驗的潛在適應症。

VTX2735的競爭與差異化

儘管目前還沒有批准的NLRP3抑制劑療法，但有幾個分子正在開發中，用於治療炎症性疾病。截至2022年2月，這些藥物包括諾華公司的DFV890(新冠肺炎肺炎的第二階段已經完成)；羅氏公司的Inzomelid和Somalix(第一階段已經完成)；NodThera公司的NT-0167(第一階段正在進行中)和NT-0796(臨牀前)；Ventus治療公司的Vent-01(臨牀前)和其他發現計劃；以及Olatec治療公司的OLT-1177(施尼茨勒綜合症和新冠肺炎正在進行的第二階段)。

VTX2735可能與其他NLRP3抑制劑不同，因為它在人體全血檢測中的活性和選擇性，對某些突變的活性，在人類細胞中的強大藥效學活性，以及在動物模型中的劑量依賴活性。

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擴展我們的NLRP3產品組合：中樞神經系統抑制劑

除了用於全身疾病的外周NLRP3抑制劑VTX2735外，我們的NLRP3化合物組合還包括CNS穿透性抑制劑，用於治療阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化症和多發性硬化症，這些藥物基於臨牀前和臨牀證據，強調了NLRP3在這些神經退行性疾病中的致病作用。

我們優化了我們的先導系列CNS穿透劑化合物在各種檢測中抑制NLRP3的活性。除了……之外體外培養在細胞活性測定中，我們通過小鼠和大鼠的藥代動力學數據描述了化合物對中樞神經系統的滲透。在這些研究中，當口服給藥時，測量不同時間點的腦和血漿濃度，以確定CNS穿透性NLRP3抑制劑的最佳藥代動力學曲線。基於這些體外培養通過優化和藥代動力學努力，我們在2021年第四季度提名VTX3232作為我們中樞神經系統穿透性NLRP3抑制劑計劃的臨牀開發候選藥物。我們預計在2022年第四季度提交該項目的IND，計劃在2023年第一季度進行第一階段研究。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的科學知識、技術和開發經驗為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選治療藥物都將與現有產品和未來可能推出的新產品競爭。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的治療產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的產品。

如果獲得批准，影響我們所有候選治療產品成功的關鍵競爭因素可能是療效、安全性、便利性、價格、競爭水平、知識產權保護以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

對於我們的每個候選產品，我們預計都將面臨來自現有產品和開發中產品的競爭。

我們的成功將在一定程度上基於我們識別、開發和商業化候選產品組合的能力，這些產品組合具有較低的副作用風險和/或提供比競爭產品更有症狀的改善。

除了下面描述的特定競爭對手外，可能還有其他早期或臨牀前計劃，如果獲得批准，將與我們的候選產品競爭。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於在商業適用性方面取得的進展，競爭可能會進一步加劇

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技術和更多可用於在這些領域投資的資本。我們的成功將在一定程度上基於我們建立和積極管理藥物組合的能力，這些藥物組合可以滿足未得到滿足的醫療需求，並在患者治療中創造價值。

VTX958(銀屑病)

VTX958目前正在開發中，用於治療中到重度牛皮癬，是一種口服TYK2抑制劑，這是一類目前沒有批准的藥物。如果被批准用於治療中、重度銀屑病患者，VTX958將與注射生物療法競爭，如由AbbVie公司和衞材株式會社銷售的Humira和Skyrizi，由強生銷售的Stelara和Tremfya，由禮來公司銷售的Cosentyx，由諾華製藥銷售的Cosentyx，由博世保健公司銷售的Siliq和由安進銷售的Enbrel。用於治療斑塊狀牛皮癬的非注射系統療法，如安進銷售的Otezla；局部療法，如由Galderma實驗室，LP銷售的品牌和仿製版本的氯倍他索，鈣泊三烯的仿製版本和二丙酸倍他米鬆/鈣泊三烯的組合；以及其他治療，包括各種激光和紫外線療法。

我們知道有幾家公司正在開發用於治療牛皮癬患者的候選產品，包括由Dermavant Sciences，Inc.正在開發的天然AhR激動劑Tapinarof；正在由BMS開發的口服TYK2抑制劑Deucravisitinib；由輝瑞公司正在開發的TYK2/JAK1抑制劑PF-06700841；和GLPG3667，這是一種TYK2/JAK1抑制劑，由加拉帕戈斯公司開發。除了Deucravisitinib，我們還知道其他三種臨牀1期變構TYK2抑制劑，包括BMS的BMS-986322(Deucravisitinib的後續分子)，Nimbus Treeutics，Inc.的NDI-034858化合物和Alumis，Inc.的ESK-001。

此外，我們還計劃啟動牛皮癬關節炎、克羅恩病和可能的其他適應症的試驗，我們還預計這些適應症將受到目前上市的已批准藥物的競爭，其他候選產品也在開發中。

VTX002(潰瘍性結腸炎)

VTX002是一種口服S1P1R調節劑，目前正在開發中，用於治療中重度UC。如果VTX002被批准用於治療中重度UC患者，它將與以下藥物競爭：BMS公司銷售的S1P1R調節劑Zeposa(奧扎尼莫德)；武田公司銷售的A4？7整合素抗體Entyvio(Vedolizumab)；艾伯維公司公司銷售的腫瘤壞死因子抗體Humira(Adalimumab)；強生公司銷售的IL-12/IL-23抗體Stelara(Ustekinumab)；輝瑞公司銷售的JAK1抑制劑Xeljanz(Tofacitinib)；強生公司銷售的腫瘤壞死因子抗體Simponi(Golimumab)。

我們知道有幾家公司正在開發治療UC患者的候選產品，包括：Arena製藥公司在第三階段臨牀試驗中開發的S1PR調節劑etrasimod；輝瑞公司的PF-06480605，第二階段TNFSF15阻滯劑；Upadacitinib，一種JAK1抑制劑，由艾伯維公司在第三階段臨牀試驗中開發；risankizumab、guselkumab和mirikizumab，分別由AbbVie公司、Janssen製藥公司和禮來公司在第三階段臨牀試驗中開發的抗IL-23抗體；我們還知道其他候選臨牀試驗產品有艾伯維公司公司、Abivax SA、安進、博世健康公司(沙利克斯製藥公司)、BMS、康乃德生物控股有限公司、吉列德科學公司、葛蘭素史克、Gossamer Bio，Inc.、天境生物生物製藥有限公司、Landos Biophma，Inc.、Morphy治療公司、輝瑞、Prometheus Biosciences，Inc.公司、Theravance Biophma公司、應用分子運輸公司、Pandion治療公司、RedHill Biophma有限公司和Seres治療公司。

VTX2735(和NLRP3抑制劑組合)

VTX2735是我們的主要外周限制性NLRP3抑制劑，這是一類目前沒有批准藥物的藥物。我們於2021年第四季度在健康志願者中啟動了VTX2735的第一階段試驗。我們知道其他幾種NLRP3抑制劑正在臨牀或臨牀前開發中，包括羅氏公司正在開發的Inzomelid和Somalix；諾華公司正在開發的DFV890；Nodthera正在開發的NT-0167；Olatec Treeutics LLC正在開發的OLT1177；以及Ventus治療公司的Vent-01。

製造業

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我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴第三方製造商生產用於臨牀前和臨牀測試的候選產品。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算依賴第三方合同製造商進行商業製造。我們相信，製造我們的候選產品所需的所有材料都有多個來源。我們的製造戰略使我們能夠更有效地將財務資源用於候選產品的研究、開發和商業化，而不是將資源轉移到內部開發製造設施。隨着我們的候選產品在開發過程中取得進展，我們預計將與主要供應商和製造商簽訂長期商業供應協議，以滿足和確保我們的生產需求。

知識產權

我們努力保護對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交針對我們的專有技術、發明、改進和候選產品的專利申請，這些專利對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅以及持續的創新來發展、加強和維護我們的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並保持專利和其他專有保護；對我們的商業祕密保密；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們未來可能擁有的任何專利；以及在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。

VTX958

截至2022年3月15日，就我們的TYK2項目而言，我們擁有三項未決的美國專利申請，27項未決的外國專利申請，以及一項根據專利合作條約(PCT)提交的國際專利申請。更具體地説，我們擁有一項未決的美國專利申請，兩項未決的外國專利申請(在臺灣和阿根廷)，以及一項根據PCT提交的未決國際專利申請，這些申請涉及我們的主要候選產品VTX958和其他相關化合物作為物質成分的權利要求，以及針對藥物成分和此類化合物的用途的權利要求，包括使用VTX958治療炎症或自身免疫性疾病，包括牛皮癬。這些提交給VTX958的未決申請中可能頒發的任何專利預計將於2040年11月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

VTX002

截至2022年3月15日，就我們的S1P1R計劃而言，我們擁有一項美國專利、一項未決的美國專利申請、六項外國專利(在中國、香港、印度、日本、墨西哥和俄羅斯)和十項未決的外國專利申請(在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、日本、韓國、澳門和菲律賓)，這些專利申請針對我們的主要候選產品VTX002和其他相關化合物作為物質組成，以及涉及藥物組成和此類化合物的用途，包括使用VTX002治療UC。已頒發的專利以及這些針對VTX002的未決申請可能頒發的任何專利預計將於2036年11月到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

VTX2735和VTX3232

截至2022年3月15日，就我們的NLRP3項目而言，我們擁有三項未決的美國專利申請，三項未決的美國臨時專利申請，28項未決的外國專利申請，以及一項根據PCT提交的國際專利申請。更具體地説，我們擁有一項未決的美國專利申請，兩項未決的外國專利申請(在臺灣和阿根廷)，以及一項根據PCT提交的國際專利申請，其中涉及我們的主要候選產品VTX2735和其他相關化合物作為物質組成的權利要求，以及涉及包括VTX2735在內的此類化合物的藥物組成和用途的權利要求。這些未決申請可能頒發的任何專利預計都將在2041年3月到期，不會有任何專利期限調整或延長。此外，我們擁有一項未決的美國臨時專利，該專利針對我們的主要候選產品VTX3232和其他相關化合物作為物質成分，以及針對包括VTX3232在內的此類化合物的藥物成分和用途的權利要求。這項針對VTX3232的未決申請可能頒發的任何專利預計將於2043年3月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

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我們還擁有與我們候選產品的開發和商業化相關的技術訣竅和商業祕密。

對於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和工藝，我們打算在可能的情況下尋求專利保護，涵蓋成分、使用方法、劑量和配方。我們還可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。

已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請頒發的專利可以提供自最早有效申請日期起20年的排他性權利。此外，在某些情況下，涵蓋或聲稱FDA批准的產品的已發佈美國專利的期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上丟失的部分期限，這稱為專利期限延長。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外的專利的期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申請之日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於免疫學領域專利中允許的權利要求的範圍，美國沒有一致的政策。相關的專利法及其在美國以外的解釋也是不確定的。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止專利，這些專利可能被用來阻止我們將候選產品商業化和實踐我們的專有技術，而我們發佈的專利可能會受到挑戰、無效或規避。, 這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。新藥必須通過新藥申請或NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對包括小分子在內的藥物進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停

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生產或分配、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

一旦確定了要開發的候選藥物，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。贊助商還將包括一項協議，其中包括詳細説明第一階段臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果第一階段適合進行療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗或不符合FDA特定要求的安全擔憂，在FDA通知贊助商暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

根據GCP規定，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意。除其他事項外，必須根據詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的協議進行。每個方案必須作為IND和任何後續方案修正案的一部分提交給FDA，對於嚴重和意想不到的不良事件，必須及時向FDA和調查人員提交安全報告。參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准每個方案，並且還必須批准有關試驗的信息

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以及必須提供給每個試驗對象或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，並在其他方面遵守IRB的規定。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在IND處於活動狀態並獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進度報告，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全性報告，以發現嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明接觸相同或類似藥物對人類有重大風險、來自動物或動物的研究結果體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，即

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可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。

由於新冠肺炎突發公共衞生事件，我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒的影響。例如，2020年3月，FDA發佈了關於在大流行期間進行臨牀試驗的指導意見，並於隨後進行了更新。2020年6月，美國食品藥品監督管理局還發布了應對藥品生產從業人員新冠肺炎感染的良好生產規範注意事項指南，包括防止藥品污染的生產控制建議。美國食品和藥物管理局發佈的其他與新冠肺炎相關的指南包括指南更新和其他指導文件，涉及恢復正常的藥品和生物製品生產運營；製造、供應鏈和檢查；以及新冠肺炎突發公共衞生事件期間臨牀試驗的統計考慮因素等。鑑於新冠肺炎變體的傳播，美國食品和藥物管理局可能會發布可能對我們的業務和臨牀開發時間表產生實質性影響的額外指導和政策。新冠肺炎大流行對我們的業務運營和臨牀發展計劃的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，並將取決於未來的發展，包括新的監管要求和對現有法規的變化。如果FDA頒佈了新的指南和政策，要求改變我們的臨牀方案或臨牀開發計劃，我們預期的時間表和監管批准可能會推遲或受到實質性影響。

保密協議審批流程

產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的描述，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵3期試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，或者解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求

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贊助商進行第四階段測試，這涉及臨牀試驗，旨在在NDA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能需要測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不遵守監管要求或在最初的營銷後出現問題，營銷批准可能會被撤回。

兒科研究公平法案，或PREA，要求贊助商對大多數藥物進行兒科臨牀試驗，針對新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

加快發展和審查計劃

贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥和生物製品的審查和批准的計劃，尋求其候選產品的批准。FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。對於快速通道產品而言，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果一種產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況的安全性或有效性方面有顯著改善，則有資格優先審查該產品。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可能會撤回對加速批准下批准的藥物或適應症的批准。

贊助商可以要求FDA指定一種候選產品為“突破性療法”，如果該產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況以及初步臨牀應用。

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有證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。如果FDA指定了一種突破性療法，它可以採取適當的行動來加快申請的開發和審查，這可能包括在整個治療開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議；就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作、跨學科審查；為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並充當審查團隊與贊助商之間的科學聯絡人；並在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的試驗或更有效的試驗，這些試驗需要更少的時間完成，並可能最大限度地減少面臨潛在較低療效治療的患者數量。該指定包括所有快速通道計劃功能，這意味着如果滿足某些條件，贊助商可以滾動提交NDA的部分進行審查，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，以及在FDA啟動審查之前支付適用的用户費用。突破性的治療指定與加速批准和優先審查是截然不同的狀態, 如果符合相關標準，也可以授予相同的藥物。如果一種產品被指定為突破性療法，FDA將努力加快此類藥物的開發和審查。

快速通道指定、優先審查和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會適當地為我們的候選產品探索其中的一些機會。根據影響臨牀試驗時間表和發展的其他因素，例如我們識別和加入臨牀試驗地點的能力以及研究參與者的登記和退學率，我們可能無法實現這些加速或加速審查計劃的所有好處。

審批後要求

一旦批准，如果沒有保持符合監管標準或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現一種產品以前未知的問題可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，將受到FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP法規和其他法律法規。此外，FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

我們或我們的合作伙伴根據FDA批准生產或分銷的任何藥品都將受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括記錄保存要求、藥物不良反應的報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、藥品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。FDA嚴格監管上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息，並對藥品製造商施加要求和限制，例如與直接面向消費者的廣告有關的要求和限制，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或患者羣推廣產品(稱為“非標籤使用”)、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動。

發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、批准後臨牀試驗的臨牀擱置、警告或未命名的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制改正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。

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NDA營銷排他性

FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的另一種藥物基於相同活性部分提交的簡化新藥申請或ANDA或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

兒科排他性是美國提供的另一種類型的營銷排他性。如果贊助商應FDA的書面請求在兒童身上進行臨牀試驗，則兒科排他性規定在另一段獨佔期內附加額外六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，除某些情況外，孤兒藥物獨佔權可能提供七年的市場獨佔期。

美國保險和報銷

對於我們可能尋求監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國的銷售在一定程度上將取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的補償，其中包括聯邦醫療保險、醫療補助、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理性醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降價或拒絕。

確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將有足夠的報銷率可用。此外，在美國，付款人之間對於保險或報銷沒有統一的政策。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者只有有限的水平，我們開發的任何產品都可能無法成功商業化，並獲得令人滿意的財務回報。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得任何可能被批准上市的產品的保險和補償，我們可能需要進行昂貴的研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，這將是獲得監管批准所花費的費用之外的額外費用。第三方付款人可能不認為我們的候選產品與其他可用的療法相比在醫療上是必要的或具有成本效益，或者確保有利承保所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。

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美國醫療改革

在美國，關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革以及擬議的改革已經並將繼續進行，這些改革可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售。

在美國的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療系統的改革，以控制醫療成本、提高質量和/或擴大醫療服務的普及。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，經《醫療保健和教育協調法案》(或統稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA除其他事項外：(1)增加了製造商在醫療補助藥品回扣計劃下所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到在醫療補助管理的保健組織中登記的個人；(2)創建了一種新的方法，用於計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下所欠的回扣，用於某些吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物和生物製品；(3)對任何生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的實體，根據其在某些政府醫療保健計劃中的市場份額，建立每年不可扣除的費用；(4)通過在340B藥品定價計劃中增加新的實體，擴大了更低定價的可獲得性；(5)擴大了醫療補助計劃的資格標準；(6)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀效果比較研究，以及為此類研究提供資金；(7)創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃, 其中製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥物談判價格的50%(從2019年1月1日起為70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分承保的條件；(8)建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；以及(9)在醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，以程序為由駁回了此案，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，在2021年啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。這項行政命令還指示某些政府機構審查現有政策和規則，這些政策和規則限制通過醫療補助或ACA等方式獲得醫療保險。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府頒佈的任何此類挑戰和醫療措施將如何影響ACA、我們的業務、財務狀況和運營結果。遵守任何新的法律或逆轉根據ACA實施的變化可能會耗費大量時間和成本，從而對我們的業務產生重大不利影響。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，其中包括導致向提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少2%，該法案於2013年生效，並將一直有效到2031年，但根據各種新冠肺炎救濟立法從2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付除外，除非採取額外的國會行動。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，在2020年，美國衞生與公眾服務部(HHS)和CMS發佈了各種規則，預計這些規則將影響製藥製造商的降價

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D部分下的計劃贊助商，藥房福利經理和製造商之間的費用安排，醫療補助藥品回扣計劃下的製造商價格報告要求，包括影響受藥房福利經理累加器計劃影響的製造商贊助的患者援助計劃的規定，以及與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告。針對HHS的多起訴訟對規則的各個方面提出了挑戰。根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。此外，根據最近的一項行政命令，拜登政府表示打算採取某些政策舉措來降低藥品價格。HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則以及國會可以推行的潛在立法政策，以推進這些原則。雖然尚未敲定實施這些原則的立法或行政行動，但國會正在考慮立法，如果獲得通過，可能會對聯邦醫療保險覆蓋的處方藥的價格產生重大影響，包括限制藥品價格上漲，並允許聯邦醫療保險就某些覆蓋的藥品的定價進行談判。這些立法、行政方面的影響, 拜登政府對我們和整個製藥業採取的行政行動以及未來實施的任何醫療措施和機構規則都不清楚。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的減少。拜登政府的立法、行政和行政行動對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。我們無法預測美國聯邦或州醫療保健立法的未來走向，這些立法旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。此外，政府可能會採取更多行動來應對新冠肺炎大流行。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

美國醫療欺詐和濫用法律及合規要求

聯邦和州醫療保健法律法規限制製藥行業的商業行為。這些法律包括反回扣和虛假聲明法律法規、數據隱私和安全以及透明度法律法規。

聯邦反回扣法規禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，根據《民事虛假申報法》和《民事經濟處罰條例》，政府可以斷言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律和民事罰款法律，包括《民事虛假索賠法案》，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向聯邦政府虛假或欺詐性索賠具有重要意義。

1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法，或HIPAA，制定了額外的聯邦民事和刑事法規，其中禁止故意和故意執行騙取任何醫療福利計劃的計劃。此外，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》及其實施條例修訂的HIPAA對HIPAA涵蓋的實體的隱私、安全和受保護健康信息的傳輸提出了某些要求，這些實體包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，以及為他們或代表他們進行涉及受保護健康信息的活動的商業夥伴及其覆蓋的分包商。

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聯邦醫生支付陽光法案要求適用的團購組織和根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可支付的承保藥品、設備、生物製品和醫療用品的適用製造商每年向CMS報告與向承保接受者進行的某些付款和其他價值轉移有關的信息，包括在前一年獲得許可在美國執業的醫生(定義為包括內科和骨科醫生、牙醫、足科醫生、驗光師和有執照的脊醫)、某些非醫生保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員等)和教學醫院，以及有關承保醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益的信息。

類似的州和地方法律和法規也可能限制製藥行業的商業做法，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業做法，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付或轉移價值；州法律和法規要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告，或要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬及貴重物品；州和地方法律要求藥品銷售代表註冊；以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和地方法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且HIPAA往往沒有先發制人，從而使合規工作複雜化。

確保遵守適用的醫療法律和法規的努力可能涉及鉅額成本。違反醫保法可能會導致重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他美國醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少，以及削減或重組業務。

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。儘管上面討論的許多有關美國的問題在歐盟或歐盟的情況下也同樣適用，但審批過程因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家或司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

要在歐洲經濟區(EEA)(由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)銷售醫藥產品，我們必須獲得營銷授權(MA)。有兩種類型的營銷授權：

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根據上述程序，在授予MA之前，歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

數據和營銷排他性

在歐洲經濟區，授權營銷的新產品或參考產品有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據排他期防止仿製藥或生物相似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的10年後。如果在10年的頭8年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則10年的市場專營期最多可以延長到11年。

兒科調查計劃

在歐洲藥品管理局，未經授權的新藥品的營銷授權申請必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，符合與歐洲藥品管理局兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在歐盟所有成員國獲得營銷授權，並且研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期。

臨牀試驗

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須根據歐盟和國家法規以及國際協調會議(ICH)關於GCP的指導方針進行。來自歐盟委員會的額外GCP指南，特別注重可追溯性，適用於先進治療藥物的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定歐盟內的一個實體作為其法定代表人。發起人必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，發起人有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

在開始臨牀試驗之前，贊助商必須獲得主管當局的臨牀試驗授權，以及獨立倫理委員會的積極意見。臨牀試驗授權的申請除其他事項外，必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。歐盟的臨牀試驗受歐洲理事會關於在進行人用藥品臨牀試驗時實施GCP的2001/20/EC指令(臨牀試驗指令)的監管。2014年4月，歐盟第536/2014號條例(臨牀試驗條例)被通過，以取代臨牀試驗指令。《臨牀試驗條例》於2022年1月31日開始實施，旨在簡化臨牀試驗授權和績效標準的規則。例如，通過單一入口點、歐洲聯盟門户和數據庫簡化了申請程序。新的臨牀試驗門户和數據庫由歐洲醫學協會與歐洲委員會和歐洲聯盟成員國合作維護。新法規的目標包括在整個歐盟範圍內進行試驗的一致規則、一致的數據標準和不良事件清單，以及關於授權狀態的一致信息。此外，關於在歐盟進行的每項臨牀試驗的進行和結果的信息將公開。臨牀試驗只能在道德委員會批准後才能開始。任何

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臨牀試驗申請中對試驗方案或其他信息的重大修改必須通知有關主管部門和倫理委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照cGMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也適用。

隱私和數據保護法

我們受到非美國國家/地區的法律法規的約束，這些法規涉及數據隱私以及與健康相關的信息和其他個人信息的保護。歐盟成員國和其他司法管轄區通過了數據保護法律和法規，規定了重大的合規義務。這些司法管轄區的法律和法規廣泛適用於收集、使用、存儲、披露、處理和保護識別或可用於識別個人的個人信息，如姓名、聯繫信息和敏感的個人數據，如健康數據。這些法律法規經常被修改和不同的解釋，並且隨着時間的推移普遍變得更加嚴格。

在歐盟，《一般數據保護條例》(簡稱GDPR)對個人數據的控制人和處理者提出了許多要求，例如，獲得個人同意以處理其個人數據的高標準、向個人披露的強有力的個人數據權利制度、數據泄露通知的簡短時間表、對信息的保留和二次使用的限制、關於健康數據和假名(即密鑰編碼)數據的要求，以及當我們與第三方處理者就個人數據的處理簽訂合同時的義務。GDPR允許歐盟成員國制定額外的法律和法規，進一步限制對遺傳、生物識別或健康數據的處理。如果不遵守GDPR的要求和歐盟成員國適用的國家數據保護法，我們可能會受到監管制裁、臨牀試驗延遲、刑事起訴和/或民事罰款或處罰。GDPR和與隱私、數據保護和數據安全相關的適用國家法律的變化，包括關於這些法律應如何在臨牀試驗或我們可能獲得個人數據的其他交易的背景下應用的變化，可能會增加我們的合規成本和潛在的責任敞口。

員工與人力資本資源

截至2021年12月31日，我們擁有27名全職員工和0名兼職員工，其中15人擁有博士或醫學博士學位，15人從事研發活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

第1A項。RISK事實RS

投資我們的普通股涉及很高的風險。您應仔細考慮以下描述的風險以及本年度報告中包含的所有其他信息。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果、前景和實現我們戰略目標的能力都可能受到實質性損害。因此，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失你的全部或部分投資。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能損害我們的業務運營和我們普通股的市場價格。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括那些我們無法控制的風險和不確定性，這些風險和不確定性可能會導致我們的實際結果受到損害，包括以下風險：

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與我們的業務相關的風險

我們有經營虧損的歷史，自成立以來已經發生了重大虧損。我們預計將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會盈利。

自我們於2018年11月成立以來，我們發生了重大的運營虧損，到目前為止，我們沒有從運營中產生任何收入，直到我們的首次公開募股之日，我們的運營資金主要通過私募我們的可轉換優先股和可轉換債務工具來籌集。我們沒有任何獲準用於商業銷售或已尋求上市批准的產品。在截至2021年12月31日的年度內，我們發生了8370萬美元的淨虧損，而截至2020年12月31日的年度淨虧損為2820萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.178億美元。我們預計不會從產品銷售中獲得任何有意義的收入，除非我們成功完成一個或多個候選產品的開發並獲得營銷批准，否則我們預計至少在未來幾年內不會發生這種情況。我們預計未來將出現大量且不斷增加的運營虧損。我們產生的運營虧損可能會在每個季度和每年大幅波動，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。

我們未來實現盈利的能力取決於獲得監管機構對我們產品的批准，併成功地將我們的產品單獨或與第三方商業化。然而，即使我們正在開發的一個或多個候選產品成功開發、批准並隨後商業化，我們的運營也可能無利可圖。

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我們將需要為我們的候選產品的開發和任何商業化獲得大量額外資金，如果在需要時未能以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發努力或其他運營。

自成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，並預計在可預見的未來，我們的支出將大幅增加。開發我們的候選產品和進行臨牀試驗需要大量資金。我們還將需要大量額外資本來將任何經批准的產品商業化。

截至2021年12月31日，我們擁有2.867億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們正在使用，並預計將繼續使用我們現有的現金、現金等價物和有價證券，為我們正在進行的和任何未來的臨牀試驗、我們的第三方製造成本和僱傭更多人員以及其他研發活動、營運資金和一般企業用途的費用提供資金。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為2024年上半年的運營提供資金。我們對現有現金、現金等價物和有價證券將在多長時間內可用於為我們的運營提供資金的估計是基於可能被證明是不準確的假設，我們可能會比目前預期的更早耗盡可用的資本資源。我們將需要額外的資金來進一步開發我們的候選產品並將其商業化，如果我們選擇更快地擴張，我們將需要比預期更快地籌集額外資金。

我們未來的資本需求可能取決於許多因素，而且可能會因此而大幅增加，這些因素包括：

我們有限的經營歷史，以及我們經營的生物技術行業，使得評估我們的商業計劃和前景變得困難。

我們是一家初創公司，成立於2018年11月，運營歷史有限。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們只有有限的運營歷史可以作為投資我們公司的決定的基礎，我們可以根據這些歷史來測試我們商業計劃中的計劃和假設，因此投資者無法評估我們成功的可能性。我們公司的未來取決於我們執行業務計劃的能力，因為該業務計劃可能會不時被我們的管理層和董事會修改。

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我們面臨着與商業前生物技術公司通常相關的問題、費用、困難、複雜和延誤，其中許多是我們無法控制的。因此，我們的前景應該考慮到在一個具有多個市場進入者和激烈競爭的行業中，在開發候選產品的新業務建立過程中經常遇到的風險、費用和困難。由於我們的規模和有限的資源，我們可能沒有能力成功克服快速發展的免疫學領域的商業前公司經常遇到的許多風險和不確定因素。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。此外，作為一項新業務，我們可能會遇到其他不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。即使我們的研究和開發工作取得了成功，我們也可能面臨從開發到商業化的風險。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。不能保證我們會成功地發展我們的業務。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的轉型，我們的業務將受到影響。

我們的業務完全取決於我們候選產品的成功，我們不能保證這些候選產品將成功完成開發、獲得監管批准或成功商業化。如果我們無法開發、獲得監管部門對我們的候選產品的批准，並最終成功地將其商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們目前沒有獲準商業銷售的產品，也沒有尋求監管部門批准上市的產品。我們已經投入了大量的精力和財力來開發我們針對S1P1R、TYK2和NLRP3的主要候選產品，每種產品仍處於臨牀開發的早期階段，並預計我們將繼續在這些候選產品以及我們可能開發的任何未來產品候選上投入大量資金。我們的業務完全依賴於我們候選產品的成功開發、監管批准和商業化，每一種情況都可能永遠不會發生。我們創造收入的能力在很大程度上取決於我們開發、獲得監管部門批准，然後成功將我們的候選產品商業化的能力，而這可能永遠不會發生。

我們的候選產品將需要大量額外的臨牀和非臨牀開發時間、監管批准、商業製造安排、建立商業組織、重大營銷努力和進一步投資，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。我們目前沒有產生任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化任何產品。我們不能向您保證，我們將遵守當前或未來臨牀試驗的時間表，這些試驗可能會因多種原因而推遲或未完成，包括新冠肺炎大流行的負面影響。我們的候選產品容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響，包括出現意想不到的不良事件或未能在臨牀試驗中達到主要終點。

即使我們的候選產品在臨牀試驗中獲得成功，在獲得美國食品和藥物管理局、FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們也不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得對我們的任何候選產品的監管批准，或者允許我們成功地將我們的候選產品商業化的監管批准。如果我們沒有獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，並具備允許商業化的必要條件，那麼在可預見的未來，我們將無法從美國或其他地方的這些候選產品中獲得收入，甚至根本無法獲得收入。在我們的候選產品獲得批准和商業化方面的任何重大延誤都將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們以前沒有向FDA或類似的外國監管機構提交過任何小分子產品候選產品的新藥申請或NDA，也沒有向FDA或類似的外國監管機構提交過任何候選產品的新藥申請或NDA，我們不能確定我們當前或未來的任何候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，儘管我們預計不會提交與現有或更成熟的療法進行比較的保密協議，我們也不希望FDA基於此類比較來確定產品批准，但FDA可能會將這些比較因素納入其是否批准我們的候選產品的決定中。FDA還可能考慮其對競爭產品的批准，這可能會在他們審查我們的NDA文件的同時改變治療格局，並可能導致FDA審查要求的變化，這些要求之前已經傳達給我們和我們的解釋，包括對臨牀數據或臨牀研究設計要求的變化。這樣的變化可能會推遲批准或有必要撤回我們的保密協議申請。

如果獲得相關監管機構的批准，我們從候選產品中獲得收入的能力將取決於我們的能力：

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完成我們的臨牀試驗可能需要更長的時間和更多的成本，或者我們可能根本無法完成。

出於預算和規劃的目的，我們預測了未來試驗的開始日期，以及我們正在進行的臨牀試驗的繼續和完成日期。然而，許多因素，包括與參與的臨牀醫生和臨牀機構的日程安排衝突，以及在識別和招募符合試驗資格標準的患者方面的困難，可能會導致重大延誤。我們可能不會按計劃開始或完成涉及我們任何產品的臨牀試驗，或者可能不會成功地進行這些試驗。

我們在臨牀試驗中招募或治療患者的能力，或這些臨牀試驗的持續時間或成本，可能會受到多種因素的影響，包括初步臨牀結果，這些初步臨牀結果可能包括有效性和安全性結果，但可能不會反映在這些臨牀試驗的最終分析中。根據我們臨牀試驗的結果，我們可能需要進行一項或多項後續或支持臨牀試驗，以開發我們的產品供FDA批准。生物技術和製藥行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中仍遭受重大挫折，我們不能確定我們不會面臨這些挫折。

此外，根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們招募足夠數量的患者直到研究結束的能力，包括我們或我們的合作者在新冠肺炎大流行的限制下進行臨牀試驗的能力。此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少

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我們可以選擇的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。因此，我們不能保證審判將按計劃或如期進行。延遲登記可能會導致成本增加，或可能影響我們正在進行的臨牀試驗和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們候選產品的安全性和有效性，這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化。

我們候選產品的臨牀試驗，如果獲得批准，我們產品的製造和營銷將受到美國和我們打算測試和營銷我們候選產品的其他國家和地區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管。在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管部門的批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。對於我們的小分子候選產品，我們需要證明它們對於其目標適應症是安全和有效的，並且必須在其目標患者羣體和其預期用途中證明足夠的風險與益處概況。監管機構可能最終不同意我們選擇的終點，或者可能發現我們的臨牀研究或臨牀研究結果不支持產品批准。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。

通常，由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。臨牀前研究也可能揭示不利的候選產品特徵，包括安全性問題。生物製藥行業的許多公司由於缺乏療效或不可接受的安全性問題，在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。我們目前和未來的臨牀試驗結果可能不會成功。此外，如果臨牀試驗或跨站點變異中存在未得到適當解決的缺陷，則可能在臨牀試驗進展良好或不同站點的數據可用之前不會變得明顯。例如，我們的臨牀試驗在不同地理位置的多個地點進行，具有不同水平的醫療專業人員的經驗和專業知識，這些專業人員可能會出錯或引入特定地點的差異，從而取消患者的資格或影響患者繼續研究的能力，從而對臨牀數據或臨牀試驗產生影響。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程和不確定的結果，早期、較小規模的研究和臨牀試驗的結果可能不能預測跨多個臨牀試驗地點的大規模關鍵臨牀試驗的最終安全性或有效性。我們可能會在臨牀試驗方面遇到重大延誤，或者可能無法在預期的時間表內進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。

在我們的候選產品商業化銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的非臨牀研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品對每個目標適應症都是安全有效的。臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀前研究和臨牀試驗過程中的任何時候發生，而且由於我們的候選產品處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功開發適銷對路的產品。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管候選產品可能在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果，但在隨後的臨牀試驗中可能被證明不安全或有效。例如，在動物身上進行試驗的條件與在人類身上進行試驗的條件不同，因此，動物研究的結果可能無法準確預測在人類身上的安全性和有效性。通過臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品失敗通常會導致極高的流失率。

儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。同樣，只有一個或幾個臨牀試驗地點的早期、較小規模的研究和臨牀試驗可能不能預測跨多個臨牀試驗地點的大規模關鍵臨牀試驗的最終安全性或有效性。即使來自關鍵臨牀試驗的數據是積極的，監管機構可能也不會同意這些數據足以獲得批准和

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可能需要我們進行更多的臨牀試驗，這可能會大大推遲我們預期的開發時間表，需要為這些額外的臨牀試驗提供額外的資金，並對我們的業務產生不利影響。大多數開始臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀前研究和臨牀試驗的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和對臨牀試驗方案的遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。在這種情況下，我們的臨牀試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，我們未來進行的一些臨牀試驗在研究設計上可能是開放標籤的，並可能在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。

如果臨牀試驗被我們、進行臨牀試驗的機構審查委員會或IRBs、臨牀試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項有關的延遲或失敗：

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此外，在外國進行臨牀試驗可能會帶來額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成，包括與以下相關的風險：

特別是，我們目前正在俄羅斯、白俄羅斯和烏克蘭對中到重度UC患者進行VTX002的第二階段試驗。由於烏克蘭的軍事衝突，烏克蘭的一些臨牀試驗地點的運營已被關閉，從而影響到受影響地點正在進行的臨牀試驗患者，該地區更多地點的運營未來可能會受到影響。此外，美國及其歐洲盟友對俄羅斯和白俄羅斯實施了重大的新制裁，包括地區禁運、全面封鎖制裁和其他針對俄羅斯主要金融機構的限制。我們在俄羅斯、白俄羅斯、烏克蘭和該地區其他地方進行臨牀試驗的能力可能會受到適用制裁法律的限制。所有上述內容給我們預測VTX002和VTX002第二階段試驗登記時間的能力帶來了不確定性可能會阻礙此類審判的執行，這可能會對我們的業務造成實質性損害.

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

如果我們當前和未來的臨牀試驗結果對我們的候選產品的療效沒有定論，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在安全問題，我們可能會：

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如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動和必要的上市批准可能會被推遲或以其他方式受到不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者，這些患者將繼續留在試驗中，直到試驗結束。我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難或延遲，原因有很多，包括：

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此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們可能需要在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少在這些臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與炎症性疾病和自身免疫性疾病更常用的治療方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，而不是讓患者參加任何未來的臨牀試驗。此外，患者，包括任何對照組的患者，如果他們的潛在疾病或狀況沒有改善，可以退出臨牀試驗。患者退出我們的臨牀試驗可能會損害我們的數據質量。

即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，患者登記的延遲或人口規模較小可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些臨牀試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、初始、“主要”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對特定臨牀前研究或臨牀試驗的相關數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了其他數據，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據也仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。

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我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。此外，我們或我們的競爭對手披露中期、營收或初步數據可能會導致我們普通股的價格波動。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭。

治療炎症性疾病和自身免疫性疾病的競爭是激烈的，技術發展的快速步伐加劇了競爭。其他人的研究和發現可能會導致突破，這可能會使我們的候選產品在獲得批准或產生任何收入之前就過時了。有一些產品已經獲得批准，目前正在開發中，這些產品可能會與我們正在開發的候選產品競爭。我們的競爭對手可能：

由於競爭對手療法在臨牀試驗中具有良好的臨牀療效，我們預計將面臨來自其他組織的強大直接競爭，這些組織正在開發治療炎症性疾病和自身免疫性疾病的藥物，如牛皮癬、UC和克羅恩病。特別是，我們希望與其他新療法競爭我們的領先適應症，這些適應症是由BMS等公司開發的。這些公司中的許多公司以及我們其他現有和潛在的競爭對手都比我們擁有更強大的研發能力以及財務、科學、監管、製造、營銷、銷售、人力資源和經驗。我們的許多競爭對手都有幾種已經開發、批准併成功商業化的治療產品，或者正在獲得美國和國際監管機構的批准。我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准，這可能會導致競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

美國和歐洲的大學以及公立和私立研究機構也是潛在的競爭對手。雖然這些大學以及公立和私立研究機構主要有教育目標，但它們可能會開發專有技術，導致FDA批准的其他療法或我們在開發候選產品時可能需要的可靠專利保護，並可以授權或銷售給其他方，包括我們的競爭對手。

我們正在開發我們的主要候選產品VTX958、VTX002和VTX2735，用於治療炎症性疾病和自身免疫性疾病，如牛皮癬、UC和克羅恩病。目前，有許多公司正在為這些適應症開發各種替代治療方法。關於VTX958，如果獲得批准，它將與注射生物療法和非注射系統療法競爭。此外，我們知道有幾家公司正在開發治療牛皮癬患者的候選產品，包括BMS正在開發的口服TYK2抑制劑Deucravisitinib。關於VTX002，如果獲得批准，它將與許多開發候選產品的公司以及由BMS銷售的S1PR調製器Zeposa(OzAnimod)展開競爭。關於VTX2735，我們知道還有其他幾種NLRP3抑制劑正在臨牀或臨牀前開發中，包括羅氏正在開發的Inzomelid和Somalix。因此，

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我們的主要候選產品將面臨來自多家公司的激烈競爭。即使我們的主要候選產品獲得了監管部門的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格可能會限制我們對我們產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從其他治療方法轉向我們的產品，或者如果醫生轉向其他新療法、藥物或生物製品，或選擇將我們的產品保留為在有限情況下使用，我們可能無法實施我們的業務計劃。

此外，我們可能面臨與我們的競爭對手的產品相關的專利或其他知識產權的範圍、所有權、有效性和/或可執行性的訴訟或其他訴訟，我們的競爭對手可能會指控我們的候選產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。見“--與知識產權有關的風險”。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們競爭。

作為一家進行臨牀試驗的公司，我們的經驗有限，我們已經並將依靠第三方和相關方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。第三方、相關方或我們未能根據良好臨牀實踐和良好製造規範及時進行臨牀試驗，可能會延誤或妨礙我們尋求或獲得監管部門對我們候選產品的批准或商業化。

我們希望依靠醫療機構、學術機構或合同研究組織或CRO來進行、監督或監督涉及我們產品候選產品的臨牀試驗的某些或全部方面。與完全靠我們自己進行臨牀試驗相比，我們對這些臨牀試驗的時間和其他方面的控制將會更少。如果我們未能開始或完成任何計劃中的臨牀試驗，或遇到延誤，我們的股票價格和我們按目前計劃開展業務的能力可能會受到損害。

我們進行臨牀試驗的歷史有限，作為一家公司，我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面沒有經驗。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每種治療適應症的支持信息，以確定候選產品對該適應症的安全性或有效性。確保上市批准還需要向適用的監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由適用的監管機構檢查製造設施和臨牀試驗地點。

大規模臨牀試驗需要大量的財務和管理資源，並依賴第三方臨牀研究人員、CRO、CMO、合作伙伴或顧問。依靠第三方臨牀研究人員，CRO或CMO可能會迫使我們遇到我們無法控制的延誤和挑戰。我們可能無法證明在不同設施生產的產品之間有足夠的可比性，從而允許在我們的產品註冊中包含使用這些不同設施的產品治療的患者的臨牀結果。此外，我們的CMO可能無法生產我們的候選產品或以其他方式履行他們對我們的義務，因為他們的業務中斷，包括他們的關鍵員工損失或他們的原材料供應中斷。

我們在發展活動中對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的試驗方案以及法律、法規和科學標準進行，我們對CRO、臨牀試驗地點和其他第三方的依賴不會免除我們的這些責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照臨牀試驗的一般研究計劃和方案進行，並確保我們的臨牀前研究根據GCP進行。此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守良好臨牀實踐或GCP，以進行、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀研究人員、試驗地點以及包括CMO和CRO在內的某些第三方進行定期檢查(包括向FDA提交NDA後的審批前檢查)來執行這些要求。如果我們、我們的CRO、臨牀試驗地點或其他第三方未能遵守適用的GCP或其他法規要求，我們或他們可能會被強制執行或採取其他法律行動，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證

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通過指定監管機構的檢查，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。

我們的臨牀試驗必須使用根據當前良好製造規範或cGMP法規生產的候選產品進行。我們未能遵守或我們的CMO未能遵守這些cGMP規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不這樣做，可能會導致執法行動和負面宣傳。

我們還依賴我們CMO以外的第三方來製造、包裝、標記和運輸我們進行的臨牀試驗的候選產品。我們還可能發現，我們的候選產品的製造比預期的更困難，導致無法生產足夠數量的我們的候選產品用於我們的臨牀試驗或商業供應(如果獲得批准)。此外，由於我們製造工藝的複雜性和新穎性，有能力生產我們的候選產品的製造商數量有限。如果我們的任何合同製造商不再生產我們的候選產品，如果我們能夠找到替代品，我們可能需要大量的時間來尋找替代品。這些第三方的任何表現失敗都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者如果獲得批准，我們候選產品的商業化，造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們的CMO、CRO、臨牀試驗站點和其他第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的治療開發活動。此外，這些第三方不是我們的員工，除了根據我們與他們的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀試驗和臨牀前計劃中。如果這些第三方未能按照法規要求或我們聲明的規程成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，如果它們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀試驗規程、法規要求或其他原因而受到損害，則我們的臨牀試驗可能需要重複、延長、延遲或終止。如果我們需要重複、延長、推遲或終止我們的臨牀試驗，我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的上市批准，我們將無法或可能推遲我們的候選產品成功商業化的努力，或者我們或他們可能受到監管執法行動的影響。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。如果我們未來無法成功識別和管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法達成替代安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加其他承包商涉及額外的成本和時間，並需要管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。此外，如果與我們的任何合作者的協議終止，我們對該合作者授權給我們的技術和知識產權的訪問可能會受到限制或完全終止，這可能會推遲我們利用合作者的技術或知識產權繼續開發我們的候選產品，或者要求我們完全停止開發這些候選產品。

截至2022年2月1日，我們有VTX002招募UC患者的第二階段試驗，VTX958招募健康受試者的第一階段MAD試驗，以及VTX2735招募健康受試者的第一階段SAD/MAD試驗。我們相對缺乏進行臨牀試驗的經驗，這可能導致我們計劃中的臨牀試驗不能按時開始或完成，如果有的話。大規模臨牀試驗將需要大量額外資源和對CRO、臨牀研究人員或顧問的依賴。因此，我們對外部各方的依賴可能會造成我們無法控制的延誤。我們的CRO和其他第三方必須相互溝通和協調，才能使我們的試驗成功。此外，我們的CRO和其他第三方也可能與其他商業實體有關係，其中一些可能會與我們競爭。如果我們的CRO或進行臨牀試驗的其他第三方未履行其合同職責或監管義務、工作中斷、未在預期的截止日期前完成工作、終止與我們的協議或需要更換，或者由於未能遵守我們的臨牀試驗規程、GCP或其他監管要求或任何其他原因而導致他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，則我們可能需要進行額外的臨牀試驗，或與替代CRO、臨牀研究人員或其他第三方訂立新的安排。我們可能無法以商業上合理的條款與其他CRO達成安排，或者根本不能。

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我們和我們所依賴的第三方必須遵守GCP。GCP是由世界各地的監管機構通過定期檢查對臨牀開發中的產品執行的法規和指導方針。如果我們或這些第三方未能遵守適用的GCP規定，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，必須重複，我們的營銷申請可能會推遲提交，或者監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們面臨的風險是，在檢查後，監管機構將確定我們的臨牀試驗中有任何不符合或不符合適用的GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據GMP法規生產的材料進行，這些法規由監管機構執行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。此外，如果我們的CRO、臨牀調查人員或其他第三方違反聯邦或州醫療保健欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到重大影響。

我們還預計，我們的戰略的一部分，即追求我們的候選產品可能涉及的廣泛適應症，可能涉及進一步的研究人員發起的臨牀試驗。雖然這些試驗通常為我們提供有價值的臨牀數據，可以以經濟高效的方式為我們未來的發展戰略提供信息，但我們通常對這些臨牀試驗的進行和設計的控制較少。與我們自己設計的臨牀試驗相比，第三方研究人員可能會設計涉及我們的候選產品的臨牀試驗，這些候選產品的臨牀終點更難實現，或者以其他方式增加了臨牀試驗結果為陰性的風險。無論臨牀試驗是如何設計或進行的，研究人員發起的臨牀試驗的負面結果都可能對我們的前景和我們候選產品的看法產生實質性的不利影響。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA報告其中的一些關係。FDA可能會得出結論，我們和/或主要研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能導致FDA延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕監管部門的批准。

我們可能被要求進行額外的臨牀試驗或修改當前或未來的臨牀試驗。

臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證當前或未來的任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成，或者我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准。我們計劃啟動多種適應症的試驗，如牛皮癬、UC和克羅恩病等。即使隨着這些試驗的進展，也可能會出現一些問題，可能需要我們暫停或終止此類臨牀試驗，或者可能導致一個隊列的結果與之前的隊列不同。例如，我們的臨牀試驗的登記速度可能比預期的慢，這可能會推遲我們的保密協議申請時間表，或者允許競爭對手獲得可能改變我們保密協議申請策略的批准。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀試驗可能不會成功。此外，即使這樣的臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多試驗。如果臨牀試驗的結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的臨牀試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀開發的事件包括：

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我們還可以與其他學術、製藥和生物技術實體合作進行臨牀和臨牀前研究，在這些實體中，我們將我們的技術與我們合作者的技術相結合。由於試驗的管理、合同談判、需要獲得多方同意以及聯合試驗中使用的治療藥物需要獲得更多批准，這種合作可能會受到額外的延誤。這些聯合療法將需要額外的測試和臨牀試驗將需要額外的FDA監管批准，並將增加我們未來的費用成本。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來。這些變化可能需要FDA的批准或通知，可能不會產生預期的效果。FDA也可能不接受該產品以前版本的數據來支持應用程序，從而推遲我們的臨牀試驗或計劃，或者需要額外的臨牀試驗或臨牀前研究。我們可能會發現，這一變化具有意想不到的後果，需要額外的開發和製造工作、額外的臨牀試驗和臨牀前研究，或者導致拒絕提交或不批准保密協議。

臨牀試驗延遲可能會縮短我們的候選產品獲得專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。監管批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型也因候選產品、候選產品所針對的疾病或情況以及適用於任何特定候選產品的法規而異。批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠無法獲得我們或任何未來合作伙伴開始產品銷售所需的適當監管批准。任何延遲完成開發或獲得或未能獲得所需批准也可能對我們或我們的任何合作者從任何此類候選產品獲得收入的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的臨牀試驗結果可能顯示副作用、不良事件或意想不到的特徵的嚴重程度和流行率高且不可接受。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們、IRBs、藥物安全監督委員會或

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DSMB或FDA或類似的外國監管機構可能會中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。即使我們獲得產品批准，這種批准也可能取決於我們的產品標籤中是否包含不利信息，例如對產品可能上市或分銷的指定用途的限制、帶有重大安全警告(包括盒裝警告、禁忌和預防措施)的標籤、沒有成功商業化所必需或需要的聲明的標籤，或者成本高昂的上市後測試和監控要求，或其他要求，包括監控產品的安全性或有效性，從而阻止我們將當前或未來的候選產品商業化並從銷售中獲得收入。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的毒副作用，IRBs、DSMB或FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗，命令我們的臨牀試驗暫停臨牀，或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的產品候選。如果出現不可接受的毒性，FDA或類似的外國監管機構也可能要求額外的數據、臨牀或臨牀前研究。我們可能需要放棄開發或將該候選產品的開發限制在某些用途或子羣中，在這些用途或子羣中，從風險/收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與我們的臨牀試驗和產品相關的毒性也可能對我們在更大的患者羣體中進行臨牀試驗的能力產生負面影響，例如在尚未接受其他療法治療或尚未在其他療法上取得進展的患者。

治療出現的不良事件也可能影響患者招募或登記受試者完成臨牀試驗的能力，或者可能導致潛在的產品責任索賠。與我們的候選產品相關的潛在副作用可能不會被治療的醫務人員適當地識別或處理，因為我們的候選產品導致的毒性可能不會在普通患者和醫務人員中遇到。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，即使我們通過臨牀試驗成功地推進了我們的候選產品或任何未來的候選產品，此類試驗將只包括有限數量的患者和接觸我們候選產品的有限時間。因此，我們不能保證，當大量患者在獲得批准後接觸到我們的候選產品時，我們的候選產品的不良影響不會被發現。此外，任何臨牀試驗都可能不足以確定在多年期間使用我們的候選產品的效果和安全性後果。

如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品或具有類似作用機制的產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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特別是，FDA審查了託法替尼的大型隨機安全臨牀試驗，託法替尼是一種JAK抑制劑，被批准用於治療類風濕性關節炎和UC，FDA確定與Xeljanz和Xeljanz XR(Tofacitinib)相關的嚴重心臟相關事件的風險增加，如心臟病發作或中風、血栓、癌症和死亡，併發布了與Xeljanz相同藥物類別的某些JAK抑制劑的黑盒警告，包括奧魯奈特(Baritinib)和Rousq(Upadacitinib)。FDA目前正在審查TYK2抑制劑Deucravisitinib，其目標PDUFA日期為2022年9月。由於TYK2是JAK家族的一部分，儘管與其他JAK家族成員不同，但尚不清楚FDA是否會基於與其他JAK抑制劑相關的安全問題對TYK2抑制劑發出黑盒警告。如果FDA認為TYK2抑制劑與其他JAK抑制劑具有類似的安全問題，那麼FDA可能會對TYK2抑制劑發出黑盒警告，這可能會限制我們的主要TYK2抑制劑VTX958的市場接受度，如果獲得批准，可能會對VTX958的未來商業前景產生負面影響。

如果發生上述任何事件，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，如果我們的一個或多個候選產品被證明是不安全的，我們的整個生產線可能會受到影響，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們候選產品的製造是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發、質量控制和擴大我們的製造能力方面。如果我們或我們的第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或患者提供我們的候選產品或產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止，或者我們可能無法實現並保持商業上可行的成本結構。

目前，我們的候選產品是使用我們的第三方CMO開發的工藝生產的，我們可能不打算將其用於更高級的臨牀試驗或商業化。我們最終可能無法將我們候選產品的商品成本降低到這樣的水平，即如果這些候選產品商業化，將允許獲得誘人的投資回報。

我們的候選產品可能會與其他產品和候選產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，它們都有能力為我們製造產品，並願意這樣做。如果我們的CMO停止為我們生產，我們將在獲得足夠數量的候選產品用於臨牀試驗和商業供應(如果獲得批准)方面遇到延誤。此外，我們的CMO可以違反、終止或不續簽這些協議。如果我們需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的候選產品的能力，如果獲得批准的話。任何新安排的商業條款可能不如我們現有的安排優惠，與轉讓必要技術和工藝有關的費用可能會很高。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

我們或我們的CMOS在準備候選產品的商業化生產過程中遇到的任何問題或延遲都可能導致FDA對候選產品的審批延遲，或者可能會削弱我們以可接受的成本生產商業批量或此類數量的能力，這可能會導致我們候選產品的臨牀開發和商業化的延遲、阻止或損害，並可能對我們的業務產生不利影響。此外，如果我們的候選產品是

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如果我們或我們的商業製造商不能以合理的成本及時交付我們的候選產品所需的商業數量，我們很可能無法滿足對我們產品的需求，我們將損失潛在的收入，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，我們可能開發的任何候選產品的製造工藝和設施都要經過FDA和外國監管機構的審批程序，我們或我們的CMO將需要持續滿足所有適用的FDA和外國監管機構的要求，包括cGMP。CGMP要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。FDA和其他監管機構通過檢查設施來執行這些要求。生產設施必須接受FDA的審批前檢查，這將在我們向FDA提交我們的營銷申請(包括我們的NDA)後進行。在上市批准後，製造商還將接受FDA和其他監管機構的持續檢查。此外，我們必須與我們的CMO合作，及時提供所有必要的化學、製造和質量控制文件，以支持保密協議。不能保證我們或我們的CMO能夠成功通過FDA或其他外國監管機構的審批前檢查的所有方面。

我們CMO的製造設施可能無法符合我們的規範、cGMP或其他FDA、州和外國法規要求。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物，或在無意中改變候選產品的性能或穩定性，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。如果我們或我們的CMO無法可靠地生產符合FDA或其他監管機構可接受的規格的產品，或根據嚴格的監管要求，我們可能無法獲得或保持我們將此類產品商業化所需的批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，也不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產批准的產品，生產足夠數量的產品以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。如果偏離製造要求，可能還需要採取補救措施，這些措施對我們或第三方的實施可能是昂貴和/或耗時的，可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗，或(如果獲得批准)商業銷售或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

即使在我們使用並繼續使用CMO的範圍內，我們對我們的產品和候選產品的製造也負有最終責任。未能遵守這些要求可能會導致針對我們的製造商或我們的監管執法行動，包括罰款和民事和刑事處罰，這可能會導致監禁、暫停或限制生產、禁令、推遲或拒絕批准產品或批准產品的補充劑、臨牀持有或終止臨牀試驗、警告或無題信件、監管當局就安全問題警告公眾的通訊、拒絕允許產品的進出口、產品扣押、拘留或召回、經營限制、根據民事虛假索賠法提起的訴訟、公司誠信協議、同意法令或撤回產品批准。

這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

小分子療法依賴於試劑、中間體、專門設備和其他特殊材料的可用性，這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。對於其中一些試劑、中間體、專用設備和其他特殊材料，我們依賴或可能依賴獨家來源供應商或有限數量的供應商，這可能會削弱我們製造和供應候選產品的能力。

製造我們的候選產品需要許多試劑，這些試劑是在我們的製造過程中用來產生化學反應、中間體、專用設備和其他特殊材料的物質，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的，以支持商業生產。我們目前依賴數量有限的供應商提供某些中間體、專用設備和其他專用材料，用於生產我們的候選產品。其中一些供應商可能沒有能力支持根據cGMP生產的臨牀試驗和商業產品，或者可能裝備不良，無法支持我們的需求。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業製造的關鍵中間體、材料和設備方面遇到延誤。

對於這些試劑、中間體、設備和材料中的一些，我們目前依賴於或未來可能依賴於獨家來源的供應商或有限數量的供應商。無法繼續從這些供應商中的任何一個採購產品，這可能是由於一些問題，包括影響供應商的監管行動或要求、不利的財務或其他戰略

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供應商所經歷的事態發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，都可能對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響。如果我們的候選產品獲得批准，這種無法從供應商那裏採購產品的情況可能會對我們的產品銷售和運營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響，這兩種情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務。隨着我們繼續發展和擴大我們的製造工藝，我們預計我們將需要獲得某些試劑、中間體、設備和材料的權利和供應，作為這一過程的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得該等試劑、中間體、設備和材料的權利，或者根本無法獲得權利，如果我們不能以商業上可行的方式改變我們的工藝以避免使用該等試劑、中間體、設備或材料或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生重大不利影響。即使我們能夠改變我們的工藝以使用其他試劑、中間體、設備或材料，這種改變也可能導致我們的臨牀開發延遲，如果獲得批准，還可能導致商業化計劃。如果已經處於臨牀測試中的候選產品發生這樣的變化，可能需要我們在進行更高級的臨牀試驗之前進行可比性研究並從患者那裏收集更多數據，這可能會導致我們的臨牀開發和商業化計劃延遲。

生產工藝或配方的改變可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前研究和臨牀試驗發展到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化產量和生產批量，最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，並危及我們將候選產品商業化(如果獲得批准)和創造收入的能力。如果我們或我們的CMO不能成功地以足夠的質量和數量製造我們的候選產品，我們候選產品的臨牀開發和時間表以及後續的審批可能會受到不利影響。

如果我們的臨牀試驗不成功，我們將無法將我們的產品商業化。

我們的研發項目還處於早期階段。我們必須通過廣泛的臨牀測試來證明我們的產品在人體上的安全性和有效性。在臨牀測試過程中或由於臨牀測試過程，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們產品的商業化，包括但不限於：

臨牀測試非常昂貴，可能需要很多年，結果也不確定。從我們的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持FDA批准我們的候選產品用於治療炎症性疾病和自身免疫性疾病。我們正在開發的候選產品的臨牀試驗可能無法如期完成，

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FDA可能不會最終批准我們的任何候選產品用於商業銷售。如果我們未能充分證明任何正在開發的候選產品的安全性和有效性，我們可能無法獲得監管部門對該候選產品的批准，這將阻止我們創造收入或實現盈利。

我們可能會使用有限的財力和人力資源來進行特定類型的治療，或針對特定類型的疾病的治療，而無法利用其他類型的疾病的計劃或治療方法，這些計劃或治療方法可能更有利可圖或成功的可能性更大。

由於我們的財力和人力資源有限，我們必須選擇為特定類型的治療或特定類型疾病的治療的開發提供資金，並可能放棄或推遲追求其他項目、研究藥物或其他類型的疾病治療的機會，這些項目後來可能被證明具有更大的商業潛力。此外，考慮到快速發展的競爭格局和通過臨牀開發推進一種產品所需的時間，追求特定類型的治療或疾病的錯誤決定可能會對我們的運營結果產生實質性的不利影響，並對我們未來的臨牀戰略產生負面影響。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來用於研究藥物或臨牀試驗的研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確地評估和預測特定類型的治療或疾病的商業潛力或目標市場，我們可能會選擇將有限的資源花費在特定的治療或特定類型的疾病的治療上，然後後來瞭解到，我們之前決定不追求的另一種類型的治療或疾病會更有利。在保留獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排將寶貴的權利讓給該候選產品。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會與其他療法聯合開發候選產品，這會使我們面臨額外的風險，並可能導致我們的產品即使獲得批准，也會被從市場上撤出或在商業上不太成功。

我們可能會開發與一種或多種其他療法相結合的候選產品。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨以下風險：FDA或類似的外國監管機構可能會撤銷與我們產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法中的任何一種可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。如果我們與候選產品結合使用的療法被取代為我們為任何候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，即使獲得批准，也可能被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。

我們也可以選擇結合FDA或類似的外國監管機構尚未批准上市的一種或多種療法來評估候選產品。如果未經批准的療法最終沒有單獨或與我們的產品組合獲得營銷批准，我們將無法營銷和銷售我們開發的與未經批准的聯合適應症治療相結合的任何候選產品。此外，未經批准的療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或銷售。

我們將需要額外的資金為我們的運營提供資金，並完成我們各種候選產品的開發和商業化(如果獲得批准)。如果我們不能以可接受的條件獲得這種融資，或者根本不能獲得這樣的融資，我們將無法完成我們候選產品的開發和商業化。籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的候選產品的權利。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.178億美元。此外，我們的研發和運營成本也很高，預計還會增加。截至2021年12月31日，我們擁有2.867億美元的現金、現金等價物和有價證券。2021年9月，我們通過出售我們的

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B系列可轉換優先股。2021年10月，我們通過在首次公開募股中出售普通股籌集了1.743億美元的毛收入。我們預計，我們目前的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們的業務提供資金，直至2024年上半年。然而，為了完成我們目前的候選產品的開發，以及為了實施我們的業務計劃，我們預計我們將不得不花費比目前可用資金更多的資金。此外，不斷變化的環境可能會導致我們增加支出的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要額外的資金來進一步開發我們的候選產品，如果獲得批准，我們可能需要更快地籌集額外的資金，如果我們選擇以比我們目前預期更快的速度擴張的話。此外，我們的固定費用，如租金和其他合同承諾，數額很大，預計未來還會增加。

我們將需要獲得額外的資金，為我們未來的運營提供資金，包括完成我們候選產品的開發和商業化(如果獲得批准)。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

除非我們能夠產生足夠的收入，否則我們將通過公開或私募股權發行、許可協議、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷或分銷安排，為未來的現金需求提供資金。

當我們需要額外的資金時，我們可能無法以我們可以接受的條款獲得這些資金，或者根本沒有。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法以我們可以接受的條款或根本無法籌集足夠的額外資本，我們可能被要求推遲或縮小或取消我們的一個或多個研究或開發計劃，或者，如果獲得批准，我們的

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商業化的努力。此外，我們可能會在條件有利的時候尋求進入公共或私人資本市場，即使那時我們並不迫切需要額外的資本。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。額外債務的產生將導致固定支付義務的增加，並可能涉及某些限制性契約，例如對我們產生額外債務、獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他經營限制。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

使用我們的淨營業虧損結轉可能是有限的。

我們的淨營業虧損結轉可能到期而不再使用。截至2021年12月31日，我們結轉的美國聯邦淨運營虧損約為2670萬美元。我們的美國聯邦淨營業虧損結轉自2017年12月31日之後的納税年度，根據修訂後的1986年國税法或税法，不受到期的影響。然而，對於2020年12月31日之後的納税年度，在2017年12月31日之後的納税年度中發生的美國聯邦淨營業虧損的扣除額限制在本年度應税收入的80%。此外，根據守則第382節，如果我們經歷“所有權變更”(一般定義為“5%股東”在三年滾動期間內所有權累計變更超過50%)，我們使用結轉的任何淨營業虧損抵銷未來應納税所得額的能力也將受到限制。

我們過去可能經歷過所有權變更，儘管我們預計不會因為在納斯達克全球精選市場上市而經歷所有權變更，但任何此類所有權變更都可能導致未來税負增加。此外，由於我們將需要籌集大量額外資金來資助我們的運營，我們未來可能會經歷所有權變更。此外，我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化。此外，由於我們將需要籌集大量額外資金來資助我們的運營，我們未來可能會經歷所有權變更。任何此類年度限額都可能大大減少到期前結轉的淨營業虧損的使用率。根據我們未來的税務狀況，我們在須繳納所得税的司法管轄區使用淨營業虧損結轉的能力受到限制，可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。

還有一種風險是，由於監管變化，例如某些司法管轄區暫停使用淨營業虧損，包括為了增加額外收入以幫助抵消新冠肺炎大流行的財政影響，可能具有追溯效力或其他不可預見的原因，我們現有的淨營業虧損可能到期或無法用於抵消未來的所得税負債。加利福尼亞州已經頒佈了暫時停止使用某些淨營業虧損的規定，其他州也可能制定暫停使用的規定。

我們可能會遇到納税義務和有效税率的波動，這可能會對我們的業績產生重大影響。

我們在美國的聯邦、州和地方司法管轄區以及我們開展業務的某些外國司法管轄區須繳納所得税和非基於收入的税收。由於經濟、政治和其他條件，不同司法管轄區的税務法律、法規和行政慣例可能會因經濟、政治和其他條件而發生重大變化，無論是否事先通知，在評估和估計我們的撥備和應計税額時需要做出重大判斷。我們的有效税率可能會受到許多因素的影響，例如税收、會計和其他法律、法規、行政做法、原則和解釋的變化，特定税收管轄區的收入組合和水平，或者我們的所有權或資本結構。

此外，被稱為減税和就業法案的美國聯邦所得税立法非常複雜，可能會受到解釋，幷包含對美國税法的重大修改，包括但不限於降低公司税率、對利息扣除的重大額外限制、對國際業務的税收進行重大修訂，以及對某些淨營業虧損的使用限制。我們的財務狀況和經營結果的陳述是基於我們目前對《減税和就業法案》中包含的條款的解釋。財政部和美國國税局(IRS)已經發布了與減税和就業法案中包含的立法相關的法規和解釋性指導，預計還將繼續發佈。我們目前對此類法律的解釋與任何未來法規或解釋性指導的任何重大差異都可能導致我們的財務狀況和經營結果的列報方式發生變化，並可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響。

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此外，在2021年第二季度，拜登政府提出了對美國税收制度的改革，包括提高美國企業税率。我們無法預測哪些美國税制改革提案(如果有的話)將被制定為法律，以及任何已頒佈的立法可能對我們對美國公司税的責任產生什麼影響。然而，美國公司税制變化的頒佈可能會對我們的美國公司税負擔和我們的綜合有效税率產生實質性的不利影響。

我們的國際業務使我們面臨潛在的不利税收後果。

我們通常通過子公司開展國際業務，並根據我們在這些司法管轄區的業務運營在全球各個司法管轄區報告我們的應納税所得額。我們的公司間關係受到由不同司法管轄區的税務當局管理的複雜轉讓定價法規的約束。有關税務機關可能不同意我們對出售或收購的資產價值或可歸屬於特定司法管轄區的收入和支出的確定。如果出現這種分歧，而且我們的地位無法維持，我們可能需要支付額外的税款、利息和罰款，這可能會導致一次性税費、更高的有效税率、現金流減少，以及我們業務的整體盈利能力下降。

我們受到廣泛的監管，這可能是昂貴的，耗時的，並可能使我們受到意想不到的延誤。即使我們的一些產品獲得了監管部門的批准，這些產品仍可能面臨監管方面的困難。

我們的候選產品和製造活動受到美國FDA和其他國家類似機構的全面監管。獲得FDA和其他所需的監管批准(包括外國批准)的過程成本高昂，通常需要多年時間，而且可能會因所涉及產品的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。此外，監管機構可能對我們的候選產品缺乏經驗，這可能會延長監管審查過程，增加我們的開發成本，並推遲或阻止它們的商業化。

如果我們在獲得上市批准之前或之後的任何階段違反監管要求，我們可能面臨一系列監管後果，包括拒絕批准待定申請、吊銷或吊銷許可證、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告函、無標題信函、修改宣傳材料或標籤、提供更正信息、施加上市後要求，包括需要額外的檢測、根據REMS實施分銷或其他限制、產品召回、產品扣押或扣留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、公司誠信協議，禁止接受政府合同，被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，恢復原狀，返還或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，以及不良宣傳，以及其他不利後果。此外，我們可能無法獲得宣傳我們產品所需或所需的標籤聲明。我們還可能被要求進行上市後試驗。此外，如果我們或其他人在我們的任何產品上市後發現副作用，或者如果發生製造問題，可能會撤回監管批准，並可能需要重新配製我們的產品。

我們對候選產品的市場機會的預測可能不準確，我們產品的實際市場可能比我們估計的要小。

我們沒有關於我們候選產品的潛在商業市場規模的可核實的內部營銷數據，也沒有獲得當前獨立的營銷調查來核實我們當前候選產品或任何未來候選產品的商業市場的潛在規模。由於我們目前的候選產品和未來的任何候選產品都將代表着治療各種疾病的新方法，因此無論如何，可能很難準確估計這些候選產品的潛在收入。因此，我們可能會花費大量資金，試圖為商業市場不確定的候選產品獲得批准。我們對目標為目標的炎症性疾病和自身免疫性疾病患者數量的預測，以及能夠接受二線或三線治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或第三方的市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究或新療法的批准可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外，我們候選產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的，或者可能不適合使用我們的候選產品進行治療，也可能受到我們治療成本和這些治療的報銷的限制。

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第三方付款人的費用。即使我們為我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣可能很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。

由於我們目前的候選產品代表了治療疾病的新方法，我們的其他潛在候選產品也將代表着治療疾病的新方法，因此關於我們候選產品的開發、市場接受度、第三方報銷覆蓋範圍和商業潛力存在許多不確定性。

與我們的候選產品的開發、營銷、報銷和商業潛力有關的不確定性很多。不能保證試用期的長度、FDA為確定我們的候選產品的安全性和有效性而要求參加試驗的患者數量，也不能保證這些臨牀試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更長的時間來對我們提交的任何NDA做出決定，並可能最終確定我們的候選產品沒有足夠的數據、信息或經驗來支持批准決定。FDA還可能要求我們進行額外的上市後研究或實施風險管理計劃，如REMS，直到獲得與我們的候選產品更多的經驗。最後，在增加使用後，我們可能會發現我們的候選產品沒有預期的效果，不能與其他聯合療法一起使用，或者有意想不到的副作用，可能會危及最初或持續的監管批准和商業前景。

不能保證我們的候選產品會得到醫生或患者的廣泛接受，也不能保證政府機構或第三方醫療保險公司願意為推薦的候選產品提供報銷保險。我們開發的任何候選產品的市場，如果獲得批准，也將取決於候選產品的成本。我們還沒有足夠的信息來可靠地估計將商業製造我們目前的候選產品的成本，而製造這些產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生重大和不利的影響。除非我們能夠將製造成本降低到可以接受的水平，否則我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。如果我們不能根據我們的方法成功地開發產品並將其商業化，或為生產我們產品的材料找到合適和經濟的來源，我們就不會盈利，這將對我們普通股的價值、我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，如果獲得批准，可能會被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，如果獲得批准，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。在基於治療學的集體訴訟中也做出了大量判決，這些訴訟具有意想不到的副作用。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者如果獲得批准，我們可能會被要求限制或停止我們候選產品的商業化。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們可能單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。雖然我們已經為我們的臨牀試驗獲得了臨牀試驗保險，但我們可能不得不支付法院裁決的或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

公眾輿論和對免疫治療的審查可能會影響公眾對我們公司和候選產品的看法，或者可能對我們開展業務和制定業務計劃的能力產生不利影響。

公眾的認知可能會受到聲稱的影響，例如聲稱我們的候選產品不安全、不道德或不道德，因此，我們的方法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾對新的免疫療法的負面反應可能會導致政府加強監管，並對治療炎症性疾病和自身免疫性疾病的產品(包括我們的任何候選產品)提出更嚴格的標籤要求，如果獲得批准，可能會導致對我們可能開發的任何候選產品的需求減少。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的疾病的醫生，以及他們的患者是否願意接受涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法的治療，並且可能有更多的臨牀數據可用。我們的臨牀試驗中的不良事件，即使不是最終歸因於我們的候選產品，以及由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，潛在的監管延遲，對我們候選產品的測試或批准，對那些獲得批准的候選產品更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。更嚴格的政府法規或負面輿論可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或者對我們可能開發的任何產品的需求。

如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法建立有效的營銷和銷售能力，或者無法與第三方或相關方達成協議來營銷和銷售我們的產品，因此，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有營銷、銷售和分銷產品的商業基礎設施。如果獲得批准，為了將我們的產品商業化，我們必須建立我們的營銷、銷售和分銷能力，或者與第三方安排提供這些服務，這將需要時間和鉅額財務支出，而且我們可能無法成功做到這一點。建立我們自己的營銷和銷售能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。即使我們能夠有效地建立一支銷售隊伍並建立營銷和銷售基礎設施，我們的銷售隊伍和營銷團隊也可能無法成功地將我們當前或未來的候選產品商業化。在一定程度上，我們依賴第三方將我們獲得監管批准的任何產品商業化，我們對他們的銷售活動的控制將較少，如果他們未能遵守適用的法律或監管要求，我們可能會被追究責任。

我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面幾乎沒有經驗，而且商業基礎設施的建設和管理涉及重大風險。商業銀行的創立和發展

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營銷我們可能開發的任何候選產品的能力，包括全面的醫療合規計劃，都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的發佈，而我們可能無法成功開發這一能力。我們或我們的合作者將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓、管理和留住醫療事務、營銷、銷售和商業支持人員。如果我們無法開發商業基礎設施，我們可能無法將當前或未來的候選產品商業化，這將限制我們創造產品收入的能力。可能阻礙我們將當前或未來的候選產品商業化併產生產品收入的因素包括：

如果我們的候選產品如果獲得批准，不能獲得廣泛的市場接受，我們從他們的銷售中產生的收入將是有限的。

我們從未將任何候選產品商業化過。即使我們的候選產品被適當的監管機構批准用於營銷和銷售，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果我們獲得監管機構批准的任何候選產品沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能無法產生足夠的產品收入或實現盈利。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。市場對我們的任何候選產品的接受程度將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的，包括：

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我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。即使醫學界接受我們的候選產品對其批准的適應症是安全有效的，醫生和患者也可能不會立即接受這些候選產品，可能會很慢地將其作為批准適應症的接受治療。如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，但在醫生、患者和第三方付款人中沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從我們的候選產品中獲得有意義的收入，也可能永遠不會盈利。

我們的候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

對於小分子產品候選產品，聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的仿製版本提交的簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對FDA的批准是必要的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性

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應用，例如，現有藥物的新適應症、劑量或強度。因此，我們可能面臨來自我們候選小分子產品的仿製版本的競爭，這將對我們的長期業務前景和營銷機會產生負面影響。

我們需要獲得FDA對任何擬議的品牌產品名稱的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。

無論我們是否獲得了美國專利商標局(USPTO)的正式商標註冊，我們打算在美國使用的任何候選產品名稱都需要獲得FDA的批准。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為某個產品名稱不適當地暗示了醫學主張或導致誇大了療效，它也可能反對該產品名稱。如果FDA反對我們建議的任何產品名稱，我們可能會被要求為我們的候選產品採用替代名稱。如果我們採用替代名稱，我們將失去該候選產品的任何現有商標申請的好處，並可能需要花費大量額外資源來努力識別符合適用商標法資格、不侵犯或以其他方式違反第三方現有權利併為FDA接受的合適產品名稱。我們可能無法及時或根本無法為新產品名稱建立成功的品牌標識，這將限制我們將候選產品商業化的能力。

我們依賴於信息技術、系統、基礎設施和數據。我們的內部計算機系統，或我們的CRO、CMO、臨牀站點或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致重大不利影響，包括但不限於重大運營或服務中斷、對我們聲譽的損害、鉅額罰款、處罰和責任、違反或觸發數據保護法，或客户或銷售損失。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據。在我們的正常業務過程中，我們直接或間接地收集、使用、生成、傳輸、披露、維護、處置或以其他方式處理(統稱為“處理”或“處理”)敏感數據，包括我們的臨牀試驗受試者和員工的知識產權、機密信息、臨牀前和臨牀試驗數據、專有業務信息、個人數據和個人可識別的健康信息、我們的數據中心、我們的網絡或第三方服務提供商的數據。這些信息的安全處理對我們的行動至關重要。我們的計算機系統以及我們的CRO、CMO、臨牀站點或其他承包商或顧問的計算機系統的數量和複雜性使它們天生就容易受到服務中斷或破壞、惡意入侵嘗試和其他攻擊以及隨機攻擊。數據隱私或安全漏洞或事件，無論是由於第三方服務提供商、員工、承包商或其他人的疏忽或疏忽造成的，都可能造成敏感數據，包括我們的知識產權、商業祕密或我們員工、患者、業務合作伙伴或其他人的個人信息，可能會暴露給未經授權的人或公眾，或以其他方式丟失、銷燬、更改、披露、傳播、損壞或未經授權處理。

儘管我們採取措施保護此類信息不受未經授權的處理，但我們的內部計算機系統以及我們的CRO、CMO、臨牀站點和其他承包商和顧問的計算機系統容易受到網絡攻擊、計算機病毒、錯誤或蠕蟲和計算機黑客的其他攻擊、破解、應用程序安全攻擊、社會工程、供應鏈攻擊和通過我們的第三方服務提供商的漏洞、拒絕服務攻擊(如憑據填充)、勒索和故意中斷服務；計算機和網絡漏洞，或有權訪問我們的信息的個人的疏忽和瀆職，自然災害、恐怖主義、戰爭、火災、電信和電氣故障造成的故障或損壞。勒索軟件攻擊，包括來自有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的運營嚴重中斷、延遲或中斷、數據(包括敏感客户信息)丟失、收入損失、恢復數據或系統的鉅額額外費用、聲譽損失和資金轉移。為了減輕勒索軟件攻擊對財務、運營和聲譽的影響，最好是支付勒索款項，但我們可能不願意或無法這樣做(例如，如果適用的法律或法規禁止此類付款，則包括在內)。第三方還可能試圖欺詐性地誘使我們的員工、承包商、顧問或第三方服務提供商泄露敏感信息，如用户名、密碼或其他信息，或以其他方式危害我們的計算機系統、網絡和/或物理設施的安全，以便訪問我們的數據。網絡攻擊的頻率正在增加, 複雜和強烈。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部團體，如外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構。此外，由於新冠肺炎疫情，我們的一些員工正在遠程工作，這可能會帶來額外的數據安全風險。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施，但我們不能保證

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我們的努力，或我們的合作伙伴、供應商、CRO、CMO、臨牀現場以及其他承包商和顧問的努力，將防止服務中斷，或發現我們或他們的系統中可能對我們的業務和運營產生不利影響和/或導致關鍵或敏感信息丟失的服務中斷或事件，這可能會給我們造成財務、法律、業務或聲譽損害。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞或事件相關的索賠。

如果發生任何此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的藥物開發計劃中斷。例如，候選產品已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失或未經授權修改或不可用，可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本，或者可能限制我們在必要時有效執行產品召回的能力。我們預計在檢測和防止安全漏洞和事件的努力中會產生巨大的成本，而且我們可能會面臨增加的成本和要求，以便在發生實際或預期的安全漏洞或事件時花費大量資源。如果任何中斷或安全漏洞或事件導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或丟失、銷燬、更改、阻止訪問、披露或傳播，或損壞或未經授權訪問代表我們處理或維護的數據(包括商業祕密或其他機密信息、知識產權、專有業務信息以及個人、機密或專有信息)，或者任何此類情況被察覺或相信已經發生，我們可能會招致責任，任何候選產品的進一步開發可能會被推遲。任何此類事件或認為已經發生的情況，也可能導致法律索賠、要求、訴訟、監管調查或其他訴訟、保護個人信息隱私的法律責任和重大監管處罰、禁令救濟、強制性糾正行動和其他補救措施，以及對我們的聲譽和對我們進行臨牀試驗的信心的喪失，這可能會推遲我們候選產品的臨牀開發。

新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究。

疫情、大流行或傳染性疾病的爆發，如新冠肺炎大流行，可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。2020年3月，隨着新型冠狀病毒繼續在世界各地傳播，世界衞生組織宣佈新冠肺炎大流行爆發。新冠肺炎疫情的蔓延在美國和國際市場造成了極大的波動和不確定性，並導致我們業務面臨的風險增加。

加利福尼亞州和其他地方的州和地方政府已經發布了行政命令，全美大多數司法管轄區的州和地方政府都宣佈進入緊急狀態。我們不會因新冠肺炎大流行或其他傳染病而導致我們的員工或我們在美國及其他國家/地區的第三方製造工廠的人員受到隔離、庇護或類似的政府命令，或認為可能會發生此類命令、關閉或其他限制業務的情況，這些問題也可能會影響我們的供應鏈，從而擾亂我們的供應鏈。我們正在監測與新冠肺炎大流行相關的一些風險，包括：

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我們不遵守州、國家和/或國際數據保護法律和法規，可能會導致政府採取執法行動並對我們處以重罰，並對我們的經營業績產生不利影響。

聯邦和州一級的許多法律以及立法和監管舉措都涉及隱私和安全問題，一些州的隱私法律適用範圍比《健康保險攜帶和責任法案》(Health Insurance Porability and Account Act，簡稱HIPAA)和相關法規更廣泛。例如，加利福尼亞州已經制定了立法-加州消費者隱私法，或CCPA-於2020年1月1日生效。CCPA除其他外，為覆蓋的公司創造了新的數據隱私和安全義務，併為加州消費者提供了新的隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還規定了民事處罰以及對某些數據泄露行為具有法定損害賠償的私人訴權，從而潛在地增加了與數據泄露相關的風險。儘管法律包括有限的例外，包括法律規定的作為臨牀試驗一部分收集的某些信息，但它可能會根據情況規範或影響我們對個人信息的處理。此外，加州選民於2020年11月批准了2020年加州隱私權法案，或CPRA。CPRA將於2023年1月1日生效。CPRA將賦予加州居民限制其敏感信息使用的能力，規定對涉及16歲以下加州居民的CPRA違規行為的懲罰，並建立一個新的加州隱私保護局來實施和執行該法律。

在其他司法管轄區，也有各種與隱私、數據保護和安全有關的法律和法規。例如，歐盟、歐盟成員國、英國和包括瑞士在內的其他外國司法管轄區已經通過了數據保護法律和法規，對我們施加了重大的合規義務。此外，歐盟數據保護指令，以前管理歐盟個人健康或其他數據的收集、處理和其他使用，於2018年5月被歐盟一般數據保護條例(GDPR)取代。《個人資料檢討法》範圍廣泛，並在治外法權範圍內適用，對個人資料涉及的個人的同意、向這些個人提供的信息、個人資料的安全和保密、數據泄露通知、採取適當的隱私治理措施，包括政策、程序、培訓和審計，以及在處理個人資料方面使用第三方處理器，提出了若干要求。GDPR還對將個人數據轉移出歐盟(包括向美國)實施了嚴格的規則。在2020年7月的Schrems II裁決中，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私盾牌數據轉移機制無效，限制了組織將個人數據從歐洲經濟區合法轉移到美國的方式。歐盟委員會批准的其他數據轉移機制，如標準合同條款，在歐洲法院面臨挑戰(包括在Schrems II中受到質疑)，可能需要使用額外的風險分析和補充措施，並可能被質疑、暫停或無效。此外, 歐盟委員會於2021年6月提供了標準合同條款的更新版，要求隨着時間的推移加以實施。這些和其他與個人數據跨境轉移有關的發展可能會導致我們不得不在本地基礎設施上花費更多資金，限制我們處理個人數據的能力，改變內部業務流程，或以其他方式影響或限制銷售和運營。值得注意的是，GDPR提供了一個

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並對違規行為處以鉅額罰款，包括最高可處以2000萬歐元的罰款或違規實體全球年收入的4%，兩者以數額較大者為準。

聯合王國實施了2018年5月生效並於2019年依法修訂的《數據保護法》，其中載有關於在聯合王國適用GDPR的規定，包括它自己的克減，聯合王國也實施了被稱為英國GDPR的GDPR版本，規定最高可處以1750萬GB或全球年收入4%的較大罰款。這些發展可能會增加不合規的風險，並增加以合規的方式提供我們的產品和服務的成本。2021年6月28日，歐盟委員會發布了一項關於英國數據保護框架的充分性決定，允許從歐盟成員國向英國繼續轉移個人數據，而不需要額外的合同或其他措施，以便在領土之間合法轉移個人數據。然而，這一決定可以在四年後續簽，歐盟委員會可能隨時重新審議這一決定。我們可能會因履行英國法律和法規中與隱私、數據保護和數據安全相關的義務而產生大量費用，並且我們可能被要求對我們的業務運營進行重大更改，所有這些都可能對我們的收入和我們的整體業務產生不利影響。

遵守這些眾多、複雜且經常變化的法規是昂貴和困難的，如果不遵守任何隱私或數據保護法或數據安全法或任何涉及挪用、丟失或其他未經授權處理、使用或披露敏感或機密患者、消費者或其他個人信息的安全事件或違規行為，無論是我們、我們的一名CRO或業務夥伴或其他第三方，或者如果我們認為這些信息已經發生，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響，包括但不限於：與任何調查或其他監管程序相關的成本；或私人索賠或要求；重大罰款和處罰；補償性、特殊、懲罰性和法定損害賠償；訴訟；關於我們隱私和安全做法的同意令；要求我們向受影響的個人提供通知、信用監控服務和/或信用恢復服務或其他相關服務；對我們的營業執照的不利行動；聲譽損害；以及禁令救濟。最近CCPA和GDPR的實施增加了我們在處理包括臨牀試驗在內的個人數據方面的責任和責任，我們未來可能需要建立額外的機制來確保遵守CCPA、GDPR和其他適用的法律和法規，這可能會分散管理層的注意力並增加我們的業務成本。此外，有關數據隱私和安全的新法規或立法行動(連同適用的行業標準)可能會增加我們的業務成本。在這方面，我們預計美國、歐盟將繼續有與隱私和數據保護有關的新的擬議法律、法規和行業標準, 英國和其他司法管轄區，我們無法確定這些未來的法律、法規和標準可能對我們的業務產生什麼影響。

我們不能向您保證，我們的CRO或其他第三方服務提供商可以訪問我們或我們的客户、供應商、試驗患者和員工的個人身份識別和其他敏感或機密信息，而我們對此負有責任，我們不能向您保證，他們不會違反我們施加的合同義務，或者他們不會遇到數據安全違規事件，這可能會對我們的業務產生相應的影響，包括違反我們在與隱私、數據保護或數據安全相關的法律和法規下的義務，和/或反過來可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。我們不能向您保證，我們的合同措施以及我們自己的隱私和安全相關保障措施將保護我們免受與第三方處理此類信息相關的風險。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

除了我們的法律義務外，我們在隱私、數據保護和數據安全方面的合同義務也變得越來越嚴格。此外，我們可能會在我們的隱私政策和營銷材料中做出大量聲明，以保證我們數據的安全。如果這些陳述中的任何一項被證明為不真實或被視為不真實，即使在我們無法合理控制的情況下，我們也可能面臨美國聯邦貿易委員會、州和外國監管機構、我們的客户和私人訴訟當事人的索賠、調查或其他訴訟程序。

雖然吾等維持承保範圍，但吾等不能保證此等承保範圍足以或以其他方式保護或充分減輕因吾等的私隱及保安措施所產生的索賠、成本、開支、訴訟、罰款、罰款、業務損失、資料遺失、監管行動或重大不利影響所涉及的責任或損害，或保證此等承保範圍將繼續以可接受的條款或完全可接受的條款提供。如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能確保我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕承保任何未來的索賠。

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我們嚴重依賴我們的高級管理層，未來高級管理團隊失去一名成員，即使只是暫時的，也可能會損害我們的業務。

如果我們失去高級管理層成員的時間短或長，我們可能無法及時找到合適的繼任者，我們的業務可能會受到不利影響。我們現有的業務和未來的持續發展在很大程度上取決於某些關鍵個人的表現和積極參與，包括我們的首席執行官拉朱·莫漢。

由於擁有所需技能和經驗的個人數量有限，生物技術和製藥業對合格人員的競爭十分激烈。為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們已經並計劃繼續提供隨着時間的推移而授予的股權激勵獎勵。隨着時間的推移，股權激勵獎勵對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。我們面臨着來自其他生物製藥公司的激烈競爭，尤其是科學人員，這些公司包括上市公司和私人持股公司，我們可能無法足夠快地招聘新員工來滿足我們的需求。我們的所有員工都是“隨意”聘用的，這意味着我們的任何員工都可以隨時離開我們的工作崗位，無論事先通知與否。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住高素質的人員，或者根本不能，這可能會導致我們的業務、財務狀況、運營結果和前景受到影響。

我們的首席執行官莫漢博士、我們的首席商務官克魯格先生和我們的首席科學官努斯博士在其他可能與我們的利益衝突的公司中擁有重大利益。

我們的首席執行官Mohan博士是New Science Ventures的合夥人和高級顧問，Mohan博士、我們的首席商務官Krueger先生和我們的首席科學官Nuss博士是Escalier Biosciences BV和Vimalan Biosciences，Inc.的高級管理人員並持有這些公司的所有權。Escalier Biosciences和Vimalan Biosciences致力於發現和開發治療炎症性疾病和自身免疫性疾病(如牛皮癬)的療法。因此，他們或與Mohan博士、Krueger先生和Nuss博士有關聯的其他公司可能會與我們爭奪商機，或者在未來開發與我們具有競爭力的產品(包括我們未來可能瞄準的其他治療領域的產品)。因此，Mohan博士、Krueger先生和Nuss博士的利益可能與我們的其他股東不一致，他們可能會不時受到激勵，採取某些有利於他們其他利益的行動，而我們的其他股東認為這些行動不符合他們作為我們公司投資者的利益。此外，即使他們與我們沒有直接關係，莫漢博士、克魯格先生和努斯博士以及他們所涉及的公司所採取的行動也可能對我們產生影響。

我們將需要擴大我們的規模和能力，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們的運營依賴於我們的高管和從事研發的員工的服務。失去高管或高級研究人員的服務可能會推遲我們的產品開發計劃和研發工作。為了根據我們的業務計劃發展我們的業務，我們將不得不招聘更多的合格人員，包括研究、製造、臨牀試驗管理、監管事務以及銷售和營銷方面的人員。我們正在繼續努力招聘和聘用必要的員工，以支持我們近期計劃的運營。然而，生物技術和生物製藥行業的公司之間對合格員工的競爭非常激烈，無法保證我們能夠吸引、聘用、留住和激勵我們所需要的高技能員工。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

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截至2021年12月31日，我們有27名全職員工，而截至2020年12月31日，我們有13名全職員工。隨着我們發展計劃的推進和成為一家上市公司，我們預計將增加我們的員工數量和業務範圍，特別是在研究和臨牀開發以及監管事務領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們預期的業務擴張或招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們預期的業務實體擴張可能會導致重大成本，並可能轉移我們的管理資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營

我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些研究和臨牀開發服務。不能保證這些獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者根本不能在需要時提供，也不能保證我們能夠找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量、合規性或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此，我們可能無法及時或根本無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會不時評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

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根據未來戰略收購的規模和性質，我們可能會收購需要我們籌集額外資本的資產或業務，或者經營或管理我們經驗有限的業務。進行更大規模的收購需要我們籌集額外資本來為收購提供資金，這將使我們面臨與融資活動相關的風險。收購併隨後運營更大的新業務也將增加我們的管理、運營和報告成本和負擔。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

我們預計，對於我們商業化的任何產品，如果獲得批准，我們將依賴第三方提供許多基本服務，包括與分銷、政府價格報告、客户服務、應收賬款管理、現金收取和不良事件報告相關的服務。如果這些第三方未能按照預期表現或遵守法律和法規要求，我們將當前或未來候選產品商業化的能力將受到重大影響，我們可能會受到監管部門的制裁。

我們希望保留第三方服務提供商，以執行與銷售我們當前或未來的候選產品相關的各種功能，如果有任何候選產品獲得批准，其關鍵方面將不在我們的直接控制之下。這些服務提供商可以提供與分銷、客户服務、應收賬款管理和現金收款相關的關鍵服務。如果我們保留服務提供商，我們將在很大程度上依賴它以及為我們提供服務的其他第三方提供商，包括將我們的產品庫存委託給他們照顧和處理。如果這些第三方服務提供商未能遵守適用的法律法規、未能在預期的最後期限前完成或未履行其對我們的合同義務，或在其設施遭遇有形或自然損害，我們交付產品以滿足商業需求的能力將受到嚴重損害，我們可能會受到監管執法行動的影響。

此外，我們未來可能會與第三方合作，為我們提供與不良事件報告、安全數據庫管理、滿足有關我們候選產品的醫療信息請求以及相關服務相關的各種其他服務。如果這些服務提供商維護的數據的質量或準確性不足，或者這些第三方未能遵守與不良事件報告相關的監管要求，那麼我們可能會受到監管部門的制裁。

此外，我們未來可能會與第三方簽訂合同，計算和報告各種政府計劃規定的定價信息。如果第三方未能按要求及時報告或調整價格，或在根據我們財務記錄中的交易數據計算政府定價信息時出錯，則可能影響我們的折扣和回扣責任，並可能使我們受到監管制裁或《虛假索賠法》的訴訟。

我們可能無法獲得或維護我們某些候選產品的孤兒藥物指定，並且我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》，如果一種產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該產品指定為孤兒產品。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期，即開發藥物的成本將從美國的銷售中收回。在歐洲聯盟，歐洲藥品管理局或EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進旨在診斷、預防或治療威脅生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，這種疾病在歐盟影響不超過每10,000人中就有5人。不能保證FDA或EMA的孤兒藥物產品委員會會為我們申請的任何適應症授予孤兒稱號，也不能保證我們能夠保持這樣的稱謂。

在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品質量。在歐洲，適用的排他性期限為10年，但如果產品不再符合孤兒指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，則可以將這種排他性期限縮短至6年。

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即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果監管機構得出結論認為後一種藥物在臨牀上更優越，如果證明它更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

與政府監管相關的風險

FDA的監管審批過程漫長、耗時且不可預測，我們可能會在臨牀開發和我們候選產品的監管審批方面遇到重大延誤。

我們之前沒有向FDA提交過保密協議，也沒有向類似的外國當局提交過類似的批准文件。NDAS必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定每個所需適應症的NDAS候選產品的安全性和有效性。我們目前對VTX958和VTX002註冊途徑的看法是基於我們對迄今與FDA的溝通的解釋以及我們為解決此類溝通所做的努力，這可能是不正確的。此外，可能需要根據FDA未來的反饋或其他監管機構的意見進一步調整我們試驗的登記人數，這可能會導致我們目前預期的開發和批准我們候選產品的時間表顯著延遲，或者完全阻止他們的批准。

由於各種原因，我們在完成計劃的臨牀試驗時也可能會遇到延誤，包括因需要增加登記而造成的延誤，包括與以下方面相關的延誤：

如果醫生在招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗而不是開出已建立安全性和有效性檔案的現有治療方案時，遇到未解決的倫理問題，我們也可能遇到延誤。此外，臨牀試驗可能由我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、FDA或其他監管機構暫停或終止，或由DSMB建議暫停或終止，原因包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們產生

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