目錄

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

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佣金文件編號333-119366

Cellectar生物科學公司

(註冊人在其章程中指定的確切名稱)

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校園大道100號

弗洛拉姆公園, 新澤西07932

(主要執行機構的地址，包括郵政編碼)

(608) 441-8120

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

如果註冊人不需要根據交易法第13條或第15條(D)提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值是根據普通股最後一次出售的價格，或截至2021年6月30日的此類普通股的平均出價和要價計算得出的，為#美元。65,452,004.

截至2022年3月18日，有61,101,263註冊人面值0.00001美元的已發行普通股的股票。

以引用方式併入的文件

註冊人2022年股東年會的最終委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告的Form 10-K第三部分。最終委託書將在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

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Cellectar生物科學公司

表格10-K

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前瞻性陳述

本年度報告以Cellectar Biosciences，Inc.(以下簡稱“公司”、“Cellectar”、“我們”)的形式發佈，包含符合1934年證券交易法(經修訂)第21E節的前瞻性陳述。我們前瞻性陳述的例子包括：

在某些情況下，您可以通過術語來識別前瞻性陳述，例如“預期”、“預期”、“打算”、“估計”、“計劃”、“相信”、“尋求”、“可能”、“應該”、“可能”、“將”或此類術語的否定或其他類似表述。因此，這些陳述涉及估計、假設和不確定性，可能導致實際結果與其中表達的結果大不相同。前瞻性陳述還涉及風險和不確定性，其中許多風險和不確定性是我們無法控制的。任何前瞻性陳述均參考本年度報告中以Form 10-K形式討論的所有因素加以保留。

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你應該完整地閲讀這份報告，並理解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。您應假定本報告中的信息僅在本報告日期之前是準確的。由於本文提及的風險因素可能導致實際結果或結果與我們或代表我們所作的任何前瞻性陳述中所表達的結果大不相同，因此您不應過度依賴任何前瞻性陳述。此外，任何前瞻性陳述僅表示截至發表之日，我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映該陳述發表之日之後發生的事件或情況，或反映意外事件的發生。新的因素不時會出現，我們無法預測會出現哪些因素。此外，我們無法評估每個因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。

本Form 10-K年度報告包含Cellectar Biosciences，Inc.的商標和服務標誌。除非本Form 10-K年度報告另有規定，否則™識別的商標是Cellectar Biosciences，Inc.的商標。所有其他商標均為其各自所有者的財產。

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第一部分

第1項。公事。

業務概述

我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，專注於癌症治療藥物的發現、開發和商業化。我們的核心目標是利用我們專有的磷脂藥物共軛™(PDC™)遞送平臺來開發專門針對癌細胞的PDCs，並由於較少的非靶向效應而提供更高的療效和更好的安全性。我們相信，我們的PDC平臺具有發現和開發下一代癌症靶向治療的潛力，我們計劃獨立和通過研發合作開發PDC。

新冠肺炎大流行，包括其變體，給我們這樣的臨牀階段生物製藥公司的預期時間表帶來了不確定性，由於這些不確定性，我們很難準確預測預期結果。雖然我們已經開始在我們的三葉草-WAM關鍵臨牀研究中使用碘opofosine治療Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM)，但由於研究地點與新冠肺炎相關的持續資源問題，以及患者對在公共衞生緊急情況下參與臨牀研究的擔憂，我們在患者招募和登記方面遇到了重大延誤。新冠肺炎大流行病還影響到我們所依賴的第三方的業務。我們無法預測新冠肺炎大流行可能如何影響我們在未來成功推進三葉草-WAM關鍵臨牀研究或任何其他臨牀項目的能力。此外，關於大流行的軌跡以及它是否會導致患者研究人員招募的進一步延誤，仍然存在不確定性。新冠肺炎大流行引起的相關反應和中斷的影響可能會導致在啟動、登記、進行或完成我們計劃及正在進行的研究方面出現困難或延遲，以及由於碘核苷臨牀供應中斷或臨牀前研究或臨牀研究延遲以及我們獲得額外資金的能力而導致的不可預見的成本。新冠肺炎對結果的持續影響將在很大程度上取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法有信心地預測，例如疾病或其變種的最終地理傳播、大流行的持續時間、疫苗接種率、美國、加拿大和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷, 對金融市場和全球經濟的最終影響，以及美國、加拿大和其他國家採取的遏制和治療疾病的行動的有效性。2021年10月，我們宣佈正在與步步高全球公司合作，為參與我們臨牀研究的患者提供新的禮賓服務。這些服務旨在改善患者及其照顧者獲得高質量護理和癌症創新治療的機會。

我們的先導PDC療法是一種小分子PDC，旨在提供直接向癌細胞靶向輸送碘-131，同時限制與健康細胞的接觸。我們認為，這一特徵將碘磷苷與許多傳統的市場治療方法區分開來。Iopofosine目前正在進行鍼對復發/難治性(r/r)WM患者的CLOVER-WAM第2階段關鍵研究、針對多發性骨髓瘤(MM)患者的2B階段研究以及針對各種兒科癌症的CLOVER-2第1階段研究。與所有臨牀試驗一樣，在臨牀試驗期間，由於可能與臨牀試驗治療無關的醫學問題，可能會出現不良事件、嚴重不良事件或死亡。

三葉草-1期2期研究達到了在R/R B細胞惡性腫瘤中進行的A部分劑量發現部分的主要療效終點。CLOVER-WAM研究是一項關鍵的註冊研究，目前正在評估布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(BTKi)無效或反應不佳的西醫患者中的碘基葡萄糖。CLOVER-1期2B研究正在進行中，目前仍在對高難治性多發性骨髓瘤患者進行進一步評估。

克洛弗-2期1期兒科研究是一項開放標籤、序貫分組、劑量遞增的研究，旨在評估碘核苷在患有復發或難治性惡性實體腫瘤(神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤)和淋巴瘤或復發或難治性腦腫瘤(高級別膠質瘤和膠質母細胞瘤等)的兒童和青少年中的安全性和耐受性。沒有標準的治療方法。這項研究正在國際上七個領先的兒科癌症中心進行。

美國食品和藥物管理局(FDA)為淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL)和接受過兩種或兩種以上先前治療方案的西醫患者以及r/r MM和r/r瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)授予了碘核苷快速通道稱號。孤兒藥物名稱(ODDS)已被授予LPL/WM，MM，神經母細胞瘤，軟組織肉瘤，包括橫紋肌肉瘤，尤文氏肉瘤和骨肉瘤。碘核苷也被授予兒科罕見疾病稱號

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(RPDD)用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤和骨肉瘤。歐盟委員會批准了r/r MM和WM的ODD。

我們的產品線還包括一個臨牀前PDC化療計劃(CLR 1900)和幾個合作的PDC資產。CLR 1900系列正在為實體腫瘤開發，其有效載荷可以抑制有絲分裂(細胞分裂)，這是一種經過驗證的治療癌症的途徑。

我們利用我們的PDC平臺建立了三個持續的合作，具有四個獨特的有效負載和行動機制。通過研發合作，我們的戰略是創造短期資本，補充內部資源，獲得新分子或有效載荷，加快候選產品開發，並擴大我們的專有和合作產品管道。

我們的PDC平臺旨在為腫瘤細胞提供各種腫瘤有效載荷的選擇性輸送，無論是血液腫瘤還是實體腫瘤、原發腫瘤，還是轉移性腫瘤和癌症幹細胞。PDC平臺的進入機制被設計為不依賴於其他靶向遞送平臺所要求的特定細胞表面表位或抗原。我們的PDC平臺利用了所有類型的腫瘤細胞在腫瘤週期的所有階段所利用的代謝途徑。由於利用這一代謝途徑，腫瘤細胞改變了細胞表面的特定區域。我們的PDCs被設計成與這些區域結合，並直接進入細胞內。這種機制允許PDC分子隨着時間的推移在腫瘤細胞中積累，我們相信這可以提高藥物療效，並避免被稱為溶酶體的專門的高酸性細胞隔間，溶酶體允許PDC輸送以前無法輸送的分子。此外，靶向特定細胞表面表位的分子在完全消除腫瘤方面面臨挑戰，因為靶向抗原在細胞表面的總數有限，從內化到再次出現在細胞表面的循環時間更長，可結合，並且不是任何癌症的所有腫瘤細胞上都存在。這意味着腫瘤細胞亞羣總是存在的，而不是針對特定表面表位的治療所能針對的。除了進入機制提供的好處外，PDC還提供了以多種方式結合有效載荷分子的能力，從而增加了通過PDC選擇性輸送的分子類型。

PDC平臺的功能包括與幾乎任何分子連接的能力，提供顯著增加的靶向腫瘤有效載荷輸送，以及靶向所有類型的腫瘤細胞的能力。因此，我們相信，我們可以產生PDCs來治療廣泛的癌症，具有改善腫瘤藥物有效載荷的治療指數、增強或維持療效的潛力，同時還可以通過最大限度地減少向健康細胞的藥物輸送以及增加對癌細胞和癌症幹細胞的輸送來減少不良事件。

我們採用一種藥物發現和開發方法，使我們能夠有效地設計、研究和推進候選藥物。我們的迭代過程使我們能夠快速和系統地產生多代遞增改進的靶向候選藥物。

2020年6月，歐洲藥品管理局(EMA)的微型、小型和中型企業辦公室授予美國中小型企業(SME)地位。中小企業身份使我們能夠參與重大的財務激勵措施，包括在科學建議、臨牀研究方案設計、終點和統計考慮方面減免90%至100%的EMA費用，對設施進行質量檢查，以及免除選擇性EMA授權前和授權後監管文件的費用，包括孤兒藥物和Prime名稱。我們也有資格在審查臨牀數據之前獲得質量和製造數據的EMA認證。其他財政激勵措施包括由EMA提供市場授權所需的所有監管文件的翻譯服務，進一步減輕市場授權過程的財務負擔。

以下是我們的PDC候選產品的説明：

臨牀管道

我們的先導PDC療法--碘-葡萄糖是一種小分子PDC，旨在將碘-131直接靶向輸送到癌細胞，同時限制與健康細胞的接觸。我們認為，這一特徵使碘葡萄糖有別於許多傳統的市場治療方法和正在開發中的治療方法。目前正在對三葉草-WAM 2期關鍵研究、多發性骨髓瘤患者的2B期研究和多種兒科癌症的三葉草-2期1期研究進行評估。所有研究的不良反應主要限於疲勞(39%)和紅細胞減少，特別是血小板減少(75%)、貧血(61%)、中性粒細胞減少(54%)、白細胞減少(56%)和淋巴細胞減少(34%)。曾有接受過碘核苷治療的患者因感染死亡。

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克洛弗-WAM的關鍵2B期研究正在招募那些在接受一線治療標準後對BTKi治療失敗或反應不佳的西醫患者。CLOVER-1第二階段研究達到了在R/R B細胞惡性腫瘤中進行的A部分劑量發現部分的主要療效終點，目前正在招募MM擴展隊列(2B階段)。2B期研究將評估高度難治的MM患者，包括三級、四級和五級難治性患者。FDA於2014年3月接受了最初的研究新藥(IND)申請，自那時以來提交了多個IND。第一階段研究旨在評估該化合物在r/r MM患者中的安全性和耐受性，並確定最大耐受量(MTD)，該研究於2015年4月啟動。該研究已完成招募，最終的臨牀研究報告預計將於2022年上半年出爐。該研究於2017年3月啟動，第2A期研究的主要目標是評估該化合物對廣泛血液病癌症的療效。

克洛弗-2階段1兒科研究正在國際上七個領先的兒科癌症中心進行。這項研究是一項開放標籤、序貫分組、劑量遞增的研究，目的是評估iopofosine在兒童和青少年復發或難治性癌症(包括惡性腦瘤、神經母細胞瘤、肉瘤和淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤))中的安全性和耐受性。FDA此前接受了我們的IND申請，進行了一項第一階段開放標籤、劑量遞增的研究，以評估多達30名患有癌症的兒童和青少年單次靜脈注射碘葡萄糖的安全性和耐受性，這些癌症包括神經母細胞瘤、肉瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤)和惡性腦瘤。這項研究是在2019年第一季度啟動的。這些癌症類型是基於臨牀、監管和商業理由而選擇的，包括放射敏感性和在r/r環境中持續未得到滿足的醫療需求，以及FDA根據《孤兒藥物法》中的當前定義做出的罕見疾病判定。

2014年12月，FDA批准IDD用於治療MM。2018年，FDA批准ODD和RPDD用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤。2019年5月，FDA批准了用於治療MM的iopofosine的快速通道指定，並於2019年7月批准用於治療DLBCL。2019年9月，碘磷脂從歐盟獲得了治療MM的ODD。2019年12月，FDA和歐盟分別批准了用於治療西醫的ODD。FDA於2020年5月批准了iopofosine治療r/r LPL和WM的快速通道指定。

由於Iopofosine的RPDD指定，如果該產品獲得治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤或骨肉瘤的任何批准，我們可能有資格獲得優先審查憑證(PRV)。FDA可以將PRV獎勵給符合其指定標準的RPDD產品申請的贊助商。接受PRV的關鍵標準是，該藥物被批准用於治療罕見的兒科疾病，並治療主要影響18歲以下個人的嚴重或危及生命的疾病或狀況的表現。為了獲得PRV，贊助商必須獲得“罕見兒科疾病產品申請”的批准，這是一種用於預防或治療罕見兒科疾病的人類藥物申請，其不含FDA批准的任何有效成分，包括其任何酯或鹽；被認為符合優先審查的資格；根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)第505(B)(1)條或公共衞生服務法(PHSA)第351(A)條提交；依賴於對兒科人羣和針對該人羣的藥物劑量進行研究得出的臨牀數據；在最初的罕見兒科疾病申請中未尋求成人適應症的批准；並在2016年9月30日之後獲得批准。根據該計劃，獲得罕見兒科疾病藥物或生物治療批准的贊助商可以獲得PRV，該PRV可以贖回，以獲得對不同產品後續營銷申請的優先審查。此外，PRV可以交換或出售給其他公司，以便接收公司可以使用憑單。國會只批准了2024年9月30日之前的罕見兒科疾病優先審查代金券計劃。然而，如果候選藥物在2024年9月30日之前接受RPDD, 如果在2026年9月30日之前獲得批准，它有資格獲得代金券。

克洛弗-WAM：對r/r Waldenstrom巨球蛋白血癥患者的2期關鍵研究

2021年1月，我們宣佈於2020年9月與FDA舉行了一次C類指導會議。那次指導會議的結果為Cellectar提供了一條進行克洛弗-WAM研究的商定路徑；這是一項針對接受標準護理一線治療但對BTKi治療失敗或反應不佳的西醫患者進行的單臂關鍵研究。我們相信這一設計與FDA在2020年9月舉行的指導會議上收到的反饋一致。FDA接受了我們關於對前10名患者進行安全性和無效性評估的建議，以及要評估的終點、統計分析計劃和50名患者的研究規模。在這一協議的基礎上，啟動了關鍵研究。WM是一種罕見、無痛且無法治癒的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，由需要新的更好治療方案的患者組成。

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這項研究預計將招募50名西醫患者，他們至少接受過兩種先前的治療，兩種治療都失敗了，包括失敗或對BTKi(即伊布魯替尼)的反應不佳。試驗中的患者將在兩個週期(週期1天、15天和週期2天57天、71天)內接受最多4劑量的碘核苷，每次劑量以15mCi/m的速度給藥²輸液。試驗的主要終點是主要反應率(MRR)，定義為部分反應(IgM至少減少50%)或更好的患者，這些患者接受的最小全身總劑量(TBD)為60 mCI，次要終點為無治療存活(無治療緩解)、反應持續時間和無進展存活。一個獨立的數據監測委員會(IDMC)將對入選的前10名患者進行臨時安全性和無效性評估。如果10名患者中有3名患者出現臨牀顯著毒性(CST)，則劑量將減少到12.5mCI/m²。評估將逐個患者進行，並將在第十名患者評估後得出結論；沒有計劃的研究中斷。該試驗已在選定的美國和國際癌症中心和地點啟動。

CLOVER-1：選擇性B細胞惡性腫瘤的第二階段研究

2期CLOVER-1研究是一項開放式研究，旨在確定CLR 131對某些B細胞惡性腫瘤(多發性骨髓瘤(MM)、惰性慢性淋巴細胞性白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL)/Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、DLBCL和中樞神經系統淋巴瘤(CNSL))的療效和安全性。截至2022年3月，CLL/SLL、LPL/WM、MZL、MCL和DLBCL的研究分支已關閉。根據疾病狀態隊列的不同，患者的劑量也不同，並根據待測疾病數來衡量。

2016年7月，我們獲得了200萬美元的美國國家癌症研究所(NCI)快速通道小企業創新研究撥款，以進一步推進碘核苷的臨牀開發。這些資金支持了2017年3月啟動的第二階段研究，該研究旨在確定iopofosine在r/r MM和其他臨牀需求未得到滿足的利基血液病中的臨牀益處。這些小生境惡性血液病包括CLL、SLL、MZL、LPL/WM和DLBCL。這項研究正在大約10個美國癌症中心進行，對象是孤兒指定的復發或難治性血液病患者。計劃中的研究登記人數多達80名患者。

這項研究的主要終點是臨牀受益反應(CBR)，次要終點是總應答率(ORR)、無進展存活率(PFS)、下一次治療時間(TtNT)、中位總存活率(Mos)、反應持續時間(DOR)和其他療效標記物，患者接受三種待測藥物中的一種(60mCi)，可選擇大約75-180天后進行第二個週期。第1天和第15天以單次給藥或分次給藥(分配的劑量水平分為兩次劑量)提供。在研究過程中，在研究過程中，在第1天、第15天(第1週期)和第57、71天(第2週期)，碘核苷的劑量方案從單次給藥推進到兩個週期，每劑15mci/m2。至少25%的受試者出現的不良事件是乏力(39%)和紅細胞減少，特別是血小板減少(75%)、貧血(61%)、中性粒細胞減少(54%)、白細胞減少(51%)和淋巴細胞減少(25%)。發生嚴重不良事件的受試者超過5%僅限於血小板減少(9%)和發熱性中性粒細胞減少(7.5%)。

第2A期研究：r/r Waldenstrom巨球蛋白血癥患者隊列

在r/r西醫隊列中的患者都接受了≥60mCi(25mCi/m)的待測D值²單次推注，31.25微米/米²分餾，37.5 mci/m²分餾或兩個週期的MCI/m²分步的)作為推注劑量或分步的。我們2a期三葉草-1期臨牀研究的當前數據顯示，6名西醫患者的有效率為100%，主要有效率為83.3%，其中1名患者達到完全緩解(CR)，這種情況在最後一次治療後近27個月持續。雖然中位無治療生存期(TFS)，也稱為無治療緩解(TFR)和DOR尚未達到，但平均治療TFS/TFR目前為330天。我們認為這可能代表着r/r西醫治療的一個重要改進，因為我們認為，到目前為止，還沒有批准的或晚期開發的二線和三線患者的治療方法報告有CR。根據到目前為止的研究結果，患者繼續耐受性良好，最常見的不良反應是細胞減少和疲勞。

第2A期研究：r/r多發性骨髓瘤患者隊列

2020年9月，我們宣佈，在接受60 MCI或更高TBD的難治性多發性骨髓瘤患者中，觀察到40%的ORR被認為是三級難治性。三類難治性是指對免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體類藥物無效的患者。40%的ORR(6/15名患者)代表了參加Cellectar的CLOVER-1研究A部分的三級難治性患者，以及從2020年3月到5月參加B部分並接受治療的額外患者>60mCi待定(25 mCI/m2單劑，31.25 mCI/m2分步，37.5 mCI/m2分步，或兩個週期

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MCI/m2的分步)作為團注劑量或分步。多發性骨髓瘤患者在第一次輸注CLR 131後24小時內同時接受40毫克地塞米松治療。所有納入擴大隊列的MM患者都被要求是三級難治性患者。2020年入選的另外6名患者平均接受了9種先前的多藥方案的大量預治療。三名患者接受了TBD>60 mCI和3例接受的MCI低於60 mCI。與2020年2月公佈的數據一致，患者接受了>60 MCI通常表現出更大的反應。根據到目前為止的研究結果，患者繼續耐受性良好，使用最常見和幾乎唯一的治療-緊急不良反應是紅細胞減少，如血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。

階段2A：r/r非霍奇金淋巴瘤患者隊列

2020年2月，我們宣佈了我們的2a期三葉草-1試驗的陽性數據，患者接受了三種不同劑量(>60mCi待定)的治療。在r/r非霍奇金淋巴瘤隊列中，接受≥為60mCI或>60mCi的患者的總有效率分別為42%和43%，綜合發生率為42%。這些患者也接受了大量的預治療，中位數為之前的三個治療路線(範圍從1到9)，大多數患者對利妥昔單抗和/或伊布魯替尼無效。這些患者的年齡中值為70歲，範圍從51歲到86歲。所有患者均有骨髓受累，平均23%。除了這些發現，在r/r B細胞NHL患者中還完成了亞型評估。DLBCL的患者表現出30%的ORR，其中一名患者實現了CR，這種情況在治療後近24個月持續。CLL/SLL和MZL患者的ORR為33%。

根據在2A期研究中觀察到的接受60mCi或更大TBDS的患者的劑量反應，我們確定關鍵研究中的患者劑量為>60mCi待定。因此，患者現在被歸類為接受治療>60mCi待定。

所有患者報告的最常見的不良事件是細胞減少，這遵循可預測的病程和時間線。不良事件的發生頻率不會隨着劑量的增加而增加，細胞減少症的情況保持一致。重要的是，我們的評估是，這些細胞減少症從開始到最低點和恢復有一個可預測的模式，並且是可以治療的。最高劑量(75mCi待定)最常見的≥3級事件是血液學毒性，包括血小板減少(65%)、中性粒細胞減少(41%)、白細胞減少(30%)、貧血(24%)和淋巴細胞減少(35%)。沒有患者出現心臟毒性、神經毒性、輸液部位反應、周圍神經病變、過敏反應、細胞因子釋放綜合徵、角膜病變、腎臟毒性或肝酶變化。R/rNHL患者的安全性和耐受性與r/rMM患者相似，但任何級別的細胞減少都較少。根據所有劑量組的良好耐受性，觀察到的應答率，特別是在難以治療的患者，如高風險和三級難治或五級難治患者，以及顯示進一步改善當前ORR和這些反應的持久性的確證數據，該研究已擴大到測試兩週期給藥優化方案，目標為待定日期>60 mci/m²碘代葡萄糖的含量。

2020年5月，我們宣佈FDA批准對接受過兩種或兩種以上治療方案的患者進行西醫治療的快速通道指定。

R/r多發性骨髓瘤患者的1期研究

2020年2月，我們宣佈成功完成了第一階段劑量遞增研究。來自這項研究的數據表明，在r/r MM中，iopofosine的耐受性最高可達95mCi。這項第一階段的多中心、開放標籤、劑量遞增研究旨在評估iopofosine在長達30分鐘的靜脈輸注中的安全性和耐受性，無論是單次推注劑量還是分次劑量。這項研究中的r/r多發性骨髓瘤患者接受的單週期劑量從大約20mCi到95mCi不等，待定。IDMC評估了患者使用的所有劑量的安全性，並認為它們是安全和耐受性的。

在成人r/r MM患者中，研究人員正在研究碘核苷與地塞米松的聯合應用，患者必須對至少一種蛋白酶體抑制劑和至少一種免疫調節劑無效或復發。這項臨牀研究是一項標準的三加三劑量遞增安全性研究，以確定最大耐受量。我們使用國際骨髓瘤工作組(IMWG)對應答的定義，其中包括監測療效、M蛋白和FLC的替代標記物。IMWG將PR定義為FLC水平下降大於或等於50%(對於M蛋白無法測量的患者)或M蛋白下降50%或以上。多發性骨髓瘤是一種無法治癒的漿細胞癌，是第二種最常見的血液病。次要目標包括通過評估替代療效標記物來評估治療活性，其中包括M蛋白、遊離輕鏈(FLC)、PFS和OS。所有患者都接受了嚴格的預治療，平均為5

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以前的治療路線。一家IDMC評估了Iopofosine的安全性，最大單次推注劑量為31.25 mci/m²或~63mci的待測温度。研究的四個單次劑量隊列為：12.5mCI/m² (~25mCi TBD), 18.75 mCi/m²(~37.5 mCi待定)，25 mCi/m²(~50 mCi待定)和31.25 mCi/m²(~62.5mCi，待定)，均聯合小劑量地塞米松(每週40 mg)。在第一組中的5名患者中，4名患者被評估為病情穩定，1名患者在服藥後第15天病情惡化，並被排除在研究之外。在進入第二個隊列的五名患者中，所有五名患者都被評估為病情穩定；然而，有一名患者在服藥後第41天病情惡化，並被排除在研究之外。四名患者被納入第三個隊列，所有患者都被評估為病情穩定。2017年9月，我們公佈了第4隊列的安全性和耐受性數據，在該隊列中，患者接受最長30分鐘的31.25mCi/m的單次輸液治療²隊列中的三名患者都能耐受。此外，所有三名患者都經歷了CBR，其中一名患者取得了部分緩解(PR)。經歷PR的患者FLC減少了82%。這名患者沒有產生M蛋白，之前接受了七種治療方法，包括放射治療、幹細胞移植和多種三聯療法，其中一種使用了不可耐受的Daratumab。一名病情穩定的患者M蛋白降低了44%。2019年1月，我們宣佈前四個隊列的彙總MOS數據為22.0個月。2018年末，我們修改了這項研究，以評估一種分階段給藥策略，以潛在地提高療效和減少不良事件。

隊列5和隊列6接受31.25 mCI/m的分段劑量²(~62.5 mCi待定)和37.5 mCI/m²(~75mCi Tbd)，分別在第1天和第8天給藥。在確定所有先前的劑量隊列都被耐受後，我們啟動了一個隊列7，在第1天和第8天使用20mCi/m2(~40mCi Tbd)分次劑量給予20mCi/m2(~40mCi Tbd)。隊列7是最高的預先計劃劑量隊列，受試者已完成評估期。該研究已完成招募，最終的臨牀研究報告預計將於2022年上半年出爐。至少25%的受試者出現的不良事件是乏力(26%)和紅細胞減少，特別是血小板減少(90%)、貧血(65%)、中性粒細胞減少(55%)、白細胞減少(61%)和淋巴細胞減少(58%)。超過2名受試者發生的嚴重不良事件僅限於發熱性中性粒細胞減少症，n=3(9.7%)。

2019年5月，我們宣佈FDA批准了第四線或以後r/r MM的快速追蹤指定。Iopofosine目前正在我們正在進行的針對r/r MM和其他精選B細胞淋巴瘤患者的三葉草-1階段2臨牀研究中進行評估。研究中的患者在3個月內接受了長達4次、大約20分鐘的靜脈注射，每個週期間隔14天，最多2個週期。小劑量地塞米松每週40 mg(患者≥75為20 mg)，最多12周。計劃中的研究登記人數多達80名患者。其主要終點是臨牀受益率(CBR)，附加終點為ORR、PFS、中位總生存期(OS)和其他療效標誌。在研究過程中，在第1天、第15天(第1週期)和第57、71天(第2週期)，碘核苷的給藥方案從單次給藥推進到兩個週期，每劑15mci/m2。在接受碘核苷治療後，大約91%的患者腫瘤標誌物降低，其中約73%的患者腫瘤標誌物降低超過37%。

2021年12月，我們在美國血液學會(ASH)年會和博覽會上的海報中展示了正在進行的2期三葉草-1研究中11名多發性骨髓瘤患者的數據。截至2021年5月底，MM患者至少是三級難治(定義為對免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和單抗無效)。患者有超過7次治療的中位數，其中50%被歸類為高風險。這些患者的初步結果顯示，ORR為45.5%，CBR為72.7%，疾病控制率(DCR)為100%。中位PFS為3.4個月。在5名四/五藥物耐藥患者中，療效增加，在這個高度治療的難治組中，ORR為80%，CBR為100%。觀察到的最常見的治療緊急不良事件是細胞減少，包括3級或4級血小板減少(62.5%)、貧血(62.5%)、中性粒細胞減少(62.5%)和白細胞減少(50%)。與先前的觀察結果一致，治療中出現的不良反應大多限於骨髓抑制。沒有患者出現神經病、心律失常、心血管事件、出血、眼部毒性、腎功能、肝酶改變、輸液部位反應或不良事件等緊急不良事件。

CLOVER 2：對患有精選實體瘤、淋巴瘤和惡性腦瘤的兒科患者進行的1期研究

2017年12月，FDA腫瘤科接受了我們的IND和研究設計，用於患有罕見和孤兒指定癌症的兒童和青少年的Iopofosine第一階段研究。這項研究是在2019年第一季度啟動的。2017年12月，我們為患有精選實體瘤、淋巴瘤和惡性腦瘤的兒科患者提交了IND申請。Iopofosine的第一階段臨牀研究是一項開放標籤、序貫分組、劑量遞增的研究，評估靜脈注射Iopofosine對患有復發或難治性惡性實體腫瘤(神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤)和淋巴瘤或復發或難治性惡性腦腫瘤的兒童和青少年的安全性和耐受性。該研究的次要目標是確定推薦的有效劑量，並確定其在兒童和青少年中的初步抗腫瘤活性(治療反應)。

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2020年8月，基於從15mCi/m開始的四個劑量水平的數據²直到60mCi/m2，DMC允許開始評估下一個更高劑量的隊列，75mCi/m2。IDMC建議，根據最初的數據，為10歲以上的HGG和尤文肉瘤患者增加60mci/m2的劑量水平。各種腫瘤參數的變化似乎顯示了初始反應和腫瘤攝取。這包括復發的HGG患者，PFS超過5個月。2020年11月，我們公佈了臨牀數據，提供了在兒童腦腫瘤中測量到的碘核苷，證實了全身給藥碘核苷跨越血腦屏障並進入腫瘤，並且數據顯示，在經過嚴格預處理的室管膜瘤患者中，疾病得到了控制。2021年11月，我們宣佈了一項在兒童和青少年復發和難治性高級別膠質瘤(HGG)和軟組織肉瘤的第一階段研究中各種腫瘤參數變化的有利數據。兒童HGG是侵襲性腦和中樞神經系統腫瘤亞型的集合(即瀰漫性固有橋腦膠質瘤、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤等)。美國每年約有400例新的兒科確診病例。患有這些腫瘤的兒童預後很差，五年存活率有限。至少25%的受試者出現的不良事件是乏力、頭痛、噁心和嘔吐(分別為28%)和紅細胞減少症，特別是血小板減少症(67%)、貧血(67%)、中性粒細胞減少症(61%)、白細胞減少症(56%)和淋巴細胞減少症(33%)。2例以上受試者均未發生嚴重不良事件。

2018年，FDA批准了IDD和RPDD用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤。如果異丙酚被批准用於這些兒科適應症中的任何一個，第一個被批准的RPDD將使我們能夠獲得優先審查憑證。贊助商可以使用優先審查代金券接受未來新藥申請(NDA)或生物許可證申請(BLA)提交的優先審查，這將使FDA的審查時間從12個月減少到6個月。目前，這些憑證也可以轉讓或出售給另一實體。2020年12月，FDA將罕見兒科疾病的優先審查憑單計劃延長至2026年9月。

頭頸癌的1期研究

2016年8月，威斯康星大學碳骨癌中心(UWCCC)從NCI和國家牙科和顱面研究所獲得了為期五年的卓越研究專項計劃(SPORT)撥款1200萬美元，以改善頭頸癌(HNC)患者的治療和預後。HNC是全球第六大最常見的癌症，美國每年約有56,000名新確診患者。作為這筆撥款的關鍵組成部分，UWCCC的研究人員完成了在各種HNC動物模型中對iopofosine的測試，並於2019年第四季度啟動了第一項人類臨牀研究，招募了多達30名結合iopofosine和外照射治療(EBRT)的復發HNC患者。UWCCC已經完成了聯合EBRT的Iopofosine安全性和耐受性研究的A部分，初步數據表明對復發或難治性HNC的安全性和耐受性。減少EBRT的數量或部分(劑量)有可能減少與EBRT相關的不良事件(數量和嚴重程度)。HNC患者通常在6周的時間內接受大約60-70格雷(GY)的EBRT，每天2-3GY劑量。在這種情況下，患者可以在再次照射後經歷長期的腫瘤控制；然而，這種方法可能會對正常組織結構造成嚴重損傷，發生嚴重的不良事件，並降低生活質量。該研究的B部分將在多達24名患者的隊列中進一步評估iopofosine與EBRT聯合使用的安全性和潛在益處。至少25%的受試者出現的不良事件是乏力(46%)和紅細胞減少，特別是血小板減少(69%)、貧血(77%)、中性粒細胞減少(54%)、白細胞減少(69%)和淋巴細胞減少(62%)。2例以上受試者均未發生嚴重不良事件。

臨牀前渠道

我們相信，我們的PDC平臺有潛力提供各種腫瘤有效載荷的有針對性的交付，下面列出的候選產品就是例證，這可能會改善目前治療多種人類癌症的護理標準(SOC)：

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技術概述

我們的候選產品基於與脂筏相互作用的優化磷脂醚(PLE)類似物(磷脂醚專有遞送載體)的癌症靶向遞送平臺。脂筏是細胞膜磷脂雙層的特殊區域，含有高濃度的膽固醇和鞘脂，用於組織細胞表面和細胞內的信號分子。由於包括癌症幹細胞在內的癌細胞中脂筏的濃縮和穩定，我們的候選產品提供了比正常健康細胞更優先的針對癌細胞的選擇性靶向。這種以癌症為靶點的PLE遞送載體被故意設計為與治療、診斷和成像分子相結合。例如，細胞毒性放射性同位素碘-131可以通過穩定的共價鍵連接到PLE上，從而生成PDC-碘。非放射性分子，包括許多類小分子化療化合物、多肽等分子也可以附着在遞送載體上。

在推進我們領先的PDC的臨牀開發的同時，Iopofosine在成人和兒童孤兒適應症中的應用；我們仍然專注於探索創造更多的PDC，範圍從新發現的到具有良好特徵的抗癌劑有效載荷。我們的目標是通過我們的遞送載體與非靶向抗癌藥物的結合來開發PDC化療藥物，以通過靶向遞送化療有效載荷來提高治療指數並擴大潛在的適應症。最初的PDC產品候選產品包括我們的CLR1900、2000年和12120系列共軛化合物，目前正在獨立或通過合作伙伴進行研究。除CLR 12120外，所有這些藥物都是臨牀前研究中的小分子、癌症靶向化療藥物。到目前為止，已經從一個化學核心結構產生了多個針對癌症的產品簡介，這是我們技術平臺的基礎。我們還認為，作為一種單一療法，可以開發出具有增強的治療指數的額外的細胞毒性PDCs，而不是最初的非靶向細胞毒性有效載荷。

惡性腫瘤靶向，包括癌症幹細胞的靶向，已經被證明。體內在動物模型和臨牀研究中都是如此。免疫系統不完整的小鼠接種Panc-1(胰腺癌)細胞，在成像前24或96小時注射CLR 1502。活體內光學成像顯示，與非靶器官和組織相比，CLR 1502在腫瘤中顯著積聚。同樣，使用顯像劑CLR 124對荷瘤動物(結腸癌、膠質瘤、三陰性乳腺和胰腺癌異種移植模型)進行的正電子發射斷層掃描(PET)成像清楚地顯示，原發腫瘤和轉移瘤，包括癌症幹細胞，都有選擇性攝取和滯留。聯合注射碘核苷(用於治療)和CLR 124(用於成像)後的PET/CT分析顯示，在一個腫瘤異種移植模型中，腫瘤反應與時間相關，並在9天內消失。我們相信，我們的技術靶向癌症幹細胞並被其選擇性地保留的能力在體內，用另一種熒光標記的PDC(CLR 1501)處理膠質瘤幹細胞衍生的原位荷瘤小鼠，然後取出腫瘤並分離癌症幹細胞，即使在細胞培養三週後，這些幹細胞仍然顯示CLR 1501標記。

我們化合物選擇性腫瘤靶向的基礎是癌細胞的質膜與大多數正常細胞的質膜之間的差異。數據表明，脂筏是PDC的入口，如碘核苷和我們的多系列藥物結合物。我們的化合物對癌細胞和非癌細胞的顯著選擇性可能是

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與正常細胞相比，來自癌細胞的維持過多的脂筏和質膜內這些微域的穩定。通過脂筏進入細胞後，碘核苷被運輸到細胞質，在那裏它沿着高爾基體運輸，並被分配到各種核周細胞器(包括線粒體和內質網)。脂筏結構的破壞顯著地消除了我們的PDC轉運載體對癌細胞的攝取，這一事實突顯了脂筏所發揮的關鍵作用。

開發中的產品

碘代葡萄糖苷

Iopofosine是一種小分子PDC，旨在將碘-131(放射性同位素)直接靶向輸送到癌細胞，同時限制與健康細胞的接觸，不同於許多傳統的市場治療方案。Iopofosine由我們專有的PLE組成，18-(p-[I-131]碘-131是一種半衰期為8天的細胞毒性(細胞殺傷)放射性同位素，已被廣泛用於治療甲狀腺、兒科腫瘤和包括非霍奇金淋巴瘤在內的其他癌症類型。我們認為，正是這種殺死癌細胞的“細胞內輻射”機制，再加上對多種惡性腫瘤類型的輸送，使碘核苷具有抗癌活性和獨特的產品特性。與正常細胞相比，腫瘤幹細胞的選擇性攝取和滯留已被證明，這提供了更持久的抗癌活性的前景。

Cellectar進行了早期劑量學研究，以確定全身的攝取和分佈。在一系列晚期實體腫瘤患者中進行的多中心1b期劑量遞增研究的主要目標是確定碘核苷的MTD。除了確定MTD外，1b期研究還旨在評估總體腫瘤反應(使用標準RESTE1.1標準)和安全性。2012年9月，我們宣佈成功完成了這項1b期劑量遞增研究的第二個隊列。隨後，在接受25mci/m單劑治療的難治性癌症患者中，四個隊列中的劑量增加。², 31.25 mCi/m²或37.5 MCI/m².

幾十年來，放射性同位素治療腫瘤一直被用作癌症的基本治療方法。靶向癌症治療的目標-選擇性地輸送有效劑量的破壞腫瘤組織的同位素，保留周圍的正常組織，以及不在肝臟和腎臟等重要器官積聚-仍然是新療法的目標。我們相信我們的定向遞送技術有潛力實現這些目標。在動物模型中，已經證明碘在癌細胞中可靠且幾乎普遍積聚，包括癌症幹細胞。

鑑於臨牀前數據顯示，在各種實體腫瘤和癌症幹細胞中有選擇性地攝取和保留碘核苷，其在動物模型中的單劑活性和其非特異的癌症殺傷(輻射)機制，以及對經典腫瘤學藥物開發的瞭解，我們最初的計劃是開發碘核苷作為一種單一療法，用於治療具有重大未得到滿足的醫療需求的癌症適應症。Iopofosine的獨特好處，如新穎的作用機制、易於管理以及積極的益處/風險狀況，為各種高度未得到滿足的癌症人羣提供了潛在的治療益處。雖然許多癌症適應症被評估為最初的靶向治療，但選擇MM的主要原因是，與許多血液系統惡性腫瘤一樣，MM具有高度的輻射敏感性，在復發或難治性臨牀環境中仍是一種無法治癒的血液疾病，具有重大的醫療需求。此外，MM被指定為孤兒疾病，授予ODD的藥物將獲得監管和市場排他性福利。IND對MM的申請於2014年9月被FDA接受。2014年12月，FDA批准了iopofosine治療MM的ODD。我們於2015年4月啟動了iopofosine治療r/rMM的第一階段研究。第一階段研究是一項多中心、開放標籤、劑量遞增的研究，旨在評估在R/R MM患者中作為15-20分鐘靜脈輸注的iopofosine的安全性和耐受性，無論是單次劑量還是兩次分次劑量。所有劑量使用的劑量的安全性由IDMC進行評估。這項研究於2020年2月圓滿完成。

2020年2月，iopofosine在r/r MM的多中心第一階段臨牀試驗的最終結果公佈。這項試驗旨在評估Iopofosine在經過嚴格治療的多發性骨髓瘤患者中的安全性和潛在的初步療效，並在三個試驗點招募了總共26名可評估的患者。在這項採用改進的3+3劑量遞增設計的試驗中，15名可評估患者的單次劑量從12.5mCi/m2至31.25mCi/m2(待定20.35-59.17mCi/m2)，11名可評估患者按31.25mCi/m2至40mCi/m2(待定54.915-89.107 mCi)的分段劑量隊列給予劑量。IDMC沒有在任何隊列中發現劑量限制毒性。在26名可評估的患者中，26名患者中有4名患者(15.4%)觀察到部分緩解，26名患者中有22名患者(84.6%)病情穩定或輕微反應，疾病控制率為100%。M-蛋白和FLC也顯著下降，這可能表明腫瘤是靶向的。

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Iopofosine的2a期研究(CLOVER-1)於2017年7月啟動，在美國大約10個領先的癌症中心為復發或難治性B細胞血液病患者進行。試驗中研究的血液腫瘤包括MM、LPL/WM、CLL/SLL、MZL、MCL和DLBCL。

2018年7月，我們宣佈在單次25mCi/m之後收集的數據²對r/r侵襲性DLBCL患者靜脈注射碘核苷。這些中期數據顯示，ORR為33%，CBR為50%。此外，迄今為止觀察到的反應顯示，腫瘤總體減少了60%到90%以上。由於這些有利的結果，我們擴大了這一隊列，包括多達30名額外的患者。我們還宣佈，在LPL臂中，一名晚期西醫患者在兩劑碘葡萄糖相隔123天后，腫瘤負擔減少了94%，五個靶向腫塊中有四個完全消失。

FDA已經批准了用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤的Iopofosine的ODD和RPDD。如果這些適應症中的任何一個獲得批准，RPDD可以使我們獲得優先審查券。贊助商可以使用優先審查代金券為未來的NDA或BLA提交接受優先審查，這將使FDA的法定審查目標從提交申請的10個月減少到6個月。目前，這些憑證也可以轉讓或出售給另一實體。

市場概況

我們的目標市場很廣闊，代表着癌症治療的市場。美國癌症協會估計，每三個人中就有一個會在一生中患上癌症。2022年，美國將新增約192萬癌症病例，約609,360例癌症死亡。根據聯合市場研究公司(Allied Market Research)2021年11月發佈的一份報告，全球抗癌藥物的年銷售額(2020年)達到1,350億美元，複合年增長率(CAGR)為7.5%，到2030年可能達到2,750億美元。這一增長將受到新出現的靶向療法的推動，這些療法預計將改變癌症治療格局(Cowen Report 2020)，以及癌症藥物組合方案的更多使用。

瓦爾登斯特龍(氏)巨球蛋白血癥

WM是一種罕見的不治之症，由定義患者反應和長期結果的特定基因亞型定義。每年的發病率為11,000人，全球約有110,000名患者。WM是一種淋巴瘤，或淋巴系統的癌症。這種疾病發生在一種名為B淋巴細胞或B細胞的白細胞中，這種細胞通常成熟為漿細胞，其工作是製造免疫球蛋白(抗體)，以幫助身體對抗感染。在WM中，B細胞在成熟後期有惡性變化，並繼續增殖為相同細胞的克隆，主要在骨髓，但也在淋巴系統的淋巴結和其他組織和器官中。這些克隆細胞過度產生一種特定類別的抗體，稱為IgM。

WM細胞同時具有癌性B淋巴細胞(NHL)和漿細胞(多發性骨髓瘤)的特徵，被稱為淋巴漿細胞。出於這個原因，WM被歸類為一種稱為LPL的非霍奇金淋巴瘤。大約95%的LPL病例是西醫；其餘5%不分泌IgM，因此不被歸類為西醫。

有幾種藥物顯示了單獨或聯合使用的活性，但只有一類BTKi以兩種藥物(伊布魯替尼和扎努布替尼)的形式獲得了監管部門的批准。治療主要集中在控制症狀和預防器官損害上。西醫的一線治療包括單獨使用利妥昔單抗或與其他藥物聯合使用，包括伊布魯替尼。在搶救療法(二線或以後)中，考慮使用BTKi和其他組合(苯達莫司汀、蛋白酶體抑制劑等)。Ibrutinib和zanubrutinib是僅有的兩種獲得監管部門批准(分別於2015年和2020年)作為搶救療法的藥物；2019年末，ibrutinib被批准與利妥昔單抗聯合用於一線治療。長期的細胞減少症、年齡、高粘滯性、快速控制疾病的需要、淋巴結病、合併症以及與IgM相關的終末器官損害等因素是選擇治療方案的關鍵考慮因素。

多發性骨髓瘤

根據國家癌症研究所SEER數據庫，多發性骨髓瘤是第二種最常見的血液病，在美國的發病率和復發或難治性患者人數在10,000到15,000人之間。2020年，全球數據研究集團估計，MM美元的市場規模在2021年將超過200億美元，預計2027年將增加到近280億美元。這段時間內藥品銷售的增長將主要是由於多發性骨髓瘤發病率的增加，美國市場仍然是最大的潛在市場。據信，由於老年人口不斷擴大、治療人數增加以及早期治療方法的存活率不斷提高，接受至少三種治療方法的患者將出現最大的增長。根據數據

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從Decision Resources Group獲得的數據顯示，超過40%的患者在後一系列治療中，雖然符合條件，但由於治療失敗率較高、不良事件嚴重和治療劑量方案困難而拒絕治療。接受第四和第五線治療的患者的平均應答率分別為15%和8%。此外，這些患者的MOS也隨着治療路線的變化而降低，並且在三線治療後不到9個月。

根據到目前為止在五線患者中展示的Iopofosine第一階段和第二階段的產品概況，我們相信Iopofosine可以滿足上述經過大量預治療的患者羣體中未得到滿足的醫療需求。

B細胞淋巴瘤

B細胞淋巴瘤代表淋巴系統的癌症。淋巴瘤可能是惰性的或侵襲性的，並在血液中循環或在淋巴結中形成腫瘤。根據世界衞生組織全球癌症觀察數據庫，估計2020年美國B細胞淋巴瘤發病率為66,289例。9種類型的B細胞淋巴瘤包括CLL、SLL、MCL、MZL，以及最常見的淋巴瘤DLBCL。根據Global Data Research Group日期為2019年6月的一份報告，2022年B細胞淋巴瘤市場的價值為76億美元，預計2032年將以4.9%的複合年增長率增加到117億美元。

我們認為，由於持續的高死亡率和二線和三線治療的低應答率，再加上反應的持久性有限，B細胞淋巴瘤仍有大量未得到滿足的醫療需求。

根據迄今為止在單劑量治療的DLBCL患者中顯示的Iopofosine第二階段產品概況，我們相信Iopofosine也可以滿足上述患者羣體中未得到滿足的醫療需求。

神經母細胞瘤

神經母細胞瘤是一種交感神經系統腫瘤，是兒童最常見的顱外實體腫瘤，約佔美國兒童癌症的7.8%。NCI表示，15歲以下兒童的發病率約為每100萬例中有10.54例，確診時90%的兒童年齡在5歲以下。在北美，每年新診斷的病例超過650例。大約50%的轉移性疾病患者需要系統治療。臨牀後果包括腹脹、凸出、骨痛、全血細胞減少、發熱和癱瘓。雖然1歲以下兒童預後良好，5年生存率為86-95%，但1-14歲兒童的5年生存率為34-68%。

肉瘤

肉瘤代表了一組不同的疾病。肉瘤生長在結締組織中，也就是連接或支持體內其他組織的細胞。這些腫瘤最常見的部位是骨骼、肌肉、肌腱、軟骨、神經和血管。肉瘤佔所有兒科腫瘤的15%，佔兒科實體腫瘤的21%。國家癌症研究所SEER數據庫估計，2019年有2060起事件。確診時的中位年齡為3歲，死亡的中位年齡為5歲。

我們主要關注肉瘤的三個亞型：

根據市場洞察、流行病學和市場預測的信息，兒科肉瘤市場的全球市場價值預計將從2022年的4.9億美元增加近一倍，到2029年達到10.1億美元。這一增長預計將受到兒科高複發率、特定市場發病率增加以及新的高價療法上市的推動。

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製造業

碘核苷藥物產品是通過五步合成工藝製成的。已建立並驗證了該藥物產品的釋放規格。通過工藝改進，我們已經能夠延長該化合物的有效期，延長成品的保質期，以進一步促進北美地區的前美國分銷。

我們通過一個經過FDA和EMA檢驗和批准的合同生產組織，成功地實現了藥物物質的大規模生產。我們還展示了乾燥和冷藏形式的藥物在小規模下的60個月穩定性，並正在大規模複製。

探測器開發和商業化中心(CPDC)是一家專門從事放射性藥物的經過驗證的當前良好製造規範(CGMP)製造組織，是我們為正在進行的研究和臨牀研究提供藥物產品的獨家來源，包括我們對碘核苷的第一階段和第二階段研究。我們相信CPDC和我們的其他第三方製造商有能力提供大規模的臨牀和商業規模的材料。

銷售及市場推廣

我們計劃探索和評估所有可供選擇的方案，以開發、推出我們的化合物並將其商業化。這些選擇目前包括但不限於達成合同銷售組織(CSO)的協議，或與在美國、歐洲和/或日本擁有強大的產品開發和商業化專業知識以及分銷基礎設施的一家或多家生物技術或製藥公司達成合作安排。雖然我們目前不打算建立自己的商業組織來推出我們的化合物並將其商業化，但我們未來可能會重新考慮我們的方法。

對我們當前和未來臨牀階段化合物的潛在商業競爭

目前，已批准的具有不同作用機制的產品有多種，包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙酰酶抑制劑、單抗、皮質類固醇以及用於治療液體和固體腫瘤的傳統化療藥物。目前仍有相當數量的化合物正在研究和開發中，用於治療癌症。我們專注於成人和兒童孤兒指定適應症的產品開發和商業化，這些適應症的臨牀需求尚未得到滿足。在評估多個成人血液學適應症的同時，選擇西醫治療是基於迄今為止證實的碘磷苷的有效性和安全性。其他考慮因素，如調節途徑、未滿足的臨牀需求、有限的商業競爭和成本效益也被評估。我們認為，在成人或兒童復發或難治性環境中，碘核苷是一種治療選擇，無論是作為單一療法還是與目前批准的藥物聯合使用，其中一些藥物是放射增敏的，並保持與iopofosine不同的不良事件概況。

知識產權

我們的核心技術平臺基於1994年在密歇根大學進行的研究，磷脂醚類似物最初是在那裏設計、合成、放射性標記和評估的。這項研究在1998年至2002年Cellectar成立之間轉移到威斯康星大學麥迪遜分校，以進一步開發該技術並將其商業化。我們在2003年獲得了密歇根大學擁有的相關技術專利的獨家權利，並繼續開發PDC平臺，同時獲得了大量額外專利和專利申請的所有權(各種到期至2034年，不延長)。我們已經圍繞我們專有的癌症靶向PLE技術平臺建立了廣泛的美國和國際知識產權組合，包括iopofosine和我們的PDC計劃。

PDC化療方案

2015年11月，我們將之前提交的作為癌症靶向藥物載體的磷脂-乙醚類似物臨時專利申請轉換為非臨時美國和國際(PCT)專利申請，並於2016年5月由美國專利和貿易局(USPTO)公佈。這些專利申請進一步保護了利用我們專有的磷脂醚遞送載體開發的PDCs的物質組成和使用方法，該載體與任何現有或未來的細胞毒劑(包括靶向遞送癌細胞和癌症幹細胞的化療藥物)結合在一起。針對用於癌症治療的物質的成分和使用方法的未決專利申請涵蓋了其他具有細胞毒性的PDC化合物，這些專利在美國和多達148個國家和地區提供知識產權保護。這些申請如果獲得批准，將在美國和主要國際市場提供至少2035年的保護。

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碘代葡萄糖苷

我們採取了一種廣泛的方法，在美國國內以及包括所有主要市場在內的全球範圍內創造了iopofosine的市場排他性。這種方法包括大量專利、專利申請和監管申請，以提供最大的市場排他性。我們的iopofosine專利組合包括所有典型的專利申請以及獨特的使用方法、製造方法、聯合使用、用於治療癌症幹細胞、新配方等。除了我們的專利外，我們還於2014年12月獲得FDA授予用於治療MM的ODD，並於2020年1月授予我們用於治療WM的ODD。此外，我們在2019年9月收到了歐盟關於MM的ODD，並在2021年1月收到了WM的ODD。我們希望為其他罕見疾病申請更多的孤兒稱號。我們繼續評估碘核苷在血液學和實體瘤孤兒指定適應症中的應用。我們的專利有各種各樣的預期到期日，其中一些可能會在各國的基礎上延長。2018年，FDA批准了一種孤兒藥物和一種用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤和骨肉瘤的Iopofosine的RPDD。我們於2019年啟動了第一階段研究。

我們預計將繼續提交專利申請，並獲得其他專利的許可證，涵蓋使用方法、物質組成、配方、製造方法和其他與碘葡萄糖和新的PDC相關的可專利主張。這些專利申請將在全球主要商業市場提交。頒發的專利一般將在2025年至2035年之間到期，除非延期，最有可能的是根據臨牀開發延期。

除了上述針對碘基葡萄糖和我們的PDC管道產品組合的專利/申請外，我們還擁有針對不同形式的磷脂醚、磷脂醚的使用方法和製造方法的其他專利/申請。

除了任何專利保護和監管機構的產品批准外，各種化合物的數據獨佔權可能在逐個國家的基礎上持續長達10年(例如，在美國長達5年，在歐洲長達10年)。

許可證/協作

2018年8月，我們與Orano Med合作，利用Orano Med的阿爾法發射體鉛-212與我們的磷脂醚結合開發新型PDCs；兩家公司打算在多達三種腫瘤學適應症中評估新的PDCs。協作成功地達到了終端。活體動物數據表明，PDC與阿爾法放射性同位素相結合，在所有測試的動物模型中都能顯著減少腫瘤體積。然而，由於鉛-212的半衰期有限以及相關的後勤挑戰，Cellectar已選擇開發一種替代的阿爾法發射放射性同位素。

2017年7月，我們與Avicenna Oncology GmbH(Avicenna)達成了一項安排。根據這項安排，阿維森納將向我們提供其專有毒素的精選。我們將使用我們專有的接合能力來進行接合，以獲得PDC。我們將處理各種體外培養和用小提琴針對這類PDCs進行篩選以開發新的結合物。我們授予阿維森納獨家選擇權，就我們開發的每一種共軛化合物獲得我們知識產權的獨家許可。如果雙方不能就最終協議的條款達成一致，儘管雙方進行了真誠的談判，阿維森納的獨家選擇權將終止。阿維森納還向我們授予了獨家選擇權，以獲得關於所提供材料的知識產權的獨家許可。如果雙方不能就最終協議的條款達成一致，我們對阿維森納材料的獨家選擇權將終止。

2021年7月，我們擴大了與生物技術公司IntoCell Inc.的持續合作，將他們的新型連接物化學與我們經過驗證的靶向平臺相結合，創建了新型下一代磷脂藥物結合療法。

2021年7月，我們與臨牀階段生物技術公司LegoChemBio達成共同開發和商業化合作，利用他們的專利藥物偶聯毒素平臺進一步增強我們的下一代PDC治療產品組合。

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研究與開發

到目前為止，我們的主要活動是研究和開發。這項研究歷來是在我們位於威斯康星州麥迪遜的機構進行的，也是通過第三方實驗室和學術大學進行的。從2018年開始，我們不再使用威斯康星州麥迪遜的設施進行這些活動。臨牀開發主要是通過醫院和學術中心的合同研究組織完成的。我們建立了協作外包模式，以利用第三方專業知識、加快項目時間表、提高工作效率並限制支出和固定成本。2021年和2020年，我們的研發費用分別約為17,586,000美元和10,141,000美元。

監管

採用我們技術的產品的生產、分銷和營銷，以及我們的開發活動，在美國和其他國家都受到廣泛的政府監管。在美國，我們必須遵守修訂後的《聯邦食品、藥物和化粧品法案》和FDA的法規，以及其他聯邦、州和地方法規，包括聯邦、州和地方有關危險材料(包括放射性同位素)的儲存、使用和處置的法律和法規。這些法律以及美國以外的類似法律管理藥物的臨牀和臨牀前試驗、研究和開發、製造、質量控制、安全性、有效性、批准、標籤、分銷、銷售、進口、出口、儲存、記錄保存、報告、廣告和促銷、抽樣以及跟蹤和追蹤。在這一監管框架內的產品開發和批准，如果成功，將需要多年時間，並涉及大量資源支出。在任何階段違反監管要求都可能導致各種不良後果，包括FDA或其他衞生當局延遲批准或拒絕批准一種產品。違反監管要求還可能導致執法行動，包括民事罰款、禁令、扣押受管制產品以及民事和刑事指控。以下段落提供了有關某些法律和監管問題的進一步信息，這些問題特別有可能影響我們的運營或未來使用我們技術的產品的營銷。

美國研究、開發和產品審批流程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例批准和監管藥品。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人和/或贊助商未能遵守FDCA和其他適用法律的要求，可能會受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀暫緩、發出警告信和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或民事或刑事調查和處罰。

在美國和其他地方的研究、開發和審批過程是密集和嚴格的，通常需要多年才能完成。FDA在治療性藥物在美國上市之前所需的典型程序包括：

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臨牀前試驗

在臨牀前測試期間，對候選製劑的化學和物理特性進行研究。臨牀前研究包括實驗室評估以及體外和動物研究，以評估產品化學、配方和毒性，以及藥物在人體上的初步試驗活性，並建立治療使用的理論基礎。這些研究受制於適用的GLP要求。生物測試通常在動物模型中進行，以證明化合物對目標疾病或條件的活性，並評估新候選產品對各種器官系統的明顯影響，以及其相對的治療有效性和安全性。臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗，包括但不限於生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會繼續進行。

呈交IND

IND必須提交給FDA並生效，然後才能開始人體研究。IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的新藥在州際商業中運輸用於研究臨牀試驗，並請求FDA授權將研究藥物用於人類。為了支持IND，申請者必須提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻等，都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或恢復之前解決任何懸而未決的問題。代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。IRB可以暫停或終止臨牀試驗的批准。

臨牀研究

人類的臨牀研究項目通常遵循三個階段的過程。通常，第一階段研究是在少量健康志願者中進行的，有時也會在患有目標疾病的患者中進行。進行第一階段研究是為了確定候選產品在人體內的代謝和藥理作用以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。在第一階段，應該獲得關於藥物的安全性和耐受性、藥代動力學和藥理作用的足夠信息，以允許設計良好控制的、科學有效的第二階段研究。在第二階段，受控臨牀研究通常在較大的具有目標疾病或狀況的患者羣體中進行，以確定與藥物相關的常見短期副作用和風險，並獲得關於候選產品的安全性和有效性以及最佳劑量的初步數據。這一階段還有助於進一步確定候選產品的安全概況。在第三階段，大規模臨牀研究通常在有目標疾病或狀況的患者中進行，以提供足夠的候選產品有效性和安全性的數據，這是評估藥物的總體效益-風險關係所需的，並根據美國監管機構的要求為醫生標籤提供充分的基礎。

對於某些嚴重或危及生命的疾病的產品，最初的人體測試可能是在疾病患者身上進行，而不是在健康志願者身上。由於這些患者已經受到目標疾病或狀況的困擾，這樣的研究也有可能提供傳統上在第二階段研究中獲得的結果。這些研究通常被稱為“1/2期”研究。然而，即使患者參與了最初的人體試驗並進行了1/2期研究，贊助商仍有責任獲得通常在1期和2期研究中獲得的所有數據。

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美國法律要求，為支持產品營銷的批准而進行的研究必須“充分和良好地控制”。一般來説，這意味着安慰劑或已經批准用於治療正在研究的疾病或情況的產品必須用作積極的參考對照，然而，如果在沒有批准治療的患者羣體中進行測試，並且只提供安慰劑、單臂、開放標籤研究在FDA的協調下是可以接受的，則可能是可以接受的。研究還必須遵循良好的臨牀實踐要求進行，並且必須獲得所有研究對象的知情同意。一種新化合物的臨牀研究過程可能需要十年或更長時間才能完成。

在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。FDA可以阻止臨牀研究開始，或者可以在這一過程的任何時候暫停臨牀研究，如果它得出結論認為研究對象正暴露在不可接受的健康風險中。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或恢復之前解決任何懸而未決的問題。研究也可能被機構審查委員會阻止開始或終止，這些委員會必須審查和批准所有涉及人類受試者的研究。在臨牀研究期間報告的副作用或不良事件可能會推遲、阻礙或阻止上市授權。同樣，在市場授權後報告的不良事件可能會導致對產品的使用施加額外的限制，並可能導致正在進行的臨牀試驗的終止和該產品從市場上撤出。

呈交非授權書

在臨牀研究完成後，對數據進行分析，以確定研究是否支持產品批准申請。在美國，如果該產品被作為一種藥物進行監管，在開始商業營銷之前，必須提交併批准保密協議。NDA必須包括大量數據和其他信息，包括來自臨牀前、實驗室、動物、毒理學和人體臨牀試驗的化合物的安全性和有效性，以及關於製造、產品質量和穩定性以及擬議產品標籤的數據和信息。

每一家國內和國外的製造企業，包括我們可能決定使用的任何合同製造商，都必須在NDA中列出，並必須在FDA註冊。申請一般不會獲得批准，直到FDA進行製造檢查，批准適用的製造工藝，並確定工廠符合cGMP要求。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，作為批准的條件，FDA可能會要求申請者開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的規模、該藥物治療的疾病或狀況的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否是新的分子實體。

根據修訂後的《處方藥使用者費用法》，FDA收取審查保密協議及其補充物的費用，以及商業製造機構和經批准的產品的年費。這些費用可能會很高。在2022財年，僅需要臨牀數據的申請的申請費就是3,117,218美元，儘管我們可能有資格免除這些FDA備案費用，因為我們是一個小型商業實體。此外，獲得批准的保密協議的贊助商還需繳納計劃年費。申請費和計劃費通常每年都會增加。

提交FDA批准的每一份NDA通常都要進行行政完整性審查，以便在收到申請後60天內進行實質性審查。如果被認為完成，FDA將“提交”保密協議，從而觸發對申請的實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。食品和藥物管理局制定了新藥審查的績效目標--受優先審查的申請自提交之日起六個月，接受標準審查的申請自提交之日起十個月。然而，FDA在法律上並不要求在這些期限內完成審查，這些績效目標可能會隨着時間的推移而改變。

FDA對申請的審查可能涉及一個獨立的FDA諮詢委員會的審查和建議。FDA被要求將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA是

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不受諮詢委員會建議的約束，但它在作出決定時仔細考慮這些建議。

根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA打算在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制產品標籤中描述的該產品被批准的治療用途，要求在產品標籤中包括警告聲明，要求在批准後進行額外的研究，包括第四階段研究，作為批准的條件，以REMS的形式對產品的分銷、處方或分配施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都需要進一步的測試要求，並向FDA提交補充NDA(SNDA)，這可能需要FDA的審查和批准。在實施之前。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。

快速審批途徑

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。此外，加速批准提供了基於替代或中間臨牀終點的批准的可能性。2014年5月，FDA發佈了一份題為《嚴重疾病藥物和生物製品加速計劃》的行業最終指南，其中提供了FDA旨在促進和加快新藥候選開發和審查的計劃的指導，以及一般適用於得出候選藥物是這些加速開發和審查計劃候選藥物的門檻標準。

如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則FDA可指定該產品進行快速跟蹤審查。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA對快速通道申請的審查時鐘直到申請的最後部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；滾動審查；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

FDA打算在60天的備案日期後10個月內審查標準審查藥品的申請，並在6個月內審查優先審查藥物的申請。優先審查可以適用於FDA確定為治療嚴重疾病的藥物，如果獲得批准，將顯著提高安全性或有效性。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的進步可以通過在治療一種疾病、消除或減少疾病方面的有效性的證據來説明。

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治療限制產品反應的顯著減少，記錄的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。

FDA的RPDD使優先審查憑證(PRV)在美國市場批准治療罕見兒科疾病的指定藥物時具有資格。RPDD-PRV計劃旨在鼓勵開發預防和治療罕見兒科疾病的療法。在NDA或BLA批准後授予指定RPDD的贊助商的代金券可以出售或轉讓給另一實體，持有者可以使用該代金券接受未來NDA或BLA提交的優先審查，從而將FDA對此類未來提交的審查時間從10個月減少到6個月。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種藥物，用於治療嚴重或危及生命的疾病，該藥物為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，考慮到該疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可獲得性或缺乏，FDA還可加速批准該藥物用於此類疾病。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。加速批准途徑最常用於病程較長的環境中，並且需要較長的時間來衡量藥物的預期臨牀益處，即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上召回。此外，所有根據加速法規批准的藥物宣傳材料都要經過FDA的事先審查。

《後保密協議規則》

在FDA根據保密協議批准上市後，重大和普遍的持續法律和監管要求也適用。這些要求包括與不良事件和其他報告、產品廣告和促銷相關的要求，以及持續遵守cGMP要求，以及需要提交適當的新申請或補充申請並獲得FDA批准才能對批准的產品標籤或製造工藝進行某些更改。FDA還執行《處方藥營銷法》及其實施條例的要求，其中除其他外，對向醫生分發產品樣品提出了各種要求。FDA還執行《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)，該法案在聯邦一級監管處方藥和處方藥樣品的分銷和追蹤，為各州對藥品分銷商的監管設定了最低標準，並要求跟蹤和追蹤藥品產品，確保分銷過程中的問責，並識別假冒和其他非法產品並將其從市場上移除。

此外，參與生產和分銷批准藥品的藥品製造商和其他實體必須向FDA和州政府機構登記他們的工廠，並接受FDA和

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這些國家機構遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能針對批准的適應症和與批准的標籤的規定一致的藥物進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。然而，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，為標籤外使用的合法可用產品開處方。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA確實限制了製造商在標籤外使用其產品的問題上的溝通。

適用於我們產品管道的生產、分銷、營銷和/或銷售的監管框架可能會與本文提供的當前描述發生重大變化，因為我們的任何產品可能需要一段時間才能達到批准保密協議的地步。

總體研究、開發和批准時間取決於許多因素，包括FDA的審查期限、FDA在審查期間提出的問題數量、對FDA的問題做出迴應所需的時間、所涉疾病的嚴重性或危及生命的性質、替代療法的可用性、臨牀研究人員和合格患者的可用性、患者在臨牀研究中的入選率以及臨牀研究中顯示的風險和益處。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着，在美國，該藥物產品影響的個人不到20萬人，如果沒有合理的預期，在美國開發和製造可用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回，則FDA可將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交藥物和罕見疾病或疾病的保密協議之前申請ODD。ODD沒有縮短監管審批過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免收申請費。在FDA批准ODD後，FDA公開披露該藥物的名稱及其潛在的孤兒指定用途。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品通常將獲得孤兒藥物的排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商針對同一適應症的同一藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性並不妨礙不同藥物對同一罕見疾病或疾病的批准，也不會阻止同一藥物對不同適應症的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。在某些情況下，孤兒專利不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有相同適應症的相同藥物的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物專利的公司無法滿足市場需求。

兒科研究和排他性

根據2003年的《兒科研究平等法》，NDA或其附錄必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。

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這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《聯邦延期審查法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

仿製藥的縮寫新藥申請

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，允許FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請(ANDA)。ANDA是一份綜合文件，其中除其他事項外，還包含與有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥的規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫的”，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，為了支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴先前根據保密協議批准的藥物產品(稱為參考上市藥物(RLD))先前進行的臨牀前和臨牀測試。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。申請人可以提交ANDA適宜性請願書，請求FDA事先批准為在給藥路線、劑型或強度上與RLD不同的藥物提交簡短申請，或者為固定組合藥物產品中含有不同有效成分的藥物(即具有多種有效成分的藥物產品)提交簡短申請。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師可能會認為一種治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

505(B)(2)新藥申請

作為FDA批准根據NDA對先前FDA批准的產品的配方或用途進行修改的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA。第505(B)(2)條是作為《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允許在以下情況下提交保密協議：至少部分批准所需的信息來自不是由申請人進行的或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考的權利。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA以前的安全和有效性發現在科學上和法律上是適當的，它可能會消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的橋接研究或測量，包括臨牀試驗，以支持與之前批准的參考藥物的變化。然後，FDA可以為所有或部分已批准參比藥物的標籤適應症以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。

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Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留

在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的每一項專利。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA的橙皮書中公佈。

當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。具體地説，申請人必須證明：(I)所要求的專利信息尚未提交；(Ii)所列專利已經到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將於特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交一份聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明列出的使用方法專利，稱為第八節聲明。如果申請人沒有挑戰所列專利，ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA申請人向FDA提供了第四段證明, 一旦ANDA被FDA接受備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送關於第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。

專利期延長

在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期，這允許恢復專利期，作為對FDA監管過程中失去的專利期的補償。允許的專利期延長通常計算為IND申請的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和NDA批准日期之間的時間，最長不超過五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期自產品批准之日起不得超過14年。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才能延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》下的排他性

此外，根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准涉及特定藥物的ANDA或505(B)(2)NDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體(NCE)的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已授予這種NCE排他性的情況下，ANDA或505(B)(2)NDA在自NDA獲得批准之日起五年內不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年NCE排他性不同，三年排他性的裁決並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，以尋求在原始藥物產品獲得批准之日批准該藥物的仿製藥；然而，它確實阻止了

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FDA在排他期內不得批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。

美國其他監管要求

在美國，藥品和生物製品的研究、製造、分銷、營銷、銷售和推廣除受FDA的監管外，還受各種聯邦、州和地方當局的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部的其他機構(例如，衞生與公眾服務部監察長辦公室)、美國司法部和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。適用的醫療法律和法規的限制包括：

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包括第三方付款人，故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性的陳述或陳述，或作出與醫療福利、項目或服務有關的虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要對法規有實際瞭解，也不需要有違反該法規的具體意圖即可實施違規；

確保我們的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、個人監禁、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們的藥物研發、製造和管理涉及對危險物質的控制使用，包括化學品和放射性物質，如放射性同位素。因此，我們受聯邦、州和地方法律法規的約束，管理這些材料和一些廢物的儲存、使用和處置，並被要求保持製造商許可證和威斯康星州機構的放射性材料許可證。

此外，我們現在、也可能受制於額外的聯邦、州和地方法律、法規和政策，這些法律、法規和政策涉及安全工作條件、實驗室實踐、動物實驗使用和/或人體組織、廢物和危險物質的使用、儲存、搬運、運輸和處置，包括與我們的研究工作相關的放射性和有毒材料以及傳染病製劑。

外國監管要求

我們和任何未來的合作伙伴可能會受到各種各樣的外國法規的約束，這些法規可能與FDA在臨牀研究、生產、產品註冊和批准以及藥品銷售方面的法規截然不同。無論是否已獲得FDA批准，我們或任何未來的合作伙伴在產品在這些國家/地區開始營銷之前，都必須獲得外國可比監管機構對產品的單獨批准。在某些國家，監管機構還制定了定價和報銷標準。批准程序因國家而異，時間可能比FDA批准所需的時間長或短。此外，根據美國現行法律，還有

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對未經FDA批准的產品的出口限制，取決於涉及的國家和產品在該國家的地位。

報銷和定價控制

在我們或任何未來的合作伙伴將在監管批准後將產品商業化的許多市場中，藥品的價格受到法律的直接價格控制，並受到具有不同價格控制機制的藥品報銷計劃的約束。公共和私營醫療保健付款人通過各種機制控制成本和影響藥品定價，包括通過與製造商談判折扣，以及使用分級處方和其他機制，這些機制提供某些藥物比治療類別內的其他藥物更優惠的獲得機會。付款人還設定了其他標準來管理藥物的使用，這些藥物將被認為是醫學上合適的，因此得到報銷或以其他方式覆蓋。特別是，許多公共和私人醫療保健付款人將報銷和承保範圍限制在FDA批准的或有其他適當證據(例如，出版的醫學文獻)支持並出現在公認的藥品簡編中的藥物的使用上。

根據《醫療補助藥品退税條例》(《美國聯邦法典》第42編第1396R-8(A)(1)條)，我們將被要求參加醫療補助藥品退税計劃(MDRP)，以便聯邦政府為我們在醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的產品支付費用。它由聯邦政府和州政府共同出資，由各州在聯邦政府設定的參數範圍內進行管理。因此，藥品和生物製品的覆蓋範圍和報銷要求因州而異。例如，藥品和生物製品可能被納入醫療或藥房福利，州醫療補助計劃可能會實施不同的使用管理控制，如事先授權、階梯療法或對藥品和生物製品的數量限制，但受聯邦政府對此類控制的限制。但如果製造商參加了MDRP，所有州通常都必須為製造商承保的門診藥物提供保險和補償，這一術語由適用的法律定義。

根據MDRP，除其他事項外，我們將被要求向每個州的醫療補助計劃支付回扣，用於向醫療補助受益人分發並由州醫療補助計劃支付的門診使用的產品數量(某些例外情況除外)。MDRP返點使用法定公式、州報告的利用率數據和定價數據計算，並由我們按月和季度向CMS報告。這些數據包括製造商的平均價格，以及在單一來源和創新者多來源產品的情況下，每種藥物的最佳價格。

除了參加MDRP，聯邦法律還要求製造商參與公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的製造商的藥物。340B藥品定價計劃要求參與的製造商同意向法定定義的覆蓋實體收取不超過製造商覆蓋的門診藥物的340B“最高價格”。這些340B涵蓋的實體僅包括具有某些聯邦指定資格或從特定聯邦計劃獲得資金的醫療保健組織，包括聯邦合格的健康中心、瑞安·懷特艾滋病毒/艾滋病計劃受資助者、某些類型的醫院和專科診所，以及某些為低收入患者提供不成比例的服務的醫院。《平價醫療法案》擴大了340B計劃的覆蓋範圍，納入了更多類型的承保實體：某些兒童醫院、某些獨立的癌症醫院、關鍵通道醫院、某些農村轉診中心和某些唯一的社區醫院，每一個都是《平價醫療法案》所界定的。然而，“孤兒藥品”，即根據聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)第526條指定的藥品，不受《平價醫療法》為這些合格實體增加的最高價格要求的限制(某些兒童醫院除外)。340B上限價格採用法定公式計算，該公式是根據MDRP計算的承保門診藥物的平均生產商價格和回扣金額計算得出的，一般情況下，受MDR P限制的產品也須遵守340B上限價格計算和折扣要求。此外，在多次延誤後，, 對製造商多收340B費用的最終規則於2019年1月1日生效。因此，如果政府發現我們故意和故意向覆蓋340億歐元的實體收取過高費用，我們可能會受到這樣的處罰。

聯邦法律要求，一家公司要有資格在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分計劃下用聯邦資金支付其產品，以及被某些聯邦機構和受贈人購買，它還必須參加退伍軍人事務部(VA)聯邦供應表(FSS)定價計劃。為了參與，我們將被要求與退伍軍人管理局就我們的產品簽訂FSS合同和其他協議，這些產品可能有資格被稱為“承保藥物”。根據這些協議，我們需要向四大聯邦機構-退伍軍人管理局、國防部(DoD)、公共衞生服務(包括印度衞生服務)和海岸警衞隊-提供我們的產品，價格是根據

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聯邦法定最高限價，或FCP，1992年退伍軍人醫療法案(VHCA)第603節規定的公式。FCP基於加權平均非聯邦平均製造商價格(Non-FAMP)，製造商被要求每季度和每年向退伍軍人管理局報告這一價格。根據VHCA，明知提供與非FAMP申請相關的虛假信息可能會使製造商因每一項虛假信息而受到懲罰，並可能導致其他潛在的責任，包括《虛假索賠法》下的責任。

FSS合同是聯邦採購合同，包括標準的政府條款和條件、每種產品的單獨定價以及廣泛的披露和認證要求。FSS合同上的所有項目都受標準FSS合同條款的約束，該條款要求在某些情況下降低FSS合同價格，其中定價降至商定的“跟蹤客户”。此外，除了“四大”機構外，所有其他聯邦機構和一些非聯邦實體都有權購買FSS合同。FSS承包商被允許向四大機構以外的FSS購買者收取不受FCP限制的承保藥品的“協商定價”；相反，此類定價是基於強制性披露承包商的商業“最惠國客户”定價進行協商的。

此外，根據國防部為實施2008財年國防授權法案第703條而發佈的規定，我們的每一種承保藥物都將列在與國防衞生局(DHA)的協議中，根據該協議，當我們的產品由TRICARE零售網絡藥店分發給TRICARE受益人時，我們將同意遵守“四大”定價。更具體地説，我們將同意為此類使用提供回扣(或退款)。公司必須為“承保藥物”產品簽訂DHA協議，以使承保藥物有資格納入國防部處方，並在沒有事先授權的情況下提供給TRICARE受益人。確定返點的公式是在法規和我們的DHA協議中建立的，並基於年度非FAMP和FCP之間的差額(如上所述，這些價格點需要由我們根據VHCA計算)。

FDA和其他政府機構批准的產品的定價和報銷存在重大不確定性。例如，最近美國國會進行了幾次調查，並提出了聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在美國，聯邦層面的一些提議包括指示聯邦醫療保險直接與製造商談判最昂貴的藥物；各種聯邦醫療保險D部分和醫療補助改革；價格報告透明度；進口規則制定；要求聯邦醫療保險額外折扣的國際定價指數提議，以及要求製造商在聯邦醫療保險B部分或D部分藥物價格漲幅超過通貨膨脹率的情況下向聯邦政府支付回扣的提議。例如，《2021年綜合撥款法案》包括幾項藥品價格報告和透明度措施，例如要求某些聯邦醫療保險計劃開發工具來實時顯示聯邦醫療保險D部分處方藥福利信息，並要求團體和醫療保險發行者向衞生和公共服務部、勞工部和財政部的祕書報告藥房福利和藥品成本的信息。此外，2021年3月11日，國會頒佈了《2021年美國救援計劃法案》，其中的條款包括《平價醫療法案》關於藥品製造商在MDRP下的退税責任上限的日落。根據平價醫療法案，製造商的回扣責任上限為涵蓋的門診藥物平均製造商價格的100%。自2024年1月1日起生效, 製造商的MDRP回扣責任將不再有上限，這可能導致製造商在MDRP回扣中支付的金額高於其在銷售某些承保門診藥物時獲得的回扣。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷的限制、成本披露和透明度措施，在某些情況下，鼓勵從其他國家進口和批量購買。因此，即使產品候選獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人為該產品提供保險和建立適當的補償水平的程度。未來可能會採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對製藥製造商產品的需求減少或額外的定價壓力。

員工與人力資本

截至2021年12月31日，我們有12名員工，均為全職員工。在這12名員工中，有6名員工從事研發工作。我們的任何員工都不受集體談判協議的約束，也不受工會或工會的代表。我們認為我們與員工的關係很好。

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我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

法律訴訟

2021年10月15日，本公司向美國威斯康星州西區地區法院提起訴訟，起訴董事前僱員、本公司高管傑米·魏切特博士(下稱“Weichert博士”)和本公司前僱員兼顧問Anatoly Pinchuk博士(下稱“Pinchuk博士”)。該公司聲稱，除其他指控外，魏切特博士和平丘克博士違反了他們對公司的合同和受託責任，將本應屬於公司的知識產權轉移到魏切特博士控制的公司。儘管這一有爭議的知識產權不會直接影響該公司臨牀流水線中的碘基葡萄糖或其他化合物的臨牀研究，但這一有爭議的知識產權可能會加強未來的研究、開發和商業化領域。該公司正在尋求與這起訴訟相關的金錢損害賠償、禁令救濟以及合理的律師費和費用。

企業信息

Cellectar Biosciences，Inc.，前身為Novelos治療公司，於1996年6月在特拉華州成立。2011年4月8日，該公司與Cellectar，Inc.進行了業務合併，Cellectar，Inc.是威斯康星州的一傢俬人持股公司，設計和開發了檢測、治療和監測各種人類癌症的產品。2014年2月11日，我們更名為Cellectar生物科學公司。我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼是CLRB。

我們的主要執行辦公室位於新澤西州弗洛勒姆公園校園大道100號，郵編：07932，電話號碼是(608)441-8120。我們的公司網站地址是Www.cellectar.com。本年度報告不包含本公司網站所載或可通過本網站獲取的信息。

第1A項。風險因素。

投資我們的普通股涉及很高的風險。您應仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告中10-K表其他部分包含的其他信息，包括第II部分，第7項。“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”和第二部分，第8項。“財務報表”，以及我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件，然後再決定是否投資我們的普通股。下列任何事件或事態發展的發生，都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、現金流和前景產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

風險因素摘要

投資我們的證券涉及高度風險。你應該仔細考慮第一部分第1A項中討論的所有風險。在決定投資於我們的證券之前，請注意本年度報告中10-K表格中的“風險因素”，而不僅僅是本“風險因素摘要”中討論的那些因素。以下是其中一些風險的列表：

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目錄

與資本和我們的運營相關的風險

我們將需要額外的資本來繼續我們的業務，並可能難以籌集額外的資本。

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生運營虧損。截至2021年12月31日，我們的合併現金餘額約為3570萬美元。我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金餘額足以為我們的基本預算業務提供資金，從本年度報告提交之日起至少12個月。我們將需要更多資金來進行研究和開發，建立和進行臨牀和臨牀前研究，建立商業規模的生產安排，併為我們產品的營銷和分銷提供資金。我們執行運營計劃的能力取決於我們通過出售股權和/或債務證券、戰略交易或其他方式獲得額外資金的能力。我們計劃積極尋求融資替代方案。然而，不能保證我們將獲得所需的資金。

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目錄

我們尋求或將在我們可以接受的條件下及時提供。如果我們通過發行債務或優先股獲得資本，這些證券的持有者很可能獲得比我們普通股持有者更高的權利。

我們的資本要求和我們滿足這些要求的能力取決於許多因素，包括：

我們可能會比目前預期的更快地消耗可用資源，從而導致比預期更早地需要額外資金。我們可能尋求通過發行普通股、優先股、認股權證和債務融資的任何組合，或通過與公司合作伙伴或其他來源執行合作安排來籌集任何額外資金，任何這些安排都可能稀釋現有股東或對我們當前或未來的業務前景產生實質性影響。如果我們在需要時無法獲得足夠的資金，我們可能會被要求推遲、縮減或取消我們的一個或多個研發計劃，或者與第三方簽訂許可證或其他安排，將我們本來尋求開發和商業化的產品或技術商業化。如果通過與合作伙伴或其他來源的安排獲得額外資金，我們可能不得不放棄我們開發中的一些技術或產品的經濟和/或專有權，否則我們將尋求自行開發或商業化。在這種情況下，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。

新冠肺炎疫情可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

新冠肺炎疫情可能會嚴重擾亂我們的業務，並可能由於疾病的傳播或聯邦、州和地方政府當局要求或強制關閉而阻止我們開展業務活動。業務中斷包括對我們旅行能力的限制，以及臨時關閉。雖然我們還沒有經歷大流行造成的任何重大影響，但目前無法估計其最終影響。

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目錄

可能會影響我們的生意。新冠肺炎的持續影響，包括新的病毒株和政府當局採取的措施，帶來了不確定性，可能會推遲我們正在進行的臨牀研究或用於臨牀研究的碘核苷的生產或發貨。

我們將繼續評估新冠肺炎可能對我們有效開展業務的能力產生的影響。我們的臨牀試驗地點可能會受到聯邦、州或地方政府實施的旅行或檢疫限制的影響。由於大流行，我們未來可能需要更新或暫停我們的臨牀研究。此外，我們已經而且我們(和我們的CRO)可能需要對臨牀研究的運行進行某些調整，以努力確保患者的監控和安全，並根據FDA在2020年發佈的指導意見將試驗數據完整性的風險降至最低，該指導意見描述了受大流行影響的臨牀研究贊助商的一些考慮因素，其中包括要求在臨牀試驗報告中包括為管理臨牀試驗而實施的應急措施、由於新冠肺炎大流行而造成的臨牀試驗中斷、以及分析和相應的討論，以解決實施的應急措施對臨牀試驗報告的安全性和有效性結果的影響。如果我們(或我們的第三方供應商和製造商)被要求為我們的臨牀研究和/或製造職能實施額外的或修改現有的政策和程序，或者如果大流行嚴重影響患者招募或我們臨牀研究的進行，我們啟動或完成臨牀研究和尋求監管批准的預期時間表可能會大幅推遲，我們可能會產生額外的成本。目前，我們無法完全預測新冠肺炎大流行可能對臨牀研究結果產生的整體影響的範圍，包括影響的時間，或者我們繼續治療參加試驗的患者、招募和評估新患者的能力, 根據研究方案提供研究藥物並獲得完整的數據點。

此外，如果FDA和其他監管機構在審查我們的監管申請或要求會議和/或指導以及在監管批准之前對製造設施進行檢查時因新冠肺炎疫情或其他原因而出現任何延誤或資源有限，我們可能會在臨牀研究和/或尋求監管批准的預期時間表方面遇到重大延誤，這可能會對我們的業務產生不利影響。由於持續的新冠肺炎疫情，我們也可能會因政府僱員曠工或監管機構的工作轉移而導致我們與監管機構互動的時間延遲，從而導致我們將注意力轉移到其他療法或與新冠肺炎相關的其他活動的批准上，這可能會推遲或限制我們按預期時間表提交計劃的監管報告或開發我們的候選產品並將其商業化的能力。由於新冠肺炎大流行，全球衞生監管機構可能會經歷長期的業務中斷。例如，為應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月10日宣佈，打算將對外國製造設施的大部分檢查和對國內製造設施的產品檢查推遲到2020年4月。2020年3月18日，FDA宣佈打算暫時推遲對國內製造設施的常規監督檢查，並對臨牀試驗的進行提供了指導。2020年7月10日，FDA宣佈，它正在努力實現重新啟動現場檢查的目標，該檢查被認為是“關鍵任務”。2020年8月19日，美國食品藥品監督管理局發佈了指導意見，澄清了它打算如何在新冠肺炎疫情期間進行檢查, 包括它計劃如何確定哪些檢查是“關鍵任務”。該機構於2021年5月17日發佈了該指南的更新版。此外，2021年4月14日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究地點進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，FDA打算在面對面檢查不被優先考慮、被認為是關鍵任務的情況下，或者直接檢查受到旅行限制的情況下，但FDA確定遠程評估仍然合適的情況下，要求進行這種遠程互動評估。目前尚不清楚FDA的政策和指導將如何影響對我們設施的任何檢查，包括我們的臨牀試驗地點。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。目前尚不清楚這些幹擾會持續多久。此類中斷導致我們的臨牀試驗的任何不優先順序或監管審查的延遲，都可能對我們的臨牀試驗的完成產生重大影響。

儘管我們預計目前的臨牀研究不會對Iopofosine的供應產生實質性影響，但如果我們的第三方製造商遇到長期中斷，我們可能會在未來的試驗中遇到延遲。此外，2020年6月，美國食品和藥物管理局發佈了應對藥品生產員工新冠肺炎感染的良好生產規範注意事項指南，包括防止藥品污染的生產控制建議。此類指導以及未來影響藥品生產的任何指導或監管要求，包括與遵守新要求相關的延誤，可能會影響我們合同製造商的運營、我們的業務以及我們及時為我們的臨牀開發獲得足夠供應的能力。

新冠肺炎疫情繼續快速演變。雖然新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績的影響程度尚不確定，但持續和曠日持久的公共衞生危機可能會對我們的

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目錄

業務、財務狀況和經營業績。如果新冠肺炎疫情以任何方式影響我們的業務，它也可能會增加本文披露的其他風險因素的影響。

衝突、軍事行動、恐怖襲擊、自然災害。公共衞生危機，包括髮生傳染性疾病或疾病，如新冠肺炎冠狀病毒、網絡攻擊和普遍的不穩定可能對我們的業務產生不利影響。

衝突、軍事行動、恐怖襲擊、自然災害、公共衞生危機和網絡攻擊加劇了經濟不穩定和金融市場動盪。不穩定和動盪可能會導致原材料成本上升。此外，氣候變化對一般經濟條件，特別是藥品製造和分銷行業的長期影響尚不清楚，能源供應、需求或可用能源的變化以及與能源生產和交付相關的監管和其他成本可能會影響我們經營業務所需的商品和服務的可用性和成本，包括原材料和其他自然資源。敵對行動、軍事行動、恐怖主義行為、自然災害、公共衞生危機或網絡攻擊造成的不確定性和經濟中斷可能會影響我們或我們供應商的運營。因此，任何影響我們或我們任何供應商的衝突、軍事行動、恐怖襲擊、自然災害、公共衞生危機或網絡攻擊，都可能對我們的業務、流動性、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

戰爭、恐怖主義、其他暴力行為或自然或人為災難可能會影響我們經營的市場、我們的患者以及我們的研究和開發活動所需的資源。

我們的業務可能會受到我們運營所在地理區域內政治不穩定、中斷或破壞的不利影響，無論原因為何，包括戰爭、恐怖主義、騷亂、內亂或社會動盪，以及自然災害或人為災難，包括饑荒、洪水、火災、地震、風暴或大流行事件以及疾病傳播，例如新冠肺炎大流行和俄羅斯對烏克蘭的重大軍事行動。此類事件可能會通過提高我們研發活動所需資源的價格或限制我們接觸患者進行臨牀試驗來影響我們的業務，這可能會推遲我們在一個或多個臨牀或臨牀前候選藥物產品方面的進展。

如果發生計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響。

儘管採取了安全措施，我們的內部計算機系統，以及我們所依賴的第三方製造商、合同研究組織和其他第三方的計算機系統，仍然容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡攻擊、網絡釣魚嘗試、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。如果發生這樣的事件並中斷我們的運營，可能會導致我們的業務發生實質性中斷。例如，正在進行或計劃進行的臨牀研究中的臨牀研究數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞、商業祕密丟失、機密或專有信息(包括受保護的健康信息或員工或前員工的個人數據)的不當披露、無法訪問我們的臨牀數據或製造過程中斷，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發可能會被推遲。我們也可能容易受到網絡攻擊或黑客的其他不法行為的影響。此類對我們網絡安全的破壞可能會危及我們的機密和財務信息，對我們的業務造成不利影響，或導致法律訴訟。此外，這些網絡安全漏洞可能會對我們造成聲譽損害，可能導致市場價值下降，侵蝕公眾信任。

未能滿足投資者和利益相關者對環境、社會和公司治理或“ESG”問題的期望，可能會損害我們的聲譽。

某些投資者、員工和其他利益相關者越來越關注ESG問題。此外，與上市公司ESG實踐相關的公眾利益和立法壓力繼續增長。如果我們的ESG實踐未能滿足投資者、員工或其他利益相關者在環境管理、董事會和員工多樣性、人力資本管理、公司治理和透明度等領域對負責任的企業公民不斷變化的期望和標準，我們的聲譽、品牌、對投資者的吸引力和員工留任可能會受到負面影響，這可能會對我們的業務或財務狀況產生重大不利影響。

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目錄

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們利用聯邦淨營業虧損和税收抵免結轉的能力可能受到修訂後的1986年國內税法(以下簡稱税法)第382和383條的限制。這些限制適用於我們經歷的“所有權變更”，通常定義為某些股東在三年滾動期間對我們股權的所有權變化超過50個百分點。州税法的類似規定也可能適用。我們還沒有評估之前是否發生過這樣的所有權變更。如果我們自成立以來的任何時候經歷了所有權變更，我們利用現有淨營業虧損和其他税收屬性抵消應税收入的能力可能已經受到限制。此外，我們股票所有權的未來變化可能不在我們的控制範圍內，可能會引發所有權變化，從而導致本準則第382和383條規定的限制。因此，如果或當我們賺取應課税收入淨額時，我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制，這可能會對我們未來的現金流產生不利影響。

與製造和供應相關的風險

我們依賴協作外包業務模式，與我們的第三方合作者的中斷，包括我們的獨家來源供應商iopofosine的潛在中斷，探針開發和商業化中心，CPDC，可能會阻礙我們獲得FDA批准的能力，並推遲或損害任何產品的商業化。

我們正處於產品開發和商業化的臨牀前和臨牀研究階段。我們已經關閉了位於威斯康星州前公司總部的製造業務，並實施了協作外包模式，以更有效地管理成本。我們在很大程度上依賴與第三方的合同來使用他們的設施來進行我們的研究、開發和製造。

我們已經聘請CPDC作為我們的獨家來源，為我們正在進行的研究和臨牀研究提供藥物產品，包括我們的iopofosine第一階段和第二階段研究。CPDC是一家專門從事放射性藥物的經過驗證的cGMP製造組織。

此外，我們完全依靠合同研究機構進行研究和開發。如果這些組織不能滿足與我們達成的協議的要求，可能會推遲或削弱我們獲得FDA批准並將我們的藥物輸送技術和產品商業化的能力。

我們對第三方合作者的依賴使我們面臨與無法直接監督這些各方的活動相關的風險。此外，這些合作者，無論是國外的還是國內的，可能會遇到合規困難、機械關閉、員工罷工或其他不可預見的行為，這些行為可能會推遲他們與我們達成的協議的履行。這可能會導致我們的臨牀試驗或商業生產活動的停止或延遲。例如，2018年，我們的CMO CPDC在FDA檢查後處於進口警戒狀態，導致我們的研究被臨牀擱置，直到我們收到FDA的例外，允許我們進口我們的研究藥物用於臨牀試驗。2019年，CPDC上的進口警報被取消。如果這些合作伙伴中的任何一方不能及時或按商業合理的條款提供所需的服務，可能會嚴重延遲我們產品的開發和審批，增加我們的費用，並對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成重大損害。

我們目前和預期的未來對這些第三方製造商的依賴可能會對我們在及時和具有競爭力的基礎上開發和商業化候選產品的能力產生不利影響，這可能會對銷售、運營結果和財務狀況產生不利影響。如果我們被要求將製造過程轉移給其他第三方製造商，並且我們能夠找到替代製造商，我們仍然需要滿足各種監管要求。滿足這些要求可能會導致我們在收到我們的產品和正在開發的產品的充足供應方面遇到重大延誤，而且可能代價高昂。此外，我們可能無法轉移製造商的專有工藝(如果有的話)。這些製造商可能無法及時生產材料或生產滿足我們的開發時間表和適用法規要求所需的質量水平或數量的材料，還可能遇到合格人員短缺的情況，包括由於新冠肺炎疫情的影響。我們可能無法以可接受的條款維持或更新我們現有的第三方製造安排，或簽訂新的安排，或者根本無法。我們的第三方製造商可以根據他們自己的業務優先順序終止或拒絕續訂我們的製造安排，而此時對我們來説成本很高或不方便。如果我們不能簽訂合同，生產足夠數量和足夠質量的材料

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目錄

在可接受的條件下，我們計劃的臨牀試驗可能會顯著推遲。製造延遲可能會推遲我們IND申請的提交和/或我們目前計劃或未來可能計劃的臨牀試驗的啟動或完成。

藥品製造商正在接受FDA、藥品監督管理局、EMA、歐盟和英國國家主管部門以及其他聯邦和州政府和監管機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他政府法規以及相應的外國標準。我們無法控制第三方製造商是否遵守這些法規和標準，他們可能無法遵守。更換製造商可能很困難，因為潛在製造商的數量有限。我們可能很難或不可能以可接受的條件迅速找到替代製造商，或者根本不可能。此外，如果我們被要求達成新的供應安排，我們可能無法及時獲得FDA對任何替代供應商的批准，或者根本無法獲得批准，這可能會推遲或阻止任何相關候選產品的臨牀開發和商業化。如果我們的第三方製造商或我們未能遵守適用的法規，無論是由於持續的新冠肺炎疫情的影響還是其他原因，都可能導致對我們實施制裁，包括罰款、民事處罰、推遲或未能批准我們的候選產品上市、禁令、延誤、暫停或撤回批准、許可證吊銷、產品和化合物的扣押或召回、經營限制和刑事起訴、警告或類似信件或針對公司的民事、刑事或行政制裁，這些情況中的任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。

我們相信，我們與第三方合作伙伴有着良好的工作關係。然而，如果情況發生變化，我們可能需要在短時間內將這些活動轉移到其他設施，而我們目前無法獲得可以將我們的研究、開發和/或製造活動轉移到的替代設施。建立或選址替代研究、開發和/或製造設施來開發我們的技術的成本和時間將是巨大的，並將推遲獲得FDA的批准和將我們的產品商業化。

此外，如果我們的產品被批准用於商業銷售，我們將需要與我們現有的第三方合作伙伴合作，以確保有足夠的產能，或聘請更多有能力的各方，根據FDA和其他法規要求將我們的產品商業化生產。不能保證我們能夠成功地建立任何此類產能，或以可接受的條件找到合適的製造夥伴。

與研發和FDA相關的風險

我們不能保證我們正在開發的化合物的成功開發和商業化。

目前，我們的成功取決於以下一項或多項：成功開發用於治療血液或實體腫瘤癌症(包括Waldenstrom巨球蛋白血癥、多發性骨髓瘤和B細胞淋巴瘤)或治療兒科實體腫瘤和淋巴瘤的iopofosine；開發新的PDCs，特別是從我們的PDC計劃開發的新產品；以及通過研究和開發改進我們的PDC試劑；和/或商業化合作夥伴關係。

我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，專注於癌症治療藥物的發現、開發和商業化。我們利用我們的PDC平臺專門針對癌細胞進行治療。PDC平臺具有發現和開發下一代癌症靶向製劑的潛力。PDC平臺的特點包括與幾乎任何分子連接的能力，提供顯著增加的靶向腫瘤有效載荷，以及靶向所有腫瘤細胞的能力。因此，我們相信我們可以產生PDCs來治療廣泛的癌症，有可能改善腫瘤藥物有效載荷的治療指數，通過最大限度地減少向健康細胞的藥物輸送來增強或維持療效，同時減少不良事件，並增加對癌細胞和癌症幹細胞的輸送。

我們建議的產品及其潛在應用是在臨牀和製造/工藝開發中，並面臨藥物產品開發中固有的各種風險和不確定性，包括：

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目錄

如果我們不能成功地應對這些風險中的任何一個，或者如果我們因為其他原因無法成功地推進我們的癌症靶向和遞送技術的發展，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。

關於我們自己正在開發的化合物，我們已經根據現有的化合物知識建立了啟動臨牀試驗的預期時間表。然而，我們不能保證我們將滿足這些臨牀開發的任何時間表。此外，候選產品已完成的早期臨牀試驗的初步結果不一定能預測最終結果，這些結果可能不會在以後的臨牀試驗中重複。

由於累積的臨牀前證據(PK、藥效學、安全性和/或其他因素)或早期臨牀結果是否會在以後的臨牀試驗中觀察到存在不確定性，我們不能對我們未來臨牀試驗的可能結果或這些結果對我們業務的影響做出保證。

未能完成我們的技術開發，未能獲得政府批准，包括所需的FDA批准，或遵守正在進行的政府法規，可能會阻止、推遲或限制建議產品的推出或銷售，並導致無法實現收入或維持我們正在進行的業務。

我們的研發活動以及預期產品的製造和營銷都受到美國和國外眾多政府機構在安全性、有效性和質量方面的廣泛監管。在FDA批准我們建議的產品上市之前，我們必須證明我們的產品對要治療的疾病的患者羣體是安全和有效的。藥物的臨牀研究、製造和營銷都要經過FDA和同等的外國監管機構的嚴格測試和批准程序。《聯邦食品、藥品和化粧品法》以及其他聯邦、州和外國法規管理和影響藥品和醫療器械的測試、製造、標籤、廣告、分銷和推廣。因此，臨牀研究和監管批准可能需要多年的時間才能完成，並需要花費大量的財務、管理和其他資源。

我們無法預測我們希望開發的任何產品是否會獲得監管部門的批准或批准。對我們來説特別重要的是與研發和測試有關的要求。與此相關的活動

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目錄

根據FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的廣泛監管，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，這可能需要很多年的時間，需要大量資金，因此我們必須進行廣泛的臨牀試驗，研究、開發和商業化Iopofosine和其他未來的候選藥物。在美國和其他外國司法管轄區獲得監管批准的過程既昂貴又漫長，如果真的獲得批准的話。

在開始人體臨牀試驗之前，我們或我們的合作伙伴需要提交併獲得FDA對IND申請的批准。臨牀試驗受到機構審查委員會和FDA的監督，並：

我們不知道除了已經結束的試驗和目前正在進行的試驗之外，我們是否會被允許對潛在產品進行臨牀試驗。我們或我們的合作伙伴將需要幾年時間才能完成任何此類測試，並且在測試的任何階段都可能發生失敗。試驗的中期結果不一定預測最終結果，早期試驗中可接受的結果可能不會在以後的試驗中重複。製藥行業的一些公司，包括生物技術公司，在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。

在獲得FDA批准或類似批准在歐盟或其他司法管轄區上市之前，我們必須用大量的臨牀證據證明該產品在患者羣體中是安全有效的，以及將接受治療的適應症。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據容易受到不同解釋的影響，這些解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們的臨牀試驗可能無法產生令FDA或其他司法管轄區的監管機構滿意的結果。監管過程還需要臨牀前測試，從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據容易受到不同解釋的影響。在對我們的候選產品進行臨牀試驗時，我們可能會面臨以下風險：

FDA在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕批准任何NDA或sNDA，並決定我們的數據不足以批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。對獲得的數據有不同的解釋

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目錄

臨牀前和臨牀試驗可能會推遲、限制或阻止監管部門批准我們的產品用於任何個人的額外適應症。

為了在商業上可行，我們必須成功地研究、開發、製造、引進我們的候選產品，並獲得上述所需的監管批准，以便營銷和分銷我們的候選產品。這包括達到一些關鍵的發展里程碑，包括：

實現這些發展里程碑所需的時間框架可能是漫長和不確定的，我們可能無法成功完成我們預期開發的任何產品的這些里程碑。

除了前面討論的風險外，我們的技術還面臨以下發展風險：

此外，在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間，由於未來立法或行政行動的額外政府法規或FDA政策的變化，可能會遇到延誤或拒絕。不遵守適用的FDA或其他適用的監管要求可能會導致刑事起訴、民事處罰、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產或禁令、負面宣傳，以及針對我們潛在產品或我們的其他監管行動。

為了進行必要的臨牀研究，以獲得FDA的批准以銷售產品，必須獲得FDA的批准才能進行此類臨牀研究。出於安全原因，或者因為我們或我們的臨牀研究人員不遵循FDA進行臨牀研究的要求，FDA可以隨時停止臨牀研究。如果我們的任何研究被暫停，我們將無法獲得FDA的批准，直到我們能夠解決FDA的擔憂。如果我們無法獲得對一種產品進行臨牀研究的許可，我們將無法在美國從該產品獲得任何收入，因為在美國銷售任何用於人類的藥物未經FDA批准是非法的。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將僅限於那些通過臨牀試驗證明該產品安全有效的適應症或疾病狀態和條件。我們不能向您保證，我們單獨或與其他公司開發的任何化合物在臨牀試驗中將被證明是安全有效的，並將滿足獲得上市批准所需的所有適用法規要求。

即使我們的任何產品最終獲得了FDA的批准，這些產品也將受到廣泛的持續監管，包括對任何此類藥物的製造、標籤、包裝、測試、配藥、處方和採購配額、記錄保存、報告、處理、運輸和處置的監管。如果不能獲得和維護所需的註冊，或不遵守任何適用的法規，可能會進一步拖延或阻止我們的藥品的開發和商業化，並使我們受到執法行動的影響。

在美國以外，我們或我們的合作伙伴營銷產品的能力取決於是否獲得適當監管機構的營銷授權。這一外國監管審批過程通常包括與上述FDA批准相關的所有風險和成本，還可能包括額外的風險和成本，例如這些外國監管機構通常具有不同的監管和臨牀試驗要求、解釋和FDA的指導，可能需要額外的臨牀試驗或結果才能批准候選產品，其中任何一項都可能導致延遲、顯著額外成本或無法獲得此類監管批准。然而，不能保證我們或我們的合作伙伴在獲得上市候選產品的批准之前，不需要提供更多的信息或分析，或進行更多的臨牀試驗。

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目錄

FDA已經批准了iopofosine治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤的罕見兒科疾病名稱RPDD；然而，我們可能無法從這種名稱中實現任何價值。

我們的Iopofosine化合物已獲得FDA的RPDD認證，用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤和尤文氏肉瘤。FDA將“罕見兒科疾病”定義為在美國影響少於20萬人的疾病，主要是年齡在18歲以下的人，或者在美國患者人數超過20萬人的疾病，因為沒有合理的預期在美國開發和提供藥物的成本將從該藥物或生物製品的美國銷售中收回。根據FDA的罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，一旦NDA或BLA被批准用於治療罕見兒科疾病，此類申請的發起人可能有資格獲得罕見兒科疾病優先審查代金券，該代金券可以兑換為隨後的NDA或BLA獲得優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括通過出售)給另一發起人。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，則在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。

如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。此外，優先審查代金券只授予非政府教育機構。因此，如果Iopofosine首先被批准為非罕見的兒科疾病的適應症，我們的申請可能沒有資格獲得優惠券。不能保證我們會收到罕見兒科疾病優先審查券，也不能保證它會加快開發過程，審查或批准後續的營銷申請。此外，儘管優先審查代金券可能會被出售或轉讓給第三方，但不能保證如果我們出售優先審查代金券，我們將能夠實現任何價值。2020年12月，FDA延長了優先審查代金券計劃，允許為罕見的兒科疾病提供額外撥款至2026年9月。即使我們獲得了對Iopofosine的批准並有資格獲得優先審查代金券，該計劃也可能在獲得批准時不再有效。

臨牀研究涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究的結果可能不能預測未來的研究結果。

為了獲得監管部門對我們候選產品商業化的批准，我們必須自費進行廣泛的臨牀研究，以證明這些候選產品的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，結果也不確定。在臨牀研究過程中，任何時候都可能發生失敗。

我們可能會在候選產品的臨牀測試中遇到延遲。我們不知道計劃中的臨牀研究是否會按時開始，是否需要重新設計，或者是否會如期完成。臨牀研究可能會因各種原因而推遲，包括延遲獲得監管部門的批准以開始一項研究，與預期的研究地點就可接受的臨牀研究條款達成協議，獲得機構審查委員會的批准以在預期的研究地點進行研究，招募患者參與研究，或獲得足夠的臨牀研究材料供應。影響患者登記的因素很多，包括患者羣體的大小、患者離臨牀地點的距離、研究的資格標準、相互競爭的臨牀研究以及針對我們正在調查的條件批准的新藥。開處方的醫生還必須決定使用我們的候選產品，而不是已經確立了安全性和有效性的現有藥物或正在臨牀研究中開發的其他藥物。完成臨牀研究的任何延誤都會增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並推遲我們創造收入的能力。

此外，我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀研究的結果不一定能預測後期臨牀研究的結果。在臨牀研究的後期階段，候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵，儘管已通過初步臨牀測試。從我們候選產品的臨牀研究中收集的數據可能不足以支持提交保密協議或獲得美國或其他地方的監管批准。由於與藥物開發和監管批准相關的不確定性，我們無法確定我們是否或何時將獲得批准的產品用於商業化，或將實現銷售或利潤。

此外，我們通常依賴第三方臨牀研究人員進行臨牀試驗，並依賴其他第三方組織監督此類試驗的操作並執行數據收集和分析。臨牀研究人員不是我們的員工，我們無法控制他們為我們的項目投入的資源的數量或時間。如果第三方組織未能履行其義務，無論是由於正在進行的新冠肺炎大流行的影響還是其他原因，都可能對我們產品的臨牀開發產生不利影響。因此，如果這些方面不履行義務，我們可能面臨我們無法控制的額外延誤因素

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目錄

及時履行其義務。例如，隨着我們的臨牀試驗導致延遲，任何數量的這些問題都可能出現。這類延誤可能是由於上述原因或其他原因造成的。如果我們在進行臨牀試驗或獲得監管批准方面出現延誤，我們的產品開發成本將會增加。例如，我們可能需要向第三方調查人員和組織支付額外費用以保留他們的服務，或者我們可能需要支付招聘激勵。如果延遲很大，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們盈利的能力將被推遲。此外，這些第三方調查人員和組織還可能與其他商業實體有關係，其中一些可能會與我們競爭。如果這些第三方調查人員和組織以犧牲我們的利益為代價協助我們的競爭對手，可能會損害我們的競爭地位。

我們的臨牀研究可能沒有證明我們的藥物獲得必要的監管批准所需的足夠療效水平，我們建議的藥物可能不會被批准上市。

如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參加FDA或其他監管機構所要求的這些臨牀試驗，無論是由於持續的新冠肺炎大流行的影響還是其他原因，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀研究或試驗。即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，如果登記的速度比我們預期的要慢，我們候選產品的開發成本可能會增加，臨牀試驗的完成可能會推遲，或者我們的臨牀試驗可能會變得過於昂貴而無法完成。臨牀測試的重大延誤可能會對我們的產品開發成本和時間產生負面影響。我們對時機的估計是基於一些假設，包括基於我們其他臨牀計劃過去經驗的假設。如果我們不能以預計的速度招募患者參加這些試驗，臨牀計劃的完成可能會推遲，實施該計劃的成本可能會增加，這兩種情況都可能損害我們的業務。

由於新冠肺炎大流行的不斷變化的影響，對於我們的幾個發展項目，由於員工資源或其他方面的限制，我們在招募和評估患者、維持患者登記、提供研究藥物、報告試驗結果或與監管機構、道德委員會或其他重要機構互動方面的能力正在中斷或延遲。此外，如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能無法或不願意遵守臨牀試驗方案。同樣，我們招聘和留住作為醫療保健提供者可能增加了對新冠肺炎風險敞口的患者和首席調查人員和現場工作人員的能力，可能會對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。鑑於新冠肺炎大流行的不斷演變的影響，我們已經並將繼續採取措施，實施遠程和虛擬的臨牀開發方法，包括儘可能的遠程患者監護，如果新冠肺炎大流行持續並持續很長一段時間，我們可能會經歷臨牀開發時間表的重大中斷，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

我們可能會因意外的副作用或其他安全風險而被要求暫停或中止臨牀研究，這些風險可能會阻止我們的候選產品獲得批准。

由於多種原因，我們的臨牀研究可能會在任何時候暫停。例如，如果我們在任何時候認為臨牀研究對臨牀研究患者構成不可接受的風險，我們可以自願暫停或終止我們的臨牀研究。此外，如果監管機構認為我們的臨牀研究沒有按照適用的監管要求進行，或者它們給臨牀研究患者帶來了不可接受的安全風險，他們可以在任何時候下令暫時或永久停止我們的臨牀研究。

給人類服用任何候選產品都可能產生不良的副作用。這些副作用可能會中斷、推遲或停止我們的候選產品的臨牀研究，並可能導致FDA或其他監管機構拒絕進一步開發或批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。最終，我們的部分或所有候選產品可能被證明對人類使用是不安全的。此外，如果任何志願者或患者因參與我們的臨牀研究而遭受或似乎遭受不良健康影響，我們可能會承擔重大責任。

與法律合規和訴訟相關的風險

我們或我們的第三方協作者為確保遵守所有適用的法律和法規而實施的控制可能並不有效。

我們和我們的第三方合作者受聯邦、州和當地法律法規的約束，這些法規涉及危險材料和廢物的儲存、使用和處置。當前或未來的法規可能會損害我們的研究、開發、

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目錄

製造和商業化的努力。如果我們的第三方合作者出於任何原因無法維護所需的許可證和許可，將對我們的製造、研發活動產生負面影響。此外，我們可能需要賠償第三方合作者因未能遵守此類法規和/或法律而產生的某些責任。如果我們或我們的第三方合作伙伴未能遵守這些法規和/或法律中的任何一項，可能會導致一系列後果，包括暫停或終止臨牀研究、未能獲得候選產品的批准、對我們的產品或製造工藝的限制、從市場上撤回我們的產品、鉅額罰款、被排除在政府醫療保健計劃之外，或其他制裁或訴訟。

我們面臨着產品、臨牀和臨牀前責任風險，如果我們被起訴，這些風險可能會造成巨大的經濟負擔。

我們的業務使我們面臨潛在的產品責任和其他固有的責任風險，這些風險存在於藥品的測試、製造和營銷中。此外，在我們的臨牀研究中使用我們或我們當前或潛在的合作者可能開發並隨後銷售的藥物產品，可能會導致我們承擔部分或全部產品責任風險。雖然我們有一份保險單，承保每次事故高達5,000,000美元，以及在出現此類索賠時所招致的責任總額5,000,000美元，但我們不能保證我們的保險將足以涵蓋所有情況。此外，不能保證是否會提供此類保險，或在需要時提供額外的保險，或者，如果可以，將以商業上合理的條款提供。此外，與我們有合作協議的現有和潛在合作伙伴，或我們未來的被許可方，可能不願意賠償我們這些類型的責任，而且可能本身沒有足夠的保險或淨資產足以滿足任何產品責任索賠。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

有關知識產權的風險

我們預計我們的候選產品將依賴於我們的專利以及特殊的監管指定，如孤兒藥物分類，但監管藥物指定可能不會授予市場排他性或其他預期的商業利益。

我們預計將申請特殊或其他監管指定(快速通道、突破、優先審查等)。適用於我們的候選產品。我們已經在美國被批准用於治療多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤/Waldenstrom‘s巨球蛋白血癥。此外，我們還在歐洲被批准用於治療多發性骨髓瘤和Waldenstrom巨球蛋白血癥。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病的定義是，發生在美國患者人數少於20萬人或患者人數超過20萬人的美國，而在美國，沒有合理的期望從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。

即使我們已經如上所述獲得了孤兒藥物指定，但由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得孤兒指定適應症上市批准的公司。對於我們已經或將在特定適應症中被授予奇數的任何候選產品，另一家也持有相同候選產品的奇數的公司可能會在我們之前獲得相同適應症的營銷批准。如果發生這種情況，我們的申請可能不會獲得批准，直到競爭對手公司的排他期到期。此外，如果我們尋求批准一種比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定的請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去對孤兒指定適應症或任何未來產品候選產品在美國的獨家營銷權。我們不能依靠它來排除其他公司製造或銷售使用相同主要分子結構特徵的產品

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目錄

沒有我們的專利組合的時間框架。即使我們是第一個獲得孤兒藥物適應症上市授權的公司，在某些情況下，競爭對手的產品也可能在七年的市場獨佔期內被批准用於相同的適應症，例如，如果後來的產品被證明在臨牀上優於具有孤兒獨佔性的產品。即使在一種孤兒產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效，或者對患者護理有重大貢獻，則FDA隨後可以批准具有相同活性部分的相同藥物用於相同的疾病。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或如果FDA後來確定指定的請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去Iopofosine或任何未來候選產品在美國的獨家營銷權。

此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。此外，如果授予七年的市場獨家經營權，將不會阻止競爭對手獲得與我們相同的候選產品的批准，這些候選產品不適用於我們已被批准的那些奇怪的適應症，或者如果不是我們的專利組合，則不適用於其他適應症，或者用於與我們的孤立產品相同適應症的其他類型的產品。此外，儘管奇怪和排他性現在生效，FDA有權隨時修改這一評估。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

FDA的快速通道指定實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA批准我們的候選產品。

如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且候選產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以申請FDA快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊進行更頻繁的互動，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的用户費用。

然而，快速通道指定不會更改審批標準，也不能確保候選產品將獲得市場批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。因此，儘管FDA已經為接受了兩種或更多先前治療方案的西醫患者授予了iopofosine的快速通道指定，並且/或者我們可能會為我們未來的候選產品尋求並獲得快速通道指定，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

我們可能會面臨第三方的訴訟，聲稱我們的產品侵犯了他們的知識產權，特別是因為醫療專利的有效性和廣度經常存在很大的不確定性。

由於我們的技術、產品或活動侵犯了他人的知識產權或我們盜用了他人的商業祕密，我們可能會面臨第三方未來的訴訟。醫療技術專利所涵蓋的權利要求的有效性和廣度，以及商業祕密保護的廣度和範圍，涉及重要的法律原則尚未解決的複雜的法律和事實問題，這一事實加劇了這一風險。任何針對我們的訴訟或索賠，無論是否有效，都可能導致鉅額費用，給我們的財務和管理資源帶來巨大壓力，並損害我們的聲譽。我們未來可能達成的許可協議可能要求我們支付與為此類訴訟辯護相關的費用。此外，知識產權訴訟或索賠可能迫使我們執行以下一項或多項操作：

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目錄

如果我們不能充分保護或執行我們的知識產權權利或確保第三方專利的權利，我們可能會失去寶貴的權利，市場份額減少，或者引發昂貴的訴訟來保護我們的知識產權。

我們獲得專利許可、維護商業祕密保護、在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力，對於任何正在開發的產品的商業化都將是重要的。因此，獲取該技術的任何中斷都可能大大推遲我們技術的發展。

像我們這樣的生物技術和製藥公司對涉及許可協議的產品的專利地位往往是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。此外，在專利頒發之前或在隨後的法律程序中，專利申請中所要求的覆蓋範圍可以大大減少。因此，我們的專利申請和任何已頒發和許可的專利可能無法針對競爭技術提供保護，或者如果受到挑戰或規避，可能被視為無效。就我們許可第三方的專利而言，提前終止任何此類許可協議將導致我們失去使用所涵蓋專利的權利，這可能會嚴重推遲、抑制或消除我們基於許可專利開發和商業化化合物的能力。我們的競爭對手也可能獨立開發與我們類似的產品，或圍繞或以其他方式繞過向我們頒發或許可的專利。此外，一些國家的法律可能不會像美國法律那樣保護我們的所有權。

我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。儘管我們通常要求我們的員工、顧問、顧問和合作者簽署適當的保密協議和發明轉讓協議，但我們的競爭對手可能會獨立開發基本相同的專有信息和技術，對我們的信息和技術進行反向工程，或以其他方式獲得我們的專有技術。我們可能無法有意義地保護我們在商業祕密、技術訣竅和其他非專利技術方面的權利。

我們可能不得不訴諸訴訟來保護我們對某些知識產權的權利，或確定我們的知識產權的範圍、有效性或可執行性。執行或捍衞我們的權利將是昂貴的，可能會導致我們的資源被轉移，而且可能不會被證明是成功的。任何未能執行或保護我們的權利都可能導致我們失去排除他人使用我們的技術開發或銷售競爭產品的能力。

與我們員工相關的風險

我們依賴於少數關鍵人員，他們可能隨時終止與我們的僱傭關係，我們的成功將取決於我們是否有能力聘請更多合格的人員。

我們的成功在很大程度上有賴於我們的行政人員的持續服務，包括我們的首席執行官詹姆斯·V·卡魯索。我們的管理層和其他員工可以隨時自願終止他們在我們的工作，不能保證這些人會繼續為我們提供服務。我們的成功將取決於我們吸引和留住高技能人才的能力。我們可能無法及時招聘這樣的人員，如果有的話。失去關鍵人員的服務，或無法吸引和留住更多合格的人員，可能會導致我們產品的開發或審批延遲、銷售損失和管理資源轉移。

與員工和其他人的保密協議可能無法充分防止我們的商業祕密和其他專有信息的泄露，也可能無法充分保護我們的知識產權，這可能會限制我們的競爭能力。

我們在小分子藥物研發的高科技領域開展業務，並在一定程度上依賴商業祕密保護，以保護我們的專有商業祕密和非專利技術。然而，商業祕密很難保護，我們不能確定我們的競爭對手不會自行開發相同或類似的技術。我們已經採取措施，包括與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂保密協議，以保護我們的商業祕密和非專利技術。這些協議一般要求另一方保密，不向第三方披露在與我們的關係過程中由一方開發或由我們向一方透露的所有機密信息。此外，我們通常從這些當事人那裏獲得協議，他們在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權分配給我們。強制執行當事人非法獲得的權利要求，

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以及使用我們的商業祕密或技術訣竅，是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意保護商業祕密或專有技術。如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭地位產生不利影響。

我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們聘用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，或受僱於學術研究機構的個人。儘管目前沒有針對我們的索賠懸而未決，但我們可能會被指控我們或這些員工無意中或以其他方式使用或披露了其現任或前任僱主的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

與我們產品商業化相關的風險

我們的產品在市場上是否被接受是不確定的，如果不能獲得市場接受，將阻止或推遲我們創造收入的能力。

我們未來的財務表現將至少在一定程度上取決於我們提議的產品的推出和客户接受程度。即使獲得必要的監管部門批准上市，我們的產品也可能無法獲得市場認可。市場的接受程度將取決於多個因素，包括：

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一般來説，醫生、患者、付款人或醫療界可能不願接受、使用或推薦我們的任何產品。如果我們不能按計劃獲得監管部門的批准或將我們建議的產品商業化和推向市場，我們可能無法獲得任何市場認可或產生收入。如果我們的產品無法維持預期的銷售增長水平，如果獲得批准，我們可能需要減少運營費用，獲得其他現金來源或以其他方式修改我們的業務計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

FDA、歐盟委員會和其他監管機構對任何批准的產品的監管批准僅限於那些已證明其臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件，如果確定我們正在促進任何未來候選產品的“標籤外”使用，如果獲得批准，我們可能會招致重大責任。

任何監管批准僅限於FDA、歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)和其他監管機構認為產品安全有效的特定疾病、適應症和患者羣體。除了新配方需要FDA批准外，任何批准產品的新適應症也需要FDA批准。如果我們無法獲得FDA對我們的產品和候選產品的任何期望的未來適應症的批准，我們有效營銷和銷售我們產品的能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

雖然醫生可能會選擇將藥物用於產品標籤中未説明的用途，以及與臨牀研究測試和監管機構批准的用途不同的用途，但我們推廣產品的能力僅限於FDA或美國以外司法管轄區類似監管機構特別批准的那些適應症和患者羣體。這些“標籤外”用途在醫學專科中很常見，在不同情況下可能構成對某些患者的適當治療。我們已經實施了合規和監測政策和程序，包括內部審查宣傳材料的程序，以阻止為標籤外用途進行宣傳。我們不能保證這些合規活動將阻止或及時發現銷售代表或其他人員在與醫療保健專業人員、患者和其他人溝通時的標籤外促銷活動，特別是如果這些活動對公司隱瞞的話。美國的監管機構通常不會監管醫生在選擇治療時的行為。然而，監管機構確實限制了製藥公司在非標籤使用問題上的溝通。如果我們的促銷活動不符合FDA或其他國家主管部門的法規或指導方針，我們可能會受到這些監管部門的警告或執法行動。此外，如果我們不遵守fda有關促銷和廣告的規則和指南，可能會導致fda發出警告信或無標題信，暫停或從市場上撤回批准的產品，要求召回或罰款，這可能導致資金返還、運營限制、禁令或民事或刑事執法，以及其他後果。, 其中任何一項都可能損害我們的業務。

儘管監管機構對標籤外的促銷活動進行了限制，但FDA和其他監管機構允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷的科學交流。我們從事醫學教育活動，並與研究人員和潛在的研究人員就我們的臨牀試驗進行溝通。如果FDA或其他監管或執行機構認定，我們關於我們上市產品的宣傳不符合相關法規要求，我們不當推廣標籤外用途，或者我們關於調查產品的宣傳不符合相關法規要求，以及我們不當從事審批前促銷，我們可能面臨重大責任，包括民事和行政補救以及刑事制裁。

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我們已獲得監管部門批准或將來獲得批准的任何產品，都將受到或將受到FDA、EMA和其他類似監管機構的廣泛持續監管要求的約束，如果我們未能遵守監管要求或如果我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，我們可能無法從銷售此類產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。

我們未來獲得監管批准的任何產品，以及該產品的製造工藝和實踐、批准後的臨牀研究、產品標籤、廣告和促銷活動，都必須受到FDA、EMA和其他類似國際監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告，註冊和上市要求，與製造有關的現行良好製造規範(CGMP)要求，記錄和文件的質量控制、質量保證和相應的維護，關於向醫生分發樣本的要求，進出口要求和記錄保存。如果我們或我們的供應商在我們的任何候選產品方面遇到製造、質量或合規方面的困難，無論是由於持續的新冠肺炎大流行的影響(包括全球航運和產品運輸中斷)還是其他原因，我們可能無法獲得或維持監管部門的批准或滿足對此類產品的商業需求，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

此外，FDA經常要求上市後進行測試和監測，以監測產品的效果。FDA、EMA和其他類似的國際監管機構可能會以完成此類上市後臨牀研究為條件批准我們的候選產品。這些上市後的研究可能表明，一種產品會引起不良的副作用，或者可能會給患者帶來風險。此外，FDA可能會要求REMS幫助確保該藥物的好處大於其風險。REMS可能需要包括各種要素，如藥物指南或患者包裝插入、教育醫療保健提供者瞭解藥物風險的溝通計劃、對誰可以開出或分配藥物的限制、患者登記或接受某些健康評估的要求，或FDA認為確保藥物安全使用所必需的其他措施。

在我們的任何產品、製造商或製造過程中發現以前未知的問題，或未能遵守法規要求後，可能會採取以下行動：

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如果採取這樣的監管行動，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。此外，如果FDA、EMA或任何其他類似的國際監管機構撤回對已批准或可能獲得批准的產品的批准，我們將無法在相關司法管轄區從該產品的銷售中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將增加。因此，我們繼續在所有監管合規領域投入大量時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控、上市後研究和質量控制。

如果我們的任何第三方承包商未能履行其遵守FDA規章制度的責任，我們產品的營銷和銷售可能會被推遲，我們可能會受到執法行動的影響，這可能會減少我們的收入。

開展業務需要我們管理與第三方承包商的關係。因此，我們的成功在一定程度上取決於這些第三方能否成功履行其遵守FDA規章制度的責任。儘管我們對承包商進行資格預審，我們相信他們完全有能力履行合同義務，但我們不能直接控制他們應用於這些活動的資源和專門知識的充分性和及時性。

如果我們的任何合作伙伴或承包商未能充分和及時地履行其義務，或未能遵守FDA的規章制度，那麼我們產品的營銷和銷售可能會被推遲。FDA還可能根據與我們承包商發現的合規問題對我們採取執法行動。如果這些事件中的任何一種發生，我們可能會招致鉅額債務，這可能會減少我們的收入。例如，銷售和醫學科學聯絡員或MSL人員，包括承包商，必須遵守FDA對產品廣告和促銷的要求。

如果製造商獲得對我們產品的仿製版本的批准，一旦獲得批准，或我們的競爭產品，我們的業務可能會受到損害。

根據FDCA，FDA可以批准品牌藥物的仿製藥的簡化新藥申請(ANDA)，而無需ANDA申請人進行必要的臨牀測試，以獲得上市新藥的批准。一般來説，ANDA申請者通常只需提交數據，證明其產品具有相同的有效成分、強度、劑型和給藥途徑，並且與品牌產品具有生物等效性，而不是進行此類臨牀研究。

FDCA要求申請批准品牌藥物仿製藥的申請人要麼證明其仿製藥沒有侵犯品牌藥物所有者在橙色手冊中列出的任何專利，要麼證明這些專利不能強制執行。這一過程被稱為第四段挑戰。在接到第四款挑戰的通知後，專利所有者有45天的時間向聯邦地區法院提起專利侵權訴訟，起訴該公司尋求ANDA批准其所有者的一項專利所涵蓋的產品。如果這類訴訟開始，FDCA將在FDA批准競爭對手的申請後提供30個月的暫停期。如果訴訟得到了有利於ANDA申請人的解決，或者被質疑的專利在30個月的緩釋期內到期，暫緩執行被取消，FDA隨後可以根據ANDA的批准標準批准申請。一旦ANDA獲得FDA的批准，仿製藥製造商就可以營銷和銷售品牌藥物的仿製藥，與品牌藥物競爭。

如果有爭議的專利沒有得到維護，或者如果發現仿製藥競爭者沒有侵犯所有者的專利，ANDA過程可能會導致仿製藥競爭。如果這種情況發生在iopofosine或任何未來的產品上，一旦獲得批准，我們的產品將與之競爭，我們的業務將受到損害。

一旦獲得批准，我們的產品可能會出現不可預見的安全問題，這可能需要我們更改處方信息以添加警告、限制產品使用和/或導致訴訟。這些事件中的任何一件都可能對我們的業務產生負面影響。

一旦發現不可預見的安全問題或更加關注與我們產品有關的已知問題，一旦獲得批准，可能會影響我們將產品商業化的能力，並可能導致對其允許使用的限制，包括將藥物從市場上召回。

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如果我們或其他人在批准後發現我們的產品引起的其他不良副作用：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們的產品獲得或維持市場對我們產品的認可，並可能大幅增加我們的運營成本和支出，這反過來又可能推遲或阻止我們從銷售任何我們獲得批准的產品中獲得大量收入。

如果在批准後出現安全問題，我們可能會受到客户、他們的患者或付款人提起的代價高昂的產品責任訴訟。產品責任索賠可能會轉移管理層對我們核心業務的注意力，辯護成本高昂，並導致針對我們的鉅額損害賠償，這些賠償可能不在保險範圍內。如果我們不能成功地針對我們批准的產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們建議產品的市場正在迅速變化和競爭，其他人可能開發的新療法、藥物和療法可能會削弱我們發展業務或變得有競爭力的能力。

製藥和生物技術行業受到快速和實質性的技術變革的影響。其他人的發展可能會使我們的技術和建議的產品失去競爭力或過時，或者我們可能無法跟上技術發展或其他市場因素的步伐。來自制藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他多元化進入該領域的技術競爭非常激烈，預計還將加劇。這些實體中的大多數都比我們擁有更大的研發能力和預算，以及更多的營銷、製造、財務和管理資源。這些實體對我們來説代表着巨大的競爭。大公司收購或投資於競爭對手的製藥或生物技術公司可能會增加我們競爭對手的財務、營銷、製造和其他資源。

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我們的資源有限，在我們的活動和新技術中，我們可能會遇到管理、操作或技術方面的挑戰。競爭對手已經開發或正在開發作為競爭基礎或未來可能成為競爭基礎的技術。其中一些技術可能達到與我們的技術類似的治療效果，但通過不同的方式。我們的競爭對手可能會開發比我們預期產品更有效的藥物和藥物輸送技術，因此對我們構成嚴重的競爭威脅。

作為我們產品替代品的療法可能會被廣泛接受，這可能會限制市場對我們產品的接受程度，即使它們已經商業化。我們的許多目標疾病和疾病也可以通過其他藥物或藥物輸送技術進行治療。這些療法可能會被醫學界廣泛接受，並有更長的使用歷史。這些競爭性藥物的既定使用可能會限制我們的技術和產品如果商業化，被廣泛接受的潛力。

由於營銷、銷售和分銷方面的持續變化，我們可能無法成功地銷售我們建議的產品、發展直銷組織或與第三方建立關係。

我們還沒有為我們提議的產品建立營銷、銷售或分銷能力。在我們提議的產品在開發過程中進一步發展之前，我們不會在這方面投入任何有意義的時間和資源。在適當的時候，我們將決定是發展我們自己的銷售和營銷能力，還是與第三方簽訂協議來銷售我們的產品。

我們在發展、培訓或管理銷售隊伍方面的經驗有限。如果我們選擇建立一支直銷隊伍，我們可能會在發展、培訓和管理這樣一個組織方面產生大量額外費用。我們可能無法在具有成本效益的基礎上建立一支銷售隊伍，或者根本無法。此外，我們將與目前擁有廣泛營銷和銷售業務的許多其他公司競爭。我們的營銷和銷售努力可能無法與這些其他公司競爭。我們可能無法在具有成本效益或及時的基礎上建立足夠的銷售和營銷組織，如果有的話。

如果我們選擇與第三方簽訂協議來銷售我們建議的產品，我們可能無法在商業合理的基礎上建立或維持第三方關係(如果有的話)。此外，這些第三方可能與我們的競爭對手有類似或更成熟的關係。

我們可能無法聘請合格的分銷商。即使接洽，這些總代理商也可能：

如果我們不開發銷售、營銷和分銷渠道，我們將會遇到產品銷售的延誤和成本的增加，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。

如果我們不能讓醫生相信我們預期產品的好處，我們可能會在嘗試建立市場接受度的過程中產生延遲或額外的費用。

要在癌症診斷和治療的目標市場上使用我們的產品，可能需要醫生了解這些產品及其預期的益處。這樣的教育過程可能會花費大量的時間和成本。如果不能成功實施這一醫生培訓流程，可能會對我們建議的產品的市場接受度產生不利影響。我們可能無法及時就我們計劃推出的產品對足夠多的醫生進行培訓，以實現我們的營銷計劃和產品接受度。醫生教育方面的任何延誤都可能嚴重延遲或減少對我們建議產品的需求。此外，在對我們建議的產品產生任何接受或需求之前，我們可能會在醫生教育上花費大量資金，如果有的話。

教育醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得批准，如果有的話，但確實

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如果沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法持續盈利。

如果我們產品的用户無法從第三方付款人那裏獲得足夠的補償，或者如果採取額外的醫療改革措施，可能會阻礙或阻止我們候選產品的商業成功。

我們未來獲得監管部門批准的任何產品的商業成功將在很大程度上取決於我們的產品或候選產品的成本由第三方付款人支付或將在多大程度上支付，包括政府醫療保健計劃和私人健康保險公司。在醫療保健行業，公共和私人支付者控制或降低其成本的趨勢很大，其中包括採取以下步驟：減少支付者將承擔的費用部分，不再根據結果為某些產品提供全額付款，或者根本不覆蓋某些產品。如果付款人對我們的產品執行上述任何一項，將對我們的收入和運營結果產生不利影響。如果覆蓋範圍不可用或報銷有限，我們或我們的任何協作合作伙伴可能無法在某些司法管轄區成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能無法覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策；因此，產品的承保和報銷水平可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們單獨向每個付款人提供使用我們的產品的科學、臨牀或其他支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。

在美國和一些外國司法管轄區，都有一些立法和監管建議，旨在以可能影響我們銷售產品盈利能力的方式改變醫療保健系統。例如，經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為ACA，於2010年3月通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，一直受到司法、立法和監管部門的努力，以取代它或改變其解釋或實施。國會已經考慮了廢除或廢除並取代全部或部分《平價醫療法案》的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但已經頒佈了幾項影響《平價醫療法案》下某些税收實施的法案。2017年的減税和就業法案包括一項條款，該條款廢除了《平價醫療法案》對未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的某些個人的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2020年的《綜合撥款法案》進一步全面廢除了《平價醫療法案》對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的強制“凱迪拉克”税，並取消了醫療保險公司税。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，個人強制令是《平價醫療法案》的關鍵和不可分割的特徵，由於它作為2017年減税和就業法案的一部分被廢除，《平價醫療法案》的其餘條款也無效。此外，2019年12月18日，美國5人上訴法院^這是巡迴法院維持地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定《平價醫療法案》的其餘條款是否也無效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對《平價醫療法案》的最新司法挑戰，但沒有具體裁決該法案的合憲性。目前尚不清楚最高法院未來的行動、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月生效的每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後的立法修正案，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2031年。然而，新冠肺炎救濟支持立法暫停了2020年5月1日至2022年3月31日期間2%的醫療保險自動減支。自動減支將於2022年4月1日再次開始。從2022年4月1日至6月30日，醫療保險按服務收費報銷的支付金額將下調1%；自2022年7月1日起，支付金額將下調2%。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年美國納税人救濟法(ATRA)，其中包括進一步減少向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。

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目錄

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

制定和未來的立法可能會增加我們將候選產品商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。

在美國，最近有幾項國會調查和聯邦立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商贊助的患者援助計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了聯邦反回扣法規下的安全港保護，即直接或通過藥房福利經理(PBM)從藥品製造商向D部分計劃贊助商降價，除非法律要求降價。該規則的實施因正在進行的訴訟和國會通過的在2026年1月1日之前暫停實施而被推遲。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港製造商，以及為PBM和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2026年1月1日。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了2021年美國救援計劃法案，其中包括從1月1日起取消單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限設定為藥品平均製造價格的100%, 2024年。美國救援計劃法案還暫時增加了對根據ACA有資格獲得2021年和2022年補貼的個人的保費税收抵免援助，並取消了400%的聯邦貧困水平限制，否則適用於有資格獲得保費税收抵免的目的。拜登政府已經開始採取行政行動來應對藥品定價和其他醫療政策變化，包括推翻特朗普政府的某些措施。例如，2021年7月9日，拜登總統簽署了一項促進美國經濟競爭的行政命令，其中包括幾項解決處方藥問題的舉措。在其他條款中，行政命令指示衞生與公眾服務部部長在45天內向白宮提交一份報告，其中包括一項降低處方藥價格的計劃，其中包括聯邦政府為此類藥物支付的價格。作為對行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一項應對高藥價的綜合計劃，其中確定了國會和該機構可以採取的潛在立法政策和行政工具，以使藥品價格更負擔得起和更公平，改善和促進整個處方藥行業的競爭，並促進科學創新。

我們無法預測未來立法或行政行動可能產生的衞生改革舉措的可能性、性質或程度。然而，我們預計這些舉措將增加藥品定價的壓力。此外，某些不針對醫療保健行業的更廣泛的立法可能會對我們的盈利能力產生不利影響。任何額外的醫療改革措施都可能限制美國聯邦政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律和其他聯邦和州醫療法律的約束，如果不遵守這些法律，可能會受到重大處罰。我們的員工、獨立承包商、顧問、首席調查員、CRO、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排，可能會使我們面臨廣泛適用的聯邦、州和外國欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，包括反回扣和虛假索賠法律、數據隱私和安全法律以及透明度報告法。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們已獲得監管批准的任何產品，或我們未來獲得監管批准的任何產品。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、不當行為、賄賂回扣、自我交易和其他濫用或不適當做法的廣泛法律法規的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷，包括促進我們產品的標籤外使用、佣金補償、某些客户激勵計劃、某些患者支持服務，以及一般的其他業務安排。符合以下條件的活動

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這些法律還涉及不當使用或歪曲在招募患者進行臨牀試驗的過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。有關可能影響我們運營能力的醫療法律和法規的更多信息，請參閲本年度報告的Form 10-K中的“Part I，Item 1，Business-Regular-Other U.S.Regulative Requirements”。

我們還面臨員工、獨立承包商、顧問、首席調查員、CRO、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，包括未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的法律；向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規和美國及類似的外國欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。確保我們的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外，合同損害，聲譽損害，利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

與內部控制相關的風險

未能保持有效的內部控制可能會對我們滿足報告要求的能力產生不利影響。

我們被要求建立和保持對財務報告的適當內部控制。美國證券交易委員會根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條通過的規則要求對財務報告的內部控制進行年度評估，對於某些發行人來説，需要由發行人的獨立註冊會計師事務所對這一評估進行證明。評估我們對財務報告的內部控制是否有效的標準是不斷髮展和複雜的，需要大量的文件和測試，如果不符合，可能需要補救。我們預計將產生鉅額費用，並將資源持續用於遵守第404條。我們很難預測完成對我們每年財務報告內部控制的有效性的評估需要多長時間或成本有多高，以及補救我們財務報告內部控制的任何缺陷。因此，我們可能無法及時完成評估和補救過程。此外，儘管我們的獨立註冊會計師事務所的認證要求目前不適用於我們，但我們未來可能會受到這些要求的約束，我們可能會在完成財務報告內部控制任何由此產生的變化的實施方面遇到問題或延誤。

有效的內部控制對於我們為財務報告提供合理保證和有效防止欺詐是必要的。未能保持有效的內部控制可能會對我們的業務、前景、財務狀況或經營結果的公開披露產生不利影響。此外，管理層對財務報告內部控制的評估可能會找出我們在財務報告內部控制或其他可能引起投資者擔憂的事項上需要解決的弱點和條件。在我們對財務報告的內部控制或披露管理層對我們的財務報告的內部控制的評估方面需要解決的任何實際或預期的弱點和條件，我們的業務和經營結果可能會受到損害，我們可能無法履行報告義務，並可能對我們的普通股價格產生重大不利影響。

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目錄

與我們的股票證券相關的風險

如果不能滿足納斯達克的持續上市要求，可能會導致我們的普通股被摘牌，對我們的普通股價格產生負面影響，並對我們籌集額外資本的能力產生負面影響。

2021年11月1日，我們收到了納斯達克上市資格工作人員的來信，通知我們不再符合納斯達克上市規則第5550(A)(2)條所規定的每股1美元的最低買入價要求。

截至本Form 10-K年報日期，我們並未遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，我們必須在2022年5月2日之前恢復合規。為了重新符合最低投標價格要求，我們普通股的收盤投標價格必須在這180天內至少連續十個工作日內至少為每股1美元。如果我們未能在這180天期限內恢復合規，如果我們滿足公開持股市值的持續上市要求和納斯達克資本市場的所有其他初始上市標準(投標價格要求除外)，並向納斯達克發出書面通知，表明我們打算在第二個合規期限內通過進行反向股票拆分來彌補不足之處，我們可能有資格尋求額外的180個歷日的合規期限。但是，如果納斯達克的工作人員認為我們無法彌補這一不足，或者如果我們沒有資格，納斯達克將向我們發出通知，我們的普通股將被摘牌。

如果我們的普通股被摘牌，它將受到規則的約束，這些規則對出售我們證券的經紀自營商施加了額外的銷售實踐要求。這些要求對經紀交易商施加的額外負擔可能會阻礙經紀交易商進行我們普通股的交易。這將對投資者交易我們普通股的能力產生不利影響，並對我們普通股的價值產生不利影響。這些因素可能會導致我們普通股的出價和要價更低，價差更大。如果我們為了繼續在納斯達克上市而尋求實施進一步的反向股票拆分，宣佈或實施這種反向股票拆分可能會對我們的普通股價格產生負面影響。

我們的股票價格經歷了價格波動。

不能保證我們普通股的市場價格將保持在目前的水平，市場價格的下降可能會給投資者帶來重大損失。我們普通股的市場價格可能會受到以下一個或多個因素的重大影響：

由於增發普通股、可轉換證券、認股權證或期權，我們的普通股可能會進一步稀釋。

過去，我們曾發行普通股、可轉換證券(如可轉換優先股和應付票據)和認股權證來籌集資金。我們還發行了股權作為服務薪酬和員工和董事的激勵性薪酬。我們有普通股預留用於在行使其中某些證券時發行，並可能在未來增加為這些目的預留的股份。我們增發普通股、可轉換證券、期權和認股權證可能會稀釋我們的普通股，影響我們股東的權利，降低我們普通股的市場價格，導致已發行認股權證的行權證價格的調整(導致這些證券可以行使更多的普通股，視情況而定)，或迫使我們向某些股東發行額外的普通股。

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目錄

我們的公司註冊證書、章程和特拉華州法律的規定可能會使收購我們或變更我們的管理層變得更加困難。

我們的公司註冊證書和章程中的某些條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變化，包括投資者可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們的普通股或認股權證股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。希望參與這些交易的股東可能沒有機會這樣做。

此外，這些規定可能會阻止或挫敗我們的股東更換或撤換我們管理層的企圖。這些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，除非符合某些標準，否則可能禁止大股東，特別是那些擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的股東，在規定的時間內與我們合併或合併。

第二項。財產。

我們在新澤西州的弗洛拉姆公園和威斯康星州的米德爾頓租用行政辦公空間。根據一份2024年2月29日到期的協議，新澤西州的空間約為4000平方英尺，每月租金約為13100美元，但可延期五年。威斯康星州的這個空間約為300平方英尺，根據一項將於2022年10月31日到期的協議，租金約為每月3100美元。

第三項。法律訴訟。

2021年10月15日，本公司向美國威斯康星州西區地區法院提起訴訟，起訴董事前僱員、本公司高管傑米·魏切特博士(下稱“Weichert博士”)和本公司前僱員兼顧問Anatoly Pinchuk博士(下稱“Pinchuk博士”)。該公司聲稱，除其他指控外，魏切特博士和平丘克博士違反了他們對公司的合同和受託責任，將本應屬於公司的知識產權轉移到魏切特博士控制的公司。儘管這一有爭議的知識產權不會直接影響該公司臨牀流水線中的碘基葡萄糖或其他化合物的臨牀研究，但這一有爭議的知識產權可能會加強未來的研究、開發和商業化領域。該公司正在尋求與這起訴訟相關的金錢損害賠償、禁令救濟以及合理的律師費和費用。

第四項。煤礦安全信息披露。

不適用。

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目錄

第二部分

第五項。註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場。

普通股市場

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，股票代碼為CLRB。

2022年2月25日，有245名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街頭”名義持有股票的股東。

我們沒有宣佈或支付我們普通股的任何現金股利，在可預見的未來也不會宣佈或支付任何現金股利。我們目前希望保留未來的收益，如果有的話，用於我們業務的持續發展。

我們的轉讓代理和登記人是美國證券轉讓和信託公司，6201 15^這是紐約布魯克林大道郵編：11219。

股權補償計劃

下表提供了截至2021年12月31日根據我們的股權補償計劃授權發行的股票的信息，包括個人補償安排。

股權薪酬計劃信息

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第六項。[已保留]

第7項。管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

概述

我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，專注於癌症治療藥物的發現、開發和商業化。我們的核心目標是利用我們專有的PDC遞送平臺來開發專門針對癌細胞的PDCs，並由於較少的非靶向效應而提供更高的療效和更好的安全性。我們的PDC平臺具有發現和開發下一代癌症靶向治療的潛力，我們計劃獨立和通過研發合作開發PDC。

我們的先導PDC療法--碘-葡萄糖是一種小分子PDC，旨在將碘-131直接靶向輸送到癌細胞，同時限制與健康細胞的接觸。我們認為，這一特徵將碘磷苷與許多傳統的市場治療方法區分開來。Iopofosine目前正在成人B細胞惡性腫瘤的多隊列三葉草-1階段2研究和各種兒科癌症的三葉草-2階段1研究中進行評估。我們的產品線還包括一個臨牀前PDC化療計劃(CLR 1900)和幾個合作的PDC資產。CLR 1900系列針對實體腫瘤，有效載荷可抑制有絲分裂(細胞分裂)，這是一種有效的治療癌症的途徑。

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目錄

經營成果

研究和開發費用。研究和開發費用包括確定、開發、測試和製造候選產品所發生的成本，主要包括製造材料的成本、支付給合同研究機構的費用、支付給醫療機構進行臨牀研究的費用以及保護知識產權的成本。我們根據以下四個類別分析我們的研發費用：臨牀項目、製造和相關項目、臨牀前項目，以及未分配到功能項目成本的一般固定和間接成本，包括人員成本、設施成本、相關間接成本和專利成本。

一般和行政費用。一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的工資和其他相關費用。其他費用包括保險費、上市公司活動費用、投資者關係費用、董事費用以及法律和會計服務的專業費用。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的12個月

研究和開發。截至2021年12月31日的年度的研發支出約為17,586,000美元，而截至2020年12月31日的年度的研發支出約為10,141,000美元。

下表是截至2021年12月31日和2020年12月31日的研發成本對比摘要：

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研究和開發費用的總體增加約為7,445,000美元，或73%，主要是由於臨牀項目成本增加，主要與我們的WM關鍵研究有關，約為7,050,000美元，一般研究和開發成本約為360,000美元。製造和相關成本保持相對一致。

一般和行政。截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用約為6,545,000美元，而2020年約為5,150,000美元。一般和行政費用增加1 395 000美元，即27%，主要是由於專業費用和保險費、人事費和基於股票的薪酬費用增加。

其他收入(費用)，淨額. 截至2021年12月31日的一年，淨利息收入約為2,000美元，而截至2020年12月31日的一年，利息收入約為11,000美元。這一下降是由於投資回報下降所致。截至2021年12月31日的一年，其他收入約為7000美元。截至2020年12月31日的年度的其他收入約為185,000美元，這是由於免除我們的貸款所產生的債務清償收益以及根據Paycheck保護計劃(PPP)獲得的應計利息。購買力平價是冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案的一部分，該法案規定向符合條件的企業提供貸款，金額最高可達符合條件的企業每月平均工資支出的2.5倍。只要借款人將貸款收益用於符合條件的用途，包括工資、福利、租金和水電費，並保持工資水平，貸款和應計利息在24周後是可以免除的。如果借款人在24週期間解僱員工或降低工資，貸款減免金額將減少。

流動性與資本資源

截至2021年12月31日的年度與截至2020年12月31日的年度比較

截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和限制性現金為3570萬美元，而截至2020年12月31日的現金為5720萬美元。這一減少主要是研究和開發費用以及一般和行政費用的結果。在截至2021年12月31日的12個月中，用於經營活動的現金約為22,569,000美元。

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目錄

我們的現金需求歷來用於我們的研發活動、財務和行政成本、資本支出和整體營運資本。自成立以來，我們的運營現金流一直為負，我們的運營資金主要來自出售普通股和其他證券。截至2021年12月31日，我們的累計赤字約為150,898,000美元。

流動性展望

自成立以來，我們幾乎所有的努力都投入到研究和開發中，因此蒙受了損失。在截至2021年12月31日的一年中，我們產生了約2410萬美元的淨虧損，並使用了約2260萬美元的運營現金。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生運營虧損。截至2021年12月31日，我們的合併現金餘額約為3570萬美元。我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金餘額足以為我們的基本預算業務提供資金，從這些財務報表提交之日起至少12個月。我們是否有能力在這段時間之後執行我們的運營計劃，取決於我們是否有能力通過出售股權和/或債務證券、戰略交易或其他方式獲得額外資金。我們計劃積極尋求所有可用的融資選擇；但不能保證我們會獲得必要的資金。除了有關我們獲得額外資金的能力以及我們是否有能力達到納斯達克持續上市標準的不確定性外，目前尚無已知的趨勢、需求、承諾、事件或不確定性可能對我們的流動性產生重大影響。

關鍵會計政策和估算

按照美國公認的會計原則或GAAP編制財務報表和相關披露，要求管理層作出某些估計、判斷和假設，這些估計、判斷和假設會影響截至財務報表日期的資產和負債報告金額，以及列報期間的收入和費用報告金額。管理層的估計及判斷是根據過往經驗、對當前狀況的認識及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素而作出的，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。實際結果可能與這些估計不同。我們定期審查這些估計和假設，並反映在確定有必要進行修訂的期間所產生的影響。

我們認為以下會計政策反映了我們在編制財務報表時使用的更重要的判斷和估計。

應計負債。作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計應計負債。這一過程包括確定代表我們提供的服務，並在我們的財務報表中估計截至每個資產負債表日期所提供的服務的水平和為這些服務產生的相關成本。我們應計的估計費用包括：合同服務費，如支付給臨牀研究機構和研究人員的臨牀研究費用；支付給供應商的臨牀材料製造費用；以及專業服務費，如律師和會計師的費用。關於這類服務費，我們的估計最受我們對所提供服務的狀況和時間的瞭解相對於這些服務提供者所產生的實際服務水平的影響。我們的大多數服務提供商每月為我們提供的服務開出欠款發票。如果我們沒有確定已經開始產生的某些成本，或者我們高估或低估了所提供的服務的水平或此類服務的成本，我們報告的這段時間的費用將太高或太低。某些服務開始的日期、在某一特定日期或之前提供的服務水平以及這類服務的費用往往是根據主觀判斷確定的。我們根據我們已知的事實和情況，根據公認會計準則作出這些判斷。

長壽資產。長期資產包括財產、設備和使用權資產。我們定期評估長期資產的潛在減值。當事件或情況發生變化時，會通過確定適用資產產生的預計未貼現現金流量是否超過其截至評估日期的賬面淨值來評估長期資產的價值是否已減值。截至2021年12月31日或2020年12月31日止年度內，並無錄得長期資產減值費用。

使用權資產和租賃負債。承租人還被要求記錄所有租期超過12個月的租約的使用權資產和租賃負債，無論其類別如何。租期為12個月或以下的租約將與現有的經營租約指引類似入賬。

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目錄

基於股票的薪酬。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型，根據授予日的公允價值，通過衡量員工為換取股權工具的獎勵而獲得的服務成本，來計算基於股票的薪酬。非業績獎勵的成本是在要求僱員提供服務以換取獎勵的期間內確認的，即必要的服務期(通常是授權期)。對於具有業績歸屬條款的股票期權，如果認為有可能達到業績標準，並在相關履約期內得到確認，則開始確認補償費用。我們根據所收到的服務的公允價值或(使用Black-Scholes期權定價模型)發行的權益工具的公允價值(以較可靠的計量為準)，對從非僱員獲得服務以換取權益工具的交易進行會計處理。非僱員股票薪酬的計量須定期調整，作為期權歸屬，並在要求非僱員為獎勵提供服務的期間(通常為歸屬期間)確認費用。

我們在會計準則下授予或出售的權益工具的會計核算要求對授予或出售的權益工具進行公允價值估計。如果我們對這些股權工具的公允價值的估計過高或過低，我們的支出可能會過高--或過低。對於以收取貨物或服務為交換條件而授予或出售的權益工具，吾等根據當時我們認為相關的因素估計權益工具的公允價值。

公允價值計量。我們按公允價值對某些金融資產進行會計處理，公允價值定義為在計量日市場參與者之間有序交易的資產或負債的本金、最有利市場中出售資產或轉移負債所收取的價格(即退出價格)。因此，公允價值是以市場為基礎的計量，是基於市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設而確定的。在2020年6月融資的同時，我們根據各自的估計相對公允價值分別分配了普通股、認股權證和預融資權證。在2020年12月融資的同時，我們根據各自的估計相對公允價值分別分配了普通股和優先股。如果管理層做出不同的假設或判斷，公允價值計量可能會出現重大差異。

意外情況。有時，我們可能會捲入與我們正在開發的產品、知識產權、股東索賠或其他事項有關的法律糾紛。我們對每件事進行評估，以確定是否應該記錄或有負債。在作出這項評估時，我們可視乎事情的性質，徵詢外聘法律顧問和技術專家的意見。根據我們獲得的信息，結合我們對每一事項的所有事實和情況的判斷，我們確定是否可能發生或有損失，以及此類損失的金額是否可以合理估計。如果損失是可能的，並且可以合理估計，我們將記錄損失。在確定損失數額時，我們會考慮從有關特定事項的專家那裏收到的意見、法律程序的當前狀況(如果有的話)、以前的案件歷史和其他因素。如果我們的判斷和估計是不正確的，我們可能需要記錄額外的或有損失，這可能會對運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

不適用。

第八項。財務報表。

財務報表

Cellectar Biosciences，Inc.財務報表索引。

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獨立註冊會計師事務所報告

致本公司董事會及股東

Cellectar生物科學公司

對合並財務報表的幾點看法

本公司已審核所附Cellectar Biosciences，Inc.及其附屬公司(“本公司”)於二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日的綜合資產負債表、截至該日止年度的相關綜合經營報表、股東權益及現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重大方面都公平地反映了本公司於2021年12月31日及2020年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營結果及其現金流量，符合美國公認的會計原則。

意見基礎

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

關鍵審計事項指在對合並財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。

/s/ Baker Tilly US，LLP

自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

賓夕法尼亞州費城

March 21, 2022

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Cellectar生物科學公司

合併資產負債表

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見獨立註冊會計師事務所報告及合併財務報表附註。

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Cellectar生物科學公司

合併業務報表

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見獨立註冊會計師事務所報告及合併財務報表附註。

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目錄

Cellectar生物科學公司

合併股東權益報表

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見獨立註冊會計師事務所報告及合併財務報表附註。

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Cellectar生物科學公司

合併現金流量表

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見獨立註冊會計師事務所報告及合併財務報表附註。

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目錄

Cellectar生物科學公司

合併財務報表附註

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