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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-38560

Aadi生物科學公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(424) 473-8055

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

根據納斯達克普通股2021年6月30日的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為1美元。60,377,007.

截至2022年3月11日，註冊人的已發行普通股數量為20,929,715.

以引用方式併入的文件

目錄

1

前瞻性陳述

本年度報表10-K表(“年度報告”)包含明示或暗示的前瞻性陳述，這些陳述是根據1933年證券法(經修訂)第27A條(“證券法”)和1934年經修訂的證券交易法(“交易法”)第21E條的安全港條款作出的，這些陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息而做出的。儘管我們認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及未來事件或我們未來的運營或財務表現，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

2

前瞻性陳述不是歷史事實，而是基於對製藥業的業務和未來財務結果以及其他法律、法規和經濟發展的當前預期、估計、假設和預測。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“打算”、“應該”、“可能”、“可能”、“預期”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“項目”、“預測”、“可能”、“可能”、“繼續”、“可能”等術語來識別前瞻性陳述，“以及旨在識別前瞻性陳述的類似表述(包括在否定中的使用)，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。由於許多因素，實際結果可能與這些前瞻性陳述預期的結果大不相同，包括但不限於本年度報告第I部分第1A項風險因素中描述的那些因素。

你不應該過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中暗示或預測的大不相同。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。您應閲讀本年度報告以及我們在本年度報告中引用的、已完整提交或提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與這些前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果存在實質性差異。

本年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至本年度報告日期的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展將導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們目前無意這樣做，除非適用法律要求這樣做。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告日期之後的任何日期的觀點。

3

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於為mTOR途徑基因改變的基因定義的癌症開發和商業化精確療法。我們的主要藥物產品FYARRO^TM, (NAB-西羅莫司)是西羅莫司與白蛋白結合的一種形式。西羅莫司是mTOR生物通路的有效抑制劑，激活該通路可促進腫瘤生長，並抑制mTOR下游信號轉導。

我們擁有Celgene Corporation的全資子公司Abraxis BioScience，LLC的獨家許可，根據該許可，我們獲得了開發、製造和商業化FYARRO(以前稱為ABI-009)的獨家權利。NAB-西羅莫斯，前提是我們已授予EoC Pharma(Hong Kong)Limited在大中華區開發和商業化FYARRO的獨家權利。

在本文件中，我們指的是FYARRO，(NAB-西羅莫司，西羅莫司蛋白結合顆粒注射混懸液(白蛋白結合))作為FYARRO用於治療晚期惡性血管周圍上皮樣細胞腫瘤(“PEComa”)的商業化背景下，研究用途，我們的臨牀試驗，以及我們與Celgene的許可協議，所有這些都在下文和整個文檔中進一步討論。

2019年11月，我們宣佈了AMPECT研究的主要結果，包括該研究達到了總體應答率(ORR)的主要終點，這是通過使用實體腫瘤修改的反應評估標準(RECIST)v1.1進行的盲目獨立放射學審查確定的。2021年10月，長期隨訪的AMPECT研究結果發表在《臨牀腫瘤學雜誌》上。

2021年5月，我們完成了向美國食品和藥物管理局(FDA)提交FYARRO的滾動新藥申請(NDA)，以批准其治療晚期惡性PECOMA患者。NDA是基於我們的第二階段註冊指導研究-晚期惡性PECOMA試驗(“AMPECT”)的結果，在FYARRO之前，美國沒有批准的治療方法，也從來沒有針對這些晚期惡性PECOMA的前瞻性臨牀試驗。FDA於2021年7月接受了NDA，我們於2021年11月22日獲準商業化銷售。

2022年第一季度，我們在美國推出了FYARRO用於治療晚期惡性PEComa，並正在評估已知mTOR途徑激活的癌症，包括針對激活mTOR途徑的特定基因組改變的腫瘤不可知適應症。

在晚期惡性PECOMA中，除FYARRO外，目前還沒有FDA批准的治療方法或藥物進行前瞻性臨牀試驗研究。FDA批准後，國家綜合癌症網絡(“NCCN”)肉瘤小組將FYARRO列為治療惡性PEComa的唯一首選方案。

我們一直積極參與商業準備工作，以支持美國推出FYARRO，用於治療晚期惡性PECOMA患者。我們已經建立了一支由營銷、市場準入、商業運營和銷售組成的跨職能商業團隊。我們還建立了商業基礎設施和能力，旨在必要時進行擴展，以支持未來的商業發射。商業團隊已被聘用，並正在教育美國市場。

除了晚期惡性PECOMA外，基於完成的AMPECT試驗和我們的Expanded Access計劃的數據，我們還啟動了FYARRO在結節性硬化症複合體1和2患者中的註冊指導腫瘤不可知性2期研究(“Precision 1”)。TSC1“ & “TSC2“)更改。我們已經完成了與FDA的B型會議，在會上我們討論了最初的試驗設計，Precision 1試驗現在已經在美國開放註冊。

我們建立了一支在癌症治療藥物的發現、開發和商業化方面擁有豐富經驗的管理團隊，包括在領先的腫瘤學公司擔任高級職位。我們得到了我們的董事會和專業科學顧問的支持，他們貢獻了他們對藥物發現和開發的深刻理解，以及在建立上市公司和業務發展方面的專業知識。此外，我們的投資者基礎包括頂級生命科學投資者。我們相信，我們的團隊處於有利地位，能夠開發和商業化FYARRO和未來的流水線資產，最終為世界各地的癌症患者帶來重大利益。

4

我們的戰略

我們的目標是發展並將創新藥物商業化，以滿足癌症患者和其他疾病患者因mTOR途徑改變而嚴重得不到滿足的醫療需求。我們戰略的主要組成部分包括：

我們已經提供了不同癌症類型患者的FYARRO的初步數據，這些患者在 TSC1 或 TSC2基因作為擴大獲取計劃的一部分。基於患者的數據TSC1或TSC2從已完成的 AMPECT試驗和Expanded Access計劃，在2022年第一季度，我們啟動了一項註冊指導的腫瘤不可知性研究，名為Precision 1，適用於由TSC1或TSC2改裝。我們相信，隨着時間的推移，這種方法提供了一個顯著擴大FYARRO商業潛力的機會。

我們認為有一個重要的 有機會在其他適應症中使用FYARRO作為單一療法，以及與其他靶向療法結合使用，特別是在mTOR相鄰的信號通路中。這些額外的適應症可能是商業價值的重要驅動因素，我們認為戰略合作伙伴關係，特別是在聯合療法方面，可能是開發這些機會並將其商業化的有效手段。雖然我們主要關注癌症，但mTOR通路也與其他適應症相關，我們可能會機會性地研究這些適應症，以擴大FYARRO的應用範圍或滿足未得到滿足的醫療需求。

我們已經在美國建立了將我們的產品商業化的能力。我們已與EoC Pharma Limited合作，在大中華區實現商業化。在美國和中國之外，我們打算有選擇地評估與合作伙伴的戰略夥伴關係，這些合作伙伴的發展和商業能力與我們自己的互補。

MTOR通路在癌症中的重要性

MTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，是兩個下游靶標不重疊的多亞單位複合體的關鍵成分：mTOR複合體1(“mTORC1”)和mTOR複合體2(“mTORC2”)。MTORC1通過控制細胞合成代謝和分解代謝過程之間的平衡來調節細胞的生長和分裂，並促進細胞週期從G1期進入S期。由於它在細胞分裂所需的合成代謝過程中起着關鍵作用，大多數癌細胞都通過這樣或那樣的機制激活了mTORC1。因此，mTORC1在癌細胞中的有效抑制可能會抑制其增殖。MTORC1的激活可能發生在PI3K/AKT或RAS/MEK/ERK通路的下游，或者通過失活mTORC1通路的負調控因子的改變，包括TSC1或TSC2。MTORC1的下游信號節點，特別是S6K和4EBP1，是mTORC1活動的關鍵驅動因素。S6K的磷酸化減少導致活性降低，而4EBP1的磷酸化減少導致活性增加。西羅莫司(又稱雷帕黴素)是一種mTOR的變構抑制劑，它與12 kDa FK506結合蛋白12(FKBP12)結合，該複合體直接強烈地抑制mTORC1。

圖1

5

目前批准的mTOR抑制劑的適用性受到限制，原因是口服藥物(西羅莫司和伊維洛莫斯)吸收不佳和可變，或者從前藥到活性藥物的轉換不穩定(替西羅莫斯)和前用藥要求(替西羅莫斯)。這些藥物的治療指數很窄，從標籤劑量減少可能會導致療效下降。與FYARRO的臨牀前研究比較顯示，與口服mTOR抑制劑相比，FYARRO的腫瘤攝取率顯著提高，下游mTOR靶向抑制作用更大，對腫瘤生長的抑制作用更強。對這些藥物的臨牀藥代動力學進行的文獻比較表明，FYARRO的半衰期更長，血藥濃度峯值更高，總暴露量更大。FYARRO的給藥週期是每週兩週，然後休息一週，不需要治療性監測來確保足夠的血液水平。

我們的方法：納米白蛋白結合(NAB)技術

納米白蛋白結合技術是由我們的創始人兼首席執行官尼爾·德賽和他在Abraxis Bioscience的前同事創建和開發的。這項技術利用了蛋白質白蛋白，這是一種在人類中發現的水不溶分子(例如各種營養素、維生素和激素)的天然載體。由於體內各種主動和被動的轉運過程，白蛋白可以優先積聚在不同的組織中，包括腫瘤、炎症區域或組織重塑區域，即疾病部位。NAB技術利用白蛋白的這些運輸特性及其與某些藥物分子結合的親和力來提高這些分子被帶到這些疾病部位的效率。這項技術的第一個臨牀和商業驗證是藥物Abraxane®，它在美國和世界各地獲得批准，用於治療乳腺癌、非小細胞肺癌和胰腺癌。自2018年以來，Abraxane每年在美國的銷售額都超過10億美元。

我們正在將NAB技術應用於西羅莫司分子，這是一種有效的mTOR途徑抑制劑，在很大程度上受到糟糕的藥理學特徵的阻礙(例如，吸收不良且可變，靶標抑制不完全)。白蛋白在腫瘤中轉運的相關性已被廣泛研究，已知白蛋白在腫瘤組織中的蓄積是由於腫瘤內毛細血管系統的泄漏、腫瘤淋巴引流的缺陷以及腫瘤血管內皮細胞介導的活躍的小凹介導的轉運。此外，白蛋白可以通過內吞作用和巨噬細胞吞噬作用被增殖的腫瘤細胞攝取，然後被溶酶體降解而分解，以支持從頭合成蛋白質、能量和腫瘤生長。最終，NAB技術使FYARRO能夠利用白蛋白運輸途徑在腫瘤中高水平積累，並將西羅莫司直接輸送到癌細胞，在那裏它可以有效地抑制mTOR。白蛋白在腫瘤中的積聚可以通過使用與白蛋白有很高親和力的伊文斯藍染料很容易地觀察到。在荷瘤動物體內靜脈注射白蛋白-伊文思藍複合體後，該複合體在腫瘤內迅速積聚，並在注射後幾個小時內很容易被觀察到。同樣，當在手術前24-48小時注射到人膠質母細胞瘤患者體內時，熒光標記的白蛋白可以很好地顯示

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在熒光燈下手術中的腫瘤，並允許完全切除腫瘤邊緣這個大多數患者接受了治療。

圖2-白蛋白積累

FYARRO

FYARRO(NAB-西羅莫司，西羅莫斯蛋白結合顆粒(白蛋白結合)，是西羅莫司(雷帕黴素)與白蛋白結合的一種形式。西羅莫司是mTOR生物通路的有效抑制劑，抑制mTOR下游信號轉導，從而促進腫瘤生長。FYARRO以西羅莫司納米顆粒的形式與人血清白蛋白結合，平均尺寸不到100納米。藝術家對這些納米顆粒的印象如下所示。

圖3-納米粒子藝術家印象

口服的mTOR抑制劑吸收差且可變，經常需要治療藥物監測，並且靶向抑制不完全。與已公佈的其他mTOR抑制劑的臨牀數據相比，FYARRO中西羅莫司與人白蛋白的組合在臨牀劑量下在人體內獲得了更高的AUC、Cmax和更長的半衰期，顯示了FYARRO與眾不同的臨牀藥理學和藥代動力學特徵。

7

圖4-FYARRO PK配置文件

與其他mTOR抑制劑相比，這些藥理學上的差異可能會導致FYARRO的臨牀行為出現有利的差異。在攜帶膀胱癌腫瘤或肝癌腫瘤的動物身上的對比實驗中有效地説明瞭這一點。來自這些荷瘤動物模型的數據顯示，在相同劑量下，FYARRO的腫瘤藥物水平是其他mTOR抑制劑的數倍，這與更大程度的mTOR靶向抑制相關，這表明抑制S6和4EBP1(mTORC1的下游信號節點，已知在mTOR下游活性以及對mTOR抑制的耐藥性中發揮作用)的磷酸化，以及相應的更高的對腫瘤生長的抑制。

我們認為，市場上其他或臨牀開發中活躍的其他mTOR抑制劑並不具備充分利用mTOR抑制的益處所需的良好藥理學特徵。我們認為FYARRO的差異化藥理學它的外形、高腫瘤積累量和有效抑制mTOR途徑中的重要靶點的能力使其成為解決現有mTOR抑制劑的耐藥性和次優療效的良好候選藥物。

我們正在研究已知mTOR途徑激活的癌症的FYARRO，包括針對激活mTOR途徑的特定基因組改變的腫瘤不可知指徵。此外，我們正在進行研究，並計劃測試FYARRO與其他靶向藥物聯合使用的安全性和有效性。我們正在進行的研究和規劃方面的研究總結如下。

圖5-管道

2019年11月，在結締組織腫瘤學會(“CTOS”)年會上，我們宣佈了AMPECT研究的主要結果，包括該研究達到了ORR的主要終點，這是通過使用改進的RECIST v1.1進行的盲法獨立中心放射學審查確定的。2021年5月，我們完成了向FDA提交FYARRO的滾動NDA，以批准其治療晚期惡性PEComa患者。這個

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NDA美國s 基於以下結果：這個AMPECT學習，在為那些有是美國沒有FDA批准的治療方法NitedS狀態. FDA於2021年7月接受了NDA，我們也獲得了批准用於商業銷售 2021年11月22日。

Precision 1是一項腫瘤不可知登記指導的FYARRO第二階段研究，適用於TSC1和TSC2失活的改變是基於患者的活動性證據TSC1和TSC2停用已完成的AMPECT試驗(在2020年CTOS年會上提交)和我們的擴展接入計劃(在2021年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上提交)中的變更。Precision 1研究現在在美國開放招生。我們已經完成了與FDA的B型會議，在會上我們與FDA討論了初步的試驗設計。

在FYARRO獲得市場授權之前，已經開啟了一個擴展訪問計劃(“EAP”)，以連接到FYARRO的訪問，並在FYARRO商業上市後在美國關閉了該計劃。EAP適用於美國以外某些國家的晚期惡性PECOMA患者。

此外，我們還有其他正在進行的早期試驗，調查FYARRO與各種藥物聯合使用的劑量發現，包括結直腸癌和肉瘤等腫瘤類型。

FYARRO治療晚期惡性PECOMa

PECOMA是一種間葉性腫瘤，由組織學和免疫組織化學特異性細胞、血管周圍上皮樣細胞(PEC)組成。大多數PECOMA在臨牀上是良性的且不轉移，但惡性PECOMA可顯示局部侵襲和侵襲性轉移擴散。外膜瘤解剖分佈廣泛，但多見於腹膜後、腹盆部、子宮和胃腸道，以4：1女性為主。惡性PECOMA被歸類為極罕見的軟組織肉瘤之一，估計在美國每年的發病率約為100-300名患者，儘管正式的流行病學研究尚未進行。

FYARRO是FDA批准的第一種專門治療惡性PEComa的藥物。這種疾病通常使用細胞毒性化療方案治療軟組織肉瘤，這種方案對惡性PEComa只顯示出輕微的好處。PECOMA通常表現出mTORC1激活的證據，至少部分是由於mTORC1基因的功能缺失突變或缺失TSC1或TSC2基因。在一項回顧分析中，使用現有mTOR抑制劑(mTORi、西羅莫司、伊維洛莫斯和替西羅莫斯)治療惡性PEComa的患者受益於治療，提示mTORC1抑制可能是治療惡性PEComa的一種有前途的治療方法。因此，可用的mTOR抑制劑也可能用於治療惡性PEComa。

AMPECT，一項關鍵的FYARRO治療晚期惡性PECOM2期開放臨牀試驗

AMPECT試驗是第一個治療晚期惡性PECOMA的前瞻性臨牀試驗。轉移性或不能手術的局部晚期疾病患者接受FYARRO治療，劑量為100 mg/m2，在21天週期的第1天和第8天靜脈滴注30分鐘。這項研究的主要終點是通過獨立的放射學審查評估ORR。次要療效終點包括有效時間(DOR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。樣本量估計假設30名患者的觀察ORR為30%，這將排除95%可信區間下限低於14.7%的值。

這項註冊試驗達到了其主要終點，證明瞭NAB-西羅莫司在這種沒有FDA批准治療的罕見疾病中的獨立評估ORR為39%(95%可信區間：22%，58%)。疾病控制(定義為完全或部分應答(“CR”或“PR”)+穩定疾病≥12周)，71%的患者獲得成功。FYARRO(NAB-西羅莫司)隨後於2021年11月22日被FDA批准用於治療晚期惡性PEComa。

67%(8/12)的應答是在基線後的第六週第一次掃描時看到的(中位應答時間1.4個月，95%可信區間：1.3至2.8個月)。在初步分析時(預先定義為所有患者都有機會接受6個月的治療)，DOR的關鍵次要終點的中位數尚未達到，12名應答者中有9人仍在接受治療(DOR範圍4.2+，27.7+個月)。在初步分析日期後的1.5年的隨訪中(即，在最後一次患者開始治療後的2年)，12名應答者中有7名仍在接受治療，中位DOR仍未達到，50%的患者超過2.5年(DOR範圍5.6，47.2個月)。

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插圖6顯示目標腫瘤的反應(瀑布圖)。 O1例原發於腎臟的PEComa轉移至肺部和淋巴結的患者有10個月的PR轉變為CR。在起源於子宮(3例)、腎臟(3例)、腹膜後(2例)、盆腔(2例)、肝臟(1例)和小腸(1例)的腫瘤中觀察到了與原發部位無關的反應。值得注意的是，43%(3/7)的子宮PECOMA患者有部分反應。在以前接受過化療的患者中也觀察到了3/4的反應

圖6-目標損害最大減少的瀑布圖，兩年隨訪(Wagner等人，JCO 2021)

*未確認PR的患者被認為SD是最佳反應(試驗要求根據RECIST V1.1確認反應)。此外，1例靶腫瘤減少完全緩解的患者由於2年數據截止期未解決的非靶向損害而PR為最佳反應(Wagner等人，JCO 2021)；然而，該患者後來獲得了確認的完全緩解(FYARRO描述信息)。

與治療相關的不良事件(“TRAE”)與其他mTOR抑制劑的報道一致。最常見的血液學事件是貧血和血小板減少，最常見的非血液學事件是粘膜炎、皮疹和疲勞。詳情見下文表1。沒有4年級和5年級的TRAE。非感染性肺炎6例(18%)，均為低度肺炎(G1/G2)。2/34(6%)患者因不良事件而停用(1例2級貧血和1例1級膀胱炎)。13/34(38%)患者劑量減少，11例患者單次劑量從100 mg/m2減少到75 mg/m2，2例患者兩次劑量減少到56 mg/m2。

表1

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2017年12月，我們獲得了FYARRO治療晚期惡性PECOMA患者的孤兒藥物編號(ODD)。2018年10月，FDA批准FYARRO用於治療晚期惡性PECOMA患者的快速通道指定。2018年12月，FDA批准FYARRO用於治療晚期惡性PEComa患者的突破療法稱號(BTD)。FDA於2021年7月接受了NDA，我們於2021年11月22日獲得全面批准。

FYARRO治療實體瘤中TSC1或TSC2改變

這個TSC1和TSC2基因編碼的蛋白質形成一個腫瘤抑制複合體，下調mTORC1的活性。禁用中的更改TSC1或TSC2基因可以導致mTORC1的激活。TSC1或TSC2據報道，在廣泛的癌症類型中都有改變。基於SEER癌症統計數據庫，以及使用TCGA和cBioPortal數據庫對癌症類型進行的突變頻率分析，我們認為有相當數量的新患者患有TSC1或TSC2在美國每年停用的改變(見圖表，標題為“預計癌症的年度發病率TSC1和TSC2下文“修改”)。雖然沒有專門批准的治療方法TSC1或TSC2在這些改變中，許多病例報告顯示這些改變的患者對mTOR抑制有持久的反應。

圖7

AMPECT研究中TSC1和TSC2的改變

對接受FYARRO治療的患者進行了探索性突變分析 晚期惡性PECOMA的AMPECT研究在有可用的突變分析的25名患者中，TSC1或TSC2有14例患者(56%)出現改變。在這一組患者中，TSC1或TSC2改變，有效率為64%(9/14)(圖8)。特別是，TSC2突變與對FYARRO的反應(89%的患者)顯著相關。

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無花果您好，您好 8 – 蜘蛛圖顯示了基於突變狀態的靶腫瘤測量總和隨時間的變化.

TSC1和TSC2在擴展接入計劃中的更改

打開了一個擴展的訪問計劃，以橋接對FYARRO的訪問，直到 對晚期惡性PECOMA患者的上市授權；該計劃還包括在mTOR途徑中具有相關基因突變的各種其他惡性腫瘤的患者。在2021年ASCO年會上公佈的初步數據顯示了在荷瘤方面的早期結果TSC1或TSC2晚期惡性PEComa以外的組織學患者的失活改變。在接受FYARRO治療的8名患者中，有7名 患者的反應分析是可評估的，1名患者在第一次掃描前進展。8名患者中有5名(63%，95%可信區間：25%-92%)獲得了確認的PR。在服用mTOR抑制劑的患者中，6人中有5人(83%，95%CI：36%-99+%)獲得確認PR。數據截止時的應答持續時間從3.1個月到9.7個月以上，5名應答者中有3名繼續治療。圖9提供了腫瘤反應的瀑布圖。圖10顯示了每個患者以前的治療和治療持續時間。在以下兩種情況下均有失活改變的患者TSC1或TSC2取得了腫瘤縮小和臨牀效益。

圖9

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圖10

治療中出現的不良反應(“TEAE”)(30%)包括浮腫、感染、粘膜炎和疼痛(各佔71%)、指甲變化和嘔吐(各佔57%)、高血壓和噁心(各佔43%)。大多數事件為G1/G2。在2名患者中報告了與治療相關的嚴重不良事件(“TESAE”)，包括高血糖和感染(患者4和5)和急性腎損傷(患者7)，可能也與使用造影劑有關。3/8患者(38%)的劑量從100 mg/m2減少到75 mg/m2。

最近發表的一份病例報告總結了一例惡性PEComa患者的結果TSC1在接受mTOR抑制劑依維莫司治療後進展的患者登記參加擴大准入計劃的患者。患者對FYARRO表現出快速和持久的反應。

曾服用mTOR抑制劑的患者的FYARRO

一項特別的電子病歷審查提供了臨牀益處的證據NAB--曾接觸過mTOR抑制劑的惡性PEComa患者中，西羅莫司的有效率為25%(有效時間範圍為1.3+-25.2+個月，持續3個月)，50%的患者病情穩定為最佳反應。的患者中TSC1或TSC2停用改變的患者中，44%有反應。

FYARRO用於其他適應症

FYARRO目前正在早期的劑量發現研究中進行測試，以確定FYARRO與包括結直腸癌、肉瘤和其他適應症在內的腫瘤類型的各種藥物聯合使用的適當劑量。我們預計將在2022年下半年報告其中一項或多項聯合研究的數據。我們認為，FYARRO在其他適應症中作為單一療法使用的機會很大，例如，在其他mTOR通路突變中，以及與其他靶向治療相結合，特別是在mTOR相鄰信號通路中。這些額外的跡象可能是商業價值的重要驅動因素，並將在未來進行評估。

臨牀前概況FYARRO

我們在一系列非臨牀藥理研究中證明瞭FYARRO的抗腫瘤活性。FYARRO作為一種單一的藥物以及與其他治療藥物在廣泛的腫瘤類型中聯合使用，顯示出抗腫瘤活性。作為單一藥物，FYARRO顯著抑制多種已知mTOR途徑激活的人和小鼠腫瘤模型的腫瘤生長，包括結腸癌、乳腺、卵巢、膀胱和肝臟腫瘤異種移植模型，以及黑色素瘤小鼠腫瘤模型。此外，FYARRO與EGFR酪氨酸激酶抑制劑、AKT抑制劑、阿黴素、Hsp90抑制劑、吉西他濱和抗PD1(程序性細胞死亡蛋白1)抗體聯合使用時，抗腫瘤活性顯著增強。在非臨牀PK研究中，我們已經表明，FYARRO靜脈注射(“IV”)導致顯著、迅速和持續的

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西羅莫司在不同器官和腫瘤中的分佈。作為單一藥物單一療法並與其他療法相結合，FYARRO 有很好的耐受性，體重減輕有限。

2019年3月，在美國癌症研究協會年會上，我們提交了臨牀前數據，描述了FYARRO IV與口服西羅莫司和口服伊波利莫斯相比，在攜帶UMUC3人膀胱腫瘤異種移植瘤的裸鼠中的腫瘤累積、mTOR靶向抑制和抗腫瘤活性。臨牀相關劑量為15 mg/kg/周時，FYARRO在腫瘤中的藥物積聚較高，對mTOR靶點pS6的抑制作用較強，與每週口服西羅莫司和伊維洛莫斯相比，對腫瘤生長的抑制作用明顯增強，生存期延長。

圖11

我們還測定了FYARRO與口服雷帕蒙對TSC2缺失的SNU-398人肝癌移植瘤的抗腫瘤活性。在每週15 mg/kg的等量劑量下，FYARRO IV對腫瘤生長的抑制作用顯著增強，動物存活時間延長，這與蛋白質印跡法檢測到對mTOR下游靶基因pS6K、pS6和p4EBP1的抑制作用更強相關。

圖12

綜上所述，非臨牀研究支持FYARRO作為抗癌治療的臨牀發展。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋FYARRO的配方、其使用方法、相關技術和其他對我們的業務重要的發明的專利保護。除了專利保護外，我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面，包括我們製造FYARRO的專有方法。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為FYARRO和其他具有商業重要性的技術、發明和訣竅獲得並保持專利和其他專有保護，這些技術、發明和訣竅與我們的

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業務、辯護和執行我們的尤其是知識產權，我們的專利權，保護我們的商業祕密，並在不侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營。

像我們這樣的生物技術和製藥公司的專利狀況通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋甚至挑戰。因此，我們不能保證FYARRO將受到或繼續受到可強制執行的專利的保護。此外，我們持有的任何專利都可能受到第三方的挑戰、規避或無效。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

我們獨家許可Celgene的10項專利，Celgene根據Celgene對與FYARRO相關的某些專利和專利申請的權利授予我們獨家的、可再許可的許可。關於FYARRO，截至2021年12月31日，我們授權了4項已頒發的美國專利，其中包括該產品的物質組成和使用方法聲明。第一項頒發的美國專利預計將於2029年到期，其他三項專利預計將分別於2030年、2036年和2036年到期。此外，我們還在歐洲、澳大利亞、北美、南美和亞洲授權了相關專利，這些專利預計將在2022年至2037年之間到期。我們還批准了174個待處理的美國申請和歐洲、澳大利亞、北美、南美、非洲和亞洲的相關待處理申請。此外，我們還批准了兩項針對物質組成和與該產品相關的新用途的專利申請，這些申請如果獲得批准，預計將於2040年到期。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。

在美國，在某些情況下，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為《哈奇-瓦克斯曼法案》)延長專利期限，作為對FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。延展期最長可達五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期，而且只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。2022年1月，我們在FYARRO批准的基礎上提交了專利期限延長申請。我們還打算在任何可用的司法管轄區尋求專利期限延長，然而，不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。

除了專利保護外，我們還依賴商業祕密保護我們的專有信息，這些信息不受專利保護或我們認為不適合專利保護，例如，包括我們納米顆粒組合物的製造工藝的某些方面。然而，商業祕密可能很難保護。儘管我們採取措施保護我們的專有信息，包括限制訪問我們的場所和我們的機密信息，以及與我們的員工、顧問、顧問和潛在的合作者簽訂協議，但這些個人可能會違反此類協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法獲得足夠的補救措施。此外，第三方可以獨立開發相同或類似的專有信息，或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

商業運營

我們已經建立了一個跨職能的商業組織和基礎設施，以支持FYARRO在美國推出針對晚期惡性PEComa的FYARRO，並將繼續評估美國以外市場的潛在合作伙伴。2020年12月，我們與EoC Pharma Limited簽訂了一項許可協議，據此，我們授予EoC Pharma Limited獨家權利，在

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大中華區。我們已經聘請了一位經驗豐富的人d腫瘤學商業團隊包括m市場營銷，m市場aCESS，c商業廣告o運營和s銷售人員對醫生進行培訓，這些醫生是高級治療的處方醫生d惡性的PECOMA。我們的銷售團隊將得到市場營銷、商業運營，以及m市場a訪問函數。我們已經組建了一個由專業經銷商和專業藥店組成的網絡來分銷FYARRO 在美國的多個護理地點NitedS塔茨。 此外，銷售和營銷團隊將管理與主要客户的關係，如管理型醫療組織、團購組織、醫院系統、醫生團體網絡和政府帳户。至繼續發展商業能力和基礎設施的發展，我們 正在投資大量的財務和管理資源。

對於未來FYARRO在其他腫瘤學適應症中的批准，我們打算保留FYARRO在美國的商業化權利，並利用我們的FYARRO商業和營銷組織，假設我們獲得美國監管部門的批准，並考慮是在美國以外的選定市場建立我們自己的商業和營銷組織，還是有選擇地建立合作伙伴關係，並根據所追求的具體適應症進行適當的補充或修改。因此，我們將考慮與戰略合作伙伴建立關係，以擴大正在進行的臨牀開發和/或開發和商業化或分銷許可證，同時為我們的股東保留重大價值。這些夥伴關係可以專注於特定的患者羣體和他們的護理人員，關注地區發展，或者關注分銷和銷售。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專利藥物的高度重視。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構，以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選藥物都將與現有藥物和未來可能上市的新藥競爭。我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場涉及癌症和其他罕見遺傳疾病中的激酶抑制問題。還有其他公司致力於在癌症和其他疾病的激酶抑制領域開發療法。這些公司包括大型製藥公司和不同規模的生物技術公司的部門。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響FYARRO成功的關鍵競爭因素可能是其療效、安全性、便利性、價格、伴隨診斷的有效性、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

FYARRO在晚期惡性PECOMA中的競爭

在晚期惡性PECOMA中，除FYARRO外，目前還沒有FDA批准的治療方法或藥物進行前瞻性臨牀試驗研究。FDA批准後，國家綜合癌症網絡(“NCCN”)肉瘤小組將FYARRO列為治療惡性PEComa的唯一首選方案。截至今天，我們不知道有任何其他公司正在尋求FDA批准治療晚期惡性PEComa的藥物。

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腫瘤不可知性TSC1和TSC2失活改變中FYARRO的競爭

對於腫瘤不可知論者TSC1或TSC2停用改變，目前沒有FDA批准的藥物。如果FYARRO獲得上市批准，它可能會在針對mTOR途徑的臨牀試驗中面臨現有mTOR抑制劑(包括西羅莫司、伊維洛莫斯和替西羅莫斯)或其他候選藥物的競爭，例如雙mTORC1/2抑制劑或其他下一代mTOR抑制劑。

製造業

我們不擁有或經營，也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴第三方生產FYARRO用於臨牀前和臨牀試驗，以及我們的商業供應FYARRO。

與Celgene於2019年11月修訂並重新簽署的FYARRO許可協議，將製造FYARRO的責任移交給我們。FYARRO之前是Celgene通過其第三方製造商美國費森尤斯-卡比為我們製造的。由於許可協議的修訂，我們現在直接從美國費森尤斯-卡比獲得FYARRO。

到目前為止，我們已經從第三方製造商那裏獲得了藥物物質和藥物產品，以支持FYARRO的臨牀前和臨牀測試。2022年1月13日，我們與Fresenius Kabi，LLC(“Fresenius Kab”)簽訂了臨牀和商業產品的採購訂單條款和條件(“Fresenius協議”)i根據協議，Fresenius Kabi將為我們生產FYARRO，我們將在購買訂單的基礎上從Fresenius Kabi購買FYARRO作為成品藥物。根據有效期至2022年12月22日(或雙方可能以書面形式商定並目前正在討論的較晚日期)的費森尤斯協議，我們可以購買FYARRO用於臨牀或商業目的，在美國和加拿大使用。除了製造，Fresenius Kabi還將為我們的利益執行與FYARRO有關的特定標籤、包裝和系列化活動。FYARRO的價格將是固定的，取決於費森尤斯·卡比在特定情況下提高定價的能力。我們有義務購買某些最低數量的FYARRO。未能購買這些最低數量將導致我們向Fresenius Kabi支付額外費用。

未來出於所有目的對FYARRO的購買將利用紐約費森尤斯-卡比大島的臨牀和商業供應協議，協議有效期至2022年12月。我們在費森尤斯-卡比大島製造廠為FYARRO建立了經過充分驗證的商業製造流程。我們正在與費森尤斯·卡比評估各種選擇，以在2022年後創造多餘的FYARRO供應。我們已經簽訂了生產FYARRO的關鍵原材料的供應協議，如藥物物質西羅莫司和人類白蛋白，這些都是藥物產品的關鍵成分。我們目前沒有安排多餘供應制造FYARRO所用的關鍵原材料。我們預計將繼續評估在合同製造設施以成本效益方式生產FYARRO的各種選擇。

如果FYARRO將來需要我們這樣做，我們通常希望依賴第三方來製造或開發任何配套的診斷程序.

政府監管

美國的政府當局，包括聯邦、州和地方當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的藥品和生物製品的製造、研究和臨牀開發、營銷、標籤和包裝、儲存、分銷、批准後的監測和報告、廣告和促銷以及進出口等方面進行廣泛的監管。此外，一些政府部門還對這類產品的定價進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、非臨牀和臨牀試驗、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及進出口等方面進行廣泛的監管。

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一般來説，在一種新藥可以上市之前，必須產生大量的數據，這些數據證明瞭藥物的質量、安全性和有效性。然後，這些數據必須組織成每個監管機構特定的格式，提交給監管機構審查並得到監管機構的批准。

藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的法規要求，可能會受到行政或司法處罰。除其他外，這些制裁可能包括監管當局拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、無標題或警告信、自願產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

美國藥物開發

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(“FDCA”)及其實施條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。藥品在美國合法上市之前，必須獲得FDA通過NDA流程的批准。FDA在藥品在美國上市之前所需的流程通常包括以下內容：

在美國開始候選產品的臨牀試驗之前，公司必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是根據方案進行的。

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除其他事項外，詳細説明研究的目標、將用於監測安全的參數和將評估的有效性標準。一個新的Ind，或一個在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或臨牀試驗不大可能達到其所述目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會可以審查指定檢查點的數據和終點，提出建議和/或停止臨牀試驗，如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有證明療效。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

關鍵研究是一項臨牀研究，它充分滿足監管機構對候選藥物的療效和安全性的評估要求，從而可以作為批准該藥物的主要依據。一般來説，關鍵研究也是第三階段研究，但如果試驗設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠評估，特別是在存在未得到滿足的醫療需求的情況下，則可能是第二階段研究。批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期臨牀試驗。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交，書面IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以瞭解嚴重和意外的不良反應、來自其他臨牀研究、實驗室動物試驗或體外試驗的任何發現，表明對人類受試者有重大風險的任何臨牀上重要的可疑不良反應發生率高於方案或研究人員手冊中列出的比率。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段試驗可能不會在任何指定的期限內成功完成，如果有的話。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

我們還可以根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境暫停或終止臨牀試驗。在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發

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關於藥物的化學和物理特性的更多信息，以及根據cGMP的要求最終確定商業批量生產藥物的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他事項外，cGMP還要求廣泛的程序、實質性和記錄保存要求，以確保和保持最終藥物產品的長期穩定性和質量。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

治療嚴重疾病或病情的研究藥物的製造商必須提供其關於評估和迴應個別患者獲得這種研究藥物的請求的政策，例如在其網站上張貼。這一要求適用於研究藥物的2期或3期試驗首次啟動時，或(如果適用)藥物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生先進療法後15天。

我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒的影響。例如，在2020年3月，FDA發佈了關於在新冠肺炎大流行期間進行臨牀試驗的指導意見，該指導意見隨後進行了更新，其中為受大流行影響的臨牀試驗的贊助商描述了一些考慮因素，包括要求在臨牀試驗報告中包括為管理臨牀試驗而實施的應急措施，以及新冠肺炎大流行導致的臨牀試驗中斷等。其他由美國食品藥品監督管理局發佈的新冠肺炎相關指導文件包括：應對藥品生產企業員工新冠肺炎感染的良好製造規範注意事項指南；新冠肺炎突發公共衞生事件期間的製造、供應鏈以及藥品和生物製品檢驗；新冠肺炎突發公共衞生事件期間藥品生產和生物研究監測設施的遠程互動評估。由於新冠肺炎突發公共衞生事件導致的FDA運營和政策的變化，包括延遲向贊助商提供監管審查或反饋或批准前檢查的延遲，可能會對我們的臨牀開發計劃和監管批准產生實質性影響。

NDA和FDA審查程序

試驗完成後，分析試驗數據以評估安全性和有效性。臨牀前研究的結果 然後，作為保密協議的一部分，研究和臨牀試驗將提交給FDA，同時提交藥物的擬議標籤和將用於確保藥物質量的製造工藝和設施的信息、對藥物化學進行的分析測試結果，以及其他相關信息。NDA是一份上市藥物的批准申請，必須包含充分的藥物產品質量、安全性和有效性的證據，這一點得到了廣泛的分析、臨牀前和臨牀測試的證明。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種藥物的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品對於特定的一個或多個適應症的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥品可以在美國銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的PDUFA指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的材料採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA並不總是滿足標準和優先NDA的PDUFA目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。在這種情況下，必須重新提交保密協議和補充信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

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在接受NDA提交以供備案後，FDA審查NDA，以確定建議的藥物對於其預期用途是否安全有效，以及該藥物是否按照cGMP生產，以確保和保持藥物的身份、強度、質量和純度。FDA可以將提出安全性或有效性難題的新藥或候選藥物的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在審查過程中，FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA對保密協議的審查和評估既廣泛又耗時，可能需要比原計劃更長的時間才能完成，以及我們可能得不到及時的批准，如果有的話。

在批准NDA之前，FDA通常會對新藥的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP。FDA將不會批准該藥物，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保在所要求的規格內一致地生產該藥物。此外，在批准NDA之前，FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計，以確保符合GCP要求。在FDA對將生產藥品和/或其原料藥的應用程序、製造工藝和生產設施進行評估後，它可能會出具批准函或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵臨牀試驗，和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要、昂貴和耗時的要求。如果發出了完整的回覆函，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，通過請求聽證來質疑信中所述的決定，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

不能保證FDA最終會批准藥品在美國上市，我們在審查過程中可能會遇到重大困難或成本。如果一種藥物獲得上市批准，批准可能明顯限於特定的疾病、劑量或患者亞組，或者使用適應症可能受到限制，這可能限制該藥物的商業價值。此外，FDA可以要求在藥品標籤中包括某些禁忌症、警告、預防措施或不良事件，或者可以以對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範、或承諾進行上市後測試或臨牀試驗以及監督批准的藥物的效果為條件來批准NDA。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(“REMS”)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與藥物相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物。它可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。

一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會影響監管批准的時間表或以其他方式影響正在進行的開發計劃。

批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制藥品的商業推廣、分銷、處方或分發。藥品審批可能會因不符合監管標準或在最初上市後出現問題而被撤回。

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在……裏面十一月2021, 我們 已獲得商業銷售的批准 FYARRO 從…FDA用於治療晚期(轉移性或局部晚期)PEComas患者。保密協議意見書美國%s基於以下結果我們的AMPECT在晚期惡性PECOMA患者中的第二階段註冊研究，目前美國還沒有批准的治療方法。

FDA加快了開發和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、優先審查、加速 批准和突破性療法指定，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查程序，並顯示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。關於快速通道產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查該產品。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期效果，並提交宣傳材料供預批准和使用前審查，這可能會對該產品的商業投放時間產生不利影響。此外，該藥物可能會受到加速停藥程序的影響。

食品和藥物管理局安全和創新法案確立了一類被稱為“突破性療法”的藥物，這些藥物可能有資格獲得突破性療法的指定。贊助商可尋求FDA將一種候選產品指定為“突破性療法”，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。該指定包括所有快速通道計劃功能，以及更密集的FDA互動和指導。突破性治療指定與加速批准和優先審查是不同的狀態，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一藥物。如果一種產品被指定為突破性療法，FDA將努力加快此類藥物的開發和審查。

此外，FDA可能會在腫瘤學卓越中心實時腫瘤學審查(RTOR)下審查新藥申請，根據FDA的説法，該審查旨在探索更有效的審查過程，以確保患者儘早獲得安全有效的治療，同時保持和提高審查質量。被考慮在RTOR下審查的藥物必須有可能證明比現有療法有實質性的改善，這可能包括以前批准的突破性療法的藥物

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對於相同或其他適應症的名稱，並且必須具有易於解釋的直截了當的研究設計和終點。RTOR允許FDA在申請人正式提交完整申請之前更早地審查NDA中的大部分數據。對提交前包的分析為FDA和申請者提供瞭解決數據質量和潛在審查問題的早期機會，並使FDA能夠就分析數據的最有效方式提供早期反饋，以適當地解決關鍵的監管問題。

快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會適當地為FYARRO探索其中的一些機會。

上市後要求

新藥獲得批准後，製藥公司和批准的藥物將繼續受到FDA的監管，除其他事項外，包括建立註冊和藥品上市、監測和記錄保存活動、向適用的監管機構報告藥物的不良反應、向監管機構提供最新的安全性和有效性信息、藥品抽樣和分銷要求以及遵守宣傳和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準、對藥品批准標籤中未描述的用於用途或在患者羣體中推廣藥物的限制、對行業贊助的科學和教育活動的限制，以及對涉及互聯網的促銷活動的要求。

特別是，FDA對藥品的營銷、標籤、廣告和促銷進行了密切的監管。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性相關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告，以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。內科醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。對藥物或其標籤的修改或增強，或生產地點或工藝的更改，往往需要得到FDA和其他監管機構的批准，這可能會收到，也可能不會收到，或者可能會導致漫長的審查過程。

處方藥廣告受聯邦、州和外國法規的約束。在美國，FDA監管處方藥促銷，包括直接面向消費者的廣告。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。任何處方藥和藥品樣品的分銷必須遵守美國處方藥營銷法(“PDMA”)，這是FDCA的一部分。2013年頒佈的《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)旨在建立一個電子系統，以識別和跟蹤在美國分銷的某些處方藥。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在10年內承擔分階段和資源密集型的義務，預計將於2023年11月結束。該法律的要求包括對可疑產品進行檢疫和迅速調查，以確定其是否為非法產品，並向貿易夥伴和FDA通報任何非法產品。藥品製造商及其合作者還被要求在處方藥包裝上放置唯一的產品標識符。該識別碼由國家藥品編碼、序列號、批號和有效期組成，其形式為可由人和機器讀取的二維數據矩陣條形碼。

在美國，一旦一種藥物獲得批准，其生產就受到FDA的全面和持續的監管。FDA的規定要求，根據NDA的批准和cGMP，藥物必須在特定的設施中生產。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產其臨牀和商業數量的藥物。CGMP法規要求

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此外，還規定了以下方面的義務：物品、質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件的維護，以及調查和糾正任何與cGMP不符的情況的義務。藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。這些規定還規定了與製造和質量保證活動有關的某些組織、程序和文件要求。使用合同製造商、實驗室或包裝商的保密協議持有人負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些公司及其供應商(如果適用)隨時接受FDA的檢查，發現違規條件，包括不符合cGMP，可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營或由其製造、加工或測試的藥品的分銷能力。在批准後發現藥物的問題可能會導致對藥物、製造商或已批准的NDA持有者的限制，其中包括召回或從市場上撤回藥物，並可能需要大量資源才能糾正。

FDA還可能要求批准後測試，有時稱為第四階段測試，風險最小化行動計劃，以及上市後監督，以監控批准藥物的影響或對批准施加可能限制藥物分銷或使用的條件。發現一種藥物以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括不利的宣傳、司法或行政執法行動。除其他外，其他潛在後果包括：

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改藥物的批准標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施，包括實施REMS或進行上市後研究，以評估新發現的安全問題。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止我們正在開發的藥物獲得監管部門的批准。

作為批准FYARRO的保密協議的一項條件，我們必須進行某些上市後要求(PMR)和上市後承諾(PMC)。如果我們不遵守PMR和PMC，FDA可能會採取執法行動，其中可能包括髮出警告信和評估民事罰款。該產品也可能被視為品牌錯誤。

孤兒藥物名稱

FDA可能會授予用於治療在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病的藥物的孤兒藥物名稱，或者如果在美國影響到超過20萬人，則沒有合理的期望可以從在美國的銷售中收回針對這種疾病或疾病的藥物的開發和營銷成本。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。指定孤兒藥物不會在以下方面傳達任何優勢

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縮短監管審批流程的持續時間。在授予孤兒藥物指定後，如果FDA發現指定請求包含對重要事實的不真實陳述、遺漏了所需的重要信息，或者如果FDA隨後發現該藥物在提交請求時沒有資格被指定為孤兒藥物，則FDA可以撤銷該指定。

在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。

在歐盟，歐盟委員會在收到歐洲藥品管理局(“EMA”)的孤兒藥品委員會(“COMP”)的意見後，批准了孤兒藥物指定，以促進產品的開發。相關的歐洲立法規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療以下情況：(1)在提出申請時，歐洲聯盟內影響不超過萬分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(2)在歐洲聯盟內威脅生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，如果沒有激勵措施，該產品在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，申請人還必須證明，沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療所涉疾病的方法，或者，如果存在這種方法，該產品必須與可用於該疾病的產品相比具有顯著的益處。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物或生物製品的必要投資是合理的，則可被指定為該產品。

在歐盟，孤兒藥物指定還使一方有權獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在藥物或生物製品獲得批准後授予十年的市場排他性。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或組成歐盟的27個成員國都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的相同治療適應症的營銷授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。如果在五年後，不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明該產品足夠有利可圖而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們候選藥物的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼法案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。美國專利商標局(USPTO)在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

FDCA下的營銷排他性條款還可能延誤競爭產品的某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的簡化新藥申請(“ANDA”)或505(B)(2)NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症。但是，應用程序可能是

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如果包含創新者保密協議持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或非侵權證明，則在四年後提交。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)含有原適應症或使用條件的活性物質的藥物申請。

這些為期五年和三年的排他性條款不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，除非在某些情況下。兒科排他性是美國監管市場排他性的另一種類型。如果授予兒科排他性，將把現有的排他期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的兒科試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗來授予。

其他美國監管事項

藥品批准後的製造、銷售、推廣和其他活動，除受FDA監管外，還受許多監管機構的監管，包括在美國的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門、受控物質藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。在美國，銷售、營銷和科學/教育項目也必須遵守州和聯邦的欺詐和濫用法律。定價和返點計劃必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助返點要求，以及經2010年《醫療保健和教育調節法》(以下簡稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》中的最新要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供藥物，則適用其他法律和要求。任何受控物質的處理必須符合美國《受控物質法》和《受控物質進出口法》。藥品必須符合美國《毒物預防包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束。

我們受到許多外國、聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。此外，根據某些美國環境法律和法規，我們對不動產的租賃和運營可能需要承擔責任，根據這些法律和法規，處置或安排處置危險物質的不動產和實體的現任或前任所有者或經營者可能被要求嚴格、連帶和個別地承擔調查或補救危險物質泄漏造成的污染的費用，即使他們不知道也不對危險物質泄漏負責。

藥品的分銷受到其他要求和條例的約束，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，旨在防止未經授權銷售藥品。不遵守監管要求使公司面臨可能的法律或監管行動。根據情況不同，不符合適用的監管要求可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、自願召回或扣押藥品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有關產品安全性或有效性的新信息也可能導致FDA修改或撤回產品批准。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或對現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品

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標籤；。(Iii)召回或停止使用我們的產品；或(4)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的公事。

承保和報銷

我們藥品的銷售將在一定程度上取決於我們的藥品將在多大程度上由第三方承保 支付方，如政府健康計劃、商業保險公司和管理的醫療保健組織，以及此類第三方支付方為我們的產品提供的報銷水平。患者和提供者不太可能使用我們的產品，除非提供保險並且報銷足以支付使用我們產品的產品的很大一部分成本。這些第三方付款人越來越多地減少醫療藥品和服務的報銷。

在美國，沒有統一的藥品或生物製品保險和報銷政策，一個付款人決定為產品提供保險和足夠的報銷，並不能保證其他付款人也會做出類似的決定。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由HHS內的一個機構CMS做出，CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人第三方支付者往往在很大程度上遵循聯邦醫療保險的覆蓋範圍和報銷限制，但除了聯邦醫療保險的確定外，也有自己的方法和審批流程。因此，關於FYARRO的覆蓋範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。因此，承保範圍的確定過程可能是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。

此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。減少FYARRO的第三方報銷或第三方付款人決定不承保FYARRO可能會減少醫生對此類藥物的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

醫療補助藥品退税計劃(“MDRP”)要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並有效地簽訂國家退税協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，以此作為製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的匹配資金。ACA對MDRP進行了幾項修改，包括通過提高大多數品牌處方藥的平均製造商價格的最低基本醫療補助退税百分比(AMP)來增加製藥商的退税責任，併為品牌產品的固體口服劑型的“系列延伸”(即新配方，如緩釋製劑)增加了新的退税計算方法，創建了一種計算吸入、輸液、滴注、植入或注射藥物的退税的新方法，以及通過修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。ACA還通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格享受醫療補助藥物福利的潛在人口，擴大了受藥品退税影響的醫療補助使用範圍。定價和回扣計劃還必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助回扣要求。根據2021年美國救援計劃法案，2024年1月1日生效的醫療補助藥品回扣計劃的法定上限將被取消，這些回扣是向州醫療補助計劃支付的。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。

2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。然而，雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不是

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需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，其中確定它將涵蓋哪些藥物以及在哪個級別或級別。這些D部分處方藥品處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，但不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付部分處方藥成本可能會增加對以下藥品的需求我們可獲得上市批准。然而，任何協商的價格我們的D部分處方藥計劃涵蓋的藥品可能會低於價格我們否則可能會獲得。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，除了兒童醫院外，這些新獲得資格的實體將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。此外，由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。此外，可能會提出立法，如果獲得通過，將進一步將340B計劃擴大到更多的覆蓋實體，或者將要求參與的製造商同意為住院環境中使用的藥物提供340B的折扣定價。

2009年的《美國復甦和再投資法案》為聯邦政府提供了資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。這項研究的計劃由衞生與公眾服務部、醫療研究和質量局和國家衞生研究院於2012年發佈，並定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。儘管比較有效性研究的結果並不是為了授權公共或私人付款人的保險政策，但尚不清楚如果任何此類藥物或它們打算治療的情況是試驗的主題，這項研究將對FYARRO的銷售產生什麼影響(如果有的話)。也有可能的是，比較有效性研究表明競爭對手的藥物有好處，這可能會對我們候選藥物的銷售產生不利影響。如果第三方付款人不認為我們的藥物與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會根據他們的計劃將我們的藥物作為福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的藥物。

近年來，額外的法律導致某些醫療保險提供者的直接或間接報銷減少。例如，2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等，為國會削減開支制定了措施。這些變化包括每個財年向提供者支付的醫療保險總金額削減高達2%，該措施於2013年4月生效，並將一直有效到2031年，但根據各種新冠肺炎救濟立法從2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付除外，除非國會採取進一步行動。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。2012年的《美國納税人救濟法》減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施，如下面進一步討論的，可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得的任何FYARRO跡象的價格，以獲得監管部門的批准，或任何此類候選產品的處方或使用頻率。

2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項條款旨在增加處方藥的競爭。HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則以及國會可以推行的潛在立法政策，以推進這些原則。雖然尚未敲定實施這些原則的立法或行政行動，但國會正在考慮立法，如果獲得通過，可能會對聯邦醫療保險覆蓋的處方藥的價格產生重大影響，包括限制藥品價格上漲，並允許聯邦醫療保險就某些覆蓋的藥品的定價進行談判。這些立法、行政和行政行動以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。這個

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實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們獲得批准的任何候選產品商業化。

如上所述，如果政府和其他第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。我們預計，美國對成本控制措施的日益重視將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何藥品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的藥物並不遵循美國的價格結構，通常傾向於大幅降低。

美國醫療改革

ACA對醫療保健行業產生了重大影響。ACA擴大了對未參保者的覆蓋範圍，同時 同時控制整體醫療成本。在藥品方面，除其他事項外，ACA解決了一種新的方法，即針對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在MDRP下的回扣，增加了MDRP下製造商所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到參加Medicaid管理的護理組織的個人，建立了對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，以及新的Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商必須同意提供70%(根據2018年兩黨預算法增加，自2019年1月1日起生效)在承保間隔期內，向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥品納入聯邦醫療保險D部分保險的條件。根據2021年美國救援計劃法案，自2024年1月1日起，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。

ACA要求品牌處方藥的製藥商向聯邦政府支付品牌處方藥費用。每一家這樣的製造商都被要求根據其品牌處方藥銷售的美元價值，向法律確定的某些聯邦項目按比例支付品牌處方藥費用的一部分。ACA還擴大了340B計劃，將其他類型的覆蓋實體包括在內。聯邦法律要求，任何參與醫療補助退税計劃的公司也必須參加340B計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助下製造商的藥物。340B計劃要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥物的340B“最高價格”的費用。此外，為了有資格根據醫療補助計劃用聯邦資金支付其產品，並由某些聯邦受贈者和機構購買，製造商還必須參加退伍軍人事務部聯邦供應時間表(FSS)定價計劃，該計劃由1992年退伍軍人醫療法案第603節建立。根據該計劃，製造商有義務根據FSS合同提供產品供採購，並向四個聯邦機構-退伍軍人事務部、國防部、公共衞生服務和海岸警衞隊-收取至少比上一財年非聯邦平均製造價格低24%的價格。

自ACA頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。2021年6月，最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，支持ACA。2021年1月，拜登總統還發布了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，允許人們通過ACA市場獲得醫療保險，並指示某些政府機構審查和重新考慮限制進入ACA市場的現有政策和規則

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醫療保健等。我們無法預測如何未來 訴訟，拜登政府的醫療改革措施，或最終將在聯邦或州一級實施的其他法規，或任何未來立法或法規可能對我們的公事。

此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。例如，在聯邦一級，CMS於2018年9月宣佈，將允許Medicare Advantage Plans從2019年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。此外，CMS發佈了一項最終規則，於2019年7月9日生效，該規則要求處方藥和生物製品的直接面向消費者的電視廣告，可通過或根據聯邦醫療保險或醫療補助付款，在廣告中包括該藥物或生物製品的批發採購成本或標價，如果該藥品或生物製品的每月供應或正常療程的批發價等於或大於35美元。違反這些要求的處方藥和生物製品將被列入公開名單。

2020年，在特朗普政府領導下的聯邦一級，HHS和CMS發佈了各種規則，預計這些規則將影響D部分下從藥品製造商到計劃贊助商的降價，藥房福利經理和製造商之間的費用安排，從加拿大和其他國家進口處方藥，醫療補助藥品回扣計劃下的製造商價格報告要求，包括影響受藥房福利經理累加器計劃和與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告影響的製造商贊助的患者援助計劃的規定。針對HHS的多起訴訟已經對這些新規則的各個方面提出了挑戰。因此，拜登政府和HHS推遲了實施，或者公佈了取消特朗普時代的一些政策的規定。本屆政府的立法、行政和行政行動對我們和整個生物製藥行業的影響尚不清楚。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計未來將採取更多的聯邦和州醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健藥品和服務支付的金額，進而可能大幅降低某些開發項目的預期價值，降低我們的盈利能力，並可能增加我們的監管負擔和運營成本。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

其他醫療保健法

對於我們的產品和任何獲得監管部門批准並在美國上市的候選產品，我們的 與第三方付款人、醫療保健提供者和客户的直接或間接安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷其獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。我們的員工、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。可能影響我們開展業務能力的聯邦和州醫療法律法規包括但不限於：

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這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一些調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出這樣的結論：我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營，包括我們的為其或在其上開展業務的承包商或代理人我們的被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、聲譽損害、額外監督和報告義務，如果我們將受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及削減或重組我們的運營部。如果任何醫生或其他醫療保健提供者或實體與我們預計做生意被發現不符合適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁，這也可能產生不利影響我們的公事。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。

隱私和數據保護法

我們受涉及數據隱私以及健康相關和其他個人信息保護的法律法規的約束。在某些情況下，聯邦、州和外國法律還管理健康信息的隱私和安全。這些數據隱私和安全法律可能在很大程度上不同，而且往往不會被HIPAA先發制人，這可能會使我們開展業務的州或司法管轄區的合規努力複雜化。例如，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，根據法律的定義，為加州消費者創造了新的個人隱私權，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多隱私和安全義務。CCPA將要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效，並於2020年7月1日由加州總檢察長強制執行。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護的健康信息有例外情況，但CCPA可能會影響我們的業務活動。加州還通過了《加州隱私權法案》，該法案對在加州開展業務的公司施加了額外的數據保護義務。這些和其他適用的州和外國隱私法，以及未來法規和立法的不確定變化，可能會影響我們的業務戰略，增加我們的潛在責任，增加我們的合規成本，並對我們的業務產生不利影響。

歐盟個人健康數據的收集和使用受《數據保護指令》的規定管轄，自2018年5月起，受《一般數據保護條例》(GDPR)的規定管轄。該指令對與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、向主管國家數據保護機構通知數據處理義務以及個人數據的安全和保密提出了幾項要求。數據保護指令和GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則。違反數據保護指令、GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法律的要求可能會導致罰款和其他行政處罰。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，並對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。GDPR條例可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任，我們可能會被要求建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

外國監管事項

歐洲藥物開發

在歐洲，我們未來獲得上市授權的任何藥品也將受到 廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。與美國類似，歐洲的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管

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歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC(“臨牀試驗指令”)試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定共同規則，歐盟成員國以不同的方式調換和應用了臨牀試驗指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在現行制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟成員國批准該試驗由兩個不同的機構進行：國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(ECs)。在目前的制度下，在臨牀試驗期間發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的國家藥品監督管理局和歐洲共同體報告。

2014年，通過了新的臨牀試驗條例536/2014(“臨牀試驗條例”)，取代了目前的指令。一旦歐盟門户網站和數據庫完全發揮作用，臨牀試驗條例將直接適用於所有歐盟成員國(不在國家實施)。臨牀試驗條例的實施取決於通過2020年9月開始的獨立審計確認臨牀試驗信息系統的全部功能。該系統於2022年第一季度投入使用。《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批程序。例如，贊助商可以通過歐盟門户網站提交一份臨牀試驗批准申請。作為申請程序的一部分，贊助方將提出一個報告成員國，該成員國將協調對申請的驗證和評估。提交報告的成員國應與將進行臨牀試驗的其他成員國(也稱為有關成員國)進行協商和協調。如果申請被拒絕，可以修改申請並通過歐盟門户網站重新提交。如果獲得批准，贊助商可以在所有相關成員國開始臨牀試驗。但是，有關成員國在有限的情況下可以宣佈“選擇退出”批准。在這種情況下，臨牀試驗不能在該成員國進行。《臨牀試驗條例》還旨在精簡和簡化關於安全報告的規則，並引入了更高的透明度要求，例如強制向歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。

歐洲藥品審查和審批

在由27個歐盟成員國組成的歐洲經濟區 再加上挪威、冰島和列支敦士登，醫藥產品只有在獲得歐盟營銷授權申請(MAA)的批准後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。第一種是共同體或集中式的歐盟MAA，由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(“CHMP”)的意見通過集中程序發佈，在整個歐洲藥品管理局的領土上有效。對於某些類型的藥物，如生物技術藥物、孤兒藥物以及含有用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的藥物，集中程序是強制性的。對於含有歐洲藥品管理局尚未授權的新活性物質的藥物，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的藥物，集中程序是可選的。

由歐洲經濟區成員國主管當局頒發的、僅覆蓋其各自領土的國家歐盟MAA，可用於不屬於集中程序強制範圍的藥品。如果一種藥物已經被授權在歐洲藥品管理局的一個成員國上市，則該國家歐盟MAA可以通過相互承認程序在另一個成員國得到承認。如果該藥物在申請時尚未在任何成員國獲得國家歐盟MAA，它可以通過分散程序在各個成員國同時獲得批准。根據分散程序，向尋求歐盟MAA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個作為參考成員國(“RMS”)。藥品監督管理局主管當局編寫一份評估報告草案、一份藥物特性概要草案(“SPC”)和一份標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國或有關成員國批准。如果有關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害，沒有對RMS提出的評估、SPC、標籤或包裝提出異議，則該藥物隨後在所有成員國，即RMS和有關成員國獲得歐盟國家MAA。

根據上述程序，在批准歐盟MAA之前，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局根據有關藥品質量、安全性和有效性的科學標準，對藥品的風險-效益平衡進行評估。

歐洲化學實體排他性

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在歐洲，新的化學實體，有時被稱為新的活性物質，符合八年的 數據獨家經銷授權和額外兩年的市場獨家。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可能會被引用，但兩年內不能獲得批准。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民(以下簡稱英國) 投票贊成脱離歐盟，通常被稱為英國退歐。此後，該國於2017年3月29日正式通知歐盟，它打算根據《里斯本條約》第50條退出。英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。過渡期從2020年2月1日開始，在此期間歐盟製藥法仍然適用於英國，並於2020年12月31日結束。儘管英國不再是歐盟成員國，但歐盟法律仍適用於北愛爾蘭。除了國家程序外，英國、英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)或北愛爾蘭還有許多新的營銷授權路線可用。與歐盟的立場一樣，一家公司只有在獲得營銷授權後才能開始在英國營銷藥物。適用於英國臨牀試驗的主要立法是英國2004年《人用藥物(臨牀試驗)條例》，該法規將臨牀試驗指令轉變為國內法律。因此，與在英國進行臨牀試驗有關的要求和義務目前基本上與歐盟的立場保持一致。目前尚不清楚英國未來的監管制度將如何影響英國對產品、製造商和候選產品的監管。

其他國家/地區

對於美國和歐盟以外的其他國家，管理臨牀行為的要求 試驗、藥品批准或上市授權、定價和報銷因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP要求和適用的法規要求以及起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則進行，《赫爾辛基宣言》是由世界醫學協會制定的涉及人類受試者的醫學研究的倫理原則聲明，包括關於可識別的人體材料和數據的研究。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

員工與人力資本

在管理層的領導和指導下，我們通過利用熟練的專家、顧問、合同研究組織和承包商來管理我們的臨牀運營、製造、研發和其他職能。我們將繼續擴大我們的基礎設施，以管理我們的運營，包括增加全職員工的商業運營。

截至2021年12月31日，我們有39名全職或兼職員工。在這些員工中，22名員工從事研發活動，17名員工從事一般和行政活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和更多的員工、顧問和顧問，同時致力於建立一個多樣化和充滿活力的工作場所。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

我們的公司信息

我們(前身為“Aerpio製藥公司”)這兩家公司最初於2007年11月在特拉華州成立，名稱為“Zeta Acquisition Corp.II”。在與Aerpio PharmPharmticals，Inc.合併之前，Zeta Acquisition Corp.II是一家根據交易法註冊的“空殼”公司，沒有具體的

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業務計劃或目的，直到該公司於2017年3月通過合併開始經營Aerpio製藥公司的業務。2021年8月，我們效應ED反向合併，根據該合併，我們的一家全資子公司合併為Aadi子公司，Inc.(前身為Aadi Bioscience，Inc.)二等兵阿迪”)，二等兵阿迪作為我們的全資子公司生存下來。合併完成後，我們將公司名稱從“Aerpio製藥公司”改為“Aerpio製藥公司”。致Aadi Bioscience，Inc.二等兵阿迪的名字也從“阿迪生物科學公司”改為“阿迪生物科學公司”。致“Aadi子公司，Inc.”

我們的主要行政辦公室位於日落大道17383號，套房A250，太平洋帕利塞茲，加利福尼亞州90272。我們在www.aadiBio.com上維護着一個網站，我們定期在網站上發佈我們的新聞稿副本以及關於我們的其他信息。我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的文件將在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快通過網站免費查閲。我們網站中包含的信息不構成本Form 10-K年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為http://www.sec.gov.我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

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第1A項。RISK因子

投資我們的普通股涉及重大風險，其中一些風險如下所述。在評估我們的業務時，投資者應仔細考慮以下風險因素。上述和下文所述的這些風險和不確定性並不是詳盡無遺的，也不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本年度報告第2頁。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，在評估我們的業務時，您應該意識到這些風險和不確定性，包括第一部分第1A項中描述的風險和不確定性。本年度報告中的“風險因素”。這些風險包括但不限於以下風險：

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相關風險 為我們的業務、金融 條件與資本 要求

我們是 一則早期的廣告 舞臺 生物製藥 公司， 有一個有限的 運營中 歷史， 尚未發起 或已完成 任何大規模的 臨牀 審判， 只有一種產品 已批准 為 商業廣告 銷售， 它可以 搞定 困難 為 你要評估一下 我們的 當前 業務 和可能性 成功的祕訣 和生存能力。

我們是 早期商業階段 生物製藥 公司 使用有限的 運營中 歷史 您可以在此基礎上進行評估 我們的 業務 和前景。 我們只有一種產品，FYARRO， 已批准 為 商業廣告 FDA於2021年11月開始銷售 截至2021年12月31日還沒有產生任何收入，我們繼續

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產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。我們尚未證明有能力克服公司在新的和快速的環境中經常遇到的許多風險和不確定因素進化在各個領域，特別是在生物製藥領域。 因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來業績的任何預測可能都不會那麼準確。

到目前為止，我們都致力於 基本上 全 我們的 資源 去研究 和發展 活動, 業務 規劃、建立 和維護 我們的 知識分子 財產性 投資組合，為FYARRO的商業化做準備，僱傭 人員， 加薪 資本 並提供一般信息 和行政管理 支持 為 這些 運營部。我們的 第二階段註冊 學習 我們的 藥物FYARRO (NAB-西羅莫司) ( “AMPECT試驗l”) 為 進階 (轉移性 或在當地 高級) 惡性 血管周圍 上皮樣 肉瘤 (“PEComa”) 已經完成了。 滾滾而過 新的 藥品申請 (一個“ND”A”) 提交 為 我們的領先優勢 產品 候選人， FYARRO，已完成 in May 2021, 以及美國 食品和藥物管理局 ( “FDA”)2021年7月接受了我們的NDA，並於2021年11月批准FYARRO用於治療晚期惡性PECOMA。基於 AMPECT 審判 和新興市場 數據 為 FYARRO在其他 實心 腫瘤 腫瘤不可知論者 塊莖狀 硬化症 複合體 1 and 2 (“TSC1 & TSC2”) 改建， 以及以下內容 討論 與 美國食品和藥物管理局 我們為我們的腫瘤不可知論者註冊了 註冊導向 審判 在癌症方面 窩藏 TSC1 &TSC2停用 改建 2022年第一季度。我們的 其他 節目 是 在早期 臨牀 研究 舞臺。

我們還沒有 vbl.演示 我們的 能力 為了成功 製造業 商業規模 產品，儘管我們安排了 為 三分之一 聚會 要在我們的 代表，或進行 銷售額 和營銷活動 必要 為 成功 產品 商業化。 結果, 它 可能 做得更多 困難 為 你要準確地 預測 我們的 可能性 成功的祕訣 和生存能力 比 它 可能 是如果我們有更長的時間 運營中 歷史。

此外, 我們可以 遭遇 不可預見的 費用， 困難， 併發症， 延遲 及其他 已知和未知因素 和風險 頻繁 經驗豐富 通過早期商業階段 生物製藥 公司 在快速發展中 菲爾茲。 我們也 正在轉型 給一家公司 能幹 的支持 商業廣告 活動。 我們還沒有 vbl.演示 一種能力 成功地克服 這樣的風險 和困難， 或者是為了讓 這樣的轉變。 如果 我們沒有足夠的資金 地址 這些 風險和困難 或成功 製作 這樣的一個過渡， 我們的 業務 將要 受苦吧。

我們已經招致 顯着性 淨虧損 因為 我們的創始， 而我們 期望 繼續 招致重大損失 淨虧損 為 可預見的 未來。

我們自成立以來出現了重大的淨虧損，到目前為止還沒有從產品銷售中產生任何收入，主要通過私募我們的可轉換優先股、聯邦撥款和許可證收益來為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日的年度，我們的淨虧損為1.101億美元，截至2020年12月31日的年度，淨虧損為350萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.427億美元，截至2020年12月31日，我們的累計赤字為3260萬美元。這些虧損主要來自與收購的合同無形資產有關的7420萬美元的非現金減值費用、與研究和開發活動相關的成本、與FYARRO商業化相關的成本以及與我們業務相關的一般和行政成本。我們只有一種產品獲準商業銷售，截至2021年12月31日還沒有產生任何產品收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。因此，我們預計在可預見的未來，由於FYARRO商業化、研究和開發的成本，包括確定和設計其他候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及我們候選產品的監管批准程序，我們將繼續產生鉅額運營費用。隨着我們將FYARRO商業化，繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗，並尋求擴大我們的渠道，我們預計我們的費用和潛在的損失將大幅增加。我們未來的費用和潛在損失的金額是不確定的。

即使我們成功地將FYARRO用於其批准的PEComa適應症商業化，如果我們成功地獲得監管部門對我們未來一個或多個候選產品的批准並將其商業化，我們預計在未來幾年和可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們產生的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們以前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的

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營運資本，我們有能力為FYARRO的商業化，我們的發展其他產品候選，我們實現和保持盈利的能力，以及我們股票的表現。

我們的 能力 產生 收入 並實現 獲利能力 在很大程度上取決於 在我們的 能力 要實現幾個目標 目標 與.相關的 對於這一發現， 發展 和商業化 我們的 產品 候選人。

我們有一種產品在美國獲準商業化，FYARRO，用於治療晚期惡性PECOMA，於2021年11月獲得FDA批准，並於2022年2月在美國商業化推出。我們的 能力 產生實實在在的產品 收入 足量 要實現 獲利能力 取決於我們單獨或與戰略合作伙伴合作獲得在外國司法管轄區將FYARRO商業化併成功完成發現所需的監管和營銷批准的能力， 發展 並最終 商業化 其他症狀或一個或多個 我們的其他當前 和未來 候選產品。 我們並不期待 生成 收入 從… 產品 銷售額重要到足以實現盈利在可預見的未來。 我們的 能力 產生未來收入 並實現 獲利能力 視情況而定 顯着 在我們的 能力， 或任何電流 或未來 合作者的 能力， 要實現 幾個 目標、 包括， 但不限於 致：

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我們可以 絕不可能 取得成功 在實現 我們的 目標 而且，即使 我們 做吧，阿美 絕不可能 生成 營收 是 顯着性 或大的 足以實現 盈利能力。 如果 我們確實實現了 盈利能力、 我們 可能 不能 維持 或增加 獲利能力 每季度一次 或每年 基礎。 我們的 失穩 變成 並留下來 利潤將會下降 我們的 價值 並且可以 削弱 我們的 能力 維護 或更進一步 我們的 研究 和發展 努力，提高 其他內容 必要 資本， 發展我們的 業務 或繼續 我們的 運營 並且可以 原因 下降 在價值中 我們的 常見 股票。

我們會 要求 其他內容 資本 提供資金 我們的 運營部。如果 我們是 無法籌集 這樣的資本 什麼時候 需要的，或可接受的 條款， 我們 可能 被強迫 為了拖延時間， 減縮 和/或消除 一個或多個 我們的 研究 和藥物開發 節目 或未來 商業化 努力。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金，我們預計與正在進行和計劃中的活動相關的費用將會增加，特別是在我們尋求FYARRO更多適應症的監管批准以及FYARRO批准的適應症。如果FDA、歐洲藥品管理局(“EMA”)或其他監管機構要求我們在我們目前預期的基礎上進行臨牀試驗或臨牀前研究，或者如果我們的任何臨牀試驗或任何候選產品的開發出現任何延誤，我們的費用可能會增加到超出我們目前的預期。其他意想不到的成本也可能出現。此外，即使我們獲得監管部門對我們的任何其他候選產品的批准，包括以下額外的適應症FYARRO，我們預計將產生與銷售、營銷、製造和分銷活動以及持續合規活動相關的鉅額商業化費用。我們不能合理地估計成功完成開發和商業化所需的實際資源和資金數量FYARRO對於PEComa適應症，或任何其他額外的適應症，如果獲得批准，或任何其他候選產品或我們可能開發的其他適應症。在2021年11月獲得FDA對FYARRO的監管批准後，我們僅被允許營銷或推廣PECOMA適應症的FYARRO，而不是為了任何其他跡象，或任何其他產品候選，在美國。此外，我們還將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以繼續我們的行動。

截至2021年12月31日，我們擁有1.49億美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的現金和現金等價物將使我們能夠為2024年之前的計劃運營費用和資本支出提供資金。我們對我們的現金和現金等價物能夠繼續為我們的運營提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們可用的資本資源。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

我們計劃使用我們的現金和現金等價物來資助FYARRO對於PEComa適應症，正在進行的和計劃的臨牀試驗FYARRO對於其他指示，如TSC1和TSC2用於生產運營，併為我們其他候選產品和開發活動的其他研究提供資金，以及用於營運資本和其他一般公司目的。推進……的發展FYARRO而任何其他候選產品都將需要大量資金。我們現有的現金和現金等價物將不足以資助完成開發所需的所有活動FYARRO.

我們會 是必需的 為了獲得 進一步 供資 支持 我們的 繼續 運營 穿過 公眾 或私募股權 產品， 債務 融資， 第三方 資金， 市場營銷 和分配 安排， 與第三方合作 當事人 和許可 安排 或其他 消息來源 或一種組合 其中 接近， 可能會稀釋 我們的 股東 或限制 我們的 運營中 活動。 任何其他 籌款 努力 可能 分流 我們的管理層 從… 他們的 日常工作 活動, 它可以 不利的是 影響 我們的 能力 發展 並實現商業化 FYARRO或

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如果獲得批准，我們未來可能開發的任何其他候選產品. 足夠 其他內容 融資 可能 不可用 給我們足夠的錢 或在可接受的 條款， 或在 全。 發送到 程度 那 我們提高了 其他內容 資本 穿過 這個 銷售 股權的 或可兑換的 債務 證券， 您的所有權 利息 將要 被稀釋， 以及 條款 可能 包括清算 或其他 偏好 那 不利的是 影響 你的權利 作為股東 以及 可能性 這類發行的 可能 原因 這個 市場 價格 我們的 股票 拒絕。 債務融資 可能 結果 在強制執行 在債務契約中， 增額 固定的 付款 義務 或其他 限制 那 可能 影響 這個 品行 我們的生意。 如果 我們提高了 其他內容 資金 穿過 預付款項 付款 或里程碑 付款 根據 到戰略協作 第三名 派對， 我們 可能 不得不放棄 有價值的 權利 到了一定程度 我們的 技術 或者我們的產品 候選人， 或授予 執照 按條件 那 是 不太有利 對我們來説， 它可以 有一種材料 不良反應 在我們的 商務， 運營中 結果 和前景。 我們的 能力 籌集資金 其他內容 資金 將要 依賴於金融， 經濟上的 及其他 因素， 許多 其中有 超越我們的控制力。 此外, 我們可以 尋求更多 資本 由於有利 市場 條件 或戰略上的 注意事項 即使 我們 相信 我們 有足夠的 資金 為 我們的 當前 或未來 運營中 計劃。

我們的 失穩 籌集資金 資本 在需要的時候 或在可接受的 條款 會有一個負面的 影響 在我們的 金融 條件 還有我們的 能力 追尋 我們的 業務 戰略， 我們可能會 必須顯著地 延遲，減少 這個 範圍 的，暫停 或消除 一個或多個 我們的 研究 或發展 程序， 臨牀 審判 或未來 商業化 努力。

相關風險 對發現號來説， 發展 和商業化 我們的候選產品

我們是在我們開發工作的早期，只有一種產品完成了開發，並獲得了FDA對單一適應症的監管批准，即FYARRO。我們是基本上 依賴於 論成功 的FYARRO. 如果 我們是 無法商業化 FYARRO用於PECOMA的適應症或完全開發，獲得批准並商業化為 一個或多個其他 適應症 及時地 舉止，我們的 業務 將要 受到傷害。

我們的開發工作還處於早期階段，只有一種產品已經完成開發並獲得FDA的批准，這是我們的主導產品FYARRO。我們的 未來 成功 是 依賴於 在我們的 能力 將FYARRO商業化，並及時 併成功地 獲取 監管部門 批核 以瞭解FYARRO的其他適應症。 我們是 投資 這個 多數 我們所做的努力 和財務 用於將PECOMA適應症的FYARRO商業化的資源 在 研究 和發展 的FYARRO為 多個附加 適應症。 FYARRO(西羅莫司蛋白結合 可注射懸浮液顆粒(白蛋白結合)，a 表格 西羅莫司 與白蛋白結合， 為 這個 治療 惡性的PEComa也是如此 作為其他人 癌症 類型 使用mTOR 通路改變 在 TSC1 & TSC2 基因 那 是最多的 似然 迴應 轉到mTor 治療。

2021年5月，我們完成了滾動保密協議的備案FYARRO向FDA申請批准治療晚期惡性PECOMA患者，FDA於2021年7月接受了我們的NDA，並於2021年11月批准FYARRO用於晚期惡性PECOMA。我們的NDA是基於我們的AMPECT試驗的結果，涉及在美國沒有批准治療的患者。2019年11月，我們宣佈 最重要的結果s 從前m 這是e 安培T 審判, 包括g THAt 這是e 螺柱y 實現d 它s Primary 端點t of 目標e 迴應e 速率(e “ORR”) as 確定d by 盲人d 獨立的t Central 放射學c 瑞維w 使用g 修改d 響應評估n 標準a in 索利d 腫瘤s (“RECIST“). FYARRO威爾l 請求e 附加內容l 診所l 發展、發展、擴張n of 製造g 功能, 調整器y 批准l來自國外調整器y 權威s in 管轄權It‘他不在美國。 在哪裏e我們平面圖 to 馬克t FYARRO治療惡性PECOMA和潛在的其他適應症，如果獲得批准， 實質l 投資t 一個d 意義重大t 營銷g 努力s 賽前e 我們可以n 生成e 一個y 收入s 從前m 產品化t 銷售額. 我們 是 不是t 許可證d to 馬克t or 促銷e 用於非PECOMA適應症的FYARRO, 賽前e我們接收 調整器y 批准l 從前m 這是e fdA 一個d 可比較的e 外國n 調整器y 當局，一個d 我們 體量y 永遠不會r 接收e 蘇克h 調整器y 批准。

成功之路 的FYARRO將要 依賴於幾個 因素， 包括 這個 以下是：

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此外 升級到高級 惡性 PEComa，基於 關於數據 從… 這個 已完成 AMPECT 審判 和我們正在進行的擴展 訪問 程序， 我們已經發起了 A註冊導向型腫瘤不可知論者第二階段研究， 精度 1, of FYARRO在病人中TSC1 &TSC2 改裝。 我們完成了 A類B類會議 與 林業局 在其中，我們 vbl.討論，討論 這個 首字母 試驗設計。 Precision 1試驗現已在美國開放註冊。我們的 產品 發展 費用 可能 增加 如果 我們經歷了 耽擱了。 意義重大 審判 延遲 也 可能 縮短 任何時期 在.期間 我們可能會 擁有獨家的 正確的 商業化 FYARRO或允許 我們的 競爭對手 帶來 產品 推向市場 在此之前 我們有，這會損害 我們的 能力 為了成功 大寫 在……上面FYARRO並可 危害 我們的 商務， 行動的結果 和前景。 事件 那 可能 結果 在延遲的情況下 或不成功 完工 的額外臨牀應用 FYARRO的開發包括， 其中 其他 事情：

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無能為力 由我們來及時 完成 臨牀 發展 可能 結果 在附加內容中 費用 對我們或損害 我們的能力 產生實實在在的產品 收入 或發展， 監管， 商業化 和銷售量 里程碑付款 和版税 論產品 銷售。

我們沒有完整的 控制 完畢 許多 其中 因素， 包括 一定的 各方面 對臨牀發展的影響 以及 監管部門 提交 過程， 潛力 威脅 我們的 知識分子 財產性 權利 以及製造業， 市場營銷， 分佈 和銷售量 努力 我們的 當前 或任何未來 合作者。 如果 我們是 不成功 懷着敬意 發送到一個或多個 其中 因素 及時地 風度 或在 全, 我們 可能 體驗 重大延誤 或是無能為力 為了成功 商業化 多個適應症的FYARRO，這將是實質性的 危害 我們的 公事。 如果 我們沒有收到 監管部門 批准 為 FYARRO在其他適應症或用於其他 產品 候選人， 我們可以 不能 為了繼續我們的 運營部。

此外 為了FYARRO，我們的 展望 部分依賴於 一旦發現， 發展中 並將更多的 產品 候選人， 它可以 失敗 正在開發中 否則就受苦 延遲 那 不利的是 影響 他們的廣告 生存能力。

我們未來的經營業績取決於我們成功發現、開發、獲得監管部門對FYARRO以外的候選產品的批准並將其商業化的能力。除FYARRO外，我們目前所有的候選產品都在研究或臨牀前開發中。在我們的其他候選產品開始臨牀試驗之前，我們需要向FDA或其他司法管轄區的監管機構提交IND或類似的申請。我們可能無法在預期的時間內為我們的候選產品提交未來的IND。例如，在支持IND的研究中，我們可能會遇到製造延遲或其他延遲。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許進一步的臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現導致臨牀試驗暫停或終止的問題。此外，即使這些監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能在我們預期的時間線上提交IND或獲得我們試驗的監管批准的情況都可能阻止我們及時開發我們的候選產品。候選產品在臨牀前和臨牀開發的任何階段都可能出人意料地失敗。由於與安全性、有效性、臨牀執行、不斷變化的醫療護理標準和其他不可預測的變量有關的風險，候選產品的歷史失敗率很高。候選產品的臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果可能不能預測在候選產品的後期臨牀試驗中將獲得的結果。

成功之路 屬於其他 產品 候選人 我們可以 發展 將要 依賴於許多人 因素， 包括 以下內容：

•生成 足量 臨牀前 數據 支持 這個 起爆 臨牀的 試驗；

•獲得 監管部門 權限 發起 臨牀 試驗；

•簽約 與 必要 當事人 進行，進行 臨牀前 研究 和臨牀 試驗；

•成功 招生 病人 中，以及 完工 臨牀上的 審判 及時地 依據；

•這個 及時 製造業 足夠的 數量 一種產品的 候選人 為 在臨牀上的應用 試驗； 和

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即使 我們成功地 預付款 任何其他 產品 候選人 vt.進入，進入 臨牀 發展， 他們的 成功將會 成為臣民 致所有人 的 臨牀上， 監管部門 和商業廣告 風險 描述 其他地方 在這件事上 “風險因素”一節。 因此， 我們不能 保證 你就是那個 我們 將要 永遠不會 能夠 去發現， 發展， 獲取 監管部門批准 商業化，商業化 或生成 顯着性 收入 從… 任何其他產品 超過FYARRO的晚期惡性PECOMA的候選人。

FYARRO或任何其他 產品 我們未來可能開發的候選人 可能 沒有實現 足夠 市場 驗收 在醫生中， 病人，醫療保健 付款人 以及其他人 在醫學部 社區 必要 為 商業廣告 成功， 這將限制收入 那 我們產生了 從… 我們的 銷售。

儘管FYARRO已被批准用於晚期惡性PECOMA，即使 任何其他 產品 我們未來可能開發的候選人 接收 監管部門 批准， 這樣的 已批准 產品 候選人 可能 不是收穫 足夠 市場 驗收 其中 醫生們， 病人們， 第三方 付款人 以及其他人 在 醫學界。 學位 的市場份額 驗收 我們中的任何一個人 已批准 產品 候選人 將要 依靠一個數字 因素的影響， 包括， 其中 其他：

即使FYARRO是 被批准為晚期惡性PEComa，可能 永遠不會實現 一個足夠的 級別 被接受的程度 由醫生提供， 醫院， 醫療保健 付款人 和病人，和我們可以 未生成 或派生 足量 收入 從那開始 產品 還有我們的 金融 結果 可能 持消極態度 受到了影響。 在此之前 授予 報銷審批， 醫療保健 付款人 可能 要求 美國將展示 那 我們的 產品 候選人， 此外 到治療靶點 適應症， 也 提供 增量式 健康狀況 優勢 對病人來説。 我們的 努力 去教育 這個 醫學界 和第三方 付款人 關於 這個 優勢 我們的 產品 候選人 可能 要求 顯着性 資源，並可能 絕不可能 一定要成功。

市場 機遇 為 FYARRO和任何其他 產品 候選人 我們未來可能會發展， 如果 批准， 可能 受到限制 到了一定程度 更小的 有耐心的 子集。

癌 治療 是 有時候 特徵化 按行 治療的重要性 (一線， 第二條線， 三線， 等) 以及 林業局 經常 批准 新療法 最初 僅限於 一種特殊的 線 或線條 有什麼用。當癌症發生時 是 及早發現 夠了，第一線 治療， 比如化療， 激素 治療， 手術， 輻射 治療法 或一種組合 其中， 是 有時候 足夠 治癒 這個 癌症 或延長 生活 如果沒有 一種解藥。FYARRO治療惡性PECOMa

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已被批准為一線治療方法。二線療法 經常 組成 更多 化療, 輻射， 抗體 毒品， 腫瘤靶向 小的 分子， 或一種組合 這些都是。 第三 線 治療 可以包括 化療, 抗體 毒品 而且很小 分子 腫瘤靶向 治療， 更多 侵入性 表格 外科醫生的 和新技術。 我們的 已完成 和計劃好的 臨牀試驗 為 FYARRO是 和病人在一起 誰可以 已收到 一個或多個 之前 治療。 那裏 是 不能保證 產品 候選人 那 我們開發， 即使 批准， 將會被批准 為 第一線 或二線治療，之前 對於任何此類批准，我們可以 必須進行 其他內容 臨牀 審判 那 可能 代價不菲， 耗時 和主題 去冒險。

數字 病人 誰有這個 癌 我們是 靶向性 可能 轉彎 出得更低 比 預期中。我們的 投影 可尋址的 有耐心的 人口 那 可能 效益 從… 治療 帶着我們的 產品 候選人是 基於 在我們的 估計， 它可以 證明 是不正確的。 另外， 這個 潛在 可尋址 患者羣體 為 FYARRO和其他 產品 候選人 可能 受到限制 或者可以 不聽話 去治療 帶着我們的 產品 候選人。 監管部門 批核 可能 限制 這個 市場 一種產品的 候選人 指向目標 患者羣體 當這種生物標誌物驅動的時候 識別 和/或 高度 專一 標準 相關 發送到 舞臺 關於疾病的 進展 是 被利用了。 如果 我們的任何一位 估計數 證明 不準確地説， 這個 市場 機遇 對於 任何產品 候選人 那 我們 或者我們的 策略性 夥伴 發展 可能 意義重大 減少 並且有一種有害的物質 影響 在我們的 公事。

即使 我們得到了 顯着性 市場 分享 為 任何已批准的 產品， 如果 這個 潛力 目標 人口是 小的, 我們可以 絕不可能 實現 獲利能力 如果沒有 獲得 監管部門 批核 為 其他內容 適應症。

任何產品 候選人 我們開發 可能 變成 主題 到不受歡迎 第三方 覆蓋率 和報銷 實踐， 也是 AS定價 規章制度。

可得性 和範圍 覆蓋範圍的 和足夠的 報銷 由第三方 付款人， 包括政府 健康狀況 行政管理 當局， 私人 健康狀況 覆蓋率 保險公司， 受管 照護 組織 及其他 第三方 付款人 是 基本要素 為 多數 病人 為了能夠 負擔得起 價格昂貴 治療。 銷售額 FYARRO或任何其他 產品 我們未來可能開發的候選人 那 收納 監管部門 批核 將要 基本上依賴於， 兩個人都在 美聯航 國家和國際上， 在 程度 對它的 費用 這類產品的 候選人 將要 被覆蓋 並由第三方報銷 付款人。 如果 報銷 是 不可用， 或者是 可用 僅限於有限的 級別， 我們可以 不能 為了成功 商業化FYARRO或ANY其他 產品 我們未來可能會發展的候選人。 即使 覆蓋率 是 前提是， 這個 已批准的報銷 金額 可能 不夠高，不允許 美國將建立 或維護 定價 足量 要意識到 一個足夠的 返回 在我們的 投資。 覆蓋範圍 和報銷 可能 影響 這個 需求 為, 或者價格 FYARRO或任何其他產品的 我們未來可能開發的候選人 為 我們得到了 監管部門 批准。 如果 覆蓋率 和報銷 都沒有空位 或報銷 是 可用 僅限於有限的 級別， 我們可以 不成功 商業化FYARRO或任何其他產品 我們未來可能開發的候選人 為 而我們 獲取 監管部門 批准。

那裏 是 顯着性 不確定度 相關 致第三方 付款人 覆蓋率 和報銷 新批准的產品中， 這將包括FYARRO和任何其他產品 我們未來可能開發的候選人 為 我們可能會 獲取 監管部門 批准。 市場接受度 和銷售量 FYARRO或任何其他產品 我們未來可能開發的候選人，並獲得監管部門的批准 將要 依靠報銷 政策 並可 受影響 按醫療保健 改革 措施。 覆蓋範圍 和足夠的 報銷 從… 政府部門 醫療保健 醫療保險等計劃 和醫療補助 在 美聯航 各州， 和商業廣告 付款人 是 危急關頭 新產品的接受度。 第三方 付款人 決定 哪些藥物？ 他們 將要 付帳 並建立 報銷 級別。 在美國 各州， 為 舉個例子， 本金 決定 關於 報銷 為 新產品 是 通常 製造 由The Center提供 為 醫療保險 &醫療補助 服務 (“CMS”), 一家機構 在 這個 美國 部門 的健康狀況 和公共服務 (“HHS”). CMS決定 是否 在多大程度上 新產品 將承保 並得到報銷 在……下面 醫療保險， 和私密 第三方 付款人 經常 跟隨 CMS關於以下方面的決定 覆蓋率 和報銷 到了一個實質性的 學位。 然而，有一家第三方 付款人的 決心提供 覆蓋率 為 一種產品 候選人 不能保證 那 其他 付款人 將要 也 提供 覆蓋率 為 該產品 候選人。 結果, 這個 覆蓋率 測定法 製程 是 經常 耗時 而且價格不菲。 影響因素 付款人 考慮 在確定 報銷 是 基於 關於是否 這個 產品 是： (i) A有蓋的 在以下方面受益 這個 健康狀況 計劃； (Ii) 安全， 有效 在醫學上 必要的； (Iii) 恰如其分 為 這個 專一 病人；(Iv) 性價比高； 和(V) 兩樣 試驗性 也不是調查。 這一過程 將要 要求 美國將提供科學依據 和臨牀 支持 為 這個 使用我們的 產品 每一個 第三方 付款人 另外， 不能保證 覆蓋率 和足夠的 報銷 將要 被應用 始終如一 或獲得 在 第一 舉個例子。

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越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。在獲得FYARRO等新近批准的藥物的保險和補償方面，可能會出現特別重大的延誤。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定候選產品，即所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。此外，許多藥品製造商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(“ASP”)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。儘管如此，FYARRO或我們未來可能開發的任何其他候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。我們不能確定FYARRO或我們商業化的任何其他產品是否可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平將是什麼。

最近，政府對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並通過了聯邦和州立法，這些立法旨在提高處方藥定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。例如，根據2021年1月1日生效的《美國救援計劃法案》(簡稱《美國救援計劃》)，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項條款旨在增加處方藥的競爭。作為對這一行政命令的迴應，HHS發佈了一項應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則以及國會可以採取的潛在立法政策，以推進這些原則。此外，國會正在考慮立法，如果通過，可能會對醫療保險覆蓋的處方藥價格產生重大影響，包括限制藥品價格上漲。一些州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，一旦我們開始FYARRO的商業化，或者在獲得監管部門的批准後，這些法律可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們面臨更大的法律責任, 我們未來可能開發的任何其他候選產品。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將FYARRO或我們未來可能開發的任何其他候選產品商業化。遵守任何新的法律和法規變化都可能是耗時和昂貴的，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。

外面 這個 美聯航 各州， 這個 商業化 關於治療學的 是 一般情況下 主題 到廣泛的政府部門 價格 控制 及其他 市場 法規， 我們相信 這個 增加 強調 論成本控制 計劃 在歐洲、加拿大和其他國家 國家 已經和將會 繼續 施壓 在 定價和使用 關於治療學的 例如FYARRO或任何其他產品 如果獲得批准，我們未來可能會開發的候選人。 在許多 國家， 特地 這個 國家 歐洲人的 聯盟，醫學 產品 價格 是 主題 變來變去 價格 控制 機制 作為一部分 關於國民健康的 系統。 在這些 國家， 定價 談判 與政府合作 當局 可以拿到 相當可觀 之後的時間 一種產品 收納 監管部門 批准。 為了獲得 有利的 報銷 或定價 批核 在一些國家， 我們可以 是必需的 進行，進行 一家診所 審判 那 比較 這個 成本效益 FYARRO或任何其他候選產品如果獲得批准，我們可能會在未來開發給其他人 可用 治療。 總體而言, 產品 價格 在……下面 這樣的系統 是 基本上 較低 而不是在 美聯航 各州。 其他 國家 允許 公司 修復 他們的 自有價格 為 產品 但是監視器 和控制公司 利潤。 其他內容 國外 價格 控制 或其他 變化 在定價中 調節 可能 限制 金額 那 我們是 有能力的 收費 為FYARRO或任何其他產品 如果獲得批准，我們未來可能會開發的候選人。 因此， 在市場上 外面 這個 美聯航 州、州、 報銷 為FYARRO或任何其他我們未來可能開發並獲得監管部門批准的產品 可能 無法接通電話 或降價 比較 與 美聯航 州政府 並可 是不夠的 產生 商業上 合理的 收入 和利潤。 如果 報銷 是 條件 在我們的 完工 的附加內容 臨牀 審判， 或者如果 定價 是 集 在… 不令人滿意 級別， 我們的 運營中 結果可能是 物質上的 不利的是 受影響。

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如果 我們是 無法 建立 或維持 覆蓋率 和足夠的 報銷 對於FYARRO或 任何其他產品 如果獲得批准，我們未來可能會開發的候選人 第三方 付款人， 這個 領養 FYARRO或其他人的 產品如果獲得批准， 這個 價格 FYARRO或其他人的 產品(如果獲得批准) 和銷售量 收入來自FYARRO或其他產品(如果獲得批准將要 處於不利地位 受影響， 這又反過來， 可能 不利的是 影響 這個 能力 推向市場 或出售 FYARRO或任何其他 產品 我們未來可能開發的候選人， 如果批准的話。 覆蓋範圍 政策 和第三方 付款人 報銷 費率 可能 變化 在… 任何時候都行。 此外， 由於 新冠肺炎 大流行， 百萬 個人的 已失去/將失去 要輸了 以僱主為基礎 保險 覆蓋範圍，它可能 不利的是 影響 我們的能力 商業化FYARRO或任何其他如果獲得批准，我們未來可能開發的候選產品。 它 是 不清楚 什麼效果， 如果 任何人，美國人 救援計劃將 穿上了 數 已覆蓋的 個人。 即使 有利的 覆蓋率 和報銷 地位 是 已實現 為FYARRO或一個或多個 我們未來可能開發的候選產品 為 我們收到了 監管部門 批准， 不太有利 覆蓋率 政策 和報銷 費率 可能 將被實施 在 未來。

我們可能無法獲得FDA對FYARRO或我們未來可能開發的任何其他候選產品的任何未來NDA的批准。

與FYARRO和我們未來可能開發的任何其他候選產品有關的臨牀開發、製造、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、促銷、出口、進口、營銷和分銷以及其他可能的活動都受到美國廣泛的監管。在我們最近批准FYARRO用於晚期惡性PECOMA的NDA之前，我們尚未提交任何產品的批准申請或獲得FDA的批准。

保密協議的批准並不能得到保證，而且審批過程是一個昂貴且不確定的過程，可能需要幾年時間。FDA和外國監管實體在審批過程中也有很大的自由裁量權。需要批准的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型因候選產品、疾病或候選產品針對的條件以及適用於任何特定候選產品的法規而異。數據可能會受到不同的解釋，FDA可能不同意我們的臨牀數據支持我們的任何候選產品對於擬議的治療用途是安全和有效的。儘管與臨牀前研究和臨牀試驗相關的時間和費用很高，但失敗可能在任何階段發生，我們可能會遇到要求我們重複或執行額外的臨牀前研究或臨牀試驗或生成額外的化學、製造和控制數據，包括藥物產品穩定性數據的問題。FDA和類似的外國當局可能會推遲、限制或拒絕批准候選產品，並可能最終批准適應症較窄或標籤不利的產品，這將阻礙我們的藥物商業化。

審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期，包括在選定市場獲得報銷和定價批准。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。其他國家的監管審批過程可能包括與FDA審批相關的所有風險，以及目前未預料到的額外風險。一個國家/地區的監管批准不能確保另一個國家/地區的監管批准，但在一個國家/地區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家/地區的監管流程產生負面影響，包括我們的候選產品可能無法在所有要求的適應症上獲得批准的風險，以及此類批准可能會受到產品上市所指示用途的限制。

如果未能在國際司法管轄區獲得營銷批准，FYARRO和我們未來可能開發的任何其他候選產品將無法在海外銷售。

為了在歐盟和任何其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會影響我們在其他地方獲得批准的能力。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

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與營銷FYARRO和我們未來可能在國際上開發的任何其他候選產品相關的各種風險可能會影響我們的業務。

我們可能會為FYARRO和我們的候選產品尋求美國以外的監管批准，因此，我們預計如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

此外，俄羅斯和烏克蘭之間的衝突可能會導致全球市場和行業的混亂、不穩定和波動，這可能會對我們的業務產生負面影響。美國政府和我們未來可能在其中開展業務的司法管轄區的其他政府對俄羅斯和俄羅斯的利益實施了嚴厲的制裁和出口管制，並威脅要實施更多的制裁和控制。這些措施的影響以及俄羅斯可能採取的應對措施目前尚不清楚，它們可能會對我們的業務、供應鏈、業務合作伙伴或客户產生不利影響。

與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會損害我們實現或保持盈利的能力

臨牀前研究 研究 和臨牀 審判 對於FYARRO或我們的任何其他 產品 候選人我們可能會在未來發展可能 不是演示 安全 和功效 令人滿意 美國食品和藥物管理局的 EMA 或其他 可比 國外 監管部門 當局 或以其他方式產生陽性 結果， 這將防止， 延遲， 或限制 範圍 在發展方面， 監管部門 批准和商業化。