美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

委託文件編號：001-39856

庫利南腫瘤公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 410-4650

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

截至2021年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權股票的總市值為$717,444,028以登記人普通股於當日在納斯達克全球精選市場的收市價計算。

截至2022年3月1日，註冊人的普通股流通股數量為44,608,613.

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告中的10-K表格包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。這些表述涉及風險、不確定因素和其他因素，這些因素可能導致實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的信息大不相同。除有關歷史事實的陳述外，本Form 10-K年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

你不應該過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括，除其他外，在“風險因素”和本年度報告Form 10-K其他部分列出的那些因素。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中暗示或預測的大不相同。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速，新的風險不時出現。我們的管理層無法預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同的程度。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。

您應閲讀本年度報告中的Form 10-K以及我們在此引用的文件，這些文件已作為附件完整地存檔或合併，並應瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和我們候選產品的市場的估計、預測和其他信息。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從我們自己的內部估計和研究以及從市場研究公司和其他第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。雖然我們不知道本10-K表格年度報告中關於第三方信息的任何錯誤陳述，但它們的估計，尤其是與預測有關的估計，涉及許多假設，受風險和不確定性的影響，並可能根據各種因素而變化，包括在題為“風險因素”一節和本10-K表格年度報告其他部分討論的那些因素。

與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。對本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論在“風險因素”一節中進行了總結，在就我們的普通股做出投資決定之前，應仔細考慮本年度報告Form 10-K和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。

部分 I

項目1.B有用處。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於開發多種方式的靶向治療候選藥物的多樣化管道，以便為癌症患者帶來重要的藥物。我們的戰略是通過內部發現努力和外部合作來獲取創新，專注於具有新技術平臺和差異化機制的高級階段資產。在我們將候選產品推進到臨牀開發之前，我們評估其作為單一製劑的抗腫瘤活性的潛力，以及其產生免疫系統反應或抑制致癌驅動因素的能力。使用這一戰略，我們已經高效地開發或授權了一個候選產品組合，其中目前包括八個不同的計劃。

我們目前正在籌備中的項目包括三個臨牀階段的候選項目和五個臨牀前項目。我們正在評估我們的主要候選藥物CLN-081，該藥物在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中進行了1/2a期試驗，該患者攜帶表皮生長因子受體(EGFR)外顯子20插入突變，此前曾接受過鉑類化療。2021年12月，我們公佈了這項試驗的有效性和安全性數據，我們認為這些數據支持CLN-081的差異化臨牀特徵。2022年1月，我們宣佈美國食品和藥物管理局(FDA)授予CLN-081突破性療法認證(BTD)。我們的另外兩個臨牀階段計劃包括CLN-049，這是一種針對Flt3和CD3的雙特異性T細胞結合抗體，正在進行臨牀試驗，用於治療復發或難治性急性髓細胞白血病(r/r AML)；CLN-619，一種穩定獨特的腫瘤細胞表面靶點MICA/MICB的單抗，通過激活自然殺傷(NK)細胞和某些T細胞來促進抗腫瘤反應。CLN-619正在為晚期實體腫瘤患者進行臨牀試驗。CLN-049和CLN-619都在多個體內模型中顯示了令人信服的臨牀前抗腫瘤活性，我們相信這兩個程序都具有一流的潛力。我們的臨牀前流程包括兩個研究性新藥應用或IND項目，使能研究，CLN-617和CLN-978，以及三個研究項目。

為了推進和擴大我們的產品組合，我們堅持我們的庫利南腫瘤學方法，該方法以以下核心要素為指導：

我們的管道

我們的流水線包括腫瘤學候選產品和計劃，這些產品和計劃故意按機制、技術平臺、模式和開發階段進行多樣化。我們嚴格評估我們的每個項目，以證明繼續投資的合理性，並確定適當的資本分配。當某些計劃不符合我們的提升風險標準時，我們將終止這些計劃，並保留我們的資本和資源，用於投資於潛力更大的計劃。因此，我們的渠道將繼續保持活力。

我們相信，每個候選項目都有不同的設計特徵或行動機制，以及一流和/或一流的潛力。除CLN-081外，我們目前擁有所有候選產品的全球開發權和商業化權利，日本和大中華區的權利已在CLN-081中合作。我們目前的渠道如下圖所示：

1

我們的戰略

我們正在推進廣泛而深入的靶向腫瘤學候選產品管道，包括多個臨牀階段計劃，跨越一系列癌症適應症和不同的技術平臺。我們的重點是選擇和推進具有一流和/或最佳潛力的分子，這些分子可以激活免疫系統或針對關鍵致癌驅動因素，並具有單一藥物療效的前景。我們戰略的主要內容是：

2

我們的結構

我們歷來為外部外包項目建立了不同的子公司，以執行我們以資本高效的方式建立多元化腫瘤學公司的戰略。我們的控股公司，庫利南腫瘤公司，或庫利南，通過共享服務協議向每個子公司提供所有資本、人力資源和其他服務。每一家子公司都擁有我們從外部採購的任何候選產品和計劃的獨家知識產權。這種結構使我們能夠通過提供股權以及獲得潛在現金里程碑和特許權使用費的能力，在計劃層面上保持對許可人的經濟激勵。此外，由於每個子公司都是一個獨立的法人實體，持有與開發候選項目相關的所有資產，包括相關的知識產權，並且沒有員工、固定資產或間接成本，因此我們可以靈活地在母公司或子公司層面籌集資本，並尋求子公司層面的許可證或股票銷售。

在下圖中，我們列出了每個子公司的候選產品以及任何相關的許可方或股東。庫利南截至2021年12月31日的所有權佔全部稀釋後流通股的百分比如下
.

3

我們的結構

注：截至2021年12月31日，該公司擁有庫利南MICA 45%的股份。

我們與每家子公司的融資安排的結構使我們能夠在提供額外資本時增加我們的經濟所有權。關於我們子公司的更多信息，包括所有權和治理，包含在本年度報告的“管理層的討論和分析”部分。

我們的結構旨在(I)提高運營效率，(Ii)保持最佳成本結構，(Iii)吸引領先的合作者和許可人，以及(Iv)促進資產靈活性，如下所述。

4

我們的節目

CLN-081

我們的主要候選產品CLN-081是一種口服可用小分子，設計為下一代不可逆EGFR抑制劑，正在開發中，用於治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌患者。2022年1月，我們宣佈FDA授予CLN-081突破性治療稱號。該分子設計了一種獨特的化學支架，與活性位點外顯子20插入突變體EGFR結合，抑制突變活性，同時保留野生型EGFR活性。在臨牀前研究中，CLN-081對具有EGFR外顯子20插入突變的細胞表現出高選擇性，而相對較少表達野生型EGFR的細胞。CLN-081在20號外顯子插入突變體EGFR NSCLC的體外和體內模型中均顯示出較強的抗腫瘤活性。

2018年，我們從大和製藥獲得了CLN-081的全球權利，不包括日本，並在先前接受治療的攜帶EGFRex20ins突變的成年非小細胞肺癌患者中啟動了1/2a期劑量升級和擴大試驗。2021年12月，我們提供了一項臨牀更新，其中包括73名可評估患者的安全性和有效性數據，這些患者來自5個劑量水平，從30到150 mg Bid不等。在100 mg Bid劑量下，我們觀察到以下療效亮點：

我們還觀察到100 mg BID劑量水平的良好安全性和耐受性，與EGFR TKIs療法相關的皮疹或腹瀉的3級或更高治療相關不良事件或TRAE的缺乏就是明證。與EGFR相關的TRAE可以通過傳統的支持性護理進行管理，而且不需要實施系統的胃腸道感染預防措施。與其他EGFR TKI一樣，在100 mg Bid劑量下觀察到一例3級治療相關性肺炎，儘管患者最近接受了檢查點抑制劑治療，並在對側肺同時存在與治療無關的顯著水氣胸。我們認為，CLN-081在100 mg Bid劑量下的全部數據反映了其不同的臨牀特徵。

我們將CLN-081在大中華區的開發權轉授給再鼎醫藥-SB，以換取預付費用、里程碑和特許權使用費。許可協議為再鼎醫藥-SB提供了在大中華區研究、開發、商業化和製造CLN-081及含有CLN-081的產品的獨家許可。有關更多信息，請參閲本年度報告中題為“商業許可協議-ZAI許可協議”的部分。

非小細胞肺癌和表皮生長因子受體突變的背景

到目前為止，肺癌是導致男性和女性癌症死亡的主要原因，佔所有癌症死亡人數的近25%。每年，死於肺癌的人比死於結腸癌、乳腺癌和前列腺癌的總和還要多。美國癌症協會估計，2022年，美國將有大約236,740例新的肺癌病例和大約130,180人死於肺癌。最常見的肺癌亞型是非小細胞肺癌，約佔所有肺癌的80%至85%。

EGFR是一種受體酪氨酸激酶，或RTK，當生長因子與受體結合時，它通常會觸發細胞分裂。酪氨酸激酶結構域的致癌突變可以誘導生長因子非依賴性的EGFR激活，導致細胞生長和增殖失控。最終，這些異常信號可能有助於非小細胞肺癌的發展。大約15%到25%的美國和西歐非小細胞肺癌患者和大約30%到50%的亞洲非小細胞肺癌患者存在EGFR突變。鑑於其在癌症中的重要作用和流行程度，突變的EGFR是肺癌治療的關鍵靶點。外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變，統稱為經典的EGFR突變，是最常見的突變，佔非小細胞肺癌EGFR突變的75%以上。多種EGFR抑制劑，包括gefitinib、erlotinib、afatinib和osimertinib，針對這些常見的突變，已被批准為一線療法，從而驗證了突變的EGFR作為治療NSCLC的靶點。

5

外顯子20插入佔非小細胞肺癌患者所有EGFR突變的7%至13%，是僅次於經典EGFR突變的最常見的突變。我們估計在美國大約有2,000到5,000名非小細胞肺癌患者，在法國、德國、意大利、西班牙和英國大約有1,000到3,000名攜帶EGFRex20ins突變的患者。臨牀前研究表明，外顯子20的插入以及經典的EGFR突變都具有致癌驅動突變的特徵，這些突變既與腫瘤的發生有關，也與癌症的進展有關。然而，與經典的EGFR突變不同的是，外顯子20的插入不會使激酶結構域對批准的EGFR抑制劑的治療敏感。

目前，有兩種靶向療法被加速批准，用於攜帶EGFRex20ins突變的非小細胞肺癌患者，他們的疾病在基於鉑的化療中或之後進展：amivantamab-vmjw(Rybrevant)和mobocertinib(Exkirate)。儘管加速了批准，但我們認為，攜帶EGFRex20ins突變的非小細胞肺癌患者仍有大量未得到滿足的需求。具體地説，我們認為有機會對突變型與野生型EGFR進行高度選擇性的口服治療，這可能會改善安全性和耐受性，特別是在與治療相關的不良事件方面，如皮疹、腹瀉、輸液部位反應以及心血管事件。

CLN-081

CLN-081是一種小分子，被設計為一種不可逆的EGFR抑制劑，帶有新型的吡咯嘧啶支架，這在開發中的針對EGFRex20ins突變的治療方法中是獨一無二的。CLN-081被設計成適合於EGFR的ATP結合部位，在那裏它共價修飾C797，從而形成持久的藥物-蛋白質連接，不可逆轉地抑制突變受體。在臨牀前研究中，CLN-081在表達突變的EGFR蛋白的細胞中表現出高選擇性和對EGFR的抑制，而在表達野生型EGFR的細胞中抑制作用明顯較小。

通過野生型EGFR表達細胞與外顯子20插入突變型EGFR表達細胞的半數最大生長抑制率(IC50值)的比值來評估CLN-081對競爭EGFR抑制劑的選擇性指數。如下所示，CLN-081在一組EGFR靶向治療中顯示出最高的選擇性指數，這表明CLN-081可能能夠實現臨牀相關的抑制帶有外顯子20插入突變的EGFR，而相對保留野生型EGFR。

CLN-081顯示出優越的選擇性

跨多個EGFRex20ins突變

臨牀前數據

CLN-081的多項臨牀前研究，包括啟用IND的研究已經完成，這支持FDA在2019年第二季度提交併接受我們的IND。活體內CLN-081的活性在多種EGFRex20ins突變驅動的腫瘤模型中進行了評估，包括三種最常見的插入突變，如下圖所示。在所有三個小鼠模型中，CLN-081每公斤200毫克或MPK的劑量實現了持續的腫瘤消退，體重下降不超過5%。相比之下，20mpk的阿法替尼在這些模型中只誘導了適度的腫瘤生長抑制。這些常見的插入突變模型的結果總結如下。

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在多種EGFRex20ins突變的NSCLC模型中觀察CLN-081與阿法替尼或賦形劑治療小鼠的腫瘤減少

在另一項臨牀前研究中，CLN-081的抗腫瘤活性和對體重的影響與Poziotinib進行了比較，Poziotinib當時是臨牀開發中最先進的EGFRex20ins抑制劑。在攜帶異種移植瘤的小鼠中測量了抗腫瘤活性和體重變化，如下所示。1mpk的poziotinib治療的小鼠的腫瘤生長抑制與100mpk的CLN-081治療的小鼠相似。值得注意的是，Poziotinib治療導致所有小鼠的體重減輕。相比之下，劑量在200mpk以下的CLN-081組小鼠的體重沒有顯著下降。我們相信這些結果説明瞭CLN-081的潛在選擇性和潛在的治療窗口。

CLN-081抑制攜帶EGFRex20ins突變的非小細胞肺癌腫瘤生長並避免體重減輕

臨牀發展

我們在2019年第四季度啟動了正在進行的CLN-081 1/2a階段試驗。這項首個人類開放標籤多中心試驗旨在評估CLN-081對攜帶EGFRex20ins突變的成年非小細胞肺癌患者的安全性和耐受性、藥代動力學、藥效學和初步療效。該試驗包括兩個主要組成部分：劑量遞增和隊列擴大。劑量遞增始於單患者加速滴定設計，並在首次出現2級或更高的TREA時過渡到3+3決策規則，發生在100 mg BID劑量水平。這項試驗有一個靈活的適應性設計，允許任何給定的隊列進一步擴大，由贊助商根據可接受的安全性和預先指定的療效標準進行控制。根據這些標準，隊列可以擴大到6名，然後是13名，然後是36名患者。我們擴大了65、100和150毫克BID劑量水平的隊列，包括登記最多36名患者，100 mg BID劑量水平已經完成。雖然我們擴大了150毫克BID劑量水平的入選範圍，但在11名患者入選後，基於對該劑量水平下的總體臨牀資料的評估，我們隨後停止了入選。我們已經在美國、荷蘭、新加坡、香港和臺灣招募了患者，我們計劃啟動更多的網站，包括在中國。

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截至2021年12月，包括30、45、65、100和150毫克BID劑量水平的隊列在內的5個劑量遞增隊列中的73名患者至少接受了一劑CLN-081。在我們的試驗中，患者羣體接受了大量的預治療，中位數為兩次先前的系統治療，66%的患者在研究開始時接受了兩次或兩次以上的先前治療(即第三線或更高的治療)。此外，37%的患者以前接受過EGFR抑制劑的治療，包括5%的患者之前接受過針對外顯子20ins突變的poziotinib或Exkitivity的治療。超過一半(53%)的患者事先接受了檢查點抑制劑的治療。

安全性和藥代動力學數據

下表總結了與治療相關的安全性和耐受性事件，包括皮疹和腹瀉，這是與抑制WT EGFR相關的毒性，以及實驗室異常情況，包括貧血和轉氨酶升高，用於比較100 mg和150 mg BID劑量水平，以及我們正在進行的1/2a階段試驗的總體安全人羣。我們認為，這種安全性和耐受性比其他EGFR外顯子20抑制劑更有利，特別是在腹瀉的發生率和嚴重性方面。

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在接受100 mg Bid劑量治療的39名安全性可評估患者中，沒有患者經歷過與皮疹或腹瀉有關的3級或更高級別的治療。在這種劑量水平下，72%和34%的患者分別經歷了治療相關的皮疹和腹瀉，嚴重程度為1級或2級；然而，經歷1級和2級事件的患者的皮疹和腹瀉的比例約為3：1。通過常規的支持性護理，這兩個事件都是可控的，而且腹瀉管理不需要實施系統的胃腸道感染預防措施。與其他EGFR TKI一樣，在該劑量下觀察到一例與G3治療相關的肺炎，儘管患者最近接受了檢查點抑制劑治療，並同時在對側肺存在與治療無關的顯著積液氣胸。

在11名安全性可評估的患者中，150 mg BID劑量水平的關鍵觀察包括兩名患者出現與治療相關的3級腹瀉，1名患者出現3級皮疹，2名患者出現3級和4級轉氨炎。此外，一名因病情進展而停用CLN-081治療超過三週的患者被報告患有與G3治療相關的肺炎；該患者同時患有吉羅維氏肺孢子蟲感染。此外，與100毫克的BID劑量水平相比，服用150毫克BID的患者的劑量減少率和劑量停減率都有所增加。這些觀察結果使我們決定在11名患者之後，停止150 mg BID的進一步患者登記。

初步的藥代動力學或PK數據顯示，暴露的趨勢幾乎與劑量有關，通過曲線下未結合面積或AUC和Cmax值來衡量。此外，在臨牀前研究中實現腫瘤消退所需的目標非結合AUC在初始劑量為30 mg Bid時就達到了。CLN-081 PK配置文件的顯著特徵包括：EGFRex20ins突變在服藥後8小時內持續高於GI50的PK暴露，有限的患者間異質性，以及WT EGFR在100 mg Bid或以下劑量的GI50以上的有限暴露。與100毫克BID劑量與150 mg BID劑量相比的臨牀安全性情況一致，在150 mg BID劑量下，我們觀察到CLN-081濃度超過WT EGFR GI50比率約4小時。

功效數據

下表總結了以100毫克BID(N=36)和150 mg BID(N=11)BID劑量水平治療的可評價反應患者的最佳反應特徵，以及截至2021年12月13日數據截止點的總劑量水平的總體人口(N=70)。在數據截止時接受100毫克BID治療的患者中，14名患者獲得了確認應答，表明確認的總應答率(CORR)為39%。在11名患者中，在150 mg BID劑量隊列中，這一一致性高於27%的一致性。在100 mg BID劑量隊列中，36名患者中有35名(97%)經歷了穩定疾病或部分反應的最佳反應，包括確認或未確認的反應。

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以下是對36名接受100 mg BID劑量隊列治療的患者的額外療效分析，包括游泳者圖表(A)、與基線最好變化百分比的瀑布圖(B)和目標病變隨時間變化百分比的蜘蛛圖(C)。我們還包括了在第一階段隊列(n=13)中接受100 mg Bid(D)治療的患者的估計反應持續時間和無進展生存期。試驗中的患者在大約六週的治療後進行初步的腫瘤成像，然後每九周進行一次。基於這些分析，我們認為CLN-081顯示出顯著的抗腫瘤活性，具有廣泛的EGFR外顯子20變異覆蓋；作用起效迅速；通過反應持續時間和無進展生存來衡量令人鼓舞的反應質量。

(A)正在進行的CLN-081第1/2a階段試驗的初步療效結果

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(B)從基線到最佳反應百分比的變化(目標病變)

*由於非靶標病變的進展而導致的進展性疾病。

(C)自基線以來目標損害總和的百分比變化

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(D)第1階段100 mg BID隊列的估計應答中位持續時間、中位無進展存活率和疾病控制率

CLN-049

我們的第二個臨牀階段腫瘤學產品候選CLN-049是一種人源化的雙特異性抗體，我們正在開發用於治療AML的抗體。我們目前正在評估CLN-049在成人r/r AML患者中的臨牀試驗。CLN-049被設計為同時與靶白血病細胞胞外區的Flt3和T細胞上的CD3結合，觸發T細胞殺傷靶癌細胞。Flt3是一種有效的原癌基因，針對突變的flt3的幾種激酶抑制劑已被批准用於治療r/rAML，但僅限於約25%的具有flt3突變的AML人羣。通過靶向胞外區域的Flt3，CLN-049有可能解決高達80%的AML患者。臨牀前，我們已經觀察到CLN-049在體外導致高度依賴於Flt3的殺傷白血病細胞，在AML細胞上有廣泛的Flt3表達水平，而不考慮Flt3突變狀態。在臨牀前研究中，CLN-049的治療，即使是低劑量，也能在AML異種移植模型中帶來存活益處，並在植入AML細胞系或原發患者白血病細胞的小鼠模型中完全消除白血病母細胞。

急性髓系白血病和Flt3的研究背景

美國癌症協會估計，到2022年，美國將有大約20,000名新診斷的AML患者和大約11,500人死於AML。AML是一種複雜的血液系統惡性腫瘤，其特徵是惡性未成熟髓系原始細胞羣的不受控制的增殖。這些原始細胞可能會完全滲透並取代骨髓，導致正常造血和全血細胞減少的嚴重破壞，外周血中循環中大量的原始細胞，以及內臟器官和皮膚的滲透。此外，急性髓細胞白血病患者可能容易因血小板減少而出現出血併發症，並經歷細胞毒性化療治療的併發症。這些患者也可能是繼發於疾病的嚴重免疫受損，並經歷了較長時間的中性粒細胞減少和淋巴細胞減少。因此，這些患者往往容易感染危及生命的感染，這些感染也會導致嚴重的發病率和死亡率。

儘管急性髓細胞白血病的治療取得了進展，但這些患者的需求仍然很高，尚未得到滿足。符合條件的新診斷患者通常接受強化誘導化療，其中可能包括持續輸注阿糖胞苷和蒽環類藥物，以試圖實現完全緩解。大多數經歷完全緩解的患者接受了造血幹細胞移植，或稱HSCT。儘管積極的一線聯合化療，最近針對分子定義的AML患者亞羣的多靶向小分子的批准，以及在匹配合適供者的患者中使用HSCT，AML患者的預後仍然非常差。雖然60%至85%的年輕成人患者獲得完全緩解，但60歲以上的患者完全緩解率較低，為40%至60%。此外，大約40%的患者在HSCT後復發。

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Flt3，或FMS樣酪氨酸激酶3，是一種III型RTK，在造血過程中具有重要的作用。在健康個體中，Flt3的表達僅限於造血幹細胞和祖細胞亞羣，即HSPC，誘導其增殖和分化為單核細胞、樹突狀細胞、B細胞和T細胞。Flt3是一種原癌基因，在促進白血病細胞增殖和存活方面發揮着關鍵作用。幾種針對Flt3突變的小分子激酶抑制劑正在開發中或已被批准用於治療AML。然而，這些候選產品和批准的療法僅適用於大約25%具有細胞內Flt3基因突變的AML患者，而不適用於癌細胞表面有Flt3細胞外表達的更大亞羣的患者。

研究表明，在大約80%的AML患者中，無論致癌驅動基因突變如何，Flt3都通過FACS染色在AML原始細胞上表達。在一項研究中，對318名新診斷或復發的AML患者的白血病大細胞進行了細胞表面Flt3蛋白表達的評估，發現78%的人Flt3呈陽性，如下圖所示。Flt3在AML患者中的廣泛表達表明，用一種生物製劑靶向Flt3，即一種結合T細胞的雙特異性抗體，招募T細胞殺死細胞表面表達Flt3的腫瘤細胞，與靶向已批准或正在開發的針對Flt3細胞內信號域突變版本的靶向小分子抑制劑相比，可以解決更大的AML患者羣體。與AML中發現的其他腫瘤表面抗原，如CD33和CD123相比，Flt3的表達通常侷限於骨髓HSPC和循環樹突狀細胞的一小部分。Flt3在促進白血病的發生和AML的惡性進展、促進白血病細胞的增殖和存活方面發揮着關鍵作用。我們認為，Flt3在大多數AML患者的白血病細胞表面的表達及其作為已知致癌驅動因素的作用使其成為T細胞激活劑方法的一個有吸引力的治療靶點。

約80%的AML患者細胞表面Flt3蛋白表達陽性

CLN-049

CLN-049是一種人源化的雙特異性抗體構建物，由兩個Flt3結合域、Fc沉默的人源化IgG1主幹和CD3結合的單鏈Fv結構域組成，單鏈Fv結構域融合在抗體重鏈的C末端。在多項臨牀前研究中，CLN-049已經證明瞭將T細胞重定向到表達Flt3的AML細胞的能力體外培養和強大的抗腫瘤活性體內。通過靶向細胞外的Flt3，無論是突變型還是野生型狀態，我們相信CLN-049具有治療高達約80%的AML患者的潛力，與作用於細胞內區域的現有小分子Flt3激酶抑制劑相比，這是一個更廣泛的患者羣體，後者僅限於約25%具有Flt3突變的AML患者的子集。

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臨牀前數據

鑑於在患者中觀察到的Flt3表達水平的差異性，我們表徵了CLN-049在細胞表面表達不同水平的Flt3的多個細胞系中的殺傷潛力。如下圖所示，在所有測試的AML細胞系中，CLN-049被觀察到在體外介導強大的靶向依賴的細胞殺傷。重要的是，我們觀察到EC50值，即殺死50%靶細胞的藥物濃度，在亞NM範圍內，似乎與AML靶細胞上發現的Flt3受體分子的數量無關。特別是，我們觀察到即使在每個細胞表達不到100個拷貝的Flt3受體的情況下，也能觀察到強大的靶細胞殺傷作用。我們還觀察到具有WT或突變的Flt3表達的AML細胞株的有效重定向裂解。基於這些結果，我們相信CLN-049可以有效地殺死即使是低水平Flt3表達的AML靶細胞，無論來自WT還是突變，這可能在臨牀上轉化為更深層次和更持久的反應，並可能使我們能夠治療更大的AML患者亞羣。

CLN-049顯示了對錶達一系列Flt3的靶細胞的殺傷作用，體外培養

CLN-049對錶達WT和突變體Flt3的靶細胞有殺傷作用體外培養

Flt3在正常免疫細胞上不廣泛表達，但僅限於骨髓中的某些造血幹細胞前體細胞和外周血樹突狀細胞亞羣。如下圖所示，最近的一項研究發現，Flt3轉錄本在AML細胞上的表達水平明顯高於正常組織。

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急性髓系白血病細胞Flt3轉錄水平高於正常人體實體組織

重要的是，我們觀察到CLN-049治療體外培養未導致CD34+骨髓細胞顯著減少，如下圖所示，支持我們的假設，即CLN-049優先殺死表達Flt3的白血病細胞，而保留正常細胞。

CLN-049治療對正常CD34+骨髓細胞無明顯殺傷作用離體

CLN-049有兩個CD3結合臂，可以潛在地使T細胞上的CD3交聯，這可能導致靶細胞非依賴性T細胞激活和全身細胞因子相關的毒性。在臨牀前研究中，我們檢查了CLN-049在沒有靶細胞的情況下是否會導致虛假的T細胞激活。如下所示，在沒有靶表達細胞的情況下，將純化的人T細胞與CLN-049孵育，不會在CD4+或CD8+T細胞上誘導T細胞激活標記CD25和CD69，而陽性對照抗CD3抗體OKT3和UCHT1(CLN-049親代抗CD3抗體)可誘導T細胞激活。

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CLN-049對純化的人CD_4~+或CD_4~(2+)的激活標誌CD69的上調作用

表達Flt3的靶細胞缺失時的CD8+T細胞

CLN-049的潛在療效是在人源化的小鼠模型中評估的，其中人AML細胞系被系統植入。如下圖所示，CLN-049以劑量依賴的方式控制了移植的人PBMC(DHC23)小鼠的AML白血病負擔，並導致動物存活的延長。我們相信CLN-049通過重定向人類PBMC羣體中的T細胞來殺傷靶AML細胞來影響這一結果。

CLN-049對播散性白血病AML細胞小鼠存活的劑量依賴性影響

CLN-049的抗白血病活性也使用患者來源的AML細胞和PBMC在播散性人源化小鼠模型中進行了評估。如下圖所示，CLN-049治療顯著降低了原發AML原始細胞(左圖)和ALL原始細胞模型(右圖)骨髓中的總體白血病負擔。相反，與未經治療的對照相比，對照T細胞結合雙特異性抗體的形式與CLN-049相同，但包含非特異性靶標結合域，並不影響白血病負擔。

CLN-049在原代AML和ALL細胞人源化小鼠模型中的抗白血病活性

進一步評估CLN-049的安全性體內，CLN-049用於接種人PBMC的人源化小鼠模型。這項研究是專門為測試CLN-049可能的脱靶效應而設計的。如下圖所示，服用CLN-049的小鼠體重沒有明顯減輕，總體體重曲線與對照組相當。相反，注射雙價交聯型抗CD3抗體，即衍生CLN-049單鏈抗體結構域的親本CD3抗體UCHT1，可導致顯著的體重減輕(左圖)和血清中細胞因子幹擾素γ的釋放(右圖)，如下所示。

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CLN-049對人源化小鼠體重及細胞因子釋放的影響

這一結果進一步支持了我們的假設，在體內，CLN-049中的兩個CD3結合域不能與CD3發生交聯，因此CLN-049在沒有表達人Flt3的靶細胞的情況下不能激活T細胞。

2021年12月，我們啟動了一項第一階段臨牀試驗，評估單次遞增劑量的CLN-049在r/r AML患者中的應用。這項研究旨在初步評估靜脈注射CLN-049的PK和安全性。

CLN-619

我們的第三個臨牀階段候選產品CLN-619是一種針對MICA/B的人源化IgG1單抗，我們打算最初開發出來用於治療實體瘤。CLN-619旨在通過多種作用機制促進抗腫瘤反應，包括抑制MICA/B脱落、ADCC介導、增強NKG2D受體結合以及阻止脱落MICA/B誘騙NKG2D。MICA/B受體NKG2D在天然免疫細胞和獲得性免疫細胞中都有表達。儘管幾家公司已經披露了臨牀前MICA/B靶向計劃，但我們不知道有任何臨牀階段，基於抗體的計劃涉及到這一靶點，這意味着CLN-619具有一流的潛力。在多個體內在臨牀前腫瘤模型中，CLN-619作為單一藥物給藥與抗腫瘤活性和血清MICA/B水平降低有關。

我們相信，鑑於MICA/B在腫瘤類型中的廣泛表達，以及CLN-619與其他藥物聯合的生物學原理，CLN-619有可能成為免疫腫瘤學治療的新型主幹藥物。我們目前正在進行一項針對晚期實體瘤患者的臨牀試驗，評估CLN-619。試驗設計包括將CLN-619作為單一療法進行平行評估，並與檢查點抑制劑治療模塊相結合。

NKG2D和MICA/B的背景

NKG2D是NK細胞上的一種關鍵的激活受體，在與靶細胞上表達的配體結合時負責細胞溶解。NKG2D也表達在其他類型的免疫細胞上，包括CD8+ ß T細胞，自然殺傷T，或NKT，細胞，和T細胞，並可激活這些細胞並增強其作為共激活受體的抗腫瘤活性。健康細胞通常不表達NKG2D的配體，但會在細胞應激，如氧氣或營養剝奪、輻射、病毒感染或致癌轉化時表達。如下所示，人類有8個NKG2D配體：MICA和MICB；UL16結合蛋白，或ULBP 1、2和3；以及維甲酸早期轉錄，或RAET、1E、1G和1L(也稱為ULBP 4、5和6)。所有的NKG2D配體都包含一個12細胞外主要組織相容性複合體，或MHC，類I類超域，功能上與同源二聚體NKG2D受體相互作用。

NKG2D配體的研究進展

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Mica/B蛋白被NK細胞廣泛識別，T細胞和CD8+通過NKG2D受體激活T細胞。NKG2D受體與MICA/B蛋白的結合可觸發NK細胞的效應細胞殺傷反應T細胞抗腫瘤細胞表達MICA/B。CD8+通過NKG2D-MICA/B相互作用，T細胞受體介導的效應反應得到增強。NKG2D介導的刺激還可誘導細胞因子，進一步促進免疫細胞的募集和增殖，增強免疫反應。

為了逃避NK細胞和T細胞潛在的細胞毒作用，表達MICA/B的腫瘤細胞將MICA/B從細胞表面脱落作為主要的逃避機制。MICA/Bα-3結構域包含一段氨基酸，允許MICA/B的胞外部分被蛋白酶切割並隨後從細胞表面釋放，從而降低MICA/B與NKG2D相互作用的能力，導致NKG2D介導的腫瘤細胞殺傷減少。這一機制還伴隨着增加循環血清MICA/B或SMICA/B的數量。可溶性NKG2D配體也被證明對免疫抑制微環境有貢獻。這種生物學背後的機制如下所示。下面，A組展示了NKG2D的腫瘤相關配體，如MICA/B，可以誘導腫瘤細胞殺傷的正常機制。B組展示了腫瘤細胞如何通過MICA/B的蛋白分解而逃脱免疫監視和免疫細胞介導的殺傷。

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NKG2D配體MICA/B在免疫細胞介導的腫瘤細胞殺傷中的作用

鑑於NKG2D配體的蛋白水解性脱落是一種重要的免疫逃逸機制，患者血清中NKG2D配體(如SMICA)的可溶性水平可以作為判斷預後的重要指標。多項研究表明，SMICA水平高的癌症患者比SMICA水平低的患者預後差得多。SMICA在多種不同腫瘤類型的患者中的預後作用已被觀察到，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌、結直腸癌、肝細胞癌和多發性骨髓瘤。在包括2500多名患者的19項研究中，薈萃分析表明，SMICA水平高與患者預後不良相關，具有很高的統計學意義。

相反，多項研究表明，與癌症患者相比，健康人的SMICA水平較低，通常低於100pg/毫升，而癌症患者的SMICA水平較高，可超過1000pg/毫升。然而，在大多數癌症患者中，SMICA水平通常在100至1,000 pg/ml之間，如下圖所示。這一數據表明，患者血清中SMICA/B的水平可能被用作評估旨在阻斷MICA/B從腫瘤細胞表面蛋白水解性切割的抗體的治療效果的生物標誌物。

在下圖中，A組比較了正常健康人、良性疾病患者和癌症患者的SMICA水平。B組顯示了由乙肝病毒或乙肝病毒誘導的肝細胞癌患者的SMICA水平，與健康對照組相比。C組顯示了健康對照組(HC)與慢性肝炎(CH)、肝硬變(LC)或肝細胞癌(HCC)患者的SMICA水平。

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三項獨立研究顯示癌症患者血清SMICA水平升高

在一項對60例不同血清MICA水平的晚期肝細胞癌患者的研究中，高血清MICA水平組(>1 ng/ml)的患者存活率低於低血清MICA組(1 ng/ml)。提示晚期肝細胞癌患者血清MICA水平升高與預後不良有關。

不同血清MICA水平肝細胞癌患者的Kaplan-Meier曲線

對癌症基因組圖譜(TCGA)中NKG2D配體表達的分析表明，MICA和MICB是NKG2D的兩種配體，在各種腫瘤類型中表達最頻繁。在下面顯示的TCGA分析結果中，紅色陰影表示NKG2D配體的高表達水平，藍色陰影表示低表達水平。我們相信，MICA/B在許多腫瘤類型中的陽性表達情況在各種適應症中提供了有吸引力的發展機會。

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NKG2D配體在多種腫瘤類型中的表達

通過分析Monoceros BiosSystems的TCGA數據庫生成的數據。

CLN-619

CLN-619是一種針對MICA/B的人源化IgG1抗體，具有抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，或ADCC-，活性Fcγ1結構域，能夠通過與細胞毒天然免疫細胞上的Fcγ受體結合來介導效應細胞的功能。

我們認為CLN-619可能通過多管齊下的作用機制影響抗腫瘤活性。首先，我們認為CLN-619可以保護癌細胞上MICA和MICB的蛋白水解性裂解位點，使其免受腫瘤微環境中常見的蛋白水解酶的影響(下圖中標為“1”)。這一機制可使MICA/B在癌細胞表面積聚，減少血清中循環脱落的可溶性MICA/B。在臨牀前研究中，親本CLN-619克隆治療導致不同腫瘤細胞系細胞表面表達增加和血清MICA/B水平降低，而CLN-619治療體內腫瘤細胞表面MICA/B的高表達有望通過其NKG2D與MICA/B的結合而增強NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，MICA/B還與表達在Gamma Delta T細胞和NKT細胞上的NKG2D相互作用，其中NKG2D可以起到共激活受體的作用，降低T細胞介導的癌細胞溶解的閾值。其次，CLN-619具有人IgG1骨架和野生型Fc伽馬區，這使得它能夠通過與NK細胞的Fc伽馬受體III/CD16/A結合來與NK細胞結合，從而導致ADCC(下圖中標記為“2”)。在臨牀前研究中，CLN-049的治療被證明可以誘發ADCC體外培養。第三，我們的初步臨牀前數據表明，CLN-619可能具有增強MICA/B與NK細胞或其他免疫細胞上的NKG2D受體的結合的潛力，以改善癌細胞的溶解(下圖中標為“3”)。最後，通過防止MICA/B的脱落，CLN-619可以通過清除血清中循環的MICA/B而潛在地阻止NKG2D的誘餌(下圖中標為“4”)。我們認為，所有這些機制可能以一種協調和獨特的方式作用於NK細胞，這可能導致下文所述的臨牀前研究中觀察到的癌細胞溶解。

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CLN-619的三種操作模式

臨牀前數據

CLN-619抗腫瘤活性的關鍵機制是其穩定和阻止癌細胞表面表達的MICA/B脱落的能力。在臨牀前研究中，CLN-619防止了多種癌細胞系的脱落。在一個具有代表性的肝癌PLC/PRF/5細胞系中，經CLN-619處理後，培養上清液中的可溶性MICA減少，相應地，表面MICA水平以劑量依賴的方式增加。CLN-619在預防MICA脱落方面比其他候選抗體(AB1和AB2)更有效，如下圖所示。

CLN-619親本克隆降低肝癌患者血清MICA水平及升高表面MICA水平

PLC/PRF/5細胞系

CLN-619還證實了增強NK細胞介導的對錶達MICA/B的癌細胞的殺傷能力體外培養。在ADCC報告生物測定中，CLN-619的親本克隆具有來自CLN-619的小鼠雜交瘤的抗體可變區序列，以劑量依賴和MICA/B結合的方式誘導ADCC，如下圖所示，其中殺傷活性通過相對發光單位(RLU)來衡量。當Fc區的突變被引入h3F9-Dana中時，這種ADCC活性被取消，從而消除了與Fc的結合NK細胞上的RIIIa是介導ADCC的關鍵。同型對照也未能觸發ADCC，證明瞭MICA/B目標交戰的要求。

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CLN-619誘導ADCC的親本克隆離體

在一個體外培養在人NK-92細胞和PLC/PRF/5癌細胞的實驗中，CLN-619親本克隆增強了NK細胞對MICA/B特異性癌細胞的殺傷作用。如下圖所示，與對照抗體相比，CLN-619的親本克隆在低效靶比和高效靶比或E：T比率下，顯著提高了靶細胞的殺傷程度。

離體人NK-92細胞和PLC/PRF/5癌細胞的檢測

在多種小鼠腫瘤模型上進一步評價了CLN-619的抗腫瘤活性。在一個典型的PLC/PRF/5肝癌異種移植模型中，CLN-619作為單一藥物治療在所有測試劑量下導致腫瘤消退，如下圖左圖所示。此外，治療組的體重分佈與對照組相當。重要的是，根據血清中可溶的MICA水平衡量，觀察到幾乎完全抑制了MICA的脱落，如下圖右圖所示。

CLN-619在PLC/PRF/5肝癌移植瘤模型中顯示腫瘤消退和血清MICA水平降低

同樣，在一個典型的肺癌異種移植模型中，CLN-619作為單一藥物治療在所有測試劑量下都能抑制腫瘤生長，如下圖左圖所示。我們還觀察到，在所有測試劑量下，如下圖右圖所示，通過測定可溶性MICA血清水平，幾乎完全抑制了MICA的脱落。

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CLN-619抑制腫瘤生長和降低血清MICA水平

HCC1534肺癌異種移植模型的建立

臨牀發展計劃

我們目前正在對晚期實體瘤患者的臨牀試驗中評估CLN-619。試驗設計包括將CLN-619作為單一療法的初步評估，以及在劑量遞增隊列中與檢查點抑制劑療法相結合。在確定推薦的2期劑量或RP2D後，試驗設計包括幾個擴展隊列，以評估CLN-619作為單一療法以及與檢查點抑制藥聯合治療多種實體腫瘤類型患者的初步療效。此外，我們還將收集和分析包括Smica在內的生物標誌物，以瞭解CLN-619的未來發展。

CLN-617

CLN-617是一種融合蛋白，在單一試劑中獨特地將兩種有效的抗腫瘤細胞因子IL-2和IL-12與用於治療實體瘤的膠原結合結構域結合在一起。IL-2和IL-12的聯合應用先前已被證明可以協同增強T和NK細胞的功能體外培養並在臨牀前腫瘤模型中介導顯著的治療活性，即使在具有原發和/或轉移腫瘤的已建立的小鼠模型中也是如此。近50年來，臨牀研究人員一直在研究細胞因子在刺激癌症免疫反應中發揮的強大作用。然而，與全身應用細胞因子相關的嚴重毒性和較短的血清半衰期阻礙了它們的臨牀發展和更廣泛的商業應用。儘管在蛋白質工程、遞送和靶向機制方面取得了許多進展，但目前只有兩種FDA批准的基於細胞因子的癌症治療方法，最近一次批准是在20多年前。

我們在CLN-617的設計中包括了多種不同的功能，以解決細胞因子治療的歷史侷限性。首先，CLN-617的結構包含一個膠原結合結構域，該結構域旨在使腫瘤內給藥後局部腫瘤微環境中的細胞因子得以保留。膠原蛋白結合有助於將IL-2和IL-12的全身擴散和相關毒性降至最低，並延長它們的免疫刺激抗腫瘤活性。其次，我們認為，據我們所知，CLN-617是唯一可以共同傳遞IL-2和IL-12蛋白的候選產品，在功能上能夠協同T細胞和NK細胞激活。第三，CLN-617的結構使用野生型細胞因子，這可能會降低與工程細胞因子相關的免疫原性風險。最後，與其他基於細胞因子的腫瘤內治療不同，CLN-617不依賴病毒或核酸進行原位表達和活性。

在臨牀前研究中，CLN-617的小鼠替代品在注射和未注射的對側腫瘤中都顯示出強大的單藥抗腫瘤活性，而不會引起全身毒性，通過體重下降來衡量。鑑於膠原蛋白在多種腫瘤類型中的廣泛表達，以及基於細胞因子的治療的良好驗證的抗腫瘤活性，我們相信CLN-617可能在廣泛的實體腫瘤中具有實用價值。我們認為CLN-617是一個一流的機會，因為它是我們所知的唯一抗癌候選產品，旨在共同傳遞IL-2和IL-12細胞因子，並將它們保留在腫瘤微環境中。我們目前正在通過啟用IND的研究來推進CLN-617，預計在2023年上半年底之前提交IND。

CLN-617中使用的膠原結合保留技術是基於麻省理工學院Dane Wittrup教授的實驗室開發的技術。我們進一步開發和改進了這項技術，以創建我們的琥珀平臺，我們相信這是一個新的平臺，有可能拓寬細胞因子和其他免疫刺激劑的治療窗口，並大幅降低全身毒性。

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臨牀前數據

我們已經產生了各種多功能的基於琥珀的構建物，包含IL-2和IL-12與各種膠原結合結構域融合，我們將這些結構的小鼠替代品稱為Amber-M1、Amber-M2、Amber-M3、Amber-M4等。

我們的小鼠代理琥珀構建已經在生產力、產品質量和生物活性方面進行了評估。我們通過測量細胞株對IL-2和IL-12的反應來檢測IL-2和IL-12細胞因子的生物活性。我們比較了我們構建的膠原結合域與天然細胞因子在膠原存在和不存在的情況下的差異。如下所示，在多功能Amber-m1和Amber-m2結構中，通過光密度(OD)測量的細胞因子活性保持不變，並且在沒有和存在膠原蛋白的情況下，細胞因子的活性是相當的。

在琥珀結構物中，細胞因子活性在與膠原結合結構域融合後完全保留

基於這些結果，我們進一步評估了琥珀-M2的抗腫瘤活性和耐受性。體內在荷B16F10腫瘤的C57BL/6小鼠體內。我們比較了瘤內給藥Amber-m2與缺乏膠原結合域的MSA-IL2和IL12-MSA的組合。正如預期的那樣，使用MSA-IL2和IL12-MSA的治療導致了全身毒性，以體重減少來衡量(下圖左圖)。相比之下，琥珀-m2顯示出單藥抗腫瘤活性，而不會引起全身毒性，以存活率衡量(下圖右圖)。基於這些結果，我們認為琥珀-M2可能保留在腫瘤微環境中，可能具有減輕IL-2和IL-12治療相關的全身毒性的潛力，從而在提供抗腫瘤活性的同時潛在地改善治療指數。

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MSA-IL2+IL12-MSA或琥珀酸抗腫瘤活性及耐受性研究

在上述實驗中，不再記錄動物死亡後體重的變化，這解釋了MSA-IL2+IL12-MSA處理的動物左右兩個數字之間的天數持續時間的差異。

我們推測，除了介導局部抗腫瘤活性外，琥珀-M2還可能由於誘導全身免疫而對未注射的對側腫瘤產生反應，也被稱為非內窺鏡效應。為了驗證我們的假設，我們使用了帶有兩個B16F10腫瘤的C57BL/6小鼠：一個是直接注射琥珀-m2的同側腫瘤，另一個是10天后植入但從未用琥珀-M2治療的對側腫瘤。在治療和未治療的遠端腫瘤中都觀察到了腫瘤控制，因此顯示了一種非內窺鏡效應。

琥珀-m2抑制注射(同側)和未注射(對側)的腫瘤生長

B16F10腫瘤，為異常效應提供證據

我們還評估了琥珀-M2在B16F10模型中的劑量響應性。增加琥珀-m2的劑量水平導致腫瘤生長控制增強(下圖左圖)，並且所有劑量都沒有導致明顯的體重下降(下圖右圖)。值得注意的是，1,000 pmol的最高測試劑量相當於6.4MPK的體重，這相當於0.7MPK的IL-2和2.3MPK的IL-12。相比之下，只有100 pmoL的MSA-IL2和IL12-MSA導致了致命的體重減輕。

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琥珀-2對B16F10小鼠腫瘤生長及體重的影響

我們還在CT26和MC38同基因小鼠模型中評估了我們的琥珀小鼠結構。如下面的左圖所示，在MC38模型中，琥珀-M4治療導致與對照組和抗PD1組相比，存活率顯著增加。隨後，我們將腫瘤重新注射到用琥珀-M4治療後取得完全反應的動物體內。如下面的右圖所示，之前用琥珀-M4治療過的十隻小鼠中，有九隻拒絕了新注射的腫瘤。在CT26同基因模型中也得到了類似的結果。

琥珀-M4對MC38模型小鼠生存期和腫瘤再侵襲力的影響

此外，臨牀前結果顯示，將檢查點抑制劑與琥珀鼠構建物相結合具有協同效應。下面是在MC38模型中使用抗PD1和我們的琥珀結構之一進行聯合治療的示例。

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琥珀-2單用或聯合用藥的影響

反義PD1對MC38模型腫瘤生長的影響

根據我們的臨牀前研究結果，我們相信，我們的琥珀平臺包含一個膠原結合結構域，有可能允許在腫瘤微環境中安全地保留高水平的細胞因子。雖然隨着檢查點抑制劑的採用，癌症的治療已經取得了顯著的進展，包括pembrolizumab、ipilimumab和nivolumab，但只有少數實體瘤患者對這些治療有反應。我們相信，一種耐受性良好的藥物可以提供IL-2和IL-12的功能協同作用，有可能治療廣泛的實體腫瘤，包括那些對檢查點抑制劑無效的腫瘤。

CLN-978

CLN-978是一種半衰期延長的人源化單鏈雙特異性抗體，旨在同時結合癌細胞上的CD19和T細胞上的CD3，觸發重定向的T細胞裂解目標癌細胞。此外，CLN-978具有人血清白蛋白或HSA結合結構域，旨在延長其血清半衰期。CLN-978，在下圖中稱為NexGem，介導CD19依賴的靶細胞裂解體外培養在具有一系列CD19目標表達水平的靶細胞繫上。在臨牀前階段體內研究表明，NexGem在極低和極少的劑量下治療導致抑制人CD3的腫瘤生長和腫瘤消退轉基因同基因淋巴瘤小鼠模型。我們打算初步評估CLN-978作為一種治療B細胞惡性腫瘤的新療法，目前正在進行IND藥理學、藥代動力學和安全性研究。

我們設計了CLN-978，以類似blinatumomab的CD19和CD3單鏈抗體為基礎，以咬人的形式為基礎。此外，我們以單域抗體或VHH的形式加入了第三個結構域，用於與人血清白蛋白結合。我們相信，CLN-978與白蛋白的結合有可能延長其血清半衰期，可能解決與blinatumomab劑量方案相關的限制。下圖顯示了CLN-978結構的圖示。

延長血清半衰期的CD19/CD3雙特異性T細胞結合蛋白CLN-978的設計

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我們與Adimab LLC合作，生成了針對CD19、CD3和HSA的抗體衍生結合域，具有優化的生物物理和生化特性、量身定製的結合親和力以及其他對候選藥物的可開發性、可製造性和臨牀前測試至關重要的參數。在多項面對面的臨牀前比較研究中，NexGem顯示出比blinatumomab更好的活性，這兩方面都是將T細胞重定向到表達CD19的細胞體外培養增強了對腫瘤生長的抑制作用體內。儘管來自臨牀前研究的比較數據必須謹慎解釋，我們可能不會在臨牀試驗中觀察到相同的差異效果，但我們相信這些臨牀前結果支持進一步評估CLN-978，因為它有潛力改善blinatumomab觀察到的臨牀療效，並可能提供更方便的劑量分佈。除了方便，我們相信靶向CD19低表達細胞的能力將潛在地使我們能夠解決blinatumomab尚未充分解決的患者，例如CD19低表達的非霍奇金淋巴瘤患者或那些在CAR-T治療後進展的患者。

我們預計CLN-978的特性可能有助於我們在製造工藝和支持IND的研究方面的努力，因為我們相信它們將使我們能夠利用標準細胞系開發和純化技術來生產GMP，並將傳統的非人類靈長類模型用於GLP毒理學評估。我們目前正在通過啟用IND的研究來推進CLN-978，預計在2023年上半年底之前提交IND。

臨牀前數據

我們的NexGem候選者整合了CD19結合結構域，根據等離子體共振的測量，與blinatumomab相比，CD19的結合親和力提高了100倍，我們相信這可能有助於提高體外培養模特。如下圖所示，根據重定向細胞裂解的EC50值和最大裂解百分比來衡量，NexGem在細胞系中的表現優於blinatumomab。值得注意的是，與blinatumomab相比，CLN-978的細胞溶解能力的相對改善在表達相對較低水平的CD19的靶細胞中最高。我們相信這一觀察結果支持我們的假設，即CLN-978可能有可能更好地解決CD19表達水平較低的患者羣體和/或CD19表達下調作為CD19靶向治療耐藥機制的患者。研究還表明，靶細胞的強勁裂解依賴於CD19的表達，因為缺乏CD19表達的EMT6親本細胞系在所測試的任何藥物濃度下都不對裂解敏感。

NexGem與Blinatumomab的比較體外培養細胞毒性檢測

Nexgem也顯示出抗腫瘤活性。體內與人類CD3中blinatumomab的比較轉基因模型，在該模型中，小鼠被植入了一種經過改造的表達人CD19的同基因腫瘤。如下圖所示，在測試的每個劑量水平下，NexGem在抑制腫瘤生長方面優於blinatumomab。此外，在0.1 mg/kg劑量水平上，NexGem治療導致40%的小鼠完全反應，而接受blinatumomab治療的小鼠只有10%。

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NexGem與Blinatumomab在人CD19轉基因小鼠模型中的抗腫瘤活性

我們的其他臨牀前項目

除了上述項目外，我們還在積極開發另外三個臨牀前腫瘤學項目：JADE、Opal和與Mt Sinai合作開發HPK1降解劑的Discovery項目。

我們正在開發我們的JADE項目，作為與弗雷德·哈欽森癌症研究中心持續合作的一部分，弗雷德·哈欽森癌症研究中心是尋找具有自我反應能力的高親和力人類T細胞的世界領先者。我們的目標是開發一種針對一種新的衰老和癌症相關蛋白的TCR-T細胞療法。我們正在與弗雷德·哈欽森癌症研究中心合作，針對這一目標尋找和優化自然產生的TCR。

在我們的Opal計劃中，我們正在探索一種在單個蛋白質中結合檢查點抑制和免疫共刺激受體激活的結構。我們正在使用親和力優化的PD-1胞外域和單鏈4-1BBL來評估各種單鏈融合蛋白形式，該單鏈融合蛋白旨在優先激活腫瘤內T細胞上的4-IBB/CD137途徑。我們認為，這些天然結合元素的組合可能潛在地推動協同抗腫瘤免疫動員，同時降低通常與非靶向共刺激免疫激動劑相關的毒性。我們正在設計我們的先導結構，使共刺激受體的激活依賴於與免疫檢查點配體的結合，免疫檢查點配體在腫瘤組織中的表達水平通常高於正常組織。我們還相信，我們的方法有可能展示出相對於基於抗體的雙特異性構建體的優勢，後者通常需要選擇特定形式的表位和適當的親和力來進行靶標結合。

HPK1(MAP4K1)是一種T細胞特異性激酶，負向調節T細胞活化和TCR信號。HPK1-/-T細胞產生高水平的促炎TH1細胞因子，包括IFNG、TNFa和CCL3。我們正在與Mt.西奈將優化和開發具有最佳和/或一流潛力的HPK1蛋白質降解劑。我們認為，與抑制HPK1激酶活性相比，降解劑可能更有效地控制腫瘤生長。這座山。西奈團隊包括確認HPK1為免疫腫瘤學靶點的Steven Burakoff博士和降解物化學專家Jian jin博士。對於這種合作產生的任何知識產權，我們都有獨家選擇權。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解、激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們相信，我們差異化的商業模式、方法、科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。然而，我們面臨並將繼續面臨來自專注於更傳統治療方式的公司的競爭，例如小分子抑制劑。我們預計來自多種來源的激烈競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和在臨牀試驗中招募患者以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

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我們還面臨着更廣泛的腫瘤學市場上對具有成本效益和可報銷的癌症治療的競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或任何這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，我們可能會面臨挑戰，以獲得市場接受，並獲得相當大的市場份額，為我們的任何產品，我們成功地推向市場。此外，許多公司正在開發新的腫瘤學療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

關於我們的主要候選產品CLN-081，我們知道其他EGFR抑制劑已經加速批准或正在臨牀開發中，用於治療攜帶EGFRex20ins突變的非小細胞肺癌患者。2021年5月，強生開發並上市的EGFR/cMET雙特異性抗體Rybrevant(Amivantimab)獲得了美國食品和藥物管理局的加速批准，用於治療在鉑類化療期間或之後病情進展的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。此外，2021年9月，由武田製藥公司開發和銷售的Exkitivity(Mobocertinib)獲得了FDA的加速批准，用於患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(帶有EGFRex20ins突變)的成年患者，這些患者的疾病在以鉑為基礎的化療中或之後有所進展。我們認為，最先進的臨牀階段計劃是Dizal製藥有限公司的DZD9008。其他臨牀階段EGFR ex20ins TKI計劃包括Spectrum製藥公司的poziotinib、Black Diamond‘s Treateutics，Inc.、BDTX-189、Oric PharmPharmticals，Inc.的ORIC-114(Voronoi，Inc.，Inc.，在中華人民共和國、香港、澳門和臺灣地區)和Blueprint製藥公司的LNG-451。

關於CLN-049，我們知道有幾家公司正在開發治療AML的雙特異性藥物，包括針對CD3和CD33的公司(安進，或安進和Amphivena治療公司)、CD123(MacroGenics公司和Xencor公司)以及CCL1/Clec12a(Merus N.V.和Genentech公司)。這些藥物僅限於表達CD33、CD123和CCL1的AML原始細胞的子集，而多項已發表的研究表明，大約80%的AML原始細胞表達Flt3。安進公司正在開發一種針對AML的Flt3的雙特異性T細胞訂户。也有幾種靶向小分子療法被批准用於治療r/r或一線AML，包括用於具有Flt3突變的AML，例如Astellas Pharma Inc.的XOSPATA(吉特替尼)和諾華國際股份公司的RYDAPT(米多妥林)。我們還知道還有其他小分子被批准或正在開發中，用於治療Flt3突變的AML患者，包括IDH抑制劑，如Servier PharmPharmticals的TIBSOVO(Ivosidenib)和Agios PharmPharmticals的IDHIFA(Enasidenib)，BCL2抑制劑，如AbbVie的VENCLEXTA(Ventoclax)，以及hedgehog通路抑制劑，如輝瑞公司的DAURISMO(Glasdegib)。

關於CLN-619，我們知道有幾家公司正在開發針對MICA/B的癌症療法，將其作為單一療法和/或與其他藥物結合使用，包括：Fate Treeutics，Inside Pharma，Inc.(與阿斯利康公司合作)、CanCure LLC、Genentech Inc.、Novartis International AG或Novartis，以及百時美施貴寶公司或百時美施貴寶公司。據我們所知，這些藥物都沒有進入臨牀開發階段。

關於CLN-617，我們不知道目前有任何其他候選藥物正在開發中，可以將IL-2和IL-12整合到一個單一的多功能結構中，並以腫瘤特異性的方式刺激免疫系統。據我們所知，有幾家公司正在積極開發個人IL-2或IL-12療法的臨牀階段計劃，其中包括：Nektar治療公司、Alkermes plc、賽諾菲、Philogen S.p.A.、羅氏公司、ApeIron Biologics AG和蜻蜓治療公司。

關於我們的CLN-978計劃，我們知道有一些公司正在開發針對CD19或其他與B細胞ALL和NHL相關的腫瘤抗原的候選產品，使用免疫細胞或其他細胞毒方式。這些主要包括免疫細胞重定向療法(例如，T細胞激活劑)、過繼細胞療法(例如，CAR-T)和抗體藥物結合物。開發針對CD19的細胞療法或抗體的公司包括Morphosys AG、諾華、吉利德科學、百時美施貴寶、allgene Treateutics Inc.、Nkarta Inc.和安進。

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如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物，我們可能會看到商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

許可協議

泰豪許可協議

2019年2月，我們的部分持股子公司庫利南珍珠公司(或庫利南珍珠公司)與泰豪製藥簽訂了許可和合作協議，或稱泰豪許可協議。根據泰豪許可協議，庫利南珍珠獲得了獨家、收取版税的全球許可(日本除外)，以便根據許可的專利權和專有技術，開發、製造、商業化CLN-081和含有CLN-081的產品，並在受某些限制的情況下，在日本以外的世界範圍內使用。

根據大和許可協議，庫利南珍珠同意根據目標產品簡介和開發計劃進行所有開發活動，該計劃旨在產生數據，以尋求FDA和歐洲藥品管理局(EMA)對CLN-081的監管批准，並將這些數據提供給大和製藥，供其用於尋求日本監管部門的批准。其中某些開發活動需要使用商業上合理的努力。庫利南珍珠必須向大和製藥披露實驗數據、結果或類似的技術訣竅，並向大和製藥授予非獨家、免版税的全球許可，並有權再許可在日本開發、製造和商業化CLN-081及其產品。庫利南珍珠公司，在某些情況下，泰豪製藥公司，有義務在CLN-081第一次商業銷售之前和之後，以及只要該方正在開發許可產品，相互提供關於開發工作的進展報告。如果庫利南珍珠決定開始與庫利南珍珠進行談判，或如果庫利南珍珠從第三方收到關於許可、銷售、轉讓、轉讓或實質性權利處置的真誠條款清單，大和製藥也有權與庫利南明珠進行談判。

作為許可證的部分對價，庫利南珍珠公司支付了250萬美元的初始、不可退還、不可入賬的許可費，併發行了1,860,000股庫利南珍珠公司普通股。此外，庫利南珍珠公司有義務在某些里程碑事件發生時支付研發、監管和銷售里程碑付款，總額最高可達1.545億美元，用於開發、監管和銷售里程碑。每個里程碑只支付一次。根據泰豪許可協議，迄今尚未實現任何里程碑。

此外，在逐個國家和逐個產品的基礎上，庫利南珍珠需要在特許權使用期內(該特許權使用費條款根據產品和國家/地區確定)支付日本以外的全球年淨銷售額的中位數-個位數到低數十位數的特許權使用費百分比，受與該地區獨家經營權損失或損害相關的某些補償、扣減或減少的限制。此類專利使用費義務將在下列最晚的時間內到期：(A)涵蓋該國產品的最後一項專利到期；(B)監管機構授予的適用專有權到期；以及(C)該產品在該國首次商業銷售後十年。

如果(I)大和醫藥沒有行使其對特許產品的談判權，或(Ii)大和醫藥確實行使其談判權，但雙方沒有完成交易，則在庫利南珍珠與第三方就(A)庫利南珍珠對許可產品的全部或基本上少於全部權利進行後續交易時，庫利南珍珠有義務向大和製藥支付此類交易收入的個位數中位數百分比，或(B)庫利南珍珠對許可產品的全部或基本上所有權利，庫利南珍珠有責任向大和醫藥支付此類交易收入的較低個位數百分比，但在庫利南珍珠完成首次公開募股並滿足某些要求後，不需要根據(B)項支付此類款項。

2020年12月，庫利南珍珠與再鼎醫藥-SB簽訂了許可協議，即ZAI許可協議。根據泰豪許可協議的條款，吾等有責任向泰豪支付再鼎醫藥-SB預付款項2,000,000美元中的中位數，以及根據ZAI許可協議向再鼎醫藥-SB收取的未來潛在里程碑收入的中位數。2021年第一季度，再鼎醫藥-SB向庫利南明珠支付了預付款，庫利南明珠在研發費用中記錄了應支付給泰豪醫藥的相應交易付款。

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當另一方發生重大違約或另一方破產時，任何一方均可終止泰豪許可協議。庫利南珍珠可以在任何時間以任何商業上合理的理由終止與泰豪的許可協議。除非較早前終止，否則泰豪許可協議將按產品類別繼續有效，直至有關全球所有國家/地區所有產品的所有適用專利使用費條款屆滿為止。

ZAI許可協議

2020年12月，庫力南明珠與再鼎醫藥-SB簽訂了再授權協議。根據載氏許可協議，庫利南珍珠向再鼎醫藥-SB授予獨家許可使用費，以便在中國、香港、澳門及臺灣或本地區共同研究、開發、商業化及製造CLN-081及含有CLN-081的產品。庫利南珍珠亦已授予再鼎醫藥-SB權利，可根據ZAI許可協議，根據獲許可的技術及於期間發現或創造的任何改善，在多個層次授予再許可，以在領地內開發該領域的產品。

庫利南珍珠保留(I)許可技術項下的所有權利以履行其於許可協議項下的責任，(Ii)在許可地區以外開採許可化合物及產品的獨家權利，(Iii)許可技術項下根據ZAI許可協議進行全球研究的非獨家權利，及(Iv)在許可地區製造或曾經制造許可化合物或產品的非獨家權利，僅為支持(X)許可化合物及產品在許可地區以外的製造、開發及商業化，及(Y)再鼎醫藥-SB在許可地區內製造、開發及商業化產品。

根據ZAI許可協議的條款，再鼎醫藥-SB應以商業上合理的努力在本地區開發產品，包括根據發展計劃在本地區開展所有產品開發活動。

作為許可和權利的部分對價，再鼎醫藥-SB支付將在ZAI許可協議簽署後40天內向庫利南明珠預付、一次性、不可撤銷、不可退還、不可入賬的許可費2,000萬美元。此外，在發生某些里程碑事件時，再鼎醫藥-SB有義務向庫利南明珠支付總額高達2.11億美元的不可退還、不可貸記的研發、監管和銷售里程碑付款。每個里程碑只支付一次。根據ZAI許可協議，到目前為止還沒有實現任何里程碑。

此外，在逐個地區和逐個產品的基礎上，再鼎醫藥-SB被要求在特許權使用費期限內(這種特許權使用費期限是在逐個產品和逐個地區的基礎上確定的)，按照與該地區最後到期的有效索賠到期相關的某些補償、扣除或減少，在一個日曆年內向該地區所有未來產品的年度淨銷售額支付從高個位數到低個位數的分級特許權使用費。此類產品的仿製藥競爭發生在該地區或與獲得第三方擁有或控制的任何專利的許可以便將許可的產品商業化有關的時間；但是，庫利南珍珠的版税不得減少超過50%(50%)。這種特許權使用費義務將按區域和逐個產品的基礎上支付，從適用產品在該區域的首次商業銷售開始，直至(A)該區域最後到期的有效索賠到期之日和(B)該產品在該區域首次商業銷售後的十週年之日。特許權使用費條款期滿後，庫利南明珠在該地區向再鼎醫藥-SB授予的關於該領域中該產品的許可應成為全額、永久、不可撤銷和可分等級再許可。

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任何一方在另一方發生重大違約或另一方破產時，可以逐個地區或全部終止協議。再鼎醫藥-SB可隨時以任何理由或以產品為單位終止ZAI許可協議，但前提是，如果庫利南珍珠決定停止與產品有關的所有開發和商業化活動，再鼎醫藥-SB將在事先書面通知庫利南珍珠後終止ZAI許可協議。此外，如果再鼎醫藥-SB或其關聯方發起法律、行政或其他訴訟，對庫林南珍珠及其關聯方擁有或控制的任何許可專利或專利(許可專利除外)的有效性、可執行性或範圍提出質疑，庫利南珍珠可全部終止ZAI許可協議。此外，若再鼎醫藥-SB及其聯屬公司或獲準分許可持有人在簽署ZAI許可協議後10個月內並未進行積極的開發活動，且該等不活動並非由嚴重不良事件或嚴重不良藥物反應、不可抗力事件或庫利南珍珠未能供應足夠數量的臨牀供應產品所致，則再鼎醫藥-SB將被視為已放棄該產品的開發，而庫利南珍珠有權在書面通知後終止ZAI許可協議，除非再鼎醫藥-SB已在書面通知後60天內糾正該放棄。協議也可以通過雙方的書面協議終止。除非早前終止，否則ZAI許可協議將按產品繼續有效，直至所有適用於本地區所有產品的專利使用費條款到期為止。

DKFZ/Tübingen許可協議

2020年8月，我們的部分股權子公司Cullinan Florentine Corp.或Cullinan Florentine與Deutsches Krebsforschungszentum、Eberhard Karls University of Tübingen、醫學院或Tübingen大學以及Universityätsmedizin Gesellschaft für Forschung und Entwickung MBH，Tübingen或UFE簽訂了獨家許可協議或DKFZ/Tübingen許可協議。根據DKFZ/Tübingen許可協議，DKFZ和Tübingen大學，統稱為許可方，向Cullinan Florentine授予了一項獨家的(即使對於許可方、UFE及其附屬公司)全球範圍內具有里程碑意義和版税的許可，在某些許可專利權、應用、技術信息和專有技術下，有權通過多個層次授予再許可，以研究、開發、商業化或以其他方式開發該領域內的許可產品。庫利南佛羅倫薩有起訴和維護全球所有許可專利權的唯一權利，但沒有義務，前提是如果庫利南佛羅倫薩選擇停止起訴或維護許可專利權，許可方可以接管或繼續此類起訴和維護。

根據DKFZ/Tübingen許可協議，庫利南佛羅倫薩有義務在某些指定日期或總體業績日期之前達到某些監管和研發業績基準，或總體業績基準。如果在適用的履行日期前未能達到績效基準，則庫利南佛羅倫薩可通過向許可方發出書面通知並每次延期支付不可退還、不可計入的延期費用，將任何單一績效基準的履行日期延長中位數至個位數的月數。庫利南佛羅倫薩可將任何單一績效基準的績效日期延長至較低的個位數次數，前提是庫利南佛羅倫薩只能請求延長中位數至個位數的次數。如果庫利南佛羅倫薩無法根據前一句話尋求進一步延期，則庫利南佛羅倫薩可通過向許可方提供書面通知來尋求進一步延期，任何此類延期應事先獲得許可方的書面批准，此類批准不得無理扣留或拖延。截至2021年12月31日，庫利南佛羅倫薩已達到創建主細胞庫的首個業績基準。

庫利南佛羅倫薩向許可方支付了600,000美元的預付不可退還、不可計入的期權行權費，並已分別向DKFZ和Tübingen大學發行了758,246股和348,682股普通股，作為許可證的部分對價，這兩家公司截至2021年12月31日總共擁有庫利南佛羅倫薩完全稀釋後流通股的5.19%。DKFZ和UFE還被授予任命一名代表進入庫利南佛羅倫薩的董事會的權利，只要DFKZ和UFE合計持有根據DFKZ/Tubingen許可協議發行的庫利南佛羅倫薩普通股的中位數百分比，或直到達到代表對庫利南佛羅倫薩的總投資的融資門檻。

此外，在許可產品發生某些臨牀和監管事件時，庫利南佛羅倫薩公司應向許可方支付某些不可退還、不可貸記的里程碑付款，無論是由庫利南佛羅倫薩公司、其附屬公司或分被許可人觸發的。每筆里程碑式的付款只需支付一次，總金額最高可達2800萬美元。根據DKFZ/Tübingen許可協議，到目前為止還沒有實現任何里程碑。

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此外，庫利南佛羅倫薩還需要在特許權使用費期限內，按每個國家和產品的每種許可產品的淨銷售額支付低至中個位數的特許權使用費百分比，但須進行某些補償或減少。許可方在一個日曆年度內因任何許可產品的淨銷售額而應向許可方支付的全球版税總額不得低於低至中個位數的百分比。這種專利使用費義務將在下列兩者中較晚的一種情況下失效：(A)涵蓋該國產品的專利的最後有效權利要求到期時，以及(B)產品在該國首次商業銷售後的兩位數低週年紀念日。在某些情況下，在首次控制權變更時，庫利南佛羅倫薩應支付銷售收益的不可退還、不可貸記的個位數百分比，但在庫利南佛羅倫薩完成首次公開募股後不需要支付此類款項。

任何一方在另一方實質性違約或另一方資不抵債時，均可終止協議。在首次提交研究新藥申請或臨牀試驗協議或CTA後，庫利南佛羅倫薩可通過提供事先書面通知，以任何或無理由終止DKFZ/Tübingen許可協議。如果佛羅倫薩庫利南公司或其任何附屬公司對某些專利權的有效性提出質疑，許可方可以通過事先書面通知的方式終止協議。除非提前終止，否則DKFZ/Tübingen許可協議將永久繼續。

麻省理工學院獨家專利許可協議

2019年12月，我們的部分股權子公司庫利南琥珀公司(庫利南琥珀公司)與麻省理工學院或麻省理工學院簽訂了獨家專利許可協議或麻省理工學院許可協議。根據麻省理工學院的許可協議，麻省理工學院根據某些許可的專利權利和申請，向庫利南琥珀授予了獨家的、全球性的、里程碑式的、具有股權和專利權使用費的許可，有權通過三個層次授予再許可(只要庫利南琥珀仍然是該領域全球專利權的獨家許可人)，以開發、製造、製造、使用、銷售、銷售、要約銷售、租賃和進口在診斷、預後、預防或治療人類或其他動物癌症領域含有特定融合蛋白的許可產品。麻省理工學院應準備、歸檔、起訴和維護所有專利權，庫利南琥珀將配合檢方，就專利起訴文件提供意見，並支付與此類起訴和維護有關的所有費用和費用。

庫利南·安珀向麻省理工學院支付了50,000美元的預付許可證發放費，並應報銷麻省理工學院在準備、提交、起訴、維護和捍衞專利權方面發生的某些有文件記錄的自付費用。截至2021年12月31日，庫利南琥珀已向麻省理工學院償還了10萬美元，用於麻省理工學院與專利權的準備、提交、起訴、維護和辯護相關的自付費用。此外，作為部分對價，庫利南琥珀向麻省理工學院發行了200,066股庫利南琥珀普通股，麻省理工學院擁有截至2021年12月31日庫利南琥珀完全稀釋後流通股的5%(5%)。麻省理工學院許可協議還規定了反稀釋調整，要求庫利南琥珀公司增發麻省理工學院股票，以確保向麻省理工學院發行的股份不低於個位數中位數百分比金額，直到達到代表庫利南琥珀公司總投資的融資門檻。麻省理工學院還獲得了在庫利南琥珀的任何擬議融資中的參與權，最高可達發行證券的兩位數百分比。庫利南琥珀還負責支付不可退還的、可計入貸方的年度許可證維護費，在許可證的一定年限內遞增支付，並在這段時間後支付固定金額。此外，麻省理工學院授予庫利南琥珀獨家選擇權，以修改字段的定義以包括擴展字段，每一項此類修訂都將觸發向麻省理工學院支付修正費，並導致對庫利南琥珀關於特許產品的財務義務的修正案，在行使選擇權時進行談判，以反映所增加的額外權利和價值。

此外，庫利南琥珀公司應在其自身或其分被許可人實現某些臨牀和監管里程碑時，向麻省理工學院支付某些不可退還、不可貸記的里程碑付款，每種不同的許可產品的總金額最高可達700萬美元。每筆里程碑付款僅支付一次，最高不超過一定的付款金額，除非授權產品的第二次和第三次指示需要單獨支付里程碑付款，每種產品的總金額最高可達550萬美元。庫利南琥珀還應向麻省理工學院支付某些一次性里程碑付款，以實現某些商業里程碑，該付款是根據所有適應症中所有許可產品的淨銷售額計算得出的，總金額最高可達1250萬美元。根據麻省理工學院的許可協議，到目前為止還沒有實現任何里程碑。

在某些情況下，在控制權變更時，庫利南琥珀需要支付指定的控制權變更費用，庫利南琥珀的臨牀和監管里程碑付款將增加某個較低的三位數百分比。

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此外，庫利南琥珀公司需要在每個報告期內按所有許可產品的淨銷售額支付中位數至個位數的版税百分比，但須進行某些補償或減少。麻省理工學院對所有特許產品的淨銷售額的版税不得減少超過50%(50%)。庫利南琥珀公司還被要求分享從許可產品的再許可中獲得的任何收入，百分比將由許可產品的臨牀階段確定，不超過中低兩位數的百分比。此類專利使用費義務將在所有已頒發專利和在專利權範圍內提交的專利申請到期或被放棄時，在逐個國家和逐個產品的基礎上到期。

根據麻省理工學院的許可協議，麻省理工學院必須向庫利南·安珀通報在一段時間內構思並付諸實施的某些專利發明或改進，庫利南·安珀有權在麻省理工學院批准商業和發展計劃時獲得這些改進的權利，而不是以指定的費用無理扣留。除了這一指定費用外，庫利南琥珀與改進有關的財務義務可能會被修改，以反映所增加的價值，例如通過增加預付款、維護費和里程碑付款。

在提前提供書面通知後，庫利南·琥珀可以任何理由自願終止MIT許可協議，前提是應付給MIT的所有金額都已支付。如果庫利南·安珀停止開展與麻省理工學院許可協議相關的業務，麻省理工學院有權在書面通知庫利南·安珀後終止麻省理工學院許可協議。任何一方如發生重大違約行為，均可終止麻省理工學院許可協議。除非提前終止，否則麻省理工學院許可協議將保持有效，直到所有已發佈的專利到期或被放棄，以及在專利權範圍內提交的專利申請。

Adimab合作協議

2018年11月，我們與Adimab、LLC或Adimab簽訂了合作協議或Adimab合作協議。根據Adimab合作協議，我們選擇了個位數的生物靶點，Adimab使用其專有平臺技術根據雙方商定的研究計劃發現和/或優化抗體。根據ADIMAb合作協議，我們有能力選擇指定的較低個位數的額外生物靶標，ADIMAb將針對這些靶標提供額外的抗體發現和優化服務。

在Adimab的特定研究計劃的研究期限和評估期內，我們擁有Adimab技術下的非獨家全球許可，可以執行某些研究活動並評估計劃抗體，以確定我們是否希望行使其選擇權，根據Adimab的背景專利權獲得免版税、全額支付的非獨家許可，以利用此類抗體可通過多層再許可，或Adimab選項。如果我們行使Adimab期權，我們將根據一定的調整為每個目標支付期權費用。

根據Adimab合作協議，我們一次性支付了不可計入且不可退還的技術訪問費。我們還需要支付與Adimab全職員工履行Adimab合作協議義務相關的年度訪問費和研究資金費用。我們還有義務向Adimab支付某些研究交付、臨牀和銷售里程碑付款，每種產品的總金額最高可達1580萬美元，按產品分類，受某些折扣和折扣的限制。

此外，我們有義務按產品按年全球淨銷售額的較低個位數百分比支付某些特許權使用費。此類專利使用費義務將在以下兩者中較晚的時間按國家/地區和產品終止：(A)此類產品在該國家/地區首次商業銷售後的某個較低的兩位數年數，以及(B)涵蓋協議中定義的此類產品的計劃專利中最後發出且未過期、永久撤銷或無效的權利要求到期時。

我們可以在指定期限內提前書面通知，以任何理由隨時終止Adimab合作協議。如果沒有行使ADIMAB期權，或者如果行使了ADIMAB期權，則ADIMAB合作協議的有效期在最後一個研究項目的評估期屆滿時到期，或者在ADIMAB期權被行使的情況下，在其特許權使用費期限在指定期限的較晚者或相關產品的無效專利覆蓋範圍屆滿後到期。

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知識產權

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護它，包括在美國和國際上為我們的專利治療分子、技術、改進、平臺、候選產品及其組件、新的生物發現、新的治療方法和潛在的適應症以及其他對我們的業務重要的發明獲取、維護、捍衞和執行專利和其他知識產權。對於我們的候選產品，通常我們最初尋求的專利保護包括物質的成分、使用方法和生產方法。在我們候選產品的整個開發過程中，我們將尋求確定獲得專利保護的其他方法，這些方法可能會提高商業成功，包括改進藥物配方、使用方法和生產。

截至2021年12月31日，我們的專利組合包括10個專利系列，包括我們擁有的兩項專利申請，並在各自領域獨家授權外部技術發起人的專利和專利申請。具體地説，我們獨家授權了至少2項已頒發的美國專利，38項在外國司法管轄區頒發的專利，以及129項在全球範圍內待審的專利申請。我們最早頒發的專利預計將於2034年到期。我們待決的專利申請可能會發布更晚的專利，預計將在2037年至2041年之間到期， 如果適用，不包括任何可能的專利期限調整或延長。至於延長專利期限以恢復在授予專利後實際失去的專利期限，但在FDA監管審查過程中，恢復期限不能超過五年，包括恢復期限在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。

我們與CLN-081候選產品相關的產品組合包括五個針對組合物的專利系列，以及使用這些組合物進行治療的方法。第一個系列是從大和製藥獲得許可的，涵蓋針對我們的CLN-081產品候選產品的聲稱的組合物。這一專利系列包括在美國、歐洲主要國家和中國頒發的專利，這些專利預計將於2034年到期，如果適用，不包括任何專利期限的調整或延長。在這一系列中，專利申請在以下國家提交：澳大利亞、巴西、加拿大、中國香港、澳門、歐洲專利局、奧地利、比利時、瑞士、捷克共和國、德國、丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、飢餓、愛爾蘭、意大利、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、瑞典、土耳其、印度尼西亞、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、菲律賓、俄羅斯聯邦、新加坡、泰國、臺灣、美利堅合眾國和越南。三個家族也獲得了大和製藥的許可，包括已頒發的專利和未決的專利申請，這些專利申請針對的是使用CLN-081產品候選治療其他疾病的方法，我們認為CLN-081有潛力發揮作用。這三個家族中的第一個，名為“Exon20插入突變EGFR的選擇性抑制物”，預計將於2037年到期，如果適用，不包括任何可能的專利期限調整或延長。在這一系列中，到目前為止，已在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利局、印度尼西亞、以色列、日本、約旦、韓國、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯聯邦、新加坡、泰國、美利堅合眾國、越南、南非和臺灣提交了專利申請。這三個家族中的第二個被命名為“外顯子18和外顯子21突變EGFR的選擇性抑制因子”，預計將於2038年到期, 如果適用，不包括任何可能的專利期限調整或延長。在這一系列中，到目前為止，專利申請已在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲專利局、以色列、韓國、臺灣、新加坡和美國提交。這三個家族中的第三個，名為“L718和/或L792突變類型治療耐藥性EGFR抑制劑”，預計將於2039年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。根據這個家庭，已經提交了一份國際申請。我們擁有第五個應用程序，它針對特定的使用方法和劑量方案。該系列預計將於2041年到期，如果適用，不包括任何可用的專利期限調整或延長。一項PCT申請和一項在臺灣的申請已根據這一家庭提交。

通過我們的子公司庫利南MICA，我們擁有與我們的CLN-619候選產品相關的三個專利系列，包括針對組合物的專利系列，以及用於治療的組合物的方法。如果發佈了針對CLN-619組合物的權利要求的專利申請系列，預計將於2039年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。對於這些專利家族中的第一個，迄今已在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利局、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯聯邦、新加坡、泰國、美利堅合眾國、越南和南非提交了專利申請。如果發佈了針對更多抗MICA抗體組合物的權利要求的一系列專利申請，預計將於2039年到期，如果適用，不包括任何專利期調整或延長。到目前為止，該系列的專利申請已在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利局、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯聯邦、美利堅合眾國、南非和香港提交。如果發佈了針對其他抗MICA抗體組合物和使用方法的權利要求，預計專利家族將於2043年到期，如果適用，不包括任何專利期調整或延長。已根據這一家庭提交了美國臨時申請。

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我們與CLN-049候選產品相關的產品組合包括圖賓根大學授權的一個針對組合物的專利系列，以及用於治療的組合物的使用方法。這一系列專利申請包含針對CLN-049組合物的權利要求，如果發佈，預計將於2039年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。到目前為止，該系列的專利申請已在美國、歐洲、中國、澳大利亞、巴西、加拿大、印度尼西亞、以色列、印度、墨西哥、新西蘭、菲律賓、新加坡、泰國、韓國、越南、南非、俄羅斯、日本、馬來西亞和香港提交。

我們與CLN-617候選產品和庫利南琥珀計劃相關的產品組合包括兩個專利系列。第一個家庭是從麻省理工學院獲得許可的，方向是組合物，以及使用這種組合物進行治療的方法。這一系列專利申請包含涉及庫利南琥珀相關組合物的權利要求，如果發佈，預計將於2039年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。根據這個家庭，已經提交了一份國際申請。第二個家族是庫利南·琥珀擁有的PCT應用程序，它針對某些組合物，以及使用這些組合物進行治療的方法。該系列包含其他庫利南琥珀相關成分的索賠，如果發佈，預計將於2041年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。

個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。通常，在美國，為定期提交的申請頒發的專利的有效期為自最早有效的非臨時申請日期起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得美國專利商標局或USPTO在頒發專利時的部分審查期限，以及因FDA監管審查期限而實際失去的部分期限。

製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有計劃建立任何良好的製造規範或GMP，製造設施。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。我們還依賴，並預計將繼續依賴第三方來包裝、標記、存儲和分發我們的研究候選產品，如果獲得市場批准，還可以包裝、標記、存儲和分發我們的商業產品。我們相信，這一戰略使我們不再需要投資於我們自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在新產品候選產品的開發上。

我們從我們的合同製造組織或CMO接收材料，用於臨牀前測試。我們收到符合當前良好製造規範要求(CGMP)的臨牀供應材料，並在試驗前和試驗期間與CMO合作進行審計，以確保符合雙方商定的過程描述和cGMP規定。

我們的主要候選產品CLN-081是一種小分子，它是在合成過程中從可用的原料中製造出來的。這種化學物質似乎可以放大，目前在製造過程中不需要特殊的設備。我們通常希望依賴第三方來製造配套診斷，這是為CLN-081確定合適的患者羣體的分析或測試。根據我們選擇的技術解決方案，我們可能會依賴多個第三方來製造和銷售單個測試。

到目前為止，我們已經分別從單一來源的第三方合同製造商藥明生物、無錫和阿貝澤納那裏獲得了我們最先進的生物候選藥物CLN-049和CLN-619的藥物物質(DS)。雖然這些合同製造商的DS供應的任何減少或停止都可能限制我們開發候選產品的能力，直到我們找到合格的替代合同製造商，但我們已經採購了足夠的DS來啟動我們計劃的CLN-049和CLN-619臨牀研究。無錫還提供了CLN-049藥物產品，我們已經為我們計劃的臨牀研究採購了足夠的CLN-049 DP。我們已經聘請了一家單獨的合同製造商來生產CLN-619 DP，Vetter，它已經生產了足夠的DP來啟動我們計劃的臨牀研究。我們打算簽訂協議，根據協議，我們的第三方合同製造商通常將根據我們預計的開發和商業供應需求，逐個項目地向我們提供必要數量的DS和DP。

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我們的CLN-049和CLN-619候選產品是從各自生產單元線的主細胞庫或MCB的瓶子中製造出來的。對於根據cGMP和適用法規生產和測試的每個程序，我們都有一個MCB。對於CLN-049，MCB存儲在一個位置，我們正在計劃在第二個位置存儲。CLN-049的研究細胞庫或RCB存儲在與MCB不同的位置。對於CLN-619，MCB存儲在兩個獨立的站點，而RCB存儲在與RCB位置不同的位置。我們打算在以後的產品開發中為每個候選產品生產工作細胞庫。我們可能會失去來自多個地點的多個細胞庫，並因需要更換細胞庫而嚴重影響我們的製造。然而，我們相信，如果任何特定的細胞庫在災難性事件中丟失，我們有足夠的後備。

政府監管

美國食品和藥物管理局條例

美國食品和藥物管理局(FDA)和其他美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的監管機構，除其他外，對我們正在開發的藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、安全、功效、進口、出口、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監測和審批後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的供應商、協作合作伙伴、臨牀研究組織或CRO、臨牀試驗研究人員和CMO將被要求滿足我們希望進行研究或尋求我們候選產品批准的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得藥品監管批准並確保隨後遵守適當的美國聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程或審批後的任何時候，如果不遵守適用的法規要求，申請人可能會在開發或審批方面受到延誤，以及行政和司法制裁。

在美國，FDA根據FDCA監管藥品，根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例監管生物製品。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。我們的候選產品處於早期階段，尚未獲得FDA批准在美國上市。

我們的候選產品必須獲得FDA批准的治療適應症，才能在美國上市。對於受FDCA監管的候選藥品，如CLN-081，FDA必須批准新藥申請或NDA。對於受FDCA和PHSA監管的生物製品候選產品，如CLN-049和CLN-619，FDA必須批准生物製品許可證申請或BLA。這一過程類似，通常涉及以下內容：

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臨牀前和臨牀試驗

在人體上測試任何藥物或生物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP對安全性和毒理學研究的要求。在美國，臨牀前研究的結果以及生產信息和分析數據必須作為IND的一部分提交給FDA。

IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。在美國，IND在FDA收到IND後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險並強制臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始試驗，也可能不會。

臨牀開發階段涉及到在合格研究人員的監督下，根據GCP要求給健康志願者或患者服用候選產品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生，其中包括要求所有研究對象對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的，其中包括確保在發生某些不良事件時將停止臨牀研究的停止規則。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗都必須由IRB進行中央或每個進行臨牀試驗的機構進行審查和批准，以確保參與臨牀試驗的個人面臨的風險降至最低，並與預期效益合理相關。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。

FDA可以在最初30天的IND審查期內或在IND下的臨牀試驗進行期間的任何時候，基於對患者安全和/或不符合監管要求的考慮，實施部分或全部臨牀暫停。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，並且FDA已通知該公司可能會繼續進行調查。實施臨牀擱置可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。此外，IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。在美國，有關適用的臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，才能在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

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評估治療適應症以支持NDA和BLAS以獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，可能會重疊。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。未能在進行所需的4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面IND安全報告必須在試驗贊助商確定信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究或動物或動物的發現後15天提交給FDA和調查人員。體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，表明暴露於藥物或生物的人類參與者的重大風險，以及任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的藥物或生物學特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質，並確定候選產品的適當儲存條件。

擴展的訪問

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下羣體的個案基礎上獲得IND項下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

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沒有要求公司提供更多訪問其研究產品的機會。然而，如果一家公司決定將其研究產品用於擴大准入，FDA將審查每一項擴大准入的請求，並確定是否可以繼續治療。當以下所有標準都適用時，擴大准入可能是合適的：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的益處證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的疾病或狀況的背景下並不是不合理的；為所請求的用途提供研究產品不會干擾可能支持擴大准入用途的市場批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害擴大准入用途的潛在發展。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為患有危及生命的疾病的患者提供了額外的機制，這些患者已經用盡了批准的治療方法，無法參與臨牀試驗，以獲得某些研究產品，這些產品已經完成了I期臨牀試驗，是活躍的IND的對象，正在接受調查，等待FDA的批准。與上述擴大的准入框架不同，嘗試的權利不要求FDA審查或批准使用研究產品的請求。根據《試用權法案》，公司沒有義務向符合條件的患者提供其研究產品。

根據FDCA，用於治療嚴重疾病或狀況的一種或多種研究產品的贊助商必須公開其評估和迴應擴大個別患者獲得機會的請求的政策。贊助商必須在2期或3期研究啟動的較早時間，或在研究藥物或生物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。根據《試用權利法案》，贊助商沒有義務向符合條件的患者提供其研究產品，但贊助商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

FDA營銷申請審查和審批流程

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息將作為NDA或BLA的一部分提交給美國FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。NDA是為一個或多個指定適應症上市新藥的批准請求，BLA是為一個或多個指定適應症上市新生物的批准請求。NDA或BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定研究藥物的安全性和有效性，或研究生物的安全性、純度和有效性，以使FDA滿意。在藥物或生物製劑在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。

此外，根據《兒科研究公平法》，某些NDA和BLA以及NDA或BLA的某些補充劑必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中所聲稱適應症的候選藥物或生物製品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。《食品和藥物管理局安全與創新法》要求，計劃提交營銷申請或補充劑申請的藥物或生物製品，包括新的活性成分或臨牀活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑，贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA達成一致的情況下，提交初步的兒科研究計劃。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒稱號的藥物或生物製品的適應症。

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在美國，FDA審查所有提交的NDA和BLA，以確保它們足夠完整，以便在接受提交之前進行實質性審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA提交。FDA在收到NDA或BLA後60天內做出決定，接受NDA或BLA備案，這一決定可能包括FDA拒絕備案。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查NDA或BLA以確定產品是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合標準，包括cGMP要求，旨在確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月內完成對原始NDA或BLA的初步審查並回應申請人，以及自提交優先審查的原始NDA或BLA提交之日起六個月。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA或BLA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

此外，根據經修訂的PDUFA，每個NDA或BLA必須附有使用費，而經批准的NDA或BLA的贊助商也需繳納年費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA或BLA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA可以將藥物或生物的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP和其他要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。為了確保符合GMP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會發出批准信，或者在某些情況下，發出完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。在發佈完整的回覆信時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使NDA或BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA根據要解決的特定風險批准產品，FDA也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估產品的安全性或有效性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或風險評估和緩解策略(REMS)下的其他風險管理機制，這可能對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

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孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒藥物稱號或ODD。罕見疾病或疾病的定義是，患者人數在美國少於20萬人，或患者人數超過20萬人，但無法合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物的銷售中收回。在提交保密協議或BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。授予ODD並不意味着監管審查和批准過程中的任何好處，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種產品獲得了奇數，隨後獲得了FDA對該藥物的首次批准，用於治療其具有此類名稱的疾病，該產品有權獲得孤立的產品排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA或BLA，在自NDA或BLA批准後的七年內以相同的適應症銷售相同的藥物或生物藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。ODD的其他好處包括對某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申請用户費用。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得奇數適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

加快發展和審查計劃

FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥和生物製品的開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

如果一種新藥或生物製劑打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則該新藥或生物製劑有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供了更多機會，此外，一旦提交營銷申請，FDA還有可能進行滾動審查，這意味着FDA可以在滿足某些條件後，在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。

此外，如果一種新藥或生物製品打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品單獨或與或多個其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有顯著改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到顯著的治療效果，則該新藥或生物製品可能有資格獲得突破性療法指定。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。

任何提交FDA批准的產品，包括具有快速通道或突破療法稱號的產品，也可能有資格接受優先審查。如果產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則該產品有資格接受優先審查。對於原始的NDA和BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(而標準審查下為10個月)。

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FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，該產品通常為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢，並展示對替代終點的影響，該替代終點合理地可能預測臨牀益處，或者對臨牀終點的影響可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量，考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏，臨牀終點可以合理地預測對IMM或其他臨牀益處的影響。

對於加速批准的藥物，FDA通常要求贊助商以勤奮的方式進行充分和良好控制的批准後驗證性研究，以驗證和描述產品的臨牀益處。沒有進行盡職調查的必要的批准後研究，在批准後研究期間沒有確認臨牀益處，或者傳播虛假或誤導性的宣傳材料，將允許FDA迅速撤回產品批准。除非FDA另行通知申請人，否則所有在加速審批下批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

FDA批准或批准了Companion診斷

2014年8月，FDA發佈了最終指南，澄清了將適用於開發和批准用於治療的產品的要求體外培養伴隨診斷。根據該指南，對於新藥和生物製品，治療產品標籤中指示的用途，其配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助治療產品的贊助商和體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。

在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。

FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇對候選產品有反應的患者，以獲得上市前批准或PMA，同時批准治療產品候選。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請須繳交申請費。

PMA申請通常需要臨牀試驗，在一小部分病例中，FDA可能需要臨牀研究來支持510(K)提交。希望進行涉及該設備的臨牀研究的製造商受FDA的研究設備豁免或IDE法規的約束。IDE法規區分了重大風險裝置研究和非重大風險裝置研究，相應地，獲得批准開始研究的程序也有所不同。此外，某些類型的研究不受IDE法規的約束。重大風險裝置可能會對受試者的健康、安全或福利造成嚴重風險。重大危險設備是指在診斷、治癒、減輕或治療疾病或防止損害人類健康方面非常重要的設備。在啟動臨牀研究之前，對具有重大風險的設備的研究需要FDA和IRB的批准。許多伴隨診斷被認為是重大風險工具，因為它們在診斷疾病或狀況方面發揮了作用。非重大危險裝置是指不會對人體構成重大危險的裝置。非重大危險裝置研究只需在臨牀研究開始前獲得IRB批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。

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在美國，設備製造商還必須遵守FDA的醫療器械報告法規，該法規要求製造商向FDA報告其銷售的設備可能已導致或促成死亡或重傷，或已發生故障，並且如果故障再次發生，該設備或其銷售的類似設備很可能會導致或促成死亡或重傷，以及FDA的更正和拆卸報告條例，其中要求製造商在進行更正或拆卸時，必須向FDA報告，以降低設備對健康構成的風險，或補救違反FDCA可能對健康構成風險的行為。醫療器械製造商及其供應商的製造過程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

美國對藥品和生物製品的審批後要求

在美國，根據FDA批准生產或分銷的藥品和生物製品受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、報告產品不良反應、遵守宣傳和廣告要求有關的要求，其中包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣產品(稱為“標籤外使用”)，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出批准的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，不僅包括公司員工，還包括公司代理人或代表公司發言的人，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。不遵守這些要求可能會導致不良宣傳、警告信、糾正性廣告以及可能的民事和刑事處罰，包括根據虛假索賠法案的責任，其中產品根據聯邦醫療保健計劃獲得補償。經批准的藥品和生物製品的宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA。此外，如果產品有任何修改，包括對適應症、標籤或製造工藝或設施的擬議更改，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的或補充的NDA或BLA的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA可以施加一些批准後的要求，作為批准NDA或BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，參與生產和分銷批准產品的藥品和生物製品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的法規要求，包括cGMP，這些法規對我們和我們的CMO提出了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。不遵守法定和法規要求的製造商可能會受到可能的法律或法規行動，例如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令、民事處罰或刑事起訴。對於任何市場產品，還需要支付持續的年度計劃費。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息，要求上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許恢復最長五年的專利期，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年，只有那些涉及該批准的藥物產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。專利期恢復期一般為IND的生效日期與NDA或BLA的提交日期之間的時間的一半，加上NDA或BLA的提交日期與該申請獲得批准之間的時間的一半，但在申請人未進行盡職調查期間，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議或BLA的提交所涉及的其他因素。

FDCA下的監管排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，如果申請人不擁有或合法地參考批准所需的所有數據，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如，現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的排他性。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物用於其他使用條件的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

此外，藥品和生物製品在美國也可以獲得兒科專營權。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

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美國生物仿製藥與排他性

2010年簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為ACA的《患者保護和平價醫療法案》，包括一個副標題，稱為生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了在美國審查和批准生物仿製藥的方法。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

根據BPCIA，參考生物製品被授予12年的數據獨佔權，從該產品首次獲得許可之時起，生物相似產品的申請不得提交給FDA，直到該參考產品首次獲得FDA許可之日起四年。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。ACA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和監管解釋仍然存在重大不確定性。

其他美國監管事項

候選產品的製造、銷售、推廣和其他在產品批准或商業化之後的活動，在適用的情況下，也要受到除FDA之外的許多美國監管機構的監管，這些監管機構可能包括聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府和政府機構。

美國的其他醫療保健法律

在美國，醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得營銷批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的任何安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們開發、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於下述法律法規。

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此外，製藥商還可能受到美國聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律和法規的約束，這些法律和法規對市場活動進行了廣泛的監管，可能會損害消費者。

藥品和生物製品的分銷須遵守額外的要求和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售藥品。

這些法律的全部範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構繼續加強對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、聲譽損害、額外的監督和報告義務，如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。

美國的保險和報銷

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

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為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。付款人在確定報銷時考慮的因素是：產品是否為其健康計劃下的承保福利；安全、有效和醫學上必要的；適合特定患者的；成本效益；以及既不是試驗性的也不是研究性的。此外，公司可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下的退税；增加了大多數製造商在醫療補助藥物退税計劃下欠下的最低醫療補助退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理組織中登記的個人的處方；要求製造商對某些品牌的處方藥徵收新的年費和税；創建了一個新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保缺口期間向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%，自2019年1月1日起生效)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。ACA的各個部分目前正在美國最高法院受到法律和憲法方面的挑戰，國會議員提出了幾項旨在大幅修訂或廢除ACA的立法。預計美國最高法院將於2021年初就對ACA合憲性的法律挑戰做出裁決。ACA的實施仍在進行中，該法律似乎可能會繼續對藥品定價施加下行壓力，特別是在聯邦醫療保險計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。與ACA相關的訴訟和立法可能會繼續，結果不可預測和不確定。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，除其他事項外，2011年《預算控制法》包括將向醫療保險提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後對該法規的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2030年。由於新冠肺炎疫情，這些優惠將於2020年5月1日至2022年3月31日暫停，2022年4月至2022年6月恢復1%的減免，此後恢復2%的減免。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

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此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，在美國，CMS可能會開發新的支付和交付模式，例如捆綁支付模式。此外，最近政府對製造商為其商業產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃補償方法。2020年3月10日，特朗普政府向國會提交了藥品定價的《原則》，呼籲立法，其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用，提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項，並限制藥品價格上漲。此外，特朗普政府此前發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的《藍圖》，其中包含增加藥品製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的建議。衞生和公眾服務部已經實施了一些措施。例如，CMS在2019年5月發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。這一最終規則編纂了CMS於2019年1月1日生效的政策變化。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會挑戰、逆轉, 撤銷或以其他方式修改這些執行和行政操作。此外，美國個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

在美國以外，確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致商業化延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐洲聯盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即, 低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

遵守其他聯邦和州法律或要求；改變法律要求

如果我們可能開發的任何產品在美國向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，以及我們可能受到的其他要求。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

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如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新標記或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制營銷、銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤或包裝；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

歐洲藥物開發

在歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以不同的方式調換和應用了該指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在目前的制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟國家批准，在這些國家中，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(EC)。根據現行制度，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的會員國的國家藥品管理局和歐洲藥品監督管理局報告。

歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加其透明度。2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例將取代目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。預計新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號將在通過獨立審計確認臨牀試驗信息系統(CTIS)的完整功能後適用，CTIS是該條例預見的歐盟臨牀試驗的中央門户和數據庫，目前預計將於2021年12月進行。新法規將直接適用於所有成員國(因此不需要每個成員國的國家執行立法)，旨在簡化和簡化歐盟臨牀研究的審批，例如通過單一點提供簡化的申請程序，並嚴格定義臨牀研究申請的評估截止日期。

我們正在申請續簽我們在EMA的中小企業地位。如果我們獲得EMA的中小企業地位，它將提供行政、監管和財務支持，包括科學建議和監管程序的費用減免。

歐洲藥品營銷

就像美國的《反回扣法案》一樣，歐盟也禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為一般受歐盟成員國的國家反賄賂法律管轄，英國的《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中，因此儘管它脱離了歐盟，但仍適用於英國。

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在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

歐洲藥品審查和審批

在由歐盟成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

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既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟，英國將不再被集中的MA覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中的MA將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中MA的醫療產品於2021年1月1日自動轉換為英國MA。從2021年1月1日起的兩年內，英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國MA。然而，仍將需要單獨的申請。

歐洲數據和營銷排他性

在歐洲藥品管理局，創新的醫藥產品(包括小分子和生物醫藥產品)有時在市場授權後有資格獲得八年的數據獨佔權，並有另外兩年的市場獨佔權。如果授予數據排他性，在自歐洲藥品管理局首次批准參考產品之日起的八年內，仿製藥或生物相似申請者在申請仿製藥或生物相似產品上市授權時，不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被確定為與目前批准的療法相比帶來了顯著的臨牀益處。

歐洲的孤兒稱號和排他性

在歐洲藥品管理局，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，這些疾病影響到歐盟社區不超過10,000人中的5人，或者藥物的開發不太可能產生足夠的回報，以證明對其開發的必要投資是合理的。在每一種情況下，必須沒有得到批准的令人滿意的診斷、預防或治療方法(或者，如果存在這樣的方法，有關產品將對受這種情況影響的人有重大好處)。

在歐洲藥品管理局，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，並在孤兒產品獲得上市批准後授予十年的市場排他性。如果在第五年結束時確定不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。在市場獨佔期內，只有在下列情況下，才可向同一治療適應症的“類似藥品”授予上市授權：(I)第二申請人能夠證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權產品的營銷授權持有人同意第二次申請孤兒醫藥產品；或(Iii)授權產品的營銷授權持有人不能供應足夠的孤兒醫藥產品。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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歐洲兒科調查計劃

在EEA，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會(PDCO)就兒科調查計劃或PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品(即使這些結果是否定的)有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果在批准時有效)。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月，英國選民投票贊成脱歐(俗稱脱歐)。此後，2017年3月，該國根據《里斯本條約》第50條正式通知歐盟有意退出，英國於2020年1月31日正式退出歐盟。過渡期從2020年2月1日開始，在此期間歐盟製藥法仍然適用於英國，過渡期於2020年12月31日結束。由於英國涵蓋醫療產品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源於歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對未來適用於產品的監管制度和英國對候選產品的批准產生重大影響，因為英國的立法現在有可能與歐盟立法背道而馳。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對產品候選和產品的監管要求，仍有待觀察。由於過渡期已經結束，英國藥品和醫療器械監管機構MHRA最近發佈了詳細的指導意見，供行業和組織從2021年1月1日起遵循，這些指導意見將隨着英國對醫療產品的監管立場隨着時間的推移而更新。

歐洲數據收集

在歐洲經濟區(EEA)收集和使用個人健康數據，由GDPR管理，並於2018年5月25日生效。GDPR適用於在歐洲經濟區成立的任何公司，以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐盟內的數據主體提供商品或服務或監測歐盟內數據主體的行為有關的個人數據的公司。《個人資料保密法》加強了個人資料控權人的資料保護責任，包括有關資料當事人同意的嚴格規定、有關如何使用個人資料的更廣泛披露、就“高風險”處理進行私隱影響評估的規定、對保留個人資料的限制、針對“敏感資料”(包括資料當事人的健康和基因資料)的特別條文、強制性資料泄露通知和“設計隱私權”的規定，以及作為資料處理者的服務提供者的直接責任。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則，這些國家沒有確保足夠的保護水平，比如美國。如果不遵守GDPR的要求和歐洲經濟區成員國相關的國家數據保護法，可能會導致高達2000萬歐元的罰款或上一財年公司全球年收入的4%，以金額較高者為準。此外，GDPR賦予數據主體在某些情況下請求刪除個人信息的權利，並要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害賠償。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，保持遵守GDPR將需要大量的時間、資源和費用, 我們可能需要建立額外的機制，確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

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企業信息

庫利南製藥有限責任公司成立於2016年9月，隨後於2017年11月更名為庫利南腫瘤有限責任公司或有限責任公司實體。有限責任公司實體的全資子公司庫利南管理公司(Cullinan Management，Inc.)成立於2016年9月。

就在我們2021年1月首次公開募股(IPO)之前，我們完成了與有限責任公司實體的重組。根據一項出資協議，有限責任公司實體將其擁有的庫利南琥珀公司、庫利南阿波羅公司、庫利南佛羅倫薩公司、庫利南MICA公司和庫利南安珀公司、庫利南珍珠公司和庫利南MICA公司或共同擁有的所有股票轉讓給本公司，以換取本公司的普通股，因此，資產子公司成為本公司的子公司或出資。有限責任公司實體隨後與公司合併並併入公司，公司是該合併或有限責任公司合併的倖存實體。作為有限責任公司合併的結果，有限責任公司實體中現有單位的持有人將該等單位交換為公司相應的股本股份。

2021年1月8日，我們的普通股開始在納斯達克全球精選市場交易，交易代碼為CGEM。2021年2月25日，我們的公司名稱更名為庫利南腫瘤公司。我們的主要執行辦公室位於One Main Street，Suite520，Cambridge，MA 02142，我們的電話號碼是(617)410-4650。

我們在業務中使用各種商標和商品名稱，包括但不限於我們的公司名稱和徽標。本年度報告中提及的所有其他商標或商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號可能不帶®和？符號，但此類提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指標。 我們無意使用或展示其他公司的商標和商號，以暗示與任何其他公司的關係，或由任何其他公司背書或贊助我們。

我們是一家“新興成長型公司”，在2012年的創業法案中被定義為“新興成長型公司”。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到：(I)財政年度的最後一天(A)IPO完成五週年後，(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7.0億美元，以及(Ii)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券。

員工

截至2021年12月31日，我們有31名全職員工和3名顧問。我們有12名員工擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，有17名員工從事研發工作，14名員工從事業務開發、財務、法律以及一般管理和行政工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

可用信息

我們的公司網站地址是https://www.cullinanoncology.com.本年度報告中包含或可通過本公司網站獲取的信息不屬於本年度報告的一部分，本年度報告中包含本公司的網站地址僅為非主動的文本參考。

我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法第13(A)、14和15(D)條提交或提交的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向美國證券交易委員會提供此類材料後，均可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的電子數據收集、分析和檢索系統獲取，網址為http://www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

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第1A項。RISK因子。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在作出投資決定前，閣下應仔細考慮下列風險及本年度報告中的其他資料，包括本年度報告其他部分的綜合財務報表及相關附註，以及本年度報告中題為“管理層對財務狀況及經營成果的討論及分析”一節。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。因此，我們普通股的市場價格可能會下降，您可能會失去對我們普通股的全部或部分投資。

我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性可能會對我們的業務產生不利影響。請參閲本年度報告中的Form 10-K“有關前瞻性陳述的特別説明”。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，這將阻礙或推遲開發、監管批准和商業化。

在我們的候選產品(包括CLN-081、CLN-049和CLN-619)的商業銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗，證明用於每個目標適應症的研究產品候選產品的安全性和有效性。如果我們正在進行的或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果對於我們候選產品的安全性和有效性沒有定論，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在相關的安全問題，我們可能會阻止或推遲獲得此類候選產品的上市批准。在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀前研究和臨牀試驗的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。

除了我們正在進行的CLN-081臨牀試驗外，患者已經並可能繼續接受CLN-081擴大使用或“同情使用”計劃的治療。如果在該計劃中接受治療的患者的體驗與我們正在進行或計劃中的公司贊助的CLN-081試驗的結果不一致或不太有利，這可能會對人們對CLN-081、我們其他候選產品或我們業務的看法產生負面影響。此外，由於這些不一致或不利的結果，美國食品和藥物管理局、FDA或外國監管機構可能會要求我們獲取並提交額外的臨牀數據，這可能會推遲CLN-081或我們的其他候選產品的臨牀開發或上市批准。

我們針對腫瘤學和候選產品的識別、發現和開發的方法可能永遠不會帶來適銷對路的產品。

支持基於這些發現開發候選產品可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。我們某些候選產品的患者羣體僅限於那些具有特定目標突變的患者，我們將需要篩選和識別這些具有目標突變的患者。成功識別患者取決於幾個因素，包括確定特定的基因改變和更大類別的突變(如EGFR外顯子20突變)如何響應我們的候選產品，以及開發配套診斷方法來識別此類基因改變。此外，即使我們成功地識別了患者，我們也不能確定每個突變或突變類別所產生的患者羣體是否足夠大，以使我們能夠成功地獲得每種突變類型的適應症，並將我們的產品商業化並實現盈利。FDA和其他監管機構可能不同意我們為相關突變組而不是單個突變尋求標籤的方法，並可能要求我們進行額外的試驗並獲得每個單個突變的單獨批准，這可能會進一步影響我們的產品成功商業化的能力，如果獲得批准。此外，即使我們的方法成功地顯示了對攜帶某些靶向突變的腫瘤的臨牀益處，我們可能永遠也無法成功識別更多的致癌突變。因此，我們不知道我們用靶向腫瘤療法治療患者的方法是否會成功，如果我們的方法不成功，我們的業務將受到影響。

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如果我們無法成功驗證、開發和獲得監管機構對我們的候選產品所需的任何配套診斷測試的批准，或者在執行此操作時遇到重大延誤，我們可能無法獲得批准或可能無法實現這些候選產品的全部商業潛力。

對於我們的某些適應症候選產品的臨牀開發，我們需要開發或獲得體外培養配套的診斷測試，以確定疾病類別中可能從我們的候選產品中受益的患者亞組，因為我們針對的是某些基因定義的人羣進行治療。此類伴隨診斷可用於我們的臨牀試驗，並可能在FDA批准我們的候選產品時使用。為了取得成功，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。配套診斷作為醫療設備受到FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和其他監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准。

鑑於我們在開發和商業化診斷方面的經驗有限，我們可能會依賴第三方為我們的候選產品設計、開發和製造可能需要此類測試的配套診斷測試。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。我們和我們未來的合作者在開發和獲得伴隨診斷的批准方面可能會遇到困難，包括與伴隨診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證相關的問題。我們和我們未來的合作伙伴在開發、獲得監管批准、製造和商業化配套診斷方法方面也可能會遇到困難，這些困難類似於我們針對我們的候選產品本身所面臨的問題，包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可的問題。如果我們無法為這些候選產品成功開發配套診斷，或在開發過程中遇到延遲，這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響，或者這些候選產品可能無法獲得上市批准或延遲，並且我們可能無法實現這些獲得營銷批准的候選產品的全部商業潛力。因此，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。此外，與我們簽約的一家診斷公司可能決定停止開發, 銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們的候選產品或我們與該診斷公司的關係的配套診斷測試可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得替代診斷測試的供應，以用於我們候選產品的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗結果。如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗不足以支持監管部門批准我們的任何候選產品，我們可能會在完成或最終無法完成此類候選產品的開發過程中產生額外成本或遇到延遲。

我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗可能不會成功。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效和安全，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前開發試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。

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此外，我們進行的一些臨牀試驗在研究設計上可能是開放標籤的，並可能在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，被選中進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。鑑於我們的CLN-081 1/2a期臨牀試驗包括開放標籤劑量設計，該臨牀試驗的結果可能不能預測該產品或其他候選產品的未來臨牀試驗結果，當在使用安慰劑或主動對照的受控環境中進行研究時，我們對這些候選產品進行開放標籤臨牀試驗。
此外，我們當前和未來臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

如果我們有足夠數量的候選產品被證明是無效的、不安全的或在商業上不可行的，我們的整個流水線可能幾乎沒有價值，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會在臨牀前和臨牀試驗方面遇到重大延誤，或者可能無法在預期的時間表內進行或完成臨牀前或臨牀試驗，如果根本沒有的話。

我們可能會在啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到延誤，包括在獲得或未能獲得FDA批准以啟動未來研究性新藥申請或IND的臨牀試驗方面的延誤。此外，我們不能確定我們的候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗不需要重新設計，不需要按時招收足夠數量的受試者，或者不需要按時完成。在臨牀前研究和臨牀試驗期間，或由於臨牀前研究和臨牀試驗的結果，我們可能會遇到許多不利或不可預見的事件，這些事件可能會推遲或終止我們的試驗，或者推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

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如果我們被要求對我們目前預期之外的候選產品進行額外的臨牀前研究、臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些研究、試驗或測試的結果不是陽性或僅為中等陽性，或者如果存在安全問題，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響，我們可能會產生重大的額外成本。

如果臨牀試驗被我們、IRBs或進行此類臨牀試驗的機構的倫理委員會、用於此類臨牀試驗的數據安全監測委員會(如果有)或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。這些機構可能會因多種因素而暫停、暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照法規要求或我們的臨牀試驗規程進行臨牀試驗、FDA或其他法規機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明候選產品帶來的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

我們的開發工作還處於早期階段，在很大程度上依賴於我們的主要候選產品CLN-081、CLN-049和CLN-619。如果我們無法通過臨牀開發推進這些或我們的任何其他候選產品，或者無法獲得監管部門的批准並最終將任何此類候選產品商業化，無論是我們自己還是與第三方或由第三方合作，或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的開發工作還處於早期階段。我們的主導項目CLN-081正在進行1/2a期臨牀試驗。2021年12月，我們啟動了CLN-049和CLN-619的第一階段臨牀試驗。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於CLN-081、CLN-049和CLN-619以及我們的一個或多個其他候選產品(如果獲得批准)的成功臨牀開發和最終商業化。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

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如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會在成功將候選產品商業化的能力方面遇到重大延誤，或者根本無法將候選產品商業化。如果我們不能將我們的臨牀前階段候選產品推進到臨牀開發，成功完成我們候選產品的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，我們的業務將受到實質性損害。

目前的臨牀前研究或我們正在進行的臨牀試驗中獲得的CLN-81用於EGFR外顯子20插入突變非小細胞肺癌(NSCLC)患者，CLN-049用於復發或難治性急性髓細胞白血病患者，或r/r AML或CLN-619用於實體瘤患者，將足以獲得監管部門的批准或營銷授權。例如，FDA可能要求我們在獲得監管批准之前，除了正在進行的1/2a階段試驗外，還必須完成試驗。儘管我們認為我們的候選產品和計劃是不相關的，但一個候選產品的開發過程中的負面結果可能會影響其他候選產品或計劃。對於我們的每一種候選產品，我們計劃在臨牀試驗中評估的每種不同腫瘤類型的抗腫瘤活性可能不同。即使在我們與我們的候選產品建立臨牀經驗的同時，我們也可能需要與FDA進一步討論或會面，就每項試驗的最佳患者羣體、研究設計和規模達成一致，以獲得監管部門的批准，其中任何一項都可能需要大量額外資源，並推遲我們臨牀試驗的時間，並最終批准我們的任何候選產品(如果有的話)。

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招募患者的困難可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗，並最終推遲或阻止監管部門的批准。

確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的完成時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們候選產品的速度，如果我們在登記時遇到困難，我們可能會遇到臨牀試驗的延遲。如果我們無法根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求，或根據需要為給定的試驗提供適當的統計數據，我們可能無法為我們的候選產品啟動或繼續進行臨牀試驗。特別是，由於我們專注於開發CLN-081的具有特定基因突變的患者，我們招募符合條件的患者的能力可能有限，或者由於符合條件的患者人數較少，登記可能比我們預期的要慢。對於我們在急性髓細胞白血病患者中評估CLN-049的第一階段試驗，由於登記標準和單一遞增劑量設計，我們登記合格患者的能力可能有限，或者登記速度可能比我們預期的要慢。此外，我們招募患者的能力已經推遲，而且可能會繼續因不斷演變的新冠肺炎大流行而顯著推遲。
 

除了潛在的小羣體外，我們計劃的臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用研究參與者的池，因為我們將要求患者具有特定的特徵，如疾病進展的特定嚴重程度或階段，才能將他們納入研究。此外，尋找符合條件的患者的過程可能被證明是昂貴的。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究，原因包括接受研究的候選產品的已知風險和益處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者的臨牀研究地點的鄰近和可用性、患者腫瘤的基因測序信息的可用性以便我們能夠識別具有目標基因突變的患者以及醫生的患者轉介做法。如果患者出於任何原因不願參與我們的研究，招募患者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。

患者的登記還取決於許多因素，包括：
 

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，而這一競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的某些候選產品與更常用的癌症治療方法不同，而且我們的某些候選產品以前從未在人體上進行過測試，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療，而不是讓患者參加我們候選產品的任何未來臨牀試驗。

如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。

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我們宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“背線”和初步數據可能會隨着更多的患者數據的獲得而發生變化，並受到可能導致最終數據發生重大變化的確認、審計和驗證程序的影響。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。作為數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。我們還可能不時地披露臨牀試驗的中期數據。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記和治療的繼續以及更多患者數據的獲得，或者當我們的臨牀試驗中的患者繼續進行其他治療時，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景，以及我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

我們可能無法在我們預期的時間內提交IND或IND修正案以開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA或外國監管機構也可能不允許我們繼續進行。

我們在2019年5月提交了CLN-081的索引，並在2021年5月提交了CLN-049和CLN-619的索引，這些索引目前都有效。但是，我們可能無法按照預期的時間表提交其他候選產品的未來IND。此外，我們可能會遇到生產延遲或IND支持研究的其他延遲，或者FDA或其他監管機構可能需要額外的臨牀前研究，這是我們沒有預料到的。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現導致我們、IRBs或獨立倫理委員會、FDA或其他監管機構決定暫停或終止臨牀試驗的問題，包括臨牀暫停。此外，即使FDA或其他監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證他們未來不會改變他們的要求或期望。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能在我們預期的時間期限內提交IND或獲得監管部門對我們試驗的批准可能會阻止我們及時完成臨牀試驗或將我們的產品商業化。

我們打算開發CLN-619和潛在的其他候選產品，與其他療法相結合，這將使我們面臨額外的風險。

我們打算開發CLN-619和潛在的其他候選產品，結合一種或多種已批准或未批准的療法來治療癌症或其他疾病。即使我們開發的任何候選產品獲得了與其他批准的療法結合使用的營銷批准，FDA、EMA或美國以外的類似外國監管機構仍可以撤銷與我們產品結合使用的療法的批准。如果與我們的候選產品結合使用的療法被取代為適應症的標準護理，我們選擇我們的任何候選產品，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。

此外，如果未經批准的癌症療法最終不能單獨或與我們的產品組合獲得營銷批准，我們將無法營銷和銷售我們與未經批准的癌症療法聯合開發的任何候選產品。此外，未經批准的癌症療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。

如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些其他產品或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的產品出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或將其推向市場。

64

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，從而延遲或阻礙其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的上市審批後導致重大負面後果。

我們的候選產品可能會引起不良的副作用。此外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。在我們的試驗中發生的不良事件可能會導致我們，或導致FDA、EMA或其他監管機構或IRBs命令我們停止、推遲或修改我們的候選產品的臨牀前開發或臨牀開發，並可能導致更嚴格的標籤限制或拒絕監管部門批准任何或所有目標適應症的候選產品。即使嚴重的不良事件與研究治療無關，此類事件也可能影響患者登記或登記患者完成試驗的能力。此外，如果我們的任何候選產品被測試或與其他藥物聯合使用，例如我們可能將CLN-619與其他藥物聯合使用的計劃，這些組合可能會產生額外的副作用，可能比單獨使用任何一種療法造成的副作用更嚴重。

此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和接觸時間有限，我們的候選產品或競爭對手的罕見和嚴重副作用可能只有在更多的患者接觸該藥物時才會被發現。例如，雖然我們認為CLN-081到目前為止已經證明瞭可管理的耐受性，但不能保證它或我們的任何其他候選產品不會在更大比例的患者中引起更嚴重的副作用。

此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們任何候選產品的臨牀試驗，該等候選產品或我們其他候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品產生產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們的候選產品獲得上市批准，而我們或其他人在獲得批准後發現此類候選產品(或任何其他類似藥物或生物製品)引起的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

我們認為，任何這些事件都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會大幅增加我們候選產品的商業化成本，並顯著影響我們成功將候選產品商業化並創造收入的能力。

65

由於我們的CLN-081 1/2a期臨牀試驗、CLN-049和CLN-619的1期臨牀試驗以及我們計劃在未來的臨牀試驗中給藥的患者數量很少，因此一旦完成，此類臨牀試驗的結果可能不如大型臨牀試驗的結果可靠，這可能會阻礙我們為我們的候選產品獲得監管部門批准的努力。

較小樣本量的臨牀試驗的初步結果，例如我們的CLN-081的1/2a期臨牀試驗以及我們的CLN-049和CLN-619的第一階段臨牀試驗，可能會受到與小型臨牀試驗進行相關的各種偏差的不成比例的影響，例如較小的樣本量可能無法準確描述更廣泛的患者羣體的特徵，這限制了在更廣泛的社區推廣結果的能力，從而使臨牀試驗結果的可靠性低於具有更多患者的臨牀試驗。因此，這些候選產品在未來的臨牀試驗中是否會取得統計上的顯著效果可能不那麼確定。此外，FDA或其他監管機構可能會要求我們進行額外的、規模更大的試驗，而不是我們計劃支持的上市授權申請。如果我們對CLN-081、CLN-049或CLN-619或我們的其他候選產品進行任何未來的臨牀試驗，我們可能無法獲得基於先前結果的陽性或統計顯著結果或相同水平的統計意義(如果有)。

我們目前正在進行並可能在未來對美國以外的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。

我們正在評估CLN-081的1/2a階段試驗，該試驗包括設在美國境內和境外的中心。我們未來還可能選擇在美國以外進行一項或多項額外的臨牀試驗，包括在歐洲和澳大利亞。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐，以及(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合良好臨牀實踐或GCP法規。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受在美國或適用的外國司法管轄區以外進行的試驗的數據，我們將需要進行額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的候選產品無法在美國或任何此類外國司法管轄區獲得商業化批准。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們於2017年開始實質性運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、為我們和我們的子公司籌集資金、提交專利申請、確定並收購和投資潛在的候選產品、進行臨牀試驗、建立我們的知識產權組合，以及為識別、發現和研究活動、臨牀前研究、臨牀試驗以及製造我們的候選產品和組件材料的第一批產品建立安排並與第三方合作。我們尚未證明我們有能力成功進行後期臨牀試驗、完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。

因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

66

自成立以來，我們遭受了重大虧損，我們預計未來幾年將出現虧損，未來可能無法實現或維持收入或盈利能力。

對生物製藥產品開發的投資是一項高度投機性的工作，需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們仍處於候選產品開發的早期階段。到目前為止，我們還沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。我們主要通過出售股權證券來為我們的業務融資。

自我們開始實質性業務以來，我們在每個時期都發生了重大的淨虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們分別報告淨虧損6750萬美元和5950萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.589億美元。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失，如果我們：

由於與開發候選藥品相關的眾多風險和不確定性，特別是在新冠肺炎疫情期間，我們無法預測未來的虧損程度或何時盈利(如果有的話)。即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和尋求監管部門對更多候選產品或更多適應症的批准。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們沒有從銷售我們的候選產品中獲得任何收入，而且可能永遠不會盈利。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。2021年第一季度，我們從與再鼎醫藥-SB上海有限公司的許可協議中確認了1,890萬美元的許可收入。到目前為止，我們還沒有從我們的任何候選產品中產生任何其他許可或協作收入或任何銷售。我們不希望通過銷售或許可我們的一個或多個臨牀前計劃或候選產品獲得顯著的銷售收入或商業收入，除非或直到我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門的批准，然後成功將我們的一個候選產品商業化，或者與第三方就購買、合作或許可我們的一個候選產品達成協議。我們目前正在推進CLN-081、CLN-049和CLN-619的臨牀開發，但我們的大多數候選產品都處於臨牀前開發階段，需要進行額外的臨牀前研究。我們所有的候選產品都需要額外的臨牀開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力，才能從產品銷售中產生任何收入。我們的創收能力取決於多個因素，包括但不限於：

67

上面列出的許多因素都是我們無法控制的，可能會導致我們遭遇重大延誤，或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。即使我們能夠將我們的候選產品商業化，我們也可能不會在產生產品銷售後不久實現盈利，如果有的話。如果我們無法通過商業銷售我們的候選產品或任何未來的候選產品，或通過與第三方就購買、協作或許可我們的一個或多個候選產品達成協議來產生足夠的收入，我們可能無法在沒有持續資金的情況下繼續運營。

68

我們將需要大量的額外資金來開發和商業化我們的候選產品，並確定和投資於新的候選產品。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或其他業務。

醫藥產品的發展是資本密集型的。我們目前正在推進CLN-081、CLN-049和CLN-619的臨牀開發，並對我們的臨牀前項目進行進一步投資。我們預計我們的費用將與我們正在進行的活動同步增加，正如上文題為“我們自成立以來遭受了重大損失，我們預計在未來幾年內將遭受損失，未來可能無法實現或維持收入或盈利”的風險因素所述。因此，我們將需要獲得與我們的持續運營相關的大量額外資金，這可能包括我們的一個或多個子公司籌集資金，這可能會稀釋我們在子公司的股權。我們已經根據可能被證明是錯誤的假設估計了我們目前的額外資金需求。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期更多的錢。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共或私人股本發行、債務融資、政府資金、合作、戰略合作伙伴關係和聯盟，或者通過庫利南腫瘤學公司或庫利南公司或我們的一個或多個子公司與第三方的營銷、分銷或許可安排，為我們的運營提供資金。如果我們或我們的子公司無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們或適用的子公司將被迫推遲、減少或取消我們的識別、發現和臨牀前或臨牀開發計劃，或任何未來的商業化努力。

截至2021年12月31日，我們擁有2.905億美元的現金和現金等價物以及2.905億美元的短期投資和1.404億美元的長期投資。我們相信，根據我們目前的運營計劃，到2024年，我們現有的資本資源將足以為我們預期的運營提供資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

如果我們或我們的子公司進行收購或戰略合作，這可能會增加我們或他們的資本金要求，稀釋我們或他們的股東，導致我們或他們產生債務或承擔或有負債，並使我們或他們面臨其他風險。

我們打算在未來從事各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或獲得產品、知識產權、技術或業務，由庫利南或我們的一個或多個全資或部分擁有的子公司進行，包括為進行此類交易而成立的新成立的子公司。任何收購或戰略合作伙伴關係都可能給我們或適用的子公司帶來許多風險，包括：

69

如果我們未能正確評估與創建新的研發計劃或維護現有研發計劃相關的潛在收購、許可、投資或其他交易，我們可能無法實現任何此類交易的預期收益，我們可能會產生超出預期的成本，管理資源和注意力可能會從其他必要或有價值的活動上轉移。

與我們的公司結構相關的風險

我們可能不會成功地使用我們差異化的中心輻射式商業模式來建立具有商業價值的候選產品管道。

我們戰略的一個關鍵要素是使用我們差異化的中心輻射型業務模式來形成或尋求戰略聯盟，創建合資企業或合作，或與第三方就我們認為是新穎的、採用差異化行動機制、在開發方面比競爭對手更先進或具有這些屬性的項目、候選產品、技術或知識產權達成許可安排。我們在尋找合適的戰略合作伙伴以及許可和收購機會方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們可能不會成功地通過收購、許可或內部開發來建立用於治療各種癌症的候選產品的流水線，或者通過臨牀開發來推進這些候選產品。儘管我們分析是否可以複製在收購或投資候選產品之前觀察到的科學結果，但在投資之後，我們可能無法成功做到這一點。我們的差異化中心輻射式業務模式正在演變，可能無法成功構建候選產品管道。例如，我們可能無法成功識別更多的致癌基因突變，這些突變可以被“打包”到一個足夠大的羣體中，提供足夠的商業機會，或者可以用一種化合物下藥。

此外，尋求額外的許可證內或收購開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。雖然我們相信我們的中心輻射式模式為這些交易和潛在合作伙伴提供了一個有吸引力的平臺，但我們的模式是獨一無二的，我們可能無法吸引或執行與可能選擇與採用更傳統許可和協作方法的公司合作的許可方或協作者的交易。確定、選擇和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財務和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可成功的候選產品，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。例如，如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法提供投資回報的產品。我們已經終止了項目，如果這些項目不符合我們的晉升標準，我們將在未來終止這些項目。

70

我們的子公司是某些協議的一方，這些協議賦予我們子公司的許可人、合作者或其他股東權利，這些權利可能會推遲或影響我們子公司的潛在出售，或者可能影響我們子公司出售資產的能力，或者與其他第三方達成戰略聯盟、合作或許可安排。

我們的每個子公司都從第三方獲得知識產權許可，包括我們的部分持股子公司庫利南珍珠公司(庫利南珍珠公司)和庫利南MICA公司(或庫利南MICA公司)在內的幾家公司已經從第三方投資者那裏籌集了資金。這些第三方擁有某些權利，可能會推遲與另一第三方的合作、許可或其他安排，這些權利的存在可能會對吸引收購方或合作伙伴的能力產生不利影響。這些權利包括許可協議中包含的出售子公司資產或變更控制權時的談判權和應付費用，以及與子公司股東達成的協議中的拖拖權等權利。

例如，庫利南珍珠是與泰豪製藥有限公司或泰豪簽訂的許可協議或泰豪協議的一方，根據該協議，泰豪擁有談判權，要求庫利南珍珠在進行交易之前與泰豪進行真誠談判，以將庫利南珍珠的大部分資產許可、出售、轉讓、轉讓或以其他方式處置給第三方，或與從泰豪向庫利南珍珠許可的任何權利有關的任何交易。雖然庫利南珍珠沒有義務與泰豪達成交易，但談判權可能會推遲潛在的出售或對我們吸引合作伙伴或收購者的能力產生不利影響，並可能對更大公司收購庫利南珍珠或其資產或達成對我們有利的合作或許可交易的前景產生負面影響。此外，庫利南珍珠必須向泰豐支付出售、轉讓或轉讓少於或基本上所有庫利南珍珠資產的收益的一定比例。此外，在出售或以其他方式處置其大部分資產的情況下，我們的部分控股子公司庫利南佛羅倫薩公司和庫利南琥珀公司也將向許可人支付成功費用。這些費用將減少我們從任何此類資產出售或處置中獲得的淨收益。

我們還與第三方投資者簽訂了投資者權利和投票權協議，這可能會推遲或影響我們出售我們部分擁有的子公司的股權或資產的能力。例如，我們將需要遵守某些通知和其他條款，例如在出售子公司時的拖累條款，這可能會推遲或阻止特定交易，或降低與我們的子公司和我們進行交易對第三方的吸引力。

我們可能會成立更多的子公司，並與未來的合作伙伴或投資者簽訂類似的協議，或者我們的子公司可能會簽訂進一步的協議，在每種情況下，這些協議都可能包含對我們不利的類似條款或其他條款。

如果我們將所有權減少到少數股權，或者通過合同協議或其他方式將控制權讓給其他投資者，我們從子公司實現價值的能力可能會受到影響。

如果我們的任何子公司需要額外資本，並且其各自的董事會批准了交易，我們在我們子公司的股權可能會進一步減少，只要這些額外資本是從第三方投資者而不是從我們那裏獲得的。然而，此類交易仍需得到我們各自子公司董事會的批准，我們對這些子公司保持完全控制權，或者在庫利南MICA的情況下，擁有多數控制權。例如，如果庫利南MICA進行一項可能導致我們的權益進一步稀釋的交易，該行動仍將受到保護性條款的約束，該保護條款要求獲得當時已發行的A系列高級優先股或保護性投票權的多數股權的同意，包括(但不限於)任何授權、指定、資本重組或發行任何新類別或系列的股票或任何其他可轉換為庫利南MICA股權證券的證券。庫利南目前持有A系列高級優先股的大部分。這些保護性投票權賦予A系列高級優先投票權持有人對任何可能導致股權證券贖回的行動的投票權。

然而，如果我們不希望或無法向我們的任何子公司提供額外資本，我們可能會批准子公司發行股權，從而稀釋我們的所有權並可能失去對子公司的控制。此外，如果庫利南美嘉等少數股權子公司的事務以有損我們的利益或意圖的方式進行，我們的業務、聲譽和前景可能會受到不利影響。例如，庫利南MICA的其他股東可以在沒有我們同意的情況下采取行動，包括大多數股東可以要求從2025年4月開始登記他們的股份，其他股東的這種流動性事件可能會對我們在子公司的投資產生不利影響。

71

一家或有限數量的子公司可能構成我們價值的很大比例。

我們價值的很大一部分隨時可能存在於我們的一個或兩個子公司，包括知識產權和歸因於該公司正在開發的候選產品或計劃的價值。如果子公司的候選產品或計劃的臨牀開發或潛在商業化前景或特定子公司持有的一個或多個知識產權受到損害，我們的綜合財務狀況和前景可能會受到嚴重影響。此外，我們合併收入的很大一部分在任何時候都可能來自一項或少數授權技術，這些技術的許可終止或到期可能會對我們的合併收入產生重大不利影響。對特定子公司價值的任何重大不利影響，包括其知識產權或其候選產品或計劃的臨牀開發，都可能對我們的綜合業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須專注於有限數量的研究項目和候選產品以及特定的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會，或者無法確認或收購可能比我們收購的資產更有前景的資產。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的識別、發現和臨牀前開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。

我們對由有限員工組成的中央團隊的依賴帶來了運營挑戰，可能會對我們的業務產生不利影響。

截至2021年12月31日，我們擁有31名全職員工，我們依賴這些員工在其他運營子公司之間共享各種行政、研發和其他支持服務。我們還有三名顧問，我們依靠他們進行研發、業務發展和其他服務。雖然我們相信這種結構使我們能夠降低某些基礎設施成本，但我們集中的團隊規模較小，可能會限制我們投入足夠的人員、時間和資源來支持我們所有子公司的運營，包括它們的研發活動，以及財務、會計和報告事項的管理。鑑於我們的員工和管理層主要是在母公司層面受到激勵，這些員工和管理團隊成員可能得不到足夠的激勵來最大化我們整個組織的整體價值。如果我們的集中團隊不能在整個組織中提供足夠的管理、研發或其他服務，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到損害。

72

我們的一些高級職員和董事目前或將來可能擔任我們子公司的董事或高級職員，因此，他們已經並可能繼續對我們的子公司負有受託責任和其他職責，這會導致他們對我們的職責和他們對我們子公司的職責產生利益衝突，並決定如何致力於我們的事務和我們子公司的事務。我們子公司的合作伙伴也可能不同意我們向每個子公司提供的資源是否足夠。

我們的某些高管同時也是我們的一個或多個子公司的董事和/或高管，因此，他們對我們和我們的子公司都負有受託責任或其他責任。此類責任產生的利益衝突可能會干擾我們子公司及其計劃和候選產品的管理，或導致與子公司合作伙伴的分歧。舉例來説，既是本公司其中一家子公司的董事，又是庫利南的董事的個人對子公司和整個公司負有受託責任，在這種情況下，他或她的決定或行動可能有利於子公司而對公司產生不利影響，反之亦然，或對另一家子公司(包括他或她同時擔任董事的子公司)產生不利影響。此外，我們的高管和董事同時也是我們子公司的高管和董事，他們需要將他或她的時間分配給庫利南和他或她擔任高管或董事的每個子公司的責任，並將代表一個實體做出可能對其他實體產生負面影響的決定。此外，雖然我們的大多數子公司已經放棄向任何董事或同時是董事高管的庫利南高管提供或收購、創建或開發的或以其他方式歸其所有的任何權益或對公司機會的預期，但我們與子公司的合作伙伴之間可能會因利益衝突而產生糾紛。這些合作伙伴也可能不同意我們的管理人員和員工投入到他們所投資的子公司的資源的數量和質量。任何這樣的糾紛或分歧都可能分散我們的管理層的注意力，幹擾我們與合作伙伴的關係，並花費大量時間來解決，這可能會擾亂我們候選產品的開發, 推遲我們潛在的商業化努力，導致成本增加，或使其他第三方在未來選擇與我們合作的可能性降低。

與潛在商業化相關的風險

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人的市場接受。

使用靶向腫瘤藥物作為潛在的癌症治療是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。影響我們的候選產品是否被市場接受的因素有很多，包括：

73

如果我們的候選產品獲得許可，但無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。

即使我們的候選產品獲得了市場認可，但如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解，激烈的競爭，以及對知識產權的高度重視。我們面臨並將繼續面臨來自專注於更傳統治療方式的公司的競爭，例如小分子抑制劑。我們相信，我們差異化的商業模式、方法、科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。然而，我們預計來自多種來源的激烈競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和在臨牀試驗中招募患者以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

我們成功開發和商業化的候選產品將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。我們預計CLN-081將與武田公司的小分子表皮生長因子受體抑制劑Exkitivity(TAK-788)和強生的EGFR/cMET雙特異性抗體Rybrevant競爭。CLN-081還可能與Spectrum PharmPharmticals Inc.的EGFR抑制劑poziotinib、Black Diamond Treateutics Inc.的BDTX-189和Dizal製藥有限公司的DZD-9008以及臨牀前開發的其他分子競爭。CLN-081還可能在EGFR外顯子20的臨牀前開發中與一些藥物競爭。我們預計CLN-049將在治療AML方面與雙特異性藥物競爭，包括針對CD3和CD33(安進或Amgen和Amphivena Treateutics，Inc.)、CD123(MacroGenics Inc.和Xencor，Inc.)、Flt3(Amgen)和CCL1/Clec12a(Merus N.V.和Genentech，Inc.)的藥物。我們預計，CLN-619將與將MICA/B作為單一療法和/或與其他藥物結合使用的癌症療法展開競爭，這些藥物包括：InNatural Pharma，Inc.(與阿斯利康公司合作)、CanCure LLC、Genentech Inc.、Fate Treateutics，Inc.和Bristol Myers Squibb Company。

如果我們的候選產品，包括CLN-081、CLN-049和CLN-619，被批准作為其目前建議的目標適應症，它們很可能會與上述競爭對手的產品以及目前正在開發的其他產品競爭。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們的競爭對手可能獲得專利保護或其他知識產權，這限制了我們開發或商業化我們的候選產品的能力。政府和其他第三方付款人的報銷也將對我們產品的定價和競爭力產生重大影響。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物，我們可能會看到商業機會減少或消失。欲瞭解有關我們競爭的更多信息，請參閲本年度報告中題為“商務競爭”的部分。

74

新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。我們的候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對大多數患者支付得起基因治療產品等治療費用至關重要。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定：

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

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與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，有關新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷水平因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新藥的臨時報銷水平(如果適用), 也可能不足以支付我們的成本，也可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們可能開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集將候選產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。我們無法迅速為我們開發的任何經批准的產品獲得承保範圍和有利可圖的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為了獲得報銷，醫生可能需要證明，與標準護理藥物相比，患者使用我們的產品具有更好的治療結果，包括價格較低的標準護理藥物的仿製藥。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

此外，我們可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試。我們或我們的合作者可能被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，一旦獲得批准，除了我們為我們的候選產品尋求的保險和報銷之外。即使我們獲得監管機構對此類配套診斷的批准或許可，由於適用於我們的候選產品的相同原因，我們獲得保險和足夠補償的能力仍存在重大不確定性。聯邦醫療保險報銷方法，無論是根據A部分、B部分或臨牀實驗室費用表，可能會不時修改，我們無法預測這些方法的任何更改將對我們獲得批准的任何候選產品或配套診斷產生什麼影響。對於我們開發並獲得監管批准的配套診斷測試，我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售獲得營銷審批的產品的能力。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，通過了《平價醫療法案》(Affordable Care Act，簡稱ACA)，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，解決了一種新的方法，通過該方法，對於吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物，計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的回扣，增加Medicaid藥品回扣計劃下製造商的最低Medicaid回扣，並將回扣計劃擴大到在Medicaid管理的護理組織中註冊的個人，建立對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，並創建新的Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商必須同意提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%，自2019年起生效)適用品牌藥品在承保間隔期內向符合條件的受益人提供議價的銷售點折扣，作為製造商的門診藥品納入聯邦醫療保險D部分承保的條件。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。ACA的各個部分目前正在美國最高法院受到法律和憲法方面的挑戰，國會議員提出了幾項旨在大幅修訂或廢除ACA的立法。ACA的實施仍在進行中，該法律似乎可能會繼續對藥品定價施加下行壓力，特別是在聯邦醫療保險計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。與ACA相關的訴訟和立法可能會繼續，結果不可預測和不確定。

美國聯邦政府機構目前面臨着可能大幅削減開支的問題。2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act，簡稱BCA)成立了一個赤字削減聯合特別委員會，其任務是實現至少1.2萬億美元的聯邦債務水平削減。該委員會沒有在BCA的最後期限前起草一份提案。因此，各種聯邦計劃中的自動減支，也就是所謂的自動減支，計劃從2013年1月開始實施，儘管2012年的《美國納税人救濟法》將BCA的自動減支推遲到了2013年3月1日。雖然聯邦醫療保險計劃的資格和福利範圍通常不受這些削減的影響，但向提供者支付的聯邦醫療保險付款和D部分健康計劃也不例外。然而，BCA確實規定，除非採取額外的國會行動，否則醫療保險對提供者和D部分醫療計劃的削減不會超過2%。奧巴馬總統於2013年3月1日發佈了自動減支令，減支措施於2013年4月1日生效。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法，也被稱為CARE法案，以及隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停，從2022年4月1日至2022年6月30日，削減幅度將為1%。

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在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了幾項聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。前特朗普政府的2021財年預算提案包括一項1350億美元的津貼，用於支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低患者自付藥品成本、以及增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥物的立法提案。2020年3月10日，前特朗普政府向國會提交了藥品定價的《原則》，呼籲立法，其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用，提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項，並限制藥品價格上漲。此外，前特朗普政府發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的《藍圖》，其中包含了增加製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。衞生和公眾服務部已經實施了一些措施。例如，CMS在2019年5月發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從1月1日起選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權, 2020年。這一最終規則編纂了CMS於2019年1月1日生效的政策變化。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會挑戰、推翻、撤銷或以其他方式修改這些行政和行政行動。

2020年，前總統特朗普簽署了四項旨在降低藥品價格的行政命令。作為迴應，FDA於2020年9月24日發佈了一項最終規則，該規則於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口某些處方藥的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。《最惠國示範條例》要求經確定的B部分提供者參與，並將適用於所有美國和地區，期限為7年，自2021年1月1日起至2027年12月31日止。然而，針對幾個行業團體提起的訴訟，12月28日，美國加利福尼亞州北區地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，要求政府被告在根據《行政程序法》完成通知和評論程序之前，執行最惠國規則。2021年1月13日，在美國馬裏蘭州地區行業團體提起的另一起訴訟中，政府被告提出聯合動議，要求擱置訴訟，條件是政府不會對美國加州北區地區法院授予的初步禁令提出上訴，並且最惠國臨時最終規則所產生的任何最終規則的執行不得早於該規則在聯邦登記冊上公佈後60天開始。進一步, 加拿大當局通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。如果實施，從加拿大進口藥物和最惠國待遇模式可能會對我們的任何候選產品的價格產生重大和不利的影響。此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據美國哥倫比亞特區地區法院的一項命令，根據聯邦醫療保險D部分，規則中取消對與製造商向計劃發起人銷售或購買藥品相關的某些回扣的安全港保護的部分已被推遲到2023年1月1日。此外，拜登政府目前正在審查這一變化的實施情況以及處方藥產品銷售點降價和藥房福利經理服務費的新安全港，可能會進行修改或廢除。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

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在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

我們的收入前景可能會受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律、法規或司法裁決，或對現有法律、法規或決定的新解釋，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措，包括廢除、取代或對ACA進行重大修訂。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的候選產品的商業化。雖然我們有臨牀試驗保險，但我們的保單也有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險以支付我們的成本和開支，但我們可能會因使用危險材料而導致員工受傷，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

我們候選產品的市場機會可能相對較小，因為可能接受我們產品候選治療的患者是那些不符合或未能通過先前治療的患者，而且我們對目標患者羣體流行率的估計可能不準確。

癌症療法有時以治療路線(一線、二線、三線、四線等)為特徵，FDA通常最初只批准針對一條或多條特定路線的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療證明不成功時，通常是化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。不能保證我們的候選產品，即使被批准為第二、第三或隨後的治療路線，也會被批准用於更早的路線治療，在獲得任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們對患有我們目標癌症的人數、可能對他們的腫瘤進行基因測序的人數，以及能夠接受特定治療路線並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集進行的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的治療方法可能會改變我們正在瞄準的癌症的估計發病率或流行率。因此，即使我們的候選產品被批准用於第二或第三線治療，有資格使用我們的候選產品進行治療的患者數量可能會比預期的要少得多。此外，我們還沒有進行市場研究，以確定如果針對每種腫瘤類型有不同的批准療法，治療醫生將如何預期開出一種被批准用於多種腫瘤類型的產品。

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我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果獲得批准，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有營銷產品的經驗。如果我們將任何可能獲得批准的候選產品商業化，我們將需要建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，如果獲得批准，我們將尋求與第三方銷售、營銷和分銷合作伙伴就我們產品的銷售和營銷達成安排。然而，我們不能保證我們能夠以有利的條件或根本不能保證我們能夠建立或維持這樣的安排，或者如果我們能夠做到這一點，我們不能保證這些第三方安排將提供有效的銷售隊伍或營銷和分銷能力。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。我們可能很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售活動，我們的產品銷售收入可能會低於我們自己將候選產品商業化的收入。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。

不能保證我們能夠發展內部銷售和分銷能力，或與第三方合作伙伴建立或保持關係，以便在美國或海外將任何產品商業化。

與政府監管相關的風險

如果我們不能為我們的候選產品獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，或將推遲將其商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。在我們可以將任何候選產品商業化之前，我們必須獲得市場批准。我們目前正在進行的臨牀試驗和其他試驗的結果是否足以獲得批准將是一個審查問題，FDA可能不會批准，並可能要求我們進行一項或多項受控臨牀試驗才能獲得批准。此外，即使FDA確實批准了我們的一個或多個候選產品，它可能是為了一個比我們尋求的更狹窄的適應症。例如，我們打算開發我們的候選產品，並尋求基於生物標記物的腫瘤不可知適應症的批准。FDA只批准了一小部分具有腫瘤不可知適應症的腫瘤學產品，而且FDA可能會不同意或不同意戰略或數據，只批准更狹窄的適應症。監管機構，包括FDA，也可能以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求標籤包括與使用條件有關的預防或禁忌症，或者他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，監管部門可能不會批准對我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。

到目前為止，我們已經與美國以外的法國、荷蘭、中國、香港、新加坡和臺灣的監管機構進行了互動。我們打算就我們的CLN-081、CLN-049和CLN-619計劃在歐盟或歐盟註冊的監管要求與EMA進行接觸。美國以外的監管機構在批准與腫瘤無關的精確癌症藥物方面的經驗有限。

要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。此外，我們的候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

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在美國和國外獲得監管批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期內上市審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的IND、生物製品許可證申請或BLA、新藥申請或NDA或同等申請類型的監管審查的變化，可能會導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們的候選產品可能會因為許多原因而延遲獲得或無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

在大量正在開發的候選產品中，只有一小部分成功完成了FDA或外國監管機構的審批程序並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們未來可能會為CLN-081、CLN-049和我們未來的一些其他候選產品申請孤兒藥物地位，但我們可能無法獲得此類稱號或無法維持與孤兒藥物地位相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數低於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人的疾病或疾病，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供該藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物的美國銷售中收回。在提交BLA或NDA之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露藥物或生物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得FDA對其具有這種名稱的疾病的特定藥物的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括BLA或NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物。除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的一個候選產品獲得了孤立的排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該候選產品免受競爭，因為不同的候選產品可以在相同的條件下獲得批准。此外，即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種候選產品在臨牀上更優越，因為與具有孤兒獨佔性的產品相比，它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以批准與具有孤兒排他性的藥物相同的後續候選產品。如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

我們可能會為CLN-081、CLN-049以及我們未來的一些或所有其他候選產品尋求孤兒藥物名稱，在其他孤兒適應症中，這些產品的使用有醫學上可信的基礎。即使當我們獲得孤兒藥物指定時，如果我們尋求批准比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，在美國的獨家營銷權可能會受到限制，並且如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，儘管我們打算為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會收到這樣的稱號。例如，FDA表達了對適用於腫瘤不可知療法的孤兒藥物指定的監管考慮的擔憂，FDA可能會解釋修訂後的聯邦食品、藥物和化粧品法案或FDCA，以及根據其頒佈的法規，以限制或阻止我們獲得孤兒藥物指定或孤兒藥物排他性的能力，如果我們的候選產品獲得批准，用於我們的靶向適應症。

2017年8月3日，美國國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項立法是對一項法院裁決的迴應，該裁決認為，《孤兒藥物法》明確要求FDA承認一家公司的孤兒排他期，並獲得指定為孤兒藥物的批准，無論其臨牀優勢如何。此外，在2021年的《綜合撥款法案》中，國會沒有進一步改變這一解釋，因為它澄清了FDARA中編纂的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈之前發佈孤兒指定但產品批准在FDARA頒佈之後的情況。FDA和立法者可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA的快速通道指定，即使授予CLN-081、CLN-049和CLN-619或任何其他未來的候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物或生物製劑用於治療嚴重或危及生命的疾病，而該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道認證。我們可能會為CLN-081、CLN-049和CLN-619以及我們未來的某些候選產品尋求快速通道指定，但不能保證FDA會將這一地位授予我們建議的任何候選產品。根據FDA提供的政策和程序，Fast Track開發產品的贊助商提交的營銷申請可能有資格獲得優先審查，但Fast Track的指定並不保證任何此類資格或FDA的最終上市批准。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道認證，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這種認證，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。此外，FDA可以隨時撤銷任何Fast Track的指定。

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我們收到的針對CLN-081的FDA突破性療法指定，如果授予我們的任何其他候選產品，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加CLN-081或我們其他候選產品獲得上市批准的可能性。

我們在2022年1月獲得了CLN-081的突破性治療稱號，並可能為CLN-049和CLN-619以及我們未來的一些或所有候選產品尋求此稱號。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著改善的效果。被指定為突破性療法的候選產品的贊助商有資格獲得FDA關於制定高效藥物開發計劃的更深入的指導，有高級管理人員參與的組織承諾，以及滾動審查和優先審查的資格。被FDA指定為突破療法的藥物和生物製品也可能有資格獲得其他快速批准計劃，包括加速批准。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與開發和考慮批准的未獲得突破指定的候選產品相比，收到候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使CLN-081有資格作為突破性療法，FDA稍後可能會決定該候選產品不再符合資格條件。因此，即使我們可能尋求CLN-049和CLN-619的突破性治療指定，以及我們未來用於治療各種癌症的部分或全部候選產品，也不能保證我們將獲得此類候選產品的突破性治療指定。

FDA的加速批准，即使批准用於CLN-081或任何其他未來的候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會尋求CLN-081的批准，以及我們目前和未來使用FDA加速批准途徑的某些其他候選產品。如果一種產品治療嚴重或危及生命的疾病，通常比現有的治療方法提供有意義的優勢，並對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響，則該產品可能有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA要求獲得加速批准的產品的贊助商進行上市後的驗證性臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。即使我們確實獲得了加速批准，我們也可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准過程，並且獲得加速批准並不能保證最終獲得FDA的完全批准。除其他事項外，如果驗證該產品的預期臨牀益處所需的驗證性試驗未能驗證此類益處，或者如果此類試驗沒有進行盡職調查，則加速批准也可能被撤回。

如果獲得批准，我們作為生物製品監管的研究產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

我們的大多數流水線產品，除了CLN-081，都將作為生物製品受到FDA的監管，這些生物製品必須在根據BLA上市之前獲得FDA的許可。ACA包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，參考生物製品被授予12年的數據獨佔權，自該產品首次獲得許可之時起，FDA將不會接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的BLA，該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分且受控良好的臨牀試驗的數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和效力，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。

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我們認為，我們的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外，一旦獲得許可，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物產品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的營銷批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的小分子研究產品的仿製藥版本，或者這些機構在批准這些產品的仿製藥版本之前沒有給予我們的產品適當的獨家專利期，如果批准，我們產品的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，其所涵蓋的產品就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中的“參考清單藥物”，通常被稱為橙皮書。製造商可以在美國通過提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗來評估安全性和有效性。相反，申請人一般必須證明其產品具有與參考上市藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參考上市藥物具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。因此，隨着仿製藥的推出，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額中，有相當大一部分通常會流失到仿製藥。

在參考上市藥物的任何適用的非專利專有期到期之前，FDA不得批准仿製藥的ANDA。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段證明，證明涵蓋參考上市藥物的專利要麼無效，要麼不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考上市藥物獲得批准四年後提交申請。

如果我們的產品獲得批准，仿製藥製造商可能會在我們獲得的任何適用的排他期到期後尋求推出仿製藥產品，即使我們仍然擁有此類產品的專利保護。我們的產品可能面臨來自我們產品的仿製版本的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

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我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛和持續的法規要求的約束，這些法規要求管轄我們產品的研究、開發、測試、製造、標籤、包裝、分銷、存儲、廣告、促銷、進出口、記錄、監控和報告等。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、設施註冊和藥品上市要求，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守cGMP、良好實驗室操作規範或GLP、法規和GCP。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性。

FDA可能需要風險評估和緩解策略，或REMS，以批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致除其他事項外：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

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FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

FDA和其他監管機構密切監管產品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。如果我們的任何候選產品獲得批准，而我們被發現推廣了這種標籤外的用途，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。違反FDCA和其他法規，包括虛假索賠法，或FCA，以及其他國家與處方產品的促銷和廣告有關的同等立法，也可能導致對違反聯邦和州及其他國家的醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。即使後來確定我們沒有違反這些法律，我們也可能面臨負面宣傳，為我們的行為付出鉅額費用，並不得不將大量管理資源從其他事務上轉移出去。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府停擺或其他中斷可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地為我們的業務提供資本並繼續運營。

另外，在國內外對設施的檢查因新冠肺炎疫情而基本上被擱置後，FDA一直在努力優先恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。FDA可能無法保持這一速度，未來可能會出現延誤或挫折。如果FDA確定需要進行檢查才能獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，FDA已表示，它通常打算髮布完整的回覆信。此外，如果沒有足夠的信息來確定設施的可接受性，FDA可以推遲對申請採取行動，直到完成檢查。此外，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能在監管活動中遇到延誤。

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我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為：未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的規定，向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律和法規下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律和法規相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。可能影響我們運營能力的法律包括, 但不限於：

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我們採用了商業行為和道德準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁，以及被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，我們可能被要求縮減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

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歐盟也禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為通常受歐盟成員國的國家反賄賂法律和英國2010年《反賄賂法》或《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一規定已被移入2012年《人類藥品條例》，因此儘管脱離歐盟，但仍適用於聯合王國。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。

此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。

這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。

如果我們不遵守這些要求，可能會導致行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁、聲譽損害以及我們業務的縮減或重組，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決對不遵守這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。

數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

如果我們決定進行臨牀試驗或繼續在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護法規(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR增加了我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守GDPR, 包括由個別國家實施的。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國投票支持退出歐盟，通常被稱為英國退歐，這給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前還不清楚如何監管進出聯合王國的數據傳輸。

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此外，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關此類公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA於2020年1月1日生效，加利福尼亞州總檢察長於2020年7月1日開始對違規行為採取執法行動。此外，加州選民於2020年11月3日通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA。CPRA將在處理和存儲個人信息方面增加額外的義務，這些義務定於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息有例外情況，但CCPA可能會影響我們的業務活動。雖然HIPAA管轄的臨牀試驗數據和信息目前不受當前版本的CCPA的約束，但其他個人信息可能適用，對CCPA的可能更改可能會擴大其範圍。我們繼續監測CCPA可能對我們的業務活動產生的影響。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們當前和未來的候選產品和技術獲得並維護專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將CLN-081、CLN-049和CLN-619或任何其他候選產品或技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家/地區獲得和維護關於我們的候選產品(包括CLN-081、CLN-049和CLN-619)、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法以及對我們業務重要的治療和開發方法的專利和其他知識產權保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。

我們打算依靠專利申請、保密協議、商業祕密保護和許可協議的組合來保護與我們的候選產品和技術相關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了，無法獲得專利保護。因此，我們可能會錯過建立我們專利地位的潛在機會。

為了保護我們的專有地位，我們已經在美國和海外提交了專利和專利申請，這些專利和專利與我們的候選產品有關，這些專利和專利申請對我們的業務非常重要，我們已經提交或正在許可，並計劃提交或在許可中提交。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。如果我們不能確保或保持對CLN-081、CLN-049和CLN-619的專利保護，或我們開發的任何其他專有產品和技術，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到實質性損害。

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我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們未來可能擁有或許可的任何專利將擁有，或我們的任何成熟為已發行專利的專利申請將包括範圍足以保護我們當前和未來的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，就我們目前或未來對知識產權的許可而言，我們不能向您保證這些許可將繼續有效。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。此外，專利具有有限的壽命，我們可能擁有的任何專利或許可中的任何專利的期限可能不足以在足夠長的時間內保護我們的候選產品或技術的競爭地位。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

即使我們的專利申請不受質疑，我們的專利申請以及我們可能擁有或許可的任何專利可能不會為我們提供任何有意義的保護，或阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，通過以非侵權方式開發類似或替代技術或治療方法來規避我們可能擁有或許可的任何專利。例如，第三方可能開發一種競爭性療法，該療法提供與我們的一個或多個候選產品類似的益處，但使用的配方和/或設備不在我們未來可能擁有的任何專利保護的範圍內。如果我們的專利申請或任何專利對我們的候選產品提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

生命科學公司的專利地位可能是不確定的，涉及複雜的事實和法律問題。在我們尋求專利保護的任何司法管轄區，專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力；更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值，包括縮小我們的專利申請範圍或我們可能擁有的或許可中的任何專利。

專利起訴過程複雜、昂貴、耗時，而且在不同司法管轄區之間不一致。專利許可談判也可能是複雜和曠日持久的，結果不確定。我們可能無法以商業上合理的成本或及時地提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利權。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們可能無法及時確定我們的研究和開發工作中重要的可申請專利的方面，以獲得適當的或任何專利保護。雖然我們與能夠訪問我們研發工作的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如，包括我們的員工、公司合作者、外部學術科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學和學術文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個就我們的專利申請中要求的發明申請專利保護的公司。

我們的專利申請的準備或提交過程中的形式缺陷，或我們可能擁有的或許可中的任何專利，可能存在或可能在未來出現，例如在適當的優先權權利要求、庫存、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利申請或我們可能擁有或許可的專利在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，則此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

此外，我們不能確定我們的專利申請中涉及我們的候選產品或技術的組成的權利要求將被美國專利商標局、美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們可能擁有的或許可中的任何已頒發專利中的權利要求將被美國或外國法院視為可申請專利。

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使用方法專利保護使用特定方法的產品。這些類型的專利並不阻止競爭對手為超出專利方法範圍的指示而製造和銷售與我們的產品相同的產品。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會導致或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，許多法律原則仍未解決。近年來，專利權一直是重大訴訟的主題。因此，我們可能從專利申請中獲得的任何權利的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都非常不確定。我們的專利申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利，這些專利保護我們的技術或產品，或有效地阻止其他國家將具有競爭力的技術和產品商業化。此外，我們獲得和保持有效和可執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異，包括我們自己以前提交的專利申請和科學出版物，是否允許我們的發明比現有技術獲得專利。即使我們的專利申請以專利的形式發佈，第三方也可以基於這樣的科學出版物質疑這些專利的有效性，我們可能會失去寶貴的專利權。此外，專利申請中要求保護的發明的範圍在專利頒發之前可以顯著縮小，該範圍在專利頒發後可以重新解釋。即使我們的專利申請，無論是擁有的還是許可的，以專利的形式發佈，它們的發佈形式可能不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供競爭優勢。最終頒發的任何專利都可能受到第三方的挑戰、縮小範圍或使其無效。因此, 我們不知道我們的任何候選產品是否會受到有效和可執行的專利權的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發新化合物或替代技術或產品來規避我們可能擁有的任何權利。

就發明性、範圍、有效性或可執行性而言，專利的頒發或授予並不是無可辯駁的，我們當前或未來的任何專利，無論是擁有的還是許可的，都可能在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致任何此類專利的專利主張縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和產品的專利保護期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。在未來，我們可能會受到第三方對現有技術的發行前提交或反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方間審查、幹擾程序和其他類似程序，挑戰我們可能從我們的專利申請中獲得的任何權利，或在USPTO或其他外國專利局或在宣告性判決訴訟或反訴中挑戰他人專利權的任何權利。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們從我們的專利或專利申請中獲得的任何權利的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者使我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

此外，我們的一些知識產權可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類知識產權中的權益(包括專利或專利申請)的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。此外，我們或我們的許可人可能需要我們擁有和許可的知識產權(包括專利和專利申請)的任何此類共同所有人的合作，以便對第三方強制執行此類知識產權，而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

93

如果我們未能履行我們在任何協議中的義務，根據這些協議，我們可能會從第三方獲得知識產權許可，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們目前是，未來也可能是與第三方簽訂許可或合作協議，以推進我們的研究或允許候選產品商業化。我們目前的協議對我們施加了許多義務，我們預計未來的協議可能會對我們施加許多義務，如開發、勤奮、付款、商業化、資金、里程碑、特許權使用費、再許可、保險、專利訴訟、執法和其他義務，並可能要求我們遵守開發時間表，或做出商業上合理的努力來開發和商業化授權的產品，以維護許可。如果我們的許可方認定我們嚴重違反了許可協議，他們可能會尋求終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。

這些許可的任何終止，或基礎專利未能提供預期的排他性，都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門批准並銷售與我們相同的產品，我們可能被要求停止對某些候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：

此外，許可協議很複雜，這類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。例如，根據泰豪協議，雖然庫利南珍珠沒有義務與泰豪達成交易，但談判權可能會推遲潛在的出售或對我們吸引合作伙伴或收購者的能力產生不利影響，並可能對更大公司收購庫利南珍珠或其資產或達成對我們有利的合作或許可交易的前景產生負面影響。此外，如果出售或以其他方式處置其大部分資產，庫利南佛羅倫薩和庫利南琥珀還將欠許可人一筆成功費用。這些費用將減少我們從任何此類資產出售或處置中獲得的淨收益。

此外，如果知識產權糾紛阻礙或削弱我們以可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們擁有和許可的專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品識別、發現和開發過程中的任何其他元素，包括我們差異化的中心輻射式業務模式，涉及專利不包括的專有技術、信息或技術。雖然我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何第三方簽訂保密協議，但商業祕密可能很難保護，而且我們對我們的合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。我們不能確定我們已經或將在所有情況下獲得這些協議，我們也不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有信息的每一方簽訂了此類協議。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人。, 利用這些技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

第三方對知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的索賠可能代價高昂且耗時，並可能阻礙或推遲我們的產品識別、發現和開發工作。

圍繞精準醫療的知識產權格局是擁擠的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。我們的商業成功取決於我們或我們第三方的能力，以開發、製造、營銷和銷售我們當前和未來的候選產品，並使用我們的專有技術，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括派生、幹擾、複審、各方間審查和批准美國專利商標局的審查程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們或我們的任何許可人或戰略合作伙伴可能參與、面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方未來的對抗訴訟或訴訟，這些訴訟聲稱我們當前或未來的候選產品和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們不能向您保證，我們已經開發、正在開發或未來可能開發的候選產品和其他技術不會或不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方擁有的現有或未來專利或其他知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

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我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大不利影響。

我們可以選擇挑戰第三方美國專利中權利要求的專利性，方法是請求美國專利商標局審查專利主張中的單方面重考，各方間審查或撥款後審查程序。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局、歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在證據“清晰和令人信服”的情況下，才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能已授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利對與使用或製造我們的候選產品相關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。此外，由於美國的一些專利申請可能在專利發佈前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能確定其他公司沒有提交涵蓋我們的候選產品或技術的專利申請。如果任何此類專利申請作為專利頒發，並且如果此類專利優先於我們的專利申請或我們可能擁有或許可的專利，我們可能被要求獲得第三方擁有的、可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得的權利，或可能僅以非獨家基礎獲得的權利。可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們的候選產品或其他技術無關，也有可能被我們的候選產品或其他技術侵犯。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。更有甚者, 我們可能無法識別相關專利，或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

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對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權、挪用或其他侵權行為索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

我們擁有四個專利家族的授權，並擁有與CLN-081相關的第五個專利家族。我們已經授權了一個與CLN-049相關的專利系列。我們擁有與CLN-619相關的三個專利系列。由於其他候選產品可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。

我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。同樣，高效生產或交付我們的候選產品也可能需要特定的成分或方法，這些權利可能由第三方擁有。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。此外，將與我們的候選產品一起使用的分子可能會受到其他公司的知識產權保護。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，可能會阻止我們實施我們的計劃，並允許第三方與我們競爭。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄此類計劃的發展，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到影響。

97

我們可能會捲入保護或執行我們擁有或授權的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們可能擁有的或許可中的任何專利。此外，我們可能擁有的或許可中的任何專利都可能涉及發明權、優先權、有效性或不可執行性糾紛。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，在侵權訴訟中，法院可以根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節的規定，裁定我們可能擁有或許可的任何專利中的一項或多項無效或不可強制執行，或者另一方使用我們可能獲得專利的技術屬於專利侵權的安全港。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也可能以我們擁有的或授權內的任何專利不涵蓋相關技術或該第三方的活動沒有侵犯我們的專利為理由，拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們擁有或授權的一項或多項專利面臨被宣佈無效、持有不可強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品。, 這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

由第三方發起或由美國專利商標局提起的授權後程序可能是必要的，以確定關於我們擁有的或許可內的專利或專利申請的發明的有效性或優先權。這些訴訟費用高昂，不利的結果可能導致我們現有專利權的損失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。除了可能的USPTO審查程序外，我們還可能成為歐洲專利局的專利反對程序或其他外國專利局的類似程序的一方，在這些程序中，我們的外國專利受到挑戰。這些反對或類似訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

訴訟或贈款後訴訟程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能無法檢測到對我們擁有或授權的任何專利的侵權行為。即使我們發現第三方侵權，我們也可能選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們後來以專利侵權為由起訴該第三方，該第三方可能有某些法律辯護可用，否則，除了最初發現侵權行為和提起訴訟之間的延遲外，這些辯護是不可用的。這樣的法律辯護可能會使我們無法針對該第三方強制執行我們可能擁有的或許可內的任何專利。

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獲得和維持專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發的專利的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在某些情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使專利合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或平臺進入市場，這可能會對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

美國和外國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下專利保護的範圍，削弱了某些情況下專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。管理其他司法管轄區專利的法律和法規的變化同樣可能對我們獲取和有效執行我們在專利申請中擁有的任何權利或我們可能擁有的或許可中的任何專利的能力產生不利影響。

最近或未來的專利改革立法也可能增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們可能擁有或許可的任何專利的執行或保護的不確定性和成本。美國已經制定並實施了範圍廣泛的專利改革立法。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》簽署成為法律，其中包括對美國專利法的多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，可能影響專利訴訟，建立新的授權後審查制度，以及將美國專利制度從“先發明”制度轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。

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我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們可能無法在美國以外的地區對我們的候選產品進行仿製藥覆蓋。在世界各國為候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而在我們沒有任何已頒發專利或專利申請或其他知識產權的司法管轄區，這些產品可能不會有效或不足以阻止它們競爭。我們的專利組合還處於非常早期的階段。我們將需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品有關的專利保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們可能擁有的任何專利，或在許可或營銷競爭產品時普遍侵犯我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們在我們的專利和專利申請中可能擁有的任何權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們擁有的或授權內的任何專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能導致我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫就與我們的業務相關的任何我們擁有的或許可中的專利向第三方授予許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

我們可能會受到質疑任何知識產權的發明權或所有權的索賠，包括我們可能擁有的或許可中的任何專利。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中的權益的索賠。例如，我們可能會因參與開發我們的候選產品或其他技術的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。我們通常與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。此外，在某些情況下，我們可能無法就這種所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭端也可能在其他情況下發生，例如合作和贊助研究。如果我們面臨一場挑戰我們在專利或其他知識產權上或對其權利的糾紛，這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。可能有必要提起訴訟，以抗辯這些和其他挑戰我們擁有或授權的任何專利、商業祕密或其他知識產權的庫存的索賠。如果我們失敗了，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去我們認為是自己的知識產權的寶貴權利，例如對我們的產品候選產品和其他技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對這種説法進行了辯護, 訴訟可能會導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

100

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方或競爭對手的機密信息或據稱的商業祕密，或者違反了與競爭對手的競業禁止或競標協議。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，在某些情況下，直到最近。我們可能會被指控我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方、我們員工的前僱主、我們的顧問或承包商的現任或前任客户或客户的機密信息或商業祕密。此外，我們可能會受到索賠，即我們導致員工違反了他或她的競業禁止或競標協議的條款。可能需要訴訟或仲裁來抗辯這些索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序以及可能的後果也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱用員工的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，, 這可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

如果我們沒有為我們當前或未來可能開發的任何候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們當前或未來可能開發的任何產品的上市批准的時間、期限和細節，我們可能擁有或許可的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們專利申請的任何專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的商標中建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、稀釋、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們打算同時依靠註冊和普通法保護我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局對我們商標註冊的反對行動。雖然我們將有機會對這些反對意見作出迴應，但我們可能無法克服這些反對意見。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請和/或尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們無法獲得註冊商標或根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

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與我們對第三方的依賴有關的風險

我們目前依賴並預計將繼續依賴將我們的大部分開發職能外包給第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們利用並依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、合同製造組織或CMO，以及戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並預計未來將依賴此類各方。

我們與CRO、試驗點和CMO談判預算和合同，但我們可能無法以有利的條件這樣做，這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。在我們的臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理缺乏直接控制力。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都按照適用的議定書、法律和法規要求以及科學標準進行，並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守良好的製造、臨牀、實驗室實踐或GXP，這是FDA和類似的外國監管機構對臨牀開發中的候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GXP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GxP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GxP規定。此外, 我們的臨牀試驗必須使用根據GxP規定生產的藥品進行，並需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，可能會推遲正在進行的或計劃中的臨牀試驗，或要求我們重複臨牀試驗，這將延誤監管批准過程。如果我們或我們承諾的第三方未能遵守監管要求，也可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方不是我們的員工，也不會是我們的員工，並且，除了我們與這些第三方達成的協議提供的補救措施外，我們不能控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和臨牀前候選產品上。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加第三方來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗涉及大量成本，需要我們的管理人員投入大量時間和精力。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。

102

此外，我們不直接控制生產我們候選產品的製造設施，我們必須依賴CMO根據質量和可靠性標準生產我們的候選產品。我們不擁有任何製造設施或設備，也不僱用任何製造人員。我們不能向您保證我們將能夠以合理的條件獲得合格的合同製造服務。如果與我們簽訂合同的任何CMO未能履行其義務或更改了原材料採購，我們可能會被迫與其他CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在這種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性或銜接研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內推進臨牀試驗或開發候選產品或將我們的產品商業化的能力產生負面影響。更有甚者, 一名CMO可能擁有該CMO獨立擁有的與我們的候選產品製造相關的技術，這可能會增加我們對該CMO的依賴，或者要求我們獲得該CMO的許可，以便讓另一名CMO生產我們的候選產品。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

我們可能會在未來形成或尋求更多的合作或戰略聯盟，或達成更多的許可安排，而我們可能沒有意識到此類合作、聯盟或許可安排的好處。

我們可能會結成或尋求其他戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於我們的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

此外，涉及我們的候選產品的協作可能會面臨許多風險，其中可能包括：

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因此，如果我們簽訂額外的協作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的候選產品，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們的候選產品相關的新合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們的候選產品在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們目前依賴並預計未來將依賴於在第三方工廠或第三方中使用製造套件來生產我們的候選產品。如果我們無法使用第三方製造套件，或者第三方製造商無法向我們提供足夠數量的候選產品或無法以可接受的質量或價格提供產品，我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施，目前必須依賴外部供應商來生產我們的候選產品。我們將需要與這些外部供應商談判和維護供應我們候選產品的合同安排，而我們可能無法以有利的條件做到這一點。我們還沒有使我們的候選產品進行商業規模的生產，而且可能無法對我們的任何候選產品進行這樣的生產。

我們預期對數量有限的第三方製造商的依賴使我們面臨許多風險，包括：

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這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗完成或FDA批准我們的任何候選產品，導致更高的成本或對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

嚴重的不遵守也可能導致施加制裁，包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能為我們的候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的聲譽和業務。

藥品，特別是生物製品的生產是複雜的，我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或為患者提供我們當前候選產品或任何未來候選產品的能力，如果獲得批准，可能會被推遲或阻止。

製造藥物，特別是生物製劑，尤其是大量生產，往往很複雜，可能需要使用創新技術來處理活細胞。每批經批准的生物必須經過身份、強度、質量、純度、效力和穩定性的徹底測試。生產生物製品需要專門為此目的而設計和驗證的設施，並需要複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批次故障、產品召回或變質。當生產過程發生變化時，我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據，顯示產品在這種變化前後的可比性、強度、質量、純度或效力。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。

此外，臨牀試驗或商業規模的大規模生產還存在相關風險，其中包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、符合良好的生產實踐、批次一致性和原材料的及時可獲得性等。即使我們目前的任何候選產品或任何未來的候選產品獲得了市場批准，也不能保證我們的製造商能夠按照FDA或其他類似的外國監管機構可以接受的規格生產獲得批准的產品，以生產足夠數量的產品，以滿足該產品潛在的商業投放或未來的潛在需求。如果我們的製造商不能生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

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與管理增長和員工事務相關的風險

新冠肺炎已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及我們獲取藥物供應的能力。

新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，原因包括勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。由於新冠肺炎大流行，我們的臨牀試驗和臨牀前開發活動出現延誤，包括我們在正在進行的臨牀試驗中招募和留住患者的能力，我們可能會繼續遇到可能嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷，包括：

此外，對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們更難獲得臨牀試驗所需產品的材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。新冠肺炎疫情繼續快速演變。大流行對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，也不能有把握地預測，例如疾病的最終地理傳播、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。

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我們高度依賴我們的關鍵人員，並預計將招聘新的關鍵人員。如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的高級管理人員，包括科學和醫療人員和其他關鍵員工。雖然我們希望在整合新任命的幹事和管理人員時參與有序的過渡進程，但我們面臨與管理過渡有關的各種風險和不確定因素，包括將管理人員的注意力從業務方面轉移、未能留住其他關鍵人員或失去機構知識。此外，失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及無法找到合適的替代者，都可能導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。特別是，由於我們的員工數量較少，與我們同行的損失相比，失去一名員工對我們業務的影響可能更大。

我們在馬薩諸塞州劍橋市的設施中開展業務。馬薩諸塞州地區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。美國移民和工作授權法律法規的變化，包括那些限制科學和專業人才流動的法律法規，可能會受到政治力量和經濟活動水平的重大影響。如果移民或簽證法律法規的立法或行政變更損害了我們的招聘程序和目標或涉及非美國公民的項目，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

為了鼓勵有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了其他隨時間推移而授予的股權。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2021年12月31日，我們有31名全職員工和3名顧問。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的發展，我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們將任何被批准用於營銷的候選產品商業化的能力在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發我們的候選產品並可能將其商業化所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

107

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們候選產品的開發計劃受到實質性破壞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害以及電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。例如，已完成或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

在我們的日常運營中，我們依賴我們或我們的第三方提供商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲電子信息。在我們的產品發現工作中，我們可能會收集和使用各種個人數據，如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他挪用資產的盜竊或破壞，或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於運營中斷，機密商業信息被挪用，包括金融信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。儘管我們投入了資源來保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力會防止信息安全漏洞，這些漏洞會導致我們的業務、法律、財務或聲譽受損，或者會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。任何未能防止或減輕安全漏洞，或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為，都可能導致重大責任，根據國家(例如：，州違規通知法)，聯邦(例如：，HIPAA，經HITECH修訂)和國際法(例如：GDPR)，並可能對我們的聲譽造成實質性的不利影響，影響我們進行新研究的能力，並可能擾亂我們的業務。

此外，我們所依賴的各種第三方的計算機系統，包括我們的CRO和其他承包商、顧問以及法律和會計公司，可能會因計算機病毒、未經授權的訪問、數據泄露、網絡釣魚攻擊、網絡罪犯、自然災害(包括颶風和地震)、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障而遭受損害。我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施，並識別並糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。如果我們或我們的第三方提供商未能有效地維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預見、計劃或管理我們的信息技術系統的重大中斷，我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失以及與醫生、患者和我們的合作伙伴的糾紛，監管制裁或處罰，運營費用、支出或收入損失或其他不利後果的增加，任何此類攻擊都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況、前景和現金流產生實質性的不利影響。此類第三方未能防止或減輕安全漏洞，或不當獲取或披露此類信息，都可能對我們造成類似的不利後果。如果我們無法防止或減輕此類安全或數據隱私泄露的影響，我們可能會面臨訴訟和政府調查，這可能會導致我們的業務潛在中斷。

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業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的股票價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。除了“風險因素”一節和本年度報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

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此外，整個股市，特別是納斯達克全球精選市場和生物製藥公司市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和分散管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、財務狀況、經營結果和未來前景。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和運營結果將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們不打算為我們的普通股支付股息，所以任何回報都將限制在我們股票的價值上。

我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。此外，我們可能會簽訂協議，禁止我們在未經締約雙方事先書面同意的情況下支付現金股息，或訂立其他條款，禁止或限制我們的普通股可能宣佈或支付的股息數額。因此，對股東的任何回報都將僅限於其股票的升值，而這可能永遠不會發生。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

根據截至2021年12月31日已發行的44,292,102股普通股，我們的高管、董事和5%的股東實益擁有我們約61.3%的有表決權股票。這些股東有能力通過他們的所有權地位來影響我們。因此，這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。

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我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，我們不能確定適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，正如2012年4月頒佈的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不被要求遵守修訂後的2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條或薩班斯-奧克斯利法案的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准任何先前未獲批准的金降落傘付款的要求。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們首次公開募股(IPO)結束五週年後，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這要求我們由非關聯公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超過7.00億美元，以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇不“選擇退出”遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們將在私人公司採用新的或修訂的會計準則時採用新的或修訂的會計準則，並將這樣做，直到我們(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再符合新興成長型公司的資格。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將允許我們繼續利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。在確定(I)非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的市值超過7.00億美元(以最近完成的第二財季的最後一個營業日衡量)或(Ii)非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股的市值(以我們最近完成的第二財季的最後一個營業日衡量)不到7.00億美元但大於2.5億美元，且我們在最近完成的會計年度的年收入超過1.00億美元后，我們可以利用向較小報告公司提供的大規模披露，直到下一財年。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為5%的股東在三年期間其股權所有權的變化超過50%(按價值計算))，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後應納税所得額的能力可能是有限的。由於我們最近的私募和過去三年發生的其他交易，我們可能已經經歷了，也可能經歷了一次“所有權變更”。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化。截至2021年12月31日，我們美國聯邦和州的淨營業虧損分別為1.174億美元和1.19億美元。該公司在2018年之前產生了580萬美元的聯邦淨運營虧損，這些虧損將於2036年到期。州政府的虧損也將於2036年到期。該公司產生了1.116億美元的聯邦NOL，可以無限期結轉。截至2021年12月31日，該公司有聯邦和州研發税收抵免結轉分別為130萬美元和10萬美元，其中每一項將分別在2037年和2033年的不同日期開始到期，如果我們經歷“所有權變更”，這一抵免可能會受到限制。根據2017年減税和就業法案(TCJA)降低公司税率，可能會導致我們的淨營業虧損結轉和其他可供我們使用的遞延税項資產的經濟效益減少。根據TCJA，2017年12月31日之後產生的聯邦淨營業虧損將不會到期，但不允許結轉。此外，在TCJA下，, 在任何課税年度，我們獲準扣除的2017年後淨營業虧損金額不得超過該年度應納税所得額的80%，在該年度，應納税所得額的確定不考慮淨營業虧損扣除本身。截至2020年12月31日，我們有美國聯邦淨營業虧損結轉7,810萬美元，美國聯邦和州研發税收抵免結轉140萬美元，其中每一項都將在2036年之前的不同日期開始到期，如果我們經歷“所有權變更”，這些抵免可能會受到限制。

111

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們的第二次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款和我們第二次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權之爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們修訂和重述的章程指定特定的法院作為可能由我們的股東發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。

根據我們修訂和重述的章程，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是州法律索賠的唯一和獨家論壇，涉及(1)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(2)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工違反對我們或我們股東的受託責任的訴訟；(3)根據特拉華州公司法或我們的公司註冊證書或章程的任何規定提出索賠的任何訴訟；(4)解釋、應用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或章程的有效性的任何訴訟；或(5)任何主張受內部事務原則或特拉華論壇條款管轄的索賠的訴訟。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程將進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國特拉華州地區法院將是解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的任何申訴的唯一和獨家論壇，因為公司是在特拉華州註冊成立的。此外，我們修訂和重述的章程將規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體將被視為已通知並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和法規。

112

我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用。此外，這些論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國特拉華州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則編制財務報表。我們已經開始記錄、審查和改進我們的內部控制和程序，以遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條，這將要求管理層對我們對財務報告的內部控制的有效性進行年度評估。我們已經開始招聘更多的財務和會計人員，他們擁有上市公司所需的某些技能。

對我們的內部控制實施任何適當的改變可能會分散我們的官員和員工的注意力，需要花費大量成本來修改我們現有的流程，並需要大量時間才能完成。然而，這些變化可能不能有效地維持我們內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性，或因此而無法及時編制準確財務報表的情況，都可能增加我們的運營成本，損害我們的業務。此外，投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表，這可能會損害我們的股價，並使我們更難向新老客户有效地營銷和銷售我們的服務。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果報道我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

113

項目1B。取消解析D工作人員評論。

不適用。

項目2.新聞歌劇。

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市，我們在那裏轉租並佔據了大約7531平方英尺的辦公空間。我們劍橋租約的當前期限將於2024年6月30日到期。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在可預見的未來的需求。為了滿足我們未來的業務需求，我們可能會租賃額外的或替代的空間，我們相信未來將以商業合理的條款提供合適的額外或替代空間。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

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部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

我們的普通股在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為“CGEM”。

股東

自.起2021年12月31日，我們的普通股有73個登記在冊的股東。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金股息，我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於許多因素，包括我們的運營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他因素。

股權補償計劃

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

發行人購買股票證券

於本年報所述期間，吾等並無購買任何註冊股本證券。

我們公開發行普通股所得款項的使用

2021年1月7日，我們的S-1表格註冊表(註冊號：333-251512)被美國證券交易委員會宣佈對我們的首次公開募股生效。在2021年1月12日發行結束時，我們出售了13,685,000股普通股，包括承銷商全面行使他們的選擇權，以每股21.00美元的公開發行價購買最多1,785,000股額外普通股。本次公開發售的淨收益總額約為2.645億美元，包括超額配售以及扣除承銷折扣和發售費用後的淨收益。

截至2021年12月31日，我們估計在首次公開募股(IPO)之前，我們已使用了約1.103億美元的現有現金和現金等價物。我們已將首次公開募股的淨收益和之前股權融資的任何未用收益投資於貨幣市場基金和有價證券。根據證券法第424(B)(4)條的規定，我們於2021年1月7日向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中描述了首次公開募股的“收益使用”部分，與註冊證券收益的使用有關的信息包含在本文中。我們的最終招股説明書中所描述的募集資金的計劃用途沒有實質性變化。

項目6.決議草案豎起了。

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年度報告中其他部分的相關附註。本討論和本年度報告的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如關於我們的計劃、目標、預期、意圖和預測的陳述。我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於本年度報告“風險因素”部分所討論的因素。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於開發多種方式的靶向治療候選藥物的多樣化管道，以便為癌症患者帶來重要的藥物。我們的戰略是通過內部發現努力和外部合作來獲取創新，專注於具有新技術平臺和差異化機制的高級階段資產。在我們將候選產品推進到臨牀開發之前，我們評估其作為單一製劑的抗腫瘤活性的潛力，以及其產生免疫系統反應或抑制致癌驅動因素的能力。使用這一戰略，我們已經有效地開發或許可了一系列治療候選方案，目前包括八個不同的計劃。我們目前僱用或與所有團隊成員簽訂了諮詢協議。

我們的主要候選產品CLN-081是一種口服可用小分子不可逆EGFR抑制劑，旨在選擇性地針對表達突變的EGFR變體的細胞，包括EGFR外顯子20插入突變，而相對不表達野生型EGFR的細胞。我們目前正在1/2a期試驗中評估CLN-081作為治療非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，該藥物適用於攜帶EGFRex20ins突變的成年患者。2021年12月，我們公佈了這項試驗的有效性和安全性數據，我們認為這些數據支持CLN-081的差異化臨牀特徵。2022年1月，我們宣佈美國食品和藥物管理局(FDA)授予CLN-081突破性療法稱號(BTD)。

繼CLN-081之後，我們最先進的候選產品包括CLN-049，一種針對Flt3和CD3的雙特異性抗體，以及CLN-619，一種旨在通過結合獨特靶點MICA/B來刺激自然殺傷細胞(NK)和T細胞反應的單抗。我們於2021年第四季度開始登記CLN-619用於晚期實體瘤患者的臨牀試驗，CLN-049用於復發/難治性急性髓系白血病(r/r AML)患者的臨牀試驗。

此外，通過我們的Amber平臺，我們正在開發CLN-617，這是一種融合了兩種強大的抗腫瘤細胞因子IL-2和IL-12的融合蛋白，具有腫瘤保留結構域，用於治療實體瘤。11月，我們宣佈，我們已經選擇了一名主要候選人，並將CLN-617推進了IND-Enabling研究。我們在2021年11月的癌症免疫治療學會年會上公佈了臨牀前琥珀數據。我們正在籌備的其他四個臨牀前腫瘤學項目包括：Nexgem(CLN-978)，這是一種內部開發的半衰期延長的T細胞結合抗體結構，旨在同時結合CD19和CD3；Opal，是一種雙特異性融合蛋白，可以阻斷PD-1軸，並選擇性激活腫瘤T細胞上的4-IBB/CD137途徑；JADE，是我們正在與弗雷德·哈欽森癌症研究中心合作開發的一種針對衰老和癌症相關蛋白的細胞療法；以及與Mt.西奈大學將優化和開發HPK1蛋白降解劑。除CLN-081外，我們目前擁有所有候選產品的全球開發權和商業化權利，日本和大中華區的權利已在CLN-081中合作。

自2016年成立以來，我們將所有努力和財務資源集中在籌集資金、組織和配備公司人員、確定、收購或授權和開發產品和技術權利、建立和保護我們的知識產權組合以及開發和推進我們的計劃上。為了支持這些活動，我們(I)確定並確保新的計劃，(Ii)設立新的子公司以進一步推進個別計劃，(Iii)招募關鍵管理團隊成員，(Iv)在整個投資組合中籌集和分配資本，以及(V)向我們的子公司提供某些共享服務，包括研發運營、行政服務和業務發展。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

我們有四個部分擁有的開發子公司，以及資產子公司：庫利南珍珠公司，或庫利南珍珠公司，正在推進CLN-081；庫利南佛羅倫薩公司，或庫利南佛羅倫薩公司，正在推進CLN-049；庫利南MICA公司，或庫利南MICA公司，正在推進CLN-619；以及庫利南琥珀公司，或庫利南琥珀公司，正在開發我們的琥珀平臺，並將CLN-617作為其第一個候選產品。我們為我們的早期計劃、NexGem、Opal、Jade和HPK1降級器與MT合作擁有知識產權和全球IP獨家選擇權。西奈半島。

116

自成立以來，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日，我們從股權融資中獲得的淨收益為5.412億美元，其中包括我們首次公開募股的淨收益2.645億美元。此外，我們從許可協議或與再鼎醫藥-SB上海有限公司或再鼎醫藥-SB簽訂的ZAI許可協議中獲得了1,890萬美元的淨協作收入。

截至2021年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資2.905億美元，長期投資1.404億美元。自成立以來，我們發生了運營虧損，運營現金流為負。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.589億美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損。我們未來的生存能力取決於我們研究和開發的成功，以及我們獲得額外資本為我們的運營提供資金的能力。我們不能保證我們目前的運營計劃將會實現，也不能保證我們將以我們可以接受的條件提供額外的資金，或者根本不能。

我們受到生物技術行業早期公司常見的風險和不確定因素的影響，包括但不限於新技術創新、對專有技術的保護、對關鍵人員的依賴、對政府法規的遵守以及獲得額外資本以資助運營的能力。我們的治療計劃將需要大量額外的研究和開發努力，包括臨牀前和臨牀測試以及商業化之前的監管批准。這些努力需要額外的資本、足夠的人員和廣泛的合規報告能力。我們不能保證我們的研究和開發將成功完成，我們的知識產權將獲得足夠的保護，所開發的任何產品將獲得必要的政府監管批准，或任何經批准的產品將具有商業可行性。

新冠肺炎大流行的影響

2019年12月，中國報告了一種新型冠狀病毒株，即新冠肺炎，隨後於2020年3月被世界衞生組織宣佈為大流行。世界上許多國家對旅行和大規模集會實施了隔離和限制，以減緩病毒的傳播，並關閉了非必要的企業。新冠肺炎大流行的持續時間和範圍仍不確定。世界許多地區的感染率仍然很高，不同毒株的毒力和傳播已導致許多地方司法管轄區繼續或重新實施隔離，並限制旅行和大規模集會。新冠肺炎疫苗在世界各地的分發水平和時間將影響經濟復甦和增長，以及大流行的一般經濟後果。
 

該公司實施了遠程工作和其他保護措施，但到目前為止，由於涉及到該公司候選產品的臨牀開發或藥物生產，其運營尚未經歷重大中斷或延遲。然而，新冠肺炎已經影響了我們參加臨牀試驗和臨牀前研究的速度。未來，與新冠肺炎相關的限制可能會對我們的運營產生不利影響。此類事件可能導致一段時間的業務、供應和藥品製造中斷，以及業務減少，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

到目前為止，新冠肺炎還沒有對我們產生財務影響。新冠肺炎的蔓延已經在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎大流行帶來的最終經濟影響和持續時間仍然難以評估或預測，包括可能出現的關於新冠肺炎的嚴重程度以及遏制新冠肺炎或應對其影響的行動的新信息，但大流行已導致一般商業活動和全球經濟嚴重中斷，並以重大和意想不到的方式造成金融市場的波動和不確定性。如果近期出現的市場混亂和波動水平持續或惡化，可能會對我們獲得資本的能力產生不利影響，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播引發的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務造成實質性影響。

新冠肺炎對我們的運營和財務業績的影響的全面程度和持續時間目前尚不清楚，取決於未來的發展，這些發展是不確定和不可預測的。雖然新冠肺炎造成的情況是史無前例的和動態的，但我們在進行估計和假設時已經考慮了它的影響。實際結果和結果可能與我們的估計和假設不同。有關新冠肺炎相關風險的其他信息，請參閲第一部分第1A項。本年度報告的風險因素。
 

117

列報和合並的基礎

自成立以來，我們已創建了全資子公司或對某些受控實體進行了投資。歸屬於非控股權益的損失在我們的綜合經營報表和全面虧損中單獨報告。

以下資產子公司合併到我們的財務報表中：

庫利南明珠

庫利南珍珠成立於2018年11月，是我們的部分股權運營子公司，擁有CLN-081的全球獨家權利，不包括日本和大中華區。CLN-081是我們的口服小分子，設計為下一代不可逆轉的EGFR抑制劑，正在開發中，用於治療帶有EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌患者。
 

2019年2月，庫利南珍珠與大和製藥有限公司或大和製藥公司就日本以外的CLN-081的全球權利簽訂了許可和合作協議，大和製藥公司保留了這一權利。庫利南珍珠公司還向泰豪製藥的附屬公司泰豪風險投資有限責任公司或泰豪風險投資公司發行了1,860,000股A系列優先股，每股價格為1.00美元，總購買價為190萬美元。2020年8月，在庫利南明珠董事會選舉中，庫利南明珠完成了隨後的A系列優先股融資，並向泰豪風險投資公司額外發行了1,206,000股A系列優先股，總購買價為120萬美元。

截至2021年12月31日，我們和泰豪風險投資公司已購買了庫利南珍珠的A系列優先股，總金額為2300萬美元。

截至2021年12月31日，我們擁有庫利南明珠87%的股份，泰豪風險投資擁有13%的庫利南明珠A系列優先股。假設轉換A系列優先股，我們擁有80%，泰豪風險投資擁有10%，泰豪製藥擁有庫利南珍珠完全稀釋後已發行普通股的10%。根據庫利南珍珠、我們、泰豪創投及庫利南珍珠其他股東之間的投票協議，A系列優先股股東以多數票方式有權任命兩名董事會成員，泰豪風險投資有權任命一名董事董事；我們的首席執行官納迪姆·艾哈邁德為第四名董事會成員；另外兩名獨立董事由其他四名庫利南珍珠董事會的多數成員任命。

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庫利南琥珀

庫利南琥珀成立於2019年12月，是我們的部分股權運營子公司，擁有與麻省理工學院Dane Wittrup教授實驗室發明的技術相關的全球獨家專利權利。2019年12月，庫利南琥珀與麻省理工學院簽訂了獨家專利許可協議。

2021年6月，經Amber董事會選舉，Amber向公司額外發行了3,000,000股A系列優先股，毛收入為300萬美元，並向麻省理工學院發行了153,229股普通股，以換取許可協議中規定的免費對價。

截至2021年12月31日，在完全稀釋的基礎上，我們擁有庫利南琥珀92%的已發行股權，包括100%的A系列優先股。

根據由庫利南琥珀與我們訂立的A系列優先股購買協議，經庫利南琥珀董事會選出後，我們將在一次或多次成交後，按A系列優先股每股1.00美元的收購價，額外購買最多6,000,000股A系列優先股。根據庫利南·安布爾、美國和其他三人董事會股東之間的投票協議，A系列優先股的持有者有權以多數票方式指定兩名董事會成員。

佛羅倫薩庫利南

庫利南佛羅倫薩公司成立於2019年12月，是我們的部分股權運營子公司，根據獨家許可協議或與Deutsches Krebsforschungszentrum(DKFZ)、圖賓根大學埃伯哈德·卡爾斯醫學院(Eberhard Karls University of Tübingen)或圖賓根大學(University of Tübingen)以及UFE的Tübingen許可協議，擁有CLN-049的獨家全球權利，CLN-049是我們針對Flt3和CD3的雙特異性抗體。

截至2021年12月31日，我們已購買了總計1,200萬美元的A系列優先股和810萬美元的庫利南佛羅倫薩B系列優先股。關於向吾等增發A系列優先股，並根據Tübingen許可協議，庫利南佛羅倫薩分別向DKFZ和UFE分別額外發行261,540股和120,270股庫利南佛羅倫薩普通股。

截至2021年12月31日，我們擁有庫利南佛羅倫薩公司95%的完全稀釋後流通股，包括100%的A系列優先股。DKFZ和圖賓根大學目前在完全稀釋的基礎上總共擁有佛羅倫薩庫利南5%的股權。

根據佛羅倫薩庫利南銀行之間的投票協議，我們和A系列優先股的其他股東有權指定四人董事會中的兩名成員，DKFZ和UFE聯合行事，有權任命一名董事，我們現任首席執行官艾哈邁德先生是第四名董事會成員。

庫利南雲母

庫利南MICA公司(前身為PDI治療公司)，或庫利南MICA，我們於2020年5月接管了該公司的運營控制權，是我們的部分擁有的運營子公司，擁有與CLN-619相關的知識產權，CLN-619是我們針對MICA/B的人源化IgG1單抗。我們在完全稀釋的基礎上購買了庫利南MICA已發行股權的24%，包括A系列高級優先股89%的流通股。根據我們、庫利南MICA和庫利南MICA其他股東之間的A系列高級優先股購買協議，在庫利南MICA董事會決定後，我們將在兩次額外的交易中額外購買總計1,800萬美元的A系列高級優先股中的1,600萬美元。在第一次額外的成交時，買家被要求額外投資800萬美元。在第二次額外的成交時，買家需要額外投資1,000萬美元。

2020年12月，庫利南MICA的股東和董事會批准了一項對其股權計劃的修正案，該修正案減少了其股權計劃下的授權股份數量，從而不能在其股權計劃下進行進一步的授予。根據股權計劃，任何授權但未發行的股份都將恢復為普通股的授權未發行股份的狀態。2020年12月，我們購買了總計3367,804股庫利南米卡普通股。

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2021年6月，庫利南MICA的董事會批准了第一次額外的成交，A系列高級優先股的投資者額外購買了800萬美元的庫利南MICA的A系列高級優先股。該公司購買了5,385,787股票，而其他投資者分別以710萬美元和90萬美元購買了702,495股票。由於這些交易，我們在Cullinan MICA的持股比例增加到45%，截至2021年12月31日仍保持不變。

在完成庫利南MICA的首輪融資後，我們將擁有全部稀釋後已發行股本的54%。根據五人董事會中庫利南·米卡公司、我們和庫利南·米卡公司其他股東之間的投票協議，我們有權任命三名董事會成員。

庫利南·阿波羅

庫利南阿波羅成立於2018年11月，是我們在VK-2019年左右成立的部分股權運營子公司。2018年12月，庫利南·阿波羅從維斯塔爾研究所(Wistar Institute)獲得了愛潑斯坦-巴爾核抗原1抑制劑VK-2019的全球獨家使用權。庫利南·阿波羅還與Wistar簽訂了合作研究協議，繼續進行VK-2019的臨牀前研發。2020年5月，庫利南阿波羅停止了VK-2019的開發，並終止了與Wistar的許可和合作協議。庫利南·阿波羅於2021年8月解散。

我們運營結果的組成部分

收入

在截至2021年12月31日的年度內，我們確認了1890萬美元的收入，這與ZAI許可協議賺取的預付費用有關。我們自成立以來沒有從產品銷售中獲得任何收入，也不希望在不久的將來從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。如果我們針對候選產品的開發工作取得成功並獲得監管批准，或者如果我們與第三方達成合作或許可協議，我們未來可能會從產品銷售或此類合作或許可協議的付款組合中獲得收入。

運營費用

研發費用

研究和開發費用主要包括與我們的候選產品和計劃的研究和開發相關的成本。我們支出研發成本和收購的無形資產，這些資產在未來沒有其他用途。這些費用包括：