美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

由_至_的過渡期

委託文件編號：01-39834

Clene Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(801) 676 9695

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：沒有。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節所要求的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$359.6百萬，基於註冊人的普通股在納斯達克資本市場的收盤價為每股11.24美元。

截至2022年3月8日，註冊人普通股的流通股數量為63,138,351.

Clene Inc.

截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告

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目錄表

第一部分

在本10-K表格年度報告(“年度報告”)中，“公司”以及對“我們”、“我們”或類似內容的提及應理解為對Clene Inc.及其合併子公司的提及。

有關前瞻性陳述的警示説明

就聯邦證券法而言，本年度報告中的某些陳述可能構成“前瞻性陳述”。我們的前瞻性陳述包括但不限於有關我們或我們的管理團隊對我們未來業務的期望、希望、信念、意圖或戰略的陳述。此外，任何提及未來事件或情況的預測、預測或其他特徵，包括任何基本假設的陳述，均為前瞻性陳述。詞語“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“可能”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將會”、“將會”以及類似的表述可以識別前瞻性陳述。但沒有這些話並不意味着一份聲明不具有前瞻性。本年度報告中的前瞻性陳述可能包括，例如，關於以下方面的陳述：

這些前瞻性陳述代表了我們截至本年度報告日期的觀點，涉及許多判斷、風險和不確定因素。我們預計隨後發生的事件和事態發展將導致我們的觀點發生變化。我們沒有義務更新前瞻性陳述，以反映它們作出之後的事件或情況，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非適用的證券法可能要求這樣做。因此，不應將前瞻性陳述視為代表我們截至隨後任何日期的觀點。

由於許多已知和未知的風險和不確定性，我們的實際結果或表現可能與這些前瞻性陳述中明示或暗示的結果或表現大不相同。可能導致實際結果不同的一些因素包括：

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目錄表

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多重大風險和其他風險的影響，在做出投資決定之前，您應該意識到這些風險。這些風險在題為“風險因素”的一節中有更全面的討論。除其他外，這些風險包括：

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目錄表

項目1.BU粘性

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，致力於新型清潔表面納米技術(CSN)的發現、開發和商業化®“)治療學。CSN®治療藥物由過渡元素的原子組成，當這些元素以納米晶體的形式組裝時，具有異常高的獨特催化活性，而這些相同元素中沒有以塊狀形式存在。這些催化活動驅動、支持和維持患病、應激和受損細胞內有益的代謝和能量細胞反應。

我們受專利保護的專有地位使我們有潛力開發一條廣泛而深入的新型CSN管道®治療對人類健康有很大影響的一系列疾病。我們從2013年開始，創新了一個電晶體化學藥物開發平臺，該平臺借鑑了納米技術、等離子體和量子物理、材料科學和生物化學的進步。我們的平臺工藝導致納米晶體具有刻面表面，沒有伴隨其他生產方法的化學表面修飾。許多傳統的納米顆粒合成方法都涉及到在顆粒表面不可避免地沉積潛在的有毒有機殘留物和穩定的表面活性劑。合成既無毒又高度催化的穩定納米晶體已經克服了在利用過渡金屬催化活性用於治療方面的這一重大障礙。

我們清潔的表面納米晶體顯示出比其他商業上可用的納米粒子高出許多倍的催化活性，這些納米粒子是使用各種技術生產的，我們已經進行了比較評估。我們有多種候選藥物，在神經學、傳染病和腫瘤學方面有潛在的應用。我們目前的努力集中於解決兩個領域尚未得到滿足的高度醫療需求：第一，與包括肌萎縮側索硬化症(ALS)、多發性硬化症(MS)和帕金森病(PD)在內的中樞神經系統疾病有關的需求；第二，與新冠肺炎相關的需求，這是一種高度傳染性的病毒性呼吸道疾病，會嚴重，有時甚至致命。

克雷恩方法

克雷恩的藥物開發方法是專注於創新和科學驅動.

戰略和領導力

我們的管理團隊是成功執行這一戰略計劃和實現我們的商業模式的關鍵。我們卓越的團隊為他們提供了廣泛的專業知識和行業經驗，使他們能夠熟練而有效地領導公司。執行團隊成員在科學創新、早期和後期藥物開發、商業化、營銷以及知識產權的產生和保護方面建立了良好的記錄。

我們對CSN的創新®治療候選藥物使我們處於治療一系列高影響、高需求的人類疾病的新藥開發的前沿。當我們領導CSN的發展時®治療公司，我們的業務戰略可以概括為以下幾點：

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知識產權、商業祕密和製造業

我們是我們製造工藝、設備和藥物的唯一發明者。這些發明受到全球150多項專利的全面知識產權組合的保護，另外還有大約20項專利正在申請中。更多細節見“-知識產權”。這些專利涉及(1)製造我們的CSN的設備®治療藥物候選，(2)使用這些裝置所涉及的過程，(3)在這些裝置中製造的候選藥物，以及(4)候選藥物的使用方法。除了美國的申請外(“U.S.”)和外國專利，我們將繼續通過使用商標、商業祕密、版權保護和持續的技術創新來保護和維護我們的專利地位。例如，我們投入了多年的密集研究和開發來微調我們的生產和交付過程，以期能夠一致、可靠和負擔得起地生產我們的候選藥物，包括CNM-Au8®，以滿足大規模需求。我們認為，在不違反我們的知識產權保護的情況下，任何反向工程或以其他方式複製我們的發現的嘗試都將對潛在競爭對手構成極大的挑戰。

我們還專注於建立一個強大和相關的商業祕密組合。我們的商業祕密組合自始至終都與我們的水性產品的液體處理和加工有關。以我們的主要資產CNM-Au8為例®，含有至少一種加工增強劑的高純水進入生產設備，在那裏它暴露在等離子體調節步驟中。等離子體調節的確切性質會影響其他成分，這些成分會成為流動水的一部分，從而影響後續的晶體生長過程。同樣，電極設計、配置和操作的許多細節也影響發生在每組電極上的電化學晶體生長過程。同樣，每個槽設備的許多設計和操作方面都直接影響發生在每個電極組上的電化學晶體生長過程。最後，晶體生長後液體處理的各個方面，如濃縮和填充，都是至關重要的，以免向液體中引入任何污染物，這可能會改變納米晶體的表面，從而增加毒性和/或對生物催化過程的效果產生不利影響。我們繼續探索在我們產品的設計、生產、控制和製造的各個方面擴大我們的商業祕密組合的其他方法。

我們的製造工廠在生產我們的CSN時符合嚴格的國際良好製造流程(GMP)標準®治療學。此外，我們目前正在增加我們的製造設施空間，以滿足預期的商業需求，如果我們的候選藥物之一被批准用於商業銷售。隨着我們繼續滿足對我們產品的預期未來需求，我們擁有擴大和擴大生產的專業知識。

產品

我們的CSN®候選治療藥物旨在解決幾個疾病領域高度未得到滿足的醫療需求，包括：

除了開發具有催化活性、刻面、表面清潔的納米晶體外，我們的電子晶體化學平臺還可以生產各種過渡元素的離子溶液，包括銀、鋅和其他元素-這些元素在治療疾病方面已被證明具有歷史實用價值。

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補充劑

我們的專利電化學制造平臺進一步使我們能夠開發極低濃度的膳食補充劑，以促進廣大人羣的健康和福祉。這些膳食補充劑可以有很大的不同，包括不同組成、形狀和大小的納米晶體以及具有不同金屬成分的離子溶液。

膳食補充劑通過我們的全資子公司dOrbary，Inc.(“dOrbary”)，或通過股東和關聯方4Life Research LLC(“4Life”)的獨家許可證進行營銷和分銷。這些措施包括：

臨牀開發管道

CNM-AU8®:我們有一個2/3階段的註冊臨牀試驗，Healey ALS平臺試驗，目前正在進行中，以確定CNM-Au8的安全性和有效性®肌萎縮側索硬化症患者。我們完成了RESPECT-ALS，這是一項第二階段的概念驗證臨牀試驗，以評估CNM-Au8的有效性、安全性、藥代動力學和藥效學®在早期有症狀的ALS患者中。我們還完成了Repair-PD和Repair-MS的第一個劑量隊列，兩個開放標記的研究人員盲目第二階段臨牀試驗，證明瞭CNM-Au8的靶向參與®對大腦能量代謝物的影響。修復-MS將繼續啟動

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目錄表

第二個劑量隊列的成員。此外，我們還進行了治療慢性視神經病變視覺通路缺陷的第二階段臨牀試驗Visionary-MS，以評估CNM-Au8的有效性、安全性、耐受性和藥代動力學。®對於穩定復發的MS患者的再髓鞘形成，我們支持為ALS患者提供兩個EAP。最初的EAP於2019年9月與馬薩諸塞州綜合醫院的Sean M.Healey&AMG中心(“Healey Center”)合作推出，適用於ALS，目前對新參與者關閉，但仍在進行中。第二個EAP與Healey ALS平臺試驗一起在三個參與的臨牀站點實施。最後，我們預計在2022年年中推出RESPECT-PD，這是治療PD患者的第二階段臨牀試驗。

CNM-ZnAg：我們目前正在進行一項第二階段臨牀試驗，以確定鋅銀液體溶液治療新冠肺炎的有效性和安全性。

下面的圖表反映了我們主要候選藥物的各個階段。

我們的CSN®治療平臺

我們已經開發了一種新的製藥技術，CSN®治療學。通過將電化學、納米技術、等離子體和量子物理、材料科學和生物化學的概念結合起來，我們創造和改進了一種專有的電結晶方法，這種方法可以在過渡元素的納米晶體中產生單一或多個成分，這些納米晶體表面乾淨，具有高度的刻面，並且具有生物催化活性。這些納米晶體可以濃縮成水懸浮液並口服。我們還能夠利用我們的電化學制造平臺生產各種過渡元素的離子溶液。一旦進入胃腸道系統，納米晶體就會進入血流，並在肝臟、腎臟和脾等器官中蓄積，較少的納米晶體穿過血腦屏障，到達腦、脊髓和腦脊液。納米晶體可以在體內保持幾天的活性，然後通過肝膽-糞便系統和泌尿系統被清除。

一旦進入體內，CSN®治療藥物穿過細胞膜進入細胞，在那裏它們直接在生物系統內捐贈和接收電子。通過這種方式，每個納米晶體充當一個有效的催化劑，可以驅動、支持和維持患病、應激和受損細胞內有益的代謝和能量細胞反應。我們認為，這些基於納米晶體的催化治療藥物代表了一種全新的藥物開發方法，與小分子藥物和大分子生物製品的標準範例有很大不同。與侷限於單一靶點或特定信號通路的傳統藥理學方法不同，我們的技術平臺生產了金屬納米晶體，這些納米晶體通過多種細胞類型的多模式活動跨越多種疾病而受益。通過利用細胞催化劑支持細胞內的能量反應，我們相信這項技術代表着在治療神經退化和與能量衰竭相關的相關疾病的潛在病理生理學方面取得的革命性進展。

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下面的圖1顯示了使用我們的CSN可以生產的納米晶體的種類的例子®治療平臺。

圖1.代表性CSN®治療性納米晶

圖1.金納米晶體(CNM-AU8)常見晶型的代表性透射電子顯微鏡®)由我們的CSN產生®治療平臺。插圖是線框，説明每個經典形狀：A，五角形雙金字塔；B，四面體；C，六角雙金字塔。這些納米晶的直徑為10-13 nm。

具有催化活性的納米晶

催化劑降低了化學反應的活化能，從而加快了反應的速度，而不會在反應中消耗。在這樣做時，它不會改變底物和產物的平衡，它可以催化正向和反向反應，直到達到動態平衡或底物和產物的平衡。

已經發現了金屬納米晶的幾種工業用途，但據我們所知，我們相信我們是目前唯一家開發催化活性納米晶來直接調節生物系統作為治療藥物候選的公司。在我們發明CSN之前®在治療平臺上，用於製造穩定納米顆粒的方法需要使用有機溶劑或封頂劑，這會污染納米顆粒的表面，並且基本上很難去除。關於這些納米顆粒的毒性，文獻中有多個相互矛盾的報告，從據説無毒到對活體有高度毒性。我們認為，這種一致性的缺乏可能是由於不同的納米顆粒製劑被有機試劑污染的程度不同，導致了觀察到的毒性效應。由於我們的電晶體化學方法不涉及使用任何有機溶劑或還原化學品，我們觀察到我們的納米晶體在生物體中具有比使用其他方法制備的納米顆粒更高的催化活性。使用我們的主要資產CNM-Au8完成的所有毒理學研究®，已經導致了NOAEL的發現。

過渡金屬納米晶是表面催化劑。與酶不同的是，酶是通過活性中心結合口袋降低激活能的蛋白質催化劑，而金屬納米晶體在其表面進行催化活性，在那裏它們充當異常有效的電子供體和接受者。因此，未經修飾、清潔、沒有污染化學物質的表面對催化活性極其重要。納米晶體的小面和頂點是發生電子交換的表面區。金屬納米晶對葡萄糖、抗壞血酸或含能代謝物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的氧化反應具有多種不同的催化活性，包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和過氧化氫酶樣活性。圖2是催化的圖解，顯示了一個單一的金納米晶體將背景中的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氫化物(NADH)分子轉化為前景中的NAD。金納米晶體被描述為電子儲存庫，因為它們的表面可以很容易地每秒接受和釋放數千個電子，以便催化生化反應，使它們能夠將反應速度加速到極高的水平。例如，在室温下，NADH向NAD的轉化通常非常緩慢。添加我們的金納米晶懸浮液CNM-AU8®，我們觀察到NADH轉化為NAD的速度非常快。重要的是，NAD反應通過一種稱為糖酵解的反應，在線粒體和細胞質中驅動三磷酸腺苷(“ATP”)的產生。ATP是所有生物中能量的通用貨幣；如果沒有能力將NADH轉換為NAD，反之亦然，細胞將很快耗盡ATP能量儲存並死亡。CSN®治療學捕捉刻面、表面清潔的納米晶體的自然、非凡的催化活性，以產生對細胞具有高能量或保護價值的代謝物。

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圖2.催化活性納米晶機理表示

圖2.催化活性圖解(不是按比例)。五角形雙錐體金納米晶體與其電子雲一起表示該納米晶體與與其表面相互作用的襯底快速交換電子的能力。在背景中，繪製為黑色化學球棒圖形的NADH分子被催化轉化為前景中亮粉色球棒圖形的NAD。左邊的粉色和藍色線粒體可以利用可用的NAD生成ATP(Ella Maru繪製)。

我們對中樞神經系統疾病的關注

在過去的幾十年裏，傳統的小分子和生物藥物開發方法在解決神經系統疾病的嘗試中遭受了嚴重挫折。造成這些挫折的一個可能因素是這些疾病本身背後的多因素機制，這些機制足夠複雜，它們可能不適合“一種藥物、一種靶點”的疾病修改。面對這些失敗，我們相信我們的納米晶體藥物開發的新範式是有利的，它生產出具有獨特催化、多模式作用機制的新型藥物。

現在有多條證據表明，精力衰竭是神經退行性疾病的關鍵因素。神經元及其相關的支持細胞，特別是少突膠質細胞，是人體中能量消耗最高的細胞之一：大腦只佔人體體重的2%，但它消耗了人體代謝能量的20%以上。隨着人類年齡的增長，我們的細胞將食物轉化為能量的能力變得不那麼有效。最終，神經系統對三磷酸腺苷的需求超過了細胞的供應能力，結果，神經元開始衰竭，隨後死亡。遺傳和環境因素決定了哪些神經元類型在任何個體中最容易受到能量衰竭的影響。在帕金森病中，多巴胺能和其他類型的神經細胞表現為線粒體衰竭，導致能量產生受損。在肌萎縮側索硬化症中，線粒體功能障礙被認為是散發性和家族性肌萎縮側索硬化症的標誌，幾種肌萎縮側索硬化症的遺傳原因變異與神經元能量代謝失調有關。在多發性硬化症中，能夠重新髓鞘損傷的軸突的細胞被證明處於新陳代謝壓力下，使它們無法經歷修復受損髓鞘的耗能過程。

臨牀前研究表明，CNM-Au8®納米晶體跨越血腦屏障，潛在地保護多種中樞神經系統細胞類型。在多項臨牀前研究中，我們已經證明這些中樞神經系統細胞可能在幾個方面從催化活性納米晶體中受益：OL獲得足以驅動髓鞘產生的能量提升；多巴胺能神經元、海馬神經元和皮質神經元改善能量生產和利用，足以提高生存和維持功能，以應對多種疾病相關應激源。來自肌萎縮側索硬化症患者的人星形膠質細胞在共培養時具有殺死運動神經元的能力，當共培養的運動神經元被CNM-Au8處理時，這些運動神經元的毒性顯著降低。®。就其本質而言，具有催化能力的多面、表面清潔的納米晶體避開了過去困擾中樞神經系統藥物開發領域的許多挑戰。重要的是，它們的催化機制產生了幾種有用的能量代謝物，同時減少了有害物質的存在。這些機制非常適合於解決神經退行性疾病在多個層面和多種中樞神經系統細胞類型中發生的複雜故障。

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CSN的創新®治療是，我們相信我們有能力應對由多種中樞神經系統疾病帶來的最重大挑戰。與“一藥一靶”的模式不同，表面清潔的多面體納米晶通過多種機制增強細胞的能量狀態，同時獨立地減少氧化應激，刺激中樞神經系統細胞內的蛋白質穩態。每個納米晶體能夠每秒交換數千個電子，潛在地解決了疾病中樞神經系統細胞的缺陷，而不會進一步耗盡其內部能量儲存的細胞。我們相信我們的數據表明CSN®因此，治療學支持細胞並補充細胞的能量缺乏。換句話説，我們的研究表明，CSN®治療公司為中樞神經系統的細胞提供正常運作所需的基本能量塊。

CSN的市場潛力®神經退行性疾病的治療學

儘管治療需求迫切，神經退行性疾病治療有巨大的市場機會，但有效的治療方法有限。目前FDA批准的ALS治療藥物對疾病的修改作用非常有限。我們估計到2029年，全球肌萎縮側索硬化症的銷售額將超過10億美元。此外，截至2016年，全球約有220萬多發性硬化症患者，我們估計市場規模約為230億美元。目前，沒有現有的治療方法可以促進非活動性進展性多發性硬化症患者的髓鞘再生，也沒有被證明可以改善非活動性進展性多發性硬化症患者的功能。非活動性進行性多發性硬化症患者約佔所有多發性硬化症患者的三分之一，他們遭受進行性功能喪失、生活質量嚴重下降和壽命縮短的困擾。最後，目前還沒有針對帕金森病的疾病修正療法。所有現有的帕金森病治療方法都僅限於改善症狀，沒有一種方法被證明可以防止或減緩多巴胺能神經元的丟失。截至2016年，全球約有610萬PD患者，我們估計到2026年，這一市場將達到約60億美元。如果目前正在進行的臨牀試驗提供了重新髓鞘形成的證據或證明神經功能得到改善，CSN®治療公司在治療肌萎縮側索硬化症、多發性硬化症或帕金森病方面將有巨大的商業銷售潛力。

全世界還沒有一種批准的多發性硬化症藥物被證明對髓鞘再生和神經保護有效果。CNM-AU8®其針對中樞神經系統疾病的髓鞘再生和神經保護的作用機制，加上市場對安全有效治療的迫切需求，為我們提供了我們認為具有巨大市場潛力的先發優勢，用於治療中樞神經系統疾病。我們最先進的CSN®候選治療藥物CNM-Au8®，已經開發出來，以解決在治療中樞神經系統疾病，肌萎縮側索硬化症，多發性硬化症和帕金森病中未得到滿足的重大醫療需求。肌萎縮側索硬化症、多發性肌萎縮側索硬化症和帕金森氏症都嚴重影響了患有這些疾病的人的健康和壽命，導致對疾病修正治療的巨大需求。

CNM-AU8®肌萎縮側索硬化症、多發性硬化和帕金森病能量代謝的恢復

概述

CNM-AU8®是一種濃縮的、口服的純金納米晶體懸浮液，在用碳酸氫鈉緩衝的製藥級水中。單次60毫升的劑量在30毫克時含有超過100萬億個納米晶體。CNM-AU8的中位FERET直徑®納米晶體約為13納米，每個納米晶體平均由大約70,000個金原子組成。CNM-AU8®的催化機制，直接給予和/或接受電子，提高細胞的能量反應速度，而不需要細胞的相關能量投資，從而增加細胞的淨能量能力。CNM-AU8®治療結果是改善了中樞神經系統細胞內的能量代謝。通過這一機制，CNM-Au8®可能保護包括OL和/或神經元在內的多種神經元和膠質細胞免受氧化、炎症、低氧和興奮性毒性損傷，潛在地導致增強髓鞘形成和改善神經元存活，同時保護軸突和突觸的完整性。

標準ICH M3(R2)毒理學研究在CNM-AU8上進行®在四種動物中，沒有產生毒性發現，導致NOAEL發現，直到最大可行劑量。口服單次和多次遞增劑量CNM-Au8的首例人體1期臨牀試驗®然後在86名健康的人類志願者中進行了研究。所有劑量(不超過90毫克/天)的CNM-Au8®都被很好地容忍了。安全性作為第二階段救援-肌萎縮側索硬化症試驗的一部分進行了調查，沒有顯著的不良結果。治療中出現的不良事件主要被評為輕度至中度嚴重和一過性。未評估與主動藥物治療有關的嚴重不良事件(“SAE”)。

CNM-AU8®已獲得監管部門批准，可以進行旨在評估CNM-Au8安全性和有效性的第二階段臨牀試驗®對於大腦代謝物的靶參與以及功能和生理的改善，表明重新髓鞘形成和神經保護。CNM-Au8每次臨牀試驗詳情®以下是《CNM-AU8臨牀發展計劃》中給出的®作為治療疾病的藥物“一節為每個適應症。

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行動機制

CNM-AU8®通過催化作用改善能量，減少有害的ROS，並通過神經系統細胞中的熱休克蛋白-1途徑誘導蛋白質動態平衡。這些獨特的作用機制導致了一系列有益的影響，如圖3所示。

圖3.催化生物學作用機制

圖3.CNM-AU8®介導的催化提高了細胞的能量能力，降低了氧化應激，導致NAD和ATP的產生增加，並通過熱休克因子1途徑增加了蛋白抑制活性。總而言之，這些活動導致神經元、OL和星形膠質細胞的一連串增強的疾病反應，這些細胞類型最容易受到能量缺乏的影響。CNM-AU8®從而在ALS、MS和PD等神經退行性疾病中介導重新髓鞘形成和神經保護作用。

CNM-Au8催化的關鍵代謝產物之一®是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的氧化形式+”) (Fig. 4). NAD+及其還原的伴侶NADH對於在活細胞中驅動細胞能量ATP生成反應至關重要(圖4A)。腦成像研究表明，NAD的比例+TO NADH通常隨着年齡的增長而降低。降低NAD+血液和大腦中的水平都與精神分裂症、多發性硬化症、帕金森病和亨廷頓病等神經系統疾病有關。助推NAD+神經退行性疾病臨牀前模型的活性一直顯示出有益的抗衰老和神經保護作用。CNM-AU8®對NADH直接氧化成NAD的催化活性比我們測試過的任何其他商業可獲得的金納米粒子都要高(圖4C，D)。我們已經證明用CNM-Au8處理培養的神經系統細胞®增加他們的NAD蜂窩池+和ATP，證明CNM-AU8®增強中樞神經系統細胞的能量能力(圖4E，F)。這種對ATP(圖4F)的優化使OL能夠增加髓鞘的產生，並幫助許多其他類型的中樞神經系統細胞抵禦環境和疾病相關的應激因素，否則這些應激因素將導致它們死亡。

圖4所示的統計分析是通過單因素方差分析(“ANOVA”)進行的，以比較每個處理組的平均值與車輛對照組的平均值(針對多次比較進行了校正)。P值(圖4e，F)表示在一般假設組之間沒有差異(零假設)的情況下，獲得至少與分析中觀察到的結果一樣極端的測試結果的概率。P值越低(小)，觀測的統計意義越大，零假設為真的可能性就越小。科學界和監管機構，如FDA，通常認為p值在0.05或更小的情況下，在獨立臨牀試驗中複製時是顯著的。持續的統計學意義顯著的臨牀前結果，如本文所述，用於支持調查性新藥應用(“NDA”)，以調查研究產品的臨牀效果。

許多神經退行性疾病共有的一個重要應激源是當神經元的能量需求開始超過其產生足夠的ATP以執行正常功能的能力時，有害的ROS在神經元內積累。由ROS積累引起的慢性氧化應激可以壓倒通常嚴格調節ROS水平的線粒體系統。過量的ROS積累破壞細胞膜，導致鈣離子失衡，最終導致細胞死亡。

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圖4.NAD氧化和生物效應對ATP和NAD的影響+

圖4.CNM-Au8的高能催化作用®。NAD-NADH還原-氧化偶聯在ATP生成反應、糖酵解和線粒體電子傳遞鏈氧化磷酸化中都起着關鍵作用。用紫外-可見光譜表徵了CNM-Au8的催化活性®隨着時間的推移。隨着反應的進行，nadh被消耗，如在340 nm處的nadh吸收峯的減少所證明的那樣，而nad+如NAD的相應增加所示+在260 nm處有吸收峯。C，CNM-AU8的NADH吸收峯衰減速率較大®比檸檬酸還原的金，直徑10 nm(橙色)和30 nm(紅色)的納米顆粒(從美國國家標準與技術研究所購買)更好，表明CNM-Au8®在相同的反應條件下，其催化速率至少是美國國家標準與技術研究所比較器的三倍。D，CNM-AU8的催化速率®明顯優於幾種商業上可獲得的金納米粒子。Sigma Aldrich提供不含反應物的“檸檬酸還原”金納米顆粒，其中使用額外的程序來清潔反應物的表面。“檸檬酸鹽”金納米粒子懸浮液中可能仍有殘留的反應物。E，蜂窩NAD+對CNM-AU8的反應水平增加®原代齧齒動物神經元-神經膠質共培養的治療。原代培養的齧齒動物OL細胞對CNM-Au8的反應使細胞ATP水平升高®治療。面板E-F，顯示的數量為組平均值+/−掃描電子顯微鏡。使用經多次比較校正的單因素方差分析來比較每個處理組的平均值與賦形劑對照組的平均值；用星號表示在統計學上顯著差異的處理組和賦形劑：*p

除了促進NAD+神經系統細胞內濃度CNM-AU8®通過直接催化ROS的還原，直接作用於ROS的還原(圖5)。CNM-AU8®具有抗氧化催化活性，並已被證明以類似超氧化物歧化酶的方式直接還原氧自由基，以及轉化過氧化氫(H2O2“)以類似過氧化氫酶的方式轉化為水和氧氣(圖5A，B)。CNM-Au8的抗氧化活性®已經在原代小鼠OL培養中得到證實，在這些培養中，ROS的基礎水平隨着處理而降低(圖5C)。在PD中體外培養模型中，用神經毒素1-甲基-4-苯基吡啶(MPP)處理原代鼠多巴胺能細胞產生的ROS降低對CNM-Au8的反應®在MPP存在的情況下進行治療(圖5D)。圖5所示的統計分析由單因素方差分析進行，以比較每個處理組的平均值與車輛控制的平均值(針對多次比較進行了校正)。P值(圖5C，D)表示獲得

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測試結果至少與在化驗中觀察到的結果一樣極端，在一般假設組之間沒有差異的情況下(零假設)。

之前針對神經退行性疾病的藥物開發工作包括許多抗氧化劑，但所有這些都沒有顯示出改善疾病的效果。我們相信CNM-AU8®保持在與標準抗氧化劑不同的類別，因為據我們所知，沒有其他抗氧化劑表現出催化能力增加能量代謝產物NAD+和ATP，同時獨立催化降低ROS。

圖5.活性氧物種的減少

圖5.CNM-AU8®是一種催化活性抗氧化劑。CNM-Au8細胞的A，SOD樣活性®用超氧化物歧化酶比色試劑盒(開曼化學)測定超氧陰離子自由基。B，H的吸收峯衰減2O2就像H的置換一樣2O2在CNM-AU8現場進行®(綠色)或直徑相近的對比AUNPs(紅色)或無金色(黑色)。C、D、神經毒素(MPP+CNM-Au8對原代E15大鼠共培養的線粒體應激和多巴胺能神經元死亡的保護作用®(綠色)，由+細胞數量(未顯示)，ROS減少，通過用CELLROX綠色信號(細胞液氧化環境的標誌)熒光的多巴胺(TH)細胞的分數來衡量，以及線粒體膜電位的增加(MitoTracker Red CMXRos)(D)。面板C-D，數量顯示為組平均值+/−掃描電子顯微鏡。採用多次比較校正的單因素方差分析方法比較各治療組MPP與CNM-AU8的均數®單用Mpp(4μM)治療組的平均值；各治療組間差異有統計學意義®治療組單用MPP治療

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用星號表示：*p

以前在神經退行性疾病領域的藥物開發努力將錯誤摺疊的蛋白質聚集體作為疾病的有毒驅動因素；例如，帕金森病中的α-突觸核蛋白，阿爾茨海默病中的澱粉樣β蛋白，以及肌萎縮側索硬化症中的TAR DNA結合蛋白43(TDP-43)。CNM-Au8作用機制的重要組成部分®在PD和ALS的細胞模型中，它分別具有劑量依賴性地減少聚集的α-突觸核蛋白和TDP-43的能力(圖6)。我們認為，這種活性至少部分歸因於熱休克因子1途徑的20個基因轉錄的強勁誘導，我們在OLS中觀察到對CNM-Au8的反應®治療(Robinson等人)在Sci Rep 10,1936(2020)的動物模型中，表面清潔的多面納米晶金的納米催化活性增強了髓鞘再生(Sci Rep 10,1936(2020))，這是由於對NAD上調的間接細胞反應，已被證明激活自噬和蛋白抑制反應。

綜上所述，CNM-Au8®通過其催化活性展示了一種新的作用機制，包括：

圖6.錯誤摺疊的蛋白質聚集物減少

圖6顯示了在帕金森病(圖6A)、散發性和家族性肌萎縮側索硬化症(圖6B)和家族性SOD1ALS(圖6C)中典型的多巴胺能和脊髓運動神經元中三種不同類型的蛋白質聚集體的劑量依賴性減少。在每一種檢測中，CNM-AU8®處理都伴隨着神經元存活和軸突網絡保存的劑量依賴性增加。這些結果表明，在代表不同神經退行性疾病的體外模型中，CNM-AU8®減少了有毒蛋白質聚集體的數量。組指標繪的+/-掃描電子顯微鏡。*第

CNM-AU8的安全性和容錯性®

我們完成了CNM-Au8的第一階段人體研究®2016年，證明它對進一步的臨牀開發是安全的，並評估不同劑量濃度下的藥代動力學曲線。

試驗設計。CNM-Au8的一期首例人體研究®是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、逐步遞增的單劑量和多劑量研究，以評估CNM-Au8的安全性、耐受性和藥代動力學®在健康的男性和女性志願者中。這項研究分為兩個階段：單次遞增劑量(“SAD”)階段和多次遞增劑量(“MAD”)階段。首先進行SAD階段，然後是研究的MAD階段。

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安全。安全評估顯示沒有重大發現。根據報告的治療緊急不良事件(“TEAE”)的頻率，本研究中使用的所有劑量都被確定為耐受性良好。服用安慰劑的患者TEAE發生率(86%)高於服用CNM-AU8的患者®SAD和MAD時相加給藥組(75%)。沒有受試者因TEAES而中斷研究，任何治療組都沒有SAEs的報道。最常見的TEAE幾乎完全是1級(輕度)嚴重和短暫的。最常見的TEAE包括頭痛、嗜睡、疲勞、腹痛、腹瀉、噁心和頭暈。

藥物動力學。MAD時相藥動學分析顯示，21天結束時，15、30、60、90 mg組的血金最大濃度分別為1.53、1.98、2.35、3.33 ng/mL。藥代動力學分析表明，CNM-Au8®半衰期為14-21天。研究結束時，人類的藥物暴露水平等於或超過了在動物模型中證明瞭神經保護和髓鞘再生功效的同等暴露水平。

結論。首次人體安全性結果顯示，服用CNM-Au8後沒有安全信號®人類的臨牀使用劑量和藥物暴露水平等於或超過在動物模型中展示神經保護和髓鞘再生功效的同等暴露水平。

在成功完成CNM-Au8的第一階段研究後®，我們進行了CNM-AU8®進入多個第二階段臨牀試驗，旨在測試CNM-Au8的療效®在特定的疾病指徵中。基於我們臨牀前髓鞘再生和神經保護數據的安全性和強度，我們已經啟動了一項2/3期註冊臨牀試驗，Healey ALS平臺試驗，目前正在進行中，以確定CNM-Au8的安全性和有效性®肌萎縮側索硬化症患者。我們完成了RESPECT-ALS，這是一項第二階段的概念驗證臨牀試驗，以評估CNM-Au8的有效性、安全性、藥代動力學和藥效學®在早期有症狀的ALS患者中。我們還完成了Repair-PD和Repair-MS的第一個劑量隊列，兩個開放標記的研究人員盲目第二階段臨牀試驗，證明瞭CNM-Au8的靶向參與®對大腦能量代謝物的影響。Repair-MS將繼續啟動第二個劑量隊列。此外，我們正在進行一項名為Visionary-MS的第二階段臨牀試驗，用於治療慢性視神經病變的視覺通路缺陷，以評估CNM-Au8的有效性、安全性、耐受性和藥代動力學®對於穩定復發的MS患者的再髓鞘形成，我們支持為ALS患者提供兩個EAP。最初的EAP是與馬薩諸塞州綜合醫院的希利ALS中心合作於2019年9月推出的。第二個EAP與Healey ALS平臺試驗一起在三個參與的臨牀站點實施。在我們正在進行的2期和2/3期臨牀試驗和我們的EAP中，我們正在積累越來越多的人類安全暴露。到目前為止，在盲法的基礎上，我們還沒有看到令人擔憂或限制劑量的安全信號，兩個獨立的數據安全監測委員會監督我們的隨機雙盲安慰劑對照試驗，建議在對安全數據進行無盲評估後繼續進行試驗。

肌萎縮側索硬化症

肌萎縮側索硬化市場機遇

肌萎縮側索硬化症是一種成人起病的、進行性和致命性的神經肌肉系統退行性疾病，導致肌肉無力和癱瘓，在最初診斷後三到五年內導致死亡。在美國，ALS影響着超過15,000名患者，是最常見的成人起病的進行性運動神經元病。肌萎縮側索硬化症涉及脊髓和大腦中負責控制隨意肌肉運動的運動神經元的進行性退化。在肌萎縮側索硬化症中，運動神經元的這種進行性喪失會導致肌肉無力、肌肉質量喪失，以及無法控制運動。儘管FDA批准了兩種治療肌萎縮側索硬化症的藥物，利魯唑和依達拉奉，但這兩種藥物都不能實質性地阻止或逆轉這種疾病的進展性質。大多數肌萎縮側索硬化症患者的發病年齡在40至60歲之間，男性更為常見。65歲以後，男女發病率差異縮小。

肌萎縮側索硬化症的治療現狀及侷限性

目前的ALS治療方法主要是姑息性的，目的只是暫時緩解症狀，而不是解決潛在的疾病進展。例如，一種治療呼吸功能喪失的方法是無創呼吸機，這是ALS相關死亡的最常見原因。儘管迫切需要一種有效的疾病修正療法，製藥業也做出了重大研究努力來滿足這一需求，但臨牀成功有限，迄今為止還沒有批准根治性療法。有兩種FDA批准的治療ALS的藥物：抗穀氨酸能藥物利魯唑和自由基清除劑依達拉奉。然而，這兩種治療方法都被認為具有有限的疾病修改效果，因為利魯唑平均只將參與者的壽命延長兩到三個月，而依達拉奉則減緩ALSFRS-R的下降

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評分，一種臨牀上衡量功能下降的指標，只在一小部分處於疾病早期的參與者中進行。此外，FDA已經批准了Amylyx製藥公司提交的與其藥物AMX0035有關的NDA申請的優先審查，這是基於一項第二階段臨牀試驗，根據ALSFRS-R評分，AMX0035在6個月的隨機階段結束時，臨牀下降率在統計上顯著減少。歐洲藥品管理局(“EMA”)目前也在審查AMX0035的商業化潛力。顯然，開發安全有效的ALS疾病修改療法是一種迫切的、尚未得到滿足的需求。

CNM-AU8的潛在優勢®對於ALS

我們相信CNM-AU8®有可能成為治療肌萎縮側索硬化症的一流納米治療藥物。在ALS的人誘導多能幹細胞(IPSC)模型中，CNM-Au8®與利魯唑相比，顯示出明顯更好的人類運動神經元保護。此外，CNM-Au8的口服給藥®對於ALS模型小鼠，這些動物的平均壽命延長了三倍以上，這歸因於文獻中報道的依達拉奉或利魯唑治療。而依達拉奉的作用機制與CNM-Au8有一個相似的成分®，即減少氧化應激，我們認為活性的重要區別在於CNM-Au8®證明瞭其具有增強患病神經元的能量活性以及顯著降低氧化應激的潛力。此外，我們認為，包括肌萎縮側索硬化症在內的許多神經退行性疾病的複雜性要求一種具有多種活性的治療藥物，這種藥物可以增強多種中樞神經系統細胞類型的能量分佈；為此，CNM-Au8®可能是唯一適合於應對這種複雜和破壞性疾病帶來的治療挑戰的藥物。

肌萎縮側索硬化症非臨牀藥理神經保護研究綜述

運動神經元在肌萎縮側索硬化症的過程中逐漸退化。CNM-Au8對運動神經元的神經保護作用®, 體外培養首先使用神經保護分析。用穀氨酸刺激大鼠運動神經元，或用對運動神經元有毒性的澱粉樣β1-42肽(“A-β”)刺激大鼠運動神經元。在阿爾茨海默病中，A-β聚集體參與澱粉樣斑塊的形成。CNM-AU8®用穀氨酸或A-β刺激運動神經元的治療可增加存活運動神經元的數量，並以劑量依賴的方式保存軸突網絡。

顯示神經毒性的錯誤摺疊蛋白的聚集是包括ALS在內的許多神經退行性疾病的標誌。在90%以上的ALS病例中，運動神經元中錯誤定位的胞漿TDP-43的積聚與ALS有關，並且TDP-43聚集體被證明擾亂了運動神經元的細胞功能。在神經元-神經膠質細胞共培養實驗中，將穀氨酸或A-β應用於大鼠運動神經元，會導致TDP-43聚集在運動神經元的細胞質中。CNM-Au8治療穀氨酸或A-β刺激的運動神經元®顯著減少TDP-43聚集體的積累，並呈劑量依賴關係。

除了動物模型，IPSCs已經成為一種使用人類來源細胞進行神經退行性疾病建模的新技術。IPSCs可以從人的皮膚或血液樣本中產生，然後在體外分化為星形膠質細胞和運動神經元。使用這項技術，ALS患者來源的星形膠質細胞被證明對正常健康的人類運動神經元具有毒性。CNM-AU8簡介®對於這些中毒的ALS患者，星形膠質細胞-運動神經元共培養顯著地、劑量依賴地挽救了人類運動神經元，並保存了運動神經元軸突網絡。總之，這些結果表明，CNM-AU8®在幾種不同的模型中發揮運動神經元保護作用，包括對興奮性毒性應激、A-β毒性和毒性星形膠質細胞的反應。

CNM-AU8的療效觀察®在一個體內ALS動物模型，分別用轉基因(SOD)進行了兩項研究1G93A)小鼠模型品系，模擬人類SOD1家族形式的ALS。在一項使用快速進展的超氧化物歧化酶的研究中1G93A動物，CNM-AU8®經處理的動物表現出腦幹萎縮和腦幹空泡化的顯着減少，通常在未處理的超氧化物歧化酶中可見1G93A老鼠。在使用進展較慢的超氧化物歧化酶的研究中1G93A動物，CNM-AU8®經處理的動物在許多行為和功能測試中顯示出顯著的治療效果，包括總體臨牀評分、重量保持、靜態桿狀定位時間和平均車輪運行速度。CNM-AU8細胞的中位生存期®用藥的動物比用藥的對照組多了23天(大約是動物預期壽命的20%)。

CNM-Au8的臨牀研究進展®作為治療ALS的疾病修飾藥

ALS的孤兒藥物狀況

FDA授予CNM-Au8孤兒藥物稱號®2019年5月用於治療肌萎縮側索硬化。在FDA指定孤兒藥物後，贊助商可能有資格獲得FDA管理的七年孤兒藥物獨家經營權、研發費用的部分税收抵免、潛在的研發撥款、免除FDA的費用以及FDA的協議援助。

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救援-肌萎縮側索硬化症

這是一項關於CNM-Au8的有效性、安全性、藥代動力學和藥效學的2期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗®在早期的ALS患者中。這項試驗在45名登記參與者中進行了36周。該試驗以1：1的比例隨機選擇接受CNM-Au8治療的患者®每天服用30毫克或在標準護理(利魯唑)的基礎上服用匹配的安慰劑。試驗的主要終點是運動單位編號指數總和從基線到第36周的百分比變化。次要終點是用力肺活量(FVC)的變化和MUNIX值到36周的絕對變化。探索性終點包括ALS疾病進展的多種臨牀相關測量，ALS功能評定量表修訂版(ALSFRS-R)6分下降，ALS特定生活質量(ALSSQOL-SF)，以及額外的臨牀和神經生理學終點。2021年11月2日，我們公佈了ASPLE-ALS試驗的一線結果。雖然試驗在36周時沒有達到munix和fvc的主要或次要終點，但在第12周觀察到munix終點的療效信號(圖10A，p=0.057)。此外，在肢體起病ALS的子集中的預定分析中，CNM-AU8®MUNIX12周時有顯著療效(p=0.0385)，36周時有改善趨勢(p=0.0741)(圖7b)。肢體起病的肌萎縮側索硬化症約佔肌萎縮側索硬化症患者的70%。MUnix是一種神經生理學生物標記物，它估計服務於選定肌肉的功能較低的運動神經元的數量。在試驗36週期間，臨牀相關的探查終點顯示CNM-AU8有顯著的益處®治療包括，減緩肌萎縮側索硬化症的疾病進展(圖7E，p=0.0125)，降低ALSFRS-R下降6點的參與者的比例(圖7D，p=0.035)，以及提高ALSSQOL-SF的生活質量(圖7C，p=0.018)。彙總數據如下圖所示。此外，CNM-AU8®接受治療的參與者在呼吸功能和運動功能的各項指標上始終顯示出方向性的益處(即較少的下降)，儘管不是很明顯。救援-ALS試驗的長期延長顯示，與使用經過驗證的ENCALS預測模型對整個試驗人羣的預期生存進行比較時，有證據表明潛在的生存益處(圖7F；Westeneng等人)。柳葉刀神經。2018年5月；17(5)：423-433)。CNM-AU8®通過36周的每日口服劑量被發現耐受性良好。沒有與CNM-AU8有關的SAE報告®治療。治療後出現的不良事件的嚴重程度主要為輕度至中度。最常報告的與CNM-AU8相關的不良事件®治療包括吸入性肺炎3例，一過性胃腸道不適2例。總而言之，我們認為這些數據表明，有利於CNM-AU8的風險-收益比是可以接受的®並顯示出患有肌萎縮側索硬化症的患者病情進展緩慢的跡象。

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圖7.救援結果-ALS

救援-肌萎縮側索硬化症由FightMND提供了大量資金，為我們提供了140萬澳元的贈款。一般來説，Fight MND的贈款條款包括在CNM-AU8商業化的情況下償還收到的資金®在澳大利亞，用於治療肌萎縮側索硬化症的未來淨銷售額最高可達原始贈款金額140萬澳元的個位數中位數倍數。根據與患者登記目標相關的業績里程碑的實現情況，分配資金。臨牀試驗活動的所有知識產權均歸我們所有。

Healey ALS平臺試驗

2019年9月，馬薩諸塞州綜合醫院的希利ALS中心選擇了CNM-AU8®作為首批納入ALS治療平臺試驗的三種藥物之一。Healey ALS平臺試驗將測試前景看好的實驗性療法，其設計允許同時測試多種藥物，以便快速識別和加快ALS新療法的開發，同時提供縮短試驗時間、降低成本和增加患者參與度的優勢。該試驗包括來自慈善捐贈者和希利中心的大量財政支持，並提供來自東北肌萎縮側索硬化症財團的54個美國ALS臨牀試驗點的專家。

該試驗是一項2/3期、多中心、雙盲、安慰劑對照的註冊臨牀試驗，旨在評估CNM-Au8的安全性、有效性、藥代動力學和藥效學®治療肌萎縮側索硬化症。參與者在積極治療和安慰劑之間隨機分配3：1，其中積極治療平均分配給低劑量(30 Mg)的CNM-Au8®和大劑量(60 Mg)CNM-Au8®。主要終點是從基線到第24周的ALSFRS-R評分的變化率，計劃的次要終點是緩慢肺活量和手持測力測量的變化。研究終點包括基於存活率和ALSFRS-R評分從基線到第24周的變化的聯合排名評分、嗓音病理測量以及基於生物流體的藥效學和代謝標記物。

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我們直接向Healey中心支付這項試驗的臨牀實施費用；不會有額外的許可費或里程碑要求。Healey ALS平臺試驗的IND由馬薩諸塞州綜合醫院舉辦。我們擁有所有CNM-AU8®數據，而安慰劑數據將在平臺試驗中的不同治療方案中共享。註冊於2021年11月完成，CNM-Au8的主要結果®預計將於2022年下半年完成。

擴展訪問計劃

基於對CNM-Au8潛力的興趣®為了延緩ALS患者的疾病進展，馬薩諸塞州綜合醫院的臨牀專家要求使用CNM-Au8®在兩個EAP中。EAP是一種途徑，用於患有立即危及生命的情況或嚴重疾病或狀況的患者，在沒有類似或令人滿意的替代治療方案時，獲得研究醫療產品(藥物、生物或醫療設備)在臨牀試驗之外進行治療。在美國，要符合EAP的資格，應滿足以下條件：(I)患者患有嚴重疾病或狀況，或其生命立即受到疾病或狀況的威脅；(Ii)沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療疾病或狀況；(Iii)患者不可能參加臨牀試驗；(Iv)潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的；以及(V)提供研究用醫療產品不會干擾可能支持醫療產品開發或治療適應症營銷批准的研究試驗。EAP是根據向FDA提交的研究協議進行的，並於2019年9月和2021年9月開始。EAP將收集ALS患者的安全性和藥代動力學數據，因為標準的納入和排除標準，ALS患者本來沒有資格進行臨牀試驗。

截至2022年2月18日，已有56名參與者參加了2019年9月開始的EAP，暴露時間長達125周。目前，根據該議定書，有33名參與者是活躍的。截至2022年2月18日，已有14名參與者參加了2021年9月開始的EAP，暴露時間長達約20周。目前，根據該協議，所有14名參與者都是活躍的。EAP為FDA審查提供了額外的安全數據，並將被視為CNM-AU8安全數據包的一部分®，並可能提供關於NDA提交的支持性長期安全數據，如果Healey ALS平臺試驗產生統計上顯著的治療益處。

多發性硬化

微軟的市場機會

多發性硬化症是一種中樞神經系統的炎症性和退行性疾病，涉及免疫介導的大腦、視神經和脊髓的破壞。多發性硬化症是由自身免疫攻擊髓鞘造成的，髓鞘是包裹神經元軸突的保護性覆蓋物。當髓鞘被自體炎症免疫攻擊破壞時，神經元會受到損害，最終可能會死亡，導致運動症狀、認知障礙、視覺障礙和其他神經損傷。

多發性硬化症通常始於20歲至40歲之間，是年輕人非創傷性殘疾的主要原因。女性受到影響的頻率大約是男性的三倍，除了不太常見的原發-進行性疾病的個人，那裏沒有性別優勢。MS是最常見的炎症性脱髓鞘疾病，其患病率差異很大，從北美和歐洲的高發病率到東亞和撒哈拉以南非洲的低發病率。美國國家多發性硬化症協會最近領導的一項研究估計，美國 大約有800,000人患有多發性硬化症。儘管目前有可用的疾病修飾療法，但大約26%的多發性硬化症患者已經發展成一種非活躍的進行性疾病，針對這種疾病，獲得批准的有效治療方法有限，導致嚴重的生活質量損失。

多發性硬化症的診斷主要是臨牀診斷，輔以放射學檢查(例如磁共振成像)。其他診斷方法包括血液測試、誘發電位測試、腰椎穿刺術和光學相干斷層掃描，這是一項檢查MS對視網膜神經細胞和軸突健康影響的新技術。利用磁共振成像，多發性硬化症臨牀隔離綜合徵的新診斷分類已被納入更新的2017年國際(麥克唐納)標準。診斷技術的不斷改進可能會增加診斷為多發性硬化症的患者數量。

多發性硬化症目前的治療方法和侷限性

目前所有治療多發性硬化症的藥物要麼治療多發性硬化症引起的症狀，要麼減輕自身免疫介導的炎症程度。這些藥物通常被稱為疾病修正療法(“DMT”)。目前批准的幾乎所有DMT都被批准用於治療復發形式的多發性硬化症(“RMS”)。它們通常通過免疫抑制或免疫調節發揮作用，從而將自身免疫相關的對髓鞘的攻擊降至最低。免疫調節型DMT可降低炎症性發作的風險，稱為“復發”，並可減緩發作患者(即“活躍”患者)的殘疾發展。因此，DMT可能會降低RMS轉化為繼發性進展性MS的風險。較新的DMT已被證明顯著減少了自身免疫介導的攻擊，並延緩了活動期患者的疾病進展。然而，沒有可用的藥物可以減少正在進行的功能喪失(即疾病進展)。

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非活動期(不再發作的)多發性硬化症患者。沒有一種被批准的DMT能在臨牀上改善MS病變中受損和脱髓鞘的軸突的重新髓鞘形成。目前可用於治療多發性硬化症的DMT包括：注射用藥、Avonex(幹擾素-β-1a)、倍他龍(幹擾素-β-1b)、Extavia(幹擾素-β-1b)、Copaxone(醋酸格列酮)、Pregridy(聚乙二醇乙型幹擾素-1a)、Rebif(幹擾素-1a)、非專利等效物(醋酸谷氨醯胺注射劑、格拉託巴(醋酸格拉替拉默)；口服藥物、Aubagio(特氟米特)、Gilenya(Fingolimod)、Tecfidera(富馬酸二甲酯)、Mavenclad(Cladriine)、Mayzent(Siponimod)；輸液用藥、Lemtrada(Alemtuzumab)、Novantrone(Mitoxantrone)、Ocrevus(Ocrelizumab)和Tysabri(Natalizumab)。多發性硬化症的治療進展與新的B細胞去除療法，包括奧曲珠單抗，已在很大程度上改善了炎症性疾病的活動，其衡量標準是復發風險的降低和MRI檢測到的新的Gd增強性(炎症)損害的發生。然而，儘管這些藥物穩定了活動期MS患者的疾病活動，但總體功能並未顯示出顯著改善。重要的是，對於迄今已獲批准的DMT來説，療效和安全性通常是負相關的。

人們對更好的治療策略的需求越來越大。儘管目前治療多發性硬化症的藥物可以降低炎症發作的風險，並減緩一些多發性硬化症患者的疾病進展，但患者對藥物的反應可能是可變的和次優的。對於非活動期多發性硬化症患者，沒有可用的DMT可以顯著改變他們的進行性惡化。此外，目前MS藥物的副作用從輕微到嚴重不等，這可能會導致患者依從性降低。

CNM-AU8的潛在優勢®對於MS

我們相信CNM-AU8®有可能成為針對CNM-Au8女士的全球一流的重新髓鞘形成和神經保護性疾病修改納米治療藥物®通過增強受到疾病攻擊的神經元和OL的能量活動來支持神經功能。與目前免疫調節的MS DMTs不同，CNM-AU8®被認為通過改善能量、減少有害的ROS和誘導保護性熱休克蛋白機制直接支持神經保護和髓鞘再形成。CNM-AU8®口服，可穿透血腦屏障，迄今具有良好的安全性、耐受性和毒理學特徵。交替使用或與標準免疫調節性DMT一起使用，CNM-AU8®治療可能會改善患者的生活質量，並有可能逆轉疾病的進展，因為它增強了受到疾病攻擊的神經元和OL的能量活動，即使是在炎症發作得到很好控制的患者中也是如此。

多發性硬化症的非臨牀藥理學研究綜述

髓鞘形成是一個複雜的過程，導致軸突被含有特殊蛋白質和脂類的OL膜包裹。由此產生的髓鞘為軸突提供代謝支持，並促進軸突的電傳導，這反過來又允許中樞神經系統處理運動、感覺和更高級別的認知功能。在活躍的髓鞘形成過程中，OL每分鐘合成約100,000個蛋白質，每秒合成數千個新的脂肪分子，這反映了生成生物量所需的巨大能量投資，並使這種細胞類型成為體內對能量要求最高的細胞之一。在多發性硬化症中，髓鞘被自身免疫介導的炎症攻擊破壞，其軸突曾經受到髓鞘保護和支持的神經元受到破壞，最終可能死亡。已知OL前體細胞存在於MS病變附近，並可在再髓鞘形成中發揮作用，但研究表明，這些細胞能量受損，再髓鞘形成在大多數中樞神經系統病變中次之。

在活着的多發性硬化症患者的大腦中發現了能量缺陷31磷核磁共振波譜(“31P-MRS“)。在MS患者的屍檢腦中，MS病變附近的OL前體細胞顯示線粒體複合體活性受損和其他能量缺陷。這些能量缺陷在多發性硬化症疾病進展中起着關鍵作用。CNM-AU8®是專為直接解決這些重要的病理生理機制而設計的。

我們考察了CNM-AU8的性能®為了解決OL能量缺乏，誘導重新髓鞘形成，並恢復功能活動和運動行為，在涉及到體外培養和體內檢測CNM-AU8的方法®功效。這項工作已作為同行評議的出版物發表在《科學報告》上，並在此作簡要總結。

離體原代OL前體細胞的實驗表明CNM-Au8對髓鞘的產生有很強的誘導作用®。CNM-AU8細胞的RNAseq分析®經處理的OL前體細胞表明，已知的髓鞘基因的多種轉錄本上調，糖酵解活性和ATP產生也增加。幾項體內實驗也證明瞭口服CNM-Au8®結果在使用銅酮或溶血磷脂治療的動物的大腦和脊髓中增加了重新髓鞘形成，這兩種已知的藥物通過不同的機制剝奪神經元的髓鞘(Robinson等人)。SCI代表2020年2月11日；10(1)：1936)。在Robinson等人的同行評議出版物中進行了全面描述。無論是口服銅試劑還是立體注射溶血磷脂，都是導致胼胝體脱髓鞘或脊髓脱髓鞘的常用技術。通過在齧齒類動物的食物中加入這種試劑，銅必利酮是一種銅絡合劑，可以在包括胼胝體在內的多個大腦區域內特異性地導致成熟的OL死亡。喂服銅試劑引起的最大脱髓鞘

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通常發生在五週內，可以用透射電子顯微鏡進行目視監測和量化。溶血磷脂注射會導致脊髓局部區域內髓鞘的快速降解，在損傷後一天內，使用Luxol Fast Blue或甲苯胺髓鞘染色光鏡觀察，也可以用病變的透射電子顯微鏡觀察，以便在接下來的幾周內觀察誘導的損傷內的再髓鞘形成。無論採用哪一種技術，如果要將胼胝體或脊髓重新髓鞘化為髓鞘，則需要將存活的OL前體細胞遷移到脱髓鞘部位，將這些細胞分化為成熟的有髓鞘的OL，並在這一高能量要求的過程中迅速產生特殊的蛋白質和脂類，以形成包裹在軸突周圍的新的髓鞘膜。多重獨立體內用銅酮或溶血磷脂作為脱髓鞘試劑進行再髓鞘試驗，以證明CNM-Au8的再髓鞘能力。®。例如，CNM-AU8®在開始給藥的同時預防性提供，或僅在給藥兩週後才提供治療性的，以便在給藥前開始脱髓鞘®。在這兩種情況下，CNM-AU8®在受影響的大腦區域中，髓鞘的恢復比使用藥物治療的對照組更好。此外，提供CNM-Au8的動物®只有在完全脱髓鞘(整整五週的銅比林治療)發生後，才有證據表明他們大腦中成熟髓鞘標誌物的表達水平高於載體對照組，這表明CNM-AU8®不是阻斷銅試劑的作用，而是通過刺激OL的分化來誘導恢復。溶血磷脂實驗也證實了類似的結果，表明被完全不同的機制破壞的髓鞘可以通過每天口服CNM-Au8來恢復®溶血磷脂局部脱髓鞘後1-2周。CNM-AU8治療®不僅顯著改善了實驗動物大腦中有髓軸突的定量檢測，而且在開場測試和運動學分析中也改善了小鼠的行為和功能運動。例如，對587張透射電子顯微鏡圖像中有髓軸突和無髓軸突的數量進行了量化，平均每個治療組84張圖像(每個治療組15只小鼠，總共7個治療組)，顯示出統計學意義(p®通過灌胃與處理過的車輛、喂飼銅試劑的對照組進行比較。在使用溶血磷脂的獨立脱髓鞘模型研究中，用CNM-Au8治療受損動物®與對照組相比，注射LPC後皮損內有髓軸突的平均增加43%(p=0.15，CNM-Au8的非配對t檢驗®將處理過的大鼠轉移到交通工具處理過的對照組)。最後，在銅試劑介導的粗大和精細運動行為脱髓鞘模型研究中，接受治療性交付CNM-AU8的那組動物®在開闊領域和精細運動動力學評估中都顯示出可檢測到的行為改善。主成分分析顯示CNM-AU8與CNM-AU8的步態指標無統計學差異(P=0.47®與假治療組相比，治療組和假治療組有顯著差異(p=0.032；雙因素方差分析)。

圖8顯示了觀察到的CNM-Au8誘導髓鞘形成的例子®從所選內容體外培養和體內Robinson等人報道的實驗。這些研究是由我們全額資助的，是西北大學、喬治華盛頓大學的學術研究人員以及各種其他學術顧問和我們員工合作的結果。

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圖8.重新髓鞘形成摘要

圖8.CNM-AU8髓鞘形成活性總結®。左上一行：MS中出現的神經元軸突脱髓鞘(紅色)(黃色)的插圖右：OL(藍色細胞)提供的沿軸突恢復的髓鞘(藍色)插圖。中排：分離的原代小鼠OL前體，經載體對照處理(左)，3μg/mLCNM-AU8®，或陽性對照和髓鞘誘導劑三碘甲腺原氨酸。細胞被固定並染色為髓鞘鹼性蛋白(MBP)，紅色是成熟髓鞘的標誌，核染色DAPI為藍色，以顯示視野中所有OL前體細胞的存在。在CNM-AU8中可以看到更多表達MBP的細胞®處理過的細胞與載體處理過的細胞相比。下排：從左至右：不使用銅試劑，銅試劑，連續5周，CNM-Au8處理的小鼠痂狀體切片的透射電子圖像®五週，或五週的銅試劑和CNM-Au8®在這五週中的最後三週。在每一張顯微照片中，髓鞘可被視為暗環。銅試劑治療破壞髓鞘，而CNM-AU8®僅靠治療並不能改變髓鞘。CNM-AU8®治療經銅試劑處理的動物後，這些動物大腦中的髓鞘得以恢復。

CNM-Au8的臨牀研究進展®作為治療多發性硬化症的疾病修正藥物

基於我們的CNM-Au8一期臨牀試驗的安全性研究結果®和我們強大的臨牀前再髓鞘形成數據，我們已經啟動了兩個第二階段臨牀試驗，以調查CNM-Au8的效果®在MS患者中。

有遠見的-MS

Visionary-MS臨牀試驗於2018年12月啟動，是一項正在進行的雙盲、隨機、安慰劑對照的第二階段試驗，評估兩劑CNM-Au8的療效和安全性®作為一種再生髓鞘和神經保護療法，用於患有穩定的RMS伴慢性視力障礙的人。登記的參與者必須有慢性視神經病變，定義為視力損害，在登記前六個月內沒有急性視神經炎發作，以及穩定(非活動性)疾病，定義為

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因為在入院前的三個月內，多發性硬化症沒有復發。伴發免疫調節性MS DMT是允許的。參與者被隨機分配到低劑量CNM-Au8®(15毫克/天)，大劑量CNM-Au8®(30毫克/天)，或匹配的安慰劑。主要終點是從基線到第24周的低對比度字母敏鋭度(LCLA)的改善。探查終點包括OCT、多焦VEP波幅和潛伏期、全視野VEP波幅和潛伏期、MRI終點、視功能(高對比度)和生活質量/擴展殘疾狀態量表(EDSS)。

對比度是物體與其背景相比所包含的亮度或暗度。由眼睛區分的對比度的最小差異稱為對比度閾值，通常報告為其倒數值，也稱為對比度敏感度(1/對比度閾值)。因此，如果患者需要大量的對比度來識別對象，則他們的對比度敏感度較差，並且該測量的數值較低。對比度敏感度可以被認為是一種光譜，因為無論是否存在視力障礙，白色背景上的黑色字母比白色字母上對比度較低的灰色字母更容易識別。對比度閾值是個體從背景中辨別對象所需的最小對比度，對於多發性硬化症患者來説，即使在兩組人的視力(在高對比度下測量)相同的情況下，對比度閾值也會高於健康人。對比度敏感度是一種光譜，可能會引起個人對比度閾值的更微妙的變化，而高對比度視覺敏鋭度則無法做到這一點。LCLA測試不同空間頻率的低對比度視力，這些頻率可能特別受到個體複雜視覺通路中特定神經間連接受損的影響。

在Visionary-MS試驗中，所有參與者都保持在雙盲、安慰劑對照的治療期間，直到最後一名參與者完成第24周。通過這種方式，將為試驗中的大多數患者生成雙盲、安慰劑對照的數據，直至第48周，從而提高試驗評估CNM-Au8長期效果的能力®在臨牀終點上。TGA、加拿大衞生部和FDA都批准了這項試驗的進行。截至2022年2月1日，73名參與者參加了Visionary-MS試驗，在雙盲期內接觸該研究產品長達48周。從隨機化到開放標籤延長的長期治療超過117周。

Visionary-MS的初步、中期、盲目療效結果最近作為海報在2022年2月24-26日舉行的2022年美國多發性硬化症治療和研究委員會(ACTRIMS)論壇上公佈。最初的73名參與者，包括53名試驗持續時間長達48周的參與者的結果顯示，在整個人羣中，與臨牀相關的、暴露相關的平均標準LCLA改善，以及其他修改的多發性硬化症功能複合子量表(“(M)MSFC”)的綜合組合，包括符號數字模式測試(SDMT，認知)、9-Hole Peg測試(9HPT，上肢功能)和計時25英尺步行(T25FWT，步態)。這些盲目的中期分析將試驗治療期間(M)MSFC得分的變化與患有輕度疾病的試驗參與者的基線值進行了比較，試驗參與者的基線EDSS得分為1.5或更低。這些參與者的基線分數被選為一個比較器，因為他們表現出的神經損傷比總試驗人羣的神經損傷更少，提供了一個有效的比較組來評估總試驗人羣隨時間的變化。從基線到48周，將MSFC的四個子量表(LCLA、SDMT、9HPT和T25FW)的變化與這組輕度疾病對照組的基線分數進行比較。這些比較是在每個試驗時間點(12、24、36和48周)進行的。在每次訪問中，總體試驗人羣(隨機2：1有效CNM-AU8®與對照組相比，(混合效應模型；p®在多發性硬化症患者中推動有意義的神經改善的潛力。此外，我們認為這些觀察結果是值得注意的，因為從包括MS結局評估聯盟(MSOAC)(Goldman等人)在內的數據集報告的MS患者中，LCLA、SDMT、9HPT和T25FW預計將長期下降。神經病學。2019年11月19日；93(21)：e1921-e1931)。MSOAC包括從14個獨立的MS臨牀試驗中獲得的預期獲得的RMS患者水平的數據，包括超過12,776名參與者，合併到一個數據庫中，並跟蹤長達24個月。當將LCLA、SDMT、9HPT和T25FW作為多維測量而不是單獨分析時，這些性能測量中的任何一個的進展都比常用的MS EDSS更敏感，並且在RMS患者中顯示出長期的下降。在整個試驗人羣中觀察到的增加的平均改善(CNM-AU8®和安慰劑)可能對CNM-Au8有積極的臨牀療效®與MSOAC數據中出版物報告的預期下降形成對比。圖9為截至2022年2月14日所有就診記錄的所有前瞻性多發性硬化症(如低劑量、高劑量、安慰劑)的所有試驗參與者每12周間隔觀察到的平均LCLA變化和綜合MSFC平均6分量Z分數變化的摘要，並表明在試驗過程中不斷改善。

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圖9.Visionary-MS標準化LCLA和集成(M)MSFC Z-Score的平均值與基線的變化

首頁--期刊主要分類--期刊細介紹--期刊題錄與文摘--期刊詳細文摘內容德克薩斯州霍拉代/美利堅合眾國、坎珀敦、新南威爾士州/澳大利亞、賓夕法尼亞州費城/美利堅合眾國、霍拉代/美利堅合眾國。在2022年2月24日至26日舉行的2022年ACTRIMS論壇上發表的“Visionary-MS：CNM-Au8，用於治療慢性視神經病變的催化活性納米金混懸液的第二階段臨牀試驗的更新”。

來自Visionary-MS的可用盲法安全數據表明，CNM-Au8®耐受性良好，大多數不良事件的嚴重程度都很輕。沒有與研究產品相關的SAE(例如，安慰劑，CNM-AU8®)到目前為止都有報道。最常見的不良反應包括頭痛、上呼吸道感染和喉嚨痛。由於與COVID大流行相關的挑戰，Visionary-MS試驗將提前結束。在Visionary-MS試驗有序結束後，預計2022年下半年將有完整的非盲法試驗結果。

修復-MS和修復-PD

兩個階段2，中樞神經系統成像臨牀試驗，修復-MS和修復-PD，通過測量口服CNM-Au8對MS和PD患者大腦能量代謝產物的影響來證明中樞神經系統靶點參與體內。這些能量代謝物是非侵入性和半定量的測量，利用31用7特斯拉(“7T”)磁共振掃描儀進行P-MRS成像。維修試驗正在德克薩斯西南大學進行，該中心具有進行和分析7T的專門能力31P-MRS成像研究。這兩項修復試驗都獲得了FDA的臨牀批准，並於2019年12月(REPAIR-PD)/2020年1月(REPAIR-MS)開始，並於2021年8月公佈了REPAIR-PD和第一個修復劑量隊列-MS的完整數據。我們招募了13名參與者參加Repair-PD試驗，並接觸了CNM-Au8®在暴露於CNM-Au8的Repair-MS試驗中，長達21周的13名復發MS參與者®長達18周。修復-MS和修復-PD是單中心、僅有效的序貫小組研究，考察CNM-Au8的腦代謝效應、安全性、藥代動力學和藥效學®在篩查後15年內被診斷為多發性硬化症的患者或在篩查後3年內被診斷為帕金森病的患者。修復-PD已經完成了第一個劑量隊列，由於機構限制，計劃的第二個隊列將不會被登記。Repair-MS將繼續啟動第二次給藥隊列，最多15名非活動性進展性MS參與者。

在修復程序中，使用全體積頭部線圈採集~600個體素的全腦頻譜波形，空間分辨率為2釐米3對於以下代謝物：NAD POOL(兩者均為NAD+和NADH一起)、三磷酸腺苷-α、三磷酸肌酸、三磷酸腺苷-γ、磷酸肌酸、細胞外和細胞內無機磷、尿苷二磷酸葡萄糖、磷膽鹼(PC)、磷乙醇胺，

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甘油磷膽鹼和甘油磷乙醇胺。在同一患者隊列中使用部分容量的頭部線圈來測量單個NAD的枕頂水平+和NADH磷代謝產物測定NAD的比例+/nadh。

對Repair-MS和Repair-PD的前兩個已完成劑量隊列的預先指定的綜合分析於2021年8月5日公佈，並在2021年9月17日至22日舉行的MDS虛擬大會上以口頭演示的形式提交。對於主要終點的結果，大腦NAD的平均變化+/NADH比率(氧化和還原形式的NAD的比率)，顯示在CNM-AU8治療12周後，平均增加了0.589個單位(10.4%)®(P=0.037，配對t檢驗)，對Repair-PD和Repair-MS試驗進行預先指定的綜合分析。關鍵次要端點，與NAD中的基線相比的平均變化+總NAD池中的部分和NADH部分與主要終點一致，表明NAD+NADH分數增加(p=0.026)，NADH分數減少(p=0.026)。這些姊妹試驗的個體結果表明，NAD的改善具有一致的統計趨勢+Repair-PD和Repair-MS的NADH比值分別為p=0.11和p=0.14。

對預先指定的探索終點的分析表明，動態平衡是通過基本的能量代謝產物實現的，包括三磷酸腺苷、細胞磷(“PI”)(輸入))、pC和磷酸化潛能指數(“ATP-？/ADP*pI(輸入)“)。對於這些代謝物和指數，從基線到治療第12周結束時的百分比變化與基線水平顯著負相關，因此基線水平相對較低的參與者表現出增加，而基線水平相對較高的受試者表現出再平衡效應，水平下降到基線人羣平均水平。這種關係是在兩個試驗的綜合基礎上觀察到的，並且分別在REPAIR-PD和REPAIR-MS中獨立觀察到：2 = 0.82, p 2=0.71p=0.0011)，磷酸化電位(r2 = 0.72, p = 0.0002; r2 = 0.68, p = 0.0019), PC (r2 = 0.78, p 2 = 0.54, p = 0.0095), and Pi(輸入) (r2 = 0.42, p = 0.017; r2 = 0.48, p = 0.018).

下面的圖10顯示了通過部分體積線圈分析(主要終點)的NAD/NADH比率的變化，以及綜合綜合分析中的關鍵次要終點的變化。

圖10.Repair-MS和Repair-PD的綜合結果

帕金森氏病

PD市場機遇

帕金森病是一種慢性進行性神經退行性疾病，主要表現為多巴胺能神經元的進行性喪失。黑質中腦的區域。多巴胺能神經元的退化導致靜止性震顫、運動遲緩、肢體僵硬、步態和平衡問題，以及由於更廣泛的神經元丟失而日益公認的認知和行為改變。除了衰老之外，遺傳和環境因素都被認為是導致帕金森病發生的原因，而衰老是發展這種疾病的最重要的風險因素。大約每100名60歲以上的人中就有一人受到帕金森病的影響。

帕金森病的現有治療方法及侷限性

雖然已經批准了一些帕金森病的治療方法，如多巴胺激動劑、COMT和MAO-B抑制劑，以及腦深部刺激，但這些治療方法僅限於改善症狀。目前還沒有可用的治療方法來防止多巴胺能神經元的破壞。多巴胺能神經功能喪失的不可避免的進展會導致症狀的逐漸惡化，“開”(運動障礙)和“關”(僵硬)症狀變得越來越難以管理。此外，長期使用左旋多巴，一種用於治療帕金森症狀的常用處方多巴胺前體，通常會導致運動障礙，其本身就會變成

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正在禁用。儘管在過去的幾十年裏做出了巨大的努力，但目前還沒有針對帕金森病的疾病修飾或神經保護療法。一種改變或減緩臨牀進展，從而改善帕金森病健康和壽命的治療方法，將解決一個非常重要的未得到滿足的需求。

神經元能量衰竭是帕金森病的基礎，表現為線粒體和溶酶體功能受損，神經元對穀氨酸毒性的敏感性，氧化應激積累，清除錯誤摺疊蛋白的自噬失敗，以及與本病相關的突觸完整性喪失。因此，與CNM-Au8一樣，細胞能量效率的提高是可能的®，代表了這種疾病的一個重要的、以前沒有解決的治療靶點。

CNM-AU8的潛在優勢®對於PD

我們相信CNM-AU8®有可能成為全球一流的治療帕金森病的納米治療藥物。雖然目前治療帕金森病的方法是為了刺激存活的多巴胺能神經元以產生部分功能效應，但沒有一種療法能阻止多巴胺能神經元不可避免的退化，從而改變疾病的發展過程。我們的非臨牀研究表明，CNM-Au8®在使用各種毒素和應激源造成的各種與疾病相關的侮辱中，對多巴胺能神經元具有強大的神經保護作用。此外，CNM-AU8®可能具有比現有批准的產品更好的耐受性，如治療PD的常用藥物，如左旋多巴/卡比多巴，這些藥物在長期使用後會導致運動障礙的風險。

帕金森病的非臨牀藥理學及一般神經保護研究綜述

興奮毒性損傷、氧化應激和錯誤摺疊的α-突觸核蛋白的積累是與帕金森病相關的能量通路失敗的特徵。為了確定CNM-AU8是否®可以作為帕金森病的神經保護劑，我們進行了一系列體外培養和體內旨在測試CNM-AU8療效的研究®保護不同類型的神經細胞免受各種與帕金森病相關的疾病應激源的傷害。

CNM-AU8的潛力®首次證明在帕金森氏病特異性細胞模型中提供神經保護體外培養。用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)刺激原代培養的大鼠多巴胺能細胞，MPTP被代謝成其活性形式MPP+)或6-羥基多巴胺(“6-OHDA”)，這兩種毒素都是多巴胺能神經元特有的毒素。CNM-Au8治療原代神經元-神經膠質細胞共培養的實驗研究®以劑量依賴的方式增加存活的多巴胺能神經元的數量，並通過各種指標影響神經元健康的整體改善，包括軸突網絡的保存、氧化應激的減少、線粒體染色的增加和α-突觸核蛋白聚集體的減少。CNM-Au8的活性®然後在標準的6-OHDA單側帕金森病損毀模型中進行測試。損毀大鼠和假對照組分別口服賦形劑或CNM-Au8®在紋狀體損傷建立後的4周(損傷後2周)或6周(損傷後1天)。CNM-AU8帶來顯著的功能改進®在阿樸嗎啡誘導的行為旋轉和圓柱狀爪子放置試驗中都顯示了治療作用。此外，在CNM-Au8紋狀體內檢測到大量存活的多巴胺能神經元®-與車輛控制相比，治療的肢端動物。這些研究獨立地證明瞭CNM-AU8®在帕金森病的臨牀前模型中，治療具有強大的神經保護特性。

CNM-Au8的臨牀研究進展®作為治療帕金森病的疾病修飾藥

維修-PD

我們啟動了第二階段修復-PD臨牀試驗，通過測量口服CNM-Au8的效果來確定CNS靶向結合®如前所述，帕金森病患者的腦能量代謝產物。Repair-PD試驗是在德克薩斯大學西南分校進行的。REPAIR-PD試驗獲得FDA批准用於臨牀，並於2019年12月開始。Repair-PD試驗結束時，13名隨機參與者完成了第一次給藥隊列。在維修計劃第二階段開放標籤試驗中，CNM-AU8®已經展示了治療多發性硬化症和帕金森病的靶向參與。

REPAIR-PD的結果在2021年9月17日至22日舉行的2021年MDS虛擬大會上公佈。對於主要終點的結果，大腦NAD的平均變化+/NADH比率(氧化和還原形式的NAD的比率)，顯示在CNM-AU8治療12周後平均增加了0.386個單位(6.8%)®(P=0.1077，配對t檢驗)。關鍵次要端點，與NAD中的基線相比的平均變化+總NAD池的部分和NADH部分與顯示NAD的主要終點一致+NADH分數增加(p=0.1336)，NADH分數減少(p=0.1336)。探索性終點，包括從BL到EOS訪問的百分比變化，顯示了關鍵能量標記物的變化與BL水平高度相關。平均而言，能量代謝物水平低於BL值的患者在EOS就診時全腦代謝物水平顯著增加，而BL值高於BL值的平均正常化水平的患者。重要的是，這種關係在三磷酸腺苷水平上觀察到(r2 = 0.8158; p 2 = 0.7218; p = 0.0002), and several other 31P代謝物，表明CNM-Au8具有體內平衡作用®關於大腦能量學。TEAE被評定為輕微和短暫的。沒有SAE，也沒有參與者經歷臨牀上顯著的實驗室異常。這些結果

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有力地證明瞭帕金森病患者大腦中的靶點參與，並提供了第一個臨牀證據，證明瞭CNM-Au8的催化作用®腦部能量代謝物。有關詳細信息，請參閲上面的“-Repair-MS和Repair-PD”部分。

救援-PD

計劃進行第二階段臨牀試驗，以調查CNM-Au8的療效®關於延緩或預防帕金森病患者的疾病進展。RESPECT-PD試驗將跟蹤PD患者以確定CNM-Au8的療效®關於穩定疾病活動作為一種神經保護療法。救援-PD試驗計劃於2022年年中開始，預計試驗啟動後36個月內會有結果。

其他CSN®流水線中的治療學

另外三種候選藥物正處於支持IND的不同研究階段。利用我們的CSN®在治療藥物開發平臺上，我們開發了基於過渡元素銀和鋅(CNM-ZnAg)的額外候選藥物，用於抗病毒/抗細菌和傷口癒合(CNM-AgZn17)，以及用於腫瘤應用的金和鉑(CNM-PtAu7)。

治療新冠肺炎的廣譜抗病毒抗菌劑--納米鋅銀

CNM-ZnAg是一種口服給藥、廣譜抗病毒和抗菌藥物。它的配方是鋅(鋅)的離子溶液+2)和銀(銀+)與有限的存在(0納米粒子，都是使用CSN產生的®平臺，不涉及用於生成鋅和銀化合物的傳統無機合成方法。整合鋅-銀離子溶液的理論基礎是公認的鋅和銀(作為獨立實體)在抗微生物和抗病毒疾病治療方面的歷史活動。來自其他實驗室的內部和外部的初步開發研究表明，當鋅2+和銀+同時給藥，它們表現出協同抗病毒和抗菌性能，這是鋅2+或銀牌+，或Ag0納米顆粒是單獨給藥的。

在人體內，鋅是人體必需的結構成分

基於ICH M3(R2)指南的CNM-ZNAg標準毒理學程序已經完成。對CNM-ZNAg的毒性進行了評價，以達到最大可行劑量的高濃度給藥，每天4次，連續給藥大鼠28天和犬7天。在所有研究中，沒有死亡，沒有與測試品相關的臨牀觀察，也沒有對體重、食物消耗量、血液學終點、臨牀病理結果、凝血時間、尿液分析或尿液化學的影響。標準體內對齧齒動物的遺傳毒性研究，包括2天的彗星試驗和28天的微核網織紅細胞評估，顯示測試品對遺傳毒性沒有影響。

之前，一家之前的公司對這種膳食補充劑進行了為期七天的人體耐受性研究，以確定40名健康人類志願者的安全性和耐受性。沒有自我報告的不良事件，實驗室評估表明，體重、血壓、心率、肝酶(AST/ALT)、血糖或血脂(總膽固醇、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白、甘油三酯)與基線相比沒有顯著變化。在7天的服藥期內，沒有發現與服用膳食補充劑相關的安全發現。

納米鋅銀治療新冠肺炎的臨牀研究進展

新冠肺炎是一種迅速出現的呼吸道疾病，導致相當大的發病率和死亡率。嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)是引起新冠肺炎的病毒感染。新冠肺炎的症狀多種多樣，大多數感染者都會出現不同程度的呼吸窘迫、發熱、咳嗽、喉嚨痛、身體不適、肌痛、噁心、腹瀉、嗅覺障礙和嗅覺障礙。由於這種疾病的國際感染率和潛在的嚴重性質，

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2020年3月11日，世界衞生組織將新冠肺炎定為大流行。因此，迫切需要降低新冠肺炎感染者的發病率和改善康復時間，這是一個重大的未得到滿足的醫療需求。

由於世界範圍內的迫切需求，我們基於CNM鋅Ag可能提供免疫支持的假設，決定迅速開發CNM鋅Ag作為治療新冠肺炎的候選藥物。在有限的基礎上，已經提供了一種膳食補充劑版本的鋅銀來支持免疫健康。使用該膳食補充劑的初步非對照觀察病例系列得出的結果表明，對聚合酶鏈式反應確診的患者口服鋅銀，新冠肺炎感染可以改善患者的幸福感，限制疾病持續時間。以下是對美國一家工業食品加工設施及其相關集合住房爆發新冠肺炎疫情的大型案例系列研究的結果。62名公司員工和管理人員自願每天口服鋅銀膳食補充劑(在隔離和集體住房中)，完成標準化的每日症狀調查，並在開始鋅銀治療前和服用鋅銀補充劑後7天再次進行SARS-CoV-2聚合酶鏈式反應檢測。研究人羣主要是西班牙裔(74%)。平均年齡33.6歲(10.8歲)，其中84%為男性。通過聚合酶鏈式反應檢測，27名受試者在補充前被確認為SARS-CoV-2陽性。在治療開始時聚合酶鏈式反應陽性確診為SARS-CoV-2的受試者中，44%的患者在補充治療7天后轉為聚合酶鏈式反應陰性(圖11A)。在開始治療前35名SARS-CoV-2聚合酶鏈式反應陰性的受試者中，88%的患者在治療7天后重複檢測SARS-CoV-2陰性。在27名SARS-CoV-2陽性患者中，24名報告的症狀與新冠肺炎一致，一般自我報告為輕度至中度強度。症狀解決(圖11A), 聚合酶鏈式反應檢測到病毒清除(圖11C)在鋅銀治療開始後迅速下降，這與參與者對變化的總體印象(圖11B)的顯着改善一致。第7天的症狀消退率(~75%)似乎定性地高於在可比的新冠肺炎非住院有症狀患者羣體中完成的一項研究的安慰劑改善率(~50%)(圖11d，Skipper等人)。我是安·實習生。 2020 Jul 16;M20-4207).

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圖11.感染或接觸新冠肺炎的食品加工設施工人的聚合酶鏈式反應狀況和症狀變化

考慮到潛在的臨牀療效，加上動物毒理學或初步的人類耐受性研究沒有確定的安全信號，我們正在進行一項隨機、安慰劑對照的臨牀試驗，以確定CNM鋅Ag對改善新冠肺炎症狀的有效性和安全性。這項臨牀試驗正在巴西進行，截至2022年2月，已完全納入276名受試者。巴西代表着這樣一個地理位置：大量的新冠肺炎病例，強大的臨牀基礎設施和臨牀試驗經驗，合理的經濟成本，以及對參與新冠肺炎臨牀研究參與者的有限競爭。這項試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的CNM-ZNAg試驗，旨在減少在第28天住院的發生率(主要終點)，並縮短經聚合酶鏈式反應確診的SARS-CoV-19受試者症狀消失的時間(次要終點)。該試驗將評估兩種不同劑量的CNM-ZnAg，並將其與安慰劑進行聯合分析。試驗結果預計將於2022年年中公佈。

用於創面癒合和燒傷治療的CNM-AgZn17

CNM-AgZn17由銀和鋅的離子溶液組成，在聚合物凝膠配方中用於皮膚局部應用。我們已經在體外實驗中證明瞭CNM-AgZn17對常見和耐藥的金黃色葡萄球菌等常見病原體具有廣泛的抗病毒和抗菌活性。我們還在糖尿病創面癒合的動物模型中顯示了增強創面癒合的益處，並在燒傷癒合過程中減少了疤痕的形成。

我們目前正在完成一項標準的動物毒理學計劃，以證明安全性，以便推進第一次人類劑量研究。我們已經進行了GLP局部應用的皮膚毒性研究，預計將於2023年完成。受制於

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隨着這些毒理學發現和其他結果的監管文件的公佈，我們預計在2023年底之前啟動一項標準的1期皮膚首例人體安全性研究，使用CNM-AgZn17進行單次遞增劑量和多次遞增劑量隊列。這項研究的目標將是證明CNM-AgZn17的安全性足以推進到第二階段的臨牀計劃。鑑於到目前為止CNM-AgZ17顯示出的多種臨牀前益處，我們設想了一個專注於治癒燒傷和/或手術傷口的臨牀計劃，預計將於2024年啟動。

CNM-PtAu7-我們的腫瘤學靶向納米治療

CNM-PtAu7是一種由合金金和鉑組成的新型納米晶體的懸浮液。我們已經證明，CNM-PtAu7處理人乳腺癌細胞株EFM-19和MT-3可以誘導促凋亡基因的表達，抑制抗凋亡基因的表達，這與抗腫瘤作用是一致的。我們進一步證明瞭與電子傳輸鏈活性相關的基因下調，這也可能抑制腫瘤的活性。關於CNM-PtAu7抗腫瘤作用的進一步研究計劃在更多的惡性細胞系中進行。CNM-PtAu7已在全球所有主要市場獲得專利，包括美國、歐洲、中國、新加坡和日本。

研究與開發

概述

我們對我們的研發計劃投入了大量資金。我們的研究和開發活動對於獲得和保持CSN開發領域公認的全球領導者的地位至關重要®治療學。我們的研發計劃是繼續創新具有催化活性的新型納米晶體和金屬過渡元素的離子懸浮液，這些納米晶體和離子懸浮液具有公認的醫療價值，以及未被探索或尚未發現的物理化學和催化性能。

我們已經在內部開發了對我們的研發過程至關重要的所有技術，並通過適當的知識產權保護來保護這些技術，並將繼續這樣做。我們通過馬裏蘭州工廠的內部研發團隊開展研究活動，並參與外部臨牀研究合作，以支持我們的研發活動。

內部研究與開發

我們的內部或內部研發活動由一羣經驗豐富的研究科學家、材料科學家、工程師、分子生物學家、醫生、臨牀試驗操作專家以及在生物製藥行業擁有深厚專業知識的管理團隊執行。我們的內部研發團隊擁有從藥物發現到臨牀前開發再到臨牀試驗設計和實施的全方位能力。我們相信我們的內部研發團隊經驗豐富、合格，將使我們能夠實現開發創新CSN並將其商業化的長期目標®為世界各地的患者提供治療。我們的內部研發團隊通過四個子團隊進行職能運作：(1)研究工程團隊，(2)生物科學發現團隊，(3)非臨牀開發團隊，和(4)臨牀開發團隊，它們通力合作，確保我們的研發工作取得成功。

我們的研究工程團隊負責新CSN的開發和優化®治療候選藥物，以及開發技術流程和基礎設施，以確保我們CSN的可重複化學、製造和控制(CMC)批量生產®治療候選人。我們的研究工程團隊成員擁有化學、材料科學和工程、電氣工程和固體物理方面的博士和/或碩士學位。我們的研究工程團隊負責人擁有電氣工程學位，並在我們的電晶體化學平臺的設計中發揮了重要作用，包括我們用來生產CSN的各種連續流動裝置。®治療學。

我們的生物科學發現團隊負責CSN的初步表徵®治療，進行生物測試，並通過體外和體內測試評估候選藥物的活性和毒性。我們的生物發現團隊評估CSN®一旦我們的研究工程團隊完成了初步開發，就可以選擇治療候選藥物。這個團隊由一位經驗豐富的研究科學家領導，他是一名醫學博士，擁有分子科學博士學位。我們的生物發現團隊與我們的研究工程團隊密切合作，完善我們的CSN®候選者選擇，例如基於結構特徵，以優化我們的CSN的生物效應®候選治療學。

我們的非臨牀開發團隊負責開發完整的非臨牀動物藥理學、毒理學和安全性研究數據集，這足以支持向人類研究倫理委員會(“HREC”)和政府監管機構提交監管文件，以便獲得在人體研究中使用的批准。我們的非臨牀開發團隊與我們的生物科學發現團隊和臨牀開發團隊合作，將我們的發現轉化為動物，併為最終的患者研究做準備。該團隊還領導我們與大學和學術界的外部合作研究活動

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專家。我們的非臨牀開發團隊由一位擁有斯坦福大學發育生物學博士學位和劍橋大學遺傳學科學碩士學位的研究科學家領導，她曾在劍橋大學擔任馬歇爾學者。她也是猶他大學醫學院的兼職教員。

我們的臨牀開發團隊由首席醫療官領導，他是一名獲得董事會認證的神經科醫生，也是美國神經病學學會會員。一旦我們的CSN®候選治療藥物已經證明瞭足夠的安全性和毒理學結果，可以進入人體研究，臨牀開發團隊設計、實施並監督我們臨牀試驗的操作進行。臨牀試驗旨在證明我們的CSN®治療學在治療疾病方面是安全有效的。

外包研發

與行業實踐一致，我們還將某些研究和開發外包給關鍵的學術合作伙伴、非臨牀研究組織和第三方CRO。我們與擁有髓鞘形成和神經保護專業知識的重點學術大學的專家合作。這些大學的合作者進行了動物實驗，以證明CNM-Au8的效果®在動物和基於細胞的體外試驗中的髓鞘再生和神經保護的治療。為了支持我們的研究工作，我們與位於ALS的約翰·霍普金斯大學、劍橋大學的髓鞘相關實驗、西北大學的髓鞘相關實驗、喬治華盛頓大學的髓鞘相關實驗以及愛丁堡大學的髓鞘相關研究的學術專家進行了合作。一般來説，我們將大部分毒理學、藥理學和毒代動力學研究外包給非臨牀的專家CRO。

為了最大限度地提高運營靈活性和效率，我們聘請了行業領先的CRO來管理、實施和支持我們的臨牀試驗，並補充我們的內部研發能力。我們採用嚴格的程序來選擇CRO為我們進行研究；選擇是基於在中樞神經系統疾病領域的質量、聲譽和研究經驗。除了CRO提供的服務和產品的廣度、深度和質量外，在臨牀試驗管理方面，我們還強調CRO有能力促進最佳選址、及時招募患者和有效地進行復雜的臨牀試驗。我們的CRO在其研究的職能領域內得到了廣泛的認可。

我們與CRO和我們的外部合作伙伴就每個臨牀試驗或非臨牀研究項目簽訂單獨的協議。所有CRO和其他外部研究合作者都是獨立的第三方。與我們的主要CRO和外部合作伙伴簽訂的服務協議的主要條款摘要如下：

我們通過各種活動監控和評估我們的CRO和外部研究合作伙伴，包括現場訪問、持續的項目團隊審查和/或第三方評估員的評估。我們通過保持強有力的質量控制措施，努力實現臨牀試驗的卓越。我們履行核心職能，如臨牀開發戰略制定和內部方案設計，並對臨牀試驗管理的關鍵職能進行控制和監督。我們定期進行現場訪問，以監督網站的啟動、患者招募和數據質量監控，除非受到新冠肺炎相關研究限制的限制。我們還聘請第三方顧問進行臨牀試驗審計。通過內部數據審查進一步評估數據質量，包括醫療審查、文件審查和監測報告審查。我們不會與沒有圍繞數據隱私和保障措施建立流程以確保通過臨牀試驗合規的供應商合作。我們與CRO和其他外部研究夥伴保持着穩定的關係。

臨牀試驗管理

為了支持我們的臨牀試驗，我們的內部臨牀試驗團隊為我們的臨牀試驗設計、實施、收集和分析數據。當需要額外的服務來支持臨牀試驗時，我們會對潛在的供應商和CRO進行可行性和資格評估。這些供應商通過審查其目前的運營結構和既定程序進行審查，

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關於研究、適應症或人羣的知識和經驗，以及參與臨牀站點的過去反饋。我們的內部臨牀開發團隊監督CRO的關鍵臨牀活動，如患者資格審查、醫療數據審查和SAE審查，以確保這些CRO的表現符合我們的規程和適用法律，從而保護我們臨牀試驗數據的完整性和真實性。我們的內部臨牀開發團隊與CRO舉行會議，通過跟蹤臨牀進展並解決潛在問題和風險來評估CRO的表現。

助學金

我們從多個組織獲得了贈款，包括國家多發性硬化症協會、澳大利亞註冊的非營利性慈善機構FightMND和邁克爾·J·福克斯基金會，他們總共向我們發放了總計約230萬美元的贈款。我們還獲得了對Healey ALS平臺試驗的間接資金支持，該試驗由馬薩諸塞州綜合醫院管理，正在進行CNM-Au8的平臺試驗®與其他藥物相比，成本要低得多，如果我們以合理的市場價格進行設計類似的研究。

這些贈款包括以下條款：

2019年12月，我們從國防部管理的美國國會指導的醫學研究計劃獲得了130萬美元的撥款，我們決定不接受。我們將我們的決定通知了國防部，撥款從2021年7月19日起終止。這筆贈款沒有在任何時期的財務報表中確認，也沒有對我們的財務狀況、經營業績或任何時期的現金流產生影響。

製造業

我們生產CSN®在我們位於美國馬裏蘭州東北部的自己的生產設施(“東北設施”)，基於完全由我們發明的新的製造工藝和設備。東北工廠符合GMP，我們運營着一個ISO8級的潔淨室，其中包含我們發明並獲得專利的專門的電晶體化學設備，或連續流動槽設備，以生產我們的CSN®治療用高純度的原料。在我們目前的經營規模下，我們生產過程中的金納米晶體懸浮液，我們的鉛資產CNM-Au8的活性藥物成分(“原料藥”)®，持續進行。我們相信，我們目前的原料藥生產能力完全足以滿足我們正在進行的第二階段和第二/3階段臨牀試驗對研發和供應的需求，我們相信我們的工藝可以進行擴展，以實現早期商業上可行的數量。

我們於2021年9月開始租賃位於美國馬裏蘭州埃爾克頓的74,210平方英尺的生產設施(“埃爾克頓設施”)，該設施位於東北工廠以北幾英里處。Elkton工廠正在重新開發，以支持我們獨特的製造需求，並將使我們能夠大幅提高我們的製造能力，為2022年下半年預期發佈的2/3階段Healey ALS平臺試驗評估CNM-AU8的數據做準備®作為治療肌萎縮側索硬化症的方法。我們還簽訂了一份從2022年2月開始的租約，將我們的東北工廠從大約21,000平方英尺擴大到32,603平方英尺，以進一步提高我們的製造能力。我們相信，我們的技術專長和能力完全足以擴大產能，以支持預期的增長和預期的商業化。我們還制定了一項分階段計劃，隨着對我們產品的需求增加，大幅擴大我們的生產流程和能力，以滿足商業營銷需求。我們相信，我們目前的生產環境已經使我們成為領先的世界級CSN製造商®考慮到質量、成本、可管理性、可擴充性和可控性，我們的設施、設備和流程將符合國際慣例，並支持我們的長期戰略計劃。

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通過多年的密集研究和開發，我們已經對我們的生產和交付過程進行了微調，使我們能夠始終如一地、可靠地和負擔得起地生產我們的核心候選藥物，包括CNM-Au8®。我們還投入了相當多的時間和大量資源來完善處理和存儲系統，以保持我們納米晶體懸浮液的穩定性和有效性。一般而言，CSN的製造工藝®治療包括以下步驟：

許可證安排

2018年，我們與4Life建立了許可協議和獨家供應協議，4Life是一家國際保健品供應商，也是我們的股東之一。

根據這項許可協議，我們向4Life授予獨家許可，涉及我們的電化學晶體化學技術平臺生產的極低濃度銀、金和其他類似的極低濃度非藥物補充劑產品。這一獨家許可不包括4Life對其擁有非獨家權利的鋅銀。4Life被允許在全球範圍內開發、製造、製造、使用、銷售和商業化膳食補充劑領域的特許產品和某些人類內部或外部使用的非藥物產品，這些產品含有通過我們的電化學制造技術形成的基於金屬的成分。4Life將在監管部門批准其作為營養礦物質補充劑銷售後，利用其合理勤奮的商業努力將產品推向某些商業市場。本許可協議的初始期限從2018年8月31日開始，並將持續到4Life於2020年7月1日向市場推出第一個營養補充劑許可產品後的五年。經雙方同意，許可協議可續期五年。許可協議到期後，協議中的排他性條款將轉換為非排他性條款。許可協議只有在雙方相互同意的情況下才能終止，或在任何一方違反協議而導致根據適用法律終止協議的情況下終止。

根據獨家供應協議，4Life將獨家向我們購買授權產品，我們將通過4Life獨家銷售授權產品，但並非通過4Life獨家銷售的鋅銀除外。在未來發生某些事件時，4Life可以根據許可協議獲得獨家制造許可產品的權利，但不適用於此權利的鋅銀除外。獨家供應協議的初始期限於2018年8月31日開始，將持續到最低銷售開始日期後五年，雙方商定的最低銷售開始日期為2021年4月。經雙方同意，獨家供應協議可再續期五年。4 Life可以因由終止獨家供應協議，原因包括拒絕、未治癒的重大違約、資不抵債、破產、為債權人的利益而進行的一般轉讓、未能提供財務和運營能力的合理保證、長期無法補救的不可抗力，以及沒有適當地通知控制權的變化。我們可以終止獨家供應協議的情況下，拒絕，未治癒的重大違約，資不抵債，破產或一般轉讓債權人的利益由4Life。

在商業銷售時，4Life根據4Life的產品總銷售額籃子的大小向我們支付個位數的版税。根據許可協議，特許權使用費按季度支付，直至許可協議終止。此外，4Life

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將向我們支付完全負擔的製造費用，外加保證的兩位數利潤率。我們開始供應KHC46(黃金係數™)和低劑量鋅銀溶液(鋅因數™)在本許可協議下的2020年上半年。

到目前為止，我們還沒有授權我們的電晶體化學平臺，任何CSN®治療公司或任何候選藥物轉讓給任何其他黨派。

原材料的來源和可獲得性

某些關鍵原材料可從市場上數量有限的供應商處獲得。請參閲“風險因素-我們的業務依賴於原材料的使用，這些原材料的供應減少或成本增加或此類原材料的任何質量問題都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響瞭解更多信息。

競爭

雖然治療中樞神經系統疾病的方法競爭激烈，變化頻繁，但目前還沒有FDA批准的治療方法具有支持患者髓鞘再生和神經保護的機制。CNM-AU8®其髓鞘再生和神經保護的核心作用為我們治療中樞神經系統疾病提供了全球獨一無二的先發優勢。再加上我們擴大的知識產權組合，我們相信，對於進入髓鞘再生和神經保護療法市場的任何潛在競爭對手來説，要在不違反我們的知識產權保護的情況下複製我們的努力將是具有挑戰性的。

知識產權

我們的知識產權通過廣泛的全球專利、機構專業知識和經驗以及專業技術訣竅得到保護，這使我們能夠保持在CSN發展方面的領先地位。®治療高度醫療需要的疾病。

截至2021年12月31日，我們在全球已獲得150多項專利，全球約有20項專利正在申請中。我們有世界範圍的權利來保護我們的CSN，從而將其商業化®並相信，我們已頒發的和正在申請的專利將提供足夠的保護，確保我們CSN未來的商業潛力®治療學。

我們已在美國(美國)、澳大利亞(AU)、巴西(BR)、加拿大(CA)、中國(CN)申請並獲得專利。歐洲專利局(EP)，包括比利時(BE)、瑞士(CH)、德國(DE)、丹麥(DK)、芬蘭(FI)、法國(FR)、英國(GB)、冰島(IS)、愛爾蘭(IE)、意大利(IT)、匈牙利(HU)、荷蘭(NL)、挪威(NO)、波蘭(PL)、葡萄牙(PT)、西班牙(ES)、瑞典(SE)、斯洛文尼亞(SI)和土耳其(TR)；埃及(EG)；印度(IN)；印度尼西亞(ID)；以色列(IL)；日本(JP)；韓國(KR)、墨西哥(MX)、新西蘭(NZ)、菲律賓(PH)、俄羅斯(RU)、塞舌爾(SC)、新加坡(SG)和阿拉伯聯合酋長國(AE)；擁有多個基本專利家族保護我們的CSN®治療學。下表列出了與我們的CSN相關的授權專利系列材料®治療學。

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*到期日期不包括某些國家/地區可能的專利延期。

到目前為止，我們沒有參與任何可能受到威脅或懸而未決的知識產權訴訟，我們也沒有收到任何關於侵犯知識產權的索賠的通知，我們可能是索賠人或答辯人。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構，除其他外，廣泛管理研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全、有效性、標籤、

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藥品的包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監控和審批後報告，例如我們正在開發的藥品。我們與第三方承包商一起，必須遵守我們希望進行研究或尋求CNM-AU8批准或許可的國家的管理監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。®或任何未來的毒品候選人。

FDA藥品審批流程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》以及執行法規和指南對藥品進行監管。FDA在候選藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前和臨牀發展

在美國開始對候選藥物進行第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND申請。IND申請是FDA授權給人類使用研究用新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估候選藥物的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的研究；CMC信息；以及任何可用人類數據或文獻，以支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或其他問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，直到IND贊助商和FDA解決了懸而未決的關切或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP和保護人類研究對象的規定，在合格研究人員的監督下向人類受試者管理研究產品，包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供自願知情同意。臨牀試驗是在臨牀試驗方案下進行的，其中詳細説明瞭試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。對於新的適應症，可能需要單獨的新IND。IRB必須在臨牀試驗開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督試驗直到完成。通常，每個機構或臨牀站點都有自己的IRB。IRB負責確保人類受試者的權利和隱私得到維護。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其聲明的目標。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的由合格專家組成的獨立小組DSMB的監督，該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權臨牀試驗是否可以在指定的檢查點進行。如果dsmb確定存在

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受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有療效證明。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。為了批准NDA，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行(可能重疊或合併)：

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些研究被稱為第4階段研究，可以作為批准NDA的條件來實施。在臨牀試驗的同時，公司可能會完成額外的動物研究，開發關於候選藥物生物學特性的更多信息，並必須根據當前的GMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，還必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

像我們這樣的製藥公司，在向FDA作出重大虛假或欺詐性陳述、向FDA或任何其他政府實體的人員提供或提供任何被禁止的報酬、酬金或其他有價值的東西，或其他行為、陳述或不作為的情況下，受制於各種法律(包括《美國法典》第21編第335a，335b條或第335c，42 U.S.C.第1320a-7條的規定)禁止僱用或使用的個人的僱用或使用，或其他行為、陳述或不作為，這些行為、陳述或不作為受FDA政策的約束。和非法小費“在56 FED中提出。註冊46191(1991年9月10日)，僱用此類個人，或在開發和監管申請過程中發生此類違規行為，可能會阻止或推遲對保密協議的任何批准。

保密協議的提交、審查和批准

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。保密協議必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的CMC相關的詳細信息，以及建議的標籤等。提交保密協議需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費(除非適用於豁免或豁免)。

一旦提交了保密協議，FDA的目標是在接受備案申請後10個月內審查標準申請(60天程序)，或者，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受備案申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA對補充信息或澄清的要求可以顯著延長審查過程。FDA審查保密協議，以確定產品是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全性和有效性的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合GMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

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在FDA對NDA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可以在沒有首先進行所需檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布完整的回覆信。在發佈完整的回覆信時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以解決任何調查結果，並將NDA置於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(“REMS”)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

提交FDA審批的候選藥物的上市申請可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的計劃的資格，例如優先審查、快速通道指定、突破性療法和加速批准。

如果一種產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改善，則該產品有資格獲得優先審查。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查為10個月)。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有潛力通過提供一種不存在的療法或基於療效或安全因素的可能優於現有療法的療法來滿足未滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊進行更頻繁的互動提供了機會，以加快產品的開發和審查。FDA還可以在提交完整的申請之前滾動審查快速通道產品的NDA部分，前提是贊助商和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。在提交保密協議的最後部分之前，審查時鐘不會開始。

此外，根據2012年7月頒佈的FDA安全和創新法案的規定，贊助商可以請求將候選藥物指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。

此外，在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性而研究的產品，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可獲得加速批准。作為加速批准的條件，fda通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述預期的

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對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。作為加速批准的條件，FDA目前還要求預先批准促銷材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查和批准的時間段不會縮短。此外，優先審查、快速通道指定、突破性治療指定和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或狀況的藥物授予孤兒稱號，這種疾病或狀況在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療這種疾病或狀況的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的通用身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定本身不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會自動縮短監管審查或批准過程的持續時間。然而，被授予孤兒地位的藥物允許贊助商獲得税收抵免和用户費用減免。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定的孤兒產品如果被批准用於比其獲得孤兒指定的指示更廣泛的用途，則不得獲得孤兒排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與質量控制和質量保證、記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的審查和批准。還有持續的使用費要求，根據這一要求，FDA對批准的NDA中確定的每種產品進行年度計劃費用評估。製造商及其分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的機構並列出他們生產的藥品，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其符合GMP，這對我們施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的法規還要求調查和糾正任何偏離GMP的情況，並對我們和它可能決定使用的任何第三方製造商或包裝商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合GMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA嚴格監管藥品和生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能提出與FDA批准的藥物的安全性、有效性和使用條件有關的聲明，並根據批准的標籤的規定進行。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告，以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，我們目前和未來的業務除受FDA的監管外，還須受聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於，隸屬於美國衞生與公眾服務部(HHS)的聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)，以及HHS的其他部門(如監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源與服務管理局)、美國司法部(DoJ)、司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育資助計劃必須遵守《社會保障法》(如《反回扣法》)、《虛假申報法》、《反欺詐法》的反欺詐條款，以及實施《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)、《藥品供應鏈安全法案》(“DSCSA”)和類似的州法律的隱私和安全條款。我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者和客户的當前和未來安排可能受到聯邦政府以及我們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的醫療法律、法規和執法的約束。這些法律管轄但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、患者經紀、虛假聲明、隱私和安全、價格報告、藥品分銷和醫生陽光法律。我們的一些商業前活動受到其中一些法律的約束。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於治療產品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護某些活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。

此外，2010年的《患者保護和平價醫療法》修正了《反回扣法令》中的意圖標準，2010年的《保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法》)將其修正為更嚴格的標準，規定個人或實體不再需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違法行為。違反反回扣法規可能會導致鉅額的民事和刑事罰款和處罰，監禁，並被排除在聯邦醫療保健計劃之外。此外，就聯邦《虛假申報法》(下文討論)而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。此外，幾個州也有類似的州級反回扣法規。

聯邦虛假索賠和民事金錢懲罰法，包括《虛假索賠法》，施加了重大處罰，可由普通公民通過民事訴訟強制執行，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，包括聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃，故意製作、使用或導致製作或使用與向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或故意作出虛假陳述以不正當方式避免，減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。例如，從歷史上看，製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，因為它們被指控向客户免費提供產品，並期望客户向聯邦政府收取賬單。

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產品的計劃。其他公司也被起訴，因為這些公司營銷產品用於未經批准的、標籤外的用途，因此通常是不報銷的，從而導致提交虛假聲明。違反聯邦民事虛假索賠法案的處罰可能包括高達政府實際損害賠償的三倍，外加重大強制性民事處罰，以及被排除在聯邦醫療保健計劃之外。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，除其他事項外，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查，以及明知和故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與反回扣法規一樣，HIPAA下某些醫療欺詐法規的意圖標準不需要實際瞭解法規或違反法規的特定意圖才能實施違規。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(“HITECH”)及其實施條例修訂的HIPAA對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於商業夥伴，即創建、接收、維護或傳輸與代表覆蓋實體及其覆蓋分包商提供服務相關的受保護健康信息的獨立承包商或覆蓋實體的代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，許多州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，往往沒有被HIPAA先發制人，可能具有比HIPAA更具禁止性的效果，從而使合規工作複雜化。

此外，聯邦《醫生支付陽光法案》及其實施條例要求，在Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)下可以獲得付款的某些藥品、器械、生物和醫療用品製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院，或應其請求或代表其要求或代表其指定的實體或個人支付或分配給醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)的某些付款或其他價值轉移有關的信息。醫生和教學醫院，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。如果報道不準確，可能會受到處罰。從2022年開始，適用的製造商還將被要求報告有關前一年向醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊助產士支付和轉移價值的此類信息。此外，許多州都有類似於上述聯邦法律的法規或法規，這些法規或法規的範圍可能更廣，可能適用於任何付款人。我們還可能受到州法律的約束，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，和/或州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移、藥品定價或營銷支出有關的信息。這些法律可能在很大程度上彼此不同，從而使遵約工作進一步複雜化。另外, 如果我們在國外有業務運營或在其他國家和司法管轄區銷售我們的任何產品，包括加拿大或歐盟，我們可能會受到額外的監管。

有朝一日，我們可能會開發出一種產品，一旦獲得批准，就可以由醫生進行管理。根據當前適用的美國法律，某些通常不是自行給藥的產品(包括注射藥物)可能有資格通過Medicare B部分享受Medicare的保險。Medicare B部分是原始Medicare的一部分，原始Medicare是為老年人和殘疾人提供醫療福利的聯邦醫療計劃，涵蓋門診服務和用品，包括某些對治療受益人的健康狀況是醫學上必要的生物製藥產品。作為製造商合格藥品獲得聯邦醫療保險B部分報銷的條件之一，製造商必須參加其他政府醫療保健計劃，包括醫療補助藥品返點計劃和340B藥品定價計劃。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於製造商向醫療補助患者提供的門診藥物。根據340B藥品定價計劃，製造商必須將折扣擴大到參與該計劃的實體。

此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品。很難預測未來聯邦醫療保險覆蓋範圍和報銷政策將如何應用於我們的產品

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而且，不同聯邦醫療計劃的覆蓋範圍和報銷情況並不總是一致的。聯邦醫療保險報銷率還可能反映出對聯邦醫療保險計劃施加的預算限制。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，該法律要求對一個州的藥品製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。聯邦政府和一些州還要求製造商和分銷商保留有關分銷鏈中產品歷史的記錄。聯邦法律要求製造商向後續供應鏈合作伙伴提供產品跟蹤信息。DSCSA管理着某些處方藥在美國分銷時的追蹤系統。DSCSA的目標是保護消費者免受可能是假冒、受污染、被盜或摻假的藥品的影響。法律要求製造商在每次藥品所有權轉讓之前或在每次轉讓時，向隨後的所有者提供交易歷史、交易信息和交易對賬單。在召回或詢問潛在非法產品的情況下，製造商必須能夠提供有關其產品的交易歷史和交易信息的信息。違反DSCSA的行為可能會導致罰款或監禁。此外，許多州對製造商進行監管，並強制執行記錄保存和許可證要求。

幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規是一項代價高昂的努力。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或任何其他當前或未來適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政上的重大處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、由個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及我們業務的縮減或重組，則需要承擔額外的報告義務和監督，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能獲得監管批准的任何候選藥物的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國和國外市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方付款人為此類產品提供保險的程度和建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。政府醫療保健計劃(如美國的聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於第三方付款人為這些產品和相關治療提供保險和補償的程度，第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用並建立補償水平。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對使用治療性藥物的決定：

我們不能確保我們商業化的任何產品都有保險或報銷，如果有保險和報銷，報銷水平是多少。覆蓋範圍也可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。報銷可能會影響我們獲得監管部門批准的任何產品的需求或價格。

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第三方付款人除了質疑醫療產品、治療和服務的安全性和有效性外，還越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查成本效益。為我們的產品獲得報銷可能特別困難，因為品牌藥物和在醫生監督下使用的藥物往往價格較高。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選藥物可能不被付款人認為是醫學上必要的或具有成本效益的。從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得保險和足夠的報銷。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現其在產品開發方面的投資的適當回報。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功將我們成功開發的任何候選藥物商業化。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。例如，在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響生物製藥產品的價格，這些體系為消費者支付了生物製藥產品的大部分成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選藥物的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司制定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何候選藥物的適銷性可能會受到影響。此外，美國的政治和經濟壓力以及立法變化增加了藥品定價的壓力，我們預計這種壓力將繼續增加。醫療費用普遍上漲，特別是處方藥、醫療器械和外科手術程序等治療費用上漲的下行壓力變得非常大。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革和擬議的改革，這些改革可能會阻止或推遲候選藥物的上市批准，限制或規範批准後的活動，並影響獲得上市批准的候選藥物的有利可圖銷售的能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

《平價醫療法案》的一些條款尚未實施，《平價醫療法案》的某些方面受到了法律和政治挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為“個人授權”已被國會廢除。因此，《平價醫療法案》將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險，該市場從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。《平價醫療法案》有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》和我們的業務。

可能會通過進一步的立法或監管，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，奧巴馬總統簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括對醫療保險提供者支付的每一財年2%的總減幅，該法案從2013年4月1日開始生效，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2030年。然而，新冠肺炎的救濟立法從5月1日起暫停了2%的聯邦醫療保險自動減支，

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2020年至2021年12月31日。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。

此外，美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了一項聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。國會表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。此外，根據最近的一項行政命令，拜登政府表示打算採取某些政策舉措來降低藥品價格。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為預算協調過程的一部分。美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制生物製藥產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

《就業法案》

我們符合《證券法》第2(A)(19)節所界定的“新興成長型公司”的資格，該條款經《就業法案》修訂。因此，只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就有資格並可能利用某些適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括(I)根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條關於財務報告的內部控制的審計師認證要求的豁免，(Ii)豁免薪酬發言權、頻率發言權和黃金降落傘投票要求，以及(Iii)在我們的定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務減少。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到：(I)財政年度的最後一天(A)托特納姆收購第一有限公司(“托特納姆”)首次公開募股結束五週年之後，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(C)根據1934年《交易法》，我們被視為“大型加速申報公司”，如果截至我們最近完成的第二財季的最後一個營業日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元，就會發生這種情況；或(Ii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期。

此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一延長的過渡期，因此，我們可能會在非上市公司需要採用新的或修訂的會計準則的相關日期採用該等準則，而不是其他上市公司所要求的日期。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

較小的報告公司狀態

我們也是一家“較小的報告公司”，因為截至2021年6月30日，我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在截至2021年12月31日的財年中，我們的年收入不到1億美元。我們可以

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在任何一年中，如果(I)在最近結束的財年中截至6月30日，非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財年中，我們的年收入低於1億美元，並且截至6月30日，非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，則在任何給定的年度內，我們仍是一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

附加法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物和化學物質的使用、處理和處置，這些物質和化學物質用於我們的業務，以及由我們的業務產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

其他規例

我們還受到許多聯邦、州和地方法律的約束，這些法律涉及安全工作條件、製造實踐、環境保護、火災危險控制和危險或潛在危險物質的處置。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。

員工與人力資本資源

截至2021年12月31日，我們共有102名員工，其中95人是全職員工，主要分佈在猶他州和馬裏蘭州。下表按角色列出了我們的員工：

我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

企業信息

我們主要執行辦公室的郵寄地址是猶他州鹽湖城G50套房南米羅克大道6550號，郵編是84121，我們的電話號碼是(801)6769695。我們的網站地址是Https://clene.com。本公司網站所載或可從本公司網站取得的資料並未納入本年度報告內，閣下不應將其視為本年度報告的一部分。我們在本年度報告中包括我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

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第1A項。風險因素主因子

投資我們的證券涉及高度風險。在決定是否投資我們的證券之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本年度報告中的其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。這些風險因素中描述的一個或多個事件或情況的發生，單獨或與其他事件或情況結合在一起，可能會對我們的業務、聲譽、收入、財務狀況、運營結果和未來前景產生重大不利影響，在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失部分或全部投資。上文概述和下文所述的風險和不確定性並非詳盡無遺，也不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。本年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述，請參閲“有關前瞻性陳述的警示説明”。由於多種因素，包括下面描述的風險，我們的實際結果可能與我們的預期結果大不相同。

與我們的商業和工業有關的風險

我們在很大程度上依賴於我們候選藥物在未來的成功商業化，這可能無法實現或可能經歷重大延誤。

作為一家新的生物製藥企業，我們目前沒有任何可用於商業銷售的藥物，也沒有任何已被監管部門批准銷售的藥物。我們已經投入了大量的精力和財力來研發我們的主要候選藥物CNM-Au8®，一種催化活性的金納米晶體懸浮液，在早期研究中已顯示出治療ALS、MS和PD患者的潛力。我們在未來創造收入和盈利的能力在很大程度上取決於CNM-Au8產生的未來銷售額®以及我們的候選藥物，這反過來又取決於我們目前正在臨牀開發的治療神經疾病患者的候選藥物的成功研發、監管批准、商業化和銷售。我們還在基於我們的技術開發尚未進入人體試驗的新藥。我們候選藥物的最終成功取決於我們實現某些里程碑，包括但不限於：

如果我們不能及時實現這些里程碑中的一個或多個，或者根本不能實現，我們可能會在獲得候選藥物的批准和/或成功將其商業化方面遇到重大延誤，這將對我們的業務造成實質性損害，我們可能無法產生足夠的收入和現金流來繼續運營。

即使我們能夠從未來任何候選藥物的銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。任何所需的資金可能不會以優惠條款提供，或者根本不會。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並可能被迫減少運營。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利將顯著降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務或繼續運營的能力，這反過來可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

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我們目前沒有從候選藥物的商業銷售中產生任何收入，我們可能不會像預期的那樣盈利，或者根本不會盈利。

我們的主要業務是研發，如果成功，還可以銷售候選藥物。由於我們所有的候選藥物仍處於研究和開發階段，我們目前沒有從銷售候選藥物中獲得收入，我們記錄了持續的重大淨虧損。我們產生了與膳食(礦物質)補充劑供應協議相關的微不足道的收入；然而，這些收入預計不會對我們未來的收入產生實質性貢獻。如果由於未能完成臨牀試驗、獲得監管批准、進行商業規模生產或任何其他原因，我們未能按計劃將我們的候選藥物商業化，我們可能會在通過商業銷售我們的候選藥物產生收入和實現利潤方面遇到重大延誤或失敗。

此外，我們預計未來將產生巨大的成本，特別是在研究和開發以及我們候選藥物的商業化方面。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，研發支出總額分別為2840萬美元和1520萬美元。隨着目前正在進行臨牀前研究的候選藥物進入臨牀試驗階段，與這些候選藥物相關的成本可能會顯著增加。未來，隨着我們將更多的候選藥物進入臨牀試驗階段，對商業化產品進行更多的臨牀試驗以擴大其用途，並對我們的候選藥物進行商業化生產，與此類操作相關的成本可能會大幅增加。

當我們在競爭激烈的製藥市場運營時，我們爭先於競爭對手將我們的候選藥物商業化，這給我們帶來了產生研發和其他費用的壓力，這可能會對我們的盈利能力產生負面影響。另一方面，如果我們的商業化候選藥物獲得批准，可能會由於競爭、市場需求不足、產品缺陷或任何其他原因而無法實現其銷售潛力。因此，即使我們未來開始從商業化候選藥物的銷售中獲得收入，我們可能在很長一段時間內仍不會盈利，或者根本不會盈利。

自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損和淨運營現金流出，預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。

對生物製藥藥物開發的投資具有很高的投機性。它需要大量的前期資本支出和巨大的風險，即候選藥物可能無法獲得監管部門的批准或在商業上可行。我們繼續產生與我們正在進行的業務相關的鉅額費用。自成立以來，我們已經蒙受了巨大的損失。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，本公司錄得營運虧損5,000萬美元及2,020萬美元，截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度分別錄得淨虧損970萬美元及1,930萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.633億美元。具體內容見《管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析》。我們幾乎所有的運營虧損都是由於與我們的研發計劃相關的成本和與我們的運營相關的行政費用造成的，我們預計未來我們的研發費用將繼續增加。

我們預計在可預見的未來將繼續遭受虧損，隨着我們繼續擴大我們的候選藥物的開發並尋求監管部門的批准，以及我們繼續建立我們的商業化和銷售隊伍，以預期我們的晚期候選藥物可能在未來推出，我們預計這些損失將會增加。通常情況下，一種新藥從藥物發現階段到可用於治療患者需要許多年的時間。此外，我們將繼續產生與上市公司運營相關的成本，並支持我們作為發展階段或商業階段的製藥公司的發展。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們藥物開發計劃的數量和範圍以及這些計劃的相關成本、任何經批准的產品的商業化成本、我們產生收入的能力以及我們通過與第三方的安排支付或收到的里程碑和其他付款的時間和金額。如果我們的任何候選藥物在臨牀試驗中失敗，或者沒有獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，未能獲得市場接受，我們可能永遠不會盈利。如果我們不能實現並保持盈利，我們的價值將大幅下降，並削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

我們繼續經營下去的能力要求我們獲得足夠的資金來資助我們的運營，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。如果不能在需要時獲得這一必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或商業化努力。

截至2021年12月31日，我們的現金和限制性現金總額為5030萬美元，累計赤字為1.633億美元。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們在運營活動中使用的現金淨額分別為3460萬美元和1890萬美元。在可預見的未來，我們預計在經營活動中將繼續出現虧損並使用現金。具體內容請參見《管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析--流動性與資本資源》。我們的長期運營需要獲得額外的資本來為我們的運營提供資金。作為我們正在進行的業務計劃的一部分，我們將繼續尋求通過股權融資籌集額外資本，並可能尋求債務融資或其他資本來源，我們可能會嘗試

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與第三方合作開發我們的候選藥物並將其商業化。我們可能無法以可接受的條件獲得資本，或者根本無法獲得資本。任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響。根據我們當前業務計劃的結果，我們可能需要實施成本節約措施，包括可能推遲或減少研發計劃和商業化努力，最早將於2022年第三季度開始。目前，在沒有額外資本的情況下，我們相信我們有足夠的資源為我們持續運營到2023年第二季度提供資金。除其他因素外，這些因素可能會令人對我們繼續經營下去的能力產生極大的懷疑。

我們的經營歷史有限，這可能會使我們很難評估目前的業務和預測我們未來的業績。

我們是一家成立於2012年12月的生物製藥公司，專注於發現和開發治療神經疾病和其他疾病的創新藥物。我們有限的運營歷史，特別是考慮到納米晶體療法領域的快速發展，可能會使我們很難評估我們目前的業務和預測我們未來的業績。

對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選藥物將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。作為一項相對較新的業務，我們還沒有表現出有能力以商業規模製造藥物，沒有能力安排第三方代表我們這樣做，也沒有能力進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到早期生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素和風險。因此，您對我們目前的業務或未來的成功或生存能力所做的任何評估，都可能不像我們有更長的運營歷史並能夠減少上述一些不確定性時那樣準確。此外，我們有限的財務記錄，尚未從我們預期的未來主要業務中獲得任何收入，對您評估我們的業務可能具有有限的參考價值。

我們可能會在成功管理我們的增長和擴大業務方面遇到困難，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

隨着我們尋求通過臨牀試驗推進我們的候選藥物，我們將需要擴大我們的開發、監管、合規、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。未來的增長將給我們的管理層成員帶來巨大的額外責任。我們未來的財務業績以及我們將候選藥物商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和臨牀試驗，並招聘、培訓和整合更多的臨牀、監管、製造、財務、法律、管理、行政以及銷售和營銷人員。我們可能無法完成這些任務，如果我們不能完成其中任何一項任務，可能會阻礙我們的成功增長，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

政府法規或與製藥和生物技術行業相關的做法的變化，包括潛在的醫療改革，可能會減少對我們的候選藥物的需求，或者使我們的候選藥物獲得監管批准並將其商業化變得更加困難。

近年來，美國國會、總統、行政部門和州立法機構考慮了各種類型的醫療改革，以控制不斷增長的醫療成本。類似的改革運動也發生在歐洲和亞洲的部分地區。醫療改革立法還可能增加藥物開發和商業化的成本，或者限制上市藥物的報銷，這可能會限制新藥開發的利潤。這可能會對製藥和生物技術公司的研發支出產生不利影響，進而可能減少我們在美國和其他國家的商機。我們無法預測未來會採納什麼改革建議，如果有的話。

如果我們或我們可能聘用的任何CRO未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響的成本。

我們和某些與我們簽約的第三方，如我們的第三方CRO，受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。此外，我們未來的建設項目可能需要與負責環境保護、健康和安全的有關行政部門完成一些監管程序，才能投入運營。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料，並

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浪費。我們不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用或接觸危險材料而導致員工受傷的成本和費用，但該保險可能不能提供足夠的保險來應對潛在的責任。我們不為可能因我們儲存、使用或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，適用於我們和我們的第三方承包商的環境、健康和安全法律法規可能會發生變化，並在未來提出更嚴格的要求。因此，我們可能需要支付鉅額費用來遵守未來的環境、健康和安全法律法規。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們可能聘請的任何CRO或其他第三方承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒和未經授權訪問的破壞。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何重大的系統故障或安全漏洞，但如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的重大中斷。

在我們的正常業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，其中包括受法律保護的患者健康信息、員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。我們利用現場系統和外包供應商來管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種業務關鍵型信息，包括研發信息、商業信息以及商業和金融信息。由於信息系統、網絡和其他技術對我們的許多運營活動至關重要，我們的系統或向我們提供信息系統、網絡或其他服務的供應商的系統關閉或服務中斷會帶來越來越大的風險。此類中斷可能是由以下事件引起的：計算機黑客攻擊、網絡釣魚攻擊、勒索軟件、傳播計算機病毒、蠕蟲和其他破壞性或破壞性軟件、拒絕服務攻擊和其他惡意活動，以及由我們的員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為(如錯誤或盜竊)、供應鏈攻擊、停電、自然災害(包括極端天氣)、恐怖襲擊或其他類似事件造成的安全事件。此類事件可能會對我們和我們的業務產生不利影響，包括數據丟失和設備和數據損壞。此外，系統宂餘可能無效或不足，我們的災難恢復規劃可能不足以涵蓋所有可能發生的情況。重大事件可能導致我們的運營中斷、聲譽受損或收入損失。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來補償與此類事件相關的任何損失。

我們可能會面臨因盜用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失我們和供應商的信息系統和網絡中維護的信息(包括員工和患者的個人信息以及公司和供應商的機密數據)而導致的風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們或我們供應商的系統，或以欺詐手段誘使我們的人員或我們供應商的人員披露敏感信息，以便訪問我們的數據和/或系統。與其他公司一樣，我們的數據和系統有時會受到威脅，今後也會繼續受到威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚和其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。如果我們的信息技術系統或供應商的信息技術系統發生重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。

此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和患者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。

我們還可能被要求遵守法律、法規、規則、行業標準和其他要求我們維護個人數據安全的法律義務。我們還可能有合同和其他法律義務將安全事件通知客户、合作者或其他相關利益相關者。如果不能預防或減輕網絡攻擊，可能會導致未經授權訪問數據，包括專有和個人信息。大多數司法管轄區都制定了法律，要求公司在涉及某些類型的數據的安全漏洞時通知個人、監管機構和其他人。這樣的披露代價高昂，可能導致負面影響

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宣傳，可能會導致我們的客户或合作伙伴或其他相關利益相關者對我們的安全措施的有效性失去信心，並要求我們花費大量資本和其他資源來應對和/或緩解實際或預期的安全事件所造成的問題。此外，應對網絡安全事件或緩解任何已發現的安全漏洞的成本可能會很高，包括補救此類事件的影響、支付贖金、從備份中恢復數據以及執行數據分析以確定哪些數據可能受到攻擊的成本。此外，我們控制或補救安全事件或任何被利用來導致事件的漏洞的努力可能不會成功，而控制或補救它們的努力和任何相關失敗可能會導致中斷、延遲、損害我們的聲譽，並增加我們的保險覆蓋範圍。

此外，安全漏洞導致的監管響應或訴訟可能會對我們的業務產生不利影響。未經授權訪問我們的信息技術系統可能會導致與我們的客户、合作者或其他相關利益相關者提起訴訟，或政府實體採取監管行動。這些訴訟可能迫使我們花費金錢進行辯護或和解，分散管理層的時間和注意力，增加我們的經營成本，或對我們的聲譽造成不利影響。我們可能被要求從根本上改變我們的業務活動和做法，以應對此類訴訟，這可能會對我們的業務產生不利影響。如果發生安全漏洞，並且我們的數據或我們的合作者的數據的保密性、完整性或可用性被破壞，我們可能會招致重大責任，這可能會對我們的業務產生負面影響，並損害我們的聲譽。

此外，我們的保險可能不足以覆蓋與此類事件相關的損失，而且在任何情況下，此類保險可能不包括我們因應對和補救安全漏洞而可能招致的所有類型的成本、費用或根本不包括損失。如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能確定我們現有的保險範圍和錯誤和遺漏保險將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕未來的任何索賠。

我們自己製造我們所有的候選藥物，並打算自己製造大多數(如果不是全部)任何已批准的藥物，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們目前在美國有製造設施，並可能在其他市場建立更多的製造設施，以擴大我們的製造能力。由於許多因素，包括監管要求，這些設施可能會遇到意想不到的延誤和費用。如果我們的新設施的建設、監管評估和/或審批被推遲，如果獲得批准，我們可能無法生產足夠數量的候選藥物，這將限制我們的開發和商業化活動以及我們的增長機會。與建造或維護我們的設施相關的成本超支可能需要我們從其他來源籌集額外資金，這些資金可能不會以優惠的條件提供，或者根本不能獲得。

我們製造過程中使用的許多設備都是我們開發和製造的，在短時間內購買或製造合適的替代品將是困難的，甚至是不可能的。此外，對於這些設備中的大部分，我們沒有足夠數量的備件或沒有備件可用。如果某些設備損壞、丟失或無法使用，我們將不得不建造新的部件，這可能需要相當長的時間，導致我們至少部分生產作業暫時停止。此外，我們不斷尋求進一步微調和發展我們的先進製造技術和工藝控制，以充分利用我們的設施。製造技術的進步可能會使我們的設施和設備不足，在這種情況下，我們可能會失去任何競爭優勢。

為了使我們的候選藥物的生產數量達到我們認為將滿足預期市場需求所需的數量，如果獲得批准，我們將需要在目前的生產水平上大幅增加或“擴大”生產過程。擴大規模過程的一個重要部分將包括尋找方法來提高我們生產過程的自動化和半自動化，這將需要額外的研發、投資、潛在的新監管批准以及與第三方的合作，其中一些可能不會成功。如果我們無法或延遲擴大規模，或者如果這樣做的成本對我們來説在經濟上不可行，我們可能無法生產足夠數量的批准候選藥物來滿足未來的任何需求。

延遲完成和接受監管部門對我們製造設施的批准可能會推遲我們的開發計劃或商業化努力，這可能會損害我們的業務。

我們的生產設施將接受各種監管機構的持續定期檢查，包括FDA、EMA、中國國家醫療產品管理局(“NMPA”)、加拿大衞生部和澳大利亞治療用品管理局(“TGA”)或其他類似監管機構，以確保符合GMP。如果我們不遵守並記錄我們對GMP或其他法規要求的遵守，可能會導致臨牀或商業用途產品供應的重大延遲，並可能導致臨牀試驗的終止或暫停，或者可能延遲或阻止提交或批准我們候選藥物的上市申請或我們的藥物的商業化(如果獲得批准)。我們還可能在以下方面遇到問題：

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不遵守適用的法規也可能導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、要求暫停或擱置我們的一項或多項臨牀試驗、監管機構未能批准我們的候選藥物上市、延遲、暫停或撤回批准、供應中斷、執照吊銷、扣押或召回我們的候選藥物、運營限制以及民事或刑事起訴，任何這些都可能損害我們的業務。

損壞、破壞或中斷我們製造設施的生產將對我們的業務和前景產生負面影響。

如果我們的製造設施或其中的設備被損壞或摧毀，我們可能無法迅速或廉價地更換我們的製造能力或根本無法更換。如果設施或設備暫時或長期丟失，我們可能無法將生產轉移給第三方。即使我們可以將生產轉移給第三方，轉移也可能是昂貴和耗時的，特別是因為新工廠需要遵守必要的監管要求，而且我們在銷售在新工廠生產的任何藥物之前都需要監管機構的批准。如果我們的任何候選藥物獲得批准併成功商業化，這樣的事件可能會推遲我們的臨牀試驗或減少我們的產品銷售。我們製造設施的任何製造操作中斷都可能導致我們無法滿足臨牀試驗或商業化的要求。任何妨礙我們及時製造候選藥物的能力的中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

目前，我們為我們的財產和設備提供保險，保險金額為我們認為合理的。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不會報銷我們，或者可能不足以報銷我們可能遭受的任何費用或損失。如果發生災難性事件或我們的製造設施或工藝出現故障，我們可能無法滿足對候選藥物的要求。

嚴重的通貨膨脹可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

通貨膨脹會增加我們的成本，包括工資成本，從而對我們產生不利影響。嚴重的通貨膨脹往往伴隨着更高的利率。通脹和利率的任何大幅上升都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們未來的成功有賴於我們留住關鍵高管以及吸引、培訓、留住和激勵合格和高技能人才的能力。

我們高度依賴我們的聯合創始人兼首席科學官Mark Mortenson、我們的首席執行官兼總裁Rob Etherington以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。

未來招聘和留住合格的科學、技術、臨牀、製造、銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。此外，我們依賴第三方顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發現、臨牀開發、運營和商業化戰略。失去高管或其他關鍵員工和顧問的服務可能會阻礙我們實現研發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。

我們從某些税收和財務激勵中受益，這些激勵措施到期或發生變化可能會對我們的盈利能力產生不利影響。

我們受益於某些税收待遇，以及與我們的研發成本相關的税收優惠。我們通過美國、澳大利亞和馬裏蘭州的研發税收抵免獲得可退還的税收抵免。在美國，研發抵免被用來抵消美國工資單上的聯邦就業税。在澳大利亞，我們獲得了43.5%的研發扣除額的可退税抵免。在馬裏蘭州，我們獲得了基礎研究和開發費用3%的税收抵免，以符合條件的研發費用和馬裏蘭州的基本金額為準，用於抵消州收入

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税收，並可適用於隨後幾年的税收，直到使用抵免或抵免可結轉七年。我們還在馬裏蘭州享受州個人財產税和銷售税的免税，以及馬裏蘭州企業區招聘和創造就業的税收抵免。

此外，當前或未來適用於我們的税收待遇、税收優惠、税收優惠和財政獎勵可能會因許多因素而改變、終止或以其他方式不可用，這些因素包括政府政策或相關政府當局的行政決定的變化。由於政府政策的潛在變化，我們不能確定未來我們將獲得的政府撥款水平。我們的税後盈利能力和現金流可能會受到這些或其他因素中的一個或多個的不利影響。

我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

自成立以來，我們遭受了鉅額虧損，預計不會在不久的將來實現盈利，如果有的話。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)。截至2021年12月31日，我們有1.101億美元的美國聯邦淨營業虧損(“NOL”)結轉，可用於減少未來的應税收入，並有一個無限期的結轉期，但其用途限於相當於年度應納税所得額80%的年度扣減。此外，截至2021年12月31日，我們有7,710萬美元的國家NOL結轉，這些結轉可能用於減少未來的應税收入，其中6,420萬美元有無限期結轉，而其餘1,290萬美元將在2032年後開始到期。截至2021年12月31日，我們還有260萬美元的研發税收抵免結轉，可用於減少未來的納税義務，並在2032年後的不同日期到期。

根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修訂的美國聯邦税收立法，通常被稱為減税和就業法案(TCJA)，在2017年12月31日之後的應税年度和未來應税年度發生的美國聯邦NOL可以無限期結轉，但此類美國聯邦NOL在2020年12月31之後開始的應税年度產生的扣除是有限的。目前還不確定各州將如何迴應TCJA和CARE法案。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》第382條和州法律的相應條款，如果一家公司在三年內經歷了按價值計算其股權所有權發生超過50%的“所有權變更”，則該公司使用變更前的淨資產結轉和其他變更前的税收屬性來抵消變更後的收入或税款的能力可能會受到限制。根據1986年《國税法》第382條的規定，任何未來發行的股權證券，以及自我們成立以來發生的其他交易，都可能引發這樣的所有權變更。我們還沒有進行一項研究，以評估是否發生了此類所有權變更。我們可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能是我們無法控制的。如果所有權發生變化，我們使用NOL結轉的能力受到實質性限制，這將損害我們的財務狀況和運營結果，因為它實際上增加了我們未來的納税義務。

税法的變化可能會對我們產生不利影響，美國國税局或法院可能不同意我們的納税立場，這可能會對我們的財務狀況或我們普通股的價值產生不利影響。

2017年12月22日頒佈的TCJA對美國税法產生了重大影響，包括改變了美國對某些類型的企業收入徵税的方式，並將美國聯邦企業所得税税率降至21%。它還對一些税收優惠施加了新的限制，包括扣除或商業利息、使用淨營業虧損結轉、對外國收入徵税和外國税收抵免等。

為應對新冠肺炎疫情，2020年3月27日頒佈的《CARE法案》進一步修訂了1986年的《國税法》，包括對TCJA所做的某些修改，一般是臨時的。此外，國税局(“IRS”)尚未就TCJA和CARE法案所作更改的一些重要問題發佈指導意見。在缺乏這種指導的情況下，我們將對一些懸而未決的問題採取立場。不能保證美國國税局或法院會同意我們的立場，在這種情況下，可能會徵收可能對我們的業務、現金流或財務業績產生不利影響的税收處罰和利息。

此外，本屆政府可能會提議對美國税法進行重大修改，其中一些或全部可能會通過。這類立法的通過，以及對現有司法判決或國税局當前立場的改變或修改，可能會極大地改變本年度報告中所述的税務處理方式，可能會有追溯力。我們無法預測美國國會或任何其他立法機構是否會頒佈新的税收立法，美國國税局或任何其他税務當局是否會發布新的法規或其他指導意見，也無法預測此類立法或法規可能對我們或我們的財務狀況產生什麼影響。不能保證未來税法的變化不會大幅提高企業所得税税率、對扣除、抵免或其他税收優惠施加新的限制，或做出可能對我們的業務、現金流或財務業績產生不利影響的其他變化。

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我們的財務狀況和運營可能會受到新冠肺炎疫情的不利影響。

由新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起的呼吸道疾病新冠肺炎的暴發已在全球蔓延，導致許多國家的政府採取措施，通過隔離、嚴格的旅行限制、加強邊境檢查等措施來減緩疫情的傳播。疫情的爆發和政府為應對新冠肺炎大流行而採取的措施，對企業和商業產生了直接和間接的重大影響。新冠肺炎疫情的未來發展及其對我們業務和運營的影響是不確定的。

我們、我們的CRO、臨牀研究人員、第三方供應商和臨牀站點可能會遇到候選藥物供應中斷和/或採購對我們的研發活動至關重要的物品，包括製造我們的候選藥物所用的原材料、我們的臨牀試驗或臨牀前研究中使用的醫療和實驗室用品或用於臨牀前試驗的動物，在每個情況下，由於應對新冠肺炎大流行的持續努力，可能會出現供應短缺的情況。新冠肺炎大流行對供應鏈的任何中斷，或未來任何潛在的爆發，都可能對我們的臨牀試驗計劃和業務運營產生重大不利影響。

此外，我們已經並將尋求在位於許多受新冠肺炎疫情影響的地區的地點招募患者參加我們的臨牀試驗，因此，我們的試驗受到了影響。此外，即使網站正在積極招募，如果患者受到新冠肺炎病毒的影響，或者因為新冠肺炎疫情而害怕訪問或旅行到臨牀試驗網站，我們在正在進行的和計劃中的臨牀試驗中可能會面臨招募或留住患者的困難。長期推遲或關閉我們的試驗登記或患者中止可能會對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生實質性的不利影響。

應對新冠肺炎疫情可能會重新分配我們在監管和知識產權事務方面的資源，從而對我們獲得監管批准和保護我們知識產權的能力產生不利影響。此外，由於旨在限制面對面互動的措施，我們可能會面臨監管會議和審批的障礙。

新冠肺炎疫情對我們的供應商為我們的候選藥物提供材料、在我們的臨牀試驗中招募或留住患者或我們收集患者數據的能力產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動的代價高昂的延誤，這可能會對我們獲得監管部門批准並在獲得批准後將我們的候選藥物商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的財務業績產生實質性的不利影響。

新冠肺炎疫情對全球經濟產生了重大影響。新冠肺炎疫情對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法自信地預測，例如疾病的最終地理傳播、新冠肺炎大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性。新冠肺炎大流行的全球爆發繼續演變，我們的臨牀試驗的進行可能繼續受到不利影響，儘管採取了任何努力來減輕這種影響。新冠肺炎疫情有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。詳見《管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析--新冠肺炎疫情的影響》。

我們已經發現了財務報告內部控制中的重大弱點。如果我們不能糾正這些重大弱點，或者如果我們在未來經歷更多的重大弱點，或者以其他方式未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們的普通股價值。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所在需要時進行的任何後續測試，都可能揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大缺陷或重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。

在對截至2021年和2020年12月31日的財務報表進行審計時，我們的管理層發現了財務報告內部控制中的重大弱點。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。發現的重大弱點與我們沒有設計或維持一個與我們的財務報告相稱的有效控制環境有關。

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目錄表

要求。我們控制環境中的這一缺陷導致了與我們財務報告內部控制活動以及信息和通信有關的以下其他重大缺陷：

上述控制缺陷中的每一個都可能導致一個或多個賬户餘額或披露的錯報，從而導致年度或中期合併財務報表的重大錯報，而這些錯報是無法預防或發現的。因此，我們的管理層已經確定，上述每一項控制缺陷都構成重大弱點。

雖然我們已開始採取措施解決重大弱點，但這些措施的實施可能不能完全解決我們在財務報告內部控制方面的重大弱點和不足，我們也不能得出這些問題已得到完全補救的結論。隨着我們繼續評估並努力改進我們對財務報告的內部控制，管理層可能會確定有必要採取額外或不同的措施來解決控制缺陷或對補救計劃的修改。此外，在未來，我們可能會確定我們還有更多的實質性弱點。我們未能糾正重大弱點或未能發現和解決任何其他重大弱點或控制缺陷，可能會導致我們的財務報表不準確，還可能削弱我們及時遵守適用的財務報告要求和相關監管文件的能力，這可能會導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會導致我們普通股的市場價格波動和下跌。

根據第404條，在反向資本重組後，我們作為倖存實體，必須提交一份關於我們財務報告內部控制有效性的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的時間內遵守第404條，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能在規定的時間框架內得出結論，證明我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

我們的候選藥物及其作為商業產品的可行性存在很大的不確定性。

金屬納米晶體治療候選藥物，如我們的鉛產品CNM-Au8®被認為是潛在治療神經系統疾病和其他疾病的新興和新穎的研究產品。我們正在開發CNM-AU8®用於治療神經系統疾病，如肌萎縮側索硬化症、多發性硬化症和帕金森病，通過髓鞘再生和/或與某些生物反應催化有關的神經保護機制。目前還沒有被批准的髓鞘再生療法，神經保護治療對這些適應症的影響的證據到目前為止還很有限。由於用於治療這些適應症的促進髓鞘再生和神經保護的納米晶體療法的開發的臨牀試驗數據和先例有限，我們的臨牀試驗的設計或結果很有可能不能令人滿意，無法支持監管部門的批准。此外，關於金屬納米晶體藥物上市授權的監管先例通常有限或沒有，也沒有適當區分批准的納米晶體產品標籤的監管框架。我們的鉛金屬納米晶候選藥物CNM-Au8®，含有完全由高純金單獨製成的納米晶體。目前尚不清楚監管部門將如何識別或分類CNM-Au8的活性部分®包括它是否被歸類為新的化學實體或類似的名稱。不能從黃金中獲得充分區分的活性部分分類通常可能會限制CNM-AU8®以及我們的候選藥物永遠不會實現盈利。

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目錄表

此外，納米晶體療法的作用機制還不完全清楚，在臨牀試驗中可能會觀察到不良事件或副作用，並由醫生在未來與患者使用相關的情況下報告。如果這些不良事件或副作用被證明是重大的，它們可能會阻礙我們的候選藥物通過臨牀試驗的能力，或者它們可能超過患者從使用我們的候選藥物中獲得的好處，這兩者都可能阻止我們的候選藥物實現盈利。

我們的候選藥物不會被代謝，可能會在長期使用後在體內積累，這使得長期服用我們的候選藥物的長期效果不確定。儘管截至本年度報告日期，我們候選藥物的所有當前毒理學研究都已得出無不良反應的水平，但我們尚未完成生殖或致癌研究，我們需要在未來完成這些研究。這些研究的任何負面結果都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

此外，納米晶體療法的臨牀試驗結果可能會揭示出嚴重的、不可接受的嚴重程度和不良副作用的流行。任何此類副作用都可能對我們獲得監管部門批准的能力產生不利影響。例如，FDA、NMPA、加拿大衞生部、TGA、EMA或其他類似機構可以命令我們暫停或終止我們的研究，或停止我們候選藥物的進一步臨牀開發或拒絕批准。此外，任何與藥物有關的不良副作用都可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或者可能導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們之前沒有獲得任何候選藥物的監管批准，我們可能無法獲得或可能延遲獲得任何我們的候選藥物的監管批准。

我們的業務在很大程度上取決於我們能否及時完成候選藥物的開發、獲得監管部門的批准併成功商業化。在沒有獲得FDA、NMPA、加拿大衞生部、TGA、EMA和其他類似監管機構的監管批准之前，我們不能將候選藥物商業化。獲得監管部門批准所需的時間是不可預測的，但通常需要數年時間才能開始臨牀前研究和臨牀試驗，並取決於許多因素，包括監管部門的相當大的酌情決定權。此外，在候選藥物的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並可能因司法管轄區而異。

我們的候選藥物可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括：

FDA、NMPA、TGA、Health Canada、EMA或類似的監管機構可能需要更多信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據，以支持批准，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。

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目錄表

新的或意想不到的不良事件，或監管要求和指南的變化也可能發生，我們可能需要修改提交給適用監管機構的臨牀試驗方案，以反映這些變化。修正案可能要求我們向IRBs或HRECs重新提交臨牀試驗方案進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

如果我們的任何候選藥物的臨牀試驗延遲完成或終止，該候選藥物的商業前景將受到損害，我們從這些候選藥物中創造產品銷售收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選藥物開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和為該產品創造相關收入的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選藥物被拒絕獲得監管部門的批准。

我們可能無法成功識別、發現、開發或許可新藥候選藥物。

由於幾個原因，我們不能保證我們將成功地確定臨牀開發的潛在候選藥物。例如，我們的研究方法可能無法成功識別潛在的候選藥物，或者我們確定的那些可能被證明具有有害副作用或其他特徵，使其無法上市或不太可能獲得監管批准。我們通過我們專有的電晶體化學藥物開發平臺為發現工作投入了大量資源，然而，我們不能保證我們將成功地識別出更多潛在的候選藥物，或者我們將能夠成功地識別並獲得來自其他各方的具有高潛力的新候選藥物的許可。

繼續開發我們的候選藥物以獲得更多適應症，並確定新的候選藥物和藥物靶標的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們的研究計劃最初可能在確定潛在適應症和/或候選藥物方面表現出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

因此，不能保證我們能夠通過內部研究計劃為我們的候選藥物確定額外的治療機會或開發合適的潛在候選藥物，這可能會對我們未來的增長、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選藥物或其他最終被證明是不成功的潛在計劃上。

候選藥物的臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，我們無法預測我們是否或何時能夠成功地開發任何候選藥物或將其商業化。

對於我們每個候選藥物來説，都有失敗的風險。在獲得監管部門批准銷售我們的任何候選藥物之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體上的安全性和有效性。很難預測我們的候選藥物何時或是否會在人體上證明有效和安全，或獲得監管部門的批准。我們針對一些候選藥物的內部發現計劃正處於開發的早期階段，在商業化之前將需要大量投資和監管批准。在我們獲得FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或類似監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選藥物，而且我們的任何候選藥物可能永遠不會獲得這樣的監管批准。

如果臨牀試驗被暫停或終止，我們可能會遇到監管延誤，如果臨牀試驗被我們暫停或終止，或者根據需要，由進行此類試驗的機構的IRBs或倫理委員會、由DSMB(為監測正在進行的臨牀試驗而成立的獨立專家小組)暫停或終止，或由FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或其他監管機構暫停或終止。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括：(1)未能按照法規要求或適用的臨牀規程進行臨牀試驗，(2)FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查，導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，(3)未能證明使用某種藥物的益處，(4)政府法規或行政措施的變化，或(5)缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。導致延誤的許多因素

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目錄表

臨牀試驗的開始或完成也可能最終導致我們的候選藥物被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA、NMPA、TGA、Health Canada、EMA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計或我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在任何監管機構對我們的臨牀試驗設計進行審查和評論後，也可能更改審批要求。

臨牀前研究和臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，可能需要多年才能完成。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選藥物在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管機構對其候選藥物的批准。我們候選藥物未來的臨牀試驗可能不會成功。

臨牀試驗的開始取決於與FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和/或其他監管機構正在進行的討論的基礎上最終確定試驗設計。FDA、NMPA、TGA、Health Canada、EMA和其他監管機構可能會改變他們對試驗設計或臨牀終點可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀試驗或施加我們目前預期不到的批准條件。成功完成我們的臨牀試驗是向FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和/或其他監管機構提交每個候選藥物的保密協議(或類似申請)，從而最終批准我們的候選藥物並進行商業營銷的先決條件。我們不知道我們候選藥物的臨牀試驗是否會如期完成，如果可以的話。

早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。

我們候選藥物的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選藥物可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。由於這些和其他原因，未來的臨牀試驗結果可能不會有利。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選藥物的不同試驗之間的安全性和/或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異，包括遺傳差異、患者對給藥方案的依從性以及臨牀試驗參與者的輟學率。隨着候選藥物的開發從臨牀前到早期和後期的臨牀試驗走向批准和商業化，開發計劃的各個方面，如生產和配方，通常都會在過程中進行更改，以努力優化過程和結果。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。在我們進行的任何試驗中，由於臨牀試驗地點的數量較多，以及此類試驗涉及的國家/地區和語言較多，因此結果可能與早期試驗不同。任何這些變化都可能使計劃中的臨牀試驗或我們可能啟動的其他未來臨牀試驗的結果更難預測，並可能導致我們的候選藥物表現不同，這可能會推遲臨牀試驗的完成，推遲我們候選藥物的批准，和/或危及我們開始候選藥物商業化的能力。

我們候選藥物的臨牀試驗可能無法證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者可能不會產生積極的結果，這可能會導致我們在完成或最終無法完成我們候選藥物的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

在獲得銷售我們的候選藥物的監管批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體上的安全性和有效性。在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多意想不到的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得監管部門的批准或使我們的候選藥物商業化，包括：

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目錄表

如果我們被要求對我們的候選藥物進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成對我們候選藥物的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅略呈陽性，或者如果它們引起安全問題，我們可能會(I)延遲獲得對我們的候選藥物的監管批准；(Ii)根本沒有獲得監管批准；(Iii)獲得批准的適應症並不像預期的那樣廣泛；(Iv)在獲得監管批准後將藥物從市場上移除；(V)須遵守額外的上市後測試規定；(Vi)須受藥物分銷或使用方式的限制；或(Vii)無法獲得藥物使用的補償。

重大的臨牀試驗延遲也可能增加我們的開發成本，並可能縮短我們擁有將候選藥物商業化的獨家權利或允許我們的競爭對手在我們之前將藥物推向市場的任何期限。這可能會削弱我們將候選藥物商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們候選藥物的臨牀試驗可能會推遲或受到其他不利影響。

根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們能否招募足夠數量的患者留在試驗中，直到我們的結論。由於各種原因，我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難，包括：

如果我們不能及時完成臨牀試驗，將推遲我們候選藥物的批准和商業化，損害我們候選藥物的商業表現，從而損害我們的業務和運營結果。

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目錄表

如果我們無法獲得所需的監管批准或在獲得監管批准方面遇到延誤，我們將無法將我們的候選藥物商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

在獲得用於目標適應症的任何候選藥物的商業銷售的監管批准之前，我們必須在臨牀前研究和良好控制的臨牀試驗中證明，並就美國的批准而言，使FDA滿意地證明，用於該目標適應症的候選藥物是安全和有效的，並且製造設施、工藝和控制是足夠的。除了臨牀前和臨牀數據外，NDA還必須包括候選藥物的CMC的重要信息。獲得保密協議的批准是一個漫長、昂貴和不確定的過程，可能無法獲得批准。在我們向FDA提交保密協議後，FDA決定是接受還是拒絕提交的申請。我們不能確定任何提交的材料是否會被FDA接受備案和審查。

我們還沒有證明有能力為我們的候選藥物申請或獲得監管部門的批准。例如，我們沒有準備監管機構提交所需材料或導航監管審批流程的經驗。因此，我們為候選藥物成功提交保密協議並獲得監管批准的能力可能會比我們是一家在獲得監管批准方面有經驗的公司涉及更多固有風險、時間更長、成本更高。

美國以外的監管機構，如美國國家藥品監督管理局、TGA、加拿大衞生部和EMA，也有批准用於商業銷售的藥物的要求，我們在這些地區上市之前必須遵守這些要求。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的候選藥物的推出。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，在一個國家獲得監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的產品測試和驗證，以及額外的行政審查期限。尋求非美國監管機構的批准可能需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。非美國監管審批過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。由於所有這些原因，我們可能不會及時獲得非美國監管部門的批准，如果有的話。

無論是在美國國內還是國外，開發候選藥物、獲得監管批准並將其商業化的過程都是漫長、複雜和昂貴的，而且永遠不能保證獲得批准。即使我們的候選藥物成功獲得監管部門的批准，任何批准都可能大大限制批准的使用適應症，或要求在產品標籤上包括預防措施、禁忌症或警告，或要求昂貴且耗時的批准後臨牀試驗或監測作為批准條件。在我們的候選藥物的任何商業銷售獲得批准後，對該藥物的某些更改，如製造工藝的更改和額外的標籤聲明，可能需要接受FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和類似監管機構的額外審查和批准。此外，我們任何候選藥物的監管批准都可能被撤回。如果我們無法在一個或多個司法管轄區獲得對我們候選藥物的監管批准，或者任何批准包含重大限制，我們的目標市場將會減少，我們實現候選藥物全部市場潛力的能力將受到損害。此外，我們可能無法獲得足夠的資金或產生足夠的收入和現金流來繼續開發任何其他候選藥物。

對於我們的任何候選藥物，可能不會授予有利的稱號，或者如果授予，可能會在以後撤回，並且可能不會導致更快的開發或監管審查或批准。

我們目前沒有快速通道稱號或突破性療法稱號，但未來可能會尋求一個或多個此類稱號。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請FDA快速通道認證。FDA在決定是否授予這一稱號時擁有廣泛的自由裁量權。即使我們相信某個特定的候選藥物有資格獲得這一指定，我們也不能保證FDA會決定批准它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們也可能不會比傳統的FDA程序更快地經歷開發、審查或批准過程。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。許多獲得快速通道指定的藥物未能獲得FDA的批准。

突破療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的開發路徑。

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目錄表

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為，在完成早期臨牀試驗後，我們的一種候選藥物符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而決定不授予該稱號。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選藥物的突破性治療指定可能不會導致更快的開發、審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選藥物有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能決定這些候選藥物不再符合資格條件。

雖然我們已經獲得了FDA對CNM-AU8的孤兒藥物名稱®對於ALS的治療，我們可能不會從這樣的指定中意識到任何好處，它不會增加獲得批准的機會。

FDA批准了我們的主要候選藥物CNM-Au8為孤兒藥物®，用於治療肌萎縮側索硬化症。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，通常被定義為在美國患者人數少於20萬人的疾病，或者在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回用於該適應症的產品的研發成本，則FDA可以將該藥物指定為孤兒藥物。通常，如果具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了具有該名稱的適應症的第一次監管批准，該藥物有權享有一段市場排他期，這使得FDA或EMA不能在排他期內批准同一藥物的同一適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

雖然我們已經獲得了CNM-AU8的孤兒藥物名稱®對於美國ALS的治療，並可能獲得其他候選藥物或適應症的相同稱號，如果獲得批准，該稱號可能無法有效保護候選藥物免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於相同的情況，相同的藥物可以被批准用於不同的情況，但可以在標籤外用於我們可能獲得的任何孤兒適應症。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後可以批准一種在其他情況下是相同藥物的藥物。

我們的任何候選藥物，如果獲得批准，都將繼續受到持續或額外的監管義務和監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選藥物遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們的任何候選藥物，如果獲得批准，都將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、採樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息方面的持續或額外的監管要求，包括美國的聯邦和州要求以及歐盟、中國、澳大利亞和其他市場的類似監管機構的要求。

製造商和製造商的工廠必須遵守FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和其他類似監管機構的廣泛要求，以確保質量控制和製造程序符合GMP。因此，如果我們未來要建立製造設施，我們將受到持續的審查和檢查，以評估對GMP的遵守情況以及對任何NDA、其他營銷申請和之前對任何檢查意見的迴應中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

我們為候選藥物獲得的任何批准可能會受到該藥物可能上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，這可能會對該藥物的商業潛力產生不利影響，或包含對可能代價高昂的上市後測試和監測的要求，以監測該候選藥物的安全性和有效性。FDA、NMPA、TGA、Health Canada、EMA或類似的監管機構也可能要求風險評估緩解戰略計劃作為我們候選藥物批准或批准後的條件。此外，如果FDA、NMPA、TGA、Health Canada、EMA或類似的監管機構批准了我們的候選藥物，我們將必須遵守要求，例如，對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及繼續遵守GMP和GCP。

FDA和其他監管機構嚴格監管投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。只能根據批准的適應症和按照批准的標籤的規定推廣藥物。FDA、NMPA、TGA、Health Canada、EMA等監管部門積極執行法律法規

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目錄表

禁止推廣標籤外使用，以及被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會受到重罰和執法行動。

即使我們能夠將任何批准的候選藥物商業化，這些藥物也可能受到國家或其他第三方報銷做法或不利的定價法規的約束，這可能會損害我們的業務。

監管新治療產品的監管審批、定價和報銷的法規因國家而異。在歐洲、加拿大、澳大利亞、中國和中國以外的一些市場，處方藥的定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得藥品的監管批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的藥物的商業推出，並對我們的收入產生負面影響。

我們能否成功地將任何已批准的候選藥物商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些藥物和相關治療的報銷程度。

全球醫療行業的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得藥物的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供科學、臨牀和成本效益數據，以逐個支付者的基礎上支持我們未來批准的藥物的使用，而不能保證獲得保險和足夠的報銷。即使我們獲得了特定藥物的保險，由此產生的報銷率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。此外，第三方付款人可能不會覆蓋我們未來批准的候選藥物使用後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。患者不太可能使用我們未來批准的任何藥物，除非提供保險，並且報銷足以支付藥物成本的很大一部分。由於我們的一些候選藥物可能比傳統的小分子療法有更高的商品成本，並且可能需要長期的後續評估，因此覆蓋範圍和報銷率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。

越來越多的第三方付款人要求公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能保證我們商業化的任何批准的候選藥物都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的水平是多少。報銷可能會影響我們商業化的任何經批准的候選藥物的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們成功開發的任何候選藥物商業化。

在獲得批准的候選藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或其他類似監管機構批准候選藥物的目的更有限。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時付款也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。付款率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能是基於已經報銷的低成本藥物所允許的付款，並可能被併入其他服務的現有付款中。藥品淨價可能會因為政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何弱化而降低，這些法律目前限制從那些國家進口藥品，在這些國家，藥品的銷售價格可能低於美國。我們無法迅速從政府資助的和私人付款人那裏獲得任何未來批准的候選藥物和我們開發的任何新藥的保險和有利可圖的支付率，這可能會對我們的業務、經營業績和整體財務狀況產生實質性的不利影響。

我們打算單獨或與合作伙伴一起尋求批准，以便在美國、中國、歐盟、澳大利亞、加拿大和其他司法管轄區銷售我們的候選藥物。在中國、澳大利亞、加拿大和歐盟，藥品的定價受到政府的控制，在獲得上市監管批准後，可能需要相當長的時間才能獲得未來批准的藥品報銷。我們未來批准的任何候選藥物的市場接受度和銷量將在很大程度上取決於第三方藥物支付者是否提供足夠的保險和報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

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目錄表

我們的候選藥物如果在未來獲得批准，可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，候選藥物的市場機會可能比我們估計的要小。

我們的候選藥物如果在未來獲得批准，可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受。例如，目前的多發性硬化症治療方法在醫學界得到了很好的確立，醫生可能會繼續依賴這些治療方法，將我們正在進行臨牀試驗的相同或類似適應症的候選藥物排除在外。此外，醫生、患者和第三方付款人可能更喜歡其他新產品而不是我們的產品。如果我們的候選藥物沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品銷售收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選藥物獲準用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括：

如果我們商業化的任何已批准的候選藥物未能獲得醫生、患者、醫院、治療中心或醫學界其他人的市場接受，我們將無法產生可觀的收入。即使未來任何已批准的候選藥物獲得市場接受，如果推出比我們的候選藥物更受歡迎、更具成本效益或使我們的候選藥物過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

如果我們的候選藥物導致或被認為導致不良副作用，可能會導致延遲或無法獲得監管部門的批准或對已批准標籤的商業概況進行限制。

我們的候選藥物引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或其他監管機構的監管批准。如果我們候選藥物的正在進行的臨牀試驗結果顯示嚴重程度高且無法接受且普遍存在不良副作用，我們候選藥物的臨牀試驗可能會被暫停或終止，FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或類似的監管機構可以命令我們停止進一步開發我們的候選藥物或拒絕批准我們的候選藥物的任何或所有目標適應症。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

臨牀試驗評估了潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和暴露時間有限，我們的候選藥物的罕見和嚴重副作用可能只有在接觸候選藥物的患者數量顯著增加時才會被發現。如果我們的候選藥物獲得監管部門的批准，而我們或其他人發現這些藥物(或任何其他類似藥物)引起的不良副作用，或者這些候選藥物的效果不如之前認為的那樣有效，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

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目錄表

任何這些事件都可能阻止我們實現或維持市場對受影響的候選藥物的接受程度，如果獲得批准，可能會大幅增加我們的藥物商業化成本，並顯著影響我們成功將我們的藥物商業化並創造收入的能力。

藥品不良反應和標籤外使用我們產品的負面結果可能會對我們的商業聲譽、產品品牌名稱、商業運營、財務狀況(包括我們普通股的價值)造成實質性損害，並使我們承擔責任。

在藥品市場上分銷或銷售的產品可能會受到標籤外藥物使用的影響。標籤外藥物使用是指根據適應症、患者羣體、劑量強度或頻率或其他使用條件開出的產品，與監管部門批准的用法和標籤不符。即使FDA、NMPA、TGA、Health Canada、EMA和其他類似的監管機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，我們的產品仍然存在標籤外藥物使用的風險，並且在未經主管當局批准的患者羣體或劑量中使用。在標籤外使用我們的產品可能效果不佳或完全無效，並可能導致藥物不良反應。任何這些事件都可能造成負面宣傳，嚴重損害我們的商業聲譽、產品品牌、商業運營和財務狀況，包括我們普通股的價值。此外，這可能會對我們的產品商業化能力產生負面影響，因為它可能會影響第三方付款人對我們產品的報銷和處方安置決定。這些事件還可能使我們承擔責任，導致或導致我們臨牀試驗進度的延遲，還可能最終導致我們的候選藥物無法獲得監管部門的批准。

在標籤外使用我們的產品可能會使我們面臨政府調查或起訴。

執行法律法規以禁止標籤外使用的監管機構可以調查我們的產品是否被標籤外使用。即使我們採取措施防止我們的產品進行標籤外促銷，這也不一定能阻止監管或檢察機構對我們進行調查和採取行動，就像我們從事標籤外促銷一樣。

作為一家公司，我們沒有推出和營銷藥物的經驗。如果我們無法發展銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成銷售、營銷和分銷協議或安排，我們可能無法成功地將任何藥物商業化，如果獲得批准，或產生候選藥物的銷售收入。

如果獲得批准，我們還沒有展示出有能力推出任何候選藥物並將其商業化。因此，我們成功地將任何批准的藥物商業化的能力可能會比我們是一傢俱有推出和營銷藥物經驗的公司帶來更多固有風險、花費更長的時間和更高的成本。

我們將不得不與其他製藥和生物製藥公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們必須為我們批准的任何或所有藥物發展內部銷售、營銷和商業分銷能力，或者就我們批准的藥物的銷售和營銷尋求合作安排。然而，我們不能保證我們將能夠發展這種分銷能力或建立或維持這種合作安排，或者如果我們能夠做到這一點，也不能保證他們將擁有有效的銷售隊伍。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力。我們將很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售活動，如果獲得批准，我們的產品銷售收入可能會低於我們自己將任何批准的藥物商業化，或者我們可能在未來根本無法產生任何產品銷售收入。

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目錄表

我們面臨着來自其他製藥和生物技術公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績可能會受到影響。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們面臨着來自世界各地的大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售藥物，或正在開發用於治療神經系統疾病和其他疾病的藥物，我們正在將藥物商業化或開發候選藥物。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能商業化或商業化的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、NMPA、TGA、Health Canada、EMA或其他類似監管機構對其藥物的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位和/或可能減緩我們的監管批准。

我們現在或未來的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的藥物方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

我們可能直接或間接受到美國和其他司法管轄區適用的反回扣法、虛假申報法、醫生支付透明度法、隱私和安全法、欺詐和濫用法或類似的醫療保健和安全法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

在我們獲得監管批准的任何產品的推薦和處方中，醫療保健提供者、醫生和其他人扮演着主要角色。如果我們的任何候選藥物獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些藥物商業化，我們的業務可能會受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦虛假索賠法案和醫生支付陽光法律法規。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

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目錄表

此外，除其他外，我們還受制於上述每一項醫療法律的州和非美國等價物，其中一些法律的範圍可能更廣，可能適用於由任何來源報銷的醫療服務，而不僅僅是政府付款人，包括私人保險公司。此外，一些州通過了法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或其他自願的行業行為準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向該州進行營銷或價格披露。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。

違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和/或民事制裁，包括懲罰、罰款和/或排除或暫停聯邦和州醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及禁止與美國政府簽訂合同。

美國政府和美國法院都沒有就欺詐和濫用法律對潛在責任的限制提供明確的指導，因為這些法律可能適用於我們的業務。執法當局越來越注重執行這些法律，經常使用新的和創造性的法律理論，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。無論合規努力如何，政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。此外，根據聯邦《虛假申報法》以及幾個州的虛假申報法，個人有權代表美國政府提起訴訟。如果對我們採取任何此類行動，對此類行動進行防禦，即使成功，也會分散我們和我們的關鍵人員對我們核心任務的注意力，並可能造成巨大代價。如果我們沒有成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務削減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外, 我們在美國境外批准的任何藥物的批准和商業化，也可能會使我們受到上述醫療保健法以及其他非美國法律的非美國對等法律以及美國《反海外腐敗法》的約束。

如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生不利影響。

我們可能會面臨當前法規和未來立法的變化帶來的困難。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革和擬議的改革，這些改革可能會阻止或推遲候選藥物的上市批准，限制或規範批准後的活動，並影響獲得上市批准的候選藥物的有利可圖銷售的能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，《平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資和提供方式。在《平價醫療法案》中，對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款如下：除其他事項外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，創建了一種新的方法，根據該方法，對符合以下條件的藥品計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的回扣

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吸入法、注入法、注入法、植入法或注射法，提高醫療補助藥品返點計劃下製造商所欠的最低醫療補助返點，並將返點計劃擴大到登記在醫療補助管理型護理組織中的個人，建立對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，並創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意在其覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥物談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件。

《平價醫療法案》的一些條款尚未實施，《平價醫療法案》的某些方面受到了法律和政治挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為“個人授權”已被國會廢除。因此，《平價醫療法案》將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險，該市場從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。《平價醫療法案》有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》和我們的業務。

可能會通過進一步的立法或監管，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，奧巴馬總統簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括對醫療保險提供者支付的每一財年2%的總減幅，該法案從2013年4月1日起生效。然而，新冠肺炎的救濟立法暫停了從2020年5月1日到2021年12月31日的2%的聯邦醫療保險自動減支。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。

此外，美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了一項聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。國會表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。此外，根據最近的一項行政命令，拜登政府表示打算採取某些政策舉措來降低藥品價格。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為預算協調過程的一部分。美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制生物製藥產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

我們預計，如果《平價醫療法案》基本上維持目前的形式，將繼續對我們獲得批准的任何產品的承保範圍和價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們的業務。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選藥物的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選藥物的能力。

任何未能進行適當的質量控制和質量保證的行為都將對我們的業務和財務業績產生重大不利影響。

我們的候選藥物和任何藥物的生產，如果獲得批准，應遵守適用的法律、法規和GMP。這些規定管理生產過程和程序，包括記錄保存和質量的實施和運作

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目錄表

管理體系，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。我們在生產過程的每個階段都實行嚴格的質量控制，以符合這些要求。我們在整個生產過程中進行廣泛的測試，以確保我們的候選藥物的安全性和有效性。然而，我們可能會檢測到未放行產品的生產沒有遵守我們的生產程序，或者我們生產過程中使用的原材料沒有按照GMP或其他規定收集並儲存的情況，導致確定應銷燬涉案產品。

此外，如果我們未能遵守法律、法規和GMP的相關質量控制要求，我們的產品供應可能會中斷，這可能會推遲或阻止此類產品的進一步銷售，這可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

此外，在擴展活動期間可能會出現質量問題。如果我們不能在大批量生產過程中成功地確保我們產品的一致性和高質量，我們的產品的銷售可能無法得到促進，這可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

我們可能會探索在全球範圍內許可商業化權利或其他形式的合作，這將使我們面臨額外的風險。

非美國市場是我們增長戰略的重要組成部分。我們最初打算重點關注美國、歐盟、加拿大、澳大利亞、日本、韓國和中國的機會。如果我們無法在這些或其他市場獲得許可證或與第三方達成合作安排，或者如果這些安排不成功，我們的創收增長潛力將受到不利影響。此外，國際業務關係使我們面臨額外的風險，這些風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響，包括：

這些風險和其他風險可能會對我們從國際市場獲得或維持收入的能力產生重大不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

非法和/或平行進口和假冒藥品可能會減少對我們未來批准的候選藥物的需求，並可能對我們的聲譽和業務產生負面影響。

從政府價格管制或其他市場動態導致價格較低的國家進口競爭產品，無論是政府政策授權的還是非法的，如果獲得批准，可能會對我們未來的任何藥物的需求產生不利影響，

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目錄表

反過來，如果我們將產品商業化，可能會對我們的銷售和盈利能力產生不利影響。根據美國、中國、歐盟、澳大利亞和其他司法管轄區的現行法律，未經批准的外國進口處方藥是非法的。然而，隨着患者獲得這些價格較低的進口產品的能力繼續增長，非法進口可能會繼續發生，甚至增加。此外，從價格較低的市場跨境進口(平行進口)到價格較高的市場，如果獲得批准，可能會損害我們未來藥物的銷售，並對一個或多個市場的定價施加商業壓力。此外，如果獲得批准，政府主管部門可能會擴大消費者進口我們未來藥物的低價版本或從我們運營的國家以外的競爭產品進口的能力。未來任何增加消費者從我們運營的國家以外的國家獲得低價藥品的立法或法規都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

在藥品市場分銷或銷售的某些產品可能在沒有適當許可證或批准的情況下製造，或者可能在其內容或製造商方面被欺詐性地貼錯標籤。這些產品通常被稱為假冒藥品。假冒藥品控制和執法系統，特別是在中國等發展中市場，可能不足以阻止或消除仿製我們產品的假冒藥品的製造和銷售。由於在許多情況下，假冒藥品的外觀與正品非常相似，但通常以較低的價格出售，如果獲得批准，假冒產品可能會迅速侵蝕對我們未來藥品的需求。我們的聲譽和業務可能會因為以我們或我們的合作者的品牌名銷售的假冒藥品而受到損害。此外，倉庫、工廠或運輸途中的庫存被盜，這些庫存沒有妥善儲存，並通過未經授權的渠道出售，可能會對患者安全以及我們的聲譽和業務產生不利影響。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，我們必須與合作者有效合作，開發我們的候選藥物。如果這些第三方不能成功地履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選藥物的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們依賴並計劃繼續依賴第三方CRO和第三方供應商為我們正在進行的臨牀前和臨牀項目監測、收集樣本、分析樣本、報告數據和管理數據。我們依賴這些第三方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。雖然我們只控制他們活動的某些方面，但我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的議定書、法律和法規要求以及科學標準進行，並且我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。我們、我們的CRO、支持我們臨牀計劃的第三方供應商以及我們的臨牀研究人員都必須遵守GCP，GCP是FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和其他類似監管機構對我們臨牀開發中的所有藥物執行的法規和指南。如果我們、我們的任何CRO、第三方供應商或臨牀研究人員未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或類似的監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的關鍵臨牀試驗必須使用GMP生產的產品進行。我們或任何第三方未能遵守這些規定可能導致我們不得不重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO、供應商或臨牀研究人員達成安排，或以商業合理的條款這樣做。此外，我們的CRO不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和其他項目中。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果CRO需要更換CRO，或者如果他們或我們的臨牀研究人員獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選藥物的批准或成功將其商業化。其結果是，我們的運營結果和我們藥品的任何商業前景都將受到損害，我們的成本將增加，我們創造收入的能力將被推遲。

更換或增加額外的CRO或臨牀研究人員涉及額外的成本和延誤，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀開發時間表的能力。不能保證我們未來不會遇到這些延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們未來創造收入的能力取決於我們與合作者有效合作開發我們的候選藥物的能力，包括獲得監管部門的批准。如果獲得批准，我們與合作伙伴的安排將是成功將產品推向市場並將其商業化的關鍵。我們在各個方面都依賴合作伙伴，包括承擔研發計劃、進行臨牀試驗、管理或協助監管申報和審批過程，以及協助我們的商業化努力。我們不控制我們的合作者，我們不能確保這些第三方將充分和及時地履行他們對我們的所有義務。如果他們未能成功完成剩餘的研究，或者根本沒有完成，這將延誤、不利影響或阻止監管部門的批准。我們不能保證我們的任何合作者的表現都令人滿意

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目錄表

如果我們的任何合作者違反或終止了與我們的協議，我們可能無法成功地將候選藥物商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的CRO、臨牀研究人員和第三方供應商也可能受到新冠肺炎疫情的影響。見--我們的財務狀況和經營業績可能會受到新冠肺炎疫情的不利影響。

我們已經進行了研究合作，並可能在未來形成或尋求合作、合資企業或戰略聯盟或達成許可安排，而我們可能沒有意識到此類合作、聯盟或許可安排的好處。

我們可能會結成或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方達成許可協議，我們相信這將補充或加強我們關於我們的候選藥物和我們可能開發的任何未來候選藥物的開發和商業化努力。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性和其他成本，增加我們的短期和長期支出，擾亂我們的管理和業務，或者發行稀釋我們現有股東的證券。

雖然我們已經與一些世界領先的學術機構和研究中心達成了合作研究安排，並正在與中樞神經系統疾病領域的關鍵科學家合作，但我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選藥物建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於合作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選藥物具有展示安全性和有效性或商業可行性的必要潛力。如果我們與第三方合作開發和商業化候選藥物，如果獲得批准，我們可以預期將對該候選藥物未來成功的部分或全部控制權讓給第三方。對於我們可能尋求從第三方獲得許可的任何候選藥物，我們可能面臨來自其他製藥或生物技術公司的激烈競爭，這些公司擁有比我們更多的資源或能力，而我們達成的任何協議可能都不會產生預期的好處。

此外，涉及我們候選藥物的合作面臨許多風險，其中可能包括：

因此，如果我們不能成功地將這些產品與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現當前或未來的任何研究合作、戰略合作伙伴關係或第三方藥物潛在許可的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略上

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目錄表

交易或許可，我們將獲得證明此類交易合理的收入或淨收入。如果我們不能及時以可接受的條款與合適的合作伙伴達成協議，或者根本無法達成協議，我們可能不得不削減我們的一種候選藥物的開發，減少或推遲我們的開發計劃或一個或多個未來的開發計劃，推遲我們潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選藥物，或者如果獲得批准，將無法將它們推向市場併產生產品銷售收入，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的業務依賴於原材料的使用，而這些原材料的供應減少或成本增加或此類原材料的任何質量問題都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

為了生產我們的產品，我們必須以商業上可以接受的價格及時獲得足夠數量的高質量原材料。某些關鍵原材料，如高純金和其他過渡元素製成的電線，可以從市場上有限數量的供應商那裏獲得。因此，任何生產中斷或我們的供應商無法生產足夠數量的藥物來滿足我們的需求，都可能損害我們日常運營業務和繼續研究和開發未來候選藥物的能力。此外，如果獲得批准，我們預計隨着業務規模的擴大和產品的商業化，對此類材料的需求將會增加，我們不能保證現有供應商有能力滿足我們的需求。我們還面臨材料成本增加的風險，我們可能無法將其轉嫁給客户，因此我們的盈利能力可能會降低。此外，儘管我們在製造過程中使用這類材料之前已經對它們實施了質量檢查程序，並要求我們的供應商保持高質量標準，但我們不能保證我們能夠以高質量標準確保足夠數量的原材料，也不能保證我們使用的供應中的所有質量問題都能被檢測出來。例如，如果我們使用的高純淨水以任何方式受到損害，它可能會導致整個批次無法使用，或者根據雜質的性質，可能會對患者造成危險。此外，我們不能向您保證，第三方將能夠維護和續簽其運營所需的所有許可證、許可證和批准，或遵守所有適用的法律和法規。如果他們不這樣做，可能會導致他們的業務運營中斷, 這反過來可能導致我們所使用的原材料短缺。如果我們無法獲得足夠的原材料，我們的產品質量因此受到影響，我們可能不得不推遲臨牀試驗和監管申報，召回我們的產品，受到產品責任索賠的影響，未能遵守持續的監管要求，併產生重大成本來糾正此類問題，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們無法通過知識產權為我們的候選藥物獲得並保持足夠的專利保護，或者如果獲得的知識產權範圍不夠廣泛，第三方可能會開發和商業化與我們的產品類似或相同的產品，我們成功將批准的藥物商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們通過獲得、維護和執行我們的知識產權(包括專利權)來保護我們的專有技術、臨牀試驗中的候選藥物以及市場上已批准的藥物(如果獲得批准)免受競爭的能力。我們尋求保護我們認為具有商業重要性的候選藥物和技術，方法是在最重要的商業市場提交專利申請，包括美國、中國、歐洲、加拿大、日本、韓國和其他國家/地區，依靠商業祕密或藥品監管保護，或採用這些方法的組合。然而，專利起訴過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。因此，我們可能無法阻止競爭對手在所有這些領域和地區開發競爭藥物並將其商業化。

專利可能被宣佈無效，專利申請可能因多種原因而不被批准，包括已知或未知的先前技術、專利申請中的缺陷或基礎發明或技術缺乏新穎性。儘管我們與有權獲取我們研發成果的機密或可申請專利的方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和任何其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。此外，中國、歐洲專利局和美國都採用了先申請專利的制度，在這種制度下，誰先申請專利，誰就會

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目錄表

如果滿足所有其他可專利性要求，則授予該專利。在先申請制度下，第三方可以被授予與我們發明的技術有關的專利。

專利申請中權利要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，權利要求的範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來許可或擁有的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。此外，生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的對象。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。

專利的頒發對於我們的發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在任何國家的法院或專利局受到挑戰。我們可能會將現有技術的第三方預發行提交給美國專利商標局(USPTO)，或者參與反對、派生、撤銷、重新審查、授權後和各方間在外國司法管轄區對我們的專利權或其他人的專利權提出質疑的審查、幹預程序或類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或批准的藥物商業化並在不支付費用的情況下與我們直接競爭，或者導致我們無法在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方專利權的情況下生產或商業化候選藥物和批准的藥物。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議中，挑戰我們的發明的優先權或我們的專利和專利申請的其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失，或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選藥物的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。因此，我們不知道我們的任何技術或候選藥物是否會受到有效和可執行的專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

此外，儘管可能有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。例如，已批准的療法可能在相關專利到期後面臨仿製藥的競爭，或者如果它們甚至在到期之前就被挑戰和失效。仿製藥製造商可能會在法庭上挑戰我們專利的範圍、有效性或可執行性，我們可能無法成功地執行或捍衞這些知識產權，因此可能無法獨家開發或營銷相關產品，這將對該產品的任何潛在銷售產生重大不利影響。我們的候選藥物的已頒發專利和未決專利申請，如果已頒發，預計將在本年度報告的“商業-知識產權”中描述的不同日期到期。在我們已頒發的專利或我們未決專利申請中可能頒發的專利到期後，我們將無法向潛在競爭對手主張此類專利權，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

考慮到新藥候選藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些藥物商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利和專利申請可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們的產品相似或相同的產品商業化。此外，我們的一些專利和專利申請未來可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，也無法防止第三方的不公平競爭。

在全球所有國家/地區申請、起訴、維護和保護候選藥物的專利對我們來説可能非常昂貴，而且我們在一些非美國國家的知識產權的範圍和力度可能與美國不同。此外，某些非美國國家的法律對知識產權的保護程度與美國法律不同。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明。或在美國或非美國司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的藥物。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的藥物，此外，可能會將其他侵權藥物出口到我們有專利保護但執法權不如美國司法管轄區的其他司法管轄區

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目錄表

這些藥物可能與我們未來批准的藥物競爭，我們的專利權或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。如果在法庭上或在美國專利商標局或類似的非美國當局提出質疑，我們與我們的藥物相關的專利權可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能侵犯我們的專利權，或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，未來可能需要提起訴訟，以強制或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們自己的知識產權或其他人的專有權利的有效性和範圍。知識產權的執行或保護可能既昂貴又耗時。我們對被認為侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的知識產權。我們目前和潛在的許多競爭對手都有能力投入比我們更多的資源來執行和/或保護他們的知識產權。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們的專利以及未來可能從我們未決的專利申請中頒發的任何專利面臨被無效、無法強制執行或被狹隘地解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

在美國的專利訴訟中，被告在地區法院或專利商標和上訴委員會中聲稱專利無效或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括單方面重新考試，各方間在非美國司法管轄區的審查、授予後審查、派生和同等程序，如反對程序。這類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋和保護我們的候選藥物。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告以無效和/或不可執行性的法律主張獲勝，我們將失去對候選藥物的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現，在此類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

如果我們因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選藥物的開發或商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和其他知識產權。我們知道，在我們正在開發候選藥物的領域中，存在着屬於第三方的其他已頒發專利。也可能有我們目前不知道的第三方專利或專利申請，考慮到我們運營的動態領域，很可能會頒發與我們業務的某些方面相關的額外專利。在生物技術和製藥業中，一般都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟和其他索賠和程序。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的候選藥物可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

第三方可能會斷言我們使用技術侵犯了他們的專利或其他專有權利。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並轉移我們的技術人員、管理人員或兩者的正常責任。如果第三方成功起訴我們侵犯他們的知識產權，我們可能會受到禁令或其他衡平法救濟，這可能會阻止我們開發和商業化我們的一個或多個候選藥物。我們還可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權情況下的三倍損害賠償金和律師費，或者重新設計我們的侵權候選藥物，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和成本。如果在任何此類訴訟中出現不利結果，甚至在沒有訴訟的情況下，我們可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選藥物商業化。任何這樣的許可證都可能在合理的條款下無法獲得，或者根本無法獲得。如果我們無法獲得這樣的許可證，我們將無法進一步開發和商業化我們的一個或多個候選藥物，這可能會嚴重損害我們的業務。我們也可以選擇簽訂許可協議，以了結專利侵權索賠或在訴訟前解決糾紛，任何此類許可協議都可能要求我們支付版税和其他費用，這可能會嚴重損害我們的業務。

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目錄表

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，增加我們的運營損失，導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應每年向美國專利商標局和大多數外國司法管轄區支付，或在專利有效期內分幾個階段支付。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選藥物獲得專利期限延長和數據排他性，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選藥物的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復行動或Hatch Waxman修正案獲得有限的專利期延長。Hatch Waxman修正案允許專利展期最長為五年，作為對臨牀試驗和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。在其他外國法域也可能存在類似的延展權。一項專利期限的延長不得超過自藥品批准之日起共計十四年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、其使用方法或者製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。此外，除了新的試點方案外，中國還沒有建立專利期限延長制度，試點方案的實施可能不會很快發生。因此，我們在中國擁有的專利還沒有資格因在臨牀試驗和監管審查過程中失去的專利期而被延長。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者如果任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

專利法的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護候選藥物的能力。

美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了對一旦獲得專利的價值(如果有的話)的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。外國司法管轄區的法律可能會有類似的變化，可能會影響我們的專利權或其他知識產權的價值。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們已頒發的專利和未決的專利申請外，我們還依賴商業祕密，包括未獲專利的技術訣竅、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位並保護我們的候選藥物。我們尋求

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目錄表

保護這些商業祕密，部分方法是與有權接觸這些商業祕密的各方簽訂保密和保密協議，如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、贊助研究人員、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。然而，這些各方中的任何一方都可能違反此類協議並披露我們的專有信息，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴、耗時的，結果是不可預測的。如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主所謂的商業祕密。

我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些員工，包括我們的每一位高級管理層成員，都簽署了與以前的僱傭有關的所有權、保密和競業禁止協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們不知道有任何與這些事項或與我們高級管理層的協議有關的威脅或懸而未決的索賠，但未來可能需要提起訴訟來抗辯此類索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

知識產權不一定能保護我們免受對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

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目錄表

與企業反向資本重組和整合相關的風險

作為一家上市公司，我們已經產生了顯著增加的費用和行政負擔，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

作為一家新上市公司，特別是在我們不再是一家新興的成長型公司或規模較小的報告公司之後，我們作為上市公司已經並將繼續面臨更多的法律、會計、行政和其他成本和支出，這些成本和支出是我們作為私人公司沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案，包括第404條的要求，以及後來由美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)實施的規則和法規，2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法及其頒佈和即將頒佈的規則和法規，上市公司會計監督委員會和證券交易所，要求上市公司承擔額外的報告和其他義務。遵守上市公司的要求增加了成本，並使某些活動更加耗時。其中一些要求要求我們進行我們以前沒有做過的活動。我們的管理層和其他人員也已經並將繼續投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，還產生了與美國證券交易委員會報告要求相關的額外費用。此外，如果在遵守這些要求方面發現任何問題(例如，如果審計師發現財務報告的內部控制存在重大缺陷或重大缺陷)，我們可能會產生糾正這些問題的額外費用, 而這些問題的存在可能會對我們的聲譽或投資者對我們的看法產生不利影響。購買董事和高級職員責任險的費用也更高。作為一家上市公司，與我們的地位相關的風險可能會使我們更難吸引和留住合格的人擔任董事會成員或高管。這些細則和條例規定的額外報告和其他義務增加了法律和財務合規成本以及相關法律、會計和行政活動的成本。這些增加的成本要求我們轉移大量資金，否則這些資金本可以用於擴大我們的業務和實現戰略目標。股東和第三方的宣傳努力也可能促使治理和報告要求發生更多變化，這可能會進一步增加成本。

我們符合《證券法》所指的新興成長型公司和較小報告公司的資格，如果我們利用新興成長型公司可獲得的某些披露要求豁免，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力，並可能使我們的業績更難與其他上市公司的業績進行比較。

我們符合《證券法》第2(A)(19)節所界定的“新興成長型公司”的資格，該條款經《就業法案》修訂。因此，只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就有資格並可能利用某些適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括(I)根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條關於財務報告的內部控制的審計師認證要求的豁免，(Ii)豁免薪酬發言權、頻率發言權和黃金降落傘投票要求，以及(Iii)在我們的定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務減少。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到：(I)財政年度的最後一天(A)托特納姆首次公開募股(IPO)結束五週年後，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(C)根據《交易法》，我們被視為“大型加速申報公司”，如果截至我們最近完成的第二財季最後一個營業日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7.00億美元，就會發生這種情況；或(Ii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期。

此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一延長的過渡期，因此，我們可能會在非上市公司需要採用新的或修訂的會計準則的相關日期採用該等準則，而不是其他上市公司所要求的日期。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

此外，由於截至2021年6月30日，我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在截至2021年12月31日的財年中，我們的年收入不到1億美元，因此我們也是一家“較小的報告公司”。在任何一年，如果(I)在最近結束的財年中截至6月30日，非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財年中，我們的年收入低於1億美元，並且截至6月30日，非關聯公司持有的股票的市值低於7億美元，我們可能仍然是一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

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目錄表

我們無法預測投資者是否會因為我們依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

與我們普通股相關的風險

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會使合併、要約收購或代理權競爭變得困難，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變化，包括股東可能因持有我們的普通股股份而獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。這些規定包括：

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的這些和其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得對我們董事會的控制權或發起當時董事會反對的行動，包括推遲或阻礙合併、要約收購或委託書競爭。這些條款的存在可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並限制股東在公司交易中實現價值的機會。

我們未來發行的債務或股權證券可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

未來，我們可能會嘗試通過增發普通股或發行債務或其他股權證券(包括商業票據、中期票據、優先或次級票據、可轉換為股權的債務證券或優先股)來獲得融資或進一步增加資本資源。未來的臨牀試驗、商業化努力和收購可能需要大量額外資本，而不是運營現金。我們預計將通過額外發行股票、公司債務和/或運營現金的組合來獲得收購所需的資本。

增發普通股或其他股權證券或可轉換為股權的證券可能會稀釋我們現有股東的經濟和投票權，或降低我們普通股的市場價格，或兩者兼而有之。清算後，此類債務證券和優先股的持有人以及其他借款的貸款人將優先於普通股持有人獲得我們可用資產的分配。可轉換為股權的債務證券可根據轉換比率進行調整，根據這些調整，某些事件可能會增加轉換後可發行的股權證券的數量。優先股如果發行，可能會優先於清算分配或優先於股息支付，這可能會限制我們向普通股持有人支付股息的能力。我們在未來的任何發行中發行證券的決定將取決於市場狀況和其他我們無法控制的因素，這些因素可能會對我們未來發行的金額、時間和性質產生不利影響。

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目錄表

一般風險因素

不能保證我們將能夠遵守納斯達克的持續上市標準。

如果納斯達克因未能達到納斯達克的上市標準而將我們的普通股或認股權證在其交易所退市，我們和我們的股東可能面臨重大的不利後果，包括：

我們普通股的價格可能會波動。

一般的股票市場和生物技術股票市場都經歷了極端的波動。與在全國證券交易所交易並擁有大量公開流通股的較大、較成熟的公司的股票相比，像我們這樣的較小公司的普通股市場具有顯著的價格波動，而我們普通股的股價比這些較大、較成熟的公司的股票價格更不穩定，並將在無限期的未來繼續存在。

我們普通股的價格可能會因各種因素而波動，包括：

無論我們的經營業績如何，這些市場和行業因素都可能大幅降低我們普通股的市場價格。

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目錄表

項目1B。未解決的員工意見

不適用。

第二項。屬性

到目前為止，我們還沒有任何自有物業。我們從美國的獨立第三方那裏租賃了許多物業。我們租用的鹽湖城總部用於金融、臨牀開發、臨牀運營、轉化醫學和業務運營。我們租用的馬裏蘭州東北部工廠用於製造和研發活動。我們新租賃的馬裏蘭州埃爾克頓工廠將用於提高我們的製造能力。我們認為，我們的設施對於目前的目的是適當和充足的，我們的生產能力得到了很大程度的利用。

以下摘要闡述了我們租賃物業的詳細情況：

第3項。法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。然而，在正常的業務過程中，我們可能會不時地捲入法律程序。我們無法預測任何此類法律程序的結果，儘管存在潛在的結果，但由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，其存在可能對我們產生不利影響。截至本年度報告日期，吾等並不知悉有任何針對吾等、吾等高級職員或吾等董事的未決或威脅訴訟或行政訴訟，可能會對吾等的業務、財務狀況或經營業績造成重大不利影響。

項目4。煤礦安全信息披露

不適用。

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目錄表

第二部分

第五項。註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股和公開交易的權證在納斯達克上交易，代碼分別為“CLNN”和“CLNNW”。

持有者

截至2022年3月8日，我們的普通股共有63,138,351股已發行和流通股，由80名登記在冊的股東持有。登記在冊的股東數量是從我們的轉讓代理的記錄中確定的，不包括其股份以各種證券經紀人、交易商和註冊結算機構的名義持有的受益所有者。

分紅

我們打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的增長和發展提供資金。我們從未宣佈或支付過普通股的現金股利，在可預見的未來，我們也不打算支付現金股利。我們宣佈分紅的能力受到我們簽訂的融資條款或其他協議的限制。未來的債務或其他融資安排也可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

未來宣佈派息的任何決定將由本公司董事會酌情決定，並將取決於本公司的財務狀況、經營結果、資本要求、一般業務狀況以及本公司董事會可能認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

2021年2月1日，在我們2020股票計劃的註冊聲明生效之前，我們向我們的員工、顧問和其他服務提供商授予了期權，根據我們的2020股票計劃，我們可以每股6.55美元的行使價購買我們總計130,000股普通股。此次發行的依據是第4(A)(2)節規定的《證券法》登記要求的豁免。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

項目6. [已保留]

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目錄表

第7項。管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告Form 10-K中其他部分包含的合併財務報表和相關附註一起閲讀。本討論包含前瞻性陳述，反映了我們目前對可能影響我們未來財務狀況或經營結果的事件和財務趨勢的預期、希望、信念、意圖、戰略、估計和假設。實際結果和事件的時間可能與這些前瞻性陳述中所載的大不相同，原因包括本年度報告10-K表格中其他部分“有關前瞻性陳述的警示説明”和“風險因素”章節中討論的那些因素。除文意另有所指外，就本節而言，術語“我們”、“我們”、“公司”或“我們”意指Clene Inc.及其合併子公司的業務和運營。

業務概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，致力於新型清潔表面納米技術(CSN)的發現、開發和商業化®“)治療學。CSN®治療藥物由過渡元素的原子組成，當這些元素以納米晶體的形式組裝時，具有異常高的獨特催化活性，而這些相同元素中沒有以塊狀形式存在。這些催化活動驅動、支持和維持患病、應激和受損細胞內有益的代謝和能量細胞反應。

我們受專利保護的專有地位使我們有潛力開發一條廣泛而深入的新型CSN管道®治療對人類健康有很大影響的一系列疾病。我們從2013年開始，創新了一個電晶體化學藥物開發平臺，該平臺借鑑了納米技術、等離子體和量子物理、材料科學和生物化學的進步。我們的平臺工藝產生了具有刻面結構和表面的納米晶體，這些結構和表面沒有伴隨其他生產方法的化學表面修飾。許多傳統的納米顆粒合成方法都涉及到在顆粒表面不可避免地沉積潛在的有毒有機殘留物和穩定的表面活性劑。合成既無毒又高度催化的穩定納米晶體已經克服了在利用過渡金屬催化活性用於人類治療方面的這一重大障礙。

我們的清潔表面納米晶體的催化活性比我們已經比較評估的其他多種商業可獲得的納米粒子高出許多倍，這些納米粒子是使用各種技術生產的。我們現在擁有多種藥物資產，目前正在開發和/或臨牀試驗中，應用於神經學、傳染病和腫瘤學。我們的開發和臨牀工作目前集中在兩個領域，解決尚未得到滿足的高度醫療需求：第一，與中樞神經系統疾病相關的需求，包括肌萎縮側索硬化症(ALS)、多發性硬化症(MS)和帕金森病(PD)；第二，與新冠肺炎相關的需求，這是一種高度傳染性的病毒性呼吸道疾病，具有嚴重的、有時是致命的並存。

我們目前沒有批准用於商業銷售的藥物，也沒有從藥物銷售中獲得任何收入。自成立以來，我們從未盈利，每年都出現運營虧損。我們通過我們的全資子公司dOrbary，Inc.，或通過股東和關聯方4Life Research LLC(“4Life”)的獨家許可，從膳食補充劑的銷售中獲得收入。我們預計這些收入與我們的運營費用以及我們預計從我們候選藥物的潛在未來銷售中產生的收入相比都是很小的，我們目前正在進行臨牀試驗。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的運營虧損總額分別為5,000萬美元和2,020萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的累計赤字分別為1.633億美元和1.536億美元。

我們預計將繼續投資於產品開發、銷售和營銷，並預計未來將出現更多虧損，為我們的運營和進行產品研發提供資金。我們還認識到需要籌集額外資本來全面實施我們的業務計劃。我們業務計劃的長期延續有賴於從我們的產品中產生足夠的收入來抵消開支和資本支出。如果我們不能產生足夠的收入並無法獲得資金，我們將被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃、產品組合擴展、商業化努力或資本支出，這可能會對我們的業務前景、滿足長期流動性需求的能力產生不利影響，或者我們可能無法繼續運營。

我們臨牀項目的最新發展

我們有一個2/3階段的註冊臨牀試驗，Healey ALS平臺試驗，目前正在進行中，以確定CNM-Au8的安全性和有效性® 肌萎縮側索硬化症患者。CNM-AU8結果® 預計將於2022年下半年完成。我們完成了Repair-MS和Repair-PD的第一個劑量隊列，這是兩個開放標記、研究者盲目的第二階段臨牀試驗，證明瞭CNM-Au8的靶向參與®對大腦能量代謝物的影響。REPAIR-MS將在2022年繼續啟動第二個劑量隊列。此外，我們正在進行一項名為Visionary-MS的第二階段臨牀試驗，用於治療慢性視神經病變的視覺通路缺陷，以評估CNM-Au8的有效性、安全性、耐受性和藥代動力學®對於穩定復發的MS患者的再髓鞘形成，由於與COVID大流行相關的挑戰，Visionary-MS試驗將提前結束。完全非盲目的結果

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目錄表

這項研究的結果預計將在2022年下半年進行。我們預計將於2022年年中推出RESPECT-PD，這是一項治療PD患者的第二階段臨牀試驗。最後，我們目前正在進行一項第二階段的臨牀試驗，以確定鋅銀液治療新冠肺炎的有效性和安全性。

我們還支持為肌萎縮側索硬化症患者提供兩個擴展接入計劃(“EAP”)。最初的EAP是與馬薩諸塞州總醫院的Sean M.Healey&AMG ALS中心合作於2019年9月推出的，該項目對新註冊人員關閉，但仍在為現有參與者提供服務。第二個EAP最近與Healey ALS平臺試驗一起在三個參與的臨牀站點實施。

新冠肺炎大流行的影響

新冠肺炎疫情始於2019年12月，目前已在全球範圍內蔓延，已導致多國政府採取措施減緩新冠肺炎疫情的蔓延。新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺，供應鏈中斷，設施和生產暫停。新冠肺炎疫情的未來發展及其對我們業務和運營的影響仍然不確定。新冠肺炎大流行可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力，推遲未來臨牀試驗的啟動，擾亂監管活動，或對我們的業務和運營產生其他不利影響。特別是，我們和我們的第三方合同研究機構(“CRO”)面臨的中斷可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力，導致生產中斷，或在臨牀試驗地點造成延誤。新冠肺炎疫情已經對金融市場造成了重大幹擾，並可能繼續造成此類幹擾，這可能會影響我們籌集更多資金支持運營的能力。此外，新冠肺炎疫情對全球經濟產生了重大影響，可能會對我們的業務和運營產生不利影響。

我們正在監測新冠肺炎疫情對我們的業務和財務報表的潛在影響。雖然新冠肺炎疫情導致了各種研究限制，並暫停了我們的某些臨牀試驗，但這些影響是暫時的，到目前為止，我們還沒有因為新冠肺炎疫情而經歷重大業務中斷或資產賬面價值減值損失。我們不知道有任何具體的相關事件或情況需要我們修改財務報表中反映的估計。新冠肺炎疫情將在多大程度上直接或間接影響我們的業務、運營結果和財務狀況，包括計劃及未來的臨牀試驗和研發成本，將取決於極不確定的未來發展，包括可能出現的有關新冠肺炎的新信息、採取的遏制或治療措施以及相關影響的持續時間和強度。

Tottenham和Clene Nanomedine的反向資本重組

於2020年12月30日(“截止日期”)，我們完成了之前宣佈的與托特納姆收購第一有限公司(“托特納姆”)的業務合併(“反向資本重組”)。在反向資本重組結束時，Clene Inc.收購了已發行和已發行的Clene Nanomedicine，Inc.(“Clene Nanomedicine”)普通股的100%，以換取向Clene Nanomedicine普通股股東發行的54,339,012股Clene Inc.普通股，面值0.0001美元(“普通股”)，其中2,716,958股將發行並託管，以履行任何賠償義務。在反向資本重組完成六個月的週年紀念日之後，託管股票被不受限制地釋放。

於反向資本重組結束時，Clene Nanomedicine普通股的每股購股權被註銷，其交換持有人獲得0.1320份新發行的普通股期權，相當於反向資本重組交換比率的95%。此外，我們向購股權持有人發放(I)2020年計劃項下370,101股限制性股票獎勵的權利，以補充上文討論的Clene Nanomedine普通股股東以託管方式持有的5%收盤價股份，以及(Ii)向期權持有人發放1,136,961股限制性股票獎勵的權利，以補充將於實現里程碑時或有向某些Clene Nanomedine股東發放的盈利付款。有關里程碑的詳細信息，請參閲“賺取股份”。

在實施反向資本重組和2020年管道發行(討論如下)後，立即有59,526,171股普通股已發行和流通。

賺得股

關於反向資本重組，Clene Nanomedicine的某些普通股股東有權獲得盈利付款(“Clene Nanomedicine或有盈利”)，托特納姆的前高級管理人員和董事以及Norwich Investment Limited(統稱為“初始股東”)有權根據實現下文討論的里程碑獲得盈利付款(“初始股東或有盈利”，兩者統稱為“或有盈利”)。或有收益已在綜合資產負債表中歸類為負債，並於

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目錄表

反向資本重組的日期，隨後在每個報告日期重新計量為公允價值。或有收益的公允價值變動已記錄在截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合業務表和綜合損失表中。

煙鬥產品

截止日期前，我們於2020年12月28日與多家投資者簽訂了認購協議(“2020 PIPE”)。根據認購協議，我們以每股10.00美元的價格發行了2,239,500股普通股，淨收益為2,220萬美元。2020年管道的目的是為一般公司費用提供資金。此外，2020年PIPE發行的投資者還獲得了認股權證，可以購買相當於2020年PIPE股票數量的一半(1/2)的股份，總計1,119,750股普通股，行使價為每股0.01美元(“PIPE認股權證”)，持有期為180天。

2021年5月24日，我們與不同的投資者簽訂了2021年管道的認購協議。根據認購協議，我們以每股9.63美元的價格發行了960,540股普通股，淨收益約為930萬美元。2021年管道的關閉基本上與完成與Avenue Venture Opportunities Fund，L.P.(“Avenue”)的貸款協議同時進行，並以此為條件。2021年管道的目的是為馬裏蘭州製造能力的擴大提供資金，併為一般公司費用提供資金。

在2021年7月1日至2021年12月20日期間，不同投資者以每股0.01美元的行權價行使了1,119,750股普通股的管狀認股權證。管道權證是在截止日期之前發行的，持有期為180天，於2021年6月28日到期。我們收到了11,198美元的現金收益。

財務概述

我們的經營業績、財務狀況以及財務業績的期間可比性主要受以下因素影響：

研發費用

新候選藥物的發現和開發需要在很長一段時間內投入大量資源，我們戰略的核心部分是繼續在這一領域進行持續投資。由於這一承諾，我們的候選藥物流水線一直在推進和擴大，目前正在調查兩種臨牀階段的候選藥物。

從歷史上看，我們幾乎所有的研發費用都與CNM-AU8有關®，我們的主要資產。我們的研究和開發費用受我們現有產品線的時間和進展以及新藥物計劃開始的時間和數量的影響。處於臨牀開發後期階段的候選藥物通常比處於臨牀開發早期階段的候選藥物具有更高的開發成本，這主要是由於較大臨牀試驗的每個患者的臨牀試驗地點費用、開設和監測臨牀地點的成本、CRO活動和製造費用。我們預計，由於開發我們的候選藥物的臨牀試驗費用增加，我們的研究和開發費用將大幅增加。

研究和開發成本在發生時計入運營費用。研發成本包括工資和人事支出，包括從事研發職能的員工的工資和相關福利和股票薪酬支出；支持我們臨牀試驗的臨牀試驗用品和材料；支付給CRO、主要研究人員和臨牀試驗地點的費用；與臨牀前活動相關的成本；諮詢成本；以及分配的管理費用，包括租金、設備、水電費、折舊、保險和設施維護成本。我們將不可退還的商品和服務預付款計入，這些預付款最初將作為資產用於未來的研發活動，然後在收到貨物或提供服務時作為費用使用，而不是在付款時使用。

我們的臨牀試驗應計過程尋求核算與進行臨牀試驗相關的CRO、顧問合同和臨牀場地協議下的義務所產生的費用。這些合同的財務條款需要進行談判，不同的合同會有所不同，可能會導致支付流量與根據此類合同向我們提供材料或服務的期限不匹配。我們通過將適當費用與服務和努力支出的期間相匹配，在合併財務報表中反映適當的試驗費用。如果向CRO預付款，付款將被記錄為預付資產，將在履行合同服務的一段時間內支出。

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一般和行政費用

一般和行政費用主要包括工資和人事費用，包括薪金和相關福利以及股票薪酬費用；法律、會計、税務和信息技術服務的專業費用；董事和高級管理人員保險費；業務發展活動費用；水電費和設施費用；差旅費；租金；諮詢費和其他行政費用。

我們預計，未來我們的一般和行政費用將增加，以支持我們藥物開發活動的增加，以及我們在獲得監管部門對我們候選藥物快速推進的臨牀試驗的批准之前建立我們的商業能力。這些增長可能包括增加員工人數，增加股票薪酬支出，擴大基礎設施，包括在監管部門批准之前進行的某些銷售和營銷活動，以及增加保險費用。我們還預計，與上市公司相關的法律、合規、會計以及投資者和公關費用將會增加。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(支出)淨額主要包括(I)本公司(A)優先股權證負債、(B)普通股認股權證負債和(C)或有收益的公允價值變動；(Ii)因應付票據公允價值變動而產生的利息支出；(Iii)應付可轉換票據和應付票據清償的損益；(Iv)終止租約的收益；以及(V)澳大利亞研發信貸，如下所述。

我們還收到了非政府實體發放的贈款，這些贈款要求我們遵守贈款附帶的條件。贈款收入在發生相關符合資格的費用期間確認，前提是提供贈款的條件已得到滿足。我們從澳大利亞政府以現金補貼的形式獲得税收優惠，用於與我們的澳大利亞子公司進行的臨牀試驗活動相關的研究和開發活動，這些活動在符合某些條件時被確認為其他收入。

經營成果的構成部分

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的經營業績如下：

收入

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度裏，我們與4Life簽訂了KHC46和鋅元素補充劑的供應協議，在補充劑部門分別產生了60萬美元和20萬美元的產品收入，這兩種膳食補充劑(礦物質)是我們在這兩個時期開始供應的。於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，根據與4Life簽訂的有關出售KHC46的獨家許可協議及附帶許可使用費的許可協議，我們的許可使用費收入總額分別為20萬美元及30,000美元。有關供應和許可協議的更多詳細信息，請參閲我們合併財務報表的附註20。

在這段時間裏，我們還通過銷售rMetx？znAg免疫增強產品獲得了最低限度的產品收入。

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收入成本

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，收入成本分別為30萬美元和10萬美元，與銷售KHC46、鋅因子和rMetx膳食補充劑的生產和分銷成本有關。

研發費用

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研究和開發費用如下：