美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-40657

歐米茄治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 949-4360

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ No ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ No ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。YES ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。YES ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ NO ☒

註冊人在其最近完成的第二財季的最後一個營業日不是上市公司，因此可以不是計算非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值.

截至2022年3月4日，註冊人已發行普通股的數量為47,807,651.

目錄表

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關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告以Form 10-K或年度報告形式包含前瞻性陳述。我們打算將這些前瞻性陳述納入修訂後的1933年證券法第27A節(“證券法”)和修訂後的1934年證券交易法第21E節(“交易法”)中包含的前瞻性陳述的安全港條款。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、候選產品開發、預期產品、候選產品批准、研發活動和成本、未來收入、我們業務計劃的時間和成功可能性、管理計劃和目標、臨牀試驗的未來結果和時機、候選產品的治療潛力以及候選產品的市場潛力的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“將”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述，儘管並不是所有前瞻性聲明都包含這些詞語。本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測，主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告之日的情況，可能會受到許多已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項下所述的風險、不確定性和假設。本年度報告中的“風險因素”。由於前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

如本年度報告所用，除非另有説明或上下文另有規定，否則所提及的“歐米茄”、“歐米茄治療”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指歐米茄治療公司及其子公司。

2

彙總風險因素

我們的業務面臨許多風險和不確定性，包括第一部分第1A項所述的風險和不確定性。本年度報告表格10-K中的“風險因素”。在投資我們的普通股時，您應該仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

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4

第一部分

項目1.業務.

概述

歐米茄治療公司正在利用我們的歐米茄表觀基因組編程平臺(“歐米茄平臺”)，開創一種系統的方法，將信使核糖核酸療法用作可編程的表觀遺傳藥物。信使RNA是指信使RNA，是一種與基因序列相對應的單鏈RNA(攜帶蛋白質合成指令的核糖核酸)。我們的omega平臺利用表觀遺傳學的力量，這是一種控制基因表達和生物體生命的方方面面的機制，從細胞發生、生長和分化到細胞死亡。我們已經破譯了人類基因組的三維結構。基因及其伴隨的調控因子被組織成不同的、進化上保守的結構，稱為絕緣基因組結構域，或IGD。IGD是基因調控和細胞分化的基本結構和功能單位，是生物學的“控制室”。大多數疾病是由IGD改變引起的基因表達異常引起的。Omega平臺使我們能夠系統地識別和驗證數千個新的基於DNA序列的表觀基因組“郵政編碼”，這些“郵政編碼”與IGD中的單個調控元件相關。我們稱這些表觀基因組靶標為EpiZips。我們理性地設計和設計我們的信使核糖核酸療法，這是一種可編程的模塊化表觀遺傳藥物，稱為歐米茄表觀基因組控制器或OECs，針對精確基因組控制的EpiZips。這使我們能夠精確地將基因調節到所需的表達水平，並控制表達的持續時間。通過這種方法，我們相信omega平臺在一系列疾病和疾病中具有廣泛的潛在適用性。我們目前正在籌備的項目包括早期臨牀前項目，涵蓋腫瘤學、多基因疾病(包括免疫學、再生醫學), 並選擇單基因疾病。我們已經進行了體內我們的嗅鞘細胞在不同適應症的多種疾病模型中的臨牀前研究，包括肝細胞癌，或肝細胞癌，非小細胞肺癌，以及急性呼吸窘迫綜合徵，我們希望進行體內多個附加計劃的臨牀前研究。我們在2021年啟動了多個項目的研究新藥申請(IND)，我們的目標是為我們治療肝癌的OEC候選者提交IND並宣佈2022年上半年的兩個OEC開發候選者。我們還計劃在2022年下半年或2023年初為另一位OEC候選人提交IND。

歐米茄平臺由四大支柱組成：

1. IGDS和EpiZip的專有數據庫。數千個新的基於DNA序列的表觀基因組目標覆蓋了超過90%的人類IGD，通過專有算法和機器學習工具挖掘我們自己的和公共數據庫來識別。

2. 可編程和模塊化表觀遺傳信使核糖核酸藥物(OECs)。基因工程和模塊化的信使核糖核酸編碼藥物具有DNA結合域，靶向特定的EpiZip和效應蛋白，以上調或下調基因表達並控制表達持續時間。

3. 經過精心設計的定製藥物輸送系統。脂質納米顆粒，或LNP，在第三方臨牀試驗中得到驗證。深厚的配方專業知識，可設計和定製技術改進。其他新興技術的持續創新。

4. 行業領先的專業知識。從主要項目中收集的編撰的經驗和見解，以繼續優化平臺，併為後續候選產品的發現和開發提供信息。繼續增加EpiZips和OEC的知識庫。

這些支柱得到了我們在尖端計算技術、機器學習和專有算法方面的深厚和不斷增長的專業知識以及世界級和有才華的團隊的支持。這些基礎使我們能夠實現數據驅動的決策，對複雜生物學的新的科學見解，以及加快藥物開發中的工程解決方案。

我們認為，omega平臺具有以下優勢：

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我們相信，歐米茄平臺提供的精密基因組控制具有廣泛的治療適用性和變革潛力，最初跨越：

我們的管道

我們的渠道由以下計劃組成：

給藥途徑(自上而下)：IV(肝癌)、IV(非小細胞肺癌)、IV(小細胞肺癌)、IV/肺(ARDS/新冠肺炎)、IV/肺(IPF)、IV(肝再生)、外用(角膜再生)、外用(脱髮)

腫瘤學

我們正在開發OTX-2002來下調c-Myc的表達，c-Myc是一種癌基因，在超過50%的人類癌症中表達失調，經常與不良預後有關，作為晚期肝癌患者的潛在治療方法。在含有人肝癌移植瘤的小鼠的臨牀前研究中，我們觀察到，與對照組相比，3 mg/kg劑量的OEC對腫瘤生長的抑制率為54%，6 mg/kg劑量的OEC對腫瘤生長的抑制率為63%。我們

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2021年開始了OTX-2002治療肝癌的IND使能研究，預計將在2022年上半年提交IND。

我們還在開發用於治療非小細胞肺癌的嗅鞘細胞。在小鼠皮下腫瘤模型的NSCLC異種移植的臨牀前研究中，我們觀察到，與對照組相比，服用我們的OEC後，腫瘤生長受到了63%的抑制。

我們還在開發治療小細胞肺癌(SCLC)的OEC候選藥物。我們已經對IGD進行了專有算法分析，該IGD包含一個在90%以上的小細胞肺癌中過度表達的基因。我們正在使用我們的omega平臺生成經過計算設計的OEC候選對象，用於SCLC的潛在治療和傳導體外培養測試以確定最終的OEC候選人體內測試。

包括免疫學在內的多基因疾病

我們正在開發OEC候選基因來下調CXCL1、2、3和IL-8基因簇的表達，這些基因簇的過度表達會促進炎症，以改善繼發於新冠肺炎/SAR-CoV-1感染或其他原因的ARDS患者的疾病預後。在ARDS的臨牀前研究中，我們觀察到細胞系中CXCL1、2、3和IL-8基因簇的基因表達減少，接受我們的嗅鞘細胞治療的小鼠的炎症反應嚴重程度降低了56%。

我們還在開發OEC候選藥物，以控制特發性肺纖維化(IPF)患者的相關基因表達，以阻止或逆轉疾病進展並改善疾病結局。我們已經確定了一個IGD，它由與IPF相關的基因組成，這些基因通過IGD內部的各種相互作用和調節元件來控制。我們正在使用我們的omega平臺生成經過計算設計的OEC候選對象，用於IPF的潛在治療和傳導體外培養測試以確定最終的OEC候選人體內測試。

再生醫學

我們正在開發OEC候選基因來上調HNF4的表達作為一種潛在的方法來恢復慢性肝病患者的肝細胞功能，包括終末期肝病。在臨牀前研究中，我們觀察到HNF4的持續增加以及肝臟組織學的顯著改善體內.

我們還在開發OEC候選藥物，以控制與糖尿病和其他疾病患者的細胞生長抑制密切相關的基因的表達，以恢復角膜再生的能力。我們已經確定了一個IGD 含有一種主要的調節基因，該基因與糖尿病和其他疾病患者的細胞生長抑制密切相關。我們正在使用我們的omega平臺生成經過計算設計的OEC候選方案，用於潛在的角膜再生和傳導治療體外培養測試以確定最終的OEC候選人體內測試。

精選單基因疾病

我們正在開發嗅鞘細胞，以下調SFRP1的表達，SFRP1是一種抑制頭髮生長的蛋白質，在脱髮中，脱髮是一種以頭皮和身體脱髮為特徵的疾病。在人類乳頭細胞的臨牀前研究中，我們觀察到經我們的嗅鞘細胞處理的細胞中SFRP1 mRNA的表達減少了79%至88%。

知識產權與製造能力

通過我們自己的開發活動和麻省理工學院懷特黑德研究所或懷特黑德研究所的許可證，我們鞏固了涵蓋omega平臺和我們的OEC的重要知識產權。我們還在發展內部和外部製造能力，包括計劃建立我們自己的設施，以提供適當的規模和質量，以支持我們的OEC的開發和商業化。

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我們的戰略

我們的目標是通過利用omega平臺發現、設計、開發、製造OEC並將其商業化，成為領先的數字和數據驅動的表觀遺傳藥物公司，並有選擇地指導人類基因組治療和治療嚴重疾病。

我們的戰略包括：

絕緣基因組結構域(IGD)的背景

表觀遺傳學是一種系統地控制生物體生命的方方面面的機制，從細胞生長和分化到細胞死亡。我們的團隊已經瞭解了表觀遺傳學的通用操作系統，並建立了omega平臺來複制大自然的基因控制方法，以獲得治療效益。IGD是理解這一操作系統的組織結構的關鍵，是基因控制和細胞分化的基本結構和功能單位。有15,000個IGD，涵蓋了分佈在我們23條染色體上的大約20,000個基因。它們普遍存在於每個細胞中，並且在進化上在物種內和大部分物種之間都是保守的。

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細胞中的基因表達通常受高度多樣化的調控元件的控制，如增強子、抑制子和啟動子。這些調控元件是相對較短的DNA片段，充當蛋白質轉錄因子的結合部位，這些轉錄因子反過來招募其他蛋白質來激活目標基因的轉錄。目前的研究表明，基因及其相關的調節元件以模塊化的方式存在於IGD中。IGD的染色體環結構確保了基因與其調控元件之間的相互作用與鄰近的IGD和外部調控因子隔絕，這對於確保正常的細胞特異性基因調控至關重要。CCCTC結合因子、CTCF和粘附素複合體在IGD結構的形成和維持中起關鍵作用。粘附素是擠壓和擴大IGD環的馬達，而CTCF阻止粘附素進一步擠壓並充當錨，從而加強IGD之間的邊界。

IGD的圖形表示

IGD包括編碼蛋白質的基因及其調控元件。單個IGD通常包含1到10個基因，中位數為3個基因。表觀基因組控制器被設計成通過精確調控一個或多個IGD組分(EpiZip)來控制基因表達，從而影響特定IGD內的基因表達。還可以對控制器進行多路複用，以針對多個IGD。

IGD或其邊界的任何擾動都有可能導致其內部一個或所有基因的失調，從而導致一系列疾病狀態。IGD的改變可以是結構性的，也可以是功能性的，包括錨-CTCF結合序列、基因啟動子和增強子區域(包括超級增強子)的突變或中斷。 例如，在包括乳腺癌、前列腺癌和腎癌在內的各種實體腫瘤以及白血病中都觀察到了CTCF和粘附素編碼序列的突變。IGD邊界改變可能包括調節元件或基因的異常包含或排除。例如，在一些癌症中，IGD邊界的破壞可以重新連接環路相互作用，以包括被稱為超級增強子的強大激活調控元件，以上調癌基因。在基因倒置和易位的情況下，也可以發現類似的激活。IGD邊界的表觀基因組變化，例如異常的DNA甲基化，可以改變CTCF結合並導致基因排斥或使IGD內的基因暴露於

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外部監管要素。這種破壞的病理證據已經在癌症(如膠質瘤)和遺傳性人類疾病(如脆性X綜合徵)中被發現。

結構失調的IGD的説明性例子

IGD失調也可由功能改變引起，如致病原性侮辱、氧化應激、環境觸發等外部因素引起的功能改變。這些功能改變導致基因表達異常。

歐米茄表觀基因組編程平臺

我們認為，omega平臺代表了一種前所未有的方法，通過在不改變天然DNA序列的情況下精確控制基因表達，開發治療疾病的表觀遺傳基礎的療法。我們相信，我們的信使核糖核酸編碼的嗅鞘細胞能夠精確定位並提供可調節和持久的效果，具有治療多種疾病的潛力。

歐米茄平臺由四個支柱組成。

1. IGDS和EpiZip專有數據庫

我們從與感興趣的疾病跡象相關聯的有效基因靶標開始進行靶標識別。我們使用專有算法和機器學習工具來挖掘我們自己和公共數據庫，以開發目標IGD的全面概況，以瞭解它在患病狀態下是如何失調的。我們綜合這些信息來確定關鍵的治療幹預點，EpiZips，作為嗅鞘細胞的靶點，以達到預期的基因表達效果。通過這個過程，我們已經建立了一個數以千計的EpiZip和IGD的龐大文庫，作為潛在的治療靶點。

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2. 可編程模塊化表觀遺傳信使核糖核酸藥物(OEC)

我們已經為可編程表觀遺傳藥物OECs的高效和智能設計創造了一個模塊基礎。這些經過改造的模塊化的信使核糖核酸編碼藥物使我們能夠以精緻的特異性、可控的調節和作用持續時間來調節多個基因。我們的嗅鞘細胞是可編程的信使核糖核酸療法，其表達的融合蛋白由兩個成分組成--DNA結合域和表觀基因組效應蛋白，如下圖所示。DNA結合域被設計成以特定的EpiZip為靶標，具有精緻的特異性。表觀基因組效應蛋白旨在與細胞核內的DNA或DNA相關蛋白相互作用，如組蛋白和轉錄因子，以上調或下調基因表達並控制作用持續時間。我們使用專利算法來設計OEC，包括編程DNA結合域和選擇最佳的表觀基因組效應蛋白。這些計算工具使我們能夠高效地生成大量潛在的嗅鞘細胞，並提高我們設計嗅鞘細胞來治療特定靶點的能力。

歐米茄表觀基因控制器(OEC)*

*信使核糖核酸藥物在細胞核內以蛋白質形式表達

我們目前正在開發專利的鋅指樣蛋白和其他DNA結合域。對於表觀遺傳效應，我們已經建立並將繼續建立一個包含100多個單一和多功能表觀遺傳效應結構域的文庫，其中包括DNA修飾因子、組蛋白修飾因子和其他染色質重塑因子的自然發生和專有工程變體。

IGDS、EpiZip的初步鑑定以及OECs針對特定靶基因的作用機制可以利用表觀基因組控制器篩選快速驗證。我們的模塊化設計方法使我們能夠加快發現過程，識別基因靶點，並在可能短短几周內產生初步的主導OEC來調節它們。

3. 設計、定製的藥物輸送

向適當的細胞和組織輸送對於我們技術的成功應用至關重要。我們正在探索和創新多種交付方式。

對於我們的初始計劃，我們選擇了經過第三方臨牀試驗驗證的LNP交付技術。目前，LNPs用於已獲批准和正在開發的產品中。我們在交付方面擁有深厚的專業知識

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並利用技術進步和既定的監管先例來開發我們自己的LNPs。我們以信使核糖核酸的形式運送嗅鞘細胞，信使核糖核酸編碼DNA結合域和表觀遺傳效應蛋白。我們的LNPs通常是三組分或四組分的分子，包裹着像mRNA這樣的核酸，保護並運輸它們到體內的器官和組織，並促進它們被細胞攝取。我們相信我們的LNPs能夠提供可重複使用的，非病毒的，體內遞送到肝、肺、中樞神經系統、免疫細胞、關節和其他細胞和組織。一旦被細胞攝取，LNP就能將mRNA釋放到細胞質中，在那裏它被翻譯成OEC，OEC又被轉運到細胞核，並與指定IGD中的靶向EpiZip結合。我們目前正在探索來自各種內部和外部來源的一系列陽離子和可電離LNP，並已開發出專有的LNP配方，已顯示出特定和有效的體內臨牀前研究中的功能交付。

4. 行業領先的專業知識

我們利用從我們的領先計劃中收集的經過編纂的學習和見解來繼續優化我們的平臺，併為後續候選產品的發現和開發提供信息。我們還建立並繼續增加我們的EpiZip和OEC知識庫。我們對可編程表觀遺傳藥物的開發採取了合理和簡化的方法，通過穩健而高效的靶點識別、驗證、候選產品設計和優化，潛在地提供了一條更快的臨牀路徑。我們還在不斷擴大我們的EpiZip和新的和專有的DNA結合域和表觀基因組效應蛋白的目錄，並使用計算方法來評估靶上和潛在的脱靶結合和活性，以最大限度地減少基因表達的無意變化。

計算基礎

Omega平臺利用新的生物學和表觀遺傳學，通過我們重要的計算能力，從治療上控制基因表達和編程細胞狀態。破譯人類基因組的規則--一個由數十億個核苷酸、數萬個基因和多達100萬個調控序列組成的規則，所有這些都可能在三維空間中相互作用--需要創造先進的專有算法和統計數據分析技術。我們的尖端計算工具建立在各種專有算法和深度學習技術的庫上，使我們能夠解釋和預測IGD的位置、結構和功能。歐米茄平臺提供的關鍵科學見解使人們能夠跨治療領域和適應症識別EpiZips。這麼深硅片理解和可預測性還直接影響嗅鞘細胞的設計和快速工程，使我們能夠以精緻的特異性、可控的調節和作用持續時間來調節單個或多個基因。

我們通過廣泛應用計算和數據優先的方法，將我們的計算技術應用於藥物開發的整個連續體。我們運用了廣泛的系統生物學和功能基因組學方法來識別相關的生物標記物。我們利用關鍵的翻譯模型來驗證作用機制，以加速開發並潛在地降低臨牀翻譯的風險。組合優化技術和新的發現努力加快了交付和配方設計。這使我們能夠快速擴大項目和製造規模，同時提高質量和成本。系統的數據捕獲和自動化實現了實時的、數據驅動的決策，這進一步推動了我們並行加速多個程序的能力。

我們擁有一支高技能的計算團隊，擁有深厚的專業知識和廣泛的經驗，支持omega平臺。該團隊開發所需的工具、功能和專門方法，以解決IGD生物學的複雜性、我們OEC的設計和交付以及整個公司範圍內計算和數據優先的理念的集成。我們正在不斷髮展和發展我們的計算團隊和能力，以推動可編程表觀遺傳藥物、製造和我們的數字基礎的發現和開發方面的創新。

歐米茄平臺的優勢

表觀基因組編程是生物工程可編程表觀遺傳藥物治療疾病的一種變革性新方法。我們相信我們的信使核糖核酸編碼的嗅鞘細胞能夠精確地靶向和

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提供可調節和持久的效果具有治療多種疾病的潛力，並具有以下優勢：

在我們努力實現這些優勢的同時，我們的omega平臺和OEC都基於新技術。表觀基因組控制器代表了一種新的藥物類別，尚未在臨牀試驗中進行評估，也未獲得監管部門的批准。因此，我們可能需要為臨牀數據開發新的評估方法或指標，這可能會使分析數據變得更加困難，或者對於我們來説，開發我們的OEC可能需要更多的時間或更高的成本，而對於相同的適應症來説，開發OEC的時間或成本可能更高。

我們的發展計劃

我們目前正在推進我們在腫瘤學、包括免疫學、再生醫學和選擇單基因疾病在內的多基因疾病方面的開發計劃。我們已經進行了體內我們的嗅鞘細胞在不同適應症的多種疾病模型中的臨牀前研究，包括肝癌、非小細胞肺癌和ARDS，我們預計將進行體內多個附加計劃的臨牀前研究。我們在2021年啟動了多個項目的IND使能研究，我們的目標是為我們治療肝癌的OEC候選項目提交IND，並在2022年上半年宣佈兩個OEC開發候選項目。我們還計劃在2022年下半年或2023年初為另一位OEC候選人提交IND。

腫瘤學

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肝細胞癌

我們正在開發用於治療肝癌的OTX-2002。C-Myc家族癌基因在超過50%的人類癌症中表達失調，並且常常與不良預後有關。C-Myc已被證明在肝細胞增殖中起關鍵作用，並且已知在大多數肝細胞癌病例中上調。事實證明，直接針對c-Myc的藥物開發具有挑戰性，因為它的表達受到嚴格調控，而且它是一種缺乏小分子結合的特定活性部位的蛋白質。這意味着靶向c-Myc mRNA或蛋白不太可能是有效的，因為這兩種方法都不能解決轉錄水平上的潛在失調。與其他更二元的下調基因表達的方法不同，嗅鞘細胞可以精確地調節c-Myc的表達，足以殺死高度擴增的MYC擴增的癌細胞並推動腫瘤退化，而不需要健康的周圍細胞，只需低水平的MYC就能正常發揮功能。我們正在開發OTX-2002，用於下調肝癌中c-Myc的表達。

肝細胞癌是一種在慢性肝病環境中發展起來的原發性肝臟惡性腫瘤。它通常在病程較晚時被診斷出來，確診後的中位生存期約為6至20個月。2017年，美國估計有89,950人患有肝癌和與肝相關的癌症。根據確診時的疾病階段，目前的治療方案包括手術切除、酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療，如索拉非尼、原位肝移植或射頻消融，對於更晚期的患者，免疫檢查點加抗血管內皮細胞生長因子聯合治療，或姑息治療，如經導管動脈化療或放射栓塞術、立體定向放射治療或全身化療。

在OTX-2002在不同肝癌細胞系中的臨牀前研究中，OTX-2002下調了c-Myc的表達，我們觀察到靶向肝細胞癌亞型的細胞活性喪失，觀察了15天的影響。如下圖所示，歐盟委員會50在五個肝癌細胞系中測量了一種藥物的濃度，該藥物在基線和最大反應之間提供50%的反應。OTX-2002誘導c-Myc基因表達EC50平均值為0.013微克/毫升，當濃度為0.147微克/毫升時，細胞活力下降50%。

OTX-2002與表達和活性的劑量反應相關(體外)

在另一項單獨的OTX-2002在肝癌細胞系(Hep3B)的臨牀前研究中，我們證明瞭OTX-2002對癌細胞活力的選擇性效應。如下圖所示，在0.5到2微克/毫升的濃度範圍內用OTX-2002處理癌細胞會導致這些細胞的活力顯著降低。

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相反，當我們用OTX-2002處理正常細胞(健康的原代人肝肝細胞)時，我們沒有看到對細胞活力的顯著影響。

OTX-2002降低了肝癌癌細胞的活力，但不會降低健康的人肝細胞(體外培養)

OTX-2002通過配方LNPs交付體內降低了含人肝癌移植瘤小鼠的腫瘤負擔。在這項臨牀前研究中，我們在小鼠皮下腫瘤模型中給予OTX-2002，劑量分別為3和6 mg/kg，每5天一次，索拉非尼每天50 mg/kg。如下圖所示，服用3毫克/公斤的OTX-2002與兩次給藥後腫瘤大小在統計上顯著縮小有關，與陰性對照相比，到第23天腫瘤生長被抑制了54%。同樣，用6毫克/公斤劑量的OTX-2002治療後，腫瘤體積在兩次給藥後在統計學上顯著減少，導致第23天的腫瘤體積比陰性對照減少63%。OTX-2002 3 mg/kg的劑量相當於索拉非尼的劑量。服用OTX-2002的小鼠體重沒有顯著下降。接受索拉非尼治療的小鼠最初體重下降，後來整體體重增加，這可能是由於腫瘤質量的增加。在這項研究中，OTX-2002耐受性良好，沒有觀察到不良反應。

OTX-2002在肝癌皮下移植瘤模型中的抗腫瘤活性及劑量效應(活體內)

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肝細胞癌皮下移植模型體重變化的觀察(活體內)

此外，我們觀察到與索拉非尼相比，OTX-2002對含有人肝癌異種移植瘤的小鼠的腫瘤生長有同等的影響。OTX-2002每5天灌胃3 mg/kg或索拉非尼50 mg/kg，每日1次。用生物發光成像技術測量腫瘤生長情況。如下圖所示，使用OTX-2002的治療導致的發光降低與使用索拉非尼的治療相當。服用OTX-2002的小鼠體重沒有顯著下降。服用索拉非尼的小鼠體重持續下降。在這項研究中，OTX-2002耐受性良好，沒有觀察到不良反應。

OTX-2002在肝癌原位移植瘤模型中的抗腫瘤活性觀察(活體內)

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肝細胞癌原位異種移植模型體重變化的觀察(活體內)

活體內OTX-2002通過配製的LNPs在小鼠皮下人肝癌模型中以每5天3 mg/kg的劑量治療，導致了腫瘤負擔的減少，並在細胞水平上顯示了腫瘤中c-Myc表達和相關臨牀生物標誌物的相關變化。如下圖所示，對OEC候選治療和陰性對照腫瘤的組織學切片進行免疫組織化學分析體內上述研究表明，c-Myc蛋白在腫瘤中顯著下調(以棕色染色消失表示)，預期Ki67(腫瘤細胞增殖的生物標記物)下調，Caspase3(凋亡的一種生物標記物，一種程序性細胞死亡)上調。

肝細胞癌原位異種移植模型的體重變化(體內)

我們正在進行更多的皮下和原位肝腫瘤模型的臨牀前研究，並已啟動體內安全研究。我們於2021年開始了治療肝癌的OTX-2002的IND使能研究，並預計在2022年上半年提交IND。

非小細胞肺癌

我們正在評估非小細胞肺癌中c-Myc下調的其他表觀遺傳控制點。大約50%的NSCLC腫瘤過表達c-Myc。我們正在開發一種OEC候選基因來下調c-Myc並減少這種過度表達。非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，佔所有肺癌診斷的84%，2020年美國約有192,200例新病例。五年

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非小細胞肺癌的存活率為24%。根據診斷時的疾病階段，目前的治療方案包括手術切除、光動力治療(PDT)、激光治療或近距離放射治療、化療、放射治療、靶向治療(例如，TKIs)和免疫治療與其他治療相結合。

我們已經確定了對一系列非小細胞肺癌細胞株具有活性的OEC候選細胞體外培養在臨牀前研究中，顯示c-Myc的下調伴隨着細胞活力的喪失。我們還在小鼠皮下腫瘤模型中進行了非小細胞肺癌異種移植的臨牀前研究。在這項研究中，我們每五天給小鼠服用我們的OEC候選者3毫克/公斤。我們的OEC候選者的治療顯示，在三次給藥後，腫瘤大小在統計上顯著減小，導致第25天的腫瘤體積與對照組相比減少了63%，而對治療小鼠的體重沒有顯著影響。在這項研究中，我們的OEC候選者的治療與順鉑治療對腫瘤體積的影響相同， 一種用於治療多種癌症的化療藥物，如下圖所示。

OEC候選細胞在NSCLC皮下移植模型中的抗腫瘤活性(活體內)

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非小細胞肺癌皮下移植模型的體重變化(體內)

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小細胞肺癌

我們還通過表觀遺傳控制點下調一種已知在90%以上的小細胞肺癌中因常見突變而過度表達的基因，並在包括乳腺癌、肺癌、急性髓系白血病和胃癌在內的其他癌症中過度表達。該基因位於一個已鑑定的、特徵明確的單基因IGD中。小細胞肺癌佔所有肺癌的15%，五年生存率為6%。根據確診時的疾病階段，目前的治療方案包括手術切除，然後進行化療、化療和放射治療，以及免疫治療。

我們使用廣泛的多基因組數據集對IGD進行了專有算法分析，以確定大量的EpiZip靶點和表觀基因組效應選項。我們正在使用我們的omega平臺生成經過計算設計的OEC候選對象，用於SCLC的潛在治療和傳導體外培養測試以確定最終的OEC候選人體內測試。

包括免疫學在內的多基因疾病

急性呼吸窘迫綜合徵

我們正在開發OEC候選基因，以減少CXCL1、2和3以及IL-8基因簇在急性呼吸窘迫綜合徵(包括新冠肺炎患者)中的表達。CXCL基因簇的過度表達會產生趨化因子，吸引中性粒細胞，促進局部炎症。趨化因子在ARDS的發病機制中起關鍵作用，在ARDS患者的肺細胞中CXCL1、2、3和IL-8基因簇的表達升高。ARDS是一種毀滅性的綜合徵，在美國的發病率約為20萬，死亡率接近40%。

在對OEC候選者(下圖中的控制器A)在人類單核細胞中進行的臨牀前研究中，我們觀察到在給藥24小時後，與對照組相比，CXCL1的基因表達下降了65%，CXCL2的基因表達下降了55%，CXCL3的基因表達下降了88%，IL-8的基因表達下降了52%。

觀察到趨化因子基因的多基因IGD靶向(體外)

在ARDS動物模型的臨牀前研究中，我們觀察到使用OEC候選藥物治療後，肺部中性粒細胞浸潤顯著減少。動物被給予3毫克/公斤的OEC候選

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(下圖標記為控制器)內毒素誘導炎症前2小時和後8小時，或每天10 mg/kg地塞米松作為陽性對照。如下圖所示，我們觀察到，與疾病對照組相比，OEC候選藥物治療72小時後，小鼠支氣管肺泡灌洗液(下圖中標記為BALF)中的中性粒細胞浸潤減少了56%，這是一種衡量炎症反應嚴重程度的指標。

ARDS模型中性粒細胞浸潤減少(體內)

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我們還計劃進行體內在CXCL1、2和3以及IL-8基因簇起關鍵作用的其他嚴重炎症性疾病模型中進行測試，如中性粒細胞哮喘、中性粒細胞皮膚病、腳掌浮腫和類風濕性關節炎。

特發性肺纖維化

我們正在開發OEC候選基因，以下調已知的在IPF患者中上調的基因簇的表達，並在動物模型中促進肺纖維化。IPF是一種進展迅速的致命疾病，隨着時間的推移，肺功能喪失。IPF的全球流行率約為每10萬人13至20人，目前尚無已知的治療方法。接受治療的患者平均生存時間約為六年，未接受治療的患者平均生存時間約為三年。目前的治療選擇僅限於對症或姑息治療，包括抗纖維化、抗炎、皮質類固醇、氧療，以及對晚期疾病的肺移植。如果我們能夠成功地下調該基因簇在人類肺細胞中的表達，我們相信這種OEC候選基因也可以用於嚴重的慢性阻塞性肺疾病和哮喘，因為相同的基因簇與這些適應症和IPF有關。

我們利用廣泛的多組數據集進行了算法分析，以確定IGD的內部結構，該結構由7個與IPF相關的基因組成，這些基因通過IGD內的各種相互作用和調節元件來控制。我們正在使用我們的omega平臺生成經過計算設計的OEC候選對象，用於IPF的潛在治療和傳導體外培養測試以確定最終的OEC候選人體內測試。

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再生醫學

肝再生

我們正在開發OEC候選方案，旨在增加HNF4的表達轉錄主調節因子，作為一種潛在的方法來恢復嚴重肝功能障礙患者的肝細胞功能。HNF4通過控制對正常肝功能至關重要的蛋白質，如膽紅素、白蛋白和代謝酶的表達，控制肝細胞和肝臟中其他細胞類型的發育、分化和動態平衡。在慢性肝病中，HNF4是下調的，這導致了肝功能衰竭的病理。研究表明，HNF4的表達增加即使是一小部分肝細胞也能恢復健康的肝功能。

2020年，慢性肝病和肝硬變是美國的主要死亡原因，死亡人數超過5萬人。根據疾病的病因，治療選擇可能包括皮質類固醇、抗病毒藥物或其他藥物，最後的選擇是肝移植。2018年，在美國，有超過1.4萬人在等待肝臟移植，約25%的人在接受移植前死亡。

在初級健康人肝細胞的臨牀前研究中，我們的OEC候選治療誘導了HNF4的持續增加長達10天，我們認為這可能足以使CLD和ESLD患者的肝細胞恢復功能狀態和恢復肝功能。我們還觀察到膠原1A1，或COL1A1，和α-平滑肌肌動蛋白，或SMA，都是肝損傷和纖維化的生物標誌物，如下圖所示。在72小時，我們觀察到COL1A1和COL1A1都減少了大約50%SMA相對於未經處理的細胞。這些數據表明，HNF4上調後，這些下游的肝損傷生物標誌物的表達減少。並支持我們的OEC候選者提出的治療作用機制。

OEC候選對象降低了肝臟損傷的生物標誌物(體外培養)

如下圖所示，在體內臨牀前小鼠肝纖維化模型，用四氯化碳處理誘導肝細胞變性(標記CCL4如下圖所示)。我們的OEC候選者的小鼠替代構建物治療顯示，在第31天和第38天，無論是每週給藥一次還是兩次，肝細胞變性的發生率都顯著降低。

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OEC候選基因的小鼠代理構建改善了肝臟組織學(體內)

我們目前正在進行額外的體外培養和體內我們的OEC候選藥物的藥理、配方優化、療效和初步安全性研究。

角膜再生

我們還在開發OEC候選藥物，以控制糖尿病和其他疾病患者的多個潛在靶基因的表達，以治療角膜上皮損傷。這些基因表達的蛋白質與細胞生長抑制密切相關，並被證明是在動物模型中阻止眼部創傷癒合的關鍵因素。大約70%的糖尿病患者患有角膜併發症，包括角膜上皮的脆弱性、反覆的侵蝕、潰瘍以及延遲或不完全的傷口修復。糖尿病視網膜病變目前是全球工作年齡成年人法定失明的主要原因。這種情況的主要治療方法是試圖保持嚴格的血糖控制。我們相信，通過調整這些基因，我們可能能夠促進角膜再生，以治療糖尿病或其他疾病引起的角膜併發症。

我們已經確定了一個IGD 含有一種主要的調節基因，該基因與糖尿病和其他疾病患者的細胞生長抑制密切相關。我們使用廣泛的多基因組數據集對IGD進行了算法分析，以確定大量的EpiZip靶點和表觀基因組效應選項。使用我們的omega平臺，我們正在生成通過計算機設計的OEC候選方案，用於潛在的角膜生成和傳導治療體外培養測試以確定最終的OEC候選人體內測試。

精選單基因疾病

脱髮

我們正在開發治療脱髮的OEC候選藥物，脱髮是一種疾病，其特徵是影響頭皮和身體的片狀無疤痕脱髮。我們的目標是SFRP1，一種抑制脱髮患者頭髮生長的蛋白質，並正在開發OEC候選藥物，旨在下調SFRP1的產生。斑禿影響着美國大約650萬人和全世界大約2%的人。雄激素性脱髮，也被稱為男性型禿頂，是一種由對雄激素過度反應引起的遺傳性疾病，影響高達50%的男性和女性。目前，這兩種類型的脱髮都沒有治癒方法。我們目前正在評估我們的OEC候選人的交付情況，並評估我們的OEC候選人在離體頭髮生長的模型。

在一項臨牀前研究中，我們用OEC候選細胞處理患者的人乳頭細胞，並測量了SFRP1mRNA的表達。如下圖所示，我們觀察到，與對照組相比，經OEC候選處理的細胞中SFRP1 mRNA的表達降低了79%至88%。這些影響在第7天被觀察到。

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人乳頭細胞SFRP1mRNA表達降低(體外培養)

翻譯數據

我們候選OEC的臨牀翻譯的一個關鍵因素是我們設計能夠針對IGD並調節跨物種基因表達的OEC候選。在臨牀前研究中，我們評估了HNF4的變化在非人類靈長類動物和移植並生長在用我們的OEC候選處理的小鼠(下圖中標記為FRG小鼠)和健康小鼠的移植和生長的人肝組織中表達，該OEC候選治療的目的是針對同源小鼠的靶序列。如下圖所示，我們觀察到HNF4在治療上的上調。與對照組相比，結果顯示小鼠增加了246%，非人類靈長類增加了68%，FRG小鼠增加了31%。我們相信，我們行動機制的這種翻譯保真度支持我們繼續發展我們的OEC候選人和計劃。

歐米茄表觀基因組控制器在臨牀前研究中增加了HNF4a的表達(體內)

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交付數據

我們在mRNA和LNP方面擁有廣泛的內部配方、交付和開發專業知識，並從事持續的內部LNP研究和開發。我們目前正在探索來自各種內部和外部來源的一系列LNPs，並已開發出專有配方，已顯示出特定和有效的體內在臨牀前研究中，我們的OEC候選者向多種治療相關的細胞和組織類型提供功能，如下圖所示。我們目前的LNP成分庫可以訪問的組織和細胞類型包括肝臟(例如肝細胞、星狀細胞、Kupffer細胞)、肺(例如內皮、肺泡、上皮)、局部關節(例如滑膜層、軟骨細胞、免疫細胞)、中樞神經系統(例如脊髓、腦)以及腫瘤(例如皮下、原位)。總體而言，我們目前的交付能力使我們能夠開發和擴大我們的管道。

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交付Omega表觀基因組控制器

製造業

我們認為製造能力、產能和控制的發展對我們的整體成功至關重要，特別是對我們滿足開發時間表、控制運營成本以及為我們的平臺技術和候選產品產生和保護知識產權的能力至關重要。正因為如此，我們選擇了經過臨牀驗證的製造和交付技術，我們擁有深厚的內部專業知識，與正在為疫苗開發和基因編輯領域的各種應用開發的技術類似。因此，我們能夠利用我們自己的經驗，以及以前和現在使用相同模式的產品所建立的技術改進和監管先例。

我們的內部流程和分析開發組織已經建立了足夠規模的製造流程，以滿足我們對藥物物質和藥物產品的研究和早期臨牀前開發需求。此外，我們聘請了在製造我們的藥物物質和藥品方面具有豐富經驗的高技能第三方合同開發和製造組織(CDMO)，以根據當前的良好製造規範(CGMP)大規模實施我們的製造工藝。我們已經與第三方CDMO建立了製造服務協議，以供應藥物物質和藥物產品，以滿足我們對臨牀前研究、IND毒理學研究和臨牀試驗的需求。我們預計未來幾年將繼續依賴第三方CDMO供應藥品、藥品和製成品。鑑於我們的整體成功嚴重依賴於我們產品的製造供應，我們正在建設一個cGMP設施，以生產我們臨牀前和臨牀需求的材料。

對於我們的每一項治療計劃，我們都從外部合作和我們內部的LNP研發平臺評估最佳的LNP交付選項。對於我們的主導計劃OTX-2002，我們從Acuitas Treateutics，Inc.或Acuitas獲得了LNP技術的許可。Acuitas是一家擁有廣泛LNP知識產權的公司，在合作和開發用於臨牀的LNP方面有着良好的記錄。我們相信，我們與Acuitas的合作將提供重要的配方和製造專業知識，促進將cGMP標準下的LNP mRNA製備過程轉移到CDMO。我們還在聘請更多經驗豐富的CDMO來生產我們的候選產品。

我們相信，通過我們的第三方CDMO和現有的內部設施，我們有足夠的製造能力來滿足我們目前的研究、臨牀前和臨牀材料需求。我們相信，目前在外部建立的製造能力，加上內部能力和我們計劃的製造設施，將足以滿足我們未來幾年的預期需求。我們監測藥品和藥品生產的生產能力，並相信我們與CDMO的供應協議以及新材料供應的交貨期將使我們能夠獲得額外的產能，以滿足我們的預期需求。我們還相信，我們的產品可以規模化生產，並具有生產和採購效率，這將導致具有商業競爭力的成本。

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競爭

作為一家初創階段的生物技術公司，我們面臨着來自制藥和生物技術行業的各種公司的競爭。這場競爭既包括小公司，也包括擁有比我們自己更多的財務和技術資源以及更長的運營歷史的大公司。我們還與學術、政府和私人研究機構的知識產權、技術和產品開發努力競爭。

我們的競爭對手可能比我們擁有更多的財務資源、成熟的市場地位、在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准和報銷以及營銷批准的產品方面的專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是如果它們與大公司建立合作安排的話。

影響我們開發的任何產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們對任何候選產品的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地為其產品獲得美國食品和藥物管理局(FDA)或其他監管部門的批准，並可能比我們更快地將產品商業化。

我們只知道最近成立了另外兩家公司來開發表觀基因組療法：Chroma Medicines和Tune Treateutics。此外，我們希望與開發專注於基因表達控制的技術的公司競爭，這些公司使用各種技術，如CRISPR基因編輯、基因療法、非編碼RNA療法和小分子表觀遺傳學。這些公司包括：Alnylam製藥公司、比姆治療公司、生物遺傳公司、星座製藥公司、CRISPR治療公司、Editas製藥公司、艾皮奇姆公司、愛奧尼斯製藥公司、英特利亞治療公司、強生、輝瑞和桑加莫治療公司的揚森製藥公司。

此外，雖然我們不知道還有其他公司開發表觀基因組控制器和預先轉錄調控基因表達來治療肝癌或非小細胞肺癌，但有幾家公司正在開發使用基因表達控制來治療肝癌或非小細胞肺癌的療法，包括Ionis PharmPharmticals，Inc.，阿斯利康，Alnylam PharmPharmticals，Inc./Ascletis Pharma Inc.和Bio-Path Holdings，Inc.，它們正在開發反義抑制劑，Nitto Denko Corporation和SimaEconomics，Inc.，Inc.正在開發微型RNA模擬療法，Momotaro-gene Inc.和Genprex，Inc.，Inc.。他們正在開發基因治療方法，以及Mina治療有限公司，該公司正在開發一種小型激活RNA療法。

這些技術，以及其他形式，如小分子和生物製劑，可能被用來開發治療候選藥物，這些候選藥物將與我們目前以及潛在的未來候選產品競爭。此外，我們預計我們開發的任何嗅鞘細胞都將在其目標適應症上與現有的治療方法競爭。

知識產權

我們相信，我們的知識產權是一項戰略性資產，有可能為我們提供競爭優勢。我們努力保護對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括追求、維護、捍衞和維護專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策和做法是通過各種方法保護我們的專有地位，包括在美國和美國以外的司法管轄區提交與我們的專有技術(例如，omega平臺、OEC、交付和製造技術)、發明、改進和候選產品相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依賴於與我們的專有技術和候選產品相關的商業祕密和技術訣竅。我們繼續創新和尋求許可內的機會，以發展、加強和保持我們在表觀遺傳藥物領域的專利地位。我們還依賴於數據

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獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)，並計劃尋求和依賴通過孤兒藥物指定為我們的治療產品提供的監管保護。我們的商業成功在一定程度上可能取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並維護專利和其他專有保護；對我們的商業祕密保密；維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們的專利；以及在不侵犯有效和可執行的專利以及第三方其他專有權利的情況下運營。

我們全資擁有和授權的專利組合涵蓋了omega平臺的各個方面，包括製造、交付、OECs和我們的治療計劃。我們的專利組合還包括我們正在開發的候選產品。截至2021年12月31日，我們的專利組合由28個專利系列組成，其中包括40個未決的美國專利申請(包括臨時申請)，90個在歐洲、澳大利亞、加拿大、中國、香港、墨西哥和日本的未決外國專利申請，以及9個尚未進入國家階段的擁有或授權的專利合作條約(PCT)申請。由我們專利組合中的專利申請頒發或聲稱具有優先權的任何美國或外國專利將在2036年至2042年之間到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。我們的目標是繼續擴大我們的專利組合，以保護我們的專有技術(包括omega平臺、OEC、交付和製造技術)、發明、改進以及當前和未來的候選產品。我們的專利組合目前不包括任何涉及我們任何候選產品的授權專利。

我們的知識產權組合涵蓋的產品和技術領域的更多細節如下所述。

歐米茄平臺相關知識產權

我們的知識產權組合包括針對omega平臺和交付技術的專有技術和專利權，這些技術是在內部開發的，由懷特黑德生物醫學研究所(WIBR)和旗艦先鋒創新公司或旗艦公司獨家或聯合獨家授權。

我們omega平臺技術的知識產權組合包括使用OEC的組合物和方法的專利權；通過靶向IGD上調或下調基因表達的方法和組合物；通過表觀遺傳效應、物理幹擾物和遺傳修飾劑靶向IGD調節基因表達的組合物；以及識別和詢問IGD的方法。該產品組合廣泛地涉及我們現有的候選產品和我們未來可能開發的產品，以及我們目標或未來可能目標的跡象。我們從WIBR和旗艦公司獲得與我們的omega平臺相關的專利和專利申請的授權。截至2021年12月31日，我們在歐洲、澳大利亞、加拿大、中國、香港、日本和墨西哥獲得了1項已頒發的美國專利、12項非臨時美國專利申請和5項臨時美國專利申請、4項PCT專利申請和24項外國專利申請的授權。我們預計，這些未決申請(如果有)頒發的或聲稱擁有優先權的專利將在2036年至2042年之間到期，不包括任何專利期限調整或延長。上述對我們專利權的説明不包括由Acuitas擁有並根據非排他性許可協議授權給Omega的專利和專利申請的權利。

我們交付技術的專利組合包括針對LNP製劑和細胞穿透性多肽組合物及其用途的專利申請。我們擁有與我們的交付技術相關的某些專利申請，並擁有來自旗艦公司的某些專利申請的許可。截至2021年12月31日，我們擁有或正在許可一項臨時美國專利申請、一項非臨時美國專利申請和一項PCT申請。我們預計，這些未決申請(如果有)頒發的專利或聲稱對其擁有優先權的專利將在2037年至2042年之間到期，不包括任何專利期限調整或延長。

疾病相關知識產權

我們的知識產權組合中與疾病相關的專利權為OEC提供了專門針對某些疾病和相關疾病狀態的覆蓋範圍。我們的Lead計劃的疾病相關專利申請包括下面描述的那些。下面描述的每一項與疾病相關的專利申請要麼由我們全資擁有，要麼由WIBR或旗艦公司獨家或共同獨家許可。

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MYC

我們的OTX-2002計劃針對的是c-Myc家族癌基因。我們已經開發出下調c-Myc的嗅鞘細胞，用於治療肝細胞癌。我們還設計了一個減少c-Myc表達的計劃來治療非小細胞肺癌。截至2021年12月31日，我們從WIBR和旗艦公司獲得了一項美國非臨時專利申請，兩項歐洲和香港的外國專利申請，以及一項與物質的OEC組成、c-Myc相關癌症的治療方法和c-Myc表達調節方法有關的PCT申請。我們預計，這些未決專利申請(如果有)頒發的專利或聲稱對其擁有優先權的專利將在2037年至2041年之間到期，不包括任何專利期限調整或延長。

CXCL1、2、3和IL-8

我們正在開發OEC候選，以減少CXCL1、2、3和IL-8基因簇的表達。該計劃旨在減少趨化因子的表達，這些趨化因子在廣泛的炎症性疾病中過度表達，包括類風濕性關節炎、痛風、中性粒細胞哮喘和ARDS。我們目前正在開發針對CXCL 1-3/IL-8 IGD的關鍵CTCF結合位點的OEC候選。截至2021年12月31日，我們從旗艦產品One PCT獲得了針對CXCL 1-3/IL-8 IGD的OEC組合物以及治療炎症性疾病(包括類風濕性關節炎)的方法的許可。我們期待着要求優先於這一未決專利申請的專利，如果有的話， 到2041年到期，不包括任何專利期限的調整或延長。

HNF4a

我們的肝臟再生計劃針對的是主要轉錄調控因子HNF4a。我們已經開發出可以增加HNF4表達的OEC候選者a以恢復嚴重肝功能障礙患者的肝細胞功能。截至2021年12月31日，我們擁有一項美國非臨時專利申請和一項PCT申請，涉及OEC物質組成和治療肝病的方法。我們預計，這些未決專利申請頒發的專利(如果有)將於2040年到期，不包括任何專利期限調整或延長。

其他疫區

除了上面列出的疾病計劃外，我們還擁有與新型OEC組合物及其用於治療額外疾病的專利申請，這些疾病將受益於基因表達的上調或下調。截至2021年12月31日，我們擁有一項PCT專利申請，涉及治療神經疾病的組合物和方法。我們預計，這些未決申請(如果有)頒發的專利或聲稱對其擁有優先權的專利將在2040年至2042年之間到期，不包括任何專利期限調整或延長。截至2021年12月31日，我們擁有一項PCT專利申請，涉及代謝紊亂的組合物和治療方法。我們預計，聲稱優先於這一待決申請的專利(如果有的話)將於2040年到期，不包括任何專利期限調整或延長。截至2021年12月31日，我們從WIBR獲得了兩項美國非臨時性專利申請和一項針對癌症組合物和治療方法的歐洲專利申請。我們預計，這些未決申請頒發的任何專利(如果有的話)將在2036年至2039年之間到期，不包括任何專利期限的調整或延長。截至2021年12月31日，我們擁有一項PCT專利申請，涉及炎症性疾病的組合物和治療方法。我們預計，聲稱優先於這一待決申請的專利(如果有的話)將於2041年到期，不包括任何專利期限調整或延長。截至2021年12月31日，我們擁有一項美國臨時專利申請，涉及脱髮的組合物和治療方法。我們預計，由該待決申請頒發或聲稱具有優先權的專利(如果有)將於2042年到期，不包括任何專利期限調整或延長。

我們打算在開發新的平臺技術和候選產品的同時，不斷評估和完善我們的知識產權戰略，並提交更多的專利申請。

許可協議

我們是許可協議的一方，根據這些協議，我們從第三方許可專利、專利申請和其他知識產權。被許可的知識產權至少部分涵蓋了方法和

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通過靶向IGD調節基因表達的組合物。這些許可證對我們施加了各種勤勉和財務付款義務。我們預計未來將繼續簽訂這些類型的許可協議。我們認為以下許可協議對我們的業務至關重要。

與旗艦產品簽訂許可協議

於2019年3月，吾等與旗艦公司訂立協議或旗艦協議，據此，吾等(I)不可撤銷及無條件地將吾等於“本公司成立”前構思的若干基礎知識產權的所有權利、所有權及權益轉讓予旗艦公司，該等權利、所有權及權益定義為我們完成B系列融資或本公司首席執行官受僱首日(該等基礎知識產權，該等基礎知識產權)的較早者，及(Ii)從旗艦公司取得該等基礎知識產權項下的獨家、全球性、有使用費、可再許可及可轉讓的許可以供開發，任何產品或方法或其組成部分的開發、製造和商業化，在旗艦協議有效期內，在沒有根據旗艦協議授予的治療領域許可的情況下，其開發、製造和商業化將侵犯至少一項基礎知識產權的有效主張。此外，旗艦公司不可撤銷及無條件地將其於任何及所有聲稱擁有以下發明的專利的權利、所有權及權益轉讓予我們：(I)由旗艦先鋒公司或旗艦管理公司單獨構思，或由旗艦管理公司與我們共同構思；(Ii)在“本公司成立”後；及(Iii)根據與旗艦管理公司的某些管理協議或管理協議而進行的活動，或旗艦管理公司對我們事務的其他參與，但不包括基礎知識產權。基礎性IP尤其針對omega平臺，包括通過靶向IGD來調節基因表達的通用方法和組合物(OEC)以及針對各種疾病治療的特定靶點的特定組合物和方法，例如MYC和CXCL1，2, 與IL-8相關的疾病。我們在我們的omega平臺和我們的候選治療產品中使用根據旗艦協議授予的權利，包括針對MYC和CXCL1、2、3和IL-8計劃的治療計劃。截至2021年12月31日，基礎IP預計將在2037年至2042年之間到期。授予基礎知識產權的許可取決於我們對旗艦協議下義務的遵守情況。我們在旗艦協議下的義務包括利用商業上合理的努力來開發和商業化許可產品和旗艦協議所要求的付款，包括許可產品淨銷售額的特許權使用費。根據旗艦協議，我們有責任按許可產品和司法管轄區按許可產品和司法管轄區向旗艦產品支付按許可產品淨銷售額較低的個位數百分比計算的使用費。我們單獨負責基於基礎IP開發的任何候選產品的臨牀開發。根據旗艦協議，旗艦公司保留僅出於非商業研究和開發目的在治療學領域實施基礎性知識產權的權利，並履行管理協議下的職責。

旗艦協議將於最後一個到期的許可使用費期限終止，該期限將在涵蓋該許可產品的任何基礎知識產權的最後一個有效索賠到期時終止，該期限將根據每個許可產品和每個司法管轄區的許可產品而終止。在任何司法管轄區的許可產品的許可使用費期限屆滿並全額支付旗艦協議項下該許可產品的所有欠款後，授予我們的許可將自動轉換為該司法管轄區內該許可產品的非獨家全額支付許可。為方便起見，我們有權在60天書面通知後終止旗艦協議的全部內容。任何一方在收到書面通知後30天內未得到糾正的重大違約行為，均可終止旗艦協議。此外，如果我們停止經營與旗艦協議中授予的權利有關的業務，旗艦可以(I)在30天內發出書面通知終止，(Ii)如果我們遭遇破產事件，在書面通知下終止，或(Iii)如果我們質疑任何基礎知識產權的有效性、可專利性或可執行性或參與任何此類挑戰，在書面通知後立即終止。如果旗艦確定我們沒有采取商業上合理的努力在許可領域內的特定子領域開發許可產品並將其商業化，則在事先書面通知的情況下，旗艦有權終止該子領域中該許可產品的許可。然而，在這種情況下，如果旗艦公司批准了一份書面的開發和商業化計劃，我們可以保留對此類許可產品和子領域的許可。

與WIBR簽訂獨家和共同獨家許可協議

2019年5月，我們與WIBR簽訂了獨家許可協議，或WIBR獨家協議。根據WIBR獨家協議，我們獲得了獨家的、全球範圍的、承擔版税的、

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由WIBR擁有或控制的某些專利權下的可再許可許可，可研究、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、租賃和進口產品，以及在人類和動物治療和診斷領域執行和已經執行許可的過程。WIBR獨家協議下的許可專利主要針對IGD中調節基因表達的方法和組合物。

2019年5月，我們還與WIBR簽訂了共同獨家許可協議，即WIBR共同獨家協議。根據WIBR共同獨家協議，我們獲得了由WIBR擁有或控制的某些專利權項下的全球共同獨家、有版税、可再許可的許可，可以研究、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、租賃和進口產品，以及在人類和動物治療和診斷領域進行和已經進行許可的過程。如果WIBR與共同獨家被許可人之間的共同獨家許可協議因任何原因在任何時間終止，我們在WIBR共同獨家協議下的共同獨家權利將成為獨家。WIBR共同獨家協議下的許可專利主要針對通過靶向IGD來調節基因表達的方法和組合物。WIBR獨家協議和WIBR共同獨家協議統稱為WIBR協議。

根據WIBR協議，WIBR保留將許可專利用於研究、教學和其他教育目的(包括用於第三方贊助的研究)的權利，並向其他學術和非營利研究機構授予僅用於非商業研究、教學和其他教育目的的非獨家許可。

根據WIBR協議授予我們的許可證受美國政府持有的某些先前存在的權利的約束。根據適用法律，美國政府保留與聯邦研究資助產生的許可專利有關的某些權利。根據WIBR協議授予我們的許可還受制於與WIBR簽訂了特定贊助研究協議或SRA的特定第三方所擁有的某些先前存在的權利。根據SRA，如果在SRA下產生的某些發明或SRA發明由許可專利主導，則WIBR約定不起訴所述第三方，因此我們被排除在針對所述第三方的涵蓋SRA發明的從WIBR獲得許可的任何專利權主張之外。此外，自《WIBR獨家協議》生效之日起五年起，如果WIBR或我們收到第三方根據許可專利權提出的再許可請求，以製造、製造、使用、銷售、要約銷售或進口與當時要約出售的許可產品或許可過程或由我們或其代表進行的真誠研究或開發不直接競爭的產品或過程，我們必須(I)進行誠意談判，以授予僅限於第三方提議的領域和提議的產品的非排他性次級許可，或(Ii)在我們選擇時，提交一份計劃，以供WIBR批准開發提議的產品，該計劃的批准不得無理扣留。

根據WIBR獨家協議，我們需要向WIBR支付中間五位數的年度許可證維護費。WIBR還有權為前三種獲得許可的產品(不包括備份產品)獲得總計高達170萬美元的潛在臨牀和監管里程碑。在截至2021年12月31日的年度內，我們根據WIBR獨家協議產生了約10萬美元的費用，包括許可證維護費、可償還的專利成本和里程碑付款。對於我們、我們的附屬公司或我們的分被許可人銷售的許可產品，WIBR有權從許可產品的淨銷售額中獲得較低的個位數百分比的版税，直到各國專利權到期或放棄為止。對於特定國家/地區的授權產品，我們有權獲得這些版税的某些慣例減免和補償。如果我們根據WIBR獨家協議再許可我們開發或商業化許可產品的權利，WIBR有權從我們的再許可中獲得從我們的再許可中獲得的一定比例的非版税付款，從零到較低的兩位數不等，這取決於執行該再許可時我們許可產品的開發階段。

除非提前終止，否則WIBR獨家協議將一直有效，直到所有許可專利權到期或放棄為止。在書面通知WIBR後，我們可以在我們方便的時候終止WIBR獨家協議。任何一方可以因另一方未治癒的實質性違約而終止WIBR獨家協議。如果歐米茄停止經營業務，WIBR也可能終止WIBR獨家協議。根據WIBR獨家協議，最後一項到期的專利如果發佈，預計將於2038年到期。

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根據WIBR共同獨家協議，我們需要向WIBR支付低至中五位數的年度許可證維護費。WIBR還有權為前三種許可產品(不包括備份產品)獲得總計高達190萬美元的潛在臨牀、監管和再許可里程碑。在截至2021年12月31日的年度內，我們根據WIBR共同獨家協議產生的費用不到10萬美元，包括許可證維護費和可報銷的專利成本。對於我們、我們的附屬公司或我們的分被許可人銷售的許可產品，WIBR有權從許可產品的淨銷售額中獲得低於個位數百分比的版税，並從許可服務收入中獲得較低的個位數百分比版税，直到各國專利權到期或放棄為止。對於特定國家/地區的授權產品，我們有權獲得這些版税的某些慣例減免和補償。如果我們根據WIBR共同獨家協議對我們開發或商業化許可產品的權利進行再許可，則WIBR有權就授予再被許可人在許可專利下的權利的每一項此類再許可協議獲得五位數的年薪中位數。

除非提前終止，否則WIBR共同獨家協議將一直有效，直到所有許可專利權到期或放棄為止。在書面通知WIBR後，我們可以在我們方便的時候終止WIBR共同獨家協議。任何一方可以因另一方未治癒的實質性違約而終止WIBR共同排他性協議。如果我們停止經營我們的業務，WIBR也可以終止WIBR共同獨家協議。根據WIBR共同獨家協議，最後一項到期的專利如果發佈，預計將於2037年到期。

與Acuitas達成的協議

開發和選擇協議

2020年10月，我們和Acuitas達成了一項開發和期權協議，或Acuitas期權協議。根據Acuitas期權協議，雙方同意聯合開發將我們的基因調節療法與Acuitas的LNPs相結合的某些產品。雙方在其專有技術下向另一方授予了進行聯合研究的全球非排他性、免版税許可。我們將根據Acuitas選項協議下的工作計劃支付Acuitas的人員費用和進行研究所發生的外部費用。根據Acuitas期權協議，Acuitas授予我們選擇權，根據Acuitas與LNP技術或Acuitas LNP技術相關的專利權和專有技術，獲得與兩個指定目標(例如，OEC結構)或保留目標相關的非獨家、全球、可再許可的許可，以開發和商業化一個或多個治療產品，包括編碼保留目標的mRNA。對於每個選項和預留目標，我們有義務支付每年的技術訪問費和目標預留和維護費，總金額為六位數，直到該等預留目標從預留目標列表中刪除，或直到我們對該預留目標行使選擇權。在行使第一個期權時，我們需要在執行第一個非排他性許可證後支付150萬美元的期權行權費。在行使第二個期權時，我們需要在執行第二個非排他性許可證後支付175萬美元的期權行權費。在截至2021年12月31日的年度內，我們根據Acuitas期權協議產生的總支出為190萬美元，包括技術訪問費、目標預訂和維護費、Acuitas提供服務的成本、材料成本和可報銷成本。

除非較早前終止，否則Acuitas期權協議將一直有效，直至(1)兩項期權均已行使及(2)自生效日期起計三年，但吾等可選擇將三年期限再延長兩年。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或在另一方破產或類似事件時終止Acuitas期權協議。在書面通知Acuitas後，我們可以在我們方便的時候終止Acuitas期權協議。根據Acuitas期權協議，最後一項到期的專利如果發佈，預計將於2041年到期。

許可協議

2021年3月，我們行使了Acuitas期權協議下的第一個期權，並與Acuitas簽訂了非獨家許可協議，或Acuitas許可協議。與簽署Acuitas許可協議有關，我們產生了150萬美元的期權行使費用。Acuitas根據Acuitas LNP技術向我們授予了非獨家的、全球範圍的、可再許可的許可證，允許我們研究、開發、製造由我們的OTX-2002基因調節療法和Acuitas的LNPs組成的產品，並將其用於商業開發。根據Acuitas許可協議，最後一個到期的專利是

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預計將於2041年到期。根據Acuitas許可協議，我們需要向Acuitas支付高達六位數的年度許可維護費，直到我們達到特定的發展里程碑。Acuitas有權獲得總計高達1800萬美元的潛在臨牀、監管和商業里程碑付款。對於我們、我們的附屬公司或我們的再被許可人銷售的每一種許可產品，Acuitas有權按許可產品在特定國家/地區的淨銷售額收取較低的個位數百分比版税，直到在該國家/地區發生以下最後一次情況：(I)涉及許可產品的所有許可專利權到期或放棄，(Ii)許可產品的任何法規排他性到期，或(Iii)許可產品首次商業銷售起十年，或許可使用費期限。如果沒有許可專利覆蓋許可產品，或者如果我們被要求獲得與LNP技術相關的第三方專利，我們有權對給定國家/地區的每個許可產品獲得一定的版税減免和補償。

除非提前終止，否則Acuitas許可協議將一直有效，直到最後到期的版税期限到期。任何一方在另一方破產或發生類似事件時，均可因另一方未治癒的重大違約行為而終止Acuitas許可協議。在書面通知Acuitas後，我們可以在方便的時候終止Acuitas許可協議。

政府監管

我們受到廣泛的監管。我們預計我們的候選產品將作為生物製品受到監管。生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》、《PHS法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的檢測、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷活動進行管理。

美國生物製品開發流程

FDA在生物藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在人體上測試任何候選生物製品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

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臨牀研究贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀研究擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選生物製品施加臨牀限制。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。

除了IND提交程序外，某些含有重組或合成核酸分子的細胞臨牀試驗的贊助商，包括人類基因轉移研究，還必須接受機構生物安全委員會(IBC)的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構使用重組或合成核酸分子的研究，根據美國國立衞生研究院(National Institutes Of Health)的涉及重組或合成核酸分子的研究指南，或NIH指南。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及在合格調查人員的監督下，將候選生物製品給健康志願者或患者服用，這些調查人員通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明臨牀研究的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀研究將被停止的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀研究都必須由獨立的機構審查委員會或IRB進行審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀研究的每個機構。IRB負責保障研究參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀研究受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀研究直到完成。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須及時提交給

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FDA、NIH和調查人員嚴重和意外的不良事件，任何來自其他試驗的發現，在實驗室動物或體外培養試驗表明對人類受試者有重大風險，或與方案或研究人員手冊中列出的試驗相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上具有重要意義。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀研究，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀研究不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀研究的批准。

還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。FDA監管產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物試驗，還必須開發關於候選生物製品物理特徵的額外信息，並根據GMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和批准流程

在完成候選生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業營銷之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物試驗、人體試驗、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據兒科研究公平法或PREA，BLA或BLA的補充劑必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症候選生物製品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。食品和藥物管理局安全和創新法案(FDASIA)要求，計劃提交藥物或生物製品的營銷申請的贊助商，如果該藥物或生物製品包含新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑，則必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間的協議提交初步兒科研究計劃或PSP。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的文件被接受備案，FDA就開始深入調查

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對《法案》的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及產品是否按照cGMP要求生產，以確保和保持產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保候選生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合GMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA可能會以不同的方式解釋數據，而不是申請者解釋相同的數據。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以以REMS的形式對產品的分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

FDA根據PDUFA商定的績效目標之一是在提交申請之日起10個月內審查90%的標準BLAS，並在提交日期起6個月內審查90%的優先BLAS，從而做出審查決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

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如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA或BLA，在七年內銷售相同的藥物或生物藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足指定藥物或生物藥物所針對的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

加快開發和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議或BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在此情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA或BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA或BLA部分的時間表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA或BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著改進，則有資格優先審查該產品。對於新的分子實體NDA和原始的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天提交日期後的6個月內對上市申請採取行動(而標準審查下是10個月)。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定候選產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可比不可逆發病率或死亡率更早測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，fda通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀效果的預期效果。

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利益如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

2017年，FDA建立了一種新的再生醫學高級療法，或RMAT，作為其實施21世紀治療法案的一部分。RMAT指定計劃旨在滿足21世紀治療法案的要求，即FDA促進任何符合以下標準的藥物或生物的有效開發計劃並加快審查：(I)該藥物或生物符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限的例外情況；(Ii)該藥物或生物旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(Iii)初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。RMAT指定提供了突破性治療指定的所有好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT資格的候選產品也可能有資格根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量臨牀試驗地點獲得的數據，包括通過將試驗擴展到更多地點而獲得加速批准。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會適當地為我們的候選產品探索其中的一些機會。

審批後要求

生物製品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。生物製造商及其分包商被要求向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保cGMP的合規性，這些機構對cGMP施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與排他性

2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)為高度相似、或與FDA批准的參考生物製品互換的生物製品開闢了一條簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面不存在臨牀上有意義的差異，通常通過分析研究、動物研究和臨牀研究來顯示。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。被證明與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的產品可能部分依賴於FDA先前對待批准的參考產品的安全性和有效性的確定，這可能會減少獲得批准將該產品推向市場所需的成本和時間。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

美國以外的政府監管

我們的候選產品將受到美國以外司法管轄區實施的類似法律和法規的約束，特別是歐洲聯盟或歐盟，其中可能包括，例如，臨牀試驗、營銷授權、上市後要求，包括安全監督、反欺詐和濫用法律

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以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或其他價值轉移。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。此外，對基因編輯技術、基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律方面的擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的過程。

無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，在這些國家開始臨牀試驗或銷售候選產品之前，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室實踐或GLP的原則。特別是，非臨牀研究，兩者體外培養和體內必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件規定了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家法規、國際協調會議(ICH)、良好臨牀實踐指南(GCP)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。來自歐盟委員會的額外GCP指南，特別注重可追溯性，適用於高級治療藥物產品(ATMP)的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。發起人必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，發起人有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。對於其CTA是根據臨牀試驗指令進行的臨牀試驗

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2022年1月31日，臨牀試驗指令將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍然可以選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權，這些CTA將在2025年1月31日之前受臨牀試驗指令管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。

臨牀試驗中使用的藥物必須按照良好的製造規範或GMP進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

為了將我們未來的候選產品推向歐盟和許多其他外國司法管轄區，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能商業化。根據歐盟監管制度，要獲得對研究用化學或生物產品的監管批准，我們必須提交營銷授權申請，即MAA。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA：

根據上述程序，EMA或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

根據中央程序，在特殊情況下，氣候變化管理計劃可在不超過150天(不包括時鐘停頓)內對一項重大影響評估進行加速審查。針對未滿足的醫療需求的創新產品

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需要和預計具有重大公共衞生利益的人可能有資格參加一些加速開發和審查計劃，例如Prime計劃，該計劃提供的激勵措施類似於美國的突破性治療指定。2016年3月，EMA啟動了一項倡議，即優先藥品計劃，或Prime計劃，這是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這不是保證。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會級別對產品的更多瞭解。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

此外，在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。有效期為一年，必須每年續簽一次，直到滿足所有條件為止。一旦提供了尚未完成的研究，它就可以成為一種“標準”的MA。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足這些條件，MA將停止續簽。此外，在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則MA也可被批准。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一MA接近於有條件MA，因為它保留用於待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，並且申請人不持有授予MA所需的合法完整數據集。然而，與有條件的MA不同，申請者不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

MA的初始期限為五年。在這五年後，授權可在重新評估風險-收益平衡的基礎上無限期續期。

數據和營銷排他性。在歐盟，被授權營銷的新產品候選產品或參考產品候選產品通常在MA時獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的10年後。如果在10年的頭8年中，MA持有者獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個10年的市場專營期可能延長到最多11年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估期間被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學/生物實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。

對於生物仿製藥，即與參考醫藥產品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的差異。對於這類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗的結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。

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兒科發展

在歐盟，未經授權的新藥品候選的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，這符合與EMA的兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA，並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得為期六個月的補充保護證書延期，或者，對於孤兒藥品，批准將孤兒市場獨佔權延長兩年。

孤兒醫藥產品

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。在歐盟，如果贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的，則該產品可被指定為孤兒。以及(3)歐盟授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者，如果有這種方法，該產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

在歐盟，被指定為孤兒產品的申請必須在MAA之前提交。孤兒藥物指定使一方當事人有權獲得財政獎勵，如減少費用或免除費用，並有權使用集中程序。在批准MA後，孤兒醫療產品有權獲得批准的治療適應症的十年市場專營期，這意味着在此期間，監管當局不能接受同一適應症的類似醫療產品的另一MAA，或批准MA或接受延長MA的申請。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場專營期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒藥物目的地的標準，包括該疾病的流行率已超過門檻，或被判定該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則可將十年市場排他性縮短至六年。在下列情況下，可隨時批准另一種類似的孤兒醫藥產品：(I)第二申請人可以證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好，(Ii)申請人不能供應足夠數量的孤兒醫藥產品，或(Iii)申請人同意第二次孤兒醫藥產品申請。一家公司可以自願將一種產品從孤兒登記冊中刪除。

上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區，即EEA，由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商，在授予MA之前和之後，未能遵守適用於進行臨牀試驗、生產批准、醫藥產品的MA和此類產品的營銷的歐盟和成員國法律，或未能遵守MA、醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、

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分銷、製造或臨牀試驗、運營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據歐盟-英國退出協議的條款，在過渡期內，現有的歐盟醫藥產品立法繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和歐盟談判未來夥伴關係框架提供了時間，該框架隨後在貿易與合作協議(TCA)中具體化，並於2021年1月1日生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括對藥品生產設施的GMP檢查和發佈的GMP文件的相互承認，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將大規模相互承認。

通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，歐盟CTR等新立法將不適用。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法》，該法案將授權給國務大臣或一個適當的機構，以修訂或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二次立法的方式引入新的規則，目的是在解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化方面允許靈活性。

自2021年1月1日起，藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭將適用不同於英格蘭、威爾士和蘇格蘭的規則，包括大不列顛或GB；總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。MHRA發佈了一份指導意見，説明在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，英國藥品監管制度的各個方面將如何在英國和北愛爾蘭運作。該指南包括臨牀試驗、進口、出口和藥物警戒，並與在英國參與藥物研究、開發或商業化的任何企業相關。新的指導方針通過《人類藥物規例(修正案等)》生效。《2019年歐盟退出條例》，或《退出條例》。

MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有針對中央授權產品的現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅在GB有效，免費，除非MA持有人選擇退出。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的併購，必須在歐洲經濟區設立公司。因此，在英國退歐後，在英國成立的公司不能再使用歐盟集中化程序，而是歐洲經濟區實體必須持有任何集中式MA。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的併購，必須在歐洲經濟區設立公司。因此，在英國退歐後，在英國成立的公司不能再使用歐盟集中化程序，而是歐洲經濟區實體必須持有任何集中式MA。為了獲得英國MA以在英國將產品商業化，申請者必須在英國建立，並且必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一來獲得MA以在英國將產品商業化。MHRA在決定GB授權的申請時，可以依賴歐盟委員會關於批准新的(集中程序)MA的決定；或者使用MHRA的分散或相互承認程序，使在歐盟成員國(或冰島、列支敦士登、挪威)批准的MA能夠以GB授予。

將不會有MA前孤兒的稱號。相反，MHRA將在審查相應的MA申請的同時審查孤兒指定申請。這些標準基本上是相同的，但都是為市場量身定做的，即英國而不是歐盟的這種疾病的流行率不能超過萬分之五。如果被授予孤兒稱號，期限或市場獨佔權將從該產品首次獲得批准之日起以GB為單位設定。

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其他醫保法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，並可能限制我們研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁。

承保和報銷

任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。這些第三方付款人正在越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的承保和報銷。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

美國政府、州立法機構和外國政府也繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和報銷的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。

醫療改革

在美國，2010年3月頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育和解法案》修訂，統稱為ACA，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含了一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。例如，ACA：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰

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由幾個州提出，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括每財年向提供商支付的醫療保險總額減少2%，由於新冠肺炎疫情，這一規定在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停。

此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度的立法，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的補償方法。政府也有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能影響聯邦和州政府以及其他第三方付款人為醫療產品和服務支付的金額。

數據隱私和安全

許多州、聯邦和外國法律規範個人信息的收集、傳播、使用、獲取、保密和安全，包括與健康有關的信息。隨着我們的業務和業務的增長，我們可能會受到美國聯邦和州法律法規的約束或影響，包括經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》修訂的1996年的《健康保險可攜帶性和責任法案》，以及根據該法案頒佈的管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的法規，或統稱為HIPAA。此外，某些州和非美國的法律，如歐盟一般數據保護條例，或GDPR，管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

員工

截至2021年12月31日，我們有79名全職員工和1名兼職員工。

企業信息

我們於2016年7月根據特拉華州法律註冊成立，名稱為VL42，Inc.

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第1A項。風險因素.

在評估我們的公司時，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括本公司的合併財務報表和本10-K年度報告末尾的相關附註。如果發生以下任何事件或事態發展，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況可能會受到重大影響，我們普通股的交易價格可能會下降。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務產生不利影響。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，沒有成功開發或商業化任何已獲批准的候選產品的歷史，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度和我們未來生存能力的前景。

我們是一家處於發展階段的生物製藥公司。到目前為止，我們的業務僅限於為公司提供資金和人員配備，開發我們的技術，以及確定和開發我們的候選產品。我們的前景必須考慮到生物製藥公司在運營初期經常遇到的不確定性、風險、費用和困難。我們還沒有證明有能力進行或完成任何臨牀試驗，獲得市場批准，製造商業規模的產品，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發、獲得市場批准並將候選產品商業化的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會像應有的那樣準確。此外，我們還可能遇到意想不到的費用、困難、併發症、延誤等障礙。

隨着我們繼續發展業務，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何特定季度或年度的結果作為未來經營業績的指標。

自成立以來，我們已經發生了重大虧損，預計在可預見的未來還將出現重大額外虧損。

自成立以來，我們發生了巨大的淨虧損，包括截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度淨虧損分別為6830萬美元和2940萬美元。截至2021年12月31日，我們累計赤字為1.345億美元。此外，我們沒有將任何產品商業化，也從未從產品銷售中獲得任何收入。我們幾乎所有的財政資源都投入到研究和開發中，包括我們的臨牀前開發活動和為我們的候選產品進行臨牀試驗做準備。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們尋求通過臨牀開發推進候選產品、繼續臨牀前開發、擴大我們的研究和開發活動、開發新的候選產品、完成臨牀前研究和臨牀試驗、尋求監管批准，並在獲得監管批准的情況下將我們的產品商業化，我們預計將繼續產生重大的額外淨虧損。為了獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批准在美國銷售任何候選產品，我們必須向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)，以證明FDA滿意地證明該候選產品對於其預期用途是安全有效的。外國監管機構也實施了類似的要求。這一論證需要大量的研究和來自動物試驗的廣泛數據，這些試驗被稱為非臨牀或臨牀前研究，以及人體試驗，被稱為臨牀試驗。此外，隨着時間的推移，將候選產品推進到後續臨牀階段的成本往往會大幅增加。即使在一個司法管轄區，將我們的任何候選產品推向市場批准的總成本也將是巨大的，而且很難準確預測。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠開始從產品商業化中產生收入，或實現或保持盈利。我們的支出也將大幅增加，如果或當我們：

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未來虧損的數額以及我們何時實現盈利都是不確定的。我們沒有商業階段的產品，在我們成功開發出一個或多個候選產品之前，我們不會從產品的商業銷售中獲得收入，而且可能永遠不會從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續出現營業虧損和負現金流。這些經營虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。如果在需要時未能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發。

自成立以來，我們的運營已經產生了大量費用。我們預計繼續進行臨牀前開發、啟動和進行候選產品的臨牀開發以及繼續確定新的候選產品將繼續產生鉅額費用。

我們繼續需要IPO所得以外的額外資本，為我們計劃的臨牀前開發和臨牀試驗提供資金，並開發新的候選產品，我們可以通過股權發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或其他來源籌集資金。其他融資來源可能不會以優惠的條件提供，如果有的話。如果我們不能在可接受的條件下籌集更多資金，我們可能無法啟動或完成我們的任何候選產品的臨牀試驗，或尋求FDA或任何外國監管機構的監管批准，並可能被迫停止產品開發。此外，試圖獲得更多資金可能會轉移我們管理層對日常活動的時間和注意力，並損害我們的發展努力。

截至2021年12月31日，我們首次公開募股的淨收益以及我們現有的現金、現金等價物和有價證券將不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金。根據我們目前的運營計劃，我們相信，首次公開募股的淨收益，連同我們截至2021年12月31日的現金、現金等價物和有價證券，將足以支付自本年度報告提交日期起至少未來12個月的運營費用和資本支出需求。這一估計

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是基於可能被證明是不正確的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。我們將需要大量的額外資金，以推出我們目前和任何未來的候選產品並將其商業化。此外，在我們的開發努力過程中可能會出現其他意想不到的成本。由於我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段，而我們尚未進行任何臨牀試驗，因此我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。如果我們無法以我們可以接受的條款或及時籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化或其他研發計劃。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成額外的稀釋，限制我們的運營，要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利，並可能導致我們的股價下跌。

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在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入，我們可能會通過股票發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或其他來源的組合來滿足我們的現金需求。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們的業務的契約，我們採取特定行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息、贖回我們的股票、進行某些投資以及從事某些合併、合併或資產出售交易等限制。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們現有的和未來的任何債務都可能對我們的業務運營能力產生不利影響。

截至2021年12月31日，根據修訂後的貸款和擔保協議-與太平洋西部銀行的貸款協議，我們有2000萬美元的未償還借款。貸款協議的到期日為2025年9月30日，我們將被要求從2023年9月30日開始分24個月等額償還貸款。貸款協議項下的未償還餘額按浮動年利率計息，利率相當於(I)高於當時最優惠利率0.50%及(Ii)5.50%(由2021年12月20日後首個月開始按月到期)兩者中較大者。根據貸款協議的條款，未償還定期貸款的利息支付每月少於10萬美元，而吾等須在發生指定流動資金事件時支付最高20萬美元的成功費用。我們的未償還債務，包括我們從工務局借款以外的任何額外債務，再加上我們的其他財務義務和合同承諾，可能會產生重大的不利後果，包括：

我們打算用我們當時現有的現金和現金等價物來償還我們目前和未來的償債義務。然而，我們可能沒有足夠的資金，也可能無法安排額外的融資，以支付貸款協議或任何其他債務工具下到期的金額。不根據貸款協議或這類其他債務文書支付款項或遵守其他契諾，可能會導致違約和加速到期金額。例如，我們的貸款協議下的肯定契約包括，其中包括要求我們(和我們促使我們的子公司)維持我們的合法存在和政府批准、提交某些財務報告和通知、保存適當的記錄和賬簿、及時提交和支付納税申報單、維持庫存和保險範圍、在PWB(受例外情況下)和受控制協議約束的賬户(受例外情況下)保持現金。根據貸款協議，如發生可合理預期會對吾等的業務、營運、資產或狀況產生重大不利影響的事件，即屬違約事件。如果發生違約事件，而PWB加速了到期金額，我們可能無法加速付款，貸款人可能會尋求強制執行擔保債務的抵押品權益。此外，貸款下的契約

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如果達成協議，將我們的資產質押為抵押品以及對我們的知識產權進行負質押，可能會限制我們獲得額外債務融資的能力。

我們沒有產生任何產品收入，可能永遠不會盈利。

我們盈利的能力取決於我們創造產品收入的能力。到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入，除非或直到我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的候選產品商業化，否則我們不會產生顯著的產品收入。我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段，需要更多的臨牀前研究和臨牀開發、監管審查和批准、安全的製造供應、成熟的商業化銷售能力、大量投資和足夠的資金，以及重大的營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們創造產品收入的能力取決於許多因素，包括：

上面列出的許多因素都是我們無法控制的，可能會導致我們遭遇重大延誤，或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。即使我們能夠將我們的候選產品商業化，我們也可能不會在產生產品銷售後不久實現盈利，如果有的話。如果我們無法通過銷售我們的候選產品來產生足夠的收入，我們可能無法在沒有持續資金的情況下繼續運營。

與我們候選產品的發現、開發、臨牀前和臨牀測試以及監管批准相關的風險

我們的候選產品基於一種新技術，這使得很難預測臨牀前和臨牀開發以及隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。

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我們的成功依賴於omega平臺技術，這是一項新技術。因此，很難準確預測我們的計劃和候選產品在進行產品發現或鑑定、臨牀前研究和臨牀試驗時可能遇到的臨牀前和臨牀開發挑戰。此外，由於我們尚未開始對我們的任何候選產品進行臨牀試驗，我們還無法評估我們的技術在人體上的安全性或有效性，我們開發的任何候選產品的治療可能會產生目前無法預測的短期或長期影響。此外，對於我們在計劃中選擇追求的一些疾病，動物模型可能不存在。鑑於我們技術平臺的新穎性，不能保證臨牀前工作的持續時間、臨牀開發、FDA或類似的外國監管機構可能要求參加臨牀試驗以確定我們候選產品的安全性和有效性、純度和效力的患者數量，也不能保證這些臨牀試驗產生的數據將被FDA或類似的外國監管機構接受以支持上市批准。FDA和類似的監管機構可能需要比往常更長的時間來決定我們提交的任何生物製品許可證申請或BLA或外國營銷申請，並可能最終確定我們的候選產品沒有足夠的數據、信息或經驗來支持批准。FDA或類似的外國監管機構也可能要求我們進行額外的上市後研究或實施風險管理計劃，如風險評估和緩解戰略，或REMS，或類似的風險管理措施, 直到獲得更多與我們的候選產品相關的經驗。這些因素中的每一個都可能增加我們的預期開發成本，並延遲、阻止或限制我們候選產品的任何商業化範圍。驗證過程需要時間和資源，可能需要獨立的第三方分析，並且可能不會被FDA和類似的外國監管機構接受或批准。我們不能確定我們的方法將導致單獨或與其他療法結合開發出可批准或適銷對路的產品。

此外，即使我們從我們計劃的臨牀試驗中獲得數據，因為我們計劃中應用的omega平臺技術是新的，並且沒有經過外部驗證，我們的數據可能很難複製和/或受到我們或其他人的誤解。表觀基因組控制器代表了一種新的藥物類別，尚未在臨牀試驗中進行評估，也未獲得監管部門的批准。因此，我們可能需要為臨牀數據開發新的評估方法或指標，這可能會使分析數據變得更加困難，或者對於我們來説，開發我們的OEC可能需要更多的時間或更高的成本，而對於相同的適應症來説，開發OEC的時間或成本可能更高。由於這些因素，我們很難預測產品候選開發的時間和成本，我們也無法預測omega平臺技術或任何類似或競爭性表觀遺傳技術的應用是否會導致任何產品的識別、開發和監管批准。我們不能保證我們未來遇到的任何與omega平臺技術或我們的任何研究項目相關的開發挑戰不會導致重大延遲或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或者將我們可能及時或有利可圖地開發的任何候選產品商業化。

此外，FDA和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性、預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或經過廣泛研究的治療方式和方法相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。此外，隨着我們開發新的治療方法，FDA或類似的外國監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點以提供具有臨牀意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。到目前為止，很少有基因治療產品獲得FDA和類似的外國監管機構的批准，這使得很難確定我們的候選產品在美國、歐盟或歐盟或其他司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。此外，一個監管機構的批准可能不代表其他監管機構可能需要批准什麼。

管理可編程表觀遺傳藥物的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化。例如，FDA在其生物製劑評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，以就其審查向CBER提供建議。除了FDA的監督和IRBs的監督外，根據美國國立衞生研究院(NIH)發佈的指導方針，基因治療臨牀試驗也要接受機構生物安全機構的審查和監督

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委員會，或IBC，一個地方機構委員會，審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀研究之前，該機構的IRB及其IBC評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。此外，其他人在候選基因治療產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件或進展可能會導致FDA或其他監管機構開始暫停我們的臨牀試驗，或以其他方式改變對我們任何候選產品的批准要求。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。這些和其他監管審查機構、委員會和諮詢小組及其公佈的要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療藥物的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。類似的要求也適用於歐盟。歐洲藥品管理局，或EMA，有一個高級療法委員會，或CAT，負責評估質量, 高級治療藥物(ATMP)的安全性和有效性。ATMP包括基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程藥物。CAT的作用是準備一份關於ATMP候選人的營銷授權申請的意見草案，該草案提交給EMA。在歐盟，ATMP的制定和評估必須在歐盟相關準則的背景下進行審議。EMA可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。同樣，在其他司法管轄區也存在複雜的監管環境，在這些環境中，我們可能會考慮為我們的候選產品尋求監管批准，從而使監管環境進一步複雜化。

適用監管指南的變化可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們將被要求諮詢監管機構並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。

在這一潛在的新藥物類別中，沒有表觀基因控制器藥物被批准，而且可能永遠不會因為其他人或我們的努力而獲得批准。由於這類新藥的新穎性和史無前例的性質，信使核糖核酸藥物開發具有重大的開發和監管風險。

作為一種潛在的新藥物類別，到目前為止，還沒有表觀基因組控制藥物獲得FDA或其他監管機構的批准。由我們或我們的戰略合作伙伴成功發現和開發表觀基因組控制藥物是高度不確定的，取決於許多因素，其中許多因素超出了我們或他們的控制。我們已經並將繼續做出一系列商業決策，並承擔一定的風險，以推進我們的開發努力和流水線，包括與信使核糖核酸技術、交付技術和製造工藝相關的決策，根據我們、我們的戰略合作伙伴或其他人的進一步工作，這些決策可能被證明是不正確的。

我們在早期開發階段看似有希望的藥物可能無法推進，在臨牀前階段或臨牀階段經歷延遲，經歷臨牀擱置，或由於許多原因而無法上市，包括：

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我們的研究藥物目前是在LNP中配製和管理的。這些LNP可能會引起與LNP的成分相關的系統性副作用，其中一些可能還沒有在人體上進行測試。LNPs的一個公認的侷限性是在單次和重複給藥時可能發生炎症反應，這可能會影響耐受性和治療指數。因此，我們的許可和內部開發的專有LNP系統的設計是高度容忍的，並通過重複給藥將LNP車輛相關的毒性降至最低在體內。雖然我們繼續優化我們的LNPs，但不能保證我們的LNPs不會產生不良影響。我們研究藥物的某些方面可能會引發來自mRNA或脂質的免疫反應，以及生物途徑內的不良反應，或由於mRNA或LNP的降解，其中任何一種都可能導致我們的一項或多項臨牀前或臨牀研究中的重大不良事件。我們的LNP可以全部或部分地促進以下一種或多種反應：免疫反應、輸液反應、補體反應、調理反應、抗體反應，包括IgA、IgM、IgE或IgG或其某種組合，或者與LNP相關的某些脂質或聚乙二醇組分對聚乙二醇類或聚乙二醇類的反應。這些類型的副作用中有許多已經在LNPs中廣泛觀察到。任何此類不良事件的根本原因都可能存在不確定性，這將使我們很難在未來的臨牀試驗中準確預測副作用，並將導致我們的計劃顯著延遲。

臨牀前開發是不確定的，特別是對於表觀基因組控制器等新型藥物，因此我們的臨牀前計劃或開發候選項目可能會被推遲、終止或可能永遠不會進入臨牀，其中任何一項都可能對我們的平臺或我們的業務產生實質性的不利影響。

我們所有的項目都處於臨牀前開發階段，到目前為止，我們只確定了一個領先的開發候選者。在我們可以為開發候選藥物啟動臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前研究，包括支持IND的良好實驗室實踐，或GLP，以及美國以外的同等要求，毒理學測試。臨牀前發展是不確定的，包括由於所使用的疾病模型的可變性。我們可能不會確定具有將其推進到進一步臨牀前研究所需的治療活性或安全性特徵的開發候選藥物，或者最初有希望的開發候選藥物的臨牀前研究結果可能不支持進一步測試。我們還必須完成關於化學、製造和控制的廣泛工作，或CMC，活動(包括產率、純度和穩定性數據)將包括在任何IND或類似的外國文件中。表觀基因組控制器等新型藥物的CMC活動需要廣泛的製造工藝和分析開發，這是不確定和漫長的。我們不能確定我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA或其他監管機構是否會接受我們的臨牀前測試或我們建議的臨牀計劃的結果，或者我們的臨牀前測試、研究和CMC活動的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間表上提交IND或類似的臨牀前計劃申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們的候選產品的開發和商業化過程中產生不可預見的成本或遇到延遲。

在獲得fda或其他類似外國監管機構批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發和廣泛的臨牀試驗，以

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展示我們的候選產品的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴、耗時長，而且存在不確定性。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在這個過程的任何階段，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。

到目前為止，我們還沒有為我們的任何候選產品啟動或完成任何臨牀試驗。我們不能保證我們的任何臨牀試驗將按計劃啟動或進行，或按計劃完成。我們也不能確定提交任何未來的IND或類似申請是否會導致FDA或其他監管機構(如果適用)允許未來的臨牀試驗及時開始。此外，即使這些試驗開始，也可能出現可能導致監管當局暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括：

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此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到困難或延遲的可能性。任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售中創造收入的能力。臨牀試驗延遲還可能縮短任何獲得批准的產品獲得專利保護的時間，並可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務。

臨牀試驗必須根據FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規或指導方針進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的倫理委員會或IRBs的監督。如果臨牀試驗被我們、數據安全監測委員會或數據安全監測委員會或FDA或任何其他監管機構暫停或終止，或者如果進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員和受其審查的地點的參與，我們也可能遇到延誤。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造產品收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，這可能會顯著降低我們的商業可行性

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候選產品。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》進行CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍可選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權, 在2025年1月31日之前，這些藥物將受到臨牀試驗指令的管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。

目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。2022年1月17日，英國藥品和保健品監管機構(MHRA)就重新制定英國臨牀試驗立法展開了為期8周的諮詢。諮詢將於2022年3月14日結束，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商的結果將受到密切關注，並將決定英國是選擇與監管保持一致，還是背離監管以保持監管靈活性。英國決定不將其法規與歐盟將採用的新方法緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗在歐盟尋求營銷授權。

如果我們緩慢或不能適應現有要求的變化，或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃也可能受到影響

FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、昂貴、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到嚴重損害。

未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構也實施了類似的要求。獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌情決定權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區獲得任何候選產品的監管批准，而且我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管批准。

在獲得在美國或其他地方將候選產品商業化的批准之前，我們必須通過嚴格控制的試驗提供大量證據，並讓FDA或其他監管機構滿意地證明，這些候選產品是安全有效的、純淨的、具有預期用途的。即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA或其他監管機構的批准。FDA或其他監管機構

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當局還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們臨牀開發計劃的要素。

FDA或任何外國監管機構可以延遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，或要求我們進行額外的非臨牀或臨牀測試，或出於許多原因放棄計劃，包括但不限於以下原因：

這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務。

即使我們最終完成了臨牀試驗，並獲得了我們候選產品的BLA或國外營銷申請的批准，FDA或類似的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外試驗的表現而批准，包括第四階段臨牀試驗，和/或實施REMS或類似的風險管理措施，這可能是確保藥物在獲得批准後的益處大於其風險所必需的。FDA或類似的外國監管機構也可能批准一種候選產品，其適應症或患者人數比我們最初要求的更有限。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

我們的候選產品可能與嚴重的不良事件、不良副作用或具有可能阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果的其他特性有關。

我們的候選產品引起的不良事件或其他不良副作用可能會導致我們、試驗的任何dsmb或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或fda或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或拒絕。

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當局。我們的試驗結果可能會顯示副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

在進行臨牀試驗期間，患者向他們的研究醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，患者可能會報告在以前的試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。許多時候，只有在研究產品在大規模臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。

如果在臨牀開發過程中發生任何嚴重的不良事件，我們開發的任何候選產品或產品的臨牀試驗都可能被暫停或終止，我們的業務可能會受到嚴重損害。與治療相關的副作用也可能影響患者招募和納入患者完成試驗或導致潛在責任索賠的能力。監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有目標適應症的任何候選產品。如果我們被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從它們或我們開發的其他候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用或不良事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務。

我們公司從未將候選產品商業化，在獲得當前和未來候選產品的監管批准時可能會遇到延遲或意想不到的困難。

我們從未獲得監管部門對任何候選產品的批准，也從未將其商業化。FDA可能會拒絕接受我們計劃的任何或全部BLAS進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得任何候選產品的監管批准。如果FDA不批准我們計劃中的任何BLAS，它可能會要求我們進行額外的昂貴的臨牀試驗、臨牀前研究或CMC研究，然後它才會重新考慮我們的申請。根據這些或任何其他FDA要求的研究的範圍，我們提交的任何BLA或其他申請的批准可能會大幅推遲，可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。任何

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未能或延遲獲得監管部門的批准將阻止我們將候選產品商業化、創造收入以及實現和維持盈利能力。FDA也有可能認為，如果進行並完成額外的研究，可能不足以批准我們提交的任何BLA或其他申請。類似的風險可能存在於外國司法管轄區。如果這些結果中的任何一個發生，我們可能會被迫放棄開發我們的候選產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。我們在外國司法管轄區的申請也面臨類似的風險。

如果我們在招募患者參加任何臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。患者的登記取決於許多因素，包括：

此外，我們計劃的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品具有相同治療領域或類似領域的產品，這一競爭將減少我們可以使用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成或開始，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“主要”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對特定研究或試驗的相關數據進行更全面的審查後發生變化。作為數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，我們報告的頂線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或不同

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一旦收到更多的數據並進行了充分的評估，結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據和初步數據仍須接受審計和核查程序，這可能導致最終數據與我們以前公佈的頂線數據或初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待頂線和初步數據。

我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們在確定和成功開發其他候選產品的努力中可能不會成功。

我們戰略的一部分包括確定新的候選產品。Omega平臺可能無法產生用於臨牀開發的候選產品，原因有很多，包括這些風險因素中討論的原因，以及：

如果我們無法確定其他合適的候選產品併成功將其商業化，這將對我們的業務戰略和財務狀況產生不利影響。

我們已經投資，並預計將繼續投資於進一步增強omega平臺的研發努力。這類投資可能會影響我們的經營業績，如果這些投資的回報低於我們的預期或發展速度慢於我們的預期，我們的收入和經營業績可能會受到影響。

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我們利用我們的技術能力來發現新的候選產品，自我們成立以來，我們已經並預計將繼續投資於進一步增強omega平臺的研究和開發工作。這些投資可能涉及大量時間、風險和不確定性，包括與這些投資相關的費用可能影響我們的利潤率和經營業績，以及此類投資可能不會產生相對於市場上其他選擇的足夠技術優勢的風險，這反過來將影響收入，以抵消承擔的債務和與這些新投資相關的費用。隨着技術和產品的發展，軟件行業變化很快，這可能會使我們的平臺識別和開發候選產品的能力低於其他技術和平臺。我們認為，我們必須繼續在omega平臺上投入大量時間和資源，以保持和提高我們的競爭地位。如果我們沒有實現這些投資的預期收益，如果這些收益的實現被推遲，或者如果我們的技術不能像我們預期的那樣加快藥物發現的進程，我們的收入和經營業績可能會受到不利影響。

我們必須適應迅速和重大的技術變革，並對競爭對手推出的新產品和新技術做出反應，以保持競爭力。

除了利用我們的平臺發現和開發我們自己的候選產品外，我們還與其他生物製藥和製藥公司合作發現和開發我們的OEC。圍繞人工智能和精確藥物設計的技術格局的特點是顯著增強和不斷髮展的行業標準。因此，我們和我們的合作者的需求正在迅速發展。如果我們不適當地創新和投資於新技術，我們的平臺可能會變得不那麼有競爭力，我們的合作者可能會轉向我們的競爭對手提供的新技術，或者自己從事藥物發現。我們認為，由於我們的許多合作伙伴需要初始時間投資才能決定是否與我們合作，因此如果他們與競爭對手達成合作夥伴關係或合作協議，可能很難重新獲得與此類合作伙伴的商業關係。如果不及時推出新的解決方案和技術改進，我們的產品可能會隨着時間的推移而失去競爭力，在這種情況下，我們的競爭地位和經營業績可能會受到影響。因此，我們將大量的努力和資源集中在開發和確定新技術和市場上，以進一步擴大和深化我們在藥物發現和開發方面的能力和專業知識。例如，如果我們不能及時引入新的創新技術或解決方案，不能充分預測合作伙伴的需求，或者不能獲得所需的市場接受度，我們的業務可能會受到影響，我們的經營業績可能會受到不利影響。

我們候選產品的潛在市場機會可能比我們預期的要小，或者可能僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且我們對目標患者羣體流行率的估計可能不準確。

我們目前和未來的目標患者羣體是基於我們對我們候選產品可能解決的某些類型癌症的發病率或流行率的信念和估計，這些估計來自各種來源，包括科學文獻和臨牀調查。我們的預測可能被證明是錯誤的，潛在患者的數量可能會低於預期。即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣可能很少，如果沒有獲得監管部門對其他適應症的批准，包括將我們的候選產品用於一線和二線治療，我們可能永遠不會實現盈利。

癌症治療的特點有時是一線治療(一線、二線、三線等)，FDA通常最初只批准一種或幾種特定的治療方法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療證明不成功時，通常是化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。我們預計最初將尋求批准我們的一些候選產品作為第二或第三線療法，用於治療其他批准療法失敗的患者。隨後，對於那些被證明是足夠有益的候選產品，如果有的話，我們希望尋求批准作為二線療法，並可能作為一線療法，但不能保證我們的候選藥物，即使被批准用於三線療法，也將是

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被批准進行二線或一線治療。此外，在獲得二線或一線治療的批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們可能會專注於可能被證明不成功的潛在候選產品，而我們可能不得不放棄開發其他可能被證明更成功的候選產品的機會。

我們可以選擇將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在產品候選上，或者授權或購買不符合我們財務預期的營銷產品。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲與其他候選產品或其他稍後可能被證明具有更大商業潛力的疾病一起追求機會，或在保留獨家開發和商業化權利對我們有利的情況下，通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對此類候選產品有價值的權利。如果我們無法確定其他合適的候選產品併成功將其商業化，這將對我們的業務戰略和財務狀況產生不利影響。

此外，我們的財力和人力資源有限，正將重點放在開發我們的主要候選產品上，因此，我們可能會放棄或推遲追求其他未來候選產品的機會，這些產品後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及其他特定適應症的未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的未來候選產品。如果我們沒有準確評估特定未來候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對這些未來候選產品有價值的權利，而在這種情況下，我們保留這些未來候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

我們可能會尋求FDA的快車道、突破性和再生醫學高級治療指定。這些指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，而且它們也不能保證FDA批准我們可能開發的任何候選產品。

FDA的快速通道、突破性和再生醫學高級療法或RMAT計劃旨在加快某些合格產品的開發，這些產品旨在治療嚴重疾病和狀況。如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明該產品有潛力解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，贊助商可能有資格獲得FDA快速通道認證。如果一種候選產品旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，則該候選產品可被指定為突破性療法。如果產品候選是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該候選產品具有解決此類疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則該候選產品可獲得RMAT稱號。雖然我們可能尋求快速通道、突破和/或RMAT認證，但不能保證我們將成功獲得任何此類認證。即使我們確實獲得了這樣的認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。快速通道、突破或RMAT指定不能確保候選產品將獲得市場批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道、突破性或RMAT指定，它可能會撤銷該指定。快車道，突破, 和/或RMAT指定本身並不保證符合FDA優先審查程序的資格。

即使我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准或將此類產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查

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句號。尋求外國監管機構的批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，並且可能會出現意想不到的延遲。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准，可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們不遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們實現產品全部市場潛力的能力將受到損害。

即使當前或未來的候選產品獲得市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。

如果我們開發的任何當前或未來的候選產品獲得了市場批准，它可能仍然無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們開發的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。任何候選產品如果被批准用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括：

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和外國監管機構審查或批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構，如EMA，在搬遷到阿姆斯特丹和相關重組(包括人員變動)後出現中斷，也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為應對新冠肺炎疫情，2020年3月，美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對外國製造設施的大部分檢查，2020年3月18日，美國食品和藥物管理局暫時推遲對國內製造設施的常規監督。隨後，在2020年7月，FDA恢復了對國內製造設施的某些現場檢查，遵守基於風險的優先順序制度。這個

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FDA利用這一基於風險的評估系統來幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究場所等設施進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，如果FDA根據任務需要和旅行限制確定遠程評估是合適的，則FDA可以要求進行此類遠程交互評估。2021年5月，FDA概述了邁向更一致的檢查操作狀態的詳細計劃，2021年7月，FDA恢復了國內設施的標準檢查操作，並將繼續保持這一操作水平，截至2021年9月。最近，美國食品和藥物管理局繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工和所監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情。美國以外的監管機構已經採取了類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，他們的監管活動可能會出現延誤，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙或阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨着重大的未投保債務。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維持的一些保單包括一般責任、財產、汽車、僱傭行為、工人補償、環境責任以及董事和高級管理人員保險。

我們將來獲得的任何額外的產品責任保險可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們打算購買包括商業產品銷售在內的保險；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制我們開發的任何候選產品的開發和商業化。雖然我們的環境責任保險為可歸因於生物或危險材料釋放的索賠提供了一定的承保範圍，但我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

作為一家上市公司，我們已經並將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本來獲得相同或類似的承保範圍。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。然而，我們不知道我們是否能夠維持現有的保險，並提供足夠的保險。任何重大的未投保債務可能需要我們支付大量金額，這將對我們的現金和現金等價物狀況和運營結果產生不利影響。

與醫療保健法和其他法律合規事項相關的風險

我們將受到廣泛且代價高昂的政府監管。

我們的候選產品將受到廣泛而嚴格的國內政府監管，包括FDA、醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部其他部門、美國司法部、州和地方政府以及美國境外相應機構的監管。FDA對藥品的研究、開發、臨牀前和臨牀試驗、製造、安全性、有效性、記錄保存、報告、標籤、包裝、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進口和出口進行監管。如果我們的

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產品在國外銷售，它們也將受到外國政府的廣泛監管，無論它們是否已獲得FDA對特定產品及其用途的批准。這種外國條例可能與美國的相應條例一樣苛刻或更苛刻。

政府監管大大增加了研究、開發、製造和銷售我們產品的成本和風險。監管審查和批准過程，包括每個候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，是漫長、昂貴和不確定的。我們必須獲得並保持進行臨牀前研究和臨牀試驗的監管授權。我們打算銷售的每一種產品都必須獲得監管部門的批准，產品所使用的製造設施必須經過檢查，並符合法律要求。為了獲得監管部門的批准，需要為每個建議的治療適應症提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及其他支持信息，以確定產品針對每個預期用途的安全性和有效性、效力和純度。開發和審批過程需要多年時間，需要大量資源，而且可能永遠不會導致產品獲得批准。

即使我們能夠獲得對特定產品的監管批准，批准也可能限制該產品的指定醫療用途，否則可能會限制我們推廣、銷售和分銷該產品的能力，可能要求我們進行代價高昂的上市後監督，和/或可能要求我們進行持續的上市後研究。對經批准的產品的材料更改，例如製造更改或修訂的標籤，可能需要進一步的監管審查和批准。一旦獲得批准，任何批准都可能被撤回，例如，如果後來發現該產品存在以前未知的問題，例如以前未知的安全問題。

如果我們、我們的顧問、CDMO、CRO或其他供應商在監管過程中的任何階段未能遵守適用的監管要求，這種不遵守可能會導致延遲批准申請或對已批准申請的補充；監管機構，包括FDA或其他監管機構，拒絕審查未決的市場批准申請或已批准申請的補充；警告信；罰款；進口和/或出口限制；產品召回或扣押；禁令；完全或部分暫停生產；民事處罰；撤回先前批准的營銷申請或許可證；FDA或其他監管機構對政府合同的建議；和/或刑事起訴。

頒佈和未來的醫療保健法律和政策可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並可能對我們的業務產生不利影響。

在美國、歐盟和其他司法管轄區，我們預計醫療保健系統已經並將繼續出現多項立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們正在開發的產品的上市批准，限制或監管涉及我們獲得營銷批准的任何候選產品的審批後活動，影響定價和報銷，並影響我們銷售任何此類產品的盈利能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。此外，還經常通過新的條例和對現有醫療保健法規和條例的解釋。

2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱ACA)頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。在ACA的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：

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自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施將如何影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》導致向醫療保險提供者支付的醫療保險支出每財年總計減少2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將從本報告之日起一直有效到2030年，除非國會採取額外行動。此外，2013年1月，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，作為更廣泛的税收改革的一部分，孤兒藥品税收抵免被減少。這些新法律或未來引入的任何其他類似法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生負面影響。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，合作醫療可以開發新的支付和交付模式，如基於結果的報銷。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高藥品定價透明度、降低聯邦醫療保險下處方藥成本以及審查定價與製造商患者計劃之間關係的聯邦立法。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。第三方付款人對付款金額的法律強制價格控制或其他限制可能

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損害我們的業務、經營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和辦法。歐盟成員國可以自由限制其國家醫療保險制度提供報銷的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格和報銷水平。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格或報銷水平，或者對負責將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。為了在一些歐盟成員國獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行研究，將我們候選產品的成本效益與被認為是當地護理標準的其他療法進行比較。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格, 但要監控公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。總體而言，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致相關醫療服務提供商對藥品的定價和報銷進行限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和營銷產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。

在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

此外，在美國，已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們和他們將受到持續的監管審查和重大的上市後監管要求和監督。

如果FDA或其他監管機構批准我們的任何候選產品，我們候選產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中持續遵守cGMP和類似的外國要求和GCP。此外，生物製品製造商及其設施受到FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和類似標準。如果我們或監管機構

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如果發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，則監管機構可以對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求該產品從市場上召回或退出或暫停生產。此外，我們可能收到的針對我們候選產品的任何監管批准可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

如果不遵守適用的法規要求，我們可能會受到行政或司法制裁，包括：

任何此類事件的發生可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

此外，FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。

如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

美國的《哈奇-瓦克斯曼法案》規定，我們有機會為我們的每個產品尋求一項選定專利的專利期延長，延長專利期的長度(如果有的話)取決於美國專利商標局或美國專利商標局和FDA的審查和批准。

在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許每種產品的一項專利期在一項專利正常期滿後延長最多五年，如果是治療方法專利，則僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何其他適應症)。專利期延長的長度通常是臨牀試驗期的一半加上FDA審查BLA期間的整個時間，減去我們在這些時間段內的任何延遲時間。專利期的延長也有限制，從藥品批准之日起不超過14年。因此，如果我們選擇並被授予最近提交和發佈的專利的專利期延長，我們可能不會從可能的專利期延長中獲得全部好處，如果有的話。我們也可能根本不被授予專利期延長，因為例如，未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足眾多適用要求中的任何一項。此外，適用的

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當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後，通過參考我們的臨牀和臨牀前數據獲得競爭產品的批准，並比其他情況下更早推出他們的產品。如果發生這種情況，可能會對我們創造產品收入的能力產生實質性的不利影響。

1997年，作為食品和藥物管理局現代化法案(FDAMA)的一部分，國會頒佈了一項法律，為進行兒童藥物研究的藥品製造商提供激勵。這項法律規定了六個月的排他性，以換取進行兒科研究，被稱為兒科排他性條款。如果我們進行了符合FDAMA的臨牀研究，我們可能會在任何法規數據獨佔期和我們的專利期延展期(如果收到)上額外獲得六個月的期限。然而，如果我們選擇不進行符合FDAMA的兒科研究，或不被FDA為此接受，我們將不會獲得我們的數據排他性或專利期限延長的額外六個月的排他性延長。

在歐盟，補充保護證書或SPC可用於將專利期延長至最多五年，以補償在監管審查期間失去的專利期，如果根據商定的兒科調查計劃獲得臨牀試驗數據，還可以再延長六個月(如果在批准時有效)。儘管所有歐盟成員國都必須提供SPC，但SPC必須在每個國家的基礎上申請和批准。這可能會導致申請和接收這些證書的成本很高，這些證書可能因國家而異，或者根本不授予.

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。這些法律包括：

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確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係，其中一些人以股票或股票期權的形式為我們提供的服務獲得補償，如果獲得批准，可能會影響我們候選產品的訂購或使用，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督，以及解決違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們業務的指控的報告義務。如果我們期望與之合作的任何醫生或其他提供者或實體

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如果企業被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外和監禁，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

我們受到政府監管和其他法律義務的約束，特別是與隱私、數據保護和信息安全有關的義務。我們實際或認為不遵守此類義務可能會損害我們的業務。

我們遵守與數據隱私和安全相關的各種法律和法規，包括在美國的HIPAA，以及在歐盟和歐洲經濟區(EEA)(由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成)GDPR。美國和全球正在頒佈新的隱私規則，現有的規則正在更新和加強。大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都受到HIPAA頒佈的隱私和安全法規的約束。我們不認為我們目前被歸類為HIPAA下的承保實體或業務夥伴，因此不直接受到HIPAA的要求或處罰。然而，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。

某些州也通過了類似的隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。例如，2018年6月28日，加利福尼亞州頒佈了加州消費者隱私法，簡稱CCPA，於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務，要求向加州個人披露某些信息，賦予這些個人新的能力來選擇不出售某些個人信息，並規定了對違規行為的民事處罰，以及對預計會增加數據泄露訴訟的數據泄露行為的私人訴訟權利。此外，加州最近通過了《加州隱私權法案》(CPRA)。CPRA大幅修訂了CCPA，並將對涵蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。遵守這些眾多、複雜且經常變化的法規是昂貴和困難的，如果不遵守任何隱私法或數據安全法或任何涉及挪用、丟失或其他未經授權處理、使用或披露敏感或機密患者、消費者或其他個人信息的安全事件或違規行為，無論是我們、我們的CRO之一還是其他第三方，都可能對我們的業務產生不利影響, 財務狀況和經營結果，包括但不限於：調查成本；重大罰款和處罰；補償性、特殊、懲罰性和法定損害賠償；訴訟；關於我們隱私和安全做法的同意令；要求我們向受影響的個人提供通知、信用監控服務和/或信用恢復服務或其他相關服務；對我們的營業執照的不利行動；聲譽損害；以及禁令救濟。

我們在美國以外的活動施加了額外的合規要求，併為不遵守規定產生了額外的強制執行風險。例如，2018年5月25日，GDPR生效，並對歐洲經濟區內個人數據的處理提出了嚴格的要求。例如，GDPR適用於治外法權，要求我們向數據當事人披露詳細信息，要求我們披露處理個人資料的法律依據，要求我們在收集和處理個人資料(包括臨牀試驗中的數據)時獲得有效同意，要求我們在大規模處理敏感個人數據(如健康數據)時任命數據保護主任，為數據當事人提供強有力的權利，強制要求我們在與服務提供商簽約時向我們施加某些義務，並要求我們採取適當的隱私治理，包括政策、程序、培訓和數據審計。GDPR規定，歐洲經濟區國家可以建立自己的法律和法規來限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據，這可能會限制我們使用和共享個人數據的能力，或者可能導致我們的成本增加。除其他要求外，GDPR還監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國。例如，2016年，歐盟和聯合

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各國同意將數據從歐盟轉移到美國的轉移框架，名為隱私盾牌，但隱私盾牌於2020年7月被歐盟法院(Court Of The European Union)宣佈無效。雖然CJEU堅持標準合同條款(SCC)的充分性，但它明確表示，在所有情況下，僅依靠這些條款未必就足夠了。現在必須在個案的基礎上評估SCC的使用情況，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是適用的監督法和個人權利，以及可能需要制定的額外措施和/或合同條款，然而，這些額外措施的性質目前尚不確定。CJEU接着指出，如果主管監督當局認為在目的地國不能遵守SCCs，並且不能通過其他方式獲得所需程度的保護，則該監督當局有義務暫停或禁止這種轉讓。歐盟委員會於2021年6月4日發佈了修訂後的SCCS，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會提出的建議。自2021年9月27日起，修訂後的SCC必須用於相關的新數據傳輸；現有的標準合同條款安排必須在2022年12月27日之前遷移到修訂後的條款。關於經修訂的條款是否可用於所有類型的數據傳輸，尤其是它們是否可用於向受GDPR約束的非歐洲經濟區實體進行數據傳輸，存在一些不確定性。修訂後的SCC僅適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於聯合王國；聯合王國信息專員辦公室於2021年8月就其修訂後的數據轉移機制草案啟動了公眾諮詢。

此外，從2021年1月起，我們必須遵守GDPR和英國GDPR，每個制度都有能力對違規行為處以最高2000萬歐元(1750萬GB)或全球營業額4%的罰款。英國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，也不清楚聯合王國的數據保護法律和法規在中長期將如何發展。歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，聯合王國的適足性決定將於2025年6月自動失效，除非歐盟委員會重新評估並延長/延長該決定，並在此期間繼續接受委員會的審查。2021年9月，英國政府就其在英國退歐後對英國數據保護法進行廣泛改革的建議啟動了諮詢。這些變化可能會導致額外的成本，並增加我們的總體風險敞口。此外，我們可能成為訴訟和/或負面宣傳的對象，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們不能向您保證，我們的CDMO、CRO或其他第三方服務提供商可以訪問我們或我們的客户、供應商、試驗患者和員工的個人身份信息和其他敏感或機密信息，我們對此負有責任，或者他們不會違反我們施加的合同義務，或者他們不會遭遇數據安全漏洞或嘗試，這可能會對我們的業務產生相應的影響，包括違反我們在隱私法律和法規下的義務和/或反過來可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。我們不能向您保證，我們的合同措施以及我們自己的隱私和安全相關保障措施將保護我們免受與第三方處理、使用、存儲和傳輸此類信息相關的風險。此外，我們或我們的合作者獲得健康信息的患者，以及與我們共享此信息的提供者，可能擁有限制我們使用和披露信息的能力的法定或合同權利。我們可能需要花費大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律。聲稱我們侵犯了個人隱私權或違反了我們的合同義務，即使我們被發現沒有責任，辯護也可能是昂貴和耗時的，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。如果我們或第三方CDMO、CRO或其他承包商或顧問未能遵守適用的聯邦、州或地方法規隱私要求, 我們可能會受到一系列監管行動的影響，這些監管行動可能會影響我們或我們的承包商開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會損害或阻止我們能夠商業化的任何受影響產品的銷售，或者可能會大幅增加我們產品的開發、商業化和營銷的成本和費用。任何威脅或實際的政府執法行動也可能產生負面宣傳，並要求我們投入大量資源，否則這些資源可以用於我們業務的其他方面。越來越多地使用社交媒體可能會導致責任、數據安全遭到破壞或聲譽受損。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能面臨與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。

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我們的業務，包括我們的開發、測試和製造活動，都受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束。除其他事項外，這些法律和法規管理危險材料和生物材料的受控使用、處理、釋放和處置以及登記，如化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、致突變化合物以及對生殖、實驗室操作和接觸血液傳播病原體具有毒性的化合物。如果我們不遵守這些法律法規，我們可能會受到罰款或其他制裁。

與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨着當前和歷史活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得更加嚴格。我們可能被要求在未來的環境合規或補救活動中產生大量費用，在這種情況下，我們的第三方製造商的生產努力或我們的開發努力可能會中斷或延遲。

我們和我們的員工越來越多地利用社交媒體工具作為內部和外部溝通的手段。

儘管我們努力監控不斷變化的社交媒體傳播指南並遵守適用的規則，但我們或我們的員工使用社交媒體傳播我們的候選產品或業務可能會導致我們被發現違反了適用的要求。此外，我們的員工可能會故意或無意地以不符合適用法律法規、我們的政策以及其他法律或合同要求的方式使用社交媒體，這可能會導致監管執法行動、責任、導致商業祕密或其他知識產權的損失或導致我們的員工、臨牀試驗患者、客户和其他人的個人信息公開。此外，社交媒體上關於我們或我們的候選產品的負面帖子或評論可能會嚴重損害我們的聲譽、品牌形象和商譽。這些事件中的任何一個都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響，並可能對我們普通股的價格產生不利影響。

與商業化相關的風險

我們的開發工作還處於非常早期的階段。我們所有的候選產品都處於臨牀前開發或發現階段，如果我們將候選產品商業化，也需要多年時間。如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們的開發工作處於非常早期的階段，到目前為止，我們的研究和開發工作一直集中在開發omega平臺、確定我們最初的目標疾病適應症和設計我們最初的OEC上。我們只進行了一次體內我們的一些項目的臨牀前研究，不能保證我們將進行臨牀前研究體內為其他項目學習。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功臨牀開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。

在美國開始臨牀試驗取決於FDA接受IND或外國監管機構接受類似的申請，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA或外國監管機構要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求滿足FDA或外國監管機構的其他要求，我們的第一次臨牀試驗的開始可能會推遲。即使我們收到並納入了這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求以開始我們的臨牀試驗，或改變他們對我們試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。

我們候選產品的商業化將需要額外的臨牀前和臨牀開發以及監管和營銷批准。我們進行開發或獲得市場批准的能力將取決於

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關於我們的財政和其他資源是否充足，以完成必要的臨牀前研究、啟用IND的研究或類似研究、臨牀試驗以及成功登記和完成臨牀試驗。

如果我們不能及時或完全成功地完成這些活動中的一項或多項，我們可能會遇到重大延誤或無法將我們可能開發的任何候選產品成功商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

競爭對手的發展可能會使我們的產品或技術過時或缺乏競爭力，或者可能會縮小我們的市場規模。

我們的行業一直以廣泛的研發努力、快速的技術發展、激烈的競爭和對專有產品的高度重視為特徵。我們預計，隨着新產品進入相關市場和先進技術的出現，我們的候選產品將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥、生物技術和專業製藥公司。學術研究機構、政府機構以及公共和私人機構也是有競爭力的產品和技術的潛在來源。我們的競爭對手可能已經擁有或可能開發出先進的技術或方法，這可能會為他們提供競爭優勢。這些競爭對手中的許多人也可能在我們的候選產品中針對的治療類別中已經批准或正在開發的化合物。此外，這些競爭對手中的許多人，無論是單獨或與他們的合作者一起，可能會運營更大的研發項目，或者比我們擁有更多的財力，以及更多的經驗：

如果這些競爭對手在我們之前進入市場，使用更安全、更有效或更便宜的治療方法，我們的候選產品如果被批准商業化，可能不會有利可圖，也不值得繼續開發。製藥行業的技術已經經歷了快速而重大的變化，我們預計它將繼續這樣做。在我們收回與其開發相關的任何費用之前，我們開發的任何化合物、產品或工藝都可能變得過時或不經濟。我們候選產品的成功將取決於產品功效、安全性、可靠性、可獲得性、時機、監管批准範圍、接受度和價格等因素。我們成功的其他重要因素包括開發候選產品的速度、完成臨牀開發和實驗室測試、獲得監管批准和製造以及銷售大量潛在產品。

雖然我們不知道其他公司正在開發表觀基因組控制器，但我們與許多公司競爭，這些公司正在使用其他技術，目標是我們目前正在追求的相同適應症。我們預計我們的候選產品將與開發使用各種技術(如CRISPR基因編輯、基因療法、非編碼RNA療法和小分子表觀遺傳學)的公司競爭，這些技術包括Alnylam製藥公司、Beam治療公司、生物遺傳公司、星座製藥公司、CRISPR治療股份公司、Editas醫藥公司、Epichyme公司、Intellia治療公司、Ionis製藥公司、Janssen製藥公司、輝瑞和Sangamo治療公司。即使我們的候選產品獲得批准並商業化，也可能無法獲得醫院、醫生或患者的市場接受。醫院、醫生或患者可能會得出結論，我們的產品不如現有藥物安全或有效，或者吸引力較低。如果我們的候選產品因任何原因得不到市場的認可，我們的收入潛力將會減少，這將對我們的盈利能力產生實質性的不利影響。

我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的資本資源、強大的候選產品渠道、成熟的市場地位，以及在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准和報銷以及營銷批准的產品方面的專業知識。

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因此，我們的競爭對手可能會比我們更早實現產品商業化或專利或其他知識產權保護。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的臨牀、監管、科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何產品過時或不具競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。

我們的候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

我們相信，我們未來的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的獨家經營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性規定，也是訴訟的主題。除美國外，各司法管轄區還為監管批准與早先批准的參考產品具有生物相似性的生物製品建立了簡化的途徑。例如，自2006年以來，歐盟已經建立了一條針對生物仿製藥的監管途徑。此外，一旦獲得批准，生物相似物在多大程度上可以替代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

我們候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的補償水平和定價政策。如果我們的候選產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的補償，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製品的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起治療費用的關鍵。

第三方付款人越來越多地對藥品和服務的收費提出挑戰，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物和生物製品提供保險和報銷，因為有同等的仿製藥、生物相似藥物或更便宜的療法可用。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。即使我們的候選產品顯示出更高的效率或更好的管理便利性，

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現有第三方療法的定價可能會限制我們對我們的候選產品收取的費用。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從我們對候選產品的投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，也可能無法為我們的候選產品獲得滿意的財務回報。

在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險計劃越來越多地被用作私人和其他政府付款人如何制定新藥保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。我們目前無法預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐盟和其他司法管轄區對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們候選產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下降壓力變得很大，特別是處方藥和生物製品以及外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

如果我們不能單獨或與第三方合作建立銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化，如果獲得批准，我們可能無法產生任何產品收入。

我們銷售、營銷或分銷產品的人員或基礎設施有限，而且作為一家公司，我們沒有將候選產品商業化的經驗。建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。

我們可能會建立自己的重點銷售、分銷和營銷基礎設施，以便在美國和世界各地的其他市場營銷我們的候選產品(如果獲得批准)。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及大量費用和風險，包括我們僱用、留住和適當激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力開發的任何失敗或延遲都可能推遲任何產品發佈，如果獲得批准，這將對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，如果我們招募銷售人員並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將不得不

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過早或不必要地產生了這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，或決定不在特定國家/地區建立內部銷售、營銷和分銷能力，我們可能會尋求合作安排。如果我們尋求合作安排，我們的銷售將在很大程度上取決於合作者對產品的戰略興趣，以及這樣的合作者成功營銷和銷售產品的能力。

如果我們無法建立自己的銷售隊伍或建立協作關係來將我們的任何候選產品商業化，我們可能會被迫推遲候選產品的潛在商業化，或者縮小我們針對這些候選產品的銷售或營銷活動的範圍。如果我們選擇增加我們的支出來為商業化活動提供資金，我們將需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。我們可以在比理想情況下更早的階段與合作伙伴達成安排，我們可能被要求放棄對我們的任何候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們不能建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們將無法成功地將我們的其他候選產品商業化，也可能無法盈利，並可能導致重大的額外損失。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

此外，即使我們確實建立了足夠的銷售、營銷和分銷能力，在定價模式、供應鏈和交付機制等方面的行業總體趨勢的進展也可能偏離我們的預期。如果這些或其他行業趨勢以我們沒有預料到或沒有準備好的方式發生變化，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化或實現盈利。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。

我們未來的盈利能力可能在一定程度上取決於我們是否有能力將我們的候選產品在包括歐盟在內的國外市場商業化，我們可能依賴於與第三方的合作。在獲得外國市場相關監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在其他國家獲得單獨的監管批准，我們可能需要遵守這些國家/地區關於我們候選產品的安全性和有效性的眾多不同監管要求，以及對我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的監管要求，我們無法預測在這些司法管轄區能否成功。如果我們獲得批准

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如果我們的候選產品最終在國外市場實現商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

我們候選產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。

如果我們的任何候選產品被批准商業化，我們可能會有選擇地與第三方合作，在美國以外的某些司法管轄區進行營銷。我們預計，我們將面臨與國際製藥業務相關的額外風險，包括：

我們以前在這些領域沒有經驗。此外，歐盟和許多歐盟成員國都提出了複雜的監管、税收、勞工和其他法律要求，我們需要遵守這些要求。許多總部位於美國的生物技術公司發現，在歐盟營銷自己的產品的過程非常具有挑戰性。

某些法律和政治風險也是外國行動所固有的。在我們可能開展業務的某些國家，外國政府可能會將私營企業國有化，這是有風險的。在某些國家或地區，恐怖主義活動、政治動盪和戰爭，如俄羅斯和烏克蘭之間不斷髮展的衝突，以及對這些活動的反應，可能會比在美國對我們的行動構成更大的威脅。某些國家/地區的社會和文化規範可能不支持遵守我們的公司政策，包括那些要求遵守實質性法律和法規的政策。此外，總體經濟和政治的變化

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我們可能開展業務的國家的情況對我們的財務業績和未來增長構成風險。此外，需要在美國以外尋找財務和商業上強大的合作伙伴，以實現商業化，這些合作伙伴將遵守我們所要求的高製造和法律法規合規標準，這對我們的財務業績是一個風險。隨着我們在全球經營業務，我們的成功將在一定程度上取決於我們預測和有效管理這些風險和其他相關風險的能力。不能保證這些因素和其他與我們國際業務有關的因素的後果不會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

在一些國家，特別是在歐盟，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

針對我們的潛在產品責任訴訟可能會導致我們招致重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。有時，在基於具有意想不到的不利影響的產品的集體訴訟中，會做出大額判決。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行辯護，我們可能會產生大量的責任和成本，而這些可能不在保險範圍之內。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。儘管我們計劃獲得臨牀試驗保險，但我們的保單可能有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

與我們對第三方和製造業的依賴相關的風險

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由於治療新冠肺炎的mRNA型和LNP型疫苗的生產需求增加，我們生產臨牀前或臨牀供應的OEC候選疫苗的能力可能會受到限制，這可能會對我們的發展計劃產生不利影響。

我們依賴第三方CDMO的信使核糖核酸療法和脂肪輔料，作為藥物或其他活性物質的載體或媒介的脂類，生產我們的臨牀前和臨牀供應的OEC候選產品。治療新冠肺炎的疫苗包括信使核糖核酸疫苗和利用脂肪輔料的疫苗。美國食品和藥物管理局已經批准了幾種新冠肺炎疫苗的緊急使用授權，未來幾個月可能會有更多疫苗獲得授權。因此，對這些CDMO生產新冠肺炎疫苗的需求是前所未有的，而非新冠肺炎疫苗的產能是有限的，可能會進一步受到製造設施和材料的潛力的限制，這些設施和材料將根據1950年《國防生產法》或類似的外國立法被徵用，這可能會使我們計劃的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽。雖然我們正在努力為我們預期的臨牀前和臨牀開發獲得足夠的OEC供應，但我們可能會遇到供應限制和中斷，因為製造商將新冠肺炎疫苗的供應置於OEC之上。如果我們無法以合理的價格或及時或按我們希望的數量獲得所需的供應，我們完成OEC候選產品開發的能力，或者如果我們獲得監管部門對OEC候選產品的批准，將其商業化的能力可能會受到實質性的不利影響。

我們的OEC候選產品基於新技術，可能會很複雜，很難製造。我們可能會在製造、產品發佈、保質期、測試、儲存、供應鏈管理或運輸方面遇到困難。

由於我們技術的新穎性和在更大規模生產中的有限經驗，我們可能會在製造、產品發佈、保質期、測試、存儲和供應鏈管理或運輸方面遇到困難。這些困難可能是由許多原因造成的，包括但不限於更大規模生產的複雜性、設備故障、原材料和輔料的選擇和質量、分析測試技術和產品不穩定。因此，我們候選OEC的臨牀前或臨牀開發可能會被實質性地推遲，或者我們可能被要求開始一項新的研究或試驗，使用一種新的配方藥物產品。

產生包裹在LNPs中的mRNA編碼的OEC候選分子的過程是複雜的，如果不在良好控制的條件下開發和製造，可能會對藥理活性產生不利影響。此外，我們還沒有在商業規模上生產OEC。我們在擴大生產過程中可能會遇到困難，從而潛在地影響臨牀和商業供應。

隨着我們繼續為我們的藥品和藥品開發生產工藝，我們對生產工藝的更改可能會反過來影響藥品的規格和穩定性。我們生產工藝的改變可能會導致批量不合格，這可能會導致我們的臨牀前研究或任何臨牀試驗的大幅延遲。我們的OEC候選產品的穩定性可能會導致最終批准的OEC的保質期低於預期(如果有的話)。這帶來了供應需求、浪費庫存和更高的商品成本方面的風險。

我們的產品和產品中間體對温度非常敏感，我們可能會了解到我們的任何或所有產品的穩定性都不如預期。我們還可能發現，運輸條件對產品質量有負面影響。這可能需要更改我們的一個或多個OEC候選產品的配方或製造工藝，並導致臨牀或商業供應的延遲或中斷。此外，與這種運輸服務相關的成本和有限的供應商羣體也可能增加供應中斷的風險。

我們的創新率很高，這已經並將繼續導致高度的技術變革，這可能會在臨牀開發期間和之後對產品的可比性產生負面影響。此外，技術變化可能會推動對新的製造基礎設施的改變、修改或採購的需求。

在可預見的未來，我們將依賴第三方為我們的研究計劃、臨牀前研究和臨牀試驗製造材料，我們與其中許多公司沒有長期合同。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的

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此類材料、候選產品或我們可能開發和商業化的任何療法，或此類供應將無法以可接受的成本提供給我們，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

儘管我們計劃開發自己的製造設施，但我們預計未來幾年將依賴第三方生產我們計劃的臨牀試驗以及臨牀前和臨牀開發所需的材料。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，我們預計將部分依賴第三方進行商業生產。我們沒有與我們目前用來提供臨牀前和臨牀材料的任何第三方製造商簽訂長期協議，我們以採購訂單的方式購買任何所需的材料。其中某些製造商對我們的生產至關重要，無論這些製造商是否被我們的競爭對手搶走，或者無法以可接受的成本或質量獲得數量，都可能延誤、阻止或削弱我們及時進行臨牀前研究或臨牀試驗的能力，並將對我們的開發和商業化努力產生實質性和不利影響。

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續部分依賴第三方製造商，為我們獲得營銷批准的任何候選產品提供商業供應。我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們不能完全控制我們的合同製造夥伴的製造過程的所有方面，並且依賴我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP或類似的國外法規來製造我們的候選產品。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的授權。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構沒有授權這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類授權，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得營銷批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們的候選產品或藥物的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

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我們正計劃收購和建立我們自己的製造設施和基礎設施，以替代或補充依賴CDMO來生產我們的候選產品，這將是昂貴、耗時的，而且可能不會成功。

我們正在尋求租賃一家工廠，以建造一個製造設施，作為我們依賴CDMO生產臨牀前和臨牀需要的藥物物質的替代或補充。如果簽訂租約，我們計劃翻新和定製生產設施以供我們使用。我們預計，我們自己的製造設施的建設將為我們提供對臨牀前研究和臨牀試驗的材料供應的加強控制，使工藝更改能夠更快地實施，並允許更好的長期利潤率。然而，作為一家公司，我們沒有建造製造設施的經驗，而且可能永遠不會成功地建立我們自己的製造設施或能力。因此，我們還需要僱傭更多的人員來管理我們的運營和設施，並開發必要的基礎設施，以繼續我們候選產品的研發、製造和最終商業化(如果獲得批准)。作為一家公司，我們沒有建立、建造或最終管理製造設施的經驗。如果我們沒有選擇正確的位置，或者如果我們沒有簽訂租賃協議，或者我們沒有以有效的方式完成計劃的翻新和定製，或者沒有招聘到所需的人員並總體上有效地管理我們的增長，我們候選產品的開發和生產可能會被削減或推遲。即使我們成功了，我們的製造能力也可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，FDA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次的經批准產品的樣品，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或其他外國監管機構可能會要求我們在相關機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗或產品發佈，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足臨牀和市場對我們產品的需求的能力。

我們還可能遇到僱用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持符合適用的法規要求。

我們的製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。

作為一家管理製造設施的公司，我們沒有經驗。

運營我們自己的製造設施將需要大量的資源，而我們作為一家公司沒有管理製造設施的經驗。部分由於缺乏經驗，我們不能確定我們的製造計劃是否會按時完成(如果有的話)，或者我們自己的製造工廠為我們計劃的臨牀試驗準備的產品是否會開始生產或按時完成。部分由於我們缺乏經驗，我們的產品質量成功率和良率可能不可接受或不一致，我們可能無法保持足夠的質量控制、質量保證和合格的人員。此外，如果我們未來為一個或多個候選產品從目前的CDMO切換到我們自己的製造設施，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來。如果不能成功獲得並運營我們計劃的製造設施，可能會對我們的候選產品的商業可行性產生不利影響。

我們或我們的第三方製造商可能無法以足夠的質量和數量成功擴大我們候選產品的生產規模，這可能會影響我們候選產品的臨牀進步和商業化。

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為了對我們的候選產品進行臨牀試驗，並將任何獲得批准的候選產品商業化，我們和我們的製造合作伙伴需要大量生產這些產品。然而，我們或他們可能無法及時或具有成本效益地成功提高我們的任何候選產品的製造能力，或者根本無法。此外，如上所述，在擴大活動期間可能會出現質量問題。如果我們或任何製造合作伙伴無法以足夠的質量和數量成功擴大我們候選產品的生產規模，這些候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何最終產品的監管批准或商業發佈可能會推遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。供應來源可能會不時中斷，如果中斷，就不能確定能否在合理的時限內以可接受的費用恢復(部分或全部)供應，或者根本不能恢復供應。如果我們無法獲得或保持第三方製造來為我們的候選產品進行商業供應，或者以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功地開發和商業化我們的候選產品。

我們的候選產品中使用的脂肪輔料的供應商數量有限，我們的某些供應商對我們的生產至關重要。如果我們失去一家關鍵供應商，可能會對我們完成候選產品開發的能力產生實質性的不利影響。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們將需要擴大脂肪輔料的供應，以便將它們商業化。

我們的候選產品中的脂質輔料成分的供應商數量有限。我們也沒有與我們所有的油脂供應商達成長期供應協議。我們可能無法為我們的候選產品的脂類輔料成分建立額外的供應來源，或者可能無法以可接受的條件這樣做。

為我們的候選產品提供脂肪輔料的供應商數量有限。如果有必要或希望從替代供應商那裏獲得脂質輔料，我們可能無法以商業上合理的條件獲得它們，如果真的有的話。重新設計我們的製造流程以與另一家公司合作也可能需要大量的時間和費用，而重新設計流程可能會引發進行更多研究的需要，例如可比性研究或銜接研究。此外，我們的某些供應商對我們的生產至關重要，如果這些供應商被我們的一個競爭對手搶走或以其他方式流失，將對我們的開發和商業化努力產生實質性的不利影響。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們臨牀前研究的某些方面，並將依賴第三方進行我們計劃的臨牀試驗。如果第三方未能根據GCP及時進行計劃的臨牀試驗，可能會延誤或阻礙我們為候選產品尋求或獲得監管批准或將其商業化的能力。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方進行我們臨牀前研究的某些方面，並將依賴第三方進行我們計劃中的臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和計劃中的臨牀計劃監測和管理數據。我們依賴這些方執行我們的臨牀前研究，並將依賴這些方執行我們計劃的臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的協議以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO將被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對臨牀開發中的候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規或美國以外的類似外國法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

進行我們計劃中的臨牀試驗或臨牀前研究的任何第三方不是也不會是我們的員工，並且，除了我們與該等第三方達成的協議下可獲得的補救措施外，我們不能保證任何此類CRO、研究人員或其他第三方將投入足夠的時間和資源

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按照合同要求進行的試驗或執行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們計劃的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，我們計劃的臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能獲得與此類服務相關的現金和現金等價物或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA或類似的外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們向FDA提交的任何BLA或我們向外國監管機構提交的任何類似的外國監管申請被延遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足所需的臨牀前和臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會與第三方合作開發我們的候選產品並將其商業化。我們可能無法成功地建立和維護協作關係，這可能會極大地限制我們成功開發和商業化我們的候選產品的能力。

我們可能會為我們的候選產品的開發和商業化尋求合作關係。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能共享或有限地控制我們的合作者投入到我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發或潛在商業化的資源的數量和時間。我們從與商業實體的這些安排中產生產品收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。涉及我們候選產品的協作給我們帶來了以下風險：

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我們在尋求與其他擁有更多財務、營銷、銷售、技術或其他業務資源的公司進行適當合作時，可能會面臨激烈的競爭。生物技術和製藥公司之間的業務合併也導致潛在合作者的數量減少。此外，談判過程既耗時又複雜，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，或推遲其潛在的商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

如果我們進行合作以開發任何候選產品並可能將其商業化，如果我們或我們的協作者選擇不行使協議授予的權利，或者如果我們或我們的協作者無法成功地將候選產品整合到現有運營中，我們可能無法實現此類交易的好處。此外，如果我們與我們的任何合作者的協議終止，我們對該合作者授權給我們的技術和知識產權的訪問可能會受到限制或完全終止，這可能會推遲我們利用合作者的技術或知識產權繼續開發我們的候選產品，或者要求我們完全停止開發這些候選產品。我們也可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。任何合作者也可能面臨與產品開發、監管

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本“風險因素”部分所述的審批和商業化，以及對我們合作者的任何負面影響都可能對我們產生不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括主要調查人員、CDMO、CRO、顧問、供應商和我們可能從事的與研究、開發、監管、製造、質量保證和其他藥品職能和商業化相關的任何第三方，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括主要調查人員、CDMO、CRO、顧問、供應商和我們可能從事的與研究、開發、監管、製造、質量保證和其他藥品功能和商業化相關的任何第三方的不當行為，可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，這些行為或未經授權的活動違反：(I)FDA和其他類似監管機構的法律法規以及外國司法管轄區的類似醫療保健法律法規，包括要求向此類機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求報告真實、完整和準確的財務信息和數據的法律。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還可能涉及在臨牀前研究或臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或虛假陳述，在臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，或非法挪用藥品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止員工和其他第三方的不當行為並不總是可能的, 我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在參與Medicare、Medicaid、其他美國聯邦醫療保健計劃或其他司法管轄區的醫療保健計劃之外、誠信監督以及解決違規指控、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益的報告義務。以及削減我們的業務。

如果我們的CDMO以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能會承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及我們的製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國及其運營所在國家的聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。一般來説，我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

有關知識產權的風險

如果我們無法就我們的技術和候選產品獲得、維護、強制執行和充分保護我們的知識產權，或者如果專利或其他知識產權的範圍

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獲得的財產保護不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功開發和商業化我們的技術和候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護我們的知識產權，並防止其他人複製我們的候選流水線產品，或它們的使用或製造，或任何未來的候選產品，我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力獲得並保持美國和其他國家對此類候選產品的專利保護。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。儘管我們與我們的員工、CRO、顧問、科學顧問和其他承包商等有權獲得我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有些專利申請在發佈之前一直是這樣。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中聲稱的發明，或者我們是第一個提交任何與發明或候選產品有關的專利申請。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律、事實和科學問題，可能是不確定的。在獲得專利保護之前，我們有可能無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們擁有的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他外國的候選產品。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對此類專利的發明性、所有權、有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小或失效，或被認定為不可執行。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。此外，我們提交的任何美國臨時專利申請都沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在提交相關臨時專利申請後12個月內提交非臨時專利申請。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去關於臨時專利申請的優先權日期，以及對臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。

此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。此外，不能保證第三方不會在不侵犯我們的專利的情況下創造類似或替代的產品或方法來實現類似的結果。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們持有的與我們的計劃或候選產品相關的專利申請未能發佈，如果我們當前或未來發布的專利的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，或威脅我們將當前或未來候選產品商業化的能力。我們最近提交了幾項涉及我們候選產品的專利申請。我們不能提供任何保證，如果有的話，將導致已頒發的專利、任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。任何對這些專利或我們擁有的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化所必需的權利。

專利的頒發對於其發明性、所有權、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。在……裏面

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此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利，因為第三方可能會阻止我們銷售我們的候選產品，如果獲得批准，可能會阻止我們實踐我們自己的專利技術。

美國範圍廣泛的專利改革立法，包括2011年的《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》，可能會增加我們知識產權的強度或可執行性的不確定性，以及保護它的成本。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式和專利訴訟的條款。根據《萊希-史密斯法案》，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度，用於在要求同一發明的不同當事人提交兩項或更多專利申請時，決定哪一方應被授予專利。這將要求我們在從發明到提交專利申請的過程中迅速前進，並勤奮地提交專利申請，但情況可能會阻止我們迅速提交或起訴關於我們發明的專利申請。《萊希-史密斯法案》還擴大了符合現有技術的披露範圍。此外，如果第三方在2013年3月16日《Leahy-Smith Act》適用條款生效之前提交了專利申請，第三方可以在美國啟動幹預程序，以確定它是否是我們專利申請權利要求所涵蓋的任何主題的第一個發明。我們還可能需要向美國專利商標局提交第三方預先發行的現有技術。

《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)首次創建了挑戰美國已頒發專利的新程序，包括授權後審查，各方間審查和派生程序，這是在美國專利商標局進行的對抗性程序，一些第三方一直在利用這一程序導致取消競爭對手已發佈專利的部分或全部權利要求。對於優先權日期為2013年3月16日或更晚的專利，我們所有的專利申請都有，第三方可以在專利發佈後九個月的窗口內提交授權後審查申請。一份請願書各方間如果專利是在2013年3月16日之前提交的，可以在專利發佈後立即提交審查。一份請願書各方間對於優先權日期為2013年3月16日或更晚的專利，可以在提交授權後審查申請的九個月期限屆滿後提交審查。贈款後審查程序可以基於任何質疑理由提起，而各方間只有在已公佈的現有技術的基礎上提出質疑才能提起審查程序。USPTO的這些對抗性訴訟包括在美國聯邦法院的訴訟中對專利主張進行審查，而不推定美國專利的有效性。USPTO發佈了一項最終規則，於2018年11月13日生效，宣佈現在將使用美國聯邦法院目前使用的相同權利要求構建標準來解釋USPTO訴訟中的專利權利要求，這是所用詞語的簡單和普通含義。如果我們的任何專利在此類USPTO訴訟中受到第三方的挑戰，則不能保證我們將成功地捍衞該專利，這將導致我們失去受到挑戰的專利權，包括失去排他性，或者專利主張被縮小、無效或不可執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。

由於上述原因，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都存在很大的不確定性，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

第三方對知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的索賠可能會導致大量成本，或阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免實際和指控侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他專有權。在美國國內和國外，有大量的訴訟涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，包括專利侵權訴訟、幹擾、異議、複審和授權後和各方間審查在美國專利商標局和外國司法管轄區的類似程序，如在歐洲專利局或歐洲專利局的反對意見。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。許多依賴知識產權的行業的公司，包括製藥業，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多的專利

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隨着我們作為一家上市公司獲得更高的知名度和市場曝光率，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源，並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利要求涉及物質的組成、藥物輸送、製造方法或治療方法。我們不能保證我們的技術、產品、成分及其使用不會或不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方專利或其他知識產權。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。已公佈的待定專利申請可以在受到某些限制的情況下在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或對我們候選產品的使用。在專利發佈後，專利權利要求的範圍仍然取決於法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功挑戰美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。因為這是一個沉重的負擔，需要我們提出明確和令人信服的證據，證明任何此類美國專利主張的無效, 不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們任何候選產品的組成、任何候選產品的製造過程或任何候選產品的使用方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可證，而這些專利可能根本無法獲得或以商業合理的條款提供，或者在該專利到期之前。

提起訴訟或有爭議的訴訟程序的法律門檻很低，因此，即使勝訴概率較低的訴訟或訴訟程序也可能被提起，需要大量資源進行辯護。訴訟和有爭議的訴訟程序也可能是昂貴和耗時的，而我們在這些訴訟程序中的對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。如果我們的產品候選產品接近商業化，並且隨着我們獲得與上市公司相關的更大知名度，捲入此類訴訟和訴訟的風險可能會增加。第三方可以基於現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮此類索賠的是非曲直。我們可能不知道可能與我們的技術和產品候選及其用途相關的所有知識產權，或者我們可能錯誤地得出第三方知識產權無效的結論，或者我們的活動和產品候選沒有侵犯、挪用或以其他方式侵犯此類知識產權。因此，我們不能肯定地知道我們的技術和產品候選，或我們的開發和商業化，沒有也不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知識產權。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品和/或損害我們的聲譽和財務業績。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並可能從我們的業務中大量轉移管理層和員工資源。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付鉅額損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品、在涉及註冊商標的索賠中重新命名我們的產品候選產品，或者從第三方獲得一個或多個許可證，這些可能需要大量的時間和金錢支出，並且可能是不可能的或在技術上不可行的。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術；或者，或者另外，它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

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專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

任何個別專利的期限取決於授予該專利的國家的適用法律。在美國，只要及時支付所有維護費，專利的有效期通常為自其申請提交日起20年或最早要求的非臨時申請日。在某些情況下，可以延長專利期，但專利的有效期是有限的，因此，它提供的保護也是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。對於有資格延長專利期限的專利，我們預計會在美國和其他國家/地區(如果有)尋求延長專利期限，但不能保證我們將獲得我們尋求的任何專利期限延長，或任何此類專利期限延長將為我們提供任何競爭優勢。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律獲得專利期延長，從而可能延長我們候選產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到損害。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物的專利可能有資格延長期限，旨在恢復在FDA進行的上市前監管審查過程中丟失的專利期。根據我們候選產品的FDA上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期延長，該法案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘期限，只能延長已批准的藥品、其使用方法或者製造方法的權利要求。在歐盟，我們的候選產品可能有資格根據類似的法律延長期限。然而，在任一司法管轄區，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能得不到延期。即使我們獲準延期，延期的期限也可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期延長，或者如果任何此類延長的期限少於我們的要求，我們可以對該產品行使專利權的期限實際上將縮短，我們的競爭對手可能會更快獲得市場競爭產品的批准。由此導致的適用產品多年收入的減少可能是相當大的。

我們依賴於從別人那裏獲得許可的專有技術。如果我們失去現有的許可證，我們可能無法繼續開發我們的候選產品。

我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。

我們在很大程度上依賴於我們與旗艦先鋒創新V公司或旗艦公司Whitehead Institute for Biomedical Research(WIBR)和Acuitas Treateutics，Inc.(Acuitas Treateutics，Inc.)達成的協議，包括根據這些協議授予的許可證。這些許可證可能會在某些條件下終止。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。

我們還可能在未來與其他各方簽訂其他協議，包括許可協議，將勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、版税、保險和其他義務強加給我們。我們還有義務在規定的時間內就我們使用的領域中的許可產品實現某些開發里程碑。如果我們未能履行對旗艦、WIBR、Acuitas或我們當前或未來的任何其他許可方或合作伙伴的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何候選產品，這可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不談判新的或恢復的條款較差的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

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我們依靠旗艦、WIBR和Acuitas提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們授權的知識產權不受他們的影響。我們可能對他們的活動或他們對可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的使用或許可擁有有限的控制。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動是否符合適用的法律和法規，或是否會產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。

如果我們無法以商業上合理的條款或根本不能從第三方獲得許可證，或未能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。

我們有必要使用第三方的專利或其他專有技術來將我們的產品商業化。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們將來無法獲得必要的許可，我們可能無法開發受影響的候選產品或將其商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有或以其他方式控制此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令或我們方面支付版税和/或其他形式賠償的義務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。

如果我們無法獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能需要花費大量時間和資源重新設計我們的技術、候選產品或製造方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的技術和候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們未能履行未來任何許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利，可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或者阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。

儘管我們目前沒有捲入任何相關訴訟，但我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們或我們未來許可方的專利、商標、版權或其他知識產權。因此，我們可能需要向第三方提起侵權、挪用或其他與知識產權相關的索賠。為了打擊侵權或其他未經授權的使用，我們可能被要求按國家/地區提出索賠，這可能既昂貴又耗時，並分散了我們管理人員和科學人員的時間和注意力。我們不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提出和追查這類索賠，這些索賠往往要持續數年才能結案。

我們的許可協議對我們針對第三方侵權者強制執行許可專利的能力有一定的限制。例如，關於我們與WIBR的許可協議，我們不能對之前與WIBR簽訂贊助研究協議的特定第三方強制執行許可專利，

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關於此類贊助研究協議所產生的發明。此外，關於WIBR共同獨家協議，WIBR專利權被共同獨家許可給我們和另一個第三方。因此，我們不被允許主張共同獨家許可的專利權對抗共同獨家被許可人。

我們對第三方提出的任何索賠也可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，此類當事人可以反訴我們聲稱的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出此類索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查、贈款後審查、各方間審查、幹擾訴訟、派生訴訟，以及在外國司法管轄區的同等訴訟(例如，反對程序)。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。

在任何此類訴訟中，法院可以裁定我們的專利或我們許可的專利無效、不可強制執行和/或沒有受到侵犯，或者可以狹隘地解釋此類專利的權利要求，或者以我們的專利不涵蓋相關技術為理由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨全部或部分無效、狹義解釋或無法執行的風險，可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能限制我們針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力，並限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標，這可能會對我們的業務造成實質性損害，並對我們的市場地位產生負面影響。

即使我們確定侵犯、挪用或其他侵犯我們的知識產權，法院也可能決定不對進一步的此類活動頒發禁令，而只判給金錢損害賠償金，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

在美國和其他司法管轄區，專利法的弱化以及法院和其他機構的執法可能會影響我們保護專利的能力。

過去幾年，美國最高法院在專利案件中發佈了一些意見，許多人認為這些意見可能會削弱美國的專利保護，要麼縮小某些情況下可用的專利保護範圍，認為某些類型的創新不可申請專利，要麼通常以其他方式使法院更容易宣佈專利無效。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、USPTO和其他國家的相關立法機構和其他機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行和保護我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

一些外國司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞這類權利方面遇到了重大困難。如果我們在保護知識產權方面遇到這樣的困難，或因其他原因無法在外國司法管轄區有效保護我們的知識產權，我們的業務前景可能是

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嚴重受損。例如，我們可以成為外國反對程序的一方，例如在歐洲專利局，或在外國法院的專利訴訟和其他程序。如果是這樣的話，啟動和繼續此類訴訟程序所產生的不確定因素可能會對我們在市場上競爭的能力產生重大不利影響。外國對抗性訴訟的費用也可能很高，在許多外國司法管轄區，敗訴一方必須支付勝訴一方的律師費。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局、歐洲專利局和其他專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付此類費用。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正過失失效，但在某些情況下，不遵守規則可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域專利權的部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手或其他第三方可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。

在世界各地為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，即使在我們為自己的知識產權尋求保護的國家，這種保護也可能沒有美國那麼廣泛。在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求可能不同，允許的專利權利要求的廣度可能不一致。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。覆蓋我們在世界所有國家的候選產品的許可內專利可能同樣昂貴得令人望而卻步，如果有這樣的機會的話。而且，即使在我們開發或商業化我們候選產品的司法管轄區內，授權或備案、起訴和捍衞專利也可能昂貴得令人望而卻步或不切實際。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護或授權專利的司法管轄區使用我們和我們許可方的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們和我們的許可方擁有專利保護但執法力度不如美國或歐盟的地區。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們或我們的許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

此外，我們可能會決定放棄國家和地區的專利申請，因為它們仍然懸而未決。每項國家或地區專利的授予程序是一個獨立的程序，可能導致相關專利局拒絕申請，而實質上類似的申請由其他機構批准的情況。例如，與其他國家相比，中國對專利性的要求更高，並特別要求對所聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會挑戰我們或我們的許可人專利的範圍、有效性或可執行性，要求我們或我們的許可人蔘與複雜、漫長和昂貴的訴訟或其他程序。仿製藥製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。

一些司法管轄區的法律沒有像美國和歐盟的法律或法規那樣保護知識產權，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞專有權方面遇到了重大困難。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密或其他形式的知識產權，特別是與生物技術產品有關的專利、商業祕密或其他形式的知識產權，這可能使我們難以阻止某些司法管轄區的競爭對手以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能

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此外，還可能使我們或我們許可人的專利面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險，可能增加我們或我們許可人的專利申請不能頒發的風險，或者可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而可能會向敵方支付損害賠償或其他補救措施，這可能具有重大的商業意義。如果我們勝訴，判給我們的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能不充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能在這些司法管轄區面臨額外的競爭。

在包括歐盟國家在內的一些司法管轄區，強制許可法強制專利所有者向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫在與我們的業務相關的專利下向第三方授予許可，或者如果我們或我們的許可人被阻止針對第三方執行專利權，我們的競爭地位可能會在這些司法管轄區受到嚴重損害。

我們依靠我們的能力通過強制執行我們的專利來阻止他人競爭，但某些司法管轄區可能會要求我們向第三方授予許可。這種強制許可可以擴展到包括我們的一些候選產品，這可能會限制我們潛在的收入機會。

許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人在某些情況下必須向第三方授予許可。例如，通過直接立法或國際倡議，救生產品和昂貴產品的強制許可或強制許可的威脅在發展中國家正變得越來越普遍。強制許可可以擴展到包括我們的一些候選產品，如果他們獲得營銷批准的話，這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。競爭對手也可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，雖然我們打算在存在此類專利權的主要市場保護我們產品的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們希望銷售我們產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利所有人可能僅限於金錢救濟，如果政府是侵權者，則可能無法禁止侵權，這可能會大幅降低專利的價值。

我們的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能會受到聯邦法規的約束，如“進場”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好，遵守這些法規可能會限制我們的專有權和我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

根據《貝赫-多爾法案》，美國聯邦政府對在其財政援助下產生的發明保留某些權利。聯邦政府出於自身利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”。貝赫-多爾法案還為聯邦機構提供了“遊行權利”。先行權允許政府在特定情況下要求承包者或專利所有權繼承人向“負責任的申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。

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如果它確定：(1)沒有采取足夠的步驟將發明商業化並實現政府資助的技術的實際應用，(2)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求，(3)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求，或者(4)我們沒有滿足聯邦法規的要求。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。我們的一些授權專利受《貝赫-多爾法案》的條款約束。如果我們的許可方未能遵守《貝赫-多爾法案》的規定，他們可能會失去受此類規定約束的任何專利的所有權，這可能會影響我們在專利下的許可權，以及我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制對我們的技術和產品的專利保護。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與有權訪問這些技術和流程的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、CRO、顧問、科學顧問和其他承包商。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們的商業機密可能會被泄露，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。盜用或未經授權披露我們的商業祕密或其他機密專有信息可能會導致我們失去對商業祕密的保護，損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能需要共享我們的專有信息, 包括商業祕密，與未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被竊取風險較高的國家的其他人，包括通過私人當事人或外國行為者的直接入侵，以及那些與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的國家或國家行為者的商業祕密。此外，如果為維護我們的商業祕密或其他機密專有信息而採取的步驟被認為不充分，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密或其他機密專有信息。

此外，我們不能保證競爭對手或其他第三方不會以其他方式獲取我們的商業祕密和其他機密專有信息，或獨立發現或開發實質上相同的技術和流程。如果我們無法阻止將與我們的候選產品和技術相關的商業祕密和其他非專利知識產權泄露給第三方，則不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能會受到這樣的指控：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，我們的員工錯誤地使用或披露了他們的前僱主所謂的商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們已經並可能在未來僱用以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了這些個人的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，或者

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我們招聘人員的能力，這在任何情況下都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

儘管我們的政策是要求我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，但如果員工或顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，可能會出現關於相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。我們也可能不能成功地與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方達成這樣的協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的專有權利可能不足以保護我們的技術和候選產品，知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

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如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與員工事務、管理增長相關的風險，以及與我們業務相關的其他風險

我們將需要擴大我們的組織，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計，隨着時間的推移，我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在產品候選開發、監管和臨牀事務、醫療事務、法律和財務以及銷售、營銷和分銷領域。為了管理我們的增長活動，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。隨着我們組織規模的擴大，我們可能難以確定、招聘和整合新員工。未來的增長將給我們的管理層帶來巨大的額外責任，包括：

此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴展，這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤、失去商業機會、員工流失，以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如開發候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長產品收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括臨牀前開發活動和製造。不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們計劃的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理我們現有的顧問，或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴展我們的組織，或者我們不能有效地建造新的設施來適應這種擴展，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此，我們可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

與我們競爭合格人才和顧問的許多生物技術和製藥公司，比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人員和顧問，我們發現和開發候選產品並經營我們業務的速度和成功將是有限的。

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如果我們失去了高管，無法招聘到合格的高管或其他關鍵人員，我們的業務可能會受到實質性的影響。

我們高度依賴我們的管理層，包括我們的首席執行官Mahesh Karande、我們的首席科學官Thomas McCauley、我們的首席財務官Roger Sawhney和我們的首席醫療官嚴摩爾。由於我們的每一位高管都對我們的候選產品和我們的運營擁有專業知識，我們任何一位高管的服務損失都可能推遲我們候選產品的開發或對我們的業務運營產生不利影響。我們不為我們的任何高管投保關鍵人物人壽保險。一般而言，我們與行政人員的聘用安排並不妨礙他們隨時終止受僱。

此外，我們未來的成功和增長將在一定程度上取決於我們員工和管理人員的持續服務，以及我們識別、聘用和留住更多人員的能力。更換關鍵員工和管理人員可能很困難或成本很高，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭是激烈的，考慮到眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或有效激勵關鍵人員。我們還經歷了對來自大學和研究機構的科學和臨牀人才的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能被我們以外的實體聘用，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化候選產品的能力將受到限制。

我們的許多員工已經或即將成為我們的大量普通股或許多普通股期權。如果我們的員工持有的股票相對於股票的原始購買價格大幅升值，或者如果他們持有的期權的行權價格顯著低於我們普通股的市場價格，我們的員工可能更有可能離開我們。

我們可能會進行收購或戰略合作，這可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權稀釋，減少我們的財務資源，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

在未來，我們可能會進行交易，以獲得其他業務、產品或技術，或者達成戰略合作，包括許可。如果我們確實確定了合適的收購或合作，我們可能無法以有利的條件完成此類收購或合作，甚至根本無法完成。我們進行的任何收購或合作都可能不會加強我們的競爭地位，而且我們可能永遠不會實現此類收購或合作的預期好處。我們可能會決定產生與收購相關的債務，或者向被收購公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因所收購業務或合作未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方或我們的合作伙伴那裏獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將獲得的任何人員、技術和運營成功整合到我們現有的業務中。收購或合作還可能分散管理層對日常職責的注意力，導致關鍵人員的流失，增加我們的費用，並減少我們可用於運營和其他用途的現金和現金等價物。我們無法預測未來收購或合作的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響我們的運營，並可能對我們未來的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

2019年12月，一種新的冠狀病毒株在中國武漢出現，它會導致這種被稱為新冠肺炎的疾病。從那時起，新冠肺炎就擴展到了全球。我們正在並計劃繼續遵循聯邦、州和地方政府關於工作場所政策、做法和程序的建議。為了為員工提供安全的工作環境，我們採取了各種措施，促進社會距離，加強設施衞生，併為員工提供個人防護裝備。新冠肺炎疫情還在繼續演變，我們無法預測新的行政命令

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或其他預防措施，如果有的話，可能會影響我們開展業務和產品候選開發計劃的能力。因此，任何嚴重的運營中斷都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生負面影響。

此外，隔離、就地避難和類似的政府命令，或者認為可能會發生與新冠肺炎(及其變種)或其他傳染病相關的此類命令、關閉或其他業務運營限制，已經並可能繼續影響我們的第三方服務提供商。

我們的發展努力可能會受到新冠肺炎疫情的進一步影響，包括：

新冠肺炎大流行可能在多大程度上影響我們的業務和臨牀試驗將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疫苗的有效性和時機、美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷、重新開放計劃、新冠肺炎的死灰復燃或新菌株的出現。新冠肺炎疫情對我們業務的影響可能是嚴重的，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。就新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績造成不利影響的程度而言，它還可能具有加劇本“風險因素”部分中描述的許多其他風險因素的效果。

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針對我們的訴訟可能是昂貴和耗時的辯護，並可能導致額外的責任。

我們可能會不時受到法律程序和在正常業務過程中或其他方面出現的索賠的影響，例如第三方就商業糾紛提出的索賠，以及我們現任或前任員工提出的僱傭索賠。索賠也可以由各種其他各方或代表其他各方提出，包括政府機構、患者或股東。

任何涉及我們的訴訟都可能導致鉅額成本，在運營上限制我們的業務，並可能分散管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、整體財務狀況和運營結果。保險可能不包括現有的或未來的索賠，不足以完全賠償我們的一個或多個此類索賠，或者繼續以我們可以接受的條款提供保險。對我們提出的未投保或保險不足的索賠可能會導致意想不到的成本，從而對我們的運營結果產生不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的市場價格可能會波動很大。

我們的股票價格可能會波動。由於這種波動，你可能無法出售你的普通股獲利。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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此外，整個股市，尤其是納斯達克全球精選市場，尤其是生物技術公司，都經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和管理層的注意力和資源分流，這將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們的高管、董事和主要股東，如果他們選擇共同行動，將繼續有能力控制提交給股東批准的所有事項。

根據截至2022年3月4日的已發行普通股數量，我們的高管、董事和持有我們已發行普通股超過5%的股東及其各自的關聯公司總共持有約71%的已發行有表決權股票。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，這些股東將控制董事的選舉、我們管理層的組成以及我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。這可能會阻止我們管理層的變動，或阻止您認為符合您作為我們股東之一的最佳利益的對我們普通股的主動收購建議或要約。

我們總流通股的很大一部分有資格在不久的將來向市場出售，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。此外，總計34,678,733股我們普通股的持有者有權，

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在符合特定條件的情況下，要求吾等提交涵蓋其股份的登記聲明，或將其股份包括在吾等可為本身或其他股東提交的登記聲明中，直至該等股份可根據規則第144條不受限制地出售或直至權利根據吾等與該等股東之間的協議條款終止為止。我們還登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股，這些股票在發行後可以在公開市場自由出售，但受適用於關聯公司的數量限制。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《2012年創業法案》或《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”，並且可能會一直是一家新興成長型公司，直到(1)本財年的最後一天(A)在我們的IPO結束之日五週年之後，(B)我們的年總收入至少達到10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申請者，這要求我們的非關聯公司持有的普通股的市值在我們最近完成的第二財季的最後一個工作日超過7億美元，以及(2)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

我們利用了本年度報告中減少的報告負擔。特別是，在本年報中，我們只提供了兩年的經審計財務報表，並未包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有高管薪酬相關信息。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們本來適用於私營公司。此外，即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍可能有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的豁免披露要求，包括在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的義務。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。

我們是一家“較小的報告公司”，適用於較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們被認為是一家“規模較小的報告公司”。因此，只要我們仍然是一家規模較小的報告公司，我們就有權依賴某些減少的披露要求，例如豁免提供選定的財務數據和高管薪酬信息。如果我們有資格成為一家較小的報告公司，因為我們滿足了較小報告公司的定義下的收入限制，我們將是一家“低收入較小的報告公司”。根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條，低收入較小的報告公司不需要對其財務報告內部控制的有效性進行外部審計。這些豁免和減少的披露可能會使投資者更難分析我們的運營結果和財務前景。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

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作為一家上市公司，我們的運營成本繼續增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家新興的成長型公司之後，我們繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用在我們成為上市公司之前並沒有發生。2002年薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員正在為這些合規倡議投入大量時間。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這反過來可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

我們正在評估這些規則和條例，無法預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條，或第404條，在我們上市後將提交給美國證券交易委員會的第二份年度報告中，我們將被要求由我們的管理層提供一份關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司或一家低收入的較小的報告公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的期限內遵守第404條，我們正在進行記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續提供內部資源，聘請外部顧問，通過詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證這種控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。我們可能會發現我們的財務報告內部控制存在重大缺陷或重大缺陷，我們可能無法及時或根本無法成功補救。未能糾正我們確定的任何重大缺陷或重大弱點，或未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到困難, 可能導致我們未能履行我們的報告義務或導致我們的合併財務報表中出現重大錯報。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不利反應，因為我們對合並財務報表的可靠性失去了信心。

如果我們未能保持對財務報告的有效內部控制和有效的披露控制程序，我們可能無法及時準確地報告我們的財務結果或防止欺詐，這可能會對投資者對我們公司的信心造成不利影響。

我們目前沒有被要求遵守美國證券交易委員會實施第404條的規則，因此我們沒有被要求為此目的對我們的財務報告內部控制的有效性進行正式評估。我們必須遵守美國證券交易委員會實施2002年薩班斯-奧克斯利法案第302和404節的規則，這兩節要求管理層在我們的季度和年度報告中認證財務和其他信息，並提供關於財務報告控制有效性的年度管理報告。儘管我們將被要求每季度披露內部控制程序的變更，但我們不需要根據第404條對我們的財務報告內部控制進行第一次年度評估，直到我們被要求向美國證券交易委員會提交第一份年度報告的第二年。作為一家新興成長型公司和一家低收入的較小報告公司，我們的獨立註冊會計師事務所將不再被要求根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性，直到我們不再是新興成長型公司或低收入公司

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規模較小的報告公司。此時，如果我們的財務報告內部控制被發現存在重大缺陷，我們的獨立註冊會計師事務所可能會發布一份不利的報告。

為了符合上市公司的要求，我們已經採取並將需要採取更多行動，例如實施新的內部控制和程序，以及增聘會計或內部審計人員。測試和維護內部控制可以將我們管理層的注意力從對我們業務運營至關重要的其他事務上轉移開。此外，在評估我們對財務報告的內部控制時，我們可能會找出我們可能無法及時補救的重大弱點，以滿足我們為遵守第404條的要求而設定的適用期限。如果我們發現我們的財務報告內部控制存在任何重大弱點，或我們無法及時遵守第404條的要求，或斷言我們的財務報告內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦不再是一家新興成長型公司，無法就我們的財務報告內部控制的有效性發表意見，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心。因此，我們普通股的市場價格可能會受到實質性的不利影響。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們須遵守經修訂的1934年《證券交易法》或《交易法》的定期報告要求。我們正在繼續完善我們的披露控制和程序，以提供合理的保證，確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被積累並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，無論構思和運作如何周詳，都只能提供合理而非絕對的保證，確保管制制度的目標得以達致。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，即使我們的業務表現良好，我們的股價和交易量也可能下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們目前對證券和行業分析師的研究報道有限。如果報道我們的任何分析師下調了我們的普通股評級，或者對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了不利或誤導性的意見，或者如果我們的目標臨牀前研究或臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見性，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

我們修訂和重述的公司註冊證書和重述的公司章程和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會挫敗或阻止我們的股東試圖通過任命來取代或罷免我們目前的管理層。

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對於股東來説，更換董事會成員更加困難。除其他事項外，這些規定包括規定：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們修改和重述的公司註冊證書指定特定的法院作為我們股東可能發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是涉及股東對我們提出的索賠的大多數法律訴訟的唯一和獨家法院，但為強制執行《交易所法案》所產生的任何責任或義務或聯邦法院具有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟除外，以及特拉華州衡平法院因缺乏標的管轄權而駁回的任何訴訟，這些訴訟可能會在特拉華州的另一個州或聯邦法院提起。我們修訂和重述的公司註冊證書還規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據修訂後的1933年證券法或證券法提出的任何申訴的獨家論壇。任何人士或實體購買或以其他方式取得本公司股本股份的任何權益，應被視為已知悉並同意本公司上述經修訂及重述的公司註冊證書的規定。

我們相信，這一條款使我們受益，因為它提高了特拉華州法律適用的一致性，特別是在解決公司糾紛方面經驗豐富的總理或在解決證券法糾紛方面經驗豐富的聯邦法官，與其他論壇相比，在更快的時間表上高效地管理案件

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以及免受多法院訴訟負擔的保護。然而，該條款可能會阻止針對我們的董事、高級管理人員、員工和代理人提起訴訟，因為它可能會限制任何股東在司法法庭上提出該股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或代理髮生糾紛的索賠的能力，並導致股東提出索賠的成本增加。其他公司的公司註冊證書中類似的選擇法院條款的可執行性已在法律程序中受到質疑，法院可能會在針對我們提起的任何適用訴訟中發現，我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的選擇法院條款在此類訴訟中不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們利用淨營業虧損結轉和其他税務屬性抵銷未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

截至2021年12月31日，我們的美國聯邦和州淨營業虧損結轉(NOL)分別為1.258億美元和1.23億美元，如果有的話，這些虧損可能會用於抵消未來的應税收入。截至2021年12月31日，我們還有聯邦和州研發信貸結轉，分別為340萬美元和280萬美元。一般而言，根據修訂後的1986年《國內税法》第382和383條或該法規，公司經歷了“所有權變更”，通常定義為在三年的滾動期間，其股權所有權按價值計算的變化超過50個百分點，其利用變更前的NOL和其研發信貸結轉以抵消未來應納税所得額的能力受到限制。我們現有的NOL和研發信貸結轉可能會受到之前所有權變更所產生的限制，如果我們發生所有權變更，我們利用NOL和研發信貸結轉的能力可能會受到守則第382和383節的進一步限制。此外，根據守則第382和383條的規定，未來我們股權的變化，其中一些可能超出我們的控制範圍，可能會導致所有權的變化。由於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法利用NOL或研發信貸結轉的很大一部分。

一般風險

如果發生系統故障、缺陷或入侵，我們的業務和運營可能會受到影響，這可能會對我們的業績產生重大影響。

我們的信息技術系統，以及我們的CRO和其他承包商和顧問的系統，都容易受到計算機病毒和其他惡意軟件(例如，勒索軟件)、未經授權的訪問或其他網絡安全攻擊、自然災害(包括颶風)、恐怖主義、戰爭、火災以及電信或電氣故障的故障或損壞。在我們的正常業務過程中，我們直接或間接地收集、存儲和傳輸敏感數據，包括我們的臨牀試驗受試者和員工的知識產權、機密信息、臨牀前和臨牀試驗數據、專有業務信息、個人數據和與健康相關的信息，在我們的數據中心和網絡中，或在第三方的數據中心和網絡上。這些信息的安全處理、維護和傳輸對我們的運營至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或內部不良行為者的攻擊，或因人為錯誤(例如，社會工程、網絡釣魚)、技術漏洞、瀆職或其他中斷而被攻破。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。由於新冠肺炎的流行，我們可能還會面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。我們可能無法預見所有類型的安全威脅, 我們也不可能針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被識別，並且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。我們不能向您保證，我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資將防止我們的系統或我們的CDMO、CRO和其他承包商和顧問的系統出現重大故障、數據泄露或漏洞。

105

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們認為到目前為止，我們沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或我們關鍵第三方的運營中斷，可能會導致我們的候選產品開發計劃、我們的運營以及最終我們的財務業績發生重大中斷。例如，已完成、正在進行或計劃中的研究或試驗中的臨牀前研究或臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大安全漏洞，但任何此類漏洞都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被竊取。

任何此類信息的訪問、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任和重大的監管處罰，此類事件可能會擾亂我們的運營、損害我們的聲譽，並導致人們對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能會對我們的聲譽造成不利影響，並推遲我們候選產品的臨牀開發。

我們或我們所依賴的第三方可能受到自然災害或流行病的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

新冠肺炎以外或之外的自然災害或流行病可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電、大流行病，如新冠肺炎疫情，或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們所依賴的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股價產生嚴重的不利影響。

包括信貸和金融市場在內的全球經濟經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升和經濟穩定的不確定性。例如，新冠肺炎疫情導致了廣泛的失業、經濟放緩和資本市場的極端波動。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以有利的條件獲得，成本更高或稀釋程度更高。此外，我們的一個或多個CRO、供應商、CDMO或其他第三方提供商可能無法在經濟低迷中生存下來。因此，我們的業務、經營業績和普通股價格可能會受到不利影響。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留所有可用資金和未來收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值將是您投資我們普通股的唯一收益來源。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

106

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

107

項目1B。未決員工評論。

不適用。

項目2.財產.

根據一項將於2023年7月到期的共享空間安排，我們佔用了馬薩諸塞州劍橋市的辦公室和實驗室。我們已經與ARE-MA地區第94號有限責任公司簽訂了一項租賃協議，租用位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公和實驗室空間，目前正在建設中。我們目前預計最早在2022年底建設完成後開始這項租約。在建築完成和我們開始入住該空間後，租約將於2037年到期，但須受某些延期權利的限制。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律專業人士割讓。

我們不會受到任何實質性法律程序的約束。

項目4.礦山安全披露。

不適用。

關於我們的執行主管和董事的信息

下表列出了截至本年度報告10-K表格之日，我們每一位執行官員和董事的姓名、年齡和職位：

行政主任

馬赫什·卡蘭德自2019年6月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官和董事會成員。2018年4月至2019年3月，卡蘭德先生擔任Macrolide製藥公司(隨後是Zikani製藥公司)總裁兼首席執行官。2010年3月至2017年4月，卡蘭德先生在諾華公司擔任高級領導職務，包括美國腫瘤學副總裁兼特許經營負責人、諾華非洲總裁和諾華埃及總裁。卡蘭德擁有賓夕法尼亞大學沃頓商學院的工商管理碩士學位。他還畢業於佐治亞理工學院和孟買大學，在那裏他獲得了工程學碩士學位，並在那裏完成了工程學本科課程。我們相信，卡蘭德先生豐富的生命科學和領導經驗使他有資格在我們的董事會任職。

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羅傑·索尼，醫學博士。，自2020年5月起擔任我公司首席財務官。2018年9月至2020年2月，Sawhney博士在全球投資公司KKR&Co.任職，擔任其美洲醫療保健投資平臺的董事，工作重點是醫療保健行業的私募股權和成長型股權投資。2009年8月至2012年8月，Sawhney博士擔任諾華製藥高級副總裁兼全球企業戰略主管，並於2017年2月至2018年2月擔任結果健康企業戰略和業務發展高級副總裁。2012年8月至2017年2月，Sawhney博士還曾擔任貝恩公司和波士頓諮詢集團的合夥人，在該集團中，他管理着生命科學、醫療技術和數字健康領域的大量客户活動。索尼博士擁有哈佛醫學院的醫學博士學位和斯坦福大學的經濟學學士學位。

託馬斯·麥考利博士，自2019年7月起擔任我公司首席科學官。2018年9月至2019年7月，麥考利博士擔任Macrolide PharmPharmticals(隨後的Zikani治療公司)首席科學官，並於2016年9月至2018年4月擔任翻譯生物公司(原Rana治療公司)的首席科學官。2010年4月至2016年8月，麥考利博士擔任夏爾製藥公司副總裁兼全球非臨牀開發主管，期間他參與了夏爾公司許多產品的開發和全球批准，包括治療法布里病的Replagal®、治療高謝病的Vprv®、治療亨特綜合徵的Elaprase®、治療遺傳性血管性水腫的Firazyr®和治療乾眼症的XIIDRA®。麥考利博士擁有阿拉巴馬大學伯明翰分校的博士學位，以及理學士和工程碩士學位。來自康奈爾大學。

嚴摩爾，醫學博士。，自2022年1月起擔任我公司首席醫療官。2018年9月至2021年12月，摩爾博士在益普森製藥公司擔任高級副總裁兼腫瘤治療領域負責人。2016年9月至2018年9月，摩爾博士擔任Anchiano Treeutics(前身為BioCancell Treeutics)首席醫療官兼臨牀開發和研發高級副總裁。在他職業生涯的早期，摩爾博士在Ariad、賽諾菲、葛蘭素史克和百時美施貴寶擔任過多個職位，負責全球醫療事務和臨牀開發。作為一名臨牀醫生，摩爾博士曾在薩皮爾醫療中心、梅爾醫院和伊迪絲·沃爾夫森醫療中心工作過。摩爾博士在特拉維夫大學薩克勒醫學院獲得醫學學位和醫學學士學位，在德雷克塞爾大學勒博商學院獲得工商管理碩士學位，並在哈佛商學院完成高級管理課程。

非僱員董事

努巴爾·B·阿費揚博士，是聯合創始人，自2016年以來一直擔任我們的董事會主席。1999年，Afeyan博士創立了旗艦先鋒公司，並擔任其高級管理合夥人兼首席執行官。自2010年以來，阿費揚博士一直擔任Moderna公司的董事長，自2013年以來一直擔任Rubius治療公司的董事會成員，這兩家公司都是上市公司。他之前曾在許多私人和上市公司的董事會任職，包括Evelo Biosciences，Inc.，Kaleido Biosciences，Inc.和Seres Treateutics，Inc.。他獲得了麻省理工學院的生化工程博士學位和麥吉爾大學的化學工程學士學位。阿費揚博士之前是哈佛商學院工商管理的客座講師，也是麻省理工學院斯隆管理學院的高級講師，在那裏他教授有關技術創業、創新和領導力的課程。我們相信，阿費揚博士共同創立、領導和投資眾多生物技術公司的豐富經驗使他有資格在我們的董事會任職。

David A.Berry，醫學博士，博士。，自2017年8月以來一直擔任我們的董事會成員。自2005年1月以來，貝瑞博士還在旗艦先鋒公司擔任越來越多的職責，最近擔任的是普通合夥人。他之前擔任過Axcella Health，Inc.和Evelo Biosciences，Inc.的董事。他擁有哈佛醫學院的醫學博士學位，麻省理工學院生物工程部門的生物工程博士學位，以及麻省理工學院的腦和認知科學學士學位。我們相信，貝瑞博士在生命科學行業的豐富經驗使他有資格在我們的董事會任職。

盧克·M·貝沙爾自2021年5月以來一直擔任我們的董事會成員。貝沙爾先生在行政領導和首席財務官職位方面擁有30多年的經驗，主要是在上市和私人持股的製藥公司擔任過。貝沙爾先生自2020年1月以來一直擔任Protara Treateutics的董事會主席，並自2018年10月以來擔任Protara Treateutics的董事會成員

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交易免疫腫瘤學公司。2014年3月至2021年11月，公司被輝瑞公司收購，貝沙爾先生在這家上市的臨牀階段免疫腫瘤學公司Trillium Treateutics Inc.擔任董事。2015年5月至2021年9月，貝沙爾擔任上市的領先臨牀階段基因治療公司Regenxbio，Inc.的董事會成員。在此之前，貝沙爾曾在2007年至2015年2月期間擔任NPS PharmPharmticals，Inc.的執行副總裁兼首席財務長。NPS PharmPharmticals，Inc.是一家專注於治療罕見疾病的全球上市生物製藥公司。在加入NPS製藥公司之前，Beshar先生擔任Cambrex公司的執行副總裁兼首席財務官，Cambrex公司是一家上市的品牌和非專利活性藥物配料製造商，並在2002年至2007年期間提供相關服務。貝沙爾的職業生涯始於安達信會計師事務所，是一名註冊會計師。貝沙爾在密歇根州立大學獲得會計和財務管理學士學位，畢業於弗吉尼亞大學達頓商學院高管課程。我們相信，貝沙爾先生在製藥業的豐富領導經驗使他有資格在我們的董事會任職。

埃利奧特·M·利維醫學博士，自2021年3月以來一直在我們的董事會任職。利維博士自2014年9月起擔任安進全球發展高級副總裁，自2020年6月起擔任研發戰略與運營高級副總裁。他於2017年9月至2019年9月擔任私人持股公司TransCelerate BioPharma，Inc.的董事會主席，2015年5月至2021年5月擔任董事會成員，並自2021年11月以來一直擔任NuCana plc的董事會成員。利維博士在耶魯大學獲得醫學博士學位，在耶魯學院獲得學士學位。我們相信利維博士有資格在我們的董事會任職，因為他在該行業的科學專業知識和經驗。

約翰·門德林博士，J.D.，自2020年1月以來一直擔任我們的董事會成員。門德林博士目前是旗艦先鋒公司的執行合夥人。從2018年1月到2019年2月，門德萊恩博士擔任過Moderna公司的企業和產品戰略總裁。從1996年到2017年，門德萊恩博士曾在多家生物技術公司擔任過不同的高級管理和董事會職務，包括執行主席、首席執行官和總法律顧問，這些公司包括Affdium製藥公司(被De生物製藥集團收購)、Adnexus治療公司(被BMS收購)、aTyr製藥公司或aTyr公司、奧羅拉生物科學公司(被Vertex公司收購)和Fate Treateutics，Inc.。2011年至2017年，他還擔任了aTyr的首席執行官。他的生物技術生涯始於史密斯-克萊恩和弗倫奇(現為葛蘭素史克)。他目前擔任Fate公司的董事會副主席，此前曾在Moderna、Mongraph、ATyr和Editas Medicine，Inc.的公開董事會任職。門德林博士擁有加州大學洛杉磯分校的生理學和生物物理學博士學位，加州大學黑斯廷斯法學院的法學博士學位，以及邁阿密大學的生物學學士學位。我們相信，門德林博士在生物技術行業的廣泛科學經驗和經驗使他有資格在我們的董事會任職。

瑪麗·T·塞拉自2019年6月以來一直擔任我們的董事會成員。Szela女士目前擔任私人擁有的免疫腫瘤學公司TriSalus生命科學公司(前身為Surefire Medical，Inc.)的首席執行官兼總裁。2016年1月至2016年11月，塞拉女士擔任Aegarie製藥公司首席執行官和董事公司董事。2016年11月，Aegarie製藥公司與QLT公司合併，成立Novelion治療公司。直到2017年11月，Szela女士一直擔任Novelion Treateutics Inc.的首席執行官和董事會成員。Szela女士於2013年4月至2015年8月擔任抗生素開發公司Melinta Treateutics，Inc.的首席執行官和董事會成員。1987年至2012年，Szela女士在雅培擔任向上的管理職位，包括2008年1月至2010年12月擔任該公司美國製藥業務總裁。Szela女士自2018年11月起擔任Kura Oncology，Inc.，2021年3月起擔任普羅米修斯生物科學公司的公開董事會成員，2014年至2021年8月擔任Coherus Biosciences公司的董事會成員，並於2018年6月至2021年3月擔任Alimera Sciences Inc.的董事會成員。自2018年1月以來，塞拉一直擔任私人持股公司TriSalus Life Science，Inc.的董事會成員。她還曾在2014年6月至2015年7月擔任Receptos，Inc.，2014年3月至2017年3月擔任諾和諾德公司，並於2018年3月至2019年7月擔任Macrolide製藥公司的董事會成員。塞拉女士獲得了伊利諾伊大學的工商管理碩士學位和護理學士學位。我們相信，Szela女士在製藥業的豐富領導經驗使她有資格在我們的董事會任職。

理查德·A·楊博士。，自2017年8月以來一直在我們的董事會任職。自1984年以來，他一直是懷特黑德研究所的成員和麻省理工學院的生物學教授。楊博士目前是Syros製藥公司的董事會成員，自

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2011年11月，Camp4 Treateutics，Inc.自2016年2月，Dewpoint Treateutics，Inc.自2020年10月。2012年5月，他當選為美國國家科學院院士，2019年10月，他當選為美國國家醫學科學院院士。楊博士在耶魯大學獲得分子生物物理學和生物化學博士學位。我們相信楊博士有資格在我們的董事會任職，因為他在科學上有專長。

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第二部分

項目5.註冊人的市場普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股自2021年7月30日起在納斯達克全球精選市場公開交易，交易代碼為OMGA。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

持有者

截至2022年3月4日，我們的普通股約有62名登記持有者。實際股東的數量大於記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。登記在冊的股東人數也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

自成立以來，我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的運營結果、財務狀況、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

最近出售的未登記證券

我們在截至2021年12月31日的年度內出售的所有未登記證券此前已在Form 10-Q季度報告或Form 8-K當前報告中披露。

登記證券所得收益的使用

2021年8月3日，我們完成了首次公開募股(IPO)。首次公開發售股份的發售是根據證券法根據S-1表格的登記聲明(第333-257794號文件)登記，該登記聲明已於2021年7月29日宣佈生效(“登記聲明”)。

我們IPO的淨收益約為1.281億美元，已投資於計息儲蓄賬户。有關本公司首次公開招股所得款項預期用途的資料，已包括在我們於2021年8月2日根據規則424(B)(4)向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書的“所得款項使用”一節，而招股説明書中所述的首次公開招股所得款項淨額餘額的計劃用途並無重大改變。

第六項。[已保留]

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項目7.管理層的討論以及財務狀況和經營成果分析。

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格末尾的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。另請參閲本年度報告的Form 10-K中的“有關前瞻性陳述的特別説明”部分。

概述

歐米茄治療公司正在利用我們的歐米茄表觀基因組編程平臺(“歐米茄平臺”)，開創一種系統的方法，將信使核糖核酸療法用作可編程的表觀遺傳藥物。信使RNA是指信使RNA，是一種與基因序列相對應的單鏈RNA(攜帶蛋白質合成指令的核糖核酸)。我們的omega平臺利用表觀遺傳學的力量，這是一種控制基因表達和生物體生命的方方面面的機制，從細胞發生、生長和分化到細胞死亡。我們已經破譯了人類基因組的三維結構。基因及其伴隨的調控因子被組織成不同的、進化上保守的結構，稱為絕緣基因組結構域，或IGD。IGD是基因調控和細胞分化的基本結構和功能單位，是生物學的“控制室”。大多數疾病是由IGD改變引起的基因表達異常引起的。Omega平臺使我們能夠系統地識別和驗證數千個新的基於DNA序列的表觀基因組“郵政編碼”，這些“郵政編碼”與IGD中的單個調控元件相關。我們稱這些表觀基因組靶標為EpiZips。我們理性地設計和設計我們的信使核糖核酸療法，這是一種可編程的模塊化表觀遺傳藥物，稱為歐米茄表觀基因組控制器或OECs，針對精確基因組控制的EpiZips。這使我們能夠精確地將基因調節到所需的表達水平，並控制表達的持續時間。通過這種方法，我們相信omega平臺在一系列疾病和疾病中具有廣泛的潛在適用性。我們目前正在籌備的項目包括早期臨牀前項目，涵蓋腫瘤學、多基因疾病(包括免疫學、再生醫學), 並選擇單基因疾病。我們已經進行了體內我們的嗅鞘細胞在不同適應症的多種疾病模型中的臨牀前研究，包括肝細胞癌，或肝細胞癌，非小細胞肺癌，以及急性呼吸窘迫綜合徵，我們希望進行體內多個附加計劃的臨牀前研究。我們在2021年啟動了多個項目的研究新藥申請(IND)，我們的目標是為我們治療肝癌的OEC候選項目提交IND申請，並在2022年上半年宣佈兩個OEC開發候選項目。我們還計劃在2022年下半年或2023年初為另一位OEC候選人提交IND。

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們沒有將任何產品商業化，也從未從產品銷售中獲得任何收入。我們幾乎所有的財政資源都投入到研究和開發中，包括我們的臨牀前開發活動和為我們的候選產品進行臨牀試驗做準備。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售股權證券的收益以及我們的貸款和擔保協議下的借款。

截至2021年12月31日，我們擁有2.253億美元的現金、現金等價物和有價證券。於2021年8月，我們完成首次公開發售(IPO)，據此，我們發行及出售了8,300,976股普通股，其中包括900,976股，原因是承銷商部分行使認購權，以每股17.00美元的公開發行價購買額外股份，總收益為1.411億美元。在扣除承保折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，我們收到了大約1.281億美元的淨收益。

我們創造產品收入的能力將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或其他來源為我們的運營提供資金。我們可能不會以優惠的條件獲得額外的融資來源，如果有的話。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會

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被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們尋求通過臨牀開發推進候選產品，繼續臨牀前開發，擴大我們的研發活動，開發新的候選產品，完成臨牀前研究和臨牀試驗，尋求監管部門的批准，並在獲得監管部門批准的情況下將我們的產品商業化，我們預計將繼續產生重大的額外運營虧損。我們的支出也將大幅增加，如果或當我們：

新冠肺炎對我們業務的影響

全球性的新冠肺炎大流行，包括病毒新變種的識別，可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力，推遲我們未來臨牀試驗的啟動，或者對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生其他不利影響。此外，大流行對金融市場造成了重大破壞，並可能對世界各地的經濟造成不利影響，這兩種情況都可能對我們的業務、業務和籌集資金支持我們業務的能力產生不利影響。

到目前為止，我們還沒有經歷過由於大流行而造成的重大業務中斷。我們正在並計劃繼續遵循聯邦、州和地方政府關於工作場所政策、做法和程序的建議。為了為員工提供安全的工作環境，我們實施了各種措施，促進社會距離，鼓勵員工儘可能遠程工作，加強設施的消毒，併為員工提供個人防護裝備。此外，我們聘請的第三方合同研究組織(CRO)以及合同開發和製造組織(CDMO)過去曾面臨並在未來可能面臨影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力的中斷，包括採購對我們的研發活動至關重要的物品的中斷，例如，製造我們候選產品所使用的原材料和我們臨牀前研究的實驗室用品，由於持續努力應對新冠肺炎疫情，這些物品可能會出現短缺。

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我們無法確定新冠肺炎大流行或病毒變種對我們業務的整體影響，大流行有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們運營結果的組成部分

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的收入來自與PM(CF)Explorations，Inc.或PMCo的合作協議，PMCo是旗艦先鋒(“旗艦”)的附屬公司，根據協議，我們有權獲得與我們進行的研究活動相關的費用補償。

運營費用

研發費用

研究和開發費用主要包括開展研究和開發活動所產生的成本，其中包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。根據對完成具體任務的進展情況的評價，確認研究和開發活動的費用。這些活動的付款是基於個別協議的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在我們的合併財務報表中作為預付或應計研究和開發費用反映。我們為將來收到的用於研發活動的商品或服務支付的不可退還的預付款被記錄為預付費用，並在相關商品交付或提供服務時支出。

我們不按計劃跟蹤候選產品的研發費用，也不將與我們的發現工作、實驗室用品和設施相關的成本(包括折舊或其他間接成本)分配給特定計劃，因為這些成本部署在多個計劃和omega平臺上。我們主要使用內部資源進行我們的研究和發現活動，以及管理我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動。這些員工在多個計劃和我們的技術平臺上工作，因此，我們不按計劃跟蹤這些成本。

我們預計，隨着我們繼續目前的發現和研究計劃，啟動新的研究計劃，繼續我們候選產品的臨牀前開發，併為我們的任何候選產品進行未來的臨牀試驗，我們的研發費用將繼續增加。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括行政、財務、法律、人力資源、公司業務發展及行政職能人員的薪金及其他相關成本，例如獎金及福利，包括股票薪酬。一般和行政費用還包括法律、專利、會計、信息技術、審計、税務、諮詢等專業費用。

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服務、保險和設施相關費用，包括直接折舊成本和分配的設施租金和維護費用以及其他運營成本。

我們預計，隨着我們增加員工人數，以支持我們繼續研發和潛在的候選產品商業化，未來我們的一般和管理費用將會增加。我們還預計，與上市公司相關的費用將繼續增加，包括會計、審計、法律、監管和税務合規服務的成本，董事和高級管理人員的責任保險成本，以及投資者和公關成本。

關聯方費用，淨額

關聯方費用，淨額主要包括支付給旗艦公司為我們提供的管理服務的費用，以及某些費用的報銷，包括保險和福利、合作伙伴和相關費用以及代表我們產生的軟件許可。此外，我們的主要辦公室和實驗室空間是與旗艦公司的關聯公司租賃的，我們還將我們的其他辦公和實驗室空間轉租給屬於旗艦公司的另外兩方。租金支出和與我們的主要辦公和實驗室空間相關的成本，包括房地產税、保險和正常維護成本，被視為關聯方費用。該等關聯方開支由向吾等關聯方收取的分租收入抵銷，分租收入包括基本租金及與分租物業有關的成本，例如房地產税、營運成本、保養、維修、重置及物業管理。

其他費用，淨額

利息支出，淨額

利息支出淨額主要包括利息支付以及與我們的貸款和擔保協議有關的債務折扣的攤銷。

其他費用，淨額

其他費用，淨額主要包括與權證負債的公允價值變化相關的重新計量收益或虧損，以及與我們的貸款和擔保協議有關的成功費用義務，經修訂。在結算之前，我們的權證負債和成功費用義務的公允價值的波動是基於每個報告期的重新計量。

行動的結果

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度我們業務的結果，以及這些項目的變化(以千美元和百分比表示)。

116

NM--沒有意義

收入

在截至2021年12月31日的一年中，我們的收入為10萬美元，這是我們與PMCo合作協議所進行的研究活動成本的報銷。截至2020年12月31日的財年沒有任何收入。

研發費用

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，研發費用分別為4790萬美元和2110萬美元。下表按性質彙總了我們的研發費用(以千為單位)。