美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

截至的財政年度十二月三十一日，2021

或

在由至至的過渡期內

委託文件編號：001-38997

拉普特治療公司(Rapt Treateutics，Inc.)

(註冊人的確切姓名載於其章程)

埃克爾斯大道561號

南舊金山, 加利福尼亞94080

(主要執行機構地址和郵政編碼)

註冊人電話號碼，包括區號：(650) 489-9000

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是 ☐ 不是☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

勾選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405規定需要提交的每個互動數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司還是新興的成長型公司。見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐ 

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

截至2021年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日)，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為$。622根據納斯達克全球市場2021年6月30日報道的註冊人普通股的收盤價，每股31.79美元。每位高管、董事和持有5%或更多已發行普通股的人持有的註冊人普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為關聯公司。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬公司。

截至2022年3月4日，註冊人普通股的流通股數量(每股票面價值0.0001美元)為29,573,318.

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表中的 目錄

__________________________________

除非上下文另有暗示，否則本年度報告中的10-K表格(“年度報告”)中提及的“我們”、“我們”、“Rapt”、“Rapt Treeutics”、“We”、“公司”和類似名稱均指Rapt Treateutics，Inc.及其子公司(在適當情況下)。

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關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述，如果這些風險、不確定性和假設從未實現或被證明是不正確的，可能會導致我們的結果與這些前瞻性陳述明示或暗示的結果大不相同。本年度報告中包含的非純粹歷史性的陳述屬於前瞻性陳述，符合1933年“證券法”(經修訂)第27A條或“證券法”(經修訂)和“1934年證券交易法”(經修訂)第21E條或“交易法”的含義。前瞻性表述通常使用但不限於“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將會”或這些術語的否定等詞彙，以及表達未來事件或結果不確定性的類似表述來識別這些前瞻性表述。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

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這些陳述是基於我們管理層的信念和假設，而這些信念和假設又是基於管理層目前可獲得的信息。這類前瞻性陳述會受到風險、不確定性和其他重要因素的影響，這些因素可能會導致實際結果和某些事件的時間與這類前瞻性陳述明示或暗示的未來結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於標題為“#”一節所討論的因素。風險因素“包括在下文第I部分第1A項下。此外，此類前瞻性陳述僅在本年度報告以Form 10-K格式發佈之日發表。除非法律另有要求，否則我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映此類陳述發佈之日之後的事件或情況。

這份Form 10-K年度報告還包含有關我們的行業、我們的業務和某些藥物的市場的估計、預測和其他信息，包括有關這些市場的估計規模、預計增長率和某些醫療狀況發生率的數據。基於估計、預測、預測或類似方法的信息本質上會受到不確定性的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明文規定，否則我們從報告、研究調查、研究和由第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、業務、市場和其他數據。在某些情況下，我們並未明確提及此數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的其他這類數據來自相同的來源。

風險因素摘要

下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。以下任何風險或其他風險和不確定因素的發生，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績、前景和股價產生重大不利影響，這些風險和不確定因素目前尚不為我們所知，或我們目前認為這些風險和不確定因素是無關緊要的。其中一些風險包括：

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商標

此Form 10-K年度報告包括我們或其他公司擁有的商標、服務標記和商號。本Form 10-K年度報告中包含的所有商標、服務標記和商號均為其各自所有者的財產。

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第一部分

概述

我們是一家以臨牀階段免疫學為基礎的生物製藥公司，專注於為炎症性疾病和腫瘤學領域有重大未滿足需求的患者發現、開發和商業化口服小分子療法。利用我們的專利藥物發現和開發引擎，我們正在開發高度選擇性的小分子，旨在調節這些疾病背後的關鍵免疫反應。我們的主要炎症候選藥物RPT193和我們的主要腫瘤學候選藥物FLX475都針對C-C基序趨化因子受體4(“CCR4”)，這一藥物靶點在炎症性疾病和腫瘤學中具有廣泛的適用性。

我們的主要候選炎症藥物RPT193旨在選擇性地抑制2型T輔助細胞(“Th2細胞”)向炎症組織的遷移。已知Th2細胞是炎症性疾病的驅動因素，包括特應性皮炎(AD)、哮喘、慢性自發性蕁麻疹(皮疹)、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎和嗜酸性食管炎(食道炎)。我們相信，如果RPT193獲得批准，可以填補治療過敏性疾病的安全和耐受性良好的口服藥物的未得到滿足的醫療需求。2021年6月，我們宣佈了隨機安慰劑對照1b期臨牀試驗RPT193作為單一療法治療31例中到重度AD患者的陽性背線試驗結果。在四周的治療後，接受RPT193治療的患者在疾病嚴重程度的幾個標準衡量標準上比安慰劑組有更大的改善，包括濕疹面積和嚴重程度指數(“EASI”)和經過驗證的調查者全球評估(“VIGA”)。在治療結束後的兩週內，RPT193組在這些措施上顯示出持續的改善和與安慰劑的進一步分離。我們相信，這項1b期試驗的結果提供了AD的臨牀概念驗證(“POC”)和潛在的額外的Th2驅動的過敏指徵。

我們的領先腫瘤學候選藥物FLX475旨在選擇性地抑制免疫抑制調節性T細胞(“T”)的遷移_雷吉“)轉化為腫瘤。我們正在進行一項1/2期臨牀試驗，研究FLX475作為單一療法，並與培溴利珠單抗(KEYTRUDA®)聯合使用，以研究FLX475在晚期癌症患者中的安全性和潛在的臨牀活性。2020年11月，我們披露了試驗第二階段的初步觀察結果，證明瞭FLX475作為單一療法以及與pembrolizumab聯合使用的臨牀活性。我們相信這些早期的初步觀察確定了FLX475的初步臨牀POC。截至2022年2月，我們正在招募四個擴大的第二階段隊列，一個隊列仍在招募第一階段。我們還在招募一項獨立的第二階段臨牀試驗，調查FLX475與ipilimumab(Yerway®)聯合治療黑色素瘤患者的情況。

我們在內部發現和設計了我們所有的候選藥物，使用的是我們所説的“專利藥物發現和開發引擎”。通過我們團隊在免疫學和藥物發現方面的深厚專業知識，在先進的計算生物學和專有技術的支持下，我們正在開發開發困難靶點和產生候選藥物的能力，我們相信，如果獲得批准，這些藥物將從根本上調節一系列炎症性疾病和癌症的免疫反應，從而顯著改善患者的治療範例和結果。我們繼續投資於我們的專利發現和開發引擎，並正在追求一系列目標，以產生更多潛在的候選藥物。

除了授予漢米制藥有限公司(“漢米”)在韓國、中華民國(臺灣)和中華人民共和國(包括澳門特別行政區和香港特別行政區(“漢米領地”)的FLX475的獨家許可外，我們對我們的每一種候選藥物都擁有全球權利。

我們的戰略

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藥物發現和開發引擎

我們對治療目標的快速識別和候選藥物的選擇歸功於我們的專利藥物發現和開發引擎，這依賴於我們團隊在免疫學和化學方面的深厚專業知識，以及強大的計算生物學和開發困難目標的能力。我們專利藥物發現和開發引擎的主要支柱如下。

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CCR4在變態反應性炎症性疾病和腫瘤學中的背景

我們的專利藥物發現和開發引擎已經將細胞表面受體CCR4確定為潛在的藥物靶點，在炎症性疾病和腫瘤學中具有廣泛的適用性。CCR4等受體與趨化因子結合，這些趨化因子協調免疫細胞向全身特定組織的遷移和歸巢。CCR4特異的趨化因子從炎症組織和腫瘤中分泌，但在健康組織中不高表達。我們的方法是為了能夠選擇性地恢復炎症組織或腫瘤內的免疫反應，而不會系統性地耗盡免疫細胞和廣泛地抑制免疫系統。我們的兩種候選藥物RPT193和FLX475中的每一種都以我們認為非常適合治療炎症性疾病和癌症的方式靶向CCR4。

免疫系統是不同類型的白細胞之間一系列複雜的相互作用。T細胞是這類細胞中的一種，在免疫記憶、調節和反應中起着至關重要的作用。臨牀關注的兩個T細胞亞羣是Th2細胞和T細胞_雷吉，兩者均表達CCR4。與CCR4結合的兩種趨化因子，C-C基序趨化因子配體17(CCL17)和C-C基序趨化因子配體22(CCL22)，在過敏性炎症組織和腫瘤中過度表達和分泌。這種過表達使得理論上可以操縱CCR4及其兩種T細胞亞型，以應對從過敏性炎症和腫瘤學中過度活躍的免疫反應到不活躍的免疫反應的整個免疫連續體的疾病。

我們的主要炎症性藥物候選藥物-RPT193

我們的主要候選炎症藥物RPT193是一種CCR4拮抗劑，旨在選擇性地抑制Th2細胞向炎症組織的遷移。Th2細胞被認為是炎症性疾病的驅動力，如AD、哮喘、慢性自發性蕁麻疹、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎和嗜酸性食管炎。目前AD的治療標準包括外用乳膏和類固醇，以及可注射生物製劑dupilumab。儘管最近在治療包括阿爾茨海默病在內的炎症性疾病方面取得了進展，但我們認為，對具有誘人療效的安全口服治療的需求仍然很大，如果RPT193獲得批准，可以滿足這一未得到滿足的需求。

我們擁有RPT193的全球權利，並已提交了與RPT193相關的專利申請，如果獲得批准，這些申請將於2039年到期(如果獲得批准，不包括任何適用的延期)。我們擁有一項授權的美國專利，涵蓋了RPT193的成分。RPT193在化學上不同於我們的腫瘤CCR4拮抗劑FLX475。

背景-Th2細胞與炎症性疾病

Th2細胞表達高水平的CCR4，是許多炎症性疾病的臨牀驅動因素，包括AD、哮喘、慢性自發性蕁麻疹、變應性鼻炎、鼻竇炎和嗜酸性食管炎。當病原體接觸到鼻子或肺部的皮膚或粘膜襯裏時，識別病原體的先天免疫細胞和抗體會啟動炎性細胞因子的釋放。雖然這種Th2反應可能對外來病原體，特別是寄生蟲非常有效，但有時身體會以這種方式對良性物質反應過度，導致Th2細胞大量湧入，導致高度炎症狀況。

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RPT193作用於阿爾茨海默病和哮喘的Th2通路

在細胞和分子水平上，通過CCL17和CCL22與CCR4的結合，當Th2細胞被招募到炎症部位時，Th2應答被啟動和維持。Th2細胞分泌炎性細胞因子，如白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素5(IL-5)和白細胞介素13(IL-13)，進一步促進CCL17和CCL22的炎症和產生。AD和其他炎症性疾病患者的CCL17和CCL22水平均顯著升高，且CCL17和CCL22水平與AD和許多炎症性疾病的嚴重程度密切相關。Dupilumab通過阻斷Th2細胞產生的兩種細胞因子IL-4和IL-13的受體發揮作用，從而降低炎症水平。Dupilumab還間接導致CCL17水平降低，從而打破Th2驅動的炎症循環。我們認為，抑制CCR4將阻斷Th2細胞向這些炎症部位的遷移，從而導致炎症減輕，從而在IL-4、IL-5和IL-13能夠引起組織損傷之前阻斷它們的分泌。

特應性皮炎概述

AD是一種慢性炎症性皮膚病，以皮膚屏障破壞和免疫失調為特徵。阿爾茨海默病患者有慢性發炎的皮膚病變，除其他殘疾外，還會導致虛弱的瘙癢(瘙癢)，這可能會嚴重影響生活質量。阿爾茨海默病的發病通常發生在兒童時期，並可持續到成年。據估計，美國成人阿爾茨海默病的患病率約為1900萬人，其中約50%被診斷出患有阿爾茨海默病。據估計，這些成年人中有60%的人患有中度到重度的疾病。此外，估計有1000萬兒童患有阿爾茨海默病，其中約30%患有中到重度疾病。

廣告護理標準

面霜、軟膏和局部類固醇，或其他局部或全身抗炎藥，通常用於管理皮膚健康，減輕輕至中度AD患者的皮膚炎症。輕至中度AD的患者如果不能通過局部治療持續緩解症狀，歷史上曾開過全身類固醇或其他全身免疫抑制劑，如環孢素。雖然這些對突發事件的臨時治療是有效的，但延長使用時間與許多潛在的副作用或不良事件有關。不推薦使用全身類固醇(如潑尼鬆)來誘導穩定的緩解，因為它有許多副作用，而且在停止治療後容易出現嚴重的疾病發作。環孢素也不適合長期使用，因為它與腎毒性、多毛、噁心和淋巴瘤有關，患者必須在一到兩年後停止使用。

我們認為，局部免疫抑制劑不能充分解決AD的全身性。此外，與全身性免疫抑制劑(如類固醇和環孢素)相關的安全問題使

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它們不適合長期服用。鑑於阿爾茨海默病的不足之處，阿爾茨海默病的治療範式正在演變。當前標準護理代理。

AD新興的護理標準

AD治療領域的兩項最新進展將塑造未來的護理標準：(I)生物製劑dupilumab於2017年被批准用於中重度AD；(Ii)口服Janus激酶(“JAK”)抑制劑的臨牀進展，其中一些已於2021年上市。

Dupilumab是一種被批准的針對Th2途徑的AD生物學治療藥物。Dupilumab通過阻斷IL-4受體α(“IL-4ra”)，阻止IL-4和IL-13的結合，從而阻止T細胞的激活和促炎信號通路的放大。在每週或每兩週注射dupilumab的患者中，大約36%的患者的疾病症狀得到了顯着改善。Dupilumab於2017年在美國和歐洲被批准用於中到重度AD。2020年，dupilumab的全球淨銷售額為39億美元。

兩種口服JAK抑制劑(abrocitinib和upadacitinib)已被批准用於對替代全身藥物反應不足或無法服用的患者。JAK抑制劑可阻斷多種致炎細胞因子(包括IL-4和IL-13)的信號通路，從而阻止Th2細胞在炎症部位的下游信號傳導。雖然JAK抑制劑已經顯示出與dupilumab相當的臨牀療效，並提供了口服劑量的優勢，但JAK抑制劑具有廣泛的免疫抑制作用，因此可能不適合長期服用。此外，FDA已經對在其他適應症中批准的JAK抑制劑設置了黑盒警告，因為它可能導致嚴重感染、惡性腫瘤、某些患者組死亡率增加、重大不良心血管事件和血栓栓塞事件。

儘管最近取得了這些進展，但我們認為，治療AD的安全有效的口服藥物仍有很大的醫療需求和市場潛力。我們認為，口服CCR4拮抗劑可以防止Th2細胞遷移到炎症組織中，這是一種高度分化的方法。我們進一步認為，與與dupilumab相關的雙週注射相比，具有良好安全性和有效性的口服制劑將為患者提供一種有吸引力的替代方案。雖然JAK抑制劑藥物是口服的，但它們具有廣泛的免疫抑制作用，因此可能不適合長期服用。

其他過敏性炎症性疾病綜述

除了阿爾茨海默病，許多炎症性疾病的特點是對Th2細胞產生的細胞因子產生炎症反應。這些疾病包括過敏性哮喘、慢性自發性蕁麻疹、慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎和嗜酸性食管炎。

哮喘

哮喘是一種慢性呼吸道炎症性疾病，以間歇性氣道阻塞、腫脹和粘液過度分泌為特徵，可導致咳嗽、喘息和呼吸困難。過敏性哮喘是由吸入包括灰塵、花粉和頭皮屑在內的過敏原引發的。據估計，美國有2520萬人患有哮喘，過敏性哮喘是最常見的亞型，約佔哮喘兒童的80%和成人哮喘的60%。哮喘是由Th2過敏和Th17自身免疫機制共同驅動的。估計40%到50%的哮喘患者屬於Th2高亞型，其特徵是IL-13和IL-5水平升高。

哮喘的標準治療包括吸入β2-激動劑治療急性症狀，並結合每日小劑量吸入皮質類固醇(“ICS”)單一療法作為一線維持治療。抗免疫球蛋白E(“抗IgE”)單克隆抗體奧馬珠單抗和IL-4Ra拮抗劑dupilumab可用於ICS治療失控的哮喘患者。雖然這些療法通常是有效的，但它們是通過注射給藥的，而且它們的靶點在CCR4的下游，這為口服上游替代療法提供了一個市場機會。

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慢性自發性蕁麻疹

慢性自發性蕁麻疹(“CSU”)是一組以蕁麻疹、紅腫、瘙癢和腫脹為特徵的皮膚病之一，持續時間超過六週。CSU的觸發器未知。症狀由真皮肥大細胞脱顆粒引起，IgE信號可能導致肥大細胞的不適當激活。CSU影響1%的總人口，女性比男性更容易受到影響。雖然兒童和成人都可以被診斷為CSU，但患者通常在生命的第三到五十年出現初步症狀。

目前CSU的治療指南建議使用口服H1-抗組胺藥作為一線治療，低反應者的劑量遞增最多為標準劑量的四倍。多達50%的CSU患者對H1-抗組胺藥物沒有反應，可以開奧馬珠單抗，這是一種注射的單克隆抗體，作為二線治療，它保持了大約65%的應答率。Dupilumab還在第三階段試驗中證明瞭對CSU患者的臨牀效果，支持CSU中過敏性炎症的作用。考慮到批准的生物藥物的反應，仍然需要一種安全、有效的治療方法，並具有良好的口服劑量分佈。CCL17和CCL22在CSU中升高，支持RPT193在這一適應症中的潛在應用。

慢性鼻竇炎伴鼻息肉

慢性鼻-鼻竇炎合併鼻息肉(“CRSwNP”)是一種以鼻竇粘膜炎症為特徵的疾病，可導致面部疼痛/壓迫、鼻腔引流、鼻塞以及嗅覺減弱或喪失，持續至少8-12周。考慮到缺乏症狀特異性，需要使用諸如鼻內窺鏡或CT掃描等客觀測量來確認疾病。據信，大約2%-5%的普通人羣患有CRSwNP。人們普遍認為CRSwNP是一種異質性疾病，炎症的原因是多樣的和多因素的，涉及宿主和環境觸發因素的重疊。

CRSwNP的標準治療使用局部和口服類固醇、抗生素，如果現有治療方法不能充分控制症狀，最終還會進行手術幹預。IgE抗體可能在CRSwNP中起作用，根據CT掃描評估，總IgE水平與疾病嚴重程度相關。因此，抗IgE抗體omalizumab和抗IL-5抗體(包括甲波利珠單抗)已被評估為CRS的替代治療方案，目前甲波利單抗被認為是CRSwNP患者的推薦治療方案。Dupilumab還在第三階段試驗中顯示了CRSwNP的活性。與這些廣泛使用的可注射生物製劑相比，我們認為具有類似安全性和有效性的口服治療將具有競爭力。考慮到Th2靶向生物製品的活性，我們認為RPT193代表了一種潛在的口服治療這一適應症的方法。

過敏性鼻炎

過敏性鼻炎是一種鼻道襯裏的疾病，在某些情況下，還可以延伸到竇腔襯裏(過敏性鼻竇炎)或累及眼睛(過敏性鼻結膜炎)。過敏性鼻炎很常見，影響10%-30%的兒童和成人。過敏性鼻炎的症狀包括打噴嚏、流鼻水、鼻塞和瘙癢。患者還經常經歷咳嗽、喉嚨後部刺激、易怒和/或疲勞。臨牀表現通常是由接觸過敏原引起的。引起症狀的過敏原可以是季節性的，也可以是常年性的，同樣，患者根據個人過敏原反應性特徵表現出不同的症狀時間模式。常年發病模式的患者也可能出現季節性惡化。症狀可以是輕微的、間歇性的，也可以是嚴重的，後者會導致嚴重的發病率，包括睡眠障礙、學習/工作表現受損或生活質量低下。

目前對嚴重形式的常年性變應性鼻炎的治療模式包括局部皮質類固醇鼻腔噴霧，以最大限度地減少持續接觸變應原造成的炎症影響。抗組胺鼻腔噴霧劑和非鎮靜、全身性抗組胺藥物也可與皮質類固醇鼻腔噴霧劑聯合使用。相當數量的患者仍然對這些治療無效。這類患者的全身治療選擇有限，包括白三烯受體拮抗劑孟魯司特。雖然在過去更常用的是神經精神病學

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Montelukast報告的變化導致黑盒警告。我們認為，由於缺乏系統的選擇，嚴重難治性變應性鼻炎患者的耐受性和安全性方面的需求尚未得到滿足。CCL17和CCL22在變應性鼻炎中升高，支持RPT193在這一適應症中的潛在用途.

嗜酸性食管炎

嗜酸性食管炎是一種慢性食管炎症性疾病。據估計，嗜酸性食管炎在美國至少影響15萬人。來自西歐、澳大利亞和北美的研究估計，患病率為每10萬人50-100例。嗜酸性食管炎是由食管內存在大量嗜酸性粒細胞引起的，其原因包括免疫超敏、環境蛋白和遺傳等多種因素。

嗜酸性食管炎的標準治療包括飲食調整、食管擴張和藥物治療，並將局部皮質類固醇作為一線藥物。據估計，服用局部類固醇的成人嗜酸性食管炎患者中至少有60-75%出現部分症狀反應。雖然類固醇一旦治療就能緩解症狀，但患者需要繼續維持治療方案，因為在停止治療後疾病復發很常見。Dupilumab已經在臨牀試驗中證明瞭在嗜酸性食管炎中的活性，支持RPT193在這一適應症中的潛在使用。

我們的炎症性疾病解決方案：RPT193

雖然有市場上銷售的可注射生物製品，以及臨牀開發中的口服候選藥物和可注射生物製品，但我們認為，在治療領域，對安全有效的口服療法用於AD的長期治療的需求尚未得到滿足。我們相信，我們的口服小分子CCR4拮抗劑RPT193，旨在阻止炎性Th2細胞向炎症組織的遷移，如果獲得批准，可以滿足這一未得到滿足的需求。

RPT193臨牀前數據

RPT193已經證明瞭在體外和體內阻止小鼠和人類Th2細胞遷移的能力，並在多種AD和哮喘的臨牀前小鼠模型中顯示了活性。在臨牀前小鼠模型中觀察到的活性與商業上可獲得的抗鼠IL-13和抗IL-4受體抗體相似，我們認為這兩種抗體代表了lebrikizumab、dupilumab和其他針對Th2來源的細胞因子(如IL-4和IL-13)的生物製品。我們相信，在這些模型中觀察到的結果顯示了治療許多Th2驅動的疾病的臨牀潛力。

RPT193在治療性Th2驅動的AD模型中減少皮膚炎症

在AD小鼠模型中，反覆全身敏化異硫氰酸熒光素(“FITC”)，誘導強烈的Th2細胞介導的反應，導致Th2細胞因子IL-4、IL-5和IL-13的表達增加。這會導致炎症，導致腫脹，腫脹是以耳朵厚度來衡量的。在這個治療模型中，小鼠在過敏原攻擊後24小時接受治療，此時已經觀察到明顯的耳部炎症。口服RPT193與治療對照組相比，耳朵厚度在統計學上顯著降低(p )

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RPT193在治療性Th2驅動的AD模型中減少皮膚炎症

RPT193在過敏性哮喘臨牀前模型中的療效

在過敏原卵清蛋白(OVA)誘導的過敏性哮喘模型中，RPT193治療的小鼠表現出免疫細胞遷移到肺部的顯著減少，以及Th2衍生的細胞因子(如IL-5和IL-13)的減少，這些細胞因子是疾病的驅動因素。對小鼠肺部支氣管肺泡灌洗液(“BALF”)的分析顯示，IL-5和IL-13均呈劑量依賴性下降。不出所料，抗IL-13對BALF中IL-5水平無影響。BALF中細胞浸潤和Th2來源的細胞因子水平的減少支持這樣的假設，即RPT193有效地減少Th2細胞向肺內的遷移，這在總體變態反應性炎症的降低中得到了證明。

我們認為，RPT193在這個OVA誘導的哮喘模型中的整體活性表明，如果獲得批准，RPT193可以填補治療過敏性疾病的未得到滿足的醫學需求，並作為一種口服療法，可能比需要定期注射的生物製品具有顯著的優勢。

RPT193：臨牀試驗

我們於2019年8月啟動了首個人類1a/1b階段試驗。這項試驗的1a階段是在健康志願者身上進行的，重點是安全性。在成功完成1a期部分後，我們進入了1b期，並在2021年6月，報道了這項針對中到重度AD患者的隨機、安慰劑對照試驗的陽性背線試驗結果。

1a/1b期試驗的1a期盲法試驗是一項標準的單次和多次劑量遞增(“SAD/MAD”)研究。來自1a期研究的數據顯示了支持每天口服一次RPT193的藥代動力學和藥效學，安全數據的盲目回顧支持啟動1b期試驗。

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1a期數據支持每日一次劑量

1a/1b期試驗的1b期部分是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，檢查RPT193作為中到重度AD患者的單一療法。這項研究招募了31名對局部皮質類固醇反應不充分或不耐受的患者。在31名入選的患者中，21名接受了400毫克的RPT193治療，每天口服一次，持續四周，而10名患者接受了安慰劑治療。1b期試驗不支持對任何特定終點實現統計學意義。

在四周的治療結束時，與安慰劑相比，RPT193組在關鍵的探索性療效指標上顯示出明顯的改善，包括EASI、驗證的VIGA和瘙癢數字分級量表(NRS)。

患者還在6周(治療結束後2周)評估探查終點。在6周的時間點上，接受RPT193治療的患者在EASI評分和VIGA方面顯示出進一步的改善：

基於探索性統計分析，在6周的時間點，RPT193和安慰劑在EASI評分變化百分比上的差異具有統計學意義(p

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在AD臨牀試驗中常用的其他臨牀療效衡量標準包括EASI-50、EASI-75(EASI評分提高75%)、EASI-90(EASI評分提高90%)以及VIGA 0/1(在VIGA上獲得透明或幾乎透明的皮膚)。來自1b期試驗的數據顯示，在為期6周的時間點上，RPT193組達到EASI-50、EASI-75、EASI-90和VIGA 0/1的比例都高於安慰劑組。

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RPT193在1b期研究中耐受性良好。沒有報告嚴重的不良事件，所有報告的不良事件都是輕度或中度的。在健康志願者的1a期研究和在中到重度AD患者的1b期研究中，RPT193的總體安全性表明，RPT193是一種耐受性良好的口服藥物，不需要任何實驗室安全監測。

我們的主要腫瘤學候選藥物-FLX475

我們的領先腫瘤學候選藥物FLX475旨在選擇性地抑制免疫抑制T細胞的遷移。_雷吉轉化為腫瘤，同時保留T細胞_雷吉在健康組織中，不會對效應器免疫細胞產生負面影響。T_雷吉代表了下調免疫反應的主要途徑。我們最初將在荷瘤中開發FLX475，我們認為在這些腫瘤中仍有大量的醫療需求沒有得到滿足。

我們擁有一項針對FLX475的美國合成物質專利，該專利計劃於2037年到期(如果獲得批准，不包括任何適用的延期)。我們已經與漢米簽訂了合作和許可協議，根據協議，我們授予漢米在漢密地區開發、製造和商業化FLX475的獨家權利。

FLX475：高度選擇性靶向腫瘤T細胞的方法_雷吉

CCR4在荷瘤中的表達

我們的專利藥物發現和開發引擎已經確定了某些腫瘤，我們認為FLX475最有可能顯示出臨牀益處。我們稱這些腫瘤為“帶電的”，其定義是：(I)高水平的CCR4配體的表達，(Ii)T的富集_雷吉(Iii)它們對CD8效應T細胞的富集作用。這三個參數水平較高的腫瘤意味着它們具有產生強大免疫反應所必需的成分；然而，T細胞的存在_雷吉抑制了這種反應。此外，我們還發現，致癌病毒的存在，如愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)和人乳頭瘤病毒(HPV)，與高電荷的腫瘤有關，可以進行前瞻性的選擇。如下圖所示，我們已經確認了許多腫瘤被充電，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、三陰性乳腺癌(TNBC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、鼻咽癌(NPC)、胃癌、EBV⁺霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和宮頸癌。下圖中的數據來自於對癌症基因組圖譜數據庫的內部分析和其他出版的來源，並通過400多個腫瘤微陣列樣本的原位雜交得到了我們的證實。

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荷瘤的鑑定與特徵

上圖反映了每個軸上的對數刻度。

腫瘤學市場綜述

近年來，隨着高度靶向性和基於免疫腫瘤學的治療方法的發展，癌症治療取得了重大進展。在選擇性患者羣體中，靶向治療觀察到了顯著的臨牀反應率，而在一系列腫瘤的子集中，免疫腫瘤學產品顯示出持久的反應和可能的治癒方法。雖然已經取得了真正的突破，但通常只有很小一部分患者可以接受治療或對這些新療法有反應。因此，對於大多數腫瘤類型，包括荷瘤，我們打算將FLX475作為單一藥物或與免疫檢查點抑制劑(如pembrolizumab或其他藥物)聯合開發，但仍有很大的醫療需求未得到滿足。

頭頸部鱗狀細胞癌

HNSCC代表了一個廣泛的癌症類別，這些癌症起源於不同的組織，這些組織在解剖學上已經被歸類到頭頸部。HNSCC約佔美國所有癌症的4%，2019年估計有5.3萬新病例和10860人死亡。頭頸癌患者的五年存活率各不相同，取決於幾個因素，因此很難準確跟蹤總體五年存活率。大多數HNSCC病例被認為與使用煙草或酒精或接觸HPV有關。

HNSCC的治療方法包括手術、放射治療、化療、靶向治療或綜合治療。據信，這些腫瘤表達相當數量的腫瘤特異性抗原，使它們成為免疫治療的有吸引力的靶點。Nivolumab和pembrolizumab已被批准用於復發和

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轉移性HNSCC基於其縮小腫瘤和提高中位生存期的能力。然而，在接受治療的HNSCC患者中，任一種藥物的治療都導致了大約15%的腫瘤部分或完全縮小，這表明超過80%的患者對治療沒有反應，仍然有一個重要的臨牀需求沒有得到滿足。

鼻咽癌

鼻咽癌是一種在鼻咽部組織中形成的癌症，鼻咽部是位於鼻子後面的咽喉上部。據估計，2018年全球約有12.9萬名鼻咽癌患者確診，7.29萬名鼻咽癌患者死亡。約39%的患者被診斷為晚期鼻咽癌，其中五年生存率為38%。雖然鼻咽癌的病因尚不清楚，但絕大多數病例與EBV有關。

鼻咽癌的標準治療包括放射治療、化療和手術。有證據表明，鼻咽癌可以用免疫腫瘤學藥物治療。在復發或轉移性鼻咽癌患者中進行的1b期試驗發現，PD-1抑制劑pembrolizumab的客觀有效率為26%。雖然鼻咽癌治療前景看好，但仍需要新的治療方法來提高總體療效和延長生存期。

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤，以前被稱為霍奇金病，是一種淋巴系統癌症，發生在稱為B細胞的免疫細胞中。在發達國家，淋巴瘤約佔所有淋巴瘤的10%，佔所有確診癌症的約0.6%。據估計，2019年美國約有8100人被診斷出患有HL，估計有1000人死亡。EB病毒與大約30-50%的HL有關。

雖然大約75%的患者可以通過標準療法治癒，包括聯合化療、放射治療、大劑量化療和幹細胞移植，但正在開發新的療法來進一步改善臨牀結果。CD30導向的抗體-藥物結合物Brentuximab vedotin(市場名稱為Adcetris)已被批准用於某些成人經典型HL(“CHL”)患者。Nivolumab和pembrolizumab是一種免疫療法，已經被批准加速用於治療慢性淋巴細胞白血病(Chl)患者，這些患者在之前的多種治療(包括自體移植和移植後使用布妥昔單抗維多丁)後復發或進展。對於pembrolizumab和nivolumab，這些復發和難治性慢性粒細胞白血病的總有效率約為69%。然而，這些抗PD-1療法的平均有效時間不到一年，這意味着需要繼續取得進展。

非霍奇金淋巴瘤

NHL是另一種淋巴系統癌症，它不是一種單一的疾病，而是一組影響免疫系統細胞的癌症。雖然各種類型的非霍奇金淋巴瘤有共同的因素，但它們在其他方面也有所不同，包括顯微鏡下的外觀，它們的分子特徵，它們的生長模式，它們對身體的影響和治療。根據美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)的數據，2018年美國約有74,200名患者被診斷為NHL，2018年有19,910名患者死於NHL。5年生存率為71.4%。雖然非霍奇金淋巴瘤沒有直接原因，但通常與免疫系統減弱有關，當身體產生過多異常淋巴細胞時就會開始。

根據疾病的亞型、侵襲性和患者的整體健康狀況，治療非霍奇金淋巴瘤有多種治療方法可供選擇。這些措施包括化療、放射治療、免疫治療(如單克隆抗體、檢查點抑制劑和嵌合抗原受體T細胞(“CAR-T細胞”))、靶向治療和幹細胞移植。根據分析和亞型的不同，EBV在任何地方都有關聯，平均從不到10%到超過90%，或大約12%的非霍奇金淋巴瘤。

宮頸癌

宮頸癌始於宮頸組織的異常變化。在美國，2019年估計有13170名患者被診斷為宮頸癌，宮頸癌導致4250人死亡。5年生存率為65.8%。宮頸癌幾乎總是與HPV的存在有關。

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晚期宮頸癌的治療方法是化療或放射治療。Pembrolizumab已經被批准用於那些表達PD-L1的患者，這是基於一項第二階段試驗，在該試驗中，應答率為14.3%。雖然Pembrolizumab的批准是宮頸癌治療的一個進步，但超過80%的患者對這種療法沒有反應，這表明有很大的改進空間。

我們的腫瘤學解決方案：FLX475

FLX475是一種口服小分子，旨在選擇性地抑制免疫抑制T細胞的遷移_雷吉在節省T細胞的同時轉移到腫瘤中_雷吉在健康組織中，不會對效應器免疫細胞產生負面影響。T_雷吉代表了下調免疫反應的主要途徑。當前許多耗盡T的方法_雷吉在腫瘤中導致了全身性T細胞_雷吉這種方法與嚴重的安全問題(如自身免疫)有關。此外，這些方法還與效應器免疫細胞的耗盡有關，這有可能限制其療效。

我們最初將在荷瘤中開發FLX475，我們認為在這些腫瘤中仍有大量的醫療需求沒有得到滿足。

FLX475臨牀前數據

在臨牀前研究中，我們的候選藥物似乎可以選擇性地恢復腫瘤微環境(“TME”)內的免疫反應，而不會系統地消耗T細胞。鑑於在臨牀前研究和早期臨牀研究中觀察到的良好的安全性，以及在臨牀前小鼠模型中顯示的作用機制的協同性質，我們認為FLX475作為單一藥物使用以及與各種傳統和基於免疫的治療方案結合使用具有吸引力。

我們評估了FLX475(或一種臨牀前工具CCR4拮抗劑)在兩種臨牀前小鼠腫瘤模型中的作用機制和抗腫瘤活性，這些模型代表了人類相當於(I)“帶電”腫瘤和(Ii)積累T的腫瘤。_雷吉在接受檢查點抑制劑治療後的TME中。

CCR4拮抗劑單藥抗荷瘤小鼠模型的抗腫瘤活性

在Pan02小鼠腫瘤模型中評價了一種與FLX475密切相關的CCR4拮抗劑的抗腫瘤活性。口服CCR4拮抗劑顯示單藥抑制腫瘤生長，與對照組相比，差異有統計學意義(p雷吉與車輛控制相比的比率，與檢查站抑制劑相比的類似活動。與抗腫瘤活性一樣，我們的CCR4拮抗劑與免疫檢查點抑制劑的結合進一步增加了CD8：T。_雷吉比率CD8：T的增加_雷吉Ratio顯示了從免疫抑制環境到免疫刺激環境的轉變。這一比率在人類臨牀試驗中是一個公認的生物標記物，並已被證明與臨牀結果相關。

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CCR4拮抗劑：荷瘤小鼠模型中的單藥活性

CCR4拮抗劑與檢查點抑制劑聯合應用對小鼠腫瘤模型的抗腫瘤活性

在CT26小鼠腫瘤模型中，評價了與FLX475密切相關的CCR4拮抗劑與檢查點抑制劑聯合使用的抗腫瘤活性。檢查點抑制劑的單劑活性導致適度的抗腫瘤活性，幾乎沒有治癒作用。然而，CCR4拮抗劑和檢查點抑制劑的聯合使用在統計學上有顯著性意義(p_雷吉。此前的研究表明，這一比率是許多癌症的預後指標，包括卵巢癌、胰腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤。我們相信，CCR4拮抗劑增加這一比率並提供治療益處的能力將不僅僅侷限於少數選定的癌症，而可能對許多腫瘤類型產生廣泛的影響。CCR4拮抗劑預防T細胞死亡的能力_雷吉遷移提示，與單獨使用檢查點抑制劑相比，聯合使用FLX475和檢查點抑制劑可能通過潛在地加深或擴大反應而提供高效的抗腫瘤活性。

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CCR4拮抗劑和檢查點抑制劑的抗腫瘤活性

聯合應用於小鼠腫瘤模型的實驗研究

FLX475：臨牀試驗

FLX475-01：FLX475在健康志願者中的一期臨牀試驗

我們在104名健康志願者中完成了FLX475的安慰劑對照、雙盲劑量遞增1期臨牀試驗。我們設計和實施這項健康志願者研究的目的是：(I)快速生成PK和受體佔用數據，使我們能夠確定治療劑量；(Ii)證實我們在人體中觀察到的良好的臨牀前安全性狀況；(Iii)使我們能夠加快1/2期研究的劑量遞增部分，並提高我們臨牀開發的效率。在這項第一階段研究中，FLX475耐受性良好，並顯示出對CCR4的劑量依賴性抑制作用，沒有觀察到與免疫相關的不良事件或重大的臨牀不良事件。

口服FLX475導致線性PK和明顯的CCR4劑量相關抑制，且受試者對受試者的變異性很小。基於對多劑量數據的分析，在每天一次的75毫克劑量下，6名健康志願者中有6名獲得了75%的受體佔有率，在我們的臨牀前研究中，這相當於90%的體外T細胞抑制_雷吉移行與體內T細胞的最高抑制水平_雷吉遷移和抗腫瘤活性。

FLX475：健康志願者研究中的有利暴露

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使用FLX475每天一次，超過75毫克的CCR4目標覆蓋率

FLX475耐受性良好，沒有明顯的實驗室異常、嚴重的不良事件或劑量限制的臨牀不良事件。沒有自身免疫或外周血液免疫細胞羣變化的證據。幾乎每個隊列(包括安慰劑)都觀察到零星的1級校正Q-T間期(“QTc”)延長。連續14d多次遞增劑量隊列劑量至300/100 mg(300 mg第1天負荷量後100 mg，1次/d)，包括75 mg/d的計劃有效劑量，QTc均未觀察到大於1級的延長。在最高劑量(300/150毫克)與達到有效暴露所需的3-5倍的暴露相關時，兩名受試者(使用FLX475的6名受試者中)符合QTc停止標準(比基線延長60毫秒以上，其中一人還表現出暫時性的2級QTc延長)，這些標準沒有症狀，也不與心律失常或任何其他不良事件相關。

FLX475-02：FLX475單獨和聯合培溴利珠單抗治療晚期癌症的1/2期劑量遞增和擴展研究

我們目前正在進行FLX475的1/2期試驗，作為單一療法，並與培溴利珠單抗聯合使用。這項研究的第一階段是一項標準劑量遞增研究，主要目的是評估多種腫瘤類型患者的安全性、藥動學和藥效學，包括一些可能收費的患者。

我們於2020年11月報告了試驗第一階段的結果。共有37名不同類型的癌症患者入選。19例患者接受FLX475單藥治療(25 mg、50 mg、75 mg、100 mg，1次/d)，18例患者接受FLX475(50 mg、75 mg、100 mg/d)與標準劑量培溴利珠單抗聯合治療。一期試驗結果顯示，FLX475具有良好的安全性，未達到最大耐受量。在單藥治療隊列中觀察到兩種無症狀QTc延長的劑量限制毒性(“DLT”)，一種在75毫克隊列中，另一種在100毫克隊列中。在第1期聯合隊列中未觀察到DLT。根據第一階段的數據，100毫克被選為單一治療和聯合治療隊列的推薦第二階段劑量。

在健康志願者中，藥物暴露大致與劑量成比例，與之前的第一階段研究一致。每天75毫克劑量的大多數患者達到了目標暴露水平。_雷吉也與FLX475暴露水平成正比，與之前在健康志願者中觀察到的結果一致。

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FLX475 1期藥代動力學數據

FLX475相1受體佔用數據

在試驗的第一階段，在17名可評估的單一療法患者中，有一名復發的轉移性宮頸癌患者出現了未經證實的部分反應。在聯合隊列中的14名可評估的患者中，有兩名確認的部分反應：一名患有NSCLC的患者在之前的檢查點治療(Atezolizumab)上取得進展，當時正在接受為期18個月的研究，另一名患有檢查點抑制劑-幼稚尿路上皮癌的患者當時正在接受超過9個月的治療研究。

1/2期試驗的第二階段旨在評估FLX475是一種單一療法，並與pembrolizumab聯合使用，特別是在患有幾種類型的荷瘤的患者身上，這些腫瘤代表了我們認為最有可能對FLX475有反應的癌症類型。試驗的第二階段是門控兩階段設計。在第二階段的第一階段，8個隊列，每個至少10名患者將接受FLX475單獨治療或與Pembrolizumab聯合使用。在4個第2階段單一治療隊列中，患者要麼患有鼻咽癌，要麼患有淋巴瘤，確診為EBV。⁺，宮頸癌，即人乳頭瘤病毒(HPV)⁺或者HNSCC對檢查點治療太天真了。在4個2期聯合隊列中，患者將是以前接受過檢查點抑制劑治療的NSCLC或HNSCC患者，或者是天真地接受檢查點抑制劑治療的TNBC或HNSCC患者。然後，觀察到有希望的活動的隊列將進入第二階段，再招募19名患者。

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FLX475第二階段試驗

2020年11月，我們報告了第二階段試驗中8個隊列中的4個的初步觀察結果：EBV+淋巴瘤(單一治療)、NPC(單一治療)和CPI-naive HNSCC(單一治療和聯合治療)。基於這四個隊列的有希望的早期結果，我們認為它們提供了初步的臨牀POC，我們選擇了三個適應症來擴大到2期EBV+淋巴瘤(單一療法，隨後是聯合療法)，NPC(聯合療法)和CPI-幼稚HNSCC(聯合療法)。

一個適應症，宮頸癌(單一療法)，仍在登記第一階段。

EBV+淋巴瘤

2020年11月，我們報告稱，接受FLX475單一療法治療的前兩名EBV+淋巴瘤患者的早期數據顯示，目標腫瘤顯著減少，其中一名患者獲得了持久的完全代謝反應，截至2020年11月，該患者接受了超過9個月的研究。我們決定將EBV+淋巴瘤單一治療隊列擴大到第2期，並聯合培溴利珠單抗啟動單獨的EBV+淋巴瘤擴展隊列。

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以下是篩查和正在研究的正電子發射斷層掃描(“寵物”)掃描自達到完全代謝反應的病人。病人是一位53歲的EBV+NK/T細胞淋巴瘤患者，曾接受化療，隨後病情惡化。在接受FLX475治療8周後，左耳後面和右大腿的原發性病變(大腦、腎臟和膀胱中的明亮信號是正常背景)顯示信號顯著減少，這與完全代謝反應一致，研究33周時掃描顯示信號繼續改善。 左耳後皮下病變的照片在治療過程中也顯示出顯著的臨牀改善和可見的消退。

FLX475二期EBV+淋巴瘤患者PET掃描

FLX475期2期EBV+淋巴瘤患者皮下病變的變化

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檢查點抑制因子--單純鼻咽癌

截至2020年11月，接受FLX475單一療法治療的10例鼻咽癌患者可評價，其中7例病情穩定，療效最佳。10名患者中有7名接受了聯合治療，在那裏觀察到了顯著的臨牀活動。在7名越界的患者中，6名在2020年11月披露時是可評估的，6名患者中有5名是檢查站抑制劑天真。所有5名使用檢查點抑制劑的單純患者均顯示腫瘤顯著縮小，其中3名患者出現部分反應(2名確診患者和1名未確認患者)。考慮到已公佈的培溴利珠單抗在檢查點幼稚NPC中的總有效率(ORR)為26%，在這有限數量的患者中觀察到的FLX475聯合治療的活性水平是有希望的。基於這些結果，我們決定在檢查點抑制劑-樸素鼻咽癌中設立一個聯合隊列，以更好地評估聯合治療的ORR。

鼻咽癌患者交叉應用FLX475/培溴利珠單抗聯合治療後靶區測量的變化

檢查點抑制劑--幼稚的頭頸癌

2020年11月，我們披露了在使用檢查點抑制劑的第二階段試驗中對兩個隊列的初步觀察-樸素的HNSCC患者，一個接受FLX475單一治療，另一個接受FLX475聯合培溴利珠單抗治療。在用FLX475單一療法治療的10例可評價的頭頸癌患者中，5例患者的病情穩定為最佳反應。在最初接受單一療法治療的可評估患者中，有6名患者轉而接受聯合治療，其中一名患者部分緩解，另一名患者的部分反應未經證實。17名患者參加了單獨的聯合治療隊列，其中10名患者截至2020年11月的披露是可評估的。10例患者中有4例腫瘤明顯縮小，包括1例確診完全緩解和3例腫瘤縮小超過20%的患者。基於這些早期結果，我們已經將檢查點抑制劑--幼稚頭頸癌的聯合隊列擴大到2期，以更好地評估聯合治療的活性。

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檢查點抑制劑-Naive HNSCC患者的最佳總體反應

2020年11月報告的4個第2階段隊列包括總共44名患者，FLX475顯示出每日一次口服劑量作為單一治療和與pembrolizumab聯合使用的良好安全性，與試驗第1階段相比沒有新的重大安全發現。有關我們的FLX475第1/2期臨牀試驗相關風險的更多信息，請參閲“風險因素--與我們業務相關的風險--RPT193和FLX475正在進行臨牀開發，它們可能會失敗或延遲，從而對它們的商業可行性產生重大不利影響。”

此外，在正在進行的1/2期試驗中從患者那裏獲得的生物標記物數據可能會為伴隨診斷的產生提供信息，這些診斷可能被用來在未來的研究中前瞻性地選擇可能對FLX475療法有更大反應的患者，從而增加試驗結果呈陽性和獲得監管部門批准的機會。我們的綜合生物標記物計劃包括分析治療前和治療後收集的成對活檢組織中的TME。關鍵生物標誌物包括(I)CD8：T_雷吉(I)外周血分析CCL17和CCL22；(Iii)探索性分析，包括免疫表型、轉錄和T細胞克隆性。我們測量CD8和T的初步數據_雷吉由IHC表示CD8：T的增加_雷吉在正在進行的1/2期試驗的1期和2期試驗的11名腫瘤活檢配對患者中，有9名患者的這一比例。這表明TME的活動與我們預期的行動機制和潛在的有益變化是一致的。有關FLX475的1/2期臨牀試驗相關風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們業務相關的風險”。

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提高CD8：T_雷吉11例接受FLX475治療的患者中有9例在配對腫瘤活檢中觀察到比率

FLX475-03：FLX475聯合Ipilimumab治療黑色素瘤的第2期研究

我們目前正在進行FLX475聯合ipilimumab(伊爾韋)治療晚期黑色素瘤患者的第2期臨牀試驗，這些患者以前曾接受過抗PD-1或抗PD-L1藥物的治療。Ipilimumab是一種被批准用於晚期黑色素瘤的治療方法，據報道，在以前沒有接受過檢查點抑制劑等免疫療法治療的患者中，有報道的應答率高達20%。Pembrolizumab和nivolumab等抗PD-1藥物已成為晚期黑色素瘤患者最常用的檢查點抑制劑。據報道，在這種治療後病情復發的患者中，單獨使用ipilimumab的總有效率約為14%。因此，本二期試驗的目的是提供初步的臨牀證據，支持用FLX475阻斷CCR4可以顯著增強抗CTLA-4檢查點抑制劑的抗腫瘤活性這一臨牀假説。

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我們的HPK1計劃

造血祖細胞激酶1(HPK1)是T細胞活化的負性調節因子，抑制HPK1可單獨或與其他免疫腫瘤學(IO)聯合應用，增強T細胞功能和內源性抗腫瘤反應。我們在計算機屏幕上確定了HPK1作為一個潛在的目標，該屏幕確定了許多目標，包括PD-1和CCR4。我們已經證明，抑制HPK1在體外可以增強原代小鼠和人T細胞的激活，在體內也可以增強抗原特異性的CD8T細胞效應器功能。當口服HPK1抑制劑與檢查點抑制劑聯合給藥時，在多隻小鼠中，口服HPK1抑制劑可導致單劑抗腫瘤活性和腫瘤完全消退。我們正在利用高分辨率晶體結構精煉我們的先導HPK1化合物的化學結構，目的是選擇一種臨牀前開發候選藥物。

抑制HPK1有可能加強各種IO療法

臨牀前數據

體外抑制HPK1增強小鼠CD8T細胞抗原特異性刺激

抗原特異性T細胞的刺激依賴於T細胞受體與其同源肽(MHC複合物、共刺激信號以及其他因素)相互作用的強度。研究表明，HPK1是T細胞刺激的負性調節因子，T細胞受體(TCR)信號轉導後HPK1的激活限制了T細胞的活化、細胞因子的分泌和增殖。在我們對抗原刺激的小鼠T細胞的體外研究中，HPK1的藥理抑制導致分泌細胞因子的CD8T細胞呈劑量依賴性增加。

抑制HPK1體外增強小鼠CD8+T細胞活化

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藥物抑制HPK1增強體內抗原特異性CD4和CD8T細胞的誘導

在我們的體內研究中，藥物抑制HPK1導致抗原特異性CD4和CD8T細胞的誘導增強。無論是否存在HPK1的藥理抑制，均接種小鼠，7天后檢測抗原特異性CD4和CD8T細胞免疫功能。抑制HPK1可使抗原特異性T細胞免疫力提高2~3倍。

HPK1的藥理抑制增強體內抗原特異性CD4+和CD8+T細胞的誘導

藥物抑制HPK1增強抗CTLA抗腫瘤活性

在結直腸癌小鼠模型(“CT26”)中，僅HPK1的藥理抑制可導致腫瘤生長延遲並提高存活率。與免疫檢查點抑制劑相結合，抑制HPK1可導致部分小鼠腫瘤完全消退，並顯著延長生存期。我們的工作證實了HPK1對T細胞功能的重要性，並支持HPK1作為一個有前途的免疫腫瘤學靶點。

HPK1抑制劑聯合檢查點阻斷增強CT26小鼠腫瘤模型的抗腫瘤活性

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知識產權

我們努力保護對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括獲得、維護、強制執行和捍衞我們的知識產權，包括專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們在一定程度上依賴於與我們的專利技術和候選藥物相關的商業祕密和技術訣竅，以及持續的創新來發展、加強和維持我們的專利地位。我們還計劃在一定程度上依賴於數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有的話)。我們的商業成功在一定程度上將取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並維護專利和其他知識產權保護；保護我們的商業祕密的機密性；捍衞和執行我們的專有權，包括我們擁有或將來可能獲得的任何專利；以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可強制執行的專利和其他知識產權的情況下運營。知識產權可能無法解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

C-C趨化因子受體4(CCR4)拮抗劑專營權

截至2021年12月31日，我們的專利組合包括七個針對CCR4抑制化合物及其治療用途的專利系列，其中四個針對FLX475，兩個針對RPT193，下面將進行更深入的討論。

FLX475

截至2021年12月31日，關於FLX475，我們擁有兩項針對FLX475及其他相關化合物的美國專利、含有該藥物組合物的藥物組合物以及使用該藥物治療癌症等疾病的治療方法，在美國擁有一項相應的正在申請的專利，在澳大利亞、巴西、加拿大、中國香港、香港、歐洲專利公約、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡、南非和臺灣擁有16項相應的正在申請的專利。我們已頒發的美國專利，以及我們在世界各地的待決申請中可能頒發的任何專利，都計劃於2037年到期，但不包括任何額外的專利期調整或延長期限，並假設支付所有適用的維護費或年金費用。我們還擁有一項未決的美國專利申請，一項未決的專利合作條約(“PCT”)專利申請，以及一項針對多晶型FLX475及其製劑的未決臺灣專利申請。在美國和世界各地，這些待決申請可能頒發的任何專利都將於2040年到期，但不包括任何額外的專利期調整或延長期限。除了上述物質專利和專利申請的構成外，截至2021年12月31日，我們在澳大利亞、巴西、加拿大、中國香港、香港、歐洲專利公約、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡、南非和臺灣擁有一項未決的美國專利申請和16項相應的未決專利申請，所有這些申請都針對CCR4拮抗劑(特別是 475)在治療EB病毒陽性癌症的治療方法中的使用。在美國和世界範圍內，這些未決申請可能頒發的任何專利都將於2038年到期, 不包括專利期調整或延長的任何附加期限。除了上述物質專利和專利申請的構成外，截至2021年12月31日，我們擁有一項涉及 475的聯合治療的未決美國臨時專利申請。在美國和全球範圍內，任何可能從這項待決申請中獲得優先權的專利都將計劃於2042年到期，但不包括任何額外的專利期調整或延長期限。如果我們及時支付所有適用的維護費和年金費用，上述所有專利和申請仍然有效。我們未決的PCT專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在尋求專利保護的國家/地區在30個月內提交國家階段專利申請。如果我們不及時提交任何國家階段專利申請，我們可能會失去關於我們的PCT專利申請的優先權日期，以及對此類PCT專利申請中披露的發明的任何專利保護。

RPT193

截至2021年12月31日，關於RPT193，我們擁有兩項獲得授權的美國專利，涉及RPT193和其他相關化合物，含有相同藥物組合物的藥物組合物和使用RPT193的治療方法

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對於免疫、炎症、代謝性疾病或癌症等疾病的治療也是如此，在美國有兩項相應的未決專利申請，在美國有1項6澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利公約、香港，印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡、南非和臺灣。在美國和世界各地，這些待決申請可能頒發的任何專利都將於2039年到期，不包括任何額外的專利期調整或延長期限，並假設支付所有適用的維護費和年金費用。

我們的任何臨時專利申請都沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在提交相關臨時專利申請的12個月內提交非臨時專利申請。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去對任何此類臨時專利申請的優先權日期，以及對任何此類臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。關於我們的候選藥物，我們打算在正常的業務過程中開發和商業化，我們打算在可能的情況下尋求專利保護，包括成分、使用方法、劑量和配方。我們還可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。我們目前沒有任何與我們專有的發現和開發引擎相關的專利或專利申請。獲得和維護專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求。我們可能無法在世界各地為我們的成分、使用方法、劑量和配方、製造和藥物開發過程和技術獲得專利保護。已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利法律期限。一般來説，為在美國提交的申請頒發的專利在最早的有效申請日期後20年到期。此外，在某些情況下，涵蓋或要求FDA批准的產品的已頒發美國專利的期限可以延長，以重新獲得由於FDA監管審查期間而實際上丟失的部分期限, 這就是所謂的專利期延長。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。有關專利期限延長的更多信息，請參閲下面的“商業-美國專利期限恢復和營銷排他性”。美國以外地區的專利期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是從最早有效申請之日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。專利期可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

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像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於生物製藥領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關的專利法及其在美國以外的解釋也是不確定的。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選藥物的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、維護、執行和捍衞涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能保證未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或產品製造方面具有商業用途。此外，我們獲得的任何專利都不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定性。例如，第三方可能擁有阻止我們將候選藥物商業化和實踐我們的專有技術的阻止專利，我們的專利權可能會受到挑戰、無效或規避。, 這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選藥物的專利保護期。此外，根據我們現在或將來擁有或許可的任何已頒發專利授予的權利範圍，可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在我們獲得的任何已頒發專利所授予的權利範圍之內。基於這些原因，我們可能會在候選藥物方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定候選藥物可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少專利提供的商業優勢。

除了專利保護，我們還依靠非專利的商業祕密和機密技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和機密信息很難保護。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與任何未來的合作者、科學顧問、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明分配協議。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者簽訂了要求轉讓發明的協議。這些協議可能不會提供有意義的保護。這些協議也可能被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為。此外，我們的商業祕密和/或機密技術可能會被第三方知道或獨立開發，或被我們向其披露此類信息的任何合作者濫用。儘管採取了任何措施來保護我們的知識產權，但未經授權的各方仍可能試圖複製我們產品或候選藥物的某些方面，或獲取或使用我們認為是專有的信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息，但第三方可以獨立開發相同或相似的專有信息，或者以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

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協作和許可協議

於2019年12月，吾等與根據韓國法律成立的公司Hanmi訂立合作及許可協議，據此，吾等授予Hanmi獨家許可，於韓國、中國(臺灣)及中華人民共和國(包括澳門特別行政區及香港特別行政區(“漢密領地”))開發、製造及商業化FLX475及相關化合物及產品，以及若干再許可權。考慮到這些權利，根據協議，我們收到了1,000萬美元的預付款和里程碑付款，並將有資格獲得(I)高達1.08億美元的額外或有付款，其中包括高達4800萬美元的額外或有付款(基於漢密地區3期臨牀試驗中的第一名患者的劑量以及漢米地區新藥申請的提交和批准)，以及(Ii)高達6000萬美元的低兩位數特許權使用費。使用費將按產品和國家/地區支付，從第一次商業銷售開始，直至(A)相關專利權到期，(B)適用政府當局授予的監管或數據專有權到期，以及(C)自第一次商業銷售起五年(該期間為此類產品和國家的“專利費期限”)為止的一段時間；(C)從第一次商業銷售開始，直至(A)相關專利權到期，(B)相關政府當局授予的監管或數據獨佔權到期，以及(C)自第一次商業銷售起五年(該期間為此類產品和國家的“專利費期限”)；如果有關產品在適用國家的版税期限內不在有效索賠範圍內，則版税將減少(X)50%；(Y)與為開發而從該第三方獲得的許可有關, 在韓美地區生產或商業化FLX475；(Z)根據任何仿製藥在韓美地區的市場份額確定百分比。如果我們贊助FLX475治療人類癌症的第三階段臨牀試驗，漢密將有權參與漢密地區的此類試驗。我們將提供FLX475用於韓米的第二階段臨牀試驗，韓米將報銷我們的製造成本。如有要求，我們將協助韓米公司生產FLX475產品，用於第三階段的試驗和商業化。協議的期限將一直持續到韓米的版税支付義務到期，除非我們出於方便、安全原因、如果我們放棄FLX475及相關產品的開發、我們不同意韓米在適用政府當局要求的任何研究中使用FLX475、或者我們違反了我們在協議項下的陳述和保證，韓米將提前終止FLX475和相關產品的開發。(B)如果我們不同意在適用的政府機構要求的任何研究中使用FLX475，或者我們違反了我們在協議項下的陳述和保證，則協議期限將一直有效。任何一方也可以因另一方的實質性違約或資不抵債而終止協議。如果韓米因任何原因或因我們放棄開發FLX475及相關產品、重大違約或資不抵債而終止協議，漢米將保留與FLX475相關的某些知識產權的永久許可。

臨牀試驗協作和供應協議

2018年11月，我們與默克公司(在美國和加拿大以外稱為MSD)的附屬公司MSD International GmbH簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，根據該協議，我們將進行一項臨牀試驗，評估FLX475作為單一療法並與pembrolizumab(KEYTRUDA)聯合使用^®)，默克公司的抗PD-1療法，用於晚期癌症患者。我們是臨牀試驗的贊助商，並負責進行臨牀試驗的費用，默克公司將免費提供培布羅利珠單抗用於臨牀試驗，除非我們可能被要求在某些提前終止事件時補償默克公司的製造費用。任何一方都沒有任何其他義務來補償另一方發生的任何費用或開支。我們保留臨牀試驗中使用的FLX475數量的所有權，我們將擁有默克公司提供給我們用於臨牀試驗的pembrolizumab數量。該協議規定共同擁有與這兩種藥物聯合使用有關的臨牀試驗中產生的任何發明、臨牀數據和結果。默克公司將獨家擁有臨牀試驗中產生的任何僅與培布羅利珠單抗有關的發明，以及由默克公司或代表默克公司對臨牀試驗期間收集的樣本進行的測試所產生的所有數據。我們將獨家擁有臨牀試驗中產生的任何僅與FLX475有關的發明、將FLX475用作單一療法產生的臨牀數據，以及由我們或代表我們對臨牀試驗期間收集的樣本進行測試所產生的所有數據。協議的期限將一直持續到臨牀試驗最終報告的交付，前提是任何一方都可以因另一方未治癒的材料違約、違反反腐敗義務、患者安全問題、阻止供應該方化合物的監管行動而終止協議, 或者終止其化合物的開發或者撤銷其化合物的監管批准。如果我們不對臨牀試驗方案中使用培布羅利珠單抗做出任何修改，默克公司也可能終止協議，默克公司合理地要求這些修改是為了解決默克公司提出的任何疑慮，即培布羅利珠單抗在臨牀試驗中被以不安全的方式使用。

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競爭

生物技術和製藥行業，包括腫瘤學和炎症性疾病領域，其特點是技術進步迅速，競爭激烈，注重知識產權保護。我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們相信，影響我們任何候選藥物成功的關鍵競爭因素將包括患者選擇策略、療效(單一策略和組合策略)、安全性概況、給藥方法、成本、促銷活動水平和知識產權保護。

RPT193是一種CCR4拮抗劑，旨在治療炎症性疾病，包括AD和其他炎症性疾病。如果被批准用於AD，我們將面臨來自dupilumab(由Regeneron和賽諾菲(Sanofi)銷售的名稱為Dupixent)的品牌競爭，Dupilumab是一種於2017年獲得批准的生物藥物。此外，還有幾家公司正在開發可能被批准用於AD的治療方法，包括輝瑞(Pfizer)、賽諾菲(Sanofi)、禮來(Lilly)、Incell、AbbVie和Leo Pharma等大型製藥和生物技術公司。

有幾家大型專業製藥公司，以及擁有針對Th2途徑的上市或後期資產的生物技術公司，包括安進、阿斯利康、Chiesi FarmPharmtici、葛蘭素史克、諾華、羅氏、賽諾菲和Teva製藥。

如果獲得批准，FLX475將與目前批准用於治療癌症，特別是免疫腫瘤學的療法展開競爭。許多大型和專業製藥和生物技術公司，如默克公司、百時美施貴寶公司、諾華公司、阿斯利康公司、輝瑞公司和羅氏/基因技術公司正在開發或銷售潛在的免疫腫瘤療法。此外，還有一個經過批准的針對CCR4的T_雷吉-耗竭抗體，由Kyowa Hakko Kirin開發的mogamulizumab，以及其他T_雷吉-ChemoCentryx、圖斯克/羅氏和Agenus/Gilead等公司目前正在早期開發的目標藥物。

與我們相比，我們可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗站點和臨牀試驗患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。

政府監管

我們的商業活動受到美國和外國政府的各種法律、法規和條例的約束。遵守這些法律、規則和法規並沒有對我們的資本支出、經營結果或競爭地位產生實質性影響，我們目前也沒有預計用於環境控制設施的重大資本支出。然而，遵守現有或未來的政府法規，包括但不限於與產品開發和審批、業務收購、醫療保健、消費者和數據保護、員工健康和安全以及税收有關的法規，可能會對我們隨後的業務產生實質性影響。有關這些潛在影響的討論，請參閲第I部分第IA項下的“風險因素”部分和第II部分第7項下的“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”一節。

美國食品及藥物管理局(“FDA”)和其他聯邦、州、地方以及外國的監管機構，除其他外，對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後的監督和批准後的報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選藥物的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

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FDA在候選藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前和臨牀發展

在開始候選藥物的首次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是美國食品和藥物管理局(FDA)授權給人類使用研究用新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及支持使用該研究產品的任何可用人體數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。在產品開發過程中進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，每個擬進行臨牀試驗的地點均須有一個獨立的內部評審委員會，在該地點開始臨牀試驗前，審核和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並監察該項研究，直至研究完成為止。監管當局、IRB或贊助商可以各種理由隨時暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不大可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會基於對來自研究的某些數據的訪問來授權研究是否可以在指定的檢查點進行，並且如果確定存在不可接受的安全風險，則可以停止臨牀試驗

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主題或其他理由，如沒有顯示出療效。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。

出於NDA批准的目的，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

註冊試驗是一種臨牀試驗，它充分滿足監管機構對候選藥物的療效和安全性的評估要求，從而可以用來證明該藥物的批准是合理的。一般來説，註冊試驗是3期試驗，但如果試驗設計提供了對臨牀益處的可靠評估，特別是在醫療需求未得到滿足的情況下，則可能是2期試驗。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准新開發協議的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可能會完成額外的動物研究，開發關於候選藥物特性的更多信息，並必須根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發測試最終產品的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

保密協議的提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。保密協議必須包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。FDA在收到NDA後60天內決定提交其完整性審查申請，該決定在提交時啟動。如果FDA確定在建議的藥物產品、建議的適應症和解決任何給定缺陷所需的時間範圍內，缺失或不完整的信息具有重大意義，它可以發出拒絕提交函。提交保密協議需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

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一旦提交了保密協議，FDA的目標是在接受提交申請後10個月內審查標準申請，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受提交申請後6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。FDA審查NDA的目的之一是確定產品是否安全有效。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或生產設施不可接受，它將在提交文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合審批的監管標準。

在FDA對NDA進行評估並對將生產該產品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷。在發出完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使NDA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會使用風險評估和緩解策略(“REMS”)批准NDA，以確保產品的益處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續使用這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件批准該產品。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選藥物提供了幾個快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交保密協議，該產品就有資格接受優先審查。快速通道產品也可能符合滾動審查的條件，在提交完整申請之前，FDA可以滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

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旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何產品如果與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改善的潛力，就有資格接受優先審查。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查下為10個月)。

此外，為治療嚴重或危及生命的疾病或病症的安全性和有效性而研究的產品，在確定該產品對合理可能預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效，並考慮到病症的嚴重性、稀有性或流行度以及是否有替代療法，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，可加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，預先批准宣傳材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒。罕見疾病或疾病是指在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，沒有合理的預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物的成本將從該藥物或生物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和申請使用費的減免。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

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審批後要求

我們根據FDA的批准製造或分銷的任何產品都受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的使用費要求，根據這一要求，FDA對批准的NDA中確定的每種產品進行年度計劃費用評估。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了一定的程序和文件要求。生產流程的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品和藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出那些與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明，這些聲明是FDA批准的，並符合批准的標籤的規定。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。內科醫生可能會認為，這種非標籤使用是不同情況下患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

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美國食品和藥物管理局(FDA)關於陪伴診斷的規定

一種治療產品可能依賴於體外伴隨診斷，用於選擇對該療法更有可能有效的患者。如果體外診斷對於治療產品的安全和有效使用是必不可少的，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷。根據FDA的指導，用於在藥物臨牀試驗中做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已獲得批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決定，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據該指南，如果一種診斷設備和一種藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果試驗同時滿足IDE法規和IND法規的要求，則這兩種產品可以在同一項研究試驗中進行研究。該指南規定，根據試驗計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，也可以同時提交IND和IDE。

尋求FDA對體外伴隨診斷的批准需要上市前通知，也稱為510(K)許可，或該診斷的上市前批准(“PMA”)。伴隨診斷的審查包括與FDA設備和放射健康中心的審查協調。

PMA過程，包括臨牀和非臨牀數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。申請人必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，包括有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤等方面的信息。PMA申請需交納申請費。此外，設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且控制良好的臨牀試驗的結果，以確定設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明該診斷產生了可重現的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

美國專利期恢復與市場排他性

專利的期限取決於頒發專利的國家的法律。在大多數司法管轄區，專利期是自非臨時專利申請的最早提交日期起20年。根據FDA批准我們候選藥物的時間、期限和細節，我們獲得的一項或多項已頒發的美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期限在專利正常到期後最長五年，僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何額外適應症)，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。涵蓋產品的專利授予的專利期恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請的最終批准日期之間的時間。然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。只有一項適用於批准的產品的專利有資格延期，並且只有那些涉及批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。此外，延期申請必須在有關專利到期前提交。一項涉及多個申請批准的產品的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期的申請。在未來, 我們打算為我們擁有的已頒發專利申請恢復專利期，如果有資格申請恢復專利期，我們將根據臨牀試驗的預期長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素，在其當前到期日之後增加專利期。不能保證我們的任何懸而未決的專利申請會被髮布，也不能保證我們會從任何專利期限的延長中受益。

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美國聯邦食品、藥品和化粧品法案(“FDCA”)下的營銷排他性條款也可能延遲競爭產品的某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請者提供了為期五年的美國境內非專利市場獨家經營權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，這種活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內，FDA可能不接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的縮寫新藥申請(“ANDA”)或505(B)(2)NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的其中一項專利的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。如果有新的臨牀研究，而不是生物利用度研究，FDCA還為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場獨家經營權，哪一個由申請者進行或贊助的藥物，FDA認為對批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的專營權僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的申請。為期五年、為期三年的專營權不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參照權，以證明安全和有效所需的所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗。如下所述的孤兒藥物專營權可以提供七年的市場專營期，但在某些情況下除外。兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權，將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這一為期6個月的專營權從其他專有性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

歐洲藥物開發

在歐洲，我們未來的藥物也可能受到廣泛的監管要求。正如在美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐洲的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。臨牀試驗條例536/2014旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。例如，贊助商應通過歐盟門户網站提交一份臨牀試驗批准申請。作為申請過程的一部分，贊助商應建議一個報告成員國，由其協調申請的驗證和評估。報告成員國應與其他有關成員國協商和協調。如果申請被拒絕，可以通過歐盟門户網站修改並重新提交。如果獲得批准，贊助商可以在所有相關成員國開始臨牀試驗。然而，有關成員國可以在有限的情況下宣佈“選擇退出”批准。在這種情況下，臨牀試驗不能在該成員國進行。該規例亦旨在精簡和簡化有關安全報告的規則，並引入更高透明度的規定，例如強制向歐盟資料庫提交臨牀試驗結果摘要。

歐洲藥品審查和審批

在由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(EEA)，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

共同體MA是由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(“CHMP”)的意見，通過集中程序頒發的，在整個歐洲經濟區範圍內都是有效的。“共同體MA”是由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(“CHMP”)的意見，通過集中程序頒發的，在整個歐洲經濟區有效。對於某些類型的藥物，如生物技術藥物、孤兒藥物和含有用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的藥物，集中程序是強制性的。對於含有未在歐洲藥品管理局或歐洲藥品監督管理局授權的新活性物質的藥物，集中程序是可選的。

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適用於構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的藥物。

國家MA由歐洲經濟區成員國的主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的藥品。如果一種藥物已經被授權在歐洲藥品管理局的成員國上市，該國家MA可以通過相互承認程序在其他成員國得到承認。如果該藥物在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在不同的成員國同時獲得批准。根據非集中化程序，向申請MA的每個會員國的主管當局提交一份相同的檔案，申請人選擇其中一個作為參考會員國(“RMS”)。藥品監督管理局的主管當局準備一份評估報告草案、一份藥品特性概要草案(“SPC”)和一份標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國(“有關成員國”)批准。如果有關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害，對RMS建議的評估、SPC、標籤或包裝沒有提出異議，該藥物隨後將在所有成員國獲得國家MA(I.e..，在RMS和有關成員國)。

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局根據有關藥品質量、安全性和有效性的科學標準，對藥品的風險-效益平衡進行評估。

歐洲化學實體排他性

在歐洲，新的化學實體，有時被稱為新的活性物質，在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔性，並有另外兩年的市場獨佔性。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可能會被引用，但在兩年內不會獲得批准。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了一種或多種新的治療適應症的授權，而這些適應症在授權前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最長11年。

歐盟一般數據保護條例

除了與我們產品的批准和商業化相關的歐盟法規外，我們還可能受歐盟的一般數據保護法規(“GDPR”)的約束。GDPR於2018年5月25日生效。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，以及對違規公司的潛在罰款，最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%。該條例對收集、使用、存儲和披露個人信息提出了許多新的要求，包括關於同意和必須與數據當事人分享其個人信息如何使用的更嚴格的要求，向監管機構和受影響的個人通報違反個人數據的義務，廣泛的新的內部隱私治理義務，以及尊重個人在其個人信息方面擴大的權利(例如，訪問、更正和刪除其數據的權利)的義務。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的歐盟數據保護規則。此外，英國投票支持退出歐盟，通常被稱為英國退歐，這給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前尚不清楚聯合王國是否會制定等同於GDPR的數據保護立法，以及如何監管進出聯合王國的數據傳輸。

世界其他地區的監管

歐盟和美國以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、藥物發牌、定價和發還費用的要求因國而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照

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GCP要求和適用的法規要求以及起源於“赫爾辛基宣言”的道德原則。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

承保和報銷

我們藥品的銷售將在一定程度上取決於我們的藥品將在多大程度上由第三方付款人承保，如政府醫療項目、商業保險和管理的醫療機構。這些第三方付款人越來越多地減少醫療藥品和服務的報銷。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。

新批准的藥物在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率可以覆蓋我們的成本，包括研究、開發、知識產權保護、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會根據藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。即使我們的候選藥物獲得了有利的承保和報銷狀態，一旦獲得批准，未來可能會實施不太優惠的承保政策和報銷費率。

我們計劃自行或與合作者合作，為我們的候選藥物開發某些適應症的體外伴隨診斷測試。一旦獲得批准，我們或我們的合作者將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，除了我們為候選藥物尋求的保險和報銷之外。

此外，在一些外國，藥品的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制供人使用的藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家會允許對我們的任何藥品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的藥物並不遵循美國的價格結構，通常傾向於明顯較低。

醫療改革

在美國，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制或管理增加的醫療成本，更廣泛地説，改革美國醫療體系。生物製藥行業一直是這些努力的一個特別焦點，並受到重大立法倡議的重大影響，例如，2010年3月，通過了經醫療保健和教育協調法案(ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療保健的增長

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支出，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和健康保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革，和極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。

行政、司法和國會一直在努力修改、廢除或以其他方式使ACA的全部或某些條款無效。例如，特朗普政府發佈了幾項行政命令和其他指令，旨在推遲ACA某些條款的實施，或者以其他方式繞過ACA規定的一些醫療保險要求。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但國會頒佈了2017年減税和就業法案，或税法，其中包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這種支付通常被稱為“個人強制”。此外，2020年聯邦支出方案取消了ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，並從2021年1月1日起取消了醫療保險公司税。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將繼續以目前的形式有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一項特別登記，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和包括工作要求在內的豁免計劃, 以及對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚任何此類挑戰以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改，以減少醫療支出。2011年的預算控制法案(Budget Control Act)等制定了國會削減開支的措施，包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%。這些減税措施於2013年4月1日生效，除非國會採取額外行動，否則這些減税措施將一直有效到2031年。根據新冠肺炎救濟立法，這些減免已於2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本次自動減支的最後一個財年的最高3%不等。此外，2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

最近，政府對生物製藥製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。然而，最近的一些舉措已經停滯不前。例如，拜登政府因應正在進行的訴訟，將一項新規定的實施從製藥商取消了對D部分下計劃贊助商的某些降價的安全港保護，並將其從2022年1月1日推遲到2023年1月1日。其他法規，如反映在銷售點的降價新避風港，以及藥房福利經理和製造商之間某些固定費用安排的新避風港，已被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普總統的最惠國行政命令，該命令將把聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥物的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日發佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令, “促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部

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(“HHS”)，發佈瞭解決高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並提出了國會可以採取的各種潛在的立法政策，以推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為其他改革舉措的一部分。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，政府有可能採取額外的行動來應對正在進行的新冠肺炎大流行。

其他醫療保健法

我們還可能受到聯邦政府以及各州和外國政府的醫療監管和執法的約束，如果獲得批准，我們可以在這些州和外國政府銷售我們的候選藥物。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全以及醫生陽光法律法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止任何人在知情的情況下直接或間接地提供、索取、收受或支付報酬，以引薦個人購買商品或服務或購買或訂購商品或服務，這些報酬可根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)進行支付。在聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)下，任何人不得直接或間接地提供、索取、接受或支付報酬，以誘導個人推薦商品或服務，或購買或訂購商品或服務。聯邦反回扣法規可能會有不同的解釋。過去，政府曾執行聯邦反回扣法規，基於與醫生的虛假諮詢和其他財務安排，與醫療保健公司達成大規模和解。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，政府可以斷言，根據《虛假索賠法》，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。大多數州也有反回扣法，該法規定了類似的禁令，在某些情況下，可能適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的項目或服務。

此外，聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括虛假索賠法案和民事罰款法，禁止在知情的情況下向美國政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠。根據“虛假申報法”提起的訴訟可以由司法部長提起，也可以由個人以政府名義提起訴訟。聯邦政府正在利用《虛假索賠法案》(False Claims Act)和隨之而來的重大責任威脅，對全美各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴，例如，涉及推廣用於未經批准的用途的產品，以及其他銷售和營銷行為。除了根據適用的刑法對個人進行刑事定罪外，政府還根據“虛假索賠法”(False Claims Act)獲得了數百萬美元和數十億美元的和解。鑑於實際和潛在和解的巨大規模，預計政府將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。

1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案(HIPAA)還對明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或製造任何重大虛假、虛構的行為，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或製造任何重大虛假、虛構的行為，規定了額外的聯邦民事和刑事處罰與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要對法規有實際瞭解，也不需要有違反該法規的具體意圖就可以實施違規。

最近還出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對向醫生和其他醫療保健提供者進行的付款和其他價值轉移的監管。ACA通過醫生支付陽光法案，對藥品製造商向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院支付和以其他方式轉移價值的情況提出了新的報告要求，以及所有權和

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醫生及其直系親屬持有的投資權益。藥品製造商被要求向政府提交年度報告，這些報告發布在CMS維護的網站上。 某些州還強制實施合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，和/或要求跟蹤和報告向醫生支付的禮物、補償和其他報酬。

我們還可能受到數據隱私和安全要求的影響，這些要求可能會影響我們進行研究和運營業務的方式。此外，我們可能會直接受到某些有關數據隱私和安全的州法律的約束。舉例來説，加州最近頒佈了“加州消費者私隱法案”(“CCPA”)，為加州消費者創造了新的個人私隱權(如法律所界定)，並對處理消費者或家庭某些個人數據的實體施加更多隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關這些公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA於2020年1月1日生效，加州總檢察長可能會從2020年7月1日開始對違規行為採取執法行動。CCPA分別於2018年9月和2019年11月進行了修訂，目前尚不清楚這項立法將進行哪些進一步修改(如果有的話)，或者將如何解釋。就像目前所寫的那樣, CCPA可能會影響我們的業務活動，並説明我們的業務易受與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。管理個人身份信息的隱私和安全的現有州法律，在一些州，以及一些州的健康信息，施加了不同的要求，因此使我們的合規努力複雜化。

如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府醫療保健計劃之外、額外的報告義務和監督義務，以及削減或重組我們的業務。

人力資本資源

為了實現我們的目標和期望，我們繼續吸引和留住頂尖人才是至關重要的。為了吸引和留住人才，我們努力使我們的公司成為一個安全和有回報的工作場所，有機會讓我們的員工在他們的職業生涯中成長和發展，得到強有力的薪酬、福利和健康計劃的支持，並通過在我們員工之間建立聯繫的計劃來支持。

截至2021年12月31日，我們有81名員工，包括62名研發人員和19名一般和行政職能人員。截至2021年12月31日，我們的全職員工中有28人完成了博士學位或其他高級科學或醫學學位。我們相信我們的員工關係很好。

我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉息息相關。因此，我們致力於他們的健康、安全和健康。我們為我們的員工及其家人提供各種創新、靈活和便捷的健康和健康計劃，包括提供保護和保障的福利，以便他們能夠安心應對可能需要離開工作時間或影響其財務健康的事件；通過提供工具和資源幫助他們改善或保持健康狀況並鼓勵參與健康行為來支持他們的身心健康；以及在可能的情況下提供選擇，以便他們可以定製福利以滿足自己和家人的需要。為了應對新冠肺炎疫情，我們實施了一些重大改革，我們認為這些改革符合員工以及我們所在社區的最佳利益，並且符合政府法規。這包括允許我們的員工在家或遠程工作。

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我們提供強有力的薪酬和福利計劃，以幫助滿足員工的需求。除了工資，這些計劃還包括有競爭力的薪酬方案, a 401(k) p局域網、醫療保健和保險福利和探親假等等。

企業信息

我們於2015年3月根據特拉華州的法律成立，名稱為FLX Bio，Inc.。2019年5月，我們更名為Rapt Treateutics，Inc.。我們的網站地址是Www.rapt.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不會以引用的方式併入本報告。

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我們的業務和對普通股的投資都有很高的風險。您應該仔細考慮並閲讀下面描述的所有風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中包含的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關説明、我們的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及我們的其他公開文件。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。以下任何風險或其他風險和不確定因素的發生，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績、前景和股價產生重大不利影響，這些風險和不確定因素目前尚不為我們所知，或我們目前認為這些風險和不確定因素是無關緊要的。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分原始投資。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述和估計。由於特定因素，包括下文描述的風險和不確定因素，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。

與我們的業務相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，有虧損的歷史。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利，這可能導致我們普通股的市值下降。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，有虧損的歷史。自成立以來，我們已將幾乎所有資源投入研發，包括我們的藥物發現和開發引擎、臨牀前研究、臨牀試驗、籌集資金、建立我們的管理團隊和我們的知識產權組合。我們的淨虧損為6920萬美元和5290萬美元 截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.84億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。此外，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來，由於研發成本、臨牀前研究、臨牀試驗以及我們當前和潛在的未來候選藥物的監管審批過程，我們將繼續遭受重大運營虧損。

我們預計，隨着我們推進我們的主要候選藥物RPT193和FLX475的臨牀開發，我們的淨虧損將大幅增加。然而，我們未來的損失數額是不確定的。我們能否從產品銷售中創造收入、實現或維持盈利能力(如果有的話)將取決於以下因素：成功開發候選藥物、獲得監管部門批准將候選藥物推向市場和商業化、以商業合理的條款生產任何批准的產品、進行任何未來的合作或建立其他合作伙伴關係、為任何批准的產品建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代品，以及籌集足夠的資金為我們的運營提供資金。如果我們或我們未來的任何合作伙伴無法開發和商業化我們的一個或多個候選藥物，或者如果獲得監管部門批准的任何候選藥物的銷售收入不足，我們將無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

RPT193和FLX475正處於臨牀開發階段，可能會失敗或延遲，從而對其商業可行性產生實質性和不利的影響。

我們沒有產品上市，也沒有獲得監管部門批准的產品。除了RPT193和FLX475，我們的候選藥物都沒有進行過人體試驗。我們的候選藥物都沒有進入後期開發或關鍵的臨牀試驗，任何這樣的試驗可能需要數年時間才能啟動，如果真的啟動的話。我們實現和維持盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴開發、獲得監管部門批准併成功將一種或多種候選藥物商業化。

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在我們的任何候選藥物獲得監管部門批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體上的安全性和有效性。雖然我們已經成功地完成了FLX475的臨牀前研究和健康志願者的一期臨牀試驗，但我們正在進行一項1/2期臨牀試驗，研究FLX475作為單一藥物並與培溴利珠單抗聯合用於廣泛的腫瘤，並已經完成了RPT193的1a/1b期試驗在健康志願者和特應性皮炎患者中，還需要更多的臨牀試驗，也不能保證FDA會允許我們進行更多的臨牀試驗。RPT193、FLX475或任何其他潛在的毒品候選者。此外，我們不能確定我們的臨牀試驗的及時完成或結果，也不能預測fda或其他監管機構是否會接受我們提議的臨牀計劃，或者我們的臨牀前研究或臨牀試驗的結果是否最終將支持進一步的發展。RPT193、FLX475或任何其他潛在的毒品候選者。

RPT193和FLX475正處於臨牀開發階段，基於新的方法、靶點和作用機制的候選藥物開發過程中，我們面臨固有的失敗風險。儘管FLX475目前處於1/2期臨牀試驗，但不能保證FLX475將使患者受益。在正在進行的FLX475的1/2期臨牀試驗中，觀察到了反應 在少數病人身上。有可能在其他患者身上觀察不到進一步的反應，或者在接受FLX475和培溴利珠單抗治療的患者中觀察到的反應完全是由給患者使用的培溴利珠單抗引起的，而不是由FLX475引起的，或者這些反應是自發的，與FLX475或培溴利珠單抗無關。此外，儘管RPT193在幾個臨牀前模型和1a/1b期試驗的1b期部分顯示出活性。RPT193與安慰劑相比，在衡量疾病嚴重程度的常用指標上顯示出改善在為數不多的幾個患有以下疾病的患者對於特應性皮炎，我們不能保證我們將能夠繼續進行RPT193的臨牀開發，也不能保證它將使患者受益。即使我們設計和選擇候選藥物是為了達到預期的生物學效果並避免某些其他效果，即使我們已經在臨牀前模型中證明瞭這種效果，也不能保證在臨牀試驗中會觀察到或避免(視情況而定)這種效果，也不能保證候選藥物將為人類提供任何顯著的臨牀益處。臨牀前研究的結果不一定能預測臨牀研究的結果。此外，儘管我們的候選藥物旨在解決與現有藥物和療法相同的適應症，但我們還沒有對我們的候選藥物和現有藥物和療法進行面對面的臨牀試驗。因此，您應該根據像我們這樣的臨牀和臨牀前生物製藥公司經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難來考慮我們的前景。

FLX475目前正在作為單一藥物進行臨牀開發和測試，並與pembrolizumab聯合使用，pembrolizumab是默克公司根據我們與默克公司的合作協議提供給我們的。如果默克終止我們的合作協議，我們可能被迫購買pembrolizumab以繼續我們目前和計劃中的臨牀試驗，或者尋求另一種與FLX475共同給藥的抗PD-1療法，而不是pembrolizumab，這可能需要我們重新啟動臨牀前研究或臨牀試驗，其中任何一項都可能導致我們的業務計劃改變，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。此外，如果FLX475被批准與培溴利珠單抗聯合使用，那麼培溴利珠單抗與FLX475一起使用的可用性將影響我們將FLX475商業化的能力。例如，如果pembrolizumab的供應因任何原因受到限制，如果批准用於商業銷售，可能會限制FLX475的商業吸收。

我們可能沒有財力繼續開發RPT193、FLX475或任何潛在的未來候選藥物，或進行新的合作。如果我們遇到任何延誤或阻礙監管部門批准候選藥物或阻礙我們將候選藥物商業化的問題，我們的處境可能會惡化，例如：

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此外，我們和我們潛在的未來合作伙伴可能永遠不會獲得上市和商業化任何候選藥物的批准。即使我們或潛在的未來合作伙伴獲得監管批准，批准的對象、疾病適應症或患者羣體也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤。我們或潛在的未來合作伙伴可能需要接受上市後測試要求，以保持監管部門的批准。

RPT193、FLX475或其他未來候選藥物可能無法證明支持進一步臨牀開發或商業可行性所需的安全性和有效性。

我們已經在健康志願者中完成了FLX475的一期臨牀試驗，目前正在進行一項1/2期臨牀試驗，研究FLX475作為單藥和與培溴利珠單抗聯合使用的情況。此外，我們已經完成了RPT193的1a/1b階段試驗 在健康志願者和在病人中特應性皮炎。我們最終可能會發現，FLX475和RPT193都不具有我們目前認為在治療上有效或安全的某些特性。例如，儘管RPT193在特應性皮炎和過敏性哮喘的臨牀前模型中顯示出令人鼓舞的結果，並在少數特應性皮炎患者的疾病嚴重程度的一般衡量標準上顯示出與安慰劑相比的改善，但它可能不會在更多的人類中表現出同樣的特性，可能會以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。因此，我們可能永遠不會成功地開發出基於RPT193的適銷對路的產品。如果RPT193、FLX475或我們任何潛在的未來候選藥物被證明無效、不安全或在商業上不可行，我們的整個流水線可能幾乎沒有價值(如果有的話)，這可能需要我們改變對小分子發現和開發的重點和方法，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

持續的新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響我們的業務，包括我們舊金山灣區的總部和我們的臨牀試驗地點，以及我們的製造商、CRO或與我們有業務往來的其他第三方的業務或運營。

新冠肺炎疫情對經濟和金融市場以及我們的員工、製造商、CRO和其他與我們有業務往來的人造成了廣泛的不利影響。新冠肺炎疫情對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流的最終影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，也無法預測，包括疫情的持續時間和嚴重程度

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我們將繼續關注這場大流行、疫情的任何惡化或復發，以及為遏制和限制其影響而採取的行動是否取得成功。

為了響應為應對新冠肺炎疫情而實施的公共衞生指令和命令，我們於2020年3月過渡到實驗室操作有限的遠程工作環境。我們重新啟動了所有實驗室操作，我們的大部分實驗室人員和某些基本人員於2020年第二季度返回我們的設施工作。我們的許多其他人員仍在遠程工作。我們不知道是否以及何時可能不得不關閉我們的實驗室和辦公地點。新冠肺炎的遏制措施，包括旅行禁令和限制、隔離、社會距離要求、就地避難令和企業關閉，已經並可能繼續擾亂我們的業務，推遲我們的臨牀項目和時間表，其程度在一定程度上將取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們正常開展業務能力受到的其他限制。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

我們可能不會接受與新冠肺炎或其他傳染病相關的隔離、就地、行政及類似政府命令，或認為可能會發生此類命令、關閉或其他業務運營限制，這可能會影響美國和其他國家/地區的第三方製造工廠的人員，或者材料的可用性或成本，從而擾亂我們的供應鏈。特別值得一提的是，我們藥品生產中使用的某些材料的一些供應商位於漢密地區、印度和德國。雖然其中許多材料可能由不止一家供應商獲得，包括韓美地區、印度和德國以外的供應商，但新冠肺炎大流行導致的港口關閉和其他限制可能會擾亂我們的供應鏈，或限制我們獲得足夠材料生產候選藥物的能力。

此外，我們的臨牀試驗已經受到並可能繼續受到新冠肺炎大流行的影響。例如，在2020年3月，我們在1a/1b期試驗的1b期部分暫時暫停了幾個月的登記，以評估由於新冠肺炎大流行造成的情況和不確定性而導致的特應性皮炎患者的RPT193。根據大流行的持續時間和嚴重程度，臨牀站點的啟動和患者登記可能會因為醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序而被推遲。如果隔離阻礙了患者的行動或中斷了醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，我們招募和留住患者、首席調查人員和現場工作人員的能力可能會受到影響，因為作為醫療保健提供者，他們可能會增加對新冠肺炎的接觸，並可能對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。

新冠肺炎疫情可能會對我們的經濟造成實質性影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響以及這種影響的持續時間可能很難評估或預測，但一場大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

新冠肺炎全球大流行還在繼續演變。新冠肺炎大流行對我們和與我們有業務往來的第三方的潛在影響，包括對我們的臨牀研究和相關時間表以及我們的臨牀前活動的潛在影響，將取決於極不確定和無法預測的未來發展，例如疾病的最終地理傳播、疫情持續時間、遏制措施及其他限制和限制、業務中斷以及美國和其他國家為控制和治療該疾病而採取行動的有效性。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或整個全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響，這也可能增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險和不確定性。

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我們使用和擴展我們的專利藥物發現和開發引擎來建立候選藥物管道的努力可能不會成功，作為一個組織，我們沒有成功開發藥物的歷史。

我們戰略的一個關鍵要素是使用和擴大我們的專利藥物發現和開發引擎，以建立一個潛在候選藥物的管道，並通過臨牀前研究和臨牀開發來推進這些候選藥物，用於治療各種疾病。作為一個組織，我們從未開發過候選藥物並將其商業化，也從未進行過關鍵的臨牀試驗。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經使我們確定和開發了RPT193、FLX475和其他潛在的未來候選藥物，但我們的專利藥物發現和開發引擎和我們的組織都沒有成功的記錄。我們目前的候選藥物可能不是安全或有效的療法，我們可能無法開發出任何成功的候選藥物。我們的專利藥物發現和開發引擎正在發展，可能還不會達到建立候選藥物管道的地步。即使我們成功地建立了候選藥物管道，我們確定的潛在候選藥物也可能不適合臨牀開發或產生可接受的臨牀數據，包括不可接受的毒性或其他特徵，這些特徵表明候選藥物不太可能是將獲得FDA或其他監管機構的上市批准或獲得市場認可的產品。即使我們確定的候選藥物適合臨牀開發，我們作為一個開發藥物的組織缺乏經驗，也可能導致我們無法成功地將候選藥物開發到商業化。如果我們不能成功地開發候選藥物並將其商業化，我們將無法在未來產生產品收入。

如果我們候選藥物的配套診斷未能成功驗證、開發和獲得監管部門的批准，可能會損害我們的藥物開發戰略和運營結果。

作為我們臨牀開發方法的一個要素，我們可能會尋求篩選和識別更有可能從我們的候選藥物中受益的患者亞羣。為了實現這一點，我們可能會尋求由我們或第三方合作者開發和商業化配套診斷技術。伴隨診斷有時與相關產品的臨牀程序一起開發。將配套診斷作為產品標籤的一部分的批准將限制候選藥物的使用，只有那些更有可能從我們的候選藥物中受益的患者才能使用該候選藥物。

配套診斷作為醫療設備受到FDA和其他監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的批准或批准。到目前為止，FDA已經要求所有腫瘤學治療的伴隨診斷方法在上市前獲得批准。在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准時，我們可能會遇到困難。我們或第三方合作者開發或獲得監管機構批准配套診斷的任何延遲或失敗都可能推遲或阻止我們相關候選藥物的批准。與開發配套診斷程序相關的時間和成本可能被證明不是成功營銷該產品所必需的。

市場可能不會接受我們目前或潛在的未來候選藥物，我們可能不會從銷售或許可我們的候選藥物中獲得任何收入。

即使獲得了包括RPT193或FLX475在內的候選藥物的監管批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中產生或維持收入。除其他因素外，市場對我們目前和潛在的未來候選藥物的接受程度將取決於：

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如果我們商業化的任何候選藥物不能被市場接受，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們為已批准的候選藥物擴大適應症的努力可能不會成功。

我們的藥物開發戰略的一部分是對我們的候選藥物進行臨牀測試，並在我們認為有最多證據表明我們將能夠快速產生概念驗證數據的適應症上尋求監管部門的批准。然後，我們打算擴大臨牀試驗，並在腫瘤學和炎症性疾病的其他適應症上尋求監管批准。為我們的候選藥物進行更多適應症的臨牀試驗需要大量的技術、財政和人力資源，而且容易出現藥物開發固有的失敗風險。我們不能向您保證，即使我們獲得了初步適應症的批准，我們也不能保證我們會成功地獲得監管部門對我們的候選藥物的額外適應症的批准。

如果我們或其他人後來發現RPT193或FLX475引起的不良副作用，我們營銷和從候選藥物獲得收入的能力可能會受到影響。

RPT193、FLX475或任何其他潛在的未來候選藥物引起的不良副作用可能會導致監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他監管機構推遲或拒絕監管批准。雖然我們還沒有在健康受試者身上發現RPT193或FLX475的任何副作用，這限制了我們在人體上測試RPT193或FLX475的能力，但可能會有與使用它們相關的不良副作用。我們的臨牀試驗結果可能會揭示這些副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或其他監管機構可能會命令我們停止任何或所有目標適應症的候選藥物的進一步開發或拒絕批准。這種副作用還可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響，並削弱我們的創收能力。

此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和接觸時間有限，只有當更多的患者接觸候選藥物或患者接觸更長時間時，候選藥物才可能出現罕見而嚴重的副作用。

如果我們目前或潛在的未來候選藥物獲得監管部門的批准，而我們或其他人發現這些產品中的一種導致了不良副作用，則可能會發生以下任何不良事件，這可能會導致我們損失大量收入，並對我們的運營和業務結果產生重大和不利的影響：

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我們將需要大量的額外資金來推進候選藥物的開發和我們的藥物發現和開發引擎，我們不能保證未來我們將有足夠的資金來開發我們目前或潛在的未來候選藥物並將其商業化。

自成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，並預計在可預見的未來，我們的支出將大幅增加。開發我們的候選藥物並進行治療癌症、炎症性疾病和我們未來可能追求的任何其他適應症的臨牀試驗將需要大量資金。因此，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發我們的候選藥物、啟動臨牀試驗並尋求上市批准的時候。此外，如果我們獲得任何候選藥物的上市批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計，作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的成本。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們不能在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

截至2021年12月31日，我們擁有1.897億美元的現金和現金等價物以及有價證券。根據目前的業務計劃，我們相信，我們目前的現金和現金等價物以及有價證券將提供足夠的資金，使我們能夠在本報告發表之日起至少未來12個月內履行我們的義務。我們未來的資本需求和我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同。我們每月的支出水平根據新的和正在進行的研發以及其他公司活動而有所不同。由於與我們當前和潛在的未來候選藥物的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，以及我們可能與第三方合作參與它們的開發和商業化的程度，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀前研究、臨牀試驗以及任何批准的營銷和商業化活動相關的增加的資本支出和運營支出的金額。我們的營運開支的時間和數額，主要視乎以下因素而定：

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到目前為止，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。我們可能尋求通過公共或私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排以及其他營銷和分銷安排的組合來籌集任何必要的額外資本。我們不能向您保證，我們將成功地以足以為我們的運營提供資金的水平或以對我們有利的條款獲得額外的資金。如果我們無法在需要時獲得足夠的資金，我們可能不得不推遲、縮小或暫停我們的一項或多項臨牀前研究、臨牀試驗、研發計劃或商業化努力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們當前和潛在的未來候選藥物、未來收入流或研究項目的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們真的通過公開或私人股本或可轉換債券發行籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算優先權或對我們和我們的股東權利產生不利影響的其他權利。如果我們透過債務融資來籌集額外資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本開支或宣佈股息。

我們預計在可預見的將來不會實現產品銷售收入(如果有的話)，除非和直到我們目前和潛在的未來候選藥物經過臨牀測試、批准商業化併成功上市。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選藥物，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選藥物。

由於我們的財務和管理資源有限，我們打算優先致力於具體的研究和開發項目，包括RPT193、FLX475或其他未來候選藥物的臨牀開發。因此，我們可能會放棄或推遲追求其他機會，包括後來被證明具有更大商業潛力的潛在未來候選藥物。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選藥物上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選藥物。如果我們沒有準確評估某一候選藥物的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作伙伴關係、許可或其他特許權使用費安排向該候選藥物放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留該候選藥物的獨家開發和商業化權利會更有利。

我們可能無法以可接受的條款進行合作或戰略交易(如果有的話)，這可能會對我們開發和商業化當前和潛在的未來候選藥物的能力產生不利影響，影響我們的現金狀況並增加我們的費用。

有時，我們可能會考慮戰略交易，如合作、收購公司、資產購買、合資企業以及候選藥物或技術的對外或內部許可。例如，我們於2019年12月與漢米簽訂了合作和許可協議，根據該協議，我們授予漢米在漢密地區開發、製造和商業化FLX475的獨家權利。合作伙伴的競爭非常激烈，談判過程可能既耗時又複雜。如果我們不能達成合作或其他戰略交易，或繼續我們現有的合作，我們可能無法獲得必要的資本或專業知識來進一步開發我們潛在的未來候選藥物或我們的藥物發現和開發引擎。任何此類協作或其他戰略交易都可能要求我們產生非經常性費用或其他費用，增加我們的短期和長期支出，並帶來重大的整合或實施挑戰，或擾亂我們的管理或業務。我們可能會獲得額外的技術和資產，與第三方結成戰略聯盟或創建合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務，但我們可能無法實現收購此類資產的好處。相反，我們加入的任何新協作都可能以對我們來説不是最佳條件的條件進行。這些交易將帶來許多運營和財務風險，包括：

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因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何合作或其他戰略交易，但我們確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，我們的業務可能會受到此類交易的實質性損害。相反，如果不能達成任何對我們有利的合作或其他戰略交易，可能會推遲我們候選藥物的開發和潛在商業化，並對任何進入市場的候選藥物的競爭力產生負面影響。

此外，如果我們當前或未來的任何合作伙伴終止合作協議，我們可能被迫尋求額外的合作伙伴關係(這可能對我們不太有利)，或者獨立開發我們當前和未來的候選藥物，包括資助臨牀前研究或臨牀試驗、承擔營銷和分銷成本以及獲取、維護、執行和保護知識產權，或者在某些情況下完全放棄候選藥物，其中任何一種都可能導致我們的業務計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

如果我們進行某些臨牀前研究和臨牀試驗所依賴的第三方沒有按照合同要求執行，不能滿足法規或法律要求或錯過預期的最後期限，我們的開發計劃可能會被推遲，從而對我們的業務和財務狀況造成重大和不利的影響。

我們依賴第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織和顧問來設計、實施、監督和監控某些臨牀前研究和任何臨牀試驗。由於我們打算依賴這些第三方，將沒有能力獨立進行某些臨牀前研究或臨牀試驗，與我們自己進行這些研究和臨牀試驗相比，我們對這些臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制將較少。這些調查人員、CRO和顧問將不是我們的員工，我們將對他們用於我們項目的時間和資源進行有限的控制。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。我們可能與之簽約的第三方在進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或不及時，導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲或不成功。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能滿足預期的最後期限，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。無論如何，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照試驗的一般調查計劃和方案進行的。FDA可以要求臨牀前研究必須按照良好的實驗室實踐進行，臨牀試驗必須按照良好的臨牀實踐進行，包括設計、進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。我們對我們無法控制的第三方的依賴不會解除我們的這些責任和要求。我們臨牀試驗中的任何不利發展或延遲都可能對我們的商業前景產生重大和不利的影響，並可能削弱我們創造收入的能力。

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如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能根據FDA或其他監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們當前或潛在的未來候選藥物的臨牀試驗。例如，在2020年3月，我們在1a/1b期試驗的1b期部分暫時暫停了幾個月的登記，以評估由於新冠肺炎大流行造成的情況和不確定性而導致的特應性皮炎患者的RPT193。我們無法預測招募患者參加我們的臨牀試驗會有多困難，也無法預測我們是否能夠滿足預期的時間表來提供初步數據。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到病人登記的困難。病人的登記取決於許多因素，包括：

此外，我們未來的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選藥物在同一治療領域的候選藥物，而這一競爭將減少我們可以使用的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加我們的競爭對手正在進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的一些臨牀試驗將在患有晚期實體腫瘤的患者身上進行，患者通常處於疾病的晚期，可能會經歷與我們的候選藥物無關的疾病進展或不良事件，這使得他們在試驗中無法評估，並需要額外的登記。患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選藥物開發的能力產生不利影響。

我們將來可能不能進行動物實驗，也不能與他人簽約進行動物實驗，這可能會損害我們的研發活動。

某些與藥物開發相關的法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選藥物。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些團隊的活動取得成功，我們的研發活動可能會中斷或推遲。

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由於我們可能依賴第三方生產和供應我們的候選藥物，其中一些是或可能是獨家來源供應商，以獲得臨牀前和臨牀開發材料以及商業供應，因此我們的供應可能會變得有限或中斷，或者數量或質量可能不令人滿意。

我們目前和未來的臨牀試驗產品、材料和供應都依賴於第三方合同製造商。我們沒有生產任何有意義的候選藥物用於臨牀開發，我們目前也沒有生產此類供應的製造設施。此外，我們的一些製造商代表我們目前和未來臨牀開發材料的唯一供應來源，包括我們生產RPT193和FLX475的來源。我們不能向您保證，我們的臨牀前或當前或未來的臨牀開發產品供應和商業供應不會受到限制或中斷，特別是對於我們的唯一來源第三方製造和供應合作伙伴，或將具有令人滿意的質量或繼續以可接受的價格供應。特別是，我們製造商的任何更換都可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。對於我們目前和未來的獨家來源第三方製造和供應合作伙伴，如果他們為我們提供的服務因任何原因中斷，我們可能無法與他們協商具有約束力的協議或找到替代製造商以商業合理的條款支持我們的臨牀前、當前和未來臨牀活動。如果我們的獨家供應商停止向我們提供產品或服務或沒有及時向我們提供足夠的數量，我們並不總是有安排為他們提供多餘的或第二來源的供應。如果需要，建立額外的或替換的獨家來源供應商可能不會很快完成。與我們對第三方製造和供應夥伴的依賴相關的製造或供應中斷導致的任何延誤，包括那些是唯一來源的合作伙伴，都可能阻礙、延誤, 限制或阻止我們的藥物開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

候選藥物的製造過程要接受FDA和其他監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如當前的良好製造規範(“cGMP”)。如果我們的任何製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的零部件或其他材料的供應因其他原因變得有限或中斷，我們可能會被迫自己製造材料，而我們目前沒有能力或資源，或者與其他第三方簽訂協議，而我們可能無法以合理的條款這樣做，或者根本不能這樣做。在某些情況下，生產我們當前和未來的候選藥物所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將這些技能或技術轉讓給其他第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素會增加我們對這些製造商的依賴，或者要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一家第三方生產我們的候選藥物。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商核查相關的延誤可能會對我們及時或在預算內開發候選藥物的能力產生負面影響。

如果我們獲得監管部門對任何候選藥物的批准，我們還預計將依賴第三方製造商。我們已經與第三方達成了製造安排，並可能在未來達成協議。我們將依賴這些第三方及時履行他們的義務，符合合同和監管要求，包括與質量控制和保證有關的要求。如果我們不能獲得或維持候選藥物的第三方生產，或以商業上合理的條件這樣做，我們可能無法成功地開發和商業化我們的候選藥物。如果我們或第三方未能執行我們的製造要求並遵守cGMP，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

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我們的第三方製造商可能無法以足夠的質量和數量成功規模化生產RPT193、FLX475或潛在的未來候選藥物，這將延遲或阻止我們開發候選藥物並將批准的產品商業化(如果有的話)。

為了對RPT193和FLX475以及任何潛在的未來候選藥物進行進一步的臨牀試驗，我們將需要生產大量這些候選藥物。我們可能會繼續使用第三方來滿足我們的製造需求。我們的製造合作伙伴可能無法以及時或具有成本效益的方式，甚至根本不能成功地提高任何當前或潛在的未來候選藥物的生產能力。此外，在擴展活動期間可能會出現質量問題。如果我們的製造合作伙伴無法以足夠的質量和數量成功規模化生產任何當前或潛在的未來候選藥物，該候選藥物的開發、測試和臨牀試驗可能會延遲或不可行，任何潛在結果產品的監管批准或商業投放可能會延遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果我們目前和潛在的未來候選藥物(包括RPT193和FLX475)的市場機會比我們認為的要小，我們創造產品收入的能力可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們對RPT193和FLX475可能分別治療某些類型的炎症性疾病和癌症的人數的理解是基於估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能證明或建議這些疾病的估計發病率或流行率較低。美國或其他地方的患者人數可能會低於預期，可能無法接受我們目前或潛在的未來候選藥物的治療，或者患者可能變得越來越難以識別和獲得，所有這些都會對我們的業務前景和財務狀況產生不利影響。特別是，如果我們對可尋址人羣的估計是錯誤的，或者患者的亞羣不能從RPT193或FLX475中受益，那麼我們候選患者的可治療人羣可能會進一步減少。

此外，有幾個因素可能會導致接受我們目前或潛在未來候選藥物治療的實際患者數量低於潛在的潛在市場，包括許多市場對新療法缺乏普遍的有限報銷。

我們面臨着來自已經開發或可能開發候選藥物的實體的激烈競爭，這些候選藥物用於治療我們目前正在瞄準或未來可能瞄準的疾病。如果這些公司開發技術或候選藥物的速度比我們更快，或者如果他們的技術或候選藥物更有效，我們開發候選藥物併成功商業化的能力可能會受到不利影響。

藥物和治療性生物製品的開發和商業化競爭激烈。我們與各種大型製藥公司、跨國生物製藥公司、其他生物製藥公司和專業生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的技術展開競爭。我們的競爭對手往往比我們規模更大，資金也更充足。我們的競爭對手已經開發、正在開發或將開發與我們競爭的候選藥物和工藝。競爭性療法包括那些已經被醫學界批准和接受的療法，以及目前正在開發或進入市場的任何新療法。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們正在開發或可能嘗試開發候選藥物的疾病。在生物技術、生物製藥、免疫腫瘤學和炎症領域存在着激烈和快速演變的競爭。

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我們知道有許多公司正在開發用於治療癌症和炎症性疾病的生物製品和小分子藥物。與我們不同的是，這些公司中的許多公司資本充足，擁有豐富的臨牀經驗，可能包括我們未來的合作伙伴。此外，這些公司在招聘科學和管理人才方面與我們競爭。我們的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力獲得、維護、執行和保護與小分子藥物或生物製品有關的專利和其他知識產權，這些藥物或生物製品比競爭產品更安全、更有效。如果出現或推出比我們開發的藥物更安全、更有效或更便宜的競爭產品，我們的商業機會和成功將會減少或消失。

我們預計將與小分子、生物製劑和其他治療平臺和開發公司競爭，包括但不限於ChemoCentryx、Tusk/Roche和Agenus/Gilead等腫瘤學公司，以及德米拉/禮來公司和AnaptysBio炎症性疾病公司。此外，我們預計將與發現、開發和商業化用於治療癌症和炎症性疾病的小分子藥物和其他療法的大型跨國製藥公司展開競爭，這些公司包括艾伯維、安進、阿斯利康、百時美施貴寶、葛蘭素史克、Incell、Kyowa Hakko Kirin、默克、諾華、輝瑞、羅氏/基因泰克和賽諾菲/Regeneron。如果RPT193、FLX475或任何其他未來的候選藥物最終獲得批准，它將與一系列正在開發或目前上市的療法展開競爭。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功獲得任何候選藥物的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、管理我們產品的容易程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

如果不能吸引和留住合格的關鍵管理人員、技術人員和員工，就會削弱我們執行業務計劃的能力。

我們的成功在很大程度上取決於關鍵管理層、顧問和其他專業人員的持續服務，包括我們的總裁兼首席執行官Brian Wong，醫學博士，博士，我們的首席財務官Rodney Young，我們的首席醫療官William Ho，醫學博士，博士和我們的首席科學官Dirk Brockstedt博士，以及我們吸引和留住其他高素質人才的能力。我們高管團隊、管理團隊或其他關鍵員工或顧問的一名或多名成員的流失可能會推遲我們的研發計劃，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的主要管理人員在我們的行業內建立的關係使我們特別依賴他們繼續與我們合作。我們依賴於我們的技術人員的持續服務，因為我們的候選藥物和技術具有高度技術性，以及監管審批過程的專業性。由於我們的管理團隊和關鍵員工沒有義務為我們提供持續的服務，他們可以隨時終止與我們的僱傭關係，而不會受到懲罰。

我們未來的成功在很大程度上也取決於我們能否吸引和留住其他高素質的科學、技術和管理人員，以及具有臨牀試驗、製造、政府監管和商業化專業知識的人員。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構、政府實體和其他組織的人員的激烈競爭。

截至2021年12月31日，我們有81名全職員工。我們將重點放在RPT193、FLX475和其他潛在的未來候選藥物的開發上，這將需要足夠的人員配備。我們可能需要僱傭和留住新員工來執行我們未來的臨牀開發和製造計劃。我們不能保證我們將能夠僱用或保留足夠的人員水平，以開發我們目前和潛在的未來候選藥物，或運營我們的業務，或實現我們的所有目標。

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我們在管理增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

我們在產品開發方面的經驗有限。隨着我們目前和潛在的未來候選藥物通過臨牀前研究和任何臨牀試驗進入和推進，我們將需要擴大我們的開發、監管和製造能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。

如果我們在擴大業務的同時不能滿足需求，我們也可能在使用我們的藥物發現和開發引擎發現和開發潛在的未來候選藥物方面遇到困難。未來，我們還需要管理與合作者、供應商和其他組織的更多關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序，並確保有足夠的設施來滿足我們的運營需求。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。

如果我們的任何候選藥物在未來被批准上市和商業化，而我們無法自行開發銷售、營銷和分銷能力，或者無法與第三方達成協議，以可接受的條件履行這些功能，我們將無法成功地將任何此類未來產品商業化。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。我們將需要發展內部銷售、營銷和分銷能力，以便將獲得FDA批准的每一種當前和潛在的未來候選藥物商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與第三方建立合作伙伴關係來提供這些服務。如果我們決定直接營銷任何批准的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來發展一支具有技術專長和支持分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們依賴有這種能力的第三方來營銷任何經批准的產品，或者決定與合作伙伴共同推廣產品，我們將需要與第三方建立和維持營銷和分銷安排，並且不能保證我們能夠以可接受的條款或根本不能保證達成此類安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們收到的任何收入將取決於第三方的努力，我們不能向您保證，這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或成功獲得市場對任何批准的產品的接受。如果我們不能成功地將未來批准的任何產品商業化，無論是我們自己還是通過第三方，我們的業務和運營結果都可能受到實質性的不利影響。

我們目前和未來潛在的國際業務可能會使我們面臨與在美國以外開展業務相關的商業、政治、運營和金融風險。

我們的業務受到與國際業務有關的風險的影響。我們的一些供應商和臨牀試驗中心位於美國以外，我們最近與韓米就韓米地區的臨牀開發和其他活動達成了一項協議。此外，如果我們或任何未來的合作伙伴成功開發任何產品，我們預計將在歐盟和美國以外的其他司法管轄區銷售這些產品。如果獲得批准，我們或我們的合作者可以聘請銷售代表，並在美國境外開展醫患協會外展活動。在國際上做生意涉及許多風險，包括但不限於：

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這些因素中的任何一個都可能損害我們正在進行的國際臨牀業務和供應鏈，以及未來的任何國際擴張和業務，從而損害我們的業務、財務狀況、前景和運營結果。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場的經營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發候選藥物並將其商業化的能力，而我們可能依賴於與第三方的合作。在獲得外國市場相關監管機構的監管批准之前，我們將不被允許銷售或推廣任何候選藥物，而且我們可能永遠不會獲得任何候選藥物的監管批准。要在外國取得單獨的監管批准，我們一般必須遵守這些國家在安全性和有效性、臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的眾多和不同的監管要求，而我們不能預測這些司法管轄區能否取得成功。如果我們獲得任何當前或潛在的未來候選藥物的批准，並最終將任何此類候選藥物在國外市場商業化，我們將面臨風險和不確定因素，包括遵守複雜和不斷變化的外國監管、税收、會計和法律要求的負擔，以及一些外國對知識產權保護的減少。

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國外市場實行的價格管制可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，政府和其他利益攸關方可能對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為成本控制措施的一部分。美國或國際上的政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們或未來的合作伙伴可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將候選藥物的成本效益與其他現有療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對公佈國家和其他國家的價格或報銷水平造成進一步的壓力。如果未來獲準上市的任何當前或潛在的候選藥物無法獲得或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務和運營結果或前景可能會受到重大不利影響，我們將該候選藥物商業化的能力可能會受到重大損害。

我們目前的業務集中在一個地方，我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害或其他災難的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們目前的業務集中在舊金山灣區。任何計劃外事件，如地震、洪水、火災、爆炸、極端天氣、醫學疫情、流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或第三方合同製造商的製造設施，或丟失我們的臨牀前和臨牀人類樣本以及其他寶貴的實驗室樣本，都可能對我們的業務運營能力產生重大和不利影響，特別是在日常工作中。這樣的事件將對我們的財務和經營狀況產生重大的負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選藥物的開發延遲或我們的業務運營中斷。地震或野火等自然災害(這兩種災害在北加州都很常見)、洪水或海嘯可能進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的負面影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施(如我們的研究設施或我們第三方代工製造商的製造設施)，或者以其他方式中斷運營，我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用, 這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果這些設施發生意外或事故，我們不能向您保證保險金額足以賠償任何損害和損失。如果我們的設施或我們第三方合同製造商的製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的一段時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

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與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得、維護、執行或捍衞與我們的技術和當前或未來的候選藥物相關的知識產權，或者如果我們的知識產權不足，我們可能無法有效地競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否在美國和其他國家獲得和保持對我們的知識產權和專有技術的保護。我們依靠專利和其他形式的知識產權來保護我們當前或未來的藥物發現和開發引擎、候選藥物、用於生產我們當前或未來候選藥物的方法，以及使用我們當前或未來候選藥物治療患者的方法。我們目前沒有任何與我們的專利藥物發現和開發引擎相關的專利或專利申請。

專利訴訟過程昂貴、複雜、耗時。專利許可談判也可能是複雜和曠日持久的，結果也不確定。我們可能無法以合理成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利和專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。雖然我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的機密或可申請專利的方面簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。我們擁有或可能在許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，即使它們確實作為專利頒發，此類專利也可能不涵蓋我們在美國或其他國家/地區的當前或未來技術或候選藥物，也不能針對競爭對手提供足夠的保護。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈前可以大幅縮小，專利發佈後可以重新解釋其範圍。

此外，儘管我們做出合理努力確保我們發明的可專利性，但我們不能保證與我們的專利申請和我們獲得的任何已頒發專利相關的所有潛在相關的先前技術都已找到。例如，科學文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，在某些情況下甚至根本不發表。此外，已經公佈的待定專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的藥物發現和開發引擎、我們的候選藥物或我們技術的使用，但受某些限制的限制。因此，我們無法確定我們或我們的任何未來許可人是否最先提出了我們未決專利申請中要求的發明或我們獲得的任何已發行專利，或者我們或我們的任何未來許可人是否最先為該等發明申請專利保護。因此，由於不能保證任何現有技術搜索是絕對正確和全面的，我們可能不知道哪些現有技術可以用於使已發佈的專利無效或阻止我們未決的專利申請作為專利發佈。我們的任何專利權，包括許可內專利權的無效，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

此外，生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，因為它們可能涉及複雜的法律和事實考慮，近年來，這些考慮一直是法律發展和變化的主題。因此，我國未決專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是不確定的。美國專利商標局(“USPTO”)和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是確定的，而且也不總是統一或可預測地適用。例如，關於專利標的或專利中允許的權利要求的範圍，世界範圍內沒有統一的政策。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我國專利權的價值或縮小我國專利保護的範圍。

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即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們當前或任何未來的技術或候選藥物，第三方也可能會質疑它們的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致這些專利被縮小、無效或無法執行。對我們擁有的或可能在許可中的任何專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們將任何當前或未來的技術或我們可能開發的候選藥物成功商業化所必需的權利。同樣，如果我們擁有或可能獲得許可的專利申請涉及我們的開發計劃和當前或未來的技術或候選藥物，如果它們的廣度或實力受到威脅，或者如果它們不能提供有意義的排他性，其他公司可能會被勸阻與我們合作開發當前或未來的技術或候選藥物。缺乏有效和可執行的專利保護可能會威脅我們將當前或未來產品商業化的能力，並可能阻止我們維持專利申請中要求的發明或功能的獨佔性。任何未能獲得專利保護或失去專利保護都可能對我們的業務和實現盈利的能力產生重大不利影響。我們可能無法阻止競爭對手使用與我們的發現計劃中出現的RPT193、FLX475或其他未來候選藥物相似或相同的產品進入市場。

專利申請的提交或專利的頒發對於其所有權、發明性、範圍、專利性、有效性或可執行性並不是決定性的。已頒發的專利和專利申請可能會在美國和國外的法院和專利局受到挑戰。例如，我們的專利申請或我們任何未來許可人提交的專利申請可能會通過第三方提交、反對或派生程序受到挑戰。再舉一個例子，已頒發的專利可以通過複審、當事各方之間的複審或授予後複審程序向美國專利商標局或其他司法管轄區的專利局提出質疑，或通過宣告性判決訴訟或反訴提出質疑。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會阻止我們專利權的頒發、縮小範圍、使其無效或使其不可執行；限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同產品的能力；允許第三方在不向我們付款的情況下與我們直接競爭；或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利權提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選藥物進行許可、開發或商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，我們的一些知識產權，包括專利和專利申請，現在是或將來可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類知識產權(包括專利或專利申請)中的權益的獨家許可，則這些共同所有人可以將其權利許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。我們可能需要我們專利權的任何此類共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類專利權，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們未能履行我們在任何許可、合作或其他知識產權相關協議下的義務，我們可能會被要求支付損害賠償金，並可能失去開發、商業化和保護我們當前或未來的技術或候選藥物所必需的知識產權，或者我們可能會失去授予再許可的某些權利。

任何許可、合作或其他與知識產權相關的協議，以及我們未來簽訂的任何許可、合作或其他與知識產權相關的協議，都可能會將各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行或其他義務強加給我們。如果我們違反任何這些義務，或未經授權使用許可給我們的知識產權，我們可能會被要求支付損害賠償金，許可人可能有權終止許可。儘管我們盡了最大努力，我們未來的任何許可方都可能得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品和技術。我們簽訂的任何許可協議都可能很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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我們將來可能會尋求從許可人那裏獲得許可，但是，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何此類許可(如果有的話)。此外，如果我們未來的任何許可方終止任何此類許可協議，此類許可終止可能會導致我們無法開發、製造和銷售受許可技術覆蓋的產品，或者可能使競爭對手能夠獲得許可技術。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和實現盈利的能力產生實質性的不利影響。

此外，我們可能無權控制我們從第三方授權的專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。因此，我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護將以符合我們業務最佳利益的方式進行。如果我們未來的許可方未能起訴、維護、強制執行和保護我們可能獲得許可的專利，或者失去許可專利或專利申請的權利，我們的許可權可能會減少或取消。在這種情況下，我們開發和商業化我們的任何產品或候選藥物的權利可能會受到重大不利影響，這些產品或候選藥物是此類許可權利的標的。在某些情況下，我們被許可的專利權取決於我們向許可人報銷其專利訴訟和維護費用。

此外，我們的許可人可能擁有或控制未授權給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯許可人的知識產權的索賠，如果任何此類索賠成功，所產生的任何損害賠償或未來的版税義務將取決於我們在我們成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

專利條款可能無法在足夠長的時間內保護我們在當前或未來技術或候選藥物方面的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，標準專利期通常是申請後20年。可能有各種擴展可用。即便如此，專利的有效期及其提供的保護也是有限的。因此，我們的專利組合為我們提供了有限的權利，這些權利可能不會持續足夠長的時間，從而排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。例如，考慮到新藥候選藥物的研究、開發、測試和監管審查所需的大量時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。

可以延長專利期，但不能保證我們會成功獲得任何特定的展期，也不能保證任何此類展期會延長專利期足夠長的一段時間，以排除其他公司將與我們類似或相同的產品商業化。在美國，1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”允許專利期在專利正常期滿後最多延長五年，這僅限於在延長期間批准的適應症或任何額外的適應症。專利期延長不得自產品批准之日起超過十四年；只能延長一項專利；只有涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求書才能延長專利期限。(四)專利期限延長不得超過產品批准之日起的十四年；只能延長一項專利；只有涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求才可以延長。適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕對我們獲得的任何專利進行延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。延期可能不被批准或可能受到限制，例如，在測試階段或監管審查過程中沒有進行盡職調查，沒有在適用的最後期限內申請，沒有在相關專利到期前申請，或者其他一些未能滿足適用要求的情況。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資以及我們的臨牀和臨牀前數據，更早地推出他們的產品。這可能會對我們的業務和實現盈利的能力產生實質性的不利影響。

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美國專利法或其他國家或司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們當前或任何未來技術或候選藥物的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加我們發明的不確定性和成本，並可能削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。9月16日，2011年，“Leahy-Smith America發明法”(“Leahy-Smith Act”)簽署成為法律，這增加了圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交現有技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。2013年3月，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方最先發明的。這就要求我們瞭解從發明到專利申請的時間。Leahy-Smith法案及其實施導致圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

例如，如上所述，美國法院繼續完善嚴重依賴事實和情況的判例，定義了治療學可用的專利保護範圍，縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，或在某些情況下削弱了專利權人的權利。這給我們未來獲得專利的能力和此類專利的價值帶來了不確定性。我們不能保證美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的未來發展不會對我們的專利權產生不利影響。管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會削弱我們和我們的許可人獲得新專利或強制執行我們現有的專利權或我們未來可能獲得或正在許可的專利權的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化，或執行這些法律和法規的政府機構的變化，或相關政府機構執行專利法律或法規的方式的變化，可能會對我們和我們的許可人獲得新專利或保護和執行我們擁有的或許可中的專利權或我們未來可能獲得或許可中的專利權的能力產生重大不利影響。

其他公司或組織可能會挑戰我們的專利權，或可能主張阻止我們開發當前或未來產品並將其商業化的專利權。

第三方可能會試圖使我們的知識產權無效。即使這些權利沒有受到直接挑戰，糾紛也可能導致我們的知識產權被削弱。我們對第三方規避或無效我們知識產權的任何企圖的辯護可能會讓我們付出高昂的代價，可能需要我們管理層投入大量時間和精力，並可能對我們的盈利能力、財務狀況和前景或成功競爭的能力產生實質性的不利影響。

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此外，我們不能保證我們知道所有可能與我們的技術或產品相關的專利和專利申請。可能存在已頒發和正在申請的專利，這些專利要求我們當前或潛在的未來候選藥物的某些方面，以及我們當前或潛在的未來候選藥物可能需要的修改。出於幾個原因，我們可能不知道可能相關的第三方專利或申請。美國和其他地方的專利申請是在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈的，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們候選藥物或技術的專利申請可能是別人在我們不知情的情況下提交的。此外，已經公佈的待決專利申請可以在受到某些限制的情況下，在以後進行修改，以涵蓋我們的候選藥物或我們的技術的使用。

我們可能會遇到優先權糾紛、發明權糾紛和類似的訴訟，如果解決得不好，可能會縮小我們的知識產權保護範圍。我們不能保證不存在可能對我們的候選藥物或技術或未來的方法或產品強制實施的第三方專利，從而導致禁止我們的製造或銷售，或者對於我們的銷售，我們有義務向第三方支付版税或其他形式的賠償，這可能是重大的。

因此，有可能一個或多個第三方將持有我們需要許可的專利權，而這些專利權可能無法按合理條款獲得或根本無法獲得。如果這些第三方拒絕以合理的條款或根本不向我們授予此類專利權的許可，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、候選藥物或製造候選藥物的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些都可能在商業上或技術上是不可行的。在這種情況下，我們可能無法將這些技術或候選藥物推向市場，也可能無法進行這些專利涵蓋的研究和開發或其他活動。這可能會對我們將候選藥物商業化的能力以及我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會對我們的業務產生負面影響。

在世界所有國家申請、起訴和保護當前或未來技術或候選藥物的專利將是昂貴得令人望而卻步的。競爭對手或其他第三方可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以向我們擁有專利保護或許可證的地區出口侵權產品，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

此外，一些外國司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。在這些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大困難。某些國家的法律制度，包括某些發展中國家，不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術有關的保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利權或在總體上侵犯我們的知識產權和專有權的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並可能分散我們對業務其他方面的努力和注意力。此類訴訟還可能使我們的專利權面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們或我們未來的任何許可人提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟或其他對抗性訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行此類知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

69

此外，許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低其專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫就與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害，我們的業務前景、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們或我們未來的任何合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們當前或任何未來候選藥物的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專有和知識產權的情況下使用我們的專有技術的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。

我們或我們未來的任何許可人或戰略合作伙伴，可能參與或受到與我們當前或任何潛在的未來候選藥物和技術有關的知識產權的對抗訴訟或訴訟的威脅，包括派生、複審、各方間審查、授權後審查或美國專利商標局的幹預訴訟，以及美國以外司法管轄區的類似訴訟，例如反對訴訟。如果我們或我們的許可人或戰略合作伙伴在我們或他們面臨的任何干擾訴訟或其他優先權或有效性糾紛(包括任何專利異議)中失敗，我們可能會因失去一項或多項專利而失去寶貴的知識產權，或者我們的專利主張可能會縮小、無效或無法執行。在某些情況下，我們可能需要賠償我們的許可人或戰略合作伙伴與任何此類對抗性訴訟或訴訟相關的費用。第三方還可以基於現有專利或未來可能授予的專利以及其他知識產權，向我們、我們的許可人或我們的戰略合作伙伴主張侵權、挪用或其他索賠，無論其是非曲直。第三方可能選擇與我們、我們的許可人或我們的戰略合作伙伴進行訴訟或其他對抗性訴訟，以強制執行或以其他方式主張他們的專利權或其他知識產權，這是有風險的。即使我們認為這樣的主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利和其他知識產權是有效的、可強制執行的和受到侵犯的。, 這可能會對我們利用我們的藥物發現和開發引擎或將我們當前或未來的候選藥物商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何這類美國專利的有效性，我們需要通過提出明確而令人信服的無效證據來克服有效性推定。不能保證有管轄權的法院，即使提交了我們認為清楚和令人信服的證據，也會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。

此外，我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決這類對抗性法律程序或訴訟。如果我們不能以我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能會被要求進行或繼續進行代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止或在推銷我們的候選藥物方面遇到重大延誤。如果我們或我們的任何許可人或戰略合作伙伴被發現侵犯、挪用或侵犯第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意侵權，我們可能被要求支付損害賠償金，包括三倍的損害賠償金和律師費。此外，我們或我們的任何許可人或戰略合作伙伴可能會選擇向第三方尋求或被要求向第三方尋求許可，而這些許可可能無法以商業上合理的條款獲得(如果根本沒有)。即使可以按商業上合理的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得許可給我們的相同技術或知識產權，並且我們可能被要求支付大量許可和版税。我們還可能被迫(包括法院命令)停止使用、開發、製造我們的藥物發現和開發引擎或被視為侵權的候選藥物，並將其商業化。我們可能會被迫重新設計當前或未來的技術或產品。上述任何一項都可能對我們創造收入或實現盈利的能力產生實質性的不利影響，並可能阻止我們創造足夠維持運營的收入。

70

此外，我們或我們的許可人或戰略合作伙伴可能會發現有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或強制執行我們的專利或其他知識產權。如果我們或我們的許可人或戰略合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選藥物或我們的技術之一的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。有效性質疑的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，聲稱專利不符合條件的主題、缺乏新穎性、不確定性、缺乏書面描述、不能實施、預期或明顯。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。這種無效和不可執行性索賠的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有我們或我們的許可人或戰略合作伙伴以及專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告以無效或不可執行的法律主張獲勝，我們可能會失去至少部分，甚至全部，對我們的一個或多個候選藥物的專利保護。我們擁有和許可的專利權利要求的縮小或損失可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力。所有這些事件都可能對我們的業務、財務狀況產生實質性的不利影響, 經營成果及前景展望。如果競爭對手或第三方在沒有合法侵犯、挪用或違反我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞這些候選藥物和技術進行設計，那麼專利和其他知識產權也不會保護我們的候選藥物和技術。

我們為與我們的專利或其他知識產權有關的任何訴訟或其他程序辯護或提起訴訟或其他程序的成本可能是巨大的，即使解決方案對我們有利，而且任何訴訟或其他程序都會分散我們管理層的注意力，並分散我們人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能更有能力承受複雜的專利訴訟費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發努力，並在很大程度上限制我們繼續運營的能力。此外，由於某些這類訴訟需要披露大量資料，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這樣的宣佈可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。

71

第三方的知識產權可能會對我們將當前或未來的技術或候選藥物商業化的能力產生不利影響，我們可能需要提起訴訟或從第三方獲得許可，以開發或營銷我們當前或未來的技術或候選藥物，這些技術或候選藥物可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得。

由於免疫腫瘤學和炎症性疾病的前景仍在發展，很難對我們的手術自由進行最終評估。因此，我們可能會在不知情的情況下開發侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方權利的產品或技術。有許多公司正在申請專利，並頒發了廣泛涵蓋免疫療法的專利，這些專利涵蓋了針對與我們正在追求的目標相同或相似的目標的小分子。如果向第三方頒發的專利或其他第三方知識產權涵蓋我們當前或未來的技術、候選藥物或其元素，或與我們的發展計劃相關的我們的製造或使用，我們的競爭地位可能會受到重大影響。在這種情況下，我們可能無法開發或商業化當前或未來的技術、候選藥物或其元素，除非我們成功提起訴訟，使相關的第三方知識產權無效或無效，或與知識產權持有者簽訂許可協議(如果有商業上合理的條款)。我們可能不知道由第三方持有的已頒發專利，如果被發現是有效和可強制執行的，可能會被我們當前或未來的技術或候選藥物侵犯。還有一些我們不知道的未決專利申請可能會導致已頒發的專利，這些專利可能會被我們當前或未來的技術或候選藥物侵犯。如果這樣的侵權索賠被成功提起, 我們可能會被要求支付鉅額賠償金，或者被迫放棄我們當前或未來的技術或候選藥物，或者向任何專利持有者尋求許可。不能保證許可證將以商業上合理的條款提供(如果有的話)。

第三方知識產權權利人也可以積極向我們提起侵犯知識產權的侵權、挪用或其他索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類索賠。如果我們不能以我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能會被要求進行或繼續進行代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止或在推銷我們的候選藥物方面遇到重大延誤。如果可能，我們還可能被迫重新設計當前或未來的技術或候選藥物，以便我們不再侵犯、挪用或侵犯第三方知識產權。

我們可能無法成功獲得任何候選藥物或我們可能通過收購和許可開發的產品的必要或獨家權利。

我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們可能希望開發的候選藥物是必要的任何組合物、使用方法、工藝或其他知識產權，或無法以其他方式許可這些組合物、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們可能無法按照允許我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本不能。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權或保持現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關項目或候選藥物的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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我們未來可能授予的專利權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，產生任何許可內專利權和技術的研究可能部分由美國政府資助。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説進行權。當政府資助開發新技術時，政府通常會獲得任何由此產生的專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。美國政府對此類權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

如上所述，除了為我們當前或未來的技術和候選藥物的某些方面尋求專利保護外，我們還認為商業祕密，包括機密和非專利的技術訣竅，對保持我們的競爭地位非常重要。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們保護並計劃保護商業祕密以及機密和非專利專有技術，部分方法是與有權獲得此類知識的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，根據這些協議，他們有義務保密並將他們的發明轉讓給我們。儘管我們做出了這些努力，但我們可能不會在任何情況下獲得這些協議，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有信息的每一方簽訂了此類協議。

此外，與我們有此類協議的個人可能不遵守他們的條款。任何一方都可能違反此類協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。我們可能被迫向第三方(包括現任或前任員工或顧問)提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權(包括我們的專利權)的所有權。強制要求一方非法披露或挪用商業祕密，或者在發生糾紛時確保員工或顧問開發的發明的所有權，這是困難、昂貴和耗時的，結果也是不可預測的。如果我們在任何與我們有關的發明權糾紛中敗訴，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如專利權的所有權。此外，美國和某些外國司法管轄區的一些法院不贊成或不願意保護商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

73

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了我們的員工或顧問的前僱主或其客户的所謂商業祕密或其他專有信息。

我們的許多員工或顧問以及我們許可方的員工或顧問以前受僱於大學或生物技術或生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然我們盡力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，稱其中一名或多名員工或顧問，或者我們無意或以其他方式使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能需要訴訟或仲裁來抗辯這些索賠。如果我們不能為這些索賠辯護，除了支付金錢賠償外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，或者可能被禁止使用這些知識產權。任何此類訴訟和可能的後果都可能轉移我們核心業務的大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。失去關鍵研究人員或他們的工作成果可能會限制我們將當前或未來的技術或候選藥物商業化的能力，或阻止我們將其商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。即使我們成功地對任何此類索賠進行辯護，訴訟或仲裁也可能導致鉅額費用，並可能分散管理層的注意力。

獲得和維持我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

對於專利或申請，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在我們的專利權和我們未來可能擁有或許可的任何專利權的有效期內支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利代理機構。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽卓著的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守這些要求，我們也可能依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們的許可內知識產權的這些要求。在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式來糾正疏忽。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以相似或相同的產品進入市場，這可能會對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、宣佈為通用商標或被認定為侵犯了其他商標。我們擁有RAPT的美國註冊商標和我們公司標誌中使用的設計的美國註冊商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，因為我們使用這些名稱來識別感興趣市場中的潛在合作伙伴或客户。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能不能充分保護我們的業務。以下示例是説明性的：

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如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

法律和監管風險

臨牀開發包括一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。

我們的候選藥物RPT193和FLX475正處於臨牀開發階段，它們失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選藥物或任何潛在的未來藥物候選藥物何時或是否會被證明對人體有效，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選藥物之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選藥物在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。在開發過程中隨時可能發生故障。我們目前或潛在的未來候選藥物的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選藥物可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。製藥業的一些公司由於缺乏有效性或安全性而在高級臨牀試驗中遭受重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。

我們正在進行一項1/2期臨牀試驗，研究FLX475作為一種單一藥物並與培溴利珠單抗聯合用於廣泛的腫瘤。我們可能會在啟動或完成臨牀試驗時遇到延遲。例如，在2020年3月，我們暫停了1a/1b期試驗1b期部分的登記幾個月，以評估由於新冠肺炎大流行造成的情況和不確定性而導致的特應性皮炎患者的RPT193。我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會如期完成，或者根本不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否按時招募患者，或者是否會如期完成，如果有的話。我們的開發計劃可能會因各種原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

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此外，我們希望依靠我們的CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的正確和及時進行，雖然我們希望就他們承諾的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

如果處方醫生遇到與招募患者參加我們當前或潛在的未來候選藥物的臨牀試驗相關的懸而未決的倫理問題，而不是開出已建立安全性和有效性概況的現有治療方案，我們可能會遇到延誤。此外，我們、我們的合作伙伴、正在進行此類試驗的機構的IRBs、進行此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能根據法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物或治療生物的益處。政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們當前或潛在的未來候選藥物的任何臨牀試驗延遲完成或終止，這些候選藥物的商業前景將受到損害，我們從這些候選藥物獲得產品收入的能力也將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，許多導致或導致, 臨牀試驗開始或完成的延遲也可能最終導致我們當前或潛在的未來候選藥物被拒絕監管部門的批准。

我們可能無法獲得美國或外國監管部門的批准，因此無法將RPT193、FLX475或其他未來候選藥物商業化。

RPT193、FLX475和其他未來的候選藥物正在並將受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品和治療性生物製劑的研究、測試、開發、製造、安全性、有效性、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷。嚴格的臨牀前測試和臨牀試驗以及廣泛的監管批准程序需要在美國和許多外國司法管轄區成功完成，然後新藥、治療或生物藥物才能上市。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。我們可能開發的候選藥物都不可能獲得必要的監管批准，以便我們或我們未來的潛在合作伙伴開始銷售這些藥物。

我們在進行和管理獲得監管部門批准(包括FDA批准)所需的臨牀試驗方面的經驗非常有限。獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選藥物的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管我們時使用的標準需要判斷，而且可能會發生變化，這使得很難確定地預測這些標準將如何應用。我們對臨牀前和臨牀活動的數據進行的任何分析都需要得到監管部門的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。由於新的政府法規，例如，未來的立法或行政行動，或在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化，我們還可能遇到意想不到的延遲或成本增加。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

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在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從我們正在尋求批准的特定候選藥物獲得收入的能力產生重大和不利的影響。此外，我們和我們潛在的未來合作伙伴可能永遠不會獲得上市和商業化任何候選藥物的批准。即使我們或潛在的未來合作伙伴獲得監管批准，批准的對象、疾病適應症或患者羣也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤。我們或潛在的未來合作伙伴可能需要接受上市後測試要求，以保持監管部門的批准。如果我們的任何候選藥物被證明是無效的、不安全的或在商業上不可行的，我們可能不得不重新設計。RPT193、FLX475如果我們的產品不能用於未來的候選藥物或其他候選藥物，我們的整個流水線可能沒有什麼價值(如果有的話)，這可能需要我們改變對小分子發現和開發的重點和方法，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批流程因國家而異，可能包括上述與FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區當地法規而產生的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不能確保美國以外的監管機構的批准，反之亦然。

即使我們目前或潛在的未來候選藥物獲得了監管部門的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，我們目前或潛在的未來候選藥物，如果獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們或潛在的未來合作伙伴為RPT193、FLX475或其他未來候選藥物獲得的任何監管批准也可能受到產品上市的已批准指示用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括“4期”臨牀試驗，以及監測候選藥物的安全性和有效性的監測。此外，如果FDA或其他監管機構批准RPT193、FLX475或其他未來的候選藥物，這些產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、進出口、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告，註冊和繼續遵守cGMP，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的良好臨牀實踐。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造流程有關的問題，或未能遵守監管要求，除其他事項外，可能會導致：

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務產生不利影響。

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醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，ACA頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA旨在拓寬醫療保險的獲取渠道，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，為醫療保健和醫療保險行業增加新的透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革，並大幅改變政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生重大影響。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將繼續以目前的形式有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年的預算控制法案(Budget Control Act)除其他外，包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%。這些減税措施於2013年4月1日生效，除非國會採取額外行動，否則一直有效到2031年。根據新冠肺炎救濟立法，這些減免已於2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本次自動減支的最後一個財年的最高3%不等。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險。

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此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。例如，最近有幾次國會調查，總統行政命令 提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。然而，最近的一些舉措已經停滯不前。例如，拜登政府因應正在進行的訴訟，將一項新規定的實施從製藥商取消了對D部分下計劃贊助商的某些降價的安全港保護，並將其從2022年1月1日推遲到2023年1月1日。其他法規，如反映在銷售點的降價新避風港，以及藥房福利經理和製造商之間某些固定費用安排的新避風港，也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普總統的最惠國(MFN)行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險(Medicare)B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。由於訴訟對最惠國待遇模式提出質疑，在12月27日，2021年，CMS發佈了一份決賽撤銷規則邊最惠國待遇模式’s臨時終局規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中包括多項針對處方藥的條款。作為對.的迴應總統在拜登的行政命令中，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則。該計劃列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為其他改革舉措.在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。這些新的法律和舉措可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們未來的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。此外，政府有可能採取額外的行動來應對正在進行的新冠肺炎大流行。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。此外，政府有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。

如果我們或潛在的未來合作伙伴、製造商或服務提供商未能遵守醫療法律法規，我們或他們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們開發、營銷和銷售我們產品的能力，並可能損害我們的聲譽。

醫療保健提供者和第三方付款人等將在我們獲得上市批准的任何候選藥物的處方和推薦中發揮主要作用。我們目前和未來與第三方付款人、供應商和客户等的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的候選藥物的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

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確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能涉及鉅額成本。如果我們的業務被發現違反了任何此類要求，我們可能會受到重大處罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、個人監禁、交還、合同損害、名譽損害、被排除在政府醫療保健計劃之外、誠信義務、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品批准、個人舉報人以政府名義提起的私人賠償訴訟、拒絕允許我們簽訂供應合同，包括如果受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控以及我們業務的縮減或重組，則需要額外的報告要求和監督，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。雖然有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何因涉嫌或涉嫌違規而對我們採取的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護是成功的。此外，在資金、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律法規可能會讓我們付出高昂的代價。

如果我們不遵守美國和外國的監管要求，監管機構可能會限制或撤回我們可能獲得的任何營銷或商業化批准，並使我們受到其他可能對我們的業務造成實質性損害的處罰。

即使我們獲得候選藥物的上市和商業化批准，我們也將受到持續的監管要求的約束，包括在美國和我們尋求監管批准的任何外國司法管轄區，與產品上市後報告的患者不良體驗和臨牀結果有關的要求。FDA擁有重要的上市後權力，包括根據新的安全信息要求更改標籤的權力，以及要求上市後研究或臨牀試驗評估與使用產品相關的安全風險或要求從市場上召回該產品的權力。FDA還有權要求批准後的風險評估和緩解策略(“REMS”)，這可能會對批准的藥物或治療性生物製劑的分銷或使用施加進一步的要求或限制。我們用來製造未來產品的製造商和製造設施(如果有的話)也將接受FDA和其他監管機構的定期審查和檢查，包括是否繼續符合cGMP要求。如果我們的第三方製造商、製造流程或設施發現任何新的或以前未知的問題，可能會導致產品、製造商或設施受到限制，包括將產品從市場上召回。我們打算依賴第三方製造商，我們無法控制這些製造商遵守適用的規章制度。任何產品推廣和廣告也將受到監管要求和持續的監管審查。如果我們或我們現有或未來的合作伙伴, 如果製造商或服務提供商未能遵守我們尋求銷售我們產品的美國或外國司法管轄區適用的持續監管要求，我們或他們可能會受到(但不限於)罰款、警告函、臨牀試驗暫停、FDA推遲批准或拒絕批准未決申請或已批准申請的補充、暫停或撤回監管批准、產品召回和扣押、產品行政拘留、拒絕允許產品進出口、經營限制、禁令、民事處罰和刑事起訴。

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即使我們能夠將任何候選藥物商業化，這些候選藥物也可能會受到不利的定價規定或第三方保險和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

我們能否成功地將任何產品商業化，在一定程度上將取決於政府當局、私人健康保險公司和健康維護組織等第三方付款人為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度。服用處方藥治療疾病的患者通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)以及私人健康保險公司的覆蓋範圍和足夠的報銷對於新產品的接受度至關重要。患者不太可能使用我們未來的產品，如果有的話，除非提供保險並且報銷足以支付很大一部分費用。我們計劃自行或與合作者合作，為我們的候選藥物開發某些適應症的體外伴隨診斷測試。一旦獲得批准，我們或我們的合作者將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，除了我們為候選藥物尋求的保險和報銷之外。一旦獲得批准，無法獲得配套診斷測試的保險報銷可能會阻礙我們將候選產品商業化的能力。

控制成本是美國醫療行業和其他地方的優先事項。因此，政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。第三方付款人還可以要求獲得上市批准所需數據以外的額外臨牀證據，要求公司進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明其產品的醫療必要性和成本效益。商業第三方付款人在設置報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險的確定外，也有自己的方法和審批流程。因此，美國藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。我們不能確保我們商業化的任何產品都有覆蓋範圍和足夠的報銷，如果有報銷，報銷水平是否足夠。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。因此，即使獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選藥物的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得上市批准的任何候選藥物商業化。

此外，管理新藥和治療性生物製品的監管審批、定價和報銷的法規因國家而異。一些國家要求藥物或治療性生物製劑的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，價格審查期從批准上市後開始。在一些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的監管批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家銷售產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選藥物上的投資的能力，即使我們的候選藥物獲得了監管部門的批准。

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我們的業務受到美國和外國的反腐敗和反洗錢法律的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事或民事責任，並損害我們的業務。

我們必須遵守1977年美國“反海外腐敗法”(以下簡稱“FCPA”)、美國聯邦法典第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅遊法、美國愛國者法，以及我們活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反貪法的解釋很廣泛，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中間人、合資夥伴和合作者直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當的付款或福利給公共或私營部門的接受者。我們與政府機構、政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構在國外推廣我們的臨牀研究活動，或獲得必要的許可、執照和其他監管批准。我們可能要為這些第三方中介機構、我們的員工、代表、承包商、合作伙伴和代理人的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。

我們的商業行為和道德準則要求我們遵守《反海外腐敗法》和其他適用於我們在世界各地的業務的反腐敗法律。但是，我們不能向您保證我們的員工和第三方中介機構將遵守本守則或此類反腐敗法。不遵守反腐敗和反洗錢法律可能會使我們面臨舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發出任何傳票、調查或其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額的國防和合規成本以及其他專業費用。在某些情況下，執法部門甚至可能要求我們任命獨立的合規監督員，這可能會增加成本和行政負擔。

我們的業務存在重大的產品責任風險，我們無法獲得足夠的保險範圍可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

當我們進行RPT193和FLX475的臨牀試驗時，我們將面臨癌症和炎症性疾病治療藥物的開發、測試、製造和營銷過程中固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們開發計劃的完成。如果我們成功營銷產品，此類索賠可能會導致FDA對我們的產品、我們的製造流程和設施、我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查，並可能召回我們的產品，或採取更嚴重的執法行動，限制批准的適應症，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、我們的聲譽受損、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和我們的資源分流、對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵以及我們股票價格的下跌。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們的合作伙伴或我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、首席調查員、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定、向FDA提供準確的信息、遵守我們可能建立的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是在中國的銷售、市場營銷和業務安排。

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醫療保健行業受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並嚴重損害我們的聲譽。並非總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性和不利的影響，包括施加重大的刑事、民事和行政罰款或其他制裁，如罰款、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、誠信義務、聲譽損害以及我們業務的削減或重組。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們以及我們當前和未來的任何合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律法規(即涉及隱私和數據安全的法律法規)的約束。在美國，許多聯邦和州法律和法規，包括聯邦健康信息隱私法(例如，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA))、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)，都適用於我們的運營或運營，這些法律和法規管理着健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護此外，我們可能會從受HIPAA(經HITECH修訂)或其他隱私和數據安全法律的隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到重大處罰。

國際數據保護法，包括被稱為一般數據保護條例(GDPR)的2016/679號條例，也可能適用於在美國以外獲得的與健康相關的信息和其他個人信息。GDPR於2018年5月生效。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，以及對違規公司的潛在罰款，最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%。該條例對收集、使用、存儲和披露個人信息提出了許多新的要求，包括關於同意和必須與數據當事人分享其個人信息如何使用的更嚴格的要求，向監管機構和受影響的個人通報違反個人數據的義務，廣泛的新的內部隱私治理義務，以及尊重個人在其個人信息方面擴大的權利(例如，訪問、更正和刪除其數據的權利)的義務。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR增加了我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。此外，英國於2020年1月退出歐盟，通常被稱為英國退歐，這給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前還不清楚進出英國的數據傳輸將如何受到監管。

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此外，加州頒佈了於2020年1月1日生效的加州消費者隱私法(CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所界定)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關這些公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA允許對不遵守行為處以法定罰款(每次違規最高可達7500美元)。CCPA可能會影響我們的業務活動，並可能增加我們的合規成本和潛在責任。如果我們不遵守CCPA，我們可能會面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國更嚴格的隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。例如，其他州(如科羅拉多州和弗吉尼亞州)已經通過了數據隱私法。這些法律和法規將受到不同法院和其他政府機構的解釋，從而為我們和我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。如果我們受到HIPAA、CCPA或其他美國隱私和數據保護法律的約束，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任都可能對我們的財務狀況產生不利影響。

遵守美國和國際數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的任何潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們被判不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，從而損害我們的業務。

如果我們、我們的CRO或我們的信息技術(“IT”)供應商遭遇安全或數據隱私泄露或其他未經授權或不當訪問、使用或破壞個人數據的情況，我們可能面臨成本、重大責任、品牌損害和業務中斷。

在與我們的藥物發現和開發引擎和工作相關的過程中，我們或我們的CRO可能會收集和使用各種個人數據，例如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。雖然我們已經採取了廣泛的措施來防止在與我們的藥物發現和開發引擎相關的樣本收集過程中共享和丟失患者數據，但任何未能防止或減少安全漏洞或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為都可能導致根據州法律(如違反通知法)、聯邦法律(如HIPAA，經HITECH修訂)和國際法(如GDPR)的重大責任。任何未能防止或減輕安全漏洞或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為都可能對我們的聲譽造成重大不利影響，影響我們進行新研究的能力，並可能擾亂我們的業務。我們還可能依賴第三方IT供應商託管或以其他方式處理我們和用户的某些數據，如果此類IT供應商未能防止或減輕安全漏洞或不當訪問或披露此類信息，可能會給我們帶來類似的不良後果。如果我們無法防止或減輕此類安全或數據隱私泄露的影響，我們可能會面臨訴訟和政府調查，這可能會導致我們的業務潛在中斷。

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我們依賴先進的信息技術系統來運營我們的業務，而這些系統的網絡攻擊或其他入侵可能會對我們的業務產生重大的不利影響。

我們或我們的CRO或其他供應商、承包商或顧問運營的信息技術系統在我們或他們的日常運營中處理、傳輸和存儲電子信息。這類信息技術系統的規模和複雜性使它們很容易受到網絡攻擊、惡意入侵、崩潰、破壞、數據隱私丟失或其他重大破壞。成功的攻擊可能導致知識產權、數據或其他資產被竊取或破壞，或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊正變得更加複雜和頻繁。我們對我們的系統以及數據的保護和可恢復性進行了投資，以降低入侵或中斷的風險，並持續監控和測試我們的系統是否存在任何當前或潛在的威脅。不能保證這些措施和努力將防止未來的中斷或故障。如果我們或我們的CRO或其他供應商、承包商或顧問未能有效維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預見、計劃或管理這些系統的重大中斷，我們或他們可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失以及與醫生、患者和我們的合作伙伴的糾紛、監管制裁或處罰、運營費用增加、費用增加、收入損失或其他不利後果，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況產生實質性的不利影響。

我們的信息技術和其他內部基礎設施系統，包括企業防火牆、服務器、租用線路和互聯網連接，都面臨着系統性故障的風險，這可能會擾亂我們的運營。如果我們的信息技術和其他內部基礎設施系統的可用性受到嚴重幹擾，我們的研究和開發工作可能會受到幹擾和延誤。

如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造涉及使用危險材料和各種化學品。我們在我們的設施中保留了大量研究、開發和製造活動所需的各種易燃和有毒化學品。對於這些危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置，我們必須遵守聯邦、州和地方的法律法規。我們相信，我們在設施中存儲、處理和處置這些材料的程序符合加利福尼亞州和美國勞工部職業安全與健康管理局的相關指導方針。雖然我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合適用法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險無法消除。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，損失可能是巨大的。我們還受到許多環境、健康和工作場所安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序、接觸血液傳播病原體以及處理動物和生物危險材料的法律和法規。雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用這些材料對員工造成傷害而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。儘管我們為某些設施投保了一些環境責任保險，但我們可能不會對與我們儲存或處置生物或危險材料相關的所有環境責任或有毒侵權索賠保持足夠的保險。額外的聯邦政府, 未來可能會通過影響我們運營的州和地方法律法規，包括因新冠肺炎大流行而產生的影響。我們可能會招致鉅額費用來遵守這些法律或法規，如果我們違反了這些法律或法規，我們可能會被處以鉅額罰款或處罰。

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與我們普通股所有權相關的風險

我們的季度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績會受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們的股價可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格一直很不穩定，而且很可能會繼續波動。我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響，包括本“風險因素”部分描述的其他風險和以下因素：

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此外，整個股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與發行人的經營業績無關。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的經營業績如何。現有股東大量購買普通股可能會降低我們普通股交易市場的流動性，增加價格波動性。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選藥物的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。如果有債務融資，可能會涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

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如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選藥物的權利。

如果證券或行業分析師不發表關於我們公司的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的普通股表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀研究和運營結果沒有達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並能夠對股東批准的事項施加重大控制。

我們的高級管理人員和董事，連同持有我們5%或更多股本的股東及其各自的關聯公司，實益擁有我們相當大比例的普通股。因此，如果這些股東一起行動，將對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括董事選舉、我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售，以及任何其他重大公司交易。

這些股東的利益可能與你的利益不同，甚至可能與你的利益衝突。例如，這些股東可能推遲或阻止我們公司控制權的變更，即使這種控制權變更將使我們的其他股東受益，這可能會剝奪我們的股東在出售我們公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。由於投資者認為可能存在或出現利益衝突，股票所有權的顯著集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

我們是一家“新興成長型公司”，我們選擇降低適用於新興成長型公司的報告要求，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，根據“創業啟動法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法案”(JOBS Act)的定義。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條或第404條的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬進行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何黃金降落傘付款的要求。我們可以利用這些條款，直到2024年12月31日。然而，如果發生某些事件，我們將在2024年12月31日之前停止成為“新興成長型公司”，包括：(I)我們成為一家“大型加速申報公司”，非關聯公司持有至少7億美元的股權證券；(Ii)我們的年總收入超過10.7億美元；或(Iii)我們在任何三年期間發行超過10億美元的不可轉換債券。即使我們不再有資格成為一家新興的成長型公司，我們仍然有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多同樣的披露要求豁免，包括不需要遵守第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降, 我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

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根據就業法案，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用一項豁免，允許我們推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。因此，我們將不會受到與其他符合上市公司生效日期的公眾公司相同的新會計準則或修訂會計準則的約束，包括但不限於新租賃會計準則。我們可能會選擇在未來的備案文件中利用其他降低的報告要求。由於這些選舉的結果，我們向股東提供的信息可能與您從其他公開報告公司獲得的信息不同。然而，如果我們後來決定不採用新會計準則的延長期限，我們將需要披露這一決定，而且這將是不可撤銷的。

我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

我們的淨營業虧損結轉(“NOL”)可能到期而未使用，並且由於其期限有限或受美國税法的限制而無法抵銷未來的所得税負債。根據適用的美國聯邦税法，在截至2017年12月31日或之前的納税年度產生的NOL只能結轉20個納税年度。根據税法，經2020年3月27日簽署成為法律的冠狀病毒援助、救濟和經濟安全(CARE)法案修改後，2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的納税年度產生的NOL可以結轉到此類損失的納税年度之前的五個納税年度中的每個納税年度，而2020年12月31日之後開始的納税年度產生的NOL不得結轉。此外，根據經CARE法案修改的税法，在2017年12月31日之後的納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2021年1月1日之後的納税年度，此類聯邦NOL的扣除額可能限制在本年度應納税所得額的80%。

一般而言，根據經修訂的1986年“國內税法”(下稱“税法”)第382條，公司在“所有權變更”後，其利用變更前的淨收入或税收抵免來抵銷未來應納税所得額的能力受到限制。我們現有的NOL或信用可能會受到之前所有權變更產生的重大限制，如果我們經歷所有權變更，我們使用NOL或信用的能力可能會受到本守則第382條的進一步限制。此外，根據守則第382條的規定，我們未來的股權變更(其中許多股權不在我們的控制範圍內)可能會導致所有權變更。根據州法律，我們的NOL或信用也可能受損。因此，我們可能無法使用我們的NOL或信用的重要部分。此外，我們利用NOL或抵免的能力取決於我們能否實現盈利併產生美國聯邦和州的應税收入。正如上文“與業務相關的風險”一節所述，我們自成立以來已發生重大淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損；因此，我們不知道我們是否或何時會產生利用我們的NOL或抵免所需的美國聯邦或州應税收入。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

由於我們股票的波動性，我們可能會從集體訴訟中招致鉅額費用。

我們的股票價格可能會因為許多原因而波動，包括公開宣佈我們的藥物發現和開發引擎和候選藥物的開發進展、未來合作伙伴或競爭對手的開發努力、我們主要人員的增減、我們季度經營業績的變化以及生物製藥和生物技術公司市場估值的變化。這一風險與我們特別相關，因為生物製藥和生物技術公司近年來經歷了大幅的股價波動。當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者偶爾會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起這種類型的訴訟，即使訴訟沒有法律依據，我們也可能會招致鉅額訴訟辯護費用。這起訴訟還可能轉移我們管理層的時間和注意力。

90

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會推遲或阻止對我們公司的收購或我們管理層的變動。此外，這些規定可能會使股東更換董事會成員變得更加困難，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定反過來可能會影響我們的股東更換我們管理團隊現有成員的任何嘗試。這些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受修訂後的特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。即使擬議的合併或收購可能被一些股東認為是有益的，這些規定也將適用。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院將是我們和我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是特拉華州成文法或普通法下下列類型訴訟或程序的獨家法庭：

這些規定將不適用於為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的義務或責任而提起的訴訟。然而，這些規定適用於證券法索賠，證券法第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行證券法或其下的規則和條例規定的義務或責任而提起的所有訴訟具有同時管轄權。因此，法院是否會執行這些條款還存在不確定性，我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

91

我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴因的任何投訴的獨家論壇，這取決於特拉華州對此類獨家論壇條款的可執行性的最終裁決。這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修改和重述的公司證書中的排他性論壇條款不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。例如，特拉華州衡平法院最近裁定，一項規定美國聯邦地區法院是解決任何根據證券法提出的訴因的獨家論壇的條款不能強制執行。然而，這一決定可能會被特拉華州最高法院複審並最終推翻。如果衡平法院的決定被推翻，我們將尋求執行我們修訂和重述的公司註冊證書中聯邦地區法院專屬法院的規定。

沒有。

根據2026年11月到期的運營租約，我們的公司總部位於加利福尼亞州舊金山南部，佔地約36,754平方英尺。這份租約包括一項延長八年的選擇權，按我們選擇延期時的市場價格計算。

我們相信這些設施足以應付我們目前的需要。我們亦相信，如有需要，我們可以在商業上合理的條件下，獲得更多空間。

我們可能會不時地捲入正常業務過程中出現的法律訴訟。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟懸而未決，最終處置這些索賠或訴訟將對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

不適用。

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第二部分

市場信息

我們的普通股於2019年10月31日在納斯達克全球市場開始交易，交易代碼為CART。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

紀錄持有人

截至2022年3月4日收盤，我們的普通股共有32名股東。實際的股東人數超過了這個記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但他們的股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。登記在冊的股東人數也不包括其股票可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們目前打算保留所有可用資金和未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。此外，我們未來可能會達成協議，限制現金股息的支付。

股價表現圖

作為S-K法規第10項所定義的“較小的報告公司”，我們不需要提供此信息。

未登記的股權證券銷售

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

93

94

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告中其他部分的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論包含前瞻性陳述，反映我們的計劃、估計和信念，涉及風險和不確定性。由於幾個因素的影響，我們的實際結果和某些事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，包括本年度報告第I部分第1A項和其他部分中“風險因素”一節中討論的那些因素。請參閲本年度報告中的“關於前瞻性陳述的特別説明”。

概述

我們是一家以臨牀階段免疫學為基礎的生物製藥公司，專注於為炎症性疾病和腫瘤學領域有重大未滿足需求的患者發現、開發和商業化口服小分子療法。利用我們的專利藥物發現和開發引擎，我們正在開發高度選擇性的小分子，旨在調節這些疾病背後的關鍵免疫反應。我們的兩個主要候選藥物都針對C-C基序趨化因子受體4(“CCR4”)，這是一種潛在的在炎症性疾病和腫瘤學中具有廣泛適用性的藥物靶點。

2021年6月，我們宣佈了隨機安慰劑對照1b期臨牀試驗RPT193作為單一療法治療31例中重度特應性皮炎(AD)的陽性結果。在四周的治療後，接受RPT193治療的中到重度AD患者在濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)評分(衡量疾病嚴重程度的標準指標)方面比基線改善了36.3%，相比之下，安慰劑組的改善幅度為17.0%。在治療結束後的兩週內，RPT193組顯示出持續改善和進一步脱離安慰劑的情況，在6周的時間點，EASI評分提高了53.2%，而安慰劑組的改善幅度為9.6%。RPT193在1b期研究中耐受性良好。沒有嚴重不良事件的報道，所有報道的不良事件都是輕度或中度的。.

財務概述

自2015年開始運營以來，我們幾乎所有的努力和財力都投入到了我們的研發能力建設和企業基礎設施建設上。因此，我們自成立以來就出現了淨虧損。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.84億美元。截至目前為止，我們的淨虧損分別為6920萬美元和5290萬美元12月31日、2021年和2020年。除非我們獲得候選藥物商業化的批准，否則我們預計不會產生產品收入，我們不能向您保證我們會產生可觀的產品收入或利潤。

自成立以來，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。 於2021年6月，我們完成了4,356,060股普通股的包銷公開發行(“2021年公開發行”)，公開發行價為每股33.00美元。扣除承銷折扣和其他與發行相關的成本後，該公司獲得了約1.348億美元的淨收益。2020年2月，我們完成了2500,000股普通股的包銷後續公開發行(“後續發行”)，發行價為每股30.00美元，扣除承銷折扣和其他發行相關成本後，我們獲得了約6980萬美元的淨收益。

於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內，我們根據受控股票發售，按“按市價”發售普通股，分別售出214,971股及188,700股。^SM與Cantor Fitzgerald&Co.和Stifel，Nicolaus&Company，Inc.簽訂的銷售協議(“自動櫃員機銷售協議”)，扣除佣金和其他發售相關成本後，淨收益分別為470萬美元和380萬美元。截至2021年12月31日，根據自動取款機銷售協議，可供未來發行的普通股數量高達9090萬美元。截至2021年12月31日，我們擁有現金及現金等價物和有價證券1.897億美元，營運資本1.834億美元。我們相信，我們目前的現金和現金等價物以及有價證券將足以在本報告提交之日起至少12個月內為我們計劃中的運營提供資金。

95

我們預計，在可預見的將來，隨着我們擴大我們的流水線，通過臨牀開發推進我們的候選藥物，接受監管批准程序，如果我們的候選藥物獲得批准，我們將啟動商業活動，這將導致大量支出。具體地説，在短期內，我們預計將產生與我們正在進行和計劃中的臨牀試驗、我們製造工藝的開發和驗證以及其他開發活動相關的鉅額費用。

我們將需要大量的額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的發展戰略。在我們能夠從我們候選藥物的銷售中獲得可觀的收入(如果有的話)之前，我們預計將通過股權或債務融資或其他資本來源(包括與其他公司的潛在合作)或其他戰略交易為我們的運營提供資金。在可接受的條件下，我們可能得不到足夠的資金，或者根本不能獲得足夠的資金。如果我們不能在需要的時候籌集資金或達成這樣的協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選藥物的開發和商業化，或者推遲我們擴大產品線的努力。我們還可能被要求將我們希望保留的候選藥物的開發或商業化的權利出售或許可給其他方。

新冠肺炎大流行的影響

我們已經並可能繼續受到被稱為新冠肺炎的疾病全球大流行以及政府實體為抗擊這一大流行病而採取的應對措施的影響。我們繼續關注新冠肺炎對我們業務和運營的方方面面的影響。疾病的爆發和減緩其傳播的行動都對我們的運營產生了不利影響，其中包括減緩了我們臨牀試驗的招聘速度，限制了我們的一些員工來我們的設施工作，以及推遲了來自第三方服務提供商的服務。我們制定了靈活的工作時間和協議來保護員工的健康，這限制了我們的一些業務。取決於大流行持續多長時間，或者如果它加劇，它是 這些或其他挑戰可能會對我們的運營產生更大的影響。此外，對新冠肺炎經濟影響的擔憂導致金融和其他資本市場極度波動，這已經並可能繼續對我們的股價和我們進入資本市場的能力產生不利影響。圍繞新冠肺炎的形勢仍然不穩定，我們正在積極管理我們的應對措施，並評估對我們的員工和運營的潛在影響，以及對我們的財務狀況、運營結果和我們獲得資本的能力的影響。由於圍繞新冠肺炎的許多不確定性，目前無法確定任何此類不利影響的程度(請參閲項目1A)。相關風險的風險因素)。

經營成果的組成部分

收入

本報告所列期間確認的收入與我們於2019年12月與漢米制藥有限公司(“漢米”)簽訂的合作和許可協議(“漢米協議”)有關。

研發費用

我們承擔內部和外部的研發費用，因為發生了這樣的費用。我們跟蹤每個候選藥物的外部研發成本。然而，我們沒有按候選藥物追蹤我們的內部研發成本，因為相關的努力及其成本通常分佈在多個候選藥物上。

我們將在收到貨物或提供服務時，而不是在付款時，將用於未來研發活動的貨物或服務的預付款計入費用，不予退還。

臨牀試驗費用是研發費用的一個組成部分。我們根據根據相關協議對個人研究生命週期內完成的工作的估計，在發生第三方(包括臨牀研究組織(CRO)和其他服務提供商)進行的臨牀試驗活動時，支付我們的臨牀試驗活動的費用。我們使用從內部人員和外部服務提供商那裏獲得的信息來估計發生的臨牀試驗成本。

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外部研究和開發費用主要包括開發我們的候選藥物所發生的成本，包括：

內部研發成本包括：

我們預計，隨着我們尋求完成現有的和啟動更多的臨牀試驗，尋求監管部門批准RPT193和FLX475，並推動其他項目進入臨牀開發，我們的研究和開發費用在未來幾年將大幅增加。在接下來的幾年裏，我們預計我們的臨牀前、臨牀和合同製造費用將比我們迄今產生的費用大幅增加。預測完成我們的臨牀計劃或驗證我們的製造和供應過程的時間或最終成本是困難的，可能會因為許多因素而出現延誤。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與人事有關的成本，包括行政、財務、人力資源、業務及公司發展及其他行政職能人員的工資及股票薪酬；法律、諮詢及會計服務的專業費用；租金及其他設施成本、折舊及其他未分類為研發費用的一般營運開支。

我們預計未來幾年我們的一般和行政費用將大幅增加，這是由於人員擴充和額外的佔用成本，以及與上市公司相關的成本，包括更高的法律、諮詢和會計服務專業費用、投資者關係成本、更高的保險費和其他合規成本。

其他收入，淨額

我們的現金和現金等價物以及有價證券投資於貨幣市場基金、公司債務證券、商業票據和美國政府機構證券。其他收入淨額主要包括我們的現金和現金等價物、有價證券以及外幣交易的重新計量損益所賺取的利息。

關鍵會計政策、重大判斷和估計的使用

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。我們認為，下面討論的會計政策對於理解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

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雖然我們的重要會計政策在我們的綜合財務報表的附註中進行了描述，但我們認為以下關鍵會計政策對於理解和評估我們報告的財務結果是最重要的。

收入

我們的許可和協作協議包括通過與戰略合作伙伴就某些候選產品的開發和商業化達成協議而產生的許可、里程碑和版税支付。協議條款可能包括不可退還的預付費用、基於里程碑實現情況的付款以及產品淨銷售額的特許權使用費。如果根據協議條款，不可退還的預付費用或收到的其他付款的一部分被分配給持續履行義務，則該部分被記錄為遞延收入，並在(或作為)基本履行義務得到履行時確認為收入。

當我們將承諾的商品或服務轉讓給客户或交易對手時，我們確認收入，金額反映了我們預期有權換取這些商品或服務的對價。在確定應確認的適當收入金額時，我們執行以下步驟：(I)確定協議中承諾的商品或服務；(Ii)確定承諾的商品或服務是否是履約義務，包括它們在協議中是否不同；(Iii)交易價格的計量，包括對可變對價的任何限制；(Iv)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及(V)當(或作為)我們履行每項履約義務時確認收入。

許可證：如果我們的知識產權許可被確定有別於協議中確定的其他履行義務，我們將確認在許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時分配給許可的不可退還的預付費用的收入。如果許可證與其他履約義務捆綁在一起，我們將利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

里程碑付款：如果協議包括基於事件或里程碑的付款，我們將評估事件或里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果確認的累計收入不太可能發生重大收入逆轉，則相關的基於事件或里程碑的付款的價值將包括在交易價格中。不在我們控制範圍內的基於事件或里程碑的付款不包括在交易價格中，直到它們有可能實現。

版税：如果協議包括基於銷售的版税，並且許可證被視為與版税相關的主要項目，我們將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部版税分配到的履行義務已經履行(或部分履行)時確認收入。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，與我們與韓米的許可和協作協議相關的合併資產負債表上的遞延收入分別為150萬美元和500萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們確認的收入分別為380萬美元和500萬美元。

研發費用

研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發成本主要包括研究和開發人員的工資和福利、與研究活動、臨牀前研究、臨牀試驗、藥物製造相關的成本以及分配的間接費用和與設施相關的成本。我們將在未來的研發活動中使用的商品或服務的預付款不可退還，如下所示

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當相關貨物已經收到或服務已經完成而不是在付款時的費用。

臨牀試驗費用是研發費用的一個組成部分。我們的臨牀試驗活動由第三方(包括CRO和其他服務提供商)執行，我們根據相關協議對個人研究生命週期內完成的工作進行估計，在發生費用時支出這些費用。我們使用從內部人員和外部服務提供商獲得的信息來估計所執行服務的進度和相關的臨牀試驗成本，這些成本具有固有的不確定性並涉及重大判斷。

基於股票的薪酬費用

我們根據ASC 718對員工和非員工的股票薪酬安排進行核算。股票薪酬。我們發行的股票獎勵主要是基於時間的股票期權或基於業績的股票期權。ASC 718要求使用基於公允價值的方法確認與所有基於股票的獎勵相關的成本的補償費用。為了確定基於時間的股票獎勵的授予日期公允價值，我們使用Black-Scholes期權定價模型，該模型受到我們普通股的公允價值以及其他變量的影響，這些變量包括(但不限於)基於股票的獎勵將繼續存在的預期期限、基於股票的獎勵在基於股票的獎勵期限內的預期普通股價格波動、無風險利率和預期股息。在我們的首次公開募股(IPO)之前，我們的普通股還沒有公開市場。因此，我們基於股票獎勵的普通股的估計公允價值是由我們的董事會在每個授予日根據我們在授予日已知的信息(包括對最近發生的任何事件及其對我們普通股估計每股公允價值的潛在影響)，在管理層的參與下確定的。我們普通股的估值是由第三方評估公司根據美國註冊會計師協會技術實踐援助，作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值(“實踐援助”)中概述的指導進行的。在我們首次公開募股後，每股普通股基礎股票期權授予的公允價值是基於我們的普通股在納斯達克全球市場上的收盤價，該價格在授予日公佈。

對於基於時間授予的股票獎勵，股票補償是在受獎人被要求提供服務以換取股票獎勵的期間內確認的，這段時間被稱為必要的服務期(通常是授權期)，是以直線為基礎的。對於以業績為基礎的股票獎勵，當有可能達到相關的業績標準時，使用加速歸因法，獎勵的公允價值被確認為費用。對於基於時間和基於績效的股票獎勵，基於股票補償費用根據授予之日確定的公允價值確認。

使用Black-Scholes期權定價模型對截至授予日的股票獎勵公允價值的估計受到有關許多複雜變量的假設的影響。假設的變化可能會對公允價值以及最終確認多少股票薪酬支出產生重大影響。這些輸入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。這些輸入是：

預期期限-預期期限是指我們授予的股票獎勵的預期期限，並採用簡化方法(根據歸屬日期和合同期限結束之間的中間點)來確定。我們的歷史信息非常有限，無法為我們的股票獎勵制定對未來行使模式和授予後僱傭終止行為的合理預期。

預期波動率-由於我們最近才成為一家上市公司，我們的普通股只有有限的交易歷史，預期波動率是根據可比上市生物製藥公司的平均歷史波動率以及我們在一段時間內(如果有)的歷史波動率估計的，這等於基於股票的獎勵的預期期限。可比較的公司是根據它們相似的規模、生命週期階段或專業領域來選擇的。

無風險利率 – 無風險利率基於授予時有效的美國財政部零息債券，期限與基於股票的獎勵的預期期限相對應。

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預期股息-我們從未為我們的普通股支付過股息，也沒有計劃為我們的普通股支付股息。因此，我們使用的預期股息收益率為零。

員工股票購買計劃(“ESPP”)下的每一次購買的公允價值是在發行期開始時使用Black-Scholes期權定價模型估計的。

我們在應用Black-Scholes期權定價模型來確定我們授予的股票期權的估計公允價值時使用的假設涉及固有的不確定性和重大判斷的應用。因此，如果因素或預期結果發生變化，而我們使用的假設或估計大不相同，我們的基於股權的薪酬可能會有實質性的不同。

普通股估值

在我們首次公開募股之前，我們普通股的授予日期公允價值是由我們的董事會在管理層和獨立的第三方估值專家的協助下確定的。我們普通股的授予日期公允價值是使用估值方法確定的，這些方法利用了某些假設，包括事件的概率加權、波動性、清算時間、無風險利率和缺乏市場流動性的折扣(第3級投入)。在確定我們普通股的公允價值時，用於估計我們企業價值的方法是使用與實踐援助一致的方法、方法和假設來執行的。確定我們普通股公允價值的方法包括使用市場方法估計企業的公允價值，這種方法通過包括在許多不同情況下基於上市公司指導方針對業務價值的估計來估計我們的公允價值。用於確定我們普通股的估計公允價值的假設是基於許多客觀和主觀因素，結合管理判斷，包括影響製藥和生物技術行業的外部市場條件和行業內的趨勢；我們的發展階段；我們的可轉換優先股相對於我們普通股的權利、優先和特權；我們出售可轉換優先股的價格；我們的財務狀況和經營結果，包括我們的可用資本資源水平；我們的研發工作的進展、我們的開發階段和業務戰略；影響可比公眾的股票市場狀況。以及我們的普通股缺乏可銷售性。

首次公開募股後，我們的董事會根據我們普通股在授予日的收盤價確定我們普通股的公允價值。

所得税

我們在資產負債法下規定了所得税。當期所得税支出或福利代表本年度預計應支付或可退還的所得税金額。遞延所得税資產和負債是根據資產和負債的財務報表報告和計税基準與淨營業虧損和信貸結轉之間的差異來確定的，並使用頒佈的税率和法律進行計量，這些税率和法律將在該等項目預期發生逆轉時生效。當管理層確定部分或全部税收優惠更有可能無法實現時，遞延所得税資產將在必要時通過估值津貼進行減值。

根據“不確定納税部位會計準則”，對納税申報單中已採取或預期採取的納税部位的財務報表確認和計量的確認門檻和計量屬性標準進行了評估。吾等評估任何所得税報税表內的所有重大倉位，包括所有仍須接受相關税務機關評估或質疑的所有課税年度的所有重大不確定倉位。評估不確定的税收狀況始於對該狀況的可持續性的初步確定，並以最終結算時實現的可能性大於50%的最大利益金額來衡量。截至每個資產負債表日期，未解決的不確定税收狀況必須重新評估，我們將確定(I)支持可持續性斷言的因素是否發生了變化，以及(Ii)已確認的税收優惠金額是否仍然合適。税收優惠的確認和衡量需要重大判斷。隨着新信息的出現，對税收優惠的確認和衡量的判斷可能會發生變化。

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截止到十二月三十一號，2021，我們的遞延税金資產總額為$61.5百萬美元。由於我們沒有盈利歷史，以及圍繞我們未來產生應税收入能力的不確定性，淨遞延税資產已被估值津貼完全抵消。遞延税項資產主要由聯邦和州税淨營業虧損組成。結轉(“NOL”)。NOL的使用可能受到“所有權變更”規則的限制，如“國税法”第382節所定義。類似規則可能適用於州税法。如果我們經歷了由於未來股權變化而導致的所有權變更，我們使用剩餘NOL的能力可能會進一步受到限制。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在所示時期的運營結果(以千為單位)：

*：百分比沒有意義

收入

截至2021年和2020年12月31日止年度的收入分別為380萬美元和500萬美元，完全與根據韓米協議確認的收入相關。根據“漢米協議”獲得的收入通過對估計服務期內的履約義務採用基於成本的投入方法確認，因為這反映了在向漢米提供必要的技術訣竅以繼續在漢米地區開發FLX475方面取得的進展。

研發費用

在截至2021年12月31日的一年中，研發費用增加了1150萬美元，增幅為25%，從截至2020年12月31日的4550萬美元增至5700萬美元。研發費用增加的主要原因是與FLX475相關的開發費用增加了530萬美元，與RPT193相關的開發費用增加了180萬美元，人事和其他成本增加了180萬美元，設施成本增加了150萬美元，股票薪酬支出增加了70萬美元，實驗室用品和其他費用增加了40萬美元。我們預計我們的研發費用在未來幾年內將大幅增加，因為我們希望在未來幾年內完成

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現有並啟動更多臨牀試驗，爭取監管部門批准RPT193和FLX475和將其他項目推向臨牀.

以下是截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研發費用對比(單位：千)：

如前所述，我們不按候選藥物跟蹤我們自己的內部研發成本，因為相關努力及其成本通常分佈在多個候選藥物和計劃中。

一般和行政費用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用增加了330萬美元，增幅為26%，從截至2020年12月31日的1,280萬美元增至1,600萬美元。這一增長主要是由於上市公司增加了90萬美元的保險費和公司費用，增加了90萬美元的專業費用，增加了60萬美元的基於股票的薪酬支出，以及增加了90萬美元的人事和其他成本。我們預計，未來幾年我們的一般和行政費用將大幅增加，這是由於人員擴充、與上市公司相關的成本，包括更高的保險費、法律和會計費用以及與運營上市公司相關的其他合規成本。

其他收入，淨額

在截至2021年12月31日的一年中，與截至2020年12月31日的年度相比，其他收入淨額減少了130萬美元，降幅為100%，降至5000美元。減少的主要原因是截至2021年12月31日的年度利息收入下降，以及截至2021年12月31日的年度與外幣交易相關的重新計量損益。

流動性與資本資源

自成立以來，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。2021年6月，我們完成了2021年公開發行4356,060股普通股，扣除承銷折扣和其他與發行相關的成本後，該公司獲得了約1.348億美元的淨收益。2020年2月，我們完成了250萬股普通股的後續發售，扣除承銷折扣和其他發行相關成本後，獲得了約6980萬美元的淨收益。在截至2021年和2020年12月31日的年度內，我們根據自動櫃員機銷售協議在“按市場”發售中出售了214,971股和188,700股普通股，扣除佣金和其他發售相關成本後，淨收益分別為470萬美元和380萬美元。截至2021年12月31日，根據自動取款機銷售協議，可供未來發行的普通股數量高達9090萬美元。截至2021年12月31日，我們擁有1.897億美元的現金和現金等價物以及1.897億美元的有價證券，以及1.834億美元的營運資本。我們的現金等價物和有價證券包括商業票據、公司債券和美國政府機構證券。超出即時需求的現金是根據我們的投資政策進行投資的，主要是為了流動性和保本。自成立以來，我們已經發生了淨虧損和運營現金流為負的情況。

截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.84億美元。此外，為了進行開發和商業化所需的研究和開發活動，我們預計會產生大量成本

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我們的候選藥物。進行這些活動需要額外的資本，我們打算通過發行額外的股本或債務、與其他公司結成戰略聯盟或其他融資來源來籌集這些資本。然而，如果這些資本不能以足夠的水平或可接受的條件獲得，我們可能會被要求大幅降低運營費用，推遲或縮小我們的一些發展計劃的範圍，或取消這些計劃。我們相信，我們目前的現金和現金等價物以及有價證券將足以在本報告提交之日之後至少12個月內為我們預期的運營水平提供資金。

我們將繼續需要額外的資金來開發我們的候選藥物，並在可預見的未來為運營提供資金。我們可能尋求通過私募或公開股權或債務融資、與其他公司的合作或其他安排，或通過其他融資來源來籌集資金。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本不能獲得足夠的額外資金。我們未能在需要時籌集資金，可能會對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。我們預計，我們將需要籌集大量額外資本，所需資金將取決於許多因素，包括：

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有關與我們的大量資本要求相關的額外風險，請參閲“風險因素”。

如果我們通過發行股權證券來籌集額外的資金，我們的股東可能會受到稀釋。未來的任何債務融資可能會對我們施加限制我們運營的契約，包括限制我們產生留置權或額外債務、支付股息、回購我們的普通股、進行某些投資以及從事某些合併、合併或資產出售交易的能力。任何股權或債務融資都可能包含對我們或我們的股東不利的條款。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能被要求推遲、減少或終止我們的部分或全部開發計劃和臨牀試驗。我們還可能被要求出售或許可其他各方開發或商業化我們希望保留的候選藥物的權利。

現金流量表彙總表

下表列出了以下每個期間現金和現金等價物的主要來源和用途(以千計)：

經營活動

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額為6100萬美元，淨虧損6920萬美元，部分抵消了主要用於折舊、攤銷和基於股票的薪酬支出的非現金費用總計1250萬美元，以及運營資產和負債變化使用的現金淨額430萬美元。

在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額為4050萬美元，淨虧損5290萬美元，部分被折舊、攤銷和基於股票的薪酬支出共計1010萬美元的非現金費用以及230萬美元的營業資產和負債變化提供的現金淨額所抵消。

投資活動

在截至2021年12月31日的一年中，用於投資活動的現金為8130萬美元，主要用於購買1.649億美元的有價證券和購買80萬美元的財產和設備，由8440萬美元的有價證券到期收益抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，投資活動中使用的現金為8740萬美元，主要用於購買1.393億美元的有價證券和購買40萬美元的房地產和設備，由5230萬美元的有價證券到期收益抵消。

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融資活動

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為1.415億美元，主要來自我們2021年公開發售的1.348億美元的淨收益，根據自動取款機銷售協議出售股票的470萬美元的淨收益，以及我們員工股票計劃的200萬美元的淨收益。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為7550萬美元，主要來自我們2020年2月後續發售的6980萬美元淨收益和根據我們的自動取款機銷售協議出售普通股的380萬美元淨收益以及190萬美元的員工股票計劃淨收益.

材料現金需求

我們短期和長期的重要現金需求包括以下運營支出，其中一部分包含合同或其他義務。

運營支出。我們的現金和運營費用主要用於支付員工和顧問工資、管理臨牀試驗以及提供技術和設施基礎設施來支持我們的運營。我們2021年的研發費用為5700萬美元，我們預計2022年將增加研發費用的投入。2021年，我們的一般和管理費用為1600萬美元，我們預計將增加一般和管理費用，以支持2022年的業務增長。在長期的基礎上，我們根據我們的長期業務計劃來管理未來的現金需求。

運營成本也與我們的我們辦公室和實驗室設施的建築租約將於2022年至2026年到期，其中包含費率上升和我們可以延長租約的選項。截至2021年12月31日，我們未來的最低租賃費為1070萬美元。有關租賃義務的進一步詳情，請參閲第8項財務報表附註6。

就業法案會計選舉

Jumpstart Our Business Startups Act of 2012(“JOBS法案”)允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用延長的過渡期來遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則。我們選擇根據就業法案第107(B)節選擇延長過渡期，以符合新的或修訂的會計準則，直至我們(I)不再是新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地選擇退出就業法案規定的延長過渡期(以日期較早者為準)。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)我們的第一個財年的最後一天(A)在IPO完成五週年之後，(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過了前一年6月30日的7.00億美元，以及(2)我們發行了超過10億美元的不可轉換股票的日期(2)我們發行了超過10億美元的不可轉換股票的日期(這意味着我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過了前一年6月30日的7.00億美元)和(2)我們發行了超過10億美元的不可轉換股票的日期

作為S-K法規第10項所定義的“較小的報告公司”，我們不需要提供此信息。

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拉普特治療公司(Rapt Treateutics，Inc.)

合併財務報表索引

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獨立註冊會計師事務所報告

致Rapt治療公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了所附的Rapt治療公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表、截至2021年12月31日的兩年中每一年的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的兩年中每年的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

                                                                                                                     /s/ 安永律師事務所

自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州紅杉城

March 10, 2022

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拉普特治療公司(Rapt Treateutics，Inc.)

合併資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)