kros-202112310001664710假象財年20210.460765810.46076588年零4個月00016647102021-01-012021-12-3100016647102021-06-30Iso4217：美元00016647102022-03-02Xbrli：共享0001664710Kros：LexingtonLeaseMember2021-08-31UTR：SQFT00016647102021-12-3100016647102020-12-31Iso4217：美元Xbrli：共享00016647102020-01-012020-12-310001664710KROS：SeriesAConvertiblePferredStockMember2021-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesA1PferredStockMember2021-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2021-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2021-12-310001664710KROS：SeriesAConvertiblePferredStockMember2019-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesA1PferredStockMember2019-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2019-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2019-12-310001664710美國-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001664710US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001664710美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2019-12-3100016647102019-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2020-01-012020-12-310001664710US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001664710KROS：SeriesAConvertiblePferredStockMember2020-01-012020-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesA1PferredStockMember2020-01-012020-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2020-01-012020-12-310001664710美國-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001664710美國-GAAP：IPO成員美國-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001664710美國-GAAP：IPO成員US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001664710美國-GAAP：IPO成員2020-01-012020-12-310001664710Kros：PublicOfferingMember2020-01-012020-12-310001664710Kros：PublicOfferingMember美國-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001664710Kros：PublicOfferingMemberUS-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001664710美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2020-01-012020-12-310001664710KROS：SeriesAConvertiblePferredStockMember2020-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesA1PferredStockMember2020-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2020-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2020-12-310001664710美國-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001664710US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001664710美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2020-12-310001664710Kros：AtTheMarketOfferingMember2021-01-012021-12-310001664710Kros：AtTheMarketOfferingMember美國-GAAP：CommonStockMember2021-01-012021-12-310001664710Kros：AtTheMarketOfferingMemberUS-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：CommonStockMember2021-01-012021-12-310001664710US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-01-012021-12-310001664710美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：CommonStockMember2021-12-310001664710US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-12-310001664710美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2021-12-310001664710Kros：AtTheMarketOfferingMember2020-01-012020-12-310001664710美國-GAAP：系列CPferredStockMember2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：系列CPferredStockMember2020-01-012020-12-310001664710Kros：PublicOfferingMember2021-01-012021-12-310001664710Kros：AtTheMarketOfferingMember2021-05-012021-05-310001664710美國-GAAP：IPO成員2020-04-132020-04-13Xbrli：純0001664710KROS：ComputerEquipmentAndSoftwareMember2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：MachineyAndEquipmentMember2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：CommonStockMember2020-04-132020-04-1300016647102020-04-130001664710美國-GAAP：員工股票期權成員2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：員工股票期權成員2020-01-012020-12-31KROS：細分市場0001664710美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001664710美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2020-12-310001664710美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員US-GAAP：公允價值輸入級別2成員2021-12-310001664710美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2021-12-310001664710美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001664710美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2021-12-310001664710美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員US-GAAP：公允價值輸入級別2成員2020-12-310001664710美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2020-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：MeasurementInputSharePriceMemberKROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2020-03-020001664710美國-GAAP：MeasurementInputSharePriceMemberKROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2019-12-310001664710Kros:MeasurementInputEstimatedFutureValueMemberKROS：ConvertibleSeriesB2PferredStockMember2020-03-020001664710Kros:MeasurementInputEstimatedFutureValueMemberKROS：ConvertibleSeriesB2PferredStockMember2019-12-310001664710US-GAAP：MeasurementInputDiscountRateMember2020-03-020001664710US-GAAP：MeasurementInputDiscountRateMember2019-12-310001664710KROS：MeasurementInputTimeToLiquidityMember2020-03-022020-03-020001664710KROS：MeasurementInputTimeToLiquidityMember2019-01-012019-12-310001664710Kros:MeasurementInputProbabilityOfTrancheClosingMember2020-03-020001664710Kros:MeasurementInputProbabilityOfTrancheClosingMember2019-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2018-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2019-01-012019-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2019-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2020-01-012020-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2020-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2021-12-310001664710KROS：ComputerEquipmentAndSoftwareMember2021-12-310001664710KROS：ComputerEquipmentAndSoftwareMember2020-12-310001664710美國-GAAP：MachineyAndEquipmentMember2021-12-310001664710美國-GAAP：MachineyAndEquipmentMember2020-12-310001664710美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2021-12-310001664710美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2020-12-310001664710美國-GAAP：租賃改進成員2021-12-310001664710美國-GAAP：租賃改進成員2020-12-310001664710Kros：全科醫院集團成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2016-01-012016-12-310001664710Kros：全科醫院集團成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2017-01-012017-12-310001664710Kros：全科醫院集團成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2016-04-052016-04-050001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2020-03-020001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2020-03-022020-03-020001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMemberSRT：AffiliatedEntityMember2020-03-022020-03-020001664710美國-GAAP：CommonStockMember2020-04-130001664710美國-GAAP：CommonStockMember美國-GAAP：IPO成員2020-04-132020-04-130001664710美國-GAAP：CommonStockMember美國-GAAP：超額分配選項成員2020-04-132020-04-130001664710美國-GAAP：CommonStockMember美國-GAAP：IPO成員2020-04-130001664710美國-GAAP：CommonStockMember2020-04-130001664710Kros：PublicOfferingMember美國-GAAP：CommonStockMember2020-11-172020-11-170001664710Kros：PublicOfferingMember美國-GAAP：CommonStockMember2020-11-170001664710美國-GAAP：CommonStockMember美國-GAAP：超額分配選項成員2020-11-172020-11-170001664710美國-GAAP：CommonStockMemberKros：AtTheMarketOfferingMember2021-12-012021-12-310001664710美國-GAAP：CommonStockMemberKros：AtTheMarketOfferingMember2021-12-310001664710美國-GAAP：CommonStockMemberKros：AtTheMarketOfferingMember2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：CommonStockMember美國-GAAP：分部宣佈成員2021-12-31克勞斯：投票0001664710美國-GAAP：員工股票期權成員2021-12-310001664710美國-GAAP：員工股票期權成員2020-12-310001664710Kros：A2017StockIncentivePlanMember2021-12-310001664710KROS：A2020StockIncentivePlanMember2021-01-012021-12-310001664710KROS：A2020StockIncentivePlanMember2021-01-012021-01-010001664710KROS：A2020StockIncentivePlanMember美國-GAAP：次要事件成員2022-01-012022-01-010001664710KROS：A2020StockIncentivePlanMember2021-12-310001664710美國-GAAP：員工股票期權成員2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：員工股票期權成員2020-01-012020-12-310001664710美國-公認會計準則：受限的股票成員2020-12-310001664710美國-公認會計準則：受限的股票成員2019-12-310001664710美國-公認會計準則：受限的股票成員2021-01-012021-12-310001664710美國-公認會計準則：受限的股票成員2020-01-012020-12-310001664710美國-公認會計準則：受限的股票成員2021-12-310001664710美國-GAAP：研究和開發費用成員2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：研究和開發費用成員2020-01-012020-12-310001664710美國-GAAP：一般和行政費用成員2021-01-012021-12-310001664710美國-GAAP：一般和行政費用成員2020-01-012020-12-310001664710美國-GAAP：國內/地區成員2021-12-310001664710美國-GAAP：州和地方法律法規成員2021-12-310001664710美國-GAAP：外國成員2021-12-310001664710美國-GAAP：研究成員美國-GAAP：國內/地區成員2021-12-310001664710美國-GAAP：州和地方法律法規成員美國-GAAP：研究成員2021-12-310001664710美國-GAAP：研究成員美國-GAAP：國內/地區成員2020-12-310001664710美國-GAAP：州和地方法律法規成員美國-GAAP：研究成員2020-12-31Kros：租賃0001664710Kros：LexingtonLeaseMember2019-08-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember2021-09-300001664710Kros：LexingtonLeaseMember2021-12-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember2020-12-31KROS：續訂選項0001664710克勞斯：沃爾瑟姆租賃會員2021-09-070001664710克勞斯：沃爾瑟姆租賃會員2021-01-012021-12-310001664710克勞斯：沃爾瑟姆租賃會員2021-12-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美國-GAAP：LoansPayableMember2018-03-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美國-GAAP：LoansPayableMember2017-03-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美國-GAAP：LoansPayableMemberKros：InterestOnly Payments Member2017-03-012017-03-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美國-GAAP：LoansPayableMemberKros：本金和利息支付成員2017-03-012017-03-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美國-GAAP：LoansPayableMember2021-01-012021-12-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美國-GAAP：LoansPayableMember2021-12-310001664710KROS：神經元治療IncMember美國-GAAP：許可會員2021-01-012021-12-310001664710Kros：HansohShanghai HealthtechCo Ltd成員美國-GAAP：許可會員2021-12-012021-12-310001664710Kros：HansohShanghai HealthtechCo Ltd成員美國-GAAP：許可會員2021-12-310001664710Kros：全科醫院集團成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-12-012021-12-310001664710Kros：HansohShanghai HealthtechCo Ltd成員美國-GAAP：許可會員2021-01-012021-12-31 美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
________________________________________
表格10-K
________________________________________
(標記一)
| | | | | |
| ☒ | 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至的財政年度12月31日, 2021
或
| | | | | |
☐ | 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告 |
在由至至的過渡期內
委託文件編號：001-39264
________________________________________
Keros治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
________________________________________
| | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 81-1173868 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | (税務局僱主 識別號碼) |
海登大道99號 | E號樓120號套房 | | 02421 |
| 列剋星敦, | 馬薩諸塞州 | | |
| (主要行政辦公室地址) | | (郵政編碼) |
電話：(617) 314-6297
(註冊人電話號碼，包括區號)
________________________________________
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每節課的標題 | | 商品代號 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | | 克羅斯 | | 納斯達克股票市場有限責任公司 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是的，☐不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的，☐不是 ☒
勾選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | | ☐ | | 加速文件管理器 | | ☒ |
| | | | |
| 非加速文件服務器 | | ☐ | | 規模較小的報告公司 | | ☐ |
| | | | | | | |
| | | | | 新興成長型公司 | | ☒ |
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
截至2021年6月30日，也就是註冊人最近結束的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為#美元。657.3根據納斯達克全球市場報道，註冊人普通股的收盤價為每股42.47美元。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬公司。
截至2022年3月2日，有24,000,453註冊人普通股的流通股，每股票面價值0.0001美元。
以引用方式併入的文件
根據第14A條向證券交易委員會提交的註冊人委託書中與註冊人2022年股東年會相關的部分，將在本表格10-K的第三部分中引用，該部分將在本表格日期之後提交。此類委託書將在註冊人截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。
目錄
| | | | | | | | |
| | |
| | 頁 |
| 第一部分： | | |
| 第1項。 | 業務 | 1 |
| 第1A項。 | 風險因素 | 43 |
| 1B項。 | 未解決的員工意見 | 88 |
| 第二項。 | 屬性 | 88 |
| 第三項。 | 法律訴訟 | 88 |
| 第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 88 |
| | |
| 第二部分。 | | |
| 第五項。 | 註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場。 | 89 |
| 第六項。 | [已保留] | 90 |
| 第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 90 |
| 第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 101 |
| 第八項。 | 財務報表和補充數據合併財務報表 | 102 |
| 第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 102 |
| 第9A項。 | 控制和程序 | 102 |
| 第9B項。 | 其他信息 | 103 |
| 項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 103 |
| | |
| 第三部分。 | | |
| 第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 103 |
| 第11項。 | 高管薪酬 | 103 |
| 第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜 | 103 |
| 第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事獨立性 | 103 |
| 第14項。 | 首席會計費及服務 | 103 |
| | |
| 第四部分。 | | |
| 第15項。 | 展品、財務報表明細表 | 104 |
| 第16項。 | 表格10-K摘要 | 106 |
簽名 | |
合併財務報表 | F-2 |
| | |
關於前瞻性陳述的特別説明
這份Form 10-K年度報告包含符合1995年“私人證券訴訟改革法案”的前瞻性陳述。本年度報告10-K表格中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述，包括有關以下內容的陳述：
•宣佈我們正在進行的第二階段臨牀試驗的額外數據的時間，我們的主要蛋白質治療產品候選Ker-050在骨髓增生異常綜合徵患者中；
•Ker-050在骨髓纖維化相關性細胞減少患者中的第二期臨牀試驗數據公佈的時間；
•啟動和公佈我們的領先小分子候選產品Ker-047的兩個第二階段臨牀試驗數據的時間；
•宣佈我們正在進行的第三個候選產品Ker-012的第一階段臨牀試驗數據的時間；
•與新冠肺炎大流行相關的風險，這可能會對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗產生不利影響；
•我們有能力獲得所需的監管批准和許可，以便在美國和某些其他國家成功營銷和銷售我們的產品；
•我們有能力成功推進更多候選產品的流水線；
•我們發展銷售和營銷能力的能力；
•我們能夠商業化的任何產品的市場接受率和程度；
•在我們的市場上，新的和現有的競爭者的競爭加劇和創新的影響；
•我們獲得運營資金的能力；
•我們建立和維持合作的能力；
•我們有效管理預期增長的能力；
•我們維護、保護和提高知識產權和專有技術的能力；
•我們能夠在不侵犯第三方知識產權和專有技術的情況下運營我們的業務；
•與知識產權侵權、產品責任和其他索賠相關的費用；
•美國、澳大利亞、新西蘭等國的監管動態；
•我們吸引和留住合格員工的能力；
•我們對根據《2012年創業法案》(Jumpstart Our Business Startups Act)獲得新興成長型公司資格的期限的期望；
•關於未來收入、招聘計劃、費用、資本支出、資本要求和股票業績的報表；
•我們普通股的未來交易價格以及證券分析師報告對這些價格的影響。
在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目標”、“進行中”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“應該”、“將”或“將會”或這些術語的否定來識別前瞻性陳述。或旨在標識關於未來的陳述的其他可比術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的信息大不相同。
此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。
您應該閲讀本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中的“風險因素”一節，討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。此外，我們在不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能會不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的Form 10-K表中的前瞻性陳述將被證明是準確的。除非適用法律另有要求，否則我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、環境變化或其他原因。
您應該完整地閲讀這份Form 10-K年度報告，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。
有關公司參考資料的特別説明
在本Form 10-K年度報告中，“Keros”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是Keros治療公司及其子公司。
關於商標的特別説明
本年度報告中以Form 10-K格式出現的所有商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現、開發和商業化治療高度未得到滿足的醫療需求的血液和肌肉骨骼疾病患者的新療法。我們是瞭解轉化生長因子-β或轉化生長因子-β蛋白家族的領先者，該蛋白家族是紅細胞和血小板產生以及肌肉和骨骼的生長、修復和維持的主要調節因子。我們利用這種理解，開發了一種發現方法來產生大分子和小分子來解決這些組織的疾病。臨牀證明，以轉化生長因子-β信號通路為靶點可以引起血細胞、肌肉和骨骼的強烈變化，我們相信這為我們的策略提供了先例和強有力的理論基礎。我們的主要蛋白質治療產品候選產品Ker-050正在開發中，用於治療骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者和骨髓纖維化患者的低血細胞計數或紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症。我們已經啟動了MDS患者的第二階段臨牀試驗，並報告了這項試驗第一部分的初步數據，最近一次是在2021年12月。我們預計將在2022年年中報告這項正在進行的試驗的更多數據。我們還開始了針對骨髓纖維化患者的二期臨牀試驗，預計將在2022年底報告該試驗的初步數據。我們的領先小分子候選產品Ker-047正在開發中，用於治療鐵失衡引起的貧血。我們已經完成了Ker-047的第一階段臨牀試驗，預計將在2022年上半年開始兩項開放標籤的第二階段臨牀試驗，一項在缺鐵性貧血(IDA)患者身上進行，另一項在鐵難治性缺鐵性貧血(IRIDA)患者上進行。我們的第三個候選產品Ker-012, 正在被開發用於治療肺動脈高壓或PAH，以及治療與骨質丟失相關的疾病，如骨質疏鬆症和成骨不全。我們已經開始了Ker-012在健康志願者身上的一期臨牀試驗，預計將在2022年第二季度報告這項試驗第一部分的初步數據。我們相信Ker-047和Ker-012為我們提供了大量的機會，讓我們能夠繼續應用我們對TGF-«信號通路的理解，並擴大我們在相關血液和肌肉骨骼疾病方面的開發計劃，這些疾病有很高的醫療需求未得到滿足。
KER-050是一種工程配體捕捉器，由名為激活素受體IIA或ActRIIA的轉化生長因子受體的修飾配體結合域組成，它與人抗體的Fc結構域融合在一起。KER-050的設計目的是通過抑制轉化生長因子家族促進造血的蛋白質子集的信號來增加紅細胞和血小板的產生。我們相信Ker-050有潛力為患有紅細胞和血小板分化和成熟缺陷的患者提供益處，這些缺陷發生在造血的早期到晚期，因此可能對許多治療選擇有限或對現有治療方案無效的患者有效。根據我們在健康志願者身上完成的Ker-050第一階段臨牀試驗和臨牀前研究的數據，我們認為Ker-050對紅細胞和血小板具有不同的藥理作用，並有可能治療無效造血疾病中的多發性紅細胞減少症。2021年12月，我們宣佈了我們正在進行的第二階段臨牀試驗的第1、2和3組的額外初步結果，評估Ker-050用於治療極低、低或中等風險MDS患者的貧血和血小板減少症。我們預計將在2022年年中報告這項試驗的更多數據。此外，2021年12月，我們開始了一項開放標籤的第二階段臨牀試驗，評估Ker-050治療骨髓纖維化相關性細胞減少症的療效，並預計在2022年底報告該試驗的初步數據。
KER-047被設計用來選擇性和有效地抑制激活素受體樣激酶-2，或ALK2，一種轉化生長因子受體。我們認為Ker-047有可能改善過量的ALK2信號，這與鐵失衡引起的貧血直接相關。我們正在開發Ker-047，用於治療鐵失衡引起的貧血，這是ALK2信號升高的直接結果，包括我們最初的目標IRIDA。2020年12月，我們報告了我們在健康志願者中完成的Ker-047第一階段臨牀試驗的背線數據。我們預計將在2022年上半年開始兩項開放標籤的第二階段臨牀試驗，一項針對IDA患者，另一項針對IRIDA患者，並預計在2022年底之前報告這兩項試驗的初步數據。
KER-012被設計用來結合和抑制抑制骨生長的轉化生長因子配體的信號，包括激活素A和激活素B，以潛在地促進骨生長。我們認為Ker-012有可能通過抑制激活素A和激活素B信號通路增加骨形態發生蛋白(BMP)的信號通路，從而治療與BMP受體失活突變導致的BMP信號降低相關的疾病，如PAH。我們正在開發Ker-012，用於治療PAH和治療與骨質丟失相關的疾病，如骨質疏鬆症和成骨不全。在PAH大鼠模型中，觀察到齧齒動物版本的Ker-012或RKER-012可減少PAH相關的炎症、纖維化和血管重塑。此外，Ker-012沒有增加非人類靈長類動物的紅細胞生成，這表明缺乏潛在的劑量限制的紅細胞副作用。此外，在右心室負荷過重的肺動脈結紮(PAB)小鼠模型中，接受RKER-012治療的小鼠沒有接受賦形劑的PAB小鼠表現出的心功能和組織重塑的變化。這些數據支持RKER-012具有心臟保護作用機制，可能對PAH和其他心血管疾病等疾病提供潛在益處。此外，服用RKER-012的大鼠可以防止PAH相關的骨丟失，我們認為這證明瞭Ker-012治療PAH和骨丟失的機制。2021年9月，我們開始了Ker-012在健康志願者身上的一期臨牀試驗，預計將在2022年第二季度報告該試驗第一部分的初步數據，並在2022年下半年報告該試驗第二部分的更多數據。
我們的戰略重點放在TGF-«蛋白家族成員在血細胞、肌肉和骨骼發育中的作用。在功能正常的器官中，老化和受損的細胞通常會被新細胞取代。這些新細胞來自幹細胞，當提供適當的信號以維持組織的內穩態狀態時，幹細胞具有分化為具有特殊功能的細胞的能力。轉化生長因子家族的成員，包括激活素和骨形態發生蛋白(BMP)，為這種自我更新和修復過程提供了必要的信號。
我們試圖通過以下方法來解決目前治療疾病的侷限性，這些疾病的表現與轉化生長因子-β信號通路功能障礙有關：
▪利用我們對轉化生長因子-§信號通路的全面洞察，發現治療血液病和肌肉骨骼疾病的療法。
▪擴大我們的專利分子庫，這些分子經過改造可產生所需的生物效應，如增加血細胞產量、抑制異位骨化以及增加肌肉和骨量。
▪設計專利分子，選擇性地針對轉化生長因子-β信號通路中的特定蛋白，在提供治療益處的同時，潛在地將安全風險降至最低。
▪開發針對轉化生長因子-β信號通路的疾病治療候選產品具有臨牀有效性或生物學基礎，可提高我們在臨牀上的成功機率。
▪針對在進化過程中高度保守的TGF-ü蛋白家族，允許使用動物模型來高度自信地潛在地預測患者的治療益處。
我們由經驗豐富的管理團隊和科學顧問委員會領導，他們在研究和開發轉化生長因子蛋白家族的治療藥物方面擁有豐富的經驗和專業知識。我們的團隊共同致力於Reblozyl、Rituxan、Benlysta、Skyrizi、Kevzara、Rezurock、Cubiin、Tyzeka和Cosentyx等市場療法的研發，並領導了Acceleron Pharma Inc.(2021年11月被默克公司收購)、Wyeth PharmPharmticals Inc.、F.Hoffman-La Roche Ltd(羅氏)、諾華等公司的藥物發現和臨牀開發工作，這些公司包括Acceleron Pharma Inc.(於2021年11月被默克公司收購)、Wyeth PharmPharmticals Inc.、F.Hoffman-La Roche Ltd(羅氏)、Novartis
我們的管道
下表列出了我們的候選產品、它們當前的開發階段以及預期即將到來的里程碑。
*預期的臨牀里程碑受新冠肺炎對我們業務的影響。
我們的戰略
我們的使命是通過開發旨在改變轉化生長因子-β信號通路的差異化候選產品，為血液和肌肉骨骼疾病患者帶來顯著的臨牀益處。我們戰略的主要內容包括：
▪迅速推進Ker-050的臨牀開發，用於治療MDS和骨髓纖維化相關的細胞減少症。我們正在繼續進行我們正在進行的第二階段臨牀試驗，評估Ker-050對患有極低、低或中等風險MDS的參與者的貧血和血小板減少症的治療作用，這些參與者以前接受過或沒有接受過紅細胞生成刺激劑的治療。我們還開始了一項開放標籤的第二階段臨牀試驗，評估骨髓纖維化相關性細胞減少症患者的治療情況，預計在2022年底報告該試驗的初步數據。
▪迅速推進Ker-047治療鐵失衡所致貧血的臨牀開發。我們預計將在2022年上半年開始兩項開放標籤的第二階段臨牀試驗，一項針對IDA患者，另一項針對IRIDA患者，預計在2022年底之前報告這兩項試驗的初步數據。我們還可能開發Ker-047作為一種潛在的治療選擇，用於那些表現為鐵失衡引起的貧血的患者，這是更常見疾病的次要後果。
▪推動Ker-012的臨牀開發，用於治療PAH和治療與骨質丟失相關的疾病，如骨質疏鬆症和成骨不全。我們已經產生了臨牀前數據，我們認為這些數據證明瞭Ker-012治療PAH和治療與骨質丟失相關的疾病(如骨質疏鬆症和成骨不全)的機制。我們開始了Ker-012在健康志願者身上的一期臨牀試驗，預計將在2022年第二季度報告該試驗第一部分的初步數據，並在2022年下半年報告該試驗第二部分的更多數據。
▪在我們認為可以獨立或通過戰略合作實現其價值最大化的適應症和地區，尋求我們的候選產品的開發和商業化(如果獲得批准)。我們計劃在我們認為已經明確規定監管路徑和商業化戰略的適應症和地區獨立推進我們的候選產品。我們打算機會主義地評估戰略合作，以最大限度地發揮我們的候選產品和發現計劃的潛在商業價值。
▪利用我們專有的發現方法和知識庫來開發新的療法。我們的發現工作集中於擴大我們的全資資產渠道，用於治療血液和肌肉骨骼疾病。因此，我們打算確定和開發針對轉化生長因子-β信號通路具有臨牀有效性或生物學原理的疾病的候選治療產品。
我們的血液學項目
我們的兩個主要候選產品Ker-050和Ker-047旨在針對轉化生長因子-β信號通路，以解決無效造血引起的疾病以及鐵失衡引起的貧血。
造血
血液的主要細胞成分是紅細胞、白細胞和血小板。紅細胞的功能是將氧氣分配給全身的組織，並將廢棄的二氧化碳帶回肺部。白血球通過對病原體、感染或異常細胞和細胞碎片的協調監視和靶向來負責免疫反應。血小板是凝血系統的關鍵組成部分，負責通過形成血塊來止血。
造血是指從普通祖細胞或祖細胞產生紅細胞、白細胞和血小板。當造血祖細胞致力於特定的細胞譜系時，這個過程就開始了。這些細胞在成為具有特殊功能的成熟細胞之前，會經歷一系列的中間階段。在…
在任何給定的時間，每個祖細胞的池都被維持和準備好，以便對紅細胞、白細胞和血小板的減少迅速做出反應。下圖描繪了紅細胞和血小板的造血階段。
造血分期
涉及激活素的TGF-§信號通路阻止分化以維持祖細胞處於靜止狀態，而其他涉及BMP的信號通路則促進祖細胞的分化。這個過程的動態平衡對於確保所有類型的細胞在血液中得到適當的補充至關重要。
在許多血液系統疾病中，紅細胞、血小板和中性粒細胞的祖細胞存在異常增殖和分化。這種不能產生完全成熟的細胞被稱為無效造血，可能是由於單個或多個缺陷導致的過度增殖或祖細胞短缺。
這些變化具有臨牀後果：紅細胞缺乏導致貧血，血小板缺乏阻礙凝血，導致出血事件的發生率增加，中性粒細胞缺乏增加了感染的易感性。祖細胞分化失敗也可能導致這些細胞的積聚，導致骨髓衰竭和纖維化疾病。下圖顯示了在正常造血和無效造血中產生的祖細胞和成熟血細胞數量的差異。
紅細胞發育的另一個關鍵成分是血紅蛋白的產生，血紅蛋白是一種含鐵的蛋白質，可以向細胞輸送氧氣並清除二氧化碳。血紅蛋白的合成需要骨髓中有足夠水平的鐵，如果鐵水平太低，可能會導致無法產生足夠數量的紅細胞。貧血是疾病的常見後果，在這些疾病中，正常的鐵動員受到阻礙。
KER-050：用於治療無效造血以解決細胞減少症
我們正在開發我們的主要候選蛋白質治療產品Ker-050，用於治療MDS患者和骨髓纖維化患者由於造血無效而導致的紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症。KER-050是為患有紅細胞和血小板分化和成熟缺陷的患者而設計的，從造血的早期到晚期都是如此。因此，Ker-050可能對許多治療選擇有限或對現有療法無效的患者有效。
骨髓增生異常綜合徵
骨髓增生異常綜合徵(MDS)是一種以無效造血為特徵的骨髓疾病的集合，通常伴隨無法成熟為功能性血細胞的祖細胞的戲劇性擴張。在美國，每年有60,000到170,000名MDS患者和15,000到20,000例新報告的MDS病例。MDS主要影響老年人，確診時約75%的患者年齡在60歲或以上。中位生存期從極低風險患者的大約九年到高風險患者的不到一年不等。
MDS中的細胞減少是由造血的不同階段發生的缺陷引起的，從祖細胞的自我更新到早期到晚期的分化。貧血是MDS患者由於紅細胞產量低而導致造血無效的最常見後果，影響90%的MDS患者，其中約40%依賴輸血。另一個後果是血小板減少，這是血液中血小板的缺乏，這是一種凝血功能受損，可能導致出血。據報道，MDS患者中血小板減少的患病率為40%至65%。血液中中性粒細胞缺乏或中性粒細胞減少也會增加MDS患者嚴重感染的風險，據報道，大約20%的MDS患者會受到影響。
為了指導MDS患者的風險分層和治療決策，臨牀醫生通常使用修訂後的國際預後評分系統(IPSS-R)。IPSS-R結合了骨髓原始細胞百分率、核型以及細胞減少的存在和嚴重程度的信息，以便根據進展為急性髓系白血病的風險將MDS患者分成從極低風險到高風險的不同組。根據患者接受的輸血紅細胞單位數，將患者進一步分為高輸血負擔和低輸血負擔兩類。
第二個分類系統是世界衞生組織(WHO)系統，該系統基於形態學、免疫表型、遺傳學和臨牀特徵的組合。世界衞生組織的分類系統包括一組MDS患者，他們顯示線粒體周圍存在鐵沉積，即環狀鐵質母細胞。這些患者通常被稱為RS陽性，約佔MDS發病患者的15%，剪接因子突變，如SF3B1，與這些患者高度相關。剪接因子突變的患者常被觀察到在終末期紅細胞分化存在缺陷。大多數發展為細胞減少症的MDS患者缺乏環狀鐵粒母細胞或單一的、明確的剪接因子突變，被稱為非RS。這些非RS患者從造血的早期到晚期都有分化和成熟缺陷。
MDS患者細胞減少症現有治療方案的侷限性
MDS相關性貧血的患者通常使用紅細胞輸注和紅系刺激劑(ESA)進行治療，這些藥物未獲批准用於此類治療。治療MDS相關性血小板減少症的方法是輸注血小板和血小板刺激劑。
嚴重的血細胞減少和輸血依賴是MDS患者預後不良的獨立預測因素，與生活質量呈負相關。紅細胞和血小板輸注為MDS患者提供了暫時的好處，但與急性和慢性健康風險有關，包括細菌感染和獻血者血液過敏反應的風險，並給患者和醫療系統帶來重大負擔。紅細胞輸注也與鐵超載有關，隨着時間的推移，這可能會導致器官功能障礙。此外，血小板輸注的益處通常是短暫的，可獲得性有限。血小板刺激劑用於治療血小板減少症，目前並不適用於MDS，但存在血栓栓塞事件和骨髓纖維化的風險。
Ess是一類藥物，通過擴大早期祖細胞庫，作用於紅細胞發育的增殖階段。雖然ESA已被證明可以緩解部分MDS患者的貧血，但內源性促紅細胞生成素水平升高的患者不太可能有反應。在評估阿爾法達貝泊丁(Aranesp)和阿爾法促紅細胞生成素(Epogen/Procrit)治療MDS相關性貧血的兩個對照3期臨牀試驗中，分別有15%至31%的患者有反應。然而，這種反應僅限於基線內源性促紅細胞生成素水平較低的患者和基線時輸血負擔較低的患者。這些治療方案對患者來説也是一個巨大的負擔；促紅細胞生成素α必須每週最多服用三次。此外，ESA的作用僅限於紅細胞譜系，因此，ESA僅治療MDS相關性貧血，對其他細胞譜系的細胞減少症(包括血小板減少症和中性粒細胞減少症)沒有益處。
Reblozyl是一種以轉化生長因子(TGF)為基礎的紅系成熟劑，旨在通過抑制選定的內源性轉化生長因子(TGF)超家族配體來促進紅細胞的終末分化。在MDS患者的Reblozyl第2期臨牀試驗中確定了反應特徵。與Reblozyl在紅細胞生成終末階段的機制一致，大多數應答者被確定為有SF3B1剪接因子突變。此外，應答者的特徵是骨髓中的紅系祖細胞增加，而骨髓中紅系祖細胞較少的患者沒有取得血液學上的改善。我們認為這表明Reblozyl僅限於其對紅細胞生成的終末分化的影響，而不影響分化的早期階段。
Reblozyl於2020年4月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，用於治療患有極低至中等風險MDS的成年RS陽性患者的貧血，這些患者未能服用造血刺激劑，需要在8周內輸入兩個或更多單位的紅細胞。批准是基於Reblozyl的單期3期臨牀試驗，該試驗是在RS陽性、非常低到中等風險的MDS患者中進行的。這項試驗既包括在8周內需要不到4個單位紅細胞的低輸血依賴性患者，也包括在8周內需要4個或更多單位紅細胞的高度輸血依賴患者。在這項試驗中，接受Reblozyl治療的RS陽性患者中有37.9%達到了輸血獨立的主要終點，相比之下，接受安慰劑治療的患者中這一比例為13.2%。Reblozyl的應答者比例最高的是那些低輸血依賴性的患者，而儘管是RS陽性患者，但只有少數高輸液負擔的患者實現了輸血獨立。
因此，我們認為需要額外的治療選擇來解決異質性非環狀鐵粒母細胞MDS人羣中的貧血，為RS陽性人羣提供臨牀益處，而不考慮輸血負擔，並解決其他紅細胞減少症，如血小板減少症。
KER-050被設計用來改變紅細胞和血小板造血分化多個階段的轉化生長因子-β信號通路。因此，我們相信Ker-050有潛力為更廣泛的MDS患者提供治療益處，這些患者在血液中發現的多種細胞類型的承諾、分化和成熟方面存在不同的缺陷。
骨髓纖維化
骨髓纖維化是一組罕見的骨髓癌，骨髓被疤痕組織取代，不能產生健康的血細胞。骨髓纖維化的特徵是造血無效、脾臟增大、骨髓纖維化和生存期縮短。患者經常出現多種疾病相關和治療後出現的紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症。
骨髓纖維化的無效造血是由Janus激酶2(JAK2)、信號轉導和轉錄激活物(JAK-STAT)、轉錄激活物信號通路的分子異常所致。具體地説，JAK2的激活會導致無法成熟為血小板的紅血球祖細胞和血小板祖細胞(或稱巨核細胞)的增殖。此外，巨核細胞異常增生/增生與骨髓纖維化患者的骨髓纖維化有關。巨核細胞不能完全分化導致促炎和促纖維化因子的釋放，導致骨髓瘢痕形成，進一步加重骨髓纖維化相關的細胞減少症。
骨髓纖維化是一種相對罕見的疾病，在美國已確定的患病率為16,000至18,500名患者。每年約有3000名新患者被診斷為骨髓纖維化，確診時的中位年齡約為60歲。目前，針對骨髓纖維化相關性細胞減少症的治療選擇有限。在確診的一年內，38%的骨髓纖維化患者依賴紅細胞輸注，最終幾乎所有人都會發展成輸血依賴。此外，在確診的一年內，26%的骨髓纖維化患者將發展為血小板減少症，51%的患者將發展為貧血。
骨髓纖維化患者細胞減少症現有治療方案的侷限性
目前還沒有被批准的治療骨髓纖維化相關性細胞減少症的藥物治療方法。國家綜合癌症網絡將所有治療骨髓纖維化相關細胞減少症的選擇，包括輸血，描述為最低限度的有效。
目前批准用於治療骨髓纖維化的產品包括JAK抑制劑ruxolitinib(Jakafi)、fedratinib(Inrebic)和Pacritinib(Vonjo)，觀察到它們會加重骨髓纖維化相關的細胞減少症。在Jakafi的第三階段臨牀試驗和Inrebic的第三階段臨牀試驗中，治療導致脾臟體積顯著減少，總症狀評分改善。然而，JAK抑制劑幹擾了正常的造血，在這些3期試驗中，Jakafi和Inrebic的治療也導致了臨牀上顯著的貧血和血小板減少。在Jakafi的3期臨牀試驗中，大約45%的患者出現了與治療相關的3級或4級貧血。在INREBIC的3期臨牀試驗中，分別有大約34%和12%的患者觀察到3級或更高程度的貧血和血小板減少的不良反應。治療相關的細胞減少症導致嚴重的併發症、劑量減少和依從性降低。
我們相信Ker-050有可能改善骨髓纖維化相關的細胞減少症。
我們的解決方案：KER-050
KER-050是一種配體陷阱，由ActRIIA的一個修飾的配體結合域組成，它與人抗體的Fc結構域融合在一起。KER-050被設計用來結合和抑制參與造血調控的轉化生長因子配體的信號，從而增加紅細胞和血小板的產生。我們的臨牀前研究、健康志願者的第一階段臨牀試驗和MDS患者的第二階段臨牀試驗的綜合數據表明，Ker-050的治療增加了紅細胞和血小板的生成。這些數據表明，Ker-050與現有的治療方法不同，因為它似乎對多個細胞系具有持續和快速的影響。
造血途徑。我們相信Ker-050促進早期和晚期祖細胞的分化分別有助於這些持續和快速的效果，因此，Ker-050可能對許多對現有治療無效的患者有效，並可能同時對多種細胞減少症提供益處。
KER-050的作用機理
我們打算開發Ker-050來治療MDS相關和骨髓纖維化相關的細胞減少症。我們相信Ker-050有潛力克服目前MDS和骨髓纖維化相關細胞減少症治療方案的侷限性。我們認為，與目前的治療方案相比，Ker-050的潛在優勢包括：
▪影響紅細胞生成早期和晚期的雙重機制。MDS患者在紅細胞生成的分化和成熟譜上的任何地方都可能存在缺陷，並且經常有導致無效紅細胞生成的多個突變。通過作用於整個紅細胞生成途徑中的細胞類型，Ker-050可能會在終末成熟有特徵性缺陷的RS陽性患者中引起強烈反應，還可能解決更廣泛的MDS人羣中存在早期紅系細胞發育缺陷的貧血問題。
▪血液中血小板數量增加。MDS患者和骨髓纖維化患者的無效造血可能會導致血小板減少，從而增加出血事件的風險。我們相信使用Ker-050治療有可能解決MDS和骨髓纖維化相關的血小板減少症。
▪減少祖細胞的積累。MDS患者和骨髓纖維化患者的無效造血可能是由於過度產生無法完成分化並最終成為成熟血細胞的血細胞前體細胞所致。我們相信用Ker-050治療將刺激這些祖細胞向成熟方向發展，改善這些導致MDS和骨髓纖維化相關的細胞減少的細胞堆積。
▪紅細胞、血紅蛋白和網織紅細胞持續強勁增加，支持每月或更少頻率的服藥。ESA可能需要每週最多服用三次。我們相信，使用Ker-050治療有可能將給藥頻率降低到每四周一次或更少，從而減輕患者的負擔，並有可能提高依從性。
骨髓增生異常綜合徵患者正在進行的第2期臨牀試驗
我們正在進行一項開放標籤、兩部分、多劑量遞增的第二階段臨牀試驗，以評估Ker-050在患有極低、低或中等風險MDS的參與者中的作用，這些參與者以前接受過或從未接受過ESA治療。這項試驗的主要目的是評估Ker-050在MDS患者中的安全性和耐受性，這些患者既有環狀鐵粒母細胞，也有RS陽性，或者沒有環狀鐵粒母細胞，或者沒有RS。本試驗第二部分的主要目的是確認所選劑量水平的安全性和耐受性。本試驗的次要目標是評價Ker-050的藥代動力學、藥效學和療效。試驗設計如下圖所示。。
第二階段臨牀試驗設計
KER-050正在每四周給患者皮下注射一次。
2021年12月，我們在第63屆美國血液學會(ASH)年會和博覽會上公佈了這項正在進行的試驗的額外數據。截至2021年10月25日，即數據截止日，1、2、3、4組中有24名患者接受了至少1劑Ker-050治療，其中1、2、3組中有16名患者完成了為期8周的治療和評估，我們稱之為可評價患者。這16名可評估的患者包括4名未輸血(NT)患者，3名低輸血負荷(LTB)患者和9名高輸血負擔(HTB)患者。在12例LTB和HTB患者中，6例為非RS，6例為RS陽性。
截至數據截止日期，50%(n=8/16)的可評估患者(包括3名非RS患者和5名RS陽性患者)實現了總體紅系反應，這被定義為滿足以下兩個終點之一：
•IWG 2006血液學改善-紅系，或HI-E，定義為：
◦LTB和NT患者血紅蛋白≥增加1.5g/dL，持續8周；或
◦試驗期間任何八週內輸注的≥4個紅細胞單位比第一週期(第一天)之前的八週期間減少。
•對於需要在基線時輸注≥2紅細胞單位的輸血依賴患者，至少需要8周的輸血獨立性(TI)。
截至數據截止日期，來自試驗1、2和3隊列中的可評估患者的其他數據包括：
•在8周的時間裏，43.8%(n=7/16)的可評估人羣達到了HI-E。
•在基礎狀態接受≥-2紅細胞單位的輸血患者中，45.5%(n=5/11)的患者至少在8周內達到了TI。
此外，還觀察到以下藥效學效應：
•在達到HI-E或TI終點的患者中觀察到網織紅細胞增多。
•在達到HI-E或TI終點的患者中觀察到血清可溶性轉鐵蛋白受體的增加和血清鐵蛋白的降低。
•在達到HI-E或TI的患者中觀察到血小板的增加。
總之，這些數據證明瞭Ker-050對紅細胞生成和血小板生成的影響，並支持Ker-050繼續作為MDS無效造血的潛在治療選擇。
截至數據截止日期，隊列1、2、3和4中的24名患者接受了至少一劑Ker-050。在這24名患者中觀察到，截至數據截止日期，KER-050總體耐受性良好。沒有與藥物相關的嚴重不良事件或劑量限制毒性的報道。最常見的治療緊急不良事件是噁心、疲勞、腹瀉和呼吸困難，這些都不被認為與研究藥物有關。治療相關不良事件
據報道，有4名患者的病情嚴重程度為輕度或中度，並未導致劑量調整或停止治療。沒有患者出現高危MDS或急性髓系白血病。兩名患者在完成Ker-050為期八週的治療之前退出了試驗，一名患者死於被認為與研究藥物無關的死亡，另一名患者因撤回患者同意而退出試驗。
骨髓纖維化相關性細胞減少症患者正在進行的第2期臨牀試驗
我們正在進行一項開放標籤、兩部分、多劑量遞增的第二階段臨牀試驗，以評估Ker-050作為單一療法和與Ruxolitinib聯合治療骨髓纖維化相關性細胞減少的參與者。這項試驗的主要目的是評估Ker-050對患有骨髓纖維化相關性細胞減少症的參與者的安全性和耐受性。本試驗第二部分的主要目的是確認所選劑量水平的安全性和耐受性。本試驗的次要目標是評價加或不加魯索利替尼的Ker-050的藥代動力學、藥效學和療效。試驗設計如下圖所示。
第二階段臨牀試驗設計
臨牀發展戰略
我們預計將在2022年年中報告MDS患者第二階段臨牀試驗的更多數據，並在2022年底之前報告骨髓纖維化相關性細胞減少患者第二階段臨牀試驗的初步數據。
已完成一期臨牀試驗
2020年1月，我們在48名健康絕經後婦女中完成了Ker-050的隨機、雙盲、安慰劑對照、兩部分劑量遞增1期臨牀試驗。該試驗的主要目標是安全性、耐受性和藥代動力學。在這項臨牀試驗中，我們還調查了血液學和骨生物標誌物的變化。
在這項試驗的第一部分，30名受試者接受了單劑量的Ker-050，8名受試者接受了單劑量的安慰劑，每個受試者皮下注射，並進行了為期12周的安全隨訪。這些受試者參加了連續的單次遞增劑量遞增隊列，每個隊列最多10名受試者。在這項試驗的第二部分，八名受試者服用Ker-050，兩名受試者接受皮下注射的安慰劑，兩次相隔28天，並在第二次服藥後進行為期12周的安全隨訪。在這項試驗的第二部分中，只評估了一個劑量水平，因為除了試驗第一部分的數據外，它被認為提供了必要的數據，以便為Ker-050在MDS患者和骨髓纖維化患者中的第二階段臨牀試驗的設計提供信息。
試驗設計如下圖所示。
觀察到的耐受性數據
KER-050在這一階段的臨牀試驗中耐受性良好，劑量水平高達4.5 mg/kg，是測試的最高劑量水平，多次劑量為0.75 mg/kg。雖然安慰劑組中有一名受試者撤回了同意，但沒有人因治療相關的不良事件而中止治療。沒有與治療相關的嚴重不良事件報告。在這項試驗中觀察到的受試者中最常見的副作用是噁心、胃腸炎、注射部位紅斑，與Ker-050的作用機制一致，血紅蛋白增加和高血壓。在血紅蛋白增加約3g/dL的受試者中觀察到可逆的輕度高血壓事件。
觀察到較長的半衰期，可能支持每月或較少頻繁給藥
我們觀察到，Ker-050的藥物水平在本試驗的第一部分呈劑量比例，平均半衰期約為10至12天。半衰期加上在血液學參數中觀察到的藥效學效應，支持每月或較少頻繁給藥的可能性，我們相信這將減輕患者的負擔，提高依從性。
觀察到平均網織紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞計數和血小板計數迅速和持續增加
在這項試驗的第一部分，我們觀察到平均網織紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞計數和血小板計數迅速且持續增加。與潛在的生物學一致，網織紅細胞在早期被觀察到增加，隨後是血紅蛋白的增加。網織紅細胞的增加早在第2天就觀察到了，在第15天左右達到高峯。血紅蛋白濃度也在第2天就開始升高，在第29天左右達到高峯，並持續了幾周。
我們還觀察到血紅蛋白增加至少1.5g/dL的受試者比例隨劑量增加而增加。我們認為1.5g/dL的升高對於紅細胞計數低的患者是有臨牀意義的。
除了紅系參數的變化外，在單劑Ker-050後還觀察到血小板計數的強勁的、劑量依賴性的增加。所有接受4.5 mg/kg劑量的Ker-050(評估的最高劑量)的受試者都顯示出30x10的增長。9Cells/L或更高，在試驗的任何一個時間點，我們認為這對於血小板計數低的患者將被認為是有臨牀意義的。
我們相信，在我們的第一階段臨牀試驗中觀察到的血紅蛋白和血小板計數增加的快速起效和持久性支持了Ker-050對早期分化和最終成熟具有雙重作用的可能性。
此外，我們觀察到使用Ker-050後卵泡刺激素(激活素抑制的生物標誌物)的減少，我們認為這表明靶參與和激活素抑制。我們還觀察到，
骨特異性鹼性磷酸酶，骨重建的生物標誌物，我們認為這表明Ker-050具有增加骨量的潛力。
臨牀前數據
Ker-050被觀察到可以抑制通過激活素受體傳遞信號的配體。體外培養檢測，並有效地調節小鼠的造血功能。體內研究。具體地説，Ker-050在這些研究中證明：
▪對參與造血調控的配體具有較高的親和力和較強的抑制作用；
▪野生型小鼠早期和晚期紅系祖細胞成熟度增加；
•野生型小鼠血清促紅細胞生成素水平升高；
•增加小鼠和非人類靈長類動物的紅細胞生成；以及
•野生型小鼠血小板增多。
觀察到通過ActRIIA和ActRIIB傳遞信號的靶配體KER-050
KER-050是一種改良的ActRIIA配體陷阱，含有野生型ActRIIA和野生型ActRIIB的序列。Ker-050被觀察到可以結合和抑制多個通過這些細胞表面受體傳遞信號的配體，包括激活素A、激活素B和生長分化因子11。這些配體是造血的關鍵調節因子，限制血細胞前體細胞繼續分化併發育成具有特殊功能的成熟細胞。Ker-050介導的對這些調節因子的抑制刺激了祖細胞向成熟方向發展，從而增加了血液中成熟細胞的數量。
小鼠版本的Ker-050可有效刺激紅細胞參數並增加紅系祖細胞的數量
在一項在小鼠身上進行的臨牀前研究中，單次皮下注射10毫克/公斤的小鼠版本的Ker-050或RKER-050，最早可在12小時內增加紅細胞參數，包括紅細胞數量和網織紅細胞。我們認為，這種效應的迅速起效與晚期紅系前體細胞的終末成熟是一致的。RKER-050已經被改造，用小鼠的Fc結構域代替Ker-050中存在的人Fc結構域，以最大限度地減少用人蛋白處理的小鼠產生抗藥抗體所造成的混亂結果。
小鼠紅細胞和網織紅細胞增多
*P值
我們還觀察到集落形成單位-紅系祖細胞在第二天就增加了，這與紅系生成的早期階段的影響是一致的，隨後是多色/早期正色紅系前體的變化。在第二天，我們也觀察到紅系祖細胞的集落形成單位-紅系前體細胞的增加，這與紅細胞生成的早期階段的影響是一致的。
第4天為正染紅細胞/網織紅細胞，第7天為晚正染紅細胞/網織紅細胞，這與紅細胞生成過程中細胞的進程相一致。
RKER-050還觀察到能增加小鼠的紅系祖細胞數量
為了探討RKER-050在紅細胞生成中的作用機制，我們收集並分析了RKER-050處理的小鼠骨髓中的紅系祖細胞。我們在流式細胞術分析中觀察到RKER-050介導的原紅細胞(Pro-E)羣體的增加，該分析使用針對細胞表面標誌物的抗體來標記特定的細胞羣體。
小鼠前紅細胞總數的增加
PRO-E羣體迅速擴張的同時，形成Pro-E細胞的紅系爆裂單位和紅系集落形成單位數量減少，説明RKER-050處理促進了紅系分裂單位和紅系集落形成單位向紅系分化。由於RKER-050治療刺激了紅系中最早的祖細胞向成熟方向發展，並增加了Pro-E池(第一批開始合成血紅蛋白的細胞)，我們相信Ker-050有可能影響紅細胞生成的早期階段。
RKER-050還觀察到增加小鼠血清和骨髓促紅細胞生成素受體的表達。
此外，單劑RKER-050可使紅細胞和血紅蛋白增加至少51天(分別為+8.5%和+3%)。與此同時，儘管紅細胞生成量增加，但從第4天開始，紅細胞生成素水平比對照組高出兩倍以上，一直持續到第37天，到第51天回到基線水平。
*P值
我們認為，這些結果表明，RKER-050可能引起刺激晚期紅系前體細胞終末成熟以迅速增加紅細胞的綜合效應，並可能通過擴大早期前體細胞羣來動員更長時間的祖細胞供應，從而允許紅細胞生成的持續上調。此外，我們認為，觀察到的促紅細胞生成素增加可能有助於我們在臨牀前研究中觀察到的紅細胞生成的持久性，並支持我們在Ker-050在健康絕經後婦女的第一階段臨牀試驗中觀察到的紅細胞增加的持久性。
考慮到Ker-050在這項臨牀前研究中增加了早期紅系前體細胞庫，以及它對上調血清促紅細胞生成素的作用，我們相信Ker-050有潛力治療骨髓細胞減少的MDS患者。我們認為，在服用Ker-050的小鼠中觀察到的血清促紅細胞生成素的增加支持了
KER-050是一種治療各種疾病的低血紅細胞生成素患者，包括慢性腎臟疾病和紅細胞增多症。
KER-050還觀察到可以增加非人類靈長類動物的紅細胞
我們認為，我們在非人類靈長類動物中對Ker-050進行的臨牀前研究表明，Ker-050對紅細胞的影響也轉化為更高級的物種。在本研究中，食蟹猴每隔一週皮下注射一次Ker-050，每隔一週皮下注射一次，連續三個月，劑量分別為3 mg/kg、10 mg/kg或50 mg/kg。在基線和第92天測量血液學。在服用Ker-050的隊列中，紅細胞質量(包括紅細胞數量、紅細胞壓積和血紅蛋白)呈劑量依賴性增加。這些數據證明瞭在Ker-050從小鼠到非人類靈長類動物的臨牀前研究中觀察到的紅細胞、紅細胞壓積和血紅蛋白的可譯性增加。
食蟹猴紅細胞、紅細胞壓積和血紅蛋白的升高
RKER-050對魯索利替尼誘導的小鼠紅細胞參數降低的挽救作用
在一項在小鼠身上進行的臨牀前研究中，每天服用120毫克/公斤的ruxolitinib(即JAK2抑制劑Rux)37天后，紅細胞、血紅蛋白和紅細胞壓積都會降低。RKER-050在研究第41天和55天之間每週兩次，與持續的Rux治療相結合，逆轉了Rux對紅細胞參數的誘導效應。這些數據表明RKER-050可能獨立於JAK-STAT通路發揮作用，JAK-STAT通路是一種已知在骨髓纖維化患者中有缺陷的系統。此外，我們認為，在小鼠身上觀察到的這些數據支持Ker-050治療有可能減輕Rux的劑量限制效應，並延長患者的治療持續時間。
RKER-050聯合魯索利替尼對小鼠紅細胞、血紅蛋白和紅細胞壓積的影響
KER-050刺激野生型小鼠血小板釋放的觀察
為評價Ker-050對除紅細胞外的其他血細胞類型的影響，給小鼠皮下注射Ker-050 7.5 mg/kg，給藥後4d採血進行分析。觀察到服用Ker-050的小鼠的血小板計數與載體隊列中的小鼠相比有所增加。在另一項在小鼠身上進行的臨牀前研究中，單次腹腔注射10 mg/kg rker-050後血小板的變化觀察為
最早在服藥後12小時。這些數據表明，RKER-050潛在地促進了前血小板向血小板的終末成熟。
觀察到小鼠血小板計數的增加
*P值
RKER-050對小鼠血小板生成早期前體的影響
為了評價RKER-050對血小板前體的影響，小鼠單次腹腔注射10 mg/kg劑量的RKER-050。24小時後進行的骨髓分析顯示，RKER-050治療增加了CD41+巨核細胞前體細胞的數量，與賦形劑治療的小鼠相比，這些細胞的倍性增加。這些數據表明，RKER-050促進了早期巨核細胞羣體的成熟，併為血小板原的產生啟動了巨核細胞。
賦形劑和RKER-050對小鼠CD41+細胞水平和倍性程度的影響
*P值
此外，為了瞭解抑制激活素A在Ker-050對血小板生成途徑的潛在作用中的潛在作用，我們比較了rker-050和激活素A中和抗體在24小時後對血小板水平的影響。
溶媒、激活素A中和抗體和RKER-050對小鼠血小板水平的影響
**P值
用rker-050或激活素A抗體治療均可導致血小板計數增加。這些結果表明，活化素A的抑制可能是用RKER-050處理的小鼠觀察到的血小板效應的部分原因。
我們相信，我們的臨牀前研究和Ker-050在健康絕經後婦女身上的第一階段臨牀試驗的結果證明瞭生物作用從齧齒動物到人類的轉化。我們還相信，我們的臨牀前研究和臨牀試驗的數據支持，Ker-050的治療有可能解決因祖細胞向成熟血細胞的發展受阻而導致多發性紅細胞減少的疾病的無效造血問題，如MDS和骨髓纖維化。
KER-047：用於治療鐵失衡引起的貧血
我們正在開發Ker-047，這是我們的領先小分子候選產品，用於治療鐵失衡引起的貧血。我們認為Ker-047是ALK2的一種有效和選擇性的抑制劑，ALK2受體的過度信號是導致鐵吸收和循環的關鍵調節因子海普西丁水平升高的根本原因，後者導致鐵的生物利用率低，並導致廣泛疾病中的貧血。2020年12月，我們報告了我們在健康志願者中完成的Ker-047第一階段臨牀試驗的背線數據。
海普西丁與鐵的動態平衡
骨髓中的鐵供應對紅細胞生成至關重要，因為鐵是血紅蛋白的重要組成部分。雖然鐵是人體許多功能所必需的，包括紅細胞生成，但高水平的鐵是有毒的，因此循環水平被調節以避免鐵超載。為了保持這種平衡，飲食中鐵的吸收受到嚴格控制，循環鐵被保存在肝臟和巨噬細胞中，我們稱之為儲存組織，當循環鐵水平太低時，它們會迅速動員起來。當鐵含量過高時，這些儲存組織也會起到隔離鐵的作用。海普西丁是一種由肝臟產生的激素，是鐵吸收和循環的關鍵調節因子，它既控制儲存組織中鐵的再循環，也控制腸道對膳食鐵的吸收。
海普西丁水平是通過激活ALK2受體而上調的，ALK2受體是一種BMP受體，屬於更廣泛的TGF-ü蛋白質家族。肝細胞通過Bmp6信號通過ALK2嚴格調節Hepcidin水平。高血清鐵觸發Bmp6的表達，進而增加Hepcidin的表達，導致鐵隔離，鐵吸收減少，血清鐵降低。海普西丁受反饋迴路控制，血清海普西丁水平與血清鐵水平呈負相關。這個反饋迴路可以防止這個系統失去平衡。該系統通過TMPRSS6編碼的一種細胞表面蛋白酶-2或MT-2的活性下調
吉恩。這種蛋白降低了Bmp6通過ALK2發出信號的能力。下圖説明瞭負反饋迴路的正常運行情況。
體內鐵的調節
鐵失衡引起的貧血，包括缺鐵性貧血和IRIDA
如果不能抑制ALK2信號，可能會導致Hepcidin水平升高，這與膳食中鐵吸收減少、儲存組織中鐵封存增加以及骨髓中鐵的生物利用度降低有關。這些影響最終導致血清鐵缺乏，導致紅細胞生成不足，表現為輕度至中度貧血。
缺鐵性貧血，或IDA，是一種常見的貧血形式，由患者沒有足夠的鐵來製造健康的紅細胞而引起。IDA與疲勞、嗜睡、生活質量下降、心血管併發症、住院和死亡率增加有關。IDA在許多不同的患者羣體中流行，包括由於慢性腎臟疾病、化療引起的貧血和胃腸道疾病或紊亂而導致的IDA患者。據估計，美國大約有500萬人患有IDA，我們認為，無論潛在原因如何，被診斷為IDA的患者中，有一小部分目前正在接受靜脈注射鐵劑治療。
根據2021年Grand View Research，Inc.的一份報告，2020年全球IV鐵市場規模約為22億美元，預計到2028年將達到42億美元，在預測期內複合年增長率為8.5%。約6.85億美元，或佔2020年IV型鐵總市場的31%，與治療慢性腎病引起的IDA患者有關，這是最大的細分市場。此外，該報告估計，2020年，北美IV鐵市場份額約為8.877億美元，或40%，歐洲市場份額約為6.99億美元，或31.5%，亞太地區市場份額約為4.56億美元，或20.5%，拉丁美洲和中東/非洲市場份額分別約為8,500萬美元至9,400萬美元，或4%。
高水平的海普西丁也可能是遺傳性疾病的結果。鐵-難治性缺鐵性貧血(IRIDA)是一種罕見的遺傳性缺鐵性貧血，它會導致MT-2功能喪失，導致ALK2信號升高和海普西丁水平升高。IRIDA患者有典型的貧血癥狀，包括疲勞、虛弱和呼吸急促，以及與低鐵相關的其他症狀。這些症狀在兒童時期最為明顯，儘管它們往往比較輕微。
據估計，全世界IRIDA的流行率不到百萬分之一。IRIDA第一次被描述是在1981年，當時觀察到貧血患者對口服鐵治療無效。然而，直到2008年才確定TMPRSS6基因突變與IRIDA的關聯，而且IRIDA的基因檢測並不廣泛。此外，受影響的個體通常有正常的生長和發育，因此IRIDA診斷很差。所有這些因素都導致無法準確確定IRIDA的流行程度。
促炎細胞因子也可導致ALK2信號過度升高、Hepcidin表達增加和貧血。慢性炎症患者有輕度至中度貧血，是由持續細胞因子介導的ALK2激活引起的異常高的海普西丁水平引起的血清鐵低所致。炎症性貧血是世界範圍內第二常見的貧血原因。貧血的患病率在不同的炎症性風濕病中有所不同。在美國，大約有100萬65歲以上的人患有慢性炎症疾病，包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和強直性脊柱炎。原發性骨髓纖維化患者中也有高肝素水平貧血的報道。
目前鐵失衡引起貧血的治療選擇的侷限性，包括IRIDA
目前還沒有解決鐵失衡引起貧血的根本原因的治療方法，包括與合併症相關的IDA患者和IRIDA患者。
目前，用來治療缺鐵性貧血的鐵療法有兩種常見的方法：口服補鐵和靜脈補鐵。雖然口服鐵補充劑是大多數患者的一線鐵替代療法，但一些患者吸收不良，耐受性不佳，這可能會對其療效產生不利影響。口服鐵補充劑對提高血紅蛋白水平的有益效果可能需要延長治療週期，有時治療不足以達到目標血紅蛋白水平。相反，通過靜脈輸注鐵可以在更短的時間內將更多的鐵輸送到患者手中，這可能會導致血紅蛋白水平更快地上升。然而，對於與合併症相關的IDA患者，這兩種治療方法都不能解決疾病的根本原因。此外，這些治療還可能導致輕微的副作用，如便祕、腹瀉和抽筋，並可能增加非常嚴重、危及生命的副作用的風險，如過敏反應、機會性感染以及患有慢性腎臟疾病等並存疾病的患者器官中過量的鐵沉積。
另外，由於紅細胞生成無效而需要頻繁輸血的貧血患者可能會有多個器官系統中伴隨的鐵負荷過高的海普西丁水平升高。這種慢性鐵負荷會導致多個器官功能障礙，包括肝臟、心臟和內分泌。因此，鐵螯合療法被用來減少這些器官中的鐵沉積。
根據2021年GlobalInfoResearch的一份報告，2019年全球鐵螯合市場估計為11億美元，其中約82%與輸液鐵超載患者的治療有關。此外，2019年北美和歐洲分別約佔48%和41%的市場份額。
我們相信，一種重建正常鐵穩態的治療方案有可能使廣泛的患者受益，從缺鐵性貧血患者到鐵負荷過重相關的貧血患者。
我們的解決方案：KER-047
KER-047是一種口服的小分子ALK2抑制劑，旨在有效地抑制ALK2信號轉導，相對於其他結構相似的轉化生長因子受體和其他激酶家族，對ALK2具有較高的選擇性。
科爾-047的作用機理
我們認為Ker-047有可能通過抑制ALK2信號使Hepcidin表達正常化和動員組織外的鐵，來解決鐵失衡引起的疾病的根本原因，包括IDA、IRIDA和鐵超載。我們相信，這種效應將導致鐵的生物利用度增加，從而恢復紅細胞的產生，並逆轉IDA和IRIDA患者的貧血。通過改善鐵失衡引起的貧血，我們相信Ker-047可以潛在地消除對過量補充鐵或靜脈鐵治療的需要，並避免與這些治療方案相關的不良事件。此外，我們相信，如果Ker-047獲得批准，通過將儲存在組織中的多餘鐵動員到血清中，有可能對鐵超負荷疾病有益。通過改善組織中過量的鐵，我們相信Ker-047有可能消除或減少靜脈切開術和/或鐵螯合劑治療的需要，同時允許患者避免與這些治療相關的不良事件，併為目前治療方案基本上無效的患者提供好處。
2020年8月，我們宣佈完成了Ker-047在健康志願者身上的第一階段臨牀試驗中計劃的單次和多次遞增劑量隊列，並擴大了這項試驗，以評估更多的健康志願者隊列。在擴大試驗的過程中，對另外一組健康志願者進行了評估。我們在確定來自這個隊列的數據，以及來自計劃隊列的數據，足以為Ker-047預期的第二階段臨牀試驗的設計提供信息後，終止了試驗，並於2020年12月報告了該試驗的背線數據。我們預計將在2022年上半年開始Ker-047的兩個開放標籤第二階段臨牀試驗，一個在IDA患者身上，另一個在IRIDA患者身上，預計在2022年底之前報告這兩個試驗的初步數據。此外，我們打算開發Ker-047作為一種潛在的治療方法，用於更常見疾病的繼發性後果，表現為高海普西丁水平所致貧血的患者。
已完成一期臨牀試驗
2020年11月，我們完成了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩部分組成的第一階段臨牀試驗，以評估Ker-047在健康志願者中的單次和多次遞增劑量。本試驗的主要目的是評估Ker-047的安全性、耐受性和藥代動力學。試驗設計如下圖所示。
第一階段臨牀試驗設計
觀察到的耐受性數據
在這項第一階段臨牀試驗中觀察到的大多數不良反應都是輕度或中度的，只有兩個是嚴重的。在這項試驗中沒有嚴重不良事件的報道。在這項試驗中，在健康志願者中觀察到的最常見的不良反應是腹部不適、寒戰、食慾下降、腹瀉、頭暈、疲勞、胃腸炎、頭痛、淋巴細胞減少、肌肉疼痛、噁心、中性粒細胞減少、發熱、鼻漏、扁桃體炎、上腹部疼痛和嘔吐。在這項試驗的第二部分，40名參與者中有10名服用Ker-047，11名參與者中有1名因不良事件而服用安慰劑中止研究藥物。在Ker-047組中，導致三名或更多參與者停藥的不良事件包括淋巴細胞減少和寒戰。淋巴細胞減少，我們認為這與Ker-047的作用機制是一致的，在多次給藥後觀察到，並且在停止研究藥物後是可逆的。
鐵庫的快速動員導致新產生的未成熟紅細胞網織紅細胞血紅蛋白含量增加。
在這項第一階段臨牀試驗中，我們觀察到服用Ker-047的志願者血清鐵和轉鐵蛋白飽和度快速、強勁和持續的劑量相關增加，這與鐵蛋白的減少有關，這一效果與鐵儲備的動員一致。
我們還觀察到本試驗第二部分的第1至第3組(50 mg、100 mg和200 mg劑量組)血清Hepcidin水平降低，我們認為這與Ker-047的作用機制一致。這些數據沒有在本試驗的第1部分或第2部分的第4隊列(350毫克劑量組)中收集。
試驗的第二部分：服藥後7天、8小時庚西丁百分比與基線的變化
此外，我們觀察到，在試驗第二部分的第5組(100毫克劑量組)中，最早在第一次給藥後4小時，庚西丁的濃度就下降了。
我們還觀察到，從治療第4天開始，本試驗第二部分的第1至第4組網織紅細胞血紅蛋白增加。
每次就診時的平均網織紅細胞血紅蛋白
我們認為，觀察到的鐵蛋白和海普西丁的減少，以及網織紅細胞血紅蛋白含量的增加，都表明鐵動員的增加。重要的是，我們認為被動員的鐵可以被結合到血紅蛋白中，網織紅細胞血紅蛋白的增加就是明證，網織紅細胞血紅蛋白是衡量新產生的未成熟紅細胞中血紅蛋白含量的指標。這些紅系前體可能會繼續成熟為富含血紅蛋白的紅細胞。
在本試驗中，我們還觀察到血清鐵峯值升高後淋巴細胞的減少，我們認為這與Ker-047的作用機制一致，並提示組織鐵的耗竭。
我們相信，這一階段臨牀試驗的數據支持Ker-047被開發為治療鐵失衡引起的疾病的潛力。
觀察到總膽固醇的降低
本試驗的第二部分觀察到總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的降低。服用7天后，總膽固醇和低密度脂蛋白迅速降低，最高劑量的平均降幅超過20%。
臨牀發展戰略
2020年12月，我們報告了我們在健康志願者中完成的Ker-047第一階段臨牀試驗的背線數據。我們預計將在2022年上半年開始兩項開放標籤的第二階段臨牀試驗，一項針對IDA患者，另一項針對IRIDA患者，並預計在2022年底之前報告這兩項試驗的初步數據。
臨牀前數據
Ker-047在臨牀前研究中被觀察到是一種有效的、高選擇性的ALK2抑制劑，並能改變血清鐵水平。具體地説，Ker-047在這些研究中證明：
▪ALK2的選擇性與其他結構相關的轉化生長因子-β和非轉化生長因子-β激酶相比；
▪老鼠研究中血清鐵水平的升高；以及
▪IRIDA小鼠模型中高海普西丁水平和低血紅蛋白水平的逆轉。
生化檢測發現KER-047是一種高效、高選擇性的ALK2受體抑制劑
在標準的生化激酶篩選中，Ker-047對ALK2的納摩爾效價較低。在本實驗條件下，Ker-047顯示出比其他結構相關的TGF-？激酶至少8倍的選擇性。在一個由370個成員組成的激酶小組中，當Ker-047濃度為1µM時，只有兩個非TGF-«激酶被抑制低於75%。我們相信這些臨牀前數據進一步支持了Ker-047對ALK2結構域的有效性和選擇性。
高選擇性ALK2受體抑制劑
Ker-047的激酶選擇性如上面的樹狀圖所示。化合物在1µM下與370多個激酶和疾病相關突變體進行篩選。樹狀圖的每個分支代表一個單獨的人類激酶。被該化合物結合的激酶由親屬樹上的紅色圓圈表示。結合度與圓圈的大小相對應。如上圖中最大的紅色圓圈所示，Ker-047被觀察到是一種強有力的ALK2抑制劑，而對TGF-§受體家族的其他成員來説是一種微弱的抑制劑。
在更直接測試Ker-047抑制受體信號的功能能力的基於細胞的分析中，Ker-047表現出低納摩爾效力。在評估Ker-047對與ALK2結構同源性最高的受體的作用時，Ker-047對ALK2的選擇性至少是ALK1和ALK5的20倍，後者與ALK2的同源性分別為77%和65%。
Ker-047抑制ALK2信號導致多種動物模型血清鐵和轉鐵蛋白飽和度升高
我們認為，來自臨牀前研究的數據支持ALK2信號、Hepcidin表達和血清鐵在健康和疾病模型中跨多種臨牀前物種之間的聯繫。血清鐵是體內是否有足夠鐵的指標。總鐵結合力是鐵結合蛋白(一種鐵結合蛋白)所能結合的最大鐵量的量度，也是血清轉鐵蛋白水平的替代量度。轉鐵蛋白飽和度是用血清鐵除以總鐵結合量計算出來的，是人體鐵在血液中運輸情況的一個指標。總而言之，這些值是身體鐵平衡狀態的一個指示。
我們測定了SD大鼠每日口服1 mg/kg、2.5 mg/kg、5 mg/kg、15 mg/kg Ker-047 3個月後的血清鐵、總鐵結合力和轉鐵蛋白飽和度。老鼠
觀察到服用Ker-047的患者血清鐵水平呈劑量依賴性增加，轉鐵蛋白飽和度也隨之增加，而總鐵結合量沒有改變。
大鼠血清鐵、總鐵結合力和轉鐵蛋白飽和度升高
這些數據表明，抑制ALK2導致血清鐵增加，Ker-047的作用是在不改變鐵結合蛋白的表達或功能的情況下將鐵釋放到血液中。我們認為，這些數據表明，使用Ker-047治療有可能改變ALK2信號，並從儲存組織中釋放鐵，以便轉移到其他組織，包括骨髓中。
一種與Ker-047密切相關的ALK2抑制劑的治療也被觀察到可以逆轉IRIDA小鼠模型的貧血。為了建立這個小鼠模型，我們使用了針對TMPRSS6的siRNA，該基因在IRIDA患者中是有缺陷的，以使小鼠TMPRSS6缺失。我們證實，與對照siRNA隊列相比，接受TMPRSS6 siRNA的小鼠的靶基因表達降低了85%以上。這個模型概括了IRIDA患者的特徵--海普西丁水平升高和血紅蛋白降低。與接受載體治療的對照siRNA組相比，接受ALK2抑制劑治療的接受TMPRSS6 siRNA的小鼠的Hepcidin基因表達和血紅蛋白水平都恢復了正常水平，我們認為這表明抑制ALK2可以逆轉鐵失衡引起的貧血。
SiRNA誘導IRIDA小鼠血清Hepcidin和Hb水平的變化
ALK2受體的序列在進化過程中高度保守，小鼠與人的氨基酸序列同源性超過98%。同樣，ALK2信號改變的小鼠模型重現了人類疾病，這也證明ALK2受體的功能在不同物種之間是保守的。例如，TMPRSS6基因的敲除導致在IRIDA患者中觀察到的疾病的表型。我們相信，生物學的保守性提供了信心，即在臨牀前模型中有效的治療方法將在人類身上產生類似的效果。
我們進一步探索了我們在IRIDA小鼠模型中觀察到的結果，該模型使用通過誘發慢性腎臟疾病引起的炎症性貧血的小鼠模型。慢性腎臟疾病中的炎性細胞因子導致肝素升高、鐵失衡和貧血，我們相信慢性腎臟疾病的小鼠模型可以預測炎症性貧血的更廣泛的適應症。為了建立這個小鼠模型，小鼠連續6周每天服用50毫克/千克腺嘌呤，以誘導腎臟損傷，隨後出現炎症介導的貧血，並相應地升高了海普西丁水平，降低了血清鐵。此後，小鼠繼續每天服用賦形劑或腺嘌呤，但也每天服用賦形劑或與Ker-047密切相關的5 mg/kg的ALK2抑制劑，為期10天。
在臨牀前研究結束時，接受腺嘌呤和鹼性磷酸酶抑制劑聯合治療的小鼠的血清鐵值比接受腺嘌呤和賦形劑治療的小鼠高108.2%。此外，與賦形劑處理的小鼠相比，血清Hepcidin降低了85.4%。這些數據證實了ALK2信號在高海普西丁引起的貧血中的作用，並説明瞭特異性抑制ALK2對包括炎症性貧血在內的這些疾病的潛在治療益處。
我們的肌肉骨骼和肺計劃
KER-012
KER-012是一個配體陷阱，由ActRIIB的一個修飾的配體結合域組成，它與人抗體的Fc結構域融合在一起。KER-012的設計目的是結合和抑制轉化生長因子配體(包括激活素A和激活素B)的信號傳遞，激活素A和激活素B是骨重塑的關鍵調節因子，可以抑制骨生長，從而潛在地增加骨量。我們認為Ker-012有可能通過抑制激活素A和激活素B信號而增加BMP通路的信號，從而治療與BMP受體失活突變導致的BMP信號減少相關的疾病，如PAH。我們正在開發Ker-012，用於治療肺動脈高壓(PAH)，以及治療與骨質丟失相關的疾病，如骨質疏鬆症和成骨不全。我們已經開始了Ker-012在健康志願者身上的一期臨牀試驗，預計將在2022年第二季度報告該試驗第一部分的初步數據，並在2022年下半年報告該試驗第二部分的更多數據。
肺動脈高壓
肺動脈高壓是一種衰弱的疾病，其特徵是由於嚴重的肺血管收縮和進行性閉塞導致肺血管阻力升高。PAH會導致氧合減少、心輸出量受損，以及右心室負荷過重引起的症狀，如呼吸短促、疲勞、暈厥、胸痛、心悸以及四肢和腹部腫脹。我們估計，在美國大約有4萬名患有這種疾病的可尋址患者。儘管目前有多種治療方案，但五年後肺動脈高壓患者的存活率僅略高於50%，死亡率通常由右心室衰竭引起。
在遺傳性PAH或HPAH中，超過70%的病例中存在編碼BMP II型受體(BMPR2)的基因功能喪失突變，而在其他HPAH和特發性PAH中也存在某些BMPR2共受體的功能喪失突變，而BMPR2共受體基因的功能喪失突變存在於超過70%的遺傳性PAH或HPAH中，而某些BMPR2共受體的功能喪失突變存在於其他HPAH和特發性PAH中。來自人類和實驗性PAH肺組織的組織學和基因表達研究表明，即使沒有功能喪失突變，BMPR2的表達和BMP信號也會減弱，而TGF-«信號也會增強。與這些配體家族信號傳遞失衡相一致的是，最近發現肝硬化和門脈高壓所致的PAH的顯著特徵是循環中BMP9的嚴重缺乏，而循環中的轉化生長因子β、激活素和生長分化因子(GDF)配體在PAH中被發現增加，即使在沒有致病突變的情況下也是如此。多個實驗第三方模型也證實了增強BMP信號或抑制TGF-？、激活素或GDF信號的有效性，我們認為這支持體內平衡失衡的BMP和致病的TGF-？、激活素和GDF信號在肺血管疾病的發生發展中的作用。
當前PAH治療方案的侷限性
目前批准的所有治療肺動脈高壓的藥物都是血管擴張劑，這是一種擴張血管的藥物。這些血管擴張劑分為三類：(I)前列環素信號通路激動劑；(Ii)內皮素受體拮抗劑，或ERAS；或(Iii)磷酸二酯酶5抑制劑，或PDE5i，促進一氧化氮代謝；或(B)可溶性鳥苷酸環化酶激動劑，引起下游cGMP信號傳導。
治療早期或輕度PAH的一種常見方法是口服聯合治療，使用ERA和PDE5i藥物。更嚴重的PAH通常需要口服或吸入前列腺素，而嚴重的PAH通常需要持續的非腸道給藥。這些個體化療法中的每一種都可以適度改善患者的功能狀態，在某些情況下可能會改善患者的存活率，但會受到全身性低血壓、全身性副作用和快速反應的限制，快速反應是在給藥後對產品的反應急劇、突然下降。另外，聯合療法是
受聯合副作用的限制。雖然現有的治療方法可能會略微減緩PAH的進展，但似乎沒有一種方法能阻止或逆轉疾病的進展。
雖然PAH的主要生理和病理特徵包括血管收縮、瘢痕組織和血管平滑肌細胞增殖和炎症，但目前批准的所有治療方法的主要藥理作用都被認為是血管擴張。因此，我們認為有一個重要的未得到滿足的需求，即主要針對增生性病理過程的治療，可以單獨使用，也可以與其他PAH治療聯合使用。我們認為，與目前可用的PAH治療方法相比，不表現出快速反應、口服生物利用度或不需要持續輸液治療的有效療法將具有優勢。
阻止肺血管重塑的治療可能對肺動脈高壓有長期的臨牀穩定作用，或逆轉血管閉塞。我們認為Ker-012有可能通過抑制激活素A和激活素B信號而增加BMP通路的信號，從而治療與BMP受體失活突變導致的BMP信號降低相關的疾病，如PAH。
骨質疏鬆
骨質疏鬆症是一種以骨密度降低、骨結構惡化為特徵的高發疾病，可導致骨折增多。據估計，全世界有超過2億人患有骨質疏鬆症，其中包括美國和歐洲約30%的絕經後婦女。另據估計，50歲以上的女性和男性中，50%和20%的人在其餘生中將遭受至少一次與骨質疏鬆相關的骨折。這些骨折會導致發病率和死亡率的增加。隨着50歲以上的人口數量預計將增加，與骨質疏鬆症相關的骨折的發病率預計在未來幾十年內將增加一倍或三倍。
當前骨質疏鬆症治療方案的侷限性
骨質疏鬆症患者一般採用抗吸收藥物和合成代謝藥物治療。抗吸收藥物通過抑制骨骼的分解來防止進一步的骨丟失，而合成代謝藥物則刺激骨形成，以建立新的、高質量的骨骼。
雙膦酸鹽抗吸收藥物，包括Aredia(帕米膦酸鹽)，Fosamax(阿侖膦酸鹽)和Reclast(唑來膦酸)，是目前的護理標準，這些治療方法抑制吸收或帶走骨骼的細胞。然而，雙膦酸鹽對非脊椎骨折的療效有限，而且在幾年的治療後，骨密度已經增加到平臺期。此外，雙膦酸鹽的使用與罕見但嚴重的不良事件有關，如頜骨壞死和不典型股骨骨折。這些副作用雖然罕見，但在醫生和患者中引起了越來越多的關注。因此，雙膦酸鹽處方的數量在過去十年中下降了50%以上，醫生們正在尋找替代藥物。
有幾種雙膦酸鹽的替代品被批准用於治療骨質疏鬆症，包括抗吸收藥物和合成代謝藥物。被批准用於治療的最有效的抗吸收產品是普羅利亞(地諾單抗)。由醫生每年皮下注射兩次，可增加骨密度，減少髖部、脊柱和非脊椎骨折。然而，在過去的五年裏，有很多關於Prolia停藥後發生的骨折，特別是脊柱骨折的報道，我們認為這導致了許多骨質疏鬆症患者不願開始使用Prolia治療。
被批准用於治療骨質疏鬆症的合成代謝療法包括Forteo(Teriparatide)和Tymlos(Abaloparatide)。通過每日皮下注射，這些產品被觀察到可以提高骨密度，減少脊椎骨折，但減少髖部骨折的證據有限，髖部骨折通常是患者虛弱的骨折。此外，這些產品的使用期限為兩年，它們的標籤包括一個黑匣子警告，警告使用Forteo治療的老鼠會發生骨癌，這是許多患者使用這些產品的一個關鍵威懾因素。
Evenity(romosozumab-aqqg)是一種合成代謝療法，可以短暫地增加骨形成，同時也減少骨吸收。合成代謝效應的短期性質的原因尚不清楚。Evenity每月在醫生辦公室皮下注射兩次，使用限制為12個月。儘管Evenity在第三方的第三階段臨牀試驗中顯示出強大的抗骨折功效和骨密度的大幅增加，但Evenity的標籤包括一個黑盒警告，警告該產品可能會增加心臟病發作、中風或因心血管事件死亡的風險。
我們認為骨質疏鬆症患者還有大量未得到滿足的需求，因為現有的治療方法在有效性、耐受性、方便性和安全性方面存在缺陷。鑑於這些缺點，我們認為像Ker-012這樣的合成代謝劑有很大的市場機會，Ker-012被設計成一種有效的和選擇性的某些轉化生長因子配體的抑制劑，包括激活素A和激活素B，激活素A和激活素B是骨重建的關鍵調節因子，可以抑制骨生長。此外，隨着老年人口的增長，預計未來幾年骨質疏鬆症患者的數量將會增加。
成骨不全
成骨不全是一組主要影響骨骼的遺傳性疾病。成骨不全的人很容易骨折，通常是由於輕微的創傷或沒有明顯的原因。成骨不全影響
全世界大約每10,000到20,000人中就有一人患有這種疾病，而美國估計有25,000到50,000人患有這種疾病。
成骨不全現有治療方案的侷限性
在美國或歐盟還沒有批准的治療成骨不全的療法。目前成骨不全的治療方法是採用石膏或手術固定治療骨折，然後進行物理治療。還可以進行預防性手術，如髓內或骨內釘內固定，即將永久性的釘子或棒放入骨的中心。然而，這些手術選擇並不能治療成骨不全的根本原因。此外，未被批准用於成骨不全的雙膦酸鹽通常在標籤外用於兒童。一項隨機試驗的薈萃分析表明，沒有證據表明目前的治療方法，包括雙膦酸鹽，可以降低成骨不全患者的骨折風險。對照臨牀試驗也顯示，骨痛沒有改善，骨痛是成骨不全兒童的一種關鍵殘疾。此外，我們還不知道有任何長期臨牀試驗顯示成人骨折減少，這些現有產品的長期治療效果尚不清楚。
健康志願者正在進行的1期臨牀試驗
我們已經啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩部分組成的1期臨牀試驗，以評估Ker-012在健康志願者中的單次和多次遞增劑量。本試驗的主要目的是評估Ker-012的安全性、耐受性和藥代動力學。試驗設計如下圖所示。
第一階段臨牀試驗設計
臨牀發展戰略
我們預計將在2022年第二季度報告該試驗第一部分的初步數據，並在2022年下半年報告該試驗第二部分的更多數據。
臨牀前數據
我們已經產生了臨牀前數據，我們認為這些數據證明瞭Ker-012治療PAH和治療與骨質丟失相關的疾病(如骨質疏鬆症和成骨不全)的機制。具體地説，在臨牀前研究中，Ker-012：
•顯示了對骨骼的影響，包括：
◦對參與骨穩態調節的配體表現出高親和力和強烈的抑制作用；
◦增加野生型小鼠和骨質疏鬆小鼠的骨密度和骨小樑體積；
◦接受齧齒動物版本的Ker-012或RKER-012的大鼠受到保護，不受缺氧相關的骨丟失的影響。
•在PAH模型中展示了優勢，包括：
◦在PAH大鼠模型中，RKER-012可保護大鼠不受右心室壁增厚的影響；
◦在肺動脈結紮(PAB)的小鼠模型中，觀察到RKER-012可以預防PAB相關的心功能障礙和重塑。
•並沒有增加食蟹猴的紅細胞生成量。
臨牀前研究中通過ActRIIA和ActRIIB傳遞信號的KER-012靶向配體
KER-012是一種改良的ActRIIB配體陷阱，含有野生型ActRIIB和野生型ActRIIA的序列。在臨牀前研究中，Ker-012結合並抑制了多個通過這些細胞表面受體傳遞信號的配體，包括激活素A、激活素B和生長分化因子11。這些配體是骨重建的關鍵調節因子，可以抑制骨生長。BMP9是一種能夠通過ActRIIB和骨形態發生受體II傳遞信號的配體。抑制BMP9可以破壞血管重塑，從而導致鼻出血和毛細血管擴張。在臨牀前研究中，KER-012沒有結合BMP9或抑制BMP9信號轉導。因此，我們認為Ker-012有可能避免對血管重塑的負面影響。
Ker-012治療可提高骨密度
在野生型小鼠中進行的臨牀前研究中，每週兩次腹腔注射20 mg/kg的Ker-012在治療31天后與賦形劑治療的小鼠相比增加了骨密度。此外，我們觀察到Ker-012治療顯著增加了骨小樑形成和礦物質沉積率，我們認為這與骨的合成代謝作用是一致的。
小鼠骨密度及典型的MicroCT掃描
*P值
在另一項單獨的臨牀前研究中，我們觀察到Ker-012治療增加了成骨細胞(骨形成細胞)和破骨細胞(骨吸收細胞)的比例，這進一步支持Ker-012通過對骨骼的合成代謝作用發揮作用。我們還觀察到，在已經確診的骨質疏鬆症小鼠身上進行的臨牀前研究中，每週兩次腹腔注射Ker-012 20 mg/kg劑量的Ker-012在治療46天后與賦形劑治療的小鼠相比骨量增加。
小鼠成骨細胞與破骨細胞的比值
**P值
RKER-012預防PAH大鼠缺氧性骨丟失的實驗研究
在PAH大鼠模型中，慢性缺氧誘導了分解代謝狀態，導致包括骨骼和肌肉在內的組織的損耗。皮下注射RKER-012 10 mg/kg可預防PAH模型大鼠骨丟失。
低氧致肺動脈高壓大鼠骨體積變化的實驗研究
*P值
RKER-012預防肺動脈高壓大鼠心肌肥厚的實驗研究
我們將血管內皮生長因子受體1和2的酪氨酸激酶抑制劑Sugen5416與慢性缺氧結合使用，以總結PAH的生物學特性。在這個模型中，動脈壁的重塑通過右心室的增厚導致管壁增厚、動脈壓升高和心功能損害。觀察到每週兩次皮下注射10 mg/kg的RKER-012可以防止右心室壁增厚，我們認為這表明Ker-012具有治療PAH的潛力。
RKER-012對小鼠PAB模型心功能障礙和重塑的預防作用
我們使用機械限制小鼠的肺動脈來增加右心室的壓力。在這個模型中，心室壓力增加導致心功能不全，表現為收縮末期壓力-容積關係(ESPVR)增加和心肌功能指數(MPI)增加。心室壓力的增加也會導致心臟重構，表現為Fulton指數的增加，右心室遊離壁厚度(RVFWT)的增加，以及心臟纖維化的增加。觀察到每週兩次皮下注射10毫克/公斤的RKER-012可以預防PAB相關的心功能障礙和重構，我們認為Ker-012具有潛在的心臟保護作用，可能對患者的PAH和其他心血管疾病提供益處。
ESPVR、MPI、Fulton指數、RVFWT與心肌纖維化
*P值
KER-012不會增加非人靈長類動物的紅細胞
在一項臨牀前研究中，雄性食蟹猴每隔一週接受一次皮下注射，連續兩個月，無論是哪種載體，或者3、10或50毫克/千克的Ker-012。我們測量了基線和第64天的血液學。在64天的研究中，血紅蛋白和紅細胞的變化與賦形劑治療的隊列中觀察到的變化相比，在統計學上沒有顯著差異。根據這些發現，Ker-012不會增加猴子的紅細胞生成，我們相信Ker-012有可能不會增加人類的紅細胞生成。
根據我們臨牀前研究的結果，我們相信Ker-012有潛力治療與骨質丟失相關的疾病，如骨質疏鬆症和成骨不全。此外，在PAH等疾病中，抑制BMP9信號轉導可導致內皮細胞凋亡、重塑和動脈閉塞。我們認為Ker-012可能通過抑制激活素A和激活素B信號而增加BMP通路的信號轉導。
因此，可以治療與骨形態發生蛋白受體失活突變導致的骨形態發生蛋白信號減少有關的疾病，如PAH。
我們的臨牀前渠道
我們專有的發現方法
我們相信，根據我們以前使用內源性和野生型序列的ActRII配體陷阱的經驗，在臨牀前齧齒動物模型中觀察到的結果有可能在臨牀上轉化為人類。具體地説，就是：
▪野生型ActRIIA-Fc與齧齒動物和非人類靈長類動物骨骼生長和紅細胞生成增加有關。在ActRIIA-FC的第三方臨牀試驗中，據報道，健康絕經後婦女的骨密度和紅細胞生成量增加。在這項臨牀試驗中，也有報道稱，與骨骼相比，較低劑量對紅細胞產生的影響更大，因此，對紅細胞產生的主導作用阻止了骨質丟失疾病的發展。
▪在齧齒動物和非人類靈長類動物的第三方臨牀前研究中，ActRIIB-Fc與骨密度增加和瘦肉量增加有關，但與紅細胞變化無關。然而，ActRIIB-FC也被觀察到會導致鼻子和牙齦出血，我們認為這是因為它破壞了正常的血管重塑。BMP9信號是正常血管重塑所必需的，但不參與肌肉或骨組織的調節。ActRIIB-FC有效地抑制BMP9信號，這是ActRIIB-FC治療觀察到的出血事件背後的機制。
我們通過結合ActRIIA和ActRIIB的序列開發了一個專有的ActRII配體捕捉器文庫。我們設計出的基因工程分子具有母體分子中的一種或兩種的治療特性，而不會像ActRIIA-FC觀察到的那樣對紅細胞產生劑量限制效應，也不會像野生型ActRIIB-FC觀察到的那樣對血管產生負面影響。我們的ActRII計劃已經生產了更廣泛的工程配體陷阱管道，目前包含20多種獨特的變種，正在進行臨牀前開發。這些措施包括：
▪旨在增加骨量而不會像野生型ActRIIA-Fc那樣對紅細胞產生劑量限制效應的分子；以及
▪旨在增加肌肉和骨量的分子，減少BMP9的結合，而不影響血管重塑，從而導致用野生型ActRIIB-Fc觀察到的弱血管。
我們的發現方法建立在這些初步觀察的基礎上，以產生針對ActRII受體的候選產品，而不需要在ActRIIA-FC和ActRIIB-FC的第三方臨牀前研究和臨牀試驗中觀察到的責任。
我們相信，如果我們的候選產品被成功開發和批准，我們將處於有利地位，推動我們的候選產品的發展，並實現疾病領域的商業機會，在這些疾病中，肌肉和骨骼流失會對生存和生活質量造成破壞性影響。我們對轉化生長因子蛋白家族的深厚知識和專業知識為篩選和開發血液和肌肉骨骼疾病的新候選產品提供了一種簡化的方法。
製造業
我們依賴，並預計在可預見的未來將繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得市場批准，則用於商業生產。我們要求我們的CMO按照現行的良好製造規範(CGMP)和所有其他適用的法律法規生產原料藥和成品藥。我們與我們的製造商保持協議，包括保密和知識產權條款，以保護我們與我們的候選產品相關的專有權利。
我們已經聘請CMO生產臨牀前和臨牀使用的供應品。其他CMO用於標籤、包裝和分發臨牀前和臨牀使用的藥品。我們以採購訂單的方式從這些CMO獲得供應，並沒有任何長期的供應安排。我們目前沒有多餘供應的安排。我們一直並將繼續密切關注新冠肺炎疫情對我們獲得足夠供應以開發候選產品的能力的影響，並正在與我們的CMO合作管理這一過程。然而，如果需要，我們可能無法找到質量可接受、數量合適、價格可接受的替代供應商。隨着我們開發計劃的擴展和新的流程效率的建立，我們希望不斷評估這一戰略，目標是滿足註冊試驗的需求，如果獲得批准，還將滿足商業產品的製造、銷售和分銷。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專有權。雖然我們相信我們的候選產品、發現計劃、技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們在競爭激烈的市場中競爭，面臨着來自許多來源的激烈競爭，包括製藥和生物技術公司，以及學術機構、政府機構和私營和公共研究機構。
我們在生物技術、製藥和其他相關行業展開競爭，這些行業開發和銷售治療血液和肌肉骨骼疾病的療法。還有許多其他公司，包括大型生物技術和製藥公司，已經商業化和/或正在為我們的候選產品所針對的相同治療領域開發療法。例如，FibroGen Inc.和Astellas Pharma Inc.正在開發治療貧血的候選產品，Acceleron Pharma Inc.(於2021年11月被默克公司收購)，或者Acceleron，Bristol-Myers Squibb Company和Disc Medicine正在開發針對MDS和包括慢性貧血在內的骨髓纖維化相關疾病的候選產品。此外，2020年4月，Acceleron獲得FDA批准，其產品Reblozyl用於治療貧血，這些貧血無法使用紅細胞刺激藥，且在8周內需要兩個或兩個以上紅細胞單位，這些患者患有極低到中等風險的MDS合併環狀鐵粒細胞，或者骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤合併環狀鐵粒細胞和血小板增多症。2020年6月，Acceleron進一步宣佈，歐盟委員會批准Reblozyl用於治療患有MDS或β地中海貧血的成年患者的輸血依賴性貧血。2020年9月，Acceleron宣佈加拿大衞生部批准Reblozyl用於治療與β地中海貧血相關的成年患者的紅細胞輸血依賴性貧血。Geron公司正在開發imetelstat作為治療MDS和骨髓纖維化的藥物。塞拉腫瘤公司正在開發莫洛替尼作為治療骨髓纖維化的藥物。此外，星座製藥公司, Incell公司(於2021年7月被MorphoSys AG收購)也在開發一種治療骨髓纖維化的候選產品，Incell公司正在開發一種治療骨髓纖維化的ALK2抑制劑候選產品。2022年3月，CTI BioPharma Corp.獲得FDA加速批准其產品帕利替尼(Vonjo)，用於治療血小板計數低於50×10的中高危原發性或繼發性(真性紅細胞增多症或原發性血小板增多症後)成人骨髓纖維化。9/L.
其他正在開發針對TGF-«信號通路的候選產品的公司包括Scholar Rock Holding Corporation、Biogen Inc.和Regeneron PharmPharmticals，Inc.。
目前還沒有被批准的治療成骨不全的藥物。然而，Mereo BioPharma Group plc與Ultragenyx製藥公司合作，正在開發一種用於治療成骨不全的抗硬化素產品候選產品。
目前批准的所有治療肺動脈高壓的藥物都是血管擴張劑，這是一種擴張血管的藥物。然而，Acceleron正在開發一種激活素受體配體陷阱sotatercept，用於治療PAH。
我們正在競爭或未來可能與之競爭的許多公司，無論是單獨競爭還是與其戰略合作伙伴競爭，在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的藥物方面都比我們擁有更多的財政資源和專業知識。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟的公司或大學和研究機構的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和招募患者參加我們的臨牀試驗以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。政府和其他第三方付款人的報銷也將對我們產品的定價和競爭力產生重大影響。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。
協作和許可協議
2021年與漢索(上海)醫療科技有限公司簽訂許可協議
2021年12月，我們與Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，或Hansoh簽訂了許可協議。根據與Hansoh的許可協議或Hansoh協議的條款，我們授予Hansoh在中國內地、香港和澳門(我們統稱為領土)開發、製造和商業化Ker-050以及含有Ker-050的許可產品的獨家權利。
關於Hansoh協議，Hansoh將從我們購買Ker-050的臨牀試驗供應，雙方還將真誠地談判，以便在領土上任何預期的商業化之前達成商業供應協議。此外，Hansoh將在該地區的任何地區使用商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准，並將許可產品商業化。
根據漢索協議的條款，我們在2022年收到了1800萬美元的預付款淨額。除預付款外，我們有權在(I)達到指定開發里程碑時獲得總計2650萬美元，以及(Ii)在達到領土內所有特許產品的指定淨銷售額門檻時獲得1.44億美元。如果許可產品獲準在該地區銷售，我們將有權獲得版税
根據領土內每個地區年淨銷售額的分級百分比付款，該百分比從兩位數的低位數到十幾位數的高位數不等，但具體可能會降低特許權使用費。
Hansoh有義務為地區內特定地區的特定許可產品支付版税，從該地區該許可產品的首次商業銷售之日開始，一直持續到(I)該許可產品在該地區的第一次商業銷售之日起十年，(Ii)某些許可專利或聯合專利的最後有效主張到期之日起，以及(Iii)該地區的監管排他性到期之日為止。在特許權使用期內，任何一方都不會直接或間接在領土上將競爭產品商業化。
漢索協議將在逐個地區的基礎上繼續有效，直到特許權使用費期限結束。為方便起見，漢索可以在事先通知的情況下終止全部漢索協議。我們可能會因Hansoh或其附屬公司或其分被許可人提出的專利挑戰而完全終止Hansoh協議。任何一方均可(I)如果另一方嚴重違反《漢索協議》且未能糾正該違約行為，或(Ii)另一方破產，則可全部終止《漢索協議》。
2016年與總醫院公司簽訂的獨家專利許可協議
2016年4月，我們與總醫院公司(MGH)簽訂了獨家專利許可協議，該協議隨後於2017年5月和2018年2月進行了修訂。根據與MGH的許可協議或MGH協議，我們獲得了獨家的全球許可，有權根據MGH的某些專利和技術信息進行再許可，以製造、製造、使用、使用、銷售、出售、租賃、租賃、進口、進口或以其他方式轉讓許可的產品和方法，用於治療、診斷、緩解和預防人類和動物的疾病和疾病。我們被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化許可的產品和過程，並且必須達到某些必要的盡職調查里程碑。
根據MGH協議的條款，我們支付了100,000美元的初始許可費，並向MGH償還了大約280,000美元與許可專利有關的先前專利訴訟費用。我們還向MGH發行了總計358,674股普通股。此外，在我們的第一個產品或工藝首次商業銷售之前，我們被要求支付低五位數至中五位數的年度維護費，在我們的第一個產品或工藝首次商業銷售後支付中五位數的年度維護費(可抵免版税)，前三個產品或適應症的某些臨牀和監管里程碑付款，總計860萬美元，以及實現此類里程碑的前三個產品或適應症的某些商業里程碑付款，其中里程碑付款為1800萬美元。我們在2020年和2021年分別支付了5萬美元和30萬美元，用於實現(I)在第一個國家提交IND和(Ii)完成一期臨牀試驗的臨牀和監管里程碑。我們還有義務為特許產品的淨銷售額支付分級版税，範圍從低至個位數到中位數至個位數。如果我們需要獲得與被許可產品相關的任何第三方知識產權的許可，如果沒有有效的索賠，版税費率最高可降低50%。, 和仿製藥競爭。根據《MGH協議》支付許可使用費的義務在每個許可產品和每個國家/地區的許可產品的最後一個有效權利要求在該國到期後、該產品在該國首次商業銷售之日起十年內到期。我們還有義務支付我們從分被許可人那裏收到的非特許權使用費相關付款的一定百分比，範圍在兩位數以下，以及相當於作為任何已完成交易的一部分收到的付款的低至個位數百分比的控制權更改費，最高可達低至七位數的金額。
MGH協議在許可產品或過程的最後剩餘版税義務到期時到期。根據MGH協議，MGH可在我們未治癒的重大違約或資不抵債、我們對許可專利的挑戰以及某些其他特定違反MGH協議的情況下終止協議。我們可以在事先書面通知MGH的情況下，以任何理由終止本協議。
知識產權
概述
我們努力保護我們認為對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括獲得、維護、強制執行和捍衞我們的知識產權，包括專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們在一定程度上依賴於與我們的專利技術和候選藥物相關的商業祕密和技術訣竅，以及持續的創新來發展、加強和維持我們的專利地位。我們還計劃在一定程度上依賴於數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有的話)。我們的商業成功在一定程度上將取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並維護專利和其他知識產權保護；保護我們的商業祕密的機密性；捍衞和執行我們的專有權，包括我們擁有或將來可能獲得的任何專利；以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可強制執行的專利和其他知識產權的情況下運營。知識產權未必能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。
截至2022年2月28日，我們的專利組合包括8項已頒發的美國專利、39項未決的美國專利申請、3項已頒發的前美國專利和81項未決的前美國申請，預計截止日期不早於2029年3月13日至2042年11月2日。在這些專利中，有3項已頒發的專利和93項專利申請涉及Ker-050、Ker-047和Ker-047
KER-012，以及8項已授權專利和27項涉及其他技術的專利申請，在每種情況下都將在下面更詳細地描述。我們每一項未決的國際專利申請都是根據專利合作條約提交的，還沒有進入任何國家的司法管轄區。我們的政策是提交專利申請，以保護可能對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明的改進。
我們為各種技術尋求美國和國際專利保護，並擁有針對ActRIIA配體陷阱、ActRIIB配體陷阱、ActRII嵌合體配體陷阱、GDNF融合多肽、ALK2抗體、ALK2抑制劑晶體形式及其用途的專利申請。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權利來保護可能用於發現和驗證目標以及可能用於製造和開發新產品的其他技術。我們是許可協議的一方，這些協議賦予我們在我們的產品和製造我們的產品中使用特定技術的權利。
以下是針對我們最先進項目的專利申請摘要。
KER-050
KER-050是一種改良的ActRIIA配體陷阱，旨在與不同的轉化生長因子-β配體結合，這些配體通過轉化生長因子-β信號通路傳遞信號。我們擁有兩項已頒發的美國專利、14項未決的美國專利申請和39項未決的前美國申請，這些申請包含針對ActRIIA配體陷阱的權利要求或支持披露，並將其用於治療肌肉疾病、骨骼疾病、代謝性疾病、貧血、纖維化、肺動脈高壓、血小板減少症和中性粒細胞減少症等。這些申請頒發的任何專利都將在2037年11月9日至2042年8月19日之間到期，沒有任何專利期調整或延長。
KER-047
KER-047是一種口服小分子ALK2抑制劑，旨在有效和選擇性地抑制ALK2信號轉導。我們擁有15份未決的美國專利申請和7份未決的前美國申請，這些申請包含針對ALK2抑制劑的晶體形式及其用途的權利要求或支持披露。這些申請頒發的任何專利都將在2039年10月25日至2042年11月2日之間到期，沒有任何專利期調整或延長。
我們從總醫院公司獲得了與新型ALK2抑制劑相關的一個專利系列的獨家授權。這一系列的專利預計將於2038年4月26日到期，不會對專利期進行任何調整或延長。
KER-012
KER-012是一種改良的ActRIIB配體陷阱，旨在與不同的TGF-？配體結合，這些配體通過TGF？？信號通路傳遞信號。我們擁有9項未決的美國專利申請和11項未決的前美國申請，其中包含針對ActRIIB配體陷阱的權利要求或支持披露，並將其用於治療肌肉疾病、骨病、貧血、纖維化、肺動脈高壓、代謝性疾病、血小板減少症和中性粒細胞減少症等。這些申請頒發的任何專利都將在2039年1月11日至2042年8月19日之間到期，沒有任何專利期限調整或延長。
其他
我們計劃為各種附加技術尋求美國和國際專利保護。我們擁有23項未決的美國專利申請和20項未決的前美國申請，這些申請包含針對GDNF融合多肽、ALK2抗體和ActRII嵌合體配體陷阱的權利要求或支持披露。這些申請頒發的任何專利都將在2037年11月9日至2042年8月19日之間到期，沒有任何專利期調整或延長。
知識產權保護
個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。通常，在美國，為定期提交的申請頒發的專利有效期為20年，從最早的有效非臨時申請日期起算。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以收回美國專利商標局(USPTO)延遲發佈專利的一部分，以及因FDA監管審查期限而實際損失的一部分期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過5年，包括恢復期限在內的總專利期在FDA批准後不能超過14年。美國以外地區的專利期限根據適用的當地法律的規定有所不同，但通常也是從最早的有效申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。
此外，我們依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明轉讓協議。我們還與我們的合作者和顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們
擁有通過與第三方的關係開發的技術。這些協議可能會被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。
我們的商業成功在一定程度上也取決於不侵犯第三方的所有權。目前還不確定，頒發任何第三方專利是否會要求我們改變開發或商業戰略，或我們的候選產品或流程，獲得許可或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化未來候選產品所需的專有權許可，可能會對我們產生不利影響。如果第三方在2013年3月16日之前在美國準備並提交了專利申請，並且聲稱擁有我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的干涉程序，以確定發明的優先權。詳情見《風險因素--與知識產權相關的風險》。
政府監管
FDA和聯邦、州、地方以及國外的其他監管機構對我們正在開發的藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監督和審批後報告等方面進行了廣泛的監管。
我們的候選產品受《食品、藥品和化粧品法》和《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業審批要求。
美國藥品和生物製品法規
我們的候選產品必須通過新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLA)獲得FDA的批准。FDA在生物製藥候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
▪根據適用法規，包括FDA的良好實驗室規範(GLP)要求，完成廣泛的臨牀前實驗室測試和動物研究；
▪向FDA提交研究用新藥(IND)申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效；
▪在試驗開始前，每個臨牀地點的獨立機構審查委員會或倫理委員會的批准；
▪根據適用的IND法規、良好臨牀實踐或GCP要求以及其他臨牀試驗相關法規進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定每個建議適應症的研究藥物產品的安全性和有效性，並確定每個建議適應症的研究生物產品候選的安全性、純度和效力；
▪在所有關鍵臨牀試驗完成後，準備並向FDA提交小分子候選產品的NDA或生物學的BLA；
▪支付FDA審查NDA或BLA的使用費；
▪FDA在收到NDA或BLA後60天內決定提出複審申請；
▪令人滿意地完成一項或多項FDA對擬生產產品的一個或多個製造設施的審批前檢查，以評估符合當前良好製造規範(CGMP)要求的情況，並確保設施、方法和控制足以保持產品的持續特性、強度、質量和純度；
▪FDA對產生支持NDA或BLA的數據的臨牀前研究和/或臨牀試驗地點的潛在審計；
▪如果適用，令人滿意地完成FDA諮詢委員會的審查；
▪在美國使用特定適應症的產品進行商業營銷或銷售之前，FDA審查和批准BLA的NDA或許可證，包括考慮任何FDA諮詢委員會的意見；以及
▪遵守任何審批後要求，包括進行審批後研究的潛在要求。
臨牀前和臨牀發展
在美國對任何藥物或生物候選藥物進行人體試驗之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的實施要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP關於安全/毒理學研究的規定。
在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須將臨牀前研究的結果連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是美國食品和藥物管理局(FDA)授權給人類使用研究用新藥產品的請求。IND提交的文件包含總體研究計劃和臨牀前研究和臨牀試驗的方案，以及評估該產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特性的體外和動物研究結果、化學、製造和控制信息，以及支持該研究產品使用的任何可用人體數據或文獻。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對一項或多項擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題，並將試驗擱置臨牀。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。
臨牀開發階段包括根據GCP要求，在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供參與任何臨牀研究的知情同意書。這些調查人員通常不是受僱於試驗贊助商或受制於試驗贊助商的內科醫生。臨牀試驗是根據詳細説明研究目的、劑量程序、受試者選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數等方案進行的。作為現有IND的一部分，每項協議以及隨後對協議的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗均須由進行臨牀試驗的每間機構的獨立內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期效益而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並且必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可以各種理由隨時暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不大可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會。, 其基於對來自該研究的某些數據的訪問來授權研究是否可以在指定的檢查點進行，並且如果它確定對於受試者存在不可接受的安全風險或其他理由(例如沒有顯示有效性)，則可以停止臨牀試驗。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀前研究、臨牀試驗和臨牀研究結果。
希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA。FDA將接受並非在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀試驗，前提是該試驗是根據GCP要求進行的，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據，並且外國的醫學實踐與美國一致。
在美國，人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：
▪第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或有目標疾病或狀況的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
▪第二階段臨牀試驗涉及在有限的受疾病影響的患者羣體中進行研究，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的副作用和安全風險。
▪第三階段臨牀試驗通常涉及多個地理上分散的臨牀試驗地點的大量患者，旨在進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計顯著證據，並進一步測試安全性。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比，併為產品批准提供充分的基礎。
當這些階段重疊或合併時，試驗可稱為1/2期或2/3期。1/2期臨牀試驗是一項人體試驗，調查研究療法的安全性和初步療效。2/3期臨牀試驗是一項人體試驗，調查初步和確證的有效性和安全性，以潛在地支持向適用的監管機構提交上市申請。
在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的4期研究用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為FDA批准NDA或BLA的條件。
在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並且必須根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地
生產高質量的候選產品批次，除其他外，必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度或生物製品的安全性、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀研究，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果某項臨牀研究不是按照該委員會的要求進行的，或該候選生物製品與對病人造成意想不到的嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止對其所在機構進行的臨牀研究的批准。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。FDA監管產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.clinicaltrials.gov上公開獲得。
FDA審查流程
假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA。NDA或BLA是為一個或多個指定適應症銷售藥物或生物藥物的批准請求，必須包含藥物的安全性和有效性或生物藥物的安全性、純度和有效性的證明。申請必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括臨牀前研究和臨牀試驗的否定或模糊結果，以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。
根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，除非適用豁免或豁免，否則每次提交NDA或BLA都需要向FDA支付大量的申請使用費。FDA每年調整PDUFA的使用費。在某些情況下可以減免費用，包括一家小型企業首次提出申請時可以免除申請費。此外，被指定為孤兒藥物的產品的NDA或BLAS不評估使用費，除非產品申請還包括非孤兒適應症。
FDA在接受提交的所有NDA和BLA備案之前，會對它們進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA備案。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA或BLA備案。這樣的決定可能包括拒絕提交信函或接受NDA或BLA提交，表明其足夠完整，可以進行實質性審查。
一旦NDA或BLA被接受備案，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA的目標是在提交日期起10個月內審查標準申請，在此期間，它將完成對新分子實體NDA或原始BLA的初步審查，並回復申請人，或在指定優先審查的新分子實體NDA或原始BLA提交日期起6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。FDA審查該申請，除其他事項外，確定產品是否安全有效，或者是否符合預期用途的生物、安全、純度和效力，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保和保持產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度的標準。
FDA通常接受外國臨牀試驗的數據，以支持NDA或BLA，如果試驗是在IND下進行的，並且除非放棄，否則符合IND要求。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的，但如果試驗是根據GCP進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證數據，FDA仍可以接受支持NDA或BLA的數據。儘管FDA通常要求上市申請有國內臨牀研究的一些數據支持，但在以下情況下，FDA可以接受外國數據作為上市批准的唯一依據：(1)外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐，(2)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，(3)數據可以被認為是有效的，而不需要現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。
在批准NDA或BLA之前，FDA將對新產品的一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。FDA還可能審核臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求。此外，FDA可以將新產品的申請或出現安全性或有效性難題的新產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼情況下批准申請。
條件(如有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或生產設施不可接受，它將在提交文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合審批的監管標準。
在FDA對NDA或BLA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，該申請將不會以目前的形式獲得批准。完整的回覆函通常描述FDA在NDA或BLA中發現的所有具體缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，則FDA可以在沒有進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查建議的標籤的情況下發出完整的回覆函。在發出完整的回覆函時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使申請處於批准狀態，包括要求提供額外的信息或澄清，其中可能包括可能需要進行額外的臨牀研究，包括可能要求進行額外的臨牀試驗和/或完成與臨牀試驗相關的其他重要且耗時的要求，或者進行額外的臨牀前研究或生產活動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議或BLA，以解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請或請求聽證機會。即使提交了此類數據和信息, FDA可能會決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒。罕見疾病或疾病是指在美國影響不到20萬人的疾病或疾病，或者在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物的成本將從該藥物或生物的美國銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。
如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了fda對其具有這種指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨佔，這意味着fda可能不會批准任何其他申請，包括完整的nda或bla，在七年內銷售同一適應症的同一產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物獨佔的產品的臨牀優勢，或者fda發現孤兒藥物獨家持有者沒有證明它可以保證足夠的供應。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免收申請費。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。
審批後要求
新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與監測和記錄保存、不良體驗報告、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷要求的遵守有關的要求，這些要求包括限制將產品推廣用於未經批准的用途或患者羣體，即所謂的“標籤外使用”，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。此外，在批准後，如果批准的產品有任何改變或修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的改變，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA/BLA或NDA/BLA補充劑的審查和批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。
FDA還可能在批准上附加其他條件，包括要求風險評估和緩解策略(REMS)，以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA或BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。REMS是一種安全策略，用於管理已知的或潛在的與產品相關的嚴重風險，並通過管理這些藥物的安全使用使患者能夠繼續使用這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分發
方法、患者登記表和其他風險最小化工具。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA或BLA。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件批准該產品。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。
如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產過程，或未能遵守法規要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
▪限制產品的銷售或製造、產品完全退出市場或產品召回；
▪對批准後的臨牀研究處以罰款、警告或無標題信函或擱置；
▪FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷現有的產品批准；
▪產品被扣押、扣留，或者美國食品藥品監督管理局拒絕允許產品進出口的；
▪同意法令、公司誠信協議、禁止或排除在聯邦醫療保健計劃之外；
▪強制修改宣傳材料和標籤，併發布糾正信息；
▪發佈安全警報、親愛的醫療服務提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或
▪禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA嚴格監管藥品和生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品和生物製品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行推廣。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。內科醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。
生物仿製藥與排他性
“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)經2010年“醫療保健和教育協調法案”(Health Care and Education Conciliation Act of 2010，簡稱ACA)修訂，其中包括一個副標題，名為“2009年生物製品價格競爭與創新法案”(Biologics Price競爭and Innovation Act of 2009，簡稱BPCI Act)，該法案為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。到目前為止，只有少數生物仿製藥根據BPCIA獲得了許可，儘管許多生物仿製藥已經在歐洲獲得批准。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。
生物相似性要求生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參比產品生物相似，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後切換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物而降低療效的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造過程，對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。
根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的專營期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，其中包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為以下項目設立了某些專有期
被批准為可互換產品的生物仿製藥。在這一關頭，還不清楚FDA認為“可互換”的產品實際上是否會被受州藥劑法管轄的藥房輕易取代。
生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這一為期6個月的專營權從其他專有性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成一項兒科研究來授予。
外國監管
為了在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得可比的外國監管機構的必要批准，然後才能開始在外國和司法管轄區進行臨牀試驗或銷售該產品。
澳大利亞
我們針對Ker-047的第一階段試驗和針對Ker-050的第一階段試驗均在澳大利亞進行，針對MDS患者的針對Ker-050的第二階段試驗和針對Ker-012的第一階段臨牀試驗正在澳大利亞等國家進行。治療商品管理局(TGA)和國家健康和醫學研究委員會(National Health And Medical Research Council)為澳大利亞的臨牀研究設定了GCP要求，遵守這些規範是強制性的。澳大利亞也採用了國際準則，例如國際人用藥品註冊技術要求協調理事會(ICH)頒佈的準則。所有臨牀研究領域都必須遵守ICH指南，包括與藥品質量、非臨牀和臨牀數據要求以及試驗設計相關的指南。根據非物質文化遺產指南，臨牀前數據支持首例人體試驗的基本要求適用於澳大利亞。澳大利亞與不良事件報告相關的要求與其他主要司法管轄區的要求類似。
在澳洲使用“未經批准的治療貨品”進行的臨牀試驗，即尚未經TGA就品質、安全性和療效進行評估的試驗，必須根據臨牀試驗通知計劃、CTN計劃、臨牀試驗豁免計劃或CTX計劃進行，而該等試驗是根據“臨牀試驗通知計劃”、“CTN計劃”、“臨牀試驗豁免計劃”或“CTX計劃”進行的。在每種情況下，試驗都由人類研究倫理委員會(HREC)監督，HREC是根據澳大利亞國家健康和醫學研究理事會(Australian National Health And Medical Research Council)的指導方針成立的獨立審查委員會，旨在確保參與臨牀試驗的人類受試者的權利、安全和福祉得到保護。人權委員會通過審查、批准和持續審查試驗方案和修正案，以及用於獲取和記錄試驗對象知情同意的方法和材料來做到這一點。
綜合運輸網絡計劃大致包括：
▪完成臨牀前實驗室和動物試驗；
▪向HREC提交與擬議的臨牀試驗有關的所有材料，包括試驗方案；
▪將進行試驗的機構或組織，稱為“審批當局”，在考慮到人權委員會的意見後，最終批准在現場進行試驗；以及
▪研究人員向TGA提交“進行臨牀試驗意向通知單”或CTN表。CTN表格必須由發起人、首席調查員、人權委員會主席和審批機構的一名負責人簽署。TGA不審查任何與臨牀試驗相關的數據，但是在試驗通知TGA之前，CTN試驗不能開始。
在CTX計劃下：
▪贊助商向TGA提交進行臨牀試驗的申請，以供評估和評論；以及
▪贊助商必須將TGA代表提出的任何意見提交給將進行試驗的地點的人權委員會。
在收到TGA關於申請進行試驗的書面意見並獲得道德委員會和進行試驗的機構的批准之前，贊助商不能開始根據CTX計劃進行試驗。
藥品在澳大利亞上市(或進口、出口或製造)之前，需要獲得列入澳大利亞治療商品登記冊(ARTG)的批准。為了在ARTG上獲得產品註冊，需要：
▪充分和良好控制的臨牀試驗證明瞭治療產品的質量、安全性和有效性；
▪編制證據，證明該治療性產品的生產符合cGMP原則；
▪生產和臨牀數據將提交給處方藥諮詢委員會，該委員會就是否批准將該治療產品納入ARTG向TGA提出建議；以及
▪TGA最終決定是否將該治療產品納入ARTG。
其他醫療法律和合規性要求
製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於：美國聯邦“反回扣條例”、“民事虛假索賠法”、美國聯邦1996年“健康保險可攜帶性和責任法案”(HIPAA)以及類似的外國、聯邦和州欺詐和濫用、透明度和隱私法。
除其他事項外，美國聯邦反回扣法規禁止個人和實體在知情的情況下故意索取、接受、提供或支付報酬，以引誘或回報個人推薦，或購買或推薦可根據任何聯邦醫療保健計劃支付的物品或服務。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西，包括股票期權。美國聯邦反回扣法規被解釋為適用於製藥商與處方者、購買者和其他人之間的安排。有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但它們的範圍很窄，涉及報酬的做法，如諮詢協議，可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦，如果它們不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據美國聯邦反回扣法規，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估這項安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，就民事虛假索賠法案而言，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
民事和刑事虛假申報法，包括《民事虛假申報法》，可通過民事舉報人或龜潭除其他事項外，民事貨幣懲罰法禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府(包括聯邦醫療保健計劃)提出或導致提交虛假或欺詐性的付款索賠。例如，《民事虛假索賠法》禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或在知情的情況下向聯邦政府提交、使用或導致製作或使用對虛假或欺詐性索賠具有重要意義的虛假記錄或陳述。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户為產品向聯邦計劃收費而被起訴。
HIPAA為執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃以及做出與醫療保健事項相關的虛假陳述等行為創造了額外的聯邦民事和刑事責任。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖，即可實施違規行為。此外，經“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA對HIPAA涵蓋的實體提出了某些要求，這些實體包括某些醫療保健提供者、醫療信息交換所和健康計劃，以及代表其提供涉及個人可識別健康信息的服務的個人和實體(稱為業務夥伴)，以及與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸相關的承保分包商。
美國聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)可報銷的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商，除具體情況外，每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與前一年向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士)進行的某些付款和其他價值轉移有關的信息
我們還必須遵守與上述每一項聯邦法律類似的額外的美國州和外國法律，例如反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，或者無論付款人如何適用，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，州和地方法律要求製藥公司報告與付款和其他價值轉移有關的信息，這些法律可能適用於銷售或營銷安排和索賠，也可能適用於與非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務有關的銷售或營銷安排和索賠，或者無論付款人如何適用，州法律和地方法律要求製藥公司報告與付款和其他價值轉移有關的信息要求報告與藥品定價有關的信息的州法律，要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及
衞生信息的隱私和安全在某些情況下彼此之間存在重大差異，並可能產生不同的效果，從而使合規工作複雜化。如果我們的運營被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃或其他國家或司法管轄區的類似計劃)、誠信監督和報告義務，以解決有關違規、返還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們業務的指控。
承保和報銷
對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售，如果獲得批准，在一定程度上取決於第三方付款人(如聯邦、州和外國政府醫療計劃、商業保險和託管醫療組織)對該產品的承保範圍，以及第三方付款人對該產品的報銷水平(如果有的話)。在美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付方的承保和報銷可能有很大差異。關於是否承保我們的任何候選產品的決定(如果獲得批准，承保範圍和報銷金額將在逐個計劃的基礎上做出)第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險的承保政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險的確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用我們的候選產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將得到始終如一的應用或首先獲得足夠的補償。
對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為此類藥物通常價格較高。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的利用率。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。
此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋和報銷限制以及仿製藥替代要求。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，檢查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方決定不承保產品都可能減少醫生的使用量和患者對該產品的需求。沒有監管機構批准基於疫苗方法的個性化癌症免疫療法，也沒有這類產品的報銷模式。
醫療改革
美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革是非常有意義的。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療計劃下，以及加強政府對藥品定價的控制。
2010年3月頒佈的ACA極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些對製藥和生物技術行業特別重要的條款，包括但不限於，管理聯邦醫療保健計劃登記的條款，根據醫療補助藥品回扣計劃計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的回扣的新方法，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃銷售中的份額計算年費。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政部門的挑戰。例如，國會考慮立法廢除或廢除並取代全部或部分ACA。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經頒佈了法律，修改了ACA的某些條款，比如從2019年1月1日開始取消對不遵守ACA購買醫療保險的個人授權的處罰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將繼續以目前的形式有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則, 其中包括，
重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及在通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋方面造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。
自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，以及減少向幾種類型的醫療保險提供者支付的款項。這些削減於2013年4月生效，由於隨後對法規的立法修訂，包括基礎設施投資和就業法案，這些削減將一直有效到2031年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停實施除外。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本次自動減支的最後一個財年的3%不等。另一項自動減支，PAYGO自動減支，隨着美國救援計劃的通過而生效，除非國會採取額外行動，否則2023年醫療保險支出將再減少4%。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品製造商平均價格的100%。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施，作為其他改革措施的一部分。
此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA在2020年9月同時發佈了一項最終規則和指南，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供了途徑。此外，2020年11月20日，衞生與公眾服務部(Department of Health and Human Services，簡稱HHS)敲定了一項規定，取消了製藥商對聯邦醫療保險(Medicare)D部分下計劃發起人降價的避風港保護，要麼直接要麼通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日, CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日發佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，政府有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。
附加法規
除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。
美國“反海外腐敗法”
美國《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)禁止美國公司和個人從事某些活動，以獲得或保留海外業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。FCPA的範圍包括與許多國家的某些醫療專業人員的互動。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。
員工與人力資本資源
截至2021年12月31日，我們有60名全職員工，其中15人擁有博士或醫學學位。在這些全職僱員中，45名從事研究和開發工作，15名從事管理或一般和行政活動。我們的員工不受集體談判協議的約束，也不受工會或工會代表的約束。我們認為我們與員工的關係很好。
多樣性和包容性
在Keros，多樣性意味着有意識地努力反映外部世界的許多經歷和身份，同時公平而沒有偏見地對待彼此。包容是我們每天做出的選擇，目的是創造一個環境，讓所有背景的人不僅屬於自己，而且出類拔萃，這樣，作為一家公司，我們才能共同取得成功。Keros努力培養一個包容的社區，無論是在辦公室裏還是在辦公室外。
留住、培訓和發展
我們員工的發展、吸引和留住是Keros成功的關鍵因素。我們培養學習文化，為各級員工提供正式和非正式的培訓和發展機會。我們積極從內部提拔，並繼續用強大而有經驗的管理人才來充實我們的團隊。
薪酬和福利
吸引和留住關鍵人才的一個重要部分是有競爭力的薪酬和福利。為了確保我們的薪酬和福利計劃具有競爭力，我們聘請了一家全國公認的外部薪酬和福利諮詢公司來獨立評估我們計劃的有效性，並與業內同行進行比較。我們的績效薪酬理念旨在激勵和獎勵員工，同時實現我們的短期和長期戰略目標。作為我們績效管理流程的一部分，我們會根據員工的成就以及他們管理和指導其他員工的經驗對員工進行評估。年度加薪和獎勵獎金以業績為基礎，包括個人和公司業績因素。
為了鼓勵我們的員工像所有者一樣思考，分享公司的成功，所有員工都被授予股票期權。所有員工都有資格獲得醫療保險、帶薪和無薪假期(包括帶薪育兒假)、與僱主繳費匹配的退休計劃、人壽和殘疾/事故保險，以及獲得方便的新冠肺炎測試。
行為與道德
在Keros，我們致力於培養誠信文化，並確保我們的每一名員工都擁有幫助他們做正確事情的資源。我們認為，董事會和高級管理層強烈支持對工作場所的騷擾、偏見和不道德行為採取絕不容忍的立場，這一點至關重要。所有員工在受僱時和之後每年都必須遵守、審查和確認遵守公司的商業行為和道德準則以及內幕交易政策。
企業信息
我們最初是在2015年12月根據特拉華州的法律以Keros治療公司的名義註冊成立的。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州列剋星敦E號樓120室海登大道99號，郵編02421。我們的電話號碼是(617)314-6297。我們於2020年4月完成了首次公開募股(IPO)，我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼是“KROS”。
可用的信息
我們的網站是www.kerostx.com，我們的投資者關係網站是https://ir.kerostx.com/.我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年證券交易法(經修訂)第13(A)和15(D)條或交易法提交或提交的這些報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會提交此類材料後，將於合理可行範圍內儘快在我們的投資者關係網站上免費提供。美國證券交易委員會維護着一個互聯網網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會網站的網址是www.sec.gov。
進一步的公司治理信息，包括我們的公司治理準則和董事會委員會章程，也可以在我們的投資者關係網站上“公司治理”的標題下獲得。本公司網站的內容並不打算以引用的方式併入本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告或文件中，對本公司網站的任何提及僅作為非主動的文字參考。
第1A項。危險因素
我們的業務面臨許多風險。除了本Form 10-K年度報告中包含的其他信息以及我們提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會(Standard Chartered Bank)的其他公開文件中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下描述的風險和不確定性。下列風險中的任何一項都可能對我們的
業務、財務狀況、運營結果和增長前景，並導致我們普通股的交易價格下降。
與我們的業務相關的選定風險摘要
我們的業務面臨重大風險和不確定性。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營業績都可能受到重大不利影響。一些更重大的風險包括以下風險：
•我們的經營歷史有限，自成立以來每年都出現淨虧損，預計未來還將繼續出現淨虧損。
•我們將需要大量的額外資金來完成我們候選產品的開發並開始商業化。如果不能在需要時獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、減少或取消某些產品開發或研究業務。
•我們在很大程度上依賴於我們的候選產品的成功，這些候選產品正處於早期臨牀開發階段。如果我們不能通過臨牀試驗推進我們當前或未來的候選產品，獲得市場批准，並最終將我們開發的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
•我們所有的候選產品都處於臨牀前或早期臨牀開發階段。臨牀試驗很難設計和實施，而且涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成Ker-050、Ker-047、Ker-012或任何未來候選產品的開發和商業化方面遇到延遲，或最終無法完成。
•如果我們不能成功地將任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
•我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
•我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。
•我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員、簽約實驗室和簽約研究機構，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。
•我們依賴第三方供應和製造我們的候選產品，如果獲得批准，我們預計將繼續依賴第三方生產我們的產品。如果任何第三方未能向我們提供足夠數量的候選產品或產品，或未能以可接受的質量水平或價格提供，或未能保持或達到令人滿意的法規遵從性，則該等候選產品的開發和任何產品的商業化(如果獲得批准)可能會被停止、推遲或利潤下降。
•我們未來的合作對我們的業務將非常重要。如果我們無法進行新的協作，或者這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。
•新冠肺炎疫情可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們臨牀前研究和臨牀試驗的時間或結果。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們的經營歷史有限，自成立以來每年都出現淨虧損，預計未來還將繼續出現淨虧損。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。自2015年成立以來，我們將大部分資源投入到開發我們的候選產品、建立我們的知識產權組合、發展我們的供應鏈、進行業務規劃、籌集資金以及為這些業務提供一般和行政支持。因此，我們沒有有意義的業務來評估我們的業務，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，而且有很大的風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們還沒有證明有能力使任何候選產品在後期臨牀試驗中取得進展，我們已經
到目前為止，沒有任何產品被批准用於商業銷售，我們也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們繼續產生鉅額研發費用和其他與我們持續運營相關的費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來的每一個時期都出現了虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別報告淨虧損5870萬美元和4540萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.238億美元。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的主要候選蛋白質治療產品Ker-050、我們的領先小分子產品候選Ker-047、我們的第三個候選產品Ker-012以及我們可能開發的任何未來產品，我們預計這些損失將會增加。
我們預計在以下情況下，我們的費用將大幅增加：
▪完成我們的Ker-050第二期臨牀試驗，評估骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者的紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症的治療；
▪我們的Ker-050第二階段臨牀試驗進展，評估治療骨髓纖維化患者的紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症；
▪2022年上半年開始Ker-047的兩個開放標籤的2期臨牀試驗，一個在缺鐵性貧血(IDA)患者中進行，另一個在鐵難治性缺鐵性貧血(IRIDA)患者中進行；
▪完成Ker-012在健康志願者中的一期臨牀試驗；
▪繼續研究和開發我們的其他臨牀和臨牀前階段候選產品和發現階段計劃；
▪利用我們專有的發現方法，增加研究和開發活動的數量，以確定和開發候選產品；
▪根據許可內或協作協議進行里程碑、版税或其他付款；
▪維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
▪擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；
▪建立銷售、營銷、醫療事務和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准並打算單獨或與第三方聯合進行商業化的任何產品商業化；
▪投資或許可其他技術；以及
▪遇到上述任何情況的任何延遲或遇到任何問題，包括但不限於研究失敗、結果複雜、製造挑戰、安全問題或其他監管挑戰。
為了實現並保持盈利，我們、我們的合作者以及任何潛在的未來合作者都必須開發並最終將具有巨大市場潛力的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前研究和臨牀試驗，獲得候選產品的上市批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的產品，並滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
我們將需要大量的額外資金來完成我們候選產品的開發並開始商業化。如果不能在需要時獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、減少或取消某些產品開發或研究業務。
到目前為止，我們主要通過私募我們的股權證券、從我們的合作者那裏收到的預付和費用報銷款項、我們於2020年4月的首次公開募股(IPO)、我們於2020年11月的普通股公開發行以及我們作為代理與SVB Leerink LLC簽訂的銷售協議中的“按市場發售”為我們的運營提供資金，根據這些，我們可以不時通過SVB Leerink LLC提供和出售總髮行價高達1.5億美元的普通股。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們在MDS患者中完成Ker-050的第二階段臨牀試驗，在骨髓纖維化患者中進行Ker-050的第二階段臨牀試驗，在IDA患者和IrIDA患者中啟動Ker-047的兩個第二階段臨牀試驗，在健康志願者中進行Ker-012的第一階段臨牀試驗並啟動後期臨牀開發，並繼續研究、開發和啟動任何其他未來候選產品的臨牀試驗此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計作為一家上市公司會產生額外的運營成本。因此，我們將需要獲得大量的
與我們持續運營相關的額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力。
截至2021年12月31日，我們擁有2.3億美元的現金和現金等價物。我們預計，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物，加上根據我們於2022年1月收到的與漢索(上海)醫療技術有限公司(Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，Ltd.)達成的許可協議預付款淨額1800萬美元，將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。我們未來對Ker-050、Ker-047、Ker-012或其他臨牀前項目的資金需求將取決於許多因素，包括：
▪我們當前或任何未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的進度、時間和完成情況，以及相關成本，包括我們可能因新冠肺炎疫情或其他原因導致的臨牀前研究或臨牀試驗延遲而招致的任何不可預見的成本；
▪根據我們與總醫院公司和Hansoh各自的許可協議，我們需要支付或有資格獲得的里程碑和特許權使用費的時間和金額；
▪我們確定並決定開發的潛在新產品候選數量；
▪除了我們計劃對我們當前和未來的候選產品進行的研究之外，還需要額外或擴大的臨牀前研究和臨牀試驗；
▪將我們的組織發展到允許我們當前或任何未來候選產品的研究、開發和潛在商業化所需的規模所涉及的成本；
▪提交專利申請、維護和實施專利、對抗侵權或者第三人提出的其他索賠所涉及的費用；
▪維護我們現有的許可和協作協議，並簽訂新的許可和協作協議；
▪為我們的候選產品獲得監管批准所涉及的時間和成本，以及我們可能因監管要求的變化或與我們的任何候選產品相關的不利結果而可能遇到的任何延誤；
▪技術和市場競爭發展的影響；
▪生產Ker-050、Ker-047、Ker-012和未來臨牀試驗候選產品以準備上市批准和商業化的成本；
▪在我們選擇自己將產品商業化的地區，為我們可能獲得監管批准的任何候選產品建立銷售、營銷和分銷能力的成本；
▪如果獲得批准，我們可以直接或以特許權使用費的形式從我們的候選產品的未來銷售中獲得的收入(如果有)的金額；以及
▪任何經批准的候選產品的市場接受度。
我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持來支持我們的發展努力，我們也不能確定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本不能。在我們能夠產生足夠的產品或特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前(我們可能永遠不會這樣做)，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排來為我們未來的現金需求提供資金。
我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和市場狀況以及其他因素，我們可能無法或有限度地控制這些因素。例如，新冠肺炎大流行仍在繼續發展，已經導致全球金融市場嚴重混亂。如果這種幹擾持續並加深，我們可能會遇到無法在需要的時候獲得額外資本的情況。如果我們無法獲得額外的資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的部分或全部研發計劃和臨牀開發工作，這將對我們的業務前景產生不利影響，或者我們可能無法繼續運營。
籌集額外資本可能會對我們普通股的持有者造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將用我們現有的現金和現金等價物以及我們合作帶來的收入來為我們的運營提供資金。為了進一步開發我們的候選產品，發現更多的候選產品，並追求我們的其他業務目標，我們將需要尋求額外的資金。
我們不能保證未來的融資將有足夠的金額或商業上合理的條款(如果有的話)。此外，任何融資條款可能會對我們普通股持有者的持有量或權利產生不利影響，我們發行的額外證券(無論是股權還是債務)或此類發行的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌。出售額外普通股或可轉換或可交換為普通股的證券將稀釋我們所有現有股東的權益，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為我們普通股持有人的權利產生不利影響。債務的產生可能會導致
我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務或宣佈股息的能力的限制，對我們獲取、出售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。我們還可能被要求在更早的階段為Ker-050、Ker-047、Ker-012或任何未來的候選產品尋找合作伙伴，否則我們將放棄我們對候選產品或技術的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己的產品或技術。此外，任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。
如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品或一個或多個其他研發計劃的開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。
與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險
我們在很大程度上依賴於我們的候選產品的成功，這些候選產品正處於早期臨牀開發階段。如果我們不能通過臨牀試驗推進我們當前或未來的候選產品，獲得市場批准，並最終將我們開發的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。我們的產品候選開發工作還處於早期階段，因為Ker-050、Ker-047和Ker-012仍處於早期臨牀試驗階段。由於Ker-050和Ker-047是我們的主要候選產品，如果Ker-050或Ker-047中的任何一個遇到安全或功效問題、開發延遲或監管問題或其他問題，我們的發展計劃和業務將受到嚴重損害。
我們創造產品收入的能力，我們預計在幾年內不會出現，如果有的話，將在很大程度上取決於Ker-050、Ker-047、Ker-012以及我們開發的任何未來候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。Ker-050、Ker-047、Ker-012和我們未來開發的任何候選產品都需要額外的臨牀前和臨牀開發、臨牀前和製造活動的管理、在美國和其他司法管轄區對特定適應症的營銷批准、向定價和報銷當局證明有效性、為臨牀開發和商業化生產獲得充足的製造供應、建立一個商業組織以及大量投資和重大營銷工作，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。我們當前和未來候選產品的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：
▪成功並及時完成臨牀試驗和臨牀前研究，美國食品和藥物管理局或FDA或任何類似的外國監管機構同意其設計、終點或實施；
▪我們有足夠的財政和其他資源來完成必要的臨牀前研究和臨牀試驗；
▪獲得監管部門批准或授權進行我們計劃的臨牀試驗或未來的臨牀試驗；
▪啟動併成功招募患者，並及時完成額外的臨牀試驗；
▪我們有能力向FDA或任何類似的外國監管機構證明，適用的候選產品是安全有效的，作為我們的目標適應症的治療方法，或者，如果適用的候選產品是作為生物製品受到監管的，那麼適用的產品對於我們的目標適應症是安全、純淨和有效的；
▪我們有能力向FDA或任何可比的外國監管機構證明，適用的候選產品對於其建議的適應症的風險/收益比率是可以接受的；
▪及時收到相關監管部門對我們候選產品的上市批准；
▪向適用的監管機構作出任何必要的上市後審批承諾的程度；
▪單獨或與第三方製造商建立和擴大為我們的臨牀試驗和商業製造提供臨牀供應的製造能力(如果我們的任何候選產品獲得批准)；
▪獲得並維護我們的候選產品在美國和國際上的專利和商業祕密保護或法規排他性；
▪如果獲得批准，成功擴展銷售和營銷組織，並啟動我們的候選產品的商業銷售；
▪如果患者、醫療界和第三方付款人批准，接受我們的產品候選產品的好處和用途；
▪在獲得批准後，保持我們的候選產品的持續可接受的安全狀況；
▪在我們的候選產品的適應症上，有效地與開發和商業化其他療法的公司競爭；
▪獲得並維持醫療保險，並從第三方付款人那裏獲得足夠的補償；以及
▪執行和捍衞知識產權和索賠。
如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或完全成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將Ker-050、Ker-047、Ker-012或我們開發的任何未來候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們當前和未來的候選產品得不到市場批准，我們可能無法繼續運營。
我們所有的候選產品都處於臨牀前或早期臨牀開發階段。臨牀試驗很難設計和實施，而且涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成Ker-050、Ker-047、Ker-012或任何未來候選產品的開發和商業化方面遇到延遲，或最終無法完成。
臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中隨時可能發生失敗，我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。我們不能保證我們正在進行和計劃中的任何臨牀試驗都將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。此外，即使這些試驗是及時啟動或進行的，也可能會出現可能導致暫停或終止此類臨牀試驗的問題。
到目前為止，我們還沒有完成任何批准我們的候選產品所需的臨牀試驗。雖然我們已經完成了Ker-050的第一階段臨牀試驗和Ker-047的第一階段臨牀試驗，但我們可能會遇到正在進行的臨牀試驗或臨牀前研究的延遲，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否按時招募患者，是否及時為我們的候選產品提供足夠的藥物供應，或者是否按時完成(如果有的話)。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們正在進行的和未來的臨牀試驗可能不會成功。在我們的臨牀試驗期間，我們還可能遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將Ker-050、Ker-047、Ker-012或任何未來的候選產品商業化，包括：
▪拖延或未能獲得監管部門的許可才能開始審判的；
▪延遲與監管機構就我們臨牀試驗的設計或實施達成共識；
▪延遲或未能與預期合同研究機構(CRO)和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，這些機構和臨牀試驗地點的條款可以進行廣泛的談判，不同的CRO和試驗地點之間可能會有很大差異；
▪延遲或未能在每個地點獲得機構審查委員會或IRB或道德委員會的批准；
▪延遲或未能招募足夠數量的合適患者參加試驗；
▪未能讓患者完成試驗或返回進行治療後隨訪，包括由於新冠肺炎大流行導致我們治療患者或進行治療後隨訪的能力中斷；
▪臨牀站點偏離試驗方案、丟失數據或退出試驗的；
▪延遲增加新的臨牀試驗地點；
▪未能及時生產足夠數量的候選產品用於臨牀試驗；
▪發生與候選產品相關的不良事件，這些不良事件被認為超過了其潛在益處，或可能導致我們或我們的合作者(如果適用)暫停或終止試驗(如果我們或我們的合作者發現參與者暴露在不可接受的健康風險中)的安全或耐受性方面的顧慮，如果我們或我們的合作者發現參與者面臨不可接受的健康風險，則可能導致我們或我們的合作者暫停或終止試驗；
▪未按照FDA或任何其他監管機構的良好臨牀實踐、GCP、要求或其他國家的監管指南進行臨牀試驗；
▪監管要求、政策和指導方針的變化；
▪我們的第三方研究承包商未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或根本不遵守；
▪在臨牀試驗中延遲確定適當的劑量水平和劑量頻率；
▪我們候選產品的質量或穩定性低於可接受的標準；以及
▪地緣政治行動造成的業務中斷，包括戰爭，如烏克蘭和俄羅斯的當前局勢，以及恐怖主義、傳染性疾病的另一次爆發或地震、颱風、洪水和火災等自然災害。
此外，新冠肺炎大流行造成的中斷已經導致在啟動、登記、進行或完成我們計劃的和正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗(視情況而定)方面出現困難和延誤，並可能增加我們未來遇到更多困難和延誤的可能性。如果我們、進行臨牀試驗的機構的IRBs、FDA或類似的外國監管機構暫停或終止臨牀試驗，或者安全審查委員會建議暫停或終止此類試驗，我們也可能遇到延誤。暫停或終止臨牀試驗可能是由於多種因素造成的，包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良反應、未能證明使用產品或治療有好處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政行動的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA或
類似的外國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查和評論了我們的臨牀試驗設計之後，也可能改變審批要求。
如果我們在臨牀測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
我們的臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品或任何未來候選產品的安全性和有效性或安全性、純度和效力的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。
為了獲得必要的法規批准來營銷和銷售我們的任何候選產品，包括Ker-050、Ker-047、Ker-012和任何其他未來的候選產品，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的研究用藥產品(如Ker-047)對於每個目標適應症的使用是安全有效的，如果我們的候選產品被作為生物製品(如Ker-050和Ker-012)進行監管，則該候選產品是安全、純淨和有效的，可以用於臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管部門的商業化批准。我們可能無法建立適用監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。此外，獲得監管批准的過程成本高昂，通常在臨牀試驗開始後需要數年時間，而且根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性，以及目標適應症、患者羣體和監管機構的不同，可能會有很大差異。在獲得批准將Ker-050、Ker-047、Ker-012和任何未來的候選產品在美國或國外商業化之前，我們、我們的合作者或我們未來的潛在合作者必須從充分和良好控制的臨牀試驗中獲得大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。
我們進行的臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准將我們的候選產品推向市場所需的有效性和安全性。在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守以及臨牀試驗參與者的退出率。如果我們正在進行的或未來的臨牀試驗結果對我們的候選產品的療效沒有定論，如果我們沒有達到具有統計意義和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在相關的安全問題，我們可能會推遲獲得上市批准(如果有的話)。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景。
即使試驗成功完成，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，我們不能保證FDA或類似的外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多的試驗。我們不能保證，即使在臨牀試驗中觀察到陽性結果，FDA或類似的外國監管機構也會認為我們的候選產品具有療效。此外，一個司法管轄區可接受的支持批准的結果可能被另一個監管機構認為不足以支持該另一個司法管轄區的監管批准。如果試驗結果不能令FDA或類似的外國監管機構滿意，以支持營銷申請，Ker-050、Ker-047、Ker-012和任何未來候選產品的批准可能會大大推遲，或者我們可能需要花費大量額外資源(可能無法獲得)來進行額外試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使獲得了對候選產品的監管批准，此類批准的條款也可能限制特定候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。
我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。我們正在進行的臨牀試驗的初步成功可能並不意味着這些試驗完成後或在後期試驗中取得的結果。
非臨牀和臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。此外，不能保證我們的任何臨牀試驗最終會成功或支持我們的任何候選產品的進一步臨牀開發。通過臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。許多生物科技和製藥行業的公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現、安全性或有效性觀察等因素引起的。
在臨牀前研究和臨牀試驗中，包括以前未報道的不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA的批准。我們臨牀開發中的任何挫折都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
此外，我們進行的一些臨牀試驗可能包括在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行的開放標籤試驗。例如，我們正在進行的Ker-050在MDS患者中的第二階段臨牀試驗是一項開放標籤試驗。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究候選產品，或者是現有的批准產品或安慰劑。最典型的情況是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會以不同的劑量水平進行測試。例如，在我們正在進行的Ker-050在MDS患者身上的第二階段臨牀試驗中，1、2、3、4和5個隊列的劑量水平分別為0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、2.5 mg/kg、3.75 mg/kg和5.0 mg/kg。
開放標籤臨牀試驗也受到各種限制，這些限制可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者僅僅因為意識到接受了實驗性治療而認為自己的症狀有所改善。此外，被選中進行早期臨牀試驗的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。鑑於Ker-050的開放標籤第二階段臨牀試驗正在進行中，並計劃在Ker-047進行，這些臨牀試驗的結果可能不能預測這些或其他候選產品的未來臨牀試驗結果，對於這些或其他候選產品，當在使用安慰劑或主動對照的受控環境中進行研究時，我們包括一項開放標籤臨牀試驗。
我們的候選產品可能與嚴重的不良、不良或不可接受的副作用或其他特性或安全風險有關，這可能會延遲或停止其臨牀開發，或阻止上市批准。如果在我們候選產品的開發過程中發現此類副作用，或在獲得批准後，我們可能會暫停或放棄此類候選產品的開發，則任何經批准的標籤的商業形象可能會受到限制，或者我們可能會在上市批准後受到其他重大負面後果的影響。
我們的候選產品可能導致的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。雖然到目前為止，我們的主要候選產品Ker-050和Ker-047在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中總體耐受性良好，但未來的臨牀前研究和臨牀試驗(包括Ker-012和我們的其他候選產品)的結果可能會發現我們候選產品的安全性問題或其他不良特性。
我們正在進行的Ker-050第二階段臨牀試驗、我們計劃中的Ker-047第二階段臨牀試驗、我們正在進行的Ker-012第一階段臨牀試驗以及這些和其他候選產品的未來臨牀試驗的結果可能表明，我們的候選產品可能會導致不良或不可接受的副作用，甚至死亡。在這種情況下，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大損害。
此外，如果我們的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹隘的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期(如果獲得批准)。
此外，其他人進行的藥品和生物製藥產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監管監督機構暫停或終止我們的臨牀試驗，或者改變對我們任何候選產品的審批要求。
此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良或不可接受的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
▪監管部門可以撤銷對這類產品的批准，並要求我們將批准的產品退出市場；
▪監管部門可能要求向醫生和藥店添加標籤聲明、具體警告、禁忌症或現場警告；
▪監管部門可能需要一份藥物指南，概述此類副作用的風險，然後分發給患者，或者我們實施風險評估和緩解策略(REMS)，以確保產品的益處大於風險；
▪我們可能需要進行額外的臨牀試驗，這可能會導致與監管機構的額外互動；
▪我們可能會被要求改變產品的給藥方式，進行額外的臨牀試驗或改變產品的標籤；
▪我們在如何推廣產品方面可能會受到限制；
▪該產品的銷量可能會大幅下降；
▪我們可能面臨訴訟或產品責任索賠；以及
▪我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一項都可能阻止我們、我們的合作者或我們潛在的未來合作伙伴實現或維持市場對受影響產品的接受程度，或者可能大幅增加商業化成本和費用，這反過來又可能推遲或阻止我們從銷售我們的候選產品中獲得可觀的收入(如果獲得批准)。
我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們繼續進行候選產品的臨牀試驗，或者以其他方式對其產生不利影響。
確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們的臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成，除了其他因素外，還取決於我們能否招募足夠數量的符合條件的病人蔘加試驗，並在試驗結束前一直留在試驗中。患者可能不願參加我們的臨牀試驗，原因可能是與新的治療方法相關的不良事件、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、當前治療方法的存在或其他原因(包括正在進行的新冠肺炎大流行)的負面宣傳。任何與患者登記相關的延遲或與患者保留相關的困難都可能導致成本增加、延遲推進我們的候選產品、延遲測試候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。患者登記和試驗完成受到許多因素的影響，包括：
▪患者羣體的大小和性質以及識別患者的過程；
▪為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；
▪患者前往臨牀試驗地點的能力；
▪試驗的資格和排除標準；
▪臨牀試驗設計；
▪到目前為止，正在研究的候選產品的安全概況；
▪被研究產品候選的感知風險和收益；
▪我們的方法可感知的風險和收益；
▪批准目前正在調查的用於治療類似疾病或狀況的競爭候選產品，或針對類似候選產品的競爭臨牀試驗，或針對符合我們患者資格標準的患者羣體；
▪被調查疾病的嚴重程度；
▪在登記時和整個臨牀試驗期間患者疾病的進展程度；
▪獲得並維護患者同意的能力；
▪參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；
▪醫生的病人轉介做法；以及
▪在治療期間和治療後充分監測患者的能力。
對於罕見或孤兒疾病的適應症，登記風險會增加，這可能會限制我們計劃的臨牀試驗中可能登記的患者池。例如，我們正在開發用於治療IRIDA的Ker-047，IRIDA是一種罕見的遺傳性IDA，據估計，全世界的流行率不到100萬人中有一人。因此，我們在計劃的臨牀試驗中招募參與者時遇到了困難，評估Ker-047用於IRIDA治療的部分原因是該患者羣體規模較小。此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可獲得的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計我們的一些臨牀試驗將在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行，這將減少在這些臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。
與患者登記相關的延遲和與患者保留相關的困難可能會導致成本增加，或者可能影響我們未來臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生實質性變化。
我們可能會不時地公佈臨牀試驗的中期、背線或初步數據。隨着更多的參與者數據可用，我們臨牀試驗的初步和中期數據可能會發生變化。例如，在2021年6月，我們宣佈
我們第二階段臨牀試驗的第1和第2組的初步結果評估了Ker-050對極低、低或中等風險MDS患者的貧血和血小板減少的治療作用，這些患者只包括預期參加試驗的一小部分患者。我們臨牀試驗的初步或中期數據不一定能預測最終結果。初步和中期數據可能面臨這樣的風險，即一個或多個臨牀結果可能會隨着登記的繼續、更多試驗數據的出現以及我們發佈最終臨牀試驗報告而發生實質性變化。中期數據、背線數據和初步數據仍需遵守審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看初步數據、背線數據和中期數據。與中期數據相比，最終數據的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品(如果有的話)的批准或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇公開披露的有關特定臨牀前研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品(如果有)、候選產品或我們的業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的初步和中期數據與實際結果不同，或者其他人(包括監管部門)不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。
臨牀前發展是不確定的。我們的臨牀前計劃可能會延遲或永遠不會進入臨牀試驗，這將對我們及時獲得監管批准或將這些計劃商業化的能力產生不利影響，這將對我們的業務產生不利影響。
在我們開始對任何候選產品進行臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前研究，以支持未來在美國或其他司法管轄區的任何研究性新藥(IND)申請或類似申請。我們還沒有向FDA提交任何IND，到目前為止，我們所有的臨牀試驗都是在澳大利亞和新西蘭進行的。進行臨牀前測試是一個漫長、耗時且昂貴的過程，與我們直接進行臨牀前測試和研究的候選產品相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。雖然我們正在進行Ker-050的兩個第二階段臨牀試驗，一個在MDS患者中，一個在骨髓纖維化患者中，以及Ker-012在健康志願者中的第一階段臨牀試驗，並計劃在美國以外的地方對Ker-047進行兩個第二階段臨牀試驗，一個在IDA患者中，一個在IRIDA患者中，我們不能確定我們對其他候選產品的臨牀前測試和研究是否及時完成或結果，也不能預測FDA是否會接受我們提議的臨牀計劃或因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間表上提交IND或類似的臨牀前項目申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或類似的外國監管機構允許臨牀試驗開始。
我們的研究和開發活動可能會因為對動物試驗的限制而受到影響或推遲。
某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些組織的活動取得成功，我們的研發活動可能會中斷、推遲或變得更加昂貴。
FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法獲得我們候選產品的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。
獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌情決定權。此外，批准政策、法律或法規，或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管批准。
我們的候選產品可能會因多種原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：
▪FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
▪我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明候選產品作為我們的目標適應症的治療是安全和有效的，或者，如果候選產品被作為生物製品進行監管，則該候選產品對於其建議的適應症是安全、純淨和有效的；
▪所研究的人羣可能沒有足夠的廣泛性或代表性來確保我們尋求批准的人羣的安全性或有效性；
▪臨牀試驗結果可能不符合美國食品藥品監督管理局(FDA)或國外可比監管機構批准的統計顯著性水平；
▪我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；
▪FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
▪FDA或類似的外國監管機構可能需要比我們目前預期的更多的臨牀前研究或臨牀試驗；
▪從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向FDA或其他地方提交新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLA)(如果適用)或獲得美國或其他地方的監管批准；
▪FDA或類似的外國監管機構可能發現與我們簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷或無法批准；以及
▪FDA或任何類似的外國監管機構的批准政策或法規或他們執行的法律可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以批准。
這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。FDA和類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得我們任何候選產品的監管批准。即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA或類似的外國監管機構的批准。另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品和藥物管理局推遲了對國內外製造設施和產品的大部分檢查，並於2021年7月重新啟動了基於風險的檢查。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會繼續採取類似的限制或其他政策措施。如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能會批准我們的任何候選產品，其適應症少於或超過我們要求的範圍，可能不會批准我們打算對產品收取的價格(如果有的話)，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能會批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。
FDA和任何類似的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍以外的地點進行的試驗數據。
我們目前只在澳大利亞和新西蘭進行臨牀開發，並預計在不久的將來在更多的國家進行更多的國際臨牀試驗。我們還沒有向FDA提交任何IND。FDA或任何類似的外國監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國的醫療實踐，(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並且符合當前GCP要求，以及(Iii)FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式對數據進行驗證。在此情況下，FDA一般不會僅根據外國數據批准該申請，除非(I)該數據適用於美國人羣和美國的醫療實踐，(Ii)該試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並且符合當前GCP要求，以及(Iii)FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證該數據。此外，還必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括研究患者羣體的充分性和統計能力。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何適用的外國監管機構會接受在其適用管轄範圍以外進行的試驗數據。如果FDA或任何適用的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並會延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化批准。
即使我們獲得了候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們未能遵守監管要求或遇到該候選產品的意外問題，我們可能會受到處罰。
如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究和
提交安全性、有效性和其他上市後信息，包括美國聯邦和州的要求以及可比的外國監管機構的要求。此外，對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，我們將繼續遵守當前的良好製造規範(CGMP)和GCP要求。
製造商和製造商的設施必須符合FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估遵守cGMP的情況，以及遵守任何NDA或BLA、其他營銷申請和之前對檢查意見的迴應中做出的承諾。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在所有合規領域投入時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。
我們為候選產品獲得的任何監管批准可能會受到產品上市的批准指示用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括監控候選產品的安全性和有效性的第四階段臨牀試驗和監測。FDA還可能要求將REMS計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能需要對長期患者隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們將必須遵守包括提交安全和其他上市後信息以及報告和註冊在內的要求。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會強制實施同意法令或撤回批准。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造流程，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
▪限制我們產品的銷售或製造，將產品從市場上召回，或自願或強制召回產品；
▪罰款、警告函或者暫停臨牀試驗的；
▪FDA拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請，或暫停或吊銷許可證批准；
▪產品被扣押、扣留或拒絕允許進口或出口我們的候選產品；以及
▪禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格管理。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任，其中包括不良宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可根據其獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中未説明且與我們測試並經FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。內科醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。
保密協議或BLA的持有者必須提交新的或補充的申請，並獲得批准對批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。我們還可以被要求進行上市後的臨牀試驗，以確認我們的產品在一般或特定患者亞組中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通過加速審批途徑獲得的，我們可能需要進行一次成功的上市後臨牀試驗，以確認我們的產品的臨牀益處。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能導致撤回上市批准。
FDA和類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或不能適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。
如果獲得批准，我們作為生物製品進行監管的研究產品，包括Ker-050和Ker-012，可能會面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。
我們正在開發Ker-050，用於治療MDS和骨髓纖維化患者的紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症，Ker-012用於治療肺動脈高壓，以及治療與骨質丟失相關的疾病，如骨質疏鬆症和成骨不全，我們預計這兩種疾病都將作為生物製品進行調節。患者保護和平價醫療法案，經2010年醫療保健和教育協調法案，或統稱為ACA，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的專營期內，如果FDA批准競爭產品的BLA，其中包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和效力，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。
我們認為，根據BLA批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也一直是訴訟的主題。此外，一旦獲得許可，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。
如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的市場批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。
當我們在診所或商業階段測試我們的候選產品時，我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。
我們面臨着潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是生物製藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。目前，我們還沒有被批准用於商業銷售的產品；但是，我們和我們的合作者目前和將來在臨牀試驗中使用候選產品，以及未來可能銷售任何批准的產品，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司、我們的合作者或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能難以辯護，成本高昂，並可能對我們的候選產品的市場或我們候選產品的任何商業化前景產生實質性的不利影響。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：
▪由於公眾的負面看法，對我們產品的需求減少；
▪損害我們的聲譽；
▪臨牀試驗參與者退出或者難以招募新的試驗參與者；
▪由監管機構發起調查；
▪為相關訴訟辯護或和解的費用；
▪轉移管理層的時間和資源；
▪對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
▪產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
▪產品銷售收入損失；以及
▪如果獲得批准，我們的任何候選產品都無法商業化。
雖然我們相信我們為我們的候選產品提供了足夠的產品責任保險，但我們的責任可能會超出我們的保險範圍。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內。然而，我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以支付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。如果發生上述任何事件，可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。
由於我們有限的資源和獲得資金的渠道，我們必須，而且在過去已經決定，優先開發某些候選產品，而不是其他潛在的候選產品。這些決定可能被證明是
這是錯誤的，可能會對我們開發自己的項目的能力、我們作為商業合作伙伴的吸引力產生不利影響，並可能最終影響我們的商業成功。
因為我們只有有限的資源和資金來資助我們的運營，我們必須決定追求哪些候選產品以及分配給每個產品的資源量。我們關於將研究、協作、管理和財政資源分配給我們的圖書館、候選產品或治療領域中的特定專利分子的決定可能不會導致可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。同樣，我們在某些產品開發項目上推遲、終止或與第三方合作的決定也可能被證明不是最優的，並可能導致我們錯失寶貴的機會。如果我們對候選產品的市場潛力做出錯誤判斷或誤讀生物製藥行業的趨勢，特別是對我們的主要候選產品Ker-050、Ker-047以及Ker-012，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。
我們可能會為我們開發的候選產品尋求孤兒藥物指定，並且我們可能不會成功或可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。
作為我們商業戰略的一部分，我們可能會為我們開發的任何候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能不會成功。雖然我們目前還沒有決定是否打算為我們的任何候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能會在未來這樣做。包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據美國的《孤兒藥物法案》(Orphan Drug Act)，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，這種藥物通常被定義為每年患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為某些臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。
一般來説，在美國，如果一種具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該藥物有權獲得一段市場排他期，這使得FDA在七年內不能批准同一藥物和適應症的另一次上市申請，除非在有限的情況下。
即使我們獲得了任何候選產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的療法可以被批准用於相同的情況，相同的療法可以被批准用於不同的情況，但可以在標籤外使用。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後者在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不能獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。雖然我們可能會為我們當前和未來的候選產品尋求適用適應症的孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會收到這樣的指定。即使我們真的收到了這樣的稱號，也不能保證我們會從這些稱號中受益。
與我們的候選產品商業化相關的風險
如果我們不能成功地將任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
如果我們成功獲得適用監管機構對Ker-050、Ker-047、Ker-012或任何其他候選產品的上市批准，我們從任何此類產品中獲得收入的能力將取決於我們在以下方面的成功：
▪單獨或與他人合作開展此類產品的商業銷售；
▪獲得批准的標籤，其聲稱是成功營銷所必需的或可取的，並且不包含會阻礙我們營銷此類產品的能力的安全或其他限制；
▪通過市場營銷和促銷活動創造市場需求；
▪僱傭、培訓和部署銷售隊伍或與第三方簽訂合同將此類產品在美國商業化；
▪與第三方建立戰略合作關係，或向第三方提供許可證，以便在我們獲得營銷批准的國外市場推廣和銷售此類產品；
▪以足夠的數量、可接受的質量和成本製造此類產品，以滿足投放市場及以後的商業需求；
▪以商業上合理的條件與批發商、分銷商和團購組織建立和維護協議；
▪維護此類產品的專利、商業祕密保護和監管排他性；
▪實現患者、醫學界和第三方付款人對此類產品的市場接受；
▪為這類產品實現第三方付款人的覆蓋和充分補償；
▪在沒有這種保險和第三方付款人的足夠補償的情況下，患者願意自掏腰包的意願；
▪有效地與其他療法競爭；以及
▪在投放市場後，保持此類產品持續可接受的安全狀況。
如果我們不能做到上述任何一項，我們的業務、財務狀況、經營結果、股價和前景都將受到實質性的損害。
我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手也許能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司以及大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員、經驗豐富的營銷和製造組織以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是當它們開發出治療疾病的新方法時，我們的候選產品也專注於治療。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加速新療法的發現和開發，或者授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的更多資本，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能在獨家基礎上成功地開發、收購或許可更有效、更安全的藥物或生物製品。, 比我們的候選產品更容易商業化或成本更低，或者可能開發我們可能需要的專有技術或獲得專利保護，以開發我們的技術和產品。我們相信，影響我們候選產品開發和商業成功的關鍵競爭因素是功效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。
我們在生物技術、製藥和其他相關行業展開競爭，這些行業開發和銷售治療血液和肌肉骨骼疾病的療法。還有許多其他公司，包括大型生物技術和製藥公司，已經商業化和/或正在為我們的候選產品所針對的相同治療領域開發療法。例如，FibroGen Inc.和Astellas Pharma Inc.正在開發治療貧血的候選產品，Acceleron Pharma Inc.(於2021年11月被默克公司收購)，或者Acceleron，Bristol-Myers Squibb Company和Disc Medicine正在開發針對MDS和包括慢性貧血在內的骨髓纖維化相關疾病的候選產品。此外，2020年4月，Acceleron獲得FDA批准，其產品Reblozyl用於治療貧血，這些貧血無法使用紅細胞刺激藥，且在8周內需要兩個或兩個以上紅細胞單位，這些患者患有極低到中等風險的MDS合併環狀鐵粒細胞，或者骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤合併環狀鐵粒細胞和血小板增多症。2020年6月，Acceleron進一步宣佈，歐盟委員會批准Reblozyl用於治療患有MDS或β地中海貧血的成年患者的輸血依賴性貧血。2020年9月，Acceleron宣佈加拿大衞生部批准Reblozyl用於治療與β地中海貧血相關的成年患者的紅細胞輸血依賴性貧血。Geron公司正在開發imetelstat作為治療MDS和骨髓纖維化的藥物。塞拉腫瘤公司正在開發莫洛替尼作為治療骨髓纖維化的藥物。此外，星座製藥公司, Incell公司(於2021年7月被MorphoSys AG收購)也在開發一種治療骨髓纖維化的候選產品，Incell公司正在開發一種治療骨髓纖維化的ALK2抑制劑候選產品。2022年3月，CTI BioPharma Corp.獲得FDA加速批准其產品帕利替尼(Vonjo)，用於治療血小板計數低於50×10的中高危原發性或繼發性(真性紅細胞增多症或原發性血小板增多症後)成人骨髓纖維化。9/L.
其他正在開發針對TGF-«信號通路的候選產品的公司包括Scholar Rock Holding Corporation、Biogen Inc.和Regeneron PharmPharmticals，Inc.。
目前還沒有被批准的治療成骨不全的藥物。然而，Mereo BioPharma Group plc與Ultragenyx製藥公司合作，正在開發一種用於治療成骨不全的抗硬化素產品候選產品。
目前批准的所有治療肺動脈高壓的藥物都是血管擴張劑，這是一種擴張血管的藥物。然而，Acceleron正在開發一種激活素受體配體陷阱sotatercept，用於治療PAH。
我們預計，隨着新的治療方法進入市場和先進技術的出現，我們將繼續面臨激烈和日益激烈的競爭。不能保證我們的競爭對手目前或將來不會開發與我們的任何產品同等或更有效或更具經濟吸引力的產品。
當前或未來的候選產品。競爭產品可能比我們的產品(如果有的話)獲得更快或更大的市場接受度，而競爭對手的醫學進步或快速技術發展可能會導致我們的候選產品在我們能夠收回研發和商業化費用之前變得不具競爭力或過時。如果我們或我們的候選產品不能有效競爭，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有生物製藥產品的銷售或營銷經驗。為了使任何經批准的產品獲得商業成功，我們必須發展或收購一個銷售和營銷組織，將這些職能外包給第三方，或者進行戰略合作。
如果獲得美國或其他司法管轄區的監管批准，我們可能會決定建立自己的銷售和營銷能力，並推廣我們的候選產品。如果我們決定建立自己的銷售和營銷能力，或者與第三方達成安排來提供這些服務，就會涉及風險。即使我們建立了銷售和營銷能力，我們也可能無法有效地推出我們的產品或有效地營銷我們的產品，因為我們沒有生物製藥產品的銷售和營銷經驗。此外，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果任何此類發佈被推遲或由於任何原因沒有發生，我們將過早或不必要地招致這些商業化費用，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。可能會阻礙我們將自己的產品商業化的因素包括：
▪我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
▪銷售人員無法接觸到或教育足夠數量的醫生了解我們產品的益處；
▪缺乏銷售人員提供的互補產品，這可能使我們在與擁有更廣泛產品線的公司相比處於競爭劣勢；
▪與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用；以及
▪營銷和促銷的成本超出了我們的預期。
如果我們與第三方達成銷售和營銷服務的安排，我們的產品收入或這些產品收入給我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品的情況。與合作伙伴的此類合作安排可能會使我們的產品商業化不受我們的控制，並使我們面臨許多風險，包括我們可能無法控制我們的合作伙伴為我們的產品投入的資源的數量或時間，或者我們的協作者履行其義務的意願或能力，以及我們在我們安排下的義務可能會受到業務合併或我們的協作者業務戰略的重大變化的不利影響，這些風險包括我們可能無法控制我們的合作伙伴為我們的產品投入的資源的數量或時間，或者我們的協作者履行其義務的意願或能力。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款銷售和營銷我們的產品。可接受的第三方可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。
如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都可能無法成功地將我們的產品商業化(如果有的話)，這反過來將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。我們從他們的銷售中獲得的收入可能是有限的，我們可能永遠不會盈利。
我們從未針對任何適應症將候選產品商業化。即使我們的候選產品獲得了適當的監管機構的批准用於營銷和銷售，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果我們獲得監管機構批准的任何候選產品沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能會被阻止或嚴重延遲實現盈利。醫學界、患者和第三方付款人對我們產品候選產品的市場接受度將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。例如，醫生通常不願更換患者，即使新的、可能更有效或更安全的治療進入市場，患者也可能不願從現有的治療方法中切換。
教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能會被阻止或嚴重延遲實現盈利。我們獲得上市批准的任何產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：
▪我們的候選產品獲得批准的臨牀適應症；
▪醫生、醫院和患者認為我們的產品候選是一種安全有效的治療方法；
▪我們的候選產品相對於替代療法的潛在優勢和感知優勢；
▪任何副作用的流行率和嚴重程度；
▪食品藥品監督管理局或類似的外國監管機構的產品標籤或產品説明書要求；
▪FDA或類似的外國監管機構批准的標籤中包含的限制或警告；
▪與其他潛在競爭產品相比，我們的候選產品進入市場的時機；
▪我們的候選產品與替代療法相關的成本；
▪醫生管理我們的候選產品所需的前期成本或培訓金額；
▪第三方付款人和政府當局提供的保險和足夠的補償；
▪在第三方付款人和政府當局沒有全面覆蓋和補償的情況下，患者願意自掏腰包；
▪相對方便和容易給藥，包括與替代療法和競爭性療法相比；
▪我們的銷售和營銷努力以及分銷支持的有效性；以及
▪潛在產品責任索賠的存在或感知風險。
頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加我們推進臨牀計劃以及獲得候選產品的營銷批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。
在美國和其他司法管轄區，已經並預計將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管方面的改革和擬議中的改革，這可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。例如，2010年3月，ACA頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。在ACA的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：
▪製造或進口某些品牌處方藥和生物製劑(指定為孤兒藥品除外)的任何實體每年應支付的不可抵扣的費用，根據它們在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤；
▪一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥品的回扣；
▪擴大醫療補助計劃的資格標準，其中包括允許各州向收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；
▪生物製品後續許可框架；
▪一個以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；以及
▪在醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立醫療保險和醫療補助創新中心(Center for Medicare&Medicaid Services，簡稱CMS)，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政部門的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將繼續以目前的形式有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。未來ACA有可能面臨更多的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案導致向醫療保險提供者支付的醫療保險支出每財年總計減少2%。這些削減於2013年4月生效，由於隨後對該法規的立法修訂，包括基礎設施投資和就業法案，除了在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫時暫停外，這些削減將一直有效到2031年, 除非國會採取額外行動。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本次自動減支的最後一個財年的3%不等。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品製造商平均價格的100%。國會還在考慮額外的醫療改革措施，作為其他改革措施的一部分。2013年1月，2012年的《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括進一步減少了對幾類提供者的醫療保險支付，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律或未來引入的任何其他類似法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生負面影響。
此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可以開發新的支付和交付模式，例如捆綁支付模式。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA在2020年同時發佈了一項最終規則和指南，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了途徑。此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項規定，取消了從製藥商到聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商的降價安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港。, 以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排提供新的避風港，該安排的實施也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日發佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品製造商平均價格的100%。此外，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中包括多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則。該計劃列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為預算協調過程的一部分。我們預計，未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療產品和服務支付的金額, 這可能導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會降低對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。
在美國以外的市場，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。
我們無法預測美國或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。此外，政府有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。
美國食品藥品監督管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題造成的中斷可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，否則就會阻止新產品和服務的及時開發、批准或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化，以及其他可能影響FDA履行日常職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)以及我們的業務可能依賴的其他政府機構(包括那些為研發活動提供資金的機構)的政府資金受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減慢必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關閉，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會繼續採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府停擺或延誤可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係可能會受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。這些法律包括：
▪美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、提供、收受或提供任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務，而這些商品、設施、物品或服務可全部或部分支付。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規；
▪美國聯邦民事和刑事虛假申報法，包括民事虛假申報法，可由個人代表政府通過民事舉報人或法定訴訟強制執行，民事罰款法律禁止個人或實體在知情的情況下向美國聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，明知地製作、使用或導致製作或使用虛假或欺詐性索賠的虛假記錄或陳述，或明知故犯地禁止個人或實體在知情的情況下向美國聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性索賠重要的虛假記錄或陳述，以及禁止個人或實體在知情的情況下向美國聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性索賠的付款或批准申請，或明知禁止個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述減少或隱瞞向美國聯邦政府支付資金的義務。此外，政府可以斷言，就民事虛假索賠法而言，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品和服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
▪1996年的美國聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，其中規定了額外的聯邦民事和刑事責任，其中包括明知和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；
▪HIPAA，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)及其實施條例修訂，規定了某些義務，包括強制性合同條款，規定了在未經受規則約束的覆蓋實體(如健康計劃、醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者及其商業夥伴)適當授權的情況下，保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸的某些義務，以及其涵蓋分包商；受覆蓋實體的獨立承包商，該實體提供涉及使用或披露個人可識別健康信息的某些服務；
▪“聯邦食品、藥品和化粧品法案”(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act)，其中包括禁止在藥品、生物製品和醫療器械上摻假或貼錯品牌；
▪“美國公共衞生服務法”(U.S.Public Health Service Act)禁止將生物製品引入州際商業，除非該產品的生物製品許可證有效；
▪美國醫生支付陽光法案及其實施條例，要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可報銷的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與前一年向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院支付某些款項和其他價值轉移有關的信息
▪類似的美國州法律和法規，包括：州反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規
美國聯邦政府頒佈的指南和相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源付款；州和地方法律法規，要求藥品製造商提交與藥品定價和營銷信息有關的報告，要求跟蹤提供給醫療保健專業人員和實體的禮物和其他薪酬和價值項目；州和地方法律，要求藥品銷售代表註冊；州和地方法律，規定在某些情況下醫療信息的隱私和安全，其中許多法律彼此之間存在重大差異，往往不會被HIPAA先發制人。
此外，我們的活動還受到某些聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管。
確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在其他國家或司法管轄區的政府資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃或類似計劃)之外、誠信監督和報告義務，以解決有關違規、返還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們的業務的指控。如果我們預期與之做生意的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並且可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何針對我們的此類訴訟，我們的業務也可能會受到損害。
如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，即使假設候選產品獲得批准，我們的業務也可能會受到影響。
我們對潛在目標適應症內受疾病影響的人數的預測，以及這些有可能從我們的候選產品治療中受益的人的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、醫療保健利用數據庫和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。同樣，我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們開發的任何候選產品都可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及定價法規的約束。
第三方付款人(包括政府衞生行政部門、私人醫療保險公司、管理性醫療組織和其他第三方付款人)的承保範圍和範圍以及足夠的報銷對於大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。我們的任何候選產品獲得營銷批准後的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付和報銷，無論是在美國還是在國際上都是如此。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。
與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷相關的不確定性很大。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方付款人通常在很大程度上遵循CMS關於承保和報銷的決定。然而，第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。因此，覆蓋範圍確定過程通常既耗時又昂貴。這一過程將要求我們分別向每個第三方付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用承保範圍和足夠的報銷範圍或首先獲得足夠的報銷。
越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。此外，這些付款人越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。可能會有
特別是在獲得新批准的藥品的保險和補償方面出現了重大延誤。第三方付款人可能會將覆蓋範圍限制在被批准的清單上的特定候選產品，也就是所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。儘管如此，我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。
此外，由於此類藥物的價格往往較高，因此在醫生監督下管理的產品可能特別難獲得保險和足夠的補償。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的利用率。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等療法的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在產品獲得上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的產品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
如果我們無法為第三方付款人提供的任何未來候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。承保政策和第三方付款人報銷費率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。
與我們的知識產權有關的風險
我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。
我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和保持對我們的專有技術和我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密的保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下擁有的權利的程度。如果我們無法為我們開發的任何產品或技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，而我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。
專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交、起訴和維護所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場追求、獲得或維持專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們向第三方授權或授權給第三方並依賴於我們的許可人或被許可人的技術。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行。
生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的權利要求進行設計。如果我們持有的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的產品，並威脅到我們將產品商業化的能力。
候選人。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。
由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，對於所有權利要求均享有2013年3月16日之前優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序，或由美國專利商標局(USPTO)提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。
我們不能肯定我們是第一個發明未決專利申請所涵蓋的發明的人，如果我們不是，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。可能有我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性，我們可能需要向美國專利商標局提交第三方預先頒發的現有技術。也可能存在我們知道但我們不相信會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會發現影響索賠的有效性或可執行性。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行，或者即使被認定為有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以自由地針對我們的候選產品進行操作，但我們的競爭對手可能會實現已發佈的索賠，包括我們認為無關的專利，這會阻礙我們的努力或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯此類索賠。其他公司可能會在獨立的基礎上開發與我們的產品具有相同效果的產品，而這些產品不會侵犯我們的專利或其他知識產權，或者將圍繞我們已經發布的涵蓋我們產品的專利的權利要求進行設計。
最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。根據2013年頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Invents Act)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先申請”制度下，假設其他有關可專利性的條件均獲符合，最先提出專利申請的發明人一般都有權獲得該發明的專利，而不論該發明是否由另一發明人較早作出。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，以及建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與美國發明法相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性修改，包括“第一次申請”條款，都是在2013年3月才生效的。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新規定的適用性尚未確定，需要進行審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：
▪其他公司可能能夠製造或使用與我們候選產品的生物成分相似但不在我們專利權利要求範圍內的化合物或細胞；
▪我們目前候選產品中的活性生物成分最終將在生物相似藥物產品中商業化，並且可能沒有關於配方或使用方法的專利保護；
▪我們或我們的許可人(視情況而定)可能無法履行我們對美國政府的任何授權內專利和由美國政府撥款資助的專利申請的義務，從而導致專利權的喪失；
▪我們或我們的許可人(視情況而定)可能不是第一個為這些發明提交專利申請的公司；
▪其他公司可以獨立開發類似或替代技術，或複製我們的任何技術；
▪我們未決的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
▪我們或我們的許可人的專利(視具體情況而定)或我們或他們的部分專利可能會因事先的公開披露而失效；
▪其他公司可能會規避我們擁有或授權的專利；
▪有可能有未公佈的申請或專利申請被保密，以後可能會提出涉及我們類似於我們的產品或技術的權利要求；
▪外國法律可能不會像美國法律一樣保護我們或我們的許可人(視具體情況而定)的專有權；
▪我們擁有或未授權的已授權專利或專利申請的權利要求，如果已經發布，可能不包括我們的候選產品；
▪我們擁有的或未授權的已頒發專利可能不會為我們提供任何競爭優勢，可能會縮小範圍，或因第三方的法律挑戰而被認定為無效或不可執行；
▪我們擁有或許可的專利或專利申請的發明人可能與競爭對手打交道，開發圍繞我們的專利進行設計的產品或工藝，或對我們或他們被指定為發明人的專利或專利申請懷有敵意；
▪我們擁有的或許可中的專利或專利申請可能遺漏了應被列為發明人的個人或包括不應被列為發明人的個人，這可能導致這些專利或從這些專利申請中頒發的專利被認定為無效或不可強制執行；
▪我們過去從事過科學合作，將來也會繼續這樣做。這些合作者可能會開發與我們相鄰或競爭的產品，而這些產品不在我們的專利範圍之內；
▪不得開發可以獲得專利保護的其他專有技術；
▪我們開發的候選產品或診斷測試可能受第三方專利或其他專有權的保護；或者
▪別人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。
我們依賴從第三方獲得的知識產權許可，終止這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。
我們依賴於專利、技術訣竅和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。有關我們的許可協議的其他信息，請參閲本年度報告的Form 10-K中第一部分第1項中標題為“業務-協作和許可協議”的部分。
根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：
▪根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋相關的問題；我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可人的知識產權；
▪我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利；
▪與我們的候選產品的開發和商業化相關的使用許可技術的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；以及
▪由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明權或所有權。
此外，知識產權許可協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護相同的所有風險，就像我們擁有的知識產權一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。
如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們是許可協議的一方，根據該協議，我們為我們的候選產品授權關鍵專利和專利申請。這些現有的許可證對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，我們的許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權所涵蓋的產品。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利的能力，可能會阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。
我們可能對這些許可內專利和專利申請、活動或可能與我們許可內知識產權相關的任何其他知識產權的維護和起訴控制有限。例如，我們不能確定我們的許可方的此類活動是否已經或將會遵守適用的法律和法規，或者是否會產生有效且可強制執行的專利和其他知識產權。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。
除了專利保護外，我們嚴重依賴專有技術和某種程度上的商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。除了合同措施外，我們還試圖使用物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。例如，在擁有授權訪問權限的員工或第三方盜用商業祕密的情況下，此類措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全保障
措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索權可能不足以充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，商業祕密可能由其他人以阻止我們進行法律追索的方式獨立開發。如果我們的任何機密或專有信息(如我們的商業祕密)被泄露或挪用，或者任何此類信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。
此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會招致鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密(包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式)，但第三方可以獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。
因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均須保密，除非在特殊情況下，否則不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，所有由個人構思的、與我們目前或計劃中的業務或研發有關的發明，或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息進行的發明，都是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有技術被第三方盜用。我們還制定了政策，並進行了培訓，為我們在保護商業祕密方面的期望提供指導，並就最佳做法提供建議。
知識產權侵權的第三方索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及在不侵犯第三方專有權利的情況下使用我們的專有技術的能力。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方之間的審查、授權後審查和在美國專利商標局的複審程序，或者在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能有第三方專利或專利申請要求與我們的候選產品和計劃相關的材料、配方、製造方法或治療方法。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於我們領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。
如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：
▪侵權和其他知識產權索賠，無論案情如何，提起訴訟可能既昂貴又耗時，並可能轉移我們管理層對核心業務的注意力；
▪侵權的實質性損害賠償，如果法院裁定爭議產品或技術侵犯或侵犯了第三方的權利，我們可能不得不支付這筆賠償金，如果法院發現侵權是故意的，我們可能被勒令支付三倍的損害賠償金和專利權人的律師費；
▪法院禁止我們開發、製造、營銷或銷售我們的候選產品，或使用我們的專有技術，除非第三方將其產品權利許可給我們，而這並不是必需的；
▪如果從第三方獲得許可，我們可能需要支付大量版税、預付費用和其他金額，和/或授予我們產品的知識產權交叉許可；以及
▪重新設計我們的候選產品或流程，使它們不會侵權，這可能是不可能的，或者可能需要大量的金錢支出和時間。
我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。一般而言，在美國進行臨牀試驗和其他開發活動受《美國法典》第35篇第271節規定的安全港豁免保護。如果Ker-050、Ker-047、Ker-012或我們的其他候選產品獲得FDA批准，該第三方可能會通過對我們提起專利侵權訴訟來強制執行其專利。雖然我們不相信任何可能對我們候選產品的商業化產生實質性不利影響的專利主張(如果獲得批准)都是有效和可執行的，但我們的這種看法可能是不正確的，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有“清晰而有説服力”的證據，即更高的證明標準，才能反駁這一推定。可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的候選產品、在製造過程中使用或形成的結構或分子的製造過程，或者任何最終產品本身，這些專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們獲得了適用專利下的許可。, 或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化候選產品的能力，除非我們獲得了許可，或者直到該專利到期或最終被認定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可都可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本無法獲得許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受損或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠使用授權給我們的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。
對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。即使有這樣的許可，它也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
最後，我們可能需要賠償我們的客户和分銷商因侵犯與我們候選產品相關的第三方(包括Ker-050、Ker-047和Ker-012)的知識產權而提出的索賠。第三方可能會向我們的客户或分銷商提出侵權索賠。這些索賠可能需要我們代表我們的客户或經銷商發起或辯護曠日持久且代價高昂的訴訟，而不管這些索賠的是非曲直。如果其中任何索賠成功，我們可能被迫代表我們的客户、供應商或分銷商支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的候選產品或服務的許可證。如果我們不能以商業上合理的條款獲得所有必要的許可，我們的客户可能會被迫停止使用我們的產品或服務。
第三方可能會聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。
就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱傭的個人以前曾受僱於大學或其他生物製藥或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。雖然目前沒有針對我們的索賠待決，儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三方的知識產權(包括商業祕密或其他專有信息)。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功抗辯這類索償，但與知識產權索償有關的訴訟或其他法律程序可能會令我們招致鉅額開支，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展這項工作。
訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們的財力要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。
我們可能無法成功獲得或保持必要的權利，以便以可接受的條款開發任何未來的候選產品。
由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些專有權的能力。
我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能會開發含有我們的化合物和預先存在的藥物化合物的產品。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們提供一項或多項與我們的候選產品配套的診斷測試。這些診斷性測試或測試可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其授予許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得許可給我們的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。
此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得合作所產生的機構在技術上的任何權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，可能會阻止我們實施我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權，或者不能保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發這樣的項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。
我們可以選擇通過請求美國專利商標局在單方面複審、各方間複審或授權後複審程序中審查專利主張，來挑戰第三方在美國專利中主張的專利權的可專利性。這些程序非常昂貴，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在外國專利局的專利異議訴訟中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能很高，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們不能在美國專利商標局或其他專利局獲得有利的結果，那麼我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。
此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能確定其他人沒有就我們擁有和授權的專利或我們的未決申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們或(如果適用的話)許可方是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋我們與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請都可以優先
對於我們擁有的和許可中的專利申請或專利，可能需要我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。如果另一方提交了類似於我們擁有或許可給我們的發明的美國專利申請，我們或(如果是許可內技術)許可人可能必須參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明在美國的優先權。如果我們或我們的許可人之一是涉及我們擁有或授權給我們的發明的美國專利申請的幹預程序的一方，即使我們成功了，我們也可能會招致鉅額成本，轉移管理層的時間並花費其他資源。
由第三方挑起或由美國專利商標局提起的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能會導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。
此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。雖然意外失效，包括由於新冠肺炎疫情對我們或我們的許可人的專利維護供應商的影響，在許多情況下可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來治癒，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關司法管轄區的部分或全部專利權喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涵蓋我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行。
如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟，要求強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、撥款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，或者如果我們不能充分保護我們的權利，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。
此外，我們的專利組合中包含的專利可能會在我們的第一個產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。例如，我們從總醫院公司獲得許可的專利系列中與新型ALK2抑制劑相關的專利預計將於2038年4月到期，而不考慮任何可能的專利期調整或延長。當我們當前或未來擁有或許可的專利到期時，我們可能會失去排除他人實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生類似的重大不利影響。我們擁有涵蓋我們的專有技術或我們的候選產品的未決專利申請，如果作為專利發佈，這些申請預計將從2037年到2042年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。然而，我們不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局會批准這些專利申請中的任何一項。
美國和前美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。美國或前美國司法管轄區的專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下安進訴賽諾菲案聯邦巡迴上訴法院認為，特徵良好的抗原不足以滿足針對僅由功能定義的抗體種類的某些權利要求的書面描述要求；在ASSOC的情況下也是如此。為分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，DNA分子的某些主張不能申請專利。我們無法預測這些裁決或法院、美國國會或美國專利商標局未來的任何裁決會如何影響我們的專利價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
我們通過政府資助的項目發現的一些授權內的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，使我們不得不在報告要求方面花費資源，並限制我們與外國製造商簽訂合同的能力。
我們至少有一個與Ker-047候選產品相關的許可內專利案例部分由美國政府資助，因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》(Bayh-Dole Act)或《貝赫-多爾法案》(Bayh-Dole Act)，我們必須遵守某些聯邦法規，而且我們未來可能選擇進行許可的其他專利申請也可能受到類似法規的約束。特別是，聯邦政府保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”，為自己的利益保留了在其財政援助下產生的發明。貝赫-多爾法案也為聯邦機構提供了“遊行權利”。進入權允許政府在特定情況下要求承包商或專利所有權繼承人向“負責任的一個或多個申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。在政府資助的項目下發現的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們或我們的許可人花費大量資源。這樣的知識產權也受到美國工業的偏好，這可能會限制我們與外國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。此外，我們有時與學術機構合作，加快我們的臨牀前研究或開發。雖然我們的政策是避免讓我們的大學合作伙伴參與存在聯邦資金可能被混合的風險的項目，但我們不能確保根據貝赫-多爾法案，任何共同開發的知識產權將不受政府權利的影響。進一步, 根據貝赫-多爾法案，我們未來可能會選擇許可受政府權利約束的知識產權。如果在未來，我們共同擁有或許可對我們的業務至關重要的技術，而該技術全部或部分是由受貝赫-多爾法案約束的聯邦資金開發的，我們強制執行或以其他方式利用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。
我們的國外知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。
我們在美國以外的知識產權有限。在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制授予第三方許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。此外，競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步, 可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行
專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品相關的專利、商業祕密和其他知識產權保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為普遍侵犯了我們的專有權。如果第三方在外國司法管轄區發起訴訟，挑戰我們專利權的範圍或有效性，可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移開來。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
我們可能會因為與專利有關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的產品和技術的權利。
如果我們或我們的許可人選擇向法院起訴，以阻止第三方使用我們擁有或許可的專利中聲稱的發明，該第三方可以要求法院裁定該專利無效和/或不應對該第三方強制執行。這些訴訟是昂貴的，而且會耗費時間和其他資源，即使我們或他們(視情況而定)成功地阻止了對這些專利的侵犯。此外，法院可能會裁定這些專利無效，而我們或他們(視乎情況而定)無權阻止其他人使用這些發明。
還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會以第三方的活動沒有侵犯我們擁有的或授權內的專利為由，拒絕阻止這些第三方。此外，美國最高法院最近改變了一些影響專利申請、授予專利和評估這些專利的資格或有效性的法律原則。因此，根據新修訂的資格和有效性標準，已頒發的專利可能被發現包含無效權利要求。根據修訂後的標準，我們擁有或許可的一些專利可能會在美國專利商標局的訴訟程序中或訴訟期間面臨挑戰和隨後的無效或要求範圍的大幅縮小，這也可能使獲得專利變得更加困難。
我們或我們的許可人可能無法檢測到對我們擁有的或許可內的專利(視情況而定)的侵權行為，這可能對製造工藝或配方專利特別困難。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或許可內的專利，我們或我們的許可人(視情況而定)也可以選擇不對第三方提起訴訟或與第三方達成和解。如果我們或我們的許可人後來以專利侵權為由起訴該第三方，第三方可能會有某些法律辯護可供其使用，否則這些辯護將是不可用的，除非在首次檢測到侵權和提起訴訟之間存在延遲。這樣的法律辯護可能會使我們或我們的許可人無法針對該第三方強制執行我們擁有的或許可內的專利(視情況而定)。
如果另一方質疑我們在我們擁有或許可的美國專利中的任何權利要求的專利性，第三方可以請求美國專利商標局審查專利權利要求，例如在各方間回顧，單方面複試或授予後複審程序。這些訴訟費用高昂，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。除了潛在的USPTO審查程序外，我們還可能成為外國專利局專利異議程序的一方，在那裏，我們擁有的或授權的外國專利受到挑戰。
未來，我們可能會捲入類似的挑戰他人專利權的訴訟中，這類訴訟的結果極不確定。任何此類訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。這些反對或類似訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。美國專利商標局或其他專利局的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。
專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。各種展期，如專利期限調整和/或展期，可能是可用的，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭，包括生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選產品的專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性的損害。
根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年Hatch-Waxman修正案的藥品價格競爭和專利期限恢復行動獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的十四年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。此外，對於我們許可的專利，我們可能無權控制起訴，包括根據“哈奇-瓦克斯曼法案”向美國專利商標局提出延長專利期的申請。因此，如果我們的一項許可專利符合《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)規定的專利期延長資格，我們可能無法控制是否向美國專利商標局提交或獲得延長專利期的請願書。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商號或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商號或商標包含我們未註冊商號或商標的變體。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員、簽約實驗室和CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。
我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立臨牀研究人員、簽約實驗室和第三方CRO，根據適用的法規要求進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀項目監控和管理數據。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並且只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的議定書、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守適用的良好實驗室操作規範(GLP)和GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構在進行、記錄和報告臨牀試驗結果時執行的法規和指導方針，以確保數據和報告的結果是可信的、可重複的和準確的，試驗參與者的權利、完整性和機密性受到保護。監管當局通過定期檢查進行普洛斯研究的實驗室、試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點，執行這些全科醫生和一般控制點。如果我們、我們的研究人員或我們的任何CRO或簽約實驗室未能遵守適用的GLP和GCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能向您保證，經過特定監管機構的檢查, 這樣的監管機構將決定我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否符合適用的GLP或GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用符合適用的cGMP法規生產的產品，包括生物製品。如果我們不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀前研究或臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。
此外，這些實驗室、研究人員和CRO不是我們的員工，除合同外，我們無法控制他們用於我們的候選產品和臨牀試驗的資源數量，包括時間。如果獨立實驗室、調查人員或CRO沒有投入足夠的資源來開發我們的候選產品，或者如果他們的表現不達標，可能會推遲或影響我們開發的任何候選產品的批准和商業化前景。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。
如果發生未治癒的重大違約事件，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。
新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施也對我們的CRO產生了重大影響，我們預計它們將面臨進一步的幹擾，這可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力。
專門從事或擁有實現我們業務目標所需專業知識的第三方服務提供商數量有限。如果我們與這些第三方實驗室、CRO或臨牀研究人員的任何關係終止，我們可能無法與其他實驗室、CRO或研究人員達成安排，或無法及時或按商業合理的條款這樣做。如果實驗室、CRO或臨牀研究人員未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀前或臨牀規程、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀前或臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，也無法成功將我們的候選產品商業化。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。
更換或增加額外的實驗室或CRO(或調查人員)涉及額外成本，需要管理時間和重點。此外，當一個新的實驗室或CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，延遲會發生，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。儘管我們謹慎地處理與我們簽約的實驗室和CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
此外，臨牀研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了對臨牀前研究或臨牀試驗的解釋，則在適用的臨牀前研究或臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀前研究或臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA的延遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們的臨牀階段候選產品或任何未來的候選產品商業化。
我們依賴第三方供應和製造我們的候選產品，如果獲得批准，我們預計將繼續依賴第三方生產我們的產品。如果任何第三方未能向我們提供足夠數量的候選產品或產品，或未能以可接受的質量水平或價格提供，或未能保持或達到令人滿意的法規遵從性，則該等候選產品的開發和任何產品的商業化(如果獲得批准)可能會被停止、推遲或利潤下降。
如果我們的產品獲得批准，我們目前在內部沒有基礎設施或能力來生產我們的候選產品，用於進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，或用於商業供應。我們依賴，並預計將繼續依賴合同製造組織或CMO。任何更換我們的CMO都需要大量的努力和專業知識，因為合格的CMO可能數量有限。如果我們依賴單一來源的供應商，這可能會特別有問題，就像目前生產Ker-050、Ker-047和Ker-012的情況一樣。
與我們自己製造候選產品相比，依賴第三方供應商可能會讓我們面臨更大的風險。我們依賴我們的CMO根據相關法規(如cGMP)生產我們的候選產品，其中包括質量控制、質量保證以及記錄和文檔的維護。此外，許多與我們簽約的第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行產品開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。
如果我們遇到意外的供應損失，或者任何供應商無法滿足我們對任何候選產品的需求，我們的研究或計劃中的臨牀試驗或商業化都可能出現延誤。例如，新冠肺炎疫情會在多大程度上影響我們為開發候選產品獲得足夠供應的能力，這將取決於病毒傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制新冠肺炎或治療其影響而採取的行動。我們可能找不到質量可接受、數量合適、成本可接受的替代供應商。此外，我們的供應商經常受到嚴格的製造要求和嚴格的測試要求的約束，這可能會限制或推遲生產。監管要求、政策和指導方針的任何變化，包括對一般製造和測試要求或特別是針對我們的技術施加額外的監管監督，也可能限制或推遲生產。如有必要，更換製造商和供應商所需的漫長過渡期可能會大大延誤我們的臨牀研究和
如果批准我們的產品商業化，可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。
為了遵守FDA和類似的外國監管機構適用的製造法規，我們和我們的第三方供應商必須在設計和開發、測試、生產、記錄保存和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他法規要求。我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施將受到FDA的審查，檢查將在我們向FDA提交NDA或BLA後進行。我們不控制藥品和生物製品生產的cGMP要求，並完全依賴於我們的合同製造合作伙伴的生產過程。如果我們的合同製造商不能成功地生產出符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，我們將無法確保或保持對在這些製造設施生產的候選產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果任何機構在未來撤回其批准，我們和他們可能需要尋找替代的製造設施，這將對開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力產生負面影響(如果獲得批准)。如果我們的製造商未能遵守監管要求，也可能導致針對我們的執法行動。, 包括查封產品和停產。如果我們的任何第三方供應商未能遵守cGMP或其他適用的製造法規，我們開發和商業化產品的能力可能會受到嚴重幹擾。我們面臨着依賴單一CMO的固有風險，因為CMO的任何中斷，如火災、自然災害或破壞行為，都可能嚴重中斷我們的製造能力。我們所有的CMO目前都沒有現成的替代生產計劃，也沒有可用的災難恢復設施。如果出現中斷，我們將不得不建立替代的製造來源。這將需要我們方面的大量資金，而我們可能無法以商業上可以接受的條件獲得這些資金，或者根本無法獲得這些資金。此外，我們可能會經歷數月的製造延誤，因為CMO正在建造或尋找替代設施，並尋求並獲得必要的監管批准。如果發生這種情況，我們將無法及時滿足製造需求，如果有的話。
我們依賴與漢索現有的第三方合作，在中國大陸、香港和澳門地區將Ker-050商業化，如果漢索不能成功地在這些地區將Ker-050商業化，我們將失去一個重要的潛在收入來源。
我們目前與Hansoh簽署了一項許可協議，在實現特定的開發和商業里程碑時，Hansoh將向我們支付里程碑式的付款。此外，如果KER-050或含有KER-050的特許產品獲準在中國大陸、香港和澳門地區(我們統稱為領土)內銷售，我們將有權根據領土內每個地區年淨銷售額的分級百分比收取特許權使用費，該百分比從較低的兩位數到較高的十幾歲不等，但受特定潛在的特許權使用費削減的限制。我們依賴漢索公司在該地區將Ker-050商業化，如果漢索公司不能在這些國家將Ker-050商業化，或決定不在這些國家開發或商業化Ker-050，我們將不會根據協議獲得任何里程碑或特許權使用費付款。
我們未來的合作對我們的業務將非常重要。如果我們無法進行新的協作，或者這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。
我們戰略的一部分是對戰略進行評估，並在被認為合適的情況下，在未來具有戰略吸引力的時候進行更多的戰略合作，包括可能與主要的生物技術或製藥公司進行合作。我們的產品開發能力有限，還沒有任何商業化的能力。因此，我們可以與其他公司進行合作，為我們的計劃和技術提供重要的技術和資金。如果我們不能以合理的條款或根本不進行合作，我們開發現有或未來研究計劃和候選產品的能力可能會被推遲，我們產品的商業潛力可能會改變，我們的開發和商業化成本可能會增加。此外，我們可能會發現，我們的程序需要使用第三方持有的知識產權，我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或許可這些知識產權的能力。
我們未來進行的任何合作都可能帶來許多風險，包括但不限於以下風險：
▪合作者在決定他們將應用的努力和資源方面有很大的自由裁量權；
▪合作者可能未按預期履行義務的；
▪合作者不得根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如可能轉移資源或創造競爭優先級的戰略交易)，對獲得監管批准的任何候選產品進行開發和商業化，或可能選擇不繼續或續簽開發或商業化計劃或許可安排；
▪合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試；
▪合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品和候選產品競爭的產品，前提是合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化；
▪與我們合作發現的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或產品競爭，這可能會導致合作者停止投入資源將我們的候選產品商業化；
▪合作者可能無法遵守有關候選產品或產品的開發、製造、分銷或營銷的適用法規要求；
▪對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分銷權限且獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷此類產品或產品；
▪與合作者的分歧，包括在專有權、合同解釋或首選開發過程上的分歧，可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對候選產品承擔額外的責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；
▪合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者可能會使用我們的專有信息，從而招致可能危害或使我們的知識產權或專有信息無效或使我們面臨潛在訴訟的訴訟；
▪合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；
▪如果我們的合作者參與業務合併，該合作者可能會淡化或終止經我們許可的任何候選產品的開發或商業化；以及
▪協作者可能會終止合作，如果終止，我們可能需要籌集更多資金，以進一步開發或商業化適用的候選產品。
如果我們的合作沒有成功地發現、開發候選產品並將其商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會在此類合作下獲得任何未來的研究資金或里程碑或版税付款。本年度報告Form 10-K中描述的所有與產品開發、監管批准和商業化相關的風險也適用於我們的治療合作者的活動。
此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的認知可能會受到不利影響。
我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他因素外，將取決於對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議合作者對若干因素的評估。這些因素可能包括臨牀前研究或臨牀試驗的設計或結果、監管批准的可能性、候選受試產品的潛在市場、製造和向患者交付該候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、關於我們對技術所有權的任何不確定性的存在(如果存在對這種所有權的挑戰，而不管挑戰的是非曲直)，以及總體上的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。
我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款、甚至根本不能就合作進行談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。
如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。
我們可能會不時評估各種收購機會和戰略合作，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略協作都可能帶來許多風險，包括：
▪運營費用和現金需求增加；
▪承擔額外債務或或有負債；
▪發行我國股權證券；
▪吸收被收購公司的業務、知識產權和產品，包括與整合新人員相關的困難；
▪將我們管理層的注意力從我們現有的計劃和計劃上轉移，以尋求這樣的戰略合併或收購；
▪關鍵員工的保留，關鍵人員的流失，以及我們維持關鍵業務關係能力的不確定性；
▪與此類交易的另一方相關的風險和不確定性，包括該方及其現有產品或候選產品的前景和營銷批准；以及
▪我們無法從收購的技術和/或產品中獲得足夠的收入來實現我們的收購目標，甚至無法抵消相關的收購和維護成本。
此外，如果我們在未來進行收購或尋求合作，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這種無能為力可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。
與我們的員工事務相關的風險、管理我們的增長以及與我們的運營相關的其他風險
新冠肺炎疫情可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們臨牀前研究和臨牀試驗的時間或結果。
自2019年12月以來，一種新型冠狀病毒株新冠肺炎已經在全球傳播，包括美國、澳大利亞和新西蘭，我們在這些國家計劃或正在進行臨牀前研究和臨牀試驗。2020年3月11日，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為全球大流行。2020年3月23日，馬薩諸塞州州長下令關閉所有非必要業務，從2020年3月24日起至2020年4月7日止，隨後延長至2020年5月18日。2021年5月29日，馬薩諸塞州聯邦允許所有行業全面重新開放，2021年6月15日，馬薩諸塞州州長簽署了一項行政命令，終止了聯邦的緊急狀態。由於我們業務的性質，我們被認為是必不可少的業務，所以到目前為止，我們的業務只受到這些訂單的部分影響。疫情爆發和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。為了應對新冠肺炎的蔓延，我們於2020年3月關閉了主要執行辦公室，我們的行政員工繼續在辦公室外工作，並限制了任何特定研發實驗室的員工數量。2021年7月，我們實施了重新開放辦公室的計劃，允許員工返回辦公室，這是基於分階段的方法，以原則為基礎，在設計上本地化，重點是保持臨牀前研究和臨牀試驗活動的連續性。, 員工安全和最佳工作環境。如果新冠肺炎繼續在美國、澳大利亞、新西蘭和其他國家傳播，特別是考慮到新冠肺炎病毒的變異株，我們可能會遇到中斷，這可能會嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗，包括：
▪延遲獲得當地監管部門的批准以啟動我們計劃中的臨牀試驗；
▪延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗；
▪臨牀站點啟動的延遲或困難，包括招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員的困難；
▪臨牀地點接收進行臨牀試驗所需的物資和材料的延遲，包括可能影響臨牀試驗材料運輸的全球運輸中斷；
▪作為對新冠肺炎的迴應，當地法規的變化可能要求我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止臨牀試驗；
▪將醫療資源從臨牀試驗的進行中分流，包括將用作我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員分流；
▪由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或臨牀試驗受試者訪問和研究程序中斷，如臨牀試驗地點監測等關鍵臨牀試驗活動的中斷，這些情況的發生可能影響臨牀試驗數據的完整性；
▪參加我們臨牀試驗的參與者在臨牀試驗進行期間感染新冠肺炎的風險，這可能會影響臨牀試驗的結果，包括增加觀察到的不良事件的數量；
▪臨牀前研究中斷，原因是我們的研發實驗室設施受到限制或有限的操作，或延遲接收進行臨牀前研究所需的用品和材料；
▪由於員工資源有限或政府僱員被迫休假，延誤了與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動；
▪員工資源的限制，否則將專注於我們的臨牀試驗，包括因為員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸；
▪FDA拒絕接受這些受影響地區的臨牀試驗數據；以及
▪中斷或延遲我們的原始發現和臨牀活動。
新冠肺炎大流行繼續快速發展。疫情對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度不確定性，也不能有把握地預測，例如疾病的最終地理傳播，特別是考慮到新冠肺炎病毒的變異株，大流行的持續時間，美國、澳大利亞、新西蘭和美國的旅行限制和社會距離。
其他國家、企業關閉或業務中斷，以及美國、澳大利亞、新西蘭和其他國家為控制和治療該疾病而採取的行動的有效性。此外，雖然新冠肺炎大流行對全球經濟，特別是我們的業務的潛在影響和持續時間可能很難評估或預測，但這場大流行已經並可能繼續導致全球金融市場嚴重混亂，降低了我們獲得資本的能力，這可能會對我們未來的流動性產生負面影響。此外，就新冠肺炎疫情對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響的程度而言，它可能還會增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險。
我們高度依賴我們的關鍵人員，包括首席執行官、首席科學官、首席醫療官和首席運營官。如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。
我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引、激勵和留住高素質的管理、科學和醫療人才。我們高度依賴我們的管理層，特別是我們的科研人員的服務，包括我們的首席執行官Jasbir Seehra博士、首席執行官Jennifer Laceh博士、我們的首席科學官Simon Cooper、M.B.S.、我們的首席醫療官Christopher Rovaldi和我們的首席運營官Christopher Rovaldi。我們認為，他們的藥物發現和開發經驗以及生物製藥公司的整體管理經驗將是難以替代的。我們的任何高管都可以隨時離職，因為我們所有的員工都是“隨意”的員工。失去我們的關鍵人員和任何其他高管、關鍵員工以及科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代人員，可能會導致我們的研發目標延遲，並損害我們的業務。
為我們的業務招聘和留住合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。對技術人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。鑑於眾多製藥、生物科技公司和學術機構對技術人才的爭奪，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才。此外，未能在臨牀前研究、臨牀試驗或上市審批申請中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們需要擴大組織規模，在管理這種增長時可能會遇到困難。
截至2021年12月31日，我們有60名全職員工，其中45名從事研發，15名從事管理或一般和行政活動。隨着我們的臨牀開發和商業化計劃和戰略的發展，我們預計我們將需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務、法律和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：
▪識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；
▪有效管理我們的開發工作，包括臨牀和FDA對Ker-050、Ker-047、Ker-012和任何未來候選產品的審查過程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及
▪改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。
我們未來的財務業績以及我們將Ker-050、Ker-047、Ker-012和我們開發的任何其他候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層也可能不得不將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便投入大量時間來管理這些增長活動。
目前，在可預見的將來，我們將主要依靠某些獨立機構、顧問和顧問來提供某些服務。這些服務基本上包括臨牀試驗管理和製造的方方面面。我們不能向您保證，在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得Ker-050、Ker-047、Ker-012和我們的其他候選產品的上市批准，或者以其他方式推進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠管理我們現有的顧問，或者以經濟合理的條件找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。
如果我們不能通過僱傭合格的新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化Ker-050、Ker-047、Ker-012和我們的其他候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。
我們的內部計算機系統，或我們的合同研究機構或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或出現安全漏洞，這可能會對我們的業務造成不利影響。
我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務，特別是在新冠肺炎大流行期間。儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們未來的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統仍容易受到損壞或未經授權的訪問或使用，原因包括互聯網上的計算機病毒、惡意軟件、網絡攻擊或網絡入侵、拒絕或降級服務攻擊、勒索軟件、黑客攻擊、網絡釣魚和其他社會工程攻擊、電子郵件附件、組織內部人員或有權訪問我們所依賴的系統的人員的行為。用來破壞或未經授權訪問信息系統和存儲數據或通過其傳輸數據的網絡的技術經常發生變化，我們可能無法實施足夠的預防措施。除了傳統的計算機“黑客”，惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、員工盜竊或濫用、拒絕服務攻擊以及複雜的民族國家和民族國家支持的行為者現在還從事攻擊(包括高級持續威脅入侵)。我們預計，隨着時間的推移，這些威脅的範圍和複雜性將繼續擴大。儘管為應對這類威脅做出了重大努力，但我們幾乎不可能完全減輕這些風險。我們監控未來CRO和其他承包商和顧問的數據安全的能力進一步受到限制。雖然我們到目前為止還沒有遇到任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會對我們的開發計劃、我們的業務運營以及我們維護的信息的隱私或機密性造成重大破壞。例如, 臨牀前或臨牀數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們的聲譽可能會受到損害，我們的業務可能會受到損害，我們可能會承擔重大責任，特別是如果這類安全事件會導致個人數據、敏感數據和機密信息暴露給未經授權的人。此外，由於新冠肺炎大流行，我們可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡罪犯利用漏洞創造更多機會。
應對安全漏洞和/或緩解可能發現的任何安全漏洞的成本可能會很高，我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致意外中斷、延遲、服務停止、負面宣傳以及對我們的業務和競爭地位的其他損害。任何影響我們、我們的CRO、承包商、顧問或其他合作伙伴或我們的行業的安全漏洞，無論是真實的還是感知的，都可能損害我們的聲譽，削弱人們對我們安全措施有效性的信心，並導致監管審查。同樣，我們可能依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能面臨政府報告義務、罰款、招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
我們可能有合同和法律義務通知相關利益相關者安全漏洞。大多數司法管轄區都頒佈了法律，要求公司在涉及某些類型的數據的安全漏洞時通知個人、監管機構和其他人。此外，我們與合作者達成的協議可能要求我們在發生安全漏洞時通知他們。此類強制性披露代價高昂，可能導致負面宣傳，可能導致我們的合作者對我們的安全措施的有效性失去信心，並要求我們花費大量資本和其他資源來應對和/或緩解實際或預期的安全漏洞所造成的問題。
此外，任何實際或認為的安全違規行為都可能導致法律索賠或訴訟、監管調查或行動，以及保護個人信息隱私和安全的法律(包括聯邦、州和外國數據保護和隱私法規)下的其他類型的責任，違反這些法律可能會在歐盟和美國導致重大處罰和罰款。此外，儘管我們試圖檢測和調查所有數據安全事件，但安全漏洞和其他未經授權訪問我們的信息技術系統和數據的事件可能很難被檢測到，在識別此類漏洞或事件方面的任何延誤都可能導致上述類型的危害和法律風險增加。
我們可能沒有為安全事件、漏洞或信息系統故障提供足夠的保險。如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保險單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能保證我們現有的保險範圍和錯誤和遺漏的保險範圍將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕為未來的任何索賠提供保險。
如果不遵守現有和未來的數據保護法律法規，可能會導致政府執法行動，包括行政、民事或刑事罰款或處罰、私人訴訟、其他責任和負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。遵守或未遵守
遵守這些法律法規可能會增加我們產品的成本，可能會限制產品的使用或採用，否則可能會對我們的經營業績和業務產生負面影響。
我們、我們的服務提供商和任何潛在的合作者都受聯邦、州、地方和外國數據保護法律和法規的約束或影響，例如涉及隱私和數據安全的法律和法規。在美國，管理健康信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規(包括聯邦和州健康信息隱私法、州數據泄露通知法以及聯邦和州消費者保護法，包括聯邦貿易委員會法第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能會從第三方獲取健康信息，包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構，這些機構受HIPAA(經HITECH修訂)的隱私和安全要求的約束。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰和罰款。
此外，某些州和外國的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中一些法律比美國聯邦法律更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。例如，於2020年1月1日生效的2018年加州消費者隱私法(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)賦予加州居民更大的權利，可以訪問和要求刪除他們的個人信息，選擇不出售個人信息，並獲得有關他們的個人信息是如何使用的詳細信息。CCPA授權私人訴訟，以追回某些數據泄露的法定損害賠償。儘管CCPA豁免了HIPAA監管的某些數據和有關臨牀試驗的某些數據，但CCPA在適用於我們的業務和運營的範圍內，可能會增加我們的合規成本，並可能增加我們在維護有關加州居民的其他個人信息方面的潛在責任。其他隱私立法已經在聯邦和州一級提出，如果通過，可能會對我們的業務產生不利影響。
我們的業務也可能受到外國數據保護機構更嚴格的審查或關注。我們在美國以外的臨牀試驗計劃和研究合作可能會牽涉到外國數據保護法律，包括歐洲、澳大利亞和新西蘭。許多國家已經或正在建立隱私和數據安全法律框架，我們、我們的合作者、服務提供商(包括我們的CRO)和承包商必須遵守這些法律框架。例如，歐洲數據保護法，包括但不限於2018年5月生效的歐盟一般數據保護條例(General Data Protection Regulations，簡稱GDPR)和英國數據保護法(UK Data Protection Act)對個人數據(包括臨牀試驗數據)的處理引入了嚴格的要求，這些要求可能適用於公司處理歐洲經濟區(EEA)和/或英國內數據主體的個人數據。
這樣的法律給我們帶來了一系列日益複雜的合規義務。這些數據保護規則在繼續發展，可能會導致監管和公眾審查不斷加強，執法和制裁級別不斷升級，合規成本增加。我們努力在可能的範圍內遵守這些規則和義務。這樣的遵守是一個嚴格和耗時的過程。
GDPR和英國數據保護法規定了廣泛的合規要求，包括詳細披露個人數據是如何收集和處理的，表明是否有適當的法律依據證明數據處理活動是合理的；賦予數據主體關於其個人數據的新權利，並加強先前存在的權利(例如，數據主體訪問請求)；規定有義務在重大數據泄露時通知數據保護監管機構或監管機構(在某些情況下，通知受影響的個人)；對保留個人數據施加限制；保持數據處理的記錄；並遵守問責原則和通過政策、程序、培訓和審計證明遵守的義務。根據GDPR和英國數據保護法(UK Data Protection Act)，處理健康信息等敏感個人數據會增加合規負擔，是外國監管機構積極感興趣的話題。此外，GDPR和英國數據保護法增加了我們對在歐盟進行的臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗參與者和研究人員發出更詳細的通知。
歐洲最近的法律發展給從歐洲經濟區(EEA)向美國轉移個人數據帶來了複雜性和不確定性。2020年7月16日，在一起名為Schrems II的案件中，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架(EU-US Privacy Shield Framework)無效，根據該框架，個人數據可以從歐洲經濟局轉移到根據隱私盾牌計劃進行自我認證的美國實體。雖然CJEU支持標準合同條款(歐盟委員會批准的一種標準合同形式，認為這是一種充分的個人數據傳輸機制，也是隱私權盾牌的潛在替代方案)的充分性，但它明確表示，在所有情況下，僅依賴這些條款未必就足夠了。現在必須逐案評估標準合同條款的使用情況，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是適用的監督法和個人權利，可能需要制定額外的措施和/或合同條款。此外，最近還通過了新的標準合同條款，這些條款廢除了根據“數據保護指令”採用的標準合同條款。因此，我們需要根據這一新的標準合同條款更新所有涉及將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的合同。隨着監管部門發佈關於個人數據輸出機制的進一步指導意見，包括新的標準合同條款，
如果我們無法在我們進行臨牀試驗的國家和地區之間傳輸個人數據，我們可能會遭受額外的成本、投訴和/或監管調查或罰款，和/或如果我們無法在這些國家和地區之間傳輸個人數據，這可能會影響我們的業務。
與此相關的是，在英國退出歐洲經濟區和歐盟後，我們也必須遵守英國特有的有關數據保護的要求，包括將個人資料轉移到英國以外的地方，這增加了我們遵守監管的負擔。英國最近還更新了其轉移機制，我們將需要更新所有涉及將個人數據轉移到英國以外的合同，使用這一新的英國特有的轉移工具。
我們維護有關收集、處理、使用和披露個人信息和/或其他機密信息的隱私政策和其他文檔。儘管我們努力遵守我們的政策和其他文件，但我們有時可能無法遵守，或可能被視為未能遵守。
我們目前或未來的某些數據處理活動可能會被政府或監管機構發現不符合或在未來不符合一項或多項適用的數據保護法，即使我們已經實施並維持了我們認為符合的策略。
此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的員工或供應商不遵守我們的政策和文檔，我們可能無法成功實現合規。如果這些失敗被發現是欺騙性的、不公平的或對我們的實際做法的歪曲，可能會使我們面臨潛在的外國、當地、州和聯邦行動。此外，我們或我們的合作者獲取信息的對象，以及與我們共享此信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。
如果我們未能或被認為未能履行我們在隱私、數據保護或信息安全方面的法律義務，可能會導致數據當事人對我們提出索賠、政府調查和針對我們的執法行動，包括罰款、執行命令、監禁公司官員和公眾譴責、(個人和集體)受影響個人的損害索賠和對我們聲譽的損害，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。必須遵守GDPR和英國數據保護法案的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及對不合規公司的潛在罰款，最高可達2000萬歐元或違規公司全球年收入的4%(以金額較大者為準)、訴訟、監管調查、要求我們改變使用個人數據方式的執法行動，和/或禁止使用個人數據。此類處罰可能是對數據當事人提出的任何民事訴訟索賠之外的附加處罰。我們可能無法成功避免因未能遵守這些法律而導致的潛在責任或業務中斷，即使我們遵守法律，我們也可能因為安全事件而承擔責任。此外，在發生安全漏洞時遵守適用的通知要求可能會導致巨大的成本。此外，未來對現有數據保護法律或法規的解釋可能與我們當前的解釋不一致，增加我們的合規負擔，使我們更難遵守，和/或增加我們被監管機構調查和罰款的風險。
此外，如果與我們合作的第三方，如CRO和其他承包商和顧問，違反數據隱私或數據保護，違反適用的法律或法規或我們的政策，或發生安全事件，此類違規或安全事件也可能使我們的臨牀試驗數據面臨風險，進而可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
遵守美國和外國的數據保護法律和法規可能會要求我們在合同中承擔更繁重的義務，增加我們的合法合規成本，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們或我們的合作伙伴或供應商在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府調查和/或執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取個人信息的臨牀試驗對象、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們被認定沒有責任，辯護也可能是昂貴和耗時的，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。
我們的員工、獨立承包商、供應商、主要調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨員工、獨立承包商、供應商、首席調查員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，違反了FDA和類似的外國監管機構的規定，包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或者要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到廣泛的法律和法規的約束，這些法律和法規旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我管理
交易和其他濫用行為。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們採取的檢測和防止此類活動的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減我們的業務，則可能會受到額外的報告要求和監督。
在國際上經營我們的業務存在各種風險，這些風險可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。
我們在澳大利亞和新西蘭進行某些研究和開發業務，並可能在美國以外進行某些未來的臨牀試驗。此外，雖然我們還沒有采取任何步驟進入任何非美國市場，但我們未來可能會這樣做。因此，我們在國外經營所面臨的風險包括：
▪不同國家的護理標準不同，這可能會使我們的候選產品評估複雜化；
▪不同的美國和外國藥品進出口規則；
▪某些國家對知識產權的保護減少；
▪關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；
▪經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；
▪在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
▪遵守《反海外腐敗法》和其他反腐敗、反賄賂法律；
▪外國税，包括預扣工資税；
▪外匯波動，這可能導致營業費用增加，收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；
▪在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
▪影響國外原材料供應或製造能力的事件造成的生產短缺；
▪不同的付款人報銷制度、政府付款人或患者自付制度和價格管制；
▪外國合作伙伴開展開發工作可能產生的責任；
▪自然災害、新冠肺炎等傳染性疾病爆發，或戰爭、恐怖主義等地緣政治行動，或網絡安全漏洞等系統故障造成的業務中斷；以及
▪遵守不斷變化和廣泛的外國監管要求，包括數據隱私法(如GDPR)。
此外，針對俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突，美國政府和歐盟國家加強了對俄羅斯某些產品的出口管制，並對俄羅斯的某些行業部門和政黨實施了制裁。美國政府還表示，將考慮在不久的將來實施額外的制裁和其他類似措施。雖然我們目前沒有在俄羅斯或烏克蘭進行任何臨牀試驗，但地緣政治緊張局勢的進一步升級可能會產生更廣泛的影響，擴展到我們開展業務或進行某些研發業務的其他市場，這可能會對我們的業務、我們候選產品的供應鏈、我們的合作伙伴或我們進行臨牀試驗的能力產生不利影響。
我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。
我們目前只在澳大利亞和新西蘭進行臨牀開發，未來可能會選擇進行更多的國際臨牀試驗。美國《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)禁止公司及其員工和第三方中間人直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、承諾或授權他人支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的簿冊和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。FCPA給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府擁有和運營，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。我們可能要為員工、代表、承包商、業務合作伙伴和代理人的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。不遵守《反海外腐敗法》和反腐敗法可能會讓我們受到舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴和其他執法行動，
返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或取消與某些人的合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發出任何傳票或展開調查，或實施政府或其他制裁，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。
此外，我們的產品可能受到出口管制、貿易制裁等法律法規的約束。如果適用，政府對我們產品進出口的監管，或者我們沒有為我們的產品獲得任何所需的進出口授權，都可能損害我們的國際銷售，並對我們的收入造成不利影響。遵守有關我們產品出口的適用法規要求可能會延遲我們的產品在國際市場的推出，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品出口到某些國家。此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。如果我們不遵守進出口法規和此類經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。此外，任何新的出口或進口限制、新立法或在現有法規的執行或範圍內，或在這些法規所針對的國家、個人或產品中的方法轉變，都可能導致我們產品的使用量減少，或導致我們向擁有國際業務的現有或潛在客户出口我們產品的能力下降。任何對我們產品的使用減少或對我們出口或銷售產品能力的限制都可能對我們的業務產生不利影響。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的研究和開發活動涉及使用生物和危險材料，併產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險，這些風險可能導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，環境破壞導致昂貴的清理，以及適用法律和法規對這些材料和指定廢物的使用、儲存、搬運和處置的責任。雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時所採用的安全程序大體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會減少我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們不能預測這些變化的影響，也不能確定我們未來的合規性。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會影響我們的研究。, 開發或生產的努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
雖然我們維持工傷保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不承保特定的生物廢物或危險廢物保險、工人補償或財產和意外傷害及一般責任保險，包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。
對我們不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。
《税法》對美國税法進行了許多重大修改。美國國税局(Internal Revenue Service)和其他税務機構未來對税法的指導可能會影響我們，税法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外，為了應對新冠肺炎大流行，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE)於2020年3月簽署成為法律。CARE法案修改了税法所做的某些改變。公司税率的變化、與我們美國業務相關的遞延税項淨資產的變現以及根據《關注法》(CARE Act)修訂的税法或未來税制改革立法對我們遞延税項資產價值的扣除可能會對我們的遞延税項資產的價值產生實質性影響，可能會在當前或未來的納税年度產生重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。上述項目，以及未來税法的任何其他變化，都可能對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。例如，國會最近提出了一些提案(這些提案尚未通過)，要求對某些税法進行修改，這可能會對我們產生實質性的不利影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上符合經CARE法案修訂的税法，或任何新頒佈的聯邦税收立法。
我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能會受到限制。
截至2021年12月31日，我們有8580萬美元的美國聯邦政府，9030萬美元的州政府和1640萬美元的外國NOL結轉。根據經CARE法案修改的税法，在2017年12月31日之後的應税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2020年12月31日之後的應税年度發生的聯邦NOL的扣除額是有限的。CARE法案還規定，公司有能力在2017年後至2021年之前的納税年度結轉淨營業虧損，最長可達5年。我們評估了CARE法案的條款，因此，截至2020年12月31日，我們收到了約20萬美元，與我們2019年淨營業虧損的結轉相關，以要求退還之前的聯邦税收義務，因此，我們的淨營業虧損結轉將減少。
我們的NOL結轉會受到美國和州税務當局的審查和可能的調整。此外，根據法典第382條和第383條以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”，這通常被定義為在三年內其股權所有權變化超過50%(按價值計算)，該公司使用變更前的NOL結轉和研發抵免來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。這可能會限制我們每年可以用來抵消未來應税收入或納税義務的NOL或研發信貸結轉金額。隨後的所有權變更以及有關NOL使用和研發抵免結轉的美國税收規則的變化可能會進一步影響未來幾年的限制。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制NOL的使用，這可能會加速或永久增加州應繳税款。
2021年2月，我們完成了一項研究，以評估自我們成立以來，是否發生了所有權變更，或者是否發生了多次所有權變更。這項研究的結果表明，我們在2016年和2020年經歷了守則第382節定義的所有權變更。這些所有權變更已經並將繼續使我們結轉的淨營業虧損受到年度限制，這將極大地限制我們在所有權變更後的一段時間內利用它們來抵消我們的應税收入的能力。根據研究結果，管理層已確定這些限制可能會對我們利用我們的淨營業虧損和研發信貸結轉來抵消未來税項負債的能力產生重大影響。
與我們普通股相關的風險
對於我們的普通股來説，活躍、流動和有序的交易市場可能無法發展，因此，您可能很難出售您持有的我們普通股的股票。
在我們2020年4月首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。雖然我們的普通股目前在納斯達克全球市場上市，但我們不能向您保證，我們股票的活躍交易市場將會發展或持續下去。在我們的普通股沒有活躍的交易市場的情況下，投資者可能無法在不壓低普通股市場價格的情況下出售他們的普通股，或者可能根本無法出售普通股。不活躍的交易市場還可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價進行合作或收購其他公司或技術的能力。
我們的季度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。
我們預計我們的經營業績會受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：
▪與我們的候選產品和臨牀前開發項目的持續開發相關的費用水平的變化；
▪臨牀前研究和未來臨牀試驗的結果，或由我們、當前或未來的合作者或許可合作伙伴增加或終止未來臨牀試驗或資金支持；
▪吾等執行任何合作、許可或類似安排，以及吾等可能根據現有或未來安排支付或收取款項的時間，或終止或修改任何此等現有或未來安排；
▪我司可能涉及的知識產權侵權訴訟或異議、幹預、撤銷訴訟；
▪關鍵人員的增減；
▪我們的戰略決策，如收購、資產剝離、剝離、合資、戰略投資或改變經營戰略；
▪如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，該批准的條款和市場對該候選產品的接受和需求；
▪影響我們候選產品的監管動態；以及
▪總體經濟狀況，以及特別影響生物製藥行業的經濟狀況，包括與正在進行的新冠肺炎大流行相關的經濟狀況。
如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們普通股的價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。
我們普通股的市場價格一直在波動，而且很可能會繼續大幅波動。
我們普通股的市場價格一直並可能繼續高度波動，可能會因為各種因素而大幅波動，其中一些因素是以複雜的方式聯繫在一起的。我們普通股的市場價格可能會因眾多因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，包括以下列出的因素和本“風險因素”部分描述的其他因素：
▪Ker-050、Ker-047、Ker-012以及我們或競爭對手可能開發的任何其他候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗結果；
▪關於財務業績、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
▪開始或終止我們開發項目的合作、許可或類似安排；
▪我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略夥伴關係、合資企業、合作或資本承諾；
▪我們的任何開發計劃失敗或中斷；
▪競爭對手候選產品的臨牀試驗結果；
▪美國和其他國家的法規或法律發展；
▪與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者爭議；
▪關鍵人員的招聘或者離職；
▪與開發Ker-050、Ker-047、Ker-012以及我們可能開發的任何其他候選產品相關的費用水平；
▪我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績變化；
▪宣佈或預期我們將做出額外的融資努力；
▪我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；
▪證券分析師(如有)對本公司股票的估計或建議的推薦和變更；
▪改變醫療保健支付制度的結構；
▪製藥和生物技術行業的市場狀況；
▪美國和國外金融市場的總體經濟、政治和市場狀況以及總體波動；
▪投資者對我們和我們業務的總體看法。
總的來説，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與發行人的經營業績無關或不成比例。此外，由於新冠肺炎疫情，其他製藥、生物製藥和生物技術公司的普通股交易價格也出現了高度波動。新冠肺炎疫情持續快速演變。疫情可能在多大程度上影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，不能有把握地預測。
這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。
我們可能會受到證券集體訴訟的影響。
過去，證券集體訴訟經常是在上市公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與生物製藥公司尤其相關，這些公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，轉移管理層的注意力和我們的資源，這可能會損害我們的業務、經營業績、財務狀況和現金流。
未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。
未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。如果我們通過發行股權證券來籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在一次以上的交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。
根據我們的2020股權激勵計劃或2020計劃，我們的管理層有權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。我們預留的普通股股數
根據我們2020計劃的規定，在從2021年1月1日到2030年1月1日的10年內，我們的股票發行量將在每年1月1日自動增加，增幅為上一歷年12月31日我們已發行普通股總數的4.0%，或由我們的董事會決定的較少數量的普通股。如果我們的董事會選擇每年增加最大數額的可供未來授予的股票數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股票價格下跌。
我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金紅利。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值，而這可能永遠不會發生，因為這是實現投資回報的唯一途徑。
我們的高管、董事、股東及其附屬公司實益擁有我們超過5%的普通股，他們有能力對我們的公司施加重大影響，這將限制您影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的變更。
截至2021年12月31日，我們的高管、董事和股東及其附屬公司實益持有我們超過5%的普通股，他們實益持有我們已發行普通股的相當大比例。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠對我們的管理和事務以及提交給我們的股東批准的事項的結果產生重大影響，包括選舉董事以及出售、合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：
▪推遲、推遲或者阻止本公司控制權變更的；
▪妨礙涉及我公司的兼併、合併、收購或者其他業務合併；
▪阻止潛在收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們公司的控制權。
可能會出現利益衝突，因為我們的一些董事會成員是我們主要股東的代表。
我們的某些主要股東或其附屬公司是風險投資基金或其他投資工具，可以投資於直接或間接與我們競爭的實體。由於這些關係，大股東或其關聯公司的利益可能會與其他股東的利益發生衝突，而作為大股東代表的我們的董事會成員可能不會在這種衝突中保持中立。根據本公司經修訂及重述的公司註冊證書的條款，本公司董事會的主要股東或主要股東代表均無須向我們提供他們知悉的任何交易機會，並可為他們自己或向他們的其他聯屬公司提供任何此類機會，除非該等機會僅以他們作為我們董事會成員的身份明確提供給他們。
在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。
如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量普通股，我們普通股的市場價格可能會下跌。我們無法預測這樣的出售，特別是我們的董事、高管和大股東的出售，可能會對我們普通股的現行市場價格產生什麼影響。
2021年5月，我們在S-3表格上提交了登記聲明，該聲明自提交時起自動生效。根據這份註冊聲明，我們可以發行最多1.5億美元的普通股，按照證券法的定義，我們可以在銷售中“在市場上發行”，只要我們有資格成為證券法第405條所定義的“知名的經驗豐富的發行者”，我們的普通股、優先股、債務證券和認股權證的股票數額不詳。
此外，我們已提交S-8表格的登記聲明，登記普通股的發行，但須受我們的股權激勵計劃下已發行或預留供未來發行的期權或其他股權獎勵所規限。在S-8表格中根據這些註冊聲明登記的股票可在公開市場出售，但須遵守歸屬安排和行使期權，以及我們的聯屬公司受證券法第144條的限制。此外，在某些條件的限制下，我們普通股的某些持有者有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或者將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。如果我們登記轉售這些股票，它們就可以在公開市場上自由出售。如果這些額外的股票在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。
如果證券或行業分析師發表對我們業務不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師降低了他們對我們股票的評價，或發表了對我們業務不準確或不利的研究報告，
我們的股票價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止跟蹤我們的股票，或未能定期發佈有關我們股票的報告，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。
作為一家上市公司，我們的運營成本將大幅增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家新興的成長型公司之後，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬營公司沒有發生的。經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，納斯達克股票市場的上市要求和其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來執行這些合規計劃。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動變得更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能需要產生大量成本才能保持足夠的承保範圍。我們正在評估這些規章制度，不能預測或估計我們可能產生的額外成本的金額或時間或此類成本的時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。增加的成本可能要求我們降低其他業務領域的成本，或者提高我們服務的價格。此外，這些規則和條例往往受到不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此, 隨着監管和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於合規事項的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本。
我們是一家“新興成長型公司”，由於適用於新興成長型公司的披露和治理要求降低，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。
我們是一家“新興成長型公司”，根據“2012年創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就業法案”(JOBS Act)的定義。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型上市公司的各種報告要求的豁免，包括(I)無需遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的審計師認證要求，(Ii)減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及(Iii)免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢股東投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何黃金降落傘付款的要求。根據就業法案，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這一延長過渡期的好處。因此，我們的財務報表可能無法與遵守這種新的或修訂的會計準則的公司的財務報表相比較。在我們不再是“新興成長型公司”或明確且不可撤銷地選擇退出證券法第7(A)(2)(B)條規定的豁免之日之前，在適用於我們的財務報表且上市公司和非上市公司的生效日期不同的新的或修訂的會計準則發佈後，我們將披露非新興成長型公司需要採用的日期以及我們將採用最近發佈的會計準則的日期。
我們可能會在2025年12月31日之前成為一家新興成長型公司，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位，包括如果我們被認為是一家“大型加速申報公司”，這種情況發生在截至前一年6月30日，非關聯公司持有的普通股市值等於或超過7.00億美元時，或者如果我們在此之前的任何財年的年總收入達到10.7億美元或更多，在這種情況下，我們將不再是一家新興成長型公司，從下一年12月31日起，我們將不再是一家新興成長型公司。或者，如果我們在此之前的任何三年內發行了超過10億美元的不可轉換債券，在這種情況下，我們將不再是一家新興的成長型公司。
我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降，因為我們可能會依賴適用於新興成長型公司的豁免和減少的披露義務。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。
如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果，也不能防止欺詐。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。
根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條，我們的管理層將被要求從截至2021年12月31日的財年年度報告開始，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則非常複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。為了符合1934年證券交易法(經修訂)或交易法對報告公司的要求，我們將需要實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序，並僱用額外的會計和財務人員。
我們不能向您保證，未來我們的財務報告內部控制不會存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出財務報告內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所認定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克證券市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。如果不能糾正我們在財務報告內部控制方面的任何重大弱點，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能會限制我們未來進入資本市場的機會。
我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。
我們必須遵守交易所法案的定期報告要求。我們設計披露控制和程序的目的是合理確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，或任何內部管制和程序，無論構思和運作如何周詳，都只能提供合理而非絕對的保證，確保管制制度的目標得以達致。這些固有的限制包括這樣的現實：決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能進行必要的關聯方交易披露。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能會對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們修訂和重述的公司證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他事項外，這些條文包括：
▪建立分類董事會，不是所有董事會成員都是一次選舉產生的；
▪僅經董事會決議，方可變更本公司授權的董事人數；
▪限制股東從董事會罷免董事的方式；
▪制定股東提案的提前通知要求，以便在股東大會和董事會提名中採取行動；
▪要求股東行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；
▪禁止我們的股東召開股東特別會議；
▪授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一項股東權利計劃，即所謂的“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及
▪需要獲得所有股東有權投票的至少662/3%的股東的批准，才能修改或廢除我們章程或章程的某些條款。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票15%或更多的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您最大利益的交易。這些規定還可能阻止我們管理層的變動，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。
我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院為我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院(或者，如果且僅當特拉華州衡平法院沒有標的物管轄權時，位於
根據特拉華州成文法或普通法，特拉華州法院(或如果且僅當所有此類州法院均無標的物管轄權時，特拉華州聯邦地區法院)將成為下列類型訴訟或訴訟的獨家法院：
▪代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
▪任何訴訟或程序主張違反我們的任何現任或前任董事、高級管理人員或其他僱員對我們或我們的股東所承擔的受託責任；
▪因或依據特拉華州公司法、公司註冊證書或公司章程的任何規定而對我們或我們的任何現任或前任董事、高級管理人員或其他員工提出索賠的任何訴訟或程序；
▪解釋、應用、強制執行或確定本公司的公司註冊證書或本公司章程的有效性的任何行動或程序；以及
▪對我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他受內部事務原則管轄的員工提出索賠的任何行為。
這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。
此外，我們修訂和重述的公司註冊證書規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇，除非我們書面同意選擇另一個論壇。
這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到質疑，法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行。例如，特拉華州衡平法院最近裁定，一項規定美國聯邦地區法院是解決任何根據證券法提出的訴因的獨家論壇的條款不能強制執行。然而，2020年3月18日，這一決定最終被特拉華州最高法院推翻。如果法院發現我們修訂和重述的公司證書中包含的排他性論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務。
1B項。未解決的員工意見
沒有。
項目2.屬性
我們的主要辦公室位於馬薩諸塞州列剋星敦E號樓E座120號海登大道99號，馬薩諸塞州02421，根據2023年3月到期的租約，我們租用了約15,622平方英尺的辦公和實驗室空間。我們之前修改了租約，以擴大我們的面積，因為我們繼續增長。我們相信，這些設施將足以滿足我們近期的需要。如有需要，我們相信日後會以商業上合理的條款提供適當的額外或替代空間，以配合我們業務的任何擴展。
2021年9月，我們與革命實驗室所有者LLC(特拉華州一家有限責任公司)或房東簽訂了租賃契約，根據該契約，我們將租賃位於馬薩諸塞州列剋星敦沃爾瑟姆街1050號的約35,662平方英尺的辦公和實驗室空間，或用於我們新的主要執行辦公室。租賃期將從業主同意的改善工程基本完成後交付給我們的日期開始，或開始日期，我們預計該日期為2022年10月21日或之前。我們支付房屋基本租金的義務從開工之日起四個月開始。
項目3.法律訴訟
我們可能會不時地受到仲裁、訴訟或在正常業務過程中提出的索賠的影響。我們目前不是任何重大仲裁或法律程序的一方。未來任何索賠或訴訟的結果都不能肯定地預測，無論結果如何，訴訟可能會因為辯護和訴訟成本、管理資源轉移以及其他因素而對我們產生不利影響。
項目4.礦山安全披露
不適用。
第二部分
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股於2020年4月8日在納斯達克全球市場開始交易，交易代碼為“KROS”。在2020年4月8日之前，我們的普通股沒有公開市場。
持有者
截至2022年3月2日，我們普通股的登記股東有43名，其中之一是CELDE&Co.，它是存託信託公司(DTC)的提名人。經紀公司、銀行和其他金融機構作為受益人提名人持有的所有普通股都存入DTC的參與者賬户，並被認為是由CEDE&Co.作為一個股東持有的。
分紅
我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們業務的運營和擴展，因此，我們預計在可預見的未來不會宣佈或支付現金股息。股息的支付將由我們的董事會自行決定，並將取決於我們的經營結果、資本要求、財務狀況、前景、合同安排、未來任何債務協議中對股息支付的任何限制，以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。
股票表現圖表
以下業績圖表不應被視為“徵集材料”，也不應被視為就交易法第18條而言已向美國證券交易委員會提交“徵求材料”，或以其他方式承擔該條款下的責任，並且不應被視為以引用方式納入本10-K表格年度報告或Keros Treeutics，Inc.根據交易法或證券法提交的任何其他文件中(無論是在本文件日期之前或之後提交的)，也不應被視為在任何此類文件中使用的任何一般納入語言，除非我們以引用方式特別將這些信息納入其中。
下圖比較了2020年4月8日(我們的普通股在納斯達克全球市場開始交易之日)至2021年12月31日期間我們普通股的股東累計總回報與同期(A)納斯達克綜合指數和(B)納斯達克生物技術指數的累計總回報。此圖表假設在2020年4月8日對我們的普通股-納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的投資為100億美元，並假設股息(如果有的話)的再投資。該圖表假設我們在2020年4月8日的收盤價為每股20.08美元，作為我們普通股的初始價值，而不是每股16.00美元的首次公開募股價格。
下圖中顯示的比較基於歷史數據。我們要注意的是，下圖所示的股價表現並不一定代表，也不是為了預測我們普通股未來的潛在表現。
最近出售的未註冊證券
沒有。
收益的使用
首次公開發行(IPO)
2020年4月13日，我們完成了首次公開募股(IPO)，以每股16.00美元的公開發行價發行和出售了總計690萬股普通股。我們首次公開招股發行和出售的所有普通股都是根據S-1表格(註冊號為第333-237212號)的註冊聲明根據證券法進行註冊的，該聲明於2020年4月7日被美國證券交易委員會宣佈生效。此次發行於2020年4月7日開始，在IPO結束後出售股份後，要約終止。
在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的發售費用約250萬美元后，我們從公開發售中獲得的淨收益總額約為1.01億美元。本公司並無直接或間接向本公司任何董事或高級職員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券10%或以上之人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。
與2021年3月25日提交給美國證券交易委員會的截至2020年12月31日的Form 10-K年度報告中披露的情況相比，我們首次公開募股募集資金的使用沒有實質性變化。
2020年11月普通股公開發行
2020年11月17日，我們完成了公開發行，以每股50.00美元的公開發行價發行和出售了299萬股普通股。本次公開發行和出售的全部普通股股份均根據S-1表格註冊書(註冊號：第333-250010號)依據證券法進行登記，並於2020年11月12日被美國證券交易委員會宣佈生效。Jefferies LLC、SVB Leerink LLC和Piper Sandler&Co.擔任此次發行的聯合簿記管理人。温賴特有限責任公司(H.C.Wainwright&Co.，LLC)擔任此次發行的聯席經辦人。此次發售於2020年11月12日開始，在發售結束時出售股份後，發售終止。
在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的發售費用約940萬美元后，我們從公開發售中獲得的淨收益總額約為1.401億美元。本公司並無直接或間接向本公司任何董事或高級職員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券10%或以上之人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。
與2020年11月12日我們根據證券法第424(B)(4)條向美國證券交易委員會提交的公開募股最終招股説明書中披露的那些相比，我們公開募股所得資金的使用沒有實質性變化。
發行人及關聯購買人購買股權證券
沒有。
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告(Form 10-K)中其他部分的合併財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分陳述的一些信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“Form 10-K”中“風險因素”部分陳述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現、開發和商業化治療高度未得到滿足的醫療需求的血液和肌肉骨骼疾病患者的新療法。我們是瞭解轉化生長因子-β或轉化生長因子-β蛋白家族的領先者，該蛋白家族是紅細胞和血小板產生以及肌肉和骨骼的生長、修復和維持的主要調節因子。我們利用這種理解，開發了一種發現方法來產生大分子和小分子來解決這些組織的疾病。臨牀證明，以轉化生長因子-β信號通路為靶點可以引起血細胞、肌肉和骨骼的強烈變化，我們相信這為我們的策略提供了先例和強有力的理論基礎。我們的鉛蛋白
候選治療產品Ker-050正在開發中，用於治療骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者和骨髓纖維化患者的低血細胞計數或紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症。我們已經啟動了MDS患者的第二階段臨牀試驗，並報告了這項試驗第一部分的初步數據，最近一次是在2021年12月。我們預計將在2022年年中報告這項正在進行的試驗的更多數據。我們還開始了針對骨髓纖維化患者的二期臨牀試驗，預計將在2022年底報告該試驗的初步數據。我們的領先小分子候選產品Ker-047正在開發中，用於治療鐵失衡引起的貧血。我們已經完成了Ker-047的第一階段臨牀試驗，預計將在2022年上半年開始兩項開放標籤的第二階段臨牀試驗，一項在缺鐵性貧血患者身上進行，另一項在鐵難治性缺鐵性貧血患者身上進行。我們的第三個候選產品Ker-012正在開發中，用於治療肺動脈高壓和與骨質丟失相關的疾病，如骨質疏鬆症和成骨不全。我們已經開始了Ker-012在健康志願者身上的一期臨牀試驗，預計將在2022年第二季度報告這項試驗第一部分的初步數據。我們相信Ker-047和Ker-012為我們提供了大量的機會，讓我們能夠繼續應用我們對TGF-«信號通路的理解，並擴大我們在相關血液和肌肉骨骼疾病方面的開發計劃，這些疾病有很高的醫療需求未得到滿足。
自2015年成立以來，我們將大部分精力投入到我們的候選產品的業務規劃、研究和開發上，包括進行臨牀試驗和臨牀前研究，籌集資金，並招聘管理和技術人員來支持這些運營。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，因為我們的候選產品都沒有獲得商業化批准。從歷史上看，我們主要通過出售可轉換優先股和從許可協議中獲得的現金來為我們的運營提供資金。
首次公開發行(IPO)
2020年4月13日，我們完成了普通股的首次公開募股(IPO)，發行和出售了690萬股普通股，其中包括根據充分行使承銷商購買額外股份選擇權而發行和出售的90萬股，公開發行價為每股16.00美元。在扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，我們從IPO中獲得的淨收益總額約為1.01億美元。該股於2020年4月8日開始在納斯達克全球市場交易。IPO完成後，我們所有可轉換優先股的流通股將轉換為我們普通股的10,725,129股。
2020年11月普通股公開發行
2020年11月17日，我們完成了公開發行，以每股50.00美元的公開發行價發行和出售了299萬股普通股，其中包括根據承銷商全面行使增發選擇權而發行的39萬股普通股。在扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，我們從公開募股中獲得的淨收益總額約為1.401億美元。
2021年自動取款機銷售協議
2021年5月，我們與SVB Leerink LLC或SVB Leerink作為銷售代理簽訂了一項銷售協議，我們稱為自動櫃員機銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過SVB Leerink(我們稱為自動櫃員機發售)發售和出售總髮行價高達1.5億美元的普通股或自動櫃員機股票。根據自動櫃員機銷售協議，SVB Leerink可以按照1934年“證券交易法”(經修訂)頒佈的第415(A)(4)條規定的“按市場發售”的方式出售自動櫃員機股票。根據自動櫃員機銷售協議的條款及條件，吾等可按吾等不時釐定的金額及時間出售自動櫃員機股份，但吾等並無義務在自動櫃員機發售中出售任何自動櫃員機股份。
在截至2021年12月31日的一年中，我們通過以每股55.00美元的加權平均價出售52萬股普通股，根據自動取款機發行籌集了2860萬美元的毛收入。在扣除40萬美元的銷售代理佣金和10萬美元的發售費用後，自動櫃員機發售的淨收益約為2810萬美元。截至2021年12月31日，我們可以ATM機股票的總髮行價發售ATM機股票，總髮行價最高可達ATM機發售剩餘的1.214億美元。
自2015年成立以來，我們出現了經常性的運營虧損。我們能否創造足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們的一個或多個候選產品的成功開發和商業化。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為5870萬美元和4540萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.238億美元。我們預計，在可預見的未來，與我們正在進行的活動相關的運營虧損和負運營現金流將繼續產生。
除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得任何收入。如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，我們預計將產生與發展我們的內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。
因此，我們將需要大量的額外資金來支持我們的經營活動，因為我們正在推動我們的候選產品通過臨牀開發，尋求監管部門的批准，併為我們的候選產品做準備，如果我們的任何候選產品獲得批准，就會開始商業化。直到我們可以從產品銷售中獲得可觀的收入，如果有的話，
我們預計將通過股權發行、債務融資以及與未來任何合作相關的許可和開發協議，為我們的運營活動提供資金。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本沒有。
如果我們無法獲得資金，我們將被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃、產品組合擴展或商業化努力，這可能會對我們的業務前景產生不利影響，或者我們可能無法繼續運營。雖然我們繼續推行這些計劃，但不能保證我們會成功地以我們可以接受的條件獲得足夠的資金，為持續的運營提供資金，如果有的話。
截至2021年12月31日，我們擁有2.3億美元的現金和現金等價物。我們預計，截至2021年12月31日，我們現有的現金和現金等價物，加上根據我們與漢索(上海)醫療技術有限公司的許可協議於2022年1月收到的1800萬美元淨預付款，將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。見“-流動性和資本資源”。
新冠肺炎商業動態
由於持續的全球新冠肺炎疫情，我們實施了業務連續性計劃，旨在應對和減輕新冠肺炎疫情對我們員工以及我們的業務運營(包括臨牀前研究和臨牀試驗、供應鏈和第三方提供商)的影響。隨着我們業務、連續性計劃和應對戰略的發展，我們正在密切關注新冠肺炎的情況。2020年3月23日，馬薩諸塞州州長下令關閉所有非必要業務，從2020年3月24日起至2020年4月7日止，隨後延長至2020年5月18日。2020年5月18日，馬薩諸塞州州長髮布了一項新命令，實施工作場所分階段重新開放，自2020年5月18日起生效。2021年5月29日，馬薩諸塞州聯邦允許所有行業全面重新開放，2021年6月15日，馬薩諸塞州州長簽署了一項行政命令，終止了聯邦的緊急狀態。由於我們業務的性質，我們被認為是一項必不可少的業務，因此我們的業務只受到這些訂單的部分影響。疫情爆發和政府採取的應對措施也對第三方企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。為了應對新冠肺炎的蔓延，我們於2020年3月關閉了主要執行辦公室，讓我們的行政員工繼續在辦公室外工作，並限制了任何特定研究實驗室的員工數量。2021年7月，我們實施了重新開放辦公室的計劃，允許員工返回辦公室, 它基於以原則為基礎的分階段方法，在設計上是本地化的，重點放在臨牀前研究和臨牀試驗活動的連續性、員工安全和最佳工作環境上。雖然我們目前受到的財務影響有限，但考慮到全球經濟放緩、全球醫療體系的整體中斷以及與此次大流行相關的其他風險和不確定性，特別是鑑於新冠肺炎病毒的變異株，我們的業務、財務狀況、運營業績和增長前景可能會受到實質性的不利影響。
臨牀前和臨牀發展
關於臨牀前和臨牀開發，我們已經採取措施實施遠程和虛擬方法，包括可能的遠程參與者監測，以保持參與者的安全性和試驗的連續性，並保持研究的完整性。對於我們的幾個臨牀開發項目，我們正在經歷，並預計將繼續經歷，我們啟動試驗地點以及招募和評估參與者的能力受到幹擾或延遲。隨着新冠肺炎大流行的持續，我們已經並預計將繼續經歷對我們招募參與者參加臨牀試驗的能力的影響。由於監管機構員工資源或其他方面的限制，我們已經並預計將繼續經歷對提供研究藥物、報告試驗結果或與臨牀醫生、研究人員、監管機構、倫理委員會或其他重要機構互動的能力的影響。此外，我們依賴合同研究機構或CRO或其他第三方來協助我們進行臨牀試驗，我們不能保證他們會因新冠肺炎大流行而繼續及時、令人滿意地履行合同職責。如果新冠肺炎疫情持續並持續很長一段時間，我們的臨牀前和臨牀開發時間表可能會受到重大幹擾，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。
供應鏈
至於我們的第三方製造商、分銷商和其他合作伙伴，我們正在與他們密切合作，以管理我們的供應鏈活動，並緩解新冠肺炎疫情對我們臨牀供應的潛在幹擾。我們希望有足夠的供應來開發我們的候選產品。然而，如果新冠肺炎大流行持續下去，並影響聯邦快遞和郵政遞送等基本分銷系統，我們的供應鏈和運營可能會中斷，我們候選產品的製造和供應可能會出現相關的延誤，這將對我們進行臨牀試驗的能力產生不利影響。
財務影響
新冠肺炎大流行繼續快速發展，已經導致全球金融市場嚴重混亂。如果中斷持續並加深，我們可能會遇到無法獲得額外資本的情況，這可能會在未來對我們的運營產生負面影響。雖然我們預計新冠肺炎大流行將對我們的業務運營、臨牀開發和監管努力產生不利影響，但我們的企業發展目標以及我們普通股的價值和市場將取決於這些高度不確定、目前無法充滿信心地預測的未來發展，這些發展是由於流行病最終持續時間的不確定性，尤其是鑑於新冠肺炎病毒變異株、旅行限制、隔離、社會距離和關閉企業的要求，以及美國、澳大利亞和新西蘭為控制和治療該疾病而採取的行動的有效性。
許可協議
2016年與總醫院公司簽訂的獨家專利許可協議
2016年4月，我們與總醫院公司(MGH)簽訂了獨家專利許可協議，該協議隨後於2017年5月和2018年2月進行了修訂。根據與MGH的許可協議或MGH協議，我們獲得了獨家的全球許可，有權根據MGH的某些專利和技術信息進行再許可，以製造、製造、使用、使用、銷售、出售、租賃、租賃、進口、進口或以其他方式轉讓許可的產品和方法，用於治療、診斷、緩解和預防人類和動物的疾病和疾病。我們被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化許可的產品和過程，並且必須達到某些必要的盡職調查里程碑。
根據MGH協議的條款，吾等於2016年支付初步許可付款10萬美元，並於2017年向MGH償還與許可專利有關的約30萬美元先前專利訴訟費用。我們還向MGH發行了總計358,674股普通股。此外，我們還需要在我們的第一個產品或工藝首次商業銷售之前支付象徵性的年度維護費，在我們的第一個產品或工藝首次商業銷售後支付五位數的年度維護費(可從版税中扣除)，前三個產品或適應症的某些臨牀和監管里程碑付款，這些里程碑付款總額為860萬美元，以及為實現此類里程碑而前三個產品或適應症的某些商業里程碑付款，這些里程碑付款總額為1800萬美元。我們在2020年和2021年分別支付了5萬美元和30萬美元，用於實現(I)在第一個國家提交IND和(Ii)完成一期臨牀試驗的臨牀和監管里程碑。我們還有義務為特許產品的淨銷售額支付分級版税，範圍從低至個位數到中位數至個位數。如果我們需要獲得與被許可產品相關的任何第三方知識產權的許可，如果沒有有效的索賠，版税費率最高可降低50%。, 和仿製藥競爭。根據《MGH協議》支付許可使用費的義務在每個許可產品和每個國家/地區的許可產品的最後一個有效權利要求在該國到期後、該產品在該國首次商業銷售之日起十年內到期。我們還有義務支付我們從分被許可人那裏收到的非特許權使用費相關付款的一定百分比，範圍在兩位數以下，以及相當於作為任何已完成交易的一部分收到的付款的低至個位數百分比的控制權更改費，最高可達低至七位數的金額。
Neurona Treateutics Inc.，許可協議
2021年6月22日，我們與Neurona治療公司或Neurona簽訂了許可協議或Neurona協議。根據Neurona協議，我們授予Neurona使用LDN-193189的非獨家許可，這是一種處於早期階段的研究化合物，我們從第三方獲得許可，僅將其用作製造診斷和/或治療產品的試劑，以製造、製造、使用、進口、提供銷售和銷售由此產生的產品和服務，以及製造、製造、獲得、轉讓、進出口該化合物用於此類用途。該許可證排除了Neurona出於任何治療或診斷目的使用、銷售或分銷該化合物的任何權利。除非任何一方因違約或資不抵債而終止，否則Neurona協議將永久繼續，直到最後一項專利到期。根據Neurona協議，我們在2021年7月從Neurona收到了10萬美元的一次性預付許可費。
2021年與漢索(上海)醫療科技有限公司簽訂許可協議
2021年12月，我們與Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，或Hansoh簽訂了許可協議。根據與Hansoh的許可協議或Hansoh協議的條款，我們授予Hansoh在中國內地、香港和澳門(我們統稱為領土)開發、製造和商業化Ker-050以及含有Ker-050的許可產品的獨家權利。
關於Hansoh協議，Hansoh將從我們購買Ker-050的臨牀試驗供應，雙方還將真誠地談判，以便在領土上任何預期的商業化之前達成商業供應協議。此外，Hansoh將在該地區的任何地區使用商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准，並將許可產品商業化。
根據漢索協議的條款，我們在2022年1月收到了1800萬美元的預付款淨額。除預付款項外，我們有權在以下情況下獲得最多(I)2,650萬美元
(I)指定的發展里程碑及(Ii)達至指定地區內所有特許產品的指定淨銷售額門檻後的1.44億美元。如果許可產品獲準在領土內銷售，我們將有權根據領土內每個地區年淨銷售額的分級百分比獲得版税付款，該百分比從較低的兩位數到較高的十幾歲不等，具體可能會降低版税。
Hansoh有義務為地區內特定地區的特定許可產品支付版税，從該地區該許可產品的首次商業銷售之日開始，一直持續到(I)該許可產品在該地區的第一次商業銷售之日起十年，(Ii)某些許可專利或聯合專利的最後有效主張到期之日起，以及(Iii)該地區的監管排他性到期之日為止。在特許權使用期內，任何一方都不會直接或間接在領土上將競爭產品商業化。
我們運營結果的組成部分
收入
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會產生任何收入。我們僅從研究合作或知識產權許可中獲得收入。我們未來可能會從其他戰略合作中獲得收入。
運營費用
研發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力以及我們當前和潛在的未來候選產品的臨牀前和臨牀開發，其中包括：
▪從事研發職能人員的工資、福利和其他相關費用，包括股票薪酬費用；
▪根據與第三方的協議發生的費用，包括代表我們進行研究、臨牀前和臨牀活動的CRO，以及為我們的臨牀前研究和臨牀試驗生產藥品的合同製造組織或CMO；
▪與許可協議有關的許可費；
▪研發用品和服務費；
▪與設施有關的費用，包括直接折舊成本、設施租金和維修費用以及其他運營成本的分攤費用；
▪從事研究和開發職能的外部顧問的費用，包括他們的費用和相關的差旅費；
▪與監管事務有關的費用；以及
▪與我們的科學顧問委員會有關的費用。
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。外部開發活動的成本是根據使用我們的供應商提供給我們的信息對完成特定任務的進度進行評估而確認的。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在我們的合併財務報表中作為預付或應計研究和開發費用反映出來。未來將收到用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款被記錄為預付費用，並在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續為我們的候選產品進行和啟動新的臨牀試驗，並繼續發現和開發更多的候選產品，我們的研究和開發費用將繼續增加。我們預計研究和開發費用將根據臨牀試驗活動、臨牀製造和其他開發活動的時間而在季度之間波動。如果我們的任何候選產品進入臨牀開發的後期階段，他們的開發成本通常會高於臨牀開發的早期階段，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。與我們未來可能開發的任何候選產品的成功商業化相關的因素有很多，包括未來的試驗設計和各種法規要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素將影響我們的臨牀開發計劃和計劃。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括高管、財務、公司和業務發展以及行政職能人員的工資和其他相關成本，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括法律、專利、會計、信息技術、審計、税務和諮詢服務的專業費用，以及差旅費用和設施相關費用，其中包括直接折舊成本、設施租金和維護分配費用以及其他運營成本。
我們預計，隨着員工人數的增加，未來我們的一般和管理費用將會增加，以支持我們的候選產品的持續研發和潛在的商業化。由於我們的首次公開募股，我們已經並預計將繼續增加與上市公司相關的費用，包括會計、審計、法律、監管和税務合規服務的成本，董事和高管保險成本，以及投資者和公關成本。
其他收入(費用)，淨額
利息支出，淨額
利息支出，淨額主要包括貨幣市場賬户賺取的利息和與租賃改善債務攤銷有關的利息支出。我們的利息支出，淨額到目前為止還不是很大。
研發獎勵收入
研發獎勵收入包括澳大利亞政府根據研發獎勵計劃(R&D Incentive Program)支付的款項。研發激勵是澳大利亞政府支持澳大利亞創新體系的關鍵要素之一，旨在幫助企業收回進行研發的部分成本。研發獎勵為從事研發活動的符合條件的公司提供税收抵消，並有兩個核心組成部分：
▪年營業額合計低於2,000萬美元的某些符合條件的研究和開發實體可退還43.5%的税款；以及
▪對所有其他符合條件的研發實體不退税38.5%。未使用的抵銷金額可以結轉用於未來的收入年度。
我們已經評估了我們的研發活動和支出，以確定哪些活動和支出可能符合研發激勵的條件。我們在每個期末將預期報銷合格費用的金額確認為收入。我們根據當時可獲得的信息估計可退税的抵免金額。我們的外部税務顧問每年也會對這一估計進行審查。
其他收入(費用)，淨額
其他收入(費用)，淨額主要由外幣未實現收益和貨幣市場基金賬户賺取的股息收入組成。
優先股部分債務公允價值變動
我們的優先股部分債務的公允價值變動根據每個報告期的重新計量而波動。我們的優先股部分義務源於我們在額外部分優先股結束時向投資者發行額外股份的義務。在我們的董事會於2020年3月豁免B-2系列優先股里程碑之後，這一責任就完全清償了。在結算前，我們優先股部分債務的公允價值波動基於每個報告期的重新計量。
其他收入(費用)，淨額
所得税(撥備)優惠
我們確認在合併財務報表和納税申報表中包含的事件的預期未來税收後果的遞延税項資產和負債。遞延税項資產及負債乃根據財務報表賬面值與現有資產及負債及虧損及貸記結轉的税基之間的差額釐定，採用預期差額將於該差額撥回的年度生效的頒佈税率。如果遞延税項資產更有可能無法變現，則減去估值津貼。我們會在審核後決定是否更有可能維持税務狀況。如果一個頭寸不是更有可能維持下去，則該頭寸的任何收益都不會得到確認。對於符合最有可能確認閾值的任何税種，要確認的税收優惠計算為在意外事件解決後實現的可能性超過50%的最大金額。作為所得税撥備的一部分，我們考慮了與不確定的税收狀況相關的利息和罰款。
經營成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的比較
下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 收入： | | | |
| 研究協作收入 | $ | 20,100 | | | $ | — | |
| 總收入 | 20,100 | | | — | |
| 運營費用： | | | |
| 研發 | (55,143) | | | (33,860) | |
| 一般事務和行政事務 | (21,330) | | | (12,797) | |
| 總運營費用 | (76,473) | | | (46,657) | |
| 運營虧損 | (56,373) | | | (46,657) | |
| 其他收入(費用)，淨額： | | | |
| 利息支出，淨額 | (4) | | | (6) | |
| 研發獎勵收入 | — | | | 2,460 | |
| 優先股部分債務公允價值變動 | — | | | (1,490) | |
| 其他收入(費用)，淨額 | (356) | | | 160 | |
| 其他收入(費用)合計(淨額) | (360) | | | 1,124 | |
| 所得税前虧損 | (56,733) | | | (45,533) | |
| 所得税(撥備)優惠 | (2,011) | | | 172 | |
| 淨虧損 | $ | (58,744) | | | $ | (45,361) | |
收入
我們於截至2021年12月31日止年度的收入包括(I)Neurona協議項下的一次性許可費10萬美元及(Ii)Hansoh協議項下的預付費用2000萬美元，據此，我們授予Hansoh在境內開發、製造及商業化Ker-050及含有Ker-050的許可產品的獨家權利。我們在交付許可證和初始技術轉讓時履行了漢索協議下的履約義務，因此，我們確認了截至2021年12月31日的年度預付款2000萬美元。
研發費用
下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的研發費用(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 增加/
(減少) |
| 2021 | | 2020 | |
| KER-050 | $ | 16,515 | | | $ | 13,461 | | | $ | 3,054 | |
| KER-047 | 3,135 | | | 6,703 | | | (3,568) | |
| KER-012 | 13,072 | | | 2,954 | | | 10,118 | |
| | | | | |
| 臨牀前和開發費 | 5,360 | | | 2,168 | | | 3,192 | |
| 人事費用(含股票薪酬) | 13,275 | | | 5,936 | | | 7,339 | |
| 專業費用 | 2,671 | | | 1,929 | | | 742 | |
| 設施和用品 | 741 | | | 421 | | | 320 | |
| 其他費用 | 374 | | | 288 | | | 86 | |
| $ | 55,143 | | | $ | 33,860 | | | $ | 21,283 | |
截至2021年12月31日的一年，研發費用為5510萬美元，而截至2020年12月31日的一年為3390萬美元。2130萬美元的增加主要是由於計劃相關成本的增加，包括(I)與Ker-050相關的費用淨增加310萬美元，主要是由於我們在MDS進行的Ker-050第二階段臨牀試驗的進展導致臨牀和臨牀前計劃活動增加了480萬美元，但部分被製造活動減少170萬美元所抵消；(Ii)與Ker-047相關的費用淨減少360萬美元，這主要是由於我們完成第一階段臨牀試驗導致臨牀費用減少了150萬美元，以及製造和臨牀前費用減少了200萬美元；。(Iii)與Ker-012相關的費用淨增加1010萬美元。
支出增加的原因是製造成本增加了600萬美元，臨牀前活動增加了180萬美元，臨牀活動增加了230萬美元，這是因為我們開始了Ker-012的第一階段臨牀試驗；(Iv)臨牀前流水線和開發活動增加了320萬美元；(V)人員成本增加了730萬美元，包括由於增加員工以支持我們流水線的發展而增加的基於股票的薪酬成本；(Vi)專業費用增加了70萬美元，以支持我們的組織增長和持續的進步(Vii)由於我們組織的發展，設施和其他費用增加了40萬美元。我們預計研究和開發費用將根據臨牀試驗活動、臨牀製造和其他開發活動的時間而在季度之間波動。
一般和行政費用
截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用為2130萬美元，而截至2020年12月31日的一年為1280萬美元。850萬美元的增長主要是由於(I)人事費用增加了630萬美元，其中包括額外的基於股票的薪酬成本，以支持我們組織的增長和公司目標的實現；(Ii)董事和高級管理人員保險費增加了100萬美元；(Iii)專業費用增加了70萬美元，這主要是由於與數據隱私法合規以及維護和擴大我們的知識產權投資組合有關的法律費用；(Iv)由於我們組織的發展，設施和其他辦公費用增加了50萬美元。
其他收入(費用)，淨額
截至2021年12月31日的一年，其他收入(支出)淨額為40萬美元，而截至2020年12月31日的一年為110萬美元。減少150萬美元是由於(I)2020年澳大利亞研發獎勵收入減少250萬美元，以及(Ii)主要與外幣未實現損益和股息收入相關的減少50萬美元，但因結算前優先股部分債務在2020年3月重新計量時的公允價值變化而增加150萬美元，部分抵消了這一減少。
所得税(撥備)優惠
截至2021年12月31日的一年，所得税撥備為200萬美元，而截至2020年12月31日的一年，所得税撥備為20萬美元。所得税撥備的增加主要包括與漢索協議產生的應税收入相關的預扣税。
流動性與資本資源
自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為5870萬美元和4540萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的累計逆差分別為1.238億美元和6500萬美元。到目前為止，我們已經將大部分精力投入到我們的候選產品的業務規劃、研究和開發上，包括進行臨牀試驗和臨牀前研究，籌集資金，並招募管理和技術人員來支持這些業務。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們推進我們的候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗時。此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係、董事和高管保險費，以及我們作為私人公司沒有招致的其他費用。
我們沒有任何獲準銷售的產品。我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成開發，並獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准，我們預計這將需要數年時間。自成立以來，我們主要通過股權融資和研究合作或知識產權許可來為我們的運營提供資金。2020年3月，我們出售了4169,822股C系列優先股，淨收益總額約為5580萬美元。2020年4月，我們完成了首次公開募股(IPO)，在扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，我們總共出售了6900000股普通股，淨收益總額約為1.01億美元。2020年11月，我們完成了普通股的公開發行，在扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，我們總共出售了2990,000股普通股，淨收益總額約為1.401億美元。
2021年5月3日，我們向美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會(Sequoia Capital)提交了S-3表格(即擱板)的擱置登記聲明，該聲明在備案時自動生效。貨架允許我們不時發行數額不詳的普通股、優先股、債務證券和認股權證。吾等同時與作為代理的SVB Leerink訂立銷售協議，規定吾等不時在“貨架下的市場”產品中發行及出售自動櫃員機股份。截至2021年12月31日，根據自動櫃員機發售，我們總共出售了52萬股普通股，扣除銷售代理佣金和估計發售費用後，淨收益總額約為2810萬美元。
截至2021年12月31日，我們擁有2.3億美元的現金和現金等價物。我們預計，截至2021年12月31日，我們現有的現金和現金等價物，加上我們與漢索(上海)醫療技術有限公司(Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，Ltd.)於2022年1月收到的許可協議規定的1800萬美元的預付款，將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們的這一估計是基於
這些假設可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於與我們的候選產品和計劃的開發相關的眾多風險和不確定性，以及我們可能在多大程度上與第三方合作開發我們的候選產品，我們無法估計與完成候選產品的研究和開發相關的增加資本支出和運營費用的時間和金額。我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎很多因素而定，包括：
▪我們當前或任何未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的進度、時間和完成情況，以及相關成本，包括我們可能因新冠肺炎疫情或其他原因導致的臨牀前研究或臨牀試驗延遲而招致的任何不可預見的成本；
▪根據我們與總醫院公司和Hansoh各自的許可協議，我們需要支付或有資格獲得的里程碑和特許權使用費的時間和金額；
▪我們確定並決定開發的潛在新產品候選數量；
▪除了我們計劃對我們當前和未來的候選產品進行的研究之外，還需要額外或擴大的臨牀前研究和臨牀試驗；
▪將我們的組織發展到允許我們當前或任何未來候選產品的研究、開發和潛在商業化所需的規模所涉及的成本；
▪提交專利申請、維護和實施專利、對抗侵權或者第三人提出的其他索賠所涉及的費用；
▪維護我們現有的許可和協作協議，並簽訂新的許可和協作協議；
▪為我們的候選產品獲得監管批准所涉及的時間和成本，以及我們可能因監管要求的變化或與我們的任何候選產品相關的不利結果而可能遇到的任何延誤；
▪技術和市場競爭發展的影響；
▪上市公司的運營成本；
▪生產Ker-050、Ker-047、Ker-012和未來臨牀試驗候選產品以準備上市批准和商業化的成本；
▪在我們選擇自己將產品商業化的地區，為我們可能獲得監管批准的任何候選產品建立銷售、營銷和分銷能力的成本；
▪如果獲得批准，我們可以直接或以特許權使用費的形式從我們的候選產品的未來銷售中獲得的收入(如果有)的金額；以及
▪任何經批准的候選產品的市場接受度。
此外，新冠肺炎大流行繼續快速發展，已經導致全球金融市場嚴重混亂。如果這種幹擾持續並加深，我們可能會遇到無法在需要的時候獲得額外資本的情況。如果我們無法獲得資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃和臨牀開發工作，這將對我們的業務前景產生不利影響，或者我們可能無法繼續運營。我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持來支持我們的發展努力，我們也不能確定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本不能。在我們能夠產生足夠的產品或特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前(我們可能永遠不會這樣做)，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排來為我們未來的現金需求提供資金。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。
現金流
下表彙總了我們每一期的現金流(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| | 年終 十二月三十一日， | |
| | 2021 | | 2020 | |
| | | | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | $ | (62,148) | | | $ | (36,894) | | |
| 用於投資活動的淨現金 | (1,024) | | | (294) | | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 28,550 | | | 296,044 | | |
| 現金及現金等價物淨(減)增，限制性現金 | $ | (34,622) | | | $ | 258,856 | | |
經營活動
截至2021年12月31日的一年，運營活動中使用的現金淨額為6210萬美元，這是由5870萬美元的淨虧損和1610萬美元的運營資產和負債現金推動的，非現金費用部分抵消了這一影響，其中包括1170萬美元的股票薪酬支出和40萬美元的折舊。用於經營性資產和負債的1,610萬美元現金主要包括：(1)應收賬款增加1,800萬美元
根據漢索協議，預付款為2000萬美元，扣除200萬美元的預扣税；以及(Ii)由於我們研發成本的費用確認時間安排，預付費用和其他資產增加了150萬美元，但為支持我們項目的發展而增加的410萬美元的應付帳款和應計費用部分抵消了這一增長。
在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額為3690萬美元，這是由4540萬美元的淨虧損推動的，非現金費用抵消了這一損失，其中包括410萬美元的基於股票的薪酬支出和150萬美元與結算前我們優先股部分負債的公允價值變化有關的費用。經營活動中使用的現金被經營資產和負債的230萬美元的變化部分抵消，其中包括(I)支持我們計劃推進的應計費用增加260萬美元，(Ii)我們的研發獎勵應收賬款減少90萬美元，以及(Iii)與確認這些IPO成本相關的遞延IPO成本減少60萬美元，但由於我們的研究和開發成本的支出確認時間的原因，預付費用和其他資產增加了150萬美元，部分抵消了這一減少。
投資活動
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用於投資活動的淨現金分別為100萬美元和30萬美元。這兩個時期用於投資活動的現金是由於購買了財產和設備。
融資活動
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為2860萬美元，這主要涉及(I)扣除銷售代理佣金和發售費用後，根據自動櫃員機銷售協議出售我們的普通股獲得的2820萬美元的淨收益；以及(Ii)與行使購買普通股期權有關的40萬美元的收益。
截至2020年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為2.96億美元，這主要與(I)我們2020年3月發行和出售C系列優先股的淨收益5580萬美元有關；(Ii)我們2020年4月首次公開募股(IPO)的淨收益1.01億美元，扣除了承銷商的折扣和佣金以及我們應支付的發售費用；以及(Iii)我們2020年11月公開募股的淨收益1.401億美元，扣除了承銷商的折扣和佣金以及我們應支付的發售費用。
合同義務和承諾
下表彙總了我們截至2021年12月31日的合同義務，以及這些義務預計將對我們未來一段時間的流動性和現金流產生的影響(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| 按期到期付款 |
| 共計 | | 少於
1年 | | 1 TO 3
年份 | | 4 TO 5
年份 | | 多過
5年 |
| 經營租賃承諾 | $ | 1,147 | | | $ | 913 | | | $ | 234 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 租賃權改進貸款 | 65 | | | 65 | | | — | | | — | | | — | |
| 總計 | $ | 1,212 | | | $ | 978 | | | $ | 234 | | | $ | — | | | $ | — | |
2017年3月，我們為目前位於馬薩諸塞州列剋星敦的總部簽訂了租賃協議。2019年7月和8月，我們分別對租約進行了第一次和第二次修訂，將租賃面積擴大到10417平方英尺。2021年8月，我們對租約進行了第三次修訂，將租期延長至2023年3月31日，並將租賃空間擴大到15,622平方英尺。上表包括不可撤銷租賃安排下的未來最低租賃付款。
合同義務和承諾的一部分與我們從業主那裏獲得的20萬美元的貸款有關，用於改善租賃權。這筆錢將在2022年12月之前全額償還，但本金從租賃開始後18個月(即2017年3月)開始按月分期付款。
我們已經在馬薩諸塞州列剋星敦簽訂了租賃空間的新租約，它將作為我們新的主要執行辦公室，幷包括尚未開始的實驗室空間。我們預計將在8年零4個月的租賃期內支付2160萬美元，預計將於2022年第四季度開始。
我們可能會在我們達到臨牀、監管和商業里程碑(視情況而定)時產生或有付款，或根據MGH協議我們必須支付的使用費付款，根據該協議，我們已獲得某些知識產權的內部許可。由於根據這些協議需要支付的事件的實現和時間的不確定性，我們目前需要支付的金額不是固定的或可確定的，因此不包括在上表中。根據MGH協議的條款，當任何特許產品達到一定的開發里程碑時，我們有義務向MGH支付指定的金額。在特許產品開始商業銷售後，當某些里程碑事件發生時，我們將支付指定的金額。發展里程碑和商業里程碑
根據特定里程碑的重要性，從50,000美元到1,000萬美元不等。我們還需要為所有特許產品的銷售支付MGH版税，這些版税從銷售額的低至個位數到中位數不等，以及從屬許可收入的低至兩位數不等的版税，具體取決於授予再許可時相關產品或過程的開發階段。在執行MGH協議的同時，我們於2016年4月15日發行了MGH已發行完全稀釋資本的5%，或358,674股普通股，收益不到10萬美元。
關鍵會計和估算
管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些合併財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制我們的綜合財務報表和相關披露要求我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響我們財務報表中報告的資產和負債、成本和費用以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)其他部分的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制綜合財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。
收入確認
到目前為止，我們的收入僅包括與研究合作或知識產權許可有關的付款。我們根據財務會計準則委員會會計準則編撰或ASC，副標題606，與客户的合同收入，或ASC 606，使用完全追溯方法應用收入確認指南，ASC 606於2018年1月1日採用。根據ASC 606，當我們的客户獲得承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。
為確定在ASC 606範圍內的安排應確認的適當收入金額，我們執行以下五個步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的測量，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)在(或作為)我們履行每項履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉讓給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。所有可變對價，包括里程碑和特許權使用費，都受到限制，直到與對價相關的累計收入不再可能逆轉。
當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。目前，我們根據研究和開發工作的支出來衡量進展情況，這是衡量績效的最佳指標，而研究和開發工作的支出則基於所發生的成本。
我們根據每份合同中設定的賬單時間表從客户那裏獲得付款。預付款和費用在收到或到期時記為遞延收入，直到我們履行這些安排下的義務為止。當我們的對價權利是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。
應計研究與開發費用
作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。我們根據我們當時所知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。雖然我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。
基於股票的薪酬
我們將所有授予員工和非員工的股票薪酬按公允價值計入股票薪酬支出。我們以股票為基礎的支付包括股票期權和普通股的授予，包括可歸屬的普通股。獎勵的計量日期為授予日期，基於股票的補償成本按直線原則確認為必需服務期(通常為授權期)內的費用。我們的Black-Scholes期權定價模型需要輸入主觀假設，包括普通股價格的預期波動率和獎勵的預期期限。這些估計涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。如果因素髮生變化，這些假設是增加還是減少，我們基於股票的薪酬支出在未來可能會有很大不同。基於股票的補償費用根據提供相關服務的職能在隨附的經營報表中進行分類。我們確認已授予部分獎勵的基於股票的薪酬支出。沒收在發生時被記錄下來。每個股票期權授予的公允價值在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型進行估計。
(1)
近期發佈的會計公告
最近發佈的可能影響我們財務狀況和經營結果的會計聲明的描述，在本年度報告10-K表格中其他地方的合併財務報表的附註2中披露。
新興成長型公司地位
2012年4月，“2012年創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就業法案”(JOBS Act)頒佈。就業法案第107條規定，“新興成長型公司”可以利用證券法第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。因此，新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇利用這一延長的過渡期，因此，我們將不會在其他上市公司需要採用新的或修訂的會計準則的相關日期採用該等準則。
此外，作為一家新興的成長型公司，我們可能會利用特定的減少披露和其他一般適用於上市公司的要求。這些規定包括：
▪減少對支付給我們執行官員的薪酬的披露；
▪不需要就高管薪酬或金降落傘安排提交股東的諮詢投票；
▪根據2002年的“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)，在評估我們對財務報告的內部控制時，不受審計師認證要求的限制；以及
▪豁免新的或修訂的財務會計準則，直到它們適用於私營公司，並遵守上市公司會計監督委員會通過的要求強制審計公司輪換的任何新要求。
我們可能會利用這些豁免，直到2025年12月31日，或者更早的時候，我們不再是一家新興的成長型公司。我們將在下列日期中最早的一天停止成為新興成長型公司：(1)本財年總收入達到或超過10.7億美元的最後一天；(2)2025年12月31日；(3)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券；或(4)根據美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的規定，我們被視為大型加速申報公司的日期。我們可能會選擇利用這些豁免中的一部分，但不是全部。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。市場風險是指由於金融市場價格和利率的不利變化而可能影響我們的財務狀況的損失風險。我們的市場風險敞口主要是利率敏感性的結果。
利率敏感度
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的現金和現金等價物分別為2.30億美元和2.659億美元。我們對利率敏感性的敞口受到美國銀行基礎利率變化的影響。我們的盈餘現金不時投資於貨幣市場基金賬户和計息儲蓄賬户。我們沒有以交易或投機為目的進行投資。由於我們的投資組合性質保守，是以短期到期投資的保本為前提的，我們不認為利率立即變化一個百分點會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響，因此我們預計我們的經營業績或現金流不會受到市場利率變化的重大影響。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們沒有受利率波動影響的未償債務，因為我們唯一的債務與我們的租賃激勵津貼有關。因此，我們不會受到與債務相關的利率風險的影響。
項目8.財務報表和補充數據
本項目8所要求的信息包含在本年度報告的表格10-K的F-1至F-25頁上，並在此引入作為參考。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們維持交易法下規則13a-15(E)和規則15d-15(E)中定義的“披露控制和程序”，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給我們的管理層，包括我們的主要高管和主要財務官，以便及時做出有關要求披露的決定。
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2021年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。根據對我們截至2021年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。
管理層關於財務報告內部控制的年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。根據“交易法”頒佈的第13a-15(F)和15d-15(F)條規定，對財務報告的內部控制是指由我們的主要高管和主要財務官設計或在其監督下，由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括以下政策和程序：
•與保存合理、詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；
•提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便按照普遍接受的會計原則編制財務報表，並確保公司的收支僅按照公司管理層和董事的授權進行；以及
•提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在財務報表的編制和列報方面提供合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
我們的管理層評估了截至2021年12月31日財務報告內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了#年特雷德韋委員會贊助組織委員會制定的標準。內部控制-集成框架(2013框架)(COSO)。根據其評估，管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。
本Form 10-K年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的證明報告，因為美國證券交易委員會規則為2012年Jumpstart Our Business Startups Act中定義的“新興成長型公司”設定了過渡期。
財務報告內部控制的變化
在截至2021年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響，或合理地很可能會對我們的財務報告內部控制產生重大影響，這一變化在《交易法》下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義。儘管由於新冠肺炎疫情，我們的某些員工繼續在辦公室外工作，但我們的財務報告內部控制沒有受到任何實質性影響。我們正在持續監測和評估新冠肺炎疫情對我們內部控制的影響，以最大限度地減少對此類控制的設計和運行有效性的任何潛在影響。
控制措施有效性的固有限制
我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制旨在為實現預期的控制目標提供合理的保證。我們的管理層認識到，任何控制系統，無論設計和操作得多麼好，都是基於某些判斷和假設，不能絕對保證其目標能夠實現。同樣，控制評估不能絕對保證由於錯誤或欺詐造成的錯誤陳述不會發生，或者所有控制問題和欺詐實例(如果有的話)都已被檢測到。
第9B項。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
我們將根據第14A條的規定，不遲於本財年結束後120日，向美國證券交易委員會提交2022年股東年會的最終委託書或2022年委託書。因此，在一般指示G(3)中，表格10-K省略了第III部分所要求的某些信息。只有2022年委託書中具體涉及在此陳述的項目的部分通過引用併入本文。
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本條款10所要求的信息將包括在我們的2022年委託書中，並在此引用作為參考。
我們已經通過了適用於我們所有員工、高管和董事(包括我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官)的書面商業行為和道德準則或行為準則。“行為準則”的最新版本可在我們網站www.kerostx.com的“公司治理”下的投資者部分獲得。我們打算在我們的網站上披露根據美國證券交易委員會規則需要披露的對我們的行為準則的任何修改或豁免。
項目11.高管薪酬
本條款11所要求的信息將包括在我們的2022年委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和有關股東事項
本第12條所要求的信息將包括在我們的2022年委託書中，並在此引用作為參考。
第十三項特定關係及關聯交易和董事獨立性
本條款13所要求的信息將包括在我們的2022年委託書中，並在此引用作為參考。
項目14.首席會計師費用和服務
本條款14所要求的信息將包括在我們的2022年委託書中，並在此引用作為參考。
第四部分
項目15.證物、財務報表附表
(A)本年報以表格10-K的形式提交下列文件：
(1)本年度報告第8項規定以表格10-K提交，並在本第15項提交的綜合財務報表如下：
| | | | | |
| 頁 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID34) | F-2 |
合併資產負債表 | F-2 |
合併業務報表 | F-3 |
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損) | F-4 |
合併現金流量表 | F-5 |
合併財務報表附註 | F-7 |
(2)綜合財務報表附表已略去，因為該等附表並不適用，或所需資料已包括在上文(A)(1)項所列的綜合財務報表或附註內。
(3)本文件中的展品以引用的方式併入本文，或以表格10-K的形式與本年度報告一起存檔，如下所示
(B)展品
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
展品
不是的。 | | 描述 | | 表格 | | 檔號 | | 展品 | | 提交日期 |
| | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 註冊人註冊證書的修訂和重訂。 | | 8-K | | 001-39264 | | 3.1 | | April 13, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修訂及重訂註冊人章程。 | | 8-K | | 001-39264 | | 3.2 | | April 13, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 由註冊人及其某些股東修訂和重新簽署的投資者權利協議，日期為2020年3月2日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 4.1 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 4.2 | | 普通股證書格式。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 4.2 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 4.3* | | 註冊人證券的描述。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.1 | | 註冊人與其董事和高級職員之間的賠償協議格式。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.1 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.2+ | | 修訂後的2017年度股權激勵計劃。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.2 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.3+ | | 修訂後的《2017年股票激勵計劃股票期權授予公告及期權協議》格式。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.3 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.4+ | | 2020股權激勵計劃。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.4 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.5+ | | 2020年度股權激勵計劃股票期權授予通知、期權協議、行權通知、限制性股票單位授予通知和限制性股票單位獎勵協議的格式。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.5 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.6+ | | 2020年員工購股計劃。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.6 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.7+ | | 註冊人和Jasbir Seehra之間的邀請函協議，日期為2015年12月14日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.7 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.8+ | | 註冊人和Jenn Laceh之間的邀請函協議，日期為2016年4月20日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.8 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.9# | | 註冊人與總醫院公司(d/b/a Massachusetts General Hospital，簡稱MGH)簽訂的獨家專利許可協議，日期為2016年4月5日，註冊人與布里格姆婦女醫院公司(Brigham and Women‘s Hospital，Inc.)於2017年5月12日通過修正案1以及註冊人與MGH於2018年2月23日通過修正案2進行了修訂。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.10 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.10*# | | 註冊人與Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，Ltd.之間的許可協議，日期為2021年12月12日，註冊人與Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，日期為2022年2月10日的第1號修正案修訂的許可協議。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.11 | | 註冊人與Spring Street Lexington，LLC之間的租賃協議，日期為2017年3月20日，經註冊人與Spring Street Lexington，LLC之間於2019年7月1日簽署的租賃協議第一修正案以及註冊人與Spring Street Lexington，LLC之間於2019年8月8日簽署的租賃協議第二修正案修訂。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.12 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.12 | | 註冊人和99 Hayden LLC之間的租賃協議第三修正案，日期為2021年8月4日。 | | 10-Q | | 001-39264 | | 10.3 | | 2021年8月5日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.13+ | | 註冊人和Keith Regnante之間的邀請函協議，日期為2020年2月7日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.13 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.14+ | | 註冊人和Jasbir Seehra之間的僱傭協議，日期為2020年3月31日，自2020年4月13日起生效。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.14 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.15+ | | 註冊人和Jenn Laceh之間的僱傭協議，日期為2020年3月31日，自2020年4月13日起生效。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.15 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.16+ | | 註冊人和Keith Regnante之間的僱傭協議，日期為2020年3月31日，自2020年4月13日起生效。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.17 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.17+ | | 註冊人和克勞迪婭·奧多尼茲之間的分居和釋放協議，日期為2021年7月30日。 | | 8-K | | 001-39264 | | 10.1 | | 2021年8月2日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.18+ | | 註冊人和西蒙·庫珀之間的僱傭協議，日期為2021年7月30日，自2021年8月2日起生效。 | | 8-K | | 001-39264 | | 10.2 | | 2021年8月2日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.19+ | | 註冊人和克里斯托弗·羅瓦爾迪之間的僱傭協議，日期為2022年1月28日，自2022年2月1日起生效。 | | 8-K | | 001-39264 | | 10.1 | | 2022年1月31日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.20*+ | | 註冊人和Jenn Laceh之間的僱傭協議第一修正案，日期為2022年1月1日。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.21*+ | | 註冊人和Keith Regnante之間的僱傭協議第一修正案，日期為2022年1月1日。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.22*+ | | 註冊人和西蒙·庫珀之間的僱傭協議第一修正案，日期為2022年1月1日。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.23 | | 註冊人和革命實驗室所有者LLC之間的租賃契約，日期為2021年9月7日。 | | 10-Q | | 001-39264 | | 10.1 | | 2021年11月4日 |
| | | | | | | | | | |
| 21.1* | | Keros治療公司的子公司。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 23.1* | | 獨立註冊會計師事務所同意。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 31.1* | | 根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席執行官進行認證。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 31.2* | | 根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席財務官進行認證。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 32.1** | | 根據“美國法典”第18編第1350條(根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條通過)頒發首席執行官和首席財務官證書。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔-實例文檔不會顯示在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.SCH* | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.CAL* | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.DEF* | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.LAB* | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.PRE* | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 104* | | 封面交互數據文件-封面交互數據嵌入內聯XBRL文檔或包含在附件101中 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
*隨函存檔
**隨信提供
+表示管理合同或補償計劃。
#本展覽的某些部分(用星號表示)已被省略，因為它們不是實質性的，如果公開披露可能會對Keros Treeutics，Inc.造成競爭損害。
項目16.表格10-K總結
不適用。
簽名
根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽名者代表其簽署本報告。
| | | | | | | | | | | |
| | Keros治療公司 |
| | | |
| 日期：2022年3月9日 | | 由以下人員提供： | /s/Jasbir Seehra |
| | | Jasbir Seehra博士 |
| | | 首席執行官 |
| | | (首席行政主任) |
授權書和簽名
請注意，以下簽名的每個人均構成並任命Jasbir Seehra、Ph.D.和Keith Regnante為其真正合法的事實代理人和代理人，有充分的權力以其任何身份以其名義替代他或她，簽署本Form 10-K年度報告的任何和所有修正案，並將其連同證物和其他相關文件提交給美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission，簡稱SEC)，並將其連同證物和其他相關文件提交給美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission，簡稱SEC)，並向美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission，SEC)提交本Form 10-K年度報告的任何和所有修正案，並將其連同證物和其他相關文件提交給美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission，簡稱SEC)。完全有權作出和執行任何必要和必要的行為和事情，盡其可能或可以親自作出的一切意圖和目的，在此批准並確認所有上述事實代理人和代理人，以及他們中的任何一人，其代理人或其代理人，可以合法地作出或安排作出憑藉本條例而作出的一切行為和事情。在此，批准並確認所有上述事實代理人和代理人，以及他們中的任何一人，其代理人或代理人均可合法地作出或安排作出本條例所規定的一切行為和事情。
根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| 名字 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
| /s/Jasbir Seehra | | 董事首席執行官兼首席執行官 (首席行政主任) | | March 9, 2022 |
Jasbir Seehra博士 | | |
| | | | |
| /s/Keith Regnante | | 首席財務官 (首席財務官和首席會計官) | | March 9, 2022 |
基思·雷南特 | | |
| | | | |
| /s/Nima Farzan | | 董事 | | March 9, 2022 |
尼瑪·法爾贊 | | |
| | | | |
| /s/卡爾·戈登 | | 董事 | | March 9, 2022 |
卡爾·戈登，博士，CFA。 | | |
| | | | |
| /s/瑪麗·安·格雷 | | 董事 | | March 9, 2022 |
瑪麗·安·格雷博士 | | |
| | | | |
| /s/Tomer Kariv | | 董事 | | March 9, 2022 |
託梅爾·卡里夫 | | |
| | | | |
| /s/朱利葉斯·諾爾斯 | | 董事 | | March 9, 2022 |
朱利葉斯·諾爾斯 | | |
| | | | |
| /s/Ran Nussbaum | | 董事 | | March 9, 2022 |
朗·努斯鮑姆 | | |
| | | | |
合併財務報表索引
| | | | | |
| |
| 頁 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID34)) | F-2 |
合併資產負債表 | F-2 |
合併業務報表 | F-3 |
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損) | F-4 |
合併現金流量表 | F-5 |
合併財務報表附註 | F-7 |
| |
獨立註冊會計師事務所報告
致Keros治療公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Keros治療公司及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的兩年內每年的相關合並運營報表、可轉換優先股和股東權益(虧損)和現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，這些財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的兩年內每年的運營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/ 德勤律師事務所(Deloitte&Touche LLP)
波士頓，馬薩諸塞州
March 9, 2022
自2019年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
Keros治療公司
合併資產負債表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| | | |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 230,042 | | | $ | 265,876 | |
| 應收賬款 | 18,000 | | | — | |
| 預付費用和其他流動資產 | 3,398 | | | 1,850 | |
| | | |
| | | |
| 流動資產總額 | 251,440 | | | 267,726 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 1,067 | | | 878 | |
| 財產和設備，淨值 | 1,335 | | | 724 | |
| 受限現金 | 1,327 | | | 115 | |
| 其他長期資產 | 82 | | | — | |
| 總資產 | $ | 255,251 | | | $ | 269,443 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 3,645 | | | $ | 2,149 | |
| 經營租賃負債的當期部分 | 862 | | | 423 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 7,339 | | | 4,612 | |
| 流動負債總額 | 11,846 | | | 7,184 | |
| 營業租賃負債，扣除當期部分後的淨額 | 231 | | | 476 | |
| | | |
| 其他負債 | — | | | 62 | |
| 總負債 | 12,077 | | | 7,722 | |
| 承付款和或有事項(附註12) | | | |
| 股東權益： | | | |
普通股，面值$0.0001每股；200,000,000和200,000,000分別截至2021年12月31日和2020年12月31日授權的股票；23,974,834和23,192,866分別截至2021年12月31日和2020年12月31日發行和發行的股票 | 2 | | | 2 | |
| 額外實收資本 | 366,927 | | | 326,730 | |
| 累計赤字 | (123,755) | | | (65,011) | |
| 股東權益總額 | 243,174 | | | 261,721 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 255,251 | | | $ | 269,443 | |
請參閲合併財務報表附註。
Keros治療公司
合併業務報表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 收入： | | | |
| 研究協作收入 | $ | 20,100 | | | $ | — | |
| 總收入 | 20,100 | | | — | |
| 運營費用： | | | |
| 研發 | (55,143) | | | (33,860) | |
| 一般事務和行政事務 | (21,330) | | | (12,797) | |
| 總運營費用 | (76,473) | | | (46,657) | |
| 運營虧損 | (56,373) | | | (46,657) | |
| 其他收入(費用)，淨額： | | | |
| 利息支出，淨額 | (4) | | | (6) | |
| 研發獎勵收入 | — | | | 2,460 | |
| 優先股部分債務公允價值變動 | — | | | (1,490) | |
| 其他收入(費用)，淨額 | (356) | | | 160 | |
| 其他收入(費用)合計(淨額) | (360) | | | 1,124 | |
| 所得税前虧損 | (56,733) | | | (45,533) | |
| 所得税(撥備)優惠 | (2,011) | | | 172 | |
| 淨虧損 | $ | (58,744) | | | $ | (45,361) | |
| 普通股股東應佔淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | $ | (58,744) | | | $ | (45,361) | |
| 普通股股東每股淨虧損--基本虧損和稀釋虧損 | $ | (2.52) | | | $ | (2.93) | |
| 加權平均已發行普通股-基本普通股和稀釋普通股 | 23,333,914 | | | 15,506,397 | |
請參閲合併財務報表附註。
Keros治療公司
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可轉換優先股 | | | | | | 普通股 $0.0001面值 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
赤字 | | 股東權益合計(虧損) |
| $0.0001面值 A系列 | | $0.0001標準桿 值序列A-1 | | $0.0001面值 B-1系列 | | $0.0001面值 C系列 | |
| 股份 | | 金額 | | 股份 | | 金額 | | 股份 | | 金額 | | 股份 | | 金額 | | 股份 | | 金額 | |
| 平衡，2020年1月1日 | 4,607,652 | | | $ | 9,891 | | | 368,612 | | | $ | 944 | | | 1,579,043 | | | $ | 9,106 | | | — | | | $ | — | | | 2,429,705 | | | $ | 1 | | | $ | 203 | | | $ | (19,650) | | | $ | (19,446) | |
發行C系列可轉換優先股，扣除發行成本$227 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 4,169,822 | | | 55,781 | | | | | | | (8) | | | | | (8) | |
| 優先股部分債務的清償 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 6,446 | | | | | 6,446 | |
| 首次公開發行時可轉換優先股的轉換 | (4,607,652) | | | (9,891) | | | (368,612) | | | (944) | | | (1,579,043) | | | (9,106) | | | (4,169,822) | | | (55,781) | | | 10,725,129 | | | 1 | | | 75,721 | | | | | 75,722 | |
| 首次公開發行(IPO)，扣除承銷折扣、佣金和發行成本後的淨額 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 6,900,000 | | | — | | | 100,123 | | | | | 100,123 | |
發行普通股，扣除承銷折扣、佣金和發行成本為$9,390 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 2,990,000 | | | | | 140,110 | | | | | 140,110 | |
| 普通股期權的行使 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 113,475 | | | — | | | 38 | | | — | | | 38 | |
| 限制性股票的歸屬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 34,557 | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 4,097 | | | — | | | 4,097 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (45,361) | | | (45,361) | |
| 平衡，2020年12月31日 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 23,192,866 | | | $ | 2 | | | $ | 326,730 | | | $ | (65,011) | | | $ | 261,721 | |
根據自動櫃員機協議發行普通股，扣除佣金和發售成本為$475 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 520,000 | | | — | | | 28,096 | | | — | | | 28,096 | |
| 普通股期權的行使 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 261,968 | | | — | | | 379 | | | — | | | 379 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 11,722 | | | — | | | 11,722 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (58,744) | | | (58,744) | |
| 餘額，2021年12月31日 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 23,974,834 | | | $ | 2 | | | $ | 366,927 | | | $ | (123,755) | | | $ | 243,174 | |
請參閲合併財務報表附註。
Keros治療公司
合併現金流量表
(單位：千) | | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 經營活動的現金流： | | | |
| 淨虧損 | $ | (58,744) | | | $ | (45,361) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整： | | | |
| 折舊費用 | 378 | | | 278 | |
| 固定資產處置損失 | 46 | | | — | |
| 基於股票的薪酬費用 | 11,722 | | | 4,097 | |
| 非現金租賃費用 | 520 | | | 327 | |
| 優先股部分債務公允價值變動 | — | | | 1,490 | |
| 營業資產和負債變動情況： | | | |
| 應收賬款 | (18,000) | | | — | |
| 研發獎勵應收賬款 | — | | | 922 | |
| 預付費用和其他流動資產 | (1,548) | | | (1,469) | |
| 遞延IPO成本 | — | | | 604 | |
| 應付帳款 | 1,485 | | | 61 | |
| 使用權資產和經營租賃負債 | (597) | | | (376) | |
| | | |
| 應計費用和其他流動負債 | 2,652 | | | 2,590 | |
| 其他負債 | (62) | | | (57) | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (62,148) | | | (36,894) | |
| 投資活動的現金流： | | | |
| 購置房產和設備 | (1,024) | | | (294) | |
| 用於投資活動的淨現金 | (1,024) | | | (294) | |
| 融資活動的現金流： | | | |
| 發行普通股所得收益(扣除發行成本) | 28,171 | | | — | |
| | | |
| 發行C系列優先股所得款項 | — | | | 56,000 | |
| C系列優先股發行成本的支付 | — | | | (227) | |
首次公開發行普通股所得收益，扣除承銷折扣$7,728 | — | | | 102,672 | |
| 支付首次公開發行(IPO)費用 | — | | | (2,549) | |
普通股發行收益，後續融資收益，扣除承銷折扣淨額$8,970 | — | | | 140,530 | |
| 支付後續融資發行費用 | — | | | (420) | |
| 行使股票期權所得收益 | 379 | | | 38 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 28,550 | | | 296,044 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | (34,622) | | | 258,856 | |
| 年初現金、現金等價物和限制性現金 | 265,991 | | | 7,135 | |
| 年終現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 231,369 | | | $ | 265,991 | |
| 補充披露現金流信息： | | | |
| | | |
| 優先股部分債務的結算 | $ | — | | | $ | 6,446 | |
| 購置的財產和設備仍在應付帳款中 | $ | 11 | | | $ | — | |
| 發行成本仍在應計和應付帳款中 | $ | 75 | | | $ | — | |
| | | |
| | | |
| 首次公開發行結束時將優先股轉換為普通股 | $ | — | | | $ | 75,714 | |
下表提供了截至上述每個期間的現金和現金等價物以及限制性現金的對賬情況：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 現金和現金等價物 | $ | 230,042 | | | $ | 265,876 | |
| 受限現金 | 1,327 | | | 115 | |
| 現金總額、現金等價物和限制性現金 | $ | 231,369 | | | $ | 265,991 | |
| | | |
請參閲合併財務報表附註。
Keros治療公司
合併財務報表附註
1. 業務性質和呈報依據
Keros治療公司(“Keros”或“公司”)於2015年註冊為特拉華州的一家公司。其主要辦事處位於馬薩諸塞州列剋星敦。該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於為患有高度未得到滿足的醫療需求的血液和肌肉骨骼疾病患者發現、開發和商業化新療法。
該公司的候選主要蛋白質治療產品Ker-050是一種經過改造的配體陷阱，由名為激活素受體IIA型的轉化生長因子-β(“TGF-ber”)受體的一個修改的配體結合域組成，它與稱為Fc結構域的人類抗體部分融合在一起。KER-050正在開發中，用於治療低血球計數(“紅細胞減少”)，包括貧血和血小板減少，用於骨髓增生異常綜合徵(“MDS”)和骨髓纖維化患者。該公司已經啟動了MDS患者的第二階段臨牀試驗，並報告了這項試驗第一部分的初步數據，最近一次是在2021年12月。
該公司的主要候選小分子產品Ker-047旨在選擇性和有效地抑制轉化生長因子受體激活素受體樣激酶-2(“ALK2”)。KER-047正在開發中，用於治療由ALK2信號升高直接導致的鐵失衡引起的貧血，包括該公司的初始目標-鐵難治性缺鐵性貧血(“IRIDA”)。2020年12月，該公司報告了其在健康志願者中完成的Ker-047第一階段臨牀試驗的背線數據。
該公司的第三個候選產品Ker-012旨在結合和抑制抑制骨骼生長的轉化生長因子配體(包括激活素A和激活素B)的信號，以潛在地促進骨骼生長。KER-012正被開發用於治療肺動脈高壓(“PAH”)和治療與骨質丟失相關的疾病，如骨質疏鬆症和成骨不全。2021年9月，該公司開始在健康志願者身上進行Ker-012的一期臨牀試驗。
自2015年成立以來，該公司已將大部分資源用於其候選產品的業務規劃、研發，包括進行臨牀試驗和臨牀前研究、籌集資金以及招聘管理和技術人員來支持這些運營。到目前為止，該公司還沒有從產品銷售中獲得任何收入，因為它的候選產品都沒有獲得商業化批准。
2021年5月，本公司提交了S-3表格的註冊説明書，該説明書自提交之日起自動生效。根據本註冊聲明，本公司最多可發行$150.0根據證券法的定義，在銷售中銷售的普通股為100萬股，被視為“在市場上發行”，只要公司有資格成為證券法第405條所定義的“知名的經驗豐富的發行者”，公司普通股、優先股、債務證券和認股權證的數量不詳。
流動性與資本資源
本公司的綜合財務報表是根據本公司在未來12個月內繼續經營的基礎編制的。管理層認為，公司現有的美元230.0百萬美元的現金和現金等價物，將使該公司至少在未來12個月內繼續運營。在沒有重要的經常性收入來源的情況下，該公司在此之後的持續生存能力取決於其繼續籌集額外資本為其運營提供資金的能力。如果公司無法獲得額外資金，公司可能被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃、產品組合擴展或商業化努力，這可能會對其業務前景產生不利影響，或者公司可能無法繼續運營。
隨附的綜合財務報表是按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，包括本公司及其全資子公司Keros Treeutics Australia Pty Ltd(“Keros Australia”)和馬薩諸塞州證券公司Keros Security Corporation的賬目。.
2. 重要會計政策摘要
合併原則
隨附的合併財務報表包括本公司、Keros Australia和Keros Security Corporation的賬目。所有公司間賬户和交易已在合併中取消。
預算的使用
根據美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響資產、負債、收入和費用的報告金額，以及或有事項的披露
截至報告期及報告期內的資產和負債。該公司根據歷史經驗(如有)以及其認為在當時情況下合理的各種因素作出估計和假設。這一過程可能導致實際結果與編制財務報表時使用的估計金額大不相同，如果這些結果與歷史經驗不同，或者其他假設被證明不是實質上準確的，即使這些假設在做出時是合理的。這些綜合財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於分配給財產和設備的使用壽命、普通股和優先股的公允價值以及優先股部分債務的公允價值。該公司在持續的基礎上評估估計；然而，實際結果可能與那些估計大不相同。
公允價值計量
某些資產和負債按公允價值按經常性原則報告。公允價值被定義為在計量日市場參與者之間的有序交易中，為資產或負債在本金或最有利的市場上轉移負債而收取或支付的交換價格(退出價格)，公允價值被定義為在計量日為資產或負債在本金或最有利市場上進行有序交易而收到的交換價格或支付的轉移負債的交換價格。用於計量公允價值的估值技術必須最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。按公允價值列賬的金融資產和負債應當在公允價值層次的下列三個級別之一進行分類和披露，其中前兩個級別被認為是可見的，最後一個級別被認為是不可見的：
級別1-相同資產或負債在活躍市場的報價。
第2級-可觀察的輸入(第1級報價除外)，例如類似資產或負債在活躍市場的報價、相同或類似資產或負債的非活躍市場的報價，或可觀察到或可由可觀察的市場數據證實的其他輸入。
第3級-市場活動很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入，對確定資產或負債的公允價值具有重要意義，包括定價模型、貼現現金流方法和類似技術。
在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在確定公允價值時所作的判斷程度最大的是分類為第3級的工具。公允價值層次中的金融工具的水平是基於對公允價值計量有重要意義的任何投入中的最低水平。
一個實體可以選擇在指定的選舉日期以公允價值計量許多金融工具和某些其他項目。選擇了公允價值期權的項目的後續未實現損益將在收益中報告。截至2021年12月31日，該公司沒有按3級計量的金融工具。
現金、現金等價物和限制性現金
現金和現金等價物由標準支票賬户和貨幣市場基金組成。本公司將所有在購買之日原始到期日為90天或更短的高流動性投資視為現金等價物。
該公司的現金等價物，即貨幣市場賬户中持有的資金，在經常性的基礎上按公允價值計量。現金等價物的賬面價值為#美元。230.0百萬美元和$262.0截至2021年12月31日和2020年12月31日，分別為100萬歐元，接近公允價值，並根據1級投入確定。貨幣市場賬户按不作估值調整的市場報價進行估值，分類為1級。
該公司已將現金限制在#美元。1.3百萬美元和$0.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司分別以與其在馬薩諸塞州列剋星敦的經營租賃相關的存單形式支付了100萬美元。
信用風險集中
可能使我們面臨高度集中信用風險的金融工具主要包括現金和現金等價物。本公司在金融機構的存款可以超過政府保險限額。本公司相信其並無重大信貸風險，因為其存款存放於管理層認為信貸質素高的金融機構，而本公司並無因該等存款而蒙受任何損失。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司現金及現金等價物由三家金融機構持有。本公司相信，基於其中許多證券為政府支持或信用評級較高的事實，其持有這些金融工具所產生的市場風險得到了緩解。
財產和設備
財產和設備按成本入賬。修理費和維護費在發生時計入費用。當資產報廢或處置時，該資產及其相關的累計折舊將從賬户中取消確認，以及
由此產生的任何損益都包括在淨虧損的確定中。折舊在相關資產的預計使用年限內使用直線法計算，如下所示：
| | | | | |
| |
| 預計使用壽命 |
| 計算機設備和軟件 | 3年份 |
| 實驗室設備 | 5年份 |
| 辦公傢俱 | 5年份 |
| 租賃權的改進 | 使用年限或剩餘租賃期較短的 |
| |
長期資產減值
每當事件或環境變化顯示某項資產的賬面價值可能無法收回時，本公司就評估其長期資產的減值。將持有和使用的資產的可回收性是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現淨現金流量進行比較來衡量的。如果該等資產被視為減值，應確認的減值以該資產的賬面價值超過該資產公允價值的金額計量。待處置資產按賬面值或公允價值減去出售成本中較低者列報。到目前為止，這些資產還沒有確認減值。
租契
本公司根據會計準則編纂(“ASC”)主題842對其租賃進行會計處理。租契(“ASC 842”)。在安排開始時，本公司根據安排中存在的獨特事實和情況確定該安排是否為租約或包含租約。期限超過12個月的租賃在資產負債表上確認為ROU資產以及流動和非流動租賃負債(視情況而定)。本公司已選擇不在資產負債表上確認期限為12個月或以下的租約。該公司在評估租賃安排時通常只包括初始租賃期。除非有合理確定本公司將會續約，否則續訂租約的選擇權不包括在本公司的評估內。該公司每季度監測其材料租賃情況。
經營租賃負債及其相應的ROU資產根據預期剩餘租賃期內未來租賃付款的現值入賬。經營性租賃的租賃成本在租賃期內按直線法確認為經營性費用。對於租賃預付款或收到的獎勵等項目，可能需要對ROU資產進行某些調整。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司利用其遞增借款利率，該利率反映了本公司在類似經濟環境下以相同貨幣、類似期限、以抵押方式借款的固定利率。在過渡到ASC 842的過程中，該公司利用其租賃的剩餘租賃期來確定適當的遞增借款利率。
對於其租約的所有資產類別，本公司已選擇將租賃和非租賃組成部分一起計入現有的標的資產類別。
擔保和賠償
在特拉華州法律允許的情況下，本公司因與本公司的關係或在本公司擔任的職務而發生的某些事件或事件向其高級管理人員、董事、顧問和員工提供賠償。截至2021年12月31日，該公司沒有遭受與這些賠償義務相關的任何損失，也沒有未決的索賠。該公司預計不會有與這些賠償義務相關的重大索賠，因此得出結論，這些義務的公允價值可以忽略不計，而且沒有確定相關的責任。
研發成本
研究和開發費用在發生時計入費用。研發成本包括進行研發活動所發生的費用，包括工資和福利、材料和用品、臨牀前費用、股票補償費用、設備折舊、合同服務、設施和其他外部費用。外部開發活動的成本是根據對完成特定任務的進度的評估，利用供應商提供給公司的信息確認的。這些活動的付款基於個別安排的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在合併財務報表中作為預付費用或應計研究和開發費用反映。
未來將收到用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款被記錄為預付費用，並在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
研發激勵
澳大利亞研發税收激勵計劃為從事研發活動的符合條件的公司提供税收抵銷，該計劃有兩個核心組成部分：
▪年營業額合計低於2,000萬美元的某些符合條件的研究和開發實體可退還43.5%的税款；以及
▪對所有其他符合條件的研發實體不退税38.5%。未使用的抵銷金額可以結轉用於未來的收入年度。
本公司有資格參加澳大利亞研發税收激勵計劃，根據該計劃，本公司有資格從澳大利亞税務局獲得現金退款，以支付本公司在澳大利亞花費的一定比例的研發成本。
該公司預計將收到的與澳大利亞研發税收獎勵計劃相關的現金退款估計包括在隨附的綜合資產負債表中的其他資產中，這些金額在運營報表中作為研發獎勵收入記錄。本公司確認研發獎勵收入時，應合理保證收入將會收到，相關支出已發生，且對價能夠可靠計量。該公司沒有研發獎勵應收賬款和來自澳大利亞研發獎勵的其他收入$。2000萬及$2.5截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，分別為100萬美元，與澳大利亞可退還的研發獎勵收入相關。
收入確認
迄今為止，本公司已根據與諾和諾德A/S公司的許可協議(該協議於2020年10月終止)、與Neurona治療公司(“Neurona”)的許可協議(見附註13)以及與Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，Ltd.(“Hansoh”)的許可協議(見附註13)賺取了收入。
公司根據ASC主題606確認收入，與客户簽訂合同的收入(“ASC 606”)。本公司簽訂了ASC 606範圍內的某些協議，根據這些協議，本公司可以向本公司的某些候選產品發放許可證或授予選擇權，並提供與該等安排相關的研究和開發服務。這些安排的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付費用；研究和開發成本的報銷；開發、臨牀、監管和商業銷售里程碑付款，以及特許產品淨銷售額的特許權使用費。
根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期以這些商品或服務換取的對價。為了確定被確定在ASC 606範圍內的安排應確認的適當收入數額，公司執行以下五個步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們是否不同；(Iii)交易價格的測量，包括可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當公司履行每項履約義務時(或作為履行義務)確認收入。只有當實體有可能收取其有權獲得的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務時，公司才會將五步模式應用於合同。
公司安排中承諾的貨物或服務通常包括對公司知識產權或研發服務的許可或許可選擇權。本公司為此類安排中的其他項目提供期權，當客户選擇行使此類期權時，這些項目將作為單獨的合同入賬，除非期權為客户提供了實質性的權利。履約義務是指合同中承諾將一種獨特的貨物或服務轉讓給客户的貨物或服務，當(I)客户可以單獨或與其他隨時可用的資源一起從貨物或服務中受益，以及(Ii)承諾的貨物或服務可與合同中的其他承諾分開識別時，該義務被認為是不同的。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，本公司會考慮以下因素：基礎知識產權的發展階段、客户自行開發知識產權的能力或所需的專業知識是否現成，以及商品或服務與合同中的其他商品或服務是不可分割的還是相互依存的。
本公司根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額估算交易價格。對價可以包括固定對價和變動對價。在包括可變對價的每項安排開始時，公司評估潛在的付款金額和收到付款的可能性。本公司採用最可能金額法或預期值法，根據哪一種方法最能預測預期收到的金額來估計預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包含在交易價格中。
該公司的合同通常包括開發和管理里程碑付款，這些付款是根據最可能金額法評估的，如果很可能出現重大收入逆轉，則會受到限制。不在公司或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管部門的批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。在每個報告期結束時，公司會重新評估實現此類開發和臨牀里程碑的可能性以及任何相關限制，並在必要時調整對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累計追趕原則入賬，這將影響調整期間的合作和其他研發收入。
對於包括基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售水平的里程碑付款)且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目的安排，本公司將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行(或部分履行)時(以較晚者為準)確認收入。到目前為止，公司還沒有確認公司的任何合作或戰略聯盟安排產生的任何特許權使用費收入。
本公司根據估計的獨立銷售價格分配交易價格。公司必須開發需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司利用關鍵假設來確定獨立銷售價格，其中可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價以及估計成本。可變對價具體分配給合同中的一個或多個履行義務，當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關時，分配的金額與公司預期為履行每項履行義務而獲得的金額一致。
當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，公司利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。該公司在每個報告期都會評估進度衡量標準，如有必要，還會調整績效衡量標準和相關收入確認。
該公司根據每份合同中確定的賬單時間表從客户那裏獲得付款。預付款和費用在收到或到期時記為遞延收入，直至公司履行其在這些安排下的義務。當公司的對價權利是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。
外幣交易
該公司全資擁有的外國子公司Keros Australia的功能貨幣是美元。所有外幣交易損益均在合併經營報表中確認。
段信息
經營分部被確認為企業的組成部分，其獨立的離散財務信息可供首席運營決策者(“CODM”)在作出有關資源分配的決策和評估業績時進行評估。CODM是公司的首席執行官。為了評估業績和做出經營決策，公司將其運營作為一個單獨的部門進行管理。該公司專注於發現和開發突破性療法，用於治療高度未得到滿足的醫療需求的血液和肌肉骨骼疾病。
普通股估值
在2020年4月公司首次公開發行(IPO)之前，由於公司普通股缺乏活躍的市場，公司根據美國註冊會計師協會技術實踐援助(作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值)估計其普通股的公允價值。在首次公開募股之前，基於股票獎勵的普通股股票的公允價值由公司董事會(“董事會”)根據管理層的意見確定。由於普通股在2020年4月8日之前沒有公開市場，董事會在授予基於股票的獎勵時考慮了許多客觀和主觀因素，包括由第三方估值專家對普通股進行估值，從而確定了普通股的公允價值。首次公開發行股票結束後，公司普通股的公允價值根據普通股的市場報價確定。
可轉換優先股
公司已將可轉換優先股(稱為優先股)歸類為隨附的綜合資產負債表中的臨時股本，因為條款允許在公司無法控制的某些控制事件發生變化時以現金贖回股票，包括出售或轉讓公司的控制權，因為優先股的持有者在這些情況下可能導致贖回股票。只有當這種清算事件很可能發生時，才會對賬面價值進行後續調整，使其達到最終贖回價值。
2020年4月13日，公司首次公開募股結束後，所有已發行的優先股轉換為10,725,129公司普通股的股份。此外，自2020年4月13日起，公司修訂和重述的公司註冊證書授權發行10,000,000優先股的股份。有幾個不是截至2021年12月31日的可轉換優先股流通股。
基於股票的補償
公司將授予員工和非員工的所有股票薪酬按公允價值計入股票薪酬支出。該公司的股票支付包括股票期權和普通股的授予，包括可歸屬的普通股。員工獎勵的計量日期是授予日期，基於股票的薪酬成本在員工必需的服務期(即歸屬期間)內以直線方式確認為費用。非僱員的股票薪酬成本以直線方式確認為授權期內的費用。基於股票的補償費用根據提供相關服務的職能在隨附的合併經營報表中進行分類。該公司確認已授予部分獎勵的基於股票的補償費用。沒收在發生時被記錄下來。
每個股票期權授予的公允價值在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型進行估計。該公司缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率信息。因此，它根據一組上市同行公司的歷史波動率來估計其預期的股票波動率，並預計將繼續這樣做，直到它擁有關於自己交易的股票價格波動性的足夠歷史數據。該公司股票期權的預期期限是利用“簡化”方法確定的，該方法適用於符合“普通”期權資格的獎勵。無風險利率是根據授予獎勵時有效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。預期股息收益率是基於公司從未對普通股支付過現金股利，並且在可預見的未來不會支付任何現金股利的事實。
所得税
該公司確認遞延税項資產和負債為已包括在公司綜合財務報表和納税申報表中的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據財務報表賬面值與現有資產及負債及虧損及貸記結轉的税基之間的差額釐定，採用預期差額將於該差額撥回的年度生效的頒佈税率。如果遞延税項資產更有可能無法變現，則減去估值津貼。本公司經審核後決定是否更有可能維持税務狀況。如果一個頭寸不是更有可能維持下去，則該頭寸的任何收益都不會得到確認。對於符合最有可能確認閾值的任何税種，要確認的税收優惠計算為在意外事件解決後實現的可能性超過50%的最大金額。作為所得税撥備的一部分，該公司將與不確定的税收狀況相關的利息和罰款計算在內。
綜合損失
綜合損失是指企業在一段時間內因非所有者來源的交易和其他事件和情況而發生的權益變動。綜合損失等於所有呈列期間的淨損失。
每股淨虧損
每股基本淨虧損和稀釋每股淨虧損採用當期已發行普通股的加權平均數計算。普通股股東的每股淨虧損採用兩級法計算，這是一種收益分配公式，用於確定公司普通股和參與證券的股票持有人的每股淨虧損。公司的優先股包含公司支付的任何股息的參與權，並被視為參與性證券。參與證券不包括分擔本公司虧損的合約責任，亦不計入錄得淨虧損期間每股淨虧損的計算。
每股攤薄淨虧損採用(A)兩類法或(B)IF折算法中稀釋程度較高的一種方法計算。公司首先根據股息權將收益分配給優先股股東，然後根據所有權利益將收益分配給普通股和優先股股東。在計算攤薄淨虧損時，普通股的加權平均股數適用於所有潛在的稀釋性普通股等價股，包括已發行股票期權和優先股。
本公司的潛在攤薄證券，包括股票期權，已從每股攤薄淨虧損的計算中剔除，因為這將減少每股淨虧損。因此，用於計算普通股股東應佔基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損的加權平均已發行普通股數量
都是一樣的。該公司在計算截至2021年12月31日和2020年12月31日的普通股股東每股攤薄淨虧損時不包括以下項目，因為如果計入這些項目將會產生反稀釋效果：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| | | |
| | | |
| 購買普通股的期權 | 2,810,684 | | | 2,499,603 | |
| 2,810,684 | | | 2,499,603 | |
最近採用的會計公告
2021年1月1日，公司通過了財務會計準則委員會會計準則更新第2019-12號，所得税簡化了所得税的會計核算(ASU第2019-12號)。ASU第2019-12號取消了與期內税收分配方法、過渡期所得税計算方法以及確認外部基差的遞延税項負債相關的某些例外情況。ASU 2019-12號還簡化了特許經營税的會計處理，頒佈了税法或税率的變化，並澄清了導致商譽税基上升的交易的會計處理。採用這一標準對公司的綜合財務報表和相關披露沒有影響。
風險和不確定性
由於持續的全球新冠肺炎疫情，該公司實施了旨在應對和減輕新冠肺炎疫情對其員工和業務運營(包括臨牀前研究和臨牀試驗、供應鏈和第三方供應商)的影響的業務連續性計劃。 此外，為了應對持續的新冠肺炎疫情，該公司於2020年3月關閉了其主要執行辦公室。目前，公司的行政管理人員繼續在主要執行辦公室之外工作，公司在任何特定研究實驗室的員工數量都是有限的。該公司預計，新冠肺炎疫情將繼續對其幾個臨牀前和臨牀項目的開發時間表產生影響。新冠肺炎疫情對公司業務、臨牀開發、監管努力、公司發展目標以及普通股的價值和市場的影響程度將取決於高度不確定、目前無法充滿信心地預測的未來事態發展，包括但不限於：疫情的最終持續時間；旅行限制；家庭檢疫命令；美國、澳大利亞、新西蘭和其他國家的社會距離和關閉企業的要求；以及全球為減緩新冠肺炎病毒的傳播而採取的行動的有效性。全球醫療系統的全面中斷以及與疫情相關的其他風險和不確定因素可能對公司的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響。截至這些財務報表發佈之日，本公司不知道有任何具體事件或情況需要本公司更新其估計、假設和判斷或修訂其資產或負債的賬面價值。實際結果可能與這些估計不同，任何此類差異都可能對公司的財務報表產生重大影響。
此外，該公司還面臨與其業務及其執行業務計劃和戰略的能力有關的其他挑戰和風險，以及生物製藥行業從事研究和開發業務的公司普遍存在的風險和不確定因素，包括但不限於：獲得其候選產品的監管批准的風險和不確定因素；在獲得臨牀供應方面的延誤或問題、失去單一來源供應商或未能遵守生產法規；產品開發和臨牀成功的內在不確定性；保護和提高其知識產權的挑戰；遵守適用的監管要求的挑戰；此外，如果持續的新冠肺炎疫情對公司的業務和經營業績產生不利影響，它還可能增加上述許多其他風險和不確定因素。
3. 公允價值計量
下表列出了該公司按公允價值經常性計量的金融資產和負債的信息，並指出了用於確定此類公允價值的公允價值等級(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 描述 | 十二月三十一日，
2021 | | 報價
活躍的市場
對於相同的
資源(1級) | | 重要的其他人
可觀察到的
輸入(級別2) | | 重要的其他人
可觀察到的
輸入(3級) |
| 資產 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 230,042 | | | $ | 230,042 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 金融資產總額 | $ | 230,042 | | | $ | 230,042 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 描述 | 十二月三十一日，
2020 | | 報價
活躍的市場
對於相同的
資源(1級) | | 重要的其他人
可觀察到的
輸入(級別2) | | 重要的其他人
可觀察到的
輸入(3級) |
| 資產 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 262,043 | | | $ | 262,043 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 金融資產總額 | $ | 262,043 | | | $ | 262,043 | | | $ | — | | | $ | — | |
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，公允價值水平之間沒有轉移。由於其他流動資產、應付賬款和應計費用的短期性質，這些資產和負債的賬面價值接近其公允價值。
優先股部分債務
本公司決定，在A系列、A-1系列和B-1系列可轉換優先股(分別為“A系列優先股”、“A-1系列優先股”和“B-1系列優先股”)初始成交後的後續階段，其發行義務和投資者以固定價格(即發行價)購買額外可轉換優先股的義務。B-2系列可轉換優先股(“B-2系列優先股”)和C系列可轉換優先股(“C系列優先股”)統稱為“優先股”)融資代表獨立的金融工具(“優先股部分債券”)。獨立的金融工具在公司的綜合資產負債表上被歸類為負債，最初按公允價值記錄，每個報告期的公允價值變動在綜合經營報表中的其他費用淨額中確認。
董事會確定有可能達到B-2系列優先股里程碑，股東和董事會隨後放棄了這一里程碑，並於2020年3月2日發行了B-2系列優先股。在這項豁免之後，該公司沒有發行B-2系列優先股，而是結束了其可轉換的C系列優先股融資(“C系列融資”)。相關優先股部分債務在結算前重新計量，相關美元1.5公允價值增加100萬美元，在公司的綜合經營報表中記為其他費用淨額。由於C系列融資是與相關方進行的，公司確認優先股部分債務為#美元。6.4作為公司綜合資產負債表中額外實收資本的出資額。
以下內容反映了優先股部分債務估值中使用的重要數量投入： | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| 3月2日，
2020 | | 十二月三十一日，
2019 | |
| 獨立B-1系列優先股價格(現貨價格) | $ | 7.28 | | | $ | 7.28 | | |
| B-2系列優先股的估計未來價值 | $ | 8.14 | | | $ | 8.14 | | |
| 貼現率 | 15.50 | % | | 15.50 | % | |
| 實現流動性的時間(年) | 0.00 | | 0.16 | |
| 分批結清的概率 | 100 | % | | 80 | % | |
| | | | |
優先股在首次發行時的收購價，以及隨後的所有發行都高於公司普通股的公允價值。
下表概述了公司優先股部分債務的公允價值變化，其公允價值由第3級投入確定(以千計)： | | | | | |
| |
| 優先股
分期付款債務 |
| 截至2019年1月1日的餘額 | $ | 2,392 | |
| 發行 | — | |
| 公允價值變動 | 2,564 | |
| 截至2019年12月31日的餘額 | 4,956 | |
| 公允價值變動 | 1,490 | |
| 清償分期付款債務 | (6,446) | |
| 截至2020年12月31日的餘額 | $ | — | |
公司優先股公允價值的波動是優先股部分債務公允價值發生重大變化的主要原因。在2020年和2019年，本公司的企業價值是使用市場法確定的，特別是考慮到所有股份類別權利和優惠的標的物公司交易法，截至最近一次融資之日。作為公司戰略的一部分，在2019年，公司開始考慮尋求較長期的流動性選項，包括潛在的首次公開募股(IPO)，這導致B-1系列優先股的價值增加，同時降低了優先股部分債券的價值。
隨後，在2020年3月，本公司確定很可能會達到結束後續部分所需的里程碑標準；因此，優先股部分債券的價值增加。董事會隨後放棄了里程碑，轉而在2020年3月發行C系列優先股(見附註8)，在這樣做的過程中，優先股部分債務完全清償並減少到#美元。0在公司的綜合資產負債表上。
4. 預付費用和其他流動資產
截至2021年12月31日和2020年12月31日的預付費用和其他流動資產包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 預付費服務合同 | 1,613 | | | 501 | |
| 應收所得税抵免 | 30 | | | 172 | |
| 預付銷售税 | 255 | | | 188 | |
| | | |
| 研發工資税抵免 | 167 | | | 44 | |
| 預付保險 | 993 | | | 785 | |
| 其他 | 340 | | | 160 | |
| 預付費用和其他流動資產總額 | $ | 3,398 | | | $ | 1,850 | |
5. 財產和設備，淨值
截至2021年12月31日和2020年12月31日的財產和設備淨額包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 計算機設備和軟件 | $ | 41 | | | $ | 35 | |
| 實驗室設備 | 1,821 | | | 1,106 | |
| 辦公傢俱 | 55 | | | 47 | |
| 租賃權的改進 | 264 | | | 257 | |
| 總計 | 2,181 | | | 1,445 | |
| 減去：累計折舊 | (846) | | | (721) | |
| 財產和設備，淨值 | $ | 1,335 | | | $ | 724 | |
折舊費用為$0.4百萬美元和$0.3截至2021年12月31日和2020年12月31日的每一年分別為100萬美元。
6. 應計費用和其他流動負債
截至2021年12月31日和2020年12月31日的應計費用和其他流動負債包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 應計外部研發成本 | $ | 861 | | | $ | 169 | |
| 應計外部製造成本 | 3,259 | | | 2,265 | |
| 應計薪酬和福利 | 2,373 | | | 1,510 | |
| 應計税 | 110 | | | 185 | |
| 應計法律和顧問 | 532 | | | 265 | |
| 其他 | 204 | | | 218 | |
| 應計費用和其他流動負債總額 | $ | 7,339 | | | $ | 4,612 | |
7. 許可協議
馬薩諸塞州綜合醫院
2016年4月5日，本公司與馬薩諸塞州總醫院(“MGH”)簽訂了獨家專利許可協議d/b/a馬薩諸塞州總醫院(“MGH”)。根據與MGH的許可協議(於2017年5月和2018年2月修訂，“MGH協議”)，本公司獲得獨家的全球許可，有權根據MGH的若干專利和技術信息再許可製造、製造、使用、使用、銷售、出售、租賃、租賃、進口、進口或以其他方式轉讓許可的產品和方法，用於治療、診斷、緩解和預防人類和動物的疾病和疾病。公司必須使用商業上合理的努力來開發和商業化授權的產品和流程，並且必須達到某些要求的盡職調查里程碑。
根據MGH協議的條款，該公司支付了首期許可費$0.12016年為100萬美元，並向MGH報銷了約$0.32017年與許可專利相關的先前專利訴訟費用為100萬美元。該公司還向MGH發行了總額為358,674其普通股的股份。此外，公司還需要在其第一個產品或工藝首次商業銷售之前支付低五位數至中五位數的年度維護費，在其第一個產品或工藝首次商業銷售後支付中五位數的年度維護費，該費用可抵免版税、前三個產品或適應症的某些臨牀和監管里程碑付款，以實現此類里程碑，這些里程碑付款為$8.6總計100萬美元，以及前三個產品或適應症的某些商業里程碑付款，以實現這些里程碑，這些里程碑付款為$18.0總計百萬美元。我們付了$50,000及$300,000分別於2020年和2021年實現臨牀和監管里程碑，分別為(I)在第一個國家提交IND和(Ii)完成第一階段臨牀試驗。該公司還有義務為特許產品的淨銷售額支付分級特許權使用費，範圍從低至個位數到中位數至個位數。特許權使用費的最高限額是50在公司需要獲得與許可產品相關的任何第三方知識產權許可的情況下，由於缺乏有效索賠而減少%，以及仿製藥競爭。根據《MGH協議》支付許可使用費的義務在每個許可產品和每個國家的許可產品的許可專利的最後一項有效權利要求在該國家或國家的最後一個有效權利要求期滿後到期，或者在該國家或國家的許可產品的許可產品的許可使用費的支付義務在該國家或國家的許可專利的最後一個有效權利要求期滿時到期。十年從這種產品在這個國家的第一次商業銷售開始。該公司還有義務支付其從分許可人處收到的非特許權使用費相關付款的一定比例，範圍在低至兩位數之間，以及相當於作為任何完成交易的一部分收到的付款的低至個位數百分比的控制權更改費，最高可達七位數的低金額。
MGH協議在許可產品或過程的最後剩餘版税義務到期時到期。根據MGH協議，MGH可在本公司未治癒的重大違約或資不抵債、本公司對許可專利的挑戰以及某些其他指定違反MGH協議的情況下終止協議。本公司可在事先書面通知MGH後，以任何理由終止本協議。
神經元協議
2021年6月22日，本公司與Neurona簽訂許可協議。有關本協議的更多信息，請參閲附註13，與客户的合同收入。
漢索協定
2021年12月12日，本公司與Hansoh簽訂許可協議。有關本協議的更多信息，請參閲附註13，與客户的合同收入。
8. 可轉換優先股
2020年3月2日，公司授權出售和發行最多9,049,783C系列優先股的股票，面值$0.0001每股，其中4,169,822股票以買入價$出售。13.43每股總收益為
$56.0百萬美元。發行成本約為$0.2百萬美元。作為公司C系列優先股發行的一部分，3,078,968部分股份已發行予董事會成員的聯屬公司。所有已發行股份反映了2020年3月31日生效的反向股票拆分，而董事會授權股份反映了拆分前授權的原始股份數量。
2020年4月13日，公司首次公開募股結束後，所有已發行的優先股轉換為10,725,129公司普通股的股份。此外，自2020年4月13日起，公司修訂和重述的公司註冊證書授權發行10,000,000優先股的股份。有幾個不是截至2021年12月31日和2020年12月31日的優先股流通股。
9. 普通股
自2021年12月31日起，公司註冊證書授權公司發行200,000,000$的股票0.0001面值普通股。
2020年4月13日，公司完成首次公開發行(IPO)，本次發行和出售6,900,000普通股，包括900,000根據充分行使承銷商以公開發行方式購買額外股份的選擇權而發行和出售的股票價格：$16.00每股，總收益為$110.4百萬美元。該公司收到了大約$100.1淨額為百萬美元扣除承銷折扣和佣金以及發行成本後的收益。與IPO相關，優先股的所有流通股自動轉換為10,725,129按當時有效的適用換股比例發行的普通股。
關於首次公開招股，董事會和股東批准了一份修訂和重述的公司註冊證書，其中包括對其普通股和可轉換優先股的已發行和流通股進行2.1703股一股的反向股票拆分，以及對本公司可轉換優先股的現有轉換比率進行比例調整。反向股票拆分於2020年3月31日生效。因此，隨附的經審計綜合財務報表及其附註中列出的所有期間的所有普通股和每股普通股金額均已追溯調整(如適用)，以反映這種反向股票拆分和優先股轉換比率的調整。
2020年11月17日，本公司完成了承銷公開發行2,990,000普通股，公開發行價為$50.00每股，其中包括390,000因承銷商行使超額配售選擇權而發行的普通股。本公司從公開發售所得的總收益約為$149.5百萬美元。該公司收到了大約$140.1扣除承銷折扣和佣金以及發行成本後的淨收益為100萬美元。
在截至2021年12月31日的年度內，公司籌集的毛收入為28.6根據自動櫃員機發售，通過出售520,000普通股的加權平均價為$55.00每股。自動櫃員機發行的淨收益約為$。28.1扣除銷售代理佣金$$後的百萬美元0.4百萬美元，並提供費用$0.1百萬美元。截至2021年12月31日，該公司有資格不時發行和出售其普通股，總髮行額最高可達剩餘$121.4在自動取款機服務下可用100萬美元。
以下為截至2021年12月31日普通股持有人的權利和特權摘要：
清算優先權：在清算、解散或清盤的情況下，普通股持有者將有權在償還所有債務和其他債務以及滿足給予任何當時已發行的優先股持有者的任何清算優先權後，按比例分享合法可分配給股東的淨資產。
分紅：在任何當時尚未發行的優先股可能適用的優惠的規限下，普通股持有人有權按比例收取董事會不時從合法可用資金中宣佈的股息(如有)。截至2021年12月31日，不是現金股利已經宣佈或支付。
投票權：普通股的每個持有者都有權一在所有提交股東投票表決的事項上，包括董事選舉，為每股股份投票。根據公司修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程，股東將沒有累計投票權。正因為如此，有權在任何董事選舉中投票的普通股過半數持有者可以選舉所有參加選舉的董事，如果他們應該這樣做的話。
權利和優惠：普通股持有人沒有優先購買權、轉換權或認購權，也沒有適用於普通股的贖回或償債基金條款。普通股持有人的權利、優先權和特權受制於本公司未來可能指定的任何系列優先股的股票持有人的權利，並可能受到這些權利的不利影響。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司為可能行使股票期權預留了以下普通股：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| | | |
| | | |
| 購買普通股的期權 | 2,810,684 | | | 2,499,603 | |
| 總計 | 2,810,684 | | | 2,499,603 | |
10. 基於股票的薪酬
2017年股票激勵計劃
董事會於2017年2月通過了《2017年度股票激勵計劃》(《2017年度計劃》)，股東於2017年3月批准了2017年度計劃。2017年計劃最近一次修訂是在2020年3月。
截至2021年12月31日，共有727,742根據2017年計劃行使未償還期權後可發行的普通股。根據2017年計劃，任何懸而未決的期權或獎勵都將繼續懸而未決和有效。
2020股權激勵計劃
2020年4月，《2020年股權激勵計劃》(簡稱《2020年計劃》)正式生效，因此，2017年度計劃不再給予進一步獎勵。2020年計劃規定向員工授予符合激勵性股票期權(“ISO”)的股票期權，並向員工、顧問和董事授予非法定股票期權(“NSO”)、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵、股票增值權、績效股票獎勵和其他形式的股票補償。2020年計劃還規定向員工、顧問和董事發放績效現金獎勵。根據2017年計劃，之前授予的任何獎項都將根據各自的條款保持懸而未決。
根據2020年計劃，從2021年1月1日到2030年1月1日，每年的1月1日都會增加，到4.0占上一歷年12月31日已發行普通股總數的%，或董事會可能決定的較少數量的普通股。2021年1月1日，公司將2020計劃下可供未來授予的股票數量增加了927,714股份。2022年1月1日，公司將2020計劃下可供未來授予的股票數量增加了958,993股份。根據2020年計劃授予的獎項通常授予超過四年制句號，並有一個10年期合同條款。
截至2021年12月31日，共有2,082,942根據2020年計劃行使未償還期權後可發行的普通股。此外，還有一批894,104根據2020年計劃為未來發行預留的股份，包括2017年計劃沒收的股份。
股票期權估值
該公司在Black-Scholes期權定價模型中用於確定截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度授予的股票期權授予日期公允價值的假設如下：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 加權平均無風險利率 | 0.88 | % | | 0.53 | % |
| 預期期限(以年為單位) | 6.05 | | 6.06 |
| 預期波動率 | 83.00 | % | | 99.10 | % |
| 預期股息收益率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度期權活動摘要如下(除股票和每股數據外，以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | |
| 數量
選項 | | 加權的-
平均值
行權價格 | | 加權平均
剩餘
合同
期限(年) | | 集合體
內在價值 |
| 截至2021年1月1日的未償還款項 | 2,499,603 | | | $ | 11.77 | | | 8.62 | | $ | 147,103 | |
| 授與 | 750,408 | | | 60.32 | | | | | |
| 練習 | (261,968) | | | 1.45 | | | | | $ | 13,276 | |
| 取消或沒收 | (175,984) | | | 28.67 | | | | | |
| 過期 | (1,375) | | | 50.77 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還款項 | 2,810,684 | | | $ | 24.62 | | | 8.11 | | $ | 11,383 | |
| | | | | | | |
| 截至2021年12月31日可行使的期權 | 1,223,019 | | | $ | 10.48 | | | 7.37 | | $ | 9,524 | |
股票期權的內在價值合計為行使價格低於公司普通股公允價值的股票期權的行權價與公司普通股公允價值之間的差額。
於截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度內，已授出購股權之加權平均授出日每股公平值價格為$。42.29及$15.57，分別為。截至2021年12月31日，35.3與未授予的股票期權相關的未確認的基於股票的薪酬支出為100萬美元。未確認的基於股票的薪酬費用估計將在以下期間確認2.60好幾年了。
截至二零二一年十二月三十一日止年度內，歸屬期權之公平值總額為$。10.1百萬美元。
限制性普通股股份
該公司以基於時間的歸屬條件授予限制性普通股股票。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，2017年計劃下的限制性股票活動摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 年初未獲授權的 | — | | | 34,557 | |
| 既得或解除 | — | | | (34,557) | |
| 年終時未獲授權 | — | | | — | |
| | | |
截至2021年12月31日，0與未歸屬限制性股票相關的未確認的基於股票的薪酬支出。
在截至2020年12月31日的年度內，歸屬的限制性股票的公允價值總額並不重要。
基於股票的薪酬費用
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，員工、董事和非員工的股票薪酬支出總額分別記為研發費用以及一般和行政費用，具體如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 研發 | $ | 4,258 | | | $ | 1,322 | |
| 一般事務和行政事務 | 7,464 | | | 2,775 | |
| 基於股票的薪酬總費用 | $ | 11,722 | | | $ | 4,097 | |
| | | |
11. 所得税
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度所得税撥備前虧損包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 美國 | $ | (55,961) | | | $ | (31,898) | |
| 外國 | (772) | | | (13,635) | |
| 所得税撥備前虧損 | $ | (56,733) | | | $ | (45,533) | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度所得税撥備(福利)的組成部分包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 現行所得税撥備(福利)： | | | |
| 聯邦制 | $ | — | | | $ | (172) | |
| 狀態 | 11 | | | — | |
| 外國 | 2,000 | | | — | |
| 當期所得税撥備總額(福利) | $ | 2,011 | | | $ | (172) | |
| 遞延所得税優惠總額 | $ | — | | | $ | — | |
| 所得税撥備總額(福利) | $ | 2,011 | | | $ | (172) | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，美國聯邦法定所得税率與公司有效所得税率的對賬如下：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 法定税率的聯邦所得税 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州所得税，扣除聯邦福利後的淨額 | 6.7 | | | 4.7 | |
| 股票薪酬 | (1.5) | | | (1.1) | |
| 永久性差異 | — | | | (0.3) | |
| 優先股部分債務重新計量 | — | | | (0.7) | |
| 研發學分 | 4.8 | | | 1.5 | |
| 國外業務的影響 | (0.6) | | | 2.0 | |
| 外國預扣税 | (2.8) | | | — | |
| 其他 | (0.3) | | | (0.3) | |
| 更改估值免税額 | (30.9) | | | (26.4) | |
| 實際税率 | (3.5) | % | | 0.4 | % |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的遞延税淨資產包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 23,723 | | | $ | 10,324 | |
| 研發學分 | 6,315 | | | 2,766 | |
| 精益求精 | 895 | | | 639 | |
| 其他 | 4,668 | | | 4,319 | |
| 無形資產 | 127 | | | 139 | |
| 遞延税項資產總額 | $ | 35,728 | | | $ | 18,187 | |
| 估值免税額 | (35,445) | | | (17,938) | |
| 遞延税項淨資產 | $ | 283 | | | $ | 249 | |
| 遞延税項負債 | | | |
| 折舊 | (283) | | | (249) | |
| 遞延税金淨資產(負債) | $ | — | | | $ | — | |
截至2021年12月31日，該公司在美國聯邦、州和國外的淨營業虧損結轉為$85.8百萬，$90.3百萬美元和$16.4分別為百萬美元。在$85.8百萬聯邦淨營業虧損，$0.2百萬美元將於2035年到期，剩餘的美元85.6百萬美元可以無限期結轉。聯邦和國外的淨營業虧損可以無限期結轉。結轉的國家淨營業虧損將於2039年開始到期。
截至2021年12月31日，該公司擁有美國聯邦和州研發税收抵免結轉金額為$4.3百萬美元和$2.5分別為百萬美元。截至2020年12月31日，該公司擁有美國聯邦和州研發税收抵免結轉金額為$1.8百萬美元和$1.2分別為百萬美元。税收抵免將於2038年開始到期。
根據經修訂的1986年美國國税法(下稱“國税法”)的規定，淨營業虧損和税收抵免結轉須由國税局和州税務機關進行審查和可能的調整。根據守則第382條(“第382條”)，本公司所有權的若干重大變動，包括出售本公司或因出售股權而導致的所有權重大變動，可能限制或日後限制每年可用於抵銷未來應課税收入的營業虧損淨額或税項抵免金額。本公司完成了根據第382節至2020年11月17日的分析，並確定在2016年4月15日和2020年4月13日發生了所有權變更。根據本公司的分析，本公司已確定$0.3百萬美元和$0.3截至2021年12月31日，其聯邦和州淨營業虧損結轉中分別有100萬美元受到第382條的限制，並已在本期沖銷。其餘未使用的結轉仍可在未來期間使用。由於公司股票所有權隨後的變化，公司未來還可能經歷所有權變化，其中一些變化可能不在公司的控制範圍之內。因此，它使用變更前的NOL或税收抵免來抵消美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致未來的税收負擔增加。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制NOL的使用，這可能會加速或永久增加州應繳税款。
本公司管理層已對影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據進行了評估，這些資產主要包括研發抵免和淨營業虧損。根據適用的會計標準，管理層考慮了該公司的虧損歷史，得出結論認為，該公司更有可能不會確認聯邦和州遞延税項資產的好處。因此，截至2021年12月31日和2020年，維持全額估值津貼。本公司的估值津貼在2021年和2020年錄得變動，金額為#美元。17.5百萬美元和$12.0這主要是由於產生了額外的遞延税金淨資產。
在計算該公司的納税義務時，涉及到對聯邦税收和該公司經營或業務所在的許多州實施複雜的税收法律和法規方面的不確定因素。若根據技術上的是非曲直，經審查(包括任何相關上訴或訴訟程序的解決)後，來自不確定税收狀況的税收利益更有可能得到維持，則可確認該税收利益。
該公司將税務頭寸記錄為負債，並在其判斷因評估以前無法獲得的新信息而發生變化時調整這些負債。由於其中一些不確定因素的複雜性，最終解決方案可能導致的支付與公司目前對已確認的税收優惠負債的估計大不相同。這些差異將在可獲得新信息的期間反映為所得税費用的增加或減少。截至2021年12月31日及2020年12月31日，公司未在財務報表中記錄任何不確定的税務狀況。
該公司在隨附的綜合營業報表中確認所得税支出項目中與未確認税收優惠相關的利息和罰款。截至2021年12月31日和2020年12月31日，合併資產負債表中相關税負額度不計入應計利息或罰金。
本公司按照其所在司法管轄區的税法的規定提交納税申報單。在正常業務過程中，本公司須接受聯邦和州司法管轄區(如適用)的審查。目前沒有懸而未決的税務審查。從2016年12月31日至今，該公司的納税年度仍然根據法規開放。目前沒有懸而未決的所得税審查。在本公司具有税收屬性結轉的情況下，產生該屬性的納税年度仍可經國税局和國家税務機關審核後在未來一段時間內進行調整。
12. 承諾和或有事項
租契
該公司歷史上曾就其設施和某些設備簽訂租賃安排。截至2021年12月31日，公司擁有一與其房地產相關的、需要未來付款的經營租賃。在應用ASU第2016-02號規定的過渡指南時，租賃(主題842)根據本公司於二零一七年三月一日較早採納的資產負債表(“ASC 842”)，本公司確定其房地產租賃的類別為營運，並於生效日期記錄ROU資產及租賃負債。
經營租約
於二零一七年三月，本公司就其位於馬薩諸塞州列剋星敦的總部訂立租賃協議(“列剋星敦租賃”)。於2019年7月及8月，本公司分別就列剋星敦租賃訂立第一及第二修正案，以擴大租賃空間至10,417平方英尺。於二零二一年八月，本公司對其列剋星敦租賃訂立第三項修訂(“第三修訂”)，將租期延長至二零二三年三月三十一日，並進一步擴大租賃空間至15,622平方英尺。第三修正案的租約修改導致公司經營租賃負債和使用權資產非現金增加#美元。0.7截至2021年9月30日的季度為100萬美元。根據租賃協議條款的要求，作為設施租賃抵押品的公司限制了#美元的現金。0.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，存單形式的存單金額為100萬美元。列剋星敦租賃規定在整個租賃期內計劃的年度租金上漲，不包括終止或購買選項。
有時，租約可能包括在初始租賃期到期後續籤租約的選項。只有在合理確定本公司將行使該等續期選擇權的情況下，才會在租賃期內計入續約期。截至2021年12月31日，不是存在本公司認為合理肯定會行使的續期選擇權。
下表彙總了ASC 842項下確認的租賃成本，以及與該公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的經營租賃有關的其他信息(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至12月31日止年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 租賃費 | | | |
| 經營租賃成本 | $ | 587 | | | $ | 468 | |
總租賃成本 | $ | 587 | | | $ | 468 | |
| 其他信息 | | | |
| 經營租賃付款 | $ | 587 | | | $ | 468 | |
| 剩餘租期 | 1.3年份 | | 1.9年份 |
| 貼現率 | 7.27 | % | | 8.02 | % |
列剋星敦租賃公司不包括任何可變付款。由於列剋星敦租賃並無提供隱含利率，因此本公司在釐定租賃付款現值時，利用基於其通常按類似期限以抵押方式借款的遞增借款利率，借款金額與開始日期的租賃付款金額相等。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司將其短期和長期經營負債分別歸類為合併資產負債表上的短期負債和長期負債。
截至2021年12月31日，ASC 842項下所有租賃安排下的未來折扣租賃付款如下(以千計)：
| | | | | |
| |
| 租賃負債到期日 | |
| 2022 | $ | 913 | |
| 2023 | 234 | |
| 租賃付款總額 | 1,147 | |
| 減去：推定利息 | (54) | |
| 經營租賃負債總額 | $ | 1,093 | |
| 綜合資產負債表中包括： | |
| 租賃負債的流動部分 | $ | 862 | |
| 租賃負債 | 231 | |
| 經營租賃負債總額 | $ | 1,093 | |
於2021年9月7日，本公司與Revise Labs所有者LLC(“業主”)訂立租賃契約(“1050 Waltham Lease”)，據此，本公司將租賃約35,662位於馬薩諸塞州列剋星敦沃爾瑟姆街1050號的辦公和實驗室面積為10平方英尺，是其新的主要執行辦公室。截至2021年12月31日，1050Waltham租賃尚未開始，因此不包括在上面的到期表中。
1050 Waltham租約的租期目前預計將於2022年第四季度開始，即業主將物業交付給本公司之日，該日期應在雙方商定的業主將進行的改善工程基本完成後(該日期，“生效日期”)。這項工作預計要到2022年第二季度才會開始。公司支付房產基本租金的義務開始四個月在生效日期(“租金生效日期”)之後，初步定額為$0.2每月百萬美元，這將增加大約3每年的百分比。本公司有義務向房東補償某些可變費用，包括其按比例分攤的費用(約為201050Waltham租約中規定的税金和運營費用(佔大樓可出租面積的%)。1050Waltham租約的租期為8年零4個月，從生效日期開始計算。本公司有權將1050華夏租約的租期再延長一段時間五年.
本公司已向業主提供一份金額約為$#的信用證，作為簽訂1050Waltham租約及作為保證金的事宜。1.2百萬美元。
房東有權在發生習慣性違約事件時終止1050Waltham租約。在下列情況下，本公司有權終止1050Waltham租約：(I)業主在2022年7月1日或之前尚未開始對物業進行工程，或(Ii)物業在2022年10月21日之後的指定時間內仍未準備好投入使用。
短期租約
本公司簽訂與臨牀試驗材料儲存有關的短期租賃安排。該公司有$5,089及$36,290分別與截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的租金開支有關。截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司將其短期經營租賃負債歸類為應計費用和其他流動負債，因為該公司選擇了切實可行的權宜之計，不在資產負債表上確認期限為12個月或更短的租賃。
法律訴訟
本公司並非任何訴訟的一方，亦沒有為任何訴訟責任設立應急準備金。
其他
關於2017年3月簽訂的列剋星敦租賃，本公司從業主那裏獲得了一筆#美元的貸款。0.2於本公司綜合資產負債表中，與租户改善津貼相關之非流動負債錄得百萬元。本公司只須就以下貸款償還利息8.0第一次為%18租期滿3個月，然後將全額償還，並在剩餘部分分期付款支付利息。3.5租期為一年，將於2022年12月到期。該公司支付的款項總額為#美元。65,000與2021年的貸款相關。
截至2021年12月31日，公司貸款義務下的未來付款情況如下(以千為單位)：
有關未來任何可能的里程碑或版税支付金額，請參閲附註7，許可協議。這些目前是不可能或不可估量的。
13. 與客户簽訂合同的收入
Neurona許可協議
於2021年6月22日，本公司與Neurona訂立許可協議(“Neurona協議”)。根據Neurona協議，本公司授予Neurona使用LDN-193189的非獨家許可，這是一種處於早期階段的研究化合物，公司從第三方獲得許可，僅將其用作製造診斷和/或治療產品的試劑，以製造、製造、使用、進口、提供銷售和銷售由此產生的產品和服務，以及製造、製造、收購、轉讓、進出口該化合物用於此類用途。該許可證排除了Neurona出於任何治療或診斷目的使用、銷售或分銷該化合物的任何權利。除非任何一方因違約或資不抵債而終止，否則自執行之日起生效的Neurona協議將永久繼續，直到最後一項專利到期。根據Neurona協議，該公司獲得一次性預付許可費#美元。0.1截至2021年12月31日，來自Neurona的100萬美元。
根據該公司的ASC 606評估，Neurona被視為客户。本公司確定了單一履行義務，即非排他性許可，該義務在轉讓許可控制權時簽署Neurona協議之日得到履行。該公司確定預付許可費$0.1百萬美元構成了整個交易價格，不需要進一步分配，因為只有一項履約義務。該公司決定，這筆美元0.1百萬元代表被許可人能夠使用許可並從中獲益的時間點，並在簽署Neurona協議後將許可轉讓給Neurona時確認預付許可費的收入。該公司在截至2021年12月31日的年度綜合營業報表中將預付費用確認為收入。
Hansoh許可協議
於2021年12月，本公司與Hansoh訂立許可協議(“Hansoh協議”)。根據Hansoh協議，公司授予Hansoh在中國大陸、香港和澳門地區(“地區”)開發、製造和商業化Ker-050以及含有Ker-050的特許產品的獨家權利。
關於Hansoh協議，Hansoh將從本公司購買Ker-050的臨牀試驗供應，雙方還將真誠談判，以便在該地區任何預期的商業化之前達成商業供應協議。此外，Hansoh將在該地區的任何地區使用商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准，並將許可產品商業化。
根據Hansoh協議，本公司應一次性支付$20.0100,000,000美元的預付許可證付款，並有資格獲得總計(I)$26.5達到指定發展里程碑後的百萬元；及。(Ii)元。144.0在領土內所有特許產品達到規定的淨銷售額門檻後，淨銷售額將達到600萬歐元。如果許可產品獲準在區域內銷售，公司將有權根據區域內每個地區年淨銷售額的分級百分比獲得版税付款，該百分比從低兩位數到高十幾位數不等，但受指定的潛在版税削減的限制。
Hansoh有義務為該地區某一地區的某一許可產品支付版税，從該地區該許可產品的第一次商業銷售之日開始，一直持續到(I)中最晚的一天。10自該許可產品在該地區首次商業銷售之日起數年內，(Ii)某些許可專利或聯合專利的最後一項有效主張到期，以及(Iii)該地區的監管排他性到期。在特許權使用期內，任何一方都不會直接或間接在領土上將競爭產品商業化。
漢索協議將在逐個地區的基礎上繼續有效，直到特許權使用費期限結束。為方便起見，Hansoh可在事先通知的情況下終止本協議的全部內容。本公司可能因漢索或其關聯公司或其分被許可人提出的專利挑戰而全部終止漢索協議。任何一方均可(I)如果另一方嚴重違反《漢索協議》且未能糾正該違約行為，或(Ii)另一方破產，則可全部終止《漢索協議》。
該公司對漢索協議進行了評估，並得出結論，該協議受ASC 606的約束，因為該公司將漢索協議視為與客户簽訂的合同。因此，本公司評估了Hansoh協議的條款，並確定了公司的單一履行義務，即向Hansoh提供獨家許可，以便在該地區開發、製造和商業化Ker-050和含有Ker-050的許可產品，包括與該等許可相關的基礎技術。所有其他承諾的貨物/服務在“漢索協定”中被認為是無關緊要的。漢索協議的交易價格等於全額$20.0100萬美元，其中包括一次性、不可退還、不可貸記的首付款。所有可能的里程碑付款(開發和商業)和特許權使用費付款是
自漢索協議之日起完全受約束的可變對價形式，因此不包括在交易價格中。公司分配給100單筆履約義務的成交價的%。該公司確認預付費用為#美元。20.0百萬美元作為收入和美元2.0截至2021年12月31日的年度綜合經營報表的預扣税為100萬美元，截至2021年12月31日的綜合資產負債表扣除預扣税後的應收賬款。本公司於2022年1月從Hansoh收到一次性預付許可證付款。
本公司將在確定很可能實現這些里程碑時，將發展里程碑付款確認為收入，因為所有業績義務將在里程碑可能發生時得到履行(即，Hansoh將承擔漢索協議項下各項活動的所有責任)。在這一點上，公司將把開發里程碑付款確認為收入，因為所有業績義務都將在里程碑可能發生的時間點實現(即，Hansoh將承擔漢索協議項下各項活動的所有責任)。該公司將確認特許權使用費付款和商業里程碑付款，因為授權產品的相關銷售由Hansoh記錄，因為它們主要與Hansoh協議授予的許可證有關。
