關於前瞻性陳述的特別説明。

風險因素彙總

以下摘要風險因素概述了我們在正常業務活動過程中面臨的某些風險。以下彙總風險因素並不包含可能對投資者重要的所有信息，投資者應閲讀彙總風險因素以及本年度報告第I部分第1A項“風險因素”中對風險的更詳細討論。

目錄

®

第一部分

概述

我們的戰略

花生過敏

我們的Viaskin技術平臺

我們的候選產品

為4-11歲兒童提供維亞斯金花生

美國監管的歷史和現狀

歐盟監管的歷史和現狀

PEPITES(堅果辦公和安全研究)

PEPITES試驗結果

 

 

探索性分析表明，花生特異性生物標誌物的變化，包括免疫球蛋白E(或IgE)和免疫球蛋白G4(或IgG4)，支持維亞斯金花生的免疫調節作用。在第3個月(每升70.1千克抗體，或Kua/L比9.8Kua/L)和第6個月(27.4Kua/L比1.32Kua/L)，Viaskin花生組花生特異性IgE的中位數比安慰劑組中觀察到的增加更多。然而，在12個月時，觀察到兩組花生特異性IgE水平恢復到接近基線水平(1.1Kua/L對-1.1Kua/L)。在Viaskin花生組，觀察到花生特異性IgG4的中位數隨着時間的推移而增加(與基線相比，第3個月：0.81 mg/L；第6個月：1.79 mg/L；第12個月：3.27 mg/L)，而安慰劑組的水平與基線保持不變。在服用Viaskin花生與安慰劑的所有時間點，花生特異性IgG4的變化都比基線更大，鑑於安慰劑組的趨勢平緩，觀察到這兩組人在這一標誌上高度區分。這些變化與其他形式的免疫療法(如毒液和吸入性過敏)所觀察到的趨勢一致。

 

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在一項特別研究後的分析中，服用Viaskin花生的大多數患者在12個月時表現出比安慰劑組更高的ED(有效組為62.6%，安慰劑組為28%)。另一項研究後的分析顯示，服用Viaskin花生的患者中有53.1%的人將他們的基線ED從100毫克或更低提高到300毫克或更高，而安慰劑組的這一比例為19%。根據這項分析，我們相信增加ED應可降低意外接觸花生的反應風險，因為需要較高的攝入量才能引發反應。事實上，根據鮑姆特等人使用國家消費和污染量數據庫進行的定量風險分析或建模，ED從≤100毫克提高到≥300毫克，預計可將因通過一組常見的受污染包裝食品意外接觸花生而導致過敏反應的風險降低95%以上。

 

 

Viaskin花生具有良好的安全性和耐受性。治療依從性很高(98.5%)，治療組之間報告的停藥率相似，89.9%的患者完成了試驗。由於治療引發的不良事件(TEAE)的中斷率較低(1.7%)，無論與治療的相關性如何，TEAE的總體發生率在治療組和安慰劑組之間分別為95.4%和89.0%，相當於治療組和安慰劑組之間的差異(分別為95.4%和89.0%)。最常見的TEAE是輕到中度的應用部位反應，在一個月後在頻率和嚴重程度上都有所下降。在這項試驗中，沒有與治療相關的胃腸道不良事件或嗜酸性食管炎病例。

試驗中沒有出現嚴重過敏反應的病例。在維亞斯金花生組和安慰劑組之間，SAE是平衡的，分別為4.2%和5.1%。在3名Viaskin花生患者(1.3%)中報告的4例SAE被調查者確定為可能或可能與治療有關。據報道，與治療相關的腎上腺素使用率較低(治療組為2.9%，安慰劑組為0.8%)。在8名Viaskin花生患者中，有10例(3.4%)可能或很可能發生了與治療相關的過敏反應，均被歸類為輕度或輕度過敏反應。

 

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中度，沒有心血管、神經或呼吸損害的跡象。這10個病例中有6個接受了腎上腺素治療，8個患者中有5個在試驗中繼續服用維亞斯金花生。

2020年1月，我們宣佈了我們的第三階段PEPITES試驗或人試驗的為期三年的開放標籤延長試驗的陽性背線結果，評估了研究中的Viaskin花生在4至11歲花生過敏兒童中的長期療效和安全性。結果顯示了長期的臨牀益處，表現在誘發劑量(ED)的增加，這可能會降低對意外接觸花生的反應機會。

PERSON試驗是一項正在進行的開放式擴展研究，評估完成第三階段PEPITES試驗的患者服用維亞斯金花生250微克的長期安全性、耐受性和有效性。在PEPITES的積極治療組中隨機選擇並完成為期12個月試驗的213名患者中，198名患者選擇參加人民臨牀試驗(安全人羣)。在這些患者中，148名患者在36個月後被認為是完成者，141名患者根據臨牀試驗方案完成了所有治療，沒有重大偏差。對這141名患者的療效數據進行了分析(按方案)。

來自人們的TOPLINE結果支持Viaskin花生的長期耐受性和臨牀益處，在36個月的治療中顯示出脱敏，75.9%(107/141)的患者在基線基礎上增加了ED。36個月後，51.8%(73/141)的患者達到了至少1000毫克花生蛋白的ED，比第12個月增加了40.4%(57/141)。此外，13.5%(19/141)的患者在36個月(累積劑量為5444毫克)時沒有達到停藥標準。在36個月時，平均累積反應劑量為1768.8毫克(中位數944毫克)，而基線時為223.8毫克(中位數144毫克)。

 

 

到目前為止，Viaskin花生的安全性與臨牀計劃中觀察到的1000多名患者的安全性一致。在人民試驗期間，最常見的不良事件是局部給藥部位的輕度到中度皮膚反應，沒有腎上腺素的使用被認為與治療有關。沒有與治療相關的嚴重不良事件的報道。一名患者經歷了一例輕度過敏反應，調查人員確定這可能與治療有關，無需治療即可痊癒。治療

 

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在整個試驗過程中，依從性保持在很高的水平，在三年的治療中平均為98%。觀察到因不良事件而中止試驗的比例較低，有兩名兒童因治療相關的TEAE而中止試驗。

探索性分析表明，維亞斯金花生即使在沒有治療的一段時間後也可能提供持續的效果。所有在第36個月達到ED≥1,000毫克的參與者都有資格在保持無花生飲食的同時，在不接受治療的情況下再繼續試驗兩個月。在這一階段結束時(38個月)進行了進一步的雙盲、安慰劑對照的食物挑戰，以確定勃起功能障礙(ED)。分析顯示，在38個月完成口服食物挑戰的兒童中，77.8%(14/18)的兒童使用ED≥1,000 mg維持脱敏。

2016年11月，我們在4至11歲的花生過敏兒童中啟動了一項第三階段試驗，旨在評估Viaskin花生250µg在常規臨牀實踐中的使用和安全性。Realise是一項多中心、隨機、3：1、雙盲、安慰劑對照的第三階段試驗，在這項試驗中，兒童花生過敏患者服用Viaskin花生250微克或安慰劑治療6個月。Viaskin花生的治療過程包括每天在患者背部貼上貼片。

為了複製常規的臨牀實踐，不需要DBPCFC進入試驗或在試驗期間。根據臨牀實踐，臨牀試驗中的患者是根據對花生的IgE介導反應的詳細病史(包括有嚴重過敏史的兒童)以及高度預測花生過敏的皮膚和血清測試結果來選擇的。由於不需要DBPCFC，臨牀試驗的主要終點是安全性，以不良事件、治療緊急不良事件和盲目治療6個月後的嚴重不良事件來衡量。次要終點包括花生特異性血清標誌物隨時間的演變，包括IgE、IgG和皮膚點刺試驗風疹。探索性標準還包括患者食物過敏生活質量問卷(FAQLQ)和食物過敏獨立測量(FAIM)的得分。

2017年3月，我們宣佈在Realise中完成登記，該計劃隨機調查了北美32箇中心的393名患者。

在最初的6個月盲期後，97.5%的服用安慰劑和積極藥物的患者選擇了這項研究的開放標籤部分，該部分繼續監測患者總共36個月的積極治療。

這項試驗為期6個月的盲法試驗結果與之前的Viaskin花生250微克試驗結果相當。最常見的不良事件是局部塗抹部位的反應，大多是輕度和中度的。試驗中沒有觀察到SAEs失衡，活動組3名患者中有3例(1.0%)，安慰劑組2名患者中有2例(2.0%)。在活躍的手臂中，每1例患者中就有1例被調查者鑑定為中度過敏反應，可能與治療有關。病人對標準門診治療有反應。在6個月的盲期內，停藥率為2.5%，其中1.0%的中途輟學率與不良事件有關。患者平均依從性在95%以上。

2021年11月，美國過敏、哮喘和免疫學會(ACAAI)年度科學會議上公佈了來自Realise的長期研究結果，包括Viaskin花生三年來的安全性和對健康相關生活質量(HRQL)的潛在影響。

我們還在開發Viaskin花生，用於治療一到三歲幼兒的花生過敏。2017年8月，我們啟動了表位A部分(EPIT在患有花生過敏的幼兒中)對Viaskin花生的試驗。表位是一項由兩部分組成的關鍵的第三階段臨牀試驗，評估Viaskin花生250µg治療1至3歲對花生過敏的幼兒的安全性和有效性。

 

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2018年9月，我們宣佈獨立數據安全和監測委員會(DSMB)完成了對錶位A部分的審查，並建議在B部分評估Viaskin花生250微克的劑量。2018年10月26日，我們宣佈首例患者登記在表位B部分。

年中

我們的第二個候選產品Viaskin Milk正在開發中，用於治療2至17歲兒童的牛奶蛋白過敏(CMPA)，並於2016年9月獲得FDA的快車道稱號。2014年11月，我們啟動了一項多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機的I/II期劑量發現試驗，以研究Viaskin Milk在198名免疫球蛋白E(IgE)介導的CMPA患者中的安全性和有效性，我們稱之為牛奶功效和安全性(Milk Efficiency and Safety，簡稱MILS)試驗。Miles(牛奶功效和安全性)臨牀試驗旨在確定兩個年齡段的安全有效劑量：2歲至11歲的兒童和12歲至17歲的青少年。2015年6月，我們宣佈完成Miles研究的A部分，即第一階段，DSMB建議按計劃繼續試驗，沒有提出任何安全問題，我們在2015年10月啟動了B部分，即第二階段。

2018年2月，我們公佈了里程研究B部分的背線結果。經過對數據的分析，300µg劑量的維亞斯金牛奶被確定為對兒童具有最大臨牀活動度的劑量(意向治療，或ITT，p=0.042)。我們相信這些結果支持Viaskin牛奶計劃的進一步發展，我們打算與監管機構討論研究結果，以確定未來臨牀試驗的設計。

2015年2月，我們宣佈開發第三種候選產品Viaskin Egg，用於治療母雞雞蛋過敏患者。Viaskin Egg的臨牀前開發始於2015年上半年。

除了我們在食物過敏方面的開發項目外，我們還探索使用我們的Viaskin技術來治療高度未得到滿足的醫療需求的炎症性和自身免疫性疾病。已經在EoE中使用Viaskin進行了人體驗證性試驗，並在健康成年人中作為百日咳或百日咳的加強疫苗接種。我們的其他早期研究項目包括呼吸道合胞病毒疫苗接種，以及克羅恩病、乳糜瀉和I型糖尿病的潛在治療。

在2020年8月收到FDA的CRL後，我們縮減了Viaskin Egg和其他臨牀和臨牀前項目，以便我們能夠專注於Viaskin花生在美國和歐盟的監管和臨牀進展。

為了繼續使我們的候選產品渠道多樣化，我們還在探索利用我們的技術平臺開發食物過敏診斷工具。2016年5月，我們宣佈與雀巢健康科學(NestléHealth Science)達成獨家全球合作，共同開發MAG1C，這是一款即用即用的標準化特應性斑貼測試工具，用於診斷嬰幼兒CMPA。根據

 

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通過獨家合作，我們負責領導MAG1C的開發活動，完成關鍵的第三階段臨牀計劃，如果獲得適當的監管批准，雀巢健康科學公司將支持MAG1C在全球範圍內的商業化。我們有資格在潛在的開發、臨牀、監管和商業里程碑方面獲得高達1億歐元的資金，其中包括我們在2016年7月收到的1000萬歐元的不可退還預付款。我們目前正在進行MAG1C的二期臨牀試驗。

我們可能會探索與在其他地區(包括某些歐洲國家)擁有相關臨牀和商業專業知識的各方以及食物過敏以外的適應症的選擇性合作。

我們正在與美國的西奈山醫院和法國的Commissariaryàl‘Énergie Atomique et auxÉiges Alternative(CEA)合作，繼續探索由EPIT™調節的其他細胞機制，例如生物標記物。我們相信，隨着對免疫生物標記物進化和表觀遺傳學調節的瞭解的提高，我們可能能夠在治療期間更早地確定患者的反應水平，確保隨訪，並在治療完成後測量維持的耐受性。在2016年在奧地利維也納舉行的EAACI會議上，我們介紹了其中一些合作的初步發現，這些發現表明，專有的生物標記物建模可能被用來幫助監測患者對Viaskin花生的反應。正在進行更多的研究，以進一步加強這些早期發現的結果。

我們為Viaskin貼片設計了一種專有製造技術，旨在符合最嚴格的藥品生產標準，包括FDA頒佈的標準，以便使Viaskin能夠通過完整的皮膚傳遞蛋白質。這一由我們完全開發的新制藥工藝，使用電噴霧將均勻、薄、乾的蛋白質層噴灑到Viaskin貼片上。

這一過程將帶電蛋白質的液體溶液噴灑到貼片的背襯上，然後將其轉化為乾燥的固體帶電層，這些層仍然粘在貼片的背襯上。它沉積的活性物質非常少量和精確，不含佐劑。然後，該貼片可以在室温下儲存。我們相信這項專利技術具有高度的可擴展性，並符合cGMP要求。

Viaskin電噴技術的原理如下：

 

 

 

有了Viaskin製造技術，我們相信我們可以實現：

 

 

 

 

 

 

 

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我們目前依靠合同製造商賽諾菲來生產我們的Viaskin候選產品中使用的活性藥物成分，如花生蛋白提取物。

然後，我們的生產機器使用電噴霧技術將活性藥物成分沉積到Viaskin貼片上。

 

 

我們相信，我們專有的Viaskin製造技術為我們的業務線設置了很高的進入門檻，特別是在我們的Viaskin候選產品的工程和製造方面。我們設計、開發和製造了我們的製造工具，並與第三方製造商簽訂了操作合同。我們已經與合同製造商Fareva達成協議，生產臨牀和商業批次的Viaskin花生貼片。

我們的專利組合包括在美國和其他國家待審的專利申請和已頒發的專利。到目前為止，所有針對Viaskin靜電貼片的專利以及食物過敏原脱敏方法都已在主要市場頒發，特別是包括美國、歐洲、加拿大和澳大利亞。

這些專利和申請一般分為四大類：

 

 

 

 

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根據FDA批准我們候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般是從國際專利申請生效之日起到國際商標書提交日之間的一半時間。

除申請人沒有進行盡職調查的任何時間外，在提交許可之日至批准該申請之間的一段時間內，申請人可獲得一份《許可協議》(BLA)，但審核期將被縮短一段時間，在此期間，申請人沒有盡到應有的努力。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期前提交。美國PTO在與FDA協商後，審查和

批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能會根據臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素，為我們目前擁有或許可的專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命。一些外國司法管轄區有類似的專利期延長條款，允許延長涵蓋經適用的外國監管機構批准的裝置的專利的期限。在未來，如果Viaskin補丁獲得FDA的批准，我們預計將申請延長專利的專利期，我們相信如果延長，將提供最好的獨家地位。我們還擁有廣泛的技術訣竅和商業祕密，涵蓋使用電噴技術的Viaskin貼片製造方法的一部分。

根據2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。生物相似性可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明，它要求生物製品與參比產品高度相似，儘管臨牀上沒有活性成分的細微差別，而且在安全性、純度和效力方面，該產品與參比產品之間沒有臨牀上有意義的差異。可互換性要求生物製品與參比產品生物相似，並且可以預期該產品在任何給定患者中產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，在先前給藥後可以交替或更換該產品和參比產品，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物製品而降低療效的風險。參考生物製品被授予12年的獨家經營權，從該產品首次獲得許可之日起算，FDA將不會接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到首次獲得許可之日起4年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。這不包括對生物製品的補充，也不包括生物製品的同一發起人或生產商(或許可方、利益先行者或其他相關實體)隨後提出的導致新適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的變更申請。, 除非該改變是對生物製品結構的改變，並且這種改變改變了其安全性、純度或效力。如果隨後的申請獲得批准，是否可以作為生物製品的“首次許可”獲得排他性，將根據贊助商提交的數據逐一確定。

兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權，將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這一為期6個月的專營權從其他專有性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

 

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在歐洲聯盟，(EC)第726/2004號條例第14(11)條規定，在不損害工商業財產權保護法的情況下，按照本條例的規定獲得授權的人用藥品應享受八年的數據保護期和十年的市場保護期，在這兩個保護期中，如果在這十年的前八年中，銷售授權持有人獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，則後一期限應延長至最多11年。被認為與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處。

2008年12月，我們與AP-HP和巴黎笛卡爾大學(UPD)簽訂了轉讓、開發和共有協議，根據協議，我們同意與AP-HP和UPD共同擁有某些美國和外國專利和專利申請，這裏稱為共享專利。我們以及我們指定的任何被許可人或再被許可人對共享專利擁有獨家商業用途的權利。美聯社-惠普和UPD同意將共享專利僅用於內部研究目的，不將共享專利授權給任何第三方。一旦共享專利涵蓋的任何產品商業化，我們預計將包括我們的Viaskin候選產品，我們將有義務向AP-HP和UPD支付淨銷售額的一定比例作為特許權使用費。這一專利使用費為較低的個位數，並根據產品中使用的特定專利而有所不同。此外，如果我們將任何共享專利許可給第三方，而被許可方將此類共享專利涵蓋的產品商業化，我們將有義務向AP-HP和UPD支付我們從被許可方獲得的金額的較低個位數的百分比。

如果我們在首次銷售這些候選產品之日起30個月內沒有銷售共享專利涵蓋的任何候選產品，AP-HP可在發出6個月通知後，除某些例外情況外，將我們對共享專利的商業使用的獨家權利轉換為非獨家權利。

任何一方都可以在另一方嚴重違約的情況下終止許可證，但在收到違約書面通知六個月後仍未治癒。如果我們停止運營或面臨解散或破產程序，該協議也將終止。

如果沒有提前終止，協議將在最後一個共享專利到期時自動終止。如果協議終止，我們將不再擁有共享專利的獨家商業使用權，儘管我們將保留我們的共享所有權。此外，我們在共同專利涵蓋的某些共同製造的改進中的所有權權益將在協議終止後繼續存在。根據該協議授予我們的最長壽命專利權目前預計將於2029年到期。

生物技術和製藥行業競爭激烈，隨着研究人員更多地瞭解疾病並開發新技術和治療方法，這些行業可能會發生重大而迅速的變化。製藥業的不同競爭因素包括產品功效和安全性；組織技術的質量和廣度；組織僱員的技能及其招聘和留住關鍵員工的能力；監管批准的時間和範圍；政府對產品的報銷率和平均售價；原材料的可用性和合格的製造能力；製造和分銷成本；知識產權和專利權及其保護；以及銷售和營銷能力。

我們的競爭對手可能會比我們更快地成功獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會使我們處於顯著的競爭劣勢。市場是否接受我們的候選產品將取決於許多因素，包括：(1)相對於現有產品或現有產品的潛在優勢

 

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這些信息包括：(1)替代療法或測試；(2)同類產品的實際或預期的安全性和有效性；(3)銷售、營銷和分銷能力的有效性；(4)FDA或外國監管機構提供的任何批准的範圍。

儘管我們相信我們的候選產品具有吸引力，但我們不能向您保證我們的候選產品將獲得監管或市場認可，或者我們將能夠在生物製藥藥物市場上有效競爭。如果我們的候選產品不能在目標市場獲得監管部門的批准和接受，我們可能不會產生有意義的收入或實現盈利。

許多製藥和生物技術公司、大學和其他研究實體積極參與治療過敏的治療選擇的發現、開發和商業化。食物過敏領域的競爭對手比我們擁有更多的資源和經驗。

據我們所知，目前世界各地的主要醫療中心和醫院正在進行幾項與這類研究相關的食物過敏研究和藥物開發工作。這些研究正在評估過敏原脱敏治療的形式，如口服，或OIT；舌下，或縫隙；皮下，或SCIT；或鼻內免疫療法，合成或變性過敏原，草藥，或藥物或方法的組合。

目前，將OIT等過敏原免疫治療方法與單克隆抗體相結合的研究也在進行中。這些類型的聯合給藥可以顯著提高口服或皮下注射特異性過敏原免疫療法的安全性。此外，使用單克隆抗體作為包括花生過敏在內的某些食物過敏的單克隆療法正在進行臨牀試驗。單獨使用或與過敏原免疫療法聯合使用的單克隆抗體可能成為我們產品的主要競爭對手。

有一種治療花生過敏的藥物是FDA和EMA批准的：Palforzia，一種由美國免疫治療公司(AImmune Treateutics，Inc.)開發的花生粉配方。雀巢公司(NestléS.A.)於2020年10月收購了美國免疫系統公司(AImmune)。我們與雀巢公司簽訂了現有的許可和合作協議。AImmune繼續作為一個獨立的業務部門運作，將管理雀巢的所有全球製藥業務。

美國聯邦、州和地方以及其他國家的政府當局對藥品和生物製品或生物製品(如我們的候選產品)的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監控和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。一般來説，在一種新藥或生物藥物可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、無標題或警告函、產品召回或從市場上撤回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、退還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

 

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我們的候選產品必須通過生物製品許可證申請(BLA)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。美國食品和藥物管理局在生物藥物在美國上市前所需的程序通常包括以下幾個方面：

 

 

 

 

 

 

 

支持血乳酸所需的數據是在兩個不同的發展階段產生的：臨牀前和臨牀。臨牀前開發階段通常包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及支持後續臨牀試驗的動物毒性評估研究。臨牀前研究的進行必須符合聯邦法規，包括GLP。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。IND提交的文件的中心焦點是人體試驗的總體研究計劃和方案。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在30天內將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選產品實施臨牀擱置。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現可能導致試驗暫停或終止的問題。

臨牀開發階段涉及在合格的研究人員(通常是不受試驗贊助商僱用或不受試驗贊助商控制的醫生)的監督下，向健康志願者或患者提供候選產品，這符合GCP的要求，其中包括要求所有研究對象對參與任何臨牀試驗提供知情同意書。臨牀試驗是根據詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數等方案進行的。作為IND的一部分，每項協議以及隨後對協議的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗都必須由獨立的機構審查委員會(IRB)審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構。評審委員會負責保障試驗參與者的福利和權利，並會考慮參與臨牀試驗的個人所面對的風險是否減至最低，以及就預期利益而言是否合理等項目。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並且必須監督臨牀試驗直到完成。還有管理正在進行的臨牀報告的要求。

 

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並將完成的臨牀試驗結果提交給公共註冊機構。FDA監管的產品(包括生物製品)的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在www.clinicaltrials.gov上公開獲得。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成臨牀試驗後披露結果。

臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行，稱為I期、II期和III期臨牀試驗。第一階段臨牀試驗通常涉及少數健康志願者，他們最初接觸單劑，然後接觸多劑候選產品。這些臨牀試驗的主要目的是評估候選產品的新陳代謝、藥理作用、副作用耐受性和安全性，如果可能的話，獲得有效性的早期證據。第二階段臨牀試驗通常涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量。同時，收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息，以及識別可能的不良反應和安全風險，並對療效進行初步評估。第三階段臨牀試驗通常涉及多個國家、多個地點的大量患者(從數百名到數千名受試者)，旨在提供必要的數據，以證明該產品的預期用途的有效性、使用中的安全性，並建立該產品的總體效益/風險關係，為產品批准提供充分的基礎。第三階段臨牀試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間經常被延長，以模擬產品在營銷過程中的實際使用。通常，FDA需要兩個充足且控制良好的III期臨牀試驗才能批准BLA。

批准後試驗，有時被稱為IV期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會以贊助商同意進行額外的臨牀試驗，以在BLA批准後進一步評估生物的安全性和有效性為條件批准BLA。

 

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試驗完成後，分析試驗數據以評估安全性和有效性。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為BLA的一部分提交給FDA，連同產品的擬議標籤和將用於確保產品質量的製造工藝和設施的信息、對候選產品的化學成分進行的分析測試結果以及其他相關信息一起提交給FDA。BLA是對一種或多種特定適應症的生物製劑上市的批准請求，必須包含安全性、純度、效力和有效性的證明，這一點已被廣泛的臨牀前和臨牀試驗所證明。該應用既包括臨牀前和臨牀試驗的陰性或模糊結果，也包括陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上都足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在生物製劑可以在美國上市之前，必須獲得FDA對BLA的批准。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費，這筆費用每年都會調整。PDUFA還對批准的藥物徵收年度計劃費。在某些情況下可以減免費用，包括一家小型企業首次提出申請時可以免除申請費。

六十天

在BLA提交申請被接受後，FDA審查BLA，以確定建議的候選產品對於其預期用途是否安全有效，以及候選產品是否按照cGMP生產，以確保和保存候選產品的身份、強度、質量、純度和效力。FDA可以將新藥候選或提出安全性或有效性難題的候選藥品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和我們在審查過程中進行廣泛的討論。FDA對BLA的審查和評估既廣泛又耗時，可能需要比最初計劃更長的時間才能完成，而且我們可能不會及時獲得批准(如果有的話)。

在批准BLA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA還可能審核來自臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求。在FDA對申請、製造工藝和製造設施進行評估後，它可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，該申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵III期臨牀

 

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試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或製造相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。

不能保證FDA最終會批准一種產品在美國上市，我們在審查過程中可能會遇到重大困難或成本。如果一種產品獲得了上市批准，批准可能會明顯限制在特定的人羣、過敏的嚴重程度和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或者可能以對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範或承諾進行上市後測試或臨牀試驗和監督以監測批准產品的效果為條件批准BLA。例如，FDA可能要求第四階段測試，其中包括臨牀試驗，旨在進一步評估產品的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准上附加其他條件，包括要求風險評估和緩解策略(REMS)，以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准BLA。REMS可以包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。

某些產品可能由通常由不同類型的監管機構監管的成分組成，而且通常由FDA的不同中心監管。這些產品被稱為組合產品。具體地説，根據FDA發佈的法規，組合產品可能是：

 

 

 

 

 

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FDA有一個快車道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物的贊助商可以在提交IND的同時或在NDA前會議的任何時候要求FDA將該藥物或生物指定為快車道產品，FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定該產品是否有資格獲得快車道指定。如果申請是快速通道產品獨有的，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查營銷申請的部分，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交給FDA上市的產品，包括快速通道計劃下的產品，都可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。任何產品都有資格接受優先審查，或自接受完整的BLA備案之日起6個月內審查，如果該產品情況嚴重，並有可能顯著提高安全性或有效性。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的藥物或生物製品可能會獲得加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者基於對臨牀終點(而不是存活率或不可逆轉的發病率)的影響而獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果FDA得出結論認為，一種被證明有效的藥物只有在分銷或使用受到限制的情況下才能安全使用，它將要求其認為必要的上市後限制，以確保該藥物的安全使用，例如：

 

 

施加的限制將與產品提出的具體安全問題相稱。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。快速指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)修訂了FDCA，要求FDA加快突破性療法的開發和審查。如果一種產品用於治療嚴重或危及生命的疾病和初步臨牀應用，則該產品可被指定為突破性療法。

 

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有證據表明，在一個或多個臨牀上重要的終點，它可能比現有的治療方法有實質性的改善。贊助商可以在提交IND的同時或第二階段會議結束前的任何時間要求將候選產品指定為突破性療法，FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定該候選產品是否有資格獲得突破性療法指定。如果被指定，FDA應採取行動加快產品營銷申請的開發和審查，包括在產品開發過程中與贊助商會面，及時向贊助商提供建議，以確保收集臨牀前和臨牀數據的開發計劃儘可能高效，讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查，為FDA審查小組指派一名跨學科項目負責人，以促進開發計劃的有效審查，並充當審查小組和贊助商之間的科學聯絡人，並採取措施確保開發計劃的設計

根據兒科研究公平法(PREA)，BLA或BLA的補充劑必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDASIA要求，計劃為含有新活性成分、新適應症、新劑型、新劑量方案或新給藥途徑的藥物或生物製品提交營銷申請的贊助商，必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間達成的協議，提交初步兒科研究計劃(PSP)。最初的PSP必須包括髮起人計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及推遲兒科評估或全部或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交數據或給予全部或部分豁免。

在新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到fda的持續監管，除其他事項外，包括監測和記錄活動、向適用的監管機構報告該產品的不良體驗、向監管機構提供最新的安全和功效信息、產品抽樣和分銷要求以及遵守促銷和廣告要求，這些要求包括直接面向消費者的廣告標準、對用於產品或在患者羣體中推廣產品的限制，這些限制沒有在產品的批准的標籤中描述，也稱為非標籤使用、限制。以及對涉及互聯網的促銷活動的要求。雖然醫生可能會開合法的藥品和生物製品用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類標籤外用途。對產品或其標籤的修改或增強，或生產地點的更改，通常需要得到FDA和其他監管機構的批准，這可能會收到，也可能不會收到，或者可能會導致漫長的審查過程。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。任何處方藥產品和藥品樣品的分銷都必須符合美國處方藥營銷法(PDMA)，也就是FDCA的一部分。

在美國，一旦一種產品獲得批准，其生產就受到FDA的全面和持續的監管。FDA的規定要求產品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。此外，組合產品的組成部分保持其監管地位，例如，作為生物或設備，因此，我們可能受到適用於醫療器械的質量體系法規(QSR)的額外要求，如設計控制、採購

 

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控制、糾正和預防措施。根據cGMP規定，我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的臨牀和商業批量的產品。CGMP規定，除其他事項外，還要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何與cGMP不符的情況。參與生產和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。這些規定還對製造和質量保證活動提出了一定的組織、程序和文件要求。使用合同製造商、實驗室或包裝商的BLA持有人負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些公司及其供應商(如適用)隨時接受FDA的檢查，發現違規條件，包括不符合cGMP，可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營，或中斷其製造、加工或測試的產品的分銷能力。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的BLA持有者的限制，其中包括召回或從市場上撤回該產品。

FDA還可能要求批准後測試，有時稱為第四階段測試、REMS和上市後監督，以監控批准產品的影響，或對批准施加可能限制產品分銷或使用的條件。發現產品存在以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到許多監管機構的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部其他部門、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。在美國，除其他活動外，銷售、營銷和科學/教育計劃還必須遵守州和聯邦欺詐和濫用法律、數據隱私和安全法律、透明度法律以及與政府付款人計劃相關的定價和報銷要求等。任何受控物質的處理必須符合美國《受控物質法》和《受控物質進出口法》。產品必須符合美國“防止毒物包裝法”中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束。

藥劑製品的分銷須遵守額外的規定和規例，包括廣泛的紀錄保存、發牌、儲存和保安規定，以防止未經授權售賣藥劑製品。

未能遵守監管要求使公司面臨可能的法律或監管行動。根據具體情況，未能滿足適用的法規要求可能會導致民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、退貨、禁令、召回或扣押產品、全部或

 

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部分暫停生產，拒絕或撤回產品批准，被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同、誠信義務和個人監禁。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有關產品安全性或有效性的新信息也可能導致FDA修改或撤銷產品批准。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。法規、法規或對現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果有任何這樣的改變，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

在歐盟，我們未來的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。正如在美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國已經以不同的方式調換和應用了該指令的規定。這導致了成員國制度的重大變化。為了改善目前的制度，2014年4月16日通過了新的第536/2014號法規，該法規廢除了2001/20/EC指令，並於2014年5月27日發表在歐洲官方期刊上。新條例旨在協調和簡化臨牀試驗授權流程，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督，並提高其透明度。新法規於2014年6月16日發佈，但只應從2022年1月31日起實施(其進入應用將在歐盟委員會在歐盟臨牀試驗門户網站和數據庫上發佈通知後生效)。在此之前，“臨牀試驗指令2001/20/EC”仍將適用。此外，新規例的暫時性條文讓發起人有機會在“指示”和“規例”的規定之間作出選擇，為期一年，由“規例”生效之日起計。

在現行制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟國家批准，在這些國家中，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(ECS)。根據目前的制度，在臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應(SUSAR)都必須向發生這些反應的成員國的NCA和ECS報告。

最後，2021年6月22日，衞生技術評估條例(HTA)的提案在一讀中獲得通過。這項法規提案的目的是在新藥(和某些新醫療器械)的共同臨牀評估方面建立一個永久性和可行的歐洲合作。成員國將能夠在歐盟範圍內使用通用的HTA方法、程序和工具。該條例將促進與衞生技術開發商就其特定衞生技術的發展計劃交換信息。通過HTA，國家衞生當局將能夠向

 

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關於仍然屬於成員國國家權限範圍內的衞生技術定價或報銷的決定(見下文第1.2.9.3節)。

在由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(EEA)，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化(儘管還有其他減損MA系統的監管授權的情況，這些情況是例外的，目前不適用於我們)。

有四種類型的營銷授權程序。

 

 

 

對於只在一個歐洲聯盟成員國註冊的醫藥產品，申請人必須使用國家程序。

 

根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

歐洲經濟區目前由歐盟27個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成。

 

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自2021年1月1日起，歐盟的製藥立法不再適用於英國。

在歐盟--在第536/2014號條例生效之前--臨牀試驗管理條例目前是基於2001年4月4日關於在人用藥品臨牀試驗中實施良好臨牀實踐的歐洲第2001/20/EC號指令。每個歐洲聯盟成員國都必須將這一指令轉變為國家法律，最終使其適應自己的監管框架。

例如，在法國，第2001/20/EC號指令已被與公共衞生政策有關的2004年8月9日第2004-806號法令和2006年4月26日第2006-477號法令取代，修改了專門用於生物醫學研究的《公共衞生法典》第一部分第一卷第一章第二章。這一規定取代了1988年12月20日的“胡裏埃-塞魯斯克拉特法案”中的通知程序。2004年8月9日的法案被2012年3月5日的法案和2016年6月16日的法案顯著修訂，其主要目的是(I)根據新的歐洲536/2014號法規修改與臨牀研究有關的條款，(Ii)更好地協調負責審查研究協議的倫理研究委員會之間的反應，以及(Iii)協調數據保護條款與最新的立法發展(JardéAct)。

經2016年6月16日法令修訂的《公共衞生法典》第L.1121-4條根據臨牀試驗的類型，建立了由ANSM發佈的事先授權和/或主管倫理研究委員會的支持意見的制度。自“賈德法”生效以來，通過抽籤從具有審查項目所需管轄權的現有委員會中隨機選出主管倫理研究委員會(經2020年12月7日第2020-1525號法律修訂的“公共衞生法”第L.1123-6條)。根據同一守則第L.1123-7條，倫理研究委員會應就研究的有效性條件，特別是關於參與者保護、他們的信息和如何收集知情同意，以及項目的一般相關性、效益和風險評估的令人滿意的性質以及所追求的目標和實施的手段之間的適當性發表意見。ANSM在提交完整的文件後，不僅包括臨牀方案的信息，還包括具體的產品數據及其質量控制，以及臨牀前研究的結果，可能會通知發起人它反對實施該研究。然後，發起人可以修改其研究項目的內容，並將修改或補充的請求提交給ANSM。如果發起人沒有更改其請求的內容，則認為該請求已被拒絕。

根據2006年4月26日法令(經2016年11月16日第2016-1537號法令修改)的規定，審查授權申請的期限不得超過自收到完整檔案之日起60天(“公共衞生法典”第R.1123-32條)。最後，根據第L.1123-11條，如果出現公共健康風險，或如果ANSM認為實施研究的條件不再符合授權請求中所示的條件或不符合

 

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根據公共衞生法規，它可以隨時要求改變實現研究的程序，並暫停或禁止這項研究。自2018年10月15日起，ANSM已實施臨牀試驗授權快車道制度(快車道)，自2019年2月18日起，這將縮短處理藥品(符合資格標準的發起人)和創新治療藥物(ITMS)臨牀試驗授權申請所需的時間。快車道1，“獲得創新”，規定新藥試驗的最長審查時間為40天，ITMS的最長審查時間為110天。快車道2，“開發支持”，規定新藥試驗的最長審查時間為25天，ITMS的最長審查時間為60天。

2006年11月24日的決定規定了“公共衞生法”第L.1121-3條規定的人用藥物生物醫學研究的良好臨牀實踐規則(GCP)。良好臨牀實踐的目的是確保臨牀試驗數據的可靠性和對參與這些臨牀試驗的人員的保護。GCP應適用於所有臨牀試驗，包括健康志願者的藥代動力學、生物利用度和生物等效性研究以及II-IV期臨牀試驗。

臨牀試驗期間收集的個人數據必須向法國數據保護當局報告，並保存在數據處理者根據2016年4月27日第2016/679號條例(GDPR)、1978年1月6日關於計算、文件和自由的法國第78-17號法案及其實施立法進行的處理活動的記錄中。然而，對於某些類型的研究，如果按照現行的參考方法論(RM)之一進行數據處理，形式主義就會減輕。特別是，希望按照這些RM中的一個實施一個或多個處理操作的數據控制器必須向CNIL發送一份聲明，證明適用於其項目的每個RM都符合此要求。另一方面，如果研究不屬於這些研究計劃的範圍，贊助商有義務向CNIL提交研究授權請求。根據上述規定，除其他外，患者有權獲得他們的數據，並有權根據具體情況更正這些數據。

關於歐盟和美國之間的個人數據轉移，歐洲法院(I)在2020年7月16日的“Schrems II”判決(CJUE，2020年7月16日，C-311/18)中(CJUE，2020年7月16日，C-311/18)裁定，歐洲委員會關於個人數據轉移的標準合同條款有效(歐盟委員會2010年2月5日第2010/87/EU號決定，2016年修訂)，但(I)宣佈被稱為“隱私盾牌”的數據保護盾牌無效。

對於我們或我們的合作者獲得監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。我們產品的銷售在一定程度上將取決於我們的產品一旦獲得批准，第三方付款人(如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療機構)將在多大程度上承保和報銷我們的產品。這些第三方付款人越來越多地減少醫療產品和服務的報銷。確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的過程通常與設定藥品價格或確定一旦保險獲得批准後付款人將為藥品支付的報銷費率的過程是分開的。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單(也稱為處方集)上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。

為了確保任何可能被批准銷售的候選產品的承保範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明候選產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。無論我們是否進行這樣的研究，我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。第三方付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的補償。第三方報銷可能不足以使我們維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

 

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控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品可能會減少醫生對候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

例如，2010年3月頒佈的ACA對醫療保健行業產生了重大影響。ACA是一項廣泛的醫療改革立法，旨在擴大未參保人羣的覆蓋範圍，同時控制醫療總成本，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革，以及其他變化。在生物製藥產品方面，ACA擴大並增加了醫療補助計劃覆蓋的藥品的行業回扣，並對聯邦醫療保險D部分計劃的覆蓋要求進行了修改。然而，ACA的某些方面在行政、司法和國會方面一直存在挑戰。

雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。例如，2017年12月22日，特朗普總統簽署了2017年減税和就業法案(Tax Act)，其中包括一項條款，廢除了根據ACA維持醫療保險覆蓋範圍的個人強制要求，自2019年1月1日起生效。此外，2020年聯邦一攬子支出計劃永久取消，從2020年1月1日起，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險公司税。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將繼續以目前的形式有效。在美國最高法院做出裁決之前，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，除其他法案外，2011年預算控制法案(Budget Control Act Of 2011)為國會削減開支制定了措施。赤字削減聯合特別委員會的任務是向國會建議削減開支的提案。由於他們沒有實現2012-2021年財政年度至少1.2萬億美元的赤字削減目標，這引發了立法對幾個政府項目的自動削減。這包括每財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，包括基礎設施投資和就業法案，將一直有效到2031年，除非採取額外的國會行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本次自動減支的最後一個財年的3%不等。2013年1月2日，奧巴馬總統將《2012年美國納税人救濟法》(American納税人救濟法，簡稱ATRA)簽署為法律，該法案還減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，包括醫院、影像中心和癌症治療中心，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。我們預計，未來將採取更多的聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制

 

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聯邦和州政府將為醫療保健產品和服務買單，反過來可能會顯著降低某些開發項目的預計價值，並降低我們的盈利能力。

此外，在美國，最近發生了幾次國會調查以及聯邦和州立法活動，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA在2020年9月同時發佈了最終規則和指導意見，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供了途徑。此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項規定，取消了從製藥商到聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商的降價安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國行政命令, 這將使聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥物的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日發佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項名為“促進美國經濟中的競爭”的行政命令，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。目前還不清楚這些或類似的政策舉措是否會在未來實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。改革醫療保健和政府保險計劃的額外立法提案，以及美國管理醫療保健的趨勢，可能會影響藥品的購買，並降低對我們產品的需求和價格, 如果批准的話。這可能會損害我們或我們的合作者營銷任何產品和創造收入的能力。醫療保健付款人和提供者正在實施的成本控制措施以及進一步的醫療改革的影響可能會顯著減少我們未來批准的任何候選產品的銷售潛在收入，並可能導致我們合規、製造或其他運營費用的增加。政府也有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。

此外，在一些外國，藥品的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險系統為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。例如，在法國，有效進入市場既可以由製藥公司決定的免費價格實現，也可以通過由當局規定價格的保險/報銷制度實現。在這種情況下，未來的產品必須包括在中成藥清單上，以供醫院覆蓋。

 

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事實上，在法國，製造商的價格(不含可補償給被保險人的藥品的税)(註冊在社會保障名單上)是每家制藥公司與保健品經濟委員會(CEPS)談判達成的多年協議的主題(如果做不到這一點，由CEPS單方面決定)。LEEM(代表製藥行業的工會)和CEPS之間達成了一項框架協議。上一份框架協議簽署於2021年3月5日，期限為三年。此外，SUS清單和光復清單上的藥品轉讓價格也是由操作實驗室和CEPS之間的協議確定的。

不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何候選產品獲得有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常傾向於大幅降低。

我們在美國的業務運營以及我們與臨牀研究人員、醫療保健提供者、顧問、第三方付款人和患者的安排可能會使我們面臨廣泛適用的聯邦、州和外國欺詐和濫用以及其他醫療保健法律。這些法律可能會影響我們獲得市場批准的候選產品的研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃等。可能影響我們運營能力的醫療法律法規包括：

 

 

 

 

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確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的行政、民事和/或刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外、誠信義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的行政、民事和/或刑事制裁，包括個人監禁和被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

在歐盟內部，也有國家反腐敗程序和具體的道德規則。

截至2021年12月31日，我們有92名全職員工，其中約24人擁有醫學博士學位，沒有兼職員工。在這些員工中，有4名員工從事研發活動，27名員工從事一般和行政活動。我們認為與員工的關係很好。我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和新增的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予股權薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

 

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http://www.dbv-technologies.com

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，我們還沒有從經營活動中獲得可觀的收入。自2002年成立以來，我們每年都出現淨虧損，其中淨虧損

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為9780萬美元和1.596億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.585億美元。我們已將大部分財力投入研發，包括我們的臨牀和臨牀前開發活動。到目前為止，我們主要通過出售股權證券、獲得支持創新的公共援助，如OSEO創新公司(OSEO Innovation)的有條件預付款、研究税收抵免申請的報銷和戰略合作來為我們的運營提供資金。我們未來淨虧損的數額將部分取決於我們未來支出的速度和金額，以及我們通過股權或債務融資、戰略合作或額外贈款或税收抵免獲得資金的能力。到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入，我們繼續推進Viaskin花生的臨牀和監管開發

 

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美國和歐盟。即使我們獲得監管部門的批准，銷售Viaskin花生或任何其他候選產品，我們未來的收入也將取決於我們候選產品獲得批准的任何市場的規模，以及我們在這些市場獲得足夠的市場接受度、第三方付款人的報銷和任何獲得批准的產品的足夠市場份額的能力。

我們的近期前景，包括我們為公司融資和創收的能力，將在很大程度上取決於Viaskin花生的成功開發、監管批准和商業化。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計，如果我們執行以下操作，我們的費用將大幅增加：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

我們造成的淨虧損可能每年都有很大波動，因此，對我們的經營業績進行逐期比較可能不能很好地預示我們未來的業績。在任何一個或多個特定時期，我們的經營業績可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的美國存託憑證或普通股價格下跌。

根據我們目前的業務，以及根據我們在2021年12月宣佈的戰略變化而修訂的計劃和假設，我們預計，截至2021年12月31日，我們7730萬美元的現金和現金等價物餘額將足以為我們的業務提供到2023年第一季度的資金。

 

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截至提交申請之日，我們的可用現金預計不足以支持我們至少未來12個月的運營計劃。因此，我們是否有能力繼續經營下去，實在令人懷疑。我們打算在準備推出Viaskin花生(如果獲得批准)時尋求額外的資金，並繼續進行其他研究和開發工作。我們可能尋求通過公共或私人股本或債務融資、合作、許可和開發協議以及其他形式的非稀釋融資的組合，為我們未來的現金需求提供資金。

我們不能保證我們能夠獲得必要的融資來滿足我們的需求，或者以有吸引力的條款和條件獲得資金，包括持續的新冠肺炎疫情對全球金融市場造成的幹擾。正在進行的新冠肺炎大流行已經在資本和信貸市場造成了極端的波動和混亂。嚴重或長期的經濟衰退可能會給我們帶來各種風險，包括在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本的能力降低(如果有的話)。

如果我們的融資目標不成功，我們可能不得不縮減我們的業務，特別是通過推遲或縮小我們的研發努力的範圍，或者通過與合作者或其他人的安排獲得融資，這些安排可能要求我們放棄我們可能尋求獨立開發或商業化的候選產品的權利。

如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，並可能獲得低於這些資產在我們財務報表上列報的價值，投資者很可能會損失全部或部分投資。此外，由於擔心我們履行合同義務的能力，認為我們可能無法繼續作為一家持續經營的公司經營下去，這可能會阻礙我們尋求戰略機會或經營業務的能力。

我們目前正在通過臨牀前和臨牀開發來推進我們的候選產品。開發候選產品是昂貴、漫長和有風險的，我們預計我們的研發費用將因我們正在進行的活動而大幅增加，特別是在我們尋求監管部門批准Viaskin Peanut的情況下。此外，如果我們獲得Viaskin花生或我們可能開發的任何其他候選產品的營銷批准，我們預計隨着我們開發適當的商業化基礎設施，與產品銷售、營銷、分銷和製造相關的商業化費用將大幅增加。此外，如果FDA要求我們在我們目前預期的產品之外，對我們批准的產品進行非臨牀研究、臨牀試驗或批准後的臨牀試驗，那麼我們的費用可能會超出預期。

截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物為7730萬美元。自成立以來，我們主要通過股權融資為我們的運營提供資金，其次是旨在支持創新和與研究税收抵免相關的支付的公共援助(Crédit d‘impôt Recherche)。我們不會產生產品收入，如果獲得批准，我們將繼續為可能在美國和歐盟推出我們的第一款產品做準備。

我們預計，在可預見的未來，我們的運營虧損將持續下去。根據我們目前的業務，以及根據我們在2021年12月宣佈的戰略變化而修訂的計劃和假設，我們預計我們目前的現金和現金等價物將足以為我們的業務提供到2023年第一季度的資金。

我們預計，當我們準備推出Viaskin花生(如果獲得批准)時，我們將需要籌集大量額外資金，並繼續進行其他研究和開發工作。我們可能尋求通過公共或私人股本或債務融資、合作、許可和開發協議以及其他形式的非稀釋融資的組合，為我們未來的現金需求提供資金。

 

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我們不能保證我們能夠獲得必要的融資來滿足我們的需求，或者以有吸引力的條款和條件獲得資金，包括持續的新冠肺炎疫情對全球金融市場造成的幹擾。正在進行的新冠肺炎大流行已經在資本和信貸市場造成了極端的波動和混亂。嚴重或長期的經濟衰退可能會給我們帶來各種風險，包括在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本的能力降低(如果有的話)。

如果我們因為資金不足而不能進行必要的經營或把握商機，我們的業務、財政狀況和經營業績可能會受到重大的不利影響。

額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們的美國存託憑證或普通股的市場價格下跌。出售額外的股本或可轉換證券將稀釋我們所有股東的權益。負債會導致固定付款義務增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們招致額外債務的能力的限制，對我們獲取、出售或許可知識產權的能力的限制，以及其他可能對我們的業務開展能力產生不利影響的經營限制。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式在比其他情況更可取的更早階段尋求資金，並可能被要求放棄對我們的某些技術或產品候選的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能會被要求縮減我們的運營計劃，大幅縮減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

我們的業務可能會受到持續的新冠肺炎大流行的影響，在我們或我們所依賴的第三方擁有大量製造設施的地區，我們的業務可能會受到實質性的不利影響

 

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臨牀試驗場所或其他業務操作。新冠肺炎疫情可能會對我們的運營造成實質性影響，並對與我們有業務往來的第三方製造商、CRO、其他服務提供商和合作者的運營和業務造成重大中斷。

為了應對新冠肺炎疫情，包括法國和美國政府在內的許多州、地方和外國政府都實施了隔離、行政命令、原地避難或待在家裏的命令以及類似的政府命令和限制措施，以控制疾病的傳播。雖然最近放寬了一些限制，但由於不斷變化的發病率和感染率，其他限制在事先放鬆後又重新實施。此類訂單或限制，或認為此類訂單或限制可能會發生或持續很長一段時間的看法，已導致企業關閉、工作停頓、減速和延誤、在家工作政策、旅行限制和取消活動，以及其他影響，這些影響可能會對生產力產生負面影響，並擾亂我們以及與我們開展業務的第三方製造商、CRO、其他服務提供商和合作夥伴的業務。在其他方面，此類訂單或限制可能會對我們的工作效率產生負面影響，並擾亂我們以及與我們開展業務的第三方製造商、CRO、其他服務提供商和合作夥伴的業務。雖然疫苗的推出已經開始，但接種疫苗的時間、取消行動限制和重新建立面對面活動的時間尚不清楚。

由於新冠肺炎大流行，我們進行臨牀試驗的能力已經並可能繼續受到新冠肺炎大流行的影響。例如，作為我們與雀巢合作的一部分，我們在MAG1C試驗中經歷了臨牀站點激活和患者登記速度慢於預期的情況。我們任何臨牀試驗中的臨牀站點啟動、患者登記和患者就診(包括食品挑戰)都可能會暫停或延遲，原因是針對新冠肺炎大流行的醫院資源(包括疫苗接種工作)的優先順序，或者新的或更新的原地避難所或呆在家裏的訂單。如果隔離阻礙了患者的行動或中斷了醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，我們招募和留住患者、首席研究人員和現場工作人員的能力，作為醫療保健提供者，他們可能已經增加了對新冠肺炎的接觸，這可能會對我們未來的臨牀試驗運營產生不利影響。

這場流行病以及相關的政府和私營部門應對行動影響了更廣泛的經濟體和金融市場，引發了經濟低迷，這有時會對我們獲得資本的能力產生不利影響，並可能再次對我們產生不利影響，這可能會對我們的業務產生負面影響。此外，新冠肺炎的持續傳播導致的經濟衰退或由此對資本市場造成的不利影響可能會對我們的業務產生實質性影響。

隨着形勢的不斷髮展，不可能預測新冠肺炎大流行的所有影響和最終影響。新冠肺炎對我們的臨牀開發、其他業務和財務業績的全面影響取決於不確定和不可預測的未來發展，包括疫苗推出和羣體免疫的時間、病毒突變和變異，以及可能出現的有關病毒、疫苗和遏制的任何新信息，所有這些都可能因地區而異。這些因素中的任何一個都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績以及執行和利用我們戰略的能力產生實質性的不利影響。

根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條，我們一直並被要求由管理層提交一份報告，其中包括我們對財務報告進行的年度內部控制的有效性。這項評估包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。在評估和測試過程中，如果我們發現我們的財務報告內部控制存在一個或多個重大弱點，我們將無法斷言我們的內部控制是有效的，並將被要求披露管理層的財務報告內部控制報告中發現的任何重大弱點。雖然我們已經對我們的財務報告流程建立了一定的程序和控制，但我們不能向您保證，這些努力將防止我們的財務報表在未來重述。

 

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根據我們未來在美國證券交易委員會的備案身份，我們的獨立註冊會計師事務所可能還會根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的規定，要求我們報告我們財務報告內部控制的有效性。這項評估將包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。在未來的報告期內，如果我們的獨立註冊會計師事務所對我們的控制措施的記錄、設計或操作水平不滿意，它可能會出具一份不利的報告。我們可能無法補救未來的任何重大缺陷，或無法及時完成我們的評估、測試和任何所需的補救。

如果我們不能得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所不能在需要我們的會計師事務所出具報告時就我們對財務報告的內部控制有效發表意見，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，這可能導致我們的普通股和美國存託憑證價格下跌，我們可能受到包括美國證券交易委員會和納斯達克在內的監管機構的制裁或調查。如果不能糾正我們在財務報告內部控制方面的任何重大缺陷，或者不能維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能會限制我們未來進入資本市場的機會。

生物製藥產品的開發是資本密集型的。我們預計，我們將需要額外的資金來繼續為我們的運營提供資金。我們未來的資本需求將視乎多項因素而定，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

在我們能夠產生可觀的持續收入之前，我們預計將通過公共或私人股本或債務融資、合作、許可和開發協議以及其他形式的非稀釋融資來滿足我們未來的現金需求。金融市場的不明朗和混亂，普遍增加了股權和債務融資的難度，並可能對我們滿足未來籌款需求的能力產生重大不利影響。我們不能確定是否會有額外的資金提供給我們。

 

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可以接受的條件，如果真的有的話。如果沒有資金，我們可能會被要求推遲、縮小或取消我們的一個或多個研發計劃或商業化努力。如果融資是通過發行股權或可轉換為股權的工具獲得的，那麼如果獲得額外的資金，可能會大大稀釋現有股東的股權。我們也可能被要求通過與第三方的合作或許可安排尋求資金，而且我們可能被要求在比其他情況更可取的更早的階段這樣做。在任何此類合作或許可安排中，我們可能被要求放棄對我們的知識產權、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，授予開發和營銷我們原本更願意自行開發和營銷的候選產品的權利，或者以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

作為一家美國上市公司，我們已經並將繼續承擔以前從未發生過的鉅額法律、會計和其他費用。我們須遵守1934年證券交易法或交易法、薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克上市要求和其他適用的證券規則和法規的報告要求。遵守這些規章制度將繼續增加我們的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或成本高昂，並增加對我們系統和資源的需求，特別是在我們現在有資格成為國內申請者的情況下。交易所法案要求，作為一家不再有資格成為外國私人發行人的上市公司，我們必須提交關於我們的業務、財務狀況和經營結果的年度、季度和當前報告。由於我們不再是一家外國私人發行人，我們還將被要求在任何股東會議上提交委託書。作為一家美國上市公司的結果，特別是在我們向美國證券交易委員會提交美國國內發行人表格的第一年2021年期間，管理層的注意力可能會轉移到其他業務上，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。特別是，我們必須根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠報告我們財務報告內部控制的有效性。我們在遵守第404條方面的經驗有限, 這樣的合規可能要求我們產生大量的會計費用，並花費大量的管理努力。根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條，我們的獨立註冊會計師事務所也可能被要求報告我們對財務報告的內部控制的有效性。

我們的測試可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點。如果我們發現我們的內部控制存在重大缺陷或重大弱點，我們無法及時補救，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們對財務報告的內部控制有效發表意見，如果投資者和其他人對我們的財務報表的可靠性失去信心，我們的普通股和美國存託憑證的市場價格可能會下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他適用監管機構的制裁或調查，我們的業務可能會受到損害。

作為一家受這些規章制度約束的美國上市公司，我們可能會發現購買董事和高級管理人員責任保險的成本更高，我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生更高的承保成本。這些因素也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員，特別是在我們的審計委員會和

薪酬委員會，以及合格的高管。

由於美國上市公司需要在申報文件中披露信息，特別是在我們不再是外國私人發行人的情況下，我們的業務和財務狀況將變得比原來更明顯

 

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如果我們是一傢俬人所有的公司，或者如果我們的證券只在巴黎泛歐交易所上市，我們認為這可能會導致威脅或實際的訴訟，包括競爭對手和其他第三方的訴訟。如果此類索賠成功，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響，即使索賠不會導致訴訟或得到對我們有利的解決方案，這些索賠以及解決這些索賠所需的時間和資源，

可能會轉移我們管理層的資源，對我們的業務和運營結果產生不利影響。

此外，作為一家美國上市公司和一家法國上市公司，對信息披露和遵守兩套適用規則都有影響。這可能導致關於合規事項的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本。

我們目前沒有獲準銷售的藥物或生物製品，可能永遠無法開發出適銷對路的藥品或生物製品。

我們在開發和商業化Viaskin花生和我們的其他候選產品(包括Viaskin Milk)方面可能不會成功，我們的商業機會可能有限。

我們目前正在與FDA進行討論，為我們的改良Viaskin花生(MVP)貼片的第三階段關鍵研究提交協議和審查做準備，這將需要額外的臨牀開發和監管部門的批准，然後我們才能開始商業化(如果有的話)。Viaskin Milk還需要大量額外的臨牀開發、測試和監管批准，才能允許我們開始商業化(如果有的話)。我們的其他候選產品，如Viaskin Egg或Viaskin RPT，仍處於臨牀前或早期概念驗證階段。我們候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的製造和營銷將受到美國和其他國家許多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管，我們打算在這些國家測試任何候選產品，如果獲得批准，將推向市場。在獲得任何候選產品商業化銷售的監管批准之前，我們必須通過臨牀前測試和臨牀試驗證明，除其他事項外，該候選產品在每個目標適應症中的使用都是安全和有效的。這一過程可能需要多年時間，可能包括上市後要求和監測，包括完成兒科臨牀試驗以滿足美國和EMA的要求，這將需要投入大量資源。在美國大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功完成了FDA的監管審批程序，並實現了商業化。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續資助我們的開發和臨牀項目，我們也不能向您保證我們的任何候選產品都將成功開發或商業化。

在獲得適用監管機構的必要批准之前，我們不允許在美國或任何其他國家/地區銷售我們的任何候選產品。在任何國家/地區獲得必要的上市批准都是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA或適用的外國監管機構可能會出於許多原因推遲、限制或拒絕批准Viaskin產品，其中包括：

 

 

 

 

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臨牀前試驗和臨牀試驗是漫長、昂貴和不可預測的過程，可能會受到廣泛延誤。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。完成藥物或生物商品化所需的臨牀前測試和臨牀開發可能需要幾年時間，任何階段都可能出現延誤或失敗。臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能保證以後的臨牀試驗也會成功。製藥、生物製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的試驗中取得了有希望的結果，我們也不能肯定我們不會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，以及

 

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在臨牀試驗進展良好之前，臨牀試驗的設計可能不會變得明顯。一次或多次試驗的不利結果將是我們的候選產品和我們的重大挫折。由於我們的財力有限，一項或多項試驗的不利結果可能要求我們推遲、縮小或取消一項或多項產品開發計劃，這可能對我們的業務和財務狀況以及我們的美國存託憑證和普通股價值產生重大不利影響。

在臨牀測試和試驗方面，我們面臨一些風險，包括：

 

 

 

 

 

臨牀前研究的結果不一定能預測臨牀成功，更大規模和後期的臨牀試驗可能不會產生與早期臨牀試驗相同的結果。因此，我們可能不會觀察到與我們之前的臨牀試驗一樣有利的安全性和有效性。例如，在2020年8月，我們收到了一封完整的回覆信(CRL)，FDA在信中表示不能批准目前形式的Viaskin花生BLA。FDA確認了貼片部位粘連對療效影響的擔憂，並指出了貼片修改的必要性，隨後進行了一項新的人為因素研究。FDA還表示，需要生成補充的臨牀數據來支持修改後的貼片，並要求提供額外的化學、製造和控制(CMC)數據。我們目前正在與FDA進行討論，為MVP補丁的第三階段關鍵研究提交和審查方案做準備。此外，我們不能向您保證，在未來潛在的廣泛使用過程中，在保持產品質量、蛋白質穩定性或過敏性強度方面不會出現一些缺陷。通常，製藥、生物製藥和生物技術公司開發的候選產品在早期臨牀前研究或臨牀試驗中顯示出有希望的結果，但隨後在後來的臨牀試驗中遭遇重大挫折或失敗。此外，潛在產品的臨牀試驗通常顯示，繼續開發這些候選產品是不可能的，也是不現實的。

如果我們不能成功地完成臨牀前和臨牀開發，我們將無法營銷和銷售我們的候選產品並創造收入。即使我們確實成功地完成了臨牀試驗，這些結果也不一定能預測在向FDA或適用的外國監管機構提交上市申請之前可能需要的額外試驗的結果。雖然在美國和其他國家有大量的藥物和生物製品正在開發中，但只有一小部分人向監管機構提交了營銷申請，如向FDA提交了NDA或BLA，更少的藥物和生物製品被批准商業化，只有一小部分在監管部門批准後獲得了醫生和消費者的廣泛接受。如果我們的臨牀試驗大幅延遲或未能證明我們的候選產品在開發中的安全性和有效性，我們可能無法獲得監管部門對這些候選產品的批准，我們的業務和財務狀況將受到實質性損害。

根據我們的食物過敏臨牀試驗方案，我們採用雙盲、安慰劑對照的食物挑戰程序。這包括給病人服用令人不快的食物蛋白質，以評估其敏感性。

 

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通過檢測他們的食物過敏反應，評估我們的候選產品與安慰劑相比的安全性和有效性。食物挑戰方案旨在誘導過敏反應的客觀症狀。這些口服食物挑戰程序可能會引發過敏反應或可能危及生命的全身性過敏反應。儘管這些程序得到了很好的控制和標準化，並在設有重症監護病房的高度專業化的中心進行，但進行這種性質的試驗存在固有的風險。不受控制的過敏反應可能會導致嚴重甚至致命的反應。任何這種嚴重的臨牀事件都可能對我們的臨牀開發時間表產生不利影響，包括完全擱置我們的食物過敏臨牀試驗。我們也可能對參與我們的臨牀試驗並經歷任何此類嚴重或致命反應的患者負責。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、股價或財務狀況產生重大不利影響。

人體臨牀試驗非常昂貴、耗時，而且很難設計、實施和完成。Viaskin花生或我們其他候選產品的試驗可能會因各種原因而延遲完成，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

我們候選產品的臨牀試驗的開始和結束可能會由於多種因素而延遲、暫停或終止，包括：

 

 

 

 

 

 

 

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這些因素中的許多因素最終也可能導致我們的候選產品的營銷申請被拒絕。如果我們在臨牀試驗中遇到延遲、暫停或終止，相關候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲，或者這些收入可能會減少或無法實現。

此外，在產品開發期間，我們可能會因新的政府法規、未來的立法或行政行動或FDA或其他類似的外國監管機構政策或解釋的變化而遇到延遲或候選產品被拒絕的情況。如果我們獲得了所需的監管批准，這些批准可能會在以後被撤回。在獲得監管批准方面的延誤或失敗可能會導致：

 

 

此外，如果我們在此監管過程中的任何階段未能遵守適用的FDA和其他監管要求，我們可能會遇到或受到以下約束：

 

 

 

 

 

 

 

FDA必須批准任何新藥或生物製劑才能在美國商業化、上市、推廣或銷售。我們必須向fda提供臨牀前研究和臨牀試驗的數據，證明我們的候選產品在確定的適應症中是安全有效的。

 

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才能被批准用於商業發行。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。我們必須提供數據，以確保藥品和藥品的身份、強度、質量和純度。此外，我們必須向FDA保證，臨牀批次的特性和性能將在商業批次中得到一致的複製。在FDA批准BLA(如果有的話)之前，我們不會獲得候選產品的批准。

從FDA獲得監管批准以營銷和銷售新的或重新定位的產品的過程是複雜的，需要數年時間，並涉及大量資源支出。在我們之前預期的獲得FDA批准Viaskin花生的能力方面，我們已經經歷了幾次挫折和延誤，未來我們可能還會經歷更多的延誤。我們不能向您保證，我們的任何候選產品將來都會獲得FDA的批准，目前無法估計獲得任何此類批准的時間。

我們已經從FDA獲得了在兒科人羣中開發Viaskin花生和Viaskin牛奶的快速通道稱號，我們也可能為其他候選產品申請該稱號。如果一種產品打算用於治療嚴重或危及生命的疾病，而非臨牀或臨牀數據顯示有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，贊助商可以申請FDA快速通道認證。FDA有廣泛的自由裁量權授予這一稱號，即使我們相信我們的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能確定FDA是否會決定給予這一稱號。即使我們有快速通道指定，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。快速通道指定提供滾動審查的可能性，使FDA能夠在提交完整的申請之前審查我們的營銷申請的部分內容，並在我們提交BLA時得到臨牀數據支持的情況下優先審查。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。

為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的候選產品，我們和我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。

將來，我們可能會對產品進行臨牀試驗，並尋求監管部門的批准。

美國以外國家的候選人。根據臨牀試驗的結果和在其他國家獲得監管批准的過程，我們可能決定首先在美國以外的國家尋求候選產品的監管批准，或者我們可能同時尋求美國和其他國家的監管批准。如果我們或我們的合作者為候選產品在美國境外尋求市場批准，我們將受到我們尋求批准的每個國家衞生當局的監管要求。關於在歐洲的營銷授權，我們將被要求向EMA提交MAA，EMA在評估產品的安全性和有效性時進行驗證和科學批准過程。審批程序因地區和國家不同而不同，可能涉及額外的測試，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。

尋求美國以外國家衞生當局的監管批准可能會使我們面臨上述與尋求FDA批准相關的所有風險。此外，經美國食品藥品監督管理局批准上市

 

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FDA不確保得到任何其他國家衞生當局的批准，外國衞生當局的批准也不能確保FDA批准上市。

即使我們獲得了Viaskin花生或我們任何其他候選產品的監管批准，這種批准也可能附帶限制產品市場的條件，或者使產品相對於替代療法處於競爭劣勢。例如，監管批准可能會限制我們可以銷售產品的指定用途，或者限制可能使用產品或要求產品在標籤和包裝上貼上警告的患者人數。有盒裝警告的產品比沒有這種警告的產品受到更嚴格的廣告法規的約束。這些限制可能會使有效營銷任何候選產品變得更加困難。因此，假設我們或我們的合作者獲得Viaskin Peanut或任何其他候選產品的營銷批准，我們和我們的合作者將繼續在法規遵從性的所有領域花費時間、金錢和精力。

我們或我們的合作伙伴未來獲得市場批准的任何候選產品，以及此類產品的製造流程、上市後要求和承諾、標籤、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使候選產品獲得上市批准，批准也將受到該產品可能上市的指定用途的限制，或者可能受到其他批准條件的限制，包括FDA要求實施REMS以確保藥物或生物製品的益處大於其風險。

FDA或外國監管機構還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性，例如對自然暴露的長期觀察性研究。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品的生產、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們的合作伙伴銷售我們的任何候選產品，而我們或他們獲得了除其批准的適應症以外的治療的上市批准，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)以及其他與處方藥促銷和廣告相關的法規(包括《虛假索賠法》)可能會導致對違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

出於規劃的目的，我們有時會估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間。這些里程碑可能包括我們對開始或完成科學研究、臨牀試驗、提交監管文件的期望，或者

 

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商業化目標。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間，例如完成正在進行的臨牀試驗、啟動其他臨牀計劃、收到市場批准或產品的商業發佈。其中許多里程碑的實現可能不在我們的控制範圍之內。所有這些里程碑都是基於各種假設，這些假設可能會導致里程碑的實現時間與我們的估計相差很大，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

如果我們不能在我們預期的時間內實現宣佈的里程碑，我們候選產品的商業化可能會推遲，我們的業務和運營結果可能會受到損害，美國存託憑證或普通股的交易價格可能會下降。

我們依賴第三方供應各種材料、化學或生物產品，這些材料、化學或生物產品是為我們的臨牀試驗或診斷貼片生產貼片所必需的，如果Viaskin花生獲得批准，也將是為我們的商業供應生產貼片所必需的。這些物資的供應可能在任何時候減少或中斷，包括由於原地避難所、呆在家裏或類似訂單的結果，或者由於持續的新冠肺炎大流行造成的其他影響。在這種情況下，我們可能找不到其他供應商，以可接受的價格供應適當數量的可接受的材料。如果失去主要供應商或製造商，或者材料供應減少或中斷，我們可能無法繼續以及時和具有競爭力的方式開發、製造和營銷我們的候選產品或產品(如果有的話)。此外，這些材料要經過嚴格的製造工藝和嚴格的測試。延遲完成和驗證這些材料的設施和製造流程可能會對我們以經濟高效和及時的方式完成試驗和產品商業化(如果有的話)的能力產生不利影響。為了防止出現這種情況，我們打算通過至少確定關鍵原材料和材料的第二個供應來源，使我們的供應來源多樣化，例如天然蛋白質和鍍鈦的聚合物薄膜。如果我們在這些材料、化學品或生物製品的供應方面遇到困難，如果我們不能維持我們的供應協議或建立新的協議來開發和製造我們的產品，我們的業務、前景、財務狀況、業績和發展可能會受到重大影響。

新藥的開發和商業化帶來了巨大的風險和費用。如果第三方製造商不能保證足夠數量的藥物產品來滿足我們的研究需要，我們的臨牀試驗可能會被推遲。目前，我們只有一家制造商賽諾菲公司(Sanofi S.A.)或賽諾菲公司(Sanofi)生產我們的Viaskin候選產品中使用的活性藥物成分或原料藥，包括Viaskin花生，如花生蛋白提取物和未經修飾的過敏原牛奶提取物。2020年2月，賽諾菲宣佈計劃創建一個新的

 

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賽諾菲是一家致力於生產和銷售原料藥第三方的公司，這將鞏固賽諾菲目前在其六個歐洲原料藥生產基地進行的原料藥商業和開發活動。雖然這些原料藥站點不包括生產我們Viaskin候選產品中使用的原料藥的站點，但不能保證這一過渡不會對賽諾菲的原料藥供應產生不利影響。如果賽諾菲不能繼續按照我們的要求及時生產原料藥，我們可能無法及時找到替代品製造商，我們的商業化努力和臨牀試驗可能會被推遲。此外，我們知道賽諾菲已經與Regeneron和AImmune Treeutics進行了臨牀合作，以評估Palforzia與Dupilumab聯合治療花生過敏患者的療效，並在這種合作下於2018年10月開始了第二階段臨牀試驗。這種潛在的競爭態勢可能會使賽諾菲不太願意以商業上合理的條款繼續或續簽與我們的製造安排，或者根本不願意續簽，儘管有合同保護，賽諾菲可能能夠利用通過與我們的關係獲得的知識來進一步開發競爭性療法。

我們還希望依靠賽諾菲或其他第三方製造商生產商業供應的Viaskin花生(如果獲得批准)，以及我們獲得監管批准的任何其他產品。賽諾菲可能無法有效地擴大其原料藥的製造能力，以滿足我們的商業化需求，我們可能無法與其他第三方製造商建立任何協議或以可接受的條件這樣做。即使賽諾菲能夠滿足我們的商業化需求，或者如果我們能夠與其他第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

 

 

 

 

一旦獲得監管部門的批准，上市產品及其製造商將受到持續審查。如果發現某個產品或製造商存在以前未知的問題，可能會對該產品、製造商或製造設施造成限制，包括將該產品從市場上召回。與我們簽約的任何製造商都必須按照FDA授權的當前良好製造實踐(CGMP)運營。如果我們的任何合同製造商未能建立和遵循cGMP並記錄他們遵守這些做法，可能會導致基於我們候選產品的產品投放市場的重大延遲。此外，組合產品的組成部分保持其監管地位(例如，作為生物或設備)，因此，我們或我們的合同製造商可能需要遵守適用於醫療器械的質量體系法規(QSR)中的額外要求，例如設計控制、採購控制以及糾正和預防措施。第三方製造商如果不遵守適用的法規，可能會對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、撤銷或暫停任何已獲得上市前批准的產品的上市批准、產品的扣押或召回、運營限制和刑事起訴。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品或產品，如果獲得批准，可能會對我們未來的利潤率和我們在及時和有競爭力的基礎上獲得市場批准的任何產品的商業化能力產生不利影響。

到目前為止，我們的Viaskin候選產品的生產規模僅足以滿足我們的研究活動和臨牀試驗。不能保證目前用於生產我們的候選產品的程序將以足以滿足商業需求的規模工作，我們可能會遇到

 

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由於我們或我們的合作伙伴的製造能力，Viaskin貼片的生產遇到了困難。例如，在大規模使用時，我們的電噴霧製造工具ES GEN4.0可能存在與維持產品質量、蛋白質穩定性和過敏性相關的問題。此外，在生產過程中，電噴霧功能的遏制和液體形式的過敏原的使用可以防止環境受到過敏原的污染。然而，如果搬運或儲存階段或生產階段出現故障，過敏原可能會釋放到大氣中，並使環境中的任何人變得敏感。我們還沒有建立商業規模的製造設施，而且我們在Viaskin補丁方面的製造經驗有限。

此外，雖然生產流程的開發嚴格遵守當前法規，但由於產品的獨創性，我們無法預測歐洲或美國監管機構是否會制定適用於我們的生產流程的新法規，或者我們未來是否會與這些監管機構就我們對法規要求的解釋產生任何分歧。

我們依靠一家供應商為我們的臨牀試驗和未來批准的任何產品的商業供應生產或簽約生產活性成分。即使我們能夠獲得足夠數量的活性成分，以其他方式擴大我們的Viaskin製造能力，我們也可能無法以可接受的成本生產足夠數量的產品，或者根本無法生產出足夠數量的產品。如果我們的Viaskin候選產品不能批量生產用於商業化，我們的未來前景可能會受到重大影響，我們的財務前景將受到嚴重損害。

地震、其他自然災害或傳染性疾病(如新冠肺炎)的爆發可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用所有或大部分設施或基礎設施，損壞關鍵基礎設施(如我們第三方代工製造商的製造設施)，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依賴，並將在未來依靠醫療機構、臨牀研究人員、CRO、合同實驗室和合作者進行數據收集和分析，以及其他人來進行我們的臨牀試驗。在以下情況下，我們依賴第三方進行的開發活動或臨牀試驗可能會延遲、暫停或終止：

 

 

 

第三方性能故障可能會增加我們的開發成本，延遲我們獲得監管部門批准的能力，並延遲或阻止我們候選產品的商業化。雖然我們相信有

 

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如果我們有很多替代來源來提供這些服務，如果我們尋找這些替代來源，我們可能無法在不招致延誤或額外費用的情況下達成替代安排。

即使我們與成功完成一個或多個候選產品臨牀試驗的合作者簽約，這些候選產品也可能因為其他原因而無法商業化，包括：

 

 

 

 

 

 

 

我們目前的商業基礎設施有限。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的候選產品取得商業成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。例如，如果獲得批准，我們計劃聘請銷售代表在美國營銷Viaskin花生。建立我們自己的銷售和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地招致這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

 

 

 

 

如果我們與第三方達成協議，為Viaskin花生在美國或歐盟的商業化提供銷售、營銷和分銷服務，如果獲得批准，我們的產品收入或這些產品收入對我們的盈利能力可能會低於我們進入市場和

 

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銷售我們自己開發的任何候選產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷Viaskin花生或我們的任何其他候選產品的安排，或者可能無法在需要時或在對我們有利的條款下銷售和營銷Viaskin花生或我們的任何其他候選產品。我們對這些第三方的控制可能會更加有限，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品，或者他們可能無法遵守處方產品的促銷要求，從而可能導致我們的產品在違反政府法規的情況下貼上錯誤的品牌，從而可能受到強制執行。如果我們自己或與第三方合作不能成功地建立銷售和營銷能力，我們將不能成功地將Viaskin Peanut或我們獲得市場批准的任何其他候選產品商業化，否則任何此類商業化都可能會遇到延遲或限制。如果我們不能成功地將Viaskin花生或我們的任何其他候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的合作，我們的業務、經營結果、財務狀況和前景都將受到實質性的不利影響。

生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)為被證明與FDA許可的生物參考產品生物相似或可互換的生物製品建立了一條簡短的許可途徑。“生物相似性”是指生物製品與參比產品高度相似，儘管其臨牀非活性成分略有不同，且在安全性、純度和效力方面，生物製品和參比產品之間沒有臨牀意義上的差異。“生物相似性”是指生物製品與參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀意義上的差異，但生物製品與參比產品高度相似。為了達到更高的“互換性”標準，申請者必須提供足夠的信息來證明生物相似性，並證明生物製品在任何給定的患者身上都能產生與參比產品相同的臨牀結果，如果生物製品給個人服用不止一次，那麼在生物製品和參比產品之間交替使用或切換的安全性或有效性降低的風險不會大於在沒有這種替代或切換的情況下使用參比產品的風險。

根據BPCIA，生物相似或可互換產品的申請必須在參考產品首次獲得許可後12年才能獲得FDA的批准，FDA甚至在首次獲得許可之日起4年後才會接受審查申請。這項法律正在演變、複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，它的最終影響、實施和意義是不確定的，可能會對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。

即使醫學界接受一種產品的指定用途是安全和有效的，如果我們或任何合作者不能證明，根據經驗、臨牀數據、副作用特徵和其他因素，我們的產品比任何現有的藥物或其他因素都更可取，醫生可能會選擇限制該產品的使用。

 

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治療。我們無法預測獲得上市批准的任何候選產品的市場接受程度，這將取決於許多因素，包括但不限於：

 

 

 

 

 

 

 

生物製藥行業競爭激烈。許多生物製藥和生物技術公司、大學和其他研究實體積極參與治療過敏的治療選擇的發現、開發和商業化，使其成為一個競爭激烈的領域。我們在幾個司法管轄區都有競爭對手，其中許多司法管轄區的知名度、商業基礎設施以及財務、技術和人力資源都比我們大得多。儘管我們相信我們目前在兒童食物過敏的檢測和治療方面處於獨特的地位，但成熟的競爭對手可能會投入巨資快速發現和開發新的化合物，這些化合物可能會使我們的任何候選產品過時或不經濟。任何與批准的產品競爭的新產品可能需要在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，才能在商業上取得成功。其他競爭因素，包括仿製藥的競爭，可能會迫使我們降低價格，或者可能導致銷量下降。此外，其他公司開發的新產品可能會成為我們任何候選產品的競爭對手。如果我們不能有效地與當前和未來的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營就會受到影響。

在食物過敏的情況下，我們知道有幾項食物過敏學術研究和藥物開發努力與這類研究有關，目前正在世界各地的主要醫療中心和醫院進行。這些研究正在評估過敏原脱敏治療的形式，如口服或OIT、舌下或縫隙、皮下或SCIT；或鼻腔免疫療法，或使用合成過敏原的產品，或變性過敏原，草藥，或藥物或方法的組合，或使用傳統方法(如中藥)的藥物。

目前正在進行將其他過敏原免疫治療方法(如OIT)與抗IgE單克隆抗體治療相結合的研究。這些類型的聯合給藥可以顯著提高口服或皮下注射特異性過敏原免疫療法的安全性。此外，使用單克隆抗體作為包括花生過敏在內的某些食物過敏的單克隆療法正在進行臨牀試驗。單獨使用或與過敏原免疫療法聯合使用的單克隆抗體可能會成為我們產品的主要競爭對手。

有一種治療花生過敏的藥物是FDA和EMA批准的：Palforzia，一種由美國免疫治療公司(AImmune Treateutics，Inc.)開發的花生粉配方。雀巢公司(NestléS.A.)於2020年10月收購了美國免疫系統公司(AImmune)。我們與雀巢公司簽訂了現有的許可和合作協議。AImmune繼續作為一個獨立的業務部門運作，將管理雀巢的所有全球製藥業務。

 

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政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療費用支付者為控制或降低醫療成本所做的持續努力可能會對以下一個或多個方面產生不利影響：

 

 

 

 

如果我們的產品獲準上市，我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療機構。對於新批准的產品，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着產品在所有情況下都會得到支付，或以覆蓋我們的成本(包括研發、製造、銷售和分銷)的費率支付。第三方付款人越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋和報銷限制以及仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。對我們的候選產品進行有限的第三方報銷或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

經“醫療和教育協調法案”(或統稱為“ACA”)修訂的“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)的各項條款旨在影響美國醫療保健的提供或支付，包括擴大醫療補助資格、補貼保險費、激勵企業提供醫療福利、禁止因先前存在的疾病而拒絕承保、建立醫療保險交易所，以及為醫學研究提供額外支持。在生物製藥產品方面，ACA擴大和增加了醫療補助計劃覆蓋的藥品的行業回扣，並對醫療保險處方藥福利的覆蓋要求進行了修改。然而，ACA的某些方面在行政、司法和國會方面一直存在挑戰。例如，2017年12月22日，特朗普總統簽署了2017年減税和就業法案(Tax Act)，其中包括一項條款，廢除了自2019年1月1日起根據ACA維持醫療保險覆蓋範圍的個人強制要求。此外，2020年聯邦一攬子支出計劃永久取消，從2020年1月1日起，ACA要求對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，從2021年1月1日起，還取消了醫療保險公司税。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將繼續以目前的形式有效。在美國最高法院做出裁決之前，2021年1月28日, 拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA可能會受到司法或

 

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未來國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。

繼ACA之後，2011年的預算控制法案和2012年的美國納税人救濟法(ATRA)除其他外，都包括強制減少向某些提供者支付的醫療保險。此外，在美國，最近發生了幾次國會調查以及聯邦和州立法活動，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA在2020年9月同時發佈了一項最終規則和指南，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供了途徑。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲到2023年1月1日。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日, CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日發佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。目前還不清楚這些或類似的政策舉措是否會在未來實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。政府也有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。

改革醫療保健和政府保險計劃的額外立法提案，以及美國管理醫療保健的趨勢，如果獲得批准，可能會影響藥品的購買，並降低對我們產品的需求和價格。這可能會損害我們或我們的合作者營銷任何產品和創造收入的能力。醫療保健付款人和提供者正在實施的成本控制措施以及進一步的醫療改革的影響可能會顯著減少我們未來批准的任何候選產品的銷售潛在收入，並可能導致我們合規、製造或其他運營費用的增加。

在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。此外，在某些外國市場，處方藥的定價受到政府的控制，在某些情況下可能無法獲得報銷。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准一種藥品的具體價格

 

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或者，它可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。不能保證任何對生物製藥產品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的生物製藥產品不遵循美國的價格結構，通常價格往往明顯較低。我們認為，美國聯邦和州一級以及國際上的定價壓力將繼續存在，而且可能會增加，這可能會使我們很難以我們或任何未來合作伙伴可以接受的價格銷售我們未來可能獲得批准的潛在產品。

政府機構頒佈可能直接適用於我們和任何經批准的產品的法規和指南。然而，專業協會、實踐管理團體、保險公司、醫生團體、私人健康和科學基金會以及涉及各種疾病的組織也向醫療保健提供者、管理者和付款人以及患者社區發佈指導方針和建議。

政府機構或其他團體和組織的建議可能涉及使用、劑量、給藥途徑和相關療法的使用等事項，越來越多的組織正在提供對藥品價值和定價的評估。這些評估可能來自私人組織，如臨牀和經濟審查研究所(Institute for Clinic and Economic Review，簡稱ICER)，它們發佈了他們的發現，並就政府和私人付款人償還產品提出了建議。2019年7月，ICER發佈了其最終報告，評估了花生過敏治療的臨牀療效和價值的比較，包括Viaskin花生和競爭對手的候選產品。這份或未來ICER報告的結果或任何類似的建議或指南可能會影響我們的聲譽，任何導致Viaskin花生使用量減少或報銷減少的建議或指南，如果獲得批准，可能會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，如果發生上述任何情況，或者投資界或股東認為這些建議或指導方針將導致Viaskin Peanut的使用量或報銷減少(如果獲得批准)，可能會對我們證券的市場價格產生不利影響。

我們的候選產品正在開發中，以滿足嚴重過敏患者的需求，對於其中一些患者來説，如果接觸到哪怕是微量的過敏原，他們可能會出現嚴重的、危及生命的不良反應。因此，在開發這些候選產品時，安全性至關重要。到目前為止，Viaskin花生和Viaskin牛奶候選產品已經在美國境內外的1000多名人類患者身上進行了10多項臨牀試驗，以評估這些候選產品分別治療花生過敏和牛奶過敏的安全性和有效性。在這些臨牀試驗中觀察到的不良事件主要涉及全身疾病，如皮膚和皮下組織、免疫系統和給藥部位的情況，如紅斑、瘙癢、水腫和蕁麻疹。然而，到目前為止，在臨牀試驗中，已經報告了一例輕度至中度過敏反應，未來可能會發生過敏反應或其他全身反應。值得注意的是，作為一種使過敏原與皮膚接觸的脱敏貼片，引起患者瘙癢和不適的反應是很常見的。這種反應通常是暫時的，使用幾周後就會消退。此外，在治療期間每日使用貼片期間，視乎過敏的嚴重程度和病人對治療的反應，在使用後處理貼片時，由於存在污染的風險，需要採取預防措施。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、延遲、停止或終止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或延遲或拒絕監管。

 

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由FDA或其他監管機構批准。此外，如果我們的Viaskin補丁候選產品獲得市場批准，而我們或其他人在批准後發現該產品(或任何其他類似產品)造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

 

 

 

 

 

 

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或維持市場對受影響產品的接受程度，並可能大幅增加我們產品商業化的成本，並顯著影響我們成功將產品商業化並創造收入的能力。

我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們在多個市場(包括但不限於美國和歐洲)將基於我們Viaskin技術平臺的候選產品商業化的能力。如果我們在國外市場基於我們的Viaskin技術平臺將候選產品商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viaskin貼片產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。

如果獲得批准，醫療保健提供者、醫生和其他人將在Viaskin貼片產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與這些人和第三方付款人的安排將暴露我們

 

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如果我們獲得市場批准，可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷Viaskin貼片產品的業務或財務安排和關係的廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規。適用的聯邦、州和外國醫療法律法規的限制包括但不限於以下內容：

 

 

 

 

 

 

 

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