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4217：美元ISO 4217：美元Xbrli：共享Xbrli：純VYGR：項目Vygr：投票Vygr：多個

目錄表

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)


☒	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2021

或


☐	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

For the transition period from to

委託文件編號：001-37625

旅行者治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

特拉華州

46-3003182

(述明或其他司法管轄權

公司或組織)

(美國國税局僱主

識別號碼)


悉尼街75號, 劍橋, 馬薩諸塞州		02139
(主要行政辦公室地址)		(郵政編碼)

(857) 259-5340

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：


每個班級的標題	交易代碼	註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值0.001美元	VYGR	納斯達克全球精選市場

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。


大型加速文件服務器	☐	加速文件管理器	☒
非加速文件服務器	☐	規模較小的報告公司	☒
		新興成長型公司	☐

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是 ☐ No ☒

截至2021年6月30日，即註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，通過參考註冊人的普通股價格計算的註冊人非關聯公司持有的普通股的總市值約為$102.8百萬(基於截至該日期納斯達克全球精選市場的最新報告售價)。

截至2022年3月2日，有38,114,680註冊人的普通股，每股面值0.001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

註冊人的最終委託書中與其2022年股東年會有關的部分通過引用併入本年度報告的Form 10-K第III部分。此類委託書預計將在與本報告有關的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

目錄表

		頁面
第一部分：
第1項。	業務	6
第1A項。	風險因素	51
項目1B。	未解決的員工意見	117
第二項。	屬性	117
第三項。	法律訴訟	117
第四項。	煤礦安全信息披露	117

第二部分。
第五項。	註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券	118
第六項。	[已保留]	118
第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	118
第7A項。	關於市場風險的定量和定性披露	134
第八項。	財務報表和補充數據	134
第九項。	會計與財務信息披露的變更與分歧	134
第9A項。	控制和程序	134
項目9B。	其他信息	137

第三部分。
第10項。	董事、高管與公司治理	139
第11項。	高管薪酬	139
第12項。	某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項	139
第13項。	某些關係和相關交易，以及董事的獨立性	139
第14項。	首席會計師費用及服務	139

第四部分。
第15項。	展示、財務報表明細表	139
第16項。	表格10-K摘要	140

簽名

目錄表

前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除本Form 10-K年度報告中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“預測”、“計劃”、“目標”、“潛力”、“設想”、“預期”、“目標”、“將會”、“將會”、“可能”、“應該”、“繼續”，“類似的表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並不是所有的前瞻性陳述都包含這些識別詞語。這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

●

我們計劃開發基於腺相關病毒或AAV基因療法的候選產品並將其商業化；

●

我們有能力繼續開發我們的專有基因治療平臺技術，包括我們的示蹤劑^TM發現平臺和我們的載體抗體平臺；

●

我們識別和優化候選產品和專有AAV衣殼的能力；

●

我們與合作伙伴Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine的戰略合作和資金，以及我們與輝瑞(或輝瑞)和諾華製藥股份公司(或諾華)的許可協議；

●

我們正在進行的和計劃的臨牀前開發工作、相關的時間表和研究；

●

對我們的候選產品進行配方更改，這可能需要我們進行額外的臨牀前研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來；

●

提交申請的時間和我們為我們的候選產品獲得和維護監管批准的能力，包括為我們的計劃提交IND申請的能力；

●

我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；

●

我們有能力進行符合當前良好臨牀實踐的臨牀試驗，併為我們的候選產品開發符合當前良好生產實踐的製造能力；

●

當我們的開發工作需要或有利於我們的開發工作時，我們有能力訪問、開發和獲得監管批准的設備，以將我們的AAV基因療法輸送到神經疾病的關鍵目標；

●

我們的知識產權地位以及我們為我們的專有資產獲得、維護和執行知識產權保護的能力；

●

我們對候選產品的潛在市場規模以及我們為這些市場提供服務的能力的估計；

●

一旦獲得批准，我們的產品候選產品的市場接受率和程度；

●

我們籌集額外資本的計劃和能力，包括通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排；

目錄表

●

我們的競爭地位和競爭產品的成功，這些產品已經或將要用於我們正在追求的跡象；

●

政府法律法規的影響，包括在美國、歐盟和其他重要地區，如日本；

●

我們進入未來合作、戰略聯盟或許可安排的能力；

●

我們有能力降低成本，並根據我們的戰略舉措成功地調整我們的候選產品線的優先順序；以及

●

冠狀病毒病或新冠肺炎大流行對未來臨牀試驗和其他商業運營的潛在影響。

這些前瞻性陳述只是預測，我們可能無法實際實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望。您不應過分依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。我們在本年度報告10-K表格中包含的警示性陳述中包含了重要因素，特別是在“第一部分，第1A項--風險因素”中，這些因素可能會導致未來的實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。

您應該閲讀這份Form 10-K年度報告以及我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

風險因素摘要

對我們證券的投資涉及風險和不確定性，您在評估我們的業務時應該意識到這些風險和不確定性。以下是我們認為我們的業務面臨的主要風險的摘要，在“第一部分，第1A項-風險因素”和本年度報告10-K表的其他部分中有更全面的描述。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

●

我們有遭受重大虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將遭受虧損，可能永遠不會實現或保持持續的盈利能力。我們可能無法從候選產品的商業化中獲得足夠的收入，也可能永遠不會持續盈利。

●

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果不能在需要時獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止某些產品開發努力或其他操作。

●

到目前為止，我們的所有收入都來自我們之前與賽諾菲Genzyme公司、艾伯維生物技術有限公司和艾伯維愛爾蘭無限公司的合作、我們與Neurocrine的持續合作、輝瑞許可協議和諾華許可協議。如果任何正在進行的或未來的合作或許可協議終止，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

●

我們的AAV基因治療產品候選產品基於一項專利技術，在幾個疾病領域，未經驗證的治療方法，這使得預測很難，甚至可能不可行

目錄表

我們候選產品的開發時間和成本，以及隨後獲得監管部門批准的時間和成本。

●

基因和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。這樣的要求可能會延長監管審查過程，要求我們修改當前的研究或進行額外的研究，或者增加我們的開發成本，這反過來可能會迫使我們推遲、限制或終止某些項目。

●

我們的開發工作還處於早期階段。我們的候選產品正處於發現和臨牀前開發階段。我們可能會在臨牀前研究或臨牀試驗的開始、登記或完成過程中遇到重大延遲或困難，或者可能無法證明令相關監管機構滿意的安全性和有效性，這可能會阻止我們及時將當前和未來的候選產品商業化。

●

我們的候選產品或管理我們候選產品的流程可能會導致不良的副作用或具有其他特性，可能會延遲或阻礙其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的市場審批後導致重大負面後果。

●

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

●

基因療法是新穎、複雜和難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

●

我們的基因治療方法利用來自病毒的載體，這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因療法的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的安全性的看法，並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的候選產品的能力產生不利影響。

●

如果我們無法為我們的產品和技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

●

我們未來的成功取決於我們留住管理團隊關鍵成員的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。我們無法招聘，或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

●

2021年，我們縮減了與戰略重組相關的組織規模，由於這次重組，我們可能會在管理業務方面遇到困難，或者由於這次重組已經發生或未來可能發生的自然減員。此外，我們可能無法從減税中獲得預期的好處和節省。

●

廣為流傳的流行語疾病或其他健康問題的突發可能會嚴重擾亂我們的運營。當前的新冠肺炎疫情和應對措施已經並將繼續對我們的業務、運營和未來業績產生不利影響。

目錄表

第一部分

項目1. 業務

我們是一家基因治療公司，專注於開發改變生活的治療方法和下一代平臺技術。我們專注於我們認為單劑腺相關病毒或AAV基因治療方法可以增加或減少特定蛋白質的產生可以阻止或減緩疾病進展或降低症狀嚴重程度的疾病，從而為患者提供有臨牀意義的影響。我們的基因治療平臺使我們能夠設計、優化、製造和提供基於AAV的基因療法，我們相信這些療法有可能安全地提供持久的療效。我們的AAV基因治療領域的專家團隊首先識別和選擇非常適合使用AAV基因治療的疾病。然後，我們設計和優化AAV載體，將病毒有效載荷運送到目標組織或細胞。

我們正在識別專有的AAV衣殼，即包裹病毒有效載荷遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。我們的團隊開發了一個專有的AAV衣殼發現平臺，名為Tracer^TM(AAV的細胞類型特異性RNA表達的趨向性重定向)，以促進選擇AAV衣殼與血腦屏障或BBB，交叉和細胞特異性的轉導特性，用於特定的治療應用。示蹤劑發現平臺是一個廣泛適用的、基於RNA的功能性AAV衣殼發現平臺，允許快速體內AAV衣殼在包括非人類靈長類在內的多種物種中具有細胞特異性轉導特性的進化。我們相信，我們的單劑基因療法有可能通過靶向或全身手術輸送或輸注，與我們通過示蹤劑平臺發現的衣殼蛋白(我們稱為示蹤劑衣殼)一起直接提供。

我們還將示蹤劑發現平臺應用於進一步的衣殼變異庫，並在其他細胞和組織類型中選擇趨向性和轉導。我們正在積極參與與多方的討論，通過潛在的許可和其他安排，向第三方提供示蹤劑衣殼，供其在其藥物開發計劃中使用。

我們的質量和製造流程採用了成熟的系統，能夠以足以進行臨牀試驗的規模生產高質量的AAV載體。除了我們的示蹤劑發現平臺外，我們還開發了一個矢量化抗體平臺，我們相信它將克服被動免疫的許多挑戰。

我們的商業戰略專注於發現、開發、製造和商業化我們的基因治療計劃。作為這一戰略的一部分，我們已經發展了特定於AAV基因療法開發和製造的核心能力。這一商業戰略還包括商業開發活動，可能包括內部許可活動或與合作伙伴在特定地區合作某些計劃，正如我們與Neurocrine的持續合作所表明的那樣，或者外部許可活動，包括與我們的示蹤劑衣殼相關的許可協議，例如我們與輝瑞公司的2021年10月許可協議，以及我們與諾華製藥公司的2022年3月許可協議，我們將其稱為諾華公司。我們認為，與示蹤劑衣殼有關的外包許可交易仍有機會進行。為了最大限度地發揮示蹤劑衣殼在我們自己的項目和外部許可交易中的潛力，我們到目前為止一直保留，並希望在未來保留與此類示蹤劑衣殼相關的所有權利，但與特定被許可人的轉基因結合使用的權利除外。自成立以來，我們的運營一直專注於組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、確定要研究的神經、心臟和其他疾病、推進我們的候選產品(包括交付和製造)，以及進行臨牀前研究和早期臨牀試驗。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

目錄表

我們與Neurocrine的持續合作於2019年3月開始，我們與輝瑞的許可協議於2021年10月開始，我們與諾華的許可協議於2022年3月開始。我們將我們與Neurocrine的合作協議稱為Neurocrine合作協議。我們將我們與輝瑞的許可協議稱為輝瑞許可協議。我們將我們與諾華公司的許可協議稱為諾華許可協議。

2021年8月，我們發起了一項戰略計劃，並重新評估了我們現有的候選產品組合。作為這次重新評估的結果，我們打算在我們的示蹤劑發現平臺上投入更多的資源，以擴大在中樞神經系統(CNS)、心臟和其他組織中發現具有廣泛組織嗜向性的示蹤劑衣殼。我們還計劃推進創新的基因治療計劃，利用這些示蹤劑衣殼以及我們的矢量化抗體技術。

我們在2021年決定，我們不會推進我們的VY-AADC計劃，單獨治療帕金森氏症。此外，為了利用我們的示蹤劑衣殼開發工作，我們於2021年決定停止我們用於治療亨廷頓病的VY-HTT01計劃，並啟動利用專利AAV衣殼治療亨廷頓病的第二代計劃，該計劃可能使靜脈注射成為可能，並實現對受影響組織的廣泛分佈。我們還啟動了使用我們的示蹤劑衣殼的基因治療計劃，用於治療單基因肌萎縮側索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)以及與GBA1突變相關的各種疾病，包括帕金森氏病、路易體痴呆和高謝病。我們繼續提高我們的矢量化抗體平臺的能力，通過針對神經腫瘤學的疾病和適應症的計劃。我們繼續與Neurocrine合作治療包括Friedreich共濟失調在內的疾病。我們目前所有的候選產品都處於開發的早期階段。我們繼續評估可以使用AAV基因療法治療的其他疾病，並積極探索其他可能的治療方法，這些方法可以利用我們專有的示蹤劑衣殼。

我們正在籌備的基因治療項目總結如下：

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目錄表

示蹤劑衣殼的發現

我們的科學家開發了Tracer，這是一個專有的AAV衣殼發現平臺，可幫助選擇具有血腦屏障交叉和細胞特異性轉導特性的示蹤劑衣殼，用於特定的治療應用。2021年5月，我們公佈了一系列新的AAV衣殼，證明瞭我們已經開發出一系列新型AAV衣殼，在靜脈注射後，其在非人靈長類動物大腦中的RNA表達高達1000倍，在脊髓中的表達高達100倍，而AAV9是目前具有最佳穿越血腦屏障能力的自然AAV血清型。我們還在非人類靈長類動物中發現了一種衣殼，它顯示出強大的心臟轉導和顯著的背根神經節去靶向，這可能避免與AAV9傳遞相關的毒性。我們認為，這些衣殼可能會在較低劑量下顯著增強向大腦中特定類型細胞的基因輸送。這些衣殼現在正處於表徵的高級階段，以便在我們的基因治療開發計劃中部署。我們還將示蹤劑發現平臺應用於進一步的衣殼變異庫，並在其他類型的細胞和組織中選擇趨向性和轉導，如心臟和其他組織。

我們正在積極參與與多方的討論，通過潛在的許可和其他安排，向第三方提供示蹤劑衣殼，供其在其藥物開發計劃中使用。我們相信，與我們的示蹤劑衣殼相關的外包許可交易有很大的機會。為了最大限度地發揮我們的示蹤劑衣殼在我們自己的項目和外部許可交易中的潛力，我們到目前為止一直保留，並希望在未來保留與此類示蹤劑衣殼相關的所有權利，但與被許可人的轉基因結合使用的權利除外。

輝瑞選項和許可協議

2021年10月1日，我們與輝瑞簽訂了期權和許可協議，我們稱之為輝瑞許可協議，根據該協議，我們授予輝瑞期權，以獲得某些示蹤劑衣殼的獨家許可或許可期權，以開發某些由衣殼和特定輝瑞轉基因組成的AAV基因治療候選藥物並將其商業化，我們將其稱為輝瑞轉基因基因。根據輝瑞許可協議的條款，輝瑞打算評估衣殼與最多兩個輝瑞轉基因一起用於幫助治療各自的中樞神經系統和心血管疾病的潛在用途。

根據輝瑞許可協議，我們已同意向輝瑞提供一定數量的編碼特定現有衣殼的材料，供輝瑞進行評估。在為期至2022年10月1日的研究期間，或在輝瑞公司行使許可選擇權的情況下，至2024年10月1日，我們可以自行決定並支付費用，進行額外的研究活動，以確定可能對用於治療中樞神經系統或心血管疾病的AAV基因療法有用的其他專利衣殼。我們已同意在滾動的基礎上向輝瑞披露在研究期限內為所有此類衣殼候選人確定的表現特徵。在此類披露後，輝瑞有權自行決定選擇任何衣殼候選人進行評估，以確定其是否有興趣對該衣殼候選人行使許可證選擇權。輝瑞可以行使最多兩個許可選項，前提是它只能為每個輝瑞轉基因行使一個許可選項。我們已授予輝瑞獨家全球範圍內的許可，在輝瑞行使許可選擇權後生效，該許可適用於其中確定的輝瑞轉基因候選衣殼，並有權根據我們的某些知識產權，對包含相應輝瑞轉基因的產品或許可產品中包含的適用許可衣殼進行開發和商業化的權利。此外，在行使此類選擇權時，我們和輝瑞同意，我們將提供某些以前沒有提供給輝瑞的額外技術訣竅，使輝瑞能夠利用此類許可衣殼和相應的輝瑞轉基因用於許可產品。輝瑞可能會在研究期間, 對衣殼候選人進行額外的評估，並有權用任何其他衣殼候選人取代其先前選舉獲得許可的衣殼候選人。

根據我們披露新的衣殼候選人和某些技術訣竅的義務，我們和輝瑞已同意獨立開展各自的研究和評估活動，溝通由我們和輝瑞各自指定的兩名聯盟經理管理。

根據輝瑞許可協議，輝瑞獨家負責授權產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權。如果輝瑞公司行使許可證

目錄表

對於每個輝瑞轉基因產品，輝瑞必須做出商業上合理的努力，為其在(I)美國和(Ii)以下至少一個國家/地區(英國、法國、德國、意大利、西班牙和日本)行使許可選擇權的轉基因產品開發至少一種許可產品並獲得監管部門的批准，這些國家/地區被我們稱為主要市場國家，但受一定限制。輝瑞還必須以商業上合理的努力，在美國和至少一個主要市場國家/地區將每種許可產品商業化，在這些國家/地區，輝瑞或其指定的關聯公司或分許可持有人已獲得監管部門對此類許可產品的批准，但受某些限制。

我們已同意向輝瑞提供編碼現有候選衣殼的材料，供輝瑞進行評估。在研究期間，如果我們通過指定的篩查活動發現了以前未被確定並披露給輝瑞的新衣殼候選對象，我們已同意應輝瑞公司的要求向輝瑞公司提供質粒，用於生產輝瑞公司要求的此類新衣殼候選對象進行評估。我們還向輝瑞授予了非排他性許可，在期權行使時生效，除了上述某些知識產權下的獨家許可外，還在逐個許可衣殼的基礎上授予非獨家許可，根據我們的某些技術訣竅，利用包含相應輝瑞轉基因的許可產品中包含的適用許可衣殼。

根據輝瑞許可協議的條款，輝瑞同意向我們支付3000萬美元的預付款。我們在2021年10月收到了這筆預付款。輝瑞還同意在每次行使許可選擇權時向我們支付1000萬美元的費用。在與輝瑞轉基因相關的每一次許可選項行使之後，我們還有資格為實現相應里程碑的第一個相應許可產品獲得總計高達1.15億美元的特定開發、監管和商業化里程碑付款。在逐個許可產品的基礎上，我們還有資格獲得(A)每個許可產品總計高達1.75億美元的指定銷售里程碑付款，以及(B)在每個許可產品年淨銷售額的中位數到高個位數百分比中逐步遞增的版税。特許權使用費在常規情況下可能會減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

根據輝瑞許可協議的條款，我們雙方和輝瑞各自擁有所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，這些專利或專有技術由上述各方控制，且在輝瑞許可協議生效日期或之前存在，或在該生效日期後完全由該一方或其代表發明、開發、創造、生成或獲取。

除某些特定的例外情況外，在輝瑞許可協議期間以及在我們和輝瑞根據輝瑞許可協議開展活動的過程中，由雙方或其代表共同發明或以其他方式開發的任何專利和專有技術都將遵循美國專利法的發明權。在符合某些限制和例外的情況下，我們同意(I)在研究期限內，不會代表第三方進行任何旨在開發或商業化任何衣殼候選的內部計劃或計劃，也不會授予任何第三方或附屬公司根據我們在此類衣殼候選中的權利而開發任何治療產品的任何權利或許可；以及(Ii)在輝瑞行使許可選擇權後，不會授予任何第三方或附屬公司與輝瑞轉基因結合使用任何治療產品、治療、診斷和預防人類及獸醫用途的任何權利或許可。

除非較早終止，否則輝瑞許可協議將在(I)輝瑞許可協議生效日期一週年(如果沒有行使許可選項)和(Ii)所有國家/地區所有許可產品的最後到期許可使用費期限(如果至少行使了一個許可選項)的較早日期到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的材料違約的情況下，均可在特定條件下全部或部分終止輝瑞許可協議。對於我們的破產、違反全球貿易管制法律的事件，或我們不遵守某些反賄賂或反腐敗公約，輝瑞也可能根據特定的條件，全部或部分終止輝瑞許可協議。輝瑞也可以在向我們發出90天的書面通知後，以任何理由或不以任何理由全部或部分終止輝瑞許可協議。

在輝瑞因某些原因而終止時，我們根據輝瑞許可協議授予輝瑞的許可將成為不可撤銷和永久的，以及本應

目錄表

否則，如果輝瑞許可協議仍然有效，輝瑞根據此類許可支付的費用將大幅減少。

諾華選項和許可協議

在2022年3月4日，也就是諾華的生效日期，我們與諾華簽訂了期權和許可協議，或諾華許可協議。根據諾華許可協議，我們已授予諾華選擇權，我們稱為諾華許可選擇權，以許可從我們的Tracer™發現平臺產生的新型衣殼，或諾華許可衣殼，供某些靶點獨家使用，以開發和商業化腺相關病毒基因治療候選物，包括諾華許可衣殼和針對該等靶點的有效載荷，或諾華有效載荷。

在我們稱為諾華研究期限的期間內，從諾華生效日期開始至諾華生效一週年結束，或者如果諾華行使諾華許可期權，則在諾華三週年結束時，我們已授予諾華非獨家研究許可證，以評估我們的示蹤劑衣殼與諾華有效載荷結合在針對三個特定基因的計劃中的潛在用途，我們將這三個基因稱為諾華的初始目標。在支付額外費用後，諾華還可能評估我們的示蹤劑衣殼與其他兩個目標的使用，我們將其稱為諾華的額外目標，條件包括該目標不是我們當前開發計劃的一部分，或不是我們當前開發計劃的合理競爭對手。我們將最初的諾華目標和額外的諾華目標統稱為諾華目標。在諾華研究期內，我們可以自行決定和承擔費用，開展進一步的研究活動，以確定更多的示蹤劑衣殼。如果我們選擇這樣做，我們已經同意在滾動的基礎上向諾華披露這種新的示蹤劑衣殼的性能特徵。

在諾華研究期限內，諾華可以總共行使最多三個諾華許可選項，或者如果諾華正在評估額外的諾華目標，則最多行使五個諾華許可選項，前提是諾華只能為每個諾華目標行使一個諾華許可選項。在行使任何諾華許可選項時，我們已同意授予諾華目標獨佔的全球許可，並有權根據我們的某些知識產權，再許可開發和商業化包含相應諾華有效載荷的產品或諾華許可產品的適用的諾華許可衣殼的權利。在行使諾華許可選項後，我們同意提供某些額外的技術訣竅，使諾華能夠利用諾華許可的衣殼和相應的諾華有效載荷，用於諾華許可的產品。在諾華研究期間，但在諾華許可選項行使後，諾華可以對我們的候選衣殼進行額外的評估，並有權用任何其他示蹤劑衣殼取代諾華許可的衣殼。

在遵守上述披露義務的前提下，我們和諾華公司同意獨立開展各自的研究和評估活動，通信由我們和諾華公司各自指定的兩名聯盟經理管理。

根據諾華許可協議，諾華公司獨家負責諾華許可產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權。如果諾華公司行使諾華許可選擇權，諾華必須做出商業上合理的努力，為其在(I)美國和(Ii)以下至少三個國家/地區(英國、法國、德國、意大利、西班牙和日本，我們稱之為主要市場國家/地區)行使諾華許可選擇權的每個諾華目標開發至少一種諾華許可產品並獲得監管部門的批准。諾華公司還必須以商業上合理的努力，在美國和至少三個諾華公司或其指定關聯公司或分被許可人已獲得監管批准的主要市場國家/地區將每一種諾華許可產品商業化，但須受某些限制。

在諾華公司研究期內，我們已同意向諾華公司提供用於生產示蹤劑衣殼的質粒，以便根據要求進行評估。我們還向諾華授予了非獨家許可，該許可在諾華行使選擇權時生效，除了上述我們某些知識產權項下的目標獨家許可選項外，還在諾華許可的基礎上逐個由諾華許可，在我們的某些知情情況下生效-

目錄表

如何利用合併到包含相應諾華有效載荷的諾華許可產品中的適用的諾華許可衣殼。

根據諾華許可協議的條款，諾華已同意向我們支付5400萬美元的預付款。諾華還同意向我們支付1800萬美元的費用，每增加一次諾華Target，它選擇加入我們的合作，並在每次行使諾華期權時，支付1250萬美元的期權行權費。在每次執行諾華期權後，我們還有資格為實現相應里程碑的第一個相應的諾華許可產品獲得總計高達1.25億美元的特定開發、監管和商業化里程碑付款。在逐個諾華許可產品的基礎上，我們還有資格獲得(A)每個諾華許可產品高達1.75億美元的特定銷售里程碑付款，以及(B)在每個諾華許可產品年淨銷售額的中高個位數百分比中逐步遞增的版税。特許權使用費在常規情況下可能會減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

根據諾華許可協議的條款，每一方都擁有所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，以及所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，這些專利或專有技術是在諾華生效日期或之前存在的，或者在諾華生效日期後僅由該方或其代表發明、開發、創造、產生或獲得的。除某些特定的例外情況外，在諾華許可協議期間以及在雙方根據諾華許可協議開展活動的過程中，由雙方或代表各方共同發明或以其他方式開發的任何專利和專有技術將遵循美國專利法的發明權。

在某些限制和例外的情況下，我們同意(I)在諾華研究期限內，不會代表第三方進行任何旨在開發或商業化任何衣殼的內部計劃或計劃，也不會授予任何第三方或附屬公司根據我們在此類衣殼中的權利而開發含有衣殼的任何治療產品的任何權利或許可，該治療產品與旨在對諾華任何靶標產生治療效果的有效載荷相結合；以及(Ii)在諾華行使任何許可選擇權後，不會授予任何第三方或附屬公司任何權利或我們專利項下的許可，以開發適用的諾華Target的任何諾華許可衣殼。

除非較早終止，否則諾華許可協議將在(I)諾華生效日期一週年(如果沒有行使許可選項)和(Ii)所有國家/地區所有諾華許可產品的最後到期許可使用費期限(如果至少行使了一個諾華許可選項)的較早日期到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的材料違約的情況下，均可在符合特定條件的情況下全部或部分終止諾華許可協議。諾華還可以根據特定條件全部或部分終止諾華許可協議，終止條件包括我們的破產、發生違反全球貿易管制法律的事件，或者我們不遵守某些反賄賂或反腐敗公約。諾華公司可以在向我們發出90天的書面通知後，以任何或無任何理由全部或部分終止諾華許可協議。

一旦諾華因某些原因終止，我們根據諾華許可協議授予諾華的許可將成為不可撤銷和永久的，如果諾華許可協議仍然有效，諾華根據該許可本來應支付的所有里程碑付款和版税將大幅減少。

神經分泌協作

2019年1月，我們簽訂了Neurocrine合作協議，負責四個項目的研究、開發和商業化，其中包括VY-AADC計劃、治療Friedreich共濟失調的基因療法或FA計劃、以及其他未披露的計劃或Discovery計劃。Neurocrine協作協議於2019年3月生效。根據Neurocrine合作協議的條款，我們收到了1.15億美元的預付款，並可能獲得未來開發和監管里程碑付款和特許權使用費。關於Neurocrine合作協議，Neurocrine還支付了5,000萬美元作為股權購買我們普通股4,179,728股的對價。2019年6月，隨着我們於年與Genzyme Corporation簽訂的賽諾菲Genzyme合作協議的終止

目錄表

2015年2月，根據Neurocrine合作協議的修正案，我們將FA計劃的前美國權利轉讓給了Neurocrine，並收到了Neurocrine支付的500萬美元。根據商定的預算，Neurocrine負責為Neurocrine合作協議下的項目開展開發活動而產生的所有費用。

在……下面根據VY-AADC計劃的Neurocrine合作協議條款，Neurocrine同意為VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIB-1817)的臨牀開發提供資金。在Restore-1階段2試驗的數據讀出之後，我們可以選擇：(I)共同商業化VY-AADC(NBIB-1817)根據50/50的成本和利潤分享安排，與Neurocrine在美國進行合作，並根據不在美國的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或(Ii)授予Neurocrine全部全球商業權，以換取基於全球銷售額的里程碑式付款和特許權使用費。根據VY-AADC計劃，我們有資格獲得總計1.7億美元的發展里程碑付款。根據VY-AADC計劃協作產品在美國和美國以外的未來淨銷售額，我們還有資格獲得版税，税率分別為十幾歲到三十歲和十幾歲到二十歲。

2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，從8月起生效2,2021，或Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期。Neurocrine合作協議仍然完全有效，並在該協議下對彼此的計劃產生影響。作為終止的結果，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，我們根據Neurocrine VY-AADC計劃合作協議授予Neurocrine的許可證到期，我們重新獲得了關於VY-AADC計劃的全球知識產權。在VY-AADC計劃終止生效日期之後，Neurocrine不再向我們報銷與VY-AADC計劃相關的研究和開發活動。

根據FA計劃，我們和Neurocrine正在開發一種治療Friedreich共濟失調的基因療法，這是一種衰弱的神經退行性疾病，導致腿部和手臂協調不良，逐漸喪失行走能力，全身無力，感覺喪失，脊柱側彎，糖尿病和心肌病，以及視力、聽力和語言障礙。我們和Neurocrine正在評估潛在的開發候選藥物，這些候選藥物將包括衣殼、啟動子和FXN轉基因。如果我們和Neurocrine成功地為該計劃確定了一名主要候選人和一名AAV衣殼，並就產品簡介和產品開發計劃達成一致，我們計劃完成IND支持研究，以評估其安全性和有效性。

在……裏面加法對於預付款，我們有資格獲得FA計劃下高達1.95億美元的開發里程碑付款總額，以及每個Discovery計劃下高達1.3億美元的每個計劃付款。我們還可能有權為每個協作產品獲得總計2.75億美元的商業里程碑付款，所有計劃的商業里程碑付款總額上限為11億美元。我們還有資格根據協作產品的未來淨銷售額獲得版税。適用於美國境內和境外淨銷售額的此類專利使用費百分比的範圍為(I)FA計劃，分別從低至高的青少年和高至個位數的青少年；以及(Ii)對於每個Discovery計劃，分別從高至個位數至中青少年和中個位數至低青少年。

AbbVie協作

2018年，我們開始與AbbVie合作研究和開發特定的矢量化抗體化合物，該化合物由AAV或其他病毒衣殼和病毒載體基因組組成，該基因組編碼一種或多種針對tau蛋白並與其結合的抗體，我們稱之為AbbVie Tau合作。另外，在2019年，我們開始與AbbVie合作研發特定的矢量化抗體化合物，包括AAV或其他病毒衣殼和編碼一種或多種抗體的病毒載體基因組，以及針對病理種類的α-突觸核蛋白的開發，用於潛在治療帕金森氏病和其他突觸核病，我們稱為AbbVieα-突觸核蛋白合作。我們的矢量化抗體方法旨在通過潛在的一次性靜脈注射或靜脈注射，利用我們專有的BBB穿透性AAV衣殼來傳遞編碼用於產生治療性抗體的基因。與目前全身注射抗體相比，這種方法可能會在大腦中產生更高水平的治療性抗體。

目錄表

我們與AbbVie的兩次合作均由AbbVie終止，自2020年8月3日起生效，或AbbVie合作終止日期。由於這樣的終止，我們在每一次合作下都免除了未來的研發義務。我們沒有義務償還我們從AbbVie收到的與簽訂任何一項合作協議相關的預付款，但我們不再有資格獲得期權付款、里程碑付款或根據該協議支付的版税。

我們希望繼續推進與載體抗體相關的研究和開發工作，包括由AAV或其他病毒衣殼組成的載體抗體化合物，以及編碼靶向並結合tau蛋白的一種或多種抗體的病毒載體基因組，我們目前正在評估單獨或與其他潛在合作伙伴推進這些努力的選擇。我們正在評估未來可能推進我們的α-突觸核蛋白計劃的選擇。

使命與戰略

我們的使命是開發並向世界各地的人們提供改變生活的基因療法。我們實現這一使命的戰略是：

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持續投資我們的AAV基因治療平臺。我們計劃繼續投資於我們的基因治療平臺，以保持我們在開發治療神經疾病和其他嚴重疾病的下一代AAV基因療法方面的強大地位。具體地説，我們打算通過專注於載體工程和優化以及劑量和遞送技術來進一步開發和增強我們的基因治療平臺。我們計劃通過設計和優化最適合目標組織類型和疾病或條件的載體，繼續產生專有的AAV載體。利用我們的示蹤劑發現平臺和示蹤劑衣殼，我們相信我們的基因治療平臺將有能力通過系統地提供我們的AAV基因療法來治療某些神經和其他疾病。我們希望利用已建立的和新的技術來劑量和交付我們的AAV基因療法，以提高轉導效率和免疫反應。

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優化推進我們的基因治療計劃.我們有一個由各種臨牀前計劃組成的流水線，我們打算通過專有的下一代AAV衣殼來實現這些計劃。這些衣殼被設計成使用各種有效載荷來提供基於AAV的基因療法，包括基因敲除和基因替代療法，以及矢量化抗體。該渠道支持我們的戰略願景，即開發一流的治療方法，重點放在經過驗證的目標上，遵循進行臨牀前和臨牀概念驗證的有效途徑，並在重大未得到滿足的需求領域尋找機會為患者提供有意義的治療益處。

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合作伙伴和合作夥伴，最大限度地擴大我們針對嚴重神經系統疾病和其他嚴重疾病的基因治療計劃的機會。我們相信，我們在針對嚴重神經疾病的AAV基因治療方面的經驗、我們的基因治療管道以及我們的基因治療平臺為我們提供了合作的機會，以實現長期價值的最大化。因此，我們計劃為精選的管道項目尋求合作伙伴關係和許可機會。

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與基因治療開發人員合作，使我們的示蹤系統識別的AAV衣殼可用。我們打算向在CNS和我們的示蹤系統確定的其他疾病區域衣殼中尋求基因治療開發計劃的多方提供可能有利於此類開發活動的信息，因為這些專利衣殼具有增強的性能特徵。我們希望通過潛在的許可協議和其他安排提供這些包裹物。

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在高質量AAV製造領域確立領先地位。我們認為，製造能力和專業知識是成功使用基因療法治療患者的關鍵。我們已經建立了現場最先進的工藝研究和開發設施，以便能夠在研究規模上製造高質量的AAV基因治療載體。我們之前已經與臨牀規模製造活動的多個當前良好製造實踐或cGMP合同製造商建立了關係，並預計在未來必要時再次這樣做，以支持我們的研究和

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發展計劃。我們利用桿狀病毒/sf9生產平臺，該生產平臺已經由我們生產團隊的現任和前任成員開發並繼續優化。

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保留選擇流水線項目的商業化權利。我們擁有針對亨廷頓病、SOD1ALS、SMA、各種與GBA1突變相關的疾病，包括帕金森氏病、路易體痴呆症和高謝病、神經腫瘤學適應症的全球版權。我們在Neurocrine合作下保留了FA計劃的共同開發和共同商業化權利，在Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期恢復了VY-AADC計劃的全球權利，並根據Neurocrine合作保留了我們的兩個Discovery計劃的商業化權利。隨着我們尋求並獲得這些項目和其他項目的營銷批准，我們希望建立自己的銷售和營銷基礎設施。用於精選計劃，並利用我們的合作伙伴關係支持我們保留商業化權利的計劃。合作代表着我們通過與生物製藥公司的合作伙伴關係來利用我們的AAV基因治療平臺和計劃的戰略的重要進展，這些合作伙伴關係除了資本之外，還帶來了互補的專業知識、能力和經驗。對於潛在合作伙伴擁有專業知識、能力或經驗的計劃，我們將考慮未來的合作或許可安排，以提高計劃的成功概率或商業機會。

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擴大我們的知識產權組合。我們尋求擁有行業領先的知識產權組合。為此，我們尋求基因治療平臺和候選產品的各個方面的專利權，包括載體工程和結構設計、專利衣殼、我們的生產工藝以及我們目前正在開發的臨牀產品的所有功能，包括組合物和輸送方法。

AAV基因治療

基因治療是一種通過直接改變患者的基因表達來解決疾病的根本原因或主要表現的方法。我們相信，基因治療的靶向性可能會帶來強大的治療選擇，併為這些患者提供有意義和持久的好處。

雖然AAV基因治療有可能被用於多種治療方法，但我們目前的重點是基因置換、基因敲除和載體抗體方法。基因置換的目的是恢復蛋白質的表達，這些蛋白質不表達、表達水平異常低或因功能喪失而發生功能突變。基因敲除，或基因沉默，旨在減少具有有害影響的病理突變的RNA或蛋白質的表達。使用AAV向量傳遞抗體能夠增加腦實質中大抗體的暴露，否則被動注射時無法以任何有意義的方式穿過BBB。

我們的基因治療方法使用AAV載體，我們認為它是基因治療的理想載體，原因如下：

適用範圍廣。AAV能夠將治療性基因轉導或轉移到多種類型的細胞中，包括中樞神經系統、心臟和其他組織中的靶細胞。

安全。我們相信AAV是安全的，目前還不知道會在人類身上引起任何疾病。

不容易融為一體。AAV不容易整合到靶細胞的基因組中，從而降低了致癌或誘發癌症的可能性。

可擴展性。AAV能夠以商業質量和規模製造。

我們認為神經、心臟和其他疾病非常適合用AAV基因療法治療，原因如下：

經過驗證的目標。許多神經、心臟和其他疾病是由明確定義的基因突變引起的，這些基因代表了AAV基因治療的遺傳學驗證的藥物靶點。

目錄表

定向投放。我們相信，我們的示蹤劑衣殼可以在較低劑量下顯著增強對特定類型細胞和組織的基因治療。

持久的表達方式。在一次性給藥並通過AAV載體轉移治療性基因後，可能在中樞神經系統和其他組織中實現長期的基因表達。重複或連續給藥直接注射到中樞神經系統和其他組織中是複雜的，因此一次性AAV基因治療具有顯著的優勢。

我們目前的重點是基因替換、基因敲除和矢量化抗體方法，我們還在積極探索其他潛在的治療方法，如基因編輯，以糾正或刪除細胞基因組中的基因。

旅行者基因治療平臺

我們已經建立了一個基因治療平臺，我們相信這將使我們成為AAV基因治療與神經、心臟和其他疾病交匯處的領先公司。我們的AAV基因治療領域的專家團隊首先識別和選擇非常適合使用AAV基因治療的疾病。然後，我們設計和優化AAV載體，識別用於運送有效載荷的衣殼，包括治療性基因或轉基因，以及驅動轉基因表達到目標組織或細胞的啟動子。最後，我們利用已建立的給藥途徑和給藥技術的進步，優化將我們的AAV載體運送到對相關疾病至關重要的靶細胞。我們認為，優化這些參數中的每一個都是整個項目成功的關鍵因素。我們預計，我們目前和未來的流水線計劃將利用我們的基因治療平臺產生的技術進步。

疾病選擇

我們根據以下標準評估潛在的產品計劃：

未得到滿足的需求。對於該適應症和巨大的商業潛力，存在着巨大的未得到滿足的醫療需求。

目標驗證。有強有力的證據表明，特定基因或蛋白質的表達或缺乏，是導致或關鍵疾病狀態的原因。

使用AAV交付。有強有力的證據支持使用AAV載體靶向相關組織和細胞的能力，以實現足夠的靶基因表達。

臨牀讀數。AAV基因治療的臨牀影響可以清楚地衡量，包括通過被廣泛接受的臨牀終點以及使用現有和新的生物標記物。

製造業的可擴展性。可以製造足夠的AAV載體來提供晚期臨牀開發和商業化。

除了上述標準外，我們還尋找可以將我們的知識應用於多種疾病或疾病的疾病組。

向量工程與優化

我們已經或打算推進我們的多個臨牀前計劃，以使用我們認為最適合我們每個計劃的AAV載體，通過使用我們現有的衣殼，通過行使由第三方覆蓋的衣殼序列的非獨家全球商業許可，或者通過設計或優化示蹤劑衣殼，來選擇領先的臨牀候選方案。AAV載體的關鍵組成部分包括：(I)衣殼；(Ii)治療性基因或轉基因；(Iii)啟動子或驅動轉基因表達的DNA序列。

我們團隊的成員已經共同發現了許多已知的自然發生的AAV衣殼，並創造了有前途的基因工程AAV衣殼。基因工程衣殼已經產生了帶有

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理想的特性，如更高的生物效力和增強的組織特異性。我們認為，有機會進一步優化AAV衣殼，以提供與組織特異性和免疫原性等屬性相關的所需特徵。我們致力於使用許多不同的科學方法來設計和選擇專有的AAV外殼。我們相信，這項工作所產生的信息將增強我們合理設計具有特定特性的AAV衣殼用於特定治療應用的能力。例如，在迄今為止進行的臨牀前實驗中，我們已經確定了幾種專有衣殼，它們的血腦屏障穿透率明顯高於自然產生的AAV衣殼，我們正在評估在當前和潛在計劃中利用這些示蹤劑衣殼的可能性。

2019年初，我們介紹了我們發現和發展的跨越BBB的AAV衣殼，在靜脈注射後，改善了腦和脊髓的轉導，並利用神經元特異性突觸素(SYN)啟動子或星形膠質細胞特異性膠質纖維酸性蛋白(GFAP)啟動子控制的文庫，對轉導感興趣細胞類型的衣殼變體施加選擇性壓力。作為這項工作的一部分，我們的科學家開發了示蹤劑發現平臺，以便於為特定的治療應用選擇具有BBB交叉和細胞特異性轉導特性的AAV衣殼。示蹤劑發現平臺是一個廣泛適用的、基於RNA的功能性AAV衣殼發現平臺，允許在小鼠和非人類靈長類動物模型中快速進化具有細胞特異性轉導特性的AAV衣殼。在小鼠和非人類靈長類動物模型中，經過三輪選擇後，已經鑑定出多種衣殼變異體，其中樞神經系統轉導和血腦屏障穿透特性比AAV9有顯著改善。這些衣殼現在正處於表徵的高級階段，以便在我們的基因治療開發計劃中部署。我們還將示蹤劑發現平臺應用於進一步的衣殼變異庫，並在其他細胞和組織類型中選擇趨向性和轉導。

對於通過AAV基因治療傳遞的靶DNA，我們正在為我們的特定基因治療計劃選擇性地設計轉基因，以便在將其傳遞到靶細胞後提供最佳表達，並選擇啟動子來驅動轉基因的表達。

商業質量和規模的製造

能否在商業規模上生產高質量的AAV載體是AAV基因治療的關鍵成功因素。我們利用桿狀病毒/sf9生產平臺，該生產平臺已經由我們生產團隊的現任和前任成員開發並繼續優化。該系統具有許多我們認為將實現高質量商業規模製造的屬性，包括：

高產量。一次500升規模的生產可以生產數千劑AAV基因療法。

高純度。相對較高比例的AAV載體含有治療性DNA，與替代製造方法相比，減少了空衣殼的數量。此外，桿狀病毒/Sf9系統消除了引入哺乳動物細胞來源的雜質的風險。

可擴展性。這一過程已經複製了0.02升到250升不等的體積。我們相信，現有的流程可以擴展到更大的規模。

我們在馬薩諸塞州列剋星敦建立了一家最先進的工藝研發生產設施，用於現場生產研究級AAV載體。我們之前已經與多家專門生產用於臨牀規模生產活動的基因療法和AAV載體的公司建立了合同製造關係，並預計在未來必要時再次這樣做，以支持我們的研發計劃。

優化的交付和管理途徑

確定AAV基因治療的最佳給藥途徑和遞送參數，如輸液量、流速、載體濃度和劑量以及針對特定疾病的配方，對於實現安全和

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轉基因在目標組織中的有效表達水平。我們的目標是開發臨牀上可行的方案，在患者中產生可重複性的結果。

我們的管道概述

我們利用我們的基因治療平臺組裝了一系列專有AAV基因療法，用於治療具有高度未得到滿足的醫療需求的神經、心臟和其他疾病。根據疾病的不同，我們目前的AAV基因治療將使用基因替換、基因敲除或載體抗體方法。我們的目標是通過顯著增加或減少目標組織中相關蛋白的表達來解決特定疾病的潛在原因或主要表現。

肌萎縮側索硬化症計劃：VY-SOD102

疾病概述

肌萎縮側索硬化症是一種致命的神經退行性疾病，會導致肌肉萎縮、痙攣和虛弱，以及言語、吞嚥和呼吸障礙，隨着疾病的進展，許多患者需要呼吸機支持。肌萎縮側索硬化症的平均發病年齡為55歲，中位生存期約為最初症狀出現後三年。據估計，美國大約有2萬名患者患有這種疾病。家族性或遺傳性肌萎縮側索硬化症約佔ALS病例的10%，估計20%的家族性ALS是由超氧化物歧化酶1基因突變引起的。因此，據估計，美國有400-800名ALS患者是由SOD1基因突變引起的。

SOD1蛋白的正常功能是催化超氧陰離子(O₂^-)至過氧化氫(H₂O₂)和氧氣(O₂)。SOD1的突變被證明會導致SOD1蛋白的毒性聚集體的形成，導致運動神經元的功能障礙和死亡。由SOD1基因某些突變引起的家族性肌萎縮側索硬化症患者比其他形式的肌萎縮側索硬化症患者進展更快，儘管原因尚不清楚。

目前只有兩種FDA批准的治療ALS的方法，賽諾菲的Riluzole被證明只有温和的療效，可以延長幾個月的生命，而依達拉奉被證明可以減緩日常功能的下降。

我們的治療方法

我們認為，AAV基因治療是治療SOD1突變引起的單基因ALS的一種有吸引力的方法。由於引起肌萎縮側索硬化症的SOD1基因突變是毒性功能獲得突變，我們認為我們可以採用AAV基因治療方法，以下調SOD1基因的表達為目標。此外，主要的靶細胞-運動神經元-駐留在脊髓內，我們相信通過靜脈注射AAV基因治療可以有效地轉導脊髓。我們正在尋求設計一種候選產品，通過降低運動神經元中SOD1的表達，從而潛在地降低與突變蛋白相關的毒性水平，並減緩功能衰退和延長呼吸機依賴的生存時間。

我們相信，也有可能利用我們的方法來治療其他基因定義的ALS。

以SOD1為靶點治療單基因ALS的臨牀前研究

我們的臨牀前研究結果表明，在治療單基因肌萎縮側索硬化症的過程中，我們採用實質內AAV載體向脊髓支撐區輸送靶向突變型SOD1的方法。在被用作動物模型的小型豬中，由於它的脊髓大小與人脊髓相似，在脊髓實質內注射攜帶旨在抑制SOD1表達的轉基因的AAV載體後，觀察到SOD1表達顯著下調。這

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使用VY-SOD102的新給藥方法在對呼吸功能至關重要的頸部和胸部脊髓中SOD1mRNA的平均降幅分別為70%和50%，在頸部注射部位附近的降幅為82%。此外，VY-SOD102使腰部SOD1mRNA減少了22%。

SOD1基因的敲除也被報道在ALS的動物模型中提供了顯著的生存益處。如下面的例子所示，與對照組相比，使用AAV載體抑制突變的人SOD1基因表達的SOD1突變小鼠的中位生存期延長了87天。

改進SOD1基因敲除後的生存能力⁽¹⁾

(1)

這些研究為我們用VY-SOD102治療由SOD1突變引起的單基因ALS提供了原則證據。

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我們的計劃狀態

2016年末，在篩選了一系列衣殼、microRNA表達盒(一段DNA片段，包含選擇性靶向SOD1基因表達的序列)和編碼有效載荷後，我們確定VY-SOD101為主要的臨牀候選基因。我們篩選了100多個RNAi序列，每個序列都用下圖中的條表示，併成功地識別了多個針對SOD1的高度有效的RNAi序列，如下圖中的黃色條突出顯示的那樣：

敲除SOD1基因的miRNA靶序列研究進展

針對SOD1基因表達的最有效的RNAi序列在多個microRNA表達盒中和許多載體基因組配置中進行了評估。我們完成了必要的實驗，以評估這些潛在的候選鉛基於標準，包括安全性，選擇性，效力，以及效率和精確度的microRNA處理。

2017年底，我們啟動了更多的臨牀前研究，以進一步優化我們的ALS計劃的治療方法，包括探索更多的給藥途徑和大型動物模型中專有的AAV衣殼。在這些研究的基礎上，我們選擇VY-SOD102作為我們的主要候選者。VY-SOD102由一個AAV衣殼和一個專有轉基因組成，該轉基因利用RNA幹擾途徑選擇性地下調SOD1mRNA的水平。我們認為VY-SOD102有可能持久地降低脊髓中有毒突變SOD1蛋白的水平，以減緩疾病的進展。在2018年末和2019年初，我們提供了VY-SOD102的數據，使用了一種新的交付模式，包括在椎板切除後一次性輸液到脊髓的頸區。先前報道的臨牀前數據包括Göttingen迷你豬整個脊髓中SOD1mRNA的顯著減少，這種豬的脊髓長度和直徑與人類脊髓相似。使用VY-SOD102的這種新的給藥方法在給藥後4周產生了耐受性良好且在整個脊髓中顯著減少的SOD1mRNA。2019年6月，為了重組我們與賽諾菲Genzyme的基因治療關係，我們決定將資源重新分配給我們的亨廷頓病項目，用於VY-HTT01和新的發現工作。我們希望在提交IND申請將VY-SOD102推進到臨牀開發之前，尋找合作伙伴來推進我們的SOD1臨牀前計劃。

2021年8月，我們終止了基於手術的SOD1臨牀前計劃，並利用我們專有的示蹤劑衣殼啟動了第二代SOD1計劃，我們相信這將使靜脈給藥成為可能。我們希望利用我們的經驗和SOD1已停止的臨牀前計劃的某些發展，為我們的第二代SOD1計劃提供信息。我們已經開始推進我們的第二代SOD計劃，作為一個全資擁有的計劃。

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Tau計劃

疾病概述

在健康個體中，tau是一種豐富的可溶性細胞質蛋白，它與微管結合，微管是細胞中的關鍵結構蛋白，以促進其穩定性和功能。在阿爾茨海默病和其他牛磺酸疾病中，tau聚集並形成不可溶的含有tau的神經原纖維纏結。Tau病理沿着大腦中不同的解剖路徑逐漸擴散，與許多tau病的疾病進展和嚴重程度密切相關，包括阿爾茨海默病、FTD和PSP。此外，tau基因的突變已被證明會導致遺傳性的tauopathy，包括FTD和PSP。由於阿爾茨海默病和其他tau病的tau病理程度與神經變性、突觸丟失和認知障礙的嚴重程度密切相關，因此試圖預防、減少或減緩tau病理的發展已成為這些疾病的重要治療策略。

在之前的動物模型臨牀前研究中，儘管在三到六個月內每週或每兩週全身注射高劑量的抗tau單抗，但只有非常低水平的抗體到達大腦，導致tau病理適度減少約40%到50%。在使用非常高和頻繁的全身劑量的這些抗體治療後，tau病理的這種不完全和適度的減少可能會對患有各種tau病的人類構成治療挑戰。為了解決這些侷限性，我們的tau計劃試圖開發AAV基因療法，將針對tau的單克隆抗體輸送到大腦，作為治療阿爾茨海默病和其他tau相關神經退行性疾病的潛在新療法。

我們的計劃狀態

Tau計劃目前處於臨牀前階段。2018年2月，我們簽訂了AbbVie Tau合作協議，研究、開發AAV基因治療產品並將其商業化，用於治療中樞神經系統疾病和其他與tau蛋白在人腦中聚集缺陷或過度聚集有關的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病。AbbVie Tau合作協議於2020年8月全部終止。關於終止，我們有義務進行某些過渡活動，包括向AbbVie轉移根據合作產生的某些數據和報告，以及與合作中調查的某些化合物和產品候選有關的任何監管備案。所有這些活動都是在2020年9月30日或之前完成的。作為終止的結果，我們已經解除了合作項下未來的研發義務。限制任何一方或其任何附屬公司直接或間接利用任何針對tau蛋白的矢量化抗體化合物，以及限制我們單獨或與任何第三方聯合直接或間接利用針對tau蛋白的指定抗體的排他性條款也被終止。每一方都保留對另一方在聯合知識產權中的利益的免版税、獨家許可，以利用它為合作做出的貢獻的抗體，以及用於任何其他目的的聯合知識產權的免版税、非獨家許可。此外，自AbbVie合作終止之日起，AbbVie已向我們授予了全球範圍內的、免版税、可轉讓、可再許可(儘管有多個級別), 獲得AbbVie對聯合知識產權的興趣的獨家許可，以開發在合作下調查的研究化合物或候選產品，這些化合物或產品不編碼AbbVie貢獻的抗體，也不包括AbbVie或其附屬公司擁有的活性藥物成分，用於所有人類診斷、預防和治療用途。我們沒有義務償還與簽訂AbbVie Tau合作協議有關的從AbbVie收到的預付款，但不再有資格根據協議獲得期權付款、里程碑付款或特許權使用費。

終止後，我們繼續推進與載體抗體相關的研究和開發工作，包括由AAV或其他病毒載體基因組組成的載體抗體化合物，該基因組編碼針對並結合tau蛋白的多個抗體之一。我們目前正在評估單獨或與其他潛在合作者一起推進這些努力的選擇。

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亨廷頓氏程序

疾病概述

亨廷頓氏病是一種致命的遺傳性神經退行性疾病，會導致運動和認知功能的進行性下降以及一系列行為和精神障礙。平均發病年齡為39歲，患者通常在確診後大約15至20年內死亡。根據美國亨廷頓病協會的數據，亨廷頓氏病在美國影響着大約30,000名患者。亨廷頓病是由亨廷頓蛋白或HTT基因突變引起的。亨廷頓氏病是一種常染色體顯性遺傳病，這意味着如果一個人的父母中只有一人受到影響，那麼他就有遺傳疾病的風險。在美國，超過20萬人面臨着從患病父母那裏遺傳突變基因的風險。雖然HTT基因在健康個體中的確切功能尚不清楚，但它對於出生前的正常發育是必不可少的，HTT基因的突變最終會導致異常的細胞內Huntingtin蛋白聚集體的產生，從而導致神經細胞死亡。目前，還沒有針對亨廷頓病根本原因的已獲批准的治療方法，只有一種藥物--四苯那嗪--已被批准用於治療亨廷頓氏病的特定運動症狀。

我們的治療方法

我們認為AAV基因治療是治療亨廷頓病的一種有吸引力的方法。由於導致亨廷頓病的HTT基因突變是毒性功能獲得突變，我們相信我們可以採用AAV基因治療方法來抑制HTT基因的表達。此外，治療的靶細胞主要位於大腦的離散區域--紋狀體和皮質--可以通過AAV基因療法直接進入大腦。VY-HTT01的作用機制是下調紋狀體和皮質神經元中HTT基因的表達，從而降低這些腦區與突變蛋白相關的毒性水平，並減緩認知和運動症狀的進展。

計劃狀態

作為我們投資組合重新評估的一部分，併為了更有效地利用我們示蹤劑衣殼開發工作的最新發展，我們於2021年8月決定停止開發用於治療亨廷頓病的VY-HTT01。因此，我們沒有啟動我們計劃的VY-HTT01階段1/2試驗，我們稱之為VYTAL，我們撤回了適用的IND。我們已經啟動了第二代治療亨廷頓病的計劃，使用一種新穎的、專有的AAV衣殼，這種衣殼可能使靜脈給藥和更廣泛的分佈到受影響的組織中。儘管我們希望利用我們開發VY-HTT01的經驗來指導我們的第二代亨廷頓病治療計劃的方法，但我們並不希望我們為VY-HTT01進行的臨牀前研究與第二代計劃的開發候選者直接相關。

其他臨牀前項目

我們正在評估可以通過應用基因替代或基因敲除方法使用AAV基因療法治療的其他神經、心臟和其他疾病，並積極探索可以利用AAV載體的其他潛在治療方法。我們希望利用我們的專有基因治療平臺技術，包括示蹤劑衣殼和我們的矢量化抗體平臺，用於任何此類程序。我們目前的其他發現計劃包括SMA和與GBA1突變相關的各種疾病的治療計劃，包括帕金森氏病、路易體痴呆和高謝病(利用我們的示蹤劑衣殼)，以及神經腫瘤學的適應症(利用我們的矢量化抗體計劃)。

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Friedreich的共濟失調計劃：VY-FXN01

疾病概述

Friedreich‘s共濟失調是一種衰弱的神經退行性疾病，導致腿部和手臂協調不良，逐漸喪失行走能力，全身虛弱，感覺喪失，脊柱側彎，糖尿病和心肌病，以及視力、聽力和語言能力受損。典型的發病年齡為10至12歲，預期壽命嚴重縮短，患者一般在35歲至45歲之間死於神經和心臟併發症。根據Friedreich的共濟失調研究聯盟的數據，美國大約有6400名患者患有這種疾病。目前還沒有FDA批准的治療這種疾病的方法。

Friedreich‘s共濟失調患者的FXN基因突變減少了Frataxin蛋白的產生，導致感覺通路退化和各種衰弱症狀。弗里德里希共濟失調是一種常染色體隱性遺傳病，這意味着一個人必須從父母雙方那裏獲得FXN基因的缺陷副本，才能患上這種疾病。一個健康的FXN基因拷貝，或正常Frataxin蛋白水平的50%，足以預防疾病表型。因此，我們認為，通過AAV基因治療將FXN蛋白水平恢復到正常水平至少50%可能是一種成功的治療方法。

我們的治療方法

我們正在尋求開發一種AAV基因治療方法，我們相信這種方法將通過靜脈注射將功能性版本的FXN基因傳遞到感覺通路。我們認為這種方法有可能改善Friedreich‘s共濟失調患者的平衡、行走能力、感覺能力、協調能力、力量和功能能力。大多數Friedreich‘s共濟失調患者產生的Frataxin蛋白水平較低，儘管不足以預防疾病，但會使患者的免疫系統暴露於Frataxin。這降低了AAV基因療法表達的FXN蛋白引發有害免疫反應的可能性。

臨牀前研究

我們最初在非人類靈長類動物中進行了臨牀前研究，並在鞘內注射後，在脊髓區域的目標感覺神經節或神經元簇中獲得了高水平的FXN表達。最近，我們在非人類靈長類動物中進行了靜脈注射的臨牀前研究，並達到了感覺神經節和心臟中FXN的目標表達水平。使用AAV載體觀察到的FXN表達水平平均高於對照組正常人腦組織中的FXN水平。在小腦齒狀核也觀察到FXN的表達，這是中樞神經系統的另一個區域，經常受到Friedreich共濟失調的影響，通常被認為很難作為治療的靶點。

我們的計劃狀態

作為Neurocrine合作的一部分，我們正在開發用於治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01。VY-FXN01目前處於臨牀前開發階段。我們和Neurocrine正在確定一個主要候選基因，它將包括衣殼、啟動子和FXN轉基因。我們正在完成AAV衣殼的生物分佈實驗，以確認靜脈注射後在非人類靈長類動物中有效轉導疾病靶組織的衣殼血清型。評估這些衣殼的標準包括安全性、轉基因表達的總體水平以及轉基因表達的解剖和細胞分佈。此外，我們還對VY-FXN01的啟動子進行了優化，以獲得可接受的Frataxin替代治療指數。為了評估我們載體的治療潛力，我們在一種新的弗里德里希共濟失調遺傳小鼠模型上進行了測試。在這個Friedreich‘s共濟失調的臨牀前模型中，我們的基因治療候選者基於多項功能測試持久地改善了感覺功能並挽救了疾病表型。在生理和行為分析中，我們的候選基因療法在單次給藥後10個月以上表現出劑量依賴和持久的反應，防止了中樞和外周疾病的進展。我們還致力於更好地瞭解Friedreich‘s共濟失調的臨牀過程，識別潛在的流體生物標記物，併為未來的臨牀試驗選擇臨牀終點。作為我們投資組合重新評估和戰略轉變的一部分，我們和Neurocrine正在評估我們的示蹤劑衣殼的潛在用途，以允許增強跨疾病靶組織的轉導。如果我們和

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Neurocrine成功地為該計劃確定了開發候選者和衣殼，我們計劃完成IND使能研究，以評估其安全性和有效性。

帕金森病：VY-AADC計劃

疾病和VY-AADC(NBIB-1817)概述

帕金森氏症是一種慢性、進行性和衰弱的神經退行性疾病，在美國約有100萬人，全球約有1000萬人。帕金森氏症的特徵是多巴胺及其功能的喪失。多巴胺是一種化學“信使”，在大腦中產生，參與控制運動。有些化學物質，如多巴胺，是由其他化學物質由稱為酶的蛋白質製成的。當酶AADC(芳香l-氨基酸脱羧酶)將化學物質左旋多巴轉化為多巴胺時，大腦中就會產生多巴胺。左旋多巴、AADC和多巴胺在健康人體內均處於正常水平。

當大腦中的多巴胺水平下降，不再足以控制運動時，帕金森氏症的運動症狀可能會發生，包括震顫、運動緩慢或運動喪失、僵硬和姿勢不穩。當這種情況發生時，醫生可能會開左旋多巴藥物，AADC將其轉化為多巴胺的方式與自然產生的左旋多巴轉化為多巴胺的方式基本相同。

隨着帕金森氏症的惡化，大腦中需要將左旋多巴轉化為多巴胺的部分AADC酶減少。因此，每一劑左旋多巴藥物所產生的多巴胺的數量可能會減少。當這種情況發生時，患者的運動功能可能會惡化，對藥物的反應可能會發生更難預測的情況。

統一帕金森氏病評定量表，簡稱UPDRS，是一種標準的、廣泛使用的帕金森氏病臨牀評定量表，由四部分組成，評估認知、功能和運動障礙，以及與藥物相關的併發症。UPDRS第三部分通過醫生檢查來測量運動功能。UPDRS是在患者正在服用帕金森氏症藥物(稱為“開”藥)和患者沒有服用帕金森病藥物(稱為“關”藥)的情況下進行的。此外，患者填寫的豪澤日記記錄了患者在幾天的時間內的運動反應，當他們有良好的行動能力時，無論是否有非麻煩的運動障礙，或不受控制的非自願運動；休息時間，當他們的行動不便時；以及當他們有不受控制的運動時，及時出現麻煩的運動障礙。如下圖所示，隨着患者從早期蜜月期進展到帕金森氏症的晚期，準時日記減少，而休息時間和運動障礙增加。

我們正在研究的基因療法VY-AADC(NBIb-1817)旨在將AADC酶注入腦細胞，在那裏它可以將左旋多巴轉化為多巴胺。要做到這一點，AADC基因在轉運體內傳遞，就像攜帶大腦製造AADC酶所需指令的字母一樣，AAV作為攜帶字母的信封。

目錄表

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VY-AADC(NBIB-1817)第一階段臨牀開發

在1b期臨牀試驗中，我們評估了VY-AADC(NBIb-1817)在經額(即，頭頂)手術分娩途徑中的交付，我們將其稱為PD-1101，並在第1階段臨牀試驗中，我們探索了VY-AADC(NBIb1817)使用後部軌跡(即，頭後)手術交付途徑，我們將其稱為PD-1102。PD-1101是一項用於VY-AADC(NBIb-1817)的開放標籤、劑量範圍的1b期臨牀試驗，用於評估安全性和有效性。我們招募了15名晚期帕金森病患者，並在三個獨立的隊列中評估了VY-AADC(NBIb-1817)容量或濃度的增加，每個隊列中有五名患者。PD-1102是VY-AADC(NBIB-1817)的一項單獨的、開放標籤的第一階段臨牀試驗，旨在評估納入8名晚期帕金森病患者的後路軌跡。我們已經完成了PD-1101，並對PD-1102中的患者進行了三年的隨訪。到目前為止，這兩項試驗的數據都表明，VY-AADC(NBIB-1817)總體上耐受性良好，服用VY-AADC(NBIB-1817)可以穩定或改善運動功能和生活質量，這是通過帕金森氏病試驗中使用的標準分數和衡量標準來衡量的。

VY-AADC(NBIB-1817)恢復程序

2017年12月，我們向FDA提交了一份IND，以在Restore-1階段2臨牀試驗中評估VY-AADC(NBIB-1817)，這是一項隨機、雙盲、假手術對照試驗，評估VY-AADC(NBIB-1817)治療中晚期帕金森病運動波動患者的安全性和有效性。結合我們的VY-AADC(NBIB-1817)的臨牀開發，我們從使用HEK293細胞三次轉染的哺乳動物細胞系統(用於我們的兩個1期和1b期臨牀試驗)轉向使用昆蟲來源的細胞和我們的桿狀病毒/Sf9製造工藝。我們設計了我們的桿狀病毒/Sf9製造工藝，能夠生產臨牀和商業規模的AAV載體，與基於哺乳動物的系統相比，具有提高產量和更有效的可擴展性的潛力。作為VY-AADC(NBIB-1817)IND應用程序的一部分，CMC部分包括了證明使用我們的桿狀病毒/Sf9製造工藝生產的VY-AADC(NBIb-1817)與使用哺乳動物細胞系統生產的VY-AADC(NBIb-1817)之間的相似性的數據。在每種情況下，VY-AADC都是在cGMP的作用下產生的。數據表明，這種生產平臺的改變導致了可比的媒介質量和活性。因此，我們決定在Restore-1階段2臨牀試驗中使用我們的桿狀病毒/Sf9系統生產的VY-AADC(NBIB-1817)。

目錄表

2018年12月，我們宣佈對Restore-1階段2臨牀試驗中的第一名患者進行隨機化。我們收到了FDA的書面反饋，包括在B型會議期間收到的FDA指導意見，即在帕金森氏症這樣的疾病中，建議進行兩個充分和良好控制的臨牀試驗。根據從FDA收到的反饋，我們和Neurocrine修改了Restore-1臨牀試驗方案，以支持VY-AADC(NBIB-1817)在美國治療帕金森病的潛在未來註冊申請。協議修訂包括將計劃的入選患者從先前計劃的42名患者增加到大約85名患者，並調整未來的入選試驗，與之前的1：1隨機化相比，分別將患者隨機分配到VY-AADC(NBIB-1817)或假手術。資格標準基本保持不變：該試驗可能適用於被診斷患有帕金森氏症至少四年、對口服藥物沒有足夠反應、以及根據經過驗證的自我報告患者日記衡量的一天中至少有三個小時或更多休息時間的患者。預計方案修正案將促進登記和患者方便。

高達3.6x10的劑量¹²載體基因組，我們稱為最大雙側總劑量，被選為Restore-1階段2臨牀試驗。考慮到使用桿狀病毒系統產生的後彈道和載體給藥的較高體積，該劑量介於PD-1101的隊列2和3中給予的最大總媒介基因組劑量之間。

與假手術相比，Restore-1階段2臨牀試驗的主要療效終點是從基線到12個月的良好準時的平均改善，這是通過一份經過驗證的自我報告的患者日記在12個月時衡量的。次要終點包括日記休息時間的平均改善，UPDRS的其他運動功能和生活質量測量(UPDRS-II和-III得分)，帕金森病問卷(PDQ-39)的評估，以及通過參與者在臨牀總體印象(CGI)得分上改善的比例來衡量患者的整體功能。這項試驗還旨在從非運動症狀量表(NMSS)中衡量非運動症狀，以及安全性。

患者每日口服左旋多巴和相關藥物劑量的變化也將被記錄下來。在Restore-1第二階段臨牀試驗期間將收集的生物標記物數據包括測量殼核的覆蓋率，VY-AADC(NBIb-1817)靶向的大腦特定區域，以及使用18-F-Folododa的正電子發射斷層掃描測量殼核中AADC酶的表達和活性。

2020年11月，贊助商醫療監測和外科核心要求Restore-1階段2臨牀試驗的數據安全監測委員會(DSMB)審查在臨牀試驗的一些臨牀試驗參與者中觀察到的某些患者MRI異常。在這項審查之後，該委員會要求提供有關在試驗參與者中觀察到的磁共振成像異常的更多信息，並建議暫停Restore-1階段2臨牀試驗中患者的劑量，等待該委員會對這些額外數據進行審查。DSMB通知Neurocrine，試驗可以繼續進行患者篩查，試驗應該保持盲目。由於新冠肺炎大流行，在提出這一要求時，參與Restore-1臨牀試驗的試驗地點沒有對患者進行篩查、招募或給藥。為了迴應藥監局暫停給藥的建議，我們和Neurocrine決定推遲Restore-1階段2臨牀試驗中恢復患者篩查的計劃，直到Neurocrine提交了與這些事項相關的所需的快速IND安全報告，並且藥監局能夠完成其評估。

2020年12月，FDA通知Neurocrine，它已經暫停了Restore-1臨牀試驗。2021年1月，FDA向Neurocrine通報了向FDA提供與臨牀擱置有關的完整迴應所需的信息。FDA要求的信息包括對研究產品可能如何導致不良發現的評估，管理不良發現的緩解計劃，以及證明該產品仍然具有有利的益處/風險概況的支持性數據。

DSMB在2021年1月召開會議審查了更多的患者數據，並將在Restore-1階段2臨牀試驗中觀察到的MRI異常定性為具有不確定的臨牀意義。DSMB要求Neurocrine獲得並提供VY-AADC(NBIb-1817)臨牀計劃中過去和現在患者的更多信息。這一觀察的臨牀意義目前尚不清楚。

目錄表

2021年2月，Neurocrine通知我們，它決定終止與VY-AADC計劃的Neurocrine合作，自2021年8月2日起生效。隨着VY-AADC計劃的終止，我們授予Neurocrine的VY-AADC計劃許可證到期，我們根據Neurocrine合作協議重新獲得了VY-AADC計劃的全球知識產權，我們開發、製造或商業化針對VY-AADC計劃指定目標的基因治療產品的限制終止。我們正在為研究贊助商和IND持有者Neurocrine提供支持，這些事項涉及完成DSMB要求的成像和臨牀評估，以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息。

由於2021年8月進行的投資組合重新評估工作，以及我們投資於示蹤劑衣殼開發工作的戰略轉變，我們決定不會單獨推進VY-AADC計劃。我們可能會評估合作VY-AADC項目未來開發和商業化的潛在選擇。

協作和許可協議

輝瑞選項和許可協議

在2021年10月1日，也就是輝瑞的生效日期，我們與輝瑞簽訂了輝瑞許可協議，根據協議，我們向輝瑞授予了追蹤衣殼的許可選擇權，以開發由衣殼和特定輝瑞轉基因組成的特定AAV基因治療候選藥物並將其商業化。根據輝瑞許可協議的條款，輝瑞打算評估衣殼與最多兩個輝瑞轉基因一起用於幫助治療各自的中樞神經系統和心血管疾病的潛在用途。

研究和許可選項

在輝瑞生效日期之後，我們立即向輝瑞交付了一定數量的編碼指定衣殼或現有候選衣殼的材料，以便輝瑞可以對這些衣殼進行評估。在輝瑞生效之日起至一週年止的期間內，或在輝瑞行使許可選擇權三週年或研究期限的情況下，我們可自行酌情決定及支付費用，進行額外的研究活動，以確定可能對治療中樞神經系統或心血管疾病的AAV基因療法有用的額外專利衣殼，或新衣殼候選及與現有衣殼候選一起。我們已同意在滾動的基礎上向輝瑞披露在研究期限內為此類衣殼候選人確定的表現特徵。在此類披露後，輝瑞有權自行決定選擇任何衣殼候選人進行評估，以確定其是否有興趣對該衣殼候選人行使許可證選擇權。輝瑞可以行使最多兩個許可選項，前提是它只能為每個輝瑞轉基因行使一個許可選項。我們已授予輝瑞公司，在輝瑞公司對其中確定的輝瑞轉基因基因的衣殼候選行使許可期權或期權行使時生效，或許可的衣殼是獨家的全球許可，有權根據公司的某些知識產權，再許可開發和商業化納入許可產品的適用的許可衣殼的權利。此外，在行使這種選擇權時, 雙方同意，我們將提供某些以前沒有提供給輝瑞的額外技術訣竅，使輝瑞能夠利用此類許可衣殼和相應的輝瑞轉基因用於許可產品。在研究期間，輝瑞可以對衣殼候選人進行額外的評估，並有權用任何其他衣殼候選人取代獲得許可的衣殼。

治理

在我們有義務披露新的衣殼候選者和某些技術訣竅的情況下，雙方已同意獨立進行各自的研究和評估活動，通信由兩名聯盟經理管理，其中一名由我們和輝瑞指定的人員組成。

目錄表

開發、監管審批和商業化

根據輝瑞許可協議，輝瑞獨家負責授權產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權。如果輝瑞在(I)美國和(Ii)至少一個主要市場國家/地區行使了許可選擇權，則輝瑞必須做出商業上合理的努力，為每個輝瑞轉基因至少開發一種許可產品，並獲得監管部門的批准。輝瑞還必須以商業上合理的努力，在美國和至少一個主要市場國家/地區將每種許可產品商業化，在這些國家/地區，輝瑞或其指定的關聯公司或分許可持有人已獲得監管部門對此類許可產品的批准，但受某些限制。

用於評估的材料

我們已同意向輝瑞提供編碼現有候選衣殼的材料，供輝瑞進行評估。在研究期間，如果我們通過指定的篩查活動發現了之前未被識別並披露給輝瑞的新衣殼候選對象，我們已同意應輝瑞的要求向輝瑞提供用於生產此類新衣殼候選對象的質粒，以供輝瑞進行評估。我們還向輝瑞授予了非獨家許可，在期權行使時生效，除了上述某些知識產權下的獨家許可外，還在逐個許可衣殼的基礎上授予非獨家許可，根據我們的某些技術訣竅，利用包含相應輝瑞轉基因的許可產品中包含的適用許可衣殼。

金融

根據輝瑞許可協議的條款，輝瑞已向我們支付了3000萬美元的預付款(“預付款”)。輝瑞還同意在每次行使期權時向我們支付1000萬美元的費用。在與輝瑞轉基因相關的每一次期權行使之後，我們還有資格為實現相應里程碑的第一個相應許可產品獲得總計高達1.15億美元的特定開發、監管和商業化里程碑付款。在逐個許可產品的基礎上，我們還有資格獲得(A)每個許可產品總計高達1.75億美元的指定銷售里程碑付款，以及(B)在每個許可產品年淨銷售額的中位數到高個位數百分比中逐步遞增的版税。特許權使用費在常規情況下可能會減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

知識產權

根據輝瑞許可協議的條款，每一方都擁有所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，以及所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，這些專利或專有技術在輝瑞生效日期或之前存在，或在輝瑞生效日期後僅由該方或其代表發明、開發、創造、產生或獲得。除某些特定的例外情況外，在輝瑞許可協議期間以及在雙方根據輝瑞許可協議開展活動的過程中，由雙方或其代表共同發明或以其他方式開發的任何專利和專有技術將遵循美國專利法的發明權。

排他性

在符合某些限制和例外的情況下，我們同意(I)在研究期限內，不會代表第三方進行任何旨在開發或商業化任何衣殼候選的內部計劃或計劃，也不會授予任何第三方或附屬公司根據我們在此類衣殼候選中的權利而開發任何治療產品的任何權利或許可；以及(Ii)在輝瑞行使許可選擇權後，不會授予任何第三方或附屬公司與輝瑞轉基因結合使用任何治療產品、治療、診斷和預防人類及獸醫用途的任何權利或許可。

目錄表

終端

除非較早終止，否則輝瑞許可協議將在(I)輝瑞生效日期一週年(如果沒有行使許可選項)和(Ii)所有國家/地區所有許可產品的最後到期許可使用費期限(如果至少行使了一個許可選項)的較早日期到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的材料違約的情況下，均可在特定條件下全部或部分終止輝瑞許可協議。對於我們的破產、違反全球貿易管制法律的事件，或我們不遵守某些反賄賂或反腐敗公約，輝瑞也可能根據特定的條件，全部或部分終止輝瑞許可協議。輝瑞可在向我們發出90天書面通知後，以任何或無任何理由全部或部分終止輝瑞許可協議。

一旦輝瑞因某些原因終止，我們根據輝瑞許可協議授予輝瑞的許可將成為不可撤銷和永久的，如果輝瑞許可協議仍然有效，輝瑞根據此類許可應支付的所有里程碑付款和特許權使用費將大幅減少。

諾華選項和許可協議

在諾華生效之日，我們與我們的合作伙伴諾華簽訂了諾華許可協議。根據諾華許可協議，我們已向諾華授予諾華許可選擇權，以獨家許可諾華許可衣殼開發和商業化某些腺相關病毒基因治療候選物，包括諾華許可衣殼和諾華有效載荷。

研究和許可選項

在諾華研究期內，從諾華生效之日起至諾華一週年止，或如果諾華行使諾華許可選擇權，則在諾華三週年結束時，我們已授予諾華非獨家研究許可，以便在針對諾華最初三個目標的計劃中，結合諾華有效載荷，評估我們的示蹤劑衣殼。在支付額外費用後，諾華還可能在最多兩個額外的諾華目標中評估我們的示蹤劑衣殼，條件包括該目標不是我們當前開發計劃的一部分，或不是我們當前開發計劃的合理競爭對手。在諾華研究期內，我們可以自行決定和承擔費用，開展進一步的研究活動，以確定更多的示蹤劑衣殼。如果我們選擇這樣做，我們已經同意在滾動的基礎上向諾華披露這種新的示蹤劑衣殼的性能特徵。

在諾華研究期限內，諾華可以總共行使最多三個諾華許可選項，或者如果諾華正在評估額外的諾華目標，則最多行使五個諾華許可選項，前提是諾華只能為每個諾華目標行使一個諾華許可選項。在行使諾華的任何許可選項後，我們已同意授予諾華獨家的全球許可，並有權在我們的某些知識產權下，再許可開發和商業化諾華許可產品的權利。在行使諾華許可選項後，我們同意提供某些額外的技術訣竅，使諾華能夠利用諾華許可的衣殼和相應的諾華有效載荷，用於諾華許可的產品。在諾華研究期間，但在諾華許可選項行使後，諾華可以對我們的候選衣殼進行額外的評估，並有權用任何其他示蹤劑衣殼取代諾華許可的衣殼。

治理

在遵守上述披露義務的前提下，我們和諾華公司同意獨立開展各自的研究和評估活動，通信由我們和諾華公司各自指定的兩名聯盟經理管理。

目錄表

開發、監管審批和商業化

根據諾華許可協議，諾華公司獨家負責諾華許可產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權。如果諾華公司在(I)美國和(Ii)至少三個主要市場國家/地區行使諾華許可選擇權，則它必須在商業上合理的努力，為其已行使諾華許可選擇權的每個Target開發至少一種諾華許可產品並獲得監管部門的批准。諾華公司還被要求以商業上合理的努力在美國和至少三個主要市場國家/地區將諾華公司許可的產品商業化，在這些國家/地區，諾華公司或其指定的關聯公司或再許可持有人已獲得監管部門對該諾華公司許可產品的批准，但受某些限制。

用於評估的材料

在諾華公司研究期內，我們已同意向諾華公司提供用於生產示蹤劑衣殼的質粒，以便根據要求進行評估。我們還向諾華授予了非獨家許可，該非獨家許可在諾華行使選擇權時生效，除了上述在我們某些知識產權下的獨家許可外，還在諾華許可的衣殼的基礎上，根據我們的某些訣竅，利用包含相應諾華有效載荷的諾華許可產品中的適用諾華許可的衣殼。

金融

知識產權

排他性

在某些限制和例外的情況下，我們同意(I)在諾華研究期限內，不會代表第三方進行任何旨在開發或商業化任何衣殼的內部計劃或計劃，也不會授予任何第三方或附屬公司根據我們在此類衣殼中的權利而開發含有衣殼的任何治療產品的任何權利或許可；以及(Ii)在諾華行使任何許可選擇權後，不會授予任何第三方或附屬公司任何權利或我們專利項下的許可，以開發適用的Target的任何諾華許可衣殼。

目錄表

終端

神經分泌協作

2019年1月，我們簽訂了Neurocrine合作協議，對我們的某些AAV基因治療產品進行研究、開發和商業化。根據Neurocrine合作協議，我們同意合作實施四個合作計劃，我們統稱為Neurocrine計劃：治療帕金森病的VY-AADC計劃，治療Friedreich共濟失調的FA計劃，包括開發VY-FXN01候選產品，我們將其與VY-AADC計劃一起稱為Legacy計劃，以及Discovery計劃。2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它決定終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，自2021年8月2日起生效。

協作和許可證

根據Neurocrine合作協議的條款，在我們根據協議保留的權利的約束下，我們同意與Neurocrine合作，並向我們的某些知識產權授予獨家的、承擔版税的、不可轉讓的、可再許可的許可證，用於所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途，用於基因治療產品的研究、開發和商業化，我們稱為合作產品，在(I)VY-ADC計劃下，在全球範圍內；(Ii)美國的FA計劃，以及就FA計劃而言，Neurocrine協作協議仍然有效的世界上所有國家；以及(Iii)每個發現計劃，在全球範圍內。與VY-AADC計劃相關的許可證已於2021年8月終止。

作為2019年6月賽諾菲Genzyme終止協議的結果，我們獲得了VY-HTT01亨廷頓病計劃的全球權利和FA計劃的美國以外的權利。隨後，根據Neurocrine合作協議，我們將FA計劃的前美國權利轉讓給了Neurocrine。為了促進我們將前美國對FA計劃的權利轉讓給Neurocrine，我們和Neurocrine修改了Neurocrine合作協議，我們從Neurocrine收到了500萬美元的付款。

根據雙方商定的由聯合指導委員會或JSC監督的開發計劃，除某些例外情況外，我們有運營責任，負責在每個計劃的過渡事件之前實施每個計劃，如下所述，並要求我們使用商業上合理的努力來開發協作產品。Neurocrine已同意根據商定的預算，為每個Neurocrine計劃承擔我們在進行這些活動時產生的所有費用。如果我們違反我們的發展責任，或在某些情況下，我們的控制權發生變化，Neurocrine有權利但沒有義務承擔此類Neurocrine計劃下的活動。

目錄表

在每個Neurocrine計劃的特定事件或過渡事件發生時，Neurocrine同意承擔我們對該Neurocrine計劃的開發、製造和商業化活動的責任，並就未來的淨銷售額支付里程碑和特許權使用費，如下所述。對於每個傳統計劃，我們被授予在特定事件或共同觸發事件發生時共同開發和共同商業化此類Neurocrine計劃的選擇權或共同選擇權。我們同意，在行使聯營選擇權時，與Neurocrine達成成本和利潤分享安排，或聯營協議，並(I)共同開發此類Neurocrine計劃或聯營產品的合作產品並將其商業化，(Ii)分擔其成本、利潤和虧損，以及(Iii)在適用的聯營協議有效期內喪失某些里程碑和美國淨銷售額的特許權使用費。鑑於與VY-AADC計劃有關的Neurocrine協作協議終止，Co-Co期權已到期，過渡事件和Co-Co觸發事件不再適用。剩餘的過渡事件是：(I)關於FA計劃，我們收到了FA計劃候選產品的初始第一階段臨牀試驗的背線數據；以及(Ii)對於每個發現計劃，我們準備了IND申請，並且Neurocrine批准了由Neurocrine向FDA提交的關於該發現計劃中第一個開發候選藥物的IND申請。FA計劃的共同觸發事件是JSC確定的適用發展計劃中規定的里程碑或指標的實現情況。

根據Neurocrine協作協議，除指定的例外情況外，我們和Neurocrine同意，我們的Co-Co期權下的利潤和虧損將分配(I)來自VY-AADC計劃的協作產品的Neurocrine和我們的50%，以及(Ii)來自FA計劃的協作產品的Neurocrine和我們的40%；然而，如果Neurocrine有權在FDA接受提交生物製品許可證申請(BLA)後的特定時間內選擇向我們支付3500萬美元的費率轉換費用，以將VY-AADC計劃的撥款更改為Neurocrine的55%和我們的45%。雙方同意，每個共同-公司協議將賦予我們在事先書面通知Neurocrine和Neurocrine的情況下以任何理由終止的權利，以及在我們的控制權變更時在某些情況下終止的權利。

治理

根據Neurocrine協作協議，我們的研究和開發活動將根據各方商定的計劃，在逐個計劃的基礎上進行，並由由同等數量的各方代表組成的JSC監督。司法人員敍用委員會可將其職權範圍內的事項轉授給司法人員敍用委員會轄下的小組委員會。此外，《神經內分泌協作協定》設立了工作組，按主題逐一處理具體事項。如果工作組或小組委員會不能在規定時間內就其職權範圍內的事項達成一致，則應將該事項按順序提交聯委會，然後提交締約方的執行幹事。如果執行官員無法解決問題，則(I)對於每個遺留計劃，除特定的例外情況外，(A)Neurocrine有權在我們對該Co-Co產品行使我們的Co-Co期權之前解決該問題，或者如果該Co-Co期權到期或未行使，以及(B)在我們及時行使我們的Co-Co期權後，視該事項的主題而定，Neurocrine在某些情況下，或雙方或JSC在其他情況下將有權解決該問題，以及(Ii)對於Discovery計劃，除特定的例外情況外，Neurocrine有權解決此類問題。

候選人選拔

雙方已承諾就一份最多八個目標基因或靶點的名單達成一致，Neurocrine有權從這些基因或靶點中為兩個發現項目提名靶點。被提名參加探索計劃的目標必須得到JSC或執行官員的一致同意。

製造業

在Neurocrine計劃的過渡活動之前，我們負責為該計劃製造任何協作產品。過渡期結束後，雙方應根據任何適用的《共同合作協議》的條款，就製造和供應責任進行談判。

目錄表

財務術語

根據Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine已向我們支付了1.15億美元的預付款。關於Neurocrine合作協議，Neurocrine還支付了5,000萬美元作為股權購買我們普通股4,179,728股的對價。Neurocrine合作協議規定，Neurocrine向我們支付的合作產品開發里程碑付款總額為：(I)VY-AADC計劃下的1.7億美元，鑑於Neurocrine合作協議的部分終止，我們不再有資格獲得這筆款項；(Ii)FA計劃最高1.95億美元；以及(Iii)兩個Discovery計劃中的每項最高1.3億美元。我們可能有權為每個協作產品獲得總計2.75億美元的商業里程碑付款，所有Neurocrine計劃的商業里程碑付款總額上限為11億美元。

Neurocrine還同意根據未來合作產品的淨銷售額向我們支付特許權使用費。對於VY-AADC計劃，由於Neurocrine合作協議的部分終止，我們不再有資格領取VY-AADC計劃的專利使用費百分比(視情況而定)，範圍為(I)VY-AADC計劃，分別從十幾歲中期到三十歲，以及低青少年到二十歲；(Ii)對於FA計劃，分別從低青少年到高青少年和高個位數到青少年中期；(Iii)對於每個Discovery計劃，分別從高個位數到十幾歲和從中個位數到低青少年。在逐個國家/地區和逐個計劃的基礎上，版税支付將從協作產品的第一次商業銷售開始，並在以下較晚的時間終止：(A)涵蓋協作產品或其在該國家/地區的使用方法的最後一項專利到期；(B)自該協作產品在該國家/地區首次商業銷售起10年；以及(C)該國家/地區的法規排他性或版税期限屆滿。在特定情況下，版税支付最高可減少50%，包括與協作產品相關的專利權到期、生物相似產品在給定國家/地區獲得批准或需要向第三方支付與任何協作產品的開發和商業化相關的許可費。此外，授予Neurocrine的許可應在適用於該國家/地區的此類協作產品的版税期限到期後，自動轉換為按國家/地區和產品的全額支付、非版税負擔、永久、不可撤銷、獨家許可。

知識產權

根據Neurocrine合作協議的條款，除其中規定的例外情況外，每一方都擁有在合作過程中僅由其員工或代理人作出的所有知識產權的全部權利、所有權和權益。雙方共同擁有雙方僱員或代理人共同製造或發明的所有知識產權的所有權利、所有權和利益.

排他性

在Neurocrine合作協議期限內，任何一方或其任何附屬公司均不得直接或間接開發針對合作產品所針對的目標的任何基於AAV的基因治療產品，但須受特定例外情況的限制，包括雙方進行基礎研究活動。

終端

除非提前終止，否則Neurocrine合作協議將在(I)在相關地區內所有國家/地區的協作產品的版税期限最後一次到期或(Ii)所有Co-Co協議到期或終止時(以較晚者為準)到期。Neurocrine可通過提供至少(A)180天的提前通知(如果該通知是在終止適用的協作產品首次商業銷售之前提供的)或(B)如果該通知是在終止適用的協作產品的首次商業銷售之後提供的通知(如果該通知是在終止適用的協作產品的首次商業銷售之後提供的)至少提供(A)180天的提前通知來全部或按計劃或按國家/地區終止《Neurocrine協作協議》。如果Neurocrine質疑我們某些知識產權的有效性或可執行性，我們可以在特定條件下終止Neurocrine合作協議。受制於

目錄表

在治療期內，任何一方在另一方完全或部分實質性違約的情況下，均可在特定條件下終止Neurocrine合作協議。

在某些情況下終止後，Neurocrine已同意向美國授予某些Neurocrine知識產權的許可證，但須經雙方談判確定此類知識產權的使用費費率。在我們違反Neurocrine計劃的情況下，如果此類終止發生在過渡事件之後，則(I)如果該計劃的合作協議生效，則Neurocrine可以終止該計劃的合作協議，並且我們將不再擁有關於協作產品的共同開發和共同商業化權利，以及(Ii)在任何許可協議的約束下，Neurocrine將不再對該計劃產生的任何協作產品承擔任何義務。

2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇僅就VY-AADC計劃終止Neurocrine合作協議，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起生效。Neurocrine合作協議仍然完全有效，並在該協議下對彼此的計劃產生影響。由於終止，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，我們授予Neurocrine的關於VY-AADC計劃的許可證到期，我們重新獲得了關於VY-AADC計劃的全球知識產權。我們正在為研究贊助商和IND持有者Neurocrine提供支持，這些事項涉及完成DSMB要求的成像和臨牀評估，以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息。

競爭

生物製藥行業的特點是激烈和動態的競爭，以開發新技術和專有療法。我們成功地將任何候選產品開發成產品並商業化，可能會與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。雖然我們相信我們在基因治療和神經科學領域的基因治療平臺、產品計劃、候選產品和科學專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自各種來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和公共和私人研究機構的競爭。

我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的AAV基因療法，包括AAVANTIBio，Inc.，Abeona Treateutics，Inc.，Adverum BioTechnologies，Inc.，Aevitas Treateutics，Inc.，Alcyone Treateutics，Inc.，Amicus Treateutics，Inc.，Apic Bio，Inc.，應用遺傳技術公司，Asklepios BioPharmtics，Inc.，或AskBio(被Astellas Pharma Inc.收購)，Audentes Treateutics，Inc.(被Astellas Pharma Inc.收購)，Biogen，Inc.，or Biogen，Brain NeuroTreatment Bio，Inc.(與AskBio合併)，Treateutics，Inc.，GenSight Biologics SA，Medicines，Inc.，XEO，Medicology，Inc.公司、LogicBio治療公司、Lysogene SA、MeiraGTx Ltd.或MeiraGTx、Neurogene，Inc.、諾華基因治療公司(前身為AveXis，Inc.)、Passage Bio公司、輝瑞公司、Passage Treateutics，Inc.(被禮來公司收購)、PTC治療公司、RegenxBio公司、Sarepta治療公司、SIO基因治療公司、Solid Biosciences公司、Spark治療公司(被羅氏公司收購)、StrideBio，Inc.、Taysha Gene Treateutics，Inc.和Unure，Inc.(被羅氏收購)以及幾家公司正在研究修改基因和調節基因表達的其他方法。競爭對手在基因治療技術方面取得的任何進步都可能被用來開發可以與我們的任何候選產品競爭的療法。

我們預計，我們的臨牀前項目將與開發中的各種療法競爭，包括：

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我們治療亨廷頓病的計劃可能會與Sangamo治療公司與武田公司合作開發的TAK-686和AMT-130展開競爭，AMT-130是由uniQure開發的AAV基因療法和Spark正在開發的基因療法；

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我們的單基因形式的肌萎縮側索硬化症計劃可能會與Biogen與Ionis合作開發的BIIB067(Ionis-SOD1Rx)以及諾華基因療法公司和Apic Bio公司開發的基因療法展開競爭；

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我們的FA計劃可能會與輝瑞公司、PTC治療公司、StrideBio公司與武田公司、AAVANTIBio公司、諾華基因治療公司和LEXEO治療公司合作開發的AAV基因療法展開競爭；

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我們針對包括阿爾茨海默病、進行性核上性麻痺和額顳葉痴呆在內的tau疾病的計劃，可能會與羅氏基因技術公司與AC免疫公司、禮來公司、AbbVie、Biogen和其他幾家公司合作開發的tau抗體以及由Ionis與Biogen合作開發的反義寡核苷酸計劃展開競爭；

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我們的SMA計劃可能會與諾華基因療法公司銷售的Zolgensma、Biogen公司銷售的Spinraza和羅氏公司銷售的Evrysdi展開競爭；以及

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我們針對與GBA1突變有關的疾病的計劃可能會與由Prevail Treateutics Inc.、Freeline Treateutics Holdings plc、輝瑞、Biogen、Lysogene SA和Coave Treateutics開發的AAV基因療法展開競爭。

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我們的示蹤劑發現平臺將潛在地與開發AAV衣殼的各種公司競爭，包括：4D分子治療公司、Affinia治療公司、Capsida BioTreateutics公司、Capsigen公司、Dyno治療公司、Shape治療公司和StrideBio公司。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對候選產品的批准以及將這些候選產品商業化方面擁有顯著更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得候選產品的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的候選產品可能比我們可能商業化的任何候選產品更有效，或者更有效地營銷和銷售，並且在我們能夠收回開發和商業化任何候選產品的費用之前，可能會使我們的治療方法過時或缺乏競爭力。

生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的受試者註冊以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們預計，隨着新的候選產品進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何候選產品都將以有效性、安全性、管理和交付的便利性、價格以及政府和其他第三方支付者是否可以報銷為基礎進行競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

製造業

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的供應。為了滿足我們目前和計劃中的未來試驗的要求，我們開發了一個專有製造平臺，為AAV的生產提供了一個健壯和可擴展的工藝。我們使用的是

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桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，一種在昆蟲來源的細胞中大規模生產AAV載體的技術。我們專注於開發內部流程和能力，以生產高產量和高質量的基因療法。該工藝已經成功地轉移到我們的合同製造組織，在那裏它已經根據FDA的cGMP用於臨牀材料的製造。我們還建立了現場最先進的工藝研究和開發設施，以便能夠在研究規模上製造高質量的AAV基因治療載體。

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的節目材料。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。使用合同製造和依賴協作合作伙伴相對具有成本效益，我們相信這消除了我們在製造設施和開發初期增加員工的直接投資的需要。雖然我們希望依賴合同製造商，但我們有具有製造和質量經驗的人員來監督我們的合同製造商。

知識產權

概述

我們努力保護專有技術、發明和專有技術，以加強對我們業務發展具有重要商業意義的改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠與我們的專有技術平臺相關的商業祕密和技術訣竅，依靠持續的技術創新和許可內機會來發展、提高和保持我們在基因治療領域的優勢，這可能對我們的業務發展至關重要。此外，我們還可以依賴通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們的能力：獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和訣竅的專利和其他保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可強制執行的專利和知識產權的情況下運營。我們阻止第三方製造、製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的許可證、專利或商業祕密擁有權利的程度。在某些情況下，這些權利可能需要由第三方許可方強制執行。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。

我們擁有至少351項懸而未決的專利申請，至少有41項專利已在美國和其他司法管轄區頒發。我們共同擁有至少42項懸而未決的專利申請，至少有3項專利是由美國和外國司法管轄區的這些共同擁有的家族頒發的。至少有16項專利申請已由授予我們技術獨家許可權的大學或其代表在美國和外國司法管轄區提交併正在等待中。到目前為止，已向我們的許可方頒發了80項專利，這些許可方向我們授予了該技術的獨家許可權。到目前為止，已向我們的許可方頒發了149項專利，這些許可方向我們授予了該技術的非獨家許可權，還有37項申請正在審批中。我們的政策是提交專利申請，以保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明改進。我們為各種技術尋求美國和國際專利保護，包括：基於AAV的生物製品和構築物、提供所述基於AAV的生物製品和構造物的方法、治療感興趣的疾病的方法以及其工程和製造方法。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權來保護可能被用來發現和驗證目標以及可能被用來識別和開發新生物產品的其他技術。我們尋求保護，部分是通過保密和專有信息協議。我們是各種其他許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發中使用特定技術的權利。

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公司擁有的知識產權

帕金森氏病

我們擁有三個正在申請的專利家族，其中七個已頒發專利，59個專利申請針對編碼AADC基因用於治療的AAV結構。這些專利家族授予的專利通常預計將於2035年開始到期，但可能會延長專利期限。

亨廷頓病

我們擁有四個正在申請專利的家族，有33項專利申請涉及藥物組合物和靶向HTT治療亨廷頓病的方法。這一系列的專利通常預計將於2037年開始到期，一些申請將在2038年和2040年到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。

肌萎縮側索硬化症

我們擁有五個正在申請的專利家族，其中五個已頒發專利，35個專利申請針對治療肌萎縮側索硬化症的SOD1。我們共同擁有第六個專利家族和八個正在申請的專利，這些專利針對治療ALS的藥物組合物和方法，以保護我們的知識產權，這些專利來自肌萎縮側索硬化症協會的資助撥款。我們擁有一個正在申請專利的家族，其中一個專利申請針對9號染色體開放閲讀框架72，或C9orf72，用於治療ALS。這些專利家族授予的專利一般預計將於2035年開始到期，一些申請將在2038年、2039年、2040年和2042年到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。

弗里德里希共濟失調

我們擁有三個正在申請的專利家族，18項專利申請，我們共同擁有一個正在申請的專利家族，其中八項專利申請針對編碼Frataxin結構的AAVs，用於治療Friedreich‘s共濟失調。這些專利家族授予的專利通常預計將於2036年開始到期，一些後來提交的申請將於2038年、2039年和2040年開始到期，所有這些專利都可能受到專利期限延長的影響。

GBA1基因治療

我們擁有一個正在申請專利的家族和兩個正在申請的專利，這些申請針對的是編碼GBA1的AAVs，用於治療帕金森氏病、高謝病和路易體痴呆。這一專利系列授予的專利預計將於2041年開始到期，但可能會延長專利期限。

矢量化抗體

我們擁有四個專利家族，其中八個專利申請正在申請中，涉及矢量化抗體和相關平臺。這些專利家族授予的專利通常預計將於2037年開始到期，一些後來提交的申請將於2040年開始到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。

肌萎縮側索硬化症和聯核病

我們擁有六個針對tau抗體及其矢量化形式的專利家族，有11個正在申請專利。這些家族授予的專利通常預計將於2037年開始到期，一些後來提交的申請將於2040年、2041年和2042年開始到期，所有這些專利都可能受到專利的限制

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期限延長。我們擁有一個正在申請專利的RNA抑制劑家族，用於治療肥胖症。這一系列授予的專利通常預計將於2042年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們有兩個未決的專利家族，兩個未決的專利申請涉及治療阿爾茨海默病的藥物組合物和方法。來自這些家族的專利通常預計將於2041年和2042年開始到期，這兩個專利都可能受到專利期限延長的影響。

我們有兩個正在申請的專利家族，還有兩個正在申請的專利申請，涉及藥物組合物和治療聯體核病的方法。這一系列授予的專利通常預計將於2042年開始到期，但可能會延長專利期限。

矢量化抗HER2抗體

我們擁有一個正在申請專利的家族，一個正在申請的專利是針對編碼HER2抗體的AAVs，用於治療轉移性HER2陽性癌症。這些專利家族授予的專利通常預計將於2042年開始到期，但可能會延長專利期限。

可調控的表達

我們擁有兩個未決的專利家族和五個未決的專利申請，這些專利是針對AAV轉基因的可調控表達控制的。這些專利家族授予的專利通常預計將於2036年和2042年開始到期，但可能會延長專利期限。

送貨

我們擁有一個正在申請中的專利家族，其中一個專利申請針對插管輸送系統和使用方法。這一專利系列授予的專利一般預計將於2039年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們共同擁有兩個針對軌跡陣列輸送設備的正在申請的專利系列，包括可變軌跡陣列導向器或V-Tag®、設備和使用方法。第一個正在申請的專利家族有七個正在申請的專利，第二個正在申請的專利家族有兩個已授權的專利和七個正在申請的專利。這些專利家族授予的專利通常預計將於2037年和2038年開始到期，但可能會延長專利期限。

衣殼

我們在美國和外國司法管轄區擁有兩個正在申請的專利系列，這些專利針對示蹤劑發現平臺，用於選擇具有BBB交叉和細胞特異性轉導特性的AAV衣殼。在針對示蹤劑發現平臺的這兩個未決專利系列中，有七項申請正在審理中，一般預計將分別於2039年和2041年開始到期，但可能會延長專利期限。我們還擁有一個未決專利系列，包括三項非臨時申請、美國申請和外國申請，以及三項針對使用示蹤劑發現平臺識別的衣殼變體的未決臨時申請，這些變體顯示出比AAV9更好的性能。這些專利家族授予的專利和未決的臨時申請通常預計將於2041年和2042年開始到期，但可能會延長專利期限。我們有六項尚未完成的臨時申請，涉及含有示蹤劑衣殼的構建物，以及用於治療中樞神經系統和其他適應症的特定有效載荷。從這些未決的臨時申請中授予的專利通常預計將於2042年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們還在美國和外國司法管轄區擁有五個正在申請的專利家族，涉及使用其他方法產生的衣殼變體。在這5個正在申請的專利家族中，有1個已授權專利和21個

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正在處理的專利申請。這些專利家族授予的專利一般預計將於2038年開始到期，但可能會延長專利期限。我們還共同擁有三個針對其他衣殼變體的專利家族。在這三個待審專利家族中，有五項待審申請。這些專利家族授予的專利通常預計將於2039年開始到期，但可能會延長專利期限。

載體與基因組工程

我們擁有三個專利家族，26項專利(其中15項在歐洲國家)，51項針對載體基因組工程的專利申請。這些專利家族授予的專利通常預計將於2035年、2037年和2038年開始到期，這些專利都可能受到專利期限延長的影響。

我們擁有一個專利家族和一個針對基因組工程的專利申請。這一專利系列授予的專利一般預計將於2040年開始到期，但可能會延長專利期限。

生產、化學、製造和控制

我們擁有22個正在申請的專利家族，其中兩項已授權專利，78項針對AAV生產和CMC的正在申請的專利。來自最早提交的專利家族的專利通常預計將於2035年開始到期，而來自最新提交的專利家族的專利通常預計將於2042年開始到期，所有這些都可能受到專利期限延長的限制。我們共同擁有一個正在申請的專利系列，其中一項已授予專利，15項針對AAV生產和CMC的專利申請正在申請中。這一專利系列授予的專利一般預計將於2037年開始到期，但可能會延長專利期限。

經許可的知識產權

我們已經獲得了針對物質組成和使用方法的專利的獨家許可和非獨家許可。

我們已經授權了六個家族的專利和專利申請，在人類疾病的基因治療的獨家領域，針對來自馬薩諸塞大學的RNAi結構作為載體有效載荷，它們的設計和用於治療神經疾病。這些專利和申請系列在美國和其他地區正在申請和/或授權，包括104項已授權的專利和12項申請。專利已在美國、加拿大、歐洲、以色列、日本、韓國和澳大利亞獲得。一些成員國的國有化已經在德國、西班牙、法國、英國、意大利和荷蘭發生。這些專利家族授予的專利通常預計將在2022年至2025年之間到期，但可能會延長專利期限。

我們已經從馬薩諸塞大學獨家授權了針對AAV衣殼的1個系列專利和專利申請。在這一正在申請的專利家族中，有30項已授權專利和6項正在申請的專利。這一專利家族授予的專利一般預計將於2030年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們已經從美國衞生與公眾服務部NIH獲得了針對在昆蟲細胞中生產AAV的專利系列的非獨家許可。這一系列專利在美國、加拿大、澳大利亞和歐洲獲得授權，在德國、法國和英國進一步國有化，包括六項已授權專利和兩項過期專利。這一專利家族授予的專利通常預計將於2022年到期，但可能會延長專利期限。

我們擁有來自Ablexis，LLC的兩個正在申請的專利家族的非獨家許可。這些專利和專利申請系列在美國和其他地區正在申請和/或授權，包括44項已授權專利和12項申請。專利已在澳大利亞、加拿大、歐洲、韓國、新西蘭和美國獲得。一些成員國的國有化已經在奧地利、比利時、丹麥、法國、德國、愛爾蘭、

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意大利、荷蘭、波蘭、西班牙、瑞士和英國。這些專利家族授予的專利通常預計將在2029年至2030年之間到期，但可能會延長專利期限。

我們有兩個來自加州理工學院的針對AAV衣殼的非獨家授權專利家族。這些專利和專利申請系列在美國和國際上正在申請中，包括40項已授權專利和21項申請。專利已在美國獲得授權。這些專利家族授予的專利通常預計將於2034年開始到期，但可能會延長專利期限。

商標保護

我們擁有Voyager Treeutics商標和Voyager Treateutics標識的商標註冊，用於“基因治療領域的藥物研究和開發”。我們還擁有Voyager和Voyager的未決申請，Voyager在美國具有設計元素，Voyager在歐盟具有設計元素，產品和服務包括“用於基因治療的生物製劑”、“基因治療領域的藥物研究和開發”以及“為臨牀試驗提供的醫療服務”。

我們還擁有V標記和V標記徽標的美國商標註冊，意為“醫療系統，包括用於在醫療過程中引導、定位或放置診斷設備或治療設備的外科設備，即支架、探頭、針、引線、移植物、泵、注射器、導管和植入物，以及作為一個單元出售的相關軟件，上述設備均不用於心臟消融；與MRI兼容的醫療系統，包括用於引導、定位或放置診斷設備或治療設備的與MRI兼容的手術設備，即在MRI引導的過程中使用的支架、探頭、針、引線、移植物、泵、注射器、導管和植入物，以及作為一個單元出售的相關軟件，上述設備均不用於心臟消融，以及類似商標類別的V-Tag在歐盟和英國的商標註冊。

我們還擁有一個懸而未決的美國商標申請，用於“生物技術研究服務；研究和開發遺傳輸送療法和藥品的平臺技術；研究、開發和合作療法和藥品遺傳輸送平臺技術領域的研究、開發和合作服務；製藥和生物技術領域的研發；關於使用基於RNA的功能篩選平臺來發現、研究和開發用於遺傳輸送療法和藥品的新型衣殼的研究和開發。”

我們計劃註冊與我們的生物製品相關的商標。

商業祕密保護

最後，在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

政府監管

生物產品的研究、開發、檢測、製造、質量控制、包裝、標籤、儲存、記錄保存、分銷、進口、出口、促銷、廣告、營銷、銷售、定價和報銷都受到美國和其他國家政府當局的廣泛監管。獲取信息的流程

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美國以及其他國家和司法管轄區的監管批准，以及遵守適用的法規和條例以及其他監管要求，無論是批准前還是批准後，都需要花費大量的時間和財力。適用於生物製品開發、審批和營銷的監管要求可能會發生變化，法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務產生重大影響的方式修改或重新解釋。

美國政府監管

美國生物製品開發進程

在美國，FDA批准並監管基因治療產品作為生物製品或生物製品。這些產品根據公共衞生服務法(PHSA)獲得營銷許可，並受聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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根據GLP和適用的實驗動物人道使用要求或其他適用法規完成非臨牀實驗室測試和動物研究；

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按照cGMPs標準編制臨牀試驗材料；

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設計臨牀方案並向FDA提交IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始之前生效；

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在啟動每個臨牀試驗之前，由代表每個臨牀試驗地點的獨立機構審查委員會或倫理委員會批准；

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根據FDA的良好臨牀實踐或GCP進行充分和受控的人體臨牀試驗，以及保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，以確定擬用於其預期用途的生物製品的安全性、純度、效力和有效性；

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向FDA提交供上市批准的BLA，其中包括來自非臨牀測試和臨牀研究結果的安全性、純度和有效性的實質性證據，包括支付應用程序使用費；

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在BLA批准生產生物製品的一個或多個製造設施之前，FDA滿意地完成檢查，以評估對cGMP的符合性，以確保設施、方法和控制足以保持生物製品的特性、強度、質量和純度；

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FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀和臨牀研究地點進行檢查；

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FDA諮詢委員會的潛在會議，以徵求專家對關鍵問題的意見，幷包括外部委員會成員的投票；

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FDA對BLA的審查和批准，或許可證；以及

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遵守任何審批後要求，包括實施風險評估和緩解戰略(REMS)的潛在要求，以及進行審批後研究的潛在要求。

臨牀前研究

在贊助商開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前測試包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及其他評估候選產品毒性的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議或BLA的候選產品之前，必須確保IND的安全。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，然後才能進行臨牀試驗。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，部分臨牀擱置可能聲明特定協議或協議的一部分不能繼續進行，而協議的其他部分或其他協議可以這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。有時，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀暫停。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非FDA放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。

除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。IRB必須遵守FDA的規定運作，除其他事項外，必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息，並必須監督試驗直到完成。內部審查委員會可以暫停或終止對

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如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，則在其機構或其所代表的機構進行臨牀試驗。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，或稱DSMB。該小組根據對研究的可用數據的審查，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，只有DSMB才能訪問這些數據。如果dsmb確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可能會在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。

人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的情況下，在合格研究人員的監督下對人類受試者進行研究產品候選，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或組合在一起。批准後還可能需要進行額外的研究。

第一階段臨牀試驗最初在有限人羣中進行，可能是健康志願者或患有目標疾病的受試者，以測試候選產品的安全性，包括在健康人或患者中的不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄和藥效學。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得有關候選產品的藥代動力學和藥理作用的信息，以便設計控制良好和科學有效的第二階段臨牀試驗。

第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估候選產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。第二階段臨牀試驗通常受到良好的控制和密切的監測。

如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的劑量範圍潛在有效並具有可接受的安全性，則第三階段臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是使用更多的患者羣體進行的，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。可以設計一項控制良好、統計穩健的3期臨牀試驗，以提供監管機構將使用的數據，以決定是否批准以及如果批准，如何適當地標記新的生物產品。這種3期臨牀試驗被稱為“關鍵”試驗。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的NDA或BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。諸如此類

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批准後試驗，通常被稱為4期臨牀試驗，可以在最初的上市批准之後進行。這些試驗是用來從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行第4階段臨牀試驗，例如在根據加速審批條例批准的產品的情況下驗證臨牀益處。未能在進行強制性4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致FDA撤回對產品的批准。

最後，臨牀試驗的贊助商被要求在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。根據FDCA的規定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

基因治療產品

我們預計，應用於基因治療產品的程序和標準將適用於我們可能開發的任何候選產品。FDA將基因治療產品定義為尋求修改或操縱基因表達或改變活細胞的生物特性以用於治療的產品。該產品可用於在體內修飾細胞，或在給受者給藥之前在體外轉移到細胞。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，組織和高級治療辦公室(OTAT)整合了對基因治療和相關產品的審查，FDA成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。包括NExTRAC在內的NIH還就基因治療問題和其他與新興生物技術相關的問題向FDA提供建議。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。

FDA發佈了各種關於基因治療的指導文件，包括2020年1月發佈的最終指導文件，涉及基因治療IND的化學、製造和控制信息，使用基因治療產品後的長期隨訪，罕見疾病的基因治療和視網膜疾病的基因治療，以及2021年1月發佈的人類神經退行性疾病基因治療指南草案。儘管FDA已經表示，這些和之前發佈的其他指導文件沒有法律約束力，但遵守這些文件可能是獲得任何基因治療產品候選批准的必要條件。指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及：適當的基因療法臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；適當設計測試以衡量支持IND或BLA應用的產品效力；以及根據此類影響的潛在風險，觀察接受研究性基因治療的參與者的潛在延遲不良反應的措施。對於AAV載體，FDA通常建議贊助商繼續監測參與者潛在的基因治療相關不良事件長達五年。

在2019年之前，美國的大多數基因治療臨牀試驗都需要NExTRAC的前身進行預審查，然後才能獲得IRBs和任何當地生物安全委員會的批准，或者被FDA允許繼續進行。2019年，NIH大幅取消了預審查程序，未來，基因治療臨牀試驗方案的審查將主要由當地IRBs和機構生物安全委員會(IBCs)處理，此外還將由FDA處理。此外，2019年，美國國立衞生研究院取消了基因修改臨牀研究信息系統數據庫的公眾訪問，該數據庫以前包含大量有關當時進行的人類基因治療試驗的安全性和其他參與者信息。

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製造業和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，贊助商通常會完成額外的動物安全性研究，開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定候選產品的商業批量生產過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他標準外，贊助商必須制定測試成品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

兒科研究

根據兒科研究公平法或PREA，應用程序和某些類型的補充劑必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下，提交一份初步的兒科研究計劃或PSP。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據的要求以及支持信息的要求。贊助商和FDA必須就最終計劃達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。現在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。它進一步

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要求FDA公開發布PREA不合規信和贊助商的迴應。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。

向美國食品和藥物管理局提交《食品和藥物管理局》

任何新的基因治療產品或劑型，包括之前批准的基因治療產品的新用途，都需要FDA的批准才能在美國上市。因此，假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，則將以BLA的形式向FDA提交詳細的研究基因治療產品信息，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA都必須附有一筆可觀的使用費，除非有例外或豁免，例如一家小企業為被指定為孤兒藥物的候選產品提交的第一份申請，除非候選產品包括一種不適用於罕見疾病或疾病的適應症。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。在這種情況下，必須重新提交BLA。

如果提交的申請被接受，FDA的目標是在10個月內審查BLA，進行標準審查，或者，如果BLA涉及嚴重或危及生命的疾病治療中未滿足的醫療需求，則在6個月內執行優先審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在贊助商提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標行動日期的情況並不少見。

FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要實施REMS以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在審查BLA的過程中，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP和GCP，贊助商必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

美國食品和藥物管理局關於BLA的決定

FDA審查一項申請，以確定該產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，後一種確定是基於大量證據。FDA將這一證據標準解釋為要求至少進行兩次充分和良好控制的臨牀調查，以

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確定一種新產品的功效。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。為了達到這一決定，FDA必須確定擬議產品的預期益處大於其對患者的潛在風險。

CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准贊助商額外延長六個月的迴應時間。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗，包括第4階段臨牀試驗，以進一步評估批准後產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

審批後要求

根據監管批准製造或分銷的基因治療產品受到監管當局普遍和持續的監管，其中包括與批准後臨牀試驗和研究的正式承諾、製造、記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、營銷、標籤、廣告和促銷以及產品不良反應報告相關的要求。批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過監管機構的事先審查和批准。

製造商將接受監管機構和國家或州機構的定期突擊檢查，以確定是否符合cGMP和其他要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得監管部門的批准才能實施。法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

此外，儘管醫生可能會為未經批准的用途或患者羣體開出合法可用的產品，這些通常被稱為“標籤外用途”，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定生物的預期用途時將考慮的證據類型。如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室(HHS)以及州當局的行政和司法執法。

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快速審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。然而，這些加速項目都沒有改變審批標準，但每個項目都可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程。

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快速通道指定。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，如能夠與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track申請的部分進行審查，這一過程稱為滾動審查。

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突破性治療指定。要獲得突破性治療計劃的資格，候選產品必須用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據必須表明，這些候選產品可能在一個或多個臨牀顯著終點上比現有療法有顯著改善。FDA將努力確保突破性候選治療產品的贊助商獲得關於高效開發計劃的深入指導，確保高級管理人員和經驗豐富的員工深入參與積極、協作和跨學科的審查和滾動審查。

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優先審查。如果候選產品治療了嚴重的疾病，則有資格接受優先審查，如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，這將是治療、診斷或預防的安全性或有效性的重大改進。FDA的目標是在6個月內完成對優先審查申請的審查，而不是標準審查的10個月。

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加速審批。被研究的生物產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的生物產品可能會得到更快的批准。加速批准意味着，候選產品可以根據充分和良好控制的臨牀試驗，確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響，或者基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處，並考慮到病情的嚴重性、稀有性和流行度以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的生物製品候選的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料。

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再生性高級治療。隨着2016年12月通過的《21世紀治療法》，國會授權FDA加快對被指定為再生性先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該候選產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性治療的好處，潛在的優先審查資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。

美國的孤兒藥物指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種基因治療產品旨在治療一種罕見的疾病或狀況，該疾病或狀況通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或狀況，並且沒有合理的預期在美國開發和製造藥物或生物製品的成本，則該基因治療產品可能有資格被指定為孤兒藥物或奇怪的藥物。

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對於這種類型的疾病或情況，將從銷售的產品中恢復。在提交BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。ODD使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀研究費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。ODD在監管審批過程中沒有傳達任何優勢，也沒有縮短持續時間。

如果一種具有ODD的基因治療產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，將同一適應症的同一基因治療產品推向市場，除非在有限情況下，如不能為患者提供該產品，或顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得對孤兒產品具有排他性的適應症的不同基因療法的批准，或者獲得對同一產品但對孤兒產品具有排他性的不同適應症的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同基因療法的批准，孤兒藥物排他性也可能在七年內阻止我們的一種產品獲得批准。

如果超過50%的患有罕見兒科疾病的患者年齡在18歲以下，則孤兒藥物產品也有資格被指定為罕見兒科疾病。在產品批准時，可轉讓給另一家公司的產品贊助商將獲得優先審查代金券。

生物仿製藥與排他性

當一種生物製品在獲得BLA批准後被FDA批准上市時，該產品可能有權享有某些類型的市場和數據排他性，禁止FDA在特定時間段內批准競爭產品。2010年3月，患者保護和平價醫療法案，經2010年醫療保健和教育和解法案修訂，或統稱為ACA，是在美國頒佈的，其中包括2009年生物製品價格競爭和創新法，或BPCIA。BPCIA修訂了PHSA，為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥，第一個可互換的生物相似產品於2021年7月30日獲得批准，第二個以前被批准為生物相似的產品於2021年10月被指定為可互換的。

從參考產品首次獲得許可之時起，參考生物被授予十二年的獨家經營權。351(K)申請的批准可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才生效，根據法規，這不包括補充劑和某些其他申請的許可日期。此外，生物相似或可互換生物製品的351(K)申請只有在參照產品根據PHSA第351(A)條首次獲得許可之日起四年後才能提交審查。然而，即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

兒科排他性

在美國，兒科專有權是另一種類型的非專利專有權，如果獲得批准，可以在任何現有的監管專有權的期限上附加額外的六個月的市場保護，包括參考產品和孤兒藥物專有期。如果申請贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。

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美國專利期限恢復

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA的提交日期之間的時間的一半，加上BLA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間，減去發起人未盡到應有努力的任何時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們目前擁有或許可的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

其他醫保法

儘管我們目前沒有任何產品上市，但如果我們的候選產品獲得FDA批准並接受聯邦醫療保險報銷，我們將受到聯邦政府和我們開展業務所在州當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全以及醫生陽光法律法規。此外，我們所受的美國《反海外腐敗法》禁止公司和個人從事某些活動，以獲得或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

此外，美國醫療行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府就生物製品的定價、限制醫療產品的覆蓋範圍和報銷以及美國醫療保健系統的其他變化提出了一些建議。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。ACA旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療行業徵收税費，並實施額外的醫療政策改革。自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

在美國，處方藥的成本也一直是相當大的討論話題。到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府對藥品的計劃報銷方法。例如，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口產品，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。在州一級，個別州在傳球方面越來越咄咄逼人

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旨在控制藥品和生物製品定價的立法和實施條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，與IND非常相似，例如，每個進行試驗的歐盟國家的每項臨牀試驗都需要臨牀試驗申請；在日本，臨牀試驗通知是必須的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

我們的公司信息

我們於2013年6月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街75號，郵編：02139。其他業務，包括實驗室空間，位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街64號，馬薩諸塞州02139號和馬薩諸塞州列剋星敦海登大道75號。我們租賃了我們的辦公室和實驗室，其中包括位於馬薩諸塞州劍橋市兩個地點的約74,000平方英尺和位於馬薩諸塞州列剋星敦的32,142平方英尺。2021年9月，我們將悉尼街75號約18,000平方英尺的面積轉租給了一家交易對手。我們在劍橋的租約將於2026年到期，我們在列剋星敦的租約將於2031年到期。

員工與人力資本資源

截至2021年12月31日，我們在美國僱傭了101名全職員工，其中71人在研發崗位，30人在一般和行政崗位。我們有34名員工擁有醫學博士學位或博士學位。我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係是積極的。

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我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵我們的員工、董事和選定的顧問。

可用信息

我們的互聯網地址是http://www.voyagertherapeutics.com.我們在以電子方式向美國證券交易委員會提交或提交這些材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上或通過我們的網站免費提供我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告、委託書以及根據證券交易法第13(A)或15(D)條提交或提交的這些報告的任何修訂。本公司網站上的信息不是本公司截至2021年12月31日年度報告的一部分。

項目1A. 風險因素

本10-K表格年度報告中的下列風險因素及其他資料，包括本公司的財務報表及相關附註，應審慎考慮。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述，請參閲本年度報告中“前瞻性陳述”一欄中的10-K表格。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們有遭受重大虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持持續的盈利能力。

我們是一家處於早期階段的基因治療公司，運營歷史有限，尚未從我們候選產品的銷售中獲得收入。我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。對生物技術公司的投資具有高度的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何候選產品將無法安全有效、無法獲得監管批准或無法在商業上可行。我們還沒有證明有能力完成我們的候選產品的任何臨牀試驗，獲得市場批准，製造商業規模的產品，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。為了將我們的候選產品商業化，我們繼續產生與研發和其他運營相關的鉅額費用。我們有遭受重大運營虧損的歷史。截至2021年12月31日的年度，我們的淨虧損為7120萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，我們報告的淨收益為3670萬美元，這主要是因為與我們之前與AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司或統稱為AbbVie的合作終止相關的收入確認。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為3.471億美元。

我們歷來主要通過私募我們的可贖回可轉換優先股、公開發行我們的普通股來為我們的業務融資和戰略協作，包括o您之前與賽諾菲Genzyme Corporation或賽諾菲Genzyme和AbbVie，以及我們與Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine的持續合作，我們與輝瑞或輝瑞的選項和許可協議(始於2021年10月)，以及我們與諾華製藥，A.G.或諾華的選項和許可協議(於2022年3月推薦)。我們將輝瑞選項和許可協議稱為輝瑞許可協議，將諾華選項和許可協議稱為諾華許可協議.

到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的財力來搭建我們的基因治療平臺，選擇產品方案，進行研究和開發，包括我們的候選產品的臨牀前開發，建立我們的知識產權組合，建立我們的團隊，並建立戰略合作。我們預計，如果成功的話，我們可能需要幾年時間才能實現商業化產品。我們

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在可預見的未來，預計將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。

儘管由於我們的戰略重組、我們的候選產品線的重新評估以及我們投資於示蹤劑衣殼開發工作的戰略轉變，我們的費用在短期內可能會減少，但我們預計，如果我們：

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繼續投資我們的基因治療平臺，以優化衣殼工程和有效載荷的開發、製造、劑量和給藥技術；

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確定VY-AADC(NBIB-1817)作為帕金森氏病治療藥物的合適路徑；

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開發一種治療亨廷頓病的第二代程序，使用一種新的專有腺相關病毒或AAV衣殼，通過靜脈注射實現增強的轉導和廣泛的分佈;

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加大對示蹤劑的投入和支持力度^TM(AAV的細胞類型特異性RNA表達的趨向性重定向)，我們的專利發現平臺，以促進AAV衣殼的選擇，並擴大我們的投資，以發現在中樞神經系統或CNS、心臟和其他組織中具有細胞特異性轉導特性的示蹤劑衣殼，用於特定的治療應用；

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簽訂有關我們的示蹤劑衣殼的許可協議，如輝瑞許可協議和諾華許可協議；

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為我們的其他項目啟動額外的臨牀前研究和臨牀試驗，並繼續研究和開發；

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在我們的戰略合作下進行聯合研究和開發，以研究、開發和商業化我們的某些流水線項目；

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繼續我們的工藝研究和開發活動，以及建立我們的研究級和商業製造能力；

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識別使用我們的AAV基因療法治療的其他疾病，並開發其他計劃或候選產品；

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尋求營銷和成功完成臨牀開發的任何我們的候選產品或設備的監管批准；

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維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合；

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確定、收購或授權其他候選產品和技術；

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發展銷售、市場營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何候選產品商業化；

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擴大我們的運營、財務和管理系統和人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營；

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隨着我們擴大臨牀試驗和商業化努力，增加我們的產品責任和臨牀試驗保險覆蓋範圍；以及

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繼續運營作為一家上市公司。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現持續的盈利。如果出現以下情況，我們的費用將會增加：

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美國食品和藥物管理局，或FDA，或歐洲藥品管理局，或EMA，或其他監管機構要求我們重新設計或修改試驗或研究，或執行目前預期之外的試驗或研究；

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在收到監管許可以開始我們計劃的臨牀項目或使用此類臨牀項目所需的配套設備方面存在任何延誤；或

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在我們的臨牀試驗或候選產品的開發過程中，患者的招募或完成過程中存在任何延誤。

為了成為並保持盈利，我們必須單獨或與我們的合作伙伴開發和商業化具有巨大市場潛力的候選產品，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動包括：完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗；獲得候選產品的上市批准；與具有當前良好製造規範(CGMP)、生產和銷售許可的專業知識的第三方簽訂合同，以臨牀和商業規模生產候選產品；營銷和銷售已獲批准的候選產品；滿足任何上市後要求，並達到市場對此類產品的足夠接受程度，並從第三方付款人那裏獲得和維持足夠的承保範圍和報銷額度；保護我們的知識產權組合的權利。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們可能無法從候選產品的商業化中獲得足夠的收入，也可能永遠不會持續盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與我們的合作伙伴成功完成我們當前和未來候選產品的開發並獲得必要的監管批准的能力。我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。我們預計至少在未來幾年內不會從產品銷售中獲得收入，而且我們可能永遠也不會成功做到這一點。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們以及我們的合作者和許可方在以下方面的成功：

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完成我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發，或採用我們的許可衣殼或其他技術的候選產品，並確定新的候選產品；

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為我們或他們完成臨牀試驗的候選產品尋求並獲得監管和營銷批准；

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我們或他們通過建立銷售、營銷和分銷基礎設施或與商業化合作夥伴合作，推出並商業化我們或他們獲得監管和營銷批准的候選產品；

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獲得並維持政府和第三方付款人為我們的產品候選人提供足夠的保險和報銷，如果獲得批准；

目錄表

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為我們的載體和候選產品維護和增強可持續、可擴展、可重複和可轉讓的製造流程；

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與第三方建立和維護供應和製造關係，這些第三方具有財務、運營和技術能力，能夠在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持臨牀開發和市場對我們或他們的候選產品的需求，如果獲得批准；

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使我們或他們的候選產品獲得足夠的市場接受度，作為可行的治療方案；

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應對任何相互競爭的技術和市場發展；

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視需要實施更多的內部系統和基礎設施；

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在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判有利條件，並在此類合作中履行我們的義務；

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獲取、維護、保護、執行和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；

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避免和抗辯第三方聲稱的幹擾或侵權行為；以及

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吸引、聘用和留住人才。

即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們重新設計或修改臨牀前研究或臨牀試驗，或者在我們目前預期的基礎上執行臨牀前研究或臨牀試驗，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果在需要時不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止某些產品開發努力或其他操作。

儘管由於我們的戰略重組、對候選產品線的重新評估以及我們投資於示蹤劑衣殼開發努力的戰略轉變，我們的費用在短期內可能會減少，但我們預計，隨着時間的推移，與我們正在進行和計劃的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續或啟動候選產品的臨牀試驗，並尋求對其進行營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。自2015年11月16日完成IPO以來，我們還產生了與上市公司運營相關的成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或進行業務開發交易，我們可能被迫推遲、減少或取消某些研究和開發計劃或任何未來的商業化努力。.

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為1.325億美元。根據我們目前的運營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物和有價證券，包括諾華公司支付的5400萬美元，將足以滿足我們計劃到2024年的運營費用和資本支出需求。.

目錄表

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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產品發現、臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本候選人；

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我們研發項目的範圍、進度、結果、成本、優先順序和數量；

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我們的戰略合作和許可協議的進展和狀態，包括我們負責的任何研發成本、我們的合作者或許可人批准他們負責的研究和開發成本的理想預算的意願和能力、我們的合作伙伴或許可人可能行使任何選項來開發或許可他們可能擁有的特定產品和產品候選、我們可能從我們的合作伙伴或許可人那裏收到未來的里程碑付款和版税，以及我們的合作者或許可人行使其權利終止全部或部分合作的任何決定；

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根據我們可能成為參與方的任何其他合作協議，我們有義務償還或有權獲得臨牀前開發和臨牀試驗費用的補償，或實現里程碑或發生其他觸發付款的開發；

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對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

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我們有能力以有利的條件為我們的候選產品建立和維持合作、分銷或其他營銷安排(如果有的話)；

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準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；

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我們在多大程度上收購或許可其他候選產品和技術，包括與該等候選產品和技術相關的任何知識產權，收購或投資於其他業務，或超過我們的候選產品、外殼或其他技術的許可；

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提高我們的製造能力和確保商業前和商業生產的製造安排的成本；

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我們或我們的合作者在未來獲得市場批准的任何候選產品的產品銷售水平；

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作為一家上市公司的運營成本，滿足適用的財務、監管和質量控制標準，滿足醫療合規要求，以及保持足夠的產品、臨牀試驗和董事和高級管理人員責任保險範圍；以及

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建立或簽約銷售、製造、營銷、分銷和其他商業化能力的成本如果我們獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品.

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會生成必要的數據或結果，以維持我們的合作者的財務支持，或獲得營銷批准和實現產品銷售。如果我們無法實現證明這些計劃取得進展所需的里程碑，則當前或未來的合作伙伴或許可方可能不願在所需的水平上資助這些計劃，或者根本不願意為這些計劃提供資金，這可能需要我們為這些計劃提供比我們預期更大的資助，拒絕追求某些計劃目標或停止一個或多個計劃。我們開發第二代亨廷頓病治療計劃的能力可能需要比我們預期的更長的時間，可能根本不會發生，並且可能需要比我們預期更高的資金水平。我們的產品收入(如果有)以及根據我們的協作或許可協議支付的任何商業里程碑付款或特許權使用費將來自銷售可能多年無法商業銷售的產品(如果根本沒有)。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能無法實現

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商業上的成功。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資和業務發展來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資或業務發展交易，或者根本不能。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生足夠的產品收入來實現持續的盈利能力，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除了我們有權從我們的合作伙伴Neurocrine獲得某些研發費用的報銷、實現特定的法規和商業里程碑、根據我們的合作協議支付特許權使用費以及根據適用的選項和許可協議我們有權從我們的許可方輝瑞和諾華獲得實現特定開發、法規和商業化里程碑以及特許權使用費支付的金額外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。在一定程度上，我們通過出售股權或股權掛鈎證券(包括可轉換債券)來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋。股東攤薄的金額將受到每次證券發行的規模和所出售證券的發行價的影響。發行價可能會反映我們證券的現行市場價格，隨着我們證券的現行市場價格下降，稀釋程度會增加。這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東作為普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、獲得額外資本、收購或剝離業務、進行資本支出或宣佈股息。此外, 由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。我們發行更多的證券，無論是股權還是債務，或者發行這種證券的可能性，都可能導致我們普通股的市場價格下降。此外，我們現有的股東可能不同意此類融資的條款。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。因此，這種合作、聯盟或許可安排可能會導致普通股的市場價格下跌。

我們有限的經營歷史可能會使我們的股東很難評估到目前為止我們業務的成功和評估我們未來的生存能力。

我們的運營歷史很短，到目前為止僅限於建立我們的團隊、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、確定要研究的神經疾病、推進我們的候選產品(包括交付和製造)以及進行臨牀前研究和早期臨牀試驗。因此，如果我們有更長的運營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。

此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素，如與VY-AADC帕金森氏症計劃和VY-HTT01亨廷頓病計劃相關的監管行動。這些和其他事件是我們經營歷史的一部分，以及我們決定重新評估我們的候選產品線和重組我們的員工隊伍等持續活動，可能會影響我們運營業務和籌集資金的能力。我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。為了實現我們目前的目標，我們需要在未來從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

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我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度之間和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們的AAV基因治療候選產品基於專利技術，在幾個疾病領域，治療方法未經驗證，這使得預測我們候選產品的開發持續時間和成本並隨後獲得監管部門批准變得困難，甚至可能不可行。只有兩種AAV基因治療產品在美國獲得批准。在歐洲，只有兩種AAV基因治療產品獲得批准。

到目前為止，我們將研究和開發工作集中在我們的基因治療平臺上，確定了我們最初的靶向疾病適應症和最初的候選產品。我們未來的成功取決於我們成功開發出可行的AAV基因治療候選產品。我們目前只有一種候選產品VY-AADC(NBIb-1817)處於臨牀開發階段，我們正在評估VY-AA DC(NBIb-1817)的Restore-1階段2臨牀試驗處於臨牀擱置狀態。我們的合作伙伴Neurocrine是我們VY-AADC計劃的研究贊助商和IND持有者，它從2021年8月2日起終止了對該計劃的參與。我們在2021年決定，除非該計劃與其他合作伙伴合作，否則我們不會推進VY-AADC計劃。我們其餘的候選產品正在進行臨牀前開發。

AAV基因療法是一項相對較新的技術。我們無法準確預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者這些候選產品是否會獲得上市批准。此外，不能保證我們在候選產品的臨牀前測試或開發過程中不會遇到問題或延遲，不能保證此類問題或延遲不會導致意外成本，也不能保證任何此類問題或延遲能夠及時或有利可圖地得到解決。在擴大我們的製造能力方面，我們還可能遇到意想不到的問題或延誤。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，根據候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的候選產品相比，基因療法等新產品候選的監管審批過程可能更昂貴，所需時間也更長。在2017年8月之前，FDA從未批准過基因治療產品。從那時起，它已經批准了有限數量的基因治療產品，包括Spark Treateutics，Inc.(2019年被F.Hoffmann-La Roche Ltd.或Roche收購)的AAV基因治療產品Luxturna，或用於遺傳性視力喪失患者的Spark，以及諾華公司AVEXIS的AAV基因治療產品Zolgensma，用於兒童脊肌萎縮患者。在歐洲，包括Luxturna和Zolgensma在內的類似數量的基因治療產品，以及uniQure N.V.的Glybera，已獲得營銷授權；然而，uniQure決定在2017年不再尋求續簽此類授權，並已將Glybera撤出歐洲市場。

很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定將我們的候選產品商業化需要多長時間。到目前為止，為數不多的監管批准可能不表明FDA、歐盟委員會或其他監管機構可能需要批准什麼，或者是否需要不同或額外的臨牀前研究或臨牀試驗來支持特定司法管轄區的監管批准。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

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FDA的生物製品評估和研究中心(CBER)對人類使用的生物製品進行監管。組織和高級治療辦公室，或OTAT，前身為細胞、組織和基因治療辦公室，在CBER內審查基因治療和相關產品，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，在其審查中向CBER提供建議。

NIH資助的機構需要讓他們的機構生物安全委員會(IBC)以及機構審查委員會(IRB)審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。PD-1101 1b期臨牀試驗VY-AADC(NBIB-1817)，PD-1102第一階段試驗探索交付VY-AADC(NBIB-1817)使用後彈道和恢復-1階段2臨牀試驗是在多個地點進行的，因此受到這些當局的監督。如果這類試驗的議定書被修訂，則需要由每個機構各自的機構重新審查。任何方案或方案修正案的任何延遲或未能獲得機構IRB批准都可能推遲、中斷或限制在一個或多個參與的臨牀試驗地點進行臨牀試驗。例如，在Restore-1第二階段臨牀試驗中，我們和我們的合作伙伴Neurocrine暫停了對新患者的篩查，部分原因是為了便於IRB審查對臨牀試驗方案的某些修訂。由於FDA於2020年12月對Restore-1階段2臨牀試驗實施了臨牀擱置，恢復試驗中的任何患者篩查或劑量現在取決於當前生效的臨牀擱置的解決方案.

由我們或其他人進行的基因治療產品臨牀試驗中的不利或不可預見的發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。同樣，歐盟內個別國家的EMA和當地衞生當局可能會發布關於基因治療藥物的臨牀開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。EMA和美國聯邦和州一級的機構都表示有興趣進一步監管新的生物技術，包括基因療法。此外，基因治療產品被認為是轉基因生物或轉基因產品，在每個國家都有這樣的監管。轉基因產品類型的指定以及隨後的處理和處置要求可能因國家而異，在整個歐盟也是不同的。滿足每個特定國家的要求並獲得在這些國家開始臨牀試驗的批准，可能會導致臨牀試驗的開始、進行或完成的延遲。包括亞太地區在內的世界其他區域也可能面臨類似的問題。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。例如，除了其他事項外，我們還要求FDA提供反饋，包括VY-AADC(NBIB-1817)以及提出的關鍵方案的設計。2018年全年，我們與FDA進行了多次互動，並收到了某些需要進一步澄清的書面反饋。2018年12月，我們與FDA舉行了B型會議，討論了以下方面的總體發展和關鍵計劃VY-AADC(NBIB-1817)。我們收到了FDA的書面反饋，包括在B型會議期間收到的FDA指導意見，建議對帕金森氏症這樣的疾病進行兩項充分和良好控制的臨牀試驗。

在我們的Neurocrine協作協議中，我們同意轉讓對VY-AADC(NBIb-1817)帕金森氏病臨牀研究計劃的贊助，或VY-AADC Pr該公司要求將相關的IND申請轉移到Neurocrine。過渡過程需要向FDA提交額外的監管文件並進行審查。根據從FDA收到的反饋，我們和Neurocrine修改了Restore-1臨牀試驗方案。在Neurocrine終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議後，Neurocrine仍然是Restore-1階段2臨牀試驗的贊助商和適用IND的持有者。如果對Restore-1第二階段臨牀試驗的贊助在我們的

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請求，這樣的過渡將需要向FDA提交額外的監管文件並進行審查，並可能導致我們或合作伙伴尋求與VY-AADC計劃相關的任何潛在未來臨牀試驗的患者登記的額外成本和延遲.

2020年10月，FDA通知我們，我們計劃的1/2期臨牀試驗的IND申請被擱置，以評估亨廷頓病患者的VY-HTT01，等待有關化學、製造和控制或CMC的某些信息請求的解決。我們之前曾在2017年的IND前會議上徵求並收到FDA對VY-HTT01開發計劃的反饋。然而，由於FDA只批准每個給定適應症的產品舉行一次IND前會議，因此我們無法在2020年9月提交IND申請之前與FDA進行額外的正式磋商，以瞭解自2017年會議以來該計劃的變化。儘管我們解決了臨牀問題，但我們在2021年8月決定不開始VY-HTT01的VYTAL 1/2期臨牀試驗，並開發使用新型專利AAV衣殼治療亨廷頓病的第二代計劃，以實現增強的轉導和靜脈給藥的廣泛分佈。這些和其他監管延遲可能要求我們產生額外的臨牀開發成本，減緩我們的候選產品開發和審批流程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和從候選產品中創造收入的能力。

我們計劃繼續尋求FDA的指導，並將其納入我們每一位潛在臨牀候選人的持續開發計劃中。如果我們未能諮詢監管機構或徵求監管機構的指導，或無法從監管機構獲得足夠頻繁或詳細的指導，我們可能被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批過程增加或延長以及對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們或我們的合作伙伴產生負面影響’能夠及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預示晚期臨牀試驗的有效性。

我們所有的候選產品都處於早期開發階段，失敗的風險很高。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們的候選產品可能無法在臨牀前測試或臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中顯示了有希望的結果。此外，臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。同樣，臨牀試驗產生的中期結果不一定能預測最終結果，一項已完成的臨牀試驗的結果可能不會在具有類似研究設計的後續臨牀試驗中重複。例如，PD-1101 1b期臨牀試驗和單獨的PD-1102 1期臨牀試驗的數據表明，一次性使用VY-AADC(NBIB-1817)可以持續改善帕金森氏症患者的運動功能。然而，這些結果可能不能預測Restore-1階段2臨牀試驗或我們或合作伙伴可能選擇在VY-AADC(NBIB-1817)上進行的任何未來臨牀試驗的結果。我們的一些臨牀試驗，包括PD-1101和PD-1102臨牀試驗，是在小患者羣中進行的，沒有進行盲法或安慰劑對照，因此很難預測我們在此類試驗中觀察到的有利結果是否會在更大、更先進的臨牀試驗中持續或重複。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。, 許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

通過臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。如果更多的患者沒有經歷陽性結果，如果這些結果不能重現，或者如果我們的產品隨着時間的推移顯示活性減少，我們的產品可能不會獲得EMA或FDA的批准。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們

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由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕。在較大患者羣體的晚期臨牀試驗中，如果不能通過證明我們產品的安全性和有效性來確認早期試驗的有利結果，可能會損害我們的業務，我們可能永遠無法成功實現商業化或創造產品收入。

我們未來可能並打算在美國以外的地點對候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不接受在這些地點進行的試驗數據。

到目前為止，我們只在美國進行了臨牀試驗。然而，我們未來可能會選擇進行一項或多項臨牀試驗，或將地點納入目前或未來美國以外的臨牀試驗。

儘管FDA可能會接受來自美國以外地點或臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須經過精心設計，並由合格的研究人員按照道德原則進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗或試驗地點受制於適用的當地法律，但FDA是否接受數據將取決於其確定試驗或試驗地點是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受來自美國以外的任何試驗或試驗地點的數據，很可能會導致需要進行額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。

進行國際臨牀試驗或使用國際試驗場地所固有的其他風險包括：

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國外可能限制或限制我們進行臨牀試驗的能力的監管要求；

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遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的行政負擔，包括對藥品和生物技術產品和治療的監管；

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由於醫療服務或文化習俗的差異，登記的患者未能遵守臨牀方案或對臨牀數據的收集和評估不足；

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外匯波動；

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相關司法管轄區對知識產權的保護減弱或喪失；以及

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與特定外國有關的政治、經濟、環境和健康風險，包括與自然資源有關的風險災害或疾病爆發，包括目前的冠狀病毒病2019年，或新冠肺炎大流行。

我們的開發工作還處於早期階段。我們的主要候選產品正處於發現和臨牀前開發階段。我們可能會在臨牀前研究或臨牀試驗的開始、登記或完成過程中遇到重大延遲或困難，或者可能無法證明令相關監管機構滿意的安全性和有效性，這可能會阻止我們及時將當前和未來的候選產品商業化。

我們的開發工作處於早期階段，我們的主要候選產品處於臨牀前開發階段。在獲得監管部門批准銷售我們當前和未來的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品的安全性和有效性。要進行臨牀試驗，我們必須首先完成臨牀前試驗和研究，以支持IND申請或其他司法管轄區的類似申請。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究是否及時完成或取得成功結果。我們完成臨牀前測試和研究的能力取決於我們是否有能力獲得進行此類測試和研究所需的動物和其他用品。如果我們無法獲得進行臨牀前測試和研究所需的所有必要動物和其他用品，我們可能無法及時或根本無法完成此類臨牀前測試和研究。例如，我們的一些啟用IND的毒理學和其他研究需要某些非人類靈長類動物，這些靈長類動物通常是從中國人民Republic of China或中國進口的，而目前美國和中國之間的貿易關係已經使來源

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這些挑戰人類的靈長類動物。我們在獲得足夠的這種非人類靈長類動物以進行臨牀前研究和測試方面遇到了延誤，並可能繼續遇到這種延誤。此外，我們可能需要利用位於美國以外的測試設施中的非人類靈長類動物進行臨牀前研究。使用此類設施將要求我們遵守載體和轉基因運輸的出口管制規定，以及將樣本運送到我們以供評估和儲存的進口管制，這些控制我們可能無法滿足，或可能導致延遲或額外費用。我們無法及時或根本無法獲得足夠的這些非人類靈長類動物的供應，可能會削弱我們完成臨牀前測試和研究以支持其他司法管轄區的IND申請或類似申請的能力，或延誤此類申請的提交。

此外，我們無法預測FDA或美國以外的類似監管機構是否會接受我們計劃的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持我們臨牀前和臨牀計劃的進一步發展。

例如，在2020年9月，我們向FDA提交了一份IND，與計劃啟動VY-HTT01在亨廷頓病患者中的1/2期臨牀試驗有關。2020年10月，FDA通知我們，VY-HTT01的IND申請被臨牀擱置，等待某些CMC信息請求的解決。我們在2021年第一季度對FDA關於IND申請VY-HTT01的額外請求提供了完整的迴應，FDA取消了對IND的臨牀擱置，並確認我們可以在2021年4月繼續進行計劃中的VYTAL 1/2期臨牀試驗。儘管我們解決了臨牀擱置問題，但我們在2021年8月決定不啟動計劃中的VYTAL 1/2期臨牀試驗。這一延遲以及我們隨後決定通過開發第二代候選產品來調整我們治療亨廷頓病的計劃的重點，可能會增加我們的費用，並對我們及時將治療亨廷頓病的候選產品商業化的能力產生不利影響。

我們在臨牀試驗方面的經驗也非常有限。將VY-AADC計劃的贊助商轉移到Neurocrine要求Neurocrine成為許多地點Restore-1階段2臨牀試驗的贊助商. 贊助過渡需要向監管官員提交額外的監管文件並進行審查，並導致在Restore-1階段2臨牀試驗中招募患者的額外成本和延遲。在Neurocrine終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議後，Neurocrine仍然是Restore-1階段2臨牀試驗的贊助商和適用IND的持有者。如果應我們的要求將對Restore-1第二階段臨牀試驗的贊助轉回給我們，這樣的過渡將需要向FDA提交額外的監管文件並進行審查，並可能導致我們或合作伙伴尋求與VY-AADC計劃相關的任何潛在未來臨牀試驗的患者登記的額外成本和延遲.

我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。臨牀試驗失敗可能發生在測試的任何階段。同樣，我們未來臨牀試驗的啟動可能會有延遲或困難。由於與基因治療產品相關的額外監管不確定性，我們沒有啟動VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIb-1817)作為治療帕金森病的藥物，直到我們與OTAT會面，討論了我們擬議的試驗設計和整體開發計劃。雖然我們收到了OTAT的反饋並將其適當地納入我們的計劃中，但設計的臨牀試驗可能無法實現預期定義的主要臨牀終點或提供有利的效益風險比來支持生物製品許可證申請或BLA的提交或批准。2020年11月，贊助商醫療監測和外科核心要求Restore-1階段2臨牀試驗的數據安全和監測委員會(DSMB)審查在正在進行的臨牀試驗中觀察到的一些臨牀試驗參與者的某些患者MRI異常。在這次審查之後，dsmb要求提供更多的患者水平的數據，並建議在對這些額外數據進行審查之前，暫停Restore-1期2臨牀試驗中的患者劑量。為了迴應藥品監督管理局的建議，我們和Neurocrine決定推遲恢復Restore-1階段2臨牀試驗中患者篩查的計劃，直到Neurocrine提交了與這些事項相關的所需的快速IND安全報告，並且藥品監督管理局能夠完成其評估。2020年12月，FDA通知Neurocrine表示，它已經暫停了Restore-1階段2臨牀試驗。2021年1月，FDA向Neurocrine通報了向FDA提供與臨牀擱置有關的完整迴應所需的信息。FDA要求的信息包括對研究產品可能如何導致不良發現的評估，管理不良發現的緩解計劃，以及證明候選產品繼續具有有利的益處/風險概況的支持性數據。這個

目錄表

DSMB在2021年1月召開會議審查了更多的患者數據，並將MRI異常定性為具有不確定的臨牀意義，並要求Neurocrine提供更多信息。這些觀察結果的臨牀意義目前尚不清楚。我們打算支持臨牀試驗贊助商和IND持有者Neurocrine在與完成DSMB要求的成像和臨牀評估以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息相關的持續事項上的支持。我們已經決定，如果Neurocrine將Restore-1階段2臨牀試驗的贊助商轉回給我們，我們不會尋求在沒有合作伙伴的情況下推進臨牀試驗。我們能否就VY-AADC計劃建立這樣的合作關係將取決於許多因素，其中包括Neurocrine應DSMB請求收集的額外信息。

確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們可能無法根據FDA、EMA或其他監管機構的要求，及時或根本無法識別、招募和招募足夠數量的患者或具有所需或所需特徵的患者來完成我們的臨牀試驗。患者登記和試驗完成受到許多因素的影響，包括：

●

用於治療神經、心臟和其他疾病的AAV基因治療方法的感知風險和好處；

●

分娩程序的感知風險，例如用於VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01的顱內輸液；

●

對我們的候選產品進行配方更改，這可能需要我們進行額外的臨牀研究，以將我們的修改後的候選產品與早期版本聯繫起來；

●

患者羣體的規模和識別患者的程序；

●

試驗方案的設計；

●

資格和排除標準；

●

對基因治療載體已有抗體的患者不能參與試驗；

●

接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；

●

競爭療法和臨牀試驗的可用性；

●

正在調查的疾病的嚴重程度；

●

對潛在患者進行基因檢測的可用性；

●

為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；

●

缺乏對患者的適當補償；

●

獲得和維護患者同意的能力；

●

參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；

●

我們有能力找到受過適當培訓的醫生來進行此類臨牀試驗，特別是需要宂長和高度複雜的手術方案的臨牀試驗，這些試驗可能只有在主要的學術醫學中心或專門的外科中心才能實現；

●

患者是否願意參加安慰劑對照試驗；

目錄表

●

醫生的病人轉介做法；以及

●

有能力在治療期間和治療後充分監測患者。

此外，我們計劃在美國、歐盟和其他司法管轄區尋求上市批准，這可能要求我們在外國進行臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

●

難以建立或管理與臨牀研究機構或CRO和醫生的關係；

●

進行臨牀試驗的不同標準；

●

在一些國家，缺乏具有足夠的監管專門知識來審查AAV基因治療方案的現有小組；

●

我們無法為此類臨牀試驗找到合格的本地合作伙伴或合作者；以及

●

遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括對藥品和生物技術產品和治療的監管。

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止一些或所有地區正在進行或計劃中的臨牀試驗，這任何一種情況都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

其他可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

●

延遲與監管機構或合作者就試驗設計、實施、管理或臨牀試驗的其他方面達成共識；

●

延遲與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議；

●

在每個臨牀試驗地點延遲開放臨牀試驗地點或獲得所需的IRB或獨立倫理委員會的批准；

●

由監管當局實施臨牀擱置，例如FDA於2020年12月對VY-AADC(NBIB-1817)在帕金森氏病中的Restore-1期2臨牀試驗的IND申請作出臨牀擱置；

●

由於嚴重不良事件，或在對我們的臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查後，或在我們或我們的合作者做出決定後，例如暫停篩查和招募帕金森氏病的Restore-1期2臨牀試驗患者，或監管機構或IRBs因各種原因要求暫停或終止臨牀研究，包括不遵守法規要求或發現參與者面臨不可接受的健康風險；

●

我們、我們的合作伙伴、我們聘請的任何CRO或任何其他第三方未能遵守臨牀試驗方案或法規要求；

●

我們、我們的合作伙伴、我們聘請的任何CRO或任何其他第三方未能按照FDA的良好臨牀實踐或GCP或歐盟適用的監管指南執行；

●

醫生未能遵守給藥方案導致結果多變；

目錄表

●

我們的候選產品的測試、驗證、製造和交付到臨牀現場的延遲，包括與我們簽訂合同執行某些功能的第三方的延遲；

●

我們候選產品的供應或質量不足或不充分，或進行我們候選產品臨牀試驗所需的其他材料；

●

延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；

●

臨牀試驗地點或患者退出試驗的比率高於我們的預期；

●

選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；

●

收到陰性或不確定的臨牀試驗結果；

●

與候選產品相關的嚴重不良事件的發生，被認為超過了其潛在的好處；

●

在其他發起人進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良事件的；

●

需要修改或提交新的臨牀方案的監管要求和指南的變化；或

●

我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高。

任何不能成功啟動或完成臨牀前研究和臨牀試驗的情況都可能給我們帶來額外的成本和潛在的延誤，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。例如，我們決定重新關注亨廷頓病計劃，這意味着我們必須進行新的臨牀前研究，準備新的IND，提交給FDA，並解決FDA的任何潛在反對意見，然後才能讓我們的第一名患者參加新的臨牀試驗。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，例如我們之前從基於HEK 293的生產系統過渡到桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，或者由於意外的臨牀試驗結果，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或SAE，我們可能會：

●

延遲獲得我們的候選產品的市場批准，如果我們能夠做到這一點的話；

●

獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；

●

獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；

●

受制於產品使用方式的變化；

●

被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的上市後測試要求；

●

讓監管機構撤回或暫停對該產品的批准，或以風險評估和緩解戰略(REMS)的形式對其分銷施加限制；

目錄表

●

附加標籤説明，如警告或禁忌症；

●

被起訴或以其他方式成為爭議程序的一方；或

●

我們的聲譽受到了損害。

在過去由其他人用非AAV基因治療載體進行的臨牀試驗中，基因治療引起了幾個顯著的副作用，包括報道的白血病和死亡病例。其他潛在的副作用可能包括免疫反應和插入致癌，即在對細胞生長或分裂至關重要的基因附近插入功能基因導致不受控制的細胞分裂，這可能會增加惡性轉化的風險。如果我們的載體表現出類似的不良反應或其他不良反應，我們可能會被要求停止或推遲我們的候選產品的進一步臨牀開發，或者在批准後將該產品從市場上撤回。例如，在最近發表的一篇關於肝細胞癌患者的綜述中，發現有一小部分包含野生型AAV2的完整基因組序列，並提示AAV2可能與插入型腫瘤的發生有關。

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也會引起副作用。VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01被設計為直接給藥到大腦中的目標區域和細胞，需要患者接受腦部手術。將AAV基因療法直接送入大腦是有風險的。在加州大學舊金山分校之前進行的一項1期臨牀試驗中，3名患者因使用VY-AADC(NBIb-1817)的外科手術而發生出血。PD-1101階段1b臨牀試驗、單獨的PD-1102階段1後彈道試驗和VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIb-1817)的研究人員使用ClearPoint系統提供殼核中插管的準確放置，並允許術中實時磁共振成像幫助醫生可視化將VY-AADC(NBIb-1817)輸送到殼核的過程，並在外科手術期間避開特定的血管，目的是降低出血風險。在1b期臨牀試驗中，一名患者經歷了兩次SAE、肺栓塞或肺部血栓，以及相關的心律失常或心律失常，這些被確定與手術和長時間不動有關，而不是VY-AADC(NBIb-1817)。這種給藥途徑的臨牀數據有限。如果與此給藥途徑相關的其他副作用發生，包括相關的外科手術或相關設備，我們使用實質內給藥進行的任何臨牀試驗都可能被暫停或終止。雖然我們打算將我們的候選產品從直接給藥過渡到大腦，但我們在直接給藥之外的經驗是有限的，我們可能看不到使用替代給藥方法(如靜脈給藥)所希望的結果水平。

如果將來我們不能證明這些副作用是由給藥過程或相關程序引起的，或者無法充分修改試驗方案來解決這些副作用，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。對於“擊倒”或減少基因表達或其編碼蛋白的生產的產品，它們對身體其他部位的影響，或“脱靶”效應，可能會導致不可預見的毒性。即使我們能夠證明任何未來的SAE不是與產品相關的，並且監管機構沒有命令我們停止進一步開發我們的候選產品，此類事件也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用REMS，以確保其好處大於其風險。我們認為，對於具有更多侵入性給藥途徑的治療，例如通過腦外科手術直接給藥，FDA要求使用REMS的可能性可能更高。諸如此類

目錄表

除其他事項外，REMS可以包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南，以及向衞生保健從業者或限制受過專門培訓的神經外科醫生和/或特定中心使用該產品的溝通計劃。此外，最初被認為與臨牀試驗的研究治療無關的不良事件後來可能被發現是由研究治療引起的。如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

●

監管部門可以暫停或撤回對該產品候選產品的審批；

●

監管部門可能要求在標籤上附加警告；

●

我們可能會被要求改變候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；

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我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及

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我們的聲譽可能會受損。

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

我們可能無法獲得孤兒藥物指定或我們尋求此類指定的任何候選產品的獨家經營權。如果我們的競爭對手能夠獲得構成“相同藥物”的產品的孤立藥物獨家經營權，並與我們的候選產品具有相同的適應症，那麼我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用的監管機構的批准。對於我們可能獲得孤立藥物指定或獨家經營權的產品，我們可能無法基於有關產品“相同”的監管決定阻止其他類似產品的批准或上市授權。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》或《孤兒藥品法》，如果一種產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物或生物製品，這種疾病或疾病通常被定義為在美國患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國沒有合理的期望通過在美國的銷售收回藥物或生物製品的開發成本。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，其影響不超過歐盟每10,000人中就有5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明有必要投資開發該藥物或生物製品，可被指定為孤兒。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這使得適用的監管當局不能批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該市場排他期內治療相同的適應症，但在有限的情況下除外。如果其他贊助商在我們之前獲得此類批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們可能會被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果BLA贊助商提交的兒科數據充分迴應了FDA對此類數據的書面請求，則美國的專有期可以延長6個月。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，則歐盟的排他性期限可以縮短到六年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。

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我們認為，除了VY-AADC(NBIb-1817)治療帕金森氏症外，我們目前的許多計劃可能有資格獲得孤兒藥物指定。2019年3月15日，我們收到FDA的通知，VY-HTT01，一種AAV基因療法，含有編碼靶向亨廷頓蛋白信使RNA的microRNA的轉基因，已被批准用於治療亨廷頓病的孤兒藥物指定。然而，這一稱號並不意味着我們將能夠獲得用於治療亨廷頓病的任何未來或相關候選產品的孤兒藥物稱號，包括我們計劃的第二代亨廷頓病候選產品。即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物或生物製品可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物或生物製品不是“相同的藥物”或生物製品，或者在臨牀上證明它更安全或更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准另一種藥物或生物製品治療相同的疾病。特別是，在基因療法的背景下，就孤兒藥物排他性而言，什麼構成“同一藥物”的概念仍然在變化，FDA最近發佈的指導意見草案表明，它不會僅僅因為轉基因或載體的微小差異而認為兩種基因治療產品是不同的藥物。在歐洲聯盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

●

第二申請人可以在其申請中證明，其藥品雖然與已獲授權的孤兒藥品相似，但更安全、更有效或在其他方面具有臨牀優勢；

●

原孤兒藥品上市授權書持有人同意再次申請孤兒藥品的；

●

持有原孤兒藥品上市授權書的，不能供應足量的孤兒藥品。

即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物或生物製品可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物或生物製品不是“相同的藥物”或生物製品，或者在臨牀上證明它更安全或更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准另一種藥物或生物製品治療相同的疾病。2021年9月，FDA發佈了最終指導意見，描述了其目前對一種基因治療產品與另一種用於孤兒排他性目的產品的“相同”的看法。在該指導下，如果兩種基因治療產品之間的轉基因或載體不同，而不反映“微小”差異，這兩種產品將被視為用於孤兒藥物排他性目的的不同藥物。FDA將在個案的基礎上確定來自同一病毒類別的兩個載體是否相同，並可能在評估相同時考慮其他關鍵特徵。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA將FDA先前存在的監管解釋編纂為要求藥物贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與先前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策，特別是考慮到美國第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“同一疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，上訴法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

目錄表

FDA為我們的候選產品指定的潛在突破性療法可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經尋求並可能在未來為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物或生物製品，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物或生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些藥物或生物製品不再符合資格條件。

FDA為我們的候選產品指定潛在的再生藥物高級療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經並可能在未來為我們的一些候選產品尋求再生醫學高級療法或RMAT的稱號。根據21世紀治療法案或治療法案，有資格獲得FDA的RMAT指定的候選產品必須(I)被認為是治療法案中定義的“再生醫學療法”；(Ii)打算治療、修改、逆轉或治癒一種或多種嚴重或危及生命的疾病或條件；以及(Iii)在初步臨牀證據中表明，有可能滿足此類疾病或條件的未滿足的醫療需求。基因療法，包括轉基因細胞，導致細胞或組織的持久修改，可能符合《治療法案》中關於再生醫學療法的定義。

RMAT計劃旨在促進此類療法的有效開發和加快審查。已獲得RMAT指定的新藥申請或候選產品的BLA可能有資格通過(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點或(2)依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。已獲得加速批准的RMAT指定並受到批准後要求的候選產品可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、收集更大的驗證性數據集、或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足這些要求。

2018年6月，FDA批准VY-AADC(NBIB-1817)基因治療帕金森病患者的RMAT指定為VY-AADC(NBIB-1817)，這些患者患有難以治療的運動波動。這一指定是基於PD-1101 1b期臨牀試驗的數據。

指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的其他候選產品之一符合RMAT指定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，FDA可能會在以後決定一種產品

目錄表

獲得RMAT指定的候選人不再符合指定條件。或者，我們或我們的合作伙伴可以決定不繼續對以前獲得RMAT認證的候選產品進行臨牀開發，或者決定針對尚未獲得RMAT認證的適應症繼續開發該候選產品。

FDA的快速通道指定實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA批准我們的候選產品。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請FDA快速通道指定。VY-AADC(NBIB-1817)已被FDA授予快速通道稱號。我們可能會為我們的其他候選產品尋求這樣的稱號。快速通道指定並不確保候選產品將獲得營銷批准，或在任何特定時間範圍內獲得批准。因此，與傳統的FDA程序相比，Fast Track產品可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到候選產品臨牀開發計劃數據的支持，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

FDA指定的優先審查可能不會帶來更快的監管審查或批准過程，而且無論如何，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定賦予批准方面的任何優勢。獲得FDA的優先審查並不保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們或任何當前或未來的合作伙伴無法獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們或他們可能無法將我們的產品商業化，我們創造收入的能力可能會受到嚴重損害。

我們的候選產品和與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家的EMA和類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方CRO在這一過程中幫助我們。

要獲得上市批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。

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在美國和海外獲得上市批准的過程都是昂貴的；如果需要更多的臨牀試驗，可能需要多年時間，如果最終獲得批准，而且可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。例如，在美國，獲得FDA對營銷申請的審查的應用程序用户費用超過310萬美元，未來可能會更高。在開發期間、在附加法規或法規的制定中或在針對每個提交的產品申請的監管審查期間，市場批准政策的變化可能會導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或任何當前或未來的合作伙伴最終獲得的任何營銷批准可能會受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

此外，2018年7月，我們從FDA設備和放射健康中心(CDRH)獲得了我們潛在的遞送設備V-Tag的510(K)監管批准。要使這種設備可供使用，還需要採取其他步驟，包括產品的製造和遵守州和聯邦醫療設備的法律和法規。在我們潛在的交付設備的開發和製造中，我們一直依賴於，未來也可能依賴於第三方。例如，2018年5月，我們與CLPT簽訂了一項主服務和供應協議，其中規定ClearPoint Neuro，Inc.或CLPT根據我們的要求執行某些製造、供應、開發和服務，包括供應ClearPoint系統和插管設備以及在V-Tag上進行合作。2019年3月，我們將V-Tag設備的上市前通知(510(K))許可轉移到了CLPT。CLPT獨家負責與V-Tag相關的法規遵從性。

因此，如果我們或任何當前或未來的合作伙伴在獲得批准方面遇到延誤，或者我們或他們未能獲得或保留對我們的候選產品和設備的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力可能會受到嚴重損害。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的監督。

即使我們為我們的候選產品獲得了任何監管批准，它們也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存和提交安全及其他上市後信息的持續監管要求的約束。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監控產品質量、安全性和有效性的監督。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。FDA的指導意見建議，接受某些類型基因治療的患者應接受長達15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施必須支付使用費，FDA和其他監管機構必須持續審查和定期檢查是否符合當前良好的製造規範或cGMP要求，以及遵守BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，或該監管機構不同意該產品的促銷、營銷或標籤，則該監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。

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如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

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發出警告信，聲稱我們違反了法律；

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尋求禁制令或處以行政、民事或刑事處罰或罰款；

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暫停或撤回監管審批；

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暫停任何正在進行的臨牀試驗；

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拒絕批准我們或我們的合作伙伴提交的懸而未決的BLA或類似的國外營銷申請或其任何補充；

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限制產品的銷售或製造；

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扣押或扣留該產品或以其他方式要求將該產品撤出市場的；

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拒絕允許進出口產品的；或

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拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA和同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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SA，MeiraGTx Ltd.或MeiraGTx，Neurogene，Inc.，Novartis基因療法公司(前身為AveXis，Inc.)，Passage Bio，Inc.，輝瑞，Pvail Treateutics，Inc.(被禮來公司收購)，PTC Treateutics，Inc.，Regenxbio Inc.，Sarepta Treateutics，Inc.，SIO gene Treateuies，Inc.，Solid Biosciences，Inc.，Spark Treateutics，Inc.(被羅氏收購)，StrideBio，Inc.，TayashGeneTreaties，Inc.和UnQure，以及幾家致力於基因修改和基因表達調節的其他方法的公司。競爭對手在基因治療技術方面取得的任何進步都可能被用來開發可以與我們的任何候選產品競爭的療法。

我們預計，我們的臨牀前項目將與開發中的各種療法競爭，包括：

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我們針對Friedreich‘s共濟失調的計劃將可能與輝瑞公司、PTC治療公司、StrideBio公司與武田公司、AAVANTIBio公司、諾華基因治療公司和LEXEO治療公司合作開發的AAV基因療法展開競爭；

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我們的脊髓性肌萎縮症(SMA)計劃可能會與諾華基因療法公司銷售的Zolgensma、Biogen公司銷售的Spinraza和羅氏公司銷售的Evrysdi展開競爭；

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我們針對與GBA1突變相關的疾病的計劃可能會與由Prevail Treateutics Inc.、Freeline Treateutics Holdings plc、輝瑞、Biogen、Lysogene SA和Coave Treateutics開發的AAV基因療法展開競爭；以及

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我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，都擁有更多的財務、技術和其他資源，如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購，包括最近涉及多家基因治療公司的交易，可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作協議。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，或者可能獲得孤立藥物或其他市場獨家經營權，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者減少我們臨牀試驗的可用受試者數量，以支持我們產品的監管提交和批准。此外，我們的競爭對手開發或獲得的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地針對競爭對手營銷我們的候選產品。這些第三方還與我們競爭招聘和

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留住合格的科研和管理人員，建立臨牀試驗場地，登記患者進行臨牀試驗。

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多關於與我們競爭對手產品相關的專利的有效性和範圍的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。如果我們不能有效地與潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營將受到損害。

即使我們的候選產品獲得並保持FDA的批准，我們的候選產品也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。

FDA對美國候選產品的批准不能確保該候選產品得到其他國家或司法管轄區監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及不同於美國的要求和行政審查期限，也可能比美國的要求更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗或生產控制要求。在美國以外的許多國家，候選產品必須單獨批准報銷，然後才能在該國批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。我們打算向EMA提交營銷授權申請，以批准我們在歐盟的候選產品，但根據EMA的意見從歐盟委員會獲得批准是一個漫長而昂貴的過程。即使候選產品獲得批准，FDA或歐盟委員會也可能限制該產品上市的適應症, 要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐盟以外的國家的監管機構也有對候選產品的批准要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。我們任何候選產品的監管批准都可能被撤回。如果我們不遵守監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景將受到損害。

此外，2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，即通常所説的英國脱歐。經過曠日持久的談判，聯合王國於2020年1月31日脱離歐盟，並設立了到2020年12月31日的過渡期，以允許聯合王國和歐盟就聯合王國的退出進行談判。自2021年1月1日起，英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。英國與歐盟於2020年12月簽署合作協議，自2021年1月1日起臨時實施，2021年5月1日生效。該協議涉及貿易、經濟安排、執法、司法合作和包括爭端解決程序在內的治理框架等問題。隨着雙方繼續努力制定執行規則，各方之間關係的確切條款與撤出前的條款有何不同，在政治和經濟上仍存在重大不確定性。

由於英國的藥品監管框架(涵蓋藥品的質量、安全性和有效性)、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷源自歐盟的指令和法規，因此

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英國退歐及其影響未來適用於產品的監管制度以及英國對產品候選的批准仍不明朗。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將聯合王國退出歐盟之前預先存在的關於醫藥產品的歐洲聯盟法律文書納入國內法。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，美國食品和藥物管理局一直在努力優先恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。FDA已經開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查最安全。截至2021年5月，某些檢查，如外國預審、監督和事由檢查，不被視為關鍵任務，仍將暫時推遲。2021年4月，FDA發佈了行業指南，正式宣佈計劃使用遠程互動評估，使用風險管理方法，以滿足用户費用承諾和目標日期，並於2021年5月宣佈計劃，繼續在恢復標準運營水平方面取得進展。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。

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在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户收費性能目標，及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

如果獲得批准，我們作為生物製品獲得許可和監管的候選產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，作為患者保護和平價醫療法案的一部分，經醫療保健和教育負擔能力協調法案修訂，或統稱為ACA，為生物相似和可互換生物製品的批准建立一條簡化的途徑。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。根據BPCIA，參考生物製品自首次獲得許可之日起12年內被授予數據獨佔權，FDA將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，生物相似產品的許可可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才由FDA生效。在這12年的排他期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要其BLA不回覆參考產品、贊助商的數據或以生物相似申請的形式提交申請。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，它的最終影響、實施和意義受到不確定性的影響，FDA採取的任何新政策或程序都可能對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。

我們認為，我們根據BLA作為生物製品開發的任何候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。儘管如此，由於競爭加劇和定價壓力加大，批准一種與我們候選產品類似的生物將對我們的業務產生實質性的不利影響。

與第三方有關的風險

到目前為止，我們的所有收入都來自於我們之前與賽諾菲Genzyme和AbbVie、我們與Neurocrine的持續合作、輝瑞許可協議和諾華許可協議。我如果任何正在進行的或未來的合作或許可協議被終止，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

2015年2月，我們簽署了賽諾菲Genzyme合作協議，以利用我們在神經系統疾病基因治療方面的綜合專業知識和資產。根據賽諾菲Genzyme合作協議，我們收到了大約1.00億美元的預付款。根據協議，我們授予賽諾菲Genzyme許可、開發和商業化的獨家選擇權(I)VY-AADC計劃、Friedreich的共濟失調計劃或FA計劃和亨廷頓病計劃的前美國權利，以及

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未來計劃，統稱為分裂地區計劃，並提供增量選項，以共同商業化我們在美國的亨廷頓計劃候選產品，以及(Ii)我們脊髓性肌萎縮症計劃的全球權利。2019年6月，我們和賽諾菲Genzyme簽署了終止協議，終止了賽諾菲Genzyme合作協議或賽諾菲Genzyme終止協議。根據賽諾菲Genzyme終止協議的條款，賽諾菲Genzyme放棄了對亨廷頓計劃、FA計劃和上述未具名的未來計劃的獨家許可選項的權利，我們被解除了根據賽諾菲Genzyme合作協議執行這些計劃下的研發服務的義務。

2018年2月，我們與AbbVie簽訂了獨家合作和期權協議，我們稱之為AbbVie Tau合作協議，研究、開發AAV基因治療產品並將其商業化，用於治療中樞神經系統疾病和其他與tau蛋白在人腦中聚集缺陷或過度聚集有關的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病。根據AbbVie Tau合作協議的條款，我們收到了6900萬美元的預付款，並有資格獲得期權行使付款、未來發展和監管里程碑付款以及AbbVie Tau合作協議終止(於2020年8月3日生效)之前的特許權使用費。

2019年1月，我們簽訂了Neurocrine合作協議，對四個項目進行研究、開發和商業化，其中包括VY-AADC計劃、我們的FA計劃，以及我們和Neurocrine稍後將確定的兩個計劃，即發現計劃。根據協議條款，我們收到了1.15億美元的預付款，並可能獲得未來開發和監管里程碑以及特許權使用費。關於Neurocrine合作協議，Neurocrine還支付了5,000萬美元作為股權購買我們普通股4,179,728股的對價。2019年6月，隨着賽諾菲Genzyme合作協議的終止，我們和Neurocrine修改了Neurocrine合作協議，以促進我們從Sanofi Genzyme獲得的FA計劃的前美國權利轉讓給Neurocrine。關於這項修正案，我們收到了Neurocrine支付的500萬美元。

根據Neurocrine合作協議的條款，在我們保留的權利的約束下，我們同意與Neurocrine合作，並向我們的某些知識產權授予獨家的、有版税的、不可轉讓的、可再許可的許可，用於基因治療產品的研究、開發和商業化的所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途的知識產權，我們稱為合作產品，在(I)VY-ADC計劃下，在全球範圍內；(Ii)FA計劃，在全球範圍內；以及(Iii)每個發現計劃，在全球範圍內。我們把這些計劃中的每一個都稱為神經分泌計劃，統稱為神經分泌計劃。根據Neurocrine合作協議的條款和條件，我們還可以選擇與Neurocrine共同開發和共同商業化FA計劃，根據該協議，我們和Neurocrine將同意就此類計劃達成成本和利潤分享安排，並分擔其成本、利潤和虧損，並且我們將在適用的共同開發和共同商業化協議的有效期內放棄某些里程碑和美國淨銷售額的特許權使用費。

2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議。此終止於2021年8月2日生效，我們將其稱為Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期。Neurocrine合作協議仍然完全有效，並在該協議下對彼此的計劃產生影響。在VY-AADC計劃終止後，我們授予Neurocrine的關於VY-AADC計劃的許可證到期，我們根據合作協議重新獲得了VY-AADC計劃的全球知識產權，我們開發、製造或商業化針對VY-AADC計劃中指定靶點的基因治療產品的限制終止。如果Neurocrine終止Neurocrine合作協議的剩餘部分，我們將負責與其餘Neurocrine計劃相關的所有研究和開發費用，並且不會收到與此類計劃有關的Neurocrine合作協議下的任何里程碑付款或特許權使用費。

2019年2月，我們達成了一項合作協議，我們稱之為AbbVie Alpha-Synuclein協作協議，針對包括帕金森氏症和其他突觸核病在內的適應症的AAV基因治療產品進行研究、開發和商業化。根據協議的條款

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根據AbbVie Alpha-Synuclein合作協議，我們收到了6,500萬美元的預付款，並有資格獲得期權行權付款、未來發展和監管里程碑付款以及AbbVie Alpha-Synuclein合作協議終止前的特許權使用費，該協議於2020年8月3日生效。

2021年10月1日，我們簽署了輝瑞許可協議，根據協議，我們向輝瑞授予了獲得示蹤器衣殼獨家許可的選擇權，以開發某些由示蹤器衣殼和特定轉基因組成的AAV基因治療候選藥物並將其商業化，以幫助治療各自的中樞神經系統和心血管疾病。根據輝瑞許可協議的條款，我們在2021年10月收到了3,000萬美元的預付款，並有資格在最多兩次期權行使後獲得未來期權行使付款1,000萬美元；每次期權行使後的指定開發、監管和商業化里程碑付款，為實現這些里程碑的第一個許可產品，總計1.15億美元；指定銷售里程碑付款，每個許可產品總計1.75億美元；以及按每個許可產品的年淨銷售額的中高個位數百分比遞增的分級、遞增的特許權使用費。

2022年3月，我們簽訂了諾華許可協議，根據該協議，我們授予諾華獲得示蹤劑衣殼的獨家許可，以開發某些AAV基因治療候選藥物並將其商業化，該候選藥物包括示蹤劑衣殼和用於特定基因靶點的特定基因有效載荷。根據諾華許可協議的條款，我們有權收到5,400萬美元的預付款，並有資格在每次行使期權時收到未來期權行使付款1,250萬美元；安排的兩次潛在擴展各收取1,800萬美元的費用；每次行使期權後的指定開發、監管和商業化里程碑付款，對於實現此類里程碑的第一個許可產品，總計最多1.25億美元；指定銷售里程碑付款，每個許可產品的指定銷售里程碑付款總額最高為1.75億美元；以及在每個許可產品的年淨銷售額的中高個位數百分比中逐步遞增的特許權使用費。

我們當前的合作者或任何未來的合作者可能無法成功獲得對我們協作產生的候選產品的批准，或者無法將所產生的產品商業化或製造。此外，此類合作者與協作相關的目標可能與我們的最大利益不一致。對於我們授予協作者的權利，協作者可以採取可能對我們不利的行動，也可以停止、減緩或剝奪其在協作下的開發和商業化努力。在任何這樣的情況下，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到實質性的損害。

到目前為止，我們已經使用ClearPoint系統交付了我們的候選產品。雖然未來可能會使用其他交付設備，但ClearPoint系統或ClearPoint系統製造商的任何問題都可能導致我們某些候選產品的開發和商業化延遲，這可能會對我們的業務產生不利影響。

我們用於VY-AADC(NBIB-1817)的手術入路在某些方面類似於用於DBS的立體定向入路。我們方法的一個主要區別是能夠使用實時、術中磁共振成像或MRI掃描來幫助醫生可視化將VY-AADC(NBIb-1817)輸送到殼核的過程，以避免特定的血管，從而潛在地降低手術過程中出血的風險並最大限度地覆蓋殼核。

參與PD-1101 1b期臨牀試驗、單獨的PD-1102 1期後道試驗和VY-AADC的Restore-1期2臨牀試驗的研究人員(NBIB-1817)已經使用並可能繼續使用稱為ClearPoint系統的實時、術中MRI成像系統。我們還考慮在我們計劃的VYTAL 1/2期臨牀試驗中使用ClearPoint系統，然後我們決定重新關注亨廷頓病計劃並撤回現有的IND。ClearPoint系統由CLPT製造。並不是美國境內的所有神經外科單位都使用ClearPoint系統，並且可能使用與實時MRI成像不兼容的其他神經導航系統。研究人員已經在Restore-1階段2臨牀試驗的某些位置使用了ClearPoint系統，並可能在未來的臨牀試驗中繼續使用它VY-AADC(NBIB-1817)和我們的任何其他候選產品直接注射到大腦中。因此，ClearPoint系統的任何問題，如發現使用ClearPoint系統導致不良事件或產品召回，或ClearPoint系統製造商CLPT的問題，如破產或由於缺乏盈利能力而決定停止生產該系統，都可能推遲我們某些候選產品的開發或商業化，包括VY-AADC(NBIB-1817)

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和VY-HTT01，因為目前沒有其他ClearPoint系統的製造商。在美國以外，ClearPoint系統並沒有在神經外科部門廣泛使用或使用。

我們已經開發了V-TAG作為我們的實時手術中設備，它與MRI成像兼容，可以與其他神經導航系統一起使用來給VY-AADC(NBIB-1817)和其他手術程序使用。我們相信，到目前為止，我們在臨牀試驗中提供VY-AADC(NBIB-1817)所獲得的經驗以及我們開發V-TAG的工作可能會為我們的亨廷頓計劃和其他項目提供AAV基因治療。2018年7月，我們從CDRH獲得了V-Tag的510(K)監管許可。要使該設備可供使用，還需要其他步驟，包括產品的製造以及符合州和聯邦醫療設備的法律和法規。

在我們潛在的交付設備的開發和製造中，我們一直依賴於，未來也可能依賴於第三方。2018年5月，我們與中興通訊就包括V-Tag在內的設備的開發和製造簽訂了主服務和供應協議。該協議規定，中興通訊將執行某些製造、供應、開發和其他服務，包括供應ClearPoint系統和插管裝置。2019年3月，我們將V-Tag設備的上市前通知(510(K))許可轉移到了CLPT，並與CLPT就設備的製造和臨牀供應進行了相關的臨牀試驗。

我們可能會尋求與其他第三方進行合作，並在未來進行外包許可交易。如果我們無法進行此類協作或授權外授權交易，或者如果這些協作或授權外授權交易不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們未來可能會尋求進行更多的協作，包括銷售、營銷、分銷、開發、許可和/或更廣泛的協作協議。例如，我們於2021年10月與輝瑞公司簽署了輝瑞許可協議，並於2022年3月與諾華公司簽訂了許可協議。 WE認為與示蹤劑衣殼有關的外發許可證交易有很大的機會。為了最大限度地發揮示蹤劑衣殼在我們自己的項目和外部許可交易中的潛力，我們到目前為止一直保留，並希望在未來保留與此類示蹤劑衣殼相關的所有權利，但與特定被許可人的轉基因結合使用的權利除外。我們可能的合作者和被許可方包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司、生物技術公司和醫療器械製造商。但是，我們可能無法以優惠條款或根本無法達成額外的合作或外發許可交易。我們從協作和外包許可交易中獲得收入的能力將取決於我們以及我們的合作者和被許可方成功履行在這些安排中分配給我們每個人的職能的能力。此外，我們的合作者和被許可方可能有權放棄研究或開發項目並終止適用的協議。此外，在我們的合作者或被許可人負責的任何臨牀試驗中，如果結果不成功，可能會損害我們基因治療平臺的公眾認知和前景。

我們與當前或未來的任何合作伙伴或被許可方的關係可能會帶來幾個風險，包括：

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合作者和被許可人在決定他們將應用於這些合作和外發許可交易的努力和資源的數量和時間方面有很大的自由裁量權；

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合作者或被許可人不得按預期或期望履行其義務；

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作為這些合作的一部分或由我們的被許可方進行的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功；

●

合作者或被許可人不得對獲得監管批准的任何候選產品進行開發和商業化，或者可以基於臨牀前研究或臨牀試驗結果、合作者或被許可人的變化選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃。

目錄表

戰略重點或可用資金或外部因素，如收購，轉移資源或創造相互競爭的優先事項；

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合作者或被許可人可以推遲臨牀前研究和臨牀試驗，為臨牀前研究和臨牀試驗提供資金不足，停止臨牀前研究或臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀前研究或臨牀試驗，或要求新的候選產品配方用於臨牀前研究或臨牀試驗；

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我們可能無法訪問或可能被限制披露與合作或被許可方正在開發或商業化的候選產品有關的某些信息，因此，向我們的股東告知此類候選產品的狀態的能力可能有限；

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合作者或被許可人可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品，如果合作者或被許可人認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以以比我們的產品更具經濟吸引力的條款商業化；

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與我們或被許可方合作開發的候選產品可能會被我們的合作者或被許可方視為與他們自己的候選產品或產品競爭，這可能會導致合作者或被許可方停止投入資源將我們的候選產品商業化；

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對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分發權的合作者或被許可人，如果獲得監管部門的批准，可能不會投入足夠的資源來營銷和分銷任何此類候選產品；

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與合作者或被許可人的分歧，包括對任何候選產品的專有權、合同解釋或首選開發過程的分歧，可能會導致此類候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對此類候選產品承擔額外的責任或支出(在合作的情況下)，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；

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合作者或被許可人可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而招致訴訟，從而危及或破壞我們的知識產權或專有信息，或使我們面臨潛在的訴訟；

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在根據我們的合作或外部許可交易開發的知識產權的所有權或發明權方面可能會出現爭議；

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合作者或被許可人可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；

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我們的合作或許可協議的條款可能會限制我們與其他第三方建立某些關係，從而限制我們的選擇；以及

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為了合作者的方便，我們可能會終止合作，如果終止，我們可能需要籌集額外的資金，以進一步開發或商業化適用的候選產品。

協作和許可協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果我們的協作或外包許可交易沒有導致

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如果產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個合作者或被許可人終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金，或合作或外部許可交易下的里程碑或特許權使用費。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。如果我們無法實現證明這些計劃取得進展所需的里程碑，Neurocrine可能不願意在所需的水平上資助這些計劃，或者根本不願意為這些計劃提供資金，這可能需要我們為這些計劃提供比我們預期更大的資助，拒絕追求某些計劃目標或停止一個或多個計劃。此外，在其對我們的合同義務的約束下，如果我們的合作者或被許可人蔘與業務合併，它可能會淡化或終止任何經我們許可的候選產品的開發或商業化。如果我們的一個合作者或被許可人終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者或被許可人，我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本定期報告中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於我們的合作者和被許可方的活動。

在尋找合適的合作者和被許可方方面，我們將面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們與任何未來的合作者和被許可人達成最終合作或許可協議的能力將取決於我們對合作者或被許可人的資源和專業知識的評估、擬議的合作或外包許可交易的條款和條件，以及擬議的合作者或被許可人對幾個因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者或被許可方還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供合作的指示，以及此類協作或授權外交易是否會比我們與我們的候選產品的交易更具吸引力。根據未來的許可協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者或被許可方按某些條款簽訂協議。此外，大型製藥公司之間最近發生了大量的商業合併，導致未來潛在的合作者和被許可方的數量減少。

如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作或外包許可交易，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場或繼續開發我們的基因治療平臺。如果我們向候選產品授權，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

我們一直依賴，我們預計將繼續依賴第三方來進行、監督和監督我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。

我們希望依靠CRO、臨牀試驗站點和其他供應商來確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗能夠正確和及時地進行。我們還可能聘請第三方，如臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行或協助我們的臨牀試驗或其他臨牀前和臨牀研究和開發工作。雖然我們將就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們將只控制我們第三方服務提供商活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律、質量、監管和科學標準進行的。我們對這些第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。例如，VY-AADC的PD-1101階段1b臨牀試驗(NBIb-1817)和探索VY-AADC(NBIb-1817)交付的單獨PD-1102階段臨牀試驗。

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1817) 使用後彈道在幾個位置進行。Restore-1第二階段臨牀試驗的方案規定，臨牀試驗將在20多個臨牀試驗地點進行，包括神經外科和神經科患者轉診地點。此外，在我們決定重新關注亨廷頓病計劃並開發第二代候選計劃之前，我們曾預計將在美國多個地點啟動計劃中的VY-HTT01 VYTAL 1/2期臨牀試驗。如果任何地點終止了特定的臨牀試驗，我們或我們的合作者將被要求找到其他方或地點進行此類臨牀試驗。我們可能無法找到新的一方來對我們的候選產品進行新的試驗，或者為此類試驗獲得我們的候選產品或AAV載體的臨牀供應。如果我們選擇將目前由我們的第三方服務提供商執行的與我們的臨牀前研究或臨牀試驗的進行相關的部分或全部活動內部化，或者如果由於服務提供商終止了我們的關係而要求我們這樣做，則我們可能需要採購更多的技術和人員來執行相關活動。我們將某些或所有相關活動內在化的努力可能不會成功，無論是在期望的時間表上，還是根本不成功。

我們和我們的第三方服務提供商必須遵守FDA的良好實驗室實踐，或GLP和GCP，以進行、記錄和報告啟用IND的臨牀前研究和臨牀研究的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。FDA通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和實驗室來執行這些GLP和GCP，FDA可能會在這些實驗室確定我們的臨牀前研究和臨牀試驗不符合GLP或GCP。如果我們、我們的合作者或我們的第三方服務提供商未能遵守適用的GLP或GCP，在我們未來的臨牀前研究或臨牀試驗中產生的臨牀前或臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准相關的IND或營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠數量的患者來評估我們候選產品的安全性和有效性。因此，如果我們、我們的合作者或我們的第三方服務提供商未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，我們可能需要重複此類臨牀前研究或臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。不遵守規定還可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

我們的第三方服務提供商不是我們的員工，因此我們無法直接監控他們是否在我們的臨牀和非臨牀項目上投入了足夠的時間、注意力、專業知識和資源。這些第三方服務提供商還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥物開發活動。如果我們的第三方服務提供商未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期的最後期限前完成，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

與製造業相關的風險

基因療法是新穎、複雜和難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的供應。為了滿足我們目前和計劃中的未來試驗的要求，我們開發了一個專有製造平臺，為AAV的生產提供了一個健壯和可擴展的工藝。我們正在使用桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統，這是一種在昆蟲來源的細胞中大規模生產AAV基因治療載體的技術。該工藝已經成功地轉移到我們的合同製造組織，在那裏它被用於根據FDA的cGMP製造臨牀材料。我們還在現場建造了一個最先進的

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工藝研發設施，使臨牀高質量的AAV基因治療載體能夠在研究規模上製造。

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的節目材料。我們目前正在評估我們的製造能力，儘管我們目前還沒有自己的臨牀或商業規模的製造，但我們可能會選擇建立這些能力。使用合同製造和依賴協作夥伴相對具有成本效益，並且消除了我們在開發初期對製造設施和額外員工的直接投資的需要。雖然我們依賴合同製造商，但我們有具有製造和質量經驗的人員來監督我們的合同製造商。

到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們對計劃材料的製造要求。我們希望第三方製造商能夠提供足夠數量的我們的計劃材料，以滿足預期的臨牀試驗規模需求。為了滿足我們對商業製造的預期需求，目前與我們合作的第三方可能需要增加他們的生產規模，或者我們將需要尋找替代供應商。我們相信，我們的計劃材料有其他供應來源，可以滿足我們的臨牀和商業需求，儘管我們不能確定，如果有必要，確定並與這些來源建立關係不會導致重大延誤或材料額外成本。

到目前為止，我們的第三方製造商已經達到了我們節目材料的質量標準。藥品製造商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規，以及適用的外國要求。我們或我們的合同製造組織未能遵守或記錄此類法規要求的任何失敗，都可能導致我們臨牀研究項目材料的延遲或中斷。如果我們或我們的製造商不遵守FDA、EMA或其他監管機構的規定，可能會導致對我們施加制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響。我們未來對其他候選產品生產的潛在依賴也可能對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的獲得監管批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

生物製品本來就很難製造。我們的計劃材料是使用技術複雜的工藝製造的，需要專門的設備和設施，高度特定的原材料、電池和試劑，以及其他生產限制。其中幾種原材料、電池和試劑是由有限數量的供應商提供的。即使我們的目標是儘可能地有後備物資和原材料、電池和試劑的供應商，但如果我們的主要來源不可用，我們不能確定它們是否足夠。關鍵原料、細胞系或試劑的短缺或製造過程中的技術問題可能會導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們使用的原材料組件的製造過程中的任何變化都可能對我們的製造過程造成意想不到的或不利的影響，包括延遲。

延遲獲得對我們或我們的合作者的製造的監管批准流程和設施或中斷這樣的製造業流程可能會推遲或擾亂我們的商業化努力。直到最近，美國還沒有一家cGMP基因治療製造廠獲得FDA的批准，可以生產經批准的基因治療產品。

在我們可以開始在我們自己的設施或合作者的設施中商業化生產候選產品之前，我們必須獲得FDA對我們的製造工藝和我們合作者的設施的監管批准。此外，還必須獲得歐盟相關監管機構的製造授權。直到最近，美國還沒有一家cGMP基因治療製造廠獲得FDA的批准，可以生產獲得批准的基因治療產品，因此，我們獲得批准所需的時間框架是不確定的。此外，在我們的任何候選產品獲得上市批准之前，我們必須通過FDA和其他相關監管機構對我們或我們的合作者的製造設施進行的審批前檢查。為了獲得批准，我們需要確保我們的所有工藝、方法和設備都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP，我們可能會遇到延誤。

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當我們與這些第三方合作補救違規行為時，或當我們努力尋找合適的替代供應商時，可能會導致生產中斷。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。為了遵守cGMP，我們將有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們不遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能被禁止銷售我們可能開發的任何產品。

如果不遵守正在進行的監管要求，可能會導致我們暫停生產，或者採取昂貴或耗時的補救措施。

監管部門在批准銷售產品後，可隨時對該產品的製造設施進行審計，或每兩年進行一次檢查。如果任何此類檢查或審計發現未遵守適用法規，或者如果違反產品規格或適用法規的情況獨立於此類檢查或審計發生，則相關監管機構可要求採取實施成本高昂或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉製造設施。對我們的第三方製造商、我們的合作伙伴或我們施加的任何此類補救措施都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們的第三方製造商、我們的合作伙伴或我們未能遵守適用的cGMP法規，FDA和外國監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新產品候選申請或暫停或撤銷先前存在的批准。這種情況可能會導致我們的業務、財務狀況、經營結果和前景受到損害。

此外，如果任何第三方製造商的供應被延遲或中斷，我們的臨牀或商業材料的供應可能會嚴重中斷。我們與我們的合同製造商達成了協議，根據這些協議，我們正在合作cGMP製造工藝和分析方法，以生產我們的AAV候選產品。因此，如果我們無法與合同製造商達成協議，為我們的產品計劃生產臨牀或商業材料，或者如果我們與合同製造商的協議終止，我們將不得不尋找合適的替代製造商。這可能會推遲我們或我們的合作者進行臨牀試驗或將我們當前和未來的候選產品商業化的能力。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

我們產品或候選產品製造過程中的任何污染，原材料、細胞或試劑短缺，或我們的任何關鍵供應商未能交付必要的組件，都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲。

鑑於生物製品生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力造成不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。

我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

候選產品供應中斷或庫存損失可能會損害我們的經營業績和財務狀況。

我們的候選產品和產品輸送設備採用技術複雜的工藝製造，需要專門的設施、高度特定的原材料和其他生產限制。這些過程的複雜性，以及對我們的候選產品和交付的製造和存儲的嚴格政府標準

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設備，使我們面臨製造風險。雖然發佈的用於臨牀試驗或商業化的產品候選批次要進行樣本測試，但一些缺陷可能只有在產品發佈後才能發現。此外，工藝偏差或經批准的工藝更改的意外影響可能會導致這些中間產品不符合穩定性要求或規範。我們的候選產品和輸送設備必須在一定範圍內的温度和無菌環境中儲存和運輸。如果這些温度和環境條件偏離，候選產品的剩餘保質期或設備的實用性可能會受到損害，或者其有效性和安全性可能會受到負面影響，使其不再適合使用。

製造和分銷困難的發生或疑似發生可能會導致庫存損失，在某些情況下還會導致產品召回，從而造成聲譽損害和產品責任風險。任何發現的問題的調查和補救都可能導致生產延遲、鉅額費用、銷售損失和新產品發佈的延遲。任何成品供應的中斷或損失都可能阻礙我們及時分銷產品和滿足客户需求的能力。任何不可預見的產品儲存故障或供應損失可能會推遲我們的臨牀試驗，如果我們的候選產品獲得批准，將導致我們的市場份額損失，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

失敗為了獲得訪問或保護與我們的產品或候選產品的製造相關的知識產權可能會導致更改、延遲和/或無法製造此類產品或候選產品。

與生物製品生產有關的知識產權是複雜的。如果我們無法保持對製造技術的控制，例如我們的商業祕密，或者我們無法在足夠多的司法管轄區全面保護正在進行的改進，這將影響我們生產用於商業銷售的產品或用於臨牀前測試或臨牀試驗的候選產品的能力，我們的開發時間表和運營時間表可能會受到不利影響。

我們目前使用昆蟲細胞AAV生產系統或哺乳動物細胞系統生產我們的產品。我們知道，第三方也在其產品的製造中使用這些系統，並擁有其AAV製造系統的知識產權。如果我們確定某些第三方知識產權對於我們的產品和候選產品的製造是必要的，並且無法許可或以其他方式訪問該知識產權，則將影響我們生產用於商業銷售的產品或用於臨牀前測試或臨牀試驗的候選產品的能力，並且我們的開發時間表和運營時間表可能會受到不利影響。

與我們的業務運營相關的風險

我們可能無法成功地確定或發現其他候選產品，也可能無法利用可能具有更大商業機會或更有可能獲得成功的計劃或候選產品。

我們業務的成功取決於我們識別、開發和商業化通過我們的基因治療平臺產生的候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們唯一正在進行的臨牀試驗是Restore-1階段2臨牀試驗，目前正處於臨牀擱置狀態。目前還不確定FDA何時或是否會釋放扣押。儘管我們的合作伙伴Neurocrine已經終止了我們在VY-AADC方面的合作，但Neurocrine仍然是Restore-1階段2臨牀試驗的贊助商。我們的其他候選產品正在進行臨牀前開發。隨着我們繼續對候選產品進行臨牀前測試和開發，並根據這些結果優先考慮或放棄候選產品，我們的候選產品組合可能會發生變化。由於幾個原因，我們也可能無法確定其他可用於臨牀開發的產品。例如，我們的研究可能無法成功確定潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，可能在商業上不可行地製造，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。

此外，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的指示的機會的追求。我們在以下方面的支出

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目前和未來的研發計劃可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。或者，我們可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。我們目前的幾個臨牀前項目以前都是與第三方合作的一部分。雖然我們已經在這些項目上投入了大量資源，但我們可能會在未來決定停止其中一個或多個項目的開發活動。

如果發生其中任何一種情況，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們未來的成功取決於我們留住管理團隊關鍵成員的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴管理、科學和臨牀團隊主要成員的管理、技術和科學專業知識。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議或聘書，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。目前，我們沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。繼我們的前任首席執行官、首席醫療官和研發主管於2021年5月和6月離職後，我們臨時聘用了現任首席執行官和首席科學官，他們都是本公司的董事成員，目前還沒有招聘到合適的個人來長期填補這些職位。任何一個人或兩個人都無法繼續擔任這些臨時職位，也無法投入必要的時間來發揮這些作用，也可能妨礙我們實現這些目標。此外，倘若本公司任何董事擔任臨時行政總裁超過一年，當該等職位最終獲填補時，就納斯達克規則而言，該等董事可能無法恢復擔任獨立董事。

我們正在招聘個人擔任我們的首席執行官和首席科學官，在每個情況下，都是全職的。招聘這兩個職位，併為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，對我們的成功至關重要。目前缺乏具有豐富基因治療經驗的熟練個人，這種情況可能會持續下去。因此，對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥和生物技術公司以及學術機構之間存在競爭，爭奪擁有類似技能的個人。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。此外，未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功或申請上市批准，終止與合作者的關係，以及與開發新的投資組合和平臺戰略相關的員工減少，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

2021年，我們根據戰略重組縮小了組織規模。由於這次重組，我們可能會在管理我們的業務方面遇到困難，或者由於這次重組已經發生或未來可能發生的自然減員，這可能會擾亂我們的運營。此外，我們可能無法從重組中獲得預期的好處和節省。

2021年8月6日，作為削減開支和增強運營計劃的一部分，我們的董事會批准了一項削減部分員工的戰略重組計劃。戰略重組計劃是

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在我們的投資組合重新評估工作和戰略轉變方面獲得批准，以便在我們的示蹤劑衣殼開發工作中投入更多資源。

重組的持續影響以及我們可能採取的其他降低成本的措施可能會轉移管理層的注意力，產生超出我們預期的減員的自然減員，降低員工士氣，或者導致我們推遲、限制、減少或取消某些產品開發計劃。

如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。

如果我們成功地執行了與2021年8月戰略重組相關的業務戰略，我們將需要擴大我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動，並從長遠來看，建立商業基礎設施，以支持我們任何獲準銷售的候選產品的商業化。我們不能保證我們將來會有足夠的資源來管理我們所有計劃的項目。未來的增長將給管理層成員帶來巨大的額外責任，可能導致顯著的額外成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在這些領域的系統和程序，並吸引和保留足夠數量的有才華的員工。我們可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問、合作者和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況產生重大影響, 行動和前景的結果，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何合作者獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們或任何合作者銷售我們獲得營銷批准的任何產品的能力。我們預計，現行法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和

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我們或任何合作伙伴可能收到的任何經批准的產品的價格額外下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了ACA，使之成為法律。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案，向提供商支付的醫療保險總金額每財年削減高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2030年。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案或TCJA的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。2019年12月18日，第五巡迴上訴法院確認了下級法院的裁決，即ACA的個人授權部分違憲，並將案件發回地區法院重新審議可分割性問題並對ACA的條款進行補充分析。此後，美國最高法院同意審理此案。此案的口頭辯論於2020年11月10日進行。2021年6月17日，美國最高法院在裁定原告沒有資格挑戰ACA的合憲性後駁回了此案。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們藥品的價格。

在美國和其他司法管轄區，處方藥的成本也一直是相當大的討論主題。到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府計劃產品的報銷方法。為此，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥產品成本的行政命令。其中一些行政命令反映在最近頒佈的法規中，包括實施總裁·特朗普最惠國模式的臨時最終規則，但這種最終規則目前受到全國範圍內的初步禁令的約束。它還有待於

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看看這些行政命令和由此產生的法規是否會在拜登政府期間繼續有效。此外，2020年9月24日，特朗普政府敲定了一項規則制定，允許各州或某些其他非聯邦政府實體向FDA提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請者必須證明他們的進口計劃不會對公眾健康和安全構成額外風險，並將為消費者節省大量成本。FDA發佈了指南草案，允許製造商進口他們自己批准的、授權在其他國家銷售的藥物(多市場批准的產品)。在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在其他國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品或候選產品與其他可用的療法進行成本效益比較。如果我們的產品或候選產品無法獲得報銷，或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們可能直接或間接地受到聯邦、州和外國醫療保健法律和法規的約束，包括欺詐和濫用法律以及虛假索賠法律。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，遵守各種聯邦和州法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法案，以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律將影響我們擬議的研發、銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私法的約束。這類法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括但不限於：

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聯邦反回扣法規，其中禁止個人和實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或回報個人轉介或購買、推薦、租賃或提供聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)下可報銷的物品或服務。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方管理人之間的安排。此外，ACA還修改了聯邦反回扣法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解這一法規或違反它的具體意圖；

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聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事罰款法，包括《民事虛假報銷法》，除其他事項外，禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府付款人的付款或批准索賠，或做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務，潛在責任包括強制性三倍損害賠償和按索賠計算的重大處罰。ACA提供了政府最近針對製藥公司的案件

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醫療器械製造商支持這樣的觀點，即違反聯邦反回扣法規和某些營銷做法，包括標籤外促銷，可能會牽連到民事虛假索賠法案；

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1996年的聯邦《健康保險可轉移性和責任法案》，或稱HIPAA，它制定了額外的聯邦刑法，禁止任何人故意和故意執行或試圖執行計劃，或作出虛假或欺詐性陳述以欺騙任何醫療福利計劃，而無論付款人是誰(例如公共或私人)；

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HIPAA，經《HITECH衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂，並經HIPAA最終總括規則修訂，修改了HITECH和《遺傳信息非歧視法》下的HIPAA隱私、安全、執行和違反通知規則；對2013年1月公佈的HIPAA進行了其他修改，其中規定了與隱私、安全和傳輸個人可識別健康信息有關的某些要求，未經受規則約束的實體，如醫療計劃、醫療保健信息交換所和醫療保健提供者的適當授權；

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聯邦透明度法，包括作為ACA一部分的聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商在醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃下可以付款的情況下，每年向CMS報告與向醫生和教學醫院提供的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益，並由CMS在隨後的日曆年的第90天之前披露此類信息；以及

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州和/或外國法律等同於上述每一項聯邦法律，例如州反回扣和虛假申報法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人償還的醫療項目或服務的安排和索賠；州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和以其他方式轉移價值有關的信息；州法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南；以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，從而在某些情況下，例如特定的疾病狀態，使遵守努力複雜化。

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、交還、合同損害、名譽損害、利潤和未來收益減少、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

在歐盟和其他國家，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受國家反賄賂法律的管轄，例如歐盟個別成員國的法律或英國2010年《反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐洲聯盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

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我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法律、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。不遵守這些法律和法規可能會導致針對我們的執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人的損害索賠、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露單獨可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與歐盟的一般數據保護條例中的要求相似，或者GDPR，包括要求企業就收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享這些信息向數據主體提供通知，並向數據主體提供請求獲取此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月3日，加州選民投票通過了加州隱私權法案(CPRA)，該法案將大幅擴展CCPA，納入類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息相關的信息。大多數CPRA條款計劃於2023年1月1日生效，儘管這些義務將適用於2022年1月1日之後收集的任何個人信息。這些規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州和科羅拉多州在內的其他州已經通過了州隱私法。預計其他州將在未來考慮這些法律。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐盟個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR一直是，並將繼續是一個嚴格的

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這是一個非常耗時的過程，已經並將繼續增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們或我們的合作者可能會因任何歐洲活動而面臨罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。英國退歐後，2018年數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。其他幾個國家的隱私和數據安全法律大致遵循GDPR的模式，但往往包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本和潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何商業產品的最終商業化和分銷。任何不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變做法、要求損害賠償或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化，可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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對我們可能開發的任何候選產品的需求減少；

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收入損失；

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對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；

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為相關訴訟辯護的重大時間和費用；

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臨牀試驗參與者的退出；

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無法將我們可能開發的任何候選產品商業化；以及

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損害了我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注。

雖然我們的產品責任保險承保金額為每次事故100萬美元，總計200萬美元，臨牀測試責任保險每次事故金額1,000萬美元，總計1,000萬美元，但該保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們都需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們、我們的合作者或由我們或我們的合作者聘用的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的費用。

我們、我們的合作者以及我們僱傭的任何第三方製造商均受眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序和危險材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理、製造、運輸和處置以及暴露的法律法規，以及與職業健康和安全相關的法律法規。我們的行動涉及使用危險和

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易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們因使用危險材料或任何其他與工作有關的傷害而造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能產生的某些成本和支出維持一般責任保險和工傷賠償保險，但該保險可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，對於任何當前或未來的合作者或第三方合同製造商的運營，如果他們未能遵守適用的環境、健康和安全法律法規或妥善處理與我們產品相關的廢物，我們可能要對由此產生的任何損害、聲譽損害或我們候選產品或產品的製造和供應中斷承擔責任。

疾病或其他健康問題的廣泛爆發可能會嚴重擾亂我們的運營。當前的冠狀病毒病2019年(新冠肺炎)大流行及其應對措施已經並將繼續對我們的業務、運營和未來業績產生不利影響。

流行病或其他醫療緊急情況等我們無法控制的健康問題可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務產生負面影響。

2019年12月，一種新的冠狀病毒株--嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2型，也被稱為SARS-CoV-2，引起2019年冠狀病毒病，也被稱為新冠肺炎，開始在中國等國報道。世界衞生組織宣佈此次疫情為大流行和全球公共衞生緊急狀態。除了直接受影響的人外，還有數百萬人受到美國、歐盟和世界各地地方和國家政府通過隔離、旅行限制、加強邊境審查和其他措施減緩疫情傳播的努力的影響。

新冠肺炎疫情繼續快速演變。我們的公司總部設在馬薩諸塞州，該州在疫情最初的浪潮中受到了特別嚴重的打擊。我們已經並將繼續遵守適用的指南和安全措施，包括關於居家政策的指南和措施，以及只報告必要的人員以確保業務連續性，以確保我們員工、顧問、承包商和員工的安全。儘管我們所有的勞動力都被允許在一週的一段時間裏回到辦公室工作，但工作場所的安全措施仍然有效地繼續限制我們的勞動力的協作能力，就像新冠肺炎疫情之前所做的那樣。此外，新冠肺炎疫情已經改變了工作場所，將混合工作環境作為一種預期的業務規範，在這種環境中，能夠遠程履行工作職責的員工將能夠靈活地在我們辦公設施之外的地點工作。這種類型的工作環境可能會帶來潛在的挑戰，包括在必須在現場工作的員工和可以遠程工作的員工之間建立公平和包容，維持協作的團隊環境，鼓勵公司忠誠度和減少流動率。我們制定應對這些風險的戰略和做法的能力是未知的。

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我們為應對新冠肺炎而制定的當前工作場所安全措施要求我們在馬薩諸塞州的設施減少現場活動，包括進行臨牀前實驗的實驗室。因此，我們不得不優先考慮我們的臨牀前實驗，並終止或推遲一些非關鍵實驗，以維持我們臨牀前計劃的關鍵實驗。如果這些措施必須維持很長一段時間，或者如果聯邦和州當局建議採取更嚴格的工作場所安全措施，我們可能需要推遲或終止其他臨牀前試驗，包括我們臨牀前計劃的關鍵實驗，我們預計這可能會對我們的臨牀前計劃的開發和監管計劃和時間表產生重大不利影響。如果以這種方式影響的任何臨牀前試驗與協作計劃有關，我們從合作者那裏獲得的相關活動的報銷收入可能會減少或推遲。

新冠肺炎最終對我們的業務、財務狀況和運營結果的影響程度將取決於未來的事態發展，例如大流行的持續時間和範圍，以及政策制定者、企業和個人的反應，這些都是高度不確定和無法準確預測的。未來，在大流行期間和一旦消退，可能會對我們的業務和運營產生其他實質性的不利影響。由於健康原因或政府限制，員工和其他關鍵人員可能生病、被隔離或無法工作和/或旅行。個人防護設備和其他對實驗室運作和/或維護當前或未來工作場所安全措施至關重要的用品的供應鏈中斷，可能會限制我們維持業務連續性的能力。監管機構可能會推遲對包括IND和BLAS在內的候選產品的檢查、審查和批准。隔離和旅行限制可能會影響我們的第三方製造商和其他供應商及時向我們提供臨牀用品或原材料的能力。對建築業施加的限制可能會導致我們潛在建設項目的延遲完成，導致項目延遲、成本增加，並擾亂我們目前的實驗室活動和一般運營。如上所述，長期呆在家裏的政策和分散的員工隊伍可能會抑制我們將運營恢復到新冠肺炎大流行前的規範以及吸引、留住和激勵合格人員的能力，從而, 使我們的業務按預期發展，並使我們預期的組織增長變得更加困難。我們正在投入財政資源，以緩解新冠肺炎疫情帶來的業務調整。如果我們需要進入資本市場，以滿足新冠肺炎疫情影響產生的要求，就不能保證以有吸引力的條款獲得融資，如果真的有的話。

我們將繼續關注新冠肺炎全球傳播引發的問題，並已經並將繼續採取適當和必要的措施，或我們認為最符合我們的業務、員工、合作者、股東和社區利益的措施。然而，不能保證大流行不會對我們的業務、運營和未來的業績產生實質性的不利影響。

與我們的候選產品商業化相關的風險

我們候選產品的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們候選產品的潛在市場。

我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，是基於我們對這些疾病的瞭解和理解的估計。我們候選產品的全部潛在市場機會最終將取決於一系列因素，包括最終標籤中包含的診斷和治療標準(如果被批准用於特定適應症的銷售)、醫學界的接受度、患者准入以及產品定價和報銷。流行率估計往往基於不準確和可能不適當的信息和假設，方法是前瞻性和投機性的。我們在為我們的目標適應症制定估計流行範圍時所使用的過程涉及從多個來源整理有限的數據。雖然我們相信這些來源是可靠的，但我們還沒有獨立核實數據。因此，應謹慎看待我們提交給或提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的定期報告和其他報告中包括的患病率估計。此外，此類報告中使用的數據和統計信息，包括由此得出的估計，可能不同於我們的競爭對手所作的信息和估計，也不同於目前或未來由獨立來源進行的研究。

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此類數據的使用涉及風險和不確定因素，這些數據可能會根據各種因素而發生變化。我們的估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變我們尋求解決的疾病的估計發病率或流行率。我們在美國、歐盟和其他地方的目標疾病患者數量可能會低於預期，或者可能不適合使用我們的產品進行治療，或者可能會變得越來越難以識別或接觸到新患者，所有這些都會損害我們的運營結果和業務。此外，由於我們在美國、歐盟和其他地方針對的一些疾病患者可能會增加對新冠肺炎的易感性，因此新冠肺炎大流行可能會限制願意參加與我們產品相關的臨牀試驗或接受我們產品治療的患者數量，這將損害我們的運營結果和業務。

如果我們無法建立銷售、醫療事務和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何產品收入。

為了成功地將我們的臨牀開發計劃產生的任何產品商業化，我們將需要進一步開發這些能力，無論是我們自己還是與其他人合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來銷售我們可能開發的任何產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這一能力。

根據Neurocrine合作協議，Neurocrine同意通過宣讀VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIB-1817)來資助臨牀開發。如果Neurocrine沒有終止與VY-AADC(NBIB-1817)有關的Neurocrine合作協議，在Restore-1期2臨牀試驗數據讀出後，我們將有權選擇：(1)根據50/50的成本與利潤分享安排，與Neurocrine在美國共同商業化VY-AADC(NBIB-1817)，並根據Neurocrine在美國的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或(2)保留根據授予Neurocrine的全面全球商業權，基於全球銷售額收取里程碑付款和特許權使用費的權利。根據FA計劃的Neurocrine合作協議條款，Neurocrine已同意通過VY-FXN01的第一階段臨牀試驗為開發提供資金。在第一階段臨牀試驗的數據讀出後，我們可以選擇：(1)根據60/40的成本和利潤分享安排，在美國與Neurocrine共同商業化VY-FXN01，或(2)保留根據授予Neurocrine的全部全球商業權，根據全球銷售額獲得里程碑式付款和特許權使用費的權利。

未來，我們可能會尋求與其他實體就我們的其他候選產品達成合作，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果當前或未來的任何合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法自行開發必要的能力，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的醫療事務、營銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。我們可能會面臨與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。我們的銷售人員也可能面臨接觸醫生或説服足夠數量的醫生使用或開出我們的產品的困難，或者如果我們缺乏補充產品則銷售我們的產品，這可能會使我們與擁有更廣泛產品線的公司相比處於劣勢。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們潛在產品的複雜性和獨特性，這種努力可能需要比通常需要的資源更多的資源。如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者或第三方付款人的市場認可，我們將無法從此類產品中產生大量收入，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們預計，當基因治療產品獲得監管部門的批准時，例如我們正在開發的那些產品，一次給藥的成本將是巨大的。我們預計，政府和私人付款人的覆蓋和補償將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

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在其健康計劃下有保障的福利；

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安全、有效和醫學上必要的；

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適用於特定的患者和適應症；

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與替代療法相比，方便和易於管理；

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與替代療法相比，成本效益更高；以及

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既不是試驗性的，也不是調查性的。

在第三方付款人中，沒有關於生物製藥產品的保險和報銷的統一政策要求。因此，此類產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個不同的付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，並獲得醫學協會和技術評估委員會的支持。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資(包括我們的研究、開發、製造、銷售和分銷費用)的足夠回報。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。假設我們通過第三方付款人為特定產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。服用治療藥物的病人及其處方醫生, 通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和充分的報銷對新產品的接受度至關重要。此外，在獲得新批准的藥物和生物製品的保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。

與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃等政府付款人，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和政府支付者如何發展他們的保險和報銷政策的模式。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。

目錄表

CMS負責確定是否應根據聯邦醫療保險計劃批准產品的承保和報銷。很難預測CMS將就像我們這樣的新產品的覆蓋和補償做出什麼決定，因為對於這些類型的產品，沒有大量的既定做法和先例。目前，CMS還沒有批准任何基因治療產品的覆蓋和報銷。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更保守。例如，幾種抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐盟成員國尚未獲批報銷。很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定，特別是考慮到我們候選產品的成本可能非常高，而且此類產品的定價非常不確定。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的產品收入。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制已批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。付款人越來越多地考慮將新的指標作為報銷率的基礎，如平均銷售價格(ASP)、平均製造商價格(AMP)和實際採購成本。基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已經開始調查採購成本數據，以設定醫療補助報銷率，CMS已開始至少每月公開提供藥房全國平均藥品採購成本和全國平均零售價格數據。管理新藥和設備產品的上市審批、定價、覆蓋和報銷的法規因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得某一產品在特定國家/地區的上市許可，但隨後會受到價格法規的約束，從而推遲該產品的商業投放，可能會有很長的時間。, 並對我們能夠從產品在那個國家的銷售中產生的收入產生負面影響。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

因此，很難預測這些不斷變化的報銷指標對付款人覆蓋我們或我們的合作伙伴能夠商業化的候選產品的意願的影響。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得很大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對像我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們的候選產品在商業上的成功也將取決於

目錄表

部分，關於醫學協會和技術評估委員會、醫生、患者和一般基因治療產品的醫療保健付款人，特別是我們的候選產品，作為醫學上必要的、具有成本效益和安全性的支持和接受。我們商業化的任何產品可能不會得到醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。市場對基因治療產品，特別是我們的候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於幾個因素，包括：

●

臨牀試驗證明的這些候選產品的有效性和安全性；

●

候選產品相對於替代療法的潛在和可感知的優勢；

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相對於替代療法的治療費用；

●

FDA或歐盟委員會或其他監管機構批准的候選產品的臨牀適應症；

●

患者對基因分型的意識和意願；

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醫生開出新療法的意願；

●

醫生願意接受有關我們產品候選人管理的專門培訓；

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目標患者羣體嘗試新療法的意願；

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任何副作用的流行率和嚴重程度；

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FDA、EMA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品批准的標籤中包含的任何限制或警告，或對我們的產品與其他藥物一起使用的限制；

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相對方便和容易管理；

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有實力的營銷和分銷支持；

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競爭產品投放市場的時機；

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關於我們的產品或競爭產品和治療方法的宣傳；以及

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足夠的第三方付款人覆蓋範圍和報銷。

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。

基因治療仍然是一項新技術，到目前為止，美國和歐盟批准的基因治療產品很少。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。醫學事件，如新冠肺炎大流行，強調某些病毒的有害影響，也可能間接培養公眾對基於病毒的療法的負面看法。特別是，我們的成功將取決於專門治療遺傳病的醫生。

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針對我們的候選產品，開出的治療方案涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們熟悉的、可能有更多臨牀數據的現有治療方法。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。

例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括使用非AAV基因治療載體的其他試驗中出現的白血病和死亡病例。我們的臨牀試驗中的不良事件和SAE，例如在Restore-1第二階段臨牀試驗中檢測到的一些患者的核磁共振異常，或涉及基因治療產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗，即使最終不是相關候選產品所致，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延誤，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

如果我們獲得批准將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，特別是在英國或歐盟，與國際運營相關的各種風險可能會損害我們的業務。

我們預計，在將我們的候選產品在美國境外商業化時，我們將面臨其他風險，包括：

●

國外對藥品和生物製品審批的監管要求不同；

●

減少或失去對我們知識產權的保護；

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關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；

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經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；

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在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；

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外匯波動，這可能導致營業費用增加和收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；

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在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；

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因影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的短缺；

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包括戰爭和恐怖主義在內的地緣政治行動；地震、颱風、洪水和火災等自然災害；或社會、經濟或政治不穩定造成的商業中斷；以及

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在美國以外的司法管轄區執行我們的合同的難度更大。

我們必須投入更多的資源，以遵守我們計劃在其中運作的每個司法管轄區的眾多法律和法規。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》中的反賄賂條款

目錄表

主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。在許多外國，其他人從事適用於我們的美國法律和法規禁止的商業行為是很常見的，包括《反海外腐敗法》。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。儘管我們希望執行旨在遵守這些法律和政策的政策和程序，但不能保證我們的員工、承包商和代理商將遵守這些法律和政策。如果我們不能成功應對國際擴張和運營的挑戰，我們的業務和運營結果可能會受到損害。

與我們的知識產權有關的風險

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們依賴於來自第三方的某些專利權和專有技術的許可證，這些專利權和專有技術對我們的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與我們的製造工藝和產品候選相關的技術。這些許可和其他許可可能不提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。這些許可還可能要求我們將某些權利返還給許可人，並支付與再許可專利和協議下的其他權利相關的某些金額。

在某些情況下，特別是在與學術機構的許可中，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護、強制執行或捍衞專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、維護和執行。如果我們的許可人未能維護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的權利可能會受到不利影響。在某些情況下，我們擁有或可能以非獨家方式從第三方獲得技術許可。在這種情況下，其他被許可人可能有權在不受我們監督或控制的情況下，在各自的領域實施我們許可的專利。其他被許可人可能選擇以損害我們利益的方式強制執行我們許可的專利，例如，通過倡導權利要求解釋或同意與我們的立場或利益相沖突的無效立場。除上述情況外，與我們從第三方許可的專利權相關的風險也將適用於我們擁有或未來可能擁有的專利權。

此外，在我們的許多許可協議中，我們有責任對侵犯我們許可的專利的任何第三方提起訴訟。我們的某些許可協議還要求我們滿足開發

目錄表

維持許可證的門檻，包括建立開發和商業化產品的既定時間表，以及開發和商業化產品的最低年度勤勉義務。我們的某些許可協議包含“無異議”條款，這些條款禁止或阻止我們採取任何行動限制或縮小許可方的知識產權。在某些情況下，這些限制延伸到我們許可方的任何知識產權，而不僅僅是授權給我們的知識產權。這些限制可能會限制我們開發或商業化產品的能力，或將此類努力擴大到任何許可證範圍之外的能力。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

●

根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

●

我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

●

根據我們的合作開發關係，對專利和其他權利進行再許可；

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我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

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由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明或所有權；以及

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專利技術發明的優先權。

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果我們未能履行這些許可協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發、製造或銷售許可涵蓋的產品，或者可能面臨協議下的其他處罰。終止我們的任何涉及知識產權的協議，或減少或取消我們在這些協議下的權利，可能會導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。終止也可能導致與此類終止相關的不利條款，或者可能導致我方承擔許可或將知識產權返還給先前許可方的義務。

此外，導致我們某些特許專利權和技術的研究是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説是進行權。當在美國政府資助下開發新技術時，美國政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權美國政府或第三方代表美國政府將發明用於非商業目的的非排他性、免版税許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府或第三方代表政府行使此類權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

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如果我們無法為我們的產品和技術獲得並保持專利保護，或者如果我們獲得的專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家獲得和維護關於我們的候選產品和製造技術的專利保護的能力。我們和我們的許可方已經並打算在未來通過在美國和海外提交與我們的許多技術和產品候選相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些技術和產品對我們的業務非常重要。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能沒有、也可能沒有能力以合理的成本或及時地在一些或所有相關司法管轄區提交、起訴、維持、執行、抗辯或許可所有必要或可取的專利申請。例如，在某些情況下，基因治療領域的某些學術研究人員的工作已進入公共領域，這可能會損害我們為與這些先前工作相關或建立在這些工作基礎上的某些發明獲得專利保護的能力。因此，我們可能無法獲得任何此類專利，以防止其他人將我們的技術用於治療這些適應症的競爭產品，並開發和營銷這些產品。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。在某些情況下，我們可能能夠獲得專利保護，但在我們將受這些權利保護的產品商業化之前，這種保護可能會到期，從而使我們的產品得不到有意義的保護。在其他情況下，如果我們的知識產權由第三方合作者、被許可方或合作伙伴管理，則該第三方可能不會在起訴、維護、保護或執行我們的專利方面勤勉盡責。這種行為可能導致無法維持或獲得保護、權利喪失、專利期喪失，或者在第三方行為疏忽或不公平的情況下，專利被認定為不可強制執行。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們和我們許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。特別是，在任何專利申請的訴訟期間，基於該申請的任何專利的頒發可能取決於我們是否有能力生成額外的臨牀前或臨牀數據，以支持我們提議的權利要求的專利性。我們可能無法及時生成足夠的額外數據，或者根本無法生成。美國和其他國家/地區專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們和我們許可人的專利保護的價值、縮小範圍或消除其可執行性。

我們可能不知道可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才發表，在某些情況下，只有在發佈時才發表，或者根本不發表。因此，我們不能確定我們或許可方是第一個分別在任何擁有或任何許可專利或未決專利申請中提出權利要求的發明，或者在該專利申請作為專利發表或發佈之前，哪個實體是第一個申請專利保護的實體。專利和出版物的數據庫以及檢索它們的方法本身是有限的，因此審查和了解所有已發佈和未決專利申請的全部範圍是不切實際的。因此，我們和我們許可的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是不確定的。

即使我們許可的或未來可能擁有的專利申請確實以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

儘管有法律上的有效性推定，但專利的頒發並不是關於其發明性、所有權、範圍、有效性或可執行性的決定性結論，這些都可能在美國的法院和專利局受到質疑。

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美國和國外。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上產生分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，導致我們終止對此類知識產權的訪問，或者增加我們對許可人的財務或其他義務。

我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，導致我們無法獲得，或增加我們認為是我們根據相關協議承擔的財務或其他義務，其中任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能無法通過收購和許可證內獲得對我們的候選產品的必要權利。

我們目前擁有某些知識產權的權利，通過第三方的許可來開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權，或無法對其進行許可。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀或技術開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。

我們目前與一個或多個第三方共同擁有某些知識產權。我們可能無法獲得第三方利益的許可，從而無法獨家訪問和控制此類共同擁有的資產。在這種情況下，根據專利申請的管轄權，我們可能無法在沒有其他共同所有人的同意或會計的情況下許可、強制執行或利用共同所有的權利。

我們有時會與非與利潤和學術機構達成書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻礙我們開發我們的項目的能力。我們還可能決定不行使此類機構權利的選擇權。

如果我們決定不獲得或無法成功獲得所需第三方知識產權的權利或保持我們現有的知識產權，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上可能都不可行。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

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目錄表

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們獲得許可的專利和/或申請的有效期內，我們將向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和其他各種關於專利和/或申請的政府費用，以及我們未來可能擁有的任何專利權。我們依靠我們的外部律師或我們的被許可人或許可人向專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們獲得許可的知識產權的這些要求。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失，並可能損害我們投資組合中其他知識產權的實力。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

2019年2月1日，作為對美國某些制裁的迴應，委內瑞拉政府開始要求外國實體以Petro支付所有官方費用，包括專利費(無論是懸而未決的事項還是新的請願費)。Petro是尼古拉斯·馬杜羅政府於2018年2月創建的一種“加密貨幣”，旨在籌集美元，同時規避美國於2018年3月19日根據總裁·特朗普的行政命令發佈的金融制裁。該行政命令禁止涉及“由委內瑞拉政府、為委內瑞拉政府或代表委內瑞拉政府於2018年1月9日或之後發行的任何數字貨幣、數字硬幣或數字令牌”的交易。這項禁令適用於任何美國實體，除非獲得許可證豁免。我們沒有這樣的許可證，因此可能無法在委內瑞拉獲得專利.

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步。我們的知識產權可能因國而異，外國的保護可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品或治療方法有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。例如，美國貿易代表辦公室2021年4月的一份報告指出，包括印度和中國在內的一些國家在專利權的採購和執法方面出現了挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家每年都被列入該報告。隨着英國退歐，在英國獲得、捍衞和執行知識產權方面存在不確定性。作為這一過渡的結果而頒佈的國際條約和條例可能會阻礙或喪失我們在聯合王國獲得或維護有意義的知識產權的能力。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在任何訴訟中獲勝，因為

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而所判的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

涵蓋我們候選技術或產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

如果我們的被許可人或許可人之一或我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的技術或候選產品的專利，被告可以反駁稱，涵蓋該技術或候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是指控與專利訴訟有關的個人，包括髮明人、公司僱員、合作者或顧問，在起訴期間向美國專利商標局隱瞞有關專利可執行性的信息材料，或作出誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括髮行前提交，單方面複查，撥款後審查，各方間在外國司法管轄區的審查和同等程序。其中一些機制甚至可能被第三方匿名利用。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或產品候選對象。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的被許可人或許可人在起訴期間並不知道。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們的一個或多個候選產品或我們的支持技術的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護、保密和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問、合作者、承包商和其他第三方簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們可能成為關於我們的產品和技術的侵權訴訟索賠的一方或受到威脅，包括來自競爭對手或非執業實體的索賠，這些索賠沒有相關的產品收入，而且我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。此外，我們可能會成為與我們的候選產品和技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括單方面重新審查、撥款後審查和各方間在美國專利商標局或外國專利局之前進行審查。第三方可以基於現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮索賠的是非曲直。例如，我們已經被第三方告知某些專利申請過程

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目錄表

可能與我們的示蹤劑發現平臺相關的DNA製備過程有關，並可能被斷言為反對。我們沒有實踐這些專利中要求的任何方法，因此，我們相信我們的示蹤劑發現平臺沒有侵犯這些專利中的任何有效權利要求。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們的候選產品或所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力造成不利影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何此類聲稱的第三方美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。類似的挑戰也存在於其他司法管轄區。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的候選產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被強迫，包括法庭命令, 停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們的候選產品，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。此外，我們可能被迫重新設計我們的候選產品，尋求新的監管批准，並根據合同協議賠償第三方。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

競爭對手可能侵犯我們的知識產權或我們被許可人或許可人的知識產權，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。反擊侵權或未經授權的使用索賠或對侵權索賠進行辯護可能是昂貴和耗時的。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業祕密，或聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多董事、員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保這些個人在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

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目錄表

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的員工、顧問、顧問和承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

專利改革立法可能會增加圍繞專利申請的起訴以及專利申請的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。萊希-史密斯法案包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“最先發明”制度轉變為“最先發明人申請”制度，允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了由美國專利商標局管理的授權後程序來攻擊專利有效性的附加程序。在第一發明人到申請制下，假設滿足可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論另一位發明人是否在此之前作出了該發明。美國專利商標局頒佈了管理Leahy-Smith法案管理的法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的許多專利法實質性修改，特別是第一個提交申請的發明人條款，於2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案增加了對更早提交申請的投資，從而增加了圍繞我們專利申請起訴的不確定性和成本，並可能增加對我們已頒發專利的強制執行或保護，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)設立的行政法庭，即專利審判和上訴委員會，或稱PTAB，可能會對我們未來的業務運營產生影響。例如，自2013年成立以來，向PTAB提起的專利挑戰訴訟的初步結果導致許多美國專利主張無效。因此，PTAB作為一個成本更低、速度更快、可能更強大的專利挑戰法庭，可能會增加我們自己的許可專利受到挑戰的可能性，從而增加維護和執行這些專利的不確定性和成本。而且，如果發生這樣的挑戰，我們可能沒有權利控制防守。在某些情況下，我們可能需要依賴我們的許可方來考慮我們的建議併為此類挑戰辯護，可能它不會以最好地保護我們的利益的方式這樣做。

我們還可能受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與其他有爭議的程序，如異議、派生、複審、各方間審查，或授權後審查程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的產品。

從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定，因為法院正在處理基因或基因產品專利等問題。提供的最新指南如下伯克海默訴惠普公司. (April 19, 2018) and Vanda製藥公司訴West-Ward製藥公司(2018年6月7日)指示USPTO審查員瞭解適用於自然產品和原則的法院裁決的後果，包括所有自然產生的核酸。為我們的某些產品申請專利

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目錄表

候選人包含與自然發生的特定DNA序列有關的聲明，因此可能成為第三方未來挑戰的主題。此外，美國專利商標局最近的指導意見可能使我們無法在未來可能提起訴訟的專利申請中尋求類似的專利索賠。

我們不能向您保證，我們為我們的技術和產品尋求專利保護的努力不會受到上述法院裁決、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。我們不能完全預測美國最高法院在梅奧合作服務訴普羅米修斯實驗室案和分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.或其他適用的法院裁決可能會對生命科學公司在未來獲得或執行與其產品和技術有關的專利的能力產生影響。這些決定、USPTO發佈的指導意見和其他案件的裁決，或者USPTO指導意見或程序的變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行我們知識產權的能力產生不利影響。

此外，儘管美國最高法院裁定，自然產生的DNA的孤立片段不是符合專利條件的標的物，但某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場，或通過付費獲得這些主張的許可證來為自己辯護。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能成功抗辯專利侵權索賠，我們可能被迫支付損害賠償金或受到禁令的限制，以阻止我們使用專利標的。這樣的結果可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

在美國以外，其他法院也開始處理遺傳物質的專利問題。2015年8月，澳大利亞高等法院裁定，孤立的基因不能在澳大利亞獲得專利。該決定沒有涉及使用遺傳物質的方法。其他國家的任何類似範圍的裁決都可能影響我們的知識產權範圍。所有國家在為遺傳物質申請專利方面的含糊其辭和不斷變化的法律，可能會直接影響我們確保和/或維持對我們產品的專利保護的能力。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到損害。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利(可能包括非基因治療化合物)可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許最長五年的專利延長期，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，每個FDA批准的產品只能延長一項專利，並且只能延長那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。此外，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，我們當前或未來的某些許可可能無法控制許可方或其其他被許可方對橙書上市的決定或專利期延長決定。因此，如果我們的一項重要許可專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法》獲得專利期延長，並且它涵蓋了除我們自己的候選產品之外的另一被許可人的產品，如果另一被許可人首先尋求並獲得該延期，我們可能無法獲得該延期。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。

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目錄表

BPCIA為參考生物製品提供了長達12年的市場排他性。我們可能無法為我們的產品獲得這樣的獨家經營權。此外，在任何此類延期期間提供的適用時間段或專利保護範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何這種延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們在美國專利商標局擁有“Voyager Treeutics”和“Voyager Treateutics Logo”標誌的服務商標註冊，並擁有“V-Tag”和“Voyager軌跡陣列指南”標誌的歐洲共同體商標註冊。我們的商標或商標名可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被發現侵犯了先前的第三方商標。我們可能無法保護我們在我們的商標或商號上的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。競爭對手可能會採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，先前註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商業名稱建立起名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行和保護與商標、商業祕密、域名、版權和其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，這種權利可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

●

其他人可能能夠製造與我們的候選產品相似的基因治療產品，但這些產品不在我們擁有、許可或未來可能獲得的專利主張的覆蓋範圍內；

●

我們，或我們的許可合作伙伴或當前或未來的合作者，可能不是第一個做出我們許可或未來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人；

●

我們，或我們的許可合作伙伴，或當前或未來的合作者，可能不是第一個提交涉及我們或他們的某些發明的專利申請；

●

其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；

●

我們未決的專利申請或我們未來可能擁有的專利申請可能不會導致已頒發的專利；

●

我們擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於我們的競爭對手的法律挑戰；

●

我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

●

我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

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目錄表

●

他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響；以及

●

我們可能選擇不為某些發明、商業祕密或專有技術申請專利，而第三方隨後可能會為這些知識產權申請專利。

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

當員工、顧問、顧問或有權訪問我們專有信息的人終止與我們的關係時，我們可能無法對我們的專有技術或商業祕密保持足夠的控制。

儘管我們努力保護我們的專有技術和商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過以前與我們有關聯但與其他公司(包括我們的競爭對手)建立了員工、承包商、顧問或顧問關係的人違反保密和/或競業禁止義務來發現這些信息或獲得這些信息的好處。最近某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的離職，以及我們組織的重組，可能會使我們更難執行保護這些信息的權利。此外，如果及時發現，我們執行權利以防止此類違規行為的努力可能在法律上是不可能的，或者如果開始的話，可能不會成功。

也有可能的是，隨着我們在多個地理區域發展壯大，可能無法始終保持與公司政策的一致性和/或合規性。在任何此類情況下，失去對我們專有信息的控制或適當管理的風險都可能危及我們的知識產權。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴某些第三方來生產我們的全部或部分候選產品並進行質量測試，而且由於我們與各種組織和學術機構合作推進我們的基因治療平臺和流水線，我們有時必須與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或第三方發佈包括我們的商業祕密在內的信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

國家專利法的變化，以及因應持續的新冠肺炎疫情而減少或限制接觸美國和/或外國專利律師和法院的機會，可能會損害我們在世界各地追求、獲得、執行或捍衞我們的知識產權專利保護的能力。

為了應對正在發生的新冠肺炎疫情，許多國家專利局頒佈了緊急措施和替代程序，以立案、起訴和裁決與知識產權有關的糾紛。雖然其中一些新規則涉及延長某些提交截止日期的規定，但這些緊急情況規則都沒有在訴訟環境中進行過測試，或者它們與其他國家的法律是否協調一致。

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目錄表

進入USPTO和其他專利局的途徑過去是，將來也可能再次受到政府強制原地庇護或居家命令的限制，從而限制我們在任何支持我們知識產權的法庭出庭的能力。如果對這些法庭的直接訪問或電子訪問在未來再次中斷或變得不存在，我們可能無法在所有司法管轄區確保、捍衞或執行專利保護。

我們還依賴美國和外國的專利律師來管理我們的知識產權。如果我們與律師的聯繫因新冠肺炎對這些服務提供商及其組織的影響而減少或失去，我們可能無法管理、維護或確保我們的知識產權地位。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司對我們的公司具有重大影響。

截至2021年12月31日，我們的高管、董事、主要股東及其附屬公司，包括附屬於Third Rock Ventures，LLC，Neurocrine，EcoR1 Capital，LLC和The Vanguard Group，Inc.的投資基金的持有量約佔我們已發行普通股的34%。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括董事選舉和任何出售、合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

●

延遲、延遲或預防改變對我們的控制；

●

妨礙涉及我們的合併、合併、接管或其他業務合併；或

●

阻止潛在的收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得我們的控制權。

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。

我們的普通股於2015年11月11日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響我們股東出售股票的能力。

出售相當數量的股份我們的普通股在公開市場上使我們的股票價格墜落.

在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股份。如果這些人在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。

此外，根據我們的股票激勵計劃，受未償還期權或限制性股票單位或RSU約束的普通股股票，或根據我們的股票激勵計劃預留供未來發行的普通股，在各種歸屬時間表的規定以及修訂後的1933年證券法第144條和第701條允許的範圍內，將有資格在公開市場出售。我們還提交了S-8表格的登記聲明，允許行使期權或結算RSU而發行的普通股股票在公開市場上自由出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。我們還有一份S-3表格的有效登記聲明，用於出售總計高達3.00億美元的普通股和優先股，不確定本金的債務證券和不確定數量的權證，其中我們已預留1.00億美元，用於根據我們於2019年11月6日與Cowen and Company，LLC簽訂的銷售協議，通過在市場上發行或談判交易來發行、發行和銷售普通股。

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目錄表

在符合特定條件的情況下，我們普通股的某些持有人有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們普通股的價格可能波動很大，這可能會給我們普通股的購買者造成重大損失。.

我們普通股的價格可能會波動，可能會有很大的波動。從2021年1月1日到2021年12月31日，我們普通股在納斯達克全球精選市場的銷售價格從最高的9.15美元到最低的2.46美元不等。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

●

我們成功地將任何獲得市場批准的候選產品商業化；

●

我們的候選產品或競爭對手的監管行動和臨牀試驗結果；

●

有競爭力的產品或技術的成功；

●

我們候選產品的臨牀試驗結果；

●

競爭對手候選產品的臨牀試驗結果；

●

我們合作的開始、終止和成功，包括我們的合作伙伴履行對我們的義務的能力或意願；

●

美國和其他國家的法規或法律發展；

●

與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；

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關鍵人員的招聘或離職，包括與我們的戰略調整有關的招聘或離職；

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與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；

●

我們發現、開發、獲取或許可其他候選產品或技術的努力的結果、將此類候選產品商業化的成本以及任何此類候選產品或技術的開發成本；

●

關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；

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我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；

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能夠為我們的候選產品獲得第三方報銷；

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改變醫療保健支付制度的結構；

●

製藥和生物技術部門的市場狀況；

●

一般經濟、工業和市場情況；以及

●

“風險因素”一節和本年度報告表格10-K中其他部分所描述的其他因素。

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目錄表

如果我們的經營業績在一段時間內低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們的經營業績在不同時期的任何波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們財務業績的這種比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，通常會對該公司提起證券集體訴訟。如果我們不能獲得監管部門對我們候選產品的批准，或者如果我們無法將我們的產品商業化，我們還可能面臨證券集體訴訟。我們和我們的一些現任和前任官員和董事之前在一起據稱的集體訴訟中被列為被告。如果對我們提起這項訴訟和其他類似的訴訟，可能會導致我們為此類索賠辯護而產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們在如何使用我們的可用資金方面擁有廣泛的自由裁量權，我們可能無法有效地使用這些資金，這可能會影響我們的運營結果，並導致我們的股價下跌。

我們的管理層將在運用我們現有的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，並可能以不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式使用這些資金。我們管理層未能有效利用我們的可用資金可能會導致財務損失，這可能會導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品和臨牀前項目的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的可用資金。

我們是一家“較小的申報公司”和適用於這類公司的信息披露要求的降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。.

我們是一家“較小的報告公司”，根據修訂後的1934年證券交易法第12b-2條規則的定義。如果我們有(I)非關聯上市公司超過2.5億美元，在上一財年的年收入超過1億美元，或(Ii)非關聯上市公司超過7億美元，我們將不再有資格成為一家較小的報告公司，這兩種情況都是在我們第二季度最後一個工作日的年度基礎上確定的。作為一家較小的報告公司，我們被允許並打算依賴於適用於其他非較小報告公司的公眾公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

●允許在本年度報告中以Form 10-K的形式提供兩年的經審計的合併財務報表，並相應減少“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的披露；

●減少有關高管薪酬的披露義務；以及

●不需要在我們的年報中提供股票業績圖表。

我們預計將利用部分或全部可用的豁免，直到我們不再是一家規模較小的報告公司。我們可能最早在2022年6月30日就不再有資格成為較小的報告公司，這將要求我們遵守適用於其他非較小報告公司的上市公司的披露要求，之後我們提交了截至2022年12月31日的年度報告Form 10-K，以及我們的最終委託書中與通過引用併入其中的2023年股東年會有關的任何部分。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

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目錄表

我們最近一直，未來也可能會受到與我們股價下跌相關的法律行動和訴訟，這可能會分散我們的管理層的注意力，並可能導致鉅額費用或對我們不利的重大判決。

生物技術和製藥行業公司證券的市場價格，包括我們普通股的市場價格，一直非常不穩定，並經歷了往往與這些公司的經營業績無關或不成比例的波動。2021年1月22日，美國紐約東區地區法院(後來轉移到美國馬薩諸塞州地區法院)對我們以及我們的某些現任和前任官員和董事提起了一項可能的集體訴訟。除其他事項外，起訴書要求未指明的補償性損害賠償、利息、律師和專家費用以及費用。2021年7月2日，首席原告在不損害所有被告和所有索賠的情況下自願駁回了訴訟，本訴訟不再待決。然而，由於我們股價的波動或股東對我們股票價格的預期未實現，我們可能會在未來成為類似訴訟的目標。

在這類法律程序中，我們可能會產生鉅額費用，而這些費用和任何相關的和解或判決可能不在保險範圍之內。我們還可能遭受對我們的聲譽的不利影響，以及管理層的注意力和資源的轉移，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成嚴重損害。

作為一家上市公司，我們的運營成本增加了，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。此外，2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克股票市場實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本才能獲得相同或類似的保險。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條，我們必須提交一份關於我們財務報告內部控制的管理層報告。為了繼續遵守第404條，我們必須繼續參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們修訂和重述的公司註冊證書、章程和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些規定還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低

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目錄表

我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

●

建立一個分類的董事會，每年只選舉三類董事會成員中的一名；

●

經董事會決議後，方可變更本公司授權的董事人數；

●

限制股東從董事會罷免董事的方式；

●

制定股東提議的提前通知要求，可在股東會議和董事會提名中採取行動；

●

要求股東的行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；

●

限制誰可以召開股東大會；

●

授權我們的董事會在沒有股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一項股東權利計劃，或所謂的“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及

●

要求我們的所有股東有權投票修訂或廢除我們修訂和重述的公司註冊證書或章程的某些條款時，需要獲得至少75%的股東的批准。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院為我們股東可能提起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意另一個論壇，否則特拉華州衡平法院將是以下情況的唯一和獨家論壇：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員和員工違反對我們或我們股東的受託責任的訴訟；(Iii)根據特拉華州一般公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟；或(Iv)主張受內部事務原則管轄的索賠的任何訴訟。在每一案件中，均受衡平法院管轄，對其中被指名為被告的不可或缺的當事人擁有屬人管轄權。任何人士購買或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何權益，應被視為已知悉並同意本公司經修訂及重述的公司註冊證書的這項規定。這一選擇法院條款不適用於根據1934年《證券交易法》(修訂)引起的訴訟，我們同樣不打算將這種選擇法院條款應用於根據1933年《證券法》(修訂)引起的訴訟。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法論壇上提出他或她或其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，該索賠不是根據1934年修訂的《證券交易法》或1933年的《證券法》修訂的，這可能會阻止此類訴訟

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目錄表

針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工，即使一項行動如果成功，可能會使我們的股東受益。向衡平法院提出索賠的股東在提出任何此類索賠時可能面臨額外的訴訟費用，特別是如果他們不居住在特拉華州或附近的話。衡平法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，這些判決或結果可能比我們的股東更有利。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書的這一條款不適用於或不能就一種或多種指定類型的訴訟或訴訟程序執行，我們可能會招致額外的費用和業務中斷，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

一般風險因素

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場普遍狀況的不利影響，包括通脹和供應中斷。國內或全球金融危機可能導致資本和信貸市場的極端波動和混亂。嚴重或持續的經濟低迷可能是由於新冠肺炎疫情等事件，也可能是由於俄羅斯最近在俄羅斯軍事幹預烏克蘭後對俄羅斯實施的全球制裁，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們候選產品的需求減弱，我們無法以可接受的條件購買必要的供應(如果有的話)，以及我們無法在需要時以可接受的條件籌集額外資金(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作伙伴延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(可能具有追溯力)可能會對我們的股東或我們的業務或財務狀況產生不利影響。我們會評估各項税制改革建議及現行税務條約修訂在所有司法管轄區的影響，以確定對我們業務的潛在影響，以及我們對未來應課税收入所作的任何假設。我們無法預測是否會制定任何具體的建議、任何此類建議的條款，或者如果這些建議獲得通過，將對我們的業務產生什麼影響。2017年12月22日，美國政府頒佈了TCJA，對修訂後的1986年國內收入法(簡稱該法)進行了重大修訂。除其他事項外，TCJA包含了對公司税的重大變化，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，將淨利息支出的減税限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)，將淨營業虧損的減除限制在本年度應税收入的80%，以及取消在2017年12月31日之後的納税年度發生的虧損的減除NOL結轉(儘管任何此類NOL可以無限期結轉)，對離岸收益徵收一次性減税，無論這些收益是否匯回國內，取消美國對外國收益的税收(除某些重要的例外情況外)，允許立即扣除某些新投資，而不是隨着時間的推移扣除折舊費用, 以及修改或廢除許多商業扣減和信用。從2022年開始，TCJA將取消

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目錄表

目前可用的扣除研發支出的選擇，要求納税人在五年內攤銷這些支出。國會正在考慮立法，將攤銷要求推遲到未來一段時間，然而，我們不能保證該條款將被廢除或以其他方式修改。

作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，2020年3月18日頒佈了《家庭第一冠狀病毒應對法案》，2020年3月27日頒佈了CARE法案，2020年12月27日頒佈了《2021年綜合撥款法案》或《新冠肺炎救助法案》。所有這些都包含大量的税收條款。特別是，《CARE法》追溯並暫時(從2021年1月1日之前的納税年度開始)暫停適用作為TCJA一部分頒佈的80%收入限制。它還規定，在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的任何納税年度產生的NOL，通常有資格追溯到五年內。CARE法案還暫時(從2019年或2020年開始的納税年度)放寬了淨利息支出的減税限制，將限制從調整後應納税所得額的30%提高到50%。

TCJA、FFCR法案、CARE法案和CAA下的監管指導正在並將繼續提供，這些指導最終可能會增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。國會也有可能制定與新冠肺炎疫情相關的額外立法，由於美國總統管理和參議院控制的變化，也可能制定額外的税收立法；任何此類額外的立法都可能對我們產生影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將符合TCJA、FFCR法案、CARE法案或CAA。

我們可能無法利用我們結轉的淨運營虧損的很大一部分。

截至12月31日，2021年，我們有聯邦和州NOL結轉分別為2.108億美元和1.98億美元，從2033年開始到期。這些NOL結轉可能到期，未使用，無法用於抵消我們未來的所得税債務。如上所述，税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，經CARE法案修訂的TCJA包括美國聯邦税率的變化以及管理NOL結轉的規則，這些變化可能會顯著影響我們未來利用NOL抵消應納税所得額的能力。目前也不清楚各州將如何迴應TCJA、FFCR法案或CARE法案。此外，一個州產生的州NOL不能用來抵消另一個州產生的收入。此外，如果大股東的所有權權益在三年內累計變動超過50%，則NOL結轉的使用可能受到守則第382節和類似國家條款的年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的NOL結轉金額。年度限額的數額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。我們公司自成立以來已經完成了幾筆交易，這些交易導致了根據守則第382條的所有權變更。此外，未來我們股票所有權的變化，其中一些不在我們的控制範圍內，可能會導致未來的所有權變化。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、贖金請求、破壞、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或與我們簽約的第三方的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息丟失或其他類似中斷，並可能需要花費大量資源進行補救。例如，已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還可能面臨因挪用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失我們的信息系統和網絡中的信息(包括員工的個人信息)而導致的風險。

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目錄表

外部方可能試圖侵入我們的系統或與我們簽訂合同的第三方的系統，或欺詐性地誘使我們的員工或該第三方的員工披露敏感信息以訪問我們的數據，或利用此類訪問以贖金的形式要求返還此類數據的現金賠償。

隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而持續監測和更新。儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。儘管我們為網絡相關事件可能產生的某些費用提供網絡風險保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息的不當披露，或因贖金威脅而造成的現金損失，我們可能會招致責任，我們的競爭和財務狀況以及市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的信譽可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或很少有分析師對我們進行報道，我們股票的交易價格可能會下跌。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

項目1B。未解決的員工評論

不適用。

項目2. 屬性

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市。包括實驗室空間在內的其他業務位於馬薩諸塞州列剋星敦。我們租用了位於馬薩諸塞州劍橋市兩個地點的約73,641平方英尺的辦公室和實驗室，以及位於馬薩諸塞州列剋星敦的26,000平方英尺。

項目3. 法律程序

在正常業務過程中，我們不時涉及與知識產權、商業安排和其他事項有關的訴訟、索賠、調查、法律程序和訴訟威脅。雖然這些訴訟和索賠的結果無法確切預測，但截至2021年12月31日，我們沒有參與任何可能或最近已經對我們的財務狀況或盈利能力產生重大影響的法律事項、索賠或仲裁程序。沒有懸而未決的政府訴訟，據我們所知，也沒有人打算對我們不利。我們不參與任何重大訴訟，而在該訴訟中，董事、吾等高級管理人員或聯營公司的任何一方對吾等或吾等的附屬公司不利，或擁有不利吾等或吾等附屬公司的重大利益。

項目4. 礦山安全披露

不適用。

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目錄表

第II部

項目5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場。

我們的普通股自2015年11月11日起在納斯達克全球精選市場掛牌交易，交易代碼為VYGR。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2022年3月2日，我們的普通股約有12名登記持有者。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

自成立以來，我們從未就普通股支付過任何現金股息，在可預見的未來也不會支付現金股息。

最近出售的未註冊證券

於截至2021年12月31日止年度，吾等根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條，發行非法定股票期權以購買合共76,500股本公司普通股及可就合共13,000股本公司普通股設定的限制性股票單位獎勵予2015年股票期權及獎勵計劃以外的一名個人，作為該個人接受與吾等一起工作的邀請的誘因材料。我們打算以表格S-8的形式提交一份登記聲明，以便在獎勵變得可行使或可結算(視情況而定)之前登記這些獎勵所涉及的普通股股份。

ITEM 6. RESERVED

項目7. 管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方以Form 10-K格式提供的相關説明。除歷史信息外，本討論和分析還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。我們在下文和本報告的其他部分討論了我們認為可能引起或促成這些差異的因素，包括項目1A下所列的因素。“風險因素”和“前瞻性陳述”列於本年度報告10-K表格中。

我們正在識別專有的AAV衣殼，即包裹病毒有效載荷遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。我們的團隊開發了一個專有的AAV衣殼發現平臺，名為Tracer^TM(細胞類型特異性RNA表達對AAV的趨向性重定向)促進AAV衣殼帶血的選擇

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目錄表

腦屏障，或BBB，跨越和細胞特定的轉導特性，用於特定的治療應用。示蹤劑發現平臺是一個廣泛適用的、基於RNA的功能性AAV衣殼發現平臺，允許快速體內AAV衣殼在包括非人類靈長類在內的多種物種中具有細胞特異性轉導特性的進化。我們相信，我們的單劑基因療法有可能直接提供，通過靶向或全身手術輸送或輸注，結合我們通過示蹤劑平臺發現的衣殼，我們稱之為示蹤劑衣殼。

我們主要通過私募可贖回的可轉換優先股、公開發行我們的普通股以及我們的戰略合作來為我們的業務提供資金，包括我們之前與賽諾菲Genzyme Corporation的合作，或賽諾菲Genzyme合作(始於2015年2月，於2019年6月終止)，我們先前與AbbVie Biotech Ltd.的合作，專注於tau相關疾病的合作，或AbbVie Tau合作，始於2018年2月，終止於2020年8月，我們之前與AbbVie愛爾蘭無限公司的合作，專注於α-突觸核蛋白的病理物種，或AbbVie Alpha-Synuclein合作，開始於2019年2月，並於2020年8月終止，我們與Neurocrine的持續合作，我們與輝瑞的許可協議於2021年10月開始，我們與諾華的許可協議於2022年3月開始。我們將我們與Neurocrine的合作協議稱為Neurocrine合作協議。我們將我們與輝瑞的許可協議稱為輝瑞許可協議。我們將我們與諾華公司的許可協議稱為諾華許可協議。

此外，為了利用我們的示蹤劑衣殼開發工作，我們決定在2021年停止我們用於治療亨廷頓病的VY-HTT01計劃，並啟動針對亨廷頓病的第二代計劃

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目錄表

利用專有的AAV衣殼治療亨廷頓病，這種衣殼可以實現靜脈給藥，並實現對受影響組織的廣泛分佈。我們還啟動了使用我們的示蹤劑衣殼的基因治療計劃，用於治療單基因肌萎縮側索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)以及與GBA1突變相關的各種疾病，包括帕金森氏病、路易體痴呆和高謝病。我們繼續提高我們的矢量化抗體平臺的能力，通過針對神經腫瘤學的疾病和適應症的計劃。我們繼續與Neurocrine合作治療包括Friedreich共濟失調在內的疾病。我們目前所有的候選產品都處於開發的早期階段。我們繼續評估可以使用AAV基因療法治療的其他疾病，並積極探索其他可能的治療方法，這些方法可以利用我們專有的示蹤劑衣殼。

我們有過遭受重大損失的歷史。我們報告截至2021年12月31日的年度淨虧損7120萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為3.471億美元。我們報告截至2020年12月31日的年度淨收益為3670萬美元，這主要是由於與我們之前終止與AbbVie的合作有關的收入確認。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

●

繼續投資我們的基因治療平臺以優化衣殼工程學和有效載荷開發、製造、劑量和輸送技術；

●

確定VY-AADC(NBIB-1817)作為帕金森氏病治療藥物的合適路徑；

●

開發一種治療亨廷頓病的第二代方案，使用一種新的、專有的AAV衣殼，以增強轉導和靜脈給藥的廣泛分佈；

●

增加我們對Tracer的投資和支持，這是我們的專有發現平臺，以促進AAV衣殼的選擇，並擴大我們的投資，以發現在中樞神經系統、心臟和其他組織中具有細胞特異性轉導特性的廣泛取向的示蹤衣殼，用於特定的治療應用；

●

簽訂有關我們的示蹤劑衣殼的許可協議，如輝瑞許可協議和諾華許可協議；

●

為我們的其他項目啟動額外的臨牀前研究和臨牀試驗，並繼續研究和開發；

●

在我們的戰略合作下進行聯合研究和開發，以研究、開發和商業化我們的某些流水線項目；

●

繼續我們的工藝研究和開發活動，以及建立我們的研究級和商業製造能力；

●

識別使用我們的AAV基因療法治療的其他疾病，並開發其他計劃或候選產品；

●

為我們成功完成臨牀開發的項目中出現的任何候選產品或設備尋求市場和監管批准；

●

維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合；

●

確定、收購或授權其他候選產品和技術；

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目錄表

●

建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何候選產品商業化；

●

擴大我們的運營、財務和管理系統和人員，包括支持我們臨牀發展的人員NT、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營；

●

增加隨着我們擴大臨牀試驗和商業化努力，我們的產品責任和臨牀試驗保險覆蓋範圍；以及

●

繼續作為一家上市公司運營。

財務運營概述

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。在截至2021年12月31日的一年中，我們從Neurocrine協作中確認了3740萬美元的協作收入。有關我們與協作相關的收入確認政策的更多信息，請參閲標題為“-關鍵會計政策和估計-收入”的部分。

在可預見的未來，我們預計我們幾乎所有的收入都將來自Neurocrine合作協議、輝瑞許可協議、諾華許可協議以及我們未來可能達成的任何其他戰略合作和外部許可安排。如果我們的開發努力取得成功，我們還可能從產品銷售中獲得收入。

費用

研究和開發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的項目發現工作，以及我們的項目和基因治療平臺的開發，其中包括：

●

僱員-相關費用，包括工資、福利和股票薪酬費用；

●

為代表我們進行研發、臨牀前活動、製造和生產設計的第三方進行的研究提供資金的成本；

●

用於設計、開發和製造臨牀前研究材料的實驗室用品和非資本設備的採購成本；

●

顧問費；

●

設施成本，包括租金、折舊和維修費用；以及

●

維護費根據我們的第三方許可協議進行許可。

研究和開發成本在發生時計入費用。某些活動的成本，如製造、臨牀前研究和臨牀試驗，通常根據對完成特定任務的進度的評估，使用我們的供應商和合作者提供給我們的信息和數據來確認。

目前，我們不能合理地估計或知道完成我們的候選產品開發所需的努力的性質、時間和估計成本。我們也無法預測，如果有的話，

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目錄表

大量現金淨流入將從我們候選產品的銷售開始。這是由於與開發此類候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

●

確定其他候選產品；

●

圓滿完成臨牀前研究；

●

成功設計、發起、招募和完成臨牀試驗；

●

建立適當的安全概況；

●

建立商業製造能力或與第三方製造商進行安排；

●

獲得相關監管部門的上市批准；

●

無論是單獨還是與他人合作，如果獲得批准，都可以將候選產品商業化；

●

為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；

●

產品在獲得批准後持續可接受的安全狀況；以及

●

密鑰環的保留搜索和開發人員。

與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的結果的變化都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本、時機和生存能力。

研發活動是我們商業模式的核心。我們正在開發我們的候選產品的早期階段。與2021年前的水平相比，我們的研發成本有所下降，這是因為我們進行了戰略重組，重新評估了我們的候選產品流水線，我們的戰略轉變是投資於示蹤劑衣殼開發工作，包括我們決定是否與合作伙伴繼續進行VY-AADC帕金森氏病計劃，我們決定終止我們針對亨廷頓病的VY-HTT01計劃，並推進第二代亨廷頓病計劃，以及我們啟動了其他節省成本的計劃。隨着我們開發計劃的進展以及我們確定候選產品並啟動臨牀前研究和臨牀試驗，我們預計研究和開發成本將會增加。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、會計、業務發展、法律和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的公司設施成本、與專利和公司事務相關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

由於我們的戰略重組成本，我們的一般和行政費用相對於2021年前的水平有所增加。由於戰略結構調整，出現了一些減少，包括人事費和支付給外部諮詢人的費用減少，以及其他節省費用的舉措，包括減少與設施有關的支出。隨着我們的開發計劃的進展，以及我們確定候選產品並啟動臨牀前研究和臨牀試驗，我們預計一般和管理費用將增加，以支持這些額外的研究和開發活動。

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目錄表

其他收入(費用)

利息和其他收入(費用)主要包括我們的有價證券的利息收入和ClearPoint Neuro，Inc.(以前稱為MRI Intermotions，Inc.)或CLPT的股權證券投資的收益或損失。於截至2021年12月31日止年度內，本公司持有的中信泰富的所有股權證券均已售出或以其他方式處置。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的綜合財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些綜合財務報表是根據美國公認會計原則編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出判斷和估計，這些判斷和估計會影響我們合併財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件，以及在這種情況下被認為是合理的各種其他因素。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在持續的基礎上，我們根據情況、事實和經驗的變化評估我們的判斷和估計。對估計進行重大修訂的影響，將從估計發生變化之日起前瞻性地反映在財務報表中。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表其他部分的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為在編制我們的財務報表時使用的下列會計政策需要最重要的判斷和估計。

收入確認-ASC 606

我們根據財務會計準則委員會，或FASB，會計準則編纂，或ASC，主題606確認收入來自與客户的合同收入， or ASC 606.

我們簽訂了在ASC 606範圍內的合作協議，根據該協議，我們向我們的某些候選產品授權並執行研究和開發服務。這些安排的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付費用；研究和開發成本的報銷；開發、監管和商業里程碑付款；期權行使費；以及特許產品淨銷售額的特許權使用費。

根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期為換取這些商品或服務而獲得的對價。為確定在ASC 606範圍內的安排應確認的適當收入金額，我們執行以下五個步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的測量，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當(或作為)我們履行每項履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。

在我們的安排中承諾的商品或服務通常包括對我們的知識產權的許可權，在某些情況下還包括研發服務。我們為合同中的其他項目提供期權，當客户選擇行使此類期權時，這些項目將作為單獨的合同入賬，除非期權為客户提供了實質性的權利。我們評估客户的物質權利選項，或免費或以折扣獲得額外商品或服務的選項。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為單獨的履約義務。履約義務是指合同中承諾將一種獨特的貨物或服務轉讓給客户的貨物或服務，當(I)客户能夠單獨或與其他隨時可用的資源一起從貨物或服務中受益，以及(Ii)承諾的貨物或服務可與合同中的其他承諾分開識別時，該義務被認為是不同的。在評估承諾的貨物或服務是否不同時，我們考慮的因素包括

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目錄表

基礎知識產權的開發，客户自行開發知識產權的能力，或所需的專門知識是否隨時可用，以及貨物或服務是合同中其他貨物或服務的組成部分還是依存關係。

我們根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額來估算交易價格。對價可以包括固定對價或變動對價。在包括可變對價的每項安排開始時，我們評估潛在付款的金額和收到付款的可能性。我們使用最可能金額法或預期金額法來估計預期收到的金額，基於哪種方法最能預測預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包含在交易價格中。

我們的合同通常包括開發和監管里程碑付款，這些付款是根據最可能金額法進行評估的，如果很可能發生重大收入逆轉，則會受到限制。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。於每個報告期結束時，吾等會重新評估達成該等發展里程碑及任何相關限制的可能性，並於有需要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，這將影響調整期間的協作收入。到目前為止，我們還沒有確認與實現我們的任何協作安排所產生的開發、監管或商業里程碑收入有關的任何考慮因素。

對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，我們還沒有確認任何與我們的任何合作安排產生的基於銷售的版税收入相關的考慮因素。

我們根據每項履約義務的估計獨立銷售價格來分配交易價格。我們必須建立假設，這些假設需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。我們利用關鍵假設來確定履約義務的獨立銷售價格，這可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價和估計成本。此外，在確定材料權利的獨立銷售價格時，我們利用可比交易、產品開發和臨牀試驗成功的行業標準以及期權行使可能性的估計。可變對價具體分配給合同中的一個或多個履約義務，當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關時，分配的金額與我們預期為履行每項履行義務而獲得的金額一致。

當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

預付款和費用在收到或到期時作為合同負債記入遞延收入內，直至我們履行這些安排下的義務為止。當我們的對價權是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。從Neurocrine協作中確認的收入有很大一部分與業績義務有關，根據業績義務，收入按比例業績模型予以確認。收入是使用基於投入的計量確認的，這涉及到根據實際發生的成本與預計總成本的比較來衡量每項履約義務的進展情況。我們估計完成每一項研究和開發服務的預期剩餘成本履行義務。我們評估了

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目錄表

衡量每個報告期的進展情況，並在必要時調整衡量標準和相關收入確認。我們對完成績效義務研發服務的預期剩餘成本的估計發生變化，例如，由於Neurocrine協作聯合指導委員會的決定而在2021年第四季度發生的變化，可能會導致我們在每個時期確認的收入金額發生重大變化。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較：

下表彙總了我們分別於2021年12月31日和2020年12月31日終了年度的業務成果，以及這些項目的美元變動情況：


	截至的年度
	十二月三十一日，
	2021		2020		變化

	(單位：千)
協作收入	$	37,415	$	171,128	$	(133,713)
運營費用：
研發		73,787		108,753		(34,966)
一般和行政		37,246		34,991		2,255
總運營費用		111,033		143,744		(32,711)
其他收入：
利息(費用)收入		(390)		1,659		(2,049)
其他收入		2,811		7,698		(4,887)
其他收入合計		2,421		9,357		(6,936)
淨(虧損)收益	$	(71,197)	$	36,741	$	(107,938)

協作收入

截至2021年12月31日的財年，協作收入為3740萬美元，截至2020年12月31日的財年，協作收入為1.711億美元。合作收入減少1.337億美元的主要原因是，由於Neurocrine終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，我們與Neurocrine合作的研發服務減少了。此外，在截至2020年12月31日的年度內，我們確認了AbbVie Tau合作和AbbVie Alpha-synuclein合作的收入，這兩項合作均於2020年8月終止。在截至12月31日的一年中，2021年的協作收入全部由3,740萬美元與研究服務相關的收入和Neurocrine協作的成本補償組成。在截至2020年12月31日的一年中，我們確認了與AbbVie Tau合作的研究服務相關的5080萬美元。這一金額包括與終止日期之前提供的研究服務有關的450萬美元，以及在終止日期根據協議剩餘的4630萬美元遞延收入，因為截至2020年9月30日，我們的所有義務都已完成。在截至12月31日的一年中，我們還確認了與AbbVie Alpha-Synuclein合作的研究服務相關的6,370萬美元。2020年。這一金額包括與終止日期之前提供的研究服務有關的480萬美元，以及終止日期協議下剩餘的5,890萬美元遞延收入，因為截至2020年9月30日，我們的所有義務都已完成。此外，在截至2020年12月31日的一年中，我們確認了與Neurocrine協作相關的收入5,670萬美元，用於提供與協作相關的服務和報銷費用。由於我們對2021年第四季度研發服務的估計發生變化, 我們預計與Neurocrine合作的研發服務相關的收入將會減少。我們預計，在未來期間確認的收入中，有很大一部分將來自輝瑞許可協議和諾華許可協議。

在截至2021年12月31日的一年中，我們的協作收入沒有受到新冠肺炎疫情的實質性影響。在接下來的一段時間裏，新冠肺炎疫情可能會影響我們的協作收入和運營。

125

目錄表

研發費用

研發費用從截至2020年12月31日的1.088億美元減少到截至2021年12月31日的7380萬美元，減少了3500萬美元。下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研發費用：


	截至的年度
	十二月三十一日，
	2021		2020		變化

	(單位：千)
員工和顧問	$	36,385	$	52,284	$	(15,899)
外部研發		18,486		39,807		(21,321)
設施和其他		9,483		7,915		1,568
專業費用		9,433		8,747		686
研發費用總額	$	73,787	$	108,753	$	(34,966)

截至2021年12月31日的年度研究和開發費用的減少主要歸因於以下幾個方面：

●

大約2130萬美元的外部研究和開發費用，主要與減少VY-AADC帕金森氏病方案的臨牀和製造活動有關；以及

●

大約1,590萬美元與前一年相比，研發職能部門的員工和股票薪酬減少；部分抵消

●

大約增加的設施費用160萬美元，包括租金、折舊、維護和其他費用2020年第四季度，在海登大道75號租賃了額外的空間。

一般和行政費用

一般和行政費用增加了220萬美元，從截至2020年12月31日的年度的3500萬美元增加到截至2021年12月31日的年度的3720萬美元。一般費用和行政費用發生變化的主要原因如下：

●

大約110萬美元用於設施費用增加，包括租金、折舊、維護和其他費用，原因是2020年第四季度在海登大道75號租賃了更多空間；

●

大約70萬美元，用於支付因遣散費而增加的僱員和承包商相關費用；以及

●

大約40萬美元，用於增加專業費用和相關費用。

其他收入，淨額

於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度確認的利息及其他收入分別約為240萬美元及940萬美元，與有價證券結餘的利息收入有關，以及我們在中電普通股投資及購買中電普通股認股權證的損益。

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目錄表

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比較：

下表彙總了我們分別於2020年12月31日和2019年12月31日終了的年度的業務結果以及這些項目的變化(以美元計)：


	截至的年度
	十二月三十一日，
	2020		2019		變化

	(單位：千)
協作收入	$	171,128	$	104,391	$	66,737
運營費用：
研發		108,753		119,735		(10,982)
一般和行政		34,991		36,335		(1,344)
總運營費用		143,744		156,070		(12,326)
其他收入：
利息收入		1,659		6,457		(4,798)
其他收入		7,698		1,625		6,073
其他收入合計		9,357		8,082		1,275
淨收益(虧損)	$	36,741	$	(43,597)	$	80,338

協作收入

在截至2020年12月31日的年度中，協作收入為1.711億美元，在截至2019年12月31日的年度中，協作收入為1.044億美元。2020年協作收入增加6,670萬美元主要是由於AbbVie Tau協作和AbbVie Alpha-Synuclein協作於2020年8月終止。在截至2020年12月31日的一年中，我們確認了與AbbVie Tau合作的研究服務相關的5080萬美元。這一金額包括與終止日期之前提供的研究服務有關的450萬美元，以及在終止日期根據協議剩餘的4630萬美元遞延收入，因為截至2020年9月30日，我們的所有義務都已完成。在截至12月31日的一年中，我們還確認了與AbbVie Alpha-Synuclein合作的研究服務相關的6,370萬美元。2020年。這一金額包括與終止日期之前提供的研究服務有關的480萬美元，以及終止日期協議下剩餘的5,890萬美元遞延收入，因為截至2020年9月30日，我們的所有義務都已完成。此外，在截至2020年12月31日的一年中，我們確認了與Neurocrine協作相關的收入5,670萬美元，用於提供與協作相關的服務和報銷費用。我們預計，終止與VY-AADC計劃相關的合作將導致與所提供的服務相關的收入減少，並從Neurocrine合作中報銷費用。

在截至2020年12月31日的一年中，我們的協作收入沒有受到新冠肺炎疫情的實質性影響。在接下來的一段時間裏，新冠肺炎疫情可能會影響我們的協作收入和運營。

127

目錄表

研發費用

研發費用從截至2019年12月31日的1.197億美元減少到截至2020年12月31日的1.088億美元，減少了1,090萬美元。下表彙總了我們在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度的研發費用：


	截至的年度
	十二月三十一日，
	2020		2019		變化

	(單位：千)
員工和顧問	$	52,284	$	44,042	$	8,242
外部研發		39,807		60,703		(20,896)
設施和其他		7,915		6,355		1,560
專業費用		8,747		8,635		112
研發費用總額	$	108,753	$	119,735	$	(10,982)

研究和開發費用的變化主要歸因於研究和開發，包括：

●

減少約2,090萬美元的外部研發成本，主要與臨牀和與VY-AADC計劃相關的製造活動，以及與我們針對亨廷頓病的VY-HTT01計劃相關的臨牀前和製造活動；部分抵消

●

由於我們繼續增加研發人員以支持我們在計劃活動上的內部努力，與員工相關的和顧問薪酬成本增加了約820萬美元；以及

●

大約增加了160萬美元用於設施和其他費用，包括租金、折舊、維護和其他費用，原因是在海登大道75號租賃了額外空間；

一般和行政費用

一般及行政開支由截至2019年12月31日的3,630萬美元減少至截至2020年12月31日的3,500萬美元，減少了130萬美元。一般費用和行政費用發生變化的主要原因如下：

●

法律和知識產權費用減少約180萬美元；

●

由增加的大約50萬美元，用於與行政職能人員增加相關的補償費用。

其他收入，淨額

於截至2020年及2019年12月31日止年度確認的利息及其他收入分別約為940萬美元及810萬美元，主要由分別於截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度的770萬美元及160萬美元推動，涉及我們於中電普通股投資及購買中電普通股認股權證的收益，以及有價證券結餘的利息收入。

戰略性結構調整

2021年8月6日，董事會批准了一項戰略重組計劃，削減部分員工，作為削減開支和增強運營計劃的一部分。戰略重組計劃是在其投資組合重新評估工作和戰略轉變的情況下獲得批准的，該戰略轉變將在公司的示蹤器衣殼開發工作中投入更多資源。

128

目錄表

在截至2021年12月31日的年度內，我們產生了約260萬美元的重組成本，其中包括與遣散費相關的成本。這些成本在我們的研發費用、一般和行政費用以及應計費用中報告。截至2021年12月31日，這些重組成本中約有150萬美元已支付

新冠肺炎

新冠肺炎疫情繼續快速演變。我們已經並將繼續遵循適用的指導方針和安全措施，包括針對某些非必要員工、顧問、承包商和員工的居家政策。我們的某些臨牀試驗站點、合作伙伴、供應商和顧問已經經歷了設施關閉或受到隔離、旅行限制和其他政府限制的情況，並適當地轉移了注意力和資源，以應對新冠肺炎對其自身運營和人員的影響。一些公司甚至參與了與新冠肺炎相關的研發工作。

我們為應對新冠肺炎而制定的當前工作場所安全措施要求我們在馬薩諸塞州的設施減少現場活動，包括進行臨牀前實驗的實驗室。因此，我們不得不優先考慮我們的臨牀前實驗，並終止或推遲一些非關鍵實驗，以維持我們臨牀前計劃的關鍵實驗。

我們將繼續關注新冠肺炎全球傳播引發的問題，並已經並將繼續採取適當和必要的措施，或我們認為最符合我們的業務、員工、合作者、股東和社區利益的措施。

流動性與資本資源

流動資金來源

我們主要通過私募可贖回可轉換優先股、公開發行我們的普通股、我們的戰略合作，包括我們之前的Sanofi Genzyme合作、AbbVie Tau合作和AbbVie Alpha-Synuclein合作、我們正在進行的Neurocrine合作、輝瑞許可協議和諾華許可協議，為我們的運營提供資金。

2021年2月，Neurocrine通知我們，它已選擇終止與VY-AADC的Neurocrine合作及其參與VY-AADC計劃，從8月起生效2,2021年。Neurocrine合作協議仍然完全有效，並在該協議下對彼此的計劃產生影響。作為終止的結果，Neurocrine不再有義務報銷我們與VY-AADC計劃相關的研究和開發活動，但我們在進行清盤活動時產生的附帶費用除外。

截至2021年12月31日，我們擁有1.325億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物、有價證券和與諾華許可協議相關的5400萬美元預付款將於2022年3月簽署將使我們能夠滿足到2024年的計劃運營費用和資本支出要求.

129

目錄表

現金流

下表提供了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度現金流信息。


	截至的年度
	十二月三十一日，
	2021		2020		2019

	(單位：千)
提供的現金淨額(用於)：
經營活動	$	(54,367)	$	(96,716)	$	48,666
投資活動		66,748		112,995		(90,477)
融資活動		612		3,163		80,994
現金及現金等價物淨增加情況	$	12,993	$	19,442	$	39,183

經營活動的現金流

在截至2021年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額為5440萬美元。截至2021年12月31日的一年中，運營活動中使用的現金主要是由運營費用、基於股票的薪酬和折舊淨額推動的。根據輝瑞許可協議，我們還收到了3000萬美元的預付款。

在截至2020年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額為9670萬美元。截至2020年12月31日的年度經營活動中使用的現金主要是由於一次性確認了與終止AbbVie Tau合作和AbbVie Alpha-Synuclein合作有關的1.052億美元遞延收入，但被3670萬美元的淨收入和營運資本變化所抵消。

在截至2019年12月31日的一年中，經營活動提供的現金淨額為4870萬美元，主要是由於我們增加了研發活動和基礎設施以支持我們的計劃計劃，從與AbbVie Alpha-Synuclein合作和Neurocrine合作相關的預付款中收到的現金增加了1.57億美元，但由於我們增加了研發活動和基礎設施以支持我們的計劃計劃，這一增加被運營費用增加5740萬美元所抵消。

投資活動產生的現金流

在截至2021年12月31日的年度內，投資活動提供的淨現金為6670萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的現金主要來自7000萬美元的有價證券到期日和1260萬美元的有價證券銷售收益，部分被用於購買有價證券的1510萬美元和用於購買財產和設備的80萬美元所抵消。

在截至2020年12月31日的年度內，投資活動提供的現金淨額為1.13億美元。截至2020年12月31日的年度，投資活動提供的現金主要來自1.955億美元的有價證券到期收益，被7040萬美元的有價證券購買和1230萬美元的房地產和設備購買所抵消。

截至2019年12月31日止年度，用於投資活動的現金淨額為9,050萬美元。截至2019年12月31日止年度用於投資活動的現金主要是由於購買了4.942億美元的有價證券以及購買了510萬美元的物業和設備，但部分被4.113億美元的有價證券到期收益所抵消。

130

目錄表

融資活動產生的現金流

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為60萬美元，這主要是由於行使股票期權的收益，以及我們的員工根據員工股票購買計劃購買了我們的普通股。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為320萬美元，這主要是由於行使股票期權的收益，以及我們的員工根據我們的員工股票購買計劃購買了我們的普通股。

在截至2019年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為8,100萬美元，主要與根據與Neurocrine合作的股票購買協議向Neurocrine發行4,179,728股普通股有關，以及行使股票期權的收益有關。

資金需求

我們預計，由於我們的戰略重組、我們的候選產品流水線的重新評估以及我們投資於示蹤劑衣殼開發工作的戰略轉變，包括在我們決定與合作伙伴繼續進行VY-AADC帕金森病計劃之前減少臨牀試驗支持活動，隨着我們將亨廷頓病計劃從臨牀階段計劃轉變為臨牀前第二代亨廷頓病計劃，我們的臨牀研究活動將在短期內減少，以及我們啟動其他節省成本的計劃。然而，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品，繼續或啟動臨牀試驗，併為我們的候選產品尋求營銷批准，以及隨着我們繼續簽訂或擴大合作協議，我們預計未來我們的費用將會增加。此外，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，我們預計將產生與計劃銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作伙伴的責任。此外，我們預計與上市公司運營、滿足財務控制、滿足監管和質量標準、滿足醫療保健合規要求以及維持產品、臨牀試驗和董事和高級管理人員責任保險範圍相關的成本將會增加。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或進行業務發展交易，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

根據我們目前的運營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物和有價證券，包括諾華公司支付的5400萬美元，將足以滿足我們到2024年的計劃運營費用和資本支出要求。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

●

範圍，我們產品的產品發現、臨牀前研究和臨牀試驗的進度、結果和成本候選人;

●

這個我們研發計劃的範圍、進度、結果、成本、優先順序和數量；

●

131

目錄表

●

對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

●

我們有能力以有利的條件為我們的候選產品建立和維持合作、分銷或其他營銷安排(如果有的話)；

●

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；

●

提高我們的製造能力以及確保商用前和商用前製造安排的成本商業化生產；

●

我們或我們的合作者在未來獲得市場批准的任何候選產品的產品銷售水平；

●

建立或建立或承包銷售、製造、營銷、分銷和其他商業化如果我們獲得監管部門的批准，我們就有能力銷售我們的候選產品。

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的產品收入(如果有)以及根據我們的協作協議支付的任何商業里程碑付款或特許權使用費付款，將來自銷售可能多年無法商業銷售的產品(如果根本沒有)。因此，我們將需要繼續依賴額外的融資和業務發展交易來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

在此之前，如果我們能夠產生足夠的產品收入來實現盈利，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除了我們有權從我們的協作合作伙伴或許可人那裏獲得的資金以外，我們沒有任何承諾的外部資金來源，用於報銷研究和開發費用、潛在期權行使、實現指定的法規和商業里程碑，以及根據我們的協作或許可協議支付特許權使用費。在一定程度上，我們通過出售股權或股權掛鈎證券(包括可轉換債券)來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋。股東攤薄的金額將受到每次證券發行的規模和所出售證券的發行價的影響。發行價可能會反映我們證券的現行市場價格，隨着我們證券的現行市場價格下降，稀釋程度會增加。這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東作為普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、獲得額外資本、收購或剝離業務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品。

132

目錄表

開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

合同義務

我們在正常的業務過程中與臨牀研究組織、合同製造組織和機構簽訂協議，以許可知識產權。這些合同通常可由我們在提前30至90天書面通知的情況下隨時取消。

我們的知識產權許可協議包括潛在的里程碑式付款，這取決於使用協議許可的知識產權的產品的開發，以及臨牀試驗或監管批准里程碑的實現。根據適用協議的條款，我們還可能被要求支付年度維護費或最低應付金額，從低四位數到低五位數不等。

我們在劍橋和馬薩諸塞州列剋星敦的設施的辦公室和實驗室空間的租賃也產生了不可取消的運營租賃承諾。我們預計2022年這些承諾下的租賃支付總額將達到870萬美元，並以每年的速度增長；2026年，我們預計租賃支付總額約為930萬美元。我們預計在轉租期內，我們的轉租人將為我們在劍橋的部分設施收到910萬美元的轉租付款。

正如在這份Form 10-K年度報告的其他部分，包括在“第一部分，項目1-業務”中所述，我們目前還簽署了與Neurocrine的合作協議、與輝瑞公司的許可協議以及與諾華公司的許可協議。

表外安排

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有根據美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的適用規則定義的任何表外安排。

較小的報告公司狀態

截至2021年6月30日，我們已根據1934年《證券交易法》(經修訂)下的第12b-2規則定義，重新認證為“較小的報告公司”。如果我們有(I)非關聯上市公司超過2.5億美元，在上一財年的年收入超過1億美元，或(Ii)非關聯上市公司超過7億美元，我們將不再有資格成為一家較小的報告公司，這兩種情況都是在我們第二季度最後一個工作日的年度基礎上確定的。作為一家較小的報告公司，我們被允許並打算依賴於適用於其他非較小報告公司的公眾公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

●

允許在本年度報告中以Form 10-K的形式提供兩年的經審計的合併財務報表，並相應減少“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的披露；

●

減少有關高管薪酬的披露義務；以及

●

不需要在我們的年報中提供股票業績圖表。

我們預計，只要我們繼續有資格成為一家規模較小的報告公司，我們就可以利用部分或全部可用的豁免。我們可能最早在2022年6月30日就不再有資格成為較小的報告公司，這將要求我們遵守適用於其他非較小報告公司的上市公司的披露要求，之後我們提交了截至2022年12月31日的年度報告Form 10-K，以及我們的最終委託書中與通過引用併入其中的2023年股東年會有關的任何部分。

133

目錄表

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。我們有政策要求我們投資於高質量的發行人，限制我們對任何單個發行人的敞口，並確保充足的流動性。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資，包括現金等價物，以貨幣市場基金和有價證券的形式存在，投資於美國國債和美國政府機構債務。由於我們投資組合的持續時間較短，而且我們的投資風險較低，利率立即變化100個基點不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。

我們目前沒有面臨與外幣匯率變化相關的市場風險；然而，我們未來可能會與位於亞洲和歐洲的供應商簽訂合同，屆時可能會受到外幣匯率波動的影響。

項目8. 財務報表和補充數據

根據本項目8規定須提交的財務報表附於本報告之後。這些財務報表的索引見項目15。

項目9. 在會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

沒有。

第9A項。控制和程序

管理層對信息披露控制和程序的評估

我們堅持《交易法》第13a-15(E)或15d-15(E)條規則中定義的“披露控制和程序”，指的是公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。我們的披露控制和程序包括但不限於控制和其他程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息被累積並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2021年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時應用其判斷。我們的首席執行官和首席財務官根據上述評估得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。

我們繼續審查和記錄我們的披露控制和程序，並可能不時做出旨在提高其有效性的更改，以確保我們的系統與我們的業務一起發展。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。對財務報告的內部控制在《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條中被定義為由公司的主要執行人員和主要財務官或履行類似職能的人設計或監督的程序，並由公司的董事會、管理層和其他人員實施

134

目錄表

根據公認的會計原則，就財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括符合下列條件的政策和程序：

●

涉及到保持合理、詳細、準確和公平地反映公司資產交易和處置情況的記錄；

●

提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收支僅按照管理層和董事的授權進行；以及

●

提供合理的保證防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。

在首席執行官和首席財務會計官的監督和參與下，我們的管理層根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會在內部控制-綜合框架(2013框架)中提出的標準，評估了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2021年12月31日起有效。

截至2021年12月31日，我們對財務報告內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所進行審計，並出具了有關審計的認證報告，包括在本報告中。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

135

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致旅行者治療公司的股東和董事會。

財務報告內部控制之我見

我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，對Voyager Treeutics，Inc.截至2021年12月31日的財務報告進行了內部控制審計。我們認為，根據COSO標準，Voyager Treateutics，Inc.(本公司)截至2021年12月31日在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表，截至2021年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及2022年3月8日的相關附註和我們的報告就此發表了無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估隨附的《管理層財務報告內部控制年度報告》中財務報告內部控制的有效性。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/S/安永律師事務所

波士頓，馬薩諸塞州

March 8, 2022

136

目錄表

項目9B。其他信息

在2022年3月4日，也就是諾華的生效日期，我們與諾華製藥公司簽訂了期權和許可協議。我們將該協議稱為諾華許可協議，將我們的合作伙伴稱為諾華。根據本諾華許可協議，我們已授予諾華期權，我們稱之為諾華許可期權，以許可從我們的Tracer™發現平臺產生的新型衣殼，或諾華許可衣殼，供某些靶點獨家使用，以開發和商業化腺相關病毒基因治療候選物，包括諾華許可衣殼和針對該等靶點的有效載荷，或諾華有效載荷。

研究和許可選項。在我們稱為諾華研究期限的期間內，從諾華生效日期開始至諾華生效一週年結束，或者如果諾華行使諾華許可期權，則在諾華三週年結束時，我們已授予諾華非獨家研究許可證，以評估我們的示蹤劑衣殼與諾華有效載荷結合在針對三個特定基因的計劃中的潛在用途，我們將這三個基因稱為諾華的初始目標。在支付額外費用後，諾華還可能在最多兩個其他目標的額外計劃中評估我們的示蹤劑衣殼，我們稱之為額外的諾華目標，條件包括該目標不是我們當前開發計劃的一部分，或不是我們當前開發計劃的合理競爭對手。我們將最初的諾華目標和額外的諾華目標統稱為諾華目標。在諾華研究期內，我們可以自行決定和承擔費用，開展進一步的研究活動，以確定更多的示蹤劑衣殼。如果我們選擇這樣做，我們已經同意在滾動的基礎上向諾華披露這種新的示蹤劑衣殼的性能特徵。

治理。在遵守上述披露義務的前提下，我們和諾華公司同意獨立開展各自的研究和評估活動，通信由我們和諾華公司各自指定的兩名聯盟經理管理。

開發、監管審批和商業化。根據諾華許可協議，諾華公司獨家負責諾華許可產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權。如果諾華公司在(I)美國和(Ii)以下至少三個國家/地區(英國、法國、德國、意大利、西班牙和日本，我們稱之為主要市場國家/地區)行使了諾華公司的許可選項，則必須在商業上合理的努力為每個諾華目標公司至少開發一個諾華許可產品並獲得監管部門的批准。諾華公司還必須以商業上合理的努力，在美國和至少三個諾華公司或其指定關聯公司或分被許可人已獲得監管批准的主要市場國家/地區將每一種諾華許可產品商業化，但須受某些限制。

用於評估的材料。在諾華公司研究期內，我們已同意向諾華公司提供用於生產示蹤劑衣殼的質粒，以便根據要求進行評估。我們還向諾華授予了非獨家許可，該許可在諾華期權行使時生效，除了上述我們某些知識產權下的目標獨家許可選項外，還基於諾華許可的衣殼和諾華許可的衣殼，

137

目錄表

根據我們的某些技術訣竅，將適用的諾華許可的衣殼合併到包含相應諾華有效載荷的諾華許可產品中。

金融。根據諾華許可協議的條款，諾華已同意向我們支付5400萬美元的預付款。諾華還同意向我們支付1800萬美元的費用，每增加一次諾華Target，它選擇加入我們的合作，並在每次行使諾華期權時，支付1250萬美元的期權行權費。在每次執行諾華期權後，我們還有資格為實現相應里程碑的第一個相應的諾華許可產品獲得總計高達1.25億美元的特定開發、監管和商業化里程碑付款。在逐個諾華許可產品的基礎上，我們還有資格獲得(A)每個諾華許可產品高達1.75億美元的特定銷售里程碑付款，以及(B)在每個諾華許可產品年淨銷售額的中高個位數百分比中逐步遞增的版税。特許權使用費在常規情況下可能會減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

知識產權。根據諾華許可協議的條款，每一方都擁有所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，以及所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，這些專利或專有技術是在諾華生效日期或之前存在的，或者在諾華生效日期後僅由該方或其代表發明、開發、創造、產生或獲得的。除某些特定的例外情況外，在諾華許可協議期間以及在雙方根據諾華許可協議開展活動的過程中，由雙方或代表各方共同發明或以其他方式開發的任何專利和專有技術將遵循美國專利法的發明權。

排他性。在某些限制和例外的情況下，我們同意(I)在諾華研究期限內，不會代表第三方進行任何旨在開發或商業化任何衣殼的內部計劃或計劃，也不會授予任何第三方或附屬公司根據我們在此類衣殼中的權利而開發含有衣殼的任何治療產品的任何權利或許可，該治療產品與旨在對諾華任何靶標產生治療效果的有效載荷相結合；以及(Ii)在諾華行使任何許可選擇權後，不會授予任何第三方或附屬公司任何權利或我們專利項下的許可，以開發適用的諾華Target的任何諾華許可衣殼。

終端。除非較早終止，否則諾華許可協議將在(I)諾華生效日期一週年(如果沒有行使許可選項)和(Ii)所有國家/地區所有諾華許可產品的最後到期許可使用費期限(如果至少行使了一個諾華許可選項)的較早日期到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的材料違約的情況下，均可在符合特定條件的情況下全部或部分終止諾華許可協議。諾華還可以根據特定條件全部或部分終止諾華許可協議，終止條件包括我們的破產、發生違反全球貿易管制法律的事件，或者我們不遵守某些反賄賂或反腐敗公約。諾華公司可以在向我們發出90天的書面通知後，以任何或無任何理由全部或部分終止諾華許可協議。

諾華許可協議的上述描述完全受該協議文本的限制，我們預計該協議的副本將作為證據提交給該公司截至2022年3月31日的季度報告Form 10-Q。

項目9C。關於阻止檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

138

目錄表

第三部分

項目10. 董事、高管和公司治理

通過引用納入我們2022年股東年會委託書中的信息，我們預計將在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。

項目11. 高管薪酬

項目12. 對某些受益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項

項目13. 某些關係和關聯交易，以及董事獨立性

項目14. 首席會計師費用和服務

第四部分

項目15. 展品，財務報表附表

(A)(1)財務報表。


		書頁
獨立註冊會計師事務所報告PCAOB ID42		F- 1

合併資產負債表		F-3

綜合經營報表和全面損益表(虧損)		F-4

股東權益合併報表		F-5

合併現金流量表		F-6

合併財務報表附註		F-7

139

目錄表

(A)(2)財務報表附表。

所有附表都被省略，因為它們不是必需的，或者因為在綜合財務報表或上文第8項下的附註中提供了所需的資料。

(A)(3)展品。

請參閲緊接在本年度報告簽名頁前面的10-K表格中的附件索引。下列展品索引中所列的展品作為本10-K表格年度報告的一部分進行存檔或合併，作為參考。

ITEM 16. FORM 10-K SUMMARY

這份10-K表格的年度報告不包括摘要。

140

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致旅行者治療公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Voyager Treateutics，Inc.(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2022年3月8日發佈的報告對此發表了無保留意見。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。傳達關鍵審計事項不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，而吾等亦不會透過傳達下述關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其有關的賬目或披露提供獨立意見。

比例績效模型下的收入確認

有關事項的描述

如綜合財務報表附註9所述，本公司於2019年簽訂合作協議，截至2021年12月31日止年度的合作收入為3,740萬美元。本公司確認使用比例履約法分配給每項履約義務的對價。收入是使用基於投入的計量確認的，這涉及到根據實際發生的成本與預計總成本的比較來衡量每項履約義務的進展情況。

F-1

目錄表

審計確認的協作收入尤其具有挑戰性和判斷性，因為比例績效計算涉及管理層對完成每項績效義務的研發服務的預期剩餘成本估計的主觀假設。待完成的預期剩餘成本的變化可能會對確認的協作收入金額產生重大影響。

我們是如何在審計中解決這個問題的

我們瞭解了公司的流程，評估了設計，並測試了公司協作收入確認流程的內部控制的運營有效性。除其他外，我們的程序包括測試公司的內部控制，以確保管理層對完成每項業績義務的研發服務的預期剩餘成本估計的完整性和準確性。

我們的審計程序包括檢查公司的合同和測試基礎數據的完整性和準確性，這些數據用於確定完成每項履約義務的研發服務的預期剩餘成本。我們對研發人員進行了詢問，以驗證管理層的估計，並獲得了佐證證據，以評估比例績效計算的合理性。我們還進行了回溯性回顧，以評估公司完成研發服務的剩餘成本的歷史估計，並進行了敏感性分析，以評估管理層假設的合理變化的重要性。

/s/ 安永律師事務所

自2015年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

波士頓，馬薩諸塞州

March 8, 2022

F-2

目錄表

旅行者治療公司

合併資產負債表

(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)


	十二月三十一日，
	2021		2020
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	117,433	$	104,440
有價證券		15,106		76,698
關聯方協同應收		732		8,012
預付費用和其他流動資產		3,427		8,619
流動資產總額		136,698		197,769
財產和設備，淨額		21,920		25,435
存款和其他非流動資產		1,779		2,316
經營性租賃、使用權資產		33,458		36,064
總資產	$	193,855	$	261,584
負債和股東權益
流動負債：
應付帳款	$	574	$	634
應計費用		10,950		14,205
其他流動負債		5,571		4,198
遞延收入，當期		33,886		7,729
流動負債總額		50,981		26,766
遞延收入，非流動		8,210		36,088
其他非流動負債		39,609		44,410
總負債		98,800		107,264
承付款和或有事項(見附註9)
股東權益：
優先股，$0.001面值：5,000,000授權股份；不是於2021年12月31日及2020年12月31日發行及發行的股份		—		—
普通股，$0.001面值：120,000,000授權股份；37,918,395和37,368,027股票已發佈和傑出的分別於2021年12月31日和2020年12月31日		38		37
額外實收資本		442,259		430,324
累計其他綜合損失		(138)		(134)
累計赤字		(347,104)		(275,907)
股東權益總額		95,055		154,320
總負債和股東權益	$	193,855	$	261,584

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-3

目錄表

旅行者治療公司

合併經營表和全面損益表(虧損)

(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)


	截至的年度
	十二月三十一日，
	2021		2020		2019
協作收入	$	37,415	$	171,128	$	104,391
運營費用：
研發		73,787		108,753		119,735
一般和行政		37,246		34,991		36,335
總運營費用		111,033		143,744		156,070
營業(虧損)收入		(73,618)		27,384		(51,679)
其他收入(費用)，淨額：
利息(費用)收入		(390)		1,659		6,457
其他收入		2,811		7,698		1,625
其他收入合計，淨額		2,421		9,357		8,082
淨(虧損)收益	$	(71,197)	$	36,741	$	(43,597)
其他綜合(虧損)收入
可供出售證券未實現(虧損)淨收益		(4)		(30)		29
其他綜合(虧損)收入合計		(4)		(30)		29
綜合(虧損)收益	$	(71,201)	$	36,711	$	(43,568)

每股淨(虧損)收益，基本	$	(1.89)	$	0.99	$	(1.21)
稀釋後每股淨(虧損)收益		(1.89)		0.98	$	(1.21)

加權平均已發行普通股，基本		37,668,947		37,132,447		35,898,266
加權平均已發行普通股，稀釋後		37,668,947		37,348,514		35,898,266

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-4

目錄表

旅行者治療公司

股東權益合併報表

(金額以千為單位，共享數據除外)



						累計
				其他內容		其他
	普通股			已繳費		全面		累計		股東的
	股票	金額		資本		損失		赤字		權益
2018年12月31日的餘額	32,364,895	$	32	$	315,598	$	(133)	$	(269,051)	$	46,446
既得股票期權的行使	250,276		1		2,713		—		—		2,714
發行與Neurocrine合作協議有關的普通股	4,179,728		4		77,613		—		—		77,617
根據ESPP發行普通股	70,217		—		663		—		—		663
基於股票的薪酬費用	—		—		15,640		—		—		15,640
可供出售證券的未實現收益	—		—		—		29		—		29
淨虧損	—		—		—		—		(43,597)		(43,597)
2019年12月31日的餘額	36,865,116	$	37	$	412,227	$	(104)	$	(312,648)	$	99,512
既得股票期權的行使	228,436		—		2,319		—		—		2,319
有限制股份單位的歸屬	170,367		—		—		—		—		—
根據ESPP發行普通股	104,108		—		1,279		—		—		1,279
基於股票的薪酬費用	—		—		14,499		—		—		14,499
可供出售證券的未實現收益	—		—		—		(30)		—		(30)
淨收入	—		—		—		—		36,741		36,741
2020年12月31日餘額	37,368,027	$	37	$	430,324	$	(134)	$	(275,907)	$	154,320
既得股票期權的行使	3,811		1		27		—		—		28
有限制股份單位的歸屬	346,551		—		—		—		—		—
根據ESPP發行普通股	200,006		—		918		—		—		918
基於股票的薪酬費用	—		—		10,990		—		—		10,990
可供出售證券的未實現收益	—		—		—		(4)		—		(4)
淨虧損	—		—		—		—		(71,197)		(71,197)
2021年12月31日的餘額	37,918,395	$	38	$	442,259	$	(138)	$	(347,104)	$	95,055

附註是這些綜合財務報表的組成部分。

F-5

目錄表

旅行者治療公司

合併現金流量表

(金額以千為單位)


	截至的年度
	十二月三十一日，
	2021		2020		2019
經營活動現金流
淨(虧損)收益	$	(71,197)	$	36,741	$	(43,597)
對淨(虧損)收入與經營活動提供的(用於)現金淨額的調整：
基於股票的薪酬費用		11,324		14,934		15,640
折舊		5,165		3,817		2,765
有價證券溢價和折價攤銷		349		27		(3,584)
實物研發費用		—		—		616
普通股及認股權證購買權益證券的公允價值變動		(2,460)		(7,698)		(1,612)
經營性資產和負債變動情況：
關聯方協同應收		7,280		10,484		(18,496)
預付費用和其他資產		1,883		(551)		1,675
經營性租賃、使用權資產		2,606		(7,592)		2,951
其他非流動資產		69		275		(343)
應付帳款		(60)		(3,436)		2,598
應計費用		(3,335)		(6,480)		11,728
經營租賃負債		(3,428)		13,439		(2,506)
遞延收入		(1,721)		(150,676)		80,831
經營活動提供的現金淨額(用於)		(53,525)		(96,716)		48,666
投資活動產生的現金流
購置財產和設備		(1,609)		(12,097)		(7,718)
出售設備所得收益		—		—		172
購買有價證券		(15,117)		(70,403)		(494,231)
有價證券的銷售收益和到期日		82,632		195,495		411,300
投資活動提供(用於)的現金淨額		65,906		112,995		(90,477)
融資活動產生的現金流
發行與Neurocrine協作協議有關的普通股的收益		—		—		77,617
行使股票期權所得收益		28		2,319		2,714
根據ESPP購買普通股的收益		584		844		663
融資活動提供的現金淨額		612		3,163		80,994
現金及現金等價物淨增加情況		12,993		19,442		39,183
期初現金、現金等價物和限制性現金		106,219		86,777		47,594
現金、現金等價物和受限現金期末	$	119,212	$	106,219	$	86,777
現金和非現金活動的補充披露
經營租賃以經營租賃負債換取的使用權資產	$	664	$	10,818	$	30,964
已發生但尚未支付的資本支出	$	80	$	831	$	434

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-6

目錄表

旅行者治療公司。

合併財務報表附註

1.業務性質

Voyager Treateutics，Inc.(“該公司”)是一家基因治療公司，專注於開發改變生活的治療方法和下一代平臺技術。該公司專注於那些公司認為單劑腺病毒相關病毒(“AAV”)基因治療方法可以增加或減少特定蛋白質的產生，可以阻止或減緩疾病進展或減輕症狀嚴重程度的疾病，從而為患者提供有臨牀意義的影響。該公司的基因治療平臺使其能夠設計、優化、製造和提供其基於AAV的基因療法，該公司認為這些療法有可能安全地提供持久的療效。該公司在AAV基因治療領域的專家團隊首先識別和選擇具有AAV基因治療取向的目標組織的疾病。然後，該公司設計和優化AAV載體，以便將病毒有效載荷運送到目標組織或細胞。

該公司正在識別專有的AAV衣殼，即包裹病毒有效載荷遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。該公司的團隊開發了一種名為Tracer的專有AAV衣殼發現平臺^TM(AAV的細胞類型特異性RNA表達的趨向性重定向)，以便於選擇具有血腦屏障(BBB)交叉的AAV衣殼和細胞特異性轉導特性，用於特定的治療應用。示蹤劑發現平臺是一個廣泛適用的、基於RNA的功能性AAV衣殼發現平臺，允許快速體內AAV衣殼在包括非人類靈長類在內的多種物種中具有細胞特異性轉導特性的進化。該公司相信，它的單劑基因療法有可能與它通過其示蹤劑平臺發現的衣殼(“示蹤劑衣殼”)一起直接提供，包括有針對性的或系統性的外科輸送或輸液。

該公司還將示蹤劑發現平臺應用於進一步的衣殼變異體文庫，並在其他細胞和組織類型中選擇趨向性和轉導。

該公司的質量和製造流程採用了一套成熟的系統，能夠以足以進行臨牀試驗的規模生產高質量的AAV載體。除了該公司的示蹤劑發現平臺外，該公司還開發了一種矢量化抗體平臺，該公司相信該平臺將克服被動免疫的許多挑戰。

該公司的業務戰略側重於發現、開發、製造和商業化其基因治療計劃。作為這一戰略的一部分，該公司已經形成了特定於AAV基因療法開發和製造的核心能力。此業務戰略還包括業務開發活動，其中可能包括內部許可活動或與協作者在特定地區的某些計劃合作，正如該公司通過其持續的根據於2019年1月生效的合作協議(“Neurocrine合作協議”)與Neurocrine Biosciences，Inc.(“Neurocrine”)進行合作，或進行包括與示蹤劑衣殼相關的許可協議在內的外包許可活動，例如本公司與輝瑞於2021年10月簽訂的許可協議。(“輝瑞”)。本公司相信，與示蹤劑衣殼有關的外包許可交易仍有機會進行。為了最大限度地發揮示蹤劑衣殼在公司自身項目和對外許可交易中的潛力，公司迄今保留並預計未來將保留與此類示蹤劑衣殼相關的所有權利，但與特定被許可人的轉基因結合使用的權利除外。

該公司正將其幾乎所有的努力都投入到產品研發、市場開發和籌集資金上。該公司面臨與生物技術和基因治療行業的公司相同的風險，包括但不限於：需要獲得足夠的資本以繼續為其運營提供資金，臨牀前研究和臨牀試驗失敗的風險，其候選產品需要獲得營銷批准，其候選產品需要成功商業化並獲得市場認可，對關鍵人員的依賴，專有信息和技術的保護，防止數據泄露和其他網絡安全

F-7

目錄表

威脅、對政府法規的遵守、競爭對手對技術創新的開發，以及從試生產向大規模生產過渡的能力。

該公司有發生淨營業虧損的歷史。截至2021年12月31日，該公司的累計虧損為$347.1百萬美元。該公司尚未產生任何產品收入，其運營資金主要來自公開發行和私募其股權證券，以及它之前與賽諾菲Genzyme公司(“Sanofi Genzyme”)、AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司(統稱為“AbbVie”)的合作以及2021年10月與Neurocrine的持續合作、與輝瑞的許可協議以及2022年3月與諾華製藥公司(“諾華”)的許可協議提供的資金。

根據目前的運營計劃，公司預計其現有的現金、現金等價物和有價證券，包括$54諾華公司支付的百萬美元，將足以滿足公司計劃的運營費用和資本支出要求 into 2024.

不能保證公司能夠及時或完全按公司接受的條款獲得額外的債務或股權融資，或從合作伙伴那裏獲得產品收入或收入。如果公司未能在需要時以可接受的條件獲得足夠的資金，可能會對公司的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。

2.主要會計政策摘要

以下是編制這些財務報表時遵循的主要會計政策的摘要。

陳述的基礎

隨附的合併財務報表包括該公司及其子公司Voyager證券公司在註銷所有公司間賬户和交易後的財務報表。所附綜合財務報表乃按照美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制。

預算的使用

按照公認會計準則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表和附註中報告的金額。公司管理層持續評估其估計數，包括但不限於與收入確認、應計費用、基於股票的薪酬費用和所得税有關的估計數。本公司根據過往經驗及其認為在當時情況下屬合理的其他特定市場或其他相關假設作出估計。實際結果可能與這些估計或假設不同。

金融工具的公允價值

ASC主題820，公允價值計量(“ASC 820”)，為按公允價值計量的工具建立公允價值層次，區分基於市場數據的假設(可觀察到的投入)和公司自己的假設(不可觀察到的投入)。可觀察到的投入是市場參與者根據從本公司以外的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀察到的投入是反映公司對市場參與者將用於為資產或負債定價的投入的假設，並基於當時可獲得的最佳信息而制定。

ASC 820將公允價值確定為交換價格或退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移負債所收到的金額。作為……的基礎

F-8

目錄表

考慮到公允價值計量中的市場參與者假設，ASC 820建立了一個三級公允價值層次結構，區分了以下幾個方面：

●

1級-相同資產或負債的活躍市場報價。

●

2級-直接或間接可觀察到的第一級投入以外的投入，如報價市場價格、利率和收益率曲線。

●

3級-使用公司制定的假設估計得出的不可觀察到的輸入，這些假設反映了市場參與者將使用的假設。

在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在釐定公允價值時所作出的判斷，對分類為第3級的工具的判斷程度最高。公允價值層次內的金融工具水平是以對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平為基礎。

資產負債表中反映的現金及現金等價物、預付開支及其他流動資產、應付賬款及應計開支的賬面值因屬短期性質而接近其公允價值。

現金和現金等價物

本公司將收購時原始到期日為90天或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括銀行持有的現金和貨幣市場基金持有的金額。

有價證券

該公司將購買時剩餘期限超過三個月的有價證券歸類為可供出售證券。剩餘到期日大於一年的有價證券和有價證券被歸類為非流動有價證券，公司有意願和能力在未來至少12個月內持有這些有價證券。2016年，本公司投資了一家供應商，並獲得了普通股和認股權證，以購買該實體的普通股。2021年上半年，我們持有的CLPT的所有股權證券均已出售或以其他方式處置。

所有可供出售的債務證券均按公允價值列賬，未實現收益和虧損計入其他全面收益(虧損)，作為股東權益的組成部分，直至實現。在購買時產生的任何溢價或折扣將攤銷和/或增加利息收入和/或費用。已實現損益採用特定的確認方法確定，並計入其他收入(費用)。如果對公允價值的任何調整反映了投資價值的下降，本公司將使用基於預期損失的前瞻性方法來估計某些類型金融工具的信貸損失，包括應收貿易賬款和可供出售的債務證券。不是除暫時性損失外，其他均已確認。

F-9

目錄表

截至2021年12月31日和2020年12月31日的現金、現金等價物和有價證券包括：


	攤銷		未實現		未實現		公平
	成本		收益		損失		價值

	(單位：千)
截至2021年12月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	100,305		—		—	$	100,305
有價證券--美國國債		15,117		—		(11)		15,106
貨幣市場基金和有價證券總額	$	115,422	$	—	$	(11)	$	115,411
截至2020年12月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	103,992	$	—	$	—	$	103,992
有價證券：
美國國庫券		70,348		—		6		70,342
股權證券		1,220		5,136		—		6,356
有價證券總額	$	71,568	$	5,136	$	6	$	76,698
貨幣市場基金和有價證券總額	$	175,560	$	5,136	$	6	$	180,690

公司在2021年12月31日和2020年12月31日的所有有價證券的合同到期日為一年或者更少。

受限現金

截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司維持的限制性現金總額約為美元1.8每年分別以貨幣市場賬户的形式持有，作為本公司設施租賃義務的抵押品。餘額計入隨附的綜合資產負債表中其他非流動資產的存款。下表提供了合併資產負債表內現金、現金等價物和限制性現金的對賬，這些現金合計為現金流量表中顯示的相同數額的總和：


	截至12月31日，
	2021		2020		2019

	(單位：千)
現金和現金等價物	$	117,433	$	104,440	$	86,042
包括在存款和其他非流動資產中的受限現金		1,779		1,779		735
現金總額、現金等價物和受限現金	$	119,212	$	106,219	$	86,777

財產和設備

財產和設備包括實驗室設備、傢俱和辦公設備以及租賃改進，並按成本減去累計折舊列賬。沒有改善或延長相關資產壽命的維護和維修在發生時計入運營費用；而主要增建和改造的成本則計入資本化。折舊是使用直線法在資產的預計使用壽命內計算的。

長期資產減值準備

當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司評估長期資產的潛在減值。回收能力是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的預期未來未貼現淨現金流進行比較來衡量的。如果該等資產被視為減值，應確認的減值以資產的賬面價值超過其公允價值的金額計量。本公司自成立至2021年12月31日未確認任何減值損失。

F-10

目錄表

收入確認

本公司簽訂在ASC 606範圍內的許可和協作協議，與客户簽訂合同的收入(“ASC 606”)，根據該條款，公司許可或提供選項，以許可公司的某些候選產品，並在某些情況下提供研究和開發服務。這些安排的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付費用；研究和開發成本的報銷；期權行使費；開發、監管和商業里程碑付款；以及特許產品淨銷售額的版税。

根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期為換取這些商品或服務而獲得的對價。為了確定被確定在ASC 606範圍內的安排應確認的適當收入數額，公司執行以下五個步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的測量，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當公司履行每項履約義務時確認收入。只有當實體有可能收取其有權獲得的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務時，公司才會將五步模式應用於合同。

公司安排中承諾的貨物或服務通常包括對公司知識產權和研發服務的許可權。本公司為合同中的其他項目提供期權，當客户選擇行使此類期權時，這些項目將作為單獨的合同入賬，除非期權為客户提供了實質性的權利。該公司評估客户的物質權利選擇，或免費或折扣獲得額外商品或服務的選擇。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為單獨的履約義務。履約義務是指合同中承諾將一種獨特的貨物或服務轉讓給客户的貨物或服務，當(I)客户能夠單獨或與其他隨時可用的資源一起從貨物或服務中受益，以及(Ii)承諾的貨物或服務可與合同中的其他承諾分開識別時，該義務被認為是不同的。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，本公司會考慮以下因素：基礎知識產權的發展階段、客户自行開發知識產權的能力或所需的專業知識是否現成，以及該等商品或服務是否與合同中的其他商品或服務是不可分割或相關的。

本公司根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額估計交易價格。對價可以包括固定對價或變動對價。在包括可變對價的每項安排開始時，公司評估潛在付款的金額和收到付款的可能性。本公司採用最大可能金額法或預期金額法，根據哪一種方法最能預測預期收到的金額來估計預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包含在交易價格中。

該公司的合同通常包括開發和監管里程碑付款，這些付款是根據最可能金額法評估的，如果很可能發生重大收入逆轉，則受到限制。不在公司控制或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到批准之前不被認為是可能實現的。於每一報告期結束時，本公司會重新評估達成該等發展里程碑的可能性及任何相關限制，並於有需要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，這將影響調整期間的協作收入。到目前為止，公司還沒有確認任何與實現開發、監管或商業里程碑收入有關的對價，這些收入來自公司的任何合作或許可安排。

F-11

目錄表

對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，本公司將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，本公司尚未確認與本公司的任何合作或許可安排產生的基於銷售的特許權使用費收入有關的任何對價。

本公司根據每項履約義務的估計獨立銷售價格分配交易價格。公司必須建立假設，需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司利用關鍵假設來確定服務義務的獨立銷售價格，其中可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價以及估計成本。此外，在確定材料權利的獨立銷售價格時，該公司利用可比交易、臨牀試驗成功概率和對期權行使可能性的估計。當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關時，可變對價具體分配給合同中的一項或多項履約義務，而分配的金額與公司預期為履行每項履約義務而獲得的金額一致。

當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，本公司利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

預付款項和費用在綜合資產負債表的遞延收入內作為合同負債入賬，直至本公司履行其在該等安排下的義務。當公司的對價權利是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。

研究與開發

研究和開發成本計入進行研究和開發活動所發生的費用。這些成本包括員工薪酬成本、外部研究、顧問成本、贊助研究、許可費、工藝開發和設施成本。設施成本主要包括租金、水電費和折舊的分配。

租契

根據會計準則編撰(ASC)842租契，於2019年1月1日通過，公司在開始時確定安排是否為或包含租賃。對於租期為12個月或以下的租約，公司不確認使用權資產或租賃負債。公司的經營租賃在其綜合資產負債表上確認為其他長期資產、其他流動負債和其他長期負債。本公司並無任何融資租賃。

使用權資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表公司支付租賃所產生的租賃款項的義務。經營租賃使用權資產及負債於租賃開始日按租賃期內租賃付款的現值確認。由於本公司的租約通常不提供隱含利率，本公司根據租賃開始日可獲得的信息對其遞增借款利率進行估計，以確定租賃付款的現值。經營租賃使用權資產還包括任何租賃預付或遞延租賃付款的影響，並因租賃激勵而減少。租賃條款可包括在合理確定公司將行使該選擇權時延長或終止租約的選擇權。租賃費用在租賃期內以直線法確認。

F-12

目錄表

本公司與租賃和非租賃部分簽訂了租賃協議，這些部分通常單獨入賬。與公司租賃房地有關的非租賃部分一般指與房地有關的公共區域維修費。

研究合同成本和應計項目

公司與科研機構和其他公司簽訂了各種研發合同。這些協議通常是可以取消的。該公司記錄估計的正在進行的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，公司分析研究的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期結束時的應計結餘時，可能會作出重大判斷和估計。實際結果可能與公司的估計不同。該公司的歷史應計制估計與實際成本沒有實質性差異。

專利費用

本公司將專利申請和相關法律費用列為已發生的費用，並在所附經營報表中將該等費用歸類為一般和行政費用。

基於股票的薪酬費用

公司根據ASC主題718對其基於股票的薪酬獎勵進行核算薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)。ASC 718要求向員工、董事和其他服務提供商(稱為非員工)支付的所有基於股票的付款，包括授予限制性股票單位和股票期權，都必須根據授予日期的公允價值在綜合運營報表中確認為費用。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計授予的期權的公允價值。公司使用其普通股的公允價值來確定限制性股票獎勵和限制性股票單位的公允價值。

布萊克-斯科爾斯期權定價模型需要基於某些主觀假設的輸入，包括(I)預期股價波動率，(Ii)預期獎勵期限的計算，(Iii)無風險利率和(Iv)預期股息。由於缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率數據，本公司根據一組具有代表性的上市公司的歷史波動率估計預期波動率，這些公司具有與本公司相似的特徵，包括產品開發階段和生命科學行業重點，並與其普通股的歷史波動率混合。歷史波動率是根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。本公司採用《美國證券交易委員會職工會計公報第107號》規定的簡化方法，股份支付，計算授予員工的股票期權的預期期限，因為它沒有足夠的歷史行使數據來提供合理的基礎來估計預期期限。對於授予非僱員的股票期權，本公司利用安排的合同條款作為預期期限假設的基礎。無風險利率以期限與股票期權預期期限一致的國庫工具為基礎。預期股息收益率假設為零由於該公司從未支付過股息，目前也沒有計劃就其普通股支付任何股息。

本公司於相關服務期間(一般為接受相關服務的期間)按股票薪酬獎勵的公允價值按直線計算開支，並按實際沒收未歸屬獎勵的情況作出調整。

當管理層確定有可能達到業績條件時，公司將根據業績條件在剩餘的服務期間記錄基於業績的薪酬獎勵的費用。管理層根據截至報告日期對績效條件的預期滿意度來評估何時可能達到績效條件。

F-13

目錄表

所得税

所得税根據ASC主題740記錄，所得税(“ASC 740”)，其中使用資產和負債法計提遞延税項。根據這一方法，遞延税項資產和負債是根據資產和負債的財務報告和納税報告基準之間的差異來確定的，並使用頒佈的税率和法律進行計量，這些税率和法律預計在差異逆轉時生效。除非根據現有證據的份量，遞延税項資產更有可能變現，否則本公司會就遞延税項資產淨額提供估值撥備。

根據ASC 740的規定，本公司對不確定的税務頭寸進行會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，以使其更有可能實現。關於税收優惠是否更有可能實現的決定，是基於税收狀況的技術優點以及對現有事實和情況的考慮。截至2021年12月31日，本公司沒有任何重大不確定的税務頭寸。

綜合收益(虧損)

綜合收益(虧損)由淨收益(虧損)和其他綜合收益或虧損組成。其他綜合收益或虧損包括有價證券的未實現收益或虧損。

每股淨收益(虧損)

每股基本淨收益(虧損)的計算方法是將淨收益(虧損)除以當期已發行普通股的加權平均股數，不考慮潛在的稀釋證券。每股攤薄淨收益(虧損)的計算方法是將淨收益(虧損)除以使用庫存股和IF轉換法確定的期間普通股和潛在攤薄證券的加權平均數。

就每股攤薄淨收益(虧損)而言，未歸屬限制性普通股和已發行股票期權被視為潛在攤薄證券。於截至2021年及2019年12月31日止年度，未歸屬限制性普通股及已發行股票期權不計入每股攤薄淨虧損，因為其影響將是反攤薄的，因此，截至2021年及2019年12月31日止年度的每股基本及攤薄淨虧損相同。

下表列出了在計算稀釋後每股淨收益(虧損)時被排除在外的已發行的潛在稀釋證券，因為這樣做將是反稀釋的：


	截至12月31日，
	2021	2020	2019
非既得性限制性普通股獎勵	137,255	156,863	176,471
未歸屬限制性普通股單位	806,379	527,625	455,404
未償還股票期權	5,013,193	5,379,856	5,317,326
總計	5,956,827	6,064,344	5,949,201

F-14

目錄表

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度基本淨收益(虧損)和稀釋加權平均流通股如下。


	截至十二月三十一日止的年度：
	2021		2020		2019

	(單位：千，共享數據除外)
分子：
淨(虧損)收益	$	(71,197)	$	36,741	$	(43,597)
每股基本淨(虧損)收益的分母：
加權平均流通股-基本		37,668,947		37,132,447		35,898,266
每股攤薄淨(虧損)收益的分母：
加權平均流通股		37,668,947		37,132,447		35,898,266
普通股期權和限制性股票單位		—		216,068		—
加權平均流通股-稀釋		37,668,947		37,348,514		35,898,266

信用風險和表外風險的集中度

該公司擁有不是具有表外風險的金融工具，如外匯合約、期權合約或其他外幣對衝安排。可能使公司面臨集中信用風險的金融工具是現金和現金等價物。該公司的現金存放在金融機構的賬户中，可能會超過聯邦保險的限額。本公司並無在該等賬户出現任何信貸損失，亦不認為在該等資金上有任何重大信貸風險。

供應商集中度

該公司依賴第三方製造商為其計劃中的研究和開發活動提供某些產品。特別是，該公司依賴一家獨家制造商向其提供與該公司的研究和開發計劃有關的特定載體。

細分市場信息

經營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席經營決策者在決定如何分配資源和評估業績時進行評估。本公司和本公司的首席運營決策者、本公司的首席執行官將本公司的運營和業務管理視為一個單一的運營部門，即開發基因療法並將其商業化的業務。

最近採用的會計公告

2019年12月，FASB發佈了ASU 2019-12，所得税(話題740)：簡化所得税會計(“ASU 2019-12”)，其目的是簡化所得税的會計處理。ASU 2019-12刪除了主題740中一般原則的某些例外情況，並澄清和修改了現有指南的某些方面，以改進一致性應用。本公司於2021年1月1日採用該準則，並未對合並財務報表產生實質性影響。

近期會計公告

2020年8月，FASB發佈了ASU第2020-06號，債務--可轉換債務和其他期權(分主題470-20)和衍生工具和對衝--實體自身權益的合同(分主題815-40)。該準則修訂了關於可轉換工具的指引和實體自有權益中合同的衍生品範圍例外，並修訂了相關的每股收益(EPS)指引。ASU將在2023年12月15日之後的財年和這些財年內的中期對較小的報告公司有效。早些時候

F-15

目錄表

允許在2020年12月15日之後的財政年度內採用，包括這些財政年度內的過渡期。本公司正在評估ASU 2020-06年度對合並財務報表的影響，預計不會產生實質性影響。

3.公允價值計量

截至2021年12月31日和2020年12月31日，按公允價值經常性計量的資產和負債如下：


			報價		意義重大
			處於活動狀態		其他		意義重大
			市場：		可觀察到的		看不見
			相同的資產		輸入量		輸入量
資產	總計		(1級)		(2級)		(3級)

	(單位：千)
2021年12月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	100,305	$	100,305	$	—	$	—
有價證券--美國國債		15,106		15,106		—		—
總計	$	115,411	$	115,411	$	—	$	—
2020年12月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	103,992	$	103,992	$	—	$	—
有價證券：
美國國庫券		70,342		70,342		—		—
股權證券		6,356		6,356		—		—
有價證券總額	$	76,698	$	76,698	$	—	$	—
購買股本證券的認股權證		3,816		—		3,816		—
總計	$	184,506	$	180,690	$	3,816	$	—

該公司根據活躍市場對相同證券的報價來衡量貨幣市場基金、美國國債和股票證券的公允價值。二級股權證券包括購買按布萊克-斯科爾斯模型估值的股權證券的權證。布萊克-斯科爾斯期權定價模型需要基於某些主觀假設的輸入，包括(I)預期股價波動，(Ii)預期獎勵期限的計算，(Iii)無風險利率，以及(Iv)預期股息。所有認股權證均已行使，行使認股權證後收到的普通股隨後於截至2021年6月30日的三個月內由本公司出售。

4.預付費用和其他流動資產

預付費用和其他流動資產包括以下各項：


	截至12月31日，
	2021		2020

	(單位：千)

其他流動資產	$	1,701	$	1,575
預付保險		1,360		1,459
預付研發合同		350		1,674
應計應收利息		16		95
購買股本證券的認股權證		—		3,816
總計	$	3,427	$	8,619

F-16

目錄表

5.財產和設備，淨額

財產和設備，淨額由下列各項組成：


	截至12月31日，
	2021		2020

	(單位：千)
實驗室設備	$	19,384	$	18,093
租賃權改進		15,695		15,469
傢俱和辦公設備		2,524		2,410
在建工程		—		866
其他		230		167
總資產和設備		37,833		37,005
減去：累計折舊		(15,913)		(11,570)
財產和設備，淨額	$	21,920	$	25,435

該公司記錄了$5.2百萬，$3.8百萬美元，以及$2.8截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度折舊費用分別為100萬歐元。

6.應計費用

應計費用包括以下內容：


	截至12月31日，
	2021		2020

	(單位：千)
僱員補償成本	$	5,022	$	5,857
研發成本		3,719		6,624
應計貨物和服務		1,482		496
專業服務		727		1,153
其他		—		75
總計	$	10,950	$	14,205

7.租賃義務

經營租約

截至2021年12月31日，該公司已租用馬薩諸塞州劍橋市悉尼街75號和64號的辦公和實驗室空間，租期至2026年11月30日。

2020年3月，該公司簽訂了一項協議，在馬薩諸塞州列剋星敦海登大道75號租賃額外的實驗室和辦公空間，直至2031年1月31日。該公司於2020年11月獲得並佔領了該空間。

於2021年9月，本公司與BioNTech US，Inc.訂立協議，分租本公司於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街75號租用的部分辦公室及實驗室空間(“分租協議”)。轉租期限約為3.3幾年，公司預計將收到$9.1在轉租期內，從轉租人那裏獲得百萬美元。轉租並未解除本公司在租賃下的原有責任，因此本公司並未因轉租而調整經營租賃使用權資產，並將轉租作為獨立租賃入賬。收到的分租付款在營業費用內分類，以抵銷相關的營業租賃付款。

F-17

目錄表

公司從業主那裏獲得了總計$$的租賃改善獎勵5.3悉尼街75號和64號租約的租金為100萬美元。該公司還收到了$5.6海登大道75號租約的百萬租約改善激勵措施。租賃改進已資本化為租賃改進，本公司將激勵措施記錄為其使用權資產的組成部分，並將其攤銷為租賃期限內租賃費用的減少。

公司的租賃協議要求公司保持#美元的現金保證金或不可撤銷的信用證。1.8向房東支付百萬英鎊，作為其履行租約義務的擔保。這些金額作為限制性現金入賬，並計入所附綜合資產負債表中的存款和其他非流動資產。

下表彙總了截至2021年12月31日按付款到期日劃分的公司在經營租賃項下的重大合同義務：


	最小合計
	租賃費
	(單位：千)
2022		8,849
2023		8,958
2024		9,227
2025		9,644
2026		9,307
此後		10,638
未來最低租賃付款總額	$	56,623
減去：推定利息		(12,444)
租賃總負債	$	44,179
報告為：
其他流動負債	$	5,571
其他非流動負債		38,608
租賃總負債	$	44,179

經營租賃的總租賃成本約為#美元6.8百萬，$6.2百萬美元，以及$5.7分別於截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度產生百萬元人民幣。截至2021年12月31日，加權平均剩餘租賃期限為6年用於確定經營租賃負債的加權平均增量借款利率為7.9%.

下表彙總截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度根據分租協議產生的營業分租收入。


	截止的年數
	十二月三十一日，
	2021		2020

	(單位：千)
經營性轉租收入	$	838	$	—

F-18

目錄表

8.其他法律責任

截至2021年12月31日和2020年12月31日，其他流動和非流動負債包括：


	截至12月31日，
	2021		2020

	(單位：千)
其他流動負債
租賃負債		5,571		4,198
其他流動負債總額	$	5,571	$	4,198

其他非流動負債
租賃負債	$	38,608	$	43,409
其他		1,001		1,001
其他非流動負債總額	$	39,609	$	44,410

戰略性結構調整

2021年8月6日，公司董事會批准了一項削減部分員工的戰略重組計劃，作為削減開支和加強運營的舉措的一部分。戰略重組計劃是在其投資組合重新評估工作和戰略轉變的情況下獲得批准的，該戰略轉變將在公司的示蹤器衣殼開發工作中投入更多資源。

截至2021年12月31日止年度內，本公司產生的重組成本約為$2.6100萬美元，其中包括與遣散費有關的費用。這些成本在我們的研發費用、一般和行政費用以及應計費用中報告。大約$1.5截至2021年12月31日，這些重組成本中已支付了100萬美元。

9.承付款和或有事項

重要協議

Neurocrine協作協議

協議摘要

2019年3月，本公司就其若干AAV基因治療產品的研究、開發和商業化訂立了Neurocrine合作協議。根據Neurocrine合作協議，該公司同意合作進行四協作方案(“神經內分泌方案”)，其中包括：(I)VY-AADC計劃；(Ii)FA計劃(統稱為“遺產計劃”)；和(Iii)二計劃將由公司和Neurocrine在以後的日期確定(“發現計劃”).

2019年6月，隨着賽諾菲Genzyme合作協議的終止，該公司獲得了美國以外的FA權利計劃。根據Neurocrine合作協議的條款，該公司在美國以外對FA計劃的權利隨後被轉讓給了Neurocrine。為了促進將前美國對FA計劃的權利轉讓給Neurocrine，該公司和Neurocrine簽署了Neurocrine合作協議修正案(《2019年6月修改》)，Neurocrine支付了$5.0百萬致公司。Neurocrine協作協議要求履行的義務的定價或範圍沒有其他變化.

2021年2月，Neurocrine通知本公司，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，自2021年8月2日起生效(“Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期”)。Neurocrine合作協議仍然完全有效，並在該協議下對彼此的計劃產生影響。作為終止的結果，Neurocrine VY-AADC計劃之後

F-19

目錄表

自終止生效之日起，Neurocrine不再有義務向公司報銷與VY-AADC計劃相關的研究和開發活動。

根據Neurocrine合作協議的條款，該公司最初同意與Neurocrine合作，並向其所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途的某些知識產權授予獨家、特許權使用費、不可轉讓和可再許可的許可證，用於在全球範圍內根據(I)VY-ADC計劃、(Ii)FA計劃和(Iii)每個發現計劃進行基因治療產品(“合作產品”)的研究、開發和商業化。由於與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議終止，根據Neurocrine合作協議的條款，公司授予Neurocrine的關於VY-AADC計劃的許可證已經到期，公司已重新獲得關於VY-AADC計劃的全球知識產權，每一種情況下，VY-AADC終止生效日期。

根據雙方商定的、由聯合指導委員會(“JSC”)監督的開發計劃，除某些例外情況外，本公司有運營責任，負責在如下所述的每個Neurocrine計劃的特定事件(“過渡事件”)發生之前進行該計劃，並要求公司使用商業上合理的努力來開發相應的協作產品。Neurocrine已同意根據每個Neurocrine計劃的商定預算，負責公司為每個Neurocrine計劃進行這些活動所產生的所有費用。如果公司違反其開發責任或在某些情況下控制權發生變化，Neurocrine有權利但沒有義務承擔此類Neurocrine計劃下的活動。

U在每個Neurocrine計劃發生過渡事件時，Neurocrine已同意承擔公司對此類Neurocrine計劃的開發、製造和商業化活動的責任，並就未來的淨銷售額支付里程碑和特許權使用費，如下所述。由於Neurocrine終止了關於VY-AADC計劃的Neurocrine合作協議，關於VY-AADC計劃的過渡事件不再適用。其餘計劃的過渡事件是：(I)關於FA計劃，公司收到了FA計劃候選產品的初始第一階段臨牀試驗的背線數據；以及(Ii)關於每個發現計劃、公司的準備以及Neurocrine批准Neurocrine向美國食品和藥物管理局(FDA)提交的關於此類發現計劃中的第一個開發候選藥物的研究新藥(IND)申請。對於FA計劃，公司被授予在特定事件(“FA共同-共同觸發事件”)發生時共同開發和共同商業化FA計劃的選擇權(“FA共同-共同選擇”)。本公司同意，於行使FA聯席購股權時，與Neurocrine訂立成本及利潤分享安排(“FA聯席協議”)，並(I)共同開發FA計劃的合作產品(“FA Collaboration Products”)並將其商業化，(Ii)分擔其成本、利潤及虧損，及(Iii)在FA聯席協議有效期內喪失若干里程碑及美國淨銷售額的特許權使用費。FA Co-Co觸發事件是收到FA計劃產品候選產品的初始第一階段臨牀試驗的背線數據。

根據Neurocrine合作協議，除協議中規定的例外情況外，公司和Neurocrine同意分配公司FA Co-Co期權項下的利潤和虧損60%至Neurocrine和40%向公司提供任何FA協作產品。雙方同意，FA聯席協議將賦予本公司在事先書面通知Neurocrine和Neurocrine的情況下以任何理由終止的權利，以及在某些情況下控制權變更時終止的權利。

公司在Neurocrine合作協議下的研究和開發活動是根據雙方商定的計劃逐個計劃進行的，並由JSC監督，詳見Neurocrine合作協議。

根據Neurocrine協作協議，各方承諾就一份最多八Neurocrine有權提名靶標的靶基因二探索計劃。該公司和Neurocrine完成了提名過程，JSC批准二探索計劃下的發展目標，以及二目標目前正在制定中。

F-20

目錄表

Neurocrine合作協議規定一筆不可退還的預付款#美元115.0百萬美元，以及Neurocrine根據(I)VY-AADC計劃向公司支付的協作產品開發和監管里程碑總付款，金額最高可達$170.0由於Neurocrine合作協議的部分終止，公司不再有資格獲得這筆款項；(Ii)最多#美元的FA計劃195.0百萬美元；及。(Iii)每個二探索計劃，最高可達$130.0每個Discovery計劃100萬美元。該公司可能有權為每個協作產品獲得總計高達$275.0100萬，所有Neurocrine計劃的商業里程碑付款總額上限為$1.1十億美元。此外，根據Neurocrine合作協議，Neurocrine購買了4,179,728該公司普通股的價格為$11.9625每股，總購買價為$50.0百萬美元。

Neurocrine還同意根據協作產品未來的淨銷售額向公司支付特許權使用費。適用於美國境內和境外淨銷售額的這些特許權使用費百分比的範圍為(I)VY-AADC計劃，分別為青少年中期至30歲以下和青少年至青少年以下；(Ii)FA計劃，分別為青少年至青少年高至青少年，以及高個位數至青少年中期；以及(Iii)每個Discovery計劃，分別為高個位數至青少年中期和個位數中至青少年。在逐個國家和逐個計劃的基礎上，版税支付將從協作產品的第一次商業銷售開始，並在以下較晚的時間終止：(A)涵蓋協作產品或其在該國家的使用方法的最後一項專利到期，(B)十年從協作產品在該國家/地區的首次商業銷售開始，以及(C)在該國家/地區的法規排他性或版税條款到期時。特許權使用費最高可減少50%在特定情況下，包括與合作產品相關的專利權到期、在特定國家批准生物相似產品或向第三方支付與任何合作產品的開發和商業化相關的許可費。由於Neurocrine終止了與VY-AADC計劃有關的Neurocrine合作協議，公司不再有權獲得與VY-AADC計劃相關的版税。此外，授予Neurocrine的許可應在適用於該國家/地區的此類協作產品的版税期限到期後，自動轉換為按國家/地區和產品的全額支付、非版税負擔、永久、不可撤銷、獨家許可。

根據Neurocrine合作協議的條款，除其中規定的例外情況外，每一方都擁有在合作過程中僅由其員工或代理人作出的所有知識產權的全部權利、所有權和權益。雙方共同擁有雙方僱員或代理人共同製造或發明的所有知識產權的所有權利、所有權和利益。

在Neurocrine合作協議的有效期內，任何一方或其各自的任何附屬公司均不得直接或間接開發針對合作產品所針對的目標的任何基於AAV的基因治療產品，但受特定例外情況的限制，包括雙方進行基礎研究活動。

除非提前終止，否則Neurocrine合作協議在(I)在相關地區內所有國家/地區的協作產品的版税期限最後一次到期或(Ii)任何FA Co-Co協議到期或終止時(以較晚者為準)到期。Neurocrine可以完全終止Neurocrine協作協議，或在逐個計劃或逐個國家的基礎上終止Neurocrine協作協議，方法是至少提供(A)180-如果在終止適用的協作產品的第一次商業銷售之前發出通知，則提前一天發出通知，或(B)一年制如果該通知是在終止適用的協作產品的第一次商業銷售之後發出的，則提前通知。如果Neurocrine對公司某些知識產權的有效性或可執行性提出質疑，公司可以在符合特定條件的情況下終止Neurocrine合作協議。在治療期的限制下，任何一方在另一方發生全部或部分實質性違約的情況下，均可在特定條件下終止Neurocrine合作協議。

在某些情況下終止時，Neurocrine已同意向本公司授予某些Neurocrine知識產權的許可證，但須經雙方談判確定此類知識產權的使用費費率。在本公司違反Neurocrine計劃的情況下，如果此類終止發生在過渡事件之後，則(I)對於FA計劃，如果FA Co-Co協議生效，Neurocrine可以終止此類計劃的FA Co-Co協議，並且公司將不再有

F-21

目錄表

與FA協作產品有關的開發和共同商業化權利，以及(Ii)在任何許可協議的約束下，Neurocrine將不再對該計劃產生的任何協作產品承擔任何義務。

VY-AADC計劃的終止

如上所述，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，本公司向Neurocrine授予的關於VY-AADC計劃的許可證到期，本公司重新獲得了有關VY-AADC計劃的全球知識產權，並且根據Neurocrine合作協議的條款，本公司開發、製造或商業化針對VY-AADC計劃目標的基因治療產品的限制終止。自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，Neurocrine不再有義務向公司償還與VY-AADC計劃相關的研究和開發活動，並且公司不再有權收到與VY-AADC計劃相關的未來里程碑或特許權使用費付款。該公司正在為研究贊助商和IND持有者Neurocrine提供支持，這些事項涉及完成數據安全和監測委員會(“DSMB”)要求的成像和臨牀評估，以及為Restore-1階段2臨牀試驗提供FDA要求的其他信息。

會計分析

最初，Neurocrine合作協議包括以下履約義務：(I)每個遺留計劃的研究和開發服務，以及每個此類計劃的開發和商業化許可證，以及(Ii)每個發現計劃的研究和開發服務，以及每個計劃的開發和商業化許可證。每項計劃的研究服務和許可並不獨特，因為Neurocrine本身無法從此類許可或行業中常見的其他資源中受益，而沒有相應的研究服務，這是因為該公司的獨特和專業知識在市場上並不容易獲得。

該公司確定了$92.4百萬美元的固定交易價格，其中包括115.0百萬預付費用和$5.0從2019年6月的修改中獲得100萬美元的付款，並由$27.6百萬與美元相關50.0百萬股權投資4,179,728發行當日按公允價值計量的股份。公司還有權報銷公司在與每個Neurocrine計劃相關的過渡事件之前發生的費用。這些金額可根據計劃計劃和預算確定，公司有合同權利支付根據商定的計劃計劃產生的費用。該公司採用最可能數額法，估計預計費用報銷為#美元。431.1在一開始的時候是一百萬。該公司的結論是，這些金額不需要限制，已包含在最初的交易價格中。公司在每個報告日期考慮這一估計，並根據現有信息更新估計。在2021年第四季度，公司進一步修訂了預期報銷的估計數為#美元80由於2021年第四季度聯合指導委員會會議的決定導致本公司根據Neurocrine合作協議提供的研發服務大幅減少，因此，根據目前的預期，本公司的研發服務將大幅減少。由於實現發展和監管里程碑的不確定性，在達到某些里程碑時向本公司支付的額外對價不包括在最初的交易價中。

公司根據相對獨立銷售價格將固定交易價格分配給單獨的履約義務對於每項履約義務，或者在對一項或多項履約義務進行某些可變對價的情況下。履約義務的估計獨立銷售價格，包括許可證和研究服務，是使用許可證的估計銷售價格、使用可比數據和市場數據以及對執行研究服務的總體努力的估計以及研究服務的合理利潤來制定的。

該公司的結論是，與每個計劃的成本補償相關的可變對價將分配給每個相應的計劃，因為成本補償具體涉及根據Neurocrine合作協議執行的各個計劃服務。研究服務的報銷被認為是按市場費率計算的，並將固定對價分配給所有履約義務。

F-22

目錄表

説明瞭預計將收到的這些債務的估計金額，不包括與研究報銷有關的可變對價。截至2021年12月31日，分配給每個計劃的與預期費用償還相關的可變對價總額如下：


履行義務	金額
	(單位：千)
可變考慮事項
VY-AADC計劃	$	53,863
FA計劃		17,277
探索計劃1		5,432
探索計劃2		3,456
總計	$	80,028

根據相對獨立的銷售價格分配，不包括分配給個別履約義務的可變對價，將交易價格分配給單獨的履約義務如下：


履行義務	金額
	(單位：千)
固定對價
VY-AADC計劃	$	49,045
FA計劃		20,647
探索計劃1		14,443
探索計劃2		8,247
總計	$	92,382

本公司使用基於投入的衡量方法，如迄今產生的成本，在服務期間內按比例確認與每項履約義務相關的交易價格，以估計已履行的比例，並在每個報告期結束時重新衡量完成進度。

本公司認定，就VY-AADC計劃部分終止Neurocrine合作協議是對ASC 606項下安排的修改，Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期的剩餘固定交易價格為$42.2應根據FA計劃和探索計劃1和2的獨立銷售價格重新分配100萬美元。因此，公司記錄的收入累計調整數約為#美元。0.9由於每項履約義務下需要履行的其餘服務與修改前的服務並無不同，部分已清償的剩餘履約債務估計數為1000萬美元。該公司確定，公司對FA計劃、Discovery計劃1和Discovery計劃2履約義務的獨立銷售價格估計的合理變化，不會對重新分配或根據累積追趕調整記錄的收入金額產生實質性影響。

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，本公司確認37.4百萬美元和美元56.7與Neurocrine合作的收入分別為數百萬美元，用於本期間開展的研究和開發服務，以及相應的應收費用償還。截至2021年12月31日，12.1與Neurocrine協作協議有關的遞延收入為100萬美元，根據預計提供服務的期間，該協議在隨附的綜合資產負債表中被歸類為流動或非流動。此外，截至2021年12月31日，0.7預計將從Neurocrine收到的與開展研究和開發服務有關的可償還費用的協作應收賬款有100萬美元。

F-23

目錄表

下表顯示了截至2021年12月31日的年度內，公司關聯方合作應收賬款和合同負債餘額的變化：


	餘額為						餘額為
	2020年12月31日		加法		扣除額		2021年12月31日

		((以千計)
關聯方協同應收	$	8,012	$	7,034	$	(14,314)	$	732
合同責任：
遞延收入	$	43,689	$	—	$	(31,593)	$	12,096

截至2021年12月31日的年度應收賬款餘額的變化主要是由於應收本公司提供的研究和開發服務的款項，抵消了這一期間從Neurocrine收取的款項。合同負債的變化涉及確認為與本年度開展的研究和開發服務有關的收入的數額，包括2021年第四季度記錄的與根據Neurocrine協作協議將開展的其餘研究和開發服務相關的估計數變化的影響。

與協作計劃相關的成本包括內部和外部研發成本，其中主要包括：工資和福利、實驗室用品、臨牀前研究、臨牀研究、諮詢服務和商業開發。這些成本包括在公司截至2021年12月31日的年度綜合經營報表中的研究和開發費用中。

該公司產生了大約$0.8獲得Neurocrine協作協議的費用為數百萬美元，只有在交易完成時才支付，因此被視為與客户簽訂合同的增量費用並資本化。這些費用記錄在預付費用和其他非流動資產中，並在提供研究服務期間攤銷。

輝瑞選項和許可協議

協議摘要

於2021年10月1日，本公司與輝瑞訂立期權及許可協議，該協議稱為輝瑞許可協議，根據該協議，本公司已向輝瑞授予某些示蹤劑衣殼獲得獨家許可或許可期權，以開發及商業化某些由衣殼及特定輝瑞轉基因(簡稱輝瑞轉基因)組成的AAV基因治療候選藥物。根據輝瑞許可協議的條款，輝瑞打算評估衣殼的潛在用途，並與二輝瑞轉基因，幫助治療各自的中樞神經系統和心血管疾病。

根據輝瑞許可協議，該公司已同意向輝瑞提供一定數量的編碼特定現有衣殼的材料，供輝瑞進行評估。在為期至2022年10月1日的研究期間，或在輝瑞公司行使許可選擇權的情況下，公司可自行酌情決定並支付費用，進行額外的研究活動，以確定可能有助於AAV基因療法治療中樞神經系統或心血管疾病的其他專利衣殼。該公司已同意在滾動的基礎上向輝瑞披露在研究期限內為所有此類衣殼候選人確定的表現特徵。在此類披露後，輝瑞有權自行決定選擇任何衣殼候選人進行評估，以確定其是否有興趣對該衣殼候選人行使許可證選擇權。輝瑞可能會鍛鍊到二許可選項，前提是它只能行使一每個輝瑞轉基因的許可選項。輝瑞公司已經向輝瑞公司授予了一項獨家的全球許可，在輝瑞公司行使許可選擇權後生效，該許可針對其中確定的輝瑞轉基因候選衣殼，有權根據公司的某些知識產權，再許可開發和商業化包含相應輝瑞轉基因的產品或許可產品中包含的適用的許可衣殼的權利。此外，在行使許可選擇權時，公司和輝瑞已同意，公司將提供某些以前沒有提供給輝瑞的額外技術訣竅，使輝瑞能夠利用該許可衣殼和相應的輝瑞轉基因用於許可產品。在行使許可證選擇權時，直至10月1日，

F-24

目錄表

2024年，雖然公司沒有義務在行使選擇權時進行額外的研究活動，以確定可能有助於AAV基因療法治療中樞神經系統或心血管疾病的其他專有衣殼，但它已同意繼續滾動向輝瑞披露為所有此類候選衣殼確定的性能特徵(如果可用)。在研究期限內，輝瑞可以對這些衣殼候選人進行額外的評估，並有權用任何其他衣殼候選人取代它之前在行使許可選擇權時選擇的衣殼。

根據輝瑞許可協議，輝瑞獨家負責授權產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權。在輝瑞行使許可選擇權的情況下，輝瑞被要求使用商業上合理的努力來開發並獲得監管機構的至少一輝瑞已在(I)美國和(Ii)至少為其行使許可選擇權的每個輝瑞轉基因的許可產品一以下國家中的一國：聯合王國、法國、德國、意大利、西班牙和日本，每個國家都被稱為主要市場國家，但受到某些限制。輝瑞還被要求使用商業上合理的努力將每一種許可產品在美國商業化，至少一輝瑞或其指定關聯公司或分許可證接受者已獲得監管部門對此類許可產品的批准的主要市場國家/地區，但受某些限制。

根據輝瑞許可協議的條款，輝瑞向該公司預付了#美元30.0百萬美元。該公司於2021年10月收到了這筆預付款。輝瑞還同意在每次行使許可選擇權時向公司支付$10.0百萬美元。在每次行使許可選擇權後，輝瑞轉基因公司還有資格獲得指定的開發、監管和商業化里程碑付款，總額最高可達$115.0為首個取得相應授權的產品達到相應的里程碑。在逐個許可產品的基礎上，公司還有資格獲得(A)指定的銷售里程碑付款，總額最高可達$175.0每項許可產品的專利使用費為100萬美元，(B)每項許可產品的年淨銷售額的中至高個位數百分比的分級、遞增的版税。特許權使用費在常規情況下可能會減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

根據輝瑞許可協議的條款，本公司和輝瑞各自擁有所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，以及所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，這些專利或專有技術是在輝瑞許可協議生效日期或之前存在的，或者在該生效日期後完全由該一方或其代表發明、開發、創造、產生或收購的。

除某些特定的例外情況外，在輝瑞許可協議期間以及在公司和輝瑞根據輝瑞許可協議開展活動的過程中，由雙方或其代表共同發明或以其他方式開發的任何專利和專有技術將遵循美國專利法的發明權。除某些限制和例外情況外，公司同意：(I)在研究期限內，不代表第三方進行任何旨在開發或商業化任何衣殼候選的內部計劃或計劃，或授予任何第三方或附屬公司在該衣殼候選中的任何權利或許可，以開發與任何輝瑞轉基因結合用於治療、診斷和預防性人類和獸醫用途的任何治療產品；以及(Ii)在輝瑞行使許可選擇權後，不向任何第三方或關聯公司授予公司專利下的任何權利或許可，以利用任何許可的衣殼與輝瑞的任何轉基因結合使用。

除非較早終止，否則輝瑞許可協議將在下列日期中較早的日期到期：(I)輝瑞許可協議生效一週年，如果不是行使許可選擇權，以及(Ii)對於所有國家/地區的所有許可產品的最後一次到期的版税期限屆滿，如果至少一已行使許可證選項。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的材料違約的情況下，均可在特定條件下全部或部分終止輝瑞許可協議。輝瑞還可以在符合特定條件的情況下全部或部分終止輝瑞許可協議，終止條件包括公司破產、違反全球貿易管制法律或公司不遵守某些反賄賂或反腐敗公約。輝瑞還可以因下列任何原因或不出於任何原因而全部或部分終止輝瑞許可協議90天‘向我們發出書面通知。

F-25

目錄表

在輝瑞因某些原因終止時，公司根據輝瑞許可協議授予輝瑞的許可將成為不可撤銷和永久的，如果輝瑞許可協議仍然有效，輝瑞根據此類許可應支付的所有里程碑付款和特許權使用費將大幅減少。

會計分析

本公司根據ASC 606評估了輝瑞許可協議下承諾的商品和服務，並確定輝瑞許可協議包含二履約義務包括二物質權利，一對於每個許可證選項。公司的結論是，每個許可證期權提供了一項實質性權利，因為每個期權的對價少於本公司在合同範圍外預期收到的金額。最初的承諾不包括在行使期權時將交付的基礎商品或服務，而是代表有權以指定的行使費行使許可期權的客户的價值。在2024年10月1日之前，在行使許可選擇權時，雖然公司沒有義務在行使選擇權時進行額外的研究活動，以確定可能有助於AAV基因療法治療中樞神經系統或心血管疾病的其他專有衣殼，但它已同意繼續滾動向輝瑞披露所有此類候選衣殼的性能特徵(如果可用)。輝瑞可以對這些衣殼候選進行額外的評估，並有權用任何其他衣殼候選替換它之前在行使許可選項時選擇的衣殼。該公司確定，向輝瑞公司提供評估和潛在地替換其先前在行使許可選擇權時選擇許可的衣殼的其他候選衣殼的能力的這一承諾，如果可用，是安排中的一項額外的履行義務(“替代權履行義務”)。

公司收到了一筆不可退還的預付款#30.0作為輝瑞許可協議下的對價，該協議代表最初的交易價格。於行使許可期權或達到若干里程碑時須向本公司支付的額外代價將不計入交易價格，因為該等代價與期權費用及只有在行使期權後才能達到的里程碑有關。

本公司將交易價格分配給二基於其相對獨立銷售價格的材料權利。每項材料權利的估計獨立銷售價格是根據調整後的市場評估方法確定的。該公司的結論是，市場願意在獨立的基礎上為每個許可證選項支付相同的金額。本公司在考慮(I)下游經濟因素(包括與每個許可選項相關的選擇權費用、里程碑和特許權使用費)相同，以及(Ii)可比市場數據後得出這一結論。本公司採用相對獨立售價模型確定，替代權履行義務的獨立售價對交易價格的分配並不重要，因此沒有為替代權履行義務分配任何交易價格。這一決定得到了對獨立銷售價格的定性和定量評估的支持，該評估考慮了確定其他潛在的衣殼候選者的成本和許可證替代的可能性。因此，基於每個產品的相對獨立售價二物質權利，單獨的履約義務的交易價格分配為#美元。15.0每項材料權利一百萬美元。

分配給每項材料權利的金額被記錄為遞延收入，並將在許可選擇權行使或許可選擇權到期時確認。

截至2021年12月31日止年度，本公司確認不是與輝瑞許可協議相關的收入。截至2021年12月31日，$30.0百萬美元被記錄為遞延收入，目前在隨附的綜合資產負債表中。

F-26

目錄表

賽諾菲Genzyme合作協議

協議摘要

2015年2月，該公司簽訂了賽諾菲Genzyme合作協議，其中包括一筆不可退還的預付款#美元65.0百萬美元。此外，在簽署賽諾菲Genzyme合作協議的同時，賽諾菲Genzyme還簽訂了B系列股票購買協議，根據該協議，賽諾菲Genzyme收購了10,000,000B系列優先股的價格為$30.0百萬美元。

根據賽諾菲Genzyme合作協議，該公司授予賽諾菲Genzyme許可、開發和商業化的獨家選擇權：(I)以下計劃的美國以外的權利，這些計劃被稱為分裂地區計劃；治療帕金森氏病的VY-AADC(NBIB-1817)，治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01(“FA計劃”)，賽諾菲Genzyme指定的未來計劃(“未來計劃”)，以及治療亨廷頓病的VY-HTT01(“Huntington‘s計劃”)，以及在美國共同商業化VY-HTT01的增量選項，以及(Ii)VY-SMN101的全球權利(“脊柱肌肉萎縮計劃”)。賽諾菲Genzyme在第一項原則驗證性人類臨牀研究(“POP研究”)逐個項目完成後，啟動了分割領域項目和脊髓肌萎縮項目的選擇。

在賽諾菲Genzyme行使選擇權之前，該公司獨自承擔與開發分割領土計劃和脊髓肌萎縮計劃相關的所有費用，但下列情況除外：(I)應公司要求並經雙方同意，賽諾菲Genzyme將提供價值高達$的“實物”服務5.0賽諾菲Genzyme將負責亨廷頓計劃發展計劃下活動的成本和開支，前提是此類活動由賽諾菲Genzyme有權從患者權益倡導團體獲得的財政支持支付。

終止協議

於2019年6月14日(“終止日”)，本公司與賽諾菲Genzyme簽署終止協議，終止賽諾菲Genzyme合作協議(“賽諾菲Genzyme終止協議”)。根據賽諾菲Genzyme終止協議的條款，賽諾菲Genzyme放棄了對亨廷頓計劃、FA計劃和未來計劃的獨家許可選項的權利。通過完成相應的民意研究計劃，公司免除了在該等計劃下提供研究和開發服務的義務。結果，該公司獲得了亨廷頓計劃的全球轉播權和美國以外的足球協會計劃轉播權。根據與Neurocrine的合作和期權協議，FA計劃的前美國權利又從公司轉移到Neurocrine。此外，本公司與賽諾菲Genzyme簽訂了一份關於AAV衣殼的經修訂及重訂的期權及許可協議(“經修訂衣殼協議”)。根據修訂的Capsid協議，賽諾菲Genzyme獲得了獨家選擇權，獨家許可最多二選擇公司擁有或控制的示蹤劑衣殼，獨家使用，最多二非中樞神經系統(“非中樞神經系統”)適應症。

賽諾菲Genzyme根據賽諾菲Genzyme合作協議向公司授予獨家的、不可撤銷的、永久的、免版税的、全額支付的、可(通過多層)再許可、不可轉讓的全球許可，使賽諾菲Genzyme在亨廷頓計劃和FA計劃下產生或使用的協作技術中的權益符合賽諾菲Genzyme合作協議。此外，賽諾菲Genzyme已向本公司授予賽諾菲Genzyme技術的非獨家、不可撤銷、永久、免版税、全額支付、可再許可(通過多層)、不可轉讓的全球許可，該技術有助於賽諾菲Genzyme合作協議，並在終止日期之前用於開發或製造候選產品。

根據賽諾菲Genzyme終止協議，該公司賺取了$10.0向賽諾菲Genzyme預付了100萬美元，並支付了10.0在以下時間內向賽諾菲Genzyme支付百萬美元里程碑付款十五天對包含根據亨廷頓計劃開發的或與亨廷頓計劃實質上相關的某些知識產權的候選產品(“終止後HD產品”)提交研究用新藥(“IND”)申請。該公司已同意向賽諾菲Genzyme(I)支付50從與郵政有關的再許可安排中獲得的任何收入的百分比-

F-27

目錄表

在(A)提交終止後高清產品的IND申請或(B)分別在美國或某些歐洲國家為終止後高清產品的臨牀試驗中的第一位患者提供劑量，以及(Ii)從美國以外的再許可安排獲得的任何收入的低兩位數百分比與根據FA計劃開發的或實質上與FA計劃開發的包含知識產權的產品有關的任何收入的低至兩位數百分比之前簽訂的，超過指定閾值且在美國或某些歐洲國家/地區對終止後FA產品的臨牀試驗中的第一位患者進行劑量之前生效的限制，在每種情況下，均受某些限制。該公司還同意為終止合同後高清產品的淨銷售額支付較低的個位數版税。根據賽諾菲Genzyme合作協議，該公司有權獲得某些實物服務。截至賽諾菲Genzyme終止協議生效之日，該公司放棄了獲得約0.4根據賽諾菲Genzyme合作協議，該公司放棄了對脊柱肌萎縮症計劃的權利，並且不再有權從賽諾菲Genzyme獲得任何期權付款、監管或商業里程碑付款或特許權使用費。

根據賽諾菲Genzyme合作協議，公司向賽諾菲Genzyme授予了免版税、全額支付、可再許可(通過多個層級)、不可轉讓的全球獨家許可，其權益是根據賽諾菲Genzyme合作協議在脊髓肌萎縮計劃下產生或使用的協作技術，以製造、開發和商業化任何脊髓肌萎縮產品。根據修訂後的Capsid協議，該公司已授予賽諾菲Genzyme獨家選擇權，最高可評估四不費吹灰之力。在Capsid評估期內，本公司已向賽諾菲Genzyme授予了針對Capsid知識產權的非獨家許可，以進行評估研究。此外，賽諾菲Genzyme能夠評估高達二額外的衣帽，每個額外的衣帽支付六位數的低報酬。本公司沒有義務對衣殼進行任何額外的研究。賽諾菲Genzyme有權獲得最多二衣殼，每個都有一個特定的非中樞神經系統症狀。賽諾菲Genzyme可酌情針對不同的指定非中樞神經系統適應症行使其針對同一衣殼的兩種選擇。在行使每一項選擇權時，賽諾菲Genzyme已同意向公司支付$1.0百萬期權行權費。根據修訂的Capsid協議，本公司還有權在完成某些里程碑事件後，獲得潛在的開發和監管里程碑付款，這些事件涉及的產品(“賽諾菲許可產品”)的許可衣殼總額最高可達$15.0每種賽諾菲授權產品為百萬美元。此外，對於每個特定的適應症，賽諾菲Genzyme已同意向公司支付一次性銷售里程碑付款$20.0如果所有賽諾菲許可產品的全球淨銷售額超過指定金額，並且賽諾菲許可產品全球淨銷售額的低至中個位數按賽諾菲許可產品逐個賽諾菲許可產品的基礎支付，則可獲得100萬歐元的許可使用費。

會計分析

賽諾菲Genzyme終止協議修改了賽諾菲Genzyme合作協議的定價和範圍。由於修改沒有為賽諾菲Genzyme合作協議增加不同的商品或服務，該協議被認為是對原始合同的修改。

賽諾菲Genzyme終止協議包括以下履行義務：(I)為亨廷頓計劃的開發、製造和商業化授予協作技術和賽諾菲Genzyme技術的全球許可；以及(Ii)為FA計劃的開發、製造和商業化授予協作技術和賽諾菲Genzyme技術的全球許可。由於在簽署賽諾菲Genzyme終止協議時控制權已轉移，該等履約義務已在終止日履行。因此，賽諾菲Genzyme合作協議下尚未確認的交易價格的剩餘部分在終止日確認為收入。

該公司確認了$28.7終止日的收入為百萬美元。這筆金額包括$48.7截至終止日期與原始協議有關的遞延收入(百萬美元)，減去(X)$10.0與公司在終止日向賽諾菲Genzyme支付的費用相關的百萬美元，以及(Y)$10.0在賽諾菲公司於2020年9月提交用於治療亨廷頓病的VY-HTT01的IND申請後，該公司向賽諾菲Genzyme支付了里程碑式的付款。

F-28

目錄表

在2020年9月為VY-HTT01提交IND相關的里程碑式付款之後，公司將這筆付款記錄為遞延收入的沖銷。這一美元20.0本公司總共向賽諾菲Genzyme支付的100萬美元被視為應付給客户的代價，因此計入了交易價格的降低。

於截至2019年12月31日止年度內，本公司確認32.6數百萬美元的收入與賽諾菲Genzyme合作下履行的義務有關。

AbbVie Tau合作協議

協議摘要

於2018年2月，本公司與AbbVie訂立獨家合作及期權協議(“AbbVie Tau合作協議”)，以研究、開發及商業化AAV及其他基於病毒的基因治療產品，以治療中樞神經系統疾病及其他與人腦tau蛋白聚集缺陷或過度聚集有關的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病。根據AbbVie Tau合作協議，該公司和AbbVie同意合作研究和開發特定的載體抗體化合物，該化合物由AAV或其他病毒衣殼和編碼的病毒載體基因組組成一或更多以tau蛋白為靶標並與之結合的抗體。合作由一個研究期(“研究期”)、一個開發期(“開發期”)和一個獨家許可證選項(“許可證選項”)組成。AbbVie Tau合作協議包括一筆不可退還的預付款#美元69.0在研究期內，向本公司支付100萬美元作為服務。

在研究期間，各方同意確定最多五包括在合作中的抗體。在某些條件和例外情況下，雙方同意選擇最多三抗體(每個，一個“研究抗體”)作為產生研究化合物的候選者(每個，一個“研究化合物”)，AbbVie有權選擇二的三研究抗體。該公司被要求以勤奮的努力進行抗體工程和其他研究活動，以創造研究化合物，並開發含有或包含這種研究化合物的候選產品(“候選產品”)。本公司在研究期間的成本和開支由本公司獨自承擔。在研究期間的特定時間段內，AbbVie有權行使一或更多的獨家開發選項(每個，一個“發展選項”)，最多可選擇三研究化合物(“選定的研究化合物”)及其相應的候選產品(“選定的候選產品”)進入開發階段。

在AbbVie行使發展選擇權後，AbbVie同意向公司支付#美元80.0第一個選定的研究化合物為百萬美元和$30.0每人百萬美元，最高可達二其他精選研究化合物。在開發期間，公司有義務勤奮努力，為選定的研究化合物和相應的候選產品開展開發活動，包括啟用IND應用程序和第一階段臨牀試驗活動。本公司獨自承擔開發期內的成本和開支。在開發期的特定部分(“許可選擇期”)，AbbVie有權行使其許可選擇權，進一步開發和商業化所有研究化合物(“許可化合物”)和相應的候選產品(“許可產品”)。在AbbVie行使其許可證選擇權後，AbbVie同意一次性支付#美元。75.0公司同意向AbbVie授予獨家的全球許可，並有權根據公司的某些知識產權進行再許可，以開發和商業化用於所有人類診斷、預防和治療用途的許可化合物和許可產品。此外，在AbbVie行使許可證選擇權後，該公司有一定的義務完成任何研究化合物和候選產品尚未完成的任何剩餘研究和開發活動。

公司的研發活動將根據雙方同意的計劃進行，並由AbbVie Tau合作協議中詳細説明的聯合治理委員會(“JGC”)監督。對研究或開發計劃的任何重大修訂均須經本公司和AbbVie雙方同意，並可通過JGC進行。

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目錄表

根據AbbVie Tau合作協議，AbbVie必須使用商業上合理的努力至少開發和商業化一授權產品在美國、日本、英國、德國、法國、意大利和西班牙。在行使許可選擇權後，AbbVie完全負責與許可化合物和許可產品有關的所有開發和商業化活動，費用和費用由其獨自承擔，但須遵守商定的研究和開發計劃。該公司有權選擇在逐個適應症的基礎上分享AbbVie與特許產品有關的開發成本，以換取特定的特許權使用費增加(“成本分擔選項”)。如果公司行使成本分攤選擇權，公司將向AbbVie償還AbbVie的適用開發費用，或者在某些預算超支的情況下，AbbVie將從AbbVie欠公司的里程碑和特許權使用費中扣除不超過特定上限的適用開發費用。

根據AbbVie Tau合作協議，該公司有資格就每個獲得許可的建築羣獲得指定的開發和首次銷售里程碑付款，總額最高可達$550.0如果是阿爾茨海默病的適應症，最高可達230.0如屬阿爾茨海默病以外的第一個適應症，費用為百萬元，最高可達115.0100萬美元用於隨後的非阿爾茨海默病適應症。此外，該公司有資格獲得按許可化合物按許可化合物計算的許可產品總淨銷售額的分級遞增特許權使用費，範圍從高至個位數到中至高的青少年(或，如果公司行使了成本分攤選擇權，則為低20%)，但在某些情況下可能會減少。對於每個許可產品，AbbVie還有權減少或取消其對該許可產品的版税支付，以換取AbbVie以公平市場價值一次性支付的款項，該一次性付款由各方協商或根據AbbVie Tau合作協議中規定的爭議解決程序確定。

終端

2020年8月3日(“AbbVie合作終止日期”)，AbbVie Tau合作協議的全部終止根據其條款和條件生效，但須遵守協議規定的存續權利和義務。在這種終止的情況下，公司有義務進行某些過渡活動，包括向AbbVie轉移根據合作產生的某些數據和報告，以及與合作中調查的某些化合物和產品候選有關的任何監管文件。所有這些活動都是在2020年9月30日或之前完成的。作為終止的結果，本公司已解除合作項下未來的研究和開發義務。限制任何一方或其任何關聯公司直接或間接利用任何針對tau蛋白的矢量化抗體化合物的排他性條款也已終止，並限制本公司單獨或與任何第三方聯合直接或間接利用針對tau蛋白的特定抗體。每一方都保留對另一方在合作下由任何一方或其代表開發的某些知識產權(“聯合知識產權”)的利益的免版税、獨家許可，以利用其在合作中貢獻的抗體，以及用於任何其他目的的聯合知識產權的免版税、非獨家許可。此外，自AbbVie合作終止之日起，AbbVie已向公司授予全球範圍內的、免特許權使用費、可轉讓、可再許可(儘管有多個級別), 獲得AbbVie對聯合知識產權的興趣的獨家許可，以開發在合作下調查的研究化合物或候選產品，這些化合物或產品不編碼AbbVie貢獻的抗體，也不包括AbbVie或其附屬公司擁有的活性藥物成分，用於所有人類診斷、預防和治療用途。本公司沒有義務償還其從AbbVie收到的與訂立AbbVie Tau合作協議相關的預付款，但不再有資格根據協議獲得期權付款、里程碑付款或特許權使用費。

會計分析

公司根據ASC 606評估了AbbVie Tau合作協議下承諾的貨物和服務，並確定AbbVie Tau合作協議包括以下履約義務：(I)研究期間的研究服務(通過交付最終研究報告)，包括識別研究抗體、進行研究活動和向AbbVie提供信息，以使AbbVie能夠確定是否行使三將提供的開發選項(統稱為“研究服務”)，以及(Ii)與首個研究化合物及相關候選產品的開發選項相關的實質性權利(“首個開發選項實質性權利”)。第一個開發備選方案為AbbVie提供了(I)選定研究大院的額外開發服務和

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目錄表

(2)行使許可證選擇權的能力。本公司認為，該期權提供了一項實質性權利，因為AbbVie在行使第一個開發期權時支付的對價將少於本公司在合同範圍外預期收到的金額。

該公司的結論是，根據ASC 606，First Development Option實質性權利是一項單獨的履約義務。第一個發展期權物權有別於安排中的其他履行義務，因為這是合同中AbbVie獲得安排中承諾的其他貨物或服務的利益所不需要的一個選項。第一項發展選擇權物權並不包括行使選擇權時交付的相關貨品或服務，而是代表有權獲得發展服務及以有利價格取得許可選擇權對客户的價值。

公司收到了一筆不可退還的預付款#69.0作為AbbVie Tau合作協議項下的對價，這是最初的交易價格。在AbbVie行使開發和許可期權或達到某些里程碑時向本公司支付的額外對價被從交易價格中剔除，因為它們與期權費用和里程碑有關，而期權費用和里程碑只能在行使期權後實現或在初始合同條款之外。

本公司根據各自的相對獨立銷售價格將交易價格分配給單獨的履約義務。本公司根據每項債務的估計獨立銷售價格(“ESP”)在合同開始時確定獨立銷售價格。公司根據執行服務的成本的內部估計確定研究服務義務的ESP，包括預期的內部費用以及與第三方的服務和供應費用，包括合理利潤率。第一個Development Option材料權利的ESP是根據AbbVie將為行使開發及許可選擇權而支付的費用、執行開發服務的估計成本(包括合理利潤率)、使用可比交易的許可選擇權的估計價值以及AbbVie將行使開發及許可選擇權的可能性確定的。

根據相對獨立銷售價格，交易價格對單獨的履約義務的分配如下：


履行義務	金額
	(單位：千)
研究服務	$	34,482
優先發展方案物權		34,518
總計	$	69,000

本公司使用基於投入的研究總成本計量方法，在服務期間內按比例績效確認與研究服務相關的金額，以估計完成的比例，並在每個報告期結束時重新衡量完成進度。分配給第一個發展期權物權的金額被記錄為遞延收入，預計將在轉讓期權相關商品和服務的期間或期權到期時確認。

於截至2020年12月31日止年度內，本公司確認4.5在AbbVie合作終止日期之前，與AbbVie Tau合作協議相關的研究服務相關收入的百萬美元。於截至2020年12月31日止年度內，本公司確認46.3額外收入100萬美元，與AbbVie合作終止日的遞延收入中包括的剩餘金額相關，因為公司在2020年9月30日之後根據AbbVie Tau合作協議沒有任何剩餘的履約義務。於截至2019年12月31日止年度內，本公司確認11.3在此期間，與AbbVie Tau合作相關的收入中有100萬美元與研究服務有關。

F-31

目錄表

AbbVie Alpha同步核蛋白協作協議

協議摘要

於2019年2月，本公司與AbbVie訂立獨家合作及期權協議(“AbbVie Alpha-突觸核蛋白合作協議”)，以研究、開發及商業化針對病理性α-突觸核蛋白的AAV及其他基於病毒的基因治療產品，以潛在治療帕金森氏症及其他以錯誤摺疊的α-突觸核蛋白異常堆積為特徵的疾病(“突觸核病”)。根據AbbVie阿爾法-突觸核蛋白合作協議，該公司和AbbVie已同意合作研究和開發特定的載體抗體化合物，該化合物由AAV或其他病毒衣殼和編碼的病毒載體基因組組成一或更多以α-突觸核蛋白為靶點並與之結合的抗體。合作由一個研究期(“ASN研究期”)、一個可選的開發期(“ASN開發期”)和一個獨家許可證選項(“ASN許可證選項”)組成。AbbVie Alpha-Synuclein合作協議包括向公司支付的不可退還的預付款#美元65.0在ASN研究期間用於服務的費用為100萬美元。

在ASN研究期間，公司有義務進行鍼對建築的研究活動一或更多編碼由AbbVie指定的抗體(“AbbVie指定的抗體”)的病毒載體，這些抗體最初是由AbbVie提供的抗體。本公司有義務以勤奮的努力進行研究活動，以創造研究化合物(“ASN研究化合物”)，並開發含有ASN研究化合物或由ASN研究化合物組成的候選產品(“ASN候選產品”)。本公司獨自承擔ASN研究期間的費用和開支。在ASN研究期間的特定時間段內，AbbVie有權行使一或更多獨家開發選項，最多可選擇四ASN研究化合物及其相應的ASN產品候選進入ASN開發期。

在AbbVie行使進入ASN開發期的選擇權(“ASN開發選擇權”)後，AbbVie同意向公司支付#美元。80.0百萬美元用於第一個ASN研究大院和$30.0每人百萬美元，最高可達三其他ASN研究化合物。在ASN開發期間，該公司有義務勤奮努力，為每個選定的ASN研究化合物和相應的選定ASN產品候選進行開發活動，包括啟用IND應用和第一階段臨牀試驗活動。本公司獨自承擔ASN開發期間的成本和費用。在ASN開發期的一段特定時間內，AbbVie有權行使其ASN許可證選擇權，以進一步開發和商業化所有ASN Research化合物和相應的ASN候選產品。在AbbVie行使其ASN許可選擇權後，該公司同意向AbbVie授予獨家的全球許可，並有權根據公司的某些知識產權進行再許可，以開發和商業化用於所有人類診斷、預防和治療用途的許可化合物和許可產品。此外，在AbbVie行使ASN許可證選擇權後，該公司有一定的義務完成任何ASN Research化合物和ASN產品候選公司尚未完成的任何剩餘研究和開發活動。

公司的研發活動將根據雙方同意的計劃進行，並由聯合治理委員會(“ASN JGC”)監督，具體內容見AbbVie Alpha-Synuclein合作協議。然而，對研究或開發計劃的任何實質性修改都需要經雙方同意，這可能是通過ASN JGC進行的。

根據AbbVie Alpha-Synuclein合作協議，AbbVie必須使用商業上合理的努力至少開發和商業化一授權產品分別在美國、日本、英國、德國、法國、意大利和西班牙。在行使ASN許可選擇權後，AbbVie完全負責與許可化合物和許可產品有關的所有開發和商業化活動，費用和費用自負，但公司有義務完成商定的研究和開發計劃中規定的任何剩餘研究和開發活動。

F-32

目錄表

根據AbbVie Alpha-Synuclein合作協議的條款，該公司有資格獲得(I)指定的開發和首次銷售里程碑付款，每個特許化合物的總金額最高可達$450.0如果是帕金森氏症的適應症，最高可達185.0在帕金森氏症以外的第一個適應症的情況下，92.5為隨後的非帕金森氏症適應症支付100萬美元；(2)根據所有許可產品和所有適應症的淨銷售額支付指定的商業里程碑付款，總額不超過#美元500.0和(Iii)按許可化合物按許可化合物計算的許可產品總淨銷售額的中位數個位數百分比範圍內的分級、遞增的特許權使用費，在某些情況下可能會減少。

終端

在AbbVie合作終止之日，AbbVie Alpha-Synuclein合作協議的全部終止根據其條款和條件生效，但須受協議項下尚存的權利和義務的限制。在這種終止的情況下，公司有義務進行某些過渡活動，包括向AbbVie轉移根據合作產生的某些數據和報告，以及與合作中調查的化合物和產品候選有關的任何監管文件。所有這些活動都是在2020年9月30日或之前完成的。作為終止的結果，本公司已解除合作項下未來的研究和開發義務。限制任何一方或其任何附屬公司直接或間接利用任何針對α-突觸核蛋白的矢量化抗體化合物的排他性條款，以及限制本公司單獨或與任何第三方聯合直接或間接利用指定抗體的條款也已終止。AbbVie保留了該公司在聯合知識產權中的權益的免版税獨家許可證，以利用AbbVie為合作做出的貢獻的抗體。否則，該公司將保留AbbVie在聯合知識產權中的權益的免版税、非獨家許可。本公司沒有義務償還其從AbbVie收到的與訂立AbbVie Alpha-Synuclein合作協議相關的預付款，但不再有資格獲得期權付款、里程碑付款或根據協議支付的特許權使用費。

會計分析

根據ASC 606，本公司評估了AbbVie Alpha-Synuclein協作協議下承諾的貨物和服務，並確定AbbVie Alpha-Synuclein協作協議包括以下履約義務：(I)ASN研究期間的研究服務(通過交付最終研究報告)，包括開展研究活動和向AbbVie提供信息，以使AbbVie能夠確定是否行使四ASN開發選項(統稱為“ASN研究服務”)和(Ii)與第一個ASN研究複合體和相關ASN產品候選上的第一個ASN開發選項相關的材料權利(“ASN第一開發選項材料權利”)。第一個ASN開發選項的行使為AbbVie提供了(I)選定ASN Research大院的額外開發服務和(Ii)行使ASN許可證選項的能力。由於AbbVie在行使第一個ASN Development期權時支付的對價將少於本公司在合同範圍外預期收到的金額，因此該期權提供了一項實質性權利。

該公司的結論是，ASN First Development Option物質權是ASC 606項下的一項單獨履行義務，因為AbbVie獲得了額外的服務和ASN許可證選擇權，作為額外對價，這比在合同範圍外提供的金額有很大折扣。ASN First Development Option物權有別於安排中的其他履行義務，因為這是合同中AbbVie獲得安排中其他承諾貨物或服務的利益所不需要的選項。ASN First Development Option材料權利不包括在行使選擇權時交付的基礎商品或服務，而是代表有權獲得開發服務和以有利價格獲得ASN許可選擇權對客户的價值。

公司收到了一筆不可退還的預付款#65.0作為AbbVie Alpha-Synuclein合作協議項下的對價，該協議代表成立時的交易價格。在行使ASN開發和ASN許可選擇權時向公司支付的額外對價

F-33

目錄表

AbbVie或在達到某些里程碑時被排除在交易價格之外，因為它們與期權費用和里程碑有關，而期權費用和里程碑只能在行使期權後實現或在初始合同條款之外。

本公司根據各自的相對獨立銷售價格將交易價格分配給單獨的履約義務。公司根據每項義務的ESP確定合同開始時的獨立銷售價格。公司根據執行服務的成本的內部估計確定研究服務義務的ESP，包括預期的內部費用以及與第三方的服務和供應費用，包括合理利潤率。ASN First Development Option材料權利的ESP是根據AbbVie將為行使ASN Development和ASN許可選擇權支付的費用、執行開發服務的估計成本(包括合理利潤率)、使用可比交易的ASN許可選擇權的估計價值以及由AbbVie行使ASN Development和許可選擇權的可能性確定的。

根據相對獨立銷售價格，交易價格對單獨的履約義務的分配如下：


履行義務	金額
	(單位：千)
ASN研究服務	$	23,768
ASN第一開發選項材料權		41,232
總計	$	65,000

本公司使用基於投入的研究總成本計量方法，在服務期間按比例確認與ASN研究服務相關的金額，以估計完成的比例，並在每個報告期結束時重新衡量完成進度。分配給ASN First Development期權物權的金額被記錄為遞延收入，預計將在轉讓期權相關商品和服務的期間或期權到期時確認。

於截至2020年12月31日止年度內，本公司確認4.8在AbbVie合作終止日期之前執行的與AbbVie Alpha-Synuclein協作協議相關的ASN Research Services相關收入的百萬美元。在截至2020年12月31日的年度內，公司確認的額外收入為58.9百萬美元，與AbbVie合作終止日的遞延收入中包括的剩餘金額相關，因為公司在2020年9月30日之後根據AbbVie Alpha-Synuclein合作協議沒有任何履約義務。截至2019年12月31日止年度，本公司確認1.3截至該日止期間，與AbbVie Alpha-Synuclein合作有關的收入中，有1,000,000,000美元與ASN Research Services有關。

ClearPoint Neuro，Inc.許可證和證券購買協議

於二零一六年九月，本公司與ClearPoint Neuro，Inc.(“CLPT”)(前身為核磁共振介入公司)訂立證券購買協議(“證券購買協議”)及許可協議(“CLPT許可協議”)。CLPT為ClearPoint的唯一供應商^®該系統目前正被該公司用於正在進行的開發和臨牀試驗。根據證券購買協議，本公司支付了$2.0100萬股中電普通股，以及購買中電普通股額外股份的認股權證。公司還簽訂了CLPT許可協議，其中規定了CLPT技術的某些權利，並規定CLPT轉讓製造ClearPoint系統的權利和技術訣竅，使公司能夠利用ClearPoint系統的替代供應商用於公司的開發和臨牀試驗。於二零一七年，本公司終止CLPT許可協議，而該協議項下所有先前及未來的承諾及責任均告無效。

於2018年5月，本公司與中電訂立總服務及供應協議(“中電供應協議”)，規定中電按本公司要求進行若干製造、供應、開發及服務，包括供應ClearPoint系統及套管裝置。2019年3月，公司

F-34

目錄表

將V-Tag設備的上市前通知(510(K))許可移交給CLPT，並將與CLPT在設備的製造和臨牀供應方面進行合作。

在截至2021年6月30日的三個月內，本公司已行使所有認股權證，並在行使認股權證後收到的普通股股份隨後被出售。

其他協議

於截至二零一六年十二月三十一日止年度內，本公司與一非牟利組織訂立研究及發展資助安排，提供最高達4.0在實現臨牀和開發里程碑時，向公司提供100萬美元的資金。該協議規定，公司在包括終止協議在內的某些情況下償還收到的金額，並支付最高可達2.6乘以所開發的任何產品的成功開發和商業化所獲得的資金。在截至2017年12月31日的年度內，公司賺取了一筆里程碑式的付款$1.0百萬美元。本公司對該安排進行了評估，並認為這是一項研究和開發融資安排，因為本公司可能會償還根據該安排收到的款項。因此，美元1.0截至2017年12月31日的年度所賺取的百萬美元在合併資產負債表中記為非流動負債。

訴訟

該公司不是任何重大法律問題或索賠的一方，並不是截至2021年12月31日或2020年，沒有為任何訴訟責任建立應急準備金。

2021年1月22日，美國紐約東區地區法院對該公司及其某些現任和前任高管和董事提起了可能的集體訴訟，標題如下Karp訴Voyager治療公司等人案。，1號：21-cv-00381。起訴書一般聲稱，被告違反了1934年《證券交易法》第10(B)和/或20(A)節及其頒佈的規則10b-5，對該公司的亨廷頓病計劃和該公司針對VY-HTT01的研究新藥申請做出了重大錯誤陳述或遺漏。2021年4月19日，法院指定了這起訴訟的主要原告，並於2021年4月30日，將訴訟移交給美國馬薩諸塞州地區法院(在那裏分配的案件編號為1：21-cv-10727)。2021年7月2日，首席原告自願駁回訴訟，而不損害所有被告和所有索賠。這件事不再懸而未決。

10.普通股

截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司已授權120,000,000普通股，每股$0.001每股面值。

一般信息

普通股持有人的投票權、分紅和清算權受制於優先股持有人的權利、權力和優先權，並受其制約。普通股具有以下特點：

投票

普通股持有者有權一在所有股東會議上為每股普通股投票，並以書面行動代替會議。

分紅

如果董事會宣佈，普通股的持有者有權獲得紅利。不是股息已宣佈或付訖從公司成立之日起就一直由本公司負責。

F-35

目錄表

清算

普通股持有人有權在公司發生任何自願或非自願清盤、解散或清盤或發生被視為清盤事件時，按比例分享公司可供分配給股東的剩餘資產。

預留供未來發行的股份


	截至12月31日，
	2021	2020
根據創辦人協議預留予歸屬限制性股票獎勵的股份	137,255	156,863
為行使已發行股票期權預留的股份	5,013,193	5,485,078
為歸屬已發行的限制性股票單位而保留的股份	806,379	638,471
根據2015年股票期權計劃為發行預留的股份	4,374,539	2,827,185
根據2015年員工購股計劃為發行預留的股份	1,659,574	1,484,923
	11,990,940	10,592,520

11.基於股票的薪酬

2014年股票期權和授予計劃

2014年1月，公司通過了2014年度股票期權和授予計劃(“2014計劃”)，根據該計劃，公司可以授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、限制性股票獎勵、非限制性股票獎勵或限制性股票單位，以購買至多823,529向公司的員工、高級管理人員、董事和顧問發放普通股。

股票期權協議的條款，包括歸屬要求，由董事會決定，並受制於2014年計劃的規定。本公司授予的限制性股票獎勵通常基於每位受讓人在授予後的特定時期內繼續為本公司服務的情況。授予員工的股票期權通常授予四年同25%歸屬於一年週年紀念和75按月按比例對剩餘部分進行歸屬三年。授予非僱員顧問的股票期權通常在一段時間內每月授予一至四年.

方正大獎

2014年1月，本公司發佈1,188,233向其創辦人(每名創辦人)發行限制性股票，原發行價為$0.0425每股。在授予創辦人的全部限制性股票中，835,292股票通常被授予一至四年，基於每位創始人作為科學顧問委員會成員、顧問、董事、高級管理人員或員工的不同身份為公司提供的持續服務，如每個受贈人的個人限制性股票購買協議中所述。

剩下的352,941根據協議的規定，在實現若干業績目標以及繼續為本公司提供服務後，已發行股份的一部分開始歸屬。這些業績條件與特定於公司公司目標的某些里程碑事件有關，包括但不限於與公司候選產品相關的臨牀前和臨牀開發里程碑。根據管理層的最佳估計，當業績條件被認為有可能實現時，與這些基於業績的獎勵相關的基於股票的薪酬費用被確認。的業績里程碑一的三與這一獎項相關的績效獎也已獲得。

2019年12月，公司修改了剩餘的績效獎勵之一--回購58,823以前發行給公司創始人之一的普通股。此外，該公司還將獎勵修改為僅根據時間授予，而不是根據業績。該公司在修改日期對獎勵進行了重新估值，並以直線方式確認了三-年份歸屬期間。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，與這項獎勵相關的股票薪酬是最低限度的。截至2021年12月31日，其餘績效獎勵的績效里程碑尚未達到。

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目錄表

2015年股票期權計劃

2015年10月，公司’的董事會和股東批准了2015年股票期權和激勵計劃(“2015股票期權計劃”)，該計劃於IPO完成後生效。2015年的股票期權計劃為公司提供了靈活性，可以使用各種基於股權的激勵和其他獎勵作為薪酬工具來激勵員工。這些工具包括股票期權、股票增值權、限制性股票、限制性股票單位、非限制性股票、績效股票獎勵和現金獎勵。2015年的股票期權計劃取代了2014年的計劃。根據2014年計劃，任何未完成的備選方案或裁決仍未解決，而且有效。根據2015年股票期權計劃，最初預留供發行的股票數量為(I)之和1,311,812普通股和(Ii)2014年計劃中不需要履行公司職責的股份數量’對因2014年計劃項下的裁決被沒收、到期、取消、終止或淨髮放而發佈的裁決的義務。根據2015年股票期權計劃可能發行的普通股數量也將在每個財政年度的第一天增加至多4%對公司的影響’在緊接上一年的12月31日發行和發行的普通股。

自2016年1月1日起生效，此後每週年增加一項4根據公司的“常青樹”條款，公司2015年的股票期權計劃中增加了已發行普通股的%，以供未來發行。這已經累積到總共9,226,183股票將持續到2022年1月1日。於截至2021年12月31日止年度內，本公司授予購股權1,441,729根據2015年股票期權計劃，向員工和董事發放普通股。截至2021年12月31日，有4,374,539根據2015年股票期權計劃，可供未來發行的股票。

2015年員工購股計劃

2015年10月，公司董事會和股東批准了《2015年員工購股計劃》(簡稱《2015員工持股計劃》)。根據2015年ESPP，公司的所有全職員工有資格每年購買兩次公司普通股，在每年結束時六個月付款期限。在每個支付期內，如此選擇的合資格僱員可授權扣減工資，扣除額為1%至10每個薪資期間員工基本工資的百分比(僅限整體百分比)。在每個支付期間結束時，累積的扣除額將用於以折扣價從公司購買普通股。總計262,362普通股最初是根據這一計劃授權發行的。

2015年ESPP在首次公開募股完成後生效。自2016年1月1日起生效，此後每週年增加一項1根據ESPP的常青樹條款，已發行普通股的%被添加到2015 ESPP中，以供未來發行。這已經累積到總共2,306,542股票將持續到2022年1月1日。該公司發行了200,006和104,108在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，根據2015年ESPP持有的普通股。截至2021年12月31日，有1,659,574根據2015年ESPP，未來可購買的股票。

誘因獎

於截至2021年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日止年度，本公司發行非法定購股權以購買合共76,500, 172,500和338,750公司普通股和限制性股票單位獎勵合計為13,000, 29,000和58,125根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條，分別持有本公司2015年購股權計劃以外的普通股，作為若干人士接受本公司聘用要約的誘因材料。

股票期權將授予四年制句號，帶有25期權獎勵相關股份在獎勵一週年時歸屬的股份的百分比，以及剩餘的75此後按月歸屬的獎勵相關股份的百分比36-月期間。受限制的股票單位授予三年制句號，帶有33在授予一週年時歸屬的限制性股票單位的百分比，33第二年歸屬的限制性股票單位的百分比，剩餘的第三週年歸屬的限制性股票單位。

F-37

目錄表

基於股票的薪酬費用

在經營報表和綜合收益(損失)表中確認的所有基於股票的補償獎勵的總補償成本如下：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2021		2020		2019

	(單位：千)
一般和行政	$	7,191	$	8,577	$	8,257
研發		4,133		6,357		7,383
基於股票的薪酬總支出	$	11,324	$	14,934	$	15,640

按合併業務報表所列獎勵類別分列的基於股票的薪酬支出和綜合收益(虧損)如下：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2021		2020		2019

	(單位：千)
股票期權	$	7,438	$	11,387	$	13,380
限制性股票獎勵和單位		3,551		3,110		1,935
員工購股計劃獎勵		335		437		325
基於股票的薪酬總支出	$	11,324	$	14,934	$	15,640

於2019年6月，本公司與本公司前首席科學官Dinah Sah博士訂立諮詢協議(“Sah協議”)，據此Sah博士同意提供諮詢及顧問服務，包括但不限於與本公司若干合作及研發計劃有關的科學指導。三年制自2019年6月28日開始的期間。根據其條款，《薩赫勒協定》啟動了一項股權修改，導致在2019年確認#美元。2.2與《薩赫協定》非實質性服務期有關的基於股票的薪酬支出為100萬美元。

限售股單位

截至2021年12月31日的年度，公司股權獎勵計劃下未歸屬限制性股票單位活動的狀況和變化摘要如下：


		加權
		平均值
		授予日期
		公允價值
	單位	每單位
截至2020年12月31日的未歸屬限制性股票單位	638,471	$	12.74
獲獎	1,268,301	$	5.30
既得	(326,943)	$	12.25
被沒收	(773,450)	$	8.93
截至2021年12月31日的未歸屬限制性股票單位	806,379	$	7.26

限制性股票單位的股票補償以授予日公司普通股的公允價值為基礎，並在歸屬期間確認。於截至2021年12月31日止年度，本公司授予538,301等額歸屬的限制性股票單位，每年超過三年，以及730,000等額歸屬的限制性股票單位，每年超過兩年。與發放給僱員的獎勵有關的股票薪酬支出為#美元。3.3百萬，$2.8百萬美元，以及$1.9截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。

F-38

目錄表

截至2021年12月31日，公司有未確認的基於股票的薪酬支出，與其未歸屬的限制性股票單位相關的費用為$3.5百萬美元，預計將在剩餘的加權平均歸屬期間確認1.4年份

股票期權

股票期權的狀況和變化摘要如下：


		加權		剩餘	集料
		平均值		合同	固有的
		鍛鍊		生命	價值
	股票	價格		(單位：年)	(單位：千)
截至2020年12月31日未償還	5,485,078	$	14.77
授與	1,518,229	$	6.32
已鍛鍊	(3,811)	$	7.27
取消或沒收	(1,986,303)	$	13.58
截至2021年12月31日的未償還債務	5,013,193	$	12.69	5.6	$	1,165
可於2021年12月31日行使	3,611,863	$	14.16	4.5	$	—

採用布萊克-斯科爾斯期權定價模型，於截至2021年12月31日止年度內，授予僱員及董事的期權之加權平均公允價值為$4.11。與授予僱員和董事的股票期權獎勵有關的基於股票的薪酬支出為#美元。7.3百萬，$11.2百萬美元，以及$13.3截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。

每一種期權的公允價值在授予之日使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型在以下加權平均假設下進行估計：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2021		2020		2019
無風險利率	0.9	%	1.0	%	2.2	%
預期股息收益率	—	%	—	%	—	%
預期期限(以年為單位)	6.0		6.0		6.0
預期波動率	75.0	%	73.7	%	74.7	%

截至2021年12月31日，公司有未確認的與其未歸屬股票期權相關的基於股票的薪酬支出$7.3百萬美元，預計將在剩餘的加權平均歸屬期間確認2.3好幾年了。

12.401(K)儲蓄計劃

公司根據《國內收入法》第401(K)節(“401(K)計劃”)制定了固定繳款儲蓄計劃。401(K)計劃涵蓋所有符合規定的最低年齡和服務要求的員工，並允許參與者在税前基礎上推遲支付部分年度薪酬。該公司花費了大約$1.1百萬，$1.1百萬美元，以及$1.0在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，分別與僱主繳費有關的百萬美元。

F-39

目錄表

13.所得税

公司確認遞延税項資產和負債是因為公司財務報表或納税申報單中已確認的事件的預期未來税務後果。根據此方法，遞延税項資產及負債乃根據財務報表賬面值與資產及負債的課税基礎之間的差額，採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的權重，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則應計入遞延税項資產的估值準備。該公司使用一個更有可能的門檻來確認和解決不確定的税務狀況，來核算不確定的税務狀況。對不確定税務狀況的評估基於多種因素，包括但不限於法律的變化、對納税申報表中已採取或預期採取的税收狀況的衡量、應審計事項的有效解決、新的審計活動以及與税收狀況相關的事實或情況的變化。本公司每年評估其税務狀況。所得税的優惠如下：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2021		2020		2019

	(單位：千)
當前
聯邦制	$	—	$	—	$	—
狀態		—		—		—
總電流		—		—		—

延期
聯邦制		—		—		—
狀態		—		—		—
延期合計		—		—		—
税費總額	$	—	$	—	$	—

在截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度中，使用聯邦法定所得税税率計算的預期所得税(福利)與公司有效税率的對賬如下：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2021			2020			2019
按聯邦法定税率計算的所得税		21.0	%		21.0	%		21.0	%
扣除聯邦福利後的州税		6.6	%		(2.3)	%		8.0	%
須予退還的條文		4.9	%		—	%		—	%
一般業務信貸結轉		3.2	%		(20.6)	%		9.4	%
不可扣除的費用		(3.8)	%		5.0	%		(2.2)	%
其他		—	%		1.9	%		—	%
更改估值免税額		(31.9)	%		(5.0)	%		(36.2)	%
總計		—	%		—	%		—	%

截至2019年12月31日及2021年，公司發生淨營業虧損(“NOL”)。在2020年期間，該公司沒有產生聯邦和州NOL結轉。截至2021年12月31日，該公司的聯邦和州淨營業虧損結轉為$210.8百萬美元和美元198.92018年之前的NOL將於2033年開始到期，2019年後的部分限於80%的應税收入，並無限期結轉，截至2021年12月31日，公司有聯邦和州研發税收抵免結轉$22.6百萬美元和美元9.0分別為100萬美元，從2033年開始到期。截至2021年12月31日，公司擁有國家投資信用額度$0.6100萬美元，從2022年開始到期。

根據國內税法的規定，本公司所有權的某些重大變化可能會導致NOL結轉和研發信貸結轉的金額受到限制，這些結轉和研發結轉可用於抵消未來的應税收入和應繳税款。一般來説，根據第382條的定義，所有權變更是由增加5%的股東或公共團體在股票中的所有權的交易引起的

F-40

目錄表

一家公司在三年內總共增加了50%以上。於2016年內，本公司完成了一項截至2016年6月30日的研究，以確定自本公司成立以來是否發生了所有權變更，並確定其交易導致三所有權變更，如第382條所定義。此外，在2020日曆年第一季度和2021日曆年第一季度，該公司完成了其他研究，但沒有發現其他所有權變更。未來可能會有更多的所有權變更，這可能會進一步限制公司可以利用的NOL和税收抵免結轉的數量。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司遞延税項資產和(負債)的重要組成部分如下：


	截至12月31日，
	2021		2020

	(單位：千)
遞延税項資產：
淨營業虧損結轉	$	56,756	$	41,130
税收抵免結轉		30,122		28,173
租賃責任		12,012		13,006
遞延收入		11,485		12,176
股票薪酬		7,784		4,368
不可扣除的應計項目和準備金		1,507		1,288
無形資產		664		721
遞延税項資產總額		120,330		100,862
減去估值免税額		(107,563)		(84,866)
遞延税項淨資產		12,767		15,996
遞延税項負債
使用權資產		(9,128)		(9,852)
折舊及攤銷		(3,632)		(6,136)
其他暫時性差異		(7)		(8)
遞延税金淨額	$	—	$	—

根據ASC 740的要求，管理層已評估對其遞延税項資產變現有影響的正面和負面證據，這些資產主要包括NOL結轉、研發信貸結轉和租賃負債。管理層已確定，該公司極有可能不會確認其聯邦和州遞延税項資產的利益，因此，將計入#美元的估值津貼。107.6百萬美元和美元84.9百萬已分別於2021年12月31日和2020年12月31日成立。估值津貼的變動為#美元。22.7在截至2021年12月31日的一年中，本公司記錄的所得税支出與按法定所得税税率計算的所得税支出金額之間存在差異的主要原因是估值免税額的變化。

在2021年12月31日和2020年12月31日，公司擁有不是未確認的税收優惠。本公司尚未對其研發信貸結轉進行研究。這項研究可能會導致對公司的研發信貸結轉進行調整；然而，在研究完成之前，任何調整都是已知的，不是金額被作為不確定的税收狀況列報。本公司已就研究及發展信貸撥備全數估值免税額，如需作出調整，則估值免税額的調整將抵銷此項調整。因此，如果需要進行調整，不會對資產負債表或業務報表產生影響。

與未確認的税收優惠相關的利息和懲罰性費用(如果有的話)將在隨附的經營報表中歸類為所得税費用。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司已不是與不確定的税務狀況相關的應計利息。由於本公司處於虧損結轉狀況，因此在所有存在虧損結轉的納税年度，該公司通常都要接受美國聯邦、州和地方所得税當局的審查。

F-41

目錄表

14.關聯方交易

在截至2021年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日的年度內，本公司從二公司前高管包括公司前首席執行官兼首席執行官史蒂文·M·保羅醫學博士和公司前首席科學官黛娜·薩赫博士。截至2020年12月31日，保羅博士的諮詢協議已經完成。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，支付給Paul博士的服務費用總額為#美元。0.2每年都有一百萬美元。在截至2021年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日的年度內，向沙博士支付的服務費用總額為$0.2百萬，$0.4百萬美元，以及$0.4分別為100萬美元。

Neurocrine應收款項反映為關聯方合作應收賬款。該公司記錄了大約$0.7百萬美元和美元8.0截至2021年12月31日和2020年12月31日，與Neurocrine相關的關聯方合作應收賬款分別為百萬美元。

15.後續事件

2022年3月，公司與諾華製藥公司(“諾華”)簽訂了一份期權和許可協議(“諾華許可協議”)。根據諾華許可協議，公司授予諾華選擇權(“諾華許可選擇權”)，以目標排他性的方式許可從公司的示蹤劑™發現平臺產生的新型衣殼(“諾華許可衣殼”)，以開發和商業化某些腺相關病毒基因治療候選者，包括諾華許可衣殼和諾華提供的特定DNA序列(“諾華有效載荷”)。根據諾華許可協議的條款，諾華打算評估諾華許可衣殼與諾華有效載荷結合使用的潛在用途三指定的基因，並在逐個目標基礎上支付額外費用後，最高可達二其他基因靶點(“額外的諾華靶點”)。

根據諾華許可協議的條款，諾華已同意向該公司預付#美元54百萬美元。諾華還同意向該公司支付#美元的費用。18它選擇添加到協作中的每增加一個諾華目標，以及每次行使諾華許可選擇權時，選擇權行使費$12.5百萬美元。每次行使諾華許可選項後，該公司還有資格獲得指定的開發、監管和商業化里程碑付款，總金額最高可達$125根據諾華許可協議，第一個相應的許可產品達到了相應的里程碑。在諾華許可產品的基礎上，該公司還有資格獲得：(A)指定的銷售里程碑付款，總額高達$175每種諾華授權產品的專利使用費為100萬美元，(B)每種諾華授權產品的年淨銷售額的中位數到高個位數百分比的分級、遞增的版税。特許權使用費在常規情況下可能會減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

F-42

目錄表

展品索引

以引用的方式併入：

展品
不是的。

描述

表格或
進度表

展品
不是的。

歸檔
與……約會
美國證券交易委員會

美國證券交易委員會文件
數

已歸檔
特此聲明

3.1

註冊人註冊成立證書的修訂和重訂

8-K

3.1

11/16/2015

001-37625

3.2

已修訂及重新修訂附例註冊人的

8-K

3.2

11/16/2015

001-37625

4.1

註冊人普通股證書樣本

10-K

4.1

03/14/2018

001-37625

4.4

註冊人的證券説明

10-K

4.4

03/03/2020

001-37625

10.1#

2014年股票期權和授予計劃及其授予協議的格式

S-1/A

10.1

10/28/2015

333-207367

10.2#

2015年股票期權和激勵計劃及其獎勵協議的格式

S-1/A

10.2

10/28/2015

333-207367

10.3†

註冊人和賽諾菲Genzyme公司之間的合作協議，日期為2015年2月11日

S-1/A

10.3

11/06/2015

333-207367

10.4*

註冊人和Genzyme公司之間的終止協議，日期為2019年6月14日

10-Q

10.3

08/09/2019

001-37625

10.5*

註冊人和Genzyme公司之間於2019年6月14日修訂和重新簽署的期權和許可協議

10-Q

10.4

08/09/2019

001-37625

10.6*

修訂和重新簽署的與Genzyme公司的期權和許可協議的第一修正案，日期為2020年9月20日

10-Q

10.1

11/09/2020

001-37625

10.7†

註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.之間的合作和許可協議，日期為2019年1月28日

10-K

10.28

02/26/2019

001-37625

10.8

註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.之間的合作和許可協議的第1號修正案，日期為2019年6月14日

10-Q

10.5

08/09/2019

001-37625

目錄表

10.9	註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.之間的股票購買協議，日期為2019年1月28日	10-K	10.29	02/26/2019	001-37625

10.10	投資者協議，由註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.簽署，日期為2019年1月28日	10-K	10.30	02/26/2019	001-37625

10.11*	由註冊人和輝瑞簽署並簽署的期權和許可協議，日期為2021年10月1日	10-Q	10.2	11/02/21	001-37625

10.12	註冊人與UP 45/75，Sidney Street，LLC之間簽訂的租賃協議，日期為2014年4月1日	S-1/A	10.5	10/28/2015	333-207367

10.13	註冊人和UP 45/75 Sidney Street，LLC之間的租賃協議第一修正案，日期為2015年12月23日	10-Q	10.5	05/12/2016	001-37625

10.14	註冊人和UP 45/75 Sidney Street，LLC之間的租賃協議第二修正案，日期為2018年2月5日	8-K	10.1	02/07/2018	001-37625

10.15	註冊人和UP 45/75 Sidney Street，LLC之間的租賃協議第三修正案，日期為2018年6月1日	8-K	10.1	06/05/2018	001-37625

10.16	註冊人和BioNTech美國公司之間的轉租協議，日期為2021年9月3日	10-Q	10.1	11/02/2021	001-37625

10.17	註冊人與Up 64 Sidney Street，LLC之間簽訂的租賃協議，日期為2015年12月23日	10-Q	10.6	05/12/2016	001-37625

10.18	註冊人與悉尼大街64號有限責任公司之間簽訂的租賃協議第一修正案，日期為2018年6月1日	8-K	10.2	06/05/2018	001-37625

10.19	登記人與HCP/King 75 Hayden LLC之間的租賃協議，日期為2020年3月16日	8-K	10.1	03/19/2020	001-37625

10.20	註冊人與其董事須訂立的彌償協議格式	S-1/A	10.9	10/28/2015	333-207367

目錄表

10.21

註冊人與其行政人員之間須訂立的賠償協議格式

S-1/A

10.10

10/28/2015

333-207367

10.22#

2015年員工購股計劃

S-1/A

10.12

10/28/2015

333-207367

10.23#

2015年員工購股計劃第1號修正案

10-K

10.21

03/14/2018

001-37625

10.24#

註冊人和Dinah Sah博士之間的退休協議，日期為2019年5月20日

8-K

10.1

05/21/2019

001-37625

10.25#

登記人和G·安德烈·圖雷恩之間的《移交、分離和解除索賠協定》，日期為2021年5月19日

8-K

10.1

05/19/2021

001-37625

10.26#

登記人和邁克爾·希金斯之間的僱傭協議，日期為2021年5月19日

8-K

10.2

05/19/2021

001-37625

10.27#

登記人與格倫·皮爾斯醫學博士之間簽訂的僱傭協議，日期為2021年5月19日

8-K

10.3

05/19/2021

001-37625

10.28#

登記人和格倫·皮爾斯之間的僱傭協議第1號修正案，日期為2021年6月7日

8-K

10.1

06/08/2021

001-37625

10.29#

登記人和羅伯特·W·赫斯萊因之間的僱傭協議，日期為2019年1月15日

10-Q

10.5

05/07/2019

001-37625

10.30#

登記人和羅賓·斯沃茨之間修訂和重新簽署的就業協議，自2022年2月7日起生效

8-K

10.2

02/03/2022

001-37625

10.31#

註冊人和Dinah Sah博士之間的諮詢協議，日期為2019年6月28日

10-Q

10.6

08/09/2019

001-37625

10.32#

註冊人與Dinah Sah博士之間於2019年9月16日簽署的《諮詢協議》的第1號修正案

10-Q

10.2

11/06/2019

001-37625

10.33#

註冊人和Alfred SandRock之間的諮詢協議，自2022年2月7日起生效

8-K

10.1

02/03/2022

001-37625

目錄表

10.34#

非限制性股票期權激勵協議的格式

10-K

10.27

02/26/2019

001-37625

10.35#

限制性股票單位激勵協議的格式

10-K

10.33

02/26/2019

001-37625

10.36

註冊人與Cowen and Company，LLC之間的銷售協議，日期為2019年11月5日

S-3

1.2

11/06/2019

333-234527

10.37#

登記人與艾利森·多瓦爾之間的分居和解除索賠協定，2021年12月13日生效

10.38#

註冊人和艾莉森·多瓦爾之間的諮詢協議，日期為2021年11月26日

10.39#

登記人和朱莉·布瑞克之間的僱傭協議，日期為2021年10月1日

21.1

註冊人的子公司。

23.1

獨立註冊會計師事務所安永同意書.

24.1

授權書(見本年度報告的10-K表格簽名頁)。

31.1

根據交易法規則13a-14或15d-14對首席執行官的認證。

31.2

根據《交易法》規則13a-14或15d-14對首席財務官進行認證。

32.1+

根據《交易法》第13a-14(B)或15d-14(B)條和《美國法典》第18編第1350條頒發的首席執行官和首席財務官證書。

101.INS

XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。

101.SCH

內聯XBRL分類擴展架構文檔。

目錄表

101.CAL

內聯XBRL分類擴展計算文檔。

101.LAB

內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔.

101.PRE

內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。

101.DEF

內聯XBRL分類擴展演示文稿鏈接文檔。

104

封面交互數據文件-封面交互數據文件不會顯示在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中

#根據表格10-K年度報告指示第15(A)(3)項提交的管理合同或補償計劃或安排。

對於某些部分，†已給予保密待遇，這些部分已被省略，並單獨提交給美國證券交易委員會。

*根據S-K規則第601(B)(10)(Iv)項，本展覽的部分內容已被省略

+ 本合同附件32.1中提供的證明被視為與本年度報告中的10-K表格一起提供，並且不會被視為根據修訂後的1934年《證券交易法》第18條的目的而提交的，除非註冊人通過引用明確地將其納入其中。

目錄表

簽名

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本表格10-K由經正式授權的以下籤署人代表其簽署。


March 8, 2022	旅行者治療公司
	發信人：	/s/Michael Higgins
		邁克爾·希金斯臨時首席執行官總裁和董事

簽名和授權書

我們，以下籤署的Voyager Treateutics，Inc.(“公司”)的董事和高級管理人員，特此分別組成並任命Michael Higgins和Julie Britk，他們是我們真正和合法的律師，對他們有完全的權力，並以我們的名義以下列身份代表我們和以我們的名義簽署本10-K表格年度報告的任何和所有修正案，和向美國證券交易委員會提交或安排將其連同其所有證物和其他相關文件存檔，授予上述受權人和他們每一人充分的權力和授權，以完全按照我們每個人可能或可以親自進行的所有意圖和目的，進行和執行與此相關的每一項必要和必要的作為和事情，並在此批准和確認所有上述受權人以及他們每一人或他們的替代品憑藉本授權書而作出或導致作出的一切行為和事情。

根據《要求根據1934年《證券交易法》的規定，本10-K表格年度報告已由下列人員以指定的身份和日期簽署。


名字	標題	日期

/s/Michael Higgins	臨時首席執行官總裁和董事	March 8, 2022
邁克爾·希金斯	(首席行政主任)

/s/朱莉·布瑞克	總裁副財長	March 8, 2022
朱莉·布瑞克	(首席財務會計官)

/s/Mark Levin	董事	March 8, 2022
馬克·萊文

吉姆·傑拉蒂	董事	March 8, 2022
吉姆·傑拉蒂

/s/Steven Hyman，M.D.	董事	March 8, 2022
史蒂文·海曼醫學博士

史蒂夫·保羅，醫學博士	董事	March 8, 2022
史蒂夫·保羅醫學博士

格倫·皮爾斯，醫學博士，博士	董事	March 8, 2022
格倫·皮爾斯，醫學博士，博士

阿爾弗雷德·桑德洛克，醫學博士，博士	董事	March 8, 2022
阿爾弗雷德·桑德洛克，醫學博士，博士。

/s/南希·維塔萊	董事	March 8, 2022
南希·維塔萊