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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
___________________________________________________________________________
表格10-K
___________________________________________________________________________
(標記一)
☒根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告
截至的財政年度12月31日, 2021
或
☐根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告
的過渡期                        至                    
委託文件編號：001-35966
___________________________________________________________________________
藍鳥生物股份有限公司(Bluebird Bio，Inc.)
(註冊人的確切姓名，載於其章程中
___________________________________________________________________________
特拉華州13-3680878
(述明或其他司法管轄權
公司或組織)		(美國國税局僱主
識別號碼)
賓尼街60號
劍橋, 馬薩諸塞州
02142
(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)
(339) 499-9300
(註冊人電話號碼，包括區號)
___________________________________________________________________________

根據該法第12(B)條登記的證券：
每節課的標題交易代碼註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股面值0.01美元藍色納斯達克股票市場有限責任公司

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是  ☒      不是  ¨
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是  ¨      不是  ☒
勾選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是  ☒ No  ¨
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒ No  ¨
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器☒加速文件管理器☐
非加速文件服務器☐規模較小的報告公司☐
新興成長型公司☐
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒ 
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是  ☐ No  ☒
根據納斯達克全球精選市場2021年6月30日(註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日)報告的註冊人普通股的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值為1美元。1,398,973,030.
截至2022年2月28日，有71,433,275註冊人的普通股，每股面值0.01美元，已發行。
以引用方式併入的文件
註冊人的最終委託書中與其2022年股東年會有關的部分通過引用併入本年度報告的10-K表格第三部分(如有説明)。此類委託書將在與本報告相關的會計年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission)。


目錄
目錄
頁面
第一部分：
第1項。
業務
1
第1A項。
風險因素
25
1B項。
未解決的員工意見
55
第二項。
屬性
56
第三項。
法律訴訟
56
第四項。
煤礦安全信息披露
56
第二部分。
第五項。
註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場
57
第六項。
[已保留]
58
第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
59
第7A項。
關於市場風險的定量和定性披露
77
第八項。
財務報表和補充數據
77
第九項。
會計與財務信息披露的變更與分歧
77
第9A項。
控制和程序
77
第9B項。
其他信息
80
項目9C。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
第三部分。
第10項。
董事、高管與公司治理
81
第11項。
高管薪酬
81
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜
81
第13項。
特定關係和關聯交易與董事獨立性
81
第14項。
首席會計師費用及服務
81
第四部分。
第15項。
展品和財務報表明細表
82
第16項。
表格10-K摘要
82
簽名


目錄
前瞻性陳述
這份Form 10-K年度報告包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，以及一些假設，如果這些假設從未實現或被證明是錯誤的，可能會導致我們的結果與這些前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。我們根據1995年“私人證券訴訟改革法”和其他聯邦證券法中的安全港條款作出這樣的前瞻性陳述。本年度報告(Form 10-K)中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“預期”、“相信”、“思考”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將會”等詞語或其他類似術語的否定來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於有關以下方面的陳述：
•我們臨牀前和臨牀研究的啟動、時間、進展和結果，以及我們的研究和開發計劃；
•我們有能力推動候選產品進入併成功完成臨牀研究；
•我們有能力獲得足夠的資金，為我們的運營提供資金，並執行我們的戰略；
•我們有能力建立和擴大商業病毒載體和藥物產品的製造能力，並確保我們的病毒載體和藥物產品的充足供應；
•我們的候選產品獲得監管備案和市場批准的時間或可能性；
•任何經批准的產品商業化的時機或成功程度；
•我們有能力對任何批准的產品進行適當的定價和報銷；
•執行我們的業務模式、業務戰略計劃、候選產品和技術；
•我們能夠建立和維護的知識產權保護範圍，包括我們的產品、候選產品和技術；
•對我們的支出、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；
•戰略協作協議的潛在好處以及我們達成戰略安排的能力；
•我們維持和建立協作和許可的能力；
•與我們的競爭對手和我們的行業相關的發展；
•新冠肺炎大流行的影響；
•將我們的產品和項目組合分離為兩個獨立的上市公司的效果、成本和收益；以及
•其他風險和不確定性，包括第一部分第1A項所列風險和不確定性。風險因素。
本年度報告(Form 10-K)中的任何前瞻性陳述都反映了我們對未來事件或未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。除其他外，可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括第一部分第1A項所列的因素。風險因素以及本年度報告Form 10-K中的其他部分。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，否則我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。
這份Form 10-K年度報告還包含有關我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括有關這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本質上會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明文規定，否則我們獲得了這個行業，業務，

目錄
市場數據和其他數據來自市場研究公司和其他第三方編制的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源。
與我們業務相關的材料和其他風險摘要
以下是我們的業務、運營和普通股投資所面臨的重大風險的摘要。這個總結並沒有解決我們面臨的所有風險。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可以在下面的“風險因素”標題下找到，在做出有關我們普通股的投資決定之前，應該仔細考慮本年度報告中的10-K表格中的其他信息。
•FDA已經將我們的洛沃塞爾臨牀研究部分擱置，我們不能保證FDA可能會要求什麼，或者何時可以取消部分臨牀擱置，或者我們何時可以恢復招募兒科患者參加我們的洛沃塞爾臨牀研究。
•FDA已將我們的ELI-CEL臨牀研究擱置，我們不能保證FDA可能要求什麼，或何時(如果有的話)解除臨牀擱置，或此臨牀擱置可能會對FDA正在對ELI-CEL的生物製品許可證申請(“BLA”)進行的審查產生什麼影響。
•自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。
•我們作為一家持續經營的公司能否繼續存在，這是一個很大的疑問。在即將到來的時期，我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條款獲得，或者根本無法獲得。如果在需要時未能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止我們的商業準備工作、在我們的候選產品獲得任何批准後支持潛在商業發佈的活動或其他操作。
•我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
•插入癌是使用病毒載體進行基因治療的一種風險，在我們的臨牀研究中，使用Eli-cel治療的幾名CALD患者被診斷為骨髓增生異常綜合徵，可能是由Lenti-D慢病毒載體(“LVV”)插入所介導的。這些事件可能要求我們停止或推遲我們的候選產品(如Eli-cel)的進一步臨牀開發，或者在獲得上市批准(如果有的話)後暫停或停止商業化，我們候選產品的商業潛力可能會受到實質性的負面影響。
•作為一家商業公司，我們的經驗有限，未來產品的營銷和銷售可能不會成功或不如預期成功。
•我們未來產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。如果我們未來的任何產品不能獲得足夠的定價或報銷批准，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
•如果我們的產品或任何未來產品的市場機會比我們認為的要小，如果我們不能成功識別患者並獲得顯著的市場份額，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
•我們的候選產品依賴於複雜的供應鏈。我們的LVV和藥物產品的製造和交付給我們帶來了巨大的挑戰，我們可能無法在支持我們的臨牀計劃或潛在商業化所需的質量、數量、地點或時間生產我們的載體和藥物產品。此外，我們可能會遇到與支持潛在商業化所需的合格治療中心接觸或協調的挑戰。
•我們無法預測何時或是否會獲得市場批准將我們的候選產品商業化，而我們產品和任何未來產品的市場批准最終可能會比我們預期的更窄的適應症。
•我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，我們的競爭對手可能會開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況以及我們成功將我們的產品和任何未來產品商業化的能力造成不利影響。如果我們的競爭對手獲得孤兒藥物

目錄
對於監管機構認定構成相同藥物並與我們的產品或任何未來產品具有相同適應症的產品，我們可能在很長一段時間內不能讓競爭對手的產品獲得適用監管機構的批准。
•我們發現或發現其他候選產品的努力可能不會成功。
•我們的業務可能會受到持續的新冠肺炎疫情的實質性和不利影響。新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們以及我們所依賴的第三方業務的各個方面產生影響。新冠肺炎疫情對我們業務的影響程度將在一定程度上取決於未來的事態發展，這些事態發展本質上是不確定和不可預測的。


目錄
第一部分
項目1.業務
概述
2021年，我們完成了腫瘤項目和投資組合的免税剝離，成為一家專注於追求治療嚴重遺傳病的基因療法的公司。今天，藍鳥生物公司擁有業界領先的晚期臨牀和研究項目，用於治療鐮狀細胞病(“SCD”)、β-地中海貧血和腦腎上腺腦白質營養不良(“CALD”) ，並正在推進將新技術應用於這些疾病和其他疾病的研究。使用專利慢病毒載體(“LVV”)平臺，我們定製設計了每種療法，通過將基因的功能副本引入患者自己分離的造血幹細胞(“HSCs”)來解決疾病的根本原因。在一個快速發展的領域，我們已經開發了深入的分析方法來了解我們的LVV技術的安全性，這些技術旨在通過一次性治療提供持續的、終生的反應，並改進同種異基因造血幹細胞移植(“hsct”)，後者具有顯著的侷限性，包括識別匹配供者的能力、與移植相關的移植物抗宿主病(“gvhd”)和死亡的風險，以及改進目前用於目前沒有資格接受異基因造血幹細胞移植的患者的治療方法。我們有最大最深的離體基因治療數據集行業領先，擁有500多年的患者經驗。我們還在投資研發，以擴大我們現有的離體通過開發降低毒性的調理和替代的造血幹細胞動員方案，以及在製造工藝改進方面的計劃。從長遠來看，我們尋求通過投資於以下項目來建設我們的管道體內我們LVV平臺的應用和我們直接注射臨牀前候選藥物的進展。
歐洲退出
我們宣佈打算逐步結束在歐洲的業務，並將重點放在美國市場。終止在歐洲業務的決定是由於與歐洲支付者的長期談判，以及為ZYNTEGLO™實現適當的價值認可和市場準入所面臨的挑戰，以治療β-地中海貧血。在對我們的三個Lead計劃的前美國授權進行探索之後，我們決定撤銷歐盟對SKYSONA™和ZYNTEGLO的監管營銷授權，並從英國藥品和保健品監管機構撤回我們對SKYSONA和ZYNTEGLO的營銷申請。我們正在按計劃繼續對先前在歐洲參加臨牀試驗計劃的患者進行長期隨訪，但不打算在歐洲啟動任何新的臨牀試驗。β-地中海貧血、CALD或SCD。
我們的節目
LOVTIBERGLOGY自體細胞
我們正在開發lovotibegilogene autotemcel(“Lovo-cel“，這是一種嚴重、進行性和衰弱的遺傳性疾病，由β-珠蛋白基因的單一突變導致產生異常鐮狀血紅蛋白(“HBs”)。HBS導致紅細胞(“RBC”)變得鐮狀和脆弱，導致慢性溶血性貧血、血管病變和不可預測的、痛苦的血管閉塞事件(“VOES”)，需要經常住院。在美國，鐮狀細胞病患者的死亡年齡中值為43至46歲。此外，每四名患有鐮狀細胞病的人中就有一人在45歲之前患上中風。
根據我們與FDA的討論，我們認為可以根據HGB-206 1/2期臨牀試驗C組的臨牀數據，在美國尋求批准洛沃塞爾。我們已經治療了所有將構成主要療效數據集的患者，在提交我們計劃的BLA用於LOVERCEL之前，證明我們的商業製造過程的分析可比性和有效性是關鍵的剩餘行動。
我們在SCD中的方法包括離體將帶有T87Q氨基酸替換的正常β-珠蛋白基因插入患者自身的造血幹細胞中，使其能夠在患者體內形成功能正常的血紅蛋白A和正常紅細胞。T87Q是一種獨特的生物標記物，用於量化功能性β-珠蛋白在SCD患者中的表達水平，同時還提供抗鐮刀性質。Lovo-cel已被美國食品和藥物管理局(FDA)授予治療SCD的快速通道稱號、治療SCD的孤兒藥物稱號、治療SCD的再生醫學高級療法(RMAT)稱號和治療SCD的罕見兒科疾病稱號。
1
目錄
我們正在進行或已經進行了以下臨牀研究，以評估洛沃塞爾治療SCD患者的安全性和有效性：
•HGB-206研究是一項在美國進行的單劑量、開放標籤、非隨機、多部位的1/2期臨牀研究，旨在評估洛沃賽的安全性和有效性。在這項研究中，共有45名患者在三個治療隊列中接受了洛沃塞爾治療。患者在登記時必須至少年滿12歲，被診斷為鐮狀細胞病，並患有β。S/βS, βS/β+ or βS/β0基因型。患者必須有反覆發作的嚴重VOE，並且肯定未能從羥基脲治療中獲得臨牀益處。我們將HGB-206研究中的患者稱為“C組”(n=36)，而不是像A組(n=7)和B組(n=2)那樣，使用通過骨髓採集收集的HSC作為“C組”患者。C組也使用了旨在增加載體拷貝數和進一步改進方案以提高基因修飾幹細胞植入潛力的精煉製造工藝。這項研究的主要療效終點是在治療後6到18個月之間嚴重VOES的完全緩解，本研究的次要療效終點是基於β的珠蛋白應答。A-T87Q表達和總血紅蛋白。安全終點包括監測實驗室參數和不良事件的頻率和嚴重程度；造血幹細胞移植的成功率和動力學；與治療相關的死亡率和總存活率的發生率；在任何患者中檢測載體衍生的複製能力慢病毒；以及導致克隆優勢或白血病的插入突變事件的特徵。每個患者在治療後將繼續接受大約24個月的研究，然後將被邀請參加LTF-307，這是一項長期隨訪方案，將在另外13年內評估安全性和有效性。
•HGB-210是在美國進行的一項單劑量、開放標籤、非隨機、多地點的3期臨牀研究，目的是評估洛沃塞爾治療SCD患者的有效性和安全性，目標是招募35名兒童和成人患者。我們希望將HGB-210的數據包括在我們計劃的LOVOCEL的BLA提交中，以證明我們商業製造過程的分析可比性和有效性。患者在登記時必須至少兩歲，並被診斷為鐮狀細胞病，患有β。S/βS, βS/β+ or βS/β0基因型，取決於適用於兒科患者登記的部分臨牀保留。患者必須有反覆發作的嚴重VOE，並且肯定未能從羥基脲治療中獲得臨牀益處。患者還必須符合接受造血幹細胞移植的條件。本研究的主要療效終點是在治療後6個月至18個月之間嚴重的VOES完全消失，次要療效終點包括基於β的珠蛋白應答。A-T87Q表達和總血紅蛋白。安全終點包括監測實驗室參數和不良事件的頻率和嚴重程度；造血幹細胞移植的成功率和動力學；與治療相關的死亡率和總存活率的發生率；在任何患者中檢測載體衍生的複製能力慢病毒；以及導致克隆優勢或白血病的插入突變事件的特徵。每個患者在治療後將繼續接受大約24個月的研究，然後將被邀請參加LTF-307，這是一項長期隨訪方案，將在另外13年內評估安全性和有效性。
•HGB205是在法國進行的一項完整的概念驗證、單中心1/2期研究，研究對象為三名SCD患者，同時也納入了β-地中海貧血患者。那些患有SCD的患者肯定未能從羥基脲治療中獲得臨牀益處，並且有額外的不良預後風險因素(例如，反覆發生的血管閉塞性危象(“VOC”)或急性胸腔綜合徵)。所有患者必須符合異基因造血幹細胞移植的條件，但沒有匹配的同胞異基因造血幹細胞移植供者。我們HGB-205研究的主要目的是確定藥物產品的安全性、耐受性和植入性。這項研究的次要目標是量化基因轉移效率和表達，並測量治療對疾病特異性生物學參數和臨牀事件的影響。對於TDT和SCD患者，這意味着RBC輸血量，對於SCD患者，這也意味着與治療前兩年相比，每個患者的VOCs和急性胸部綜合徵的數量。在研究期間進行的安全性評估包括造血幹細胞植入的成功率和動力學、治療後與移植相關的死亡率、總存活率、在任何患者中檢測到載體衍生的複製能力慢病毒，以及克隆優勢或白血病/淋巴瘤事件的特徵。每個患者在治療後繼續接受大約24個月的研究，然後被邀請參加LTF-307，這是一項長期隨訪方案，將在另外13年內評估安全性和有效性。
•LTF-307是針對我們HGB-205、HGB-206或HGB-210研究中的SCD患者的長期隨訪研究，這些患者在完成最初研究方案約兩年的隨訪期後接受了lovo-cel治療。根據LTF-307，患者將在治療後再隨訪約13年，總計約15年。
2021年12月，FDA部分臨牀擱置了我們針對18歲以下患者的洛沃賽臨牀計劃。部分擱置與我們正在進行的對一名青少年患者的調查有關，該患者在使用lovo-cel治療18個月後患有持續性的非輸血依賴型貧血。在部分臨牀試驗期間，我們預計將繼續我們的臨牀研究。
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在我們的HGB-206 C組和HGB-210研究中，為18歲及以上患者計劃的活動，以及所有研究中所有年齡段接受治療的患者的隨訪活動。基於我們與FDA的討論，我們相信我們可以根據HGB-206 C組的臨牀數據、HGB-210的安全性和分析可比性以及我們商業生產過程的驗證數據，尋求洛沃塞爾在美國的批准。我們已經處理了所有將構成計劃中的BLA提交的主要療效數據集的患者，在提交我們的計劃中的BLA用於LOVERCEL之前，將證明我們的商業製造過程的分析可比性和有效性是關鍵的剩餘行動。
在2021年12月的美國血液病學會年會上，我們提交了我們的LOVERE項目的臨時數據，數據截止日期為2021年2月17日，總結如下：
•在HGB-205(n=3)、HGB-206(n=44)和HGB-210(n=2)臨牀研究中，49例患者接受了洛沃塞爾治療，隨訪時間長達6年。HGB-206總分包括：A組(n=7)、B組(n=2)和C組(n=35)，代表對製造和治療過程的漸進性適應。
•C組35例患者有長達37.6個月的隨訪(中位數17.3個月；最小-最大值：3.7-37.6個月)，總共有54.8個病人年的經驗。在HGB-206組中，至少有4次嚴重VOE史和至少6個月隨訪史的患者，在長達36個月的隨訪期內，沒有嚴重VOES的報告。植入後，這些患者的中位數總血紅蛋白從基線的8.5g/dL增加到≥11g/dL，從輸注後6個月到36個月；值得注意的是，所有患者的HbS不到總血紅蛋白的60%，基因治療衍生的抗鐮狀血紅蛋白T87Q，至少貢獻了總血紅蛋白的40%。所有可評估的患者(n=25)在長達36個月的隨訪中繼續經歷嚴重VOES的完全消退，而在登記前的24個月中，每年的中位數為3.5(最小-最大：2.0-13.5)。
•洛沃塞爾的安全性數據與自體幹細胞移植和清髓性單劑白丹預處理以及潛在的SCD的風險大體一致。在任何接受HGB-206治療的患者中，都沒有GVHD、移植物失敗、複製能力強的慢病毒或載體介導的插入癌發生的報道。一個不嚴重的2級不良反應(“AE”)的發熱性中性粒細胞減少被認為與洛伐他汀有關。C組中，1例有潛在心肺疾病和SCD相關併發症的患者在治療20個月後死亡；調查者和獨立監測委員會一致認為他的死亡不太可能與洛沃塞爾有關。在HGB-206組中，2例用洛沃塞爾治療的患者發展為急性髓系白血病(“AML”)。經過對這些病例的調查，確定這些病例不太可能與從活體中插入慢病毒有關。在這兩個A組患者中，SCD發生惡性血液病的潛在風險增加，再加上移植過程和相關的增殖應激，以及由於臨牀獲益微乎其微而持續的造血應激(使用通過骨髓採集收集的幹細胞製造的藥物產品，並使用先前的製造工藝，但後來已被停止)，可能是導致急性髓系白血病發生的原因之一。
•HGB-206組主要溶血標誌物接近正常水平，提示溶血減少：乳酸脱氫酶和間接膽紅素水平恢復正常，網織紅細胞計數接近正常水平，最後一次就診時檢測到結合珠蛋白水平。
•基於探索性化驗數據評估HBAT87Q和單個紅細胞中HBs蛋白的變化來評估HBA的功能T87Q，平均85%的紅細胞含有βA-T87Q在10名患者中觀察到了至少24個月的隨訪，表明接近全血細胞的HBAT87Q隨着時間的推移，我們可以觀察到，隨着時間的推移，總理府的數量在不斷增加。在HBA內T87Q-含紅細胞，HBA中值T87Q估計每紅細胞15.3pg(範圍：11.7至22.7)。
•HGB-206 C組的整合位點分析數據也顯示在慢病毒載體插入位點檢測到更大的多樣性，這歸因於對C組實施的改進。
貝蒂貝格金自體細胞
美國食品和藥物管理局目前正在審查貝替格羅基因自體血凝素(“貝替賽”)在接受定期紅細胞輸注的患者中是否患有β-地中海貧血。Beti-cel的BLA被接受備案並獲得優先審查，處方藥使用費法案(PDUFA)的目標日期是2022年8月19日。
β-地中海貧血是一種罕見的遺傳性疾病，其原因是β-珠蛋白基因突變導致紅細胞產生缺陷。這種疾病的特點是嚴重貧血，紅細胞的無效產生可能導致一系列多系統併發症，包括但不限於脾腫大、骨髓擴張、骨骼畸形和主要器官的鐵超載(由於治療疾病所需的輸血)。β-地中海貧血患者需要耗時，
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目錄
高度專業化的生活護理，許多患者每兩到四周接受一次紅細胞輸注。超過80%的β-地中海貧血患者至少有一種併發症，患者的死亡率是普通人羣的五倍。我們的方法包括使用左心室腔靜脈將正常的β-珠蛋白基因通過單一氨基酸替換插入到患者自身的造血幹細胞中。在體外，使患者能夠形成正常的紅細胞。β細胞指的是β-地中海貧血患者自身的細胞。離體導致轉基因造血幹細胞的製造過程。
血乳酸是基於我們3期HGB-207和HGB-212研究以及1/2期HGB-204和HGB-205研究中接受治療的患者的數據。貝特塞爾已被美國食品和藥物管理局授予治療β-地中海貧血的孤兒藥物地位，並被授予治療重度β-地中海貧血的快速通道稱號。美國食品和藥物管理局此前授予貝特塞爾孤兒藥物地位、突破性治療稱號和罕見兒科疾病稱號，用於治療輸血依賴型β-地中海貧血。
我們正在進行或已經進行了以下臨牀研究，以評估貝替賽治療β地中海貧血患者的安全性和有效性：
•Hgb-207是一項正在進行的單劑量、開放標籤、非隨機、國際性、多部位3期臨牀研究，目的是評估貝替賽治療輸血依賴型β-地中海貧血(“tdt”)和非β患者的安全性和有效性。0/β0基因型。23名患者參加了這項研究並完成了劑量，其中包括15名12歲至50歲的青少年和成人患者，以及8名12歲以下的兒科患者。註冊時的年齡從4歲到34歲不等。入選，患有TDT和非β的患者0/β0基因型必須在過去兩年內每年至少接受100毫升/公斤/年的紅細胞輸注或至少8次輸血。所有患者必須符合異基因造血幹細胞移植的條件，但沒有匹配的家族性造血幹細胞移植供者。這項研究的主要終點是接受治療的患者實現輸血獨立的比例，定義為在治療後的研究期間任何時間連續至少12個月不輸血的加權平均血紅蛋白水平≥9.0g/dL。這項研究的次要終點旨在量化基因轉移效率和表達，並測量Beti-cel治療對輸血需求和臨牀事件的影響。在研究期間進行的安全性評估包括血小板和中性粒細胞植入的成功率和動力學、治療後與移植相關的死亡率、總存活率、在任何患者中檢測到載體衍生的複製能力慢病毒，以及克隆優勢或白血病事件的特徵。每個患者在治療後將繼續接受大約24個月的研究，然後將被邀請參加LTF-303，這是一項長期隨訪方案，將在另外13年內評估安全性和有效性。
•Hgb-212是一項正在進行的單劑量、開放標籤、非隨機、國際、多部位的3期臨牀研究，目的是評估貝替賽治療患有β的tdt患者的療效和安全性。0/β0, β0/IVS-I-110或IVS-I-110/IVS-I-110基因型。18名患者參加了這項研究，其中包括10名12歲至50歲的青少年和成人患者，以及8名12歲以下的患者。要符合條件，患者必須在過去兩年內每年至少接受100毫升/公斤/年的紅細胞或至少8次輸血。所有患者必須臨牀穩定，符合接受造血幹細胞移植的條件，並在過去至少兩年內在專門的中心接受治療和隨訪，該中心保存詳細的醫療記錄，包括輸血史。這項研究的主要終點是符合輸血獨立性定義的接受治療的患者的比例。這項研究的次要終點旨在測量符合減少輸血定義的患者的比例，減少輸血的定義是在治療後12個月至24個月期間，與登記前24個月的年均輸血需求相比，證明紅細胞輸血量(以毫升/公斤為單位)減少，以量化基因轉移效率和表達，並測量使用Beti-cel治療對治療後輸血需求和臨牀事件的影響。這項研究的次要終點是為了測量符合減少輸血定義的患者的比例，該定義是指與登記前24個月的年均輸血需求相比，在治療後12個月至24個月期間，紅細胞輸血需求量(以mL/kg為單位)減少的情況。每個患者在治療後將繼續接受大約24個月的研究，然後將被邀請參加LTF-303，這是一項長期隨訪方案，將在另外13年內評估安全性和有效性。
•HGB-204是在美國、澳大利亞和泰國進行的一項完整的、單劑量、開放標籤、非隨機、多部位的1/2期臨牀研究，目的是評估Beti-cel在增加血紅蛋白產量方面的安全性和有效性，以及符合輸血獨立性定義的接受治療的患者的比例。這項研究於2018年2月完成，研究中的患者參加了一項長期隨訪方案，以評估研究隨訪期後的安全性和有效性。18名成年人和青少年在這項研究中接受了治療。為了有資格參加這項研究，被診斷為TDT的患者年齡在12歲到35歲之間，在入選前的兩年中，每年至少接受100mL/kg/年的紅細胞或至少8次輸血。這些患者在醫學上也符合接受異基因造血幹細胞移植的條件。主要通過產生≥2.0g/dL的含有β的血紅蛋白A來評價療效A-T87Q-治療後18至24個月之間的6個月期間的珠蛋白。
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探索性療效終點包括治療後每月和每年的紅細胞輸注需求量。在研究期間進行的安全性評估包括造血幹細胞植入的成功率和動力學、治療後與移植相關的死亡率、總存活率、在任何患者中檢測到載體衍生的複製能力慢病毒，以及導致克隆優勢或白血病的插入突變事件的特徵。受試者通過定期篩查進行監測。每個患者從同意時起持續研究大約24個月，然後被邀請參加LTF-303，這是一項長期隨訪方案，正在評估額外13年的安全性和有效性。
•HGB205是一項完整的概念驗證、單劑量、開放標籤、非隨機化的1/2期臨牀研究，在法國的一個地點進行，目的是檢查貝替賽在4名β地中海貧血患者中的安全性和有效性，這些患者也包括SCD患者。每個患者從同意時起持續研究大約24個月，然後被邀請參加LTF-303，這是一項長期隨訪方案，正在評估額外13年的安全性和有效性。
•LTF-303LTF-303是針對我們HGB204、HGB205、HGB207或HGB212研究中的β地中海貧血患者的長期隨訪研究，這些患者在完成最初研究方案的大約兩年的隨訪期後接受了Beti-cel治療。根據LTF-303，患者將在治療後再隨訪約13年，總計約15年。
2021年12月，我們在ASH年會上展示了以下來自HGB-204、HGB-205、HGB-207、HGB-212和LTF-303的更新的長期隨訪臨牀數據，數據截止日期為2021年8月18日：
•總共63名兒科、青少年和成人患者，包括20名隨訪至少5年的患者，11名隨訪至少6年的患者，3名隨訪長達7年的β患者0/β0和非β0/β0在我們的臨牀研究中，已經用Beti-cel治療了基因型。在參與並完成任何1/2期(HGB-204，HGB-205)或3期(HGB-207，HGB-212)的兩年隨訪後，接受Beti-cel治療的患者被邀請參加LTF-303。63名接受貝替賽治療的患者中，57名患者的年齡組和基因型跨越了最嚴重的β的廣泛範圍0/β0和非β0/β0LTF-303(22例在1/2期研究中治療，35例在3期研究中治療)入選LTF-303，平均輸注後隨訪時間為41.5個月(最小-最大：23-87.5)。參加LTF-303試驗的20名患者進行了至少五年的隨訪。
•在參加LTF-303的57例患者中，46例患者實現了輸液獨立：15/22(68%)患者接受了1/2期治療，31/35(89%)患者接受了3期治療。在LTF-303的最後一次隨訪中，46例患者全部維持輸液獨立，顯示了Beti-cel的長期持久性。1/2期患者持續輸液獨立時間的中位數為65.9個月(最小-最大值：19.8-84.5)，3期患者的持續輸液獨立時間中位數為32個月(最小-最大值：18.2-49.1)。在第1/2期研究(10.3g/dL；min-max：9.1-13.2)和第3期研究(11.6g/dL；min-max：9.5-13.7)中，獲得輸液獨立性的患者的加權平均血紅蛋白達到正常或接近正常水平。
•需要定期輸血的β地中海貧血患者需要減少慢性輸血引起的過量鐵，包括螯合作用(藥物清除)。在輸注Beti-cel之前，我們的臨牀研究中的所有患者都接受了鐵螯合治療。重要的是，大多數獲得輸液獨立性(n=46/57)的患者在輸液後重新開始鐵螯合治療後已經停止(59%，20/34)；而在獲得輸液獨立性的患者中(11/46)，24%的患者能夠接受靜脈切割術(取血)，這是另一種降低鐵的方法，只有在沒有輸血的情況下血紅蛋白水平足夠的患者才有可能。我們相信這一結果支持了Beti-cel減輕鐵管理相關治療負擔的潛力。
•Beti-cel臨牀開發計劃中的大多數不良反應和SAE與Beti-cel無關，與HSC採集和白丹預處理方案的已知副作用一致(包括幾種靜脈閉塞性疾病的SAE，經治療後消失)。被認為與Beti-cel有關的不良反應很少，主要是輸液當天發生的非嚴重輸液相關反應(如腹痛、潮熱、呼吸困難、心動過速和非心源性胸痛)和紅細胞減少(如血小板減少、白細胞減少和中性粒細胞減少)，這些不良反應主要是輸液當天發生的非嚴重的輸液相關反應(如腹痛、潮熱、呼吸困難、心動過速和非心源性胸痛)和紅細胞減少(如血小板減少、白細胞減少和中性粒細胞減少)。治療後不久四肢疼痛也被記錄在案。其中一例是血小板減少的SAE，認為可能與β細胞有關，現已解決。沒有死亡，沒有載體衍生的複製能力慢病毒，也沒有插入致癌或惡性事件。
2019年6月，歐盟委員會授予Beti-cel有條件的營銷授權，市場名稱為ZYNTEGLO基因療法，用於治療12歲及以上的輸血依賴患者β-地中海貧血沒有β的人0/β0HSCT適合的基因型，但沒有HLA相合的血緣關係的HSC供者。我們有
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提交了撤回ZYNTEGLO在歐盟的營銷授權的請求，將於2022年上半年生效。
埃利瓦爾多內自動定位儀
目前，elvaldogene autotemcel(“eli-cel”)的BLA正在接受fda的審查，用於治療較少的患者。
年齡超過18歲，患有早期CALD，沒有可用的和願意的HLA相合的同胞造血幹細胞捐贈者。這個
ELI-CEL的BLA已被接受備案並獲得優先審查，PDUFA的目標日期為2022年9月16日
CALD是最嚴重的腎上腺腦白質營養不良，是一種罕見的X連鎖代謝疾病，由基因突變引起ABCD1該基因可導致血漿和組織中極長鏈脂肪酸(“VLCFA”)的積累，從而導致一系列臨牀結果。CALD涉及髓鞘的漸進性破壞，髓鞘是大腦中負責思考和肌肉控制的神經細胞的保護鞘。CALD的症狀通常發生在兒童早期，如果不治療進展迅速，導致大多數患者嚴重的神經功能喪失和最終死亡。我們的方法涉及到離體插入的功能副本ABCD1通過左心室注入病人自身的造血幹細胞。植入後，我們期望轉導的HSCs分化為其他類型的細胞，包括巨噬細胞和腦小膠質細胞，產生功能性的ALDP。我們相信，功能性的ALDP可以使大腦中VLCFAs的局部降解，進而通過防止CALD的特徵-進一步的腦部炎症和脱髓鞘來穩定疾病。
我們的ELI-CEL計劃自2021年年中以來一直處於臨牀擱置狀態，當時我們收到了一份骨髓增生異常綜合徵(MDS)的報告。我們認為最初的MDS病例與ELI-CEL有關，可能是通過Lenti-D LVV植入介導的。與這一已知風險一致的是，隨後報告了更多與治療相關的MDS病例，所有在臨牀計劃中接受ELI-CEL治療的患者都繼續按照研究方案接受監測。2022年2月23日，FDA通知我們，ELI-CEL計劃的臨牀擱置將繼續存在，並要求提供有關ELI-CEL臨牀計劃中的安全事件和監測的更多信息。FDA之前批准了Eli-cel孤兒藥物指定，罕見兒科疾病指定，以及突破性治療指定。
ELI-CEL的血乳酸得到了來自32名服用ALD-102(已完成的2/3期StarBeam研究)和23名服用ALD-104(3期研究)的患者的有效性和安全性數據的支持。ALD-104共納入了35名患者。所有完成ALD-102的患者，以及那些將完成ALD-104的患者，都被邀請參加LTF-304，這是一項長期的隨訪研究。在ALD-102中，90.6%(29/32)的患者在24個月時達到了無嚴重功能障礙(MFD)生存的主要終點。兩名患者根據研究人員的判斷退出了ALD-102研究，另外一名受試者在研究早期經歷了疾病的快速進展，導致MFD和隨後的死亡。中位隨訪時間為3.5年(42.3個月；13.4，83.7)。臨牀試驗中觀察到的依利賽不良反應包括MDS、膀胱炎病毒、全血細胞減少和嘔吐。截至數據截止日期，在55名在臨牀研究中接受ELICEL治療的患者中，沒有移植物抗宿主病、移植物失敗或排斥、移植相關死亡或複製能力慢病毒的報道。
這項研究是一項完整的觀察性前瞻性/部分回顧性數據收集研究，對象是接受異基因造血幹細胞移植的59名17歲CALDHSCT患者。這項研究旨在收集在ALD-102同期接受異基因造血幹細胞移植的患者的療效和安全性結果數據。我們預計FDA將根據ALD-102和ALD-104結合ALD-103收集的數據以及我們完成的回顧性觀察性ALD-101研究來評估ELICEL的安全性和有效性。
2021年7月，歐盟委員會批准Eli-cel作為一種一次性基因療法上市，用於治療18歲以下患有腎上腺腦白質營養不良的患者的早期大腦腎上腺腦白質營養不良。ABCD1基因突變，對於那些人類白細胞抗原(“HLA”)匹配的同胞造血幹細胞捐獻者是不可用的。我們已經撤銷了SKYSONA在歐盟的營銷授權，從2021年12月起生效。
製造業活動
我們已經與外部製造合作伙伴簽訂了多年協議，以支持我們在美國的項目。我們與SAFC Carlsad，Inc.(“SAFC”，MillireSigma的子公司)和Thermo Fisher Science，Inc.(前身為Novasep)就LVV的生產簽訂了多年協議。此外，我們還與Lonza Houston，Inc.和Minaris Regenerative Medicine(“Minaris”)簽訂了生產藥品的多年協議。此外，在LVV和藥物產品用於臨牀試驗和商業環境之前，我們依賴專業的第三方測試機構來確認它們的質量。
我們相信，我們的技術人員團隊擁有廣泛的製造、分析和質量經驗，以及強大的項目管理紀律，能夠有效地監督這些合同製造活動，並編制
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為我們的法規提交和商業化努力提供製造和質量信息。對於在獲得批准後在商業環境中使用我們的藥物產品的患者的治療，我們正在與美國的參與分離中心(我們稱之為合格治療中心)合作，作為從患者身上收集造血幹細胞和向患者輸注藥物的中心。
貼壁細胞培養用於製造Beti-cel和Eli-cel LVV。目前臨牀上使用的是大規模懸浮生物反應器法制備左心室供血，而貼壁細胞培養用於製造左心室則最初用於左心室的臨牀開發。我們還計劃進行一項臨牀研究，以證明使用冷凍保存的患者起始材料生產藥品的可比性，如果成功，這將擴大我們的療法在獲得上市批准後可能服務的患者羣體，如果獲得批准的話。
商業運營
我們正在美國建立我們的商業化組織，目標是在獲得批准後，通過合格的治療中心向患者提供我們的基因療法。在準備治療我們的第一批商業患者的過程中，我們通過增加在質量保證和合規、醫療教育、營銷、供應鏈、銷售、公共政策、患者服務、市場準入和產品報銷方面擁有豐富經驗的員工，在美國建立了商業能力。我們的商業化活動包括與整個醫療系統的利益相關者積極接觸，包括公共和私人付款人、患者權益倡導者和組織、專業協會和醫療保健提供者，以探索新的支付模式，我們希望這種模式將使更多的患者能夠獲得服務。最終，我們打算利用我們的商業基礎設施來支持在美國推出多種產品的潛力。
雖然我們在很大程度上已經建立了適當的質量體系、合規政策、系統和程序，以及支持我們複雜的供應鏈和商業化活動所需的內部系統和基礎設施，但我們預計，在我們繼續努力建設合格治療中心網絡、建立以患者為中心的計劃、教育醫療專業人員和確保報銷的過程中，我們可能會進行更多有針對性的投資。
我們商業化活動的時間和進行將取決於監管機構的互動，如果和何時收到我們的療法的營銷批准，以及我們已經或未來可能與戰略合作伙伴達成的協議。
渠道活動和戰略協作
我們的近期研發活動集中於努力擴大我們現有產品的潛在影響離體通過降低毒性調節和HSC動員方案，以及改進製造工藝。我們在研發方面的長期投資着眼於潛力。體內LVV技術的應用。我們尋求建立我們的渠道，通過投資於我們的體內LVV平臺以及推進我們的直接注射臨牀前候選方案。
目前，我們的戰略協作包括：
•品紅治療公司，通過一項概念驗證臨牀試驗，評估MGTA-145與plerixafor聯合用於動員和收集患有SCD的成人和青少年幹細胞的效用；以及
•47，Inc.，是Gilead Sciences，Inc.的子公司，致力於將基於抗體的調理療法與我們的離體慢病毒基因治療平臺。
知識產權
我們努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發還是從第三方獲得許可。我們還依靠與我們的專有技術平臺和專有技術相關的商業祕密、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在基因治療領域的專有地位，這可能對我們的業務發展至關重要。此外，我們還依賴於通過孤兒藥物指定、數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。
我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們有能力阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的產品
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可能取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有多大程度的權利。對於許可的和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面具有商業用途。
我們開發或授權了大量專利和專利申請，並擁有與基因治療產品的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密。我們的專有知識產權，包括專利和非專利知識產權，一般針對例如某些基因、轉基因、將遺傳物質轉移到細胞中的方法、轉基因細胞、生產基於慢病毒的候選產品的工藝以及與我們領先的候選產品開發相關的其他專有技術和工藝。隨着我們在歐洲業務的逐步結束，我們決定讓我們擁有的非美國專利和專利申請失效，停止對我們未決的前美國專利申請的進一步起訴，並在到期時不為前美國專利支付未來的維護費。截至2022年1月25日，我們的專利組合包括：
•我們擁有或獨家從第三方獲得許可的大約144項專利或專利申請，包括與麻省理工學院共同擁有的13項與LVV和矢量系統相關的專利或專利申請；
•我們從第三方獲得的與LVV和矢量系統相關的大約40項專利或專利申請；
•我們擁有或獨家授權的與LVV或藥品製造及相關檢測相關的第三方專利或專利申請約154項；
•我們從第三方獲得的與LVV或藥品製造和相關檢測相關的大約7項專利或專利申請；以及
•大約27項專利或專利申請是我們擁有或獨家授權給第三方的，這些專利或專利申請與候選治療性細胞產品和化驗方法相關。
我們的目標是繼續擴大我們在美國的專利和專利申請組合，以保護我們的基因治療產品候選製造工藝。我們的知識產權組合涵蓋的產品和技術領域示例如下。另請參閲“-許可協議”。我們還會不時評估對我們擁有或獨家許可的專利和專利申請組合進行再許可的機會，我們可能會不時簽訂此類許可。
Beti-cel和Lovo-cel
Beti-cel和Lovo-cel計劃包括下述專利組合。
•巴斯德研究所。巴斯德的專利組合包括針對用於生產Beti-cel和Lovo-cel的FLIP/cPPT元件和LVV的專利申請。截至2022年1月25日，我們擁有兩項已頒發的美國專利的獨家許可。我們預計已頒發的物質構成專利將於2022年和2023年在美國到期(不包括可能的專利期限延長)。
•RDF。來自研究發展基金會(“RDF”)的授權專利組合部分包含針對我們LVV可用於生產Beti-cel和Lovo-cel的各個方面的專利和專利申請。截至2022年1月25日，我們擁有七項已頒發的美國專利和兩項與我們的LVV平臺相關的待決美國專利的獨家許可(來自RDF)。與我們LVV平臺相關的相應國外專利和專利申請包括在加拿大、歐洲和以色列頒發的專利。我們預計，已發佈的物質構成專利將於2022年至2027年在美國到期，在世界其他地區將於2022年到期(不包括可能的專利期限延長)。此外，我們預計，如果從未決的專利申請中發放，如果支付了適當的維護、續簽、年金或其他政府費用，物質專利的組合將於2022年到期(不包括可能的專利期限延長)。我們預計，這一組合中除物質構成專利以外的任何其他專利和專利申請，如果已頒發，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將於2022年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。
•麻省理工學院/藍鳥傳記。這個共同擁有的專利組合包含針對慢病毒β-珠蛋白表達載體的特定物質成分的專利和專利申請。截至2022年1月25日，我們共同擁有4項已頒發的美國專利和1項正在申請的美國專利，以及在歐洲和香港頒發的相應外國專利。我們預計已頒發的物質構成專利將於2023年到期(不包括可能的專利期限延長)。此外，我們預計物質專利的組合，如果是從未決的專利申請中頒發的，如果
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支付適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，到2023年到期(不包括可能的專利期限延長)。我們預計，此投資組合中的任何其他專利和專利申請，如果已頒發，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將於2023年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。我們注意到，我們擁有麻省理工學院在這一共同擁有的知識產權中的權益的獨家許可。
•兒童醫療中心公司(“CMCC”)/藍鳥生物。這個共同擁有的專利組合包含針對某些特定物質成分的專利申請，用於治療β-地中海貧血和SCD。截至2022年1月25日，我們共同擁有一項未決的美國專利申請，以及九項相應的外國專利申請。我們預計，任何物質或方法專利的組合，如果是從未決的專利申請中頒發的，如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將於2038年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。我們預計，這一組合中的任何其他專利和專利申請(如果頒發)，如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將於2038年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。我們注意到，我們有權獨家許可中國移動在這一共同擁有的知識產權中的權益。
我們的β-地中海貧血和SCD研究項目還包括針對特定物質成分和治療β-地中海貧血/SCD方法的授權專利和專利申請。截至2022年1月25日，我們擁有三項已頒發的美國專利的獨家許可， 一 正在申請的美國專利以及29項相應的外國專利和12項正在等待的相應的外國申請。我們預計已頒發的物質成分專利將於2035年在美國和世界其他地區到期(不包括可能的專利期限延長)。此外，我們預計，任何物質或方法專利的組合(如果適用，如果來自未決專利申請，如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用)將於2035年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。我們預計，如果這一組合中的任何其他專利已頒發，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將從2035年起到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。此外，截至2022年1月25日，我們擁有5項已頒發的美國專利、3項待審的相應外國專利申請和32項已頒發的外國專利的非獨家許可。我們預計已頒發的物質和方法組合專利將於2029年在美國和世界其他地區到期(不包括可能的專利期限延長)。
Eli-cel
Eli-cel計劃包括以下專利組合，如下所述。
•巴斯德研究所。巴斯德授權的專利組合包含上述針對LVV用於生產ELI-CEL的各個方面的專利和專利申請。
•RDF。授權的RDF專利組合包含上述針對LVV可用於生產ELI-CEL的方面的專利和專利申請。
•青鳥傳記。藍鳥生物專利組合包含針對用於細胞載體的物質組合物的專利和專利申請，以及在腎上腺腦白質營養不良或腎上腺脊髓神經病的基於細胞的基因治療中使用該載體和組合物的方法。截至2022年1月25日，我們擁有3項美國專利和26項外國專利。我們預計Eli-cel矢量的物質組成專利將於2032年到期(不包括可能的專利期延長)。
慢病毒平臺(例如LVV、製造和細胞治療產品)
慢病毒平臺可能適用於我們治療嚴重遺傳病的項目，它包括下面描述的專利組合。
•巴斯德研究所。巴斯德專利組合包含上述專利和專利申請。
•RDF。授權的RDF專利組合包含上述專利和專利申請。
•天狼星。Sirion Biotech GmbH(“Sirion”)的授權專利組合包含針對使用LVV製造體外基因治療產品的方法的專利和專利申請。截至2022年1月25日，我們獲得了兩項已頒發的美國專利、一項待審的美國專利申請和兩項相應的外國專利申請的獨家許可，並獲得了45項相應的外國專利的獨家許可。我們預計已頒發的方法專利將於2033年到期(不包括可能的專利期限延長)。我們期待任何其他由物質和方法組成的專利，如果是從未決的專利申請中頒發的，並且如果適當的維護、續訂、年金或其他
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支付政府費用，到2033年到期(不包括可能的專利期延長)。我們預計，這一組合中的任何其他專利和專利申請(如果頒發)，如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將於2033年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。
•藍鳥傳記。藍鳥生物專利組合的另一個組成部分包括LVV和藥品製造平臺，可能適用於我們的項目。該組合的這一部分包含針對改進的治療細胞轉染和轉導方法的專利和專利申請。截至2022年1月25日，我們擁有3項已頒發的美國專利、3項正在申請的美國專利和30項相應的外國專利申請，61項相應的外國專利。我們預計已頒發的方法專利將於2032-2037年到期(不包括可能的專利期延長)。我們預計，物質和方法專利的組合，如果從未決的專利申請中頒發，如果支付了適當的維護、續簽、年金或其他政府費用，將從2032-2037年到期(不包括可能的專利期限延長)。我們預計，如果這一組合中的任何其他專利和專利申請已頒發，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，則將於2032-2037年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。
•270個傳記。270項生物專利組合包括LVV製造平臺和改進，可能適用於我們的項目。截至2022年1月25日，我們擁有三個專利系列的非獨家許可，其中包括一項未決的美國專利申請 以及相應的四項國外專利申請， 一項未決的PCT申請和一項美國臨時專利申請。我們預計，任何由物質或方法組成的專利，如果是從相應的非臨時申請或國家階段申請或相應的外國申請(如果適用)頒發的，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將從2040-2042年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期延長)。我們預計，這一組合中的任何其他專利和專利申請(如果頒發)，如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將從2040-2042年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時申請之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，那麼專利期限可能會縮短。
涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格延長，這允許恢復美國專利的專利期，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許專利期在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。一項專利有效期的延長不得超過自產品批准之日起總共14年的時間，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。此外，一項專利只能展期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品展期。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利期限。在可能的情況下，我們預計會根據臨牀試驗的時間長短和提交BLA所涉及的其他因素，為涵蓋我們的候選產品及其使用方法的專利申請延長專利期。
在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和第三方簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維持物業的實體安全，以及資訊科技系統的實體和電子安全，以確保我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會在相關或由此產生的專有技術和發明的權利方面產生爭議。
許可協議
插入-傳輸
2009年5月，我們與Inserm-Transfer簽訂了獨家許可，Inserm-Transfer是Institut National de la Santéet de la Recherche Médicale的全資子公司，可以使用與ABCD1基因和
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相應的蛋白質，用於人類ALD治療領域。插入-轉移在這裏被稱為插入。Inserm許可專利組合中的最後一項專利已於2016年2月到期。
一旦我們的產品商業化，包括Eli-cel在內的授權知識產權所涵蓋的產品，我們將有義務向Inserm支付淨銷售額的一定比例，作為涵蓋該產品的任何專利的較長有效期或自首次商業銷售起計10年的特許權使用費。這個特許權使用費是很低的個位數。對於需要支付的任何第三方付款，應支付給Inserm的版税可能會減少，最低下限為較低的個位數。
我們必須根據我們合理的商業慣例和判斷，按照商定的發展計劃，盡一切商業上合理的努力開發許可產品，並儘快將其推向商業市場。我們承擔了一定的發展、監管和商業里程碑義務，必須每年報告我們在實現這些里程碑方面的進展情況。
我們可以隨時單方面終止許可協議。如果另一方的實質性違約在收到違約書面通知60天后仍未得到糾正，或者如果另一方成為自願或非自願破產請願書的對象，則任何一方都可以終止協議，並且此類請願書在提交後120天內不會受到損害地駁回。此外，如果我們無法在收到Inserm書面通知後60天內證明我們一直在努力開發許可產品並將其推向商業市場，Inserm可能會終止許可協議。
如果不提前終止，協議將在協議涵蓋的專利權範圍內的所有已頒發專利和提交的專利申請到期時自動終止，或自許可產品首次商業銷售之日起10年自動終止，以較晚的日期為準。許可證授予因任何此類終止而終止。根據該協議授予我們的最長壽命專利權已於2016年到期。
巴斯德研究所
我們已經與巴斯德研究所就DNA序列、LVV和重組細胞在離體基因治療和以CAR T細胞為基礎的治療在一系列適應症中，不包括疫苗接種。該協議在2012年進行了兩次修訂，再次是在2013年，最近一次是在2015年。巴斯德研究所授權的專利組合包括兩項美國專利。已頒發的專利的法定到期日為2022年和2023年。該許可證僅適用於含有人體和非人體LVV的產品。巴斯德研究所保留代表其自身、其被許可方和研究夥伴使用許可知識產權進行研究的權利。
根據協議，我們有權直接向第三方授予再許可。對於第一個子許可，包括針對β-血紅蛋白病(包括β-地中海貧血和SCD)或ALD(包括慢性阻塞性肺病和腎上腺脊髓神經病)的產品，我們必須向巴斯德研究所額外支付300萬歐元。如果我們收到與針對β-血紅蛋白病(包括β-地中海貧血和SCD)或ALD(包括慢性阻塞性肺病和腎上腺脊髓神經病)以外適應症的產品的再許可相關的任何收入(現金或非現金)，我們必須向巴斯德研究所支付此類收入的一定百分比，如果再許可還包括對我們控制的知識產權的許可，則必須向巴斯德研究所支付從較低的個位數開始的百分比，如果再許可不包括許可，則向巴斯德研究所支付中檔兩位數的次級許可收入的百分比。
一旦我們的產品被許可的知識產權所涵蓋的產品商業化，我們預計將包括Beti-cel、Lovo-cel和Eli-cel，我們將有義務向巴斯德研究所支付淨銷售額的一定比例作為特許權使用費。這一版税根據產品的説明而有所不同，但無論如何都是較低的個位數。此外，從2016年開始，我們必須根據這項協議每年支付一筆維護費，這筆錢可以從每年的特許權使用費中扣除。如果我們需要向巴斯德研究所和第三方支付的綜合特許權使用費高於預先指定的百分比，我們可以要求巴斯德研究所重新協商我們在此關係下的特許權使用費費率。
我們必須盡一切合理的商業努力(與類似規模和範圍的公司相比)在許可領域開發和商業化一種或多種產品，並獲得任何必要的政府批准，並在許可領域營銷產品(如果有的話)。此外，我們還承擔了某些開發和監管里程碑義務。我們必須每年報告實現這些里程碑的進展情況。我們可以在任何時候通過提前90天向巴斯德研究所發送書面通知來單方面終止許可協議。任何一方都可以在另一方嚴重違約的情況下終止許可證，但在收到違約書面通知的60天后仍未治癒。如果針對我們的破產程序開始，並且在60天內沒有解除，巴斯德研究所也可以終止協議。
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如果不提前終止，本協議將在最後一項許可專利到期或第一個產品首次市場授權後五年(以較晚發生者為準)自動終止。如果協議終止，雖然許可授予將停止，但我們將在終止後的一段時間內保留製造、進口、使用和銷售許可產品的權利。此外，我們在許可專利所涵蓋的某些聯合制造的改進中的所有權權益將在協議終止後繼續存在。根據該協議授權給我們的壽命最長的專利權目前預計將於2023年到期。
斯坦福大學
2002年7月，我們與利蘭·斯坦福初級大學(這裏稱為斯坦福大學)董事會簽訂了一項非獨家許可協議，並於2012年4月對該協議進行了修訂和重述。根據這項協議，我們獲準將HEK293T細胞系用於任何商業或非商業用途，用於研究、非臨牀和臨牀開發目的以及人類和動物基因治療產品。
根據協議，我們有權直接向第三方授予再許可。對於我們授予的每個此類從屬許可，我們都必須向斯坦福大學支付費用(除非從屬許可是授予合作伙伴、合同製造商或合同研究機構)。
一旦我們的產品在許可知識產權範圍內商業化，我們預計將包括Beti-cel、Lovo-cel和Eli-cel，我們將有義務向斯坦福大學支付淨銷售額的一定比例作為特許權使用費。此版税隨淨銷售額的不同而不同，但無論如何都是較低的個位數，對於需要我們就許可產品付款的每個第三方許可證，只要支付給斯坦福大學的版税不低於1%的指定百分比，該版税就會降低。自2013年4月以來，我們每年向斯坦福大學支付維護費，這筆費用將從我們支付的特許權使用費中扣除。
我們可以在給斯坦福大學30天的書面通知後單方面終止協議。如果在提供通知30天后，我們拖欠任何報告或付款，沒有使用商業上合理的努力來開發、製造和/或商業化一個或多個許可產品，嚴重違反任何條款或提供任何虛假報告，斯坦福也可以終止許可協議。終止這項協議可能需要我們使用不同類型的細胞來製造載體，這可能會導致延遲。
如果不提前終止，許可證將於2037年4月到期。我們可以選擇將期限再延長25年，只要我們當時在市場上有商業產品，並且我們在實質上遵守了許可協議。
麻省理工學院
1996年12月，我們與麻省理工學院(MIT)簽訂了在任何領域使用某些專利的獨家許可。本許可協議在2003年12月、2004年5月和2011年6月進行了修改。獲得許可的專利組合包括至少13項美國和外國專利和專利申請。這一投資組合中已經發布或可能發佈的任何專利都將有一個法定到期日，從2023年開始。本許可證也被修改，以包括麻省理工學院和我們共同擁有的案例，在該案例中，我們獲得了麻省理工學院在此案例中權利的獨家許可證。麻省理工學院保留將協議授權的知識產權用於非商業性研究的權利。
根據協議，我們有權直接向第三方授予再許可。如果我們再許可專利權，我們必須向麻省理工學院支付我們從再被許可人那裏收到的所有付款的一定比例。這一百分比從個位數的中位數到較低的兩位數不等。
一旦我們的產品商業化，我們的產品涵蓋在許可的知識產權，我們預計將包括Beti-cel和Lovo-cel，我們將有義務向麻省理工學院支付我們或我們的再被許可人淨銷售額的一定百分比作為特許權使用費。這一特許權使用費是較低的個位數，如果向麻省理工學院支付的特許權使用費不低於1%的特定百分比，則可降低支付給第三方的特許權使用費。此外，根據這項協議，我們每年支付一筆維持費，這筆錢可以從特許權使用費中扣除。
在協議期限內，我們必須勤奮努力銷售授權產品，並繼續積極、勤奮地開發和營銷授權產品。在籌集資本、投資和監管進展方面，我們已經取得了一定的里程碑。我們必須每年報告我們在實現這些里程碑方面的進展情況。
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我們可以在提前六個月通知麻省理工學院的情況下單方面終止許可協議。如果我們停止經營我們的業務，或者如果我們的重大違約在收到違約書面通知的90天后仍未得到糾正(如果是不付款的情況，則為30天)，麻省理工學院可能會終止協議。如果協議終止，而許可授予將停止，我們將保留完成任何正在處理的許可產品的製造並出售當時現有庫存的權利。此外，麻省理工學院將在此類終止後授予我們的分許可人直接許可。對於共同所有的知識產權，任何終止都將允許麻省理工學院在沒有我們批准的情況下向任何第三方授予此類知識產權的許可，除非已有從屬被許可人，在這種情況下，麻省理工學院將授予我們的從屬被許可人直接許可。
研究發展基金會
2011年12月，我們與RDF簽訂了使用涉及LVV的某些專利的獨家許可。RDF授權的專利組合包括至少31項美國和外國專利和專利申請。這一投資組合中已經發布或可能發佈的任何專利都將在2021年至2027年之間具有預期的法定到期日。RDF保留代表自己和其他非營利性學術研究機構為任何學術、非臨牀研究和教育目的實踐和使用許可專利的權利。根據協議，我們有權直接向第三方授予再許可。
在我們的產品商業化後，我們有義務向RDF支付一定比例的淨銷售額作為特許權使用費，這些知識產權包括Beti-cel、Lovo-cel和Eli-cel，我們預計這些知識產權將包括Beti-cel、Lovo-cel和Eli-cel。這一專利使用費是較低的個位數，如果在第一次市場批准後的十年內，許可專利內涵蓋該許可產品的最後一項有效權利要求到期或終止，則該專利費將減半。
對於像我們這樣規模和資源的公司，我們被要求使用商業上合理和勤奮的努力來開發或商業化一個或多個授權產品，包括到2016年我們的第一個授權產品和到2018年的第二個授權產品。這些努力包括向RDF支付的最低年度特許權使用費，這些特許權使用費可以抵免於RDF賺取的特許權使用費，以及根據監管里程碑支付的特許權使用費。
如果我們的實質性違約在收到違約書面通知的90天后仍未得到糾正(在不付款的情況下為30天)，或者如果我們破產，我們的業務或資產或財產被置於接管人、受讓人或受託人手中，我們可能會終止協議，我們可能會在破產法院提起任何程序，以重組或重新安排我們的財務，為債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們或我們的附屬公司或再被許可人提起任何程序，挑戰
如果不提前終止，本協議將繼續有效，直到許可專利內不再有有效索賠或我們對受應得版税約束的許可產品的版税義務到期之時(如果此類應得版税是基於上述最低10年版税期限的話)。如果協議終止，而許可授予將停止，RDF將向我們的分許可人授予直接許可。根據該協議授權給我們的最長壽命的專利權在一項美國專利中，目前預計將於2027年到期。
天狼星
2015年12月，我們與Sirion簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獨家許可了針對基因治療產品製造方面的某些專利和專利申請。這一組合中已經頒發或可能頒發的任何專利都將在2033年具有預期的法定到期日。我們有權在一定條件下向第三方授予再許可。一旦我們的產品被許可的知識產權所涵蓋的產品商業化，我們預計將包括Beti-cel和Lovo-cel，我們將有義務向Sirion支付淨銷售額的一個百分比，作為較低的個位數的特許權使用費。在協議期限內，我們必須使用商業上合理的努力在許可領域研究和開發一個或多個許可產品，並且我們必須定期報告我們在實現這些里程碑方面的進展情況。在達到某些發展和監管里程碑時，我們可能有義務支付總計高達1,340萬美元的費用。我們可以在事先書面通知Sirion的情況下，隨時單方面終止許可協議。如果我們發生重大違約事件，天狼星可能會在收到通知後終止許可，並在我們有機會糾正重大違約之後終止許可。如果針對我們的破產程序開始，並且在規定的時間內沒有被解僱，Sirion也可以終止協議。如果不提前終止，協議將在協議涵蓋的專利權到期時自動終止。根據該協議授予我們的最長有效期專利權目前預計將於2033年到期。
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果園治療有限公司
2017年4月，我們與葛蘭素史克知識產權開發有限公司(“葛蘭素史克”)簽訂了一項許可協議，根據該協議，葛蘭素史克非獨家許可了我們與LVV技術相關的某些專利權，以開發和商業化針對Wiscott-Aldrich綜合徵和異色性腦白質營養不良這兩種罕見遺傳病的基因療法。自2018年4月起，本許可協議由葛蘭素史克轉讓給Orchard Treeutics Limited(“Orchard”)。協議的財務條款包括向我們預付一筆款項，以及潛在的開發和監管里程碑付款，以及覆蓋產品淨銷售額的較低個位數特許權使用費。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是開發新技術和專利產品的競爭激烈和快速變化。我們不僅必須與其他專注於基因治療產品的公司競爭，而且我們可能商業化的任何產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對療法的批准以及這些療法的商業化方面擁有明顯更豐富的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的療法可能比我們可能商業化的任何療法更有效，或者更有效地營銷和銷售，並可能使我們的療法過時或缺乏競爭力，然後我們才能收回開發和商業化我們的任何療法的費用。
這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究地點和臨牀研究患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。
我們預計，隨着新療法進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何療法都將以療效、安全性、管理和交付的便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方支付者的報銷等為基礎進行競爭。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何療法更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的療法，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其療法的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在很多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用仿製藥的影響。如果我們的候選治療產品獲得批准，我們預計它們的價格將比目前的護理標準高出很多。根據這些競爭性努力的成功程度，它們可能會增加我們療法採用和成功的障礙。這些努力包括：
鐮狀細胞病-目前發達國家治療SCD的標準是慢性輸血或羥基脲(一種仿製藥)。此外，接受慢性輸血治療的患者經常接受鐵離子螯合療法，以幫助管理鐵超載。我們知道正在進行的研究繼續評估羥基脲在不同人羣中的有效性和安全性。此外，少數SCD患者接受同種異基因造血幹細胞移植治療，特別是在確定了足夠匹配的供體細胞來源的情況下。有許多學術和行業贊助的研究和開發計劃，以提高供體細胞來源不太匹配的同種異體造血幹細胞移植的耐受性和安全性，同時增加合適供體的可用性。Emmaus生命科學公司獲得了FDA的批准，並推出了用於治療SCD的Endari(L-谷氨醯胺)。除了FDA批准的HBS聚合抑制劑(VOXELOTOR，全球血液治療公司)以及FDA/EMA批准的p-選擇素抗體(crizanlizumab，Novartis)，針對SCD病理生理學的各個方面，一些不同的治療方法正在進行研究，包括：丙酮酸激酶受體激動劑Mitapivat，由Agios製藥公司開發，FDA正在評估一項優先審查的新藥申請；另一種丙酮酸激酶受體激動劑FT-4202，在由Agios製藥公司支持的一項第一階段研究中以及一種選擇性的外胚層發育蛋白小分子抑制劑FTX-6058，旨在增加胎兒血紅蛋白的表達，這是一項由Fulcrum Treeutics支持的1期研究, 也有幾個不同的組織正在開發鐮狀細胞疾病的基因治療方案。這些包括：CRISPR治療股份公司(與Vertex製藥公司合作)正在進行的CTX-001的1/2期研究，該研究利用CRISPR/Cas9基因編輯平臺破壞BCL11A紅系增強劑，
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Aruvant Sciences，Inc.正在進行的ARU-1801RU-1/2階段研究，利用編碼γ-珠蛋白的LVV；Editas Medicine，Inc.正在進行的EDIT-301階段研究，利用CRISPR/Cas12a基因編輯平臺靶向HBG1/2啟動子上調HbF；以及Graphite Bio正在進行的GPH101階段1/2研究，該研究利用基因校正平臺(CRISPR/Homology導向還有其他幾個小組在開發早期階段為SCD開發基因治療方法，包括BEAM治療公司、Sangamo生物科學公司、Intellia治療公司(與諾華公司合作)和費城兒童醫院。
β-地中海貧血-在發達國家，目前治療β-地中海貧血的標準是慢性輸血，以解決患者的貧血問題。此外，這些患者經常接受鐵螯合治療，以幫助管理與他們的慢性輸血相關的鐵超載。諾華公司和Chiesi公司提供領先的鐵螯合療法，他們正在尋求改善他們的產品形象和可及性。一些不同的方法正在研究中，這些方法尋求改善目前的護理治療選擇標準，包括一種旨在改善紅細胞產生的蛋白質和旨在改善紅細胞新陳代謝的小分子。Reblozyl(Luspatercept)是由Acceleron Pharma，Inc.(最近被默克公司收購)和百時美施貴寶公司銷售的一種皮下注射的蛋白質療法，針對轉化生長因子-β超家族的分子，已經在美國被批准用於治療需要定期紅細胞輸注的β地中海貧血成年患者的貧血，最近在歐盟被批准用於治療與β地中海貧血相關的輸血依賴性貧血的成年患者。此外，Agios已經宣佈，口服丙酮酸激酶受體激活劑Mitapivat的申請已經被FDA接受並獲得優先審查。一些β-地中海貧血患者接受造血幹細胞移植治療，特別是在確定了足夠匹配的供體細胞來源的情況下。此外，還有許多學術和行業贊助的研究和開發計劃，以改善同種異體造血幹細胞移植的結果，或改善單倍體相合造血幹細胞移植的耐受性和安全性。, 同時增加合適捐贈者的可獲得性。還有幾個不同的小組正在開發β-地中海貧血的基因治療方案。其中包括：CRISPR治療公司(與Vertex製藥公司合作)正在為其CTX-001進行一項正在進行的1/2期研究，該研究利用CRISPR/CAS9基因編輯平臺破壞BCL11A紅系增強劑；聖拉斐爾Telethon基因治療研究所(與Orchard Treeutics公司合作)目前正在對患有輸血依賴型β地中海貧血的成年人和兒童患者進行基因治療的第二階段研究，儘管
卡爾德-目前治療CALD的標準是異基因造血幹細胞移植。據我們所知，世界各地的各個學術中心都在尋求改進同種異體造血幹細胞移植，例如Magenta治療公司的臍帶血擴增技術，該技術目前正在進行第二階段臨牀試驗，用於治療遺傳性代謝紊亂，包括腎上腺腦白質營養不良。其他可能的治療方法包括Orpheris公司的OP-101、Minoryx治療公司的MIN-102(來利格列酮)和Viking治療公司的VK0214。
政府監管
在美國，生物製品(包括基因治療產品)受“聯邦食品、藥物和化粧品法”(“FD&C法”)和“公共衞生服務法”(“PHS法”)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，FD&C法案和PHS法案及其相應的法規都對涉及生物製品的檢測、製造、安全、功效、純度、效力、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、進出口、報告、記錄保存、批准後監測、廣告和其他促銷活動進行監管。生物製品上市前必須獲得FDA批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。
美國生物製品開發流程
美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據良好實驗室操作規範(“GLP”)和其他適用法規完成非臨牀實驗室測試和動物研究；
•向FDA提交研究用新藥申請(“IND”)，該申請必須在人體臨牀研究開始前生效；
•在試驗開始前，每個臨牀地點的機構審查委員會(“IRB”)或倫理委員會的批准；
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•根據FDA通常稱為良好臨牀實踐(“GCP”)的法規和保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，進行充分和受控的人體臨牀研究，以確定擬用於其預期用途的生物製品的安全性、純度和效力或功效；
•準備並提交給FDA供上市批准的BLA，其中包括來自非臨牀試驗和臨牀研究結果的安全性、純度和有效性的實質性證據；
•令人滿意地完成FDA對生產生物製品的一個或多個製造設施的檢查，以評估對GMP的符合性，以確保設施、方法和控制足以保持生物製品的特性、強度、質量和純度，並在適用的情況下，保持FDA對人體細胞和組織產品的良好組織規範(GTP)；
•FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀和臨牀研究地點進行審計；以及
•FDA對BLA的審查和批准，或許可證。
在對任何生物候選產品(包括基因治療產品)進行人體測試之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，如適用，包括GLP。
臨牀研究贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗仍可能繼續。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀研究擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀研究之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物製品候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制實施臨牀擱置，則在沒有FDA授權的情況下，研究可能不會重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀研究開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類研究的問題。
根據美國國立衞生研究院(“NIH”)的“涉及重組DNA分子的研究指南”(“NIH指南”)，除了IND提交程序外，對人類基因轉移試驗的監督還包括機構生物安全委員會(IBC)的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延誤。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。
臨牀研究涉及在合格的調查人員(通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生)的監督下，給健康志願者或患者服用生物製品候選藥物。臨牀研究是在詳細説明臨牀研究的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀研究將被停止的停止規則。每個協議和對協議的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀研究必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀研究都必須由進行臨牀研究的機構的內部評審委員會(IRB)審查和批准，或為每家機構提供服務。評審委員會負責保障研究參與者的福利和權利，並會考慮參與臨牀研究的個人所面對的風險是否減至最低，以及就預期利益而言是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀研究受試者或他或她的法律代表簽署，並必須監督臨牀研究直到完成。
人類臨牀研究通常分三個連續的階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：
•階段1。生物製品最初被引入健康的人體受試者或具有目標疾病或條件的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
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•第二階段。生物製品在特定疾病或狀況的有限患者羣體中進行評估，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和給藥時間表。
•第三階段。生物製品被用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計顯著證據，並進一步測試安全性，通常在地理上分散的臨牀研究地點進行。這些臨牀研究旨在確定產品的總體風險/收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。
批准後的臨牀研究，有時被稱為4期臨牀研究，可以在最初的上市批准之後進行。這些臨牀研究是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。例如，FDA建議某些基因治療臨牀試驗的贊助商觀察受試者潛在的與基因治療相關的延遲不良事件15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，無論是面對面的還是通過問卷調查的方式。
在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀研究結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的不良事件，任何來自其他研究的發現、實驗室動物試驗或體外試驗表明對人類受試者有重大風險的任何發現，或者任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加，必須及時向FDA、NIH和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在確定該信息符合報告條件後15個歷日內提交IND安全報告。贊助商還必須在最初收到信息後七個歷日內通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀研究，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果某項臨牀研究不是按照該委員會的要求進行的，或該候選生物製品與對病人造成意想不到的嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止對其所在機構進行的臨牀研究的批准。
在臨牀研究的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關生物製品物理特性的額外信息，並根據GMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入不定性劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法精確定義的產品進行生產控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，贊助商還必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。
美國審批流程
生物製品的臨牀研究完成後，在生物製品商業化銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發結果、實驗室和動物研究結果、人體研究結果、有關產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據修訂後的“兒科研究公平法”(“PREA”)，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准(如果有的話)。
在提交申請後的60天內，FDA會對提交的BLA進行審查，以確定在該機構接受其提交之前是否實質上完成了該申請。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，除其他事項外，確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，
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以及產品是否按照GMP生產，以保證和保持產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將提出安全性或有效性難題的新型生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會(通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組)進行審查、評估，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(“REMS”)來確保生物製品的安全使用。如果FDA斷定需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會在沒有REMS的情況下批准BLA。
在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合GMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。對於基因治療產品，如果製造商不符合GTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(“HCT/Ps”)的方法、設施和控制，這些產品是打算植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/P，並在適用的情況下，通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀研究是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合GMP、GTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。
儘管提交了相關數據和信息，FDA仍可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀研究獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。識別出的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤改變，也可能是重大的，例如，需要額外的臨牀研究。此外，完整的回覆信可能包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，撤回申請，或者請求舉行聽證會。
如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會大大限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能會要求進行上市後臨牀研究，有時被稱為第四階段臨牀研究，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。
FDA在PDUFA下同意的績效目標之一是在10個月內審查90%的標準BLAS，在6個月內審查90%的優先BLAS，並據此做出審查決定。FDA並不總是達到PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會不時改變。審查過程和PDUFA目標日期可以延長三個月，例如在FDA要求時，我們針對Beti-cel和Eli-cel的BLAS，或者BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內，以其他方式提供關於提交中已提供的信息的附加信息或澄清。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品指定為孤兒。罕見疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議或BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA授予孤兒產品稱號後，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品指定不會在監管審查和審批過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間。
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如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔權的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者對於同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示獲得批准。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥品或生物製品獲得了比指定範圍更廣的適應症的上市批准，它可能沒有資格獲得孤兒產品獨家經營權。
加快開發和審查計劃
FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製劑的贊助商可以在產品臨牀開發期間的任何時候要求FDA將該藥物或生物製劑指定為快速通道產品。對於Fast Track產品獨有的部分，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查營銷申請的部分，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。
任何提交給FDA上市的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。根據突破性治療計劃，如果初步臨牀證據表明，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品在一個或多個臨牀重要終點可能比現有療法有實質性改善，則這些產品可能有資格享受Fast Track計劃的好處。此外，FDA將努力確保突破性治療產品的贊助商獲得及時的建議和互動溝通，以幫助贊助商儘可能高效地設計和實施開發計劃。任何產品如果有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病中的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的藥物或生物製品可能會得到加速批准，這意味着它們可能會在充分和良好控制的臨牀研究的基礎上獲得批准，這些研究證明該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。, 或基於對除存活率或不可逆轉發病率之外的臨牀終點的影響。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。
再生醫學高級療法名稱
作為21世紀治療法案的一部分，國會修訂了FD&C法案，以促進再生醫學先進療法的有效開發計劃，並加快審查，這些療法包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。再生醫學高級療法不包括僅受《公共衞生服務法》第361條和21CFR第1271條監管的人體細胞、組織以及細胞和組織產品。本計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT認證。藥品贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步的臨牀證據表明，該藥物有可能解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間端點來優先審查或加速批准，
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或者依賴於從大量站點獲得的數據。RMAT指定的好處還包括與FDA的早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在的替代物或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法可以通過提交來自臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)的臨牀證據；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足這些要求。
審批後要求
要保持遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後仍在繼續，特別是在GMP方面。我們將依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們可能商業化的任何未來產品的臨牀和商業批量。我們產品的製造商必須遵守GMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求，包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的GMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為生產過程的一部分，製造商需要對產品的每一批進行一定的測試，然後才能發佈銷售。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次執行的所有測試結果的摘要的放行協議。FDA還可能對許多產品(如病毒疫苗)進行某些驗證性測試，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。
生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品的實體必須向FDA和某些州機構登記其經營場所，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守GMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持GMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和附加的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。此外，生產或分銷藥品或生物製品或持有經批准的BLAS的公司必須遵守其他監管要求，包括提交年度報告，報告不良藥物經歷的信息，並保持某些記錄。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改藥物批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施，包括實施REMS或進行上市後研究，以評估新發現的安全性問題。
我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告和麪向醫療專業人員的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中宣傳產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求可能會導致限制產品的銷售或將該產品從市場上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。後果可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫療保健專業人員的溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。
美國專利期恢復和市場排他性
根據FDA批准使用我們候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據藥品價格競爭和專利期限恢復獲得有限的專利期延長
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1984年法案，通常被稱為“哈奇-瓦克斯曼修正案”(Hatch-Waxman Amendment)。Hatch-Waxman修正案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期通常是IND生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期的申請。將來，我們可能打算為我們目前擁有或許可的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利期，這取決於臨牀研究的預期時長和提交相關BLA所涉及的其他因素。
生物製品可以在美國獲得兒科市場的獨佔權。如果授予兒科專有權，將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這一為期6個月的專營權從其他專有性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成一項兒科研究來授予。
患者保護和平價醫療法案(“平價醫療法案”)於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題，名為“2009年生物製品價格競爭和創新法案”，該法案為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。小靈通法案的這項修正案試圖將重複測試降至最低。生物相似性要求生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參比產品生物相似，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後切換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物而降低療效的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造過程，對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。
從參考產品第一次獲得許可之時起，參考生物被授予12年的獨家專利權。根據簡化批准路徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一個生物製品對通過簡化批准路徑提交的其他生物製品具有排他性，以較短的時間為準：(I)在第一次商業營銷之後一年，(Ii)如果沒有法律挑戰，(Ii)在批准之後18個月，(Iii)如果已經提交了申請，則在有利於申請人的訴訟的18個月之後，或(Iv)如果訴訟已被批准，則在申請被批准後42個月內具有排他性(以較短的為準時間為準)。(I)在第一次商業營銷之後一年，(Ii)在沒有法律挑戰的情況下，在批准之後的18個月內，或者(Iv)在申請獲得批准之後的42個月內
醫療保健和隱私法
除了對醫藥產品營銷的限制外，近年來還應用了幾種其他類型的州/聯邦法律和行業協會成員行為準則來限制製藥行業的某些營銷行為。這些法律包括反回扣和虛假索賠法規。除其他事項外，美國聯邦醫療保健計劃反回扣法規禁止故意直接或間接以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療計劃可全部或部分報銷的任何醫療項目或服務的回報。這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。個人或實體不需要實際瞭解聯邦反回扣法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。違規行為將被處以民事和刑事罰款，每一次違規行為都將受到懲罰，外加最高三倍的薪酬、監禁和被排除在政府醫療保健計劃之外。儘管有一些法定豁免和監管避風港保護某些常見活動不被起訴，但這些豁免和避風港的範圍很窄，涉及向那些開處方、購買或推薦藥物和生物製品的人支付報酬(包括某些折扣)，或聘請醫療保健專業人員或患者擔任演講者或顧問的做法。, 如果它們不完全符合豁免或安全港的範圍，則可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受反回扣責任的所有標準。此外，許多常見做法都沒有安全的避風港，例如教育和研究補助或患者援助計劃。
美國聯邦民事虛假申報法禁止任何人在知情的情況下提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或明知而製作、使用或導致製作或使用與向政府支付資金的義務至關重要的虛假記錄或陳述，或明知而隱瞞或隱瞞
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故意和不正當地逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。根據虛假索賠法案，如果製造商被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，即使他們沒有直接向政府付款人提交索賠，也會被追究責任。“虛假索賠法”還允許充當“舉報人”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反了“虛假索賠法”，並分享任何金錢追回。近年來，幾家製藥和其他醫療保健公司面臨聯邦虛假索賠法案(Federal False Claims Act)的執法行動，原因包括涉嫌向政府醫療保健計劃提交虛假或誤導性的定價信息，並向客户免費提供產品，預期客户會向聯邦計劃收取產品費用。其他公司也面臨執法行動，因為該公司營銷該產品用於未經批准的、因此不可報銷的用途，從而導致提交虛假聲明。聯邦執法機構也對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣，包括報銷和自付支持服務，對這些計劃的一些調查已經導致了重大的民事和刑事和解。此外，“平價醫療法案”修訂了聯邦法律，規定政府可以斷言，根據聯邦民事虛假索賠法案的規定，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。向聯邦政府提出或提出虛假、虛構或欺詐性索賠可能會受到刑事起訴。
1996年的“健康保險可攜性和責任法案”(“HIPAA”)還規定了幾項新的聯邦犯罪，包括醫療欺詐和與醫療保健事項有關的虛假陳述。醫療欺詐法規禁止故意實施欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人。虛假陳述法令禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要對法規有實際瞭解，也不需要有違反該法規的具體意圖就可以實施違規。
美國聯邦醫生支付陽光法案以開放支付計劃的形式實施，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商廣泛跟蹤向處方醫生和教學醫院轉移的付款和其他價值轉移，包括醫生所有權和投資利益，並公開報告此類數據。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括向某些非醫生提供者(如醫生助理和執業護士)進行的價值轉移。擁有根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或州兒童健康保險計劃(State Children‘s Health Insurance Program)支付的產品的製藥和生物製造商必須跟蹤此類支付，並必須在每個日曆年的第90天或之前提交一份報告，披露上一日曆年的應報告支付情況。其他一些國家、州和市政當局也實施了額外的支付跟蹤和報告要求，如果做得不正確，可能會導致額外的處罰。
此外，美國“反海外腐敗法”(“FCPA”)禁止公司和個人從事某些活動，以獲取或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向另一個國家的任何官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以該身份工作的人，都是非法的。在許多其他國家，開藥的醫療保健專業人員受僱於政府實體，而藥品的購買者是政府實體。我們與這些處方者和購買者的交易可能會受到《反海外腐敗法》的約束。
HIPAA經2009年“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”(“HITECH”)及其各自的實施條例(包括2013年1月發佈的最終綜合規則)修訂後，對某些承保醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其各自的業務夥伴提出了要求，這些服務涉及使用或披露涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸個人可識別健康信息。HITECH還設立了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。在加利福尼亞州，於2020年1月1日生效的加州消費者保護法(CCPA)為涵蓋的企業建立了一個新的隱私框架，方法是擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特別規則，併為違反CCPA的行為以及未能實施合理的安全程序和做法以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架。雖然HIPAA管轄的臨牀試驗數據和信息目前不受CCPA當前版本的約束，但其他個人信息可能適用，對CCPA的可能更改可能會擴大其範圍。
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大多數州也有類似於聯邦反回扣和虛假申報法的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。現在有幾個州要求製藥公司報告與這些州的藥品營銷和促銷有關的費用，並報告這些州向個別醫療保健提供者支付的禮物和付款。其中一些州還禁止某些與營銷相關的活動，包括向某些醫療保健提供者提供禮物、餐飲或其他物品。此外，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付費用、營銷支出和藥品定價信息有關的信息。某些州和地方法律要求藥品銷售代表註冊。國家和外國法律，包括例如歐洲聯盟一般數據保護條例，在某些情況下也管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
由於這些不同的醫療保健和隱私法的範圍很廣，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這樣的挑戰可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。如果政府當局得出結論認為我們的業務行為不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療和隱私法律法規的現行或未來法規、法規或案例法，他們可以根據這些法律實施制裁，這些制裁可能意義重大，可能包括民事罰款、損害賠償、禁止實體或個人參與政府醫療保健計劃、刑事罰款和監禁，以及可能削減或重組我們的業務。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的財政狀況，並轉移我們管理層對經營業務的注意力。
定價、覆蓋範圍和報銷
對於我們獲得監管批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀態都存在很大的不確定性。在美國，我們可能獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於包括政府在內的第三方支付者的報銷情況。在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品覆蓋和報銷政策。因此，不同支付方的藥品覆蓋範圍和報銷方式可能有很大不同。第三方付款人可以包括政府醫療系統、管理型醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與設定付款人將為藥品支付的價格或報銷費率的過程分開。第三方付款人可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。第三方付款人可以提供保險，但對這種保險施加了嚴格的限制，例如要求首先嚐試替代治療。這些第三方付款人除了安全性、有效性和整體價值外，還越來越多地挑戰價格，檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益。此外，新批准的保健產品的報銷狀態存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。, 除了產生獲得FDA批准所需的費用外。我們的候選產品在醫學上可能被認為是不合理的，也不是必要的，也不是高性價比的。即使藥品有保險，付款人為藥品提供保險的決定並不意味着將批准足夠的報銷費率。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為此類藥物通常價格較高。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的利用率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。
美國聯邦、州和地方政府繼續考慮立法限制醫療成本的增長，包括處方藥的成本。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。未來的立法可能會限制對藥品的支付，比如我們正在開發的候選藥物。
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如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性都可能受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計藥品價格將繼續面臨下行壓力。承保政策、第三方報銷費率和藥品定價規定可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。
我們已經提出了新的支付模式，包括基於結果的安排，隨着時間的推移進行支付，以幫助實現價值並分擔潛在的一次性治療的風險，例如Beti-cel。雖然我們正與有意付款的人商討，但不能保證這些付款模式會被付款人廣泛採用。即使有了這些支付模式，支付者和公眾對我們產品的成本也可能會有很大的牴觸。這些支付模式可能不足以讓付款人提供保險，如果我們不能為我們的產品獲得足夠的保險，我們的產品的採用和患者獲得的機會可能會受到限制。此外，如果我們產品的報銷受到基於結果的安排的約束，我們未來的產品銷售收入將面臨更大的風險。這些因素可能會影響我們將產品成功商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。
新冠肺炎
從2019年末開始，一種新型冠狀病毒株(新冠肺炎)的爆發已經演變為一場全球大流行。因此，我們的運營和我們所依賴的第三方的運營繼續受到幹擾，風險增加，這可能會對我們的業務產生實質性的負面影響。這些風險包括與我們的臨牀試驗、生產和商業化工作的進行相關的中斷和風險，因為各個臨牀地點的政策以及聯邦、州、地方和外國的法律、規則和法規不斷演變，包括隔離、旅行限制以及將醫療資源用於應對大流行的努力。我們繼續評估新冠肺炎全球大流行對患者、醫療保健提供者和我們員工的影響，以及我們的運營以及我們的業務合作伙伴和醫療保健社區的運營。為應對新冠肺炎疫情，我們已在我們所在的地點實施政策，以降低我們的人員接觸新冠肺炎的風險，包括限制任何特定研發實驗室或製造設施的員工數量、適用於大多數人員的在家工作政策，以及分階段將人員帶回我們所在地點的方法。此外，我們正在與我們的臨牀研究網站合作，以瞭解對登記的影響的持續時間和範圍，制定有助於減輕新冠肺炎大流行影響的方案，以及我們正在進行的臨牀研究的其他活動。有關新冠肺炎對我們2021年財年財務結果的影響的進一步討論，請參閲管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析(本表格10-K第二部分第7項)。
新冠肺炎大流行對我們未來業務的影響程度將取決於許多我們無法可靠預測的不斷變化的因素，包括大流行的持續時間和範圍；政府、企業和個人應對大流行的行動；以及對經濟活動的影響，包括經濟衰退或金融市場不穩定的可能性。有關這些因素和其他風險的討論，請參閲風險因素(本表格10-K的第I部分，第1A項)。
人力資本
截至2022年1月31日，我們有518名全職員工，其中80人擁有博士、醫學或藥學博士學位。在這些全職員工中，330名員工從事研發活動，188名員工從事商業、財務、法律、業務發展、人力資源、信息技術、設施和其他一般行政職能。我們沒有與員工簽訂集體談判協議，也沒有遇到任何停工的情況。我們認為我們與員工的關係很好。
薪酬和福利計劃
我們的薪酬計劃旨在通過支持公司實現其主要業務目標，使員工的利益與增長和股東回報的驅動力保持一致。公司的目標是吸引和留住那些才華、專業知識、領導力和貢獻有望維持增長並推動長期股東價值的員工。因此，我們提供在我們行業內具有競爭力的員工工資，我們聘請了一家全國公認的外部薪酬和福利諮詢公司來獨立評估我們薪酬和福利計劃的有效性，並與行業內的同行進行比較。我們尋求將員工的利益與股東的利益聯繫起來，將薪酬的年度變化與公司的整體業績以及每個人對實現業績的貢獻聯繫起來。強調公司整體業績的目的是使員工的財務利益與股東的利益保持一致。我們還致力於提供全面的
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福利選項，我們的意圖是提供福利，讓我們的員工和他們的家人過上更健康、更安全的生活。所有員工都有資格享受醫療、牙科和視力保險、帶薪和無薪休假、員工股票購買計劃、401(K)計劃以及團體人壽和殘疾保險。
員工發展和培訓
員工的發展、招聘和留住是我們公司成功的關鍵因素。為了確保我們為員工提供有意義的體驗，我們定期衡量組織文化和參與度，以增強對我們未來成功至關重要的能力。我們擁有強大的人才和繼任規劃流程，並制定了支持整個組織關鍵職位的人才管道的計劃，以幫助我們發現、培養和留住表現優異的員工。為了使我們的員工能夠實現他們在藍鳥的潛力，我們提供了他們成功所需的一系列發展計劃、機會和資源，包括利用正式的領導力培訓和培訓來提高績效和留住員工，增加我們的組織學習，並支持我們現有員工的晉升。
多樣性
我們致力於採取行動幫助解決種族不公正和不平等問題。在藍鳥公司員工和領導的大力支持下，我們制定了增加員工羣體多樣性和代表性的公司目標。
企業信息
我們於1992年4月在特拉華州成立，名稱為Genetix PharmPharmticals，Inc.，隨後於2010年9月更名為Bluebird Bio，Inc.。2021年11月，我們完成了對我們的腫瘤學項目和產品組合的免税剝離，包括idecabtagene vicleucel，這是一種用於治療復發和難治性多發性骨髓瘤的CAR-T細胞療法，根據與百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)的共同推廣和共同開發協議，以ABECMA的名稱銷售，成為一家獨立的上市公司270 Bio，Inc.。我們的郵寄地址和行政辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街60號，我們的電話號碼是(339)499-9300。我們預計於2022年第二季度遷往新的公司總部後，我們的郵寄地址和執行辦公室將是馬薩諸塞州薩默維爾大聯合大道455號，我們在該地址的電話號碼是(339)499-9300。我們在以下地址有一個互聯網網站：www.BlueBirdBio.com。本公司網站上的信息並未以引用方式併入本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的任何其他文件中。
我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據1934年證券交易法(經修訂)向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告和對這些報告的修訂。這些報告包括我們關於Form 10-K的年度報告、我們關於Form 10-Q的季度報告，以及我們當前關於Form 8-K的報告，以及對根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修訂。在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們將在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費提供這些信息。
第1A項。風險因素
投資我們普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下有關這些風險的信息，以及本年度報告中其他10-K表格中出現的其他信息，包括我們的財務報表和與此相關的附註。以下任何風險的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。
自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。
自1992年成立以來，我們每年都出現淨虧損，其中包括截至2021年12月31日的一年中持續運營的淨虧損5.626億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為37.2億美元。我們未來淨虧損的數額將在一定程度上取決於我們未來的支出速度和創收能力。我們在研究和開發上投入了大量的財政資源，包括我們的臨牀和
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臨牀前開發活動，我們預計這些活動將在可預見的未來繼續下去。到目前為止，我們主要通過出售股權證券來為我們的業務提供資金，其次是通過合作協議以及來自政府機構和慈善基金會的贈款。我們還沒有從歐盟的Beti-cel銷售中獲得實質性的收入，我們預計在可預見的未來，除非我們的產品在美國獲得營銷批准，而且在任何潛在的商業推出之後，我們都不會產生有意義的產品收入。在市場批准後，我們未來的收入將取決於我們潛在產品獲得批准的任何市場的規模，以及我們在這些市場上獲得足夠的市場接受度、第三方付款人的報銷和我們潛在產品的足夠市場份額的能力。
我們預計，在可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們預計，如果我們執行以下操作，我們的費用將大幅增加：
•繼續我們候選產品的研究和臨牀開發；
•建立能力以支持我們的商業化努力，包括在美國建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並將我們可能獲得市場批准的產品商業化；
•獲取、建設和擴大製造能力，包括第三方製造商的產能；
•啟動額外的研究、臨牀前、臨牀或其他計劃，因為我們尋求識別和驗證更多的候選產品；
•獲得或授權其他候選產品和技術；
•維護、保護和擴大我們的知識產權組合；
•吸引和留住技術人才；以及
•遇到上述任一項的任何延遲或遇到問題。
我們造成的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的一個很好的指示。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。
我們作為一家持續經營的公司能否繼續存在，這是一個很大的疑問。我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。如果在需要時不能獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他操作。
我們目前正在通過臨牀開發推進嚴重遺傳病的後期計劃。基因治療產品的開發和商業化是昂貴的，我們預計在可預見的未來不會產生有意義的產品收入，直到我們的產品在美國獲得營銷批准，並在任何潛在的商業推出之後。
截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為3.966億美元。截至分離完成時，我們限制現金、現金和現金等價物，以及大約5.072億美元的有價證券。根據我們目前的業務計劃，在我們截至2021年12月31日的年度財務報表發佈後的一年內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。我們為籌集額外資金而進行的籌款努力可能會轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們在獲得市場批准後開發潛在產品並將其商業化的能力產生不利影響。此外，我們不能保證提供足夠的資金或我們可以接受的條款(如果有的話)。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行的額外證券(無論是股權還是債務)或此類發行的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股本或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。負債會導致固定付款義務增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們招致額外債務的能力的限制，對我們獲取、出售或許可知識產權的能力的限制，以及其他可能對我們的業務開展能力產生不利影響的經營限制。我們也可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，而不是在其他情況下是可取的，我們可能被要求放棄一些我們的技術或候選產品的權利，或者以其他方式同意對我們不利的條款。, 其中任何一項都可能對我們的業務、經營業績和前景產生實質性的不利影響。
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如果我們不能及時獲得資金，或者如果協作安排或產品銷售的收入低於我們的預期，我們可能需要進一步修改我們的業務計劃和戰略，這可能會導致我們大幅縮減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化，或者導致我們無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大影響。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的高管團隊和關鍵員工，失去他們的服務可能會對我們目標的實現產生不利影響。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。目前，我們這個行業缺乏有技能的高管，這種情況可能會持續下去。因此，對技術人才的競爭非常激烈，我們的離職率一直很高。我們可能無法以可以接受的條件吸引和留住人才，因為很多製藥和生物技術公司都在爭奪擁有類似技能的人。此外，我們的財務狀況和我們後期項目最近的延誤使得招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去任何高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。
插入性致癌是使用可以整合到基因組中的病毒載體進行基因治療的一種風險，在我們的臨牀研究中，幾名接受Eli-cel治療的CALD患者被診斷為MDS，可能是由Lenti-D LVV插入介導的。這些事件可能要求我們停止或推遲我們的候選產品(如Eli-cel)的進一步臨牀開發，或者在市場批准後暫停或停止商業化，我們候選產品的商業潛力可能會受到實質性的負面影響。
在任何使用可以整合到基因組中的病毒載體的基因治療產品中，一個潛在的重大風險是，載體將插入致癌基因內或附近，導致某些可能導致患者癌症的細胞克隆的增殖，即所謂的插入致癌。在我們的臨牀研究中，有幾名接受Eli-cel治療的CALD患者被診斷為可能通過Lenti-D LVV植入介導的MDS，因此，FDA暫停了我們對Eli-cel的臨牀研究。2022年2月23日，FDA通知我們，ELI-CEL計劃的臨牀擱置將繼續存在，並要求提供有關ELI-CEL臨牀計劃中的安全事件和監測的更多信息。我們不能保證我們是否能成功解決臨牀擱置問題。此外，我們不能保證在臨牀或商業環境中使用Eli-cel、Beti-cel或Lovo-cel治療的更多患者將來不會表現出克隆優勢，也不能保證更多的患者不會被診斷為MDS、白血病或淋巴瘤。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在延遲不良事件的潛在風險。FDA表示，LVV具有可能導致延遲不良事件的高風險的特徵。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀研究的進一步進展可能會停止或延遲，我們的候選產品可能得不到上市批准，並且我們可能無法將任何批准的產品商業化。一旦這些事件發生或再次發生，FDA可能會暫停我們的一個或多個項目，強制要求推遲監管部門對我們一個或多個項目的審批，要求將風險評估或緩解策略作為監管審批的條件，或者可能導致我們在收到任何上市審批後停止商業化。如果其中任何一種情況發生，我們項目的商業潛力可能會受到實質性的負面影響。.
此外，我們潛在產品的治療包括化療或清髓性治療，這可能會導致副作用或不良事件，可能會影響人們對我們潛在產品潛在益處的看法。例如，MDS導致急性髓系白血病是某些清髓方案的已知風險。此外，Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel，即與給藥或收集患者細胞相關的程序，可能會潛在地導致其他尚未預測的不良事件。將有重大潛在醫療問題的患者納入我們的臨牀研究可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者他們的疾病進展。例如，我們先前在HGB-206臨牀研究中報道的MDS和急性髓系白血病的事件可能是由洛沃賽、潛在的SCD、移植操作以及藥物輸注後對骨髓的壓力引起的。即使Lovo-cel、Eli-cel或Beti-cel等產品最終獲得批准，這種安全事件也可能導致該產品退出市場或其市場機會顯著減少。其他接受我們候選產品的患者未來可能會患上白血病、淋巴瘤或MDS，這可能會對我們候選產品的商業前景產生負面影響。這些事件中的任何一個都可能削弱我們開發或商業化我們的候選產品的能力，他們的商業潛力可能會受到實質性的負面影響。
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與商業化相關的風險
我們作為一家商業公司的經驗有限，在獲得上市批准後，Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel的營銷和銷售如果獲得批准，可能不會成功或不如預期的成功。
作為一家商業公司，我們的經驗有限。到目前為止，我們作為一家商業公司的經驗僅限於將Beti-cel在歐洲商業化。2021年8月，我們宣佈近期將重點放在美國市場，並計劃有序地結束我們的歐洲業務。因此，關於我們克服生物製藥行業商業化產品所遇到的許多風險和不確定性的能力的信息有限。要執行我們的業務計劃，我們需要成功地：
•獲得監管部門的批准，在美國將Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel商業化；
•在美國的付款人之間獲得足夠的Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel的定價和報銷；
•在我們希望治療病人的地區建立和保持與合格的治療中心的關係，這些治療中心將治療接受Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel的患者；
•管理我們進行臨牀試驗的支出，尋求市場批准，並參與商業化努力，包括任何延長Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel的上市批准；以及
•發起、發展和維護成功的戰略聯盟。
如果我們不能成功地實現這些目標，我們可能無法開發和商業化Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel，無法籌集資金，無法擴大業務，也無法繼續運營。
如果獲得上市批准，Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel的商業成功將取決於醫生、患者、付款人和醫學界其他人的市場接受程度。
Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel在獲得上市批准後的商業成功，如果獲得批准，將在一定程度上取決於醫學界、患者和第三方或政府付款人是否普遍接受基因治療產品，特別是Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel，它們在醫學上有用、成本效益高和安全。我們可能推向市場的Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel可能不會獲得醫生、患者、付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會盈利。如果獲得上市批准，Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel的市場接受度將取決於許多因素，包括：
•與替代療法相比的潛在療效和潛在優勢；
•任何副作用的流行和嚴重程度，包括產品批准的標籤中包含的任何限制或警告；
•與我們潛在產品的使用程序相關的化療和清髓治療引起的任何副作用的流行率和嚴重程度；
•相對方便和容易管理；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•有競爭力的產品的營銷和分銷支持力度以及推出市場的時機；
•我們潛在產品的定價；
•宣傳我們的潛在產品，或與之競爭的產品和治療方法；以及
•足夠的保險覆蓋範圍或報銷。
即使一種潛在的產品在臨牀前和臨牀研究中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能知道。我們教育醫療界和付款人瞭解我們潛在產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。例如，在歐盟批准Beti-cel上市後，我們沒有與付款人就我們在歐洲優先市場的可接受報銷價格達成一致，我們也不再尋求將我們的候選產品商業化。
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歐洲在可預見的未來。我們教育市場的努力可能需要更多的資源，而不是我們的競爭對手銷售的傳統技術所需的資源。這些因素中的任何一個都可能導致Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel不成功或不如預期的成功。
如果我們潛在產品的市場機會比我們想象的要小，如果我們不能成功識別患者並獲得顯著的市場份額，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們把研究和產品開發的重點放在嚴重遺傳病的治療上。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的潛在產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於估計的。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者的數量可能會比預期的更少或更難識別。此外，我們潛在產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的，或者可能無法接受我們潛在產品的治療。例如，在我們的LOVOCEL和ELI-CEL計劃中，我們已經收到了急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合徵的安全事件的通知，未來可能會報告更多這樣的事件。即使我們的基因療法最終獲得市場批准，我們的基因療法的市場機會也可能受到負面影響。
即使我們在批准的適應症內的產品獲得了相當大的市場份額，因為我們潛在產品的潛在目標人羣很少，如果沒有獲得額外適應症的營銷批准，我們可能永遠不會實現盈利。
這些因素中的任何一個都可能對我們從潛在產品的銷售中創造收入的能力以及我們實現和保持盈利的能力產生負面影響，因此，我們的業務可能會受到影響。
我們的Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel依賴於複雜的供應鏈。LVV和藥物產品的製造和交付給我們帶來了巨大的挑戰，如果獲得上市批准，我們可能無法按照支持我們的臨牀計劃和商業化所需的質量、數量、地點或時間生產我們的載體和藥物產品。此外，如果獲得上市批准，我們可能會遇到與支持商業化所需的合格治療中心接洽或協調的挑戰。
我們進行的任何臨牀試驗都依賴第三方生產LVV和藥物產品，如果獲得上市批准，我們打算依賴第三方供應LVV和用於商業化的藥物產品。我們還沒有獲得我們預期的所有商業規模的製造能力，如果我們的療法獲得上市批准的話，這些產能需要我們的療法商業化來滿足我們在潛在上市後的預測。如果我們未能獲得足夠的產能來生產我們的藥物產品或用於製造我們藥物產品的LVV，而超出了我們可能推出的療法的預期，我們可能無法在我們預期的時間內執行我們的開發和商業化計劃，或者根本不能執行我們的開發和商業化計劃。
LVV和藥品的製造非常複雜，需要豐富的專業知識。即使有相關的經驗和專業知識，細胞治療產品的製造商在生產中也經常遇到困難，特別是在擴展和驗證初始生產、管理從臨牀生產到商業生產的過渡以及確保產品符合要求的規格方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制(包括產品的穩定性)，質量保證測試，操作員錯誤，合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。我們不能保證這些問題不會在未來發生，也不能保證我們能夠及時解決或解決發生的問題，或者用可用的資金解決這些問題，我們不能保證這些問題不會在未來發生，也不能保證我們能夠及時解決或解決發生的問題。由於這種複雜性，將LVV或藥物產品的生產轉移到後備或第二來源製造，或轉移到內部製造能力，需要漫長的技術轉讓過程，並可能需要額外的鉅額財務支出。此外，我們的商品成本開發還處於早期階段。製造我們的LVV和藥物產品的實際成本可能比我們預期的要高，並可能對Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel的商業可行性產生實質性的不利影響。如果我們或此類第三方製造商不能生產所需數量的LVV和我們的藥品，或不能符合GMP或其他相關法規要求，並且在我們計劃的時間框架和成本參數內，我們潛在產品的開發和商業化可能會受到重大損害，導致我們的計劃延遲或增加資本支出。
此外，我們供應商關係的任何重大中斷都可能損害我們的業務。我們從第三方採購關鍵材料，無論是直接通過與供應商的協議，還是間接通過與供應商有協議的製造商。有少數供應商提供某些關鍵材料，這些材料用於製造Beti-cel、Eli-cel和
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洛沃塞爾。這些供應商可能不會在我們需要的時候或在商業上合理的條件下將這些關鍵材料出售給我們或我們的製造商。我們對製造商收購這些關鍵材料的過程或時間沒有任何控制權，目前我們也沒有就所有這些關鍵材料的商業供應達成協議。
此外，由於作為藥品起始原料的造血幹細胞在從患者處購買後的穩定性窗口有限，如果獲得上市批准，我們必須在希望將Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel商業化的地區建立轉導設施。建立這樣的設施在財務上可能是不切實際的，或者受到與這些新地點相關的技術、質量或監管問題的阻礙，我們還可能遇到與我們的轉導過程相關的技術或科學問題，或者我們可能無法及時解決或無法利用可用資金解決的其他發展問題。我們不能保證什麼時候可以使用冷凍保存的分離起始材料生產藥品，如果可能的話。
我們的商業戰略是聘請分離和移植中心作為合格的治療中心，收集患者的造血幹細胞，並在藥物產品生產後進行輸液。為確保符合條件的治療中心準備收集患者造血幹細胞，並根據我們的規格和法規要求將其運往我們的轉導設施，作為項目的一部分，我們對每個中心進行培訓和質量評估。這些合格的治療中心是我們複雜的供應鏈上在商業環境下接觸到患者的第一個也是最後一個點。在我們的商業啟動戰略中，我們可能無法在所有地區使用合格的治療中心，或者我們在使用合格的治療中心方面可能會遇到其他挑戰或延誤。我們可能無法管理收集患者材料並將其運送到生產現場並將藥物產品運回患者的物流。由我們、我們的第三方供應商以及其他我們無法控制的因素(如天氣)造成的物流和發貨延遲以及問題，可能會阻止或延遲藥品的生產或交付給患者。如果我們合格的治療中心不能令人滿意地運行，我們可能遭受聲譽、運營和業務損害。我們需要在患者材料從合格的治療中心到轉導設施，再回到患者的整個製造過程中，保持一條複雜的身份鏈和保管鏈。未能維持身份鏈和監護鏈可能會導致不良的患者結局、產品損失或監管行動。
我們的銷售和分銷經驗有限，營銷和市場準入能力也有限。如果獲得市場批准，我們預計將投入大量的財務和管理資源來建立這些能力和基礎設施，以支持商業運營。如果我們無法建立這些商業能力和基礎設施，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們潛在的產品，我們可能無法產生足夠的收入來維持我們的業務。
我們之前的銷售或分銷經驗有限，營銷和市場準入能力有限，在歐洲獲得市場批准後，Beti-cel在商業上推出後，我們沒有產生有意義的產品銷售。為了在美國獲得上市許可後成功地將Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel商業化，如果獲得批准，我們將需要進一步開發這些能力。我們可能需要擴大我們的基礎設施，以支持美國的商業運營，無論是我們自己還是與其他國家合作。將自體基因療法商業化是資源密集型的，需要並將繼續需要在商業能力方面進行大量投資。我們正在與目前擁有廣泛且資金雄厚的營銷和銷售業務的公司競爭。作為一家公司，如果沒有重要的商業經驗或第三方的支持來執行這些職能，包括營銷和銷售職能，我們可能無法與這些更成熟的公司競爭成功。此外，Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel的相當大比例的患者羣體都在美國以外。我們目前預計將把我們的業務和努力集中在美國的市場上，並打算在美國以外的地區嚴重依賴第三方。我們可能會與第三方合作，以利用他們成熟的營銷和分銷能力，但我們可能無法達成優惠條款的協議(如果有的話)。如果我們不與第三方達成協作安排，以尋求針對美國以外市場的我們計劃的監管授權或商業化，或者如果我們未來的協作合作伙伴沒有為此類努力投入足夠的資源, 我們可能無法產生足夠的收入來維持我們的業務。
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美國新批准產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。由於我們技術的新穎性和我們的產品在一次給藥中提供終生治療益處的潛力，我們在為我們的產品獲得足夠的定價和報銷方面面臨着額外的挑戰。如果不能為任何新產品或現有產品獲得或維持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
政府和私人付款人報銷的可能性和程度對於大多數患者來説至關重要，因為他們能夠負擔得起昂貴的治療，如基因治療產品。我們潛在產品的銷售將在很大程度上取決於國內外，我們潛在產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他付款人報銷。我們不能保證付款人願意支付的核準價格或報銷水平會為我們所接受。此外，由於我們的療法代表了新的治療方法，對潛在收入的估計將是複雜的。對於在醫生監督下管理的產品，獲得報銷可能特別困難，因為此類藥物通常價格較高。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的利用率。
與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷相關的不確定性很大，包括潛在的一次性治療的基因療法。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構，由CMS決定新藥是否在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，以及在多大程度上報銷。私人付款人傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將如何決定對像我們這樣的根本性新產品的補償，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。
此外，政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，如果獲得上市批准，它們可能無法覆蓋Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel，或無法為其提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力越來越大以及額外的立法變化，我們在銷售潛在產品方面將面臨定價壓力。政府或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律的放鬆，都可能降低藥品的淨價。醫療成本總體上的下行壓力，特別是處方藥、外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
此外，由於我們的目標患者人數相對較少，我們潛在產品的定價和報銷必須足以支付治療和支持患者治療的成本。如果我們不能獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售潛在產品的能力將受到不利影響。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。
此外，在輸注工程細胞治療產品之前，自體藥物產品的使用需要從患者身上收集造血幹細胞，然後進行化療和清髓治療。為這些服務提供補償的方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生的抵制，並對我們營銷或銷售產品的能力產生不利影響。
雖然我們已經提出了新的支付模式，包括基於結果的安排，隨着時間的推移進行支付，以幫助實現潛在的一次性治療的價值並分擔風險，但我們沒有與支付者就我們在歐洲優先市場的可接受報銷價格達成協議。此外，由於我們產品的報銷受到基於結果的安排的影響，從產品銷售收到的總付款可能會有所不同，我們對未來付款的現金收取和產品銷售的收入假設將面臨風險，收入確認的時間可能與現金收取的時間不一致。我們計劃一旦獲得批准，我們的候選產品將在美國商業化，並將受到CMS規定的價格報告義務的約束。在一定程度上，美國政府付款人對我們在美國的潛在產品的報銷取決於基於結果的安排，複雜性的增加增加了CMS可能不同意我們在價格報告計算中使用的假設和判斷的風險，這可能導致鉅額罰款和責任。
總體而言，這些因素可能會影響我們成功地將潛在產品商業化併產生或確認收入的能力，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
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與我們候選產品的研發相關的風險
我們無法預測何時或是否會獲得將Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel商業化的市場批准，我們候選產品的市場批准最終可能比我們預期的更窄。如果我們的候選產品由於任何原因沒有得到及時或根本的批准，我們的業務前景、經營業績和財務狀況都將受到不利影響。
在獲得監管部門批准將我們的候選產品商業化之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性、純度、效力和功效。臨牀測試費用昂貴，耗時長，結果不確定。通過臨牀研究進行的治療失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀研究中遭受了重大挫折，即使在早期臨牀研究中取得了令人振奮的結果。我們不能保證任何臨牀研究會按計劃進行或如期完成。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：
•延遲與監管機構就研究設計達成共識；
•在檢查了我們的臨牀研究操作或研究地點後，或由於不可預見的安全問題，由監管機構強制實施臨牀擱置；
•我們的候選產品的測試、驗證、製造和交付到臨牀現場的延遲；
•未能從患者那裏獲得足夠的細胞來生產足夠的藥品或達到目標細胞劑量；
•延遲患者登記，或患者完全參與研究或返回治療後隨訪；
•與候選產品相關的嚴重不良事件的發生，而這些不良事件被認為超過了其潛在的益處；或
•需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化。
我們在過去的一些臨牀研究中經歷了延遲，未來我們可能會經歷類似的延遲。
以前或正在進行的研究結果不一定能預測我們未來的臨牀研究結果，初步或中期結果可能不會在研究完成後繼續或得到證實。關於我們候選產品治療後的長期安全性和有效性的數據有限。在我們正在進行的或未來的臨牀研究中，這些數據或其他積極數據可能不會繼續或出現在這些患者或任何未來的患者身上，並且可能不會在涉及我們的候選產品的正在進行的或未來的研究中重複或觀察到。此外，我們的候選產品也可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管我們已經成功地通過了初步臨牀研究。我們不能保證這些研究中的任何一項最終會成功，也不能保證支持我們的候選產品的進一步臨牀進展或市場批准。。例如，雖然接受了lovo-cel治療的SCD患者在成功植入後可能會經歷血管閉塞事件的減少，但不能保證他們將來不會發生血管閉塞事件。我們過去經歷了意想不到的結果，未來可能也會經歷意想不到的結果。
即使我們的候選產品在臨牀研究中表現出安全性和有效性，由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，也可能會遇到監管延誤或拒絕。在產品開發、臨牀研究和審查過程中，我們可能會因為未來立法或行政行動中的額外政府監管、監管機構政策的變化或額外的監管反饋或指導而遇到延遲或拒絕。細胞和基因治療領域正在發展，隨着監管機構對更多產品進行審查，他們可能會提出以前沒有預料到的額外要求。監管機構也可以批准比要求的更少或更有限的適應症的候選治療方案，也可以根據上市後研究的表現批准。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選療法成功商業化所必需或需要的標籤聲明。例如，開發我們的兒科候選產品是我們當前業務戰略的重要組成部分，如果我們無法獲得所需年齡範圍的營銷批准，我們的業務可能會受到影響。
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Beti-cel的血乳酸提交基於我們研究中接受治療的患者的數據，包括3期HGB-207(Northstar-2)和HGB-212(Northstar-3)研究，以及1/2期HGB-204(Northstar)和HGB-205研究，並已被FDA接受提交，優先審查，PDUFA目標日期為2022年8月19日。然而，應該注意的是，我們是否有能力獲得BLA的批准最終是FDA的審查決定，這將取決於原始BLA和審查期間提交的數據和信息，從安全性和/或有效性角度或從製造和/或質量角度來看，提交的數據可能不足以支持BLA的批准。根據這些臨牀研究的現有數據和提交的信息，FDA可能要求我們進行額外的或更大規模的關鍵試驗，然後才能獲得Beti-cel用於治療慢性阻塞性肺疾病患者的BLA的批准。β-地中海貧血，需要定期輸血。
ELI-CEL的BLA提交基於我們完成的StarBeam研究、我們正在進行的ALD-104研究和完成的ALD-103觀察性研究的安全性和有效性數據，並已被FDA接受提交申請，並獲得優先審查，PDUFA的目標日期為2022年9月16日。ELI-CEL是否有資格獲得批准最終將由FDA酌情決定，這取決於在BLA和審查期間提交的數據和信息，從安全性和/或有效性角度或從製造和/或質量角度來看，提交的數據可能不足以支持BLA的批准。此外，在我們的臨牀研究中，幾名接受ELI-CEL治療的CALD患者被診斷為可能通過Lenti-D LVV置入介導的MDS，因此，我們的ELI-CEL臨牀研究一直處於臨牀擱置狀態。2022年2月23日，FDA通知我們，ELI-CEL計劃的臨牀擱置將繼續存在，並要求提供有關ELI-CEL臨牀計劃中的安全事件和監測的更多信息。我們不能保證我們是否能成功解決臨牀擱置問題。根據我們臨牀研究提交的現有數據，在臨牀擱置解決之前，FDA可能會確定ELI-CEL不能被批准，或者可能要求我們進行額外的後續或更大規模的臨牀試驗，然後我們才能獲得ELI-CEL用於治療CALD患者的BLA的批准(如果有的話)。
根據我們與fda的討論，我們相信我們可能會尋求lovo-cel的批准。根據我們正在進行的HGB-206臨牀研究的C組的臨牀數據，以及我們正在進行的HGB-210臨牀研究的支持數據，我們在美國進行了這項研究。然而，在2021年12月，我們宣佈FDA已經將我們的lovo-cel臨牀計劃部分擱置，適用於18歲以下的患者，這與我們正在對一名青少年患者進行的調查有關，該患者在治療18個月後使用lovo-cel治療後患有持續性的非輸血依賴性貧血。我們不能保證何時(如果有的話)我們可以重新招募18歲以下的患者參加我們的戀愛研究。部分臨牀擱置有可能對我們為商業製造過程生成分析可比性和驗證數據的能力產生負面影響，這些數據是支持我們計劃的LOVCEL的BLA提交所需的。
如果我們的候選產品最終因任何原因沒有獲得批准，我們的業務、前景、運營結果和財務狀況都將受到不利影響。
我們生產工藝的改變可能會導致我們的臨牀開發和商業化計劃的延遲。
我們LVV和藥品的製造工藝很複雜。我們在評估臨牀和製造數據的同時，根據與監管機構的討論，不斷探索改進我們的製造工藝。在某些情況下，生產過程中的變化可能需要我們執行額外的可比性研究、從患者那裏收集額外的數據、提交額外的監管文件或遵守額外的要求，這可能會導致我們的臨牀開發和商業化計劃的延遲。例如，在歐盟委員會有條件地批准Beti-cel之後，我們根據與歐洲藥品管理局的討論和不斷髮展的臨牀數據，繼續改進我們的商業藥物產品製造工藝，以縮小一些製造工藝參數，並收緊商業藥物產品釋放規格的範圍。在Beti-cel商業生產過程中實施這些改變的效果是推遲了我們在歐洲商業環境中治療第一位患者的能力。在Lovo-cel，我們計劃尋求監管部門批准使用LVV的藥品，該LVV是使用生物反應器的可擴展懸浮製造工藝生產的，而不是粘附式細胞託盤製造工藝，我們將需要產生FDA可以接受的分析可比性和驗證數據，以支持這種工藝改變。隨着時間的推移，我們還打算將美國Beti-cel的LVV製造過程轉變為懸浮製造過程，我們能夠實現這一轉變的時間將取決於與FDA達成的協議，這可能需要我們進行更多的研究，收集更多的數據，開發更多的分析方法, 或修改版本規範。在獲得潛在的上市批准後，我們還打算將我們的藥物產品在活體中的生產過程轉變為使用冷凍保存的分離患者起始材料，以擴大我們治療的潛在範圍，這同樣需要可比性和過程驗證數據來支持這種轉變。
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我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，我們的競爭對手可能會開發出比我們更先進、更安全或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況以及我們成功開發和商業化Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel的能力產生不利影響。如果我們的競爭對手獲得了監管機構認定與我們的候選產品構成相同藥物和治療相同適應症的產品的孤立藥物獨家經營權，並且他們獲得了上市授權，我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用監管機構的批准。
我們致力於嚴重遺傳病的基因療法的開發，這是一個競爭激烈、變化迅速的領域。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司和大學以及其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員、更有經驗的製造能力或更成熟的商業基礎設施。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的更多資本，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功開發、收購或許可比我們可能開發的任何產品更有效、更安全或成本更低的產品，或者比我們更早實現專利保護、營銷批准、產品商業化和市場滲透。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的候選產品。有關我們競爭的更多信息，請參閲我們10-K表格年度報告中的“項目1.商務競爭”。
即使我們成功地獲得了市場批准，比我們的競爭對手更快地將候選產品商業化，由於不斷變化的監管環境，我們可能會面臨來自生物仿製藥的競爭。在美國，2009年的“生物製品價格競爭與創新法案”為被證明與FDA批准的生物製品“高度相似”、“生物相似”或“可互換”的生物製品開闢了一條簡短的審批途徑。這一途徑可以讓競爭對手參考自批准之日起12年後已經批准的生物製品的數據。在歐洲，歐盟委員會已經根據過去幾年發佈的一套針對生物相似批准的一般和特定產品類別的指導方針，批准了幾種生物仿製藥的營銷授權。在歐洲，競爭對手可以參考已經獲得批准的生物製品的數據，但只有在獲得批准的10年後才能進入市場。如果在這10年中的前8年中，營銷授權持有者獲得批准使用一種或多種新的治療適應症，而這些適應症與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處，則這10年的期限將延長至11年。此外，公司可能會在其他國家開發生物仿製藥，與我們的潛在產品競爭。如果競爭對手能夠獲得參照我們潛在產品的生物仿製藥的市場批准，我們的潛在產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。假設任何相關的專有期已經到期，我們適用專利權的到期或成功挑戰也可能引發來自其他產品的競爭。
此外，儘管Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel已被FDA授予孤兒藥物地位，但其獨佔性也存在侷限性。在美國，孤兒藥物的專有期為7年，而兒科專有期為任何現有專利或專有期增加6個月。通常，如果具有孤兒藥物名稱的產品獲得了其具有該名稱的適應症的首次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這使得FDA不能批准在該市場排他期內治療相同適應症的構成相同藥物的產品的另一營銷申請，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得此類批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用適應症的專營期內獲得我們潛在產品的上市批准。
最後，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。
我們可能不會成功地通過發現更多的候選產品或補充技術(如降低毒性的調節)來擴大我們的平臺技術的應用。
我們業務的成功主要取決於我們基於平臺技術識別、開發和商業化產品的能力，例如體內候選產品。我們的增長戰略還取決於我們利用互補技術進步的能力，例如在減毒調理或幹細胞動員方面。由於多種原因，我們的研究計劃可能無法確定臨牀開發的其他潛在候選產品或推進這些補充技術。我們可能無法成功識別潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的其他特徵。研究計劃，以確定新的候選產品和
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新技術需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終證明不成功的潛在計劃或候選產品上。如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄研究、開發或商業化的努力，轉而從事一個或多個計劃，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。
負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們潛在產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得和維持營銷批准的能力產生不利影響。
公眾認知可能會受到以下説法的影響：基因療法(包括基因編輯技術)不安全或不道德；該領域的研究活動和不良事件，即使最終不是我們或我們的候選產品造成的，也可能導致政府監管增加、公眾認知不良、在招募患者參與我們的臨牀研究方面面臨挑戰、在測試或批准我們的潛在產品方面可能出現監管延誤、對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類產品的需求減少。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對任何經批准的產品的需求。
與我們依賴第三方相關的風險
我們依賴第三方進行LVV生產、藥品製造和測試的部分或全部方面，而這些第三方的表現可能並不令人滿意。
我們並不獨立進行LVV生產、藥品製造和測試的所有方面。我們目前依賴，並預計將繼續依賴於第三方的這些項目，包括製造和測試的商業背景。
我們對這些第三方的製造、測試、研究和開發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的產品，我們將繼續負責確保我們的每項啟用IND的研究和臨牀研究都按照研究計劃和協議進行，我們的LVV和藥物產品是按照相關司法管轄區應用的GMP生產的，我們將繼續負責確保我們的每一項IND研究和臨牀研究都是按照研究計劃和協議進行的，並且我們的LVV和藥物產品是按照相關司法管轄區應用的GMP生產的。
如果這些第三方未能成功履行其合同職責、在預期的截止日期前完成任務、根據法規要求或我們聲明的研究計劃和協議進行研究，或者根據GMP生產LVV和藥物產品，無論是由於新冠肺炎的影響還是其他原因，我們都將無法完成或可能延遲完成所需的臨牀前和臨牀研究以及製造過程驗證活動，以支持未來IND和BLA提交併批准我們的候選產品，或者支持我們的產品商業化(如果獲得批准)。我們與這些第三方的許多協議都包含終止條款，允許這些第三方隨時終止與我們的關係。如果我們需要達成替代安排，我們的產品開發和商業化活動可能會被推遲。
依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造產品就不會受到這些風險的影響，包括：
•無法在商業上合理的條件下與第三方談判製造協議；
•由於將第三方製造商用於製造活動的所有方面而減少了控制；
•這些活動沒有按照我們的研究計劃和協議進行的風險；
•以對我們造成代價或損害的方式或時間終止或不續簽與第三方的製造協議；以及
•與我們的業務或運營無關的條件(包括製造商或供應商的破產)對我們的第三方製造商或供應商的運營造成的中斷。
我們可能被迫自己製造LVV和藥品，我們可能沒有能力或資源，或者與不同的製造商達成協議，這可能是我們無法以合理的條件做到這一點的，如果有的話。在某些情況下，製造我們的LVV或候選藥物所需的技術技能可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能有合同限制禁止我們這樣做。
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我們不能將這些技能從供應商轉移到備用供應商或替代供應商，否則我們可能根本無法轉移這些技能。這些事件中的任何一項都可能導致臨牀研究延遲或未能獲得市場批准，或影響我們成功將潛在產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。
我們和我們的合同製造商在製造我們的候選產品方面受到嚴格的監管。我們所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，產能有限。
所有參與為臨牀研究或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品合同製造商，都受到廣泛的監管。批准用於商業銷售或用於晚期臨牀研究的成品治療產品的某些成分必須按照GMP生產。這些規定管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運行，以控制和保證調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性在無意中發生變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並在需要時遵守FDA或其他監管機構通過設施檢查計劃執行的FDA或其他監管機構的良好實驗室操作規範(GLP)和GMP法規。我們的一些合同製造商沒有生產商業批准的產品，因此沒有獲得必要的FDA或其他市場批准。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的預批准檢查，作為我們潛在產品的上市批准條件。另外，監管部門可以隨時, 審核或檢查與我們的潛在產品或相關質量體系的準備相關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA或其他產品的上市批准將不會獲得批准。
監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果違反我們的產品規格或適用法規的行為獨立於此類檢查或審核而發生，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能代價高昂和/或耗時的補救措施，包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。
如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA或其他監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准懸而未決的生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。
此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，商業供應可能會嚴重中斷。具備必要製造能力的製造商數量有限。此外，替代製造商將需要通過BLA補充或類似的監管提交獲得資格，這可能會導致進一步的延誤。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構可能還會要求進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。
這些因素可能會導致我們潛在產品的臨牀研究、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將我們的潛在產品商業化。此外，如果我們的供應商不能滿足合同要求，而且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀研究可能會被推遲，或者我們可能會失去潛在的收入。
我們希望依靠第三方進行、監督和監督我們的臨牀研究，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。
我們希望依靠CRO和臨牀研究站點來確保我們的臨牀研究能夠正確和及時地進行。雖然我們會就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響將是有限的。我們將只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每一位臨牀醫生
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研究是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴並不能免除我們的監管責任。
我們和我們的CRO必須遵守FDA和其他監管機構進行、記錄和報告臨牀研究結果的GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀研究參與者的權利、完整性和機密性。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們未來的臨牀研究中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA和其他監管機構可能會要求我們在批准任何營銷申請之前進行額外的臨牀研究。
如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀研究可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得候選產品的市場批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。
我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。
因為我們依賴第三方來生產我們的載體和藥物產品，而且我們與各種組織和學術機構在推進我們的基因治療平臺方面進行合作，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。
此外，這些協議通常會限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，前提是提前通知我們，並且可能會推遲發佈一段指定的時間，以確保我們從合作中獲得的知識產權。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能會與其他各方共享這些權利。我們還開展聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，無論是通過違反這些協議、獨立開發或發佈信息(包括我們的商業祕密)，在我們在發佈時沒有專有權或其他受保護的權利的情況下。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。
與我們的財務狀況和資本要求有關的風險
我們沒有從產品銷售中獲得實質性收入，可能永遠不會盈利。
我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與戰略協作合作伙伴成功完成Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel商業化所需的監管、定價和報銷審批的能力。我們從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：
•完成我們候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；
•為我們完成臨牀研究的候選產品尋求並獲得監管和市場批准；
•為我們的病媒和藥物產品開發可持續的、商業規模的、可重複的和可轉讓的製造工藝；
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目錄
•與能夠提供足夠(數量和質量)產品和服務的第三方建立和維護供應和製造關係，以支持我們候選產品的臨牀開發和任何批准產品的商業需求；
•推出任何批准的產品並將其商業化，無論是通過與合作伙伴合作，還是在獨立推出的情況下，通過建立實地團隊、營銷和分銷基礎設施；
•從私人和政府支付者那裏為任何批准的產品獲得足夠的定價和補償；
•獲得市場接受並採用任何批准的產品和基因療法作為可行的治療方案；
•應對任何相互競爭的技術和市場發展；
•在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判優惠條件；以及
•維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術。
我們預計在可預見的未來將繼續產生巨大的支出，我們預計這些支出將會增加，隨着競爭對手進入市場，這些支出可能會進一步增加。如果FDA或其他國內或國外的監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠產生物質產品收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。
如果我們在編制合併財務報表時所做的估計或所依賴的假設是不正確的，我們的實際結果可能與我們的預測和應計項目中反映的結果不同。
我們的綜合財務報表是根據美國公認的會計原則(“GAAP”)編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要做出影響資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的相關披露的估計和判斷。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。然而，我們不能向您保證，我們的估計或其背後的假設將是正確的。我們對可能適用於我們潛在產品的藥品定價計劃和回扣的適用性的假設可能是錯誤的，這可能會導致我們低估或高估預期的產品收入，特別是在管理定價的適用法律和法規隨着時間的推移而不斷演變的情況下。此外，如果我們潛在產品的付款隨着時間的推移受到基於結果的安排的影響，從產品銷售收到的總付款可能會有所不同，我們對未來付款的現金收取和產品銷售的收入假設將面臨風險，收入確認的時間可能與現金收取的時間不一致。
此外，我們不定期發佈關於我們對可供運營的現金、現金等價物和有價證券的預期的財務指導，這些指導基於估計和管理層的判斷。如果由於任何原因，我們的支出與我們的指導有實質性的差異，或者我們使用現金的速度比預期的更快，我們可能不得不調整我們公開宣佈的財務指導。如果我們不能滿足，或者如果我們被要求改變或更新我們公開披露的財務指引或對我們業務的其他預期的任何內容，我們的股價可能會下跌。
我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。
我們的經營業績很難預測，可能會隨着季度和年度的變化而波動。我們預計，在獲得上市批准後，考慮到Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel沒有歷史銷售數據，產品銷售收入將很難在不同時期進行預測。
此外，我們業務的變化，如與擴大我們的流水線計劃有關的開發、製造和臨牀試驗費用的增加，或我們承擔額外計劃、業務活動或進入戰略交易，包括未來可能收購的產品、技術或業務，也可能導致我們費用的大幅波動。
這些因素的累積影響，加上正在進行的新冠肺炎大流行對醫療系統和經濟狀況的影響進一步加劇，可能會導致我們的季度和年度運營業績出現大幅波動和不可預測。因此，對我們的經營業績進行逐期比較可能沒有意義。
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投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來業績的指標。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們可能向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了之前公佈的任何我們可能提供的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。
與我們的業務運營相關的風險
我們的業務可能會受到持續的新冠肺炎疫情的實質性不利影響。新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們以及我們所依賴的第三方業務的各個方面產生影響。新冠肺炎疫情對我們業務的影響程度將在一定程度上取決於未來的事態發展，這些事態發展本質上是不確定和不可預測的。
自2020年3月世界衞生組織(World Health Organization)將新冠肺炎列為流行病以來，相關的不利公共衞生事態發展，包括下令就地避難、旅行限制以及對企業提出額外要求，對全球勞動力、組織、醫療保健社區、經濟和金融市場產生了不利影響，導致經濟不確定性和市場波動性增加。它還擾亂了包括我們在內的各行各業的正常運營。由於新冠肺炎大流行，我們已經並預計會經歷我們的運營和業務以及我們所依賴的第三方的業務中斷。例如，我們的臨牀試驗、製造和商業化工作的進行受到了幹擾，包括在德國推出Beti-cel的商業應用，以及在商業環境下對患者進行治療。目前，我們無法合理評估或預測新冠肺炎疫情及相關影響可能對我們的業務、財務狀況、運營業績和現金流產生的負面影響的全面程度。我們預計，隨着新冠肺炎大流行的軌跡仍然不確定，並在美國繼續演變，我們和我們的第三方的運營將在一段未知的時間內繼續經歷這些中斷。這些可能對我們的業務產生重大負面影響的影響包括：
•我們正在受新冠肺炎大流行影響的地區的我們的項目中進行一些臨牀研究。新冠肺炎大流行已經並可能繼續對我們臨牀研究的各個方面產生影響。各個診所的政策以及聯邦、州、地方和外國的法律、規則和條例正在繼續演變，包括通過實施隔離和旅行限制，以及將醫療資源引導到大流行應對工作中。例如，可用於支持與新冠肺炎應對無關的活動的重症監護病房牀位和相關醫療資源的可用性隨着周邊社區嚴重新冠肺炎病例的發生率而波動，我們預計醫療資源的可用性將繼續波動，可能會變得非常有限，不同地理位置之間存在差異。新冠肺炎大流行擾亂了我們正在進行的臨牀研究的進行，導致患者登記和治療速度放緩，以及治療後患者隨訪的延遲。這些影響因臨牀研究而異，其中最顯著的影響是我們正在進行的洛伐他汀HGB-210研究。這些延誤可能會影響我們提交監管文件的時間。目前還不清楚這些幹擾會持續多久。
•我們目前依賴第三方來製造、執行質量測試，併為我們的臨牀研究發運LVV和藥物產品，如果我們的療法獲得市場批准，我們預計將依賴這些第三方來支持商業化努力。我們供應鏈中的第三方一直並可能繼續受到新冠肺炎疫情帶來的運營限制，此外，這些第三方中的一些已經經歷了運營中斷，這影響了我們的研發工作所需的活動，以及我們在美國的商業化努力。運營中的這些限制和中斷也不時導致人員短缺，這可能會導致生產放緩和/或輸送系統中斷，潛在地中斷我們的供應鏈，並限制我們為臨牀研究和商業用途生產LVV和藥物產品的能力。目前，還不清楚這些幹擾會持續多久，也不知道它們的影響有多大。
•由於新冠肺炎大流行，全球衞生監管機構的運作受到了影響。他們傳達了對監管互動和提交的反應時間較慢，未來可能缺乏資源來繼續監測我們的臨牀研究或從事與藥物開發中監管提交審查相關的其他活動。因此，審查我們計劃的監管提交的時間表受到了影響，我們可能會在審查、檢查和其他監管互動中遇到其他持續時間未知的延遲。我們臨牀研究的任何不優先順序，或監管審查或互動的延遲
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這些中斷可能會對我們候選產品的開發產生重大影響。此外，作為我們商業準備活動的一部分，我們一直在與政府醫療項目進行報銷討論。
•由於新冠肺炎疫情帶來的經濟波動和不確定性，我們普通股和其他生物製藥公司股票的交易價格一直非常不穩定。因此，我們可能會面臨通過出售普通股籌集資金的困難，或者這種出售可能是以不利的條款進行的。此外，由於新冠肺炎疫情蔓延或未能管理或遏制而導致的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件，將對我們的業務、我們普通股的價值以及我們根據我們的運營計劃和執行我們的戰略的能力產生實質性的不利影響。我們的業務和運營計劃已經受到新冠肺炎疫情、相關政府限制以及隨之而來的經濟狀況的影響，導致我們降低和推遲成本，調整我們的優先事項、時間表和預期，並審查和修改我們的運營計劃目的是使我們能夠在較長的不確定時期推進我們的公司戰略和管道。
上述影響的程度將取決於許多我們可能無法準確預測的不斷演變的因素，包括：
•大流行在美國和全球的持續時間、嚴重程度和範圍；
•政府、企業和個人已經並將繼續採取的應對大流行的協議和行動的有效性；
•大流行對經濟活動的影響和採取的應對行動；
•對患者、醫療服務提供者和商業夥伴的影響；
•不確定我們何時能夠恢復正常的臨牀研究登記和患者治療或隨訪活動，特別是在由於這些地點的中斷而位於高度受影響的地理位置的臨牀研究地點；
•考慮到我們的製造商和供應商的生產能力受到幹擾，特別是在優先開發、監管批准和製造新冠肺炎疫苗和診斷測試方面，獲得或交付充足和及時供應的能力；
•我們能夠以令人滿意的條件進入債務和股票市場，或者根本不能進入；
•監管機構和行業專業人士為解決新冠肺炎問題花費了大量意想不到的資源，導致監管監督和行動中斷；以及
•對我們和我們合作伙伴的辦公室、運營和設施的任何影響。
新冠肺炎大流行對我們業務運營的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，將取決於難以預測的未來發展，包括大流行的持續時間、疾病的最終地理傳播、額外或修改的政府行動、將出現的有關新冠肺炎嚴重程度和影響的新信息，以及為遏制或應對其短期和長期影響而採取的其他行動等。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀研究、我們的研究計劃、我們在美國的商業準備活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延遲或影響的全部程度。如果新冠肺炎疫情的最終影響以及由此帶來的不確定的經濟和醫療環境比我們預期的更嚴重，我們可能無法執行我們目前的運營計劃或戰略。如果新冠肺炎疫情以及與之相關的商業和社會限制以及經濟不確定性的持續時間比我們預期的要長，我們的現金、現金等價物和有價證券可能不足以為我們預期時間段的運營計劃下的活動提供資金，我們可能需要進一步修改我們的運營計劃。就新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績產生不利影響的程度而言，它還可能會增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險。
即使我們獲得了候選產品的上市批准，任何獲得批准的產品仍將受到監管機構的審查。
即使我們在一個司法管轄區獲得上市批准，監管當局仍可能對任何經批准的產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後持續實施要求。
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研究、上市後監測或患者或藥物限制。例如，FDA通常建議接受基因治療的患者接受為期15年的潛在不良事件的隨訪觀察。此外，批准的BLA的持有者有義務監控和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。由於我們的LOVOCEL計劃引起的安全問題，我們在歐洲的Beti-cel營銷已經中斷，我們不能保證未來我們不會在任何營銷或其他商業化活動中遇到中斷，無論是由於任何經批准的產品的安全問題，還是由於使用與我們相似或相關技術的計劃引起的事件。
此外，產品製造商及其設施須繳付使用費，並須接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確定是否符合良好製造規範(GMP)和遵守“BLA”中所作的承諾。如果我們或監管機構發現某種產品存在以前不為人知的問題，如意外嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求從市場上召回或撤回該產品或暫停生產。
如果我們在產品上市批准後未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
•發出一封警告信，聲稱我們是違法的；
•申請禁制令或處以民事、刑事處罰或罰款的；
•暫停或者撤銷上市審批；
•暫停任何正在進行的臨牀研究；
•拒絕批准待決的營銷申請，例如我們提交的BLA或補充BLA；
•扣押產品；或
•拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。
任何政府對涉嫌違法的調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將任何經批准的產品商業化並創造收入的能力。
我們直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律以及健康信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰，名譽受損，利潤和未來收入減少。
在美國，藥品和生物製品的研究、製造、分銷、銷售和推廣除受FDA的監管外，還受各種聯邦、州和地方當局的監管，包括CMS、HHS的其他部門(如監察長辦公室)、美國司法部、聯邦檢察官辦公室、聯邦貿易委員會以及州和地方政府。我們的業務直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，詳情見“項目1.企業--政府監管”在我們的年度報告中。這些法律包括聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事金錢懲罰法(包括虛假報銷法)、HIPAA、根據《平價醫療法案》制定的透明度要求，以及類似的州和外國法律。
除其他事項外，這些法律適用於我們的銷售、營銷和教育項目。州和聯邦監管和執法機構繼續積極調查違反醫療保健法律法規的行為，美國國會繼續加強執法工具的武器庫。最近，2018年兩黨預算法案增加了違反某些聯邦醫療保健法的刑事和民事處罰，其中包括反回扣法令(Anti-Kickback Statement)。執法機構也在繼續根據這些法律尋求新的責任理論。特別是，政府機構最近加強了對製藥公司支持或贊助的項目的監管審查和執法活動，包括報銷和自付支持，為獨立慈善基金會提供資金，以及
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其他為患者提供福利的項目。對這些項目的幾項調查已經達成了重大的民事和刑事和解。
由於這些法律範圍廣泛，而法定例外情況和避風港的範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的財政狀況，並轉移我們管理層對經營業務的注意力。
此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的患者隱私法的約束。例如，經2009年“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”(HITECH)及其各自實施條例修訂的HIPAA對某些承保醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其各自的業務夥伴提出了要求，這些服務涉及使用或披露涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸的個人可識別健康信息。HITECH還設立了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。HIPAA經HITECH及其各自的實施條例修訂後，加利福尼亞州最近頒佈了加州消費者隱私法(CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權。CCPA要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方式。雖然按照目前的規定，受HIPAA約束的受保護健康信息是一個例外，但CCPA可能會影響我們的商業活動。加利福尼亞州總檢察長提出了法規草案。, 這些條款至今尚未敲定，如果它們被採納，可能會進一步影響我們的商業活動。圍繞CCPA實施的不確定性表明，我們的業務容易受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。
歐盟成員國、瑞士和其他國家也通過了數據保護法律和法規，規定了重大的合規義務。在歐洲聯盟，個人健康資料的收集和使用目前受“一般資料保護規例”(下稱“一般資料保護規例”)的條文規管。GDPR與歐盟個別成員國管理個人數據處理的國家立法一起，對收集、分析和傳輸個人數據(包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據)的能力施加了嚴格的義務和限制。具體而言，這些義務和限制涉及與個人數據相關的個人的同意、為個人同意而提供的被視為有效的信息、將個人數據轉移出歐洲經濟區、安全違規通知、在處理個人數據時使用第三方處理器、個人數據的保密性，以及違反數據保護義務可能面臨的鉅額罰款。來自不同歐盟成員國的數據保護當局可能會對GDPR和各國法律做出不同的解釋，並提出額外的要求，這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。GDPR還對向歐盟以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰，包括可能處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還授予對數據當事人和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救, 取得因違反GDPR行為造成的損害賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加我們的經營成本或要求我們改變我們的業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與GDPR範圍內的任何活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國退歐給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前還不清楚進出英國的數據傳輸將如何受到監管。
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我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠勝訴，我們可能會招致重大責任和成本。如果使用我們的候選產品傷害了患者，或者即使這種傷害與我們的候選產品無關，也被認為傷害了患者，我們的營銷批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。
在臨牀研究中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。參與臨牀試驗的患者、消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他出售或以其他方式接觸我們的候選產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行抗辯，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：
•損害我公司商譽的；
•臨牀研究參與者退出；
•與之相關的訴訟費用；
•分散管理層對我們主要業務的注意力；
•給予患者或其他索賠人鉅額金錢獎勵；
•無法開發我們的候選產品或將任何經批准的產品商業化；以及
•對任何經批准的產品的需求減少。
我們承保產品責任保險，我們相信，根據我們目前的臨牀計劃和批准的產品，我們的產品責任保險覆蓋範圍是足夠的；但是，我們可能無法以商業合理的成本或足夠的金額維持保險覆蓋範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。
患有我們候選產品所針對的疾病的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的，也有未知的，既有重大的預先存在的，也有潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會遭受不良事件，包括死亡，原因可能與我們的候選產品有關。此類事件可能使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷患者支付鉅額費用，延誤、負面影響或終止我們獲得或維持任何批准產品的營銷批准的機會，或者要求我們暫停或放棄商業化努力。即使在我們不相信不良事件與我們的候選產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時或不確定的。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的營銷審批過程，或者影響和限制我們的候選產品可能獲得的營銷審批類型或任何獲得批准的產品的維護。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。
醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
美國和許多外國司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們潛在產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們銷售任何獲得營銷批准的產品的盈利能力。法規、法規或對現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果有任何這樣的改變，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，經2010年醫療保健和教育協調法案(“平價醫療法案”)修訂的“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，這極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，《平價醫療法案》(Affordable Care Act)提出了一種新的方法，根據該方法，製造商根據醫療補助藥物(Medicaid Drug)所欠的回扣
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回扣計劃是針對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算的，提高了醫療補助藥物回扣計劃下製造商應支付的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到在醫療補助管理的醫療機構登記的個人，建立了對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，擴大了符合340B藥品折扣計劃的實體類型，以及新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商必須同意提供70%(根據兩黨預算法案增加)作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件。
自頒佈以來，“平價醫療法案”的某些方面在司法、行政、行政和立法方面遇到了許多挑戰，我們預計未來還會對“平價醫療法案”提出更多的挑戰和修正案。“平價醫療法案”的各個部分目前正在第五巡迴法院和美國最高法院受到法律和憲法挑戰。目前還不清楚平價醫療法案是否會被推翻、廢除、取代或進一步修訂。我們無法預測平價醫療法案的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響。
此外，自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，奧巴馬總統簽署了“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)，其中包括成立赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)，向國會建議削減開支的提案。赤字削減聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括到2025年，除非國會採取額外行動，否則向提供者支付的醫療保險總金額將平均減少2%。通過隨後的立法修訂，這些削減延長到2029年。2013年1月，2012年的《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)等法案進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)費用，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。
在美國，關於特殊藥品定價的立法和執法興趣越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府2019年和2020財年的預算提案包含了進一步的藥品價格控制措施，這些措施可能會在預算過程中或未來的其他立法中頒佈，例如，允許聯邦醫療保險D部分計劃談判聯邦醫療保險B部分下某些藥物的價格的措施，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，以及取消低收入患者仿製藥的成本分擔。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。
我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人第三方支付者支付的類似減少。
在歐盟提供醫療服務，包括醫療服務的建立和運營，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和衞生服務提供者在提供衞生保健以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和做法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和營銷產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將任何獲得上市審批的產品商業化的能力。
外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們潛在的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。
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我們的計算機系統或我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的計算機系統可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們候選產品的開發計劃受到重大破壞，並對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
我們的計算機系統以及我們當前或未來的第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的計算機系統可能會出現故障，容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。我們的信息技術系統、我們的合作者、服務提供商、承包商和顧問的系統的規模和複雜性，以及這些系統上存儲的大量信息，使得這些系統容易受到服務中斷、安全漏洞或其他故障的影響，這些故障是由於我們的員工或第三方業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或惡意第三方的網絡攻擊造成的。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續程度、複雜程度和強度方面都在增加，而且這些攻擊是由動機和專長範圍廣泛的日益複雜和有組織的團體和個人實施的。除了提取敏感信息外，此類攻擊還可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性，威脅信息的機密性、完整性和可用性。移動設備的普遍使用也增加了數據安全事件的風險。如果我們遇到重大系統故障、事故或安全漏洞，導致我們的運營或第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的運營中斷，可能會導致嚴重的聲譽、財務、法律、監管、商業或運營損害。例如, 我們候選產品的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的市場審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。此外，我們依賴第三方服務提供商在商業環境下管理藥品的生產和交付給患者，包括身份鏈和監護鏈。我們還依賴第三方服務提供商進行財務報告的內部控制，這些服務提供商可能會遇到重大系統故障或無法履行其他方面的義務，這可能會影響我們編制準確和及時的財務報表的能力，從而損害我們的經營業績、我們的業務運營能力以及我們投資者對我們的看法。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與重大故障、安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞相關的索賠。
我們或任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問未能或被認為未能遵守我們對第三方的隱私、保密、數據安全或類似義務，或任何數據安全事件或其他安全漏洞導致未經授權訪問、發佈或傳輸敏感信息(包括個人身份信息)，都可能導致針對我們的政府調查、執法行動、監管罰款、訴訟或公開聲明。這些事件可能導致第三方失去對我們的信任，或導致第三方聲稱我們違反了我們的隱私、機密性、數據安全或類似義務，其中任何一項都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。此外，數據安全事件和其他安全漏洞可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致更大的危害。雖然我們已經實施了旨在保護我們的信息技術系統和基礎設施的數據安全措施，但不能保證這些措施會成功地防止服務中斷或數據安全事故。
與我們的腫瘤學項目和投資組合分離相關的風險
我們可能會因為270 BIO的分離而招致運營困難或面臨索賠和債務。
2021年11月4日，我們向我們的股東分發了270生物公司(“270”)普通股的所有流通股，這與我們的腫瘤學計劃和投資組合的分離有關。在分銷方面，我們簽訂了離職協議和各種其他協議(包括税務協議、員工事宜協議、過渡服務協議和知識產權許可協議)。這些協議規定了我們與270之間未來的分離和分配以及關係，包括與分離和分配相關的潛在税務損失。它們還規定每家公司在一段時間內為對方的利益提供服務。
分居協議規定了賠償義務，旨在使270對可能存在的與其業務活動相關的許多責任(無論是在分銷之前或之後發生的)承擔財務責任，包括任何未決或未來的訴訟，但我們不能保證270能夠履行其賠償義務。法院也有可能無視我們和270之間商定的分配，要求我們對分配給270的義務承擔責任。第三方也可以要求我們對任何這些責任或義務負責，而我們根據分居協議享有的賠償權利可能不足以完全覆蓋。
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所有這些責任和義務。即使我們成功地獲得賠償，我們也可能要暫時承擔費用。此外，我們對270美元的賠償義務，包括與分配給我們的資產或負債相關的賠償義務，可能是重大的。這些風險可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生負面影響。
270的分離繼續涉及一些額外的風險，其中包括管理層和員工的注意力可能因提供過渡性服務而顯著轉移，或我們可能因分離而招致其他運營挑戰或困難。上述某些協議規定，每家公司在一段時間內為對方的利益提供服務。如果270無法履行這些協議下的義務，我們可能會蒙受損失，而且可能沒有足夠的資源提供此類服務。這些安排還可能導致對某些共享財產的權利以及產品和運營的成本和收入分配方面的糾紛。我們無法有效地管理過渡活動和相關事件，可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。
我們可能無法實現270的分居帶來的部分或全部預期好處。
270的分離帶來的預期的運營、財務、戰略和其他好處可能無法實現。這兩家上市公司的普通股的總價值可能不等於或大於我們普通股的價值，如果沒有發生分離的話。由於各種原因，兩家公司普通股的合計價值可能低於預期，包括兩家公司中的任何一家都未能作為一家獨立公司有效地運營和競爭。每家公司的普通股價格都可能經歷劇烈波動的時期。此外，在分拆之後，我們的規模更小，多元化程度更低，業務重點更窄，可能更容易受到不斷變化的市場狀況的影響。這種分離還給我們的內部流程帶來了許多重大風險，包括由於我們的基礎設施技術系統和財務報告流程的變化而未能維持足夠的控制環境。
270人分拆的完成，導致我們的董事會和管理層發生了實質性的變化。
270人分拆的完成，導致我們的董事會和管理層發生了實質性的變化。特別是，我們的前首席執行官尼克·萊施利(Nick Leschly)辭去了這一職位(儘管萊施利先生仍在我們的董事會任職)。此外，我們的前首席科學官菲利普·格雷戈裏(Philip Gregory)和我們的前首席財務官奇普·貝爾德(Chip Baird)辭去了他們在我們公司的職位，加入了270人的管理職位。此外，丹·林奇、拉米·易卜拉欣、丹尼斯·託雷斯、威廉·塞勒斯、莎拉·格利克曼和馬塞拉·馬斯在分離完成後辭去了董事會成員的職務。這些高級管理人員和董事會級別的變動可能會擾亂我們的運營，帶來重大的管理挑戰，並可能損害我們的業務。
分離可能會導致我們與戰略業務夥伴的關係中斷，並損害我們的關係。
與分離相關的不確定性可能會導致供應商、研究機構和我們目前與之有業務往來或將來可能有業務往來的其他方終止或試圖就我們現有業務關係的變更進行談判，或導致他們推遲與我們建立業務關係或考慮與我們以外的其他方建立業務關係。這些中斷可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
如果270 BIO的股票分配，以及某些相關交易，不符合美國聯邦所得税的一般免税交易資格，我們和我們的股東可能會承擔鉅額税收責任。
完成分配的條件之一是，我們收到美國國税局的一封私人信件裁決，以及Goodwin Procter LLP的意見，這兩份意見都令我們的董事會滿意，並且都繼續有效，同時確認根據守則第355條和第368(A)(1)(D)條的規定，分配以及某些相關交易通常是美國聯邦所得税免税的。我們收到了美國國税局(IRS)的一封有利的私人信件，裁決涉及根據守則第355條規定的分銷資格的一個重要問題。然而，私人信件的裁決沒有解決與確定分配以及某些相關交易是否符合美國聯邦所得税目的通常免税的交易資格相關的剩餘問題。美國國税局對Goodwin Procter LLP的私人信件裁決和意見基於各種事實和假設，以及我們和270 Bio的某些陳述、聲明和承諾(包括與我們和270 Bio過去和未來行為有關的陳述、聲明和承諾)，並受到某些警告的約束。如果這些事實、假設、陳述、陳述或承諾中的任何一項是不準確或不完整的，或者如果我們或270生物違反了我們各自與分居有關的任何契約，美國國税局的私人信函裁決和税務意見可能無效。此外，這一觀點並不是
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對國税局或任何法院都有約束力。因此，儘管收到了美國國税局的私人信件裁決和Goodwin Procter LLP的意見，美國國税局仍可以決定，分銷和某些相關交易應被視為美國聯邦所得税的應税交易。
如果分配，連同某些相關交易，不符合根據法典第355和368(A)(1)(D)條的一般免税交易的條件，一般而言，出於美國聯邦所得税的目的，我們將確認應税收益，就好像我們以公平市值在應税銷售中出售了270股BIO分配的普通股，而在分配中獲得270股BIO普通股的股東將被徵税，就像他們收到的應税分配等於
在分銷方面，我們和270 BIO簽訂了一項税務協議，根據該協議，雙方都要對分銷後的某些責任和義務負責。一般而言，根據税務協議的條款，如果分銷連同某些相關交易未能符合守則第355條和第368(A)(1)(D)條所規定的美國聯邦所得税一般免税的交易資格，並且如果該等失敗是由於守則第355(E)條禁止我們變更控制權，或吾等收購吾等的股票或資產或某些行動、遺漏或未能採取行動而導致的，則吾等將承擔由此產生的任何後果。如果此類失敗是由於270 BIO根據本守則第355(E)條被禁止的控制權變更或收購270 BIO股票或資產，或因270 BIO採取某些行動而導致的，則270 BIO有義務賠償我們由此產生的任何税收、利息、罰款和其他成本，包括我們結轉淨營業虧損或其他税收資產的任何減少額，則270 BIO有義務賠償我們由此產生的任何税收、利息、罰款和其他成本，包括我們的淨營業虧損結轉或其他税收資產的任何減少。如果此類故障不是由於本規範第355(E)條規定的藍鳥BIO或270 BIO中被禁止的控制變更造成的，並且我們和270 BIO均對此類故障負責，則將根據相關過錯分擔責任。如果我們和270 Bio都不對這種失敗負責，我們將承擔由此產生的任何税收、利息、罰款和其他費用。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們不能獲得或保護與我們的候選產品相關的知識產權，我們就可能無法在我們的市場上有效地競爭。
我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品相關的知識產權。生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品。不能保證與我們的專利和專利申請相關的所有潛在的現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小或失效。此外，即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或者阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，而第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。
如果我們持有或授權的與我們的計劃或候選產品相關的專利申請不能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們不能為我們的候選產品提供有意義的排他性，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將未來產品商業化的能力。最近已經提交了幾份涵蓋我們候選產品的專利申請。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否會被認定為無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。任何對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間可能會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，所以我們不能確定我們是第一個提交與候選產品有關的專利申請的公司。此外，如果第三方已提交此類專利申請，則第三方可以在美國啟動干涉程序，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間一般是提交後20年。然而，專利的有效期和它所提供的保護可能會有多種延期。, 是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們也可能面臨來自仿製藥的競爭。
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除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專有技術的任何其他要素，以及專利不涵蓋的信息或技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。此外，我們亦致力維持物業的實體安全，以及資訊科技系統的實體和電子安全，以確保我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。
雖然我們期望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠獲得我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。盜用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果我們採取的保護商業祕密的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化(如果有的話)。
此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不符。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們不能阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證我們會有任何這樣的可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成實質性的不利影響。
知識產權侵權的第三方索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
我們的商業成功在一定程度上有賴於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內和國外，有大量的訴訟涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，包括專利侵權訴訟，幹擾，反對，單方面複查，撥款後審查，以及各方間審查美國專利商標局(“美國專利商標局”)和相應的外國專利局的訴訟程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。
第三方已經斷言，將來也可能斷言，我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們獲得了適用專利的許可，或者直到該等專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可都可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。
對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品的能力。為這些指控辯護，不管其是非曲直，
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將涉及大量訴訟費用，並將從我們的業務中大量分流員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付鉅額損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。
我們可能不能成功地通過收購和許可來獲得或維持我們開發流程中基因治療產品組件和過程的必要權利。
目前，我們擁有知識產權的權利，通過第三方的許可和我們擁有的專利，開發我們的候選產品，並將我們潛在的產品商業化。由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。
例如，我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或臨牀開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們可以通過談判獲得該機構在協作中獲得的任何技術權利的許可。無論知識產權的第一次談判權如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。
此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。
如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們簽署了許多對我們的業務非常重要的知識產權許可協議，並希望在未來簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議要求我們承擔各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費和其他義務，我們預計未來的許可協議也將如此。根據與270簽訂的知識產權許可協議，我們向某些現有的許可協議授予了270的再許可。如果我們未能履行這些協議下的義務，我們或270嚴重違反這些協議，或者我們處於破產狀態，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。
我們可能需要從第三方獲得許可，以推進我們候選產品的開發或允許我們的潛在產品商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。我們不能保證不存在第三方專利，這些專利可能會對我們當前的候選產品、批准的產品或未來的產品強制執行，從而導致禁止我們的銷售，或者就我們的銷售而言，我們有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償。
在許多情況下，我們許可技術的專利訴訟完全由許可方控制。如果我們的許可人不能從他們那裏獲得並維護我們許可的專有知識產權的專利或其他保護，我們可能會失去我們對知識產權的權利或與這些權利相關的專有權，我們的競爭對手可能會利用知識產權銷售與之競爭的產品。在某些情況下，我們控制對許可技術產生的專利的起訴。如果我們違反與此類起訴相關的任何義務，我們可能會向我們的許可合作伙伴承擔重大責任。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、
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這是一個商業和科學問題，而且由於我們行業中科學發現的快速步伐而變得複雜。根據許可協議，可能會出現有關知識產權的爭議，包括：
•許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們合作開發關係下的專利和其他權利的再許可；
•我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權；以及
•專利技術發明的優先權。
如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的批准產品或候選產品。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的。有效性質疑的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括符合專利資格的主題、缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性斷言的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、撥款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，我們至少會損失一部分，甚至可能全部損失。, 我們潛在產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。
由第三方挑起或由我們提起的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們的許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。
此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。
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我們可能會受到以下指控：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。
我們僱傭的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會被指控無意或以其他方式使用或泄露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
我們還可能面臨前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們過去有過，將來也可能會有所有權糾紛，例如，由於參與開發我們的候選產品的顧問或其他人的義務衝突而引起的糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的專有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利辦公室和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利辦公室和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了信譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，無意中的失誤可以通過支付滯納金或根據適用的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況會對我們的業務產生實質性的不利影響。
美國專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護潛在產品的能力。
與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利辦公室的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方
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在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的潛在產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或在總體上違反我們的專有權的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
與我們普通股所有權相關的風險
我們普通股的市場價格可能波動很大，您可能無法以購買時的價格或高於購買時的價格轉售您的股票。
在股票市場交易的公司，特別是納斯達克全球精選市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。廣闊的市場以及生物技術和製藥行業的因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。
我們普通股的市場價格在過去一直不穩定，在可預見的未來可能會繼續波動。我們的股價可能會因多種因素而大幅波動，包括：
•臨牀前或臨牀研究的不良結果或延遲；
•我們的候選產品或其他基因治療產品的不良事件報告，或此類產品的臨牀研究報告；
•無法獲得額外資金；
•對我們的任何候選產品提交IND或BLA的任何延遲，以及與監管機構對該IND或BLA的審查相關的任何不利發展或被認為不利的發展；
•在獲得上市批准後，未能成功管理Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel的商業推出，包括在協調和向合格治療中心的患者交付藥品方面未能管理我們的供應鏈運營；
•在獲得上市批准後，未能從私人和政府付款人那裏獲得足夠的Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel的定價和補償(如果獲得)；
•在獲得上市批准後，未能獲得市場接受和採用Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel的；
•關於將我們的項目分成兩家獨立的上市公司的進展；
•未能維持我們現有的戰略合作關係或進入新的合作關係；
•我們或我們的許可方和戰略合作伙伴未能起訴、維護或執行我們的知識產權；
•適用於未來產品的法律、法規的變化；
•無法獲得足夠的Beti-cel、Eli-cel或Lovo-cel產品供應，或無法以可接受的價格供應；
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•不利的監管決定；
•宣佈我們的競爭對手的臨牀試驗結果或程序開發進展，以及我們的競爭對手推出新的產品、服務或技術；
•未能達到或超過我們可能向公眾提供的財務預測；
•未能達到或超過投資界的財務預測；
•公眾、立法機構、監管機構和投資界對製藥行業的看法；
•270個生物的分離效果；
•宣佈我們、我們的戰略合作伙伴或我們的競爭對手的重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；
•與專有權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•關鍵科學技術人員或者管理人員的增減；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•同類公司的市場估值變化；
•我們或我們的股東將來出售我們的普通股；以及
•我們普通股的交易量。
我們的員工(包括我們的高管)根據預先安排的股票交易計劃對我們普通股的實際或潛在銷售可能會導致我們的股價下跌或因各種原因阻止其上漲，其他投資者可能會對這些人的實際或潛在銷售持負面看法。
根據修訂後的1934年證券交易法規則10b5-1規定的指導方針和我們的股票交易政策，我們的一些員工，包括高管和董事會成員，已經並可能繼續採用股票交易計劃，根據這些計劃，他們已經安排在未來不定期出售我們普通股的股票。一般來説，我們的高管和董事根據這樣的計劃進行的銷售需要公開申報。這些人對我們普通股的實際或潛在銷售可能會導致我們普通股的價格下跌或因各種原因而阻止其上漲。
未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。
未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。如果我們通過發行股權證券來籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。
根據我們2013年的股票期權和激勵計劃(“2013計劃”)，我們的管理層有權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。根據2013年計劃，未來可供授予的股票數量每年自動增加，最高可達上一歷年12月31日我們已發行股本的4%，這取決於我們的董事會或薪酬委員會是否有能力在任何給定年份採取行動減少增加的規模。目前，我們計劃每年根據2013年計劃登記增加的可供發行的股票數量。如果我們的董事會或薪酬委員會每年選擇將可供未來授予的股票數量增加最高金額，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股票價格下跌。我們根據激勵計劃向加入公司的某些新員工授予股權，我們的薪酬委員會可能會選擇增加未來可用於授予的股票數量，而無需股東批准。我們還有一項員工購股計劃，根據該計劃購買的任何普通股也將導致稀釋。
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我們受到證券集體訴訟的影響，這可能會導致鉅額成本和管理層注意力和資源的轉移，這可能會損害我們的業務。
過去，證券集體訴訟經常是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的，我們正在美國馬薩諸塞州地區法院和特拉華州地區法院提起集體訴訟，這些訴訟是由所謂的股東對我們和我們的某些董事和高級管理人員提起的。我們未來可能會面臨更多的證券集體訴訟。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了顯著的股價波動，我們預計股價將繼續波動。針對當前的訴訟和未來的任何訴訟進行辯護可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。
我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。
根據修訂後的1986年國税法第382條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，通常定義為在三年內其股權所有權變化超過50%(按價值計算)，公司使用變更前淨營業虧損結轉(“NOL”)和其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入的能力可能是有限的。(注：按價值計算，所有權變更通常被定義為在三年內股權所有權變化超過50%(按價值計算))，公司使用變更前淨營業虧損結轉(“NOL”)和其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入的能力可能是有限的。自我們成立以來，在2013年首次公開募股(IPO)之前，我們已經完成了幾次融資，我們相信這導致了IRC第382條所定義的控制權的變化。我們完成了一項截至2020年12月的研究，確認自2013年首次公開募股(IPO)以來，所有權沒有發生變化。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化。因此，如果我們賺取應税淨收入，我們使用變動前淨營業虧損結轉來抵消美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制NOL的使用，這可能會加速或永久增加州應繳税款。
我們不打算為我們的普通股支付現金股息，因此任何回報都將限制在我們股票的價值上。
我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金紅利。因此，對股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。
我們修訂和重述的公司證書和章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會讓我們的股東受益或罷免我們目前的管理層。
我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程和特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們控制權的變更或我們管理層的變更。我們修訂和重述的公司註冊證書和附例包括以下條款：
•授權“空白支票”優先股，無需股東批准即可由我公司董事會發行，並可能包含比我公司普通股更高的投票權、清算權、股息權和其他權利；
•創建一個成員交錯三年任期的分類董事會；
•明確我們的股東特別會議只能由我們的董事會、我們的董事會主席、我們的首席執行官或我們的總裁召集；
•禁止股東在書面同意下采取行動；
•建立股東批准提交年度股東大會的預先通知程序，包括建議提名的董事會成員人選；
•規定我們的董事只有在有正當理由的情況下才能被免職；
•規定董事會空缺只能由當時在任的過半數董事填補，即使不足法定人數；
•明確規定任何股東不得在任何董事選舉中累積投票權；
•明確授權本公司董事會修改、更改或廢除本公司經修訂和重述的章程；以及
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•需要我們普通股持有者的絕對多數票才能修訂我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的特定條款。
這些條款單獨或共同可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或管理層變動。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們的普通股股份中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程指定特定法院作為我們股東可能發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇解決與我們的糾紛的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的附例規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是涉及股東向我們提出索賠的大多數法律訴訟的唯一和獨家論壇，但為強制執行經修訂的1934年“證券交易法”(“交易法”)規定的任何責任或義務而提起的訴訟，或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠，以及特拉華州衡平法院對其提起的任何訴訟除外。可能會在特拉華州的另一個州或聯邦法院提起訴訟。我們修訂和重述的附例還規定，除非我們以書面形式同意選擇另一個法庭，否則美國馬薩諸塞州地區法院將是解決根據經修訂的1933年證券法(下稱“證券法”)提出訴訟因由的任何投訴的唯一和獨家論壇。任何人士或實體購買或以其他方式取得本公司股本股份的任何權益，應被視為已知悉並同意本公司經修訂及重述的公司註冊證書及經修訂及重述的上述附例的規定。
我們相信，這些條款使我們受益，因為它們提高了特拉華州法律適用的一致性，這些法律由在解決公司糾紛方面特別有經驗的總理或在解決證券法糾紛方面經驗豐富的聯邦法官提供，與其他論壇相比，在更快的時間表上有效地管理案件，以及保護我們免受多法庭訴訟的負擔。然而，該條款可能會阻止針對我們的董事、高級管理人員、員工和代理人提起訴訟，因為它可能會限制任何股東在司法法庭上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或代理髮生糾紛的索賠的能力，並導致股東提出索賠的成本增加。在法律訴訟中，其他公司的公司註冊證書和公司章程中類似的法院選擇條款的可執行性已受到挑戰，法院可能會發現，在針對我們提起的任何適用訴訟中，我們經修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程中包含的類似法院條款的選擇在此類訴訟中不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司證書或修訂和重述的章程中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。
税法的改變可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局(IRS)和美國財政部(US Treasury Department)的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了很多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生實質性的不利影響。我們敦促投資者與他們的法律和税務顧問就税法的潛在變化對我們普通股投資的影響進行諮詢。
1B項。未解決的員工意見
不適用。
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項目2.屬性
以下是截至2021年12月31日我們的材料自有和租賃物業摘要：
馬薩諸塞州
我們目前的公司總部佔地約72,988平方英尺，位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街60號。租約從2021年11月3日開始，將持續到2023年12月31日。
2019年4月，我們就位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街50號的約267,278平方英尺寫字樓簽訂了轉租協議。於2021年12月，吾等與Meta Platforms，Inc.訂立轉租協議，將吾等根據分租協議有權擁有的賓尼街50個物業全部轉租。轉租將於空間可供使用時開始，預計於2022年上半年開始，預計於2030年12月31日終止。
2021年11月，我們簽訂了一項租賃協議，租用位於馬薩諸塞州薩默維爾大聯合大道455號的約61,180平方英尺的辦公空間。這個地方將成為我們未來的公司總部。租賃將在空間可供使用時開始，預計在2022年上半年。
我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需要。
項目3.法律訴訟
在日常業務運作中，我們不時涉及知識產權、商業安排、僱傭及其他事宜的訴訟、索償、調查、法律程序及訴訟威脅。雖然這些訴訟和索賠的結果無法確切預測，但截至2021年12月31日，我們沒有參與任何可能或最近已經對我們的財務狀況或盈利能力產生重大影響的法律或仲裁程序。我們相信，沒有任何政府程序懸而未決，據我們所知，也沒有人打算對我們不利。我們不參與任何重大訴訟，而在該訴訟中，董事、我們的高級管理人員或聯屬公司的任何一方對我們或我們的子公司不利，或擁有對我們或我們的子公司不利的重大利益。
2021年2月12日，美國紐約東區地區法院提起集體訴訟，樑訴藍鳥生物公司等。艾爾，案件編號1：21-cv-00777，由一名據稱的股東起訴我們和我們的某些官員。起訴書指控所有被告違反了證券交易法第10(B)條及其頒佈的第10b-5條，並針對這些高管違反了交易法第20(A)條，並尋求未指明的損害賠償。這些指控涉及我們在2020年11月4日披露的信息，即我們正在將向FDA提交LentiGlobin治療鐮狀細胞疾病的BLA的預期時間調整為2022年底。

2021年10月21日，Erant Gene Treateutics，LLC向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控我們侵犯了美國專利7,541,179和8,058,061。這些指控與我們在Beti-cel計劃中使用BB305慢病毒載體有關，並尋求禁令救濟和金錢賠償。2022年2月21日，雙方約定根據原告的姓名更改，將案件標題從Errant Gene Treeutics，LLC修改為San Rocco Treeutics，LLC。法院批准了這一規定，因此，該案現在的標題是，San Rocco Treateutics，LLC訴藍鳥生物公司和Third Rock Ventures，LLC, C.A. No. 21-1478-RGA.
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
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第二部分
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
我們的普通股已經在納斯達克全球精選市場上交易，代碼是“BLUE”。2022年2月28日，我們普通股在納斯達克全球精選市場上的最後一次報道售價為每股6.04美元。
股票表現圖表
下圖比較了2016年12月31日至2021年12月31日期間我們普通股的股東累計總回報與同期(A)納斯達克生物技術指數和(B)納斯達克綜合指數的累計總回報。此圖假設2016年12月31日我們的普通股納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的投資為100億美元，並假設股息(如果有)的再投資。
下圖中顯示的比較基於歷史數據。我們要注意的是，下圖所示的股價表現並不一定代表，也不是為了預測我們普通股未來的潛在表現。
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1293971/000129397122000016/blue-20211231_g1.jpg

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持有者
截至2022年2月28日，我們的普通股約有10名登記持有者。實際的股東人數超過了這個記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但他們的股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。登記在冊的股東人數也不包括其股票可能由其他實體以信託形式持有的股東。
分紅
自成立以來，我們的普通股沒有支付過任何現金股利，在可預見的將來也不會支付現金股利。
根據股權補償計劃授權發行的證券
有關我們股權薪酬計劃的信息，請參閲本年度報告第III部分表格10-K中的第12項。
項目6.保留

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下信息應與本年度報告(Form 10-K)中包含的合併財務報表及其相關附註一併閲讀。
除了歷史信息外，本報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述，這些風險和不確定性可能會使我們的實際結果與前瞻性陳述中討論的計劃和結果大不相同。我們鼓勵您審查題為項目1A的章節中討論的風險和不確定性。本年度報告(Form 10-K)開頭包含的“風險因素”和“前瞻性陳述”。風險和不確定性可能導致實際結果與前瞻性陳述中的預測或歷史結果和趨勢中暗示的結果大不相同。
我們提醒讀者不要過度依賴我們所作的任何前瞻性陳述，這些陳述只反映了它們發表之日的情況。除非法律和美國證券交易委員會規則特別要求，否則我們不承擔任何義務，公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或此類聲明可能基於的事件、條件或環境的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性聲明中所闡述的那些結果的可能性的任何變化。
概述
我們是一家生物技術公司，致力於研究、開發和商業化治療嚴重遺傳病的潛在變革性基因療法。我們在慢病毒基因添加平臺的基礎上，構建了一個在多種適應症上具有廣泛治療潛力的綜合產品平臺。我們針對嚴重遺傳性疾病的基因治療項目包括針對β-地中海貧血、慢性萎縮性貧血和慢性阻塞性肺疾病的項目。我們還希望重點投資於研發工作，優化我們現有的計劃，以及嚴重遺傳病的流水線計劃。用於治療定期輸血的β地中海貧血患者的Beti-cel的血乳酸已被食品和藥物管理局接受為優先審查，PDUFA的目標日期是2022年8月19日。ELI-CEL的BLA用於治療18歲以下的早期CALD患者，FDA接受了優先審查，PDUFA的目標日期是2022年9月16日。我們正在開發lovo-cel作為SCD患者的治療藥物。根據我們與FDA的討論，我們相信我們可以根據HGB-206 C組的臨牀數據和HGB-210的支持數據，尋求在美國批准洛沃塞爾。我們已經治療了所有將構成批准療效的主要基礎的患者，在提交我們計劃的用於LOVERCEL的BLA之前，證明我們的商業製造過程的分析可比性和有效性是剩下的關鍵行動。2021年12月，FDA部分臨牀擱置了我們為18歲以下患者招募洛沃塞爾的臨牀計劃。在部分臨牀試驗期間，我們預計將按計劃繼續我們針對hgb-210中18歲及以上患者的臨牀研究活動，以及在所有研究中對所有年齡段接受治療的患者的隨訪活動。.
我們正將重點放在美國市場的開發和商業化努力上。我們已經提交了撤銷Beti-cel在歐盟的營銷授權的請求，將於2022年上半年生效。截至2021年12月31日，我們已撤回Eli-cel在歐盟的營銷授權。我們正在按計劃繼續對先前在歐洲參加臨牀試驗計劃的患者進行長期隨訪，但不打算在歐洲啟動任何新的臨牀試驗。β-地中海貧血、CALD或SCD。因此，隨着未來批量的生產，我們預計銷售、一般和管理成本將會降低，並對我們的超額庫存分析產生影響，這是基於銷售預測推動的預測消費水平。
自1992年成立以來，我們已將幾乎所有資源投入到與我們的候選產品相關的開發工作中，包括按照良好製造規範(GMP)生產候選產品的活動、對候選產品進行臨牀研究、為這些業務提供銷售、一般和行政支持以及保護我們的知識產權。我們沒有從產品銷售中獲得實質性收入。我們主要通過在公開發行中出售普通股、私募優先股和認股權證以及通過合作來為我們的業務提供資金。
截至2021年12月31日，我們擁有約3.966億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們從來沒有盈利過，自成立以來每年都出現淨虧損。截至2021年12月31日的一年中，我們持續運營的淨虧損為5.626億美元，截至2021年12月31日的累計赤字為37.2億美元。我們幾乎所有的淨虧損都來自與我們的研發項目相關的成本，以及與我們的業務相關的銷售、一般和行政成本。我們預計至少在未來幾年內將繼續產生鉅額費用和運營虧損，因為我們：
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目錄
•資助與我們在美國的後期產品候選產品的潛在商業發佈相關的活動；
•為我們的候選產品尋求監管部門的批准；
•擴大我們的製造能力，以支持任何監管批准後的潛在商業化；
•為我們的β-地中海貧血和慢性阻塞性肺疾病的臨牀項目進行臨牀研究，並將我們的臨牀前項目推進到臨牀開發中；
•增加與研發相關的活動，以發現和開發嚴重遺傳病的候選產品和技術。
由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠通過銷售我們的產品獲得收入，我們也可能不會盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。
業務動態
我們的業務以及我們所依賴的第三方的業務繼續受到與持續的新冠肺炎大流行相關的中斷和風險增加，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。這些風險包括與我們的臨牀試驗、生產和商業化工作的進行相關的中斷和風險，因為各個臨牀地點的政策以及聯邦、州、地方和外國的法律、規則和法規不斷演變，包括隔離、旅行限制以及將醫療資源用於應對大流行的努力。新冠肺炎大流行的影響影響了歐洲商業環境下患者治療的時間以及我們正在進行的臨牀研究的時間，導致我們臨牀研究中患者登記和治療的速度放緩，以及治療後隨訪的延遲，其影響因臨牀研究和計劃而異。它還影響了我們與第三方製造商的活動和運營。目前還不清楚這些幹擾會持續多久。由於對醫療保健監管機構的要求，與藥品開發中監管提交的審查相關的審查、檢查和其他活動可能會受到影響，並可能導致延遲一段未知的時間。
我們繼續評估新冠肺炎全球大流行對患者、醫療保健提供者和我們員工的影響，以及我們的運營以及我們的業務合作伙伴和醫療保健社區的運營。為了應對新冠肺炎疫情，我們已經實施了政策，以降低我們的人員接觸新冠肺炎的風險，包括限制任何特定研發實驗室的員工數量，以及適用於大多數人員的靈活的在家工作政策。
我們正在與我們的臨牀研究網站合作，以減輕新冠肺炎大流行對我們正在進行的臨牀研究活動的影響。然而，新冠肺炎疫情對我們業務運營的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，將取決於難以預測的未來發展。
2021年3月，我們將內部LVV製造設施的一部分投入使用，同時仍在完成其餘部分的資格鑑定。2021年9月，我們完成了將LVV製造廠出售給National Resilience，Inc.的交易。目前，我們所有的製造活動都外包給了第三方，我們利用第三方合同研究機構(CRO)來開展我們的臨牀開發活動。當我們尋求獲得監管部門對我們的候選產品的批准，並在獲得市場批准後開始商業化，我們預計在準備和開始產品銷售、營銷、商業製造和分銷時，將產生鉅額的商業化費用。因此，在我們從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們將繼續尋求通過公共或私人股本或債務融資、戰略合作或其他來源為我們的運營提供資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本不能籌集額外資金或達成這樣的其他安排。我們未能在需要的時候籌集資金或達成其他安排，將對我們的財務狀況和開發我們的候選產品的能力產生負面影響。
2021年4月，我們宣佈決定從德國市場撤出ZYNTEGLO，因為德國的報銷談判沒有為ZYNTEGLO帶來一個反映一次性基因療法價值的價格，這種一次性基因療法對患有輸血依賴型β-地中海貧血的患者具有潛在的終生益處。總共有大約50名員工受到此次裁員的影響。在截至2021年6月30日的三個月內，我們基本上完成了此次減持的實施，並根據ASC 420、退出和處置活動以及ASC 712的規定，離職後非退休
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優勢，記錄了大約460萬美元的成本，包括遣散費，員工2021年留任獎金中以現金支付的部分，以及員工2021年績效獎金中按比例分配的部分。
2021年7月，我們決定將重點放在美國市場的Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel上，並正在有序地結束我們的歐洲業務。與這一決定相關的勞動力減少總共影響了大約90名員工。根據上述相關會計準則，我們為受影響的員工記錄了2,120萬美元的費用。
與2021年4月和2021年7月削減相關的所有成本都反映在我們精簡的合併運營報表和全面虧損的重組費用中。見附註17，減少勞動力，在合併財務報表附註中。
截至2021年12月31日，我們擁有約3.966億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據會計準則編纂(“ASC”)205-40“持續經營”，吾等評估是否有整體考慮的條件及事件令我們在綜合財務報表發出日期後一年內繼續經營為持續經營企業的能力產生重大疑問。這一評估最初沒有考慮到我們的計劃的潛在緩解效果，這些計劃在財務報表發佈之日尚未完全實施。當在這一方法下存在實質性懷疑時，我們評估其計劃的緩解效果是否足以緩解對我們作為持續經營企業的持續經營能力的實質性懷疑。然而，只有在以下兩種情況下，我們的計劃的緩解效果才會被考慮：(1)計劃很可能在財務報表發佈之日後一年內有效實施，(2)計劃實施後很可能會緩解相關條件或事件，這些條件或事件對我們是否有能力在財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去產生重大懷疑。在執行此分析時，我們排除了運營計劃中不被認為是可能的某些要素。根據美國會計準則205-40，未來從未來股權或債務發行中獲得潛在資金、釋放與本公司賓尼街50號轉租相關的受限現金，以及可能出售優先審查憑證(如果收到)，目前不能被認為是可能的，因為截至財務報表日期，這些計劃都不完全在本公司的控制範圍內，也沒有得到董事會的批准。
我們預計未來會產生運營虧損和負運營現金流，需要額外資金來支持我們計劃的運營，這讓人對我們在財務報表發佈後一年內繼續經營的能力產生了極大的懷疑。我們緩解引起重大懷疑的條件的計劃包括減少2022年的開支，包括通過將公司總部遷至馬薩諸塞州薩默維爾的Assembly Row預計節省的開支、有序地結束歐洲業務、可能出售優先審查券(預計將在美國監管機構批准Beti-cel和Eli-cel的BLAS的情況下發放)，以及通過公共或私人股本或債務融資尋求額外的現金資源。我們得出的結論是，它的計劃成功地從這些來源中的一個或多個獲得足夠的資金或充分削減開支的可能性，雖然合理地可能，但可能性不大。因此，我們得出的結論是，我們是否有能力從這些綜合財務報表發佈之日起至少12個月內作為一家持續經營的企業繼續經營下去，這一點存在很大的疑問。
所附財務報表乃以持續經營為基礎編制，考慮在正常業務過程中變現資產及清償負債。財務報表不包括與記錄資產金額的可回收性和分類有關的任何調整，也不包括上述不確定性結果可能導致的負債金額和分類的任何調整。
我們的傳統業務
2021年11月4日，我們完成了將我們的嚴重遺傳病和腫瘤學項目分離成兩家獨立的上市公司：藍鳥生物公司(Bluebird BIO，Inc.)和270生物公司(270 BIO，Inc.)，後者是特拉華州的一家公司，在分離之前是全資子公司(“分離”)。分離是通過分配270股BIO普通股的全部流通股實現的，其中每名藍鳥股東獲得一股普通股，每股票面價值0.0001美元，每3股普通股換270股BIO，每股面值0.01美元，截至2021年10月19日交易結束時，藍鳥股東將獲得1股普通股(“分配”)。
我們打算專注於我們的嚴重遺傳病項目，270個BIO預計將專注於單獨的腫瘤學項目。在與百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的合作下，270 Bio正在將艾達卡他汀(ide-cel)商業化，並開發bb21217作為治療多發性骨髓瘤的藥物。多發性骨髓瘤是一種在骨髓中發展的血液惡性腫瘤，如果不治療就會致命。270 Bio公司在美國與BMS共同開發和推廣ide-cel as ABECMA，並已獨家授權BMS在美國以外的地方開發和商業化ide-cel。它
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已經向BMS獨家授權bb21217候選產品的開發和商業化權利，270個BIO可以選擇在美國境內共同開發和共同推廣bb21217。2021年3月，BMS獲得了FDA對IDE-cel(ABECMA)的上市批准，該藥用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤的成年患者，此前已進行了四種或四種以上的治療，包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38單克隆抗體。BMS對ABECMA的銷售始於2021年第二季度。

關於分離，我們與270 BIO簽訂了分離協議，日期為2021年11月3日，其中規定了我們與270 BIO就分離所採取的主要行動(包括分配)達成的協議。關於分離，我們還與270家BIO簽訂了某些其他協議，包括過渡服務協議。根據過渡服務協議，我們有義務提供並有權接受與公司職能相關的某些過渡服務，如財務、人力資源、內部審計、研發、財務報告和信息技術。附註3對分居和上述協議作了更全面的説明。停產經營與本年度報告中其他地方的Form 10-K中的合併財務報表相提並論。
財務運營概述
產品收入
我們的收入主要來自與在德國銷售ZYNTEGLO相關的產品收入。
其他收入
我們已經確認了與贈款和合作協議相關的一筆微不足道的收入。
研發費用
研發費用主要包括開發我們的候選產品所產生的成本，其中包括：
•員工相關費用，包括工資、福利、差旅和股票薪酬費用；
•根據與進行臨牀研究的CRO和臨牀站點達成的協議而發生的費用；
•向我們的合作伙伴支付協作活動的可報銷費用；
•設施、折舊和其他費用，包括用於租用和維護設施、信息技術、保險和其他支持研發活動的用品的直接和已分配的費用；
•與我們的研究平臺和臨牀前活動相關的成本；
•里程碑和預付許可證付款；
•與我們的監管、質量保證和質量控制業務相關的成本；以及
•某些無形資產的攤銷。
研究和開發成本在發生時計入費用。某些開發活動的成本是根據對完成特定任務的進度的評估，使用我們的供應商和我們的臨牀站點提供給我們的信息和數據來確認的。我們無法確定我們候選產品的當前或未來臨牀研究的持續時間和完成成本，也無法確定我們是否、何時或在多大程度上會從任何獲得監管部門批准的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能不會成功獲得所有候選產品的監管批准。我們候選產品的臨牀研究和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，其中任何因素都可能意味着與我們候選產品開發相關的成本和時間的重大變化，包括：
•我們正在進行的以及任何額外的臨牀研究和其他研發活動的範圍、進度和費用；
•未來臨牀研究結果；
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目錄
•臨牀研究註冊率的不確定性；
•在我們的LVV或藥物產品的生產中，我們可能選擇或要求執行的新的製造流程或協議；
•監管部門對監管審批要求的反饋，以及監管審批標準的變化；以及
•任何監管批准的時間和接收。
我們計劃在可預見的未來增加研發費用，因為我們將繼續推進Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel的開發，並在我們的流水線項目中開展研發活動。我們的研發費用包括與以下活動相關的費用：
•用於由HGB-207、HGB-212組成的Beti-cel的臨牀研究，以及相關的長期隨訪方案；
•用於洛伐他汀的臨牀研究，包括HGB-206、HGB-210和相關的長期隨訪方案；
•用於ELI-CEL(由ALD-104組成)的臨牀研究和相關的長期隨訪方案；
•平臺技術和我們的臨牀前流水線項目的研發活動；以及
•用於製作臨牀研究材料，以支持我們的臨牀研究。
我們預計，對我們正在進行的臨牀研究的投資時間將反映出這些研究中與新冠肺炎相關的延遲。
我們的直接研發費用主要包括外部成本，例如支付給與我們的臨牀研究相關的研究人員、顧問、中心實驗室和CRO的費用，以及與獲取和製造臨牀研究材料相關的成本。我們分配與特定計劃直接相關的工資和福利成本。我們不分配與人員相關的酌情獎金或基於股票的薪酬成本、實驗室和相關費用、某些許可證和其他協作成本、折舊或其他間接成本，這些成本在下表中單獨歸類為其他研發費用：
截至十二月三十一日止的年度，
2021
2020 (2)
2019 (2)
(單位：千)
貝特塞爾$53,292 $66,141 $73,896 
Lovo-cel(以前的LentiGlobin for SCD)
64,861 58,862 50,796 
Eli-cel54,581 48,028 40,352 
臨牀前項目7,252 6,644 1,195 
直接研發費用總額179,986 179,675 166,239 
與員工和承包商相關的費用48,297 39,255 40,619 
基於股票的薪酬費用42,989 49,766 59,378 
實驗室及相關費用(1)
5,466 8,956 12,208 
許可證和其他協作費用(1)
— 40 1,984 
設施費用41,898 37,377 39,291 
其他費用1,310 4,240 7,400 
其他研發費用合計139,960 139,634 160,880 
研發費用總額$319,946 $319,309 $327,119 
(1)2020年前，這些類別的成本被披露為“平臺相關費用”。
(2)上期金額已進行追溯調整，以反映分離的影響。
銷售、一般和行政費用
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銷售、一般和行政費用主要包括員工的工資和相關成本，包括員工在執行、運營、財務、法律、業務發展、商業、信息技術和人力資源職能方面的股票薪酬和差旅費用。其他銷售、一般和行政費用包括與設施相關的成本、會計、税務、法律和諮詢服務的專業費用、董事費用以及與獲得和維護專利相關的費用。
我們預計，隨着我們在美國為我們的候選產品進行商業準備活動，我們的銷售、一般和行政費用，包括工資、銷售和營銷費用，將在未來相對於目前的水平繼續增加。
產品收入成本
產品收入成本包括與在德國銷售ZYNTEGLO相關的成本。
重組費用
我們根據ASC 420記錄與退出和處置活動相關的成本和負債。退出和處置費用義務，以及與根據ASC712的離職後非退休福利相關的其他成本和負債，離職後非退休福利。此類成本以負債發生期間的公允價值估計為基礎。當獲得更多信息時，我們會根據情況的變化對成本進行適當的評估和調整。
利息收入，淨額
利息收入，淨額主要由投資賺取的利息收入組成。
其他收入(費用)，淨額
其他收入(費用)，淨額主要包括我們持有的股權證券的損益、出售固定資產的損益以及外幣交易的損益。
停產經營
非連續性業務的淨虧損包括我們的腫瘤學業務和我們在北卡羅來納州達勒姆的製造設施的結果，並作為收入的一個單獨組成部分報告。
關鍵會計政策和重大判斷和估計
我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。這些財務報表的編制要求我們做出影響我們財務報表中報告的資產、負債和費用金額以及或有資產和負債披露的估計和判斷。我們會持續評估我們的估計和判斷，包括預期的業務和運營變化、與制定估計時使用的假設相關的敏感性和波動性，以及歷史趨勢是否有望代表未來趨勢。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及各種其他被認為在當時情況下是合理的因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。在做出估計和判斷時，管理層採用關鍵的會計政策。
雖然我們的重要會計政策在本年度報告其他部分的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。
停產經營

我們確定，2021年11月4日我們腫瘤學業務的分離和2021年7月我們在北卡羅來納州達勒姆的製造設施的出售代表了單個處置計劃的多個組成部分，該計劃符合根據ASC子主題205-20分類為非連續性運營的標準。停產運營。因此，
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隨附的所有時期的合併財務報表已經更新，將與腫瘤學業務和製造設施相關的資產和負債分別作為綜合資產負債表上的非連續性業務列報，所有非連續性業務的結果在綜合業務表和全面虧損報表中作為收入的單獨組成部分報告。
有關停產的其他信息，請參閲附註3。停產經營與本年度報告中其他地方的Form 10-K中的合併財務報表相提並論。
收入確認
收入確認
在主題606下，從與客户的合同中獲得的收入，當一個實體的客户獲得對承諾商品或服務的控制權時，該實體確認收入，其數額反映了該實體預期從這些商品或服務交換中獲得的對價。為了確定實體確定在主題606的範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(I)標識與客户的合同；(Ii)標識合同中的履行義務；(Iii)確定交易價格，包括可變對價(如果有的話)；(Iv)將交易價格分配給合同中的履行義務；以及(V)當實體履行履行義務時(或作為履行義務)確認收入。只有當實體有可能收取它有權獲得的對價，以換取它轉讓給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。
一旦合同被確定在主題606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，並確定那些是履行義務。包括可由客户酌情行使的額外商品或服務的權利的安排通常被認為是選項。我們評估這些選項是否為客户提供了實質性的權利，如果是，則將其視為績效義務。
我們評估每一項承諾的貨物或服務是否不同，以確定合同中的履行義務。這種評估涉及主觀判斷，要求管理層對個別承諾的商品或服務作出判斷，以及這些商品或服務是否可與合同關係的其他方面分開。承諾的貨物和服務被認為是不同的，前提是：(I)客户可以單獨或與客户隨時可以獲得的其他資源一起從貨物或服務中受益(即，貨物或服務能夠是不同的)，以及(Ii)實體向客户轉讓貨物或服務的承諾與合同中的其他承諾是可以分開識別的(即，在合同範圍內，轉讓貨物或服務的承諾是不同的)。
然後，交易價按相對SSP基準與其獨立售價(“SSP”)成比例確定並分配給已確認的履約義務。SSP是在合同開始時確定的，不會更新以反映合同開始到履行義務得到履行之間的變化。
如果合同中承諾的對價包括可變金額，我們估計我們有權獲得的對價金額，以換取將承諾的商品或服務轉移給客户。我們採用期望值法或最可能值法來確定變量的對價金額。我們在交易價格中包含了估計可變對價的無限制金額。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。在隨後的每個報告期結束時，我們會重新評估交易價格中包含的估計可變對價和任何相關限制，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕為基礎記錄的。
如果安排包括開發和監管里程碑付款，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如監管部門的批准，通常被認為在收到這些批准之前不太可能實現。
然後，我們確認分配給相應履行義務的交易價格的金額，無論是在某個時間點還是在一段時間內，如果隨着時間的推移確認是基於使用產出或輸入法，則分配給各個履行義務的交易價格在(或作為)履行義務得到履行時(或作為履行義務)被確認為收入。
產品收入
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我們根據ASC 606確認產品收入，與客户簽訂合同的收入。產品收入代表ZYNTEGLO的銷售額。2021年，我們將ZYNTEGLO直接分發給德國的醫院。我們確定，我們與醫院簽訂的合同銷售形成了單一的業績義務，我們在履行業績義務的時間點確認產品銷售收入，這是在將ZYNTEGLO的控制權移交給醫院之後。產品的控制通常在輸注產品時轉移。製造和交付產品的成本以及與實施治療相關的成本包括在產品收入成本中。
租契
在亞利桑那州立大學2016-02年度，租賃(主題842)，(“ASU 2016-02”或“ASC 842”)，在安排開始時，我們會根據安排中存在的獨特事實和情況來決定該安排是否為租約或包含租約。期限超過一年的租賃在資產負債表上確認為使用權資產以及短期和長期租賃負債(視情況而定)。我們沒有實質性的融資租賃。
經營租賃負債及其相應的使用權資產最初根據預期剩餘租賃期的租賃付款現值入賬。對於收到的獎勵等項目，可能需要對使用權資產進行某些調整。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，我們利用我們的增量借款利率來貼現租賃付款，這反映了在類似的經濟環境下，我們可以在抵押的基礎上以相同貨幣、類似期限借入租賃付款的固定利率。為了估計我們的增量借款利率，適用於我們的信用評級是使用綜合信用評級分析來估計的，因為我們目前沒有基於評級機構的信用評級。預期，我們將調整直線租金支出或收到的任何獎勵的使用權資產，並使用於租賃開始或過渡日期有效的相同增量借款利率按淨現值重新計量租賃負債。
我們選擇不承認資產負債表上原始期限為一年或更短的租賃。我們通常只在評估租賃安排時包括初始租賃期。除非我們有合理的把握續簽租約，否則我們的評估中不包括續簽租約的選項。
我們在開始日期所作的假設會在發生某些事件(包括租約修訂)後重新評估。當租約修改授予承租人未包括在原始租約中的額外使用權時，並且當租賃付款與額外使用權的獨立價格相稱時，租約修改將產生一份單獨的合同。當租賃修改產生單獨的合同時，其會計處理方式與新租賃相同。
根據ASC 842，租賃組成部分應分為三類：租賃組成部分、非租賃組成部分和非租賃組成部分。固定和實質固定合同對價(包括與非構成部分相關的任何對價)必須根據租賃構成部分和非租賃構成部分各自的相對公允價值進行分配。
實體可以選擇不分離租賃和非租賃組件。相反，實體將每個租賃組成部分和相關的非租賃組成部分一起作為單個租賃組成部分進行核算。我們已選擇將租賃和非租賃組成部分一起作為所有基礎資產的單一租賃組成部分進行核算，並將所有合同對價僅分配給租賃組成部分。
ASC 842允許使用判斷來確定假設租賃期是否是標的資產剩餘經濟壽命的主要部分，以及租賃付款的現值是否代表標的資產的基本全部公允價值。我們應用ASC 842-10-55-2中引用的亮線閾值來幫助評估租賃以進行適當的分類。上述亮線一直適用於我們的整個租賃組合。
應計研究與開發費用
作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月向我們開具欠款發票，用於支付所提供的服務或在達到合同里程碑時的欠款。我們根據我們當時瞭解的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。
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我們根據與代表我們進行和管理臨牀研究的多個CRO簽訂的合同，根據我們對收到的服務和花費的努力的估計，確認與臨牀研究相關的費用。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。根據其中一些合同支付的費用取決於一些因素，例如受試者的成功註冊和臨牀研究里程碑的完成。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量，並作出相應調整。
估計應計研究和開發費用的其他例子包括支付給：
•與臨牀研究有關的調查地點；
•與臨牀前開發活動相關的供應商；以及
•與臨牀試驗材料的開發、製造和分銷相關的供應商。
基於股票的薪酬
我們向員工和非員工發放基於股票的獎勵，通常是股票期權和限制性股票單位的形式。我們根據FASB ASC主題718對基於股票的獎勵進行核算。薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)。ASC 718要求向員工支付的所有股票，包括授予員工股票期權和對現有股票期權的修改，都必須在綜合經營報表中確認，並根據其公允價值確認全面虧損。在採用會計準則更新(ASU)第2018-07號之前，薪酬-股票薪酬(主題718)：非員工股份支付會計的改進(“ASU 2018-07”)，非僱員獎勵的計量日期一般為服務完成的日期，因此，在獎勵公允價值變動的歸屬期限內，對股票薪酬的財務報告期進行了調整。在採用ASU 2018-07年度後，非員工獎勵的衡量日期為授予日期，獎勵的公允價值不變。非僱員的股票薪酬成本以直線方式確認為授權期內的費用。
我們以股票為基礎的獎勵受服務或基於業績的授予條件的約束。與獎勵僱員、非僱員及董事有關的薪酬支出，以服務為基礎的歸屬條件，以授予日期的公允價值為基礎，在獎勵的相關服務期(通常為歸屬期限)按直線基礎確認。與獎勵具有績效歸屬條件的僱員和非僱員相關的補償支出，在有可能實現績效條件的情況下，根據授予日期的公允價值在必要的服務期內使用加速歸因法確認。我們估計滿足特定績效標準的概率，並在基於績效的歸屬條件可能達到之前不確認補償費用。
我們使用Black-Scholes期權定價模型估算基於股票的員工、非員工和董事獎勵的公允價值，該模型要求輸入主觀假設，包括(I)股票的預期波動性、(Ii)預期獎勵期限、(Iii)無風險利率和(Iv)預期股息。從2020年1月1日起，我們取消了使用具有代表性的同行組，而只使用我們自己的歷史波動率數據來估計預期波動率，因為現在關於我們自己股價的波動性有足夠的歷史信息。我們使用“簡化”方法估計員工股票期權的預期壽命，即預期壽命等於期權的歸屬期限和原始合同期限的平均值，除非在衡量修改後的獎勵的公允價值時有更合適的預期壽命指標。期權預期期限內的無風險利率是基於期權授予期間有效的美國國債收益率曲線。
轉換和修改在分居日未清償的股權獎勵
關於2021年11月4日的分居，根據現有計劃的規定，我們根據員工事宜協議(一項公平調整)的條款調整了我們的未償還股權獎勵，以保留緊接分配之前和之後的獎勵的內在價值。在分配時，持有以分配前藍鳥股票計價的股票期權、限制性股票單位和業績限制股票單位的員工獲得了許多其他類似的獎勵，要麼是分配後藍鳥股票，要麼是分配後藍鳥股票和270股生物股票的組合，這是基於我們在與分配相關的員工事項協議中為每一類員工概述的轉換比率。2021年之前授予的股權獎勵是根據股東法轉換的，持有未償還股權獎勵的員工將獲得
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藍鳥和270傳記的股權獎勵。股東法的換股比率考慮了270股Bio普通股每3股藍鳥普通股的分配率。就2021年授予的股權獎勵而言，對分居時尚未完成的獎勵數量進行了比例調整，以保持分居之日獎勵的內在價值總額。轉換比率是根據藍鳥普通股在分離前和分離後五個交易日的成交量加權平均交易價確定的。
這些修改後的裁決在其他方面保留了基本相同的條款和條件，包括條款和歸屬條款。此外，我們未來不會產生任何與270名BIO員工和董事持有的股權獎勵相關的薪酬成本。我們未來將產生與我們員工持有的270個生物股權獎相關的補償成本。
最近的會計聲明
見注2，重要會計政策摘要和列報依據，在合併財務報表的附註中，瞭解適用於我們業務的最新會計聲明的説明。

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目錄
經營成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度對比：
截至十二月三十一日止的年度，
20212020變化
(單位：千)
收入：
產品收入$2,850 $— $2,850 
其他收入812 — 812 
總收入3,662 — 3,662 
運營費用：
研發319,946 319,309 637 
銷售、一般和行政209,969 239,950 (29,981)
產品收入成本38,857 — 38,857 
重組費用25,801 — 25,801 
總運營費用594,573 559,259 35,314 
運營虧損(590,911)(559,259)(31,652)
利息收入，淨額879 5,770 (4,891)
其他收入(費用)，淨額27,652 (6,881)34,533 
所得税前虧損(562,380)(560,370)(2,010)
所得税(費用)福利(258)(686)428 
持續經營淨虧損$(562,638)$(561,056)$(1,582)
停產淨虧損$(256,740)$(57,639)$(199,101)
淨虧損$(819,378)$(618,695)$(200,683)

收入。截至2021年12月31日的一年中，總收入為370萬美元，主要由ZYNTEGLO在德國銷售的產品收入組成。在截至2020年12月31日的一年中，我們沒有銷售ZYNTEGLO，因為我們還沒有在德國獲得定價批准。
研發費用。截至2021年12月31日的一年，研發費用為3.199億美元，而截至2020年12月31日的一年為3.193億美元。增加60萬元，主要原因如下：
•信息技術和設施相關費用增加1310萬美元；
•增加的物料製作費用480萬元；以及
•210萬美元的增值税。
這些增加的成本被以下各項部分抵消：
•臨牀試驗費用減少了550萬美元，主要是由於我們對洛沃塞爾的研究在2021年2月至2021年6月期間臨牀擱置；
•減少了540萬美元的實驗室費用和平臺成本；
•淨員工薪酬、福利和其他與員工相關的費用減少了310萬美元，這主要是由於獎勵價值的整體下降導致基於股票的薪酬支出減少了680萬美元，但被我們2021年員工留任計劃的增加所抵消。
•減少250萬美元的諮詢費用；以及
•減少了220萬美元的醫學研究成本。
69
目錄
銷售、一般和行政費用。截至2021年12月31日的一年，銷售、一般和行政費用為2.1億美元，而截至2020年12月31日的一年為2.4億美元。減少3000萬美元，主要原因如下：
•員工薪酬、福利和其他與員工人數相關的支出減少1730萬美元，這主要是由於獎勵價值的整體下降導致基於股票的薪酬支出減少了1710萬美元，部分抵消了主要由我們的2021年員工留任計劃推動的增長；
•與顧問有關的費用減少740萬美元；
•與商業準備活動相關的成本減少720萬美元，原因是新冠肺炎疫情導致商業化延遲，以及我們決定將重點放在美國市場上的貝塔香菇、Eli-cel和Lovo-cel；以及
•與專業服務費用相關的費用減少260萬美元。
這些降低的成本被以下各項部分抵消：
•與信息技術和設施有關的費用增加460萬美元。
產品收入成本。截至2021年12月31日的一年，產品收入成本為3890萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，我們沒有產品收入成本。這一增長歸因於與ZYNTEGLO在德國的產品銷售相關的銷售成本，以及2021年第二季度和第三季度根據我們歐洲業務縮減導致的預測消費水平確認的超額庫存儲備。
重組費用。截至2021年12月31日的一年中，重組費用為2580萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，我們沒有重組費用。重組費用的增加主要與我們決定結束歐洲業務導致的勞動力減少相關的成本有關。
利息收入，淨額。利息收入淨額減少的主要原因是，由於投資總體減少，投資利息收入減少。
其他收入(費用)，淨額。其他收入(費用)、淨額的變化主要與權益證券確認的收益有關。
截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度對比：
截至十二月三十一日止的年度，
20202019變化
(單位：千)
運營費用：
研發319,309 327,119 (7,810)
銷售、一般和行政239,950 235,844 4,106 
總運營費用559,259 562,963 (3,704)
運營虧損(559,259)(562,963)3,704 
利息收入，淨額5,770 17,380 (11,610)
其他費用，淨額(6,881)(9,984)3,103 
所得税前虧損(560,370)(555,567)(4,803)
所得税(費用)福利(686)545 (1,231)
持續經營淨虧損(561,056)(555,022)(6,034)
停產淨虧損(57,639)(234,586)176,947 
淨虧損$(618,695)$(789,608)$170,913 
研發費用。截至2020年12月31日的一年，研發費用為3.193億美元，而截至2019年12月31日的一年，研發費用為3.271億美元。經費減少780萬美元，主要原因如下：
•減少增值税690萬美元；
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目錄
•員工薪酬、福利和其他員工相關支出減少360萬美元，這主要是由於基於股票的薪酬支出減少了960萬美元，而研發員工的增加抵消了這一減少，以支持整體增長；
•減少了220萬美元的醫學研究費用；
•信息技術和設施相關費用減少210萬美元；
•減少160萬美元的實驗室成本；以及
•減少了130萬美元的協作研究資金成本。
這些降低的成本被以下各項部分抵消：
•增加的材料生產和非臨牀服務成本為870萬美元；以及
•增加的諮詢成本為180萬美元。
銷售、一般和行政費用。截至2020年12月31日的一年，銷售、一般和行政費用為2.4億美元，而截至2019年12月31日的一年為2.358億美元。增加約410萬美元，主要原因如下：
•信息技術和設施相關費用增加840萬美元，主要原因是增加了對軟件應用程序和技術的投資；以及
•增加了530萬美元的員工薪酬、福利和其他與員工人數相關的支出，這主要是由於銷售、一般和行政員工人數的增加，以支持整體增長，包括增加110萬美元的股票薪酬支出。
這些增加的成本被以下各項部分抵消：
•由於新冠肺炎疫情導致2020年商業發射活動延遲，與商業準備活動相關的費用減少了830萬美元；以及
•諮詢和專業服務費減少160萬美元，主要與商業戰略和產品營銷有關。
利息收入，淨額。利息收入淨額減少主要是由於整體利率下降導致投資利息收入減少所致。
其他費用，淨額。其他費用淨額的減少主要與權益證券公允價值的變化有關。
流動性與資本資源
截至2021年12月31日，我們擁有約3.966億美元的現金、現金等價物和有價證券。超出即時需求的現金是根據我們的投資政策進行投資的，主要是為了流動性和保本。截至2021年12月31日，我們的資金主要存放在美國政府機構證券和國庫券、股票證券、公司債券、商業票據和貨幣市場賬户中。
自1992年4月成立以來，我們的運營出現了虧損和累積的負現金流，截至2021年12月31日，我們的累計赤字為37.2億美元。我們預計，我們將繼續產生巨大的研發和銷售、一般和行政費用，因此，我們將需要額外的資本來支持我們在未來12個月內的運營，我們可能會通過公開或私人股本或債務融資、戰略合作或其他來源籌集資金，這些來源在提交本文件之日既不完全在我們的控制之下，也沒有得到我們董事會的批准。來自其他來源的潛在額外資金包括出售優先審查憑證(如果收到)。
我們長期成功的可能性必須考慮到在新藥品的開發和商業化過程中遇到的費用、困難和潛在的延誤，市場上的競爭因素，以及我們運營所處的複雜的監管環境。我們可能永遠不會實現可觀的收入或盈利的運營。這些因素使人對該公司作為持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。這個
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目錄
隨附的綜合財務報表(“綜合財務報表”)以持續經營為基礎編制，考慮在正常業務過程中變現資產以及清償負債和承擔。如果公司不能繼續經營下去，CFS不包括任何可能需要的調整。
我們的運營資金主要來自出售公開發行的普通股以及我們與BMS的合作，如下所述：
•於2020年5月，我們與BMS簽訂了經修訂及重新簽署的共同開發、共同推廣及利潤分享協議第一修正案(經修訂後，稱為“經修訂的Ide-cel CCPS”)及第二份經修訂及重新簽署的bb21217許可協議(經修訂的bb21217許可協議)(與我們的ide-cel及bb21217計劃有關，並於分離完成後生效)，根據該協議，BMS修改了向我們支付未來前美國里程碑費用的義務。
•2020年5月，我們以每股55.00美元的價格通過承銷公開發行出售了1050萬股普通股(包括根據與此次發行相關的期權出售的股份)，總淨收益為5.415億美元。
•2021年7月，作為與National Resilience，Inc.(“Resilience”)協議的一部分，我們出售了位於北卡羅來納州的藍鳥研究三角製造工廠。考慮到，在交易完成時，我們從Resilience獲得了1.103億美元。
•2021年9月，我們以每股16.50美元的價格通過私募方式出售了230萬股普通股，以及預融資權證，以每股16.49美元的有效價格購買最多230萬股普通股(發售結束時向我們支付16.49美元，行使此類預融資權證時支付0.01美元)，總收益為7500萬美元。
流動資金來源
除非另有説明，以下對我們現金流的討論不包括取消停產業務的任何調整的影響，並且是在公司整體合併的基礎上陳述的。我們腫瘤學業務的分離可能會對我們未來的現金流產生負面影響。
現金流
下表彙總了我們的現金流活動：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
(單位：千)
用於經營活動的現金淨額$(635,639)$(470,351)$(564,384)
投資活動提供(用於)的現金淨額562,557 (84,345)507,807 
融資活動提供的現金淨額(用於)(93,954)546,715 21,187 
現金、現金等價物和限制性現金減少$(167,036)$(7,981)$(35,390)
經營活動。截至2021年12月31日的一年，經營活動中使用的現金淨額為6.356億美元，主要包括經非現金項目調整的8.194億美元的淨虧損，包括1.279億美元的基於股票的薪酬、2990萬美元的超額庫存準備金以及1960萬美元的折舊和攤銷、1800萬美元的淨營運資本變化以及1720萬美元的其他非現金項目，被2940萬美元的股權證券未實現收益所抵消。
截至2020年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額為4.704億美元，主要包括經非現金項目調整的淨虧損6.187億美元，包括1.566億美元的股票薪酬和1940萬美元的折舊及攤銷，以及我們淨營運資本的變化。
截至2019年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額為5.644億美元，主要包括經非現金項目調整的7.896億美元淨虧損，包括1.606億美元的股票薪酬和1740萬美元的折舊及攤銷，以及我們淨營運資本的變化。
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目錄
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的一年中，停產業務分別造成了2.567億美元、5760萬美元和2.346億美元的淨虧損。
投資活動。截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的現金淨額為5.626億美元，主要原因是8.953億美元的可供出售有價證券的到期日收益，1.103億美元的北卡羅來納州達勒姆製造設施的出售收益，以及3130萬美元的有價證券的銷售收益，被購買4.514億美元的可供出售的有價證券和購買1450萬美元的房地產、廠房和設備所抵消。
截至2020年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為8,430萬美元，主要原因是購買了10億美元的有價證券和購買了2,900萬美元的物業、廠房和設備，這被9.183億美元的可供出售有價證券的到期日收益和2,990萬美元的有價證券銷售收益所抵消。
截至2019年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為5.078億美元，主要是由於可供出售有價證券到期日的收益13.4億美元，被購買7.566億美元的有價證券和購買7100萬美元的房地產、廠房和設備所抵消。
融資活動：在截至2021年12月31日的一年中，用於融資活動的現金淨額為9400萬美元，這主要是因為與分離有關的1.743億美元的淨現金轉移到270 BIO，被我們發行普通股和認股權證的淨現金收益7500萬美元所抵消。
在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為5.467億美元，主要是由於我們2020年5月發行普通股的淨現金收益。
截至2019年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額為2120萬美元，這是由於員工期權行使和ESPP繳費產生的現金淨收益。
合同義務和承諾
租賃承諾額
賓利街60號分租

2021年10月，我們就賓尼街60號的租約簽訂了轉讓和修訂租賃協議的同意書(“轉讓”)。這項轉讓將我們在租約中的權益轉讓給了270 Bio，並免除了我們維持最初賓尼街60號租約所需的1380萬美元抵押信用證的義務。雖然租約已合法轉讓給270 BIO，但出租人要求我們作為擔保人，從轉讓之日起至(I)我們完全騰出物業，以及(Ii)270 BIO的市值達到9億美元為止，對賓尼街60號租約項下應計的付款義務承擔次要責任。分拆時，租賃轉讓被計入原始租賃終止，我們取消確認與賓尼街60號租賃相關的使用權資產和租賃負債，並根據美國會計準則第405條確認擔保的公允價值。負債。擔保的公允價值並不重要。

在轉讓賓尼街60號租約的同時，我們與270個位於賓尼街60號的BIO簽訂了辦公、實驗室和儲存空間的分租協議(“賓尼街60號分租”)，同時建造和裝備我們的新辦公和實驗室空間。根據賓尼街60號分租條款，我們將從轉讓開始至2022年3月，以每月50萬美元的基本租金租賃72,988平方英尺，從2022年4月至2024年3月，以每月40萬美元的基本租金租賃58,004平方英尺。我們亦會按月繳付設施和支援人員的使用費，費用是根據我們在賓利街60號分租期內按比例分攤的營運成本計算出來的。 我們將賓尼街60號轉租作為ASC 842下的新租約入賬，2021年11月，我們確認了與賓尼街60號轉租相關的使用權資產和租賃負債。
賓利街50號分租
2019年4月，我們就位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街50號的辦公空間簽訂了轉租協議(“賓尼街50號轉租”)，以補充我們位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街60號的公司總部。根據賓利街50號的分租條款，我們將以每平方英尺99.95美元的價格租賃267,278平方英尺的寫字樓，或每年2670萬美元的基本租金，但須支付某些運營費用、税款和每年約3%的租金加幅。租賃將在空間可供使用時開始，預計空間將位於
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目錄
2022年上半年，反映轉租人行使選擇權推遲轉租開始日期，並於2030年12月31日結束，除非賓尼街50號轉租中規定的其他條件發生。在簽署賓尼街50號分租合同時，我們簽署了4,010萬美元的現金抵押信用證，未來可能會根據賓尼街50號分租合同的條款和其中規定的某些減少要求而減少。作為信用證抵押的4010萬美元現金在我們的綜合資產負債表上被歸類為限制性現金和其他非流動資產。付款將在以下兩個日期中較早的日期開始：(I)生效日期後90天；及(Ii)我們入夥全部或部分樓宇的日期(以較早者為準)。在籤立賓利街50號分租契時，吾等亦就租約開始時位於該物業內的傢俱及設備訂立購買協議(“傢俱採購協議”)。於簽署傢俱購買協議後，吾等預付了750萬美元，所有款項均記入本公司綜合資產負債表的受限制現金及其他非流動資產內，並按經常性原則評估可收回程度。
2021年12月，我們與Meta平臺簽訂了轉租協議。Inc.(“Meta”)。根據分租契約的條款，我們將把我們根據分租契約有權擁有的賓利街50個單位全部分租。我們會在首年以2,800萬元的價格分租該單位，其後每一年的租金每年增加3%。Meta將在租賃開始日獲得賓尼街50號的使用權，這與我們根據分租獲得的使用權相同。根據轉租合同，我們仍有責任，包括維持4010萬美元的擔保信用證。由於簽訂了分租契約，我們評估了與傢俱購買協議有關的750萬美元按金的可回收性，並確定該金額不可收回。因此，在截至2021年12月31日的一年中，我們在綜合業務表和全面虧損中記錄了750萬美元的銷售、一般和行政費用。
裝配行租用
2021年11月，我們與Assembly Row 5B，LLC(“房東”)簽訂了一份租賃協議，租用位於馬薩諸塞州薩默維爾大聯合大道455號的辦公空間，作為我們未來的總部。根據協議條款，我們將租賃約61,180平方英尺，起步價為每年每平方英尺45美元，按年增加2.5%，外加運營費用和税費。此外，我們將有資格獲得每平方英尺160美元的租户工作津貼。租賃將從業主將物業的佔有權提交給我們之日開始，業主需要進行的任何租户工作將基本完成，預計將於2022年上半年完成。
嵌入租約
2016年6月，我們與一家代工組織簽訂了一項製造協議，以便將來商業化生產我們的貝特塞爾(Beti-cel)和伊利賽爾(Eli-cel)藥品。根據這份為期12年的協議，合同製造組織將在預期的候選產品商業發佈之前完成租賃套間的設計、建造、驗證和工藝驗證。在建造期間，我們在達到某些合同里程碑時支付了1200萬美元。2016年，我們為實現第一個和第二個合同里程碑支付了500萬美元，為2017年實現的第三個和第四個合同里程碑支付了550萬美元。2018年3月，與第五個合同里程碑相關的可能200萬美元中的150萬美元已經實現，並於2018年第二季度支付。建設於2018年3月完工，從2018年4月開始，我們每年支付510萬美元的固定套間費用，以及製造服務的某些固定勞動力、原材料、測試和運輸成本。在支付一次性終止費和最多24個月的固定套間和勞務費後，我們可以隨時終止本協議。我們得出的結論是，本協議包含嵌入租約，因為套房在協議期限內被指定為我們的獨家使用。我們的結論是，我們不是施工期間的被視為業主，也不是ASC 840-10租賃-總體上的資本租賃。因此，在之前的期間，我們將該協議作為ASC 840項下的經營租賃入賬，並在嵌入租賃的不可取消期限內確認直線租金支出。作為我們採用ASC 842(自2019年1月1日起生效)的一部分，我們延續了ASC 840下的現有租賃分類。另外, 我們在生效日期記錄了該經營租約的使用權資產和租賃負債，並在嵌入租約的剩餘期限內以直線法確認租金費用。
2016年11月，我們與一家現有工廠的合同製造組織簽訂了一項關於我們的Beti-cel、Lovo-cel和Eli-cel藥物產品的臨牀和商業生產協議。我們得出的結論是，本協議包含一份嵌入的運營租約，因為在協議期限內，潔淨室被指定為我們的獨家使用。協議的期限為五年，隨後的三年續簽由雙方共同選擇。因此，我們在ASC 842的生效日期記錄了該經營租賃的使用權資產和租賃負債，並在整個年度以直線方式確認租金費用。估計嵌入租約的剩餘期限。在2020年3月，我們修改了與合同製造組織的協議，從而修改了租約。根據
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目錄
根據修改後的安排，我們可能需要每年支付高達1650萬歐元的維護和生產費用，這取決於其生產需要，並可能在提前12個月通知和一次性終止費的情況下終止本協議。修正案還規定，可以選擇預留一間額外的潔淨室，一次性選擇費加上每年的維護費。因此，我們在2020年第一季度增加了與此嵌入式運營租賃相關的使用權資產和租賃負債。2021年9月，鑑於其在歐洲的業務計劃有序結束，我們重新評估了這份租約的期限。因此，我們降低了使用權資產和相關租賃負債，以反映協議預期期限的縮短。2021年11月，我們行使了終止租賃協議的權利，該終止將於2022年11月生效。根據修改後的協議條款，我們有義務在終止時一次性支付100萬歐元的終止費，這筆費用於2021年12月支付。關於本次終止，我們將根據合同製造協議，根據終止日期之前已完成的工作和發生的費用，為終止日期之前正確提供的服務支付費用。

2020年7月，我們與一家代工組織簽訂了產能預留協議。我們的結論是，本協議包含嵌入租約，因為在協議期限內，設施中的受控環境房間被指定為我們的獨家使用，如果我們通知我們在指定的時間段內不會使用該空間，我們可以選擇轉租該空間。根據協議條款，我們將被要求每年支付高達540萬美元的維護費，以及所提供的任何服務的費用，並可在18個月前通知我們終止本協議。協議期限為五年，可選擇延期，協議於2021年3月開始生效。我們將嵌入租賃歸類為經營租賃，並在2021年3月租賃開始時確認使用權資產和租賃負債，並在嵌入租賃的剩餘期限內以直線方式確認租金費用。

2021年2月，我們與一家代工組織簽訂了另一項產能預留協議。我們的結論是，本協議包含一份嵌入租約，因為在協議期限內，該設施的受控環境房間被指定為我們的獨家使用。我們還可以選擇轉租空間，如果我們提供通知，我們將不會使用它在指定的時間段。根據協議的條款，我們每年須支付高達420萬元的維修費，以及微不足道的其他年費和每批服務的費用。任何一方均可隨時提前18個月通知終止本協議，或在第5階段開始後提前8個月通知終止本協議。協議期限為五年，可選擇延期。該協議於2021年11月開始生效，在生效時，我們將嵌入租賃歸類為經營租賃，並確認了使用權資產和租賃負債。在嵌入租約的剩餘期限內，我們按直線原則確認租金費用。
或有里程碑和特許權使用費付款
我們還有義務向第三方支付在實現某些開發、監管和商業里程碑(如臨牀試驗開始、提交BLA、FDA批准或產品發佈)時到期和支付的未來款項。我們不會在我們的財務報表中確認這些承諾，直到它們成為應付或已經支付。
根據我們截至2021年12月31日的發展計劃，我們可能有義務對與我們的協作和許可協議相關的指定產品的未來銷售進行未來開發、監管和商業里程碑付款以及版税付款。這些協議項下的付款一般在實現這些里程碑或銷售額時到期並支付。由於截至2021年12月31日，這些里程碑的實現或銷售額尚未實現，因此我們的財務報表中沒有記錄此類或有事項。與或有里程碑付款和基於銷售的特許權使用費相關的金額尚未被視為合同義務，因為它們取決於成功與否。
•根據與Inserm-Transfer的許可協議，我們將授權某些專利和專有技術用於腎上腺腦白質營養不良治療，我們將被要求根據開發、監管和商業里程碑為許可內知識產權涵蓋的任何產品付款。我們可能有義務為每個產品的每個里程碑類別支付的最高總付款分別為0.3歐元、0.2歐元和160萬歐元。我們還將被要求為許可內知識產權涵蓋的產品的淨銷售額支付較低個位數的特許權使用費。對於需要支付的任何第三方付款，特許權使用費可能會降低，最低下限為較低的個位數。
•根據與巴斯德研究所的許可協議，我們授權某些專利用於離體對於基因治療，我們將被要求根據適應症和治療方法，在實現開發和監管里程碑時，支付許可內知識產權涵蓋的每一種產品的費用。我們可能有義務為每個產品的每個里程碑類別支付的最高總付款分別為150萬歐元和200萬歐元。我們還將被要求為以下範圍內的產品的淨銷售額支付特許權使用費-
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許可的知識產權為較低的個位數，根據產品的指示略有不同。我們有權根據本協議再許可我們的權利，我們將被要求支付此類許可收入的一定比例，從較低的個位數到中檔的兩位數不等，具體取決於再許可的性質和開發階段。我們需要每年支付維護費，這筆錢可以從每年的特許權使用費中扣除。2015年4月1日，我們修改了與巴斯德研究所的許可協議，結果支付了300萬歐元，這筆錢是在2015年第二季度支付的。
•根據與利蘭·斯坦福初級大學(“斯坦福”)董事會達成的許可協議，我們授權HEK293T細胞系用於基因治療產品，我們需要為許可內知識產權涵蓋的產品的淨銷售額支付較低的個位數的特許權使用費，這一數字隨淨銷售額的不同而變化。如果斯坦福大學收取的版税不低於1%的指定百分比，則對於需要我們就許可產品付款的每個第三方許可，版税都會降低。我們每年向斯坦福大學支付維護費，這筆費用將從我們支付的特許權使用費中扣除。
•根據與麻省理工學院(MIT)的許可協議，我們將根據該協議許可各種專利，我們將被要求根據監管申請里程碑支付10萬美元。我們還將被要求為我們或我們的分被許可人在許可內知識產權範圍內的產品的淨銷售支付版税。特許權使用費是較低的個位數，如果向麻省理工學院支付的特許權使用費不低於1%的特定百分比，則可降低支付給第三方的特許權使用費。我們有權根據本協議再許可我們的權利，我們將被要求支付從中位數到低兩位數不等的百分比的許可收入。我們需要向麻省理工學院支付基於特許產品淨銷售額的年度維護費，這筆費用可從我們支付的版税中扣除。
•根據與研究發展基金會達成的一項許可協議，我們對涉及LVV的專利進行許可，我們將被要求根據監管里程碑為許可內知識產權涵蓋的每個產品支付100萬美元。我們還將被要求為許可內知識產權涵蓋的產品的淨銷售額支付較低個位數的版税，如果在首次營銷批准後的十年內，許可專利內涵蓋許可產品的最後一項有效權利要求到期或結束，則版税將減半。
•根據與Sirion Biotech GmbH(下稱“Sirion”)的許可協議，我們將授權與LentiGlobin候選產品相關的某些製造專利，我們將被要求支付與某些開發里程碑義務相關的某些款項，並必須定期報告我們在實現這些里程碑方面的進展情況。我們可能有義務為許可內知識產權涵蓋的每個產品支付總計高達1340萬美元的費用。在我們的產品商業化後，我們將有義務向Sirion支付淨銷售額的一個百分比，作為較低的個位數的版税。根據本許可協議應支付的版税可能會因需要支付的任何第三方付款而減少，最低下限為較低的個位數。
其他資金承諾
我們在正常業務過程中與CRO就臨牀前研究和臨牀試驗、研究用品和其他用於運營目的的服務和產品簽訂合同。我們還與美國的一家制造合作伙伴(Henogen，前身為Novasep，現在是Thermo Fisher Science，Inc.的一部分)簽訂了多年協議，該公司正在與我們合作生產用於Lovo-cel的LVV。此外，我們還與Lonza Houston，Inc.簽訂了一項多年協議，為Beti-cel和Eli-cel生產藥品。目前，SAFC卡爾斯巴德公司(“SAFC”，米利普雷西格瑪的子公司)是Eli-cel和Beti-cel LVV的獨家制造商。在我們與Minaris的製造協議中，我們為生產我們的藥品保留了生產能力。這些製造協議產生的不可撤銷合同債務總額為5380萬美元，其中4390萬美元將在未來12個月內到期。我們相信，我們的技術人員團隊擁有廣泛的製造、分析和質量經驗以及強大的項目管理紀律，能夠有效地監督這些合同製造和測試活動，併為我們提交的監管文件和潛在的商業投放收集製造和質量信息。我們正在與分離和輸液中心合作，我們稱之為合格的治療中心，這些中心將從患者身上收集造血幹細胞，並向患者輸注藥物產品。對於在商業環境中使用我們的藥物產品的患者的治療，我們正在與我們計劃將我們的產品商業化的司法管轄區內的合格參與治療中心簽訂協議。這些合同通常規定在通知後終止合同。凡合同包括約定承諾金的地方, 我們已將此類付款列入合同義務和承諾表。
76
目錄
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券分別為3.966億美元和7.417億美元，主要投資於美國政府機構證券和國債、股權證券、公司債券、商業票據和貨幣市場賬户。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資是短期證券。我們可供出售的證券面臨利率風險，如果市場利率上升，其價值將會下降。如果市場利率立即一致地從2021年12月31日的水平上調100個基點，即1個百分點，我們對利率敏感的有價證券的淨公允價值將導致假設下降180萬美元。
項目8.財務報表和補充數據
根據本項目8要求提交的財務報表附在本報告之後。這些財務報表的索引見項目15。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
對控制和程序有效性的限制
在設計和評估我們的披露控制和程序時，我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本10-K表格年度報告所涵蓋的期間結束時，我們的披露控制和程序(如1934年證券交易法(“交易法”)下的第13(A)-15(E)和15(D)-15(E)條規則所界定)的有效性。基於上述評估，我們的首席執行官和首席財務官得出的結論是，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。
管理層關於財務報告內部控制的年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13(A)-15(F)和15(D)-15(F)中有定義。
在管理層(包括我們的主要高管和財務主管)的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中建立的財務報告有效內部控制標準，對截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了評估。我們管理層對財務報告內部控制有效性的評估包括測試和評估內部控制的設計和操作有效性。在我們管理層看來，根據COSO 2013框架中建立的標準，截至2021年12月31日，我們對財務報告保持了有效的內部控制。
我們截至2021年12月31日的財務報告內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永律師事務所(Ernst&Young LLP)審計，這份報告包含在本文中。
77
目錄
財務報告內部控制的變化
根據1934年證券交易法頒佈的規則13(A)-15(F)和15(D)-15(F)，2021年第四季度，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或很可能會對其產生重大影響，這一術語是根據1934年證券交易法頒佈的規則13(A)-15(F)和15(D)-15(F)定義的。
78
目錄
獨立註冊會計師事務所報告
致藍鳥生物公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了Bluebird Bio，Inc.截至2021年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，藍鳥生物公司(本公司)根據COSO標準，截至2021年12月31日，在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表，截至2021年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量，以及2022年3月4日的相關説明和我們的報告就此發表了無保留意見，其中包括一段關於公司作為持續經營企業繼續經營的能力的説明性段落。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的管理層財務報告內部控制年度報告中財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都保持了有效。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和操作有效性，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及其侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收支只有按照公司管理層和董事的授權才能進行；(2)提供合理的保證，以便於根據公認的會計原則編制財務報表，以及公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)對可能對財務報表產生重大影響的擅自收購、使用、處置公司資產的行為的預防或及時發現提供合理保證。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。


/s/安永律師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
March 4, 2022
79
目錄
第9B項。其他信息
我們管理我們的董事、高級職員和員工的證券交易的政策允許我們的高級職員、董事和某些其他人員按照1934年證券交易法(經修訂)下的規則10b5-1訂立交易計劃。我們獲悉，我們沒有任何高級職員根據規則10b5-1和我們管理證券交易的政策，以10-K表格的形式訂立涵蓋本年度報告日期之後期間的交易計劃。一般來説，根據這些交易計劃，一旦交易計劃實施，個人就會放棄對交易的控制權。因此，這些計劃下的銷售可能在任何時候發生，包括可能在涉及我們公司的重大事件之前、同時或緊接着發生。我們不承諾報告規則10b5-1未來可能被任何高級管理人員或董事採用的交易計劃，也不報告任何公開宣佈的交易計劃的任何修改或終止，除非法律要求。

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。
80
目錄
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
通過引用納入我們2022年股東年會委託書中的信息，我們將在與本Form 10-K年度報告相關的財年結束後120日內向美國證券交易委員會提交該委託書。
項目11.高管薪酬
通過引用納入我們2022年股東年會委託書中的信息，我們將在與本Form 10-K年度報告相關的財年結束後120日內向美國證券交易委員會提交該委託書。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項
通過引用納入我們2022年股東年會委託書中的信息，我們將在與本Form 10-K年度報告相關的財年結束後120日內向美國證券交易委員會提交該委託書。
第十三項特定關係和關聯交易與董事獨立性
通過引用納入我們2022年股東年會委託書中的信息，我們將在與本Form 10-K年度報告相關的財年結束後120日內向美國證券交易委員會提交該委託書。
項目14.首席會計師費用和服務
通過引用納入我們2022年股東年會委託書中的信息，我們將在與本Form 10-K年度報告相關的財年結束後120日內向美國證券交易委員會提交該委託書。
81
目錄
第四部分
項目15.證物和財務報表明細表
(A)(1)財務報表。
對第15項這一部分的答覆載於上文第8項下。
(A)(2)財務報表附表。
所有明細表都被省略了，因為它們不是必需的，或者因為上面第8項下的合併財務報表或附註中提供了所需的信息。
(A)(3)展品。
請參閲緊接在本年度報告簽名頁之前的10-K表格中的“證物索引”(Exhibit Index)。展品索引中列出的展品作為本10-K表格年度報告的一部分進行歸檔或合併，以供參考。
項目16.表格10-K總結
不適用。
82
目錄
藍鳥生物股份有限公司(Bluebird Bio，Inc.)
合併財務報表索引
書頁
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42)
F-2
合併資產負債表
F-4
合併經營報表和全面虧損
F-5
股東權益合併報表
F-6
合併現金流量表
F-7
合併財務報表附註
F-8

F-1
目錄
獨立註冊會計師事務所報告
致藍鳥生物公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了藍鳥生物公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2022年3月4日發佈的報告對此發表了無保留意見。
公司作為一家持續經營的公司繼續經營的能力
隨附的綜合財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如財務報表附註1所述，該公司在運營中遭受經常性虧損，並表示對該公司作為持續經營企業的持續經營能力存在很大懷疑。附註1中還介紹了管理層對事件和條件的評估以及管理層關於這些事項的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨意見。




F-2
目錄


應計臨牀和合同研究組織成本和製造成本
對該事項的描述
如合併財務報表附註2所述，本公司根據截至資產負債表日已發生但尚未由合同研究機構、臨牀研究地點、實驗室、顧問、合同製造機構或其他供應商開具發票的成本估算，記錄臨牀試驗活動和製造活動的成本。截至2021年12月31日，該公司用於臨牀和合同研究組織成本和製造成本的應計費用總計3350萬美元。

審計該公司的臨牀和合同研究、組織成本和製造成本的應計費用尤其複雜，因為估算應計費用所需的信息是從多個來源積累起來的。此外，在某些情況下，需要判斷報告期內收到的服務的性質和級別，因為供應商開具發票的時間和模式與提供的服務級別不符，臨牀研究現場和其他供應商的開具發票可能會出現延誤。

我們是如何在審計中解決這一問題的
我們對內部控制的設計進行了瞭解，並對內部控制的操作有效性進行了測試，這些內部控制處理了公司記錄累計臨牀和合同研究組織成本和製造成本的過程中使用的信息和已識別的風險。


為了測試臨牀和合同研究組織成本和製造成本的應計項目的完整性和估值，我們執行了審計程序，其中包括閲讀合同研究組織、合同製造組織和臨牀研究地點的某些合同，以評估財務和其他合同條款，以及測試應計計算中使用的基礎數據的準確性和完整性。我們還將截至資產負債表日期的臨牀試驗進度和生產進度與監督臨牀試驗和生產活動的公司運營人員提供的信息進行了比較。此外，我們從某些臨牀研究地點和代工組織獲得信息，表明截至資產負債表日期的臨牀試驗進展和生產進展，並將其與公司的應計計算進行比較。


/s/ 安永律師事務所
自2012年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
波士頓，馬薩諸塞州
March 4, 2022
F-3
目錄
藍鳥生物股份有限公司(Bluebird Bio，Inc.)
合併資產負債表
(單位為千，每股除外)
截止到十二月三十一號，
20212020
資產
流動資產：
現金和現金等價物$161,160 $260,629 
有價證券138,343 419,599 
預付費用25,628 25,718 
庫存— 10,698 
應收賬款和其他流動資產11,389 3,872 
非持續經營的流動資產— 495,021 
流動資產總額336,520 1,215,537 
有價證券97,114 61,445 
財產、廠房和設備、淨值9,706 17,373 
無形資產淨額— 4,397 
商譽5,646 5,646 
經營性租賃使用權資產91,532 67,563 
受限現金和其他非流動資產53,277 65,727 
停產業務非流動資產— 343,564 
總資產$593,795 $1,781,252 
負債與股東權益
流動負債：
應付帳款$25,883 $13,811 
應計費用和其他流動負債103,958 98,190 
經營租賃負債，本期部分23,152 9,711 
停產業務的流動負債— 81,876 
流動負債總額152,993 203,588 
經營租賃負債，扣除當期部分後的淨額66,432 55,707 
其他非流動負債93 5,759 
停產業務的非流動負債— 161,142 
總負債$219,518 $426,196 
承諾和或有事項注11
股東權益：
優先股，$0.01面值，5,000授權股份；0已發行及已發行的股份
未償還日期分別為2021年12月31日和2020年12月31日
$— $— 
普通股，$0.01面值，125,000授權股份；71,115和66,432股票
分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行和未償還
711 665 
額外實收資本4,096,402 4,260,443 
累計其他綜合損失(2,911)(5,505)
累計赤字(3,719,925)(2,900,547)
股東權益總額374,277 1,355,056 
總負債和股東權益$593,795 $1,781,252 
請參閲合併財務報表附註。
F-4
目錄
藍鳥生物股份有限公司(Bluebird Bio，Inc.)
合併經營報表和全面虧損
(單位為千，每股除外)
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
收入：
產品收入$2,850 $— $— 
其他收入812 — — 
總收入3,662 — — 
運營費用：
研發319,946 319,309 327,119 
銷售、一般和行政209,969 239,950 235,844 
產品收入成本38,857 — — 
重組費用25,801 — — 
總運營費用594,573 559,259 562,963 
運營虧損(590,911)(559,259)(562,963)
利息收入，淨額879 5,770 17,380 
其他收入(費用)，淨額27,652 (6,881)(9,984)
所得税前虧損(562,380)(560,370)(555,567)
所得税(費用)福利(258)(686)545 
持續經營淨虧損(562,638)(561,056)(555,022)
停產淨虧損(256,740)(57,639)(234,586)
淨虧損$(819,378)$(618,695)$(789,608)
持續運營的每股淨虧損-基本虧損和攤薄虧損$(8.16)$(9.02)$(10.06)
停產業務每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損$(3.73)$(0.93)$(4.25)
每股淨虧損-基本和攤薄$(11.89)$(9.95)$(14.31)
加權-用於計算每股淨虧損的普通股平均數
共享-基本和稀釋		68,910 62,178 55,191 
其他全面收益(虧損)：
扣除税收優惠(費用)後的其他綜合收益(虧損)
  $2000萬, $2000萬和$(1.2)截至年限的百萬美元
分別為2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日
2,364 (3,612)1,734 
其他全面收益(虧損)合計2,364 (3,612)1,734 
綜合損失$(817,014)$(622,307)$(787,874)
請參閲合併財務報表附註。
F-5
目錄
藍鳥生物股份有限公司(Bluebird Bio，Inc.)
股東權益合併報表
(單位：千)
普通股其他內容
實繳
資本		累計
其他
全面
損失		累計
赤字		總計
股東的
股權
股票金額
2018年12月31日的餘額54,738 $547 $3,386,958 $(3,627)$(1,498,808)$1,885,070 
調整到開始
因領養而累積的赤字
of ASU 2016-02
— — — — 6,564 6,564 
限制性股票單位的歸屬251 3 (3)— — — 
股票期權的行使354 4 17,834 — — 17,838 
在以下條件下購買普通股
ESPP		25 — 2,766 — — 2,766 
基於股票的薪酬— — 160,629 — — 160,629 
其他綜合收益— — — 1,734 — 1,734 
淨虧損— — — — (789,608)(789,608)
2019年12月31日的餘額55,368 554 3,568,184 (1,893)(2,281,852)1,284,993 
在以下時間發行普通股
公開發行，扣除發行後的淨額
訟費$33,645
10,455 105 541,431 — — 541,536 
限制性股票單位的歸屬434 4 (4)— — — 
股票期權的行使95 1 1,846 — — 1,847 
在以下條件下購買普通股
ESPP		80 1 3,774 — — 3,775 
基於股票的薪酬— — 145,212 — — 145,212 
其他綜合損失— — — (3,612)— (3,612)
淨虧損— — — — (618,695)(618,695)
2020年12月31日的餘額66,432 665 4,260,443 (5,505)(2,900,547)1,355,056 
限制性股票單位的歸屬534 5 (5)— — — 
股票期權的行使218 2 1,486 — — 1,488 
在以下條件下購買普通股
ESPP		120 1 2,580 — — 2,581 
為私人發行普通股
股權配售		2,273 23 37,477 — — 37,500 
發行預融資權證— — 37,477 — — 37,477 
發行非限制性股票獎勵
結清應計職工
補償		1,538 15 25,059 — — 25,074 
基於股票的薪酬— — 110,260 — — 110,260 
270個生物的分佈— — (378,375)230 — (378,145)
其他綜合收益— — — 2,364 — 2,364 
淨虧損— — — — (819,378)(819,378)
2021年12月31日的餘額71,115 $711 $4,096,402 $(2,911)$(3,719,925)$374,277 
請參閲合併財務報表附註。
F-6
目錄
藍鳥生物股份有限公司(Bluebird Bio，Inc.)
合併現金流量表
(單位：千)
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
經營活動的現金流：
淨虧損$(819,378)$(618,695)$(789,608)
調整以調節淨虧損與經營中使用的淨現金
活動：
或有對價公允價值變動387 (6,468)2,747 
折舊及攤銷19,649 19,356 17,434 
基於股票的薪酬費用127,915 156,631 160,629 
股權證券的未實現虧損(收益)(29,356)7,217 9,297 
超額庫存準備29,924 — — 
其他非現金項目17,235 458 (11,000)
營業資產和負債變動情況：
預付費用和其他資產(5,289)(10,089)(13,913)
庫存(18,447)— — 
經營性租賃使用權資產30,148 21,281 22,496 
應付帳款9,286 (20,100)23,600 
應計費用和其他負債40,025 4,835 29,617 
經營租賃負債(32,142)(17,380)(9,944)
協作研究進展(5,596)(7,397)(5,739)
用於經營活動的現金淨額(635,639)(470,351)(564,384)
投資活動的現金流：
購置房產、廠房和設備
(14,503)(28,986)(71,028)
購買有價證券(451,391)(1,003,525)(756,570)
有價證券到期收益895,333 918,288 1,340,629 
出售有價證券所得款項31,318 29,878 — 
出售北卡羅來納州達勒姆製造廠的收益110,300 — — 
購買無形資產(8,500)— (5,224)
投資活動提供(用於)的現金淨額562,557 (84,345)507,807 
融資活動的現金流：
分離時淨現金轉賬給270人(174,284)— — 
公開發行普通股所得收益(扣除發行成本)— 541,536 — 
發行普通股及認股權證所得款項74,975 — — 
行使股票期權和職工持股計劃繳款所得收益5,355 5,179 21,187 
融資活動提供(用於)的現金淨額(93,954)546,715 21,187 
現金、現金等價物和限制性現金減少(167,036)(7,981)(35,390)
年初現金、現金等價物和限制性現金373,728 381,709 417,099 
年終現金、現金等價物和限制性現金$206,692 $373,728 $381,709 
現金、現金等價物和限制性現金的對賬：
現金和現金等價物$161,160 $317,705 $327,214 
應收賬款和其他流動資產中包含的受限現金$2,282 $1,500 $— 
包括在受限現金和其他非流動資產中的受限現金$43,250 $54,523 $54,495 
現金總額、現金等價物和限制性現金$206,692 $373,728 $381,709 
補充現金流披露：
購買列入帳目的財產、廠房和設備
應付和應計費用
$411 $2,854 $5,286 
用經營性租賃負債換取的使用權資產$202,221 $19,414 $23,939 
因租賃重估而減少使用權資產及相關租賃負債$(9,004)$— $— 
發行無限制股票獎勵以清償應計僱員薪酬$25,074 $— $— 
期內支付的利息現金$— $— $— 
期內繳納所得税的現金$617 $361 $637 
請參閲合併財務報表附註。
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目錄
藍鳥生物股份有限公司(Bluebird Bio，Inc.)
合併財務報表附註
截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度
1. 業務描述
藍鳥生物公司(“公司”或“藍鳥”)於1992年4月16日在特拉華州註冊成立，總部設在馬薩諸塞州劍橋市。該公司是一家生物技術公司，致力於研究、開發和商業化治療嚴重遺傳病的潛在變革性基因療法。自成立以來，該公司已將其幾乎所有的資源投入到與其候選產品相關的研究和開發工作中，包括製造候選產品、對候選產品進行臨牀研究、進行臨牀前研究以確定新的候選產品以及為這些業務提供銷售、一般和行政支持，包括商業準備活動。
2021年8月，該公司宣佈打算將其嚴重遺傳病業務的重點放在美國市場，並進一步投資於其在該市場的β-地中海貧血、鐮狀細胞病和腦腎上腺腦白質營養不良等核心項目的研發。作為專注於美國市場的戰略的一部分，該公司開始有序地縮減其歐洲業務，這將導致銷售、一般和管理成本的降低，並對該公司的過剩庫存分析產生影響，該分析基於銷售預測推動的預測消費水平。
2021年11月，該公司完成了將其嚴重的遺傳病和腫瘤學項目分離為二獨立的上市公司藍鳥生物公司和270生物公司(“270生物”)，公司是特拉華州的一家公司，在分離之前是該公司的全資子公司。藍鳥計劃保留其嚴重的遺傳病項目，重點放在美國市場。該公司在嚴重遺傳病方面的項目包括針對β-地中海貧血、慢性萎縮性貧血和慢性阻塞性肺病的項目。該公司還預計將重點投資於研究和開發工作，以優化我們現有的計劃以及嚴重遺傳病的流水線計劃。
該公司在嚴重遺傳病方面的計劃包括用於治療β-地中海貧血的betieglogene autotemcel(“Beti-cel”，前身為“LentiGlobin forβ-地中海貧血基因療法”)、治療慢性萎縮性貧血的lovotibelogene autotemcel(“lovo-cel”)和治療慢性萎縮性肝病的elvaldogene autotemcel(“Eli-cel”，前身為“Lenti-D基因療法”)。
截至2021年12月31日，該公司的現金、現金等價物和有價證券為$396.6百萬美元。該公司自成立以來就出現了虧損，到目前為止，它的運營資金主要通過出售股權證券來籌集，其次是通過合作協議和慈善基金會的贈款。截至2021年12月31日，該公司的累計虧損為$3.72十億美元。在截至2021年12月31日的12個月內，公司因持續經營而蒙受虧損$562.6百萬美元，並使用了$635.6運營中的百萬現金。該公司預計未來幾年將繼續產生營業虧損和負營業現金流，並將需要額外資金通過盈利來支持其計劃中的經營活動。向盈利的過渡取決於Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel的成功開發、批准和商業化，以及實現足以支持其成本結構的收入水平。
根據會計準則編纂(“ASC”)205-40，持續經營的企業在綜合財務報表發佈之日起的一年內，本公司評估是否有條件和事件(綜合考慮)令人對其作為持續經營企業的能力產生重大懷疑。這項評價最初沒有考慮到截至財務報表發佈之日尚未完全執行的管理層計劃的潛在緩解效果。當根據這一方法存在重大懷疑時，管理層評估其計劃的緩解效果是否足以緩解對公司作為持續經營企業的持續經營能力的重大懷疑。然而，管理層計劃的緩解效果只有在以下兩種情況下才會被考慮：(1)計劃有可能在財務報表發佈之日起一年內有效實施，(2)計劃在實施時可能會緩解相關條件或事件，這些條件或事件使人對實體是否有能力在財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去產生重大懷疑。在進行分析時，管理層排除了其運營計劃中不被認為是可能的某些要素。根據美國會計準則205-40，未來從未來股權或債務發行中獲得潛在資金、釋放與本公司賓尼街50號轉租相關的受限現金以及可能出售優先審查憑證目前不被認為是可能的，因為截至本綜合財務報表日期，這些計劃並不完全在本公司的控制範圍之內，也沒有得到董事會的批准。

該公司預計未來將產生營業虧損和負的營業現金流，並需要額外資金來支持其計劃中的運營，這令人對該公司是否有能力繼續作為
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目錄
自這些合併財務報表發佈之日起一年內持續經營。管理層緩解引起極大懷疑的條件的計劃包括減少2022年的開支，包括通過將公司總部遷至馬薩諸塞州薩默維爾的Assembly Row預計節省的開支、有序結束歐洲業務、可能出售優先審查券(預計將在美國監管機構批准Beti-cel和Eli-cel的BLAS的情況下發放)，以及通過公共或私人股本或債務融資尋求額外的現金資源。管理層得出的結論是，其計劃成功地從一個或多個上述來源獲得足夠的資金或充分削減開支的可能性雖然合理，但可能性較小。因此，本公司得出的結論是，自這些綜合財務報表發佈之日起至少12個月內，本公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力存在很大疑問。

所附財務報表乃以持續經營為基礎編制，考慮在正常業務過程中變現資產及清償負債。財務報表不包括與記錄資產金額的可回收性和分類有關的任何調整，也不包括上述不確定性結果可能導致的負債金額和分類的任何調整。
2. 主要會計政策摘要和列報依據
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表由本公司根據美國公認會計原則(“GAAP”)編制。本附註內對適用指引的任何提述，均指財務會計準則委員會(“FASB”)的ASC及會計準則更新(“ASUS”)所載的權威美國公認會計原則。
上一年合併財務報表中的某些項目已重新分類，以符合當前的列報方式。該公司已將其腫瘤學業務及其位於北卡羅來納州達勒姆的製造設施作為非連續性業務列報在其列報的所有期間的合併財務報表中(見附註3，停產經營)。歷史財務報表和腳註也進行了相應的重寫。
報告的金額以千為基礎計算，但百分比、每股金額或另有説明。因此，由於四捨五入的原因，某些合計可能不是總和。
合併原則
隨附的綜合財務報表包括本公司及其全資子公司的賬目。在2021年11月4日成為一家獨立的上市公司之前，270BIO公司(“270BIO”)一直是一家全資子公司。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。
停產經營
本公司確定，2021年11月其腫瘤學業務的分離和2021年7月其位於北卡羅來納州達勒姆的製造設施的出售代表了單個處置計劃的多個組成部分，該單一處置計劃符合根據ASC子主題205-20分類為非連續運營的標準。停產運營(“ASC 205-20”)。因此，所附所有期間的合併財務報表均已更新，將與腫瘤業務和製造設施相關的資產和負債分別列報為合併資產負債表上的非連續性業務，所有非連續性業務的結果在合併業務表和全面虧損報表中作為單獨的虧損組成部分報告(見附註3，停產經營).
預算的使用
按照公認會計原則編制財務報表要求管理層作出影響財務報表和附註中報告金額的估計和假設。實際結果可能與這些估計大相徑庭。管理層在選擇適當的財務會計政策和控制時，以及在制定編制這些財務報表時使用的估計和假設時，會考慮許多因素。管理層必須在這一過程中做出重大判斷。此外，其他因素可能會影響預估，包括：預期的業務和運營變化、與編制預估時使用的假設相關的敏感性和波動性，以及歷史趨勢是否有望代表未來趨勢。估算過程通常可能會對最終的未來結果產生一系列潛在的合理估算，管理層必須選擇一個在該合理估算範圍內的數額。這一過程可能導致實際結果與編制財務報表時使用的估計金額大不相同。
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目錄
估計和判斷主要用於下列領域：用於評估潛在和計量長期資產(包括商譽和無形資產)減值的未來未貼現現金流量和隨後的公允價值估計，以及對使用權資產和租賃負債、基於股票的補償費用、應計費用、所得税、資產和負債以及與停產有關的損失的計量。 以及對該公司從這些財務報表發佈之日起至少12個月內為其運營提供資金的能力的評估。  
外幣折算
使用美元以外的功能貨幣的公司子公司的財務報表使用資產和負債的期末匯率、股東權益的歷史匯率和經營業績的加權平均匯率換算成美元。折算損益計入累計的股東權益其他綜合收益(虧損)。外幣交易損益計入其他收入(費用)，淨計入經營業績。
細分市場信息
該公司在單一部門運營，專注於研究、開發和商業化治療嚴重遺傳病的潛在變革性基因療法。與其運營結構一致，其首席運營決策者在全球統一的水平上管理和分配資源。因此，為了分部報告的目的，公司的經營結果是在綜合基礎上報告的。本公司所有重要的長期資產均位於美國境內。
現金和現金等價物
本公司認為，自購買之日起90天或更短的原始最終到期日購買的所有高流動性投資均為現金等價物。現金等價物包括購買時到期日少於90天的有價證券。現金等價物按公允價值報告。
有價證券
該公司的有價證券由投資經理負責管理，包括美國政府機構證券和國庫券、股本證券、公司債券和商業票據。債務證券按公允價值列賬，未實現損益計入其他綜合收益(虧損)，作為股東權益的組成部分，直至實現。購買時產生的任何溢價將攤銷至最早的贖回日期，而購買時產生的任何折扣將累加至到期日。溢價和折扣的攤銷和增加計入利息收入淨額。公允價值易於確定的股權證券也按公允價值計價，未實現損益計入其他收益(費用)淨額。債務證券和股權證券的已實現損益均採用特定的確認方法確定，並計入其他收入(費用)、淨額。
本公司將公允價值易於確定的股本證券歸類為流動資產，即使本公司可能不會在未來12個月內出售此類有價證券。股本證券包括在公司綜合資產負債表上的有價證券餘額中。該公司將購買超過三個月的剩餘到期日的有價證券歸類為可供出售的有價證券。剩餘到期日大於一年的有價證券被歸類為非流動資產。
自2020年1月1日起，本公司採用ASU 2016-13，金融工具-信用損失(主題326)：財務報表信用損失的測量(“ASU 2016-13”或“ASC 326”)，使用生效日期方法。由於本公司在生效日期前從未對其可供出售的債務證券進行任何非臨時性減值調整，因此不適用於本公司的過渡條款。
該公司在每個報告日期根據ASC 326中的可供出售債務證券減值模式對其可供出售債務證券進行評估，以確定其可供出售債務證券確認的公允價值低於賬面價值的任何下降的一部分是否是信用損失的結果。公司在合併經營報表中計入信用損失，綜合損失計入其他收入(費用)淨額內的信用損失費用，僅限於證券的公允價值和攤餘成本之間的差額。到目前為止，該公司的可供出售債務證券沒有記錄任何信貸損失。
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目錄
與公司可供出售債務證券相關的應計利息在公司綜合資產負債表上的應收賬款和其他流動資產中列報。本公司已選擇可行的權宜之計，將應計應收利息從可供出售債務證券的公允價值和攤餘成本基準中剔除，以識別和計量任何減值。一旦確定資產不能變現，公司就註銷應計應收利息。應計應收利息的任何沖銷都是通過沖銷利息收入、確認信用損失費用或兩者的組合來記錄的。到目前為止，該公司尚未註銷任何與其有價證券相關的應計應收利息。
信用風險和表外風險的集中度
使公司面臨信用風險的金融工具主要包括現金和現金等價物以及可供出售的證券。公司與高質量的金融機構保持現金和現金等價物餘額，因此，公司認為這類基金的信用風險最小。該公司的有價證券主要由美國政府機構證券和國庫券、股本證券、公司債券和商業票據組成，有可能使該公司面臨集中的信用風險。本公司已採取投資政策，限制本公司可投資於任何一類投資的金額，並要求本公司持有的所有投資至少為AA+/Aa1評級，從而降低信用風險敞口。
金融工具的公允價值
本公司有某些按公允價值記錄的金融資產和負債，在公允價值計量會計準則所述的公允價值等級中被歸類為1級、2級或3級：
第1級-公允價值是利用活躍市場上本公司在計量日期有能力獲得的相同資產或負債的報價(未經調整)確定的。
第2級-公允價值是根據活躍市場中相同或相似資產或負債的報價或其他市場可觀察到的投入(如利率、收益率曲線和外幣現貨匯率)確定的。
第3級-需要對公允價值計量有重要意義且不可觀察的投入的價格或估值。
在某種程度上，估值是基於市場上不太容易觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在確定公允價值時所作的判斷程度最大的是分類為第3級的工具。公允價值層次中的金融工具的水平是基於對公允價值計量有重要意義的任何投入中的最低水平。
按公允價值經常性計量的項目包括有價證券(見附註4，有價證券，和注5，公允價值計量)。由於短期性質，應付賬款和應計費用的賬面價值接近其公允價值。
企業合併
企業合併採用會計收購法核算。採用這一方法，收購的有形資產和無形資產以及承擔的負債於收購日按各自的公允價值入賬。該公司將一項業務評估為一套綜合的活動和資產，能夠進行管理，以便以股息、較低成本或其他經濟效益的形式提供回報，並由提供或有能力提供產出的投入和流程組成。在收購企業時，轉讓對價的公允價值超過被收購淨資產的公允價值的部分計入商譽。在收購不構成企業的淨資產時，不確認商譽。
商譽
商譽是指在使用企業合併會計收購法核算時，收購價格超過收購淨資產公允價值的部分。商譽不攤銷，但在第四季度每年在公司的單一報告單位內進行減值評估，或者如果發生事件或情況變化，很可能使公司報告單位的公允價值低於賬面價值，則評估的頻率更高。本公司進行一步量化測試，並將商譽減值金額(如有)記錄為報告單位賬面價值超過其公允價值的部分，不得超過分配給報告單位的商譽總額。本公司擁有不是到目前為止，我們沒有確認任何與商譽有關的減值費用。
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目錄
當出售構成業務的報告單位的一部分時，商譽根據被處置的報告單位部分的相對公允價值和報告單位剩餘部分的相對公允價值進行分配。這種方法需要確定待處置的業務和報告單位內將保留的業務(或多個業務)的公允價值。由於公司腫瘤學業務的分離和公司位於北卡羅來納州達勒姆的製造設施的出售，公司根據待出售業務的相對公允價值分配商譽，這些商譽已被重新分類為非持續業務。
無形資產淨額
無形資產淨額由有限年限的許可內權利組成，扣除累計攤銷後的淨額。本公司使用直線法在無形資產的估計經濟壽命內攤銷其無形資產，並定期審查其減值情況。2021年第三季度，該公司確認了與無形資產相關的減值費用。根據FASB ASC主題350，商譽以外的一般無形資產(“ASC 350”)，公司審查了其無形資產的可回收性。於2021年第三季度，本公司確定無形資產已減值，導致無形資產剩餘賬面價值減值。
財產、廠房和設備
財產、廠房和設備按成本列報。未改善或延長相應資產壽命的維護和維修在發生時計入運營費用。折舊和攤銷採用直線法計算資產的估計使用年限，如下所示：
資產預計使用壽命
建房40年份
計算機設備和軟件3年份
傢俱和固定裝置
2-5年份
實驗室設備
2-5年份
租賃權的改進使用年限或剩餘租賃期中較短的一個
長期資產減值
當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司將審查長期資產。回收能力是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現淨現金流進行比較來衡量的。如該等資產被視為減值，應確認的減值以該資產的賬面價值超出其公允價值的金額計量，而公允價值是根據該資產產生的預計貼現未來淨現金流量計量的。
租契
自2019年1月1日起，本公司採用了ASC 842，採用了規定的修改後的追溯方法，並以生效日期作為其首次申請的日期。
在安排開始時，本公司根據安排中存在的獨特事實和情況確定該安排是否為租約或包含租約。期限超過一年的租賃在資產負債表上確認為使用權資產以及流動和非流動租賃負債(視情況而定)。
經營租賃負債及其相應的使用權資產最初根據預期剩餘租賃期的租賃付款現值入賬。對於收到的獎勵等項目，可能需要對使用權資產進行某些調整。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司利用其遞增借款利率對租賃付款進行貼現，這反映了在類似經濟環境下，本公司可以在抵押基礎上以相同貨幣、類似期限借入租賃付款金額的固定利率。為了估算其遞增借款利率，由於本公司目前沒有基於評級機構的信用評級，因此適用於本公司的信用評級是使用綜合信用評級分析來估算的。預期，本公司將調整直線租金支出或收到的任何獎勵的使用權資產，並使用租賃開始或過渡日期有效的相同增量借款利率按淨現值重新計量租賃負債。
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目錄
本公司已選擇不承認資產負債表上原始期限為一年或以下的租賃。該公司在評估租賃安排時通常只包括初始租賃期。除非有合理確定本公司將會續約，否則續訂租約的選擇權不包括在本公司的評估內。
本公司於生效日期所作的假設會在發生某些事件(包括修訂租約)後重新評估。當租約修改授予承租人未包括在原始租約中的額外使用權時，並且當租賃付款與額外使用權的獨立價格相稱時，租約修改將產生一份單獨的合同。當租賃修改產生單獨的合同時，其會計處理方式與新租賃相同。
根據ASC 842，租賃組成部分應分為三類：租賃組成部分、非租賃組成部分和非租賃組成部分。固定和實質固定合同對價(包括與非構成部分相關的任何對價)必須根據租賃構成部分和非租賃構成部分各自的相對公允價值進行分配。
實體可以選擇不分離租賃和非租賃組件。相反，實體將每個租賃組成部分和相關的非租賃組成部分一起作為單個租賃組成部分進行核算。本公司已選擇將租賃和非租賃組成部分一起作為所有相關資產的單一租賃組成部分進行核算，並將所有合同對價僅分配給租賃組成部分。
ASC 842允許使用判斷來確定假設租賃期是否是標的資產剩餘經濟壽命的主要部分，以及租賃付款的現值是否代表標的資產的基本全部公允價值。本公司採用ASC 842-10-55-2中引用的亮線閾值，以協助評估租約的適當分類。上述亮線一直適用於該公司的整個租賃組合。
普通股認股權證
本公司的普通股認股權證是根據ASC 480進行評估的。區分負債與股權("ASC 480"), and ASC 815, 衍生工具與套期保值(“ASC 815”)。如果認股權證條款允許以現金結算認股權證，管理層將其獨立認股權證分類為(I)負債，或(Ii)如果認股權證條款僅允許以普通股結算，管理層將其獨立認股權證分類為：(I)負債(如果認股權證條款允許以現金結算認股權證)。
庫存
根據先到期先出(“FFFO”)方法，存貨按成本或可變現淨值中較低者列報。鑑於人類基因治療產品是一種新的治療藥物類別，在獲得監管部門對該產品的批准之前，未來的經濟效益是不可能的，因此本公司僅在監管部門批准後才考慮將庫存資本化。在監管部門批准不符合資本化條件的上市前庫存之前發生的製造成本和臨牀製造成本在公司的綜合經營報表中計入研發費用和發生的全面損失。此外，最初符合資本化條件但最終可能用於臨牀藥物產品生產的庫存，在指定用於臨牀藥物產品生產時，作為研究和開發費用支出。
庫存包括公司擁有的細胞庫、質粒、LVV、來自第三方供應商並在製造過程中使用的其他材料和化合物，以及為治療特定患者而生產的藥物產品。
管理層定期檢查庫存是否過剩或過時，考慮到與現存量相比的銷售預測、確定的採購承諾以及現有庫存的剩餘保質期等因素。本公司將其陳舊或因其他原因無法出售的存貨減記至首次確認減值期間的估計可變現淨值。任何此類調整都作為銷售成本的一部分計入公司綜合經營報表中的產品收入成本和全面虧損。
收入確認
在ASC主題606下，與客户簽訂合同的收入(“專題606”)，一個實體在其客户獲得對承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體預期從這些貨物或服務的交換中獲得的對價。要確定實體確定的安排的收入確認，請執行以下操作：
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目錄
在主題606的範圍內，實體執行以下五個步驟：(I)標識與客户的合同；(Ii)標識合同中的履行義務；(Iii)確定交易價格，包括可變對價(如果有的話)；(Iv)將交易價格分配給合同中的履行義務；以及(V)當實體履行履行義務時(或作為履行義務)確認收入。公司僅在實體可能收取其有權收取的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務時，才將五步模式應用於合同。
一旦合同被確定在主題606的範圍內，公司就評估每份合同中承諾的貨物或服務，並確定那些是履行義務的貨物或服務。包括可由客户酌情行使的額外商品或服務的權利的安排通常被認為是選項。公司評估這些選項是否為客户提供了實質性權利，如果是，則將其視為履行義務。
為了確定合同中的履約義務，公司評估每一項承諾的貨物或服務是否不同。這種評估涉及主觀判斷，要求管理層對個別承諾的商品或服務作出判斷，以及這些商品或服務是否可與合同關係的其他方面分開。承諾的貨物和服務被認為是不同的，前提是：(I)客户可以單獨或與客户隨時可以獲得的其他資源一起從貨物或服務中受益(即，貨物或服務能夠是不同的)，以及(Ii)實體向客户轉讓貨物或服務的承諾與合同中的其他承諾是可以分開識別的(即，在合同範圍內，轉讓貨物或服務的承諾是不同的)。
然後，交易價按相對SSP基準與其獨立售價(“SSP”)成比例確定並分配給已確認的履約義務。SSP是在合同開始時確定的，不會更新以反映合同開始到履行義務得到履行之間的變化。
如果合同中承諾的對價包括可變金額，公司估計其有權獲得的對價金額，以換取將承諾的貨物或服務轉讓給客户。本公司採用期望值法或最可能值法確定可變對價金額。該公司在交易價格中計入了不受限制的估計可變對價金額。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。在隨後的每個報告期結束時，本公司重新評估交易價格中包含的估計可變對價和任何相關限制，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕為基礎記錄的。
如果一項安排包括開發和監管里程碑付款，公司將評估里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在本公司或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如監管部門的批准，通常被認為在收到這些批准之前不太可能實現。
在確定交易價格時，如果付款時間為本公司提供了重大的融資利益，本公司將對貨幣時間價值的影響進行對價調整。如合約開始時的預期是持牌人付款至向持牌人轉讓承諾貨品或服務之間的期間為一年或以下，本公司不會評估合約是否有重大融資部分。該公司對其每一項創收安排進行了評估，以確定是否存在重要的融資部分，並得出結論，其任何安排中都不存在重要的融資部分。
然後，當(或作為)每項履約義務在某個時間點或一段時間內得到履行時，如果長期確認是基於使用產出或輸入法，則該公司將分配給各個履約義務的交易價格的金額確認為收入。
該公司確認以下財務報表標題內的收入：
產品收入
該公司根據主題606確認產品收入。產品收入代表ZYNTEGLO的銷售額。2021年，該公司將ZYNTEGLO直接分銷給德國的醫院。該公司確定，與醫院簽訂的合同銷售形成了單一的業績義務，並在履行業績義務的時間點確認產品銷售收入，這是在將ZYNTEGLO的控制權移交給醫院時確認的。產品的控制通常在輸注產品時轉移。
F-14
目錄
其他收入
2021年，該公司與比爾和梅林達·蓋茨基金會簽訂了贈款協議。本公司根據ASC 958-605確認贈款收入，收入確認非營利性實體，當產生合格成本並克服限制障礙時。當在發生成本後收到贈款資金時，公司記錄收入和相應的應收贈款。在產生符合條件的成本之前從贈款收到的現金被記錄為遞延收入，並在發生符合條件的成本時確認為收入。此外，該公司達成了戰略合作，並確認了與這些合作協議相關的一筆無形收入。
研發費用
研發成本計入開支，因進行研發活動而產生的成本，包括薪金及福利、設施成本、管理費用、臨牀研究及相關臨牀製造成本、許可證及里程碑費用、合約服務、不符合資本化資格的發佈前存貨的製造成本，以及其他相關成本。向第三方支付的與尚未達到技術可行性和未來沒有替代用途的技術相關的前期費用和里程碑在發生時作為研究和開發費用支出。在支付的金額超過所發生的成本的情況下，公司記錄預付費用。本公司根據合同研究機構、臨牀研究場所、實驗室、顧問或實施臨牀試驗活動的其他臨牀試驗供應商尚未開具發票的服務和發生的相關費用的估計，應計臨牀試驗活動的成本。如果欠合作伙伴的金額超過公司每個季度的合作安排收入，這些金額將被歸類為研發費用。
產品收入成本
製造和交付產品的成本以及與實施治療相關的成本包括在與在德國銷售ZYNTEGLO相關的產品收入成本中。超額庫存的準備金也計入了產品收入成本。
基於股票的薪酬
該公司的基於股票的薪酬計劃授予獎勵，包括股票期權、限制性股票單位、限制性股票獎勵、非限制性股票獎勵以及根據其員工股票購買計劃發行的股票。贈款授予員工和非員工，包括公司董事會。
本公司根據財務會計準則委員會(FASB ASC)主題718對其基於股票的薪酬獎勵進行會計處理。薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)。ASC 718要求所有基於股票的支付，包括授予股票期權和限制性股票單位以及對現有股票期權的修改，都必須根據其公允價值在綜合經營報表和全面虧損中確認。
該公司的股票獎勵取決於服務或基於業績的歸屬條件。與以服務為基礎的歸屬條件的獎勵相關的補償支出按授予日期公允價值在獎勵的相關服務期(通常為歸屬期限)的直線基礎上確認。與績效歸屬條件獎勵相關的補償費用根據授予日期在必要服務期間內的公允價值確認，採用加速歸因法，在有可能實現績效條件的情況下確認。
該公司使用Black-Scholes期權定價模型估計其期權獎勵的公允價值，該模型要求輸入主觀假設，包括(I)預期股價波動、(Ii)獎勵預期期限的計算、(Iii)無風險利率和(Iv)預期股息。從2020年1月1日起，該公司取消了使用具有代表性的同業集團，而只使用自己的歷史波動性數據來估計預期波動率，因為現在有足夠多的關於自己股價波動性的歷史信息。對於員工和非員工獎勵，衡量日期均為授予日期。本公司採用“簡化”方法估算員工股票期權的預期期限，即由於缺乏充分的歷史數據，該預期期限等於期權的歸屬期限和原始合同期限的算術平均值。期權預期期限內的無風險利率以到期日與相關獎勵的預期期限相稱的美國國債為基礎。該公司從未支付過股息，也不希望在可預見的未來支付股息。
F-15
目錄
本公司對發生的沒收行為進行核算。財務報表中確認的以股票為基礎的薪酬費用是以預期業績或服務條件得到滿足的獎勵為基礎的。
轉換和修改在270個生物分離之日尚未完成的股權獎勵
關於2021年11月4日270名BIO的分拆，根據現有計劃的規定，公司根據員工事宜協議(一項公平調整)的條款調整了其未償還股權獎勵，以保留緊接分拆之前和之後的獎勵的內在價值。這些修改後的裁決在其他方面保留了基本相同的條款和條件，包括條款和歸屬條款。公司將確認以藍鳥股票和270生物股票計價的獎勵的未來支出，這些獎勵是由於270生物股票的分離而授予公司員工的。270名Bio員工獲得以藍鳥股票計價的獎勵的相關費用將由270名Bio承擔。
與修改獎勵相關的股票薪酬費用是根據修改日期獎勵的公允價值計量的。因修改日期的獎勵的公允價值與緊接修改日期之前的獎勵的公允價值相比而產生的任何基於股票的增量補償費用，將在修改日期確認，或視情況在必要的剩餘服務期內按比例確認。
利息收入，淨額
利息收入淨額主要由投資賺取的利息收入、溢價攤銷淨額和貼現增加額構成。
其他收入(費用)，淨額
除其他收入(費用)外，淨額主要包括公司持有的股權證券的損益、出售資產的損益以及外幣的損益。
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將普通股股東應佔持續經營的淨虧損、普通股股東非持續經營的淨虧損和普通股股東應佔的淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數，包括行使認股權證時可發行的普通股股份，這些認股權證只需支付很少或不需要對價。稀釋每股淨虧損的計算方法是將普通股股東持續經營的淨虧損、普通股股東非持續經營的淨虧損和普通股股東應佔的淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數，包括行使認股權證時可發行的普通股股份，這些認股權證可以很少或不需要對價，以及使用庫存股方法的流通股期權、未歸屬限制性股票、限制性股票單位和員工購股計劃股票的任何稀釋效應。鑑於公司在報告的每個期間都錄得淨虧損，基本每股淨虧損和稀釋後每股淨虧損之間沒有差別，因為普通股等價物的影響將是反稀釋的，因此不包括在稀釋後每股淨虧損的計算中。
本公司在計算符合參與證券定義的已發行股票流通期內每股淨虧損時，採用兩級法計算每股淨虧損。兩級法根據宣佈或累積的股息以及未分配收益的參與權來確定每類普通股和參股證券的每股淨虧損。兩級法要求普通股股東在該期間可獲得的收入根據他們各自獲得股息的權利在普通股和參股證券之間分配，就像這一時期的所有收入都已分配一樣。因此，在參與證券未償還時，公司報告普通股股東應佔淨虧損的期間，損失不分配給參與證券。
所得税
所得税根據FASB ASC主題740記錄，所得税(“ASC 740”)，其中使用資產負債法準備遞延税金。該公司確認遞延税項資產和負債是財務報表或納税申報表中已包括的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據財務報表與資產及負債税基之間的差額，採用預期差額將轉回的年度的現行税率釐定。在下列情況下，我們會提供估值免税額
F-16
目錄
根據現有證據的份量，部分或全部遞延税項資產很有可能無法變現。
根據ASC 740的規定，本公司對不確定的税收狀況進行了會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，以使其更有可能實現。至於税項優惠是否更有可能實現，則視乎税務情況的技術優點，以及現有的事實和情況而定。本公司應計入與所得税支出中未確認的税收優惠相關的潛在利息和罰款。
綜合損失
綜合虧損由淨虧損和其他綜合收益(虧損)組成。其他綜合收益(虧損)包括債務證券未實現損益、外幣折算調整等項目。
重組費用
公司根據FASB ASC主題420記錄與退出和處置活動相關的成本和負債。退出或處置費用債務(“ASC 420”)。該等成本以負債發生期間的公允價值估計為基礎。隨着獲得更多信息，公司會根據情況的變化對這些成本進行適當的評估和調整。請參閲附註18，減少勞動力，瞭解更多信息.
最近的會計聲明
最近採用的
ASU第2019-12號，所得税(主題740)：簡化所得税會計
2019年12月，FASB發佈了ASU 2019-12，所得税(話題740)：簡化所得税會計(“ASU 2019-12”)，其目的是簡化所得税的會計處理。ASU 2019-12刪除了主題740中一般原則的某些例外，還澄清和修改了現有指南，以改進一致性應用。新標準從2021年1月1日起生效。採用ASU 2019-12並未對公司的財務狀況或採用後的運營結果產生實質性影響。
ASU第2020-06號，債務-可轉換債務和其他期權(分主題470-20)和衍生工具和套期保值-實體自有股權合同(分主題815-40)：實體自有股權中可轉換工具和合同的會計
2020年8月，FASB發佈了ASU 2020-06，債務-帶有轉換和其他期權的債務(分主題470-20)和衍生工具和套期保值-實體自有股權的合同(分主題815-40)：實體自有股權的可轉換工具和合同的會計(“亞利桑那州立大學2020-06”)。ASU 2020-06簡化了將美國公認會計原則(GAAP)應用於某些具有負債和股權特徵的金融工具的複雜性。更具體地説，修訂的重點是關於實體自有股權合同的可轉換工具和衍生工具範圍例外的指導意見。該公司很早就採用了新標準，從2021年1月1日起生效。採用ASU 2020-06對公司的財務狀況或採用後的經營結果沒有影響。
ASU第2020-08號，對小主題310-20的編撰改進，應收款--不可退還的費用和其他費用
2020年10月，FASB發佈了ASU 2020-08，對小主題310-20“應收款--不可退還的費用和其他費用”的編纂改進(“ASU 2020-08”)為進一步澄清和更新ASU 2017-08中先前發佈的指南，應收賬款-不可退還的費用和其他成本(分主題310-20：購買的可贖回債務證券的溢價攤銷)(“亞利桑那州立大學2017-08”)。ASU 2017-08通過要求溢價攤銷至最早的贖回日期，縮短了某些以溢價購買的可贖回債務證券的攤銷期限。ASU 2020-08要求，在每個報告期，如果個別可贖回債務證券的攤銷成本超過發行人在下一個贖回日期應償還的金額，則超額溢價應攤銷至下一個贖回日期。新標準從2021年1月1日起生效。採用ASU 2020-08並未對公司的財務狀況或採用後的經營結果產生實質性影響。
ASU第2020-10號，編撰改進
F-17
目錄
2020年10月，FASB發佈了ASU 2020-10，編撰方面的改進(“ASU 2020-10”)。本ASU中的修訂是為了澄清ASC，糾正指南的意外應用，或對ASC進行微小改進，預計不會對當前會計實踐產生重大影響，或對大多數實體造成重大行政成本的變化。這項新標準從2021年1月1日起生效。採用ASU 2020-10並未對公司的財務狀況或採用後的經營結果產生實質性影響。
3. 停產經營
出售藍鳥研究三角製造廠
2017年11月，該公司收購了位於北卡羅來納州達勒姆(“BRT”)的一家制造工廠，用於未來為本公司與其腫瘤學計劃相關的療法生產LVV。2021年7月，本公司與National Resilience，Inc.(“Resilience”)的附屬公司Resilience US，Inc.簽署了一項資產購買協議(“協議”)。作為協議的一部分，在2021年9月交易完成後，Resilience收購了公司位於北卡羅來納州達勒姆的LVV製造工廠，並保留了目前在該工廠工作的員工。作為這筆交易的結果，該公司出售了#美元。111.2與公司腫瘤學項目相關的淨資產，主要包括建築和實驗室設備。該公司確認處置資產虧損#美元。2.0百萬美元。由於出售BRT製造設施和分離270個BIO(如下所述)被認為是單個處置計劃的多個組成部分，因此與BRT相關的資產、負債和運營結果已包括在非持續運營的組成部分中。
270種生物分離
2021年11月4日，該公司完成了之前宣佈的將其腫瘤學項目和投資組合以及某些相關資產和負債分離為一家獨立的、獨立的上市公司(“分離”)。分離是通過分配270股Bio普通股的全部流通股實現的，其中每位藍鳥股東獲得一股普通股，面值為$。0.0001每股，每三股普通股270人，面值$0.01截至2021年10月19日收盤時，藍鳥持有的每股收益(“分派”)。
關於分離，藍鳥與270個BIO簽訂了分離協議(“分離協議”)，日期為2021年11月3日，其中規定了藍鳥與270個BIO就分離將採取的主要行動(包括分配)達成的協議。分發的生效時間是上午12點01分。2021年11月4日。分離協議確定了作為分離的一部分轉移給270 BIO的資產、承擔的負債和分配給270 BIO的合同，並規定了這些轉移、假設和轉讓發生的時間和方式。分離協議的目的是為270家BIO和Bluebird提供運營各自業務的資產，並保留或承擔與這些資產相關的債務。270家生物公司和藍鳥公司都同意就分離前的索賠和分離後的索賠給予豁免，這些賠償的主要目的是對根據“分離協議”分配給270家生物公司的義務和責任承擔財務責任，對根據與藍鳥公司的分離協議分配給藍鳥公司的義務和責任承擔財務責任。在分居後的索賠方面，270家生物公司和藍鳥公司都同意解除分居前的索賠，並同意對分離後的索賠承擔交叉賠償責任，這主要是為了對根據“分離協議”分配給270家生物公司的義務和債務承擔財務責任。Bluebird和270 Bio也分別受到12個月員工非徵集和非聘用的相互限制，但受某些慣例例外的限制。
向270 BIO轉移資產和負債是根據分離協議通過捐款實現的，概述如下(以千為單位)：
F-18
目錄
截至2021年11月4日
資產
流動資產：
現金和現金等價物$174,284 
有價證券160,447 
預付費用8,732 
應收賬款和其他流動資產21,637 
流動資產總額365,100 
有價證券106,826 
財產、廠房和設備、淨值33,972 
無形資產淨額10,664 
商譽6,410 
經營性租賃使用權資產255,556 
受限現金和其他非流動資產5,650 
總資產$784,178 
負債
流動負債：
應付帳款$2,982 
應計費用和其他流動負債85,659 
經營租賃負債，本期部分6,938 
協作研究進展，當前部分8,957 
流動負債總額104,536 
遞延收入，扣除當期部分25,762 
協作研究進展，當前部分的淨額16,264 
經營租賃負債，扣除當期部分後的淨額257,575 
其他非流動負債1,896 
總負債$406,033 
淨資產轉移到270個BIO$378,145 
Bluebird和270 BIO還簽訂了一項税務協議，日期為2021年11月3日，管轄Bluebird和270 BIO各自在以下方面的權利、責任和義務：税收(包括在正常業務過程中產生的税款，以及因分銷和某些相關交易未能達到美國聯邦所得税標準而免税而產生的税款(如果有的話))、税收屬性、準備和提交納税申報單、控制審計和其他税務程序，以及在税務方面的援助與合作。
關於分離，藍鳥還與270 Bio簽訂了一項員工事務協議，日期為2021年11月3日。員工事宜協議分配了與藍鳥和270名BIO員工的僱傭、薪酬和員工福利有關的資產、負債和責任，以及與分離相關的其他相關事宜，包括處理未償還的藍鳥激勵股權獎勵以及某些退休和福利義務。《員工事項協議》一般規定，除非另有規定，否則270 BIO負責與轉到270 BIO的員工以及在分銷前終止僱傭但主要支持270 BIO業務的員工相關的責任，藍鳥公司負責與其他員工相關的責任，包括藍鳥公司保留的員工。根據員工事項協議，由270名Bio和Bluebird員工持有的尚未完成的藍鳥股權獎勵在緊接分配日期之前進行了調整，目的是在緊接分配日期之前，在分配之後立即保持獎勵的經濟價值。
藍鳥和270生物還在2021年11月3日簽訂了知識產權許可協議，根據協議，雙方都向對方授予了某些知識產權和技術的許可。藍鳥公司向270生物公司授予某些知識產權永久的、全球範圍的、非獨家的、免版税的、全額支付的許可(或者，視情況而定)，以允許270生物公司在其正在進行的和未來的研發活動和候選產品中使用這些知識產權。270生物授予藍鳥一種永久的，世界性的，非
F-19
目錄
獨家、免版税、全額支付的許可(或，視情況而定，再許可)用於藍鳥現有產品和候選產品的某些知識產權。雙方之間的這種許可通常允許當前或將來使用與每一方各自領域相關的知識產權。

此外，藍鳥還進入了二該公司與270家BIO公司簽訂了過渡服務協議，後者的總裁是該公司董事會成員。。根據過渡期服務協議，藍鳥有義務提供並有權接受與公司職能相關的某些過渡期服務，如財務、人力資源、內部審計、研發、財務報告和信息技術。藍鳥為270生物公司提供的服務將持續最長達兩年，除非根據過渡服務協議的條款提前終止或延長。收到和執行的服務按雙方商定的費率支付。為270 BIO提供的服務收到的金額被記錄為其他收入，而為270 BIO提供的服務支付的金額被記錄為銷售、一般和行政費用以及研究和開發費用(如果適用)。在截至2021年12月31日的年度內，本公司產生了$0.7在綜合經營和全面虧損報表中，270BIO提供的服務在研發和銷售方面的淨費用、一般費用和管理費用為100萬美元。截至2021年12月31日，該公司有一筆非實質性的應收賬款和應付賬款，到期的應收賬款和應付賬款為270美元。
停產經營

關於分離，該公司根據ASC 205-20確定其腫瘤學業務以及BRT製造設施有資格進行非持續運營會計處理。下表彙總了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的非連續性業務的收入和支出(單位：千)：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
收入：
服務收入$18,130 $114,064 $30,729 
協作安排收入18,602 115,594 5,740 
特許權使用費和其他收入5,762 21,076 8,205 
總收入42,494 250,734 44,674 
運營費用：
研發204,287 268,647 255,294 
銷售、一般和行政82,078 46,945 35,518 
協作損失份額10,071 — — 
特許權使用費和其他收入的成本2,292 5,396 2,978 
或有對價公允價值變動387 (6,468)2,747 
總運營費用299,115 314,520 296,537 
運營虧損(256,621)(63,786)(251,863)
利息收入，淨額791 5,770 17,380 
其他收入(費用)，淨額(910)377 (103)
所得税前虧損(256,740)(57,639)(234,586)
淨虧損$(256,740)$(57,639)$(234,586)
截至2021年12月31日，沒有與終止業務相關的資產和負債，因為所有餘額在分離時都轉移到了270個BIO。下表彙總了截至2020年12月31日的停產業務的資產和負債(單位：千)：
F-20
目錄
截至2020年12月31日
資產
流動資產：
現金和現金等價物$57,076 
有價證券413,947 
預付費用11,754 
應收賬款和其他流動資產12,244 
停產業務流動資產總額495,021 
有價證券61,446 
財產、廠房和設備、淨值145,458 
無形資產淨額5,644 
商譽7,482 
經營性租賃使用權資產116,456 
受限現金和其他非流動資產7,078 
停產業務非流動資產總額343,564 
停產業務總資產$838,585 
負債
流動負債：
應付帳款$7,791 
應計費用和其他流動負債48,716 
經營租賃負債，本期部分15,313 
協作研究進展，當前部分9,236 
遞延收入，本期部分820 
非持續經營的流動負債總額81,876 
遞延收入，扣除當期部分25,762 
協作研究進展，當前部分的淨額21,581 
經營租賃負債，扣除當期部分後的淨額112,290 
其他非流動負債1,509 
停產業務非流動負債總額161,142 
停產業務負債總額$243,018 

下表彙總了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的合併現金流量表中包括的非持續業務的重大非現金項目和資本支出(單位：千)：
F-21
目錄
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
經營活動：
或有對價公允價值變動$387 $(6,468)$2,747 
折舊及攤銷14,195 13,730 12,995 
基於股票的薪酬費用29,175 34,036 29,545 
固定資產處置損失569 146 108 
北卡羅來納州達勒姆製造廠出售虧損1,986 — — 
投資活動：
購置房產、廠房和設備$(11,256)$(23,159)$(57,196)
出售北卡羅來納州達勒姆製造廠的收益110,300 — — 
購買無形資產(8,500)— — 
補充現金流披露：
應付賬款和應計費用中包括的財產、廠房和設備的購置$778 $2,039 $3,064 
用經營性租賃負債換取的使用權資產151,520 4,989 9,745 
4. 有價證券
下表彙總了2021年12月31日和2020年12月31日持有的有價證券(單位：千)：
攤銷成本/成本未實現收益未實現虧損公允價值
2021年12月31日
美國政府機構證券和國庫券$128,902 $— $(509)$128,393 
公司債券49,366 — (59)49,307 
商業票據54,065 — — 54,065 
股權證券4,305 — (614)3,691 
總計$236,638 $— $(1,182)$235,456 
2020年12月31日 (1)
美國政府機構證券和國庫券$337,521 $151 $(37)$337,635 
公司債券98,585 216 (20)98,781 
商業票據38,975 — — 38,975 
股權證券20,017 — (14,364)5,653 
總計$495,098 $367 $(14,421)$481,044 
(1)上期金額已進行追溯調整，以反映分離的影響。
不是截至2021年12月31日或2020年12月31日持有的可供出售債務證券的剩餘到期日超過5年。
F-22
目錄
5. 公允價值計量
下表列出了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日按公允價值經常性計量的資產和負債(單位：千)：
總計引自
年價格
主動型
市場
(1級)		意義重大
其他
可觀察到的
輸入
(2級)		意義重大
看不見的
輸入
(3級)
2021年12月31日
資產：
現金和現金等價物$161,160 $161,146 $14 $— 
有價證券：
美國政府機構證券和國庫券128,393 — 128,393 — 
公司債券49,308 — 49,308 — 
商業票據54,065 — 54,065 — 
股權證券3,691 3,691 — — 
總資產$396,617 $164,837 $231,780 $— 
2020年12月31日(1)
資產：
現金和現金等價物$260,629 $260,629 $— $— 
有價證券：
美國政府機構證券和國庫券337,635 — 337,635 — 
公司債券98,781 — 98,781 — 
商業票據38,975 — 38,975 — 
股權證券5,653 5,653 — — 
總資產$741,673 $266,282 $475,391 $— 
(1) 上期金額已進行追溯調整，以反映分離的影響。
現金和現金等價物
截至2021年12月31日，現金和現金等價物包括現金和貨幣市場賬户中的資金。截至2020年12月31日，現金和現金等價物包括現金和貨幣市場賬户中的資金。
有價證券
在估值層次中被歸類為第二級的有價證券通常由美國政府機構證券和國債、公司債券和商業票據組成。該公司通過考慮從第三方定價來源獲得的估值來估計這些有價證券的公允價值。這些定價來源利用行業標準估值模型，包括收入和基於市場的方法，所有重要的投入都可以直接或間接地觀察到，以估計公允價值。這些輸入包括基於相同或類似證券的實時交易數據的市場定價、發行人信用利差、基準收益率和其他可觀察的輸入。該公司通過了解所使用的模型、從其他定價來源獲得市場價值以及在某些情況下分析定價數據來驗證其第三方定價來源提供的價格。
可供出售債務證券的攤餘成本根據溢價的攤銷和折價的增加進行調整，直至溢價的最早贖回日期或折價的到期日。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司累計其他綜合虧損的餘額主要由與公司可供出售債務證券相關的活動構成。有幾個不是在截至2021年或2020年12月31日的年度內，在出售或到期可供出售的證券時確認的重大已實現損益。
該公司可供出售債務證券的應計利息總額為#美元。0.3百萬美元和$1.5分別截至2021年12月31日和2020年12月31日。不是應計應收利息於截至2021年或2020年12月31日止12個月內註銷。
F-23
目錄
下表彙總了連續未實現虧損頭寸小於或大於12個月、且在2021年12月31日和2020年12月31日未記錄信貸損失準備的可供出售債務證券(單位：千)：
少於12個月12個月或更長時間總計
描述公允價值未實現虧損公允價值未實現虧損公允價值未實現虧損
2021年12月31日
美國政府機構證券
和國庫		$108,695 $(505)$2,496 $(4)$111,191 $(509)
公司債券45,042 (56)3,896 (2)48,938 (58)
總計$153,737 $(561)$6,392 $(6)$160,129 $(567)
2020年12月31日(1)
美國政府機構證券
和國庫		$105,692 $(37)$— $— $105,692 $(37)
公司債券38,299 (20)603 — 38,902 (20)
總計$143,991 $(57)$603 $— $144,594 $(57)
(1) 上期金額已進行追溯調整，以反映分離的影響。
本公司確定，在截至2021年12月31日的12個月內，上述投資的信用風險沒有重大變化。因此，信貸損失撥備沒有得到確認。截至2021年12月31日，本公司不打算出售此類證券，而且本公司不太可能被要求在收回其攤銷成本基礎之前出售這些證券。
該公司持有總公允價值為#美元的股權證券。3.7百萬美元和$5.7截至2021年12月31日和2020年12月31日，其合併資產負債表上的當前有價證券分別為100萬美元。2021年1月，該公司出售了部分股權證券，收益為#美元。31.3百萬美元。該公司記錄的收益為#美元。29.4百萬美元，虧損$7.2百萬美元和$9.3在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，分別有100萬美元與其股權證券相關。與股權證券有關的損益計入其他收入(費用)、合併經營報表淨額和全面虧損。
6. 庫存
庫存由以下內容組成(以千為單位)：
截至2021年12月31日截至2020年12月31日
原料$— $8,967 
成品— 1,731 
庫存$— $10,698 

截至2021年12月31日止年度，本公司錄得超額存貨準備金#美元29.9百萬美元，計入合併營業報表和全面虧損的產品收入成本內。在截至2020年12月31日的年度內，本公司不是I don‘我們沒有記錄過多的存貨準備金。

F-24
目錄
7. 財產、廠房和設備、淨值
財產、廠房和設備(淨值)由以下部分組成(以千計)：
截止到十二月三十一號，
2021
2020 (1)
實驗室設備$29,061 $27,146 
計算機設備和軟件421 447 
辦公設備117 1,077 
租賃權的改進12 5,949 
在建工程501 895 
財產、廠房和設備合計30,112 35,514 
減去累計折舊和攤銷(20,406)(18,141)
財產、廠房和設備、淨值$9,706 $17,373 
(1)上期金額已進行追溯調整，以反映分離的影響。
與財產、廠房和設備有關的折舊和攤銷費用為#美元。4.9百萬，$5.1百萬美元，以及$4.1截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。
8. 受限現金
截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司維持信用證金額為$43.2百萬美元和$54.5根據協議，它們分別以金融機構的銀行賬户為抵押。截至2021年12月31日和2020年12月31日的限制性現金總額包括以下內容(以千為單位)：
截止到十二月三十一號，
20212020
賓利街50號租約$40,072 $40,072 
裝配行租用2,753 — 
賓利街60號租約— 13,763 
其他2,675 2,188 
受限現金總額$45,500 $56,023 
請參閲附註10，租約，欲瞭解更多有關本公司信用證的信息。
9. 應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括以下內容(以千計)：
截止到十二月三十一號，
2021
2020 (1)
員工薪酬$41,095 $41,192 
應計貨物和服務24,273 14,855 
應計臨牀和合同研究組織成本17,769 20,912 
應計製造成本15,722 15,763 
應計專業費用1,665 1,541 
遞延收入，本期部分2,282 1,500 
其他1,152 2,427 
應計費用和其他流動負債總額$103,958 $98,190 
(1) 上期金額已進行追溯調整，以反映分離的影響。
F-25
目錄
應計員工補償包括與該公司有序結束其歐洲業務相關的遣散費。截至2021年12月31日，公司累計費用為$4.7與這些重組成本相關的100萬美元。請參閲附註17，減少勞動力，以供進一步討論。
10. 租契
公司租用一定的辦公和實驗室空間。此外，該公司還通過其與合同製造組織的協議嵌入了租賃。
賓利街60號租約及轉租
於二零二一年十月，本公司就賓利街60號租約訂立轉讓同意書及修訂租賃協議(“轉讓”)。轉讓將公司在租約中的權益轉讓給270生物公司，並免除了公司維持$13.8原賓尼街60號租約所需的百萬抵押信用證。雖然租約已合法轉讓給270 BIO，但出租人要求本公司自轉讓之日起至(I)本公司完全騰出物業及(Ii)270 BIO達到#美元市值為止，繼續作為擔保人對賓尼街60號租約項下應計的付款義務承擔次要責任。900百萬美元。分拆時，租賃轉讓計入原始租賃終止，公司取消確認與賓尼街60號租賃相關的使用權資產和租賃負債，並根據美國會計準則第405條確認擔保的公允價值。負債。擔保的公允價值並不重要。
在轉讓賓利街60號租約的同時，本公司與270個位於賓利街60號的BIO簽訂了辦公、實驗室和儲存空間的分租協議(“賓尼街60號分租”)，同時建造和裝備其新的辦公和實驗室空間。根據賓利街60號的分租條款，該公司將72,988每平方英尺售價$0.5自轉讓起至2022年3月止的期間，每月基本租金為百萬元58,004每平方英尺售價$0.42022年4月至2024年3月期間的每月基本租金為100萬英鎊。本公司根據ASC 842將賓尼街60號轉租為新租約，並於2021年11月確認了與賓尼街60號轉租相關的使用權資產和租賃負債。
賓利街50號分租及分租
於2019年4月，本公司就位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街50號的寫字樓訂立分租協議(“賓尼街50號轉租”)，以補充本公司位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街60號的公司總部。根據賓利街50號的分租條款，該公司將267,278每平方英尺的寫字樓售價為$99.95每平方英尺，或$26.7每年基本租金為百萬美元，但須支付一定的運營費用、税款和每年約3%。租賃將於該空間可供本公司使用(預計於2022年上半年)時開始，反映分租人行使其推遲分租開始日期的選擇權。租賃期將於2030年12月31日結束，除非賓尼街50號分租中規定的其他特定情況發生。本公司將評估賓利街50號分租租約的租約類別，並於租約開始日期開始確認相關租金開支。
在簽署賓尼街50號的轉租合同後，該公司簽署了一份$40.1現金抵押信用證，根據賓尼街50號轉租條款和其中規定的某些減少要求，未來可能會減少。$40.1作為信用證抵押品的100萬現金在公司的綜合資產負債表上被歸類為限制性現金和其他非流動資產。付款將從(I)以下日期中較早的日期開始90(Ii)公司入住該處所全部或任何部分的日期。
就籤立賓利街50號分租合約而言，本公司亦就租賃開始時位於該物業的傢俱及設備訂立購買協議(“傢俱採購協議”)。在簽署傢俱採購協議後，公司預付了#美元。7.5所有這些款項均記入本公司綜合資產負債表的受限現金及其他非流動資產內，並按經常性原則評估其可回收性。該公司將被要求再賺取$7.5租賃開始時，根據傢俱購買協議支付的百萬美元。
於2021年12月，本公司與Meta Platforms，Inc.(“Meta”)訂立轉租協議(“轉租”)。根據分租契約的條款，該公司將把其根據賓利街50號分租契有權擁有的50個賓利街物業全數分租。該公司正以#元的價格轉租該物業。28.0第一年百萬美元，3隨後每一年的年增長率。Meta將在租賃開始日獲得賓尼街50號的使用權，這與本公司將根據賓利街50號分租獲得使用權的地點相同。根據賓利街50號分租契，該公司仍須負上法律責任，包括維修$40.1百萬抵押
F-26
目錄
信用證。由於簽訂分租契約，本公司評估$7.5專家組收到了與傢俱採購協議有關的可追回保證金100萬美元，並確定這筆款項不可追回。因此，該公司記錄了#美元。7.5在截至2021年12月31日的一年中，公司的綜合營業報表和作為銷售、一般和行政費用的全面虧損為600萬美元。
裝配行租用
2021年11月，公司與Assembly Row 5B，LLC(“業主”)簽訂了一項租賃協議，租用位於馬薩諸塞州薩默維爾大聯合大道455號的辦公場所，作為公司未來的公司總部。根據協議條款，該公司將租賃約61,180每平方英尺年租金起價為$45每平方尺，按年增加2.5%，加上營業費用和税金。此外，公司將有資格獲得#美元的租户工作津貼。160每平方英尺的租金。租約將自業主將該物業的佔有權投標予本公司之日起開始，業主須進行的任何租客工作將大致完成，預計於2022年上半年完成。
嵌入租約
2016年6月，本公司與一家合同製造機構就未來本公司Beti-cel和Eli-cel藥品的商業生產簽訂了製造協議。在這下面12根據一年的協議，合同製造組織將在預期的候選產品商業發佈之前完成租賃套間的設計、建造、驗證和過程驗證。在施工期間，該公司支付了$12.0在實現某些合同里程碑的基礎上，將支付100萬美元。建設於2018年3月完工，從2018年4月開始，公司支付$5.1根據年度通貨膨脹調整，固定套間費用以及製造服務的某些固定勞動力、原材料、測試和運輸成本為每年100萬美元。本公司可在支付一次性終止費後隨時終止本協議，最高可達24幾個月的固定套間和勞務費。本公司早先的結論是，本協議包含嵌入租約，因為套房在協議有效期內被指定為本公司獨家使用。該公司在ASC 842的生效日期記錄了該經營租約的使用權資產和租賃負債，並在嵌入租約的剩餘期限內以直線方式確認租金費用。
2016年11月，該公司與一家現有工廠的合同製造組織簽訂了一項協議，用於臨牀和商業生產該公司的Beti-cel、Lovo-cel和Eli-cel藥物產品。本公司的結論是，本協議包含一份嵌入式運營租約，因為在協議有效期內，潔淨室被指定為本公司的獨家使用。協議的期限是五年使用後續三年制在雙方共同選擇的情況下續簽。因此，本公司在ASC 842生效日記錄了本次經營租賃的使用權資產和租賃負債，並在整個年度以直線方式確認租金費用。估計嵌入租約的剩餘期限。2020年3月，公司修改了與合同製造組織的協議，從而修改了租約。根據修改後的協議條款，該公司可能被要求支付每年高達歐元的維護和生產費用16.5百萬美元，視其生產需要而定，並可能與以下公司終止本協議12個月‘通知和一次性解約費。2021年9月，鑑於其在歐洲的業務計劃有序結束，該公司重新評估了本租約的期限。因此，該公司減少了使用權資產和相關租賃負債，以反映協議預期期限的縮短。2021年11月，本公司行使終止租賃協議的權利，該終止將於2022年11月生效。根據修改後的協議條款，該公司有義務支付一次性終止費歐元。1.0在終止合同時支付了100萬美元，這筆錢是在2021年12月支付的。關於本次終止，本公司將根據合同製造協議，根據終止日期之前完成的工作和發生的費用，為終止日期之前正確提供的服務支付費用。
2020年7月，公司與一家代工組織簽訂了產能預留協議。本公司的結論是，本協議包含一份嵌入租約，因為該設施的受控環境房間在協議期限內指定供本公司獨家使用，並有權在本公司通知其在指定期限內不會使用該空間的情況下轉租該空間。根據協議的條款，該公司將被要求支付最高達$5.4除所提供的任何服務的費用外，每年還需支付100萬美元的維護費，並可與以下人員終止本協議18個月‘通知。該協議於2021年3月開始生效，期限為五年可以選擇擴展。本公司將嵌入租賃歸類為經營性租賃，並在2021年3月租賃開始時確認使用權資產和租賃負債，並在嵌入租賃的剩餘期限內以直線方式確認租金費用。
2021年2月，公司與一家代工組織簽訂了另一份保留製造能力的協議。該公司得出的結論是，本協議包含作為受控協議的嵌入租賃
F-27
目錄
在協議期限內，該設施的環境空間被指定為本公司的專用空間，如果本公司通知其在指定期限內不會使用該空間，則可選擇轉租該空間。根據協議的條款，該公司將被要求支付最高達$4.2每年的維護費和非實質性的其他年費，以及所提供的任何服務的每批次費用。任何一方均可通過以下方式終止本協議18個月‘隨時或隨時隨地通知八個月‘第五階段後的公告已經開始。協議的期限是五年，可以選擇延長，並於2021年11月開始實施。本公司將嵌入租賃分類為經營性租賃，並在2021年11月租賃開始時確認使用權資產和租賃負債，並在嵌入租賃的剩餘期限內以直線方式確認租金費用。
ASC 842項下確認的所有租賃成本彙總
下表彙總了ASC 842項下確認的租賃成本，以及與該公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的經營租賃有關的其他信息(單位：千)：
截至12月31日的年度，
2021
2020 (2)
2019 (2)
租賃費(1)
經營租賃成本$25,067 $18,660 $20,005 
總租賃成本$25,067 $18,660 $20,005 
其他信息
用於經營租賃的經營現金流$22,805 $17,780 $17,205 
加權平均剩餘租期4.7年份6.3年份7.3年份
加權平均貼現率5.02 %5.98 %6.66 %
(1)本公司在截至2021年、2020年和2019年12月31日的12個月內發生的短期租賃成本和可變租賃成本並不重要。
(2)上期金額已進行追溯調整，以反映分離的影響。
租金費用是在租賃期內按直線計算的。在所有租約中確認的租金費用，包括水電費、停車費、維護費和房地產税的附加費，為#美元。36.2百萬，$24.2百萬美元，以及$23.3截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。
截至2021年12月31日，公司經營租約中ASC 842項下的未來最低承諾如下(以千計)：
自.起
租賃負債到期日2021年12月31日
2022$27,037 
202321,460 
202418,009 
202514,639 
20268,598 
2027年及其後12,356 
租賃付款總額102,099 
減去：推定利息(12,515)
經營租賃負債總額$89,584 
上表不包括截至2021年12月31日已執行但尚未開始的租賃的具有法律約束力的最低租賃付款。
F-28
目錄
11. 承諾和或有事項
租賃承諾額
該公司租用一定的辦公和實驗室空間，並與代工組織簽訂了租約。請參閲附註10，租約，有關這些租賃協議條款的更多信息，請訪問。
其他資金承諾
該公司是各種協議的締約方，主要是與許可技術有關的協議，這些協議要求未來支付與後續時期可能達到的里程碑有關的款項或未來銷售特定產品的特許權使用費。
此外，該公司是與合同研究機構和合同製造商簽訂的各種合同的締約方，這些合同一般規定在通知後終止，終止時的確切金額將基於終止的時間和協議的條款。
根據我們截至2021年12月31日的發展計劃，公司可能有義務就與公司的協作和許可協議相關的特定產品的未來銷售支付未來開發、監管和商業里程碑付款以及特許權使用費。這些協議項下的付款一般在實現這些里程碑或銷售額時到期並支付。當這些里程碑的實現或銷售沒有實現時，這些或有事項不會記錄在公司的財務報表中。
該公司擁有各種製造開發和許可協議，以支持臨牀和商業產品需求。下表列出了這些安排產生的不可取消的合同義務：
截至十二月三十一日止的年度，購買
承諾
2022$43,903 
20239,918 
2024年及其後— 
購買承諾總額$53,821 
訴訟
本公司不時處理日常業務過程中出現的各種索償和投訴，包括證券集體訴訟。本公司在正常業務過程中籤訂標準賠償協議。根據協議，本公司賠償、保持無害，並同意賠償受補償方(通常為本公司的業務合作伙伴)所遭受或發生的損失。這些賠償協議的期限一般在協議簽署後的任何時候永久有效。根據這些賠償協議，公司未來可能需要支付的最大潛在金額通常是無限制的。管理層不相信上述任何索賠所導致的任何最終責任將對其經營業績、財務狀況或流動資金產生重大不利影響。然而，管理層不能對任何索賠的最終結果作出任何保證，而且這些索賠的解決方案可能對任何特定時期的經營業績具有實質性影響。
公司還就某些事件或事件賠償每位高級管理人員和董事，但受某些限制的限制，而高級管理人員或董事目前或過去是應公司要求以特拉華州法律允許的身份以及根據公司的公司註冊證書和章程為公司服務。補償期的期限與該高級職員或董事因其作為或不作為而可能受到任何法律程序規限的時間相同。未來潛在賠償的最高金額是無限的；但是，該公司目前持有董事和高級管理人員責任險。這種保險允許轉移與公司風險敞口相關的風險，並可能使公司能夠收回未來支付的任何金額的一部分。該公司認為，這些賠償義務的公允價值是最低的。因此，它沒有確認與這些義務有關的任何負債。
12. 權益
本公司獲授權發行125.0百萬股普通股。普通股持有者有權一按股投票。如果公司董事會宣佈，普通股持有人有權獲得股息，並有權按比例分享公司合法可供分配給公司股東的資產。
F-29
目錄
清算事件。普通股持有人沒有優先認購權、認購權、贖回權或轉換權。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司擁有71.1百萬和66.4已發行普通股和已發行普通股分別為百萬股和已發行普通股。
於二零二一年九月，本公司與若干投資者訂立股權購買協議，據此，本公司同意以私募方式出售及發行合共(I)2.3百萬股公司普通股，每股收購價為$16.50及(Ii)預資權證，最多可購買2.3百萬股普通股(“預融資權證”)，有效價格為$16.49每股($)16.49於發售結束時支付予本公司及$0.01在行使該等預付資金認股權證時支付)。這為該公司帶來的毛收入總額約為#美元。75.0百萬美元。預籌資權證可在2021年9月7日或之後的任何時間或之後隨時行使，直至全部行使為止。已根據ASC 480和ASC 815對預籌資權證進行了評估，以確定適當的會計和分類。根據預籌資權證的條款，管理層得出結論認為，只要相關認股權證協議不被修改或修訂，它們應歸類於綜合資產負債表上的股東權益，不會隨後進行重新計量。
本公司獲授權發行5.0本公司有權釐定一個或多個系列之優先股之權力、指定、優先權及相對參與選擇權或其他權利，包括股息權、轉換權、投票權、贖回條款、清盤優先權及組成任何系列之股份數目，而毋須本公司股東進一步投票或採取任何行動。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司擁有不是已發行或已發行的優先股。
預留以備將來發行
公司已預留以下數量的普通股供未來發行(單位：千股)：
截止到十二月三十一號，
20212020
購買普通股的期權(1)
5,534 6,262 
限制性股票單位(1)
3,427 1,495 
2013股票期權和激勵計劃2,250 2,545 
預資權證2,273 — 
2013年員工購股計劃1,347 67 
14,831 10,369 
(1)預留給未來發行的股票期權和限制性股票單位包括向270名Bio員工發放的未償還獎勵。
13. 無形資產
扣除累計攤銷後的無形資產彙總如下(單位：千)：
截至2021年12月31日
成本累計攤銷損傷網絡
許可內權利$5,224 (1,219)(4,005)— 
總計$5,224 $(1,219)$(4,005)$— 
截至2020年12月31日(1)
成本累計攤銷損傷網絡
許可內權利$5,224 (827)— 4,397 
總計$5,224 $(827)$— $4,397 
F-30
目錄
(1)上期金額已進行追溯調整，以反映分離的影響。
無形資產的攤銷費用為#美元。0.4百萬，$0.5百萬美元，以及$0.3截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。
2021年8月，該公司宣佈決定將重點放在美國市場，並有序地結束其歐洲業務。與此相關，本公司於2021年9月確認減值虧損#美元。4.0與ZYNTEGLO產品的許可內權利相關的無形資產的剩餘未攤銷餘額為100萬美元，反映在截至2021年12月31日的年度綜合營業報表中的產品收入成本和全面虧損中。

14. 基於股票的薪酬
二零一三年六月，本公司董事會通過其二零一三年股票期權及激勵計劃(“二零一三年計劃”)，該計劃其後獲股東批准，並於本公司首次公開招股結束時生效。二零一三年計劃取代二零一零年股票期權及授予計劃(下稱“二零一零年計劃”)。
2013年計劃允許向公司員工、董事會成員和顧問授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、限制性股票單位和限制性股票獎勵。公司最初保留1.0根據2013年計劃，該公司將發行100萬股普通股，用於頒發獎勵。2013年計劃規定，自2014年1月1日起，每年1月1日，根據2013年計劃保留和可供發行的股票數量將自動增加四前一年12月31日普通股流通股數量的百分比或公司薪酬委員會確定的較少數量的普通股。在2021年1月和2022年1月，根據2013年計劃可供發行的普通股數量增加了大約2.7百萬和2.8作為這一自動增加撥備的結果，分別為100萬股。
在2013年計劃通過時，公司之前的股票期權計劃，包括2010年計劃和第二次修訂和重新修訂的2002年員工，董事和顧問股票計劃(“2002年計劃”)下的任何尚未執行的期權或獎勵都仍然有效。根據2002年計劃和2010年計劃，任何獎勵被沒收、取消、回購、到期或以其他方式終止(行使除外)的普通股股票將被添加到根據2013年計劃可供發行的普通股股票中。截至2021年12月31日，所有計劃下可能發行的普通股總數為3.2百萬美元。
本公司目前並無持有任何庫藏股。在行使股票期權時，公司發行新股並將其交付給參與者。
分立時未償還股權獎勵的轉換和修改
關於2021年11月4日的分拆，根據現有計劃的規定，本公司根據員工事宜協議(一項公平性調整)的條款調整了其未償還股權獎勵，以保留緊接分配之前和之後的獎勵的內在價值。在分配時，持有以分配前藍鳥股票計價的股票期權、限制性股票單位(“RSU”)和業績限制股票單位(“PRSU”)的員工根據公司就分配事項訂立的“員工事項協議”中概述的每一類員工的換股比例，以分配後藍鳥股票或分配後藍鳥股票和270生物股票的組合獲得了許多其他類似的獎勵。2021年之前授予的股權獎勵是根據股東法轉換的，持有未償還股權獎勵的員工將獲得Bluebird和270 Bio的股權獎勵。股東法的換股比率考慮了270股Bio普通股每3股藍鳥普通股的分配率。就2021年授予的股權獎勵而言，對分居時尚未完成的獎勵數量進行了比例調整，以保持分居之日獎勵的內在價值總額。轉換比率是根據藍鳥普通股在分離前和分離後五個交易日的成交量加權平均交易價確定的。
這些修改後的裁決在其他方面保留了基本相同的條款和條件，包括條款和歸屬條款。由於分派導致股權獎勵的修訂，本公司比較了緊接分派前後未償還股權獎勵的公允價值。修改後的公允價值增加了#美元。20.3百萬美元，其中$4.5截至分配日期，立即確認了100萬美元。
F-31
目錄
此外，藍鳥公司未來不會產生任何與270名Bio員工和董事持有的股權獎勵相關的薪酬成本。該公司未來將產生與藍鳥員工持有的270項生物股權獎勵相關的補償費用。
基於股票的薪酬費用
該公司確認的基於股票的薪酬支出總額為#美元。98.7百萬，$122.6百萬美元，以及$131.1在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內分別為100萬美元。按獎勵類型確認的股票薪酬費用如下(單位：千)：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
股票期權$54,660 $75,837 $79,912 
限制性股票單位30,767 38,123 50,158 
員工購股計劃及其他13,313 8,636 1,013 
$98,740 $122,596 $131,083 
綜合業務表和綜合損失表中按類別分列的基於股票的補償費用如下(以千計)：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
研發$42,989 $49,766 $59,378 
銷售、一般和行政55,751 72,830 71,705 
$98,740 $122,596 $131,083 
基於股票的薪酬為$1.0在截至2021年12月31日的一年中，有100萬美元被資本化為庫存。基於股票的薪酬為$0.5在截至2020年12月31日的一年中，100萬美元被資本化為庫存。
非限制性股票獎勵
在2021年第一季度，公司授予0.4作為2020年年度激勵計劃的一部分，向員工提供100萬股不受限制的股票獎勵。此外，該公司實施了一項留任計劃，旨在通過分離其嚴重的遺傳病和腫瘤學計劃來激勵和留住員工。根據留任計劃，員工有權獲得一次性獎金，包括現金支付和無限制股票獎勵，條件是員工在2021年底繼續受僱。截至2021年12月31日的12個月，公司確認21.2百萬美元與此計劃相關的費用，其中包括$10.6與預期授予股票相關的股票補償費用為100萬英鎊。於2021年第三季度，本公司授予0.1與留任計劃相關的100萬股無限制股票獎勵，獎勵那些受到公司在歐洲業務有序結束影響的員工。於2021年第四季度，本公司授予1.0作為其留任計劃的一部分，向員工提供100萬股不受限制的股票獎勵。
截至2021年12月31日，該公司擁有34.2百萬美元和$54.3分別與未歸屬股票期權和限制性股票單位有關的未確認薪酬支出(不包括那些尚未達到服務和業績條件的薪酬支出)，預計將在#年加權平均期間確認。2.19年和2.26分別是幾年。
F-32
目錄
股票期權
發放給員工的每個期權的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型在以下加權平均假設下估計的：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
預期波動率66.7 %69.5 %70.7 %
預期期限(以年為單位)6.06.06.0
無風險利率0.8 %1.4 %2.3 %
預期股息收益率0.0 %0.0 %0.0 %
下表彙總了公司股權獎勵計劃下的股票期權活動：
股票
(單位：千)		加權的-
平均值
行權價格
每股		加權的-
平均值
合同
生活
(以年為單位)		集料
固有的
值(A)
(單位：千)
在2020年12月31日未償還6,262 $105.02 
授與1,238 $27.19 
練習(218)$6.82 
取消或沒收(2,357)$81.20 
裁決的轉換和修改(1,339)$42.90 
截至2021年12月31日的未償還金額3,586 $39.23 6.8$631 
可於2021年12月31日行使1,835 $57.09 5.5$380 
已歸屬，預計將於2021年12月31日歸屬3,586 $39.23 6.8$631 
(a)總內在價值計算為標的期權的行權價格與2021年12月31日貨幣中期權的普通股公允價值之間的差額。
(b)根據員工事宜協議的條款，公司授予4,375對藍鳥員工的期權轉換獎勵，這些獎勵反映在上述“獎勵的轉換和修改”中。上面反映的每股加權平均行權價格與這些獎勵有關，而不是表格中反映的獎勵數量。
截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度所授期權之加權平均公允價值為$16.32, $43.24，及$83.44，分別為。截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度內行使的期權的內在價值為5.1百萬，$4.0百萬美元和$29.0分別為百萬美元。
限制性股票單位
下表彙總了公司股權獎勵計劃下的限制性股票單位活動：
股票
(單位：千)		加權平均
授予日期
公允價值
截至2020年12月31日的未歸屬餘額1,495 $102.34 
授與3,359 26.43 
既得(526)112.21 
沒收(987)53.58 
裁決的轉換和修改(148)16.84 
截至2021年12月31日的未歸屬餘額3,193 $16.21 
(a)根據員工事宜協議的條款，公司授予3,327對藍鳥員工的限制性股票單位轉換獎勵，這些獎勵反映在上述“獎勵的轉換和修改”中。上面反映的每股加權平均行權價格與這些獎勵有關，而不是表格中反映的獎勵數量。
F-33
目錄
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度內，歸屬的限制性股票單位的內在價值為$44.0百萬，$30.9百萬美元和$28.4分別為百萬美元。
員工購股計劃
於二零一三年六月，本公司董事會通過其二零一三年員工購股計劃(“二零一三年員工購股計劃”)，該計劃其後獲股東批准，並於本公司首次公開招股結束時生效。2013年ESPP授權首次發行最多總計0.2向參股員工發放公司普通股100萬股。2021年6月，公司修訂了2013年員工持股計劃，授權增加1.4百萬股公司普通股，可供參與的員工使用。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的每一年中，大約0.1根據2013年ESPP發行了100萬股普通股。
15. 401(K)儲蓄計劃
1997年，公司根據“國內收入法”第401(K)節(“401(K)計劃”)建立了固定繳款儲蓄計劃。401(K)計劃涵蓋所有符合規定的最低年齡和服務要求的員工，並允許參與者在税前基礎上推遲部分年度薪酬。在2022年3月，該公司預計將提供大約#美元的等額捐款2.82021年與員工貢獻相關的100萬美元。與此同時，該公司預計將向270名BIO員工提供相應的捐款$2.0在2021年期間，他們根據401(K)計劃通過分居繳納了600萬美元。2021年3月，該公司賺了$6.02020年，與員工繳費相關的配對繳費為100萬美元。比賽繳費包括在截至2021年12月31日和2020年12月31日的應計費用和其他流動負債中。與401(K)計劃相關的持續運營費用總計為$2.8百萬，$3.0百萬，$2.9截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。
16. 所得税
所得税前虧損的組成部分如下(以千計)：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
美國$(487,404)$(431,452)$(414,586)
外國(74,976)(128,918)(140,981)
總計$(562,380)$(560,370)$(555,567)
所得税撥備(受益)如下(以千計)：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
當前：
聯邦制$— $— $— 
狀態— 2 7 
外國258 684 612 
延期：
聯邦制— — (966)
狀態— — (198)
外國— — — 
所得税費用(福利)合計$258 $686 $(545)
F-34
目錄
按法定聯邦所得税率計算的所得税費用(福利)與公司在財務報表中反映的有效所得税率的對賬如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
按法定税率計算的聯邦所得税費用21.0 %21.0 %21.0 %
州所得税，扣除聯邦福利後的淨額3.9 %3.1 %3.7 %
永久性差異(0.6)%(0.6)%(0.8)%
基於股票的薪酬(3.1)%(2.4)%(0.7)%
研發信貸4.3 %6.0 %5.4 %
國外差價(1.9)%(4.6)%(3.7)%
其他— %(0.3)%0.8 %
更改估值免税額(23.6)%(22.3)%(25.6)%
有效所得税率(費用)優惠— %(0.1)%0.1 %
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度，公司確認所得税支出(利益)為0.3百萬或0.0%, $0.7百萬或(0.1)%, and $(0.5)百萬或0.1%。本公司沒有確認截至2021年、2020年或2019年12月31日的年度的任何重大税費支出，因為本公司受到全額估值津貼的限制。與出售BRT和分離相關的税費，在附註3中討論，作為停產業務入賬，為#美元。0由於全額估值津貼，截至2021年、2020年或2019年12月31日的年度。遞延税金確認為財務報表的資產和負債基礎與所得税之間的暫時性差異。公司遞延税金資產和負債的重要組成部分包括以下內容(以千計)：
截至十二月三十一日止的年度，
2021
2020 (1)
遞延税項資產：
美國淨營業虧損結轉(聯邦和州)$703,125 $546,098 
税收抵免結轉(聯邦和州)281,687 246,742 
資本化許可費和研發費用2,237 1,558 
遞延收入604 398 
基於股票的薪酬25,181 37,164 
租賃負債22,916 14,787 
應計項目及其他15,598 12,894 
遞延税項資產總額1,051,348 859,641 
使用權資產(23,053)(15,044)
固定資產(1,546)(1,212)
減去估值免税額(1,026,749)(843,385)
遞延税金淨額$— $— 
(1)上期金額已進行追溯調整，以反映分離的影響。
如果部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則計入遞延税項資產的估值撥備。由於在未來納税申報表中是否實現有利的税收屬性存在不確定性，本公司已對本公司可確認的遞延税金淨值資產進行了全額估值扣除。估值免税額淨增約#美元。183.4在截至2021年12月31日的一年中，主要由於淨運營虧損、税收抵免結轉和基於股票的薪酬，但被出售BRT和分離所抵消。自2021年1月1日起，該公司採用了ASU 2019-12，簡化了所得税的會計處理。採用後對公司的財務狀況或經營結果沒有實質性影響。
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，該公司的美國聯邦淨營業虧損結轉約為$2.63億美元，2.03億美元，以及1.62分別為10億美元，這可能可用於抵消未來的所得税債務。在截至2021年12月31日的金額中，1.9210億美元將無限期結轉，而美元711.0到2037年，100萬人將在不同的日期到期。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，該公司還出現了美國各州的淨運營虧損
F-35
目錄
結轉金額約為$2.39億美元，1.89億美元，以及1.56分別為10億美元，這筆錢可能可用於抵消未來的所得税債務，並在2041年之前的不同日期到期。
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，該公司的聯邦研發和孤兒藥物税收抵免結轉金額約為$268.3百萬，$235.3百萬美元，以及$203.1分別可用於減少到2041年在不同日期到期的未來納税義務。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，公司的國家信用結轉金額約為$16.9百萬，$14.5百萬美元，以及$13.6分別可用於減少到2036年在不同日期到期的未來納税義務。2018年第四季度，該公司完成了對2013至2017年度美國研發和孤兒藥物税收抵免的前一年估計數的分析。這一分析導致對公司所得税優惠進行了非實質性調整，但這一調整被估值免税額的調整所抵消。對2019年、2020年或2021年美國研發和孤兒藥物抵免的分析尚未完成。
2020年3月，“冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案”(“CARE法案”)頒佈。這項法律暫時暫停並調整了2017年通過的減税和就業法案中頒佈的某些法律修改。2020年12月，頒佈了《綜合撥款法》。這項法律修改了CARE法案下的員工留任積分，併為某些積分創建了信貸擴展機構。2021年3月，美國救援計劃法案(ARPA)頒佈，包含了可退還員工留任抵免的延期，並對高管薪酬提供了進一步的限制，從2026年之後的納税年度開始生效。公司得出的結論是，CARE法案、綜合撥款法案和ARPA中的規定對公司的所得税支出有非實質性的影響，因為公司的累計虧損和全部估值津貼頭寸。
根據國税法的規定，淨營業虧損和税收抵免結轉須由國税局和國家税務機關進行審查和可能的調整。淨營業虧損和税收抵免結轉可能會受到年度限額的限制，如果大股東的所有權權益在一年內發生了某些累積變化。三年制超過50根據“國税法”第382條和第383條以及類似的國家規定，這一比例分別為382%和383%。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的金額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。自成立以來，該公司已經完成了幾次融資，它認為這導致了美國國税法第382和383條所定義的控制權的變化。該公司完成了一項截至2020年12月的研究，確認沒有額外的所有權變更；2020年12月之後發生的任何所有權變更都可能導致第382條規定的所有權變更。
該公司在美國、各州和外國司法管轄區提交聯邦所得税申報單。聯邦、州和外國所得税申報單通常在截至2018年12月31日至2020年12月31日的納税年度接受税務審查。在本公司具有税收屬性結轉的情況下，產生該屬性的納税年度仍可經國税局、州或外國税務機關審核後在未來一段時間內進行調整。
未確認税收優惠的期初和期末金額調節如下(以千為單位)：
未確認的税收優惠
截至2019年12月31日的餘額$15,945 
與本期相關的税務頭寸增加(減少)3,149 
與前期相關的税務頭寸增加(減少)(100)
截至2020年12月31日的餘額18,994 
與本期相關的税務頭寸增加(減少)2,949 
與前期相關的税務頭寸增加(減少)17 
截至2021年12月31日的餘額21,960 
截至2021年12月31日的未確認税收優惠如果得到確認，將不會影響公司的有效税率，因為它的估值免税額是全額的。該公司預計，現有的未確認税收優惠金額在未來12個月內不會大幅增加或減少。該公司已選擇將與不確定的税收狀況有關的利息和罰款作為其所得税撥備的一部分。截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度，本公司與不確定税務狀況相關的應計利息及罰金為不是T材質。
F-36
目錄
17. 勞動力減少
2021年4月，該公司宣佈決定將ZYNTEGLO撤出德國市場，因為在德國進行的報銷談判沒有為ZYNTEGLO帶來一個反映一次性基因療法價值的價格，這種一次性基因療法對需要定期輸血的β-地中海貧血患者具有潛在的終生益處。總共大約有50員工受到此次裁員的影響。在截至2021年6月30日的三個月內，本公司基本上完成了此次減持的實施，並根據ASC 420的規定，出境處置活動，和ASC 712，非退休離職後福利，記錄了大約$4.6包括遣散費在內的數百萬成本，員工2021年留任獎金中以現金支付的部分，以及員工2021年績效獎金中按比例分配的部分。
2021年7月，該公司決定將重點放在美國的Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel市場，並正在有序地結束其歐洲業務。總共大約有90員工受到了與這一決定相關的勞動力減少的影響。該公司記錄了$21.2根據上述相關會計準則，為受影響的員工支付百萬美元的費用。這一金額包括遣散費、員工2021年績效獎金的按比例部分、歐洲員工2021年留任獎金中將以現金支付的部分，以及將以非限制性股票獎勵形式支付的留任獎金部分，這些獎金是在2021年9月30日授予的。如註釋14所述，基於股票的薪酬，本公司錄得$2.5向受影響的員工發放無限制股票獎勵作為一次性付款的相關費用為100萬美元。與2021年4月和2021年7月削減相關的所有成本都反映在公司的綜合業務表和全面虧損中的重組費用中。
該公司預計，到2022年3月31日，基本上所有應計的重組費用都將以現金支付。
下表彙總了截至2021年12月31日的年度與勞動力減少相關的應計負債活動(單位：千)：
收費已支付的金額應計金額
十二月三十一號，
2021
2021年4月減少$4,625 $(4,625)$— 
2021年7月減少21,176 (16,503)4,673 
總計$25,801 $(21,128)$4,673 
截至2021年12月31日止年度，本公司錄得約$25.8重組費用為100萬美元。截至2021年12月31日止年度，本公司錄得$2.5與向受影響員工授予無限制股票獎勵有關的研究和開發費用以及銷售、一般和行政費用為100萬美元。
18. 每股淨虧損
下列普通股等價物沒有計入所指時期的每股攤薄淨虧損，因為計入它們會產生反攤薄效應(以千計)：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
未償還股票期權(1)
5,534 6,262 5,483 
限制性股票單位(1)
3,427 1,495 1,127 
ESPP股票和其他— 326 19 
8,961 8,083 6,629 
(1)未償還股票期權和限制性股票單位包括對270名Bio員工的未償還獎勵。

F-37
目錄
19. 選定季度財務數據(未經審計)
下表包含2021年和2020年的季度財務信息。本公司認為，以下信息反映了公平列報所列期間信息所需的所有正常經常性調整。任何季度的經營業績都不一定代表未來任何時期的業績。
2021
第一
季		第二
季		第三
季		第四
季		總計
(單位為千，每股數據除外)
總收入$894 $143 $1,019 $1,606 $3,662 
總運營費用146,988 154,844 155,468 137,273 594,573 
運營虧損(146,094)(154,701)(154,449)(135,667)(590,911)
持續經營淨虧損(121,504)(155,973)(152,834)(132,327)(562,638)
停產淨虧損(84,304)(85,729)(63,982)(22,725)(256,740)
淨虧損(205,808)(241,702)(216,816)(155,052)(819,378)
持續經營每股淨虧損
-基本的和稀釋的		(1.81)(2.31)(2.23)(1.83)(8.16)
停產業務每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損(1.26)(1.27)(0.93)(0.31)(3.73)
每股淨虧損-基本和攤薄$(3.07)$(3.58)$(3.16)$(2.14)$(11.89)
2020
第一
季		第二
季		第三
季		第四
季		總計
(單位為千，每股數據除外)
總收入$— $— $— $— $— 
總運營費用144,479 143,650 131,743 139,387 559,259 
運營虧損(144,479)(143,650)(131,743)(139,387)(559,259)
持續經營淨虧損(146,392)(140,665)(137,678)(136,321)(561,056)
非持續經營的淨收益(虧損)(56,219)119,200 (57,067)(63,553)(57,639)
淨虧損(202,611)(21,465)(194,745)(199,874)(618,695)
持續經營每股淨虧損
-基本的和稀釋的		(2.63)(2.33)(2.08)(2.05)(9.02)
每股非持續經營淨收益(虧損)-基本和攤薄(1.01)1.97 (0.86)(0.96)(0.93)
每股淨虧損-基本和攤薄$(3.64)$(0.36)$(2.94)$(3.01)$(9.95)

F-38
目錄
展品索引
通過引用併入本文
展品
數		展品名稱表格檔號展品提交日期
2.1*
分居協議，日期為2021年11月3日，由註冊人和270 BIO，Inc.簽署。
8-K001-359662.12021年11月4日
3.1
註冊人註冊證書的修訂和重訂
8-K001-359663.1June 24, 2013
3.2
註冊人的修訂及重訂附例
10-K001-359663.22021年2月23日
4.1
普通股證書樣本
S-1/A333-1886054.1June 4, 2013
4.2
註冊人證券説明
10-K001-359664.22021年2月23日
4.3
預付資金認股權證的格式
8-K001-359664.12021年9月8日
10.1#
第二次修訂和重新修訂了經修訂的2002年員工、董事和顧問股票計劃及其獎勵協議的格式
S-1333-18860510.1May 14, 2013
10.2#
經修訂的2010年股票期權和授予計劃及其授予協議的格式
S-1333-18860510.2May 14, 2013
10.3#
2013年股票期權和激勵計劃及其獎勵協議的格式
S-1/A333-18860510.3June 4, 2013
10.4
註冊人與其每名執行人員和董事之間的賠償協議格式
S-1333-18860510.4May 14, 2013
10.5†
註冊人(前身為Genetix製藥公司，Innogene製藥公司的利益繼承人)於1996年12月11日簽署的專利許可協議。和麻省理工學院，經修訂
S-1333-18860510.6May 14, 2013
10.6†
註冊人和麻省理工學院之間的專利許可協議第四修正案，日期為2016年10月28日
10-K001-3596610.72017年2月22日
10.7†
註冊人(前身為Genetix PharmPharmticals Inc.)簽訂的第07554F30號專利和專有技術許可協議，日期為2009年5月14日和INSERM-TRANSPORT，經修正
S-1333-18860510.7May 14, 2013
10.8†
註冊人和巴斯德研究所之間的許可協議，日期為2011年9月13日，經修訂
S-1333-18860510.8May 14, 2013
10.9†
註冊人和巴斯德研究所之間於2013年9月10日簽署的許可協議的第3號修正案
10-Q001-3596610.22013年11月14日
10.10†
註冊人和巴斯德研究所之間於2015年4月1日簽署的許可協議第4號修正案
10-Q001-3596610.10May 6, 2015
10.11†
註冊人和研究發展基金會之間簽署的、日期為2011年12月7日的許可協議
S-1333-18860510.9May 14, 2013
10.12†
註冊人與利蘭·斯坦福初級大學董事會之間於2012年4月2日簽訂的創新協議
S-1333-18860510.10May 14, 2013
10.13††
註冊人和Biogen IDEC MA Inc.之間的許可協議，日期為2014年8月13日
10-Q001-3596610.212021年8月9日
10.14†
註冊人和Biogen MA Inc.之間的信件協議，日期為2017年9月29日
10-Q001-3596610.212017年11月1日
10.15††
註冊人和國家衞生研究院之間簽訂的獨家專利許可協議，日期為2015年8月31日
10-Q001-3596610.232021年8月9日
10.16†
註冊人和Sirion Biotech GmbH之間的許可協議，日期為2015年12月23日
10-K001-3596610.232019年2月21日
10.17††
臨牀和商業供應協議-病毒載體產品，日期為2017年11月27日，由註冊人和SAFC Carlsad，Inc.之間簽署，經修訂
10-Q001-3596610.252019年8月1日

目錄
通過引用併入本文
展品
數		展品名稱表格檔號展品提交日期
10.18††
藍鳥生物(瑞士)有限公司和SAFC卡爾斯巴德公司簽署的臨牀和商業供應協議病毒載體產品第2號修正案。
8-K001-3596610.12020年1月21日
10.19
藍鳥生物(瑞士)有限公司和SAFC卡爾斯巴德公司之間的臨牀和商業供應協議病毒載體產品修正案第3號。
10-K001-3596610.282021年2月23日
10.20#
登記人和傑森·F·科爾之間的僱傭協議，日期為2014年2月3日
10-Q001-3596610.18May 13, 2014
10.21#
登記人和傑森·F·科爾之間於2016年3月7日簽署的就業協議修正案
10-Q001-3596610.25May 4, 2016
10.22#
登記人和傑森·F·科爾之間於2016年11月3日簽署的就業協議第2號修正案
10-K001-3596610.272017年2月22日
10.23#
登記人和安德魯·奧本斯海恩之間的僱傭協議，日期為2021年1月7日
———在此提交
10.24#
登記人和吉娜·康瑟曼之間的僱傭協議，日期為2021年6月1日
———在此提交
10.25#
登記人和託馬斯·克利馬之間的僱傭協議，日期為2021年4月20日
———在此提交
10.26#
登記人和Anne-Virginie Eggimann之間的僱傭協議，日期為2021年6月14日
———在此提交
10.27#
邀請函，日期為2019年10月1日，由註冊人和傑西卡·惠頓共同撰寫
———在此提交
10.28#
2013年員工購股計劃
S-1/A333-18860510.17June 4, 2013
10.29#
藍鳥生物公司2013年員工股票購買計劃第一修正案
10-K001-3596610.382018年2月21日
10.30#
藍鳥生物公司2013年員工股票購買計劃第二修正案
S-8333-25713599.1June 15, 2021
10.31#
2021年獎勵計劃及其獎勵協議的格式
S-8333-25713599.2June 15, 2021
10.32#
高管現金激勵獎金計劃
S-1333-18860510.18May 14, 2013
10.33††
轉租，日期為2019年4月16日，由註冊人和安萬特公司之間出租。
10-Q001-3596610.422019年8月1日
10.34
註冊人和安萬特公司之間的分租修正案，日期為2019年4月19日。
10-Q001-3596610.432019年8月1日
10.35*
辦公室租賃協議，日期為2021年11月2日，由登記人和有限責任公司大會第5B排之間簽訂，日期為2021年11月2日
10-Q001-3596610.302021年11月5日
10.36*
轉租協議，由註冊人與Meta Platforms，Inc.簽訂，並由註冊人與Meta Platforms，Inc.之間簽訂。
———在此提交
10.37††*
證券購買協議，日期為2021年9月7日，由註冊人和其中所指名的機構投資者簽署
8-K001-3596610.12021年9月8日
10.38
登記人與所附附表A所列人員之間於2021年9月7日簽訂的登記權協議
8-K001-3596610.22021年9月8日
10.39
税務協議，日期為2021年11月3日，由註冊人和270 BIO，Inc.簽署。
8-K001-3596610.12021年11月4日
10.40*
員工事項協議，日期為2021年11月3日，由註冊人和270 BIO，Inc.簽署。
8-K001-3596610.22021年11月4日
10.41*
知識產權許可協議，日期為2021年11月3日，由註冊人和270 BIO，Inc.簽署。
8-K001-3596610.32021年11月4日
10.42*
過渡期服務協議，日期為2021年11月3日，由註冊人和270 BIO，Inc.簽署。
8-K001-3596610.42021年11月4日

目錄
通過引用併入本文
展品
數		展品名稱表格檔號展品提交日期
10.43*
過渡期服務協議，日期為2021年11月3日，由270 BIO，Inc.和註冊人簽署，並在兩者之間簽署
8-K001-3596610.52021年11月4日
23.1
安永律師事務所同意
———在此提交
31.1
根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)或規則15d-14(A)對首席執行官的認證。
———在此提交
31.2
根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)或規則15d-14(A)認證首席財務官。
———在此提交
32.1
根據“美國法典”第18編第1350條(根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條通過)頒發首席執行官和首席財務官證書。
———隨信提供
101.INS
內聯XBRL實例文檔(該實例文檔不會出現在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中)
在此提交
101.SCH
內聯XBRL分類擴展架構文檔。
———在此提交
101.CAL
內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。
———在此提交
101.DEF
內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。
———在此提交
101.LAB
內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。
———在此提交
101.PRE
內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。
———在此提交
104
封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含附件101中包含的適用分類擴展信息)
———在此提交
______________
根據保密處理請求，本展品的†部分(用星號表示)已被省略，本展品已單獨提交給美國證券交易委員會。
根據美國證券交易委員會的規則，本展品的††部分(用星號表示)已被省略。
#表示管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
*附表及證物已根據S-K規例第601(B)(2)項略去。應要求，註冊人將向美國證券交易委員會提供任何此類時間表和展品的副本。


目錄
簽名
根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽名者代表其簽署本報告。
藍鳥生物股份有限公司(Bluebird Bio，Inc.)
由以下人員提供：/s/Andrew Obenshain
安德魯·奧本海恩
董事總裁、首席執行官兼首席執行官
簽名和授權書
我們，以下籤署的藍鳥生物股份有限公司(“本公司”)的董事和高級管理人員，在此分別組成並任命Andrew Obenshain和Gina Consylman，他們是我們的真實和合法的律師，對他們有完全的權力，並以我們的名義以下列身份代表我們和以我們的名義簽署本10-K表格年度報告的任何和所有修正案，並將該表格連同所有證物和與此相關的其他文件存檔或安排存檔。完全有權作出和執行與此相關的每一項必要和必要的作為和事情，完全符合我們每個人可能或可以親自作出的所有意圖和目的，特此批准和確認所有上述受權人，以及他們中的每一人，或他們的替代者，憑藉本授權書而作出或安排作出的一切行為和事情。在此，我同意並確認所有上述受權人，以及他們中的每一人，或他們的替代者，憑藉本授權書而作出或導致作出的一切行為和事情。
根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。
名字標題日期
/s/Andrew Obenshain董事總裁、首席執行官兼首席執行官March 4, 2022
安德魯·奧本海恩(首席行政主任及正式授權人員)
/s/吉娜·康瑟曼首席財務官March 4, 2022
吉娜·康瑟爾曼(首席財務官和正式授權人員)
/s/傑西卡·惠頓副總裁、全球財務總監兼首席會計官March 4, 2022
傑西卡·惠頓(首席會計官)
/s/Mark Vachon董事March 4, 2022
馬克·瓦雄
書名/作者John O.Agwunobi，M.D.董事March 4, 2022
約翰·O·阿格伍諾比醫學博士
/s/Lis Leiderman，M.D.董事March 4, 2022
Lis Leiderman醫學博士
/s/Nick Leschly董事March 4, 2022
尼克。萊施利
/s/Najoh Tita-Reid董事March 4, 2022
Najoh Tita-Reid