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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549


表格10-K

(標記一)


x			根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告

截至的財政年度12月31日, 2021

或


¨			根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從到的過渡期過渡報告

佣金檔案編號001-38459


表面腫瘤學公司 (註冊人的確切姓名載於其約章)


特拉華州			46-5543980
(述明或其他司法管轄權公司或組織)			(税務局僱主識別號碼)

漢普郡大街50號, 8樓劍橋, 體量			02139
(主要行政辦公室地址)			(郵政編碼)

註冊人電話號碼，包括區號：(617) 714-4096

根據該法第12(B)條登記的證券：


每節課的標題	交易代碼	註冊的交易所名稱
普通股，0.0001美元	衝浪	納斯達克全球市場

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

(班級名稱)

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是¨ 不是 x

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是¨ 不是 x

勾選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是 x不是¨

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 x

不是¨

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速文件服務器

加速文件管理器

非加速文件服務器

規模較小的報告公司

新興成長型公司

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。x

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制有效性的評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。¨

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是¨ No x

註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值為每股0.0001美元(“普通股”)，以2021年6月30日普通股收盤時的最後銷售價格為基礎。308,676,299。僅作上述計算之用，註冊人的所有董事及行政人員均假設為註冊人的聯屬公司。

截至2022年2月28日，註冊人發行的普通股數量為46,958,984.

以引用方式併入的文件

註冊人關於定於2022年6月8日召開的年度股東大會的最終委託書的部分內容通過引用併入本報告的第三部分。

審計師事務所ID：

238

審計師姓名：

普華永道會計師事務所

審計師位置：

波士頓，馬薩諸塞州


		頁面
第一部分		1
第1項。	業務	1
第1A項。	風險因素	33
1B項。	未解決的員工意見	75
第二項。	屬性	75
第三項。	法律訴訟	75
第四項。	煤礦安全信息披露	75

第二部分		76
第五項。	註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場	76
第六項。	已保留	77
第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	77
第7A項。	關於市場風險的定量和定性披露	88
第八項。	財務報表和補充數據	88
第九項。	會計與財務信息披露的變更與分歧	88
第9A項。	控制和程序	89
第9B項。	其他信息	89
項目9C。	關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露	89

第三部分		90
第10項。	董事、高管與公司治理	90
第11項。	高管薪酬	90
第12項。	某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜	90
第13項。	某些關係和相關交易，以及董事獨立性	90
第14項。	首席會計費及服務	90

第四部分		91
第15項。	展品、財務報表明細表	91
第16項。	表格10-K摘要	94
第17項。	簽名	95

風險因素摘要

我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。除其他風險外，這些風險包括：

•我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計至少在未來幾年內會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

•我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。如果不能在需要時獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。

•如果我們不能通過臨牀試驗推進我們當前或未來的候選產品，獲得市場批准，並最終將我們開發的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

•臨牀前發展是不確定的。我們的臨牀前計劃可能會延遲或永遠不會進入臨牀試驗，這將對我們及時獲得監管批准或將這些計劃商業化的能力產生不利影響，這將對我們的業務產生不利影響。

•FDA、EMA和類似外國機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得我們候選產品的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

•我們目前或未來的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或研究用新藥聯合使用時，可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會停止其臨牀開發，阻止其上市批准，限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

•我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手開發和銷售比我們開發的候選產品更有效、更安全或更便宜的產品，我們的商業機會將受到負面影響。

•我們依靠第三方，並將繼續依靠第三方，為我們開發的候選產品進行正在進行的和計劃中的臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行其合同職責、遵守法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得我們開發的任何候選產品的營銷批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

•我們依賴第三方生產候選產品，這增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的此類候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會延誤、阻礙或損害我們的開發或商業化努力。

•知識產權對我們的業務至關重要，我們的成功在一定程度上取決於我們維護、保護和擴大知識產權組合的能力。

•我們普通股的價格可能會波動很大。

•我們的業務可能會受到持續的新冠肺炎疫情的不利影響。

上述風險因素摘要應與下面完整的風險因素文本一起閲讀，在標題為“風險因素”的部分和本10-K表格年度報告中列出的其他信息中，包括我們的合併財務報表和相關注釋，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中。上面總結的或下面完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們並不確切知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的免疫腫瘤學公司，專注於利用我們對免疫抑制腫瘤微環境(TME)至關重要的生物通路的專業知識來開發下一代癌症療法。雖然第一代免疫腫瘤學療法(如檢查點抑制劑)代表着顯著的治療進步，但我們認為大多數患者不能獲得持久的臨牀益處，主要是因為這些療法只關注複雜和相互關聯的免疫抑制劑TME的一個要素。我們認為，有一個重要的機會，以一種多方面的、協調的和針對患者的方法，更廣泛地利用免疫系統的先天和適應性武器，以有意義地提高各種癌症患者的治癒率。我們的目標是確定TME中的關鍵成分，以獲得對其生物學的深入瞭解，利用這種理解來確定最佳治療目標和最有可能受益的患者，並開發具有不同生物學活性的新型抗體療法。通過利用我們在免疫學、腫瘤學、化驗開發、抗體選擇和表徵以及轉譯研究方面的專業知識，我們正在開發和推進一系列以TME為重點的項目，我們相信這些項目是下一代免疫腫瘤療法。我們的計劃通過針對免疫抑制劑TME的幾個關鍵成分來展示我們的多方面方法。

NZV930(前身為SRF373)和SRF617是分別設計用來抑制分化簇(或CD)73和CD39的抗體，説明瞭我們在TME生物學方面的專業知識如何在項目中發揮作用。CD73和CD39都是參與胞外腺苷產生的關鍵酶，胞外腺苷是TME內具有很強免疫抑制作用的關鍵代謝物。NZV930和SRF617都旨在減少免疫抑制腺苷的產生，但針對腺苷途徑的不同點。除了減少腺苷的產生，我們相信SRF617還會刺激抗腫瘤免疫，因為它有能力維持細胞外三磷酸腺苷(ATP)的水平。2018年6月，我們的合作伙伴諾華生物醫學研究所(Novartis Institutes for Biomedical Research，Inc.)啟動了NZV930的一期試驗。我們於2020年3月啟動了SRF617的1/1b階段劑量遞增試驗，並於2021年1月啟動了正在進行的試驗的組合隊列。SRF617於2021年3月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)指定的治療胰腺癌的孤兒藥物。2021年12月，我們提交了初步的臨牀數據，證明瞭SRF617與化療和其他免疫腫瘤學治療相結合的潛力。

SRF388是一種針對白細胞介素27(IL-27)的抗體，IL-27是一種免疫抑制細胞因子，或在某些癌症(包括肝細胞癌、肺癌和腎癌)中過度表達的蛋白質。IL-27是一種由巨噬細胞和抗原提呈細胞分泌的細胞因子，在抑制免疫系統中發揮着重要的生理作用，其溶解組織炎症的能力也證明瞭這一點。此外，IL-27的一個亞基EBI3在妊娠期間高表達，其表達與母胎耐受性有關。由於其免疫抑制的性質，抑制IL-27治療癌症是有道理的，因為這種方法將影響識別和攻擊腫瘤所需的多種免疫細胞的活性。我們於2020年4月啟動了SRF388的一期劑量升級臨牀試驗，並於2021年6月啟動了正在進行的試驗的擴展階段。SRF388於2020年11月獲得FDA的孤兒藥物指定和快速通道指定，用於治療肝細胞癌。2021年6月，我們公佈了初步的臨牀數據，證實了單一療法的活性。

GSK4381562(前身為SRF813)是一種針對CD112R(也稱為PVRIG)的抗體，PVRIG是一種表達在自然殺傷細胞(NK)和T細胞上的抑制性蛋白。GSK4381562阻斷CD112R與其在腫瘤細胞上表達的結合夥伴CD112的相互作用。GSK4381562可促進NK細胞和T細胞的活化，有可能誘導強烈的抗腫瘤反應，促進免疫記憶。2020年12月16日，我們授予葛蘭素史克知識產權(第4號)有限公司(GSK)SRF813全球開發和商業化的獨家許可。葛蘭素史克於2021年11月獲得FDA批准，允許GSK4381562進入首例人體臨牀試驗。

SRF114被設計為針對CCR8的高度特異的Fucosylated IgG1抗體，CCR8是一種高度表達在TME中的調節性T細胞或Treg細胞上的趨化因子受體。SRF114通過抗體依賴性細胞毒性(ADCC)導致腫瘤內Treg細胞耗盡，而Treg細胞是免疫抑制和耐受的重要調節因子，從而在臨牀前模型中發揮抗腫瘤活性。2021年3月，我們啟動了SRF114的IND支持活動，計劃在2022年下半年提交IND申請。

我們預計，由於這些TME途徑之間的相互聯繫，我們在任何一個產品計劃中產生的獨特見解都將以協同的方式加速其他計劃的發展。

2016年1月，我們與諾華公司(Novartis)達成了一項戰略合作協議，即諾華協議，以開發下一代癌症療法。達成協議後，我們從諾華公司獲得了7000萬美元的預付款，並向諾華公司授予了研究、開發、製造和商業化針對CD73的抗體的全球獨家許可。根據諾華協議，我們目前有權獲得3.25億美元的潛在開發里程碑，2.0億美元的潛在銷售里程碑，以及諾華NZV930年淨銷售額的分級特許權使用費，從較高的個位數百分比到十幾歲左右的百分比。這樣的潛在里程碑付款金額假設NZV930的臨牀開發成功並實現了所有銷售里程碑。

2020年12月，我們與葛蘭素史克簽訂了許可協議，或稱葛蘭素史克協議。達成協議後，我們收到了8500萬美元的預付款，並授予葛蘭素史克全球獨家許可證，可以開發、製造和商業化針對PVRIG的抗體。根據葛蘭素史克協議，我們有資格獲得高達9000萬美元的臨牀費用和1.55億美元的監管里程碑。此外，我們可能會收到高達4.85億美元的銷售里程碑付款。在GSK4381562成功商業化後，我們還有資格從基於許可抗體的任何批准產品的全球淨銷售額獲得版税，百分比範圍從高個位數到十幾歲左右。

我們已經組建了一支優秀的團隊，包括我們世界級的科學顧問委員會，以執行我們的使命，創造下一代免疫腫瘤療法，以幫助癌症患者。我們的科學創始人和管理團隊成員在藥物發現和開發方面擁有豐富的經驗，是免疫腫瘤學領域的領導者。我們領導團隊的成員幫助開發了許多商業化療法，包括阿瓦斯丁、Copiktra和VELCADE等癌症療法。我們的科學顧問委員會由領先的免疫腫瘤學研究人員亞歷山大·Y·魯登斯基(Alexander Y.Rudensky，Ph.D.)和阿琳·H·夏普(Arlene H.Sharpe，Ph.D.)共同擔任主席。魯登斯基是調節T細胞生物學領域的世界領先者，阿琳·H·夏普(Arlene H.Sharpe)領導了與PD-1配體相關的開創性工作，包括共同發現PD-L2，並確定了PD-1途徑以及其他共刺激和免疫檢查點分子的功能。總體而言，我們相信，我們的團隊、行業領先的能力以及與諾華和葛蘭素史克的合作，將使我們能夠打造一家領先的TME公司，專注於為全球數千萬癌症患者開發下一代免疫療法。

腫瘤微環境

TME呈現了腫瘤周圍免疫抑制生物學途徑、細胞和其他成分的複雜相互作用。它由幾個關鍵成分組成，這些成分經常共同作用，通過各種不同的生物機制深刻抑制人體的抗癌免疫反應，使腫瘤能夠逃避免疫系統。鑑於TME的複雜性，我們認為，為了給癌症患者提供持久的臨牀益處，有必要針對這種環境中的多個組成部分。

檢查點抑制劑是一類藥物，旨在對抗腫瘤對免疫系統的某些防禦。目前批准的檢查點抑制劑被開發用於治療癌症，因為最初的信念是，檢查點蛋白可以逆轉免疫系統的失活，重新激活免疫系統，從而識別和攻擊腫瘤。這些針對檢查點蛋白的療法，如細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性死亡配體1(PD-L1)，在一系列癌症的臨牀上取得了令人印象深刻的效果，並已被批准用於一些惡性腫瘤。然而，僅在少數患者和腫瘤類型中觀察到了持久的臨牀益處。例如，PD-1抑制劑使之前接受治療的非小細胞肺癌患者的三年生存率翻了一番，但超過80%的患者沒有獲得持久的臨牀益處。我們認為，只有數量相對較少的患者使用檢查點抑制劑獲得持久應答的主要原因是，TME中只有一種成分，即效應T淋巴細胞被重新激活，而TME的其他成分，包括抑制性代謝物和細胞因子、巨噬細胞、調節性T細胞和NK細胞，仍然沒有受到影響。

腺苷是TME內的一種關鍵代謝物，它積聚並抑制重要免疫細胞的功能，包括T細胞和NK細胞，導致有利於腫瘤生長的環境。CD39和CD73，這兩種參與胞外腺苷產生的酶，都是有吸引力的治療靶點，因為抑制它們中的任何一種都會減少TME中的腺苷含量。我們認為抑制CD39可能有進一步的免疫刺激作用，因為這種抑制也會增加TME中局部ATP的含量。

IL-27是一種在抑制免疫系統中發揮重要生理作用的細胞因子。在臨牀前研究中，已經觀察到IL-27途徑可以抑制TME內T細胞的激活，這可能會阻止免疫系統識別、攻擊和殺死癌細胞。由於其免疫抑制的性質，抑制IL-27治療癌症是有道理的，因為這種方法會影響多種類型的免疫細胞的活性，包括識別和攻擊腫瘤所必需的T細胞的重新激活。

NK細胞是一種免疫細胞，可以識別和溶解或殺死其他需要銷燬的細胞，包括癌細胞。這些免疫細胞是免疫系統的關鍵組成部分，對病原體提供快速、非特異性的反應。NK和T細胞表達CD112R(PVRIG)，這是一種抑制蛋白，當與其結合夥伴CD112結合時，有助於阻斷NK和T細胞的激活。靶向CD112R是一種很有吸引力的治療策略，可以激活NK細胞和T細胞，從而有效地殺傷腫瘤細胞。

調節性T細胞，或稱Tregs，在控制自身免疫、維持免疫耐受和體內平衡方面起着至關重要的作用。Treg細胞也被招募到腫瘤生長部位，在那裏它們抑制抗腫瘤免疫反應，促進腫瘤生長。在許多人類癌症中，Treg細胞與預後不良有關。在已發表的實驗性小鼠癌症模型中，去除Treg細胞已被證明可以減少原發和轉移腫瘤的生長。雖然Treg細胞耗竭是一種很有前途的癌症治療策略，但目前針對人類Treg細胞耗盡的治療方法未能區分全身Treg細胞和腫瘤浸潤性Treg細胞，導致TME以外的不良炎症副作用。趨化因子受體CCR8最近被報道在乳腺癌的瘤內Treg細胞上高表達，而在外周Treg細胞或效應性T細胞上不表達。因此，我們認為通過靶向CCR8去除腫瘤浸潤的Treg細胞，同時保留外周Treg細胞是增強抗腫瘤免疫的一種有吸引力的方法。

我們的管道

我們認為，下一代免疫腫瘤學療法需要包含多方面的、協調的和針對患者的治療癌症的方法，以實現患者治癒率的有意義的提高。我們已經開發了多種治療方案的流水線，以解決TME的複雜性，如下表所示。

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我們的節目

NZV930和SRF617調控腺苷途徑治療腫瘤

NZV930和SRF617概述

基於我們對腺苷途徑及其在TME中的作用的瞭解，我們提出了兩個針對腺苷途徑中不同酶的計劃，以減少TME中腺苷產生的免疫抑制效應。

NZV930(以前的SRF373)被設計用來抑制CD73，CD73是一種對細胞外腺苷產生至關重要的酶。通過減少TME中的腺苷含量，我們相信免疫系統將能夠更好地識別和攻擊腫瘤。在我們的臨牀前研究中，NZV930表現出強烈的CD73酶抑制作用，導致腺苷減少，免疫細胞，特別是T細胞的活性增加。此外，結合PD-1抑制劑，我們針對CD73的抗體在臨牀前動物研究中顯示出強大的抗腫瘤效果。CD73在許多腫瘤中過表達，並可從細胞表面脱落。因此，我們相信CD73的過度表達可以作為一個有用的生物標記物來識別那些最有可能受益於NZV930的患者。我們已經授予諾華公司開發和商業化NZV930的全球獨家許可。諾華公司於2018年6月將NZV930推向臨牀開發。

SRF617被設計用來抑制CD39，CD39是一種對腺苷的產生和ATP的分解都至關重要的酶。我們相信，靶向CD39不僅可以減少細胞外腺苷，還可以維持細胞外免疫刺激ATP的水平，兩者都被觀察到可以促進抗腫瘤免疫。在臨牀前研究中，SRF617表現出強烈的CD39酶抑制作用，導致T細胞活性增強和抗原提呈細胞成熟。此外，結合化療或PD-1抑制劑，我們的CD39抗體在臨牀前動物研究中顯示出強大的抗腫瘤效果。我們於2020年3月啟動了SRF617的1/1b階段劑量遞增試驗，並於2021年1月啟動了正在進行的試驗的組合隊列。

CD73和CD39背景

在TME內，腺苷途徑是指ATP在細胞外轉化為腺苷，並通過A2A/A2B免疫細胞上的腺苷受體。在正常情況下，CD39和CD73維持細胞外免疫抑制性腺苷和免疫刺激性ATP水平的平衡。在健康的組織中，ATP在細胞外環境中幾乎檢測不到，因為ATP會被CD39迅速分解，產生一磷酸腺苷(AMP)，然後再被CD73轉化為腺苷。在包括癌症在內的細胞應激條件下，細胞外ATP水平顯著升高，但ATP被迅速分解，隨後由於ATP水平降低和腺苷水平升高，阻礙了免疫系統識別和攻擊腫瘤的能力。

我們相信，抑制CD73將降低TME中免疫抑制腺苷的水平，並允許包括T細胞在內的關鍵免疫細胞攻擊腫瘤。此外，我們認為抑制CD39可以維持細胞外免疫刺激性ATP的水平，同時減少TME中細胞外腺苷的含量。由於它在調節免疫系統中的作用，我們相信以腺苷途徑的成分為靶點的多方面方法對於癌症的治療是有吸引力的。

抑制TME中的腺苷途徑

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競爭代理的格局和機遇

有多個第三方程序評估腺苷途徑的靶點，包括CD73、CD39的抑制劑和關鍵的腺苷受體。由於TME中的腺苷含量相對較高，我們認為，作為單一療法，實現腺苷受體的抑制足以導致有意義的臨牀反應可能被證明是具有挑戰性的。CD73和CD39在多種腫瘤中過表達，使它們成為癌症治療的有吸引力的靶點。最近發表的CD73抗體與PD-1抗體聯合使用的隨機第二期臨牀數據進一步支持了腺苷途徑抑制在癌症患者中的潛在益處。我們認為，CD73和CD39酶抑制的效力將是一個重要的區分因素，並可能通過在更大程度上降低TME中的腺苷水平來提高臨牀療效。

我們的腺苷途徑計劃

NZV930

NZV930是一種完全人類免疫球蛋白同型G4或IgG4的單克隆抗體，旨在成為CD73的有效抑制劑。根據在臨牀前開發中觀察到的以下關鍵屬性，我們選擇NZV930進行臨牀開發：

•有效的酶抑制可溶性和膜結合的CD73，導致腺苷水平降低；

•增加T細胞增殖；以及

•抑制腫瘤生長。

臨牀試驗

我們已經授予諾華公司NZV930的全球開發權和商業化權利。NZV930的IND是由諾華公司於2018年2月發起並提交給FDA的，NZV930於2018年6月進入臨牀試驗。如下所示，第一階段試驗預計將招收約344名患者。在單一治療劑量增加後，NZV930將與PD-1抑制劑、諾華公司的PDR001和A一起進行測試2一種受體拮抗劑，諾華公司的NIR178。還將測試包括NZV930、PDR001和NIR178在內的三聯療法。

NZV930一期試驗綜述

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SRF617

SRF617是一種全人IgG4單克隆抗體，被設計為CD39酶活性的有效抑制劑。根據在臨牀前開發中觀察到的以下關鍵屬性，我們選擇SRF617進行臨牀開發：

•對CD39有較強的酶抑制作用；

•在CD39存在的情況下維持ATP的免疫刺激水平；以及

•作為一種單一療法抑制腫瘤生長

我們的臨牀前研究

我們已經看到SRF617的臨牀前抗腫瘤活性。在下面顯示的研究中，我們觀察到，與對照抗體相比，SRF617單一療法與顯著抑制腫瘤生長有關。此外，在下面的研究中，抗小鼠CD39抗體與抗PD-1抗體相結合，顯著延長了荷瘤小鼠的存活時間，並導致了免疫記憶。

CD39抑制劑被觀察到具有很強的抗腫瘤活性

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臨牀試驗

我們在2020年3月啟動了SRF617的1/1b期劑量遞增試驗。我們在2021年1月啟動了試驗的1b期聯合擴展部分，其中SRF617正在與PD-1抑制劑和化療聯合進行測試。SRF617於2021年3月獲得FDA指定的治療胰腺癌的孤兒藥物。我們計劃在晚期前列腺癌患者的第二階段試驗中評估SRF617與腺苷受體抑制劑和PD-1抑制劑的聯合作用，並預計在2022年初啟動這項研究。2021年12月，我們在ESMO免疫腫瘤學會議上展示了初步的臨牀數據，展示了SRF617與化療和其他免疫腫瘤學治療相結合的潛力。

SRF617臨牀發展計劃

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抑制免疫抑制細胞因子IL-27激活免疫系統

SRF388概述

SRF388是一種全人IgG1單克隆抗體，旨在與IL-27的p28亞單位結合，並通過阻斷其與IL-27受體的結合來抑制IL-27的活性。我們使用我們專有的研究工具套件鑑定了SRF388，這使我們能夠增強對IL-27及其受體的深入生物學理解。根據我們臨牀前研究中的以下主要觀察結果，我們選擇SRF388進行臨牀開發：

•有效降低IL-27誘導的免疫細胞抑制；

•包括檢查點抑制劑在內的聯合治療的可能性；以及

•在某些類型的癌症中靶向IL-27的強大的翻譯理由。

IL-27背景

IL-27是一種由巨噬細胞和抗原提呈細胞分泌的多亞基細胞因子(P28和EBI3)，在抑制免疫系統中發揮着重要的生理作用，其在組織炎症中的作用及其與母胎耐受的關係已得到證實。由於其免疫抑制的性質，抑制IL-27治療癌症有一個新的理論基礎，因為這種方法會影響識別和攻擊腫瘤所需的多種免疫細胞的活性。如下圖所示，IL-27抑制T細胞激活，我們認為這將阻止免疫系統識別、攻擊和殺死癌細胞。

IL-27上調抑制性受體，下調促炎細胞因子

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我們的臨牀前研究

在我們進行的幾項臨牀前研究中，我們觀察到，用IL-27處理人T細胞和單核細胞後，誘導了一種免疫抑制表型，包括檢查點蛋白pd-l1和tim3的表達增加，以及促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α和幹擾素的減少。ϒ。在下面的臨牀前研究中，SRF388恢復了INFϒ在IL-27存在的情況下，與PD-1抗體聯合治療時，PBMC產生。

SRF388聯合抗PD-1在重組IL-27存在下恢復活化健康供者PBMC細胞因子的產生

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在下面的臨牀前研究中，與對照抗體相比，SRF388單一治療導致肝細胞腫瘤(HCC)的生長顯著減少。此外，SRF388降低了肝癌模型中免疫抑制受體的表達。

SRF388抑制HepA1-6小鼠原位肝癌模型的腫瘤生長

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SRF388調控Hepa1-6小鼠肝癌模型的基因表達

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臨牀試驗

我們於2020年4月啟動了SRF388的第一階段劑量升級試驗，並於2021年6月啟動了正在進行的試驗的擴展階段。SRF388於2020年11月獲得FDA的孤兒藥物指定和快速通道指定，用於治療肝細胞癌。如下所示，第一階段試驗預計將招募大約100名患者。隨着單一治療劑量的增加，SRF388將在腎細胞癌、肝細胞癌和非小細胞肺癌患者的特定隊列中進行測試。2021年6月，我們在美國臨牀腫瘤學會年會上公佈了初步臨牀數據，展示了單一療法的活性。2021年10月，我們宣佈計劃對SRF388聯合抗PD-L1和抗VEG-F治療進行評估，這是一項針對一線HCC患者的隨機第二階段試驗，預計2024年將從這項試驗中讀出初步數據。

SRF388臨牀發展計劃

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阻斷抑制性受體CD112R促進腫瘤微環境免疫細胞活化

GSK4381562概述

GSK4381562(前身為SRF813)是一種全人IgG1單克隆抗體，可與抑制性受體CD112R(也稱為PVRIG)結合，並拮抗其對免疫細胞的作用。我們根據臨牀前研究中的以下主要觀察結果選擇了GSK4381562進行臨牀開發：

•有效阻斷CD112R與其配體CD112的相互作用；

•增強NK和T細胞活性；以及

•抑制腫瘤生長。

CD112R背景

CD112R是一種抑制性受體，主要表達於NK細胞和T細胞。CD112R通過與CD112結合抑制免疫細胞活化。由於CD112通常在腫瘤細胞上過度表達，因此有一個新的理由可以破壞CD112：CD112R相互作用以促進抗腫瘤免疫反應。2020年12月16日，我們授予葛蘭素史克GSK4381562全球獨家開發權和商業化使用權。葛蘭素史克於2021年11月獲得FDA批准，允許GSK4381562進入首例人體臨牀試驗。

靶向CCR8清除腫瘤內調節性T細胞

SRF114概述

SRF114是一種針對趨化因子受體CCR8的高度特異的抗趨化因子受體CCR8的IgG1單克隆抗體，在TME內的Treg細胞上高水平表達。SRF114通過抗體依賴性細胞毒性(ADCC)導致腫瘤內Treg細胞耗盡，而Treg細胞是免疫抑制和耐受的重要調節器。根據我們臨牀前研究中的以下關鍵觀察結果，我們選擇SRF114進行進一步開發：

•高度特異性的人CCR8；

•激活NK細胞；以及

•優先消耗腫瘤Treg細胞。

CCR8背景

選擇性地針對腫瘤Treg細胞進行耗盡，同時保留那些控制其他健康組織免疫反應的Treg細胞，是癌症免疫治療的一個有吸引力的策略。評估Treg細胞去除策略的小鼠癌症模型的臨牀前數據支持這一假設。

對腫瘤浸潤性免疫細胞的基因表達特徵的研究發現，與TME中存在的其他免疫細胞相比，CCR8在Treg細胞上高表達和富集。CCR8是一種G蛋白偶聯趨化因子受體，參與免疫細胞對炎症部位的趨化作用。重要的是，CCR8蛋白在分離自幾種不同腫瘤類型的腫瘤Treg細胞上高度上調，而在腫瘤浸潤性效應T細胞(Teff細胞)或外周T細胞和外周Treg細胞上的表達顯著降低，且僅存在於這些細胞的少數亞羣上。這種表達譜增加了SRF114優先靶向和清除腫瘤浸潤的Treg細胞的可能性，並有可能在TME中釋放抗腫瘤免疫反應。

我們的臨牀前研究

在臨牀前研究中，我們觀察到靶向CCR8的小鼠腫瘤模型可以強烈地抑制腫瘤的生長。在下面顯示的研究中，我們觀察到，與對照抗體相比，抗小鼠CCR8抗體治療與顯著抑制腫瘤生長有關。

抗CCR8抗體對結直腸癌CT26模型腫瘤生長的抑制作用

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我們還觀察到SRF114可以優先耗盡人類腫瘤樣本中的Treg細胞。下面的研究測試了SRF114在與活化的NK細胞共同培養時，從從人腫瘤或外周血單個核細胞(PBMC)分離的細胞培養中耗盡不同淋巴細胞羣體的能力。與效應者CD4相比，SRF114優先耗盡腫瘤Treg細胞+和CD8+來自PBMC的T細胞羣或循環Treg細胞。

SRF114優先耗盡腫瘤浸潤性CCR8+Treg細胞

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支持IND的研究正在進行中，以支持計劃於2022年下半年向FDA提交的IND申請。

我們預計，由於TME各個途徑之間的相互聯繫，我們在任何一個產品計劃中產生的獨特見解都將以協同的方式加速其他計劃的發展。

與諾華公司的合作協議

概述

2016年1月，我們與諾華公司達成戰略合作，開發下一代癌症療法。諾華協議隨後於2016年5月、2017年7月、2017年9月和2018年10月進行了修訂。達成協議後，我們從諾華公司獲得了7000萬美元的預付款，並向諾華公司授予了研究、開發、製造和商業化針對CD73的抗體的全球獨家許可。此外，我們最初授予諾華公司購買獨家選擇權的權利，每個選擇權最多有四個特定的目標，包括某些開發、製造和商業化權利。2020年1月，諾華公司沒有購買和行使諾華協議下的唯一剩餘期權，因此期權購買期到期。因此，沒有剩餘的有資格購買的期權，也沒有可能行使的期權，公司根據諾華協議承擔的履約義務已經終止。根據諾華協議，我們目前有權獲得3.25億美元的潛在開發里程碑，2.0億美元的潛在銷售里程碑，以及諾華NZV930年淨銷售額的分級特許權使用費，從較高的個位數百分比到十幾歲左右的百分比。這樣的潛在里程碑付款金額假設NZV930的臨牀開發成功並實現了所有銷售里程碑。截至2021年12月31日，我們從諾華收到的預付款、里程碑付款和期權購買付款總額為1.5億美元。2016年1月和2018年4月，我們還分別從諾華獲得了1350萬美元和1150萬美元的股權投資。

CD73產品的開發與商業化

根據一項開發計劃和一項商業化計劃，諾華公司擁有在全球範圍內分別開發和商業化CD73候選抗體和相應的特許產品的獨家權利。諾華公司有義務使用商業上合理的努力來開發CD73候選抗體和相應的許可產品，獲得監管機構對此類產品的批准，包括在某些特定的市場內，並在監管機構批准後將此類產品商業化。諾華公司負責此類開發和商業化的所有成本和開支，並有義務通過聯合開發委員會向我們提供其開發和商業化活動的最新情況。

排他性

任何一方不得單獨或與任何附屬公司或第三方共同開發或商業化任何與CD73特異性結合的抗體。2018年10月的修正案澄清，諾華公司被允許研究、開發、製造或商業化任何專門與CD73結合的診斷產品，前提是諾華遵守其在諾華協議下的權利和義務，並且如果該診斷產品是Adimab診斷產品，諾華可以僅出於研究、開發、製造或商業化特定綁定到相同許可目標的治療或預防許可產品的目的而研究、開發、製造或商業化該Adimab診斷產品。

終端

除非提前終止，否則諾華協議將繼續有效，直到我們和諾華公司都不再研究、開發、製造或商業化任何與CD73結合的候選抗體。諾華公司可在特定時間內事先通知我們，以任何理由終止諾華協議。如果無爭議的重大違約在一定時間內沒有得到糾正，或者在另一方收到破產通知後，任何一方都可以終止諾華協議。如果諾華公司因方便而終止，或者我們因諾華公司的重大違約而終止，諾華公司將按照雙方同意的財務條款，就諾華公司控制的、研究、開發、製造或商業化NZV930合理必要的知識產權授予我們獨家的、全球範圍的、不可撤銷的、永久的和承擔版税的許可。

與葛蘭素史克達成許可協議

概述

2020年12月，我們簽署了葛蘭素史克協議，根據該協議，我們向葛蘭素史克授予了全球獨家可再許可的許可，允許其開發和商業化針對CD112R(也稱為PVRIG)或許可抗體的特定抗體。葛蘭素史克將負責授權抗體的開發、製造和商業化，並將成立聯合開發和聯合專利委員會，以促進我們和葛蘭素史克之間的信息共享。根據葛蘭素史克協議的條款，葛蘭素史克有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化獲得許可的抗體。根據協議條款，葛蘭素史克一次性預付了8,500萬美元，並需要向我們支付額外的供應服務和過渡服務費用，初步估計分別為430萬美元和100萬美元。我們有資格獲得最高9000萬美元的臨牀費用和1.55億美元的監管里程碑費用。此外，我們可能會收到高達4.85億美元的銷售里程碑付款。根據獲得許可的抗體，我們也有資格從任何批准的產品的全球淨銷售額中獲得版税，百分比從高個位數到十幾歲左右不等。

2021年11月，葛蘭素史克獲得了FDA的批准，允許GSK4381562進入首例人體臨牀試驗，因此，我們在GSK協議下的履行義務已經終止。截至2021年12月31日，我們已從葛蘭素史克獲得8500萬美元的預付款，以及450萬美元的過渡和供應服務。

特許抗體的研製、生產和商業化

葛蘭素史克擁有在全球範圍內開發、生產和商業化授權抗體和相應授權產品的獨家權利。葛蘭素史克有義務使用商業上合理的努力來開發許可抗體和相應的許可產品。葛蘭素史克負責此類開發、製造和商業化的所有成本和開支，並有義務通過聯合開發委員會向公司提供其開發、製造和商業化活動的最新情況。

排他性

在葛蘭素史克協議期限內，本公司或任何附屬公司都不會研究、開發、製造或商業化任何替代產品。

終端

除非提前終止，否則葛蘭素史克協議將在第一次商業銷售之日起十年後，或在該國不再有有效的專利權要求或監管機構排他性時，以許可產品和國家/地區的許可產品為基礎到期。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或另一方破產或資不抵債而終止GSK協議。為了方便起見，葛蘭素史克可能會終止與葛蘭素史克的協議。如果葛蘭素史克提起與許可專利有關的某些訴訟，或者如果葛蘭素史克出於某些特定的技術或安全原因停止開發活動，公司可能會終止與葛蘭素史克的協議。一旦終止，公司將重新獲得終止計劃的全球權利。

其他協作和許可協議

紀念斯隆·凱特琳癌症中心許可協議

2020年11月，我們與紀念斯隆·凱特琳癌症中心(MSK)簽訂了一項許可協議，即MSK協議。根據協議，MSK向我們授予了與使用CCR8抗體治療癌症的方法相關的某些美國專利權的非獨家許可，用於研究、開發、製造、使用、銷售、提供銷售和進口用於治療癌症的CCR8抗體。MSK帶來的前期許可執行費為10萬美元。截至2020年12月31日，我們支付了一半的預付許可執行費，其餘部分在一週年紀念日到期。根據MSK協議，這些CCR8抗體中的每一個都是授權產品，我們有義務為每個授權產品支付總計高達750萬美元的里程碑式付款，並償還MSK過去和未來與專利相關的部分費用。對於任何商業化的授權產品，我們有義務向MSK支付此類產品在美國淨銷售額的較低個位數百分比版税。

MSK許可將在逐個許可產品的基礎上保持有效，直到不再有涉及此類許可產品的合成、製造或使用的有效專利主張時，或自此類許可產品在美國首次商業銷售之日起十年為止。我們可以提前30天書面通知MSK，以任何理由終止MSK許可。如果我們被判犯有與製造、使用或銷售許可產品有關的重罪，MSK可以在書面通知後立即終止MSK許可證，或者在我們破產、破產或停止業務的情況下，在我們可能製造、使用或銷售許可產品的任何地方，在規定的通知期內終止MSK許可。如果任何費用、里程碑或特許權使用費逾期未付，以及未治癒的重大違規行為，MSK還可以終止MSK許可證，原因是這些費用、里程碑或特許權使用費仍未支付。

Vaccinex獨家產品許可協議

2021年3月，我們與Vaccinex，Inc.或Vaccinex簽訂了獨家產品許可協議或Vaccinex許可協議，獨家許可某些抗體，包括SRF114。根據Vaccinex許可協議的條款，我們擁有全球獨家、可再許可的許可，可以製造、製造、使用、銷售、提供銷售、銷售、進口或以其他方式開發包含某些Vaccinex知識產權的許可產品，包括針對CCR8的抗體SRF114，每種都是“許可產品”。

根據Vaccinex許可協議，我們有義務以商業上合理的努力開發、臨牀測試、獲得監管批准、製造、營銷和商業化至少一種許可產品，並擁有在全球範圍內開發、製造和商業化許可產品的唯一權利。我們負責此類開發、製造和商業化的所有成本和費用。根據Vaccinex許可協議，我們向Vaccinex支付了90萬美元的一次性費用。根據某些臨牀里程碑的實現，Vaccinex有資格獲得總計350萬美元的獎勵，基於每個許可產品達到某些監管里程碑，Vaccinex有資格獲得總計1150萬美元的獎勵。我們還對任何經批准的授權產品的全球淨銷售額收取較低的個位數版税。從“Vaccinex許可協議”簽訂之日起三週年起，一直持續到臨牀試驗中首次使用許可產品，我們將被要求向Vaccinex支付象徵性的年度維護費。

為了方便起見，我們可以在Vaccinex許可協議中指定的通知期內終止Vaccinex許可協議。任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約而終止協議。如果我們拖欠協議項下欠Vaccinex的任何款項，如果我們嚴重違反或未能解決我們的開發義務，或採取與許可專利相關的某些行動，Vaccinex可能會終止Vaccinex許可協議。一旦終止，許可知識產權的所有權利將歸Vaccinex所有。

Adimab開發和期權協議

2018年10月，我們和Adimab LLC或Adimab簽訂了修訂並重述的開發和選擇協議，或A&R Adimab協議，該協議修訂和重申了與Adimab於2014年7月簽署的經修訂的開發和選擇協議，或原始的Adimab協議，用於發現和優化專利抗體作為潛在的候選治療產品。根據A&R Adimab協議，我們將選擇生物靶標，Adimab將使用其專有平臺技術，使用雙方商定的研究計劃來研究和開發抗體蛋白。A&R ADIMAb協議延長了最初ADIMAb協議的發現期限，提供了獲得更多抗體的途徑，並擴大了我們評估和使用使用ADIMAb技術修飾或衍生的抗體用於診斷目的的權利。

一旦我們選擇了一個目標，我們和Adimab將啟動一項研究計劃，發現期就開始了。在發現期內，ADIMAB將根據其技術授予我們關於靶標的非獨家、不可再許可的許可，用於研究、設計和臨牀前開發和使用使用ADIMAB技術修改或衍生的抗體，僅用於評估此類抗體，履行我們在研究計劃下的責任，並將此類抗體用於特定診斷目的。我們還將授予Adimab關於我們技術下的目標的非排他性、不可轉讓的許可，該許可涵蓋或與該目標相關，僅用於在發現期間履行其在研究計劃下的責任。我們被要求在發現期間向Adimab全職員工支付商定的費率，同時Adimab根據適用的研究計劃對每個目標進行研究。

Adimab授予我們獨家選擇權，在Adimab的平臺專利和其他Adimab技術下獲得非獨家的、全球範圍的、全額支付的、可再許可的許可，僅用於研究最多10種抗體，這些抗體由我們在特定時間內針對特定的生物靶標選擇，或研究選項。此外，Adimab授予我們獨家選擇權，根據Adimab平臺專利和其他Adimab技術，我們可以獲得全球範圍內的、有版税的、可再許可的許可，以進行開發，包括用於商業用途的20種或更多針對特定生物靶標的抗體，或商業化選項。一旦行使了商業化選擇權，並向Adimab支付了適用的選擇權費用，Adimab將向我們授予涵蓋該商業化選擇權所選擇的抗體的專利。在商業化期權實施後，我們將被要求在特定市場上以商業上合理的努力開發、尋求市場批准，並將至少一種針對商業化期權覆蓋的目標的抗體商業化。

我們有義務在行使研究或商業化選項時支付里程碑式的付款和指定的費用。在發現期內，我們可能有義務向Adimab支付高達25萬美元，用於針對每個生物目標實現的技術里程碑。在行使研究選擇權時，我們有義務在隨後的四個週年紀念日每年支付象徵性的研究維持費。在行使每個商業化選項時，我們將被要求支付七位數的低美元期權行使費，我們可能負責為每個獲得營銷批准的許可產品支付總計1300萬美元的里程碑式付款。對於任何商業化的授權產品，我們有義務按此類產品全球淨銷售額的低至中個位數百分比支付Adimab分級版税。我們還可以對針對生物靶標的10種抗體部分行使商業化期權，方法是支付期權費用的65%，然後(I)支付餘額並選擇額外的抗體進行商業化，最多達到商業化方案下的最大數量，或者(Ii)完全放棄商業化方案。(Ii)支付期權費用的65%，然後(I)支付餘額並選擇額外的抗體進行商業化，直到商業化方案下的最大數量，或者(Ii)完全放棄商業化方案。對於與授權抗體或授權產品以外的任何化合物或產品一起使用或與其結合使用的任何Adimab診斷產品，我們有義務向Adimab支付最高不超過七位數的監管里程碑付款和較低的淨銷售額個位數的特許權使用費。對於任何配套診斷或任何不含任何許可抗體的診斷產品，無需額外付費。由於根據葛蘭素史克協議開發的任何候選產品而向Adimab支付的任何款項，將由GSK直接支付給Adimab。

A&R Adimab協議將一直有效，直至(A)在(I)研究和商業化期權到期(如果它們在未經行使的情況下到期)和(Ii)自生效日期起12個月而我們沒有提供通過Adimab質量控制的材料的情況下(以較早者為準)；或(B)如果研究期權已被行使但商業化期權未被行使，則在最後一個到期的研究許可期限屆滿時；或(C)在產品商業化時，直至特許權使用費期限結束為止，該特許權使用費期限將根據產品和國家/地區的不同而有所不同，直至(Y)該產品在該產品被製造或銷售的國家/地區的最後一個有效索賠期滿或(Z)該產品在該國家/地區首次商業銷售十年後結束。

如果A&R Adimab協議的實質性違約在指定時間內仍未得到糾正，任何一方均可終止A&R Adimab協議，但是，如果已行使研究期權或商業化期權，且違約僅適用於該研究期權或商業化期權的適用目標，則終止權將僅適用於該目標。我們也可以在事先通知Adimab的情況下，以任何理由終止A&R Adimab協議。如果Adimab破產，我們將有權獲得A&R Adimab協議下或根據A&R Adimab協議授予的所有權利和許可的完整副本或完全訪問權。

製造業

我們依賴並將繼續依賴我們的合同生產組織(CMO)，無論是藥品還是藥品。雖然我們不打算開發我們自己的全面製造能力，但我們可以考慮建立一個小型、靈活的設施，以支持臨牀前IND使能研究和早期臨牀研究。目前，我們所有的生產都外包給了老牌的第三方製造商。我們已經與CMO簽訂了SRF617、SRF388和SRF114的合同，這些合同涉及為我們的臨牀試驗生產藥品和藥品，並計劃與這些或其他製造商簽訂額外的合同，以增加供應。

我們的外包製造方法依賴CMO首先開發符合當前良好製造規範(CGMP)的細胞系和製造工藝，然後生產用於臨牀前和臨牀研究的材料。我們與CMOS達成的協議可能要求他們開發生產細胞系，建立主細胞庫和工作細胞庫，開發和鑑定上游和下游工藝，開發藥品生產工藝，驗證(在某些情況下還開發)用於測試和釋放以及穩定性測試的合適分析方法，生產用於臨牀前試驗的藥物物質，生產符合cGMP的藥物物質，或生產符合cGMP的藥物產品。我們在根據這些協議開始活動之前對CMO進行審計，並監督運營，以確保遵守雙方商定的過程描述和cGMP規定。

競爭

生物技術和製藥行業以及免疫腫瘤子行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，知識產權保護有力。雖然我們相信我們的發現計劃、技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與目前批准的療法和未來可能推出的新療法展開競爭。影響我們有效競爭其他療法能力的關鍵產品功能包括我們產品的有效性、安全性和便利性，以及任何補充診斷和/或伴隨診斷的易用性和有效性。我們的競爭對手主要分為以下幾類：

•針對腺苷軸的正在開發的項目，包括AbbVie、Arcus Biosciences，Inc.、阿斯利康、百時美施貴寶公司、Corvus製藥公司、Gilead、Innate Pharma，S.A.、iTeos、Palobiofarma SL、Trishula Treeutics(前身為Tizona)和TRACON製藥公司。

•針對CCR8的正在開發的方案，包括百時美施貴寶公司、Gilead/Joss、Shionogi和Five Prime/Amgen公司的方案；

•傳統癌症療法，包括化療、靶向治療；以及

•批准的免疫治療抗體，例如針對CTLA-4(Yervoy，由百時美施貴寶公司銷售)和PD-1/PD-L1(Opdivo，Keytruda和Tecentriq，分別由百時美施貴寶公司、默克公司和基因技術公司銷售)的抗體。

政府和其他第三方付款人的報銷也將對我們產品的定價和競爭力產生重大影響。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得美國食品和藥物管理局(FDA)或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

與我們相比，我們可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。

知識產權

我們的專利和專利申請針對的是我們的抗體和配套技術。我們通過在美國和其他國家適當提交和起訴專利申請，為我們的開發項目、候選產品和相關替代產品尋求專利保護。

截至2022年2月28日，我們與諾華公司共同擁有並獨家許可了我們在兩個專利家族中的權利，這兩個專利家族涵蓋了我們的CD73治療性抗體候選NZV930的物質成分和使用方法。第一個專利系列包括兩個過期的美國臨時專利申請，一個未決的美國非臨時專利申請，一個過期的國際專利合作條約(“PCT”)專利申請，以及四十八(48)個前美國申請。第二個專利系列包括兩項過期的美國臨時專利申請、一項未決的美國非臨時專利申請和一項過期的PCT專利申請。如果沒有任何適用的專利期限調整或延長，第一和第二專利家族頒發的任何專利預計將分別在2038年或2039年到期。

截至2022年2月28日，我們擁有包括SRF617在內的CD39候選治療性抗體的三個與物質組成和使用方法相關的專利家族，並共同擁有一個與SRF617治療癌症方法相關的專利家族。第一個獨資擁有的專利系列包括兩項已頒發的美國專利，即美國10738,128號和10,793,637號，兩項未決的美國非臨時專利申請，一項過期的PCT專利申請和二十一(21)項未決的前美國申請，每項申請都聲稱優先於兩項過期的美國臨時專利申請。第二個獨資專利系列包括一項未決的美國非臨時專利申請、一項未決的PCT專利申請和九項正在進行中的額外國家階段申請的前美國申請，每項申請都聲稱優先於七項過期的美國臨時專利申請。如果沒有任何適用的專利期調整或延長，這些申請頒發的任何專利預計都將在2039年和2040年到期。第三個獨資專利家族包括三個未決的美國臨時專利申請，共同擁有的專利家族包括兩個未決的美國臨時專利申請。如果沒有任何適用的專利期調整或延長，這些申請頒發的任何專利預計都將在2042年到期。

關於我們的IL-27治療性抗體計劃，截至2022年2月28日，我們擁有四個專利家族，涉及各種抗體的物質成分和使用方法，包括SRF388。第一個專利系列包括一項未決的美國非臨時專利申請、一項過期的PCT專利申請和十三(13)項未決的前美國專利申請，每一項申請都聲稱優先於一項過期的美國臨時專利申請。第二個專利系列包括一項未決的美國非臨時專利申請、一項過期的PCT專利申請和十四(14)項未決的前美國專利申請，每一項申請都聲稱優先於一項過期的美國臨時專利申請。第三個專利系列包括一項未決的美國非臨時專利申請、兩項未決的前美國專利申請和一項未決的PCT專利申請，每一項申請都聲稱優先於兩項到期的美國臨時專利申請。如果沒有任何適用的專利期調整或延長，這些申請頒發的任何專利預計都將在2039年和2040年到期。第四個專利系列包括三個未決的美國臨時專利申請；這些申請頒發的任何專利預計都將在2042年到期，沒有任何適用的專利期限調整或延長。

截至2022年2月28日，我們擁有並獨家授權葛蘭素史克擁有我們的兩個專利系列的權利，這兩個系列涵蓋了我們的CD112R候選治療性抗體的物質組成和使用方法，包括GSK4381562。第一個專利系列包括一項允許的美國專利申請、兩項未決的美國非臨時專利申請、一項過期的PCT專利申請和二十六(26)項前美國申請，每一項申請都聲稱優先於兩項過期的美國臨時專利申請。第二個家族包括一項未決的PCT專利申請，該申請聲稱優先於過期的美國臨時專利申請。如果沒有任何適用的專利期調整或延長，這些申請頒發的任何專利預計都將在2039年和2040年到期。

截至2022年2月28日，我們已獲得Vaccinex獨家授權的專利系列，該系列專利涵蓋我們的CCR8候選治療性抗體(包括SRF114)的物質成分和使用方法。這一專利系列包括一項未決的美國非臨時專利申請、兩項未決的前美國專利申請和一項未決的PCT專利申請，每一項申請都聲稱優先於三項過期的美國臨時專利申請。如果沒有任何適用的專利期調整或延長，這些申請頒發的任何專利預計都將在2041年到期。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品和生物製品(包括我們開發的任何候選產品)的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行監管。一般來説，在一種新藥或生物藥物可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。

美國藥物開發

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品和生物製品進行監管，根據FDCA、公共衞生服務法案(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。藥品和生物製品也受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、無標題或警告函、產品召回或市場撤回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨以及民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

我們開發的所有候選產品必須通過新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLA)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：

•按照適用法規完成廣泛的臨牀前研究，包括按照GLP要求進行的研究；

•向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始前生效；

•在每個臨牀試驗開始之前，由機構審查委員會或IRB或每個臨牀試驗地點的獨立倫理委員會批准；

•根據適用的IND法規、良好的臨牀實踐或GCP要求和其他臨牀試驗相關法規進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定研究產品對每個建議適應症的安全性和有效性；

•向FDA提交NDA或BLA；

•支付FDA審核NDA或BLA的使用費；

•FDA在收到NDA或BLA後60天內決定接受申請複審；

•令人滿意地完成FDA對將生產藥物或生物的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估符合cGMP要求的情況，以確保設施、方法和控制足以保持藥物或生物的特性、強度、質量和純度；

•FDA可能對產生支持NDA或BLA的數據的臨牀試驗地點進行審計；以及

•在美國進行任何藥物或生物藥物的商業營銷或銷售之前，FDA審查和批准NDA或BLA，包括考慮任何FDA顧問委員會的意見。

臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定我們開發的候選產品的任何批准是否會及時獲得批准，或者根本不會獲得批准。

臨牀前研究與工業

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的實施受到聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的規定。

IND贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前，FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀開發階段涉及根據GCP要求(包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意書)，在合格研究人員(通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生)的監督下，向健康志願者或患者使用研究產品。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者的選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。作為IND的一部分，每項協議以及隨後對協議的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗均須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期效益而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並且必須監督臨牀試驗直到完成。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA或BLA。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀試驗，如果認為有必要，FDA可以通過現場檢查來驗證數據。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

•第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或受疾病影響的患者，他們最初接觸單劑，然後再接觸多劑候選產品。這些臨牀試驗的主要目的是評估該藥的新陳代謝、藥理作用、副作用耐受性和安全性。

•第二階段臨牀試驗涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量。同時，收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息，識別可能的不良反應和安全風險，並進行初步療效評價。

•第三階段臨牀試驗通常涉及多個地點的大量患者，旨在提供必要的數據，以證明該產品對其預期用途的有效性，其使用安全性，並建立該產品的總體益處/風險關係，併為產品標籤提供充分的基礎。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面的IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究或動物或體外培養表明對人類受試者有重大風險的測試，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣地，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物或生物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止對其所在機構進行的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物或生物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，此外，公司還必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並且必須進行穩定性研究，以證明公司開發的任何候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

NDA/BLA和FDA審查程序

在臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指定用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，以及建議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。NDA或BLA是為一個或多個指定適應症銷售藥物或生物藥物的批准請求，必須包含藥物的安全性和有效性或生物藥物的安全性、純度和有效性的證明。應用可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模稜兩可的結果，以及陽性的發現。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物或生物藥物在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每個NDA或BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA的收費時間表，有效期至2022年9月30日，需要臨牀數據的應用程序(如NDA或BLA)的使用費為3,117,218美元。獲得批准的NDA或BLA的贊助商還需要繳納年度處方藥計劃費用，2022財年為369,413美元。在某些情況下可以減免費用，包括一家小型企業首次提出申請時可以免除申請費。此外，被指定為孤兒藥物的產品的NDA或BLAS不會評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA備案之前，會對它們進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA備案。FDA必須在收到NDA或BLA後60天內做出決定，接受NDA或BLA提交申請。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對新的分子實體NDA或原始BLA的初步審查，並回應申請人，以及從指定用於優先審查的新分子實體NDA或原始BLA的提交日期起6個月內完成對新分子實體NDA或原始BLA的初步審查。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先NDA或BLA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

在批准NDA或BLA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。FDA還可能審核臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求。此外，FDA可能會將新藥或藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請，以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。在FDA對NDA或BLA進行評估後，它將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權藥物或生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，該申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據、額外的關鍵3期臨牀試驗和/或其他與臨牀試驗相關的重要且耗時的要求。, 臨牀前研究或生產。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議或BLA，以解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品指定為孤兒。罕見疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從產品的銷售中收回。

在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着自批准之日起七年內，FDA不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理或藥品供應問題做出重大貢獻的方式顯示出對孤兒獨家產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的相同產品的批准，但這些產品可以在標籤外用於孤立的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同產品的批准，即我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果一種產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物獨佔也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果我們的一種被指定為孤兒藥物的產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒藥物獨家經營權。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快車道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定既適用於該產品，也適用於該產品正在研究的特定適應症。贊助商可以在獲得NDA或BLA批准之前的任何時間要求FDA指定該產品為快速通道狀態，但最好不晚於NDA前或BLA前的會議。

任何提交給FDA上市的產品，包括快速通道計劃下的產品，都可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。任何治療嚴重或危及生命的疾病的產品都有資格接受優先審查，如果獲得批准，與現有的治療方法相比，它將在安全性和有效性方面提供顯著改善。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定優先審查的新藥或生物申請，以努力促進審查。

如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並且通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它也可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆發病率或死亡率(IMM)更早測量的臨牀終點的影響(IMM)，合理地很可能預測IMM或其他臨牀益處的影響。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述該產品的臨牀益處。如果FDA得出結論，正在考慮加速批准的被證明有效的藥物或生物只有在分銷或使用受到限制的情況下才能安全使用，它將要求實施它認為必要的上市後限制，以確保產品的安全使用。除非FDA另行通知申請人，否則所有在加速審批下批准的候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

此外，如果一種藥物或生物製劑打算單獨或與一種或多種其它藥物或生物製品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，則該藥物或生物製劑可能有資格被指定為突破性療法。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。

快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一項或多項，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

兒科信息

根據修訂後的“兒科研究公平法”(PREA)，NDA或BLA或NDA或BLA的補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。FDCA要求計劃為含有新活性成分、新適應症、新劑型、新劑量方案或新給藥途徑的藥物提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃(PSP)，如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘可能早地提交一份初步兒科研究計劃(PSP)。最初的PSP必須包括髮起人計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及推遲兒科評估或全部或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒稱號的藥物或生物適應症。, 除了PREA將適用於一種新的有效成分的原始NDA或BLA，如果該藥物或生物是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或發展實質上相關的分子靶點，則該新活性成分是孤兒指定的。

上市後要求

新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將繼續受到FDA的監管，其中包括監測和記錄活動、報告不良體驗、遵守宣傳和廣告要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的藥物(稱為“非標籤使用”)，以及限制行業贊助的科學和教育活動。雖然醫生可能會開合法的藥品用於標籤外的用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種用途。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。此外，如果藥物或生物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA/BLA或NDA/BLA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA還可能在批准上附加其他條件，包括要求風險評估和緩解策略(REMS)，以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA或BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA或BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。

FDA的規定要求產品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP規定。根據cGMP規定，我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的臨牀和商業批量的產品。這些製造商必須遵守cGMP法規，其中要求質量控制和質量保證，維護記錄和文件，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。參與生產和分銷批准的藥品或生物製品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求和其他法律。處方藥和生物製品的藥品供應鏈中的製造商和其他方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、挪用、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的合規性。發現違規條件，包括不符合cGMP規定，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品問題可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA或BLA的持有者進行限制，包括召回。

伴隨診斷和互補診斷

我們相信，我們開發的任何候選產品的成功在一定程度上將取決於配套診斷或補充診斷的開發和商業化。伴隨診斷和互補診斷可以識別最有可能從特定治療產品中受益的患者；識別可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或者監控特定治療產品治療的反應，以便調整治療以實現更高的安全性或有效性。伴隨診斷和補充診斷作為醫療設備受到FDA的監管，因此，在商業化之前需要獲得批准或批准。風險水平與可用於降低風險的控制措施相結合，決定了配套診斷設備是否需要售前審批申請或PMA審批，或者是否通過510(K)售前通知流程獲得批准。對於一種新的治療產品，其配套診斷設備對於該產品的安全和有效使用是必不可少的，該配套診斷設備應在治療的同時開發和批准或通過510(K)認證。配套診斷設備的使用將在治療產品的標籤中規定。補充診斷也是如此，儘管這不是接受治療的先決條件。

其他醫療法律和合規性要求

除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到美國眾多監管機構的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和開出藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人和客户的安排可能使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案(FCA)，這些法律和法規可能會限制此類公司銷售、營銷和分銷藥品的業務或財務安排和關係。此外，聯邦和州政府以及外國司法管轄區政府制定的透明度法律和患者隱私法規可適用於藥品製造商的製造、銷售、推廣和其他活動。可能影響製藥公司運營的適用的聯邦、州和外國醫療保健法律和法規包括：

•聯邦反回扣條例，除其他事項外，禁止直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索取、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或作為交換，轉介個人，或購買、租賃、訂購或推薦根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃或其他計劃可以全部或部分支付的任何商品、設施、物品或服務，或作為交換，該法令禁止明知或故意索取、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或回報個人推薦個人，或購買、租賃、訂購或推薦根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃或其他方式可以全部或部分支付的任何商品、設施、物品或服務一個人或實體在沒有實際瞭解法規或沒有違反法規的具體意圖的情況下，可能被判違反法規罪。此外，政府可以斷言，就FCA而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。“反回扣條例”被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴；

•聯邦民事和刑事虛假申報法和民事貨幣懲罰法，包括FCA，禁止任何人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款或批准索賠，或明知而製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，包括向客户提供不準確的賬單或編碼信息，或向聯邦政府推銷標籤外的產品、材料或材料，或向聯邦政府提供虛假或欺詐性的索賠或聲明，其中包括禁止任何人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的索賠或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，包括向客户提供不準確的賬單或編碼信息，或向聯邦政府推銷標籤外的產品、材料或材料。由於2009年欺詐執法和追回法案的修改，索賠包括對提交給聯邦政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。此外，製造商即使沒有直接向政府付款人提交申索，但如被視為“導致”提交虛假或欺詐性申索，他們仍須根據“邊境禁區”負上法律責任。FCA還允許充當“告密者”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反FCA的行為，並分享任何金錢追回；

•1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案，或HIPAA，它制定了聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，而無論付款人(例如公共或私人)，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋任何醫療福利計劃的任何金錢或財產(例如，公共或私人)，以及明知而故意地偽造、隱瞞或掩蓋任何醫療福利計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾獲得由任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，而不論付款人(例如，公共或私人)，以及明知而故意地偽造、隱瞞或掩蓋任何醫療福利計劃與醫療保健事項有關的項目或服務。與聯邦“反回扣法令”類似，一個人或實體在沒有實際瞭解該法令或沒有違反該法令的具體意圖的情況下，可以被判違反HIPAA罪；

•經2009年“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，除其他外，對承保實體及其業務夥伴持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。HITECH還設立了新的民事罰款等級，修改了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用；

•聯邦立法通常被稱為醫生支付陽光法案，根據患者保護和平價醫療法案(ACA)創建，及其實施條例要求根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(目前定義為包括醫生、牙醫、驗光師、醫療保險和醫療補助服務中心，CMS)進行付款或其他價值轉移有關的信息。在醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)中，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)每年都要向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(目前定義為包括醫生、牙醫、驗光師、從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括向某些非內科醫生提供者(如醫生助理和執業護士)進行的價值轉移；

•聯邦政府價格報告法，要求我們準確、及時地計算並向政府項目報告複雜的價格指標；

•聯邦消費者保護和不正當競爭法，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管；以及

•類似的州和外國法律和法規，例如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)償還的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠；州和外國法律，要求製藥公司遵守制藥業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者付款；州和外國法律，要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健支付款項和其他價值轉移有關的信息國家和外國法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

定價和回扣計劃必須符合1990年美國綜合預算調節法的醫療補助回扣要求以及ACA最近的要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國“防止毒物包裝法”中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束。

藥劑製品的分銷須遵守額外的規定和規例，包括廣泛的紀錄保存、發牌、儲存和保安規定，以防止未經授權售賣藥劑製品。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下會迅速變化，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用的醫保法，以及迴應政府當局可能進行的調查，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。

如果不遵守這些法律或法規要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或法規行動。視情況而定，未能滿足適用的監管要求可能會導致民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁、可能被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃之外、合同損害以及我們的業務被削減或限制，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決對不遵守這些法律的指控，則需要承擔額外的報告義務和監督。任何違反這些法律的行為，即使成功辯護，也可能導致製藥商招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。法規、法規或對現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果有任何這樣的改變，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。例如，2010年3月頒佈了《平價醫療法案》(Affordable Care Act，簡稱ACA)，其中除其他事項外，提高了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商所欠的醫療補助退税的最低限額；採用了一種新的方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下欠下的退税；將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用參加醫療補助管理護理計劃的個人的處方；對某些醫療保險實行強制性折扣根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額，要求製藥商收取新的年費；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；並在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心(Center for Medicare Innovation，簡稱CMS)，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修訂。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管改革：

•2011年8月2日，美國2011年預算控制法案(U.S.Budget Control Act)等法案包括，每財年向醫療保險提供者支付的醫療保險總額減少2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，這些削減將一直有效到2030年，但由於新冠肺炎大流行而暫停的2020年5月1日至2022年3月31日除外。暫停後，從2022年4月1日至2022年6月30日將降低1%的付款，2%的付款減免將於2022年7月1日恢復。

•2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險。

•2017年4月13日，CMS發佈了一項最終規則，賦予各州在個人和小團體市場為保險公司設定基準方面更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。

•2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以獲得某些試驗性新藥產品，這些產品已經完成了第一階段臨牀試驗，目前正在進行調查，等待FDA的批准。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。

•2019年5月23日， 發佈了一項最終規則，允許聯邦醫療保險優勢計劃(Medicare Advantage Plans)從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。

•2019年12月20日，前總統特朗普簽署了進一步綜合撥款法案(H.R.1865)，該法案廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税種。

鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示衞生和公眾服務部提供一份報告，説明打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格以及解決行業價格欺詐問題的行動；並指示FDA與提議根據2003年聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案以及FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了這樣的實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，各州根據這一規定進口的藥物將沒有資格根據社會保障法1927年條款獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被視為門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施的話, 從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性的不利影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國(MFN)模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷費率將根據人均國內生產總值(GDP)相似的經濟合作與發展組織(Organization for Economic Cooperation and Development，簡稱OECD)國家收到的最低價格計算。然而，2021年12月29日，CMS取消了最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和添加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。美國的各個州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣, 對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

美國專利期恢復與市場排他性

根據FDA批准我們開發的任何候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長(PTE)。Hatch-Waxman修正案允許恢復最長五年的專利期，作為對產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。PTE期限一般為IND的生效日期與NDA或BLA的提交日期之間的時間的一半，加上NDA或BLA的提交日期與申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期將被縮短。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期前提交。美國專利商標局(USPTO)在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及提交相關NDA或BLA所涉及的其他因素。

FDCA中的市場排他性條款也可能延誤某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他期。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，這種活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA進行審查，但申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。但是，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場獨家經營權。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的專營權不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參照權，以證明安全和有效所需的所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗。

作為ACA的一部分，2009年生物製品價格競爭與創新法案(BPCI Act)為生物製品創建了一個與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的簡短審批途徑。PHSA的這項修正案在一定程度上試圖將重複檢測降至最低。生物相似性可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明，即要求生物製品與參比產品高度相似，儘管在臨牀上沒有活性成分的微小差異，而且在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這一點可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明。互換性要求生物製品與參比產品在生物上相似，並且可以預期該產品在任何給定的患者身上產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，在先前給藥後，該產品和參比產品可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物製品而不進行這種替代或切換而降低療效的風險。與小分子藥物相比，生物製品的結構更大，而且往往更復雜，以及此類產品的製造工藝，這些都對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

參考生物製品被授予12年的數據獨佔權，從該產品首次獲得許可之日起算，FDA將不會接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日起4年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是為了補充生物製品，或者是為了生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益的前身或其他相關實體)隨後申請改變(不包括對生物製品結構的修改)，從而導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、遞送系統、遞送裝置或強度，或者為了修改生物製品，則首次許可的日期不包括該生物製品的許可日期(且新的排他期不適用於該生物製品)，如果許可是為了補充該生物製品，或者是為了該生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)隨後申請改變(不包括對生物製品結構的修改)或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構進行修改，從而導致安全性、純度或效力發生變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身專有期的第一次許可。如果隨後的申請獲得批准，是否可以作為生物製品的“首次許可”獲得排他性，將根據贊助商提交的數據逐一確定。

兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專營權，將把現有的監管專營期增加6個月。根據FDA發佈的兒科試驗的“書面請求”，可以在自願完成兒科試驗的基礎上授予這六個月的專營權。

歐盟藥物開發

在歐盟，或歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。正如在美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。儘管歐盟或歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國已經以不同的方式調換和應用了該指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在現行制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟國家批准，在這些國家中，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(ECs)。根據現行制度，在臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的國家藥品監督管理局和歐洲藥品監督管理局報告。

歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加其透明度。最近頒佈的歐盟第536/2014號臨牀試驗條例確保了在歐盟進行臨牀試驗的規則將是相同的。

歐盟藥品審查和批准

在由歐盟27個成員國(包括挪威，但不包括克羅地亞)、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(EEA)，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

•共同體MA由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(CHMP)的意見，通過集中程序頒發，並在歐洲藥品管理局(EEA)的整個領土內有效。對於某些類型的產品，如生物技術藥品、孤兒藥品、基因療法、體細胞療法或組織工程藥物等高級治療藥物，以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的新活性物質的醫藥產品，必須實行集中程序。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共健康利益的產品，集中化程序是可選的。

•國家MA由歐洲經濟區成員國的主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐洲經濟區的一個成員國銷售，則該國家MA可以通過相互承認程序在另一個成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在不同的成員國同時獲得批准。根據分散的程序，向申請MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的檔案，申請人選擇其中一個作為參考成員國(RMS)。RMS的主管當局準備一份評估報告草案、一份產品特性概要草案或SPC以及一份標籤和包裝傳單草案，並將其發送給其他成員國，即有關成員國，供其批准。如果有關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害，對RMS建議的評估、SPC、標籤或包裝沒有提出異議，則該產品隨後在所有成員國(即RMS和相關成員國)獲得國家MA。

根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

歐盟新化學實體排他性

在歐盟，新的化學實體，有時被稱為新的活性物質，在獲得上市授權後，有資格獲得八年的數據獨佔性，並有另外兩年的市場獨佔性。如果授予數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可能會被引用，但兩年內不能獲得批准。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有者獲得了對一種或多種新治療適應症的授權，而這些適應症在授權前的科學評估中被確定為與目前批准的療法相比能帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最長11年。

歐盟孤兒指定和排他性

在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療影響歐盟社區不超過萬分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病(或者如果藥物的開發不太可能產生足夠的回報來證明投資是合理的)，並且沒有批准令人滿意的診斷、預防或治療方法(或者，如果有方法，產品將對受影響的人有重大好處)。

在歐盟，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，並在藥品獲得批准後授予10年的市場排他性。如果孤兒藥物指定標準不再符合，包括證明該產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可能縮短至6年。在提交上市審批申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

歐盟補充保護證書

與美國的PTE類似，根據我們開發的任何候選產品的EMA批准的時間、期限和細節，某些已頒發的專利可能有資格在英國和歐洲經濟區所有成員國(包括歐盟成員國，加上挪威、冰島和列支敦士登)根據理事會關於為已編纂的藥品設立補充保護證書(SPC)的第469/2009號條例或SPC條例逐個國家獲得有限的專利期延長。SPC條例允許恢復最長五年的專利期，作為對這些產品在獲得監管市場批准之前所需的強制性長時間測試和臨牀試驗造成的專利期損失的補償。SPC的範圍僅擴展到適用的EEA營銷EMA授權所涵蓋的產品，允許其將相應的醫用產品投放市場，並將該產品作為在證書有效期屆滿前已授權的醫用產品使用。SPC期限不能超過5年，並且不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長15年(根據歐盟兒科法規，可能會延長6個月)。SPC期限的計算依據是基礎專利申請的提交日期和首次授權將產品放在歐洲經濟區上市的專利申請和第一次市場授權之間經過的時間，減去五年的期限後計算得出的SPC期限是根據申請基礎專利的日期和第一次授權將產品在歐洲經濟區投放市場的時間減去五年計算得出的，該期限是根據申請基礎專利的日期和首次授權將產品在歐洲經濟區投放市場之間的時間計算的。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在任何歐洲經濟區成員國批准上市後六個月內提交，如果較晚，則必須提交。, 專利的授予。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於“赫爾辛基宣言”的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

承保和報銷

我們產品的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療機構。在美國，對藥品或生物製品的保險和報銷沒有統一的政策。因此，我們的任何產品的承保範圍和報銷金額將在付款人的基礎上做出決定。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，而不能保證將獲得承保範圍和足夠的報銷。

美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷以及要求用仿製藥和/或生物仿製藥替代品牌處方藥。例如，ACA包含的條款可能會通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的醫療計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人的強制性折扣以及基於製藥公司在聯邦醫療計劃中的銷售份額的年費來降低藥品的盈利能力。採取一般控制和措施，再加上在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對藥品的支付。

醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。ACA對醫療補助藥品退税計劃做出了幾項改變，包括通過將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税從製造商平均價格的15.1%(即AMP)提高到AMP的23.1%，增加了製藥商的退税責任，增加了品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(即新配方，如緩釋製劑)的新退税計算，以及通過修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。ACA還通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格獲得醫療補助藥物福利的潛在人口，擴大了受藥品退税影響的醫療補助使用範圍。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須向有資格參與340B藥品定價計劃的實體提供折扣。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。截至2010年，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，除了兒童醫院，這些新獲得資格的實體將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。此外，由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。這種報銷減少的做法在美國哥倫比亞特區地區法院受到了質疑，並向美國上訴法院提出上訴。2020年7月31日，美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決，發現這些變化在國務卿的權力範圍內。2020年9月14日，原告-被上訴人提交了重新審理en Banc的請願書(即在全體法院之前)；法院於2020年10月16日駁回了這一請願書。2021年7月2日星期五，最高法院批准了這份請願書。目前尚不清楚配方失效會如何影響給他們開產品的製藥商和醫院。

2009年的美國復甦和再投資法案為聯邦政府提供資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)、醫療研究與質量局(Agency For Healthcare Research And Quality)和美國國立衞生研究院(National Institutes For Health)於2012年公佈了這項研究的計劃，並定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。雖然比較有效性研究的結果並不是為了授權公共或私人付款人的承保政策，但目前還不清楚，如果任何此類藥物或它們打算治療的情況是試驗的對象，研究將對我們候選藥物的銷售產生什麼影響(如果有的話)。證明競爭對手藥物的益處的比較有效性研究也有可能對我們候選藥物的銷售產生不利影響。如果第三方付款人認為我們的藥物與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會在批准後將我們的藥物作為他們計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的藥物。

這些法律中的任何一項，以及未來可能採取的州和聯邦醫療改革措施，都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

如上所述，如果政府和第三方付款人不提供保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。為新批准的藥物獲得保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。假設特定產品的承保範圍是由第三方付款人獲得的，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。為治療自己的病情而開處方藥的患者及其處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用產品，除非提供保險，而且報銷足以支付所有或很大一部分處方藥的成本。

美國越來越重視成本控制措施，我們預計這將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

此外，在大多數外國，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

人力資本管理

員工

截至2022年2月28日，我們擁有67名全職員工，其中包括45名從事研發的員工。我們沒有與員工簽訂集體談判協議，也沒有遇到任何停工的情況。我們認為我們與員工的關係很好。

薪酬和福利

吸引和留住優秀人才，同時為Surface的員工提供有意義的增長和發展機會，對於公司為癌症患者提供變革性成果的使命至關重要。Surface利用大量資源來確定和增強領導能力，並培養一種強調集體學習的充滿活力和高度協作的文化。Surface專注於薪酬公平，並定期監控我們在整個組織內類似角色和職責之間的薪酬做法。除了提供從醫療和牙科保險到退休、殘疾和人壽保險計劃的一整套福利外，Surface還提供和促進健康和健康計劃，以及員工援助計劃。表面不斷地培育和提升其文化，並將平等、多樣性和包容作為其使命的根本。

公平、平等、多樣性和包容性(EED&I)

在實現其使命的基礎上，Surface有能力培養一支包容和多樣化的勞動力隊伍。“表面”確定了關鍵的重點領域和目標，幷包括與公平、平等、多樣性和包容性有關的執行計劃。Surface的領導層，包括其董事會，致力於確保公平、平等、多樣性和包容性對公司的核心價值觀仍然至關重要。截至2021年12月31日，女性佔Surface員工的61%，領導職位的50%。此外，Surface公司22%的員工由不同種族或民族的成員組成。我們的員工培訓和政策體現了Surface的公平、平等、多樣性和包容性原則。

新冠肺炎健康與安全

在“新冠肺炎”疫情期間，Surface將員工的健康和安全放在首位，具體做法是：臨時關閉辦公室和設施；制定新的安全和清潔協議和程序；就疫情對Surface的運營和員工的影響提供定期溝通；建立實物隔離程序，修改工作空間，併為員工提供個人防護用品和清潔用品；以及提供遠程工作住宿和相關服務，以滿足員工的靈活性需求。

企業信息

我們於2014年4月在特拉華州註冊成立。該公司的網址是www.Surfaceoncology.com。本公司的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的這些報告的修正案，在以電子方式提交或提交給美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過美國證券交易委員會網站的財務信息-美國證券交易委員會備案部分免費獲取。美國證券交易委員會保留了一個文件，其中包含這些報告以及委託書和其他有關以電子方式提交的發行人的信息。美國證券交易委員會的網站是www.sec.gov。本公司的網站及其內容未被視為通過引用併入本報告。

第1A項。風險因素

投資我們的普通股有很高的風險。在決定是否投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下所述的風險以及本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對運營結果和財務狀況的討論和分析”。下列任何事件或發展的發生都可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計至少在未來幾年內會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們遭受了巨大的淨虧損。截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為7850萬美元和5480萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，我們獲得了5930萬美元的淨收入，這主要是根據GSK協議確認的收入的結果。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.407億美元。到目前為止，我們的運營資金主要來自公開和私人出售我們的證券的收益、根據我們與諾華公司的合作協議收到的付款、與葛蘭素史克公司的許可協議相關的預付費用以及債務融資。到目前為止，我們幾乎所有的資源都用於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、收購和發現開發項目、保護相關知識產權以及為我們的項目開展發現、研究和開發活動。我們尚未證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括關鍵的臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。我們預計，如果有的話，也需要幾年時間才能有商業化的產品。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度有很大的波動。我們預計在以下情況下，我們的費用將大幅增加：

•追求候選產品的臨牀開發；

•利用我們的計劃推動候選產品進入臨牀前和臨牀開發階段；

•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門的批准；

•聘請更多的臨牀、質量控制和科學人員；

•擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；

•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•建立銷售、市場營銷、醫療事務和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准並打算單獨或聯合商業化的任何產品商業化；以及

•獲取或許可其他候選產品和技術。

為了成為並保持盈利，我們、諾華、葛蘭素史克或任何潛在的未來合作伙伴必須開發並最終將具有巨大市場潛力的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前研究和臨牀試驗，獲得候選產品的上市批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的產品，並滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。

我們能否從產品銷售中獲得收入並實現盈利，取決於我們單獨或與我們的合作伙伴成功完成開發並獲得將我們的開發項目商業化所需的監管批准的能力。我們預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們、諾華、葛蘭素史克或任何潛在的未來合作伙伴在以下方面的成功：

•完成候選產品和項目的臨牀和臨牀前開發，並確定和開發新的候選產品；

•為我們開發的任何候選產品尋求並獲得市場批准；

•通過建立銷售隊伍、市場營銷、醫療事務和分銷基礎設施或與商業化合作夥伴合作，推出並商業化我們獲得營銷批准的候選產品；

•實現醫院、政府和第三方付款人對我們開發的產品候選人的充分覆蓋和報銷；

•建立和維護與第三方的供應和製造關係，這些第三方能夠在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持我們開發的臨牀開發和市場對我們開發的候選產品的需求(如果獲得批准)；

•使我們開發的可行治療方案的候選產品獲得市場認可；

•應對任何相互競爭的技術和市場發展；

•在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中協商有利條件，並在此類合作中履行我們的義務；

•維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；

•抵禦第三方幹擾或侵權索賠(如果有的話)；以及

•吸引、聘用和留住人才。

即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與任何已批准的候選產品商業化相關的成本也會很高。如果美國食品和藥物管理局(FDA)、FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)、歐洲藥品管理局(EMA)或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。如果不能在需要時獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續花費大量資金來繼續我們當前和未來項目的臨牀前和臨牀開發。如果我們能夠為我們開發的候選產品(包括SRF617、SRF388和SRF114)獲得市場批准，我們將需要大量額外的現金來推出這些候選產品並將其商業化，前提是此類發佈和商業化不是諾華、葛蘭素史克或我們未來可能與之簽約的其他合作伙伴的責任。此外，還可能產生其他意想不到的成本。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際數量。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

•研究和開發我們的候選產品和計劃，以及進行臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；

•如果臨牀試驗成功，為我們目前的候選產品和我們開發的任何未來候選產品獲得上市批准的時間和所涉及的成本；

•我們與諾華和葛蘭素史克合作的成功；

•如果我們開發的任何候選產品被批准銷售，我們當前的候選產品以及我們單獨或與合作伙伴開發的任何候選產品的商業化活動成本，包括營銷、銷售和分銷成本；

•為準備上市審批和商業化準備，我們目前的臨牀試驗候選產品的製造成本；

•我們建立和維持戰略許可或其他安排以及此類協議的財務條款的能力；

•專利權利要求的準備、立案、起訴、維持、擴大、辯護和執行所涉及的費用，包括訴訟費用和訴訟結果；

•本公司未來產品(如有)的銷售時間、收據、銷售金額或版税；

•出現相互競爭的癌症療法和其他不利的市場發展；以及

•開發補充診斷和/或伴隨診斷的要求和成本。

我們的發展努力沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持。在我們能夠產生足夠的產品和特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前(我們可能永遠不會這樣做)，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排來為我們未來的現金需求提供資金。根據我們的研發計劃，我們預計首次公開募股(IPO)和同時私募的淨收益，加上我們現有的現金、現金等價物和有價證券，將使我們能夠為2023年下半年的運營費用、償債義務和資本支出需求提供資金，不包括諾華或葛蘭素史克未來的任何里程碑付款。

如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資本，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋。如果我們透過債務融資籌集額外資本，我們便須承擔固定付款的責任，並可能受到公約限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、作出資本開支或宣佈股息等。如果我們無法在需要時以優惠條件獲得額外資金，我們可能不得不推遲、縮小或暫停我們的一個或多個研發計劃或臨牀試驗。

我們的貸款和擔保協議經修訂後，包含限制性和財務契約，可能會限制我們的經營靈活性。

我們與K2 HealthVentures LLC或K2 HealthVentures LLC或K2 Health Ventures簽訂的經修訂的貸款和擔保協議或貸款修正案包含某些限制性契約，這些契約限制了我們從事新業務、產生額外債務或留置權、進行某些投資、支付某些款項、支付現金股息、與其他公司合併或完成某些控制權變更、收購其他公司、轉讓或處置某些資產、清算或解散時的能力，或要求我們強制提前付款。因此，除非我們獲得K2 Health Ventures的同意或預付貸款修正案項下的未償還金額，否則我們可能無法從事上述任何交易。我們在貸款修正案下的義務是以我們所有的財產為抵押的，但某些例外情況除外。我們可能無法產生足夠的現金流來支付貸款修正案下的本金和利息。

與產品開發和監管過程相關的風險

如果我們不能通過臨牀試驗推進我們當前或未來的候選產品，獲得市場批准，並最終將我們開發的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們的開發工作還處於早期階段。我們的三種候選產品SRF617、SRF388和NZV930(以前的SRF373)正在進行第一階段臨牀試驗。我們其餘的候選產品都處於臨牀前開發階段。我們投入了幾乎所有的精力和財力在我們的臨牀研究以及抗體的靶點識別和臨牀前開發上。

我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們開發的候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們預計這在幾年內都不會發生。我們目前的候選產品以及我們開發的任何未來候選產品都需要更多的臨牀前和臨牀前開發、臨牀前和製造活動的管理、在美國和其他市場的營銷審批、向定價和報銷當局證明有效性、為臨牀開發和商業生產獲得足夠的製造供應、建立一個商業組織，以及大量投資和重大營銷努力，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。我們當前和未來候選產品的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

•圓滿完成臨牀試驗和臨牀前研究；

•我們有足夠的財政和其他資源來完成必要的臨牀前研究和臨牀試驗；

•接受INDS用於我們計劃的臨牀試驗或未來的臨牀試驗；

•成功入選並完成臨牀試驗；

•來自我們臨牀項目的成功數據支持我們的候選產品在目標人羣中具有可接受的風險-收益概況；

•收到相關監管部門的監管和營銷批准；

•接收和維護來自相關監管部門的上市批准；

•如果我們的候選產品獲得批准，與第三方製造商建立為我們的臨牀試驗和商業生產提供臨牀供應的協議；

•參與合作以進一步開發我們的候選產品；

•為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護或法規排他性；

•如果獲得批准，成功啟動我們候選產品的商業銷售；

•如果得到患者、醫學界和第三方付款人的批准，接受候選產品的福利和用途；

•在批准後，保持候選產品的持續可接受的安全概況；

•有效地與其他療法競爭；

•獲得並維持醫療保險，並從第三方付款人那裏獲得足夠的補償；以及

•執行和捍衞知識產權和索賠。

如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們開發的候選產品商業化，這將嚴重損害我們的業務。如果我們開發的任何候選產品沒有獲得市場批准，我們可能無法繼續運營。

臨牀前發展是不確定的。我們的臨牀前計劃可能會延遲或永遠不會進入臨牀試驗，這將對我們及時獲得監管批准或將這些計劃商業化的能力產生不利影響，這將對我們的業務產生不利影響。

為了獲得FDA的批准才能銷售一種新的生物製品，我們必須證明其在人體上的安全性、純度和效力。為了滿足這些要求，我們必須進行充分和可控的臨牀試驗。在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們在美國計劃的IND。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前試驗和研究的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間表上提交IND或類似的臨牀前項目申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。

進行臨牀前試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。根據程序的類型、複雜性和新穎性，時間長度可能會有很大不同，並且每個程序通常可以是幾年或更長時間。與我們直接進行臨牀前測試和研究的項目相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。此外，我們可能會受到諾華、葛蘭素史克或我們無法控制的潛在未來合作伙伴負責的項目臨牀前測試和研究相關延誤的影響。候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的開始和完成速度可能會因許多因素而延遲，例如：

•無法產生足夠的臨牀前或其他體內或體外培養支持臨牀研究啟動的數據；

•延遲與監管機構就研究設計達成共識；以及

•FDA不允許我們依賴以前對其他類似但已批准的產品和出版的科學文獻的安全性和有效性的研究結果。

此外，即使我們的臨牀前項目真的開始臨牀試驗，我們的開發努力也可能不會成功，我們進行的或第三方代表我們進行的臨牀試驗可能無法證明足夠的安全性、純度和效力或功效，無法為我們開發的任何候選產品獲得必要的監管批准。即使我們從臨牀前研究或初步臨牀試驗中獲得了積極的結果，我們在未來的試驗中也可能不會取得同樣的成功。

FDA、EMA和類似外國機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得我們候選產品的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA、EMA和類似外國當局的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌處權。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得任何候選產品的監管批准，我們目前或未來的候選產品可能永遠也不會獲得監管批准。

我們當前和未來的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；

•我們可能無法向FDA、EMA或類似的外國監管機構證明候選產品對於其建議的適應症是安全、純淨和有效的；

•臨牀試驗結果可能達不到FDA、EMA或國外同類監管機構批准的統計顯著性水平；

•我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；

•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀試驗或臨牀前研究數據的解釋；

•從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向FDA或其他地方提交生物製品許可證申請或BLA，或獲得美國、歐盟或其他地方的監管批准；

•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會發現與我們簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷或無法批准；以及

•FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

這一漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們開發的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。FDA、EMA和其他類似的外國機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准。即使我們相信從我們候選產品的未來臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA、EMA或任何其他監管機構的批准。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能會批准我們的任何候選產品，其適應症少於或超過我們要求的範圍，可能不會批准我們打算對產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者可能會批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

此外，我們之前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向EMA提交過營銷授權申請(MAA)。我們不能確定我們的任何項目在臨牀試驗中是否會成功，也不能確定是否會獲得監管部門的批准。此外，我們開發的候選產品即使在臨牀試驗中取得成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

臨牀產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成當前和未來候選產品的開發和商業化方面遇到延遲，或者最終無法完成。

為了獲得必要的監管批准以將我們的任何候選產品商業化，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的產品是安全、純淨和有效的，或者對人體有效。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中隨時可能發生失敗，我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

我們可能會在完成臨牀試驗或臨牀前研究以及啟動或完成額外的臨牀試驗方面遇到延誤。在我們的臨牀試驗期間，我們還可能遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將我們開發的候選產品商業化，包括：

•監管機構或機構審查委員會或倫理委員會不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；

•我們可能會在與預期的試驗地點和預期的合同研究組織(CRO)就可接受的條款達成協議方面遇到延誤或無法達成協議；

•臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多；

•可能很難招募到足夠數量的具有預測性生物標誌物的患者，或者這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者參與者可能退出這些臨牀試驗，或者無法以比我們預期更高的速度回來接受治療後的隨訪；

•我們的第三方承包商可能不能及時遵守法規要求或履行他們對我們的合同義務，或者根本不遵守，或者可能偏離臨牀試驗方案或退出試驗，這可能需要我們增加新的臨牀試驗地點或研究人員；以及

•我們開發的候選產品的材料或進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不充分。

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs或倫理委員會、數據安全監測委員會(DSMB)或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。這些主管部門可能會由於多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品有好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕上市批准。

如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。重大的臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，或者縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的時間，削弱我們將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素也可能最終導致我們的候選產品被拒絕監管部門批准，或者導致我們候選產品的開發提前停止。

早期臨牀試驗和臨牀前研究的結果可能不能預測未來的結果。我們正在進行的臨牀試驗的初步成功可能並不意味着這些試驗完成後或在後期試驗中取得的結果。

臨牀前研究的結果可能不能預測臨牀試驗的結果，我們開始的任何早期臨牀試驗的結果也可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不代表這些試驗完成後所取得的結果。不能保證我們目前或未來的任何臨牀試驗最終會成功，或支持我們的任何候選產品的進一步臨牀開發。正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品有很高的失敗率。多間製藥和生物科技行業的公司，即使在較早前的研究中取得可喜的成果，但在臨牀發展方面仍遭遇重大挫折，而臨牀發展方面的任何挫折，都可能對我們的業務和經營業績造成重大的不利影響。

我們預計，我們將需要為當前或未來的候選產品開發互補診斷程序和/或配套診斷程序，或進行合作或建立合作伙伴關係。如果我們或我們未來的合作伙伴無法成功開發此類配套診斷或互補診斷，或在開發過程中遇到重大延誤，我們可能無法充分發揮我們未來候選產品的商業潛力。

作為我們產品開發戰略的關鍵要素之一，我們尋求識別可能從我們當前或未來的候選產品中獲得有意義益處的癌症患者羣體。因為預測性生物標記物可能被用來為我們的計劃和我們當前或未來的候選產品識別合適的患者，我們相信我們的成功可能在一定程度上取決於我們與合作伙伴合作開發互補診斷和/或伴隨診斷的能力。

我們在診斷學的開發方面幾乎沒有經驗，因此，我們希望依靠未來的合作者來開發合適的診斷學，以配合我們當前或未來的候選產品。我們尚未開始與任何潛在合作伙伴就開發互補診斷程序和/或配套診斷程序進行討論，並且可能無法成功合作為我們的計劃和我們當前或未來的候選產品開發配套診斷程序。

互補診斷和/或伴隨診斷作為醫療設備受到FDA和美國以外的類似監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准或許可。如果我們、我們的合作者或我們聘請來協助我們的任何第三方無法成功地為我們的候選產品和任何未來候選產品開發補充診斷程序和/或配套診斷程序，或者在開發過程中遇到延遲：

•如果我們不能適當地選擇患者參加我們的臨牀試驗，我們候選產品的開發和任何其他未來候選產品的開發可能會受到不利影響；以及

•如果除其他原因外，我們不能適當地識別可能從我們的產品治療中受益的患者(如果獲得批准)，或者我們需要更長的時間來識別這些患者，我們可能無法充分認識到我們的產品候選產品和任何其他獲得市場批准的未來候選產品的全部商業潛力。

如果這些事件中的任何一件發生，我們的業務都將受到損害，可能是實質性的損害。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲，或者受到其他方面的不利影響。

臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成，除了其他因素外，還取決於我們是否有能力招募足夠數量的病人蔘加試驗，直到試驗結束為止。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到病人登記的困難。病人的登記取決於許多因素，包括：

•協議中規定的患者資格標準；

•我們有能力招募足夠數量的具有預測性生物標誌物的患者(如果有的話)；

•分析試驗主要終點所需的患者羣體大小；

•患者與研究地點的距離；

•試驗的設計；

•我們有能力招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；

•臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新產品；

•我們有能力獲得並保持患者同意參與我們的臨牀試驗，並在適當的情況下，為未來的患者充實努力進行活檢；

•參加臨牀試驗的病人在完成試驗前退出試驗的風險，或因為他們是晚期癌症患者而無法度過整個臨牀試驗階段的風險；以及

•我們可能無法控制的因素，例如當前或潛在的流行病可能會限制患者、主要研究人員或工作人員或臨牀地點的可用性(例如，新冠肺炎或其變體的額外爆發)。

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭候選產品，這些候選產品與我們目前和潛在的未來候選產品在相同的治療領域。這一競爭將減少我們可獲得的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們目前和潛在的未來候選產品可能與更常用的癌症治療方法背道而馳，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用常規療法，如化療，而不是招募患者參加我們正在進行的或任何未來的臨牀試驗。我們還可能聘請第三方開發用於我們的臨牀試驗的配套診斷方法，但這些第三方可能無法成功開發此類配套診斷方法，從而進一步增加識別我們臨牀試驗的目標基因突變患者的難度。我們還可能聘請第三方開發用於我們的臨牀試驗的配套診斷方法，但這些第三方可能無法成功開發此類配套診斷方法，從而進一步增加識別我們臨牀試驗的目標基因突變患者的難度。

患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能影響臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進我們開發的候選產品的能力產生不利影響。

我們目前或未來的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或研究用新藥聯合使用時，可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會停止其臨牀開發，阻止其上市批准，限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

不良或臨牀無法控制的副作用可能會發生，並導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕上市批准。我們的試驗結果可能顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和盛行率，這是不可接受的。例如，2018年12月，我們宣佈剝奪SRF231，因為在當時正在進行的第一階段試驗的劑量遞增部分出現了毒性。我們於2021年結束了第一階段試驗，並已停止開發SRF231。

如果我們當前或未來的任何候選產品的開發過程中出現不可接受的毒性或其他不良副作用，我們或我們的合作者可以暫停或終止我們的試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

儘管我們目前和未來的候選產品已經並將在可能的範圍內以及在適用的情況下，在與監管機構討論的條件下進行安全測試，但並非所有藥物的不良反應都是可以預測或預期的。免疫療法及其利用人體免疫系統的作用方法是強大的，可能會導致嚴重的副作用，我們只有在臨牀試驗中才會發現這些副作用。不可預見的副作用可能出現在臨牀開發過程中，或者，如果這種副作用比較罕見，在我們的產品獲得監管部門批准並上市後，可能會出現不可預見的副作用，導致更多患者暴露。到目前為止，我們還沒有證明我們的候選產品對人體是安全的，我們也不能預測正在進行的或未來的臨牀試驗是否會這樣做。如果我們目前或未來的任何候選產品在臨牀試驗中未能證明安全性和有效性，或者沒有獲得市場批准，我們將無法產生收入，我們的業務將受到損害。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或我們現有或未來的任何合作伙伴獲得我們開發的任何候選產品商業化的審批。

我們可能開發的任何當前或未來的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在特定司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管部門獲得任何候選產品的上市許可，我們未來可能尋求開發的候選產品可能永遠也不會獲得監管部門的批准。我們沒有提交和支持獲得市場批准所需的申請的經驗，預計將依賴第三方CRO或監管顧問來幫助我們完成這一過程。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定生物產品候選藥物的安全性、純度、有效性和效力。要獲得監管部門的批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國和國外獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的改變、附加法規或法規的改變或對每個提交的產品申請的監管審查的改變，都可能導致延遲批准或拒絕申請。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何當前或未來候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力將受到嚴重損害。

在一個司法管轄區獲得並保持我們當前和未來候選產品的營銷批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們當前和未來候選產品的營銷批准。

在一個司法管轄區獲得和維持我們當前和未來候選產品的上市審批並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持上市審批，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得上市審批可能會對其他司法管轄區的營銷審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的審批有要求，我們在這些司法管轄區投放市場之前必須遵守這些要求。獲得外國市場批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家推出。如果我們不遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

免疫腫瘤學領域的不良事件可能會損害公眾對我們當前或未來候選產品的看法，並對我們的業務產生負面影響。

我們產品的商業成功在一定程度上將取決於公眾對癌症免疫療法的接受程度。雖然許多癌症免疫療法已經獲得監管部門的批准，並正在商業化，但我們針對腫瘤微環境不同成分的方法是新穎的，未經證實。我們的候選產品的臨牀試驗或其他開發類似產品的臨牀試驗中的不良事件以及由此產生的宣傳，以及未來可能發生的免疫腫瘤學領域的任何其他不良事件，都可能導致對我們可能開發的任何產品的需求減少。如果公眾的認知受到使用癌症免疫療法不安全的説法的影響，無論是我們的療法還是我們競爭對手的療法，我們的產品可能不會被普通公眾或醫學界接受。

免疫腫瘤學或生物製藥行業未來的不良事件也可能導致政府更嚴格的監管，更嚴格的標籤要求，以及在測試或批准我們的產品時可能出現的監管延遲。任何更嚴格的審查都可能推遲或增加我們開發的候選產品獲得市場批准的成本。

即使我們獲得了候選產品的上市批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到了意想不到的問題(如果獲得批准)，我們可能會受到懲罰。

我們就任何當前或未來候選產品獲得的任何營銷批准，可能會受到該產品可能上市的已批准的指定用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試和監督要求，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求風險評估和緩解策略(REMS)，作為批准任何候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的額外要素的要求，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准候選產品，候選產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守當前良好的製造規範(CGMP)和良好的臨牀實踐(GCP)。稍後發現任何已批准的候選者存在以前未知的問題，包括意外嚴重程度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造流程有關的問題，或未能遵守監管要求，除其他事項外，可能會導致：

•限制該產品的銷售或製造、從市場上召回該產品或召回該產品；

•罰款、無標題和警告函，或者暫停臨牀試驗；

•FDA拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請，或暫停或吊銷許可證批准；

•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；

•禁制令或施加民事或刑事處罰。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲產品的上市批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或不能適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

即使當前或未來的候選產品獲得市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。

如果我們開發的任何當前或未來的候選產品獲得市場批准，無論是作為單一代理還是與其他療法結合使用，它仍可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前批准的免疫療法，以及其他癌症療法，如化療和放射療法，在醫學界都很成熟，醫生可能會繼續依賴這些療法。如果我們開發的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。見標題為“企業-政府監管-承保範圍和報銷“。”市場對任何候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於多個因素，包括：

•與替代療法相比的療效和潛在優勢；

•如果獲得批准，有能力提供我們的產品以具有競爭力的價格出售；

•與替代療法相比，更方便、更容易給藥；

•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；

•營銷和分銷支持的實力；

•能夠獲得足夠的第三方保險和足夠的補償，包括將批准的產品用作聯合療法；

•採用配套診斷和/或補充診斷；以及

•任何副作用的流行率和嚴重程度。

我們開發的任何當前或未來候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能僅限於那些沒有資格接受現有療法或先前療法失敗的患者，而且可能很小。

癌症療法有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療，通常是化療、激素治療、手術、放射治療或這些療法的組合，有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當先前的治療無效時，對患者實施二線和三線治療。我們預計最初將尋求批准我們開發的任何候選產品，作為對接受過一種或多種先前治療的患者的治療。隨後，對於那些被證明有足夠益處的產品(如果有的話)，我們預計可能會尋求批准作為一線療法，但不能保證我們開發的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於一線療法，在獲得任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們所針對的癌症患者數量可能會比預期的要少。此外，如果獲得批准，我們當前計劃或未來候選產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的。即使我們為任何候選產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得額外適應症的營銷批准，包括用作一線或二線療法，我們可能永遠不會實現盈利。

我們希望將我們的候選產品與其他療法結合起來開發，這將使我們面臨額外的風險。

我們打算將我們的候選產品與目前批准的一種或多種癌症療法結合起來開發。即使我們開發的任何候選產品獲得市場批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨FDA或美國以外的類似監管機構可能撤銷與我們的候選產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發我們的任何候選產品與其他藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。這可能會導致我們自己的產品從市場上撤出，或者在商業上不那麼成功。

我們還可能結合一種或多種尚未獲得FDA或美國以外類似監管機構批准上市的其他癌症療法來評估我們的候選產品。我們將不能營銷和銷售我們開發的任何候選產品，這些候選產品與最終沒有獲得市場批准的任何此類未經批准的癌症療法相結合。

如果FDA或美國以外的類似監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的任何候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得我們開發的任何候選產品的批准或將其推向市場。

我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手開發和銷售比我們開發的候選產品更有效、更安全或更便宜的產品，我們的商業機會將受到負面影響。

生命科學行業競爭激烈。我們目前正在開發的療法，如果獲得批准，將與目前存在的或正在開發的其他產品和療法競爭。我們未來可能開發的產品也可能面臨來自其他產品和療法的競爭，其中一些我們目前可能還沒有意識到。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、製造、營銷、產品開發、技術和人力資源。尤其是大型製藥公司，在臨牀試驗、獲得市場批准、招募病人和製造藥品方面擁有豐富的經驗。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多，可能也有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，以及在我們的目標市場與領先公司和研究機構的合作安排。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加速新化合物的發現和開發，或者為可能使我們開發的候選產品過時的新化合物授予許可證。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護和/或營銷批准，或者在我們之前發現、開發和商業化產品。

有大量的公司開發或營銷癌症的治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。這些治療既包括大分子藥物產品，也包括小分子藥物產品。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、影響更少或不那麼嚴重、更方便、標籤更寬、營銷更有效、得到報銷或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他產品的市場批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，它們的定價也可能比競爭對手的產品高出很多，如果到那時已經獲得批准的話，導致競爭力下降。

規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊，以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們展開競爭。此外，生物製藥行業的特點是技術變革迅速。如果我們不能站在技術變革的前沿，我們就可能無法有效地競爭。技術進步或競爭對手開發的產品可能會使我們的候選產品過時、競爭力下降或不經濟。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價規定或第三方保險和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

管理新產品上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，價格審查期從批准上市後開始。在一些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家/地區獲得候選產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們候選產品的商業發佈，可能會延遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售候選產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。見標題為“企業-政府監管-承保範圍和報銷”.

我們成功地將任何候選產品商業化的能力，無論是作為單一藥物還是聯合療法，在一定程度上還將取決於政府當局、私人健康保險公司和其他組織對這些候選產品和相關治療的承保和報銷程度。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。目前很難預測政府當局和第三方付款人將就我們計劃的覆蓋範圍和報銷做出什麼決定。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定產品的覆蓋範圍和報銷金額，並要求替代仿製藥和/或生物仿製藥來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對藥品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都有保險，如果有保險，也不能確定報銷級別。這些第三方付款人除了檢查藥品的安全性和有效性外，還在檢查藥品的成本效益。

報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們獲得市場批准的任何候選產品商業化。

新批准的藥物在獲得保險和報銷方面可能會出現重大延誤，因為這一過程既耗時又昂貴，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。此外，美國的第三方付款人對藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求，這可能會導致藥品的承保和報銷因付款人而異。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率可以覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。例如，2020年10月1日，FDA公佈了一項最終規定，允許從加拿大進口某些處方藥。FDA還發布了一份最終指導文件，概述了製造商為FDA批准的藥物獲得額外的國家藥品法典(NDC)的途徑，該藥物最初打算在外國銷售，並被授權在外國銷售。自《終審規則》發佈以來，於2020年11月23日, 幾個行業團體向美國哥倫比亞特區地區法院提起聯邦訴訟，要求禁制令救濟，以阻止HHS部長的認證生效，並對最終規則的多個方面提出質疑。這場訴訟沒有進展。目前，最終規則和指導意見的監管和市場影響尚不清楚。毒品再進口的支持者可能會試圖通過立法，在某些情況下直接允許再次進口。允許藥品重新進口的立法、法規或政策可能會降低我們產品的價格，並對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們開發的任何批准藥物的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集藥品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

我們可能無法成功識別或發現其他候選產品，也可能無法利用可能帶來更大商業機會或成功可能性更大的計劃或候選產品。

我們業務的成功取決於我們識別、開發和商業化候選產品的能力。如果我們不能成功地開發產品並最終實現商業化，我們將在未來一段時間內面臨獲得產品收入的困難，從而對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。確定候選新產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源，我們可能會因為各種原因而無法確定潛在的候選產品。

此外，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲尋找某些計劃或候選產品或後來證明具有更大商業潛力的指示的機會。例如，2018年12月，我們宣佈大幅削減我們SRF231項目的投資，後來終止了它的開發。基於資本的重新配置，我們優先考慮了SRF617和SRF388。然而，SRF617和SRF388的發展最終可能被證明不成功或不如我們正在籌備中的另一個計劃那麼成功，我們可能會選擇用我們的資本資源加快這一計劃。我們對候選產品潛在市場的估計可能是不準確的，我們在當前和未來研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估某一候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。例如，我們將NZV930和GSK4381562的全球開發權和商業化權利分別授權給諾華和葛蘭素史克，如果獲得批准，我們將只收到銷售NZV930和GSK4381562的里程碑式付款和特許權使用費。或者，我們也可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄或推遲針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會為我們開發的候選產品尋求FDA指定的突破性療法，但我們可能不會成功。如果我們成功了，指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可以為我們開發的任何候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准和優先審查。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們開發的候選產品符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會帶來更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們開發的候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後可能會決定這些藥物不再符合資格條件，並撤銷指定。

我們已經從FDA獲得了用於治療肝細胞癌的SRF388的快速通道指定。我們未來可能會為我們開發的其他候選產品尋求快速通道認證，但我們可能不會成功。快速通道指定實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程。

我們已經從FDA獲得了用於治療肝細胞癌的SRF388的Fast Track稱號，我們可能會為我們開發的候選產品尋求Fast Track稱號。如果一種產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，而臨牀前或臨牀數據顯示有可能滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，則產品贊助商可以申請快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予該稱號，因此即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得該稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予該稱號。與針對SRF388或獲得Fast Track認證的任何其他候選產品的常規FDA程序相比，我們可能不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。

我們已經從FDA獲得了用於治療肝細胞癌的SRF388和用於治療胰腺癌的SRF617的孤兒藥物指定。我們未來可能會為我們開發的其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能不會成功。我們可能無法維持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

我們已經從FDA獲得了用於治療肝細胞癌的SRF388和用於治療胰腺癌的SRF617的孤兒藥物指定。我們可能會為我們開發的某些其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。然而，我們可能無法成功獲得某些其他候選產品的孤兒藥物指定，並可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥物法案》(Orphan Drug Act)，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數不到20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

同樣，在歐盟，歐盟委員會在收到EMA孤兒藥物產品委員會對孤兒指定申請的意見後，會批准孤兒指定。孤兒指定旨在促進用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病的藥物的開發，這些疾病在歐盟影響不超過萬分之五的人，而且沒有授權對其進行令人滿意的診斷、預防或治療方法(否則該產品將對受影響的人產生重大好處)。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病的藥物，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明其開發所需的投資是合理的，則可被指定為該藥物。在歐盟，孤兒指定使一方有權獲得一系列激勵措施，例如專門針對指定孤兒藥物的禮儀援助和科學建議，以及根據贊助商的地位可能的費用減免。

一般來説，如果一種具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的首次上市批准，該藥物有權享有一段市場排他期，這使得EMA或FDA不能批准同一藥物和適應症在這段時間內的另一次上市申請，除非在有限的情況下。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種藥物不再符合孤兒指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，歐盟的排他期可以縮短到六年。

孤兒藥物指定提供的排他性可能不能有效地保護我們的候選產品免受競爭，因為不同的療法可以被批准用於相同的情況，相同的治療方法可以被批准用於不同的情況，但可以在標籤外使用。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後者在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不能獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。雖然我們可能會為我們當前和任何未來候選產品的適用適應症尋求額外的孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會獲得這樣的指定。不能保證我們將享受SRF388、SRF617或任何其他可能獲得孤兒藥物指定的候選產品的孤兒藥物指定的好處。此外，FDA可能會重新評估其在“孤兒藥物法案”下的法規和政策。我們不知道fda將來是否、何時或如何改變孤兒藥物的法規和政策。, 目前還不確定任何變化可能會如何影響我們的業務。這取決於FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出什麼改變，否則業務可能會受到不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制任何經批准的產品的商業化。

由於候選產品的臨牀測試，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制任何經批准的產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

•對任何經批准的產品的需求減少；

•損害我們的聲譽；

•臨牀試驗參與者退出；

•由監管機構發起調查；

•相關訴訟的辯護費用；

•轉移管理層的時間和資源；

•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；

•產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；

•收入損失；

•耗盡所有可用的保險和我們的資本資源；

•無法將任何候選產品商業化；

•我們的股價下跌；以及

•根據貸款修正案違約。

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。

保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險，以支付可能出現的任何責任(如果有的話)。我們的保險單包含各種免責條款，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何由法院裁決或在和解協議中協商的超出我們承保範圍或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與諾華公司或任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償也可能是不可用的或足夠的。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，《平價醫療法案》(Affordable Care Act，簡稱ACA)獲得通過，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物回扣計劃計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的回扣，增加醫療補助藥物回扣計劃下製造商所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到在醫療補助管理的護理組織登記的個人，建立對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，並創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋範圍2019年)銷售點在適用品牌藥品的協議價格上打折給符合條件的受益人，作為製造商的門診藥品在聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件，請參閲標題為“企業-政府監管-醫療改革”.

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。目前還不清楚這些變化會對我們的業務和我們未來產品獲得足夠補償的能力產生什麼影響。其中一些擬議的措施，包括藥品進口和藥房福利經理回扣規則的改變，面臨着來自行業團體和參與者的法律挑戰。我們無法預測未來是否會採取更多的改革舉措，或者已經採取的舉措是否會被廢除或修改，或者法律挑戰是否會成功。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：

• 對我們可能獲得監管部門批准的任何產品的需求；

• 我們有能力為我們的產品設定一個我們認為是公平的價格；

• 我們獲得產品承保和報銷批准的能力；

• 我們創造收入、實現或保持盈利的能力；以及

• 以及我們需要繳納的税款水平。

我們預計，ACA的變化和挑戰，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們未來獲得批准的任何產品的價格進一步下降的壓力。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害以及其他負面後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，隨着時間的推移，我們在美國以外的活動將會增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，即使我們沒有明確授權或事先了解此類活動，我們也可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責。

我們可能無法遵守不斷演變的歐洲和其他隱私法。

如果我們在歐洲經濟區(EEA)進行臨牀試驗，我們可能會受到額外的隱私法的約束。一般數據保護條例，(歐盟)2016/679，或GDPR，於2018年5月25日生效，涉及個人數據的處理和此類數據的自由流動。GDPR對受GDPR約束的公司施加了廣泛的嚴格要求，包括以下方面的要求：擁有處理與可識別個人有關的個人信息並將這些信息轉移到歐洲經濟區以外(包括美國)的法律依據、向這些個人提供處理其個人信息的細節、保持個人信息的安全、與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議、迴應個人對其個人信息行使權利的請求、向主管國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全違規行為、任命數據保護官員。GDPR大幅提高了我們在任何不遵守規定的情況下可能受到的處罰，包括對某些相對較輕的罪行處以最高1000萬歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，對較嚴重的罪行處以最高2000萬歐元或我們全球年營業額總額的4%的罰款。鑑於迄今為止GDPR的執行有限，我們面臨着對審判新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。

特別是，歐盟成員國的國家法律正在進行調整，以適應GDPR的要求，從而實施可能部分偏離GDPR的國家法律，並對不同國家施加不同的義務，因此我們預計歐盟不會在統一的法律環境下運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，GDPR特別允許國家法律施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來存在很大差異，導致了額外的不確定性。

此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，自2021年1月1日起，英國2018年歐盟(退出)法案將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法案(UK Data Protection Act 2018)規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會(EC)現在已經發布了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR限制將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或其他受GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外(不受GDPR約束)的控制器或處理器傳輸數據。新的標準合同條款取代了之前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新標準合同條款的約束，但已經公佈了專門針對英國的轉移機制草案版本，一旦敲定，將允許從英國轉移。在歐盟和英國GDPR下進行限制性數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。

此外，歐洲以外的許多司法管轄區也在考慮和/或制定全面的數據保護立法。遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能會面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

與依賴第三方相關的風險

我們完全依賴與諾華公司的合作來開發NZV930和GSK來開發GSK4381562，並可能依賴其他第三方來開發我們的其他計劃和未來的候選產品，並將其商業化。我們目前和未來的合作者可能會控制我們臨牀試驗的各個方面，這可能會導致我們開發的候選產品商業化的延遲或其他障礙。如果我們的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

2016年1月，我們與諾華公司(Novartis)達成了一項戰略合作協議，即諾華協議(Novartis Agreement)，以開發下一代癌症療法。根據諾華協議，我們授予諾華公司研究、開發、製造和商業化針對CD73的抗體的全球獨家許可證。同樣，在2020年12月，我們與葛蘭素史克簽署了一項許可協議，即GSK協議，根據該協議，我們向GSK授予了全球獨家、可再許可的許可，以開發和商業化特定的抗體，包括GSK4381562。諾華協議和葛蘭素史克協議中的每一項都涉及複雜的權利分配，規定根據特定臨牀開發、監管和商業里程碑的實現向我們支付里程碑式的款項，併為我們提供基於特許權使用費的銷售收入。我們與當前和未來的合作者對某些項目的臨牀開發缺乏控制，可能會導致候選產品的開發和商業化出現延遲或其他困難，這可能會阻止及時完成預期的IND申報(如果有的話)。特別是，諾華和葛蘭素史克分別單獨負責NZV930和GSK4381562的開發和商業化，因此，我們完全依賴諾華和葛蘭素史克這兩個項目的成功。如果諾華終止諾華協議，或者葛蘭素史克終止葛蘭素史克協議，我們將無法根據該協議獲得任何里程碑式的付款、特許權使用費和其他福利，這將對我們的運營結果產生重大不利影響。我們不能就當前或未來的任何協作或許可協議的成功提供任何保證。

未來，我們可能會結成或尋求其他戰略聯盟、合資企業或合作，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們開發的候選產品的開發和商業化努力。

我們當前的協作和許可協議給我們帶來了以下風險，未來涉及我們候選產品的潛在協作可能會帶來以下風險：

•協作者在確定他們將應用於這些協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權；

•合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品；

•合作者可能無法正確執行、維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而導致實際或威脅的訴訟，從而危及或破壞我們的知識產權或專有信息，或使我們面臨潛在的訴訟或其他知識產權訴訟；

•合作者和我們之間可能發生糾紛，導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或導致昂貴的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源；

•如果我們現在或將來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止；以及

•合作協議可能會限制我們獨立開發新產品候選產品的權利。例如，根據諾華協議，在一段時間內，我們不得在合作之外直接或間接研究或開發任何具有特定活性的抗體，以對抗該計劃的合作目標。

因此，如果我們簽訂額外的協作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的知識產權、產品或業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的業務整合，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明這種交易合理的收入或特定淨收入。與我們開發的任何候選產品相關的任何新合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能延遲我們候選產品的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們候選產品和開發計劃的進步，以及我們當前和未來候選產品的潛在商業化，將需要大量額外的現金來資助開支。對於我們的一些項目，我們可能會決定與更多的製藥和生物技術公司在開發和潛在商業化方面進行合作。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或者擾亂我們的管理和業務。

我們在尋找合適的戰略夥伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們是否就其他合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括：臨牀試驗的設計或結果；我們的臨牀試驗的進展情況；獲得FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性；候選對象產品的潛在市場；製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性；競爭產品的潛在價值；技術所有權方面存在的不確定性；如果對此類所有權存在挑戰而不考慮挑戰的價值以及一般的行業和市場狀況，這種不確定性就可能存在。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。此外，我們為未來的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能認為它們沒有展示安全性和有效性所需的潛力。

根據現有的協作協議，我們可能還會受到限制，不能與潛在的合作者就某些條款簽訂未來的協議。例如，根據諾華協議和葛蘭素史克協議，我們已分別授予諾華公司針對CD73的抗體的全球獨家經營權和GSK針對PVRIG的全球獨家經營權，在協議有效期內，我們將受到限制，不能向其他各方授予類似的權利。這種排他性可能會限制我們與未來的合作者進行戰略合作的能力。

此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款、甚至根本不能就合作進行談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們的公司或學術合作者或戰略合作伙伴與我們發生衝突，對方可能會採取對我們不利的方式，並可能限制我們實施戰略的能力。諾華、葛蘭素史克或未來的合作伙伴或戰略合作伙伴可以單獨或與其他公司合作開發相關領域的產品，這些產品與這些合作的主題產品或潛在產品具有競爭力。無論是由協作者或戰略合作伙伴開發的競爭產品，還是由協作者或戰略合作伙伴擁有權利的競爭產品，都可能導致合作伙伴撤回對我們的候選產品的支持。我們當前或未來的合作伙伴或戰略合作伙伴可能會阻止我們與其競爭對手進行合作，無法及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，或者無法為產品的開發和商業化投入足夠的資源。這些發展中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力。

我們依靠第三方，並將繼續依靠第三方，為我們開發的候選產品進行正在進行的和計劃中的臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行其合同職責、遵守法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得我們開發的任何候選產品的營銷批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如CRO)為我們的候選產品進行或以其他方式支持臨牀試驗。我們在很大程度上依賴於這些方來為我們的候選產品執行臨牀試驗，並且只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會減輕我們的監管責任。對於我們臨牀試驗過程中的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到無標題的警告信或執法行動，這些行動可能包括民事處罰，最高可達(包括刑事起訴)。

我們和我們進行臨牀試驗所依賴的第三方必須遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規和要求，包括GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險並保護他們的權利。這些規定由FDA、歐洲藥品管理局成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點來執行GCP要求。如果我們或這些第三方未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP規定生產的候選產品進行。我們的失敗或這些第三方未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將延遲上市審批過程，還可能使我們受到執法行動的影響。我們還被要求在特定的時間範圍內在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上註冊某些正在進行的臨牀試驗，並提供某些信息，包括與試驗方案相關的信息。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

雖然我們打算為我們的候選產品設計臨牀試驗，但第三方將進行所有的臨牀試驗。因此，我們臨牀發展的許多重要方面，包括它們的行為和時機，都不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀試驗的依賴也會導致我們對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制較少。與外部各方的溝通也可能是具有挑戰性的，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

•人員配備困難；

•不履行合同義務的；

•有監管合規性問題的經驗；

•改變優先順序或陷入財務困境；

•與其他實體建立關係，其中一些可能是我們的競爭對手；或

•由於我們可能無法控制的因素，例如可能影響患者招募和隨訪的當前或潛在的流行病，或工作人員或診所的可用性和啟動(例如，新冠肺炎爆發)，我們可能會遇到困難或延誤。

這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們受到超出我們控制範圍的意外成本增加的影響。如果第三方沒有以令人滿意的方式進行臨牀試驗，違反他們對我們的義務或不遵守法規要求，我們的候選產品的開發、上市批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得營銷批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能會受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們不能依賴這些第三方收集的臨牀數據，我們可能會被要求重複、延長或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模，這可能會大大推遲商業化，並需要顯著增加支出。由於我們無法以可接受的成本獲得所需的原材料、組件和外包流程(如果有的話)，或者無法得到供應商的及時響應，特別是由於最近的勞動力市場和全球供應鏈限制，我們的開發計劃有時可能不得不放緩或完全停止。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款與替代的第三方達成安排，或者根本不能。如果第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期截止日期前完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程、監管要求或其他原因而受到影響，則此類第三方關聯的任何臨牀試驗都可能被延長、延遲或終止，並且我們可能無法為我們的候選產品獲得上市批准或成功商業化。因此，我們認為，我們的財務業績和我們候選產品在主題指示方面的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會推遲。

我們依賴第三方生產候選產品，這增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的此類候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會延誤、阻礙或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營用於生產我們在開發計劃中正在開發或評估的候選產品的臨牀或商業用品的製造設施。我們擁有藥物製造經驗的人員有限，缺乏資源和能力來生產我們的任何候選產品，無論是臨牀規模還是商業規模。我們依賴第三方供應我們的候選產品，我們的戰略是將我們候選產品和產品的所有制造外包給第三方。

為了對候選產品進行臨牀試驗，我們可能需要大量生產這些產品。我們的第三方製造商(或合同製造商或CMO)可能無法及時或經濟高效地成功提高我們的任何候選產品的生產能力，或者根本不能。任何不能在需要時生產我們的候選產品或未來批准的足夠數量的藥物都將嚴重損害我們的業務。例如，最近的全球供應鏈限制導致了實驗室用品短缺的風險。如果對我們的臨牀項目至關重要的實驗室用品短缺，就不能保證我們能夠找到某些關鍵材料的替代供應商。

此外，在擴展活動期間和其他任何時候都可能出現質量問題。例如，有關我們候選產品穩定性的持續數據可能會縮短我們候選產品的有效期，導致臨牀試驗材料供應短缺，並可能導致臨牀試驗延遲。如果這些第三方製造商不能以足夠的質量和數量成功擴大我們候選產品的生產規模，候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會延遲或不可行，候選產品的監管批准或商業發佈可能會延遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們使用新的第三方製造商增加了生產延遲或候選產品供應不足的風險，因為我們將製造技術轉讓給這些製造商，並且他們獲得了製造候選產品的經驗。製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的以前的臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行銜接研究。我們可能不能成功地證明臨牀供應的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

即使第三方製造商在製造我們的候選產品方面獲得了豐富的經驗，或者即使我們相信我們已經成功地優化了製造流程，也不能保證該製造商將及時或隨着時間的推移連續生產足夠數量的候選產品，或者根本不能保證。

如果我們需要改變第三方使用的製造工藝，我們可能會延誤。此外，如果我們改變批准的製造工藝，如果FDA或類似的外國機構需要在新的製造工藝投入使用之前對其進行審查，那麼我們可能會被推遲。此外，我們還需要驗證(例如通過製造可比性研究)，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算範圍內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可能擁有與該CMO獨立擁有的我們的候選產品生產相關的技術。這將增加我們對這些CMO的依賴，或者要求我們從這些CMO那裏獲得許可證，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。

我們目前沒有與第三方製造商就長期商業供應達成任何協議。將來，我們可能無法與第三方製造商就我們開發的任何候選產品的商業供應達成協議，或者可能無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商建立和維持安排，依賴第三方製造商也會帶來風險，包括：

•依賴第三方進行監管合規和質量保證；

•第三方可能違反制造協議；

•可能盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及

•第三方可能在代價高昂或給我們帶來不便的時候終止或不續簽本協議。

第三方製造商可能無法遵守cGMP要求或美國以外的類似監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的要求可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、操作限制和/或刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響，並可能導致我們正在進行的臨牀試驗的延誤。

我們未來的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP要求下運營的製造商數量有限，特別是為了開發單克隆抗體，而且可能有能力為我們製造。

如果我們受僱為我們的臨牀前試驗和臨牀試驗提供任何材料或生產產品的第三方因任何原因而停止這樣做，我們可能會在確定和鑑定替代供應商或製造商的同時，在推進這些測試和試驗方面遇到延誤，並且我們可能無法以對我們有利的條款獲得替代供應。此外，如果我們不能獲得足夠的候選產品或用於製造它們的物質的供應，我們將更難開發我們的候選產品並有效地競爭。

我們的第三方製造商和臨牀試劑供應商可能會受到火災、自然災害或人為災難、斷電、電信故障、未經授權進入、計算機病毒、拒絕服務攻擊、恐怖主義行為、人為錯誤、破壞或破壞、財務破產、破產和類似事件的損害或中斷。例如，2019年12月，據報道，一種導致呼吸道疾病的新型冠狀病毒株新冠肺炎(CoronaVirus Disease 2019)在中國武漢浮出水面。我們正在密切關注局勢，我們對新冠肺炎大流行的應對措施也在繼續演變，包括最近的勞動力市場和全球供應鏈限制。未來新型冠狀病毒可能對我們的第三方製造商和供應商造成多大程度的影響將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性和不可預測性，包括可能出現的關於新冠肺炎嚴重程度的新信息，以及遏制新冠肺炎或治療其影響的行動等。

我們目前和預期的未來對其他候選產品生產的依賴可能會對我們未來的利潤率以及我們開發候選產品和將任何及時和有競爭力地獲得市場批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們未來與美國和其他地方的客户和第三方付款人的關係可能會直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療法律和法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入的減少。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案(FCA)，它們可能會限制我們銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到美國聯邦和州政府以及我們開展業務的外國司法管轄區政府的透明度法律和患者隱私法規的約束。見標題為“企業-政府法規-其他醫療法律和合規性要求”.

由於這些法律範圍廣泛，而這些法律所提供的法定例外情況和監管避風港的範圍又十分狹窄，因此，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下會迅速變化，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司之間互動的審查，包括製藥商和醫療保健提供者之間的互動，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法，以及對政府當局的調查做出迴應，這可能會耗費時間和資源，並可能分散管理層對業務的注意力。

如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃之外、合同損害和對我們業務的削減或限制，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，則我們可能會受到額外的報告義務和監督，其中任何一項都可能損害我們的業務運營能力。此外，如果我們預期與之開展業務的醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。此外，我們在美國境外開發的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

與國際化經營相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們目前的國際業務有限，但我們依賴並將繼續依靠我們的CMO(其中一些在國際上運營)來提供藥物物質和藥品，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們的業務戰略將納入潛在的國際擴張。在國際上做生意涉及許多風險，包括但不限於：

•多項、相互衝突和不斷變化的法律法規，如法規、税法、進出口限制、就業法、監管要求和其他政府批准、許可和許可證；

•我們未能獲得並保持在不同國家使用我們產品的監管批准；

•其他可能相關的第三方專利權；

•知識產權保護和執法的複雜性和困難；

•駐外業務人員配備和管理困難；

•與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；

•我們打入國際市場的能力有限；

•金融風險，如付款週期較長、應收賬款難以收回、本地和地區性金融危機對我們產品的需求和付款的影響以及受外幣匯率波動的影響；

•自然災害、政治和經濟不穩定，包括戰爭、恐怖主義和政治動盪、疾病爆發(例如，新的新冠肺炎大流行)、抵制、削減貿易和其他商業限制；

•某些費用，其中包括差旅費、翻譯費和保險費；以及

•與保持準確信息以及對銷售和活動的控制相關的監管和合規風險，這些銷售和活動可能屬於美國“反海外腐敗法”、其賬簿和記錄條款、或其反賄賂條款或其他反賄賂和反腐敗法律的權限範圍。

這些因素中的任何一個都可能嚴重損害我們未來的國際擴張和運營，從而損害我們的運營結果。

與知識產權相關的風險

知識產權對我們的業務至關重要，我們的成功在一定程度上取決於我們維護、保護和擴大知識產權組合的能力。

總的來説，生物技術和製藥公司，尤其是我們，在一個以快速發展的技術和積極保護知識產權為特徵的擁擠的競爭空間中競爭。

截至2022年2月28日，我們已從Vaccinex公司獲得獨家許可，獲得一個專利系列的權利，該系列專利涵蓋我們的CCR8候選治療性抗體(包括SRF114)的物質組成和使用方法。這一專利系列包括一項未決的美國非臨時專利申請、兩項未決的前美國專利申請和一項未決的PCT專利申請，每一項申請都聲稱優先於三項過期的美國臨時專利申請。如果沒有任何適用的專利期調整或延長，這些申請頒發的任何專利預計都將在2041年到期。

如果我們無法為我們開發的任何產品和我們的技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，以及我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力，我們的技術可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們業務重要的抗體和相關技術的專利保護的能力。如果我們不能確保或保持對我們的抗體技術和我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

生命科學公司的專利地位可能是不確定的，涉及複雜的事實和法律問題。在美國，還沒有一致的政策來規定抗體領域允許的索賠範圍。美國以外司法管轄區的專利保護範圍也不確定。在我們尋求專利保護的任何司法管轄區，專利法或其解釋的改變可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力；更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值，包括縮小我們的專利和我們可能許可的任何專利的範圍。

專利起訴過程複雜、昂貴、耗時，而且在不同司法管轄區之間不一致。我們可能無法以合理的商業成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利權。我們有可能無法及時確定我們的研發工作中重要的可申請專利的方面，以獲得適當的或任何專利保護。雖然我們與能夠獲取我們研發工作的機密或可申請專利方面的信息的各方簽訂了保密和保密協議，例如，包括我們的員工、公司合作者、外部學術科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學和學術文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在其最早優先日期後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個就我們的專利或未決專利申請中要求的發明申請專利保護的公司。

我國專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都高度不確定。此外，專利申請中要求保護的發明的範圍在專利頒發之前可以顯著縮小，該範圍在專利頒發後可以重新解釋。即使我們目前擁有或將來可能許可的專利申請作為專利發佈，它們也不會以能夠為我們提供足夠保護以防止競爭對手或其他第三方與我們競爭的形式發佈，或以其他方式為我們提供競爭優勢。任何最終頒發的專利都可能受到第三方的挑戰、縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利權的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發新抗體、生物相似抗體或替代技術或產品來規避我們的專利權。

專利的頒發或授予在發明性、範圍、有效性或可執行性方面並非無可辯駁，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不相信會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會發現影響索賠的有效性或可執行性。在未來，我們可能會受到第三方對現有技術或異議的預先提交、推導、撤銷、重新審查、授予後和各方之間的審查，或幹擾程序和其他類似程序，挑戰我們的專利權或其他在美國專利商標局、USPTO或其他外國專利局的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者使我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們擁有和授權的一些專利和專利申請是，將來也可能是與第三方共同擁有的。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能會將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。此外，我們或我們的許可人可能需要我們擁有和許可的專利的任何此類共同所有人的合作，以便對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

圍繞腫瘤學治療性抗體的知識產權格局非常擁擠，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生實質性的不利影響。我們知道，在這一領域中的某些第三方專利和第三方專利申請，如果作為專利發佈，可能會被斷言包括當前的候選產品。

治療性抗體領域，包括用於腫瘤學的CD39、CCR8和CD112R抗體，非常擁擠，目前還沒有此類產品上市。由於學術機構和多家公司(包括我們和我們的競爭對手)在這一領域進行了緊張的研究和開發，知識產權格局在不斷變化，未來幾年可能仍然不確定。未來可能會有與知識產權有關的重大訴訟，以及與我們自己和其他第三方知識產權和專有權利有關的法律程序。

在未來，我們可能會參與或威脅與我們的技術和我們可能開發的任何候選產品的知識產權相關的對抗性訴訟或訴訟，包括幹擾訴訟、授權後審查、各方之間的審查、美國專利商標局的派生訴訟，以及外國司法管轄區的類似訴訟，如歐洲專利局(EPO)的反對。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，無論其是非曲直。

我們知道，在這一領域中的某些第三方專利和第三方專利申請，如果作為專利發佈，可能會被斷言包括我們當前或未來的候選產品。例如，我們知道與CD39、CCR8和CD112R抗體技術相關的第三方歐洲專利和未決的第三方歐洲專利申請，如果(在已頒發專利的情況下)權利要求範圍或許可證的更改無效，可能會嚴重削弱我們將候選產品商業化的能力。

為了避免侵犯第三方專利，或從這些第三方專利申請中頒發的專利，我們可能會發現有必要或謹慎地從這些第三方知識產權所有者那裏獲得許可。我們可能被迫以商業上不合理的條款獲得或維護涵蓋我們候選產品或活動的任何第三方專利的許可，這些第三方可能會對我們提出侵權索賠，這可能會對我們的業務行為產生重大不利影響。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功證明此類專利是無效或不可強制執行的，我們可能會被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們可能開發的任何候選產品和我們的技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們還可能被迫(包括法院命令)停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能會被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

我們的治療性抗體、當前和未來的候選產品和技術的開發和商業化權利在一定程度上受制於其他公司授予我們的許可證的條款和條件。

我們依賴於來自第三方的某些專利權和專有技術的許可證，這些專利權和專有技術對於我們的治療性抗體的設計和開發以及我們當前和未來的候選產品非常重要或必要。這些許可和其他許可可能不會提供在我們未來選擇開發或商業化我們的技術和產品的所有相關使用領域和所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。

我們與學術和非營利機構的科學家合作，以獲取我們無法獲得的技術和材料。管理這些合作的協議可能包括就機構在這些合作過程中創造的任何發明的獨家許可進行談判的選項，但我們可能無法與擁有與我們技術的開發和商業化相關的發明權利的機構達成最終協議。

此外，我們可能無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護，這些專利和專利申請涵蓋我們從第三方獲得許可的技術。因此，我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和保護將以符合我們業務最佳利益的方式進行。如果我們的許可人未能起訴、維護、強制執行和保護這些專利，或失去這些專利或專利申請的權利，我們已獲得許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利主體的任何產品的權利可能會受到不利影響。此外，我們可能需要向我們的許可人報銷與起訴、維護、執行和保護我們從他們那裏獲得許可的專利和專利申請相關的所有費用。

我們的許可人可能依賴於第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此我們的許可人不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權的專利的所有權，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品和技術。如果這些許可證內的產品被終止，或者基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們完全相同的產品。此外，我們可能尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可時，我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許第三方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或許可合作伙伴的專利，或者我們可能會被要求對侵權索賠進行抗辯。此外，我們的專利或許可合作伙伴的專利也可能捲入庫存、優先權或有效性糾紛。反擊或抗辯此類索賠可能既昂貴又耗時，我們的許可人的對手可能有能力投入比我們或我們的許可人更多的資源來起訴這些法律行動。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們擁有的和許可的專利不涵蓋相關技術為理由拒絕阻止另一方使用相關技術。在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們擁有或許可的專利無效或不可強制執行，或者可能以我們擁有的和許可的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。因此，儘管我們或我們的許可人做出了努力，我們或我們的許可人可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們擁有或控制的知識產權。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們擁有的或授權中的一項或多項專利面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們擁有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如，其他人可能會開發出與我們擁有或可能開發的任何候選產品具有生物相似性或競爭性的抗體，但這些抗體不在我們擁有的、可能擁有的或未來許可的專利權利要求的範圍內。

我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被指控使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。這樣的索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們當前或未來的任何候選產品沒有獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到嚴重損害。

根據FDA對我們當前或未來候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的十四年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和所有權。

在世界各國對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。此外，我們的知識產權許可協議可能並不總是包括全球權利。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護或許可證但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟可能會導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制授予第三方許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們擁有或許可的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利代理機構。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向美國和非美國專利機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以相似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法通過收購和許可證內獲得對當前和未來候選產品的必要權利。

我們目前擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可，來識別和開發候選產品。許多製藥公司、生物技術公司和學術機構在治療性抗體領域與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請。例如，我們知道第三方專利和專利申請可能被解釋為涵蓋我們的CCR8抗體候選產品的使用。

為了避免侵犯這些第三方專利，或從這些第三方專利申請中頒發的專利，我們可能會發現有必要或謹慎地從這些第三方知識產權所有者那裏獲得許可。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要許可，以滿足這些共同所有人對該等專利的利益。但是，我們可能無法從第三方獲得此類許可或以其他方式獲得或許可我們認為對我們可能開發的候選產品是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，其他公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。由於它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，這些公司可能比我們更具競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。

美國專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及專利申請的執行或保護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《美國發明法》(America Invents Act)，美國過渡到第一發明人申請專利制度，即假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否最先發明該發明。美國發明法還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交現有技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，企業在生物製品和藥品開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國聯邦巡迴上訴法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)和美國最高法院(U.S.Supreme Court)最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生實質性的不利影響。

美國政府可能會對某些授權內的專利行使進行權。

根據貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)，美國政府有權介入政府資助的技術。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府對上述任何權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們無法保護我們的機密信息和商業祕密，這將損害我們的業務和競爭地位。

除了為我們的一些技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密，包括非專利的技術訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業祕密。如果競爭對手合法獲取或獨立開發我們的任何商業祕密，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。

與員工事務、管理我們的增長和其他風險相關的風險

與我們的業務相關

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們高度依賴我們的管理團隊成員。其中任何一項服務的喪失，都可能對我們目標的實現產生不利影響。我們的任何高管都可以隨時離職，因為我們所有的員工都是“隨意”的員工。我們目前沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研發和商業化目標。

為我們的業務招聘和留住合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。對技術人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。鑑於眾多製藥、生物科技公司和學術機構對技術人才的爭奪，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才。此外，未能在臨牀前研究、臨牀試驗或上市審批申請中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們需要擴大組織規模，在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2022年2月28日，我們擁有67名全職員工，其中包括45名從事研發的員工。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

•識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；

•有效管理我們的內部開發工作，包括我們開發的任何候選產品的臨牀和FDA審查流程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及

•改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。

我們未來的財務業績以及推進我們開發的任何候選產品的開發以及(如果獲得批准)將其商業化的能力在一定程度上將取決於我們有效管理任何未來增長的能力，我們的管理層也可能不得不將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便投入大量時間來管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括市場審批、臨牀管理和製造的幾乎所有方面。我們不能向您保證，在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長、延遲或終止，我們可能無法獲得任何當前或未來候選產品的市場批准，也可能無法以其他方式推進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠管理我們現有的顧問，或者以經濟合理的條件找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們當前的候選產品和我們開發的任何未來候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

雖然我們已實施保安措施，但我們的內部電腦系統，以及我們未來的電腦系統，以及其他承辦商和顧問的電腦系統，都很容易受到電腦病毒和未經授權進入的破壞。雖然據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障或安全漏洞，但如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的市場審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們未來候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們的員工、獨立承包商、供應商、主要調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、獨立承包商、供應商、首席調查員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，違反了FDA和類似的外國監管機構的規定，包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或者要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他因未能遵守這些法律或法規而引起的訴訟。另外, 我們面臨的風險是，有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

圍繞英國計劃退出歐盟的法律、政治和經濟不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成重大貨幣波動，並對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果構成額外風險。

2016年6月23日，英國舉行了全民公投，大多數合格選民投票支持英國脱離歐盟。英國退出歐盟通常被稱為英國退歐。根據《歐盟條約》第50條，英國於2020年1月31日停止為歐盟成員國。有一段過渡期，在此期間歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但預計不會大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過“2012年人類藥品條例”(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的規管制度目前大致上與歐盟的規管制度一致，不過，既然英國的規管制度獨立於歐盟，而英國與歐盟的藥劑業法例亦沒有相互承認的規定，則這些制度將來可能會有所不同。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對醫療產品和器械的監管要求，還有待觀察。這種對未來英國法律法規及其與歐盟法律法規相互作用的缺乏清晰度，可能會對英國的外國直接投資產生負面影響，增加成本, 抑制經濟活動，限制獲得資金。退歐後英國與歐盟法律、政治和經濟關係的不確定性可能成為國際市場不穩定的根源，造成匯率大幅波動，和/或以其他方式對英國退歐後的貿易協議或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。

如果其他歐盟成員國尋求退出，英國與其他歐盟成員國之間或整個歐洲經濟區之間的無障礙准入可能會減少或取消。英國退歐的長期影響將取決於TCA，以及英國和歐盟未來簽署的任何協議在實踐中如何生效。

這種退出歐盟是史無前例的，目前尚不清楚英國對歐盟內商品、資本、服務和勞動力進入歐洲單一市場或單一市場的限制，以及更廣泛的商業、法律和監管環境，從長遠來看，將如何影響我們當前和未來的運營(包括由第三方和合同製造商代表我們進行的業務活動)和臨牀活動(包括但不限於我們候選產品的臨牀活動)。

由於英國退歐，原設在倫敦的EMA遷往阿姆斯特丹。英國也不再受從EMA獲得EEA範圍的營銷授權的集中程序的覆蓋，在英國，將需要對藥品(包括我們的候選產品)進行單獨的授權流程，從而導致授權僅覆蓋英國或大不列顛。從2021年1月1日起的兩年內，MHRA可能依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地授予英國營銷授權。然而，仍然需要單獨的應用程序。由於英國退歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們將候選產品在英國或歐盟商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們可能被迫限制或推遲在英國或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，或者產生運營我們業務的大量額外費用，這可能會對我們創造收入或實現業務盈利的能力造成重大和實質性的損害或延遲。

我們還可能面臨新的監管成本和挑戰，這可能會對我們的運營產生不利影響。英國將失去歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協定帶來的好處，這可能導致貿易壁壘增加，從而可能使我們在歐盟和歐洲經濟區做生意變得更加困難。甚至在英國與歐盟的關係發生任何變化之前，英國退歐的宣佈就已經造成了圍繞英國退歐條款的經濟不確定性，其後果可能會對客户信心產生不利影響，導致客户減少對我們解決方案的支出預算，這可能會對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果產生不利影響，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。

與我們的業務和普通股相關的風險

我們普通股的價格可能會波動很大。

一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

•有競爭力的產品或技術的成功；

•臨牀試驗和臨牀前研究結果或我們競爭對手的結果；

•美國和其他國家的法規或法律發展；

•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者爭議；

•關鍵人員的招聘或者離職；

•與我們的候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；

•我們努力發現、開發、獲取或授權候選產品或配套診斷的結果；

•關於財務業績、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；

•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績變化；

•改變醫療保健支付制度的結構；

•製藥和生物技術行業的市場狀況；以及

•一般的經濟、產業和市場狀況。

我們普通股的活躍交易市場可能是不可持續的，您可能無法以收購價或高於收購價的價格轉售您的股票。

我們股票的活躍交易市場可能不會持續下去。如果我們普通股的活躍市場不能持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市價的情況下出售他們的股票，或者在他們想要出售的時候以或高於他們獲得股票的價格出售他們的股票。我們普通股的任何不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金紅利。因此，對股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

我們的高管、董事及其附屬公司繼續對我們的公司施加重大影響，這限制了您影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的變更。

我們的高管、董事和他們的關聯公司總共實益擁有我們已發行普通股的大約7%。因此，如果這些股東一起行動，他們能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括選舉董事以及出售、合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產。這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

•推遲、推遲或阻止我們控制權的變更；

•妨礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併；或

•阻止潛在的收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們的控制權。

我們預計，作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續大幅增加，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家新興的成長型公司之後，正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬營公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，納斯達克全球市場的上市要求和其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露以及財務控制和公司治理做法。我們預計，我們將需要僱用額外的會計、財務和其他與我們成為一家上市公司相關的人員，我們努力遵守成為一家上市公司的要求，我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來保持遵守這些要求。這些要求將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。我們目前正在評估這些規章制度，不能預測或估計我們可能產生的額外成本金額或這些成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於合規事項的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條或SOX第404條，我們必須從我們向美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會(Sequoia Capital)提交第二份Form 10-K年度報告開始，由我們的管理層就我們對財務報告的內部控制提交一份報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的期限內達到SOX第404條的要求，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續撥出內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取措施改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合SOX第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不良反應，因為我們對財務報表的可靠性失去了信心。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票或認為這些出售可能會發生的想法可能會大大降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外的股本證券籌集足夠資本的能力。

如果證券分析師發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的估值，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會推遲或阻止對我們的收購或我們管理層的變動。這些規定包括一個保密的董事會，禁止經我們股東的書面同意採取行動，以及我們的董事會有權在沒有股東批准的情況下發行優先股。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。儘管我們相信這些條款通過要求潛在收購者與我們的董事會談判，為股東提供了一個獲得更大價值的機會，但即使我們董事會拒絕的要約被一些股東認為是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的法律指定特拉華州衡平法院或美國馬薩諸塞州地區法院作為我們股東可能發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能會限制我們的股東就與我們的糾紛獲得有利的司法論壇的能力。

根據吾等經修訂及重述的附例，除非吾等以書面形式同意選擇另一法院，否則特拉華州衡平法院將成為以下事宜的唯一及獨家法院：(I)代表吾等提起的任何衍生訴訟或法律程序；(Ii)任何聲稱或基於違反吾等任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員對吾等或吾等股東的受信責任而提出要求的任何訴訟；(Iii)任何針對吾等或吾等任何現任或前任董事、高級職員、我們修訂和重述的公司證書或我們修訂和重述的法律，或(Iv)主張受內部事務原則管轄的索賠的任何訴訟。我們修訂和重述的附例進一步規定，美國馬薩諸塞州地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何個人或實體購買或以其他方式收購我們普通股的任何權益，均被視為已知悉並同意上述規定。我們選擇美國馬薩諸塞州地區法院作為此類訴訟理由的獨家論壇，因為我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州劍橋市。我們認識到，聯邦地區法院選擇條款可能會對聲稱該條款不可執行的股東施加額外的訴訟費用，並可能在尋求任何此類索賠時施加更一般的額外訴訟費用，特別是如果股東不居住在馬薩諸塞州聯邦或附近的情況下。另外, 我們修訂和重述的章程中的法院選擇條款可能會限制我們的股東在與我們的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。或者，如果聯邦地區法院選擇法院的條款被發現不適用於一種或多種特定類型的訴訟或訴訟程序，或無法強制執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類問題相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。美國馬薩諸塞州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。2018年12月19日，特拉華州衡平法院發佈了一項裁決，宣佈根據特拉華州法律，此類旨在要求根據證券法向聯邦法院提出索賠的聯邦論壇選擇條款無效。2019年1月17日，這一決定被上訴至特拉華州最高法院。雖然特拉華州最高法院最近以管轄權為由駁回了上訴，但我們預計，在大法官法院做出最終判決後，上訴將重新提起。除非大法官法院的決定被特拉華州最高法院推翻或以其他方式廢除，否則我們不打算執行我們的聯邦法院選擇條款，指定馬薩諸塞州地區為證券法索賠的獨家法院。如果特拉華州最高法院確認衡平法院的裁決或以其他方式裁定聯邦法院選擇條款無效, 公司董事會打算迅速修訂我們修訂和重述的章程，以刪除我們的聯邦論壇遴選章程條款。由於衡平法院的裁決或特拉華州最高法院確認衡平法院裁決的結果，我們可能會產生與我們的聯邦論壇選擇附例條款相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們的業務可能會受到持續的新冠肺炎疫情的不利影響。

在我們的臨牀試驗地點或其他業務活動集中的地區，我們的業務可能會受到衞生流行病的不利影響，並可能對我們所依賴的第三方製造商和CRO的運營造成重大幹擾。新冠肺炎在許多國家迅速傳播，2020年3月11日，世界衞生組織將新冠肺炎列為全球流行病。為了遏制和緩解新冠肺炎的傳播，包括美國、加拿大和中國在內的許多國家對旅行實施了前所未有的限制，在新冠肺炎疫情嚴重爆發的國家，企業關閉，經濟活動大幅減少。

由於持續的冠狀病毒大流行，我們可能會遇到可能嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷，包括：

•我們認為，新冠肺炎大流行可能會對我們臨牀試驗的各個方面產生影響，包括我們招募和留住患者以及主要調查人員和現場工作人員的能力，如果他們所在的地區發生疫情，作為醫療保健提供者，他們可能已經增加了對新冠肺炎的接觸。例如，在我們的免疫腫瘤學臨牀試驗方面，研究人員可能不想冒讓癌症患者接觸新冠肺炎的風險，因為患者的劑量是在住院環境中進行的。新冠肺炎大流行對我們各種臨牀試驗的其他潛在影響包括：患者用藥和研究監測，可能由於各個臨牀站點的政策變化、聯邦、州、地方或外國法律、法規和條例的變化，包括檢疫或其他旅行限制，醫療資源被優先用於大流行病的努力，包括擔任我們臨牀試驗研究人員的醫生注意力降低；支持我們臨牀試驗的站點工作人員減少；美國食品和藥物管理局的運作中斷或延遲或者其他與新冠肺炎大流行相關的原因。如果新冠肺炎疫情持續下去，我們的臨牀試驗的其他方面可能會受到不利影響、延遲或中斷，例如，包括站點啟動、患者招募和登記、臨牀試驗材料的可用性以及數據分析。一些患者和臨牀研究人員可能無法遵守臨牀試驗方案，患者可能選擇退出我們的研究，或者我們可能不得不暫停登記，或者我們可能選擇或被要求暫停正在進行的臨牀試驗的登記和/或患者劑量，以保護醫療資源和保護試驗參與者。另外, 醫療保健資源可能會從臨牀試驗的進行轉移到關注大流行的問題上，包括作為我們臨牀試驗調查員的醫生、作為我們臨牀試驗地點的醫院以及支持我們進行預期臨牀試驗的醫院工作人員的注意力。目前還不清楚這些暫停或中斷會持續多久。

•我們目前依賴第三方生產原材料，生產我們臨牀試驗的候選產品，運送研究產品和臨牀試驗樣品，進行質量測試，並提供其他商品和服務來運營我們的業務。新冠肺炎的三種疫苗已經獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多疫苗。隨之而來的對疫苗的需求，以及根據1950年國防生產法案或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的潛力，可能會使我們的臨牀試驗所需的候選產品獲得材料或製造槽變得更加困難。如果我們的材料供應鏈中的任何第三方受到新冠肺炎疫情造成的限制(包括人員短缺、生產放緩和交付系統中斷)的不利影響，我們的供應鏈可能會中斷，從而限制我們生產用於臨牀試驗的候選產品和進行研發運營的能力。

•我們已經關閉了我們的辦公室，並要求我們的大多數人員，包括我們所有的行政人員，遠程工作，將現場工作人員限制為必須執行必須在現場完成的基本活動的人員和承包商，並限制任何特定研發實驗室的工作人員數量。我們對在家工作人員的日益依賴可能會對生產效率產生負面影響，或擾亂、延遲或以其他方式對我們的業務產生不利影響。此外，這可能會增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響，任何通信中斷都可能對我們的業務運營產生不利影響，或推遲與當地和聯邦監管機構、道德委員會、製造地點、研究或臨牀試驗地點以及其他重要機構和承包商的必要互動。

•我們從事研發活動的員工和承包商可能在很長一段時間內無法進入我們的實驗室，原因是我們的辦事處關閉，以及政府當局可能進一步修改目前的限制。因此，這可能會推遲臨牀前活動的及時完成，包括完成研究性新藥使能研究或我們選擇未來開發候選者的能力，以及為我們的其他開發計劃啟動額外的臨牀試驗。

•由於新冠肺炎大流行，全球衞生監管機構可能會經歷業務中斷。FDA和類似的外國監管機構可能會有較慢的響應時間或資源不足，審查、檢查和其他時間表可能會嚴重延遲。截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它將繼續確保在新冠肺炎大流行期間根據其用户收費目標及時審查醫療產品申請。2020年7月16日，FDA表示，它正在繼續加快腫瘤學產品的開發，其工作人員全職遠程工作。然而，FDA可能無法繼續目前的步伐，審批時間表可能會延長。目前還不清楚這些幹擾會持續多久，如果它們發生的話。自2020年3月FDA對設施的國內外檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會遇到監管活動的延誤。此類中斷導致的任何監管審查延誤都可能對我們候選產品的開發和研究產生重大影響。例如, 監管機構可能要求我們在相關機構授權發佈之前，不得分發候選產品批次。這樣的釋放授權可能會因新冠肺炎大流行而推遲，並可能導致我們的臨牀試驗延遲。此外，作為應對新冠肺炎疫情的一部分，當地法規可能會發生變化，這可能需要我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止此類臨牀試驗。

•由於新冠肺炎疫情，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直非常不穩定。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這樣的出售可能會以不利的條款進行。此外，冠狀病毒傳播導致的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

新冠肺炎大流行繼續快速發展。新冠肺炎大流行對我們業務運營的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，將取決於未來的發展，這些事態發展無法準確預測，包括大流行的持續時間、病毒的識別、疾病的最終地理傳播、額外或修改的政府行動、將出現的有關新冠肺炎嚴重程度和影響的新信息以及為控制冠狀病毒或應對其短期和長期影響而採取的行動等。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、我們的研究計劃、醫療保健系統或全球經濟的潛在延遲或影響的全部程度。我們會繼續密切監察有關情況。

一般風險因素

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力受到“所有權變更”的限制，可能會進一步受到限制。

在我們的歷史上，我們遭受了巨大的損失。截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損分別為9270萬美元和1.56億美元。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入，而且我們可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉來抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到這些未使用的虧損到期(不包括在2017年12月31日之後的應税年度產生的聯邦和某些州的淨營業虧損結轉，這些淨營業虧損不受到期的影響)。根據修訂後的1986年“國税法”(Internal Revenue Code)第382條或該法典以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”(通常定義為在三年滾動期間其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司利用變動前淨營業虧損結轉和其他變動前税收屬性來抵消變動後收入的能力可能是有限的。我們過去經歷過，將來可能也會經歷所有權的變化，其中一些是我們無法控制的。我們聯邦和州淨營業虧損結轉的使用一直是有限的，如果我們經歷更多的所有權變更，可能會進一步限制，這可能會對我們未來的運營業績產生不利影響。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley)第404條，我們的管理層必須從截至2019年12月31日的財年年度報告開始，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則非常複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們需要實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序，並聘請額外的會計和財務人員。

我們不能向您保證，未來我們的財務報告內部控制不會存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們不能斷定我們的財務報告內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。如果不能糾正我們在財務報告內部控制方面的任何重大弱點，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能會限制我們未來進入資本市場的機會。

我們是一家新興成長型公司，我們不能確定降低適用於新興成長型公司的報告要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何金降落傘支付的要求。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)本財年的最後一天(A)在我們於2018年4月首次公開募股(IPO)完成五週年之後，(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這要求截至前一年6月30日，非附屬公司持有的我們普通股的市值超過7.00億美元。(2)我們在前三年內發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

根據就業法案，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。因此，美國公認會計原則規則或其解釋的變化、採用新的指導方針或應用現有指導方針來改變我們的業務可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大影響。

税法的改變可能會對我們或我們的投資者產生不利影響。

參與立法過程的人士以及美國國税局(Internal Revenue Service)和美國財政部(US Treasury Department)不斷審查涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了很多，而且未來可能還會繼續發生變化。無法預測税務法律、法規和裁決是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈、頒佈或發佈，這可能會增加我們或我們股東的納税責任，或要求我們改變經營方式，以最大限度地減少或減輕税法變化的任何不利影響。我們敦促投資者就税法變化對我們普通股投資的潛在影響諮詢他們的法律和税務顧問。

前瞻性陳述

本年度報告(Form 10-K)包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年“證券法”第27A節和修訂後的1934年“證券交易法”(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。這些陳述可以通過前瞻性術語“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的負面含義來識別。我們的前瞻性陳述是基於對我們公司的一系列預期、假設、估計和預測，不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。我們可能無法真正實現這些前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的業務和前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括我們的陳述中固有的風險和不確定性，這些風險和不確定性涉及：

•我們目前的候選產品和我們可能開發的其他候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的時間、進度和結果，包括關於開始和完成研究或試驗和相關準備工作的時間、試驗結果的期限以及我們的研究和開發計劃的聲明；

•監管備案和批准的時間、範圍或可能性，包括調查性新藥申請和生物許可申請備案的時間，以及美國食品和藥物管理局(FDA)對我們當前候選產品和任何其他未來候選產品的最終批准；

•外國監管機構申請和批准的時間、範圍或可能性；

•我們能夠利用我們對腫瘤微環境的瞭解來確定候選產品，並將免疫療法與選擇患者亞羣相匹配；

•我們有能力開發和推進我們當前的候選產品和計劃，併成功完成臨牀研究；

•我們開發聯合療法的能力，無論是我們自己還是與諾華和其他第三方合作；

•我們的製造、商業化和營銷能力和戰略；

•如果獲得批准，我們目前的候選產品和我們可能開發的其他候選產品的定價和報銷；

•我們目前的候選產品和我們可能開發的其他候選產品的市場接受度和臨牀實用性的速度和程度；

•保持與諾華公司的合作、建立或維持未來的合作或戰略關係或獲得額外資金的潛在好處和我們的能力；

•我們有能力繼續聘用我們的主要專業人士，以及物色、聘用和挽留更多合資格的專業人士；

•我們的知識產權地位，包括我們能夠為我們當前的候選產品和我們可能開發的其他候選產品建立和維護的知識產權保護範圍，第三方持有的知識產權的有效性，以及我們不侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方知識產權的能力；

•我們的競爭地位，以及與我們的競爭對手和我們的行業相關的發展和預測；

•我們的預期與使用現有現金、現金等價物和有價證券以及首次公開發行(IPO)和同時定向增發的收益有關；

•我們對開支、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；以及

•法律法規的影響。

我們所有的前瞻性陳述都是截至本年度報告發布之日的10-K表格。在每種情況下，實際結果都可能與這些前瞻性信息大不相同。我們不能保證這樣的期望或前瞻性陳述將被證明是正確的。本年度報告(Form 10-K)中提及的、或我們提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的其他公開披露、其他定期報告或其他文件或文件中提到的一個或多個風險因素或風險和不確定因素的發生或任何重大不利變化，可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。除非法律另有要求，否則我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性表述，以反映實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化，或其他影響前瞻性表述的情況，即使這些結果、變化或情況表明任何前瞻性信息將無法實現。我們在本10-K年度報告之後發表的任何公開聲明或披露，如果修改或影響本10-K年度報告中包含的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本10-K年度報告中的此類陳述。

1B項。未解決的員工評論。

不適用。

項目2.財產

我們在馬薩諸塞州劍橋市漢普郡大街50號租用了一個包含研發、實驗室和辦公空間的設施，佔地約65,000平方英尺。根據將於2023年1月到期的轉租合同，我們將此設施33,526平方英尺轉租給第三方。我們的租約將於2030年3月31日到期。我們相信我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，我們會提供適當的額外或替代地方。

第3項法律訴訟

2020年10月，我們向歐洲專利局(EPO)提出反對，反對授予歐洲專利號。EP 3258951B1授予Compugen，Ltd.或Compugen專利。我們是反對授予Compugen專利的兩方之一，該專利一般與用於治療癌症的PVRIG(CD112R的替代名稱)抗體有關。關於葛蘭素史克協議，葛蘭素史克已經承擔了這一反對意見的責任。業主對反對聲明的迴應是在2021年3月22日提交的；反對者目前正在等待口頭訴訟的傳票。因此，反對派的最終解決方案可能需要幾年時間。

2021年6月，我們向歐洲專利局(EPO)提出反對，反對授予歐洲專利號。EP 3153526B1授予INSERM(Institut National de la Santéet de la Recherche Médicale)或INSERM專利。我們是反對授予INSERM專利的四方之一，該專利一般涉及含有抗CD39抗體的藥物組合物，該抗體抑制用於治療或預防癌症的調節性T細胞(Treg)的活性。業主對反對聲明的迴應已於2022年1月14日提交；我們目前正在等待口頭訴訟的傳票。因此，反對派的最終解決方案可能需要幾年時間。

我們不時會涉及其他訴訟或法律程序，涉及日常業務所引致的索償。

第四項礦山安全信息披露

不適用。

第二部分

第五項註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買股權證券。

我們的普通股自2018年4月19日起在納斯達克全球市場交易，交易代碼為SURF。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股票表現圖表

下圖比較了2018年4月19日至2021年12月31日期間我們普通股的股東累計總回報與同期(A)納斯達克綜合指數和(B)納斯達克生物技術指數的累計總回報。此圖表假設2018年4月19日對我們的普通股納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的投資為100億美元，並假設股息(如果有)的再投資。該圖表假設我們在2018年4月19日的收盤價為每股13.33美元，作為我們普通股的初始價值，而不是每股15.00美元的首次公開募股價格。

下圖中顯示的比較基於歷史數據。我們要注意的是，下圖所示的股價表現並不一定代表，也不是為了預測我們普通股未來的潛在表現。

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1718108/000171810822000006/surf-20211231_g13.gif

股東

截至2022年2月28日，我們普通股的記錄持有者約為9人。實際的股東人數超過了這個記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但他們的股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。登記在冊的股東人數也不包括其股票可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

自成立以來，我們的普通股沒有支付過任何現金股利，在可預見的將來也不會支付現金股利。

根據股權補償計劃授權發行的證券

本項目要求的與我們的股權薪酬計劃相關的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

未登記的股權證券銷售

2021年2月3日，K2 HealthVentures LLC選擇根據我們與K2 HealthVentures LLC的貸款協議，將我們當時未償還的定期貸款金額中的150萬美元及其所有應計和未付利息轉換為我們普通股的961,538股，轉換價格為每股1.56美元。根據證券法第4(A)(2)條的規定，此類普通股的發行不受證券法的登記要求的約束。

發行人或關聯購買者購買股權證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間，我們沒有購買任何註冊股權證券。

第6項保留。

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，應與Form 10-K年度報告中“綜合財務數據精選”一節及本公司綜合財務報表及其他相關附註一併閲讀。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，例如“Form 10-K年度報告”中題為“風險因素”的章節以及本年度報告中關於Form 10-K的其他部分所闡述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

概述

我們於2014年註冊成立並開始主營業務。我們投入了幾乎所有的資源來開發我們的項目，包括NZV930、SRF617、SRF388、GSK4381562和SRF114，建立我們的知識產權組合、業務規劃、籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們通過公開和非公開出售證券的收益、根據我們與諾華公司的合作協議和與葛蘭素史克公司的許可協議收到的付款以及債務融資為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日，我們擁有1.541億美元的現金、現金等價物和有價證券。自成立以來，我們遭受了重大損失。我們能否創造足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們開發的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為7850萬美元和5480萬美元。截至2020年12月31日的財年，我們的淨收入為5930萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的累計赤字分別為1.407億美元和6230萬美元。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續產生鉅額費用和運營虧損，特別是在我們：

•追求候選產品的臨牀開發；

•利用我們的計劃推動候選產品進入臨牀前和臨牀開發階段；

•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門的批准；

•聘請更多的臨牀、質量控制和科學人員；

•擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力的人員，以及我們作為上市公司的運營；

•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•建立銷售、營銷、醫療事務和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准並打算單獨或與商業合作伙伴聯合進行商業化的任何產品商業化；以及

•獲取或許可其他候選產品和技術。

因此，我們將需要額外的資金來支持我們的持續運營。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前(如果有的話)，我們預計將通過公共或私人股本或債務融資或其他來源(可能包括與第三方的合作)為我們的運營提供資金。我們可能無法籌集額外的資金或達成其他協議或安排，在需要的時候，以優惠的條件，或根本不能。如果我們不能在需要的時候籌集資金或達成這樣的協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品的開發或商業化。

由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們不能實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止運營。

我們相信，截至2021年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2023年下半年的運營費用、償債義務和資本支出需求提供資金，不包括諾華或葛蘭素史克未來的任何里程碑付款。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。

我們正在監測新型冠狀病毒病(新冠肺炎)在全球的持續爆發和傳播，並已採取措施確定和減輕其傳播以及政府和衞生當局為應對新冠肺炎大流行而採取的行動對我們業務構成的不利影響和風險。雖然新冠肺炎沒有對我們的業務以及我們的臨牀和臨牀前項目產生實質性的不利影響，但新冠肺炎最終對公司業務、運營結果或財務狀況的影響程度將取決於高度不確定和無法自信預測的未來發展，例如疫情的持續時間、可能出現的有關新冠肺炎嚴重程度的新信息，或者為控制疫情或減輕其影響而採取的行動的有效性等。然而，鑑於新冠肺炎疫情的流動性，我們還不清楚新冠肺炎對我們業務運營的潛在影響有多大。我們會繼續密切監察有關情況。

我們運營結果的組成部分

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，預計在不久的將來也不會產生任何收入。到目前為止，我們的所有收入都來自與諾華的合作協議和與葛蘭素史克的許可協議。如果我們的計劃開發工作取得成功，並獲得監管部門批准或與第三方簽訂額外的許可或協作協議，我們未來可能會通過產品銷售或我們可能與第三方簽訂的額外協作或許可協議付款的組合來獲得收入。我們預計，未來幾年我們的收入將主要來自我們與諾華公司的合作協議和與葛蘭素史克公司的許可協議，以及我們未來可能達成的任何其他合作或許可。

與諾華公司的合作協議

2016年1月，我們簽署了諾華協議，開發下一代癌症療法。根據修訂後的諾華協議，我們負責對與CD73和其他四個指定靶點結合的抗體進行研究。我們承擔與研究有關的所有費用和開支，這些費用由我們或代表我們承擔。

達成協議後，我們從諾華公司獲得了7000萬美元的預付款，並向諾華公司授予了研究、開發、製造和商業化針對CD73的抗體的全球獨家許可。此外，我們最初授予諾華公司購買最多四個指定目標的獨家選擇權，每個選擇權最多四個，包括某些研究、開發、製造和商業化權利。根據諾華協議，諾華公司最初有權行使最多三個購買的期權。2019年2月，諾華公司通知我們，它決定不購買與IL-27相關的選擇權。2020年1月，諾華公司沒有購買和行使諾華協議下的唯一剩餘期權，因此期權購買期到期。因此，諾華公司不再有購買和行使選擇權的資格，我們在諾華協議下的履約義務已經終止。我們目前有權獲得3.25億美元的潛在開發里程碑和2.0億美元的潛在銷售里程碑，以及諾華公司NZV930年淨銷售額的分級特許權使用費，從較高的個位數百分比到十幾歲左右的百分比。這樣的潛在里程碑付款金額假設NZV930的臨牀開發成功並實現了所有銷售里程碑。

根據ASC 606，我們將(I)就CD73轉讓的許可和(Ii)我們根據諾華協議作為單一履約義務對CD73和其他指定目標進行研究的義務進行核算。我們使用成本比法確認收入，我們認為這種方法最能描述控制權轉移給客户的情況。根據成本比法，完工進度是根據實際發生的費用與履行確定的履約義務後預計的估計總費用之比來衡量的。根據這一方法，收入按預計交易價格的百分比記錄，以接近完成的進度為基礎。

截至2021年12月31日，我們從諾華收到的預付款、里程碑付款和期權購買付款總額為1.5億美元。自2020年1月起，根據諾華協議，我們不再有任何履約義務。2020年1月，我們從成本比模型中刪除了與單一剩餘選項的剩餘績效義務相關的所有成本。這導致我們在2020年第一季度確認了剩餘的3860萬美元遞延收入給協作收入相關方。在截至2021年12月31日的一年中，我們沒有確認任何與諾華協議相關的收入。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們確認了與諾華協議相關的收入分別為3860萬美元和1540萬美元。

與葛蘭素史克達成許可協議

2020年12月，我們簽訂了GSK協議(經GSK修正案(定義如下)修訂)，根據該協議，我們授予GSK全球獨家、可再許可的許可，以開發、製造和商業化針對抗體SRF813、針對CD112R(也稱為PVRIG)或許可抗體的抗體。葛蘭素史克將負責獲得許可的抗體的開發、製造和商業化，並將成立一個聯合開發委員會，以促進我們和葛蘭素史克之間的信息共享。根據葛蘭素史克協議的條款，葛蘭素史克有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化獲得許可的抗體。2021年8月，我們簽署了葛蘭素史克許可協議的第一項修正案，或稱葛蘭素史克修正案。根據葛蘭素史克修正案，我們提供與特許抗體的開發和製造相關的額外過渡和供應服務。

根據協議條款，葛蘭素史克一次性預付了8,500萬美元，並需要向我們支付額外的供應服務和過渡服務費用，初步估計分別為430萬美元和100萬美元。我們有資格獲得最高9000萬美元的臨牀費用和1.55億美元的監管里程碑費用。此外，我們可能會收到高達4.85億美元的銷售里程碑付款。根據獲得許可的抗體，我們也有資格從任何批准的產品的全球淨銷售額中獲得版税，百分比從高個位數到十幾歲左右不等。

根據ASC 606，我們負責(I)提供全球獨家、可再許可的許可，以開發、製造和商業化許可抗體；(Ii)供應許可抗體，直至監管機構接受研究用新藥申請；以及(Iii)提供過渡期服務，直至監管機構將研究用新藥申請作為單獨和獨特的履約義務接受為止。我們在GSK協議開始時確定ASC 606項下的交易價為9,030萬美元，其中包括8,500萬美元的預付款，外加430萬美元的特許抗體供應費和100萬美元的過渡期服務費用。我們在某個時間點確認了許可證履行義務的收入，也就是在許可證轉讓給葛蘭素史克時。由於許可證的控制權於2020年12月16日的生效日期轉讓，葛蘭素史克可以開始使用許可證並從中受益，我們根據GSK協議在截至2020年12月31日的年度內確認了8,500萬美元的許可證相關收入。隨着時間的推移，我們確認了分配給提供服務和過渡服務的交易價格部分。隨着時間的推移，我們轉移了對這些服務的控制權，GSK在我們執行服務的過程中隨着時間的推移接收和消費這些好處。在截至2021年12月31日的一年中，我們確認了200萬美元與供應服務相關的許可證相關收入和70萬美元與過渡服務相關的許可證相關收入。在截至2020年12月31日的年度內，我們確認了與供應服務相關的許可相關收入260萬美元，以及與過渡服務相關的非實質性許可相關收入。

截至2021年12月31日，我們已從葛蘭素史克獲得8500萬美元的預付款，以及450萬美元的過渡和供應服務。

2021年11月，葛蘭素史克獲得了FDA的批准，允許GSK4381562進入首例人體臨牀試驗，因此，我們在GSK協議下的履行義務已經終止。截至2021年12月31日，分配給履約義務的交易價格沒有部分未得到滿足，我們也沒有與GSK協議相關的合同責任。

運營費用

研發費用

研究和開發費用在發生時計入，包括我們的研究活動所產生的成本，包括我們的發現努力和我們的項目開發。這些費用包括：

•從事研發職能的人員的薪金、福利和其他相關費用，包括股票薪酬；

•與我們項目的臨牀前開發和我們候選產品的臨牀試驗相關的費用，包括與第三方(如顧問、承包商和合同研究組織或CRO)達成的協議；

•生產用於我們的臨牀前研究和臨牀試驗的藥物產品的成本，包括與第三方(如顧問、承包商和合同製造組織或CMO)達成的協議；

•實驗室用品；

•設施、折舊和其他費用，包括折舊和攤銷、設施租金和維修、保險和用品的直接和已分配費用；

•第三方許可費。

我們不按計劃跟蹤內部研發費用，因為它們主要與人員、早期研究和消耗品成本有關，這些費用部署在多個正在開發的項目中。這些成本包括在下表中未分配的研究和開發費用中。我們研發成本的一部分是外部成本，我們確實在逐個項目的基礎上對其進行跟蹤。

下表按計劃彙總了我們的研發費用：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2021 vs 2020

	(單位：千)
SRF388	13,834		5,350		8,484
SRF617	12,243		6,559		5,684
SRF114	4,241		328		3,913
GSK4381562(前身為SRF813)	2,319		6,339		(4,020)
其他早期項目	507		950		(443)
未分配的研究和發現費用	20,428		21,492		(1,064)
研發費用總額	$	53,572	$	41,018	$	12,554

處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，隨着我們推進SRF388和SRF617臨牀試驗並推進我們的早期計劃，我們的研究和開發費用在未來將因臨牀開發成本的增加而增加。

目前，我們無法合理估計或知道完成我們根據計劃開發的任何候選產品所需的工作的性質、時間和估計成本。我們也無法預測何時(如果有的話)現金淨流入將從我們開發的候選產品的銷售中開始。這是由於與開發候選產品相關的眾多風險和不確定性造成的，包括以下方面的不確定性：

•圓滿完成臨牀試驗和臨牀前研究；

•我們有足夠的財政和其他資源來完成必要的臨牀試驗和臨牀前研究；

•接受INDS用於我們計劃的臨牀試驗或未來的臨牀試驗；

•成功入選並完成臨牀試驗；

•來自我們臨牀項目的成功數據支持我們的候選產品在目標人羣中具有可接受的風險-收益概況；

•收到相關監管部門的監管和營銷批准；

•接收和維護來自相關監管部門的上市批准；

•與第三方製造商達成協議，為我們的臨牀試驗和商業生產提供臨牀服務，如果我們的任何候選產品獲得批准的話；

•參與合作以進一步開發我們的候選產品；

•為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護或法規排他性；

•如果獲得批准，成功啟動我們候選產品的商業銷售；

•如果患者、醫療界和第三方付款人批准，接受我們的產品候選產品的好處和用途；

•在批准後，保持候選產品的持續可接受的安全概況；

•有效地與其他療法競爭；以及

•從第三方付款人那裏獲得並維持醫療保險和足夠的報銷。

與我們開發的任何計劃或候選產品相關的任何這些變量的結果發生變化，都將顯著改變與開發此類計劃或候選產品相關的成本、時間和可行性。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、法律、財務和會計、人力資源和其他行政職能人員的工資和人事相關成本，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；為會計、審計、諮詢和税務服務支付的專業費用；保險費；差旅費；以及未包括在研究和開發費用中的設施費用。

我們預計，由於會計、審計、法律、監管、合規、董事和高級管理人員保險成本以及與上市公司運營相關的投資者和公關費用的增加，未來我們的一般和行政費用將會增加。

利息和其他收入(費用)淨額

利息和其他收入主要包括我們的現金、現金等價物和有價證券賺取的利息以及貸款協議支付的利息。

所得税

在截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們沒有為每年發生的淨虧損或產生的研發税收抵免記錄任何所得税優惠，因為我們認為，根據現有證據的權重，所有的淨營業虧損結轉和税收抵免都更有可能無法實現。於截至2020年12月31日止年度內，由於使用結轉營業虧損淨額及抵免收益的不確定性，本公司並無就所產生的淨收入或研發税項抵免記錄任何所得税開支或利益。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果，以及這些項目的變化：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2021 vs 2020

	(單位：千)
協作收入關聯方	$	—	$	38,592	$	(38,592)
與許可證相關的收入	2,687		87,570		(84,883)
總收入	2,687		126,162		(123,475)
運營費用：
研發	53,572		41,018		12,554
一般事務和行政事務	25,128		23,558		1,570
總運營費用	78,700		64,576		14,124
營業收入(虧損)	(76,013)		61,586		(137,599)
利息和其他收入(費用)淨額	(2,472)		(2,249)		(223)
淨收益(虧損)	$	(78,485)	$	59,337	$	(137,822)

協同收入關聯方

在截至2021年12月31日的一年中，我們未確認任何與協作收入相關的交易。在截至2020年12月31日的一年中，與協作相關的交易收入為3860萬美元，全部來自諾華協議。在截至2021年12月31日的一年中，與協作收入相關的部分有所減少，原因是我們在2020年1月結束的協作協議下履行了績效義務，並從成本比模型中消除了所有未來成本。這導致在2020年第一季度將剩餘的3860萬美元遞延收入確認給協作收入相關方。

與許可證相關的收入

於截至該年度止年度內2021年12月31日和2020年12月31日，我們確認了與葛蘭素史克協議相關的收入分別為270萬美元和8760萬美元。在截至2021年12月31日的年度內，許可證相關收入的下降是由於在簽訂GSK協議時確認了2020年12月的8,500萬美元預付款。

研發費用


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2021 vs 2020

	(單位：千)
按計劃直接支付研發費用：
SRF388	13,834		5,350		8,484
SRF617	12,243		6,559		5,684
SRF114	4,241		328		3,913
GSK4381562(前身為SRF813)	2,319		6,339		(4,020)
其他早期項目	507		950		(443)
研究和發現以及未分配的費用：
人員相關(含股票薪酬)	13,047		15,487		(2,440)
設施相關和其他	7,381		6,005		1,376
研發費用總額	$	53,572	$	41,018	$	12,554

截至2021年12月31日的一年，研發費用為5360萬美元，而截至2020年12月31日的一年為4100萬美元。1260萬美元的增長主要是因為我們的SRF388計劃的外部成本增加了850萬美元，我們的SRF617計劃的外部成本增加了570萬美元，我們的SRF114計劃的外部成本增加了390萬美元，但GSK4381562計劃的外部成本減少了400萬美元，我們其他早期計劃的外部成本增加了40萬美元，研究和發現以及未分配的費用增加了110萬美元。

我們SRF388計劃研發費用的增加主要是因為繼續參加我們的第一階段劑量升級試驗，並在2021年進入正在進行的試驗的擴展階段。

我們SRF617計劃研發費用的增加主要是因為我們繼續參加我們的1/1b階段劑量遞增試驗，並在2021年進入正在進行的試驗的組合隊列。

我們SRF114計劃研發費用的增加主要是因為2021年啟動了支持IND的活動。

GSK4381562項目研發費用的減少主要是因為作為2020年12月簽署的GSK協議的一部分，該項目的開發責任移交給了葛蘭素史克。

研究和發現及未分配費用減少的主要原因是2020年1月宣佈的戰略重組導致遣散費減少。

一般和行政費用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用為2510萬美元，而截至2020年12月31日的一年為2360萬美元。增加160萬美元的主要原因是，由於2021年增加了員工人數，以及保險增加，與人員相關的成本增加了80萬美元。

利息和其他收入(費用)淨額

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，利息和其他收入(支出)分別約為250萬美元和220萬美元，這主要是因為與我們與K2 HealthVentures LLC的貸款協議相關的利息支出被我們的現金、現金等價物和有價證券投資餘額的利息收入所抵消。

流動性與資本資源

自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。到目前為止，我們與諾華的合作協議和與葛蘭素史克的許可協議產生的收入有限。我們還沒有將任何產品商業化，我們預計在幾年內不會從任何產品的銷售中獲得收入，如果有的話。到目前為止，我們的運營資金來自公開和私人出售我們的證券的收益，根據我們與諾華公司的合作協議和我們與葛蘭素史克公司的許可協議收到的付款，以及債務融資。截至2021年12月31日，我們從優先股銷售中獲得了4860萬美元的毛收入，從首次公開募股(IPO)中銷售普通股獲得了1.08億美元，通過私募獲得了1150萬美元，從2019年、2020年和2021年自動取款機設施下出售普通股獲得了6010萬美元，從我們與K2 HealthVentures LLC的貸款和擔保協議中獲得了2500萬美元，從諾華協議中獲得了1.50億美元，從葛蘭素史克協議中獲得了8950萬美元。

2019年5月，我們達成了按需資本協議™銷售協議，或2019年銷售協議，與瓊斯交易機構服務公司(Jones Trading Institution Services)不時發行和出售最多3000萬美元的普通股。截至2021年12月31日，我們在2019年自動櫃員機機制下在市場上出售了11,229,174股普通股，淨收益為2,910萬美元。截至2020年5月，我們已經充分利用並關閉了2019年ATM設施。

2020年5月，我們達成了按需資本協議™銷售協議，或2020年銷售協議，與瓊斯交易機構服務公司不時發行和出售最多5000萬美元的普通股。截至2021年12月31日，我們已經根據2020年自動取款機機制在市場上出售了2303545股普通股，淨收益為1950萬美元。截至2021年8月，我們已經關閉了2020年自動取款機設施。

2021年8月，我們簽署了《資本隨需應變修正案1》TM與Jones Trading簽訂銷售協議或經修訂的銷售協議，該協議修訂2020年的銷售協議，不時發行和出售最多800萬美元的普通股。截至2021年12月31日，我們已根據2021年自動取款機機制在市場上出售了1433627股普通股，淨收益為1000萬美元。

截至2021年12月31日，我們擁有1.541億美元的現金、現金等價物和有價證券。

未來的資金需求

隨着我們推進SRF617和SRF388的第一階段臨牀試驗，我們預計未來的費用將會增加，因為我們預計會招致更多的臨牀開發成本。此外，我們預計將繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。

我們相信，截至2022年3月2日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2023年下半年的運營費用、償債義務和資本支出需求提供資金，不包括諾華或葛蘭素史克未來的任何里程碑付款。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡我們的資本資源。

由於與候選藥品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

•完成現有候選產品和項目的臨牀開發，確定新的候選產品，並完成這些候選產品的臨牀前和臨牀開發；

•為我們開發的任何候選產品尋求並獲得市場批准；

•通過建立銷售隊伍、市場營銷、醫療事務和分銷基礎設施或與商業化合作夥伴合作，推出並商業化我們獲得營銷批准的候選產品；

•實現醫院、政府和第三方付款人對我們開發的產品候選人的充分覆蓋和報銷；

•使我們開發的可行治療方案的候選產品獲得市場認可；

•應對任何相互競爭的技術和市場發展；

•在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中協商有利條件，並在此類合作中履行我們的義務；

•維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；

•抵禦第三方幹擾或侵權索賠(如果有的話)；以及

•吸引、聘用和留住人才。

與我們的任何候選產品的開發相關的任何這些或其他變量的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。此外，我們的運營計劃將來可能會改變，我們可能需要額外的資金來滿足與這些運營計劃相關的運營需求和資本要求。

除上述變數外，如果我們開發的任何候選產品成功完成開發，除了其他成本外，我們還將產生與監管申報、市場審批、上市後要求、維護我們的知識產權和監管保護相關的大量額外成本。目前我們無法合理估計這些成本。

在我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們預計將通過股權或債務融資以及合作和許可安排(包括諾華協議和葛蘭素史克協議)的組合來滿足我們的現金需求。如果我們未來通過出售股權或債務籌集更多資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有普通股股東的權利產生不利影響。如果我們通過發行債務證券籌集更多資金，這些證券可能會包含限制我們運營的契約。我們可能需要比目前預計的數額更多的資金。在合理的條件下，可能沒有額外的資本可用，或者根本就沒有額外的資本可用。如果我們未來通過協作安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止開發或未來的商業化努力。

現金流

下表彙總了有關我們每一期現金流的信息：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020

	(單位：千)
現金淨額由(用於)：
經營活動	$	(62,344)	$	29,997
投資活動	(99,252)		58,307
融資活動	42,500		40,082
現金及現金等價物和限制性現金淨增(減)	$	(119,096)	$	128,386

經營活動

在截至2021年12月31日的一年中，運營活動中使用的現金淨額為6230萬美元，主要原因是我們淨虧損7850萬美元，但被1400萬美元的非現金費用和210萬美元的運營資產和負債提供的淨現金部分抵消。在截至2021年12月31日的一年中，我們的營業資產和負債變化提供的淨現金主要包括應計費用和其他流動負債增加230萬美元，未開單應收賬款減少50萬美元，租賃負債減少220萬美元，預付費用和其他流動資產減少170萬美元。應計費用和其他流動負債的增加主要是由於與我們的臨牀試驗相關的研發應計費用的增加。我們租賃負債的減少是2021年我們運營租賃支付租金的結果。未開單應收賬款的減少是由於我們在2021年12月完成了GSK協議項下的履約義務。

在截至2020年12月31日的一年中，經營活動提供的淨現金為3,000萬美元，主要原因是我們的淨收入為5,930萬美元，非現金費用為1,300萬美元，但我們的運營資產和負債中使用的淨現金為4,230萬美元，部分抵消了這一影響。在截至2020年12月31日的一年中，我們營業資產和負債變動中使用的淨現金主要包括應計費用和其他流動負債增加240萬美元，未開單應收賬款增加260萬美元，與遞延收入相關的部分減少3860萬美元，以及應付賬款減少270萬美元。未開單應收賬款增加是由於葛蘭素史克於2020年12月根據葛蘭素史克協議提供特許抗體及過渡服務的報銷款項所致。遞延收入的減少是由於諾華公司決定在諾華協議2020年1月到期之前不購買和行使諾華協議下的唯一剩餘選擇權，從而取消了成本比模型中的所有未來成本。應計費用和其他流動負債的增加主要是由於與我們的臨牀試驗相關的工資相關應計項目和研發應計項目的增加。

投資活動

在截至2021年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為9930萬美元，主要是由於購買了1.116億美元的有價證券以及購買了10萬美元的財產和設備。這部分被出售或到期的有價證券所得的1250萬美元所抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金為5830萬美元，主要是由於出售或到期有價證券的5900萬美元收益。這被70萬美元的有價證券購買量部分抵消。

融資活動

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為4250萬美元，包括在2020年和2021年自動櫃員機設施下在市場上發行我們的普通股收到的2950萬美元的收益，發行我們修訂後的應付可轉換票據第一批的收益1070萬美元，行使普通股的收益200萬美元，以及員工購買股票的收益30萬美元。

在截至2020年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為4010萬美元，包括根據2019年銷售協議在市場上發行我們的普通股收到的收益2910萬美元，發行我們的第二批應付可轉換票據的收益1000萬美元，行使普通股的收益80萬美元，以及員工購買股票的收益20萬美元。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，我們是根據美國證券交易委員會的規章制度和美國公認會計原則(GAAP)編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響財務報表日期的資產、負債、或有資產和負債的披露，以及報告期內的收入和費用。我們在持續的基礎上評估我們的估計和判斷。我們根據歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，這些因素的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在我們的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為下面討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及涉及管理層判斷和估計的更重要的領域。

收入確認

我們根據會計準則編纂(“ASC”)主題606“與客户簽訂合同的收入”對收入進行會計核算。本標準適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險、合作安排和金融工具。

根據ASC主題606，當我們的客户獲得承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，其金額反映了實體期望從這些商品或服務交換中獲得的對價。為了確定我們確定在ASC主題606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：

確定與客户的合同；

二、明確合同中的履約義務；

三、確定交易價格

四、將交易價格分配給合同內的履約義務；以及

五、當(或作為)實體履行履行義務時確認收入。

只有當我們確定我們有可能收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。

在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估合同中承諾的貨物或服務，以確定每一項承諾的貨物或服務是否是履約義務。在我們的安排中承諾的商品或服務通常包括我們的知識產權和/或研發服務的許可證。我們可以為此類安排中的其他項目提供期權，當客户選擇行使此類期權時，這些項目將作為單獨的合同入賬，除非該期權為客户提供了實質性的權利。履約義務是合同中承諾將獨特的貨物或服務轉讓給客户的承諾，(I)客户可以單獨或與其他隨時可用的資源一起受益，(Ii)與合同中的其他承諾分開識別。不是單獨的履約義務的貨物或服務與其他承諾的貨物或服務合併，直到這種組合的承諾組滿足履約義務的要求。

我們根據轉讓合同中承諾的貨物或服務所預期的對價金額來確定交易價格。考慮因素可以是固定的、可變的或兩者的組合。在合同開始時，對於包括可變對價的安排，我們使用最可能金額法或預期金額法(以估計預期收到的金額最高者為準)估計我們根據合同預期收到的對價的概率和程度。然後，我們考慮對可變對價的任何限制，並將可變對價計入交易價格對價，前提是當與可變對價相關的不確定性隨後得到解決時，確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉。

然後，我們根據相對獨立銷售價格將交易價格分配給每個履約義務，並在(或AS)控制權轉移給客户並履行履約義務時，將分配給各個履約義務的交易價格金額確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

當對價權被認為是無條件的時，我們將金額記錄為應收賬款。在根據合同條款將貨物或服務轉讓給客户之前，收到客户的對價或無條件到期對價時，應將合同負債記錄為遞延收入。

在滿足收入確認標準之前收到的金額在我們的資產負債表中確認為遞延收入。預計在資產負債表日後12個月內確認為收入的金額被歸類為遞延收入的當期部分。預計在資產負債表日後12個月內未確認為收入的金額被歸類為遞延收入、非流動收入。

我們的收入安排包括：

預付許可費：如果確定許可有別於協議中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可方且被許可方能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，為了確認來自不可退還的預付費用的收入，我們還將確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

里程碑付款：在包括研發里程碑付款的協議開始時，我們評估每個里程碑，以確定交易價格中包含里程碑的時間和數量。我們首先使用期望值或最可能的金額方法估計我們可以收到的里程碑付款的金額。我們主要使用最可能的金額方法，因為這種方法通常對具有雙重結果的里程碑付款最具預測性。然後，我們考慮這一估計金額的任何部分是否受到可變對價限制(即，在不確定性解決後是否有可能不會出現累計收入的顯著逆轉)。我們於每個報告日期更新交易價格中包含的可變對價估計，其中包括更新對可能對價金額的評估以及限制條件的應用，以反映當前的事實和情況。

特許權使用費：對於包括基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售水平的里程碑付款)的安排，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配到的履約義務已經履行(或部分滿足)時確認收入。到目前為止，我們還沒有確認任何與基於銷售的版税或基於銷售水平的里程碑付款相關的收入。

到目前為止，我們所有的收入都是通過與諾華和葛蘭素史克的合作協議產生的。有關我們的協作協議的更多詳細信息，請參閲註釋8“協作和許可協議”。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估算執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會向我們開具欠款發票，用於支付所提供服務的欠款，或者在達到合同里程碑時向我們開具發票；但有些服務提供商需要預付款項。我們根據我們當時瞭解的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們會定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們應計研發費用中的重大估計包括我們的供應商提供的與研發活動相關的服務所發生的成本，但我們尚未收到發票。

在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。雖然我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。直至目前為止，我們對這類開支的估計與實際招致的金額並無重大差異。

近期發佈的會計公告

我們的綜合財務報表附註2披露了最近發佈的會計聲明的描述，這些聲明可能會對我們的財務狀況和經營結果產生潛在影響。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券包括現金和主要投資於短期美國國債的貨幣市場基金。利息收入對一般利率水平的變動非常敏感；然而，由於這些投資的性質，我們不相信我們的投資組合的公允價值會因利率的變化而發生任何重大風險。

項目8.財務報表和補充數據

根據本項目8要求提交的財務報表附在本報告之後。這些財務報表的索引見本年度報告表格10-K第IV部分第15項。

第九條會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧。

沒有。

第9A項。控制和程序。

a.信息披露控制和程序的評估-我們的首席執行官和首席財務官在評估了截至本10-K表格涵蓋的期限結束時我們的披露控制和程序(如交易法規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義)的有效性後得出結論，基於這樣的評估，我們的披露控制和程序是有效的，以確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求我們披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並被累積包括我們的主要行政人員和主要財務官，或執行類似職能的人員，以便及時決定需要披露的信息。

b.管理層年度財務報告內部控制報告-我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(如交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)所定義)。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的過程，並根據公認的會計原則為外部目的編制財務報表。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。我們的管理層評估了截至2021年12月31日財務報告內部控制的有效性。在進行這項評估時，它使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)發佈的“內部控制--綜合框架(2013年)”中確定的標準。基於這樣的評估，我們的管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。

c.內部控制的變化-我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化與對上一財年第四季度發生的此類內部控制的評估有關，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生了重大影響。

第9B項。其他信息。

2022年2月28日，傑弗裏·麥克多諾醫學博士向公司提交了他辭去公司董事會職務的通知，包括他作為公司薪酬委員會主席和公司審計委員會成員的職位，立即生效。麥克多諾博士的辭職是自願的，並不是因為與公司的經營、政策或做法有任何分歧。

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

不適用。

第三部分

項目10.董事、高級管理人員和公司治理