美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

☑根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2021

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

關於從到的過渡期

委託文檔號0-21392

Amarin Corporation Plc

(註冊人的確切姓名載於其章程)

77約翰·羅傑森爵士碼頭, C座,

大運河碼頭, 都柏林 2, 愛爾蘭

(主要執行辦公室地址)

+353 (0) 1 6699 020

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☑ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是 ☐ 不是 ☑

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☑ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☑ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☑

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☑

截至2021年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。1,710.3百萬美元，基於納斯達克全球市場當日報告的收盤價。

截至2022年2月25日，已發行股票396,737,811股，包括396,540,984以美國存托股份(ADS)形式持有的股票，每股相當於一股普通股，每股面值50便士，以及196,827普通股。

目錄表

部分 I

關於以下內容的特別説明

前瞻性陳述和行業數據

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。除Form 10-K年度報告中包含的歷史事實陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述，包括有關我們的臨牀計劃的進展和時間、監管申報和商業化活動、我們候選產品的潛在臨牀益處、安全性和市場潛力的陳述，以及有關我們對未來財務和運營表現、監管環境和市場趨勢的預期的更一般性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“可能”、“預期”、“目標”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛在”或“繼續”等術語來識別前瞻性陳述；這些術語的否定；或其他類似術語。這些陳述包括但不限於有關Vascepa(品牌名稱VAZKEPA在歐洲，但在本文件中主要指其在美國和其他獲得批准的國家、Vascepa或二十烷基乙基)的商業成功、益處和市場機會的陳述，以及可能影響這種成功的因素；在幾個司法管轄區獲得監管批准和有利的市場準入和定價的計劃；擴大Vascepa的推廣；關於Vascepa和其他治療方法的成本和定價的陳述；對法院裁決的解釋；關於訴訟的計劃；對美國食品和藥物管理局(FDA)的裁決和政策立場的預期；我們產品和候選產品的安全性和有效性；對Vascepa合作潛力的期望, 這些因素包括：對我們在美國境外開發和商業化的預期；對我們知識產權保護範圍和力度的預期以及獲得額外專利保護的可能性；對我們候選產品的潛在市場的估計；對支持我們產品的製造和其他設施的能力的估計；我們的運營和增長戰略；我們的行業；我們預計的現金需求、流動性和資本資源；以及我們預期的未來收入、運營和支出。

前瞻性陳述只是當前的預測，會受到已知和未知的風險、不確定性和其他因素的影響，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們或我們所在行業的實際結果、活動水平、業績或成就與此類陳述所預期的大不相同。這些因素包括，除其他事項外，在本10-K年度報告第I部分第1A項“風險因素”及本10-K年度報告其他部分所列的風險因素。這些因素和其他因素可能導致結果與這些前瞻性陳述中所表達的結果大相徑庭。

儘管我們相信本年度報告10-K表格中的前瞻性陳述所反映的預期是合理的，但我們不能保證未來的結果、業績或成就。除非法律另有要求，否則我們沒有義務在本Form 10-K年度報告發布之日之後更新或修改任何此類前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

除非另有説明，本Form 10-K年度報告中包含的有關我們的候選產品、可能從這些候選產品中受益的患者數量以及我們候選產品的潛在商業機會的信息均基於獨立行業分析師和第三方來源(包括行業出版物、調查和預測)、我們的內部研究和管理層估計的信息。管理層估計來自獨立行業分析師和第三方消息來源發佈的公開信息，以及我們內部研究的數據，並基於我們基於該等數據和我們對該行業的瞭解而做出的假設，我們認為這些假設是合理的。本年度報告中引用的Form 10-K資料來源均未同意納入其報告中的任何數據，我們也未徵得他們的同意。我們的內部研究沒有得到任何獨立來源的核實，我們也沒有獨立核實任何第三方信息。雖然我們相信這份Form 10-K年度報告中的這些信息總體上是可靠的，但這些信息本質上是不準確的。此外，對我們未來業績的預測、假設和估計必然會受到各種因素的高度不確定性和風險的影響，包括本10-K年度報告第一部分第1A項“風險因素”以及本10-K年度報告其他部分所述的風險因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中的結果大相徑庭。

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第1項。B有用性

在本年度報告中，除非另有説明，否則本年度報告中提及的“Amarin”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指Amarin公司及其子公司。

本年度報告採用Form 10-K格式，包括其他各方的註冊和未註冊商標及服務標誌。

Amarin Corporation plc是一家根據英格蘭和威爾士法律成立的公共有限公司。Amarin Corporation plc最初於1989年3月1日根據1985年《公司法》在英國註冊為私人有限公司，並於1993年3月19日在英國重新註冊為公共有限公司。

我們的主要辦事處位於愛爾蘭都柏林2號大運河碼頭C座約翰·羅傑森爵士碼頭77號。我們的註冊辦事處位於One New Change，London EC4M 9AF，England。我們歐洲市場準入團隊的主要辦公室位於瑞士Zug CH-6300的Spaces Grafenauweg 8號。我們在美國的主要辦事處位於美國新澤西州布里奇沃特22號公路440號，郵編08807。我們在那個地方的電話號碼是(908)719-1315。

就本10-K表格年度報告而言，我們的普通股也可稱為“普通股”或“普通股”。

概述

我們是一家制藥公司，專注於治療藥物的商業化和開發，以改善心血管健康，降低心血管疾病風險。我們的主導產品Vascepa® 美國食品和藥物管理局(FDA)首次批准將二十碳五烯酸乙酯作為飲食輔助劑，用於降低患有嚴重(≥500 mg/dL)高甘油三酯血癥或海洋指示的成年患者的甘油三酯水平。我們於2013年1月在美國推出了Vascepa。2019年12月13日，美國FDA批准了Vascepa的另一種適應症和標籤擴展，這是基於我們的心血管結果試驗RECESS-IT的里程碑式結果®，或通過EPA幹預試驗減少心血管事件。Vascepa是美國FDA批准的第一種也是唯一一種藥物，作為最大耐受性他汀類藥物的輔助藥物，用於降低特定高危患者的持續性心血管風險，即RECLE-IT適應症。2021年3月26日，歐盟委員會批准了VAZKEPA以及美國品牌Vascepa(以下統稱為Vascepa)在歐盟或歐盟的營銷授權申請，這是歐盟批准的第一種也是唯一一種用於降低甘油三酯水平升高的他汀類藥物治療高危患者心血管風險的藥物。2021年9月13日，我們在德國發射了VAZKEPA，這是我們在歐洲的第一次發射。2021年4月22日，我們宣佈，我們獲得了藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)的營銷授權，VAZKEPA將在英格蘭、威爾士和蘇格蘭通過MHRA的新“依賴”路線在英國退歐過渡期結束後降低心血管風險。

Vascepa目前在美國、德國、加拿大、黎巴嫩和阿拉伯聯合酋長國以處方形式提供。我們負責向所有銷售品牌產品的市場供應Vascepa，無論是通過我們與第三方公司的合作還是通過我們的合作。在歐洲其他國家推出商業產品並獲得中國批准後，我們也將負責向這些市場供應產品。我們不負責向任何仿製藥公司提供藥品。在美國以外銷售和接受監管審查的地區不受下文所述的美國專利訴訟和判決的約束。在美國以外，沒有涉及Vascepa潛在仿製藥的類似訴訟懸而未決。

美國

我們於2013年1月根據Vascepa的海洋標誌在美國開始商業推出Vascepa。2016年10月，除了最初的1克膠囊尺寸外，我們還推出了更小的0.5克膠囊尺寸。美國FDA批准的Vascepa劑量仍為每天4克，正如預期的那樣，大多數服用Vascepa的新患者和現有患者繼續服用1克大小的Vascepa膠囊。Vascepa主要銷售給有限數量的主要批發商，以及選定的地區批發商和郵購藥房供應商，或我們的分銷商或客户的集體產品，他們中的大多數轉售給零售藥店，然後再轉售給患者和醫療保健提供商。

自我們成立以來，我們投入了大量資源用於我們的研發工作，最重要的是我們的Vascepa心血管結果試驗Reduce-IT。我們於2018年9月24日公佈了Reduce-IT的TOPLINE結果。2018年11月10日，我們在2018年美國心臟協會(AHA)科學會議上展示了Read-IT的初步成果，這些成果同時發表在新英格蘭醫學雜誌。降低-IT達到了其主要終點，顯示出25%的相對風險降低，或RRR，具有高度的統計意義(p

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美國心臟病學會第68屆年度科學會議上的Reduct-IT研究的事件，以及這些結果和方法同時發表在美國心臟病學院雜誌。與安慰劑相比，Vascepa將總事件(首次和後續事件)減少了30%，反映出在這項試驗中，每1000名接受Vascepa治療5年的患者中，大約159例Mace可以用Vascepa預防。

自2013年1月Vascepa商用以來，我們一直基於美國FDA批准的第一個Vascepa標籤所反映的海洋臨牀試驗數據來推廣Vascepa。2015年8月，我們和我們的聯合推廣合作伙伴開始向目標醫療保健專業人員傳達海洋臨牀試驗數據以外的推廣信息。這些有保留的溝通是根據2015年8月7日聯邦地區法院的聲明和2016年3月的相關和解協議做出的，允許真實和非誤導性地宣傳美國FDA-在錨定臨牀試驗中展示的Vascepa的審查和商定效果，下面將進一步討論。這項宣傳還包括與當時關於Vascepa降低心血管疾病風險的潛力的科學研究現狀有關的信息，包括Reduct-IT數據和以前同行評審的現有數據的科學出版物。他汀類藥物的錨定臨牀試驗證明，他汀類藥物對持續高TGS患者的TGS及相關血脂、脂蛋白和炎症指標有良好的影響。

在2018年9月Reduced-IT的結果出來並證明Vascepa在降低有心血管危險因素的他汀類藥物治療患者的主要不良心血管事件發生率方面有效後，我們擴大了我們在美國的直銷隊伍規模，並繼續擴大Vascepa的推廣。在年內公佈Reduct-IT研究的主要結果後新英格蘭醫學雜誌在2018年11月10日的AHA 2018年科學會議上，我們更新和擴大了我們對Reduct-IT結果的溝通，包括出版物和提交的同行評審信息，以進一步確保我們的溝通保持真實和無誤導性。從2019年12月13日開始，我們開始基於標籤擴展進行推廣，從Reduce-IT適應症開始。我們僱傭了不同的醫療事務和營銷人員來支持我們的Vascepa商業化。

2020年3月30日，在2020年1月下旬審判結束後，美國內華達州地區法院發佈了一項有利於兩家仿製藥公司的裁決，這兩家公司是Dr.Reddy‘s實驗室，Inc.和Hikma PharmPharmticals USA Inc.(前身為West-Ward)，以及他們的某些附屬公司，或共同宣佈我們的幾項專利無效，這些專利包括用於降低嚴重高甘油三酯水平的海洋指示。我們尋求將內華達州法院的判決上訴到美國最高法院，但我們沒有成功。最近一次是在2021年6月18日，我們接到通知，我們向美國最高法院提出的移審令申請被駁回。

2020年5月22日，HIGMA獲得了美國食品和藥物管理局的批准，將其用於海洋適應症的Vascepa的仿製版本作為飲食的補充，以降低患有嚴重(≥500 mg/dL)高甘油三酯血癥的成年患者的甘油三酯水平。2020年11月，Hikma在有限的範圍內推出了他們的仿製版本Vascepa。2020年11月30日，我們對Hikma提起專利侵權訴訟，指控Hikma在美國和美國境內製造、銷售、提供銷售和進口仿製藥二十沙彭乙基膠囊，我們聲稱這種方式導致了對Vascepa用於降低特定心血管風險的專利的侵權。早些時候簡化的新藥申請或ANDA訴訟不涉及我們涵蓋心血管風險降低的專利。2021年1月25日，我們擴大了專利侵權訴訟的範圍，將醫療保險提供商Health Net，LLC包括在內。2022年1月4日，審理此案的地區法院批准了Hikma的駁回動議。我們打算對地區法院的裁決提出上訴。我們還打算繼續積極地與Health Net，LLC進行正在進行的訴訟，但無法預測結果或對我們業務的影響。

2020年8月10日，雷迪博士獲得了美國FDA的批准，可以銷售其用於Vascepa海洋適應症的仿製藥。2021年6月，雷迪博士推出了仿製藥Vascepa，其標籤與Hikma仿製藥的標籤基本相似。2020年9月11日，Teva製藥美國公司的ANDA獲得了美國FDA的批准，2021年6月30日，Apotex，Inc.的ANDA獲得了美國FDA的批准。2022年1月，Apotex推出了其仿製藥Vascepa，其標籤與Hikma和Reddy博士的仿製藥的標籤基本一致，而不是降低心血管風險的適應症。

我們繼續監測新冠肺炎的效果及其對患者就醫的影響。在疫情大流行期間，我們的促銷水平和類型有所不同，具體做法是根據新冠肺炎在特定時間的影響來確定成本是否合理。我們預計，接種新冠肺炎疫苗後，高危患者將越來越多地恢復去看醫生進行非緊急醫療護理，然而，我們無法準確預測這種恢復去看醫生的時間，並且由於許多患者有多種醫療問題，我們無法預測當這些患者恢復去看醫生時，醫療專業人員將在多大程度上積極尋求降低這些高危患者的心血管風險。時間可能會因地理位置而異。我們在非常有限的基礎上恢復了2021年1月直接面向患者的活動，包括基於電視的推廣、數字和社交媒體推廣，以繼續提高消費者對Vascepa的認識。2021年6月，我們發起了一場教育活動，我現在很清楚了，以幫助醫生和患者更多地瞭解Vascepa和非諾貝特之間的區別，以降低心血管風險。這種區別對醫生和患者來説很重要，因為美國FDA取消了對

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根據一項失敗的心血管風險結果試驗，非諾貝特標籤上的他汀類藥物用於降低心血管風險。2021年9月，我們宣佈了我們在美國的入市戰略，以優化供應商接洽並推動對Vascepa的需求，幷包含三個關鍵的戰略重點：

由於我們的市場進入戰略和我們在第四季度推出的全方位渠道方法，我們通過多種數字渠道與大量醫生進行了數字接觸。此外，在2021年11月1日，我們與BlinkRx合作，為患者提供增強的數字處方履行渠道。

隨着新冠肺炎協議的放寬和普通課程活動的繼續恢復，我們將繼續相應地調整我們的推廣舉措，包括尋求增加與醫療專業人員的面對面互動，以及擴大各種形式的直接面向患者的推廣。

歐洲

2019年12月，我們宣佈歐洲藥品管理局(EMA)批准了尋求批准VAZKEPA的營銷授權申請。驗證確認提交的材料足夠完整，EMA可以開始審查。2020年8月，我們宣佈計劃通過我們新的歐洲銷售和營銷團隊在歐洲主要市場推出VAZKEPA。這種方法使我們能夠保留VAZKEPA在歐洲的幾乎所有經濟潛力，並有助於確保VAZKEPA獲得最高級別的優先事項和重點。2021年1月28日，EMA的人用藥品委員會(CHMP)通過了一項積極的意見，建議授予我們的藥物二十沙彭乙基在歐盟的營銷授權，以降低高心血管風險患者的心血管事件風險。2021年3月26日，歐共體批准了VAZKEPA在歐盟的上市授權申請，這是歐共體批准的第一種也是唯一一種降低甘油三酯水平升高的他汀類藥物治療高危患者心血管風險的藥物。歐盟委員會的批准在歐盟提供了十年的市場保護，我們已經獲得了一項專利，該專利將於2033年到期，還有其他未決申請，可能會將排他性延長到2039年。2021年9月13日，我們在德國發射了VAZKEPA，這是我們在歐洲的第一次發射。2021年4月22日，我們宣佈，我們獲得了MHRA的VAZKEPA在英格蘭、威爾士和蘇格蘭的營銷授權，將在英國退歐過渡期結束後，通過MHRA的新“依賴”路線降低心血管風險。

在歐洲，VAZKEPA在個別國家的推出受到各國實現產品報銷的時間限制，這是新藥的典型做法。在尋求市場準入的過程中，我們已經在歐洲國家提交了10份申請，包括在歐洲所有最大的國家，並預計在2022年上半年在歐洲提交更多的申請並選擇世界其他地區。在大多數歐洲國家，確保產品報銷是推出的必要條件。在某些國家/地區，如丹麥，個人患者報銷先於國家和一般組織報銷。在所有國家，確保足夠的補償是任何治療方法商業成功的必要條件。獲得報銷所需的時間因國家而異，目前無法可靠預測，但我們預計在2022年期間能夠進入幾個歐洲市場。雖然我們認為我們對VAZKEPA的成本效益有很強的論點，但此類補償談判的成功將對實現VAZKEPA在歐洲的商業潛力至關重要。此外，我們還通過在歐洲各地招聘市場準入和醫療事務團隊等，繼續擴大我們的歐洲員工隊伍。

2021年9月1日，VAZKEPA在德國投入使用，並於2021年10月1日被納入該國的電子處方系統。在德國進行商業發佈的同時，在柏林舉行了一次題為“殘餘心血管風險管理的新治療策略”的科學會議，會議強調了Vascepa/VAZKEPA在降低心血管風險方面的科學基礎和臨牀好處。我們正在構建一種數字原生商業模式，平衡數字和麪對面的最佳方法，以獲得更大的影響和成本效益，這也將被整個歐洲的其他國家利用

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已經發射了。在我們構建這一模式時，由於新冠肺炎在德國的嚴重增加，我們的團隊從2021年11月中旬開始面臨更多的訪問限制。

為了在整個歐洲其他國家有影響力地推出，我們繼續在每個國家建立一支由經驗豐富的專業人員組成的核心團隊和一支能力很強的商業團隊，參與發佈前規劃和其他商業準備活動，並正在利用第三方關係進行各種支持活動。在歐洲，與美國相比，心血管疾病高危患者往往更多地接受心臟病等專科醫生的治療，而不是由全科醫生治療。隱私法和其他因素影響了數據的可用性，以便為歐洲醫生個人層面的商業運營提供信息。一般來説，與美國相比，可獲得的數據更少，頻率也更低。然而，歐洲專家治療的高危患者更加集中，應該可以在歐洲比在美國更有效地推廣。

世界其他地區

中國

於二零一五年二月，吾等與Eddingpharm(Asia)澳門離岸商業有限公司或Edding訂立開發、商業化及供應協議，有關華塞普在內地中國、香港、澳門及臺灣或中國地區的開發及商業化。根據分佈式控制系統協議，Edding獨自負責中國地區的開發和商業化活動及相關費用。此外，Edding還必須在中國地區進行臨牀試驗，以確保某些地區的監管批准。在我們的支持下，Edding開始了Vascepa的關鍵3期臨牀試驗，旨在支持監管部門批准Vascepa在內地中國嚴重高甘油三酯血癥患者中的首個適應症。在這個市場的某些細分市場，額外的臨牀開發工作是必要的。2020年11月，我們宣佈了由Edding進行的Vascepa第三階段臨牀試驗的具有統計學意義的陽性背線試驗結果。這項研究調查了萬乃馨用於治療甘油三酯水平極高(≥為500 mg/dL)的患者，達到了臨牀試驗方案中定義的主要療效終點，並證明瞭與安慰劑類似的安全性。重要的是，在這項研究中，每天4克的Vascepa劑量似乎耐受性良好，安全性與安慰劑相似。本研究中未發現與治療相關的嚴重不良反應。2021年2月9日，我們宣佈，中國內地中國和香港地區批准防腐劑的監管審查程序已經啟動。國家醫療產品管理局已經接受了Edding提交的Vascepa新藥申請, 基於3期臨牀試驗的結果和我們先前對Vascepa的研究結果。我們預計將在2022年下半年收到大陸國家環保總局中國的決定。香港衞生署正在根據美國和加拿大目前的批准情況對Vascepa進行評估。香港的檢討過程預計將於2022年下半年結束。如果愛德華勝不能在中國地區有效地開發和商業化華塞帕，我們可能無法從銷售中國地區華塞帕所產生的分佈式控制系統協議中產生收入。

中東和北非(中東和北非)

2016年3月，我們與Biologix FZCO或Biologix達成協議，在幾個中東和北非國家註冊和商業化Vascepa。根據分銷協議的條款，我們向Biologix授予了在中東和北非地區進口、分銷、推廣、營銷和銷售Vascepa商標的非獨家許可。Biologix獲得了Vascepa在海洋和RECESS-IT適應症下的批准，隨後在以下國家進行了商業投放：

Vascepa正在中東和北非地區的其他國家註冊。整個中東和北非的商業化面臨着與中國領土類似的風險。

加拿大

2017年9月，我們與HLS Treateutics Inc.(HLS)達成協議，在加拿大註冊、商業化和分銷Vascepa。根據協議，HLS負責監管和商業化活動以及相關成本。我們負責為當地的申請提供幫助，根據談判的供應條款提供成品，並維護知識產權。2019年12月，在優先審查指定後，HLS收到加拿大衞生部的確認，加拿大監管機構批准Vascepa用於降低心血管事件(心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中風、冠狀動脈血運重建或不穩定住院)的風險

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服用他汀類藥物且甘油三酯升高的患者發生心血管事件的風險很高，原因是：既有心血管疾病或糖尿病，以及至少一個其他心血管危險因素。2020年1月，HLS獲得了延長的監管排他性指定，並於2020年2月開始商業推出。2020年7月，加拿大藥品和技術衞生局建議Vascepa通過參與他汀類藥物治療的心血管疾病和甘油三酯升高患者的公共藥物計劃來報銷。HLS還收到了專利藥品價格審查委員會的通知，經審查後，Vascepa的價格沒有觸發過高定價的調查標準。如果HLS不能在加拿大有效地將Vascepa商業化，我們可能無法因在加拿大銷售Vascepa而從協議中產生收入。Vascepa通過加拿大衞生部提供的數據保護可持續到2027年底，此外還有單獨的專利保護，到期日期可能延長到2039年。

其他

我們計劃繼續評估Vascepa與美國和歐洲以外的合作伙伴的其他潛在合作機會，並打算在所有其他國際市場建立合作伙伴關係。我們的計劃是在另外20個國家和地區提交三波監管申請，以獲得Vascepa的批准，以確保全球排名前50的心臟代謝市場的患者能夠受益於Vascepa。我們已於2022年啟動了第一波監管申報，並於2022年2月獲得了Vascepa在澳大利亞和以色列進行監管審查的接受。

新冠肺炎的影響

根據美國疾病控制和預防中心(CDC)的數據，截至2021年12月31日，大約60%的美國人口已經完全接種了疫苗，其中不包括加強注射，大約75%的美國人口已經接種了至少一劑疫苗。雖然根據疾控中心的數據，人口的疫苗接種率有所上升，但在奧密克戎變體的推動下，2021年底和2022年初的新病例數量有所增加。

由於與新冠肺炎相關的適當社交疏遠做法，以及患者選擇放棄去看醫生進行非緊急體檢和/或選擇不接受血液測試(這些測試的結果可以為心血管風險的治療提供有用信息)，我們向醫療保健專業人員直接推廣華賽普的能力一直受到限制。這些限制對Vascepa處方藥和收入增長放緩產生了重大影響。儘管其中一些限制在2021年的部分時間內被取消，但鑑於2021年第四季度因奧密克戎變異而導致的病例增加，儘管疫苗的流行，許多限制已經重新到位，由於新冠肺炎，獲得機會仍然不穩定和具有挑戰性。雖然新冠肺炎繼續影響我們對華賽普的推廣，但我們已經看到與醫療保健提供者進行面對面互動的機會有所改善的跡象。

在美國，在2021年底最近的激增之前，越來越多的高危患者在接種新冠肺炎疫苗後恢復去看醫生進行非緊急醫療護理，我們預計當目前的病例激增下降時，這種情況將繼續下去。在整個2021年，我們繼續調整我們的推廣舉措，並計劃在整個2022年進行調整，包括加強與醫療保健專業人員的面對面互動，以及擴大基於現有新冠肺炎協議的各種形式的直接面向患者的推廣。

在歐洲，奧密克戎變體在整個歐洲的快速傳播導致醫療專業人員和醫院的新冠肺炎相關患者大幅增加。這限制了我們直接向醫療保健專業人員推廣VAZKEPA的機會和能力。我們繼續探索包括數字在內的其他途徑，以接觸和吸引醫療保健專業人員，儘管目前存在限制和挑戰。

到目前為止，儘管新冠肺炎在供應交付方面帶來了一些額外的物流挑戰，但這些挑戰是可控的，新冠肺炎沒有對我們確保和交付防腐劑供應的能力產生實質性影響。此外，到目前為止，還不知道新冠肺炎對正在進行的衞塞帕臨牀試驗有重大影響。

新冠肺炎對我們的業務、運營結果和財務狀況的影響程度將取決於未來的發展，儘管疫苗接種工作取得了進展，但這些發展具有很大的不確定性，無法充滿信心地預測，其中包括疫情的持續時間、可能出現的有關新冠肺炎嚴重程度的新信息，例如新病毒株，包括Delta和奧密克戎變異株，以及可能影響感染率和疫苗接種工作的任何未來變異株，有關疫苗安全性的事態發展或人們對新冠肺炎安全性的看法，以及遏制新冠肺炎或治療其影響的行動的範圍和有效性，包括疫苗接種活動和封鎖措施等。我們正在積極監測疫情，評估大流行對患者、經銷商、客户和我們員工的影響，以及對我們的業務以及我們的商業夥伴和社區的業務的影響。我們可能會採取我們認為最符合我們業務利益的預防性、先發制人或反應性行動。我們無法預測這種行為可能對我們的業務或我們的財務業績產生的影響，特別是在需求或獲得Vascepa方面。

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臨牀試驗

Reduced-IT研究(2019年12月擴大美國FDA批准的適應症和標籤擴展的基礎)

這項RECESS-IT研究旨在評估Vascepa在同時接受他汀類藥物治療的高危患者中減少主要心血管事件的有效性。RECESS-IT是一項多國、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，目的是評估Vascepa作為他汀類藥物的補充藥物，與單獨使用他汀類藥物相比，在高危患者中減少首次主要心血管事件的有效性。這項研究的對照組由接受優化他汀類藥物治療加安慰劑的患者組成。這項研究的主動組由接受優化的他汀類藥物治療和華賽普的患者組成。參與這項研究的所有受試者都有甘油三酯水平升高，並已確定患有冠心病或冠心病的危險因素。

2011年8月，我們與美國FDA就一項特殊協議評估(SPA)達成協議，以設計RECESS-IT心血管結果研究。SPA是美國FDA對方案的評估，目的是達成協議，即第三階段試驗方案設計、臨牀終點和統計分析可以接受，以支持監管批准。美國FDA同意，根據我們提交給該機構的信息，Reduct-IT研究的設計和計劃分析充分滿足了支持監管提交的必要目標。SPA通常對美國FDA具有約束力，除非在測試開始後發現對確定該藥物的安全性或有效性至關重要的重大科學問題。

人們認為，omega-3酸二十碳五烯酸或EPA的影響不是由於單一的作用模式，如降低甘油三酯，而是多種機制共同作用。科學文獻中的研究探索了EPA對多種動脈粥樣硬化過程的潛在有益影響，包括內皮功能、氧化應激、泡沫細胞形成、炎症/細胞因子、斑塊形成/進展、血小板聚集、血栓形成和斑塊破裂。關於甘油三酯水平，我們進行這項研究的科學依據是：(I)流行病學數據表明甘油三酯水平升高與心血管疾病風險增加相關，(Ii)遺傳數據表明甘油三酯和/或富含甘油三酯的脂蛋白(以及被稱為壞膽固醇的低密度脂蛋白-C)獨立地參與心血管疾病的致因途徑，以及(Iii)臨牀數據表明，基線甘油三酯水平升高的患者甘油三酯水平大幅降低與心血管風險降低相關。這項RECESS-IT研究旨在確定在他汀類藥物治療的甘油三酯水平升高的患者中，穩定的EPA治療是否有臨牀益處。

2011年9月，我們聘請了一家臨牀研究機構(CRO)，並開始為Reduce-IT進行初步試驗和臨牀現場準備。2011年12月，我們宣佈研究中的第一名患者接受了藥物治療。2016年，我們完成了8,179名患者的患者登記和隨機分組，加入了Reduced-IT研究。我們的人員一直對Reduce-IT研究的有效性和安全性數據視而不見，直到該研究完成並於2018年鎖定數據庫。

2018年11月10日，我們在AHA 2018年科學會議上宣佈了我們的Reduct-IT研究的初步結果，作為最新的臨牀結果，這些結果同時發表在新英格蘭醫學雜誌。Reduced-IT達到了其主要終點，表現出25%的RRR，具有高度的統計意義(p

Vascepa在Reduce-IT研究中顯示，在5點主要複合終點首次出現MACE時，需要治療21例，即NNT。NNT是一個統計學概念，旨在通過估計需要治療的患者數量來衡量藥物或治療的影響，以便對一個人產生影響。

在關鍵次要端點之下，按照預先指定的層次結構內的順序統計測試的順序，實現了另外七個次要端點：

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層次結構中的下一個預先指定的次要終點是唯一這樣的終點，雖然趨勢是積極的，但沒有達到統計意義：

陽性減少-IT結果在不同的患者亞組中是一致的，包括女性/男性、糖尿病/非糖尿病和二級/一級預防。

在不同的治療組中，Reduced-IT的總體不良事件發生率相似，Vascepa耐受性良好。在一項雙盲、安慰劑對照試驗中，Vascepa與報告的需要住院的房顫或心房撲動的發生率增加(3%比2%)有關。有心房顫動或心房撲動病史的患者發生房顫的機率較高。目前尚不清楚對魚和/或貝類過敏的患者是否對Vascepa過敏反應的風險增加。在一項雙盲、安慰劑對照試驗中，Vascepa與報告的出血率增加(12%比10%)有關。據報道，接受阿司匹林、氯吡格雷或華法林等抗血栓藥物治療的患者出血發生率更高。

心血管結果試驗中常見的不良反應(發生率≥為3%，≥為1%，比安慰劑高1%)是：肌肉骨骼疼痛(4%比3%)、周圍水腫(7%比5%)、便祕(5%比4%)、痛風(4%比3%)和心房顫動(5%比4%)。高甘油三酯血癥試驗中常見的不良反應(發生率>1%，比安慰劑高1%)是：關節痛(2%比1%)和口咽痛(1%比0.3%)。接受Vascepa及其伴隨的抗凝劑和/或抗血小板藥物止血的患者應接受監測。在RECESS-IT試驗中，心血管益處似乎沒有受到基線(高於或低於150 mg/dL基線範圍)或一年內達到的甘油三酯水平的顯著影響，這可能表明使用Vascepa的作用機制與基線甘油三酯水平或治療驅動的甘油三酯水平降低無關。確定對Reduced-IT中顯示的好處負責的機制不是Reduct-IT的重點。從以下項目的主要成果中進行總結：《新英格蘭醫學雜誌》在Reduce-IT中潛在的Vascepa作用機制可能包括降低甘油三酯、抗血栓作用、抗血小板或抗凝作用、膜穩定作用、穩定和/或冠狀動脈斑塊消退作用以及炎症減輕作用，這些都得到了早期機制研究的支持。

美國FDA批准了我們2019年3月的補充新藥申請(SNDA)的優先審查指定，基於Reduct-IT研究的積極結果，尋求Vascepa在美國的擴大適應症。美國FDA將優先審查指定授予那些如果獲得批准，與標準應用相比，有可能在治療嚴重疾病的有效性和安全性方面提供顯著改進的藥物申請。2019年11月，美國FDA召開了內分泌和代謝藥物諮詢委員會(EMDAC)會議，審查Reduced-IT sNDA。EMDAC一致以16票贊成、0票反對的投票結果，建議批准Vascepa的適應症和標籤擴展，以根據Reduced-IT結果減少高危患者的心血管事件。2019年12月13日，美國FDA批准了Vascepa膠囊的新適應症和標籤擴展。華賽普是美國食品和藥物管理局批准的第一種也是唯一一種藥物，可作為最大耐受性他汀類藥物的輔助藥物，用於降低TG水平升高(≥150 mg/dL)、既有心血管疾病或糖尿病以及兩種或兩種以上心血管疾病其他風險因素的成年患者心肌梗死、中風、冠狀動脈血管重建和需要住院治療的不穩定心絞痛的風險。

根據Reduct-IT結果，截至本10-K表格年度報告提交之日，來自醫學會或期刊的26項臨牀治療指南、共識聲明或科學聲明已更新，建議在適當的高危患者中使用20%乙酸乙酯，包括我們在加拿大、中國和中東的全球合作伙伴告知我們的那些聲明，以及2021年第四季度至本10-K表格年度報告提交之日新收到的指南，如下所示：

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在2021年期間，我們公佈了以下數據，這些數據增加了我們對Vascepa不斷增長的知識，這是我們繼續分析Reduce-IT試驗結果的結果：

卒中

Reduced-IT中風分析在2021年3月17日至3月19日舉行的2021年國際中風會議上公佈。Reduced-IT中風分析檢查了納入研究的患者羣體中的中風發生率，這些患者被要求接受他汀類藥物和其他傳統療法的治療，所有患者都已確診為心血管疾病或糖尿病，並有其他心血管風險因素，如甘油三酯水平升高。首次致命或非致命中風的事件發生率，Vascepa組為2.4%，安慰劑為3.3%，相對風險降低28%。首次事件發生前的缺血性中風時間，Vascepa組為2.0%，安慰劑組為3.0%，相對風險降低36%。出血性中風的發生率較低，與安慰劑相比，Vascepa組沒有顯著差異。Reduce-IT筆畫摘要獲得了享有盛譽的保羅·達德利·懷特國際學者獎，以表彰在2021年國際筆畫會議上獲得全美最高排名摘要的作者。

心力衰竭

在美國心臟病學會第70屆年度科學會議上，實際上是從2021年5月15日到5月17日舉行的，我們提出了新的Reduct-IT心力衰竭分析。Reduced-IT心力衰竭分析通過在治療中獲得Reduced-IT患者的血清EPA水平，檢驗了二十沙普乙酯對新的心力衰竭發生率的影響。新的心力衰竭和需要住院的新的心力衰竭是預先確定的三級終點，在整個患者羣體中並不顯著。郵寄與服用安慰劑組的患者相比，服用二十沙普乙組和服用安慰劑組的患者的平均治療中EPA水平進行了分析；這些分析表明，在血清EPA水平高於約150的患者中，新的心力衰竭和需要住院的新的心力衰竭可能會減少。微克/毫升，但這需要進行前瞻性測試。

前一次MI

有關Vascepa對有重大不良心血管事件風險的心臟病發作患者的療效的數據，在2021年ESC大會上的一次後期突破科學報告中公佈，該會議實際上於2021年8月27日至8月30日舉行。最新的突破性科學演示文稿包括預先指定的和郵寄在隨機試驗之前，對在Reduce-IT研究中有心肌梗死史的患者進行分析，以確定使用萬塞普治療是否減少了這些受試者的進一步缺血事件。在有心肌梗死史的患者中，每天服用20克乙基可顯著減少5點主要心血管事件的第一個和總的主要終點，包括心血管死亡、心肌梗死、中風、冠狀動脈血管重建和不穩定心絞痛住院，分別減少26%和35%。

前一個焊盤

在2021年11月13日至11月15日舉行的AHA 2021年科學會議上，在Rapid Fire口頭會議上展示了有關Vascepa的數據，這些患者以前患有外周動脈疾病，或PAD，有發生重大不良心血管事件的風險。Rapid Fire口頭演示包括預先指定的和郵寄在REDUTE-IT研究中，對隨機分組前接受PAD治療的患者進行分析，以確定Vascepa治療是否減少了這些受試者的進一步缺血事件。在患有PAD的患者中，20%乙基4克/天顯著減少了最初和隨後的主要終點，減少了32%。

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海洋試驗(2012年7月批准的第一個美國FDA批准的Vascepa標籤)

當時規模最大的一項研究是用歐米茄-3脂肪酸乙基EPA治療甘油三酯極高(500 mg/dL)，為3期、多中心、安慰劑對照、隨機、雙盲、為期12周的研究。患者被隨機分成三個治療組，分別接受Vascepa 4克/天、2克/天或安慰劑治療。這項試驗的患者登記於2009年12月開始，登記和隨機分組於2010年8月完成，共有229名患者。試驗的主要終點是治療12周後甘油三酯水平與安慰劑相比的百分比變化。海洋研究的主要終點要求達到1%的統計意義的嚴格水平(p

2010年11月，我們報告了海洋試驗的背線數據。在試驗中，Vascepa達到其主要終點的劑量分別為每天4克和2克，經安慰劑調整後甘油三酯水平的中位數降低了33%(p

在一項預先規定的二級分析中，在基線甘油三酯>750mgdL的患者亞組中，佔所有患者的39%，與安慰劑相比，Vascepa降低甘油三酯水平的效果分別為4克和2克，降低率分別為45%和33%，均有統計學意義(4克和2克分別為p=0.0001和p=0.0016)。安慰劑組、4克組和2克組的甘油三酯水平中位數分別為1052 mg/dL、902 mg/dL和948 mg/dL。在這項試驗中，25%的患者也接受了背景他汀類藥物治療。這些患者的甘油三酯水平的中位數下降幅度更大，這在統計學上也有顯著意義。

重要的是，與安慰劑相比，甘油三酯的顯著降低與中位數低密度脂蛋白-C的上升在統計學上沒有相關性(4克劑量組-2.3%，2克劑量組+5.2%[兩者均為p=ns])。此外，與服用安慰劑的兩組中的非高密度脂蛋白膽固醇(總膽固醇減去所謂的“好膽固醇”)相比，中位數的非高密度脂蛋白-C(總膽固醇減去所謂的“好膽固醇”)在統計學上有顯著下降(4克組為-18%[p

海洋試驗的結果還包括與安慰劑相比，在4克劑量下，幾個重要的脂質和炎症生物標誌物的含量顯著降低，包括載脂蛋白B(ApoB)(8.5%)、脂蛋白-磷脂酶A2(Lp-PLA2)(13.6%)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)(28.6%)、總膽固醇(16.3%)和高敏C反應蛋白(36.0%)。對於這些已實現的端點，p值為郵寄對海洋研究數據的分析表明，4克/天和2克/天的萬乃馨在統計學上顯著降低了ApoC-III水平25.1%(p

在海洋試驗中，Vascepa耐受性良好，安全性與安慰劑相當，沒有觀察到與治療相關的嚴重不良事件。在本研究期間，沒有患者因與Vascepa相關的不良事件而停止接受Vascepa治療。在空腹血糖、血紅蛋白A1C、生命體徵、心電圖或肝腎功能方面，兩種劑量均未觀察到顯著變化。

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參加海洋試驗的患者可以選擇在試驗的雙盲部分最後一次服藥後接受最長40周的Vascepa治療。一旦參與者完成了為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照的海軍陸戰隊註冊試驗，所有三個隨機組(4克、2克和安慰劑)的患者都有機會參加開放標籤擴展或OLE階段。處於OLE階段的患者每天接受4克Vascepa治療，療程長達40周。作為這種擴展階段的典型，OLE階段不是對照試驗，與隨機、雙盲、安慰劑對照的為期12周的海洋登記試驗不同。在OLE階段，參與者在進入時沒有被隨機分配，Vascepa給藥是開放標籤的(因此不是盲目的)，沒有維持安慰劑組。此外，一旦患者進入OLE階段，研究人員可以自由增加或修改其他改變血脂的營養、生活方式和藥物治療方案。考慮到缺乏隨機化、開放標籤設計、添加各種其他調脂藥物和改變現有調脂藥物的劑量，以及缺乏安慰劑對照，我們和我們的獨立顧問都無法從數據中得出療效結論。然而，我們得出的結論是，無論是單獨使用還是與其他調脂方案聯合使用，在額外暴露於Vascepa 40周後，Marine OLE階段沒有顯示出新的安全信號。

主播審判

Anchor試驗是一項多中心、安慰劑對照、隨機、雙盲、為期12周的關鍵研究，研究對象為高甘油三酯(200 and

2011年4月，我們報告了主播試驗的背線結果。每天劑量分別為4克和2克的錨定試驗達到其主要終點，經安慰劑調整後甘油三酯水平的中位數降低了21.5%(p

試驗的次要終點之一是證明低密度脂蛋白-C沒有升高，低密度脂蛋白是降膽固醇治療的主要目標。這項試驗的低密度脂蛋白-C的非劣質標準在兩種Vascepa劑量下都得到了滿足。兩種劑量的置信度上限均低於預先指定的+6%低密度脂蛋白膽固醇閾值。在4克劑量下，上置信限為零(-1.7%)，在2克劑量下，上置信限接近於零(0.5%)。與安慰劑相比，每天服用4克的低密度脂蛋白-C顯著降低6.2%，顯示出優於安慰劑的優勢(p=0.0067)。對於2克劑量組，與安慰劑相比，低密度脂蛋白-C降低了3.6%(p=0.0867)，這在統計學上沒有顯著的降低。

其他次要療效終點包括安慰劑調整的非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和脂蛋白相關磷脂酶A2的中位數百分比變化。4克劑量與非高密度脂蛋白膽固醇的顯著降低有關(13.6%，p郵寄研究數據分析，Vascepa每天4g在統計上顯著降低海洋環境中ApoC-III水平25.1%(p

在安定劑試驗中，Vascepa耐受性良好，安全性與安慰劑相當，沒有觀察到與治療相關的嚴重不良事件。在空腹血糖、血紅蛋白A1C、生命體徵、心電圖或肝腎功能方面，兩種劑量均未觀察到顯著變化。錨試驗的安全性結果包括在美國FDA批准的第一個Vascepa標籤中。

2015年4月，我們收到了美國FDA的一封完整的回覆信，或CRL，作為對我們的sNDA的迴應，該信基於成功的ANCK研究，尋求批准Vascepa用於混合性血脂異常患者。在CRL之前，美國FDA於2013年10月撤銷了一項SPA協議，我們三次試圖向美國FDA上訴，但均以失敗告終。美國FDA已經承認了錨研究的成功，該研究滿足了所有主要和次要終點。然而，美國FDA認定，沒有足夠的數據得出結論，認為藥物引起的血清甘油三酯變化可以被美國FDA認可為降低主要人羣心血管風險的有效替代品，以達到監管部門批准針對這一人羣中降低甘油三酯適應症的藥物的目的。美國FDA承認，美國FDA批准新藥適應症所需的證明標準高於通常用於告知患者治療指南的證明標準，以及醫生在臨牀實踐中使用的證明標準。美國FDA沒有確定Vascepa的藥物誘導作用，它不僅僅是降低甘油三酯，實際上不會降低這一人羣的心血管風險。這個

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美國FDA當時承認，RECESS-IT研究的設計是這樣的，即心血管結果研究的結果應該解決了他們對血清甘油三酯作為降低心血管風險的替代標誌物缺乏信心的問題。

2015年5月，我們和一羣獨立醫生向聯邦法院提起訴訟，允許我們向醫療專業人員推廣Vascepa在混合性血脂異常患者中的使用，只要宣傳是真實的和沒有誤導性的。這種使用反映了公認的醫療實踐，但不在當時美國FDA批准的該藥物標籤的覆蓋範圍內。從歷史上看，美國FDA一直認為，推廣未被美國FDA批准的標籤涵蓋的藥物用途是非法的標籤外推廣，即使這種推廣是真實的、不具誤導性的。2015年8月，我們在這起訴訟中以宣告性判決的形式獲得了初步救濟。法院聲明允許我們向醫療保健專業人員宣傳Vascepa在錨定臨牀試驗中展示的美國FDA審查和同意的效果，以及與Vascepa降低心血管疾病風險的潛在(現已證明的效果)相關的科學研究現狀，包括通過使用同行評議的現有數據科學出版物。2015年8月，我們開始在本法庭聲明允許的範圍內向美國的醫療保健專業人員傳達超出海洋標誌的促銷信息，2016年3月，雙方獲得法院對談判和解條款的批准，根據這些條款，美國FDA和美國政府同意遵守法院2015年8月聲明中的結論，即我們可以發表真實和非誤導性的演講，宣傳Vascepa的非標籤使用，並且我們建議向醫療專業人員做出的某些陳述和披露是真實和非誤導性的。美國FDA批准的Vascepa標籤並沒有因為這起訴訟和和解而改變, 而且，政府或其他第三方的保險或補償都不需要支付根據法院聲明推廣的Vascepa的非標籤使用。根據美國FDA於2019年12月批准Vascepa的標籤，以降低超出最大耐受性他汀類藥物治療的持續性心血管風險，我們推廣錨定臨牀試驗結果的優先順序被取消，因為此類結果變得不那麼重要。

Vascepa在海洋、錨定和早期開發中的臨牀安全性觀察

在海洋和錨定試驗中，服用Vascepa的患者表現出類似於安慰劑的安全性。在海洋研究或錨定研究中沒有與治療相關的嚴重不良事件。在海洋和錨定試驗中，服用Vascepa的患者最常報告的不良反應(發生率>2%且大於安慰劑)是關節痛(關節疼痛)(Vascepa為2.3%，安慰劑為1.0%)。沒有報道的不良反應超過3%或大於安慰劑。

在開始RECESS-IT、海洋和錨定試驗之前，我們對Vascepa進行了臨牀前計劃，包括毒理學和藥理學研究。此外，我們之前在幾項雙盲、安慰劑對照研究中研究了Vascepa在中樞神經系統疾病中的作用，包括亨廷頓病的3期試驗。在這些研究中，1000多名患者服用了Vascepa，其中100多人接受了一年或更長時間的持續治療。在迄今為止進行的所有研究中，Vascepa顯示出良好的安全性和耐受性。

除了RECESS-IT、MORATE和POINT試驗外，我們還在健康志願者身上完成了為期28天的藥代動力學研究，在轉基因小鼠身上完成了為期26周的Vascepa毒性評估研究，在健康受試者中完成了多種藥物-藥物相互作用研究，在這些研究中，我們評估了Vascepa對某些常見處方藥的效果。這些研究的所有發現都與我們的預期一致，並證實了Vascepa的整體安全性。

自2013年Vascepa商業化以來，Symphony Health已經報告了超過1700萬張Vascepa的估計標準化總處方。

中國的臨牀研究

除了我們對萬壽菊的研究外，我們的合作伙伴中國，埃丁，在中國完成了Vascepa的第三階段研究，其研究設計與我們的海洋研究相似，但比我們的海洋研究大。2020年11月，我們宣佈了這項研究的具有統計學意義的積極背線結果。這項研究調查了萬乃馨用於治療甘油三酯水平極高(≥為500 mg/dL)的患者，達到了臨牀試驗方案中定義的主要療效終點，並證明瞭與安慰劑類似的安全性。重要的是，在這項研究中，每天4克的Vascepa劑量似乎耐受性良好，安全性與安慰劑相似。本研究中未發現與治療相關的嚴重不良反應。2021年2月9日，我們宣佈，中國內地中國和香港地區批准防腐劑的監管審查程序已經啟動。美國國家藥品監督管理局已經接受了Edding提交的針對Vascepa的新藥申請，該申請是基於這項臨牀研究的結果和我們之前對Vascepa的研究結果提出的。我們預計將在#年下半年收到大陸國家環保總局中國的決定。

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2022年香港衞生署正在根據美國和加拿大目前的批准情況對Vascepa進行評估。香港的檢討過程預計將於2022年下半年結束。

新冠肺炎

基於我們目前對新冠肺炎感染的生物學效應的瞭解，包括心血管疾病高危患者死亡率更高以及新冠肺炎感染產生嚴重影響的風險，以及與某些高危患者降低心血管風險的作用機制和效果相關的數據，我們相信衞塞普可以在幫助受病毒感染的患者方面發揮有益的臨牀作用。我們目前正在為多項試驗性研究中的研究人員提供研究藥物產品和有限的財政支持，這些研究旨在更好地瞭解Vascepa的潛力和這一潛在的有益作用。Vascepa的臨牀療效是多因素的。來自臨牀和機械學研究的多種與華賽普菌相關的作用機制支持了研究其對新冠肺炎感染患者的療效的理論基礎。可能在新冠肺炎感染患者中使用華賽普的其他假定機制包括潛在的抗病毒/抗微生物作用，動物模型中的纖維化和心臟損害緩解，以及肺/肺組織的抗炎作用(急性)。

2020年12月12日，我們在2020年國家脂質協會科學會議上宣佈了首個針對新冠肺炎感染的門診患者進行的Vascepa研究的陽性臨牀結果，即心臟鏈接-9。共有100名新冠肺炎陽性和有症狀的患者參加了這項隨機開放試驗。這項研究的主要生物標誌物終點是高敏C反應蛋白或hsCRP的組內變化，這是一種衡量炎症的指標，還檢測了D-二聚體的組內變化。服用萬塞帕後，超敏C反應蛋白降低了25%(p=0.011)，D-二聚體也降低了(p=0.048)。除了這些生物標記物的變化外，還評估了新冠肺炎症狀從基線到流感患者報告結果或流感轉歸評分中14天的變化。與常規護理組24%的下降相比，服用Vascepa導致流感前總流行率得分顯著下降52%，各個分值領域的得分都下降了。還需要更多的研究來證明華賽普對新冠肺炎感染的門診患者的影響。

2021年8月31日，我們在2021年ESC大會上宣佈了Prepare-IT-1研究的臨牀結果，該研究是一項由調查員發起的試驗，涉及阿根廷約2,000名新冠肺炎陰性、高風險醫療保健人員和其他公共工作者，調查華賽普在減少新冠肺炎感染和後續與新冠肺炎相關的臨牀事件方面的效果。Prepare-IT-1的結果不符合所研究的主要和/或其他終點。2021年11月16日，我們在2021年美國心臟病協會科學會議上宣佈了Prepare-IT-2研究的臨牀結果，該研究是一項由研究人員發起的試驗，旨在評估二十烷基己酯在阿根廷約2,000名新冠肺炎陽性患者中減少住院或死亡的有效性。Prepare-IT-2的結果不符合所研究的主要和/或其他終點。

我們正在支持另一項正在進行的試點研究，通過向調查人員提供研究藥物產品和有限的財政支持，預計2022年會有結果。MASSILE臨牀試驗正在調查華賽普對實驗室確認的病毒上呼吸道感染率、臨牀影響和預後的影響，特別是對1,500名已確診的急性壞死性腦血管病患者的療效，這些人患新冠肺炎嚴重疾病的風險增加。在研究完成之前，我們的人員仍然對有效性和安全性數據視而不見。一旦完成，一旦結果出來，我們將評估下一步行動。

與Mochida的合作

在日本，乙基EPA由Mochida製藥株式會社或Mochida以Epadel的產品名稱銷售，用於治療高脂血症和外周血管疾病。在一項名為日本EPA脂質幹預研究或JELIS研究的結果研究中，Epadel與他汀類藥物聯合使用時，與單獨使用他汀類藥物相比，心血管事件減少了19%。該研究對1.8萬名患者進行了多年的跟蹤調查。在這項研究中，與單獨服用他汀類藥物相比，在一級預防患者中，甘油三酯水平為150 mg/dL(入職時中位數為272 mg/dL)和高密度脂蛋白膽固醇

2018年6月，我們與Mochida進行了多方面的合作，涉及基於Vascepa的活性藥物成分Omega-3酸EPA的藥品和適應症的開發和商業化。在協議的其他條款中，我們獲得了某些Mochida知識產權的獨家許可，以促進我們在美國和其他某些地區的利益。此外，雙方將合作研究和開發基於EPA的新產品和適應症，以便我們在美國和某些其他地區實現商業化。根據這項協議設想的潛在新產品和適應症機會目前處於開發的早期階段。在合作協議結束時，我們預付了大約270萬美元，這筆款項不能退還，也不能計入貸方。此外，

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協議規定，我們在實現某些產品開發里程碑時支付里程碑式的付款，並根據合作產生的未來產品的淨銷售額支付版税(如果有的話)。

固定劑量組合

2022年1月10日，我們宣佈，我們已經開始開發一種固定劑量的組合產品，該產品同時含有二十沙普乙酯和他汀類藥物。

Vascepa的潛在優勢和市場機遇

Vascepa裝在1克膠囊中，是1克二十碳辛乙基或乙基-EPA，不含二十二碳六烯酸或DHA。二十碳五烯酸乙酯是唯一有效的成分。我們相信二十碳五烯酸乙酯在Vascepa中以穩定的形式存在，比與其他omega-3分子聯合使用更有效。特別是，基於臨牀證據，我們認為去除DHA可以緩解包括DHA的omega-3成分中觀察到的低密度脂蛋白-C升高效應。根據Reduce-IT試驗的結果，Vascepa是第一個基於omega-3的產品，或任何類型的產品，證明在批准治療的高危患者中，除降膽固醇治療外，心血管風險有統計上的顯著降低。在RECEPT-IT之前，根據海洋試驗，Vascepa是第一種基於omega-3的產品，在這一非常高的甘油三酯人羣中，在沒有統計上顯著增加低密度脂蛋白的情況下，Vascepa是第一個顯示出統計上顯著的甘油三酯降低的產品。

我們相信，Vascepa和Vascepa的僅含EPA/不含DHA成分的Reduced-IT、錨定和海洋臨牀試驗的結果將有助於Vascepa在研究的患者羣體中實現全球“同類最佳”的處方療法。工作中潛在的作用機制在減少心血管事件中的作用，如新英格蘭醫學雜誌發佈Reduced-IT初步結果包括降甘油三酯、抗血栓、抗血小板或抗凝血、穩定膜、穩定和/或消退冠狀動脈斑塊和減輕炎症。由於這不是成果研究的目的，Reduct-IT中沒有研究對Reduct-IT中顯示的益處負責的機制。雖然Vascepa的作用機制已經被廣泛研究並繼續被研究，類似於其他具有多因素作用機制的藥物，如阿司匹林、他汀類藥物和二甲雙胍，但我們可能永遠無法完全確定這些作用或其他作用在多大程度上(如果有的話)可能在多大程度上對Reduct-IT顯示的心血管風險降低益處負責。

美國

心臟病發作、中風和其他心血管事件是西方社會男性和女性死亡和殘疾的主要原因。根據心臟病和中風統計數據-2021年更新從AHA來看，心血管疾病是大約每三例死亡中就有一例死亡的根本原因--大約每36秒就有一例死亡。在美國，大約有1.27億成年人患有一種或多種心血管疾病，估計每年有100萬新發或復發的冠狀動脈事件和79.5萬例新發或復發的中風。綜合心血管死亡、中風和心臟病發作的比率，美國每13秒就會發生一起重大不良心血管事件。據估計，有2800萬成年人20歲的人血清總膽固醇水平較高(240毫克/分升)，估計有7000萬成年人20歲的人有接近高或高的低密度脂蛋白(“壞”)膽固醇，或低密度脂蛋白-C水平(130 mg/dL)。根據美國心臟病協會的心血管疾病：到2035年美國的昂貴負擔預測，預計到2035年，45%的美國人口將患有某種形式的心血管疾病，2035年心血管疾病的總成本預計將達到1.1萬億美元，直接醫療成本預計將達到7490億美元，間接成本預計將達到3680億美元。

除了膽固醇，低密度脂蛋白等脂蛋白還以甘油三酯的形式攜帶脂肪。高甘油三酯血癥，或HTG，是指患者血液中甘油三酯水平高的情況，已有報道稱，甘油三酯既是心血管疾病的獨立危險因素，也是潛在原因。甘油三酯水平提供了重要的信息，作為與心臟病和中風風險相關的標誌。

甘油三酯水平極高的管理指南(500 mg/dL)表明，降低甘油三酯水平是這些患者降低急性胰腺炎風險的主要治療目標。治療低密度脂蛋白-C仍然是一個重要的次要目標。對於甘油三酯非常高的患者，需要考慮的其他重要參數包括載脂蛋白B、非高密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇的水平。Vascepa對高甘油三酯血癥患者胰腺炎風險的影響尚未確定。

Vascepa是美國FDA批准的第一種也是唯一一種藥物，作為最大耐受性他汀類藥物的輔助藥物，用於降低甘油三酯水平升高的成年患者心肌梗死、中風、冠狀動脈血管重建和需要住院治療的不穩定心絞痛的風險(150 mg/dL)，以及已確診的心血管疾病或糖尿病，以及兩個或兩個以上心血管疾病的其他危險因素。

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據估計，美國有5000多萬成年人甘油三酯水平升高，≥為150 mg/dL。此外，美國約有200萬至300萬成年人的甘油三酯水平非常高(500 mg/dL)，Vascepa基於海洋臨牀試驗於2012年獲得美國FDA的年度藥物批准。在美國，大約有500萬到1500萬人符合特定的Read-IT納入標準。此外，美國FDA批准的Vascepa標籤在適應症聲明中提到了他汀類藥物的最大耐受性。這可能意味着，以前接受他汀類藥物治療的患者，如果被認為對他汀類藥物不耐受，大約有10%-20%的患者以前使用過他汀類藥物，可能有資格服用Vascepa。自1976年以來，隨着肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的日益流行，平均甘油三酯水平有所上升。相比之下，平均低密度脂蛋白膽固醇水平有所下降。多項一級和二級預防試驗表明，使用他汀類藥物治療的心血管事件風險的RRR為25%至35%，儘管達到了目標低密度脂蛋白-C水平，但仍存在顯著的殘餘心血管風險。

混合性血脂異常是指患者合併了兩種或兩種以上的血脂異常，包括甘油三酯升高、低密度脂蛋白膽固醇和/或低密度脂蛋白膽固醇升高。高甘油三酯血癥和混合性血脂異常都是一系列血脂紊亂的組成部分，統稱為血脂異常。血脂異常與動脈粥樣硬化有關，通常被稱為動脈硬化。

歐洲和世界其他地區

心血管疾病仍然是世界疾病負擔的主要原因。據報道，全球有超過5億人患有心血管疾病，其中中國有2.9億人。在歐洲聯盟，據報告約有6000萬人患有心血管疾病，其中約3800萬人被診斷為缺血性心臟病、中風或外周心臟病。據報道，歐洲死於心血管疾病的患者比例高於美國，與美國相比，歐洲接受他汀類藥物治療的患者總數更多。 在歐洲，心血管疾病的護理費用很高，目前每年的支出估計超過2000億歐元。

Vascepa的製造和供應

我們管理Vascepa的製造和供應，自2012年美國FDA批准該藥物上市之前，我們就開始進行Vascepa的臨牀開發。在我們的商業和臨牀產品供應鏈的每一步，我們都依賴合同製造商。這些步驟包括原料藥、製造、活性藥物成分或原料藥的封裝、產品包裝和與供應相關的物流。我們的產品供應採購方法旨在通過供應鏈每個階段的合同製造商多樣化和不依賴任何單一供應商來降低供應中斷的風險，並維持成本競爭的環境。

監管程序通常要求將廣泛的細節作為提交給國家或地區的與公司要求監管批准有關的材料的一部分。供應商必須作為提交的資格和批准在一個國家或地區商業化的一部分具體指明。因此，只有經批准的供應才可用於在特定國家或地區銷售的成品。美國FDA已經批准了幾家國際大型原料藥製造商、全球包裝領先者和多家美國包裝商用於生產Vascepa。我們的所有制造設施在成功進行審批前檢查後都獲得了美國FDA的批准，它們仍然是美國FDA授權下的Vascepa的活躍製造商。EMA已經批准了一家總部位於歐洲的包裝商用於製造面向歐洲市場的VAZKEPA。

構成乙基-EPA的原料藥材料是對一種自然產生的物質進行化學修飾，這種物質來自於來自合格生產商的特定魚類。當地政府機構根據旨在確保海洋生物供應可持續性的政策，對生產防腐劑原料的捕撈活動進行管理。數量有限的其他製造商有能力、規模、技術訣竅、足夠的供應鏈能力和適當的工業規模設施，以生產乙基-EPA到所需的純度水平。我們已經與我們的供應商合作，建立所需的規模、質量和成本效益，以滿足我們當前和預期的未來市場需求。我們正在與我們的供應商合作制定產能擴展計劃，預計衞塞帕將在中國和其他國家獲得批准，此外，我們計劃通過進入市場戰略和其他促銷活動，在美國增加對衞塞帕的需求。美國FDA批准藥品的條件之一是要求製造商的質量控制和製造程序得到驗證，並符合藥品現行良好製造規範(CGMP)，根據適用的法規，必須始終遵守該規範。美國FDA通常在監管部門批准Vascepa等候選產品之前檢查製造設施，並在初步批准後定期檢查。與cGMP法規一致，藥品製造商必須花費資源和時間來確保符合產品規格以及生產、記錄保存、質量控制、報告和其他法規要求。

與美國FDA類似，我們或我們的合作伙伴銷售或尋求銷售Vascepa的其他國家的監管機構也監管制造商的質量控制和製造程序。對於歐洲，各種供應商都經過了歐洲監管機構的檢查和批准，我們預計供應情況不會限制我們在歐洲的推出。

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從原材料採購到成品庫存的生產，都需要公司之間的高度協調和相當長的交貨期。我們經常比預期的產品銷售提前一年多的時間做出供應採購決定。擴大產能的規劃還需要大量的準備時間，例如，為原料藥創建新的製造設施可能需要數年時間來建造、裝備和鑑定。

我們與原料藥供應商的一些協議是獨家的，包括最低採購承諾。2021年，我們完全滿足了供應協議中的總最低採購要求。根據供貨協議，我們可以購買超過最低要求的產品。其中一些協議考慮分階段擴大產能，旨在創造足夠的產量來滿足對Vascepa的預期需求。其中某些協議載有對未滿足的年度數量需求的減少付款(部分原料藥費用)的規定。

競爭

一般信息

生物技術和製藥行業競爭激烈。有許多製藥公司、生物技術公司、公立和私立大學以及研究機構積極從事可能與我們的產品相似的產品的研究和開發。尋求開發類似於我們產品的產品和療法的公司數量可能會增加。其中許多公司和其他現有或潛在的競爭對手比我們擁有更多的財政、技術和人力資源，可能更有能力開發、製造和銷售產品。這些公司可能會開發和推出與我們競爭、比我們更有效或更好的產品和工藝。此外，可能開發的其他技術或產品具有完全不同的方法或方法來實現我們產品的預期目的，這可能會使我們的技術和產品失去競爭力或過時。

美國

我們的競爭對手包括久負盛名的大型製藥和仿製藥公司、特種和仿製藥銷售和營銷公司以及專業的心血管治療公司。隨着Hikma於2020年11月在美國推出Vascepa的仿製藥，Reddy博士於2021年6月推出Vascepa的仿製藥，Apotex將於2022年1月推出更多仿製藥，我們投資於市場教育以發展市場可能不可行，我們在業務的幾個方面保持當前促銷努力和吸引有利商業條款的能力可能會受到不利影響，因為我們面臨日益激烈的仿製藥競爭，或者如果我們推出自己的仿製藥版本。

Woodward Pharma Services LLC目前銷售Lovaza®，該公司於2021年第三季度從葛蘭素史克手中收購。Lovaza是一種僅限處方的omega-3脂肪酸，適用於嚴重的高甘油三酯血癥患者，於2004年獲得美國FDA的批准，並於2005年在美國上市。Lovaza在美國有多種仿製藥版本。其他擁有競爭產品的大公司包括AbbVie，Inc.，該公司目前銷售Tricor®和Trilipix®用於治療重度高甘油三酯血癥和NIASPAN®，主要用於提高高密度脂蛋白膽固醇，但也用於降低甘油三酯。Tricor、Trilipix和Niaspan的多種仿製藥版本也在美國上市。我們在美國FDA批准的指示用途上與這些藥物競爭，特別是這些藥物的多種低成本仿製藥，儘管此類產品在他汀類藥物治療的基礎上沒有獲得美國FDA的批准來降低心血管風險。

此外，2014年4月，由Trygg Pharma AS開發的Omtryg(omega-3-酸性乙酯A)膠囊，一種omega-3的遊離脂肪酸形式(由50%EPA和40%DHA組成)，獲得了美國FDA治療嚴重高甘油三酯血癥的批准。Omtryg尚未商業化推出，但隨時可能推出。

阿斯利康進行了一項長期結果研究，以評估使用Epanova降低患有高甘油三酯血癥的心血管高危患者的他汀類藥物殘留風險。這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照(玉米油)的平行分組設計，據信已納入約1.3萬名患有高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白且心血管疾病風險較高的患者，隨機分為玉米油+他汀組或Epanova+他汀組，每天一次。2020年1月13日，在一個獨立的數據監測委員會的建議下，阿斯利康決定結束STIMENCE試驗，因為它顯示出對患有混合性血脂異常的患者有好處的可能性很低，這些患者患心血管疾病的風險增加。2020年11月，在AHA的科學會議上公佈了來自STERENCE試驗的完整數據，證實Epanova未能達到降低心血管風險的主要終點，並於2020年12月發表在美國醫學會雜誌(JAMA)上。此外，2017年3月，和和研究所(日本和和株式會社的子公司)啟動了一項名為《突出檢查培馬貝特(實驗名稱K-877)在減少伴有高甘油三酯血癥的II型糖尿病患者心血管事件中的作用》的3期心血管結果試驗。科瓦研究所公開估計研究將於2022年5月完成，如果成功，美國監管機構預計將在2023年年中批准這項研究。

2018年，完成了兩項關於omega-3混合物的結果研究，這兩項研究都未能實現其降低心血管風險的主要終點，並發表了兩項薈萃分析，表明omega-3混合物在降低心血管風險方面無效。這些不合格結果研究和分析的結果，雖然不是用Vascepa進行的，但可能會對銷售產生負面影響

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瓦塞普拉的。例如，維生素D和omega-3試驗的結果，或稱VITAL，在2018年11月10日AHA 2018年科學會議上展示Reduct-IT結果之前宣佈，未能實現其降低心血管事件的主要終點。VITAL是由美國國立衞生研究院資助的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、2x2因子試驗，每天服用2000國際單位的維生素D3和每天1克的omega-3脂肪酸混合物補充劑(Lovaza)，用於癌症和心血管疾病的一級預防。美國全國隊列中有25874名成年人，他們沒有被選為心血管或癌症風險增加的對象。

同樣，在2018年，糖尿病心血管事件研究(ASCEND)試驗的結果公佈，顯示omega-3脂肪酸混合物每天1克的結果可以忽略不計。阿森德是 英國心臟基金會資助了一項2x2因子設計的隨機研究，以評估每天100毫克阿司匹林與安慰劑以及單獨使用每天1克歐米茄-3脂肪酸混合物與安慰劑相比，是否在全國範圍內的英國或英國降低心血管事件的風險，該隊列包括15,000多名沒有ASCVD的糖尿病患者。

在2018年由Cochrane基金會提交併單獨發表在JAMA上的一項薈萃分析中，對其他omega-3研究進行了評估。與VITAL和ASCEND研究類似，這些omega-3薈萃分析中的大多數研究都是omega-3混合物，包括DHA，而且大多數是與飲食補充相關的相對較低劑量的omega-3研究和/或他們研究的是相對低風險的患者羣體。在日本進行的JELIS研究是一個例外，該研究對高純度的EPA進行了研究，該研究顯示了積極的結果益處，但在應用於更廣泛的人羣方面存在重大限制。這種omega-3混合物研究的負面結果可能會對包括Vascepa在內的omega-3的總體使用造成誤導性印象，儘管Reduct-IT呈陽性結果，並且Vascepa及其高劑量方案中含有高純度和穩定的EPA活性成分。

最近，在2020年，另一項名為OMEMI的北歐試驗未能證明使用omega-3脂肪酸混合物可以減少心血管事件。OMEMI是一項由研究人員發起的多中心隨機臨牀試驗，旨在評估老年患者(70-82歲)近期心肌梗死患者每日服用omega-3脂肪酸與安慰劑的療效。患者在標準護理的基礎上，每天接受1.8克omega-3脂肪酸(930 mg EPA和660 mg DH)或安慰劑(玉米油)的治療。2020年11月在AHA科學會議上公佈的結果顯示，在複合主要終點(非致命性心肌梗死、意外血管重建、中風、心力衰竭住院或全因死亡)方面，治療組之間的心血管事件沒有顯著差異，兩年後這一終點的單個組成部分也沒有顯著差異。

我們還知道，其他製藥公司正在開發產品，如果成功開發、批准和銷售，將與華賽普競爭。目前還不完全清楚新冠肺炎將對這些節目中的每一個產生什麼影響。

Matinas BioPharma，Inc.，或稱Matinas，正在開發一種基於omega-3的療法(MAT9001)，用於治療嚴重的高甘油三酯血癥和混合性血脂異常。2014年第四季度，Matinas向美國FDA提交了一份調查性新藥申請，即IND，以進行一項治療嚴重高甘油三酯血癥的人體研究。2015年6月，Matinas宣佈在與美國FDA批准的Vascepa標籤不一致的情況下，對MAT9001和Vascepa在患者中進行的頭對頭比較短期藥代動力學和藥效學研究的TOPLINE結果，以及基於沒有結果數據的生物標記物修改的結果。2017年9月，Matinas宣佈將尋找合作公司來開發MAT9001並將其商業化。2019年3月，Matinas宣佈，公開發行普通股的淨收益將用於MAT9001的開發活動。2020年3月，Matinas宣佈，它在2020年第一季度完成了一項比較臨牀橋接生物利用度研究和一項為期90天的比較毒理學研究的生活部分的臨牀劑量。這兩項研究都是為了支持計劃中的505(B)(2)登記途徑。2020年3月，Matinas還啟動了另一項針對甘油三酯升高(150-499 mg/dL)患者的第二階段正面藥代動力學和藥效學研究Enhance-IT，而該研究因新冠肺炎大流行而在2020年第一季度暫停，6月恢復登記，並於2020年8月完成。2021年第一季度，Matinas宣佈了Enhance-IT研究的TOPLINE結果，指出LYPDISO或MAT9001在藥效學(PD)人羣中甘油三酯從基線到治療結束的變化百分比的主要終點上不符合Vascepa的統計意義。Enhance-IT的一個關鍵次要終點是血液中二十碳五烯酸水平的測量，這被視為確定降低心血管風險的關鍵替代標記物。在Enhance-IT中，服用LYPDISO的患者的血漿EPA濃度顯著高於服用Vascepa的患者，與Vascepa相比，基線EPA水平的變化相對增加了46%。Matinas公司宣佈，Enhance-IT的結果表明LYPDISO作為一種降低心血管風險的藥物具有潛力，並宣佈它正在尋求外部合作伙伴關係，以進一步開發用於心血管結果指示的LYPDISO。結果, Matinas不再計劃尋求治療重度HTG的適應症，而是專注於更廣泛的心血管風險降低適應症。

2018年6月，NeuroBo製藥公司(以前名為Gphaire治療公司)宣佈，其候選藥物GemCabene在嚴重高甘油三酯血癥患者中的2b期試驗或Indigo-1的Topline結果呈陽性。GemCabene是一種每日一次的口服藥片，適用於一些高膽固醇血癥人羣和嚴重的高甘油三酯血癥人羣。2018年8月，美國FDA要求格菲爾在開始任何進一步的臨牀測試之前進行額外的長期毒性研究，從而

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有效地將GemCabene置於臨牀擱置狀態。2020年3月，NeuroBo宣佈完成了所要求的研究，2020年5月，該公司宣佈收到美國FDA的書面通知，稱針對重度HTG的GemCabene臨牀開發計劃仍處於部分臨牀擱置狀態。2019年6月，格菲爾宣佈了家族性部分性脂營養不良(FPL)/NASH的2期試驗的頂級臨牀結果，在該試驗中，GemCabene在子組患者中安全地達到了主要終點。ASCVD患者中純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)、雜合性家族性高膽固醇血癥(HeFH)和非家族性高膽固醇血癥的3期研究正在計劃中。NeuroBO目前正在評估GemCabene作為新冠肺炎的急性治療方法。

非洲免疫有限公司有一種口服小分子候選藥物epeleuton(DS-102)，正在開發中，用於治療肝臟、肺和代謝系統的多種疾病，包括高甘油三酯血癥和降低心血管風險。目前，針對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的第二階段臨牀試驗正在進行中，並計劃在美國進行高甘油三酯血癥和2型糖尿病(Triage)的臨牀試驗。2019年11月，非洲免疫有限公司宣佈了對非酒精性脂肪肝患者進行的epleuton第二階段探索性研究的積極結果，在該研究中，該分子降低了甘油三酯，改善了血糖控制，並降低了炎症標誌物。2020年8月，《非洲免疫雜誌》報道了非酒精性脂肪肝患者使用依普利通的2a期研究結果。儘管Eleuton未能達到主要終點以顯示對肝酶升高的影響，但它顯示出顯著降低甘油三酯、HbA1c和降低心血管風險的潛力。2020年9月，非洲免疫公司宣佈開始在代謝綜合徵患者中使用Epeleuton進行甘油三酯和血糖控制，或稱Triage，這是一項針對患有高甘油三酯和2型糖尿病的患者進行的2b期研究，目的是評估口服EPeluton膠囊與安慰劑治療高甘油三酯血癥和2型糖尿病的安全性和有效性。結果預計將在2022年第三季度公佈。

根據美國FDA之前的溝通，包括與其審查Vascepa錨定適應症相關的溝通，我們的理解是，美國FDA不準備批准任何基於生物標記物修改的治療心血管風險的療法，而沒有心血管結局研究數據，根據情況，潛在的降低低密度脂蛋白-膽固醇的療法除外。特別是，我們的理解是，美國FDA不準備批准任何主要基於證明甘油三酯水平降低的數據的治療。在我們看來，美國食品和藥物管理局的這一立場沒有改變，特別是考慮到在RECLUTE-IT研究中顯示的積極益處與甘油三酯水平之間的顯著獨立性，以及從REDUTE-IT研究中獲得的好處，支持Vascepa的積極效果是Vascepa獨有的，並超出了降低甘油三酯的範圍。如果美國FDA改變這一立場，可能會對我們產生負面影響，因為它會使其他產品更容易實現心血管風險降低的適應症，而不需要事先進行漫長而昂貴的心血管結果研究。

Vascepa還面臨着來自膳食補充劑製造商的競爭，這些製造商將omega-3產品作為營養補充劑進行營銷。這類產品被美國FDA歸類為食品，而不是處方藥或非處方藥。在這方面，美國以外的大多數監管制度都是類似的。這類產品的一些推廣者擁有比我們更多的資源，在促銷聲明或製造質量、一致性和隨後的產品穩定性方面，不受與處方藥相同的標準的限制。我們已經成功地對試圖利用Reduct-IT結果來推廣其產品的補充劑製造商採取了成功的法律行動。然而，無論臨牀研究結果和其他科學數據如何，我們不能確定醫生和藥劑師是否會將美國FDA批准的、僅限處方的狀態、僅限EPA的Vascepa純度和穩定性或美國FDA的嚴格監管視為相對於omega-3膳食補充劑的顯著優勢。

歐洲和世界其他地區

2021年3月26日，歐盟委員會批准了VAZKEPA在歐盟的營銷授權申請，作為一種批准的療法，用於降低甘油三酯水平升高的高危他汀類藥物患者的心血管風險，這是基於Reduced-IT適應症的。目前，歐洲還沒有其他藥物被批准用於降低高危患者的心血管風險。此外，加拿大和中東目前沒有其他直接競爭對手。然而，與美國一樣，我們的競爭對手包括久負盛名的大型製藥公司、專業和仿製藥公司、營銷公司和專業的心血管治療公司。

最近的心血管結果試驗和薈萃分析顯示，含有DHA的低劑量和高劑量omega-3脂肪酸混合物對接受包括他汀類藥物在內的現代藥物治療的患者沒有實質性的好處。由於低劑量omega-3 CV結果試驗失敗，歐洲監管機構得出結論，omega-3脂肪酸藥物(特別是Lovaza®/Omacor®)每天1克的劑量對於預防心臟病發作患者的進一步事件並不有效。每天研究4克的omega-3混合物的強度試驗也未能證明對心血管有益。

此外，Vascepa還面臨來自膳食補充劑製造商的競爭，這些製造商將omega-3產品作為營養補充劑進行營銷。在歐洲，這類產品被歸類為食品，而不是處方藥或非處方藥。

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當前治療方法的侷限性

HTG是一種在大約25%的美國成年人口中普遍存在的血脂紊亂。流行病學和遺傳學數據都表明HTG與冠心病之間存在關聯。其中許多患者正在接受他汀類藥物治療，主要是通過降低他們的低密度脂蛋白水平來降低心血管疾病的風險。最近，真實世界的管理數據庫分析報告，與甘油三酯患者相比，儘管他汀類藥物治療和控制低密度脂蛋白膽固醇，但與HTG相關的心血管疾病風險和直接醫療費用增加。

在心血管療效試驗中，降低甘油三酯水平並對經典研究的血脂和脂蛋白參數有其他有利影響的療法，如緩釋煙酸和貝特類藥物，在與包括他汀類藥物在內的現代藥物療法一起服用時，並未達到降低風險的主要心血管終點。具體地説，心血管結局試驗ACCORD LIPID、AIM-HIGH和HPS2-STRIVE，雖然不是為了測試他汀類藥物治療後高甘油三酯患者降低甘油三酯水平的效果，但每個試驗都未能證明在低密度脂蛋白控制良好的他汀類藥物治療患者中，儘管提高了高密度脂蛋白-C並降低了甘油三酯水平，但增加了第二種調脂藥物(非諾貝特或煙酸製劑)對心血管的好處。因此，在2015年，美國FDA更新了Trilipix和Trilipix®(非諾貝特)和緩釋煙酸產品標籤和移除聯合他汀類藥物治療混合性血脂異常患者的適應症，因為一項失敗的結果試驗。還沒有進行面對面的、隨機的、良好控制的研究來比較Vascepa與其他美國FDA批准的降低甘油三酯療法的臨牀效果。

最近的心血管結果試驗和薈萃分析顯示，含有DHA的低劑量和高劑量omega-3脂肪酸混合物對接受包括他汀類藥物在內的現代藥物治療的患者沒有實質性的好處。由於低劑量omega-3 CV結果試驗失敗，歐洲監管機構得出結論，omega-3脂肪酸藥物(特別是Lovaza®/Omacor®)每天1克的劑量對於預防心臟病發作患者的進一步事件並不有效。每天研究4克的omega-3混合物的強度試驗也未能證明對心血管有益。

監管事項

政府管制和管制事項

任何與Vascepa有關的產品開發活動或我們未來可能開發或收購的產品都將受到多個政府機構的廣泛監管，包括美國FDA和其他國家的類似監管機構，這些機構監管藥品的設計、研究、臨牀和非臨牀開發、測試、製造、儲存、分銷、進出口、標籤、廣告和營銷。一般來説，在銷售新藥之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。這些數據是在兩個不同的發展階段產生的：臨牀前和臨牀。藥品在首次上市前必須獲得監管機構的批准，例如，由美國FDA通過美國的新藥申請或NDA程序，或由EMA通過歐盟的中央營銷授權程序。對於新的化學實體，臨牀前開發階段通常涉及合成活性成分、開發配方、確定製造工藝和控制，以及進行支持後續臨牀測試的非人類毒理學、藥理學和藥物代謝研究。

臨牀開發階段一般可分為1期、2期和3期臨牀試驗。在第一階段，通常情況下，一小部分健康志願者最初接觸單劑，然後再接觸多劑候選產品。這些研究的主要目的是評估藥物的新陳代謝、藥理作用、副作用耐受性和安全性。第二階段試驗通常涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量。同時，還收集了安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息。第三階段試驗通常涉及多個國家和地區的多個地點的大量患者，旨在提供必要的關鍵數據，以證明該產品的預期用途及其安全性，為醫生標籤提供充分的基礎，並可能包括與安慰劑和/或其他比較治療的比較。治療的持續時間經常被延長，以模擬產品在營銷期間的實際使用。

美國藥品開發和審批

在美國，獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括美國FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

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在美國開始一種新藥的人體臨牀研究之前，臨牀前實驗室和動物試驗通常是根據美國FDA的良好實驗室實踐法規(GLP)進行的，IND是向美國FDA提交的。其他國家也要求提交類似的文件；然而，完整提交文件所需的數據要求和其他信息在其他國家可能有所不同。IND中必須提供的數據量取決於研究的階段。與較大的第三階段研究相比，第一階段研究通常需要較少的數據。在開始臨牀試驗之前，必須向美國FDA提交臨牀計劃。如果美國FDA對臨牀計劃或擬議研究的安全性有擔憂，它可以隨時暫停或終止該研究。研究必須按照良好臨牀實踐或GCP進行，包括要求受試者提供知情同意，並要求定期報告研究進展和任何不良經歷。研究還受到獨立機構審查委員會的審查，該委員會負責監督特定地點的研究並保護人類研究研究對象。一旦啟動，獨立的IRB也可以暫停或終止一項研究。

美國FDA審查程序

非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及其他信息，包括製造信息和有關藥物成分的信息和擬議的標籤，在NDA中提交給美國FDA，請求批准將該藥物用於一個或多個指定的適應症。每個NDA通常都伴隨着一筆使用費，還有一筆人類藥物的年度處方藥產品計劃費。美國FDA審查NDA的目的之一是確定一種藥物對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP要求生產，以確保和保持該產品的特性、強度、質量和純度。美國FDA將對新藥的生產設施進行審批前檢查，並可能審計臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求。此外，美國FDA可能會將新藥申請或出現安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。美國FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在美國FDA評估NDA後，它將發佈批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准，並且通常會描述美國FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的臨牀試驗，和/或其他信息。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，撤回申請，或請求舉行聽證會。即使提交了這樣的數據和信息，美國FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。

在任何藥品的審批過程之後，美國FDA可能會要求上市後測試和監督，以監控批准的產品的效果，或者它可能會對審批施加條件，包括可能限制產品商業推廣、分銷、處方或分發的潛在要求或風險管理計劃。產品審批可能會因不符合監管要求或在初始營銷後出現問題而被撤回。

美國的標籤外促銷

美國FDA和美國政府對聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)的解釋是，製藥公司推廣其美國FDA批准的產品用於未經美國FDA批准的用途是非法的。根據FDCA和虛假索賠法案，營銷藥品用於標籤外用途或適應症的公司將面臨相關的代價高昂的訴訟、刑事處罰和民事責任。然而，最近的判例法質疑了包括美國FDA在內的美國政府能夠並願意尋求阻止與美國FDA批准的產品(如Vascepa)的標籤外使用有關的真實和非誤導性言論的程度。

2015年5月，我們和一羣獨立醫生對美國FDA提起訴訟，要求聯邦法院宣佈允許我們和我們的代理向醫療保健專業人員推廣Vascepa在主要人羣中的使用，並宣傳Vascepa降低心血管疾病風險的潛力，只要宣傳是真實和無誤導性的。Vascepa的這種使用反映了公認的醫療實踐，但沒有得到美國FDA的批准，因此不在當時美國FDA批准的該藥物標籤的涵蓋範圍內。根據FDCA，美國FDA通常認為推廣非標籤使用是非法的。訴訟的標題是Amarin Pharma，Inc.等五、食品藥品監督管理局等。，119 F.Supp.3D196(S.D.N.Y.2015)，提交給紐約南區美國地區法院。在訴訟中，我們主要爭辯説，根據美國憲法第一修正案中適用的言論自由條款，美國FDA限制非標籤宣傳真實和非誤導性信息的規定是違憲的，該條款適用於我們提議的Vascepa推廣。訴訟中的醫生定期治療有心血管疾病風險的患者，正如起訴書所稱，他們有權從我們那裏獲得真實和非誤導性的信息。這起訴訟的原則是，消息靈通的醫生為他們的患者做出更好的治療決定。美國FDA反對這起訴訟，但沒有質疑受試者錨臨牀試驗數據(數據已經和目前在的安全數據)的準確性

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美國FDA批准的Vascepa標籤)或與Vascepa相關的同行評議研究以及降低心血管風險的可能性。

2015年8月，通過法院的宣告性判決，我們在這起訴訟中獲得了初步救濟，該判決確認我們可以進行真實和非誤導性的演講，向醫療專業人員宣傳Vascepa的非標籤使用，即治療甘油三酯持續偏高的患者，並且此類言論可能不會構成FDCA下的品牌錯誤行動的基礎。

2016年3月，我們解決了這起訴訟，美國FDA和美國政府同意遵守聯邦法院命令的結論，即我們可以發表真實和非誤導性的言論，宣傳Vascepa的非標籤使用，我們建議向醫療保健專業人員做出的某些陳述和披露是真實的和非誤導性的。作為和解協議的一部分，正如法院意見所表達的那樣，鑑於科學和醫學的動態本質是知識的不斷進步，而且隨着新研究和新數據的獲得，公平和平衡的聲明有一天可能會在未來變得不完整或具有誤導性，我們同意我們有責任確保我們關於非標籤使用Vascepa的通信保持真實和非誤導性，與聯邦法院的裁決一致。

如果我們的促銷活動或其他業務通過現有或新的解釋被發現違反了任何法律或政府規定，我們可能會面臨曠日持久的訴訟、處罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款以及我們業務的縮減或重組。此外，如果政府部門或我們的競爭對手認為我們的聲明具有誤導性或虛假，我們還可能受到基於公平競爭法規的責任，如《拉納姆法案》。任何此類負面情況都可能對我們經營業務的能力和經營結果產生不利影響。

美國的上市後要求

在新產品獲得批准後，製藥公司通常必須從事許多具體的監測和記錄活動，如例行的安全監測，並必須繼續向適用的監管機構提交定期報告和其他報告，包括任何不良事件和適當的質量控制記錄。向美國FDA提交的此類報告可能會導致標籤和/或其他上市後要求或行動的更改，包括產品撤回。一旦產品上市，這些都是可行的風險。此外，對產品或標籤的修改或增強，或生產地點的更改，通常需要得到美國FDA和其他監管機構的批准，這可能會收到，也可能不會收到，或者可能會導致漫長的審查過程。

處方藥廣告受聯邦、州和外國法規的約束。在美國，美國FDA對處方藥促銷進行監管，包括直接面向消費者的廣告。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給美國FDA。任何處方藥產品和藥品樣品的分銷都必須符合美國處方藥營銷法或FDCA下屬的PDMA。

在美國，一旦產品獲得批准，其生產就會受到美國FDA的全面和持續的監管。美國FDA法規要求產品必須在特定的批准設施中生產，並符合製藥cGMP，NDA持有者必須在美國FDA列出其產品並登記其製造機構。這些條例還對製造和質量保證活動規定了某些組織、程序和文件要求。使用合同製造商、實驗室或包裝商的保密協議持有人負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些公司及其供應商(如果適用)隨時接受美國FDA的檢查，發現違規條件，包括不符合cGMP，可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營或分銷由其製造、加工或測試的產品的能力。此外，處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向美國FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或以其他方式不適合在美國分銷的產品。

美國FDA的市場排他性和仿製藥競爭

經修訂的1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》修訂的FDCA規定了市場排他性條款，可通過推遲接受和最終批准某些競爭性藥物申請來幫助保護新藥的排他性。新的化學實體或NCE的市場排他性排除了在五年排他期內批准另一家公司為該藥物的另一版本提交的某些505(B)(2)申請和ANDA。ANDA程序下允許啟動專利訴訟並允許美國FDA批准Vascepa等品牌藥物的仿製藥的時間表和條件根據藥物獲得三年或五年的NCE市場獨家經營權而有所不同。

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NCE的市場排他性排除了在五年排他期內批准另一家公司為該藥物的另一版本提交的某些505(B)(2)申請和ANDA。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。在這種情況下，先鋒製藥公司將獲得30個月的優惠，以阻止這種競爭產品的推出，該產品將從五年專營期結束時延長。先鋒公司也可以根據適用的法規延長逗留期限，包括延長六個月的兒科專營權或司法延期(如果符合適用要求)。2016年5月，經過訴訟，美國FDA裁定Vascepa有權獲得NCE市場獨家經營權。相關的30個月有效期於2020年1月26日到期，也就是美國FDA批准Vascepa的七年半後。

根據哈奇-瓦克斯曼修正案，含有先前批准的活性部分的藥物產品通常被授予三年的專營期。例如，當申請包含贊助商進行的對批准申請至關重要的新臨牀研究(生物利用度研究除外)的報告時，可能會授予三年的排他性。因此，我們預計將獲得與未來監管部門對Vascepa的任何批准相關的三年獨家經營權。例如，我們獲得了這種為期三年的監管排他性，這與最近基於Read-IT結果研究結果的批准有關。這種為期三年的排他性保護禁止美國FDA批准ANDA的營銷申請，即美國FDA認為與Vascepa具有相同批准條件(例如，相同的適應症和/或其他使用條件)的候選產品，或提交給美國FDA的以Vascepa為參考產品的505(B)(2)NDA，自美國FDA批准之日起為期三年。美國FDA可能會在三年的專營期內接受並開始對此類申請進行審查。這種為期三年的獨家授權並不阻止公司在任何時候對專利的有效性提出質疑，但必須遵守授予五年獨家授權之前的任何四年期限。這種為期三年的排他性也可能不會阻止美國FDA批准只依賴自己的數據來支持變化或創新的保密協議。

監管排他性是對與Vascepa相關的已頒發專利提供的排他性的補充。

歐盟藥品開發和審批

以下歐盟關於藥物開發、批准和批准後的規則一般適用於由歐盟成員國、挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

《臨牀試驗條例》

2014年4月，歐盟通過了臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例被當前的臨牀試驗指令2001/20/EC或2022年1月31日發佈的新條例所取代，並徹底改革了臨牀試驗的審批制度。具體地説，這項新法規將直接適用於所有歐盟成員國，因此不需要在每個歐盟成員國制定國家執行立法，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。例如，新規則規定了通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定了臨牀試驗申請評估的最後期限。

藥品審評和審批

醫藥產品只有在獲得銷售授權後才能商業化。要在歐盟獲得藥品的監管批准，公司必須提交營銷授權申請，即MAA。集中營銷授權由歐盟委員會根據歐洲市場管理局CHMP的意見通過集中程序頒發，並在整個歐盟範圍內有效。對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、基因治療、體細胞治療或組織工程藥物等高級治療藥物產品，以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒疾病的新活性物質的藥物產品，必須實行集中程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。

根據中央程序，環境影響評估評估的最長時限為210天，不包括計時器停頓，但申請人須提供補充書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見和支持文件一起提供給歐共體，歐共體在收到EMA的建議後67天內發出營銷授權，並做出最終決定。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，尤其是從治療創新的角度來看，當一種醫藥產品有望對公眾健康產生重大影響時。加速評估下評估MAA的時間框架

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程序是150天，不包括時鐘停止，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時間限制。

國家營銷授權由歐盟成員國主管當局頒發，僅涵蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐盟成員國銷售，這種國家營銷授權可以通過相互承認程序在其他歐盟成員國得到承認。如果該產品在申請時尚未在任何歐盟成員國獲得國家營銷授權，它可以通過分散程序在各成員國同時獲得批准。

現在，由大不列顛及北愛爾蘭聯合王國組成的聯合王國已經脱離歐盟，英國將不再受集中營銷授權的覆蓋，而根據北愛爾蘭議定書，北愛爾蘭將繼續承認集中式營銷授權。所有具有當前集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國營銷授權。自2021年1月1日起的兩年內，MHRA可以依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便在需要單獨申請的情況下快速授予英國營銷授權。

授權期和續期

歐盟的營銷授權原則上有效期為五年，並可在五年後根據EMA對中央授權產品的風險收益餘額進行重新評估，或由授權成員國的主管當局對國家授權產品進行重新評估而續簽。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐共體或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一項額外的五年續期。任何授權之後，如未在授權後三年內將藥品投放歐盟市場，或在集中程序的情況下，或在授權成員國的市場上銷售國家授權產品，或如果藥物連續三年從市場上移除，則不再有效。

數據和市場排他性

在歐盟，一旦獲得營銷授權，創新的醫藥產品通常會獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考該參考產品的檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，而在授權前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年。不能保證產品會被EMA視為創新的醫藥產品，並且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是創新的醫藥產品，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司具有完全獨立的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得了營銷授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、促銷和銷售的一系列要求。這些措施包括：

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國外對新藥化合物的監管

除了美國的法規外，我們還可能受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。

無論我們的產品是否獲得了美國FDA的批准，在這些國家開始臨牀試驗或產品營銷之前，我們都必須獲得所有或大多數外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請或CTA，很像IND。例如，在歐洲，CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，就像美國的FDA和IRB一樣。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。同樣，在澳大利亞、加拿大和新西蘭等國進行的臨牀試驗需要由倫理委員會審查和批准臨牀試驗提案，該委員會提供一個綜合的倫理和科學審查過程。進行臨牀研究的大多數國家都需要國家監管機構和倫理委員會批准臨牀試驗提案。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照GCP進行，GCP源於世界醫學協會的《赫爾辛基宣言》、適用的法規要求以及國際協調會議(ICH)為臨牀試驗中的GCP實踐制定的指南。

欺詐和濫用法律和數據監管

除了美國FDA對藥品營銷的限制外，其他幾種類型的州和聯邦法律還限制生物製藥行業的某些營銷行為。這些法律包括反回扣法規和虛假索賠法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報推薦或購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何醫療設施、項目或服務。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。可以在沒有實際瞭解聯邦反回扣法規或有違反該法規的具體意圖的個人或實體的情況下確定責任。此外，政府可以主張，根據聯邦民事虛假索賠法的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。雖然有一些法定豁免和監管避風港保護某些活動不受起訴，但豁免和避風港的範圍很窄，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受反回扣責任的所有標準。此外，許多常見的做法都沒有安全的避風港，比如教育和研究撥款，或者患者或產品支持計劃。2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部(HHS)監察長辦公室(OIG)敲定了對聯邦反回扣法規的進一步修改。根據最終規則, OIG根據反回扣法規增加了安全港保護，以確保臨牀醫生、提供者和其他人之間的某些協調護理和基於價值的安排。這些規定，除例外情況外，於2021年1月19日生效。我們將繼續評估這些規則將對我們的業務產生什麼影響(如果有的話)。

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聯邦民事和刑事虛假申報法，包括民事罰款法和民事虛假申報法，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或故意製作或使用或導致製作或使用對向政府支付金錢的義務至關重要的虛假記錄或報表，或故意隱瞞，或故意和不正當地逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢或適當傳輸的義務。根據《虛假索賠法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也會被追究責任。“虛假申報法”還允許充當“告密者”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反法令，並參與任何金錢追回。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司因各種涉嫌不當的營銷活動而受到聯邦民事虛假索賠法案的調查或面臨執法行動，包括指控它們導致提交虛假索賠，因為該公司營銷該產品用於未經批准的用途，因此據稱是不可報銷的。聯邦執法機構也對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣，包括報銷和自付支持服務，對這些計劃的一些調查已經導致了重大的民事和刑事和解。製藥和其他醫療保健公司也受到其他聯邦虛假申報法的約束，其中包括, 聯邦刑事醫療欺詐和虛假陳述法規，延伸到非政府醫療福利計劃。

經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HITECH)，包括2013年1月發佈的最終綜合規則，除其他事項外，在本文中統稱為HIPAA，對故意和故意執行欺詐任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述，施加刑事和民事責任。此外，HITECH對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求。它要求某些承保的醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所及其各自的業務夥伴為他們提供涉及使用或披露與個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸相關的服務。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

聯邦醫生支付陽光法案以開放支付計劃的形式實施，要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向Medicare和Medicaid服務中心(CMS)報告與直接或間接支付和向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬在公司持有的所有權和投資權益。自2022年1月1日起，適用的製造商還必須報告向醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊助產士支付和轉移價值的信息。

聯邦政府價格報告法要求我們準確、及時地計算和報告複雜的定價指標給政府項目。此外，聯邦消費者保護和不正當競爭法對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管。

許多外國和大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法規或法規，這些法規可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。其他州或地區可能制定法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者支付費用；限制製造商為某些處方藥向患者提供自付支持的能力；要求製藥商報告與臨牀試驗有關的信息，或與向醫生和其他醫療保健提供者付款或以其他方式轉移價值有關的信息，或與向醫生和其他醫療保健提供者付款或以其他方式轉移價值有關的信息；涉及私營保險公司的索賠；和/或要求銷售代表的身份或執照。

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一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付費用、營銷支出和藥品定價信息有關的信息。某些州和地方法律要求藥品銷售代表註冊。州法律和外國法律，包括例如《加州消費者隱私法》(CCPA)和《歐盟一般數據保護條例》(GDPR)，也在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。

CCPA為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA將要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效，加利福尼亞州總檢察長已於2020年7月1日開始對違規者執行。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護的健康信息有例外情況，但CCPA可能會影響我們的業務活動。

如果我們決定進行臨牀試驗或繼續在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理與歐洲經濟區個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據違規行為的通知、確保採取某些問責措施以及在使用第三方處理器時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加我們的經營成本或要求我們改變我們的商業做法，儘管做出了這些努力，但我們可能會面臨罰款、處罰和訴訟的風險。, 以及與我們在歐洲的活動有關的聲譽損害。此外，自英國退出歐盟(通常被稱為英國退歐)以來，公司現在必須遵守GDPR以及英國GDPR或英國GDPR，後者與修訂後的2018年英國數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，例如，最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。此外，在2021年6月28日，歐共體通過了一項關於向英國轉移個人數據的充分性決定，為期四年，直至2025年6月27日。同樣，英國已認定，就數據保護而言，它認為所有歐洲經濟區都是足夠的。這確保了英國和歐洲經濟區之間的數據流不受影響。

由於這些法律的廣泛性和例外情況或避風港的狹窄程度，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這樣的挑戰可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。

如果我們的促銷活動或其他操作被發現違反了上述任何法律或通過現有或新的解釋適用於我們的任何其他政府法規或指導，我們可能會面臨曠日持久的訴訟和處罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁、聲譽損害和我們業務的削減或重組，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。此外，如果政府部門或我們的競爭對手認為我們的聲明具有誤導性或虛假，我們還可能受到基於公平競爭法規的責任，如《拉納姆法案》。任何此類負面情況都可能對我們經營業務的能力和經營結果產生不利影響。

在美國，為了幫助患者負擔得起我們批准的產品，我們可能會利用各種計劃來幫助他們，包括患者援助計劃，或為符合條件的患者提供PAP和自付優惠券計劃。PAP受CMS OIG的監管和指導。此外，至少有一家保險公司已指示其網絡藥店不再接受該保險公司確定的某些特殊藥物的共付券。我們的自付優惠券計劃可能成為保險公司類似行動的目標。此外，2013年11月，CMS向通過ACA市場銷售的合格健康計劃的發行者發佈了指導意見，鼓勵此類計劃拒絕來自第三方的患者費用分擔支持，並表明CMS打算監控此類支持的提供，並可能在未來採取監管行動加以限制。CMS隨後發佈了一項規則，要求

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個人市場合格的健康計劃接受來自某些政府相關實體的第三方保費和費用分攤付款。2014年9月，HHS的OIG發佈了一份特別諮詢公告，警告製造商，如果他們不採取適當措施排除D部分受益人使用共同支付優惠券，他們可能會受到聯邦反回扣法規和/或民事罰款法律的制裁。因此，公司將這些D部分受益人排除在使用自付優惠券之外。

2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理或PBM，除非法律要求降價。該規則還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為PBM和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。這一變化的實施以及處方藥產品銷售點降價和PBM服務費的新安全港目前正在接受現任美國總統政府的審查，可能會被修改或廢除。此外，2020年12月31日，CMS發佈了一項新規定，自2023年1月1日起生效，要求製造商確保自付援助的全部價值轉嫁給患者，否則這些美元將計入藥物的平均製造商價格和最佳價格計算。2021年5月21日，PhRMA在美國哥倫比亞特區地區法院起訴HHS，要求停止實施該規則，聲稱該規則違反了有關醫療補助回扣的聯邦法律。目前尚不清楚這起訴訟的結果將如何影響該規則。我們無法預測這一規則的實施和任何進一步的變化將如何影響我們的業務。

美國醫療改革與立法

在美國和其他司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管方面的一些變化可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取若干舉措，尋求降低醫療費用。2003年的《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)對醫療保險受益人的處方藥的分銷和定價提出了新的要求。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃將提供門診處方藥的保險。D部分計劃包括獨立的處方藥福利計劃和處方藥覆蓋範圍，作為Medicare Advantage計劃的補充。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於醫療保險受益人的藥品福利, 私人支付者在設定自己的支付率時，通常會遵循聯邦醫療保險的覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府付款人付款的類似減少。此外，人們對修改《社會保障法案》重新產生了興趣，允許聯邦醫療保險談判聯邦醫療保險B部分涵蓋的處方藥的價格。如果這項法案由國會通過並由總裁簽署，我們在B部分覆蓋的產品獲得的價格可能會低於我們本來可能獲得的價格，它可能會對非政府支付者的付款施加類似的降低壓力。

醫療研究和質量機構(Agency for Healthcare Research and Quality，簡稱AHRQ)由MMA成立，並根據2009年《美國復甦和再投資法案》(American Recovery And ReInvestment Act)提供額外資金，對同一疾病的不同治療方法進行比較有效性研究。儘管比較有效性研究的結果並不是為了強制要求公共或私人支付者的承保政策，但比較有效性研究顯示競爭對手的產品的好處可能會對我們候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人認為我們的產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會根據他們的計劃將我們的產品作為福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。

2010年3月，經2010年《衞生保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》(或統稱《ACA》)頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA中對製藥和生物技術行業最重要的條款如下：

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《反腐敗公約》的某些條款尚未實施，其他條款受到司法挑戰，以及廢除或取代這些條款或改變其解釋或執行的努力。在拜登政府之前，2017年10月13日，前總裁·特朗普簽署了一項行政命令，終止了根據ACA向保險公司報銷的成本分擔補貼。前特朗普政府得出的結論是，ACA要求向保險公司支付的成本分擔削減或CSR尚未收到國會的必要撥款，並宣佈將立即停止支付這些款項，直到這些撥款到位。幾位州總檢察長提起訴訟，要求阻止政府終止補貼，但他們要求發佈限制令的請求於2017年10月25日被加利福尼亞州的一名聯邦法官駁回。2020年8月14日，美國聯邦巡迴上訴法院在兩個不同的案件中裁定，聯邦政府對之前幾年(包括2017年)未支付的CSR負有全額責任。對於健康保險公司在2018年及以後提出的企業社會責任索賠，將需要進一步的訴訟來確定到期金額(如果有)。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府無需向第三方付款人支付超過120億美元的ACA風險走廊付款，這些付款人辯稱這些付款是欠他們的。2020年4月27日，美國最高法院推翻了美國聯邦巡迴上訴法院的裁決，將案件發回美國聯邦索賠法院，結論是政府有義務根據相關公式支付這些風險走廊付款。

與此同時，國會已經考慮了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經制定了法律，修改了ACA的某些條款，如2017年12月22日頒佈的減税和就業法案，或税法，其中包括一項條款，即從2019年1月1日起，將未能保持1986年國税法第5000A節最低基本保險的個人的税基分擔責任支付減少到0美元。2018年12月14日，德克薩斯州的一家聯邦地區法院裁定，個人強制令是ACA的一個關鍵且不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院裁定，個人授權違憲，並將此案發回下級法院重新考慮其早些時候宣佈全面ACA無效的問題。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃, 以及對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。我們繼續評估ACA及其可能的廢除和取代可能對我們的業務產生的影響。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。除其他外，2018年兩黨預算法案修改了2019年1月1日生效的醫療保險法規，以縮小覆蓋差距

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在大多數醫療保險藥物計劃中，通常被稱為“甜甜圈洞”。2019年12月20日，總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收的凱迪拉克税、基於市場份額的醫療保險提供者税以及對非豁免醫療器械徵收的醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年《美國納税人救濟法》，其中包括進一步減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

目前尚不清楚ACA及其實施，以及廢除、取代或廢除ACA或其實施條例或其部分規定的努力，以及自那以來通過的其他立法變化將如何影響我們的業務。ACA可能會繼續對藥品定價施加壓力，特別是在聯邦醫療保險和醫療補助計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。與ACA相關的其他立法變化、監管變化和司法挑戰仍然是可能的。我們將繼續評估ACA及其可能的全部或部分廢止、替換或失效對我們業務的影響。

藥品定價和報銷

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，我們能否成功地將我們的產品商業化，在很大程度上取決於第三方付款人是否能夠提供足夠的財務保險和報銷，這些付款人包括在美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府付款人，以及管理保健組織、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷和共同支付水平。除了安全性和有效性外，第三方付款人越來越多地對藥品價格提出質疑，並審查其成本效益。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的成本效益。即使有研究，我們的產品也可能被認為比其他產品更不安全、更有效或更具成本效益，第三方付款人可能不會為我們的候選產品提供全部或部分保險和報銷。與美國FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的相比，新批准的產品和覆蓋範圍的報銷可能更加有限。候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。在美國，有關新藥報銷的主要決定通常由衞生與公眾服務部下屬的CMS機構做出。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

在美國以外，確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致商業化延遲。

在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多，特別是當相同的藥物和與美國相同的適應症時。

一旦產品獲得批准，第三方付款人做出的不承保產品的決定可能會降低醫生的利用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。

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控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

政治、經濟和監管的影響正在使美國的醫療行業發生根本性的變化。已經有，我們預計將繼續有立法和監管建議，以改變醫療體系的方式，可能會影響我們的能力銷售我們的產品有利可圖。我們預計，美國國會、州立法機構和私營部門將繼續考慮並可能採取旨在遏制醫療成本上升的醫療政策。這些成本控制措施包括：對政府資助的藥品報銷進行控制；對向政府醫療保健計劃支付處方藥退税的新要求或增加的要求；對醫療保健提供者的控制；對藥品定價的挑戰或限制或禁止通過其他方式對特定產品進行報銷；要求在較昂貴的品牌產品之前嘗試價格較低的產品或仿製藥；修改藥品進口法；擴大管理型醫療保健系統的使用，在這種系統中，醫療保健提供者簽訂合同，以固定的人均成本提供全面的醫療保健；以及為成本效益研究提供公共資金，政府和私人第三方付款人可以利用這一資金做出保險和支付決定。此外，對聯邦預算的擔憂可能會導致實施大規模的聯邦開支削減，包括在短期內削減醫療保險和其他與醫療相關的支出。例如，2011年8月2日，《2011年預算控制法案》除其他內容外，還包括將向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額每財年削減2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修訂，這些削減將一直有效到2030年，但在2020年5月1日至3月31日期間暫時停止, 2022年，由於新冠肺炎大流行。暫停後，自2022年4月1日至2022年6月30日將降低1%的付款，並將於2022年7月1日恢復2%的付款減免。這些削減減少了與我們產品相關的報銷支付，這可能會對我們的收入產生潛在的負面影響。

付款人也越來越多地考慮將新的指標作為償還率的基礎，如平均銷售價格、平均製造商價格和實際採購成本。CMS以全國平均藥品採購成本文件的形式調查和發佈零售社區藥房採購成本信息，為各州醫療補助機構提供其自身報銷和定價方法和費率的比較基礎。很難預測這些不斷演變的報銷機制對支付者覆蓋我們產品的意願的影響。我們參與了醫療補助藥品回扣計劃、340B藥品定價計劃和美國退伍軍人事務部(VA)、聯邦供應時間表(FSS)定價計劃。根據醫療補助藥品退税計劃，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付醫療補助計劃覆蓋的門診藥物的退款，這些藥物分發給醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付，作為向各州提供聯邦資金購買聯邦醫療補助計劃和聯邦醫療保險計劃B部分下的藥物的條件。

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聯邦法律要求任何參加醫療補助藥品回扣計劃的公司也要參與340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥品。340B計劃要求參與計劃的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥品的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B的最高價格是使用法定公式計算的，該公式基於根據醫療補助藥品返點計劃計算的承保門診藥物的平均製造商價格和醫療補助返點金額。340億美元的藥品定價計劃已經發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商向某些醫療機構出售的藥品的價格設定了上限。2018年12月27日，哥倫比亞特區地區法院宣佈340B藥品定價計劃下的報銷公式更改無效，CMS隨後更改了財年2019和2018財年指定承保門診藥物(SCOD)的報銷公式。法院裁定，這一變化不是部長酌情決定的“調整”，而是補償計算的根本變化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決，發現這些變化在部長的權力範圍內。2020年9月14日，原告-被上訴人提交了重新審理EN Banc的請願書，即在全體法院之前, 但在2020年10月16日被拒絕。原告-被上訴人於2021年2月10日向美國最高法院提交了移審令的請願書。2021年7月2日星期五，最高法院批准了這份請願書。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。

為了有資格在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分計劃下使用聯邦資金支付我們的產品，並由某些聯邦機構和受贈人購買，我們參加了VA/FSS定價計劃。根據該計劃，我們有義務根據FSS合同提供我們的產品供採購，並向四個聯邦機構-退伍軍人管理局、美國國防部、公共衞生服務和美國海岸警衞隊-收取不高於法定聯邦最高價格(FCP)的價格。FCP基於非聯邦平均製造商價格，或非FAMP，我們計算並按季度和年度向退伍軍人管理局報告。我們還參與了Tricare零售藥房計劃，根據該計劃，我們對通過Tricare零售藥房網絡分發給Tricare受益人的創新產品的使用支付季度回扣。返點按年度非FAMP和FCP之間的差額計算。

醫療補助藥品回扣計劃、340B計劃和VA/FSS定價計劃，以及與這些計劃下的價格報告和其他義務相關的風險，將在標題下進一步討論。如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響“在第I部分，本年度報告表格10-K的第1A項。

最近，美國國會進行了幾次調查，提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示美國FDA與提議根據2003年聯邦醫療保險處方藥改進和現代化法案以及美國FDA實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安部落合作。美國FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。此外，2020年11月20日，CMS發佈了實施最惠國待遇的臨時最終規則，即最惠國待遇, 根據該模式，某些藥品和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值相似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。此外，加拿大當局已經通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們任何產品的價格產生實質性的不利影響。此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要授權

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拜登政府和國會都表示，將繼續尋求新的立法措施，以控制藥品成本。通過額外的立法使其生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得美國FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據美國FDA擴大准入計劃獲得美國FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，加利福尼亞州頒佈了立法，要求對超過規定的年度藥品價格上漲限制進行通知，並頒佈了其他立法，試圖限制在某些情況下使用聯付卡。

其他監管事項

與批准產品相關的製造、銷售、推廣、進口和其他活動也受到眾多監管機構的監管，包括在美國的FDA、醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部的其他部門、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。銷售、營銷和科學/教育項目必須遵守《食品、藥品和化粧品法》、《反回扣法令》、《虛假申報法》和類似的州法律。定價和回扣計劃必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助回扣要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

不遵守監管要求使公司面臨可能的法律或監管行動。視情況而定，不符合適用的監管要求可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。此外，即使一家公司遵守了美國FDA和其他要求，有關產品安全性或有效性的新信息也可能導致美國FDA修改或撤回產品批准。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規或法規的變化或對現有法規的解釋可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

專利、專有技術、商業祕密

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選藥物、技術和訣竅獲得和維護知識產權保護，以及在不侵犯他人專有權利的情況下開展業務。我們能否成功實施我們的業務計劃並用我們的知識產權保護我們的產品，在很大程度上將取決於我們是否有能力：

我們已經起訴並正在起訴多項專利申請，以保護Vascepa開發計劃期間開發的知識產權。截至本年度報告Form 10-K的日期，我們共收到123項專利申請

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美國已經發布或允許的專利申請，還有30多項專利申請正在等待美國的批准。這123份已獲批准及已發出的申請包括：

補貼通知是在美國專利商標局(USPTO)決定可以從申請中授予專利後發出的。在基礎專利由美國專利商標局發佈之前，補貼通知不提供專利保護。不能保證已發出批准通知的申請將作為專利發佈，或者我們的任何未決專利申請將作為專利發佈。不能保證，如果我們的專利發佈，我們的專利將阻止競爭對手與Vascepa競爭。例如，我們可以選擇在專利訴訟中不主張所有已發佈的專利，而專利或專利中的權利要求可能被確定為無效。

我們是上述專利的擁有者。我們也是其他公司擁有的某些專利的獨家許可人，這些專利涵蓋正在開發的產品。

我們還在美國以外的多個司法管轄區尋求與Vascepa相關的專利申請。在美國以外銷售Vascepa並接受監管審查的地理位置不受美國專利訴訟和判決的影響。在美國以外，沒有涉及Vascepa潛在仿製藥的訴訟懸而未決。Vascepa目前在加拿大、黎巴嫩和阿拉伯聯合酋長國也可以通過處方獲得。在加拿大，Vascepa可以通過加拿大衞生部提供到2027年底的數據保護，此外還有單獨的專利保護，有效期可能延長到2039年。我們正在尋求在歐洲、中國和中東獲得更多對華賽普的監管批准。在中國和中東，我們正在尋求這樣的監管批准，並隨後與商業合作伙伴將華賽普商業化。歐盟委員會的批准為歐盟提供了十年的市場保護。此外，歐洲的專利保護包括：一項允許的專利，涉及使用由96%EPA乙酯組成的4G藥物組合物來治療2033年到期的減少IT人口。此外，歐洲懸而未決的專利申請有可能將專有權延長至2039年。

在某些情況下，我們可能依賴第三方許可方對這些方擁有或控制的專利權或申請進行備案、起訴和維護，包括例如在我們與Mochida的合作下。第三方可能會獲得對我們可能必要或有用的專利或其他專有權利。如果第三方首先發明瞭一種特定的產品或技術，或者在2011年美國發明法的各項條款生效後首先提交了申請

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2013年3月16日，這些締約方可能會獲得足夠廣泛的專利，從而阻止我們利用此類技術或將我們當前和未來的產品商業化。

儘管我們打算盡合理努力保護我們當前和未來的知識產權，並確保我們獲得或開發的任何專有技術不會侵犯其他方的權利，但我們可能無法確定是否存在所有潛在的衝突索賠。因此，存在第三方可能對我們當前或未來的產品或技術提出侵權索賠的風險。此外，第三方可能會獲得阻止銷售我們當前或未來產品的專利，或者要求我們獲得許可並支付高額費用或版税才能繼續銷售此類產品。

我們未來可能會發現存在侵犯我們擁有的或已授權給我們的專利的產品。如果我們對第三方提起法律訴訟以阻止這種侵權行為，無論結果如何，這樣的訴訟可能都是昂貴和耗時的。不能保證我們會勝訴，在這樣的訴訟過程中，我們的專利權可能被認定為無效、不可強制執行或兩者兼而有之。雖然我們打算通過與製造商、員工和顧問簽訂保密協議來保護我們的商業祕密和專有技術，但我們可能無法阻止受此類保密協議約束的各方違反這些協議或第三方獨立開發或瞭解我們的商業祕密。

我們預計，競爭對手可能會不時反對我們為新技術獲得專利保護或將專利技術提交監管部門批准的努力。競爭對手可能會試圖反對我們的專利申請，以拖延批准過程或挑戰我們已授予的專利，例如，通過向美國專利商標局請求重新審查我們的專利，或通過向外國專利局提出反對，即使反對或挑戰幾乎沒有價值。例如，我們的一項專利在歐洲的一項反對程序中被撤銷，原因是根據一項不適用於美國的法律條款確定了不適當的權利要求修訂。這類訴訟通常技術性高、費用高、耗時長，而且不能保證這樣的挑戰不會導致我們受到挑戰的任何專利的縮小或完全撤銷。

人力資本管理

截至2021年12月31日，我們在10個國家和地區擁有約560名全職員工。吸引、培養和留住關鍵的科學、技術、研究、營銷、銷售和其他人員對我們實施和執行業務計劃的能力至關重要，也是業務成功的關鍵。我們招聘和留住這些人才的能力取決於許多因素，包括薪酬和福利、人才發展、職業機會和工作環境。

多樣性和包容性

我們相信，多樣化和包容性的員工隊伍有助於我們更好地將我們的工作與患者、醫生、合作伙伴和其他利益相關者的需求聯繫起來。在招聘和招聘潛在的應聘者時，我們優先考慮態度、智力、職位的能力以及對他們能為公司做出什麼貢獻的評估。我們根據業績提拔員工，強調成就而不是努力，同時支持多樣性的好處。在我們的招聘、晉升、薪酬、留用和其他就業做法中，我們定期評估婦女和少數族裔人口是否受到平等對待。我們尋求在這一領域不斷改進的方法。雖然我們承認並支持多樣性的好處，但個人的招聘和晉升決定是不考慮種族、殘疾、性別、性取向、宗教或年齡等個人特徵的。

上表中，行政領導職務定義為副總裁及以上職務。管理層被定義為董事、經理或同等職位。

員工發展和敬業度

我們相信直接的管理層-員工參與模式，通過這種模式，經理和員工就工作條件、薪酬、合規、安全和晉升機會保持定期對話。我們通過各種溝通方式與員工進行頻繁而透明的溝通，包括書面溝通和市政廳會議。我們相信，這些敬業努力使我們的員工瞭解我們的戰略、宗旨和優先事項，這與我們誠信、卓越運營、協作和對質量的承諾的核心價值觀是一致的，我們相信這種敬業激勵着我們的員工盡其所能。我們的核心價值觀促進了一種賦權和支持的氛圍，

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我們共同努力，把患者放在首位，通過我們的行動和產品改善患者護理。我們鼓勵員工分享想法，相互學習，同時期待高標準的質量和持續改進。

薪酬和福利

我們致力於獎勵、支持和發展能夠實現我們戰略的員工。為此，我們提供全面的獎勵計劃，旨在滿足員工不同的健康和財務需求。我們的計劃包括具有市場競爭力的工資、獎金和基礎廣泛的股票贈與、醫療福利、帶有僱主匹配條款的退休計劃、帶薪假期和探親假，以及對企業健康的堅定承諾。我們利用獨立顧問幫助我們確保我們的薪酬和福利與市場慣例具有競爭力，並符合我們所在地區的法律和法規。

新冠肺炎

在新冠肺炎疫情期間，我們非常重視員工、他們的家人和社區的健康和安全。例如，2020年3月15日，我們暫停了與醫療保健提供者的現場面對面互動，轉而為辦公室員工提供遠程工作。我們是首批宣佈這一行動的製藥公司之一，這一行動是為了提高安全性。我們試圖在這一高度優先事項與我們正在開展的降低中風、心臟病發作和其他主要心血管不良事件(發病率很高)高危患者的工作的高度重要性之間取得平衡，同時也評估我們的主導藥物華賽普是否可以用於降低新冠肺炎感染率或幫助緩解新冠肺炎的症狀。我們絕大多數員工是按固定工資支付的，他們的薪酬並沒有因為新冠肺炎而減少。對於小時工，我們一直採取靈活的做法，確保他們在必要時能夠遠程工作，以避免他們的工時和補償水平大幅減少。我們在世界各地的辦公室實施了混合工作場所模式。我們將繼續監測新冠肺炎在世界各地的影響，並將繼續根據需要調整我們的活動，以保障我們員工、合作伙伴和社區的健康和安全。

組織結構

截至2022年3月1日，我們擁有以下子公司：

截至本年度報告10-K表格的日期，我們的主要經營活動由Amarin Corporation plc、Amarin PharmPharmticals愛爾蘭有限公司和Amarin Pharma，Inc.進行，由歐洲子公司開展的經營活動支持Amarin PharmPharmticals愛爾蘭有限公司。Ester NeuroSciences Limited沒有經營活動。Amarin NeuroScience Limited於2021年1月被清算。

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可用信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據修訂後的《1934年證券交易法》或《交易法》第13(A)和15(D)條提交的報告修正案，均可在我們的網站上免費獲取，或通過以下網址免費獲取：Www.amarincorp.com在向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交或提交此類報告後，應在合理可行的範圍內儘快採取行動。美國證券交易委員會還維護着一個網站，Www.sec.gov，其中包含有關以電子方式向美國證券交易委員會提交的發行人的報告和其他信息。然而，我們不包括我們網站上包含的信息，或通過我們網站上的鏈接可以訪問的信息，作為本Form 10-K年度報告的一部分，或通過引用將此類信息納入本年度報告。

財務信息

本項目1所要求的財務資料在此以表格10-K的形式併入本年度報告的項目8。

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第1A項。國際扶輪SK因素

這份Form 10-K年度報告包含基於我們當前預期的前瞻性信息。由於我們的實際結果可能與我們所作或代表我們所作的任何前瞻性陳述大不相同，本節將討論可能影響我們未來實際結果的重要因素，包括但不限於我們成功將Vascepa和VAZKEPA(統稱為Vascepa)商業化的能力、我們的資本資源、我們臨牀計劃的進展和時機、我們候選產品的安全性和有效性、與監管備案相關的風險、我們候選產品的潛在臨牀好處和市場潛力、商業市場估計、未來的開發努力、專利保護、醫療改革的影響、對第三方的依賴、税收改革的影響。以及下面列出的其他風險。

彙總風險因素

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這一點。這些風險包括但不限於以下風險：

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上述風險因素摘要應與下文完整的風險因素文本一起閲讀，並在本10-K表格年度報告中列出的其他信息中閲讀，包括我們的合併財務報表和相關説明，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中。如果實際發生任何此類風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

與Vascepa商業化和開發相關的風險

我們在很大程度上依賴於Vascepa(二十碳辛乙基)，它在美國的商業化，以及它在歐洲和其他主要市場的開發、推出和商業化。在美國，Vascepa面臨着來自仿製藥的日益激烈的競爭。在歐洲，在獲得中央監管機構的批准後，VAZKEPA最近在德國推出，我們正在獲得各國的相關定價批准；然而，我們可能無法及時或根本成功獲得此類批准，即使成功獲得批准，我們也可能無法在歐洲或其他地方成功將VAZKEPA商業化。

我們公司的成功取決於我們有能力在全球主要市場成功地將我們唯一的產品--Vascepa(二十烷基乙基)膠囊商業化。近年來和目前，我們的大部分財務業績和收入都依賴於我們在美國執行Vascepa開發和商業戰略的能力。Vascepa的仿製版本分別於2020年11月、2021年6月和2022年1月在美國推出。我們預計，鑑於針對我們的專利訴訟裁決，Vascepa在短期內可能面臨來自美國仿製藥公司的更多競爭，這些裁決僅適用於該地區。Vascepa仿製藥銷量的增加可能會繼續對我們在美國的收入和經營業績產生實質性的不利影響。我們最近實施了進入市場戰略，通過將對銷售人員與醫療保健專業人員互動的依賴轉移到通過全方位平臺提供管理式醫療和處方獲取，以努力優化提供商參與並推動Vascepa在美國的需求，並通過這一計劃將我們的美國現場銷售代表減少到約300人。儘管我們相信這一計劃將提供更多使用Vascepa的機會，並最終改善費用結構，但此類努力的實施成本高昂，可能會影響員工士氣，並使招聘和留住有才華的人員更具挑戰性，而且可能不會產生我們預期的所有或任何好處。

我們繼續努力開發，以支持Vascepa在美國以外的主要市場實現商業化。2021年3月，我們宣佈，歐盟委員會或歐盟委員會批准了品牌名為VAZKEPA的二十沙普乙酯的營銷授權申請，以下與萬塞帕(以下統稱為萬塞帕)一起用於降低甘油三酯升高(≥150 mg/dL)、既有心血管疾病或糖尿病並至少增加一種心血管風險因素的高危他汀類治療成年患者的心血管事件風險。2021年9月，我們在德國推出了VAZKEPA，這是我們在歐洲的第一次推出，目前正在歐洲相關司法管轄區獲得VAZKEPA的定價和報銷批准。這一進程是在逐個國家的基礎上進行的，既耗時又複雜。我們可能無法以可接受的條款及時獲得此類批准，甚至根本無法成功。

我們在美國以外的擴張和發展通常不受美國不利專利裁決的影響。在美國以外的開發主要基於美國對Vascepa的第二個適應症批准。第二個適應症，我們認為具有明顯更大的價值潛力，是為了在選定的高危患者中使用該藥來降低心血管風險。

我們一直在歐洲自行開發用於經批准的心血管風險降低適應症的Vascepa，並正在探索在歐洲較小市場和其他主要市場進行戰略合作的可能性。我們目前有多個合作伙伴在選定的地區開發和商業化Vascepa，並打算評估在世界其他地區將Vascepa商業化的潛在合作伙伴。例如，我們在加拿大、中東和大中華區中國的開發和商業化方面進行了戰略合作。然而，我們不能保證這些努力的成功，也不能保證我們對價值潛力的信念是準確的，如果Vascepa的商業化計劃不能滿足美國和歐洲等主要市場的期望，我們的業務和前景可能會受到實質性的不利影響。

Vascepa或我們可能通過研發工作開發的其他產品的開發和商業週期可能會導致我們實現商業成功的能力延遲。例如，在我們於2021年3月獲得歐盟委員會對VAZKEPA的上市批准之前，我們花了十多年的時間進行之前的產品開發。

同樣，如果我們尋求通過許可或收購使我們的開發計劃或產品供應多樣化，此類交易也很耗時，可能會稀釋現有股權，並可能擾亂運營。這些交易可能不會以優惠條款進行，或者根本不會。這些動態可能會限制我們對Vascepa不利的業務條件做出快速反應的能力。如果Vascepa的開發或需求達不到預期，我們可能沒有

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有能力有效地將我們的資源轉移到替代產品的開發上，或及時這樣做，而不會對我們的業務造成實質性的不利影響。因此，我們開發的替代市場和產品的缺乏可能會限制我們創造收入和實現盈利的能力。

在美國，我們在短期內面臨來自仿製藥公司的日益激烈的競爭，我們的收入和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

2020年3月30日，在2020年1月下旬審判結束後，美國內華達州地區法院發佈了一項有利於兩家仿製藥公司的裁決，這兩家公司是雷迪博士實驗室公司和Hikma PharmPharmticals USA Inc.(前身為West-Ward)，以及他們的某些附屬公司，或共同宣佈無效的被告，這些公司宣佈我們的幾項專利無效，以保護我們的藥物在美國FDA批准的第一次用於降低嚴重高甘油三酯水平的使用。這就是眾所周知的海洋標誌。我們尋求將內華達州法院的判決上訴到美國最高法院，但我們沒有成功。

2020年11月，Hikma在有限的範圍內推出了Vascepa的仿製版本，並使用了反映海洋指示的標籤，並根據Reduce-IT試驗的結果修訂了標籤。2020年11月30日，我們對Hikma的一家附屬公司提起專利侵權訴訟，指控其在美國製造、銷售、提供銷售和進口仿製藥二十沙彭乙基膠囊，並以我們聲稱的方式導致侵犯了Vascepa用於降低特定心血管風險的專利。2021年1月25日，我們擴大了這起專利侵權訴訟的範圍，將醫療保險提供商Health Net，LLC包括在內。2022年1月4日，審理此案的地區法院批准了Hikma的駁回動議。我們打算對地區法院的裁決提出上訴。我們還打算繼續積極地與Health Net，LLC進行正在進行的訴訟，但無法預測結果或對我們業務的影響。

2021年6月，雷迪博士推出了仿製藥Vascepa，其標籤與Hikma仿製藥的標籤基本相似。除了批准用於Hikma和Reddy博士的ANDA外，2020年9月11日，Teva PharmPharmticals USA，Inc.或Teva的ANDA還獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的批准。2021年6月30日，Apotex Inc.或Apotex的ANDA獲得了美國FDA的批准。2022年1月，Apotex推出了其仿製藥Vascepa，其標籤與Hikma和Reddy博士的仿製藥的標籤基本一致，而不是降低心血管風險的適應症。

內華達州法院的裁決和上文詳述的相關上訴敗訴可能允許Teva和Apotex根據各自與我們達成的和解協議，在特定情況下推出Vascepa的仿製版本。例如，Teva和Apotex和解協議允許此類公司在我們的免版税許可下推出其仿製藥Vascepa，因為在2020年11月12日聯邦巡迴審查授權發佈後，我們要求EN BANC聯邦巡迴審查的申請未獲批准。每一次仿製藥的發佈都需要採購足夠的產品供應。

通常，一旦一種藥物的仿製藥在市場上上市，仿製藥通常在美國許多州被用來為該藥物的任何使用開處方，但要遵守州報銷法律。儘管在我們的案例中，使用仿製藥版本的Vascepa，無論是主要帶有海洋指示標籤還是Reduce-IT指示標籤，根據某些判例法以及某些Teva和Apotex和解協議條款，可能會進一步受到專利侵權的影響，但我們目前在美國面臨來自Hikma和Dr.Reddy的仿製藥的競爭，並可能在短期內面臨來自這些或更多仿製藥進入者的日益激烈的競爭，這可能會對我們的收入和運營結果產生實質性的不利影響。不能保證我們會成功地阻止在未經美國FDA批准的適應症中使用Vascepa的仿製藥，即使這種使用被確定為侵犯了我們的某些專利主張。

我們認為，Vascepa很難製造，建立製造Vascepa的能力既耗時又昂貴。這些因素可能會限制仿製藥公司可獲得的Vascepa供應量，我們相信Hikma和Reddy博士也經歷過這種情況。我們無法直接瞭解任何仿製藥公司的供應水平，我們依賴自己的經驗以及來自第三方的信息，這些信息可能不可靠。仿製藥公司可能會找到或開發合格的Vascepa供應來源，這些來源我們不知道，而且比我們的來源更有效或更便宜。此外，仿製藥公司可能會説服我們的供應商在向我們供應任何適用的合同承諾之前優先向仿製藥公司供應。雖然我們預計我們的供應商將履行對我們的承諾，但如果仿製藥競爭對手成功地在供應鏈中獲得優勢，Vascepa的製造和供應將受到影響，因此Vascepa的處方可能會減少。此外，我們可能需要與這些供應商提起訴訟，以保護我們的權利，這可能會成本高昂，並分散管理層的注意力。如果供應成本和可獲得性受到影響，或者促銷和教育項目減少，這種情況可能會對我們在美國直接以及可能在美國以外的業務的收入和業績產生實質性的不利影響。

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作為一家公司，我們在將Vascepa在美國以外的地區商業化方面的經驗有限，在開發國際銷售方面可能會失敗。

雖然我們一直在內部和與合作伙伴合作，根據Read-IT的結果和最近歐盟委員會對VAZKEPA的批准，支持在美國以外的審批和商業化努力，但我們在擴大全球足跡方面可能不會成功。例如，我們計劃在歐洲最具商業意義的市場推出VAZKEPA，最近在德國推出了VAZKEPA，這是我們在歐洲的首次推出。對一家公司來説，新藥品的商業推出是一項複雜的、耗費大量資源的任務，我們以前沒有在歐洲經營商業階段製藥業務的經驗。考慮到支持旨在國際擴張的監管和商業努力所需的時間和資源(包括資本)，如果我們在海外創造收入不成功或延遲，我們的運營結果可能會受到實質性和不利的影響。

可能阻礙我們成功將Vascepa商業化的因素包括：

如果我們遭遇上述一種或多種挫折，我們可能無法以具有成本效益的方式進行國際監管和商業努力，或者根本不能，這可能會導致我們的股價下跌。

我們在美國以外創造有意義的收入的能力可能是有限的，包括由於美國以外的付款人施加的嚴格的價格控制和報銷限制。

我們是否有能力在美國以外產生有意義的Vascepa收入，取決於第三方付款人的承保範圍和報銷範圍。在世界各地的許多市場，這些支付者，包括政府醫療系統、私人健康保險公司和其他組織，仍然專注於降低醫療成本，由於醫療成本上升和經濟挑戰，他們的努力有所加強。藥品仍然受到嚴格的審查，以控制成本。因此，支付者在使用生物製藥產品和審查這些產品的價格方面變得更加嚴格，同時要求更高水平的臨牀證據來支持這些產品給患者和更廣泛的醫療體系帶來的好處。當我們的產品受到競爭，包括來自生物仿製藥的競爭時，這些壓力就會加劇。

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在美國以外的許多國家，政府資助的醫療體系是藥品的主要支付者。隨着越來越多的預算限制和對藥品估值的不同看法或挑戰，許多國家的政府和支付者正在採取各種措施來施加價格下行壓力。這些措施可以包括強制價格控制、價格參考、治療參考定價、增加強制要求、激勵仿製藥替代和生物相似使用以及政府強制降價。在這方面，許多國家都有衞生技術評估組織，它們使用成本效益等正式經濟指標來確定新療法的價格、覆蓋範圍和報銷情況；這些組織正在老牌市場和新興市場擴張。許多國家還將覆蓋範圍限制在比監管機構批准的產品標籤更窄的人羣，或者實施數量上限以限制使用。我們預計，各國將繼續採取積極行動，尋求減少藥品支出。同樣，財政限制也可能影響各國在多大程度上願意批准新的和創新的療法和/或允許獲得新技術。

上面討論的動態和發展給我們的產品和行業的定價和潛在用途帶來了壓力。鑑於支付者、生物製藥製造商、政策制定者、醫療保健提供者和獨立組織之間存在不同的利益，相關各方是否以及是否能夠在上述討論的問題上達成一致仍不清楚，任何此類一致的結果也很難預測。我們致力於與整個醫療界合作，確保持續創新，並方便患者獲得所需的藥物；然而，如果無法獲得Vascepa的報銷，或者範圍或金額有限，或者如果定價水平不令人滿意，我們在美國以外成功實現Vascepa商業化的能力可能會受到損害，這可能會對我們的整體業務產生實質性和負面影響。

美國以外的政府和商業付款人的行動已經並將繼續影響我們產品的獲取和銷售

在美國以外，我們預計各國將繼續採取行動減少藥品支出。國際參考定價，或IRP，已經被美國以外的許多國家廣泛使用，以其他國家的產品價格的外部基準為基礎來控制成本。IRP政策可以迅速而頻繁地變化，可能不會反映疾病負擔、適應症、市場結構或各國或地區負擔能力的差異。此外，如果國家衞生技術評估認為一種藥物不能在現有療法之外顯示出足夠的臨牀益處或達到某些成本效益閾值，則各國可拒絕報銷或限制該產品的報銷人口。一些國家還允許協商額外的回扣或折扣。此類談判的結果可能是不確定的，並可能在未來公開披露。一些國家通過國家或區域招標決定可能相互競爭的產品之間的補償，這往往導致一種產品獲得該國家或區域的大部分或全部銷售額。因此，我們不能確定我們是否會及時或根本不確定我們是否會在美國以外的市場談判令人滿意的報銷或定價率，或者即使我們成功地獲得了令人滿意的承保和報銷，我們也可能無法維持這樣的承保和報銷，或者可能面臨付款人向醫生和其他提供者付款的及時性或確定性方面的挑戰，這將對我們在美國以外的商業化努力產生重大和不利的影響。此外，儘管在這種努力中部署了熟練和有經驗的人員, 作為一個組織，我們在美國以外的定價和報銷制度方面經驗有限，外國制度多種多樣且複雜，這可能會阻礙我們及時或根本不能有效地建立令人滿意的定價、覆蓋和報銷水平。

我們無法控制的因素可能會使Vascepa更難獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的市場認可，達到足以滿足我們對商業成功的期望的水平。

2013年1月，我們根據美國食品和藥物管理局對我們的海洋適應症的批准推出了華賽普，作為飲食的補充，用於降低患有嚴重(TG500 mg/dL)高甘油三酯血癥的成年患者的甘油三酯水平。甘油三酯水平非常高的管理指南建議，降低這類患者的甘油三酯水平的主要目標是降低急性胰腺炎的風險。這類患者的次要目標是降低心血管風險。Vascepa對嚴重高甘油三酯血癥患者胰腺炎風險的影響尚未確定，我們的美國FDA批准的標籤和宣傳努力表明了這一事實。

2018年9月，我們公佈了Reduce-IT的TOPLINE結果®，或通過EPA幹預減少心血管事件的Vascepa心血管結果試驗研究。2018年11月，我們宣佈了我們的Reduced-IT心血管結果研究的初步結果，證實了背線主要終點結果的相對風險降低了25%，並有多個強有力的療效證明，包括降低20%的心血管死亡。RECESS-IT是一項多國、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，於2011年11月開始招募。Reduce-IT研究了他汀類藥物對控制良好的LDL-C 41-100 mg/dL(基線中值：75 mg/dL)和其他心血管風險因素，包括持續升高的TG 150-499 mg/dL(基線中值：216 mg/dL)的成年人心血管風險的影響。Reduced-IT TOPLINE結果顯示，該試驗達到了其主要終點，顯示出大約25%的相對風險降低，

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具有高度統計學意義(p

2019年12月，美國FDA批准了Vascepa的另一種適應症和標籤擴展，作為他汀類藥物治療的輔助藥物，以降低TG水平升高(≥150 mg/dL)並已確診為心血管疾病或糖尿病以及兩個或更多其他心血管疾病危險因素的成年患者發生MACE事件的風險。

儘管美國FDA批准了這一適應症，並擴大了Vascepa的標籤，但我們可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這一批准用途的市場接受度，特別是考慮到我們的上訴努力失敗。如果Vascepa沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生足夠的產品收入來持續盈利。市場對Vascepa批准的適應症和用途的接受程度將取決於許多因素，包括：

例如，影響處方藥市場使用的兩個主要因素是其感知的成本效益和在標籤上和標籤外的不同患者羣體中使用的廣度。2019年10月，臨牀和經濟審查研究所(ICER)發佈了關於Vascepa的臨牀有效性和經濟影響的最終證據報告。該報告的結論是，根據該組織的價值評估框架，Vascepa甚至輕鬆達到了最嚴格的“成本效益門檻，因此代表着高的長期性價比”。作為ICER分析Reduce-IT數據的公開會議的一部分，ICER審查委員會討論了是否應該考慮根據Reduce-IT將Vascepa用作他汀類藥物治療的附加藥物，而不是僅用於他汀類藥物治療後甘油三酯水平持續升高的患者，ICER定義的甘油三酯水平至少為135 mg/dL。作為他汀類藥物的補充使用，通常代表着比Reduce-IT研究中研究的患者人數更多，也比美國FDA批准的標籤涵蓋的患者人數更多。相比之下，美國FDA批准的Vascepa標籤反映了一些限制，例如在他汀類藥物治療後甘油三酯水平持續升高的患者中使用，定義為甘油三酯水平至少150 mg/dL，以及旨在確保獲準使用的患者羣體具有足夠高的心血管風險的特定標準。雖然開處方的醫生的臨牀判斷是決定一種藥物在美國的使用廣度的最重要因素，而且往往會導致

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在患者羣體中，超出美國FDA標籤的處方，美國FDA批准的標籤，與臨牀試驗中研究的患者羣體更緊密地聯繫在一起，可能會限制總體使用，並可能使報銷變得更加困難。

由於疫情的影響繼續對我們的業務造成負面影響，正在進行的新冠肺炎疫情造成的業務中斷的持續規模、範圍和持續時間尚不確定。

新冠肺炎的全球傳播在醫療、社會、供應和經濟基礎設施方面造成了顯著的波動、不確定性和中斷。冠狀病毒大流行將在多大程度上繼續影響我們的業務、運營和財務業績，將取決於許多我們可能無法準確預測或計劃的不斷變化的因素，包括：

為了遵守在不同地區實施的旅行限制、社會距離、隔離和其他遏制措施，我們於2020年3月暫停了現場面對面互動。儘管到2020年夏末，我們幾乎所有的外勤人員都有能力按照國家和地方指導的方式恢復與客户面對面的互動，但對這種互動施加了限制。隨着疫苗變種的出現和疫苗方案的發展，面對面的互動對我們來説很難預測，患者去醫生辦公室的數量和接受血液測試的患者數量仍大大低於新冠肺炎之前的水平。2021年9月，為了優化提供商參與度和推動美國對華賽普的需求，並應對新冠肺炎帶來的不斷變化的動態，我們宣佈了我們的入市戰略，其中包括與醫療保健提供商的全方位溝通。圍繞新冠肺炎的情況因地域而異，並隨着時間的推移而變化，新冠肺炎病例中持續存在復發的風險，並在不同的地理位置重新制定方案，因為疫苗對各種毒株的效力仍不確定。雖然我們用虛擬外展和全方位渠道平臺補充了這些面對面的互動，但這些努力可能沒有傳統的面對面互動那麼有影響力。具體地説，通過互聯網或其他渠道接觸醫療保健專業人員可能沒有面對面的互動那麼有成效。

雖然我們有一個地理多元化的Vascepa供應鏈，並相信我們手頭有足夠的庫存在美國各地的藥店和其他批准銷售的市場，以及在與我們的供應商製造的不同階段，但疫情的全球傳播和控制措施是前所未有的，可能會對我們供應鏈中各個點的Vascepa的可用性產生負面影響，包括限制新供應商接受檢查的能力，這將對我們的業務產生重大和不利的影響。自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已獲得美國FDA的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求，以及根據1950年《國防生產法》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的商業產品所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致我們的商業供應出現問題

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與冠狀病毒大流行相關的幹擾也可能推遲確定我們尋求法律補救的能力的時機，因為旅行、業務資源和人員中斷或緩慢恢復到大流行前的水平，就我們的努力和能力而言，以及我們的顧問和法院的努力和能力。與冠狀病毒大流行相關的幹擾可能會推遲VAZKEPA在歐洲啟動商業化的後續步驟的潛在時間，包括在歐洲招聘更多員工的計劃。此外，新冠肺炎已經並可能繼續限制我們與醫療保健專業人員接觸，以幫助教育他們關於VAZKEPA的知識，以便他們更有可能給他們的高危患者開這種藥。而且，與我們在美國的經驗類似，新冠肺炎的影響和社會距離的考慮可能會降低高危患者尋求非緊急預防性醫療的頻率。

與任何心血管結果試驗一樣，隨着時間的推移，國際監管機構或以其他方式對與Reduct-IT相關的進一步數據評估可能會產生更多有用的信息，以更好地瞭解研究結果。如果額外的數據或相關的解釋不符合預期，人們對Reduced-IT結果和Vascepa收入潛力的看法可能會受到影響，我們的股價可能會下跌。

2019年12月，美國FDA批准了Vascepa的另一種適應症和標籤擴展，作為他汀類藥物治療的輔助藥物，以降低TG水平升高(≥150 mg/dL)並已確診為心血管疾病或糖尿病以及兩個或更多其他心血管疾病危險因素的成年患者發生MACE事件的風險。儘管美國FDA已經根據Reduce-IT結果批准了Vascepa用於這種擴展的標籤和適應症，但國際監管機構或其他方面的額外數據評估可能會產生更多有用的信息，以便更好地瞭解研究結果。一般來説，足以傳達試驗結果全貌的試驗數據評估可能需要數年時間才能完成和公佈。當新數據被評估、發佈或提交時，它可能會超出、匹配或不符合投資者的預期。

此外，同一組數據有時可以被解讀為不同的結論。例如，加拿大衞生部批准了一種基於Reduct-IT數據的適應症，該適應症在某些方面與美國FDA和歐洲委員會批准的不同。根據相同的數據，後續監管批准的範圍(如果有的話)也可能有所不同。對數據或新數據的不同解釋可能會影響公眾和醫學界對Reduced-IT的整體療效和安全性數據的看法。

美國和歐洲以外的監管機構和醫療指南委員會可能會考慮以下附加因素，這些因素可能會導致對Reduced-IT的整體療效和安全性數據的評估不同於美國FDA或EC的數據：

如果美國和歐洲以外的監管機構和醫療指南委員會得出的結論與美國FDA或歐盟委員會的結論不同，美國FDA或歐盟委員會可以重新評估其關於Vascepa安全性和有效性的結論。同樣，如果不時發佈的更多數據或分析不符合預期，對Reduct-IT結果的看法以及Vascepa的感知和實際價值可能會受到影響。在這些情況下，我們的收入和業務可能會受到影響，我們的股價可能會大幅下跌。

正在進行的臨牀試驗或新的臨牀數據涉及Vascepa和類似的中到高劑量的二十碳五烯酸或二十碳五烯酸或二十碳五烯酸乙酯，可能會影響公眾對Vascepa的臨牀概況以及Vascepa的商業和監管前景的看法。

正在進行的中到高劑量的Vascepa和二十碳五烯酸乙酯或類似的二十碳五烯酸產品的試驗可能會提供關於Vascepa的效果及其商業和監管前景的進一步信息。

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例如，評估他汀類藥物和EPA聯合療法二級預防效果的隨機試驗(REPORT-EPA；UMIN臨牀試驗註冊號，UMIN000012069)是一項對接受他汀類藥物降低低密度脂蛋白治療的日本慢性冠狀動脈疾病患者進行的研究。患者將被隨機分為對照組(標準治療)或EPA組(標準治療加1.8克/天的二十碳五烯酸)，以檢查與華賽普不同的二十碳五烯酸乙基製劑對心血管事件發生率的影響。還將研究EPA與花生四烯酸的比例與事件發生率之間的關係。這項研究的結果預計在2022年下半年，儘管研究和結果不在公司的控制之下，可能會因新冠肺炎的影響而推遲。

2020年11月，我們宣佈了由我們在中國的合作伙伴Eddingpharm(Asia)澳門離岸商業有限公司(簡稱EDING)進行的Vascepa第三階段臨牀試驗的具有統計學意義的TOPLINE結果，該試驗研究了Vascepa用於治療甘油三酯非常高(≥為500 mg/dL)的患者。儘管這樣的結果與Marine研究的結果相似，但在這個市場上可能需要額外的臨牀開發努力，以證明Vascepa在減少具有持續心血管風險的中國患者的主要不良心血管事件方面的有效性。

我們還資助了關於在新冠肺炎感染環境中使用華賽普的調查性研究。2020年12月12日，我們在2020年國家脂質協會科學會議上宣佈了心臟鏈接-9試驗的陽性臨牀結果，這是在新冠肺炎感染的門診患者中進行的防腐劑研究的第一個結果。研究人員在阿根廷發起的名為Prepare-IT-1的研究結果由歐洲心臟病學會的首席試驗調查員於2021年8月29日提交，結果不符合主要和/或其他研究終點。研究人員在阿根廷發起的名為Prepare-IT-2的研究結果由首席試驗調查員於2021年11月在美國心臟協會科學會議上提交，結果不符合主要和/或其他研究終點。另一項名為緩解的調查研究的結果預計將在明年公佈。

如果其中一項或多項研究的結果不符合預期，人們對Vascepa現有臨牀結果的看法可能會受到影響，例如Marine或Read-IT，或者對Vascepa的臨牀概況和商業價值及其監管地位的看法可能會受到影響。如果發生這種情況，我們的收入和業務可能會受到影響，我們的股價可能會大幅下跌。

我們目前和計劃中的商業化努力可能不會成功增加Vascepa在美國的銷售。

如果我們不能成功地保持一支規模適合我們在美國市場營銷和銷售的銷售隊伍，包括我們的進入市場戰略，包括我們的全方位渠道方法和減少的銷售隊伍，我們的預期收入或我們的費用可能會受到實質性的負面影響，我們可能無法獲得盈利，可能需要削減研發活動或實施其他成本控制措施，或者我們可能需要籌集額外的資金，這可能會導致大幅稀釋或對我們的業務施加相當大的限制。

考慮到與新冠肺炎相關的動態，我們無法預測我們何時能夠大幅恢復並持續我們的業務努力。雖然我們用虛擬推廣補充了傳統的面對面互動，包括我們的全方位渠道平臺，但這些努力可能沒有面對面互動那麼成功。具體地説，通過數字或其他渠道接觸醫療保健專業人員，在推廣Vascepa的使用方面可能沒有面對面的互動那麼有成效。在美國，2020年7月，我們發起了有史以來第一次針對Vascepa的直接面向消費者的促銷活動，展示了在降低高危患者持續心血管風險患者的心血管風險方面的成果。2020年9月，我們啟動了一項新的全國性電視廣告活動，與我們擴大的宣傳活動相關，並進一步補充了額外的數字、護理點和其他形式的醫療保健專業人員和患者教育推廣活動。由於新冠肺炎對美國大部分地區的影響在2020年第四季度惡化，我們暫停了華賽普的電視宣傳，因為我們認為鑑於新冠肺炎疫情對患者就診的影響，成本並不充分。在2021年期間，我們投資了一項有限的直接面向消費者的活動，包括基於電視、數字和社交媒體的促銷活動，以繼續提高消費者對華賽普的認識，併發起了一項教育活動。我現在很清楚了，以幫助醫生和患者更多地瞭解Vascepa和非諾貝特之間的區別，以降低心血管風險。這樣的努力代價高昂，而且不能保證它們會在不久的將來導致Vascepa處方和銷售額的增加，或者根本不會。

我們推廣和供應Vascepa受到監管審查和相關風險的影響。

美國FDA和美國政府對聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)的解釋是，製藥公司推廣其美國FDA批准的產品用於未經美國FDA批准的用途是非法的。根據FDCA和FCA，營銷藥品用於標籤外用途或適應症的公司將面臨相關的代價高昂的訴訟、刑事處罰和民事責任。然而，過去幾年的判例法質疑美國政府，包括美國FDA，能夠並願意尋求阻止與美國FDA批准的產品(如Vascepa)的標籤外使用有關的真實和非誤導性言論。

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2015年5月，我們和一羣獨立醫生對美國FDA提起訴訟，要求聯邦法院宣佈允許我們和我們的代理向醫療保健專業人員推廣Vascepa在主要人羣中的使用，並宣傳Vascepa降低心血管疾病風險的潛力，只要宣傳是真實和無誤導性的。Vascepa的這種使用反映了當時公認的醫療實踐，但沒有得到美國FDA的批准，因此不在當時美國FDA批准的該藥物標籤的覆蓋範圍內。根據FDCA，美國FDA通常認為推廣非標籤使用是非法的。訴訟的標題是Amarin Pharma，Inc.等五、食品藥品監督管理局等。，119 F.Supp.3D196(S.D.N.Y.2015)，提交給紐約南區美國地區法院。在訴訟中，我們主要爭辯説，根據美國憲法第一修正案中適用的言論自由條款，美國FDA限制非標籤宣傳真實和非誤導性信息的規定是違憲的，該條款適用於我們提議的Vascepa推廣。訴訟中的醫生定期治療有心血管疾病風險的患者，正如起訴書所稱，他們有權從阿馬林那裏獲得真實和非誤導性的信息。這起訴訟的原則是，消息靈通的醫生為他們的患者做出更好的治療決定。美國FDA反對這起訴訟，但沒有質疑受試者錨臨牀試驗數據(其安全性數據已經和目前在美國FDA批准的Vascepa標籤中)或與Vascepa相關的同行評議研究以及降低心血管風險的可能性的真實性。

2015年8月，通過法院的宣告性判決，我們在這起訴訟中獲得了初步救濟，該判決確認我們可以進行真實和非誤導性的演講，向醫療專業人員宣傳Vascepa的非標籤使用，即治療甘油三酯持續偏高的患者，並且此類言論可能不會構成FDCA下的品牌錯誤行動的基礎。2015年8月，我們開始在本法庭聲明允許的情況下，向美國的醫療保健專業人員傳達海洋標誌以外的促銷信息。美國FDA沒有對法院的裁決提出上訴。2016年3月，我們解決了這起訴訟，美國FDA和美國政府同意遵守聯邦法院命令的結論，即我們可以發表真實和非誤導性的言論，宣傳Vascepa的非標籤使用，我們建議向醫療保健專業人員做出的某些陳述和披露是真實的和非誤導性的。作為和解協議的一部分，正如法院意見所表達的那樣，鑑於科學和醫學的動態本質是知識的不斷進步，而且隨着新研究和新數據的獲得，公平和平衡的聲明有一天可能在未來變得不完整或具有誤導性，我們同意我們有責任確保我們關於非標籤使用Vascepa的通信保持真實和非誤導性，與聯邦法院的裁決一致。

雖然我們相信，根據適用法律，我們現在可以更廣泛地推廣Vascepa，但美國FDA批准的Vascepa標籤並沒有因這起訴訟和和解而改變，也不需要政府或其他第三方承保或報銷根據法庭聲明促進的Vascepa的非標籤使用。除了傳統上被認為是基於我們基於Reduct-IT結果的Vascepa擴展標籤的標籤上的聲明外，我們還以我們認為真實且不具誤導性的方式主動傳達與Vascepa相關的信息，從而受到美國憲法第一修正案言論自由條款的保護。

生物技術和製藥行業的促銷活動通常受到相當大的監管審查，即使我們在這起訴訟中獲得最終和解的好處，我們的努力也可能受到更嚴格的審查，以確保我們的促銷活動保持在和解協議涵蓋的範圍內。例如，根據和解協議，我們仍有責任確保我們的言論是真實和無誤導性的，這要受到相當大的判斷。我們、美國FDA、美國政府、我們的競爭對手和其他相關方可能不會就我們宣傳材料的真實性和非誤導性達成一致。聯邦和州政府或機構也可能尋求其他方法來阻止我們宣傳未經批准的有關華賽普的真實和非誤導性信息。

2020年6月，我們收到美國司法部(DoJ)的民事調查要求(CID)，通知我們司法部正在調查從2015年1月1日至今，我們的促銷演講者計劃和共同支付豁免計劃的某些方面是否違反了美國反回扣法規和美國民事虛假索賠法案(FCA)，涉及我們和我們之前的聯合營銷合作伙伴KOVA PharmPharmticals America，Inc.或KOVA America銷售和營銷Vascepa。同樣，在2021年3月，美國聯邦貿易委員會(FTC)向我們發出了CID，涉及FTC對我們是否已經或正在從事與Vascepa有關的反競爭行為或不公平競爭方法的調查。紐約州總檢察長也同樣就FTC CID關注的同一主題向我們發出了傳票。調查要求我們出示文件，並回答與特定時間段有關的書面問題或質詢。我們正在與政府合作。我們無法預測這些調查將於何時解決，調查結果或它們對我們業務的潛在影響。這樣的調查可能會耗時長、成本高，並可能對我們的業務產生重大影響和破壞。如果政府認定我們違反了美國反回扣法規、FCA或反壟斷法規，我們可能會面臨鉅額的民事和刑事罰款和處罰。

如果我們的促銷活動或其他業務通過現有或新的解釋被發現違反了任何法律或政府規定，我們可能會面臨曠日持久的訴訟、處罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款以及我們業務的縮減或重組。此外，如果政府各方或我們的競爭對手將我們的索賠視為

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如果是誤導性的或虛假的，我們可能會受到基於公平競爭法規的責任，例如《拉納姆法案》。任何有關我們的促銷活動不真實或誤導性的指控，甚至是毫無根據的指控，都可能造成聲譽損害，並對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們可能無法有效地與競爭對手的藥品競爭。

生物技術和製藥行業競爭激烈。有許多製藥公司、生物技術公司、公立和私立大學以及研究機構積極從事可能與我們的產品相似的產品的研究和開發。尋求開發類似於我們產品的產品和療法的公司數量可能會增加。其中許多公司以及其他現有或潛在的競爭對手可能比我們擁有更多的財政、技術和人力資源，並可能更有能力開發、製造和銷售產品。這些公司可能會開發和推出與我們競爭、比我們更有效或更好的產品和工藝。此外，可能開發的其他技術或產品具有完全不同的方法或方法來實現我們產品的預期目的，這可能會使我們的技術和產品失去競爭力或過時。

我們的競爭對手包括久負盛名的大型製藥和仿製藥公司、特種和仿製藥銷售和營銷公司以及專業的心血管治療公司。隨着Hikma於2020年11月在美國推出Vascepa的仿製藥，Reddy博士於2021年6月推出Vascepa的仿製藥，Apotex將於2022年1月推出更多仿製藥，我們投資於市場教育以發展市場可能不可行，我們在業務的幾個方面保持當前促銷努力和吸引有利商業條款的能力可能會受到不利影響，因為我們面臨日益激烈的仿製藥競爭，或者如果我們推出自己的仿製藥版本。

Woodward Pharma Services LLC目前銷售Lovaza®，該公司於2021年第三季度從葛蘭素史克手中收購。Lovaza是一種僅限處方的omega-3脂肪酸，適用於嚴重的高甘油三酯血癥患者，於2004年獲得美國FDA的批准，並於2005年在美國上市。Lovaza在美國有多種仿製藥版本。其他擁有競爭產品的大公司包括AbbVie，Inc.，該公司目前銷售Tricor®和Trilipix®用於治療重度高甘油三酯血癥和NIASPAN®，主要用於提高高密度脂蛋白膽固醇，但也用於降低甘油三酯。Tricor、Trilipix和Niaspan的多種仿製藥版本也在美國上市。我們在美國FDA批准的指示用途上與這些藥物競爭，特別是這些藥物的多種低成本仿製藥，儘管此類產品在他汀類藥物治療的基礎上沒有獲得美國FDA的批准來降低心血管風險。

此外，2014年4月，由Trygg Pharma AS開發的Omtryg(omega-3-酸性乙酯A)膠囊，一種omega-3的遊離脂肪酸形式(由50%EPA和40%DHA組成)，獲得了美國FDA治療嚴重高甘油三酯血癥的批准。Omtryg尚未商業化推出，但隨時可能推出。

阿斯利康進行了一項長期結果研究，以評估使用Epanova降低患有高甘油三酯血癥的心血管高危患者的他汀類藥物殘留風險。這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照(玉米油)的平行分組設計，據信已納入約1.3萬名患有高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白且心血管疾病風險較高的患者，隨機分為玉米油+他汀組或Epanova+他汀組，每天一次。2020年1月13日，在一個獨立的數據監測委員會的建議下，阿斯利康決定結束STIMENCE試驗，因為它顯示出對患有混合性血脂異常的患者有好處的可能性很低，這些患者患心血管疾病的風險增加。2020年11月，在AHA的科學會議上公佈了來自STERENCE試驗的完整數據，證實Epanova未能達到降低心血管風險的主要終點，並於2020年12月發表在美國醫學會雜誌(JAMA)上。此外，2017年3月，和和研究所(日本和和株式會社的子公司)啟動了一項名為《突出檢查培馬貝特(實驗名稱K-877)在減少伴有高甘油三酯血癥的II型糖尿病患者心血管事件中的作用》的3期心血管結果試驗。科瓦研究所公開估計研究將於2022年5月完成，如果成功，美國監管機構預計將在2023年年中批准這項研究。

2018年，完成了兩項關於omega-3混合物的結果研究，這兩項研究都未能實現其降低心血管風險的主要終點，並發表了兩項薈萃分析，表明omega-3混合物在降低心血管風險方面無效。這些不合格結果研究和分析的結果，雖然不是用Vascepa進行的，但可能會對Vascepa的銷售產生負面影響。例如，維生素D和omega-3試驗的結果，或稱VITAL，在2018年11月10日AHA 2018年科學會議上展示Reduct-IT結果之前宣佈，未能實現其降低心血管事件的主要終點。VITAL是由美國國立衞生研究院資助的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、2x2因子試驗，每天服用2000國際單位的維生素D3和每天1克的omega-3脂肪酸混合物補充劑(Lovaza)，用於癌症和心血管疾病的一級預防。美國全國隊列中有25874名成年人，他們沒有被選為心血管或癌症風險增加的對象。

同樣，在2018年，糖尿病心血管事件研究(ASCEND)試驗的結果公佈，顯示omega-3脂肪酸混合物每天1克的結果可以忽略不計。Ascend是一項由英國心臟基金會資助的2x2析因設計隨機研究，旨在評估阿司匹林每天100毫克與安慰劑和單獨使用歐米茄-3脂肪酸混合物每天1克

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與安慰劑相比，在全國性的英國或英國，超過15,000名沒有ASCVD的糖尿病患者的隊列中，降低了心血管事件的風險。

在2018年由Cochrane基金會提交併單獨發表在JAMA上的一項薈萃分析中，對其他omega-3研究進行了評估。與VITAL和ASCEND研究類似，這些omega-3薈萃分析中的大多數研究都是omega-3混合物，包括DHA，而且大多數是與飲食補充相關的相對較低劑量的omega-3研究和/或他們研究的是相對低風險的患者羣體。在日本進行的JELIS研究是一個例外，該研究對高純度的EPA進行了研究，該研究顯示了積極的結果益處，但在應用於更廣泛的人羣方面存在重大限制。這種omega-3混合物研究的負面結果可能會對包括Vascepa在內的omega-3的總體使用造成誤導性印象，儘管Reduct-IT呈陽性結果，並且Vascepa及其高劑量方案中含有高純度和穩定的EPA活性成分。

最近，在2020年，另一項名為OMEMI的北歐試驗未能證明使用omega-3脂肪酸混合物可以減少心血管事件。OMEMI是一項由研究人員發起的多中心隨機臨牀試驗，旨在評估老年患者(70-82歲)近期心肌梗死患者每日服用omega-3脂肪酸與安慰劑的療效。患者在標準護理的基礎上，每天接受1.8克omega-3脂肪酸(930 mg EPA和660 mg DH)或安慰劑(玉米油)的治療。2020年11月在AHA科學會議上公佈的結果顯示，在複合主要終點(非致命性心肌梗死、非計劃內血管重建、中風、因心力衰竭住院或全因死亡)方面，治療組之間的心血管事件沒有顯著差異，兩年後該終點的各個組成部分也沒有顯著差異。

Matinas BioPharma，Inc.，或稱Matinas，正在開發一種基於omega-3的療法(MAT9001)，用於治療嚴重的高甘油三酯血癥和混合性血脂異常。2014年第四季度，Matinas向美國FDA提交了一份IND申請，要求進行一項治療嚴重高甘油三酯血癥的人體研究，並於2015年6月宣佈TOPLINE結果以其頭對頭比較的短期藥代動力學和藥效學研究在不符合條件的患者中進行MAT9001與Vascepa的比較研究美國FDA批准的Vascepa標籤，並提供了基於生物標記物修改的結果，而沒有結果數據。2017年9月，Matinas宣佈將尋找合作公司來開發MAT9001並將其商業化。2019年3月，Matinas宣佈，公開發行普通股的淨收益將用於MAT9001的開發活動。2020年3月，Matinas宣佈，它在2020年第一季度完成了一項比較臨牀橋接生物利用度研究和一項為期90天的比較毒理學研究的生活部分的臨牀劑量。這兩項研究都是為了支持計劃中的505(B)(2)登記途徑。今年3月，Matinas還啟動了另一項針對甘油三酯升高(150-499 mg/dL)患者的第二階段正面藥代動力學和藥效學研究Enhance-IT，而該研究因新冠肺炎大流行在2020年第一季度暫停，6月恢復登記，並於2020年8月完成。2021年第一季度，Matinas宣佈了Enhance-IT研究的TOPLINE結果，指出LYPDISO或MAT9001在PD人羣中甘油三酯從基線到治療結束的變化百分比的主要終點上不符合Vascepa的統計意義。Enhance-IT的一個關鍵次要終點是血液中二十碳五烯酸水平的測量，這被視為確定降低心血管風險的關鍵替代標記物。在Enhance-IT中，服用LYPDISO的患者的血漿EPA濃度顯著高於服用Vascepa的患者，與Vascepa相比，基線EPA水平的變化相對增加了46%。Matinas公司宣佈，Enhance-IT的結果表明LYPDISO作為一種降低心血管風險的藥物具有潛力，並宣佈它正在尋求外部合作伙伴關係，以進一步開發用於心血管結果指示的LYPDISO。結果, Matinas不再計劃尋求治療重度HTG的適應症，而是專注於更廣泛的心血管風險降低適應症。

2018年6月，NeuroBo製藥公司(以前名為Gphaire治療公司)宣佈，其候選藥物GemCabene在嚴重高甘油三酯血癥患者中的2b期試驗或Indigo-1的Topline結果呈陽性。GemCabene是一種每日一次的口服藥片，適用於一些高膽固醇血癥人羣和嚴重的高甘油三酯血癥人羣。2018年8月，美國FDA要求格菲爾在開始任何進一步的臨牀試驗之前進行額外的長期毒性研究，從而有效地將GemCabene置於臨牀擱置狀態。2020年3月，NeuroBo宣佈完成了所要求的研究，2020年5月，該公司宣佈收到美國FDA的書面通知，稱針對重度HTG的GemCabene臨牀開發計劃仍處於部分臨牀擱置狀態。2019年6月，格菲爾宣佈了家族性部分性脂營養不良(FPL)/NASH的2期試驗的頂級臨牀結果，在該試驗中，GemCabene在子組患者中安全地達到了主要終點。ASCVD患者中純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)、雜合性家族性高膽固醇血癥(HeFH)和非家族性高膽固醇血癥的3期研究正在計劃中。NeuroBO目前正在評估GemCabene作為新冠肺炎的急性治療方法。

非洲免疫有限公司有一種口服小分子候選藥物epeleuton(DS-102)，正在開發中，用於治療肝臟、肺和代謝系統的多種疾病，包括高甘油三酯血癥和降低心血管風險。目前，針對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的第二階段臨牀試驗正在進行中，並計劃在美國進行高甘油三酯血癥和2型糖尿病(Triage)的臨牀試驗。2019年11月，非洲免疫有限公司宣佈了對非酒精性脂肪肝患者進行的表白蛋白第二階段探索性研究的積極結果，在該研究中，表白蛋白分子降低了甘油三酯。

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改善血糖控制，減少炎症標誌物。2020年8月，非洲免疫組織報告了非酒精性脂肪性肝病患者使用依普利通的Ph2a研究結果。儘管Eleuton未能達到主要終點以顯示對肝酶升高的影響，但它顯示出顯著降低甘油三酯、HbA1c和降低心血管風險的潛力。2020年9月，非洲免疫公司宣佈開始在代謝綜合徵患者中使用Epeleuton進行甘油三酯和血糖控制，或稱Triage，這是一項針對患有高甘油三酯和2型糖尿病的患者進行的IIb期研究，目的是評估口服EPeluton膠囊與安慰劑治療高甘油三酯血癥和2型糖尿病的安全性和有效性。結果預計將在2022年第三季度公佈。

根據美國FDA之前的溝通，包括與其審查Vascepa錨定適應症相關的溝通，我們的理解是，美國FDA不準備批准任何基於生物標記物修改的治療心血管風險的療法，而沒有心血管結局研究數據，根據情況，潛在的降低低密度脂蛋白-膽固醇的療法除外。特別是，我們的理解是，美國FDA不準備批准任何主要基於證明甘油三酯水平降低的數據的治療。在我們看來，美國食品和藥物管理局的這一立場沒有改變，特別是考慮到在RECLUTE-IT研究中顯示的積極益處與甘油三酯水平之間的顯著獨立性，以及從REDUTE-IT研究中獲得的好處，支持Vascepa的積極效果是Vascepa獨有的，並超出了降低甘油三酯的範圍。如果美國FDA改變這一立場，可能會對我們產生負面影響，因為它會使其他產品更容易實現心血管風險降低的適應症，而不需要事先進行漫長而昂貴的心血管結果研究。

Vascepa還面臨着來自膳食補充劑製造商的競爭，這些製造商將omega-3產品作為營養補充劑進行營銷。這類產品被美國FDA歸類為食品，而不是處方藥或非處方藥。在這方面，美國以外的大多數監管制度都是類似的。這類產品的一些推廣者擁有比我們更多的資源，在促銷聲明或製造質量、一致性和隨後的產品穩定性方面，不受與處方藥相同的標準的限制。我們已經成功地對試圖利用Reduct-IT結果來推廣其產品的補充劑製造商採取了成功的法律行動。然而，無論臨牀研究結果和其他科學數據如何，我們不能確定醫生和藥劑師是否會將美國FDA批准的、僅限處方的狀態、僅限EPA的Vascepa純度和穩定性或美國FDA的嚴格監管視為相對於omega-3膳食補充劑的顯著優勢。

雖然VAZKEPA目前是歐洲唯一一種被批准用於在REDe-IT研究的高危患者中降低心血管風險的藥物，而且與美國一樣，加拿大和中東目前沒有其他直接競爭對手，但我們的競爭對手包括大型、成熟和經驗豐富的製藥公司、特種和仿製藥公司、營銷公司和專門的心血管治療公司，我們沒有在美國以外將產品自我商業化的經驗。

最近的心血管結果試驗和薈萃分析顯示，含有DHA的低劑量和高劑量omega-3脂肪酸混合物對接受包括他汀類藥物在內的現代藥物治療的患者沒有實質性的好處。由於低劑量omega-3 CV結果試驗失敗，歐洲監管機構得出結論，omega-3脂肪酸藥物(特別是Lovaza®/Omacor®)每天1克的劑量對於預防心臟病發作患者的進一步事件並不有效。每天研究4克的omega-3混合物的強度試驗也未能證明對心血管有益。

隨着仿製藥公司的競爭對手尋求在美國和其他地方與仿製的Vascepa競爭，我們可能會面臨更多的專利挑戰和更多的專利訴訟。

經1984年修訂的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》修訂的FDCA允許美國FDA批准Vascepa等品牌藥物的仿製藥的ANDA。我們將仿製藥申請過程稱為“ANDA過程”。ANDA流程允許競爭對手的公司獲得與批准的品牌藥物具有相同活性成分、劑型、強度、給藥途徑和標籤的藥物產品的上市批准，但不必進行和提交臨牀研究以確定擬議仿製藥的安全性和有效性。代替這種臨牀研究，ANDA申請者需要提交數據，證明其產品與品牌產品生物等效性，通常基於藥代動力學研究。

作為獲得美國FDA批准對先前由美國FDA批准的產品進行修改的替代途徑，申請人可以根據FDCA(作為Hatch-Waxman修正案的一部分制定)第505(B)(2)條提交新藥申請或NDA。這項法律規定允許在至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或不是為申請人進行的研究，並且申請人沒有從數據所有者那裏獲得參考權的情況下提交保密協議。Hatch-Waxman修正案允許申請人依賴美國FDA對已獲得美國FDA批准的藥物的安全性和有效性的調查結果，該藥物是基於其他人進行的臨牀前或臨牀研究得出的。除了依賴美國FDA先前對參考藥物產品的安全性和有效性的調查結果外，美國FDA還可能要求公司進行額外的臨牀前或臨牀研究，以支持對參考產品的修改獲得批准。

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如果品牌產品的仿製版本或第505(B)(2)條的申請依賴於美國FDA先前對先前批准的產品的安全性和有效性(包括其替代強度)的發現，則申請人必須向美國FDA證明美國FDA出版物中所列參考產品的任何專利，該專利被稱為“已批准的藥物產品與治療等效性評估”，或稱為“橙皮書”。具體而言，申請人必須在申請書中證明：

《哈奇-瓦克斯曼修正案》要求，如果藥品的申請人全部或部分依賴於美國FDA對Vascepa的事先批准，則如果申請人尋求在要求Vascepa並列在Orange Book中的專利到期之前銷售其產品，則必須將其申請通知我們，即“第四款”通知。根據Hatch-Waxman修正案，在仿製藥公司收到美國FDA的確認信之前，不得根據Hatch-Waxman修正案發出真正的第四款通知，確認其ANDA足夠完整，可以進行實質性審查。

第四款通知需要包含詳細的事實和法律聲明，解釋申請人認為建議的產品沒有侵犯我們的專利或相關專利無效或兩者兼而有之的依據。在收到有效通知後，品牌產品製造商可以選擇在收到每個通知之日起45天內，向聯邦地區法院提起專利侵權訴訟，起訴任何尋求批准其產品的仿製藥公司。如果此類訴訟在這45天內開始，《哈奇-瓦克斯曼修正案》規定，美國FDA有權在30個月內對提議的仿製藥給予最終批准，這一期限從收到第四款通知之日開始。一般而言，在根據產品的法規排他性地位為品牌產品提交通用申請的一段時間內，如果在提交完整的ANDA申請(不包括對申請的修正或補充)的日期之前，Orange Book中沒有列出任何專利，則ANDA申請可由美國FDA批准，而不考慮暫緩執行。對於有權獲得五年獨家地位的產品，Hatch-Waxman修正案規定，如果品牌產品包含對Orange Book中列出的專利無效或未侵權的證明，則ANDA申請可在美國FDA批准品牌產品四年後提交。在這種情況下，30個月的逗留期限從五年專營期結束時開始。如果任何一方在訴訟中不合作，法定暫緩可以縮短或延長，如果法院在不到30個月的時間內做出裁決，法定暫緩可以終止。如果訴訟在30個月期限屆滿前得到有利於ANDA申請人的解決, 延期將立即取消，美國FDA對該申請的審查可能會完成。這類訴訟往往既耗時又昂貴，如果此類專利得不到支持，或者如果發現仿製藥競爭者沒有侵犯此類專利，可能會導致仿製藥競爭。

除了上述ANDA專利訴訟外，我們還可能面臨與《橙書》中與Reduced-IT研究相關的專利相關的專利訴訟。根據Hatch-Waxman修正案，對於含有先前已批准的活性部分的藥物產品，通常授予三年的專營期，例如，當申請包含贊助商進行的對批准申請至關重要的新臨牀研究(生物利用度研究除外)的報告時。因此，我們獲得了三年的獨家經營權，這與我們的sNDA對Reduced-IT研究結果的批准有關。這種為期三年的排他性保護禁止美國FDA批准ANDA的上市申請，ANDA是美國FDA認為具有與Vascepa相同的批准條件(例如，相同的適應症和/或其他使用條件)的候選產品，或提交給美國FDA的以Vascepa為參考產品的505(B)(2)NDA，直到2022年12月13日，即自美國FDA批准Read-IT sNDA之日起三年。雖然這三年的排他性通常會阻止在這段時間內根據我們的Read-IT指示進行此類批准，但這並不排除基於我們的海洋指示的ANDA的試探性或最終批准。在三年的專營期內，美國FDA可能會接受並開始對此類與減少IT相關的申請進行審查。這種為期三年的獨家授權並不能阻止一家公司在此期間質疑Reduced-IT專利的有效性。這種為期三年的排他性也可能不會阻止美國FDA批准只依賴自己的數據來支持變化或創新的保密協議。監管排他性是對與Vascepa相關的已頒發專利提供的排他性的補充。

我們還可能通過一種稱為各方間審查的程序，面臨對我們專利有效性的挑戰。締約方間審查是通過美國專利商標局的專利審判和上訴委員會進行的審判程序。這樣的訴訟可以在法定的一年窗口內由送達與ANDA申請有關的侵權投訴觸發，或在任何時候由未收到投訴的實體提起。這類程序可以審查專利中一項或多項權利要求的可專利性，審查的依據是具體的實質性理由，例如根據某些現有技術提出的權利要求是顯而易見的指控。

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我們打算大力執行與Vascepa相關的知識產權，但我們無法預測懸而未決的訴訟、任何上訴或任何隨後提起的訴訟或各方之間的審查的結果。

一般來説，如果ANDA申請者在ANDA下滿足美國FDA對Vascepa仿製藥的批准要求，美國FDA可以在Hatch-Waxman 30個月的逗留期和Hatch-Waxman 36個月的監管排他期內暫時批准ANDA。如果ANDA申請人的申請在任何適用於品牌、參考上市藥品的排他性到期之前是可批准的，則向ANDA申請人發出暫定批准。臨時批准不允許申請人銷售仿製藥產品，並推遲最終的ANDA批准，直到適用的排他性保護到期。

市場上提供的Vascepa的仿製藥，即使只基於海洋適應症，也經常被用來滿足該藥物任何預期用途的處方。如果任何獲得批准的ANDA申請者能夠大量供應該產品，仿製藥公司就可以在市場上推出Vascepa的仿製藥，就像Hikma和Reddy博士分別在2020年11月和2021年6月所做的那樣，儘管兩家公司的規模都很有限。儘管推出Vascepa的仿製藥也會受到任何訴訟和解條款和專利侵權索賠(包括任何新的索賠和可能會受到上訴的索賠)的約束，但提起此類訴訟的成本可能高得令人望而卻步，或者可能對我們的資源造成很大限制。

2021年7月9日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，指示美國FDA繼續澄清和完善仿製藥的審批框架，並確定和解決任何阻礙仿製藥競爭的努力。

任何程度的仿製藥進入都會限制我們在美國的銷售，這將對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。此外，即使競爭對手推出仿製藥的努力最終不成功，有關此類開發正在進行的看法和/或與此類進展相關的消息或與訴訟結果相關的消息也可能對Vascepa的聲譽或我們公司的感知價值和我們的股票價格產生重大影響。此外，仿製藥進入市場，無論是否限於其批准的適應症，都可能造成市場混亂，從而導致市場增長總體放緩，無論仿製藥進入的淨價高於還是低於品牌藥物的淨價。這種幹擾包括零售藥店和批發商進入仿製藥市場的潛在庫存短缺，這可能導致患者處方的填寫被推遲或放棄。仿製藥的贊助商通常不會為幫助醫療專業人員和高危患者瞭解新藥的市場教育倡議提供資金，這種新藥，尤其是最近推出的一種藥物，可能會限制整體增長。某些國家對品牌藥品的推廣施加限制，特別是如果仿製藥進入市場的價格低於品牌藥品。雖然一些有仿製藥競爭的公司選擇推出授權的仿製藥，以對抗這樣的看法，無論是真實的還是想象的，如果推出仿製藥更便宜，授權的仿製藥通常與減少或取消對相關品牌藥物的宣傳相一致, 從而限制了市場增長的程度，並可能收縮已實現的市場滲透率的總體規模。雖然授權仿製藥可能有利可圖，但授權仿製藥的市場增長機會可能少於品牌藥物的推廣，因此我們還沒有推出授權仿製藥Vascepa。

Vascepa中的活性藥物成分製造困難且耗時，通常需要相當高的提前計劃和長期財務承諾，以確保在需要時有足夠的產能可用，也許並不令人意外的是，據報道，我們的仿製藥競爭對手供應有限，其中一家對我們提起訴訟，聲稱我們從事了與我們建立足夠供應滿足我們需求相關的反競爭行為，在我們認為是由仿製藥競爭對手推動的活動中，政府機構正在調查我們的業務，因為它與Vascepa活性藥物成分的供應有關。帶有類似指控的消費者訴訟也已被提起。這種動態可能會干擾我們的商業計劃。

Vascepa中的活性藥物成分製造困難且耗時，通常需要相當提前的規劃和長期的財務承諾，以確保在需要時有足夠的產能可用。我們投入了十多年的資源和費用，與我們的第三方活性藥物成分供應鏈一起開發技術訣竅、製造工藝和相關的監管批准，幫助我們的供應商在全球範圍內滿足我們的臨牀和商業需求。根據Hikma和Reddy‘s博士的聲明，生產他們的仿製版本Vascepa所需的Vascepa的有效藥物成分供應有限。我們認為，這可能是因為他們對這種脆弱的活性成分缺乏足夠的規劃、技術訣竅和專業知識。

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按照仿製藥行業的慣例，2021年4月27日，Reddy‘s博士在新澤西州美國地區法院地區對我們提起訴訟(案件編號2：21-cv-10309)，指控我們違反了各種反壟斷行為，這些行為源於與供應Vascepa活性藥物成分有關的反競爭行為。尋求的賠償包括對雷迪醫生、付款人和消費者造成的所謂經濟損害的賠償，三倍的損害賠償以及其他成本和費用。雷迪也在尋求針對被指控的違規行為的禁令救濟。消費者團體隨後提起訴訟，聲稱類似的違規行為，並指控這些被指控的違規行為導致消費者獲得更高的價格。這樣的訴訟可能會耗時長、成本高，並可能對我們的業務產生重大影響和破壞。我們相信我們有有效的辯護理由，並將對這些指控進行有力的辯護，但無法預測結果。

我們還收到了美國聯邦貿易委員會的民事調查要求和紐約州總檢察長的傳票，涉及我們在Vascepa中供應活性藥物成分的做法。我們認為，政府的這種接觸可能是由仿製藥競爭對手推動的。政府問詢要求我們出示文件，並回答與指定時間段相關的問題。我們正在與這些機構合作。這樣的調查可能會耗時長、成本高，並可能對我們的業務產生重大影響和破壞。我們無法預測這些調查將於何時解決，調查結果或它們對我們業務的潛在影響。如果政府認定我們違反了反壟斷法，我們可能會面臨鉅額民事罰款和處罰。

Vascepa是一種僅限處方的omega-3脂肪酸產品。Omega-3脂肪酸也被其他公司作為非處方膳食補充劑銷售。因此，在美國，Vascepa受到非處方藥競爭和消費者替代的影響。這種動態也存在於美國以外的市場。

我們唯一的產品，Vascepa，是一種處方形式的EPA，一種乙酯形式的omega-3脂肪酸。甘油三酯形式的omega-3脂肪酸的混合物是各種食物中自然存在的物質，包括富含脂肪的魚類。Omega-3脂肪酸被其他人以多種化學形式作為非處方膳食補充劑銷售。我們不能確定醫生和其他供應商是否會認為Vascepa的藥用級別、純度以及已證明的有效性和安全性比未經驗證和監管鬆散的omega-3脂肪酸膳食補充劑具有更好的治療效果。此外，美國FDA尚未全面執行我們認為某些omega-3脂肪酸產品製造商提出的非法聲明，以達到我們認為根據適用法律和法規的適當程度，例如，聲稱某些經過化學改變的產品是膳食補充劑，以及某些此類產品降低甘油三酯水平或降低心血管風險。

此外，十多年來，在受到某些限制的情況下，美國FDA明確允許銷售含有omega-3脂肪酸EPA和/或DHA的補充劑的膳食補充劑製造商直接向消費者提出以下合格的健康聲明：支持性但非決定性的研究表明，食用EPA和DHA omega-3脂肪酸可能會降低冠心病的風險。然而，根據美國FDA的執法活動，這些公司不被允許提出暗示或暗示治療心血管疾病的聲明。

這些因素使膳食補充劑在一定程度上與萬事達競爭。雖然我們已採取步驟解決這些競爭性問題，並計劃繼續大力這樣做，但我們可能不會成功。

例如，2018年10月29日，我們向美國聯邦法院提起了兩起訴訟，分別針對不同的膳食補充劑公司，因為它們非法利用Reduced-IT心血管結果研究的結果，虛假和欺騙性地聲稱其omega-3膳食補充劑產品在降低心血管風險方面有效。這些案件的被告是OMax Health，Inc.和Coromega Company，Inc.。2019年4月，基於我們的案件實力和可用的法律補救措施，OMax和Coromega根據條款解決了這些訴訟，OMax和Coromega同意了我們投訴中的基本上所有要求。根據和解協議，Coromega和OMax同意公開更正他們之前錯誤地建議Reduct-IT心血管結果試驗支持omega-3膳食補充劑的安全性和有效性的聲明。每家膳食補充劑公司還承認，根據聯邦法律，作為一般事項，膳食補充劑可以合法地銷售來補充飲食，但不能合法銷售來治療、緩解或預防心血管疾病等疾病。

同樣，2017年8月30日，我們向美國國際貿易委員會(ITC)提起訴訟，起訴含有合成生產的乙酯或再酯化甘油三酯形式的omega-3產品的製造商、進口商和分銷商，這些產品含有比DHA或用作膳食補充劑的任何其他單一成分更多的EPA。這起訴訟要求ITC對潛在的不公平競爭方法和涉及在美國進口和銷售損害或威脅損害國內行業的物品的不公平行為進行調查。2017年10月，ITC決定不啟動我們要求的調查。我們向美國聯邦巡迴上訴，但法院維持了ITC的裁決。2019年7月30日，我們向美國最高法院提交請願書，尋求對聯邦巡迴法院的裁決提出上訴，該請願書於2019年12月9日被駁回，結束了這起訴訟。我們還與美國FDA就通過公民請願程序和其他方式合成生產的omega-3產品的主題進行了接觸。

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此外，如果Vascepa在保險和提供折扣後的淨價顯著高於其他公司作為膳食補充劑銷售的商用omega-3脂肪酸的價格(由於保險公司沒有承保或其他原因)，醫生和藥劑師可能會推薦這些零售替代品，而不是為Vascepa開處方或填寫處方，或者患者可以自己選擇服用商用omega-3脂肪酸。此外，保險計劃可能會越來越多地實施直接或間接有利於補充劑使用而不是Vascepa的保單。雖然Vascepa的定價與許多競爭療法相比，甚至在某些情況下低於許多競爭療法，特別是在考慮到保險覆蓋範圍的情況下，但這樣的定價可能不足以讓醫療保健提供者或患者選擇Vascepa，而不是選擇可能被認為費用更低或更容易獲得的替代療法。如果醫療保健提供者或患者更喜歡膳食補充劑而不是開出Vascepa，我們可能會在如何為產品定價方面受到限制，或者Vascepa的市場接受度可能低於預期，這將對我們的收入和運營結果產生負面影響。

Vascepa銷售對我們的商業價值 美國以外的地區可能比我們預期的要小，包括產品報銷的充分性，例如在歐洲，這可能會因國家/地區而異，導致潛在的患者准入限制。

不能保證Vascepa在美國以外的市場。例如，儘管我們已獲得歐盟委員會批准將VAZKEPA在歐洲商業化，但由於我們預計將通過我們的合作伙伴EDING獲得VAZKEPA在中國大陸中國、香港、澳門和臺灣或中國地區的上市批准，適用的監管機構可能會對產品的使用、分銷或營銷條件施加限制，在某些情況下可能會對產品的上市後監督、批准後研究或臨牀試驗施加持續要求。

此外，確保足夠的報銷對任何治療藥物的商業成功至關重要，美國以外市場上藥物的定價和報銷水平可能是不可預測的，各國之間的差異很大。在一些外國國家，包括歐洲的主要市場，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品的監管營銷批准後，與個別政府當局進行的定價談判可能需要6至12個月或更長時間。獲得償還所需的時間往往因國家而異，目前無法可靠地預測。在某些歐洲國家，確保產品報銷是商業推出的必要條件。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項藥物經濟學研究，將Vascepa與其他現有療法的成本效益進行比較。這樣的藥物經濟學研究可能代價高昂，結果也不確定。如果我們的產品無法得到報銷、延遲或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。如果Vascepa的定價和報銷水平低於我們的預期，那麼Vascepa的可負擔性和市場準入可能會受到不利影響，因此這些地區的市場潛力將受到影響。

由於負面的商業動態，我們或我們的合作伙伴甚至可能選擇不在市場上營銷Vascepa，即使在獲得監管部門批准後也是如此。此外，對於我們可能在美國以外的地區獲得批准的任何適應症，包括在這種批准的適應症中的實際患者數量可能比我們預期的要少。此外，我們可能會通過比美國或我們沒有法規或知識產權排他性的司法管轄區更寬鬆的監管途徑，在不同的司法管轄區面臨與Vascepa類似或被視為等同的產品的競爭。如果這些市場動態中的任何一個存在，我們產品在這些地區的商業潛力將受到影響。

我們的產品和營銷工作受到廣泛的審批後政府監管。

一旦候選產品獲得美國FDA的上市批准，就需要滿足許多批准後的要求。除其他事項外，獲得批准的保密協議的持有者必須履行美國FDA和其他監管機構強制執行的定期和其他監測和報告義務，包括監測和報告不良事件以及產品未能達到批准申請中的規格的情況。申請持有人還必須向監管機構提交廣告和其他宣傳材料，並報告正在進行的臨牀試驗。

關於銷售和營銷活動，除美國和其他國家/地區的其他適用聯邦和地方法律外，廣告和促銷材料還必須符合美國FDA的規定。我們第一修正案訴訟和和解的結果可能會導致政府審查我們的促銷努力，或者以其他方式更密切地監控我們的業務。行業贊助的科學和教育活動也必須符合美國FDA和其他要求。在美國，向醫生分發產品樣品必須符合美國處方藥營銷法的要求。生產設施仍受美國FDA的檢查，必須繼續遵守美國FDA的藥品現行良好製造規範要求，即cGMP。申請持有人必須獲得美國FDA的批准才能更改產品和製造，具體取決於更改的性質。此外，參與生產和分銷批准藥品的藥品製造商和其他實體將接受美國FDA和州政府機構的定期突擊檢查，以檢查其是否符合cGMP要求。

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我們還必須遵守2010年3月頒佈的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)下的聯邦透明度要求，該法案經《醫療保健和教育協調法案》(Health Care And Education Conciliation Act)修訂，或統稱為《ACA》，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生和教學醫院以及醫生所有權和投資利益支付和其他價值轉移有關的信息。我們還可能通過我們的客户和合作夥伴直接或間接地受到各種欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於美國反回扣法規、美國FCA和類似的州法律，這些法律除其他外，會影響我們擬議的銷售、營銷和科學/教育資助計劃。我們參加了美國醫療補助藥品退税計劃、美國退伍軍人事務部的聯邦供應時間表或FSS，以及其他政府藥品計劃，因此，我們必須遵守有關報告和付款義務的複雜法律和法規。我們還必須遵守要求，收集和報告與我們的產品相關的不良事件和產品投訴。我們的活動還受美國聯邦和州消費者保護法和不正當競爭法的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔重大責任。在其他國家的許多這樣的領域也存在類似的要求。

根據情況不同，不符合審批後要求可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品審批，或拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。我們也可能被要求為我們的合作伙伴的不遵守規定負責，例如我們的前聯合推廣合作伙伴KOWA America。如上所述，2020年6月，我們收到美國司法部的CID通知，司法部正在調查我們在2015年1月1日至今期間的促銷演講者計劃和共同支付豁免計劃是否違反了美國反回扣法規和美國FCA，涉及我們和我們之前的聯合營銷合作伙伴KOVA America銷售和營銷Vascepa。紐約州總檢察長也同樣就FTC CID關注的同一主題向我們發出了傳票。調查要求我們出示文件，並回答與特定時間段有關的書面問題或質詢。我們正在與政府合作。我們無法預測這些調查將於何時解決，調查結果或它們對我們業務的潛在影響。這樣的調查可能會耗時長、成本高，並可能對我們的業務產生重大影響和破壞。如果政府認定我們違反了美國反回扣法規、FCA或反壟斷法規，我們可能會面臨鉅額的民事和刑事罰款和處罰。此外，即使我們遵守美國FDA和其他要求, 有關產品安全性或有效性的新信息可能會導致美國FDA修改或撤回產品批准。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改藥物批准的標籤和營銷，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。不利的監管行動，無論是批准前還是批准後，都可能導致產品責任索賠，並增加我們的產品責任敞口。我們還必須與其他產品競爭，以獲得適用的第三方支付和保險計劃下的承保和報銷資格。

此外，上述所有因素也可能適用於在美國以外地區獲得的任何監管批准。例如，在歐洲，對標籤外促銷的限制在某些方面比美國更嚴格，包括涉及與股東的某些溝通的限制。鑑於我們在美國以外的市場營銷和產品商業化方面缺乏經驗，在某些地區，我們可能需要依賴第三方，如我們在加拿大、中國和中東的合作伙伴，以幫助我們處理任何此類問題，並且我們對此類合作伙伴的控制有限或沒有控制權。

美國和外國司法管轄區的醫療保健系統的立法或監管改革可能會影響我們銷售Vascepa的盈利能力。

我們單獨或與合作伙伴成功地將Vascepa或任何未來產品商業化的能力，在一定程度上將取決於政府和衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人為產品提供保險和報銷的程度。美國和外國政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務支付者為控制或降低醫療成本所做的持續努力，可能會對我們為我們的產品設定公平價格的能力以及我們創造收入、實現和保持盈利的能力產生不利影響。請參閲“商業-美國醫療改革和立法“以及“業務-藥品定價和報銷“瞭解更多細節。

此外，對於我們來説，從聯邦醫療保險和私人付款人那裏尋求保險和補償的過程既耗時又昂貴。我們的產品可能不被認為具有成本效益，政府和第三方私人健康保險覆蓋範圍和報銷可能無法為患者提供我們未來的任何產品，或者足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的產品。我們的運營結果可能會受到ACA以及未來可能頒佈或通過的其他醫療改革的不利影響。此外，美國對管理型醫療的日益重視將繼續給藥品定價帶來壓力。例如，正在考慮在政府和私人付款人計劃中擴大膳食補充劑的使用，以補充或取代藥物。此外，成本控制舉措可能會降低我們或任何潛在合作伙伴從我們未來的任何產品中獲得的價格，並可能對我們的盈利能力產生不利影響。

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這些和類似的監管動態，包括最近Vascepa的仿製藥進入市場，以及近期可能推出更多的仿製藥，可以 影響我們以商業合理的條款將Vascepa商業化的能力，並限制Vascepa的商業價值。

如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們參與了醫療補助藥品回扣計劃、340B藥品定價計劃和退伍軍人管理局的FSS定價計劃。根據聯邦醫療補助藥品退税計劃，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付由醫療補助受益人分發並由州醫療補助計劃支付的所覆蓋門診藥物的退款，作為向各州提供聯邦資金用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下我們的藥物的條件。這些退款基於我們每月和每季度向CMS報告的定價數據，CMS是管理醫療補助藥物退款計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，對於創新者產品，每種藥物的最佳價格通常代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何商業實體的最低價格，計算結果包括所有銷售和相關的回扣、折扣和其他價格優惠。我們未能遵守這些價格報告和返點付款義務，可能會對我們的財務業績產生負面影響。

ACA對醫療補助藥品退税計劃進行了重大改革。CMS發佈了一項最終規定，並於2016年4月1日生效，以實施ACA下的醫療補助藥品退税計劃的變化。最終法規的發佈已經增加，並將繼續增加我們的成本和合規的複雜性，已經並將繼續耗費時間來實施，並可能對我們的運營結果產生重大不利影響，特別是如果CMS挑戰我們在實施最終法規時所採取的方法。

聯邦法律要求，任何參與醫療補助藥品回扣計劃的公司也必須參與公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥物。340B計劃要求參與計劃的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥品的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B上限價格是根據根據醫療補助藥品回扣計劃計算的涵蓋門診藥物的平均製造商價格和醫療補助回扣金額使用法定公式計算得出的，一般來説，受醫療補助價格報告和回扣責任約束的產品也受340B上限價格計算和折扣要求的約束。根據ACA、其他立法或法規，未來對製造商平均價格和醫療補助退税金額的定義的任何額外更改都可能影響我們的340B最高價格計算，並對我們的運營結果產生負面影響。

管理340B項目的美國衞生資源和服務管理局(HRSA)發佈了一項最終規定，涉及340B最高價格的計算，以及對故意向承保實體收取過高費用的製造商施加民事罰款的規定，該規定於2019年1月1日生效。我們還被要求每季度向HRSA報告我們的340B最高價格。民事罰款條例的實施以及任何其他最終條例和指導意見的發佈可能會以我們無法預料的方式影響我們在340B計劃下的義務。此外，可能會提出立法，如果獲得通過，將進一步將340B計劃擴大到更多的覆蓋實體，或者將要求參與的製造商同意為住院設置中使用的藥物提供340B的折扣定價。

定價和返點計算因產品和計劃而異，非常複雜，通常會受到我們、政府或監管機構和法院的解釋。就我們的醫療補助定價數據而言，如果我們意識到我們上一季度的報告不正確，或者由於重新計算定價數據而發生了變化，我們有義務在這些數據最初到期後的三年內重新提交更正後的數據。這種重述和重新計算增加了我們遵守管理Medicaid藥品返點計劃的法律和法規的成本，並可能導致我們在過去幾個季度的返點責任超額或未成年。價格重新計算也可能影響我們根據340B計劃提供產品的最高價格，或者可能要求我們向340B覆蓋的實體發出退款。

如果我們被發現故意向CMS提交任何虛假的定價信息，或者如果我們沒有及時提交所需的價格數據，可能會受到重大的民事罰款。這種行為也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥品回扣協議的理由，在這種情況下，聯邦政府可能無法根據聯邦醫療補助或聯邦醫療保險B部分為我們覆蓋的門診藥物支付款項。如果我們被發現故意和故意向340B覆蓋的實體收取超過法定最高價格的費用，也可以適用重大的民事罰款。我們不能向您保證，CMS或HRSA不會發現我們提交的材料不完整或不正確。

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如上所述，為了有資格在聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下使用聯邦資金支付我們的產品，並由某些聯邦機構和受贈人購買，我們參加了退伍軍人管理局的FSS定價計劃。作為該計劃的一部分，我們有義務根據FSS合同提供我們的產品供採購，根據該合同，我們必須遵守標準的政府條款和條件，並向四個聯邦機構(退伍軍人管理局、美國國防部或國防部、公共衞生服務和美國海岸警衞隊)收取不高於法定聯邦最高價格或FCP的價格。FCP基於非聯邦制造商平均價格，或非FAMP，我們計算並按季度和年度向退伍軍人管理局報告。根據適用法律，明知提供與非FAMP備案相關的虛假信息可能會使製造商因每一項虛假信息而受到重罰。這些義務還包含廣泛的披露和認證要求。

我們還參與了Tricare零售藥房計劃，根據該計劃，我們對通過Tricare零售藥房網絡分發給Tricare受益人的創新產品的使用支付季度回扣。返點按年度非FAMP和FCP之間的差額計算。我們被要求在Tricare協議上列出我們的承保產品，以便這些產品有資格被納入國防部處方。如果我們就我們的FSS合同或Tricare協議向政府收取過高費用，無論是由於FCP錯誤陳述還是其他原因，我們都需要將差額退還給政府。未能進行必要的披露和/或識別合同多收費用可能會導致根據FCA和其他法律法規對我們提出指控。對政府的意外退款，以及對政府調查或執法行動的迴應，將是昂貴和耗時的，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

政府和其他第三方付款人報銷程序的變化可能會限制我們營銷和銷售我們批准的藥物的能力。這些變化可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

在美國、歐洲和全球其他地區，藥品的銷售在一定程度上取決於消費者能否從第三方付款人那裏獲得報銷，比如政府和私人保險計劃。第三方付款人決定他們將覆蓋哪些產品和服務，以及他們將在什麼條件下這樣做。他們還為這些產品和服務建立報銷率。越來越多的第三方付款人正在挑戰醫療產品和服務的價格。一些第三方付款人福利方案限制報銷，向患者收取自付費用，或者不提供特定藥物或藥物類別的保險。

此外，某些總部位於美國的醫療保健提供者正在轉向管理式醫療系統，在這種系統中，這些提供者簽訂合同，以固定的人均成本提供全面的醫療服務，包括處方藥。我們無法預測第三方醫療保健付款人採用的報銷政策。

我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、醫療保健組織的影響力越來越大、額外的立法和行政提案以及Vascepa仿製版本的推出，我們的產品銷售將面臨定價和報銷壓力。此外，我們可能面臨產品保險範圍的限制或排除，特別是在仿製藥競爭加劇的情況下。如果我們未能成功地確保和維持我們批准的藥物的報銷範圍，或者在這樣做方面出現重大延誤，我們可能難以實現市場對我們的批准藥物和我們獲得批准的研究候選藥物的接受，我們的業務可能會受到損害。國會已經通過了醫療改革，並可能制定進一步的改革，這可能會對整個製藥業產生不利影響，因此可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

正在進行的醫療立法和監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。請參閲“商業--當前和未來的立法“和《商業-美國醫療改革和立法》".

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。制定和實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

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不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些第三方受聯邦1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)的隱私和安全要求的約束。雖然我們不受HIPAA的直接約束--但提供某些員工福利除外--但如果我們、我們的關聯公司或我們的代理人故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可識別個人身份的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得個人信息的臨牀試驗受試者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

RECESS-IT心血管結果試驗部分是通過歐洲經濟區的臨牀站點進行的。因此，我們受到額外的隱私限制。在歐盟，個人健康數據的收集和使用受GDPR的規定管轄。GDPR對處理個人數據的法律基礎提出了幾項要求，其中可能包括與個人數據有關的個人的同意、提供給個人的信息以及個人數據的安全和保密。GDPR還對將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國實施了嚴格的規則。2020年，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)的一項裁決宣佈，歐盟-美國隱私盾牌框架無效，該框架是美國公司根據GDPR的跨境數據傳輸限制從歐洲進口個人信息的主要機制之一，並引發了人們的疑問，即歐盟的標準合同條款，即SCC，作為隱私盾牌的主要替代方案之一，是否可以合法地用於從歐洲向美國或大多數其他國家傳輸個人信息。此外，2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐洲經濟區內的控制器或處理機向歐洲經濟區以外設立的控制器或處理機傳輸數據，或以其他方式遵守GDPR, 並且不受GDPR的約束。新形式的標準合同條款已經取代了以前根據數據保護指令採用的標準合同條款。我們將被要求過渡到新形式的標準合同條款，這樣做將需要大量的努力和費用。新的標準合同條款也可能影響我們的業務，因為考慮到轉讓影響評估的繁重要求和新標準合同條款對出口商施加的重大義務，總部位於歐洲的公司可能不願利用新條款將個人信息轉移到第三國合法化。如果不遵守GDPR的要求以及歐洲經濟區成員國的相關國家數據保護法，可能會限制歐洲經濟區的監管批准，或對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。GDPR可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守這些和/或新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響。

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美國FDA、其他監管機構和行業組織嚴格監管可能對處方藥和演講節目等促銷活動提出的促銷主張。如果我們或我們的合作伙伴被發現不當宣傳Vascepa的用途、療效或安全性，或被發現違反了法律或適用的法規，我們可能會面臨鉅額罰款和其他責任。政府可能會設法阻止我們在當前的法院裁決和訴訟和解之外宣傳真實和非誤導性的信息，或者尋求在我們自己或通過第三方進行的宣傳工作中發現違反其他法律或法規的行為。

美國FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥進行促銷宣傳的行為。特別是，一般而言，美國政府的立場是，產品不得用於未經美國FDA批准的用途，這一點反映在產品的批准標籤上。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。美國FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。即使我們獲得了美國FDA對Vascepa的營銷批准，用於海洋適應症和基於Reduce-IT研究的心血管風險降低，並且我們相信我們與美國FDA達成的和解協議為我們的其他推廣努力提供了一定程度的保護，醫生仍然可以給他們的患者開Vascepa用於治療美國FDA批准的Vascepa標籤或我們的和解協議中未包括在適應症聲明中的疾病。如果我們被發現在訴訟和解條款之外或違反聯邦或州政府可能確定為可接受的條件推廣Vascepa，我們可能會受到政府的鉅額罰款和其他相關責任，例如根據FDCA、FCA或其他責任理論。政府還可能要求我們對我們以前的聯合推廣合作伙伴KOWA America、我們在美國以外的商業化合作夥伴或我們為幫助我們實施業務計劃而保留的其他第三方的不遵守規定負責。

此外，根據適用的法律，存在激勵措施，鼓勵競爭對手、員工和醫生舉報違反藥品促銷活動規定的行為。這些激勵措施可能導致所謂的“舉報人訴訟”，作為訴訟的一部分，這些人試圖收取一部分據稱因推銷超出標籤聲明的藥品而向政府機構多收的款項。這些激勵措施還可能導致我們在市場上錯誤描述競爭對手的產品，因此，我們可能會被起訴，要求我們對競爭對手進行所謂的損害賠償。這類訴訟，無論有無可取之處，通常都很耗時且辯護成本高昂。這類訴訟還可能導致相關的股東訴訟，這些訴訟的辯護成本也很高。

2020年6月，我們收到美國司法部的CID通知，司法部正在調查我們在2015年1月1日至今期間的促銷演講者計劃和共同支付豁免計劃是否違反了美國反回扣法規和FCA，涉及我們和我們之前的聯合營銷合作伙伴KOWA America銷售和營銷Vascepa。同樣，在2021年3月，聯邦貿易委員會向我們發出了與聯邦貿易委員會的調查有關的CID，調查我們是否已經或正在從事與Vascepa有關的反競爭行為或不公平競爭方法。紐約州總檢察長也同樣就FTC CID關注的同一主題向我們發出了傳票。調查要求我們出示文件，並回答與特定時間段有關的書面問題或質詢。我們正在與政府合作。我們無法預測這些調查將於何時解決，調查結果或它們對我們業務的潛在影響。這樣的調查可能會耗時長、成本高，並可能對我們的業務產生重大影響和破壞。如果政府認定我們違反了美國反回扣法規、FCA或反壟斷法規，我們可能會面臨鉅額的民事和刑事罰款和處罰。

如果我們不能滿足監管機構對質量、安全、療效和數據隱私等廣泛的監管要求，我們可能無法在其他司法管轄區開發和獲得監管機構對Vascepa的監管批准或營銷未來的產品。

我們研發工作的成功在一定程度上取決於我們的能力以及我們的合作伙伴或潛在合作伙伴滿足我們或我們的合作伙伴或潛在合作伙伴最終打算在獲得批准後銷售此類產品的司法管轄區的監管要求的能力。藥品的開發、製造和銷售受到美國和其他地方政府當局的廣泛監管。在美國，美國FDA通常要求對每種藥物進行臨牀前測試和臨牀試驗，以確定其安全性和有效性，並進行廣泛的藥物開發，以確保其質量，然後才能將其推向市場。其他司法管轄區的監管當局也有類似的要求。獲得監管批准的過程漫長而昂貴，這種批准的發放也是不確定的。臨牀試驗的開始和完成速度以及從監管部門獲得上市批准的時間可能會因許多因素而延遲，其中包括：

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即使我們從尋求監管批准的努力中獲得積極的結果，從早期的臨牀前研究或臨牀試驗中，我們也可能不會在未來的努力中取得同樣的成功。我們或潛在合作伙伴進行的臨牀試驗可能無法提供足夠的安全性和有效性數據，無法為候選產品獲得必要的監管批准。如果臨牀試驗不能證明我們所需適應症的安全性和有效性，可能會損害該候選產品以及其他候選產品的開發，我們的業務和運營結果將受到影響。

例如，在2013年10月，作為對我們的錨數據和sNDA審查的一部分，美國FDA召開了公共諮詢委員會會議，期間有一項關於以下方面的討論：在服用安慰劑的那一組中，觀察到的名義上在統計學上與基線相反的顯著變化，而在背景他汀類藥物治療方面，安慰劑組的某些血脂參數，包括低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯，提出了疑問，即在錨試驗中使用的輕液體石蠟油或礦物油、安慰劑，在生物方面可能並不是惰性的，並且可能被視為人為地誇大了青蒿素與安慰劑進行比較時的臨牀效果。最終，在2012年，在美國FDA批准Vascepa之前，該機構在審查了海洋和錨定試驗並考慮了其他有關礦物油的數據後，沒有確定礦物油具有生物活性的有力證據。最終得出的結論是，組間差異可能為Vascepa的治療效果提供了最合適的描述，而安慰劑組中導致組內變化的任何因素都可能隨機分配到所有治療組。因此，美國FDA於2012年7月批准Vascepa用於海洋指示，美國FDA沒有質疑錨試驗數據的真實性，並且，關於我們與美國FDA達成的允許我們宣傳錨研究結果的協議，美國FDA沒有尋求要求我們包括與先前關於礦物油安慰劑的問題相關的任何資格。

此外，關於2019年美國FDA對Reduce-IT數據和sNDA的審查，該機構確定，當兩者聯合使用時，不能排除礦物油和他汀類藥物之間的相互作用導致他汀類藥物吸收減少的可能性，就像在Reduce-IT的一些患者中的情況一樣，該機構認為，間接證據表明，礦物油對他汀類藥物的吸收存在潛在的抑制作用。然而，美國FDA的探索性分析表明，低密度脂蛋白膽固醇值對到達主要終點的時間的影響在數值上很小，不太可能改變治療受益的總體結論。然後，美國FDA根據這一評估和所有可用的數據，批准了基於Reduct-IT結果的新的適應症聲明和標籤。這件事表明，未來可能會出現這樣的擔憂，可能會影響我們的產品開發、監管審查或公眾對我們產品和未來前景的看法，包括減少IT結果。

任何獲得的批准都可能在範圍上受到限制，可能需要額外的批准後研究，或者可能需要添加標籤聲明，包括方框警告，重點關注可能影響我們候選產品商業潛力的產品安全。任何這些或類似的情況都可能對我們獲得新適應症批准的能力產生不利影響，並影響我們產品的銷售收入。即使在監管機構批准產品商業化的情況下，監管或法律要求可能會隨着時間的推移而發生變化，或者可能會確定與產品有關的新的安全或功效信息，這可能會導致產品從市場上撤回或類似的使用限制。臨牀試驗或產品或與產品製造商有關的以前未知的問題的發現，可能會導致監管問題，阻止未來擬議的產品批准和/或對該產品或製造商的限制，包括從市場上撤回適應症或產品，這將對我們的潛在收入來源產生負面影響。

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隨着我們繼續建設我們的基礎設施以實現Vascepa的商業化，我們可能會在成功管理我們的運營規模方面遇到困難。

建立、維護、擴大和精簡商業基礎設施的過程是困難、昂貴和耗時的。我們最近實施了進入市場戰略，通過將對銷售人員與醫療保健專業人員互動的依賴轉移到通過全方位渠道平臺提供管理式醫療和處方獲取，努力優化提供商參與並推動美國對Vascepa的需求。因此，正如2021年9月22日宣佈的那樣，我們已經將我們的美國野戰部隊減少到大約300名銷售代表。隨着我們觀察進入市場戰略的結果以及受新冠肺炎影響的做法趨於穩定，我們將繼續評估我們的需求，包括是否需要填補空缺職位，或者適當地擴大或進一步精簡我們的銷售隊伍，以滿足我們的業務需求。我們的銷售團隊向美國特定地區的一小部分醫生和其他醫療保健專業人員推廣Vascepa，而且規模不夠大，不足以號召所有醫生。

除了在美國削減銷售隊伍和轉向全方位渠道外，我們還將繼續單獨和與國際合作夥伴合作，支持美國以外的監管努力，以減少IT結果為基礎。隨着我們的業務隨着我們產品銷售額的預期增長而擴大，我們預計我們將需要管理與各種合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。未來的增長和精簡工作將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括需要確定、招聘、維持和整合適當數量的員工。例如，在歐洲，我們在2021年開始時約有50名專業人員參與審批前和啟動前規劃以及其他商業準備活動，到2021年底增長到約250名專業人員，並計劃根據各國的情況繼續增加我們的歐洲員工。獲得償還所需的時間往往因國家而異，目前無法可靠地預測。雖然我們認為我們對VAZKEPA的成本效益有很強的論點，但此類補償談判的成功可能會對我們招聘和留住人員的能力以及實現VAZKEPA在歐洲的商業機會產生重大影響。我們未來的財務業績以及我們將衞塞帕商業化並有效競爭的能力在一定程度上將取決於我們有效管理未來增長的能力，而這種努力可能會被正在進行的或恢復的新冠肺炎協議中斷。為此，我們必須能夠有效地管理我們的發展努力，並僱用、培訓、整合和保留適當的管理水平。, 行政、銷售和營銷人員，管理商業組織的經驗有限。我們可能無法完成這些任務，如果我們沒有完成其中任何一項任務，可能會阻礙我們成功地發展我們的公司。

我們的生命週期管理目前在很大程度上取決於我們開發、獲得監管部門批准並將尚未披露的他汀類藥物的固定劑量組合商業化的能力。

具體地説，我們的藥物開發工作受到任何藥物開發計劃固有的風險和不確定性的影響。由於在開發和生物等效性甚至潛在的額外試驗(根據特定監管機構的要求)的進展過程中涉及的風險和不確定性，以及獲得監管批准所涉及的時間和成本等因素，我們無法合理估計我們的藥物開發計劃或任何特定固定劑量組合的成功開發的時間、完成日期和成本或成本範圍。任何固定劑量組合的潛在成功將取決於許多因素，包括以下因素：

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們為商業市場和臨牀試驗提供的產品取決於與第三方製造商和供應商的關係。

我們沒有內部製造能力，我們的臨牀和商業產品供應依賴合同製造商。我們不能確保我們將成功地製造我們可能獨立開發的任何產品，或者與我們的第三方製造商達成製造安排(如果有的話)。此外，如果我們的製造商停止與我們做生意，或遇到延誤、供應短缺或對產能的過度需求，我們可能無法及時獲得足夠數量的產品，甚至根本無法獲得足夠數量的產品。如果我們不能繼續以以下方式運營我們的業務關係

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如果對我們和我們的供應商有足夠的利潤，我們供應鏈中的某些成員可能會通過向競爭對手(如仿製藥公司)供應產品，通過違反我們的協議或其他方式與我們競爭。

任何製造問題、影響製造設施的自然或人為災難、政府行動或合同製造商的損失都可能擾亂我們的運營並導致銷售損失。對供應商的任何依賴都可能涉及幾個風險，包括可能無法獲得關鍵材料，以及對生產成本、交付時間表、可靠性和質量的控制減少。供應商問題對未來合同製造造成的任何意想不到的中斷可能會延誤產品發貨、增加我們銷售商品的成本和/或導致銷售損失。如果我們的供應商無法向我們供應足夠數量的活性藥物成分、原料藥(原料藥)或膠囊散裝產品(藥品產品)，這將對我們繼續將Vascepa商業化的能力產生重大不利影響。

我們擁有為Vascepa採購原料藥和採購支持我們供應鏈的其他服務的合同自由。我們已經與多家供應商簽訂了供應協議，這些供應商也依賴其他第三方供應商生產原料藥和銷售Vascepa所需的其他元素。我們在供應鏈中從多個供應商採購原料藥和其他零部件的戰略一直是擴大製造能力，保持競爭優勢，並降低依賴任何單一供應商的風險。

擴大製造能力和鑑定這種能力是複雜的，並受到許多法規和其他操作挑戰的制約。我們需要供應能力，以支持我們在美國的Vascepa和歐洲的VAZKEPA的直接商業化。我們還致力於為我們在加拿大、中國、中東和北非的商業合作伙伴和分銷商提供供應，在我們尋求其他國家的商業機會時，我們預計會有潛在的額外供應需求。我們供應商的資源各不相同，而且是有限的；與預計的擴展和資格相關的成本可能會很高。而且，供應採購和產能擴大的交付期很長，需要提前做出某些與供應相關的決定和承諾，例如在中國和多個歐洲國家進行商業投放之前。不能保證我們任何一家供應商的擴張計劃都會成功。我們生產原料藥的綜合能力取決於我們原料藥供應商的持續資質，還取決於現有供應商滿足我們供應需求的能力，可能還取決於新供應商的資質。我們的每一家原料藥供應商都概述了潛在的進一步產能擴張計劃，其中一些擴張計劃因新冠肺炎和其他市場不確定性而推遲。如果美國FDA沒有批准其他原料藥供應商作為ANDA的一部分，我們的原料藥供應將僅限於我們從之前批准的供應商那裏購買的原料藥。同樣，EMA最初並未批准將我們在美國用於Vascepa的每一家供應商用於歐盟的VAZKEPA。雖然我們相信我們有足夠的VAZKEPA供應來支持我們在歐洲的初步發射計劃, 我們在歐洲的供應將是有限的，直到更多的供應商獲得資格認證，而新冠肺炎可能會推遲這些資格認證，而且我們與歐盟認可的供應商之間的製造問題風險敞口並沒有通過讓更多供應商獲得資格來減輕我們的目標。如果我們的第三方製造能力沒有擴大和/或不符合適用的法規要求，我們可能無法供應足夠數量的Vascepa來滿足預期需求。我們不能保證我們能夠以可接受的條款與任何未來的製造商簽訂合同，也不能保證任何這樣的替代供應商不會為了滿足我們的要求而要求我們進行資本投資。或者，我們對供應的購買可能會超過對Vascepa的實際需求。

不能保證與我們簽約封裝原料藥的現有供應商和未來供應商將繼續具有按照我們的規格生產產品的資格，也不能保證當前和任何未來供應商將具有滿足對Vascepa的預期需求的製造能力。

我們可能購買太多或不足以滿足實際需求的供應，這可能會對我們的財務業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們與供應商的某些協議包括最低購買義務和有限排他性條款。這些購買通常是基於滾動的12個月預測進行的，這些預測部分對我們具有約束力，其餘部分可能會受到我們的調整，但受到某些限制。我們的某些協議還包括合同最低採購承諾，而不考慮滾動的12個月預測。我們可能無法購買足夠數量的Vascepa來滿足實際需求，或者我們可能被要求購買比實際需求更多的供應量。在任何一種情況下，此類事件都可能對我們的財務業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們在從製造商到患者的分銷渠道中對第三方的依賴使我們面臨限制我們盈利能力的風險，並可能限制我們向大市場細分市場供應Vascepa的能力。

我們主要向有限數量的主要批發商，以及選定的地區批發商和郵購藥房供應商，或我們的分銷商或客户的集體銷售Vascepa，然後再將Vascepa轉售給零售藥店，然後再轉售給患者和醫療保健提供商。鑑於他們控制着Vascepa的很大一部分市場，這些各方對我們行使了相當大的議價能力。這種議價能力導致我們在出售Vascepa時承受越來越高的折扣。此外，支付者有很大的自由度來改變個別產品的規定立場或實施

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其他阻礙患者接受醫療保健專業人員開出的治療的障礙。這些付款人障礙包括要求患者在服用Vascepa之前嘗試另一種藥物，即所謂的Step Edits，以及要求醫療保健提供者在開出處方後事先獲得授權，然後患者才能通過他們的醫療計劃報銷Vascepa處方的費用。此外，藥房福利經理實施的計劃阻礙了Vascepa的使用，例如越來越高的免賠額。提高免賠額的一個實際影響是，它們可能會導致患者推遲在今年早些時候為無症狀、慢性護理藥物(如高甘油三酯血癥)開處方，直到患者達到免賠額，然後Vascepa的費用更多地由他們的保險公司承擔。總體而言，這些動態對我們銷售Vascepa的盈利能力產生了負面影響，並可能隨着時間的推移而增加，進一步影響我們的經營業績。這些行業參與者之間的整合可能會增加來自這些市場動態的壓力。

Vascepa等藥品的製造、包裝和分銷受美國FDA和類似外國監管機構的監管。如果我們或我們的第三方製造商不能滿足這些要求，我們的產品開發和商業化努力可能會受到實質性的損害。

Vascepa等藥品的製造、包裝和分銷受美國FDA和類似的外國監管機構的監管，必須按照美國FDA的cGMP和外國監管機構的類似要求進行。在這些cGMP以及國際人用藥品註冊技術要求協調理事會(ICH)的法規和指南下運營的製造商數量有限，它們都有能力生產並願意生產Vascepa。如果我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規、要求或指導方針，可能會導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能批准我們的產品上市、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或自願召回產品、運營限制以及刑事起訴和處罰，任何這些都可能對我們的業務產生重大不利影響。如果我們不能通過現有和潛在的原料藥供應商生產符合要求的規格的Vascepa，我們可能會推遲成功供應產品以滿足預期需求，我們預期的未來收入和財務業績可能會受到重大不利影響。

製造過程或程序的更改，包括產品生產地點的更改或第三方製造商的更改，可能需要美國FDA根據美國FDA的cGMP對製造過程和程序進行事先審查和預先批准。任何新的設施都可能受到美國FDA的批准前檢查，並將再次要求我們證明產品與美國FDA的可比性。如果與我們簽約的任何第三方製造商未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有能力或資源，或者與不同的第三方製造商達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點，如果有的話。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗或商業分銷都可能顯著推遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始第三方製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換第三方製造商，我們將被要求核實新的第三方製造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究, 任何新的製造工藝都將根據之前提交給美國FDA或其他監管機構或經其批准的規格生產我們的產品。與新第三方製造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，第三方製造商可能擁有該第三方製造商獨立擁有的與我們候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對此類第三方製造商的依賴，或要求我們獲得此類第三方製造商的許可，以便讓其他第三方製造商生產我們的產品或候選產品。此外，對於供應我們候選產品的第三方製造商，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的臨牀供應之間進行銜接研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

非物質文化遺產指南中也有類似的外國要求。此外，新冠肺炎的某些限制影響了監管機構對設施進行檢查的能力，並可能影響進一步批准的時間。這種審查可能既昂貴又耗時，可能會推遲或阻止產品的發佈。

此外，美國FDA和外國監管機構要求我們能夠持續地以商業數量和特定質量反覆生產原料藥和成品，包括證明產品穩定性，並記錄我們做到這一點的能力。這一要求稱為過程驗證。工藝驗證包括穩定性測試、雜質測量和通過驗證的測試方法測試其他產品規格。如果美國FDA認為工藝驗證或所需測試的結果不令人滿意，Vascepa的商業供應可能會推遲，或者我們可能無法供應足夠數量的Vascepa來滿足預期需求。2020年3月27日，前總裁·特朗普

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簽署CARE法案以應對新冠肺炎大流行。在整個新冠肺炎疫情期間，公眾對關鍵醫療產品的可得性和可及性一直感到擔憂，CARE法案加強了美國FDA在藥品短缺措施方面的現有權威。根據《CARE法案》，我們必須制定風險管理計劃，以確定和評估針對某些嚴重疾病的批准藥物的供應風險，或針對生產藥物或原料藥的每個機構的情況。風險管理計劃將在檢查期間接受美國FDA的審查。如果我們的市場產品供應短缺，我們的業績可能會受到實質性影響。

美國FDA和類似的外國監管機構也可能在任何時候對產品的製造、包裝或測試實施新的要求，或改變其對現有要求的解釋和執行。如果我們或我們批准的供應商不能遵守規定，我們可能會受到監管、民事訴訟或處罰，或者我們可能會被禁止製造或銷售衞塞帕，所有這些都可能對我們的業務產生重大和不利的影響。此外，由於疫情緩解努力或其他因素導致的政府業務減少，可能會推遲美國FDA或類似外國監管機構的及時監管審查。例如，自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，美國FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，美國FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。美國FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法來評估公共衞生，進行監督檢查。如果美國FDA確定需要進行檢查才能獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且美國FDA沒有確定遠程交互評估是足夠的，該機構已表示，它通常打算根據情況發佈, 一封完整的回覆信或推遲對申請採取行動，直到檢查完成。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品和藥物管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到了完整的回覆信。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能會在監管活動中遇到延誤。

我們在美國境外的Vascepa商業化在很大程度上取決於第三方和其他我們無法控制的情況。

我們通過在中國、中東、北非和加拿大等地區的幾項合同安排，將華賽普的商業化活動擴展到美國以外的地區。我們繼續評估通過類似安排在美國以外發展Vascepa商業化的其他機會。

2015年2月，我們與Edding簽訂了一項開發、商業化和供應協議，即關於在中國地區開發和商業化華士康的協議。根據分佈式控制系統協議，Edding負責中國地區的開發和商業化活動及相關費用。此外，Edding還必須在中國地區進行臨牀試驗，以確保某些地區的監管批准。2017年12月，Edding啟動了一項關鍵的3期臨牀試驗，旨在證明Vascepa降低甘油三酯水平，並在其他方面對患有嚴重高甘油三酯血癥(TG>500 mg/dL)的中國患者有好處，正如我們之前在Marine研究中研究的更多樣化的人羣中使用VASEPA所展示的那樣。2020年11月，我們宣佈了華賽普的Edding‘s 3期臨牀試驗的具有統計學意義的陽性背線試驗結果。2021年2月9日，我們宣佈，中國內地中國和香港地區批准防腐劑的監管審查程序已經啟動。根據3期臨牀試驗的結果和我們先前對Vascepa的研究結果，中國國家醫療產品管理局(NMPA)已經接受了Edding提交的Vascepa新藥申請進行審查。我們預計將在2022年下半年收到大陸國家環保總局中國的決定。香港衞生署正在根據美國和加拿大目前的批准情況對Vascepa進行評估。香港的檢討過程預計將於2022年下半年結束。即使這樣的結果與海洋研究相似, 在這個市場上可能需要更多的臨牀開發努力，以證明Vascepa在減少中國有持續心血管風險的患者的主要心血管不良事件方面的有效性。如果冠狀病毒大流行繼續或蔓延，如果監管機構和行業專業人員的資源繼續被轉用於應對曠日持久的冠狀病毒暴發，中國地區的任何發展和監管工作都可能受到負面影響。中國地區的任何開發和監管努力都可能受到中國和美國之間政治緊張局勢加劇的負面影響，包括新冠肺炎以及兩國之間表達的關於貿易做法、關税和尊重知識產權的其他問題。如果愛德華勝不能在中國地區有效地開發和商業化華塞帕，我們可能無法從銷售中國地區華塞帕所產生的分佈式控制系統協議中產生收入。

2016年3月，我們與Biologix FZCO或Biologix達成協議，在幾個中東和北非國家註冊和商業化Vascepa。根據分銷協議的條款，我們向Biologix授予了在進口、分銷、促銷、營銷和銷售Vascepa方面使用我們的商標的非獨家許可

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在中東和北非領土上。Biologix在以下國家獲得了海洋標誌的批准：黎巴嫩於2018年3月、阿拉伯聯合酋長國於2018年7月、卡塔爾於2019年12月、巴林於2021年4月和科威特於2022年1月。Vascepa在以下國家獲得了REDRECT-IT適應症的批准：卡塔爾於2021年4月，黎巴嫩於2021年8月，阿拉伯聯合酋長國於2021年10月。Vascepa分別於2018年6月和2019年2月在黎巴嫩和阿聯酋發射。Vascepa正在中東和北非地區的更多國家註冊。整個中東和北非的商業化面臨着與中國地區類似的風險，並受到了新冠肺炎和該地區不穩定的當地經濟的負面影響。

2017年9月，我們與HLS Treateutics Inc.(HLS)達成協議，在加拿大註冊、商業化和分銷Vascepa。根據協議，HLS負責監管和商業化活動以及相關成本。我們負責為當地申請提供幫助，根據談判供應條款提供成品，維護知識產權，並繼續開發和資助與Read-IT相關的活動。2019年12月，Vascepa被批准在加拿大用於降低他汀類藥物治療的甘油三酯升高患者的心血管事件風險，這些患者因既有心血管疾病或糖尿病以及至少一個其他心血管風險因素而處於心血管事件的高風險狀態。2020年1月，HLS獲得了延長的監管排他性指定。2020年2月，和記黃埔在加拿大推出了萬事達，在新冠肺炎大流行影響之前，萬事達的初步接受度很高。2020年7月，專利藥品價格審查委員會確認Vascepa的價格符合當前的指導方針，CADTH建議加拿大二級預防人羣中的Vascepa報銷。然而，如果HLS不能通過有效的定價(最初和以後)、報銷或其他方式在加拿大有效地將Vascepa商業化，我們可能無法從Vascepa在加拿大的銷售中獲得收入。

我們在歐洲自行推出並支持VAZKEPA商業化的努力對一家公司來説是一項複雜的任務，除了我們最近於2021年9月在德國推出VAZKEPA外，我們還沒有在歐洲推出或以其他方式將產品商業化，而且我們在歐洲成功開發VAZKEPA並創造收入可能面臨重大執行風險。雖然我們的各種供應商已經接受了檢查，我們預計供應情況不會限制我們在歐洲的推出，但新冠肺炎限制了供應商接受檢查的能力，而且並不是我們所有的供應商都滿足了歐洲監管機構的所有要求。

我們與美國以外的合作伙伴合作在美國以外的司法管轄區開發和營銷我們的產品的經驗有限。為了讓我們的合作伙伴在美國以外的任何國家/地區營銷和銷售Vascepa以獲得任何跡象，必須獲得適當監管機構的監管批准。監管批准的要求和時間可能包括進行臨牀試驗，各國的要求和時間差別很大，在某些情況下可能不同於美國的要求，甚至比美國的要求更嚴格。我們或我們的合作伙伴未能及時在美國以外的司法管轄區獲得對Vascepa的批准，可能會限制Vascepa的商業成功和我們增長收入的能力。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使使用者面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和開出藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人和客户的安排可能使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制此類公司銷售、營銷和分銷藥品的業務或財務安排和關係。特別是，醫療保健產品和服務的促銷、銷售和營銷，以及廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。請參閲“企業-政府監管-欺詐和濫用法律和數據監管“瞭解更多細節。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。此外，處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向美國FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構繼續定期密切審查醫療保健公司和醫療保健提供者之間的互動，這種審查往往會導致醫療保健行業的調查、起訴、定罪和和解。確保業務安排

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遵守適用的醫保法以及迴應政府當局可能進行的調查，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。例如，2020年6月，我們收到美國司法部的CID通知，司法部正在調查從2015年1月1日至今，我們的促銷演講者計劃和共同支付豁免計劃的某些方面是否違反了美國反回扣法規和FCA，涉及我們和我們之前的聯合營銷合作伙伴KOVA America銷售和營銷Vascepa。同樣，在2021年3月，聯邦貿易委員會向我們發出了與聯邦貿易委員會的調查有關的CID，調查我們是否已經或正在從事與Vascepa有關的反競爭行為或不公平競爭方法。紐約州總檢察長也同樣就FTC CID關注的同一主題向我們發出了傳票。調查要求我們出示文件，並回答與特定時間段有關的書面問題或質詢。我們正在與政府合作。我們無法預測這些調查將於何時解決，調查結果或它們對我們業務的潛在影響。這樣的調查可能會耗時長、成本高，並可能對我們的業務產生重大影響和破壞。如果政府認定我們違反了美國反回扣法規、FCA或反壟斷法規，我們可能會面臨鉅額的民事和刑事罰款和處罰。如果不遵守任何這些法律或法規要求，實體將面臨可能的法律或法規行動。視情況而定，不符合適用的法規要求可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁。, 排除參加聯邦和州政府資助的醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)、合同損害和我們業務的削減或重組，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決對不遵守這些法律的指控，則需要承擔額外的報告義務和監督。任何違反這些法律的行為，即使得到了成功的辯護，也可能導致製藥商招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，該個人或實體可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。禁止或限制銷售或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。

雖然合規計劃可以降低因違反這些法律而被調查和起訴的風險，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，而且我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

接受公司資金支持的第三方患者援助計劃已成為政府和監管機構加強審查的對象。政府執法機構對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣，包括報銷支持服務，對這些計劃的一些調查已導致重大的民事和刑事和解。美國政府已經制定了指導方針，建議製藥商向向醫療保險患者提供共同支付援助的慈善組織捐款是合法的，前提是這些組織是真正的慈善機構，完全獨立於製造商，不受制造商控制，根據一致的財務標準以先到先得的方式向申請者提供援助，並且不將援助與捐贈者的產品的使用掛鈎。然而，對患者援助項目的捐贈受到了一些負面宣傳，併成為政府多項執法行動的對象，原因是有指控稱，這些捐款被用來推廣品牌藥品，而不是其他成本較低的替代產品。具體地説，近年來，根據各種聯邦和州法律，政府對其患者援助計劃的合法性提出了質疑，導致了多項和解。我們可能會向獨立的慈善基金會提供贈款，幫助經濟上有困難的患者履行保費、共同支付和共同保險的義務。如果我們選擇這樣做，如果我們或我們的供應商或捐贈接受者被認為在這些計劃的運作中未能遵守相關的法律、法規或不斷變化的政府指導，我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事處罰。, 或行政處罰或執法行動。我們不能確保我們的合規控制、政策和程序足以防止我們的員工、業務合作伙伴或供應商的行為違反我們所在司法管轄區的法律或法規。無論我們是否遵守了法律，政府的調查都可能影響我們的商業行為，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，增加我們的費用，並減少為需要幫助的患者提供基礎支持的可能性。此外，保險公司有關自付優惠券的政策的改變和/或新立法的引入和頒佈或監管患者使用受影響的產品，可能會對我們的銷售、業務和財務狀況產生重大不利影響。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，而且現任美國總統政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但現任美國總統政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。我們無法預測這一規則的實施和任何進一步的變化將如何影響我們的業務。

此外，隨着我們的任何產品在美國境外獲得批准和商業化，我們還可能受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

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我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在既定的期限內完成此類臨牀試驗。

我們對第三方進行臨牀開發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制。然而，如果我們贊助臨牀試驗，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，美國FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的要求，通常稱為良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們對第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能會推遲獲得我們候選產品的監管批准，並可能延誤我們成功將我們的候選產品商業化的努力。

與我們的知識產權有關的風險

我們依靠專利、專有權和保密性來保護Vascepa的商業潛力。

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選藥物、技術和訣竅獲得和維護知識產權保護，以及在不侵犯他人專有權利的情況下開展業務。儘管與我們基於海洋臨牀研究的產品相關的某些關鍵專利被美國一家地區法院認定為無效，我們正在進行上訴程序，但我們能否成功實施我們的商業計劃並用我們的知識產權保護我們的產品，在很大程度上將取決於我們的能力：

我們已經起訴並正在起訴多項專利申請，以保護Vascepa開發計劃期間開發的知識產權。截至本年度報告Form 10-K的日期，我們在美國已有123項專利申請已獲批准或已獲批准，另有30多項專利申請在美國待決。這123份已獲批准及已發出的申請包括：

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在美國專利商標局決定可以從一項申請中授予一項專利後，就會發出一份補貼通知。在基礎專利由美國專利商標局發佈之前，補貼通知不提供專利保護。不能保證已發出批准通知的申請將作為專利發佈，或者我們的任何未決專利申請將作為專利發佈。不能保證，如果我們的專利發佈，我們的專利將阻止競爭對手與Vascepa競爭。例如，我們可以選擇在專利訴訟中不主張所有已發佈的專利，而專利或專利中的權利要求可能被確定為無效。

我們是上述專利的擁有者。我們也是其他公司擁有的某些專利的獨家許可人，這些專利涵蓋產品和正在開發的產品。

我們還在美國以外的多個司法管轄區尋求與Vascepa相關的專利申請。在美國以外銷售Vascepa並接受監管審查的地理位置不受美國專利訴訟和判決的影響。在美國以外，沒有涉及Vascepa潛在仿製藥的訴訟懸而未決。Vascepa目前在加拿大、黎巴嫩和阿拉伯聯合酋長國可以通過處方獲得。在加拿大，Vascepa擁有通過加拿大衞生部提供的數據保護(直到2027年底)，此外還有單獨的專利保護，有效期可能延長到2039年。我們正在尋求在歐洲、中國和中東獲得更多對華賽普的監管批准。在中國和中東，我們正在尋求這樣的監管批准，並隨後與商業合作伙伴將華賽普商業化。歐盟委員會的批准為歐盟提供了十年的市場保護。此外，歐洲的專利保護包括：

一項授予的專利涉及使用由96%EPA乙酯組成的4G藥物組合物來治療2033年到期的Reduct-IT人口。

如果在歐洲待審的專利申請獲得批准，可能會將排他性延長到2039年。

在某些情況下，我們可能依賴第三方許可方對這些方擁有或控制的專利權或申請進行備案、起訴和維護，包括例如在我們與Mochida的合作下。第三方可能會獲得對我們可能必要或有用的專利或其他專有權利。如果第三方首先發明瞭特定的產品或技術，或者在2011年《美國發明法》的各項條款於2013年3月16日生效後首先提交了申請，那麼這些第三方可能會獲得足夠廣泛的專利，從而阻止我們利用此類技術或將我們當前和未來的產品商業化。儘管我們打算盡合理努力保護我們當前和未來的知識產權，並確保我們獲得或開發的任何專有技術不會侵犯其他方的權利，但我們可能無法確定是否存在所有潛在的衝突索賠。因此，存在第三方可能對我們當前或未來的產品或技術提出侵權索賠的風險。此外，第三方可能會獲得阻止銷售我們當前或未來產品的專利，或者要求我們獲得許可並支付高額費用或版税才能繼續銷售此類產品。

我們未來可能會發現存在侵犯我們擁有的或已授權給我們的專利的產品。如果我們對第三方提起法律訴訟以阻止這種侵權行為，無論結果如何，這樣的訴訟可能都是昂貴和耗時的。不能保證我們會勝訴，在這樣的訴訟過程中，我們的專利權可能被認定為無效、不可強制執行或兩者兼而有之。雖然我們打算通過與製造商、員工和顧問簽訂保密協議來保護我們的商業祕密和專有技術，但我們可能無法阻止受此類保密協議約束的各方違反這些協議或第三方獨立開發或瞭解我們的商業祕密。

我們預計，競爭對手可能會不時反對我們為新技術獲得專利保護或將專利技術提交監管部門批准的努力。競爭對手可能會試圖反對我們的專利申請，以拖延批准過程或挑戰我們已授予的專利，例如，通過向美國專利商標局請求重新審查我們的專利，或通過向外國專利局提出反對，即使反對或挑戰幾乎沒有價值。例如，我們的一項專利在歐洲的一項反對程序中被撤銷，原因是根據一項不適用於美國的法律條款確定了不適當的權利要求修訂。這類訴訟通常技術性高、費用高、耗時長，而且不能保證這樣的挑戰不會導致我們受到挑戰的任何專利的縮小或完全撤銷。

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我們已頒發的專利可能無法阻止競爭對手與Vascepa競爭，即使我們尋求強制執行我們的專利權。

我們計劃根據已頒發的專利大力捍衞我們的權利。例如，2020年11月30日，我們對Hikma提起專利侵權訴訟，指控Hikma在美國和美國境內製造、銷售、提供銷售和進口仿製藥二十沙普乙基膠囊，並指控其侵犯了Vascepa用於降低特定心血管風險的專利。2021年1月25日，我們擴大了這起專利侵權訴訟的範圍，將醫療保險提供商Health Net，LLC包括在內。2022年1月4日，審理此案的地區法院批准了Hikma的駁回動議。我們打算對地區法院的裁決提出上訴。我們還打算繼續積極地與Health Net，LLC進行正在進行的訴訟，但無法預測結果或對我們業務的影響。

專利訴訟是一個既耗時又昂貴的過程。我們不能保證我們會成功地執行這項專利，也不能保證它不會成功地受到挑戰和無效。即使我們成功地實施了這項專利，這一過程也可能需要數年時間才能得出結論。其他製藥公司可能會對我們的兩項專利的有效性、可執行性或兩者兼而有之提出質疑，並尋求根據我們發佈的專利聲明設計其產品，並根據新的臨牀研究獲得Vascepa的仿製藥或品牌競爭產品的上市批准。製藥行業競爭激烈，我們的許多競爭對手比我們擁有更多的經驗和資源。任何此類競爭都可能破壞Vascepa的銷售、營銷和合作努力，從而可能實質性地減少Vascepa的收入潛力。

即使我們成功地執行了我們已頒發的專利，我們也可能會產生鉅額成本，並分散管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響。專利訴訟既昂貴又耗時，我們可能沒有足夠的資源來使這些訴訟取得成功。

不能保證我們任何與Vascepa或其用途相關的未決專利申請將作為專利頒發。

我們已經在美國和國際上提出並正在起訴多個專利申請家族，這些申請旨在保護Vascepa的專有地位。對於這些專利家族中的某些，我們已經提交了多項專利申請。總體而言，專利申請包括許多獨立權利要求和從屬權利要求。我們的幾個專利申請包含基於我們認為是我們臨牀試驗中出人意料的有利發現的權利要求。例如，如果獲得批准，Reduce-IT獲得的一項或多項授權專利將於2039年到期，超過目前頒發的Reduct-IT專利的2030年和2033年的到期日。然而，我們不能保證我們的任何未決專利申請將被批准，或者如果他們批准了，他們將阻止競爭對手與華碩競爭。

確保產品的專利保護是一個複雜的過程，涉及許多法律和事實問題。我們在美國和國際上提交的專利申請正處於不同的審查階段，審查的時間不在我們的控制範圍之內。獲得專利授權的過程可能會很漫長，最初提交的權利要求往往會被修改，以滿足專利局的要求。這一過程包括與專利局的書面和公開溝通。這一過程還可以包括與專利審查員直接討論。不能保證專利局會接受我們關於任何專利申請或其中任何權利要求的論點。我們無法預測任何專利申請的時間或結果。此外，我們可能會選擇提交或專利局可能要求的額外證據來支持我們正在尋求的某些權利要求。此外，在審查我們的專利申請期間，第三方可以嘗試提交出版物供專利局審議。提供這種額外的證據和出版物可能會延長專利局對我們申請的審查時間，並導致我們產生額外的成本。我們不能確定在我們的專利權中授予的任何專利將為我們提供什麼商業價值。

儘管使用保密協議和/或所有權協議，其本身的效力可能有限，但我們可能很難保護我們的商業祕密。

除了我們的專利組合和戰略外，我們還將依靠商業祕密和技術訣竅來幫助保護我們的競爭地位。在我們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下，我們依靠商業祕密來保護技術。然而，商業祕密很難保護。雖然我們要求我們的某些學術合作者、承包商和顧問簽訂保密協議，但我們可能無法充分保護我們的商業祕密或其他專有信息。

與我們的業務相關的風險

如果我們在準備我們的預測指引時所作的估計或我們所依賴的假設被證明是不準確的，我們的實際結果可能與我們的預測和應計項目中反映的結果不同。

2022年1月，我們披露了2022年財務展望。這種前景是基於估計、假設和管理層的判斷。由於估計的固有性質，包括在新冠肺炎對我們業務影響的不確定性期間，我們已暫停提供淨收入指引，我們的估計與產品需求的實際數量之間可能存在重大差異。如果我們沒有意識到，或者如果我們像過去那樣改變或更新我們公開披露的財務指引的任何元素，或者我們對業務變化的其他預期，我們的股價可能會下跌。

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關鍵人員的流失可能會對我們的業務產生不利影響，特別是考慮到我們最近宣佈的管理層繼任計劃。

我們高度依賴我們高級管理層的努力。失去一名或多名高級管理層成員的服務可能會對我們產生實質性的不利影響。鑑於我們的業務迅速擴張，加上精簡的管理結構和銷售隊伍，任何關鍵人員的離開都可能產生重大影響，並可能對我們的業務造成破壞，直到聘請到合適的繼任者。2021年第三季度，我們的總裁兼首席執行官John Thero和首席執行官Joseph Kennedy以及我們的執行副總裁總裁和總法律顧問退休，我們歡迎Karim Mikhail(原我們的高級副總裁)和Jason Marks分別擔任我們的新總裁和首席執行官以及我們新的高級副總裁和首席法務官。儘管這些過渡一直很順利，但高級管理層的任何此類變動都可能對運營造成幹擾，包括分散管理層對核心業務和有效員工生產力的注意力。此外，由於我們業務的專業性，隨着我們業務計劃的進展，我們將高度依賴於我們吸引和留住合格的科學、技術和關鍵管理人員的能力。隨着我們繼續擴大我們的商業化努力，特別是在全球範圍內，我們的高級管理團隊成員的流動率可能會增加。我們可能很難識別、吸引和整合新的高管，以取代任何此類損失。在我們為歐洲的商業化做準備時，我們需要迅速招聘員工，並確保他們接受過良好的培訓，並與我們現有業務一致的核心價值觀協同工作，我們相信這些核心價值觀有助於提高我們的成功地位。在美國, 越來越多的員工被其他公司招聘。雖然我們的業務重點是繼續在美國推廣Vascepa，但當前和潛在的仿製藥競爭威脅可能會給員工帶來不確定性，從而可能導致員工流動率增加。在我們的活動領域，對合格人員的競爭非常激烈。在這種環境下，我們可能無法吸引和留住業務發展所需的人員，特別是如果我們無法實現盈利的話。如果不能招聘關鍵的科學、技術和管理人員，將不利於我們執行業務計劃的能力。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方臨牀研究組織或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的商業、研發和其他項目的實質性中斷。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統和我們的第三方臨牀研究組織以及其他承包商和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。任何此類事件都可能導致我們的運營中斷或對我們的計劃造成實質性破壞。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的研發計劃可能會被推遲。

我們可能面臨被盜用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失公司和供應商的信息系統和網絡中維護的信息(包括員工和患者的個人信息以及公司和供應商的機密數據)所造成的風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們或我們供應商的系統，或以欺詐手段誘使我們的人員或我們供應商的人員披露敏感信息，以便訪問我們的數據和/或系統。我們的數據和系統可能會受到威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚和其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。例如，2019年6月，安全研究人員發佈的一份報告稱，我們供應商之一的數據庫包含使用或表示對Vascepa感興趣的個人的信息，未經授權的用户可以訪問該數據庫。儘管我們被告知此類入侵不包括社保號碼或信用卡信息，但我們不能保證未來不會發生更實質性的入侵。如果我們的信息技術系統或供應商的信息技術系統發生重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能被要求花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡，以及修復聲譽成本。此外，我們可能會受到個人和團體在私人訴訟中提出的監管行動和/或索賠的影響，這些訴訟涉及與數據收集和使用做法以及其他數據隱私法律和法規有關的隱私問題, 包括對濫用或不適當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性做法。我們可能會因任何監管行動或私人訴訟而產生鉅額成本或轉移大量內部資源。上述任何後果都可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而持續監測和更新。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和患者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。此外，不能保證我們的內部信息技術系統或我們的第三方承包商的系統，或我們的顧問為實施適當的安全和控制措施所做的努力將足以

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在發生系統故障時保護我們免受故障、服務中斷、數據惡化或丟失，或在發生網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或可能導致金融、法律、商業或聲譽損害的內部威脅攻擊時防止數據被竊取或損壞。

我們要承擔潛在的產品責任。

我們面臨與Vascepa的製造和營銷相關的產品責任索賠的潛在風險。任何因使用Vascepa而受傷的人都可以向我們提出產品責任索賠，而不必證明我們有過錯。

此外，我們可能會受到參與臨牀試驗的人提出的產品責任索賠，這些試驗涉及我們當前或以前的開發階段的產品。如果索賠勝訴，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們不能保證將來不會對我們提出產品責任索賠。

我們税務居住地和/或税法的變化可能會對我們未來的盈利能力產生負面影響。

我們預計，我們的税收管轄權將保留在愛爾蘭。根據英國現行法律，在英格蘭和威爾士註冊成立的公司，或在英國集中管理和控制的公司，在税收方面被視為居住在英國。根據愛爾蘭現行法律，如果一家公司是在愛爾蘭集中管理和控制的，或者在某些情況下，如果它是在愛爾蘭註冊成立的，則出於税務目的，該公司被視為在愛爾蘭居住。在2019年12月31日之前，如果一家公司根據英國和愛爾蘭的國內法被視為税務居民，那麼英國和愛爾蘭之間的雙重税收協定(DTA)第4條第(3)款的規定規定，該企業將僅被視為其有效管理地所在司法管轄區的居民。我們一直試圖以這樣一種方式處理我們的事務，即由於我們的有效管理地點設在愛爾蘭，因此出於税務目的，我們只在愛爾蘭居住。

這些關於確定納税居住地的規則自2020年1月1日起發生變化，當時修改後的愛爾蘭-英國DTA根據經合組織的多邊文書(MLI)生效。根據修改後的愛爾蘭-英國DTA，從2020年1月1日起，如果我們繼續在愛爾蘭集中管理和控制，並且如果愛爾蘭和英國税務當局根據MLI“平局打破規則”相互同意，我們將只在愛爾蘭納税，而不是在英國納税。在根據經修訂的條款提交相關意見書後，我們收到愛爾蘭和英國税務當局於2020年1月1日起生效的相互協議的確認，即就經修訂的《税務協定》而言，我們是愛爾蘭的唯一税務居民。

然而，我們不能向您保證，出於納税目的，我們現在是或將繼續是愛爾蘭的唯一居民。有可能在未來，無論是由於法律的改變或任何相關税務當局的做法，還是由於我們事務處理方式的任何改變，我們都可能成為或被視為已在愛爾蘭以外的司法管轄區居住。如果我們不再是愛爾蘭税務居民，我們可能需要對我們的資產徵收愛爾蘭資本利得税，我們的收入徵税的基礎也可能會改變。同樣，如果我們愛爾蘭或英國子公司的納税居住地從目前的司法管轄區改變，他們可能需要對其資產徵收當地資本利得税，其收入的徵税基礎也可能會改變。

我們和我們子公司的所得税申報單由各種税務機關定期審查，包括美國國税局(IRS)和各州。例如，美國國税局在2020年第一季度開始審查我們2018年的美國所得税申報單。儘管税務審計的結果總是不確定的，並可能導致大量現金税款支付，但我們不認為任何持續或未來審計的結果將對我們的綜合財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們可能會因暴露於客户集中風險而受到不利影響。

我們很大一部分銷售額是賣給製藥行業的批發商的。三個客户分別佔我們美國國內生產總值銷售額的10%或更多。在截至2021年12月31日的年度中，客户A、B和C分別佔產品銷售總額的37%、28%和27%，佔截至2021年12月31日的應收賬款餘額總額的39%、22%和35%。在截至2020年12月31日的年度中，客户A、B和C分別佔產品銷售總額的38%、29%和25%，佔截至2020年12月31日的應收賬款餘額總額的31%、18%和37%。我們預計，隨着我們進入更多的國家，我們可能會面臨客户集中的風險。不能保證我們將能夠維持我們的應收賬款或主要客户的總銷售額水平。如果由於任何原因，我們與最大客户的業務量直接或通過我們的經銷商關係失去或減少，我們的財務狀況和運營結果可能會受到負面影響。

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與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們有經營虧損的歷史，預計我們將在一段時間內繼續虧損。

我們尚未實現持續盈利。在截至2021年12月31日的財年，我們報告的淨收益約為770萬美元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的財年，我們報告的淨虧損分別約為1800萬美元和2260萬美元，截至2021年12月31日，我們的累計赤字為14億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由於與我們的研發項目相關的成本、與我們運營相關的一般和行政成本以及與Vascepa商業化相關的成本造成的。此外，由於我們與研發和商業化相關的鉅額支出，我們預計在一段時間內將繼續出現重大運營虧損。由於與藥品開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測這些未來損失的規模。我們的歷史虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的現金資源、股東赤字和營運資本產生不利影響。

雖然我們從2013年1月開始從Vascepa獲得收入，但我們可能永遠不會在全年持續盈利。

我們持續盈利的能力取決於我們創造收入的能力。自2013年1月以來，我們一直通過銷售Vascepa產生產品收入，但我們可能無法產生足夠的收入來實現穩定的盈利狀態。我們能否從Vascepa的銷售中獲得利潤取決於Vascepa的市場認可度和商業成功程度，以及我們通過第三方以可接受的成本水平生產商業批量Vascepa的能力，還可能取決於我們通過戰略合作有效營銷和銷售Vascepa的能力。

儘管Vascepa因兩個重要的適應症已被美國FDA批准在美國上市，最近在歐洲獲得了營銷授權，並在較小的司法管轄區獲得批准，但它可能不會獲得足夠的市場接受度來支持持續的盈利。我們預計繼續產生與擴大Vascepa商業化相關的鉅額成本。我們可能不會在短期內實現持續盈利，因為與我們在美國擴大的商業化努力和我們在歐洲的預期商業化努力相關的高成本。如果我們無法繼續產生強勁的產品收入，我們將無法在短期內實現持續盈利，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

我們的經營業績是不可預測的，可能會波動。如果我們的經營業績低於證券分析師或投資者的預期，我們股票的交易價格可能會下降。

我們的經營業績很難預測，可能會隨着季度和年年的變化而波動，而Vascepa的處方藥數字可能會逐月波動。Vascepa的銷售額在不同時期很難預測，因此，您不應依賴Vascepa在任何時期的銷售業績作為未來業績的指標，並且Vascepa的未來銷售額可能低於證券分析師或投資者的預期。我們認為，我們的季度和年度經營業績可能會受到各種因素的影響，包括本部分第二部分第1A項和以下所述的風險和不確定因素：

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我們可能需要大量的額外資源來資助我們的行動。如果我們不能找到額外的資本資源，我們將難以作為一家持續經營的企業運營和發展我們的業務。

我們目前的運營資源有限。我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物餘額為2.195億美元，短期投資餘額為2.347億美元，將足以為我們預計的至少12個月的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早地耗盡我們的資本資源，或者無法實現正現金流。根據運營產生的現金水平，以及部分取決於Vascepa處方藥的增長率，可能需要額外的資金來支持計劃中的Vascepa促銷和潛在的Vascepa促銷，我們目前正在執行這些促銷活動，並用於VAZKEPA在歐洲的商業化。如果需要額外的資本，而我們無法以令人滿意的條件獲得額外的資本，或者根本不能獲得額外的資本，我們可能會被迫推遲、限制或取消某些促銷活動。我們預計，未來一段時間內的季度現金淨流出將因某些項目的時間而變化，包括我們購買原料藥、衞塞帕的促銷和教育活動，包括在歐洲的推出活動，新冠肺炎對我們和我們客户的運營的影響，以及任何當前或潛在的仿製藥競爭。

為了充分實現華塞帕的市場潛力，我們可能需要達成新的戰略合作或籌集額外資本。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

如果我們需要額外的資金，而我們不能以我們可以接受的金額或條款或及時或根本不能獲得足夠的資金，我們對Vascepa的商業化努力，以及我們的業務，可能會受到嚴重影響。

税法的變化可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和愛爾蘭的税法和政策尚未確定，可能會發生重大變化，包括基於政治視角的調整和政府的更迭。在美國和國際上，如何對像阿瑪林這樣擁有國際業務的實體徵税，已經受到了重大的重新評估。我們相信，基於對適用要求的理解，我們在愛爾蘭和愛爾蘭開發了Vascepa。近年來，特別是自2013年Vascepa在美國開始商業銷售以來，我們的大部分合並業務一直在美國。Vascepa的所有權仍然屬於我們在愛爾蘭的全資子公司Amarin PharmPharmticals愛爾蘭有限公司，該實體的監督和運營將保留在愛爾蘭。為了有效地利用我們在愛爾蘭的累計淨營業虧損結轉用於税務目的，我們的業務，特別是該子公司的業務，需要根據適用的要求在愛爾蘭開展活動。此外，對這些累計營業虧損結轉淨額的利用假設愛爾蘭與其他國家(特別是美國)之間的税收協定不會改變，從而限制我們未來為税務目的用這些營業虧損結轉來抵消收益的能力。

同樣，如果我們在愛爾蘭的納税居住地發生變化，可能會對我們獲得和保持盈利能力產生重大影響，如果其他方面是可以實現的話。税法和税率的變化，特別是在美國和愛爾蘭，也可能影響我們對遞延税收的評估。我們對可變現能力的評估或實現遞延納税的時間的任何變化都可能對我們未來的盈利能力產生負面影響。

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税法(包括應對新冠肺炎疫情)或税收裁決的變化，或現有法律解釋的變化，可能會導致我們繳納額外的所得税和非所得税(如工資税、銷售額税、使用税、增值税、數字税、淨值税、財產税以及商品和服務税)，這反過來可能對我們的財務狀況和運營結果產生實質性影響。特別是，近年來美國聯邦所得税規則發生了一些重大變化，拜登政府提出的額外税制改革可能會頒佈。任何此類税收改革的效果都是不確定的。隨着我們繼續在國際上擴張，我們將受到不同和複雜的税收制度的約束，一個司法管轄區的税法可能會影響我們在其他司法管轄區的擴張或業務。此外，新的、更改的、修改的或新解釋或適用的税法可能會增加我們合作伙伴和我們的合規、運營和其他成本，以及我們產品的成本。隨着我們業務活動規模的擴大，此類活動税收的任何變化都可能增加我們的實際税率，並損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

與我們的美國存託憑證和普通股所有權相關的風險

我們的美國存託憑證和普通股的價格可能會波動。

股票市場不時經歷重大的價格和成交量波動，這些波動可能與特定公司的經營業績無關。此外，過去許多醫藥和醫療科技公司的證券市場價格波動特別大，預計未來這一趨勢將繼續下去。

截至2022年2月25日，我們有396,737,811股普通股流通股，其中396,540,984股作為美國存託憑證持有，196,827股作為普通股(非美國存託憑證形式持有)。有一種風險是，市場上可能沒有足夠的流動性來適應大幅增加的出售活動或出售我們的大量證券。我們的美國存託憑證的交易量歷來有限，這也可能導致波動性。如果我們的任何大型投資者尋求大量出售我們的美國存託憑證，特別是如果這些出售是快速或無序的，或者其他投資者認為可能發生這些出售，我們的美國存託憑證的市場價格可能會大幅下降。

我們的美國存託憑證和普通股的市場價格也可能受到以下因素的影響：

此外，英國於2020年1月31日(俗稱英國退歐)停止歐盟成員國身份，為期11個月的執行期於2020年12月31日結束，英國與歐盟之間的新貿易協定於2020年12月24日達成。英國退歐的影響是不確定的，可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響，這可能會降低我們的美國存託憑證和普通股的價格。特別是，英國退歐可能導致英國金融和銀行市場以及歐洲監管進程經歷一段相當不確定的時期，這可能導致更廣泛的全球金融市場經歷大幅波動。由於持續的不確定性，資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動性增加的影響。英國未來的法律法規缺乏透明度，因為英國決定取代或複製哪些歐盟規則和法規可能會減少在英國的外國直接投資，增加成本，擾亂我們的業務，抑制經濟活動並限制我們獲得資本的機會，任何這些都可能對我們的美國存託憑證和普通股的價格產生負面影響。

我們的員工，包括我們的高級管理團隊的成員，根據預先安排的股票交易計劃，實際或潛在出售我們的普通股可能會導致我們的股價下跌或因各種原因阻止其上漲，而這些人的實際或潛在銷售可能會被其他投資者視為負面。

根據交易法規則10b5-1規定的指導方針和我們的股票交易政策，我們的一些董事和員工，包括我們的高級管理團隊成員，已經並可能繼續採用預先安排的股票交易計劃來出售我們的部分普通股。一般來説，我們的高級管理團隊成員和董事根據此類計劃進行的銷售需要公開申報。這些人實際或潛在銷售我們的美國存託憑證可能會導致我們的美國存託憑證價格下降或阻止其上漲，原因有很多。例如，我們大量的美國存託憑證在公開市場上出售(或被認為可以在公開市場上出售)可能會導致我們的

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美國存託憑證降低或阻止其增加。此外，這些人的實際或潛在銷售可能會被其他投資者視為負面。

如果我們被描述為被動的外國投資公司，可能會給美國投資者帶來不利後果。

就美國聯邦所得税而言，非美國公司在任何課税年度將被歸類為被動型外國投資公司或PFIC，條件是：(I)該公司在該年度的總收入中有75%或以上是某些類型的“被動型”收入，或(Ii)該年度內生產或持有用於生產被動型收入的資產價值的50%或以上(根據季度平均值確定)。被動收入一般包括股息、利息、特許權使用費、租金、年金、出售或交換產生這種收入的財產的淨收益和淨外匯收益。此外，非美國公司將被視為擁有其比例的資產份額，並在其直接或間接擁有不超過25%(按價值計算)的股票的任何其他公司的收入中賺取其比例份額。

基於對我們的總收入和總資產的某些估計，後者是參考我們的美國存託憑證和股票的預期價值確定的，我們認為在截至2021年12月31日的納税年度內，我們不會被歸類為PFIC，在可預見的未來，我們預計不會在任何未來的納税年度被視為PFIC。然而，由於PFIC的地位是基於我們整個納税年度的收入、資產和活動，我們預計這些情況可能會隨着時間的推移而發生很大變化，因此在納税年度結束之前，無法確定我們是否將在任何納税年度被定性為PFIC。此外，我們必須每年根據事實性質的測試來確定我們的PFIC地位，而我們在未來幾年的地位將取決於我們每年的收入、資產和活動。我們不能保證我們在任何課税年度都不會被視為PFIC。

在可預見的未來，我們不打算向普通股支付現金股息。

我們從未就普通股支付過股息，預計在可預見的未來也不會對普通股支付任何現金股息。根據英國法律，任何股息的支付將受到相關法律和我們的公司章程的約束，這要求所有股息必須得到我們的董事會的批准，在某些情況下，必須得到我們的股東的批准，並且只能從我們可用於此目的的可分配利潤中支付，這是在非綜合基礎上確定的。

我們股東的權利可能不同於通常提供給美國公司股東的權利。

我們是根據英國法律註冊成立的。普通股持有人的權利，以及美國存託憑證持有人的某些權利，均受英國法律管轄，包括2006年公司法的規定，以及我們的組織章程。這些權利在某些方面與典型美國公司的股東權利不同。主要區別包括以下幾點：

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根據《英國城市收購與合併守則》或《收購守則》的條款中的股東保護不適用於我們。

《收購守則》提供了一個框架，在該框架內對在聯合王國組織的某些公司的收購進行管理和進行。然而，由於我們的中央管理和控制地點目前在英國以外，我們不受收購守則的約束。因此，我們的股東無權享有收購守則規定的某些收購要約保護的利益。以下是收購守則中一些最重要的規則的簡要摘要，如上所述，這些規則不適用於我們：

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美國股東可能無法對我們承擔民事責任。

我們根據英格蘭和威爾士的法律註冊成立，我們的子公司在包括外國司法管轄區在內的不同司法管轄區註冊成立。我們每一家子公司的許多高管和董事都是非美國居民，這些人的全部或大部分資產都位於美國以外。因此，投資者可能不可能影響在美國境內向這些人送達法律程序文件，也不可能執行根據美國聯邦證券法的民事責任條款在美國法院獲得的判決。我們的英國律師告知我們，在英國，以美國聯邦證券法為基礎的民事責任在最初的訴訟中或在執行美國法院判決的訴訟中的可執行性存在疑問。

美國存託憑證或普通股的美國持有者可能需要按未分配收益和利潤的普通所得税税率繳納美國聯邦所得税。

出於美國聯邦所得税的目的，我們存在被歸類為受控外國公司或氟氯化碳的風險。如果我們被歸類為氟氯化碳，任何美國存托股份的持有者或股東，如果是美國人，直接、間接或通過歸屬擁有我們流通股10%或更多的投票權，可能需要對我們全部或部分未分配收益和可歸因於F子部分收入的利潤繳納美國所得税。這10%的持有者也可以按普通股票或美國存托股份出售所獲得的任何收益按普通所得税税率納税，但以我們目前和累計的收益和該等股票應佔的利潤為限。Cfc規則很複雜，敦促普通股或美國存託憑證的美國持有者就cfc規則在其特定情況下可能適用於他們諮詢自己的税務顧問。

一般風險因素

我們商業領域潛在的技術變化帶來了相當大的不確定性。

我們經營的製藥行業的特點是廣泛的研究努力和快速的技術進步。預計工業界和學術界在研究方面的新進展都將繼續快速發展。我們不能向您保證，其他人的研究和發現不會使我們的部分或全部計劃或候選產品失去競爭力或過時。我們的業務戰略在一定程度上是基於新的和未經證實的技術，以開發治療方法來改善心血管健康。我們不能保證這些技術或應用不會出現不可預見的問題，也不能保證我們最終會開發出任何商業上可行的產品。

圍繞英國退出歐盟的法律、政治和經濟不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成重大貨幣波動，對我們在英國的業務產生不利影響，並對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果構成額外風險。

退歐後英國與歐盟法律、政治和經濟關係的持續不確定性可能成為國際市場不穩定的根源，造成顯著的匯率波動，和/或以其他方式對貿易協議或類似的跨境合作安排產生不利影響，無論是經濟、税收、財政、法律、監管還是其他方面。

這些事態發展，或認為其中任何一種都可能發生的看法，可能會對全球經濟狀況和全球金融市場穩定產生重大不利影響，並可能大大減少全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。特別是，它還可能導致英國金融和銀行市場以及歐洲監管過程的一段相當不確定的時期。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。

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如果英國和歐盟無法執行可接受的協議，或者如果其他歐盟成員國尋求退出，英國與其他歐盟成員國之間或歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)之間的無障礙准入總體上可能會減少或取消。英國退歐的長期影響將取決於英國和歐盟之間的任何協議(或沒有協議)。

這種退出歐盟的做法是史無前例的，目前尚不清楚英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場，以及更廣泛的商業、法律和監管環境，將如何影響我們目前和未來在英國的業務(包括由第三方和合同製造商代表我們進行的業務活動)和臨牀活動。除了上述，我們的英國業務還支持我們目前和未來在歐盟和歐洲經濟區其他國家的業務和臨牀活動，這些業務和臨牀活動可能會受到英國退歐的持續影響的幹擾。

我們還可能面臨新的監管成本和挑戰，這可能會對我們的運營產生不利影響。英國和歐盟最近達成的貿易協議條款的影響尚不確定。由於英國涵蓋藥品質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對未來我們產品在英國商業化的監管制度產生重大影響。我們的產品在英國和/或歐盟商業化的任何延遲都可能限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。圍繞英國與歐盟未來關係的不確定性繼續導致經濟不確定性，這可能會對客户信心造成不利影響，導致客户減少在我們解決方案上的支出預算，這可能會對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果產生不利影響，並可能對我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。

不利的經濟狀況可能會對我們以可接受的條件獲得融資的能力產生負面影響。

雖然我們可以通過公共或私人融資尋求額外資金，但我們可能無法以可接受的條件獲得融資，或者根本無法獲得融資。我們不能保證我們將能夠通過股票或信貸市場為我們目前的業務提供資金或擴大華塞普的開發項目，也不能保證金融市場和經濟信心不會惡化，特別是考慮到新冠肺炎的持續波動。我們還可能不得不縮減或進一步重組我們的業務。如果我們無法及時獲得額外資金，我們可能會被要求削減或終止我們的部分或全部研發計劃或商業化戰略。

籌集額外資本可能會稀釋我們的現有股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄權利。

我們可能會通過私募和公開發行、債務融資和合作、戰略和許可安排相結合的方式尋求額外資本。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。

債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括一些繁重的契約，限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟和許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄我們的技術、Vascepa或候選產品的寶貴權利，而不是我們已經放棄的權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

潛在的業務合併或其他戰略交易可能會擾亂我們的業務或轉移管理層的注意力。

我們定期探索潛在的業務合併交易，包括由第三方收購我們、Vascepa的獨家許可證或其他戰略交易或與第三方的合作。任何此類未來交易或合作的完成和執行都將涉及風險，例如：

由於這些風險，我們可能無法實現任何此類交易或合作的預期收益，也無法向我們的股東交付其價值。如果我們未能成功完成任何此類交易或合作，我們可能需要在發生大量費用並投入大量管理時間和資源後才重新評估我們的業務。

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項目1B。取消解析D工作人員評論

沒有。

第二項。P馬戲團

下表列出了截至2022年3月1日我們主要物業的位置、用途和所有權權益：

2019年4月12日，我們在愛爾蘭都柏林簽訂了辦公中心共享協議，從2019年5月1日起生效，該協議已連續兩年延期，目前至2022年4月30日，並可繼續自動延長連續一年。2019年7月4日，我們就愛爾蘭都柏林的辦公空間簽訂了2019年10月1日生效的辦公中心共享協議，該協議也已連續每年延期一年，目前為2022年4月30日，並可自動延長連續一年。2020年8月1日，我們簽訂了愛爾蘭都柏林辦公空間的辦公中心共享協議，從2020年9月14日起生效，該協議將延長一年至2022年4月30日，並可自動連續延長一年。2021年7月6日，我們在愛爾蘭都柏林簽訂了辦公中心共享協議，從2021年9月1日起生效，按月條款將在每月底自動續簽。2021年11月6日，我們在愛爾蘭都柏林簽訂了辦公中心共享協議，自2021年11月15日起生效，按月條款將在每月底自動續簽。

自2019年2月5日起，我們在新澤西州布里奇沃特簽訂了一份約67,747平方英尺的辦公空間租賃協議。租約於2019年8月15日開始，租期為11年，有兩個五年期續訂選項。

2021年3月30日，我們在德國法蘭克福簽訂了兩項辦公中心共享協議，分別於2021年4月1日和2021年7月1日生效，該協議於2022年6月30日終止，可以自動延長連續一年的期限。2021年10月4日，我們在德國法蘭克福簽訂了兩份辦公中心共享協議，從2021年10月15日起生效，該協議於2022年6月30日終止，可以自動延長連續一年的期限。

2021年10月21日，我們在瑞典索爾納簽訂了兩項辦公中心共享協議，分別於2021年11月1日和2021年12月1日生效，該協議於2022年11月30日終止，可以自動延長連續一年的期限。

2021年10月10日，我們在瑞士Zug簽訂了約4511平方英尺的辦公空間租賃協議。租約於2022年2月1日開始，租期為5年，帶有一個5年續期選項。

我們相信，我們的設施足以滿足我們目前和預期的短期需求，如果需要，我們將提供適當的額外或替代空間。

第三項。法律訴訟程序

在正常業務過程中，我們不時涉及與知識產權、商業安排和其他事項有關的訴訟、索賠、調查、法律程序和訴訟威脅。有關我們法律程序的進一步詳情，請參閲本年度報告10-K表格中其他部分所載我們綜合財務報表的附註8承諾及或有事項。

第四項。礦山安全TY披露

不適用。

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部分第二部分：

第五項。註冊人普通股、相關股票市場持股人事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的美國存託憑證在納斯達克全球市場上市，代碼為“AMRN”。每一股美國存托股份代表一股普通股。

下表列出了過去兩個財年每個季度我們美國存託憑證的最高和最低價格，這些價格在納斯達克全球市場上以AMRN的代碼報價。

股東

截至2022年1月31日，我們的普通股約有340名登記持有人。由於許多普通股由經紀被指定人持有，我們無法估計這些記錄保持者代表的股東總數。我們的託管銀行花旗銀行是我們普通股的單一記錄持有人。

分紅

我們從未就普通股支付過股息，預計在可預見的未來也不會對普通股支付任何現金股息。根據英國法律，任何股息的支付將受到相關法律和我們的公司章程的約束，這要求所有股息必須得到我們的董事會的批准，在某些情況下，必須得到我們的股東的批准，並且只能從我們可用於此目的的可分配利潤中支付，這是在非綜合基礎上確定的。

績效圖表-5年

以下業績圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”，也不應被視為向美國證券交易委員會“備案”，也不應通過引用將此類信息納入根據1933年證券法或1934年證券交易法(兩者均已修訂)規定的任何未來申報文件，除非我們特別通過引用將其納入此類申報文件。

下圖比較了提供給我們美國存託憑證股東的5年累計回報相對於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。我們認為，這些指數是衡量Amarin股東總回報的最合適的指數。之所以選擇納斯達克生物技術指數，是因為它是一項涵蓋美國上市生物技術和製藥公司的指數。假設在2016年12月30日對我們的美國存託憑證和每個指數進行了100美元的投資(包括所有股息的再投資)，並跟蹤其相對錶現至2021年12月31日。

在這5年的時間段中，包括了2018年在提交和公佈積極的Reduct-IT結果之後，以及在2019年底FDA批准Vascepa的新適應症和標籤擴展以降低心血管風險後，對Amarin的ADS價格產生的重大積極影響。在這5年期間，還包括在公司專利訴訟和隨後的上訴敗訴後，對2020年Amarin的美國存託憑證價格造成的重大負面影響。在.期間

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在這5年期間的大部分時間裏，Amarin的美國存託憑證的累計總回報接近或超過了納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數。

有關我們的股權薪酬計劃的信息

關於我們股權薪酬計劃的信息以引用的方式併入本年度報告的10-K表格第III部分第12項中。

最近出售的未註冊證券

無

發行人購買股票證券

2021年第四季度購入的股份如下：