美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-39661

ATEA製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 284-8891

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是的☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是的☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐不是的☒

截至2021年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，基於註冊人普通股在該日期在納斯達克全球精選市場上的最後報告銷售價格，每股面值0.001美元，約為美元1,615,148,024.

截至2022年2月25日，註冊人已發行普通股的數量為83,225,591.

目錄表

i

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。前瞻性陳述既不是歷史事實，也不是對未來業績的保證。相反，它們是基於我們目前對我們業務未來、未來計劃和戰略、我們的臨牀結果和其他未來狀況的信念、預期和假設。“目標”、“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“期望”、“目標”、“打算”、“可能”、“正在進行中”、“計劃”、“可能”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“意志”，“將”或這些術語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。

這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

這些前瞻性陳述是基於管理層目前的預期。這些陳述既不是承諾也不是保證，而是涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他重要因素，這些風險、不確定因素和其他重要因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括臨牀試驗的啟動、執行和完成，圍繞臨牀試驗數據可獲得性時間的不確定性，與監管機構正在進行的討論和採取的行動，我們的開發活動以及我們在第一部分第1A項中討論的其他因素。“風險因素。”您應將本報告中的這些因素和其他警示説明理解為適用於本報告中出現的所有相關前瞻性陳述。這些風險因素並非包羅萬象，本報告的其他部分可能包括可能對我們的業務和財務業績產生不利影響的其他因素。鑑於這些不確定性，您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

如本年度報告中所使用的10-K表格，除非另有説明或文意另有所指，否則術語“我們”、“我們”、“我們”是指ATEA製藥公司及其子公司。本年度報告中以Form 10-K形式出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。

II

彙總風險因素

我們的業務面臨許多風險和不確定性，包括第一部分第1A項所述的風險和不確定性。本年度報告表格10-K中的“風險因素”。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

三、

四.

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現、開發和商業化抗病毒療法，以改善患有難以治療、危及生命的病毒感染患者的生活。我們目前的重點是開發治療新冠肺炎、丙型肝炎病毒、登革熱和呼吸道合胞病毒的候選產品。

利用我們團隊幾十年來開發創新抗病毒治療的專業知識和經驗，我們正在開發設計為有效和選擇性的候選產品，包括作為單一療法或與其他抗病毒藥物聯合開發的NOROS(T)ide類似物。我們正在開發的每一種核苷酸(T)類似物，特別是bemnifosbuvir(AT-527)和AT-752，都來自我們的專利核苷酸平臺，該平臺將獨特的核苷酸支架與新的雙前藥相結合，目的是抑制病毒複製的核心酶。我們相信，利用這種雙前藥部分方法，我們可以最大限度地形成活性代謝物，潛在地產生口服抗病毒產品，這些產品對單鏈RNA(“ssRNA”)病毒具有選擇性和高效地防止複製，同時避免對宿主細胞的毒性。我們已經建立，並計劃繼續建立我們的抗病毒候選產品流水線，方法是用我們認為可能與我們的Nucos(T)ide候選產品組合開發的其他類別的抗病毒藥物來增強我們的Negos(T)ide平臺。

核素(T)的分類和組合治療

利用多種具有不同作用機制的直接作用抗病毒藥物進行聯合治療是一種既定的策略，在治療許多威脅生命的病毒疾病方面取得了歷史上的成功，包括人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙肝病毒(乙肝病毒)和丙型肝炎病毒。核素(T)類似物是許多成功的聯合療法的支柱。

藥物組合可以同時針對病毒複製週期中的多個點，還可以對抗使用單一藥物可能隨着時間的推移而產生的耐藥性。由於核(T)類似物針對的是負責病毒複製的高度保守的酶，因此與其他抗病毒類別的藥物相比，這些藥物具有很高的耐藥性屏障。我們相信，這一特性使得Negos(T)類似物非常適合用於治療病毒性疾病的聯合療法，有可能使我們能夠利用我們的Negos(T)ide平臺及其衍生的差異化候選產品，作為潛在聯合療法的支柱。

我們的發展管道

下表總結了我們的口服抗病毒候選產品流水線。我們所有的候選產品，除了Ruzasvir，我們於2021年12月從默克公司的附屬公司MSD International GmbH獲得授權外，都是在ATEA內部發現和開發的。我們擁有將我們所有候選產品在所有適應症中商業化的完全全球權利。

1

*Bemnifosbuvir是一種雙前藥核苷酸類似物

**默克公司所有用途的全球獨家許可

新冠肺炎

2019年12月1日，武漢首次報道由SARS-CoV-2病毒快速傳播引起的新冠肺炎全球大流行，對全球公共衞生和經濟活動造成了重大破壞。截至2022年2月21日，全球已報告4.2億多例新冠肺炎確診病例，近600萬人死亡，並存在持久的健康問題，許多幸存者經常將其稱為“慢性冠狀病毒病”。

在大流行大約兩年後，在疫苗和治療選擇方面都取得了前所未有的進展。在美國，已經被批准或授權用於高危患者的緊急治療方案包括口服直接作用抗病毒藥物Paxlovid™(尼馬瑞韋和利托那韋)和Molnupiravir，每一種都證明瞭易於管理的藥物在防止疾病進展、住院和死亡方面可以產生的重要影響。治療方案還包括Veklury®(瑞希韋)，這是一種通過靜脈輸注給藥的直接作用抗病毒藥物，此外還包括也通過靜脈輸注給藥的單抗。然而，疫苗的猶豫不決、疫苗抗藥性以及一些SARS-COV-2變種的出現(最近的奧密克戎)增加了傳播性和逃避中和抗體的能力，抵消了這一進展。

因此，仍然需要更多的治療選擇。隨着新冠肺炎變得流行，有可能出現變異引發的大流行激增，我們認為這種需求將持續多年。

隨着單藥療法在流行階段被更多、更廣泛的人羣廣泛使用，耐藥性的發展潛力增加，特別是對於那些不針對SARS-CoV-2病毒上高度保守的部位的藥物。我們相信，在疾病的早期階段使用實用、方便和有效的口服療法，有可能防止嚴重感染和病毒傳播的發展，並使廣泛的患者羣體受益，包括未接種疫苗的患者、對現有疫苗無效的患者、禁止接種疫苗的個人，以及接種疫苗後三至六個月內效力減弱的患者。

2

我們認為，核苷類似物有望成為聯合治療開發的候選藥物，因為即使存在新出現的變異體，抗病毒活性也有望保持不變。特別是，我們認為苯尼福布韋是新冠肺炎聯合療法中非常適合開發的候選產品，因為它不僅針對高度保守的聚合酶，而且針對Nid病毒RdRp相關核苷酸轉移酶(“NIRAN”)功能，並且在迄今已完成的臨牀試驗中耐受性良好。

隨着更多的口服療法的開發和治療手段的增加，我們認為，隨着新的變種的出現，以及單一藥物的使用產生耐藥性，將需要聯合方案來覆蓋更廣泛的患者羣體。

本尼福布韋

我們治療新冠肺炎最先進的候選產品是Bemnifosbuvir，這是一種研究中的新型口服鳥苷核苷酸類似聚合酶抑制劑，我們相信它可能是口服聯合療法的首選主幹。Bemnifosbuvir在高度保守的SARS-CoV-2RNA聚合酶上的RNA依賴RNA聚合酶(RdRp)和Niran活性部位都有獨特的雙重作用機制。由於我們預計病毒變異將繼續快速出現和演變，以及可能對單一藥物療法產生病毒耐藥性，從而可能使先前有效的單一療法過時，因此我們優先開發本尼福布韋作為治療新冠肺炎的潛在聯合療法。

2021年，我們報告了兩個單一療法第二階段臨牀試驗的數據，這些試驗評估了本尼福布韋治療新冠肺炎的療效。一項研究是在住院的中度新冠肺炎的成人高危患者中進行的，而第二項研究是在患有輕到中度疾病的成人門診患者中進行的。儘管成人門診患者的第二階段臨牀試驗沒有達到其主要終點，住院患者的第二階段臨牀試驗在完成之前就結束了，但在抗病毒活性方面有一致的積極趨勢(~0.5log₁₀在進展風險較高的患者亞組中，觀察到550 mg BID和1100 mg BID劑量後觀察到的減少)。此外，健康受試者的支氣管肺泡灌洗研究結果表明，苯尼福布韋有效地輸送到肺部(上皮襯裏液體)，這是SARS-CoV-2感染的主要部位。我們相信，這些研究的集體結果為我們的聯合戰略提供了積極的人類概念證明。

為了有效地開發治療新冠肺炎的聯合方案，我們計劃初步研究苯福布韋與一種蛋白酶抑制劑的聯合治療。作為一類，蛋白酶抑制劑在新冠肺炎中已顯示出抗病毒活性，但如果作為單一藥物使用可能會產生耐藥性。我們已經啟動了臨牀前研究體外培養本尼福布韋與蛋白酶抑制劑的聯合研究，以探索抗病毒的協同作用和減輕潛在的病毒耐藥性。來自持續的數據體外培養預計研究將在2022年上半年進行。

丙型肝炎

儘管最近在治療方面取得了重大進展，但丙型肝炎病毒仍然是全球的健康負擔，這主要是由於注射吸毒的流行，以及許多感染者缺乏診斷。

培尼福布韋和魯扎斯韋

對於慢性丙型肝炎病毒感染的治療，我們正在開發一種新的bemnifosbuvir和ruzasvir的組合，ruzasvir是一種研究中的非結構蛋白5A(NS5A)抑制劑，我們於2021年12月從默克公司獲得獨家許可。作為單一藥物，本尼福布韋和魯扎斯韋都顯示出強大的泛基因型抗丙型肝炎病毒活性。由於Ruzasvir是一種第二階段的NS5A抑制劑，已經由默克公司在1200多名丙型肝炎感染患者中進行了評估，我們將Ruzasvir/bemnifosbuvir聯合計劃的臨牀開發優先於AT-777/AT-787計劃(AT-777是我們之前的主要NS5A抑制劑計劃，鑑於當時進行臨牀研究的行業挑戰，該計劃在新冠肺炎大流行開始時暫停)。

我們相信bemnifosbuvir和ruzasvir的組合有可能為合併或不合並肝硬變的丙型肝炎病毒感染患者提供一種差異化的短療程、泛基因型蛋白酶保留方案。對於失代償性肝硬變患者，這是一種危及生命的肝病階段，我們認為，聯合使用苯尼福布韋和魯扎斯韋可能有可能在沒有聯合使用利巴韋林的情況下治療這些患者。在2022年下半年，我們預計將啟動二期臨牀試驗

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Bemnifos的組合bUvir和Ruzasvir評價丙型肝炎病毒感染患者的安全性和有效性。

登革熱

登革熱是一種通過蚊子傳播的病毒感染，每年感染全球多達4億人，造成巨大的公共衞生和經濟負擔。登革熱在嚴重情況下會危及生命，傳統上被認為是一種熱帶疾病，流行於主要位於亞洲、拉丁美洲、太平洋和整個非洲熱帶地區的國家。然而，近幾十年來，這種疾病的發病率一直在全球範圍內蔓延。雖然一些國家批准了預防登革熱的疫苗，但它只適用於確診為先前感染登革熱的人，其產品標籤的使用受到嚴格限制。目前還沒有得到美國食品和藥物管理局(FDA)或歐盟委員會批准的抗病毒療法。

AT-752

為了解決這一未得到滿足的醫療需求，我們正在開發AT-752，一種用於治療登革熱的口服嘌呤核苷酸前藥。AT-752靶向和抑制登革熱病毒聚合酶，在臨牀前研究中，候選藥物顯示出強大的作用體外培養抗所有登革熱血清型的活性測試，以及有效體內在小動物模型中的抗病毒活性。

2021年，我們啟動並完成了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1a期臨牀試驗，以評估不同劑量AT-752在健康成年人(n=65)中的安全性和藥代動力學。在這項首例人類臨牀試驗中，AT-752作為單次或多次遞增劑量給藥的耐受性良好。沒有因不良事件或嚴重不良事件而過早中止的報告，大多數不良事件都是輕微的。實驗室參數在臨牀上沒有相關變化。

2022年，我們預計將對AT-752進行兩項研究。其中一項是人體挑戰研究，旨在評估在服用AT-752或安慰劑後受到登革病毒-1活體病毒人類挑戰(DENV-1-LVHC)毒株挑戰的健康受試者的病毒載量和病毒動力學。這項研究將在美國進行。我們還準備在登革熱成人患者中啟動一項第二階段的全球隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。這項在患者中進行的概念驗證研究旨在評估多劑量AT-752的抗病毒活性、安全性和PK。它將在登革熱流行的地區進行。

RSV

RSV是一種季節性呼吸道病毒，在全球範圍內造成重大的健康和經濟負擔。RSV是一種常見的病毒，會導致嬰兒患上嚴重的呼吸道疾病，通常會導致住院治療。高達70%的嬰兒在一歲時感染，幾乎所有嬰兒都將在三歲時感染。隨着保護性免疫的減弱，呼吸道合胞病毒在兒童和成人中的再次感染是很常見的。雖然這些再感染往往比較温和，但RSV是老年人、免疫功能低下者和其他高危患者顯著發病率和死亡率的公認原因。人們還提高了對呼吸道合胞病毒原發感染的長期後果的認識，這些感染與長時間的喘息和發展為哮喘的風險增加有關。目前還沒有批准的疫苗。唯一被批准的藥物是利巴韋林和Synagis，利巴韋林有安全性問題，療效值得懷疑。Synagis是一種單抗，被表明不是用於治療，而是僅用於在高危兒童人羣中預防RSV。

基於我們的核(T)ide文庫所確定的廣泛的構效關係，我們正在優化鉛類似物對RSV RdRp的抑制效力和選擇性。在2022年下半年，我們預計將提名一位主要候選人，並啟動研究性新藥申請(IND)-使研究成為可能。

我們的團隊

我們的管理團隊在發現、開發和商業化針對危及生命的病毒感染的抗病毒療法方面擁有豐富的經驗。我們的創始人、董事長兼首席執行官Jean-Pierre Sommadossi博士在生物製藥行業擁有30多年的科學、運營、戰略和管理經驗。Sommadossi博士撰寫了180多篇同行評議

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出版並持有超過135個U與抗病毒和癌症治療藥物相關的美國專利。Sommadossi博士是2014年被默克收購的Idenix製藥公司(“Idenix”)的主要創始人，以及2012年被Gilead Sciences，Inc.收購的PharmAsset，Inc.(“PharmAsset”)的聯合創始人。

我們組建了一支經驗豐富的管理和科學團隊，在抗病毒藥物開發領域有着成功的記錄，其中許多人以前曾合作過。我們的團隊在核化學、生物化學和病毒學方面擁有豐富的專業知識，並已將這些專業知識應用於創新抗病毒療法的發現和開發，包括Epivir、Sovaldi、Tyzeka、Valtrex、Wellferon、VIDAX、Reyataz、Sustiva、Mavyret、Xofluza、Relenza、Zerit、Zepatier、Epclusa、哈沃尼和Veklury。我們團隊的成員曾在阿斯利康、默克、葛蘭素史克、CHIRON、諾華國際股份公司、Biogen、F.Hoffmann La Roche、Abbvie、Bristol Myers Squibb、Shire、Bioaven Pharma、PharmAsset、Idenix、Valeant PharmPharmticals International、Gilead Sciences，Inc.和Alnylam PharmPharmticals擔任過高級職務。

我們的戰略

我們的目標是成為發現、開發和商業化治療嚴重或危及生命的病毒感染的新型抗病毒療法的全球領先者。我們打算通過實施以下戰略來實現這一目標：

部署我們的藥物化學專業知識和專有核苷酸平臺，以對抗高度未得到滿足的嚴重單鏈RNA病毒。我們正在開發口服小分子抗病毒產品，用於治療嚴重的病毒疾病。這些候選藥物來自我們的專有平臺，並輔之以具有不同於我們平臺產生的候選藥物的作用機制的藥物候選的戰略許可。我們正在籌備中的計劃包括三個計劃，每個計劃都處於第二階段開發階段，正在推進治療新冠肺炎、丙型肝炎和登革熱的候選藥物，以及一個治療呼吸道合胞病毒的臨牀前計劃。我們預計在接下來的18個月裏，我們的三個臨牀項目將實現多個價值驅動里程碑。

開發苯那福布韋(AT-527)作為核聚合酶首選骨架，用於聯合治療新冠肺炎。 Bemnifosbuvir，是一種調查，口服已在第二階段臨牀試驗中進行評估的非致突變、直接作用的抗病毒藥物。在這些第2階段試驗中，人們普遍對苯尼福布韋耐受性良好，並在新冠肺炎的高危患者中觀察到其抗病毒活性。離體，bemnifosbuvir已顯示出對SARS-CoV-2複製的有效抑制，對所有已評估的關注或感興趣的主要變種。從歷史上看，病毒耐藥性的出現一直是成功抗病毒治療的主要障礙。我們認為bemnifosbuvir的作用機制，它針對依賴RNA的RNA聚合酶中的兩個位置，並導致終止RNA合成和抑制尼蘭活性，有可能造成病毒抵抗力的高障礙。綜上所述，我們認為，這些特性使苯尼福布韋成為治療新冠肺炎的潛在聯合方案的骨幹。

提出一種治療丙型肝炎病毒的潛在最佳泛基因方案--本尼福布韋和魯扎斯韋。儘管DAA口服聯合療法可用於治療丙型肝炎病毒，但在美國仍有大量的、服務不足的丙型肝炎患者人口在繼續增長。發病率增加的很大一部分原因是阿片類藥物危機、靜脈用藥和丙型肝炎病毒再感染，特別是在年輕人中。此外，改進的治療方法可能會消除失代償期肝硬變患者對利巴韋林的需求。默克公司進行的Ruzasvir臨牀研究和我們進行的Bemnifosbuvir臨牀研究都表明，在丙型肝炎病毒感染患者中，Ruzasvir具有強大的抗病毒活性，並且具有良好的耐受性。離體在抑制丙型肝炎病毒複製方面，也觀察到了聯合使用苯尼福布韋和魯扎斯韋的協同作用。 我們相信，如果Bemnifosbuvir和Ruzasvir的組合成功開發和批准， 有可能造福於美國和全球不斷增加的丙型肝炎病毒感染患者，特別是那些最難治療的患者。

開發AT-752作為登革熱首個口服抗病毒藥物。登革熱病毒每年感染約4億人，目前還沒有獲得批准的口服抗病毒治療。AT-752是一種來自我們專有核苷酸平臺的嘌呤核苷酸前藥候選產品。

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同行評議公佈的數據顯示出強有力的體外培養在動物模型中對所有血清型的活性進行了測試並顯示了抗病毒活性s。AT-752的安全性、耐受性和PK已在健康受試者中完成的第一階段研究中進行了評估。這些數據支持在登革熱感染患者的第二階段研究中繼續對AT-752進行評估。我們相信，如果AT-752獲得批准，將有可能成為治療和預防登革熱的第一種藥物。

利用我們團隊的藥物發現和開發經驗。我們認為，建立一家成功的專注於抗病毒的公司需要在識別未得到滿足的患者需求、藥物化學、藥物發現、臨牀前和臨牀開發以及監管事務方面的非常具體的專業知識。我們已經組建並正在利用一個團隊的專業知識和經驗，該團隊在高效、成功地發現、開發和獲得全球監管機構對創新抗病毒療法的批准方面有着良好的記錄。.

最大化我們候選產品的價值。我們通常打算保留我們候選產品的全球商業化權利，我們相信這將使我們保留產品組合的最大潛在價值。但是，我們可能會在我們認為有機會(特別是在美國以外)的情況下，機會性地簽訂許可協議或合作，以最大限度地提高我們的候選產品的價值，並加速其開發和任何產品的潛在商業化。目前，我們計劃在美國建立自己的商業組織，我們可能會在其他選定的市場上為我們任何獲得批准的候選產品建立額外的商業組織。

保持我們科學嚴謹的方法和不知疲倦地致力於患者的文化。我們尋求治療的患者患有危及生命的病毒感染，這些病毒感染沒有得到批准的治療方法，或者可能有機會改進現有的治療方法。我們團隊的成員畢生致力於發現、開發和商業化針對嚴重或危及生命的病毒感染的新型抗病毒療法，他們正將這一承諾和科學嚴謹帶到我們為新冠肺炎、丙型肝炎、登革熱和呼吸道合胞病毒患者發現、開發和商業化創新和差異化產品的努力中。

抗病毒治療

關於病毒的背景

病毒是一種細胞寄生蟲，只能通過宿主細胞的複製過程進行復制，因為病毒缺乏自我生存和複製所需的機制。與使用DNA作為遺傳物質基礎的生物不同，病毒既可以使用DNA，也可以使用RNA。大約70%的病毒是RNA病毒。

病毒有兩個主要成分：核酸(單鏈或雙鏈RNA或DNA)和保護殼(衣殼)。一些病毒也可能在衣殼周圍有一個脂質雙層(包膜)，衣殼是從含有病毒蛋白的宿主細胞膜衍生出來的一個額外的膜。

當病毒通過附着蛋白附着在宿主細胞膜上的特定受體位置時，病毒複製過程就開始了。複製機制取決於病毒是RNA病毒還是DNA病毒。大多數DNA病毒使用宿主細胞蛋白質和酶來製造額外的DNA，用於複製病毒基因組或轉錄成信使RNA(“信使RNA”)。RNA病毒將其RNA用作合成病毒基因組RNA和mRNAs的模板。MRNAs既編碼負責病毒複製和轉錄的非結構蛋白，也編碼負責病毒組裝的結構蛋白。最後，新產生的病毒顆粒(病毒粒子)從宿主細胞中釋放出來，以重複感染和複製週期。RNA病毒的治療可能特別具有挑戰性，因為病毒RNA聚合酶指導的RNA合成的錯誤率導致繁殖過程中的高突變率，給抗病毒治療帶來變異和耐藥性挑戰。

單鏈RNA病毒的背景

RNA病毒可以是單鏈(SsRNA)病毒或雙鏈(DsRNA)病毒，具體取決於用作遺傳物質的RNA類型。包裹在脂質雙層中的病毒稱為包膜病毒，而沒有這種雙層的病毒稱為非包膜病毒。包膜單鏈RNA病毒是導致嚴重人類病毒性疾病的更普遍的原因。過去十年的研究表明

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將RNA病毒作為許多新出現的人類病原體的主要病原體，佔所有新出現的傳染病的50%。下表列出了包膜和非包膜單鏈RNA病毒的類型及其引起的一些疾病，其中我們目前針對的單鏈RNA病毒的類型以黃色突出顯示我們的候選產品。

在過去的40年裏，在治療一些最嚴重的病毒感染方面取得了很大的進展。然而，許多高致病性的單鏈RNA病毒，包括登革熱病毒和新出現的病毒，如SARS-CoV-2及其不斷進化的變種，繼續導致嚴重的病毒性疾病，這些疾病仍然沒有得到充分的治療或根本沒有得到治療。

作為抗病毒靶點的病毒聚合酶

自1963年發現並批准第一種抗病毒藥物以來，美國已經批准了100多種抗病毒藥物，用於治療9種不同的人類病毒性疾病。細胞內病毒治療的歷史挑戰一直是選擇性或發現可以完全抑制病毒複製而不損害宿主細胞、導致毒副作用的藥物靶點。近年來，技術的進步和高通量篩查推動了更具選擇性的抗病毒候選產品的發現。病毒聚合酶是所有RNA病毒中存在的單一蛋白質，是病毒複製的關鍵酶，由於其核心結構特徵在不同的病毒中高度保守，因此成為理想的藥物靶點。根據病毒及其基因組組成，病毒聚合酶有四種類型：

由於病毒RNA聚合酶的合成不發生在人類宿主細胞中，針對RNA病毒的抗病毒藥物開發重點是識別靶向病毒RNA聚合酶的選擇性類藥物分子。技術的進步使對病毒RNA聚合酶的結構和功能進行了深入的研究

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包括在SARS-CoV-2病例中發現NidVirus RdRp相關核苷酸轉移酶(“Niran”)，併為開發更有效的新的抗病毒療法開闢了道路。

病毒抗性和變異體

抗病毒治療的一個主要障礙是病毒耐藥性。抗藥性是病毒基因突變能力的函數，就RNA病毒而言，這種能力大大高於DNA病毒，因為大多數RdRp缺乏校對能力。RNA病毒的變異率可能比宿主細胞的變異率大六個數量級。病毒的進化能力使單鏈RNA導向療法的設計具有挑戰性，因為這些病毒株隨着時間的推移繼續變異，並對某些抗病毒療法變得更具抗藥性。由於Bemnifosbuvir和AT-752代謝途徑中涉及的所有酶基本上都是普遍存在的宿主細胞酶，而不是病毒編碼的蛋白質，我們認為病毒的高突變率不會影響前藥的激活。

病毒突變的另一個後果是出現新的變種。例如，每年流感病毒中積累的基因突變會導致抗原漂移，這可能會顯著影響免疫識別，因此流感疫苗必須進行審查和更新。儘管SARS-CoV-2確實具有nsp14核酸外切酶的校對功能，但事實證明它也能夠快速突變。自2020年秋季以來，已發現600多萬株SARS-CoV-2變異株，包括英國的Alpha(B.1.1.7)、南非的Beta(B.1.351)、巴西的Gamma(P.1)、印度的Delta(B.1.617.2)和南非的奧密克戎(B.1.1.529)。

世衞組織和疾控中心已將其中一些變種指定為關注變種(VOC)或感興趣變種(VOI)，因為有證據表明傳播性增加、疾病更嚴重、疫苗或抗體效力降低或診斷檢測失敗。例如，據估計，與沒有加強劑的Delta變異體相比，奧密克戎變異體的mrna疫苗效力降低了>50%。被批准用於治療高危新冠肺炎患者的單抗班蘭尼韋單抗、依替維單抗、卡西利韋單抗和伊維拉馬單抗對奧密克戎的中和活性降低了500倍以上，使這些單抗失效。鑑於該病毒的誘變性質，我們預計該病毒的進化將繼續，出現更多的變種，並帶來新的和多樣化的健康挑戰。

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核素(T)類似物和前體藥物

組成人類和病毒遺傳物質的核酸(DNA和RNA)是由稱為核苷和核苷酸的天然化合物組成的。核苷酸(T)類似物是模仿自然產生的核苷和核苷酸的結構的合成化合物，直接針對病毒聚合酶，從而使其錯誤地將這些類似物結合到新生核酸中，導致病毒複製受到抑制。與其他類型的抗病毒療法相比，核(T)類似物對病毒耐藥性具有很高的屏障，這是因為產生活病毒粒子所需的聚合酶的結構是保守的。

核苷(T)類似物的前體藥物已成為治療威脅生命的病毒感染(包括艾滋病毒、乙肝病毒和丙型肝炎病毒)的單一藥物和聯合藥物療法的支柱。前藥被用來繞過速率限制的激活步驟，並通過核(T)類似物改善口服生物利用度和細胞膜的滲透。

我們的核苷酸前藥平臺

憑藉我們對抗病毒藥物開發、核苷酸化學、生物化學和病毒學的深刻理解，我們建立了一個專有的嘌呤核苷酸前藥平臺，以開發針對單鏈RNA病毒感染引起的危及生命的疾病的新療法。

如下所示，我們的專有核苷酸前體藥物平臺由以下關鍵組件組成：

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阿泰(氏)嘌呤核苷酸前藥平臺

我們相信，我們的平臺結合了獨特的嘌呤核苷酸支架和新的雙前藥策略，衍生出的候選產品具有以下潛在的優勢特徵和特點：

發展計劃

本尼福布韋治療新冠肺炎

雖然疫苗在提高患者患上較輕微疾病的機會和緩解新冠肺炎大流行方面發揮了重要作用，但隨着新冠肺炎成為地方性疾病，我們認為將繼續需要新穎的口服治療方案，以保持領先於日益具有傳染性的變種，以及未來可能出現的對當前可用的單劑口服療法的潛在耐藥性。

雖然有有效的疫苗可用，但全球對疫苗的採用、獲取和利用仍然有限。此外，可能會發生突破性感染，因為目前的疫苗並不是100%有效，而且變種已經對其效力產生了影響。隨着新冠肺炎在全球的持續流行，該病毒進一步變異的風險增加，從而可能逃脱當前的一種或多種

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疫苗和單抗治療。因此，我們認為迫切需要有效、安全、口服、抗病毒的治療。

Paxlovid™和Molnupiravir已經提供了重要的證據，證明瞭易於服用的口服直接作用抗病毒藥物在防止疾病進展、住院和死亡方面的影響。隨着更多的口服療法的開發和治療手段的增加，我們認為，隨着新的變種的出現，以及單獨使用單一藥物產生耐藥性，將需要聯合療法來覆蓋更廣泛的患者羣體。

我們認為，核苷類似物非常適合作為聯合療法的主幹，因為即使存在新出現的變異體，抗病毒活性也有望保持不變。更具體地説，我們認為苯尼福布韋是特別適合在新冠肺炎聯合療法中開發的產品，因為它被證明在Niran和RdRp功能域都能抑制高度保守的病毒RNA聚合酶，並且到目前為止進行的臨牀試驗總體上耐受性良好。

SARS-CoV-2

背景

SARS-CoV-2是一種冠狀病毒，屬於冠狀病毒科，是一種囊膜病毒，具有陽性的單鏈RNA基因組，編碼29種病毒蛋白。它是現存的其他六種人類冠狀病毒之一，其中四種病毒導致了三分之一的普通感冒感染。

SARS-CoV-2在結構上與另外兩種威脅生命的冠狀病毒相似：SARS-CoV和中東呼吸綜合徵冠狀病毒(MERS-CoV-1)。

SARS-CoV-2是一種球形病毒，攜帶四種不同的結構蛋白：刺突蛋白、包膜蛋白、膜糖蛋白和核衣殼蛋白。如下圖所示，當刺激性蛋白與靶細胞表面的血管緊張素轉換酶2細胞受體(“ACE2”)結合時，感染週期開始。第二種細胞表面蛋白，跨膜絲氨酸蛋白酶2(“TMPRSS2”)，使病毒粒子進入細胞，在那裏它釋放它的RNA。其中一些RNA通過宿主細胞的機制被翻譯成新的蛋白質--這些蛋白質包括四種結構蛋白，以及一些形成複製複合體的非結構蛋白(NSP)。在這個複合體中，RdRps催化合成大約30,000個核苷酸的RNA病毒基因組。然後蛋白質和RNA在高爾基體中組裝成一個新的病毒粒子，並通過胞吐作用釋放出來。

新冠肺炎

在中國所在的湖北省最大的都市區武漢首次發現不明原因的下呼吸道感染病例，並於2019年12月31日向世界衞生組織駐中國國家辦事處報告。世衞組織隨後於2020年3月11日宣佈大流行。這種傳染病被世界衞生組織命名為2019年冠狀病毒病(新冠肺炎)，由新型冠狀病毒株SARS冠狀病毒-2(SARS-CoV-2)引起。

感染SARS-CoV-2可能是無症狀的，也可能導致一系列疾病，從輕微的上呼吸道感染到嚴重的危及生命的敗血癥和多器官衰竭。通常報告的症狀包括髮燒、咳嗽、呼吸急促、味覺或嗅覺喪失、喉嚨痛、疲倦、

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頭痛、肌肉痠痛和胃腸道(GI)紊亂。症狀通常會持續兩到三個許多患者持續出現數周的症狀或出現新的症狀，這現在被認為是急性後新冠肺炎綜合症，或慢性冠狀病毒感染。約10%的未住院成人新冠肺炎患者報告有症狀三幾個月後，高達89%的住院患者繼續出現症狀二在他們發病幾個月後。新冠肺炎影響所有年齡段的人；然而，免疫功能低下、老年或有某些潛在疾病(例如，慢性心肺和腎臟疾病；糖尿病、肥胖和癌症)的人預後不良的風險增加。

疫苗和治療現狀

幾種疫苗被批准或授權用於緊急用途，正在開發更多的疫苗來預防感染和創造羣體免疫力，目的是預防疾病和減少在社區內傳播的病毒數量。2020年12月，美國食品和藥物管理局批准輝瑞公司、生物技術公司和Moderna公司的疫苗緊急使用，這三家公司都宣佈了臨牀試驗結果，表明在此類試驗期間，他們各自的候選疫苗對預防新冠肺炎的有效性超過90%。2021年2月，FDA批准Janssen製藥公司開發的一種疫苗獲得EUA。2021年8月，輝瑞公司和BioNTech公司的疫苗獲得了FDA的全面批准。2022年1月，Moderna公司的疫苗獲得了美國食品和藥物管理局的全面批准。除了授權在美國使用的疫苗外，至少還有五種疫苗已經在全球範圍內分發。此外，在2021年12月，美國食品和藥物管理局批准替沙維布和西格韋單抗組合使用EUA，用於免疫低下患者和無法接種任何現有冠狀病毒疫苗的患者暴露前預防新冠肺炎。

抗病毒療法是疫苗和預防性療法的補充。我們預計，抗病毒藥物將繼續至關重要，因為現有選擇將能夠產生的免疫水平、這種免疫的持久性以及可能發生變化並可能降低疫苗有效性的病毒新變種的出現存在不確定性。2021年11月，Molnupiravir獲得了英國衞生當局的有條件授權使用。Molnupiravir是默克公司和Ridgeback生物療法公司正在開發的一種口服直接作用抗病毒藥物，用於門診治療成人輕中度新冠肺炎。2021年12月，FDA發佈了Molnupiravir的EUA。默克和Ridgeback目前正在尋求許多其他全球衞生當局的類似授權。2021年12月，FDA發佈了輝瑞公司的帕昔洛韋的EUA，這是一種口服的直接作用抗病毒藥物，用於門診治療成人輕中度新冠肺炎。2022年1月，歐洲藥品管理局建議對帕昔洛韋進行有條件的營銷授權，美國食品和藥物管理局擴大了雷米德韋的EUA，雷米德韋是一種靜脈注射抗病毒藥物，是一種RdRp抑制劑，包括治療進展為嚴重新冠肺炎疾病的高風險門診患者。

其他治療新冠肺炎的產品目前在世界上許多國家被授權用於緊急用途或獲得衞生監管部門的批准。這些產品包括Sotrovimab(VIR Biotech，Inc.和葛蘭素史克)和bebtelovimab(禮來公司)，這兩種產品都是用於治療患有輕中度新冠肺炎的高危成年人和青少年的單抗。抗體療法，包括目前被批准緊急使用的抗體療法以及正在開發的抗體療法，可能在預防和治療中得到應用。然而，目前正在使用和開發的抗體需要靜脈注射，而且歷史上比小分子製造要複雜得多。我們認為，這兩個因素將影響和限制抗體用於患者的治療，特別是新冠肺炎的門診患者。此外，不同的SARS-CoV-2變異株對單抗治療的有效性產生了不利影響。最近，由於對奧密克戎(B.1.1.529)菌株缺乏敏感性，Bamlanivimab/etesevimab和casirivimab/imdemab的單抗聯合療法在美國都有效地失去了授權。

除了我們的抗病毒候選藥物bemnifosbuvir外，其他候選抗病毒藥物目前正在開發中。這些藥物包括但不限於，吉利德科學公司正在開發的預計很快進入第一階段的口服瑞美西韋前藥GS-5245，由Shionogi&Co.，Ltd.正在開發的口服蛋白酶抑制劑S-217622，人類研究中的第一種口服蛋白酶抑制劑EDP-235

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由Enanta製藥公司開發，以及許多其他仍處於早期開發階段的蛋白酶抑制劑。

除了針對病毒的治療外，還在開發其他免疫調節療法，如白細胞介素6抑制劑、類固醇、JAK抑制劑和抗腫瘤壞死因子抗體，以治療宿主對疾病的炎症反應。

我們的方法

我們正在開發Bemnifosbuvir，一種研究中的口服新型抗病毒產品候選藥物，用於治療新冠肺炎。隨着時間的推移，由單一藥物組成的藥物產品越來越廣泛地被更多、更廣泛的患者使用，我們相信對這些單一藥物的抗藥性將會產生，特別是那些不針對SARS-CoV-2病毒高度保守部位的藥物。因此，我們預計未來新冠肺炎的治療將優先包括多種藥物的聯合方案，具有不同/互補的作用機制(同時針對病毒複製週期中的多個點)和高耐藥性壁壘。由於bemnifosbuvir唯一地抑制了Niran和RdRp功能區的高度保守的病毒RNA聚合酶，我們的開發戰略是評估bemnifosbuvir作為基於NOROS(T)ide的聯合方案的一部分。

靶向SARS-COV-2 Niran/RdRp治療新冠肺炎

SARS-CoV和SARS-CoV-2的RNA聚合酶複合體支持其約30,000個核苷酸的病毒RNA基因組的轉錄和複製。它是RNA病毒中最大、最複雜的RNA合成機制。如下圖所示，SARS-CoV多亞基聚合酶複合體由多個NSP組成，包括病毒RdRp(Nsp12)、加工因子(nsp7、nsp8)、校對外切酶、N7-甲基轉移酶(Nsp14)和解旋酶(Nsp13)。Nsp12蛋白包含兩個結構域，一個是RdRp核心，它是將核糖核苷酸整合到RNA模板中的催化亞單位；另一個是N端Niran結構域，其功能尚不清楚。

SARS冠狀病毒RNA聚合酶

我們研究了SARS-CoV啟動病毒RNA合成的機制，發現有兩條不同的途徑：一條是由Niran蛋白啟動並通過NSP8的UMP化介導的；另一條是通過Niran非依賴的方式從頭合成二核苷酸引物。重要的是，這兩種功能都可以被苯尼福布韋的活性三磷酸代謝物AT-9010抑制。此外，我們還獲得了nsp12/7/8/RNA/AT-9100的2.98ä冷凍-EM四元結構，這證實AT-9010不僅與Niran活性中心結合，而且還被RdRp結合，起到鏈終止劑的作用。我們認為，與其他直接作用的抗病毒抑制劑相比，本尼福布韋的這種獨特的雙重機制產生了潛在更高的耐藥性障礙。

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由於bemnifosbuvir針對的是病毒RNA聚合酶，這是一種對病毒複製和轉錄至關重要的高度保守的酶，我們預計它將保持其抗病毒活性，即使是針對最近出現的變異株，其尖峯(S)蛋白突變負責受體識別和宿主細胞膜融合過程。由於病毒尖峯蛋白的突變，新冠肺炎的變異已經影響了疫苗和單克隆抗體的效力，未來的變異可能也會影響疫苗和單克隆抗體的效力。

有效的體外抑制SARS-CoV-2跨變異體複製

我們評估了體外培養AT-511(苯尼福布韋的遊離鹼)對關注/感興趣的SARS-CoV-2變種的效力。這些研究的數據彙總在下表中，顯示AT-511對所有主要的關注或興趣測試變種保持了其效力。這些數據支持該化合物的關鍵機制優勢，該化合物針對高度保守的病毒RNA聚合酶。

*在同一化驗中並排測定
歐共體₉₀變異體之間的差異在體外檢測變異體內
**奧密克戎的核糖核酸聚合酶與其他變體相比沒有新的突變

非致突變性

非臨牀研究結果表明，苯尼福布韋無致突變、無致畸作用，且無生殖毒性。

更具體地説，用AT-511(苯福布韋的遊離鹼基)處理感染SARS-CoV-2的Huh7.5細胞的下一代測序(NGS)分析表明，苯福布韋不是誘變劑(這與臨牀前觀察到的缺乏遺傳毒性是一致的體外培養和體內研究)，並且沒有在病毒基因組中引入突變。

*頻率閾值定義為在0.2%或0.1%的NGS讀取中存在突變

除了標準的安全藥理學和重複劑量毒性研究表明，在大鼠和非人類靈長類動物中分別以650 mg/kg和1000 mg/kg的劑量治療13周後，沒有不良反應，新完成的臨牀前研究表明

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Bemnifosbuvir不影響處理大鼠的雄性或雌性生育能力，不影響處理的懷孕大鼠或兔子的早期胚胎-胎兒發育，也不影響交配前和交配期間(雄性)和交配前通過懷孕和哺乳期處理的大鼠(雌性)的出生前或出生後發育、生殖能力或後代的行為評估。

多管齊下鑑定聯合用藥的蛋白水解酶抑制劑

為了加快開發治療新冠肺炎的聯合方案，我們計劃初步研究苯福布韋與一種蛋白酶抑制劑的聯合治療。儘管蛋白水解酶抑制劑作為一類藥物單獨使用可能會產生耐藥性，但它們在新冠肺炎中已顯示出抗病毒活性。我們已經啟動了臨牀前研究體外培養本尼福布韋與蛋白酶抑制劑的聯合研究，以探索潛在的抗病毒協同作用和緩解潛在的病毒耐藥性。

我們正在尋求一種多管齊下的方法來鑑定一種蛋白酶抑制劑，該酶抑制劑與貝諾福布韋作為聚合酶抑制劑的核(T)成分一起，旨在成為一種高效的口服聯合療法，為廣泛的患者羣體使用提供病毒耐藥性的高屏障。我們最近利用我們在藥物化學、分子病毒學、藥理學、藥物代謝/藥代動力學和毒理學方面的專業知識，開始努力發現和選擇一種主要的蛋白水解酶抑制劑候選藥物。與此同時，我們正在通過我們的業務發展努力，評估是否有機會授權一種晚期臨牀前或早期臨牀蛋白酶抑制劑候選產品，以加快專有聯合療法的臨牀開發。

臨牀發展史

在新冠肺炎大流行開始時，我們啟動了我們的新冠肺炎計劃，在住院患者中進行了本尼福布韋的全球第二階段臨牀試驗。在住院患者的全球第二階段臨牀試驗啟動之後，我們與我們的前合作者F.Hoffmann-LaRoche Ltd.和Genentech，Inc.(統稱為“羅氏”)啟動了針對已參加MORNINGSKY的患者的第二階段門診臨牀試驗(MOONSONG)、第三階段門診臨牀試驗(MORNINGSKY)和第三階段為期六個月的隨訪研究(MEADOWSPRING)。這些患者研究，以及在健康受試者中進行的其他支持第一階段和臨牀藥理學研究，旨在支持將本尼福布韋作為單一療法或單一藥物產品用於治療新冠肺炎的開發。

隨着2021年11月在美國和其他某些國家/地區提供口服新冠肺炎治療方案，門診患者使用新冠肺炎的護理標準發生了變化。隨着更多的口服療法的開發和治療手段的增加，我們認為，隨着新的變種的出現，以及單獨使用單一藥物產生耐藥性，將需要聯合療法來覆蓋更廣泛的患者羣體。考慮到這一未來的需求，我們在2022年1月將我們的臨牀開發戰略放在了優先地位，將重點放在了苯福布韋聯合方案的開發上。我們預計，這一建議的方案將包括苯尼福布韋和一種蛋白酶抑制劑，這是帕昔洛韋™的藥物類別，Paxlovid是目前可用的口服治療方案之一。除了降低出現病毒耐藥性的可能性外，聯合療法通常會產生相加或協同的抗病毒活性(即產生比單獨使用任何一種藥物更大的活性)。

與羅氏一起，我們於2022年10月完成了門診(MOONSONG)第二階段臨牀試驗，並分別於2021年12月和2022年2月完成了第三階段MORNINGSKY和MEADOWSPRING臨牀試驗。我們於2022年1月結束了我們的住院患者臨牀試驗2期。我們打算利用到目前為止在該計劃中獲得的關鍵臨牀數據，如下所述，支持我們的聯合戰略。

新冠肺炎住院患者的全球第二階段研究。 這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，評價苯福布韋對中度新冠肺炎患者和安慰劑患者的療效。.  進行了一項中期分析(截至2021年5月的數據削減)，其中包括70名住院的高危新冠肺炎患者的數據，其中62名患者的數據可用於病毒學分析。根據中期分析，在苯尼福布韋之後550 mg Bid連續5天，觀察到病毒載量水平迅速下降。在第二天，患者接受本尼福布韋經歷了0.7

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日誌₁₀與安慰劑相比，基線病毒載量的平均降幅更大。病毒載量減少的持續差異在第8天保持不變。

Bemnifosbuvir的SARS-CoV-2抗病毒活性也在基線病毒載量超過5.26log的患者中觀察到₁₀與安慰劑相比。在這個子集中，本尼福布韋ARM在第2天(6%的患者)、第8天(7%的患者)、第10天(33%的患者)和第12天(31%的患者)就實現了SARS-CoV-2的清除，而服用安慰劑的患者在相同的時間點上的這一比例為0%。到第14天(最後一個病毒採樣研究日)，大約47%的患者在本尼福布韋在安慰劑組中，有22%的人沒有檢測到RNA病毒。

在服用550毫克BID 5天后，本尼福布韋總體耐受性良好，沒有出現與藥物有關的嚴重不良反應。非嚴重不良事件平均分佈在治療組中。大多數藥物的嚴重程度為輕至中度，評估為與研究藥物無關。

在上述中期分析後，我們修改了這項安慰劑對照研究，以探索更高劑量的本尼福布韋，特別是在5天內1100毫克，每天2次。2022年1月，我們結束了這項研究，以優先開發聯合療法。

全球第二階段MOONSONG試驗： 這項研究是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗，評估了序貫劑量的抗病毒活性、安全性和藥代動力學。

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本尼福布韋在患有輕中度新冠肺炎的成人門診患者中，分別服用550 mg(A組，n=30)和1100 mg(B組，n=30)，與安慰劑(n=40)進行比較。與安慰劑相比，在這項研究中接受苯尼福布韋治療的患者沒有達到顯示SARS-CoV-2病毒載量減少的主要終點，安慰劑患者中約三分之二是低風險且症狀輕微的患者。然而，在有潛在健康狀況的高危患者中，病毒載量減少約0.5log₁₀在第7天，觀察了服用550毫克BID與安慰劑(預先指定的亞組分析隊列A n=7；安慰劑n=10)以及給予1,100 mg BID與混合安慰劑(探索性亞組分析隊列B；n=14；安慰劑n=7)的比較。

MOONSONG第二階段試驗報告的其他探索性數據顯示，Bemnifosbuvir快速而有效的抗病毒作用是通過檢測能夠複製的“活”病毒數量的感染性病毒測試來衡量的。這項探索性分析包括蒙鬆(A組和B組)所有基線培養陽性的患者中約71%的患者。

第二階段MOONSONG研究的結果包括以下觀察結果：

在這項研究中，Bemnifosbuvir總體耐受性良好。發生任何不良事件(AE)的患者比例在安慰劑組為20%，在本尼福布韋550毫克BID組為20%，在本尼福布韋1100毫克BID組為27%。每個治療組都有3個非藥物相關的嚴重不良事件(SAE)，所有其他的嚴重不良事件都是1級或2級。與胃腸道(GI)相關的不良反應是最常見的不良反應：安慰劑組8%；bd組7%；bd組17%，伴有輕度到中度噁心/嘔吐，導致研究藥物提前停藥。安慰劑組3%，bemnifosbuvir 550 mg bd組0%，bemnifosbuvir 1100 mg bd組17%。與安慰劑相比，治療組和安慰劑組的實驗室異常在臨牀上沒有顯著差異。

全球第三階段MORNINGSKY和MEADOWSPRING試驗： MORNINGSKY研究評估了本尼福布韋在未住院的成人和青少年參與者中，輕度或中度

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新冠肺炎於2021年12月被關閉。2022年2月，MEADOWSPRING最初設計為對之前在MORNINGSKY登記的參與者進行為期六個月的第三階段隨訪研究，但最終結束了，納入的患者獲得了三個月的隨訪，而不是六個月。

第一階段和臨牀藥理學研究

除了第二階段的臨牀試驗，自我們啟動新冠肺炎計劃以來，已經進行並完成了支持性的第一階段和臨牀藥理學研究，包括支氣管肺泡灌洗研究、多種藥物-藥物相互作用研究和質量平衡研究。在這些研究中，Bemnifosbuvir的安全性和PK已經在健康受試者中進行了評估，劑量高達1100毫克，每天2次，療程5天。

健康受試者的支氣管肺泡灌洗研究結果表明，苯尼福布韋可有效地被輸送到SARS-CoV-2感染的主要部位--肺(上皮襯裏液體，ELF)。完成了五項臨牀藥物-藥物相互作用研究，TOPLINE結果表明，與本尼福布韋相關的藥物-藥物相互作用潛力總體較低。

Bemnifosbuvir在健康受試者中普遍耐受性良好。與第二階段門診臨牀試驗(MOONSONG)的結果一致，觀察到健康受試者服用1100毫克BID時，與胃腸道相關的輕到中度不良事件的發生率增加，特別是噁心和嘔吐。

目前，我們正在對健康受試者進行一項第一階段臨牀研究，以評估AT-527在有食物或無食物服藥後的耐受性，以評估在1100毫克BID劑量下觀察到的輕微胃腸道相關事件是否可以減輕。

培尼福布韋與魯扎斯韋聯合治療丙型肝炎

丙型肝炎病毒

背景

丙型肝炎病毒是一種通過血液傳播的陽性單鏈RNA病毒，主要感染肝臟細胞。丙型肝炎病毒是慢性肝病和肝移植的主要原因，並通過輸血、血液透析和針刺傳播。在美國，注射吸毒約佔所有新增丙型肝炎病例的60%。丙型肝炎病毒的診斷是通過血液測試，包括分子測試，允許檢測、量化和分析病毒基因組，並將感染歸類為特定的病毒基因類型。在75%至85%的病例中，丙型肝炎轉變為慢性丙型肝炎，潛伏期為2至26周。

丙型肝炎病毒被分為七種基因類型和67個亞型，其中基因1佔美國丙型肝炎病毒病例的70%以上。丙型肝炎患者還按肝功能狀況進行分類：代償性肝硬變(肝疤痕形成)是指尚未出現肝功能損害的患者，失代償期肝硬變是指肝功能中度至嚴重受損的患者。

根據世界衞生組織的數據，全球估計有5800萬人患有慢性丙型肝炎病毒感染，每年約有150萬新感染病例。每年約有29萬人死於丙型肝炎病毒相關的肝病，其中大部分死於肝硬變和肝細胞癌(肝細胞癌--原發性肝癌)。

儘管從2013年開始在治療方面取得了重大進展，但在美國，仍有大量服務不足的丙型肝炎患者人口繼續大幅增長。雖然這一增長的部分原因是2013年疾控中心發佈了對1945至1965年間出生的所有美國人進行篩查的指南後開始增加的丙型肝炎診斷，但發病率增加的很大一部分原因是阿片類藥物危機、靜脈注射藥物使用和丙型肝炎病毒再感染。隨着丙型肝炎發病率的上升抵消了接受治療的新患者的數量，預計未來幾年美國丙型肝炎的流行率將繼續保持穩定。

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漸增iH的出現簡歷I在美國NitedS狀態  

據估計，丙型肝炎治療藥物的巨大全球市場將存在到2050年及以後。據估計，2021年全球銷售額約為40億美元，其中約50%來自美國，丙型肝炎病毒市場仍然很大。我們相信，隨着丙型肝炎發病率的上升抵消了接受治療的新患者的數量，美國丙型肝炎病毒的流行率在未來幾年將保持穩定。

當前的治療景觀

目前還沒有預防丙型肝炎病毒的疫苗，但從2013年開始，幾種相繼推出和改進的口服抗病毒療法已將大多數患者的持續病毒學應答率提高到95%以上，治療持續時間為8至12周，具體取決於方案和患者人數。領先的丙型肝炎病毒產品由具有不同作用機制和治療靶點的藥物組合組成：NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B核苷酸(T)聚合酶抑制劑。患者的基因型、肝硬變狀態和先前的治療失敗決定了治療中使用的適當的抗病毒治療方法。在美國，目前治療慢性丙型肝炎的兩種主要療法是：

Epclusa®(索布沙韋/維帕司韋)：Epclusa是一種由NS5B抑制劑和NS5A抑制劑組成的聯合方案，於2016年首次獲得美國食品和藥物管理局的批准，用於治療成人慢性丙型肝炎病毒感染，其中一種到六種感染類型中的任何一種，要麼沒有肝硬化，要麼有代償性肝硬化。對於失代償性肝硬變患者，Epclusa被批准與利巴韋林聯合使用。Epclusa的患者需要12周的治療。

Mavyret®(格列昔韋/匹佈列韋)：Mavyret是一種由NS3/4A蛋白酶抑制劑和NS5A抑制劑組成的聯合方案，於2017年首次獲得美國食品和藥物管理局批准，用於治療成人慢性丙型肝炎病毒，其中任何一種基因型為1至6種感染，無肝硬變或代償性肝硬變。Mavyret還被批准用於感染1型丙型肝炎病毒的患者，這些患者以前曾接受過含有NS5A抑制劑或NS3/4A蛋白酶抑制劑(但不是兩者都有)的治療。Mavyret是第一個被批准用於1至6型丙型肝炎病毒的為期8周的治療，這些患者以前沒有接受過治療。2019年，FDA批准將治療單純、代償性肝炎的肝硬變患者的治療時間從12周縮短到8周

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從一型到六型。Mavyret未被批准用於失代償期肝硬變患者。

除了我們候選的丙型肝炎病毒組合產品和CC-31244外，我們還不知道美國有任何其他候選產品用於治療處於臨牀開發後期的丙型肝炎病毒。

我們的方法

我們正在聯合開發貝諾福布韋和魯扎斯韋。Ruzasvir是一種研究中的口服PAN基因型別NS5A抑制劑，用於治療慢性丙型肝炎病毒感染，我們於2021年12月從默克公司獲得許可。根據我們到目前為止與bemnifosbuvir有關的臨牀前和臨牀數據，以及默克公司產生的與ruzasvir有關的數據，我們相信，如果獲得批准，這種組合可能提供以下潛在好處：

臨牀發展

到目前為止，我們已經完成了兩項臨牀試驗本尼福布韋支持慢性丙型肝炎病毒感染的治療。

1期臨牀試驗本尼福布韋

我們進行了一項第一階段試驗，以評估單劑和多劑本尼福布韋作為單一藥物在健康和感染丙型肝炎病毒的受試者中使用長達七天。所有感染丙型肝炎病毒的受試者均接受丙型肝炎病毒核糖核酸濃度為5log10IU/ml的單純治療。試驗的目的是評估安全性、耐受性、PK和抗病毒活性。

該試驗評估了單次口服劑量的本尼福布韋在健康受試者(A部分)中，最多400毫克鹽酸鹽形式(369毫克遊離鹼基)，在非肝硬化性丙型肝炎感染者(B部分)中，單次劑量最多600毫克鹽酸鹽形式(553毫克遊離鹼基)，在非肝硬化型1b(“GT1”)、丙型肝炎病毒感染者(C部分)中，每日多次注射最多600毫克鹽形式(553毫克遊離鹼基)，連續七天。在非肝硬化型3(“GT3”)、(D部分)和肝硬變(GT 1、2、3)和丙型肝炎病毒感染的受試者(E部分)中，其他隊列每天評估600毫克鹽形式(553毫克遊離鹼基)，連續7天。下表顯示了每個治療隊列的劑量和平均最大丙型肝炎病毒核糖核酸減少量。

共有88名受試者在試驗的所有部分接受了劑量，其中72名受試者接受了活性藥物治療，16名受試者接受了安慰劑治療。在這項試驗中，bemnifosbuvir在肝硬化性和非肝硬化性丙型肝炎感染的患者中表現出同等的泛基因抗病毒活性。單劑(B部分)後的平均最大丙型肝炎病毒減少率為2.3log₁₀以553 mg遊離鹼基給藥7天后，丙型肝炎病毒RNA平均最大減少率為4.6log₁₀Iu/m L。數據還顯示，平均最大丙型肝炎病毒RNA減少量為4.4log₁₀在非肝硬化型1b(“GT1b”)、丙型肝炎病毒感染者服用苯尼福布韋7天后，以553毫克遊離鹼基劑量，平均減少4.5log₁₀非肝硬化性GT3型丙型肝炎病毒感染者在服藥七天後的劑量為1U/毫升。肝硬化組的PK數據與非肝硬化組相似。EMax模型預測，每天一次553毫克的遊離基苯尼福布韋將導致最大限度的病毒載量減少。

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B部分的最大丙型肝炎病毒RNA變化(非肝硬變、GT1丙型肝炎病毒感染者單劑)

C部分的最大丙型肝炎病毒RNA變化(非肝硬變、GT1丙型肝炎病毒感染者多次服藥)

D部分(非肝硬化性GT3型丙型肝炎病毒感染者多次注射)和E部分(肝硬化性丙型肝炎病毒感染者多次注射)的最大丙型肝炎病毒RNA變化

*SD=標準差

**Qd=每天一次

安慰劑2期臨牀試驗本尼福布韋與Daclatasiv結合使用

我們進行了一項第二階段開放標籤臨牀試驗，以評估本尼福布韋與丙型肝炎病毒NS5A抑制劑達拉塔韋聯合使用，用於丙型肝炎病毒感染者。10名未接受治療的非肝硬化性GT1丙型肝炎病毒感染者接受了553毫克的遊離基本尼福布韋達拉塔韋60 mg，每日1次，療程8周或12周。該研究的主要療效終點是SVR12(一種持續的病毒應答，定義為丙型肝炎病毒RNA

儘管使用了效力較弱的第一代丙型肝炎病毒NS5A抑制劑Daclatasvir，但所有受試者在基線和SVR12(僅1.1和0.8)對從該復發受試者獲得的臨牀分離株的丙型肝炎病毒RNA本尼福布韋保持相同的效力。

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在EC中分別摺疊移動₅₀ 與參考文獻相比)。與索布韋相比，歐共體₅₀和EC₉₀的值本尼福布韋大約低了10倍。因此，RAV在這種情況下的意義尚不清楚。在基線時，沒有其他受試者有預先存在的NS5A RAV。

如下圖所示，在開始研究藥物後，病毒載量迅速下降，70%的受試者在縮短的治療方案中實現了血漿丙型肝炎病毒RNA苯尼福布韋，理想的情況是使用更有效的下一代丙型肝炎病毒NS5A抑制劑。

獲得丙型肝炎病毒核糖核酸的受試者比例(%)本尼福布韋與達拉塔韋聯合應用

本尼福布韋丙型肝炎病毒安全性

在我們的丙型肝炎病毒第1期或第2期臨牀試驗中，沒有觀察到嚴重的不良事件、劑量限制毒性或導致試驗中止的不良事件。觀察到的最常見的副作用是頭痛和血脂水平的輕微上升，其他報道的副作用沒有一致的模式。大多數副作用並不嚴重，也不被認為與本諾福布韋有關。

魯扎斯維爾

Ruzasvir是一種研究口服、高度有效的泛基因型NS5A抑制劑，我們於2021年12月從默克公司獲得許可。在默克公司進行的研究中，魯扎斯韋證明瞭體外培養具有強大的抗病毒活性的EC₅₀在亞至低皮摩爾範圍內對所有丙型肝炎病毒基因(3對數₁₀感染GT1、GT2和GT3的患者經單一治療後均可觀察到。這種強大的臨牀抗病毒活性與單藥的效果相當，分別是Mavyret和Epclusa的NS5A抑制劑成分velpatasvir和pibrentasvir。這些概念驗證數據支持在默克公司以前進行的更大的2期多藥聯合研究(包括2種和3種藥物方案)中對Ruzasvir的評估。這些研究

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包括有或沒有代償性肝硬變的單純和幹擾素治療經驗的患者。總體而言，默克公司在GT1、GT2、GT4和GT6感染患者(C-Breeze 1和2)進行的兩藥聯合研究(Ruzasvir加嘧啶核苷酸前體藥物uprifosbuvir，為期12周)中觀察到高SVR12率(>90%)。GT-3代償期肝硬變患者的SVR12發生率較低(40%SVR12；C-Breeze 1)。ATEA認為，這一較低的發病率是由於在GT-3肝硬變患者中與核苷酸uprfosbuvir相關的抗病毒活性降低，因為Ruzasvir劑量增加到180毫克，大大增加了這一人羣中SVR12的發病率(68%SVR12；C-Breeze 2)，突顯了在GT-3肝硬變患者中Ruzasvir與保留劑量相關的臨牀抗病毒活性。

1200多名感染了丙型肝炎病毒的參與者接受了Ruzasvir的每日劑量高達180毫克，持續時間長達24周，作為使用或不使用利巴韋林的2-藥物和3-藥物方案的一部分。總體安全數據表明，Ruzasvir總體上耐受性良好，實驗室、生命體徵或心電安全參數值沒有與治療相關的一致變化。在默克公司進行的所有研究中，嚴重的不良事件和因不良事件而導致的停藥都是罕見的。

Bemnifosbuvir和Ruzasvir聯合治療丙型肝炎的理論基礎

考慮到本尼福布韋的抗病毒效力，特別是在更難治療的3型感染患者中，我們相信魯扎斯韋和本尼福布韋的聯合使用有可能改善默克公司之前進行的研究中觀察到的SVR12率。

為了進一步支持本尼福布韋和魯扎斯韋在患者中的聯合應用，我們進行了體外培養在丙型肝炎病毒GT1b複製子分析(Huh-Luc/neo-ET)中的協同實驗中，丙型肝炎病毒複製子細胞被不同濃度的AT-511、賓尼福布韋的遊離鹼和魯扎斯韋單獨或聯合處理。如下圖所示，這些實驗表明，聯合使用對丙型肝炎病毒複製的抑制作用比單獨使用任何一種藥物都要大得多，這表明兩種抑制劑之間具有協同抗病毒作用。

離體協同作用：用丙型肝炎病毒GT1b複製子(Huh-Luc/neo-ET)進行檢測

總而言之，這些數據支持聯合使用bemnifosbuvir和ruzasvir治療慢性丙型肝炎病毒感染的臨牀發展。

有計劃的臨牀發展

在2022年，我們計劃啟動苯尼福布韋與魯扎斯韋聯合治療單純丙型肝炎病毒感染患者的第二階段試驗，無論是無肝硬變還是代償性肝硬變。這項研究將

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評價由550 mg bemnifosbuvir和180 mg ruzasvir組成的泛基因聯合用藥的安全性和有效性八或12周的治療。

這項研究的結果旨在支持未來在廣泛的患者羣體中聯合使用苯尼福布韋和魯扎斯韋的更大規模的研究，這些患者的治療持續時間為8周或更短(6周)，以及失代償性肝炎患者的治療持續時間為12周而不使用利巴韋林。

在我們從默克公司獲得ruzasvir的許可之前，我們一直在開發一種NS5A抑制劑AT-777，我們打算將其作為與bemnifosbuvir(固定劑量組合稱為AT-787)的固定劑量組合的一部分來開發。鑑於當時進行臨牀研究的行業挑戰，該計劃在新冠肺炎大流行開始時暫停。有了默克公司的許可，我們已經優先開發Ruzasvir，而不是AT-777/AT-787，目前還沒有利用AT-777或AT-787組合進行臨牀研究的計劃。

AT-752用於治療登革熱

背景

登革熱是由黃病毒科單鏈RNA病毒陽性引起的，是一種由蚊子傳播的病毒感染。登革熱在兒童和成人中都會引起流感樣症狀，並通過受感染蚊子的叮咬傳播。登革熱病毒有五種血清型，感染一種血清型不會產生對另一種血清型的免疫力。因此，一個人可能會多次感染登革熱，再次感染通常會導致更嚴重的疾病。症狀包括髮燒、眼痛、頭痛、腺體腫大、皮疹、肌肉痛、骨痛、噁心、嘔吐和關節痛，並在感染後持續兩到七天。

全球有40億人生活在登革熱高危地區，每年有多達4億人感染，導致50萬人住院治療。世界衞生組織稱登革熱是世界上最重要的蚊媒病毒疾病。儘管登革熱很少在美國大陸發生，但如下圖所示，它在波多黎各、東南亞、拉丁美洲和太平洋羣島是地方病。全球70%的登革熱疾病負擔在亞洲。

根據疾病控制中心(CDC)的數據，5%的感染患者會患上一種威脅生命的登革熱，稱為嚴重登革熱。患有嚴重登革熱的人可能會有以下部分或全部併發症：劇烈腹痛、疲勞、嚴重出血、器官損傷和血漿滲漏。如果不治療，嚴重登革熱的死亡率在12%到44%之間。2013年，全球登革熱造成的經濟成本負擔估計為89億美元，其中近50%的成本與住院有關。

當前的治療景觀

目前還沒有FDA或歐盟批准的治療登革熱的方法。目前的治療方案包括支持性護理，包括鎮痛劑、明智的液體補充和卧牀休息。2019年，由賽諾菲巴斯德公司(賽諾菲)開發的登革熱疫苗獲得FDA批准，用於預防9至16歲有實驗室確認的既往登革熱感染並生活在流行地區的兒童由登革熱病毒1型、2型、3型和4型引起的疾病。

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武田藥品有限公司也在推進一種登革熱疫苗TAK-003，該疫苗正處於第三階段開發。對其正在進行的3期試驗的主要終點分析顯示，對4至16歲的兒童具有預防病毒學確認的登革熱的保護作用。

除了目前正在臨牀開發的治療登革熱的AT-752之外，治療登革熱的候選藥物還包括Janssen製藥公司正在開發的登革熱NS4B抑制劑，該抑制劑正在對確診的登革熱成人患者進行2a期開發，以及諾華製藥公司正在開發的登革熱NS4B抑制劑，正在進行第一階段的臨牀開發。

我們的方法

我們正在開發AT-752，一種口服嘌呤核苷酸前藥產品，用於治療登革熱。AT-752對所有登革熱血清型和臨牀前研究中測試的其他黃病毒顯示出強大的活性。AT-752是針對病毒聚合酶的抑制而設計的。我們還打算探索AT-752作為登革熱預防性治療藥物的潛在開發，我們相信，如果獲得批准，可能會針對旅行者市場。

臨牀前發展

體外測定了AT-752的遊離鹼AT-281對4種登革熱血清型的抗病毒活性。這些研究表明，用EC測試的所有登革熱病毒株都有很強的濃度依賴性抑制作用₅₀S範圍從0.30到0.75微米。

AT-281還根據與美國國立衞生和傳染病研究所簽訂的合同進行了評估，以對抗各種黃病毒。用單個病毒株感染HH-7細胞，並暴露於AT-281的系列稀釋液中。病毒誘導的細胞病變效應(CPE)試驗，使用中性紅染料攝取終點或病毒產量減少測量使用標準終點稀釋CCID50試驗，用於測量抗病毒EC₅₀或EC₉₀價值。使用同時暴露於藥物的未感染細胞對照來確定細胞毒性(CC₅₀)使用CPE測定法。AT-281展示了對所有測試的黃病毒的亞微摩爾效力(摘要見下表)。在測試的最高濃度(172微米)以下，AT-281未檢測到毒性。

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^aSI=選擇性指數(CC₅₀/EC₉₀或抄送₅₀/EC₅₀);   ^b歐共體₅₀

在臨牀前登革熱動物模型中，給AG129小鼠灌胃AT-752(1000 mg/kg，P.O.)，評價AT-752的活性。在皮下接種D2Y98P登革熱毒株前4小時，然後每天兩次注射AT-752(500 mg/kg，P.O.)七天，從接種後一小時開始。所有接受賦形劑治療的小鼠都在感染後8天內死於致命的中樞神經系統後遺症，這是該模型的典型觀察結果；然而，使用AT-752治療的小鼠在總體健康、存活率和病毒血症方面顯示出顯著的差異。如下圖所示，在藥物治療7天后的第6天，血清中的病毒RNA在統計學上顯著低於對照組，並在第8天低於檢測下限(LOD：每毫升50個拷貝)。

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此外，在黃熱病病毒病的臨牀前動物模型中，地鼠口服AT-752 7天，開始接種(100、300或1000 mg/kg)前4小時或接種病毒(1000 mg/kg)後2天(希門尼斯倉鼠適應株V#2653)，對AT-752的有效抗病毒活性進行了評估。如下圖所示，與使用賦形劑或陽性對照利巴韋林(50 mg/kg)治療的動物相比，無論是在接種之前還是之後開始AT-752治療，體重減輕的預防和存活率都得到了顯著改善。此外，在所有接受AT-752治療的動物中，觀察到第四天的血清病毒滴度和第六天的ALT水平(衡量病毒損害肝功能的指標)顯著降低。

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***p

臨牀發展

1期臨牀試驗

我們最近完成了AT-752的首次人類隨機、雙盲、安慰劑對照研究。這項研究是在65名健康成年人中進行的，以調查AT-752的安全性、耐受性和PK(嵌入食物效應)。這項研究由兩個連續的部分組成：A部分由包括食物效應隊列的單一上升劑量組成，B部分由多個上升劑量組成。在這項研究中，AT-752在健康受試者中單次或多次服用後總體耐受性良好。沒有嚴重不良事件的報道，也沒有與藥物有關的停藥。大多數不良事件的強度為1級(輕度)，沒有嚴重程度3級或以上的不良事件報告。研究的兩個部分最常見的不良事件是頭痛、噁心和嘔吐。與安慰劑相比，服用AT-752的患者更容易觀察到與胃腸道相關的事件(例如噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉和便祕)，儘管這些病例的強度較輕/中等，而且可以自我限制或使用昂丹西酮(嘔吐)進行控制。大多數實驗室參數的變化是輕微的(1級)，實驗室異常的發生率與AT-752劑量水平之間沒有明顯的關係。

2022年，我們預計將啟動AT-752的兩項臨牀試驗。其中一項將在美國進行人類挑戰研究，以評估在服用AT-752或安慰劑後受到登革病毒1型活病毒人類挑戰病毒株挑戰的健康受試者的病毒載量和病毒動力學。我們目前預計這項研究將於2022年上半年開始。

此外，我們正在啟動一項全球第二階段隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍試驗，以評估AT-752在登革熱感染患者中的PK、藥效學和安全性。

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這項研究將在登革熱流行的地理區域進行和預計將招收約60名受試者。本研究的主要目的是比較AT-752與安慰劑的抗病毒活性(從基線水平降低登革熱病毒RNA)在確診為登革熱感染的成年受試者中。

我們打算推動FDA加快AT-752的開發和審查計劃。根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDCA)，登革熱也被定義為一種熱帶疾病，因此FDA批准AT-752用於治療登革熱可能會導致熱帶疾病優先審查憑證，該憑證可用於隨後的NDA或生物製品許可證申請。

呼吸道合胞病毒(RSV)治療候選藥物

呼吸道合胞病毒(RSV)

背景

RSV是副粘病毒科肺炎病毒科肺炎病毒亞科的一種陰性單鏈RNA病毒，是一種季節性呼吸道病毒，對嬰兒、老年人和免疫受損人羣可能是嚴重的。儘管病毒是季節性的，但病毒的持續時間、高峯和嚴重程度每個季節都不同。在美國，RSV感染通常發生在秋季、冬季和春季，但時間和嚴重程度可能會因年和地區而異。每個季節都有兩種不同的病毒株共同傳播，RSV的流行持續四到六個月。

根據美國國立衞生研究院(NIH)的數據，在全球範圍內，RSV影響着6400萬人，每年的死亡率估計為16萬人。

RSV感染的主要症狀包括咳嗽、喘息、發燒、食慾下降和流鼻水。呼吸道合胞病毒是美國兒童毛細支氣管炎(肺部小氣道炎)和肺炎(肺部感染)的最常見原因。在美國，幾乎所有兒童在三歲時都會感染呼吸道合胞病毒，每年有7.5萬到12.5萬名兒童住院。在全球範圍內，據估計，RSV導致320萬5歲以下兒童住院。

在老年人中，疾控中心估計RSV導致了美國17.7萬人住院。據估計，在美國，65歲以上的成年人中每年有1.4萬人死於RSV。此外，在免疫功能低下的人中，RSV可能會導致嚴重的發病率和死亡率。

當前的治療景觀

RSV的治療通常側重於支持性護理，包括鼻抽吸、發熱管理、水合和氧氣。FDA於1986年批准霧化利巴韋林用於治療住院兒童的嚴重RSV感染。然而，利巴韋林是一種核苷類似物，存在幾個安全問題，包括對接觸者的潛在毒性。霧化利巴韋林尚未被批准用於老年人或免疫功能低下的人羣。

此外，FDA於1998年批准Synagis(Palivizumab)用於預防RSV疾病高危兒童由RSV引起的下呼吸道疾病。在RSV季節，Synagis每月注射一次。Synagis尚未被批准用於治療RSV，也沒有表明它可用於24個月以下兒童以外的人羣。

目前有多種RSV治療和預防產品正在為兒科和成人細分市場進行臨牀開發，包括葛蘭素史克和輝瑞針對老年人和產婦人羣的晚期候選疫苗，AZ和默克針對兒科人羣的晚期免疫預防候選產品，以及Enanta、Janssen和Ark Biopharm針對兒科人羣的候選治療產品。

我們的方法

我們在RSV方面的開發工作主要集中在RSV RdRp的抑制劑(核苷和核苷酸前體藥物)上。我們相信我們的RSV候選基因具有抑制病毒複製啟動和病毒轉錄的潛力。我們計劃為成人和兒童患者開發口服和非腸外劑量配方的選定產品候選。

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發展史

我們已經終止了我們之前的候選先導AT-889的開發，並專注於優化我們的核(T)IDE類似物庫中其他先導的抑制效力和選擇性

發展戰略

目前，我們正在評估我們的先導化合物的抗病毒活性和選擇性體外培養為我們挑選最有前途的主要候選人提供信息的研究。一旦被選中，我們將在小動物模型中評估這種主要候選藥物的體內抗病毒活性，並進行IND毒理學和其他必要的研究。此後，我們打算提名一種臨牀開發的候選產品。我們預計將在2022年下半年提名我們的主要候選人，並啟動支持IND的研究。

羅氏許可協議

2020年10月，我們與F.Hoffmann-La Roche Ltd和Genentech，Inc.簽訂了羅氏許可協議，涉及AT-511、Bemnifosbuvir、其備用化合物(包括AT-752)(“化合物”)、含有任何化合物的產品(“產品”)和相關的伴隨診斷(“伴隨診斷”)。

根據羅氏許可協議的條款和條件，我們授予羅氏(I)在所有使用領域製造、銷售、進出口化合物、產品和伴隨診斷的獨家、可再許可的全球(美國除外)許可，但某些丙型肝炎病毒用途(“領域”)除外；(Ii)在美國現場製造、進口和出口化合物、產品和伴隨診斷的非獨家、可再許可的許可；以及(Iii)在美國研究和開發化合物、產品和伴隨診斷的非獨家、可再許可的許可。我們還同意由羅氏公司生產商業供應的苯尼福布韋。2021年2月22日，我們宣佈中外製藥有限公司從羅氏那裏獲得了在日本開發和營銷用於治療新冠肺炎的本尼福布韋的獨家權利。

根據羅氏許可協議的條款和條件，羅氏授予我們(I)在美國分銷、註冊和銷售化合物和產品的獨家、可再許可的許可，(Ii)在美國研究、開發、使用、進口、出口和營銷化合物和產品的非獨家、可再許可的許可，以及(Iii)在全球(不包括美國)研究和開發化合物和產品的非獨家、可再許可的許可。

根據羅氏許可協議的條款和條件，羅氏和我們在全球範圍內聯合開發用於新冠肺炎的貝諾福韋，並平分與此類開發活動相關的成本。

作為我們根據羅氏許可協議授予羅氏的權利的部分對價，羅氏於2020年11月向我們預付了3.5億美元。此外，在2021年6月實現發展里程碑後，我們從羅氏獲得了額外的5000萬美元。

2021年11月12日，我們收到羅氏的通知，他們已選擇在包括日本在內的全球範圍內終止羅氏許可協議的全部內容，生效日期為2022年2月10日。2021年12月7日，我們向羅氏遞交了通知，表示我們打算繼續開發bemnifosbuvir，我們一直在與羅氏合作，根據羅氏許可協議的條款有序地結束活動。羅氏平均分擔與開發活動相關的費用的義務於2022年2月10日終止。我們現在負責，並將獨自承擔與開發本尼福布韋相關的費用。此外，我們仍對羅氏負責與羅氏許可協議終止生效日期後發生的過渡相關活動相關的某些費用。

隨着羅氏許可協議的終止，我們重新獲得了羅氏在所有使用領域研究、開發、製造和商業化化合物、產品和伴隨診斷的全球獨家權利。

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與默克公司簽訂的許可協議

2021年12月，我們與默克公司就Ruzasvir的開發、製造和商業化達成了許可協議(默克許可協議)。Ruzasvir是我們正在開發的NS5A抑制劑，與本尼福布韋聯合用於治療丙型肝炎病毒。

根據默克許可協議的條款，我們從默克獲得了默克的獨家(在某些保留權利的約束下進行內部研究)、可再許可和全球許可，在某些默克專利和技術下研究、開發、製造、製造、使用、進口、出口、銷售、要約出售或以其他方式商業化Ruzasvir(“化合物”)，或含有該化合物的產品(每個產品“產品”)用於人類的所有治療或預防用途(“領域”)。

考慮到我們根據默克許可協議獲得的權利，我們向默克支付了2500萬美元的預付款，我們將被要求在實現某些開發和監管里程碑時向默克里程碑付款總計1.35億美元，在我們實現某些基於銷售的里程碑時向默克里程碑付款總計高達3億美元。此外，我們已同意根據產品年淨銷售額向默克支付分級特許權使用費，範圍從較高的個位數百分比到十幾歲左右的百分比，但可能會進行某些調整。我們的特許權使用費支付義務將繼續以國家/地區和產品為基礎，直到(I)要求該產品(或該產品中包含的化合物)的已授權默克專利的有效權利要求的最後一個到期，以及(Ii)該產品在該國首次商業銷售後的一段時間。

根據默克許可協議的條款，我們有義務使用商業上合理的努力在某些國家/地區開發至少一種產品並將其商業化。

默克許可協議的期限將繼續以產品和國家/地區為基礎，直到默克許可協議下產生的所有版税支付義務到期。為方便起見，我們可以提前90天書面通知終止默克許可協議。如果另一方實質性違反默克許可協議的條款，每一方均有權終止默克許可協議，但須遵守60天的治療期，並在另一方破產或資不抵債的情況下終止。如果我們開始對根據默克許可協議向我們授權的任何默克專利的有效性或可執行性提出任何干擾或反對程序或其他挑戰，或者如果我們以其他方式反對任何此類默克專利的任何延期或授予任何補充保護證書，默克公司有權立即終止默克許可協議。

默克許可協議一旦終止，默克授予我們的許可即告終止。在我們為方便起見而終止《默克許可協議》時，或在默克終止《協議》時，默克將擁有我們的某些專利和專有技術的獨家、全額支付、永久、可再許可的許可，這些專利和專有技術對於開發、製造或商業化包含魯扎斯韋作為唯一有效製劑的產品是合理必要的，因為該產品在終止時存在。此外，如果默克公司提出要求，在默克公司或我們出於除安全問題以外的便利原因終止默克公司許可協議的通知後的一段時間內，我們有義務與默克公司談判，向默克公司授予開發、製造或商業化由ruzasivir和bemnifosbuvir組成的產品所需的某些專利和專有技術的非獨家使用費許可，因為該產品在終止時存在，某些許可條款已在默克許可協議中預先規定。

製造業

我們目前沒有擁有或運營用於生產臨牀前或臨牀候選產品的製造設施，我們也沒有計劃在未來開發或運營我們自己的製造業務。我們目前依靠第三方合同製造組織(“CMO”)來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀用途。雖然我們依賴CMO，但我們也擁有具有豐富製造經驗的人員，可以監督與我們的製造合作伙伴的關係。我們相信，製造我們的候選產品所需的任何材料都可以從不止一個來源獲得。

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競爭

作為一家臨牀階段的生物製藥公司，我們面臨着來自制藥和生物技術行業的各種公司的競爭。這些公司既包括小公司，也包括大公司，它們擁有比我們自己更多的財政和技術資源，以及更長的運營歷史。我們還可能與學術、政府和私人研究機構的知識產權、技術和產品開發努力競爭。

我們的競爭對手可能比我們擁有更多的財務資源、成熟的市場地位、在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准和報銷以及營銷批准的產品方面的專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們開發的任何候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及從政府和其他第三方付款人那裏獲得補償的可能性。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們對任何候選產品的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地為他們的產品獲得FDA或其他監管部門的批准，並可能比我們更快地將產品商業化。

我們知道，在我們最初瞄準的領域中，有以下競爭對手：

SARS-CoV-2

許多療法和疫苗在美國已獲得批准、授權使用或正在研究中，用於治療新冠肺炎，包括：

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其他從事研究疫苗或治療的公司包括Novavax公司、Inovio製藥公司、生物遺傳公司、佳華生物公司、艾伯維公司公司、賽諾菲公司、阿斯利康公司、葛蘭素史克公司、Aligos治療公司、Enanta製藥公司、Arbutus Biophma公司和Translate Bio公司。

新冠肺炎的潛在治療方法和疫苗仍在不斷髮展。上面的清單列出了截至本年度報告10-K表格之日，美國已批准或授權用於緊急用途或正在進行臨牀開發的產品或候選產品，我們認為這些產品或候選產品可能是與苯福布韋聯合療法最具競爭力的，但並不是新冠肺炎正在開發的每種療法或疫苗的完整清單。

登革熱病毒

2019年，由賽諾菲巴斯德公司(賽諾菲)開發的登革熱®疫苗獲得美國食品和藥物管理局的批准，用於預防9至16歲有實驗室確認的既往登革熱感染並生活在流行地區的兒童由登革熱病毒1型、2型、3型和4型引起的疾病。

武田藥品有限公司也在推進一種登革熱疫苗TAK-003，該疫苗正處於第三階段開發。對其正在進行的3期試驗的主要終點分析顯示，對4至16歲的兒童具有預防病毒學確認的登革熱的保護作用。

除了目前正在臨牀開發的用於治療登革熱的AT-752之外，治療藥物還包括Janssen製藥公司正在開發的登革熱NS4B抑制劑，該藥物正處於針對確診登革熱成人患者的2a期臨牀開發，以及諾華製藥公司正在開發的正處於第1階段臨牀開發的登革熱NS4B抑制劑。

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丙型肝炎病毒

FDA批准的慢性丙型肝炎患者的治療藥物包括吉利德科學公司銷售的Epclusa®和Vosevi®，以及艾伯維公司銷售的Mavyret®。我們還知道Ccrystore Pharma Inc.正在開發一種丙型肝炎病毒研究試劑，目前處於第二階段測試。

RSV

支持性護理是RSV最常見的治療過程，包括氧氣、液體管理、支氣管擴張劑和皮質類固醇。利巴韋林於1986年獲得批准，用於治療呼吸道合胞病毒感染的嚴重病例，但具有顯著的副作用和與使用相關的風險，特別是在嬰兒中。Synagis®(Palivizumab)由瑞典孤兒生物公司在美國銷售，阿斯利康在美國境外銷售，是美國食品和藥物管理局批准的季節性單抗注射，每月給予，以幫助保護高危嬰兒免受嚴重的呼吸道合胞病毒感染。Synagis未被批准作為RSV的治療方法。

目前有多種RSV治療和預防產品正在為兒科和成人細分市場進行臨牀開發，葛蘭素史克和輝瑞的晚期候選疫苗針對的是老年人和產婦羣體，AZ和默克的晚期免疫預防候選產品針對的是兒科人羣，揚森和方舟生物製藥的候選治療產品針對的是兒科人羣。

目前，我們知道Janssen製藥公司、Enanta製藥公司、ReViral有限公司和方舟生物科學公司正在開發治療RSV的研究藥物。

商業化

鑑於我們領先資產的發展階段，我們尚未投資於商業基礎設施或分銷能力。我們相信，通過一個涵蓋銷售、營銷、報銷和其他商業活動的小型ATEA團隊，Bemnifosbuvir在美國的商業化可以實現。雖然我們目前計劃在美國以及可能在其他選定的市場建立自己的商業組織，但我們仍在每個市場考慮和評估我們的商業能力的潛在優勢和增強，這可能是我們與製藥或其他公司合作的結果。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為治療病毒疾病的核苷酸治療產品獲得並保持專利保護的能力，包括我們用於SARS-CoV-2、登革熱和丙型肝炎的嘌呤核苷酸化合物。我們尋求保護我們的專有化合物和使用我們的核苷酸化合物治療病毒疾病的方法，除了劑型、劑量方案和給藥配方外，我們還單獨使用我們的核苷酸化合物並與其他治療藥物結合使用。我們還尋求對生產我們的核苷酸化合物的製造工藝的保護。我們的成功還取決於我們是否有能力在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專有權利。

我們的政策是通過提交涵蓋我們的專有技術、發明和改進的美國和外國專利申請，尋求保護我們的專有地位，這些專利技術、發明和改進對我們的業務發展和實施非常重要。此外，我們目前計劃在適用於美國、歐洲和其他司法管轄區的情況下尋求專利期限調整、恢復和/或專利期限延長。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和保持我們的專有地位。此外，我們預計，在適當的情況下，我們將受益於美國、歐洲和其他國家的法定框架，這些框架提供了一段時間的監管數據獨佔期，以彌補監管機構批准我們的藥物產品所需的時間。

截至2021年12月31日，我們是九個專利系列的唯一所有者，這些專利系列涵蓋我們的候選產品和專有核苷酸化合物，包括物質組成、藥物組成、使用方法和製造工藝，如下所述。截至2021年12月31日，我們擁有的全球專利權包括180多項正在申請中的專利，

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已批准或允許的專利申請有14項已頒發的美國專利、10項待決的美國非臨時申請、3項待決的美國臨時申請、4項根據《專利合作條約》(PCT)提交的待決的國際專利申請，以及90多項已進入美國以外國家起訴階段的待決或已批准的專利申請。

截至2021年12月31日，我們是MSD International GmbH(Merck，Sharp&Dohme Corp.)三個專利系列的獨家許可人。包括NS5A抑制劑ruzasvir(MK-8408)的物質組成、製備過程和配方，總共包括兩項已授權的美國專利，已在法國、英國和德國獲得專利，以及一項正在申請的美國專利和一項在歐洲專利局正在申請的專利申請。

我們專利的排他性條款取決於獲得它們的國家/地區的法律。在我們目前提交申請的國家，專利期為自非臨時專利申請最早提交之日起20年。美國專利的期限可以延長，以補償獲得監管部門批准銷售藥物所需的時間(專利期限延長)或因美國專利商標局在專利訴訟過程中遇到的延遲(稱為專利期限調整)。例如，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，即哈奇-瓦克斯曼法案，允許FDA批准的新化學實體藥物的專利期在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物在審查過程中處於監管審查和盡職調查的時間長短有關。在美國，專利期限延長不能超過自產品批准之日起總共14年的專利期限，只能延長一項涉及經批准的藥物或其使用方法的專利，並且只能延長那些涉及經批准的藥物或其使用方法的權利要求。一種類似的專利延期，被稱為補充保護證書，在歐洲也有。在某些其他司法管轄區，也有法律框架來延長專利的有效期。我們目前打算在我們擁有合格專利且可獲得延長期限的任何司法管轄區內為我們已頒發的任何專利尋求專利期限延長；然而，不能保證適用的監管機構，包括美國的FDA，會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了延長期限的評估。進一步, 即使我們的專利被延長，該專利，包括專利的延長部分，也可能被美國或外國的最終管轄權法院裁定為無效或不可強制執行。

目前已頒發的專利和專利申請涵蓋了我們目前的臨牀候選AT-511、bemnifosbuvir、AT-281(AT-752的免費基礎)和AT-752的物質組成，如果申請被最終司法管轄權法院發出並在受到質疑時保持有效，這些專利和專利申請將於2036至2038年間到期。目前涉及使用AT-511和bemnifosbuvir治療SARS-CoV-2的專利申請將於2037年至2041年到期，如果申請是由最終管轄權法院發出並在受到質疑時保持有效的話。目前已頒發的專利和使用AT-511和bemnifosbuvir治療丙型肝炎的專利申請將於2036年至2039年到期，如果申請在受到質疑時由最終管轄權法院發出並保持有效，則專利申請將於2036年至2039年到期。目前涉及使用AT-281和AT-752治療登革熱的專利申請將於2037年到期，如果申請得到最終管轄權法院的質疑並保持有效，則這些申請將於2037年到期。

目前涵蓋我們目前的丙型肝炎病毒聯合藥物臨牀候選藥物AT-787的物質組成的專利申請將於2039年到期，如果申請被最終司法管轄權法院發出並在受到挑戰時保持有效。目前涉及使用AT-787治療丙型肝炎的專利申請將在2036年至2039年期間到期，如果申請是由最終管轄權法院發出並在受到質疑時保持有效的。

然而，我們的任何專利，包括我們可能依靠來保護我們的經批准產品的市場的專利，可能會被最終管轄權法院裁定為無效或不可強制執行。或者，我們可以決定，以影響我們專利的期限或可執行性的方式解決訴訟符合我們的利益。美國和其他司法管轄區專利法或專利法解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力。因此，我們無法預測已經或可能授予我們的專利或第三方專利的權利要求的廣度或可執行性。製藥和生物技術行業是

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以涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟為特徵的。我們是否有能力獲得和保持我們的核苷酸化合物的專利地位以及這些化合物的使用，將取決於我們能否成功地執行已經授予或可能授予的專利主張。我們不知道我們已經提交或可能提交的任何未決專利申請或來自第三方的許可是否會導致任何額外專利的頒發。我們擁有或將來可能獲得的已發佈專利可能會受到挑戰、無效或規避，並且根據任何已發佈專利授予的權利可能無法針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能能夠獨立開發具有類似作用機制的藥物並將其商業化，和/或複製我們的治療方法或策略，而不侵犯我們的專利。由於我們可能開發的藥物需要大量的臨牀開發和監管審查時間，在我們的任何藥物可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或有效，從而削弱任何此類專利的任何優勢。關於與知識產權有關的風險的更多信息，見第一部分第1A項。“風險因素--知識產權相關的風險。”

我們的專利系列，截至2021年12月31日，將在下面進一步介紹。

AT-511和苯尼福布韋

我們擁有第一個專利家族，描述了AT-511或其藥學上可接受的鹽(例如，苯尼福布韋)、AT-511或其藥用鹽的藥物組合物以及使用AT-511或其鹽治療丙型肝炎的方法。該系列由八項已獲授權的美國專利(美國專利9,828,410；10,000,523；10,005,811；10,239,911；10,815,266；10,870,672；10,870,673和10,875,885)和兩項未決的美國申請，涉及AT-511或其藥學上可接受的鹽及其藥物組合物。這一專利系列目前也處於國家起訴階段，或在以下國家獲得授權：非洲地區知識產權組織、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐亞專利局、埃及、歐洲專利局、格魯吉亞、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、澳門、馬來西亞、尼日利亞、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、沙特阿拉伯、新加坡、泰國、越南、烏克蘭、南非和阿拉伯聯合酋長國。我們有20多項外國專利被授予或允許，20多項專利申請正在申請中。在頒發、有效和可執行的情況下，這一專利系列的預期到期年份為2036年，而不考慮根據國家法律可能獲得的任何延長、調整或恢復期限。

我們還擁有第二個專利家族，專門涵蓋苯尼福布韋、藥物組合物和使用苯尼福布韋治療丙型肝炎的方法。該系列包括三項已頒發的美國專利(美國專利10,519,186號、美國專利號10,906,938和美國專利號10,894,804)，以及兩項未決的美國申請。這個家庭目前在阿根廷、阿波羅、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐洲專利局、歐洲專利局、格魯吉亞、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、尼日利亞、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、臺灣、泰國、越南、烏克蘭、烏茲別克斯坦和南非處於國家起訴階段。我們有3項外國專利授權和30多項正在申請中。此專利系列的預期到期年份為2038年，如果已頒發、有效且可執行，則不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的任何延長、調整或恢復期限。

我們擁有兩個專利家族，公開了使用AT-511或苯尼福布韋治療SARS-CoV-2的方法。這些家族包括一項已獲授權的美國專利(美國專利號10,874,687)、三項正在處理的美國申請以及在阿根廷、中國、歐洲專利局、日本和臺灣地區正在處理的申請。這些家族頒發的專利，如果有效且可強制執行，預計的到期年份為2040年或2041年，而不考慮根據美國或其他國家法律可能獲得的任何延期、調整或恢復期限。

我們擁有第五個專利家族，披露了AT-511或其在藥學上可接受的鹽用於治療或預防正鏈RNA病毒感染的用途，包括冠狀病毒科或黃病毒科病毒感染。該系列包括一項允許申請(美國專利編號10,946,033)和一項已授權專利(美國專利號10,946,033)，目前正在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利局、歐洲專利局、香港、印度尼西亞、日本、韓國、馬來西亞、尼日利亞、俄羅斯、新加坡、泰國、越南和南非等待或批准。我們擁有30多項外國專利。

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已批准的專利申請和20多項未決專利申請。此專利系列的預期到期年份為2037年，如果已頒發、有效且可執行，則不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的任何延長、調整或恢復期限。

我們擁有第六個專利家族，披露了AT-511和苯尼福布韋用於治療肝炎後肝硬變患者的丙型肝炎病毒。這個家庭包括一份待定的美國申請。這個家庭目前在中國、歐洲專利局、香港、日本、韓國、俄羅斯和臺灣地區處於全國起訴階段。此專利系列的預期到期年份為2039年，如果已頒發、有效且可執行，則不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的任何延長、調整或恢復期限。

我們擁有第七個專利家族，描述了治療SARS-CoV-2病毒的方法。這一系列包括一項根據PCT提交的國際申請，以及一項在阿根廷的申請和一項在臺灣的申請。在本專利申請的基礎上提交的非臨時專利申請所頒發的專利，如果有效且可強制執行，預計的到期年份為2041年，而不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的期限調整。

我們還擁有第八個專利家族，公開了製造AT-511和貝諾布韋的方法。這一系列包括根據PCT提交的一項國際申請。在這些臨時專利申請的基礎上提交的非臨時專利申請所頒發的專利，如果有效和可強制執行，預計的到期年份為2041年，而不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的期限調整。

我們還擁有第九個專利系列，披露了製造AT-511和貝諾司布韋的新的商業規模工藝。這一系列由四個美國臨時申請組成。從這些非臨時專利申請頒發的專利，如果有效且可強制執行，預計到期年份為2041年，而不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的任何期限調整。

AT-787

我們擁有第十個專利家族，公開了AT-511或賓尼福布韋與AT-777(即AT-787)治療丙型肝炎的組合。這個家庭包括兩個待定的美國申請，並已進入國家階段，在阿根廷，中國，歐洲專利局，日本，韓國，俄羅斯和臺灣。此專利系列的預期到期年份為2039年，如果已頒發、有效且可執行，則不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的任何延長、調整或恢復期限。

AT-281和AT-752

上述第一專利家族還描述了AT-281、其藥學上可接受的鹽(例如，AT-752)和AT-281或其藥用鹽的藥物組合物及其治療丙型肝炎病毒感染的用途。

上述第二專利系列還描述了AT-752和AT-752的藥物組合物。這一專利系列中的一項未決美國申請涵蓋AT-752和AT-752的藥物組合物。

上述第五個專利家族還公開了除了治療和預防冠狀病毒科病毒感染外，還使用AT-281或其藥學上可接受的鹽來治療或預防RNA病毒感染，包括登革熱、黃熱病和寨卡病毒。因此，我們有三個專利家族描述了AT-281或AT-752以及使用AT-281或AT-752治療病毒感染的方法。

魯扎斯維爾

我們獨家授權了MSD International GmbH(默克、夏普和多姆公司)的三個專利系列。介紹了Ruzasvir(MK-8408)的物質組成、製備方法和配方，Ruzasvir是一種治療丙型肝炎病毒的泛基因NS5A抑制劑。涵蓋物質組成的家族包括一項獲得授權的美國專利(美國專利號9,555,038)，以及在法國、英國和德國獲得的專利。預計到期日為2034年。描述製備過程的家族包括一項已授權的美國專利(美國專利號10,457,690)，預計截止日期為2036年。描述配方的家族包括一項未決的美國專利申請和一項歐洲專利局的未決專利申請，如果獲得批准，預計將於2039年到期。

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我們還單獨擁有兩項臨時申請，涵蓋bemnifosbuvir和ruzasvir的組合，如果獲得批准，將有2042年的到期日。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥必須通過新藥申請(“NDA”)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據FDCA及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在美國開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交IND。IND是FDA授權人類使用IND產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。一旦提交，IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天期限內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及在符合GCP的合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有

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研究對象提供他們參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究的結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件，從其他研究中發現的對暴露於相同或類似藥物的人類的重大風險，來自動物或動物的發現體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB或倫理委員會必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

第一階段：該候選產品最初被引入健康的人體受試者，在某些情況下，被引入目標疾病或狀況的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。

第二階段：將候選產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。

第三階段：候選產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計顯著證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比率，併為產品批准提供充分的基礎。

批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。

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製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA的目標是自提交標準NDA之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，或者解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得監管批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能對該產品可能上市的指定用途進行限制或限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(“REMS”)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知的或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理這些藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括用藥指南、醫生溝通

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確保安全使用的計劃或要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會影響監管批准的時間表或以其他方式影響正在進行的開發計劃。

此外，《兒科研究公平法》要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

緊急使用授權

FDA局長根據衞生與公眾服務部部長(“HHS”)的授權，在與已宣佈的公共衞生緊急情況有關的某些情況下，可通過為不符合FDA規定的產品簽發EUA來允許該產品的銷售。在HHS發佈EUA之前，部長必須根據確定存在影響或具有重大潛在影響國家安全的公共衞生緊急情況，並且涉及特定的生物、化學、輻射或核劑(“CBRN”)，或可歸因於該CBRN的特定疾病或狀況，宣佈緊急狀態。2020年2月4日，衞生與公眾服務部部長確定存在這樣一種突發公共衞生事件，涉及到現在被稱為SARS-CoV-2的病毒，即導致新冠肺炎感染的病毒。一旦確定了威脅或緊急情況，衞生與公眾服務部部長必須宣佈存在緊急情況，有理由為某些類型的產品簽發EUA(稱為EUA聲明)。2020年3月27日，美國衞生與公眾服務部部長在確定可能影響國家安全或居住在海外的美國公民的健康和安全的公共衞生緊急情況(涉及SARS-CoV-2)的基礎上宣佈，在新冠肺炎大流行期間，存在有理由授權藥品和生物製品的情況，但須遵守發佈的任何歐盟協議的條款。

一旦發佈了EUA聲明，FDA就可以對屬於該聲明範圍的產品發佈EUA。要簽發EUA，FDA專員必須得出結論：(1)EUA聲明中所指的CBRN可能會導致嚴重或危及生命的疾病或狀況；(2)根據現有的全部科學證據，有理由相信該產品可能有效地診斷、治療或預防由CBRN引起的疾病或狀況，並且該產品的已知和潛在益處大於其已知和潛在的風險；以及(3)沒有足夠的、經批准的和可用的產品替代品。受EUA約束的產品仍必須符合EUA的條件，包括標籤和營銷要求。此外，在EUA下銷售產品的授權僅限於EUA聲明生效的時間段，FDA在某些情況下可以撤銷EUA。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，FDA的快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的候選產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明

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解決疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於快速通道候選產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性治療稱號。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物的營銷申請，包括具有快速通道指定或突破療法指定的產品，也可能符合FDA旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品是為治療嚴重疾病而設計的，並且如果獲得批准，與上市產品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則NDA有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的NDA，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的候選產品在確定候選產品對合理可能預測臨牀益處的替代終點、或可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點、合理地可能預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可能有資格獲得加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和受控的上市後臨牀試驗，以驗證預測的臨牀益處。如果贊助商未能進行所需的臨牀試驗，或者如果此類試驗未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求將促銷材料的預先批准作為加速批准的條件，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

熱帶疾病優先審查代金券計劃

2007年，國會授權FDA向某些熱帶疾病產品申請的贊助商授予優先審查憑證(“PRV”)。FDA的熱帶病優先審查代金券計劃旨在鼓勵新藥和生物製品的開發，以預防和治療影響全球數百萬人的某些熱帶病。根據該計劃，獲得用於預防或治療熱帶疾病的藥物或生物製劑的批准的贊助商可能有資格獲得PRV，該PRV可被贖回，以獲得對不同產品的後續NDA或生物製品許可證申請(BLA)的優先審查。獲得優先審查憑證的局部疾病藥物產品的贊助商可以將該憑證轉讓(包括通過出售)給NDA或BLA的另一讚助商。FDCA不限制優先審查代金券在使用之前可以轉移的次數。

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一種產品要符合PRV標準，(I)贊助商必須申請批准該產品用於預防或治療FDCA第524節所列的“熱帶疾病”，(Ii)該產品必須有資格接受優先審查，以及(Iii)該產品不得含有FDA在任何其他NDA或BLA中批准的活性成分(包括活性成分的任何鹽或酯)。2017年《食品和藥物管理局重新授權法》對該計劃下接受熱帶病PRV的資格標準進行了進一步修改。具體地説，2017年9月30日之後提交的申請還必須包含一項或多項新的臨牀研究(生物利用度研究除外)的報告，這些研究對批准申請至關重要，並由贊助商進行或贊助。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。

藥品製造商及其分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP，這對藥品製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構

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積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據其獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中未描述的用途以及與FDA測試和批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了營銷人員在產品標籤外使用的問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

營銷排他性

根據FDCA授權的營銷排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司基於相同活性部分為另一種藥物提交的簡化新藥申請(“ANDA”)或根據第505(B)(2)條提交的NDA(“505(B)(2)NDA”)，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法的參照權來查閲批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。

其他醫保法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於美國聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、定價報告和醫生支付透明度的法律和法規，這些法律和法規涉及藥品定價以及向醫生和其他註冊醫療保健專業人員進行的付款或其他價值轉移，以及美國以外司法管轄區的類似外國法律。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大處罰，包括但不限於行政民事和刑事處罰、損害賠償、交還罰款、額外的報告要求和監督義務、合同損害賠償、縮減或重組業務、被排除在政府醫療保健計劃之外和/或監禁。

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承保和報銷

對於我們可能尋求監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他司法管轄區的銷售在一定程度上將取決於第三方付款人是否能夠提供足夠的保險和足夠的補償，第三方付款人包括聯邦醫療保險、醫療補助、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療項目，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降價或拒絕。

確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。在美國，對於保險或報銷，付款人之間沒有統一的政策。關於是否承保任何一種產品、承保範圍和報銷金額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時且昂貴的過程，可能需要製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證將始終如一地應用承保範圍和適當的補償或首先獲得足夠的補償。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。第三方付款人可能不認為我們的候選產品與其他可用的療法相比在醫療上是必要的或具有成本效益，或者確保有利承保所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。此外，減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

醫療改革

在美國和其他司法管轄區，關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化已經並將繼續存在，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售。

在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，經《衞生保健和教育和解法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》獲得通過，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理保健組織支付的藥品收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在其覆蓋缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；對向聯邦政府特定項目銷售某些“品牌處方藥”的藥品製造商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下的回扣；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究, 以及為此類研究提供資金；並在該中心建立了醫療保險創新中心

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聯邦醫療保險和醫療補助服務(“CMS”)測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

ACA的某些方面仍然存在司法和政治挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策.

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括每個財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行的立法修訂，包括2018年兩黨預算法，將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。

此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的補償方法。這些措施以及前特朗普政府發起的其他措施取得成功的可能性尚不確定。

美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價的興趣也有所增加。

數據隱私和安全

許多州和聯邦法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。例如，GDPR對處理歐洲經濟區內個人的個人數據提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR，這兩項規定與修訂後的英國數據一起

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2018年《保護法》在英國國內法中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區(如歐盟)的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗、營銷授權以及我們產品一旦獲得批准後的任何商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須在外國監管機構開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得必要的批准。指導進行臨牀試驗、審批過程、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室操作規範(GLP)的原則。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家法規、國際協調會議(“ICH”)關於良好臨牀實踐的指南(“GCP”)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(“CTA”)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的程序，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》進行CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡性的基礎上繼續適用三年

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好幾年了。此外，贊助商仍然可以選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權，這些CTA將在2025年1月31日之前受臨牀試驗指令管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。

臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

為了將我們未來的候選產品推向歐盟和許多其他外國司法管轄區，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。根據歐盟監管制度，我們必須提交併購申請(MAA)，才能獲得監管機構對候選產品的批准。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA：

根據集中程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天。

MA的初始期限為五年。在這五年後，授權可在重新評估風險-收益平衡的基礎上無限期續期。

數據和營銷排他性

歐盟還為市場排他性提供了機會。在收到MA後，參考產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟的首次MA起10年後。如果在10年的頭8年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個10年的市場專營期最多可以延長到11年。在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

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上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的併購和此類產品的營銷的法律，在授予併購之前和之後，醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗，或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據《歐盟-英國退出協定》的條款，現行的歐盟醫藥產品立法在過渡期內繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和歐盟談判未來夥伴關係框架提供了時間，該框架隨後在貿易與合作協議(TCA)中具體化，並於2021年1月1日生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括對藥品生產設施的GMP檢查和發佈的GMP文件的相互承認，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將大規模相互承認。

通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，歐盟CTR等新立法將不適用。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法》，該法案將授權給國務大臣或一個適當的機構，以修訂或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二次立法的方式引入新的規則，目的是在解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化方面允許靈活性。

自2021年1月1日起，藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭將適用不同於英格蘭、威爾士和蘇格蘭的規則，包括大不列顛(GB)；總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。MHRA發佈了一份指導意見，説明在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，英國藥品監管制度的各個方面將如何在英國和北愛爾蘭運作。該指南包括臨牀試驗、進口、出口和藥物警戒，並與在英國參與藥物研究、開發或商業化的任何企業相關。新的指導方針通過《人類藥物規例(修正案等)》生效。《2019年(歐盟退出)條例》(《退出條例》)。

MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有針對中央授權產品的現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅在GB有效，免費，除非MA持有人選擇退出。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的併購，必須在歐洲經濟區設立公司。因此，在英國退歐後，在英國成立的公司不能再使用歐盟集中化程序，而是歐洲經濟區實體必須持有任何集中式MA。為了獲得英國MA以在英國將產品商業化，申請者必須在英國建立，並且必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一來獲得MA以在英國將產品商業化。

將不會有MA前孤兒的稱號。相反，MHRA將在審查相應的MA申請的同時審查孤兒指定申請。這些標準基本上是相同的，但都是為市場量身定做的，也就是説，這種情況在英國而不是歐盟的流行程度不能

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一萬人中有五人以上。如果被授予孤兒稱號，市場獨佔期將從該產品在GB首次獲得批准之日起設定。

人力資本資源

截至2022年2月15日，我們有59名全職員工，其中17名擁有醫學或博士學位。在這些全職員工中，有41名員工從事研發活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源重點包括吸引、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工。我們競爭性股權、現金薪酬和福利計劃的主要目的是促進和支持這些優先事項。我們認為我們的人力資本資源戰略是全面的，旨在促進我們以協作、創業和注重結果的方式以科學嚴謹原則為基礎的核心工作方式。隨着我們的發展，我們計劃繼續評估我們的人力資本資源套件。

組織

ATEA製藥公司成立於2012年7月，並於2014年3月開始主要業務。該公司位於馬薩諸塞州波士頓。ATEA製藥證券公司是馬薩諸塞州的一家公司，成立於2016年，是ATEA製藥公司的全資子公司。

可用信息

我們向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或以電子方式提交我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、委託書和其他信息，以及對這些報告的修正。這些和其他美國證券交易委員會備案文件可以通過互聯網在美國證券交易委員會的網站上獲得，網址是：http://www.sec.gov.我們在向美國證券交易委員會提交或提交這些報告後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站https://ateapharma.com，的“Investors”項下免費提供這些報告的副本。

關於我們的執行主管和董事的信息

下表列出了截至本年度報告10-K表格之日，我們每一位高管和董事的姓名、年齡和職位。

(1)審計委員會成員。

(2)賠償委員會成員。

(3)提名及企業管治委員會委員。

(4)策略與公共政策委員會委員。

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行政人員

Jean-Pierre Sommadossi博士，是我們公司的創始人，自2012年7月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官和董事會主席。在此之前，他於1998年至2010年在生物製藥公司Idenix PharmPharmticals，Inc.共同創立並擔任過多個職位，包括首席創始人兼首席執行官和董事長。Sommadossi博士還在1998年與他人共同創立了生物製藥公司PharmAsset，Inc.。Sommadossi博士自2021年2月起擔任ABG Acquisition Corporation董事會成員，並自2015年6月起擔任生物製藥公司Kezar Life Science，Inc.的董事會主席，自2013年起擔任醫療保健領域的營銷授權代表Panchrest，Inc.的董事會主席，自2021年以來擔任生物技術公司Biothea Pharma，Inc.的董事會主席。Sommadossi博士自2004年以來一直擔任BioExec研究所的董事會成員。此前，Sommadossi博士於2016年10月至2020年11月擔任生物製藥公司Rafael PharmPharmticals，Inc.的董事會副主席，並於2020年9月至2021年1月擔任生物製藥公司PegaOne，Inc.的董事會主席。2010年至2021年，索馬多西還曾擔任哈佛醫學院發現委員會的成員。他在法國馬賽大學獲得了博士和藥學博士學位。我們相信，Sommadossi博士在生物技術行業的廣泛科學、運營、戰略和管理經驗使他有資格在我們的董事會任職。

安德里亞·科克倫自2020年10月起擔任我們的首席財務官，自2014年9月起擔任我們的祕書，自2013年12月起擔任執行副總裁總裁，擔任法律顧問。柯克蘭女士還曾在2014年9月至2020年10月期間擔任總裁行政部門執行副總裁。在加入我們之前，Corcoran女士於2011年至2012年擔任生物技術公司戰略與財務部門高級副總裁，2007年至2011年擔任生物製藥公司TOLIX公司總法律顧問兼祕書，1998年至2007年擔任愛迪尼克斯製藥公司執行副總裁總裁。科克倫女士在波士頓學院法學院獲得法學博士學位，在普羅維登斯學院獲得學士學位。

珍妮特·哈蒙德醫學博士自2020年8月以來一直擔任我們的首席發展官。在加入我們之前，哈蒙德博士於2016年11月至2020年8月在生物製藥公司AbbVie，Inc.擔任總裁副主任兼普通醫學和傳染病開發部治療區域主管，並於2011年3月至2016年11月在F.Hoffmann-La Roche擔任傳染病全球主管高級副總裁和藥物研究與早期開發主管中國。哈蒙德博士在南非開普敦大學獲得醫學博士和博士學位，並在約翰·霍普金斯大學衞生與公共衞生學院獲得臨牀研究理學碩士學位。

瑪麗亞·阿蘭特莎·霍爾加醫學博士，自2021年1月起擔任我們的首席醫療官，並自2020年10月起擔任我們的代理首席醫療官，並自2020年8月以來擔任臨牀科學部執行副總裁總裁。在加入我們之前，霍爾加博士於2019年10月至2020年8月在生物港製藥公司擔任副總裁，負責藥物警戒和醫療事務。在此之前，霍爾加博士曾於2017年7月至2019年8月擔任羅氏紐約創新中心臨牀項目執行全球負責人總裁副主任，並於2012年至2016年擔任羅氏F.Hoffmann-La羅氏傳染病轉化醫學全球負責人。霍爾加博士在桑坦德醫學院獲得醫學博士學位，並在西奈山醫學院完成了兒科住院醫師和兒科傳染病研究員學位。

約翰·瓦夫裏卡自2018年10月以來一直擔任我們的首席商務官。在加入我們之前，Vavricka先生於2018年3月至2021年6月共同創立並擔任生物技術公司Biothea Pharma，Inc.的首席執行官。在此之前，瓦夫裏卡先生於2007年至2015年創立並擔任全球製藥公司伊羅科製藥公司的首席執行官和首席執行官總裁。瓦夫裏卡先生獲得了西北大學的理學士學位。

韋恩·福斯特自2022年1月以來一直擔任我們的執行副總裁總裁，財務和首席會計官。在此之前，他是我們的高級副總裁，從2019年12月到2022年1月，負責財務和行政。在加入我們之前，福斯特先生於2012年1月至2019年9月在生物製藥公司默薩納治療公司擔任財務副總裁總裁。福斯特先生獲得了馬薩諸塞大學阿默斯特分校的學士學位。

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董事

富蘭克林·伯傑自2019年9月以來一直擔任董事董事會成員和牽頭機構。自2005年6月以來，伯傑一直擔任諮詢公司FMB Research LLC董事的創始人兼管理職務。Berger先生還擔任Bellus Health，Inc.自2010年5月起，ESSA Pharma Inc.自2015年3月起，Kezar Life Science，Inc.自2016年1月起，Atreca Inc.自2014年10月起，Rain Treateutics Inc.自2020年5月以來的董事會成員。伯傑先生曾於2014年10月至2020年12月擔任託卡根公司的董事會成員，於2016年2月至2020年12月擔任Proteostantage Treateutics公司的董事會成員，並於2014年10月至2021年4月擔任Five Prime Treeutics公司的董事會成員。伯傑先生在約翰·霍普金斯大學獲得學士和碩士學位，在哈佛商學院獲得工商管理碩士學位。我們相信，伯傑先生作為生物技術行業股票分析師的財務背景和經驗，再加上他在多家上市公司的董事會任職的經驗，使他有資格在我們的董事會任職。

傑羅姆·亞當斯醫學博士，自2021年5月以來一直擔任我們的董事會成員。自2021年10月以來，亞當斯博士還擔任普渡大學健康公平倡議的董事負責人。亞當斯博士擔任過20名^這是2017年9月至2021年1月擔任美國衞生局局長，期間他專注於阿片類藥物流行，並是新冠肺炎工作組的成員。在此之前，亞當斯博士於2014年11月至2017年9月擔任印第安納州衞生專員，在那裏他主持了印第安納州應對全州範圍內史無前例的艾滋病毒爆發的努力。從2008年1月到2017年9月，亞當斯博士是印第安納大學麻醉學系的執業麻醉師和副教授。在他職業生涯的早期，亞當斯博士是禮來公司的臨牀研究助理。他曾在多個專業組織擔任領導職務，包括美國醫學會、印第安納州醫學會和印第安納州麻醉學家協會。亞當斯博士在巴爾的摩縣馬裏蘭大學獲得生物化學學士和心理學學士學位，在印第安納大學醫學院獲得醫學博士學位，在加州大學伯克利分校獲得公共衞生碩士學位。我們相信，亞當斯博士在公共部門的豐富經驗，包括他在新冠肺炎特別工作組的工作，使他有資格擔任我們的董事會成員。

芭芭拉·鄧肯自2020年10月以來一直擔任本公司董事會成員。2009年5月至2016年6月，鄧肯女士在Intercept PharmPharmticals，Inc.擔任首席財務官兼財務主管。鄧肯女士自2020年11月起擔任Fusion PharmPharmticals Inc.的董事會主席，自2016年6月起擔任喬斯治療公司的董事會成員，自2016年6月以來擔任Adaptimmune治療公司的董事會成員，自2017年6月以來擔任Ovid治療公司的董事會成員。此前，鄧肯女士於2019年3月至2020年10月擔任免疫醫學公司董事會成員，於2016年11月至2018年4月擔任Innoviva，Inc.董事會成員，於2015年6月至2020年1月擔任AEVI基因醫藥公司董事會成員，於2016年11月至2021年5月擔任ObsEva S.A.董事會成員。鄧肯女士在路易斯安那州立大學獲得學士學位，在賓夕法尼亞大學沃頓商學院獲得工商管理碩士學位。我們相信，由於她在生物技術行業和上市公司的經驗，鄧肯女士有資格在我們的董事會任職。

布魯諾·盧西迪自2014年9月以來一直擔任本公司董事會成員。自2013年7月以來，盧西迪一直擔任生物技術公司的獨立顧問。2017年1月至2020年6月，盧西迪在經濟發展機構瓦隆尼亞貿易和外國投資局擔任生命科學專家。2017年10月至2019年9月，盧西迪先生擔任臨牀前階段生物製藥公司AgenTus Treeutics的首席執行官。Lucidi先生在法國Villejuif的Gustave Roussy研究所接受腫瘤學培訓，在法國巴黎高等商業學院接受公司營銷和戰略管理培訓，在紐約投資銀行學院接受金融、併購和收購方面的培訓。我們相信Lucidi先生有資格在我們的董事會任職，因為他在生命科學行業擁有豐富的經驗。

波莉·A·墨菲，D.V.M.，博士自2020年8月以來一直擔任我們的董事會成員。自2020年8月以來，墨菲博士一直擔任UroGen製藥公司的首席商務官。在此之前，墨菲博士於2012年9月至2020年8月在輝瑞公司擔任多個領導職務，包括於2019年1月至2020年8月擔任總裁副主任兼輝瑞腫瘤業務部門商業發展主管，於2017年6月至2018年12月擔任總裁副主任兼輝瑞全球營銷及商業發展業務部門主管，以及總裁副主任兼戰略主管

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2013年11月至2018年5月，擔任輝瑞中國的職務和業務發展。墨菲博士在愛荷華州立大學獲得醫學博士和醫學博士學位。我們相信墨菲博士有資格在我們的董事會任職，因為她在製藥業的業務發展和商業化方面擁有豐富的經驗。

布魯斯·波爾斯基醫學博士自2014年11月以來一直擔任本公司董事會成員。波爾斯基博士是位於紐約米尼奧拉的長島紐約大學朗格尼醫院醫學部主任，自2015年5月以來一直在那裏行醫。自2019年2月以來，他還擔任紐約大學長島醫學院醫學系教授和主任，並擔任紐約大學長島醫學院副院長。波爾斯基博士是領先的臨牀病毒學家，在艾滋病毒/艾滋病、乙肝病毒、丙型肝炎病毒和其他病毒感染的臨牀研究中發揮了積極作用。從1998年12月到2015年5月，波爾斯基博士在西奈山聖盧克山醫院和西奈山羅斯福醫院任職，在那裏他擔任了醫學部主任和傳染病科主任等職位。波爾斯基博士在韋恩州立大學獲得醫學博士學位。我們相信波爾斯基博士有資格在我們的董事會任職，因為他在生命科學行業擁有豐富的臨牀經驗。

第1A項。風險因素。

您應仔細考慮以下所述的風險和不確定因素，以及本年度報告Form 10-K中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對經營結果和財務狀況的討論和分析”。如果發生上述任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到重大不利影響，因此，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。由於某些因素，包括下文所述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

新冠肺炎相關風險

隨着我們從作為單一療法開發本尼福布韋向與其他藥物或候選藥物聯合開發，我們將本尼福布韋(AT-527)作為新冠肺炎潛在療法的開發存在重大不確定性。

我們開發用於治療新冠肺炎的本尼福布韋還處於早期階段，我們可能不會成功開發本尼福布韋作為治療新冠肺炎的潛在藥物。2020年10月，我們與F.Hoffmann-LaRoche Ltd.和Genentech，Inc.(統稱“羅氏”)簽訂了一項許可協議(經修訂後的“羅氏許可協議”)，根據該協議，我們向羅氏授予了與我們的某些化合物相關的獨家許可，包括Bemnifosbuvir，在美國境外的開發和商業化權利(某些丙型肝炎病毒用途除外)。2021年4月，我們與羅氏一起啟動了一項第三階段臨牀試驗，以研究門診環境中患有輕中度新冠肺炎的成年患者的苯福布韋的療效(MORNINGSKY)，隨後我們啟動了第三階段六個月隨訪研究(MEADOWSPRING)，以評估苯福布韋治療對既往入選的新冠肺炎患者的長期後遺症。第三階段臨牀試驗已經開始，兩項第二階段臨牀試驗正在進行中，這些試驗評估了針對COVID1-19患者的本尼福布韋。其中一項2期臨牀試驗納入住院患者，另一項2期臨牀試驗(MOONSONG)納入門診患者。2021年10月，我們與羅氏一起完成了MOONSONG，我們宣佈，與總體研究人羣中服用安慰劑的患者相比，我們沒有達到從基線水平降低新冠肺炎患者SARS-CoV-2病毒數量的主要終點，其中大約三分之二的登記患者是低風險且症狀輕微的患者。2021年11月，羅氏通知我們，它將終止羅氏許可協議，自2022年2月10日起生效。2021年12月，由於新冠肺炎治療格局的變化，包括新的口服抗病毒治療方案的推出，我們決定停止MORNINGSKY和MEADOWSPRING的每個3期臨牀試驗。我們在這兩項研究中都沒有招募到足夠數量的患者來進行有意義的統計分析。2022年1月，我們決定結束在住院患者中進行的第二階段臨牀試驗。因此，我們預計不會收到或報告住院患者第二階段臨牀試驗的任何額外結果

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超越我們之前的病人樣本的中期分析和後續分析誰是包括在中期分析中。

目前，我們正將新冠肺炎的開發重點放在一種潛在的聯合療法的發展上。我們正在尋求推進的最初方案是苯福布韋和一種蛋白酶抑制劑的組合。我們不知道苯尼福布韋和一種酶抑制劑的這種組合是否會產生協同效益，或者對我們尋求治療的患者產生積極的結果。此外，評估聯合療法的臨牀試驗將面臨額外的風險，包括可能要求充分證明聯合療法的每個組成部分的效果(如果有的話)，使美國食品和藥物管理局(FDA)或其他監管機構滿意。

我們還沒有開發出一種與本諾福布韋聯合應用的蛋白水解酶抑制劑。儘管我們已經開始利用我們的內部發現能力來發現一種蛋白酶抑制劑，但這些努力還處於非常早期的階段，我們不知道這種努力是否會成功，或者如果成功，從我們的發現努力中產生的候選蛋白酶抑制劑產品何時將被允許進入臨牀試驗。或者，我們可以從第三方授權或獲得開發和商業化候選蛋白酶抑制劑藥物的權利。提議、談判和實施獲得或獲得候選蛋白酶抑制劑產品的許可可能是一個漫長而複雜的過程。其他公司，包括那些擁有更多財務、營銷和銷售資源的公司，可能會與我們競爭收購這些候選產品。我們可能無法以我們認為可接受的條款獲得其他候選產品的權利(如果有的話)

我們已經投入了大量的財力和人力資源來開發本尼福布韋，我們計劃繼續投入大量的財力和人力資源來開發本尼福布韋與一種具有不同作用機制的藥物的組合(統稱為Bemnifosbuvir COV19組合)，作為新冠肺炎的潛在治療藥物。如果我們不能成功地開發出用於治療新冠肺炎的聯合用藥，我們將失去其他開發計劃的資源，也將無法恢復專門用於開發用於治療新冠肺炎的聯合用藥的資源，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們能夠啟動Bemnifosbuvir COV-19組合的臨牀前或臨牀開發，而我們的臨牀前研究或臨牀試驗數據不支持進一步開發這種Bemnifosbuvir COV19組合作為新冠肺炎的治療方法，或者投資者對該數據做出負面反應，那麼對我們普通股的需求可能會大幅下降，我們普通股的價格可能會大幅下跌，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

此外，儘管我們認為目前迫切需要治療新冠肺炎，但正在進行的新冠肺炎大流行的持續時間和程度尚不確定，也不清楚SARS-CoV-2是否會成為一種地方性人類冠狀病毒，在當前大流行消退後可能在人類人口中傳播。如果大流行消散，無論是由於新感染人數的顯著減少、疫苗的有效性、其他治療選擇的有效性，還是其他方面，對治療的需求都可能大幅減少。如果在Bemnifosbuvir COV19組合商業化之前或之後不久治療需求減少，如果成功開發並獲得批准，我們的業務可能會受到不利影響。

Bemnifosbuvir COV19組合，即使成功開發和批准，也可能面臨來自新冠肺炎的其他治療方法和疫苗的激烈競爭，這些治療方法和疫苗已被授權或批准使用，或正在開發中。

許多生物技術和製藥公司正在開發新冠肺炎的治療方法或針對導致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒的疫苗。其中許多公司，包括大型製藥公司，擁有更多的發展資源和成熟的商業化能力。例如，2021年11月，默克公司和Ridgeback BioTreateutics(“Ridgeback”)正在開發的口服直接作用抗病毒藥物Molnupiravir，在門診環境中用於治療成人輕到中度新冠肺炎，獲得了英國衞生當局的有條件營銷授權，可以使用。2021年12月，FDA發佈了Molnupiravir的緊急使用授權，用於治療某些成年人的輕中度新冠肺炎，這些成年人有發展為重度新冠肺炎的高風險，包括住院或死亡。默克和裏奇巴克

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目前正在尋求許多其他全球衞生當局的類似授權。2021年12月，FDA發佈了Paxlovid的緊急使用授權，Paxlovid是輝瑞公司正在開發的一種口服直接作用抗病毒藥物公司(“輝瑞”)由尼馬瑞韋和利托那韋組成，用於門診治療成人輕中度新冠肺炎。2022年1月，歐洲藥品管理局建議對帕昔洛韋進行有條件的營銷授權。用於治療新冠肺炎的其他產品目前已被世界上許多國家的衞生監管部門授權或批准使用。這些產品包括抗病毒藥物Veklury(Redesivir)，這是吉利德科學公司銷售的一種直接作用抗病毒藥物，用於治療某些需要住院的患者的新冠肺炎和Sotrovimab是一種用於治療輕中度新冠肺炎高危成年人和青少年的單抗，VIR生物技術公司和葛蘭素史克已獲得FDA的緊急使用授權對於某些新冠肺炎療法。除了治療藥物外，用於預防新冠肺炎的主動免疫疫苗也已獲得美國食品和藥物管理局的批准。在……裏面2021年8月，美國食品和藥物管理局已批准來自中國的疫苗輝瑞、生物科技和Moderna公司。(“Moderna”)，其中每一個都是是發現在預防新冠肺炎方面90%以上有效臨牀審判。此外,2021年2月，FDA授權Janssen製藥公司開發的一種疫苗緊急使用(“Janssen”)每個人對於輝瑞和生物技術，Moderna和楊森已經也在多個司法管轄區創建、開發並獲得使用疫苗“助推劑”的監管授權,“這是為了延長最初接種疫苗方案所產生的免疫效果。其他製藥和生物製藥公司正在開發更多的疫苗和療法。鑑於目前批准或授權使用的產品以及其他公司正在開發的產品，我們可能開發的任何治療方法都可能面臨激烈的競爭。如果我們無法開發出一種根據療效、安全性、成本或其他因素與越來越多的新冠肺炎治療方法或任何治療方法區分開來的治療方法成為護理的標準，可以進行管理以較低的成本，或在批准的治療商業化方面更成功，我們可能無法成功商業化a Bemnifosbuvir COV19聯合用於治療新冠肺炎，即使獲得批准，或與其他治療方法或疫苗競爭，其中會不會對我們的業務和運營造成不利影響。

新冠肺炎疫情可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

2019年12月，SARS-CoV-2病毒在中國身上浮出水面。從那時起，新冠肺炎就擴展到了全球。最近全球出現了SARS-CoV-2變種，包括Delta變種和奧密克戎變種，導致感染人數增加，包括在接種了該感染疫苗的人中發生突破性感染。在美國，為應對最初的疫情，旅行禁令和政府的居家命令導致商業運營和經濟活動廣泛中斷。世界各地的政府當局採取措施減少新冠肺炎的傳播。這些措施，包括建議或強制要求的“就地避難”命令，對勞動力、客户、消費者情緒、經濟和金融市場造成了不利影響，並與消費者支出的減少一起，導致了美國的經濟低迷。未來在案件中的復發可能導致繼續或更新以前放鬆的旨在減少新冠肺炎傳播的措施。為了響應公共衞生指令和命令，並幫助將員工患新冠肺炎的風險降至最低，我們已採取預防措施，包括對所有員工實施在家工作政策。我們的許多第三方合作者，如我們的CMO、臨牀研究組織(CRO)、供應商和其他人，都採取了類似的預防措施。這些措施擾亂了我們的業務，推遲了我們的某些臨牀計劃和時間表。例如，我們針對丙型肝炎病毒(“丙型肝炎”)患者的1/2a期臨牀試驗因進行試驗的國家和醫療機構採取的“新冠肺炎”預防措施而關閉臨牀試驗地點時暫停。

新冠肺炎疫情對我們業務的影響可能是嚴重的，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。就新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績產生不利影響的程度而言，它還可能導致本“風險因素”部分描述的許多其他風險因素增加，例如與我們的臨牀試驗時間表有關的因素、我們招募臨牀試驗受試者和獲得生產我們的候選產品所需材料的能力，以及我們籌集資金的能力。

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新冠肺炎大流行可能會對我們的臨牀試驗產生實質性的不利影響。

由於新冠肺炎大流行，我們可能會經歷更多的中斷，這可能會嚴重影響我們的臨牀試驗，包括但不限於：

SARS-CoV-2是一種新的病原體，自2019年12月被發現以來，進化迅速，截至2022年2月20日，已確認600多萬個變種，其中7個已被世界衞生組織指定為令人關注或感興趣的變種。由感染特定變種引起的新冠肺炎的症狀、進展和傳播，就像Delta或奧密克戎變種所證明的那樣，在許多方面都不同，包括症狀的嚴重程度和傳播率。變異的快速和持續出現以及疾病表現的演變為我們在新冠肺炎患者中進行臨牀試驗提出了額外的挑戰。例如，新冠肺炎患者出現了各種各樣的症狀和副作用，這可能會使臨牀試驗研究人員更難確定在我們的臨牀試驗中觀察到的任何不良事件是與苯福布韋有關還是與潛在疾病一致。任何被認為與本尼福布韋或我們尋求開發的任何聯合療法有關的不良事件嚴重程度或發生率的增加都可能推遲或阻止其監管批准，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。此外,

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新冠肺炎臨牀試驗的療效和抗病毒結果可能會受到以下因素的影響：哪些變種會導致參加臨牀試驗的患者的感染和不斷變化的免疫狀態，導致應答率隨着疫情的進展而變化。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，沒有成功開發或商業化任何經批准的抗病毒產品的歷史，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功，也很難評估我們未來的生存前景。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司。到目前為止，我們的業務僅限於為公司提供資金和人員配備，開發我們的技術，以及確定和開發我們的候選產品。我們的前景必須考慮到生物製藥公司在運營初期經常遇到的不確定性、風險、費用和困難。我們尚未證明有能力完成任何後期或關鍵臨牀試驗、獲得市場批准、生產商業規模的產品、開展成功實現產品商業化所需的銷售和營銷活動、或安排第三方代表我們開展這些活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發、獲得市場批准和商業化抗病毒療法的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會像應有的那樣準確。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的障礙。例如，我們正在將開發本尼福布韋治療新冠肺炎患者的戰略從單一療法轉變為聯合療法。因此，我們停止了3期單一療法試驗。我們預計，任何擬議的聯合療法的開發將需要我們進行早期試驗，然後才能進行任何後期或關鍵階段的臨牀試驗，因此將需要更多的時間和資源，包括髮現或獲得我們可以與bemnifosbuvir聯合評估的產品或候選產品所需的資源。如果我們成功地開發並獲得了任何候選產品的批准，我們將需要從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。我們在這一轉型中可能不會成功。

隨着我們繼續發展業務，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績可能會因各種因素而在不同季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。例如，羅氏終止羅氏許可協議的決定也終止了羅氏在2022年2月10日，也就是羅氏許可協議終止的生效日期後，與我們分擔與開發用於治療新冠肺炎的苯尼福布韋相關的費用的義務。此外，作為終止羅氏許可協議的進一步結果，我們預計不會從羅氏獲得除我們在2020年收到的預付款和我們在2021年收到的里程碑式付款之外的任何其他收入。因此，您不應依賴本報告或任何其他特定季度或年度期間的業績作為未來經營業績的指標。

自成立以來，我們已經產生了大量的運營費用，並預計在可預見的未來將產生大量額外的運營費用。我們沒有產生任何商業收入的產品，我們預計2022年和可預見的未來都不會保持盈利。

自成立以來，我們已經產生了大量的運營費用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的運營費用分別為2.13億美元和5970萬美元。在截至2021年3月31日的季度之前，我們發生了重大的運營虧損。2021年，由於羅氏終止了羅氏許可協議，在會計上確認了與預付款和我們從羅氏收到的里程碑付款相關的遞延收入餘額相關的收入，我們記錄了截至2021年12月31日的年度的營業收入。我們預計在2022年和可預見的未來不會保持營業收入。

我們沒有將任何產品商業化，也從未從產品銷售中獲得任何收入。我們幾乎所有的財政資源都投入到研究和開發中，包括我們的臨牀試驗和臨牀前開發活動。我們預計將繼續產生顯著的額外運營

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在2022年和可預見的未來，我們尋求通過臨牀開發推進候選產品，繼續臨牀前開發，擴大我們的研發活動，發現或收購和開發新的候選產品，獲取或許可我們的藥物或候選藥物 Bemnifos公交車VIR COV19組合，完成臨牀前研究和臨牀試驗，尋求監管部門的批准，如果我們獲得監管部門的批准，則將我們的產品商業化。

為了獲得FDA或外國監管機構的批准，分別在美國或國外銷售任何候選產品，我們必須向FDA提交新藥申請(NDA)或向外國監管機構提交類似申請，以證明FDA或外國監管機構滿意地證明該候選產品對於其預期用途是安全有效的。這一論證需要大量的研究和來自動物試驗的廣泛數據，這些試驗被稱為非臨牀或臨牀前研究，以及人體試驗，被稱為臨牀試驗。此外，隨着時間的推移，將候選產品推進到後續臨牀階段的成本往往會大幅增加。即使在一個司法管轄區，將我們的任何候選產品推向市場批准的總成本也將是巨大的，而且很難準確預測。由於與藥品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠開始從產品商業化中產生收入或實現盈利。我們的支出也將大幅增加，如果或當我們：

此外，我們成功開發、商業化和授權任何產品並創造產品收入的能力受到大量額外風險和不確定性的影響。我們的每個候選產品和我們可能發現、許可或以其他方式獲得的任何未來候選產品都將要求

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額外的臨牀前和/或臨牀開發，至少一個司法管轄區的監管批准，確保製造供應、產能、分銷渠道和專業知識，使用外部供應商，建立商業組織，大量投資和重大營銷工作，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續產生運營費用，並將現金用於運營活動。這些營運開支和現金的使用已經並將繼續對我們的營運資金產生不利影響。此外，我們可能會在未來一段時間內出現營業虧損。

未來的費用或虧損數額以及我們在未來幾年實現或保持盈利的能力(如果有的話)是不確定的。我們沒有產生任何商業收入的產品，在可預見的未來不指望從產品的商業銷售中產生收入，並且可能永遠不會從產品的銷售中產生收入。我們創造產品收入和保持盈利的能力將取決於以下因素：成功完成候選產品的臨牀開發；獲得FDA和外國監管機構的必要監管批准；建立製造和銷售能力；如果獲得批准，市場對我們的產品的接受度；建立營銷基礎設施以將我們獲得批准的候選產品商業化；以及籌集足夠的資金為我們的活動提供資金。我們可能在這些事業中的任何一個都不會成功。如果我們的部分或全部業務不成功，我們的業務、前景和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果不能在需要時獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。

自成立以來，我們已經產生了大量的運營費用。我們預計將繼續產生鉅額費用，以繼續開發用於治療新冠肺炎的本尼福布韋COV19聯合制劑、用於治療丙型肝炎的本尼福布韋和魯扎斯韋的聯合藥物以及用於治療登革熱的AT-752藥物，用於其他候選產品的未來臨牀試驗，並繼續尋找新的候選產品。

我們將繼續需要額外的資本來資助未來的臨牀試驗和臨牀前開發，我們可以通過股權發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或其他來源來籌集資金。其他融資來源可能不會以優惠的條件提供，如果有的話。如果我們不能成功地在可接受的條件下籌集額外的資金，我們可能無法啟動或完成計劃中的臨牀試驗，也無法尋求FDA或任何外國監管機構對我們的任何候選產品的監管批准，並可能被迫停止產品開發。此外，試圖獲得額外的融資可能會轉移我們管理層從日常活動上的時間和注意力，並損害我們的候選產品開發工作。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物將足以滿足我們至少到2025年的運營費用和資本支出需求。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。我們將需要大量的額外資金來推出我們目前和任何未來的候選產品並將其商業化，前提是這種推出和商業化不是合作伙伴的責任。此外，在我們的開發努力過程中可能會出現其他意想不到的成本。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際金額。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括但不限於：

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我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。如果我們無法以我們可以接受的條款或在及時的基礎上籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化或其他研發計劃。

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，可能無法實現盈利。

由於我們確認了根據終止的羅氏許可協議收到的某些付款的會計收入，我們確認了截至2021年12月31日的年度的營業收入，然而，我們實現盈利的能力取決於我們從產品銷售中產生收入的能力。除羅氏許可協議外，我們沒有產生任何收入，也不希望產生產品收入，除非或直到我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門的批准，然後成功將我們的至少一種候選產品商業化。我們的候選產品處於不同的開發階段，在某些情況下可能需要進行額外的臨牀前研究，在所有情況下都需要額外的臨牀開發以及監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。目前，我們預計至少在未來幾年內不會從產品銷售中獲得收入。我們的創收能力取決於多個因素，包括但不限於：

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上面列出的許多因素都是我們無法控制的，可能會導致我們遇到重大延誤，或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。即使我們能夠將我們的候選產品商業化，我們也可能無法在產生產品銷售後保持盈利能力，也無法滿足外界對我們盈利能力的預期。如果我們無法實現或維持盈利能力，或無法達到外界對我們盈利能力的預期，我們普通股的價值將受到重大不利影響。此外，如果我們無法通過銷售任何產品來產生足夠的收入，我們可能無法繼續運營。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性來抵銷應税收入的能力可能會受到一定的限制。

在截至2021年12月31日的一年中，我們使用了聯邦和州淨營業虧損結轉(NOL)，分別約為5,280萬美元和5,260萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們預計將利用聯邦和州研發信貸結轉分別為70萬美元和30萬美元。截至2021年12月31日，我們有40萬美元的聯邦NOL，如果有的話，可以用來抵消未來的應税收入。

一般而言，根據修訂後的1986年《國內税法》(以下簡稱《守則》)第382和383條的規定，一家公司如果經歷了“所有權變更”，即其股權所有權在三年內按價值計算的變化超過50%，其利用變更前的淨資產和研發信貸結轉抵銷未來應納税所得額的能力將受到限制。我們的NOL和研發信貸結轉可能會受到之前所有權變更所產生的限制，如果我們發生所有權變更，我們利用NOL(以前未使用)和研發信貸結轉的能力可能會受到守則第382和383節的進一步限制。

我們根據《守則》第382節進行了一項截至2020年12月31日的分析，以確定在使用NOL和其他税收屬性方面是否存在任何限制。基於這一分析，我們確定所有權變更發生在2014年。此外，根據可公開獲得的實益所有權收購聲明，我們確認了2021年12月31日的所有權變更，這對我們的合併財務報表沒有影響。我們現在在

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完成2021財年第382條研究的過程，其結果可能表明所有權轉移發生在2021年12月31日之前。此外，根據守則第382和383條的規定，未來我們股權的變化，其中一些可能超出我們的控制範圍，可能會導致所有權的變化。由於這些原因，我們可能無法利用現有的NOL或研發信貸結轉或未來可能產生的淨運營虧損和研發信貸。

如果我們認為所感知的市場或商業機會不足以證明進一步投資是合理的，可能會對我們的業務造成重大損害並對我們的股價產生不利影響，我們可以隨時推遲或終止候選產品的開發。

即使我們已經或未來可能進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能支持我們的一個或多個候選產品的進一步開發，我們也可能出於戰略、業務、財務或其他原因，隨時推遲、暫停或終止候選產品的未來開發，包括確定或相信候選產品的新興特徵可能無法在關鍵市場獲得監管部門的批准，獲得有意義的市場認可，或者在其預期的適應症或市場中提供任何競爭優勢，或為股東帶來顯著回報。此類延遲、暫停或終止可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況造成實質性損害。

與我們候選產品的發現、開發、臨牀前和臨牀測試、製造和監管批准相關的風險

我們的業務高度依賴於我們識別和開發治療新冠肺炎的候選苯尼福布韋COV19組合產品的能力。如果我們不能成功地確定和開發候選Bemnifosbuvir COV19組合產品，我們的業務將受到損害。我們的業務還高度依賴於我們最先進的候選產品的成功，包括用於治療丙型肝炎的bemnifosbuvir和rusazvir的組合，以及用於治療登革熱的AT-752，在我們尋求監管部門的批准和潛在的商業銷售之前，每一種藥物都需要大量的額外臨牀測試。如果這些候選產品在臨牀開發中失敗，沒有獲得監管部門的批准，或者沒有成功商業化，或者在商業化方面被嚴重拖延，我們的業務將受到損害。

我們的業務和未來的成功在很大程度上取決於我們是否有能力確定和開發用於治療新冠肺炎的賓尼福布韋COV19組合產品，以及開發用於治療丙型肝炎的賓尼福布韋和魯沙佐韋的組合併成功將其商業化。我們目前沒有獲準商業銷售的產品，也沒有完成任何候選產品的開發，我們可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們預計，我們的大部分努力和支出將用於確定和開發用於治療新冠肺炎的潛在候選苯尼福布韋COV19組合產品，這將需要臨牀前和臨牀開發，以及發現、獲得或在許可範圍內將藥物或候選藥物與苯尼福布韋聯合使用的費用。此外，我們預計，在未來幾年，我們的大部分努力和支出將用於開發用於治療丙型肝炎的bemnifosbuvir和用於治療登革熱的AT-752的聯合藥物，其中每一種藥物都將需要額外的臨牀開發、臨牀、醫療事務和製造活動的管理、獲得多個司法管轄區的監管批准、確保製造供應、建立一個商業組織、大量投資和重大營銷努力。即使我們獲得了監管部門的批准，我們也不能確定我們目前或未來的候選產品中是否有任何產品會在臨牀試驗中取得成功，獲得監管部門的批准或成功商業化。例如，一項評估本尼福布韋在門診患者中治療輕中度新冠肺炎的第二階段臨牀試驗未能達到其在整個研究人羣中的主要終點。進一步, 我們任何候選產品的開發都可能被推遲，這可能會影響我們成功地將該候選產品商業化的能力。例如，我們首先將作為新冠肺炎潛在單一療法的本尼福布韋的開發推進到第三階段臨牀試驗開發，然後將我們的努力重新集中在開發用於治療新冠肺炎患者的本尼福布韋聯合療法上，這要求我們在這一適應症下重新啟動本尼福布韋的臨牀開發。

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如果我們的競爭對手開發的產品用於治療我們當前或未來的候選產品正在開發用於治療的疾病，在我們能夠成功開發候選產品之前，或者如果我們的競爭對手開發出任何優於我們候選產品的產品，我們的潛在市場份額可能會變得更小或根本不存在。即使我們獲得上市批准任何產品候選人，我們不能確定我們的候選產品將與其他已成功商業化或被市場廣泛接受的商業替代產品一樣有效或更有效。我們也不能確定，如果獲得批准，我們候選產品的安全性和有效性將與臨牀試驗中觀察到的結果一致。如果我們在我們最先進的候選產品的臨牀開發上不成功或在確定和開發Bemnifosbuvir COV19組合候選產品方面如果這些候選產品未獲得所需的監管批准，這些候選產品的開發或審批出現重大延誤，或者任何已批准的產品在商業上不成功，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性損害。

FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、昂貴、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到嚴重損害。

未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構也實施了類似的要求。獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。

監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們還沒有為任何候選產品提交保密協議，也沒有獲得監管部門的批准。我們必須完成額外的臨牀前或非臨牀研究和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，使監管機構滿意，然後我們才能獲得這些批准，而且我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：

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這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務。此外，即使我們或我們的合作者獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會以狹隘的適應症、警告或風險評估和緩解戰略(“REMS”)或類似的風險管理措施的形式施加重大限制。監管機構可能不會批准我們或我們的合作者打算對我們可能開發的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能會批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能嚴重損害我們的業務。

臨牀開發是漫長和不確定的。我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延誤和成本，或者可能無法在我們預期的時間線上進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。

在獲得FDA或其他類似外國監管機構批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發和廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和有效性。臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在該過程的任何階段，例如2021年10月苯尼福布韋未能達到第二階段MOONSONG臨牀試驗中總患者羣體的主要終點，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功。在治療新冠肺炎的療法的開發中尤其如此，病毒和疾病的演變速度如此之快，以至於正在開發的候選產品有可能在臨牀開發完成之前就被淘汰。此外，臨牀前和臨牀數據，特別是對探索性終點的分析和對來自患者分組的數據的分析，往往容易受到不同解釋的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的藥物仍未能獲得上市批准。到目前為止，我們還沒有完成我們的任何候選產品的任何後期或關鍵臨牀試驗。我們不能保證我們的任何計劃或正在進行的臨牀試驗將按計劃啟動或進行，或按計劃完成。我們也不能確定提交任何未來的IND或類似申請是否會導致FDA或其他監管機構(如果適用)允許未來的臨牀試驗及時開始。更有甚者, 即使這些試驗開始，也可能出現可能導致監管當局暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括但不限於：

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此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到困難或延遲的可能性。特別是，由於病毒突變而迅速演變的新冠肺炎治療護理標準的變化、醫療保健提供者獲得的快速增長的知識以及越來越多的治療選擇的可獲得性，可能會影響臨牀試驗的啟動或成功完成。

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任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售中創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗延遲還可能縮短任何獲得批准的產品獲得專利保護的時間，並可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務。

如果臨牀試驗被我們、數據安全監測委員會(“數據安全監測委員會”)暫停或終止，或者FDA或任何其他監管機構暫停或終止臨牀試驗，或者正在進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員及其審查地點的參與，我們也可能遇到延誤。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們預計將繼續為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造產品收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，這可能會顯著降低我們候選產品的商業可行性。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐洲聯盟(“歐盟”)與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(“CTA”)，但CTR引入了一個集中的程序，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的

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決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》進行CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍然可以選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權，這些CTA將在2025年1月31日之前受臨牀試驗指令管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。我們和我們的第三方服務提供商(如臨牀研究機構(“CRO”))遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。2022年1月17日，英國藥品和保健品監管局(MHRA)就重新制定英國臨牀試驗立法展開了為期八週的諮詢。諮詢將於2022年3月14日結束，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商的結果將受到密切關注，並將決定英國是選擇與監管保持一致，還是背離監管以保持監管靈活性。英國決定不將其法規與歐盟將採用的新方法緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗在歐盟尋求營銷授權。

如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃也可能受到影響。

我們打算將我們的候選產品與其他療法結合起來開發，這將使我們面臨額外的風險。

我們打算開發一種聯合應用本尼福布韋COV19的藥物，我們預計該藥物將聯合使用本尼福布韋和一種蛋白水解酶抑制劑來治療新冠肺炎。即使我們開發的任何候選產品將獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將繼續承擔FDA或類似的外國監管機構可能撤銷對與我們的候選產品聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於治療病毒感染，如果我們開發任何候選產品與其他藥物或生物製品聯合使用，或用於新冠肺炎以外的適應症，我們將面臨類似的風險。使用經批准的療法開發聯合療法，就像我們可能決定為我們的候選產品所做的那樣，也使我們面臨額外的臨牀風險，例如要求我們證明我們可能開發的任何聯合療法中每個有效成分的安全性和有效性。

此外，我們還打算評估本尼福布韋與Ruzasvir聯合使用，這是一種尚未獲得FDA或類似外國監管機構批准上市的候選產品。我們可能無法營銷和銷售我們開發的任何候選產品，這些候選產品與最終未獲得市場批准的任何此類未經批准的療法相結合。

如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他聯合藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇與我們的候選產品聯合評估的藥物或生物製品出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得聯合治療方案的產品候選批准或將其推向市場。

此外，如果第三方開發療法或與我們的候選產品結合使用的療法無法生產足夠數量的臨牀試驗或我們候選產品的商業化，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

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我們的候選產品可能與嚴重的不良事件、不良副作用或具有可能阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果的其他特性有關。

我們的候選產品引起的不良事件或其他不良副作用可能會導致我們、我們的合作者、試驗的任何DSMB或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或被拒絕。

在進行臨牀試驗期間，患者向他們的研究醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，患者將報告在以前的試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。許多時候，只有在研究產品在大規模臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。

如果發生任何嚴重的不良事件，我們開發的任何候選產品或產品的臨牀試驗或商業分銷可能被暫停或終止，我們的業務可能會受到嚴重損害。與治療相關的副作用也可能影響患者招募和納入患者完成試驗或導致潛在責任索賠的能力。監管機構可以命令我們停止進一步開發、拒絕批准或要求我們停止銷售任何或所有目標適應症的任何候選產品或產品。如果我們被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗或商業化努力，這些候選產品或產品的商業前景可能會受到損害，我們從它們或我們開發的其他候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用或不良事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們的

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能夠招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。患者的入選取決於許多因素，包括但不限於：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品具有相同治療領域或類似領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成或開始，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們目前在美國以外的地點對我們的候選產品進行臨牀試驗，未來可能會選擇進行更多的臨牀試驗，FDA可能不接受在外國地點進行的試驗數據。

我們目前正在為我們的候選產品在美國以外進行臨牀試驗，未來也將進行。 FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這種

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數據，這將導致需要更多的試驗，這可能既昂貴又耗時, 和這可能會導致現在或未來候選產品我們可以在適用的司法管轄區內開發不接受商業化批准的產品.  

此外，在美國國內外的多個司法管轄區進行臨牀試驗存在固有的風險，例如：

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“背線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對特定研究或試驗的相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的頂線或初步數據可能與同一研究報告的最終結果不同，或者一旦收到並充分評估了其他數據，不同的結論或考慮因素可能會使這些初步或背線數據合格。頂線和初步數據也仍然受到審計和核查程序的制約，這可能會導致最終結果與我們之前公佈的初步或背線數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。

我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們隨後可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終結果之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。

此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、營收或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

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我們在確定和成功開發其他候選產品的努力中可能不會成功。

我們戰略的一部分包括確定新的候選產品。我們確定新候選產品的過程可能會由於多種原因而無法產生用於臨牀開發的候選產品，包括這些風險因素中討論的那些原因，以及：

如果我們無法確定其他合適的候選產品併成功將其商業化，這將對我們的業務戰略和財務狀況產生不利影響。

我們可能會專注於可能被證明不成功的潛在候選產品，而我們可能不得不放棄開發其他可能被證明更成功的候選產品的機會。

我們可以選擇將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在產品候選上，或者授權或購買不符合我們財務預期的營銷產品。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求其他候選產品或其他疾病的機會，這些疾病後來可能被證明具有更大的商業潛力。

此外，我們的財力和人力資源有限，正將重點放在開發我們的主要候選產品上，特別是本諾福布韋COV19組合、本諾福布韋與魯沙韋爾和AT-752的組合，因此，我們可能會放棄或推遲追求其他未來產品候選產品的機會，這些產品後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及其他特定適應症的未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的未來候選產品。如果我們沒有準確評估特定未來候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向這些未來候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留這些未來候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑或美國境外類似的快速審批途徑來確保FDA批准某些候選產品。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們收到加速的

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美國食品和藥物管理局批准或類似的外國監管機構的快速審批，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA或外國監管機構可能尋求撤回加速審批或類似的快速審批.

我們正在開發用於治療嚴重和危及生命的疾病的某些候選產品，因此可能決定根據FDA的加速審批途徑尋求此類候選產品的批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且通常提供比現有療法有意義的優勢，且確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點有影響，則候選產品可能有資格獲得加速批准。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。

加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果發起人未能及時進行此類研究，或者此類批准後研究未能驗證該藥物的預期臨牀益處，FDA可以加速撤回對該藥物的批准。

在歐盟，在尚未獲得所有必需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”上市授權。有條件的營銷授權取決於生成缺失數據或確保增加安全措施所需滿足的條件。有條件營銷授權的有效期為一年，必須每年續簽一次，直到滿足所有相關條件。一旦提供了適用的待定研究，有條件的營銷授權就可以成為“標準”營銷授權。然而，如果條件沒有在歐洲藥品管理局(“EMA”)設定的時間框架內滿足，營銷授權將停止續簽。此外，“在特殊情況下”，如果申請人能夠證明其在正常使用條件下，即使在產品獲得授權並須採用特定程序後，也不能提供有關其有效性和安全性的全面數據，則也可批准上市。當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這種類型的營銷授權接近於有條件的營銷授權，因為它是針對將被批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的藥品而保留的，而申請人並不持有授予營銷授權所需的法定完整數據集。然而，與有條件的營銷授權不同，申請人不必提供丟失的數據，而且永遠不需要提供。儘管“在特殊情況下”的營銷授權是最終授予的, 每年對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，可能會撤回上市許可。如果我們決定為我們的候選產品提交一份尋求加速審批或獲得快速監管指定的保密協議，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。如果候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長，並可能增加該候選產品的開發成本，這可能會損害我們在市場上的競爭地位。

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即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或任何未來的合作伙伴獲得我們開發的任何候選產品的商業化審批。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們的開發計劃還處於早期階段，我們還沒有收到任何司法管轄區監管機構批准銷售任何候選產品的許可。我們正在開發的候選產品或我們未來可能尋求開發的產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。我們沒有提交和支持獲得營銷批准所需的申請的經驗，預計將依賴第三方CRO、供應商、供應商或監管顧問來幫助我們完成這一過程。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要進行大量臨牀試驗，如果真的獲得了批准，可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大差異，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲. 例如，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。關於修訂若干與醫藥產品有關的立法文書的提案(可能會修訂監管排他性期限、快速通道的資格等)。預計將在2022年底之前被歐盟委員會通過。擬議的修訂一旦獲得歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過(預計在2024年底之前不會)，從長遠來看可能會對製藥業產生重大影響。

FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力將受到實質性損害。

我們可能會就我們開發中的新冠肺炎候選產品向fda尋求EUA或從外國監管機構尋求類似的緊急使用授權，如果我們未能獲得或保持此類授權，我們可能需要進行比我們預期更長的臨牀開發過程，我們的業務可能會受到損害.

對於我們的新冠肺炎候選產品，我們可能會向食品和藥物管理局尋求EUA，或從其他外國監管機構尋求類似的緊急使用授權。FDA有權在某些情況下，如在公共衞生緊急情況下，根據衞生與公眾服務部(HHS)祕書的聲明，發佈EUA，即

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存在緊急情況，有理由為某些類型的產品簽發歐盟聲明(稱為歐盟聲明)。2020年3月27日，衞生與公眾服務部部長宣佈，在新冠肺炎大流行期間，存在有理由授權藥品和生物製品的情況，但須遵守針對特定產品發佈的任何歐盟協議的條款。一旦發佈了EUA聲明並保持有效，FDA就可以對屬於該聲明範圍的產品發佈EUA。要簽發EUA，FDA專員必須得出結論：(1)EUA聲明中所指的化學、生物、放射性或核劑或CBRN可導致嚴重或危及生命的疾病或狀況；(2)根據現有的全部科學證據，有理由相信該產品可能有效地診斷、治療或預防可歸因於CBRN的疾病或狀況，並且產品的已知和潛在益處大於其已知和潛在的風險；以及(3)沒有足夠的、經批准的和可用的產品替代品。

FDA批准EUA的標準低於根據傳統審查程序批准NDA的標準，即使我們為我們的一個或多個候選產品尋求並獲得EUA，我們也不能向您保證，如果需要批准，FDA將批准此類候選產品的NDA。因此，即使我們獲得了一個或多個候選產品的EUA，我們也可能需要進行額外的臨牀試驗，然後才能為這些候選產品提交NDA或類似的營銷申請。

此外，在EUA下銷售產品的授權僅限於EUA聲明生效的時間段，FDA在某些情況下可以撤銷EUA。FDA關於EUA的政策可能會出人意料地改變。我們無法預測任何授權，如果獲得，將保持多久。隨着FDA對新的和不斷變化的公共衞生信息和臨牀證據做出迴應，FDA關於用於診斷、治療或緩解新冠肺炎的疫苗和其他產品的政策仍在不斷變化。

因此，即使我們為我們的一個或多個候選產品獲得EUA或其他緊急授權，此類EUA或其他授權也可能被撤銷，我們可能被要求停止任何商業化活動，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

即使我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准或將此類產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。尋求外國監管機構的批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。滿足這些和其他監管要求是昂貴、耗時、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准，可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們不遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們實現產品全部市場潛力的能力將受到損害。

即使當前或未來的候選產品獲得了市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們開發的任何當前或未來的候選產品獲得了市場批准，無論是作為單一藥物還是與其他療法聯合使用，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，Current

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已批准的抗病毒產品在醫學界已得到很好的證實，用於治療丙型肝炎病毒和口服抗病毒藥物最近已被批准用於治療新冠肺炎，醫生可能會繼續依賴這些療法。如果我們開發的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。任何候選產品如果被批准用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和外國監管機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和外國監管機構審查或批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策的變化、FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行常規職能的能力的事件，包括大量贊助商迅速湧入新冠肺炎一案。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷，如搬遷到阿姆斯特丹後的EMA和隨之而來的人員變動，也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為應對新冠肺炎疫情，2020年3月，美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對外國製造設施的大部分檢查，2020年3月18日，美國食品藥品監督管理局暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，在2020年7月，FDA恢復了對國內製造設施的某些現場檢查，遵守基於風險的優先順序制度。FDA利用這一基於風險的評估系統來幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究場所等設施進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，如果FDA根據任務需要和旅行限制確定遠程評估是合適的，則FDA可以要求進行此類遠程交互評估。2021年5月，FDA概述了邁向更一致的檢查操作狀態的詳細計劃，2021年7月，FDA恢復了國內設施的標準檢查操作，並將繼續保持這一操作水平，截至2021年9月。最近，美國食品和藥物管理局繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工和所監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情。美國以外的監管機構採用了

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類似的限制或其他政策措施，以應對新冠肺炎大流行。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨着重大的未投保債務。

雖然我們有臨牀試驗產品責任保險，但我們並不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維持的一些保險包括一般責任、財產、汽車、工人補償、雨傘以及董事和高級管理人員保險。

我們將來獲得的任何額外的產品責任保險可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們打算購買包括商業產品銷售在內的保險；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制我們開發的任何候選產品的開發和商業化。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

作為一家上市公司，我們已經並將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本來獲得相同或類似的承保範圍。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。然而，我們不知道我們是否能夠維持現有的保險，並提供足夠的保險。任何重大的未投保債務可能需要我們支付大量金額，這將對我們的現金和現金等價物狀況和運營結果產生不利影響。

如果發生系統故障、缺陷或入侵，我們的業務和運營可能會受到影響，這可能會對我們的業績產生重大影響。

我們的計算機系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統容易受到計算機病毒和其他惡意軟件(例如，勒索軟件)、未經授權的訪問或其他網絡安全攻擊、外部或內部各方的不當行為、人為錯誤(例如，社會工程、網絡釣魚)、自然災害(包括颶風)、恐怖主義、戰爭、火災和電信或電氣故障的故障或損壞。在我們的正常業務過程中，我們直接或間接地收集、存儲和傳輸敏感數據，包括知識產權、機密信息、臨牀前和臨牀試驗數據、專有業務信息、個人數據以及我們臨牀試驗受試者和員工的個人身份健康信息，在我們的數據中心和網絡中，或在第三方的數據中心和網絡上。這些信息的安全處理、維護和傳輸對我們的行動至關重要。

儘管我們和我們的關鍵第三方(例如，合作者)實施了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或內部不良行為者的攻擊，或因人為錯誤、技術漏洞、違規或其他中斷而被攻破。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、持續性、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。由於新冠肺炎大流行，我們還可能面臨更大的網絡安全風險，因為

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我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。正因為如此，我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能會在較長一段時間內保持不被發現。我們不能向您保證，我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資將防止我們的系統或我們的CRO和其他承包商和顧問的系統出現重大故障、數據泄露或破壞。

如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的候選產品開發計劃發生實質性中斷。例如，已完成的、正在進行的或計劃中的研究或試驗中的臨牀前研究或臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大安全漏洞，但任何此類漏洞都可能危及我們的網絡，那裏存儲的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被竊取。

任何此類訪問、披露或其他信息丟失可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任和重大監管處罰，此類事件可能會擾亂我們的運營，損害我們的聲譽，並導致人們對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能會對我們的聲譽造成不利影響，並推遲我們候選產品的臨牀開發。

與醫療保健法和其他法律合規事項相關的風險

我們將受到廣泛且代價高昂的政府監管。

我們的候選產品將受到廣泛而嚴格的國內政府監管，包括FDA、醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)、美國衞生與公眾服務部其他部門、美國司法部、州和地方政府以及美國境外相應機構的監管。FDA對藥品的研究、開發、臨牀前和臨牀試驗、製造、安全性、有效性、記錄保存、報告、標籤、包裝、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口進行監管。如果我們的產品在國外銷售，它們也將受到外國政府的廣泛監管，無論它們是否已獲得FDA對特定產品及其用途的批准。這種外國條例可能與美國的相應條例一樣苛刻或更苛刻。

政府監管大大增加了研究、開發、製造和銷售我們產品的成本和風險。監管審查和批准過程，包括每個候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，既漫長、昂貴，又不確定。我們必須獲得並保持進行臨牀前研究和臨牀試驗的監管授權。我們打算銷售的每一種產品都必須獲得監管部門的批准，產品所使用的製造設施必須經過檢查，並符合法律要求。為了獲得監管部門的批准，需要為每個建議的治療適應症提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及其他支持信息，以確定產品針對每個預期用途的安全性和有效性、效力和純度。開發和審批過程需要多年時間，需要大量資源，而且可能永遠不會導致產品獲得批准。

即使我們能夠獲得對特定產品的監管批准，批准也可能限制該產品的指定醫療用途，否則可能會限制我們推廣、銷售和分銷產品的能力，可能要求我們進行代價高昂的上市後監督，和/或可能要求我們進行持續的上市後研究。對經批准的產品的材料更改，例如製造更改或修訂的標籤，可能需要進一步的監管審查和批准。一次

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在獲得批准後，任何批准都可能被撤回，例如，如果後來發現該產品存在以前未知的問題，例如先前未知的安全問題。

如果我們、我們的顧問、CMO、CRO或其他供應商在監管過程中的任何階段未能遵守適用的監管要求，此類不遵守可能導致批准申請或已批准申請的補充劑的延遲；包括FDA在內的監管機構拒絕審查未決的市場批准申請或已批准申請的補充劑；警告信；罰款；進口和/或出口限制；產品召回或扣押；禁令；完全或部分暫停生產；民事處罰；撤回以前批准的營銷申請或許可證；FDA或其他監管機構針對政府合同提出的建議；和/或刑事起訴。

頒佈和未來的醫療保健法律和政策可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並可能對我們的業務產生不利影響。

在美國、歐盟和其他司法管轄區，我們預計醫療保健系統已經並將繼續出現多項立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們正在開發的產品的上市批准，限制或監管涉及我們獲得營銷批准的任何候選產品的審批後活動，影響定價和報銷，並影響我們銷售任何此類產品的盈利能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。此外，還經常通過新的條例和對現有醫療保健法規和條例的解釋。

2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》(ACA)頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。在ACA的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：

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自頒佈以來，ACA的某些方面受到了司法、國會和行政方面的挑戰2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決憲法的合憲性ACA。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前還不清楚其他因素拜登政府的醫療改革措施會影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，2011年預算控制法包括從2013年4月1日起，每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後的立法修訂，這一削減將持續到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。此外，2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，作為更廣泛的税收改革的一部分，孤兒藥品税收抵免被減少。這些新法律或未來引入的任何其他類似法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生負面影響。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，合作醫療可以開發新的支付和交付模式，如基於結果的報銷。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高藥品定價透明度、降低聯邦醫療保險下處方藥成本以及審查定價與製造商患者計劃之間關係的聯邦立法。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和銷售產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會阻止或

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推遲我們候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。

在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

此外，在美國，已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的審查和上市後的要求。

我們可能獲得的任何候選產品的監管批准都將要求向監管機構和監督機構提交報告，以監控候選產品的安全性和有效性，可能包含與年齡或醫療條件、警告、預防措施或禁忌症等指定羣體的使用限制相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果我們的一種候選產品獲得批准，它將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究和提交安全、療效和其他上市後信息方面的持續法規要求，包括美國的聯邦和州要求以及可比的外國監管機構的要求。製造商和製造商的工廠必須遵守FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP和類似法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP和類似要求的遵守情況，以及對任何經批准的營銷申請中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

如果FDA或其他監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重或頻率的不良事件，或生產該產品的設施存在問題，或不同意對該產品的促銷、營銷或標籤，該監管機構可能會對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管當局或執法當局可能會採取其他措施：

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政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生不利影響。如果實施監管制裁或撤回監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

此外，FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。這些法律包括但不限於：

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確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係，其中一些人因向我們提供的服務而以股票或股票期權的形式獲得補償，如果獲得批准，可能會影響我們候選產品的訂購或使用，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規、機構指導或案例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組的指控。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此, 即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

我們受到政府監管和其他法律義務的約束，特別是與隱私、數據保護和信息安全相關的義務，我們還受到消費者保護法的約束，這些法律規範我們的營銷行為，並禁止不公平或欺騙性的行為或做法。我們實際或認為不遵守此類義務可能會損害我們的業務。

我們受各種與數據隱私和安全有關的法律和法規的約束，包括在美國的HIPAA，以及在歐盟的第2016/679號法規，即一般數據保護法規(GDPR)。美國和全球正在頒佈新的隱私規則，現有的規則正在更新和加強。例如，2018年6月28日，加利福尼亞州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，並於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務，要求向加州個人披露新的信息，並賦予這些個人新的能力，以選擇不出售某些個人信息，並規定了對違規行為的民事處罰，以及對預計會增加數據泄露訴訟的數據泄露的私人訴訟權。 此外，加州最近通過了《加州隱私權法案》(“CPRA”)。CPRA大幅修訂了CCPA，並將對涵蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。如果我們受到HIPAA、GDPR、CCPA、CPRA或其他國內或國外隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任都可能對我們的財務狀況產生不利影響。

遵守這些眾多、複雜且經常變化的法規是昂貴和困難的，如果不遵守任何隱私法或數據安全法，或任何涉及挪用、丟失或其他未經授權處理、使用或披露敏感或機密患者、消費者或其他個人信息的安全事件或違規行為，無論是我們、我們的一名CRO或業務夥伴或其他第三方，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響，包括但不限於：調查成本；重大罰款和處罰；補償性、特殊、懲罰性和法定損害賠償；訴訟；關於我們的隱私和安全實踐的同意令；

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要求我們向受影響的個人提供通知、信用監控服務和/或信用恢復服務或其他相關服務；對我們的營業執照採取不利行動；聲譽損害；以及禁令救濟。

近年來，歐盟的隱私法進行了重大改革。2018年5月25日，GDPR生效，直接適用於所有歐盟成員國。GDPR和歐盟個別成員國的相關實施法律管理着歐盟內個人健康數據和其他個人數據的收集和使用，包括歐盟以外的公司為向歐盟內的個人提供商品或服務或監測他們的行為(包括在臨牀試驗中)而處理的個人數據。GDPR規則也適用於歐洲經濟區(EEA)，該經濟區由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。GDPR實施了比其前身立法更嚴格的業務要求。例如，GDPR要求我們向數據當事人進行更詳細的披露，要求我們披露我們可以處理個人數據的法律基礎，使我們更難獲得收集和處理個人數據的有效同意，要求我們在大規模處理敏感個人數據(如健康數據)時任命數據保護人員，為數據主體提供更強大的權利，通過歐盟引入強制性的數據泄露通知，在與服務提供商簽訂合同時向我們施加額外的義務，並要求我們採取適當的隱私治理，包括政策、程序、培訓和數據審計。GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的法律和法規，限制個人數據的處理，包括遺傳、生物特徵或健康數據, 這可能會限制我們使用和共享個人數據的能力，或者可能導致我們的成本增加。違反GDPR可能會導致高達2000萬歐元的罰款，或不合規企業全球年收入的4%。除上述外，違反GDPR可能導致監管調查、聲譽損害、命令停止/更改我們對我們的數據的處理、執行通知和/或評估通知(用於強制審計)。公司還可能面臨民事索賠，包括代表訴訟和其他集體訴訟類型的訴訟(個人受到傷害)，可能導致鉅額賠償或損害賠償責任，以及相關成本、內部資源轉移和聲譽損害。

在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，目前歐盟和美國之間的轉移機制的有效性和持久性仍不確定。例如，2016年，歐盟和美國同意將數據從歐盟轉移到美國的轉移框架，稱為隱私盾牌，但在2020年7月，歐盟法院(CJEU)限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移的目的宣佈隱私盾牌無效，並對標準合同條款(SCC)的使用施加進一步限制。雖然CJEU堅持SCC的充分性，但它明確表示，在所有情況下，僅依靠SCC未必就足夠了。現在必須在個案的基礎上評估SCC的使用情況，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是適用的監督法和個人權利，以及可能需要制定的額外措施和/或合同條款，然而，這些額外措施的性質目前尚不確定。CJEU接着指出，如果主管監督當局認為在目的地國不能遵守SCCs，並且不能通過其他方式獲得所需程度的保護，則該監督當局有義務暫停或禁止這種轉讓。歐盟委員會於2021年6月4日發佈了修訂後的SCCS，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會提出的建議。自9月27日起，修訂後的SCC必須用於相關的新數據傳輸, 2021年；現有的標準合同條款安排必須在2022年12月27日之前遷移到修訂後的條款。關於經修訂的條款是否可用於所有類型的數據傳輸，尤其是它們是否可用於向受GDPR約束的非歐洲經濟區實體進行數據傳輸，存在一些不確定性。修訂後的SCC僅適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於英國；英國信息專員辦公室於2021年8月就其修訂後的數據轉移機制草案啟動了公眾諮詢。這一情況和其他最近的事態發展可能需要我們審查和修改我們向美國和在美國進行和/或接收個人數據轉移的法律機制。隨着監管當局就個人數據出口機制發佈進一步的指導意見，包括不能使用SCC的情況，和/或開始採取執法行動，我們可能會遭受額外的成本，

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投訴和/或監管調查或罰款，和/或如果我們無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人數據，可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

此外，從2021年1月1日起，我們受GDPR和英國GDPR的約束，GDPR與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，英國的充足率決定將於2025年6月自動失效，除非歐盟委員會重新評估並更新/延長該決定，並在此期間繼續接受歐盟委員會的審查。英國和歐盟在數據保護法某些方面的關係仍不清楚，也不清楚英國數據保護法律和法規在中長期將如何發展，以及進出英國的數據傳輸將如何長期受到監管。此外，我們可能成為訴訟和/或負面宣傳的對象，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們不能向您保證，我們的CRO或其他第三方服務提供商可以訪問我們或我們的供應商、試驗患者、調查人員和臨牀站點員工的個人身份識別和其他敏感或機密信息，而我們對此負有責任，我們不能向您保證，他們不會違反我們施加的合同義務，或者他們不會遭遇數據安全漏洞或嘗試，這可能會對我們的業務產生相應的影響，包括違反我們在隱私法律法規下的義務和/或反過來可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。我們不能向您保證，我們的合同措施以及我們自己的隱私和安全相關保障措施將保護我們免受與第三方處理、使用、存儲和傳輸此類信息相關的風險。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能面臨與我們從我們贊助的臨牀試驗中獲得的健康信息的隱私有關的責任。

美國的大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都受到HIPAA頒佈的隱私和安全法規的約束，該法規經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂。我們不認為我們目前作為HIPAA下的承保實體或商業夥伴行事，因此不直接受到HIPAA的要求或處罰。然而，任何人都可以根據HIPAA的刑事條款直接或根據協助和教唆或共謀原則被起訴。因此，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。根據聯邦貿易委員會(“FTC”)的説法，即使HIPAA不適用，未能採取適當步驟保護消費者的個人信息安全，也構成違反聯邦貿易委員會法的不公平行為或做法，或影響商業。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。

此外，我們可能會保留在整個臨牀試驗過程中、在我們的研究合作過程中收到的敏感的個人身份信息，包括健康信息。因此，我們可能會受到州法律的約束，要求在個人信息被泄露時通知受影響的個人和州監管機構，這是比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。我們在美國以外的臨牀試驗計劃可能會涉及國際數據保護法，包括英國的GDPR、GDPR和實施該計劃的歐盟成員國的立法。

我們在美國以外的活動施加了額外的合規要求，併為不遵守規定產生了額外的強制執行風險。我們的CRO和其他第三方承包商未能遵守將個人數據從歐盟轉移到美國的嚴格規則

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可能導致對此類合作者實施刑事和行政制裁，這可能會對我們的業務產生不利影響。此外，某些健康隱私法、數據泄露通知法、消費者保護法和基因測試法可能直接適用於我們和/或我們合作者的運營，並可能對我們收集、使用和傳播個人健康信息施加限制。

此外，我們或我們的合作者獲得健康信息的患者，以及與我們共享此信息的提供者，可能擁有限制我們使用和披露信息的能力的法定或合同權利。我們可能需要花費大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律。聲稱我們侵犯了個人隱私權或違反了我們的合同義務，即使我們被發現沒有責任，辯護也可能是昂貴和耗時的，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。

如果我們或第三方CMO、CRO或其他承包商或顧問未能遵守適用的聯邦、州或地方監管隱私要求，我們可能會受到一系列監管行動的影響，這些行動可能會影響我們或我們的承包商開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會損害或阻止我們能夠商業化的任何受影響產品的銷售，或者可能會大幅增加我們產品的開發、商業化和營銷的成本和支出。任何威脅或實際的政府執法行動也可能產生負面宣傳，並要求我們投入大量資源，否則這些資源可以用於我們業務的其他方面。越來越多地使用社交媒體可能會導致責任、數據安全遭到破壞或聲譽受損。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能面臨與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。

我們的業務，包括我們的開發、測試和製造活動，都受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束。除其他事項外，這些法律和條例管理危險材料和生物材料的受控使用、處理、釋放和處置以及登記，如化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、致突變化合物和對生殖、實驗室程序和接觸血液傳播病原體有毒害作用的化合物。如果我們不遵守這些法律法規，我們可能會受到罰款或其他制裁。

與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨着當前和歷史活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得更加嚴格。我們可能被要求在未來的環境合規或補救活動中產生大量費用，在這種情況下，我們的第三方製造商的生產努力或我們的開發努力可能會中斷或延遲。

我們和我們的員工越來越多地利用社交媒體工具作為內部和外部溝通的手段。

儘管我們努力監控不斷變化的社交媒體傳播指南並遵守適用的規則，但我們或我們的員工使用社交媒體傳播我們的候選產品或業務可能會導致我們被發現違反了適用的要求。此外，我們的員工可能故意或無意地以不符合適用法律法規、我們的政策和其他法律或合同要求的方式使用社交媒體，這可能會導致監管執法行動、責任、導致商業祕密或其他知識產權的損失或導致我們員工、臨牀試驗患者、客户和其他人的個人信息公開。此外，社交媒體上關於我們或我們的候選產品的負面帖子或評論可能會嚴重損害我們的聲譽、品牌形象和商譽。任何這些事件都可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並可能對我們普通股的價格產生不利影響。

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與商業化相關的風險

競爭對手的發展可能會使我們的產品或技術過時或缺乏競爭力，或者可能會縮小我們的市場規模。

我們行業的特點是廣泛的研究和開發工作，技術的快速發展，激烈的競爭和對專有產品的高度重視。我們預計，隨着新產品進入相關市場和先進技術的出現，我們的候選產品將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥、生物技術和專業製藥公司。學術研究機構、政府機構以及公共和私營機構也是有競爭力的產品和技術的潛在來源。我們的競爭對手可能已經擁有或可能開發出先進的技術或方法，這可能會為他們提供競爭優勢。這些競爭對手中的許多人也可能在我們的候選產品中針對的治療類別中已經批准或正在開發的化合物。此外，這些競爭對手中的許多公司，無論是單獨運營還是與其合作伙伴一起運營更大的研發項目，或者擁有比我們多得多的財務資源，以及在以下方面的更多經驗：

如果這些競爭對手在我們之前進入市場，使用更安全、更有效或更便宜的治療方法，我們的候選產品如果被批准商業化，可能不會有利可圖，也不值得繼續開發。製藥行業的技術已經經歷了快速而重大的變化，我們預計它將繼續這樣做。在我們收回與其開發相關的任何費用之前，我們開發的任何化合物、產品或工藝都可能變得過時或不經濟。我們候選產品的成功將取決於產品功效、安全性、可靠性、可獲得性、時機、監管批准範圍、接受度和價格等因素。我們成功的其他重要因素包括開發候選產品的速度、完成臨牀開發和實驗室測試、獲得監管批准以及製造和銷售潛在產品的商業批量。

針對我們目標疾病的批准治療或正在開發的治療方法存在着激烈的競爭。許多批准的藥物都是久負盛名的療法或產品，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。製藥和生物技術公司正處於治療方法的開發和批准的不同階段，在某些情況下，還包括新冠肺炎、丙型肝炎病毒、登革熱和呼吸道合胞病毒疫苗。有幾種疫苗被批准或授權用於新冠肺炎，越來越多的療法可用於治療新冠肺炎，包括兩種口服抗病毒療法。還有幾種藥物被批准用於治療丙型肝炎病毒，一種已批准的登革熱疫苗和一種已批准的治療呼吸道合胞病毒的藥物。我們的候選產品旨在直接或間接地與現有產品和目前正在開發的產品競爭。即使我們的產品獲得批准並商業化，我們的候選產品也可能無法獲得醫院、醫生或患者的市場接受。醫院、醫生或患者可能會得出結論，我們的產品比現有藥物更不安全、更有效或更具吸引力。如果我們的候選產品因任何原因得不到市場的認可，我們的收入潛力將會減少，這將對我們的盈利能力產生實質性的不利影響。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的資本資源、強大的候選產品渠道、成熟的市場地位以及在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品方面的專業知識。因此，我們的競爭對手可能會實現產品商業化或

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專利或其他知識產權保護比我們更早。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的臨牀、監管、科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何產品過時或不具競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。，這將對我們的業務和運營產生實質性的不利影響.

我們候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的報銷水平和定價政策。如果我們的候選產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的補償，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製品的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起治療費用的關鍵。

第三方付款人越來越多地挑戰藥品和服務的價格，當有同等的仿製藥、生物相似或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物和生物製品提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。即使我們對我們的候選產品表現出更好的療效或更好的管理便利性，現有第三方療法的定價可能會限制我們對我們的候選產品收取的費用。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從我們對候選產品的投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，也可能無法為我們的候選產品獲得滿意的財務回報。

在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險計劃越來越多地被用作私人和其他政府付款人如何制定新藥保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。我們目前無法預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

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在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐盟和其他司法管轄區對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們候選產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下降壓力變得很大，特別是處方藥和生物製品以及外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

此外，至少只要衞生部部長在2020年3月新冠肺炎疫情爆發時宣佈的公共衞生緊急狀態仍在繼續，我們目前預計美國聯邦政府將成為新冠肺炎治療藥物的主要、或許是獨家採購商。即使我們成功開發出Bemnifosbuvir COV19組合，如果Bemnifosbuvir COV19組合或我們的其他候選產品不符合政府採購要求，我們也可能無法有效競爭，如果政府對此類候選產品的採購需求因供應過飽和或患者需求減少而下降，我們未來的運營結果可能會受到不利影響。

如果我們不能單獨或與第三方合作建立銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化，如果獲得批准，我們可能無法產生任何產品收入。

我們銷售、營銷或分銷產品的人員或基礎設施有限，作為一家公司，我們沒有將候選產品商業化的經驗。建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。

我們可能會建立自己的重點銷售、分銷和營銷基礎設施，以便在美國和世界各地的其他市場營銷我們的候選產品(如果獲得批准)。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及大量費用和風險，包括我們招聘、留住和適當激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。如果我們內部銷售、營銷和分銷能力的開發出現任何失敗或延遲，都可能推遲任何產品發佈，如果獲得批准，這將對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將我們的候選產品商業化的因素包括但不限於：

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如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，或者決定不在特定國家/地區這樣做，我們可能會尋求合作安排。如果我們尋求合作安排，我們的銷售將在很大程度上取決於合作者對產品的戰略興趣，以及這樣的合作者成功將產品商業化的能力。

如果我們無法建立自己的銷售隊伍或建立協作關係來將我們的任何候選產品商業化，我們可能會被迫推遲候選產品的潛在商業化，或者縮小我們針對這些候選產品的銷售或營銷活動的範圍。如果我們選擇增加我們的支出來為商業化活動提供資金，我們將需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。我們可以在比理想情況下更早的階段與合作伙伴達成安排，我們可能被要求放棄對我們的任何候選產品的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們不能建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化，也可能無法盈利，可能會產生重大的額外損失。我們將與包括大型製藥公司在內的許多公司競爭，這些公司擁有廣泛且資金充足的營銷和銷售業務。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

此外，即使我們確實建立了足夠的銷售、營銷和分銷能力，在定價模式、供應鏈和交付機制等方面的總體行業趨勢的進展也可能偏離我們的預期。如果這些或其他行業趨勢以我們沒有預料到或沒有準備好的方式發生變化，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化或實現盈利。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。

我們未來的盈利能力可能在一定程度上取決於我們將候選產品在國外市場商業化的能力，而我們可能依賴於與第三方的合作。我們目前沒有任何合作伙伴將我們的任何候選產品在國外市場商業化。我們正在評估我們的候選產品在國外市場的開發和商業化機會。在獲得外國市場相關監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在其他國家獲得單獨的監管批准，我們可能需要遵守這些國家/地區關於我們候選產品的安全性和有效性的眾多不同監管要求，以及對我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的監管要求，我們無法預測在這些司法管轄區能否成功。如果我們的候選產品獲得批准，並最終將我們的候選產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括但不限於：

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我們候選產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。

如果我們的任何候選產品被批准商業化，我們可能會有選擇地與第三方合作，在美國以外的某些司法管轄區進行營銷。我們預計，我們將面臨與國際製藥業務相關的額外風險，包括但不限於：

我們以前在這些領域沒有經驗。此外，我們將需要遵守歐盟和歐盟許多個別成員國以及其他全球地區(如登革熱流行的東南亞)施加的複雜監管、税收、勞工和其他法律要求。許多總部位於美國的生物技術公司發現，在北美以外營銷自己的產品的過程非常具有挑戰性。

某些法律和政治風險也是外國行動所固有的。在我們可能開展業務的某些國家，外國政府可能會將私營企業國有化，這是有風險的。在某些國家或地區，恐怖主義活動和對此類活動的反應可能比在美國對我們的行動構成更大的威脅。某些國家/地區的社會和文化規範可能不支持遵守我們的公司政策，包括那些要求遵守實質性法律和法規的政策。此外，我們可能開展業務的國家的總體經濟和政治狀況的變化對我們的財務業績和未來增長構成風險。此外，需要在美國以外尋找財務和商業上強大的合作伙伴，以實現商業化，這些合作伙伴將遵守我們所要求的高製造和法律法規合規標準，這對我們的財務業績是一個風險。隨着我們在全球經營業務，我們的成功將在一定程度上取決於我們預測和有效管理這些風險和其他相關風險的能力。不能保證這些因素和其他與我們國際業務有關的因素的後果不會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

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在一些國家，特別是在歐盟，處方藥的定價受政府管制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

針對我們的潛在產品責任訴訟可能會導致我們招致重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。有時，在基於具有意想不到的不利影響的產品的集體訴訟中，會做出大額判決。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行辯護，我們可能會產生大量的責任和成本，而這些可能不在保險範圍之內。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。雖然我們有臨牀試驗保險，但我們的保單也有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

與製造相關的風險和我們對第三方的依賴

我們依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的研究計劃、臨牀前研究和臨牀試驗製造材料，我們與其中許多公司沒有長期合同。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的此類材料或我們可能開發的任何候選產品的風險，如果

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批准，商業化，或者我們將無法以可接受的成本獲得此類供應，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的臨牀試驗以及臨牀前和臨牀開發製造材料。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，我們預計將依賴第三方進行商業生產。我們目前沒有與我們目前用來提供臨牀前和臨牀試驗材料的任何第三方製造商達成長期協議，我們以採購訂單的方式購買任何所需的材料。其中某些製造商對我們的生產至關重要，失去這些製造商或無法以可接受的成本或質量獲得數量，可能會延誤、阻止或削弱我們及時進行臨牀前研究或臨牀試驗的能力，並將對我們的開發和商業化努力產生實質性的不利影響。例如，我們最近才開始生產Ruzasvir，這是我們在2021年12月從默克公司獲得許可的候選產品。在此之前，如果我們已經成功生產了足夠數量的Ruzasvir臨牀試驗材料，我們將不能啟動計劃中的丙型肝炎病毒bemnifosbuvir和ruzasvir聯合臨牀試驗的患者登記。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方製造商為我們獲得營銷批准的任何候選產品提供商業供應(如果有的話)。我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括但不限於：

特別是，我們依賴位於中國的第三方為我們當前的候選產品製造和供應某些材料，我們預計將繼續使用這些第三方製造商。無論是由於自然災害、流行病、貿易中斷或其他原因，生產中斷或中國的製造商無法生產足夠數量的產品來滿足我們的需求，都可能會削弱我們日常運營業務和繼續研發我們的候選產品的能力。例如，《維吾爾族強迫勞動保護法》禁止從中國所在的新疆地區進口，除非能證明貨物不是使用強迫勞動生產的，這項立法可能會對全球供應鏈產生不利影響，從而對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們不能完全控制生產過程的所有方面，並依賴我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP法規和類似的法規要求，以生產活性藥物物質和成品。第三方

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製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的授權。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構沒有授權這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類授權，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得營銷批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的候選產品或藥物的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們的第三方製造商可能無法以足夠的質量和數量成功擴大我們候選產品的生產規模，這可能會損害我們候選產品的臨牀進步和商業化。

為了對我們的候選產品進行臨牀試驗並將任何批准的產品商業化，我們的製造商需要大量生產這些產品。然而，他們可能無法及時或以具有成本效益的方式成功地提高我們的任何候選產品或產品的製造能力，或者根本無法。此外，在擴展活動期間可能會出現質量問題。如果我們或任何製造商不能以足夠的質量和數量成功擴大我們候選產品的生產規模，這些候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何最終產品的監管批准或商業推出可能會推遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。供應來源可能會不時中斷，如果中斷，將破壞我們的製造商以所需的規模生產我們的候選產品的能力。如果我們不能滿足我們候選產品的臨牀或商業供應需求，或以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功地開發和商業化我們的候選產品。

我們沒有為我們的候選產品中使用的一些組件提供多個供應來源，也沒有長期供應合同，我們的某些供應商對我們的生產至關重要。如果我們失去一家關鍵供應商，可能會對我們完成候選產品開發的能力產生實質性的不利影響。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們將需要擴大其零部件的供應，以便將其商業化。

Bemnifosbuvir、AT-752、Ruzasvir或我們的任何其他候選產品的製造中所使用的每個組件，我們都沒有多個供應來源。對於我們的每一種候選產品，我們在中國都有活性藥物成分的獨家供應商。我們與我們的任何零部件供應商都沒有長期供應協議。我們可能無法為我們的候選產品建立額外的供應來源，或者無法以可接受的條款這樣做。製造供應商須遵守cGMP質量和監管要求以及類似的監管要求，包括與我們的候選產品相關的製造、測試、質量控制和記錄保存，並接受適用監管機構的持續檢查。製造業供應商也受到當地、州和聯邦法規和許可要求的約束。如果我們的任何供應商未能遵守所有適用的法規和要求，可能會導致長時間的延誤和供應中斷。

我們候選產品的零部件供應商數量有限。如果有必要或需要從其他供應商那裏獲得供應，我們可能無法以商業上合理的條件獲得這些供應，如果真的有的話。重新設計我們的製造流程以與另一家公司合作也可能需要大量的時間和費用，而重新設計流程可能會引發進行更多研究的需要，例如可比性研究或銜接研究。此外，某些

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我們的供應商對我們的生產至關重要，如果這些供應商被我們的一個競爭對手搶走，將對我們的開發和商業化努力產生實質性的不利影響。

作為任何上市批准的一部分，監管機構在批准產品之前進行必須成功的檢查。如果製造供應商未能成功完成這些監管檢查，將導致延誤。如果獲得批准的供應商的供應中斷，商業供應可能會嚴重中斷。替代供應商將需要通過保密協議修正案或補充獲得資格，這可能會導致進一步的延誤。如果依賴新的供應商進行商業生產，FDA或美國以外的其他監管機構也可能需要進行額外的研究。更換供應商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。

如果我們無法以合理的價格或及時獲得所需的供應，可能會對我們完成候選產品開發的能力產生實質性的不利影響，或者如果我們獲得監管部門對候選產品的批准，則可能對我們將其商業化的能力產生重大不利影響。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果第三方未能根據GCP及時進行臨牀試驗，可能會延誤或妨礙我們尋求或獲得監管部門對我們候選產品的批准或商業化。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗的關鍵方面，我們預計將依賴第三方為我們的候選產品進行未來的臨牀試驗和臨牀前研究。具體地説，我們一直使用和依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀方案和法規要求進行臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們有協議管理我們的第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後, 這樣的監管機構將確定我們的任何臨牀試驗或研究活動符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用在美國以外的cGMP或類似法規下生產的產品。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

進行我們的臨牀試驗或臨牀前研究的任何第三方不是、也不會是我們的員工，並且，除了我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們不能保證任何該等CRO、研究人員或其他第三方將投入足夠的時間和資源進行該等試驗或按照合同要求履行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可獲得與此類服務相關的現金和現金等價物或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA或外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到危害，這可能會導致任何NDA的延遲或拒絕

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或類似的應用程序我們向FDA提交了或外國監管機構。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果能夠合理證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全性，我們的一些CRO和幾乎所有臨牀試驗地點都有權終止與我們的協議。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延誤，這可能會對我們滿足所需臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會與第三方合作開發我們的候選人並將其商業化。我們可能無法成功地建立和維護協作關係，這可能會極大地限制我們成功開發和商業化我們的候選產品的能力。

我們可能會為我們的候選產品的開發和商業化尋求合作關係。如果我們與任何第三方達成任何合作安排，我們可能會共享或有限地控制我們的合作者投入到我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發或潛在商業化的資源的數量和時間。我們從任何協作中創造產品收入的能力將取決於我們的協作者成功執行分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們的候選產品的協作涉及許多風險，包括：

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例如，2022年2月，羅氏許可協議終止，根據該協議，我們向羅氏授予了與Bemnifosbuvir相關的獨家許可，用於在美國以外的某些開發權和商業化權利。因此，羅氏公司在開發和生產貝諾司布韋方面開展的所有活動，包括臨牀試驗材料的全球生產和進行臨牀試驗所需的某些操作，基本上都停止了。如果此類活動對於Bemnifosbuvir COV19組合的持續發展是必要的，我們將負責此類活動的進行和費用。

在尋求適當的合作方面，我們可能會面臨激烈的競爭。生物技術和製藥公司之間的業務合併導致潛在合作者的數量減少。此外，談判過程既耗時又複雜，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，或推遲其潛在的商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們。

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或者根本就不是。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

如果我們進行合作以開發任何候選產品並可能將其商業化，如果我們或我們的協作者選擇不行使協議授予的權利，或者如果我們或我們的協作者無法成功地將候選產品整合到現有運營中，我們可能無法實現此類交易的好處。此外，如果我們與我們的任何合作者的協議終止，我們對該合作者授權給我們的技術和知識產權的訪問可能會受到限制或完全終止，這可能會推遲我們利用合作者的技術或知識產權繼續開發我們的候選產品，或者要求我們完全停止開發這些候選產品。例如，如果默克許可協議終止，我們將被要求停止Ruzasvir和bemnifosbuvir的開發、製造和商業化，bemnifosbuvir是我們治療丙型肝炎的主要候選產品，除非我們可以與默克達成另一項可能溢價的協議。我們也可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。任何合作者也可能面臨與產品開發、監管審批和商業化相關的許多風險，這些風險在本“風險因素”一節中有描述，而對我們合作者的任何負面影響都可能對我們產生不利影響。

由合作者和我們所依賴的其他人提供的未經獨立核實的數據可能被證明是虛假的、誤導性的或不完整的。

我們依賴第三方供應商，如CRO、科學家和合作者，為我們提供與我們的計劃、臨牀前研究或臨牀試驗和我們的業務相關的重要數據和其他信息。如果這些第三方提供不準確、誤導性或不完整的數據，我們的業務、前景和運營結果可能會受到重大不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問、供應商和我們可能從事的與研究、開發、監管、製造、質量保證和其他藥品職能和商業化相關的任何第三方，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問、供應商和我們可能從事的與研究、開發、監管、製造、質量保證和其他藥品職能和商業化相關的任何第三方的不當行為，可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，這些行為或未經授權的活動違反：(I)FDA和其他類似監管機構的法律和法規，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)數據隱私、安全、反腐敗、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求報告真實、完整和準確的財務信息和數據的法律。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還可能涉及在臨牀前研究或臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或虛假陳述，在臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，或非法挪用藥品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止員工和其他第三方的不當行為並不總是可能的, 我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響，包括強制實施

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民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助、其他美國聯邦醫療保健計劃或其他司法管轄區的醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務。

如果我們的CMO和CRO以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能會承擔損害賠償責任。

我們的研發活動涉及對潛在危險物質的控制使用，包括我們的CMO使用的化學材料和我們的CRO使用的生物材料。我們的CMO和CRO受美國及其運營所在國家的聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置。儘管我們相信我們的製造商和CRO使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。一般來説，我們不為醫療或危險材料的不當處理所引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

有關知識產權的風險

如果我們無法就我們的技術和候選產品獲得、維護、執行和充分保護我們的知識產權，或者如果獲得的專利或其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品，我們成功開發和商業化我們的技術和候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護我們的知識產權，並防止其他公司複製AT-511(Bemnifosbuvir的免費鹼基)、Bemnifosbuvir、AT-281(AT-752的免費鹼基)、AT-752、AT-777、AT-787和我們的授權化合物ruzasvir及其使用或製造，或我們的任何其他流水線候選產品和任何未來的候選產品。我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對這些候選產品的專利保護。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。儘管我們與我們的員工、CRO、顧問、科學顧問和其他承包商等有權獲得我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有些專利申請在發佈之前一直是這樣。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中聲稱的發明，或者我們是第一個提交任何與發明或候選產品有關的專利申請。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

製藥領域的專利實力涉及複雜的法律、事實和科學問題，可能是不確定的。在獲得專利保護之前，我們有可能無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們擁有的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他外國的候選產品。不能保證所有與我們的

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已經發現了專利和專利申請，它們可以使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對此類專利的發明性、所有權、有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小或失效，或被認定為不可執行。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。此外，我們提交的任何美國臨時專利申請都沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在提交相關臨時專利申請後12個月內提交非臨時專利申請。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去關於臨時專利申請的優先權日期，以及對臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。

此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。此外，不能保證第三方不會在不侵犯我們的專利的情況下創造類似或替代的產品或方法來實現類似的結果。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們持有的與我們的計劃或候選產品相關的專利申請未能發佈，如果我們當前或未來發布的專利的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，或威脅我們將當前或未來候選產品商業化的能力。我們最近提交了幾項涉及我們候選產品的專利申請。我們不能提供任何保證，如果有的話，將導致已頒發的專利、任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。任何對這些專利或我們擁有的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化所必需的權利。

專利的頒發對於其發明性、所有權、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利，因為第三方可能會阻止我們銷售我們的候選產品(如果獲得批准)或實踐我們自己的專利技術。

美國範圍廣泛的專利改革立法，包括2011年的《Leahy-Smith America發明法》(“Leahy-Smith Act”)，可能會增加我們知識產權的強度或可執行性的不確定性，以及保護它的成本。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式和專利訴訟的條款。根據《萊希-史密斯法案》，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度，用於在要求同一發明的不同當事人提交兩項或更多專利申請時，決定哪一方應被授予專利。這將要求我們在從發明到提交專利申請的過程中迅速前進，並勤奮地提交專利申請，但情況可能會阻止我們迅速提交或起訴關於我們發明的專利申請。《萊希-史密斯法案》還擴大了符合現有技術的披露範圍。此外，如果第三方在2013年3月16日《Leahy-Smith Act》適用條款生效之前提交了專利申請，第三方可以在美國啟動幹預程序，以確定它是否是我們專利申請權利要求所涵蓋的任何主題的第一個發明。我們還可能需要向美國專利商標局(以下簡稱“USPTO”)提交第三方預先發行的現有技術。

《Leahy-Smith Act》首次創建了新的程序來挑戰美國已頒發的專利，包括授予後審查、當事各方之間的審查和派生程序，這些程序是在美國專利商標局進行的對抗性程序，一些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已頒發專利的部分或全部權利要求。對於優先權日期為2013年3月16日或更晚的專利，我們所有的專利申請都有，可以通過以下方式提交授權後複審申請

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第三方從專利發佈之日起的九個月內。如果專利是在2013年3月16日之前提交的，可以在專利發佈後立即提交各方之間的審查申請。對於優先權日期為2013年3月16日或更晚的專利，可以在提交授權後審查申請的九個月期限屆滿後提交各方間審查申請。贈款後複審程序可以基於任何質疑理由提起，而當事各方之間的複審程序只能根據已公佈的現有技術提出質疑。USPTO的這些對抗性訴訟包括在美國聯邦法院的訴訟中對專利主張進行審查，而不推定美國專利的有效性。USPTO發佈了一項最終規則，於2018年11月13日生效，宣佈現在將使用美國聯邦法院目前使用的相同權利要求構建標準來解釋USPTO訴訟中的專利權利要求，這是所用詞語的簡單和普通含義。如果我們的任何專利在此類USPTO訴訟中受到第三方的挑戰，則不能保證我們將成功地捍衞該專利，這將導致我們失去受到挑戰的專利權，包括失去排他性，或者專利主張被縮小、無效或不可執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。

由於上述原因，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都存在很大的不確定性，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的索賠可能會導致大量成本，或阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免實際和指控侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他專有權。在美國國內外，製藥業有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹預、反對、複審、授權後和各方之間的審查程序，在美國專利商標局和在外國司法管轄區的類似訴訟，例如在歐洲專利局的反對。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。許多依賴知識產權的行業的公司，包括製藥業，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。隨着製藥行業的擴張和專利的頒發，以及我們作為一家上市公司獲得更大的知名度和市場曝光率，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源，並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利要求涉及物質的組成、藥物輸送、製造方法或治療方法。我們不能保證我們的技術、產品、成分及其使用不會或不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方專利或其他知識產權。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。已公佈的未決專利申請可能會在以後提出權利要求，可能會涵蓋我們的候選產品或對我們候選產品的使用，或者會受到某些限制。在專利發佈後，專利權利要求的範圍仍然取決於法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功挑戰美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。因為這是一個沉重的負擔，需要我們提出明確和令人信服的證據，證明任何這樣的

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美國專利權利要求，不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們任何候選產品的組成、任何候選產品的製造過程或任何候選產品的使用方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可證，而這些專利可能根本無法獲得或以商業合理的條款提供，或者在該專利到期之前。

提起訴訟或有爭議的訴訟程序的法律門檻很低，因此，即使勝訴概率較低的訴訟或訴訟程序也可能被提起，需要大量資源進行辯護。訴訟和有爭議的訴訟程序也可能是昂貴和耗時的，而我們在這些訴訟程序中的對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。如果我們的產品候選產品接近商業化，並且隨着我們獲得與上市公司相關的更大知名度，捲入此類訴訟和訴訟的風險可能會增加。第三方可以基於現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮此類索賠的是非曲直。我們可能不知道可能與我們的技術和產品候選及其用途相關的所有知識產權，或者我們可能錯誤地得出第三方知識產權無效的結論，或者我們的活動和產品候選沒有侵犯、挪用或以其他方式違反此類知識產權。因此，我們不能肯定地知道，我們的技術和產品候選，或我們的開發和商業化，沒有也不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知識產權。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品和/或損害我們的聲譽和財務業績。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並可能從我們的業務中大量轉移管理層和員工資源。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付鉅額損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品、在涉及註冊商標的索賠中重新命名我們的產品候選產品，或者從第三方獲得一個或多個許可證，這些可能需要大量的時間和金錢支出，並且可能是不可能的或在技術上不可行的。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術；或者，或者另外，它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

許多公司和大學在與我們的產品相同的領域申請和獲得專利，即核苷酸前體藥物，這些專利申請可能會對我們不利，這可能會影響我們的業務，如果成功，可能會導致昂貴的訴訟，影響我們產品的盈利能力和/或禁止銷售或使用產品。

我們的候選產品主要是核苷酸前體藥物，或核苷酸磷酰胺。許多公司和大學在這一一般領域擁有專利申請並頒發了專利，包括病毒適應症，例如Gilead PharmAsset，LLC.、Gilead Sciences，Inc.、Merck&Co.、Bristol Myers Squibb、F.Hoffmann-La Roche、卡迪夫大學、大學學院加的夫諮詢公司、NuCana，plc、Alios Biophma、Medir等。如果這些公司、大學或其他公司中的任何一家聲稱其持有的專利被我們的任何候選產品或其使用或製造侵犯，我們可能會捲入代價高昂的訴訟，這可能會影響我們的業務，佔用我們員工的時間並分散他們的注意力，如果訴訟成功，可能會影響我們產品的盈利能力或禁止其銷售。2019年6月3日，我們收到了一份匿名的第三方意見，與我們的第二個專利系列的國際專利合作條約專利申請有關，該專利系列涵蓋AT-511的半硫酸鹽形式，或Bemnifosbuvir。這一觀察結果通常對半硫酸鹽苯尼福布韋的專利性提出質疑

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AT-511基地。2019年8月1日，我們提交了一份針對觀察的回覆，描述了AT-511的苯福布韋半硫酸鹽鑑於AT-511的遊離鹼而不明顯，因為賓尼福布韋不成比例地集中在肝臟而不是心臟，如在犬模型中所示，這可以提供更多的治療丙型肝炎的療效，並降低毒性，因為丙型肝炎是一種肝臟疾病。此外，雖然沒有在對觀察結果的反應中提出，但我們現在也表明，在猴子體內，苯尼福布韋的半衰期和在肺中的濃度高於在體肝中的濃度，這與我們的COVID19適應症相關。2020年8月10日，一位匿名者對我們的專利合作條約專利申請提出了第三方意見，該專利申請涉及使用我們的藥物本尼福布韋治療丙型肝炎患者代償性或失代償性肝硬變的方法。匿名方聲稱，AT-511的半硫酸鹽(苯尼福布韋)對治療丙型肝炎病毒感染的肝硬變患者將是有效的。我們於2020年10月2日提交了對觀察結果的迴應，其中我們不同意的原因有幾個，包括在提交我們的肝硬化治療方法申請時，AT-511的半硫酸鹽尚未公開披露，並進一步指出，對代償性肝硬化患者的治療也適用於失代償期肝硬化患者並不是一目瞭然的。我們的專利合作條約專利申請提供了人類數據，支持使用苯尼福布韋治療肝硬變丙型肝炎病毒感染患者的療效。匿名第三方的意見以及我們的答覆被放在文件中，供審查我們各自專利申請的任何國家閲讀和考慮。2019年12月, 美國專利局向我們頒發了一項專利，涵蓋了物質的組成的苯尼福布韋。然而，除了前述頒發的美國專利外，不能保證這些意見不會對我們從任何司法管轄區的此類專利合作條約專利申請的國家階段申請中獲得已頒發專利的能力產生不利影響。我們可能不知道目前正在或未來可能正在進行的專利申請影響了我們在該領域工作的競爭對手的業務。專利申請通常在提交後的六到十八個月內公佈，在已經待決的申請中提出新的權利要求有時會在一段時間內對公眾(包括我們)不可見，或者如果公開，我們還不能看到。我們不能保證在我們的一般技術領域從事業務的第三方在任何時候，包括在本註冊期之前或期間，都不會提出涵蓋我們的一個或多個產品或其使用或製造方法的專利主張。如果真的發生這種情況，我們可能不得不採取措施試圖使此類專利或申請無效，我們可能選擇不這樣做，也可能不會成功。專利或申請的許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不能獲得。

我們的產品受美國1984年修訂的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(也稱為《哈奇-瓦克斯曼法案》)的約束，這可能會增加與試圖銷售我們產品的仿製藥公司提起訴訟的風險，並可能導致我們失去專利保護。

由於我們的臨牀候選藥物是由FDA藥物評估和研究中心審查的藥物分子，在商業化後，它們在美國將受到哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)專利訴訟程序的約束，該程序允許仿製藥公司向FDA提交簡化的新藥申請(ANDA)，以獲得僅使用生物等效性數據銷售我們的藥物的批准。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，我們將有機會將涵蓋我們藥物產品或其使用方法的專利列在FDA的《經批准的藥物產品與治療等效性評估彙編》中，有時被稱為FDA的橙皮書。

目前，在美國，FDA可能會為我們所有產品都有資格獲得的新化學物質(“NCE”)授予五年的獨家經營權。NCE是一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。仿製藥公司可以在我們的產品獲得批准四年後向FDA提交ANDA。仿製藥公司提交ANDA被認為是侵犯專利的技術行為。仿製藥公司可以證明，它將等到我們的上市專利自然到期之日才銷售我們產品的仿製藥版本，或者可以證明我們的一項或多項上市專利無效、不可強制執行或未被侵犯。如果是後者，我們將有45天的時間對仿製藥公司提起專利侵權訴訟。這將對我們在Orange Book上市的一項或多項專利發起挑戰，理由是仿製藥公司認為我們列出的專利無效、不可強制執行或未被侵犯。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，如果提起訴訟，

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FDA不得對仿製藥發佈最終批准，直到我們的數據排他期結束後30個月，或法院做出最終裁決，裁定我們聲稱的專利主張無效、不可執行或未被侵犯。如果我們沒有在Orange Book中正確列出我們的相關專利，如果我們沒有及時根據ANDA對仿製藥公司的認證提起訴訟，或者如果我們沒有在由此產生的專利訴訟中獲勝，我們可能會失去我們的專有保護，我們的產品可能很快就會成為仿製藥。此外，即使我們確實在Orange Book中正確地列出了我們的相關專利，及時提起訴訟並在訴訟中獲勝，仿製藥訴訟也可能會給我們帶來非常大的律師費和員工時間成本，並在很長一段時間內分散我們的注意力。此外，不止一家仿製藥公司試圖同時銷售一種創新藥物是很常見的，因此我們可能面臨多起訴訟的成本和分心。我們還可能確定有必要以允許仿製藥公司在我們的專利到期之前進入我們的市場的方式或以對我們的專利的強度、有效性或可執行性產生不利影響的方式來解決訴訟。

根據FTC或另一個國家的相應機構如何進行或解決藥品專利訴訟，一些製藥公司一直是FTC或相應機構嚴格審查的對象，某些審查導致了違反反壟斷的指控，有時會導致罰款或權利喪失。我們不能確定我們不會也受到這樣的審查，或者審查的結果對我們有利，這可能會導致罰款或處罰。

過去幾年，聯邦貿易委員會在聯邦法院提起了多起訴訟，挑戰《哈奇-瓦克斯曼法案》和創新公司與仿製藥公司之間的訴訟和解協議，稱其反競爭。例如，聯邦貿易委員會採取了一種激進的立場，即任何有價值的東西都是一種支付，無論支付與否。根據FTC的做法，如果作為專利和解的一部分，創新者同意在授予第一家挑戰Orange Book上市專利的仿製藥公司的180天期限內不推出或推遲推出授權仿製藥，或者在不付款的情況下談判推遲進入，FTC可能會認為這是不可接受的反向支付。製藥業辯稱，此類協議是消除風險的理性商業決定，如果和解條款在專利的排除潛力範圍內，就不會受到反壟斷攻擊。2013年，美國最高法院在FTC訴Actavis，Inc.一案中以5票贊成、3票反對的裁決駁回了製藥業和FTC關於所謂反向支付的論點，並認為，涉及延遲進入的對價交換的“反向支付”和解是否受到反競爭分析取決於五個因素：(A)對競爭產生真正不利影響的可能性；(B)支付的理由；(C)專利權人帶來反競爭損害的能力；(D)支付的金額是否可以替代專利的弱點；(E)不合理的大額支付的反壟斷責任並不妨礙訴訟當事人解決其訴訟，例如，允許仿製藥在專利到期前進入市場，而專利權人不向仿製藥支付費用。此外，反向支付是否合理取決於其規模。, 它與專利權人預期的未來訴訟費用的比例、它與它可能代表付款的其他服務的獨立性，就像在Actavis案中的情況一樣，以及缺乏任何其他令人信服的理由。法院認為，反向支付和解可能違反反壟斷法，並受標準的反壟斷理由規則分析的約束，有責任證明協議在聯邦貿易委員會上是非法的，將這種理由規則分析的結構留給下級法院。如果我們面臨藥物專利訴訟，包括與仿製藥公司的《哈奇-瓦克斯曼法案》訴訟，我們可能會面臨基於該活動的FTC挑戰，包括我們如何或是否解決案件，即使我們強烈反對FTC的立場，我們也可能面臨鉅額費用或罰款。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

任何個別專利的期限取決於授予該專利的國家的適用法律。在美國，只要及時支付所有維護費，專利的有效期通常為自其申請提交日起20年或最早要求的非臨時申請日。在某些情況下，可以延長專利期，但專利的有效期是有限的，因此，它提供的保護也是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在此之前或之後不久到期。

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候選人被商業化了。對於有資格延長專利期限的專利，我們預計會在美國和其他國家/地區(如果有)尋求延長專利期限，但不能保證我們將獲得我們尋求的任何專利期限延長，或任何此類專利期限延長將為我們提供任何競爭優勢。

美國的《哈奇-瓦克斯曼法案》規定，我們有機會為我們的每個產品尋求一項選定專利的專利期延長，而專利期延長的長度(如果有的話)將取決於美國專利商標局和FDA的審查和批准。

在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許每種產品的一項專利期在一項專利正常期滿後延長最多五年，如果是治療方法專利，則僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何其他適應症)。專利期延長的長度通常計算為臨牀試驗期的一半加上FDA審查NDA期間的整個時間，減去我們在這些時間段內的任何延遲時間。專利期的延長也有限制，從藥品批准之日起不超過14年。因此，如果我們選擇並被授予最近提交和發佈的專利的專利期延長，我們可能不會從可能的專利期延長中獲得全部好處，如果有的話。我們也可能根本不被授予專利期延長，因為例如，未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足眾多適用要求中的任何一項。此外，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後，通過參考我們的臨牀和臨牀前數據獲得競爭產品的批准，並比其他情況下更早推出他們的產品。如果發生這種情況，可能會對我們創造產品收入的能力產生實質性的不利影響。

1997年，作為食品和藥物管理局現代化法案(“FDAMA”)的一部分，國會頒佈了一項法律，向在兒童中進行藥物研究的藥品製造商提供激勵。這項法律規定了六個月的排他性，以換取進行兒科研究，被稱為兒科排他性條款。如果我們進行符合FDAMA的臨牀研究，我們可能會在我們的法規數據獨佔期和我們的專利期延展期(如果收到)上額外獲得六個月的期限。然而，如果我們選擇不進行符合FDAMA的兒科研究，或不被FDA為此接受，我們將不會獲得我們的數據排他性或專利期限延長的額外六個月的排他性延長。

在歐洲，補充保護證書可以將專利期延長至最多五年，以補償監管審查期間失去的專利期，如果根據商定的兒科調查計劃獲得臨牀試驗數據，還可以再延長六個月。雖然歐洲所有國家都必須提供補充保護證書，但歐洲各國之間沒有統一的立法，因此必須逐個國家申請和發放補充保護證書。這可能會導致申請和接收這些證書的成本很高，這些證書可能因國家而異，或者根本不提供。

如果我們無法以商業上合理的條款或根本不能從第三方獲得許可證，或未能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。

我們可能有必要使用第三方的專利或其他專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求獲得這些第三方的許可。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有或以其他方式控制此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令或我們方面支付版税和/或其他形式賠償的義務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司

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由於它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。

如果我們無法獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能需要花費大量時間和資源重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的技術和候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們未能履行未來任何許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利，可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或者阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。

儘管我們目前沒有捲入任何相關訴訟，但我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們或我們未來許可方的專利、商標、版權或其他知識產權。因此，我們可能需要向第三方提起侵權、挪用或其他與知識產權相關的索賠。為了打擊侵權或其他未經授權的使用，我們可能被要求按國家/地區提出索賠，這可能既昂貴又耗時，並分散了我們管理人員和科學人員的時間和注意力。我們不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提出和追查這類索賠，這些索賠往往要持續數年才能結案。

我們對第三方提出的任何索賠也可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，此類當事人可以反訴我們聲稱的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出此類索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括重新審查、授權後審查、當事各方之間的審查、幹預程序、派生程序和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。

在任何此類訴訟中，法院可以裁定我們的專利或我們許可的專利無效、不可強制執行和/或沒有受到侵犯，或者可以狹隘地解釋此類專利的權利要求，或者以我們的專利不涵蓋相關技術為理由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨全部或部分無效、狹義解釋或無法執行的風險，可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能限制我們針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力，並限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，

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法院可能會裁定我們所主張的商標無效或不可強制執行，或者我們所主張的商標侵權方對所涉商標享有優先權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標，這可能會對我們的業務造成實質性損害，並對我們的市場地位產生負面影響。

即使我們確定侵犯、挪用或其他侵犯我們的知識產權，法院也可能決定不對進一步的此類活動頒發禁令，而只判給金錢損害賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局、歐洲專利局和其他專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付此類費用。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正過失失效，但在某些情況下，不遵守規則可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域專利權的部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手或其他第三方可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。

在世界各國為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。因此，我們可以選擇不在某些司法管轄區對某些知識產權進行保護或維持保護。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發或許可專利的司法管轄區與我們的產品競爭，未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度，包括印度、中國等發展中國家的法律制度可能不利於我們的專利和其他知識產權的執行。

這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的其他知識產權。一些外國國家表示，他們願意對創新公司持有的已批准藥物的專利發放強制許可，允許政府或一個或多個第三方公司在外國政府認為符合公共利益的情況下，在未經創新公司專利權人許可的情況下銷售已批准的藥物。印度，為了

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例如，該公司利用這種程序允許國內公司在沒有創新者批准的情況下製造和銷售專利藥物。不能保證覆蓋我們任何藥物的專利不會在外國受到強制許可，也不能保證我們會對是否或如何授予這種強制許可有任何影響。此外，巴西允許其監管機構ANVISA參與決定是否在巴西授予藥物專利，專利授予決定是根據幾個因素做出的，包括專利是否符合專利要求，以及這種專利是否被視為符合國家利益。此外，其他幾個國家也制定了法律，使藥物專利的執行比其他類型的技術專利更困難。此外，根據《多哈宣言》所解釋的《與貿易有關的知識產權條約》(《與貿易有關的知識產權協議》)，毒品生產國必須允許向缺乏足夠製造能力的發展中國家出口毒品。因此，我們在美國或其他國家的藥品市場可能會受到當前公共政策對醫療保健領域專利頒發、強制執行或非自願許可的影響。

此外，2015年11月，負責管理與貿易有關的知識產權協議的世界貿易組織(“世貿組織”)成員投票決定將最不發達國家不強制執行藥品專利的豁免延長至2033年。我們目前沒有在最不發達國家提交專利申請，我們目前的意圖是未來不會在這些國家提交專利申請，至少在一定程度上是因為世貿組織的藥品專利豁免。

此外，世貿組織目前正在考慮放棄新冠肺炎疫苗的知識產權，美國政府最近表明了支持豁免的立場。目前的提議是暫時放棄涵蓋新冠肺炎疫苗的知識產權，然而，如果獲得批准，放棄的最終時間和範圍尚不清楚。鑑於情況的複雜性，此類豁免的範圍和時間可能需要進行廣泛的談判，這可能會導致長期的不確定性，從而可能對我們的業務產生不利影響。如果豁免獲得批准，並涵蓋新冠肺炎療法，如苯氧福布韋，我們成功將苯丙福韋商業化並保護我們相關技術的能力可能會受到不利影響。

我們依靠我們的能力通過強制執行我們的專利來阻止他人競爭，但某些司法管轄區可能會要求我們向第三方授予許可。這種強制許可可以擴展到包括我們的一些候選產品，這可能會限制我們潛在的收入機會。

許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人在某些情況下必須向第三方授予許可。例如，通過直接立法或國際倡議，救生產品和昂貴產品的強制許可或強制許可的威脅在發展中國家正變得越來越普遍。強制許可可以擴展到包括我們的一些候選產品，如果他們獲得營銷批准的話，這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。競爭對手也可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，雖然我們打算在存在此類專利權的主要市場保護我們產品的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們希望銷售我們產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利所有人可能僅限於金錢救濟，如果政府是侵權者，則可能無法禁止侵權，這可能會大幅降低專利的價值。

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如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與有權訪問這些技術和流程的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、CRO、顧問、科學顧問和其他承包商。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們的商業機密可能會被泄露，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。盜用或未經授權披露我們的商業祕密或其他機密專有信息可能會導致我們失去對商業祕密的保護，損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生實質性的不利影響。另外, 如果為保護我們的商業祕密或其他機密專有信息而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密或其他機密專有信息。

此外，我們不能保證競爭對手或其他第三方不會以其他方式獲取我們的商業祕密和其他機密專有信息，或獨立發現或開發實質上相同的技術和流程。如果我們無法阻止將與我們的候選產品和技術相關的商業祕密和其他非專利知識產權泄露給第三方，則不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能會受到這樣的指控：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，我們的員工錯誤地使用或披露了他們的前僱主所謂的商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們已經並可能在未來僱用以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了這些個人的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，或我們僱用人員的能力，在上述任何情況下，這都可能對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

儘管我們的政策是要求我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，但如果員工或顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，可能會出現關於相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。我們也可能不能成功地與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方達成這樣的協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定什麼的所有權

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我們視之為我們的知識產權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的專有權利可能不足以保護我們的技術和候選產品，知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險

我們將需要擴大我們的組織，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計，隨着時間的推移，我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在產品候選開發、監管和臨牀事務以及銷售、營銷和分銷領域。為了管理我們的增長活動，我們必須繼續實施

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並改善我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。隨着我們組織規模的擴大，我們可能難以確定、招聘和整合新員工。未來的增長將給我們的管理層帶來巨大的額外責任，包括但不限於：

此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤，失去商業機會，失去員工，並降低剩餘員工的生產率。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如開發候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長產品收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括臨牀試驗進行和執行以及製造的幾乎所有方面。不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理我們現有的顧問，或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，或者我們不能有效地建造新的設施來適應這種擴展，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此，我們可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

與我們競爭合格人才和顧問的許多生物技術和製藥公司，比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人員和顧問，我們發現和開發候選產品並經營我們業務的速度和成功將是有限的。

我們只有有限的員工來管理和運營我們的業務。

截至2022年2月15日，我們有59名全職員工。我們專注於開發三種不同疾病適應症的候選產品，這要求我們以高效的方式管理和運營我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠僱傭和/或保留足夠的人員水平來開發我們的候選產品或運營我們的業務和/或實現我們原本尋求實現的所有目標。

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如果我們失去了關鍵的管理人員或科學人員，無法招聘到合格的員工、董事、高級管理人員或其他重要人員，或者我們的薪酬成本增加，我們的業務可能會受到嚴重影響。

我們高度依賴我們的執行管理層和董事。由於我們的每一位高級職員和關鍵員工對我們的候選產品和我們的運營擁有專業知識，我們任何高級職員或主管的服務損失都可能推遲或阻止我們的臨牀試驗的成功登記和完成。我們不為任何高級管理人員或董事投保關鍵人物人壽保險。一般而言，我們與行政人員的聘用安排並不妨礙他們隨時終止受僱。

此外，我們未來的成功和增長將在一定程度上取決於我們董事、員工和管理人員的持續服務，以及我們識別、聘用和留住更多人員的能力。如果我們失去了一名或多名高管或關鍵員工，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難或成本很高，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或有效激勵這些額外的關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能被我們以外的實體聘用，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化候選產品的能力將受到限制。

我們的許多關鍵員工被授予相當數量的普通股或購買我們普通股的期權。我們的員工，包括我們的關鍵員工，如果他們擁有的股票相對於股票的原始購買價格大幅升值，或者如果他們持有的期權的行使價格顯著低於我們普通股的市場價格，他們可能更有可能離開我們。我們未來的成功還取決於我們能否繼續吸引和留住更多的高管和其他關鍵員工。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股價產生嚴重的不利影響。

包括信貸和金融市場在內的全球經濟經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升、通貨膨脹率上升以及經濟穩定性的不確定性。例如，新冠肺炎大流行導致廣泛的失業、經濟放緩和資本市場的極端波動。同樣，目前烏克蘭和俄羅斯之間的衝突造成了資本市場的極端波動，預計將產生進一步的全球經濟後果。如果股票和信貸市場惡化，包括新冠肺炎的死灰復燃、政治動盪或戰爭，可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以優惠條件獲得，成本更高，稀釋係數更大。政治動盪，例如目前與烏克蘭和俄羅斯的局勢，也可能導致全球經濟的波動和中斷。此外，我們的一個或多個CRO、供應商、CMO或其他第三方提供商可能無法在經濟低迷中生存下來。因此，我們的業務、經營業績和普通股價格可能會受到不利影響。

英國退出歐盟可能對全球經濟產生負面影響 經濟狀況、金融市場和我們的業務，這可能會降低我們的股價。

英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據歐盟-英國退出協議的條款，現有的歐盟立法在過渡期內繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和

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歐盟就未來夥伴關係框架進行談判，該框架隨後在貿易與合作協定(TCA)中具體化，並於2021年1月1日生效。 儘管就TCA條款達成的協議避免了“無協議”的英國退歐情景，並原則上規定了商品的配額和關税自由貿易，但預計TCA將導致英國和歐盟之間的商品貿易產生非關税壁壘(例如增加運輸和監管成本以及複雜性)。此外，TCA沒有規定英國和歐盟之間繼續自由流動服務，也賦予英國和歐盟各自在某些情況下單方面對彼此徵收關税的能力。TCA確實規定了相互承認GMP藥品生產設施檢查和cGMP文件出具。然而，必須指出的是，仍然存在重大的監管差距，TCA沒有全面承認英國和歐盟的藥品法規和締約方之間的產品標準，例如，在批次測試和藥物警戒方面，這些仍有待進一步討論。

英國退歐對我們在英國、歐盟和全球業務的長期影響將取決於《貿易與合作協議》以及英國和歐盟之間任何其他相關協議的實施和應用的影響。通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法將不適用。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法案》，該法案將授權給國務大臣或一個適當的機構，以修訂或補充醫療器械領域的現有法規。這使得將來可以通過次級立法的方式引入新的規則，目的是在解決監管差距方面允許靈活性。隨着時間的推移，國家法律可能會被修改，因此英國的監管框架將與歐盟的監管框架背道而馳。自2021年1月1日起，MHRA是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭適用的規則將與英格蘭、威爾士和蘇格蘭以及大不列顛不同；總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。

這些事態發展已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場穩定產生重大不利影響，並可能顯著減少全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。特別是，它還可能導致英國金融和銀行市場以及英國和歐洲監管過程的一段相當不確定的時期。由於這種不確定性，全球金融市場可能會經歷大幅波動，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。由於英國決定退出後應取代或複製哪些歐盟規則和法規，包括金融法律法規、税收和自由貿易協定、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、健康和安全法律法規、移民法和就業法，英國未來的法律法規缺乏透明度，這可能會減少英國的外國直接投資，增加成本，抑制經濟活動，並限制我們獲得資本的機會。如果英國和歐盟無法就可接受的退出條款進行談判，或者如果其他歐盟成員國尋求退出，英國與其他歐盟成員國之間或整個歐洲經濟區之間的無障礙准入可能會減少或取消。

由於英國退歐和新的監管制度，我們還可能面臨新的監管成本和挑戰，這些成本和挑戰可能會對我們的運營產生不利影響。此外，英鎊、歐元和美元之間的貨幣匯率已經並可能繼續受到英國退歐的影響。

與我們普通股相關的風險

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的普通股，並可能對有待股東批准的事項施加重大影響。

截至2022年2月28日，我們的高管、董事和>5%的股東實益持有我們普通股的相當大比例。因此，這些股東將有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉，

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修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這符合您作為我們股東之一的最佳利益。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，即使我們的業務表現良好，我們的股價和交易量也可能下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們目前對證券和行業分析師的研究報道有限。如果任何報道我們或可能報道我們的分析師下調了我們的普通股評級，或對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了不利或誤導性的意見，或者如果我們的目標臨牀前研究或臨牀試驗和運營結果未能滿足分析師的預期，我們的股價可能會下跌，就像2021年第四季度通過覆蓋分析師而下調評級後的情況一樣。這包括在我們報告了來自第二階段MOONSONG臨牀試驗的數據後的某些降級，該試驗未能達到總體患者羣體和其他事件的主要研究終點。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

我們重述的公司註冊證書和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他事項外，這些規定包括規定：

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