美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度2021年12月31日

或

的過渡期 至

佣金檔案編號001-36591

Otomy，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

4796行政大道

聖地亞哥, 加利福尼亞 92121

(主要行政辦公室地址和郵政編碼)

(619) 323-2200

(註冊人電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是的，☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的，☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

截至2021年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日)，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為$。96.6根據納斯達克全球精選市場2021年6月30日報道，註冊人普通股的收盤價為每股2.23美元。由執行人員、董事和他們的關聯公司持有的註冊人普通股股票不包括在這一計算範圍內。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2022年2月22日，註冊人普通股的流通股數量為每股面值0.001美元。56,732,474.

Otomy，Inc.

表格10-K的年報

截至2021年12月31日止的年度

目錄

1

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含符合1995年“私人證券訴訟改革法案”的前瞻性陳述，這些陳述涉及重大風險和不確定因素。前瞻性陳述一般與未來事件或我們未來的財務或經營業績有關。在某些情況下，您可以識別前瞻性陳述，因為它們包含諸如“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將會”等詞彙，這些詞彙表示對未來事件或結果的不確定。本年度報告(Form 10-K)中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下內容的陳述：

2

這些前瞻性聲明會受到大量風險、不確定性和假設的影響，包括但不限於：“新冠肺炎”疫情和政府應對疫情造成的延誤和中斷，包括當前和未來對我們業務的影響；我們有限的運營歷史以及對我們在可預見的未來將遭受重大損失的預期；我們獲得額外融資的能力；我們的候選產品(如OTO-313、OTO-413和OTO-825)從臨牀開發到監管批准和商業化的進展，臨牀藥物開發過程中固有的不確定性，包括但不限於我們充分證明候選產品的安全性和有效性的能力，候選產品的非臨牀和臨牀結果(可能不支持進一步的開發)，以及與患者參加臨牀試驗相關的挑戰；我們獲得候選產品獲得監管批准的能力；與候選產品相關的副作用或不良事件；我們對第三方進行非臨牀研究和臨牀試驗的依賴；我們對第三方候選產品生產的依賴；我們在美國和世界各地保護與我們候選產品相關的知識產權的能力；對潛在市場規模、機會和增長的預期；我們管理運營費用的能力；我們業務、候選產品和技術的業務模式和戰略計劃的實施；發生任何可能導致終止促銷或合作協議的事件、變化或其他情況的風險；發生任何事件的風險, 可能影響我們償還或遵守牛津金融有限責任公司所提供貸款條款的能力的變化或其他情況；以及其他風險。這些前瞻性陳述反映了我們對未來事件的信念和看法，是基於截至本年度報告10-K表格日期的估計和假設，受風險和不確定性的影響。

我們在本報告第一部分第1A項和其他部分中題為“風險因素”的章節中更詳細地討論了其中許多風險。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，也不能評估任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。

鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。我們用這些警告性陳述來限定本年度報告中10-K表格中的所有前瞻性陳述。除非法律另有要求，否則我們沒有義務公開更新這些前瞻性陳述，或更新實際結果可能與任何前瞻性陳述中預期的結果大不相同的原因，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

本報告中出現的OTMy、OTIMY徽標、OTIVIDEX以及OTIMY的其他商標或服務標誌均為OTMy的財產。本報告中出現的其他公司的商號、商標和服務標誌均為其各自所有者的財產。對於本報告中使用的商標，我們通常會省略®、®和其他適用的名稱。

3

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。雖然我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或發生。此外，我們或任何其他人都不對前瞻性陳述的準確性和完整性承擔責任。我們沒有義務在本年度報告(Form 10-K)發佈之日之後，以任何理由公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述與實際結果或我們預期的變化保持一致，除非法律另有要求。

您應閲讀本Form 10-K年度報告以及我們在Form 10-K年度報告中引用並已提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)作為本Form 10-K年度報告的證物的文件，瞭解我們未來的實際結果、活動水平、業績以及事件和情況可能與我們預期的大不相同。

4

第一部分

項目1.B有用性

概述

Otomy是一家致力於神經病學創新療法開發的生物製藥公司。我們率先將藥物輸送技術應用到耳朵上，並正在利用這一專業知識和專有地位開發產品，以實現單一地方政府持續的藥物暴露。我們目前的主要重點是在我們廣泛的渠道中推進三個項目：OTO-313治療耳鳴的第二階段；OTO-413治療聽力損失的2a階段；以及OTO-825，一種治療先天性聽力損失的基因療法，用於研究新藥(IND)使能活動。此外，我們正在進行用於耳保護的OTO-510和用於嚴重聽力損失的OTO-6XX的臨牀前開發。根據我們委託的一份外部市場報告，我們估計，美國大約有2800萬人患有中度到重度耳鳴或聽力損失。

OTO-313是Gacyclidine的持續暴露配方，Gacyclidine是一種有效和選擇性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，正在開發中，用於治療耳鳴。2020年7月，我們宣佈了OTO-313在至少中度嚴重的持續性耳鳴患者中進行的1/2期臨牀試驗的陽性頂線結果。我們已經完成了OTO-313第二階段臨牀試驗的登記，預計2022年年中將有主要結果。我們還開始對更高劑量和雙邊劑量的OTO-313進行臨牀安全性評估，預計2022年下半年會有主要結果。如果呈陽性，我們預計這些臨牀數據將支持與美國食品和藥物管理局(FDA)的第二階段結束會議，併為計劃於2023年上半年開始的OTO-313第三階段臨牀計劃的設計提供信息。

OTO-413是一種持續暴露的腦源性神經營養因子(BDNF)配方，正在開發中，用於治療聽力損失。2020年12月，我們宣佈了OTO-413通過多項噪聲中語音聽力測試進行的1/2期臨牀試驗的正面結果。我們已經完成了OTO-413 2a階段隊列的註冊，預計2022年第二季度初會有最好的結果。此外，我們已經開始註冊，以評估更高劑量的OTO-413，預計2022年下半年會有最好的結果。根據2a期隊列和更高劑量評估的結果，我們計劃在2022年底之前啟動一項全面劑量範圍的2期療效試驗。

OTO-825是一種針對縫隙連接β-2(GJB2)基因突變的基因療法，縫隙連接β-2基因是導致先天性聽力損失的最常見原因。OTO-825的臨牀前概念驗證結果表明，單次使用OTO-825可以挽救兩種臨牀前模型中的聽力損失和耳蝸損傷，這兩種模型代表了GJB2缺乏導致的一系列聽力損失。我們已經完成了與FDA的IND前會議，該會議提供了關於非臨牀研究設計、生產要求和臨牀試驗考慮的指導。根據這些反饋，我們已經啟動了支持IND的活動，我們預計這些活動將支持2023年上半年提交IND申請。

OTO-510是臨牀前開發的一種候選產品，用於預防順鉑引起的聽力損失(CIHL)，這種聽力損失通常發生在接受這種化療藥物治療的患者中。與臨牀開發中的其他候選藥物相比，OTO-510已經在臨牀前研究中證明瞭更好的耳保護，並且正在研製中，以提供單次鼓室注射的持續暴露。OTO-510項目的目標是在不保護腫瘤的情況下保護聽力。

我們的OTO-6XX項目正在評估通過修復或再生聽覺毛細胞來治療嚴重聽力損失的方法。2020年7月，我們與Kyorin製藥有限公司(Kyorin)簽訂了獨家許可協議，為我們提供了開發、製造和商業化Kyorin的一種用於該項目的新型化合物的全球獨家權利。

鑑於新冠肺炎疫情的史無前例和不斷演變的性質，對於疫情的進展和最終對我們業務運營的影響，仍然存在重大不確定性。我們已經採取措施減輕新冠肺炎大流行對我們臨牀試驗的影響，包括制定流程，確保從登記患者那裏收集數據的完整性，以及支持網站招募患者的能力，以及其他活動。儘管如此，我們並不知道未來潛在的延誤或對我們業務的影響的全部程度。

5

新冠肺炎疫情對我們的運營、我們的臨牀前計劃和臨牀試驗、醫療保健系統、我們的財務狀況或整個全球經濟造成的影響都是不可忽視的。

此外，由於新冠肺炎大流行，我們已按照加利福尼亞州和相關地方政府的指示以及美國疾病控制和預防中心的指導，採取措施保護我們員工和社區的健康和安全。我們已經實施了各種安全協議，我們目前允許能夠遠程執行基本功能的員工在家工作，因為這被確定為符合我們的員工和我們所在的社區的最佳利益。

我們的產品線

下表彙總了我們目前正在開發的候選產品的狀態，並緊隨其後的是對每個計劃的簡要説明：

持續暴露治療耳鳴的NMDA受體拮抗劑OTO-313

OTO-313是NMDA受體拮抗劑Gacyclidine的持續暴露配方，正在開發中，用於治療耳鳴。耳鳴通常被描述為耳鳴，但也可能聽起來像咆哮、滴答聲、嘶嘶聲或嗡嗡聲。在美國，大約有800萬中重度耳鳴患者可能在聽力、工作和睡眠方面有困難。目前，耳鳴還沒有治癒方法，也沒有FDA批准的藥物來治療這種虛弱的疾病。歷史和新出現的臨牀數據支持使用NMDA受體拮抗劑(包括加昔利定)治療耳鳴。從機制上講，這一治療類別的藥物可能會減少由於聽力器官或耳蝸損傷而導致的功能障礙，並被患者感知為耳鳴。

2020年7月，我們宣佈了OTO-313在至少中度嚴重的持續性單側耳鳴患者中進行的1/2期臨牀試驗的正面結果。這項試驗表明，使用耳鳴功能指數(TFI)對一次鼓室內注射OTO-313(0.32毫克)的臨牀反應是積極的，該指數與耳鳴響度、耳鳴煩惱和患者對變化措施的總體印象相關。基於這些結果，我們啟動了一項第二階段試驗，最近完成了153名持續性單側至少中度嚴重耳鳴患者的登記(目標登記140名患者)。患者被隨機分為1：1鼓室內注射OTO-313(0.32毫克)或安慰劑，並進行了4個月的隨訪。主要終點與成功的1/2期試驗的報告相同：一項基於報告TFI從基線到治療後1個月和2個月有臨牀意義改善的患者比例的應答者分析。為評估OTO-313治療效果的耐久性，隨訪期延長至4個月。所有時間點的頂線結果預計將在2022年年中公佈。此外，我們正在啟動一項為期一個月的雙邊和更高劑量(0.64毫克)OTO-313的安全性研究，預計2022年下半年會有結果。這些臨牀數據加在一起，如果是積極的，預計將支持與FDA的第二階段結束會議，併為計劃於2023年上半年開始的OTO-313第三階段臨牀計劃的設計提供信息。

治療感音神經性耳聾的發展計劃

聽力損失是一種巨大且不斷增長的未得到滿足的需求，據世界衞生組織(World Health Organization)估計，全球有超過3.6億人患有致殘程度的聽力損失。這會導致社會孤立，生活質量降低，痴呆症和抑鬱症的發病率更高。常見原因包括衰老、噪音、接觸耳毒性藥物和

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遺傳因素，使用娛樂性音樂設備增加噪音暴露會加速聽力損失的發生。聽力損失的病理通常涉及內耳毛細胞和/或聽神經纖維的損傷。如下所述，我們針對不同的病理情況提出了四個不同的聽力損失計劃：用於治療噪聲性言語損失的耳蝸突觸修復(OTO-413)，用於治療先天性耳聾最常見原因的基因療法(OTO-825)，保護毛細胞免受包括順鉑化療在內的耳毒性藥物的影響(OTO-510)，以及用於治療嚴重聽力損失的毛細胞修復和再生(OTO-6XX)。

OTO-413：持續暴露神經營養生長因子治療噪聲性聽力損失

最近的研究表明，內耳毛細胞和聽神經纖維之間突觸連接的喪失會導致聽力障礙，並且可能比耳蝸毛細胞的喪失發生得更早。這種耳蝸突觸病變被認為是年齡相關性和噪聲性聽力損失的一種潛在病理，並被認為是在背景噪聲存在的情況下聽力語言困難的原因之一，這是尋求聽力損失治療的患者最常見的主訴。總體而言，美國有6000多萬人患有聽力損失，其中約2000萬人患有中度到重度損傷。這可能會導致社會孤立、抑鬱和早期認知能力下降。助聽器對噪音中的語音聽力問題的益處有限，而且目前還沒有FDA批准的治療這種疾病的藥物。

OTO-413是BDNF的專利持續暴露配方，BDNF是一種參與神經元生長和修復的天然蛋白質。非臨牀研究表明，局部應用BDNF可以修復耳蝸內毛細胞和聽神經纖維之間的連接，耳蝸內毛細胞和聽神經纖維因噪音、創傷或暴露於耳毒性化學物質而受損。此外，我們已經在臨牀前研究中證明，突觸連接的修復與聽力功能的恢復有關。

2020年12月，我們宣佈了OTO-413在聽力損失患者中進行的1/2期臨牀試驗的正面結果。這項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的試驗表明，單次鼓室注射OTO-413在所有劑量隊列中耐受性良好。此外，在連續時間點(第57天和85天)的多項臨牀驗證的噪聲中語音聽力測試中，有OTO-413與安慰劑相比的治療活性的證明。在2021年第四季度，我們完成了2a期隊列的登記，獲得了在初始1/2期試驗隊列中評估的最高OTO-413劑量(0.3毫克)。總共33名聽力損失患者被隨機分為2：1接受OTO-413或安慰劑單次鼓室注射。患者正在接受為期三個月的隨訪，並使用三種經過臨牀驗證的噪聲中語音聽力測試進行評估，預計2022年第二季度初將有最好的結果。此外，我們正在招募患者評估至少一種更高劑量的OTO-413(從0.75毫克開始)。每個劑量隊列將招募大約12名聽力損失患者，隨機2：1服用OTO-413或安慰劑，預計2022年下半年會有主要結果。根據2a期和更高劑量評估的結果，Otmey預計在2022年底之前啟動OTO-413的全劑量2期療效試驗。

OTO-825：先天性耳聾的GJB2基因治療方案

先天性聽力損失是一種重要的未得到滿足的醫療需求，每500名兒童中約有1人在生命早期出生或發展為聽力損失。基因突變是先天性耳聾最常見的原因，而GJB2基因的缺陷是這些突變中最常見的，約佔病例的30%。GJB2突變患者的雙耳可能有嚴重到深度的耳聾，這是在新生兒常規進行的篩查測試中發現的。

OTO-825是一種基於腺相關病毒(AAV)的基因療法，旨在恢復GJB2基因突變患者的聽力。已在多個科學會議上公佈的臨牀前概念驗證結果表明，單次使用OTO-825可以挽救兩種臨牀前模型中的聽力損失和耳蝸損傷，這兩種模型代表了GJB2缺乏導致的一系列聽力損失。我們已經完成了與FDA的IND前會議，該會議提供了關於非臨牀研究設計、生產要求和臨牀試驗考慮的指導。根據這一反饋，我們正在開展支持IND的活動，我們預計這些活動將支持2023年上半年提交IND申請。

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2019年10月，我們宣佈與AGTC合作，共同開發並共同商業化一種基於AAV的GJB2缺乏症基因療法，導致OTO-825的識別和開發。根據合作協議，Otmey和AGTC在2021年12月31日之前平分計劃成本和與該計劃相關的任何收入或其他收益。自2022年1月1日起，對合作協議進行了修改，以增加Otmey對該計劃的整體開發和商業化的責任，這導致：(I)我們在未來產品開發成本中的份額增加，(Ii)我們有義務在未來支付潛在的款項，包括對任何產品銷售支付版税，而不是平等分享與該計劃相關的任何利潤或收益。

OTO-510：治療順鉑所致聽力損失的耳保護劑

順鉑是一種以鉑為基礎的化療藥物，用於治療各種腫瘤類型，通常用於睾丸、頭頸部和兒童癌症。據市場估計，美國每年有超過10萬名患者接受順鉑治療，其中包括大約5000名兒童。雖然順鉑的使用有助於改善患者的生存，但耳毒性和相關的永久性聽力損失在臨牀文獻中有很好的記錄。特別是，據報道，接受順鉑治療的兒童和年輕人中有高達90%的人聽力受損。這對言語和語言發展造成不利影響，並與學術和社會困難有關，這可能會對患者及其家人產生重大影響。目前，還沒有FDA批准的藥物治療來預防順鉑引起的聽力損失(CIHL)。

OTO-510是預防CIHL的臨牀前開發的候選產品。與臨牀開發中的其他候選藥物相比，OTO-510已經在臨牀前研究中證明瞭更好的耳保護，並且正在研製中，以提供單次鼓室注射的持續暴露。OTO-510項目的目標是在不保護腫瘤的情況下保護聽力。

OTO-6XX：重度聽力損失的毛細胞修復與再生

聽覺毛細胞是耳蝸中的特殊感覺細胞，它將聲音振動轉化為信號，通過聽覺神經纖維傳輸到大腦，解釋為聽力。與鳥類等能夠自然再生毛細胞的非哺乳動物物種不同，人類每個耳蝸出生時大約有1.5萬個不能再生的聽覺毛細胞。因此，由於過度噪音、身體創傷、暴露於耳毒性化學物質或自然衰老過程造成的毛細胞損失是不可逆轉的，並導致永久性聽力損失。聽力損失的治療是一個重要的未得到滿足的需求，全世界大約有3.6億人處於致殘程度，其中包括美國大約660萬嚴重聽力損失的人。助聽器提供的益處有限，而且目前還沒有FDA批准的治療聽力損失的藥物。

在過去的幾十年裏，耳科研究人員對再生聽覺毛細胞作為治療嚴重聽力損失的方法產生了相當大的興趣和關注。最近，研究人員展示了通過修復受損毛細胞而不是再生來改善聽力的潛力，這可能是一種技術上更可行的治療方法。我們的OTO-6XX項目正在評估通過修復或再生聽覺毛細胞來治療嚴重聽力損失的方法。2020年7月，我們與Kyorin簽訂了獨家許可協議，為我們提供了開發、製造和商業化Kyorin用於該項目的新型化合物的全球獨家權利。

我們專有的OTIC藥物輸送技術

為了克服將藥物輸送到耳朵的許多侷限性，我們開發了多種專利製劑技術，旨在提供在單一地方給藥後在耳朵中保留較長時間的藥物，我們將其稱為“持續暴露”。其中一項技術是利用一種名為泊洛沙姆的熱敏聚合物，這種聚合物在體温下從液體轉變為凝膠。聚合物載體與藥物微粒結合形成一種懸浮液，該懸浮液可在耳朵中保留較長時間。這種延長的停留時間提供了高和持續的藥物暴露。

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我們的藥物輸送技術對我們的產品和候選產品的潛在好處包括：

我們擁有廣泛的專利組合，包括大約37項已頒發的專利和允許的專利申請，以及至少45項正在積極起訴的未決專利申請，涵蓋我們的產品、候選產品和適應症，以及我們的藥物輸送技術在世界各地主要市場的其他潛在應用。

競爭

生物製藥市場競爭激烈。生物製藥市場上的成功競爭對手必須有能力有效地發現、開發、測試和獲得產品的監管批准，並有能力有效地將批准的產品商業化、營銷和推廣，包括向實際和潛在的客户和醫務人員傳達產品的有效性、安全性和價值。許多公司從事生物製藥產品的開發、製造和營銷，與我們正在開發的產品競爭。我們的潛在競爭對手可能比我們擁有更多的製造、財務、研發、人員和營銷資源。我們的競爭對手在獲得FDA和其他監管機構的上市批准方面也可能擁有更多的經驗和專業知識。除了產品開發、測試、批准和推廣，生物製藥行業的其他競爭因素還包括行業整合、產品質量和價格、產品技術、聲譽、客户服務和獲得技術信息。因此，我們的競爭對手也許能夠開發出與我們競爭或更優越的技術和流程，並且比我們更積極地競爭，並在更長的一段時間內保持這種競爭。我們的技術和產品可能會因技術進步或一個或多個競爭對手開發的完全不同的方法而過時或不經濟。隨着越來越多的公司在我們的市場上開發新的知識產權，競爭對手獲得專利或其他權利的可能性增加，這可能會限制我們的產品或潛在的產品，這可能會導致訴訟。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法競爭，包括未經批准的和標籤外的藥物替代品，這些替代品目前被醫生用來治療我們尋求批准的適應症，以及未來可能出現的新療法。

OTO-313

目前還沒有FDA批准的治療耳鳴的藥物。目前對耳鳴的治療包括使用音頻掩蔽設備，如白噪聲機器、助聽器、認知行為療法，以及抗抑鬱藥、抗焦慮藥物和類固醇的非標籤給藥。我們知道還有其他公司已經開發出治療耳鳴的潛在藥物，包括Altamira Treeutics(前身為Auris Medical Holding AG)，該公司實施了一項3期臨牀計劃，評估重複注射Keyzilen®(前身為AM-101)治療耳鳴患者的效果。兩個3期試驗都未能達到主要終點。我們還知道，Autifony Treeutics在進行了計劃中的中期分析後，終止了針對耳鳴患者的AUT00063的第二階段臨牀試驗，Merz PharmPharmticals GmbH暫停了口服那美辛治療慢性耳鳴的開發，諾華製藥完成了治療慢性耳鳴的第二階段臨牀試驗。

聽力損失計劃

目前還沒有FDA批准的治療聽力損失的藥物。口服類固醇和重複注射類固醇經常用於治療突發性感音神經性聾(SSNHL)，這是一種迅速出現的聽力損失。助聽器被一部分聽力損失患者使用，少數嚴重聽力損失的患者接受人工耳蝸植入治療。我們知道有一些公司正在進行臨牀開發，為各種聽力損失適應症提供潛在的藥物治療，

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包括Altamira Treeutics公司，該公司報告了在SSNHL進行AM-111的3期試驗的陰性結果，並提前終止了第二項3期試驗；Fennec製藥公司，它已經完成了兩項3期試驗，並向FDA提交了針對CIHL，Metarmor的PEDMARK®的新藥申請；Strekin AG，它正在用STR001在SSNHL，Sound製藥公司進行一項用D-MET治療噪聲性聽力損失(NIHL)的3期試驗並表示計劃在CIHL，Audion Treeutics啟動2期試驗，Sensorion已經完成了LY3056480在輕中度聽力損失患者中的2期試驗，Sensorion報告了SSNHL使用SENS-401的2期試驗的陰性結果，並表示計劃在CIHL，Frequency Treeutics啟動2期試驗，該公司已經完成了多項1期研究和FX-322在聽力損失患者中的2a期試驗，結果喜憂參半，並已啟動了一期試驗它們分別是：已經在CIHL啟動了DB-020的1b期試驗，在SSNHL啟動了LPT99的1期試驗的螺旋治療公司，以及已經在SSNHL啟動了1/2期試驗的管道治療公司(結果尚未公佈)。我們還知道有幾家公司正在進行鍼對先天性聽力損失的基因治療計劃的臨牀前開發，其中包括Akouos公司、分貝治療公司、BridgeBio製藥公司和Sensorion公司。

第三方付款人承保和報銷

藥品的銷售在很大程度上取決於第三方付款人的承保範圍和報銷水平，例如州、聯邦和外國政府的醫療保健計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助，以及商業保險公司。如果獲得批准，有關為我們的候選產品提供的保險範圍和報銷金額的決定很可能會在逐個計劃的基礎上做出。

OTO-313和OTO-413

如果FDA批准，我們打算向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)申請OTO-313和OTO-413的唯一J代碼，以支持醫生辦公室設置的報銷。如果J代碼被付款人批准和接受，那麼每種產品預計都將根據其平均售價以及醫生因實施鼓室內注射程序本身而獲得的費用進行報銷。

製造業

我們目前與第三方簽訂了製造、測試和儲存我們候選產品的合同，並打算在未來繼續這樣做。我們沒有，也沒有計劃建立我們自己的臨牀或商業製造能力。採用合約製造方式，相對來説更具成本效益，並使我們無須直接投資在製造設施上。由於我們依賴合同製造商，我們僱傭了具有豐富技術、製造、分析和質量經驗的人員來監督合同製造和測試活動，併為我們提交的監管文件彙編製造和質量信息。

製造業受到廣泛的法規約束，這些法規強制執行各種程序和文件要求，並管理記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等。我們的系統和承包商必須遵守這些規定，並通過績效監控和正式的審計計劃定期對其進行評估。到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們臨牀試驗的製造要求。我們希望第三方製造商能夠提供足夠數量的我們的候選產品，以滿足預期的商業需求。我們相信，有其他來源的原材料供應和製成品製造可以滿足我們的要求，儘管我們不能確定，如有必要，過渡到此類供應商不會導致重大延誤或材料額外成本。

泊洛沙姆407

我們某些候選產品的配方基礎是P407，一種熱敏性聚合物。根據供應協議，我們目前以採購訂單的方式從單一供應商處購買P407。雖然P407可以從其他來源獲得，但更換供應商可能會擾亂我們的供應鏈。我們相信我們可以

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通過購買和儲存足以滿足我們臨牀需求的P407，有效地管理供應鏈中斷的風險。

OTO-313

OTO-313是一種含有加昔利定的製劑。我們目前以採購訂單的方式從一家供應商購買加昔利定，我們沒有長期的供應協議。我們目前使用一家第三方合同製造商來生產OTO-313，目前正在評估我們的供應鏈，以確保支持我們未來的臨牀開發需求。

OTO-413

OTO-413是一種含有BDNF的配方。我們目前以採購訂單的方式從單一供應商處購買BDNF，我們沒有長期的供應協議。我們目前正在評估我們的供應鏈，以確保支持我們未來的臨牀開發需求。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、新發現、產品開發技術和其他專有技術獲得並保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有權利。我們的政策是尋求通過提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請來保護我們的專有地位，這些專利申請對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和保持我們的專有地位。

至於我們開發和計劃商業化的候選產品，作為正常的業務過程，我們打算為我們的候選產品申請成分和治療用途專利，以及新的適應症。我們還在新發現方面尋求專利保護，包括新的活性物質、交付工具和交付目標應用。我們還申請了有關我們專有製造工藝的專利。我們已經尋求並計劃繼續尋求專利保護，無論是單獨還是與我們的合作者合作，正如我們的合作協議可能規定的那樣。

我們現有的專利，或我們日後可能取得的專利，可能全部或部分被成功挑戰或宣佈無效。儘管如此，我們不知道是否有任何已頒發的專利會阻止我們銷售我們的候選產品，如果獲得批准的話。我們也有可能無法從我們未決的專利申請或我們尋求保護的其他發明中獲得已頒發的專利。由於起訴專利申請的內在不確定性，專利申請有時會被拒絕，我們隨後會放棄它們。我們也有可能在未來開發不可申請專利的專有產品或技術，或者其他人的專利將限制或完全排除我們做生意的能力。此外，向我們頒發的任何專利都可能給我們提供很少的競爭優勢或根本沒有競爭優勢，在這種情況下，我們可能會放棄該專利或將其許可給其他實體。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

我們的專利權包括針對我們的OTO-313、OTO-413和其他候選產品的專利和申請。我們的專利權還提供專利和申請，這些專利和申請針對廣泛的其他活性物質，作為潛在的未來產品候選，這些產品使用我們的專有技術交付。在全球範圍內，我們的專利權包括大約37項已頒發的專利和允許的專利申請，以及至少45項正在積極起訴的未決專利申請，這些申請與我們的OTO-313、OTO-413、其他候選產品、未來候選產品、製造工藝和替代耳科交付技術有關。

對於OTO-313，我們擁有專門針對OTO-313的組成和治療用途的專利系列。該系列包括一項已頒發的美國專利和一項未決的美國申請，以及澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、印度、日本(允許)和韓國的未決申請。這些申請未來頒發的任何美國和外國專利預計都將在2037年6月到期。我們還獨家擁有針對OTO-313治療用途的專利系列。這些申請未來頒發的任何美國和外國專利預計都將在2041年12月到期。此外，我們還從

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DURECT是針對OTO-313治療用途的專利家族。該系列包括一項已獲授權的美國專利。美國專利的到期日是2024年6月，沒有延期，預計該專利將在OB上市。

對於OTO-413，我們與加州大學(UC)的董事會共同擁有針對OTO-413的組成和治療用途的專利家族。通過獨家許可協議，我們獲得了UC在這一專利系列中的權利。這一專利家族未來頒發給OTO-413的任何美國或外國專利預計都將在2029年4月到期。此外，我們獨家擁有三個專利家族，涉及OTO-413的組成和治療用途的某些方面。這些專利家族未來頒發給OTO-413的任何美國或外國專利預計將分別在2039年1月、2041年1月和2041年12月到期。

此外，我們與UC共同擁有另外八個專利家族，涉及範圍廣泛的其他活性藥物，包括但不限於抗腫瘤壞死因子藥物、耳壓調節劑、中樞神經系統調節劑、細胞毒劑、抗凋亡劑、骨骼重塑調節劑、自由基調節劑和離子通道調節劑。如上所述，我們已經通過獨家許可獲得了UC在這些共有家庭中的權利。此外，為了加強我們對潛在設計的保護，我們獨家擁有兩個針對替代配方的專利系列。我們將繼續尋求更多的專利保護，並採取適當措施，為我們的創新技術獲得和保持專有保護。

個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。一般來説，在美國，為定期提交的申請頒發的專利有效期為20年，從最早的有效申請之日起算。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以彌補美國專利商標局(USPTO)延遲發佈專利的一部分，以及因FDA監管審查期而實際損失的一部分期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過5年，包括恢復期限在內的總專利期在FDA批准後不能超過14年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的有效申請日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

除專利外，我們還在美國獲得了“OTIMY”商標的商標註冊，並在美國、歐洲聯盟(EU)和英國(英國)獲得了“OTIVIDEX”商標的商標註冊。此外，我們依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們通過與商業合作伙伴、合作者、員工和顧問簽訂保密協議，以及與員工簽訂發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的專有信息。我們還與我們的商業合作伙伴和選定的顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的商業合作伙伴、合作者、僱員和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現相關或由此產生的專有技術和發明的權利糾紛。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

我們的商業成功在一定程度上也取決於不侵犯第三方的所有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或者我們的藥物或工藝，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的專有權許可，可能會對我們產生重大不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也聲稱擁有我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的干涉程序，以確定發明的優先權。雖然不涉及Otiprio或我們的任何候選產品的已頒發美國專利，但在2015年4月17日，我們提交了一份請求，要求在我們的一項美國待決申請和一項似乎由Auris Medical AG(AURIS)控制的美國待決申請之間進行幹擾。2015年7月20日，我們接到美國專利商標局的通知，專利審判和上訴委員會

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(PTAB)宣佈幹擾我們的待決申請和Auris專利(2015年6月30日以美國專利號9,066,865發佈)。2017年1月26日，PTAB裁定，我們的所有專利主張和Auris的所有專利主張(除一項外)均不可申請專利。此外，PTAB確定，支持Auris單一索賠的書面描述是截至Auris的2014年提交日期，而不是Auris辯稱的2005年日期。這一干預決定不涉及覆蓋我們的產品或候選產品的已頒發的美國專利。我們在2017年3月27日提交了上訴通知，其中我們要求聯邦巡迴法院推翻PTAB的裁決，即我們的權利主張不可申請專利，而Auris的單一權利主張是可申請專利的。2017年4月5日，Auris提交了交叉上訴通知，要求聯邦巡迴法院推翻PTAB關於Auris的其他主張不可申請專利的裁決。2018年8月，聯邦巡迴法院做出了對奧特梅尼有利的最終裁決。2019年3月11日，PTAB進入了Otmey的判決，取消了Auris專利。2020年4月24日，美國專利商標局發佈了我們待決申請的津貼通知，表明我們的所有索賠都被允許。2020年9月15日，這項未決申請作為美國第10,772,828號專利頒發，該專利被轉讓給ALK-Abelló，Inc.(ALK)，與出售與Otiprio相關的資產有關。我們將繼續關注AURIS提交併受其保護的專利申請，以防我們可能需要考慮採取類似或其他行動。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

許可證和其他協議

加州大學董事會

2008年11月，我們與UC簽訂了獨家許可協議，隨後分別於2010年1月、2010年6月和2012年11月進行了修改。根據許可協議，UC授予我們獨家許可，根據UC的權利，UC擁有與我們共同開發和共同擁有的用於治療人類耳科疾病的專利和應用程序(見上文關於我們的專利權)。因此，我們已經獲得了涵蓋OTO-413的專利和應用的全部商業權，並可能適用於我們開發的其他候選產品。根據協議，加州大學保留將專利和應用程序用於其和其他非營利性機構的研究和教育目的的權利。

根據我們與UC的協議，我們有義務努力進行特許產品的開發、製造和商業化。如果我們不履行我們的盡職調查義務，UC可以終止協議或將我們的許可轉換為非獨家許可。此外，我們有責任自費努力起訴和維護被許可的專利；如果我們決定放棄一項被許可的專利，UC可以選擇自費繼續起訴和維護該專利。UC有權優先起訴和控制任何侵犯我們與UC協議下授權給我們的專利的訴訟；如果UC沒有在協議規定的時限內對潛在的侵權者提起執法行動，我們有權自行採取行動，但如果UC沒有在協議規定的期限內對潛在的侵權者提起執法行動，UC有權自行起訴和控制任何侵犯我們的專利的訴訟。

根據許可協議，我們的財務義務包括每個許可產品最高270萬美元的開發和監管里程碑付款，其中Otiprio支付了190萬美元，OTIVIDEX支付了80萬美元，OTO-413支付了40萬美元，OTO-311支付了10萬美元(但對於任何孤立的指示產品，此類里程碑付款都會減少75%)，以及我們或我們的附屬公司對許可產品的淨銷售額支付的較低的個位數特許權使用費。此外，對於我們授予的每個分許可，我們有義務向UC支付所有版税的固定百分比以及我們在此類分許可下收到的非版税分許可費用的浮動比例，該百分比取決於許可產品在分許可給該第三方時所處的開發階段。我們有權將一定數額的第三方版税、里程碑費用或再許可費用抵銷前述財務義務，前提是我們支付此類第三方版税或費用，以換取將許可產品商業化所需的知識產權。

除非提前終止，否則該協議將繼續有效，直到根據該協議授權給我們的最長壽命專利到期。UC可能會因我們未治癒的違規行為而終止許可協議，或者如果我們或其代表提出質疑許可專利有效性的索賠。我們有權在事先通知UC的情況下，隨時以任何理由終止本協議。終止與UC的許可協議可能會影響我們的OTO-413專利組合的一部分，以及我們可能開發的某些其他候選產品。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

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DURECT公司

2013年4月，作為我們與NeuroSystec Corporation附屬公司IncuMed LLC之間資產轉讓協議的一部分，我們與Durect簽訂了獨家許可協議。根據本許可協議，Durect向我們授予了全球獨家(甚至與Durect一樣)版税許可，根據Durect對我們OTO-313候選產品的某些專利和應用以及某些相關專有技術的權利。在從杜雷特獲得許可的權利中包括國家聖母研究院(INSERM)關於INSERM在INSERM和杜雷特共同擁有的某些專利和專利申請中的所有權權益的從屬許可。

我們有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化含有有效成分加昔利定的許可產品，如果我們在治癒機會後不履行這一義務，Durect可以選擇終止協議或將我們的許可轉換為非獨家許可。此外，我們有責任自費起訴和維護被許可的專利；如果我們決定放棄一項被許可的專利，杜雷特可以選擇自費繼續起訴和維護該專利。我們有第一權利(但不是義務)起訴和控制任何侵犯我們與Durect協議授權的專利的訴訟。

根據許可協議，我們還必須承擔一定的財務義務。我們有義務為第一個授權產品支付高達230萬美元的一次性開發里程碑付款。在許可產品商業化後，我們有義務向Durect支付我們或我們的聯屬公司或再被許可人對許可產品的年淨銷售額支付的低個位數的分級低個位數的版税，我們有權將一定數額的第三方許可費或版税抵消向Durect支付的此類版税，前提是我們支付的此類第三方費用或版税是與銷售含有有效成分gacyclidine的許可產品所需的專利權相關的。此外，我們授予第三方的每個分許可都需要向Durect支付我們根據該分許可收到的所有非版税付款的較低的兩位數百分比。此外，我們還有義務代表Durect向INSERM支付一筆較低的個位數特許權使用費，用於我們或我們的附屬公司或再被許可人在許可產品商業化後的淨銷售額。前述對Durect的許可使用費支付義務將繼續按產品和國家/地區進行，直到涵蓋該許可產品的許可專利內的最後一項有效權利要求到期或被確定為無效為止，只要Durect從INSERM獲得的許可仍然有效，對INSERM的支付義務就會繼續。

除非提前終止，否則本協議將繼續有效，直到我們根據該協議承擔的所有版税支付義務期滿為止。DURECT可以終止我們未治癒的實質性違約的許可協議，任何一方在另一方破產或破產的情況下，均可在書面通知下終止協議。我們有權在事先通知杜雷特的情況下，隨時以任何理由終止本協議。終止我們與杜雷特公司的許可協議將影響我們的OTO-313專利組合的一部分。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

資產轉讓協議

2013年4月，我們與NeuroSystec Corporation的附屬公司IncuMed，LLC簽訂了一項資產轉讓協議，根據該協議，我們獲得了與Gacyclidine相關的資產和專利權。根據資產轉讓協議，我們一次性支付了20萬美元，我們有義務支付與含有活性成分蓋昔利定的產品的開發和商業化相關的某些一次性里程碑付款，最高金額為530萬美元。

政府監管

美國(聯邦、州和地方各級)和其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的藥劑製品的研究、開發、測試、質量控制、製造、包裝、儲存、記錄、批准、標籤、廣告、宣傳、分銷、營銷、進出口等方面進行廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適用的法律和法規，都需要花費大量的時間和財力。我們的候選產品必須得到FDA的批准，然後才能在美國合法銷售，並必須得到適當的外國監管機構的批准，才能在外國合法銷售。一般來説，我們的

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其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐洲監管的一些重要方面是集中處理的，但具體國家的監管在許多方面仍然是必不可少的。

美國藥品審批程序

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，如FDA拒絕批准未決的NDA或生物製品許可證申請(BLA)、撤回批准、實施臨牀封存、發出警告信、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

非臨牀研究

非臨牀研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估其潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須向FDA提交非臨牀試驗結果，以及生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些非臨牀試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據CGCP要求，在合格研究人員的監督下向患者提供正在研究的新藥，這些要求包括要求所有研究患者以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意(如果適用)。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每個機構的內部評審委員會必須審查和批准任何臨牀試驗的計劃。

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從那個機構開始。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能是組合的：

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA可以實施部分或全部臨牀暫停，或者贊助商可以隨時基於各種理由暫停或終止臨牀試驗或開發，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險。

在贊助商滿足FDA的信息要求並接到解除暫停的通知之前，受臨牀擱置影響的開發或開發方面可能不會繼續進行。同樣地，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。

由於新冠肺炎突發公共衞生事件，我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒的影響。例如，在2020年3月，美國食品和藥物管理局發佈了一份關於在疫情期間進行臨牀試驗的指導意見，該指導意見隨後進行了更新，其中描述了受疫情影響的臨牀試驗贊助商的一些考慮因素，包括要求在臨牀試驗報告中包括為管理臨牀試驗而實施的應急措施，以及因新冠肺炎大流行而導致的臨牀試驗中斷等。美國食品藥品監督管理局還發布了其他與新冠肺炎相關的行業指南，包括對之前指南的更新，涉及良好製造規範、藥品製造和生物研究監測設施的遠程互動評估，以及藥品製造和供應鏈檢查等。新冠肺炎疫情對我們業務運營的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，這將取決於未來的發展，包括新的監管要求和對現有法規的變化。

NDA或BLA審批流程

假設成功完成所需的臨牀測試，非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議或BLA需要繳納高額的申請使用費。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA和BLAS進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，以允許進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA提交申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指導方針，FDA的目標是自FDA提交標準的非優先NDA或BLA之日起10個月內審查提交的材料並採取行動。

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FDA審查NDA或BLA，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。FDA被要求將一種新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施，而這些設施不在產品贊助商的控制之下。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀部位，以確保符合CGCP。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略(REMS)計劃，以緩解任何已確定或懷疑的嚴重風險。REMS計劃可能包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每一項都可能需要幾年的時間才能完成。從臨牀活動中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准，或者根本不會批准。

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。對於Fast Track產品而言，FDA可能會考慮在提交完整申請之前滾動審查NDA或BLA的部分，如果贊助商提供了提交NDA或BLA部分的時間表，FDA同意接受部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA或BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

如果FDA對NDA或BLA的評估和對製造設施的檢查是有利的，FDA可能會發出一封批准信，在某些情況下，可能會發出一封完整的回覆信。完整的回覆信通常包含為確保NDA或BLA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並且可能需要額外的臨牀或非臨牀測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制該產品被批准的適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後的藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或者施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，這些條件可能會對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

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審批後要求

根據FDA的批准生產或分銷的藥品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。此外，對任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及對臨牀數據補充應用的新申請費。

FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准NDA或BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測該產品在商業化後的安全性和有效性。

對生產流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力，以保持cGMP的合規性。

一旦批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。儘管醫生可以為標籤外的目的開藥，但只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定推廣藥物。

FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案規定了聯邦一級的藥品和藥品樣本的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。

哈奇-瓦克斯曼排他性

聯邦食品、藥品和化粧品法案(FFDCA)中的市場和數據排他性條款可能會推遲競爭產品的某些申請的提交或批准。FFDCA為第一個獲得NDA批准的申請者提供了為期五年的美國境內非專利數據專有權

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新的化學物質。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，這種活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內，FDA可能不接受另一家公司提交的引用先前批准的藥物的簡化新藥申請(ANDA)或第505(B)(2)條NDA進行審查。然而，如果ANDA或第505(B)(2)條包含專利無效或非侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究)對於批准申請至關重要，FFDCA還為NDA、第505(B)(2)條或現有NDA的補充或第505(B)(2)條的NDA提供三年的市場排他性，例如，現有藥物的新適應症、劑量、強度或劑型。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，一般情況下，並不禁止FDA批准ANDA或第505(B)(2)條的NDA用於原始、未經修改的藥物的仿製藥版本。五年和三年的專營權不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參照權，以證明安全和有效性所需的所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗。

新的法律法規

國會不時會起草、提交和通過立法，這些立法可能會顯著改變管理FDA監管產品的測試、批准、製造和營銷的法定條款。除了新的立法外，FDA的法規和政策經常被該機構以可能對我們的業務和我們的產品產生重大影響的方式進行修訂或解釋。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，或者FDA的法規、指導方針、政策或解釋會發生變化，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們可能獲得監管批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。我們任何候選產品的銷售，如果獲得批准，在一定程度上將取決於第三方付款人支付產品成本的程度，包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構。確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的過程通常與設定藥品價格或確定一旦保險獲得批准後付款人將為藥品支付的報銷費率的過程是分開的。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單(也稱為處方集)上的特定藥品產品，其中可能不包括特定適應症的所有批准的藥物。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的承保範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。無論我們是否進行這樣的研究，我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。第三方付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的補償。第三方報銷可能不足以使我們維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品和醫療服務的成本效益，並質疑安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，則在FDA批准後，他們可能不會覆蓋我們的產品，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們以盈利的方式銷售我們的產品。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。採用

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這些控制和措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對藥品(如我們的候選藥物)的支付，並可能對我們的淨收入和業績產生不利影響。

各國的定價和報銷方案差別很大。一些國家規定，只有在商定報銷價格後，藥品才能上市。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。例如，歐盟為其成員國提供了選項，以限制其國家醫療保險制度提供報銷的藥品範圍，並控制供人使用的醫藥產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，也可以轉而對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口施加了競爭壓力，可能會降低一國國內的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家都不允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性都可能受到影響。此外，美國對管理性醫療的重視有所增加，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。覆蓋政策、第三方報銷費率和藥品定價規定可能隨時發生變化。特別是，經2010年“醫療保健和教育和解法案”(我們統稱為“平價醫療法案”(ACA)修訂的2010年“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)，包含有可能大幅改變醫療保健提供和融資的條款，包括影響藥品的盈利能力)。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。例如，ACA的各個部分目前正在第五巡迴法院和美國最高法院接受法律和憲法挑戰。2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，以程序為由駁回了此案，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將繼續以目前的形式有效。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府頒佈的ACA和醫療措施未來面臨的挑戰將如何影響ACA、我們的業務、財務狀況和運營結果。遵守任何新的法律或逆轉根據ACA實施的變化都可能是耗時和昂貴的，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。

ACA極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包括了一些條款，這些條款可能會通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人提供強制性折扣以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額計算的年費來降低藥品的盈利能力。例如，ACA修訂了製造商在醫療補助藥品退税計劃下欠州和聯邦政府的門診藥品退款的方法，將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用分發給登記在醫療補助管理的護理組織中的個人的承保藥品，並要求製造商為某些品牌處方藥繳納新的年費和税收。2020年，在特朗普政府的領導下，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了各種規則，預計這些規則將影響D部分下從製藥製造商到計劃贊助商的降價，藥房福利經理和製造商之間的費用安排，醫療補助藥品回扣計劃下的製造商價格報告要求，包括影響製造商贊助的患者援助計劃(受藥房福利經理累加器計劃約束)的規定，以及與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告。已經有多起針對HHS的訴訟，挑戰特朗普政府期間實施的規則的各個方面。結果, 拜登政府和HHS推遲了實施，或者公佈了取消特朗普時代的一些政策的規定。根據2021年美國救援計劃法案(American Rescue Plan Act)，自2024年1月1日起，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售收入更多的回扣。

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這可能會對我們的業務產生實質性的影響。此外，國會正在考慮立法，如果獲得通過，可能會對醫療保險覆蓋的處方藥價格產生重大影響，包括限制藥品漲價，並允許醫療保險就某些覆蓋的藥品進行定價談判。這些規定以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥行業的影響目前尚不清楚。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門對我們的任何產品的批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和開出我們可能獲得市場批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的業務運營和安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律。這些法律可能會約束我們研究、製造、營銷、推廣、銷售和分銷獲得市場批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律規定的限制包括但不限於以下內容：

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與聯邦法律類似，某些州也通過了與製造商相關的營銷和/或透明度法律，其中一些法律的範圍更廣。其他州對製造商的營銷行為施加限制，並要求跟蹤和報告向醫療保健專業人員和實體支付的禮物、薪酬和其他薪酬。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。例如，歐盟數據保護法，特別是2018年5月全面適用的歐盟一般數據保護條例(GDPR)，除其他外，包括對個人同意的要求，對健康數據處理的限制，通知義務，對個人數據向歐盟以外轉移的限制，安全和保密義務，以及在違反的情況下處以鉅額罰款。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的行政、民事和/或刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及我們的業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到行政、民事和/或刑事制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

外國監管

為了在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。為眾多不同的司法管轄區建立監管合規系統的成本可能非常高。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得可比的外國監管機構的必要批准，然後才能開始在外國和司法管轄區進行臨牀試驗或銷售該產品。儘管上述有關美國的許多問題也適用於歐盟，但審批流程因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准不能確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。

美國“反海外腐敗法”和其他反腐敗法

在我們的監管合規努力和運營方面，我們可能會受到各種國內和國外的反腐敗法律的約束。美國“反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act，俗稱“反海外腐敗法”)是一部刑事法規，禁止個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、承諾或授權提供金錢(如賄賂或回扣)或任何其他有價值的東西(如不當禮物、款待或恩惠)，目的是影響任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得、保留或指導業務或其他優勢(如有利的監管裁決)。FCPA還要求在美國上市的證券公司遵守某些會計規定。該等條文規定，我們這類公司必須(I)備存簿冊及紀錄，以準確及公平地反映所有交易、開支及資產處置；及(Ii)設計及維持一套足夠的內部會計控制制度，以提供合理保證，確保交易獲得適當授權、執行及記錄。《反海外腐敗法》受到美國的廣泛解讀。

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政府。在過去的十年裏，執法活動顯著增加。除“反海外腐敗法”外，還有許多其他聯邦和州反腐敗法也可能適用於我們，其中包括“美國國內法”(USC)第18章第201節(禁止賄賂美國政府官員)和“美國旅行法”(U.S.Travel Act)(在某些情況下，該法針對美國境內和境外的私營部門或商業賄賂)。此外，我們開展活動的許多國家都有自己的國內和國際反腐敗法律，如英國《2010年反賄賂法案》(British Briefit Act 2010)。在一些案例中，根據《反海外腐敗法》和其他國家的反腐敗法，企業因同一違法行為而面臨多個司法管轄區的責任。

根據《反海外腐敗法》和其他反腐敗法，我們可以對員工、代表、承包商、合作伙伴、代理、子公司或附屬公司的非法活動負責，即使我們沒有明確授權此類活動。雖然我們將努力遵守反腐敗法律，但不能保證我們的所有員工、代表、承包商、合作伙伴、代理、子公司或附屬公司在任何時候都會遵守這些法律。不遵守這些法律可能會使我們面臨舉報人投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些政府或其他人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。此外，我們的董事、官員、員工和其他代表如果違反了《反海外腐敗法》和某些其他反腐敗法規，可能會面臨監禁、罰款和處罰。如果發出任何傳票或展開調查，或實施政府或其他制裁，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額的國防費用和其他專業費用。執法行動和制裁可能會進一步損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

人力資本

截至2021年12月31日，我們有51名全職員工。在這些員工中，39人從事研發活動，12人從事一般和行政活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們的員工關係是牢固的。

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住和激勵我們的員工。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，從而通過激勵這些員工繼續專注於公司目標併為實現公司目標而努力，從而增加股東價值和公司的成功。此外，我們相信多樣性、公平性和包容性可以改善員工體驗，我們致力於在員工和業務方面進一步貫徹這些原則。

此外，由於新冠肺炎的流行，我們已經採取措施，遵循加利福尼亞州和相關地方政府的指令以及疾控中心的指導，保護我們員工和社區的健康和安全。我們已經實施了各種安全協議，我們目前允許能夠遠程執行基本功能的員工在家工作，因為這被確定為符合我們的員工和我們所在的社區的最佳利益。

信息披露的渠道

投資者、媒體和其他人應該注意，我們可能會通過提交給美國證券交易委員會的備案文件、我們的網站(www.otonomy.com)、新聞稿、公開電話會議和公開網絡廣播向公眾發佈重大信息。我們鼓勵我們的投資者、媒體和其他人遵循上面列出的披露渠道，審查通過任何此類渠道披露的信息，因為此類信息可能被視為重大信息。請注意，此披露渠道列表可能會不時更新。

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企業信息

我們於2008年5月6日在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦事處位於加利福尼亞州聖地亞哥行政大道4796號，郵編92121。我們的電話號碼是(619)323-2200。我們的網址是www.otonomy.com。

本Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年證券交易法(交易法)第13(A)和15(D)節提交或提交的報告的任何修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向其提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快可在我們的網站上(免費)獲得。

我們的網站或社交媒體網站上包含的或可通過這些網站或社交媒體網站訪問的信息不構成本年度報告(Form 10-K)或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告或文件的一部分，而且對我們網站和社交媒體網站的任何提及均僅是非主動的文字參考。

OTMy、OTMy徽標、OTIVIDEX以及OTMy的其他商標或服務標誌都是OTMy的財產。本10-K表格年度報告中提及的其他服務標誌、商標和商號均為其各自所有者的財產。除上文所述且僅為方便起見外，本年度報告中的10-K表格中的商標和商標名一般不帶®和®符號，但此類引用不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。

第1A項。RISK因素

投資我們的證券有很高的風險。您應仔細考慮以下討論的具體因素，以及本Form 10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的財務報表、附註以及標題為“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”的章節。如果實際發生以下任何一種風險，我們的業務、財務狀況、經營業績、前景和實現戰略目標的能力都可能受到實質性的損害。因此，我們普通股的交易價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。我們所描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能影響我們的運營。任何這些已知或未知風險的發生都可能導致您在我們證券上的全部或部分投資損失。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括那些我們無法控制的風險和不確定性，這些風險和不確定性可能會導致我們的實際業績受到損害，如下所述。投資本公司風險的主要因素和不確定因素包括：

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與我們的財務狀況和資本金要求相關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大虧損，我們預計在可預見的未來我們將繼續虧損，這使得評估我們未來的生存能力變得困難。

我們是一家生物製藥公司，經營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們沒有盈利，自2008年開始運營以來，每年都出現虧損。此外，我們的經驗有限，還沒有證明有能力成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定性，特別是在生物製藥行業。藥物開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們已經獲得了美國監管部門的批准，並推出了一種名為Otiprio的產品，但沒有產生顯著的收入，在第三階段試驗未能達到主要終點後，我們決定不再進一步開發我們的候選產品OTIVIDEX。我們目前主要關注的是OTO-313、OTO-413和OTO-825的進展，OTO-313目前處於耳鳴的第二階段試驗，OTO-413目前處於2a期聽力損失隊列，OTO-825是一種治療先天性聽力損失的基因療法，目前正在進行IND使能研究。此外，我們正在進行用於耳保護的OTO-510和用於嚴重聽力損失的OTO-6XX的臨牀前開發。因此，我們預計還需要幾年時間(如果有的話)，我們才能獲得批准，將我們目前的任何候選產品商業化並從銷售中獲得收入。即使我們成功地獲得了一個或多個當前候選產品的營銷批准並將其商業化，我們預計為了發現、開發和營銷更多候選產品，我們也將繼續產生鉅額費用。

截至2021年、2020年和2019年12月31日的財年，我們分別錄得淨虧損5120萬美元、4470萬美元和4470萬美元。截至2021年12月31日，我們累計赤字為5.558億美元。與我們的臨牀試驗和產品開發活動以及其他銷售、一般和管理費用相關，我們繼續遭受重大虧損和重大研發費用。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大，因此我們對運營結果的逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示，特別是因為我們預計，如果我們的候選產品在臨牀開發過程中取得進展，我們的費用將會增加，因為在臨牀開發的後期階段，候選產品通常比早期階段的開發成本更高。

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這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的營運資金、我們為候選產品的開發提供資金的能力以及我們實現和保持盈利能力和股票表現的能力產生不利影響。

我們沒有產生大量的產品收入，而且可能永遠不會盈利。

在可預見的未來，我們預計將繼續蒙受重大損失。我們實現可觀收入和盈利的能力取決於我們完成候選產品的開發、獲得必要的監管批准以及成功將候選產品商業化(如果獲得批准)的能力。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，也可能永遠不會產生足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。我們在2016年3月推出了Otiprio，但我們沒有產生大量收入。2020年6月，我們與ALK簽訂了Otiprio的聯合推廣協議，2021年5月，我們將與Otiprio相關的資產出售給了ALK。

我們目前沒有銷售和營銷能力。在發展我們的內部銷售、營銷和分銷能力或建立促銷合作伙伴關係方面的任何失敗或延誤，如果獲得批准，都可能對我們候選產品的商業化產生不利影響。如果我們沒有成功地將我們的候選產品商業化，如果獲得批准，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入可能會受到影響，我們可能會招致重大的額外損失。即使我們未來實現盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響，任何不能盈利並保持盈利的情況都可能對我們普通股的市場價格、我們的籌資能力和我們的生存能力產生不利影響。

我們將需要額外的資金來獲得監管部門對OTO-313、OTO-413、OTO-825和任何其他候選產品的批准，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的商業化努力、產品開發或其他運營。

自成立以來，我們的大部分資源一直致力於Otiprio和我們的候選產品OTIVIDEX、OTO-313(前身為OTO-311)和OTO-413的開發。特別是，進行OTO-313和OTO-413的臨牀試驗以及開展OTO-825的IND使能活動將需要大量資金。我們主要通過出售和發行普通股、可轉換優先股和可轉換票據來為我們的業務提供資金。截至2021年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資7740萬美元 扣除債務貼現後的未償債務餘額為1600萬美元。我們相信，在可預見的未來，我們將繼續投入大量資源，繼續開發OTO-313、OTO-413、OTO-825以及我們可能選擇的任何其他候選產品。這些支出將包括與營銷和銷售任何獲準銷售的產品、製造、準備監管提交文件以及進行非臨牀研究和臨牀試驗相關的成本。我們無法合理確定地估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

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在我們需要的時候，我們可能無法獲得額外的資本，條件是我們可以接受，或者根本不能接受。此外，我們籌集額外資本的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化以及最近美國和全球信貸和金融市場因新冠肺炎疫情而中斷和波動的不利影響。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的銷售和營銷、製造或分銷能力或其他將我們的產品或候選產品商業化所必需的活動、非臨牀研究、臨牀試驗或其他開發活動。

如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的產品或候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。此外，我們還與Cowen and Company，LLC(Cowen)簽訂了一項銷售協議，將不時通過“市場”股票發行計劃出售價值高達4000萬美元的普通股，根據該計劃，Cowen將擔任銷售代理或委託人。截至2021年12月31日，我們的普通股中仍有價值4000萬美元的股票可根據“在市場上”的股權發行計劃出售。如果我們通過我們的“市場”股權發行計劃或其他公共或私人股本發行籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，任何新的股本證券的條款都可能優先於我們的普通股。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到契約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務或進行資本支出或指定的財務比率，任何這些都可能限制我們開發和商業化我們的候選產品或作為企業運營的能力。我們達成的任何合作協議都可能在短期內提供資金，但會限制我們未來的潛在現金流和收入。上述任何一項都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

傳染病的流行、流行或爆發，如新冠肺炎，或人們對其影響的看法，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生實質性的不利影響。

疫情、流行病或傳染性疾病的爆發，如新冠肺炎，可能會嚴重擾亂我們的業務。此類疫情可能會導致我們或我們的員工、承包商、供應商和其他合作伙伴由於疾病的傳播或聯邦、州和地方政府當局可能要求或強制的停工而無限期地無法開展業務活動。業務中斷可能包括我們旅行能力的中斷或限制，以及我們的設施、我們合作伙伴的設施、臨牀試驗地點、服務提供商、供應商或合同製造商的臨時關閉。雖然目前無法估計新冠肺炎大流行可能對我們的業務產生的整體影響，但新冠肺炎在美國和世界各地的持續快速傳播以及受影響國家和地方當局的政府採取的措施已經擾亂並可能推遲我們正在進行的臨牀試驗，並可能擾亂和推遲我們的臨牀前活動、用於臨牀前試驗和臨牀試驗的藥材和成品的生產或發運，並對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

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例如，我們公司辦公室所在的加利福尼亞州於2020年3月發佈命令，要求所有居民留在家裏，除非由於新冠肺炎大流行而需要進行必要的活動。為了響應這些安全協議，我們實施了在家工作政策，目前我們允許能夠遠程執行基本功能的員工在家工作。我們已經採取措施保護我們員工和社區的健康和安全，同時努力確保我們業務運營的可持續性，因為這種前所未有的情況繼續發展。我們繼續評估新冠肺炎可能對我們按計劃有效開展業務運營的能力的影響，並與支持我們臨牀研究的醫療保健提供商合作，以降低患者的風險，同時考慮監管、機構和政府的指導和政策，但不能保證我們能夠避免新冠肺炎傳播或其後果帶來的部分或全部影響。

我們在美國和歐洲有臨牀試驗點，可能會受到聯邦、州或地方政府因新冠肺炎大流行而實施的旅行或檢疫限制的影響。由於這場大流行，我們的OTIVIDEX試驗的新患者登記在一段時間內根據當地情況逐個地點進行管理，我們在OTO-413的1/2期臨牀試驗中暫時暫停了新患者登記，然後恢復了逐個地點的登記。鑑於新冠肺炎大流行的影響存在重大不確定性，我們已經暫停並隨後更新了關於試驗結果時間的指導意見。由於新冠肺炎大流行的影響，我們未來可能需要進一步更新或暫停此類指導意見。此外，我們、我們的CRO和/或臨牀試驗站點可能需要根據fda發佈的指導意見對臨牀試驗的運行進行某些調整，以努力確保患者的監控和安全，並將大流行期間試驗數據完整性的風險降至最低。fda發佈的指導意見描述了受此次大流行影響的臨牀試驗贊助商的若干考慮因素，其中包括：要求在臨牀試驗報告中包括為管理臨牀試驗而實施的應急措施、任何由於新冠肺炎大流行而造成的臨牀試驗中斷。以及解決實施的應急措施對臨牀試驗報告的安全性和有效性結果的影響的分析和相應的討論。如果我們(或我們的第三方供應商和製造商、CRO、臨牀試驗地點和供應商)被要求為我們的臨牀研究和/或製造功能實施額外的政策和程序或修改現有的政策和程序, 或者，如果大流行嚴重影響患者招募或我們臨牀研究的進行，我們啟動或完成臨牀研究和尋求監管批准的預期時間表可能會大幅推遲，我們可能會招致額外的成本。此外，如果美國食品藥品監督管理局和其他監管機構在審核我們的監管申請、會議和/或指導請求以及在監管批准之前對生產設施進行檢查時，由於新冠肺炎疫情或其他原因而出現任何延誤或資源有限，我們的臨牀研究和/或尋求監管批准的預期時間表可能會出現重大延誤，這可能會對我們的業務產生不利影響。

我們用來為我們的候選產品提供材料或進行臨牀前研究和臨牀試驗所需的其他材料的第三方製造商位於受新冠肺炎影響的國家/地區。儘管我們預計不會對我們當前臨牀試驗的候選產品的臨牀供應產生實質性影響，但如果我們的第三方製造商遇到長期中斷，我們可能會在未來的試驗中遇到延誤。在某些原材料和其他供應方面，我們已經並可能繼續經歷更長的交貨期。我們的第三方製造商可能會遇到生產中斷，供應鏈短缺可能會限制我們獲得原材料和其他供應。如果我們的第三方製造商或我們遇到任何這樣的困難，我們生產或供應我們的候選產品用於臨牀前研究或臨牀試驗或(如果獲得批准)用於商業銷售的能力可能會被推遲或完全停止。

此外，病毒的傳播可能會影響主要政府機構的運作，如FDA和美國以外的類似組織，以及當地監管機構和衞生官員，這可能會推遲我們的臨牀時間表、我們候選產品的開發以及對我們候選產品的監管批准。例如，由於新冠肺炎大流行，國內外對設施的各種檢查在很大程度上被擱置，儘管美國食品和藥物管理局一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。FDA已經開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。儘管美國食品和藥物管理局繼續確保在正在進行的新冠肺炎大流行期間根據其用户費用績效目標及時審查醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的良好製造規範，但美國食品和藥物管理局可能無法繼續目前的檢查速度，如果美國食品和藥物管理局無法在審查期間完成所需的檢查，審查時限可能會延長。美國以外的監管機構可能

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採取類似的限制或其他政策措施以應對新冠肺炎大流行，並可能遭遇監管活動的延誤。如果政府長期停擺或中斷，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件並就我們的臨牀開發計劃提供反饋的能力，這可能會對我們的業務和預期的時間表產生實質性的不利影響。

我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒的影響。例如，在2020年3月，美國食品和藥物管理局發佈了一份關於在疫情期間進行臨牀試驗的指導意見，該指導意見隨後進行了更新，其中描述了受疫情影響的臨牀試驗贊助商的一些考慮因素，包括要求在臨牀試驗報告中包括為管理臨牀試驗而實施的應急措施，以及因新冠肺炎大流行而導致的臨牀試驗中斷等。美國食品和藥物管理局發佈的其他與“新冠肺炎”相關的指南包括：恢復正常藥品和生物製品生產運營的指南；製造、供應鏈和檢查；以及“新冠肺炎”突發公共衞生事件期間臨牀試驗的統計考慮因素。FDA可能會發布可能對我們的業務和臨牀開發時間表產生重大影響的額外指導和政策。現有政策和法規的變化可能會增加我們的合規成本或推遲我們的臨牀計劃，包括與遵守新要求相關的延誤、對我們合同製造商的運營、我們的業務以及我們及時獲得足夠臨牀開發供應的能力的影響。

新冠肺炎大流行繼續快速發展。新冠肺炎對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，也無法預測，例如疾病的最終地理傳播、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病並應對其影響(包括對金融市場或其他方面)採取的行動的有效性。雖然新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績的影響程度尚不確定，但持續和曠日持久的公共衞生危機可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的負面影響。如果新冠肺炎疫情以任何方式影響我們的業務，它也可能會增加本節列出的風險因素的影響。

與我們的候選產品、業務和戰略相關的風險

我們依賴於我們的候選產品在臨牀、監管和商業上的成功。

我們的業務完全依賴於候選產品的成功發現、開發、監管批准和商業化。到目前為止，我們已經獲得了美國監管部門的批准，並推出了一種名為Otiprio的產品，但沒有產生顯著的收入，沒有其他產品被批准用於商業銷售，我們目前候選產品的產品銷售預計在未來幾年內不會產生任何收入(如果有的話)。我們目前主要關注的是OTO-313、OTO-413和OTO-825的進展，OTO-313目前處於耳鳴的第二階段試驗，OTO-413目前處於2a期聽力損失隊列，OTO-825是一種治療先天性聽力損失的基因療法，目前正在進行IND使能研究。此外，我們正在進行用於耳保護的OTO-510和用於嚴重聽力損失的OTO-6XX的臨牀前開發。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現幾個目標的能力，包括：

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我們可能永遠不會成功實現我們的目標，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們維持或進一步研發努力、籌集額外必要資本、發展業務和繼續運營的能力。

我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴方面遇到延遲，這可能會阻止我們及時或有利可圖地完成我們的臨牀試驗或將我們的候選產品商業化(如果有的話)。生產工藝或設施的改變在實施前需要FDA進一步的可比性分析和批准，這可能會推遲我們的臨牀試驗和候選產品的開發，並可能需要更多的臨牀試驗，包括過渡研究，以證明一致和持續的安全性和有效性。

即使我們通過臨牀開發成功地推進了OTO-313、OTO-413或OTO-825，或者將任何其他候選產品推進到臨牀開發，它們的成功也將受到本“風險因素”一節中其他地方描述的所有臨牀、監管和商業風險的影響。因此，我們不能向您保證，我們將能夠開發OTO-313、OTO-413、OTO-825或任何其他候選產品，並將其商業化或產生可觀的收入。

與我們的業務和戰略相關的風險

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果，我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們候選產品的安全性和有效性。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們的一項或多項臨牀試驗在臨牀試驗過程中的任何時候都可能失敗。我們候選產品的非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。進行臨牀試驗的藥物有很高的失敗率，儘管通過了非臨牀研究和初步臨牀試驗，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。例如，我們的AVERTS-2期3期臨牀試驗用於梅尼埃病患者的OTIVIDEX達到了主要終點，而我們的AVERTS-1期3期臨牀試驗和第三期3期臨牀試驗沒有，自那以後，我們決定不再進一步開發該候選產品。儘管在早期的臨牀試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不良反應，製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使我們的臨牀試驗已經完成，結果也可能不足以讓我們的候選產品獲得監管部門的批准，也不足以支持我們正在尋求的適應症。

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我們可能會不時地公開披露我們臨牀試驗的初步、中期或主要數據。這些臨時更新是基於對當時可獲得的數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的發現和結論可能會發生變化。我們也會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的主要結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前披露的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看頂線數據。此外，我們可能只報告某些端點的中期分析，而不是所有端點的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據和最終數據之間的不利差異可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大影響。如果我們報告的初步或主要數據與後期、最終或實際結果不同，或者其他人(包括監管部門)不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大影響。

我們過去經歷過臨牀試驗的延遲，將來也可能。我們不知道未來的臨牀試驗(如果有的話)是否會按時開始，是否需要重新設計，是否需要按時招募足夠數量的患者，或者是否需要如期完成。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲、暫停或終止，包括未能：

患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素。如果我們不能找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法及時啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。患者招募受到許多因素的影響，包括患者人羣的規模和性質、患者靠近和接近臨牀地點的程度、臨牀試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、競爭性臨牀試驗、臨牀醫生和患者或照顧者對正在研究的候選藥物相對於其他可用療法(包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥或治療)的潛在優勢的看法，以及由於新冠肺炎大流行而引起的包括檢疫限制在內的因素。

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如果臨牀試驗被我們、該臨牀試驗的數據安全監測委員會、FDA或任何其他監管機構暫停或終止，或者如果正在進行該臨牀試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員及其審查地點的參與，我們也可能遇到延誤。此類主管機構可能會由於多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品帶來的好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

我們的候選產品在過去曾受到臨牀擱置，我們不能向您保證我們的候選產品在未來不會受到新的臨牀擱置或重大延遲。

如果我們的候選產品的任何臨牀試驗因任何原因而延遲啟動或完成，或者任何臨牀試驗終止，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力也將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

我們的候選產品可能無法獲得監管部門的批准。拒絕或推遲任何此類批准都將推遲商業化，並對我們的創收潛力、我們的業務和我們的運營結果產生實質性的不利影響。

藥品的研究、開發、測試、製造、標籤、包裝、批准、促銷、廣告、儲存、記錄保存、營銷、分銷、批准後的監測和報告以及進出口都受到FDA和其他國家外國監管機構的廣泛監管。這些規定因國而異。為了獲得將我們的候選產品推向市場的批准，我們必須提供臨牀數據，以確鑿的證據證明該產品對於預期適應症的安全性和有效性。除了在美國的Otiprio，我們還沒有獲得監管部門的批准，可以在美國或任何其他國家銷售我們的任何其他候選產品。我們的業務有賴於獲得這些監管部門的批准。

FDA可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，包括：

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即使我們最終完成了臨牀測試，並獲得了對我們候選產品的任何監管申請的批准，FDA也可能會根據昂貴的批准後額外臨牀試驗的表現而批准。FDA還可能會批准我們的候選產品，其適應症或患者人數比我們最初要求的更有限，FDA可能不會批准我們認為對我們的候選產品成功商業化是必要或可取的標籤。在我們尋求外國監管機構批准的情況下，我們可能會在適用司法管轄區的監管機構面臨與上述類似的挑戰。任何延遲獲得或無法獲得我們任何候選產品的適用監管批准都將推遲或阻止我們候選產品的商業化，並將對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

使用我們的候選產品可能會產生不良副作用或不良事件，這些副作用或不良事件可能會阻止其臨牀開發、推遲或阻止其監管審批、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的候選產品可能與副作用或不良事件有關，這些副作用或不良事件的嚴重程度和頻率可能會有所不同。任何時候都可能觀察到與使用我們的候選產品相關的副作用或不良事件，包括在臨牀試驗中或一旦產品商業化，任何此類副作用或不良事件都可能對我們獲得監管機構批准我們的候選產品或銷售我們的候選產品(如果獲得批准)的能力產生負面影響。與使用我們的候選產品相關的副作用，如毒性或其他安全問題，可能會影響患者招募或登記受試者完成試驗的能力，要求我們進行額外的研究，或停止開發或銷售我們的候選產品，或使我們面臨損害我們業務的產品責任訴訟。監管機構可能會要求我們對候選產品的安全性和有效性進行額外的非臨牀或臨牀試驗，這是我們沒有計劃或預期的。我們不能向您保證，我們將及時或永遠解決與任何產品相關的不良事件相關的問題，使FDA或任何監管機構滿意，這些問題可能會損害我們的業務、前景和財務狀況。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們臨牀試驗中的一些患者報告了使用Otiprio、OTIVIDEX、OTO-313和OTO-413治療後的不良反應。例如，在OTO-313的1/2期臨牀試驗中，一名患者報告了與2級(中度)應激性心肌病相關的症狀，這是一種被確定與治療無關的嚴重不良事件，另外6名患者報告了1級(輕度)或2級(中度)不良事件。如果我們的候選產品成功商業化，FDA和其他外國監管機構的法規將要求我們及時報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們有義務報告的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們可能無法在規定的時間內報告我們意識到的不良事件。我們也可能沒有意識到，我們已經意識到可報告的不良事件，特別是如果它沒有報告給我們作為不良事件，或者它是一個意外的不良事件，或者是從我們的候選產品的使用中及時刪除的。如果我們未能履行我們的報告義務，FDA或其他外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品，或者推遲批准或批准未來的產品。

我們的候選產品OTO-313、OTO-413、OTO-825或任何獲得監管部門批准的未來候選產品可能無法獲得商業成功所需的廣泛市場接受和使用，這些產品的市場機會可能比我們估計的要小。

我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得醫生和患者的市場接受，也可能不會在商業上取得成功。例如，我們在2016年3月推出了Otiprio，但我們沒有從Otiprio的銷售中獲得大量收入。從那時起，我們與某些合作伙伴簽訂了共同推廣協議，以支持Otiprio的推廣，最近一次是在2020年6月與ALK合作推廣用於治療急性外耳炎(AOE)的Otiprio，該協議在2020年10月進行了修訂，包括推廣

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在鼓室造瘻管置入(TTP)手術中使用的奧替普里奧。2021年5月，我們將與Otiprio相關的資產出售給了ALK。

目前還沒有FDA批准的藥物治療我們正在尋求的候選產品的適應症。OTO-313的目標適應症是耳鳴的治療。目前，內科醫生可能會嘗試在標籤外使用類固醇、抗焦慮藥、抗抑鬱藥和抗精神病藥物來治療耳鳴症狀。我們針對OTO-413的目標適應症是治療噪聲中語音聽力困難。目前，一部分患有這種疾病的患者正在接受助聽器治療。OTO-825的目標適應症是治療由GJB2突變引起的先天性耳聾。有這種情況的一部分患者接受人工耳蝸植入治療。我們候選產品的商業成功，如果獲得批准，將在很大程度上取決於醫生在批准的適應症中採用和使用由此產生的產品。選擇使用我們的任何候選產品治療其預期適應症，而不是其他產品或治療方法的決定，可能會受到多種因素的影響，包括：

我們對我們候選產品的潛在市場機會的評估是基於我們從行業出版物和研究中獲得的行業和市場數據，以及由第三方進行的調查和研究，其中一些是我們委託進行的。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的，但我們沒有獨立核實這些數據。同樣，雖然我們委託進行的研究是基於我們認為完整和可靠的信息，但我們不能保證這些信息是準確或完整的。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些假設可能基於小樣本，無法準確反映市場機會。此外，我們還委託進行了許多針對我們和我們產品的市場研究。

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並利用這些研究的結果來幫助評估我們的市場機會。雖然我們相信我們的內部假設和委託研究的基礎是合理的，但沒有獨立的消息來源證實這些假設或基礎。如果我們的任何假設或估計，或這些出版物、研究、調查或研究被證明是不準確的，那麼我們候選產品的實際市場可能比我們預期的要小，因此我們的產品收入可能會受到限制，我們可能更難實現或保持盈利。

如果我們的候選產品如果被批准使用，不能獲得商業成功所需的廣泛的市場接受度，我們的經營業績和財務狀況將受到不利影響。此外，即使我們的任何產品獲得認可，我們的目標適應症患者的治療市場可能也不會像我們估計的那樣重要。

我們的候選產品如果獲得批准，將面臨生物製藥行業的激烈競爭，我們未能有效地與競爭對手的藥物競爭，包括非標籤藥物的使用，以及未來的競爭對手，可能會阻礙我們實現顯著的市場滲透和擴張。

生物製藥行業競爭激烈，受到快速而重大的技術變革的影響。如果獲得批准，我們的產品必須與競爭對手的藥物競爭，包括醫生使用的非標籤藥物來治療我們尋求批准的適應症。我們知道，其他公司，如Akouos公司、Altamira治療有限公司(前身為Auris Medical Holding AG)、Audion治療公司、Autifony治療有限公司、BridgeBio製藥公司、分貝治療公司、Fennec製藥公司、Frequency Treeutics公司、Gateway Biotechnology公司、Otological製藥公司、Pipeline Treeutics公司、Sensorion SA公司、Sound製藥公司生物製藥行業的許多公司有更多的資源來發現、獲得專利、開發、測試和獲得產品的監管批准，以及將批准的產品商業化、營銷和推廣，包括向實際和潛在的客户和醫務人員傳達產品的有效性、安全性和價值。這些公司可能會開發新的藥物來治療我們的目標疾病和障礙，或者尋求現有的藥物被批准用於治療我們目標的疾病和障礙的新適應症。生物製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在潛在的競爭對手手中。隨着技術商業適用性的進步和該行業投資資金的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功開發、收購或許可比我們的產品或候選產品更有效、更易於管理或成本更低的產品。

我們依賴第三方進行許多非臨牀研究和所有臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行合同職責或在預期期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或將其商業化。

我們沒有能力獨立進行許多非臨牀研究或任何臨牀試驗。我們依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如CRO)對我們的候選產品進行臨牀試驗。第三方在我們的臨牀試驗以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。這些第三方不是我們的員工，除了根據我們的協議向我們提供的補救措施外，我們控制任何此類第三方將投入我們臨牀試驗的資源數量或時間的能力有限。如果我們的CRO或我們賴以管理和進行臨牀試驗的任何其他第三方未能成功履行其合同職責或義務，未能遵守適用法律(包括有關數據隱私的法律)，或未能在預期的最後期限內完成；如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀協議、法規要求、未經授權的系統或數據訪問或其他原因而受到損害，或者由於其他原因，或者如果他們以不符合標準的方式執行，我們的臨牀試驗可能會受到影響。我們可能無法完成候選產品的開發，無法獲得監管部門的批准，也無法成功地將我們的候選產品商業化。

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我們和我們所依賴的第三方必須遵守GCP，這是世界各地的監管機構對臨牀開發中的產品執行的法規和指導方針。監管部門通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP規定。如果我們或我們的第三方未能遵守適用的GCP規定，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，我們的營銷申請可能會延遲提交，或者監管機構可能會要求我們在審查或批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合或符合適用的GCP法規。

此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的藥品進行，這些法規由監管部門執行。如果我們不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。此外，如果我們的CRO、臨牀調查人員或其他第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到影響。為了有效和高效地進行我們的臨牀試驗，我們的CRO和其他第三方必須相互溝通和協調。此外，我們的CRO和其他第三方也可能與其他商業實體有關係，其中一些可能會與我們競爭。在某些情況下，我們的CRO和其他第三方只需提前30天通知即可終止與我們的協議。如果我們的CRO或進行臨牀試驗的其他第三方未履行其合同職責或義務、遭遇停工、未在預期的截止日期前完成工作、終止與我們的協議或需要更換，或者由於未能遵守我們的臨牀試驗規程或GCP，或由於任何其他原因，導致他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，或者由於其他任何原因，我們可能需要進行額外的臨牀試驗或與替代的CRO、臨牀研究人員或其他第三方達成新的安排。我們可能無法以商業上合理的條款與其他CRO、臨牀研究人員或其他第三者達成安排，或者根本不能。更換或增加CRO、臨牀研究人員或其他第三方可能涉及大量成本，並需要大量的管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。結果, 可能會出現延誤，這會嚴重影響我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力。雖然我們謹慎地處理與CRO、臨牀研究人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到此類挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、前景、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們完全依賴第三方來生產我們的候選產品。

我們將候選產品的生產外包出去。我們目前沒有基礎設施或內部能力來生產我們的候選產品供開發和商業化使用。如果我們的候選產品因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)意外失去供應，我們的業務將受到損害，我們可能會遇到延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複任何未決或正在進行的臨牀試驗。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但如果我們對所需數量的估計被證明是不準確的、我們遭受候選產品供應的意外損失，或者我們被要求生產新的候選產品供應以滿足法規要求或規格，我們可能需要製造額外的候選產品供應。由於需要更換合同製造商或其他第三方製造商，候選產品或其原材料組件供應的任何重大延遲或中斷都可能嚴重損害我們的業務，並延誤我們候選產品的臨牀試驗、產品測試和潛在的監管批准的完成。

依賴第三方製造商會帶來額外的風險，包括依賴第三方的法規遵從性和質量保證(包括符合cGMP)、第三方可能違反制造協議，以及第三方可能在成本高昂或對我們造成不便的時候終止或不續訂協議。我們的第三方製造商使用的設施必須由FDA接受，檢查將在我們向FDA提交NDA或BLA之前和之後進行。對於活性藥物物質和成品藥物的生產，我們不控制生產過程的實施，並且完全依賴於我們的第三方製造商遵守法規要求。如果我們的第三方製造商不能成功製造符合我們監管應用中適用規格以及FDA或外國監管機構嚴格監管要求的材料，我們將無法確保和/或保持監管部門對我們的合同製造設施的認可。此外，我們無法控制我們的

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合同製造商或其他第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員。如果我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回審批、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品或產品的供應造成重大不利影響。此外，如果FDA不接受這些設施來生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類認可，我們將需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。任何未能或拒絕為我們的候選產品提供組件的行為都可能延誤、阻礙或損害我們的臨牀開發或商業化努力。如果我們的合同製造商違反或終止與我們的製造協議，受影響的產品或候選產品的開發或商業化可能會延遲，這可能會對我們的業務產生不利影響。我們製造商的任何改變都可能代價高昂，因為任何新安排的商業條件都可能不那麼有利，而且與必要的技術和工藝轉讓有關的費用可能會很高。

如果獲得批准，我們在將候選產品商業化時可能會遇到製造方面的問題。

我們的候選產品從未用於商業用途。商業用途製造存在相關風險，其中包括潛在的預測和成本超支問題、工藝重現性、儲存可用性、穩定性問題、批次一致性和材料的及時可用性等。我們不能向您保證，我們的合同製造商將能夠按照FDA或外國監管機構可接受的規格生產任何經批准的產品，或生產足夠數量的產品以滿足市場需求。例如，我們過去生產的Otiprio批次不符合適當的規格，無法使用。我們也可能生產由於陳舊、過期或數量超過預期需求而未使用的經批准的產品。如果我們的合同製造商不能成功地生產足夠數量的經批准的產品用於商業化，我們的商業努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生不利影響。

我們依賴少數供應商提供生產我們的候選產品所需的原材料。失去這些供應商，或他們不能向我們供應這些原材料，將對我們的業務造成實質性的不利影響。

我們依賴於我們候選產品的關鍵原材料的可用性，包括用於OTO-313的Gacyclidine，用於OTO-413的泊洛沙姆和BDNF，以及用於OTO-825的基於AAV的基因療法，這些都是從少數第三方供應商那裏獲得的。由於我們用於生產候選產品的原材料供應商數量有限，我們可能需要聘請替代供應商，以防止可能中斷生產我們的候選產品以進行臨牀試驗所需的材料的生產。我們的第三方製造商可能會遇到生產中斷，供應鏈短缺可能會限制我們獲得原材料和其他供應。我們對原材料的供應沒有任何控制權。如果我們或我們的製造商不能以可接受的條件、足夠的質量水平或足夠的數量購買這些原材料(如果有的話)，OTO-313、OTO-413、OTO-825或任何其他候選產品的開發將被推遲或出現供應短缺，這將削弱我們實現候選產品的開發目標和時間表的能力，或從銷售任何經批准的產品中獲得收入的能力。

如果獲得批准，我們銷售我們的候選產品的能力將僅限於某些適應症。如果我們想擴大我們產品上市的適應症，我們將需要獲得額外的監管批准，而這可能不會獲得批准。

我們正在開發用於治療耳鳴的OTO-313，用於治療聽力損失的OTO-413，以及用於治療由GJB2突變引起的先天性聽力損失的OTO-825。FDA和其他適用的監管機構將把我們營銷和宣傳我們產品的能力限制在適用產品的批准標籤範圍內，並且沒有其他適應症，這可能會限制醫生和患者的採用。我們未來可能會嘗試為我們的候選產品開發新的治療適應症，但我們不能預測何時或是否會獲得所需的監管批准，以推廣我們的候選產品用於新的治療適應症。如果不能獲得批准，我們將無法推廣新的治療適應症並將其商業化。此外，我們將被要求進行額外的臨牀試驗或研究，以支持批准額外的

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適應症，這將是耗時和昂貴的，並可能產生不支持監管批准的結果。如果我們沒有獲得額外的監管批准，我們擴大業務的能力將受到限制。

如果我們的候選產品被批准上市，而我們被發現不正當地推廣標籤外的用途，或者如果醫生濫用我們的產品，我們可能會受到產品銷售或營銷的禁令、重大制裁和產品責任索賠，我們在行業和市場中的形象和聲譽可能會受到損害。

FDA和其他監管機構嚴格監管有關藥品的營銷和促銷聲明。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途或適應症推廣，如該產品批准的標籤所反映的那樣。例如，Otiprio被批准用於治療接受TTP手術的兒童雙側滲出性中耳炎患者和治療AOE，我們不能以與批准的標籤不一致的方式推廣使用。雖然醫生可以根據他們獨立的醫學判斷，以標籤外的方式使用Otiprio治療他們的患者，例如用於其他耳科適應症的治療，但如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，那麼我們可能會收到警告信，並承擔重大責任，這將對我們的業務造成實質性損害。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額行政、民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。聯邦政府和監管當局還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

醫生還可能濫用我們的產品或使用不適當的技術，可能導致不良結果、副作用或傷害，這可能導致產品責任索賠和昂貴的訴訟。產品責任索賠可能會轉移管理層對我們核心業務的注意力，辯護成本高昂，並導致針對我們的鉅額損害賠償，這些賠償可能不在保險覆蓋範圍內。我們目前提供的產品責任保險有保單限額，我們認為這是類似情況下公司的慣例，足以為我們提供可預見的風險保險。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超出我們的保險範圍。

我們的銷售和營銷經驗有限，可能無法成功地將我們的產品商業化或創造產品收入。

我們在醫藥產品的營銷和銷售方面經驗有限，管理銷售和營銷組織存在重大風險，包括我們招聘、留住、充分補償和激勵合格的人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分的培訓以及有效管理地理上分散的銷售和營銷團隊的能力。例如，我們停止了對Otiprio的促銷支持，因此不再有銷售人員。如果我們決定不自己推廣我們的候選產品，如果獲得批准，我們可能會考慮推廣合作伙伴安排，就像我們過去對Otiprio所做的那樣。

不能保證我們候選產品未來的任何合作伙伴關係都會成功。這樣的夥伴關係可能不會產生大量收入，可能不會成功，也可能會終止。如果我們不能以可接受的條件或完全不能達成這樣的安排，或這樣的安排不成功，我們可能不能成功地將我們的產品商業化或創造產品收入。在建立促銷合作伙伴關係或發展我們的內部銷售、營銷和分銷能力方面的任何失敗或延誤都將對我們產品的商業化產生不利影響。如果我們不能成功地將我們的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們將遭受重大的額外損失。

為了在未來擴展我們的開發和商業支持能力，我們可能需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

當我們在開發過程中推進我們的候選產品並將候選產品商業化時，如果獲得批准，我們可能需要擴大我們的開發、監管、質量、管理、銷售和營銷、運營、財務和其他資源，以管理我們的運營和臨牀試驗，繼續我們的

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開發活動和商業化我們的候選產品，如果獲得批准。如果我們的業務擴大，我們預計將需要管理與各種製造商和合作夥伴、供應商和其他組織的更多關係。

由於我們有限的財力和有限的管理經驗，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘、培訓和留住更多的合格人員。例如，2016年12月，我們搬進了目前位於加利福尼亞州聖地亞哥的總部。我們業務的實際擴張已經並可能繼續導致巨大的成本。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們發展和戰略目標的執行，或者擾亂我們的運營，這可能會對我們的業務、收入和運營業績產生重大影響。

第三方付款人的承保和補償決定可能會對定價和市場接受度產生不利影響。最近的立法和監管活動可能會對我們產品的潛在定價和報銷施加下行壓力，如果獲得批准，這可能會對商業化機會產生重大影響。

與新藥的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此，我們的產品在國內和國際市場的市場接受度和銷售(如果獲得批准)將在很大程度上取決於我們的任何產品是否有足夠的承保範圍和第三方或政府付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物並建立支付水平。我們打算為OTO-313、OTO-413和OTO-825申請一個獨特的J代碼。我們不能向您保證，如果獲得批准，將為這些候選產品發放J代碼。我們也不能向您保證第三方付款人將根據J代碼提供報銷。如果未發佈J代碼或已發佈J代碼但未由第三方付款人報銷，則這些藥物的成本可能由醫療保健提供者承擔或向患者收取。如果是這樣的話，如果獲得批准，我們對OTO-313、OTO-413和OTO-825的預期定價以及相關的潛在收入可能會大大降低。我們不能確定，如果獲得批准，我們的任何候選產品都可以獲得承保和足夠的報銷，或者即使為此類產品分配了唯一的J代碼，我們也不能確定此類承保和報銷是否會及時獲得授權。此外，我們也不能確定報銷政策不會降低對我們任何候選產品的需求或支付的價格。, 如果批准的話。如果我們的任何產品無法獲得報銷或在有限的基礎上獲得報銷，如果獲得批准，我們可能無法成功地將任何此類產品商業化。第三方或政府付款人的報銷可能取決於許多因素，包括但不限於，第三方或政府付款人對使用產品的決定是：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們的產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA或其他類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的認可，或將定價設定在令人滿意的水平。如果我們的產品無法獲得報銷或報銷範圍或金額有限，或者如果定價水平不令人滿意(例如可能導致的結果)，則我們可能無法獲得替代或非專利治療，因此我們可能無法實現或維持盈利能力。

假設我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。

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在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，而不能保證將獲得承保範圍和足夠的報銷。在一些國家，特別是在歐洲，處方藥的定價受到政府的管制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。如果我們的任何產品的報銷(如果獲得批准)在特定國家/地區無法獲得或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們可能無法實現或維持我們產品在該國家/地區的盈利能力。

美國和其他幾個司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管提案，這些提案旨在改變醫療保健系統，如果獲得批准，這些提案可能會影響我們有利可圖地銷售任何產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，人們對促進醫療保健系統的變革非常感興趣，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大獲得醫療保健的機會。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。聯邦和州一級已經有並可能繼續有立法和監管提案，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。我們無法預測這些或未來的舉措是否或如何在未來被採納。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：

2010年3月，《平價醫療法案》(ACA)在美國成為法律。ACA的目標之一是降低醫療成本，並大幅改變政府和私營保險公司為醫療提供資金的方式。雖然我們不能完全預測這項立法將繼續對聯邦報銷政策產生什麼總體或具體的影響，但ACA可能會導致藥品報銷的下行壓力，這可能會對我們創造收入、實現市場對我們的產品或未來批准的產品的接受、實現盈利或將我們的產品或任何未來批准的產品商業化的能力產生負面影響。與製藥業相關的ACA條款包括：

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ACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰。美國最高法院於2020年11月聽取了關於ACA合憲性的口頭辯論，此前發生了一系列聯邦案件，這些案件始於一家地區法院裁定ACA整體違憲，因為ACA的“個人授權”條款已被國會廢除。2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，駁回了此案，但沒有具體裁決ACA的合憲性。目前尚不清楚最高法院的這一裁決、未來的訴訟或其他廢除和取代ACA的努力，以及本屆政府的醫療保健措施將如何影響ACA和我們的業務。遵守任何新的法律或逆轉根據ACA實施的變化都可能是耗時和昂貴的，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。

最近，政府對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法。2020年，美國衞生與公眾服務部(HHS)和CMS在2020年11月和12月發佈了各種規定，預計這些規定將影響製藥商對D部分下的計劃贊助商的降價，藥房福利經理和製造商之間的費用安排，醫療補助藥品回扣計劃下的製造商價格報告要求，包括影響受藥房福利經理累加器計劃和與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告的製造商贊助的患者援助計劃的規定。已經有多起針對HHS的訴訟，挑戰特朗普政府期間實施的規則的各個方面。因此，拜登政府和HHS推遲了實施，或者公佈了取消特朗普政府時期一些政策問題的規定。根據2021年美國救援計劃法案(American Rescue Plan Act)，自2024年1月1日起，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。此外，國會正在考慮立法，如果通過，可能會對醫療保險覆蓋的處方藥價格產生重大影響, 包括對藥品漲價的限制，以及允許聯邦醫療保險就某些承保藥品的定價進行談判。這些規定以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥行業的影響目前尚不清楚。未來可能採取的醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為我們的產品或未來批准的產品收到的價格面臨更大的下行壓力。任何這樣的醫療保險或其他政府計劃報銷的減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會阻止我們創造收入、實現我們的產品或未來批准的產品的市場接受度、實現盈利或將未來批准的產品商業化。

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如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

由於對我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨固有的產品責任風險，當我們的候選產品獲得批准(如果有的話)時，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱會導致或被認為會造成傷害，或者在產品測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們無法以可接受的成本和承保範圍獲得並維持足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們產品的商業化。我們目前提供的產品責任保險有保單限額，我們認為這是類似情況下公司的慣例，足以為我們提供可預見的風險保險。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超出我們的保險範圍。如果我們認為在未來增加產品責任保險是審慎的，我們可能無法以可接受的條款獲得這種增加的保險，或者根本無法獲得這樣的保險。我們的保險單也有各種免賠額和免賠額，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或通過和解協議達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。再者，將來我們可能不能以合理的成本或足夠的金額來保障我們免受損失。

如果我們不能吸引和留住高級管理人員和關鍵的臨牀、科學和商業人才，我們可能無法成功地開發我們的候選產品並將其商業化。

我們的成功在一定程度上有賴於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀、科學和商業人才。我們相信，我們未來的成功高度依賴於我們的高級管理層，特別是我們的總裁兼首席執行官，以及我們的資深科學家和高級管理團隊的其他成員的貢獻。這些人中的任何一個都與我們有隨意的僱傭安排，如果他們失去服務，如果獲得批准，可能會推遲或阻止我們產品流水線的成功開發、我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗的完成或我們候選產品的商業化。

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我們在吸引、聘用和留住合格員工方面可能會遇到困難。舉例來説，由於具備本港行業所需技能和經驗的人士數目有限，生物科技和製藥行業對合格人才的爭奪十分激烈。隨着我們擴大臨牀開發和商業活動，我們將需要招聘更多的人員。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住優秀的人才，甚至根本無法吸引和留住人才，這可能會導致我們的業務和經營業績受到影響。

如果我們不能成功地發現、開發、收購和商業化更多的候選產品，我們擴大業務和實現戰略目標的能力將受到損害。

儘管我們的大量努力都集中在開發和監管機構批准我們目前的候選產品上，但我們戰略的一個關鍵要素是識別、開發和商業化治療神經學疾病的更多候選產品。我們正在尋求通過我們的內部研究計劃做到這一點，並可能探索與第三方的戰略合作，以開發或獲取新的候選產品或產品。確定候選新產品的研究計劃需要大量的技術、財力和人力資源，無論最終是否確定或成功開發了任何候選產品。

我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或未來潛在合作伙伴的系統，可能會出現故障或遭受安全或數據隱私泄露或事件或其他未經授權或不當訪問、使用或破壞我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據的情況，這可能會導致額外的成本、收入損失、重大負債、對我們的品牌造成損害，以及對我們的運營造成實質性的破壞。

儘管我們採取了安全措施來保護存儲我們信息的系統，但考慮到它們的規模和複雜性，以及在我們內部信息技術系統上維護和以其他方式處理的信息量不斷增加，以及我們的第三方CRO、其他承包商(包括進行我們的臨牀試驗的地點)和顧問的系統，這些系統可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障而出現故障或其他損壞或中斷，以及我們的員工、承包商、顧問的疏忽或故意行為導致的安全漏洞和事件。我們可能不會因為我們和/或其他第三方的網絡攻擊，或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程及其他手段來影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)而承擔責任，這可能會危及我們的系統基礎設施，或導致我們的數據或代表我們處理或維護的數據或其他資產丟失、銷燬、更改、披露或傳播，或損壞或未經授權訪問我們的數據或數據。例如，我們收到了網絡釣魚攻擊，公司經歷了與新冠肺炎大流行相關的來自第三方的網絡釣魚和社會工程攻擊的增加，遠程工作的增加進一步增加了安全威脅。如果任何中斷或安全漏洞或事件導致我們的應用程序、代表我們處理或維護的任何其他數據或其他資產的任何丟失、破壞、不可用、更改、披露、傳播、損壞或未經授權的訪問，或者如果有人相信或報告發生了這些情況，我們可能會招致責任。, 財務損害和聲譽損害以及我們候選產品的開發和商業化可能會被推遲。我們不能向您保證，我們的數據保護努力和我們在信息技術上的投資，或CRO、顧問或其他第三方的努力或投資，將防止系統出現重大故障或入侵，或已經或將防止其他網絡事件，這些網絡事件會導致我們的數據或代表我們處理或維護的其他數據或其他資產遭受損失、破壞、不可用、更改或傳播，或損壞或未經授權訪問，或可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響的其他資產。例如，如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃嚴重中斷，我們候選產品的開發可能會被推遲。此外，我們候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的營銷審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們內部信息技術系統的嚴重中斷或安全漏洞可能會導致數據(包括商業祕密或其他機密信息、知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用、披露或傳播，或阻止訪問數據，這可能會給我們造成財務、法律、業務和聲譽損害。例如，任何此類事件或任何其他安全漏洞或事件導致丟失、損壞或未經授權訪問、使用、更改或披露或

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如果我們的個人信息(包括有關我們臨牀試驗對象或員工的個人信息)被傳播，可能會直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法和外國等效法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務產生不利影響。據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過重大系統故障、事故或安全漏洞，我們也不知道我們的CRO或其他承包商經歷了任何此類重大事件，對正在進行的試驗數據產生了負面影響，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的商業化活動或藥物開發計劃受到實質性幹擾。

與安全漏洞或事件相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，並導致我們產生鉅額成本，包括法律費用和補救費用。例如，已完成或未來臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。我們預計在檢測和預防安全事件的努力中會產生巨大的成本，而且如果發生實際或感知的安全漏洞，我們可能會面臨更高的成本和花費大量資源的要求。我們還依賴第三方生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全事件導致我們的運營中斷或丟失、銷燬、更改、損壞或未經授權訪問代表我們處理或維護的數據或其他信息，或者不適當地披露或傳播任何此類信息，我們可能面臨訴訟和政府調查，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因任何違反某些州、聯邦和/或國際隱私和安全法律的行為而面臨鉅額罰款或處罰。

我們的保險單可能不足以補償我們的系統或第三方系統(存儲或以其他方式處理對我們的業務運營或商業發展重要的信息)中的任何此類中斷、故障或安全漏洞或事故所產生的潛在損失。此外，在經濟上合理的條件下，我們將來可能無法獲得這樣的保險，或者根本不能獲得這樣的保險。此外，我們的保險可能不會覆蓋針對我們的所有索賠，在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。

財務會計準則或做法的變化可能會導致不利的、意想不到的財務報告波動，並影響我們報告的經營業績。

在美國，公認的會計原則受到財務會計準則委員會、美國證券交易委員會和為頒佈和解釋適當的會計原則而成立的各種機構的解釋。會計準則或慣例的改變可能會對我們報告的結果產生重大影響，甚至可能影響我們對在改變生效之前完成的交易的報告。新的會計聲明和對會計聲明的不同解釋已經發生，並可能在未來發生。例如，2016年2月，財務會計準則委員會發布了會計準則更新號2016-02，租賃(主題842)，旨在提高各組織之間的租賃透明度和可比性。此外，我們很早就採用了會計準則更新第2019-12號，所得税(主題740)--簡化所得税會計，自2020年1月1日起生效，取消了持續經營虧損和其他項目收入或收益時，期間內税收分配增量方法的例外情況。現有規則的改變或對當前做法的質疑可能會對我們報告的財務業績或我們經營業務的方式產生不利影響。

我們的員工、獨立承包商、臨牀調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、獨立承包商、臨牀研究人員、CRO、顧問和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動：(I)FDA法規，包括那些要求向FDA報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)聯邦、州和外國醫療欺詐和濫用法律；

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(Iv)隱私和數據保護法，以及任何監管數據安全的法律，或(V)要求準確報告財務信息或數據的法律。具體地説，醫療保健行業的研究、銷售、營銷、教育和其他商業安排都受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、教育、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。我們已經通過了商業行為和道德規範以及各種合規政策和程序，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟的影響，這些調查或行動或訴訟是由於未能遵守此類法律而引起的。如果對我們採取任何此類行動，即使我們成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動也可能對我們的業務產生重大影響。違反此類法律將使我們受到許多處罰，包括但不限於施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、可能被排除在參加聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收入減少，以及削減我們的業務。, 其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震、野火或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們的公司總部設在聖地亞哥，那裏過去曾經歷過地震。我們不投保地震險。聖地亞哥地區也經歷了嚴重的野火。如果發生自然災害或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞了關鍵基礎設施，例如我們當前候選產品的產品開發和研究工作以及財務記錄，或者以其他方式中斷了運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，在發生嚴重災難或類似事件時可能不夠充分。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，我們供應鏈和分銷鏈中不可或缺的各方在地理上集中，在單一地點運營，增加了它們在自然災害或其他突發、不可預見和嚴重不良事件中的脆弱性。如果這樣的事件影響到我們的供應鏈，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷可能會導致資本和信貸市場的極端波動和混亂，並可能給我們的業務和我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力帶來各種風險(如果有的話)。此外，我們償還債務本金和利息的義務使我們容易受到經濟或市場低迷的影響。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致我們的客户和第三方付款人推遲支付我們的服務。

地緣政治發展，或認為其中任何一種都可能發生的看法，可能會導致全球經濟和法律的不確定性，包括全球股市和貨幣匯率的大幅波動，以及越來越不同的法律法規。

上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

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我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管、運營和其他風險的影響。

我們的業務受到與國際業務有關的風險的影響。我們的一些供應商和合作關係位於美國以外，我們在美國以外進行一些臨牀試驗。因此，我們的業務運營能力和未來業績可能會受到多種因素的影響，包括：

通貨膨脹可能會增加我們的成本，從而對我們產生不利影響。

最近，整個美國經濟的通貨膨脹率都在上升。通貨膨脹可能會增加臨牀試驗和研究的成本、我們候選產品的開發、行政管理和其他業務成本，從而對我們產生不利影響。我們可能會經歷勞動力價格和其他做生意的成本的上漲。在通貨膨脹的環境下，成本增長可能會超出我們的預期，導致我們比預期更快地使用現金和其他流動資產。如果發生這種情況，我們可能需要籌集額外的資本來為我們的運營提供資金，這些資金可能不會有足夠的金額或合理的條款，如果有的話，可能會比預期的更早。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們在保護與我們的產品和候選產品相關的知識產權方面做得不夠，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議來保護與我們的產品、候選產品和技術相關的知識產權。第三方對我們機密專有信息的任何披露或挪用都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

專利申請過程，也稱為專利起訴，既昂貴又耗時，我們和我們目前或未來的許可人和被許可人可能無法以合理的成本或及時準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。也有可能我們或我們目前的

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許可人，或任何未來的許可人或被許可人，在獲得專利保護之前，將無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面。因此，我們的發明的某些可申請專利的方面可能不會以符合我們業務最佳利益的方式受到保護。我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如關於適當的優先權主張、庫存等，儘管我們不知道有任何我們認為是實質性進口的此類缺陷。如果我們的專利或專利申請的形式或準備存在重大缺陷，該等專利或申請可能無效且無法強制執行。如果我們或我們當前的許可人，或任何未來的許可人或被許可人未能提交專利申請，或未能維護、強制執行或保護我們的專利，此類專利權可能會減少或取消。如果我們當前的許可人或任何未來的許可人或被許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，而第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。這種不確定性包括通過修改法定專利法的立法行動或可能以影響已頒發專利的範圍或有效性的方式重新解釋現有法律或規則的法院行動來改變專利法。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法在美國或其他國家或地區頒發專利，其權利要求涵蓋我們的產品或候選產品。即使我們擁有或許可的專利申請確實成功頒發了專利，第三方也可能會質疑此類專利的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。例如，歐洲專利局授予的專利可以在其授權公佈後九個月內被任何人挑戰，也稱為反對。對我們專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們的產品或候選產品成功商業化所必需的獨家權利。此外，即使沒有受到挑戰，我們的專利也可能不能充分保護我們的產品或候選產品，為我們的產品或候選產品提供排他性，或阻止其他人繞過我們的專利進行設計。如果我們持有或追求的專利對我們的產品或候選產品提供的保護的廣度或強度受到挑戰，可能會阻止公司與我們合作開發，或威脅我們將我們的產品或候選產品商業化的能力。

專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是其生效申請日期後的20年。可以有多種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們的產品或候選產品沒有專利保護，我們可能會面臨來自我們的產品或候選產品的仿製版本的競爭。此外，如果我們在包括臨牀試驗在內的開發工作中遇到延誤，我們可以銷售我們的產品或受專利保護的候選產品的時間將會縮短。

我們的部分專利和專利申請的生效日期在2013年3月16日之前。對於專利權利要求在2013年3月16日之前享有優先權日期的美國專利申請，可以由第三方(例如競爭對手)發起幹預程序，或由美國專利商標局(USPTO)提起訴訟，以確定誰最先發明瞭這些專利權利要求所涵蓋的任何主題。不利的結果可能要求我們要麼停止使用相關技術，要麼試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們參與幹預程序可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層的注意力。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護來保護可能無法申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以獲得或執行專利的方法、我們產品和候選產品的任何其他要素，以及涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的產品開發過程(如製造和配方技術)。然而，商業祕密可能很難保護。如果我們採取的保護商業祕密的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來起訴第三方挪用任何商業祕密。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會嚴重影響我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，商業祕密保護並不阻止競爭對手獨立開發實質上相同的信息和技術，我們也不能保證我們的競爭對手不會獨立開發實質上相同的信息和技術。FDA，作為其透明度倡議的一部分，目前

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考慮是否在例行基礎上公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前還不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化(如果有的話)。

為了保護我們的商業祕密和其他機密信息，我們要求我們的員工、顧問、顧問和任何其他能夠獲得我們專有技術、信息或技術的第三方，例如，參與制定和製造我們的產品和候選產品的第三方，以及參與我們臨牀試驗的第三方，在他們與我們的關係開始時執行保密協議。這些協議要求這些員工、顧問、顧問等開發的所有機密信息，或我們在與他們的關係過程中向他們透露的所有機密信息都必須保密，不得向第三方披露。然而，我們不能保證，即使有這樣的保密協議，我們的商業祕密和其他機密的專有信息也不會被泄露。在未經授權使用或泄露我們的商業祕密的情況下，可能沒有足夠的補救措施。此外，在某些情況下，這些保密協議可能與我們的員工、顧問或顧問以前有僱傭或諮詢關係的第三方的權利衝突或受其約束。如果我們的員工、顧問或顧問在為我們工作時使用第三方擁有的任何知識產權，則可能會就任何相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。如果我們不能防止未經授權向第三方泄露我們的商業祕密，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

美國專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是獲得和執行專利。在製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。此外，美國最高法院最近的裁決要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。

對於我們的美國專利和包含在2013年3月16日之前無權享有優先權的權利要求的專利申請，專利法中存在更大程度的不確定性。2011年9月，“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“美國發明法”(AIA)簽署成為法律。AIA包括對美國專利法的一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，還可能影響專利訴訟。目前還不清楚友邦保險還會對我們的業務運營產生什麼(如果有的話)影響。此外，友邦保險及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

AIA引入的一項重要變化是，自2013年3月16日起，美國轉變為在要求同一發明的不同方提交兩份或更多專利申請時，決定應授予哪一方專利的“先到案”制度。因此，在2013年3月16日之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在發明由第三方製造之前就已經做出了該發明。這就要求我們瞭解從發明到專利申請的時間。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(I)提交與我們的產品或候選產品相關的專利申請或(Ii)發明我們的專利或專利申請中聲稱的任何發明的公司。

AIA引入的其他一些變化包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，併為第三方提供在USPTO挑戰任何已頒發專利的機會。

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這適用於我們所有的美國專利，甚至包括那些在2013年3月16日之前頒發的專利。由於與美國聯邦法院宣佈專利主張無效所需的證據標準相比，美國專利商標局訴訟中的證據標準較低，第三方可能會在美國專利商標局的訴訟中提供足夠的證據，足以裁定權利要求無效，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交，也不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果第三方首先在地區法院訴訟中提出質疑，這些權利主張不會無效。

根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的任何專利的能力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利起訴過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。任何已頒發的專利和/或未決專利申請的定期維護費和各種其他政府費用應在專利或專利申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師來支付這些費用。雖然有時可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式補救疏忽，但在許多情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在許多情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。如果我們不能保持針對我們的產品或候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家提交和起訴專利申請以及保護我們的產品和候選產品的專利將是昂貴得令人望而卻步的。在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求可能有所不同。例如，中國對專利性的要求很高，特別要求對聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但對侵權活動的執法力度並不充分。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利和其他知識產權保護，特別是與藥品有關的專利保護，這可能使我們很難阻止在這些國家普遍侵犯我們的專利或銷售侵犯我們專有權的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發放的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，歐洲的某些國家和包括印度和中國在內的某些其他國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家，如果我們的專利被侵犯，或者如果我們被迫向第三方授予專利許可證，我們的補救措施可能有限，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能是

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不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。最後，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。

第三方聲稱侵犯知識產權可能會對我們的業務產生不利影響。

我們的商業成功在一定程度上有賴於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利，例如競爭對手的專利和專有權利。我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方(包括我們的競爭對手)擁有或控制的專利的指控。還有一些專利申請，由包括競爭對手在內的第三方所有，已經提交但沒有頒發，如果作為專利頒發，可能會對我們不利。在我們正在開發產品候選產品的OICE領域中，存在着大量的美國和國外已頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們與我們的產品或候選產品相關的活動可能會引起侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。我們不能向您保證我們的候選產品不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。我們可能沒有意識到已經頒發的專利，以及第三方，例如歐洲市場上的競爭對手，可能聲稱我們的候選產品侵犯了我們的專利。我們也有可能發現我們的候選產品侵犯了第三方擁有的專利，這些專利是我們知道的，但我們認為這些專利與我們的候選產品無關。

就侵犯或挪用我們的知識產權向我們提出索賠的第三方可以尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發我們的候選產品和將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。此外，如果對我們提起專利侵權訴訟，我們可能會被迫停止或推遲作為訴訟對象的候選產品的研究、開發、製造或銷售。不管任何第三方索賠的是非曲直，我們對此類索賠的辯護或我們可能採取的其他相關行動可能會導致我們產生大量費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果第三方對我們提出的侵權索賠獲得成功，我們可能需要(I)支付實質性損害賠償，包括三倍的損害賠償金和律師費(如果我們被發現故意侵犯第三方的專利)；(Ii)從第三方獲得一個或多個許可；(Iii)向第三方支付版税；和/或(Iv)重新設計任何侵權產品。重新設計任何侵權產品可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此外，我們無法預測是否會有任何所需的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。如果我們不能獲得許可，我們可能無法進一步開發我們的候選產品並將其商業化(如果獲得批准)，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，而且授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終, 如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。

從事訴訟的費用非常昂貴，特別是對於我們這樣規模的公司來説，而且非常耗時。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們擁有更多的財政資源。專利訴訟和其他訴訟也可能佔用大量的管理時間。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴和耗時的。

第三方可能會侵犯或盜用我們的知識產權，包括我們現有的專利、未來可能向我們頒發的專利或我們擁有許可證的許可人的專利。因此，我們可能會被要求提交侵權索賠，以阻止第三方侵權或未經授權的使用。此外，我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

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仿製藥製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。如果我們對此類仿製藥製造商提起侵權訴訟，該公司可能會質疑我們或我們的許可人專利的範圍、有效性或可執行性，要求我們和/或我們的許可人進行復雜、宂長且代價高昂的訴訟或其他訴訟。例如，如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，要求強制執行覆蓋我們候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。

此外，在美國國內外，已經有大量的訴訟和行政訴訟，包括在美國專利商標局的幹預和複審程序，或在不同外國司法管轄區的反對和其他類似程序，涉及製藥業的專利和其他知識產權。友邦保險引入了包括各方間審查和贈款後審查在內的程序。這些程序的實施給未來對我們的專利提出挑戰的可能性帶來了不確定性，包括對那些被我們的競爭對手視為阻礙其產品進入市場的專利的挑戰，以及這些挑戰的結果。

此類訴訟和行政訴訟可能導致撤銷我們的專利或修改我們的專利，使其不涵蓋我們的候選產品。它們還可能使我們未決的專利申請面臨無法發放或發行的風險，範圍有限或可能不足以涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。此外，我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術也有可能最終被法院或行政小組認定為影響索賠的有效性或可執行性，例如，如果優先權索賠被發現是不適當的。如果被告在無效和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

通過訴訟來強制執行我們或我們的許可人的知識產權是非常昂貴的，特別是對於像我們這樣規模的公司來説，這是非常耗時的。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟費用，因為我們擁有更多的財政資源。專利訴訟和其他訴訟也可能佔用大量的管理時間。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

此外，由於知識產權訴訟或行政訴訟需要披露大量資料，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，在訴訟或行政訴訟過程中，可能會公佈聆訊結果、動議或其他臨時程序或事態發展，或讓公眾查閲有關文件。如果投資者認為這些結果是負面的，我們普通股的市場價格可能會受到嚴重損害。

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雖然不涉及Otiprio或我們的任何候選產品的已頒發美國專利，但在2015年4月17日，我們提交了一份請求，要求在我們的一項美國待決申請與Auris Medical Holding AG(AURIS)控制的一項美國待決申請之間進行幹擾。2015年7月20日，我們收到美國專利商標局的通知，專利審判和上訴委員會(PTAB)宣佈幹擾我們的待決申請和Auris專利(2015年6月30日以美國專利號9,066,865發佈)。2017年1月26日，PTAB裁定，Otmey的所有專利主張和Auris的所有專利主張(除一項外)均不可申請專利。我們在2017年3月27日提交了上訴通知，其中我們要求聯邦巡迴法院推翻PTAB的裁決，即我們的權利主張不可申請專利，而Auris的單一權利主張是可申請專利的。2018年8月1日，聯邦巡迴法院同意我們的觀點，即PTAB在對Auris的裁決中犯了錯誤。法院推翻了PTAB對Otomy的判決，並將案件發回PTAB，要求PTAB作出有利於Otomy的判決。2019年3月11日，PTAB進入了Otmey的判決，取消了Auris專利。2020年4月24日，美國專利商標局發佈了我們待決申請的津貼通知，表明我們的所有索賠都被允許。2020年9月15日，這項未決申請被作為美國第10,772,828號專利頒發，該專利被轉讓給ALK，與出售與Otiprio相關的資產有關。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的任何協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們獲得了對我們的業務至關重要的知識產權。我們針對某些候選產品的部分專利組合是與UC共同開發並共同擁有的，UC通過獨家全球許可協議將其權利授權給我們。根據我們與UC的現有許可協議，我們有各種義務，包括開發和商業化盡職調查義務、專利起訴和維護義務，以及潛在開發里程碑付款、再許可收入付款和版税付款等財務義務。如果我們未能履行任何這些義務或以其他方式違反許可協議的其他條款，並且未能糾正此類違規行為，UC可能有權終止許可，或者在我們未能履行盡職調查義務的情況下，UC可以選擇將我們的獨家許可更改為非獨家許可。失去UC的許可將影響OTO-413的部分專利組合，以及我們可能開發的某些其他候選產品。雖然我們仍然可以繼續進行OTO-413和其他候選產品的開發和商業化(如果獲得批准)，但我們的競爭對手等第三方可以通過根據UC對這些專利的權利從UC獲得許可來進入市場。

此外，我們的OTO-313候選產品專利組合中的一部分是由Durect獨家授權的，該許可包括對Durect和INSERM共同擁有的專利的再許可。根據我們與杜雷特公司現有的許可協議，我們必須履行各種義務，包括開發和商業化盡職調查義務和商業推出前的進度報告義務，以及潛在的開發里程碑付款、再許可收入付款以及向杜雷特公司和INSERM支付特許權使用費等財務義務。如果我們未能履行盡職調查義務或以其他方式嚴重違反我們的許可協議，並且未能補救或糾正此類違約行為，Durect可能有權終止許可，或者在我們未能履行盡職調查義務的情況下，Durect可能會選擇將我們的獨家許可轉換為非獨家許可。特別是，失去Durect的許可將影響OTO-313專利組合的一部分，這可能會減少我們對OTO-313的專利覆蓋範圍，如果OTO-313被許可的專利覆蓋，我們可能會受到Durect的專利侵權指控。

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知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

雖然我們期望行使我們可以獲得的所有權利和補救措施，包括尋求糾正我們的任何違規行為，並以其他方式尋求維護我們在授權給我們的專利下的權利，但我們可能無法及時、以可接受的成本或根本無法做到這一點。一般來説，失去我們現有的任何一個許可證，或我們未來可能獲得的任何其他許可證，都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成實質性的損害。

我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還聘用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人、顧問和獨立承包商。雖然我們要求所有員工簽訂保密和專有信息協議，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式不當使用或披露這些第三方或其前僱主的機密或專有信息而受到索賠。此外，我們未來可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於顧問、獨立承包商或參與開發我們候選產品的其他人的義務衝突。我們還可能面臨前僱員、顧問、獨立承包商、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟，以對抗挑戰我們對機密和專有信息的權利和使用的這些和其他索賠。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去我們在這方面的權利。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

與政府監管相關的風險

我們的業務和產品受到政府的廣泛監管。

我們受到美國聯邦和州政府當局(主要是FDA、美國藥品監督管理局(DEA)、疾病控制與預防中心(CDC)、美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)及其各個機構以及州和外國監管機構)的廣泛、複雜、成本高昂和不斷變化的監管。不遵守所有適用的監管要求，包括根據聯邦食品、藥物和化粧品法(FFDCA)、公共衞生服務法和受控物質法等頒佈的要求，可能會使我們面臨經營限制和刑事起訴、罰款和其他紀律處分，包括制裁、警告信、產品扣押、召回、罰款、禁令、暫停、撤銷批准、返還、合同損害和/或未來被排除在Medicare和Medicaid計劃之外。在我們的產品獲得監管部門的批准或許可後，我們以及我們的直接和間接供應商仍需定期檢查我們的工廠和設施，審查生產流程，並對我們的產品進行測試，以確認我們符合所有適用的法規。監管檢查中的不利發現可能會導致實施風險評估和緩解策略(REMS)、項目、完成政府強制的臨牀試驗、與標籤、廣告、營銷和促銷相關的政府執法行動，以及管理cGMP的法規。

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監管部門的審批過程非常不確定，我們可能無法獲得監管部門對OTO-313、OTO-413、OTO-825或任何其他候選產品的商業化批准。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進出口、營銷和分銷受到美國和其他國家FDA和其他監管機構的廣泛監管，各國的監管規定各不相同。我們不被允許在美國銷售我們的候選產品，直到我們獲得FDA批准的NDA或BLA(視情況而定)。獲得監管機構對產品的批准可能是一個漫長、昂貴和不確定的過程。此外，如果不遵守FDA以及其他適用的美國和外國法規要求，我們可能會受到行政或司法制裁或其他行動，包括：

在獲得在美國或國外將候選產品商業化的批准之前，我們必須從嚴格控制的非臨牀研究和臨牀試驗中獲得大量證據，並使FDA或其他外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以有不同的解釋，非臨牀研究的不充分或不良結果可能會影響進行臨牀試驗的能力。我們的候選產品在過去曾受到臨牀擱置，我們不能向您保證我們的候選產品在未來不會受到新的臨牀擱置或重大延遲。

即使我們相信我們候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。給人類服用候選產品可能會產生不良的副作用，這可能會中斷、推遲或停止臨牀試驗，並導致FDA或其他監管機構拒絕批准任何或所有靶向適應症的候選產品。

監管部門的批准沒有保證，而且審批過程成本高昂，可能需要幾年時間。FDA在審批過程中也有很大的自由裁量權。儘管花費了大量的時間和費用，但失敗可能發生在任何階段，我們可能會遇到一些問題，導致我們放棄或重複臨牀試驗，或者進行額外的非臨牀研究和臨牀試驗。FDA批准所需的非臨牀研究和臨牀試驗的數量因候選產品、候選產品所針對的疾病或情況以及適用於任何特定候選產品的法規而異。FDA可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括以下原因：

如果OTO-313、OTO-413、OTO-825或任何其他候選產品在臨牀試驗中不能證明安全性和有效性，或者沒有獲得監管部門的批准，我們的業務和運營結果將受到實質性和不利的損害。

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如果我們的任何候選產品獲得監管批准，我們將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致鉅額額外費用，或者監管批准的限制或撤銷，如果我們未能遵守適用的監管要求，我們將受到懲罰。

如果獲得監管批准，我們的候選產品或任何批准的產品將接受FDA和/或非美國監管機構的持續監管審查。此外，我們的候選產品如果獲得批准，將受到廣泛和持續的監管要求，包括標籤和其他限制以及市場退出，如果我們未能遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。我們為候選產品獲得的任何監管批准也可能受到產品上市的批准適應症的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測產品安全性和有效性的監督要求。此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，該產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄都將受到廣泛和持續的法規要求的約束。這些要求包括迅速提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗繼續遵守cGMP和GCP。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商的流程出現問題，或未能遵守監管要求，可能會導致除其他事項外：

我們正在進行的監管要求也可能會不時改變，這可能會損害我們的商業化努力，或者使我們的商業化努力付出更高的代價。我們無法預測美國或其他國家未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務產生不利影響。

我們與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO和第三方付款人之間的關係，涉及我們當前和未來的業務活動，可能會受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、政府價格報告以及監管健康、個人和其他信息的信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨懲罰。

我們受到各種美國聯邦和州醫療法律的約束，包括那些旨在防止醫療欺詐和濫用的法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、提供、收受或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務，而這些商品、設施、物品或服務可根據聯邦醫療保險等聯邦醫療計劃全部或部分支付，以及以及免費或降價的項目和服務。許多州都有類似的法律，適用於他們的州醫療保健計劃以及私人付款人。

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聯邦虛假申報法(包括聯邦虛假申報法(FCA))和民事貨幣懲罰法對個人或實體進行處罰，除其他事項外，個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，或製作虛假記錄或聲明以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。除其他事項外，“邊境管制條例”已被用來檢控提出付款要求的人士和實體，而這些付款要求是不準確或有欺詐成分的、並非如聲稱所提供的服務，或並非醫療上必需的服務。FCA包括一項舉報人條款，允許個人代表聯邦政府提起訴訟，並分享成功索賠的部分追回。許多州也有類似的法律，適用於他們的州醫療保健計劃以及私人付款人。

此外，州和聯邦當局積極針對醫療技術和製藥公司，除其他外，指控它們違反了這些醫療欺詐和濫用法規，例如，基於與醫生簽訂的不當研究或諮詢合同和其他服務協議，依賴於批量定價的某些營銷安排，標籤外營銷計劃，以及其他不當的促銷做法。

經“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”(HITECH法案)修訂的1996年聯邦醫療保險攜帶和責任法案(HIPAA)及其實施條例(除其他事項外)規定，明知而故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與醫療福利、項目或服務的交付或支付相關的任何重大虛假陳述，均須承擔刑事責任。

此外，美國和國際法律法規可能會影響我們存儲和處理個人數據、使用某些供應商或服務提供商以及使用來自某些司法管轄區的個人數據的能力。由於全球隱私和數據保護格局正在快速發展，我們未來可能會受到新的、修訂的或現有的法律法規的影響或制約，包括隨着我們的業務繼續擴大或如果我們在其他司法管轄區開展業務。

例如，在美國，HIPAA在未經適當書面授權的情況下，對保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸施加了某些義務。同樣，《2018年加州消費者隱私法》(CCPA)於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州居民訪問和要求刪除其個人信息的權利，有權選擇不共享某些個人信息，以及有權獲得有關其個人信息是如何收集、使用和共享的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。儘管CCPA包括對某些臨牀試驗數據的豁免，但該法律可能會增加我們的合規成本，並可能增加我們在收集有關加州居民的其他個人信息方面的潛在責任。2020年11月，加利福尼亞州通過了加州隱私權法案(CPRA)，對CCPA進行了修訂和擴展。CCPA和CPRA可能會影響我們的業務活動，並説明我們的業務易受與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。CCPA引發了一波新的聯邦和州隱私立法提案，如果獲得通過，可能會增加我們的潛在責任，增加我們的合規成本，並對我們的業務產生不利影響。

多個外國司法管轄區，包括歐盟、其成員國、英國、日本和澳洲等，已通過法例和規例，增加或改變這些司法管轄區內有關收集、使用、披露和轉移個人個人資料的規定。此外，某些國家已經通過或正在考慮通過法律，要求當地數據常駐和/或限制數據的國際轉移。這些法律有可能增加合規成本、不合規風險和對不合規的懲罰。

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例如，歐盟健康數據的收集和使用受一般數據保護條例(GDPR)的監管。GDPR在某些條件下將歐盟數據保護法的地理範圍擴大到非歐盟實體，收緊了現有的歐盟數據保護原則，併為公司創造了新的義務，為個人創造了新的權利。GDPR下的指導、解釋和應用仍在發展中，可能會隨着時間的推移而變化。不遵守GDPR和歐盟成員國適用的國家數據保護法可能會導致鉅額罰款和其他行政處罰。GDPR可能會增加我們在我們控制和/或處理的個人數據方面的責任和責任，我們可能會被要求建立額外的機制，以確保遵守GDPR。這可能是繁重的，如果我們遵守GDPR或其他適用的歐盟法律和法規的努力不成功，可能會對我們在歐盟的業務產生不利影響。

GDPR引入了有關將個人數據轉移到歐洲經濟區(EEA)以外的義務。一家公司可以通過幾種方式順從地傳遞這類信息。2020年7月16日，歐盟法院(CJEU)宣佈自2016年開始實施的美國-歐盟隱私盾牌框架無效，該框架允許我們這樣的公司滿足某些歐洲法律要求，將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，並在依賴歐盟委員會批准的示範條款時對公司施加額外的義務。CJEU的這一決定可能會導致不同的EEA數據保護監管機構對從EEA流向美國的某些個人數據流量應用不同的標準，並要求對所採取的措施進行特別核實。美國-歐盟隱私保護框架的失效將要求我們採取額外措施，使受此決定影響的任何個人數據傳輸合法化。這可能會導致我們在歐盟的合規成本增加和業務受到限制。

從2015年批准Otiprio到2021年5月將其出售給ALK，我們的業務必須遵守根據ACA創建的聯邦醫生支付陽光法案下的聯邦透明度要求，該法案要求某些根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)可以付款的藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向CMS報告與支付和其他向醫生提供的價值轉移有關的信息(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、兒童健康保險計劃)以及關於醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益的信息。

如果我們的任何業務活動，包括但不限於我們與醫療保健提供者或付款人的關係，違反了前述任何法律以及可能適用於製藥業務的類似的州和外國法律法規，我們可能會面臨重大的行政、民事和/或刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。

此外，美國《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act)和類似的全球反賄賂法律一般禁止公司及其中間人以獲取或保留業務為目的，向非美國官員支付不當款項。我們不能向您保證，我們的內部控制政策和程序將保護我們免受員工、分銷商、合作伙伴、合作者或代理商的魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律，或對此類違規行為的指控，可能會導致罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。

58

美國或國外的立法或監管醫療改革可能會使我們更難獲得我們的候選產品或任何未來候選產品的監管許可或批准，並在獲得批准或批准後生產、營銷和分銷我們的產品。

美國國會或外國司法管轄區的政府不時起草和提交立法，這些立法可能會顯著改變監管受監管產品的批准或批准、製造和營銷或其報銷的法定條款。此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。此外，FDA或適用的外國監管機構經常會修改或重新解釋FDA或外國監管機構的法規和指南，其方式可能會對我們的業務和我們的候選產品產生重大影響。任何新法規或對現有法規的修訂或重新解釋都可能對我們的候選產品或任何未來候選產品施加額外成本或延長審核時間。我們無法確定法規、法規、法律解釋或政策的變化，以及如果頒佈、頒佈或採用，在未來可能會對我們的業務產生什麼影響。除其他事項外，這些變化可能需要：

其中每一項都可能需要大量的時間和成本，並可能對我們的業務和財務業績造成實質性的損害。此外，延遲收到或未能獲得任何未來產品的監管許可或批准將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

我們維持工傷保險，為員工因使用危險材料或其他工傷而受傷可能產生的費用和開支提供保險，保單限額我們認為對於處境相似的公司來説是慣常的，足以為我們提供可預見風險的保險。雖然我們維持這樣的保險，但這種保險可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

59

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這些違規行為可能會損害我們的業務。

我們遵守出口管制和進口法律及法規，包括“美國出口管理條例”、“美國海關條例”、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、經修訂的1977年“美國反海外腐敗法”、“美國聯邦法典”第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、“美國旅行法”、“美國愛國者法”、2010年英國“行賄法”以及我們活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。美國的經濟制裁和出口管制法律法規禁止向美國製裁目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。

我們可能會在美國境外聘請第三方進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們還與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工進行直接或間接的互動。我們可能要對任何未經授權的產品出口和再出口以及我們的員工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

與我國證券所有權相關的風險

我們普通股的價格一直是，現在是，可能繼續是高度不穩定的，這可能會使股東很難在需要的時候或以有吸引力的價格出售我們的普通股。

我們的股票目前在納斯達克全球精選市場交易，但我們不能保證未來我們能夠在納斯達克全球精選市場或任何其他交易所保持活躍的交易市場。此外，我們普通股的交易價格可能會有很大波動。這些價格波動可能會迅速而嚴重，可能會讓投資者幾乎沒有時間做出反應。無論我們的經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能嚴重損害我們普通股的市場價格。我們普通股市場價格的大幅下跌也可能使我們面臨證券集體訴訟。

一般的股票市場，特別是製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格一直並可能繼續高度波動，並可能受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括：

60

如果證券或行業分析師不繼續發表關於我們業務的研究報告或發表不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。雖然某些股票研究分析師目前負責我們的業務，但我們無法控制這些分析師或其報告中包含的內容和觀點，也無法控制是否有任何此類分析師將繼續跟蹤我們，或者是否有新的分析師將在任何給定的時間段內跟蹤我們。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們普通股的價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

在公開市場上大量出售我們的普通股，或者認為可能會發生這樣的出售，可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務做得很好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東在公開市場上大量出售我們的普通股，或者市場認為我們的股東打算出售大量普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。

如果我們在未來的融資中出售我們普通股的股票，股東可能會立即經歷稀釋，因此，我們普通股的市場價格可能會下降。

我們可能會不時以低於我們普通股當前交易價格的價格增發普通股。因此，我們的股東在購買以這樣的折扣價出售的普通股的任何股份後，將立即遭受稀釋。此外，當機會出現時，我們未來可能會進行融資或類似的安排，包括髮行債務證券、優先股或普通股。2018年9月，我們的S-3表格上架登記表被美國證券交易委員會宣佈生效。此外，2021年8月，我們向美國證券交易委員會提交了一份新的S-3表格擱置登記聲明，以取代2018年9月提交的擱置登記聲明，根據該聲明，我們可以不時提供債務證券、優先股、普通股和某些其他證券，總金額最高可達150,000,000美元。2020年7月，我們公開發售了17,275,000股普通股，其中包括承銷商充分行使購買額外股份的選擇權，我們出售了預先融資的認股權證，購買了400萬股

61

我們普通股的股份。2021年4月，我們公開發售了8,298,890股普通股，其中包括承銷商充分行使購買額外股份的選擇權，我們出售了預先融資的認股權證，購買了7,111,110股普通股。

2021年8月，我們根據與考恩公司的銷售協議條款提交了一份招股説明書附錄，與“在市場上”發行的股票有關，根據該協議，我們可能會以總計4000萬美元的價格出售普通股。如果我們將來增發普通股或可轉換為普通股的證券，我們的普通股股東將遭受額外的稀釋，因此，我們普通股的市場價格可能會下降。我們無法預測未來我們普通股的銷售會對我們普通股的市場價格產生什麼影響。此外，投資者可能會因行使我們已出售的預籌資權證而遭受進一步稀釋。

我們董事和高級管理人員的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足成功的第三方對我們的索賠，並可能減少我們的可用資金。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，我們將在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的董事和高級管理人員進行賠償。

此外，在特拉華州公司法第145條的允許下，我們修訂和重述的章程以及我們與董事和高級管理人員簽訂的賠償協議規定：

如果我們的任何董事或高級管理人員提出賠償要求，就會減少可用於我們業務的資金數額。

我們普通股的所有權集中在我們現有的主要股東身上，可能會有效地限制其他股東的投票權。

截至2021年12月31日，我們的高管、董事和目前持有5%或更多普通股的當前實益所有者實益持有我們已發行普通股的52%以上。因此，這些股東共同行動，可能會對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括選舉和罷免董事以及任何合併或其他重大公司交易。因此，這些股東可能會推遲或阻止控制權的變更，即使這樣的控制權變更將使我們的另一方受益。

62

股東。股權的高度集中可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，因為投資者認為可能存在或出現利益衝突。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能會阻止收購嘗試，並導致管理層固步自封，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

我們的公司註冊證書和章程中的某些條款可能會使第三方難以獲得或試圖收購我們公司的控制權，即使您和其他股東認為控制權的變更是有利的。例如，我們的董事會有權發行最多1000萬股優先股。我們的董事會可以確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而不需要我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會延遲或阻止控制權交易的變更。因此，我們普通股的市場價格以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東喪失表決權控制權。

我們的憲章文件包含其他可能具有反收購效力的條款，包括以下條款：

此外，我們必須遵守特拉華州公司法第203條的反收購條款，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。這些規定還可能阻止我們管理層的變動，或者限制某些投資者願意為我們的股票支付的價格。

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我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院將是我們和我們的股東之間幾乎所有爭議的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的爭議。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是下列事項的唯一和獨家論壇：

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

我們修訂和重述的附例進一步規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴訟理由的任何投訴的獨家論壇。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，應被視為已知悉並同意這些規定。法院是否會執行這些條款還存在不確定性，其他公司章程文件中類似選擇的法院條款的可執行性在法律程序中受到了挑戰。

法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行，如果法院發現我們修訂和重述的章程中的任何一項排他性論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格一直是不穩定的，而且可能會繼續波動，過去經歷過股票市場價格波動的公司曾受到證券集體訴訟的影響。這一風險與我們特別相關，因為生物技術公司近年來經歷了大幅的股價波動，我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額費用，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移開來，這可能會嚴重損害我們的業務。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

到目前為止，我們還沒有宣佈或支付普通股的現金紅利，我們也不打算在可預見的未來支付我們的股本紅利。宣佈股息取決於我們董事會的酌情決定權，並將取決於各種因素，包括我們的經營業績、財務狀況、未來前景以及我們董事會認為相關的任何其他因素。如果您在我們公司的投資需要股息收入，就不應該依賴於對我們公司的投資。我們目前打算保留我們未來的收益(如果有的話)，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。不能保證我們的股本會升值，甚至不能保證您購買股票時的價格不變。

64

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性來抵消未來應税收入或税款的能力可能會受到一定的限制。

截至2021年12月31日，我們的美國聯邦和州淨營業虧損結轉(NOL)分別約為4.367億美元和1.271億美元。在我們的聯邦NOL中，大約1.961億美元是在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的，因此不會過期。我們剩餘的美國聯邦和州NOL將從2030年開始在不同的年份到期，如果不利用的話。根據2017年頒佈的經CARE法案修改的立法，通常被稱為減税和就業法案(Tax Act)，我們的聯邦NOL在2017年12月31日之後的應税年度產生的扣除額將被限制在2020年12月31日之後的應税年度應納税所得額的80%。截至2021年12月31日，我們的聯邦和加州研發税收抵免結轉金額分別約為1340萬美元和650萬美元。如果不加以利用，聯邦研發税收抵免結轉將在2030年開始的不同年份到期。加州的研究學分將無限期延續下去。根據修訂後的1986年美國國税法第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，該公司使用變更前的聯邦NOL和其他變更前的税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後的收入和税收的能力可能會受到限制或取消。一般來説，如果“5%股東”在三年滾動期間的累計所有權變動超過50個百分點，就會發生“所有權變動”。類似的規則可能適用於州税法。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制使用淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。例如, 加利福尼亞州對加利福尼亞州淨營業虧損的可用性施加了限制，以抵消2019年之後至2023年之前開始的納税年度的應税收入。我們相信，我們在過去經歷了所有權變更，並相應減少了與NOL和研發税收抵免相關的遞延税項資產。我們正在完成一項截至2021年12月31日的所有權變更分析，這可能會導致我們使用NOL和其他税收資產來減少我們在實現盈利時賺取的應税收入淨額的應税淨額的能力受到很大限制，甚至被取消。如果確定我們在過去經歷了額外的所有權變更，或者如果我們由於未來的股票交易而經歷了一次或多次所有權變更，那麼我們使用NOL和其他税收資產減少我們在實現盈利時賺取的應税收入淨額的應税淨額的能力可能會受到進一步的限制。如果我們實現盈利，對使用我們的NOL和其他税收資產的能力的任何此類限制都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

制定税制改革政策可能會對我們的商業和財政狀況產生不利影響。

任何時候都可能頒佈新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税務法律、法規、規則、法規或條例可能會被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，《税法》對美國税法進行了許多重大修改。美國國税局(Internal Revenue Service)和其他税務機構未來對税法的指導可能會影響我們，税法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，CARE法案修改了税法的某些條款。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法或任何新頒佈的聯邦税收立法。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税淨資產的變現以及税法或未來改革立法下的費用扣除可能會對我們的遞延税資產的價值產生實質性影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續招致成本，我們的管理層一直並將繼續被要求投入大量時間實施新的合規舉措和公司治理做法，包括維持有效的財務報告內部控制制度。

作為一家在美國上市的上市公司，我們招致並將繼續招致鉅額的法律、會計和其他費用。此外，不斷變化的與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準，包括2002年的薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)和美國證券交易委員會(Standard Chartered Bank)以及納斯達克(Standard Chartered Bank)實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、法規和標準

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因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但如果我們不遵守，監管部門可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

作為美國的一家上市公司，根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，我們必須對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。我們還被要求提供一份年度管理報告，説明我們對財務報告的披露控制和程序的有效性。我們需要披露管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點，並且在我們不是非加速申報機構的任何時候，我們都需要提供一份聲明，説明我們的獨立註冊會計師事務所已經就我們的財務報告內部控制發表了意見。控制程序和其他程序旨在確保我們在提交給美國證券交易委員會的報告中要求披露的信息得到準確披露，並在美國證券交易委員會規則和表格指定的期限內進行記錄、處理、彙總和報告。

我們目前的控制以及我們開發的任何新控制可能會因為我們業務條件的變化或對這些政策或程序的遵守程度的惡化而變得不充分，並可能發現我們在財務報告內部控制方面的重大缺陷或重大弱點。我們可能會在控制的設計或操作上出錯，而所有內部控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，以確保控制系統的目標得以實現。因為所有控制系統都有固有的限制，所以不能絕對保證所有的控制問題都已經或將被檢測到。任何未能制定或維持有效控制或在實施過程中遇到任何困難都可能損害我們的經營結果，或導致我們無法履行我們的報告義務，並可能導致我們重述之前幾個時期的財務報表。任何未能實施和維護有效的財務報告內部控制的行為，也可能對我們定期管理評估的結果產生不利影響，這些評估是關於我們財務報告內部控制有效性的，這些評估要求包括在我們將提交給美國證券交易委員會的定期報告中。無效的披露控制和程序以及財務報告的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息和經營結果失去信心，這可能會導致市場的負面反應，並影響我們普通股的交易價格。

我們是一家“較小的報告公司”，而適用於較小的報告公司的披露要求的降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據交易法第12b-2條的定義，我們是一家“較小的報告公司”。只要我們仍然是一家“較小的報告公司”，我們就被允許並打算繼續依賴於適用於其他不是“較小的報告公司”的上市公司的某些披露要求的豁免。我們無法預測投資者是否會因為我們依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們普通股的交易市場可能會變得不那麼活躍，我們普通股的市場價格可能會降低或更加波動。

我們有廣泛的自由裁量權來使用我們的公開發行(包括我們的“在市場”發行)的淨收益，並且可能不會有效地使用它們。

我們擁有廣泛的自由裁量權，可以決定如何使用和投資我們的公開募股收益，包括我們與考恩公司的“市場”發行，我們可能會以股東不同意的方式使用或投資這些收益。因此，投資者將需要依賴我們對這些收益的使用情況的判斷，這些使用可能不會給我們的股東帶來有利的回報。此外，在淨收益使用之前，它們可能會被投資於不會產生顯著收益或可能會貶值的投資。

1B項。UNRESOLV教育署職員評論

沒有。

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項目2.P特性

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，我們在那裏租賃並佔用了大約62,000平方英尺的空間，我們相信這些空間足以滿足我們現有的需求。我們對這個設施的當前租期將於2027年9月到期。我們有權把這份租約再延長五年。

項目3.法律規定法律程序

我們可能會不時涉及各種索償，以及與我們的業務有關的索償法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能會對我們的業務產生重大不利影響的法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源分流等因素，訴訟都可能對我們產生不利影響。

項目4.地雷安全管理局安全披露

不適用。

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第二部分

項目5.註冊人普通股相關股票的市場KHOLDER Matters與發行人購買股權證券

普通股市場信息

2014年8月13日，我們的普通股開始在納斯達克全球精選市場交易，交易代碼為OTIC。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

紀錄持有人

2022年2月22日，我們普通股在Th的收盤價E納斯達克全球精選市場為2.02美元。截至2022年2月22日，有大約17個持有者我們普通股的記錄。實際股東人數大於登記在冊的股東人數，包括實益所有人，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的股東。登記在冊的股東人數也不包括其股票可能以信託形式持有或由其他實體持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈派息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況以及我們的董事會可能認為相關的其他因素，其中包括我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況和其他可能被我們的董事會認為相關的因素。

最近出售未註冊證券

除之前在Form 10-Q季度報告或當前Form 8-K報告中報告的以外，在本Form 10-K年度報告所涵蓋的期間內沒有出售未註冊證券。

收益的使用

沒有。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況和經營業績

您應該閲讀下面對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及本年度報告中其他地方的財務報表和相關附註(Form 10-K)。本討論包含基於當前預期的前瞻性陳述，涉及風險和不確定性。由於各種因素的影響，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，這些因素包括在題為“風險因素”的章節和本年度報告10-K表格的其他部分中討論的那些因素。

概述

我們是一家致力於神經病學創新療法開發的生物製藥公司。我們率先將藥物輸送技術應用到耳朵上，並正在利用這一專業知識和專有地位開發產品，以實現單一地方政府持續的藥物暴露。我們目前的主要重點是在我們廣泛的渠道中推進三個項目：OTO-313治療耳鳴的第二階段；OTO-413治療聽力損失的2a階段；以及OTO-825，一種治療先天性聽力損失的基因療法，用於研究新藥(IND)使能活動。此外，我們正在進行用於耳保護的OTO-510和用於嚴重聽力損失的OTO-6XX的臨牀前開發。根據我們委託的一份外部市場報告，我們估計，美國大約有2800萬人患有中度到重度耳鳴或聽力損失。

OTO-313是Gacyclidine的持續暴露配方，Gacyclidine是一種有效和選擇性的NMDA受體拮抗劑，正在開發中，用於治療耳鳴。2020年7月，我們宣佈了OTO-313在至少中度嚴重的持續性耳鳴患者中進行的1/2期臨牀試驗的陽性頂線結果。我們已經完成了OTO-313第二階段臨牀試驗的登記，預計2022年年中將有主要結果。我們還開始對更高劑量和雙邊劑量的OTO-313進行臨牀安全性評估，預計2022年下半年會有主要結果。如果呈陽性，我們預計這些臨牀數據將支持與FDA的第二階段結束會議，併為計劃於2023年上半年開始的OTO-313第三階段臨牀計劃的設計提供信息。

OTO-413是一種BDNF的持續暴露配方，正在開發中，用於治療聽力損失。2020年12月，我們宣佈了OTO-413通過多項噪聲中語音聽力測試進行的1/2期臨牀試驗的正面結果。我們已經完成了OTO-413 2a階段隊列的註冊，預計2022年第二季度初會有最好的結果。此外，我們已經開始註冊，以評估更高劑量的OTO-413，預計2022年下半年會有最好的結果。根據2a期隊列和更高劑量評估的結果，我們計劃在2022年底之前啟動一項全面劑量範圍的2期療效試驗。

OTO-825是一種針對GJB2基因突變的基因療法，GJB2基因是導致先天性聽力損失的最常見原因。OTO-825的臨牀前概念驗證結果表明，單次使用OTO-825可以挽救兩種臨牀前模型中的聽力損失和耳蝸損傷，這兩種模型代表了GJB2缺乏導致的一系列聽力損失。我們已經完成了與FDA的IND前會議，該會議提供了關於非臨牀研究設計、生產要求和臨牀試驗考慮的指導。根據這些反饋，我們已經啟動了支持IND的活動，我們預計這些活動將支持2023年上半年提交IND申請。

OTO-510是臨牀前開發的一種候選產品，用於預防順鉑引起的聽力損失(CIHL)，這種聽力損失通常發生在接受這種化療藥物治療的患者中。與臨牀開發中的其他候選藥物相比，OTO-510已經在臨牀前研究中證明瞭更好的耳保護，並且正在研製中，以提供單次鼓室注射的持續暴露。OTO-510項目的目標是在不保護腫瘤的情況下保護聽力。

我們的OTO-6XX項目正在評估通過修復或再生聽覺毛細胞來治療嚴重聽力損失的方法。2020年7月，我們與Kyorin簽訂了獨家許可協議，為我們提供了開發、製造和商業化Kyorin用於該項目的新型化合物的全球獨家權利。

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我們的運營歷史有限。自2008年成立以來，我們一直致力於Otiprio的開發和商業化，開發OTIVIDEX和我們目前的候選產品，併為這些業務提供一般和行政支持。2020年7月，我們公開發售了17,275,000股普通股，其中包括承銷商充分行使購買額外股份的選擇權，在扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，我們出售了預先融資的認股權證，以6420萬美元的總淨收益購買4,000,000股普通股。2021年4月，我們公開發售了8,298,890股普通股，其中包括承銷商充分行使購買額外股份的選擇權，在扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，我們出售了預先融資的認股權證，以3220萬美元的總淨收益購買了7,111,110股普通股。截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資為7740萬美元，未償還本金債務餘額為1600萬美元。

我們從來沒有盈利過，截至2021年12月31日，我們的累計赤字為5.558億美元。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為5120萬美元、4470萬美元和4470萬美元。我們幾乎所有的淨虧損都來自與我們的臨牀試驗和產品開發活動相關的研究和開發費用、在美國市場推出Otiprio的商業化費用以及其他一般和行政費用。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續開發、尋求監管部門的批准，並在獲得批准的情況下將我們的候選產品商業化，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。在短期內，我們預計我們的支出將繼續大幅增長，因為我們：

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將足以為我們的運營提供至少12個月的資金，從本Form 10-K年度報告發布之日起算。當需要額外融資時，我們預計將通過公共或私人股本或債務融資或其他來源(如潛在的合作安排)尋求資金。我們可能無法以我們可以接受的條件籌集資金，或者根本不能。我們無法籌集資金可能會對我們的財務狀況和我們實施商業戰略的能力產生負面影響。

2008年11月，我們與加州大學(UC)的董事會簽訂了獨家許可協議。根據許可協議，UC授予我們獨家許可，授予他們與我們共同開發和共同擁有的用於治療人類耳科疾病的專利和應用程序的權利。根據許可協議，我們的財務義務包括每個許可產品最高270萬美元的開發和監管里程碑付款，其中Otiprio支付了190萬美元，OTIVIDEX支付了80萬美元，OTO-413支付了40萬美元，OTO-311支付了10萬美元(但對於任何孤立的指示產品，此類里程碑付款都會減少75%)，以及我們或我們的附屬公司對許可產品的淨銷售額支付的較低的個位數特許權使用費。此外，對於我們授予的每個分許可，我們有義務向UC支付所有版税的固定百分比，以及我們在此類分許可下收到的非版税分許可費用的浮動比例，該百分比取決於許可產品在分許可給該第三方時所處的開發階段。我們有權將一定數額的第三方版税、里程碑費用或再許可費用抵銷前述財務義務，前提是我們支付此類第三方版税或費用，以換取將許可產品商業化所需的知識產權。

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2013年4月，我們與DURECT Corporation(Durect)簽訂了獨家許可協議，這是我們與NeuroSystec Corporation附屬公司IncuMed LLC之間資產轉讓協議的一部分。根據這項許可協議，杜雷特公司授予我們獨家的、全球性的、有版税的許可，杜雷特公司有權使用我們的OTO-313候選產品的某些專利和應用，以及某些相關的專有技術。根據本許可協議和資產轉讓協議，我們有義務為第一個許可產品支付最高750萬美元的一次性里程碑付款。在許可產品商業化後，我們有義務向Durect支付我們或我們的關聯公司或再被許可人對許可產品的年淨銷售額支付的較低個位數的分級版税，並且我們有權從支付給Durect的此類版税中抵銷一定數額的第三方許可費或版税。此外，我們授予第三方的每個分許可都需要向Durect支付我們根據該分許可收到的所有非版税付款的較低的兩位數百分比。此外，我們還有義務代表Durect向國家聖何塞醫學研究院(INSERM)支付一筆較低的個位數特許權使用費，用於支付我們或我們的附屬公司或再被許可人在許可產品商業化後淨銷售額的較低個位數特許權使用費。前述對Durect的許可使用費支付義務將繼續按產品和國家/地區進行，直到涵蓋該許可產品的許可專利內的最後一項有效權利要求到期或被確定為無效為止，只要Durect從INSERM獲得的許可仍然有效，對INSERM的支付義務就會繼續。

鑑於新冠肺炎大流行的史無前例和不斷演變的性質，包括新變種的興起，大流行的進展和最終對我們商業運營的影響仍然存在重大不確定性。我們已經採取措施減輕新冠肺炎大流行對我們臨牀試驗的影響，包括制定流程，確保從登記患者那裏收集數據的完整性，以及支持網站招募患者的能力，以及其他活動。然而，我們不知道新冠肺炎大流行對我們的業務運營、我們的臨牀前計劃和臨牀試驗、醫療系統、我們的財務狀況或全球經濟造成的潛在未來延誤或影響的全部程度。

此外，由於新冠肺炎的流行，我們已採取措施保護我們員工和社區的健康和安全，總體上採取了與加利福尼亞州和相關地方政府的指令以及疾控中心的指導一致的政策。我們已經實施了各種安全協議，我們目前允許能夠遠程執行基本功能的員工在家工作，因為這被確定為符合我們的員工和我們所在的社區的最佳利益。

財務運營概述

運營費用

研發費用

我們的研發費用主要包括與我們候選產品的非臨牀和臨牀開發相關的成本。

我們的研發費用包括：

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我們將內部和第三方研發費用按發生的金額計入費用。

下表彙總了我們的研發費用(單位：千)：

我們預計，在可預見的未來，隨着我們通過各自的開發計劃推進我們的候選產品，我們的研究和開發費用將繼續大幅增加。進行獲得監管部門批准所需的非臨牀研究和臨牀試驗的過程既昂貴又耗時。我們可能永遠不會成功地讓我們的候選產品獲得監管部門的批准。成功的概率將受到許多因素的影響，包括非臨牀數據、臨牀數據、競爭、製造能力和商業可行性。我們負責我們項目的所有研發費用。

我們的每個臨牀開發項目的完成日期和完成成本可能會有很大差異，很難預測。因此，我們不能肯定地估計與開發我們的候選產品有關的成本。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀試驗結果、法規發展以及我們對每個當前或未來候選產品的商業潛力的持續評估，決定繼續實施哪些計劃和產品候選，以及向每個候選計劃和產品持續提供多少資金，以迴應正在進行的和未來的臨牀試驗結果、法規發展和我們對每個當前或未來候選產品的商業潛力的持續評估。我們未來可能需要籌集大量額外資金，以完成我們候選產品的開發，如果獲得批准，則將其商業化。我們未來可能會簽訂合作協議，以便進行臨牀試驗，並獲得監管部門對我們候選產品的批准，特別是在美國以外的市場。我們無法預測哪些計劃或候選產品可能會受到未來合作的影響，何時會確保這樣的安排(如果有的話)，以及這樣的安排會在多大程度上影響我們的發展計劃和總體資本需求。

由於以下原因，臨牀試驗的成本在計劃的生命週期內可能會有很大差異：

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銷售、一般和行政費用

我們的銷售、一般和行政費用主要包括與員工相關的費用，包括工資、福利、差旅和基於股票的薪酬費用，以及員工和顧問在執行、行政、財務和人力資源職能方面的其他相關成本。其他銷售、一般和行政費用包括研發中未計入的設施相關費用、起訴和維護我們的專利組合的相關費用和公司法律費用、上市公司活動所需的費用以及開展一般業務所需的基礎設施費用，以及Otiprio產品支持費用和支付給我們的共同推廣合作伙伴的利潤分享費，這些費用將從他們那裏收到的付款中扣除。

我們預計我們的銷售、一般和行政費用將非常可觀，因為我們支持候選產品的開發，而且我們產生了與保持遵守證券交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的審計、法律、監管和税務相關服務的持續費用、董事和高級管理人員的責任保險費以及與投資者關係相關的費用。

其他收入(費用)

其他收入(費用)主要包括現金和現金等價物以及與長期債務和融資租賃相關的短期投資和利息支出所賺取的利息收入。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制這些財務報表要求我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響我們財務報表中報告的資產、負債和費用金額以及或有資產和負債的披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和假設，包括與產品淨銷售額、應計費用和基於股票的薪酬相關的估計和假設。我們根據我們的歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)其他部分的財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。

臨牀試驗費用應計項目

我們估計我們根據與供應商、CRO和顧問的合同以及臨牀場地協議所承擔的與進行臨牀試驗相關的義務所產生的費用。這些合同的財務條款各不相同，可能導致付款流量與提供材料或服務的期限不匹配。

我們將臨牀試驗費用記錄在提供服務和付出努力的這段時間內。我們根據試驗的進展情況和試驗各方面的時間來累計這些費用。我們通過財務模型估算應計費用，同時考慮到與適用人員和外部服務提供商就試驗進展進行的討論。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與我們的估計不同，我們可能會調整我們的臨牀應計項目。我們估計應計費用截至

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每個資產負債表日期都是基於當時已知的事實和情況。我們的臨牀試驗收益取決於CRO和其他第三方供應商的準確報告。雖然我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的任何特定時期的金額過高或過低。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度中，我們對臨牀試驗應計費用的前期估計沒有進行實質性調整。

基於股票的薪酬

我們確認所有股票期權和其他基於股票的獎勵的公允價值的非現金費用。我們使用Black-Scholes-Merton期權估值模型計算股票期權的公允價值，使用單一期權獎勵法和直線歸因法計算股票期權的公允價值。對於股票期權和限制性股票單位授予，我們在每個股票期權或限制性股票單位的歸屬期間(通常在兩到四年之間)以直線基礎確認公允價值為費用。

近期會計公告

有關適用於本公司業務的最新會計聲明的説明，請參閲本年度報告(Form 10-K)第II部分第8項“財務報表”中的財務報表附註2。

其他信息

淨營業虧損與研發税收抵免結轉

截至2021年12月31日，美國聯邦和州的NOL分別約為4.367億美元和1.271億美元。在我們的聯邦NOL中，大約1.961億美元是在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的，因此不會過期。我們剩餘的美國聯邦和州NOL將從2030年開始在不同的年份到期，如果不利用的話。根據2017年頒佈的經CARE法案修改的通常被稱為減税和就業法案(Tax Act)的立法，我們在2017年12月31日之後的應税年度產生的聯邦NOL的扣除額將被限制在2020年12月31日之後的應税年度應納税所得額的80%。截至2021年12月31日，我們的聯邦和加州研發税收抵免結轉金額分別約為1340萬美元和650萬美元。如果不加以利用，聯邦研發税收抵免結轉將在2030年開始的不同年份到期。加州的研究學分將無限期延續下去。根據修訂後的1986年美國國税法第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，該公司使用變更前的聯邦NOL和其他變更前的税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後的收入和税收的能力可能會受到限制或取消。一般來説，如果“5%股東”在三年滾動期間的累計所有權變動超過50個百分點，就會發生“所有權變動”。類似的規則可能適用於州税法。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制使用淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。例如, 加利福尼亞州對加利福尼亞州淨營業虧損的可用性施加了限制，以抵消2019年之後至2023年之前開始的納税年度的應税收入。我們相信，我們在過去經歷了所有權變更，並相應減少了與NOL和研發税收抵免相關的遞延税項資產。我們正在完成一項截至2021年12月31日的所有權變更分析，這可能會導致我們使用NOL和其他税收資產來減少我們在實現盈利時賺取的應税收入淨額的應税淨額的能力受到很大限制，甚至被取消。如果確定我們在過去經歷了額外的所有權變更，或者如果我們由於未來的股票交易而經歷了一次或多次所有權變更，那麼我們使用NOL和其他税收資產減少我們在實現盈利時賺取的應税收入淨額的應税淨額的能力可能會受到進一步的限制。如果我們實現盈利，對使用我們的NOL和其他税收資產的能力的任何此類限制都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

截至2021年12月31日，我們對淨遞延税資產有全額估值津貼。

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降低報告要求

根據交易法第12b-2條的定義，我們是一家“較小的報告公司”。只要我們仍然是一家“較小的報告公司”，我們就被允許並打算繼續依賴於適用於其他不是“較小的報告公司”的上市公司的某些披露要求的豁免。此外，我們打算依賴我們作為非加速申報機構可獲得的某些豁免和降低的報告要求，包括與根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條就我們的財務報告內部控制系統提供審計師證明報告有關的那些豁免和減少的報告要求。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表列出了我們截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度經營業績的重要組成部分(單位：千)：

研發費用。研究和開發費用增加670萬美元的原因包括：(I)OTO-313臨牀試驗和開發費用淨增加940萬美元；(Ii)主要由於OTIVIDEX製造設備的減值，設施和其他運營費用增加120萬美元。研發費用的增加被OTIVIDEX成本減少390萬美元所抵消，這是由於在2021年初完成第三階段臨牀試驗後停止了開發活動。

銷售、一般和行政費用。銷售、一般和行政費用與去年同期持平。

利息收入。利息收入與去年同期持平。

利息支出。利息支出與去年同期持平。

截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比較

請參閲本公司“財務狀況和經營成果-經營成果管理討論與分析”中的“項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析”。《Form 10-K》2020年度報告以討論截至2020年12月31日的年度與截至2019年12月31日的年度的運營結果。

流動性與資本資源

自成立以來，我們的運營出現了重大虧損和負現金流。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為5.558億美元，預計在可預見的未來將繼續出現重大虧損。我們預計，在可預見的未來，我們的研發和銷售、一般和行政費用將繼續很高，因此，我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，我們可能通過一個或多個公共或私人股本或債務融資，或其他來源，如潛在的合作安排，獲得這些資金。然而，即使有額外的資本，也可能沒有足夠的金額或合理的條款可用。

截至2021年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資7740萬美元。我們主要通過出售和發行我們的股本證券、債務融資以及私募可贖回可轉換優先股和可轉換票據來為我們的運營提供資金。我們的主要合同義務包括設施租賃和定期貸款。

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下表彙總了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度的主要現金來源和用途(單位：千)：

經營活動。現金的主要用途是為我們的候選產品增加開發活動提供資金。我們希望在可預見的未來繼續使用現金開發我們的候選產品。

2021年，運營活動中使用的淨現金為4240萬美元，而2020年為3890萬美元。現金使用量增加的主要原因是營業虧損比上年同期增加。2020年，運營活動中使用的淨現金為3890萬美元，而2019年為3690萬美元。現金利用率增加的主要原因是，與上一年相比，應計費用減少。

投資活動。投資活動的主要現金來源是短期投資的到期日，投資活動的現金的主要用途是購買短期投資和資本支出。

2021年，投資活動提供的淨現金為5600萬美元，而2020年投資活動使用的淨現金為2020萬美元，2019年投資活動提供的淨現金為2830萬美元。與2020年相比，2021年投資活動提供的淨現金增加，主要是因為用於為運營提供資金的短期投資的淨到期日。與2019年相比，2020年用於投資活動的淨現金增加，主要是由於淨購買短期投資。

融資活動。融資活動提供的淨現金的主要來源是出售我們的股權證券的淨收益和債務的淨收益。

2021年，融資活動提供的淨現金為3310萬美元，而2020年和2019年分別為6470萬美元和20萬美元。2021年融資活動提供的淨現金包括與發行普通股和預融資認股權證相關的3220萬美元，貸款淨收益70萬美元，以及根據股票期權行使和我們的員工股票購買計劃發行的股票淨收益20萬美元。2020年融資活動提供的現金淨額包括與發行普通股和預融資認股權證相關的6420萬美元，以及根據股票期權行使和我們的員工股票購買計劃發行的股票淨收益50萬美元。2019年融資活動提供的淨現金包括通過行使股票期權和我們的員工股票購買計劃發行的股票淨收益20萬美元。

市場優惠計劃

2019年8月，我們與Cowen簽訂了一項銷售協議(Sales Agreement)，通過Cowen將擔任銷售代理或委託人的“市場”股權發行計劃，不時出售我們普通股的股票，總銷售收入最高可達4000萬美元。根據出售協議，我們設定出售股份的參數，包括將發行的股份數目或面值、要求出售的時間、任何一個交易日可出售的股份數目的限制，以及不得低於的最低售價。銷售協議規定，考恩公司的服務將有權獲得相當於根據銷售協議通過考恩公司出售的所有股票每股毛價3.0%的補償。銷售協議於發行及出售相當於銷售所得4,000萬元之配售股份時自動終止，並可於

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不是我們就是考恩，只要提前五天通知。吾等並無義務根據銷售協議出售任何股份，並可隨時暫停銷售協議項下的招股及要約。2021年8月，我們提交了一份招股説明書附錄，與“在市場上”發行的股票有關，根據該協議，我們可能會以總計4000萬美元的價格出售普通股，並與考恩簽訂了一項替代銷售協議，條款與銷售協議基本相似。截至2021年12月31日，我們沒有根據銷售協議出售任何股份。

定期貸款

牛津貸款

2018年12月31日(截止日期)，我們與牛津金融有限責任公司簽訂了貸款和擔保協議(貸款協議)。在2021年6月2日(新的截止日期)，我們簽訂了貸款協議第三修正案(第三修正案，與貸款協議一起，貸款協議)，對貸款協議進行了修訂。第三修正案被認為是一項修改。貸款協議規定了1,500萬美元的擔保定期貸款信貸安排(原始定期貸款)，而第三修正案規定了額外的100萬美元定期貸款(新定期貸款以及與原始定期貸款一起提供的定期貸款)。定期貸款的收益可用於營運資金和一般企業用途。我們有權在任何時候提前全部或部分償還原定期貸款，但需預付1.00%的預付費。根據第三修正案，我們有權在任何時候預付全部或部分定期貸款，如果在新成交日一週年或之前預付，預付費為3.00%，如果在新成交日一週年之後和新成交日兩週年或之前預付，預付費為2.00%，此後預付1.00%。定期貸款項下預付或償還的金額不得轉借。原來的定期貸款在截止日期全額提供資金，新的定期貸款在新的截止日期全額提供資金。根據第三修正案，原有定期貸款的到期日從2023年12月1日延長至2026年4月1日(到期日)，新定期貸款在到期日到期。我們支付了原始定期貸款的0.75%的融資費和成交日的慣例成交費，以及新成交日第三修正案的慣例成交費。

定期貸款的浮動利率等於5.25%和華爾街日報不時報道的最優惠利率中較大的一個，再加上3.75%(截至2021年12月31日，最低利率為9.0%)。定期貸款的利息每月拖欠一次。我們獲準在2022年2月1日之前只支付原定期限貸款的利息，然後在2023年12月1日到期前按月連續等額支付拖欠的本金和利息。根據第三修正案，我們被允許在2023年6月1日之前只支付定期貸款的利息，然後連續平等地每月支付拖欠的本金和利息，直到到期日。“第三修正案”還允許在實現某些里程碑的前提下，將只收利息的期限再延長12個月。定期貸款的未償還本金連同應計和未付利息在到期日到期。截至2021年12月31日，定期貸款的淨未償還餘額為1,600萬美元。

在償還或加速償還定期貸款時，應支付相當於定期貸款原始本金總額4.00%的最終付款費(最終付款費)。60萬美元的最後付款費用，以及與貸款協議相關的初始融資費和所有其他直接費用和成本，被確認為債務貼現。債務貼現按實際利息法在貸款協議期限內攤銷為利息支出。

我們在貸款協議下的義務以我們的幾乎所有資產為抵押，不包括知識產權，並受某些其他例外和限制的約束。

貸款協議包含習慣性的平權契約，包括關於遵守適用法律和法規、報告要求、繳納税款和其他義務以及維持保險的契約。此外，除某些例外情況外，貸款協議包含慣常的負面契約，限制我們的能力，包括出售資產、允許控制權變更(如果定期貸款得不到償還)、進行收購、招致債務、授予留置權、進行投資、支付股息或回購股票。在違約事件發生和持續期間，貸款人可以宣佈貸款協議項下所有未償還本金和應計未付利息立即到期和應付，將適用利率提高5.00%，並行使貸款協議規定的其他權利和補救措施。

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貸款協議及相關貸款文件。貸款協議下的違約事件包括拖欠款項、違反契諾或陳述和擔保、重大不利變化、某些破產事件、與某些其他債務的交叉違約，以及判決違約。

資金需求

我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，因為我們：(I)開發並尋求監管機構批准我們的候選產品OTO-313、OTO-413和OTO-825；以及(Ii)通過研發計劃開發OTO-510、OTO-6XX和其他候選產品。我們在開發新的治療產品時會受到所有風險的影響，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將足以為我們的運營提供至少12個月的資金，從本Form 10-K年度報告的日期起算。當需要額外融資時，我們預計我們將通過公共或私募股權或債務融資或其他來源(如潛在的合作安排)尋求資金。例如，2021年8月，我們向美國證券交易委員會提交了一份新的S-3表格擱置登記聲明，根據該聲明，我們可以不時提供債務證券、優先股、普通股和某些其他證券，總金額最高可達1.5億美元。2021年8月，我們在這樣的貨架登記聲明下提交了一份招股説明書補充材料，與“在市場上”的發行有關，根據這一發行，我們可能會以總計4000萬美元的價格出售普通股。額外資本可能沒有足夠的金額或合理的條款可用，而且我們籌集額外資本的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化以及最近美國和全球信貸和金融市場因新冠肺炎大流行而中斷和波動的不利影響。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品的開發或商業化。如果我們通過發行額外的債務或股權證券籌集更多資金，可能會導致我們現有股東的股權稀釋，固定支付義務增加，以及可能優先於我們普通股的證券的存在。如果我們欠了債, 我們可能會受制於限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的契約，例如我們承擔額外債務的能力受到限制，我們獲得、銷售或許可知識產權的能力受到限制，以及其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。我們達成的任何合作協議都可能在短期內提供資金，但會限制我們未來的潛在現金流和收入。上述任何一項都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們對我們的財政資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能會因多種因素而有所不同。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們現有的資本資源。未來資金需求的數額和時間，無論是近期還是長期，都將取決於許多因素，包括：

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如果我們因為資金不足而不能擴大業務或把握商機，我們的業務、財政狀況和經營業績可能會受到重大的不利影響。

第7A項。數量關於市場風險的定性和定量披露

作為交易法第12b-2條規定的“較小的報告公司”，我們不需要提供本項目所要求的信息。

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項目8.金融政治家TS

Otomy，Inc.

財務報表索引

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獨立註冊會計師報告艾瑞德會計師事務所

致Otmey，Inc.的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Otmey，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的資產負債表，截至2021年12月31日的三年中每一年的相關經營表、全面虧損、股東權益和現金流量，以及相關的附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的溝通不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過溝通下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

81

/s/ 安永律師事務所

自2010年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

2022年2月28日

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Otomy，Inc.

天平牀單

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

請參閲隨附的説明。

83

Otomy，Inc.

運營報表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

請參閲隨附的説明。

84

Otomy，Inc.

公司報表綜合損失

(單位：千)

請參閲隨附的説明。

85

Otomy，Inc.

斯托克的聲明老者權益

(單位為千，共享數據除外)