美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
表格10-K
(標記一)
☒
根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告

截至的財政年度2021年12月31日
或

☐
根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告

在由至至的過渡期內

委託文件編號：001-36829
火箭製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其約章)

特拉華州
  
04-3475813
(法團或組織的州或其他司法管轄區)
  
(美國國税局僱主身分證號碼)

錫達布魯克大道9號
克蘭伯裏, 新澤西州
  
08512
(主要行政辦公室地址)
  
(郵政編碼)

(609) 659-8001
(註冊人電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

每節課的標題
  交易代碼
註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值0.01美元
RCKT
納斯達克全球市場

根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐   不是 ☒

如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是 ☐   不是   ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規(本章232.405節)第405條規定需要提交的每個互動數據文件 。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的 報告公司還是新興成長型公司。見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速文件服務器
☒
加速文件管理器
☐
非加速文件服務器
☐
規模較小的報告公司
☐
新興成長型公司
☐
    

如果是新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則 。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性 是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所提交的。☒

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐不是☒

截至2021年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為$1.9十億美元，基於納斯達克全球市場報告的該日期的收盤價 。

截至2022年2月22日，有64,505,889 普通股，每股面值0.01美元，已發行。

引用成立為法團的文件

本年報10-K表格第III部分以參考方式併入註冊人2022年股東周年大會的最終委託書(“委託書”)中的信息(在本文提及具體章節的範圍內) 。委託書將在本年度報告以Form 10-K格式涵蓋的期限 結束後120天內提交給美國證券交易委員會(SEC)。

目錄

第一部分：
  
頁面
     
第1項。
業務
5
第1A項。
風險因素
31
1B項。
美國證券交易委員會評論懸而未決
63
第二項。
屬性
63
第三項。
法律訴訟
63
第四項。
煤礦安全信息披露
63
     
第二部分。
    
第五項。
註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場
63
第六項。
已保留
64
第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
64
第7A項。
關於市場風險的定量和定性披露
73
第八項。
財務報表和補充數據
73
第九項。
會計與財務信息披露的變更與分歧
 73
第9A項。
控制和程序
73
第9B項。
其他信息
74
項目9C。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
 74
     
第三部分
    
第10項。
董事、高管與公司治理
74
第11項。
高管薪酬
74
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜
75
第13項。
某些關係和相關交易，以及董事獨立性
75
第14項。
首席會計師費用及服務
75
     
第四部分
    
第15項。
展品、財務報表和附表
76
第16項。
表格10-K摘要
78
     
簽名
  
79
 
2
目錄
前瞻性陳述

本Form 10-K年度報告(“年度報告”)包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，以及假設，如果這些陳述從未實現或被證明是不正確的， 可能會導致我們的結果與此類前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。我們根據1995年“私人證券訴訟改革法”和其他聯邦證券法的安全港條款作出此類前瞻性陳述。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過 “預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將會”“或這些詞的否定或其他類似的 術語。這些前瞻性陳述包括但不限於有關以下方面的陳述：

 
•
聯邦、州和非美國監管要求，包括美國食品和藥物管理局(FDA)對我們當前或任何其他未來候選產品的監管；

•
向FDA提交監管文件的時間和我們向FDA提交監管文件的能力，以及獲得和維護FDA或其他監管機構對我們的候選產品的批准或其他行動的能力；

•
我們競爭對手的活動，包括關於競爭產品發佈時間、定價和折扣的決定；

•
我們的臨牀試驗的安全性和有效性結果以及用於批准我們的候選產品的其他必需測試是否提供數據，以保證臨牀試驗的進展、潛在的監管批准或進一步開發我們的任何候選產品 ；

•
我們開發、獲取和推進候選產品的能力、招募足夠數量的患者併成功完成臨牀研究的能力，以及我們在當前預期的時間範圍內申請並獲得監管機構批准此類候選產品的能力 ；

•
我們有能力為我們的候選產品和任何其他未來候選產品建立關鍵的協作和供應商關係；

•
我們有能力為我們的候選產品和任何其他未來候選產品建立關鍵的協作和供應商關係；

•
我們獲得更多業務、形成戰略聯盟或建立合資企業的能力，以及我們實現此類收購、聯盟或合資企業利益的能力；

•
我們成功開發和商業化我們可能獲得許可的任何技術或產品的能力；

•
由於製造困難而導致的意外延遲，包括我們AAV項目的直接製造能力的發展，以及監管環境中的任何供應限制或變化；我們 在我們當前或未來開展業務的非美國司法管轄區成功運營的能力，包括遵守適用的監管要求和法律；

•
與獲得和執行專利以保護我們的候選產品相關的不確定性，以及我們成功防禦不可預見的第三方侵權索賠的能力；

•
我們的業務和我們經營的市場的預期趨勢和挑戰；

•
自然災害和人為災害，包括新冠肺炎等流行病和其他不可抗力，可能會影響我們的運營、我們的合作伙伴和醫療保健行業的其他參與者的運營，並可能對我們的臨牀研究、臨牀前研究活動和藥品供應造成不利的 影響；

•
我們對資本需求的估計；以及

•
我們有能力獲得額外的融資，並在必要時籌集資金，為運營提供資金或尋求商機。

我們提醒您，上述列表可能不包含本年度報告中所作的所有前瞻性陳述。

本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性 和其他因素，這些因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致 實際結果與當前預期大不相同的因素包括第一部分第1A項中列出的因素。風險因素以及本年度報告中的其他部分。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴 這些前瞻性陳述。除非法律要求，否則我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

本年度報告還包含有關我們的行業、業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括有關這些市場的估計規模 以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定性和實際事件的影響， 或情況可能與此信息中反映的事件和情況有很大不同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究以及由市場研究公司和其他第三方準備的類似 數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得本行業、企業、市場和其他數據。除非另有説明，否則本年度報告中提及的“我們”、“我們”、“我們”或我們的“公司”和 類似術語均指火箭製藥公司。

3
目錄
與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，在評估我們的業務時，您應該意識到這一點。這些風險和不確定因素包括但不限於：

 
•
導致新冠肺炎的新型冠狀病毒SARS-CoV-2的爆發已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前和臨牀研究。
  •
如果我們不能獲得額外的資金來進行我們計劃的研發工作，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業開發工作。
  •
我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。
  •
我們可能會在臨牀試驗的開始、登記或完成方面遇到重大延誤，或者可能無法展示出令相關監管機構滿意的安全性和有效性，這可能會阻止我們 及時將我們當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)。
  •
如果我們很難招募到足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止計劃中的臨牀試驗，任何一種情況的發生都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
  •
我們正在進行的臨牀研究的初步或中期結果可能不代表這些研究完成後所取得的結果。此外，早期臨牀研究的成功可能並不代表後來的研究結果。

•
即使我們成功地完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門批准將候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄 。

•
我們的任何候選產品可能永遠不會在美國、歐盟或其他司法管轄區獲得批准，這將限制我們充分發揮市場潛力的能力。

•
我們的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，或被公眾認為不安全，這可能會推遲或阻止其進入臨牀試驗或監管審批，限制其商業潛力，或導致重大負面後果。

•
我們可能會遇到生產問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲，限制我們產品的供應，或者以其他方式損害我們的業務。

•
我們沒有製造經驗，也不能保證我們能成功製造產品。

•
我們能否成功開發我們的候選產品並將其商業化，將在很大程度上取決於所產生的藥物和相關治療費用的報銷資金是否可用。

•
即使獲得批准，我們也可能無法成功地將我們的候選產品商業化。

•
我們努力擴大更多候選產品的渠道可能不會成功。

•
我們主要關注的研發活動、臨牀測試和商業化的成功與否尚不確定。

•
我們預計將依賴第三方進行我們藥品生產、研究以及臨牀前和臨牀試驗的部分或全部方面，而這些第三方的表現可能並不令人滿意。

•
如果失去關鍵人員的服務或不能吸引關鍵人員，我們的業務可能會受到影響。

•
我們可能需要擴展我們的組織，在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

•
我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及可能損害我們業務的內幕交易。

•
考慮到我們在美國以外的商業關係，特別是歐盟，與國際業務相關的各種風險可能會損害我們的業務。

•
如果我們不能獲得並保持對產品和相關技術的充分專利保護，我們成功地將我們的產品商業化的能力可能會受到損害。

•
如果我們違反許可協議，可能會對我們的候選產品的商業化努力產生實質性的不利影響。

•
我們可能會因與專利和其他知識產權有關的訴訟或其他訴訟而招致鉅額費用，並且我們可能無法保護我們對我們技術的權利或使用我們的技術。

•
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位可能會受到損害。

•
如果我們不能獲得或保護與我們的候選產品相關的知識產權，我們就可能無法在我們的市場上有效地競爭。

•
RTW Investments，LP，我們最大的股東，可能有能力對提交給股東審批的事項產生重大影響。

上述風險因素摘要應與下文和本年度報告中列出的其他信息(包括我們的合併 財務報表和相關説明)以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的完整風險因素一起閲讀。如果實際發生任何此類風險和不確定性，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果可能會受到重大影響 並受到不利影響。以上總結或在本年度報告其他地方完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或認為無關緊要的其他風險和不確定性 也可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

4
目錄
第一部分

第1項。
業務

概述

我們是一家臨牀階段、多平臺的生物技術公司，專注於開發第一種、唯一的和同類中最好的基因療法，具有直接的靶向作用機制和明確的臨牀 終點，用於治療罕見和毀滅性的疾病。我們有三個臨牀階段離體慢病毒載體(“LVV”)程序。這些項目包括針對範可尼貧血(FA)的計劃，Fanconi貧血是骨髓中的一種基因缺陷，它減少了血細胞的產生或促進了有缺陷血細胞的產生，白細胞粘附缺陷-I(LAD-I”)和丙酮酸激酶缺乏症(“PKD”)，後者是一種罕見的紅細胞常染色體隱性遺傳病，可導致慢性非球形溶血性貧血。其中，第二階段FA計劃和第一階段/第二階段LAD-I計劃都在美國註冊 學習。和歐洲(“歐盟”)。另外，在美國，我們有一個臨牀階段體內腺相關病毒(“AAV”)計劃用於治療達農病，這是一種多器官溶酶體相關疾病，可導致因心力衰竭而過早死亡。針對不太常見的FA亞型C和G的基因治療計劃的額外發現工作正在進行中。根據版税許可協議，我們擁有所有 候選產品的全球商業化和開發權。

從2021年12月起，決定不再進行火箭贊助的RP-L401的臨牀評估；該計劃將退還給學術創新者。雖然我們相信基因治療對患有這種疾病的患者可能是有益的，但基於令人信服的臨牀數據和 在兒童和青年時期這些嚴重疾病的治療進展的潛力，我們選擇將可用的資源集中在RP-A501、RP-L102、RP-L201和RP-L301的進展上。

基因治療概述

基因是由脱氧核糖核酸(“DNA”)序列組成的，脱氧核糖核酸編碼的蛋白質在所有活着的有機體中執行廣泛的生理功能。雖然基因代代相傳，但在這個過程中可能會發生基因變化，也就是所謂的突變。這些變化可能導致蛋白質產生不足或產生功能降低或異常的改變蛋白質，進而導致疾病。

基因治療是一種治療方法，將分離的基因序列或DNA片段應用於患者，最常見的目的是治療由 基因突變引起的遺傳病。目前許多遺傳性疾病的現有治療方法集中在大蛋白或酶的應用上，通常只針對疾病的症狀。基因治療旨在通過將基因序列的功能性拷貝直接送入患者的細胞來解決缺失或功能失調的基因的致病效應，從而提供治癒遺傳病的潛力，而不是簡單地解決症狀。

我們正在使用改良的非致病性病毒來開發我們的基因療法。病毒特別適合作為運輸工具，因為它們擅長穿透細胞 並在細胞內運送遺傳物質。在創造我們的病毒傳遞工具時，病毒(致病)基因被移除，取而代之的是缺失或突變基因的功能性形式，這是導致患者遺傳性 疾病的原因。缺失或突變基因的功能性形式被稱為治療性基因，或“轉基因”。插入轉基因的過程被稱為“轉基因”。一旦通過用轉基因替換病毒基因來修飾病毒，這種修飾後的病毒就被稱為“病毒載體”。病毒載體將轉基因導入目標組織或器官(如患者骨髓內的細胞)。我們有兩種病毒載體在開發中，LVV和AAV。我們相信，我們基於LVV和AAV的計劃有可能為患者提供持久(長期)的顯著治療益處。

基因療法可以是兩種方式中的一種(1)離體(體外)，在這種情況下，患者的細胞被提取，載體在受控、安全的實驗室環境中被輸送到 這些細胞，然後將修改後的細胞重新注入患者體內，或者(2)體內(體內)，在這種情況下，載體被直接注射到患者體內，或者靜脈注射(“IV”)或直接注射到目標部位的特定組織中，目的是載體將轉基因運送到目標細胞。

我們相信，科學進步、臨牀進步以及對基因療法監管接受度的提高為推動基因療法產品的發展創造了一個充滿希望的環境，因為這些產品 旨在恢復細胞功能和改善臨牀結果，在許多情況下包括預防早期死亡。FDA近年來批准了幾種基因療法，這表明基因療法產品存在一條調控途徑。

5
目錄
基本術語。

下面列出的是在討論LVV和AAV基因療法時使用的某些關鍵術語和最佳值範圍的縮略索引。

術語
  
定義
  
最優範圍
   
LVV療法(造血障礙)
    
CD34+細胞
  
造血幹細胞(大多數CD34+細胞不是真正的幹細胞，但這仍然是臨牀上最有用的方法)
  
將取決於潛在的疾病，一般>100萬CD34+細胞/公斤。
         
向量拷貝數(VCN)
[產品]
  
每個輸注幹細胞的平均基因拷貝數(由DNA分析確定；這是一個平均值，而不是一個精確值)
  
在一些LVV臨牀研究中，0.5到2已經成為目標(通常認為最大值為5.0)
         
向量拷貝數(VCN)
[體內，後處理]
  
每個外周血細胞或骨髓細胞的平均基因拷貝數(由DNA分析確定；這是一個平均值，而不是一個精確值)
  
將取決於潛在的障礙，但許多障礙可能是可以糾正的體內VCNs
   
AAV療法
    
向量拷貝數(VCN)
[體內，後處理]
  
感興趣器官中每個細胞的平均基因拷貝數(由dna分析確定；這是一個平均值，而不是一個精確值)。
  
將取決於潛在的紊亂，但是活體VCNs
         

管道概述

下面的圖表顯示了Rocket公司LVV和AAV項目的當前開發階段和候選產品：

graphic

對這些條件的描述以及每種情況下的火箭計劃如下所示。

LVV節目。火箭基於LVV的計劃利用第三代自我滅活慢病毒載體來針對選定的罕見疾病。目前， 火箭公司正在開發LVV項目來治療FA、LAD-I和PKD。

AAV計劃.

達農病綜述

達能病(Danon disease，DD)是一種多器官溶酶體相關性疾病，可因心力衰竭導致早期死亡。DD是由溶酶體相關膜蛋白2 (“LAMP-2”)編碼基因突變引起的，LAMP-2是自噬的媒介。這種突變導致自噬空泡的積累，主要集中在心肌和骨骼肌中。男性患者經常需要心臟移植，通常在十幾歲或二十多歲時死於進行性心力衰竭 。除了嚴重的心肌病，其他與DD相關的表現包括骨骼肌無力、肝病和智力障礙。目前還沒有治療DD 的特效藥，通常用於治療充血性心力衰竭(CHF)的藥物被認為不能改變進展為終末期CHF。終末期充血性心力衰竭的患者可能會接受心臟移植，目前只有少數患者可以接受心臟移植，這與短期和長期的併發症有關，長期來看不能治癒這種疾病。RP-A501正在進行臨牀試驗，作為一種體內達農病的治療，據估計，在美國和歐盟有15,000到30,000名患者。

達農病基因治療的理論基礎

達農病是一種常染色體顯性、罕見的遺傳性疾病，以進行性心肌病為特徵，即使在心臟移植可用的情況下，這種疾病在男性中幾乎普遍是致命的 。達農病主要影響生命早期的男性，其特徵是缺乏LAMP2B在心臟和其他組織中表達。達農病的臨牀前模型已經證實，AAV介導的心臟轉導 導致重組的結果LAMP2B心功能的表達和改善。

6
目錄
我們目前有一個針對DD的腺相關病毒載體計劃，RP-A501。我們已經在RP-A501階段1臨牀試驗中治療了6名患者，該試驗入選成人和兒童男性DD 患者。這包括評估15歲或以上成人/老年青少年患者的低劑量(6.7e13基因組拷貝(Vg)/千克)的第一個隊列(n=3)，評估15歲或以上的成人/老年青少年患者的較高劑量(1.1e14 Vg/kg)的第二個隊列(n=2)，以及我們在兒科隊列中以低劑量水平(6.7e13Vg/kg；n=1)開始治療。

我們在2021年11月和2022年1月進行的RP-A501第一階段研究披露的數據包括三名患者接受6.7e13Vg/kg低劑量治療的安全性和臨牀活動結果，以及兩名接受較高劑量1.1e14 Vg/kg治療的患者的安全性和臨牀活動結果，以及最初的兒科患者(兒童隊列年齡為8-14歲)接受6.7e13Vg/kg低劑量治療的早期安全信息。

療效評估包括紐約心臟協會(NYHA)功能分類的評估，這是最常用的心力衰竭分類系統。NYHA II級是指患者表現出輕微的體力活動受限，休息時感覺舒適，普通體力活動會導致疲勞、心悸和/或呼吸困難。I類是指患者沒有表現出體力活動的限制，並且普通的體力活動不會導致過度疲勞、心悸和/或呼吸困難。腦鈉素(BNP)是一種以血液為基礎的評估指標，是心力衰竭的關鍵標誌物，對CHF和心肌病具有預後意義。其他療效 參數包括超聲心動圖測量心臟厚度，最顯著的是左心室後壁(LVPW)厚度，重要的是，通過免疫組化和Western blot測量LAMP2B基因的表達， 通過心內膜心肌活檢獲得。活檢的心臟組織也在電子顯微鏡上進行評估，以尋找DD相關組織紊亂的證據，包括自噬空泡的存在和肌原纖維結構的破壞，這些都是DD相關心肌損傷的特徵。

2021年11月和2022年1月，報告了正在進行的RP-A501第一階段試驗的數據，包括低劑量和高劑量隊列在15歲及以上患者中的療效參數，並進行了至少12個月的隨訪(n=5)。在密切監測免疫抑制並隨訪超過一年的3名患者(2名低劑量和1名高劑量)中，觀察到NYHA分級(從II級到I級)的改善，在1名沒有密切監測免疫抑制方案的低劑量患者中觀察到穩定。BNP是心力衰竭的一個關鍵標誌，在所有三名低劑量患者和一名高劑量患者中都觀察到了實質性的改善。在三名低劑量患者中，24個月、18個月和15個月的BNP分別比治療前基線下降了57%、79%和75%。在一名大劑量的患者中, 12個月時，BNP較治療前基線下降了67%。在密切監測免疫抑制(2個小劑量和1個大劑量)的患者中，超聲心動圖顯示12-18個月左心室後壁厚度改善(比治療前平均減少23%)，射血分數改善或穩定(平均比治療前增加20% )。嚴重的進行性室壁增厚是達能病肥厚型心肌病的特徵，也是男性患者早期死亡的主要原因。心導管檢查顯示，左心充盈壓改善或穩定的所有患者的心輸出量均保持正常。3名低劑量患者和1名高劑量患者在6分鐘步行試驗(6MWT)中表現出改善。一名低劑量患者從治療前的443米(米)改善到24個月時的467米。第二個小劑量患者在18個月時從治療前的405m改善到410m。第三個小劑量患者 在15個月時從治療前的427m改善到435m。一名大劑量患者在12個月時從治療前的436m改善到492m。免疫組織化學和免疫印跡顯示心肌LAMP2B基因持續表達，電鏡下可見心肌組織結構和空泡質量改善。通過免疫組織化學觀察到，在接受嚴密監測的免疫抑制方案的所有三名患者中，心臟LAMP2B基因持續表達。特指, 1例小劑量(6.7e13Vg/kg)的患者在12個月時LAMP2B基因表達為68%，另一例在9個月時為92%；1例大劑量(1.1e14 Vg/kg)的患者在12個月時LAMP2B基因的表達為100%。

接受高劑量隊列治療的其中一名患者出現進展性心力衰竭，並在治療後5個月接受了心臟移植。這名患者的病情比其他4名接受低劑量和高劑量治療的成人/老年青少年患者更嚴重，表現為治療前超聲心動圖上左心室射血分數降低(35%)和左心室充盈壓顯著升高。他的臨牀病程具有DD進展的特點。關於移植心臟基因轉導的評估總結如下：

移植的心臟
  •
對移植心臟的分析顯示，嚴重的纖維化符合晚期DD。

•
治療5個月後，移植心臟的心肌組織免疫組織化學顯示，LAMP2B蛋白在非纖維化心臟區域(包括心室和其他重要靶向區域)均100%表達。

7
目錄
RP-A501一般在6.7e13Vg/kg劑量水平或更低劑量時耐受性良好。所有觀察到的不良反應都是可逆的，沒有持久的後遺症。早期轉氨酶和肌酸激酶 升高恢復到基線水平或下降。在這個低劑量隊列中，沒有觀察到意外和嚴重的藥品相關不良事件或嚴重不良事件。最常見的不良事件主要是輕微的，與臨牀症狀無關，與治療後轉氨酶升高有關。在所有三個小劑量的患者中都觀察到轉氨酶和肌酸激酶的升高，並在治療後的頭一到兩個月內恢復到基線水平 。在這三名患者中也觀察到一過性和可逆性的血小板下降。這些變化在很大程度上是對皮質類固醇和其他免疫抑制療法的反應。所有患者都服用口服類固醇 以預防或減少潛在的免疫相關事件。皮質類固醇與DD相關骨骼肌病的一過性惡化有關，在停止類固醇治療後症狀消失。在較高劑量(1.1e14Vg/kg)的情況下，規定並實施額外的免疫抑制治療，以減輕與RP-A501相關的免疫反應。正如2020年12月披露的那樣，接受1.1e14Vg/kg劑量的兩名患者中，有一人比其他患者有更多的晚期心力衰竭，是迄今為止接受治療的最嚴重的患者(接受了最高的AAV9絕對劑量)。這位病人經歷了一個非持續性的, 被歸類為藥品相關的免疫相關事件 嚴重不良事件。這種血栓性微血管病變(TMA)事件(後來被重新分類為突發的意外嚴重不良反應(SUSAR))被認為可能是由於免疫介導的補體激活，導致可逆性血小板減少症和急性腎損傷，需要eculizumab和短暫的血液透析。這名患者在三週內恢復了正常的腎功能。(這一事件發生在同一名患者身上，在該患者中，RP-A501與臨牀穩定或改善無關，並且在治療5個月後需要心臟移植)。

移植後，該患者臨牀穩定，並報告治療前出現的基線骨骼肌病得到緩解。對移植心臟的分析如上所述 。值得注意的是，這名患者在治療時有更嚴重的心力衰竭；臨牀方案已經修改，排除了DD合併終末期CHF/心肌病的登記。2021年5月，在這一事件的細節被披露5個月後，在補體介導的TMA在其他系統性AAV項目中得到認可後，FDA將該研究置於臨牀擱置。為了迴應FDA的臨牀擱置，我們修改了試驗方案，以實現更明確的預防、早期識別和管理補體介導的不良事件的機制 。FDA於2021年8月16日解除了臨牀限制，並於2021年第四季度啟動了兒科隊列的劑量。

根據在低劑量隊列中觀察到的活性，為了減輕補體介導的TMA(在高劑量隊列中觀察到的安全性問題)，並與FDA達成一致，我們將重點放在 低劑量(6.7e13Vg/kg)上，在本試驗中我們將不再使用1.1e14Vg/kg或更高的劑量。已經實施了額外的安全措施，並將其反映在最新的試驗方案中。這些措施包括排除終末期心力衰竭患者 ，以及一種包含短暫B細胞和T細胞介導的抑制的改進免疫抑制方案，重點是防止補體激活，同時還允許較低的類固醇劑量和更早的類固醇縮減， 所有免疫抑制治療在治療後2-3個月停止。正如2022年1月宣佈的那樣，最初的兒科患者接受了RP-A501治療(6.7e13Vg/kg劑量水平)，沒有明顯的補體激活和穩定的血小板水平的證據；在RP-A501治療後的幾周內，患者的與DD相關的基線骨骼肌病沒有惡化。

範可尼貧血補充A組(FANCA)：

範可尼貧血概述

FA是一種罕見的危及生命的DNA修復障礙，通常由單個FA基因的突變引起。據估計，60%到70%的病例是由Fanconi-A(“FANCA”)基因突變引起的， 這是我們計劃的重點。FA會導致骨髓衰竭、發育異常、髓系白血病和其他惡性腫瘤，通常發生在生命的早期和幾十年。骨髓再生障礙性貧血是指骨髓不再產生任何或極少的紅細胞、白細胞和血小板，導致感染和出血，是FA早期發病率和死亡率的最常見原因，中位發病年齡在10歲之前。白血病是下一個最常見的死亡原因，最終發生在大約20%的患者的晚年。實體器官惡性腫瘤，如頭頸部癌症，也可能發生，儘管在生命的頭20到30年裏發病率較低。

雖然異基因(捐獻者介導的)造血幹細胞移植(“hsct”)是目前治療FA最常用的治療方法，它的改進帶來了更頻繁的血液學糾正，但hsct與急性和長期風險都有關，包括與移植相關的死亡率、移植物抗宿主病(“gvhd”)、異基因移植有時致命的副作用，其特徵是胃腸道疼痛、肝臟毒性和皮疹，以及增加。我們在FA的基因治療計劃旨在使用患者自己的幹細胞在生命的最初幾年進行毒性最小的血液學矯正。我們相信，一種廣泛適用的自體基因療法的發展可以對這些患者產生革命性的影響。

現代療法
 
異基因造血幹細胞移植可能對FA的血液學表現有療效，目前被認為是FA的標準治療方案。然而，造血幹細胞移植的侷限性在於，並非所有患者都有合適的供者，並且存在相關的短期死亡率和急性和慢性移植物抗宿主病(GVHD)合併造血幹細胞移植的可能性，特別是在沒有接受同胞人類白細胞抗原(“HLA”)相合供者的同種異體移植的患者中。由於感染、移植失敗和其他併發症，異基因造血幹細胞移植後100天的死亡率繼續保持在10%到15%之間。在歐洲血液和骨髓移植組織2013年發表的一篇論文中，對1972-2010年接受HSCT的795名FA患者進行了詳細的回顧性分析，其中19-36%的患者報告了2-4級急性移植物抗宿主病(GVHD)，16-20%的患者診斷為慢性移植物抗宿主病(GVHD)。
 
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目錄
造血幹細胞移植可能會增加FA患者繼發實體瘤惡性腫瘤的高風險，最明顯的是頭頸部鱗癌(SCCHN)。根據一個 系列數據的發現，與沒有接受移植的FA患者相比，HSCT與SCCHN風險增加4倍相關，癌症發生的年齡更早。在另一個較新但未發表的系列中，患移植物抗宿主病(GVHD)的HSCT患者SCCHN風險增加了30倍以上。
 
用於FA的其他療法包括雄激素、皮質類固醇和造血生長因子，儘管這些療法的益處對大多數患者來説是温和和短暫的。副作用也可能相當大。例如，雄激素包括陽性化、矮小、肝炎、肝腺瘤和肝細胞癌。

由於疾病的嚴重性和現有護理標準的侷限性，FA迫切需要額外的、毒性最小的療法，特別是如果這些療法可以與同種異體造血幹細胞移植相比減少短期和長期毒性的話。

FA基因治療的理論基礎
 
基因治療一直被認為是FA的一種引人注目的研究治療選擇，因為這種疾病的遺傳學基礎是特徵性的，並一直是臨牀前模型和幾項臨牀研究的研究主題 。除了每個患者疾病的單基因性質之外。我們相信有幾個關鍵因素將幫助我們的基因治療計劃進入下一代有希望的治療 ：

 
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造血幹細胞移植治療FA的血液學成分的能力證明瞭基因治療將在FA中起作用。。如果足夠數量的具有正確(非FA)基因的造血幹細胞(“HSC”)能夠移植到FA患者的骨髓中，FA的血液成分就可以被根除，包括骨髓衰竭和白血病的風險。我們相信，使用患者自己的基因校正的造血幹細胞進行基因治療也會以類似的方式起作用，但副作用可能比異基因移植產生的副作用更少，而且長期治療成本負擔更低。

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FA患者的嵌合體：在這種情況下，第二個突變能夠形成功能性FA蛋白，並導致血細胞計數穩定或糾正，在某些情況下，能夠使骨髓無衰竭存活數十年。嵌合體的發生是因為經過基因校正的FA莖 與未校正的FA細胞相比，祖細胞具有選擇性優勢；這一現象 已經證明，適度數量的基因校正的造血幹細胞可以用校正的(非FA)細胞重新填充患者的血液和骨髓。對所有已知的體細胞嵌合症病例的綜合回顧表明，骨髓衰竭和血液系統惡性腫瘤的風險降低有相關性。我們最初在西班牙馬德里進行的FANCOLEN-I基因治療研究結果也證明瞭這種選擇性優勢，在該研究中，患者在沒有任何化療條件的情況下接受了 基因校正的細胞；含有校正FA基因的血液和骨髓細胞的百分比隨着時間的推移而逐漸增加。這些增加伴隨着對DNA損傷劑具有抵抗力的細胞百分比的增加，這表明這些患者的血液和骨髓中的FA表型發生了逆轉。

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改進的載體設計、幹細胞選擇方法、細胞收穫和轉導程序有可能顯著提高自體基因治療細胞產品的質量；這些改進中的許多已經包括在我們的計劃中。。由於這些因素，我們認為 有可靠的潛力提供與同種異體移植相當的水平的疾病糾正，但沒有化療條件和與移植相關的額外副作用。例如，我們的學術夥伴使用的幹細胞選擇方法提高了CD34+細胞產量和純度，同時保留了精選的非CD34+細胞羣體，這可能是成功將基因校正的細胞植入骨髓所必需的。

火箭臨牀研究

我們合作伙伴正在進行的工作納入了國際FA工作組的建議，該工作組於2010年11月召開會議，目的是整合醫學和科學 研究結果並優化未來的基因治療臨牀研究設計，計劃旨在克服FA特有的基因治療挑戰。我們的合作伙伴已經展示了成功動員和獲取公認為成功治療所需的造血幹/祖細胞(“HSPC”)目標數量的能力。這是通過選擇較年輕的患者，並使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和plerixa動員藥物產品來實現的，這兩種藥物都是FDA批准的藥物，可以增加血液中循環的骨髓來源幹細胞的數量。對細胞處理的改進，例如減少了轉導時間要求、優化了轉導條件以及修改了HSPC選擇過程，也導致了細胞恢復和恢復的實質性改善。體內VCN。

我們FA試驗的臨牀和細胞處理部分的改進有望產生更強大和更容易識別的疾病逆轉。這些改進包括選擇更年輕的患者和鑑定血細胞計數譜，這些血細胞譜表明有足夠的幹細胞羣體能夠動員和植入足夠數量的幹細胞來逆轉這種疾病。

與大多數骨髓疾病中同種異體移植所需的高劑量細胞毒調節不同，我們的期望是，在FA中，經過基因校正的HSPC的選擇性生長優勢將使治療不需要調節劑來促進植入。

基因修正細胞的植入可能會降低骨髓衰竭的發生率。此外，基因校正的細胞可能會減少FA骨髓中的複製壓力， 這已越來越多地被認為是導致發展或骨髓衰竭或白血病的可能驅動因素。

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目錄
我們的每個基於LVV的程序都利用第三代自我失活的慢病毒載體來糾正患者造血幹細胞的缺陷，造血幹細胞是在骨髓中發現的能夠在患者一生中生成血細胞的細胞。造血幹細胞基因編碼的缺陷可能會導致嚴重的、可能危及生命的貧血，即患者的血液缺乏足夠的正常功能的紅細胞，無法將氧氣帶到全身。幹細胞缺陷還可能導致嚴重的、潛在危及生命的白細胞減少，導致感染易感性，以及導致血液凝結的血小板減少，這可能導致嚴重的、潛在危及生命的出血事件。FA患者的基因缺陷阻礙了骨髓中血細胞內基因和染色體的正常修復，這往往會導致急性髓系白血病(AML)(一種血癌)的發展，以及骨髓衰竭和先天性缺陷。一名FA患者的平均壽命估計為30至40歲。據估計，在美國和歐盟，FA的患病率總共約為4000名患者。根據在非條件患者身上看到的療效，現在認為美國和歐盟每年的潛在市場機會總共有400到500名患者。

我們目前有一個以FA為靶點的體外LVV程序，RP-L102。RP-L102是我們領先的基於慢病毒載體的程序，我們從西班牙馬德里一家領先的研究機構Centro de Investigaciones Energéticas， mediobientales y Tecnológicas(“CIEMAT”)那裏獲得了許可。RP-L102目前正在我們的第二階段註冊臨牀試驗中進行研究，這些臨牀試驗是在斯坦福大學醫學院(“Stanford”)、倫敦的明尼蘇達大學大奧蒙德街醫院(“GOSH”)和西班牙的嬰兒尼諾-耶穌醫院(“HNJ”)的權威和 治療醫學中心治療FA患者。該試驗預計將招募來自美國和歐盟的總共 名患者，其中第一名患者將於2019年12月在此第二階段試驗中接受治療。患者將接受一次RP-L102靜脈輸注，該輸液利用新鮮細胞和“過程B”，該過程包括改進的幹細胞富集過程、轉導增強劑以及商業級載體和最終藥物產品。

在治療後至少一年的時間點，骨髓幹細胞對DNA損傷劑絲裂黴素-C的耐藥性是我們正在進行的第二階段研究的主要終點。根據與FDA和EMA的協議，導致骨髓修復超過10%絲裂黴素-C耐藥閾值的植入可以支持上市申請的批准。

在2020年12月，我們提交了我們足協在第62屆會議上發佈的最新中期數據。發送美國血液學會(“ASH”) 年會。在ASH年會上公佈的FA數據來自截至2020年10月的9名接受治療的患者中的7名(登記的12名患者中)，這兩項研究都是針對FA的RP-L102的美國第一階段和全球第二階段研究 。這些研究中的患者接受了一次“過程B”RP-L102的靜脈輸注，該過程結合了一種改進的幹細胞富集過程、轉導增強劑以及商業級載體。來自這些 研究的初步數據支持“過程B”是對早期學術FA研究中使用的“過程A”的一致且可重複的改進。

7名患者有至少兩個月的隨訪數據，7名患者中有3名被隨訪了12個月或更長時間。由於患者使用的是基因治療產品，而不使用條件調節方案，數據顯示RP-L102一般耐受性良好，在輸液或後處理方面沒有重大的安全性問題。觀察到1例與藥物相關的嚴重不良事件--2級暫時性輸液相關反應 。在有隨訪數據的7名患者中，有5名患者觀察到了初步植入的證據，骨髓(BM)載體拷貝數(VCNs)從0.16到0.22(僅限長期隨訪)， 外周VCNs從0.01(2個月隨訪)到0.11(長期隨訪者)。在這些患者中，有5名患者有初步植入的證據，骨髓(BM)載體拷貝數(VCNs)從0.16到0.22(僅限長期隨訪)， 外周VCNs從0.01(隨訪2個月)到0.11(長期隨訪)。此外，隨訪超過12個月的三名患者中有兩名顯示植入增加、絲裂黴素C(“MMC”)抵抗和穩定的血細胞計數，這表明骨髓衰竭的進展已經停止。第三例隨訪超過12個月的患者感染了乙型流感治療後9個月導致進行性骨髓衰竭，該患者在18歲時接受了成功的骨髓移植。 治療後幾個月。

2021年5月，我們在第24屆美國基因和細胞治療學會(“ASGCT”)年會上公佈了陽性臨牀數據。ASGCT的 海報上公佈的1/2期試驗的初步數據來自9名兒科患者，並顯示在9名患者中至少有6名患者植入了越來越多的證據，其中包括2名隨訪至少15個月的患者和4名隨訪至少6個月的患者。RP-L102顯示出高度良好的耐受性，所有受試者都接受了無條件條件治療，且沒有異常增生的跡象。1例患者出現2級一過性輸液相關反應。

2021年12月，我們在美國血液學會(ASH)第63屆年會上公佈了令人鼓舞的臨牀數據。1/2期試驗的初步結果在ASH的海報上公佈，來自11名兒科患者，在8名隨訪至少12個月的患者中，至少有6名患者植入的證據越來越多，包括6名患者的骨髓前體細胞對絲裂黴素C(MMC)的抵抗率從16%-63%不等(FA患者的骨髓細胞對包括MMC在內的DNA損傷劑高度敏感；這種對DNA損傷的敏感性被認為介導了FA相關的骨髓衰竭和惡性腫瘤的易感性。除了骨髓造血細胞對MMC產生耐藥性外，7名患者中有6名在至少12個月的隨訪中觀察到持續的外周VCN水平。一名患者在治療後約9個月出現B型流感感染，並伴有進行性血液學衰竭，需要異基因造血幹細胞移植，治療成功；其餘患者未需輸血。RP-L102顯示出高度良好的耐受性，所有受試者都在沒有細胞毒性調節的情況下接受治療，也沒有異型增生的跡象。到目前為止，唯一與RP-L102相關的嚴重不良反應是1例患者出現2級暫時性輸液相關反應。

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目錄
白細胞粘附缺陷-I(LAD-I)：

LAD-I概述

LAD-I是一種罕見的常染色體隱性白細胞粘附和遷移疾病，由編碼β-2整合素成分CD18的ITGB2基因突變引起。CD18的缺失導致中性粒細胞(抗感染白細胞的一個亞羣)離開血管進入需要這些細胞來對抗感染的組織的能力受損。與許多罕見疾病的情況一樣，很難確認對發病率的準確估計；然而，迄今已報告了數百例病例。

大多數LAD-I患者被認為患有嚴重的這種疾病。在沒有接受異基因造血幹細胞移植的患者中，嚴重的LAD-I以復發、危及生命的感染和大量的嬰兒死亡率而聞名。據報道，在沒有同種異體HCST的情況下，嚴重LAD-I在兩歲時的死亡率為60%至75%。

現代療法

異基因造血幹細胞移植是唯一已知的治療方法，在最近的研究中存活率約為75%。LAD-I中的異基因造血幹細胞移植與頻繁的嚴重和慢性移植物抗宿主病(GVHD)以及隨後的高非細菌性感染(最明顯的是鉅細胞病毒(CMV)和其他病毒和系統性真菌感染)相關。

由於LAD-I是單個基因(ITGB2)突變的結果，我們正在開發基於LVV的RP-L201程序，以利用患者自己的HSPC實現潛在的療效治療，而不需要依賴於異基因造血幹細胞移植治療中所需的快速確定合適的供者。預計RP-L201的自體治療也將使這種危及生命的疾病得到徹底的糾正，與同種異體造血幹細胞移植相比，其短期和長期毒性都會降低。

LAD-I基因治療的理論基礎

我們認為，基因療法在LAD-I的治療中具有變革性作用有兩個關鍵原因：(1)有證據表明，即使是適度糾正 基因突變的表達，也能提高嚴重疾病患者的存活率；(2)轉導和細胞處理方面的持續和強有力的改善。值得注意的是，專利轉導協議目前產生的產品VCNs≥1和 轉導效率>50%。此外，在初步實驗中，加入兩種轉導增強劑中的任何一種，至少可以使產物VCN增加一倍。

我們相信，結合LAD-I中相對簡單的細胞獲取程序和臨牀影響所需的可能適度的CD18表達，RP-L201可以產生一種基因治療產品 ，其疾病分辨率可與異基因造血幹細胞移植相媲美，而且沒有嚴重的造血幹細胞移植相關的急性和慢性毒性。

火箭臨牀研究

我們目前有一個例如-針對LAD-I、RP-L201的活體程序。RP-L201是我們從CIEMAT獲得許可的臨牀項目。我們已與加州大學洛杉磯分校(UCLA)合作， 領導美國LAD-I項目的臨牀開發工作。加州大學洛杉磯分校及其ELI和Edythe BRoad再生醫學和幹細胞研究中心是LAD-I註冊臨牀試驗的主要美國臨牀研究中心，HNJ和GOSH分別是西班牙和倫敦的主要臨牀地點。這項研究獲得了加州再生醫學研究所(“CIRM”)650萬美元的CLIN2贈款，以支持LAD-I基因療法的臨牀開發。

到目前為止，RP-L201正在進行的開放標籤、單臂、1/2期註冊的臨牀試驗已經治療了4名嚴重的LAD-I患者，以評估RP-L201的安全性和耐受性。第一名患者於2019年第三季度在加州大學洛杉磯分校接受RP-L201治療。該研究的第一階段和第二階段的登記現已完成；9名患者在美國和歐洲的3個研究中心接受了RP-L102治療。

2021年12月，我們在第63屆ASH年會上提交了陽性臨牀數據。ASH口頭報告包括9名重症LAD-I患者中8名患者的初步數據，根據CD18表達低於2%的定義，這些患者在2021年11月8日接受RP-L201治療，數據截止日期為2021年11月8日。8例患者隨訪至少3個月，其中4例隨訪12個月或以上。 所有RP-L201輸液均耐受性良好，未見與藥物相關的嚴重不良事件報告。在所有8名可評估的患者中都觀察到了初步療效的證據。所有8名患者中性粒細胞CD18的表達均超過4-10%與成年期存活率相關的閾值，並與嚴重的LAD-I表型逆轉一致，其中6名患者獲得了至少6個月的隨訪。外周血液中的VCN水平一直很穩定，在每個基因組0.54-2.94個拷貝的範圍內。無患者在RP-L201術後造血重建後發生LAD-I相關感染需要住院治療。2022年1月公佈的其他更新包括第九名患者 在3個月時CD18表達達到61%，初步觀察到9名患者中的所有9名患者在RP-L102術後3至24個月的時間點均表現出26%至87%的CD18表達，每個患者在第3個月後CD18表達水平穩定。
 
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目錄
丙酮酸激酶缺乏症(PKD)：

PKD概述
 
紅細胞PKD是一種罕見的常染色體隱性疾病，由編碼紅細胞(RBC)糖酵解途徑組成部分的丙酮酸激酶L/R(PKLR)基因突變引起。PKD的特點是慢性非球形溶血性貧血，紅細胞不呈正常球形並被分解，導致向細胞輸送氧氣的能力降低，貧血的嚴重程度可從輕度(無症狀) 到 不等(無症狀 )。該疾病是一種罕見的常染色體隱性疾病，由編碼紅細胞糖酵解途徑的一種成分的丙酮酸激酶L/R(“PKLR”)基因突變引起。PKD的特點是慢性非球形溶血性貧血，紅細胞不呈正常球形，並被分解，導致向細胞輸送氧氣的能力下降，貧血的嚴重程度可從輕度(無症狀)兒童人羣是PKD患者中最常見和最嚴重的亞羣，PKD常導致脾腫大(脾臟異常增大)、黃疸和慢性鐵負荷，這可能是慢性溶血和用於治療該疾病的紅細胞輸注共同作用的結果。貧血嚴重程度的可變性被認為部分是由可能影響PKLR基因的大量不同突變引起的。據估計，美國和歐盟白人人口的發病率在每百萬人3.2至51例之間。業界估計，儘管缺乏FDA批准的分子靶向療法，但美國和歐盟至少已有2500例確診病例。市場研究表明，將基因療法應用於更廣泛的人羣可以將市場機會從每年約250名患者增加到500名患者。

現代療法

PKD的治療在很大程度上是支持性的，包括對需要頻繁輸血的患者進行紅細胞輸注和脾切除術。慢性紅細胞輸注可以緩解貧血癥狀，但會增加發病率，主要原因是鐵負荷過高，可能導致肝硬化和心肌病，後者是肝細胞喪失和肝臟不可逆轉的疤痕，心肌病是一種慢性心肌疾病，如果不努力治療，會導致心臟變得更大、更大、更笨重，但效率低下。鐵螯合作用通常被認為是抵消與慢性溶血和紅細胞輸注相關的鐵負荷所必需的。鐵螯合需要持續口服或注射 治療，通常持續患者一生，並與生活質量下降有關。

脾切除術可能對PKD有好處，通常會使血紅蛋白(“Hb”)水平升高1-2g/dL，並減少輸血需求。然而，一些患者並沒有從這一過程中受益，據估計，儘管脾切除，相當大比例的PKD患者仍然嚴重貧血或依賴輸血。脾切除術並不能消除溶血、鐵超載或鐵螯合的需要。它還增加了對嚴重細菌感染的易感性，並潛在地增加了其他PKD相關或其他併發症的風險，如靜脈血栓栓塞和再生障礙性或溶血性危象。

同種異體造血幹細胞移植已經成功地用於少數PKD患者，據報道，這種疾病的臨牀和實驗室特徵得到了糾正。儘管造血幹細胞移植在PKD中的報道 表明糾正造血幹細胞中的遺傳缺陷可能是治癒這種疾病的方法，但HSCT需要確定合適的HLA相合的供者，它與相當大的短期和長期併發症相關，包括移植相關的死亡，並且不被認為是PKD的標準護理。

PKD基因治療的理論基礎

PKLR雜合子突變的患者有50%的正常酶活性，並且表型正常。這表明，一種療法不一定要達到正常的酶水平才能有臨牀意義的效果。在移植了正常骨髓的受PKD影響的小鼠中，10%的正常骨髓足以恢復正常的紅細胞。我們進行了將健康小鼠的骨髓細胞移植到受PKD影響的小鼠體內的實驗，這些結果表明，骨髓矯正20%可能會顯著改善PKD，當骨髓基因矯正細胞的百分比在20%到40%之間時，可能會達到完全臨牀解決的目的。另一項研究表明，一隻受PKD影響的狗接受了離體儘管只有部分基因校正，但基因治療可以通過乳酸脱氫酶的正常化實現獨立於輸血。

現有的治療PKD的方法，如脾切除術，通常與血紅蛋白水平增加約1.5g/dL有關，並且不能改變與該疾病相關的潛在的鐵超載。正如上面提到的臨牀前研究所表明的，更重要的是，在隨後提供的初步臨牀結果中，涉及長期幹細胞和祖細胞的遺傳糾正的基因療法提供了更全面地改善血紅蛋白的潛力，同時伴隨着溶血和鐵超載的減少。近年來發表的自然史研究表明，大多數接受脾切除術的患者無法達到正常的血紅蛋白水平，因此，仍然需要有可能糾正這種疾病的潛在原因並與血紅蛋白校正達到或接近正常範圍相關的治療方法。

火箭臨牀研究

我們目前有一個例如-基於活體LVV的靶向PKD的程序，RP-L301。RP-L301是我們從CIEMAT獲得許可的臨牀階段計劃。2019年10月，啟動全球第一階段研究的RP-L301的IND獲得批准。該項目已被授予美國和EMA孤兒藥物疾病稱號。

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目錄
這項全球第一階段開放標籤、單臂臨牀試驗預計將在美國和歐洲招募6名成人和兒童PKD患者。該試驗將由三個隊列組成，以評估年輕兒科(8-11歲)、老年兒科(12-17歲)和成人人羣中的RP-L301。該試驗旨在評估RP-L301的安全性、耐受性和初步活性，初步安全性評估將在成人隊列中進行，然後再對兒科患者進行評估。斯坦福大學將作為成人和兒科患者在美國的領先網站，HNJ將作為歐洲兒科患者的領先網站，迪亞茲醫院(Hospital University Fundación Jiménez Díaz)將作為歐洲成人患者的領先網站。2020年7月，我們治療了RP-L301臨牀試驗中的第一位患者。

2021年12月，我們在第63屆ASH年會上提交了陽性臨牀數據。ASH海報展示包括兩名患有嚴重貧血和需要大量輸血的成年患者的初步數據，他們在2021年11月3日截止日期接受了治療。這些患者中的每一個都有廣泛的PKD相關疾病併發症，包括肝臟鐵負荷過高。兩名患者的血紅蛋白水平均有明顯改善，分別從7.4和7.0g/dL上升到12個月後的13.3g/dL和14.8g/dL；這代表着從嚴重的(Hb )開始好轉(Hb

嬰兒惡性骨化症(IMO)：

嬰幼兒惡性骨化症綜述

IMO是一種遺傳性疾病，其特徵是繼發於骨吸收受損的骨密度和骨量增加。在正常生長和發育過程中，小塊骨骼不斷被稱為破骨細胞的特殊細胞分解，然後再由稱為成骨細胞的細胞分解。在IMO中，分解骨骼的細胞(破骨細胞)不能正常工作，這會導致骨骼變厚，變得不那麼健康。未經治療的IMO 患者可能會遭受骨髓空間的壓縮，這會導致骨髓衰竭、貧血，並由於缺乏產生白細胞而增加感染風險。未經治療的IMO患者還可能遭受腦神經壓迫，腦神經在重要器官和大腦之間傳遞信號，導致失明、聽力損失和其他神經缺陷。

IMO代表了一組疾病的常染色體隱性、嚴重變種，其特徵是繼發於骨吸收受損的骨密度和骨量增加。IMO通常出現在生命的第一年，在沒有異基因造血幹細胞移植的情況下，在生命的第一個十年內會出現嚴重的表現，導致死亡，儘管造血幹細胞移植的結果迄今有限，而且值得注意的是頻繁的移植物衰竭、移植物抗宿主病(GVHD)和其他嚴重併發症。

大約50%的IMO是由TCIRG1基因突變引起的，導致細胞缺陷，從而阻止破骨細胞骨吸收。由於這一缺陷，骨骼生長明顯異常。據估計，在全球總人口中，每250,000-300,000人中就有1人發生海事組織，儘管發病率較高的特定地理區域包括哥斯達黎加、中東部分地區、俄羅斯丘瓦什共和國和瑞典北部的瓦斯特博滕省。

從2021年12月起，該公司決定不再進行火箭贊助的RP-L401臨牀評估；該計劃將退還給學術創新者。基於令人信服的臨牀數據和這些兒童和青少年嚴重疾病的治療進展潛力，該公司已選擇 將可用資源集中在RP-A501、RP-L102、RP-L201和RP-L301的進展上，以促進RP-A501、RP-L102、RP-L201和RP-L301的發展。

戰略

我們尋求通過潛在療效一流的基因療法的開發和商業化，為患有毀滅性、未得到充分治療的罕見兒科疾病的患者帶來希望和緩解。為了實現這些目標，我們打算髮展成為一家全面整合的生物技術公司。在近期和中期內，我們打算開發我們一流的候選產品，目標是具有 大量未滿足需求的破壞性疾病，開發專有的內部分析和製造能力，並繼續開始我們目前計劃的計劃的註冊試驗。從中長期來看，我們預計將提交首批生物製品 許可證申請(“BLAS”)，建立我們的基因治療平臺，並擴大我們的渠道，瞄準我們認為可能與我們的基因治療技術相兼容的更多適應症。此外，在此期間，我們 相信我們目前計劃的項目將有資格獲得FDA提供的加速審查優先審查券。我們組建了一支在細胞和基因治療、罕見疾病藥物開發和產品審批方面擁有專業知識的領導和研究團隊。

我們相信，我們的競爭優勢在於我們基於疾病的選擇方法，這是一個嚴格的過程，有明確的標準來識別目標疾病。我們相信，資產開發的這種 方法使我們作為一家基因治療公司脱穎而出，並有可能為我們提供先發優勢。

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知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和 捍衞專利權，無論是內部開發還是從第三方獲得許可。我們還依靠與我們的專有技術平臺相關的商業祕密和專有技術、持續的技術創新和許可內的機會來發展、加強和保持我們在基因治療領域的專有地位，這可能對我們的業務發展非常重要。此外，我們還打算依靠通過孤立的 藥物指定、數據獨佔、市場獨佔和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們 業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；保護和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口其未來產品的能力可能取決於我們在涵蓋這些活動的有效且可強制執行的專利或商業機密下擁有的權利的程度。對於許可的和公司所有的 知識產權，我們不能確保我們的任何待決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們現有的任何專利 或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。

我們開發和授權了大量專利和專利申請，並擁有與基因治療產品的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密 。我們的專有知識產權，包括專利和非專利知識產權，一般是針對基因表達載體和使用其進行基因治療的方法。截至2022年2月22日，我們的專利組合 包括與我們的候選產品和相關技術相關的自有和授權專利系列，下面將對此進行更全面的討論。

範可尼貧血

我們的Fanconi貧血計劃包括兩個獲得許可的專利家族。第一類包括在美國、歐洲、日本、中國和其他國家正在申請的專利和正在申請的申請，這些專利和申請涉及含有Fanconi貧血互補組基因的多核苷酸盒和表達載體組合物，以及使用這些載體在哺乳動物細胞中提供治療Fanconi貧血的基因療法的方法。此 應用程序由CIEMAT、CIBER、Fundacion Instituto de Investigacion Sanitaria Fundacion Jimenez Diaz(“FIISFJD”)和Fundacion Para la Investigacion Biomedica del Del Nino Jesse(“FIISFJD”)和Fundacion Para la Investigacion Biomedica del Hospital Del Nino Jesse獨家授權。我們預計，如果這一系列中的任何專利都已頒發，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將在2037年到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

第二個家族包括正在申請中的美國、日本和歐洲專利申請，該專利申請涉及一種用於造血幹細胞/祖細胞基因療法的便攜式平臺。該專利系列 由弗雷德·哈欽森癌症研究中心獨家授權。我們預計，此產品組合中的任何專利，如果已頒發，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將於2036年到期，且不會 進行任何專利期調整或延長。

丙酮酸激酶缺乏症(PKD)

我們的PKD專利組合包括在美國、歐盟、日本、中國和其他國家的一項正在申請中的專利申請，該申請涉及含有丙酮酸激酶基因的多核苷酸盒和表達載體組合物 ，以及使用此類載體在哺乳動物細胞中提供治療丙酮酸激酶缺乏症的基因療法的方法。此應用程序由CIEMAT、CIBER和FIISFJD獨家授權。我們預計，此產品組合中的任何 專利，如果已頒發，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將於2037年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

達農病

我們的達農病專利組合包括專有知識產權和加州大學聖地亞哥分校授權的專利系列，其中包括美國、歐洲、日本、中國和其他國家的專利申請，這些專利要求治療達農病。我們預計，如果該產品組合中的任何專利已頒發，並且支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，則在不進行任何專利期調整或延長的情況下，這些專利將於2037年到期。我們還擁有一項美國專利，並在歐盟、日本、中國和其他國家正在申請專利，聲稱是針對治療達能 病的基因治療載體；這項美國專利於2020年頒發。如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，從這些專利申請中提交的任何國家階段申請所產生的任何專利，預計將於2039年到期，無需任何專利期調整或延長。(br}如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，則這些專利將於2039年到期，無需任何專利期調整或延長。我們還提交了針對治療達能病的方法的臨時專利申請。如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，由此臨時專利 申請產生的任何專利預計將於2041年到期，無需任何專利期調整或延長。

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嬰幼兒惡性骨化症(IMO)

我們的IMO專利組合包括一項未決的PCT專利申請，該專利申請涉及一種用於轉導異基因造血幹細胞移植的慢病毒載體的製造方法。我們預計，從本PCT申請提交的任何國家階段申請產生的任何專利(如果已頒發)，如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，將於2040年到期，不會進行任何專利期調整或延長。

白細胞粘附缺陷(LAD-I)

我們的專利組合包括美國、歐盟、日本、中國和其他國家的未決專利申請，這些申請要求轉導同種異體造血幹細胞移植，這可能與我們的LAD-I 計劃相關。我們預計，這些專利申請產生的任何專利，如果頒發，如果支付了適當的維護、續簽、年金或其他政府費用，將於2039年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

我們的目標是繼續擴大其專利和專利申請組合，以保護我們的基因治療候選產品和製造工藝。我們可能會不時 評估對我們擁有或獨家許可的專利和專利申請組合進行再許可的機會，我們可能會不時簽訂此類許可。個別專利的期限取決於獲得專利的國家/地區的法律期限 。在我們申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時申請之日起20年。在美國，專利期限可以通過調整專利期限 來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利被最終放棄，而不是之前提交的專利，那麼專利期限可能會縮短。

涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可能符合延長專利期限的資格，這允許恢復美國專利的期限，以補償在FDA監管審查過程中丟失的專利期 。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許專利期在專利到期後最多延長五年。專利期延長的時間長短與藥物接受監管審查的時間長短有關。 一項專利有效期的延長不得超過自產品批准之日起總共14年的時間，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。此外，一項專利只能 延期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品進行延期。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋 批准藥物的專利期限。在可能的情況下，我們預計會根據臨牀試驗的時間長短和提交BLA所涉及的其他因素，為涵蓋我們的候選產品及其使用方法的專利申請延長專利期。

在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問和第三方簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們還試圖通過維護其辦公場所的物理安全以及其信息技術系統的物理和電子安全來保護我們的數據和商業祕密的完整性和機密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的 補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權， 可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

材料合同

與CIEMAT簽訂的許可協議

2016年3月，我們與CIEMAT、CIBER和FIISFJD(統稱為“CIEMAT”)簽訂了一項許可協議，授予我們僅在治療PKD領域與含有人PKLR基因的慢病毒載體有關的某些專利、訣竅和其他 知識產權的獨家權利。根據協議條款，我們有義務採取商業上合理的努力，以(A)開發並獲得 許可知識產權所涵蓋的一個或多個產品或過程的監管批准，將此類產品或過程引入商業市場，然後將其合理地提供給公眾(B)在監管批准後至少兩年內在至少一個國家開發或 將許可知識產權涵蓋的至少一種產品或過程商業化，(C)充分使用許可知識產權， 合乎道德和合法的態度。作為許可證的交換，我們有義務向CIEMAT支付預付款、基於涉及任何許可知識產權的產品或流程的淨銷售額的版税付款、開發和 監管里程碑付款，以及分許可收入付款。我們與CIEMAT合作，負責起訴和維護許可專利，費用由我們承擔。我們還負有與CIEMAT合作實施和保護 許可專利免受侵權和/或挑戰的首要責任。自許可協議生效之日起五年內, 我們有權優先許可對CIEMAT以市值獲得的許可知識產權的任何改進 。我們有義務許可(免費)CIEMAT對我們創造的許可知識產權進行任何改進，用於非商業用途。

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作為許可權的對價，我們向CIEMAT支付了初步許可費0.03萬歐元(約合0.03萬美元)，這筆費用作為研發(R&D) 成本支出。我們有義務在達到特定的開發和監管里程碑後，向CIEMAT支付總計高達140萬歐元(約合150萬美元)的里程碑式付款。對於PKD許可證涵蓋的任何商業化產品 ，我們有義務按淨銷售額支付低至中個位數百分比的版税(視具體調整而定)，由我們或我們的分許可人或附屬公司支付。如果我們與 從屬被許可人簽訂了再許可協議，在特定情況下，我們將有義務支付從此類從屬被許可人那裏收到的任何對價的一部分。

我們可以提前90天通知CIEMAT，隨時終止本協議。本許可證在本協議中定義的每個國家/地區的有效期限為 涵蓋該國家/地區的許可產品或過程的許可權，或直至每個國家/地區應為許可權獲得的任何額外法律保護結束為止。

2016年7月，我們與CIEMAT簽訂了一項許可協議，授予我們在全球範圍內與含有FA-A基因的慢病毒載體相關的某些專利、訣竅、數據和其他知識產權的獨家權利，這些專利、訣竅、數據和其他知識產權僅限於用於FA-A類型基因治療的VSV-G包裝整合成分慢病毒載體的人類治療用途領域。本許可證僅在徵得 CIEMAT的事先同意後方可再許可，不得無理扣留。根據協議條款，我們有義務採取商業上合理的努力，以(A)開發並獲得被許可知識產權所涵蓋的一個或多個產品或過程的監管批准，將此類產品或過程引入商業市場，然後將其合理地提供給公眾(B)在監管批准之後至少兩年內在至少一個國家開發或商業化至少一個被許可知識產權 所涵蓋的產品或過程，(C)以適當、合乎道德和合法的方式使用被許可知識產權。作為許可證的交換，我們有義務 向CIEMAT支付預付款、基於涉及任何許可知識產權的產品或流程的淨銷售額的版税付款、監管和融資里程碑付款以及分許可收入付款。我們與CIEMAT合作，負責 起訴和維護許可專利，費用由我們承擔。我們也有第一責任與CIEMAT合作，執行和保護許可專利不受侵權和/或挑戰的侵害和/或挑戰。自許可協議生效之日起 五年內, 我們有權優先許可對CIEMAT以市場價值獲得的許可知識產權的任何改進。我們有義務向CIEMAT許可(免費) 對我們創建的許可知識產權進行的任何改進用於非商業用途。

作為許可權的對價，我們向CIEMAT支付了10萬歐元(約合10萬美元)的預付許可費，這筆費用作為研發費用支出。我們有義務在達到指定的開發和監管里程碑後， 向CIEMAT支付總計500萬歐元(約合600萬美元)的里程碑付款。對於許可證涵蓋的任何商業化產品，我們或我們的分許可人或附屬公司有義務按淨銷售額支付個位數中位數百分比的版税(視具體調整而定)。如果我們與從屬被許可人簽訂了再許可協議，在特定情況下，我們將有義務支付 從該從屬被許可人那裏收到的任何對價的一部分。

我們可以提前90天通知CIEMAT，隨時終止本協議。許可證在本協議中定義的每個國家/地區的有效期為 ，只要該國家/地區存在涵蓋許可產品或過程的許可權，或直到每個國家/地區應為許可權獲得的任何額外法律保護結束為止。

LAD-I與CIEMAT和UCLB的許可協議
 
我們於2017年11月與CIEMAT和UCL Business PLC(“UCLB”)(統稱為“許可方”)簽訂了一項許可協議，從2017年9月起生效，授予我們在全球範圍內僅在治療LAD-I領域擁有與含有人類LAD-I基因的慢病毒載體有關的某些專利、訣竅和其他知識產權的獨家 權利。根據協議條款，我們有義務在商業上 做出合理努力，以(A)開發並獲得許可知識產權所涵蓋的一個或多個產品或過程的監管批准，將此類產品或過程引入商業市場，然後將其合理地 提供給公眾，(B)在監管批准後至少兩年內在至少一個國家開發或商業化至少一個被許可知識產權涵蓋的產品或過程，以及(C)充分、合乎道德和合法的態度。作為許可的交換，我們有義務向許可方支付預付款、基於產品淨銷售額 或涉及任何許可知識產權的流程 的中位數百分比的版税支付、開發和監管里程碑支付以及再許可收入支付。我們負責與許可方 合作，負責起訴和維護許可專利，費用由我們承擔。我們還負有與許可方合作，強制執行和保護許可專利不受侵權和/或挑戰的首要責任。自許可證協議生效之日起五年內 , 我們有權優先許可許可人以市場價值獲得的對許可知識產權的任何改進。我們有義務將我們創造的許可知識產權的任何改進 許可(免費)給許可方用於非商業用途。

作為許可權的對價，我們向許可方支付了初步許可費0.03萬歐元(約合40萬美元)，這筆費用作為研發費用支出。我們有義務 在實現指定的開發和監管里程碑後，向許可方支付總計高達140萬歐元(約合150萬美元)的款項。對於LAD-I許可證涵蓋的任何商業化產品，我們或我們的分許可人或附屬公司有義務按淨銷售額支付個位數中位數的版税，但需進行特定調整。如果我們與從屬被許可人簽訂了再許可協議，在特定情況下，我們將有義務支付 從該從屬被許可人那裏收到的任何對價的一部分。

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我們可以提前90天通知許可人，隨時終止本協議。本許可證在本協議中定義的每個 國家/地區的有效期內有效，只要存在涵蓋該國家/地區的許可產品或過程的許可權，或直到每個 國家/地區應為許可權獲得的任何額外法律保護結束為止。

與加州大學聖迭戈分校簽訂的達農病許可協議
 
2017年2月，我們與以加州大學聖地亞哥校區(“UCSD”)為代表的加州大學董事會簽訂了一項許可協議，根據該協議，UCSD向我們授予了治療溶酶體儲存疾病(包括達農病)的獨家、 可再許可的全球範圍內的某些知識產權許可。作為許可的交換，我們有義務支付預付款、某些臨牀和 商業里程碑付款、使用費支付(在許可知識產權範圍內的有效索賠所涵蓋的產品的淨銷售額上)、維護費和再許可收入支付。

前期許可費005萬美元已在2020年合併運營報表中支出為研發成本。我們有義務在達農病的治療達到特定的開發和監管里程碑後，向加州大學聖地亞哥分校支付總計高達150萬美元的里程碑式付款 。減少里程碑付款時間表適用於實現其他適應症的相同里程碑。對於協議涵蓋的任何 商業化產品，我們有義務按淨銷售額支付較低的個位數百分比版税，並可根據具體情況進行調整。如果我們與再被許可人簽訂了再許可協議，在特定情況下，我們將有義務 支付從該再被許可人那裏收到的任何對價的一部分。對於使用根據本 協議從UCSD獲得許可的知識產權開發產品，我們還必須遵守某些盡職調查里程碑。
 
與加州大學聖迭戈分校的許可協議期限是通過許可專利到期，其中一些專利仍處於待定申請階段。

Regenxbio，Inc.許可證
 
2018年11月19日，我們與Regenxbio Inc.(“RGNX”)簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了與RGNX的NAV AAV-9載體相關的所有美國專利和專利申請的獨家許可，用於通過體內使用AAV-9進行基因治療，提供任何已知的LAMP2轉基因異構體和LAMP2轉基因 異構體的所有可能組合(以下簡稱“字段”)，以及獨家授權(“選擇權”)該領域中另外兩個NAV AAV載體的所有美國專利和專利申請(每項專利均為一項“許可專利”，統稱為“許可專利”)。

考慮到根據許可協議授予我們的權利，我們向RGNX支付了700萬美元的預付款，這筆款項在2018年運營合併報表 中作為研發費用支出。如果我們行使購買額外載體的選擇權，每個額外載體將支付200萬美元的費用。許可協議規定，在許可使用費期限內，應支付給RGNX的許可使用費為包含許可專利的產品(“許可產品”)的淨銷售額 個位數的高至個位數的使用費。如果成功，我們將被要求在 在美國和歐盟實現指定的臨牀開發和監管里程碑時，向RGNX支付每種許可產品最高1300萬美元的里程碑式付款。此外，我們將支付從與 許可產品相關或以其他方式與許可產品相關的優先審查券收到的付款費用的20%。如果需要來自第三方的額外許可，這些版税義務將受到指定的減少。我們還必須向RGNX支付從再許可人那裏收到的所有非特許權使用費再許可收入(如果有)的一部分。我們 根據RGNX協議在2019年為第一位達能患者配藥時支付了100萬美元的許可費，這筆費用在2019年合併運營報表中計入研發成本。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，沒有實現額外的里程碑 或支付相關款項。

競爭

生物技術和製藥行業，包括基因治療領域，其特點是技術進步迅速，競爭激烈，對專利產品和新療法的重視程度很高。雖然我們相信我們的經驗和科學知識為它提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥和生物技術公司、新的市場進入者和新技術，以及來自學術機構、政府機構和私營和公共研究機構的競爭，這些機構未來可能會開發產品來治療我們流水線中 尚未構思的適應症。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與骨髓移植等現有療法以及未來可能出現的新療法展開競爭。我們相信，如果我們的候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是療效、安全性、便利性、價格、藥物經濟價值、耐受性和承保範圍的可用性，以及 政府當局和其他第三方付款人的足夠補償。此外，我們打算開發針對臨牀適應症的單一治療療法，以解決死亡率或高發病率問題，這將使我們有別於開發可能需要長期或重複治療的替代競爭性療法的潛在競爭對手。

其他處於早期階段的公司也可能通過與大型和成熟公司的合作安排進行競爭。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在開發基因療法的少數公司中。這些公司還與我們競爭，招聘和留住合格的科學和管理人員，建立 臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊，以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術。

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我們預計，隨着新藥和治療方式進入市場以及先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。如果我們的潛在競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失 。我們的潛在競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准。

製造業

我們的基因治療平臺有兩個主要部分：LVV載體和AAV載體的產生和靶細胞轉導過程，從而產生藥物產品。我們將於2022年在新澤西州克蘭伯裏的工廠開始生產GMP 。我們計劃與第三方製造商為我們的AAV項目補充我們自己的直接製造能力。對於我們的LVV項目，我們目前依賴第三方 製造商生產用於臨牀試驗的質粒、載體、細胞庫和最終藥物產品。根據適用的主服務和供應協議，我們與供應商在採購訂單的基礎上管理此類生產。我們 與這些製造商簽訂了長期協議。只要有可能，我們都會從多餘的、多種多樣的來源採購材料，以降低風險。如果我們現有的任何第三方供應商由於任何原因無法提供給我們，我們 相信有許多潛在的替代供應商，儘管我們可能會遇到尋找替代供應商的能力延遲。如果我們的候選產品已註冊，我們目前也沒有任何製造商業用品的合同關係 。關於未來我們候選產品的商業化生產，我們計劃尋求多種選擇，包括直接生產以及外包生產活性 藥物(藥物物質)成分和最終藥物產品製造(藥物產品)給合同製造機構，前提是這些產品獲得相關監管機構的批准和註冊以獲得上市授權。

我們希望繼續開發能夠通過直接生產或在合同生產設施以成本效益方式生產的候選藥物。如果我們賴以生產候選產品的供應商或 製造商向我們提供有缺陷的產品或此類產品後來被召回，或者如果我們自己通過直接製造生產的產品遇到此類問題，我們可能會 遇到延誤和額外成本，每一項都可能非常嚴重。

政府監管

FDA法規和上市審批

在美國，FDA根據“聯邦食品、藥物和化粧品法”(“FDCA”)監管藥品，根據“公共衞生服務法”(Public Health Service Act)監管生物製品，這些法規是根據法律和其他聯邦、州和地方法規頒佈的。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國法規要求，可能會受到 行政或司法制裁以及不批准候選產品。除其他事項外，這些制裁可能包括FDA實施臨牀暫停試驗、FDA拒絕批准待決的申請或相關的 補充劑、撤回批准、無標題或警告函、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、歸還、歸還、民事處罰或刑事 起訴。政府機構的這些行動也可能需要我們花費大量的資源來應對這些行動。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

FDA和州和地方司法管轄區以及國外的類似監管機構對藥品的臨牀開發、批准、製造、分銷和營銷提出了實質性要求。這些機構和其他聯邦、州和地方實體監管研發活動以及我們產品的測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、 記錄保存、審批、審批後監控、廣告、促銷、抽樣和進出口。Rocket的藥物必須通過適用於基因療法候選產品的BLA審批流程獲得FDA的生物製品批准，然後才能在美國合法上市。

在FDA內部，FDA的生物製品評估和研究中心(“CBER”)對基因治療產品進行監管，併發布了有關開發這些類型的產品的指導文件。FDA還公佈了有關基因治療產品的一般指導文件、其臨牀前評估、觀察參與基因治療研究延遲性不良事件的受試者、效力測試以及基因治療IND中的化學、製造和控制信息等方面的指導文件。

美國食品和藥物管理局在生物藥物在美國上市前所需的程序通常包括以下幾個方面：

 
•
完成根據“良好實驗室規範”(“GLP”)或其他適用法規進行的非臨牀實驗室測試、動物研究和配方研究；

•
提交IND，允許臨牀試驗開始，除非FDA在30天內提出異議；

•
進行充分且控制良好的人體臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的藥物或生物的安全性和有效性，這些試驗是根據FDA法規 和良好臨牀實踐(GCP)進行的，GCP是國際道德和科學質量標準，旨在確保試驗參與者的權利、安全和福祉得到保護，並維護數據的完整性 ；

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 •
準備並向FDA提交一份BLA；

•
提交FDA審查BLA的使用費；

•
在適當的情況下或在適用的情況下，由FDA顧問委員會對產品進行審查；

•
令人滿意地完成了對生產產品或其組件的製造設施和臨牀試驗地點的批准前檢查，以評估是否符合當前的良好生產規範(CGMP)要求，如果適用，還包括FDA當前的良好組織規範(CGTP)要求，以及選定的臨牀試驗地點，以評估符合GCP要求的情況；以及

•
FDA對BLA的批准，這必須發生在生物可以上市或銷售之前。

臨牀前研究

臨牀前研究包括對製造的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外和動物研究，以評估藥物在人體上進行初步試驗的安全性和活性，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束， 包括GLP法規。臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起，作為IND的一部分提交給FDA。

公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據(“cGMP”)要求最終確定商業批量生產藥物的過程。製造過程必須能夠持續生產高質量的候選藥物 批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並且必須進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

IND和臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品。臨牀試驗是在書面研究方案下進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。在開始第一次臨牀試驗之前，必須向FDA提交一份初始IND，其中包含臨牀前試驗的結果以及其他信息，如有關產品化學、製造和控制的信息以及建議的方案。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對藥物產品或臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，並實施臨牀擱置。在IND生效期間，還可以在任何時間實施臨牀暫緩。在這種情況下，IND贊助商必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決與FDA的任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始或繼續進行。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗 還必須接受機構生物安全委員會(IBC)的監督，這符合美國國家衞生研究院(NIH)、涉及重組或合成核酸分子的研究指南或NIH指南中的規定。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸被定義為：(I)由核酸分子連接而成並可以在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(Ii)通過化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他修飾但可以與自然產生的核酸分子(即合成核酸)進行鹼基配對的分子；或(Iii)通過複製(I)或(Ii)中描述的那些而產生的分子。具體地説，根據美國國立衞生研究院的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的 ，只要臨牀試驗是按照GCP進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據以支持BLA或IND，並且FDA能夠通過現場檢查來驗證研究的數據(如果機構認為有必要)。

在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗都必須單獨提交給現有的IND。此外， 將進行臨牀試驗的每個地點的獨立機構審查委員會(“IRB”)必須在臨牀試驗在該地點開始之前審查和批准臨牀試驗。還必須獲得每個試驗對象的知情書面同意。監管機構，包括FDA或IRB或贊助商，可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現參與者面臨不可接受的健康風險或臨牀試驗未按照FDA要求進行。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，為試驗是否可以在指定檢查點進行提供 授權，如果確定 受試者存在不可接受的安全風險或其他原因(如沒有顯示療效)，則可能建議停止臨牀試驗。

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BLA批准的人體臨牀試驗通常包括三個階段的過程，儘管一些階段可能會重疊或合併。第一階段是最初的臨牀評估，包括給藥，測試安全性和耐受量，以及一些適應症，如罕見疾病，作為人類療效的初步證據。第二階段包括一項研究，評估藥物在特定適應症下的有效性，確定最佳劑量和劑量間隔，並在更大的患者組中確定可能的不良副作用和風險。當一種產品被發現是安全的，並且在第二階段確定了初步療效後，它將在第三階段 臨牀試驗中進行評估。第三階段試驗包括擴大的多地點有效性和安全性測試，以評估與所治療疾病相關的研究藥物的總體受益風險指數。臨牀前和人體臨牀試驗的結果將以BLA的形式提交給FDA，以供批准開始商業銷售。

所有臨牀試驗都必須按照FDA法規、GCP要求及其規程進行，以使數據被認為是可靠的，以達到監管目的 。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成 ，或者根本不能成功完成。政府監管可能會在相當長一段時間內推遲或阻止候選產品或新藥的銷售，並對我們的活動施加昂貴的程序。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品(包括藥品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。作為註冊的一部分，與該產品、患者人口、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後被公開。贊助商還有義務在 完成後披露其臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准，最長可推遲兩年。競爭對手可以使用此公開信息獲取有關開發計劃進度的信息 。

BLA審批流程

要獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交上市申請，該申請必須提供FDA滿意的數據，證明該研究藥物對於建議的適應症的安全性和有效性 。該申請包括從相關的非臨牀或臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性的 結果，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和 有效性，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的符合GCP要求的研究。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第1期或第2階段結束時以及在提交BLA之前。可以要求在其他時間開會。這些會議可以為贊助商提供一個機會，讓贊助商分享有關迄今收集的數據的信息，讓FDA提供建議，並讓贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。

產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的 標籤和其他相關信息，將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品的預期適應症上市。FDA審查所有提交的BLA，以確保它們足夠完整，以便在接受備案之前進行 實質性審查。它可能會要求提供更多信息，而不是接受提交的BLA。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過 審查。FDA自收到BLA之日起有60天的時間進行初步審查，以確定申請是否會被接受備案，這是基於該機構的門檻確定 申請足夠完整，可以進行實質性審查。FDA審查BLA以確定建議的產品對於其預期用途是否安全、有效或有效，是否具有可接受的純度 輪廓，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。(編者注：原文為cGMP/cGMP)FDA已同意審查BLA的具體績效目標。 具體地説，根據FDA根據修訂後的《處方藥使用者費用法》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對原始BLA的初步審查，並 回覆申請人, 以及自指定優先審查的原件BLA提交之日起六個月。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮某些遲提交的信息或旨在澄清提交中已提供的信息的 信息。FDA完成對BLA的實質性審查後，將通知贊助商該藥物將獲得批准，或將發出完整的 回覆信，告知贊助商BLA將不會以目前的形式獲得批准，並告知贊助商在申請獲得批准之前必須做出的更改或必須收到的額外臨牀、非臨牀或生產數據，但不會暗示申請的最終可批准性或任何此類批准的時間(如果有的話)。如果或當這些缺陷在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA可能會出具批准信。FDA已承諾在兩到六個月內審查此類重新提交的文件，具體取決於所包括的信息類型。FDA可能會將新藥或藥物產品的申請提交給諮詢委員會(通常是由臨牀醫生和其他專家組成的小組)進行審查、評估，並建議是否應批准申請，如果批准，在什麼 條件下批准申請。 諮詢委員會通常由臨牀醫生和其他專家組成的小組負責審查、評估和建議申請是否應獲得批准，以及在何種 條件下出現難題。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

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在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的設施。除非FDA確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產，否則FDA不會批准該產品。此外，在批准BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀場所，以確保 符合GCP。對於基因治療產品，如果製造商不符合cGTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人體細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/Ps)的方法以及使用的設施和控制，HCT/Ps是用於植入、移植、輸注或轉移到人體受者體內的人體細胞或組織。+CGTP 要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式能夠防止傳染病的傳入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記並列出其HCT/P，並在適用的情況下，通過適當的篩選和測試對捐贈者進行評估。如果FDA確定應用程序、製造工藝或製造設施不可接受，它通常會 概述缺陷，並經常要求進行額外的測試或提供信息。這可能會大大延遲對申請的進一步審查。如果FDA發現某個臨牀站點沒有按照GCP進行臨牀試驗， FDA可能會決定將該臨牀站點產生的數據排除在BLA提供的主要療效分析之外。另外, 儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終仍可能 決定該申請不符合審批的監管標準。

FDA可能會要求，或者公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗。這些所謂的4期試驗或審批後試驗可能成為 繼續批准藥品的條件。4期試驗的結果可以確認候選產品的有效性，並可以提供重要的安全信息。此外，FDA有權要求贊助商進行上市後試驗，以 具體解決該機構確定的安全問題。請參閲下面的“營銷後要求”。

FDA還有權要求製造商制定風險評估和緩解戰略(“REMS”)，以確保藥物的益處大於其風險。贊助商也可以自願 提議REMS作為BLA提交的一部分。作為BLA審查的一部分，確定是否需要一個可再生能源管理系統。根據法定標準，REMS的要素可能包括“親愛的醫生函”、用藥指南、更詳細的有針對性的 教育計劃，在某些情況下還包括分發和使用限制，稱為確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監控和患者登記簿的使用。這些要素是作為BLA批准的一部分進行談判的，在某些情況下，批准日期可能會推遲。一旦採用，REMS將接受 定期評估和修改。

更改已批准申請中確定的某些條件，包括適應症、標籤、生產工藝或設施的更改，需要提交和FDA批准 新的BLA或BLA補充劑，然後才能實施更改。新適應症的BLA補充劑通常需要類似於原始申請中的臨牀數據，FDA在審查BLA 補充劑時使用與審查BLAS相同的程序和行動。

即使候選產品獲得監管部門的批准，批准也可能僅限於特定的疾病狀態、患者人數和劑量，或者可能包含對在 中使用的重大限制，例如警告、預防或禁忌症的形式，或繁瑣的風險管理計劃、分銷或使用限制或上市後試驗要求的形式。此外，即使在獲得監管部門批准後， 後來發現產品存在以前未知的問題可能會導致對該產品的限制，包括安全標籤或實施REMS、要求進行上市後研究或臨牀試驗，甚至將該產品完全退出市場 。延遲獲得或未能獲得監管部門對我們產品的批准，或獲得批准但用途非常有限，都會損害我們的業務。此外，我們無法預測未來美國或外國政府的行動可能會產生哪些不利的 政府法規。

哈奇-瓦克斯曼修正案

根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)，在FDA進行臨牀開發和監管審查期間丟失的產品美國專利期的一部分，可以通過將涵蓋新產品或其用途的專利返還至多五年來恢復。這段時間通常是IND的生效日期(在專利頒發後下降 )和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間，前提是發起人應盡其所能行事。然而，專利期限恢復不能 延長專利剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年，並且只能延長一項適用於已批准藥物的專利，並且必須在專利到期前申請延長。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期的申請。

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市場排他性

2010年3月23日簽署成為法律的《平價醫療法案》(簡稱ACA)包括一個副標題，名為《2009年生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)，該法案為被證明與FDA批准的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。生物相似性是指生物產品與參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。互換性要求產品與參比產品 生物相似，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，在不增加安全風險或與獨家使用參比生物產品相關的療效降低風險的情況下，可以在 先前給藥後更換生物和參比生物產品。然而，與生物產品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造流程，對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

參考生物製品被授予四(4)年和十二(12)年的專營期，從該產品第一次獲得許可之日起算。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA才會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起十二(12)年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得批准的最初日期。首次獲得許可的日期不包括生物製品獲得許可的日期(且新的專營期不適用於)生物製品，如果許可是為了補充生物製品，或供生物製品的同一發起人或 生物製品製造商(或許可方、利益相關者或其他相關實體)隨後申請變更(不包括對生物製品結構的修改)，從而導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統的變化(不包括對生物製品結構的修改)，則該許可不包括該生物製品的許可日期(且新的專營期不適用於該生物製品)。提供裝置或強度，或對生物製品的結構進行不會導致安全性、純度或效力改變的修飾。因此，必須 確定新產品是否包括對先前批准的產品的結構進行修改，從而導致安全性、純度或效力發生變化，以評估新產品的許可是否是觸發 其自身專有期的第一個許可。如果獲得批准，是否有後續申請, 由於生物製品的“首次許可”是根據贊助商提交的數據逐案確定的，因此保證了排他性。

此外，根據《孤兒藥品法》，如果生物製品打算用於治療一種罕見的疾病或病症(通常指在美國影響不到 200,000人，或者在無法合理預期在美國開發和生產用於治療疾病或病症的生物製品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下)，FDA可將該生物製品指定為“孤兒藥物”。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA授予孤兒產品稱號後，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤立產品 不會在監管審批流程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審批流程的持續時間。如果具有孤兒狀態的產品獲得FDA對其具有此類指定的疾病或情況的第一次批准， 該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如，顯示 相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者如果持有排他性的一方不能保證獲得足夠數量的藥物來滿足指定藥物所針對的疾病或病症患者的需求。但是，競爭對手可能會獲得不同產品的批准，其標誌與孤立產品具有排他性的標誌相同，或者同一產品可能獲得批准，但孤立產品具有排他性的標誌不同。 在歐盟，孤兒藥品的地位有類似的好處，但不是完全相同的。

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，可在 任何現有法規專有權(包括非專利專有權)的條款上附加額外六個月的市場保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面要求，則可以授予這六個月的排他性。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據FDCA，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物和生物製品。“定義為 一種嚴重的或危及生命的疾病，其嚴重的危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，該疾病在美國影響不到200,000人，在美國影響超過200,000人， 對於在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物或生物製品的成本無法從在美國銷售此類藥物或生物製品中獲得。 罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得憑證，該憑證可用於在罕見兒科疾病藥物或生物製品獲得批准日期之後獲得後續人類藥物或生物製品申請的優先審查，稱為優先審查憑證(“PRV”)。贊助商可以在提交BLA之前要求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定 不能保證贊助商在其BLA獲得批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商在其營銷申請獲得批准後，如果 在其原始營銷申請中請求此類憑證並且滿足所有資格標準，則仍可收到PRV。如果收到PRV，則可以無限次出售或轉讓。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，並有可能批准PRV至2026年9月30日。

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加快發展和審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對BLAS的審查。根據Fast Track計劃，候選生物製品的贊助商可以在提交IND的同時或之後，要求FDA將特定 適應症的產品指定為Fast Track產品。如果生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出 滿足該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定指示的組合。除了其他好處(如能夠與FDA進行更大的互動)外，FDA還可以在申請完成之前啟動對Fast-Track BLA各部分的審查，這一過程稱為滾動審查。

任何提交FDA上市的產品，包括快速通道計劃，都可能符合FDA旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如再生藥物高級治療(RMAT)指定、優先審查和加速審批。要獲得RMAT認證資格，候選產品必須是再生醫學療法， 該產品 定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，或使用此類療法或產品的任何組合產品，但僅受“公共衞生服務法”第361條和“聯邦法規第21編”第1271部分監管的除外；旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症；初步臨牀證據表明，該產品有可能滿足此類疾病或病症未得到滿足的 醫療需求。基因治療產品可能符合RMAT指定的再生醫學療法的定義。已獲得 RMAT認證的候選產品的BLA可能有資格通過使用合理可能預測長期臨牀益處的代理或中間端點，或依賴於從大量 站點獲得的數據，獲得優先審查或加速審批。RMAT指定的好處還包括與FDA的早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在的替代物或中間終點。獲得加速批准並受批准後要求約束的具有RMAT認證的候選產品可通過以下方式滿足這些要求：提交來自臨牀研究、患者登記處或其他真實證據來源的臨牀證據，例如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測。

產品候選(包括獲得Fast Track或RMAT指定的產品)如果處理嚴重問題，則有資格優先審查 如果獲得批准，這將大大提高嚴重疾病的治療、診斷或預防的安全性或有效性，而不是現有的治療方法。FDA的目標是在6個月內完成對優先審查申請的審查 ，而不是標準審查的10個月。

此外，如果生物製品被設計用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且顯示出對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性和流行度以及可獲得或缺乏替代治療，則該生物製品可能有資格獲得加速批准。作為批准的條件，FDA可能會要求獲得加速批准的候選藥物或生物製品的贊助商進行充分的、受控良好的上市後臨牀試驗。此外，除非該機構另行通知，否則fda目前要求對宣傳材料進行預先審批。計劃在上市批准後120天內發佈或發佈 .

即使產品符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。快速指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

上市後要求

新產品獲得批准後，製藥公司和批准的產品將受到FDA的持續監管，其中包括監控和記錄活動，向適用的監管機構報告產品的不良體驗，向監管機構提供最新的安全和功效信息，產品抽樣和分銷要求，以及遵守促銷和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準。對在藥品批准的標籤或非標籤使用中未描述的用於或在患者羣體中推廣藥物的限制，對行業贊助的科學和教育活動的限制，以及對涉及互聯網的推廣活動的要求。儘管醫生可以根據其獨立的專業醫學判斷， 開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商通常不能銷售或推廣此類標籤外用途。對產品或其標籤的修改或增強，或生產地點的更改，通常需要得到FDA和其他監管機構的批准，他們可能批准，也可能不批准，或者可能包括漫長的審查過程。

處方藥廣告受聯邦、州和外國法規的約束。在美國，FDA監管處方藥促銷，包括直接面向消費者的廣告。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。任何處方藥產品和藥品樣品的分銷都必須遵守美國處方藥營銷 法案，該法案是FDCA的一部分。

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在美國，一旦產品獲得批准，其生產就會受到FDA全面和持續的監管。FDA的規定要求產品必須在經批准的特定設施中生產，並符合cGMP。CGMP法規要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件維護，並有義務調查和糾正任何與cGMP不符的情況。藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。此外，處方藥產品供應鏈中的製造商和其他參與方還必須遵守 產品跟蹤和競速要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續 在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。這些法規還對製造和質量保證活動提出了一定的組織、程序和文檔要求。 使用合同製造商、實驗室或包裝商的BLA持有人負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些公司及其供應商(如果適用)隨時接受fda的檢查，並發現違規情況，包括不符合cgmp。, 可能導致執法行動中斷任何此類 產品的運營，或可能導致對產品、製造商或經批准的BLA持有人的限制，其中包括從市場上召回或撤回該產品。此外，批准的BLA的製造商和/或持有者需繳納 年產品費和開辦費。這些費用通常每年都會增加。

FDA還可能要求進行上市後測試，也稱為第四階段測試，以監控批准產品的效果，或通過REMS對批准施加條件，從而限制該產品的分銷或使用。發現產品存在以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政 執法、FDA的無標題或警告信、強制更正廣告或與醫生的溝通、撤回批准以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性 數據可能需要更改產品批准的標籤，包括添加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

承保和報銷

我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人(包括政府醫療保健 計劃管理機構、管理型醫療保健組織、私人醫療保險公司和其他實體)的報銷情況。服用處方藥治療其病情的患者及其處方醫生通常依賴 第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部費用。除非提供保險，否則患者不太可能使用我們的產品，而且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。 因此，我們的產品一旦獲得批准，可能不會獲得市場認可，除非提供保險，而且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。

確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的流程通常與設置藥品價格或確定付款人在保險獲批後將為藥品支付的報銷費率的流程分開。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准清單(也稱為處方清單)上的特定藥物產品，該清單可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。如果第三方付款人決定不承保我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用。此外，第三方付款人決定為藥品提供保險 並不意味着將批准適當的報銷費率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們無法維持足夠的價格水平，以實現我們在 產品開發方面的適當投資回報。此外，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。第三方付款人決定承保特定藥品或服務並不能確保其他付款人 也會為該醫療產品或服務提供保險，或者會以適當的報銷費率提供保險。因此，承保範圍確定過程將需要我們為每個付款人分別提供使用我們的 產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。

控制醫療費用已經成為聯邦、州和外國政府的優先事項，而藥品價格一直是這一努力的重點。第三方付款人越來越多地 質疑藥品和醫療服務的價格，檢查醫療必要性，審查藥品和醫療服務的成本效益，同時質疑安全性和有效性。如果這些 第三方付款人不認為我們的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，則在FDA批准後，他們可能不會覆蓋我們的產品，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們以盈利的方式銷售 產品。

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2009年的《美國復甦與再投資法案》(American Recovery And ReInvestment Act)為聯邦政府提供了資金，用於比較同一疾病不同治療方法的有效性。該研究計劃由衞生與公眾服務部、醫療保健研究與質量局和美國國立衞生研究院於2012年公佈，並將定期向 國會報告研究狀況和相關支出。雖然比較有效性研究的結果並不是為了強制要求公共或私人付款人的承保政策，但如果研究對象是任何此類產品或其打算治療的情況，目前尚不清楚該研究將對我們的產品 候選產品的銷售產生什麼影響(如果有的話)。如果比較有效性研究表明競爭對手的產品具有優勢，那麼一旦獲得批准，可能會對我們候選產品的銷售產生不利影響 。如果第三方付款人認為我們的產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會在批准後將我們的產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為， 付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。

此外，在一些外國，藥品的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。 例如，歐盟為其成員國提供了多種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。 成員國可以批准醫療產品的具體價格，也可以轉而對將醫療產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。不能保證 任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家/地區都會允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格 結構，通常價格往往會低得多。

反回扣和虛假申報法及其他監管事項

在美國，除FDA外，藥品和醫療器械的研究、製造、分銷、銷售和推廣可能還受到各種聯邦、州和地方當局的監管和執法，包括醫療保險和醫療補助服務中心、美國衞生與公眾服務部的其他部門(例如，監察長辦公室)、藥品執法管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局、美國食品和藥物管理局(FDA)、聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(FDA)、醫療補助服務中心(Centers for Medicare&Medicaid Services)、美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)(如監察長辦公室)、藥品執法局、消費品安全委員會(Consumer Product Safety Commission)、聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission)、職業安全與健康管理局(Ococational Safety&Health Administration)、環境保護局州總檢察長和其他州和地方政府機構。我們當前和未來的業務活動，包括銷售、營銷和科學/教育資助計劃，必須遵守適用的醫療監管法律，這些法律可能包括經修訂的聯邦 反回扣法令、聯邦虛假索賠法案、根據經修訂的健康保險攜帶和責任法案(“HIPAA”)頒佈的隱私和安全法規、醫生支付透明法以及 類似的州法律。定價和回扣計劃必須符合修訂後的1990年綜合預算調節法和1992年退伍軍人醫療法案中的醫療補助藥品回扣計劃要求。如果產品 提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户，則適用其他法律和要求。所有這些活動還可能受到聯邦和州消費者保護以及 不正當競爭法的約束。

醫藥產品的分銷受到其他要求和法規的約束，包括旨在 防止未經授權銷售醫藥產品的廣泛記錄保存、許可、存儲和安全要求。

聯邦反回扣法規規定，任何個人或實體，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，故意、故意、直接或 間接以現金或實物索取、收取、提供或支付任何旨在誘導業務轉介的報酬，包括購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或推薦購買、租賃或訂購 任何商品、設施、物品或服務，均屬違法。 全部或部分，根據聯邦醫療保健計劃，如聯邦醫療保險或醫療補助。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。聯邦反回扣法規被解釋為一方面適用於製藥製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定例外和 監管避風港保護一些常見的活動不被起訴，但例外和避風港的範圍很窄。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或 推薦。未能滿足特定適用的法定例外或監管避風港的所有要求，並不意味着根據聯邦反回扣法規，該行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估這項安排的合法性。此外，《聯邦反回扣法令》下的意圖標準由《患者保護和平價醫療法案》修訂，該法案由《醫療教育和和解法案》(統稱)修訂, ACA)，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再 需要實際瞭解法規或有違反法規的具體意圖才能實施違規。此外，ACA編纂了判例法，即根據聯邦虛假索賠法案的目的，包括因違反聯邦 反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。違反這項法律的人最高可被判處五年監禁、刑事罰款、行政民事罰款，並被排除在聯邦醫療保健計劃之外。此外，許多州已經通過了類似於聯邦反回扣法令的法律。其中一些州禁令適用於轉介患者接受由 任何保險公司報銷的醫療服務，而不僅僅是聯邦醫療計劃，如聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)。由於這些聯邦和州反回扣法律的廣度，以及該領域其他法律或法規變更的可能性，我們 未來的業務活動，包括我們的銷售和營銷實踐，和/或我們未來與醫生和醫療界的關係，可能會受到反回扣法律的挑戰，這可能會傷害我們。

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目錄
聯邦虛假索賠和虛假陳述法律，包括民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體在知情的情況下提交或導致提交向聯邦計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)支付 虛假或欺詐性的項目或服務(包括藥品)的索賠。雖然我們不會直接向付款人提交索賠，但根據這些法律 ，如果製造商被認為通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息或在標籤外推廣產品等方式“導致”提交虛假或欺詐性索賠，則可能要承擔責任。此外，我們未來的活動，如報告我們產品的批發商或估計零售價、報告用於計算醫療補助返點信息的價格和其他影響聯邦、州和第三方報銷的信息，以及我們產品的銷售和營銷，均受該法律的審查。例如，根據聯邦民事虛假索賠法(Federal Civil False Claims Act)，製藥公司被發現對其藥品的標籤外推廣負有責任。 違反民事虛假索賠法案的處罰包括三倍於政府實際遭受的損害，外加對每個單獨的虛假索賠的強制性民事處罰，有可能被排除在參與聯邦醫療保健計劃之外， 儘管聯邦虛假索賠法案是民事法規，但導致違反虛假索賠法案的行為也可能牽涉到各種聯邦刑事法規。如果政府指控我們違反了這些虛假申報法，或判定我們違反了這些虛假申報法，我們可能會被處以鉅額罰款，並可能遭受股價下跌的影響。此外, 個人有能力根據聯邦民事虛假索賠法案提起訴訟，某些州已經 仿照聯邦虛假索賠法案制定了法律。

此外，HIPAA還制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療保健 福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或 付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

也有越來越多的州法律要求製造商向州政府報告定價和營銷信息。這些法律中有許多對於遵守這些法律所需的內容有 個模稜兩可的地方。例如，聯邦政府價格報告法，它要求我們以準確和及時的方式計算並向政府項目報告複雜的定價指標。此外，如下所述，《醫生支付陽光法案》下的類似聯邦要求要求某些製造商跟蹤並向聯邦政府報告上一歷年向醫生和教學醫院支付的某些款項，以及醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。這些法律可能會 對我們施加管理和合規負擔，從而影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動。此外，鑑於這些法律及其實施缺乏明確性，我們的報告行為可能 受到相關州和聯邦當局的處罰條款的約束。從2022年1月1日起，這些報告義務擴展到包括向某些非醫生提供者(如醫生助理和 護士從業人員)進行的價值轉移。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《經濟和臨牀健康技術法案》修訂的HIPAA及其各自的實施條例(包括2013年1月25日發佈的最終綜合規則)對特定類型的個人和組織的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外，某些州的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上不同於 和HIPAA，並可能產生不同的效果，從而使合規工作複雜化。

未能遵守監管要求使我們面臨可能的法律或監管行動。根據具體情況，未能滿足適用的法規要求可能導致 重大刑事、民事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品審批、拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來 收益其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們計劃制定一項全面的合規計劃，建立內部控制以促進遵守法律和計劃要求，因為我們打算將可根據聯邦醫療計劃和其他政府醫療計劃報銷的產品商業化，因此我們將或可能會 受到這些法律和計劃要求的約束。

法律的變更或對現有法律的解釋可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的生產安排；(Ii)增加或修改產品標籤 ；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果有任何這樣的改變，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

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醫療保健立法改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，這可能會影響我們盈利銷售我們 產品的能力。特別是，2010年頒佈了經2010年《醫療保健和教育和解法案》(或統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》，其中除其他外，使生物製品受到較低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣；提高了大多數人所欠的最低醫療補助回扣。將醫療補助藥品回扣計劃擴展到參加醫療補助管理的醫療機構的個人處方的使用；要求製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税費；創建了新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70% ，自2019年1月1日起生效)的銷售點折扣，作為 製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策 。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。
 
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2011年8月，奧巴馬總統簽署了“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)，除其他事項外，該法案還成立了赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)，向國會建議2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元赤字的提案。赤字削減聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了立法自動削減到幾個政府項目。這 包括每個財年向供應商支付的聯邦醫療保險總減幅，最高可達2%，由於隨後的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則這一減幅將一直有效到2030年。這些削減 於2013年4月生效，由於隨後對法規的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2030年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(也稱為CARE法案)以及後續立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減已於2020年5月1日至2022年3月31日暫停。然後，從2022年4月1日至2022年6月30日期間將實施1%的付款減免，2%的付款減免將於2022年7月1日恢復。

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2013年1月，2012年的《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)減少了向多家醫療服務提供者(包括醫院和癌症治療中心)支付的醫療保險費用，並將 政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長至五年。

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2017年4月13日，CMS發佈了一項最終規則，在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面給予各州更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的計劃所要求的基本健康福利 。

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2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，以獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品 。在某些情況下，根據FDA Expanded Access計劃，符合條件的患者無需註冊臨牀試驗，也無需獲得FDA許可即可尋求治療。 根據《試用權利法案》，製藥商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品。

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2019年5月23日， 發佈了一項最終規則，允許聯邦醫療保險優勢計劃(Medicare Advantage Plans)從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。

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2019年12月20日，前總統特朗普簽署了進一步綜合撥款法案(H.R.1865)，該法案廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。 無法確定將來是否可以徵收類似的税。

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在美國，關於特殊藥品定價的立法和執法興趣越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，審查定價與製造商患者 計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示衞生和公眾服務部提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格 以及解決該行業的價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年聯邦醫療保險處方、改進和現代化法案以及FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了這樣的實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供了指導。2020年9月25日, CMS聲明，各州根據這一規則進口的藥品將沒有資格根據社會保障法1927年條款獲得聯邦退税，製造商不會 出於“最佳價格”或製造商平均價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被視為門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施， 從加拿大進口藥品可能會對我們收到的任何候選產品的價格產生實質性的負面影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該規則，某些藥品和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷費率將根據人均國內生產總值相似的經濟合作與發展組織(Organization for Economic Cooperation and Development，簡稱OECD)國家獲得的最低價格計算。 該模式將根據藥品製造商在經濟合作與發展組織(Organization for Economic Cooperation and Development，簡稱OECD)國家獲得的最低價格來計算某些藥品和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷費率。然而，2021年8月6日，CMS宣佈了一項擬議的規則，以廢除最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，將藥品製造商對D部分下的計劃贊助商的降價避風港保護 直接或通過藥房福利經理刪除，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到1月1日。, 2026年。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，拜登 政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

此外，對340B藥品定價計劃進行了多次修改，該計劃對藥品製造商向某些醫療保健機構銷售的藥品設定最高限價。 2018年12月27日，哥倫比亞特區地區法院宣佈340B藥品定價計劃下的報銷公式更改無效，CMS隨後更改了 指定門診藥物(SCOD)的2019財年和2018財年報銷公式。法院裁定，這項改變不是局長可酌情決定的“調整”，而是發還款額的根本改變。然而，最近， 2020年7月31日，美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決，發現這些變化在部長的權力範圍內。2020年9月14日，原告-被上訴人提交了要求重審EN Banc(即向全體法院)的 請願書，但於2020年10月16日被駁回。原告-被上訴人於2021年2月10日向最高法院提交了移審令的請願書。2021年7月2日星期五，最高法院批准了這份請願書。目前尚不清楚這些發展將如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。雖然其中許多措施和其他擬議的措施需要通過額外的立法授權才能生效，但國會已經表示，它可能會繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者 報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的承保標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格 造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人第三方支付者支付的類似減少。

外國、聯邦和州政府已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療服務的可獲得性，並控制或 降低醫療服務成本。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此類改革可能會對我們可能成功開發並可能獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

歐盟藥品審查和批准

臨牀試驗批准

在歐盟，申請臨牀試驗授權的申請人必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國國家主管部門的批准。 此外，申請人只有在相關獨立倫理委員會發表了贊成的意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號， 於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC。它徹底改革了歐盟臨牀試驗的審批制度。具體地説，這項直接適用於所有歐盟成員國的新立法(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的審批。例如，新的臨牀試驗條例規定了通過單一入口點進行簡化的申請程序 (而不是分別向進行試驗的成員國的每個國家主管機構和倫理委員會提交申請)，並嚴格規定了臨牀試驗申請評估的截止日期 。“臨牀試驗條例”還使歐盟成員國通過臨牀試驗信息系統共同評估和授權申請變得更有效率。如果臨牀試驗授權請求是在新的臨牀試驗條例生效後的第二年提交的，則 新的臨牀試驗條例的暫時性條款為贊助商提供了在先前的臨牀試驗指令和臨牀試驗條例的要求之間進行選擇的可能性。如果發起人選擇根據臨牀試驗指令提交, 臨牀試驗繼續受該指令管轄，直到新的臨牀試驗條例生效三年後。如果一項臨牀試驗在“臨牀試驗規例”生效後繼續進行超過3年，屆時“臨牀試驗規例”便會開始適用於該臨牀試驗。

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營銷授權

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能商業化。有兩種類型的營銷授權：(1)集中授權， 由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局下屬機構人用藥品委員會(“CHMP”)的意見通過集中程序頒發，在整個歐洲經濟區或歐洲經濟區(EEA)(由歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)範圍內有效；以及(2)國家營銷授權，由歐盟成員國的主管當局頒發，僅授權在該成員國的國家領土內進行營銷，而不是整個歐洲經濟區。

對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、高級治療藥物(即基因治療、體細胞治療和組織工程藥物)以及含有用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫性疾病和病毒性疾病的新活性物質的醫藥產品，必須實行集中程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或 公共健康利益的產品，集中化程序是可選的。基因治療產品是歐盟先進治療藥物產品(簡稱ATMP)的一種。ATMP上市授權申請的科學評估主要由一個名為先進療法委員會(“CAT”)的專門科學委員會進行。CAT準備了一份關於ATMP的質量、安全性和有效性的意見草案，該草案是營銷授權申請的主題，並將其發送 以供CHMP最終批准。然後，CHMP建議被髮送到歐盟委員會，該委員會通過了一項對所有歐洲經濟區成員國具有約束力的決定。對 ATMP的營銷授權申請進行評估的最長期限是自收到有效申請之日起210天，不包括申請人在回答CAT和/或CHMP問題時提供額外信息或書面或口頭解釋的時間。停止計時可能會大大延長申請評估的時間範圍 ，使其超過210天。CHMP給出正面意見的地方, EMA向歐盟委員會提供意見和支持文件，後者在收到EMA建議後67天內做出授予 營銷授權的最終決定。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP確定該申請不再適合進行加速評估，它可能會 恢復到集中程序的標準期限。基因治療藥物產品的開發和評估必須 在相關歐盟指南的背景下考慮，EMA可能會發布關於基因治療藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

國家營銷授權適用於不屬於集中管理程序強制範圍的產品。如果產品已在 歐盟成員國獲得營銷授權，則此營銷授權可通過互認程序在另一個成員國獲得認可。如果該產品在申請時尚未在任何成員國獲得國家營銷授權，則可以通過分散程序在各成員國同時獲得 批准。根據非集中化程序，向尋求授權的每個會員國的主管當局提交一份相同的檔案，申請人選擇其中一個作為參考會員國(“RMS”)。如果RMS提議授權該產品，而其他成員國未提出異議，則該產品將在尋求授權的所有成員國獲得國家營銷授權 。

根據上述程序，在批准MAA之前，EMA或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經退出歐盟，英國將不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭 議定書，北愛爾蘭將繼續承認集中營銷授權)。所有具有當前集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國營銷授權 。從2021年1月1日起的兩年內，英國藥品監管機構(MHRA)可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的 營銷授權的決定，以便更快地授予新的英國營銷授權。然而，仍然需要單獨的應用程序。

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監管排他性

在歐盟，授權營銷的創新產品(即參考產品)在營銷授權後可獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權 。數據專有期防止仿製藥或生物相似申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似產品上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。 自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場獨佔期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其 產品在歐盟商業化，直至參考產品首次授權後十年。如果在十年的前八年中， 營銷授權持有人獲得了一個或多個新治療適應症的授權，則十年的市場專營期最長可延長至十一年，這些新的治療適應症在授權前的科學評估期間被認為與現有的 療法相比可帶來顯著的臨牀益處。然而，即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於營銷授權應用程序的營銷授權，並且具有完全獨立的藥學試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包，則該公司也可以營銷該產品的另一個版本。

孤兒指定和排他性

在歐盟，指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。根據(EC)141/2000號法規第3條，如果滿足以下條件，藥品可被指定為孤兒：(I)其目的是診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)或者(A)在提出申請時，這種情況影響歐盟每10,000人中不超過5人 ；或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明對其開發的必要投資是合理的；以及(Iii)沒有授權在歐盟市場銷售的診斷、預防或治療此類疾病的令人滿意的方法，或者如果存在這樣的方法，產品將對受該疾病影響的人有重大益處，如條例 (EC)847/2000所定義。孤兒醫藥產品有資格獲得減費或免費等經濟獎勵，並在獲得營銷授權後，有權獲得批准的治療性 適應症的十年市場獨家經營權。孤兒指定申請必須在申請上市許可之前提交。如果孤兒指定已獲得 批准，申請人將獲得營銷授權申請的費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒 指定標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明保持市場獨佔性是合理的，則十年市場獨佔權可能會減少到六年。否則，只有在非常特殊的情況下才能撤銷孤兒藥品營銷獨家經營權，例如在以下情況下：

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第二個申請人可以證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效，或者在臨牀上更優越；

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授權產品的上市授權人同意第二次孤兒醫藥產品申請；

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授權產品的銷售授權人不能供應足夠的孤兒藥品。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

素數名稱
 
2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥品 (Prime)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對代表重大創新的產品提供加速評估，在這些產品中，上市授權申請將通過 集中程序進行。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的情況，即歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須根據早期臨牀數據顯示出使未得到滿足的醫療需求的患者受益的潛力。與較大的 公司相比，中小型企業的產品可能有資格更早地加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，就臨牀試驗設計和其他開發計劃要素進行頻繁討論，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，EMA的CHMP或高級治療委員會的專門聯繫人和報告員在主要計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會級別對產品的更多瞭解。動員會啟動這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供總體發展和監管戰略的指導 。在研發過程中，一種藥物不再符合資格標準的情況, Prime計劃下的支持可能會被撤回。

英國退歐與英國的監管框架

2016年6月，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱《脱歐》)，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期 ，在此期間歐盟藥劑法繼續適用於英國，該過渡期已於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協定，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用， 自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但 預計英國和歐盟的藥品法規不會大規模相互承認。目前，英國已通過“2012年人類藥品條例”(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度在很大程度上與目前的歐盟法規保持一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。例如，英國已通過2004年人用藥物(臨牀試驗)條例(修訂)將現已廢除的臨牀試驗指令2001/20/EC實施為國家法律。目前還不清楚英國對臨牀試驗的監管將在多大程度上反映現在已經生效的新的臨牀試驗條例，但藥品和保健品監管機構(MHRA), 英國藥品監管機構已經就一系列旨在改善和加強英國臨牀試驗立法的提案展開了諮詢。這樣的諮詢開放到2022年3月14日。

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目錄
人力資本

截至2021年12月31日，我們擁有151名全職員工，其中148名在美國，兩名在西班牙，一名在瑞士。我們還利用臨時工 為我們的業務需求提供靈活性。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

如果適用，我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新員工、顧問和 顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，從而通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功 。

我們認為，發展多元、公平和包容的文化對於繼續吸引和留住實現我們增長戰略所需的頂尖人才至關重要。因此，我們 正在投資創造一個工作環境，讓我們的員工能夠感受到激勵，讓他們每天都能提供最佳的工作場所。所有員工都有責任維護火箭行為和火箭行為準則，這構成了我們政策和實踐的 基礎。

企業信息

我們於1999年在特拉華州成立，名為伊諾剋制藥公司(Inotek PharmPharmticals Corporation)。2018年1月，伊諾克與火箭製藥有限公司合併，更名為火箭製藥有限公司。 我們的主要執行辦公室位於新澤西州克蘭伯裏錫達布魯克大道9號，郵編：08512，電話號碼是(646)4409100。我們的網址是www.rocketpharma.com。我們使用我們的網站作為披露重要的非公開信息的手段，並遵守FD法規規定的披露義務。我們在以電子方式向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供我們的10-K年度報告、10-Q季度報告、8-K當前報告以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提供的 這些報告的任何修正案。我們的美國證券交易委員會 報告可以通過我們網站的投資者部分訪問。美國證券交易委員會維持着一個網站，其中包含有關我們在www.sec.gov上提交的文件的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。我們 網站上的信息並未以引用方式併入本報告或我們向美國證券交易委員會提交或提供的任何其他報告中。我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼是“RCKT”。

第1A項。
風險因素

我們所處的行業包含許多風險和不確定性。您應仔細考慮以下有關這些風險的信息，以及本年度報告中其他 信息，包括我們的財務報表和相關説明。發生以下任何風險都可能對我們的業務、財務狀況、 運營結果和未來增長前景產生重大不利影響。下面描述的風險和不確定性可能會隨着時間的推移而變化，其他風險和不確定性，包括我們目前認為不是重大的風險和不確定性，可能會影響我們的業務。在這種 情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。

與當前新型冠狀病毒(新冠肺炎)大流行相關的風險

導致新冠肺炎的新型冠狀病毒SARS-CoV-2的爆發可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前和臨牀研究 。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。從2021年到2022年，新冠肺炎已經在世界各地和美國廣泛傳播。 為了應對新冠肺炎及其變體的傳播，我們的大多數公司員工轉為遠程兼職工作，少數員工的角色需要在我們位於新澤西州克蘭伯裏的工廠現場全職工作。

由於持續的新冠肺炎爆發或類似的流行病，我們已經並可能在未來經歷中斷，這些中斷可能會嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀 試驗，包括：

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延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗；

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臨牀站點啟動的延遲或困難，包括招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員的困難；

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轉移醫療資源用於進行臨牀試驗，如患者隨訪、轉移醫院作為我們臨牀試驗地點的能力以及支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員 ；

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由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制或臨牀試驗受試者訪問和研究程序中斷(特別是任何可能被認為不必要的程序)，可能影響受試者數據和臨牀研究終點的完整性，導致臨牀試驗活動中斷，如臨牀試驗現場數據監測；

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我們內部生產建設的延遲或困難；

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在固定制造槽或材料方面出現延誤或困難；

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在推進臨牀前研究方面出現延誤或困難，需要在我們位於學術合作伙伴或合同研究機構的設施中進行面對面的實驗室工作；以及

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FDA和類似的外國監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響審批時間表。

新冠肺炎大流行引發的這些和其他因素可能會在已經感染新冠肺炎的地區惡化，可能會繼續蔓延到更多地區，或者可能重新出現在大流行已得到部分控制的地區，其中每一個因素都可能進一步對我們進行臨牀試驗的能力和我們的總體業務產生不利影響，並可能對我們的運營和財務狀況以及 結果產生實質性不利影響。

疫情對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，也無法充滿信心地預測，例如疾病的最終地理傳播、病毒新變種的識別、疫情爆發的持續時間、旅行限制以及遏制疫情或治療其影響的行動，例如在美國和其他國家的社會隔離和隔離或封鎖、企業關閉或業務中斷，以及在美國採取的行動的有效性。此外，冠狀病毒傳播導致的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已經獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准其他 疫苗。隨之而來的對疫苗的需求，以及根據1950年《國防生產法》或類似的外國立法徵用的生產設施和材料的潛力，可能會 使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。

當前大流行或任何其他衞生流行病的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化。我們還不知道對我們的 業務、我們的臨牀和臨牀前計劃、我們的臨牀、臨牀前、研究、製造和監管活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延遲或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的 運營產生實質性的不利影響，我們將繼續密切關注情況。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

與我們的財務狀況有關的風險

我們有運營虧損的歷史，我們可能無法實現或維持盈利。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續蒙受損失。如果我們不能獲得額外的資金來進行我們計劃的研發工作，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業開發工作。

我們是一家處於早期階段的基因治療公司，運營歷史有限，可作為您投資決策的依據。基因治療產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們的運營主要侷限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、收購和開發產品和技術權利、增強我們的研發和製造能力，以及為我們的候選產品開展臨牀前和臨牀研發活動。我們從未從產品銷售中獲得任何收入。我們的任何 候選產品都沒有獲得監管部門的批准，到目前為止，我們通過出售股票的收益為我們的運營提供資金。

自成立以來，我們遭受了淨虧損。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我們分別淨虧損1.691億美元、1.397億美元和7730萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.919億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由於與我們的研發計劃相關的成本、我們製造能力的擴大以及與我們的運營相關的一般和 行政(“G&A”)成本造成的。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，我們將繼續進行研發、臨牀試驗、合規活動、內部和外部製造活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的G&A費用，可能會導致我們在可預見的未來繼續遭受重大虧損，因此我們預計將繼續招致重大費用和運營虧損。 我們打算繼續進行研發、臨牀試驗、合規活動、內部和外部製造活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的G&A費用，可能會導致我們在可預見的未來繼續遭受重大虧損。

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我們有限的經營歷史可能會讓我們很難評估到目前為止我們業務的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

到目前為止，我們的運營主要集中在組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲取我們的技術、管理和擴展我們的基因治療平臺、確定潛在的候選產品、對我們的候選產品進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗、增強我們的研發和製造能力，以及建立許可安排和 合作。我們尚未完成候選產品的臨牀試驗、獲得市場批准、生產商業規模的產品或進行成功商業化所必需的銷售和營銷活動。 因此，對於我們未來的成功或可行性所做的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。我們目前是一家藥物研發和臨牀階段公司，以後我們可能需要 來過渡到一家商業階段公司。我們不能保證我們會在這個過渡中取得成功。

税法的改變可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則經常由參與立法過程的人員以及美國國税局(Internal Revenue Service)和美國財政部(US Treasury Department)審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，已經進行了許多此類更改，並且未來可能還會繼續進行更改。 未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生實質性的不利影響。我們敦促投資者諮詢他們的法律和税務顧問，以瞭解 税法的潛在變化對投資我們普通股的影響。

我們使用淨營業虧損和研發抵免來抵消未來應税收入的金額和能力可能會受到某些限制和 不確定性的影響。

在2017年12月31日之後開始的應税年度中產生的聯邦淨營業虧損一般不能結轉到之前的納税年度，雖然在2017年12月31日之後的應税年度中產生的聯邦淨營業虧損 不會到期，但任何應税年度中此類淨營業虧損的扣除額將被限制在該年度應納税所得額的80%以內，在該年度中，應納税所得額的確定不考慮淨營業虧損扣除本身。然而，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案廢除了在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的納税年度 開始使用此類聯邦淨營業虧損的80%限制，並允許從2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的納税年度產生的聯邦淨營業虧損計入產生虧損的納税年度之前的五個納税年度 的每一年。這一法律變化暫時允許結轉聯邦淨營業虧損，預計不會為發行人帶來任何實質性好處。一般來説，根據《國税法》第382條和第383條(br})，公司在“所有權變更”後，其利用變更前淨營業虧損、NOL、税收抵免或抵免(包括聯邦研究和開發税收抵免)來抵銷未來應税收入或税收的能力會受到限制。(注：美國國税法第382條和第383條 )規定，經歷“所有權變更”的公司利用變更前淨營業虧損、NOL或税收抵免(包括聯邦研究和開發税收抵免)的能力受到限制。出於這些目的，, 所有權變更通常發生在以下情況：在指定的測試期內，擁有 公司股票至少5%的一個或多個股東或股東羣體的總股權比其最低持股百分比增加了50個百分點以上。我們股票所有權的未來變化(其中許多不在我們的控制範圍內)可能導致 根據《國税法》第382和383條的所有權變更，並限制我們使用NOL和信用的能力。根據州法律，我們的NOL或信用也可能受損。因此，如果我們在使用所有此類NOL或信用之前進行所有權變更，則我們可能無法使用我們的NOL或信用的材料 部分。

與資本需求相關的風險

我們可能需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。如果在需要時未能獲得必要的資金，可能會 迫使我們推遲、限制或終止某些許可活動、產品開發工作或其他操作。

我們預計未來需要大量資金，以擴大我們的基因治療平臺，推進我們當前候選產品和其他未來候選產品的臨牀前和臨牀開發(如果有的話)，並有可能將這些候選產品商業化。我們預計我們的支出水平將隨着我們的臨牀前和臨牀活動而增加。此外，如果我們當前或 將來的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本 ，特別是我們不再符合新興成長型公司或較小的報告公司的資格，並且作為大型加速申報公司需要遵守某些披露和合規性要求，這是我們以前沒有遵守的。 因此，我們將需要獲得與持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品 開發工作或其他操作。此外，如果我們通過發行股權證券來籌集額外資本，我們的股東將經歷大量的額外稀釋。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資為3.887億美元。我們未來的資本需求將 取決於許多因素，包括：

 •
我們的臨牀前研究和臨牀試驗的註冊時間、開始時間、完成時間和結果；

•
在美國、歐洲和其他司法管轄區為我們的候選產品尋求監管批准的成本；

•
生產LVV和AAV基因治療候選產品，以支持臨牀前和臨牀需求；

•
我們當前候選產品的臨牀前研究結果以及隨後的任何臨牀試驗；

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研究和開發我們的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；

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對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

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未來活動的成本，包括產品銷售、醫療事務、市場營銷、製造和分銷，以及我們獲得市場批准的任何候選產品的成本；

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如果獲得批准，生產臨牀級和商業級產品以支持我們的臨牀試驗和商業推出的成本；

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能夠獲得額外的非稀釋資金，包括來自各組織和基金會的贈款；

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如果其候選產品獲得上市許可，其產品的商業銷售收入(如有)；

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準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的費用；

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我們在有利條件下建立和維持合作的能力(如果有的話)；

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我們獲得或許可其他候選產品和技術的程度；以及

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與我們當前或未來候選產品(如果有)的版税相關的時間、收入和銷售金額，或與我們的版税相關的里程碑付款。

這些因素中的許多都不是我們所能控制的。確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管和市場批准以及實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能無法 獲得商業成功。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。

在通過出售股權或股權掛鈎證券籌集額外資本的情況下，這些證券的發行可能會導致我們現有股東的股權大幅稀釋，條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東的權利產生不利影響。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。我們還可能被要求 通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，這可能要求我們放棄對我們的知識產權、我們的候選產品的權利，或者同意對我們不利的條款。

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與戰略協作合作伙伴成功完成產品開發並獲得將我們的候選產品商業化所需的 監管、定價和報銷批准的能力。我們預計在可預見的未來(如果有的話)不會從產品銷售中獲得收入。我們能否從 產品銷售中獲得未來收入在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

 •
完成我們候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；

•
為我們成功完成臨牀研究的候選產品尋求並獲得監管和市場批准；

•
為我們的載體和候選產品開發可持續的、商業規模的、可重複的和可轉讓的製造工藝；

•
與能夠提供足夠(數量和質量)產品和服務的第三方建立和維護供應和製造關係，以支持臨牀前和臨牀開發以及市場對我們候選產品的需求(如果獲得批准)；

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通過與合作伙伴合作或(如果獨立啟動)建立銷售隊伍、營銷和分銷基礎設施，對我們獲得監管和營銷批准的候選產品進行發佈和商業化 ；

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為我們的產品候選人從私人和政府付款人那裏獲得足夠的定價和報銷；

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使我們的候選產品獲得市場認可，並將基因療法作為可行的治療選擇；

•
應對任何相互競爭的技術和市場發展；

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識別和驗證新的候選基因治療產品；

•
在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判優惠條件；以及

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維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術。

即使我們將開發的一個或多個候選產品獲準用於商業銷售，我們預計也會產生與任何已批准的候選產品商業化相關的鉅額成本 。如果FDA、EMA或國內或國外的其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使 我們通過銷售任何經批准的產品獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外資金才能繼續運營。

與臨牀開發和產品監管事項相關的風險

與我們候選產品的臨牀開發相關的風險

我們可能會在臨牀試驗的開始、登記或完成方面遇到重大延誤，或者可能無法證明安全性和有效性令 適用的監管機構滿意，這可能會阻止我們及時將當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)。

在獲得監管部門批准銷售我們當前和未來的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和 有效性。臨牀試驗既昂貴又耗時，結果也不確定。

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我們的臨牀試驗經驗有限。我們已經啟動了火箭贊助的FA、LAD-I、PKD和Danon病的臨牀試驗，但到目前為止還沒有完成任何臨牀試驗。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。臨牀試驗在試驗的任何階段都可能因各種原因而延遲或停止，包括：

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患者未能以我們預期的速度登記參加研究；

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我們的候選產品效果不佳；

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在治療過程中出現意想不到的副作用或其他安全顧慮的患者；

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政府規章或者行政行為的變化；

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未按照要求的臨牀實踐進行研究的；

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FDA、EMA或其他監管機構對臨牀研究操作或研究地點的檢查，導致臨牀暫停；

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財力不足；

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在我們正在進行和計劃中的臨牀試驗中，治療患者的藥物產品供應不足；

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國內外臨牀場所的政治動盪；

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包括FDA在內的美國政府關門；

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大流行和流行病等公共衞生危機；或

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我們的任何一個診所都發生了自然災害。

此外，如果我們尋求在國外獲得我們的候選產品的監管批准，我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀研究的能力都會受到在國外開展業務所獨有的眾多風險的影響，包括：

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難以建立或管理與CRO和醫生的關係；

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臨牀試驗的實施標準不同；

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在一些國家缺乏具有足夠監管專業知識的現有小組來審查LVV和AAV基因治療方案；

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我們無法為此類臨牀試驗找到合格的本地合作伙伴或合作者；以及

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遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括對製藥和生物技術產品和治療的監管。

如果我們很難招募到足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止計劃中的 臨牀試驗，任何一種情況的發生都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們可能無法識別、招募和招募 足夠的患者或具有所需或所需特徵的患者來及時完成臨牀試驗。患者登記和試驗完成受到多種因素的影響，包括：

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被調查疾病的嚴重程度；

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學習方案的設計；

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患者人數的大小；

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有關研究的資格標準；

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接受研究的候選產品的感知風險和益處，包括在類似或競爭療法中觀察到的不良反應的結果；

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為潛在患者提供臨牀研究場所的近似性和可用性；

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競爭療法和臨牀研究的可用性；

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努力促進臨牀研究的及時入學；

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醫生的病人轉介做法；以及

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在治療期間和治療後充分監測患者的能力。

特別是，我們計劃評估當前候選產品的每一種情況都是罕見的遺傳性疾病，可用於臨牀研究的患者池有限。識別和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。在某些情況下，潛在患者可能位於美國以外，與移民相關的問題(包括政府政策變化)可能會給 註冊過程帶來額外的延誤。最後，我們LVV項目的治療過程要求從患者那裏獲取細胞，然後在所需的時間線內將細胞運送到轉導設施，這可能會給該過程帶來不可接受的 運輸延遲。

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我們目前的候選產品尚未完成任何臨牀研究。我們正在進行的臨牀研究中的初步、中期或背線結果可能不能 指示這些研究完成後所獲得的結果。此外，早期臨牀研究的成功可能並不代表以後的研究結果。

我們已經啟動了我們贊助的FA、LAD-I、PKD和DD的臨牀試驗，但到目前為止還沒有完成任何臨牀試驗。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行 或如期完成(如果有的話)。先前或正在進行的研究和臨牀試驗的研究設計和結果不一定能預測未來的研究或臨牀試驗結果，初步或中期結果可能在研究或試驗完成後無法繼續或得到確認。對於我們的臨牀研究中的受試者或我們正在進行的或未來的臨牀研究中的任何未來受試者，可能不會繼續或出現陽性數據，並且可能不會在涉及我們的候選產品的正在進行的或 未來的研究中重複或觀察到這些數據。此外，我們的候選產品也可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管我們已經成功地通過了初步的臨牀研究 。我們不能保證這些研究中的任何一項最終會成功，也不能保證臨牀前或早期臨牀研究將支持我們的候選產品的進一步臨牀進步或監管批准。
 
我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果 以及相關的發現和結論可能會發生變化。作為分析 數據的一部分，我們還會進行假設、估計、計算和結論，我們可能沒有收到或沒有機會全面仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到其他數據並進行充分評估，不同的結論或 考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據還需要經過審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的 初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。我們還可能不時披露臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據 可能存在這樣的風險，即一個或多個臨牀結果可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的出現而發生實質性變化，或者隨着我們臨牀試驗中的患者繼續進行鍼對其疾病的其他治療 。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。
 
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性 ，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息 基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包含在我們的披露中。
 
從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會有不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕.

我們的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，或被公眾認為不安全，這可能會推遲或阻止其進入臨牀試驗或監管審批，限制商業潛力或導致重大負面後果。

基因療法仍然是一種相對較新的疾病治療方法，我們的候選產品可能會產生副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在延遲不良事件的潛在風險 。

基因治療產品可能出現的副作用包括用藥後不久的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性和持久性。如果在測試我們的潛在候選產品時觀察到某些副作用，我們可能決定或被要求停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發。FDA或其他監管機構可能會要求我們停止或推遲候選產品的臨牀開發，原因與觀察到的與新藥相關的安全事件無關。例如，我們的RP-A501治療達農病的第一階段臨牀試驗於2021年5月被FDA擱置，原因是據信是由於免疫介導的補體激活引起的血栓性微血管病變事件。我們修改了研究方案和其他支持文件， 修訂了患者選擇和安全管理指南。臨牀擱置於2021年8月解除。

除了候選產品引起的副作用外，與給定候選產品相關的管理流程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。在某些情況下，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕 批准任何或所有目標適應症的我們的候選產品。此外，如果我們選擇或被要求不啟動或延遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何正在進行的或未來的臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力 ，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

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此外，如果在監管部門批准候選產品後(例如在長期跟蹤研究中)發現我們的候選產品引起的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

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監管部門可以暫停或者撤銷對該產品候選產品的審批；

•
監管部門可能要求在標籤上附加警告；

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我們可能會被要求改變候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；

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我們的聲譽可能會受損。

這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

與政府監管相關的風險

我們的候選基因治療產品基於新技術，因此很難預測候選產品開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。目前，只有少數基因和細胞治療產品在美國和歐盟獲得批准。

到目前為止，我們的研發努力集中在一個基因治療平臺上，我們未來的成功取決於可行的基因治療產品候選產品的成功開發。我們不能 保證我們在開發當前或未來的候選產品時不會遇到問題或延遲，也不能保證此類問題或延遲不會導致意外成本，也不能保證任何此類開發問題或延遲都能得到解決。我們 在開發我們的製造能力或將我們的製造流程轉移給商業合作伙伴時可能還會遇到意想不到的問題或延遲，這可能會阻止我們及時完成臨牀研究或將我們的 產品商業化(如果有的話)。

此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同 。與其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。目前，只有少數基因和細胞治療產品在美國或歐盟獲得了營銷授權，包括諾華製藥的Kymriah和Zolgensma(由AveXis開發)、Kite Pharma的Yescarta、葛蘭素史克的Strimvelis和Spark Treeutics的Luxturna。因此，很難確定我們的 候選產品在美國、歐盟或其他司法管轄區需要多長時間或需要多少費用才能獲得監管批准。EMA的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼。延遲或無法獲得將潛在產品推向市場所需的監管審批 ，或獲得監管審批的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

基因治療產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化。例如，FDA的生物製劑評估和研究中心(CBER)可能要求我們進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能會增加我們的開發成本、導致監管立場和解釋的改變、推遲或阻止我們候選基因 治療產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。此外，FDA還在繼續開發評估基因和細胞治療產品的方法。例如，該機構發佈了一系列草案和最終指導文件，其中涉及基因治療產品開發、審查和批准的各個方面，包括與基因治療產品相關的臨牀和製造問題。在 2020年1月，FDA發佈了一份最終指南，建議對服用人類基因療法的患者進行長期隨訪研究，因為基因療法不良和不可預測結果的風險增加， 可能會出現延遲的不良事件。最終指南建議，接受整合載體(如慢病毒載體)的基因療法治療的患者在治療後15年內接受長期安全性和有效性隨訪，而接受整合AAV載體的基因療法治療的患者在治療後進行長達5年的長期安全性和有效性隨訪。我們無法確定此類指南或FDA可能發佈的其他指南是否會 對我們的基因治療候選者或任何適用的法規開發和審查過程的持續時間或費用產生不利影響。

除了在美國啟動臨牀試驗前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗 還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點符合NIH《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》(NIH指南) 指南的規定。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸被定義為：(I)由核酸分子連接而成並可以在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(Ii)通過化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他修飾但可以與自然產生的核酸分子(即合成核酸)進行鹼基配對的分子； 或(Iii)複製(I)或(Ii)中所述的分子。具體地説，根據美國國立衞生研究院的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括IBC的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估該研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險， 這種審查可能會導致臨牀試驗啟動前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。
 
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此外，EMA的先進療法委員會(“CAT”)和其他監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南都可能延長監管審查流程 ，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能會被要求延遲或 停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和審批過程比我們預期的更長。延遲或無法獲得將潛在產品推向市場所需的監管審批，或在 獲得監管批准時發生意外成本，可能會降低我們創造產品收入的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

即使我們已獲得某些候選產品的孤立指定，如果獲得批准，我們也可能無法實現此類指定的好處，包括潛在的 候選產品的市場排他性。

某些司法管轄區(包括美國和其他主要市場)的監管機構可能會將旨在治療影響相對較小患者 人羣的病症或疾病的藥物指定為孤兒藥物。如果某個候選產品用於治療罕見疾病或疾病，通常定義為在美國患者人數少於200,000人，或在美國患者人數超過200,000人，且無法合理預期在美國的銷售將收回開發藥物的成本，則FDA可將該候選產品指定為孤兒藥物。在歐盟，歐洲委員會根據EMA的孤兒藥物產品委員會的建議，授予孤兒藥物稱號，以促進用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，並且(I)此類疾病在歐盟影響不超過每10,000人中有5人；或(Ii)如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以 證明開發所需投資是合理的。在這兩種情況下，指定孤兒的申請者還必須證明，沒有歐盟授權的診斷、預防或治療相關 病症的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，該產品必須比適用於該病症的產品具有顯著的益處。

我們已獲得FDA和歐盟委員會的孤兒藥物指定，用於治療範可尼貧血的RP-L102，用於治療白細胞粘附缺陷-1的RP-L201，用於治療丙酮酸激酶缺乏的RP-L301，以及用於治療Danon病的RP-A501和用於治療嬰兒惡性骨化病的RP-401。到目前為止，我們還沒有為任何其他候選產品申請孤兒藥物 稱號(或國外的等價物)，即使我們將來申請，也不能保證FDA或外國監管機構會授予我們的任何候選產品這樣的稱號。 此外，將我們的任何候選產品指定為孤兒產品並不意味着任何監管機構會加快對該候選產品的監管審查，或最終批准該產品候選。 此外，將我們的任何候選產品指定為孤兒產品並不意味着任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查，或最終批准該候選產品。它也不限制任何 監管機構在我們的候選產品獲得獨家上市批准之前，向與我們的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤兒藥物指定的能力。

通常，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有該指定的適應症的首次上市批准，則該產品有權享有 市場獨佔期，這使得fda或外國監管機構不能批准構成相同藥物的產品(或歐洲藥品管理局中的“類似醫藥產品”，其定義為含有與授權孤兒藥物中所含的一種或多種類似活性物質的、旨在用於相同治療適應症的藥物 產品)的另一種營銷申請。 除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得此類批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。 適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果某一產品不再符合孤兒藥物指定標準，包括 該產品利潤充足，因此市場獨佔權不再合理，則在歐盟的專營期可縮短至6年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商 無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會撤銷孤兒藥物的獨家經營權。

即使我們獲得候選產品的孤立藥物獨佔權，這種獨佔性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以 在美國被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上證明它更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA可能隨後會批准另一種藥物治療相同的疾病。FDA可能會進一步重新評估與孤兒指定和孤兒藥物排他性相關的法規和政策。我們不知道FDA未來是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何改變可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥品法規和政策做出的更改，我們的 業務可能會受到不利影響。

在歐盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

 •
第二申請人可以在其申請中證明，其藥品雖然與已獲授權的孤兒藥品相似，但更安全、更有效或臨牀效果更好；

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 •
原孤兒藥品上市授權書持有人同意再次申請孤兒藥品的；

•
持有原孤兒藥品上市授權書的，不能供應足量的孤兒藥品。

FDA指定的快速通道或再生醫學高級療法(RMAT)或EMA指定的優先藥物(Prime)，即使為我們當前或未來的任何候選產品授予 ，也可能不會加快開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們當前候選產品和任何未來候選產品獲得上市批准的可能性 。

如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則 贊助商可以針對特定適應症申請FDA Fast Track認證。我們已經收到了用於治療達農病的RP-A501、用於FA的RP-L102、用於LAD-I的RP-L201和用於PKD的RP-L301的快速通道稱號，我們可能會為 未來的候選產品尋求快速通道稱號，但不能保證FDA會將此狀態授予我們建議的任何候選產品。根據FDA提供的政策和程序，快速通道開發產品的贊助商提交的營銷申請可能有資格優先審查 。

一家公司可以要求指定其候選產品，如果該產品符合以下標準，fda可以授予這種指定：(I)它是一種細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，或使用這些療法或產品的任何組合產品，但有有限的例外；(Ii)它旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況； 和(Iii)初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足對此類疾病或疾病的未得到滿足的醫療需求。 和(Iii)初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足此類疾病或疾病的未得到滿足的醫療需求。 和(Iii)初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足未得到滿足的此類疾病或疾病的醫療需求。我們已收到用於FA的RP-L102和用於LAD-I的RP-L201的RMAT名稱。RMAT指定 提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及滾動審查和優先審查的潛在資格。根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量站點獲得的數據(包括通過將 試驗擴展到其他站點)，獲得RMAT認證的產品也可能 有資格獲得加速批准。

優質名稱是EMA提供的一項計劃，旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。要獲得Prime認證資格，候選產品需要 早期臨牀證據，證明該療法有可能提供比現有療法更好的治療優勢，或使沒有治療選擇的患者受益。我們已獲得FA的RP-L102和LAD-I的RP-L201的Prime稱號。 Prime的好處包括任命了一名報告員，在營銷授權申請之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及 有可能在申請過程更早的時候對產品進行資格鑑定以進行加速審查。
 
FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予Fast Track或RMAT認證，EMA擁有廣泛的自主權來決定是否授予Prime認證，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類認證，也不能保證FDA或EMA會決定授予它。即使我們獲得了Fast Track、RMAT或Prime資格，與傳統的開發、審查和審批時間表相比，我們可能不會體驗到更快的開發流程、審查 或審批，而且獲得Fast Track、RMAT或Prime資格並不會改變產品審批的標準。此外，FDA可能會撤銷Fast Track或RMAT 指定，如果EMA認為來自我們臨牀開發計劃的數據不再支持Prime指定，則可能會撤銷該指定。

FDA的加速審批和EMA的有條件審批可能不會帶來更快的開發流程或監管審查，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性 。如果我們在此過程中不成功，我們尋求加速審批或有條件審批的候選產品的開發或商業化可能會被推遲、放棄或變得更加昂貴。 .

我們可以使用FDA的加速審批和EMA的有條件審批途徑來尋求我們的候選產品的批准。雖然我們可能會利用試驗設計來支持加速審批，但 此類候選產品可能不會受到更快的開發或監管審查時間表的限制。

如果產品治療嚴重或危及生命的疾病，通常比現有療法提供有意義的優勢，並且 顯示出對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，則該產品可能有資格獲得FDA的加速批准。作為加速批准的一個條件，FDA可能會在規定的時間表內強加特定的義務，包括進行充分和 良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外，除非FDA另行通知，否則FDA目前要求對獲得加速審批的產品 的促銷材料進行預先審批，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。如果FDA或EMA不批准我們尋求加速批准或有條件批准的候選產品，而是 要求在提交營銷申請之前完成一項或多項完整的3期臨牀試驗，則此類候選產品的開發和商業化時間表將被推遲。即使我們確實獲得了加速審批 或有條件審批，我們最終也可能不會獲得監管機構的完全批准。通過上市後臨牀試驗產生的額外數據可能不能證實我們的任何獲得加速批准的候選產品 的效益-風險平衡是積極的，或者進一步完成義務的負擔可能變得太高。

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在歐盟，有條件營銷授權須遵守年度續簽程序，評估營銷授權持有者遵守授權的具體義務的情況。 如果不符合條件，EMA可以決定延長現有義務的時間表，改變此類義務的範圍或增加新的義務，這可能需要額外的財政資源和 時間。我們可能無法遵守此類變更或附加義務，並可能需要撤回營銷授權。EMA也可能決定不續簽條件營銷授權，儘管此類措施在實踐中很少 應用。對歐盟有條件授權藥品的報銷決定的分析表明，在達成積極的衞生技術建議的時間表方面存在一些延誤。如果我們尋求有條件批准的任何 候選產品發生這種情況，可能會推遲此類產品商業化的時間和成功。最後，如果從滿足有條件授權的條件或其他方面獲得的新數據 顯示我們的產品的好處不再大於其風險，EMA可以採取監管措施，例如暫停或撤銷有條件的營銷授權。

我們已經收到了用於達農病的RP-A501、用於FA的RP-L102和用於LAD-I的RP-L201的罕見兒科疾病名稱。但是，這些產品的營銷申請 如果獲得批准，可能不符合罕見兒科疾病優先審查券的資格標準。

我們已經收到了用於達農病的RP-A501、用於FA的RP-L102和用於LAD-I的RP-L201的罕見兒科疾病名稱。將生物製品指定為治療罕見兒科疾病的產品 不保證此類生物製品的BLA在申請獲得批准時符合罕見兒科疾病優先審查券的資格標準。根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)，我們 將需要在我們的原始BLA中為我們獲得罕見兒科疾病稱號的候選產品申請罕見兒科疾病優先審查券。FDA可以確定，任何此類候選產品的BLA如果獲得批准， 不符合優先審查券的資格標準。

FDA在2024年9月30日之後授予生物製品罕見兒科疾病優先審查券的權力目前僅限於在2024年9月30日或之前獲得罕見兒科疾病指定的生物製品，並且FDA只能在2026年9月30日之前授予罕見兒科疾病優先審查券。但是，國會可能會進一步延長FDA授予罕見兒科疾病優先審查券的權力。

即使我們成功完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門批准將候選產品 商業化，而且批准範圍可能比我們尋求的範圍更窄。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將候選產品商業化。我們尚未獲得 任何司法管轄區監管部門的批准，可以銷售我們的任何候選產品。即使我們的候選產品在臨牀試驗中達到了安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成審查流程，出具 完整的回覆函，或者最終我們可能無法獲得監管部門的批准。此外，如果FDA諮詢委員會建議不批准或限制使用，我們可能會遇到延誤或拒絕。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，我們可能會 由於未來立法或行政行動的額外政府監管規定，或監管機構政策的變化而出現延遲或拒絕 。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。 此外，對從臨牀前和臨牀測試中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止收到候選產品的上市批准。

監管機構還可以批准具有比要求更有限的適應症的候選產品，或者他們可能會以狹窄的適應症、警告或其他 標籤更改的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求在使用條件方面採取預防措施或禁忌症，或者他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。監管機構 可以風險評估和緩解策略(REMS)或等效要求的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件。此外，監管機構可能不會批准我們的候選產品成功商業化所必需或需要的 標籤聲明。上述任何情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成重大損害，並對我們的 業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，我們仍將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束。

即使我們在一個司法管轄區獲得監管批准，我們仍將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束。一旦候選產品獲得批准，適用的監管機構仍可能 對我們的候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的審批後研究、上市後監控或患者或藥物限制提出持續要求。 此外，批准的BLA的持有者有義務監控和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。批准的BLA持有者還必須提交新的或補充申請，並獲得FDA的批准，才能對批准的產品、產品標籤或製造流程進行某些更改。FDA指南建議接受某些類型基因治療的患者接受長達15年的潛在不良事件的隨訪觀察。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

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此外，產品製造商及其設施還需繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合GMP和當前良好的紙巾規範，以及遵守《BLA》中的承諾。對於某些商業處方藥生物製品，製造商和供應鏈中涉及的其他方還必須滿足供應鏈的 分銷要求，並建立電子、可互操作的系統來跟蹤和追蹤產品，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品 。如果我們或監管機構發現某產品存在以前未知的問題，如意外嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。

如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可能會採取各種行動，包括：

 •
發出一封警告信，聲稱我們是違法的；

•
申請禁制令或處以民事、刑事處罰或罰款的；

•
暫停任何正在進行的臨牀研究；

•
拒絕批准待決的營銷申請，例如我們提交的BLA或補充BLA；

•
扣押產品；或

•
拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。

任何政府對涉嫌違法的調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或 處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，FDA的政策以及類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管 批准。我們無法預測美國或國外未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應 現有要求的更改或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持 盈利能力，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

我們的任何候選產品可能永遠不會在美國或歐盟獲得FDA或EMA批准，即使我們獲得批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或將我們的任何候選產品商業化，這將限制我們充分發揮市場潛力的能力。

為了最終在任何特定司法管轄區銷售我們的任何候選產品，我們必須在每個司法管轄區建立並遵守眾多不同的安全和 功效法規要求。即使獲得美國FDA或歐盟EMA的批准，也不能確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准。此外，在一個國家進行的臨牀前研究和 臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家/地區而異 ，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀 試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。外國監管審批流程涉及與FDA和EMA審批相關的風險 。我們沒有任何候選產品被批准在任何司法管轄區銷售，包括國際市場，我們也沒有試圖獲得這樣的批准。如果我們未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得並保持所需的審批，或者如果國際市場的監管審批被推遲，我們的目標市場將會減少，我們實現產品全部市場潛力的能力將無法實現 。

如果獲得批准，我們的候選產品可能會面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

患者保護和平價醫療法案，經2010年醫療保健和教育協調法案，或統稱為ACA，包括一個副標題，稱為 2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可之日起四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能由FDA 生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的BLA(包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和效力)，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在 解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。

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我們認為，根據BLA批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。但是，存在這樣的風險： 由於國會的行動或其他原因，這一獨家經營權可能會縮短，或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品，從而有可能比預期更早地為仿製藥 競爭創造機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得許可，生物類似物將在多大程度上以類似於非生物產品的傳統仿製藥替代我們的任何一種參考產品的方式被 替代，這將取決於許多仍在 發展中的市場和監管因素。

如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的市場批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們的產品 候選產品或任何未來的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。法規、法規的更改或對現有法規的解釋可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)更改我們的生產安排；(Ii)添加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或 (Iv)額外的記錄保存要求。如果有任何這樣的改變，可能會對我們的業務運營產生不利影響。請參閲標題為“企業-政府監管- 醫療立法改革”.

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平 ，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。美國對 特殊藥品定價做法的立法和執法興趣與日俱增。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。我們預計未來將採取額外的美國 聯邦醫療改革措施，這些措施中的任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或 額外的定價壓力。
 
美國各個州也越來越積極地通過立法和實施法規，旨在控制藥品和生物製品的定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些藥品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購 。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和 個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在其處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們 藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

英國退出歐盟可能導致監管和法律複雜性增加，這可能會增加我們 在歐洲開展業務的難度，並在確保我們的產品候選產品在歐洲和/或英國獲得監管批准方面帶來額外的挑戰。

我們目前在英國有臨牀試驗基地，在英國有合同實驗室為我們的全球臨牀試驗進行測試，在英國和整個歐洲有其他合作者和潛在的 合作者。根據《歐盟條約》第50條，英國於2020年1月31日停止為歐盟成員國。有一段過渡期，在此期間，歐盟法律，包括 藥劑法，繼續在英國適用，但這一過渡期於2020年12月31日結束。英國於2020年12月24日與歐盟達成貿易協定，於2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起 正式適用。根據協議條款，歐盟和英國對藥品有單獨的監管制度，儘管有一些相互承認標準的條款，例如關於 GMP的標準。例如，英國不再適用於獲得歐盟範圍內的醫藥產品營銷授權的集中程序，而英國將需要單獨的醫藥產品授權流程， 因此授權僅覆蓋英國或大不列顛(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)。目前，英國已通過“2012年人類藥品條例”(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度目前與歐盟的法規大體一致。, 然而，由於英國的監管系統獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會出現分歧。

法規框架中斷的累積影響可能會大大增加產品在歐盟和/或英國的營銷授權和商業化的開發週期。 可能會有更多的監管複雜性，這可能會擾亂我們臨牀試驗和監管批准的時間。此外，國家和國際法律法規的變化和法律不確定性可能會給我們的臨牀和監管戰略帶來困難。

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此外，由於英國脱歐，其他歐洲國家可能會尋求就其是否繼續留在歐盟進行公投。考慮到這些 可能性和我們可能沒有預料到的其他可能性，以及沒有可比的先例，目前尚不清楚英國退出歐盟將帶來什麼財務、監管和法律影響，這種 退出將如何影響我們，以及我們的業務可能受到多大程度的不利影響。

與不遵守適用法律或法規有關的風險

如果我們成功地將任何產品商業化，我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、 欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少 。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得監管批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與 第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律法規可能會限制我們 開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得監管部門批准的任何產品。請參閲標題為“企業-政府監管-反回扣和 虛假申報法和其他監管事項”.

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是考慮到缺乏適用的先例和 法規，這些法律的範圍和執行情況都是不確定的。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解 。努力確保我們與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。 政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規、機構指導或案例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁、名譽損害以及削減或重組我們的運營。如果我們受到 公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，那麼我們將承擔額外的報告義務和監督，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。針對任何此類操作進行防禦 可能成本高昂、耗時長，並且可能需要大量的財力和人力資源。因此, 即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何 醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括將 排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

如果我們未能遵守適用的美國和外國隱私和數據保護法律法規，我們可能會承擔對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響的責任 。

我們還可能受到外國法律和法規的約束或影響，包括監管指南，管理個人數據的收集、使用、披露、安全、傳輸和存儲，如我們收集的與臨牀試驗和我們在美國和國外的其他業務相關的患者和醫療保健提供者的信息。例如，歐盟的“一般數據保護條例”(“GDPR”)對處理所有個人數據提出了嚴格的要求，並對某些類別的敏感信息(包括與健康有關的信息)施加了更嚴格的要求。GDPR增加了我們的合規負擔，包括 強制執行可能繁瑣的文檔要求，並授予個人某些權利來控制我們如何收集、使用、披露、保留和利用有關他們的信息。處理敏感的個人數據，如健康信息 ，加重了GDPR下的合規負擔，是外國監管機構積極感興趣的話題。此外，GDPR還規定了違規報告要求、更強有力的監管執法，以及高達2000萬歐元或高達全球年收入4%的罰款。雖然GDPR在確定如何遵守各種要求方面提供了一定的靈活性，但我們已經並將繼續投入大量的精力和費用，以確保 持續的合規性。此外，GDPR中的要求可能會定期更改或可能會被歐盟國家法律修改，如果合規成本大大高於當前 要求，可能會影響我們的業務運營。

此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，自2021年1月1日起，英國2018年歐盟(退出)法案將英國GDPR納入英國法律。英國GDPR和2018年英國數據保護法(U.K.Data Protection Act 2018)規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度 保持一致。違反英國GDPR可能導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐洲委員會(EC)現已發佈一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR 限制將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

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目錄
為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐共體發佈了 新形式的標準合同條款，用於將數據從歐盟/歐洲經濟區(或其他受GDPR約束)的控制器或處理器傳輸到歐盟/歐洲經濟區以外(不受GDPR約束)的控制器或處理器。新的 標準合同條款取代了以前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新標準合同條款的約束，但已經發布了專門針對英國的轉移機制草案版本，一旦最終敲定，將允許從英國轉移。在歐盟和英國GDPR下進行受限數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要 大量的努力和成本。

在美國，有許多隱私法可能適用於我們的活動，州和聯邦兩級的一系列執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的 隱私和數據安全問題。州和聯邦兩級也在考慮或已經實施了新的法律。例如，於2020年1月1日生效的2018年加州消費者隱私法(CCPA) 要求處理加州居民信息的公司就其數據收集、使用和共享做法向消費者進行新的披露，向加州消費者(根據CCPA的定義 )提供新的個人數據隱私權，對覆蓋的企業施加新的運營要求，提供針對數據泄露的私人訴訟權利，並創建法定損害賠償框架。儘管CCPA對臨牀試驗數據的豁免有限，但CCPA和其他類似法律可能會影響我們的業務活動，這取決於對這些法律的解釋。此外，從2023年1月1日起，加州隱私權法案(CPRA)將大幅修改CCPA，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和 執行CCPA和CPRA的權力。某些州，包括科羅拉多州和弗吉尼亞州，已經頒佈了類似於CCPA的法律，許多其他州也在考慮類似的立法，聯邦層面也引入了廣泛的立法措施 。
 
此外，一些觀察家指出，CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格的隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任 並對我們的業務產生不利影響。在美國，我們已經目睹了州一級的重大發展。例如，2021年3月2日，弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法(CDPA)，2021年7月8日，科羅拉多州州長簽署了科羅拉多州隱私法(CPA)，使之成為法律。CDPA和CPA都將於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了許多與CCPA和CPRA類似的概念，但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的區別，這將改變受監管企業的運營實踐。新法律將影響受監管企業收集和處理個人敏感數據、進行數據保護評估、將個人數據傳輸給附屬公司以及迴應消費者權益請求的方式。
 
其他一些州也提出了新的隱私法，其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加複雜性、 要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入更多資源，並可能導致合規成本增加 和/或業務實踐和政策發生變化。在該國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務變得更加複雜和昂貴，並可能增加我們 受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。
 
此外，根據HIPAA(經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂)頒佈的條例及其實施條例，或統稱HIPAA， 對某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所(稱為承保實體)及其業務夥伴施加隱私、安全和違規通知義務，這些服務涉及為此類承保實體或代表此類承保實體及其承保分包商創建、接收、維護或傳輸可單獨識別的健康信息 。HIPAA制定隱私和安全標準，限制個人可識別健康信息和受保護健康信息(PHI)的使用和 泄露，並要求實施行政、物理和技術保障措施以保護PHI的隱私，並確保電子PHI的機密性、完整性和可用性。大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都是根據HIPAA頒佈的隱私和安全法規，該法規經 《經濟和臨牀衞生信息技術法案》(Health Information Technology For Economic And Clinic Health Act)修訂。我們不相信我們目前是以HIPAA的涵蓋實體或業務夥伴的身份行事，因此不會直接受到HIPAA的要求或處罰。 但是，任何人都可以根據HIPAA的刑事條款直接或根據協助教唆或共謀原則被起訴。因此，根據事實和情況，, 如果 我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。
 
隱私和數據保護的全球立法和監管格局繼續發展，在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍不確定。這種演變可能會給我們的業務帶來不確定性，導致我們承擔責任或給我們帶來額外的成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。

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目錄
隱私法的解釋和應用可能與我們的做法不一致。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或國外法律或自律標準 可能會導致負面宣傳、轉移管理時間和精力，以及政府實體或其他人對我們提起訴訟。在許多司法管轄區， 不遵守規定的執法行動和後果正在上升。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們為遵守聯邦和州一級不斷變化的法律法規所做的持續努力 可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。此外，如果我們的第三方協作者、服務提供商、承包商或顧問未能遵守適用的法律、法規或與數據隱私或安全相關的 合同義務，可能會導致政府實體或其他人對我們提起訴訟。

我們還可能發佈有關收集、處理、使用和披露個人信息和/或其他機密信息的隱私政策和其他文檔。儘管我們 努力遵守我們發佈的政策和其他文檔，但我們有時可能無法遵守或可能被視為未能遵守。儘管我們做出了努力，但如果我們的員工或供應商 未能遵守我們發佈的政策和文檔，我們可能無法成功實現合規。如果這些失敗被發現是欺騙性的、不公平的或歪曲我們的實際做法，可能會使我們面臨潛在的國際、地方、州和聯邦行動。 聲稱我們侵犯了個人隱私權或未能遵守數據保護法或適用的隱私通知，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳 ，從而損害我們的業務。 我們還面臨着與這些法律和個人信息整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和我們的業務、財務狀況、運營結果或前景

我們受環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能會承擔與 環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。

我們的運營，包括我們的開發、測試和製造活動，都受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束。除其他事項外，這些法律和法規管理危險材料和生物材料(如化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、致突變化合物和對生殖、實驗室程序和暴露於血液傳播病原體的化合物)的受控使用、處理、釋放和處置以及登記。如果我們不遵守這些法律法規，我們可能會受到罰款或其他制裁。

與從事類似活動的其他公司一樣，我們面臨着在我們的活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或 生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得更加嚴格。我們可能需要在未來的環境合規或補救活動中產生大量費用，在這種情況下，我們的第三方製造商的生產努力或我們的開發努力可能會中斷或延遲。

與我們候選產品的製造、商業化和開發相關的風險

與製造我們的候選產品相關的風險

用於基因治療的產品新穎、複雜且難以製造。我們可能會遇到生產問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲 ，限制我們產品的供應或以其他方式損害我們的業務。

我們目前與第三方簽訂了開發、製造和測試協議，以生產我們候選產品的供應品。有幾個因素可能導致生產中斷， 包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、流行病等公共衞生危機、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷 。

我們的候選產品需要比小分子藥物更復雜的加工步驟。我們的合同製造商用於生產我們的 候選產品的設施必須由FDA根據審批前檢查進行檢查，這些檢查將在我們向FDA提交營銷申請後進行。我們不控制並將完全依賴我們的合同製造商在生產我們的候選產品時遵守cGMP。如果我們的合同製造商不能成功製造出符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格的 監管要求的材料，他們將無法通過監管檢查和/或保持其製造設施的監管合規性。此外，我們無法控制我們的合同製造商 保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構發現這些設施存在缺陷或不批准這些設施來生產我們的候選產品 ，或者如果它發現缺陷或在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的 候選產品的能力(如果獲得批准)。

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目錄
我們的製造流程或與我們簽訂合同的設施中的任何問題都可能會降低我們對潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力，這可能會限制我們獲得有吸引力的開發計劃。第三方製造工藝或設施中的問題也可能限制我們及時完成臨牀試驗或滿足市場對我們產品的需求的能力。此外，如果我們與第三方的製造協議因任何原因終止，可以替代的製造商可能數量有限， 可能需要大量時間才能將製造轉移到替代產品。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始製造商獨有的或專有的， 我們可能遇到困難，或者合同限制禁止我們將這些技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓這些技能。更改制造流程或 轉移或設置新的製造設施可能需要我們進行銜接研究，然後才能繼續進行臨牀或商業製造活動。我們可能無法成功證明臨牀用品的可比性 ，這可能需要進行額外的臨牀試驗。此外，這種轉變可能既昂貴又耗時，特別是因為新工廠需要遵守必要的監管 要求，或者在銷售在該工廠生產的任何產品之前可能需要獲得批准。
 
我們正在為生產cGMP準備我們的製造設施。我們沒有製造經驗，也不能保證我們能夠 生產產品。

我們歷來依賴第三方來生產我們候選產品的供應品。我們已經完成了位於新澤西州克蘭伯裏的新制造設施的擴建，目前正在 為2022年的cGMP生產做好準備。

儘管我們的一些員工以前在其他公司工作過，因此擁有生物製藥產品的製造經驗，但作為一家公司，我們之前沒有製造經驗。 此外，我們運營製造設施需要獲得政府的批准，獲得批准可能需要很長時間，而且不能保證會獲得這樣的批准。作為醫藥產品製造商，我們 還將被要求證明並保持符合與生產流程、質量控制和保證以及記錄保存相關的cGMP要求。此外，建立和維持製造業務可能需要 重新分配其他資源，特別是我們某些高級管理層的時間和注意力，以及潛在的鉅額資本支出。我們製造能力開發的任何失敗或延遲都可能 對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響。

我們的製造設施必須遵守重要的政府法規和審批，這往往成本高昂，如果我們不遵守法規或維持審批，可能會給我們的業務帶來不利影響 。

我們必須遵守法規、法規和指南中規定的cGMP要求。我們在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，可能會出現人才短缺 。我們將接受FDA和其他司法管轄區類似機構的檢查，以確認是否符合適用的法規要求。由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守監管 要求或通過任何監管機構檢查而導致的我們候選產品的製造、灌裝、包裝或儲存過程中出現的任何未能遵守cGMP或其他法規要求或延遲、 中斷或其他問題的情況，都可能嚴重削弱我們開發和商業化我們候選產品的能力，包括導致我們臨牀 試驗的藥物產品供應明顯延遲，或者終止或暫停臨牀試驗，這可能會嚴重削弱我們開發和商業化我們候選產品的能力，包括導致我們的臨牀 試驗的藥品供應大幅延遲，或者導致臨牀試驗的終止或暫停，或延遲或阻止提交或批准我們的候選產品的營銷申請。嚴重不遵守規定還可能導致實施制裁，包括 罰款、禁令、民事處罰、監管機構未向我們的候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、 限制運營和刑事起訴，所有這些都可能損害我們的聲譽。如果我們不能保持合規性，我們可能不被允許銷售我們的候選產品，和/或可能受到產品召回、扣押、 禁令或刑事起訴。

與我們的候選產品商業化相關的風險

我們能否成功開發我們的候選產品並將其商業化，在很大程度上將取決於最終藥物和相關治療費用的報銷情況 。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府和私人付款人的報銷範圍和可獲得性對大多數患者支付得起昂貴的治療費用至關重要。我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於政府當局和其他第三方付款人(如私人健康保險公司和健康維護組織)在多大程度上承擔和支付我們候選產品的 費用。我們不能保證 我們的任何候選產品都將獲得報銷。我們還沒有開始努力讓我們的產品候選人得到政府或第三方付款人的報銷。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限級別，我們可能無法 成功將我們的產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。我們 可能無法提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的認可。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功將我們的產品 候選產品商業化(如果獲得批准)。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的報銷費率的過程分開。付款人可以將承保範圍限制在批准列表或處方集上的 個特定產品, 這可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品如果付款人決定不承保我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用 並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。請參閲標題為“企業-政府監管-承保範圍和報銷”.

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目錄
與新批准的產品的保險覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，有關新藥的承保範圍和 報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構，CMS決定新藥 是否在聯邦醫療保險下承保和報銷，以及在多大程度上報銷。私人付款人傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將就像我們這樣的全新產品的報銷做出什麼決定，因為 這些新產品沒有既定的實踐和先例。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

 •
其健康計劃下的覆蓋福利；

•
安全、有效，並且在醫學上是必要的；

•
適用於特定的患者；

•
符合成本效益；以及

•
既不是試驗性的也不是調查性的。

近年來，美國提出了許多改變醫療保健系統的建議。這些改革建議包括限制或禁止支付某些醫療費用或將藥品價格置於政府控制之下的措施。此外，在許多外國，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的管制。如果我們的產品受到或成為 限制或禁止支付我們產品的政府法規，或者使我們產品的價格受政府管制，我們可能無法創造收入、實現盈利或將產品商業化。

此外，第三方付款人越來越多地限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平。他們還可以實施嚴格的事先授權要求和/或拒絕 提供FDA已批准市場批准的產品以外的任何已批准產品用於醫療適應症的覆蓋範圍。因此，對於第三方付款人是否以及多少第三方付款人將為患者使用新批准的藥物報銷 ，存在很大的不確定性。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放寬(目前限制從可能低於美國價格的國家/地區進口藥品)，可以降低藥品的淨價。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰 。我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否可以報銷，如果可以報銷，報銷級別也是如此。此外，許多製藥 製造商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，如果這些指標沒有準確和及時地提交，可能會受到處罰。此外， 這些藥品價格可以通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。如果我們無法為候選產品獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和 銷售候選產品的能力將受到損害。為與我們的候選產品相關的服務提供報銷的方式和級別(例如, 對於我們候選產品的成功商業化 也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生抗拒，並限制我們營銷或銷售產品的能力。
 
此外，在一些外國，藥品的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。 例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格 。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以轉而對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證對藥品實行價格控制或報銷限制的任何 國家/地區將允許我們的任何候選產品獲得優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不 遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

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目錄
即使獲得批准，我們也可能無法成功地將我們的候選產品商業化。

我們的基因治療產品候選產品在基於新技術的藥品開發中存在固有的失敗風險，如果我們不能開發安全、商業上可行的產品，將嚴重限制我們盈利或獲得可觀收入的能力。即使我們的一個或多個候選產品獲得批准，我們也可能無法成功將我們的候選產品商業化，原因有 ，包括：

 •
我們的部分或全部候選產品可能被發現不安全或無效，或未達到適用的監管標準或未獲得必要的監管許可；如果安全有效，我們的候選產品可能 仍無法開發成商業可行的產品；

•
為了最終將我們的產品交付給最終用户，可能很難生產或銷售我們的候選產品；

•
第三方的所有權可能會阻止我們營銷我們的候選產品；

•
我們的適應症屬於罕見病，這意味着潛在的市場規模可能有限；以及

•
第三方可能會銷售優質或同等的藥物，這可能會對我們候選產品的商業可行性和成功產生不利影響。

我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，我們的競爭對手可能會開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會 對我們的財務狀況和我們的候選產品成功商業化的能力產生不利影響。

我們從事嚴重遺傳性和罕見疾病的基因治療，這是一個競爭激烈、變化迅速的領域。儘管我們目前不知道有任何基因療法競爭對手在處理與我們正在籌備中的任何指徵相同的症狀，但我們在美國和國際上可能都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司、大學和其他研究機構。

我們的潛在競爭對手可能擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員、製造能力以及經驗豐富的營銷和製造 組織。這些競爭對手可能會在獨家基礎上成功開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效或成本更低的產品，或者比我們更早獲得專利保護、監管批准、產品商業化和市場滲透。 此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地將我們的候選產品與競爭對手的產品進行營銷 。

此外，如果我們的專利權到期或被成功挑戰，我們可能會面臨更多與競爭對手 產品相關的專利的有效性和/或範圍相關的訴訟。競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和價格，從而對我們的業務、財務狀況、 運營結果和前景造成損害。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

關於基因治療的倫理、社會、法律和其他方面的擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上仍將取決於醫生、患者和醫療保健付款人對基因治療產品(尤其是我們候選產品)是否具有醫療效益、成本效益和安全性的接受程度。我們商業化的任何產品都可能得不到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的接受。如果任何此類 產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。基因治療產品和我們的候選產品的市場接受度(如果獲準商業化銷售)將取決於幾個因素，包括：

 •
臨牀前研究和臨牀試驗證明的這些候選產品的有效性和安全性；

•
候選產品相對於替代療法的潛在和感知優勢；

•
我們的治療相對於替代治療的成本；

•
FDA或EMA批准的候選產品的臨牀適應症；

•
患者對基因治療的意識和意願；

•
醫生開出新療法的意願；

•
醫生是否願意接受有關產品候選人管理的專門培訓；

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目標患者羣體嘗試新療法的意願；

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任何副作用的流行率和嚴重程度；

•
FDA、EMA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品批准標籤中包含的任何限制或警告；

•
相對方便和容易管理；

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營銷和分銷支持的實力；

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競爭產品投放市場的時機；

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宣傳我們的產品或競爭產品和治療方法；以及

•
足夠的第三方付款人保險和報銷。

即使潛在產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在 批准並投放市場後才能完全知曉，如果批准後獲得不利的長期隨訪數據，該產品的市場接受度可能會隨着時間的推移而發生變化。如果我們的任何候選產品未能獲得市場認可，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

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目錄
與我國管道開發和研發活動相關的風險

我們可能不會成功地擴大我們的額外候選產品開發渠道的努力。

我們的商業模式以應用我們在罕見遺傳病方面的專業知識為中心，通過建立有重點的選擇標準來開發和推進基因治療候選產品組合 通過開發進入商業化。我們可能無法繼續確定和開發新的候選產品，除了我們迄今的努力已經產生的候選產品流水線之外，我們可能無法繼續識別和開發新的候選產品。即使我們成功地 繼續擴大我們的渠道，我們確定的任何潛在候選產品也可能不適合臨牀開發。如果我們不能成功識別、開發和商業化候選產品，我們將無法在未來期間獲得 產品收入，這可能會對我們的財務狀況和運營結果造成重大損害。

我們主要關注的研發活動、臨牀測試和商業化的成功與否尚不確定。

我們的主要重點是我們的研發活動以及候選產品的臨牀測試和商業化，我們預計我們將在不確定但相當長的一段時間內繼續主要從事這些活動 。研發是我們在截至2021年12月31日的一年中最重要的運營支出。研發活動，包括臨牀研究的進行，由於其性質，排除了關於實現某些目標所需的時間和成本的明確聲明 。因此，實際研發成本可能會大大超過預算金額，估計的時間框架可能需要大幅延長。成本超支、意外的監管延遲或要求、意外的不良副作用或治療效果不足將阻礙或大幅減緩我們的研發工作，我們的業務最終可能會受到影響。

與第三方相關的風險

我們依賴第三方進行某些方面的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們執行其他任務。如果 這些第三方不能成功履行合同職責、在預期期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的 業務、財務狀況和運營結果可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括CRO、醫療機構和合同實驗室，以實現我們正在進行的臨牀前和臨牀 計劃的某些方面。儘管如此，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗和臨牀前研究都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的供應商必須遵守GMP、良好臨牀操作規範(GCP)和良好實驗室操作規範(GLP)的當前要求，這些要求是FDA、EMA或類似的外國機構在臨牀開發過程中針對我們的候選藥物執行的法律和法規的集合。

監管部門通過定期檢查臨牀前研究和臨牀試驗贊助商、主要研究人員、臨牀前研究和臨牀試驗場地以及其他承包商來執行這些規定。如果我們或我們的任何供應商未能遵守適用的法規，在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國當局可能 要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用符合GMP規定的產品。如果我們不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗， 這將推遲開發和監管審批過程。

如果我們與這些第三方、醫療機構、臨牀研究人員或合同實驗室的任何關係終止，我們可能無法以商業合理的條款與替代CRO 達成安排，或者根本無法達成安排。此外，我們的CRO不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃 。

如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功 將其商業化。CRO還可能產生比預期更高的成本。因此，我們的業務、財務狀況和運營結果以及我們候選產品的商業前景可能會受到重大不利影響 ，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會延遲。

更換或增加額外的CRO、醫療機構、臨牀研究人員或合同實驗室涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始替換以前的CRO時，還有一個 自然過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。儘管我們謹慎地處理與CRO的 關係，但我們不能保證將來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況或 運營結果產生實質性的不利影響。

49
目錄
我們預計將依賴第三方來進行我們藥品生產、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，而這些 第三方的表現可能並不令人滿意。

我們並不期望獨立進行基因治療生產、產品製造、研究以及臨牀前和臨牀試驗的所有方面。就其中某些項目而言，我們目前且 預計將繼續依賴第三方。在某些情況下，這些第三方是學術、研究或類似機構，它們可能不會應用某些 商業環境中使用的相同質量控制協議。

我們對這些第三方進行研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們確保遵守所有必需的 法規和研究方案的責任。如果這些第三方未按照法規要求或我們聲明的研究計劃和協議成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究，我們 將無法完成或可能延遲完成支持未來產品提交和我們候選產品審批所需的臨牀前和臨牀研究。

一般來説，這些第三方可以在接到通知後隨意終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。

我們希望依賴第三方製造商來生產我們的某些候選產品的供應，包括所有LVV候選產品。依賴第三方製造商會帶來 風險，如果我們自己製造所有候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

 •
無法在商業上合理的條件下與第三方談判製造協議；

•
由於在製造活動的某些方面使用第三方製造商而減少了控制；

•
這些活動沒有按照我們的研究計劃和協議進行的風險；

•
以對我們造成代價或損害的方式或時間終止或不續簽與第三方的製造協議；以及

•
與我們的業務或運營無關的條件(包括製造商或供應商的破產)對我們的第三方製造商或供應商的運營造成的中斷。

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀研究延遲或未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的 基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

我們可能無法找到戰略合作伙伴來繼續開發我們的某些候選產品或成功將我們的候選產品 商業化。

由於開發候選產品所需的資金成本相對較高、製造限制或其他原因，我們可能會尋求建立戰略合作伙伴關係來開發和/或商業化我們的某些候選產品。我們為我們的候選產品建立此類戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，原因有幾個，包括我們的 研發管道可能不足、我們的候選產品可能被認為處於協作開發的早期階段，或者第三方可能認為我們的候選產品不具備展示 功效或市場機會所需的潛力。此外，根據現有協議，我們可能會受到限制，不能與潛在的合作者簽訂未來的協議。

如果我們不能及時、以可接受的條款或根本不能與合適的被許可方或合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減 候選產品的開發，減少或推遲我們的開發計劃，推遲我們潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇獨立資助開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，而這些可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。如果我們未能達成 合作安排，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，我們的業務、財務狀況、 運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

我們對第三方的依賴要求我們共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行質量測試，由於我們與各種組織和學術機構合作推進我們的基因治療平臺，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議 以及(如果適用)材料轉讓協議、協作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。 在開始研究或披露專有信息之前，我們會與合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們機密信息的權利。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業機密和其他機密信息的需要會增加此類商業機密被我們的競爭對手知曉、被無意中併入他人的技術或被泄露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位 ，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
 
50
目錄
儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或第三方發佈包括我們的商業祕密在內的信息 來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或 部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、FDA 僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行日常職能的能力的事件。近年來，該機構的平均審查時間因此而波動 。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助也受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷還可能 減慢生物製品或對批准的生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，包括從2018年12月22日開始的 35天內，美國政府已經多次關門，某些監管機構(如FDA)不得不讓FDA關鍵員工休假並停止關鍵活動。

此外，截至2021年5月26日，食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保在正在進行的新冠肺炎大流行期間，根據其用户費用 績效目標，及時審查醫療產品申請；然而，食品和藥物管理局可能無法繼續目前的步伐，批准時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或臨牀地點檢查的情況，以及由於新冠肺炎大流行 和旅行限制，食品和藥物管理局無法在審查期內完成此類要求的檢查。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直致力於優先恢復例行的 監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成任務關鍵型工作，優先考慮其他更高級別的檢查需求(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法對公共衞生進行監督檢查。如果FDA確定檢查是審批所必需的，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA沒有確定遠程互動評估是足夠的，則該機構已聲明，它一般打算根據具體情況 發佈, 一封完整的回覆信或推遲對申請採取行動，直到檢查完成。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整迴應函 。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對持續的新冠肺炎大流行，並可能 在監管活動中遇到延誤。如果FDA無法繼續保持目前的績效水平，我們的候選產品以及我們可能尋求的任何審批可能會對我們的業務產生不利的 影響，我們可能會遇到延遲和挫折。

與我們的知識產權有關的風險

與我們的知識產權有關的風險

我們用於候選產品開發和商業化的知識產權受其他方授予我們的許可證 的條款和條件的約束。

我們嚴重依賴來自第三方的某些專利權和專有技術的許可，這些專利權和專有技術對我們的技術和產品的開發非常重要或必要。 包括與我們的製造流程和候選基因治療產品相關的技術。這些許可和其他許可可能不會提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望許可我們的平臺或開發或商業化我們的技術和產品的所有 地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在未包括在我們許可證中的 地區開發競爭產品並將其商業化。

我們的許可或開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可將來可能無法獲得，或可能無法以 商業合理條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況造成重大損害。

51
目錄
在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護或強制執行專利，包括我們從第三方許可的技術 。如果我們的許可人未能保留此類專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的權利 可能會受到影響。除上述內容外，我們從第三方授權的專利權相關風險也將適用於我們未來可能擁有的專利權。

此外，導致我們某些特許專利權和技術的研究是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説進行權 。在政府資助下開發新技術時，政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權政府將 發明用於非商業目的的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府 確定有必要採取行動，因為我們無法實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求、滿足聯邦法規的要求 或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府對此類 權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不能獲得並保持對產品和相關技術的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將產品商業化的能力可能會受到損害。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否在美國和其他國家獲得並保持對我們的候選產品和製造技術的專利保護。 我們的許可人已經並可能打算通過在美國和海外提交與我們的許多新技術和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些新技術和產品候選對我們的業務非常重要。

專利起訴過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或理想的專利申請。此外，基因療法領域的某些專利本來可能為我們的某些候選產品提供專利保護，但這些專利可能會在我們 產品商業化發佈之前到期；這種專利到期風險可以通過尋求並獲得FDA 10年的生物製劑監管排他性來部分解決，FDA將在以後可能不存在專利到期的情況下給予保護。在某些情況下， 基因治療領域的某些學術研究人員的工作已進入公共領域，我們認為這使我們無法獲得與此類工作相關的某些發明的專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前， 無法確定我們研發成果的可專利方面。

我們與多個實體簽訂了知識產權許可協議，每個實體對我們的業務都很重要，我們預計未來還會簽訂更多許可協議。 我們的專利組合包括許多根據這些許可協議獲得許可的專利和專利申請，這些協議規定，我們預計未來的許可協議將對我們施加各種勤奮、開發和 商業化時間表、里程碑義務、付款和其他義務。如果我們或我們的許可人未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們處於破產狀態，許可人可能有權 終止許可，在這種情況下，我們可能會失去許可提供的某些權利，包括我們銷售許可涵蓋的產品的能力。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多 訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利權的 價值或縮小我們的專利保護範圍。

雖然我們相信我們的知識產權使我們能夠繼續我們目前的開發計劃，但幾家公司和學術機構正在尋求基因治療的替代方法，並已 圍繞這些方法和方法建立了知識產權。例如，巴斯德研究所(Institut Pasteur)控制着一個與慢病毒基因療法的載體成分相關的專利家族。這些專利涉及一種改進核 本地化的元素。雖然這些專利從2019年開始到期，並將在2023年完全到期，但如果我們的產品要在2023年第四季度之前推出，我們可能需要獲得許可證。此外，我們可能不知道可能與我們的技術和候選產品相關的所有第三方 知識產權。科學文獻中發現的發佈往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才會發佈，在某些情況下甚至根本不會發布。因此，我們不能確定我們是第一個在任何已擁有的或任何許可的專利或未決專利申請中提出權利要求的發明，或者 我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。

52
目錄
即使我們許可的或將來可能擁有的專利申請確實以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他 第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手或其他第三方可能利用1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(Hatch-Waxman修正案) (Hatch-Waxman修正案)規定的安全港進行研究和臨牀試驗，並可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利權。
 
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利權可能會在 美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能會導致排他性的喪失或專利權利要求的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的 技術和產品的能力，或者限制IS技術和候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護 這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們違反許可協議，可能會對我們的候選產品的商業化努力產生實質性的不利影響。

如果我們違反與我們的候選產品或第三方 技術的使用、開發和商業化權利相關的任何知識產權許可協議，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生 知識產權糾紛，包括：

 •
許可協議授予的權利範圍；

•
我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

•
我們在合作開發關係下將專利和其他知識產權再許可給第三方的權利；

•
我們在使用與我們的IS候選產品的開發和商業化相關的許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

•
由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權；以及

•
發明人是否以及在多大程度上能夠對將他們的權利轉讓給我們的許可人提出異議。

如果我們在許可範圍內的知識產權糾紛妨礙或削弱了我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功 開發受影響的候選產品並將其商業化。此外，如果在特許知識產權的擁有權方面出現爭議，我們追求或執行特許專利權的能力可能會受到損害。如果我們或我們的許可方 未能充分保護此知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位可能會受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠非專利的商業祕密保護、非專利的技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位 。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與我們的承包商、合作者、員工和顧問簽訂保密協議。然而，儘管通常存在保密協議和其他合同限制，我們可能無法阻止這些協議的各方 未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。監控未經授權的 使用和泄露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為這些 協議當事人的任何承包商、合作者、員工和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施。因此，我們可能會丟失我們的商業機密。強制要求第三方非法獲取並 使用我們的商業祕密，就像專利訴訟一樣，既昂貴又耗時，而且結果不可預測。此外，美國以外的法院有時不太願意或不願意保護商業祕密。

否則，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手知道或獨立發現。競爭對手可能試圖複製我們從我們的 開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或者開發他們自己的不屬於我們知識產權的有競爭力的技術。如果我們的任何商業祕密 由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止他們或其傳播者使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密得不到充分保護或不足以提供相對於競爭對手的優勢，我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到影響。此外，如果為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為不充分，我們 可能對盜用我們的商業祕密的第三方沒有足夠的追索權。

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目錄
如果我們無法獲得或保護與我們的候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的 市場中有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品相關的知識產權。 生物技術和製藥領域的專利強度涉及複雜的法律和科學問題，可能存在不確定性。我們擁有的專利申請或許可中的專利申請可能無法導致頒發的專利聲明涵蓋我們在 美國或其他國家/地區的候選產品。不能保證與我們擁有或授權的專利和專利申請相關的所有潛在現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止 專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利覆蓋了我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類 專利被縮小或失效。此外，即使沒有受到挑戰，我們擁有或許可的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供專有性，或者 阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，而第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們針對我們的計劃或候選產品持有或授權的專利申請不能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅， 或者如果它們不能為我們的候選產品提供有意義的專有權，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將未來產品商業化的能力。除了我們現有的 專利申請外，我們預計將繼續提交更多涵蓋我們候選產品的專利申請。此外，我們還打算開展更多活動來保護涵蓋我們候選產品的專利、商業祕密和其他知識產權 。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)、任何此類專利的廣度，或者任何已頒發的專利是否會被發現無效、無法強制執行或將受到第三方的威脅 。任何對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們或 相關許可方在監管審批方面遇到延誤，我們可以縮短銷售受專利保護的候選產品的時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍是保密的，因此我們不能確定我們或相關許可方是第一個提交與候選產品相關的專利申請的公司。另外，如果第三方 已經提交了這樣的專利申請, 美國的干涉程序可以由第三方發起，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題的人。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間一般是提交後20年。可能會有各種延期，但是專利的有效期及其提供的保護是有限的 。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們也可能面臨來自仿製藥的競爭。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術， 難以實施專利的過程，以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。但是， 商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們還試圖通過維護我們辦公場所的物理安全以及我們信息技術系統的物理和電子安全來 保護我們的數據和商業祕密的完整性和機密性。雖然我們對這些個人有信心，但 組織和系統、協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

雖然我們希望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，我們的所有員工、顧問、顧問和任何第三方都可以訪問我們的專有技術訣竅、信息或技術以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會 泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上等效的信息和技術。盜用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的 競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為不充分，我們可能沒有足夠的追索權來對抗盜用我們的 商業祕密的第三方。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。

此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不符。因此，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會遇到重大的 問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且 不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，則我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響 。

我們可能無法通過 收購和許可獲得或維護我們開發流程所需的基因治療產品組件和流程的權利。

目前，我們擁有知識產權，通過來自第三方的許可和我們擁有的專利，開發我們的候選基因治療產品。由於我們的計劃可能 涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。此外， 我們的候選產品可能需要特定配方才能有效、高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方的知識產權 。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，許多較成熟的公司也在實施我們可能認為有吸引力的許可 或收購第三方知識產權的戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力 。

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例如，我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。通常， 這些機構為我們提供了一個選項，以協商該機構因協作而獲得的任何技術權利的許可。無論知識產權的首次談判權如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在其可接受的條款下 就許可證進行談判。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，從而有可能阻止我們執行我們的 計劃。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照可使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方 知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和 增長前景可能會受到影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和 其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利辦公室和美國以外的各種政府專利代理機構。據我們所知，我們和我們的許可人都有系統提醒我們和他們支付這些費用，而我們和我們的許可人僱用外部公司，並依賴我們和他們各自的外部律師向非美國專利代理機構支付這些費用。？美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守許多程序性、 文件、費用支付和其他類似條款。據我們所知，我們和我們的許可人聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們和他們遵守，在許多情況下，可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式修復疏忽的 失誤。但是，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況會對我們的業務產生實質性的不利影響。

涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可強制執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟，要求強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利 無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是所謂的 未能滿足多項法定要求中的任何一項，包括符合專利資格的主題、缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性斷言的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的聲明。 與起訴該專利有關的人沒有向美國專利商標局隱瞞相關信息，或者做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、撥款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能導致我們或我們的 許可合作伙伴的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能 確定沒有無效的現有技術，而我們和專利審查員在起訴過程中並沒有意識到這一點。如果被告在無效和/或不可執行性的法律斷言上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

美國專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利 涉及技術和法律的複雜性，因此獲得和實施生物技術專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。國會可能會通過對我們不利的專利改革立法。

近年來，美國最高法院對幾個專利案件做出了裁決，縮小了某些情況下的專利保護範圍，削弱了專利所有者在某些情況下的權利。根據美國國會、美國法院、USPTO和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將 削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

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目錄
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此， 我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。 競爭對手可能會在我們未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術開發自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國 。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家(尤其是某些發展中國家)的法律制度不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物技術產品相關的保護，這可能會使我們很難阻止 侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品的行為。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，轉移我們的努力和 對我們業務其他方面的注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會 在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
 
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。
 
專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是從其最早的美國非臨時申請日期起計的20年 。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自 競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些 候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。
 
我們的知識產權提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權是有限制的，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持 競爭優勢。例如：

 •
其他人也許能夠製造出與我們相似的候選產品，但這些產品不在我們擁有的專利權利要求的覆蓋範圍內；

•
我們，或我們的許可合作伙伴或當前或未來的合作者，可能不是第一個做出我們許可或未來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司；

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我們，或我們的許可合作伙伴，或當前或未來的合作者，可能不是第一個提交涉及我們或他們的某些發明的專利申請；

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其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有的或未授權的知識產權；

•
我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售。

•
我們不能保證我們的任何專利、我們的任何待決專利申請(如果已頒發)或我們許可人的專利申請將包括範圍足以保護我們的候選產品的權利要求；

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我們不能確保授予我們的任何專利或我們的許可方將為我們的商業可行性候選產品提供獨家市場的基礎，或將為我們提供任何競爭優勢；

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我們不能保證我們的商業活動或候選產品不會侵犯他人的專利；

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我們不能確保在我們擁有的相關專利或許可證到期之前，如果獲得批准，我們將能夠成功地將我們的候選產品大規模商業化；

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我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

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他人的專利或知識產權可能損害我們的業務；以及

•
為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不申請專利，而第三方隨後可能會提交涵蓋這些知識產權的專利。
 
如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
 
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與我們的知識產權索償有關的風險

我們可能會因與專利和其他知識產權相關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法 保護我們的技術權利或使用我們的技術。

如果我們選擇採取法律行動阻止第三方使用我們的專利或我們許可的專利中聲明的發明，該第三方有權要求法院裁決 這些專利無效和/或不應對該第三方強制執行。即使我們成功阻止了對這些專利的侵犯，這些訴訟也是昂貴的，而且會消耗時間和其他資源。此外， 法院可能會裁定這些專利無效，我們無權阻止對方使用這些發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持， 法院也會以對方的活動沒有侵犯我們對這些專利的權利為由拒絕阻止對方。

此外，第三方可能會聲稱我們正在使用受第三方專利權保護的發明，並可能訴諸法院阻止我們從事正常的運營和活動，包括製造或銷售我們的候選產品。 這些訴訟代價高昂，可能會影響我們的運營結果，並轉移管理和技術人員的注意力。法院可能會判定我們侵犯了第三方的專利，並命令我們停止專利所涵蓋的活動，這是有風險的。此外，法院可能會命令我們向對方支付侵犯對方專利的損害賠償金。 生物技術行業產生了大量專利，行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋範圍由 法院進行解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的產品或使用方法沒有侵犯相關專利的專利權利要求和/或專利 權利要求無效。尤其是，證明無效是困難的，因為它需要出示明確而令人信服的證據來克服已頒發專利享有的有效性的推定。我們的競爭對手已經提交併可能在未來 提交涵蓋與我們類似的技術的專利申請。任何此類專利申請可能優先於我們的許可內專利申請，並可能進一步要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。如果 另一方提交了類似於我們的發明的美國專利申請, 我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的干涉訴訟，以確定發明在美國的優先權。這些訴訟的成本可能很高，而且這些努力可能不會成功，從而導致我們在美國失去關於此類發明的專利地位。

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外， 任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能面臨前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。未來，我們可能會遇到 所有權糾紛，例如，涉及開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。可能需要通過訴訟來對抗挑戰庫存或所有權的這些索賠和其他索賠。 如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的專有權或使用權。這樣的結果可能會 對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

知識產權侵權的第三方索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上有賴於避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內和國外都有大量的訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，包括專利侵權訴訟、干涉、異議、單方面複審、授權後審查以及各方間在美國專利商標局(U.S.Patent and Trademark Office，簡稱PTO)和相應的外國專利局審查訴訟程序。在我們正在尋求開發候選的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請 。隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能 受到侵犯第三方專利權索賠的風險增加。

第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能有第三方專利或專利申請要求 與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請 ，這可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院 持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止 我們將該候選產品商業化的能力，除非我們獲得了適用專利下的許可，或者直到該等專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利以涵蓋 我們的配方、製造工藝或使用方法(包括聯合療法)的各個方面，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得了 許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可都可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。

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對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。 對這些索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們 可能需要支付鉅額損害賠償金，包括故意侵權的三倍賠償金和律師費、支付版税、重新設計侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要 大量的時間和金錢支出。

與我們公司的人員和擴張有關的風險

與我們的人員相關的風險

如果失去關鍵人員的服務或不能吸引關鍵人員，我們的業務可能會受到影響。

我們高度依賴我們高級管理層的努力，包括我們的首席執行官Gaurav Shah醫學博士、我們的首席醫療官兼臨牀開發主管Jonathan Schwartz醫學博士、我們的總裁兼首席運營官Kinnari Patel、製藥D兼MBA以及我們的首席財務官Carlos Garcia-Parada。失去這些個人和其他高級管理人員的服務可能會延遲或 阻礙研究、開發、營銷或產品商業化目標的實現。我們與關鍵人員的聘用安排是“隨意”的。我們不為任何關鍵 員工維護任何“關鍵人”保險，也不打算獲得此類保險。此外，由於我們的業務是專門的科學性質，我們高度依賴於我們吸引和留住合格的科技人員和 顧問的能力。大型製藥和化工公司、專業生物技術公司以及大學和其他研究機構之間對我們業務領域合格人才的爭奪非常激烈，我們可能無法吸引和留住這些人才。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反監管標準和要求 以及內幕交易。

我們面臨員工、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些各方的不當行為可能包括故意不遵守FDA和非美國監管機構的 法規、向FDA和非美國監管機構提供準確信息、遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據 或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。此類不當行為還可能 涉及對臨牀研究期間獲得的信息的不當使用，這可能會導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害，或者可能導致監管機構不批准我們的候選產品。我們有適用於所有員工的商業道德和行為準則 ，但並非總是能夠識別和阻止員工或第三方的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效 控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動， 而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響, 包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主聲稱的商業機密。

我們僱傭的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。儘管我們努力 確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商 可能無意中或以其他方式使用或泄露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能需要通過訴訟來對這些索賠進行辯護 。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地針對此類索賠為 辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

與我們的擴張和增長計劃相關的風險

我們可能需要擴展我們的組織，在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

隨着我們業務活動的擴大，我們可能會擴大全職員工基礎，聘請更多的顧問和承包商。我們的管理層可能需要將過多的注意力從日常活動中轉移 ，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴展，這可能會導致我們的基礎設施薄弱、運營受挫、失去商機、員工流失以及剩餘員工的工作效率下降。我們的預期增長可能需要大量資本支出，並可能從其他項目(如開發其他候選產品)中分流財務資源。 如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法 實施我們的業務戰略。

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鑑於我們在美國以外的商業關係，特別是在歐盟，與國際業務相關的各種風險可能會損害我們的業務。

我們在美國以外從事各種商業關係，我們可能會將我們的候選產品在美國境外商業化。在許多其他國家，其他人從事適用於我們的美國法律和法規(包括《反海外腐敗法》)禁止的 商業行為是很常見的。雖然我們可能會實施專門為遵守這些法律和政策而設計的政策和程序，但不能保證我們的員工、承包商和代理將遵守這些法律和政策。 如果我們不能成功應對國際擴張和運營的挑戰，我們的業務和運營業績可能會受到損害 。

我們可能會並在一定程度上將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，預計會受到與國際運營相關的各種風險的影響，包括：

 •
國外對藥品和生物製品審批的監管要求不同；

•
減少對知識產權的保護；

•
關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；

•
經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；

•
在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；

•
外匯波動，這可能導致營業費用增加，收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；

•
在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；

•
影響國外原材料供應或製造能力的事件造成的短缺；

•
因地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)或自然災害(包括地震、颱風、洪水和火災)、公共衞生危機(如流行病和流行病)或經濟或 政治不穩定造成的業務中斷；

•
遵守有關收集、使用、披露、保留、安全和轉移個人數據的外國法律、法規、標準和監管指南，包括歐盟一般數據隱私條例 (“GDPR”)；以及

•
在美國以外的司法管轄區執行我們的合同的難度更大。

這些風險和相關風險可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成實質性損害。

未來收購業務或產品、與第三方組建戰略聯盟或合資企業可能會擾亂我們的業務，損害我們的財務狀況和經營業績。

我們可能會收購更多的業務或產品，與第三方結成戰略聯盟或建立合資企業，我們認為這些業務將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購市場或技術前景看好的企業 ，如果我們不能成功地將這些企業與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些企業的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時，可能會遇到許多 困難，從而延遲或阻礙我們實現預期收益或增強我們的業務。我們無法向您保證， 在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，從而證明交易是合理的。我們面臨與任何預期的業務或產品收購相關的風險，包括：

 •
將管理時間和重點從運營業務轉移到應對收購整合挑戰；

•
協調研發工作；

•
保留任何被收購公司的關鍵員工；

•
因收購產生的任何產品收購或戰略定位而導致的與戰略合作伙伴關係的變化；

•
將任何被收購公司的員工整合到我們的組織或管理戰略聯盟或合資企業所面臨的文化挑戰；

•
在收購前可能缺乏足夠有效的控制程序和政策的任何被收購企業實施或改進控制程序和政策的需要；

•
被收購公司在收購前的活動責任，包括知識產權侵權索賠、違法、商業糾紛、税收責任和其他已知責任；

•
未預料到的註銷或費用；以及

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與任何被收購公司有關的訴訟或其他索賠，包括被解僱的員工、客户、前股東或其他第三方的索賠

如果我們不能解決過去或未來收購或戰略聯盟中遇到的這些風險或其他問題，可能會導致我們無法實現這些交易的預期收益 ，導致我們招致意想不到的負債，並對業務造成總體損害。未來的收購還可能導致債務、或有負債、攤銷費用或增加的 運營費用，其中任何一項都可能損害我們的財務狀況或運營業績。

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與我們普通股所有權相關的風險

未來我們普通股在公開市場上的銷售可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務 表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或對此類出售可能發生的看法或看法，可能會降低我們普通股的 市場價格。在1933年證券法(“證券法”)下第144和701條規則允許的範圍內，或在該等股票已根據證券法登記並由我們的非關聯公司持有的範圍內，我們已發行的普通股可隨時在公開市場自由出售。此外，我們的某些員工、高管、董事和關聯股東已經或可能加入 規則10b5-1計劃，規定不時出售我們的普通股。根據規則10b5-1計劃，經紀人根據員工、董事或高級管理人員在進入計劃時建立的參數執行交易，而無需員工、高級管理人員、董事或關聯股東 進一步指示。規則10b5-1計劃在某些情況下可以修改或終止。我們的員工、高管、董事和關聯股東還可以在不掌握重大非公開信息的情況下，購買或出售規則10b5-1計劃之外的額外股票 。此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股或其他可轉換為普通股的股票或債務證券，用於融資、收購、訴訟和解、員工安排或其他方面。任何此類發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們股票的價格可能會下跌 。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。雖然我們已經獲得了分析師的報道，但 如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止跟蹤我們的股票或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會 失去我們股票在市場上的可見性，進而可能導致我們的股價下跌。

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們的股票價格可能會波動。總的來説，股票市場，尤其是生物製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關 。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格 可能受到許多因素的影響，包括：

 •
我們的候選產品或競爭對手的臨牀試驗結果；

•
有競爭力的產品或技術的成功；

•
合作的開始或終止；

•
美國和其他國家的法規或法律發展；

•
與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者爭議；

•
關鍵人員的招聘或者離職；

•
與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；

•
我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選產品的結果；

•
關於財務業績、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；

•
一般對基因治療的負面宣傳，或者我們的候選產品；

•
我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績變化；

•
改變醫療保健支付制度的結構；

•
製藥和生物技術行業的市場狀況；以及

•
一般的經濟、產業和市場狀況。

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們經營業績中的任何季度波動 都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們 未來業績的指標。

在過去，在一家公司的證券市場價格波動之後，經常會有針對該公司的證券集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們為此類索賠辯護產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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RTW Investments，LP，我們最大的股東，可能有能力對提交給股東審批的所有事項產生重大影響。

RTW Investments，LP(“RTW”)總共實益擁有我們已發行普通股的大約25.2%。投票權的集中使RTW有權對提交給我們股東審批的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響 。例如，RTW可能會對董事選舉以及對我們所有或 幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准產生重大影響。此外，這可能會阻止或阻止對我們股本的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是股東 唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留所有未來的收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的 條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是股東唯一的收益來源。

與我們業務相關的其他風險

從2020年12月31日起，我們不再是“就業法案”中定義的“新興成長型公司”。或者是交易法中定義的“較小的報告公司”，它們是“大型加速申報公司”，要求我們遵守更高的披露和合規性要求。

作為一家大型加速申報公司，我們必須遵守適用於其他上市公司的某些披露和合規要求，但由於我們以前是新興成長型公司 ，這些要求在歷史上並不適用於我們。這些要求包括但不限於：

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要求我們的獨立註冊會計師事務所根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條證明我們對財務報告的內部控制的有效性；

•
遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制輪換審計公司或補充審計師報告的任何要求，以提供有關審計和財務報表的額外信息。

•
要求我們提供關於高管薪酬的全面和詳細的披露；以及

•
要求我們對高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票，並獲得股東對之前未獲批准的任何黃金降落傘付款的批准。

我們預計，繼續遵守作為大型加速申報機構的要求可能會增加我們的法律和財務合規成本，並導致管理層和其他人員將 注意力從運營和其他業務事務上轉移到將大量時間投入到上市公司報告要求上。此外，如果我們不能及時遵守不斷變化的要求，我們的股票 的市場價格可能會下跌，我們可能會受到我們普通股上市的證券交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會 受到損害，這可能會損害我們的經營業績，損害投資者對我們的看法，從而損害我們普通股的價值。

作為一家上市公司，我們必須保持對財務報告的內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。從2020年開始，我們將被要求 根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條(“第404條”)提交一份關於我們財務報告內部控制有效性的報告。根據第404條，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求 證明我們對財務報告的內部控制的有效性。準備此類認證報告和遵守報告要求的成本可能會增加我們的費用，並需要大量的管理時間 。由於額外的合規成本，投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的 股價可能會更加波動。

管理管理層和我們的獨立註冊會計師事務所評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則非常複雜，需要 大量文檔、測試和可能的補救措施。關於我們和我們的獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制的評估，我們可能需要升級系統，包括 信息技術，實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序，並聘請額外的會計和財務人員。

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任何未能實施要求的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外， 我們或我們的獨立註冊會計師事務所根據第404條進行的任何測試可能會揭示我們對財務報告的內部控制的缺陷，這些缺陷被認為是重大缺陷，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或者確定需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制還可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生 負面影響。內部控制缺陷也可能導致我們未來重述財務業績。我們可能會受到股東或其他第三方訴訟，以及美國證券交易委員會、紐約證券交易所或其他監管機構的 調查，這可能需要額外的財務和管理資源，並可能導致罰款、停牌、支付損害賠償或其他補救措施。 此外，如果我們未能遵守第404條的審計師認證條款，我們可能會受到各種行政制裁，包括取消簡短轉售登記的資格，美國證券交易委員會採取行動，以及暫停或 退市。 這可能會降低我們普通股的交易價格，並可能損害我們的業務。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們(這可能對我們的股東有利)變得更加困難 ，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司註冊證書和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。除其他事項外，這些條文包括：

 •
只允許董事會確定董事人數；

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需要絕對多數票才能修改我們重述的公司證書和重述的章程中的一些條款；

•
禁止股東在書面同意下采取行動，這要求所有股東的行動都必須在我們的股東會議上進行；以及

•
確定提名進入董事會或提出股東可以在年度股東大會上採取行動的事項的提前通知要求。

此外，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在收購我們已發行有表決權股票超過15%的交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。在某些情況下，我們的憲章文件或特拉華州法律中的任何這些條款都可能壓低我們普通股的市場價格。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方協作者或其他承包商的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的開發計劃受到 實質性的破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他顧問和承包商的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、 網絡攻擊、數據泄露、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有遇到任何此類重大系統故障、事故、攻擊或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，則可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是因為丟失我們的商業機密或其他專有信息，還是由於其他類似的 中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果 任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能會受到損害， 我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。

社交媒體平臺的日益使用帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流我們的臨牀開發計劃和我們的候選產品正在開發用於治療的疾病。在我們的候選產品獲得批准後，我們打算在商業化工作中利用適當的 社交媒體。生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的。 這種發展帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險。例如，患者可能會使用社交媒體渠道報告所謂的不良事件。當此類披露發生時，我們 可能無法監控和遵守適用的不良事件報告義務，或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞我們的業務或公眾的合法利益，因為 對我們的調查產品的言論受到限制。此外，還存在在任何社交網站上不當披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論的風險，或者我們的任何員工在社交網站上發佈的 帖子可能被視為不當促銷的風險。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管 行動或對我們的業務造成其他損害。

62
目錄
1B項。
美國證券交易委員會評論懸而未決

沒有。

第二項。
屬性

公司總部、研發和GMP製造設施

火箭公司總部位於新澤西州克蘭伯裏，租賃設施佔地103,720平方英尺，包括辦公、工藝開發、研發實驗室和50,000平方英尺的AAV現行良好製造規範(CGMP)製造，以支持我們的管道。該設施內的較小面積最初於2018年8月租賃 ，租約於2019年6月修訂，包括整棟建築(該租賃經修訂，即新澤西州租賃協議)。新澤西州租賃協議的初始期限將於2034年結束，並可選擇續簽兩個連續兩個五年期續約期 。此外，根據2024年7月到期的租約，我們在紐約的帝國大廈租賃了約6600平方英尺的辦公空間。火箭公司在新澤西州代頓市租賃了另外4666平方英尺的存儲設施。

位於馬薩諸塞州列剋星敦的工廠

我們目前在馬薩諸塞州列剋星敦租賃了大約15,000平方英尺的辦公空間，租約將於2023年2月到期。此空間是Inotek的前總部，在租賃期的剩餘時間內轉租 。

第三項。
法律訴訟

我們可能會不時地受到其他各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠是在我們正常的商業活動過程中出現的。雖然訴訟和索賠的結果無法 準確預測，但我們不相信我們是任何其他索賠或訴訟的當事人，如果這些索賠或訴訟的結果被確定為對我們不利，則合理地預期其結果將對我們的業務產生重大不利影響 。無論結果如何，訴訟可能會因為辯護和和解成本、管理資源分流等因素而對我們產生不利影響。

第四項。
煤礦安全信息披露

不適用。

第二部分

第五項。
註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場和納斯達克生物技術指數(納斯達克：NBI)上交易，代碼是“RCKT”。2022年2月22日，我們的普通股在納斯達克全球市場上的最後一次售出 價格為每股17.91美元。

股票表現圖表

下圖將我們普通股在2017年1月1日至2021年12月31日期間的股東累計總回報與同期(A)納斯達克 生物技術指數和(B)納斯達克綜合指數的累計總回報進行了比較。此圖假設我們的普通股、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數在2017年1月1日的投資為100億美元，並假設股息 進行再投資(如果有的話)。

下圖中顯示的比較基於歷史數據。我們需要注意的是，下圖中顯示的股價表現不一定代表，也不打算 預測我們普通股未來的潛在表現。

63
目錄
graphic

股東

截至2022年2月22日，有15名登記在冊的股東，其中不包括其股票由經紀人以代名人或街頭名義持有的股東。我們完成了反向合併，於2018年1月4日完成。2018年1月4日之前的股票業績信息代表我們的前身公司Inotek PharmPharmticals Corporation在反向合併之前的股價，根據反向合併後完成的4：1反向拆分進行了調整 。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有)，為我們 業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來是否派發現金股息，將由本公司董事會自行決定。此外，我們未償債務的條款 限制了我們支付現金股息的能力，我們未來可能產生的任何債務都可能使我們無法支付現金股息。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人購買股票證券

在截至2021年12月31日的一年中，我們的普通股沒有回購。

第六項。
已保留

不適用。


第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的綜合財務報表、相關附註 和本年度報告中其他部分包含的其他財務信息一起閲讀。本討論包含前瞻性陳述，涉及風險和不確定性，如我們的計劃、目標、預期和意圖。我們的實際結果 可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成此類差異的因素包括但不限於以下確定的因素，以及在“風險因素”中討論的因素包括 本年度報告的其他部分。

除非另有説明，否則提及的術語“合併公司”、“火箭”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指火箭製藥公司(前身為Inotek製藥公司)及其子公司。術語“火箭有限公司”是指在與火箭製藥公司的全資子公司羅馬合併子公司合併之前的私人持股的火箭製藥有限公司。術語 “伊諾克”是指在反向合併之前的伊諾剋制藥公司及其子公司。出於會計目的，根據美國公認會計原則，反向合併被視為“反向收購”，而Rocket Ltd被視為會計上的收購方 。因此，除另有説明或上下文另有要求外，本年度報告中包含的歷史財務信息均為火箭有限公司在反向合併之前的財務信息。

64
目錄
管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析(“MD&A”)旨在為火箭公司財務報表的讀者提供從管理角度的敍述。我們管理層的討論和分析旨在幫助讀者瞭解我們的運營結果和財務狀況，並作為對我們的合併財務報表和本10-K年度報告其他部分所附附註的補充， 是否應結合本年度報告10-K表格中其他部分的附註進行閲讀。

引言
 
我們是一家臨牀階段、多平臺的生物技術公司，專注於開發第一種、唯一的和同類中最好的基因療法，具有直接的靶向作用機制和明確的臨牀 終點，用於治療罕見和毀滅性的疾病。我們有三個臨牀階段離體慢病毒載體(“LVV”)程序。這些項目包括針對範可尼貧血(FA)的計劃，Fanconi貧血是骨髓中的一種基因缺陷，它減少了血細胞的產生或促進了有缺陷血細胞的產生，白細胞粘附缺陷-I(LAD-I”)、導致免疫系統功能障礙的遺傳性疾病和丙酮酸激酶缺乏症(“PKD”)，這是一種罕見的紅細胞常染色體隱性遺傳病，可導致慢性非球形溶血性貧血。其中，第二階段FA計劃和第一階段/第二階段LAD-I計劃都可能在美國 註冊學習。和歐洲(“歐盟”)。另外，在美國，我們有一個臨牀階段體內腺相關病毒(“AAV”)計劃用於治療達能病，這是一種多器官溶酶體相關疾病，可導致因心力衰竭而過早死亡。根據版税許可協議，我們擁有所有這些候選產品的全球商業化和開發權。針對不太常見的FA亞型C和G的基因 治療計劃的額外工作正在進行中。

最新發展動態

2021年4月26日，我們在贖回日期之前全額贖回了我們的2022年可轉換票據。2022年可轉換票據剩餘本金約3840萬美元的持有者 將這些票據轉換為約130萬股公司普通股和現金，而不是零碎的股票。截至2021年12月31日，沒有2022年未償還的可轉換票據。

2021年8月2日，2021年可轉換債券的持有者將2021年可轉換債券的515萬美元餘額轉換為160,614股普通股。截至2021年12月31日， 未償還2021年可轉換票據。

於2021年8月27日，吾等與吾等最大股東RTW Investments，LP(“買方”)的附屬基金訂立證券購買協議(“購買協議”)，根據 ，吾等同意以私募方式向買方出售及發行812,516股普通股(“私募”)，收購價為每股32.48美元，扣除 估計應付發售費用後，淨收益總額約為2,640萬美元。私募於2021年8月31日結束。

財務概述

自成立以來，我們已將幾乎所有資源投入到公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、收購或發現候選產品以及 保護相關知識產權、為候選產品開展發現、研發活動以及規劃潛在商業化等方面。我們沒有任何獲準銷售的產品，也沒有從 產品銷售中獲得任何收入。從成立到2021年12月31日，我們通過股權和可轉換債券融資從投資者那裏籌集了約6.805億美元的現金淨收益，為經營活動提供資金。

收入

到目前為止，我們還沒有從任何來源獲得任何收入，包括產品銷售，我們預計在不久的將來不會從產品銷售中獲得任何收入。如果我們為候選產品所做的 開發工作取得成功，並獲得監管部門批准或與第三方達成許可協議，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。

研發費用
 
我們的研發計劃費用主要包括為開發我們的候選產品而產生的外部成本。這些費用包括：
 
•
根據與代表我們進行研發活動(包括工藝開發、臨牀前和臨牀活動)的研究機構達成的協議而發生的費用；

•
與工藝開發、臨牀前和臨牀材料生產有關的成本，包括支付給合同製造商的費用和內部製造過程中使用的製造投入成本；

•
支持流程開發和監管活動的顧問；

•
專利費；以及

•
與授權開發和商業化我們的候選產品組合的權利相關的成本。

65
目錄
我們根據與計劃活動相一致的合同付款時間表、已發生工作的發票以及與第三方發生的 成本相對應的里程碑來確認外部開發成本。將來收到的用於研發活動的貨物或服務的不可退還的預付款被記錄為預付費用。

我們對候選產品的直接研發費用按計劃進行跟蹤，主要包括外部成本，例如與我們的臨牀前研究、流程開發、製造和臨牀開發活動相關的研究合作和第三方製造 協議。我們按計劃進行的直接研發費用還包括根據許可協議產生的費用。我們的人員、非計劃 和未分配的計劃費用包括與我們內部研發組織開展的活動相關的成本，通常使多個計劃受益。這些成本不是按候選產品單獨分配的，主要包括 ：

 •
我們從事研發活動的科技人員的工資和與人員相關的費用，包括福利、差旅和基於股票的薪酬；

•
設施和其他費用，包括設施租金、維修費和折舊費；

•
用於內部研發活動的實驗室用品和設備。

我們的直接研發費用主要包括外部成本，例如支付給與我們的臨牀研究相關的研究人員、顧問、實驗室和CRO的費用，以及與 獲取和製造臨牀研究材料相關的成本。我們分配與特定計劃直接相關的工資和福利成本。我們不分配與人員相關的可自由支配獎金或基於股票的薪酬成本、與我們的一般發現平臺改進相關的成本、折舊或跨多個正在開發的項目部署的其他間接成本，因此，這些成本單獨歸類為其他研發費用。

下表列出了在截至 2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，按計劃以及我們的候選產品費用的類型和性質跟蹤的研發費用。在截至2019年12月31日的一年中，我們沒有按計劃跟蹤費用。

        
截至12月31日止年度，
  
    
2021
    
2020
  
直接費用：
            
達農病(AAV)RP-A501
  
$
15,804
    
$
18,459
  
白細胞粘附缺陷(LVV)RP-L201
    
24,222
      
5,531
  
範可尼貧血(LVV)RP-L102
    
15,453
      
15,015
  
丙酮酸激酶缺乏症RP-L301
    
4,206
      
4,990
  
嬰幼兒惡性骨化病(LVV)RP-L401(1)
    
2,236
      
2,057
  
其他候選產品
    
4,576
      
1,321
  
直接費用總額
    
66,496
      
47,373
  
未分配費用
                
員工薪酬
    
20,780
      
14,137
  
與發行權證相關的非現金研發費用
    
12,781
      
26,562
  
基於股票的薪酬費用
    
11,954
      
7,121
  
折舊及攤銷費用
    
5,130
      
2,770
  
實驗室及相關費用
    
3,359
      
4,240
  
律師費和專利費
    
15
      
96
  
專業費用
    
1,797
      
1,443
  
其他費用
    
3,164
      
1,696
  
其他研發費用合計
    
58,979
      
58,066
  
研發費用總額
  
$
125,476
    
$
105,438
  
                 
(1)自2021年12月起，決定不再進行火箭贊助的RP-L401的臨牀評估；該計劃將退還給學術創新者。

我們無法確定完成當前或未來候選產品臨牀研究的持續時間和成本，也無法確定我們是否、何時或在多大程度上會從任何獲得監管部門批准的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准。臨牀研究和候選產品開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

 •
我們正在進行的任何臨牀研究和其他研發活動的範圍、進度和費用；

•
未來臨牀研究結果；

66
目錄

 •
臨牀研究註冊率的不確定性；

•
改變監管審批標準；以及

•
任何監管批准的時間和接收。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們的計劃進入後期開發階段以及進行額外的臨牀試驗，我們將繼續投資於與開發候選產品相關的研發活動，包括對製造的投資，因此研發費用將會增加。進行必要的臨牀研究以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時，候選產品的成功開發也非常不確定。因此，我們無法確定研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入。

我們未來的研發費用將取決於我們候選產品的臨牀成功，以及對這些候選產品的商業潛力的持續評估。此外，我們 無法以任何程度的確定性預測哪些候選產品可能會受到未來合作的影響，何時會確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排會在多大程度上影響我們的開發計劃和資本 要求。我們預計，在可預見的未來，隨着我們尋求完成候選產品的開發，我們的研發費用將會增加。

我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。這是由於與產品開發和 商業化相關的眾多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

 •
我們臨牀試驗和其他研發活動的範圍、進度、結果和成本；

•
與替代療法(包括任何護理標準)相比，我們候選產品的療效和潛在優勢；

•
我們候選產品的市場接受度；

•
取得、維護、捍衞和執行專利權和其他知識產權；

•
重大而不斷變化的政府監管；以及

•
任何上市批准的時間、收據和條款。

對於我們可能開發的候選產品的開發而言，這些變量中的任何一個的結果的變化都可能意味着與開發候選產品相關的成本和時間的重大變化 。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行臨牀試驗或其他測試，而不是我們目前為完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發而進行的試驗或其他測試，或者如果我們在註冊任何臨牀試驗方面遇到重大延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發 。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括員工的工資和相關福利成本，包括高管、運營、財務、法律、業務發展和人力資源職能部門員工的股票薪酬和差旅費用。 此外，其他重要的一般和行政費用包括法律、諮詢、投資者和公共關係、審計和税務服務的專業費用，以及用於一般和行政活動的設施的租賃和維護、保險和其他用品的其他費用。我們預計，在可預見的未來，由於 預期的員工數量增加，一般和管理費用將會增加，以支持我們候選產品的持續發展。我們還預計，隨着我們作為一家日益複雜的上市公司繼續運營，我們將繼續產生更多的會計、 審計、法律、監管、合規以及董事和高管保險成本，以及投資者和公關費用。

利息支出

利息支出與2021年8月2日轉換為普通股的2021年可轉換票據、2022年4月贖回並轉換為普通股的2022年可轉換票據以及我們對新澤西州克蘭伯裏設施的融資租賃義務有關。

利息收入

利息收入與從投資和現金等價物中賺取的利息相關。

67
目錄
經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果：

   
截至12月31日止年度，
  
   
2021
    
2020
    
變化
  
   
(單位：千)
  
運營費用：
                  
研發
  
$
125,476
    
$
105,438
    
$
20,038
  
一般事務和行政事務
    
41,772
      
28,865
      
12,907
  
總運營費用
    
167,248
      
134,303
      
32,945
  
運營虧損
    
(167,248
)
    
(134,303
)
    
(32,945
)
研發激勵措施
    
1,000
      
-
      
1,000
  
利息支出
    
(2,977
)
    
(6,967
)
    
3,990
  
利息和其他收入，淨額
    
3,068
      
2,150
      
918
  
(溢價攤銷)投資折價增加-淨額
    
(2,912
)
    
(580
)
    
(2,332
)
其他費用合計(淨額)
    
(1,821
)
    
(5,397
)
    
3,576
  
淨虧損
  
$
(169,069
)
  
$
(139,700
)
  
$
(29,369
)

研發費用
 
與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度研發支出增加了2000萬美元，達到1.255億美元。增加的主要原因是 製造和開發成本增加了1480萬美元，研發人員增加導致薪酬和福利增加了660萬美元，非現金股票薪酬支出增加了480萬美元，實驗室用品和 辦公費用增加了290萬美元，折舊和攤銷增加了190萬美元。由於2020年12月和8月以及2021年12月和 12月發行認股權證，新研究協議的非現金費用減少了1380萬美元，抵消了這一影響。

一般和行政費用

與截至2020年12月31日的一年相比，截至2021年12月31日的一年中，G&A支出增加了1290萬美元，達到4180萬美元。併購費用增加的主要原因是 非現金股票薪酬支出增加580萬美元，薪酬和福利因併購員工增加而增加180萬美元，辦公和行政成本因保險成本增加而增加250萬美元，商業準備費用增加220萬美元，但被截至12月31日的年度記錄的債務轉換費用減少所抵消。由於2021年可轉換票據於2020年2月進行再融資，2020年將產生200萬美元。截至2021年12月31日的年度沒有記錄債務轉換費用。

其他費用，淨額
 
其他費用，截至2021年12月31日的一年淨額為180萬美元，而截至2020年12月31日的一年為540萬美元。這一變化主要是由於與2022年4月全額贖回的2022年可轉換票據和2021年8月轉換的2021年可轉換票據相關的利息支出減少 ，以及與我們的投資相關的增值收入減少230萬美元，原因是截至2021年12月31日的年度利率低於截至2020年12月31日的年度。

68
目錄
截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度運營結果：

   
截至12月31日止年度，
  
   
2020
    
2019
    
變化
  
   
(單位：千)
  
運營費用：
                  
研發
  
$
105,438
    
$
57,907
    
$
47,531
  
一般事務和行政事務
    
28,865
      
18,244
      
10,621
  
總運營費用
    
134,303
      
76,151
      
58,152
  
運營虧損
    
(134,303
)
    
(76,151
)
    
(58,152
)
研發激勵措施
    
-
      
250
      
(250
)
利息支出
    
(6,967
)
    
(5,958
)
    
(1,009
)
利息和其他收入，淨額
    
2,150
      
3,414
      
(1,264
)
(溢價攤銷)投資折價增加-淨額
    
(580
)
    
1,175
      
(1,755
)
其他費用合計(淨額)
    
(5,397
)
    
(1,119
)
    
(4,278
)
淨虧損
  
$
(139,700
)
  
$
(77,270
)
  
$
(62,430
)

研發費用

與截至2019年12月31日的年度相比，截至2020年12月31日的年度研發費用增加了4750萬美元，達到1.054億美元。這一增長主要是由於 新研究協議因2020年12月發行認股權證而增加了總計2660萬美元的非現金研發費用，製造耗材增加了550萬美元，薪酬費用因 增加了研發人員而增加了620萬美元；臨牀試驗費用增加了390萬美元，與新澤西州克蘭伯裏租賃相關的攤銷費用增加了170萬美元，實驗室供應增加了200萬美元，但被CIRM贈款 110萬美元抵銷了LAD-1研發費用，以及研究協議減少了60萬美元，這主要是由於斯坦福大學細胞和基因治療實驗室(LCGM)設施在2019年支付了140萬美元的許可證費用 。

一般和行政費用

與截至2019年12月31日的年度相比，截至2020年12月31日的一年，G&A支出增加了1060萬美元，達到2890萬美元。G&A費用增加的主要原因是與2020年2月和6月可轉換票據交換相關的費用200萬美元，非現金股票薪酬支出增加420萬美元，薪酬和福利增加250萬美元(因為G&A員工增加)，以及辦公和行政費用增加100萬美元(主要是由於截至2020年12月31日的年度的保險費用與2019年相比增加)。

其他費用，淨額

截至2020年12月31日的年度，其他費用淨額為540萬美元，而截至2019年12月31日的年度，其他費用淨額為110萬美元。這一變化主要是由於 由於利率降低導致與我們的投資相關的利息收入減少280萬美元，利息支出增加100萬美元，以及由於紐約市在2019年獲得生物技術税收抵免而導致研發激勵減少 ，紐約市在2020年逐步取消了這項税收抵免，並在2020年不再發生。

流動性與資本資源

自成立以來，我們沒有產生任何收入，也出現了虧損。該公司的運營會受到某些風險和不確定因素的影響，其中包括：候選藥物開發的不確定性、技術不確定性、有關專利和專有權利的不確定性、沒有商業製造經驗、營銷或銷售能力或經驗、對關鍵人員的依賴、遵守 政府法規，以及需要獲得額外融資。目前正在開發的候選藥物在商業化之前將需要大量的額外研發工作，包括廣泛的臨牀前和臨牀測試以及監管部門的批准。 這些努力需要大量額外資本、充足的人員基礎設施和廣泛的合規報告能力。

我們的候選藥物正處於開發和臨牀階段。不能保證我們的研發將成功完成，我們的知識產權將獲得足夠的保護，所開發的任何產品都將獲得必要的政府批准，或者任何經批准的產品都將具有商業可行性。即使我們的產品開發工作取得成功，我們也不確定何時(如果有的話)能從產品銷售中獲得可觀的收入。我們的經營環境是技術日新月異，來自制藥和生物技術公司的激烈競爭。

69
目錄
我們的綜合財務報表是根據正常業務過程中經營的連續性、資產的變現和負債的清償情況編制的。火箭 自成立以來每年都因運營而出現淨虧損和負現金流。火箭在截至2021年、2020年和2019年12月31日的財年中分別淨虧損1.691億美元、1.397億美元和7730萬美元。我們 的運營現金流為負，截至2021年12月31日累計赤字為4.919億美元。截至2021年12月31日，我們擁有3.887億美元的現金、現金等價物和投資。我們預計此類資源 將足以滿足我們到2023年下半年的運營費用和資本支出需求。我們主要通過出售其股權和債務證券來為我們的運營提供資金。

2019年4月30日，加州再生醫學研究所(“CIRM”)授予我們高達650萬美元的CLIN2贈款，以支持LAD-I基因療法的臨牀開發。 贈款所得款項將用於資助在加州大學洛杉磯分校(UCLA)美泰兒童醫院(UCLA)美國臨牀站點註冊的1/2期患者的臨牀試驗費用和生產藥物產品，該項目由加州大學洛杉磯分校(UCLA)美泰兒童醫院(Mattel Children‘s Hospital)首席研究員Donald Kohn，醫學博士，加州大學洛杉磯分校(UCLA)首席研究員唐納德·科恩(Donald Kohn，M.D.，加州大學洛杉磯分校(UCLA)首席研究員唐納德·科恩(Donald Kohn)領導。兒科學(血液學/腫瘤學)，分子和醫學藥理學，加州大學洛杉磯分校ELI和Edythe再生醫學和幹細胞研究廣泛中心成員。2019年，我們從CIRM獲得了前兩筆總計120萬美元的贈款，作為研發費用的抵消。在2020年，我們達到了額外的CIRM里程碑，並獲得了額外的110萬美元的里程碑，該里程碑記錄為2020年研發費用的減少。我們分別在2021年1月和4月收到了110萬美元和100萬美元的額外里程碑付款。截至2021年12月31日，我們 沒有達到下一個里程碑，因此沒有記錄應收賬款。

2020年11月12日，CIRM根據CLIN2贈款授予我們高達370萬美元，以支持我們基於慢病毒載體(LVV)的基因療法RP-L401的臨牀開發，用於治療IMO。根據2021年1月4日的撥款，我們收到了與CIRM IMO獎項相關的100萬美元，並記錄了一筆應收賬款，包括在合併資產負債表中的預付資產和其他資產，截至2020年12月31日，研發費用減少了90萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們記錄的研發費用減少了10萬美元。截至2021年12月31日，我們沒有達到下一個里程碑，也沒有記錄應收賬款 。

從長遠來看，我們未來的生存能力取決於我們從經營活動中獲得現金的能力，或者籌集額外資本為我們的運營提供資金的能力。如果我們通過發行股權證券來籌集額外資金 ，我們的股東將受到稀釋。我們未來參與的任何債務融資可能會對我們施加限制我們運營的額外契約，包括對我們產生留置權或 額外債務、支付股息、回購我們的普通股、進行某些投資以及從事某些合併、合併或資產出售交易的能力的限制。我們籌集的任何債務融資或額外股本可能包含對我們或我們的股東不利的條款。我們未能在需要時籌集資金，可能會對我們的財務狀況和執行業務戰略的能力產生負面影響。

可轉換應付票據

2018年1月4日，關於與Inotek的反向合併，Inotek在其未償還可轉換票據(本金總額為5200萬美元)下的義務由我們 承擔(“2021年可轉換票據”)。2021年可轉換票據於2016年發行，於2021年8月1日(“到期日”)到期。2021年的可轉換票據是無抵押的，年利率為5.75%，並應計利息。每名2021年可換股票據持有人(“持有人”)均有權在緊接到期日前第二個營業日營業結束前，按每1美元2021年可換股票據本金(“換算率”) 31.1876股本公司普通股的換算率(即每股32.08美元)轉換其持有的全部或任何部分2021年可換股票據。

於2020年2月20日和2020年6月5日，我們分別與2021年可轉換票據的某些持有人簽訂了單獨的私下協商的交換協議(“交換協議”)。根據 交換協議，於2020年2月20日，我們將2021年可轉換票據的本金總額約3935萬美元(相當於2021年可轉換票據未償還本金總額的約76%)交換為：(A)本金總額約3935萬美元，2022年8月到期的6.25%可轉換優先票據(“2022年可轉換票據”)(交換比率相當於每交換2021年可轉換票據1.002022年可轉換票據)和(B)10萬美元用於支付交換的2021年可轉換票據的應計和未付利息2020年2月20日交易所交易的結束日期。此外，我們 在私下協商的私人交易中，從參與交換交易的2021年可轉換票據的某些持有人手中回購了3000股已註銷的普通股，總金額為72美元。

此外，根據交換協議，於2020年6月12日，吾等將2021年可換股票據的本金總額750萬美元交換為(A)我們新發行的2022年可換股票據的本金總額750萬美元(兑換率相當於每筆交換的2021年可換股票據的2022年可換股票據的兑換率為1.00 2022年可換股票據)及(B)約11美元以支付自2020年2月1日起(包括但不包括)交換的2021年可換股票據的應計及未付利息。調整以計入2022年可轉換票據自2020年2月20日起(包括2020年2月20日)至(但不包括)交易所交易成交日 的未到期應計利息。

70
目錄
2020年12月，本金850萬美元，即2022年可轉換票據的賬面價值760萬美元被轉換為298,562股普通股。

2021年4月26日，我們呼籲贖回2022年可轉換票據的剩餘3840萬美元本金，因為我們的股價在連續30天的交易期內至少有20個交易日高於轉換率。2021年4月26日，我們在贖回日之前全額贖回了2022年可轉換票據。持有2022年可轉換票據剩餘本金約3840萬美元的持有者根據交換協議的條款將此類票據轉換為約130萬股普通股和現金，以代替零碎股份。截至2021年12月31日，未償還2022年可轉換票據 。

2021年8月2日，2021年可轉換債券的持有者將2021年可轉換債券的剩餘515萬美元轉換為我們普通股的160,614股。截至2021年12月31日， 未償還2021年可轉換票據。

合同義務

在正常的業務過程中，我們簽訂合同和承諾，使我們有義務在未來付款。有關我們與所得税和租賃安排有關的義務的信息分別在“財務報表第8項”、“附註11.所得税”和“附註12.承付款和或有事項”中提供。

我們沒有任何對我們的財務狀況或經營結果具有實質性或合理可能性的表外安排。

現金流

下表彙總了我們每個時期的現金流：

   
截至12月31日止年度，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
用於經營活動的現金
  
$
(121,163
)
  
$
(74,640
)
  
$
(64,663
)
投資活動提供(用於)的現金
    
18,853
      
(96,591
)
    
(39,011
)
融資活動提供的現金
    
37,681
      
282,989
      
177,791
  
現金、現金等價物和限制性現金淨變化
  
$
(64,629
)
  
$
111,758
    
$
74,117
  

經營活動中使用的淨現金

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動使用了1.212億美元的現金，主要原因是我們的淨虧損1.691億美元以及我們的運營資產和 負債的淨變化340萬美元，但被5130萬美元的非現金費用淨額所部分抵消，其中包括與發行認股權證相關的費用1280萬美元、基於股票的薪酬支出2920萬美元、 投資的折價增加290萬美元以及折舊和攤銷費用540萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們的營業資產和負債的變化包括480萬美元的應付帳款和應計費用的減少，以及130萬美元的預付費用和其他資產的減少。

在截至2020年12月31日的一年中，經營活動使用了7,460萬美元的現金，主要原因是我們的淨虧損1.397億美元以及我們的運營資產和負債的淨變化1,500萬美元，但被5,000萬美元的非現金費用淨額所部分抵消，其中包括與發行認股權證相關的費用2,660萬美元，基於股票的薪酬支出1,860萬美元，以及280萬美元的可轉換票據的增加折扣 。截至2020年12月31日的年度，我們營業資產和負債的變化包括融資租賃負債增加560萬美元，應付帳款和應計費用增加640萬美元 ，預付費用和其他資產增加150萬美元。

在截至2019年12月31日的一年中，經營活動使用了6470萬美元的現金，主要原因是我們的淨虧損7730萬美元以及我們的運營資產和負債的淨變化370萬美元，但被1630萬美元的非現金淨費用部分抵消，包括1340萬美元的股票薪酬支出和360萬美元的可轉換票據折價增加。截至2019年12月31日的年度，我們的營業資產和負債的變化包括270萬美元的應付帳款和應計費用的減少以及90萬美元的預付費用和其他資產的增加。

由投資活動提供(用於)的淨現金

在截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的現金淨額為1890萬美元，其中包括2.724億美元的投資到期日收益， 由2.459億美元的投資購買和760萬美元的房地產和設備購買所抵消。
 
71
目錄
截至2020年12月31日止年度，用於投資活動的現金淨額為9660萬美元，包括投資到期日收益1.418億美元， 購買投資2.093億美元，購買物業和設備2060萬美元，以及為獲得使用權資產支付850萬美元。

在截至2019年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為3900萬美元，主要包括購買被視為正在建設的物業和設備( 主要與我們位於新澤西州克蘭伯裏的設施相關的2330萬美元進度)以及1.843億美元的投資購買，由投資到期日的1.686億美元所抵消。

融資活動提供的淨現金

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為3770萬美元，其中包括根據股票期權的行使，發行與2021年8月非公開配售和發行普通股相關的普通股的收益。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為2.83億美元，主要包括2.808億美元的普通股發行收益。2020年12月14日，我們完成了5339,286股普通股的公開發行，其中包括全面行使承銷商購買696,428股我們普通股的選擇權，公開發行價為每股56.00 美元。Rocket從2020年12月的公開募股中獲得的淨收益約為2.808億美元。

在截至2019年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為1.778億美元，其中包括髮行普通股所得1.778億美元。2019年4月18日， 我們完成了517.5萬股普通股的公開發行。Rocket從2019年4月的公開募股中獲得的淨收益約為8,610萬美元。2019年12月10日，我們完成了4393,000股 普通股的公開發行。Rocket從2019年12月的公開募股中獲得的淨收益約為9170萬美元。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，這些報表是 在#年編制的符合美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和 假設，這些估計和假設會影響財務報表日期的報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的報告費用。我們的 估計基於我們的歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。 在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。隨着環境、事實和經驗的變化，我們定期審查我們的估計。 預算重大修訂的影響從估計變更之日起前瞻性地反映在財務報表中。

有關我們的重要會計政策的説明，請參閲本報告其他部分的合併財務報表附註中包含的“備註3-重要會計政策摘要” 。我們認為最關鍵的會計政策是那些與我們的應計研發費用相關的政策。
 
應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。此流程包括審核未結合同 和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票 或尚未以其他方式通知實際成本時估算執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商都會按照預先確定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開具欠款發票，但有些服務提供商需要預付款。我們根據當時已知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行 估計。預計應計研發費用的示例包括支付給 以下各項的費用：

 •
代表我們執行研發服務的CRO；

•
與臨牀試驗有關的研究場所或其他提供者；

•
與非臨牀開發活動相關的供應商；以及

•
與臨牀用品的產品製造、開發和分銷相關的供應商。

72
目錄
我們根據與代表我們進行和管理非臨牀研究 和臨牀試驗的多個CRO簽訂的合同，對收到的服務和花費的努力進行估計，以此為基礎支付與臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務級別 並導致預付臨牀費用。其中一些合同下的付款取決於一些因素，如患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成。在計入 服務費時，我們估計每個服務期間將提供服務的時間段、患者登記人數、激活的站點數量和要花費的努力程度。如果服務執行的實際時間或工作級別 與我們的估計值不同，我們會相應地調整應計或預付金額。雖然我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所執行服務的狀態和時間的理解 相對於所執行服務的實際狀態和時間可能會有所不同，並可能導致我們報告的費用在任何特定時期過高或過低。

基於股票的薪酬

我們向員工和非員工發放基於股票的獎勵，通常是股票期權和限制性股票單位的形式。我們根據財務會計準則委員會(FASB) ASC主題718，薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)對基於股票的薪酬進行核算。ASC 718要求所有以股票為基礎的付款，包括授予股票期權和限制性股票單位，以及對現有股票期權的修改，都必須根據其公允價值在合併 營業報表和全面虧損中確認。我們根據授予日 獎勵的公允價值來衡量為換取股權工具獎勵而收到的僱員和非僱員服務的補償費用。在員工和非員工被要求提供服務以換取獎勵的期間，這一成本是以直線為基礎確認的。授予日期權的公允價值是根據預期波動率和預期期限等關鍵假設，使用Black-Scholes期權定價模型計算的 。這些假設主要基於公司股票的交易價格、歷史數據、同行公司數據以及 對未來趨勢和因素的判斷。

我們在運營説明書中對基於股票的薪酬費用進行分類的方式與對獲獎者的工資成本和服務進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同。該公司至少確認已授予部分獎勵的補償費用。沒收是按發生的情況計算的。

近期會計公告

2016年6月，FASB發佈了ASU 2016-13，金融工具-信貸損失(主題362)：財務報表信用損失的計量(“ASU 2016-13”)。新準則要求 按攤銷成本計量的金融資產和可供出售債務證券的預期信貸損失應計入信貸損失撥備。它還將 可供出售債務證券確認的信用損失金額限制為賬面價值超過公允價值的金額，如果公允價值增加，還要求沖銷之前確認的信用損失。有針對性的過渡救濟標準允許申請者 選項不可撤銷地選擇ASC 825-10，Financial Instruments-Total的公允價值選項，該選項在逐個工具的基礎上適用於符合條件的工具。新標準從2021年1月1日起生效。採用ASU 2016-13和相關更新對公司的綜合財務狀況和運營結果沒有產生實質性影響。

第7A項。
關於市場風險的定量和定性披露

不適用

第八項。
財務報表和補充數據

本年度報告第15項列有本第8項規定的財務報表。

第九項。
會計與財務信息披露的變更與分歧

沒有。

第9A項。
控制和程序

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在我們的主要高管和我們的主要財務和會計官員的參與下，評估了截至本年度報告所涵蓋期間結束時，我們的披露控制和程序的 有效性。根據對我們截至2021年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務會計官得出結論： 截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。交易法下規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的“披露控制和程序”一詞是指公司的控制和其他 程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的 期限內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保我們根據《交易所法案》提交或提交的報告中需要披露的信息被累積並傳達給我們的管理層(包括我們的首席執行官和首席財務和會計官)的控制和程序，以便及時做出有關要求披露的決定。管理層認識到， 任何控制和程序，無論設計和操作有多好，都只能為實現其目標提供合理的保證，我們的管理層在評估可能的 控制和程序的成本效益關係時必須使用其判斷。

73
目錄
管理層關於財務報告內部控制的年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告的內部控制在根據《交易法》頒佈的規則13(A)-15(F)和15(D)-15(F)中被定義為由我們的主要高管和主要財務官設計或在其監督下，由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括以下政策和程序：

 •
與保存合理、詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置的記錄有關；

•
提供合理保證，確保交易按需要進行記錄，以便根據公認的會計原則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事的授權進行 ；以及

•
提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。

在管理層(包括我們的主要高管和財務主管)的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)發佈的《內部控制-綜合框架(2013)》中建立的財務報告有效內部控制標準，對截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了評估。我們管理層對財務報告內部控制有效性的評估包括測試和評估內部控制的設計和操作有效性。在我們管理層看來，根據COSO 2013框架中建立的標準，截至2021年12月31日，我們對財務報告保持了有效的內部 控制。

我們截至2021年12月31日的財務報告內部控制有效性已由獨立註冊會計師事務所EisnerAmper LLP在其 報告中進行審計，該報告包含在本文中。

內部控制的內在侷限性

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在財務報表的編制和列報方面提供 合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分 ，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

財務報告內部控制的變化

在本報告涵蓋的期間內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

第9B項。
其他信息

沒有。

項目9C。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

第三部分--其他信息

第10項。
董事、高管與公司治理

有關這一項目的信息將在2022年股東年會的委託書(“委託書”)中以“董事選舉”、“執行人員”、“拖欠第16(A)條報告”和“公司治理”的標題列出，並通過引用併入本文。委託書將在本年度報告所涵蓋的會計年度結束後120日內提交給美國證券交易委員會。

第11項。
高管薪酬

有關這一項目的信息將在委託書“高管薪酬”和“董事薪酬”標題下陳述，並通過引用併入本文。 委託書將在本年度報告所涵蓋的會計年度結束後120日內提交給美國證券交易委員會。

74
目錄
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜

有關這一項目的信息將在委託書中以“某些實益所有者和管理層的擔保所有權”和“根據股權補償計劃授權發行的證券”的標題陳述，並在此併入作為參考。委託書將在本年度報告所涵蓋的會計年度結束後120日內提交給美國證券交易委員會。

第13項。
某些關係和關聯方交易，以及董事獨立性

有關這一項目的信息將在委託書“與相關人士的交易”和“關於董事會和公司治理的信息”的標題下陳述，並通過引用併入本文。委託書將在本年度報告所涵蓋的會計年度結束後120日內提交給美國證券交易委員會。

第14項。
首席會計師費用及服務

我們的獨立會計師事務所是EisnerAmper LLP，紐約，紐約，PCAOB審計師ID 274。

有關這一項目的信息將在委託書“批准獨立註冊會計師事務所的任命” 標題下列出，並通過引用併入本文。委託書將在本年度報告所涵蓋的會計年度結束後120日內提交給美國證券交易委員會。

75
目錄
第四部分

第15項。
展品、財務報表和附表

(一)以下文件是本年報的一部分：

(一)財務報表：

獨立註冊會計師事務所報告
F-2
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表
F-4
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的綜合營業報表
F-5
截至2021年、2020年和2019年12月31日的綜合全面虧損表
F-6
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度股東權益變動表
F-7
截至2021年、2020年和2019年12月31日的合併現金流量表
F-8
合併財務報表附註
F-9

(2)財務報表明細表：

所有財務報表明細表都被省略，因為它們不適用、不需要或所要求的信息顯示在財務報表或其附註中。

76
目錄
(三)展品：

展品
Number
展品索引
展品説明
   
2.1
伊諾剋制藥公司、火箭製藥有限公司和羅馬合併子公司之間的合併重組協議和計劃，日期為2017年9月12日(作為公司當前報告8-K(001-36829)的附件2.1 提交，於2017年9月13日提交給美國證券交易委員會，並通過引用併入本文)
3.1
《火箭製藥公司第七次修訂重新註冊證書》，自2015年2月23日起生效(作為公司年度報告10-K表格(br}(001-36829)附件3.1存檔，於2015年3月31日向美國證券交易委員會備案，並併入本文作為參考)
3.2
第七份修訂後的註冊人註冊證書(反向股票拆分)，自2018年1月4日起生效(作為公司當前報告8-K(001-36829)的附件3.1存檔，於2018年1月5日向美國證券交易委員會備案，並併入本文作為參考)
3.3
2018年1月4日生效的第七份修改後的註冊人註冊證書(更名)(作為公司當前報告8-K(001-36829)的附件3.2存檔，於2018年1月5日向美國證券交易委員會備案，並併入本文作為參考)
3.4
2018年6月25日生效的第七次修訂後的註冊人註冊證書的修正證書(作為公司當前報告8-K (001-36829)的附件3.1存檔，於2019年6月25日向美國證券交易委員會備案，並併入本文作為參考)
3.5
修訂和重新修訂的火箭製藥公司章程，自2018年3月29日起生效(作為公司註冊説明書附件3.4提交的經修訂的8-A/A表格(001-36829)，於2018年1月11日向美國證券交易委員會提交 ，並通過引用併入本文)
4.1
火箭製藥公司普通股證書表格(作為公司當前報告8-K(001-36829)的附件4.1提交，於2018年1月5日向美國證券交易委員會備案，並併入本文作為參考)
4.2
證券説明(作為公司年報10-K(001-36829)表附件4.8備案，於2021年3月1日向美國證券交易委員會備案，併入本文作為參考)
10.1#
2004年股票期權和激勵計劃(作為公司註冊表S-1(333-199859)附件10.1提交，於2014年11月5日向美國證券交易委員會提交，經修訂，併入本文 作為參考)
10.2#
火箭製藥公司(Rocket PharmPharmticals，Inc.)第二次修訂和重新修訂了2014年股票期權和激勵計劃(作為公司當前報告的附件8-K (001-36829)提交，於2018年6月25日向美國證券交易委員會提交，並通過引用併入本文)
10.3#
激勵股票期權協議表(員工)(作為公司季報10-Q(001-36829)附件10.2提交，於2018年8月14日向美國證券交易委員會備案，併入本文以供參考)
10.4#
不合格股票期權協議表格(員工)(作為公司季報10-Q(001-36829)附件10.3存檔，於2018年8月14日向美國證券交易委員會備案，併入本文作為參考 )
10.5#
不合格股票期權協議表格(非僱員董事)(作為公司季報10-Q(001-36829)附件10.4存檔，於2018年8月14日提交給美國證券交易委員會， 併入本文作為參考)
10.6#
不合格股票期權協議表格(顧問)(作為公司季報10-Q(001-36829)附件10.5存檔，於2018年8月14日向美國證券交易委員會備案，併入本文作為參考)
10.6.1#
限售股獎勵協議表(作為公司年度報告10-K(001-36829)附件10.6.1存檔，於2021年3月1日向美國證券交易委員會備案，併入本文作為參考)
10.7#
火箭製藥股份有限公司2015年股票期權計劃(作為公司年度報告10-K(001-36829)附件10.3提交，於2018年3月7日向美國證券交易委員會備案，併合並於此以供參考)
10.8#
註冊人和大衞·P·索思韋爾之間於2014年7月28日簽署的信函協議(作為公司註冊説明書S-1表(333-199859)的附件10.3提交，於2014年11月5日提交給美國證券交易委員會，經修訂，並通過引用併入本文)
10.9#
對伊諾克和大衞·索斯韋爾之間的邀請函的修正案，自2017年9月1日起生效(作為公司當前報告8-K (001-36829)的附件10.2提交，於2017年9月1日提交給美國證券交易委員會，並通過引用併入本文)
10.10#*
註冊人和Raj Prabhakar之間的邀請函，日期為2017年9月29日。
10.11#
邀請函，日期為2020年11月25日，由註冊人和卡洛斯·加西亞-帕拉達(Carlos Garcia-Parada)撰寫。(作為公司年報10-K表(001-36829)附件10.11存檔，於2021年3月1日向美國證券交易委員會備案，並併入本文作為參考)
10.12#*
邀請函，日期為2021年4月29日，由註冊人和伊莎貝爾·卡莫納(Isabel Carmona)撰寫。
10.13**
由Rocket PharmPharmticals，Inc.和Cedar Brook 12 Corporation Center，L.P.修訂和重新簽署的租賃協議，日期為2019年6月26日(作為公司季度報告10-Q(001-36829)的附件10.1提交，於2018年8月8日提交給美國證券交易委員會，並通過引用併入本文)
10.14#
火箭製藥公司修訂和重新制定了2014年員工購股計劃(作為公司年報8-K(001-36829)表的附件10.10提交，於2018年3月7日向美國證券交易委員會備案 ，並併入本文作為參考)
10.15#
賠償協議表，由註冊人及其董事簽訂(作為公司當前報告8-K(001-36829)的附件10.1存檔，於2018年1月5日提交美國證券交易委員會，並併入本文作為參考)
10.16#
賠償協議表，由註冊人及其高級職員簽訂(作為公司當前報告8-K(001-36829)的附件10.2存檔，於2018年1月5日提交美國證券交易委員會，並併入本文作為參考)
10.17#
註冊人與其部分高級管理人員簽訂的服務協議和控制權變更協議格式(作為公司年報附件10-K(001-36829)存檔， 於2021年3月1日向美國證券交易委員會提交，併入本文作為參考)

77
目錄
10.20
火箭製藥公司和ESRT帝國大廈有限責任公司簽訂的、日期為2018年6月6日的租賃協議(作為公司10-Q季度報告附件10.6存檔於2018年8月14日提交給美國證券交易委員會 (001-36829)，並通過引用併入本文)
10.22†
許可協議，日期為2018年11月19日，由Rocket PharmPharmticals，Ltd.和Regenxbio Inc.簽訂(作為公司年度報告10-K(001-36829)的附件10.26提交，於2019年3月8日向美國證券交易委員會提交 ，並通過引用併入本文)
10.23
由註冊人和海王星諮詢公司之間購買普通股的認股權證，日期為2020年12月21日。(作為公司年報10-K表附件10.23 (001-36829)，於2021年3月1日向美國證券交易委員會備案，並併入本文作為參考)
10.24
伊諾剋制藥公司和地平線技術金融公司之間購買系列優先股的認股權證，日期為2013年6月28日(作為附件10.24至 公司於2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的10-K表格(001-36829)年度報告，並通過引用併入本文)
10.25
伊諾剋制藥公司和堡壘信貸有限責任公司之間於2013年6月28日發出的購買系列優先股的認股權證(作為公司年度報告10-K(001-36829)的附件10.25提交，於2021年3月1日提交給美國證券交易委員會，並通過引用併入本文)
10.26*
由註冊人和海王星諮詢公司之間購買普通股的認股權證，日期為2021年12月17日。(第一個指示)
10.27*
由註冊人和海王星諮詢公司之間購買普通股的認股權證，日期為2021年12月17日。(第二個指示)
10.28
由Rocket PharmPharmticals，Inc.與其附表 I所附買方明細表(作為公司當前報告8-K(001-36829)的附件10.1存檔，於2021年8月30日提交給美國證券交易委員會，並通過引用併入本文)簽訂的、日期為2021年8月27日的證券購買協議，以及在此被列為買方的人之間簽訂的《證券購買協議》(Securities Purchase Agreement，Inc.)，該協議於附表 I所附的買方明細表(作為公司當前報告8-K(001-36829)的附件10.1提交，並通過引用併入本文)
10.29
註冊權利協議，日期為2021年8月27日，由Rocket PharmPharmticals，Inc.與其附表A 所附發明人一覽表(作為公司當前報告8-K(001-36829)的附件10.2存檔，於2021年8月30日提交給美國證券交易委員會，並通過引用併入本文)簽訂。
21.1*
附屬公司名單
23.1*
EisnerAmper LLP同意
24.1*
授權書(包括在簽名頁中)
31.1*
根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302條通過的1934年證券交易法第13a-14(A)條或第15d-14(A)條對首席執行官的認證
31.2*
根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302條通過的1934年證券交易法第13a-14(A)條或第15d-14(A)條認證首席財務官
32.1*
根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證
   
101.INS
內聯XBRL實例文檔。
101.SCH
內聯XBRL分類擴展架構文檔。
101.CAL
內聯XBRL分類擴展計算文檔。
101.DEF
內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。
101.LAB
內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。
101.PRE
內聯XBRL分類擴展演示文稿鏈接文檔。
104
封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在圖101中)

*
謹此提交。

#
表示管理合同或補償計劃。
 
†
本展品的某些部分已獲得保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。

**
本展品的某些部分已被排除在外，因為它們都不是實質性的，如果公開披露可能會對公司造成競爭損害。
 
†
本10-K表格年度報告所附附件32.1的認證不被視為已向美國證券交易委員會備案，且不得通過引用將其納入Rocket{br>PharmPharmticals，Inc.根據1933年證券法(修訂本)或1934年證券交易法(修訂本)提交的任何文件中，無論是在本10-K表格年度報告日期之前還是之後提交，無論此類文件中包含的任何一般合併語言如何。

第16項。
表格10-K摘要

不適用。

78
目錄
簽名

根據1934年證券交易法第13或15(D)節的要求，Rocket PharmPharmticals，Inc.(註冊人)已於2022年2月28日在新澤西州克蘭伯裏市正式促使以下籤署人(經正式授權)代表其簽署本報告。

 
火箭製藥公司
   
 
 由以下人員提供：
/s/馬裏蘭州高拉夫·沙阿
 
高拉夫·沙阿(Gaurav Shah)，醫學博士
   
總裁兼首席執行官

授權書

個人簽名如下的每個人在此組成並任命Gaurav Shah，MD和Carlos Garcia-Parada，他們每個人都有完全的替代和再替代的權力，並且 有充分的權力在沒有其他人的情況下作為他或她的真實和合法的事實代理人和代理人，以他或她的名義、地點和代理行事，並以每個人的名義和代表每個人，單獨和以以下所述的各種身份，以及 以表格的形式提交對本年度報告的任何和所有修訂以及與此相關的其他文件，授予上述事實律師和 代理人，以及他們各自完全的權力和授權去做和執行每一項行為和事情，批准和確認所有這些事實律師和代理人或他們中的任何一個或他們的替代者可以合法地進行或 安排進行的所有行為和事情。

根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員代表註冊人在下面簽署，並在指定的日期以註冊人的身份簽署。

名字  
標題
  
日期
         
/s/馬裏蘭州高拉夫·沙阿
  
董事首席執行官兼首席執行官
  
2022年2月28日
高拉夫·沙阿(Gaurav Shah)，醫學博士
  
(首席行政主任)
    
         
/s/卡洛斯·加西亞-帕拉達，MBA
  
首席財務官
  
2022年2月28日
卡洛斯·加西亞-帕拉達
  
(首席財務官)
    
         
/s/約翰·C·米利特羅
  
財務副總裁、高級財務總監兼財務主管
  
2022年2月28日
約翰·C·米利特羅
  
(首席會計官)
    
         
/s/卡斯滕·博斯
  
董事
  
2022年2月28日
卡斯滕·博伊斯
        
         
/s/佩德羅·格拉納迪洛
  
董事
  
2022年2月28日
佩德羅·格拉納迪洛
        

       
/s/馬裏蘭州哥譚市馬克爾(Gotham Makker，MD)
  
董事
  
2022年2月28日
馬裏蘭州哥譚市麥克爾(Gotham Makker)
        
         
/s/大衞·P·索思威爾(David P.Southwell)
  
董事
  
2022年2月28日
大衞·P·索思韋爾
        
         
/s/Roderick Wong，醫學博士
  
董事
  
2022年2月28日
Roderick Wong，醫學博士
        
         
/s/納文·雅拉曼奇，醫學博士
  
董事
  
2022年2月28日
納温·雅拉曼奇，醫學博士
        
         
/s/伊麗莎白比約克
  
董事
  
2022年2月28日
伊麗莎白比約克
        

79
目錄
火箭製藥公司
合併財務報表索引
目錄

獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID274)
F-2
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表
F-4
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的綜合營業報表
F-5
截至2021年、2020年和2019年12月31日的綜合全面虧損表
F-6
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度股東權益變動表
F-7
截至2021年、2020年和2019年12月31日的合併現金流量表
F-8
合併財務報表附註
F-9

F-1
目錄
獨立註冊會計師事務所報告

致以下公司的董事會和股東：
火箭製藥公司

對財務報表的幾點看法

我們審計了火箭製藥公司及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表，以及截至2021年12月31日的三年期間各年度的相關 綜合經營表、全面虧損、股東權益和現金流量表以及相關附註(統稱為“財務 表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年期間各年度的綜合運營結果及其 現金流量，符合美國公認的會計原則。

我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會(“COSO”)贊助組織委員會(“COSO”)發佈的“內部控制-綜合框架(2013)”中確立的標準，審計了公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制 ，我們於2022年2月28日的報告 表達了無保留意見。

意見基礎

這些 財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。 我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們 根據PCAOB的標準進行審核。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於 錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括 在測試的基礎上檢查有關財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或 要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的溝通不會以任何方式改變我們對合並財務報表的整體意見，我們也不會通過溝通下面的關鍵審計事項，就 關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

A研究和開發費用的關鍵

如綜合財務報表附註3所披露，本公司估計現有合同的應計研發費用，評估並確定已為本公司提供的服務，估計尚未開具發票或以其他方式通知實際成本時所提供服務的水平和產生的相關成本，並評估已達到的合同里程碑 。該公司根據與多個合同研究組織(CRO)、與臨牀 試驗相關的研究地點和合同製造組織(CMO)簽訂的合同，根據收到的服務和花費的努力，估算正在進行的臨牀試驗的成本。截至2021年12月31日，累計研發費用約為1200萬美元。

由於與第三方CRO、CMO和調查地點相關的應計項目估算的複雜性，我們將與研發活動相關的應計項目確定為關鍵審計事項。本公司對這些應計項目的估計的複雜性主要是確定進度以及根據這些安排產生的直接和間接成本，其中成本和里程碑的發票可能與迄今提供的服務的時間不匹配 。因此，審計師的判斷需要執行程序並評估與研發費用應計項目相關的審計證據。

處理這一問題涉及執行程序和評估審計證據，以形成我們對合並財務報表的總體意見。我們 瞭解、評估了設計，並測試了公司對確定研發應計項目估算的控制的操作有效性，包括對管理層用於進行估算的投入的控制，以及估算中使用的數據的完整性和準確性。我們的審計程序還包括檢查合同、發票和付款樣本，確認公司支付的總金額和截至2021年12月31日的第三方研發供應商樣本的公司欠款 ，將公司的進度估計與合同、工作説明書、第三方供應商確認的數據、發票 以及對由此產生的應計項目的付款進行比較。

/s/ EisnerAmper LLP

自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

EisnerAmper LLP
伊塞林，新澤西州
2022年2月28日

F-2
目錄
獨立註冊會計師事務所報告

致董事和股東董事會
火箭 製藥公司

財務報告內部控制之我見

我們根據特雷德韋委員會(“COSO”)贊助組織委員會(“COSO”)發佈的“內部控制-綜合框架(2013)”中確立的標準，對截至2021年12月31日的火箭製藥公司及其子公司(“本公司”)的財務報告進行了內部控制審計。我們認為，根據COSO發佈的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，截至2021年12月31日，本公司在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制 。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表，以及截至2021年12月31日的三年期間各年度的相關綜合經營報表、綜合虧損、股東權益和現金流量，相關附註和我們於2022年2月28日的 報告表達了無保留意見。

意見基礎

公司管理層負責維護有效的財務報告內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性，這包括在隨附的管理層財務報告內部控制年度報告中。 公司管理層負責維護有效的財務報告內部控制，並對財務報告內部控制的有效性進行評估，包括在隨附的管理層年度財務報告內部控制報告中。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們 必須與公司保持獨立。

我們 根據PCAOB的標準進行審計。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了保持 。我們對財務報告內部控制的審計包括瞭解財務報告內部控制，評估存在重大缺陷的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運行有效性。我們的審計還包括在這種情況下執行我們認為必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的 意見提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及其侷限性

實體對財務報告的內部控制是一個旨在根據公認的會計原則對財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證的過程。實體對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)與保持合理詳細、準確和公平地反映實體資產的交易和處置的記錄有關的政策和程序；(2)提供合理保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且實體的收入和支出僅根據實體的管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以允許根據公認的會計原則編制財務報表，並且實體的收入和支出僅根據實體的管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以允許根據公認的會計原則編制財務報表，並且實體的收入和支出僅根據實體的管理層和董事的授權進行；以及(Iii)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或 處置實體資產提供合理保證。

由於其固有的侷限性，財務報告內部控制可能無法防止或檢測錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都存在這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/s/ EisnerAmper LLP

EisnerAmper 有限責任公司
伊塞林，新澤西州
2022年2月28日
F-3
目錄
火箭製藥公司
合併資產負債表
(以千為單位，不包括每股和每股金額)

 
十二月三十一日，
2021
    
十二月三十一日，
2020
  
資產
            
流動資產：
            
現金和現金等價物
  
$
232,694
    
$
297,098
  
投資
    
156,046
      
185,621
  
預付費用和其他流動資產
    
3,319
      
4,626
  
流動資產總額
    
392,059
      
487,345
  
財產和設備，淨值
    
22,299
      
19,206
  
商譽
    
30,815
      
30,815
  
受限現金
    
1,343
      
1,568
  
存款
    
455
      
455
  
經營性租賃使用權資產
    
1,569
      
914
  
融資租賃使用權資產
    
48,480
      
50,521
  
總資產
  
$
497,020
    
$
590,824
  
負債和股東權益
                
流動負債：
                
應付賬款和應計費用
  
$
19,615
    
$
25,472
  
可轉換票據，扣除未攤銷折價後的當期
    
-
      
4,875
  
經營租賃負債，流動
    
863
      
626
  
融資租賃負債，流動
    
1,689
      
1,644
  
流動負債總額
    
22,167
      
32,617
  
非流動可轉換票據，扣除未攤銷折價後的淨額
    
-
      
35,066
  
非流動經營租賃負債
    
905
      
498
  
融資租賃負債，非流動
    
19,144
      
18,988
  
其他負債
    
80
      
136
  
總負債
    
42,296
      
87,305
  
承付款和或有事項(附註12)
            
                 
股東權益：
                
優先股，$0.01面值，授權5,000,000共享：
                
A系列可轉換優先股；300,000指定為A系列的股份；0已發行和已發行的股票
   
-
      
-
  
B系列可轉換優先股；300,000指定為B系列的股票；0已發行和已發行的股票
   
-
      
-
  
普通股，$0.01面值，120,000,000授權股份；64,505,889和60,996,36712月31日發行流通股 ，2021和2020，分別
    
645
      
610
  
額外實收資本
    
946,152
      
825,794
  
累計其他綜合損失
    
(161
)
    
(42
)
累計赤字
    
(491,912
)
    
(322,843
)
股東權益總額
    
454,724
      
503,519
  
總負債和股東權益
  
$
497,020
    
$
590,824
  

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-4
目錄
火箭製藥公司
合併業務報表
(以千為單位，不包括每股和每股金額)

 
截至12月31日止年度，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
                   
收入
  
$
-
    
$
-
    
$
-
  
                         
運營費用：
                        
研發
    
125,476
      
105,438
      
57,907
  
一般事務和行政事務
    
41,772
      
28,865
      
18,244
  
總運營費用
    
167,248
      
134,303
      
76,151
  
運營虧損
    
(167,248
)
    
(134,303
)
    
(76,151
)
研發激勵措施
    
1,000
      
-
      
250
  
利息支出
    
(2,977
)
    
(6,967
)
    
(5,958
)
利息和其他收入，淨額
    
3,068
      
2,150
      
3,414
  
(溢價攤銷)投資折價增加-淨額
    
(2,912
)
    
(580
)
    
1,175
  
淨虧損
  
$
(169,069
)
  
$
(139,700
)
  
$
(77,270
)
普通股股東每股淨虧損--基本虧損和稀釋虧損
  
$
(2.67
)
  
$
(2.52
)
  
$
(1.58
)
加權平均已發行普通股-基本普通股和稀釋普通股
    
63,235,417
      
55,380,740
      
49,010,358
  

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-5
目錄
火箭製藥公司
合併全面損失表
(單位：千)

 
截至12月31日止年度，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
                   
淨虧損
  
$
(169,069
)
  
$
(139,700
)
  
$
(77,270
)
其他綜合損失
                        
投資未實現(虧損)淨收益
    
(119
)
    
(62
)
    
147
  
全面損失總額
  
$
(169,188
)
  
$
(139,762
)
  
$
(77,123
)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-6
目錄
火箭製藥公司
合併股東權益變動表
(單位為千，份額除外)

 
普通股
          
其他內容
    
累計
其他
          
總計
  
   
股票
    
金額
    
財務處
庫存
    
實繳
資本
    
全面
收入/(虧損)
    
累計
赤字
    
股東的
權益
  
2018年12月31日的餘額
    
45,194,736
     $
452
     $
(668
)
   $
300,253
     $
(127
)
   $
(105,873
)
   $
194,037
  
普通股發行，扣除發行成本
    
9,568,000
      
96
      
-
      
177,664
      
-
      
-
      
177,760
  
根據股票期權的行使發行普通股
    
110,325
      
1
      
-
      
30
      
-
      
-
      
31
  
購買國庫股
    
-
      
-
      
(725
)
    
(1
)
    
-
      
-
      
(726
)
根據股票期權的行使發行庫存股
    
-
      
-
      
(397
)
    
-
      
-
      
-
      
(397
)
庫存股報廢
    
(100,000
)
    
(1
)
    
1,393
      
(1,392
)
    
-
      
-
      
-
  
出售庫存股
    
-
      
-
      
344
      
-
      
-
      
-
      
344
  
未實現的投資綜合收益
    
-
      
-
      
-
      
-
      
147
      
-
      
147
  
基於股份的薪酬
    
-
      
-
      
-
      
13,371
      
-
      
-
      
13,371
  
淨虧損
    
-
      
-
      
-
      
-
      
-
      
(77,270
)
    
(77,270
)
12月31日的餘額，2019
    
54,773,061
      
548
      
(53
)
    
489,925
      
20
      
(183,143
)
    
307,297
  
普通股發行，扣除發行成本
    
5,339,286
      
53
      
-
      
280,710
      
-
      
-
      
280,763
  
根據股票期權的行使發行普通股
    
586,857
      
6
      
-
      
2,552
      
-
      
-
      
2,558
  
依據認股權證的行使發行普通股
    
1,601
      
-
      
-
      
-
      
-
      
-
      
-
  
根據票據轉換髮行普通股
    
298,562
      
3
      
-
      
7,626
      
-
      
-
      
7,629
  
認股權證的發行
    
-
      
-
      
-
      
26,562
      
-
      
-
      
26,562
  
股票回購
    
(3,000
)
    
-
      
-
      
(72
)
    
-
      
-
      
(72
)
出售庫存股
    
-
      
-
      
667
      
(76
)
    
-
      
-
      
591
  
根據股票期權的行使發行庫存股
    
-
      
-
      
(614
)
    
-
      
-
      
-
      
(614
)
有價證券未實現綜合損失
    
-
      
-
      
-
      
-
      
(62
)
    
-
      
(62
)
基於股份的薪酬
    
-
      
-
      
-
      
18,567
      
-
       -      
18,567
  
淨虧損
    
-
      
-
      
-
      
-
      
-
      
(139,700
)
    
(139,700
)
12月31日的餘額，2020
    
60,996,367
    

610
    

-
    

825,794
    

(42
)
  

(322,843
)
  

503,519
  
根據股票期權的行使發行普通股
     1,209,960       12       -       11,315       -       -       11,327  
根據票據轉換髮行普通股
     1,487,046       15       -       40,679       -       -       40,694  
普通股發行，扣除發行成本
     812,516       8       -       26,346       -       -       26,354  
認股權證的發行
     -       -       -       12,781       -       -       12,781  
投資未實現綜合虧損
     -       -       -       -       (119 )     -       (119 )
基於股份的薪酬
     -       -       -       29,237       -       -       29,237  
淨虧損
     -       -       -       -       -       (169,069 )     (169,069 )
12月31日的餘額，2021
     64,505,889     $ 645     $ -     $ 946,152     $ (161 )   $ (491,912 )   $ 454,724  

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-7
目錄
火箭製藥公司
合併現金流量表
(單位：千)

 
截至12月31日止年度，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
經營活動：
                  
淨虧損
  
$
(169,069
)
  
$
(139,700
)
  
$
(77,270
)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整：
                        
增加可轉換票據的貼現
    
753
      
2,758
      
3,602
  
財產和設備的折舊和攤銷
    
3,240
      
1,145
      
426
  
使用權資產攤銷
     2,133       5,105       -  
財產和設備、淨值的記賬
    
261
      
419
      
-
  
基於股票的薪酬
    
29,237
      
18,567
      
13,371
  
與認股權證發行有關的開支
    
12,781
      
26,562
      
-
  
增加投資折價(溢價攤銷)，淨額
    
2,887
      
580
      
(1,066
)
營業資產和負債變動情況：
                        
預付費用和其他資產
    
1,307
      
(1,517
)
    
(917
)
應付賬款和應計費用
    
(4,827
)
    
11,015
      
(2,722
)
經營租賃負債
    
(11
)
    
(139
)
    
(87
)
融資租賃負債
    
201
      
452
      
-
  
其他長期負債
    
(56
)
    
113
      
-
  
用於經營活動的現金淨額
    
(121,163
)
    
(74,640
)
    
(64,663
)
投資活動：
                        
購買投資
    
(245,875
)
    
(209,343
)
    
(184,298
)
投資到期收益
    
272,443
      
141,811
      
168,556
  
為取得使用權資產而支付的款項
    
(95
)
    
(8,452
)
    
-
  
購置物業和設備
    
(7,620
)
    
(20,607
)
    
(23,269
)
投資活動提供(用於)的現金淨額
    
18,853
      
(96,591
)
    
(39,011
)
融資活動：
                        
普通股發行，扣除發行成本
    
26,354
      
280,763
      
177,760
  
根據股票期權的行使發行普通股
    
11,327
      
2,558
      
31
  
普通股回購
    
-
      
(72
)
    
-
  
出售庫存股所得款項
    
-
      
591
      
344
  
期權行使預扣税的支付
    
-
      
(614
)
    
(344
)
可轉換票據對貸款人的再融資成本
    
-
      
(237
)
    
-
  
融資活動提供的現金淨額
    
37,681
      
282,989
      
177,791
  
現金、現金等價物和限制性現金淨變化
    
(64,629
)
    
111,758
      
74,117
  
期初現金、現金等價物和限制性現金
    
298,666
      
186,908
      
112,791
  
期末現金、現金等價物和限制性現金
  
$
234,037
    
$
298,666
    
$
186,908
  
                         
補充披露非現金融資和投資活動：
                        
財產和設備的應計購置額
  
$
728
    
$
1,756
    
$
4,650
  
庫存股報廢
  
$
-
    
$
-
    
$
1,393
  
上一年支付的庫存股購買量
  
$
-
    
$
-
    
$
726
  
庫存股扣繳股份應繳預扣税
  
$
-
    
$
-
    
$
53
  
投資未實現(虧損)收益
  
$
(119
)
  
$
(62
)
  
$
147
  
2021年和2022年可轉換票據轉換為普通股
   $ 40,694     $ 7,629     $ -  
融資租賃使用權、資產和租賃負債
  
$
-
    
$
20,179
    
$
-
  
在建工程融資使用權資產的重新分類
  
$
98
    
$
26,465
    
$
-
  
補充現金流信息：
                        
支付利息的現金
  
$
148
    
$
2,960
    
$
2,990
  
繳納所得税的現金
  
$
-
    
$
-
    
$
26
  

附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-8
目錄
火箭製藥公司
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股金額)

1.
業務性質和呈報依據


火箭製藥公司(“火箭”或“公司”)是這是一家臨牀階段、多平臺的生物技術公司，專注於開發針對罕見和毀滅性疾病的基因療法，具有直接的靶向作用機制和明確的臨牀終點。火箭有三臨牀期離體慢病毒載體 (“LVV”)程序。這些項目包括針對範可尼貧血(FA)的計劃，這是一種骨髓中的遺傳缺陷，減少了血細胞的產生或促進了有缺陷血細胞的產生，白細胞粘附缺陷-I(LAD-I”)、導致免疫系統功能障礙的遺傳性疾病和丙酮酸激酶缺乏症(“PKD”)，這是一種罕見的紅細胞常染色體隱性遺傳性疾病，可導致慢性非球形溶血性貧血。其中，第二階段FA計劃和第一階段/第二階段LAD-I計劃都在美國(“美國”)進行註冊。和歐洲(“歐盟”)。此外，在美國，火箭在體內有一個臨牀階段。腺相關病毒(“AAV”)計劃用於治療達農病(Danon Disease)，這是一種多器官溶酶體相關疾病，可導致因心力衰竭而過早死亡 。針對不太常見的FA亞型C和G的基因治療計劃的額外發現工作正在進行中。根據版税許可協議，該公司擁有所有這些候選產品的全球商業化和開發權 .



自2021年12月起，該公司決定不再進行火箭贊助的RP-L401臨牀評估；該計劃將退還給 學術創新者。根據迄今的臨牀數據和這些嚴重的兒童期和青壯年疾病的治療進展潛力，該公司選擇將可用的資源集中在RP-A501、RP-L102、RP-L201和RP-L301的進展上。

2.
風險和流動性


本公司自成立以來並未產生任何收入，並出現虧損。該公司的運營受到某些風險和不確定性的影響，包括候選藥物開發的不確定性、技術不確定性、有關專利和專有權利的不確定性、沒有商業製造經驗、營銷或銷售能力或 經驗、對關鍵人員的依賴、遵守政府法規以及需要獲得額外融資。目前正在開發的候選藥物在商業化之前將需要大量額外的研究和開發努力，包括 廣泛的臨牀前和臨牀測試以及監管批准。這些努力需要大量額外資本、充足的人員基礎設施和廣泛的合規報告能力。


該公司的候選產品正處於開發和臨牀階段。不能保證公司的研究和開發將成功完成，不能保證公司的知識產權將獲得足夠的保護，不能保證開發的任何產品都將獲得必要的政府批准，也不能保證任何經批准的產品在商業上 可行。即使該公司的產品開發工作取得成功，該公司何時(如果有的話)將從產品銷售中獲得可觀的收入也是不確定的。該公司在技術快速變化和來自制藥和生物技術公司的激烈競爭的環境中運營。



The 公司的合併財務報表是根據正常經營過程中經營的連續性、資產的變現和負債的清償情況編制的。公司運營現金流為負 ，累計虧損#美元491.9截至2021年12月31日，這一數字為100萬。截至2021年12月31日，該公司擁有388.7百萬美元的現金、現金等價物和投資。截至2021年12月31日止年度，本公司發行及出售812,516其普通股，收購價為$。32.48 每股淨收益合計約$26.4向本公司最大股東RTW投資有限責任公司(見附註15)的附屬基金進行私募交易，交易金額為100萬英鎊(見附註15)。《指南針》Y預計這些資源將足以為公司的運營費用 和資本支出需求提供資金第二一半2023.



在四月2021,該公司要求贖回剩餘的$38.4 百萬本公司本金餘額6.25%, 2022到期的可轉換優先票據2022這些股票被轉換成普通股。在八月2, 2021,持有者$5.15百萬的2021可轉換票據轉換為剩餘部分$5.15百萬的剩餘餘額2021可轉換票據為 普通股(見附註7)。截至12月31, 2021, 無 of the 2021可轉換票據或2022可轉換票據 未償還。


長期而言，本公司未來的生存能力取決於其從經營活動中產生現金的能力或籌集 額外資本為其運營提供資金的能力。該公司未能在需要時籌集資金，可能會對其財務狀況和實施其業務戰略的能力產生負面影響。

F-9
目錄
3.
重要會計政策摘要


合併原則


綜合財務報表代表本公司及其子公司根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”) 合併的賬目。所有公司間賬户在合併中都已取消。


預算的使用


根據美國公認會計原則編制綜合財務報表要求管理層作出影響報告期內報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額的估計和假設 。這些合併財務報表中反映的重大估計和 假設包括但不限於商譽減值、研發費用應計、股權交易估值和基於股票的獎勵。估計 和假設的更改將反映在其公佈期間的報告結果中。實際結果可能與這些估計不同。


現金、現金等價物 和受限現金


現金、現金等價物和限制性現金包括銀行存款、存單和金融機構的貨幣市場賬户 。現金等價物因其短期性質而按接近公允價值的成本列賬，本公司相信該等現金等價物不會對信貸風險構成重大風險。本公司將自購買之日起3個月或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。公司的現金和現金等價物賬户有時可能超過聯邦保險的限額。該公司在該等賬目中並未出現任何虧損。


限制性現金包括抵押銀行簽發的與公司經營租賃相關的信用證的存款 (更多披露請參閲附註12“承諾和或有事項”)和抵押支持公司公司信用卡的銀行簽發的信用證的存款。現金、現金等價物和限制性現金由以下 組成：

 
十二月三十一日，
2021
    
十二月三十一日，
2020
  
                 
現金和現金等價物
  
$
232,694
    
$
297,098
  
受限現金
    
1,343
      
1,568
  
   
$
234,037
    
$
298,666
  


政府撥款


研發費用是扣除加州再生醫學研究所(“CIRM”)的報銷後的淨額，當公司很可能已符合CIRM條件並將獲得報銷時， 將在將報銷與相關成本相匹配所需的期間內確認這些費用。截至2021年12月31日、2020年12月31日、 和2019年12月31日止年度，本公司抵銷0.1百萬，$3.6 百萬美元和$1.2CIRM撥款100萬美元，用於支付研發(“R&D”)費用(有關額外的 披露，請參閲附註14“CIRM贈款”)。


信用風險和表外風險的集中度


使公司面臨信用風險的金融工具主要包括現金和現金等價物以及可供出售的證券 。公司與高質量的金融機構保持現金和現金等價物餘額，因此，公司認為這類基金的信用風險最小。該公司的有價證券包括 美國國債，以及公司債券、政府債券和機構債券。本公司採取了一項投資政策，限制本公司可投資於任何一種投資類型的金額，並要求 本公司持有的所有投資至少為AA+/Aa1評級，從而降低信用風險敞口。


投資


投資包括對美國國債以及公司、市政和機構債券的投資。管理層在收購這些證券時確定 適當的分類，並在每個資產負債表日期評估此類分類的適當性。本公司根據財務 會計準則委員會(“FASB”)會計準則編碼(“ASC”)320將其投資歸類為可供出售。投資-債務和股權證券。投資按公允價值計入 ，未實現損益作為股東權益累計其他全面收益(虧損)的組成部分和全面虧損總額的組成部分計入綜合全面損失表，直至 實現。已實現損益在特定確認的基礎上計入投資收益。有幾個不是截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度已實現投資收益 或虧損。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，0.1 百萬未實現淨虧損，$0.1未實現淨虧損百萬美元和美元0.1投資未實現淨收益分別為100萬美元。

F-10
目錄

商譽



企業合併在收購法下計入。收購的總成本根據相關可識別淨資產於收購日期的 各自的估計公允價值分配給相關可識別淨資產。確定收購的資產和承擔的負債的公允價值需要管理層的判斷，通常涉及重大估計和假設的使用，包括關於未來現金流入和流出、貼現率、資產壽命和市場倍數等項目的 假設。收購的資產和承擔的負債按其估計公允價值入賬。收購價格 超過收購淨資產的估計公允價值的部分計入商譽。自12月31日起，每年對商譽進行減值測試，或更頻繁地在事件或環境變化表明資產可能受損時進行測試。 此類事件或情況的例子包括但不限於法律或商業環境的重大不利變化、不利的監管行動或意想不到的競爭。本公司擁有一分段和一報告單位並因此審查在綜合水平減值的商譽 。


在測試商譽時，公司可以選擇首先評估具有商譽的報告單位的定性因素。 定性評估包括評估影響報告單位公允價值或賬面價值的所有相關事件和情況。這些事件和情況包括宏觀經濟狀況、行業和競爭環境狀況、整體財務業績、報告單位特定事件和市場考慮因素。本公司亦會考慮報告單位最近的估值，包括最新的 公允價值估計與賬面價值之間的差額、正面及不利事件及情況，以及所識別的每項事件及情況對報告單位的公允價值與其 賬面價值比較的影響程度。如果定性評估的結論是報告單位的公允價值很可能超過賬面價值，則不會對該報告單位進行進一步測試。


本公司對其商譽進行了定性評估，並確定報告單位的公允價值極有可能超過報告單位的賬面價值。因此，公司已經確定有不是商譽 截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度的減值。


財產和設備


財產和設備按成本減去累計折舊列報。折舊費用在資產的使用年限內使用直線法 確認。估計的使用壽命為三至十五年。本公司將購買實驗室設備、機器和設備、傢俱和固定裝置以及與位於新澤西州克蘭伯裏的設施有關的租賃改進進行資本化 ，因為已確定這些資產對本公司未來具有替代用途。維修和維護資產的支出在發生時計入費用。在報廢或出售時，處置資產的成本和相關的 累計折舊將從賬目中扣除，由此產生的任何損益將計入運營虧損。 與開發或購買內部使用軟件和雲計算安排(包括實體軟件許可證)相關的成本 將計入資本化。攤銷是在資產的預計使用年限內按直線計算的 ，即六年了。資本化軟件計入合併資產負債表中的財產和設備。


長期資產減值


只要發生事件或環境變化表明資產的賬面金額 可能無法收回，本公司就會審查長期資產的減值情況。公司根據美國會計準則360-10-15“長期資產的減值或處置”進行長期資產減值分析。ASC 360-10-15要求我們將可識別現金流在很大程度上獨立於其他資產和負債現金流的 最低水平的資產和負債進行分組，並根據未貼現的未來現金流的總和對資產組進行評估。如果未貼現現金流量沒有表明資產的賬面 金額是可收回的，則減值費用是根據貼現現金流量分析或評估計算的資產組賬面金額超出其公允價值的金額。的確有不是截至2021年、2020年和2019年12月31日及截至2019年12月31日的長期資產減值。


公允價值計量


本公司必須披露以公允價值報告的所有資產和負債的信息，以便評估用於確定報告公允價值的 投入。FASB ASC 820，公允價值計量和披露(“ASC 820”)建立可用時使用的 個輸入的層次結構。可觀察到的投入是市場參與者根據從本公司以外的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀察的投入是反映 公司對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的投入的假設，並基於當時可獲得的最佳信息開發的投入。公允價值層次僅適用於確定投資報告公允價值時使用的估值投入 ，而不是投資信用質量的衡量標準。公允價值層次的三個層次如下所述：

F-11
目錄

級別1-基於活躍市場對公司在計量日期有能力獲得的相同資產或負債的未調整報價進行的估值 。


2級-基於不活躍或所有重要的 投入都可直接或間接觀察到的市場中類似資產或負債的報價進行的估值。


第3級-要求輸入反映公司自身假設的估值，這些假設對公允價值計量具有重要意義且不可觀察 。


在某種程度上，估值是基於市場上不太容易觀察到或無法觀察到的模型或投入，因此確定公允 價值需要更多的判斷。因此，本公司在釐定公允價值時所作出的判斷程度，以分類為第3級的工具為最大。公允價值層次內的金融工具水平以對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平為基礎。由於該等金融工具的短期性質，本公司的金融工具(包括現金及現金等價物、限制性現金、存款、應付賬款及應計開支)的公允價值大致 其各自的賬面價值。


研發費用


研發成本，包括工資和員工成本、許可成本、製造和開發成本、臨牀試驗費用、 監管和科學諮詢費，以及合同研究和基於股票的薪酬支出，根據ASC主題730，研究和開發(“ASC 730”)進行會計處理。該公司目前沒有任何 個商業生物製藥產品，預計幾年內(如果有的話)也不會有任何產品。因此，研發成本在發生時計入費用。雖然公司的某些研發成本可能會帶來未來的好處，但 所有研發支出的支出政策是基於這樣一個事實，即公司沒有將候選產品成功商業化的歷史，以此作為對未來受益期間數的任何估計。


外幣交易


截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的幾年中，某些交易以歐元和英鎊計價。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，外幣交易的損益 並不顯著。


庫存股


本公司按成本計入庫存股。


基於股票的薪酬


公司向員工和非員工發放基於股票的獎勵，通常以股票期權和限制性股票單位的形式。 公司根據FASB ASC主題718，薪酬-股票補償(“ASC 718”)核算其基於股票的薪酬獎勵。ASC 718要求所有以股票為基礎的付款，包括授予股票期權和限制性股票單位 以及對現有股票期權的修改，都必須根據其公允價值在綜合經營報表和全面虧損中確認。本公司根據授予日授予股權工具的公允價值計算收到的員工和非員工服務的補償費用 ，以換取股權工具。在要求員工和非員工提供服務以 換取獎勵的期間內，該成本以直線方式確認。授予日期權的公允價值是根據股價、預期波動率和預期期限等關鍵假設，使用Black-Scholes期權定價模型計算的。公司對這些 假設的估計主要基於公司股票的交易價格、歷史數據、同行公司數據以及對未來趨勢和因素的判斷。


本公司在其綜合經營報表中對基於股票的薪酬費用進行分類的方式與對獲獎者的工資成本和服務進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同。該公司至少確認已授予部分獎勵的補償費用。沒收被視為 發生。

紐約生命科學研究與開發税收抵免



紐約州允許專注於生物技術的新興技術公司的投資者和所有者 為紐約州發生的某些支出(包括適用的研發相關支出)申請紐約州納税申報單的税收抵免。當紐約州批准資格 和金額時，該積分將被確認為研發獎勵。截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度，公司錄得研發獎勵收入$1.0百萬，$0，及$0，分別與紐約生命科學研究和開發税收抵免有關。

F-12
目錄

紐約市生物技術税收抵免計劃


紐約市允許專注於生物技術的新興技術公司的投資者和 所有者在紐約市為某些設施、運營和員工培訓支付或發生的金額申請從一般公司税和非公司營業税中獲得税收抵免。 當紐約市批准該信用額度和信用額度的資格時，該信用額度被確認為研發獎勵。截至2021年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日止年度，公司錄得研發獎勵收入 美元0百萬, $0，及$0.3100萬美元，分別與紐約市生物技術計劃有關。This 計劃於2019年底到期後，紐約市沒有續簽。


所得税


本公司按資產負債法核算所得税。本公司確認 由於現有資產和負債的賬面金額與其各自計税基礎之間的差額以及營業虧損和税收抵免結轉造成的未來税收後果的遞延税項資產和負債。本公司 使用制定的税率計量遞延税項資產和負債，該税率預計將適用於本公司預計收回或結算這些臨時差額的年度的應税收入。本公司在包括頒佈日期的期間內的經營業績中確認税率變化對遞延税項資產和負債的影響 。若本公司不會變現部分或全部遞延税項資產的可能性較 為高，則本公司會在必要時將遞延税項資產的計量減少一項估值津貼。


本公司的遞延税項資產主要與其淨營業虧損、結轉和其他資產負債表差額有關。 根據ASC 740“所得税”，公司記錄了一項全額估值津貼，以完全抵消遞延税淨資產，因為公司不太可能在2021年12月31日和2020年12月31日實現與這些遞延税資產相關的未來收益。


公司採用兩步法確定應確認的税收優惠 金額，從而對財務報表中確認的所得税的不確定性進行核算。首先，必須對税收狀況進行評估，以確定税務機關在外部審查後維持這種狀況的可能性。如果認為税收狀況更有可能持續 ，則評估税收狀況以確定要在財務報表中確認的收益金額。可確認的受益金額是最終和解時實現可能性大於50%的最大金額 。所得税撥備包括被認為適當的任何由此產生的税收儲備或未確認的税收優惠的影響，以及相關的淨利息和罰款。


每股淨虧損


本公司按照FASB ASC 260計算每股淨虧損。每股收益。普通股股東應佔每股基本淨虧損的計算方法是將普通股股東應佔淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數 。普通股股東應佔稀釋淨虧損是通過調整普通股股東應佔淨虧損，根據稀釋證券的潛在影響重新分配未分配收益來計算的。攤薄 普通股股東應佔每股淨虧損的計算方法為：普通股股東應佔攤薄淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數，包括潛在的稀釋性普通股 股。就這一計算而言，已發行期權被視為潛在的稀釋普通股。


細分市場報告


運營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供 首席運營決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估績效時進行評估。公司在#年查看其運營情況並管理其業務。一操作部分。


綜合損失


綜合虧損是指企業在一段時間內因非所有者來源發生的交易、其他事件和情況造成的權益變動，包括淨虧損和投資未實現損益的變動。



重新分類



已對上一年的財務報表進行了某些重新分類，以符合本年度的列報方式。


近期會計公告


2016年6月，FASB發佈了ASU 2016-13，金融工具-信貸損失(主題362)：財務 報表上的信貸損失計量(“ASU 2016-13”)。新標準要求，與按攤餘成本計量的金融資產和可供出售的債務證券有關的預期信貸損失，應通過信貸損失撥備來記錄。它還 將可供出售債務證券確認的信用損失金額限制為賬面價值超過公允價值的金額，還要求如果公允價值增加，必須沖銷先前確認的信用損失。 定向過渡救濟標準允許申請者選擇不可撤銷地選擇ASC 825-10，Financial Instruments-Total的公允價值選項，該選項將逐個工具應用於符合條件的工具。新標準從2021年1月1日起 生效。ASU 2016-13年度的採用和相關更新對公司的綜合財務狀況和經營結果沒有產生實質性影響。

F-13
目錄

近期並無任何其他會計聲明影響本公司或預期會對 合併財務報表產生重大影響。

4.
金融工具的公允價值


按公允價值經常性計量的項目是公司的投資。下表列出了本公司在公允價值層次內按公允價值定期計量的財務 工具：

 
截至公允價值計量
December 31, 2021 Using:
  
   
1級
    
2級
    
3級
    
總計
  
資產：
                        
現金等價物：
                        
貨幣市場共同基金
  
$
179,900
    
$
-
    
$
-
    
$
179,900
  
     
179,900
      
-
      
-
      
179,900
  
                                 
投資：
                                
美國國債
    
44,045
      
-
      
-
      
44,045
  
公司債券
    
-
      
96,696
      
-
      
96,696
  
市政債券
    
-
      
6,000
      
-
      
6,000
  
機構債券
    
-
      
9,305
      
-
      
9,305
  
     
44,045
      
112,001
      
-
      
156,046
  
                                 
   
$
223,945
    
$
112,001
    
$
-
    
$
335,946
  

 
截至公允價值計量
December 31, 2020 Using:
  
   
1級
    
2級
    
3級
    
總計
  
資產：
                        
現金等價物：
                        
貨幣市場共同基金
  
$
193,312
    
$
-
    
$
-
    
$
193,312
  
美國國債
     62,497       -       -       62,497  
公司債券
     -       501       -       501  
機構債券
     -       8,015       -       8,015  
     
255,809
      
8,516
      
-
      
264,325
  
                                 
投資：
                                
美國國債
    
112,328
      
-
      
-
      
112,328
  
公司債券
    
-
      
63,710
      
-
      
63,710
  
市政債券
    
-
      
6,000
      
-
      
6,000
  
機構債券
    
-
      
3,583
      
-
      
3,583
  
     
112,328
      
73,293
      
-
      
185,621
  
                                 
   
$
368,137
    
$
81,809
    
$
-
    
$
449,946
  


本公司將其貨幣市場共同基金和美國國庫券歸類為公允價值等級下的1級資產，因為 這些資產已按活躍市場的報價進行估值，未進行任何估值調整。本公司將其公司債券、市政債券和機構債券歸類為二級資產，因為這些資產不在活躍的市場交易， 已根據類似資產的報價通過第三方定價服務進行估值。
F-14
目錄

5.
財產和設備，淨值


該公司的財產和設備包括：

 
十二月三十一日，
2021
    
十二月三十一日，
2020
  
實驗室設備
  
$
12,600
    
$
7,807
  
機器設備
    
10,432
      
9,933
  
計算機設備
    
218
      
218
  
傢俱和固定裝置
    
1,963
      
1,880
  
租賃權的改進
    
407
      
29
  
內部使用軟件
    
1,902
      
1,385
  
     
27,522
      
21,252
  
減去：累計折舊和攤銷
    
(5,223
)
    
(2,046
)
   
$
22,299
    
$
19,206
  


截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度折舊和攤銷 為$3.2百萬，$1.1 百萬美元和$0.4分別為百萬美元。

6.
應付賬款和應計費用


截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司的應付帳款和應計費用包括：

 
十二月三十一日，
2021
    
十二月三十一日，
2020
  
研發
  
$
12,082
    
$
14,962
  
財產和設備
    
725
      
1,756
  
員工薪酬
    
4,533
      
4,875
  
應計利息
    
-
      
1,122
  
應支付的政府補助金
    
597
      
590
  
專業費用
    
1,196
      
1,332
  
其他
    
482
      
835
  
   
$
19,615
    
$
25,472
  

7.
可轉換應付票據


2021年可轉換票據


2018年1月4日，就其與Inotek製藥公司(“Inotek”)的反向合併，本公司承擔了Inotek在其未償還可轉換票據項下的 義務，原始本金總額為$52.0百萬美元，(“2021年 可轉換票據”)。2021年發行的可轉換票據於2016年發行，最初計劃於2021年8月1日( “到期日”)。2021年的可轉換票據是無抵押的，應計利息的利率為5.75年利率和利息在每年2月1日和8月1日每半年支付一次 。2021年可轉換票據的每位持有人(“持有人”)有權在緊接到期日之前的第二個營業日收盤前，按以下轉換率轉換其持有的全部或部分2021年可轉換票據 31.1876公司普通股每$1股1.002021年可轉換票據本金(“轉換率”)為$32.08每股。



2021年8月2日，2021年可轉換票據的持有者將美元5.152021年可轉換票據剩餘餘額百萬美元160,614公司普通股 。截至2021年12月31日，不是2021年的可轉換票據中有一種是未償還的。


2022年可轉換票據


2020年2月20日和2020年6月5日，該公司分別與2021年可轉換票據的某些持有者簽訂了單獨的私下協商的交換協議(“Exchange 協議”)。根據交易所協議，於2020年2月20日，本公司兑換了約$39.352021年可轉換票據的本金總額為百萬美元，金額約為(A)$39.35 本金總額為6.25%可轉換優先票據到期2022年8月(“2022年可轉換票據”)此外，根據交易所協議，本公司於2020年6月12日兑換了美元。7.5(A)$2021年可換股票據本金總額(百萬元)7.5 其新發行的本金總額為百萬美元6.252022年到期的可轉換優先票據百分比。
 

2022年可轉換票據的轉換率最初為31.1876公司普通股每$1股1.00本金為2022年可轉換票據 ，相當於初始轉換價格約為$32.06每股普通股。如果上次報告的普通股銷售價格等於或大於或等於，公司可以選擇以現金方式贖回全部或部分2022年可轉換票據130當時有效的轉換價格的%，至少在20 任何時間內的交易日30連續交易日期間。

F-15
目錄

2020年12月，$8.5 百萬本金，賬面價值$7.62022年發行的可轉換票據中有100萬美元被轉換為298,562公司普通股的股份。



2021年4月26日，該公司要求贖回剩餘的美元38.42022年可換股票據的本金金額為百萬美元，因為公司的股票價格至少在換股比率之上交易20在一個交易日內的交易日30-第 天連續交易期。2021年4月26日，公司在贖回日前全額贖回2022年可轉換票據。持有約$38.4根據交換協議的條款，2022年可換股票據的剩餘本金金額為2022年可換股票據的剩餘本金1.3百萬股本公司普通股和現金代替零碎股份。根據ASC 470-債務由於2022年可轉換票據不包括有益的轉換功能和2022年可轉換票據的賬面金額，因此2022年可轉換票據的結算被計入轉換 。


下表彙總了截至2021年和2020年12月31日的2021年和2022年可轉換票據的賬面價值：

    2021年票據
     2022年票據
  
 
十二月三十一日，
2021
    
十二月三十一日，
2020
    
十二月三十一日，
2021
    
十二月三十一日，
2020
  
                                 
本金金額
  
$
-
    
$
5,150
     $ -     $ 38,350  
折扣
    
-
      
(275
)
     -       (3,284 )
賬面價值
  
$
-
    
$
4,875
     $ -     $ 35,066  


2021年可轉換票據折價增加了$0.3百萬，$1.3百萬美元，以及$3.6截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。2022年可轉換票據折價增加了$0.5百萬美元和$1.5截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度為100萬 。

8.
股東權益


普通股


該公司目前有權發行最多120,000,000$的股票0.01面值普通股。所有普通股的已發行股票都有權以1股/股的比例投票。1投票依據。


2014年股票期權和激勵計劃第二次修訂和重新修訂


2018年3月，火箭董事會批准了經公司股東在2018年6月25日召開的年度大會上批准的第二次修訂和重新修訂的2014年股票期權和激勵計劃(“修訂後的2014 計劃”)。


庫存股


在2019財年，公司記錄的庫存股為#美元。0.1為支付期權的工資税義務而預扣的股份百萬英鎊 行使是在2020年1月匯出的。曾經有過不是 截至2021年12月31日和2020年12月31日的庫存股。


私募配售



於2021年8月27日，本公司與本公司最大股東RTW Investments，LP(“買方”)的附屬基金訂立證券購買協議(“購買協議”) ，據此，本公司同意以私募方式出售及發行予買方(“私募”)，812,516公司普通股，收購價為$32.48每股淨收益合計約$26.4在扣除估計的 應付提供費用後為百萬美元。私募於2021年8月31日結束。

 

公開發行股票


2020年12月14日，公司完成了以下項目的公開募股 5,339,286普通股，其中包括 承銷商全面行使購買額外696,428我們普通股的股票，公開發行價為$56.00每股。火箭公司從公開募股中獲得的總收益約為$299.0百萬美元，扣除$18.2百萬美元的發售成本、佣金、法律和其他費用，作為發售的淨收益280.8 百萬美元。
F-16
目錄

9.
基於股票的獎勵


股票期權估值


該公司在Black-Scholes定價模型中用來確定授予員工、非員工和董事的股票期權的公允價值的加權平均假設如下：

 
截至十二月三十一日止的年度，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
                         
無風險利率
    
0.83
%
    
1.00
%
    
2.26
%
預期期限(以年為單位)
    
5.84
      
5.84
      
5.81
  
預期波動率
    
69.27
%
    
76.98
%
    
75.71
%
預期股息收益率
    
0.00
%
    
0.00
%
    
0.00
%
行權價格
  
$
51.20
    
$
22.96
    
$
14.47
  
普通股公允價值
  
$
51.20
    
$
22.96
    
$
14.47
  


下表彙總了根據修訂後的2014年計劃，截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的股票期權活動：

 
數量
股票
    
加權
平均值
鍛鍊
價格
    
加權
平均值
合同
期限(年)
    
集料
固有的
價值
  
                                 
截至12月31日未清償，2019
    
9,763,541
    
$
5.95
      
6.96
    
$
164,021
  
授與
    
2,193,546
      
22.96
      
8.97
          
練習
    
(586,857
)
    
4.82
              
13,494
  
取消
    
(319,299
)
    
15.82
                  
截至12月31日未清償，2020
    
11,050,931
    
$
9.10
      
6.55
    
$
504,079
  
授與
    
1,671,759
      
51.20
      
8.58
          
練習
    
(1,209,960
)
    
9.32
              
54,487
  
取消
    
(368,969
)
    
35.87
                  
截至12月31日未清償，2021
    
11,143,761
    
$
14.51
      
5.95
    
$
128,817
  
                                 
截至12月31日已授予並可行使的期權，2021
    
8,692,898
    
$
7.31
      
5.11
    
$
127,571
  
截至12月31日未授予的期權，2021
    
2,450,863
    
$
40.01
      
8.93
          


於截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，已授出之購股權之加權平均授出日每股公允價值為$。31.07, $15.10, 及$9.58,分別為。


截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度內歸屬的期權總公平價值為$22.6百萬，$15.6百萬美元和$63.1分別為百萬美元。


基於股票的薪酬


獎勵類型確認的股票薪酬費用如下：

 
截至十二月三十一日止的年度，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
                         
股票期權
  
$
28,811
    
$
18,527
    
$
13,371
  
限制性股票單位
    
426
      
40
      
-
  
按份額計算的總薪酬費用
  
$
29,237
    
$
18,567
    
$
13,371
  


綜合業務表和綜合損失表中包括的基於股票的補償費用分類如下 ：

 
截至十二月三十一日止的年度，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
                         
研發
  
$
11,954
    
$
7,355
    
$
6,153
  
一般事務和行政事務
    
17,283
      
11,212
      
7,218
  
按份額計算的總薪酬費用
  
$
29,237
    
$
18,567
    
$
13,371
  

F-17
目錄

截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司的總資產為46.3百萬美元和$30.4未確認的基於股票的 百萬薪酬費用，預計將在加權平均期間確認1.8年S和2.1分別是幾年。


限制性股票Units (“rsu”)

 

下表彙總了我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內的RSU活動：

 
數量
股票
    
加權
平均值
授予日期
公允價值
  
                 
截至12月31日未授權，2019
    
-
     $
-
  
授與
    
20,000
    

25.06
  
練習
     -          
沒收
     -          
截至12月31日未授權，2020
    
20,000
       25.06  
授與
     3,500       62.32  
練習
     -          
沒收
     -          
截至2021年12月31日未歸屬     23,500       30.61  


內在的RSU的價值截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的歸屬金額為0.4百萬美元和$0.5百萬美元。


截至2021年12月31日，大約有0.5百萬美元未確認的賠償成本與RSU相關我同意。這筆金額預計將在加權平均時期內確認2.8 好幾年了。


認股權證


截至2021年12月31日的未到期認股權證摘要如下：

價格
  
傑出的
  
授予日期
到期日
24.42
    
7,051
  
June 28, 2013
June 28, 2023
57.11
    
603,386
  
2020年12月21日
2030年12月21日
33.63
    
301,291
  
2021年8月9日
2031年8月9日
22.51
    
153,155
  
2021年12月17日
2031年12月17日
22.51
    
153,155
  
2021年12月17日
2031年12月17日
總計
    
1,218,038
       


下表是截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內購買普通股的 認股權證變動摘要：




  
數量
認股權證股份
傑出的
並且可以行使
    
鍛鍊
單價
分享
  
             
截至12月31日的餘額，2019
  

14,102
    
$
24.42
  
授與
    
603,386
    
$
57.11
  
練習
    
(7,051
)
  
$
-
  
截至12月31日的餘額，2020
    
610,437
          
批准於2021年8月
    
301,291
    
$
33.63
  
批准於2021年12月
    
306,310
    
$
22.51
  
練習
    
-
    
$
-
  
截至12月31日的餘額，2021
    
1,218,038
          


本公司 於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度向關聯方發行認股權證，併產生非現金研發費用$12.8 百萬美元和$26.6(見附註15-關聯方交易)。在截至2020年12月31日的年度內，7,051的認股權證被行使1,601 普通股。

F-18
目錄

2021年和2020年權證的公允 價值是使用Black-Scholes公允價值定價模型計算的，輸入如下：


   
截至十二月三十一日止的年度，
  
   
2021
    
2020
  
       
無風險利率
    
1.37
%
    
0.95
%
預期期限(以年為單位)
    
10.00
      
10.00
  
預期波動率
    
70.25
%
    
74.20
%
預期股息收益率
    
0.00
%
    
0.00
%
行權價格
  
$
28.07
    
$
57.11
  
普通股公允價值
  
$
28.07
    
$
57.11
  


10.
每股淨虧損


普通股股東應佔每股基本淨虧損和稀釋後淨虧損計算如下：

 
截至12月31日止年度，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
                   
分子：
                  
普通股股東應佔淨虧損
  
$
(169,069
)
  
$
(139,700
)
  
$
(77,270
)
分母：
                        
加權平均已發行普通股-基本普通股和稀釋普通股
    
63,235,417
      
55,380,740
      
49,010,358
  
普通股股東每股淨虧損--基本虧損和稀釋虧損
  
$
(2.67
)
  
$
(2.52
)
  
$
(1.58
)


在 計算所示期間普通股股東應佔稀釋淨虧損時，該公司不包括以下根據每個期末已發行金額列報的潛在普通股，因為計入這些股票會產生反稀釋效果：

 
截至12月31日止年度，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
2021年可換股票據轉換後可發行的股份
    
-
      
160,536
      
1,620,948
  
2022年可換股票據轉換後可發行的股份
    
-
      
1,195,449
      
-
  
普通股可行使的認股權證
    
1,218,038
      
610,437
      
14,102
  
普通股可行使的限制性股票單位
     23,500       -       -  
購買普通股的選擇權
    
11,143,761
      
11,050,931
      
9,608,537
  
     
12,385,299
      
13,017,353
      
11,243,587
  

11.
所得税


不是在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，記錄了聯邦 或州所得税撥備，因為公司發生了營業虧損，並保持了針對其遞延税淨資產的全額估值津貼。


按法定聯邦所得税税率計算的所得税優惠與反映在財務 報表中的所得税對帳如下：

 
截至12月31日止年度，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
按法定税率徵收的美國聯邦税
    
21.0
%
    
21.0
%
    
21.0
%
國外利差
     (13.0 )%     0.0 %     0.0 %
州税收分攤的變化
    
0.1
%
    
0.1
%
    
(17.4
)%
股票薪酬
    
1.5
%
    
0.9
%
    
(0.7
)%
轉讓定價調整
    
(22.8
)%
    
0.0
%
    
0.0
%
估值免税額
    
4.6
%
    
(35.0
)%
    
(5.1
)%
税收抵免
    
8.7
%
    
13.5
%
    
0.0
%
其他
    
(0.2
)%
    
(0.5
)%
    
2.1
%
實際税率
    
0
%
    
0
%
    
0
%

F-19
目錄

在採用已制定的公司税率後，公司遞延所得税資產和負債的重要組成部分如下 ：

 
十二月三十一號，
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
遞延所得税資產(負債)
                  
研發積分
  
$
35,766
    
$
42,613
    
$
18,471
  
淨營業虧損(“NOL”)和信貸結轉
    
26,789
      
21,359
      
2,517
  
資本化研發成本
    
19,753
      
23,179
      
27,652
  
基於股票的薪酬
    
11,552
      
7,406
      
3,896
  
債務貼現
    
-
      
(748
)
    
(1,460
)
認股權證
    
8,382
      
5,585
      
-
  
其他
    
(8,881
)
    
1,189
      
643
  
估值免税額
    
(93,361
)
    
(100,583
)
    
(51,719
)
遞延所得税淨資產
  
$
-
    
$
-
    
$
-
  


截至2021年12月31日，該公司的聯邦和州淨營業虧損結轉約為$118.2百萬美元和$30.9分別為百萬， ，開始於2026。此外，$85.7數百萬的聯邦NOL可以無限期結轉。該公司擁有聯邦研發信用額度為#美元。35.8百萬美元，將於#年開始過期。2038.


按照ASC 740的要求，所得税， 火箭管理層評估了影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據，主要包括NOL結轉和資本化研發成本。由於Rocket從成立之日起就發生了税收損失，管理層認定Rocket極有可能不會確認聯邦和州遞延税淨資產的收益，因此，針對截至2021年、2020年和2019年12月31日的遞延税淨資產，已建立了全額估值免税額 。Rocket用遞延税項資產抵消了某些遞延税項負債，預計這些資產將在同一時期產生抵銷扣減。 在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，估值津貼減少了$7.2百萬美元，並增加了$48.9分別為百萬美元。遞延税項資產的變現取決於未來應納税所得額的產生。


根據美國國税法第382條，如果公司 經歷“所有權變更”，公司使用變更前NOL結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。本公司已完成一項評估所有權 是否發生變更的研究，或者自本公司成為第382條所定義的“虧損公司”以來是否發生了多次所有權變更。該公司在2005年、2007年、2015年和2018年經歷了多次所有權變更。 所有權變更已經並將繼續使我們的所有權變更前淨營業虧損結轉受到年度限制，這將極大地限制我們在 所有權變更後的一段時間內使用它們來抵消應税收入的能力。一般來説，年度使用限額等於所有權變更時我們股票的總價值乘以特定的免税利率。由於所有權變更，本公司的限額為 約$1.7我們 利用合併前的NOL和研發積分的能力每年受百萬美元的限制。由於這一限制，大約$91.2其中百萬美元127.1百萬合併前的聯邦NOL將到期，未使用，作為超過20年期結轉期為$35.8百萬美元。此外，$4.9數以百萬計的聯邦研發信貸將在未使用的情況下到期。因此，該公司已將與聯邦NOL和聯邦研發抵免相關的遞延税項資產總計減少了#美元。4.9百萬美元，這被估值津貼的相應減少所抵消。


公司評估了公司間轉移定價協議。根據對2018、2019年和2020納税年度的審查，該公司確定10本應用於由Rocket PharmPharmticals，Inc.代表Rocket PharmPharmticals，Ltd支付的研發費用。淨影響是減少了該公司2018、2019年和2020年的淨運營虧損 。不是所得税支出作為這些調整的結果入賬。



在計算我們的納税義務時，需要處理複雜的税收法律法規在適用於 聯邦税收和Rocket運營或業務所在的多個州的不確定性。ASC 740規定，如果根據技術上的是非曲直，通過審查(包括任何相關上訴或訴訟程序的解決方案)更有可能維持不確定的税收狀況，則可確認來自該狀況的税收優惠。


根據美國會計準則第740條，本公司將不確定的税務狀況記錄為負債，並在我們的判斷 因評估以前不可用的新信息而發生變化時調整這些負債。由於其中一些不確定性的複雜性，最終解決方案可能會導致支付與我們當前對 未確認税收優惠負債的估計有很大不同。這些差異將在可獲得新信息的期間反映為所得税費用的增加或減少。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，公司已不是T T在其財務報表中記錄了任何不確定的税收狀況。


公司在隨附的 合併經營報表中確認所得税費用行未確認税收優惠的利息和罰金。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，不是應計利息或罰金計入合併資產負債表中的 相關税負項目。該公司2017納税年度由紐約市進行審計，審計結果為不是更改為2017年紐約市納税申報單。
F-20
目錄

12.
承諾和或有事項


這個公司在開始時確定 安排是否為租賃。經營和融資租賃在公司的綜合資產負債表中作為租賃、當前租賃負債和長期租賃負債的使用權資產列示。 公司的某些租賃協議包含續訂選項；但是，除非確定公司在 開始時或觸發事件發生時合理確定續訂租約，否則公司不會確認續訂期間的使用權資產或租賃負債。由於本公司的租約並未提供隱含利率，因此本公司在計算租賃付款現值時估計了增量借款利率，使用的是對 公司類似期限債務的抵押借款利率的估計。該公司以生物技術行業可比公司的長期借款成本為基礎，利用了其遞增借款利率。由於公司 選擇將每個租賃組成部分及其關聯的非租賃組成部分作為單個合併租賃組成部分進行核算，因此所有合同對價都分配給了合併租賃組成部分。該公司的一些租賃協議包含 租金升級條款(包括基於索引的升級)。對於經營性租賃，本公司根據租賃安排的固定組成部分，按直線原則確認最低租金費用。公司將在租賃開始日起的租賃期內攤銷這筆 費用。可變租賃構成部分表示本質上不固定、與指數或費率無關且被確認為已發生的金額。


融資租賃


該公司在新澤西州克蘭伯裏有一家工廠的租約，包括103,720平方英尺的空間，包括辦公、工藝開發、研發實驗室和50,000AAV現行良好製造規範(“cGMP”)製造設施佔地2平方英尺，以支持公司的流水線。該設施內的較小面積最初 於2018年8月租賃，2019年6月修訂租約，將整棟建築包括在內(該租約經修訂，即“新澤西州租賃協議”)。新澤西州租賃協議有一個15-從2019年9月1日起為期一年，可選擇續簽二連續 五年期續訂條款。


本公司確定租賃開始日期為2020年3月15日，當時業主擁有的所有裝修工程已基本完工，本公司開始將其租賃改造計入資產負債表，並將設備移入該空間。於新澤西州租賃協議生效時，本公司確認的使用權資產總額為 美元。47.7百萬美元，相應的租賃負債為#美元20.2百萬美元。該公司將美元重新分類26.5在 進度中的建築成本為百萬美元，1.1在2020年3月15日租賃開始之日，預付租金作為使用權資產的一部分。在截至2021年12月31日的年度內，該公司重新分類了額外的$0.1正在進行的建築成本為百萬美元，使 總重新分類到2021年12月31日為止32.1作為使用權資產的一部分，在建成本為百萬美元 資產。

 

新澤西州租賃協議的租金估計為#美元。1.2年租百萬元，按月分期付款，視乎租賃空間的性質而定，並須按年基本租金增加3%。根據租約的總承諾額估計約為#美元。29.3 超過15-租期為一年。該公司支付了#美元的現金保證金。0.3於2021年12月31日及 2020年12月31日的綜合資產負債表存款中已反映與新澤西州租賃協議有關的款項予業主。


截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司運營和融資租賃的受限現金餘額總額為#美元。0.8百萬美元和$1.1分別為百萬， 。


經營租約


2016年3月31日,該公司就其位於紐約亞歷山大市生命科學中心的辦公和實驗室空間簽訂了租賃協議，初始期限為July 31, 2022(“紐約租賃協議”)。自2020年5月31日起生效,本公司終止紐約租賃協議，並於終止租賃時錄得虧損$76截至2020年12月31日的年度.

2018年6月7日，本公司簽訂了三年制 紐約帝國大廈辦公空間租賃協議(“ESB租賃協議”)。關於ESB租賃協議，本公司設立了一份不可撤銷的備用信用證(“帝國信用證”)，金額為#美元。0.9百萬美元。於2021年3月26日，本公司訂立ESB租賃協議第1號修正案(“ESB租賃修正案”)，將租賃協議期限延長至 June 30, 2024，降低了未來的租金支付，並將帝國LOC減少到$0.8百萬美元。帝國保證金是本公司的租約保證金，房東是該租約的受益人，租約期滿時，該租約的保證金為該公司的保證金。2024年8月29日。本公司已將ESB租賃修訂作為ESB租賃協議的修訂入賬，並重新計量租賃負債 ，並將經營性租賃使用權資產調整了#美元1.1百萬美元。



公司有一張#美元的存單。0.8百萬美元和$0.9以一家銀行作為帝國LOC的抵押品，而帝國LOC分別於2021年12月31日和2020年12月31日被歸類為合併資產負債表中受限現金的一部分 。

F-21
目錄

2018年1月4日，關於反向合併，本公司承擔了伊諾克位於馬薩諸塞州列剋星敦的前總部的運營租約，租期為2023年2月。2018年7月，公司簽署了轉租馬薩諸塞州列剋星敦空間部分的協議，2018年9月，公司簽署了轉租馬薩諸塞州列剋星敦空間剩餘部分的協議。根據分租協議收取的租金收入合共為#美元。0.4百萬，$0.4百萬美元，以及$0.3截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。這些金額在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的綜合 營業報表中扣除租金費用。


房租費用是$1.2 百萬，$1.1百萬美元，以及$0.9 截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為百萬美元。

租賃費
  
2021年12月31日
  
經營租賃成本
  
$
645
  
融資租賃成本
        
使用權資產攤銷
    
2,140
  
租賃責任利息
    
1,845
  
總租賃成本
  
$
4,630
  


下表彙總了公司租賃負債在未貼現現金流基礎上的到期日，並與截至2021年12月31日在公司資產負債表上確認的經營租賃負債進行了對賬：

經營租賃負債到期日
  
2021年12月31日
  
2022
    
917
  
2023
    
548
  
2024
    
269
  
2025     64  
2026     54  
租賃付款總額
  
$
1,852
  
減去：利息
    
(84
)
經營租賃負債總額
  
$
1,768
  

融資租賃負債到期日
  
2021年12月31日
  
2022
    
1,689
  
2023
    
1,736
  
2024
    
1,791
  
2025
    
1,856
  
2026     1,912  
此後
    
45,000
  
租賃付款總額
  
$
53,984
  
減去：利息
    
(33,151
)
融資租賃總負債
  
$
20,833
  

租契
  
2021年12月31日
  
         
經營性使用權資產
  
$
1,569
  
         
經營流動租賃負債
    
863
  
經營性非流動租賃負債
    
905
  
經營租賃負債總額
  
$
1,768
  
         
融資使用權資產
  
$
48,480
  
         
融資流動租賃負債
    
1,689
  
融資非流動租賃負債
    
19,144
  
融資租賃總負債
  
$
20,833
  

F-22
目錄
其他信息
      
為計量租賃負債所包括的金額支付的現金：
      
營業租賃的營業現金流
  
$
655
  
融資租賃現金流
  
$
1,644
  
加權平均剩餘租賃期限-經營租賃
  
2.5年份
  
加權平均剩餘租賃期限-融資租賃
  
22.7年份
  
加權平均貼現率-營業租賃
    
4.46
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加權平均貼現率-融資租賃
    
8.96
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訴訟


公司可能會不時受到在其正常業務過程中出現的各種法律程序和索賠的影響 。雖然訴訟及索償的結果不能確切預測，但本公司並不相信其為任何其他索償或訴訟的一方，而該等索償或訴訟的結果若對本公司不利，將會個別 或整體合理地預期會對其業務產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對公司產生不利影響 。


賠償安排


根據公司章程，並在特拉華州法律允許的情況下，公司對公司的董事、高級管理人員、員工或代理人或以這些身份任職的任何人負有賠償義務。該公司未來可能被要求支付的最高潛在付款金額是無限制的。該公司擁有降低其貨幣風險的保險，並將使其能夠 收回未來支付的任何金額的一部分。因此，本公司認為這些賠償承諾的估計公允價值微乎其微。


在整個正常業務過程中，公司與供應商簽訂了協議，這些供應商提供公司運營業務所需的商品和服務 。在某些情況下，供應商協議包括要求公司賠償供應商因使用供應商的產品和/或服務而造成的某些損害的條款。本公司擁有保險，將 允許其收回因這些賠償而可能產生的任何未來金額的一部分。因此，本公司認為這些賠償承諾的估計公允價值微乎其微。

13.
與知識產權有關的協議


該公司直接或通過其附屬航天器七，LLC有各種許可、研究和協作安排。這些交易的主要結果是獲得了知識產權，該知識產權處於 臨牀前階段，尚未經過安全性或可行性測試。在所有情況下，該公司都沒有收購有形資產、流程、協議或操作系統。本公司根據從他人購買用於研發活動的無形資產的成本，在未來沒有其他用途的基礎上，對截至 收購日期收購的知識產權進行支出。

許可證與加州大學聖地亞哥分校就達農病達成協議


2017年2月，公司與以聖地亞哥校區(“UCSD”)為代表的加州大學董事會簽訂了一項許可協議，根據該協議，UCSD向我們授予了治療溶酶體儲存疾病(包括達農病)的某些知識產權的全球獨家、可再許可許可。作為許可證的交換， 公司有義務支付預付款、某些臨牀和商業里程碑付款、版税付款(根據許可知識產權範圍內有效索賠所涵蓋產品的淨銷售額)、維護費和再許可 收入付款。預付許可費$0.05100萬美元被作為研發費用支出。公司有義務支付總計高達$的 里程碑付款1.5在達農病治療的特定開發和監管里程碑實現後，向加州大學聖地亞哥分校捐贈100萬美元。減少里程碑付款時間表適用於實現其他適應症的相同里程碑。對於本協議涵蓋的任何商業化產品，本公司有義務按淨銷售額支付較低的 個位數百分比版税，並可根據具體情況進行調整。如果它與再被許可人簽訂了再許可協議，在特定 情形下，它有義務支付從該再被許可人那裏收取的任何對價的一部分。公司在使用UCSD根據本協議許可的知識產權開發產品時，還必須遵守某些盡職調查里程碑。與UCSD的許可協議期限為 許可專利到期，其中一些專利仍處於待定申請階段。

Regenxbio，Inc.許可證


2018年11月19日，公司與Regenxbio Inc.(“RGNX”)簽訂了一項許可協議，據此，公司獲得了與RGNX的NAV AAV-9載體有關的所有美國專利和專利申請的獨家許可，用於治療人體達農病。體內 使用AAV-9進行基因治療，以提供任何已知的LAMP2轉基因異構體和所有可能的LAMP2轉基因異構體組合(“字段”)，以及獨家授權(“選擇權”)所有美國專利和專利申請 二該領域的其他NAV AAV載體(每個，一個“許可專利”，統稱為“許可專利”)。

F-23
目錄

根據許可協議的條款，公司有義務以商業上合理的努力開發、商業化、 營銷、推廣和銷售包含許可專利的產品(“許可產品”)。除非按照以下規定提前終止許可協議，否則RGNX的許可將按國家/地區、許可產品 產品到期，直到適用許可專利的最後一項有效權利要求的最後一個有效權利要求到期日期中較晚的一個到期為止，或者十年 在此類國家/地區首次商業銷售許可產品後。許可協議規定，如果公司在規定的通知 期限內沒有糾正此類違約行為，且公司開始向RGNX或其某些許可人提出挑戰，要求其宣佈許可專利無效或無法強制執行，或者在公司破產或資不抵債時，RGNX可以終止協議。公司可在以下時間終止整個協議或終止一個或多個許可載體六個月‘通知。本公司的期權到期四年了從許可協議的日期開始。


作為根據 許可協議授予本公司的權利的對價，本公司向RGNX預付了$7.0百萬美元作為研發費用包括在內。費用$2.0如果公司行使購買額外向量的選擇權，則每增加一個向量將支付100萬美元。許可協議規定，在許可使用費期限內，根據許可產品的淨銷售額，應向RGNX支付的許可使用費為個位數較高的 位數到較低的青少年。如果成功，該公司將被要求向RGNX支付高達$的里程碑式付款13.0在美國和歐盟達到指定的臨牀開發和 法規里程碑時，每種許可產品可獲得百萬美元。此外，公司應支付RGNX20%從與許可產品相關或以其他方式與許可產品相關的優先審查券收到的付款費用。如果需要 來自第三方的額外許可證，這些版税義務將受到指定的減免。本公司還必須向RGNX支付從再許可人處收到的所有非特許權使用費再許可收入(如果有)的一部分。該公司支付了$1.0根據RGNX協議，在2019年給第一位達能患者配藥時支付100萬許可費。 有幾個不是截至去年12月的年度內實現的額外里程碑 或支付的相關款項31, 2021 and 2020.

14.
CIRM資助金

LAD-I CIRM GRANT


2019年4月30日，加州再生醫學研究所(CIRM)授予該公司最高$6.5該公司獲得CLIN2贈款，支持其基於LVV的RP-L201基因療法的臨牀開發。這筆贈款的收益將幫助 資助在美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)美泰兒童醫院(“UCLA”)美泰兒童醫院註冊的1/2期患者的臨牀試驗費用和生產藥物產品，該醫院由加州大學洛杉磯分校(UCLA)微生物學、免疫學和分子遺傳學、兒科(血液/腫瘤學)、分子和醫學藥理學教授以及ELI和Edythe BRoad Center of Regard的首席研究員唐納德·科恩(Donald Kohn)領導。2019年， 公司獲得第一個二來自CIRM的贈款，總額為$1.2其中包括100萬美元，作為研發費用的抵消。在2020年，公司達到了更多的CIRM里程碑，並獲得了額外的$1.1這是一個里程碑式的數字，在2020年被記錄為研發費用的減少。公司收到了額外的里程碑付款#美元。1.1百萬美元和$1.02021年1月和4月分別為100萬人 和4月份。截至2021年12月31日，該公司沒有達到下一個里程碑，因此沒有記錄應收賬款。

國際海事組織CIRM贈款


2020年11月12日，CIRM獎勵該公司最高可達3.7根據CLIN2贈款 ，支持其基於LVV的基因療法RP-L401的臨牀開發，用於治療IMO。公司收到了$1.0 根據2021年1月4日的贈款，與CIRM IMO獎項相關的100萬美元，並記錄了一筆應收賬款，包括在合併資產負債表中的預付資產和其他資產，並減少了研發費用#美元0.9截至2020年12月31日，這一數字為100萬。該公司記錄的研究和開發費用減少了#美元。0.1在截至2021年12月31日的一年中，截至2021年12月31日，公司未達到下一個里程碑，且未記錄任何應收賬款 。從2021年12月起，決定不再進行火箭贊助的RP-L401的臨牀評估；該計劃將退還給學術創新者。

15.
關聯方交易


2018年4月，公司與董事會成員 就業務發展諮詢服務達成協議。根據協議支付的服務費用為$。28每季度，公司可與以下公司終止協議14提前幾天通知。公司發生了費用共$0.1 百萬截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止的每一年度，與本協議項下提供的服務有關。


2021年9月，公司與董事會成員就管道開發、新資產評估和公司戰略達成諮詢 協議。以代替現金支付諮詢協議項下在其執行期間提供的服務一年期期限內，本公司授予董事會成員購買選擇權20,000 本公司的股份公允價值為$的普通股0.4百萬美元。

F-24
目錄

2020年10月，本公司與本公司一名高管的配偶就信息技術諮詢服務簽訂了諮詢 協議。作為根據協議提供的服務的交換，該公司授予10,000歸屬於一家或多家公司的限制性股票單位三年制句號。


於二零二一年八月二十七日，本公司與本公司最大股東(“買方”)RTW Investments，LP的附屬基金訂立證券購買協議(“購買協議”)，據此，本公司同意以私募方式出售及發行予買方(“私募”)。812,516公司普通股，收購價為$32.48每股 股，淨收益合計約$26.4在扣除本公司預計應付的發售費用之前，向本公司支付1,000,000,000美元。 私募於2021年8月31日結束。此外，在執行購買協議的同時，本公司與買方訂立了登記權協議，據此，本公司同意應買方的要求， 應買方的要求，在合理可行的情況下儘快向證券交易委員會提交一份S-3表格的登記説明書，涵蓋買方持有的普通股股份的轉售 要求，且在任何情況下，在任何情況下，在該 要求之後，本公司同意向證券交易委員會提交一份S-3表格的登記説明書，其中涵蓋買方持有的普通股股份的轉售。60這樣的需求已經持續了好幾天。


2020年12月21日，本公司與關聯方簽訂諮詢協議。根據諮詢協議， 關聯方向本公司提供一定的業務發展和資產確認諮詢服務。諮詢協議的期限為三年並可通過以下方式終止60任何一方提前幾天通知。作為根據協議提供 業務發展服務的交換條件，本公司簽發了可行使以下權利的認股權證603,386普通股股份。根據諮詢 協議，關聯方有權在確定新資產後獲得可行使普通股的額外認股權證，以供本公司進行許可。該公司記錄的非現金研發費用為#美元。26.6截至2020年12月31日的年度，與發行普通股認股權證有關。



2021年8月9日，本公司發佈了一份可行使的認股權證，301,291向同一關聯方出售普通股，用於業務發展和資產識別諮詢服務(“2021年8月認股權證”)。該公司記錄的非現金 研發費用為#美元7.6在截至2021年12月31日的年度內，與2021年8月權證的發行相關的100萬美元。於2021年12月17日 本公司發行可行使的認股權證153,155和153,155普通股，分別向同一關聯方提供業務發展和資產識別諮詢服務(“2021年12月認股權證”)。公司記錄了 美元的非現金研發費用5.2在截至2021年12月31日的年度內，與2021年12月權證的發行相關的100萬美元。 非現金研發費用總額為$12.8在截至2021年12月31日的年度內，與發行2021年8月和2021年12月權證相關的資金為100萬美元。

16.
401(K)儲蓄計劃


本公司根據1986年“國內收入法”第401(K)節有一個固定繳款儲蓄計劃(“計劃”)。此計劃 涵蓋幾乎所有符合最低年齡和服務要求的員工，並允許參與者在税前基礎上延期支付部分年度薪酬。公司對本計劃的貢獻可由 公司董事會酌情決定。該公司已選擇與4員工對本計劃繳費的百分比，受某些限制。 截至2021年、2020和2019年12月31日的年度，公司的相應繳費為$0.6百萬，$0.3百萬美元，以及$0.2分別為百萬， 。


F-25