附件10.84

某些確定的信息已被排除在展覽之外，因為它既不是實質性的，也是(Ii)如果公開披露會對競爭有害的。此類被排除的信息已被標記為“[***]”

協作和許可協議

在之前和之間

阿克薩治療公司

和

阿斯利康AB

目錄

   
頁面
   
第1條概述
1
1.1
發展與商業化
 1
1.2
治理
2
1.3
目的
2
第二條發展
2
2.1
發展勤奮
2
2.2
發展計劃、預算和最新情況
2
2.3
截止日期前的開發活動
3
2.4
開發成本
 3
2.5
其他開發項目
 5
2.6
記錄
 7
2.7
結果的披露
 7
第三條商業化和醫療事務
 7
3.1
商業化大體
 7
3.2
美國商業化計劃和預算、美國醫療事務計劃和預算及更新
 8
3.3
ROW商業化計劃和更新
 12
3.4
商業化與醫療成本
 12
3.5
商業化與醫療報道
 13
3.6
Akcea選擇退出權利
 14
第四條監管
 17
4.1
監管戰略
 17
4.2
監管備案和監管材料所有權的責任
 17
4.3
監管合作
 19
4.4
許可產品的類一般索賠
20
4.5
召回
 20
4.6
不良事件報告；全球安全數據庫
 20
第五條製造和供應
 22
5.1
特許產品的供應
 22
5.2
製造業過渡計劃
 22
5.3
製造方面的改進。
 23

i
5.4
資本支出
 25
第六條治理
 26
6.1
聯合指導委員會
 26
6.2
小組委員會
 27
6.3
聯合開發委員會
 27
6.4
聯合商業化和醫學委員會
 29
6.5
監管工作小組
 30
6.6
決策
 31
6.7
停產
 33
6.8
聯盟經理
34
6.9
年度回顧
 34
第七條與程序有關的總則
 34
7.1
合規性
 34
7.2
分包權
 35
7.3
物資調運
 35
第8條許可證授予
 36
8.1
向阿斯利康授予許可證
 36
8.2
授予Akcea許可證
 36
8.3
阿斯利康的再許可權
 37
8.4
再許可條件
 37
8.5
終止對再許可的影響
 38
8.6
技術轉讓
 38
8.7
本協議自然期滿的後果
 38
8.8
沒有其他權利和保留的權利
 38
8.9
《破產法》第365(N)條
 39
8.10
許可條件；限制
 39
第9條ROFN和排他性條款
 39
9.1
ROFN用於[***]
 39
9.2
排他性契約
 40
9.3
Akcea的排他性公約的限制和例外
 40
9.4
競爭性寡頭交易
 40
第十條結案
 41
10.1
結業
 41
10.2
反壟斷備案
 42

II
10.3
簽署和關閉之間的契諾
 43
第11條預付費用；里程碑和特許權使用費；補償；付款
 43
11.1
預付費用
 43
11.2
發展和監管里程碑付款
 43
11.3
銷售里程碑付款
 44
11.4
里程碑付款的限制；例外；通知
 45
11.5
美國版税
 46
11.6
行版税
 47
11.7
特許權使用費報告；支付特許權使用費
 49
11.8
第三方許可證
 49
11.9
最低還款額
 51
11.10
其他運營費用
 51
11.11
會計核算
 51
11.12
付款方式
 53
11.13
税費
 53
11.14
貨幣兑換
 55
11.15
利息
 55
第十二條知識產權
 55
12.1
發明所有權；披露；交叉許可
 55
12.2
專利的提交、起訴和維持
 57
12.3
對第三方提出的索賠的抗辯；反對
 59
12.4
針對競爭性侵權的專利強制執行
 60
12.5
安置點
 62
12.6
專利清單
 62
12.7
《萊希-史密斯美國發明法》下的聯合研究協議
 62
12.8
其他權利和例外情況
 63
12.9
專利期延長
 63
12.10
剛果愛國者聯盟
 63
第十三條保密
 63
13.1
機密性；例外
 63
13.2
先前保密協議已被取代
 64
13.3
授權披露
 65
13.4
新聞稿；協議披露
 65
13.5
出版物
 66

三、
13.6
補救措施
 67
13.7
持續的保密義務
 67
13.8
使用名稱；確認
 64
第十四條陳述和保證
 67
14.1
當事人的陳述和保證
 67
14.2
Akcea的陳述和保證
 68
14.3
各方的契諾
 72
14.4
阿克薩聖約
 72
14.5
免責
 73
第十五條賠償；保險
 74
15.1
阿斯利康的賠償
 74
15.2
Akcea公司的賠償
 74
15.3
在美國的虧損
 75
15.4
程序
 75
15.5
保險
 77
15.6
損害賠償豁免
 77
第十六條期限和終止
 78
16.1
術語
 78
16.2
終端
 78
16.3
終止的效果
 81
16.4
應計權利；本協議的存續條款
 87
第十七條雜項
 87
17.1
爭議解決
 87
17.2
準據法；管轄權；公平救濟；損失；救濟
 88
17.3
轉讓和繼承人
 89
17.4
關聯公司的業績
 90
17.5
不可抗力
 90
17.6
通告
 90
17.7
出口條款
 92
17.8
豁免
 92
17.9
可分割性
 92
17.10
家長擔保。
 92
17.11
控制權的變更
 93
17.12
整份協議；修正案
 93

四.
17.13
獨立承包人
 93
17.14
標題；解釋；解釋
 94
17.15
進一步行動
 94
17.16
利害關係人
 94
17.17
同行
 94

日程表

附表1.11
阿克薩核心技術專利權
附表1.18
阿克薩製造專利權
附表1.23
Akcea產品特定專利權
附表1.94
現有的許可內協議
附表1.185
事先協議
附表2.2.1
發展規劃和預算
附表3.2.1
聯合商業化與醫療活動的分配
附表3.2.3(B)
成本分攤方案
附表6.8
聯盟經理活動
附表7.2.2
現有第三方分包商
附表8.3.2
截至執行日期的授權CMO
附表16.3.3(A)(Ii)
過渡計劃爭議解決方案

v
本合作和許可協議(“協議”)於2021年12月6日(“執行日期”)由阿斯利康公司簽署，阿斯利康公司是一家在瑞典註冊成立的公司，註冊辦事處位於瑞典SE-15185Södertälje，辦事處位於瑞典SE-43183Mölndal(“阿斯利康”)，Akcea治療公司是特拉華州的一家公司，其主要營業地點位於波士頓波士頓碼頭路22號，Ma 02210(“阿克薩”)，僅就第14條和第17.10節而言，愛奧尼斯製藥公司是特拉華州的一家公司，其主要營業地點位於加利福尼亞州卡爾斯巴德的Gazelle Court 2855，CA 92010(“愛奧尼斯”)。阿斯利康和阿克薩在本文中將被單獨稱為“當事人”，並統稱為“當事人”。

獨奏會

鑑於，阿斯利康和阿克薩是專注於在全球範圍內開發、製造和商業化治療藥物的生物製藥公司；

鑑於，根據Akcea Treateutics，Inc.和Ionis PharmPharmticals，Inc.於2018年3月14日達成的特定開發、商業化和許可協議(“Ionis/Akcea協議”)，Akcea擁有其附屬公司Ionis的獨家許可，可以開發、製造和商業化許可化合物(定義如下)，用於治療所有類型的TTR澱粉樣變性(ATTR)，這是一種系統性、進行性和致命性疾病；

鑑於，許可化合物目前正在進行第三階段臨牀試驗，雙方希望進一步開發許可化合物並將其商業化；

鑑於，阿斯利康根據本協議被授予某些權利，包括在該地區開發和商業化特許產品(定義如下)的獨家許可。

因此，現在，考慮到本協議所載的前提和相互契諾，並出於其他善意和有價值的對價，在此確認這些對價的收據和充分性，雙方同意如下：

第一條
概述

1.1開發和商業化。雙方打算根據本協議：(A)雙方將根據開發計劃和預算共同開發許可產品，並根據一定的成本分攤比例(如第 2.4節進一步描述的那樣)分擔此類開發活動的費用；(B)雙方將根據《美國商業化計劃和預算》、《美國醫療事務計劃》和《預算》(視情況而定)在美國共同商業化和開展與許可產品有關的醫療事務活動，直到Akcea根據第3.6節選擇退出此類活動，雙方將根據一定的成本分攤比例(如第 3.4節進一步描述)分擔此類活動的費用；以及(C)根據相應的ROW商業化計劃，阿斯利康將擁有在領土內所有其他國家將許可產品商業化的獨家權利。

1
1.2治理。雙方同意成立(A)聯合指導委員會，監督和協調與本協議項下許可產品有關的開發、製造、商業化和其他開發活動，(B)聯合開發委員會，向JSC報告，監督本協議項下許可產品的開發，(C)聯合商業化和醫療委員會，向JSC報告，監督雙方在本協議項下許可產品的商業化和醫療活動，和(D)向聯合檢查組報告的監管工作組，以制定監管戰略並協調領土監管文件的準備和提交。JSC、JDC、JCMC和RWG的核心重點將是開發面向美國的授權產品，並將作為ROW地區授權產品開發的信息共享機構。

1.3目的。本第1條的目的是對每一締約方在本協定項下的作用、責任、權利和義務提供一個高層次的概述，因此，本第1條的全部內容受以下本協定更詳細的規定的限制。

第二條
發展

2.1發展勤勉。自截止日期起，在遵守並符合本協議的條款和條件的情況下，(A)Akcea將使用商業上合理的努力來執行開發計劃和預算項下的活動，以及(B)阿斯利康將使用商業上合理的努力來(I)在[***]及(Ii)[***]在此基礎上，獲得許可產品的監管批准[***]，在每一種情況下((一)和(二))，根據發展計劃和預算。

2.2發展計劃、預算和最新情況。

2.2.1發展規劃和預算。在執行日期之前，雙方已就許可產品的初始開發計劃和相應預算達成一致，該初始開發計劃和預算作為附表2.2.1(此類開發計劃和預算可根據本協議《開發計劃和預算》的條款和條件進行修改)附在本合同附件中。初始發展計劃和預算包括(並且，根據第3.6.2(A)(I)節的規定，將始終包括)：(A)在[***]在每個初始適應症中，監管戰略，(B)締約方為在每個初始適應症的每個主要市場獲得許可產品的監管批准而進行的高級開發活動，包括截至執行日期正在進行的臨牀試驗的締約方將開展的開發活動， (C)各方之間對發展計劃和預算下所有活動的責任分配(分配將與第2.2.2節一致)，(D)發展計劃和預算下所有活動的估計時間表和(E)#年發展計劃和預算下美國發展活動和全球發展活動執行情況的詳細書面預算[***]隨後的歷年，[***]將(滾動)的 的[***]基礎)合理詳細的預算，並根據活動是美國發展活動、全球發展活動還是ROW發展活動以及下一個活動對成本進行分類[***]這將是一個高級別的估計預算。發展計劃和預算中規定的條款和活動的設計應始終符合所有適用法律，並按照製藥行業慣用的專業和道德標準以及在適用的情況下各方各自的衞生保健合規政策和適用的標準操作程序進行。

2
2.2.2開發活動的分配。開發計劃和預算將包括 授權產品所有開發活動的職責分配。在逐項活動的基礎上，對特定發展活動負有主要責任的締約方將是這種發展活動的“牽頭髮展方”。除第4.2.1(A)節和第4.2.1(B)節另有規定外，除非各方另有約定並在《發展計劃》和《預算》中作出規定，否則《發展計劃和預算》將規定：(A)自執行日期起，Akcea將成為所有正在進行的臨牀試驗的牽頭開發方；(B)阿斯利康將成為(I)在截止日期後啟動的所有臨牀試驗和(Ii)以下所有開發活動的牽頭開發方[***]支持獲得並維持許可產品在行區域的監管批准或標籤擴展(如第(B)(Ii)條開發活動，“行開發活動”)。

2.2.3對發展計劃和預算的修改。如果一締約方希望對《發展計劃和預算》作出修改，則該締約方應將其提議的修改提交聯合技術委員會審查和討論。除非提出任何更改[***]並且，在符合第3.6.2(A)(I)節的情況下，JDC將修訂(如果和 視情況而定)，並就是否批准該提議的變更向JSC提出建議。聯委會應審查並決定是否批准對《發展計劃和預算》的任何此類擬議更改。發展計劃和預算的每次更新都將生效，並將在聯委會批准後取代以前的發展計劃和預算(批准情況將記錄在聯委會的會議記錄中)。為清楚起見，阿斯利康就以下事項對發展計劃和預算提出的任何更新或修訂[***].

2.3截止日期前的開發活動。在執行日期之後和截止日期之前，Akcea將繼續以與Akcea在執行日期之前的開發活動一致的方式和資源水平執行許可產品的開發活動。如果Akcea被要求對此類性能進行任何重大更改(A)遵守適用法律中的任何更改，(B)遵守監管當局施加的特定要求，或(C)Akcea善意地確定[***]，在發出通知後，Akcea將被允許對此類表演進行此類更改。

2.4開發成本。

2.4.1共同承擔開發成本。雙方將根據第2.4.1(A)節 並在符合第2.4.1(B)節規定的協調的前提下，分享在選擇退出日期(如果有)之前合理分配給許可產品開發的合格開發費用，即(X)[***]支持在美國獲得並維護許可產品的法規批准或標籤擴展(此類開發活動，簡稱“美國開發活動”)或(Y)不屬於 非ROW開發活動或美國開發活動(此類開發活動，稱為“全球開發活動”)。

3
(A)股份比率。

(I)在第2.4.1(B)(Ii)節的約束下，Akcea將承擔[***]%和阿斯利康將承擔[***]自截止日期起至2025年12月31日在開展美國發展活動或全球發展活動期間發生的所有符合條件的發展費用的百分比 。

(Ii)根據第2.4.1(B)(Ii)節和第2.4.1(B)(Iii)節的規定，Akcea將承擔[***]%和阿斯利康將承擔[***]自2026年1月1日起及之後開展美國開發活動所產生的所有符合條件的開發費用的%，Akcea將承擔[***]%和阿斯利康將承擔[***]2026年1月1日及之後開展全球發展活動所產生的所有符合條件的發展費用的百分比 。

(B)共同開發費用付款對賬。除非發生選擇退出日期(以及發生選擇退出日期的日曆季度)，否則應適用以下規定：

(I)不遲於[***]在每個日曆季度結束後，每一方都將向另一方提交一份非約束性估算，列明該方或其代表在該日曆季度內因美國發展活動和全球發展活動的表現而產生的符合條件的發展費用。不遲於[***]每個日曆季度結束後，每一方應向另一方提交一份書面報告，詳細列出該方或其代表在該日曆季度內因美國發展活動和全球發展活動的表現而發生的實際符合條件的發展費用，包括將其符合條件的發展活動費用與發展計劃和預算中為此類活動編入預算的金額進行比較(實際 費用的此類報告，即“發展成本分攤通知”)。如果另一方提出合理要求，每一方應向另一方提供此類合格開發費用的證明文件。對於每個日曆季度，不遲於[***]在收到各方關於該日曆季度的開發成本分攤通知後，在該日曆季度內產生的符合條件的開發費用少於其分攤的金額的一方將向另一方支付餘額，以實現第2.4.1(A)節規定的成本分攤比率，前提是開發成本分攤通知中規定的金額是無可爭辯的。 有關開發成本分攤通知中規定的金額的任何爭議將立即提交JSC解決。如果JSC確定任何有爭議的金額應包括在適用的開發成本分攤通知中，則在該日曆季度內產生的符合條件的開發費用的分攤額(考慮到先前根據前一句話為該日曆季度支付的任何餘額)將向另一方支付餘額，以實現第2.4.1(A)節規定的成本分攤比率[***]關於JSC的決定。

4
(Ii)如果自截止日期起及之後進行的任何ROW開發活動與臨牀試驗有關[***]和(1)阿斯利康將向Akcea交付[***]和(2) 阿斯利康[***]在關於全球發展活動的第2.4.1(A)節中，[***]第11.5.1節或第11.6.1節；前提是在任何情況下[***]；此外，只要關於以下方面的任何爭議[***]將立即提交聯委會解決，如果聯委會確定[***]，阿斯利康將[***] Section 11.5.1 or Section 11.6.1. Any [***]。在合理可行的情況下，阿斯利康將立即通知Akcea[***]並提供[***].

(Iii)如果任何美國發展活動在此後和之後進行[***]與一項臨牀試驗有關[***]，那麼這樣的活動將是[***]和(1)Akcea將有權 [***]和(2)阿克薩遺囑[***]；但在任何情況下都不會[***]。任何[***]；但條件是[***]，然後是阿斯利康[***].

(Iv)儘管有上述規定，[***]在(A)或(B)兩種情況下，在向任何監管機構提交的關於許可產品的任何年度或定期安全報告中，或在許可產品標籤的安全信息部分中，在許可產品未被批准用於作為該臨牀試驗標的的適用適應症的情況下，(A)或(B)中的臨牀試驗，不應單獨導致 [***]根據第2.4.1(B)(Ii)節或第2.4.1(B)(Iii)節。

2.4.2行符合條件的開發費用。除第2.4.1(B)(Ii)節規定外， [***]將負責[***]與許可產品的ROW開發活動相關的成本和費用。

2.5附加開發。

2.5.1附加開發。如果阿斯利康提議開展任何將構成美國發展活動或當時的發展計劃和預算(“額外發展”)中未列出的全球發展活動的發展活動 ，則阿斯利康將向JDC提交一份提案，以審查、討論並向JSC提出是否批准將此類額外發展活動添加到發展計劃和預算中的建議，包括將在哪些國家開展此類活動。雙方之間此類活動的績效分配，以及(如果適用)阿斯利康尋求根據此類額外開發項目的數據獲得的監管批准或擴展或修改標籤的摘要(該摘要將與阿斯利康作為此類開發項目內部審批流程的一部分準備的任何建議一致)(“額外的 開發建議書”)。聯委會應審查並決定是否批准任何此類額外的開發提案。每個額外的開發建議書都將合理詳細地描述阿斯利康希望開展的開發活動，包括建議的時間表和預算、對此類額外開發的商機和收入潛力的分析，以及關於任何臨牀試驗的臨牀試驗大綱、建議的登記標準、要納入的患者數量、要測量的終點以及統計設計和授權。

5
2.5.2 JSC關於額外開發的決定。

(A)司法人員敍用委員會批准。如果JSC批准了附加開發建議，則在獲得批准後：(I)就本協議而言，該附加開發建議中規定的附加開發將被視為“美國發展活動”或“全球發展活動”(視情況而定)，以及(Ii)JDC將更新發展計劃和預算以 包括此類活動。

(B)未獲司法人員敍用委員會批准。如果JSC未能批准附加開發建議書，則除非第2.5.3節另有規定，否則一旦失敗，附加開發建議書中建議的附加開發將不包括在開發計劃和預算中，阿斯利康將有權僅根據第2.5.3節進行此類附加開發。

2.5.3附加開發的獨立業績。如果JSC未能批准將附加開發建議書(或其任何修改版本)列入發展計劃和預算，則阿斯利康有權在書面通知Akcea後進行 附加開發建議書中規定的此類附加開發[***]，受第2.5.4節的約束。阿斯利康將根據JSC之前拒絕批准的適用的額外開發建議(包括其中的預算)進行此類額外開發；前提是，在向Akcea發出書面通知後，阿斯利康可以更新或修改此類額外開發建議(以及其中的預算)，前提是阿斯利康在不重複第2.5.1節和第2.5.2節中規定的額外開發建議流程的情況下，不對要進行的額外開發建議的範圍進行實質性改變。如果未經JSC批准，附加開發提案中包含的任何開發活動均不得包括在《開發計劃和預算》中，或未經JSC批准；但未經JSC批准的任何附加開發提案可在《開發計劃和預算》中描述，僅供參考，並將標記為未經JSC批准，且不受雙方在本協定項下與《發展計劃和預算》相關的權利和義務的約束。阿斯利康將在每次定期會議上向JSC合理通報由其或代表其開展的此類額外開發活動的任何進展和結果。

2.5.4追加開發成功。對於根據第2.5.3節進行的任何附加開發 如果附加開發[***]，那麼阿斯利康將有權扣除相當於(A)的金額[***]Akcea與在此之前進行的此類額外開發活動 有關的此類額外開發成本的適用份額[***]及(B)[***]Akcea就在當日或之後進行的此類額外開發活動而承擔的此類額外開發費用的適用份額[***](在 每種情況下，份額將基於此類額外開發是否被視為美國開發活動或全球開發活動以及第2.4.1(A)節中的份額比率)根據第11.5.1節或第11.6.1節應支付給Akcea的金額；但在任何情況下，第2.4.1(B)(Ii)節和第2.5.4節規定的減幅合計不會使根據第11.5.1節或第11.6.1節(經第11.6.2節調整)應支付給Akcea的金額合計減少超過[***]在給定的日曆季度中。本應在一個日曆季度中扣除的任何超額金額，應根據第11.5.1節或第11.6.1節在連續日曆季度中從應付給Akcea的金額中扣除，直到[***]；如果任何此類 超額金額在以下情況下仍未扣除[***]連續的日曆季度(如果較早，則為期末)，然後[***]。儘管如上所述，[***]在(A)或(B)兩種情況下，(A)在任何年度或定期安全報告中向任何監管機構報告許可產品或(B)在許可產品標籤的安全信息部分中未批准許可產品的適用指示的情況下，((A)或(B))不應單獨導致阿斯利康有權根據第2.5.4節扣除成本。

6
2.5.5其他發展。為免生疑問，除第2.5節明確規定外，任何一方均無權進行 未在《開發計劃和預算》中列出的與許可產品有關的任何開發活動。儘管本協議有任何相反規定，但在不限制各方在第8條和第9條下的權利和義務的情況下，雙方同意本協議可能不適合開發和商業化[***]，任何一方都不能進行臨牀開發或商業化[***]除非雙方同意對本協議進行適當的修改。

2.6記錄。每一締約方將，並將促使其附屬公司和分包商保存該締約方根據發展計劃和預算開展的所有開發活動的最新和準確的記錄副本，以及在開展此類活動時取得的所有結果、數據、發展和其他專門知識。此類記錄將準確地反映所完成的所有此類工作和取得的結果，並以符合適用專利和監管目的的充分詳細和良好的科學方式。

2.7公佈結果。每一締約方將向另一方披露其根據《發展計劃和預算》開展的所有發展活動的結果(除[***])在獲得這些結果時以合理的方式。除非Akcea根據第3.6節行使選擇退出權，否則此類披露將在合理可行的情況下儘快進行。如果Akcea根據第3.6節行使選擇退出權，則此類披露將在JDC的每次會議上進行；前提是 對於任何實質性結果，此類披露將在合理可行的情況下儘快進行。雙方將在第6.3.3節所設想的聯合開發委員會的每次會議上提交報告和分析(或在臨牀試驗完成後儘快提交)，詳細説明《開發計劃和預算》下許可產品的當前狀態，以及該締約方根據《開發計劃和預算》生成的數據摘要。

第三條
商業化與醫療事務

3.1一般而言，商業化。

3.1.1勤奮工作。自截止日期起，根據本協議的條款和條件 ，(A)各方將根據《美國商業化計劃和預算》和《美國醫療事務計劃和預算》做出商業上合理的努力，以及(B)阿斯利康將作出商業上合理的努力，以(I)在收到許可產品的監管批准後[***]，將該許可產品商業化以用於治療[***]及(Ii)[***]在收到對許可產品的監管批准後 [***]，將這種授權產品商業化[***]在這樣的情況下[***].

7
3.1.2責任。除由Akcea根據《美國商業化計劃與預算》和《美國醫療事務計劃與預算》在美國開展的聯合商業化和醫療事務活動外，阿斯利康將擁有在該地區將授權產品商業化的獨家權利。在雙方之間，阿斯利康及其附屬公司及其再被許可人將擁有獨家權利，並將單獨負責(A)確定和確定許可產品的定價和在領土內的銷售條款(包括任何回扣或折扣)，(B)在領土內對許可產品開具發票、登記和記錄銷售，(C)在領土內儲存和分銷許可產品。以及(D)處理與領土內特許產品有關的所有政府回扣和類似的 付款，包括向任何政府當局提交任何必要的報告，包括價格報告。此外，在雙方之間，阿斯利康及其附屬公司及其再被許可人將擁有獨家權利，並將單獨負責處理商業化許可產品的所有退貨，以及許可產品訂單處理、開具發票和 在領土內收集、分銷、庫存和應收款項的所有方面。雙方將按照以下規定開展共同商業化和醫療事務活動[***]在以下情況下操作策略和流程：(I)此類策略和流程(及其任何更新或更改)[***]及(Ii)[***].

3.2《美國商業化計劃和預算》、《美國醫療事務計劃和預算及更新》。

3.2.1美國商業化計劃和預算。除非Akcea根據第3.6條行使退出選擇權 ，否則許可產品在美國的商業化將受書面計劃管轄，該計劃將包括相應的預算(該商業化計劃可能會根據本協議的條款和條件進行修改，即《美國商業化計劃和預算》)。只有完全或主要面向美國的活動(包括FDA要求的審批後承諾)才會在美國商業化計劃和預算中被歸類為“美國商業”活動，以及[***]不會行使第6.6.5(E)條中的最終決策權 批准與上述規定不一致的美國商業化計劃和預算。

(A)美國中期商業化計劃和預算。在[***]在截止日期(或雙方可能商定的更長時間段)之後，阿斯利康將與Akcea協商並參考Akcea的意見，編制一份臨時美國商業化計劃和預算，以管理許可產品從截止日期到[***](《美國商業化臨時計劃和預算》)，該計劃將包括：(I)各方將在美國就許可產品開展的所有商業化活動 自截止日期至[***](Ii)各方之間的責任分配(分配將與附表3.2.1一致)，(Iii)臨時美國商業化計劃和預算下所有活動的估計時間表，以及(Iv)執行臨時美國商業化計劃和預算中規定的所有活動的合理詳細的書面預算。阿斯利康將向JCMC提交美國中期商業化計劃和預算，供JCMC審查、討論、修訂(如果適當)，並就是否批准向JSC提出建議。JSC應審查並決定是否批准此類美國中期商業化計劃和預算。臨時美國商業化計劃和預算將被視為“美國商業化計劃和預算”(包括用於分攤成本的目的)，直到JSC根據第3.2.1(B)節批准全面的美國商業化計劃和預算(批准將在JSC會議記錄中記錄)。美國中期商業化計劃和預算將主要側重於以下方面的許可產品的商業化[***]，以及與以下內容有關的任何商業化活動[***]將包括在較高級別 。

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(B)全面的美國商業化計劃和預算。在JCMC可能決定的時間，阿斯利康將通過協商和Akcea的意見，準備並提交JCMC，供JCMC審查、討論、修訂(如果適當)，並就是否批准更新的美國商業化計劃和預算向JSC提出建議，以 取代臨時美國商業化計劃和預算。JSC應審查並決定是否批准此類更新的《美國商業化計劃和預算》。更新的美國商業化計劃和預算將始終包括：(I)每一方將在美國對許可產品進行的所有商業化活動，包括FDA要求的任何批准後承諾，(Ii)詳細的[***]每個許可產品的促銷計劃(將與附表3.2.1中的指導方針一致)，(Iii)各方之間的責任分配(將與附表3.2.1一致)和美國商業化計劃和預算項下所有活動的估計時間表，以及(Iv)在所有情況下執行美國商業化計劃和預算中規定的所有活動的書面預算(第(Ii)條除外)[***]；但條件是[***]。雙方將勤奮努力，使JSC能夠批准第3.2.1(B)節所述的全面的美國商業化計劃和預算[***] 在截止日期之後；前提是第一份全面的美國商業化計劃和預算將主要側重於以下方面的許可產品的商業化 [***]，以及與以下內容有關的任何商業化活動[***]將在較高級別包括在內，但有一項諒解，即阿斯利康將更新 全面的美國商業化計劃和預算，以包括有關授權產品商業化的更多細節[***]。臨時美國商業化計劃和預算將在本第3.2.1(B)節所述的全面美國商業化計劃和預算獲得批准後被取代。

3.2.2美國醫療事務計劃和預算。除非Akcea根據第3.6節的規定 行使選擇退出權，否則許可產品在美國的醫療事務活動將受書面計劃管轄，該計劃將包括相應的預算(該醫療事務計劃可根據本協議、《美國醫療事務計劃和預算》以及《美國醫療事務計劃和預算》中的條款和條件進行修改)。 連同《美國商業化計劃和預算》中規定的活動(“共同商業化和醫療事務活動”)。只有完全或主要面向美國的活動才會在美國醫療事務計劃和預算中被歸類為“美國醫療事務”活動，以及[***]不會行使第6.6.5(F)節規定的最終決策權，批准與上述規定不一致的美國醫療事務計劃和預算。

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(A)《美國臨時醫療事務計劃和預算》。在[***]截止日期(或雙方可能商定的更長時間段)之後，阿斯利康將與Akcea協商並參考Akcea的意見，編制一份臨時美國醫療事務計劃和預算，以管理從截止日期到[***] (《臨時美國醫療事務計劃和預算》)，該計劃將包含：(I)從截止日期至以下期間各方在美國為許可產品開展的所有醫療事務活動[***](Ii)各方之間的責任分配(分配將符合附表3.2.1)，(Iii)臨時美國醫療事務計劃和預算下所有活動的估計時間表，以及(Iv)執行臨時美國醫療事務計劃和預算中規定的所有活動的合理詳細的書面預算。阿斯利康將向JCMC提交臨時美國醫療事務計劃和預算，供JCMC審查、討論、修訂(如果適當)，並就是否批准臨時美國醫療事務計劃和預算向JSC提出建議。JSC將審查並決定是否批准此類臨時美國醫療事務計劃和預算。臨時美國醫療事務計劃和預算將被視為“美國醫療事務計劃和預算”(包括用於費用分攤的目的)，直到JSC根據第3.2.2(B)節批准全面的美國醫療事務計劃和預算(批准將在JSC會議記錄中記錄)。臨時美國醫療事務計劃和預算將主要側重於與許可產品有關的醫療事務活動[***]，以及與以下內容有關的任何醫療事務活動[***]將在較高水平上包括在內。儘管本協議中有任何相反的規定，Akcea將有權 繼續在美國開展截止日期前正在進行的任何許可產品的醫療事務活動，直到JSC批准臨時美國醫療事務計劃和預算；只要(X)在阿斯利康的合理要求下，雙方將舉行會議討論該等醫療事務活動及其執行情況， 和(Y)Akcea將盡合理努力在執行該等醫療事務活動時遵守阿斯利康的經營政策和流程，條件是：(1)該等政策和流程(及其任何更新或變更)已合理地提前以書面形式提供給Akcea，以及(2)Akcea或其附屬公司遵守該等政策和流程是合理可行的。

(B)全面的美國醫療事務計劃和預算。在JCMC可能決定的時間，阿斯利康將與Akcea協商和 準備，並提交給JCMC，供JCMC審查、討論、修訂(如果適當)，並就是否批准更新的美國醫療事務計劃和預算向JSC提出建議，以取代 臨時美國醫療事務計劃和預算。JSC將審查並決定是否批准該更新的《美國醫療事務計劃和預算》。更新的美國醫療事務計劃和預算將始終包括：(I)每一方將在美國為許可產品進行的所有醫療事務活動，(Ii)各方之間的責任分配(該分配將與附表3.2.1一致)和美國醫療事務計劃和預算下所有活動的估計時間表，(Iii)與許可產品相關的出版物和醫療會議的戰略，和(Iv)美國醫療事務計劃和預算中規定的所有活動的執行的書面預算，在所有情況下，[***]；但條件是[***]。第一個全面的美國醫療事務計劃和預算將主要集中在與許可產品有關的醫療事務活動上[***]，以及任何與 有關的醫療事務活動[***]將在高級別包括在內，但有一項諒解，即阿斯利康將更新全面的美國醫療事務計劃和預算，以包括與許可產品有關的醫療事務活動的更多細節[***]。臨時美國醫療事務計劃和預算將在本第3.2.2(B)節所述的綜合美國醫療事務計劃和預算獲得批准後 被取代。

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3.2.3《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》的變更。

(A)如果一方希望對《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》進行修改，則該締約方應將其提議的修改提交給JCMC，以便JCMC審查、討論、修訂(如果適當)並向JSC提出是否批准此類更改的建議。JSC應審查並決定是否批准對《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》(視情況而定)進行此類更改。經JSC批准後，對《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》的每次更新都將 生效，並將取代以前的《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》(如果適用)(批准情況將記錄在JSC的會議紀要中)。

(B)就美國商業化計劃和預算以及美國醫療事務計劃和預算中的任何歷年(該歷年，“參考歷年”)而言，如果高級官員不能同意，以及[***]行使第6.6.5(E)節或第6.6.5(F)節(視情況而定)的最終決策權，批准對任何《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》中規定的參考歷年的預算進行 更新，則雙方在《美國商業化計劃和預算》和《美國醫療事務計劃和預算》項下根據第3.4.1節規定的該參考歷年的費用分攤義務將是[***](該數額為“費用分擔上限”)。許可產品在美國的商業化或醫療事務活動產生的任何FTE成本 和超出給定日曆年度成本分攤上限的現成成本將不構成符合條件的費用，阿斯利康將 負責所有此類FTE成本和現成成本。附表3.2.3(B)包含第3.2.3(B)節所設想的預算和上限機制的例子，這些例子僅用於説明目的。儘管如此，如果各方一致投票或由高級官員批准在參考日曆年是緊隨其後的日曆年(例如，締約方批准了2023年第四季度的2024年日曆年預算)，則第3.2.3(B)節和費用分攤上限的規定不適用。

3.2.4共同商業化協議。在不限制第3.2.1節或第3.2.2節的情況下，在[***]在為許可產品在美國進行任何營銷或促銷活動時，雙方應真誠協商並簽訂共同商業化協議，以規範雙方的共同商業化行為，該協議應包含符合本協議條款和條件的類似共同商業化協議的合理和慣例條款，包括《美國商業化計劃和預算》、《美國醫療事務計劃和預算及時間表3.2.1》。

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3.3行商業化計劃及更新。阿斯利康將擁有將許可產品在ROW地區進行商業化的獨家權利，並將根據與阿斯利康當時的內部做法一致的高層書面計劃或類似文件進行此類商業化(“ROW商業化計劃”)，其中概述了此類許可產品在ROW地區的商業化活動的關鍵方面。第 行商業化計劃將包含與阿斯利康在同一特許經營權中處於類似商業化階段的類似產品的商業化計劃一致的高級信息，包括狀態更新、時間表、目標和成功標準，但不包括阿斯利康因第三方施加的限制而被禁止與Akcea共享的任何第三方機密信息(前提是阿斯利康將採取商業上合理的努力，確保在截止日期後簽訂的任何特定於許可化合物或許可產品的協議將允許與Akcea共享)。不遲於[***]在 年許可產品的預期首次商業銷售之前[***]，阿斯利康將編制ROW商業化計劃，並向JCMC提供此類ROW商業化計劃的副本以供審查和討論；前提是第一ROW商業化計劃將主要側重於ROW區域內許可產品的商業化[***]，以及在行域內與以下有關的任何商業化活動[***]將在較高級別包括在內，但有一項諒解，即阿斯利康將更新ROW 商業化計劃，以包括有關ROW地區許可產品商業化的更多細節[***]。至少每隔一次[***]在 期限內(或更頻繁地與阿斯利康的標準做法一致)，阿斯利康將根據許可產品的當前可用信息和數據審查和更新ROW商業化計劃，並將此類ROW商業化計劃的更新副本提供給JCMC供JCMC審查和討論。阿斯利康將[***]Akcea就商業化計劃提供的任何評論。

3.4商業化和醫療事務費用。

3.4.1分攤商業化和醫療事務費用。

(A)股份比率。在選擇退出日期之前，雙方將按如下方式分攤符合條件的商業化費用和可合理分配給美國許可產品商業化和醫療事務活動的符合條件的醫療事務費用，但須遵守成本分攤上限(如果適用)：Akcea將承擔[***]阿斯利康將承擔[***]在《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》中明確歸類為“美國商業化”或“美國醫療事務”活動的所有符合條件的商業化費用和符合條件的醫療事務費用，如果Akcea將承擔[***]阿斯利康將承擔[***](I)所有符合條件的商業化費用在[***](二)符合條件的商業化醫療活動費用和符合條件的醫療事務費用[***]在第(Ii)款的情況下，在《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》(視情況而定)中明確歸類為[***].

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(B)共享商業化和醫療事務費用付款對賬。除非發生選擇退出日期(以及發生選擇退出日期的日曆 季度)，否則應適用以下規定：

(I)不遲於[***]在每個日曆季度結束後，每一方將向另一方提交一份不具約束力的估算，其中列出了該方或其代表在該日曆季度內發生的符合條件的商業化費用和符合條件的醫療事務費用。不遲於[***]每個日曆季度結束後，每一方將向另一方提交一份書面報告，詳細列出該日曆季度內由該方或其代表所發生的實際符合條件的商業化費用和符合條件的醫療費用，包括此類符合條件的商業化費用和適用於商業化或醫療活動的符合條件的醫療費用的比較。至美國《商業化計劃與預算》或《美國醫療事務計劃與預算》(《商業化與醫療事務成本分攤通知》)中為此類活動編入預算的金額。如果另一方提出合理要求，雙方將向另一方提供此類合格商業化費用和合格醫療費用的證明文件。對於每個日曆季度，不遲於[***]在收到各方關於該日曆季度的商業化和醫療費用分攤通知後，在該日曆季度內產生的符合條件的商業化費用和醫療事務費用少於其分攤的金額的一方將 向另一方支付餘額，以實現第3.4.1(A)節規定的費用分攤比率，前提是商業化和醫療費用分攤通知中規定的金額是無可爭辯的。任何與商業化和醫療費用分攤通知中規定的金額有關的爭議將立即提交JSC解決，如果JSC確定任何有爭議的金額應包括在適用的商業化和醫療費用分攤通知中，在該日曆季度發生的符合條件的商業化費用和符合條件的醫療費用少於其分攤的費用的一方(考慮到之前根據前一句話為該日曆季度支付的任何餘額)將在 內向另一方支付餘額，以實現第3.4.1(A)節規定的費用分攤比例。[***]關於JSC的決定。

3.4.2行商業化成本。除第3.4.1(A)節所述外，[***] 將單獨負責[***]與行區內許可產品的商業化和醫療事務活動有關的成本和開支。

3.5商業化和醫療事務報告。如果一方每季度在領土內為許可產品進行任何商業化或醫療活動，則該締約方將在[***]在每個日曆季度結束後，向JCMC提供一份高級別報告，以供其審查和討論，該報告總結了此類締約方及其附屬公司和分被許可人在上一個日曆季度中與許可產品有關的材料商業化和醫療事務活動。

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3.6 Akcea選擇退出權利。

3.6.1選擇退出權利和行使。如果Akcea不再希望參與合作商業化和醫療事務活動，它還將有權選擇退出其執行合作商業化和醫療活動的權利和義務，並支付本協議規定的符合條件的費用的任何部分 (此類權利稱為“選擇退出權利”)。Akcea可通過向阿斯利康提供書面通知，從截止日期起至(A)日的任何時間行使選擇退出權[***](該 期限，包括第3.6.1節所述的任何延期，即“首次選擇退出期限”)和(B)[***](該期限，包括本第3.6.1節“第二次選擇退出期限”中規定的任何延期)。在按初始指示的初步指示基礎上，在[***]，除非Akcea已經行使其選擇退出的權利，否則阿斯利康將編制並提交JCMC，供JCMC審查、討論、修訂(如果適當)並向JSC建議是否批准反映此類初步指示中許可產品的共同商業化和醫療事務活動的更新的美國商業化計劃和預算。這將包括阿斯利康當時最新的預測損益模型 每個許可產品[***]但為清楚起見，此類損益模型僅供參考，不得影響《美國商業化計劃與預算》或《美國醫療事務計劃與預算》或本協議項下的財政撥款。如果阿斯利康未能在以下時間內向JCMC提供此類更新的美國商業化計劃和預算以及美國醫療事務計劃和預算[***]之後[***]，則第一個選擇退出期限或第二個選擇退出期限(視情況而定)將延長至[***]在阿斯利康向JCMC提交此類更新的美國商業化計劃和預算以及此類更新的美國醫療事務計劃和預算之後。

3.6.2選擇退出的影響。

(A)概括而言。如果Akcea在第一個選擇退出期或第二個選擇退出期內根據本條款3.6行使選擇退出權，則自(X)起，如果Akcea在第(X)節之前向阿斯利康發出關於此類選擇的書面通知[***]以及(Y)如果Akcea在當天或之後向阿斯利康提供關於該選舉的書面通知[***](第(X)款或第 (Y)款中描述的日期，視情況而定，“選擇退出日期”)(但如果Akcea根據第16.3.4節或第 17.11.3節被視為行使選擇退出權利，則選擇退出日期應為阿斯利康根據第16.3.4節或第17.11.3節(視情況而定)向Akcea提供書面通知的日期)，在不限制行使本協議中規定的選擇退出權利的任何其他影響的情況下，以下影響將適用：

(I)除非各方另有約定，Akcea將不再擁有任何權利或義務，而阿斯利康將唯一有權以其唯一的費用和費用為該地區的許可產品進行所有進一步的開發活動，但Akcea將繼續進行根據開發計劃和預算分配給Akcea的任何臨牀試驗，該試驗於選擇退出之日以阿斯利康的唯一費用和費用用於合格的開發費用，直至該臨牀試驗完成或阿斯利康要求將該臨牀試驗轉移到阿斯利康為止(轉移費用和費用由阿斯利康單獨承擔，並在雙方商定的時間表內完成)。JDC應審查和討論(但不批准)對開發計劃和預算的任何進一步更新或修訂，並且，儘管第 2.2.1節所述，開發計劃和預算的任何未來迭代將與阿斯利康當時的內部做法保持一致，阿斯利康的內部計劃概述了通過所有監管部門批准的許可產品開發的關鍵方面，將不需要包括預算；

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(Ii)第2.5節(額外發展)的規定將不再適用；

(Iii)Akcea將不再擁有與許可產品有關的任何權利或義務，而阿斯利康將唯一有權在領土內為許可產品開展所有進一步的醫療事務活動，費用和費用由阿斯利康承擔。

(Iv)Akcea將不再擁有與許可產品有關的任何權利或義務，而阿斯利康將唯一有權在該地區開展所有進一步的商業化活動，費用由阿斯利康承擔。

(V)第3.2節(美國商業化計劃和預算、美國醫療事務計劃和預算及更新)的規定將不再適用，而第3.3節(ROW商業化計劃和更新)的規定將適用於美國和ROW地區；

(Vi)阿斯利康根據第3.5條(商業化和醫療事務報告)規定的報告義務將於#年適用於美國和ROW地區[***] 基數(而非季度基數)；

(Vii)阿斯利康將以[***]、阿斯利康為完成該許可產品正在進行的臨牀試驗所需的用於許可產品的任何原料藥和藥物產品(如果適用)；但上述規定不影響Akcea根據第5.1.1節所承擔的義務，即通過第(A)項中的較後一項生產和供應許可化合物和許可產品的臨牀供應。[***]及(B)[***]、以及在[***]根據要求，Akcea和AstraZeneca應真誠談判並簽訂供應協議和質量協議，以規範此類供應，這些協議應 包含與本協議的條款和條件不相牴觸的類似供應和質量協議的合理和習慣條款；

(Viii)根據第8.2節授予Akcea的許可證將自動立即終止，除非根據第3.6.2(A)(I)節執行開發活動以及根據第5.1.1節生產和供應許可化合物和許可產品的臨牀供應所需的範圍(和持續時間)；

(9)第5.4款(資本支出)的規定將不再適用；

(X)Akcea將不負責從選擇退出之日起及之後合理分配用於開發許可產品的任何符合條件的費用；以及

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(Xi)阿斯利康將不再負責[***]在選擇退出日期之後實現。

(B)選擇退出經濟學。

(I)情景一。在本條款3.6.2(B)其餘部分的約束下，如果Akcea行使選擇退出權利(包括如果Akcea被視為根據第16.3.4條或第17.11.3條被視為行使選擇退出權利)，則除第3.6.2(A)條規定的影響外，在符合第3.6.2(B)(Ii)條的前提下，阿斯利康將按照雙方商定的特許權使用費費率向Akcea支付特許權使用費[***]從 起和退出日期之後，對美國的淨銷售額進行此類操作(如版税税率，“選擇退出場景一版税”)(“選擇退出場景一版税”)。根據第17.11.3條的規定，此類選擇退出方案一的特許權使用費費率將由雙方確定，將 等同於[***]從許可產品的首次商業銷售到美國許可使用費期限預期到期(考慮任何專利期延長的影響)期間，許可產品在美國的每單位估計平均營業利潤。“美國營業利潤”將按照阿斯利康的會計準則(該會計準則在阿斯利康的產品中一致適用)確定，並且 不會考慮本協議項下欠Akcea的任何付款。為了促進此類選擇退出方案一版税率的談判，阿斯利康將在以下範圍內提供[***]在Akcea行使選擇退出權利之日起，Akcea及其[***]。為清楚起見，選擇退出方案1的版税費率將一次性確定(在[***]根據第3.6.2(B)(Ii)節的任何延期，Akcea行使選擇退出權利)，並且在同意該選擇退出方案One特許權使用費後，不得進行調整或重新談判。如果雙方就選擇退出方案一的特許權使用費費率達成一致，則(A)除非根據第 16.3.4節或第17.11.3節被視為行使了選擇退出權利，否則阿斯利康將向Akcea償還下列費用[***]根據第2.4.1節、第3.4.1節和第11.10節的規定，在選擇退出日期之前，Akcea在已發生和以前核對的符合條件的費用中所佔的份額，應在以下日期內償還[***]在雙方就選擇退出方案1版税費率達成一致後，(B)阿斯利康將向Akcea支付選擇退出方案1許可使用費，自選擇退出日期起至該許可產品在美國的許可使用費期限屆滿為止，直至該許可產品的淨銷售額為止；以及(C)阿斯利康將按照第11.7條向Akcea提供報告和付款。
(Ii)第二種情況。如果雙方以合理和真誠的方式行事，未能就選擇退出方案達成一致，則在[***] 在Akcea行使選擇退出權之日之後(如果當事各方在談判結束時仍在真誠談判[***]期間，則選擇退出方案一的特許權使用費的該談判期將額外延長[***])，那麼，除了第3.6.2(A)節所述的影響外，阿斯利康將在版税期限內自選擇退出日期起及之後的每個日曆年度內，就每種許可產品在美國的銷售產生的總淨銷售額向Akcea支付版税[***]根據第節[***].

3.6.3不選擇退出的效果。如果Akcea在第二個選擇退出期限 到期前沒有行使其選擇退出權利，則Akcea將不再擁有選擇退出權利，但第16.3.4節和第17.11.3節規定的除外。

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第四條
監管

4.1監管戰略。重組工作小組將透過以下途徑發展整體監管策略[***]在 每個初步指示(“管制戰略”)中，哪個管制戰略應作為發展計劃和預算的一部分提交聯合開發委員會審查和批准。監管戰略應包括針對每個許可產品的高層文件、統計分析計劃、臨牀研究報告、監管批准前和監管後的質量戰略以及其他 材料的指導和戰略，以便於編制和彙編領土內兩個初始適應症的監管備案文件。處理初始適應症的所有監管備案文件(包括監管批准申請) 將與監管戰略保持一致。

4.2監管備案和監管材料所有權的責任。

4.2.1在美國和加拿大。

(A)PN。除非阿斯利康根據本條款第4.2.1(A)款將責任移交給阿斯利康，否則Akcea將負責(I)監管備案文件，以支持截至執行日期正在進行的用於治療PN的許可產品的臨牀試驗，以及(Ii)用於治療PN的許可產品在美國和加拿大的監管備案和監管批准申請，直至收到用於治療PN的許可產品的監管批准。在Akcea負責此類監管文件以支持此類臨牀試驗和此類其他監管文件以及用於治療PN的許可產品的監管批准申請期間，Akcea將與阿斯利康密切合作，並通過其在RWG的代表向阿斯利康提供審查和批准的權利(1)[***] and (2) [***]。RWG中的任何分歧都將上報給JDC進行審查和決策。在美國和加拿大監管機構批准用於治療PN的許可產品後，Akcea及其附屬公司將在合理可行的情況下儘快轉讓和轉讓給阿斯利康，地址為[***]與許可產品相關的美國或加拿大的成本、監管文件(包括IND、NDA(或其加拿大對應文件))、其他監管批准和所有相關文件(包括IND/CTA序列、簡報文件、與FDA和加拿大衞生部的通信)(如果適用)，但用於治療CM的許可產品的臨牀試驗監管文件除外，這些監管文件和所有相關文件將由Akcea保留，以履行Akcea在第4.2.1(B)節中的義務。儘管如上所述，阿斯利康在書面通知Akcea後，將有權對(X)監管備案(為清楚起見，包括IND)承擔責任，以支持截至許可產品在美國和加拿大治療PN的執行日期正在進行的臨牀試驗，以及(Y)許可產品在美國和加拿大治療PN的監管備案和監管批准申請。在截止日期之後的任何時間，但不遲於收到美國和加拿大對用於治療PN的許可產品的監管批准。如果阿斯利康行使該權利，那麼在行使該權利後，Akcea將盡快向阿斯利康轉讓(阿斯利康將承擔)此類監管備案(為清楚起見，包括IND)和監管批准申請，並在實際可行的情況下儘快承擔進行受根據第4.2.1(A)款轉讓給阿斯利康的監管備案所管轄的任何臨牀試驗的贊助和責任。

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(B)CM。除非並直到根據本條款將責任移交給阿斯利康 4.2.1(B)，Akcea將保留對監管備案的監管責任，以支持自許可產品用於治療CM的執行日期起正在進行的臨牀試驗，並且在所有此類臨牀試驗完成後，Akcea將立即分配監管備案、監管批准和所有相關文件(包括IND/CTA序列、簡報文件、與阿斯利康治療CM的許可產品相關的FDA和任何其他監管機構的通信)。在Akcea負責監管備案以支持此類臨牀試驗期間，Akcea將與阿斯利康密切合作，並通過其在RWG的代表向阿斯利康提供審查權和批准權(I)[***]及(Ii)[***]。RWG的任何分歧都將上報給JDC進行審查和決策。儘管有上述規定， 阿斯利康將有權在截止日期之後的任何時間，但不遲於所有此類臨牀試驗結束後的任何時間，對此類監管申報文件(包括IND)承擔責任，以支持自許可產品執行之日起正在進行的用於治療CM的臨牀試驗。如果阿斯利康行使該權利，那麼在行使該權利後，Akcea將盡快向阿斯利康移交(阿斯利康將承擔)此類監管備案(為清楚起見，包括IND)和監管批准申請，並且，在實際可行的情況下，儘管第2.2.2條另有規定，阿斯利康將承擔進行受根據第4.2.1(B)條移交給阿斯利康的監管備案管轄的任何臨牀試驗的贊助和責任。

4.2.2在歐盟。Akcea將負責與EMA和MHRA就許可產品治療的監管批准途徑進行初步討論[***]，並將通過其在RWG的代表向阿斯利康提供審查和批准(A)的權利[***]及(B)[***]。RWG中的任何分歧都將上報給JDC進行審查和決策。在向EMA或MHRA提交許可產品的監管批准申請以處理[***]，Akcea將把歐盟的所有監管文件、監管批准和所有相關文件(包括適用的IND和MAA(或其等價物)、IND/CTA序列、簡報文件、FDA和任何其他監管機構的通信)轉讓給阿斯利康。 在雙方之間，阿斯利康將根據發展計劃和預算並在與2.1節中的義務相一致的範圍內負責，用於提交和保存歐盟對初始適應症和任何其他適應症的治療許可產品的監管備案和監管批准。

4.2.3其他。除第4.1節、第4.2.1節和第4.2.2節另有規定外，在雙方之間，阿斯利康將擁有獨家權利並承擔以下各項的所有費用：(A)確定許可產品的監管計劃和戰略，(B)對許可產品進行所有監管備案，以及(C)獲得和維護監管批准，每種情況下都與監管戰略一致。

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4.3監管合作。

4.3.1監管業主責任。根據適用法律和本第4.3節的規定， 根據第4.2節的規定，負責在特定地區為特定許可產品(如果適用，在特定指示中)備案和持有監管備案和監管批准的一方(監管所有人)將監督、監控和管理與此類監管備案相關的所有監管互動、與監管當局的溝通和備案，以及向監管當局提交的此類監管備案 。在Akcea成為任何國家/地區的監管所有者期間，每一締約方將為許可產品指派一名全球監管事務主管，而許可產品的Akcea全球監管事務主管將與阿斯利康全球監管事務主管保持定期聯繫，並通過其在RWG的代表向阿斯利康提供審查和[***]Akcea向監管當局提交的與此類監管備案相關的主要文件。RWG中的任何分歧都將上報給JDC進行審查和決策。

4.3.2監管呈件和函件。在符合適用法律的情況下，非監管所有人有權作為參與者參加監管所有人或其附屬監管機構與監管機構在以下方面舉行的與許可產品的開發或監管批准有關的所有重要會議、會議和討論[***]。監管所有人將向另一方提供所有此類互動的合理提前通知，並將在以下位置提供與此類互動有關的所有相關文件和其他相關信息的預先副本[***]。此外，Akcea將向RWG提供任何監管文件的預稿，以及任何與許可產品的監管審批有關的材料文件或其他材料通信，Akcea計劃根據第4.2節提交給任何監管機構，供RWG審查、討論和[***]。關於每一締約方有義務提供監管備案文件和前述句子中通信的預先副本，(A)對於監管批准申請，各方將商定審查預審草案的時間表，每一締約方將採取商業上合理的努力來遵守該時間表，以及(B)對於所有其他重要的監管呈件和信函，每一締約方應至少提供預先副本[***]在提交之前(除非為遵守任何適用的監管當局或根據任何適用的法律提出的請求或要求而需要較短的時間範圍)。每一方應向另一方提供其向監管機構提交的所有材料的副本，以及它從監管機構收到的所有與許可產品的監管批准有關的材料的副本[***].

4.3.3協助。雙方將相互合作，以及時、準確和反應迅速的方式實現此處設想的監管目標 。非監管所有人將盡合理努力協助監管擁有人，包括與監管擁有人會面，準備監管備案文件和其他文件，提供對相關數據和信息(包括相關安全數據)的訪問，並在每種情況下處理監管當局的請求，以使監管擁有人獲得並維護區域內許可產品的每個適用監管批准。在不限制前述規定的情況下，Akcea將向阿斯利康提供阿斯利康所需或合理要求的支持，以獲得和保持對許可產品的監管批准[***]，包括起草任何監管備案的條款，回答監管當局關於許可產品的問題，並在每種情況下應阿斯利康的要求參加監管當局的任何會議，以及就阿斯利康要求的支持，在[***].

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4.3.4全球監管協調。雙方將進行合作，以協調美國境內的監管備案和監管活動與美國以外的許可產品的監管備案和監管活動[***]，與監管戰略一致。在實際可行的範圍內，在美國境內提交的監管備案文件和在美國境外提交的監管備案文件中的數據、信息和信息呈現方式將保持一致。

4.4許可產品的類別通用聲明。如果阿斯利康打算在許可產品標籤或監管備案文件中提出任何 對ASOS或Akcea的任何技術併入許可產品的通用聲明，阿斯利康將提前向Akcea提供此類聲明和監管備案文件，並將 [***]Akcea提出的任何建議和評論。

4.5次召回。適用的監管所有人將決定是否在區域內的任何國家或司法管轄區啟動任何許可產品的召回、撤回或庫存回收；前提是監管所有人將實施適用法律或監管機構要求的任何召回、撤回或庫存回收，並且在每種情況下，均應符合適用法律或監管機構的要求。每一方應在確定發生可能導致許可產品需要召回、市場撤回或庫存回收的任何事件、事件或情況後立即通知另一方(但在任何情況下不得晚於48小時，且在執行此類召回、市場撤回或庫存回收之前的所有情況下)，並將真誠地考慮另一方的意見。對於採取的所有召回、市場撤資和股票回收，監管所有者將負責執行，另一方將合理配合所有此類努力。

4.6不良事件報告；全球安全數據庫。

4.6.1就某項臨牀試驗而言，當時的IND持有人須就符合《監管策略》的該等臨牀試驗承擔全港性的藥物警戒責任，包括向適用的監管當局報告與該等臨牀試驗有關的所有須報告事件。各方應盡合理努力在許可產品獲得第一次監管批准後(如果早於阿斯利康成為任何主要市場許可產品的監管所有者之日)，迅速完成向阿斯利康轉讓許可產品在區域內的全球安全數據庫和數據集，並且在轉讓之後，阿斯利康將擁有和維護該全球安全數據庫的唯一權利和責任。

4.6.2截止日期後，雙方應立即本着誠意進行談判並簽訂雙方商定的安全數據交換協議(SDEA)(必須在轉讓任何IND或監管批准或全球安全數據庫和數據集之前執行)，該協議將規定雙方在管理與許可產品有關的安全信息方面的責任。包括任何一方或其附屬公司從任何第三方收到的任何此類信息(包括來自臨牀試驗、醫療保健人員(HCP)和客户的報告)。每一締約方及其關聯方和被許可方或分被許可方均應披露遵守適用法律和任何適用監管機構要求所需的信息。只要法律要求交換安全信息，國家安全局將繼續有效。

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4.6.3 Akcea的內部反義安全數據庫。

(A)Akcea維護一個內部數據庫，其中包括關於其藥物化合物的耐受性的信息，包括在臨牀前和臨牀開發過程中發現的信息(“Akcea內部ASO安全數據庫”)。為了最大限度地瞭解Akcea化合物的安全性和藥代動力學，阿斯利康將在填寫Akcea內部ASO安全數據庫方面進行合作，前提是阿斯利康根據第4.6.3節承擔的義務受適用法律的約束，尤其是阿斯利康不會被要求披露任何違反與數據隱私相關的適用法律的信息。在阿斯利康收集的範圍內，並以阿斯利康為自己目的使用/存儲此類信息的形式，阿斯利康將在阿斯利康獲得此類信息之日起，儘快向Akcea提供與許可產品有關的毒理學、藥動學、安全藥理學研究、嚴重不良事件和其他安全信息[***]在阿斯利康收到此類信息後)。對於任何報告的嚴重不良事件，阿斯利康將向Akcea提供所有嚴重不良事件報告，包括初始報告、中期報告、後續報告、修訂報告和最終報告。此外，對於許可產品，阿斯利康將向Akcea提供提交給每個IND的年度安全更新的副本和任何最終臨牀試驗報告的安全部分。此外，阿斯利康將迅速向Akcea提供任何支持數據，並回答Akcea合理要求的任何後續問題，以進行分析，使Akcea及其合作伙伴隨時瞭解ASOS的類仿製屬性，包括安全性方面的信息。阿斯利康向Akcea披露的所有此類信息將是阿斯利康機密信息；但是，只要Akcea不披露許可產品(或許可化合物)的身份或阿斯利康的身份，Akcea可以根據下文第4.6.3(B)節向監管機構和Akcea的其他合作伙伴披露任何此類阿斯利康機密信息，前提是此類信息涉及ASO的類別通用屬性，並且對於Akcea的合作伙伴，這些合作伙伴已同意類似的條款，允許向Akcea的合作伙伴披露與ASO相關的機密信息。阿斯利康將為阿克薩內部ASO安全數據庫向阿克薩公司提供所有此類信息，阿克薩治療公司地址為2855 Gazelle Court，Carlsad，CA 92010，注意：首席醫療官(或阿克薩公司書面指定的其他地址/聯繫人)。阿斯利康還將促使其聯屬公司及其 及其分許可持有人遵守本第4.6.3(A)節。

(B)Akcea不時利用Akcea內部ASO安全數據庫中的信息進行分析，以隨時向Akcea及其合作伙伴(包括其關聯公司的 合作伙伴)通報ASO的類仿製屬性，包括安全方面的信息。因此，如果Akcea發現可能與許可產品相關的安全或其他相關問題(包括任何潛在的與類別相關的毒性)，Akcea將立即將此類問題通知阿斯利康，並提供支持Akcea結論的數據。

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第五條
製造和供應

5.1許可產品的供應。

5.1.1正在進行的臨牀試驗的製造責任。Akcea將自己或與附屬公司或CMO 根據本協議項下的開發計劃和預算，通過(A)之後的 ，為雙方的開發活動製造和提供許可化合物和許可產品的臨牀供應[***]及(B)[***]。未經阿斯利康事先書面同意，Akcea不會對許可化合物或許可產品的製造工藝進行任何實質性更改，也不會對進行此類製造活動的適用CMO進行任何更改。

5.1.2額外的臨牀和商業製造責任。在完成《製造過渡計劃》中規定的活動之前和之後，除非第5.1.1節、第5.1.2節另有明確規定或各方另有約定，否則阿斯利康將單獨負責許可化合物和許可產品的製造，包括註冊批次、穩定性批次和商業批次的製造，以及對整體制造戰略和策略、配方、原料藥和成品的CMO選擇和相關審核的管理；前提是：(A)[***], (b) [***]以及(C)Akcea將負責管理美國和加拿大這類授權CMO的原料藥和成品許可產品的工藝性能鑑定批次。

5.1.3現有庫存。如果有任何臨牀供應的許可產品或根據過程性能鑑定批次生產的許可產品以支持監管批准，在每種情況下，在監管批准適合商業銷售的許可產品(包括適當的 保質期)後，仍有剩餘，則阿斯利康將在以下位置合理努力購買此類許可產品：(A)[***]及(B)[***].

5.2製造過渡計劃。

5.2.1在合理的切實可行範圍內儘快，但無論如何在[***]截止日期後，雙方將制定一項計劃，使阿斯利康或其指定人能夠生產雙方開展《發展計劃和預算》、《美國商業化計劃》和《ROW商業化計劃》所設想的活動所需數量的許可化合物和許可產品(如果任何此類計劃尚未最終確定或批准，則為其草案)(《製造過渡計劃》)。製造過渡計劃將：(A)預計Akcea將繼續生產和供應許可化合物和許可產品的臨牀供應，並將管理原料藥和最終許可產品的工藝性能合格批次，並將管理原料藥和最終許可產品的工藝性能合格批次，而阿斯利康將負責許可化合物和許可產品的所有商業供應的製造和供應。以及(B)在臨牀供應階段和商業供應階段之間平穩過渡到阿斯利康，包括其中的任何缺口。根據製造 過渡計劃中規定的流程和時間表(在任何情況下均在(I)中較晚的情況下)[***]或(Ii)[***]，Akcea將向阿斯利康轉讓與Akcea的CMO就許可產品達成的任何協議，除非[***]，在這種情況下[***].

22
5.2.2如果儘管阿斯利康在商業上做出了合理的努力，[***]沒有發生或不足以讓阿斯利康或其指定人員 生產許可化合物和許可產品(在[***])，然後，在阿斯利康要求的時間和範圍內，締約方將修改製造過渡計劃，以根據第7.2.1節(如果適用)向阿斯利康或其附屬公司或阿克薩批准的任何指定人轉讓製造技術，包括(A)許可化合物的製造工藝和與此相關的所有技術訣竅和材料(包括所有原材料規格、質量和正在進行的測試和數據，發佈測試和數據，以及 穩定性數據)，在每種情況下，由Akcea或其附屬公司擁有或控制，包括由Akcea的第三方提供商維護的任何此類技術訣竅和材料，Akcea有權轉讓，(B)所有其他Akcea製造 和分析技術訣竅[***]生產許可化合物，(C)Akcea擁有或控制的所有許可化合物、藥物物質和藥品的庫存，以及(D)Akcea擁有或控制的阿斯利康合理要求的分析試劑和原材料的合理數量，如果分析試劑和原材料用於Akcea其他項目，則條件是 阿斯利康要求的任何金額必須考慮到Akcea對其他項目的持續需求。儘管本協議中有任何相反的規定，Akcea只需根據第5.2.2節進行一次製造技術轉讓(即，在第5.2.1節規定的初始製造技術轉讓之外，僅需進行一次額外的製造技術轉讓)， 製造技術轉讓必須轉讓給阿斯利康、其關聯公司或Akcea根據第7.2.1節(如果適用)批准的單一受讓人。

5.3製造改進。

5.3.1 Akcea改進。

(A)披露。在此期間，Akcea應及時向阿斯利康披露(I)許可化合物和許可產品的製造工藝的所有修改、增強和改進，以及(Ii)[***]，在每種情況下((I)和(Ii))構思、發現、發明或創造或獲得(無論是通過許可、選擇權、收購或其他方式)或由Akcea或其任何附屬公司或其代表控制的其他 [***]製造許可產品((I)和(Ii)以及涵蓋上述內容的專利權，“Akcea 製造改進”)。應阿斯利康的要求，Akcea應向阿斯利康提供合理的協助，使阿斯利康(或其關聯公司或CMO，視情況適用)能夠對許可化合物和許可產品實施此類修改、增強和改進，阿斯利康應償還Akcea的[***]Akcea因此類援助而招致的費用。

23
(B)第三方協議。在任何Akcea製造改進是由Akcea或其任何關聯公司獲得許可或獲得的範圍內(任何此類協議，“Akcea製造改進許可”)，(I)Akcea應向阿斯利康提供該Akcea製造改進許可的副本(該副本可根據需要進行編輯以履行其對交易對手的保密義務，前提是此類編輯不會破壞阿斯利康遵守此類Akcea製造改進許可的能力 或理解[***]適用於阿斯利康)，而根據第8.1條向阿斯利康發放的該等Akcea製造改進項下的任何許可證應受該Akcea製造改進的條款和條件的約束，(Ii)阿斯利康應(A)在Akcea合理要求的充分時間內向Akcea提供必要的報告信息，以使Akcea能夠履行該Akcea製造項下的義務 改進許可和Akcea的義務[***]依據第(B)、(B)條[***]以及(C)如果採取(或不採取)任何行動會導致Akcea違反任何此類Akcea製造改進許可證，則不得並應促使其附屬公司和分被許可人不採取或不採取任何行動，前提是已向阿斯利康披露了任何適用的義務，以及[***]。未經阿斯利康事先書面同意，Akcea及其附屬公司不得修改、修改、終止或放棄任何Akcea製造改進許可證下的任何權利，其方式將對阿斯利康在本條款5.3.1項下的權利或義務產生不利影響。在未經阿斯利康事先書面同意的情況下，Akcea及其關聯公司均不會做出任何可能導致或導致終止Akcea製造改進許可證的任何行為或遺漏，而終止將對阿斯利康在本條款5.3.1項下的權利或義務產生不利影響的任何行為或遺漏不會發生。

(C)終止權。阿斯利康可隨時通過向Akcea提供書面通知來終止其根據Akcea製造改進的全部或任何部分的許可，在Akcea收到該通知後，適用的專有技術或專利權將被排除在許可技術和根據第8.1節授予阿斯利康的許可之外。

5.3.2阿斯利康的改進。

(A)授予Akcea。根據第8.1節、第5.3.2(B)節和第5.3.2(C)節的規定，阿斯利康(AstraZeneca)特此向Akcea授予所有修改下的非獨家、免版税、永久、不可撤銷、不可轉讓、不可再許可(以下但書除外)的許可，在本協議期限內，根據本協議第5.2節和第5.3.1節轉讓給阿斯利康的許可化合物和許可產品的製造工藝的增強和改進，以及任何要求任何此類修改、增強或改進的專利權 ，只要該等修改、增強、改進或專利權適用，由阿斯利康(統稱為，“阿斯利康製造改進”)用於所有制造目的，但違反第9.2節中的排他性義務或Akcea根據本協議向阿斯利康授予的排他性許可除外；但是，Akcea不得為任何關聯公司或第三方的利益而實踐或使用任何阿斯利康製造改進，也不得授予任何關聯公司或第三方在任何AstraZeneca製造改進項下的從屬許可，除非Akcea有權授予阿斯利康關於(I)Akcea或其附屬公司的製造過程或其任何部分的所有修改、增強和改進的(子)許可(有權通過多層再許可 [***]在許可產品的製造中[***]和(Ii) 阿斯利康製造改進，在每種情況下，((I)和(Ii))由該附屬公司或第三方(視情況而定)構思、發現、發明或創建或獲得(無論是通過許可證、選擇權、收購或其他方式)或以其他方式控制的改進。在任期內，阿斯利康將及時向Akcea披露阿斯利康製造方面的所有改進。

24
(B)第三方協議。如果阿斯利康或其任何附屬公司獲得了阿斯利康製造改進的許可或收購(任何此類協議，即阿斯利康製造改進許可證)，(I)阿斯利康應向Akcea提供該阿斯利康製造改進許可證的副本(該副本可根據需要進行編輯，以履行其對交易對手的保密義務，前提是此類編輯不會破壞Akcea遵守該阿斯利康製造改進許可證或瞭解該改進的能力[***])，並且根據第5.3.2(A)節向Akcea發放的任何該等阿斯利康製造改進許可應受該阿斯利康製造改進許可的條款和條件的約束，(Ii)Akcea應(A)在阿斯利康合理要求的充分時間內向阿斯利康提供必要的報告信息，以使阿斯利康能夠履行該等阿斯利康製造改進許可項下的義務和阿斯利康的義務[***]依據第(B)、(B)條[***]和(C)如果採取(或不採取)任何行動會導致阿斯利康違反任何此類阿斯利康製造改進許可證，則不採取或不採取任何行動，並應促使其附屬公司和(子)被許可人不採取或不採取任何行動，前提是已向Akcea披露了任何適用的義務[***]。未經Akcea事先書面同意，阿斯利康及其附屬公司不得 修改、修改、終止或放棄任何AstraZeneca製造改進許可下的任何權利，其方式將對Akcea在本條款5.3.2項下的權利或義務產生不利影響。未經Akcea事先書面同意，阿斯利康及其關聯公司均不會做出任何可能導致或導致終止任何AstraZeneca製造改進許可的行為或遺漏，而終止將對Akcea在本條款5.3.2項下的權利或義務產生不利影響。

(C)終止權。Akcea可以通過向阿斯利康提供書面通知來隨時終止其根據阿斯利康製造改進的全部或任何部分的許可，並且在阿斯利康收到該通知後，適用的專有技術或專利權將被排除在阿斯利康製造改進和根據第5.3.2(A)節授予Akcea的許可證之外。如果Akcea違反了第5.3.2(A)節規定的義務或第5.3.2(B)節規定的義務，阿斯利康有權在書面通知Akcea後終止Akcea在第5.3.2(A)節下的權利，並且不在[***]在阿斯利康就此類違規行為發出書面通知後。

5.4資本支出。除非和直到選擇退出日期發生，如果阿斯利康[***]， 阿斯利康將[***]. If, [***]。為清楚起見，上述共享不應包括[***].

25
第六條
治理

6.1聯合指導委員會。

6.1.1成立聯合督導委員會。在[***]在截止日期前，雙方應成立一個聯合指導委員會(“聯合指導委員會”或“聯合指導委員會”)，以監督和協調與本協議項下美國許可產品有關的開發、製造、商業化和其他開發活動，並在雙方之間共享有關本協議項下區域許可產品的開發、製造、商業化和其他開發活動的信息。聯委會將由締約方商定的適當數量的代表組成，每個締約方指定同等數量的代表。各締約方將在截止日期 之後立即提名聯委會的首批成員。這些代表應是資歷和經驗合適的個人，並有足夠的權力就司法人員敍用委員會職責範圍內的事項作出決定。JSC應按照本第6條的規定運作，無權更改、修改或放棄本協定的條款和條件。一方可在書面通知其他締約方後，隨時更換其在聯委會任職的一名或多名代表，條件是該替換符合本第6.1.1節規定的要求。

6.1.2 JSC的職責。聯委會應履行以下職能：

(A)監督第6.1.1節所述各方之間的總體戰略關係；

(B)審查和討論任何潛在的阿斯利康第三方產品特定許可，如第11.8.2(B)節所述；

(C)審查和討論JDC、JCMC或任何其他小組委員會提交的任何結果、信息、分析、報告和建議，包括髮展計劃和預算(包括任何額外的發展建議)、美國商業化計劃和預算(為清楚起見，包括美國商業化臨時計劃和預算)和美國醫療事務計劃和預算(為清楚起見，包括美國醫療事務臨時計劃和預算)的任何草稿或更新或 更改，並按照第二條和第三條的規定對此作出決定或給予批准；

(D)審查、討論和批准其定義(B)款所述的任何允許的超支；

(E)審查、討論和解決任何小組委員會向司法人員敍用委員會提出的任何問題；以及

(F)履行本協定特別指定給司法人員敍用委員會的其他職能，或雙方以書面形式同意提及司法人員敍用委員會的其他職能。

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6.1.3聯委會會議記錄。

(A)除非締約方另有約定，聯委會將在聯委會成員商定的日期、時間和地點，在每個日曆季度至少舉行一次面對面、視頻會議或電視電話會議。各締約方將自行承擔與出席或參加聯委會會議有關的費用。除 安排的會議外，應任何締約方的合理要求，聯委會可就以下事項舉行會議(包括視頻會議或電話會議[***]事先發出書面臨時通知，以解決與許可產品的開發、製造、商業化或其他開發有關的任何緊急事項。每一締約方應確保其出席此類會議的代表是該締約方的官員或僱員，他們在適用締約方內具有足夠的資歷，可以在聯委會的職權範圍內作出決定。

(B)聯盟管理人員或其指定人員將向聯委會成員提供書面會議記錄草稿，供核準[***]在每次這樣的會議之後。聯委會將在以下時間內批准會議紀要(每個締約方在聯委會的代表集體擁有一票)[***]在收到這樣的會議記錄之後。一方通過JSC向另一方披露的有關許可產品的結果、報告、分析和其他信息構成雙方的保密信息，只能根據本協議授予的權利和其他條款和條件使用。聯委會的任何報告均可採用第6.1.3(B)節所設想的締約方會議的形式並記錄在會議紀要中，包括與會議結果有關並在此類會議上提交的任何幻燈片的副本。

6.2小組委員會。聯委會和聯委會將分別根據第6.3節和第6.4節設立為聯委會的小組委員會，聯委會可設立為促進本協定項下活動所必需或適宜的其他小組委員會或工作組(各為“小組委員會”)。司法人員敍用委員會將把其認為適當的具體界定的職責轉授給任何此類小組委員會。每個小組委員會及其活動將接受聯委會的監督，並向聯委會報告。任何小組委員會的權限不得超過本第6條為聯委會、聯委會或聯委會規定的權限。締約方代表之間在小組委員會上的任何分歧將根據第6.6節提交聯委會解決。

6.3聯合發展委員會。

6.3.1成立聯合開發委員會。在[***]截止日期，雙方應成立一個聯合開發委員會(“聯合開發委員會”或“聯合開發委員會”)，以監督和協調截至執行日期正在進行的臨牀試驗和本協議項下在美國的許可產品的開發，並在雙方之間共享關於本協議項下第 行區域內許可產品開發的信息。聯合專家委員會將由各方商定的適當數目的代表組成，每一方指定同等數目的代表。締約方將在截止日期後立即提名聯合專家委員會的首批成員。這些代表應是資歷和經驗適合的個人，並有足夠的權力就聯合發展委員會職責範圍內的事項作出決定。JDC應按照本第6條的規定運作，無權更改、修改或放棄本協定的條款和條件。一方可在書面通知其他各方後，隨時更換其一名或多名在聯合技術中心任職的代表，條件是該更換符合本節第6.3.1節規定的要求。

27
6.3.2 JDC的職責。JDC應履行以下職能：

(A)審查、討論和監督締約方根據《發展計劃和預算》開展的活動和進展情況，包括根據《發展計劃和預算》進行的所有臨牀試驗；

(B)審查和討論因開展《發展計劃和預算》活動而產生的任何關鍵問題，包括管理、技術或科學問題，並就如何解決這些問題提供指導；

(C)審查、討論和，但不包括[***]修訂(如果和酌情)並向聯委會建議是否批准對《發展計劃和預算》的任何擬議修改，包括任何額外的發展建議和對《管制戰略》的修改；

(D)審查、討論並就是否批准發展計劃和預算的定義(B)款所述的任何允許的超支向聯委會提出建議；

(E)便利交流關於在發展計劃和預算下開展的活動以及這些活動的結果的信息；

(F)審查和討論與許可產品有關的開發活動和監管活動的狀況，以及從美國和ROW地區的監管機構收到的材料通信，包括與許可產品的臨牀試驗和監管批准申請有關的信息；以及

(G)履行本協定中專門指定給聯合技術委員會的其他職能，或雙方書面同意將其稱為聯合技術委員會的其他職能。

6.3.3 JDC會議；會議記錄。

(A)聯合專家委員會將在每個日曆季度至少舉行一次面對面會議、視頻會議或電話會議，除非締約方另有協議，會議日期、時間和地點由聯合專家委員會成員商定。各締約方將自行承擔與出席或參加聯合專家委員會會議有關的費用。除 安排的會議外，如果任何締約方提出合理要求，聯合專家委員會可就以下事項舉行會議(包括視頻會議或電話會議)[***]事先發出臨時書面通知，以解決與許可產品開發有關的任何緊急事項。每一締約方應確保其出席此類會議的代表是在適用締約方內具有足夠資歷的官員或僱員，以便就司法協調委員會職責範圍內的事項作出司法協調委員會的決定。

28
(B)聯盟管理人員或其指定人員將向聯合專家委員會成員提供書面會議記錄草稿，供在以下時間內舉行的每次會議批准[***]在每次這樣的會議之後。JDC將在以下時間內批准會議紀要(每個締約方在JDC中的代表集體擁有一票)[***]在收到這樣的會議記錄之後。一方通過JDC向另一方披露的有關許可產品的結果、報告、分析和其他信息構成雙方的保密信息， 只能根據本協議授予的權利以及其他條款和條件使用。聯合專家委員會的任何報告均可採用本節所設想的締約方會議紀要的形式並記錄在會議紀要中，包括與會議結果有關並在此類會議上提交的任何幻燈片的副本。

6.4聯合商業化和醫學委員會。

6.4.1商業化與醫學聯合委員會的成立。在[***]截止日期後，雙方應成立一個聯合商業化和醫療委員會(“聯合商業化和醫療委員會”或“JCMC”)，以在雙方之間共享信息，並協調有關美國境內許可產品的商業化和醫療事務活動的努力。聯委會將由各方商定的適當數目的代表組成，並由各方指定同等數目的代表。JCMC的初始成員將在截止日期 之後由締約方迅速提名。這些代表應當是資歷和經驗合適，並有足夠權力對軍管會職責範圍內的事項作出決定的個人。JCMC應按照本第6條的規定運作，無權更改、修改或放棄本協定的條款和條件。任何一方在書面通知另一方後，可隨時更換其在JCMC中任職的一名或多名代表，但條件是該替換符合本第6.4.1節中規定的要求。

6.4.2 JCMC的職責。軍管會履行下列職能：

(A)就是否批准《美國商業化計劃和預算》(為清楚起見，包括《美國商業化臨時計劃和預算》)及其任何擬議的變更，審查、討論、修訂(如果適當)並向聯委會提出建議；

(B)就是否批准《美國醫療事務計劃和預算》(為清楚起見，包括《美國臨時醫療事務計劃和預算》)及其任何擬議的修改，審查、討論、修訂(如果適當)並向司法人員敍用委員會提出建議；

(C)審查、討論並就是否批准《美國商業化計劃和預算》和《美國醫療事務計劃和預算》的定義(B)款中所述的任何允許的超支，向聯委會提出建議；

29
(D)審查和監督締約方根據《美國商業化計劃和預算》以及《美國醫療事務計劃和預算》開展的活動和進展情況；

(E)審查因實施《美國商業化計劃和預算》以及《美國醫療事務計劃和預算》中的活動而產生的任何關鍵問題，並就如何解決這些問題向各方提供指導；

(F)促進交流關於根據《美國商業化計劃和預算》和《美國醫療事務計劃和預算》開展的活動以及這些活動的結果的信息；

(G)討論如何利用每個締約方與HCP和患者社區的關係，以便更有效地將美國商業化計劃和預算下的許可產品商業化；

(H)審查和討論ROW商業化計劃；以及

(I)履行本協定中專門指定給聯委會的其他職能，或雙方書面同意指代聯委會的其他職能。

6.4.3聯委會會議記錄。

(A)聯委會將在每個日曆季度至少舉行一次面對面會議、視頻會議或電話會議，除非締約方另有約定，會議日期、時間和地點由聯委會成員商定。各締約方將自行承擔與出席或參加聯委會會議有關的費用。

(B)聯盟管理人員或其指定人員將向聯委會成員提供書面會議記錄草稿，供在[***]在每次這樣的會議之後。JCMC將在以下時間內批准會議紀要(每個締約方在JCMC中的代表集體一票)[***]在收到這樣的會議記錄之後。一方通過JCMC向另一方披露的有關許可產品的結果、報告、分析和其他信息構成雙方的保密信息，只能根據本協議授予的權利和其他條款和條件使用。聯委會的任何報告可採用本第6.4.3(B)節所設想的締約方會議的形式並記錄在會議紀要中，包括與會議結果有關並在此類會議上提交的任何幻燈片的副本。

6.5監管工作組。

6.5.1成立監管工作小組。在[***]在截止日期之前，締約方 應設立一個監管工作組(“監管工作組”或“監管工作組”)，作為聯合專家委員會的一個工作組。工作組將由雙方商定的適當數目的代表組成，並由每一方指定同等數目的代表。RWG的首批成員將由締約方在截止日期後立即提名。這些代表應是資歷和經驗適合的個人，並有足夠的權力就RWG職責範圍內的事項作出決定。RWG應按照RWG同意的政策和程序運作，無權更改、修改或放棄本協議的條款和條件。一方可在書面通知另一方後，隨時更換其在RWG中任職的一名或多名代表，條件是該替換符合本第6.5.1節中規定的要求。

30
6.5.2 RWG的職責。RWG應履行以下職能：

(A)制定監管戰略及其任何更新，供聯合監委會審查、討論、修訂(如適當)，並就是否批准向聯委會提出建議；

(B)進一步界定(以符合第4條的方式)每一締約方的監管作用和責任；

(C)確定各方共享通信草案和監管備案文件和其他數據以及為獲得和維持符合第4條的監管批准所需或合理請求的信息所需的獲取和轉移方法(如安全數據庫)；以及

(D)審查、討論和決定[***]Akcea根據第4條作出的某些監管通信和監管備案。

6.6決策。

6.6.1一般決策過程。每一締約方在聯委會和每個小組委員會的代表將集體對提交該委員會審議的所有事項投一票(“締約方票”)，以協商一致方式作出決定。聯委會和每個小組委員會將以締約方一致表決的方式就其管轄範圍內的事項作出決定，這將反映在委員會會議紀要中。除本協議另有明確規定外，聯委會或任何小組委員會使用的“確定”或“批准”一詞以及本協議中使用的類似措辭均表示根據本第6.6款的批准。為免生疑問，第6.1.2節、第6.3.2節、第6.4.2節或第6.5.2節規定的事項將被審查和討論(與批准相反)，不需要獲得聯委會或任何小組委員會的任何同意，也不受本節規定的表決和決策程序的制約。

6.6.2小組委員會的決定。如果任何小組委員會不能就其各自職權範圍內的任何事項通過善意努力達成一致意見[***]或當事各方決定的較短時間內，當事各方在開始討論任何此類事項後，可通過其聯盟管理人 根據第6.6.3節將該事項提交聯委會解決。

31
6.6.3司法人員敍用委員會的決定。JSC將按照本節第6.6.3節的規定，以真誠的努力迅速解決其有權處理的任何此類事項。如果在使用誠信努力後，司法人員敍用委員會不能解決任何小組委員會提交給它的任何此類事項或在司法人員敍用委員會權限範圍內的任何其他事項，在每種情況下，[***]或締約方決定的較短時間內，在該事項上報或在聯委會會議上進行討論後，締約方可根據第6.6.4節將該事項提交雙方各自的高級官員解決。

6.6.4轉介至高級船員。如果一方根據第6.6.3條作出選擇，以 上報由高級官員解決的問題，而JSC無法就此達成協商一致的決定，則高級官員將在可行的情況下儘快解決如此上報給他們的任何此類問題，但在 範圍內的任何事件[***]在這一問題升級到他們手中之後，高級官員以書面同意的任何最後決定都將是決定性的，並對各方具有約束力。

6.6.5最終決策權。如果高級官員不能就任何這樣的問題達成協議，[***]在該事項提交給他們後(或高級官員可能商定的較長期限)，則：

(A)除第6.6.5(C)節所述和第3.6.2(A)(I)節另有規定外，對於《發展計劃和預算》的更新或更改(不包括合理預期不會影響美國發展活動的ROW開發活動的更新或修訂)，任何更新或更改均須經雙方同意(如無此類協議，則維持現狀，但第2.5節規定的除外)；

(B)對於合理預期不會影響美國開發活動的ROW開發活動的更新或更改，阿斯利康擁有最終決策權(否則，此類事項應經雙方同意)；

(C)就監管策略而言，[***]擁有最終決策權；

(D)關於Akcea作出的任何監管備案或通信，[***]擁有最終決策權，除非此類監管備案或溝通涉及 [***]，在這種情況下[***]在此類事項範圍內擁有最終決策權(前提是此類監管備案或溝通與監管戰略一致)；

(E)關於《美國商業化計劃和預算》或其任何更新或修訂，但須遵守第3.2.1節和第3.2.3(B)節，[***]擁有最終的決策權(前提是[***]不能以下列方式行使其最終決策權[***]進行任何聯合商業化和醫療事務活動 [***]同意)；

(F)關於《美國醫療事務計劃和預算》或其任何更新或修正案，但第3.2.2節另有規定，[***]擁有最終決策權(前提是[***]不能以下列方式行使其最終決策權[***]進行任何聯合商業化和醫療事務活動而沒有[***]同意)；

32
(G)對於第2.4.1(B)(I)節、第2.4.1(B)(Ii)節、第3.4.1(B)(I)節或第11.10.2節規定的費用通知中包含的任何有爭議的金額，任何一方均無權作出最終決定，而應按照第17.1.2節的規定予以解決；以及

(H)就核準任何數額而言，即按活動逐項核準[***]或超過JSC批准的日曆年度適用活動的最新預算成本和費用(如適用)，如有任何《發展計劃和預算》、《美國醫療事務計劃和預算》或《美國商業化計劃和預算》(視情況而定)中所述，此類決定需經雙方同意。
就本協定而言，司法人員敍用委員會根據第6.6.3節作出的決定、高級官員根據第6.6.4節作出的決定，以及一締約方根據第6.6.5節行使其最終決策權，在每一種情況下，都將被視為小組委員會或司法人員敍用委員會(視情況而定)的決定，在該小組委員會或司法人員敍用委員會中，該事項首先須受決定製約。

6.6.6對決策的限制。儘管本協議有任何相反規定，但未經另一方事先書面同意，任何一方(在行使一方的最終決策權時)、聯委會或其任何小組委員會均不得作出可合理預期的決定：(A) 要求一方採取其合理地認為將會(I)違反任何適用法律、任何監管機構的要求、或該第三方與任何第三方訂立的任何協議，或(Ii)要求該第三方侵犯或挪用任何第三方的任何知識產權；或(B)與本協議項下的一方發生衝突、修改、解釋、修改或放棄遵守。

6.7停產。

6.7.1在符合第17.11條的前提下，JSC應繼續存在，直至(A)雙方以書面形式同意解散JSC，(B)Akcea書面通知它希望解散JSC，以及(C)美國版税期限結束。

6.7.2JDC應繼續存在，直至(A)JSC解散，(B)完成發展計劃和預算項下的活動，以及(C)雙方書面同意解散JDC。

6.7.3 JCMC應繼續存在，直至(A)JSC解散，(B)雙方停止許可產品在美國的所有合作商業化和醫療事務活動之日，(C)選擇退出日期和(D)雙方書面同意解散JCMC之日。

33
6.7.4 RWG應繼續存在，直至(A)JSC解散、(B)JDC解散和(C)各方以書面同意解散RWG中最早的一個。

6.7.5儘管本協議有任何相反規定，一旦JSC、JDC、JCMC或監管工作組根據本協議解散，該委員會或工作組應終止，並且不再享有本協議項下的進一步權利或義務，此後Akcea向該委員會或工作組提供信息或其他材料的任何要求應被視為向阿斯利康提供此類信息或其他材料的要求，阿斯利康有權在未與Akcea協商的情況下單獨決定：本協議項下需由該委員會或工作組審查或批准的所有事項，以及之前由阿斯利康最終決策權管轄的所有事項，以及本協議項下需經該委員會或工作組審查或批准的所有其他事項，將由雙方共同協商決定。

6.8名聯盟經理。每一締約方將指定一名代表作為其聯盟經理 (每個代表均為“聯盟經理”)，以推進本協定項下的活動。聯盟經理的角色是充當各方之間的單點聯繫人，以確保 成功協作。聯盟經理應列席JSC、JDC和JCMC的所有會議(每個聯盟經理可以出席他或她希望參加的任何其他委員會或工作組會議)，並支持委員會或工作組履行其職責。聯盟經理不得擔任任何委員會或工作組的成員，但應是委員會或工作組會議的無投票權參與者。聯盟經理可將任何事項提請任何委員會或工作組注意，前提是該聯盟經理合理地認為該事項值得注意。每位聯盟經理將負責執行附表6.8中所列的活動。任何一方在書面通知另一方後，可隨時更換其聯盟經理。

6.9年度審查。在不限制本條第6條其他規定的情況下，每一締約方的高級領導人在任期內至少每年舉行一次會議，在雙方商定的時間和地點舉行會議，其中可以包括通過視頻會議或電話會議，討論本協議項下許可產品的開發、製造、商業化和其他利用的進展情況，以及由此產生的或與雙方關係有關的任何問題。

第七條
與本計劃有關的一般規定

7.1合規性。每一締約方及其附屬公司將根據本協議執行其活動(並將盡商業上合理的努力要求任何適用的第三方執行任何此類活動)，遵守所有適用的法律和法規，包括良好實驗室規範(CGLP)、良好臨牀實踐(Cgr)和良好製造規範(CGMP)，在每種情況下，根據開展此類活動或受到其他影響的國家、州和地方政府的法律和法規適用。

34
7.2分包權。

7.2.1阿斯利康分包商。根據本協議的條款和條件，包括第7.2.3節，阿斯利康將有權自行決定聘請附屬公司或第三方分包商履行本協議項下的任何義務；前提是 [***].

7.2.2 Akcea分包商。根據本協議的條款和條件，包括第7.2.3節，Akcea將有權自行決定聘請附屬公司或第三方分包商履行其在開發計劃和預算、製造過渡計劃、美國商業化計劃和預算以及美國醫療事務計劃和預算項下的義務；[***](現有的第三方分包商)；而且，[***], in which case [***]根據發展計劃和預算、製造業轉型計劃、美國商業化計劃和預算或美國醫療事務計劃和預算[***].

7.2.3分包合同要求。任何關聯方或第三方分包商受僱履行本協議中規定的一方義務，應滿足該方執行與轉包活動在範圍和複雜性上相似的工作的通常要求的資格；前提是本協議項下聘用關聯方或第三方分包商的任何一方仍將對此類活動以及該關聯方或第三方遵守本協議的所有適用條款和條件承擔主要責任和義務。儘管本協議有任何相反規定，雙方只有在以下情況下方可聘用第三方分包商執行其在本協議項下的活動：(A)本協議項下另一方的權利不會因此類分包而減少或受到不利影響；(B)分包商承擔與雙方根據本協議第13條承擔的基本相同的保密和不使用保密信息的義務；以及(C) 分包商同意在本協議項下的工作過程中開發的任何知識產權，除改善該分包商的背景知識產權外，應將該知識產權轉讓給該分包方，或按照本協議條款和條件的要求向該分包方授予獨家和永久許可，以允許將該知識產權許可給另一方。

7.3物資調撥。為促進本協議項下的活動，任何一方可向另一方提供某些材料，供另一方使用，以根據雙方商定和執行的《材料轉讓協議》開展本協議項下的活動。 除非雙方另有約定，否則接收方將根據本協議和《材料轉讓協議》的條款和條件，僅為行使其權利和履行本協議項下的義務而使用所有此類材料。除非本協議或《材料轉讓協議》明確規定或經供應方書面同意，否則接受方不得將此類材料轉讓給任何第三方。除非《發展計劃與預算》或《物資轉讓協議》中有明確規定，否則接受方在任何情況下不得出於任何目的在人體身上或人體內使用或授權使用所提供的材料。接收方承認所提供的材料是試驗性的，可能具有未知的特性，因此同意在使用、搬運、儲存、運輸、處置和容納此類材料時採取謹慎和合理的謹慎態度。任何此類材料均按原樣提供給另一方，不提供任何明示或暗示的擔保，且提供方明確不對適銷性、是否適合特定用途或不侵犯任何第三方的任何知識產權作出任何擔保。為清楚起見，本節7.3不適用於任何經許可的化合物、分析試劑、原材料的供應, 依照第五條規定供應或者轉讓的毒品、藥品。

35
第八條
許可證授予

8.1向阿斯利康授予許可證。

8.1.1根據本協議的條款和條件並於截止日期生效，Akcea特此向阿斯利康授予獨家許可(即使對Akcea及其附屬公司也是如此)、收取特許權使用費、不可轉讓(除非符合第17.3條)、可在許可技術項下再許可(通過多個層級，但受8.3條約束)，以在區域內的現場開發許可化合物和許可產品；前提是(A)[***]及(B)為清楚起見，本節8.1項下授予的許可不包括在PTC地區開採許可化合物和許可產品的權利，除非和直到下列時間中較早的日期為止：(I)Akcea有權根據PTC協議第7.1和7.2條向PTC地區的阿斯利康授予上述獨家許可；(Ii)Akcea及其附屬公司不再受第7.1和7.2條的約束PTC協議的日期(此 日期，PTC地區許可日期“)(前提是，在根據本協議納入阿斯利康在該國的權利之前，PTC地區的任何國家/地區根據適用法律需要任何反壟斷批准，則雙方將根據第10.2條(對該國家進行必要的修改)真誠合作，以迅速獲得此類批准，而PTC地區許可日期應為收到所有此類批准的日期)。如果Akcea或其任何附屬公司[***], then Akcea will (1) [***], (2) [***], and (3) [***].

8.1.2根據本協議的條款和條件並於截止日期生效，Akcea特此向阿斯利康授予非排他性、收取特許權使用費、不可轉讓(除非符合第17.3條)、可再許可(通過多個層級，但受第8.3條約束)的許可，以在許可的 技術下製造和開發許可化合物和許可產品[***]僅為開發和商業化許可化合物和許可產品的目的[***].

8.2向Akcea發放許可證。

8.2.1根據本協議的條款和條件並於截止日期生效，阿斯利康特此授予Akcea，Akcea 接受非排他性、免版税、不可轉讓(除非符合第17.3條)、可再許可(通過多個層級、但僅限於Akcea的聯屬公司及其根據第7.2.2節允許的分包商) (根據許可技術和阿斯利康知識產權獲得的分包許可)(A)根據開發計劃和預算(在第2條允許的範圍內)和(B)在許可技術和阿斯利康知識產權項下在領土的現場製造(在第5條允許的範圍內)許可的化合物和許可產品[***]及(Ii)[***].

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8.2.2根據本協議的條款和條件並於截止日期生效，阿斯利康特此授予Akcea，Akcea 接受非排他性、免版税、不可轉讓(除非符合第17.3條)、可再許可(通過多個層級、但僅限於Akcea的附屬公司及其根據第7.2.2節允許的分包商) 根據許可技術和阿斯利康知識產權授予的(子)許可，以便在美國現場為許可化合物和許可產品執行共同商業化和醫療事務活動(在第3條允許的範圍內) 。

8.3阿斯利康的再許可權。根據本協議的條款和條件， 阿斯利康將有權根據上述第8.1條授予的許可授予再許可：

8.3.1根據除Akcea製造IP以外的許可技術，授權給阿斯利康的關聯公司或第三方；前提是，向美國的第三方商業化權利的任何再許可(向CSO或其他供應商或服務提供商的任何再許可除外)必須事先獲得Akcea的書面同意(不得無理扣留、附加條件或延遲)；以及

8.3.2根據Akcea製造知識產權，僅限於(A)[***], (b) [***](每個為“授權CMO”)，該等授權CMO自執行日期起列於本合同所附附表8.3.2，或(C)[***].

8.4從屬許可條件。對於阿斯利康根據第8.1節規定的許可(結算再許可除外)或Akcea根據第8.2節規定的許可授予的每個此類再許可(“再許可”)，再許可方應立即將授予此類再許可一事通知另一方，並應確保此類再許可的條款(A)受制於本協議的適用條款和條件，以及(B)在不限制上述條款和條件的情況下，包含的條款要求從屬許可方(I)承擔與各方根據本協議第(Br)條第(Br)條所承擔的保密和不使用保密信息的義務，(Ii)同意將在本協議的條款和條件下在工作過程中開發的任何知識產權轉讓或許可給再許可方，以允許根據本協議的條款和條件將此類知識產權許可給另一方，以及(Iii)在必要或與本協議要求保存的報告或記錄相關的範圍內，向分許可方提交適用的銷售或其他報告。再許可方將向另一方提供反映任何此類再許可(不包括與再許可方的關聯公司的任何再許可)的任何協議的完整簽署副本，可對其進行合理編輯，以排除再許可方的專有信息、其他競爭敏感信息或其他任何不必要的信息，以迅速(但不遲於 )核實另一方遵守上一句的情況[***])簽署後，該副本應被視為分許可方的保密信息。分許可方承擔全部責任，並將繼續承擔主要責任，使其每個分被許可人/(分)被許可人履行所有義務並遵守本協議的所有適用條款和條件。

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8.5終止對次級許可的影響。如果本協議因任何原因終止，任何從屬受讓人自終止之日起，將自動成為Akcea的直接被許可人，其權利由阿斯利康轉授給從屬受讓人；只要(A) 該從屬被許可人沒有違反其再許可，(B)Akcea不需要承擔本協議中未規定的任何義務或責任(或有或有)，(C)該從屬被許可人以書面形式同意遵守本協議的所有條款和條件，其範圍適用於阿斯利康最初再許可給它的權利，以及(D)該分受讓人同意直接向Akcea AstraZeneca支付本協議項下的款項，但以適用於阿斯利康轉授給其的權利為限。

8.6技術轉讓。截止日期後，Akcea將立即交付Akcea擁有或控制的、根據第8.1節授權給阿斯利康的 專有技術(根據第5.2節轉讓的Akcea製造和分析專有技術除外)的副本，僅供根據根據第8.1節授予的許可使用。為協助轉讓此類專有技術，如果阿斯利康提出合理要求，Akcea將在正常營業時間向阿斯利康提供合理的人員 ，以便根據第8.6條轉讓此類專有技術。根據第11.10節的規定，任何一方因本次轉讓而產生的任何現成費用將被視為其他運營費用，並由雙方分擔。在不限制前述規定的情況下，在截至執行日期正在進行的每項臨牀試驗完成後，Akcea將在合理可行的情況下儘快將有關該臨牀試驗的臨牀和法規數據庫傳輸給阿斯利康。

8.7本協議自然到期的後果。如果本協議根據第16.1條在特定國家/地區到期(即未提前終止)，則根據許可技術授予阿斯利康的許可將在每個國家/地區變為永久、不可撤銷和全額付清。

8.8沒有其他權利和保留的權利。除本 協議另有明確規定外，在任何情況下，任何一方不得因本協議而獲得另一方或其任何關聯公司的任何專有技術、專利權或其他知識產權的任何所有權權益、許可權或其他權利，包括由另一方或其任何關聯公司擁有、控制、開發或獲取的物品，或由另一方根據本協議在任何時間提供給第一方的物品。阿斯利康不會實施除本協議明確許可和允許之外的許可技術，Akcea也不會實施除本協議明確許可和允許之外的阿斯利康IP。未由另一方在本協議項下明確授予另一方的任何權利，由該另一方保留。

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8.9《破產法》第365(N)條。雙方打算在法律允許的最大範圍內利用美國破產法第365(N)條(或任何後續條款)或任何其他國家或司法管轄區類似條款的保護。一方根據或根據本協議向另一方授予的所有權利和許可，但僅限於構成美國破產法第101條或外國破產方所定義的“知識產權”權利許可的範圍內，對於美國破產法第365(N)條或任何外國破產方而言， 在其他方面被視為“知識產權”權利的許可。 各方同意，雙方將保留並可以充分行使其根據美國破產法和任何外國破產法所享有的所有權利和選擇權，包括從另一實體獲得知識產權的權利。如果根據《美國破產法》由任何一方或針對任何一方或其任何外國對手方啟動破產程序，不受該程序影響的一方將進一步有權獲得任何此類知識產權的完整副本或完全訪問，以及所有實施例，如果這些實施例尚未在其手中，將根據書面請求迅速交付給非主體一方：(A)在啟動破產程序時，除非接受此類程序的一方繼續履行其在本協定項下的所有義務，或(B)未按照上述(A)款交付，因為主體方繼續履行, 當主體方或其代表拒絕本協議時。除非當事人拒絕本協議，否則當事人應履行本協議或向非當事人提供知識產權(包括此類知識產權的所有實施)，並且不得干涉非當事人對此類知識產權的權利，包括從另一實體獲得知識產權的權利。根據美國破產法第365(N)條，阿斯利康根據本協議支付的預付費用、里程碑付款和特許權使用費將被視為“特許權使用費”。

8.10許可條件；限制。根據第8.1節授予的許可和第8.3節下的再許可權利受以下各項約束和限制：(A)先前協議，(B)現有許可內協議(在(A)和(B)兩種情況下，此類協議在執行日期向阿斯利康披露的範圍和形式，或此類協議可能在本協議允許的情況下進行修改)，(C)取決於Akcea遵守第11.8.4條，任何未來的許可內協議(在本條款(C)的情況下， 根據第14.4.8節的條款向阿斯利康披露此類協議(及其任何修訂)的範圍和形式，以及此類協議可在本協議允許的情況下進行修訂)和(D)授予許可許可或履行許可許可下的義務。

第九條
ROFN和排他性條款

9.1 ROFN for [***]。在專營期內，如果Akcea或其任何附屬公司發現 或以其他方式獲得[***]並打算[***](自己或通過第三方)(此類開發計劃，“潛在[***]“)，然後Akcea應立即向阿斯利康提供書面通知(每個此類書面通知，即”意向通知“)，該意向通知將包括對這種潛力的詳細描述。[***]。在發出意向通知後，Akcea應立即向阿斯利康提供與該潛力合理相關的其他信息和文件[***]這是阿斯利康在[***]在阿斯利康收到意向通知後。 阿斯利康將擁有[***]從收到意向通知或收到與這種可能性有關的任何信息或文件之日起[***]這是阿斯利康提出的合理要求[***]收到意向通知後，以書面形式通知Akcea阿斯利康有興趣從Akcea獲得有關該項目的獨家開發和商業化權利 [***](每份該等書面通知，一份“利益陳述”)。在收到及時的利益聲明後，Akcea將真誠地與阿斯利康就 進行談判[***](或雙方共同同意的較長期限，即“談判期”)本協議的財務和其他實質性條款和條件，雙方將對其進行修改，以考慮包括潛在的[***]作為本協議的一部分(“第一次談判權”)。除上述規定外，在適用的 談判期間，[***]。如果阿斯利康沒有在[***]如果在談判期內，或者如果阿斯利康確實提供了一份利益聲明，但雙方沒有在談判期內就此類交易的條款達成協議，則該第一談判權就該潛在的可能性而言[***]將到期，Akcea將有權推進這種潛力的開發[***]，在符合第9條剩餘部分的情況下；[***]。雙方就潛在風險達成的任何協議[***]應在對本協議的修正案或針對此類潛在的條款和條件的單獨書面協議中進行紀念並受其管轄[***].

39
9.2排他性公約。除履行本協議項下的義務或行使本協議項下的權利外，以及除第9.3節和第9.4節另有規定外，從截止日期開始至(A)項中較早者終止的期間[***]，及(B)[***](“排他期”)，任何一方或其任何關聯公司都不會單獨或與任何第三方或為任何第三方、為任何第三方或與任何第三方(包括向任何第三方授予任何許可證或其他權利)就競爭寡頭的開發或商業化進行工作。儘管本協議中有任何相反規定，但僅就本第9.2節和第9.4節而言，“開發”將被視為排除所有臨牀前研究和臨牀前開發活動，因此臨牀前研究和臨牀前開發活動不會違反本第9.2節。

9.3 Akcea的排他性公約的限制和例外。Akcea或其附屬公司的以下做法不違反第9.2節：

9.3.1 Akcea或其關聯公司授予的許可證，或Akcea或其關聯公司履行先前協議下的任何義務；

9.3.2准予許可許可或履行許可許可下的義務；

9.3.3以下第9.4節允許的任何活動；

9.3.4任何Inotersen產品的開發；以及

9.3.5      [***].

9.4競爭性寡頭交易。

9.4.1雙方承認，在執行日期後，一方或其關聯公司可以收購第三方(包括通過合併、重組、合併或企業合併)。在執行日期之後且在排他期結束之前的此類交易中，如果該第三方正在開發或商業化競爭性低聚物，則即使本協議中有任何相反規定，[***]在此類收購之後(或如果在此類收購時有正在進行的臨牀試驗，如果晚些時候，[***]在 完成此類臨牀試驗後)，該方(或其附屬公司)和該第三方必須：(A)[***], (b) [***], (c) [***], or (d) [***]。如果該收購方(或其關聯公司)和該第三方不採取上述(A)至(D)款(視情況而定)中規定的步驟之一或不遵守緊隨其後的判決，則此類競爭性寡頭的開發或商業化將違反第9.2節。 在收購結束至收購方(或其關聯公司)完成上述(A)至(D)款規定的步驟之日之間的一段時間內，收購方應建立合理的 程序，包括在負責此類競爭性寡頭的團隊和負責許可產品的團隊(負責整體產品組合管理的收購方高級管理人員除外)之間建立防火牆。防止根據本協議授予許可的另一方的任何保密信息或任何專利權或專有技術被收購方或其關聯公司用於此類競爭性寡頭的開發或商業化。

40
9.4.2雙方承認，在執行日期後，一方可以進行控制權變更(包括通過合併、重組、合併或企業合併)。如果在執行日期之後且在排他期結束之前發生控制權變更，且在控制權變更時，收購方或其先前存在的關聯方(一方關聯方除外)正在開發或商業化競爭性寡聚，且如果由一方或其關聯方進行，則此類競爭性寡聚的繼續開發或商業化將不違反第9.2節，前提是收購方建立合理的程序。包括負責此類競爭性寡頭的團隊和負責許可產品的團隊(負責整體產品組合管理的收購方高級管理層成員除外)之間的防火牆，以防止收購方或其附屬公司使用另一方的任何機密信息或根據本協議授予的任何專利權利或專有技術，用於開發此類競爭性寡頭或將其商業化。

第十條
結案

10.1收盤。根據第16.1條最後一句的規定，本協議預期的交易的結束(“結束”)應被視為在所有必要的授權、同意、命令或批准、或根據高鐵法案提交的聲明或提交的文件、或等待期屆滿之日(“高鐵審批”) 已收到、授權、允許或到期之日(“結束日期”)結束。阿斯利康應立即向Akcea提供關於該截止日期的書面通知。除雙方根據第2.3條(截止日期前的開發活動)、第13條(保密)、第14條(陳述和擔保)、第17.1條(爭議解決)、第17.2條(適用法律、管轄權、公平救濟、損失、補救)、第17.11條(控制權變更)和第10條(結束日)項下的權利和義務外，本協議在結束日之前不會生效。截止日期發生時，本協定的所有其他規定將自動生效，無需雙方採取進一步行動。

41
10.2反壟斷備案。

10.2.1 Akcea和AstraZeneca應儘快(但不遲於執行日期後10個工作日)，在任何相關法定截止日期到期前，編制並向美國聯邦貿易委員會和美國司法部反壟斷司提交本協議所述交易所需的某些合併和收購(該術語在《高鐵法案》中定義)的通知和報告表，以及根據《高鐵法案》(以下簡稱《反壟斷備案文件》)要求提供的所有必要的文件附件以及與此相關的任何補充信息。儘管有上述規定，如果雙方有理由相信，延遲提交任何反壟斷文件將導致根據《高鐵法案》更迅速地完成本協議和本協議預期的交易所需的任何許可，則雙方經雙方同意，可推遲提交任何反壟斷備案文件。Akcea和AstraZeneca均應在反壟斷審批過程中進行合作，包括向對方律師提供對方可能要求的必要信息和合理協助，以準備根據《高鐵法案》所需的任何申請或提交，並迅速向反壟斷機構提供他們合理要求的與此類申請相關的任何信息。每一方應負責與任何反壟斷申請或與其根據本第10.2節承擔的義務相關的費用、成本和開支。

10.2.2 Akcea和AstraZeneca應盡其商業上合理的努力，迅速獲得高鐵許可，並應相互通報與任何反壟斷機構的任何通信以及任何詢問或要求提供更多信息的狀態，並應迅速遵守任何此類詢問或要求。本節中使用的商業上合理的努力不包括提議、談判、承諾或實施(A)一方或其附屬公司的任何資產、財產或業務的出售、剝離、處置、許可或再許可，(B)對此類資產、財產或業務的行為限制、行為限制或承諾，或對此類資產、財產或業務的限制或承諾，或一方在本協議項下的任何權利或義務或(C) 通過訴訟為任何第三方在法庭上提出的會限制、阻止或推遲截止日期的索賠進行辯護。

10.2.3在第10.2.2節的規限下，雙方應指示各自的律師相互合作，並在商業上 作出合理努力，以促進和加快識別和解決根據《高鐵法案》產生的任何問題，在可行的最早日期。此類商業上合理的努力和合作包括律師承諾：(A) 相互通報審查反壟斷機構人員的通信、詢問和請求，包括通過向另一方提供其副本(出於特權或保密考慮，須進行合理編輯)，以及(B)就與此類反壟斷機構人員的適當聯繫和迴應以及任何此類聯繫或陳述的內容相互協商。Akcea和AstraZeneca應在實際可行的範圍內，在參加任何實質性會議或與任何反壟斷機構就任何此類備案、申請、調查或其他調查進行討論之前，與另一方進行磋商，並在相關反壟斷機構允許的範圍內，讓另一方有機會出席和參加此類會議或討論(應阿斯利康或Akcea的要求，應僅限於外部 反壟斷律師)。Akcea和AstraZeneca應給予另一方事先審查任何陳述內容的機會，並應真誠地考慮另一方關於任何陳述的內容的合理意見, 提交給任何反壟斷機構的白皮書或其他書面材料。未經另一方事先書面同意，任何一方均不得撤回其根據《高鐵法案》提交的申請或同意推遲截止日期。雙方在本協議項下的權利和義務僅在與本協議和本協議項下預期的交易有關的情況下適用。

42
10.3在簽署和結束之間的契約。自簽署之日起至本協議根據第16條終止之日為止，除非得到阿斯利康的書面同意，否則：(A)Akcea應在正常業務過程中按照過去的慣例和所有適用法律就其履行本協議項下的義務開展業務，包括其在許可產品的任何臨牀試驗項下截至執行日期正在進行的活動，和(B)Akcea不得(I)許可、轉讓或以其他方式處置任何許可技術；(Ii)放棄、取消或允許失效，或未能維護或保護任何許可技術；或(Iii)簽訂、修改、延長、續訂或修訂任何合同，在第(I)、(Ii)及(Iii)項中的每一種情況下，均會對Akcea或其關聯公司履行其在本協議項下的義務或阿斯利康權利的能力造成重大限制或損害。

第十一條
預付費用；里程碑和特許權使用費；補償；付款

11.1預付費用。

11.1.1美國權利。作為根據本協議授予阿斯利康在美國的權利和許可的部分代價，並根據本協議的條款和條件，阿斯利康將在收到Akcea的發票後30天內向Akcea支付100,000,000美元的一次性預付費用。

11.1.2行權。根據本協議的條款和條件，阿斯利康將在收到Akcea的發票後30天內向Akcea支付一次性預付費用100,000,000美元，阿斯利康將向Akcea支付100,000,000美元的一次性預付款。

11.2發展和監管里程碑付款。為進一步考慮授予阿斯利康的權利和 許可證，並遵守本協議的條款和條件(包括第11.6.2(D)條)，根據第11.4節，阿斯利康將在阿斯利康或其附屬公司或其分被許可人在許可產品期限內截止日期後首次實現表1所列開發或監管里程碑事件時，向Akcea支付下表1中規定的一次性里程碑付款 ：

43
表1
 
不是的。
  
里程碑式事件
里程碑付款
 
1.
  
[***]
$[***]*
 
2.
  
[***]
$[***]*
 
3.
  
[***]
$[***]
 
4.
  
[***]
$[***]
 
5.
  
[***]
$[***]
 
6.
  
[***]
$[***]
 
7.
  
[***]
$[***]

*儘管有上述規定，第一次里程碑付款將是[***]第二次里程碑付款將是[***]；但為了確定第二個里程碑事件是否“實現”[***]。例如，如果[***]然後，阿斯利康將向Akcea提供關於這一里程碑式成就的書面通知[***]阿斯利康將向Akcea支付$[***]在[***]在收到該發票後。

11.3銷售里程碑付款。為進一步考慮授予 阿斯利康的權利和許可，並遵守本協議的條款和條件，阿斯利康將根據第11.4條，在特定日曆年度許可產品的有效期內，當表2所列的銷售里程碑事件由或代表阿斯利康或其附屬公司或其分被許可人首次實現時，阿斯利康將根據第11.4節向Akcea支付下表2中規定的一次性銷售里程碑付款：

 
表2
 
銷售里程碑事件
銷售里程碑付款
 
領土內所有特許產品在一個歷年的淨銷售額超過$[***].
$[***]
 
領土內所有特許產品在一個歷年的淨銷售額超過$[***].
$[***]
 
領土內所有特許產品在一個歷年的淨銷售額超過$[***].
$[***]
 
領土內所有特許產品在一個歷年的淨銷售額超過$[***].
$[***]
 
領土內所有特許產品在一個歷年的淨銷售額超過$[***].
$[***]
 
領土內所有特許產品在一個歷年的淨銷售額超過$[***].
$[***]
 
領土內所有特許產品在一個歷年的淨銷售額超過$[***].
$[***]
 
領土內所有特許產品在一個歷年的淨銷售額超過$[***].
$[***]
 
領土內所有特許產品在一個歷年的淨銷售額超過$[***].
$[***]
 
領土內所有特許產品在一個歷年的淨銷售額超過$[***].
$[***]

44
11.4里程碑付款的限制；例外；通知。

11.4.1上文表1和表2中列出的每個里程碑付款將僅在許可產品首次實現里程碑事件時支付一次，無論實現此類里程碑事件的許可產品的數量或單個許可產品實現此類里程碑事件的次數，以及相同里程碑事件的任何後續或重複實現，無論是由相同的許可產品還是由與同一里程碑事件中使用的第一個許可產品不同的許可產品 。不會導致阿斯利康根據第11.2條或第11.3條(以適用為準)承擔任何額外的付款義務。

11.4.2在確定表1或表2中列出的里程碑事件是否已經實現時，不會考慮因指定患者、同情使用或其他類似計劃而產生的許可產品的銷售。

11.4.3如果同一事件同時發生多個里程碑事件，則所有此類里程碑事件的里程碑付款將同時到期 。如果在同一日曆年度實現了多個銷售里程碑事件，則所有此類里程碑事件的里程碑付款將在該日曆年度到期。

11.4.4每次根據第11條實現里程碑事件時，阿斯利康將向Akcea發送書面通知(表1中列出的里程碑事件#7除外)，在這種情況下[***])(A)關於表1所列的發展和監管里程碑事件，[***]在該里程碑事件實現之日之後，以及(B)關於表2所列的銷售里程碑事件，在 內[***]在發生此類以銷售為基礎的里程碑事件的月份結束後，在每種情況下((A)和(B))，適用的里程碑付款將在[***]阿斯利康收到Akcea的發票後(表1中列出的里程碑事件#7除外)，將在[***]的[***]).

45
11.5美國版税。

11.5.1美國。版税費率。在進一步考慮授予阿斯利康的許可證和其他權利時，根據本協議的條款和條件，包括第3.6.2節和第11.5.2節，按日曆季度為基礎，阿斯利康將向Akcea支付每個日曆季度在美國銷售 許可產品所產生的總淨銷售額的美國版税(見下文表3)(“美國特許權使用費”)(統稱為“美國特許權使用費”)，特定日曆年度的美國特許權使用費税率將確定[***]詳情如下：

 
表3
 
[***]
美國版税税率
 
[***]
[***]%
 
[***]
[***]%
 
[***]
[***]%
 
[***]
[***]%
 
[***]
[***]%
 
[***]
[***]%
 
[***]
[***]%
 
[***]
[***]%
 
[***]
[***]%
 
[***]
[***]%
 
[***]
[***]

為清楚起見，美國特許權使用費費率將確定[***]。按日曆年計算，不遲於[***]在每個歷年開始之前，阿斯利康將[***]。對於因指定患者、體恤使用和其他免費交付許可產品的計劃而產生的許可產品的淨銷售額，不需要支付版税。

11.5.2    [***]。在[***]在每個歷年結束後，阿斯利康應(A)[***], (b) [***]，及(C)[***]。如果[***]對於日曆， 年是[***]。如果[***]對於日曆年是[***]。此外，在[***]在每個歷年結束後，阿斯利康將向Akcea提供一份善意的、不具約束力的估計[***].

11.5.3美國版税報告；支付美國版税。在任何 許可產品在美國首次商業銷售後，除非和直到選擇退出日期(以及發生選擇退出日期的日曆季度)，阿斯利康將向Akcea提交一份詳細的書面報告[***]在日曆年度的每個日曆季度結束後，按授權產品顯示每個授權產品在美國的淨銷售額以及根據本協議就該日曆季度應支付的美國版税。收到此類書面報告後，Akcea將向阿斯利康提交一份發票，説明根據本協議就該日曆季度應支付的美國特許權使用費。此類美國版税將在以下時間到期並支付[***]在阿斯利康收到此類發票後。此外，從許可產品的第一次商業銷售在美國進行的日曆季度開始，以及之後的每個日曆季度，在[***]在每個日曆季度結束後，阿斯利康將向Akcea提供一份初步的、不具約束力的書面報告，估計該日曆季度預計的授權產品的總淨銷售額和應支付給Akcea的美國版税。 此外，在[***]在許可產品在美國首次商業銷售後的每個歷年結束後，阿斯利康應向Akcea提供不具約束力的[***]按日曆季度進行的銷售預測，僅供Akcea 規劃之用。

46
11.6行版税。

11.6.1行版税率。為進一步考慮授予阿斯利康的許可和其他權利，在特許權使用費期限內，根據本協議的條款和條件(包括本第11條)，阿斯利康將按行版税率(見下文表4)(“行版税率”)向Akcea支付銷售每種許可產品產生的總淨銷售額的版税(A)行 地區和(B)[***]((A)和(B)，“行淨銷售額”)，在每個日曆年((A)和(B))(統稱為“行版税”)：

表4
版税
層
  
日曆年中許可產品的行淨銷售額
劃
版税
費率
1.
  
在日曆年中，許可產品的行淨銷售額少於$[***]
[***]%
2.
  
在大於或等於$的日曆年中，許可產品的行淨銷售額部分[***]但不到1美元[***]
[***]%
3.
  
在大於或等於$的日曆年中，許可產品的行淨銷售額部分[***]但不到1美元[***]
[***]%
4.
  
在大於或等於$的日曆年中，許可產品的行淨銷售額部分[***]但不到1美元[***]
[***]%
5.
  
在大於或等於$的日曆年中，許可產品的行淨銷售額部分[***]
[***]%

日曆年的行淨銷售額將計算如下[***]在版税任期內。上文表4中列出的每種行版税率僅適用於在給定日曆年度中行區域內所有許可產品的淨銷售額中屬於指定版税級別的部分。因 指定患者、體恤使用和其他免費交付許可產品的計劃而產生的許可產品的淨銷售額不需要支付任何排版使用費。在計算版税期限時，因指定患者、體恤使用或其他類似計劃而產生的許可產品的銷售不會被視為首次商業銷售。在該國家/地區該許可產品的版税期限內，將按許可產品和國家/地區支付行版税率，直至 該許可產品在該國家/地區的版税期限屆滿。[***]。阿斯利康將按照第11.7條向Akcea提供報告和付款。

47
儘管本協議中有任何相反的規定，本第11.6節、第11.7節、第11.8節和第 11.9節中對區域的所有引用[***].

11.6.2選擇退出方案1版税和行版税率扣除。

(A)有效債權和排他性失效。如果在國家/地區和許可產品的基礎上，(I)Akcea專利權或聯合專利權的最後有效權利主張，包括[***]在該國家/地區的該許可產品已過期，(Ii)橙皮書中列出的涵蓋該國家/地區的該許可產品的Akcea專利權或聯合專利權的最後一項有效權利要求已過期或正在該國家/地區銷售仿製藥，以及(Iii)在該國家/地區關於該許可產品的監管排他期已到期或正在該國家/地區銷售的仿製產品，則根據適用的選擇退出方案一版税率或行版税率，用於計算選擇退出方案1的版税或行版税(視情況而定)應減少到[***]雙方商定的選擇退出方案一版税率的百分比或表4中列出的行版税率(視情況而定)。

(B)選擇退出情景一特許權使用費和一般侵入後的排版使用費。如果在逐個國家/地區和逐個許可產品的基礎上，在版税期限內的任何時間，特定國家/地區發生針對許可產品的一般性入侵(如果Akcea行使了退出權利，則包括在美國)，則用於計算該國家/地區此類許可產品的選擇退出方案一的版税費率或 適用的行版税率應降至[***]雙方同意的選擇退出方案1版税率的百分比 或表4中列出的行版税率(視適用情況而定)。

(C)強制許可。如果政府當局要求阿斯利康或其任何附屬公司或其再被許可人向第三方(每個，“強制被許可人”)授予強制許可，允許該第三方在一個國家/地區製造和銷售許可產品，(I)就本協議而言，該強制被許可人 將不被視為從屬被許可人，並且(Ii)此類授予將得到Akcea根據第8.3條的允許和被視為同意。當阿斯利康或其任何附屬公司或其再被許可人與強制性次級被許可人簽訂再許可時，代替雙方同意的選擇退出情形一的使用費費率或表 4中規定的行版税率(視情況而定)，雙方將討論並相互同意在Akcea和阿斯利康之間分享阿斯利康在該強制許可下收到的對價，[***]；前提是 在此之前不會發生此類共享[***].

48
(D)堆放。在特定日曆季度中，阿斯利康有權從第11.6節應支付給Akcea的行版税和第11.3節應支付給Akcea的銷售里程碑付款中抵扣[***]% of (i) [***]阿斯利康或其任何附屬公司或其分被許可人應向第三方(或根據第5.3.1(B)節向Akcea)索取與任何專利權、專有技術或其他知識產權有關的許可證或其他權利[***]使用許可化合物或許可產品，包括任何阿斯利康第三方產品特定許可， 和(Ii)[***]，則不包括((I)及(Ii))，[***](“第三方付款”)，在每一種情況下((I)和(Ii))，[***]；如果 由於Akcea違反本協議項下的陳述和保證或與額外的Core IP相關的判決而導致的任何第三方付款，阿斯利康有權扣除[***]此類第三方付款的%，不包括Akcea根據第15.2條對阿斯利康進行賠償的金額。儘管如上所述，就本第11.6.2(D)節而言，第三方付款將不包括且 阿斯利康將無權獲得貸方根據第11.8.2(B)節作為其他運營費用分攤的任何金額。

11.7版税報告；版税的支付。在領地或美國的任何國家或地區首次商業銷售任何許可產品後，如果Akcea根據第3.6節行使選擇退出權利，阿斯利康將在以下時間內向Akcea提交書面報告[***]在 日曆年度的每個日曆季度結束後，按許可產品和國家/地區顯示每個許可產品在每個國家/地區的淨銷售額，以及根據本協議與 就該日曆季度應支付的行版税和選擇退出方案1的版税。在收到此類書面報告後，Akcea將向阿斯利康提交一份發票，説明本協議規定的此類 日曆季度的行版税和選擇退出方案一的版税。此類行版税和選擇退出方案一版税將在以下時間內到期並支付[***]在阿斯利康收到這樣的發票後。此外，從首次商業銷售許可產品的日曆季度開始，如果Akcea根據第3.6節行使選擇退出權，則在地區或美國進行，此後的每個日曆季度，在[***]在每個日曆季度結束後，阿斯利康將向Akcea提供一份初步的、不具約束力的書面報告，估計該日曆季度預計的許可產品的總淨銷售額、行版使用費和選擇退出方案1的版税。 此外，在版税期限內，[***]在每個日曆年末，阿斯利康應向Akcea提供一份不具約束力的[***]按日曆季度進行的銷售預測，僅用於Akcea的規劃目的。

11.8第三方許可。

11.8.1第三方IP通知。如果一方確定了該方或其任何附屬公司或分被許可人認為的任何第三方知識產權[***]為在領土內開發經許可的化合物或經許可的產品，該締約方應立即向另一方發出書面通知，以確定該第三方的知識產權。

11.8.2產品IP。阿斯利康、其聯屬公司及其分被許可人有權獲得許可證，以便在符合下列條件的任何第三方知識產權下開發許可化合物和許可產品[***]使用許可產品或許可化合物，但不包括任何額外的核心IP(每個此類許可，即“阿斯利康第三方產品特定許可”)。

49
(A)在第11.6.2(D)節和第11.8.2(B)節的約束下，如果阿斯利康選擇獲得阿斯利康第三方產品特定許可證，阿斯利康或其適用的附屬公司或次級受讓人應支付根據該等阿斯利康第三方產品特定許可證到期的所有金額。

(B)除非Akcea已根據第3.6節行使選擇退出權，否則阿斯利康將在與美國簽訂任何阿斯利康第三方產品特定許可之前，向JSC發出任何阿斯利康第三方產品特定許可的通知，授予其確定的任何知識產權的權利。[***]在美國使用許可產品或許可化合物，該通知將包括(I)與在美國的潛在協議直接相關的任何付款義務和(Ii)該建議的阿斯利康第三方產品特定許可的副本。JSC應對該提案進行審查和討論。阿斯利康將[***]Akcea就此類潛在協議提供的任何評論，但將有權在JSC討論後決定是否獲得此類阿斯利康第三方產品專用許可證 和此類協議的條款。如果阿斯利康選擇獲得此類阿斯利康第三方產品特定許可，則根據此類阿斯利康第三方產品特定許可 可合理分配給在美國開發許可產品的任何財務義務將[***].

11.8.3額外的核心IP。

(A)Akcea及其附屬公司有權獲得任何額外核心知識產權下的許可，並負責獲得該許可。如果Akcea或其附屬公司在任何其他核心IP下獲得了許可證，則[***]或其適用的關聯公司應支付[***]在該許可下，並且該許可將被視為未來許可協議。

(B)如果Akcea或其附屬公司拒絕根據第11.8.3(A)節獲得任何額外核心IP下的許可證[***]如果阿斯利康根據第 11.8.1節收到通知，則阿斯利康有權根據該第三方知識產權獲得許可。在這種情況下，如果阿斯利康選擇獲得任何此類附加核心IP下的許可，則在第11.6.2(D)節的約束下，[***]應支付[***]根據該許可協議(第11.8.3(C)節規定的除外)。

(C)如果阿斯利康選擇獲得任何額外核心IP下的許可證，即[***]在美國開發許可產品或許可化合物，並且Akcea沒有根據第3.6節行使選擇退出權利，則該許可項下可合理分配給在美國開發許可產品的任何財務義務將[***].

11.8.4未來的許可內協議。Akcea應並應促使其附屬公司確保 所有未來許可內協議在所有重要方面均與本協議的條款和條件一致，[***]，除非(A)[***] or (b) [***]。Akcea或其適用的附屬公司應支付[***]根據任何 未來許可內協議。

50
11.9最低付款。在版税期限內，在任何情況下，第11.6.2節下的總版税減免 都不會將選擇退出方案一的版税或在任何給定日曆季度許可產品的淨銷售額上應支付給Akcea的行版税減少到低於[***]根據本協議應分別支付的 選擇退出方案一版税或行版税率的%。儘管如此，[***].

11.10其他業務費用。

11.10.1股份比率。雙方將分攤在選擇退出日期之前為美國開發許可產品所產生的其他運營費用，具體如下：Akcea將承擔[***]%和阿斯利康將承擔[***]已發生的所有其他運營費用的百分比。

11.10.2分攤其他營業費用付款對賬。除非並直至選擇退出日期 發生(對於選擇退出日期所在的日曆季度)，以下規定應不遲於：[***]在每個日曆季度結束後，每一方應向另一方提交一份書面報告，該報告在 中詳細列出了該方在該日曆季度內發生或代表其發生的實際其他運營費用(此類實際支出的報告，即“其他運營費用成本分攤通知”)。如果另一方提出合理要求，每一方應向另一方提供此類其他運營費用的證明文件。對於每個這樣的日曆季度，不遲於[***]在收到各方關於該日曆季度的其他運營費用成本分攤通知後，在該日曆季度內發生的其他運營費用少於其分攤的一方將向另一方支付餘額 以實現第11.10.1節規定的成本分攤比率，前提是其他運營費用成本分攤通知中規定的金額是無可爭辯的。關於其他運營費用成本分攤通知中所列金額的任何爭議將立即提交JSC解決，如果JSC確定任何有爭議的金額應包括在適用的其他運營費用成本分攤通知中，在該日曆季度內產生的費用少於其分配的其他運營費用的一方(考慮到先前根據前一句話為該日曆季度支付的任何餘額付款)將向另一方支付餘額 ，以實現第11.10.1節規定的成本分攤比例。[***]關於JSC的決定。

11.11會計。

11.11.1關於符合條件的費用的一般原則。

(A)與會計處理一致。雙方承認並同意，費用不會反映在符合條件的費用中，除非符合條件的 費用的定義中另有明確規定，否則此類費用將不會反映在符合條件的費用中，除非該締約方在其根據其會計準則包括在其財務報表中的損益表中確認此類費用。

51
(B)一般分配原則。

(I)作為《發展計劃和預算》、《美國商業化計劃和預算》以及《美國醫療事務計劃和預算》的一部分，與許可產品無關的所有符合條件的費用的分配方法將根據參與方的會計準則在其產品中一致適用。

(Ii)包括全職就業成本和開支只會透過全職就業成本計入符合資格的開支，而不會分開計算。

(Iii)自付費用將不包括一般和行政費用，包括在開發、商業化和醫療事務活動中執行一般和行政活動的個人，符合條件的費用定義中明確規定的除外。

(Iv)與許可產品相關的現成成本將直接作為符合條件的費用計入費用，不會增加任何加價或管理費用。

11.11.2記錄。每一締約方同意保存並要求其附屬公司，並就阿斯利康採取商業上合理的努力，使其再被許可人至少保存、完整和準確的記錄[***]在根據本協議拖欠相關款項後，應詳細列出符合條件的費用、COG、許可產品的淨銷售額以及本協議項下應支付給另一方的其他金額，以確定本協議項下欠另一方的金額或應付金額。

11.11.3 Audits.

(A)每一締約方還同意，在任期內和一段時期內[***]此後，在不少於[***]事先書面通知，允許並促使其附屬公司 允許由另一方選定的、被審計方合理接受的國家認可的獨立會計師事務所檢查與許可產品有關的此類賬簿和記錄，以便 核實任何里程碑付款的應計項目的準確性、許可產品淨銷售額的計算和報告、根據本協議支付的任何里程碑付款或特許權使用費付款的正確性以及符合條件的費用(及其成本分攤)的計算。在前述期間內的任何期間[***]。此類獨立會計師事務所應遵守與本協議基本相同的適當保密條款。這種審計的執行頻率不會超過[***]在正常營業時間內，在通常保存此類賬簿和記錄的地點進行，否則將以最大限度地減少對被審計方業務運營的任何干擾的方式進行。獨立會計師事務所將只與審計方分享審計結果，而不是基本記錄。審計方收到審計結果後，應立即向被審計方提供審計結果的副本。

(B)審查費用由審計方承擔，但審計結果顯示被審計方少付或多收的費用除外[***]%或 以上，則該檢查的合理費用和開支將由被審計方支付。

52
(C)如果任何審計證實被審計方少付或多收了本協議項下審計方應支付或多收的任何金額，則除非根據第11.11.3(D)條提出異議，否則被審計方應向審計方支付任何該等欠款或退還任何該等多收款項[***]在收到審核結果的副本和書面通知後。如果任何審計證實被審計方多付或少收本協議項下審計方應支付或少收的任何款項，則除非根據第11.11.3(D)條提出爭議，否則被審計方可衝抵所有該等多付或少收款項，以抵銷被審計方根據本協議應支付給審計方的任何未付或未來款項，直到被審計方收到所有該等多付或少收款項的全部貸方為止。但如果根據本協議，被審計方未向審計方支付任何未付或未來的金額，則審計方應在以下時間內向被審計方支付任何該等多付或少收的款項[***]在收到審計結果的副本和書面通知後。根據第11.11.3(C)節或第11.11.3(D)節的規定，任何根據第11.11.3(C)節或第11.11.3(D)節欠付的款項應支付第11.15節規定的利息[***].

(D)審計爭議。如果在本第11.11.3條下的任何審計方面存在爭議，Akcea和阿斯利康應 真誠合作以解決爭議。如果當事各方不能就任何此類爭議達成雙方都能接受的解決方案[***]爭議應提交由雙方註冊會計師共同選擇的註冊會計師事務所或雙方共同同意的其他人(“審計師”)解決。審計師的決定為最終決定，仲裁和初次審計的費用應由雙方按審計師確定的方式承擔。不遲於[***]在作出該決定後，根據該決定，(I)被審計方應支付任何少付或多收的金額(以及第11.15節規定的利息，僅當根據第11.3(C)節的最後一句要求時)或(Ii)審計方應退還任何多付或少收的金額(僅當根據第11.3(C)節的最後一句要求時，才償還第11.15節規定的任何利息)。

11.12付款方式。本協議項下任何一方應支付的所有款項將以 美元電匯至收款人以書面形式指定的美國銀行賬户，且不可貸記(除非第2.4.1(B)(Ii)節、第2.4.1(B)(Iii)節、第2.5.4節、第11.11.3(C)節另有明確規定)、不可撤銷和不可退還，但前述規定不排除任何一方在實際或威脅違反本協議的情況下，將任何此類付款的金額作為與其尋求的任何權利或補救措施相關的損失索賠。

11.13個税種。本第11.13節的規定應與第17.3節的規定一併閲讀。

11.13.1所得税。每一方將單獨負責支付因該方的收入而徵收或全部或部分參照其收入而徵收的任何和所有税款 (適用法律要求阿斯利康或Akcea(視情況而定)支付的預扣税除外)。

53
11.13.2間接税。

(A)所有付款均不包括間接税。如果對任何付款徵收任何間接税，支付方應在收到收款方就該等付款開具的適當形式的間接税發票(如適用)後，按適用的 税率支付該等間接税。

(B)雙方將開具符合間接税要求的本協議項下所有應付款項的發票，無論該款項是否可為結算目的而淨額結算。如果這些間接税在付款後由適用的政府當局或其他財政當局退還，收到退税的一方將在 內將該金額轉移到付款人[***]一張收據。雙方同意進行合理合作，以提供要求退還已繳納間接税的締約方所需的任何信息。

11.13.3預繳税金。如果付款方被要求在任何付款時扣除和扣繳税款，付款方應將此類税款的金額支付給適當的政府當局，由收款方承擔，並及時將淨額匯給收款方。付款方應立即向收款方提供此類税款的繳款證明。如果有必要提供文件以確保免除或減少任何預扣税，雙方應在其有權提供此類文件的範圍內提供此類文件。根據第15.4節規定的程序，如果付款方根據收款方的陳述不適當地減少或取消預扣税，則收款方還將賠償付款方對付款方施加的任何税收、利息或罰款。

11.13.4税務合作。至少[***]在本 協議規定的特定付款到期之日之前，未繳款方應向付款方提供任何和所有合理必要的納税表格，以便付款方根據適用的雙邊所得税條約合法地不扣繳税款或以較低的税率扣繳税款。在付款方及時收到非付款方的此類納税申報單後，付款方將不會根據適用的雙邊所得税條約(如果適用法律適用)扣繳税款或以降低的税率扣繳税款。未繳税方應應要求並在到期日之前向付款方提供任何此類納税表格。每一方將向另一方提供 合理的協助，以便在適用法律允許的情況下，追回根據本協議支付的款項所產生的預扣税，這類追回是為了本應有權獲得這筆錢的一方的利益，如果不是因為根據第11.13條適用預扣税的話。

11.13.5防止為逃税提供便利。

(A)每一方均聲明、保證並承諾其或其附屬公司不會因與本協議或本協議擬進行的交易相關或可歸因於本協議或本協議預期的交易而犯下英國《2017年刑事金融法》第3部分規定的便利逃税罪[br}]。

54
(B)每一方應迅速向另一方報告任何明顯違反第11.13.5(A)條的行為，並應(I)合理詳細地回答另一方有關其及其附屬公司遵守第11.13.5(A)條的任何書面或口頭詢問，(Ii)協助另一方(或該方的任何代理人)在詢價方指定的與該方遵守第11.13.5(A)條的規定有關的任何合理時間與該方的僱員進行面談，以及(Iii)在所有情況下，就與第11.13.5(A)款所指事項有關的任何調查與詢價方和任何政府當局合作，使該另一方能夠遵守其在第11.13.5(A)節中的承諾的合理要求。

11.14貨幣兑換。儘管協議中有任何相反規定，以當地貨幣記錄的銷售額 將使用阿斯利康、其關聯公司或其附屬公司的匯率(視情況適用)進行兑換。“匯率”是指阿斯利康為編制其可不時調整的合併財務報表而在任何日期使用的符合國際財務報告準則的匯率，該匯率是截至執行日期，在該日期的前一個月25日上午8點(格林威治標準時間)由路透社公佈的匯率，如果該日是營業日，或者如果該月的25日不是營業日，則為該日的匯率。每月25日之後的第一個工作日 。

11.15的利息。如果根據本協議應向任何一方支付的任何無爭議款項在到期時沒有支付 ，則支付方應(在任何判決之前和之後)支付利息，年利率為(但按日計息)[***]由紐約聯邦儲備銀行在其網站(https://apps.newyorkfed.org/markets/autorates/fed%20funds)上公佈的美國有效聯邦基金利率(或如果美國有效聯邦基金利率不再是適用的參考利率，則由阿斯利康以其合理的酌情權選擇合理等值的替代利率)，該利息自支付該無爭議款項之日起計算，直至該筆款項連同該 利息全數支付為止。除前款規定外，應付利率不得低於[***].

第十二條
知識產權

12.1發明所有權；披露；交叉許可。

12.1.1現有IP。本協議中的任何內容均不會影響Akcea對截至執行日期的許可技術的所有權，或阿斯利康對截至執行日期的阿斯利康知識產權的所有權，在任何情況下，阿斯利康知識產權仍由擁有此類權利的一方擁有。

12.1.2所有權。

55
(A)阿斯利康項目技術。在雙方之間，阿斯利康是阿斯利康或其關聯公司或其再被許可人根據或與本協議相關的任何專有技術的唯一構思、發現、發明或 創造，主張或涵蓋僅由阿斯利康或其關聯公司或其再被許可人在本協議項下或與本協議有關的發明的任何專利權，以及許可產品的任何商標，並將擁有並保留其所有權利、所有權和權益，但受阿斯利康根據本協議明確授予Akcea的任何權利或許可的限制。

(B)Akcea程序技術公司。在雙方之間，Akcea是僅由Akcea或其附屬公司或代表Akcea或其附屬公司在本協議項下或與本協議相關的情況下構思、發現、發明或創造的任何專有技術的唯一所有者，以及僅由Akcea或其附屬公司或代表Akcea或其附屬公司根據本協議或與本協議相關的發明(統稱為“Akcea程序技術”)主張或涵蓋發明的任何專利權，並將擁有和保留其所有權利、所有權和利益，受Akcea根據本協議明確授予阿斯利康的任何權利或許可的約束。

(C)聯合編程技術。在雙方之間，雙方將共同擁有由Akcea或其附屬公司與阿斯利康或其附屬公司共同或代表雙方根據本協議或與本協議相關而共同構思、發現、發明或創造的任何專有技術(“聯合專有技術”) 另一方面，要求或涵蓋Akcea或其附屬公司與阿斯利康或其附屬公司共同或代表其作出的發明的任何專利權。根據本協議或與本協議相關的內容(“聯合專利權”，以及任何聯合專有技術統稱為“聯合計劃技術”)。根據本協議授予的許可和第9條中規定的排他性義務，每一方均可自行或通過向第三方授予許可(第三方許可可進一步轉授)在全球範圍內自由地實踐和使用聯合程序技術，無需獲得另一方的進一步同意或通知，也不需要向另一方説明或以其他方式向另一方支付任何賠償。每一方應迅速以書面形式向另一方披露，並應促使其關聯公司及其被許可人和(分)被許可人/被許可人如此披露任何聯合專有技術或聯合專利權的概念、發現、發明或創造。

(D)美國法律。就本協議而言，關於專有技術是否由一方構思、發現、發明或創造以在其中分配專有權利(包括專利權、版權或其他知識產權)的確定，應根據美國的適用法律(不考慮法律衝突)在執行日期作出，無論該等構思、發現、發明或創造發生在何處。

12.1.3交叉許可。

(A)在符合本協議的條款和條件且截止日期生效的情況下，Akcea特此向阿斯利康授予非獨家的、免版税的、全額支付的、永久的、不可撤銷的、不可轉讓的(除非符合第17.3條)Akcea計劃技術下的、可再許可的許可證，該許可證是在執行開發或商業化活動中構思、發現、發明或創建的，各方可為任何目的分擔本協議下符合條件的費用。

56
(B)根據本協議的條款和條件並於截止日期生效，阿斯利康特此向Akcea授予非獨家、免版税、 全額支付、永久、不可撤銷、不可轉讓(根據第17.3條規定除外)的、可再許可的許可，該許可是在執行開發或商業化活動時構思、發現、發明或創建的，雙方為任何目的分擔本協議項下符合條件的費用。

12.2專利的提交、起訴和維持。

12.2.1專利權。

(A)阿克薩核心技術專利權和阿克薩製造專利權。在雙方之間，Akcea將控制並負責起訴和維護(I)Akcea核心技術專利權和(Ii)Akcea製造專利權。儘管有上述規定，(X)除此處規定的Akcea產品特定專利權和以下第(Y)款規定的聯合專利權外，Akcea將不會，也將確保其附屬公司和(子)被許可人不會起訴和維護專利權中專門要求許可化合物或對其開發的任何權利要求，和(Y)對於任何Akcea核心技術專利權，其中包括專門針對許可化合物提出的權利要求，並且截至執行之日已提交併正在起訴和維持 ，Akcea將或將促使其附屬公司就此提出分歧或採取其他類似程序，以便將任何此類權利要求包括在Akcea產品特定專利權中，並且在Akcea無法這樣做的情況下，Akcea和阿斯利康將立即本着善意進行討論，除非雙方另有協議，否則Akcea將並將促使其關聯公司和(子)被許可人取消此類聲明，並在每種情況下迅速通知阿斯利康，以使Akcea核心技術專利權不包括任何此類聲明。

(B)Akcea產品特定專利權。截止日期之後(只要第 8.1節規定的阿斯利康適用許可證有效)，阿斯利康將控制並負責在區域內起訴和維護Akcea產品特定專利權。

57
(C)聯合編程技術。如果雙方達成任何共同專有技術，雙方將立即開會討論並在雙方同意的基礎上確定是否尋求專利保護。未經雙方同意，任何一方均不得申請任何聯合專利權。如果雙方決定為任何聯合專有技術尋求專利保護，則[***]將擁有根據第12.2.2節的規定在領土內起訴和維護任何聯合專利權的第一權利，但沒有義務。哪裏[***]拒絕行使其對雙方同意申請的聯合專利權進行申請的第一權利，[***]有權根據第12.2.2節的規定起訴和維護該聯合專利權。非提交方將報銷提交方 [***]申請方起訴和維護此類聯合專利權所產生的費用的%，該費用將根據並在[***]提交方提交給未提交方的發票(包括合理的證明文件) 每個日曆季度不超過一次。非起訴方將配合起訴方採取合理措施控制費用，非起訴方應負責[***](I)與該締約方(或該締約方的任何代表)與外部律師的通信或對外部律師的指示有關的任何費用或費用的百分比，該費用或費用獨立於聯合起訴的努力，或(Ii)任何專利局費用以及相關的律師/代理人費用和費用，這些費用或費用不是應起訴方的請求而引起的，也不是由於起訴方的行動而引起的。如果任何一方(“拒絕方”)在任何時候拒絕參與起訴和維護任何聯合專利權或分擔在一個國家起訴和維護任何聯合專利權的費用，則拒絕方將在每個國家的基礎上向另一方(“繼續方”)提供 [***]事先書面通知，在這種情況下，拒絕方將不承擔(A)在終止後在該國起訴和維護適用的聯合專利權的責任[***] 期間，(B)不對在終止後在該國起訴和維護該聯合專利權而產生的任何費用承擔責任[***]期間和(C)如果繼續參加方選擇繼續進行此類起訴和維持，則下降方將應繼續參加方的請求，簽署由繼續參加方承擔的費用所需的文件和行為：(1)將繼續參加方的所有權利轉讓給繼續參加方，該聯合專利權的所有權和權益，以及(2)允許繼續進行的一方在該國家起訴和維護該聯合專利權，費用僅為 。如果該聯合專利權被轉讓給作為續約方的阿斯利康，將被視為阿斯利康專利權(在符合阿斯利康專利權定義的範圍內)和阿斯利康計劃 技術，並將受本協議項下授予Akcea的適用許可的約束；如果該聯合專利權被轉讓給作為續續方的Akcea，則將被視為獲得許可的技術(在符合許可技術的定義的範圍內)和Akcea Program Technology，並受根據本協議向阿斯利康授予的適用許可的約束。

(D)阿斯利康專利權。阿斯利康將控制並負責起訴和維護阿斯利康專利權。

12.2.2與專利的起訴和維護有關的其他事項。除 阿斯利康專利權：

(A)每一方應根據第12.2.1節的規定，向另一方通報與起訴和維護專利權有關的實質性進展，包括提供該方向任何專利局提供或從任何專利局收到的任何重要函件的副本，包括所有 幹擾、補發、重新審查、當事各方之間的審查、授予後審查、反對意見或延長專利期限請求的通知，以及所有與專利有關的申請，併為另一方提供及時的機會，以便對這類起訴和維持的戰略方面有合理的投入。

58
(B)對於第12.2.1(B)條或第12.2.1(C)條下的起訴和維護活動，阿斯利康可以使用Akcea合理地 接受的自己選擇的律師(為清楚起見，阿斯利康可以使用阿斯利康僱用的內部專利律師和代理人、檔案辦事員和法律助理)來起訴、維護和協調此類專利權的全球備案。應阿斯利康的要求，Akcea將在起訴和維護此類專利權方面合作並協助阿斯利康以及外部律師和代理人。根據第12.9條，如果阿斯利康選擇(I) 不在特定國家/地區提交和起訴Akcea產品特定專利權的專利申請(“阿斯利康起訴專利”)，(Ii)不繼續 在特定國家/地區的起訴(包括任何干擾、反對、重新發布訴訟或重新審查)或維持任何阿斯利康起訴專利，或(Iii)在Akcea書面要求在該國提交和起訴阿斯利康起訴的專利後，不在該國家提交和起訴阿斯利康起訴的專利申請，則阿斯利康將立即以書面形式將其意圖通知Akcea[***]在需要採取行動使Akcea能夠在任何最後期限前採取行動在該國建立或維護任何此類專利權之前；Akcea將有權但沒有義務在適用的國家/地區自費提交、起訴和維護此類阿斯利康起訴的專利；但Akcea應確保其在該國家/地區對阿斯利康起訴專利的申請、起訴和維護與阿斯利康在其他國家/地區對該阿斯利康起訴專利的起訴和維護保持一致，並且不可能合理地對該阿斯利康起訴專利在其他國家/地區的範圍、有效性或可執行性產生不利影響，或影響阿斯利康根據本協議起訴和維護的任何其他專利權。在這種情況下，阿斯利康將與Akcea合作，以Akcea自己的名義在該國申請或繼續起訴和維護該阿斯利康起訴的專利，但前提是阿斯利康不需要對該被放棄的阿斯利康起訴專利採取任何與阿斯利康在其他國家起訴和維護該阿斯利康起訴專利不一致的立場，或合理地可能對範圍產生不利影響的立場，阿斯利康在其他國家/地區起訴的任何此類專利的有效性或可執行性，或阿斯利康根據本協議起訴和維護的其他專利權。即使本協議中有任何相反規定，如果Akcea承擔了起訴和維護任何此類阿斯利康專利的責任，阿斯利康將根據第12.2.2(B)節, 那麼，如果Akcea打算放棄阿斯利康起訴的此類專利，Akcea將沒有義務通知阿斯利康。

12.2.3專利費。除第12.2.1(C)節和第12.2.2節或 在符合條件的商業化費用的定義中包括成本的範圍外，每一方都將對該方在其在《專利權的起訴和維護》中指定的所有國家/地區在截止日期後發生的所有專利費用負責，該方根據第12條負有責任。

12.3對第三方提出的索賠的抗辯；異議。

12.3.1經許可的化合物。如果第三方對聲稱由該第三方擁有或許可給該第三方的專利權利因在區域內開發任何經許可的院落或經許可的產品而受到侵犯的第三方提起訴訟，則阿斯利康將有權(但沒有義務)以其自負的費用和費用對任何此類訴訟進行抗辯(除非作為本協議項下的第三方付款分攤)。如果阿斯利康選擇對此類訴訟進行抗辯，則阿斯利康將唯一有權指導辯方並 選擇是否解決此類索賠(但在Akcea行使選擇退出權利之前，只有在Akcea事先書面同意與美國有關的任何此類索賠時，不得無理扣留、附加條件或 延遲)。阿斯利康將隨時向Akcea通報此類訴訟的進展情況。如果阿斯利康選擇不對訴訟進行抗辯，那麼阿斯利康將在[***]在阿斯利康首次收到啟動此類訴訟的書面通知後，Akcea將有權但無義務以其全部費用和費用對此類訴訟進行抗辯，此後Akcea將唯一有權指示對此類訴訟進行抗辯，包括解決此類索賠的權利，但必須事先獲得阿斯利康的書面同意，同意不得被無理拒絕、拖延或附加條件。在任何情況下，不為此類訴訟辯護的一方將在辯護方的要求和費用下，合理地協助另一方並在任何此類訴訟中進行合作。每一方均可自費並與自己的律師一起參加由另一方根據本第12.3.1節提出或指示的任何辯護。每一方應立即向另一方提供根據本第12.3.1條啟動任何此類訴訟的書面通知，該另一方應立即向另一方提供該方收到的與所稱侵權有關的每一份通信的副本。

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12.3.2干涉、補發、複審和反對。如果第三方在領土上發起與幹擾、重新發布、重新審查或反對Akcea產品特定專利權或聯合專利權有關的訴訟，則根據第(Br)12.2.1節負責起訴和維護的一方將通過書面通知另一方，(A)控制對該訴訟的抗辯，或(B)給予另一方控制對該訴訟的抗辯的權利，在每種情況下((A)和(B))，僅限於此類程序涉及對Akcea產品特定專利權或聯合專利權的幹擾、重新發布、重新審查或反對，前提是根據第12.2.1節負責起訴和維護的一方在[***]，則另一方有權但無義務控制該訴訟的抗辯，費用由該另一方承擔。在任何情況下，不為此類訴訟辯護的一方將合理地協助另一方，並應被告方的要求和費用在任何此類訴訟中予以合作。每一方均可自費並與自己的律師一起參加由另一方根據本第12.3.2節提出或指示的任何辯護。每一方都應根據本第12.3.2節的規定，向另一方迅速發出書面通知，通知對方開始任何此類訴訟，而該方應迅速向另一方提供該方收到的與所稱侵權行為有關的每一份通信的副本。

12.4針對競爭性侵權強制執行專利。對於因開發與區域內任何地方的TTR綁定的產品而被第三方未經授權使用、挪用或威脅侵犯任何Akcea產品特定專利權或聯合專利權的侵權行為(“競爭性侵權”)，雙方應根據本第12.4節的其餘部分處理此類競爭性侵權行為。

12.4.1告知競爭侵權的義務。如果任何一方獲悉領土內第三方的競爭性侵權行為，則該締約方將立即以書面形式通知另一方，並向該另一方提供此類競爭性侵權行為的現有證據；但條件是，對於下述第12.4.5條規定的競爭性侵權案件，此類書面通知應在[***]在得知這種競爭性侵權行為後。

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12.4.2競爭侵權訴訟的控制。阿斯利康有權提起、起訴、控制和解決與競爭性侵權有關的訴訟，包括作為與第12.3.1節關於第三方侵權的任何訴訟有關的抗辯或反訴，阿斯利康將有權(但沒有義務)由其自己選擇的律師自費(除非包括在其他運營費用的定義中)，並且Akcea將有權自費在該訴訟中由其自己選擇的律師代表 (金額不得包括在其他運營費用中)，但阿斯利康將有權控制(包括和解)此類訴訟。如果阿斯利康未能在以下期限內提起訴訟[***]在收到關於此類競爭性侵權的書面通知後(受[***]如果阿斯利康已開始與被指控的侵權者進行善意談判，以消除此類競爭性侵權行為，則延長談判期限[***]在此期間)，Akcea將有權自行選擇律師對此類競爭性侵權提起訴訟並控制訴訟(除非包括在其他運營費用的定義中)，阿斯利康將有權在任何此類訴訟中由其自己選擇的律師代理，費用和費用均為 (這些金額不得包括在其他運營費用中)。儘管有上述規定，如果[***]；但條件是：[***].

12.4.3加入；合作。

(A)如果一方根據第12.4條提起訴訟，則另一方同意在必要時作為原告加入，並給予第一方合理的協助和授權以提起訴訟和提起訴訟。根據第12.4.4條的規定，根據本第12.4.3(A)條發生的每一方的費用和開支將由發起訴訟的一方承擔。

(B)如果一方根據本第12.4條提起訴訟，則另一方在必要時可作為一方原告加入訴訟，以尋求與該侵權行為有關的損失利潤。

12.4.4回收份額。就根據第12.4條提起的訴訟程序而追回的任何損害賠償或其他金錢賠償將按如下方式分攤：

(A)此類回收的金額將首先適用於當事各方在此類訴訟中產生的合理的實際費用，但當事各方作為其他業務費用分攤的此類實際費用 以及已根據第11.10條支付的對賬付款將按每一方各自在此類其他業務費用中的份額適用於每一方(如果不足以支付全部此類實際費用，則按比例分配)；

61
(B)如果Akcea沒有行使其選擇退出權利，則與在美國的競爭侵權有關的此類追償金額將由雙方分享，阿斯利康將獲得[***]剩餘收益的%，Akcea收到[***]剩餘收益的%；以及

(C)任何其他收益(因為這些收益是在美國以外的競爭性侵權的結果，或者因為Akcea已行使其選擇退出權利)將 分配如下：(I)[***]或(Ii)[***].

12.4.5 35 USC§271(E)(2)侵權。儘管第12.4節有任何相反的規定，但對於根據USC第35條第271(E)(2)條規定的競爭性侵權，第12.4.2節規定的阿斯利康將有權提起訴訟的時間將縮短至總共[***]，因此，如果阿斯利康沒有提起訴訟，Akcea根據第12.4.2條有權提起訴訟，如果阿斯利康在以下情況下沒有提起訴訟，Akcea將有權 [***]在阿斯利康收到此類競爭性侵權的書面通知後。

12.5和解。儘管本第12條有任何相反規定，任何一方均不得根據本第12條對訴訟進行和解、同意判決或其他自願最終處置，以(A)放棄、限制、承認無效或不可強制執行的契約，或授予許可，不起訴另一方或其附屬公司控制的專利權下的類似豁免權(但就作為和解方的阿斯利康而言，前述規定不適用於Akcea產品特定專利權)，或(B)在未事先徵得另一方書面同意的情況下，向另一方或其關聯方強加任何費用或責任，或涉及另一方或其關聯方承認任何不當行為；但將會或可能導致本協議項下付款減少的競爭性侵權和解，其本身不應被視為需要該另一方同意。

12.6專利清單。阿斯利康將有權自行決定(第12.6節中規定的除外)列出所有適用的Akcea專利權，適用的監管機構從截止日期開始並在剩餘期限內生效。在此類上市之前，雙方將開會評估和確定所有適用的專利權，阿斯利康將有權在合理的情況下審查與阿斯利康正在考慮的專利權有關的任何發明的原始記錄，以進行任何此類上市。 儘管有前述規定，阿斯利康將保留最終決定權，將不是Akcea核心技術專利權或Akcea製造專利權的許可產品的所有適用Akcea專利權上市，無論哪一方擁有此類專利權。阿斯利康不得列出任何Akcea核心技術專利權或Akcea製造專利權，除非雙方同意，或除非適用法律另有要求。

12.7《萊希-史密斯美國發明法》下的聯合研究協議。如果一方打算援引《Leahy-Smith America發明法》第35篇《美國法典》第102(C)條規定的權利，則應通知另一方，未經另一方事先書面同意，任何一方在行使本第12條規定的權利時均不得根據該條款作出選擇(此類同意不得被無理扣留、附加條件或拖延)，各方應盡合理努力與該方就任何提交的材料進行合作和協調。支持其的備案或其他活動。雙方承認並同意本協議是《美國法典》第35篇第100(H)節所界定的“聯合研究協議”。

62
12.8附加權利和例外情況。除本第12條明確規定外，在雙方之間，Akcea保留(A)起訴和維護(I)Akcea核心技術專利權和(Ii)Akcea製造專利權，以及(B)控制Akcea核心技術專利權和Akcea製造專利權的任何執行的唯一權利。如果根據第(B)款的規定，阿斯利康的合理意見認為阿克薩核心技術專利權或阿克薩製造專利權的強制執行可能會影響淨銷售額，並且此類Akcea核心技術專利權或Akcea製造專利權是該強制執行程序中涵蓋許可產品的唯一Akcea專利權，則阿斯利康有第二項權利但無義務強制執行該等專利，只要阿斯利康在任何此類強制執行程序中也強制執行任何相關的 阿斯利康專利權。根據本第12.8條第(B)款提起的訴訟所追回的影響淨銷售額的任何損害賠償或其他金錢賠償將按如下方式分攤：

12.8.1任何回收將首先用於償還每一方因此而產生的合理的現金外成本(如果不足以支付此類現金外成本的全部，將按比例分配該金額)；以及

12.8.2任何剩餘的恢復將是[***].

12.9專利期限延長。儘管有第12.2.2(B)條的規定，在適用於許可產品的任何地方，雙方將相互合作以獲得Akcea產品特定專利權的專利期延長，阿斯利康將決定延長哪些Akcea產品特定專利權，並且如果需要，阿斯利康將擁有以Akcea或Ionis的名義尋求此類專利期延長的排他性權利，但沒有義務。

12.10UPC。對於任何Akcea產品特定專利權，阿斯利康將有 權利決定是否選擇加入或退出(以及再次選擇加入)統一專利法院系統，如果阿斯利康提出要求，Akcea將迅速採取所有合理必要的措施並執行使此類決定生效的所有文件 ，前提是[***].

第十三條
機密性

13.1保密；例外。除本協議明確授權或另有書面約定的範圍外，雙方同意接收方及其附屬公司(“接收方”)將保密，除本協議規定外，不會以任何形式(書面、口頭、照片、電子、由另一方或其關聯方(“披露方”)向其披露的)，包括商業祕密、專有技術、發明或發現、專有信息、財務、商業或技術性質的數據、公式、流程、技術以及與披露方過去、現在或將來的營銷、財務或開發活動有關的信息 披露方的任何產品或潛在產品或有用技術的活動或其定價(統稱為“保密信息”)，除非接收方可以確定該保密信息：

63
13.1.1在披露方首次向接受方披露信息之前，接收方已合法知曉並掌握這些信息，或接收方在未參考披露方在正常業務過程中保存的書面記錄所證明的任何機密信息的情況下以其他方式獨立開發的機密信息，或接收方實際使用的其他文件證明；但前述例外不適用於Akcea產品特定知識產權或聯合專有技術；

13.1.2在披露方首次向接受方披露公有領域時，一般向公眾開放或以其他方式公開；

13.1.3在披露方向接收方披露公共領域後，除接收方違反本協議的任何行為或不作為外，公共領域的公眾或其他部分已普遍可用；或

13.1.4除保密義務外，第三方向接受方披露的信息，該第三方對披露方沒有義務不向他人披露此類信息。

接收方將保護所有保密信息不被未經授權泄露給第三方，其謹慎程度與接收方對其自身類似信息的謹慎程度相同，但在任何情況下不得低於合理的謹慎程度。聯合專有技術以及本協議的條款和條件在截止日期後，Akcea產品特定知識產權應被視為本協議雙方的保密信息，並應被視為Akcea向阿斯利康披露的機密信息，以及阿斯利康向Akcea披露的機密信息；但如果本協議提前 根據第16.2條終止，則Akcea產品特定知識產權此後將被視為Akcea的機密信息。

13.2《事先保密協議》被取代。本協議取代Ionis和阿斯利康於2021年3月5日簽署的相互保密披露協議(包括對協議的任何和所有修訂)。雙方根據此類相互保密披露協議交換的所有信息均被視為本協議項下的保密信息，並受本第13條的條款約束。

64
13.3授權披露。接受方只能將披露方的保密信息用於行使其在本協議項下的權利和履行其義務，並且只能如下披露披露方的保密信息：(A)在要求其關聯方及其各自的董事、高級管理人員、員工、代理人、現有或潛在的分許可人、許可受讓人、合理需要了解此類保密信息的顧問和代表，以便就接收方履行本協議中授予或保留的義務或權利以及根據與本協議基本等同的適當保密條款向接收方提供建議或協助，但前提是接收方可向政府實體或機構披露保密信息，而無需該實體或機構簽訂保密協議；(B)在提交或起訴專利、版權和商標申請或獲得或保持本協議所允許的監管批准所需的合理範圍內；(C)適用法律要求或迴應具有管轄權的法院的有效命令；但是，如果法律或法院的有效命令要求接受方對披露方的保密信息進行任何此類披露，則除非不可行，否則將向披露方發出關於此類披露要求的合理提前通知，僅限於要求披露的機密信息，並且如果披露方提出要求，則僅限於披露, 與披露方合作，確保對要求披露的此類保密信息進行保密處理；(D)與現有或潛在的投資者、貸款人、融資來源、專業顧問、收購者、合併合作伙伴、分包商、被許可人或入境許可人(在適用的許可內協議要求的範圍內)在需要了解的基礎上進行溝通，在每種情況下，根據與本協議基本相同的適當保密條款 ；(E)雙方共同書面同意的程度；或(F)(I)對於作為接受方的阿斯利康而言，對於許可化合物和許可產品的開發可能是必要的或有用的；以及(Ii)對於作為接受方的Akcea而言，對於根據開發計劃和預算執行其開發活動或其共同商業化和醫療事務活動可能是必要的或有用的。本協定規定的保密和不使用義務在本協定終止或期滿後五年內繼續有效。

13.4新聞稿；協議披露。在本協議簽署之日或之後，雙方將發佈本協議執行情況的新聞稿，其內容應由雙方以書面形式商定。除第13.5款另有規定外，任何一方均不得就本協議或其條款或雙方在本協議項下的活動或根據本協議產生的任何結果或數據發佈任何其他新聞稿或其他公開披露，除非(A)事先徵得另一方的書面同意 (此類同意不得被無理拒絕、附加條件或延遲)，或(B)披露方律師認為的任何披露，遵守適用的證券交易所上市要求或其他適用法律的合理必要。每一方應在可行的情況下，在協議發佈前合理地向另一方提供一份關於本協議或本協議主題的任何公開公告的副本(包括向美國證券交易委員會(或任何證券交易所，包括納斯達克，或美國以外任何國家的任何類似監管機構)提交的任何文件)。[***]在預期披露日期之前)。每一方均有權迅速審查並建議對任何此類公告進行更改，除非證券交易所上市要求或適用法律另有要求，否則被審查的一方將刪除審核方合理地認為不適合披露的任何保密信息，並將適當考慮審核方對該公告提出的任何 合理意見，包括應尋求保密處理的本協議條款。為清楚起見，雙方特此確認並同意，各方均可根據《證券法》在美國提交本協議，雙方將盡合理努力對本協議的商業條款和敏感技術及任何其他部分進行保密處理 其他方要求保密。儘管如上所述，只要與本協議有關的信息已被公開披露，每一方(導致該信息被公開披露的一方除外)隨後可在未經另一方同意的情況下向公眾披露相同的信息，前提是該信息在隨後披露時保持準確。

65
13.5出版物。除非本第13.5條明確允許，未經另一方事先書面同意，任何一方及其關聯公司或再被許可方均不得發佈或公開披露與許可化合物或許可產品有關的任何活動的科學結果。締約方認識到，發佈或公開披露與許可化合物或許可產品有關的開發活動的結果可能是有用的，或需要公佈或公開披露開發活動的結果，每一締約方(及其附屬公司和分被許可人)都可以自由發佈或公開披露此類結果，包括在其臨牀試驗登記或政府資助的數據庫(如www.Clinicaltrials.gov)上發佈或公開該結果，但須經另一方對專利性和保密信息保護的事先審查，如本第13.5節所述，在以下情況下[***]作為出版方，只有[***]事先書面同意(不得無理拒絕、附加條件或 延遲)。希望發表這類結果的一方應向另一方提供一份不少於以下的建議摘要、手稿或演示文稿的副本[***] ([***]在摘要的情況下)在其計劃提交以供 出版之前。審議締約方應迅速作出書面答覆，但在任何情況下不得遲於[***] ([***]如果是摘要)，在收到建議材料後，包括以下一項或多項：(A)對建議材料的評論，出版方將真誠考慮；(B)根據需要尋求專利保護或阻止發佈的具體關切聲明，如果審查方確定建議披露 包含或描述應作為商業祕密保存的知識產權，以保護許可產品或根據本協議進行的任何開發活動，或(C)審查方在審查材料中所包含的保密信息的身份。如果擔心專利保護或是否優先保護商業祕密，發佈方同意不提交此類出版物或作出包含此類信息的陳述，直到審查方得到合理的期限，且在任何情況下不得超過[***]，為其認為可申請專利的出版物或演示文稿中的任何材料尋求專利保護，或解決任何其他問題。任何一方發表的所有出版物都應與《美國醫療事務計劃和預算》中包括的出版戰略保持一致。儘管本文有任何相反的規定，Akcea及其附屬公司可以發佈或公開披露截至執行日期正在進行的臨牀試驗的任何科學數據或結果[***]未經阿斯利康事先同意；但條件是：(I)在Akcea及其附屬公司(如果適用)發佈之前，阿斯利康將有權審查和批准此類出版物的內容，這些內容的批准不會被無理地扣留、附加條件或拖延，以及(Ii)Akcea應確保此類出版物在[***]在該臨牀試驗完成後。

66
13.6補救措施。每一方均有權尋求除其在法律或衡平法上可能享有的任何其他權利或補救外，在不張貼任何保證書或其他擔保的情況下發出臨時禁令，禁止或限制另一方違反或威脅違反第13條。

13.7持續的保密義務。在本協議終止之日起，應披露方的要求，接收方應銷燬或退還(應披露方的要求)披露方的任何保密信息(如果與一個或多個終止的領土終止了本協議，但不是全部，僅限於與該等終止的領土具體和專門有關的範圍)。除非接收方(A)可以保留機密信息的單一副本，其唯一目的是(I)確定其對此類機密信息的權利和責任，以及(Ii)行使在本 協議期滿或終止後仍明確存在的權利，以及(B)不要求接收方銷燬由自動系統備份創建的安全存儲的任何計算機文件。

13.8使用姓名；確認。除本第13.8條另有規定外，未事先徵得被指名方的事先同意，任何一方不得在新聞稿或其他出版物或其他形式的宣傳中使用另一方的名稱、徽標或商標。每一方應在有關合作或許可產品的任何新聞稿、公開演示或出版物中確認另一方在發現和開發許可產品方面的作用、許可產品受Ionis許可，並在其他方面確認來自另一方的貢獻，以及雙方的股票代碼(例如納斯達克：ION；紐約證券交易所代碼：AZN)。IONIS可能會將授權產品(並將阿斯利康確定為其授權產品的合作伙伴)包括在IONIS的藥物 流水線中。

第十四條
申述及保證

14.1雙方的陳述和保證。每一方特此聲明並向另一方保證，自執行日期和截止日期起，另一方：

14.1.1根據其成立所在管轄區的法律，該締約方是正式組織、有效存在和信譽良好的，並具有訂立和交付本協定以及執行本協定各項規定的全部公司權力和權力；

14.1.2此類締約方已採取適用法律及其組織文件所要求的一切必要行動，授權簽署和交付本協議並履行其在本協議項下的義務；

14.1.3本協議已以當事一方的名義正式有效地簽署和交付，如果另一方獲得適當和有效的授權、執行和交付，本協議構成一項法律、有效和有約束力的義務，可根據本協議的條款對其強制執行，但受破產、資不抵債、暫緩執行或其他類似法律的約束，這些法律一般影響或有關債權人權利的執行，以及衡平法的一般原則；

67
14.1.4本協議的簽署、交付和履行不與其作為當事一方或受其約束的任何協議或其中的任何條款、或任何口頭或書面文書或諒解相沖突，也不違反對該當事各方具有管轄權的任何政府機構的任何法律或規定；

14.1.5除第10.2款所述外，已獲得所有政府當局或其他第三方與本協議相關的所有同意、批准和授權；

14.1.6根據美國《聯邦食品、藥品和化粧品法》或類似的適用法律，此類締約方不被禁止；以及

14.1.7(A)任何一方的官員、董事和僱員，以及據每一方所知，任何其他代表其行事的人，沒有直接或間接地向任何政府官員提供、提供或承諾給予任何政府官員金錢或任何有價值的東西，以試圖影響任何政府官員或任何其他人，以腐敗或不正當的方式獲得或保留業務或任何商業利益，如經營業務的許可證或許可證，或接受此類付款。和(B)代表阿斯利康行事的所有人員實質上遵守了與開展其業務運營有關的所有適用法律， 包括美國《反海外腐敗法》、執行《打擊在國際商業交易中賄賂外國公職人員公約》的法律以及禁止賄賂、回扣或其他非法或不正當手段獲取商業或商業利益的當地法律，在每一種情況下(A)和(B)，(I)關於許可化合物或許可產品的Akcea，以及(Ii)關於阿斯利康，在阿斯利康的合理看法中，這將對阿克薩產生實質性的不利影響。

14.2 Akcea的陳述和保證。Akcea特此聲明並向阿斯利康保證，自執行日期和截止日期起，以及契諾：

14.2.1 Akcea擁有所有必要的權利、授權和同意，以便根據本協議向阿斯利康授予與被許可技術有關的所有權利和許可，在每一種情況下，不受任何第三方與其根據本協議向阿斯利康授予的許可和其他權利相沖突的任何第三方的任何權利的限制和明確，並且已根據Ionis/Akcea協議的要求獲得Ionis關於授予此類權利和許可的事先書面同意；

14.2.2 Akcea在履行本協議項下的義務並根據本協議向阿斯利康授予許可證(或分許可證)所必需的情況下，對被許可的技術具有足夠的合法或有益的所有權和所有權或許可(或分許可)(或分許可)的權利；

14.2.3沒有(A)訴訟、訴訟、索賠、要求、爭議、訴訟、仲裁、查詢、調查或其他任何性質的法律行動， 針對Akcea或其任何關聯公司的懸而未決的或據Akcea所知受到威脅的民事、刑事、監管或其他訴訟，或(B)Akcea或其任何關聯公司針對Akcea或其任何關聯公司的判決或和解，在每種情況下(A)和(B)與許可技術、許可化合物、或許可產品或與本協議預期的交易有關的任何索賠(包括聲稱在領土內開採許可化合物或許可產品侵犯或挪用第三方的任何知識產權的任何索賠)；

68
14.2.4 Akcea或其關聯公司的所有高級管理人員、僱員和承包商，如屬Akcea專利權利中要求的任何發明的發明人，或代表Akcea或其關聯公司進行開發、製造或其他開發活動的人員、僱員和承包商，均已簽訂書面協議，根據該協議，這些人有義務將其開發的任何此類發明的所有權利、所有權和權益分別轉讓給Akcea或該關聯公司作為其唯一所有人，無論是否可申請專利；

14.2.5據Akcea所知，Akcea或其附屬公司的任何管理人員、僱員或承包商在任期內都不受任何協議的約束，該協議要求這些個人將任何許可技術的任何權益轉讓給任何第三方；

14.2.6在Akcea擁有或控制的任何知識產權項下，阿斯利康沒有任何額外的許可或權利(根據本協議授予阿斯利康的許可或權利除外)，以使阿斯利康能夠開發截至執行日期的許可化合物和正在臨牀開發的許可產品；

14.2.7許可技術構成Akcea及其附屬公司擁有或以其他方式控制的所有專利權和專有技術，這些專利權和專有技術是開發許可化合物和截至執行日期正在臨牀開發的許可產品所必需的；

14.2.8 Akcea或其關聯公司此前均未以與本協議授予阿斯利康的關於許可化合物或許可產品的任何權利衝突的方式轉讓、轉讓、轉讓或以其他方式對其在 或許可技術中的權利、所有權或權益進行轉讓、轉讓、轉讓或以其他方式設押；

14.2.9除PTC協議、先前協議和允許的許可外，Akcea及其任何附屬公司均不是與第三方的任何協議的一方，該協議限制了在沒有此類協議的情況下根據本協議授予阿斯利康的任何權利和許可；

14.2.10(A)附表1.11(Akcea核心技術專利權)、附表1.18(Akcea製造專利權)和附表1.23(Akcea產品特定專利權)列出了Akcea或其任何附屬公司擁有、許可或以其他方式控制的與許可化合物或許可產品有關的所有專利權的真實、正確和完整清單，(B)除附表1.11(Akcea核心技術專利權)另有説明外，附表1.18(Akcea製造專利權)或附表1.23(Akcea產品特定專利權)，已頒發的每項Akcea專利權均完全有效，且每項已頒發或待決的Akcea專利權已真誠地提交和起訴，且(C)Akcea或其附屬公司已及時支付與此類專利權有關的所有待處理或授予的應付款，並已向相關機構提交所有必要的文件和證書，以維護此類專利權；

69
14.2.11據Akcea所知，在每種情況下，沒有第三方(A)侵犯、挪用或違反任何Akcea核心技術專利權或Akcea製造專利權(Akcea沒有聲稱第三方正在或正在侵犯、挪用或違反任何Akcea核心技術專利權或Akcea製造專利權)或挪用Akcea核心技術IP或Akcea製造IP中包括的任何專有技術，(B)侵權，盜用或侵犯任何Akcea產品特定專利權(Akcea 沒有聲稱第三方正在或正在侵犯、挪用或違反任何Akcea產品特定專利權)或盜用Akcea產品特定IP中包含的任何專有技術，並且(C)已挑戰或威脅要挑戰任何Akcea專利權的發明權、所有權、Akcea的使用權、範圍、有效性或可執行性(例如，包括通過制度或書面威脅制度幹預、派生、授予後 美國專利商標局或任何類似的外國政府機構進行的複審、反對、無效、複審、重新簽發、撤銷、當事各方之間或類似的無效程序)；

14.2.12 Akcea在附表1.94(現有的許可內協議)中列出了一份真實、正確和完整的所有協議清單，根據這些協議，第三方向Akcea或其關聯公司授予了使用許可化合物或許可產品所需的任何專有技術或專利權下的許可，所有該等專利權和專有技術均包括在許可技術中。所有現有的許可內協議都是完全有效的，Akcea已向阿斯利康提供了每個此類現有許可內協議及其所有修正案的真實、完整的副本。 Akcea、其附屬公司和Akcea所知，現有許可內協議的對手方均不違反此類現有許可內協議下的重大義務，並且沒有任何此類各方聲稱 或，據Akcea所知，有理由聲稱另一方未履行任何現有許可內協議項下的實質性義務；

14.2.13 Akcea及其附屬公司均未收到任何書面索賠，聲稱也不知道任何索賠或任何事實或情況，表明對特許化合物和特許產品的開採侵犯了任何專利權，或挪用或以其他方式侵犯了第三方的其他知識產權；

14.2.14未根據任何政府或政府機構或任何第三方的任何資助協議創建任何許可技術，也不受《貝赫-多爾法案》或任何適用法律的任何類似規定的約束。未直接或間接使用任何政府當局的資金、設施或人員來全部或部分開發或創造任何許可技術；

14.2.15據Akcea所知，在《發展計劃和預算》下開展活動不需要任何第三方額外的許可證或其他知識產權 ，因為它在執行之日已經存在；

14.2.16 Akcea或其附屬公司在執行日期和截止日期之前提交的關於許可化合物或許可產品的每一份監管文件在所有重要方面都是真實、完整和準確的，並及時提交；

70
14.2.17 Akcea或其關聯公司就許可化合物或許可產品提交的任何和所有監管文件已在執行日期之前以適當的電子格式提供給阿斯利康。Akcea及其附屬公司或被許可人均未收到任何監管當局的任何書面通知或指控，涉及(A)與許可產品的監管備案有關的任何實際、可能或可能違反或不遵守任何法律的行為，或(B)任何實際、建議或潛在的撤銷、撤回、暫停、取消、終止或修改許可產品的監管備案，據Akcea所知，任何此類通知或指控都沒有合理的依據；

14.2.18所有由Akcea或其關聯公司贊助的許可產品的臨牀前和臨牀研究以及Akcea或其關聯公司的所有其他許可產品開發活動一直並正在嚴格遵守適用的協議、程序、法律、規則、法規和指南，包括CGCP和適用的協議、程序、限制使用和披露個人可識別健康信息的法律、規則、法規和指南。Akcea及其附屬公司均未收到FDA、EMA或任何其他監管機構發出的任何書面通知，其履行的職能類似於對許可產品的任何正在進行的臨牀或臨牀前研究或測試執行的職能，要求終止、暫停或實質性修改此類研究或測試，且沒有任何政府當局開始採取任何行動，對Akcea或其附屬公司或代表Akcea或其附屬公司進行的任何正在進行的許可產品臨牀試驗下達臨牀暫停令，或以其他方式終止或暫停；

14.2.19本協議項下從Akcea轉讓給阿斯利康的許可產品的任何原料藥、藥物產品和包裝臨牀試驗材料的所有庫存(A)符合所有規範、所有適用法律和其他法規要求(如適用，包括cGMP)，(B)沒有污染、稀釋劑和材料缺陷和 工藝缺陷，以及(C)沒有摻假或品牌錯誤；

14.2.20據Akcea所知，Akcea及其任何附屬公司均未實施或未實施任何可能導致Akcea專利權提前到期或被宣佈為無效或不可執行的行為；

14.2.21據Akcea所知，阿斯利康已向阿斯利康提供了與許可化合物和許可產品的安全性和有效性有關的所有重要信息的真實、完整和正確的副本，這些信息以其他方式無法公開獲得；

14.2.22據Akcea所知，其中沒有重大遺漏或重大失實陳述，[***]自執行之日起；

14.2.23 Akcea或其任何關聯公司均未根據之前的協議或現有的許可內協議將許可化合物或許可產品提供給第三方；

14.2.24簽訂本協議並將許可證授予阿斯利康時，不需要獲得入站許可人的同意，但阿斯利康、Akcea和Ionis之間的特定信函協議中包含的Ionis同意除外，協議日期為執行日期；以及

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14.2.25 Akcea或其聯屬公司並無就許可化合物、許可產品或Akcea產品特定知識產權 訂立公司誠信協議、暫緩起訴協議、同意法令、監察協議、和解協議或其他授權或禁止未來或過去活動的類似協議或命令。

14.3締約方公約。自執行之日起至本協議期滿或提前終止為止，每一方與另一方的約定如下：

14.3.1在有效期內，該締約方不得僱用或使用任何被禁止使用許可產品的人員提供的服務。如果該締約方意識到向該締約方提供與本協定項下的活動直接或間接相關的服務的任何人，包括該締約方本身或其關聯企業或分被許可方，被取消或威脅被取消資格，該締約方應立即以書面形式通知另一方；

14.3.2在有效期內，該締約方將採取合理的預防措施，根據第13條(包括第13.3條中的授權披露)，對許可技術中所包含的專有技術進行保密(就本第14.3.2條而言，接受方可獲得的保密例外也適用於Akcea)；

14.3.3(A)Akcea不得且不得導致其關聯公司不因任何許可技術而產生或允許存在；及(B)阿斯利康不得且不得導致其關聯公司不因任何阿斯利康知識產權而產生或允許存在，在每種情況下(A)和(B)，任何留置權、產權負擔、押記、擔保權益、抵押、責任、轉讓、授予與本協議項下授予另一方的許可和其他權利不一致或可能不一致的許可或其他義務。

14.4阿克薩聖約。自簽署之日起至本協議期滿或更早終止為止，Akcea與阿斯利康的契約如下：

14.4.1 Akcea不會在每個情況下與任何第三方簽訂任何協議或其他義務，或修改與第三方的現有協議，這將對Akcea根據本協議授予阿斯利康的許可(或再許可)或履行其義務的能力產生不利影響；以及

14.4.2對於因Akcea根據第12.2.1(A)節最後一句規定的義務以及應阿斯利康合理的書面請求而導致的任何變更(該請求不應在每個歷年向Akcea提交一次以上)，Akcea將及時更新附表1.11(Akcea核心技術專利權)、附表1.18 (Akcea製造專利權)和附表1.23(Akcea產品特定專利權)，並向阿斯利康提交該等修訂後的附表；

72
14.4.3 Akcea及其關聯公司將始終根據許可證內協議獲得入站許可人的必要同意，以簽訂本協議並向阿斯利康授予本協議項下的許可證，並在阿斯利康提出書面請求時，向阿斯利康提供書面證據；

14.4.4在未經阿斯利康事先書面同意的情況下，Akcea及其附屬公司不得以對阿斯利康在本協議下的權利或義務產生不利影響的方式，修改、修改、終止或放棄任何許可內協議、先前協議或與附表8.3.2所列授權CMO的任何 協議項下的任何權利；

14.4.5 Akcea及其聯屬公司均不會在未經阿斯利康事先書面同意的情況下，實施或允許任何遺漏導致或導致終止任何許可內協議或與附表8.3.2所列授權CMO的任何協議，即生產用於進行正在進行的第三階段臨牀試驗的原料藥或藥物產品或許可產品，而終止該協議將對阿斯利康在本協議項下的權利或義務產生不利影響。Akcea或Ionis將在以下時間內以書面形式通知阿斯利康[***] 在任何此類協議終止後；

14.4.6 Akcea或其關聯公司應並繼續單獨負責履行和承擔其成本和費用，履行和履行每個許可內協議、每個先前協議以及與附表8.3.2所列授權CMO的每個協議下的任何和所有義務，包括及時、足額和完整地向其他各方支付根據該協議或與其有關的任何和所有款項，並將在其他方面保留，並導致其關聯公司在所有實質性方面遵守所有此類協議；

14.4.7 Akcea將向阿斯利康提供Akcea或其任何關聯公司收到的所有通知的副本，這些通知與Akcea或其任何關聯公司根據任何許可內協議、事先協議或與附表8.3.2所列授權CMO的協議 違反或違約有關，在每種情況下，合理地預計將對阿斯利康在本協議項下的權利產生不利影響。在收到後立即向阿斯利康提供許可內協議或先前協議適用各方之間關於所稱違反行為的所有通信和材料討論摘要的副本，包括任何建議的問題解決方案；和

14.4.8 Akcea將立即向阿斯利康提供所有未來許可內協議以及在執行日期後對許可內協議和先前協議進行的所有修訂的真實完整副本。

14.5免責聲明。除本協議另有明確規定外，任何一方均不作出任何明示或默示的任何聲明或擴展任何類型的擔保，包括任何專利有效或可強制執行的擔保，並明確否認對適銷性、適用於特定目的和不侵權的所有默示擔保。雙方在此確認並同意，另一方不作出(並已作出)任何明示或默示的、法律或衡平法上的陳述或保證，即化合物或產品將會成功， IT將能夠成功實現第11條所述的里程碑事件，或IT將能夠實現任何金額的淨銷售額，並且雙方明確聲明，IT不依賴或已經依賴任何人可能作出的任何此類陳述或保證。

73
第十五條
賠償；保險；保險

15.1阿斯利康的賠償。阿斯利康將為Akcea及其附屬公司及其各自的董事、高級管理人員、員工、代理人、代表、繼任者和受讓人(統稱為Akcea受賠償方)進行辯護、賠償和保護，使其免受任何和所有責任、損害、損失、成本和開支，包括利息罰款和合理的律師費和開支(統稱為“損失”)，直至 任何第三方訴訟、索賠、訴訟、訴訟或要求(“第三方索賠”)的程度基於：

15.1.1任何違反阿斯利康在本協議中作出的陳述、保證或約定的行為；

15.1.2阿斯利康或其關聯公司或其分被許可人或分包商對許可化合物或許可產品的開發，但根據第15.3條分擔的損失除外；或

15.1.3阿斯利康或任何阿斯利康受賠償方在行使其權利或履行本協議項下義務時的嚴重疏忽或故意不當行為；
但在上述15.1.1至15.1.3節中的每一節中，阿斯利康將沒有義務為任何第三方索賠的Akcea受賠方辯護、賠償和保持其無害，只要該第三方索賠是基於Akcea有義務根據第15.2.1節、15.2.2節或15.2.4節對阿斯利康受賠方進行賠償的行為或不作為(如果此類損失是由阿斯利康受賠方引起的)。

15.2由Akcea賠償。Akcea將保護、賠償和保護阿斯利康及其附屬公司、其分許可證接受者及其各自的董事、高級管理人員、員工、代理人、代表、繼任者和受讓人(統稱“阿斯利康受補償方”)免受任何和所有損失，但以任何第三方索賠所引起或造成的損失為限：

15.2.1任何違反Akcea在本協議中作出的任何陳述、保證或約定的行為；

74
15.2.2 Akcea或其附屬公司或分包商在截止日期前對許可院落或許可產品的開發；

15.2.3在本協議期限內和終止後，Akcea或其關聯公司或分包商對許可化合物或許可產品的開發，包括共同商業化和醫療活動(如果有)，但根據第15.3條分擔的損失除外；或

15.2.4 Akcea或任何Akcea受補償方在行使其在本協議項下的權利或履行其義務時的嚴重疏忽或故意不當行為；
但在上述15.2.1至15.2.4節的情況下，阿斯利康將沒有義務為任何第三方索賠進行辯護、賠償和保持其無害， 如果此類第三方索賠是基於阿斯利康根據15.1.1節或15.1.3節發生的損失，阿斯利康有義務根據15.1.1節或15.1.3節對阿克薩受賠方進行賠償。

15.3在美國的損失。根據第11.10節的規定，任何一方在截止日期之後至選擇退出日期(如果有)之前因在美國開發許可產品而產生的任何第三方索賠而產生的所有損失將作為其他運營費用 分攤。但此類其他運營費用不包括一方或其關聯公司的損失，只要此類損失是：(A)因一方或關聯公司違反本協議而造成；或(B)由於一方或其附屬公司的嚴重疏忽或故意不當行為造成的，且第(A)或(B)款所述的任何此類損失將不由雙方分擔。如果任何一方獲悉任何第三方就本條款15.3所涵蓋的損失提出索賠，該方應立即向另一方發出書面通知。雙方應就如何迴應該第三方索賠以及如何有效處理該第三方索賠進行協商。在未達成此類協議的情況下，每一締約方均有權採取其認為適當的行動。

15.4程序。

15.4.1索賠通知。第15.1節和第 15.2節規定的所有賠償要求將由本協議的該一方(“受補償方”)單獨提出。對於被補償方根據第15.1條或第15.2條提出賠償請求所依據的任何損失或發現的任何事實，被補償方將立即向被補償方發出書面通知(《賠償索賠通知》)，但在任何情況下，對於因延遲提供此類通知而造成的損失，賠償方均不承擔任何責任。每份賠償索賠通知書必須包含對索賠的説明以及此類損失的性質和金額(在當時已知此類損失的性質和金額的範圍內)。被補償方將立即向補償方提供收到的與任何損失和第三方索賠有關的所有文件和正式文件的副本。

75
15.4.2控制防禦。根據其選擇，補償方可以通過向受補償方發出書面通知來承擔對任何第三方索賠的抗辯。[***]在賠償方收到賠償要求通知後。賠償方承擔第三方索賠的抗辯責任不會被解釋為承認賠償方有責任就第三方索賠對被賠償方進行賠償，也不會構成賠償方放棄它可能對被賠償方索賠提出的任何抗辯。在承擔對第三方索賠的辯護後，補償方可以指定由補償方選擇的任何法律顧問作為第三方索賠辯護的首席律師。 如果補償方承擔第三方索賠的辯護，被補償方將在合理的可能範圍內儘快將被補償方收到的與第三方索賠相關的所有正本通知和文件(包括法庭文件) 交付給補償方。如果補償方承擔第三方索賠的抗辯，除第15.4.2節規定的情況外，受補償方將承擔該受補償方隨後因分析、抗辯或解決第三方索賠而產生的法律費用或開支。

15.4.3參與辯護的權利。在不限制第15.4.2條的情況下，任何受保障方將有權參與但不能控制此類第三方索賠的辯護，並有權為此目的聘請其選擇的律師；但是，除非(A)經補償方書面明確授權，(B)補償方未能按照15.4.2節的規定承擔答辯和聘請律師(在這種情況下，受補償方將控制答辯)，否則此類僱用將由受補償方自行承擔費用和費用。或(C)受補償方和補償方在此類第三方索賠方面的利益具有足夠的抵抗力，因此根據適用法律、道德規則或公平原則，禁止由同一名律師代表雙方，在這種情況下，補償方將負責受補償方律師的任何此類費用和開支。

15.4.4和解。對於僅與支付金錢有關的任何第三方索賠 損害賠償，且不承認受補償方的責任或違反法律，或導致受補償方受到強制令或其他救濟或其他方面以任何方式對受補償方的業務造成不利影響的 (如授予許可證或承認受補償方控制的專利權無效)，對於賠償方將在本合同項下以書面形式承認有義務賠償被賠償方的情況，賠償方將擁有唯一權利同意按照其自行決定認為適當的條款作出任何判決、達成任何和解或以其他方式處置此類損失。對於與第三方索賠相關的所有其他損失，如果賠償方已根據第15.4.2節承擔了對第三方索賠的抗辯，則賠償方有權同意執行任何判決、達成任何和解或以其他方式處置此類損失，前提是它事先獲得了被賠償方的書面同意(同意不會被無理拒絕、附加條件或延遲)。對於未經補償方書面同意而由受補償方達成的任何和解、同意作出判決或以其他方式處置損失，賠償方不承擔任何責任。無論補償方是否選擇為任何第三方索賠辯護或起訴，任何被補償方都不會承認任何責任或達成和解, 未經賠償方事先書面同意，任何第三方索賠不得妥協或解除，不得無理拒絕、附加條件或拖延。

76
15.4.5合作。無論賠償方是否選擇對任何第三方索賠進行辯護或起訴，受賠償方都將並將促使對方在對索賠的辯護或起訴中給予合作，並將提供與此相關的合理要求的記錄、信息和證詞、證人和出席會議、證據開示程序、聽證、審判和上訴。此類合作將包括允許補償方在正常工作時間內查閲並由受補償方合理地保留與該第三方索賠合理相關的記錄和信息，並在雙方方便的基礎上向受補償方和其他員工和代理人提供額外信息和對本協議項下提供的任何材料的解釋，而補償方將補償受補償方與之相關的所有合理的現成費用。

15.4.6費用和費用。除15.4節中另有規定外，受賠償方因任何索賠而發生的費用和費用，包括律師費和開支，將予以報銷[***]在不損害補償方對被補償方獲得賠償的權利提出異議的情況下，如果最終認為補償方沒有義務對被補償方進行賠償，則可獲得退款。

15.5保險。每一方應向保險公司提供最低“A-”AM最佳評級，並自付費用，為本協議項下與其活動和義務相關的責任和其他風險提供合理的保險，包括適用的開發、製造、商業化和其他開採活動，以及本協議項下的賠償義務，金額為(受該等免賠額的限制)。這是指定被保險人的唯一責任)，並按合理和慣例的條款，以謹慎的做法，為類似的規模和類似的資源與該方將在本協議項下進行的活動。每一方應在截止日期前及時向另一方提供此類保險的證據，並在截止日期後每年提供。每一締約方將提供至少[***]任何取消的書面通知，沒有替換政策，給另一方。在甲方的賠償義務範圍內，一方的所有保險將是主要的，並且不對另一方承保的任何保險做出貢獻。儘管有上述規定，阿斯利康仍可自行承保15.5節中所述的全部或部分保險要求。

15.6損害賠償豁免。除(A)第三方根據本條第15條或第11.13.3節提出的受賠償要求 外。(B)因一方的故意不當行為而引起的索賠，(C)一方違反第9.2條的索賠，或(D)因一方違反本協議項下的保密義務而提出的索賠 ，無論合同中是否規定了責任，一方及其任何關聯公司均不對本協議的另一方或其關聯公司承擔任何附帶的、相應的、特殊的、懲罰性的或其他間接損害或損失或推定的利潤或專利費、數據丟失或替代商品或服務的採購費用，侵權(包括疏忽和嚴格的產品責任)、賠償或貢獻，無論該方或該方的任何代表是否已被告知或以其他方式可能預見到任何此類損失或損害的可能性。

77
第十六條
期限和解約
 
16.1       學期。本協議的期限將自截止日期起生效，除非提前終止，否則應(A)對於ROW地區，按照許可產品和國家/地區的基礎，持續到該許可產品在該國家/地區的版税期限屆滿為止；以及(B)對於美國，(I)如果Akcea不行使其選擇退出權利，直至雙方(及其關聯方及其再被許可人)停止所有開發，許可產品在美國的商業化和醫療事務活動，以及(Ii)如果Akcea行使其退出權利，則直至該許可產品在美國的版税期限到期為止。 如果截止日期尚未到[***]在執行日期之後，本協議的任何一方可在書面通知另一方後終止本協議，但如果一方違反本協議，且該違約行為導致截止日期未能在該日期之前發生，則一方無權根據本條款終止本協議。
 
16.2       終止。
 
16.2.1    因重大違約而終止合同。
 
(A)如果一方(“違約方”)實質性違反本協議(包括根據第2.1節或第3.1.1節(視情況而定)對該方盡職義務的任何實質性違反)，除另一方(“非違約方”) 可能擁有的任何其他權利和補救措施外，如果違約方有下列情況，非違約方可在書面通知違約方後完全終止本協議：在收到書面通知併合理詳細地指出該重大違約行為後(“違約通知”)，該重大違約行為未在[***]在 違約通知送達後(或[***]在送達違約通知後，如果這種重大違約完全是基於違約方沒有支付本合同項下的任何到期金額)(例如[***]或[***]適用的“治療期”)；但條件是：(I)如果此類違約(付款違約除外)不能在治療期內得到糾正，如果違約方在治療期內開始採取行動糾正此類違約行為，並在此之後努力繼續此類行為，則終止將不會生效，除非且直到違約方不努力繼續此類行為，以及(Ii)對於違約方違反第2.1條或第3.1.1節(視情況而定)規定的盡職義務的任何指控，非違約方應首先向違約方提供書面通知。各方應舉行會議，真誠地討論和解決問題，並試圖制定一項雙方都同意的計劃，以不低於[***](或雙方可能商定的較長期限) 在非違約方可以就該被指控的違約發出任何違約通知之前(為清楚起見，治療期不得在此類誠信討論結束並隨後由非違約方發出違約通知之前開始)。
 
78
(B)儘管有第16.2.1(A)節的規定，但如果第16.2.1(A)節中預期的重大違約和未能補救是與阿斯利康根據第2.1節或第3.1.1節關於許可產品的開發或商業化的盡職義務有關的，但不影響，也不合理地不可能影響，[***]，Akcea 無權完全終止本協議，但有權僅就以下方面終止本協議[***]受到此類重大違約的影響或合理地很可能受到此類重大違約的影響，本協議對以下各項保持完全的效力和效力[***]沒有受到影響，或合理地不太可能受到影響。
 
(C)關於實質性違約的糾紛。儘管如上所述，如果違約方真誠地對任何所謂的未治癒的實質性違約的存在、重要性或未能糾正提出異議，並在相關的治療期內向非違約方發出此類糾紛的通知，則非違約方無權根據第16.2.1款終止本協議，除非並直至(I)根據第17.1條確定違約方嚴重違反了本協議，以及(Ii)違約方未能在以下期限內糾正此類實質性違約[***]在這樣的決心之後。雙方理解並承認，在此類爭議懸而未決期間，本協議的所有條款和條件將繼續有效，雙方將繼續履行各自在本協議項下的所有義務，包括履行任何付款義務。
 
16.2.2    阿斯利康的終止是為了方便。在阿斯利康根據第11.1條支付預付費用後的任何時間，阿斯利康將有權以地區為基礎終止本協議，方法是提供[***]向Akcea發出終止通知的書面通知 。就本第16.2.2節而言，“地區”指的是美國和所在地區。
 
79
16.2.3   終止專利挑戰。如果阿斯利康或其任何附屬公司(A)開始或積極、直接和自願地參與任何訴訟或程序(包括任何專利反對或複審程序)，或以其他方式主張任何索賠，對根據本協議授權給阿斯利康的任何Akcea專利權的任何主張的有效性或可執行性提出質疑或否認，或(B)積極協助任何其他個人或實體提起或提起任何訴訟或訴訟(包括任何專利異議或複審程序)，或質疑或拒絕任何該等Akcea專利權的任何主張的有效性或可執行性((A)和(B)中的每一項，即“專利挑戰”)，則除第16.2.3節另有規定外，Akcea有權，通知阿斯利康，Akcea可能終止本協議[***]通知發出後，除非阿斯利康及其關聯公司撤回或導致撤回阿斯利康或其關聯公司無權單方面撤回或導致撤回的專利挑戰(或在單方面程序、多方訴訟或其他專利挑戰的情況下，阿斯利康及其關聯公司停止積極協助此類專利挑戰的任何其他方，而且如果阿斯利康或其任何關聯公司是該專利挑戰的一方，阿斯利康及其關聯公司將退出該專利挑戰)[***]在此期間，Akcea有權通過向阿斯利康提供書面通知來終止本協議，除非適用法律禁止這種終止。 儘管有上述規定，阿斯利康或其附屬公司或其員工參與的任何權利要求、挑戰或程序(I)已被法院、專利局、阿斯利康的員工或顧問與其先前僱主之間的預先存在的協議所要求的第三方(任何次級受讓人除外)或 ，或(Ii)主張交叉索賠或反索賠或迴應法院請求、命令或行政法請求或命令所必需或合理要求的，包括主張任何抗辯或反索賠，或以其他方式迴應所主張、提起或威脅提起的侵犯知識產權訴訟，Akcea或其任何關聯公司或其(子)被許可人針對阿斯利康或其 關聯公司的任何行為((I)和(Ii))均不構成主動和自願參與或主動協助，也不得導致Akcea有權終止本協議。此外，如果在截止日期後首次成為阿斯利康附屬公司的任何附屬公司在該附屬公司首次成為阿斯利康附屬公司之前正在進行與 該附屬公司首次成為阿斯利康附屬公司相關的活動，如果該附屬公司撤回或導致撤回該專利挑戰(或在單方面訴訟、多方訴訟或該附屬公司無權單方面撤回或導致撤回的其他專利挑戰)，Akcea無權根據本協議第16.2.3條終止本協議。停止積極協助此類專利挑戰的任何其他方，並且, 在(A)中較早發生的情況下，該附屬公司(br}是該專利挑戰的一方，退出該專利挑戰)[***]及(B)[***]，並且在所有情況下，阿斯利康或任何阿斯利康附屬公司此後不得繼續此類專利挑戰，或在知情的情況下，就此向任何個人或實體提供任何積極的協助。每個次級許可應包含與本第16.2.3節 關於適用次級被許可人的專利挑戰的規定一致的規定。如果次級被許可人開始或積極、直接和自願參與或積極協助任何其他個人或實體提起或起訴任何專利挑戰，而 未能根據第16.2.3節的要求撤回、導致撤回或停止積極協助該專利挑戰的任何其他當事人，則除上述例外情況(對次級被許可人進行必要的修改)外，阿斯利康應終止適用的次級許可，且只要阿斯利康及時終止此類次級許可，阿斯利康應終止適用的次級許可，Akcea不應因此類專利挑戰而享有第16.2.3節規定的終止權。
 
16.2.4    因破產而終止合同。如果任何一方 (A)根據破產法或破產法申請保護，(B)為債權人的利益進行轉讓，(C)對其基本上所有未在 範圍內清償的財產指定或接受接管人或受託人的指定[***]在提交後，(D)提出債務重組或延長債務的書面協議，(E)提出或是任何解散或清算的一方，(F)根據任何破產或破產法案提交請願書，或有任何此類請願書針對其提出但未在以下時間內解除[***]在提交或(G)向其債權人書面承認其一般無力履行在一般過程中到期的債務後，另一方可在書面通知該方後立即終止本協議的全部內容。
 
80
16.3        終止的影響。
 
16.3.1    總體而言。在不限制任何一方可能擁有的任何其他法律或衡平法補救措施的情況下，如果本協議根據第16.2條全部終止，則將發生以下情況：
 
(A)除非根據本第16.3條的規定執行活動，包括過渡服務，否則根據第 8.1條向阿斯利康和根據第8.2條向Akcea授予的許可證將立即終止，不再具有任何效力或效果。在第16.3.3節的約束下，除非按照第16.3節的要求執行活動(包括過渡服務)，否則阿斯利康應停止銷售許可產品，並應在符合第8.5節的規定下，使其關聯公司及其分被許可人停止銷售許可產品。
 
(B)恢復許可證。
 
(I)除阿斯利康根據第16.2.1(A)條或第16.2.4條終止外，應Akcea的請求，該請求必須在第(A)項中較晚的時間內提出。[***]在終止生效日期之後和(B)[***]在阿斯利康向Akcea發出書面通知，要求Akcea確認Akcea是否希望阿斯利康授予恢復許可後，阿斯利康同意並特此授予Akcea永久的、非排他性的、承擔特許權使用費的(僅如第16.3.1(B)(Ii)節所述)許可，該許可由阿斯利康或其任何附屬公司控制的AstraZeneca Reversion IP在終止生效日期起生效[***]自終止在終止地區的現場使用許可產品的有效日期起，用於在終止地區的現場開發許可產品(“返還許可”)。為清楚起見，恢復許可將排除與(1)相關或要求(1)的任何專有技術和專利權[***] or (2) [***]自終止生效之日起 阿斯利康或其關聯公司在終止生效之日正在適用的終止地區商業化的許可產品。
 
(Ii)在不限制Akcea在第16.3.1(B)(Iii)節中的義務的情況下，如果Akcea根據第 第16.2.1節或第16.2.4節終止本協議，則恢復許可應為免版税。在所有其他終止的情況下，恢復許可應承擔如下使用費：(A)如果終止的生效日期早於[***]，然後Akcea將向阿斯利康支付[***]，或(B) 如果終止生效日期發生在[***]，然後Akcea將向阿斯利康支付[***]。無論雙方是否已就以下事項達成協議，恢復許可將在終止生效之日授予[***]此類 版本許可的條款；前提是[***]將是到期的[***]自終止生效之日起，按雙方後來商定的條件終止。一旦雙方就此類條款達成一致，Akcea將支付[***]自終止生效之日起至該協議簽訂之日止[***]在收到阿斯利康的發票後。就本第16.3.1(B)節而言，“淨銷售額”的定義應在必要的情況下適用於Akcea根據本第16.3.1(B)節支付特許權使用費的義務，正如其適用於阿斯利康一樣，並且僅為此目的，對(1)阿斯利康的每一處引用(以及任何相關的 定義)應被視為對Akcea的引用，(2)Akcea應被視為對Akcea的引用，以及(3)子被許可人應被視為對Akcea或其關聯公司的被許可人或再被許可人的引用。
 
81
(Iii)如果作為回覆許可標的的任何阿斯利康回復IP是由阿斯利康或其任何關聯公司進行內部許可的，則阿斯利康應 向Akcea提供該許可內或其他協議的副本(該副本可根據需要進行編輯以履行其對交易對手的保密義務，前提是此類編輯不會 破壞Akcea遵守該許可內許可或理解[***]如果它接受再許可的話)。Akcea將立即通知阿斯利康，如果返還許可證應包括此類許可內的阿斯利康返還IP。如果Akcea 選擇將該許可內下的再許可作為恢復許可的一部分，則(A)根據該許可內許可向Akcea發放的任何許可應受該許可內條款和條件的約束， (B)Akcea應(1)在阿斯利康合理要求的充分時間內向阿斯利康提供必要的報告信息，以使阿斯利康能夠履行該許可內規定的義務以及阿斯利康在[***] 根據第(2)、(2)條[***]以及(3)如果採取(或不採取)任何行動會導致阿斯利康違反許可內規定，則不得采取或不採取任何行動，並應促使其附屬公司和(子)被許可人採取或不採取任何行動，前提是已向Akcea和(C)披露了任何適用的義務[***]。對於受迴歸許可證約束但也適用於其他產品的任何授權內的阿斯利康回歸IP，雙方應真誠努力， 將任何預付費用或銷售里程碑適當分配給Akcea或其關聯公司或再被許可人對迴歸許可證和此類其他產品中包含的此類再許可知識產權的實踐。
 
(IV)除阿斯利康根據第16.2.1(A)條或第16.2.4條終止外，應Akcea的請求，該請求必須在不遲於第(A)項中較晚的時間提出。[***]及(B)[***]，雙方將本着誠意並在商業合理的條件下進行談判，在終止生效日期由阿斯利康或其任何關聯公司控制的專有技術和專利(聯合專有技術和聯合專利除外) 項下的非獨家許可，這些許可不包括在恢復許可中，並且是在終止地區的現場開發許可產品所必需的，因為此類許可產品是由阿斯利康或其附屬公司在終止生效日期在適用的終止地區進行臨牀開發的。
 
(C)除阿斯利康根據第16.2.1(A)條或第16.2.4條終止外，阿斯利康及其關聯公司將應Akcea的要求， (I)向Akcea轉讓僅與終止區域內的許可產品有關且可由阿斯利康或其關聯公司自由轉讓的任何合同(包括供應協議)[***]阿斯利康或其 附屬公司(或Akcea同意[***])，(Ii)採取商業上合理的努力，以獲得適用的對手方的同意，以轉讓不可自由轉讓的任何此類合同，(Iii)在與終止地區內許可產品有關的任何合同(包括供應協議)未轉讓給Akcea的範圍內，因為此類合同不只與終止地區內的許可產品有關，或不可自由轉讓，促進Akcea與該第三方之間複製此類協議，以及(Iv)向Akcea提供許可產品，地址為[***]確保向終止領土內的患者持續供應許可產品，直至第(1)項中的較早者[***]以及(2)根據第16.3.1(C)節的規定轉讓或複製終止區域內與許可產品有關的所有供應協議，或Akcea以其他方式與第三方簽訂供應協議，以確保此類供應的連續性；
 
82
(D)阿斯利康將向Akcea提供一份詳細、公正和準確的説明，説明終止領土內每個國家的許可產品開發情況，直至終止生效日期；以及
 
(E)阿斯利康將並將確保其聯屬公司及其分許可持有人簽署所有文件，並採取Akcea可能合理要求的所有進一步行動，以實施上述條款。
 
16.3.2    在一個或多個國家。如果本協定針對一(1)個或多個國家而非整個領土終止，則除下列規定外，第16.3.1節的規定應適用，但僅適用於該終止的一個或多個國家(就第16.3.1節而言，此類國家將是終止的領土)，本協定應繼續適用於領土內的其他國家：
 
(A)第16.3.1(A)條不適用，根據第8.1條向阿斯利康授予的許可應自動被視為針對終止區域的非排他性修訂，並排除在該終止區域將許可產品在現場進行商業化的權利，阿斯利康應保留僅出於支持許可產品在該區域的監管批准或商業化的目的，在終止區域內開發和生產許可化合物和許可產品的非排他性權利。
 
(B)儘管有第16.3.1(B)節中的迴歸許可，阿斯利康仍保留在阿斯利康逆轉知識產權項下的權利，即僅出於支持許可產品在該地區的監管批准或商業化的目的，在終止地區內開發和生產許可化合物和許可產品的權利。
 
(C)在終止地區內的許可產品的本協議終止後，雙方應立即就以下事項達成協議：(I)維護許可產品的全球安全數據庫，(Ii)以共同商定的格式交換不良事件安全數據，以監測許可產品的安全性，並滿足該地區和終止地區內任何適用的監管當局的報告要求，以及(Iii)一方面協調終止地區內許可產品的開發、製造和商業化，另一方面，根據需要，在領土內和為領土開發、製造和商業化許可產品。
 
83
(D)阿斯利康不得，也不得允許其任何關聯公司，也不得采取商業上合理的努力，不得允許其任何及其再許可人或分銷商直接或間接(I)向任何人分銷、營銷、促銷、要約銷售或銷售任何許可產品，以供在適用的終止地區內使用，或(Ii)向該地區的任何人分銷、營銷、促銷、銷售或銷售阿斯利康或其任何附屬公司或其再許可人或分銷商知道可能分銷、營銷、促銷、提供銷售或銷售該許可產品以供在適用的終止地區使用，或協助他人這樣做；如果終止區域包括根據適用法律不能禁止被動銷售的國家/地區，則在適用法律不能禁止被動銷售且此類被動銷售是根據適用法律進行的範圍內，阿斯利康、其關聯公司及其再許可人和分銷商可以被動地向終止區域內的其他司法管轄區銷售任何許可產品，但不得在該終止區域內積極銷售或推廣任何許可產品。如果阿斯利康或其任何附屬公司收到或意識到次級承租人或經銷商收到任何用於該終止區域的許可產品的訂單，則阿斯利康或其附屬公司應盡善意努力將此類訂單轉介(或指示其次級受讓人或經銷商，視情況而定)給Akcea。阿斯利康應促使其聯屬公司及其 及其再許可人和分銷商在收到任何用於該終止區域的許可產品的訂單時通知Akcea。
 
(E)Akcea不得，也不得允許其任何附屬公司，並應盡商業合理努力，不得允許其任何及其(附屬)被許可人或分銷商直接或間接(I)向任何人分發、營銷、促銷、要約銷售或銷售任何許可產品，或(Ii)向Akcea或其任何附屬公司或其(附屬)被許可人或分銷商知道可能會分銷、營銷、促銷、要約出售或出售該許可產品以供該領土使用，或協助他人這樣做；如果該終止地區包括適用法律不能禁止被動銷售的國家/地區，則Akcea、其關聯公司及其(子)被許可人和分銷商可以在適用法律不能禁止的範圍內 被動銷售任何許可產品到該區域內的其他司法管轄區，但不得在 地區積極銷售或推廣任何許可產品。如果Akcea或其任何關聯公司收到或意識到(子)被許可方或分銷商收到在區域內使用的任何許可產品的任何訂單，則Akcea或其關聯公司應真誠地 努力將此類訂單轉給(或指示其(子)被許可方或分銷商，視情況而定)給阿斯利康。Akcea應促使其附屬公司及其(子)被許可人和分銷商將收到的任何訂單通知阿斯利康，以供在該地區使用的任何許可產品。
 
84
16.3.3    過渡服務。除非阿斯利康根據第16.2.1(A)節或第16.2.4節終止任何 ：
 
(A)過渡計劃。
 
(I)除第16.3.1節和第16.3.2節規定的效果外，應Akcea的合理要求並由Akcea承擔費用和費用，如果本協議根據第16.2節終止，則阿斯利康將根據第16.3.3節規定的過渡計劃，採取商業上合理的努力來執行過渡服務。 應Akcea的請求，雙方將根據第16.3.3(A)(Ii)節同意過渡計劃，該過渡計劃包括以下必要的所有活動：(A)如果許可產品在終止地區進行商業化，為患者提供繼續使用許可產品的權利；(B)將終止地區許可產品的所有監管批准和正在進行的臨牀試驗下的責任移交給Akcea或其指定人；以及(C)將終止地區許可產品當時的當前供應流程移交給Akcea或其指定人，在每種情況下，由於自終止生效之日起，阿斯利康或其附屬公司正在對終止區域內的許可產品進行臨牀開發或商業化(統稱為“過渡服務”)，因此Akcea有必要在終止區域內使用許可產品。除標準合同條款外，過渡服務計劃還將涉及客户和商業事務、不良事件報告、許可產品投訴、報銷支持和其他患者聯繫中心活動、醫療事務、政府和管理的護理合同、製造、質量、監管、藥物警戒/全球安全數據庫和批准後研究和承諾(這類計劃, “過渡計劃”)。過渡計劃還應(X)規定對從 起和終止生效日期之後使用許可產品的受試者/患者的所有監測和跟蹤責任，以及(Y)規定在Akcea選擇時(1)阿斯利康有權[***]在終止領土的終止生效日期後，Akcea應銷售或以其他方式處置其庫存中的所有許可化合物和許可產品以及任何正在進行的庫存，在每種情況下，這些庫存都打算在終止區域內銷售或處置，(2)Akcea應從阿斯利康購買所有此類庫存和任何正在進行的庫存， [***]，或(3)(1)和(2)兩者的組合，在每種情況下，在切實可行的範圍內。
 
(Ii)Akcea可以選擇讓阿斯利康執行過渡服務，方法是不遲於(A)中較晚的一項向阿斯利康發出書面通知[***] 終止生效日期後和(B)[***]在阿斯利康向Akcea發出書面通知，要求Akcea確認Akcea是否希望讓阿斯利康提供過渡服務之後。如果Akcea請求過渡服務，則Akcea應提出一份過渡計劃，列出阿斯利康將執行的過渡服務，包括交付和過渡日期，並在[***]在提出此類請求後，雙方將真誠努力，協商出雙方都同意的此類過渡計劃版本。如果各方在以下時間內沒有就過渡計劃達成協議[***]在Akcea請求過渡服務後，任何一方均可根據附表 16.3.3(A)(Ii)將該事項提交解決。如果Akcea選擇讓阿斯利康提供過渡服務，但雙方在終止生效日期之前尚未就過渡計劃達成協議，則阿斯利康將採取商業上合理的 努力，以保持自終止生效之日起通過臨牀開發或商業化獲得許可產品的患者在區域內獲得許可產品的權限，直到雙方同意或根據附表16.3.3(A)(Ii)解決該過渡計劃。此外，雙方將在[***]在提出此類請求後，建立一個過渡委員會，該委員會至少由每個締約方的聯盟管理人員、每個締約方CMC小組中在終止之前負責許可產品的一名代表以及來自其他相關職能小組的每個締約方的另外兩名代表組成，以促進平穩過渡。在阿斯利康提供過渡服務期間，阿斯利康和Akcea將就談話要點和與客户、專業藥店、醫生、監管機構、患者權益團體和臨牀研究調查人員的溝通計劃達成書面協議，阿斯利康將根據雙方商定的談話要點與這些實體進行所有此類溝通。
 
85
(Iii)阿斯利康將根據過渡計劃使用商業上合理的努力提供過渡服務，期限不超過[***]如果過渡計劃是根據附表16.3.3(A)(Ii)中規定的仲裁程序確定的，並且仲裁員選擇了Akcea的仲裁建議，則過渡期將延長一段時間，從根據附表16.3.3(A)(Ii)提交決定的過渡計劃提交解決之日起至仲裁員選擇Akcea的仲裁建議為止。阿斯利康和阿克薩也可能相互同意延長過渡期。
 
(B)過渡期服務的費用。阿克薩會付出代價的[***]以執行過渡服務。除非作為過渡計劃的一部分另有協議，並且在該過渡計劃的條款和條件的約束下，否則Akcea將擁有終止生效日期後從許可產品獲得的所有淨收入(在過渡計劃中定義)，而阿斯利康將根據過渡計劃將所有此類淨收入匯至Akcea。
 
(C)過渡事務的責任。Akcea或其指定人將做好充分準備，並將接受與許可產品有關的開發、製造和商業化活動的過渡 到Akcea或該指定人，按照《過渡服務的商定過渡計劃》中規定的時間表。在阿斯利康和Akcea之間， 阿斯利康將不對過渡服務的失敗或延遲承擔任何責任，只要阿斯利康在履行過渡服務時使用商業上合理的努力並遵守適用法律，或者在阿斯利康合理控制範圍以外的因素造成的範圍內(包括Akcea或其指定人員未能或延遲接受與 在終止區域內許可產品的開發、製造和商業化活動的過渡)。如果阿斯利康遇到任何延誤，雙方應真誠討論並商定完成過渡服務的延長時間表。
 
16.3.4    終止本協議後阿斯利康在Lieu的其他補救措施 。如果阿斯利康有權根據第16.2.1(A)條(在適用的治療期生效後)或第16.2.4條的規定完全終止本協議，則代替根據第16.2.1(A)條或第16.2.4條(視情況而定)終止的阿斯利康，阿斯利康有權通過向Akcea提供書面通知，作為其針對導致阿斯利康終止的事件的唯一和排他性補救辦法 選擇：為了使本協議按照第16.3.4節的修改繼續完全有效，在這種情況下，此類修改應自阿斯利康向Akcea交付此類通知之日起生效：
 
(A)根據第8.1條授予阿斯利康的所有權利和許可應成為永久和不可撤銷的；
 
(B)阿斯利康根據第3.6.2(B)(I)節、第11.2節、第11.3節、第11.5節和第11.6節支付里程碑和特許權使用費的義務應減少為[***]本協議項下應支付的金額的%；
 
(C)如果Akcea在第二個選擇退出期限(如果適用)到期後仍未行使選擇退出權利，Akcea將被視為已行使選擇退出權利，其後果應適用於第16.3.4(B)節，但阿斯利康將沒有義務補償Akcea[***]及
 
86
(D)所有其他規定將保持十足效力和作用不變。
 
16.4       應計權利；本協議的存續條款。
 
16.4.1根據第16.2.1條的規定，本協議因任何原因終止或到期(無論是全部終止還是針對一個或多個國家/地區終止)不會損害任何一方在終止或終止之前已產生的任何權利，包括自根據本協議第11條終止之日起產生的任何付款義務，以及因違反本協議而產生的任何和所有損害賠償或補救措施。此類終止或到期不會解除任何一方在本協議到期或終止後仍需履行的義務。
 
16.4.2第2.4.1節(關於終止生效日期之前發生的任何符合條件的開發費用)、第3.4.1節(關於在終止生效日期之前發生的任何符合條件的商業化費用和符合條件的醫療費用)、第5.3.2節、第 第7.1節、第7.3節(第一句除外)、第8.5節、第8.7節(僅在本協議到期的情況下)的規定；第8.8節、第8.9節、第11.5.2節([***]關於終止生效日期前的應計金額)、第11.5.3節(用於決算)、第11.7節(用於決算)、第11.10節(關於終止生效日期之前發生的任何其他運營費用)、第11.11.2節、第11.11.3節、第11.12節、第11.13節、第11.14節、第11.15節、第12.1節、第12.2.1(C)節、第12.2.2節 (僅針對聯合程序專利權)、第14.1節至第14.4節(就第15條而言)、第14.5節、第16.3節、第16.4節和第13條(第13.5節除外)、第15條和第17條(第17.11條除外)將根據各自的條款和條件在本協議終止或到期後繼續有效，和 在規定的期限內，如果沒有規定期限，則將無限期存在。
 
第十七條
其他
 
17.1       爭議解決。
 
17.1.1   由高級人員作出的決議。雙方將尋求 友好解決因本協議引起或與本協議相關的任何和所有爭議、爭議或索賠。當事各方之間的任何爭端將迅速提交高級官員或他們各自指定的人解決。 這些高級官員或他們各自指定的人將在合理可能的情況下儘快面對面或通過電話會議，並以他們的真誠努力共同商定爭端、爭議或索賠的解決方案。
 
17.1.2    仲裁請求。如果雙方根據第17.1.1條進行善意談判後，在合理迅速的時間內進行了善意討論，未能在以下時間內達成友好協議[***]，則任何一方在向另一方發出書面通知後，可根據第17.1.3條提交具有約束力的仲裁；但除非第6.6.5(G)條另有規定，否則在JSC決策權範圍內的任何爭議，無論是否由高級官員解決，均不受仲裁。任何一方在此類討論中所作的任何陳述都不會被另一方使用，也不會被接受用於仲裁或任何其他解決爭端的後續程序。
 
87
17.1.3    仲裁。
 
(A)在第17.2款的約束下，任何因本協議或其解釋、適用、違反、終止或有效性而引起或以任何方式相關的爭議、索賠或爭議，包括任何以欺詐或其他方式引誘本協議的索賠，未根據第17.1.2款的規定解決，將通過根據本17.1.3款的條款進行的具有約束力的最終仲裁來解決。根據國際刑事法院的仲裁規則，仲裁將在美國紐約舉行。仲裁將由三名在製藥行業具有豐富經驗的仲裁員組成，除非雙方另有協議，並根據適用的國際刑事法院規則任命。本協議的任何仲裁都將盡可能用英語進行。仲裁員將不晚於 提交書面裁決[***]在選定仲裁員之後，提交一份文件，包括裁決的任何損害賠償的依據和如何計算損害賠償的説明。任何獎勵都將立即以美元支付，免税、免税、免扣或抵扣。每一方均同意遵守根據本第17.1.3條進行的任何仲裁所作出的裁決。關於金錢損害賠償，本協議中包含的任何內容均不得解釋為允許仲裁員或任何法院或任何其他法院裁決懲罰性或懲罰性損害賠償，除非違反第13條。通過訂立本仲裁協議，各方明確放棄任何懲罰性或懲罰性損害賠償要求，但違反第13條的情況除外。每一方都將支付與仲裁有關的法律費用和費用(包括證人和專家費)。對如此作出的裁決的判決將是最終判決，並可在任何具有司法管轄權的法院進行登錄。
 
(B)本協議的每一方均放棄由陪審團對任何爭議進行審判的權利。本協議的每一方均不向另一方索賠律師費和費用以及預判利息。
 
17.1.4    法庭訴訟。本協議中包含的任何內容都不會剝奪任何一方在發生真正的緊急情況或預期的不可彌補的損害時，向有管轄權的法院尋求強制令或其他衡平法救濟的權利，並且儘管有任何正在進行的爭議解決討論或仲裁程序，此類訴訟仍可提起並維持。此外，任何一方均可在任何有管轄權的法院提起訴訟，以解決與專利或其他專有權或知識產權的有效性、結構、範圍、可執行性、侵權或其他侵權行為有關的糾紛，任何此類索賠均不受第17.1.2節的仲裁。
 
17.2      管轄法律；管轄權；公平救濟；損失；救濟。
 
17.2.1本協議將受美國紐約州法律管轄、解釋和執行，不涉及任何法律衝突規則。為澄清起見，根據第12.1.2(D)節的規定，任何與專利權的範圍、有效性、可執行性或侵權性有關的爭議將受適用司法管轄區的專利法管轄，並根據適用司法管轄區的專利法進行解釋和執行。
 
88
17.2.2每一方都承認並同意第5.2節、第9.2節、第16.3.3節和第13條中規定的限制是合理和必要的，以保護另一方的合法利益，如果沒有這些限制，另一方不會簽訂本協議，並且任何違反或威脅違反這些規定的行為都將給另一方造成不可彌補的損害，而法律上沒有足夠的補救措施。如果違反或威脅違反第 節、第8.6節、第9.2節、第16.3.3節或第13條，各方將被授權並有權從任何有管轄權的法院獲得公平救濟，無論是初步的還是永久的， 具體業績和因此類違反而產生的所有收益、利潤和其他利益的公平核算，這些權利將是累積的，並且除了該方可能在法律上或 衡平法上有權享有的任何其他權利或補救之外。每一方同意放棄要求另一方(A)提交保證書或其他擔保作為獲得任何此類救濟的條件，以及(B)顯示不可彌補的損害、平衡損害、考慮公共利益或不充分的金錢損害作為補救。本17.2.2節的任何規定都不打算、也不應被解釋為限制一方因違反本協議的任何其他規定而獲得公平救濟或任何其他補救的權利。除(I)第2.4.1(B)(Ii)節、第2.4.1(B)(Iii)節、第2.5.4節和第11.11.3(C)節明確規定的抵銷和抵扣外，(Ii)在根據第17.1.3節裁決的最終和有約束力的仲裁程序中，仲裁小組一方應向另一方支付的任何金額，以及(Iii)本協議項下無爭議但未支付的任何金額的任何抵銷。任何一方均無權將其所欠或認為其所欠的任何款項與根據本協議應支付或應付給另一方的款項抵銷。
 
17.2.3如果任何一方已根據本協議的其他條款(包括第15.1條或第15.2條下的賠償)追回因本協議某一條款而產生的任何損失，則雙方均無權賠償與該事項有關的損失。
 
17.2.4本協議中任何將付款描述為不可退還的條款不應損害任何一方就違反本協議、失實陳述或適用法律允許的任何其他索賠提出索賠的權利，包括尋求追回已支付的款項和損失賠償。
 
17.3       分配 和繼任者。未經另一方同意，任何一方不得轉讓本協議或本協議項下的任何義務，不得無理扣留、推遲或附加條件，但每一方均可將本協議及其權利、義務和利益全部或部分轉讓給其任何關聯公司、與本協議或相關部分有關的全部或基本上所有資產的任何購買者，或因任何合併、合併、換股或其他類似交易而產生的任何後續公司；如果一方將本協議(或本協議的任何部分)轉讓或轉讓給[***]，則該轉讓方(或該關聯方)(“轉讓方”)將[***]。任何違反本節第 17.3款的轉讓或轉讓均為無效。
 
89
在非轉讓方利用[***]在任何一年，非轉讓方都將[***]致轉讓方[***]。協助轉讓方確定何時發生 [***]根據前款規定的非轉讓方，從轉讓方所在年度的第一個年度納税申報表開始[***]根據本節第17.3條及此後每年(為清楚起見，包括非轉讓締約方利用的所有年份[***]，非轉讓方將向轉讓方提供非轉讓方的年度納税申報單(聯邦和州)，並在非轉讓方使用的年份 [***]，支持此類的文檔[***].
 
17.4       關聯公司業績 。儘管本協議有任何相反規定，每一方均有權通過其任何關聯公司履行其在本協議項下的任何或所有義務，並行使其在本協議項下的任何或所有權利。每一方特此保證其關聯方履行本協議項下的義務，並將促使其關聯方遵守與此類履行相關的本協議的規定。
 
17.5       不可抗力。 任何一方都不會因未能或延遲履行或履行本協議的任何義務(付款義務除外)而對另一方承擔責任或責任，也不被視為違約或違反本協議的任何規定，只要此類失敗或延遲是由於不可抗力所致。就本協議而言，“不可抗力”被定義為超出受影響一方合理控制且無過失或疏忽的任何原因，其中可能包括天災、法律重大變更、戰爭、內亂、火災、洪水、地震、爆炸或風暴對生產設施或材料的破壞、勞工騷亂、流行病、流行病、檢疫以及公用事業或公共交通工具的故障。雙方同意，就本協議而言，新冠肺炎大流行的影響(包括相關政府命令)可以作為不可抗力援引，即使大流行正在進行到雙方在執行日期無法合理預見這些影響的程度。儘管有上述規定，任何一方不得因任何不可抗力情況而免除支付本合同項下的欠款。在不可抗力的情況下，受該不可抗力影響的一方應立即通知另一方這種無能為力，並告知這種無能為力預計將持續的時間。發出通知的一方將被免除其在本協議項下的義務，因為只要其被禁止履行義務，其履行義務的時間不得超過[***]之後，雙方將立即舉行會議，真誠地討論如何以維護和遵守協定的方式最好地開展工作。在可能的範圍內，受不可抗力影響的一方將使用 合理的努力將不可抗力的持續時間降至最低。
 
17.6       通知。根據本協議或與本協議相關而要求或允許發出的任何通知或請求，如果以書面形式並以掛號郵件(要求回執)或隔夜特快專遞服務(要求籤名 )的方式親自送達或以預付費方式寄給該通知的接收方，則視為已充分發出，地址如下：
 
90
如果是阿斯利康，
 
收件人：阿斯利康公司
SE-431 83 Mölndal
瑞典
注意：法律部

連同一份副本(該副本不構成通知)：
 
阿斯利康AB
SE-431 83 Mölndal
瑞典
關注：聯盟和整合管理

如果對阿克薩來説，
 
收件人：Akcea治療公司
C/o Ionis製藥公司
2855瞪羚法院
加利福尼亞州卡爾斯巴德92010
注意：首席執行官
電話：[***]

連同一份副本(該副本不構成通知)：
 
阿克薩治療公司
C/o Ionis製藥公司
2855瞪羚法院
加利福尼亞州卡爾斯巴德92010
注意：總法律顧問
電話：[***]
電子郵件：[***]

Rods&Gray LLP
保誠大廈
博伊爾斯頓大街800號
馬薩諸塞州波士頓02199
注意：馬克·魯賓斯坦
Telephone: 617-951-7826
電子郵件：marc.rubenstein@roppgray.com

或向另一方發出類似通知所指定的該締約方的其他地址，但更改地址的通知僅在收到後才生效。如果當面交付，則交付日期將被視為發出該通知或請求的日期。如果通過隔夜快遞服務發送，則遞送日期將被視為該通知或請求與該服務一起寄存後的下一個工作日。如果通過掛號信發送，則遞送日期將被視為此類通知或請求寄存在美國郵政服務機構後的第三個工作日。雙方理解並同意，本節的目的不是為了管理雙方在適當時候履行本協議條款和條件下的職責所需的日常業務通信。
 
91
17.7           出口條款。 每一締約方都承認，美國法律限制原產於美國的商品和技術數據的出口和再出口。雙方同意，在沒有適當的美國和外國政府許可證的情況下，不會以任何形式出口或再出口受限制商品或另一方的技術數據。
 
17.8          放棄。 任何一方不得放棄或放棄其在本協議中的任何權利或利益，除非以書面形式。任何一方未能維護本協議項下的權利或堅持遵守本協議的任何條款或條件，均不構成對該權利的放棄，也不構成隨後類似的未能履行任何此類條款或條件的藉口。除書面規定的範圍外，任何一方在任何一個或多個情況下對任何條件或條款的放棄不得被解釋為對該 條件或條款或另一條件或條款的持續放棄。
 
17.9            可分割性。 如果本協議的任何條款在任何司法管轄區都是無效、非法或不可執行的，則雙方將本着善意協商最能反映雙方原意的有效、合法和可執行的替代條款，本協議的所有其他條款將在該司法管轄區保持充分的效力和效力，並將得到寬鬆的解釋，以儘可能實現雙方的意圖。此類無效、非法性或不可執行性不會影響此類規定在任何其他司法管轄區的有效性、合法性或可執行性。
 
17.10          家長擔保。
 
17.10.1 Ionis特此無條件、絕對和不可撤銷地作為主要債務人 ，而不僅僅是作為擔保人，保證按時按時支付和履行Akcea在本協議項下的所有義務(阿克薩義務“)。IONIS同意，阿克薩債務可以全部或部分延長、修改或續期，而無需通知或進一步同意，並且即使任何阿克薩債務延期、修改或續期，其擔保仍具有約束力。Ionis在本條款17.10項下的義務不受以下情況的影響：(A)阿斯利康未能根據本協議的規定或其他規定對Akcea提出任何索賠或要求或執行任何權利或補救措施；或(B)對本協議或任何其他協議或文書的任何條款或規定的任何撤銷、放棄、修訂或修改。IONIS還同意，其擔保是對到期付款和履約的擔保，而不是對收款的擔保 ，並放棄要求阿斯利康向Akcea提供任何擔保的任何權利，或要求阿斯利康為支付或履行Akcea義務而持有的任何擔保的任何其他擔保的權利。本擔保不應因任何原因而終止。
 
17.10.2 Ionis和Akcea承認並同意，Ionis/Akcea協議應服從本協議的規定，如果Ionis/Akcea協議的任何條款與本協議不一致，或將對阿斯利康施加額外義務，或以任何方式限制或限制阿斯利康在本協議下的權利，則本協議的條款和條件應控制，除其對許可技術的所有權利、所有權和權益的所有權外，僅為該地區並完全為了阿斯利康的利益，Ionis特此 放棄其在Ionis/Akcea協議下可能擁有的與本協議不一致的任何和所有權利，或將對阿斯利康施加額外義務，或以任何方式限制或限制阿斯利康在本協議下的權利。根據本協議向Akcea或從Akcea發出的任何通知或通信應被視為向IONIS或從IONIS發出的通知或通信。
 
92
17.11          更改 控件。如果Akcea的控制權在執行日期後發生變更，則以下條款將適用：
 
17.11.1 Akcea(或其收購方)應向阿斯利康發出書面通知，將Akcea的控制權變更[***]在該交易的簽署日期和結束日期之後。
 
17.11.2如果收購方開發或商業化的產品是用於初始適應症或阿斯利康正在開發或商業化本協議項下許可產品的任何其他適應症，則應阿斯利康的要求，Akcea及其收購方應建立合理的程序，包括在負責該產品的團隊和負責許可產品的團隊(負責整體產品組合管理的收購方高級管理層成員除外)之間建立防火牆。防止收購方或其附屬公司使用阿斯利康的任何保密信息或根據本協議授予的任何專利權或專有技術，用於此類產品的開發或商業化。
 
17.11.3如果Akcea沒有行使其退出權利，那麼阿斯利康將[***]而且在裏面[***]在該控制權變更完成的公開公告中，阿斯利康有權以書面通知Akcea的方式選擇下列其中一項(阿斯利康將被視為選擇了第(A)款的效力)。[***]如果在此期間未以其他方式通知Akcea[***](A)[***], or (b) [***]; 前提是，[***]。為了清楚起見，如果Akcea[***].
 
17.12          完整的 協議；修改。本協議(包括附件、展品和附表)列出了雙方之間關於本協議標的的所有契諾、承諾、協議、保證、陳述、條件和諒解，並取代和終止了雙方之間關於本協議標的的所有先前協議和諒解。特別是，但不限於，本協議取代並取代任何和 與本協議預期的交易有關的、雙方在執行日期前交換的條款説明書。除本文所述外，雙方之間沒有任何口頭或書面的關於本合同標的的契諾、承諾、協議、保證、陳述、條件或諒解。對本協議的任何後續更改、修訂、更改或補充均不對雙方具有約束力，除非以書面形式記錄下來並由雙方各自授權的官員簽署。
 
17.13        獨立 承包商。本合同不得解釋為在雙方之間建立僱主與僱員、代理人與委託人、合夥企業或合資企業之間的任何關係。每一方都是相對於另一方的獨立承包方。任何一方都不會直接或間接承擔另一方的任何責任。任何一方都無權約束或約束另一方，任何一方都不會表示自己有這種權力。
 
93
17.14          標題； 結構；解釋。本協議中使用的標題和任何目錄僅為方便起見，不會以任何方式影響本協議的構建或在解釋本協議時被考慮在內。本協議的條款和條件代表雙方及其代表之間的談判結果，雙方均由自己選擇的律師代表，雙方均未在法律、經濟或其他方面的脅迫或強制下行事。因此，本協議的條款和條件將按照其通常和習慣含義進行解釋和解釋，雙方特此放棄適用於本協議的任何法律規則的解釋和解釋，即本協議中包含的含糊或衝突的條款或條款將被解釋或解釋為不利於其律師準備了 已執行草案或本協議任何較早草案的一方。本協議中對本《協議》的任何提及包括本協議的時間表和附件、發展計劃和預算、美國醫療事務計劃和預算、美國商業化計劃和預算以及ROW商業化計劃，所有這些內容均通過引用併入本協議，並構成本協議的一部分。除明確規定外，本協議中對條款、節、款、附表或附錄的任何提及將被視為對本協議的任何條款、節、款、款、條款、附表或附錄的引用。 除文意另有所指外，(A)對任何協議的任何定義或提及, 文書或其他文件是指不時修訂、補充或以其他方式修改的協議、文書或其他文件 (受本文或其中所述的此類修訂、補充或修改的任何限制)，(B)對任何法律的任何提及包括任何法律項下的所有規則和條例以及任何繼承法，在每一種情況下，均被不時制定、廢除或修訂，(C)“本協議”、“本協議”、“本協議”和“本協議”以及類似含義的詞語，請參閲本協議的全文，而不是本協議的任何特定條款，(D)“包括”、“包括”、“包括”將被視為 後跟短語“但不限於”、“但不限於”或具有類似含義的詞語，(E)單數或複數形式的詞語分別包括複數形式和單數形式，(F)任何性別的提法指的是每種性別，(G)在本協定不禁止的範圍內，對某人的提及包括該人的繼任者和受讓人，(H)“將”和“將”具有相同的含義，應理解為具有強制性或強制性，(I)“或”一詞具有短語“和/或”所代表的包容性含義，(J)此處未定義的大寫術語反映的詞性與此處定義的大寫術語不同，將以相關方式解釋，(K)除非另有説明，否則對天數的引用是指日曆日，(L)術語“許可化合物”和“許可 產品”的使用不應被視為限制阿斯利康對所有許可化合物和所有許可產品的任何權利，以及(M)“成本”和“費用”一詞的含義相同。
 
17.15        進一步行動。 各方將簽署、確認和交付此類進一步文書，並採取一切必要或適當的其他行動，以實現本協議明確規定的目的和明確的意圖。
 
17.16        涉及 利益的各方。本協議的所有條款和條款將對本協議各方及其各自的繼承人、繼承人、管理人和許可受讓人具有約束力，並使其受益並可由其強制執行。
 
17.17      副本。 本協議可簽署副本，每個副本都將被視為原件，儘管格式或文件名稱可能因電子傳輸、存儲和打印來自不同計算機或打印機的副本而發生變化。傳真簽名和通過PDF傳輸的簽名將被視為原始簽名。
 
[後續簽名頁]

94
自簽署之日起，雙方已由其正式授權的代表簽署本協議，特此證明，並打算在此受法律約束。
 
 
阿克薩治療公司
   
 
發信人：
 /s/Brett Monia  
 
姓名：佈雷特·莫妮亞
 
頭銜：總裁
     
 
阿斯利康(AstraZeneca AB)
   
 
發信人：
 /s/伊麗莎白Bjӧrk  
 
姓名：伊麗莎白·比約克
 
標題：高級副總裁，已故的CVRM

僅就第14條和第17.10條而言：

 
愛奧尼斯製藥公司
     
 
發信人：
/s/Brett Monia
  
   
姓名：佈雷特·莫妮亞
   
頭銜：首席執行官

[協作和許可協議的簽名頁]

95
附錄1
 
定義
 
就本協議而言，下列術語的含義如下：
 
1.1          “會計準則“是指在締約方、國際財務報告準則或公認會計準則(視適用情況而定)方面，在整個締約方組織中普遍和一致適用的準則。
 
1.2          “收購方“的含義與”控制權變更“的定義中的含義相同。
 
1.3          “額外核心知識產權“是指第三方 在實施之日進行臨牀開發時開發許可化合物所必需的知識產權，通常涉及與Eplontersen相同類別的寡核苷酸，包括[***]共軛技術。
 
1.4          “附加開發“具有第2.5.1節中規定的含義。
 
1.5          “附加開發提案“具有第2.5.1節中規定的含義。
 
1.6          “關聯方“是指在適用的時間通過一個或多箇中間商直接或間接控制、控制或與本協議一方共同控制的任何人。任何人如(A)直接或間接、以實益或合法方式擁有另一人至少50%的未償還有投票權證券或股本(或在某一特定司法管轄區內的外國公司所允許擁有的最高比例)，或對除公司以外的任何人擁有其他類似的所有權權益，或(B)有權(不論根據合約、證券所有權或其他規定)指示該另一人的管理及政策，則該人將被視為“控制”該另一人。為了清楚起見，Ionis是Akcea的附屬公司。
 
1.7          “協議“具有本協議序言中規定的含義。
 
1.8          “Akcea“具有本協議序言中規定的含義。
 
1.9          “Akcea核心技術知識產權“指Akcea核心技術專有技術和Akcea核心技術專利權，包括(為免生疑問)Akcea(或其附屬公司)根據第11.8.3(A)節獲得許可的任何額外核心知識產權。
 
1.10        “Akcea核心技術專有技術“是指在執行日期或期限結束之前的任何時間，由Akcea或其關聯公司控制的所有專有技術，但聯合專有技術除外，且(A)對於開發許可化合物或許可產品是必要的或合理有用的， 和(B)一般涉及寡核苷酸，包括共軛技術，在每種情況下，Akcea產品專用專有技術或Akcea製造和分析專有技術除外。
 
96
1.11       “Akcea核心技術專利權“ 指在執行日期或期限結束前的任何時間由Akcea或其附屬公司控制的所有專利權，但不包括聯合專利權，並且(A)對於開發許可化合物或許可產品是必要的或合理有用的，以及(B)主張一般適用於寡核苷酸的標的，包括共軛技術，在每種情況下，Akcea產品特定專利權或Akcea製造專利權除外。截至執行日期的Akcea核心技術專利權列於本協議所附的附表1.11中；但無論第1.11節(A)和(B)款中是否另有描述，附表1.11中所列的專利權應被視為Akcea核心技術專利權。
 
1.12       “Akcea 受保障方”具有第15.1節中規定的含義。
 
1.13        “Akcea內部ASO安全數據庫“ 具有第4.6.3(A)節規定的含義。
 
1.14       “阿克薩製造和分析專有技術“ 指在執行日期或與合成或分析寡核苷酸(包括許可化合物或許可產品)有關的期限結束之前的任何時間，由Akcea或其關聯公司控制的技術訣竅，而不是聯合專有技術，而不考慮序列或化學修飾。阿克薩製造和分析專有技術包括阿克薩製造改進。
 
1.15       “Akcea製造改進許可證“ 具有第5.3.1(B)節中規定的含義。
 
1.16       “Akcea製造改進“具有第5.3.1(A)節中規定的含義。
 
1.17        “Akcea製造知識產權“是指Akcea製造和分析專有技術和Akcea製造專利權。
 
1.18       “Akcea製造專利權“ 指在執行日期或期限結束之前的任何時間由Akcea或其附屬公司控制的、要求合成或分析寡核苷酸的所有專利權，包括許可的化合物或許可的產品，而不考慮序列或化學修飾；除Akcea製造專利權外，不包括專門針對寡核苷酸化合物 的專利權，這些化合物通過將此類化合物部分或全部與編碼TTR的RNA結合來調節TTR的表達(專利權將是Akcea產品特有的專利權)。Akcea製造專利權包括Akcea 製造改進。截至執行日期的Akcea製造專利權列於本合同附件中的附表1.18。
 
1.19        “Akcea義務“具有第17.10.1節中規定的含義。
 
1.20        “Akcea專利權“統稱為Akcea核心技術專利權、Akcea製造專利權和Akcea產品特定專利權。
 
1.21        “Akcea產品專用知識產權“是指Akcea產品專用專有技術和Akcea產品專用專利權。
 
97
1.22        “Akcea產品專用專有技術“是指在執行日期或期限結束之前的任何時間，由Akcea或其附屬公司控制的所有專有技術，但聯合專有技術除外，對於開發許可化合物或許可產品是必要的或合理有用的，在每種情況下，具體涉及(A)許可化合物或許可產品的物質組成，或(B)將許可化合物或許可產品用作預防、治療或診斷的方法；但是，如果Akcea或其任何附屬公司控制的技術訣竅的範圍為(I)包含適用於一般寡核苷酸化合物或產品的主題，或(Ii)與未通過該化合物部分或全部與編碼TTR的RNA結合來具體調節TTR表達的寡核苷酸化合物有關，則不被視為Akcea產品專用專有技術訣竅。要不是第(I)或(Ii)條，本應 符合阿克薩產品特定技術訣竅的專有技術將被視為阿克薩核心技術專有技術。
 
1.23       “Akcea產品特定專利權“ 指在執行日期或期限結束之前的任何時間由Akcea或其附屬公司控制的所有專利權，但聯合專利權除外，該專利權聲稱：(A)許可化合物或許可產品的特定物質組成，或(B)將許可化合物或許可產品用作預防、治療或診斷的方法；但附表1.11中規定的專利權除外，其中 所列專利權將被視為Akcea核心技術專利權。截至執行日期的Akcea產品特定專利權列於本協議所附的附表1.23中；但是，附表1.23中所列的專利權應被視為Akcea產品特定專利權，無論此類專利權是否在本章節1.23(A)或(B)款中另有描述。
 
1.24        “Akcea程序技術“具有第12.1.2(B)節中規定的含義。
 
1.25        “聯盟經理“的含義已在第6.8節中詳細説明。
 
1.26        “允許的超支“是指，在逐項活動的基礎上，(A)少於[***]在任何《發展計劃和預算》、《美國醫療事務計劃和預算》或《美國商業化計劃和預算》(視具體情況而定)中規定的年度迄今基礎上，超出JSC批准的適用活動的最新預算成本和支出的百分比；但前提是此類金額不應歸因於(I)招致方違反本協議或 (Ii)招致方或其任何關聯方的嚴重疏忽或故意不當行為，或(B)JSC以其他方式批准的。
 
1.27        “反壟斷機構“是指美國聯邦貿易委員會和美國司法部的反壟斷司。
 
1.28        “反壟斷文件“具有第10.2.1節中規定的含義。
 
1.29       “原料藥“是指根據cGMP(除非另有明確説明)為許可產品生產的原料藥活性成分。原料藥的數量將是原料藥在冷凍乾燥後(即， 包括原料藥規格中規定的限度內的水、雜質、鹽、重金屬、金屬等)和去除(如果需要)釋放、保留、穩定性或表徵樣品之前的原料藥的總質量。
 
98
1.30        “仲裁提案“具有附表16.3.3(A)(2)中所規定的含義。
 
1.31       “Aso“指單鏈或雙鏈寡核苷酸化合物，或其類似物、變體、模擬物或模擬物，其序列長度在6至100個核苷酸之間，旨在通過將此類化合物部分或全部與核酸轉錄本結合而與該轉錄本雜交。
 
1.32        “阿斯利康“具有本協議序言中規定的含義。
 
1.33       “阿斯利康受賠方“具有第15.2節中規定的含義。
 
1.34        “阿斯利康知識產權“統稱為 (A)阿斯利康專有技術、(B)阿斯利康專利權和(C)阿斯利康在聯合計劃技術中的權益。
 
1.35       “阿斯利康專有技術“是指阿斯利康在執行日期或期限結束前的任何時間控制的所有技術專有技術，但聯合專有技術除外，這些專有技術是執行阿克薩在美國的開發活動、全球開發活動或共同商業化和醫療活動所必需的，在每種情況下，均符合《開發計劃和預算》、《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》中的規定。
 
1.36        “阿斯利康製造改進 許可證內“的含義如第5.3.2(B)節所述。
 
1.37        “阿斯利康製造改進“ 具有第5.3.2(A)節規定的含義。
 
1.38       “阿斯利康專利權“是指阿斯利康在執行日期或期限結束前的任何時間控制的所有專利權，但聯合專利權除外，這些專利權是進行阿克薩在美國的開發活動、全球開發活動或共同商業化和醫療活動所必需的，如《開發計劃和預算》、《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》中所述。
 
1.39        “阿斯利康項目技術“具有第12.1.2(A)節中規定的含義。
 
1.40        “阿斯利康起訴的專利“具有第12.2.2(B)節中規定的含義。
 
1.41        “阿斯利康回復知識產權“是指阿斯利康回復專有技術和阿斯利康回復專利權。
 
1.42       “阿斯利康逆轉專有技術“是指在終止生效之日由阿斯利康控制的所有專有技術，但聯合專有技術除外，該專有技術是必要的，或在終止生效之日實際用於在適用終止地區開發許可化合物或許可產品，因為截至終止生效日期，此類許可產品正由阿斯利康或其附屬公司在適用終止地區進行臨牀開發或商業化，但不包括與(A)有關的任何專有技術[***]，或(B)(I)與[***]，或(Ii)[***]自終止生效之日起，阿斯利康或其關聯公司在終止生效之日起在適用的終止區域內對許可產品進行商業化利用。
 
99
1.43       “阿斯利康逆轉專利權“ 是指在終止生效之日由阿斯利康控制的所有專利權，但聯合專利權除外，這些專利權是必要的，或在終止生效之日實際用於在適用終止地區開發許可化合物或許可產品，因為此類許可產品正由阿斯利康或其附屬公司在終止生效日在適用終止地區進行臨牀開發或商業化， 但不包括下列任何專利權[***]，或(B)(I)申索[***]，或(Ii)[***]自終止生效之日起，阿斯利康或其關聯公司在終止生效之日起在適用的終止區域內對許可產品進行商業化利用。
 
1.44       “阿斯利康第三方產品專用許可證“具有第11.8.2節中規定的含義。
 
1.45        “審核員“具有第11.11.3(D)節中規定的含義。
 
1.46       “授權的CMO“具有第8.3.2節中規定的含義。
 
1.47        “違約方“具有第16.2.1(A)節規定的含義。
 
1.48       “營業日“是指除星期六、星期日或美國或英國倫敦的任何法定假日或銀行假日外的任何日子。
 
1.49      “日曆季度“是指從1月1日、4月1日、7月1日和10月1日開始的連續三個月的日曆年度，但第一個日曆季度應從截止日期開始，並在截止日期後第一個日曆季度的前一天結束，即截止日期後的1月1日、4月1日、7月1日或10月1日，最後一個日曆季度應在該期限的最後一天結束。
 
1.50       “日曆年“是指與自1月1日開始的日曆年相對應的連續12個月的期間，但該期限的第一個日曆年應從截止日期開始，至截止日期當年的12月31日結束，而該期限的最後一個日曆年應從該期限結束的年份的1月1日開始，截止於該期限的最後一天。
 
1.51       “對一方而言，“控制權變更”是指(A)任何第三方(或第三方集團)直接或間接獲得該方(或該方的任何控股關聯公司)的證券或其他投票權的受益所有權，該證券或其他投票權佔該方(或該方的任何控股關聯方)當時已發行證券或其他投票權的50%或更多，(B)任何合併、重組、涉及該方(或該方的任何控股關聯公司)與第三方的合併或業務合併，導致緊接該合併、重組、合併或企業合併之前該方(或該方的任何控股關聯公司)的有投票權證券或其他有表決權權益的實益擁有者(或該方的任何控股關聯公司)在緊接該合併、重組、合併或業務合併後不再持有存續實體(或該方的任何控股關聯公司)超過50%的合併投票權的實益所有權，或(C)向第三方出售、租賃、交換、貢獻或以其他方式轉讓(在一次交易或一系列相關的 交易中)與本協議有關的第三方(或該方的任何控股關聯公司)的全部或幾乎所有資產。在第(A)、(B)或(C)項中的任何一項中，收購或合併第三方在本合同中被稱為“收購方”。
 
100
1.52       “臨牀試驗“是指產品的任何人類臨牀試驗，包括(A)1期臨牀試驗、2期臨牀試驗或3期臨牀試驗，以及(B)在監管批准後在任何國家/地區進行的任何人類臨牀試驗，包括(I)在監管批准後為加強對批准的適應症的營銷或科學知識而自願進行的臨牀試驗，(Ii)因監管當局的請求或要求或作為先前獲得監管批准的條件而在監管批准後進行的試驗 。以及(Iii)經監管部門批准的任何與REMS/RMP相關的研究。
 
1.53        “結束“的含義見 第10.1節。
 
1.54        “截止日期“具有第10.1節中規定的含義。
 
1.55        “CM“是指經甲狀腺激素介導的澱粉樣心肌病。為避免懷疑，CM包括野生型心肌病或遺傳性轉甲狀腺素介導的澱粉樣變性。
 
1.56        “CMO“是指主要從事合同製造或製造服務業務的第三方。
 
1.57        “聯合商業化和醫療事務 活動“的含義如第3.2.2節所述。
 
1.58       “COGS“就許可產品而言，是指該許可產品的標準成本，其計算方式為製造方在製造該許可產品準備從該締約方交付時發生的全部吸收成本，該成本的計算方式與該締約方對其他產品採用的方法和內部會計政策一致，但不包括包括除COGS以外的符合條件的費用的任何成本或費用，除非且直到選擇退出日期(如果有)。
 
1.59        “[***]”具有第11.5.2節中規定的含義。
 
1.60        “[***]“意思是[***].
 
1.61       “商業化“和”商業化“是指與營銷、獲得定價和報銷批准、批准後承諾、其他第四階段研究、促銷 (包括廣告或詳細説明)或產品的任何其他要約或任何銷售有關的任何和所有活動，包括為銷售目的而進行的任何產品的分銷、進口、出口或運輸。“商業化” 將不包括開發或製造。
 
101
1.62        “商業化和醫療費用分攤通知“具有第3.4.1(B)(I)節中規定的含義。
 
1.63        “商業上合理的努力“ 意味着：
 

 (a)
關於阿斯利康，為實現本協議下的目標所作的努力，包括開發和商業化目標，不低於[***]，對於具有類似商業潛力的其他化合物和產品，以及處於其生命週期類似階段的類似商業空間，考慮到相對安全性和有效性、產品概況、市場競爭力、市場潛力、產品的相對盈利能力(包括定價和報銷狀況)和其他相關因素，包括技術、法律、科學和醫療因素，以及
 

 (b)
關於Akcea，為實現本協議下的目標所作的努力，包括開發和商業化目標，不低於[***]對於具有類似商業潛力的其他化合物和產品，在其生命週期的類似階段，考慮到相對安全性和有效性、產品概況、市場競爭力、市場潛力、產品的相對盈利能力(包括定價和報銷狀況)和其他相關因素，包括技術、法律、科學和醫療因素。
 
對於由阿斯利康或Akcea分包的活動，“商業上合理的努力”是指在以下方面採取商業上合理的謹慎和奉獻的努力：選擇分包商、與該分包商簽訂分包合同以及管理該分包合同(如果適用，包括執行該分包合同)。“商業上的合理努力”將在相關國家的基礎上逐一確定，在每一種情況下，將考慮在一個國家進行的或不在一個國家進行的活動或源於一個國家的因素，這些活動或因素對在另一個國家實現相關目標產生影響，以確定該另一個國家是否採取了商業上合理的努力。
 
1.64        ““競爭性侵權”具有第12.4節規定的含義。
 
1.65        “競爭性寡聚“是指含有ASO的藥物或生物製品，其設計目的是與TTRRNA結合，減少或阻止TTR蛋白的產生。
 
1.66       “對於臨牀試驗而言，“完成”或“完成”是指發生該試驗的數據庫鎖定的時間點，以及該試驗的主要和次要端點以及關鍵安全數據(包括基於該數據庫鎖定生成的表格、清單和數字)。
 
102
1.67        “強制性次級受讓人“具有第11.6.2(C)節規定的含義。
 
1.68        “保密信息“具有第13.1節中規定的含義。
 
1.69       “共軛技術“是指附着在ASO上的化學 ，旨在增強反義藥物對特定組織和細胞的靶向或攝取。結合物技術包括N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配體結合物，能夠與去唾液酸糖蛋白 受體(ASGP-R)結合，並增強反義藥物在肝臟的靶向或攝取。
 
1.70        “續約方“具有第12.2.1(C)節規定的含義。
 
1.71       “控制“或”受控“是指，就一方和任何知識產權或其他無形財產而言，該方擁有在不違反與任何第三方的任何協議條款的情況下授予本協議項下許可或再許可的能力。儘管本協議中有任何相反規定，一方將被視為不控制由購買方或該購買方的關聯公司(不包括控制權變更前的控制權變更方及其任何關聯公司和控制權變更方的任何後續實體(每一方關聯公司))擁有或控制的任何知識產權，(A)在該控制權變更結束之前，除非任何此類知識產權(I)是在控制權變更之前通過使用一方關聯公司的任何知識產權或另一方的任何機密信息開發的，或(Ii)由該締約方或其任何關聯公司或其代表用於履行本協議項下的義務，或(B)在控制權變更之後，如果此類知識產權(I)是在控制權變更後由第三方或其附屬公司(締約方附屬公司除外)開發或構思的，且未使用或納入任何一方附屬公司的任何知識產權或另一方的任何機密信息，(Ii)該第三方或其任何附屬公司未使用或代表其履行本協議項下的義務，以及(Iii)未被納入任何經許可的化合物或經許可的 產品。
 
1.72        “費用分攤上限“具有第3.2.3(B)節中規定的含義。
 
1.73       “覆蓋“或”覆蓋“或”覆蓋“是指，對於專利權和許可產品，如果不是根據該專利權向某人授予所有權或權利，該人制造、使用或銷售該許可產品的行為就會侵犯該專利權中包含的有效權利要求，或者在專利權是專利申請的情況下，如果該專利申請作為專利發佈，就會侵犯該專利申請中的有效權利要求。
 
1.74        “CSO“是指主要從事與藥品有關的合同銷售服務的第三方，包括營銷、促銷活動和相關培訓。
 
1.75        “治癒期“具有第16.2.1(A)節中給出的含義。
 
1.76        “本年度百分比上限”指[***]%.
 
103
1.77        “拒絕方“具有第12.2.1(C)節規定的含義。
 
1.78        “違約通知“具有第16.2.1(A)節規定的含義。
 
1.79       “開發“或”開發“是指研究，包括臨牀前和臨牀研發活動，包括藥物代謝和藥代動力學、轉化研究、毒理學、藥理毒理學研究、統計分析和報告撰寫、配方開發和優化、臨牀試驗、法規事務(包括準備法規批准申請提交和其他提交相關活動)、產品審批和註冊活動，以及獲得和維持法規批准所需的所有活動，以及履行所有法規義務，批准後承諾和其他IV階段研究除外。“發展”將不包括商業化或製造業。
 
1.80        “開發成本分攤通知“具有第2.4.1(B)(I)節規定的 含義。
 
1.81        “發展計劃和預算“具有第2.2.1節規定的 含義。
 
1.82        “設備“的含義見 ”淨銷售額“的定義。
 
1.83        “披露方“具有第13.1節規定的含義。
 
1.84        ““美元”或“美元”是指美國的法定貨幣。
 
1.85       “符合條件的商業化費用“ 是指在截止日期後由一方或其附屬公司或代表其發生的所有FTE成本和現成成本，除非另有特別説明，否則在截止日期之後和選擇退出日期之前，此類活動均可合理分配給許可產品在美國的商業化活動(包括為其提供支持的製造)，只要此類活動是為了促進《美國商業化計劃和預算》中規定的目標，並且，除(F)條款外，此類成本符合美國商業化計劃和預算，加上允許的超支，但明確不包括 不可報銷的費用。除上述規定外，符合條件的商業化費用包括：
 

 (a)
[***];
 

 (b)
[***];
 

 (c)
[***];
 

 (d)
[***];
 

 (e)
[***];
 

 (f)
[***]及
 
104

 (g)
在《美國商業化計劃和預算》中明確確定的任何其他費用類別(前提是，在有關應包括在《美國商業化計劃和預算》中的費用類別與本協議中規定此類費用將以不同方式處理的任何規定發生衝突時(例如，包括將此類費用類別視為包括在 合格開發費用中的此類費用)，則除非《美國商業化計劃和預算》明確表示打算推翻本協議的這些規定，否則應以本協議的規定為準)；
 
如果任何FTE成本、現成成本或其他成本或費用包含在上述多個符合條件的商業化費用類別中，則此類成本或費用 將僅計算一次(即，僅針對一個此類類別作為符合條件的商業化費用)。FTE成本、現成成本或其他成本或費用不包括在符合條件的 商業化費用中，也不包括在符合條件的開發費用、符合條件的醫療事務費用或其他運營費用中。
 
1.86       “符合條件的開發費用“是指在截止日期後一方或其附屬公司或其代表在截止日期後發生或代表其發生的所有FTE成本和現金外成本(第(C)條除外，其中可能包括在截止日期之前由或代表一方或其附屬公司發生的FTE成本和現金外成本)，除非另有特別説明，否則可在截止日期後合理分配給許可產品的開發(包括支持許可產品的製造)，並且，除第 節 3.6.2(A)(I)外，在每種情況下，在選擇退出日期之前，此類活動都是為了促進發展計劃和預算中規定的目標，並且此類費用與發展計劃和預算相一致，加上允許的超支，但明確不包括不可償還的費用。在符合上述規定的情況下，符合條件的開發費用包括：
 

 (a)
[***];
 

 (b)
[***];
 

 (c)
[***];
 

 (d)
[***];
 

 (e)
[***];
 

 (f)
[***]及
 

 (g)
發展計劃和預算中明確確定的任何其他費用類別(條件是，如果關於應包括在發展計劃和預算中的費用類別與本協議中規定將以不同方式處理此類費用的任何規定發生衝突(例如，包括將此類費用視為符合條件的商業化費用中所包括的費用)，則應以本協議的規定為準，除非發展計劃和預算明確規定它打算凌駕於本協議的此類規定之上)；
 
105
如果任何FTE成本、現成成本或其他成本或費用包含在上述多個合格開發費用類別中，則此類成本或費用將僅計算一次。包括在符合條件的開發費用中的任何費用都不會包括在符合條件的商業化費用、符合條件的醫療事務費用或其他運營費用中。符合條件的開發費用不包括 任何FTE成本、現成成本或與生產用於商業銷售的許可產品相關的其他成本或費用。
 
1.87        “符合條件的費用是指符合條件的 開發費用、符合條件的商業化費用、符合條件的醫療事務費用和其他運營費用。
 
1.88        “符合條件的醫療事務費用“ 是指在截止日期後由一方或其附屬公司或其代表發生的所有FTE成本和現成成本，除非另有特別説明，否則在截止日期之後和選擇退出日期之前，這些費用可合理分配給許可產品在美國的醫療事務活動，在每種情況下，只要此類活動是為了促進《美國醫療事務計劃和預算》中規定的目標，並且此類成本與《美國醫療事務計劃和預算》相一致，加上允許的超支，但明確不包括不可報銷的費用。在符合上述規定的情況下，符合條件的醫療費用包括：
 
 
(a)
[***];
 

 (b)
[***];
 

 (c)
[***];
 

 (d)
[***];
 

 (e)
[***]及
 

 (f)
在《美國醫療事務計劃和預算》中明確確定的任何其他費用類別(前提是，如果要包括在《美國醫療事務計劃和預算》中的費用類別與本協議中規定此類費用將以不同方式處理的任何規定發生衝突(例如，包括將此類費用類別視為符合條件的商業化費用)，則除非《美國醫療事務計劃和預算》明確表示打算推翻本協議的這些規定，否則應以本協議的規定為準)；
 
106
如果任何FTE成本、自付成本或其他成本或費用包含在上述多個符合條件的醫療事務費用類別中，則此類成本或費用 將僅計算一次(即，僅針對一個此類類別作為符合條件的醫療事務費用)。包括在符合條件的醫療費用中的任何費用都不會包括在符合條件的 開發費用、符合條件的商業化費用或其他運營費用中。
 
1.89        “歐洲藥品管理局“是指歐洲藥品管理局及其任何後續實體。
 
1.90        “歐盟“是指自簽署之日起的歐盟成員國。儘管如此，歐盟將被視為包括聯合王國。
 
1.91        “匯率“具有第11.14節中規定的含義。
 
1.92        “排他期“的含義與第9.2節中規定的含義相同。
 
1.93        “執行日期“具有本協議序言中規定的含義。
 
1.94        “現有的許可內協議“是指本協議所附的附表1.94中所列的Akcea許可內協議。
 
1.95        “開發“或”開發“是指製造、製造、出口、出口、進口、進口、使用、銷售、銷售、出售、提供銷售、開發、開發、製造、已製造、已商業化、已商業化和以其他方式開發和已開發。
 
1.96        “FDA“指美國食品和藥物管理局及其任何後續實體。
 
1.97        “領域“是指所有人類和非人類的診斷、預防和治療用途。
 
1.98       “首次商業銷售“是指阿斯利康、其附屬公司或受讓人在該地區的特定國家/地區獲得監管批准(定價和報銷批准除外)後，將該許可產品首次 銷售給該國家/地區的第三方。
 
1.99        “首次選擇退出期“的含義如第3.6.1節所述。
 
1.100      “不可抗力“具有第17.5節中規定的含義。
 
1.101      “全職工作“是指一個締約方(或其附屬機構)的一名或多名 僱員所付出的努力，相當於一名全職僱員一年的努力，如果不到一名全職專職人員，則為相當於一人年的全職工作，以每年總共1,710個小時為基礎。但根據本協議，任何此類員工每年投入的時間少於1,710小時，應根據本協議項下的工作時數除以1,710按比例 視為全職員工。
 
107
1.102      “FTE成本“是指FTE數量和FTE費率的乘積。
 
1.103     “FTE比率“是指[***]自截止日期起至2022年12月31日止的 期間的每個全時當量。在2023年1月1日和隨後的每個日曆年的1月1日，上述税率將針對當時開始的日曆年進行調整[***]；但條件是，在任何情況下，這種調整都不會導致全時税率低於[***]。如在本1.103節中使用的，[***].
 
1.104     “未來的許可內協議“是指Akcea或其關聯公司與第三方之間在執行日期後簽訂的任何協議，Akcea根據該協議獲得對任何許可技術的控制權。
 
1.105      “公認會計原則“是指美國公認的一貫適用的會計原則。
 
1.106      “非專利入侵“是指，就領土內某一特定國家的許可產品(”參考產品“)而言，當非專利產品總體上取得了超過[***]參考產品和所有非專利產品的單位銷售量(基於IQVIA或雙方共同同意的其他可靠第三方數據來源提供的數據)在該國家/地區的市場份額的百分比。
 
1.107      “非專利產品“是指，對於領土內特定國家/地區的參考產品，未經阿斯利康授權的第三方銷售的、符合以下條件的任何藥品：
 

 (a)
(I)含有與參照產品相同的有效藥物成分，以及(Ii)全部或部分依靠參照產品的事先監管批准(或為支持該監管批准而提交的數據)而獲得批准；或
 

 (b)
(I)完全或部分依賴於參考產品的事先監管批准(或為支持該監管批准而提交的數據)而獲得批准，以及(Ii)被適用的監管當局確定為可替代參考產品。
 
1.108      “全球發展活動“具有第2.4.1節規定的 含義。
 
1.109     “良好臨牀實踐“或”CGCP“是指當時由FDA及其適用的外國同行頒佈或認可的標準、實踐、程序和監管要求，包括ICH通過的名為”E6行業良好臨牀實踐指南：綜合指南“的指南。
 
1.110     “良好實驗室操作規範“或”cGLP“指FDA當時頒佈或認可的良好實驗室操作規範標準，如美國21 C.F.R部分第58部分所定義，以及美國以外適用司法管轄區的此類類似監管標準。
 
108
1.111      “良好製造規範“或”cGMP“是指當時由FDA頒佈或認可的良好製造規範和標準，如美國聯邦法規第21章(21 C.F.R.§210和211)現行的良好製造規範規定以及美國以外適用司法管轄區的此類類似管理標準所規定的，包括ICH通過的名為”有效成分良好製造規範指南，Q7“的指南。
 
1.112     “政府官員“是指：(A)任何經選舉或任命的政府官員(例如，衞生部成員)，(B)為政府官員、機構或履行政府職能的企業行事的任何僱員或個人，(C)任何政黨官員、僱員或代表政黨或公職候選人行事的人，(D)為國際公共組織行事或代表其行事的僱員或個人，或(E)根據當地法律以其他方式歸類為政府官員的任何人。如本文所用，“政府”指的是包括非美國政府的所有級別和分支機構(即地方、地區或國家和行政、立法或行政部門)。
 
1.113      “政府當局“是指任何國家、州、縣、市或其他政區的任何法院、機關、部門、機關或其他機構。
 
1.114      “高鐵法案“是指1976年修訂的《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法案》及其頒佈的規則和條例。
 
1.115      “高鐵許可“具有第10.1節中規定的含義。
 
1.116      “國際協調理事會“是指國際協調理事會。
 
1.117     “國際財務報告準則“是指一貫適用的國際財務報告準則。
 
1.118      “許可內協議“是指(A)任何現有的許可內協議，以及(B)在(A)和(B)項中的任何未來許可內協議，經不時修訂。
 
1.119      “入站許可方“是指任何許可內協議項下的第三方許可方。
 
1.120      “包括全時當量成本和費用“是指(A)[***], (b) [***]及(C)[***]，(A)、(B)及(C))、(I)[***]，以及(Ii)除非另有特別約定，作為當時的《發展計劃和預算》、《美國商業化計劃和預算》或《美國醫療事務計劃和預算》(視具體情況而定)中的預算項目。
 
1.121     “IND“是指根據美國聯邦法規第21章第312部分向FDA提交的研究用新藥申請，包括對其的任何修訂。本文中提及的IND將在適用的範圍內包括在美國以外的任何可比申請 在任何其他國家或國家集團對任何產品進行調查。
 
109
1.122      “賠償索賠通知“具有15.4.1節中規定的 含義。
 
1.123      “受補償方“具有15.4.1節中規定的含義。
 
1.124     “適應症“是指一種主要疾病或醫療狀況，或特定身體功能、系統或器官(每一種疾病)的任何中斷、停止或紊亂(均為”疾病“)，需要進行單獨的3期臨牀試驗以獲得市場監管批准並銷售此類疾病的許可產品，並將包括同一疾病的亞類型和同一疾病的兒科人口(即，此類亞類型和兒科人口應屬於同一適應症的一部分，不得作為單獨的適應症對待)。
 
1.125      “間接税“是指適用法律要求在發票上披露的增值税、銷售税、消費税和其他類似税種。
 
1.126      “初始指示“是指(A)PN和(B)CM中的每一個。
 
1.127     “伊諾特森“是指具有如下順序和化學成分的化合物：5‘-我U我C我U我UGGTTA我CATGAAA我U我C我C我帶下劃線的殘基是2‘-O-(2-甲氧基乙基)核苷(2’-MoE核苷)。殘基被安排成在分子的5‘和3’端有5個2‘-MoE核苷，在10個2’-脱氧核苷的間隙兩側。胞嘧啶和尿嘧啶的鹼基在5位甲基化。我U 和T具有相同的鹼基結構，符號的選擇取決於糖是2‘-脱氧-D-核糖還是D-核糖。19個核苷鍵中的每一個都是硫代硫鍵。Inotersen不包括任何包含共軛技術的產品 。
 
1.128     “Inotersen產品“是指(A)含有Inotersen作為有效藥物成分，並且(B)不包含任何其他旨在與TTRRNA結合並減少或阻止Ttr蛋白產生的ASO的藥物製劑。
 
1.129     “美國中期商業化計劃和預算“ 具有第3.2.1(A)節中規定的含義。
 
1.130      “臨時美國醫療事務計劃和預算“ 具有第3.2.2(A)節中規定的含義。
 
1.131      “Ionis“具有本協議前言中所述的含義。
 
1.132      “Ionis/Akcea協議“具有本協議摘要中規定的含義。
 
1.133     “聯合商業化和醫療委員會“ 或”JCMC“具有第6.4.1節中規定的含義。
 
1.134      “聯合開發委員會“或”聯合開發委員會“的含義如第6.3.1節所述。
 
1.135      “聯合專有技術“具有第12.1.2(C)節規定的含義。
 
110
1.136      “共同專利權“具有第12.1.2(C)節中規定的含義。
 
1.137      “聯合計劃技術“具有第12.1.2(C)節中規定的含義。
 
1.138      “聯合指導委員會“或”聯合指導委員會“的含義見第6.1.1節。
 
1.139     “專有技術“是指所有信息、專有技術和數據，包括商業祕密、發明(無論是否可申請專利)、發現、發展、方法、規範、流程、專門知識、技術、技術、其他非臨牀、臨牀前和臨牀數據、 文件和結果(包括藥理、毒理、生物、化學、物理、安全和製造數據和結果)、分析和質量控制數據和結果、監管文件和其他技術信息。無論是否可申請專利或可享有版權，但不在已發佈專利權或以其他方式公開提供的範圍內。“專有技術”不包括任何專利權。
 
1.140     “知識“是指一方或其任何附屬機構的行政官員及其受僱於其法律部門和專利部門的律師截至執行日期對事實和信息的善意、實際的瞭解；如果 關於專利權或其他知識產權狀況的信息，“知識”是指一方或其任何附屬機構的高管人員及其受僱於其法律部門和專利部門的律師在對與該專利權或其他知識產權的業務開展業務時慣常使用的事實和信息進行勤勉調查後，對截至執行日的事實和信息的善意和實際瞭解(為清楚起見，並非，僅與本協議有關的勤勉調查)。
 
1.141      “上一次核準預算”就參考歷年而言，是指(A)[***]及(B)[***]；但條件是，如果[***]，則用於第(A)款 或第(B)款(視情況而定)的預算應為[***].
 
1.142     “法律“是指所有適用的法律、法規、規章和其他具有任何聯邦、國家、多國、州、省、縣、市或其他國內或國外的政治區、機構或其他機構的法律效力的公告，包括監管當局可能不時生效的任何適用的規則、法規、指導方針或其他要求。
 
1.143     “領導發展方“的含義如第2.2.2節所述。
 
1.144      “許可化合物“是指(A)被稱為依普羅特森(ION-682884)的ASO 化合物，以及(B)(I)阿克薩或其任何附屬公司截至執行日期發現、擁有或獲得許可的任何其他ASO(Inotersen除外)，以及(Ii)旨在與TtR的核糖核酸結合並減少或阻止反甲腎上腺素或TtR蛋白生產的任何其他ASO，包括在每種情況下(A)和(B)其任何鹽、水合物、溶劑或前體藥物。
 
1.145      “許可產品“是指以任何形式、呈現方式、給藥系統、劑量或配方，單獨或與一種或多種其他活性藥物成分組合含有許可化合物的任何藥品。
 
111
1.146     “許可技術“統稱為：(A)Akcea核心技術知識產權，(B)Akcea製造知識產權，(C)Akcea產品專用知識產權，(D)Akcea在聯合編程技術中的權益，以及(E)Akcea或其附屬公司在執行日期或期限結束前的任何時間控制的涵蓋許可化合物或許可產品的任何其他知識產權，或其使用對於開發許可化合物或許可產品是必要的或合理有用的。
 
1.147      “損失“具有第 15.1節中規定的含義。
 
1.148     “對於許可產品而言，MAA是指在臨牀試驗完成後向EMA提交的營銷授權申請，以根據集中的歐洲備案程序獲得許可產品的監管批准，如果未使用集中式EMA備案程序，則使用任何歐盟國家或歐洲其他國家的適用程序提交。
 
1.149      “主要市場“是指以下任何國家/地區：美國、法國、德國、意大利、西班牙和英國。
 
1.150     “製造“或”製造“是指與有效藥物成分或產品或其任何成分的製造有關的所有活動，包括試驗方法開發和穩定性測試、配方、工藝開發、生產放大、用於非臨牀和臨牀研究的製造、用於商業銷售的製造、包裝、產品放行、質量保證/質量控制發展、質量控制測試(包括過程中、過程中放行和穩定性測試)和產品或其任何成分或成分的放行，以及與上述各項相關的監管活動。“製造”將不包括開發或商業化。
 
1.151      “製造過渡計劃“具有第5.2.1節中所述的含義。
 
1.152     “醫療事務“是指由一個締約方的醫療事務部門(或者，如果一個締約方沒有醫療事務部門，則指其同等職能)開展的活動，包括真實世界證據、與主要輿論領袖的溝通、繼續醫學教育、座談會、諮詢委員會(在與醫療事務或臨牀指導有關的範圍內)、與病人登記有關的活動，以及其他類似的醫療方案和溝通。
 
1.153      “MHRA“指藥品和保健品監管機構及其任何後續實體。
 
1.154     “保密協議“係指新藥申請(如21 C.F.R.314.50及以後版本中更全面地描述。或其後續法規)以及向FDA提交的所有修正案和補充。
 
1.155      “談判期“具有第9.1節規定的含義。
 
112
1.156      “淨銷售額“是指，對於許可產品，在扣除 以下金額後，阿斯利康、其附屬公司及其再被許可人或其代表向第三方(包括分銷商)銷售該許可產品的發票總額：
 

 (a)
實際允許的正常和慣例貿易、數量或即時結算折扣(包括初始發佈庫存摺扣、按存儲容量使用計費和補貼)，前提是此類折扣與阿斯利康、其附屬公司或其分被許可人的其他產品相比，不會與阿斯利康、其附屬公司或其分被許可人的其他產品相比不成比例地適用於此類許可產品；
 

 (b)
因阿斯利康、其關聯公司或其再被許可人善意確定的退貨、退貨或召回、回扣或真誠降價而退還或記入貸方的金額；
 

 (c)
就任何政府當局支付的銷售支付的回扣和類似付款，例如，作為説明但不限於各方在本協議項下的權利，聯邦或州聯邦醫療補助、聯邦醫療保險或類似的州計劃或任何其他國家的同等政府計劃；
 

 (d)
阿斯利康、其關聯公司或其分被許可人未收取的任何發票金額，包括壞賬；
 

 (e)
對銷售、進口、使用或分銷許可產品徵收的消費税、增值税、銷售税、消費税和其他類似税(不包括任何所得税、特許經營税或預扣税)、關税、關税和進口費，包括根據《患者保護和平價醫療法案》第9008條支付的費用，阿斯利康、其關聯方或其再許可方(視情況而定)可根據阿斯利康、其關聯方或其再許可方一致適用於其產品的標準政策和程序分配給許可產品的銷售。在適用的情況下；
 

 (f)
在有關時間段內支付給集團採購組織或藥品福利管理人員的與許可產品有關的管理費部分；
 

 (g)
根據任何批發商協議、分銷服務協議、庫存管理協議或其他類似協議應支付的服務費；
 

 (h)
符合美國公認會計原則或在非美國銷售的情況下符合其他適用會計準則的任何其他類似和慣例扣減(包括自付卡)；
 

 (i)
運輸費、分銷費、特殊包裝和相關保險費的免税額，相當於適用上述(A)至(H)款扣除後數額的3%(3%)；以及
 
113

 (j)
阿斯利康、其附屬公司或其分被許可人為每台設備支付的實際成本。
 
淨銷售額(包括任何扣除)將使用阿斯利康內部經審計的系統進行計算，該系統用於報告未在此類系統中計入的上述任何項目的調整後的銷售額，並且在每種情況下都符合阿斯利康的會計準則，該準則在阿斯利康的整個運營過程中得到公平應用和一致使用。如果在淨銷售額計算中使用的任何應計金額都是估計數，則此類估計數應根據阿斯利康的會計準則與實際情況相符(包括，對於以後減少的任何扣除額估計數，差額將被加回到 淨銷售額)。根據上文(D)分段的規定，將在此類銷售不再作為應收賬款記錄的日曆季度扣除。如上所述，術語“設備”是指監管當局批准與許可產品一起使用的任何設備，該設備是給患者管理許可產品所必需的(即，如果沒有這種設備，許可產品就不能按照監管批准交付)。
 
1.157      “非違約方“具有第16.2.1(A)節中規定的含義。
 
1.158      “不可報銷費用“是指下列各項 ，除非明確包括在符合條件的費用(或其中包括的一類費用)中，或除非雙方另有協議：
 

 (a)
阿斯利康根據第11.1條向Akcea支付的預付費用；
 

 (b)
阿斯利康根據第11.2節和第11.3節向Akcea支付的里程碑式付款；
 

 (c)
阿斯利康根據第11.5條和第11.6條向Akcea支付的任何特許權使用費；
 

 (d)
與基於股票的薪酬支出相關的費用；以及
 

 (e)
為計算淨銷售額而從銷售總額中扣除的任何金額。
 
1.159      “非轉讓方“具有第17.3節中規定的含義。
 
1.160      “意向通知“具有第9.1節規定的含義。
 
1.161      “選擇退出日期“具有第3.6.2(A)節中給出的含義。
 
114
1.162      “選擇退出權“具有第3.6.1節中規定的含義。
 
1.163      “選擇退出方案一特許權使用費“具有第3.6.2(B)(I)節中規定的 含義。
 
1.164      “選擇退出方案一版税率“具有第3.6.2(B)(I)節中規定的含義。
 
1.165      “命令“指任何政府當局的任何令狀、判決、命令、法令、禁令、裁決或裁決。
 
1.166      “其他運營費用“是指在截止日期之後發生的以下FTE成本和現成成本，除非另有特別説明，否則可在截止日期之後和選擇退出日期之前合理分配給許可產品在美國的開發。 ：
 

 (a)
[***];
 

 (b)
[***];
 

 (c)
[***];
 

 (d)
[***];
 

 (e)
[***];
 

 (f)
[***];
 

 (g)
包括在《開發計劃和預算》、《美國醫療事務計劃和預算》或《美國商業化計劃和預算》中的任何其他類別的費用，用於根據許可產品的適用計劃進行的活動，但未計入合格開發費用、合格醫療事務費用或合格商業化費用的定義中；以及
 

 (h)
一方或其附屬公司因開發經JSC批准的許可產品而發生或代表其發生的其他費用，作為其他運營費用。
 
符合條件的開發費用、符合條件的商業化費用或符合條件的醫療事務費用也不會包括在其他運營費用 中。
 
1.167      “其他運營費用成本分攤通知“ 具有第11.10.2節規定的含義。
 
1.168      “[***]“指一締約方或其賬户發生的費用，可歸因於[***].
 
115
1.169     “對於一方而言，“現金外成本”是指該政黨或其附屬公司實際支付給第三方(或根據該政黨的會計準則支付給第三方並應計)的成本和費用，但該政黨或其附屬公司的僱員除外；但現金外成本不應包括在包括FTE成本和費用的定義中的任何成本。
 
1.170      ““一方”或“各方”具有本協定序言中所給出的含義。
 
1.171      “黨的附屬機構“具有在”控制“的定義中設定的含義。”
 
1.172      “政黨投票“具有第6.6.1節中給出的含義。
 
1.173      “專利挑戰“具有第16.2.3節中闡述的含義。
 
1.174     “專利費用“是指支付給外部法律顧問和其他第三方的現成費用 在起訴和維護Akcea產品特定專利或阿斯利康專利權時發生，聲稱：(I)許可化合物或許可產品的特定物質組成，或(Ii)將許可化合物或許可產品用作預防、治療或診斷的方法，或(B)挑戰由第三方控制的任何專利權，以獲得對許可產品的操作自由。在每種情況下((A)和(B))，關於美國
 
1.175     “專利權“是指(A)已頒發的專利、專利申請、發明人證書和類似的政府頒發的權利，以保護任何國家或司法管轄區的發明，不論其面額如何；(B)所有優先權申請、條款、分割、延續、替代、部分延續和類似申請，聲稱優先於上述任何申請；以及(C)所有專利和類似的政府頒發的權利，保護在上述任何申請上發佈的發明，以及所有專利的增加、註冊、再發行、續期、重新審查、確認、補充保護證書和延期或恢復機制，包括專利期調整、兒科排他性、專利期延長或上述任何一項的等價物(A)、(B)或(C)和(D)美國和外國同行。
 
1.176      “專利期限延長“是指根據領土內任何國家的專利法授予的專利權期限的任何和 所有延長，包括補充保護證書、專利期限鏈接和現在或將來可以獲得的任何其他延長， 只要適用。
 
1.177     “許可許可證“是指：(A)由Akcea或其關聯公司根據Akcea核心技術專利權、Akcea核心技術專有技術、Akcea製造專利權或Akcea製造和分析專有技術(但不是在Akcea產品特定專利權或Akcea產品特定專有技術)下授予的許可證，以使該第三方能夠製造或配製一般的寡核苷酸(且不特定於TTR)，其中(I)該第三方主要從事提供合同製造或服務，並且不從事藥物發現，在任何物質方面開發治療學或將其商業化；和(Ii)Akcea及其附屬公司不協助該第三方，或向該第三方授予權利，以識別、發現或製造旨在與TTR結合的反義寡核苷酸；以及(B)與學術合作者或非營利性機構簽訂的材料轉讓、合作或贊助研究協議，僅限於在本條款(B)的範圍內進行非商業性研究。[***].
 
116
1.178      “個人“是指任何個人、商號、公司、合夥企業、有限責任公司、信託、商業信託、合資公司、政府主管部門、協會或其他實體。
 
1.179     “第一階段臨牀試驗“是指產品在任何國家/地區進行的人體臨牀試驗(或人體臨牀試驗的一部分)，其主要目的是初步確定對健康個體或患者的安全性，以滿足21 C.F.R. 312.21(A)的要求，或美國以外國家相關監管機構規定的類似臨牀研究。
 
1.180      “第二階段臨牀試驗“是指在任何國家/地區對符合21 C.F.R.312.21(B)要求的產品進行的人類臨牀試驗(或人類臨牀試驗的一部分)，其設計旨在探索各種劑量、劑量反應和作用持續時間，並 在目標患者人羣中產生臨牀安全性和活性的初步證據，或由美國以外的相關監管機構規定的類似臨牀研究。
 
1.181     “第三階段臨牀試驗“是指(A)在任何國家/地區對符合21 C.F.R.312.21(C)要求的產品進行的人體臨牀試驗(或人體臨牀試驗的一部分)，其設計旨在(I)確定該產品對於其預期用途是安全有效的，(Ii)在規定的劑量範圍內確定與該產品相關的警告、預防措施和不良反應，以及(Iii)支持對該產品的監管批准。或(B)在《發展計劃和預算》、此類試驗的方案或在Clinicaltrials.gov(或國外同類網站)上指定為 第三階段臨牀試驗的其他臨牀試驗。
 
1.182     “PN“指的是經甲狀腺激素介導的澱粉樣多發性神經病。為避免懷疑，PN包括野生型或遺傳性甲狀腺激素介導的澱粉樣變性的多發性神經病。
 
1.183      “潛力[***]“具有在第9.1節中設定的含義。
 
1.184     “定價和報銷審批“ 是指從政府主管部門收到的任何批准、協議、決定或決定，確定可向消費者收取的藥品價格或將由政府主管部門為藥品報銷的價格，在每種情況下，都是在政府當局或監管機構批准或決定藥品定價以進行報銷或其他方式的領土內。
 
1.185      “先前協議“是指本協議附件中的附表1.185所列的協議，每個協議在執行日期生效，沒有進一步的修改、修改或補充(受阿斯利康、阿克薩和愛奧尼之間的特定信函協議的約束，協議日期為執行日期的 )。
 
117
1.186     “起訴和維持“或”起訴和維持“是指專利權的準備、備案、起訴和維持，以及與專利權有關的專利期限調整和延長請求的複審、補發、上訴和請求，以及針對特定專利權的干涉、反對和其他類似訴訟的發起或抗辯，以及由此而提出的任何上訴。為澄清起見，“起訴和維護”或“起訴和維護” 不包括針對專利權採取的任何其他執法行動。
 
1.187      “PTC“指PTC治療國際有限公司或其根據PTC協議的繼任者、受讓人或指定人。
 
1.188      “PTC協議“是指PTC和Akcea之間於2018年8月1日簽訂的合作協議和許可協議。
 
1.189     “PTC領土“是指拉丁美洲和加勒比地區，使用聯合國M49對該區域的標準定義，但不包括下列國家和領土：安圭拉、阿魯巴、巴哈馬、巴巴多斯、博內爾、聖尤斯特里烏斯和薩巴、英屬維爾京羣島、開曼羣島、庫拉索、瓜德羅普、馬提尼克島、蒙特塞拉特、波多黎各、聖巴爾塞裏米、聖馬丁(法國部分)、聖馬丁島(荷蘭部分)、特克斯和凱科斯羣島、美屬維爾京羣島、布維特島、福克蘭羣島(馬爾維納斯)、法屬圭亞那、南喬治亞島和南桑威奇羣島。
 
1.190      “PTC地區許可證日期“具有第8.1.1節中規定的 含義。
 
1.191      “收貨方“具有第13.1節中規定的含義。
 
1.192      “參考歷年“具有第3.2.3(B)節中規定的 含義。
 
1.193      “參考產品“具有在”一般入侵“的定義中設定的含義。
 
1.194      “監管批准“是指針對一個國家/地區或領土內的其他司法管轄區，獲得在該國家或其他司法管轄區進行產品營銷和銷售所需的適用監管當局的批准，如適用，包括(A)在該國家或其他司法管轄區的定價和報銷批准，以及(B)針對其他適應症或用途擴展或修改標籤，但不包括根據修訂後的美國聯邦食品、藥品和化粧品法第564條進行的任何緊急用途批准。以及在美國以外的國家獲得的任何類似批准。
 
1.195      “監管審批申請“是指 (A)保密協議、(B)MAA或(C)在領土內任何國家尋求監管批准產品的任何其他申請，按照適用法律的定義，並提交給該國家的相關監管當局。
 
1.196     “監管機構“是指美國的FDA，或其他國家/地區負責對產品及其後繼者進行監管批准的任何政府機構。
 
118
1.197      “監管排他期“是指，對於領土內任何國家的每一許可產品，由適用法律或該國家的監管當局授予或提供的排他性(專利權排他性除外)期間，該專利權授予該許可產品在該國的所有經批准的適應症的獨家營銷權，例如新化學實體排他性、孤兒藥物排他性、與專利無關的兒科排他性或任何其他適用的市場排他性。 包括FDA《橙皮書》中所列的任何時期，或在歐盟國家執行的關於孤兒藥物的指令2001/83/ED第10條、議會和理事會條例(EC)第726/2004號、議會和理事會條例(ED)第141/2000號、關於兒科用藥品的議會和理事會條例(ED)第1901/2006號以及上述所有國際等價物的任何此類時期。
 
1.198    “監管備案“對於產品而言，是指任何文件，包括向任何監管機構提交的關於該產品或其用途或潛在用途的任何文件，包括提交給任何監管機構的任何文件，包括任何IND、任何藥品總檔案、任何監管批准申請以及與任何監管機構就該產品的任何通信(包括與任何監管機構的任何會議、電話會議或討論的記錄)。
 
1.199      “監管所有者“具有第4.3.1節中規定的含義。
 
1.200      “監管策略“具有第4.1節中規定的含義。
 
1.201      “監管工作組“或”RWG“具有第6.5.1節中給出的含義。
 
1.202      “恢復許可“具有第16.3.1(B)(I)節中規定的含義。
 
1.203      “第一次談判權“具有第9.1節規定的含義。
 
1.204      “行商業化計劃“具有第3.3節中規定的 含義。
 
1.205      “行開發活動“具有第2.2.2節中規定的 含義。
 
1.206      “行淨銷售額“的含義已在第11.6.1節中詳細説明。
 
1.207      “行版税“具有第11.6.1節中規定的含義。
 
1.208      “行版税率“具有第11.6.1節中規定的含義。
 
1.209      “行地區“是指美國以外的地區
 
1.210     “版税” 指行版税和美國版税。
 
119
1.211      “特許權使用費條款“是指，就領土內每個國家的每一許可產品而言，自該許可產品在該國家首次商業銷售開始至(A)項中最遲的一項結束的期間[***], (b) [***], (c) [***]，及(D)[***]此類特許產品在該國首次商業銷售的週年紀念日。
 
1.212      “SDEA“具有第 節4.6.2中規定的含義。
 
1.213      “第二個選擇退出期“具有第3.6.1節中規定的含義。
 
1.214      “證券法“係指修訂後的1933年證券法、修訂後的1934年證券交易法或任何其他適用的證券法。
 
1.215     “高級職員“是指阿斯利康生物藥品研發部總裁、常務副總裁或阿斯利康生物藥品商業部常務副總裁，或各自機構的職能接班人，或有權決定適用事項的 高級副總裁級或以上級別的指定人員。
 
1.216     “和解再許可“是指阿斯利康根據第8.1節規定的許可向第三方授予的再許可，以了結或避免與以下事項有關的訴訟：(A)被指控的被許可化合物或被許可產品的侵權或對第三方的任何專利權或其他知識產權的利用，或(B)聲稱被許可化合物或被許可產品或其被開發的任何專利權未被侵犯、無效或不可強制執行；如果根據和解再許可從第三方收到的作為和解再許可的對價的任何付款，將按照第12.4.4節的規定進行分攤。
 
1.217      “[***]“是指，就[***]; 前提是如果[***]，那麼[***]:
 
參考公曆年
[***]對於該參考公曆年
2022
[***]%
2023
[***]%
2024
[***]%
2025
[***]%
2026
[***]%
2027
[***]%
2028
[***]%
2029年及其後的每個公曆年
[***]%

1.218      “利益聲明“的含義與第9.1節中規定的含義相同。
 
120
1.219      “小組委員會“具有第6.2節中給出的含義。
 
1.220      “從屬許可“具有第8.4節中給出的含義。
 
1.221      “從屬許可人“是指根據本協議的條款和條件，阿斯利康或其關聯公司根據任何許可技術向其授予從屬許可的第三方。為了清楚起見，Akcea及其附屬公司並不是阿斯利康的分許可人。
 
1.222      “供應協議“是指阿斯利康與第三方之間關於向阿斯利康供應許可化合物或許可產品的任何協議，但僅限於此類協議僅與許可產品有關，而非任何其他阿斯利康產品。
 
1.223      “術語“具有第 16.1節中給出的含義。
 
1.224      “終止地區“就許可產品而言，是指就該許可產品終止本協議的任何國家/地區或司法管轄區，或者，如果本協議就該許可產品全部終止，則為 地區。
 
1.225      “領土“是指世界上除(A)終止領土和(B)PTC領土以外的所有國家，除非和直到PTC領土許可證日期。為清楚起見，自PTC地區許可日期起及之後，“地區”應包括PTC地區。
 
1.226      “第三方“是指 任何既不是一方也不是其附屬機構的人。
 
1.227      “第三方索賠“具有第15.1節中規定的含義。
 
1.228      “第三方付款“具有第11.6.2(D)節中規定的含義。
 
1.229     “商標“是指任何文字、名稱、符號、顏色、形狀、名稱或其任何組合，包括任何商標、服務標誌、證明標誌、商業外觀、互聯網域名、商品名稱、識別符號、設計、產品名稱、公司名稱、標語、徽標或徽章，無論是否註冊，均可作為來源、來源或質量的標識，及其所有普通法權利、應用程序和註冊，以及與其相關的所有商譽，以及所有域名、URL或社交媒體標籤、句柄和其他包含此類標記的標識。
 
1.230      “轉讓方“具有第17.3節中規定的含義。
 
1.231      “過渡期“具有第16.3.3(A)(3)節規定的含義。
 
1.232      “過渡計劃“具有第16.3.3(A)(I)節規定的含義。
 
1.233      “過渡服務“具有第16.3.3(A)(I)節中規定的含義。
 
1.234      “Ttr“指人類基因轉甲狀腺激素 (NCBI登錄號：NM_000371；基因ID：7276)，或任何可選的剪接變異體、突變體、多態及其片段。
 
121
1.235      “美國“或”美國“指美利堅合眾國及其所有領土和財產。
 
1.236      “美國商業化計劃和預算“ 具有第3.2.1節中規定的含義。
 
1.237      “美國開發活動“具有第2.4.1節中規定的 含義。
 
1.238      “美國醫療事務計劃和預算“ 具有第3.2.2節中規定的含義。
 
1.239      “美國版税“具有第11.5.1節中規定的含義。
 
1.240      “美國特許權使用費“具有第11.5.1節中規定的含義。
 
1.241     “有效權利要求“是指(A)任何已頒發、未到期的美國專利權或外國專利權，該專利權在發行國不會被具有管轄權的法院在未上訴或不可上訴的裁決中捐贈給公眾、放棄、或裁定無效或不可執行，或(B)專利權內的任何美國或外國專利申請，該專利權在有關國家不會被取消、撤回、放棄或待決超過七年。在計算該申請受到幹擾或反對或類似法律程序的七年期間或對審查員的決定提出上訴的時間時，不包括 。儘管如上所述，在逐個國家 的基礎上，就本協議而言，待審七年以上的專利申請將不被視為具有任何有效權利要求，除非且直到符合上文第(A)款規定的標準的專利就此類申請發出。
 
122
附表1.11
 
阿克薩核心技術專利權
 
阿克薩案卷
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阿克薩案卷
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專利/
申請編號：
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125
阿克薩案卷
數
國家
 狀態
專利/
申請編號：
提交日期
授予日期
 標題
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[***]

126
附表1.18
 
阿克薩製造專利權
 
技術
阿克薩案卷
數
狀態
國家/條約
應用程序/應用程序
新臺幣
數
提交日期
標題
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[***]
[***]

127
附表1.23
 
Akcea產品特定專利權
 
阿克薩提要編號
國家
狀態
專利/
申請編號：
提交日期
授予日期
標題
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[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]

128
阿克薩提要編號
 國家
狀態
專利/
申請編號：
提交日期
授予日期
 標題
[***]
[***]
[***]
[***]
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[***]
[***]
[***]
[***]
  
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
  
[***]

129
附表1.94
 
現有的許可內協議
 
 
1.
[***]
 
 
2.
Akcea Treateutics，Inc.和Ionis PharmPharmticals，Inc.於2018年3月14日簽署的開發、商業化和許可協議(以阿斯利康AB、Akcea Treateutics，Inc.和Ionis PharmPharmticals，Inc.之間的特定信函協議為準，日期為執行日期)
 
130
附表1.185
 
事先協議
 

 1.
[***]
 

 2.
Akcea Treateutics，Inc.和Ionis PharmPharmticals，Inc.於2018年3月14日簽署的開發、商業化和許可協議(以阿斯利康AB、Akcea Treateutics，Inc.和Ionis PharmPharmticals，Inc.之間的特定信函協議為準，日期為執行日期)
 

 3.
[***]
 
131
附表2.2.1
 
初步發展計劃和預算
 
[***]
 
離子-682884(埃普朗特森)
初步發展計劃1
2021年12月6日

本文件的目的是描述：

[***]

1將在截止日期後更新並經聯合指導委員會批准

132
1.
引言
 
[***]
 
1.1.
到第三階段結束時的主要計劃目標
[***]
133
2.
非臨牀發展計劃
 
2.1.
毒理學和藥代動力學研究
 
2.1.1.毒理學和PK摘要
 
[***]
 
表1：
Eplontersen毒理學和安全藥理學研究。
 
 
學習類型和持續時間
(研究編號)
  
物種和品系
  
路線
  
劑量和方案
普洛斯
 
重複劑量毒性
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
遺傳毒性
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
生殖和發育毒性
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
致癌性
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
安全藥理學
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
[***]
  
[***]
  
[***]
  
[***]
[***]
 
[***]
 
134
2.1.2.
藥代動力學概述
 
[***]
 
表2：
依普隆特森藥代動力學研究綜述。
 
研究編號：
研究標題
給藥途徑
  
劑量和方案
普洛斯
[***]
[***]
[***]
  
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
  
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
  
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
  
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
  
[***]
[***]
 
[***]
 
2.2.
生殖毒理學研究
 
[***]
 
2.3
致癌性研究
 
[***]
 
表3：小鼠和大鼠致癌性研究的關鍵日期。
 
卡路里。學習
開始
在生命中結束
預審。數據
報告
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]

135
表4：致癌計劃的計劃行動和研究。

行動
完工日期
[***]
[***]
[***]
[***]
   
[***]
[***]
 
2.4
雜質鑑定研究
 
[***]
 
136
表5：
老鼠雜質鑑定研究的關鍵日期。
 
資格
學習
開始
在生命中結束
預審。數據*
報告
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
 
2.5
免疫原性評估(抗毒抗體分析)
 
[***]
 
表6：
臨牀前研究免疫原性評估的關鍵日期
 
即時消息評估
開始
端部
預審。數據*
報告
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
 
137
3.           臨牀發展計劃
 
3.1.
ION-682884-CS2：第三階段
 
圖1：
心-心轉換研究模式
 
[***]
 
3.2.
ION-682884-CS3：第三階段
 
[***]
 
3.3.
ION-682884-CS20：第一階段
 
[***]
 
3.3.1.
研究設計
 
[***]
 
表7：
ION-682884-CS20的設計和當前暴露範圍的研究
 
 
隊列
  
劑量水平
  
劑量
  
總劑量
  
主題N
(Eplontersen：安慰劑)
 
[***]
  
[***]
[***]
  
[***]
  
[***]
 
[***]
  
[***]
[***]
  
[***]
  
[***]
 
[***]
  
[***]
[***]
  
[***]
  
[***]
 
[***]
  
[***]
[***]
  
[***]
  
[***]
 
[***]
 
結果摘要：
 

 •
[***]
 

 •
[***]
 

 •
[***]
 
3.4.
ION-682884-CS21：第一階段

[***]
 
3.4.1.
研究設計
 
[***]
 
138
主端點
 
[***]
 
次要終端
 
[***]
 
3.4.2.
藥物相互作用研究
 
[***].
 
3.4.3.
免疫原性評估(抗毒抗體評估)
 
[***]
 
[***]
 
表8：
免疫原性評估的關鍵日期
 
即時消息評估
開始
端部
預審。數據*
報告
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
 
3.4.4.
特殊人羣中的研究

[***]
 
3.4.5.
“Thorough Qt”研究
 
[***]
 
表9：
的關鍵日期[***]
 
Qt評估
開始
端部
預審。數據*
報告
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
 
3.4.6.
人體ADME研究
 
[***]
 
3.4.7.
人口PK和PKPD研究
 
[***]
 
139
4.
監管戰略
 
[***]
 
140
5.
製造戰略
 
[***]
 
141
6.
角色和責任
 
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
 
142
7.
預算
 
[***]
 
8.
發展規劃
 
[***]

143
附表3.2.1

聯合商業化與醫療活動的分配

[***]

功能
負責任
Party
活動
患者管理功能
   
全球
我們
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
  
[***]
[***]
  
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[***]
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[***]
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[***]
  
[***]
[***]
  
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
面向客户的功能
[***]
[***]
  
[***]
[***]
  
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
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[***]
[***]
  
[***]
[***]
  
[***]
[***]
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[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]

144
附表3.2.3(B)
 
成本分攤方案

美國商業/醫療事務預算示例
[***]

[***]
[***]
 
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
  
[***]
[***]
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[***]
[***]
      
[***]
[***]
[***]
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[***]
      
[***]
[***]
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[***]
    
[***]
  
[***]
[***]
  
[***]
    
[***]
        
[***]
    
[***]
[***]
      

[***]
[***]
 
[***]
[***]
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[***]
[***]
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[***]
[***]
[***]
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[***]
      
[***]
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[***]
[***]
[***]
      
[***]
[***]
[***]
[***]
    
[***]
  
[***]
[***]
  
[***]
    
[***]
        
[***]
    
[***]
[***]
      

145
[***] [***]
 
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
[***]
  
[***]
[***]
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[***]
  
[***]
    
[***]
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[***]
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146
附表6.8
 
聯盟經理活動
 
每個聯盟經理負責：
 

 (a)
促進雙方關係的整體健康發展；
 

 (b)
組織每次締約方會議，包括議程、起草會議紀要和公佈最後紀要；以及
 

 (c)
協助聯委會和協委會編寫締約方認為必要的關於上述問題的狀況和進展報告。
 
147
附表7.2.2
 
現有第三方分包商
 
[***]

148
附表8.3.2
 
截至執行日期的授權CMO
 
[***]
 
149
附表16.3.3(A)(Ii)
 
過渡計劃爭議解決方案
 
[***]


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