美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549

     

表格10-K

☒
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止2021年12月31日

☐
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

由_至_的過渡期

佣金文件編號000-19125
     

愛奧尼斯製藥公司.
(註冊人的確切姓名載於其章程)

特拉華州
  
33-0336973
(註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區)
  
(税務局僱主身分證號碼)

2855瞪羚法院, 卡爾斯巴德, 鈣
  
92010
(主要行政辦公室地址)
  
(郵政編碼)

760-931-9200
(註冊人的電話號碼，包括區號)

 
根據該法第12(B)條登記的證券：
 
每個班級的標題
  
交易符號
  
註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值為.001美元
  
“離子”
  
納斯達克股市有限責任公司

根據該法第12(G)條登記的證券：無
     

勾選標記表示註冊人是否為《證券法》規則405中定義的知名經驗豐富的發行人。是 ☒  不是☐

勾選是否要求登記人根據該法第13條或第15(D)條提交報告。是☐  不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒  不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規(本章232.405節)規則405要求提交的每個交互數據文件。是 ☒  不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速文件服務器 ☒
  
加速文件管理器☐
     
非加速文件管理器☐
  
較小的報告公司☐
   
新興成長型公司☐

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據證券法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層對編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)對財務報告進行的內部控制的有效性進行了管理評估☒

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司 (如該法第12b-2條所定義)。是☐  不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權普通股的大約總市值，基於納斯達克全球精選市場上報告的普通股的最後銷售價格為$4,675,204,973 as of June 30, 2021.*

截至2022年2月16日，已發行的有投票權普通股的股票數量為141,688,727.

以引用方式併入的文件

註冊人將於2022年4月20日或前後向美國證券交易委員會提交的與註冊人將於2022年6月2日舉行的股東年會有關的最終委託書的部分內容通過引用併入本報告的第三部分。

   
*
不包括董事和高級管理人員持有的23,819,152股普通股，以及註冊人知道其實益所有權超過2021年6月30日已發行普通股的10%的股東持有的普通股。排除任何人持有的股份不應被理解為 表明該人有權直接或間接地指導或導致註冊人的管理層或政策的指示，或該人由註冊人控制或與註冊人共同控制。



前瞻性陳述
這份10-K表格報告和本文通過引用併入的信息包括有關我們的業務以及SPINRAZA(Nusinesen)、TegSEDI(Inotersen)、WAYLIVRA(Volanesorsen)、Eplontersen、olzarsen、donidalorsen、ION363、Pelacarsen、Tofersen以及我們正在開發的技術和產品的前瞻性 陳述。任何描述我們的目標、期望、財務或其他預測、意圖或信念的陳述都是前瞻性陳述，應被視為風險陳述。此類聲明會受到某些風險和 不確定性的影響，包括與新冠肺炎可能對我們的業務產生的影響相關的風險和不確定性，尤其是在發現、開發和商業化安全有效的人類療法藥物過程中，以及圍繞此類藥物建立業務的努力中所固有的那些風險和不確定性。我們的前瞻性陳述還涉及一些假設，如果它們從未實現或被證明是正確的，可能會導致我們的結果與此類前瞻性陳述所表達或暗示的結果大不相同。可能導致或導致這種差異的因素包括但不限於本報告中以10-K表格形式討論的那些，包括題為“風險因素”的項目1A中確定的那些。 雖然我們的前瞻性陳述反映了我們管理層的善意判斷，但這些陳述僅基於我們目前已知的事實和因素。因此，我們告誡您不要依賴這些前瞻性陳述。

在本報告中，除文意另有所指外，“Ionis”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Ionis製藥公司及其子公司。

風險因素摘要

與我們的業務和證券相關的風險有很多。以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素摘要。重要的是，這一總結並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可見本報告中題為“風險因素”的表格10-K項目A中的 ：

●
當前新冠肺炎疫情對我們業務和財務狀況的影響；
●
我們從藥品銷售中獲得可觀收入的能力；
●
我們和我們的合作伙伴有效競爭的能力；
●
我們的藥品是否有足夠的承保範圍和支付費率；
●
我們成功製造藥物的能力；
●
我們成功開發和獲得藥品上市批准的能力；
●
我們確保和維持有效的企業夥伴關係的能力；
●
我們維持現金流和實現持續盈利的能力；
●
我們保護知識產權的能力；以及
●
我們有能力保持我們人員的有效性。

商標

 本報告中出現的Ionis、Ionis 徽標以及Ionis PharmPharmticals，Inc.的其他商標或服務標誌是Ionis PharmPharmticals，Inc.的財產。本報告中出現的Akcea、Akcea徽標以及Akcea Treateutics，Inc.的其他商標或服務標誌均為Ionis的全資子公司Akcea Treateutics，Inc.所有。本報告包含其他公司的其他商號、商標和服務標誌，這些都是其各自所有者的財產。僅為方便起見，本報告中提及的商標和商品名稱可能不帶®或TM符號。

企業信息

我們於1989年在加利福尼亞州註冊，1991年1月，我們將註冊州改為特拉華州。2015年12月，我們從Isis PharmPharmticals，Inc.更名為Ionis PharmPharmticals，Inc.。我們的主要辦事處位於加利福尼亞州卡爾斯巴德。2014年12月，我們成立了Akcea治療公司，作為特拉華州的一家公司，其主要辦事處位於馬薩諸塞州波士頓。在Akcea於2017年7月首次公開募股(IPO)之前，我們擁有Akcea 100%的股票。2020年10月，我們完成了與Akcea的合併交易，合併完成後，Akcea成為我們的全資子公司。

我們在我們的網站上免費提供，Www.ionispharma.com、我們關於Form 10-K、10-Q、8-K及其修正案的報告，在我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交此類材料後，在合理可行的情況下儘快提交。我們會定期在我們網站的投資者和媒體頁面的新聞編輯室部分提供有關公司的最新信息。我們在網站上包含或鏈接到我們網站的任何信息都不是本報告的一部分，也不是通過引用方式併入本報告的任何註冊聲明的一部分。美國證券交易委員會有一個互聯網站，Www.sec.gov，其中包含我們以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明。
2
愛奧尼斯製藥公司
表格10-K
截至2021年12月31日的財政年度
目錄表

第一部分
    
   
頁面
第1項。
業務
4
第1A項。
風險因素
49
項目1B。
未解決的員工意見
66
第二項。
屬性
66
第三項。
法律訴訟
66
第四項。
煤礦安全信息披露
66
     
第II部
    
     
第五項。
註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券
67
第六項。
選定的財務數據
68
第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
68
第7A項。
關於市場風險的定量和定性披露
79
第八項。
財務報表和補充數據
79
第九項。
會計與財務信息披露的變更與分歧
79
第9A項。
控制和程序
79
項目9B。
其他信息
82
項目9C。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
82
     
第三部分
    
     
第10項。
董事、高管與公司治理
82
第11項。
高管薪酬
82
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項
83
第13項。
某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
83
第14項。
首席會計師費用及服務
83
     
第四部分
    
     
第15項。
展示、財務報表明細表
83
     
簽名
  
92


3
第一部分

項目1.業務

概述

我們在RNA靶向治療方面處於領先地位。我們相信，我們的藥物基於我們的新型反義技術，具有開拓新市場、改變護理標準和改變患有毀滅性疾病的人的生活的潛力。我們目前有三種上市藥物-SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA。我們還擁有豐富的後期藥物管道，主要專注於我們的心血管和神經專營權。我們的後期流水線包括六種處於第三階段開發的藥物，用於八種適應症。

在過去的一年裏，我們在實現成為一家領先的全面整合生物技術公司的目標方面取得了重要進展。我們為近期的商業機會--Eplontersen、olzarsen和donidalorsen--推進了我們的商業戰略和市場計劃。我們與阿斯利康達成了一項協議，共同開發和商業化依普洛特森。我們相信，這項 協議使eplontersen能夠為患者和股東帶來最大價值，同時也使我們能夠加強我們的商業組織，並加快我們近期產品推出的準備工作。

我們繼續推進和擴展我們的第三階段流水線，實現了Eplontersen和Pelacarsen的關鍵登記里程碑， 並增加了兩個針對olzarsen和donidalorsen的新的第三階段計劃，使我們在第三階段開發的藥物達到6種，涉及8種適應症。2021年，我們還報告了在SOD1-ALS患者中進行的tofersen的3期Valor研究的數據。 雖然Valor在主要終點沒有達到統計學意義，但在多個次級和探索性終點觀察到了疾病進展放緩的跡象。Biogen正在積極與監管機構合作，以確定tofersen的下一步步驟 。此外，羅氏公司最近宣佈計劃在亨廷頓病患者中啟動一項新的託馬紐森第二階段研究，這是基於對第三代託馬紐森第三階段HD1研究的新發現進行的。

我們的中期流水線也繼續表現良好，從幾種藥物中獲得了積極的數據。此外，我們還投資擴展了我們技術的應用範圍，包括獲得自行車治療公司針對轉鐵蛋白受體1的多肽技術的獨家使用權，以擴展我們的配基結合反義技術(LICA)的能力。我們通過整合Akcea治療公司和我們與瑞典孤兒Biovitrum AB或SOBI的分銷協議，加強了我們的財務狀況，並集中資源支持我們最優先的計劃。我們完成了所有這些，並超過了我們的2021年財務指導，包括實現了8.1億美元的收入。我們的資本仍然充足，2021年年底的現金餘額為21億美元。

我們的多種收入來源和強勁的資產負債表使我們能夠投資於我們的戰略重點，以建立我們的商業渠道，擴大和多樣化我們的技術，並向市場提供新藥。通過繼續專注於這些優先事項，我們相信我們處於有利地位，能夠推動未來的增長，併為患者和股東帶來越來越多的價值。

上市藥品

SPINRAZA是治療所有年齡段的脊髓性肌萎縮症(SMA)患者的全球基礎護理，SMA是一種進行性的、使人虛弱的、往往是致命的遺傳病。我們負責SPINRAZA全球商業化的合作伙伴Biogen報告稱，截至2021年12月31日，全球市場上有超過11,000名患者在接受SPINRAZA治療。從成立 到2021年12月31日，我們從SPINRAZA合作中獲得了超過16億美元的收入，其中包括近12億美元的SPINRAZA銷售版税。

TegSEDI是美國、歐洲、加拿大和巴西批准的一種每週一次的自我給藥皮下藥物，用於治療由hATTR引起的多發性神經病 ，這是一種使人虛弱、進行性和致命的疾病。我們於2018年底在美國和歐盟推出了TEGSEDI。2021年，我們通過與Sobi的分銷協議 開始在歐洲銷售TEGSEDI。此外，2021年第二季度，Sobi開始在美國和加拿大分銷TEGSEDI。在拉丁美洲，PTC治療國際有限公司(簡稱PTC)正在巴西將TEGSEDI商業化，並通過與我們的獨家許可協議在其他拉美國家尋求TEGSEDI的使用。
4

WAYLIVRA是一種每週一次的自我給藥皮下藥物，於2019年5月獲得歐盟委員會(EC)的有條件營銷授權，作為遺傳確診的家族性乳糜粒微球綜合徵(FCS)和胰腺炎高危成人患者飲食的補充。我們於2019年第三季度在歐盟推出了WAYLIVRA。2021年，我們通過與Sobi的分銷協議開始在歐洲銷售WAYLIVRA。通過我們與PTC的獨家許可協議，PTC正致力於從巴西開始，在整個拉丁美洲提供對WAYLIVRA的訪問。2021年第三季度，巴西國家衞生監督局批准了WAYLIVRA。2021年12月，PTC向ANVISA提交了一份申請，要求批准WAYLIVRA在巴西治療家族性部分脂營養不良症(FPL)。如果獲得批准，Waylivra將成為巴西第一個被批准用於治療FPL患者的藥物。

根據我們與Sobi的經銷協議，我們保留了TegSEDI和WAYLIVRA的營銷授權。我們將繼續向SOBI提供商業產品，並管理監管和製造流程，以及與主要意見領袖的關係。我們還將繼續領導TEGSEDI和WAYLIVRA的全球商業戰略。根據這些協議，我們在2021年第一季度重組了我們的歐洲業務，並在2021年第二季度重組了我們的北美TEGSEDI業務。

第三階段研究中的藥物

我們目前有六種藥物正在進行八種適應症的第三階段研究，其中包括：

●
Eplontersen：2021年7月，我們實現了神經TT轉型階段3研究的全面登記，預計數據將於2022年年中公佈。正在進行心肺轉移術第三階段研究的登記工作
o
2021年11月，我們與阿斯利康達成了一項協議，根據協議，我們將在美國聯合開發和商業化依普洛特生。阿斯利康擁有在世界其他地區商業化依普洛特生的獨家權利
●
Olezarsen：我們於2021年10月啟動了針對嚴重高甘油三酯血癥(SHTG)患者的3期核心研究。在BALANCE階段3研究中，FCS患者的招募正在進行中
o
奧沙生在中度高甘油三酯血癥和心血管疾病高危患者中的2期研究數據發表在 歐洲心臟雜誌
●
Donidalorsen：基於我們在2021年4月報道的遺傳性血管性水腫患者使用Donidalorsen進行的2期研究的陽性背線數據，我們於2021年11月啟動了3期OASIS-HAE研究
o
我們在2021年11月的ACAAI年度科學會議上報告了DONIDALOSEN的第二階段研究的更多積極結果，表明HAE攻擊快速和持續減少，具有良好的安全性和耐受性
●
ION363：2021年4月，我們啟動了一項針對患有肌萎縮側索硬化症，或ALS，融合肉瘤基因突變，或FUS-ALS，青少年發病的ALS最常見的原因
●
佩拉卡森：2021年8月，諾華公司在諾華公司的Lp(A)Horizon 3期心血管結果研究中實現了50%的登記，研究對象為已確診的心血管疾病患者和脂蛋白(A)，或Lp(A)
●
Tofersen：2021年10月，Biogen報告稱，在3期Valor研究中，Tofersen沒有達到主要的臨牀終點；然而，在疾病活動性和臨牀功能的多項次級和探索性測量中，可以看到傾向於tofersen的趨勢
o
生物遺傳研究公司正在積極與世界各地的監管機構、醫學界、患者權益倡導團體和其他關鍵利益攸關方接觸，以確定潛在的下一步行動
o
考慮到高度未得到滿足的醫療需求，Biogen將其正在進行的早期訪問計劃(EAP)擴大到更廣泛的SOD1-ALS人羣
o
症狀前SOD1-ALS患者的3期ATLAS研究正在進行中

新冠肺炎

作為一家專注於改善全球人民健康的公司，我們在新冠肺炎疫情期間的首要任務是保障我們的員工、他們的家人、與我們共事的醫護人員以及依賴我們藥品的患者的安全。我們還專注於保持我們研究的質量，並將對時間表的影響降至最低。雖然新冠肺炎疫情影響了我們的某些業務領域，但我們相信我們的緩解努力和財務實力將使我們能夠繼續應對疫情並執行我們的戰略舉措。由於情況非常不穩定，我們正在繼續評估新冠肺炎可能對我們的業務產生的影響，包括對我們的商業產品和我們正在研發的藥品的影響。

5

我們的上市藥品--當今為患者帶來價值的潛在變革性藥品

SPINRAZA鞘內注射SPINRAZA(Nusinesen)是一種存活運動神經元-2，或SMN2，定向反義藥物，用於治療兒童和成人患者的SMA。

SPINRAZA繼續在所有年齡段的SMA患者中顯示出巨大的益處，支持其作為治療SMA的全球護理基礎的地位 。我們的全球商業合作伙伴Biogen報告稱，截至2021年12月31日，有超過11,000名患者在接受SPINRAZA治療。

SMA的特徵是運動神經丟失。在脊髓和下部腦幹，SMA患者的SMN1基因和依賴於他們的SMN2基因產生功能性SMN蛋白，運動神經元需要它來維持運動功能和肌肉力量。然而，SMN2基因只能產生對運動神經元至關重要的大約10%的SMN蛋白，導致嚴重和進行性的運動功能和力量喪失。

退變的速度和嚴重程度取決於患者可以產生的功能性SMN蛋白的數量。SMA是該病最嚴重的一種形式。1型SMA患者產生的SMN蛋白非常少，通常在2歲時進展到死亡或永久機械通氣。2型或3型SMA患者或發病較晚的SMA患者產生更多的SMN蛋白，但也會逐漸喪失肌肉力量和功能，並降低預期壽命。

生物遺傳研究公司繼續擴大支持SPINRAZA持久療效和公認的安全性的證據 以滿足所有年齡段的SMA患者的剩餘需求。在第2/3階段的專門研究中，生物遺傳公司正在評估與目前批准的劑量相比，使用更高劑量的SPINRAZA來提高療效的安全性和潛力。在2021年4月舉行的AAN 2021虛擬年會上，Biogen報告説，專職研究的初步結果表明沒有新的安全問題，並支持繼續開發更高劑量的SPINRAZA。

2021年1月，Biogen啟動了4期反應研究，評估SPINRAZA對基因治療臨牀反應不佳的嬰兒和兒童的益處。新基因阿貝帕沃韋克.

2021年9月，Biogen啟動了3b期Ascend研究，旨在評估臨牀結果和評估較大劑量的SPINRAZA在利斯普蘭治療後出現較晚發病的SMA的兒童、青少年和成人中的安全性。

此外，生物遺傳研究公司繼續進行第二階段培育研究，這是一項開放標籤研究，旨在調查SPINRAZA在遺傳性SMA患者症狀出現之前使用時的益處，這些患者可能會發展為1型或II型SMA。FORTURE是第一個研究在無症狀的SMA患者中減緩或阻止SMA疾病進展的可能性的研究。2021年6月，Biogen報告了一項中期分析的數據，顯示所有研究患者在不需要永久機械通氣的情況下仍然存活。 此外，在中期分析時，92%的患者保持了吞嚥能力.

SPINRAZA的批准是基於多項臨牀研究的有效性和安全性數據，其中包括兩項隨機、安慰劑對照的3期試驗，Enneble用於嬰兒發病的SMA患者，REARISE用於較晚發病的SMA患者，以及SHIRE(一種開放標籤擴展或OLE)研究，用於參與先前SPINRAZA 研究的SMA患者。

泰格塞迪-TEGSEDI(Inotersen) 注射劑是一種針對RNA的藥物，用於治療成人hATTR引起的多發性神經病。TEGSEDI可防止TTR蛋白的產生，從而減少澱粉樣蛋白的積聚，而澱粉樣蛋白會損害器官並引發問題。

HATTR引起的多發性神經病是由於錯誤摺疊突變的TTR蛋白在周圍神經中積聚而引起的。由於hATTR導致的多發性神經病患者會經歷全身持續的衰弱神經損傷，導致運動功能的進行性喪失，如行走。這些患者還會在其他主要器官中積聚TTR，這會逐漸損害他們的功能，最終導致在發病後5至15年內死亡。據估計，全世界有40,000名由hATTR引起的多發性神經病患者。

TEGSEDI在包括美國、許多歐洲國家、加拿大和拉丁美洲在內的許多國家和地區都有商業應用。2021年，我們通過與Sobi的分銷協議開始在歐洲銷售TEGSEDI。此外，2021年第二季度，Sobi開始在美國和加拿大分銷TEGSEDI。在拉丁美洲，PTC通過與我們的獨家許可協議，正在巴西將TEGSEDI商業化，並正在努力實現在更多拉丁美洲國家的接入。
6

TEGSEDI的批准是基於對患有1期和2期多發性神經病的hATTR澱粉樣變性患者進行的3期神經TTR研究的有效性和安全性數據。我們還對接受TEGSEDI治療的hATTR患者進行了一項OLE研究，以評估TEGSEDI的長期療效和安全性。我們報告了這項研究的中期數據，顯示患者在兩年後仍有療效。結果還表明，與在OLE研究中從安慰劑轉向TEGSEDI的患者相比，較早開始治療的患者獲得了更好的長期疾病穩定 。

瓦伊利夫拉-WAYLIVRA(Volanesorsen) 是一種反義藥物，適用於對飲食和甘油三酯降低治療反應不足的成年FCS患者和胰腺炎高危患者的飲食補充。WAYLIVRA通過抑制載脂蛋白C-III或載脂蛋白C-III的產生來降低甘油三酯水平，載脂蛋白C-III是甘油三酯水平的關鍵調節蛋白。

FCS是一種罕見的遺傳性疾病，估計全世界有3,000至5,000人受到影響，其特徵是甘油三酯水平極高。FCS可導致許多慢性健康問題，包括嚴重的、反覆的腹痛、疲勞、威脅生命的胰腺炎的高風險以及肝或脾的異常增大。此外，患有FCS的人往往無法工作， 增加了他們的疾病負擔。在嚴重的情況下，患者可能會出現胰腺出血、嚴重的組織損傷、感染和囊腫形成，以及心臟、肺和腎臟等其他重要器官的損害。

WAYLIVRA已在多個歐洲國家和巴西進行商業銷售。2021年，我們通過與Sobi的分銷協議開始在歐洲銷售WAYLIVRA。在拉丁美洲，PTC通過與我們的獨家許可協議，正在巴西將WAYLIVRA商業化，並正在努力在更多的拉丁美洲國家實現接入。

WAYLIVRA在歐盟的有條件營銷授權和在巴西的批准以RE為基礎關於中國的療效和安全性數據第三階段 方法研究，正在進行的方法OLE研究，並得到第三階段COMPASS研究結果的支持。

藥物發現與開發

藥物發現導論

蛋白質是細胞中必不可少的工作分子。幾乎所有的人類疾病都是由不適當的蛋白質產生、不適當的蛋白質活性或蛋白質丟失引起的。反義藥物可以通過靶向RNA來改變蛋白質的產生。通過這種方式，反義藥物可以抑制致病蛋白質的產生，修飾產生的蛋白質，或者增加蛋白質的產生，如果沒有這種蛋白質，就會導致疾病。反義藥物還可以通過靶向和減少可能導致疾病的RNA(所謂的“有毒RNA”)來治療疾病。RNA是體內自然存在的分子，主要充當信使，攜帶細胞產生蛋白質所需的信息，從脱氧核糖核酸或DNA到細胞中的蛋白質製造複合體。當反義藥物與特定基因的特定RNAs結合時，它們最終將改變目標基因中編碼的蛋白質的生產，或者在致病RNAs的情況下，降解有毒RNAs。

我們的管道

我們在發現和開發RNA靶向療法方面處於領先地位。我們專注於開拓新市場和改變護理標準，重點是心血管和神經疾病。此外，我們正在開發這些領域以外的一些藥物。我們還擁有由藥物 組成的新興專業罕見疾病渠道，我們認為這對我們來説是一個令人信服的機會。我們正在開發用於全身和局部給藥的藥物(例如皮下、鞘內、眼內、口服和氣霧劑)。我們計劃在未來繼續向我們的流水線添加新的研究藥物。

我們已經建立了一條豐富的藥物管道，旨在治療許多嚴重疾病。為了選擇最佳候選者，我們 同時高效地篩選多個目標，並應用我們的理性方法來選擇疾病目標。憑藉我們在發現和表徵新型反義藥物方面的專業知識，我們的科學家可以針對每個特定目標優化我們的反義藥物的性能。我們創造了LICA技術，我們設計這種技術是為了增強我們的藥物在特定組織中的有效吸收和活性。通過我們的LICA技術，我們將特定的化學結構或分子附加到我們的反義藥物上。使用我們的第一個LICA結合物，一種名為N-乙酰半乳糖胺或GalNAc的複雜糖類分子，我們已經顯示出與非結合的反義藥物相比，對肝臟靶點的藥效提高了20-30倍。我們正在開發的許多藥物都是LICA藥物，包括目前處於第三階段研究的四種LICA藥物：依普隆特森、奧沙生、多尼達洛森和佩拉卡森。我們利用我們的化學進步來擴大我們流水線中的治療和商業機會。我們的反義技術，以及我們的製造和分析過程在我們的藥物中是相同的，這縮短了我們從最初的概念到第一次人類劑量的時間線，與小分子和單抗藥物等其他藥物形式的早期開發時間線相比。

7

下表列出了我們臨牀流水線中的藥物。我們對患者研究進行分類，以確定一種藥物的安全性為1/2期，在健康志願者中進行的研究為1期。該表包括疾病適應症、合作伙伴(如果藥物是合作的)以及每種藥物的開發狀態。我們已經在下面提供了我們第二階段和第三階段開發的每種藥物的説明。

graphic

*僅限中國

8

我們的第三階段藥物

我們目前有六種藥物處於第三階段研究，涉及八種適應症：依普隆森、奧沙生、多尼達洛生、ION363、佩拉卡森和託菲生。

 graphic

埃普隆特森(Eplontersen)– Eplontersen(前 Ionis-Ttr-LRX)是我們設計的一種用於研究的山藥抑制TTR蛋白的產生。我們正在開發依普洛特森作為每月自我皮下注射治療所有類型的ATTR。ATTR澱粉樣變性是一種全身性、進行性和致命性疾病，患者在各種組織和器官，包括周圍神經、心臟、腸道、眼睛、腎臟、中樞神經系統、甲狀腺和骨髓中，由於TTR澱粉樣沉積的不適當形成和聚集而導致多種重疊的臨牀表現。在這些組織和器官中逐漸積累的TTR澱粉樣蛋白沉積會導致器官衰竭，最終導致死亡。

 
HATTR引起的多發性神經病是由於錯誤摺疊突變的TTR蛋白在周圍神經中積聚而引起的。由於hATTR導致的多發性神經病患者會經歷全身持續的衰弱神經損傷，導致運動功能的進行性喪失，如行走。這些患者還會在其他主要器官中積聚TTR，這會逐漸損害他們的功能，最終導致在發病後5至15年內死亡。據估計，全世界有40,000名由hATTR引起的多發性神經病患者。
 
ATTR型心肌病是由錯誤摺疊的TTR蛋白在心肌中堆積引起的。患者會經歷持續的衰弱心臟損傷，導致進行性心力衰竭，這會導致在發病後3至5年內死亡。ATTR心肌病包括遺傳性和野生型兩種類型。據估計，全世界有300,000至500,000名ATTR型心肌病患者。
 
通常，患有多發性神經病形式的Ttr澱粉樣變性的患者會在心臟中積聚ttr，並經歷心肌病症狀。類似地，心肌病形式的TTR澱粉樣變性患者可能經常會在周圍神經中積聚TTR，並經歷神經損傷和進行性運動功能障礙。

2019年11月，我們啟動了eplontersen在hATTR澱粉樣變性引起的多發性神經病患者中的Neuro-TTRform Phase3研究。神經轉換術是這是一項全球性、多中心、隨機、開放的研究，旨在評估依普隆特森的有效性、安全性和耐受性。這項神經TTRAFORM研究完全納入了168名患者。我們預計2022年年中將有神經TTRTransform研究的數據。目前的研究將與TEGSEDI(Inotersen)NERO-TTR3期研究中的安慰劑組進行比較。Neuro-TTRform研究包括多個主要終點，包括與基線相比血清TTR值的百分比變化改進的神經病損害評分+7，或mNIS+7，用於衡量神經病理性疾病進展在.中諾福克生活質量問卷-糖尿病神經病變，或諾福克QOL-DN。

2020年1月，我們啟動了Eplontersen在ATTR型心肌病患者中的心臟-TT轉化3期心血管結局研究。心臟-T細胞變形器Is 一項針對750名患者的全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估依普隆特森的有效性、安全性和耐受性。這項有氧-T細胞轉化研究包括共同--心血管死亡的主要結果指標和心血管臨牀事件的頻率。
9

2019年9月，我們在美國心力衰竭協會年會上報告了與Eplontersen在健康志願者中進行的第一階段研究結果。在這項研究中，服用Eplontersen的受試者獲得了高達94%的TTR蛋白劑量依賴性減少，並且Eplontersen具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

2022年1月，FDA批准了Eplontersen的孤兒藥物稱號。

2021年12月，我們與阿斯利康達成了一項協議，共同在美國開發和商業化Eplontersen。阿斯利康獲得了在美國以外的地區將Eplontersen商業化的獨家權利，但某些拉美國家除外。

Olezarsen(ApoC-III) – Olezarsen(前Ionis-APOCIII-LRX)是我們設計的一種研究用LICA藥物，旨在為因甘油三酯水平升高而面臨疾病風險的患者抑制apoC-III的產生。載脂蛋白-III是一種在肝臟中產生的蛋白質，它調節血液中的甘油三酯代謝。甘油三酯嚴重升高的人，如FCS患者，患急性胰腺炎的風險很高，患心血管疾病的風險也增加。據估計，全球有3,000至5,000名FCS患者，美國有300多萬名嚴重高甘油三酯患者。

2020年12月，我們啟動了Olezarsen，BALANCE在FCS患者中的首個3期研究。BALANCE是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，招募了多達60名患者(18歲及以上)，旨在評估奧沙生的有效性、安全性和耐受性。主要終點是與安慰劑相比，6個月時空腹甘油三酯水平與基線相比的百分比變化。

2021年11月，我們在SHTG患者中啟動了Olezarsen，CORE的第二階段3期研究。CORE是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，招募了多達450名患者，旨在評估奧沙生的有效性、安全性和耐受性。這項核心研究將在甘油三酯水平等於或大於500 mg/dL的患者中比較奧沙生和安慰劑，這些患者目前正在接受甘油三酯升高的治療。研究的主要終點是6個月時空腹甘油三酯與基線相比的百分比變化。

2020年1月，我們報告了患者第二階段臨牀研究的陽性結果有高甘油三酯血癥，並有心血管疾病的高危或確診。在所有劑量水平下，與安慰劑相比，Olezarsen在空腹甘油三酯方面取得了統計上顯著的劑量依賴性降低。此外，在每月最高劑量下，91%的患者血清甘油三酯達到了載脂蛋白150 mg/dL，這是公認的心血管風險閾值，相比之下，安慰劑組患者的這一比例不到5%。奧萊扎森在許多關鍵的次要終點也取得了統計學意義，包括載脂蛋白-III、極低密度脂蛋白膽固醇和殘餘膽固醇的顯著降低，以及高密度脂蛋白膽固醇的顯著升高。Olezarsen具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

多尼達洛森(PKK) – Donidalorsen(以前為Ionis-PKK-LRX)是我們設計的一種研究用LICA藥物，旨在抑制前激肽釋放酶或PKK的產生，以治療HAE患者。HAE是一種罕見的遺傳性疾病，其特徵是手、腳、四肢、面部、腹部、喉部和氣管發生快速而痛苦的炎症發作，如果喉部出現腫脹，可能是致命的。PKK在與HAE急性發作相關的炎症介質的激活中起着重要作用。通過抑制PKK的產生，多尼達洛森可能是預防或減輕HAE攻擊嚴重程度的有效預防方法。據估計，美國和歐盟有2萬多名HAE患者。

2021年11月，我們在HAE患者中啟動了DONIDALOSEN，OASIS-HAE的3期研究。OASIS-HAE是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在多達84名患者中進行，旨在評估奧沙生的有效性、安全性和耐受性。主要終點是從第1周 到第25周每月經調查人員確認的HAE攻擊的時間歸一化數量。

2021年3月，我們報告了第2階段的積極結果 多尼達生治療高血壓性腦梗塞的臨牀研究患者接受多尼達生80 mg或安慰劑皮下注射，每月一次，持續17周。第二階段研究達到了主要和次要終點，與安慰劑相比，HAE患者遭受的發作次數顯著減少。研究表明，在研究的第1周到第17周，每月HAE攻擊的數量平均減少了90%(p

2020年9月，達尼達洛森在健康志願者中的第一階段研究和Ionis-PKK的同情使用研究的結果RX和多尼達生在患有嚴重血管水腫的患者中的作用發表在這個 《新英格蘭醫學雜誌》。在這項研究中，我們觀察到這些藥物降低了血漿前激肽釋放酶活性水平，並顯示出臨牀有效性的證據，在治療過程中減少患者每月的突破性發作次數，包括患者的完全緩解。
10
ION363(FUS)-ION363是一種研究用反義藥物，我們設計的目的是減少FUS蛋白的產生，以治療由FUS基因突變引起的ALS患者。由於在FUS-ALS小鼠模型中反義介導的突變FUS蛋白的減少顯示了防止運動神經元丟失的能力，因此假設FUS-ALS患者的FUS蛋白的減少將逆轉或阻止疾病的進展。據估計，G7國家中約有350名FUS-ALS患者(包括加拿大、法國、德國、意大利、日本、英國和美國)。

2021年4月，我們在FUS-ALS患者中啟動了ION363的3期研究。ION363的3期試驗是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，招募了64名患者，旨在評估ION363的有效性、安全性和耐受性。試驗的第一部分將包括隨機接受ION363或安慰劑的多劑量方案的患者，為期29周，隨後是第二部分，這將是一個開放標籤期，在此期間，所有參與試驗的患者將接受為期73周的ION363。主要終點是由ALSFRS-R總分、搶救時間或因功能惡化而停止進入第一部分和進入第二部分的時間，以及無通氣輔助生存(VAFS)來衡量的基線變化。

佩拉卡森(Apo(A))(TQJ230) – 佩拉卡森(前離子-APO(A)-LRX) 是一種研究中的LICA反義藥物，我們設計的目的是抑制肝臟中載脂蛋白(A)或載脂蛋白(A)的產生，為降低Lp(A)提供一種直接的方法。Lp(A)升高被認為是CVD的一個獨立的遺傳原因。Lp(A)水平是在出生時測定的，改變生活方式，包括飲食和鍛鍊，不會影響Lp(A)水平。抑制肝臟中載脂蛋白(A)的產生會降低血液中脂蛋白(A)的水平，從而有可能減緩或逆轉高脂蛋白血癥(A)患者的心血管疾病，高脂蛋白血癥患者的脂蛋白(A)水平超過50 mg/dL，這是公認的心血管疾病風險閾值。我們認為反義技術非常適合於解決高脂蛋白血癥(A)，因為反義技術專門針對編碼所有形式的載脂蛋白(A)分子的RNA。此外，我們認為解決升高的Lp(A)是降低心血管疾病風險的下一個重要領域。據估計，有800多萬人患有心血管疾病和脂蛋白(A)水平升高。

2019年12月， 諾華公司於#年啟動了Pelacarsen，Lp(A)Horizon的第三階段研究患有疾病的患者Lp(A)水平升高和既往心血管事件。LP(A)地平線為一項針對8000多名患者的全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的心血管結局研究，旨在評估貝拉卡森的有效性、安全性和耐受性. 患者將接受治療每月皮下注射80 mg的聚拉卡生。Lp(A)範圍內的主要終點是發生第一個主要不良心血管事件或MACE的時間。2021年8月，我們宣佈LP(A)Horizon研究已達到50%的註冊人數。

2018年11月，我們在美國心臟協會(AHA)年會上報告了Pelacarsen在高脂蛋白血癥(A)患者中的第二階段研究結果。在第二階段研究中，我們觀察到Lp(A)水平較基線有統計學意義的顯著降低，且呈劑量依賴關係。在研究中接受最高劑量治療的患者中，大約98%的患者的Lp(A)水平降至50 mg/dL以下。佩拉卡森具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

2019年2月，諾華公司行使了許可佩拉卡森的選擇權。因此，諾華公司負責全球開發、監管和商業化活動，以及佩拉卡森的成本。

託菲森(SOD1)(BIIB067) – 託菲森(前身為Ionis-SOD1RX)是一種研究中的反義藥物，我們設計的目的是抑制超氧化物歧化酶1或SOD1的產生，這是眾所周知的ALS的遺傳原因。SOD--ALS是一種罕見的、致命的神經退行性疾病，由SOD1導致運動神經元進行性喪失的基因。結果，患有SOD1-ALS的人經歷了越來越多的肌肉無力、失去運動、呼吸和吞嚥困難，並最終死於這種疾病。目前SOD1-ALS患者的治療選擇極其有限，沒有顯著減緩疾病進展的藥物。Tofersen是我們正在開發的治療肌萎縮側索硬化症的四種藥物之一。據估計，在G7國家中約有1400名SOD1-ALS患者。

2021年10月，Biogen宣佈了tofersen在SOD1-ALS患者中的3期Valor研究的TOPLINE結果 ，旨在評估tofersen的有效性、安全性和耐受性。雖然在ALSFRS-R中，tofersen沒有達到從基線到28周變化的主要終點，但在疾病活動性和臨牀功能的多項次級和探索性測量中，可以看到有利於tofersen的趨勢。因此，生物遺傳公司正在積極與監管機構接觸，以確定該計劃的下一步行動。此外，2021年10月，Biogen宣佈，在允許的情況下，將把其正在進行的EAP的資格擴大到 所有患有SOD1-ALS的人。

2021年4月，Biogen啟動了第二階段第三階段的Tofersen，ATLAS研究，對象是SOD1基因突變和疾病活動的生物標記物證據的症狀前患者。Atlas是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，招募了150名受試者，旨在評估tofersen對具有SOD1基因突變和疾病活動生物標誌物證據的症狀前患者的有效性、安全性和耐受性。

11

Biogen進行了一項1/2階段的研究，證明瞭生物學和概念的證明。在測試的最高劑量下，使用tofersen治療三個月後，腦脊液或腦脊液中的SOD1蛋白水平在統計上顯著降低，與安慰劑相比，三個療效終點的數字趨勢都是積極的，包括根據ALSFRS-R衡量的臨牀下降速度放緩。託菲森具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

2018年12月，Biogen行使了許可tofersen的選擇權，因此，Biogen負責全球 開發、監管和商業化活動，以及tofersen的成本。

我們的心血管藥物正在開發中

根據世界衞生組織(WHO)的數據，心血管疾病仍然是全球頭號死亡原因。據估計，2019年有1790萬人死於心血管疾病，約佔全球總死亡人數的30%。我們的心血管藥物針對心血管疾病的主要危險因素，包括膽固醇、甘油三酯和高血壓。

graphic

埃普朗特森-請參閲上面“我們的第三階段藥品”部分下的藥品説明。

奧列扎森-請參閲上面“我們的第三階段藥品”部分下的藥品説明。

佩拉卡森-請參閲 上面“我們的第三階段藥物”部分下的藥物説明。

ION449(PCSK9)(AZD8233)-ION449(以前為Ionis-AZ4-2.5-L-Rx) 是一種研究中的甘草藥物，我們設計的目的是減少肝臟中前蛋白轉換酶枯草桿菌/可信9型，或PCSK9的產生。PCSK9與低密度脂蛋白膽固醇的調節密切相關。遺傳學研究 表明，由於PCSK9功能降低而導致低密度脂蛋白終生降低的個體患心血管疾病的風險顯著降低。

2020年11月，阿斯利康在低密度脂蛋白水平在70至190之間的患者中啟動了ION449的2b期研究 Mg/dl，接受他汀類藥物治療。這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀研究，在大約110名患者中進行，以評估ION449的有效性、安全性和耐受性。主要目的是評估在第12周接受基線他汀類藥物治療的患者中，不同劑量的ION449與安慰劑相比對低密度脂蛋白-C的影響。這項研究將評估ION449與安慰劑的三種劑量水平，均為每月一次皮下注射。

2021年11月，我們報告了ION449在血脂異常患者中的第一階段研究的陽性結果。參與者接受了多次皮下遞增劑量的治療，ION449顯示循環血漿PCSK9和LDL-C水平隨劑量增加而平均降低，並具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

2020年10月，我們報告了在健康志願者中進行的ION449第一階段研究的積極結果。參與者接受了單一皮下劑量的治療，ION449顯示循環血漿PCSK9和LDL-C水平呈劑量依賴性的平均降低，並具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

在我們的心血管、腎臟和代謝性疾病合作下，我們向阿斯利康授權了ION449。因此，阿斯利康負責ION449的全球開發、監管和商業化活動以及成本。
12

費索莫森(Fesmersen) (BAY2976217)-Fesmer sen(前身為Ionis-Fxi-LRX)是我們設計的一種用於抑制凝血因子XI產生的研究用山藥。凝血因子XI是肝臟中產生的一種凝血因子，對血栓的生長非常重要。血栓形成的特徵是血管內形成血栓，可導致心臟病發作和中風。凝血因子XI缺乏的人血栓栓塞事件的發生率較低，出血風險增加很小。雖然目前可用的抗凝劑降低了血栓形成的風險，但醫生將這些抗凝劑與出血增加聯繫在一起，這可能是致命的。通過抑制凝血因子XI的產生，我們相信異柳汞可以作為一種抗血栓藥在許多不同的治療環境中被廣泛使用，為此需要額外的安全和耐受性良好的抗血栓藥物。

2020年8月，拜耳在血液透析的終末期腎病患者或終末期腎病患者中啟動了RE-THINC階段2b研究。Re-THINC是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在大約290名患者中進行，以評估非索美生的有效性、安全性和耐受性。這項研究旨在評估皮下注射多個月劑量。主要終點是大出血和臨牀相關的非大出血的發生率。

我們在健康志願者中進行了一項1期、隨機、安慰劑對照、劑量遞增的非索美生研究。在這項研究中，非索美生使FXI活性和FXI抗原顯著降低，沒有出血增加的證據，並且具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

2017年2月，我們將Fesmersen授權給拜耳。因此，拜耳負責全球開發、監管和商業化活動，以及非索美生的成本。

IONIS-AGT-LRX –IONIS-AGT-LRX是我們設計的一種研究用LICA藥物，旨在抑制血管緊張素原的產生，以降低治療難治性高血壓(TRH)患者的血壓。儘管有抗高血壓藥物，TRH仍然是心血管和腎臟疾病的主要貢獻者。全球約有1.4億成年人患有頑固性高血壓，美國約有1000萬成年人患有難治性高血壓，其定義是儘管使用了三種或三種以上的降壓藥，但仍未能達到140/90(收縮/舒張壓)的血壓目標。研究發現，TRH患者發生致命性和非致命性心血管事件的機率是控制性高血壓患者的三倍。

我們還在研究Ionis-AGT-LRX射血分數降低的慢性心力衰竭患者。 心力衰竭，或稱心力衰竭，在美國約有650萬患者，全球約有2600萬患者。隨着人口老齡化，心力衰竭的發病率正在增加，每年有超過55萬名患者被診斷為心力衰竭。心力衰竭導致的住院人數超過所有癌症的總和，是65歲及以上住院患者中最常見的診斷。在美國和歐洲，每年有100多萬患者因心力衰竭而住院，住院天數為650萬天。頻繁再入院的高住院率(近25%的心衰患者在30天內再次入院)以及其他直接和間接成本，也給醫療保健系統帶來了巨大的經濟負擔 。儘管藥物治療取得了新的進展，但心力衰竭患者的殘餘風險仍然很高。

2021年1月，我們啟動了Ionis-AGT-L的2b期臨牀研究RX高血壓患者使用三種或三種以上抗高血壓藥物，包括血管緊張素轉換酶或血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在大約150名患者中進行，以評估Ionis-AGT-L的有效性、安全性和耐受性RX。我們設計這項研究是為了評估皮下注射多劑量的藥物。主要終點是從基線開始的收縮壓或SBP的變化。

2021年9月，我們啟動了Ionis-AGT-L的第二階段臨牀研究RX在慢性心力衰竭患者中，射血分數降低。這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在大約75名患者中評估Ionis-AGT-L的安全性、耐受性和有效性RX。我們設計這項研究是為了評估皮下注射的多次劑量。主要終點是血漿AGT濃度較基線的百分比變化。

我們評估了Ionis-AGT-LRX在兩個隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段研究中。第一項研究是在輕度高血壓患者中進行的，第二項研究是在TRH患者中進行的，他們正在服用兩到三種降壓藥，包括ACE抑制劑或ARB。 Ionis-AGT-LRX在這兩項研究中，與安慰劑相比，AGT水平顯著降低。儘管沒有為這一終點提供動力，但在血壓下降和IONIS-AGT-LRX具有良好的安全性和耐受性，支持持續發展。

13

我們的神經科藥物正在開發中

我們的神經系統藥物針對大腦主要區域和中樞神經系統(CNS)細胞類型的廣泛疾病。我們的反義藥物旨在解決大量和罕見的患者羣體。我們目前正在研究常見神經疾病的潛在疾病修改治療方法，包括阿爾茨海默病和帕金森氏病。我們也有多種研究藥物用於治療罕見的神經系統疾病，包括肌萎縮側索硬化症和hATTR多發性神經病。根據美國國立衞生研究院(NIH)的國家神經疾病和中風研究所(NINDS)的數據，在已知的7000種罕見疾病中，有三分之一是神經障礙或被認為包括神經組成部分。
 graphic

埃普朗特森-請參閲上面“我們的第三階段藥品”部分下的藥品説明。

ION363-請參閲上面“我們的第三階段藥品”部分下的藥品説明。

託菲森-請參閲上面“我們的第三階段藥品”部分下的藥品説明。

ION373(GFAP)-ION373是一種針對膠質纖維酸性蛋白(GFAP)的反義藥物，我們設計的目的是抑制GFAP的產生。我們正在開發ION373作為亞歷山大病(AxD)的潛在療法。AxD是一種罕見的進行性和致命性神經系統疾病，影響保護神經纖維的髓鞘。AxD是由GFAP基因的功能獲得突變引起的，其特徵是進行性惡化，包括技能和獨立性的喪失，通常會導致兒童或成年早期死亡。

已經定義了兩種主要類型的AxD。I型發病通常發生在4歲之前，患者可能會經歷頭部增大、癲癇發作、肢體僵硬、認知延遲或下降以及生長髮育遲緩。II型發病通常發生在4歲之後，症狀可能包括説話困難、吞嚥和協調動作。AxD通常是致命的。有一些治療方法可以緩解症狀，但目前還沒有疾病修正療法可供患者使用。

2021年4月，我們啟動了一項針對AxD患者的ION373的關鍵研究。ION373的2/3期研究是一項多中心、雙盲、安慰劑對照、多次遞增劑量研究，針對多達58名AxD患者，旨在評估ION373的有效性、安全性和耐受性。患者將接受為期60周的ION373或安慰劑治療，之後研究中的所有患者將接受為期60周的開放標籤治療。主要終點是10米步行測試(即10MWT)中基線的變化。

14

IONIS-C9RX(BIIB078)-IONIS-C9RX是一種研究用的反義藥物，我們設計的目的是選擇性地抑制突變的9號染色體開放閲讀框72的產生，或者C9ORF72、吉恩。該基因的突變導致了一種遺傳性的肌萎縮側索硬化症，稱為C9ORF72-ALS，或C9-ALS，這是全球最常見的ALS遺傳原因。這種突變會導致運動神經元的快速進行性喪失，是一種以肌肉無力、運動障礙、呼吸和吞嚥困難為特徵的致命疾病。IONIS-C9RX是我們正在研發的治療肌萎縮側索硬化症的四種藥物之一。

2018年8月，Biogen啟動了Ionis-C9的1/2期臨牀研究RX在成年C9-ALS患者中。1/2期研究是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估多次遞增劑量的Ionis-C9的安全性、耐受性和活性。RX鞘內給藥。

IONIS-C9RX正在根據我們2013年與生物遺傳公司的戰略神經學合作進行開發。

IONIS-MAPTRX(BIIB080)-IONIS-MAPTRX是一種研究用的反義藥物，我們設計的目的是選擇性地抑制大腦中微管相關蛋白tau的產生。我們正在開發Ionis-MAPTRX用於治療阿爾茨海默病(AD)患者，以及其他潛在的神經退行性疾病，其特徵是tau蛋白在大腦中異常沉積，例如某些形式的額顳部退行性變(FTD)和進行性核上性癱瘓(PSP)。

AD和FTD的主要特徵是記憶障礙和行為變化，導致一個人無法獨立進行日常活動。PSP的特點是行走和運動控制問題，睡眠障礙，記憶和推理能力喪失。AD通常發生在生命的晚期，可能在發病後5至20年內進展至死亡。FTD和PSP的疾病進展更快。在美國，大約有500萬人患有AD，大約55,000人患有FTD，大約20,000人患有PSP。

2021年7月，我們和Biogen報告了Ionis-MAPT 1/2期研究的陽性背線數據RX在阿爾茨海默病協會國際會議(AAIC)上對輕度阿爾茨海默病患者進行了研究。1/2期研究是一項隨機、盲法、安慰劑對照、劑量-遞增的Ionis-MAPT研究RX評價每月一次鞘內注射Ionis-MAPT的安全性和活性RX在輕度AD患者中。研究表明，Ionis-MAPTRX達到其在輕度阿爾茨海默病患者中的安全性和耐受性的主要目標。研究顯示，在三個月的治療期間，腦脊液中的tau蛋白呈時間和劑量依賴性的下降，在治療後的六個月和Ionis-MAPT期間持續下降。RX具有良好的安全性和耐受性，支持持續發展。

2019年12月，Biogen行使了許可Ionis-MAPT的選擇權RX。我們負責完成輕度AD患者的1/2期研究和為期一年的長期擴展研究。Biogen負責Ionis-MAPT的全球開發、監管和商業化活動以及成本RX.

ION859(LRRK2)(BIIB094)-ION859是我們設計的一種研究反義藥物，旨在抑制富含亮氨酸重複蛋白2(LRRK2)的產生，作為帕金森氏病(PD)的潛在治療方法。帕金森病最常見的基因突變是在LRRK2蛋白中發現的。LRRK2蛋白活性升高可能是帕金森病發生的關鍵因素之一。帕金森病是一種進行性神經退行性疾病，其特徵是運動系統中的神經元丟失。帕金森病患者可能會經歷震顫、失去平衡和協調、僵硬、運動減慢、言語改變，在某些情況下還會出現認知能力下降。帕金森病最終是致命的。有一些治療方法可以緩解症狀，但沒有改變疾病的療法。

2019年8月，Biogen啟動了一項1/2期研究，評估ION859在成年PD患者中的應用。1/2期研究是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估鞘內注射多次遞增劑量的ION859的安全性、耐受性和活性。

ION859是在我們2013年與Biogen的戰略神經學合作下開發的。

ION464(SNCA)(BIIB101)-ION464 是我們設計的一種研究用反義藥物，旨在抑制α-突觸核蛋白的產生，作為治療帕金森病、多系統萎縮或MSA以及相關突觸核病的潛在療法。α-突觸核蛋白在PD和MSA患者的大腦中異常積聚，被認為是這些疾病的關鍵驅動因素之一。據信，減少α-突觸核蛋白的產生將減少功能獲得突變的毒性效應。

2020年7月，我們啟動了一項1/2期研究，評估ION464在MSA患者中的應用。目前的研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估鞘內注射多劑量ION464的安全性和耐受性。

ION464是在我們2013年與Biogen的戰略神經學合作下開發的。
15

ION541(ATXN2)(BIIB105) -ION541是我們設計的一種研究反義藥物，旨在減少用於ALS潛在治療的ataxin-2或ATXN2蛋白的產生。ATXN2的減少被證明減少了TDP-43的聚集，TDP-43是一種有毒的RNA結合蛋白，在大多數ALS患者中發現，包括大約90%沒有ALS家族史的ALS患者。ION541是我們正在開發的治療肌萎縮側索硬化症的四種藥物之一。

2020年10月，Biogen啟動了一項1/2期臨牀研究，評估ION541在這一廣泛的ALS人羣中的應用。目前的研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估鞘內注射多個遞增劑量的ION541的安全性、耐受性和藥代動力學。

ION541是在我們2013年與Biogen的戰略神經學合作下開發的。

ION582(UBE3A)(BIIB121)-ION582 是我們設計的一種研究反義藥物，旨在抑制UBE3A轉錄本或UBE3A-ATS的表達，用於潛在治療Angelman綜合徵(AS)。AS是一種罕見的遺傳性神經疾病，由母系遺傳的功能喪失引起UBE3A吉恩。Angelman綜合徵通常出現在嬰兒期，其特徵是智力殘疾、平衡問題、運動障礙和衰弱的癲癇發作。一些患者無法行走或説話。一些症狀可以用現有的藥物來控制；然而，沒有疾病修正療法。據估計，美國和歐盟有超過6萬名AS患者。

2021年12月，我們啟動了ION582在Angelman綜合徵患者中的1/2期研究，HALOS。這項研究是一項開放標籤的劑量遞增研究，招募了44名參與者，以評估ION582多次遞增劑量的安全性、耐受性和活性。

ION582是在我們2012年與生物遺傳公司的神經學合作下開發的。

托米納森(Tominesen) (RG6042) – Tominesen(前身為Ionis-HTTRX) 是一種研究反義藥物，我們設計的目的是針對亨廷頓病(HD)的根本原因，通過減少所有形式的亨廷頓蛋白(HTT)的產生，包括其突變變體，或mHTT。HD是一種遺傳性大腦疾病，會導致智力和身體控制力的進行性喪失。它是由HTT基因中CAG三核苷酸序列的擴展引起的。由此產生的突變HTT蛋白是有毒的，並逐漸破壞神經元。症狀通常出現在30歲至50歲之間，並在10至25年內惡化。最終，虛弱的個體會死於肺炎、心力衰竭或其他併發症。目前，這種疾病還沒有有效的治療或治癒方法，目前可用的藥物只能掩蓋患者的症狀，而不能減緩潛在的神經元丟失。

2022年1月，羅氏宣佈計劃啟動一項新的第二階段試驗，根據第三代HD1研究的後期分析結果，評估託馬森在HD患者中的應用。事後分析的結果表明，託馬因森可能有利於疾病負擔較低的年輕成年患者。因此，羅氏正處於設計2期臨牀試驗的早期階段，以探索不同劑量的託馬森在這一患者羣體中的應用。

羅氏公司在HD患者中進行了3期研究，HD1代託馬森。第三階段研究是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，招募了來自全球18個國家的791名參與者。2021年3月，羅氏宣佈，根據獨立數據監測委員會(IDMC)基於總體益處/風險評估的建議，研究中將停止劑量服用。這項研究正在進行中，沒有劑量，以允許對參與者的安全性和臨牀結果進行跟蹤。羅氏預計這項研究將於2022年3月/4月完成。

羅氏還在進行GEN-EXTEND研究，這是一項針對來自之前任何羅氏HD研究的參與者的OLE研究。這項研究正在進行中， 沒有給藥，以允許對參與者進行安全性和臨牀結果的跟蹤。羅氏預計這項研究將於2022年3月/4月完成。在OLE的同時，羅氏在與OLE相似的患者羣體中啟動了一項自然歷史研究，旨在進一步瞭解HD的自然進展。

我們完成了一項隨機、安慰劑對照、劑量遞增的託馬森治療早期HD患者的1/2期臨牀研究。在這項研究中，我們觀察到接受託馬森治療的患者的mHTT呈劑量依賴性降低，並有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。這項研究的數據發表在新英格蘭醫學雜誌 in May 2019.

歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)將優先藥物計劃(PRIME)授予託馬森。EMA Prime地位被授予 那些可能提供比現有治療方法更大的治療優勢，或使沒有治療選擇的患者受益的藥物。FDA和EMA授予託馬森治療HD患者的孤兒藥物稱號。

2017年12月，羅氏行使了許可Tominesen的選擇權。因此，羅氏負責託馬森的全球開發、監管和商業化活動以及成本。
16

IONIS-DNM2-2.5RX (DYN101) – IONIS-DNM2-2.5RX是一種研究反義藥物，我們設計的目的是抑制Dynamin 2或DNM2蛋白的產生，用於治療中心核肌病(CNM)。CNM是一組罕見的、具有潛在致命性的骨骼肌細胞疾病。它的特點是肌肉無力、肌肉張力下降和肌肉萎縮，從嚴重到輕度不等，並可能危及生命。在最嚴重的CNM的動物模型中，DNM2的減少顯示出肌肉質量和肌力的改善，並延長了壽命。

2019年11月，Dyacure啟動了一項評估Ionis-DNM2-2.5的1/2期臨牀研究RX在CNM患者中。目前的研究是一項開放標籤研究，旨在評估多劑量Ionis-DNM2-2.5的安全性和耐受性RX靜脈注射的

2017年第四季度，我們獲得了Ionis-DNM2-2.5的許可RX敬戴納庫爾。因此，Dyacure負責Ionis-DNM2-2.5的全球開發、監管和商業化活動以及成本RX.

正在開發中的特色稀有藥物

我們的新興專業罕見疾病產品線包括我們的心血管和神經專營權之外的藥物，但我們相信這對我們來説可能是一個令人信服的機會。

graphic
 
Sapablursen(TMPRSS6) -Sapablursen(以前為Ionis-TMPRSS6-LRX)是一種研究中的LICA藥物，我們設計的目的是針對TMPRSS6基因來調節海普西丁的產生，海普西丁是鐵穩態的關鍵調節因子。通過調節海普西丁的表達，薩布呂森有可能對以鐵過剩為特徵的疾病(如β-地中海貧血)和鐵缺乏症(如真性紅細胞增多症或PV)產生積極影響。
 
 
β-地中海貧血是一種罕見的遺傳性慢性貧血，具有潛在的致命性，可導致海普西丁缺乏、紅細胞生成嚴重減少和鐵中毒。在某些情況下，鐵在心臟和肝臟等主要器官中積聚，這可能是致命的。目前的標準護理包括症狀管理，包括輸血和鐵離子螯合。目前還沒有被批准的治療β-地中海貧血的疾病修飾療法。
 
PV是一種罕見的、非遺傳的、可能致命的疾病，由紅細胞過度生產引起。這種生產過剩會導致血液變稠，從而增加患者患危及生命的血栓的風險，包括肺、心臟和大腦中的血栓。由於海普西丁的過度表達，PV患者也經歷了嚴重的鐵缺乏。目前針對PV的標準護理包括症狀管理。目前還沒有批准的針對PV的疾病修正治療方法。

2020年8月，我們啟動了一項第二階段研究，評估Sapablursen在非輸血依賴或β-地中海貧血中間型患者中的應用。第二階段研究是一項多中心、隨機、開放的研究，我們設計了大約36名患者，評估每月皮下給藥的有效性、安全性和耐受性。主要終點是27周時血紅蛋白較基線增加大於或等於1.0g/dl的參與者的百分比。

2022年1月，我們啟動了一項第二階段研究，評估Sapablursen對靜脈曲張依賴型紅細胞增多症(PD-PV)患者的療效。第二階段研究是一項多中心、隨機、開放標籤研究，在大約40名患者中進行，旨在評估薩布呂森的有效性、安全性和耐受性。主要終點是抽血頻率的變化 比較37周治療期間的基線和最後20周。

2018年12月，我們在美國血液病學會年會上公佈了我們在健康志願者中進行的Sapablursen第一階段研究的積極數據。第一階段的研究顯示，血清鐵和血清轉鐵蛋白飽和度隨着劑量的增加而降低。此外，我們觀察到血清海普西丁的增加，並預測了血紅蛋白的變化，而沙巴比林具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

17

Cimdelirsen(GHR)- Cimdelirsen(以前為Ionis-GHR-LRX)是我們設計的一種研究用LICA藥物，旨在抑制生長激素受體(GHR)的產生，以降低循環中胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的水平。IGF-1水平升高會導致肢端肥大症，這是一種慢性、進展緩慢、可能致命的疾病。肢端肥大症患者經歷多種慢性疾病，如2型糖尿病、高血壓、呼吸道併發症和過早死亡。目前阻斷IGF-1的治療往往不成功。使IGF-1水平正常化的藥物治療也是可用的，但與潛在的嚴重副作用有關。

2021年1月，我們啟動了c伊姆地拉森評價西姆地爾森為單一療法在肢端肥大症患者中。2期研究是一項多中心、隨機、開放標籤的研究，在大約40名患者中進行，以評估阿司匹林的有效性、安全性和耐受性。Cimdelirsen.主要終點是從IGF-1中的基線到第27周的百分比變化 。

我們完成了一項2期研究，評估西德利生作為一種附加療法用於未控制的肢端肥大症患者，儘管長效生長抑素受體配體(SRL)治療效果穩定。根據這項第二階段研究的結果和正在進行的開放標籤研究的初步分析，實現了機理證明，並有力地表明瞭支持Cimdelirsen繼續開發的概念證明。由於與新冠肺炎疫情相關的登記困難，該研究提前結束，導致 隊列規模小於計劃。雖然不再有權根據方案評估主要終點(第141天胰島素樣生長因子降低的百分比)，但這項研究確實允許對安全性和有效性進行安慰劑對照評估。Cimdelirsen 具有良好的安全性和耐受性，支持持續發展。

我們也在健康志願者中完成了西姆地爾森的1期、盲法、安慰劑對照、劑量遞增研究。在這項研究中，Cimdelirsen顯示出良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

正在開發中的其他藥物

我們繼續推進針對代謝性疾病、傳染病、腎臟疾病、眼科疾病和癌症.

graphic

*僅限中國

ION224 (DGAT) – ION224是一種研究中的山藥，旨在減少DGAT2或二酰甘油酰基轉移酶2的產生，用於治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者。NASH是一種常見的肝病，以肝臟脂肪變性、炎症和瘢痕形成為特徵，可導致心血管疾病、肝癌、需要肝移植和過早死亡的風險增加。DGAT2是一種酶，催化肝臟合成甘油三酯的最後一步。因此，減少DGAT2的產生應該會減少肝臟中甘油三酯的合成。在動物研究中，反義抑制DGAT2顯著改善了肝臟脂肪變性，降低了血脂水平，並逆轉了飲食誘導的胰島素抵抗。

NASH有時被認為是一種“沉默的”肝病，因為早期NASH患者感覺良好，即使他們開始在肝臟中積累脂肪並且可能沒有意識到自己患有這種疾病。然而，NASH可以發展為更嚴重的疾病，如肝硬變和肝功能衰竭。目前，肝移植是肝硬變患者的唯一治療選擇。此外，NASH已被證明是肝癌發生的主要風險因素。

18

非酒精性脂肪性肝病，或NAFLD，描述了從脂肪肝到NASH，再到肝硬變到肝細胞癌的全過程。NASH流行病學研究估計，全球人口中有13%至32%患有NAFLD，1.5%至6.5%患有NASH，約9%的NASH患者進展為晚期肝病。 目前還沒有治療NASH的商業藥物。

2021年6月，我們啟動了ION224在慢性阻塞性肺疾病患者中的2期研究確診為非酒精性脂肪性肝炎。第二階段的研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀研究，招募了大約150名患者旨在評估多個藥物的有效性、安全性和耐受性皮下 劑量ION224對NASH組織學改善作用。

比普羅韋森(乙肝病毒)(GSK3228836) – 比普羅韋森(前Ionis-乙肝病毒RX)是我們設計的一種研究用反義藥物，旨在抑制與乙肝病毒或乙肝病毒相關的病毒蛋白的產生。這些包括與感染和複製相關的蛋白質，包括乙肝表面抗原，或稱乙肝表面抗原，它存在於急性和慢性感染中，與慢性乙肝感染者預後不良有關。

乙肝病毒感染是一個嚴重的健康問題，可能導致重大的和潛在的致命健康狀況，包括肝硬變、肝功能衰竭和肝癌。慢性乙型肝炎是世界上最常見的持續性病毒感染之一。目前可用的治療方法雖然有效地減少了血液中循環的乙肝病毒，但並不能有效地抑制乙肝病毒抗原的產生和分泌，這與不良的預後和增加肝癌的風險有關。

葛蘭素史克正在為貝比羅韋森進行廣泛的第二階段計劃。B-Clear研究是一項2b期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，涉及約440名慢性乙肝患者。主要終點是患者實現乙肝表面抗原和HBVDNA低於定量下限的百分比。此外，葛蘭素史克正在進行兩項開放標記的2期研究和一項針對慢性乙肝患者的長期隨訪研究。

2019年11月，葛蘭素史克報告了貝比羅韋森2a階段研究的結果 在美國肝病研究協會年會上對慢性乙肝患者進行了研究。在2a階段的研究中，貝比羅韋森顯示目標參與與劑量依賴的乙肝表面抗原下降有關，在一個月內，乙肝表面抗原下降了3個對數，其中包括兩名患者，他們的乙肝表面抗原和HBVDNA下降到了檢測水平以下。此外，貝比羅韋森具有良好的安全性和耐受性，支持持續發展。

2019年8月，在上述積極的第二階段結果之後，葛蘭素史克行使了許可我們的乙肝病毒計劃的選擇權。因此，葛蘭素史克負責全球開發、監管和商業化活動，以及乙肝病毒計劃的成本。

Ionis-FB-LRX – Ionis-FB-LRX是我們設計的一種研究用來抑制補體B因子或FB產生的山藥。遺傳關聯研究表明，這種下跌的過度反應與幾種補體介導的疾病的發生有關，包括免疫球蛋白A腎病和乾性老年性黃斑變性。

IGAN是損害腎臟濾過能力的最常見的炎症原因之一，也是慢性腎臟疾病和腎功能衰竭的重要原因。也被稱為Berger病，IgAN的特徵是腎臟中IgA沉積，導致炎症和組織損傷。

AMD是發達國家中心視力喪失的主要原因。據估計，到2026年，美國將有300多萬人感染這種疾病。AMD被認為是一種全身性疾病，在老化的視網膜黃斑表現為局部疾病。由於視網膜的進行性損害，AMD逐漸破壞視野中心的視力。地理性萎縮，或GA，是AMD的一種晚期形式，約佔所有AMD患者的15%。

2019年9月，我們啟動了Ionis-FB-L的第二階段 研究RX在免疫球蛋白A腎病患者中。第二階段研究是一項單臂開放標籤研究，旨在評估Ionis-FB-L的療效、安全性和耐受性RX皮下注射給患有原發性IgA腎病的成人。主要終點是從基線到第29周24小時尿蛋白排泄量減少的百分比。

2017年5月，我們報告了評估Ionis-FB-L的第1階段研究的數據RX在54名健康志願者中。第一階段研究是一項隨機、安慰劑對照、劑量遞增的研究。受試者接受單劑量的Ionis-Fb-L治療RX實現了血漿Fb的劑量依賴性降低 高達50%。多劑量Ionis-FB-L治療RX在六週的時間裏，循環中的Fb水平有了更大的下降。Ionis-FB-LRX具有良好的安全性和耐受性 支持持續發展。

19

2019年6月，我們啟動了評估Ionis-FB-L的第二階段研究 RX繼發於老年性黃斑變性的GA患者。該研究是一項隨機、掩蔽、安慰劑對照研究，旨在評估多次遞增劑量的Ionis-FB-L的有效性、安全性和耐受性RX對患有GA的成年人皮下注射。主要終點是49周GA區域與基線的絕對變化。

Ionis-FB-LRX是在我們與羅氏的合作下開發的。

IONIS-GCGRRX-IONIS-GCGRRX是一種研究性反義藥物，旨在抑制胰高血糖素受體或GCGR的產生，以治療2型糖尿病患者。GCGR是一種激素胰升糖素的受體。高血糖素是一種荷爾蒙，可以對抗胰島素的作用，刺激肝臟產生葡萄糖，特別是在2型糖尿病患者。在晚期糖尿病患者中，不受控制的胰高血糖素作用會導致血糖水平顯著升高。此外，減少GCGR會產生更活躍的胰高血糖素樣肽，或GLP-1，一種保護胰腺功能和增強胰島素分泌的激素。

糖尿病是一種血糖水平過高的慢性疾病。雖然葡萄糖是身體的重要能量來源，對你的健康至關重要，但不加控制的血糖增加會導致嚴重的健康問題，如糖尿病。糖尿病分為1型和2型。在1型糖尿病中，身體不會產生胰島素。在2型糖尿病中，更常見的類型是身體對胰島素的反應不正確，因此，血糖水平沒有得到充分的控制。

2019年10月，蘇州-Ribo啟動了一項評估Ionis-GCGR的第二階段臨牀研究RX在2型糖尿病患者中。

ION357(RHO)(QR-1123) – ION357(以前為IONIS-RHO-2.5RX)，是我們設計的一種反義藥物，用於治療遺傳性常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性患者，方法是抑制眼睛中視紫紅質P23H突變蛋白的產生，同時允許正常蛋白的表達。

視網膜色素變性，或RP，是一組罕見的遺傳性眼部疾病，導致光感受器退化，導致進行性視力喪失。光感受器是眼睛視網膜中的細胞，負責將光轉換成信號發送到大腦。光感受器為我們提供顏色和夜視。受影響的患者首先在青春期或青年時期經歷暗適應缺陷，然後是周邊視野喪失。患者最終殘留的中心視力有限，最終導致60歲左右的完全失明。

2019年11月，ProQR啟動了1/2期臨牀研究評估ION357在RP患者中。1/2期研究是一項隨機、掩蔽、安慰劑對照研究，旨在評估阿司匹林的安全性、耐受性和活性。ION357在成人RP患者中。

2018年第四季度，我們將ION357授權給ProQR。因此，ProQR負責ION357的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

ION736(FOXP3) (AZD8701)-ION736是一種研究用反義藥物，旨在減少用於癌症患者治療的Forkhead Box P3或FOXP3的生產。Foxp3是一種參與免疫抑制T調節細胞(Tregs)功能的蛋白質。在各種類型的癌症中發現高水平的Tregs，通常預示着較低的存活率和對免疫檢查點療法的較差反應。臨牀前研究表明，FOXP3下調導致免疫應答和抗腫瘤活性增加。此外，FOXP3的反義抑制與其他免疫腫瘤藥物聯合使用可增強抗腫瘤活性。

2020年8月，阿斯利康在部分晚期實體腫瘤患者中首次啟動了ION736的人類開放標籤研究。這項研究是一項在大約123名患者中進行的多中心、開放標籤的多臂研究，旨在評估ION736作為單一療法靜脈給藥以及與Durvalamb(MEDI4736) 聯合使用對晚期實體腫瘤患者的療效、安全性和耐受性。

2020年第二季度，我們將ION736授權給阿斯利康。因此，阿斯利康負責ION736的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

20

IONIS-AR-2.5RX –IONIS-AR-2.5RX是我們設計的一種研究反義藥物，旨在通過減少所有已知形式的雄激素受體或AR的產生來治療前列腺癌患者，包括雄激素受體的變體Ar吉恩。前列腺癌是美國男性癌症死亡的第二大原因。前列腺癌的生長、增殖和進展都是雄激素依賴性的，AR功能參與了前列腺癌所有階段的疾病進展。對於被診斷為轉移性前列腺癌的患者，目前的治療主要包括通過阻斷雄激素受體或去除循環中的雄激素來對抗雄激素的作用。對當前治療方法的抵抗是經常發生的。

Ionis-AR-2.5開放標記、劑量遞增、1/2期臨牀研究RX在患有晚期腫瘤的患者中完成，雄激素受體途徑可能是其中的一個促成因素。這項研究主要是在前列腺癌患者中進行的，並在其中一些患者中顯示了持久的反應。IONIS-AR-2.5RX具有支持持續發展的安全性和耐受性。

2017年3月，我們獲得了Ionis-AR-2.5的許可RX在2021年第三季度，我們與Flamingo Treeutics簽訂了一項許可協議，對IONIS腫瘤學流水線中的某些項目進行開發和商業化，包括IONIS-AR-2.5RX在中國之外。

丹瓦蒂爾森(STAT3)-Danvatirsen (以前為Ionis-STAT3-2.5RX)是一種研究用的反義藥物，我們設計的目的是抑制信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)的產生，以治療癌症。STAT3是一種蛋白質，參與翻譯對腫瘤細胞生長和生存至關重要的關鍵因子。STAT3在多種癌症中過度活躍，包括腦、肺癌、乳腺癌、骨、肝和多發性骨髓瘤。STAT3的過度活性可防止癌細胞死亡，並促進腫瘤細胞生長。

2018年10月，我們報告了Danvatirsen聯合Durvalumab治療復發轉移性頭頸癌的1/2期研究數據。聯合治療導致7%的患者腫瘤完全緩解，23%的患者部分或完全腫瘤緩解。根據以前在這一難以治療的患者羣體中的研究，這種應答率估計是單獨使用杜伐單抗的兩倍。Danvatirsen具有支持持續開發的安全性和耐受性。

2021年第三季度，我們與Flamingo Treeutics簽署了一項許可協議，開發Ionis腫瘤學流水線中的某些項目並將其商業化，包括Danvatirsen。

臨牀開發中的第一階段藥物

我們的早期流水線由治療多種疾病的藥物組成，包括我們的心血管專營權。它包括 基於我們最新技術進步的藥品。隨着我們繼續向我們的流水線添加新的研究藥物，我們相信這些藥物有潛力擴大我們的中晚期流水線。

 graphic

21

反義技術

我們的反義技術是發現一流和/或最佳藥物的創新平臺。 反義藥物針對RNA，RNA是將遺傳信息從基因傳遞到細胞中蛋白質合成機制的中介。通過靶向RNA而不是蛋白質，我們可以使用反義技術來增加、減少或改變特定蛋白質的產量。反義技術的獨特性質提供了比其他藥物發現技術更多的優勢。

這些優勢包括：

●
通過靶向RNA在基因水平上直接幹預疾病過程：反義技術代表了從基因到藥物的直接途徑。基因組信息和RNA生物學的爆炸性增長導致了許多新的致病蛋白質和RNA的發現，並創造了通過反義技術唯一可以獲得的新機會。
●
精確的特異性：我們設計針對單個RNA的反義藥物，最大限度地減少與非預期目標結合的可能性，這可能會導致 不想要的副作用。
●
良好的藥物特性：反義藥物在全身分佈良好。它們的半衰期也很長，從幾周到幾個月不等，這意味着患者和/或醫療保健提供者可以根據藥物和目標組織的不同，每週、每月甚至更低頻率地給我們的藥物服藥。
●
與其他藥物結合的能力：由於反義藥物不會與代謝或分解其他藥物的酶相互作用， 醫生可以將我們的藥物與其他藥物聯合使用。
●
廣泛應用於多個疾病靶點、多個組織和多個機制：使用反義 技術幾乎不存在“不能用藥的”靶點。
●
高效的發現和早期開發：由於我們反義技術的效率，我們的藥物發現和早期開發成本和成功率與小分子或抗體藥物的發現和開發相比具有優勢。

我們開發反義藥物，我們相信這將開拓新的市場並改變護理標準。我們的重點領域 包括心血管和神經疾病。

技術概述

我們使用我們的核心技術平臺來發現和開發在基因水平上影響體內靶標的藥物。基因包含產生蛋白質所需的信息。基因是由含有核苷鹼基的核苷酸組成的：腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤和胞嘧啶，俗稱A、T、G和C，它們連接在一起形成一個類似於扭曲梯子的雙鏈結構，即DNA。根據特定規則，梯子一側的核苷酸與另一條鏈上的互補核苷酸弱結合；例如，A對與T，G對與C， 創建梯級(圖1)。科學家稱這種高度特異的核苷酸配對雜交。這些核苷酸的序列或順序建立了細胞製造蛋白質的食譜。每種蛋白質的指令都位於被稱為基因的DNA的相應片段中。
22

graphic
圖1：DNA圖解。

製造蛋白質的指令是從基因或DNA轉錄到另一種稱為信使RNA的遺傳分子中。這個過程從DNA的兩條互補鏈的部分解開開始。一條鏈作為模板，儲存在DNA模板鏈中的信息被稱為RNA聚合酶或RNAP的酶複製到互補RNA(圖2)中。信使RNA，或稱信使RNA，是一種成熟的、完全加工的RNA，編碼蛋白質。

graphic
圖2：基因或DNA中包含的信息轉錄成RNA。

23

核糖體是細胞製造蛋白質的工廠，它將信使核糖核酸轉化為蛋白質。核糖體讀取編碼的信息，即mRNA的核苷酸序列，在這樣做的過程中，將氨基酸串在一起形成特定的蛋白質(圖3)。

graphic
圖3：將信使核糖核酸中的蛋白質編碼信息翻譯成蛋白質。

我們主要使用我們的反義技術來中斷細胞的蛋白質生產過程，阻止mRNA 指令到達核糖體，從而抑制蛋白質的生產。我們還可以設計反義藥物，以增加因缺乏特定蛋白質而引起的疾病的蛋白質產量，或者修改信使核糖核酸的加工(或剪接) ，這可以改變蛋白質的組成。攜帶蛋白質產生信息的核苷酸的信使核糖核酸序列被稱為“正義”鏈。科學家把與正義鏈特別結合的互補核酸鏈稱為“反義”鏈。我們使用信使核糖核酸中包含的信息來設計化學結構，我們稱之為反義寡核苷酸，或反義藥物，它們類似於DNA和RNA，是RNA的補充。我們的反義藥物與其設計目標的mRNA具有高選擇性結合。由於每個信使核糖核酸編碼一種特定的蛋白質，我們可以設計反義藥物，選擇性地抑制蛋白質家族的致病成員，而不會干擾蛋白質家族的其他成員，這些成員可能是正常細胞或身體功能所必需的。這種獨特的特異性意味着反義藥物可能比傳統藥物毒性更小，因為我們可以將它們設計成將對非預期目標的影響降至最低。

我們已經使用我們先進的篩選方法開發了我們正在開發的大多數藥物，以生產我們認為具有強大安全性和耐受性的藥物。我們繼續推進我們的反義技術，以創造更有效的藥物，我們可以用在更多的組織和針對更多的靶點。這些進展使我們能夠擴展我們可以使用藥物的機制，併為我們提供更多機會使用我們的反義藥物來治療更多的疾病和接觸到更多的患者。如今，我們的藥品和進入我們研發流程的藥品都在使用我們的關鍵技術進步，包括我們的2.5代和LICA技術。

第2.5代化學，用於我們正在開發的幾種藥物，與使用我們早期化學成分的藥物相比，其效力最高可提高10倍。這種增強的效力使其能夠在全身廣泛分佈，並靶向多種組織，包括肝、腎、肺、肌肉、脂肪、腎上腺、周圍神經和腫瘤組織。

24

LICA是我們開發的一種化學技術，它涉及到以高度特異的方式將一種名為配體的分子與細胞表面的受體綁定。由於這些受體通常只在某些細胞類型上被發現，LICA允許我們增加我們的反義藥物的有效輸送，相對於非結合的反義藥物，我們對錶達這些受體的某些細胞類型具有更高的特異性。截至2021年12月，我們對來自多個LICA藥物和臨牀項目的數據進行了綜合評估，表明我們針對肝臟靶點的LICA技術可以將效力提高20-30倍，而不是我們的非LICA反義藥物。

除了效力的提高，我們的LICA平臺一直表現出良好的安全性和耐受性。佩拉卡森就是這些改進的例證。我們設計這種藥物來減少肝臟中載脂蛋白(A)的產生，為降低Lp(A)提供了一種直接的方法。Pelacarsen是第一種在幾乎所有患者中選擇性和有力地將Lp(A)水平降低到與心血管疾病相關的閾值水平以下的藥物，並在第二階段研究中顯示出良好的安全性和耐受性。這項研究包括280多名患者，高劑量組98%的患者達到了低於50 mg/dL的水平，這是公認的心血管疾病風險閾值。

我們還可以將我們的LICA技術與我們的2.5代化學物質相結合，進一步提高效力。除了針對肝臟靶點的LICA技術外，我們還在開發LICA結合技術，我們可以將其用於靶向其他組織，如胰腺和肌肉，在動物身上的初步結果是有希望的。

反義靶點和反義機制

我們的反義技術可以利用十幾種不同的反義機制。我們正在研發的大多數藥物都能與mRNAs結合，抑制致病蛋白的產生。然而，我們的反義技術廣泛適用於許多不同的反義機制，包括調節RNA剪接、RNA 幹擾或RNAi，以及增強蛋白質翻譯以增加蛋白質產量。

當使用反義技術來抑制致病蛋白的產生或降低有害RNA的水平時，我們的反義藥物通過高度特異的核苷酸配對或雜交與目標RNA結合，並招募一種名為核糖核酸酶H1或RNaseH1的細胞酶來降解目標RNA。反義藥物本身在這個過程中保持不變，因此它可以保持對額外的靶RNA分子的活性，並反覆觸發它們的降解(圖4)。我們使用RNaseH1機制減少疾病蛋白質產生的反義藥物的例子包括TegSEDI、WAYLIVRA、Eplontersen、olzarsen、donidalorsen、ION363、pelacarsen、tofersen等。

graphic
圖4：使用RNaseH作用機制的反義藥物。
25

SPINRAZA是一種反義藥物的例子，它調節RNA剪接以增加SMN蛋白的蛋白質生產(圖5)， 這對脊髓中負責神經肌肉功能的神經細胞的健康和生存至關重要。SMN蛋白在SMA患者中缺乏。

graphic
圖5：反義藥物改變SMN2mRNA的剪接。

我們還在設計反義藥物方面取得了進展，以針對長的、非編碼的RNAs或LncRNAs和在人類疾病中具有有毒功能的RNAs。其中許多RNA，如lncRNAs，不生成蛋白質，但通常通過調節其他基因或蛋白質的功能而導致疾病。2014年，我們在《紐約時報》上發表了一篇論文自然界在這項研究中，我們第一次證明瞭用反義化合物靶向減少lncRNA可以改善Angelman綜合徵(AS)小鼠模型的某些認知缺陷。2021年，我們啟動了HALOS研究，這是一項ION582在AS患者中的1/2a期研究。

由於我們核心技術平臺的效率可以支持多個基於靶點的反義研究計劃，我們 可以開發針對廣泛疾病的反義藥物，高效地生產大量和廣泛的專有藥物組合。我們目前正在進行反義藥物發現計劃，重點是神經、心血管和其他疾病。

協作安排

我們已經與一批領先的全球製藥公司建立了聯盟。我們的合作伙伴包括以下公司：阿斯利康、拜耳、生物遺傳、葛蘭素史克、諾華和羅氏。通過我們的合作伙伴關係，我們既獲得了商業收入，也獲得了廣泛和可持續的研發收入基礎，其形式包括許可費、預付款和里程碑付款。2021年，我們確認了8.1億美元的收入，其中大部分來自我們合作的藥品和項目。我們有可能從目前的合作伙伴關係中賺取超過240億美元的未來里程碑付款、許可費和其他 付款。此外，根據某些合作伙伴關係，我們有資格獲得高達20%的版税。下面，我們將介紹我們合作協議中的重要條款。有關其他詳細信息，包括其他財務信息，請參見附註6，協作安排和許可協議，在合併財務報表附註中 。

26

戰略夥伴關係

生物遺傳研究

我們與Biogen有幾個戰略合作，重點是使用反義技術來推進神經疾病的治療。這些合作結合了我們在創造反義藥物方面的專業知識與生物遺傳公司在開發神經疾病療法方面的專業知識。我們開發並授權Biogen SPINRAZA，這是我們批准的治療SMA患者的藥物。在這些合作下，我們和Biogen目前正在開發9種治療神經退行性疾病的研究藥物，包括治療ALS、SMA、AS和阿爾茨海默病的藥物正在開發中 和帕金森氏症。除了這些藥物外，我們與生物遺傳公司的合作還包括一項實質性的研究管道，以解決廣泛的神經疾病。從成立到2021年12月，我們已經從我們的Biogen合作中獲得了32億美元。

脊髓性肌萎縮症的協作

SPINRAZA

2012年1月，我們與Biogen簽訂了一項合作協議，開發並商業化SPINRAZA，這是一種針對SMA的RNA靶向療法。 從開始到2021年12月，我們產生了超過1.6在我們的SPINRAZA合作下，總收入為10億美元，其中包括近12億美元的SPINRAZA特許權使用費收入和超過4.35億美元的研發收入。我們從SPINRAZA的銷售中獲得11%到15%不等的分級版税。我們從冷泉港實驗室和馬薩諸塞州大學獲得了與SPINRAZA相關的獨家授權專利。我們向冷泉港實驗室和馬薩諸塞州大學支付SPINRAZA淨銷售額的低個位數特許權使用費 。生物遺傳研究公司負責SPINRAZA的全球開發、管理和商業化活動以及成本。

治療SMA的反義新藥

2017年12月，我們與Biogen達成合作協議，為治療SMA尋找新的反義藥物。生物遺傳公司有權在完成臨牀前研究後許可這種合作產生的治療方法。獲得許可後，Biogen將負責此類療法的全球開發、監管和商業化活動和成本。根據合作協議，我們在2017年12月收到了2500萬美元的預付款。2021年12月，當Biogen行使其許可ION306的選擇權時，我們獲得了6,000萬美元的許可費。在行使選擇權之後，生物遺傳公司將獨自承擔與ION306的開發、製造和未來潛在商業化相關的成本和開支。

如果新藥進入市場審批階段，我們將從生物遺傳公司獲得開發和監管里程碑付款。 在我們合作期間，我們有資格獲得最高12億美元的許可費、里程碑付款和其他付款，其中包括如果Biogen預付款ION306，最高可獲得5.55億美元。此外，我們有資格從Biogen在此合作下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得 20%至20%左右的分級版税。

神經學合作

2018戰略神經科

2018年4月，我們和Biogen達成戰略合作，為廣泛的神經疾病 開發新型反義藥物，並簽訂了股票購買協議，簡稱SPA。作為合作的一部分，生物遺傳公司獲得了使用我們的反義技術開發這些疾病的療法的獨家權利，為期10年。我們負責根據選定的靶點識別反義候選藥物。生物遺傳研究公司負責對所選藥物進行啟用IND的毒理學研究。Biogen將有權在 完成啟用IND的毒理學研究後許可所選藥物。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。

2018年6月，我們從Biogen收到了10億美元，其中6.25億美元用於以大約25%的現金溢價購買我們的股票，以及3.75億美元的預付款。我們有資格為每種獲得上市批准的藥物獲得高達2.7億美元的里程碑付款。此外，我們有資格從Biogen在此合作下成功商業化的任何產品獲得高達淨銷售額20%的分級版税。我們目前正在推進此合作下的九個計劃，截至2021年12月，我們已獲得近11億美元的 付款，其中包括2021年Biogen在此合作下推進三個計劃時產生的2300萬美元的里程碑式付款。

27

2013戰略神經病學

2013年9月，我們與Biogen建立了長期戰略合作關係，專注於應用反義技術 來推進神經退行性疾病的治療。作為合作的一部分，生物遺傳公司獲得了使用我們的反義技術開發神經疾病療法的獨家權利，並有權授權從這一合作中產生的藥物。我們通常負責反義藥物的藥物發現和早期開發，生物遺傳公司將有權在第二階段概念驗證後許可反義藥物。2016年10月，我們擴大了合作範圍，將我們將開展的其他研究活動包括在內。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。在這一合作下，我們目前正在推進六種正在開發的研究藥物，包括一種治療帕金森氏病的藥物，三種治療ALS的藥物，一種治療多系統萎縮的藥物，以及一種針對未披露目標的藥物。2018年12月，Biogen行使了許可我們最先進的ALS藥物tofersen的選擇權，因此Biogen現在負責tofersen的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

根據協議條款，我們收到了1億美元的預付款，並有資格獲得根據此合作開發的所有藥物的里程碑付款、許可費和特許權使用費，具體金額取決於生物遺傳公司先進的分子形態。對於在此合作下被選中用於藥物發現和開發的每個反義分子，我們有資格獲得最高約2.6億美元的許可費和里程碑付款。此外，我們有資格從Biogen在此合作下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最多十幾歲的分級版税 。截至2021年12月，我們通過這一合作已經創造了超過2.8億美元的收入，其中包括2021年Biogen先進ION541時我們從Biogen獲得的1000萬美元，ION541是一種針對ATXN2的研究藥物，用於治療ALS患者。

2012神經科

2012年12月，我們和Biogen簽訂了一項合作協議，開發並商業化治療神經退行性疾病的新型反義藥物。我們負責通過完成這些藥物的初步第二階段臨牀研究來開發每一種藥物。Biogen有權在完成每個計劃的第一階段2研究後，從每個計劃中許可一種藥物。在這一合作下，我們目前正在推進Ionis-MAPTRX治療阿爾茨海默氏症，使用ION582治療AS。如果Biogen行使許可藥品的選擇權， 它將承擔該藥品的全球開發、監管和商業化責任和成本。2019年12月，Biogen行使了許可Ionis-MAPT的選擇權RX因此，Biogen現在負責Ionis-MAPT的全球開發、監管和商業化活動以及成本RX.

根據協議條款，我們收到了3000萬美元的預付款。在合作期間，我們 有資格獲得每項計劃高達2.1億美元的許可費和里程碑付款，外加第一階段和第二階段研究的成本估計加價。此外，我們有資格從Biogen在此合作下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最多十幾歲的分級版税 。截至2021年12月，我們通過合作創造了超過1.65億美元的收入，其中包括我們在2021年期間從Biogen獲得的1000萬美元，用於推進ION582。

聯合開發和商業化安排

阿斯利康

Eplontersen協作

2021年12月，我們與阿斯利康簽訂了一項聯合開發和商業化協議，以開發和商業化用於治療ATTR的Eplontersen。我們正在與阿斯利康在美國聯合開發並準備將Eplontersen商業化。阿斯利康獲得了在美國以外將Eplontersen商業化的獨家權利，拉丁美洲的某些國家除外。根據協議條款，我們收到了2億美元的預付款。我們有資格獲得最高4.85億美元的開發和審批里程碑，以及最高29億美元的與銷售相關的里程碑付款。 此外，我們還有資格為在美國的銷售獲得高達20%的版税，對於美國以外的銷售，我們有資格獲得高達十幾歲的分級版税。

合作還包括針對特定地區的開發、商業和醫療事務成本分擔條款。阿斯利康將支付正在進行的全球第三階段開發計劃相關成本的55%。由於我們將繼續領導第三階段開發計劃，我們將把阿斯利康在同期產生的相關開發費用佔成本分攤資金的55%確認為收入。由於阿斯利康承擔了美國大部分商業和醫療事務成本，以及將依普羅特生推向美國以外市場的所有成本，我們將確認從阿斯利康獲得的與這些活動相關的成本分攤資金是我們商業和醫療事務 費用的減少。截至2021年12月，我們通過此協作產生了2億美元的付款.
28

研究與開發合作伙伴

阿斯利康

除了我們與Eplontersen的合作外，我們還與阿斯利康進行了另外兩次合作。一個專注於心血管、腎臟和代謝性疾病的治療，另一個專注於腫瘤疾病的治療。我們和阿斯利康目前正在根據這些合作開發六種藥物。從成立到2021年12月，我們從阿斯利康的研發合作中獲得了近4.25億美元的收入。

心血管、腎臟和代謝疾病協作

2015年7月，我們和阿斯利康合作發現和開發用於治療心血管、腎臟和代謝性疾病的反義療法。在我們的合作下，阿斯利康已經從我們那裏獲得了五種藥物的許可。阿斯利康負責其許可的每種藥物的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

根據協議條款，我們收到了6500萬美元的預付款。根據此合作預付款，我們有資格獲得許可費和最高超過55億美元的里程碑式付款。此外，我們有資格從阿斯利康根據本合作協議成功營銷的任何產品的淨銷售額中獲得最高不超過十分之一的分級版税 。截至2021年12月，我們已經產生了超過2.8億美元的付款，其中包括我們在2021年為阿斯利康正在推進的一種代謝性疾病的兩個目標賺取的4000萬美元。

腫瘤學協作

2012年12月，我們與阿斯利康簽訂了一項合作協議，以發現和開發治療癌症的反義藥物 。我們和阿斯利康還建立了一個腫瘤學研究計劃。2020年，阿斯利康批准了ION736，這是一種正在開發的研究藥物，目標是FOXP3用於治療癌症。阿斯利康負責ION736的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

根據本協議的條款，我們 收到了3100萬美元的預付款。隨着協作的推進，我們有資格獲得最高超過2.65億美元的許可費和里程碑付款。此外，我們有資格從阿斯利康根據本合作協議成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最高不超過十分之一的分級版税。截至2021年12月，我們通過此合作產生了超過1.4億美元的付款，其中包括2020年阿斯利康授權ION736時獲得的1,300萬美元.

拜耳

2015年5月，我們與拜耳簽訂了獨家許可協議，以開發Ionis-FXI並將其商業化RX 預防血栓形成，我們收到了1億美元的預付款。2017年2月，我們修改了與拜耳的協議，以推進Ionis-FXIRX並啟動Fesomsen(前身為Ionis-FXI-L)的開發RX)， 拜耳授權的。與修正案一起，我們收到了7500萬美元的付款。2019年10月，拜耳在臨牀結果呈陽性後決定推廣非索美生。拜耳現在負責FXI計劃的所有全球開發、監管和 商業化活動和成本。隨着FXI計劃走向市場，我們有資格獲得額外的里程碑付款。在合作期間，我們有資格獲得最高3.85億美元的許可費、里程碑付款和其他付款。此外，我們有資格獲得這兩種藥物加在一起的毛利率從低到高20%的分級版税。截至2021年12月，我們通過此合作創造了超過1.9億美元的收入 。

葛蘭素史克

2010年3月，我們與葛蘭素史克結成聯盟，利用我們的反義藥物發現平臺，針對嚴重和罕見疾病(包括傳染病和一些致盲疾病)的靶點，發現和開發 新藥。在合作下，我們收到了3500萬美元的預付款。我們與葛蘭素史克的合作涵蓋貝比羅韋森, 我們設計的一種研究反義藥物，旨在減少與乙肝病毒感染相關的病毒蛋白的產生。2019年，在第二階段結果呈陽性後，葛蘭素史克批准了我們的乙肝病毒計劃。葛蘭素史克負責乙肝病毒計劃的所有全球開發、監管和商業化活動以及成本。

根據我們的協議，如果葛蘭素史克成功開發貝比羅韋森並實現預先商定的銷售目標，我們將獲得超過2.6億美元的許可費和里程碑付款。此外，我們有資格從GSK在該聯盟下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得高達15歲左右的分級版税。截至2021年12月，我們的合作產生了超過1.85億美元的付款。

29

諾華公司

2017年1月，我們啟動了與諾華公司的合作 以開發Pelacarsen並將其商業化。我們在2017年2月收到了7500萬美元的預付款。2019年2月，諾華 授權佩拉卡森我們還賺取了1.5億美元的許可費。諾華負責開展和資助Pelacarsen的未來開發和監管活動，包括由諾華於2019年12月發起的全球3期心血管結果研究。 關於諾華公司對Pelacarsen的許可，我們和諾華公司建立了一個更明確的框架，根據該框架，兩家公司將就Pelacarsen在選定市場的共同商業化進行談判。該框架中包括一個選項，即諾華可以將貝拉卡森單獨商業化，以換取諾華根據貝拉卡森的銷售額向我們支付增加的銷售里程碑付款 。

根據這項合作，我們有資格獲得與佩拉卡森相關的高達6.75億美元的里程碑付款。我們還有資格 在佩拉卡森淨銷售額的20%至20%的範圍內獲得分級版税。到2021年12月，w在我們的合作下，我們已經產生了近4.25億美元的收入 ，包括預付款、許可費、里程碑付款和來自此協作的其他付款，其中包括我們在2021年獲得的2500萬美元的里程碑付款，當時諾華公司在佩拉卡森的LP(A) Horizon Phase3心血管結局研究中實現了50%的登記。

在這次合作中，我們與諾華公司達成了SPA。作為SPA的一部分，諾華在2017年第一季度以1億美元購買了160萬股我們的普通股。

羅氏

亨廷頓病

2013年4月，我們與Hoffman-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd.結成聯盟，統稱為羅氏，基於我們的反義技術開發HD的治療方法。根據協議，我們發現並開發了一種針對HTT蛋白的研究藥物Tominesen。我們通過完成對早期HD患者的1/2期臨牀研究而開發了Tominesen。2017年12月，在完成第1/2階段研究後，羅氏行使了許可Tominesen的選擇權 現在負責Tominesen的全球開發、監管和商業化活動以及成本 。2021年3月，羅氏根據非盲目獨立數據監測委員會對第三階段研究數據進行的預先計劃審查的結果，在第三代HD1研究中停止了對明顯亨廷頓病患者的託馬森劑量。2022年1月，羅氏宣佈，它正在積極準備啟動一項新的託馬森在HD患者中的第二階段研究。來自HD1代研究的後期分析表明，託馬尼生可能使疾病負擔較低的年輕成年患者受益。

根據協議條款，我們在2013年4月收到了3000萬美元的預付款。我們有資格獲得最高達3.65億美元的許可費和Tominesen預付款中的里程碑付款。此外，我們有資格為每成功開發一種藥物獲得高達1.365億美元的里程碑付款。我們還有資格從此聯盟產生的任何產品的淨銷售額中獲得高達15歲左右的分級版税。到2021年12月，我們通過合作創造了1.5億美元的收入。

Ionis-FB-LRX針對補體介導的疾病

2018年10月，我們與羅氏達成合作協議，開發Ionis-FB-LRX用於治療補體介導的疾病。我們目前正在對Ionis-FB-L的兩種疾病適應症進行第二階段研究RX一個用於治療乾性AMD晚期的GA患者，另一個用於治療IgA腎病患者。羅氏有權授權Ionis-FB-LRX在這些研究完成時。獲得許可後，羅氏將負責全球開發、監管和商業化活動和成本。

根據該協議的條款，我們在2018年10月收到了7500萬美元的預付款。我們有資格獲得超過6.8億美元的收入，包括許可費和里程碑付款。此外，我們還有資格獲得從高到20%的淨銷售額的分級版税。截至2021年12月，我們通過 合作創造了超過7500萬美元的收入。

30

商業化合作夥伴關係

瑞典孤兒Biovitrum AB(Sobi)

通過與SOBI的分銷協議，我們於2021年1月開始在歐洲商業化TEGSEDI和WAYLIVRA，並於2021年4月開始在北美商業化TEGSEDI。根據我們的協議，我們負責向Sobi提供成品庫存，Sobi負責將每種藥物銷售給最終客户。作為交換，我們從 SOBI為每種藥物的淨銷售額賺取經銷費。

PTC治療公司

2018年8月，我們與PTC Treeutics簽訂了獨家許可協議，將TEGSEDI和WAYLIVRA在拉丁美洲和某些加勒比國家商業化。根據許可協議，我們有資格在年中從PTC獲得版税。20%每種藥物的淨銷售額範圍。在2021年12月，我們開始從PTC收到TEGSEDI銷售的版税.

技術增強協作

自行車許可協議

2020年12月，我們與自行車公司簽訂了一項合作協議，並獲得了許可其多肽 技術的選項，以潛在地提高我們LICA藥物的交付能力。2021年7月，當我們行使許可自行車公司技術的選擇權時，我們支付了4200萬美元，其中包括對自行車公司的股權投資。作為股票 購買的一部分，我們與自行車簽訂了一項鎖定協議，該協議限制我們在一年內交易我們的自行車股票。2021年，我們為獲得的自行車股份進行了700萬美元的股權投資。我們在2021年確認了剩餘的3500萬美元作為研發費用。從成立到2021年12月，根據這項合作協議，我們已經向自行車支付了4700萬美元。

其他協議

Alnylam製藥公司

根據我們與Alnylam的協議條款，我們(與我們自己)共同向Alnylam授予我們的專利權 ，涉及用於雙鏈RNAi療法的反義基序和機制以及寡核苷酸化學，Alnylam擁有授予雙鏈RNAi平臺子許可的獨家權利。作為對此類權利的交換，Alnylam 向我們支付了技術訪問費、Alnylam合作計劃的參與費以及Alnylam未來的里程碑和特許權使用費。我們保留了我們的單鏈反義治療專利和數量有限的雙鏈RNAi治療靶點的獨家權利，以及單鏈RNAi或單鏈RNAi治療的所有權利。反過來，Alnylam向我們非獨家許可了其與反義基序和機制以及寡核苷酸化學相關的專利權，以研究、開發和商業化單鏈反義治療藥物、單鏈RNAi治療藥物和研究雙鏈RNAi化合物。我們還獲得了在非排他性基礎上開發和商業化針對有限數量的治療靶點的雙鏈RNAi療法的許可證。此外，在2015年，我們和Alnylam建立了一個聯盟，在聯盟中我們交叉許可了知識產權。根據這一聯盟，我們和Alnylam各自獲得了四個治療項目的獨家許可權。Alnylam向我們授予了其針對四個目標的化學、RNA靶向機制和目標特定的寡核苷酸的獨家、版税許可，包括FXI和Apo(A)和另外兩個目標。作為交換，我們向Alnylam授予了我們化學公司獨家的、承擔版税的許可, 針對其他四個靶點的寡核苷酸的RNA靶向機制和靶向特定的知識產權。Alnylam 還向我們授予了2014年5月至2019年4月期間用於單鏈反義治療的新平臺技術的非獨家版税許可。反過來，我們向Alnylam授予了從2014年5月至2019年4月期間用於雙鏈RNAi療法的新 平臺技術的非獨家版税許可。

在2020年第四季度，我們完成了與Alnylam的仲裁程序。仲裁小組判給我們4100萬美元，作為Alnylam就Alnylam與賽諾菲Genzyme達成的協議而欠我們的款項。我們將Alnylam支付的4100萬美元確認為2020年第四季度的研發收入。

路德維希神經學研究中心

我們與路德維希研究所、神經學研究中心和研究人員合作，發現並開發治療ALS和其他神經退行性疾病的反義藥物。根據這項協議，我們同意向路德維希研究所和神經學研究中心支付合作產生的任何反義藥物的適度里程碑付款和特許權使用費。

31
製造業

我們用於研發活動的大部分藥物產品都是我們自己製造的。我們還為我們批准的藥品生產原料藥和商業供應。我們投入了大量資源來開發提高製造效率和產能的方法。由於我們可以使用相同核苷酸構建塊的變體和相同類型的設備來生產我們的寡核苷酸藥物，我們發現，我們用於高效製造一種寡核苷酸藥物的相同技術可以幫助改進我們其他反義藥物的製造工藝。通過開發幾種專利化學工藝來擴大我們的製造能力，我們已經大大降低了生產寡核苷酸藥物的成本。例如，我們通過提高產量效率顯著降低了原材料成本，同時提高了我們的藥品製造能力。通過我們的內部研發計劃和與外部供應商的合作，我們可以實現更高的效率和進一步的成本降低 。

我們的製造工廠位於加利福尼亞州卡爾斯巴德26,800平方英尺的建築內。我們在2017年購買了這座建築 。此外，我們還有一座25,800平方英尺的建築，為我們的製造活動提供支持功能。我們租賃此設施的租期將於2026年8月結束，並可選擇將租期再延長 五年。我們的製造設施接受FDA和國外同行的定期檢查，以確保其運行符合當前的良好製造規範或cGMP要求。

作為我們合作的一部分，我們可能會同意為我們的合作伙伴製造臨牀試驗材料和/或商業供應。例如，我們過去曾為阿斯利康、拜耳、生物遺傳、葛蘭素史克和諾華製造臨牀供應材料，併為生物遺傳生產商業供應材料。

我們相信，我們在自己的工廠或合同製造組織或CMO擁有足夠的製造能力，以滿足我們目前的內部研發和潛在的商業需求，以及我們根據與合作伙伴就研發和商業材料達成的現有協議所承擔的義務。隨着我們繼續推進我們的全資藥物通過第三階段開發，我們將開始生產我們第三階段藥物的工藝性能合格批次和審批前檢查批次，這些批次可用於監管提交，並在等待監管 批准後用於商業銷售。我們相信，我們目前的CMO合作伙伴網絡能夠提供足夠的數量來滿足預期的商業需求。此外，我們將繼續評估與其他供應商的關係，以提高整體產能並使我們的供應鏈多樣化。雖然我們相信有其他貨源可以滿足我們的商業需求，但如果確定並與這些貨源建立關係(如有必要)， 可能會導致重大延誤或材料額外成本。我們目前的CMO合作伙伴也可能出現供應中斷的情況。

金屬氧化物須遵守FDA的cGMP要求和其他由外國監管機構制定的規章制度。我們依賴我們的CMO合作伙伴繼續遵守cGMP要求和適用的外國標準。

具體地説，我們已經為我們批准的藥物SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA以及我們處於第三階段開發的藥物 制定了以下藥物：Eplontersen、olzarsen、donidalorsen、ION363、pelacarsen和tofersen。

SPINRAZA

生物遺傳公司負責SPINRAZA的藥品供應。

Tegsedi和WAYLIVRA

對於TEGSEDI的商業藥品供應，我們正在使用CMO生產定製的原材料、活性藥物成分、原料藥和成品。對於WAYLIVRA的商業藥品供應，我們生產定製的原料和原料藥。我們正在使用CMO為WAYLIVRA生產成品。我們的CMO合作伙伴擁有廣泛的技術專長和cGMP經驗。 我們相信我們和我們目前的CMO合作伙伴網絡有能力生產足夠的數量來滿足預期的商業需求。

埃普朗特森

我們的CMO合作伙伴為Eplontersen的第三階段計劃提供了原料藥和成品藥物。根據我們與阿斯利康的合作，我們將通過CMO為正在進行的臨牀試驗和工藝資格製造和供應依普洛特森。阿斯利康負責商業供應。

32

Olezarsen，Donidalorsen，ION363

我們已經提供了原料藥和 藥品成品Olezarsen，Donidalorsen和ION363，我們相信通過完成每種 藥物的第三階段計劃就足夠了。我們計劃利用我們與CMO的關係，在未來以具有競爭力的價格採購長期的原材料和藥品供應。

佩拉卡森

我們為佩拉卡森的3期研究提供了原料藥和成品。根據我們與諾華公司的合作，諾華公司負責任何進一步的佩拉卡森藥物供應。

託菲森

我們在2015年生產了第一批用於tofersen的原料藥，以支持我們與Biogen合作 協議進行的第一項人體研究。根據我們與生物遺傳集團的合作，生物遺傳集團負責託弗森藥品的供應。Biogen擁有寡核苷酸合成製造設施，使其能夠為所有後續的臨牀研究和潛在的商業化生產tofersen，包括為當前的第三階段研究提供原料藥。

專利和專有權利

我們的成功在一定程度上取決於我們能否在美國和其他國家為我們的產品獲得專利保護。 我們擁有或獨家許可了大量專利，在全球範圍內保護我們的產品，更廣泛地説，保護我們的寡核苷酸療法的開發和商業化平臺。我們將我們的 資源集中在為公司創造價值的專利和新專利申請上。

我們擁有或控制為我們正在開發的產品提供獨家專利的專利，以及為我們的核心技術提供更廣泛的反義領域獨家專利的專利。我們的核心技術專利包括對化學修飾的核苷和寡核苷酸的權利要求，以及利用這些化學修飾的核苷的反義藥物設計。 這些核心權利要求與特定的治療靶點、核酸序列或臨牀適應症無關。我們還擁有大量專利，聲稱反義化合物具有與治療靶標核酸互補的核酸序列，與反義化合物中包含的特定化學修飾無關。最重要的是，我們尋求並獲得已發佈的專利聲明，以專門保護我們的每一種藥物。例如，我們提交併尋求獲得涵蓋每種藥物的核酸序列和精確藥物設計的聲明。總而言之，我們通過保護我們的核心平臺技術和為我們正在開發的每一種特定藥物創造多層專利 保護來保持我們在反義技術領域的競爭優勢。

專利權利要求的類型
(廣泛適用於特定的)
    
●          化學修飾的核苷和寡核苷酸(靶標和序列無關)
●          反義藥物設計基序(靶標和序列無關)
●          治療方法(與順序和化學無關)
●          反義序列(化學不依賴)
●          藥物組成
  
graphic

33

化學修飾的核苷和寡核苷酸

我們最廣泛適用的專利是那些聲稱含有 修飾核苷的修飾核苷和寡核苷酸，我們將其加入到我們的反義藥物中以提高其治療效果。核苷和化學修飾的核苷是我們反義藥物的基本組成部分。因此，任何包含我們專有的修飾核苷的寡核苷酸的聲明都可以適用於廣泛的反義作用機制以及幾個治療靶點。特別值得注意的是，我們的專利涵蓋了我們專有的2‘-O-(2-甲氧基) 乙基，或“MOE”修飾核苷，被納入我們的許多第二代開發化合物中，以及我們的約束乙基核苷，或“CET”核苷，被納入我們的2.5代化合物中。以下是我們在關鍵司法管轄區(美國、歐洲和日本)在這一類別中的一些專利：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
7,101,993
  
含2‘-O-修飾嘌呤的寡核苷酸
  
2023
  
某些MOE核苷和含有這些核苷酸的寡核苷酸
美國
  
7,399,845
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
CET核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
美國
  
7,741,457
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
CET核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
美國
  
8,022,193
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
含cet核苷類似物的寡核苷酸
歐洲
  
1984381
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
CET核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
歐洲
  
2314594
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
含有cet核苷類似物的寡核苷酸及其使用方法
日本
  
5342881
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
CET核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
美國
  
7,569,686
  
雙環核酸類似物的合成方法及化合物
  
2027
  
甜菜鹼核苷的合成方法

反義藥物設計基序

我們還擁有專利，聲稱含有反義藥物設計基序的寡核苷酸，或寡核苷酸中特定位置的核苷 修飾模式。涵蓋我們反義藥物設計基序的專利主張獨立於核酸序列，因此它們涵蓋具有所述基序的寡核苷酸，而不管細胞靶標或臨牀適應症。所要求保護的基序通常賦予針對特定反義作用機制優化寡核苷酸的性質，例如核糖核酸酶H(RNaseH)、RNAi或剪接。我們設計了含有 基序的寡核苷酸，我們稱之為嵌合化合物或缺口分子，以利用RNaseH機制來實現靶RNA還原。我們幾乎所有臨牀開發中的藥物，包括TegSEDI和WAYLIVRA，但不包括SPINRAZA，都含有這種Gapmer反義藥物設計基序。我們擁有一項美國專利，涵蓋我們的第二代Moe Gapmer反義藥物，直到2023年3月。

34

此外，我們還擁有含有雙環核苷的反義藥物設計基序的專利，其中包括鎖定的核酸，或“LNA”和CET。在歐洲，我們已經批准了某些含有雙環核苷的缺口寡核苷酸的索賠，其中包括翅膀上的鎖定核酸。我們還成功地獲得了專利申請 ，涵蓋了我們的2.5代Gapmer反義藥物設計主題，其中包含了我們的CET修飾核苷。以下是我們在主要司法管轄區(美國、歐洲和日本)頒發的這類專利的一些例子：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
7,015,315
  
縫隙寡核苷酸
  
2023
  
含2‘-O-烷基-O-烷基核苷的Gapmer寡核苷酸
美國
  
7,750,131
  
5‘-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
含5‘-甲基BNA核苷的寡核苷酸
歐洲
  
2092065
  
反義化合物
  
2027
  
含2‘-修飾和LNA核苷的Gapmer寡核苷酸
歐洲
  
2410053
  
反義化合物
  
2027
  
具有由2‘-MoE和雙環核苷組成的翅膀的Gapmer寡核苷酸
歐洲
  
2410054
  
反義化合物
  
2027
  
5‘-翼含2’-修飾核苷，3‘-翼含雙環核苷酸的Gapmer寡核苷酸
日本
  
5665317
  
反義化合物
  
2027
  
具有由2‘-MoE和雙環核苷組成的翅膀的Gapmer寡核苷酸
美國
  
9,550,988
  
反義化合物
  
2028
  
含BNA核苷和2‘-MoE核苷的Gapmer寡核苷酸
美國
  
10,493,092
  
反義化合物
  
2028
  
含有BNA核苷和2‘-MoE核苷和/或2’-OMe核苷的Gapmer寡核苷酸
歐洲
  
3067421
  
含有雙環核苷酸的低聚化合物及其用途
  
2032
  
含有至少一個雙環、一個2‘-修飾核苷和一個2’-脱氧核苷的Gapmer寡核苷酸

配基結合反義(LICA)技術

我們還擁有新化學藥物的專利權利，這些藥物是為了增強反義藥物針對特定組織和細胞的靶向性，以改善藥物的性能。我們設計的GalNAc LICA藥物是為了提高肝臟靶點的效力。我們已經成功地獲得了專利聲明，涵蓋了我們的LICA技術與任何修飾的寡核苷酸結合，包括Gapmer、雙鏈siRNA化合物和完全修飾的寡核苷酸。以下是我們在這一類別中已頒發的專利的一些例子：

管轄權
  
專利
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
9,127,276
  
共軛反義化合物及其應用
  
2034
  
首選與任何核苷基團結合的LICA，包括間隙分子、雙鏈siRNA化合物和完全修飾的寡核苷酸
美國
  
9,181,549
  
共軛反義化合物及其應用
  
2034
  
優選的具有我們的首選連接基和可切割部分的連接物連接到任何低聚化合物或具有2‘-MOE修飾或CET修飾的任何核苷
歐洲
  
2991661
  
共軛反義化合物及其應用
  
2034
  
首選與任何核苷基團結合的LICA，包括間隙分子、雙鏈siRNA化合物和完全修飾的寡核苷酸

治療方法與反義藥物序列

除了我們廣泛的核心專利外，我們還在全球擁有數百項專利，要求反義化合物 具有針對特定治療重要靶點或方法的特定序列和化合物，以使用這些反義化合物實現細胞或臨牀終點。這些“目標”專利還包括列舉我們產品使用的特定核酸序列的權利要求，與化學修飾和基序無關。此外，我們的產品特定專利通常包括將特定核酸序列與核苷修飾和基序相結合的權利要求。通過這種方式，除了上述更廣泛的核心反義專利之外，我們還尋求專門為保護我們的產品而量身定做的專利主張。
35

SPINRAZA與存活運動神經元

我們相信，SPINRAZA至少在2035年之前在美國和在歐洲至少在2030年之前受到一系列專利的保護，不受仿製藥競爭的影響。這些已頒發的專利包括：(I)馬薩諸塞大學授予的具有SPINRAZA序列的反義化合物的專利，該專利獨立於化學修飾和此類化合物用於治療SMA的用途，以及(Ii)與冷泉港實驗室的聯合專利，該實驗室聲稱針對SMN2的完全修飾的2‘MOE組合物，包括SPINRAZA物質的精確組成和使用該組合物的方法。我們已經申請了專利 延長期限，可能會將期限延長到2030年之後。有了生物遺傳公司的SPINRAZA許可，我們將這些專利的權益轉讓給了生物遺傳公司。下表列出了在美國和歐洲保護SPINRAZA的一些關鍵專利：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
10,266,822
  
靶向SM2剪接位點抑制序列治療脊髓性肌萎縮症
  
2025
  
使用具有SPINRAZA序列的寡核苷酸增加細胞中含有SMN2mRNA的外顯子-7的方法
美國
  
8,110,560
  
靶向SM2剪接位點抑制序列治療脊髓性肌萎縮症
  
2025
  
使用含有SPINRAZA序列的反義寡核苷酸改變SMN_2的剪接和/或治療SMA的方法
歐洲
  
1910395
  
用於調製SMN2剪接的組合物和方法
  
2026
  
SPINRAZA的序列和化學(全2‘-MoE)
歐洲
  
3308788
  
用於調製SMN2剪接的組合物和方法
  
2026
  
包括SPINRAZA的藥物組合物
美國
  
7,838,657
  
靶向SM2剪接位點抑制序列治療脊髓性肌萎縮症
  
2027
  
含有SPINRAZA序列的寡核苷酸
美國
  
8,361,977
  
用於調製SMN2剪接的組合物和方法
  
2030
  
SPINRAZA的序列和化學(全2‘-MoE)
美國
  
8,980,853
  
用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法
  
2030
  
施普利沙的給藥方法
美國
  
9,717,750
  
用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法
  
2030
  
給患者服用司匹拉唑的方法
歐洲
  
3449926
  
用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法
  
2030
  
包括用於治療SMA的SPINRAZA的藥物組合物
歐洲
  
3305302
  
用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法
  
2030
  
包括SPINRAZA在內的反義化合物用於治療SMA
美國
  
9,926,559
  
用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法
  
2034
  
治療SMA的SPINRAZA劑量
美國
  
10,436,802
  
脊髓性肌萎縮症的治療方法
  
2035
  
SPINRAZA給藥方案治療SMA

36

TEGSEDI與轉甲狀腺激素

我們認為，TegSEDI至少要到2031年才能在美國和歐洲受到仿製藥競爭的保護。旨在保護TEGSEDI在其他外國司法管轄區的其他專利申請 正在進行中。下表列出了保護TEGSEDI的一些關鍵專利 在美國和歐洲：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
8,101,743
  
反式甲狀腺激素表達的調控
  
2025
  
Tegsedi的反義序列與化學
美國
  
8,697,860
  
疾病的診斷和治療
  
2031
  
TegSEDI的組成
美國
  
9,061,044
  
反式甲狀腺激素表達的調控
  
2031
  
Tegsedi的鈉鹽組成
美國
  
9,399,774
  
反式甲狀腺激素表達的調控
  
2031
  
Tegsedi治療轉甲狀腺素澱粉樣變性的方法
歐洲
  
2563920
  
反式甲狀腺激素表達的調控
  
2031
  
TegSEDI的組成

WAYLIVRA與載脂蛋白C-III

我們已經在美國和歐洲獲得了專利主張，因為使用反義化合物補充了人類載脂蛋白C-III的廣泛活性區域，包括WAYLIVRA的靶點。我們還獲得了授權專利，要求在美國和歐洲獲得WAYLIVRA的特定序列和化學成分。我們認為，發佈的聲明至少分別在2023年和2024年之前保護WAYLIVRA 免受美國和歐洲的仿製藥競爭。我們正在申請更多的專利申請，以保護WAYLIVRA在全球範圍內的安全。下表列出了在美國和歐洲保護WAYLIVRA的一些關鍵專利：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
9,624,496
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2023
  
WAYLIVRA靶向的APOCIII核酸區內可特異雜交的反義化合物
美國
  
7,598,227
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2023
  
WAYLIVRA治療高脂血症、降低膽固醇水平或降低甘油三酯水平的方法
美國
  
7,750,141
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2023
  
WAYLIVRA的反義序列和化學
歐洲
  
1622597
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2024
  
WAYLIVRA的反義序列和化學
歐洲
  
2441449
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2024
  
WAYLIVRA靶向的APOCIII核酸區內可特異雜交的反義化合物
歐洲
  
3002007
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2024
  
用於治療的與APOCIII核酸互補的化合物
美國
  
9,157,082
  
載脂蛋白C-III(APOCIII)表達的調控
  
2032
  
APOCIII反義寡核苷酸降低胰腺炎和乳糜粒微球血癥及升高高密度脂蛋白的方法
美國
  
9,593,333
  
載脂蛋白C-III在脂蛋白脂酶缺陷型人羣中的表達調控
  
2034
  
用APOCIII特異性抑制劑治療脂蛋白脂肪酶缺乏症的方法，其中甘油三酯水平降低
歐洲
  
2956176
  
載脂蛋白C-III在脂蛋白脂酶缺陷型人羣中的表達調控
  
2034
  
包括WAYLIVRA在內的APOCIII特異性抑制劑用於治療脂蛋白脂酶缺乏症或家族性乳糜粒微球血癥綜合徵

37

埃普朗特森和促甲狀腺激素

我們相信Eplontersen至少在2034年之前不會受到美國和歐洲的仿製藥競爭。其他外國司法管轄區正在申請更多專利來保護Eplontersen。下表列出了一些關鍵的已授權專利保護埃普朗特森在美國和歐洲：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
10,683,499
  
用於調節TTR表達的組合物和方法
  
2034
  
Eplontersen的成分
歐洲
  
3524680
  
用於調節TTR表達的組合物和方法
  
2034
  
Eplontersen的成分

Olezarsen和ApoC-III

我們認為，奧沙生至少在2034年之前不會受到美國和歐洲的仿製藥競爭的影響。正在申請更多專利，以保護其他外國司法管轄區的奧扎森。下表列出了在美國和歐洲保護olzarsen的一些關鍵專利。

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
9,163,239
  
調節載脂蛋白C-III表達的組合物和方法
  
2034
  
奧扎森的成分
歐洲
  
2991656
  
調節載脂蛋白C-III表達的組合物和方法
  
2034
  
奧扎森的成分

多尼達洛森與庫爾德工人黨

我們認為，至少在2035年之前，多尼達羅森在美國和歐洲都不會受到仿製藥競爭的影響。在其他外國司法管轄區為保護donidalorsen而提出的其他專利申請正在進行中。下表列出了在美國和歐洲保護多尼達羅森的一些關鍵專利。

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
9,315,811
  
激肽釋放酶(KLKB1)表達的調控方法
  
2032
  
血吸蟲病的治療方法
歐洲
  
2717923
  
激肽釋放酶(KLKB1)表達的調控方法
  
2032
  
用於治療炎症情況的化合物，包括HAE
美國
  
10,294,477
  
用於調節PKK表達的組合物和方法
  
2035
  
多尼達洛森的成分
歐洲
  
3137091
  
用於調節PKK表達的組合物和方法
  
2035
  
多尼達洛森的成分

ION363和FUS

旨在保護ION363免受仿製藥競爭的專利申請正在美國和歐洲進行；從 這些申請頒發的專利有效期至少到2040年。下表列出了一些旨在保護ION363的關鍵未決專利申請在美國和歐洲：

管轄權
  
申請編號：
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
17/613,183
  
降低FUS表達的化合物和方法
  
2040
  
ION363的組成
歐洲
  
20815459.1
  
降低FUS表達的化合物和方法
  
2040
  
ION363的組成

38

Pelacarsen和Apo(A)

我們相信佩拉卡森至少在2034年前不受美國和歐洲仿製藥競爭的影響。其他外國司法管轄區正在尋求額外的專利保護，以保護佩拉卡森。下表列出了一些關鍵的已授權專利保護貝拉卡森在美國和歐洲：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
  
9,574,193
  
調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物
  
2033
  
通過在以p為靶點的載脂蛋白(A)的核苷酸區域內互補的寡核苷酸來降低載脂蛋白(A)和/或脂蛋白(A)水平的方法埃拉卡森
美國
 
  
10,478,448
  
調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物
  
2033
  
靶向Apo(A)核苷酸區域內互補的寡核苷酸治療高脂血症的方法埃拉卡森
美國
 
  
9,884,072
  
調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物
  
2033
  
靶向Apo(A)核苷酸區域內互補的寡核苷酸
歐洲
  
2855500
  
調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物
  
2033
  
Pelacarsen靶向的Apo(A)核苷酸區域內互補的寡核苷酸降低Apo(A)表達
美國
 
  
9,181,550
  
調節載脂蛋白(A)表達的組合物和方法
  
2034
  
P的組成埃拉卡森
歐洲
  
2992009
  
調節載脂蛋白(A)表達的組合物和方法
  
2034
  
柏拉卡森的成分

託菲森與超氧化物歧化酶-1

我們認為，至少在2035年之前，tofersen在美國和歐洲都不會受到仿製藥競爭的影響。旨在保護tofersen在其他外國司法管轄區的其他專利申請 正在進行中。有了Biogen的tofersen許可，我們將這些專利的權益轉讓給了Biogen。下表列出了一些關鍵的已授權專利，以保護歐菲森在美國和歐洲：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
申索説明
美國
 
  
10,385,341
 
  
調節SOD-1表達的組合物
  
2035
  
託菲森的成分
美國
 
  
10,669,546
 
  
調節SOD-1表達的組合物
  
2035
  
應用託費生治療一種與SOD-1相關的神經退行性疾病的方法
美國
  
10,968,453
  
調節SOD-1表達的組合物
  
2035
  
通過給予託菲森的藥物組合物治療與SOD-1相關的神經退行性疾病的方法
歐洲
  
3126499
  
調節SOD-1表達的組合物
  
2035
  
託菲森的成分

我們為研發中的每一種藥物在重要市場和/或國家尋求專利保護。我們還尋求將專利期最大化。在某些情況下，專利期限可以延長，以彌補FDA監管審查期間丟失的部分期限。藥品的專利專有期將阻止仿製藥進入市場。專利的排他性取決於許多因素，包括初始專利期和基於監管審批過程造成的延遲而可用的專利期延長。

39

製造專利

我們還擁有專利，聲稱可以製造和提純寡核苷酸。這些專利要求提供改進寡核苷酸藥物製造的方法，包括大規模寡核苷酸合成和提純的工藝。這些方法使我們能夠以較低的成本製造寡核苷酸，例如，通過消除昂貴的製造步驟。

我們還依靠商業祕密、專有技術和持續的技術創新來發展和保持反義療法的競爭地位。

政府監管

美國和其他國家/地區政府當局的監管是藥品和服務開發、生產和商業化的重要組成部分。除了FDA和相關外國監管機構執行的法規外，我們還受《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《有毒物質控制法》、《資源保護和回收法》以及其他現有和未來可能的聯邦、州和地方法規的監管。

我們的藥品的開發、製造和銷售受到美國和外國政府當局的廣泛監管。特別是，我們的藥品受到美國FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)和其他法律以及我們開展業務的外國類似機構的一系列批准要求的約束。FDCA和其他各種聯邦、州和外國法規管理或影響我們藥品的研究、測試、生產、安全、標籤、儲存、記錄保存、批准、促銷、營銷、分銷、批准後監測 以及報告、抽樣、質量和進出口。州、地方和其他當局也對藥品生產設施和程序進行監管。

我們的製造設施和CMO要接受FDA和其他外國同行的定期檢查，以確保它們符合cGMP要求。此外，每種新藥的上市授權可能需要監管部門進行嚴格的生產前審批檢查。獲得批准後，對於製造流程的更改有嚴格的 規定，根據更改的重要性，更改可能需要FDA事先批准。FDA的法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

任何新藥必須獲得FDA的批准，製造商才能在美國銷售。為了獲得批准，我們和我們的合作伙伴必須完成臨牀研究，準備NDA並提交給FDA。如果FDA批准一種藥物，它將簽發批准信，授權該藥物的商業營銷，並可能需要風險評估和緩解 戰略，或REMS，以幫助確保該藥物的好處大於潛在風險。例如，TEGSEDI有一個REMS計劃。對REMS的要求可能會對我們藥品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。在外國司法管轄區，藥品審批流程也同樣苛刻。

對於任何經批准的藥品，藥品在國內和國外的銷售在一定程度上取決於可獲得性和承保金額以及第三方付款人(包括政府和私人醫療計劃)的適當報銷。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為該產品支付的報銷比率的過程或使用該產品的程序分開。私人健康計劃可能尋求通過實施覆蓋範圍和報銷限制來管理我們藥品的成本和使用。例如，第三方付款人可能會 將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括特定適應症的所有美國FDA批准的產品。在某些司法管轄區，政府還可能監管或影響我們藥品的覆蓋範圍、報銷和/或定價，以控制成本或影響使用。在歐盟內部，支付藥品的人多種多樣，政府是主要的支付來源。與政府當局談判定價可能會推遲商業化。 此類定價和報銷因素可能會影響我們和我們的商業合作伙伴成功將批准的藥品商業化的能力。此外，政府有可能針對新冠肺炎大流行採取額外行動。

在美國和其他司法管轄區，立法格局繼續演變。醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，這可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州政府以及外國政府一直並將繼續採取一些舉措來尋求降低醫療成本。政府還加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了努力提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

40

此外，處方藥產品的分銷受《藥品供應鏈安全法》(簡稱DSCA)的約束，該法案在聯邦一級監管處方藥和處方藥樣品的分銷和追蹤，併為各州對藥品分銷商的監管設定了最低標準。DSCA要求確保分銷中的責任，並識別假冒和其他非法產品並將其從市場上移除。

其他可能影響我們運營能力的醫療法律包括，例如：

●
經《經濟和臨牀健康信息技術法》修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》，該法案管理某些電子醫療保健交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私；
●
管理健康信息隱私和安全的外國和州法律，如歐盟的一般數據保護條例(GDPR)和加利福尼亞州的加州消費者隱私法(CCPA)，其中一些法律比HIPAA更嚴格，許多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果；以及
●
醫生支付陽光法案，該法案要求藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健提供者(如醫生助理和執業護士)以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益的付款和其他價值轉移有關的信息。

銷售和市場營銷

除FDA外，還有許多監管機構，包括在美國的醫療保險和醫療補助服務中心、美國衞生與公眾服務部的其他部門、美國司法部以及類似的外國、州和地方政府機構，負責監管藥品審批後的銷售、促銷和其他活動。如上所述，FDA監管其管轄範圍內藥品在批准前和批准後的所有廣告和促銷活動。只有FDA批准的那些與安全性和有效性相關的聲明才可以用於標籤。 醫生可以開合法獲得的藥物，用於藥物標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種非標籤使用在醫學專科中很常見，通常反映了醫生的信念，即非標籤使用是對患者最好的治療。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA的規定確實對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。如果我們不遵守適用的FDA要求，我們可能面臨不利的宣傳、FDA的執法行動、更正廣告、同意法令以及FDA可獲得的所有民事和刑事處罰。 宣傳藥品的非標籤使用還可能牽涉到下文所述的虛假聲明法律。

在美國，銷售、營銷和科學/教育項目還必須遵守與醫療保健“欺詐和濫用”有關的各種聯邦和州法律，包括反回扣法和虛假申報法。反回扣法規定，處方藥製造商索要、提供、收受或支付任何報酬，以換取或誘導業務推薦，包括購買或開出特定藥物的處方，都是非法的。由於法律規定的廣泛性、有限的法定例外情況和監管安全港，以及缺乏法規形式的指導和涉及行業實踐的法院裁決，我們的做法可能會受到反回扣或類似法律的挑戰。此外，最近的醫療改革立法加強了這些法律。例如，經2010年《醫療保健和教育和解法案》或《平價醫療法案》等修訂的《患者保護和平價醫療法案》修訂了聯邦反回扣和醫療欺詐刑事法規的意圖要求，以 澄清個人或實體不需要實際瞭解本法規或具體意圖即可違反該法規。此外，《平價醫療法案》澄清，政府可以斷言，就虛假索賠法規而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。虛假報銷法禁止任何人在知情和自願的情況下向第三方付款人(包括Medicare和Medicaid)提交虛假或欺詐性的報銷藥品或服務索賠、未按索賠提供的物品或服務的索賠，或導致向第三方付款人(包括Medicare和Medicaid)提交報銷藥品或服務索賠, 或對醫療上不必要的物品或服務的索賠。根據這些法律，我們與藥品銷售和營銷相關的活動可能會受到審查。違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和民事制裁，包括罰款和民事罰款，可能被排除在聯邦醫療保健計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)之外，以及公司誠信協議，這些協議對公司施加了嚴格的運營和監督要求。類似的制裁和處罰也可以 施加於高管和僱員，包括根據所謂的“負責任的公司高管”原則對高管實施刑事制裁，即使在高管無意違法且不知道有任何不當行為的情況下也是如此。

41

鑑於如果被判有罪，公司和個人可能會受到重罰和罰款，因此對此類違規行為的指控往往會導致和解，即使被調查的公司或個人沒有承認有任何不當行為。和解協議通常包括重大的民事制裁，包括罰款和民事罰款，以及公司誠信協議。如果政府指控或定罪我們或我們的高管違反了這些法律，我們的業務可能會受到損害。此外，私人也可以提起類似的訴訟。由於上文討論的原因以及這些法律的廣泛範圍和執法當局對它們的日益重視，我們的活動可能會受到挑戰。其他可能影響我們運營能力的醫療保健法律包括HIPAA，其中禁止執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或做出與醫療保健事項相關的虛假陳述。經《經濟和臨牀健康信息技術法》修訂的HIPAA還管理某些電子醫療保健交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私；管理健康信息隱私和安全的類似州法律，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在顯著方面不同，可能不會產生相同的效果；以及醫生支付陽光法案，該法案要求藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部報告與向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院支付和其他價值轉移有關的信息, 以及由醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。此外，越來越多的州法律要求製造商向州報告定價和營銷信息。這些法律中的許多對於遵守法律的要求都是模稜兩可的。 鑑於法律及其實施缺乏明確性，我們的舉報行為可能會受到相關國家當局的處罰條款的約束。

在歐盟和其他國家，對藥品的推廣和營銷也施加了類似的嚴格限制。即使在那些我們可能不直接負責藥品推廣和營銷的國家，如果我們潛在的國際分銷合作伙伴從事不適當的活動，也可能對我們產生不利影響。

美國《反海外腐敗法》禁止包括我們在內的某些個人和實體直接或間接向任何外國政府官員承諾、支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以獲取或保留業務或不正當利益。如果我們違反《反海外腐敗法》，可能會受到鉅額民事和刑事處罰，並對我們的聲譽、運營和財務狀況產生不利影響。我們還可能面臨退市和喪失出口特權等附帶後果。

美國聯邦和州政府以及外國政府繼續提出並通過旨在控制或降低醫療成本的新立法和法規 。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以為推進這些原則而採取的潛在行政行動。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。國會也在考慮額外的醫療改革措施。這種立法和法規可能會導致報銷減少，這可能會進一步加劇整個行業要求降低醫療產品價格的壓力。

競爭

我們的總體業務

我們的一些藥物可能會與現有的療法爭奪市場份額，我們正在開發的一些藥物可能會在臨牀試驗中爭奪患者。此外，還有一些公司致力於開發基於寡核苷酸的技術，並利用這些技術開發藥物。這些公司包括生物製藥公司和大型製藥公司，這些公司要麼獨立運作，要麼聯合行動。我們的藥物與傳統的小分子藥物的區別在於它們的化學成分、它們在體內的運動方式、它們在體內的作用方式、給藥技術和配方。

我們已批准的藥品和正在開發的藥品面向眾多市場。我們已針對或可能獲得營銷授權的藥物針對的疾病將決定我們的競爭對手。對於我們的一些藥品來説，一個重要的因素可能是競爭產品進入市場的時機。因此，我們能夠開發藥物的相對速度， 完成臨牀試驗和上市授權流程，以及向市場供應商業批量的藥物是重要的競爭因素。我們預計將根據各種因素與批准銷售的產品競爭，其中包括產品功效、安全性、作用機制、給藥便利性、營銷和銷售戰略與策略、供應情況、價格和報銷等。

42

下面，我們列出了我們認為市場上的藥品和我們目前處於第三階段試驗的藥品的競爭格局。我們已經包括了我們認為與我們的藥品直接競爭或可能直接競爭的藥品。我們包括競爭對手、已過第一階段開發的潛在競爭對手或計劃在今年啟動關鍵研究的潛在競爭對手。我們不認為任何藥物都符合這些標準，可以與ION363競爭。

SPINRAZA

我們認為以下藥物是SMA適應症的SPINRAZA的競爭對手：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
佐爾根斯馬
(Onasemnogene Abparvovec)
  
諾華公司
  
通過替換缺失或不起作用的SMN1基因進行鍼對SMA遺傳根本原因的基因治療
  
批准用於2歲以下的兒童SMA患者
  
靜脈輸液
埃夫里斯迪
(Risplam)
  
羅氏
  
一種調節SMN2基因剪接的小分子藥物
  
批准用於2個月或以上的SMA患者
  
口頭的

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

Tegsedi和Eplontersen

我們認為以下藥物是TegSEDI和Eplontersen的競爭對手和潛在的未來競爭對手，用於治療hATTR澱粉樣變性和/或attr心肌病：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
Onpattro
(帕西蘭)
  
阿爾尼拉姆
  
一種含脂納米粒抑制TTRmRNA的RNAi藥物
  
批准的hAttr/
第3階段屬性-CM
  
靜脈輸液
Vyndaqel/VynDamax
(他法米地斯和他法米迪斯葡胺)
  
輝瑞公司
  
一種穩定TTR蛋白的小分子藥物
  
在美國、歐盟、日本和選定的其他市場批准用於hATTR-PN和/或ATTR-CM；適應症因地區而異
  
口頭的
Vutrisiran
  
阿爾尼拉姆
  
一種與GalNAc偶聯的抑制TTRmRNA的RNAi藥物
  
已提交美國/歐盟，適用於ATTR-PN，階段3，適用於ATTR-CM
  
皮下注射
阿克拉米迪斯
  
布里奇比奧
  
結合並穩定血液中Ttr的小分子
  
第3階段屬性-CM
  
口頭的

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

43

WAYLIVRA和OLEZARSEN

我們認為以下藥物可以在FCS和SHTG方面與WAYLIVRA和OLEZARSEN競爭：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
ARO-APOC3
  
箭頭製藥公司
  
利用靶向RNAi分子平臺靶向APOCIII
 
  
3(FCS)、2(SHTG)
  
皮下注射
洛米塔比特
  
Amryt Pharma
  
微粒體甘油三酯轉運蛋白(MTP)抑制劑
  
2(功能界別)(調查員領導)
 
  
口頭的
Evinacumab
  
再生
  
Angptl3單抗
  
2(SHTG)
  
靜脈輸液
BIO89-100
  
BIO 89
  
FGF21模擬
  
2(SHTG)
  
皮下注射

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

多尼達洛森

我們認為以下藥物可以與多尼達洛生競爭，作為HAE患者的預防性治療：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
塔赫日羅
(Lanadelumab-Flyo)
  
武田
  
一種抑制血漿激肽釋放酶活性的單抗
  
批准用於12歲及以上的HAE患者
  
皮下
輸液
辛瑞茲
(C1-酯酶抑制劑)
  
武田
  
一種調節炎症和凝血的人類血漿蛋白
  
批准用於6歲及以上的HAE患者
  
靜脈注射
輸液
奧拉德約
(Berotralstat)
  
生物晶體
  
口服血漿激肽釋放酶抑制劑
  
批准用於12歲及以上的HAE患者
  
口頭的
海加爾達
(C1酯酶抑制劑)
  
中超貝林
  
C1酯酶抑制劑
  
批准用於6歲及以上的HAE患者
  
皮下
輸液
Garadacimab
  
中超貝林
  
抗凝血因子XIIa單抗的研製
  
3
  
皮下
輸液
KVD824
  
卡爾維斯塔
  
口服血漿激肽釋放酶抑制劑
  
2
  
口頭的
NTLA-2002
  
英特爾利亞
  
CRISPR治療候選藥物旨在使激肽釋放酶B1基因失活
  
1/2
  
靜脈注射
輸液

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

佩拉卡森

我們認為，在Lp(A)升高的患者中，以下藥物可以與貝拉卡生競爭心血管疾病：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
AMG 890
  
安進/箭頭製藥公司
  
旨在降低Lp(A)的RNAi療法
  
2
  
皮下注射

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。


44

託菲森

我們認為以下藥物可能會在SOD1-ALS中與tofersen競爭：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
阿利莫洛莫
  
Orphazyme
  
通過激活分子“伴侶”蛋白來修復或降解受損的蛋白，從而保護細胞免受異常蛋白的傷害。
  
3
  
口頭的
NI-204
  
神經免疫
  
一種靶向錯摺疊SOD1的人源性抗體
  
2
  
靜脈注射
輸液

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

環境、社會和治理倡議

我們認識到環境、社會和治理或ESG計劃的重要性，因為它與我們的業務戰略和風險評估有關。在2020年至2021年期間，我們採取措施將我們的企業責任計劃正規化。2021年12月，我們發佈了首份企業責任報告。作為我們正在進行的工作的一部分，我們確定了以下 我們認為對我們的業務最重要的企業責任計劃：

●
臨牀試驗中患者的安全性；
●
藥品安全和供應鏈管理；
●
獲得藥品和應對毀滅性疾病；
●
人力資源管理；
●
多樣性、公平和包容性；
●
員工的健康和安全；以及
●
治理和商業倫理

我們的環境足跡相對較小，因此我們的管理計劃側重於提高生態意識、確定效率並將更可持續的實踐整合到我們的日常運營中。我們的優先評估考慮了投資者和其他利益相關者的利益，符合ESG評級機構的要求，並與包括可持續發展會計準則委員會(SASB)在內的領先ESG框架保持一致。

我們鼓勵您查看我們的《2021年企業責任報告》在我們的網站上發佈，以獲取有關我們的ESG計劃的更多詳細信息。報告或我們網站上的任何內容不得被視為通過引用方式併入本年度報告中的表格10-K。

員工與人力資本

截至2022年2月16日，我們僱傭了660名員工，其中絕大多數居住在美國。我們的管理和專業員工中有相當一部分曾在製藥、生物技術或醫療產品公司工作過。根據Radford-an怡安休伊特公司發佈的一項調查，我們2021年的平均員工流失率為16%，而同期生命科學/醫療器械公司的流動率為19%。鑑於我們技術的獨特性和複雜性，留住優秀長期服務員工的知識和經驗至關重要。我們員工的經驗和資歷對我們未來的成功至關重要，對我們迄今取得的成功也是如此。

集體談判協議不包括我們的任何員工，管理層 認為與我們員工的關係良好。我們相信，未來將由優秀的人才決定，我們將致力於招聘、發展、激勵和獎勵他們。

我們鼓勵您訪問我們的網站，瞭解有關我們的人力資本計劃和計劃的更多詳細信息。 我們網站上的任何內容都不會被視為通過引用而併入本Form 10-K年度報告。

45

優勢

員工根據他們的責任和成就單獨獲得獎勵。我們為員工提供有競爭力的薪酬和福利。除了工資和獎金計劃外，我們還提供：

●
全面的醫療、牙科和視力保險；
●
401(K)匹配；
●
股票期權、RSU和員工股票購買計劃，或ESPP；
●
休假、節假日、病假和帶薪志願服務；
●
健康計劃；
●
靈活的支出滿足了健康和日託護理的需要；
●
人壽保險、AD&D保險和長期傷殘保險覆蓋範圍；以及
●
員工援助計劃，或EAP。

我們通過加薪、股票獎勵、晉升和獎金機會來表彰成就。

薪酬公平

我們致力於為員工支付公平的薪酬，無論他們的性別、種族或其他個人特徵。為了確保我們實現承諾，我們根據市場數據對薪酬進行基準和評估，並考慮員工的角色和經驗、員工的績效和內部公平等因素。我們還定期審查我們的薪酬做法，包括員工總數和員工個人，以確保我們的薪酬是公平的。

2021年，我們聘請了一位獨立的第三方專家執行薪酬公平性分析，按性別、種族和年齡審查了薪酬公平性。我們計劃繼續聘請第三方專家，根據我們確定的需要，每兩到三年審查一次薪酬公平。

多樣性、公平性和包容性

在IONIS，我們鼓勵員工隊伍的多元化。人類潛能和生產力的偏見障礙與我們的價值觀背道而馳。我們認識到，為了充分發揮我們員工的潛力，我們必須培養一種包容的文化，讓所有員工都感到有能力在一個重視不同觀點的環境中做出充分貢獻，從而產生更好的​​​​​​​想法和更多的創新。我們有幾個由員工領導的資源小組，致力於多元化的不同方面，以及多元化的管理團隊和董事會。

培訓與發展

我們設計了我們的培訓和發展計劃，以幫助員工獲得重要的Ionis知識並培養取得成功的技能 。我們從新員工到高級領導者的所有培訓都集中在IONIS文化和核心原則上，並學習我們所説的“以IONIS方式工作”的含義。

在鼓勵員工個人和專業成長的肯定文化的推動下，我們讓我們的員工能夠在IONIS建立有價值的職業生涯。IONIS提供強大的培訓機會，為每個員工提供課程和活動，無論其級別或職能如何。此外，員工還可以訪問Ionis的學習和發展庫 ，其中包含有關職業發展和規劃的重要信息。通過支持我們的員工，我們知道每一個職業發展里程碑都能使我們繼續取得成功。

46

關於我們的執行官員的信息

以下是截至2022年2月16日有關我們高管的某些信息：

名字
  
年齡
  
職位
佈雷特·P·莫尼亞博士
  
60
  
首席執行官
約瑟夫·T·巴羅迪
  
44
  
執行副總裁總裁，首席商務官
C.Frank Bennett，博士
  
65
  
常務副主任總裁，首席科學官
Onaiza Cadoret-Manier
  
57
  
執行副總裁總裁，首席產品戰略和運營官
理查德·S·蓋裏，博士。
  
64
  
常務副總監總裁，首席開發官
伊麗莎白·L·霍根
  
60
  
常務副財務兼首席財務官總裁
帕特里克·R·奧尼爾，Esq.
  
48
  
首席法務官、總法律顧問兼公司祕書
尤金·施奈德醫學博士
  
49
  
常務副主任總裁，首席臨牀開發官
埃裏克·E·斯威茲博士
  
56
  
總裁常務副研究員，研究

佈雷特·P·莫尼亞博士

首席執行官

莫妮亞博士於2020年1月晉升為首席執行官。2018年1月至2019年12月，莫妮婭博士擔任首席運營官。2012年1月至2018年1月，莫妮婭博士擔任高級副總裁。2009年2月至2012年1月，莫尼婭博士擔任我們的藥物發現和企業發展部副總裁；2000年10月至2009年2月，他擔任我們的總裁副主任，負責臨牀前藥物發現。從1989年10月到2000年10月，他在我們的分子藥理學部門擔任過各種職位。

約瑟夫·T·巴羅迪

執行副總裁總裁，首席商務官

巴羅迪先生自2022年1月起擔任IONIS執行副總裁兼首席商務官總裁。在加入Ionis之前，Baroldi先生是Avidity Biosciences的首席運營官，這是一家專注於基於寡核苷酸療法的生物技術公司。在加入Avidity之前，Baroldi先生在2009年至2020年期間擔任IONIS業務發展和聯盟管理副總裁總裁。巴羅迪還曾在Gen-Probe Inc.和Ionis擔任過戰略規劃和科學研究方面的職務。

C.Frank Bennett，博士

常務副主任總裁，首席科學官

貝內特博士自2020年4月以來一直擔任IONIS的執行副總裁總裁，擔任首席科學官。2020年1月，貝內特博士晉升為首席科學官。2006年1月至2019年12月，班尼特博士擔任高級副總裁，反義研究。1995年6月至2006年1月，貝內特博士擔任我司副研究員總裁。1993年3月至1995年6月，董事，分子藥理學；1992年5月至1993年3月，我們分子細胞生物學系董事副主任。在1989年加入Ionis之前，Bennett博士曾受僱於SmithKline和法國 實驗室擔任各種研究職位。他是火烈鳥治療公司的董事會成員和遺傳病基金會的外部成員。

ONAIZA Cadoret-Manier

執行副總裁總裁，首席產品戰略和運營官

Cadoret-Manier女士自2022年2月以來一直擔任IONIS執行副總裁總裁，首席產品戰略和運營官。2020年4月至2022年2月，卡多雷特-馬尼爾女士擔任我司常務副總裁，首席企業發展和商務官。Cadoret-Manier女士於2020年1月加入IONIS，擔任首席企業發展和商務官。在加入IONIS之前，從2018年到2019年，Cadoret-Manier女士是早期檢測基因組公司Grail Biosciences的首席商務官。在加入Grail之前，卡多雷特-馬尼爾是基因泰克呼吸專營部的總裁副總裁，她於2011年至2018年在那裏工作。Cadoret-Manier女士還擔任過多個高級管理職位，負責監管Genentech、輝瑞和Amylin製藥公司眾多疾病領域的公司戰略、聯盟以及營銷和銷售。

47

理查德·S·蓋裏，博士。

常務副總監總裁，首席開發官

Geary博士自2021年1月起擔任IONIS執行副總裁兼首席開發官總裁。2020年4月至2020年12月，Geary博士擔任我們的執行副總裁總裁開發部；2008年8月至2020年3月，Geary博士擔任我們的高級副總裁開發部。2003年8月至2008年8月，Geary博士擔任我們的副總裁，負責臨牀前發展 。從1995年11月到2003年8月，他在臨牀前開發部擔任過各種職位。在1995年加入IONIS之前，Geary博士是西南研究院應用化學系生物分析和臨牀前藥物動力學小組的高級研究科學家和小組組長。

伊麗莎白·L·霍根

常務副財務兼首席財務官總裁

胡根女士自2020年4月以來一直擔任IONIS執行副總裁總裁和首席財務官。2013年1月至2020年3月，侯根女士擔任我們的財務兼首席財務官高級副總裁。2007年1月至2012年12月，侯根女士擔任我們的副財務兼首席會計官總裁；2000年5月至2007年1月，她 擔任我們的副財務總裁。在2000年加入IONIS之前，霍根女士是上市生物技術公司分子生物系統公司的董事財務主管兼首席財務官。

帕特里克·R·奧尼爾，Esq.

首席法務官、總法律顧問兼公司祕書

奧尼爾自2021年9月以來一直擔任Ionis的首席法務官和總法律顧問。奧尼爾先生還兼任我們的公司祕書。2020年3月至2021年9月，奧尼爾先生擔任我們的執行副總裁總裁、法律總法律顧問兼首席合規官。2013年1月至2020年3月，奧尼爾先生擔任我們的高級副總裁法律總顧問。2010年9月至2013年1月，奧尼爾先生擔任我司副法律顧問總裁，2009年1月至2010年9月，任我司副總裁法律及高級交易顧問。從2001年10月至2009年1月，他在我們法律部擔任過各種職務。在加入IONIS之前，奧尼爾先生是Cooley LLP的合夥人。

尤金·施奈德醫學博士

常務副主任總裁，首席臨牀開發官

施耐德博士於2021年1月晉升為IONIS執行副總裁總裁兼首席臨牀開發官。 從2018年8月到2020年12月，施耐德博士擔任我們的臨牀開發負責人高級副總裁。2015年4月至2018年7月，施耐德博士擔任我們的副主任總裁，臨牀發展，重症和罕見病。施耐德博士於2013年12月加入IONIS，擔任董事臨牀開發部主管。施奈德博士在臨牀開發方面有20年的經驗，主要是在罕見疾病領域。在加入IONIS之前，施耐德博士曾在董事生物製藥公司和Biovail Technologies Ltd.擔任高級醫學職務。

埃裏克·E·斯威茲博士

總裁常務副研究員，研究

Swayze博士自2020年4月以來一直擔任IONIS執行副總裁總裁研究，負責領導臨牀前反義藥物發現和反義技術研究。2020年1月，斯威茲博士晉升為研究院高級副總裁。在此之前，Swayze博士是IONIS化學和神經科學藥物研發部門的總裁副總裁，負責監督多個項目進入臨牀開發的進程。他於1994年加入Ionis，併為關鍵技術進步做出了貢獻，包括Ionis的2.5代化學和LICA技術。

48

第1A項。風險因素

投資我們的證券涉及高度風險。在評估我們的業務時，您應仔細考慮以下有關風險的 信息，以及本報告和其他公開文件中包含的其他信息。如果實際發生以下任何風險，我們的業務可能會受到實質性的損害，我們的財務狀況和經營業績可能會受到實質性的不利影響。因此，我們證券的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與新冠肺炎疫情相關的風險

我們的業務可能會受到衞生流行病影響的實質性不利影響。到目前為止，我們相信最近的新冠肺炎疫情對我們業務的影響是有限的，而且是可控的。

在我們或我們的合作伙伴正在將我們的藥品商業化、臨牀試驗地點或其他業務運營集中的地區，我們的業務可能會受到衞生流行病的實質性不利影響，並可能對我們所依賴的第三方製造商和合同研究組織的運營造成重大中斷。例如，自2019年12月以來，一種新的冠狀病毒株--SARS-CoV-2，引起一種被稱為新冠肺炎的疾病，在全球範圍內傳播。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行，即新冠肺炎大流行，美國政府對美國、歐洲和其他某些國家之間的旅行實施了限制。此外，我們辦公室所在的加利福尼亞州州長和馬薩諸塞州州長 各自宣佈與新冠肺炎傳播有關的緊急狀態，併發布行政命令，指示居民呆在家裏。

為了響應這些公共衞生指令和命令，我們在2020年3月對全球大多數員工實施了在家工作政策，並普遍暫停了與商務相關的旅行。在美國，隨着疫苗接種變得越來越普遍，各州已經取消了作為大流行應對措施的一部分實施的限制，並重新開放了它們的經濟。2021年6月，加利福尼亞州州長終止了從2020年3月開始實施的絕大多數行政行動，只留下了促進持續復甦的條款的一部分。2021年5月，馬薩諸塞州聯邦也取消了大部分大流行限制。我們繼續修改我們在加利福尼亞州、馬薩諸塞州和世界各地員工的政策，以與當前的當地指導方針保持一致。我們認為，這些在家工作和出差政策對我們的業務影響有限。

這些公共衞生指令和命令影響了我們和我們合作伙伴的銷售努力。例如，由於新冠肺炎疫情而實施的一些醫生和醫院 政策限制第三方面對面訪問，這在某些情況下影響了我們對TEGSEDI和WAYLIVRA的商業化努力。此外，生物遺傳研究公司報告説，它正在 監測對SPINRAZA的需求，包括由於醫院將使用SPINRAZA用於護理新冠肺炎患者所需的資源轉移到使用SPINRAZA所需的資源，可能會在多長時間內推遲開始使用SPINRAZA，以及延誤的程度。我們或我們合作伙伴商業運營中的這些和 類似的、可能更嚴重的中斷可能會對我們未來的業務、運營業績和財務狀況產生重大影響。

隔離、就地避難、行政命令和類似的政府命令，或認為此類命令、關閉或其他對業務運營行為的限制可能會影響美國和其他國家/地區的第三方製造設施的人員，或材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈。最近，由於新冠肺炎疫情，全球供應鏈發生了重大中斷。到目前為止，我們還沒有因為當前的供應鏈中斷而對我們的業務產生任何重大影響，但如果此類中斷持續或惡化，未來可能會出現這種情況。

我們已經經歷了新冠肺炎疫情對我們臨牀試驗業務的影響；然而，我們相信這種影響是有限的 和可控的。這些影響的一些例子包括：

●
由於新冠肺炎疫情造成的限制，臨牀站點啟動、站點監測和患者招募出現延誤；
o
例如，在2020年3月，根據我們試驗諮詢委員會的建議，我們暫時暫停了Eplontersen第三階段研究的新科目的招生；但是，招生已經恢復。
●
一些患者無法滿足方案要求，因為隔離阻礙了患者的行動並中斷了醫療服務；
●
現場啟動延遲，原因是主要調查人員和現場工作人員專注於新冠肺炎患者護理並將其列為優先事項；以及
●
由於員工資源有限或政府或承包商人員被迫休假，與監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動出現延誤。
49

此外，我們的一些合作伙伴也經歷了新冠肺炎疫情對其臨牀試驗業務的影響。例如，2021年12月，諾華公司宣佈，由於新冠肺炎疫情，第三階段地平線研究的註冊被推遲。

新冠肺炎的傳播在全球範圍內造成了廣泛的影響。雖然新冠肺炎疫情帶來的潛在經濟影響及其持續時間可能很難評估或預測，但它可能導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務造成實質性影響，並已經並可能繼續影響我們證券的價值。

全球新冠肺炎大流行繼續快速演變。雖然我們還沒有經歷新冠肺炎疫情對我們業務造成的實質性不利影響，但新冠肺炎疫情或類似的健康疫情的最終影響非常不確定，可能會發生變化。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或整個全球經濟造成的延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎疫情。

與我國藥品商業化有關的風險

作為一家公司，我們在藥品商業化方面的經驗有限，我們將不得不投入大量資源來開發這些 能力。如果我們無法建立有效的營銷、銷售、市場準入、分銷和相關功能，或與第三方達成協議將我們的藥品商業化，我們可能無法從我們的 藥品中產生收入。

作為一家公司，我們在藥品商業化方面的經驗有限，我們將不得不投入大量的財務和管理資源來發展成功將我們的藥品商業化所需的基礎設施。建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、保留和激勵 合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們還需要擴大現有的內部支持職能，以幫助我們的商業化努力，特別是監管事務和醫療事務。如果不能有效地構建或維護成功實現藥品商業化所需的基礎設施，包括我們的銷售、市場營銷、市場準入、分銷和相關能力，或擴展我們現有的支持功能，都可能對我們從藥品中產生的收入產生不利影響。此外，如果我們選擇依賴第三方幫助我們將藥品商業化，我們可能無法以可接受的財務條款進行合作或聘請顧問或外部服務提供商，甚至根本無法。如果我們確實聘請第三方幫助我們將我們的藥品商業化，我們的產品收入和盈利能力可能會低於我們自己將此類藥品商業化的情況。

如果市場不接受我們的藥物，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，我們就不太可能產生實質性的收入或持續盈利。

即使我們的藥品被授權上市，我們的成功也將取決於醫學界、患者和 第三方付款人是否接受我們的藥品在醫療上有用、成本效益高、安全和方便。即使FDA或外國監管機構授權我們或我們合作伙伴的藥物商業化，醫生也不能給我們的 藥物開給患者治療。此外，我們和我們的合作伙伴可能無法成功地將更多的藥物商業化。

此外，在我們或我們的合作伙伴未來可能銷售我們的藥品的許多市場中，如果我們或我們的合作伙伴不能就我們的藥品可以收取的價格與政府或其他第三方付款人達成一致，那麼我們可能無法在該 市場銷售我們的藥品。同樣，政府或第三方付款人的成本控制舉措可能會降低我們藥品的價格，或將患者共同保險增加到使我們的藥品，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥品在經濟上不可行的水平。如果我們的任何一種藥品的價格因任何原因而下降，我們的這種藥品的收入就會減少。例如，Biogen披露，由於美國和某些其他世界市場的定價較低，SPINRAZA的部分收入 有所下降。

我們的藥物(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)以及我們正在開發的藥物的市場接受度取決於許多因素，包括：

●
銷售授權書的收據和範圍；
●
在醫療和患者羣體中建立和展示我們藥品的有效性和安全性，以及它們相對於競爭產品的潛在優勢；
●
與其他現有療法相比，我們的藥物的成本和有效性；
●
我們的藥物給藥方案是否方便患者；以及
●
政府和第三方付款人的報銷政策。
50
根據我們藥品的概況，醫生、患者、患者權益倡導者、付款人或醫學界一般不得接受或使用我們可能開發的任何藥品。

例如，TEGSEDI需要定期監測血液和尿液，僅在美國通過REMS計劃提供， 在美國的產品標籤上有針對血小板減少症和腎小球腎炎的盒裝警告。我們在美國市場對TEGSEDI的主要競爭對手是由Alnylam PharmPharmticals，Inc.銷售的Patisiran。雖然Patisiran需要靜脈注射和類固醇預治療，但它沒有盒裝警告，也不是隻有通過REMS計劃才能獲得。此外，歐盟的WAYLIVRA產品標籤要求定期進行血液監測。在每一種情況下，這些標籤要求都對我們吸引和留住患者購買這些藥物的能力產生了負面影響。如果我們或我們的合作伙伴不能有效地維持服用泰格塞迪或WAYLIVRA的患者，包括由於當前的新冠肺炎疫情而對我們的患者進行定期血液和尿液監測的能力的限制或限制，我們可能無法從TEGSEDI或WAYLIVRA的銷售中獲得可觀的收入。

如果我們或我們的合作伙伴不能有效競爭，我們的藥物，包括SPINRAZA、TegSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，將不會產生顯著的收入。

我們的競爭對手在世界各地從事藥物研發，數量眾多，其中包括主要的製藥公司和專業的生物製藥公司。其他公司也在致力於開發反義技術。我們的競爭對手可能會成功地開發出以下藥物：

●
價格比我們的藥品低；
●
由政府和其他第三方付款人報銷比我們的藥品更優惠；
●
比我們的藥物更安全；
●
比我們的藥物更有效；或
●
比我們的藥用起來更方便。

這些競爭性的發展可能會使我們的藥物，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，過時或沒有競爭力。

我們的某些合作伙伴正在單獨或與包括我們的競爭對手在內的其他合作伙伴合作開發其他技術或開發其他藥物，以治療我們自己的合作計劃所針對的相同疾病。競爭可能會對合作夥伴對我們藥品的關注和承諾產生負面影響，因此可能會推遲或以其他方式對我們藥品的商業化產生負面影響，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。此外，這些競爭對手中的許多 在進行新藥品的臨牀前測試和人體臨牀研究、獲得FDA和其他監管授權以及將此類產品商業化方面擁有比我們更豐富的經驗。因此，我們的競爭對手可能會比我們更早成功地獲得產品的監管授權。

有幾家製藥和生物技術公司在某些地理市場從事產品的開發或商業化，目標也是我們正在開發的產品的目標。例如：

●
奧奈莫諾明、阿貝帕沃韋克和利斯匹蘭與司匹拉沙競爭；
●
帕西蘭、他法米迪和他法米鬆與Tegsedi競爭，並能與Eplontersen競爭；
●
Vutrisiran和acoramidis可以與Tegsedi和埃普朗特森;
●
ARO-APOC3、洛米替德、依維那單抗、BIO89-100和吉卡布烯可與WAYLIVRA和OLEZARSEN競爭；
●
AMG890可與Pelacarsen競爭；
●
阿莫氯莫爾、烏爾托米里斯、馬斯替尼和海藻糖可與託菲森競爭；
●
Lanadelumab-Flyo，c1酯酶抑制劑，berotralstat，c1酯酶抑制劑，garadacimab，KVD824，和NTLA-2002可以與多尼達洛森競爭。

鞘內注射SPINRAZA是一種反義藥物，被50多個國家批准用於治療所有年齡段的SMA患者。具體地説，SPINRAZA面臨着來自onasemnogene abeparvovec的競爭，onasemnogene abeparvovec是一種基因療法產品，於2019年5月在美國和歐盟分別於2020年5月和2020年5月獲得批准，Risplam是一種治療SMA的口服產品，分別於2020年8月和2021年3月在美國和歐盟獲得批准。生物遺傳公司透露，SPINRAZA的收入下降主要是由於競爭加劇導致需求減少，SPINRAZA未來的銷售可能會受到競爭產品的不利影響。
51

此外，正在開發與我們正在開發的藥物針對相同患者羣體的藥物的公司可能會與我們競爭 以登記此類藥物的臨牀試驗參與者，這可能會使我們更難完成這些臨牀試驗的登記。

我們的藥品在獲得批准後可能會受到監管限制。

藥品獲得批准後，我們和我們的合作伙伴必須遵守有關藥品製造、營銷和分銷的全面政府法規。有關處方藥的宣傳信息必須與產品批准的標籤中的信息一致。我們或我們的合作伙伴可能無法獲得成功將我們的藥物(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)以及我們正在開發的藥物商業化所必需或需要的標籤聲明。

FDA和外國監管機構有權通過產品標籤以及廣告、促銷和分銷活動對經批准的藥品施加重大限制。例如：

●
在美國，TEGSEDI的標籤包含對血小板減少症和腎小球腎炎的方框警告；
●
TEGSEDI需要定期監測血液和尿液；以及
●
在美國，TEGSEDI只能通過REMS計劃獲得。

處方藥只能按照批准的標籤，按照批准的適應症進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，一旦獲得批准，FDA或外國監管機構可能會以批准後臨牀研究或患者監測的表現為條件進行批准，這可能既耗時又昂貴。例如，關於WAYLIVRA在歐盟的有條件上市批准，我們需要進行一項授權後安全性研究 ，以評估WAYLIVRA對服用WAYLIVRA的FCS患者的血小板減少和出血的安全性。如果此類上市後研究的結果不令人滿意，FDA、EC或其他外國監管機構可以撤回營銷授權，或者可能以我們或我們的合作伙伴的承諾為條件繼續營銷，這些承諾的履行可能既昂貴又耗時。

如果我們或其他人在我們的任何藥品上市後發現副作用，或者如果我們、我們的製造商或我們的合作伙伴在監管批准後出現生產問題，或者如果我們、我們的製造商或我們的合作伙伴未能遵守監管要求，我們或我們的合作伙伴可能會失去監管批准並被迫從市場上撤回產品，需要進行額外的臨牀研究，導致產品的營銷、分銷或製造受到限制，和/或更改我們的藥品的標籤，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA。

我們依賴於與生物遺傳公司的合作來開發SPINRAZA並將其商業化。

我們已經與生物遺傳公司達成了一項合作安排，以開發和商業化SPINRAZA。我們參與此 協作主要是為了：

●
為我們的SPINRAZA開發活動提供資金；
●
尋求並獲得SPINRAZA的監管批准；以及
●
成功地將SPINRAZA商業化。

我們依賴生物遺傳公司為SPINRAZA獲得更多的監管批准，為SPINRAZA產生更多的臨牀數據，製造SPINRAZA併成功地將其商業化。一般來説，我們無法控制Biogen為我們的合作投入的資源的數量和時間。如果生物遺傳公司未能進一步開發SPINRAZA，無法獲得額外的監管批准，生產或商業化SPINRAZA，或者如果生物遺傳公司的努力無效，我們的業務可能會受到負面影響。

由於各種原因，我們與生物遺傳公司的合作可能不會繼續下去。生物遺傳可以隨時終止我們的合作。如果生物遺傳公司停止開發或商業化SPINRAZA，我們將不得不尋求或花費額外的資金，SPINRAZA的商業化可能會受到損害或推遲。

我們與生物遺傳公司的合作可能不會導致SPINRAZA繼續成功的商業化。如果Biogen不能繼續成功地將SPINRAZA商業化，我們將從SPINRAZA獲得有限的收入。

52

我們依賴於與阿斯利康的合作，共同開發依普洛特森並將其商業化。

我們已經與阿斯利康達成合作安排，以開發和商業化依普洛特森。根據合作協議的條款，Ionis和阿斯利康將在美國共同開發和共同商業化Eplontersen，阿斯利康將擁有在所有其他國家/地區將Eplontersen商業化的獨家權利。在Eplontersen在美國共同商業化之前，我們需要與阿斯利康談判一項共同商業化協議，以管理雙方的共同商業化表現，該協議將包括商業計劃和預算。作為一家公司，我們沒有合作商業化安排的 經驗。我們也無法控制阿斯利康為我們的合作投入的資源的數量和時間，特別是在美國以外的地區。如果eplontersen的聯合商業化安排因任何原因而不成功，eplontersen可能無法達到我們的商業目標，我們對eplontersen的收入可能會受到限制。

此外，由我們和阿斯利康組成的聯合指導委員會或JSC，以及各個小組委員會，根據雙方的協議，監督和協調Eplontersen在美國的開發、製造、商業化和其他開發活動。如果任何小組委員會不能就其各自職權範圍內的任何事項達成一致意見，可將該事項提交聯委會解決。如果JSC無法就任何特定事項達成共同協議，這可能會推遲我們開發Eplontersen或將其商業化的能力。

我們依靠第三方來營銷、銷售和分銷TEGSEDI和WAYLIVRA。

我們已與第三方達成協議，將TEGSEDI和WAYLIVRA商業化如下：

●
2021年4月，我們與Sobi簽訂了分銷協議，將TegSEDI在美國和加拿大商業化；
●
2020年12月，我們與Sobi達成分銷協議，將TegSEDI和WAYLIVRA在歐洲商業化；以及
●
2018年8月，我們授予PTC在拉丁美洲和某些加勒比國家獨家商業化TEGSEDI和WAYLIVRA的權利。

我們依賴SOBI和PTC來有效地營銷、銷售和分銷TEGSEDI和WAYLIVRA，並且對銷售活動的控制較少 ，與我們自己將TEGSEDI或WAYLIVRA商業化相比，可能獲得的收入更少。如果SOBI或PTC未能成功地將TEGSEDI或WAYLIVRA商業化，包括由於當前新冠肺炎疫情造成的延遲或中斷，我們 可能會在美國、加拿大、歐洲、拉丁美洲或某些加勒比國家獲得有限的收入，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們的業務受到額外的醫保法的約束。

我們的運營受到其他醫療法律的約束，包括聯邦和州反回扣法、虛假申報法、透明度法律，如聯邦陽光法案，以及醫療信息隱私和安全法律，這些法律隨時可能發生變化。例如,2020年11月，美國衞生與公眾服務部發布了一項最終規則，修改了針對Medicare Part D計劃、藥房和藥品福利經理的反回扣法安全港。確保我們的運營符合當前適用的醫療法律法規的努力涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及 適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的法規、法規或判例法。對違反適用醫療保健法律法規的處罰可能包括重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、返還、罰款、 監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及額外的報告要求和監督(如果我們簽訂公司誠信協議或類似協議以解決有關不遵守這些法律的指控的話)。此外，違規行為還可能導致聲譽損害、利潤減少和未來收益。

53

如果政府或其他第三方付款人不能為我們的藥品(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)以及我們正在開發的藥品提供足夠的承保範圍和支付率，我們的收入將受到限制。

在國內外市場，我們當前和未來產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的報銷。在美國，符合我們的藥物目標患者羣體的大多數患者的醫療保健得到了聯邦醫療保險覆蓋範圍、其他政府醫療計劃(如聯邦醫療補助計劃)、管理型醫療保健提供者、私人醫療保險公司和其他組織的支持。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代藥物已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥。假設保險獲得批准，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們的藥品負擔得起。即使獲得了有利的覆蓋狀態和足夠的報銷費率 ，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。因此，SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，將面臨來自其他療法和藥物的競爭，爭奪有限的財政資源。我們或我們的合作伙伴可能需要進行營銷後研究，以證明任何未來產品的成本效益，以滿足第三方支付者。這些研究可能需要我們投入大量的管理、時間、財力和其他資源。第三方付款人可能永遠不會認為我們未來的產品具有成本效益。可能無法獲得足夠的第三方保險和報銷，使我們無法維持足夠的價格水平來實現產品開發投資的適當回報。

第三方支付者，無論是國外的還是國內的，或者是政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。此外，在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，不同支付方的藥品覆蓋範圍和報銷情況可能有很大不同。例如，《平價醫療法案》於2010年3月通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。《平價醫療法案》的某些方面受到了司法和國會的挑戰，以及廢除或取代《平價醫療法案》的某些方面的努力。目前尚不清楚未來的訴訟和醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》和我們的業務。

此外，我們認為，未來的保險、報銷和定價可能會在美國和國際市場受到更多限制。在美國，最近的醫療改革措施導致了醫療保險和其他醫療保健資金的減少，美國國會最近進行了幾次調查、立法和行政命令，旨在降低藥品價格(例如，通過支持聯邦醫療保險B部分和D部分的藥品價格談判，這些談判價格也可用於商業計劃，以及進展立法以減緩現有藥物隨着時間的推移價格上漲)，增加競爭(例如，通過支持立法加快生物相似和仿製藥的進入，包括縮短專營期，聯邦醫療保險B部分中增加醫生開生物仿製藥處方的政策，以及禁止藥品製造商的“延遲付費”協議和反競爭做法)，降低患者的自付藥品成本 (例如，通過限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用)，以及促進科學創新以促進更好的醫療保健和改善健康(例如，通過 投資於公共和私人研究，並激勵市場促進發現有價值和可獲得的新療法)。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在 某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。藥品的第三方承保和報銷可能在美國或國際市場都不存在或不充分，而第三方付款人，無論是國外的還是國內的，或者政府的還是商業的，可能會分配他們的資源來應對當前的新冠肺炎大流行，或者由於新冠肺炎大流行而延遲或中斷他們將資源專門用於與我們的產品或藥品相關的承保和報銷事宜的能力，這將對我們的產品、我們的收入和利潤的潛在商業成功產生負面影響.

如果我們不能生產我們的藥品，或者不能與第三方簽訂合同，以允許我們 向買家收取具有競爭力的價格的成本生產我們的藥品，我們就不能有利可圖地銷售我們的產品。

要成功地將我們的任何藥品商業化，我們需要單獨或通過第三方製造商優化和管理大型商業 製造能力。我們依賴第三方製造商為TegSEDI提供藥材和藥物產品，為WAYLIVRA提供藥物產品。我們自身或第三方商業製造能力的任何延誤或中斷，包括當前新冠肺炎疫情導致我們供應鏈的任何中斷，都可能限制我們藥品的商業成功。此外，隨着我們藥物開發和商業流水線的增加和成熟，我們將對臨牀試驗和商業製造能力有更大的需求。例如，我們計劃擴大我們的製造基礎設施，以支持我們的全資管道。如果我們未能成功執行此擴展，可能會限制我們未來滿足製造要求和商業目標的能力。

54

此外，我們在生產以我們的 藥物(稱為寡核苷酸)為代表的化學類藥物方面的經驗有限，這些藥物用於系統給藥的商業規模。我們用來生產藥品的某些資本設備和原材料的供應商為數不多，其中一些供應商將需要擴大生產規模，以滿足我們對商業生產的預期需求。此外，我們必須繼續改進我們的製造工藝，以使我們能夠降低藥品成本。我們或我們的合作伙伴可能無法以生產商業成功產品所需的成本或數量生產我們的藥品。

此外，製造商，包括我們，必須遵守FDA的cGMP法規和外國的類似法規， 適用的監管機構通過設施檢查計劃執行這些法規。我們、我們的合作伙伴和我們的合同製造商可能不遵守或保持遵守cGMP或類似的外國法規。不合規可能會 顯著延遲或阻止我們的藥品獲得上市授權，包括對SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA以及我們正在開發的藥品的授權，或者導致授權後的執法行動，從而可能限制我們的藥品(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)以及我們正在開發的藥品的商業成功。

與我國藥品開發和監管審批有關的風險

如果我們或我們的合作伙伴未能獲得監管部門對我們的藥物的批准，以及對SPINRAZA、TEGSEDI 和WAYLIVRA的額外批准，我們或我們的合作伙伴將無法在適用的市場上銷售這些藥物。

我們不能保證我們的任何藥物都將被認為是安全有效的，或者將被批准商業化。此外，SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA可能不會在其他市場或其他適應症中獲得批准。我們和我們的合作伙伴必須進行耗時、廣泛和昂貴的臨牀研究，以證明我們每種藥物的安全性和有效性，然後才能批准或獲得額外的銷售批准。我們和我們的合作伙伴必須按照FDA的規定和其他國家/地區的類似規定進行這些研究。

我們和我們的合作伙伴可能無法及時獲得必要的監管批准，如果我們的藥物真的獲得了批准的話。監管機構可能不會批准我們的藥品在其他市場或其他適應症上銷售或銷售SPINRAZA、TEGSEDI或WAYLIVRA。如果FDA或其他監管機構認為我們或我們的合作伙伴沒有 充分證明我們的任何藥物(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)或我們正在開發的藥物的安全性或有效性，該機構將不會批准特定藥物或將要求進行額外的研究，這可能會耗時且昂貴，並將推遲或損害藥物的商業化。例如，2018年8月，我們收到了FDA關於WAYLIVRA新藥申請的完整回覆信，其中FDA確定，在我們的臨牀開發計劃中，WAYLIVRA確定的安全性問題超過了甘油三酯降低FCS患者的預期好處。2018年11月，我們還收到了來自加拿大衞生部的WAYLIVRA非W患者。

FDA或其他類似的外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准一種藥物，包括：

●
這些權威機構可能不同意我們臨牀研究的設計或實施；
●
我們或我們的合作伙伴可能無法向FDA或其他監管機構證明一種藥物對任何適應症是安全有效的。
●
這些機構可能不接受在臨牀實踐不足的臨牀機構進行的研究或在護理標準可能與美國不同的國家進行的研究的臨牀數據；
●
我們或我們的合作伙伴可能無法證明我們的藥物的臨牀和其他益處超過其安全風險以支持批准；
●
這些權威機構可能不同意對臨牀前或臨牀研究數據的解釋；
●
這些當局可能會發現為我們的藥品生產臨牀和商業用品的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷，或者可能會由於與新冠肺炎大流行相關的限制而推遲對此類設施的檢查；以及
●
在臨牀開發過程中，這些機構的批准政策或法規或其對我們或我們的合作伙伴的事先指導可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

未能獲得我們藥品的營銷授權，或未能獲得SPINRAZA、TEGSEDI或WAYLIVRA的額外營銷授權，或這些授權的延遲，可能會阻止或推遲藥物的商業推出，因此可能會對我們從產品銷售中獲得收入的能力產生負面影響。
55

 
我們可能無法從我們的藥物的孤兒藥物指定中受益。
 
在美國，根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種在美國影響少於200,000人的罕見疾病或疾病，FDA可以將該藥物指定為孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間，但它可以提供財政激勵， 例如税收優惠和用户費用減免，以及更長的監管排他期。FDA已經批准Eplontersen為孤兒藥物，用於治療甲狀腺素介導的澱粉樣變性患者。FDA和EMA已批准將孤兒藥物指定給TegSEDI用於治療hATTR澱粉樣變性引起的多發性神經病患者，WAYLIVRA用於治療FCS患者，託馬森用於治療HD患者。此外，EMA已批准WAYLIVRA用於治療FPL患者的孤兒藥物指定。即使已被指定為孤兒藥物的藥物獲得批准，如果FDA或EMA確定指定請求 存在重大缺陷，或者如果我們不能保證有足夠數量的適用藥物來滿足罕見疾病或疾病患者的需求，或者如果競爭對手能夠以更安全或更有效的形式獲得相同藥物的批准，或者能夠對患者護理做出重大貢獻，我們也可能失去孤兒藥物的獨家經營權。如果我們失去了我們任何一種藥品的孤兒藥品獨家經營權，我們可能會面臨更激烈的競爭，失去此類藥物的市場份額。

如果臨牀測試結果表明我們的任何藥物不適合商業使用，我們可能需要 放棄我們的一個或多個藥物開發計劃。

藥物發現和開發具有內在風險，藥物歷史失敗率高。反義藥物是一種相對較新的治療方法。如果我們不能證明我們的藥物在預期的適應症中對人類使用是安全和有效的，我們可能需要放棄我們的一個或多個藥物開發計劃。

即使我們的藥物在臨牀前和人類臨牀研究中取得成功，這些藥物在後期臨牀研究中也可能不會成功。

臨牀前或初步人類臨牀研究的成功結果，包括我們正在開發的一些藥物的第二階段結果，可能無法預測後續臨牀研究的結果。如果我們的任何藥物處於第三階段的臨牀研究，包括埃普朗特森Olezarsen、donidalorsen、ION363、Pelacarsen和tofersen在具有靶向適應症的患者中沒有顯示出足夠的療效，或者如果此類研究因任何其他原因而停止，可能會對我們這些藥物的開發和商業化目標產生負面影響，我們的股票價格可能會下跌。

在過去，我們投資於臨牀 未達到3期研究主要臨牀終點的藥物或因其他原因已停止使用的藥物。例如,2021年10月，Biogen報告説，在3期Valor研究中，tofersen沒有達到主要的臨牀終點；然而，在疾病活動和臨牀功能的多個次級和探索性 措施中，發現了有利於tofersen的趨勢。此外，在2021年3月，羅氏公司決定停止在第三代HD1期研究中對明顯的亨廷頓病患者進行的託馬森劑量研究，這是基於一個非盲目獨立數據監測委員會對第三階段研究數據進行的預先計劃 審查的結果。類似的結果可能會出現在我們的其他藥物的臨牀研究中，包括埃普朗特森、Olezarsen、Donidalorsen、ION363和Pelacarsen。

有許多因素可能導致臨牀研究失敗或延遲，包括：

●
臨牀研究可能產生否定或不確定的結果；
●
監管機構可能會要求我們暫停、暫停或終止不符合監管要求的臨牀研究；
●
我們、我們的合作伙伴、FDA或外國監管機構可能會因藥物對受試者的不良副作用或在試驗中無效而暫停或終止臨牀研究；
●
我們或我們的合作伙伴可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前試驗或臨牀研究；
●
我們臨牀研究的入學人數可能比我們預期的要慢；
●
我們或我們的合作伙伴，包括我們所依賴的獨立臨牀研究人員、合同研究組織和其他第三方服務提供商，可能無法在足夠數量的研究地點確定、招聘和培訓合適的臨牀研究人員，或在臨牀研究中及時招收足夠數量的研究對象；
●
預期選址的機構審查委員會可能不批准或推遲對該研究的批准；
●
參加臨牀研究的人後來可能會因為不良事件、他們對參與研究沒有好處的感覺、對臨牀研究過程的疲勞或個人問題而退出；
●
臨牀研究地點可能偏離研究方案；
●
我們臨牀研究的成本可能比我們預期的要高；
●
我們的合作伙伴可能決定不行使任何現有選項，為我們的藥物授權和進行額外的臨牀研究；以及
●
我們進行臨牀研究所需的藥品或其他材料的供應或質量可能不足、不足或延遲。
56
目前的新冠肺炎大流行可能會使其中一些因素更有可能發生。

此外，我們目前的藥物，包括SPINRAZA，TEGSEDI和WAYLIVRA，化學上彼此相似。因此，我們遇到的一種藥物的安全性觀察可能會對我們正在開發的另一種藥物產生影響，或被監管機構認為會產生影響。這可能會導致FDA或其他監管機構提出問題或採取行動，損害或推遲我們開發和商業化藥物的能力，或增加我們的成本。例如，FDA或其他監管機構可以要求(除其他事項外)有關我們的 藥物之一的以下任何信息或承諾：在我們可以開始或繼續臨牀研究之前提供更多信息或承諾、修改方案、加強安全監控、更多產品標籤信息以及批准後承諾。這與WAYLIVRA在歐盟獲得有條件的上市批准有關，因為歐盟委員會要求我們進行一項授權後安全性研究，以評估WAYLIVRA對服用WAYLIVRA的FCS患者的血小板減少和出血的安全性。我們正在進行鍼對WAYLIVRA和TEGSEDI的上市後研究，以及針對WAYLIVRA的EAP。這些研究或EAP的不良事件或結果可能會對我們正在等待或未來針對FCS或hATTR澱粉樣變性患者的WAYLIVRA和TEGSEDI的上市批准申請或WAYLIVRA或TEGSEDI的商業機會產生負面影響。

我們的臨牀研究中的任何失敗或延遲， 包括Tofersen，Pelacarsen，埃普朗特森、olzarsen、donidalorsen和ION363，可能會降低我們藥品的商業潛力或生存能力 。

我們依賴第三方為我們的藥物進行臨牀研究，如果這些方未能履行其義務，可能會對我們的開發和商業化計劃產生不利影響。

我們依靠獨立的臨牀研究人員、合同研究組織和其他第三方服務提供商為我們的藥物進行臨牀研究，並預計未來將繼續這樣做。例如，我們使用臨牀研究組織，如Icon 臨牀研究有限公司、Syneos Health，Inc.、PPD和Medace進行我們藥物的臨牀研究，包括埃普朗特森、olzarsen、donidalorsen、ION363、peacarsen和tofersen。我們在很大程度上依賴於這些參與者來成功執行我們的臨牀研究，但不能控制他們活動的許多方面。例如，調查人員不是我們的員工。但是，我們 有責任確保這些第三方按照總體研究計劃和批准的研究方案進行我們的每一項臨牀研究。第三方可能無法按計劃完成活動或無法根據法規要求或我們規定的方案進行我們的臨牀研究。如果這些第三方未能履行其義務，包括由於當前新冠肺炎疫情造成的延遲或中斷，可能會影響第三方為我們的藥物進行臨牀研究的能力，或者我們與這些第三方的關係終止，則可能會延遲或阻止我們的 藥物的開發、營銷授權和商業化，或Tegsedi和WAYLIVRA的額外營銷授權。

由於企業合作是我們為推進和商業化我們的開發計劃提供資金的戰略的重要組成部分，如果我們的任何合作伙伴未能為我們的協作計劃提供資金，或者如果我們無法獲得更多合作伙伴，我們可能不得不推遲或停止我們的藥物開發計劃的進展。

到目前為止，企業合作伙伴關係在我們為發展計劃提供資金和增加關鍵發展資源的戰略中發揮了重要作用。我們計劃繼續依靠更多的合作安排來開發我們許多未合作的藥物並將其商業化。但是，我們可能無法就這些藥物 計劃協商有利的合作安排。如果我們不能繼續獲得更多的合作伙伴，我們的收入可能會減少，我們的藥品開發可能會受到影響。

我們的企業合作伙伴正在開發和/或資助我們開發流程中的許多藥物。例如，我們 依賴於：

●
阿斯利康聯合開發和資助Eplontersen；
●
諾華公司為佩拉卡森的開發和提供資金；
●
用於開發和資助tofersen的生物遺傳；以及
●
羅氏尋求託馬森的開發和資金。

如果這些製藥公司中的任何一家停止開發和/或資助這些藥物，我們的業務可能會受到影響，我們 可能沒有或不願投入可用的資源來單獨開發這些藥物。我們的合作者可以在某些情況下終止與我們的關係，其中許多情況不是我們所能控制的。例如， 在審查了Vupanorsen全球2b期研究的數據後，輝瑞決定停止Vupanorsen的臨牀開發計劃。

57

即使有來自公司合作伙伴的資金，如果我們的合作伙伴不能有效地履行我們與他們達成的協議規定的義務，也會推遲或停止我們的藥物開發和商業項目的進展。

除了接受資助外，我們還與第三方達成合作安排，以：

●
進行臨牀研究；
●
尋求並獲得營銷授權；以及
●
製造、營銷和銷售我們的藥品。

一旦我們獲得進一步開發和商業化我們的一項藥物開發計劃的合作安排，例如我們與阿斯利康、拜耳、Biogen、葛蘭素史克、揚森、諾華和羅氏的合作，這些合作可能不會繼續或導致藥品商業化，或者進展可能不會像我們最初預期的那樣快。

例如，阿斯利康、拜耳、Biogen、葛蘭素史克、揚森、諾華或羅氏等合作伙伴可以確定其在以下方面符合其財務利益：

●
尋求替代技術或開發替代產品，這些產品可能與作為與我們合作的一部分的藥物具有競爭力；
●
追求更優先的計劃或改變其自身發展計劃的重點；或
●
選擇將更少的資源投入到我們的藥品上，而不是它自己的藥品。

如果發生上述任何情況，可能會影響我們合作伙伴與我們合作的承諾，並可能延遲或以其他方式對我們的藥物(包括SPINRAZA、Pelacarsen、Tofersen和Eplontersen)的商業化產生負面影響。

如果我們的計劃沒有像預期的那樣取得進展，我們的證券價格可能會下降。

出於規劃目的，我們估計並可能 披露各種臨牀、法規和其他里程碑的時間，例如我們預計某種藥物將進入臨牀試驗的時間、我們預計完成臨牀研究的時間、我們預計提交申請或獲得營銷授權的時間，或者我們或我們的合作伙伴計劃將藥物投入商業市場的時間。我們的估計基於當前事實和各種假設，其中許多都不在我們的控制範圍內，包括當前的新冠肺炎大流行。如果我們沒有實現符合我們或我們的投資者或證券分析師預期的里程碑，包括與SPINRAZA、TEGSEDI、WAYLIVRA、埃普朗特森，olzarsen，donidalorsen，ION363，pelacarsen和tofersen，我們的證券價格可能會下降。

與我們的業務整體相關的風險

與我們的財務狀況有關的風險

我們已經蒙受了損失，如果我們未來不能持續實現盈利，我們的業務將受到影響。

由於藥物發現和開發在商業化之前需要大量的準備時間和資金，自1989年1月成立以來，我們的支出通常超過了我們的收入。截至2021年12月31日，我們的累計赤字約為12億美元，股東權益約為8億美元。我們的大部分歷史虧損來自與我們的研發計劃相關的成本，以及與我們的運營相關的銷售、一般和管理成本。我們的大部分收入來自合作安排，包括來自特許權使用費和研發收入的商業收入，以及來自研究撥款和出售或許可我們的專利的額外收入，以及利息收入。如果我們不能繼續賺取可觀的收入，我們未來可能會出現更多的運營虧損。我們可能不會成功開發任何額外的藥物，也不會實現或維持未來的盈利能力。

58

如果我們不能及時獲得資金，我們可能需要削減或放棄一些計劃。

我們的許多藥物正在進行臨牀研究，或處於研究和開發的早期階段。我們的大多數藥物計劃在成功商業化之前，將需要大量額外的研究、開發、製造、臨牀前和臨牀測試、營銷授權、臨牀前活動以及投入大量額外資源。這些活動將需要大量現金。截至2021年12月31日，我們擁有相當於21億美元的現金、現金等價物和短期投資。如果我們或我們的合作伙伴不能實現我們的藥物成功商業化的目標，包括SPINRAZA、TegSEDI和WAYLIVRA，或者不能許可某些藥物和專有技術，我們未來將需要額外的資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，例如：

●
SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA的成功商業化；
●
WAYLIVRA和TEGSEDI的額外營銷批准；
●
我們藥物的概況和上市時間，包括依普隆森、奧沙生、多尼達洛生、ION363、貝拉卡森和託菲森；
●
現有協作關係的變化以及我們建立和維持額外協作安排的能力；
●
在我們的研究、藥物發現和開發計劃方面繼續取得科學進步；
●
我們項目的規模以及臨牀前和臨牀研究的進展；
●
獲得上市授權所需的時間和成本；
●
相互競爭的技術和市場發展，包括其他國家推出針對我們市場的新療法；以及
●
我們的製造要求和滿足這些要求的能力。

如果我們需要額外的資金，我們可能需要通過公共或私人融資來籌集資金。可能無法以完全或可接受的條款 獲得額外融資。如果我們通過發行股權證券籌集更多資金，現有股東的股份將被稀釋，價格以及我們其他證券的價格可能會下降。如果沒有足夠的資金或不能以可接受的條件獲得資金，我們可能不得不削減一個或多個研究、藥物發現或開發計劃。或者，我們可以通過與合作伙伴或其他合作伙伴的安排獲得資金，這可能要求我們放棄某些技術或藥品的權利。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能保護我們的專利權或其他所有權，其他人可能會更有效地與我們競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否繼續開發、保護和維護專有產品和服務的知識產權。但是，我們在美國或其他國家/地區的任何未決專利申請可能得不到頒發的專利，並且我們可能無法獲得、維護或執行我們的專利和其他可能影響我們有效競爭能力的 知識產權。此外，我們已頒發的任何專利的範圍可能都不夠廣泛，不足以為我們提供競爭優勢。此外，其他方可能會 成功挑戰、無效或規避我們已頒發的專利或授權給我們的專利，以便我們的專利權不會造成有效的競爭障礙或收入來源。

我們不能確定美國專利商標局或美國PTO、美國法院或外國專利局和法院會將我們的專利和申請中的權利要求視為可申請專利，這些專利和申請涵蓋SPINRAZA、TEGSEDI、WAYLIVRA或我們正在開發的任何藥物。使用方法專利保護產品按特定方法使用。這種 類型的專利不會阻止競爭對手製造和營銷與我們的產品相同的產品，而這一指示超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長使用方法專利的侵權，但這種做法很常見，即使通過法律行動也很難防止此類侵權。

如果我們或任何許可方合作伙伴失去或無法獲得SPINRAZA、TEGSEDI、WAYLIVRA或我們正在開發的任何其他藥物的專利保護，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

59

知識產權訴訟可能代價高昂，並阻止我們繼續進行我們的項目。

我們必須不時地捍衞我們的知識產權。如果我們捲入知識產權糾紛 ，我們可能需要提起訴訟來捍衞我們的權利或向他人主張這些權利。爭端可能涉及仲裁、訴訟或由美國專利辦公室、國際貿易委員會或外國專利當局宣佈的程序。即使 解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外， 可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響 。

如果第三方聲稱我們的藥品或技術侵犯了其專利或其他知識產權，我們 可能不得不停止生產重要的產品或產品線、更改我們的產品和流程、支付許可費或停止某些活動。我們可能無法以優惠條款獲得所需知識產權的許可，如果有的話。 生物技術行業頒發或申請了許多專利，我們可能不知道其他人持有的專利或專利申請與我們的業務相關。這一點尤其正確，因為美國的專利申請是在前18個月內祕密提交的。此外，生物技術專利的有效性和廣度涉及複雜的法律和事實問題，這些問題仍然存在重要的法律問題。

與我們的人員相關的風險

如果我們的管理層換屆不成功，我們的業務可能會受到影響。

2020年1月，我們的創始人兼首席執行官Crooke博士從首席執行官過渡到董事會執行主席，自30多年前我們成立以來一直擔任我們的首席運營官和團隊成員的Monia博士開始擔任我們的首席執行官。2021年股東年會後，Crooke博士從董事會卸任，現在擔任公司的戰略顧問，提供戰略建議，並繼續參與公司的科學活動。2021年6月，我們的董事會成員洛斯卡爾佐博士自2014年2月以來，被任命為董事會主席。如果轉型不成功，我們的業務可能會受到影響。

關鍵人員的流失，或無法吸引和留住高技能人才，可能會使我們的業務運營變得更加困難，並降低我們成功的可能性。

我們依賴於我們的管理人員和科學人員的主要成員。我們沒有與我們的任何高管簽訂任何阻止他們離開我們的僱傭協議。我們管理層和關鍵科學員工的流失可能會減緩重要研發目標的實現。我們招聘和留住合格的科學人員從事研究和開發工作，這也是我們成功的關鍵。由於許多製藥和醫療保健公司、大學和非營利性研究機構對經驗豐富的科學家的激烈競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住熟練和經驗豐富的科學人員。此外，臨牀研究失敗可能會使招聘和留住合格的科學人員面臨更大的挑戰.

與税收相關的風險

我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能會受到限制。

根據修訂後的1986年《國內收入法》或該法典，一般允許公司扣除從上一個納税年度結轉的淨營業虧損(或NOL)。根據守則，我們可以結轉我們的NOL來抵消我們未來的應税收入，如果有的話，直到該等NOL使用或到期為止。其他未使用的税收屬性也是如此，例如税收抵免。

根據當前的美國聯邦所得税法，2017年12月31日之後開始的納税年度中產生的美國聯邦NOL可以無限期結轉，但2020年12月31日之後開始的納税年度中此類美國聯邦NOL的扣除額僅限於應税收入的80%。目前尚不確定各州是否以及在多大程度上將符合美國現行的聯邦所得税法，在此期間，各州可能會暫停或以其他方式限制將NOL用於州所得税目的。

60

此外，根據《守則》第382和383條以及州法律的相應規定，如果一家公司在三年期間經歷了股權所有權按價值累計超過50個百分點的變更，則該公司使用變更前淨資產結轉和其他變更前税收 屬性抵銷變更後收入或税款的能力可能會受到限制。我們未來可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能不是我們所能控制的。如果所有權發生變更，而我們使用NOL結轉或其他税收屬性的能力受到實質性限制，則會有效增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。作為Akcea合併的結果，我們必須遵守單獨的 退貨限制年或SRLY規則。根據SRLY規則，我們對Akcea合併前淨資產和税收抵免結轉的使用限於Akcea貢獻給我們的綜合應税收入的收入金額。Akcea合併前税 屬性不能用於抵銷IONIS為我們的合併應税收入貢獻的任何收入。此外，在州一級，可能會有暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損的時期，在此期間， 可能會加速或永久增加州應繳税款。

我們未來的應税收入可能會受到税收法律、法規和條約變化的影響。

税法、條約或法規的變化，或它們對我們所在國家/地區的解釋，都可能對我們產生重大影響。

我們可能要承擔額外的税負。

我們在美國繳納聯邦、州、當地和外國所得税，在美國繳納銷售税，在外國司法管轄區繳納預扣税和交易税。在評估我們的税務狀況和我們在全球範圍內的税收撥備時，需要做出重大判斷。在正常業務過程中，有許多活動和交易的最終納税決定是不確定的 。此外，我們的納税義務和有效税率可能會受到相關税收、會計和其他法律、法規、原則和解釋(包括與所得税關係相關的法律、法規、原則和解釋)的變化、 在我們法定税率較低的司法管轄區確認税損或低於預期收益、我們在法定税率較高的司法管轄區的預期收益高於預期收益、外幣匯率變化或 我們遞延税收資產和負債的估值變化的不利影響。我們可能會在不同的司法管轄區接受審計，這些司法管轄區可能會評估針對我們的附加税、銷售税和增值税。儘管我們相信我們的税務估計 是合理的，但任何税務審計或訴訟的最終確定可能與我們的歷史税務撥備和應計項目有很大不同，這可能會對我們的經營業績或確定期間的現金流產生重大不利影響。

一般風險因素

如果我們證券的價格繼續高度波動，這可能會使您的投資更難變現， 可能會增加您蒙受損失的風險。

我們普通股的市場價格，就像許多其他生物製藥公司的證券一樣，一直是，而且可能繼續高度波動。我們普通股價格的這些波動可能會對我們證券的交易價格產生重大影響。在2021年12月31日之前的12個月裏，我們普通股的市場價格從每股64.37美元到25.04美元不等。許多因素可能會影響我們證券的市場價格，例如，我們經營業績的波動、宣佈合作、臨牀研究結果、我們或我們的競爭對手正在開發的技術創新或新產品、我們批准的藥品的商業成功、政府法規、營銷授權、付款人 報銷政策的變化、專利或其他專利權的發展以及公眾對我們藥品安全性的擔憂。

目前的新冠肺炎疫情已經造成了嚴重擾亂全球金融市場，並導致我們普通股交易價格的波動性增加。另外，無論我們的經營業績如何，廣闊的市場和 行業因素都可能對我們普通股的市場價格造成實質性損害。股票市場，特別是納斯達克和生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與受影響的特定公司的經營業績無關或不成比例。這些股票和我們的股票的交易價格和估值可能無法預測。投資者對生物技術或製藥股市場或投資者認為與我們相似的其他公司的股票、生物技術和製藥市場或一般股票市場的機會失去信心，可能會 壓低我們的股價，無論我們的業務、前景、財務狀況或運營結果如何。

61

我們的公司證書、可轉換票據文件、看漲差價對衝交易文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東從其股票中獲得溢價。

我們的公司註冊證書規定了董事會成員的保密條款。我們的證書 還包括一項條款，要求至少662/3%的我們有表決權的股東批准與任何持有我們15%或以上有表決權股票的股東的合併或某些其他業務交易，或由任何持有15%或更多有表決權股票的股東提出的合併或其他業務交易，除非 某些董事批准了交易或滿足了某些最低價格標準和其他程序要求。

我們的公司註冊證書還要求我們的股東必須在正式召開的年度或特別股東會議上採取任何要求或允許採取的行動，不得通過書面同意採取行動。此外，只有我們的董事會、董事長或首席執行官才能召集我們的股東特別會議。我們 在過去和未來可能會實施股東權利計劃，也稱為毒丸計劃，這可能會使第三方以敵意收購我們的公司是不划算的。此外，我們的董事會有權確定優先股的權利和偏好，併發行優先股的股票，這可能會延遲或阻止我們公司控制權的變更，而不需要我們的股東採取行動。

我們的可轉換優先票據的條款可能會使第三方更難或更昂貴地收購我們。一旦發生構成根本變化的某些交易，票據持有人將有權選擇要求我們回購他們的全部或部分票據，這可能會阻止某些類型的交易，否則我們的股東可能會獲得高於當時市場價格的股票溢價。

2021年4月，我們完成了63.25億美元的0%債券發行 ，並用發行0%債券的部分淨收益回購了2.479億美元的1%債券，價格為2.57億美元。於2019年12月，本公司與若干新投資者及本公司現有1%債券的某些持有人訂立私下協商的交換及/或認購協議，以1%債券中的3.756億美元換取本公司0.125%債券中的4.393億美元，以及發行本公司0.125%債券中的1.095億美元。此外，關於我們的0%債券和0.125%債券的定價，我們進行了看漲價差交易，在這些交易中，我們購買了票據對衝並出售了認股權證。終止或解除贖回價差交易可能需要我們根據這些協議向交易對手支付大量款項，或者可能會提高我們的股價。終止或解除此類協議可能產生的成本或股票價格的任何上漲，可能會使收購我們公司的成本對買家來説明顯更高。

這些條款以及特拉華州法律，包括特拉華州公司法第203條和我們的其他 協議，可能會阻止某些類型的交易，否則我們的股東可能會因其股票獲得高於當前市場價格的溢價，並可能限制我們的股東批准他們認為 可能符合他們最佳利益的交易的能力。

未來我們普通股在公開市場上的銷售可能會對我們證券的交易價格產生不利影響。

未來在公開市場上大量出售我們的普通股，或認為此類出售可能發生，可能會對我們證券的交易價格產生不利影響。例如，我們可以在轉換我們的0%債券和0.125%債券時發行約1,750萬股我們的普通股，最多1,090萬股與我們發行0%債券相關的權證 ，以及最多660萬股與我們與發行0.125%債券相關的權證交易，每種情況下都要遵守 慣例的反攤薄調整。這些股票中的任何一種進入公開市場都可能對我們證券的價格產生不利影響。

此外，根據我們就我們的0%債券和0.125%債券的定價達成的贖回價差交易，交易對手可能會在票據轉換或到期時或之前不時修改其對衝頭寸，通過買賣我們的普通股、我們的其他證券或其他工具(包括場外衍生品工具)的股票來進行此類對衝，這可能會對該等票據的轉換價值產生負面影響，並對我們普通股的交易價格產生不利影響。一般情況下，贖回價差交易有望在轉換我們的0%或0.125%債券時減少對普通股持有者的潛在攤薄，或抵消我們需要支付的超過轉換後0%或0.125%債券本金的任何現金付款。然而，如果我們普通股的每股市值超過認股權證的適用執行價格，認股權證交易可能會單獨產生稀釋效應。

62

我們面臨潛在的產品責任索賠，而針對這些索賠的保險可能無法在未來以合理的費率提供給我們，或者根本無法獲得。

我們的業務使我們面臨潛在的產品責任風險，這些風險存在於治療產品的測試、製造、營銷和銷售中，包括與SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA以及我們正在開發的藥物相關的潛在產品責任索賠。我們有臨牀研究保險和商業產品責任保險。 但是，此保險範圍可能不足以覆蓋對我們的索賠，或者我們可以接受的費用(如果有的話)。無論其價值或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致對我們 藥品的需求減少、損害我們的聲譽、臨牀研究志願者退出以及收入損失。因此，無論我們是否投保，產品責任索賠或產品召回都可能導致重大損失。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據，這使我們面臨數據安全風險。

我們依賴自己的和第三方信息技術系統、基礎設施和數據(包括移動技術)來運營我們的業務。我們計算機系統的多樣性和複雜性可能使它們容易受到服務中斷或破壞、數據完整性破壞、惡意入侵或隨機攻擊。同樣，數據隱私或安全事件或員工或其他人的違規行為可能會導致敏感數據(包括我們的知識產權、商業祕密或員工、患者、客户或其他業務合作伙伴的個人信息)暴露給未經授權的 人員或公眾。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在不斷提高，在新冠肺炎大流行期間，第三方網絡釣魚和社交工程攻擊尤其增多。網絡攻擊可能包括部署有害惡意軟件、拒絕服務、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅數據的機密性、完整性和可用性。我們的業務合作伙伴面臨着類似的風險，其 系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全狀況產生不利影響。安全漏洞或隱私違規導致泄露或修改患者信息或阻止訪問患者信息，包括個人身份信息或受保護的健康信息 ，可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和州違規通知法和外國等效法律，使我們受到經濟處罰和強制性且代價高昂的糾正行動，要求我們核實數據庫內容的正確性，並根據保護個人數據的法律和法規，要求我們承擔訴訟或其他責任，其中任何一項都可能擾亂我們的業務，並導致成本增加或收入損失。更有甚者, 訪問機密信息的移動設備的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險，這可能會導致機密信息、商業機密或其他知識產權的損失。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施，但我們的努力可能無法防止服務中斷或發現系統中可能對我們的業務和運營產生不利影響並導致關鍵或 敏感信息丟失的漏洞，這可能會對我們造成財務、法律、業務或聲譽損害。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與安全漏洞、網絡攻擊和 其他相關漏洞相關的索賠。

由於我們使用生物材料、危險材料、化學品和放射性化合物，如果我們不遵守有關保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造活動涉及使用潛在有害的生物材料以及可能危害人類健康和安全或環境的材料、化學品和各種放射性化合物。我們在加利福尼亞州卡爾斯巴德的設施中存儲了大部分這些材料和使用它們產生的各種廢物，以等待最終的使用和處置。我們不能完全消除污染的風險，因為污染可能導致：

●
中斷我們的研究、開發和製造努力；
●
傷害我們的員工和其他人；
●
破壞環境，造成昂貴的清理工作；以及
●
聯邦、州和地方法律法規規定的健康和人身安全責任，以及使用、儲存、搬運和處置這些材料和產生的廢物的責任。

在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。儘管我們投保的金額和類型在商業上是合理的，但我們不承保因污染而中斷我們的研究、開發或製造工作所造成的損失，而且我們保單的承保範圍或承保範圍可能不夠充分。如果我們的損失超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況將受到不利影響。

63

我們的業務可能會受到氣候變化、極端天氣事件、地震、流行病、國內或政治動盪、恐怖主義或其他災難性事件的不利影響。

近年來，極端天氣事件和不斷變化的天氣模式變得更加常見。因此，我們可能面臨各種自然災害或極端天氣風險，如颶風、龍捲風、火災、乾旱、洪水或氣候變化對環境的影響可能導致的其他事件。氣候變化的潛在影響還可能包括與額外監管要求相關的運營成本增加，以及在減少能源、用水和温室氣體排放方面的投資。此外，我們的大部分研究和臨牀用品都是在位於加利福尼亞州卡爾斯巴德的製造廠生產的。我們在第三方合同製造商處為TegSEDI和WAYLIVRA生產成品藥物。生物遺傳研究公司為SPINRAZA生產成品藥物。我們、我們的合作伙伴和我們的合同製造商用於研究、開發和生產我們的藥品的設施和設備更換成本很高，而且可能需要大量的準備時間來維修或更換。我們的設施或我們合作伙伴或合同製造商的設施可能會受到自然災害或我們無法控制的其他事件的損害，例如地震、流行病、戰爭、內亂或政治動亂、蓄意破壞行為、恐怖主義或工業事故，如火災和爆炸， 無論是由於人為或設備錯誤，如果這些設施受到災難或其他事件的影響，我們的開發和商業化努力都將被推遲。雖然我們有財產損失和業務中斷保險，但該保險可能不足以覆蓋我們所有的潛在損失，並且可能不會繼續以可接受的條款向我們提供保險，或者根本不能。此外, 我們的開發和商業化活動可能會因包括FDA在內的美國政府停擺而受到損害或延遲。

我們的業務受到不斷變化的公司治理和公開披露法規的約束，這既增加了我們的成本，也增加了違規風險。

每年，我們都需要評估我們的內部控制系統，以便根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，允許管理層報告我們的內部控制，並讓我們的獨立註冊會計師事務所證明我們的內部控制。因此，我們繼續產生額外的費用，並將我們管理層的時間轉移到遵守這些 規定上。此外，如果我們不能繼續及時遵守第404條的要求，我們可能會受到美國證券交易委員會、上市公司會計監督委員會或PCAOB或納斯達克全球精選市場等監管機構的制裁或調查。任何此類行動都可能對我們的財務業績和我們普通股的市場價格產生不利影響。

美國證券交易委員會和其他監管機構繼續採用新的規章制度，並對要求我們遵守的現有 規定進行額外更改。2010年7月21日，《多德-弗蘭克華爾街改革與保護法》或《多德-弗蘭克法案》頒佈。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採用或在美國證券交易委員會已經採用的情況下，在這些領域採取額外的規章制度，例如薪酬話語權和代理訪問。股東激進主義、當前的政治環境以及目前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們運營業務的方式。

全球信貸市場以及金融服務和其他行業的負面狀況可能會對我們的業務產生不利影響。

全球信貸市場、金融服務業、美國資本市場和整個美國經濟目前正經歷着巨大的動盪和不確定性，其特點是美國聯邦政府為應對新冠肺炎疫情進行了前所未有的幹預。在過去，各種金融和其他機構的倒閉、破產或出售在這些市場和行業中造成了類似的動盪和不確定性。全球信貸市場、美國資本市場、金融服務業或美國經濟的危機可能會對我們的業務、供應商和前景以及我們的流動性和財務狀況產生不利影響。更具體地説，我們的保險公司和涵蓋我們業務方方面面的保單可能會變得財務不穩定，或者可能不足以覆蓋我們的任何或所有損失，並且可能無法繼續以可接受的條款向我們提供服務，或者根本不能。此外，由於通貨膨脹率迅速上升，我們的業務可能會經歷商品和服務成本的增加。

64

經營我們的業務和在國際上營銷我們的藥品的各種風險可能會對我們的業務產生不利影響。 除了我們的美國業務外，我們還在歐盟、加拿大、拉丁美洲和某些加勒比國家將TEGSEDI商業化，在歐盟、拉丁美洲和某些加勒比海國家將WAYLIVRA商業化。我們面臨與我們的國際業務相關的風險，包括可能不利的監管、定價和報銷、政治、税收和勞動力條件，這可能會損害我們的業務。由於我們的業務是國際化的，因此我們面臨着許多與國際業務活動相關的風險，包括：

●
遵守對我們的藥品和外籍員工的不同或意想不到的法規要求；
●
與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；
●
在人員配置和管理海外業務方面遇到困難；
●
在某些情況下，更加依賴第三方分銷商或戰略合作伙伴的商業化努力和法規遵從性；
●
外國政府的税收、法規和許可要求；
●
美國和外國政府的關税、貿易限制、價格和外匯管制以及其他監管要求；
●
反腐敗法，包括《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》，以及外國司法管轄區的類似法律；
●
經濟疲軟，包括通貨膨脹、自然災害、戰爭、恐怖主義事件、政治不穩定或公共衞生問題或流行病，如當前的新冠肺炎大流行，特別是外國或全球；
●
貨幣匯率波動，這可能導致運營費用增加和收入減少，以及與在另一個國家開展業務有關的其他義務；
●
遵守税務、就業、隱私、移民和勞工法律、法規和員工在國外居住或旅行的限制；
●
勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性；以及
●
外交和貿易關係的變化。

英國退出歐盟可能會增加這些風險。

我們在美國以外的業務活動受《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束，包括英國《2010年反賄賂法》。在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是 政府實體；因此，與這些處方者和購買者的任何交易都可能受到《反海外腐敗法》的監管。不能確定所有員工和第三方業務合作伙伴(包括我們的分銷商、批發商、代理商、承包商和其他合作伙伴)是否會遵守反賄賂法律。特別是，我們不控制製造商和其他第三方代理的行為，儘管我們可能對他們的行為負責。違反這些法律可能會導致民事或刑事制裁，包括罰款、刑事處罰和返還過去的利潤，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響.

聯合王國投票退出歐洲聯盟對我們的影響是無法預測的。

英國退出歐盟，即通常所説的“英國退歐”，可能會對我們在歐盟獲得監管機構批准我們的藥品的能力造成不利影響，導致我們的藥品進口到歐盟受到限制或徵收税收和關税，並可能需要我們產生額外的費用，以便在歐盟開發、製造和商業化我們的藥品。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟。根據英國和歐盟商定的正式退出安排，英國有一個過渡期，截止日期為2020年12月31日，即過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。2020年12月簽署了一項貿易與合作協議，或貿易與合作協議， 勾勒出英國和歐盟之間未來的貿易關係。

由於英國適用於我們的業務和我們的藥品的監管框架的很大一部分來自歐盟 指令和法規，英國退歐已經並可能繼續對我們的藥品在英國或歐盟的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的藥品將需要單獨的營銷授權。目前尚不清楚英國藥品和醫療保健產品監管機構是否做好了充分準備，以處理可能收到的越來越多的營銷授權申請。由於英國退歐或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都將推遲或阻止我們的藥品在英國或歐盟進行商業化。

65

雖然《貿易與合作協定》規定了英國和歐盟之間的醫藥產品零關税貿易，但這種貿易可能會有過渡期結束前不存在的額外非關税成本。此外，如果英國從與醫藥產品相關的監管角度與歐盟背道而馳，未來可能會徵收關税。因此，我們現在和將來都可能面臨巨大的額外費用(與過渡期結束前的情況相比)來運營我們的業務.


項目1B。未解決的員工意見

不適用。

項目2.財產

截至2022年2月16日， 以下是我們運營的主要設施：

屬性説明
  
位置
  
正方形
素材
  
擁有
或租賃
  
初始租約
學期結束日期
  
租賃
擴展選項
實驗室和辦公空間設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
176,000
  
擁有
        
辦公和會議空間設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
74,000
  
擁有
        
製造設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
26,800
  
擁有
        
製造支持設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
25,800
  
租賃
  
2026
  
延長一年、五年的選項
辦公和存儲空間設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
18,700
  
租賃
  
2023
  
延長一年、五年的選項
辦公空間設施
  
馬薩諸塞州波士頓
  
14,300
  
租賃
  
2029
  
延長一年、五年的選項
辦公空間設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
5,800
  
租賃
  
2023
  
延長一年、五年的選項
       
341,400
            

我們相信，在可預見的未來，我們目前和未來的設施將是足夠的。

項目3.法律訴訟

有關法律程序的詳情，見附註10，法律訴訟，在合併財務報表附註中。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。


66

第II部

項目5.註冊人的市場’普通股、相關股東事項與發行人購買股權證券

市場信息與紅利

我們的普通股通過納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為“IONS”。截至2022年2月16日，我們普通股的登記股東約有495人。由於我們的許多股票是由經紀商和其他機構代表股東持有的，我們無法估計這些記錄持有人代表的股東總數。

我們從未支付過股息，在可預見的未來也不會支付任何股息。

性能圖表(1)

下表比較了2016年12月31日我們在普通股、納斯達克綜合指數(總回報)和納斯達克生物技術指數中投資100美元的總回報。總回報假設股息進行再投資。

graphic
*2016年12月31日投資於股票或指數的100美元，包括股息再投資。截至12月31日的財年。

67
五年累計總回報比較
在愛奧尼斯製藥公司中，納斯達克綜合指數，
和納斯達克生物技術指數

 
12月-16日
    
12月-17日
    
12月-18日
    
12月至19日
    
12月-20日
    
12月-21日
  
愛奧尼斯製藥公司
  
$
100.00
    
$
105.16
    
$
113.03
    
$
126.30
    
$
118.21
    
$
63.62
  
納斯達克綜合指數
  
$
100.00
    
$
129.64
    
$
125.96
    
$
172.17
    
$
249.51
    
$
304.85
  
納斯達克生物技術指數
  
$
100.00
    
$
121.63
    
$
110.85
    
$
138.69
    
$
175.33
    
$
175.37
  
________________
(1)
本節不是“徵集材料”，不被視為在美國證券交易委員會“備案”，不受交易法第18條的責任約束，並且不會以引用的方式併入我們根據證券法或交易法提交的任何文件中，無論這些文件是在本文件日期之前或之後提交的，也不考慮在任何此類文件中使用的任何一般合併語言。

項目6.選定的財務數據

請參閲第7項所載我們的財務數據，管理層的討論與分析、我們的財務報表以及本文件的其他部分。

項目7.管理’關於財務狀況和經營成果的討論與分析

本財務回顧展示了我們在截至2021年12月31日的兩年中的每一年的經營業績，以及我們在2021年12月31日的財務狀況。 請參閲我們2020年的10-K表格，瞭解我們2020年與2019年相比的經營業績。除本文包含的歷史信息外，以下討論包含的前瞻性陳述會受到已知和未知風險、不確定性和其他因素的影響，這些因素可能會導致我們的實際結果與此類前瞻性陳述明示或暗示的結果大不相同。我們在整個報告中，特別是在本報告第一部分“風險因素”第1A項下討論了此類風險、不確定性和其他因素。此外，應結合F-1頁索引的合併財務報表和合並財務報表的相關附註閲讀以下審查。

概述

正如我們在本報告第一部分的業務概述中指出的那樣，我們在RNA靶向療法方面處於領先地位。我們相信，我們的藥物基於我們的新型反義技術，有潛力開拓新的市場，改變護理標準，並改變患有毀滅性疾病的人的生活。我們目前有三種上市藥物-SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA。我們還擁有豐富的晚期藥物管道，主要專注於我們的心血管和神經專營權。在我們的後期流程中，我們有六種藥物處於第三階段開發，涉及八種 適應症。有關我們業務的更多細節，請參閲本報告第一部分的業務部分。

財務亮點

以下是我們的財務業績摘要(單位：百萬)：

   
截至十二月三十一日止的年度：
  
 
2021
    
2020
  
         
(經修訂*)
  
總收入
  
$
810.5
    
$
729.3
  
總運營費用
  
$
840.6
    
$
901.3
  
運營虧損
  
$
(30.2
)
  
$
(172.1
)
Ionis製藥公司普通股股東應佔淨虧損
  
$
(28.6
)
  
$
(479.7
)
現金、現金等價物和短期投資
  
$
2,115.0
    
$
1,892.4
  

*
我們修訂了2020年的金額，以反映我們追溯採用的簡化可轉換工具會計準則。請參閲注1，組織結構與重大會計政策，以獲取更多信息。

68

與2020年相比，我們2021年的收入有所增長，原因是我們的心臟科和神經科專營權中的合作伙伴支付了大量費用。 我們2021年的商業收入包括SPINRAZA特許權使用費、TEGSEDI和WAYLIVRA收入以及許可和其他特許權使用費收入。由於我們與SOBI簽訂了TEGSEDI和WAYLIVRA的分銷協議，我們從產品銷售中獲得的商業收入轉移到了基於SOBI產生的淨銷售額的分銷費用收入中。我們在2021年第一季度和第二季度分別完成了我們在歐洲的TEGSEDI和WAYLIVRA商業業務以及我們在北美的TEGSEDI商業業務向SOBI的過渡。

我們的研發收入來自多個來源，這些來源可能會隨着活動的時間而波動。與2020年相比，我們在2021年的研發收入有所增加，這主要歸功於我們於2021年與阿斯利康達成的聯合開發和商業化合作。

我們的運營費用，不包括我們在2020年發生的Akcea合併和重組歐洲業務相關的9,000萬美元費用，2021年比2020年有所增加，原因是研發費用增加，但被SG&A費用的減少部分抵消。更高的研發費用主要是由我們在推進第三階段計劃、擴大第三階段研究數量以及推進和擴大中期渠道方面的持續投資推動的。此外，我們對我們的技術進行了投資，導致了更高的研發費用，這主要是因為我們在2021年支付了3500萬美元獲得自行車 技術的許可。正如預期的那樣，2021年我們的SG&A費用低於2020年，這是由於我們通過整合Akcea和重組我們的商業運營實現了運營效率。

截至2021年12月31日，我們擁有21億美元的現金和短期投資，而截至2020年12月31日為19億美元，這使我們能夠加快對戰略重點的投資，同時保持強大的財務基礎。

業務細分市場

2021年，我們開始作為一個單獨的部門運營，即Ionis運營，因為我們的首席決策者在彙總的基礎上審查運營結果，並將我們的運營作為一個單一的運營部門進行管理。此前，我們作為兩個運營部門運營，Ionis Core和Akcea Treeutics。我們於2020年10月完成了對Akcea的合併，並於2021年1月1日將Akcea的業務完全整合到我們的業務中.

關鍵會計估計

我們按照美國公認的會計原則編制合併財務報表。 因此，我們根據我們掌握的信息做出我們認為合理的某些估計、判斷和假設。這些判斷涉及對本質上不確定並可能對我們的季度或年度運營業績和財務狀況產生重大影響的事項的影響進行估計。每個季度，我們的高級管理層都會與董事會的審計委員會一起審查此類估計的制定、遴選和披露。在以下段落中，我們描述了與這些關鍵會計估計相關的具體風險，並提醒注意，未來事件很少會完全按照人們的預期發展，最佳估計可能需要調整。我們的重要會計政策在附註1中概述，組織結構與重大會計政策，在合併財務報表附註中 。

以下是我們的重要會計估計，我們認為這些估計對於全面瞭解和評估我們報告的財務結果是最關鍵的：

●
評估收入確認和相關遞延收入的適當性；
●
確定未開具賬單的臨牀前研究和臨牀開發活動的適當成本估算

2021年，我們確定所得税的估計不再是關鍵的會計估計，因為我們 在2020年第四季度記錄了針對整個遞延税項淨資產的估值備抵。

以下是對我們的關鍵會計估計的描述。

收入確認

我們從幾個來源獲得收入。我們的判斷和估計因收入來源的不同而不同。在 合同開始時，我們分析我們的協作安排，以評估此類安排是否涉及雙方執行的聯合運營活動，這些合作活動既是活動的積極參與者，又面臨重大風險和回報 取決於此類活動的商業成功，因此屬於ASC主題808-協作安排(ASC 808)的範圍。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，我們首先確定協作的哪些元素反映供應商-客户關係，因此在ASC 606的範圍內。當我們確定協作的要素不能反映供應商與客户的關係時，我們會始終採用我們通過類比權威會計文獻而做出的合理且 理性的策略選擇。

我們評估損益表分類，以便根據每項單獨活動的性質列報與協作安排中的多項活動有關的其他參與人的應付或欠款。例如，在我們與阿斯利康的eplontersen合作中，我們將從阿斯利康獲得的共同開發活動資金視為收入。同時，我們將與共同商業化活動和共同醫療事務活動相關的阿斯利康支付和支付的成本分攤分別確認為SG&A費用和研發費用

以下是我們針對每個重要收入來源所做的關鍵會計估計的摘要 。

69

商業收入：SPINRAZA特許權使用費和授權以及其他特許權使用費收入

我們根據每季度從生物遺傳公司收到的報告估計我們從SPINRAZA特許權使用費中獲得的商業收入。我們使用此報告來計算我們的版税收入，該版税收入基於我們基於年度累計淨銷售額的指定期間的分級合同版税費率。我們在Biogen銷售SPINRAZA的同一時期記錄了我們的特許權使用費收入。我們還估計了來自許可和其他版税收入的商業收入。

商業收入：TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額

我們在客户獲得對我們產品的控制權時確認產品銷售。在我們與SOBI簽訂經銷協議之前，我們將TEGSEDI和WAYLIVRA的商業收入記錄在我們的淨銷售價格或交易價格，其中包括我們與客户、批發商、分銷商、醫療保健提供商和其他間接客户之間的合同 中提供的折扣、退貨、按存儲容量使用計費、回扣和其他津貼的估計準備金。我們的儲備反映了我們在各自合同條款下的最佳估計。我們的歷史儲量估計值與我們的實際儲量沒有實質性差異。根據我們與Sobi的協議，我們將所有儲備轉移給Sobi，Sobi負責任何適用的儲備。

合作協議下的研究和開發收入

我們確認來自眾多合作協議的研發收入。我們的協作協議通常包含 多個要素或性能義務，包括技術許可證或獲取技術許可證、研發服務和製造服務的選項。簽訂協作協議後，我們需要做出以下判斷：

●
確定協議中包含的履約義務

我們對什麼構成單獨的履約義務的評估要求我們適用判斷。具體地説，我們必須確定合同要求我們提供哪些商品和服務是不同的。

●
確定交易價格，包括任何可變對價

為了確定交易價格，我們審查了根據協議我們有資格賺取的對價金額。我們 通常不會將未來可能收到的任何付款包括在我們的初始交易價格中，因為付款通常不太可能，因為它們取決於未來的某些事件。

我們需要在每個報告期重新評估總交易價格，以確定我們是否應在交易價格中包括 已成為可能的額外付款。例如，在2021年第四季度，我們在2018年與Biogen的戰略神經學合作下實現了750萬美元的里程碑式付款。在完成此 里程碑付款之前，我們不認為此付款是可能的。在實現里程碑式的付款後，我們重新評估了我們2018年戰略神經學合作的總交易價格。我們將這筆里程碑式的付款添加到我們合作項下的交易總價 。

●
將交易價格分配給我們的每一項履約義務

當我們將交易價格分配給多個履約義務時，我們會估計每個履約義務的相對獨立銷售價格 ，因為我們通常不會單獨銷售我們的商品或服務。相對獨立銷售價格的估計要求我們在某些情況下做出重大判斷。例如，當我們 在協議開始時交付許可證時，我們使用評估方法，如免版税方法來評估許可證的價值。根據這種方法，我們需要進行估算，包括：未來銷售額、未來產品的版税、合同里程碑、費用、所得税和貼現率。此外，當我們估計研發服務的銷售價格時，我們會進行估計，包括：我們將在服務上花費的內部小時數、我們和第三方將執行的工作成本 以及我們將使用的臨牀試驗材料的成本。

我們在每個時期確認的研發收入包括幾種類型的收入，包括來自預付款、里程碑付款、許可費和其他服務的攤銷。每一種類型的收入都需要我們做出不同的判斷和估計。

70

從預付款中攤銷

我們在提供研發服務時確認攤銷預付款帶來的收入。我們 使用輸入法估計要確認每個期間的收入金額。此方法要求我們估算完成研發服務履約義務預計產生的總成本或完成研發服務履約義務所需的總時間長度。如果我們改變我們的估計，我們可能不得不調整我們的收入。參閲附註6，協作安排和許可協議，以進一步討論我們所做的累積追趕調整。

里程碑付款

在確認與里程碑付款相關的收入時，我們通常會做出以下判斷和估計：

●
里程碑付款是否可能(在上面的“確定交易價格，包括任何可變對價“)；及
●
無論里程碑付款與我們提供的服務有關，還是與我們的合作伙伴提供的服務有關：
●
如果我們提供服務，我們在估計的業績期間確認收入的方式類似於預付款的攤銷(上文 在“預付款的攤銷”一節中討論)。
●
相反，當我們的合作伙伴完成里程碑活動並且我們沒有績效義務時，我們會完全確認我們根據合作伙伴的活動獲得的里程碑式付款。

許可證費

當我們為臨牀開發中的藥物授予許可時，我們通常將我們在向合作伙伴交付許可時確定為許可的相對獨立銷售價格的總金額 確認為研發收入。例如，2021年，我們與阿斯利康達成協議，共同開發Eplontersen並將其商業化，從而收到了2億美元的預付款。請參閲注1，組織結構與重大會計政策，用於我們的收入確認政策。 我們在上面的“將交易價格分配給我們的每項履行義務”一節中詳細討論了我們對許可證的相對獨立銷售價格所做的估計。

臨牀開發成本的估計負債

我們在世界各地的臨牀地點有許多正在進行臨牀前研究和/或臨牀試驗的藥物。我們至少每季度評估一次我們對已發生的臨牀前和臨牀開發成本以及我們已收到但尚未開具賬單的服務的負債，並保持應計項目來支付這些成本。這些成本 主要用於第三方臨牀管理成本、實驗室和分析成本、毒理學研究和研究人員補助金。我們使用有關研究和患者活動的假設以及基於與我們的服務提供商簽訂的合同費用確定的相關預期費用來估計我們的負債。我們使用的假設代表了我們在計提時對活動和費用的最佳估計，並涉及固有的不確定性和我們判斷的應用。在結算時，這些成本可能與我們合併財務報表中應計的金額存在重大差異。我們的歷史應計項目估計與我們的實際金額沒有實質性差異。

截至2021年12月31日，假設我們對臨牀前和臨牀開發成本的負債增加10.0%，將導致我們在所得税優惠和應計負債前的虧損增加約660萬美元。

71

經營成果

下面我們列出了2021年與2020年相比的運營結果。請參閲我們2020年的Form 10-K以瞭解我們在2020年與2019年的運營結果。

截至2021年12月31日及2020年12月31日的年度

收入

2021年總收入為8.105億美元，而2020年為729.3美元 ，其構成如下(百萬美元)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
收入：
            
商業收入：
            
SPINRAZA版税
  
$
267.8
    
$
286.6
  
TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額
    
55.5
      
70.0
  
許可和其他特許權使用費收入
    
19.1
      
8.1
  
商業總收入
    
342.4
      
364.7
  
研發收入：
                
從預付款中攤銷
    
77.5
      
79.6
  
里程碑付款
    
88.3
      
182.6
  
許可證費
    
291.3
      
86.0
  
其他服務
    
11.0
      
16.4
  
研發總收入
    
468.1
      
364.6
  
總收入
  
$
810.5
    
$
729.3
  

與2020年相比，我們2021年的收入有所增加，這是因為我們的心臟病學和神經病學特許經營權的合作伙伴支付了大量款項。我們2021年的商業收入包括SPINRAZA版税、TEGSEDI和WAYLIVRA收入以及許可和其他版税收入。由於我們與SOBI簽訂了TEGSEDI和WAYLIVRA的分銷協議，我們從產品銷售中獲得的商業收入 轉移到了基於SOBI產生的淨銷售額的分銷費用收入中。我們分別於2021年第一季度和第二季度完成了我們在歐洲的TEGSEDI和WAYLIVRA商業業務以及我們在北美的TEGSEDI商業業務向SOBI的過渡。

我們的研發收入來自多個 來源，這些來源可能會根據活動的時間而波動。我們在2021年的研發收入比2020年有所增長，主要是因為我們在2021年從許可費中獲得的收入比2020年更多。我們在2021年的研發收入包括來自心血管特許經營權的2.52億美元，其中包括阿斯利康為其eplontersen的許可證提供的2億美元，以及諾華公司在Pelacarsen的第三階段LP(A)Horizon研究中實現50%的登記時來自諾華公司的2500萬美元里程碑付款。此外，我們2021年的研發收入包括我們神經學特許經營權的1.68億美元，從Biogen獲得6,000萬美元 ，用於推進ION306，我們的藥物正在開發中，用於基於新離子化學的SMA，以及推進其他幾個神經學目標。 

72

運營費用

2021年的運營費用為8.406億美元，與2020年的901.3萬美元相比有所下降。減少的主要原因是我們在2020年產生了8960萬美元的運營費用，與Akcea合併和重組的歐洲業務有關。不包括與Akcea合併和重組的歐洲業務相關的費用，我們2021年的運營費用比2020年增加了 ，這是由於研發費用增加，但被SG&A費用的減少部分抵消。更高的研發費用主要是由於我們在推進第三階段計劃方面的投資。此外，我們在2021年確認了3500萬美元的研發費用，用於許可自行車公司的技術。較低的SG&A費用主要反映了整合Akcea和重組我們的商業運營所實現的運營效率.

我們的運營費用如下(以百萬為單位)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
營業費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用
  
$
696.0
    
$
640.9
  
重組費用
    
23.9
      
30.3
  
總運營費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
719.9
      
671.2
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
120.7
      
170.8
  
因Akcea合併而加速Akcea股票薪酬支出的重組費用
    
—
      
59.3
  
總運營費用
  
$
840.6
    
$
901.3
  

為了分析和比較我們與其他類似公司的運營結果，我們認為，將與股權獎勵相關的非現金薪酬支出從我們的運營費用中剔除是很重要的。我們認為，與股權獎勵相關的非現金薪酬支出並不代表我們的經營業績或運營現金流。此外，我們 對不包括它的運營業績進行內部評估。

銷售成本

我們的銷售成本包括製造成本，包括某些固定成本、運輸和運費、與製造和分銷TEGSEDI和WAYLIVRA相關的間接間接管理成本以及某些相關的期間成本。

我們的銷售成本如下(以百萬為單位)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
銷售成本，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
  
$
10.4
    
$
10.0
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
0.4
      
1.9
  
銷售總成本
  
$
10.8
    
$
11.9
  

我們2021年的銷售成本，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出，與 2020年一致。

73

研究、開發和專利費用

我們的研究、開發和專利費用包括反義藥物發現費用、反義藥物開發費用、製造和開發化學費用以及研發支持費用。

下表列出了有關研究、開發和專利費用的信息(單位：百萬)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
研究、開發和專利費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
 
$
547.4
    
$
411.3
  
重組費用
    
8.5
      
8.2
  
研究、開發和專利費用總額，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
   
555.9
      
419.5
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
87.6
      
115.6
  
研究、開發和專利費用總額
  
$
643.5
    
$
535.1
  

反義藥物的發現

我們使用我們專有的反義技術來生成有關基因功能的信息，並確定基因作為藥物發現目標的價值。我們使用這些信息來指導我們自己和我們合作伙伴的反義藥物發現研究。反義藥物發現也是負責推進我們的反義核心技術的功能。 這個功能還負責投資於互補技術，以擴大反義技術的覆蓋範圍。

我們的反義藥物發現費用如下(以百萬為單位)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
反義藥物發現費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
  
$
136.6
    
$
89.2
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
21.4
      
24.2
  
反義藥物研發總費用
  
$
158.0
    
$
113.4
  

與2020年相比，2021年的反義藥物發現費用(不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用) 主要是由於我們在2021年確認的3500萬美元的研發費用，用於如上所述的自行車技術許可。

反義藥物研究進展

下表列出了藥品開發費用，包括我們上市藥品的費用和我們已為此產生重大成本的第三階段開發費用(單位：百萬)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
Tegsedi和WAYLIVRA
  
$
11.4
    
$
20.3
  
埃普朗特森
    
79.1
      
34.0
  
奧列扎森
    
22.0
      
5.6
  
多尼達洛森
    
6.7
      
6.4
  
ION363
    
7.7
      
2.6
  
其他反義開發項目
    
104.5
      
69.9
  
開發管理費用
    
83.7
      
85.9
  
重組費用
    
7.7
      
8.0
  
反義藥物開發總額，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
    
322.8
      
232.7
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
39.2
      
63.7
  
反義藥物研發費用總額
  
$
362.0
    
$
296.4
  

74

我們的開發費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用，在2021年比 2020年有所增加，這主要是因為我們正在進行的許多第三階段計劃以及我們正在推進和擴大的中期渠道。

我們可能會對一個候選藥物進行多個臨牀試驗，包括針對我們可能正在研究的各種適應症的多個臨牀試驗。此外，隨着我們從試驗中獲得結果，我們可能會選擇停止針對某些適應症的某些候選藥物的臨牀試驗，以便將我們的資源集中在更有前途的候選藥物或 適應症上。我們的第一階段和第二階段計劃是為我們的第三階段流水線提供燃料的臨牀研究計劃。當我們的藥物處於一期或二期臨牀試驗時，它們處於動態狀態，我們可能會調整 每種藥物的開發戰略。雖然我們可以將一種藥物描述為“在第一階段”或“在第二階段”，但這並不意味着我們正在進行一項專門資源的單一、明確的研究。相反，我們根據當時每種藥物的特定需求，在共享的基礎上將我們的內部資源分配給 多種藥物。這意味着我們正在不斷地在藥物之間轉移資源。因此，我們在特定時期內在每種藥物上的花費通常是保持藥物在臨牀開發中進步所需的函數，而不是我們認為最重要的藥物。例如，開始一項新研究所需的人數很多，繼續進行一項研究所需的人數並不多，而完成一項研究所需的人數則很多。然而，這種波動並不表明我們的重點從一種藥物轉移到另一種藥物，也不能用來準確預測每種藥物的未來成本。而且，由於我們在臨牀前和早期臨牀研究中總是有許多藥物，從藥物到藥物的費用波動在很大程度上相互抵消。如果我們配對一種藥物，它可能會影響試驗的規模和時機, 其總成本 和相關成本的時間。

製造與開發化學

我們在製造和開發化學功能方面的支出主要包括人員成本、用於製造寡核苷酸的專門化學品、實驗室用品和外部服務。我們的製造和開發化學部門負責為反義藥物開發和我們的合作伙伴提供藥物供應。我們的製造程序包括測試以滿足良好的實驗室和良好的製造實踐要求。

我們的製造和開發化學費用如下(以百萬為單位)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
製造和開發化學費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用
 
$
47.2
    
$
55.7
  
重組費用
    
0.8
      
0.2
  
製造和開發化學費用總額，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
   
48.0
      
55.9
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
11.5
      
10.9
  
製造和開發化學費用總額
  
$
59.5
    
$
66.8
  

製造和開發化學費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用， 與2020年相比有所下降，這是由於我們在2020年為olzarsen和eplontersen製造原料藥所產生的成本。

研發支持

在我們的研發和專利費用中，我們包括支持成本，如建築物和設備的租金、維修和維護、公用事業、實驗室設備和設施的折舊、我們知識產權的攤銷、信息學成本、採購成本和廢物處理成本。我們稱這些成本為研發支持費用。

75

下表列出了有關研發支持費用的信息(單位：百萬)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
人員成本
  
$
17.7
    
$
14.7
  
入住率
    
13.1
      
10.2
  
專利費
    
5.3
      
4.1
  
保險
    
3.2
      
2.4
  
計算機軟件和許可證
    
1.8
      
2.9
  
其他
    
7.3
      
7.4
  
重組費用
    
0.1
      
—
  
研發支持費用總額，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用
    
48.5
      
41.7
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
15.5
      
16.8
  
研發支持費用總額
  
$
64.0
    
$
58.5
  

與2020年相比，2021年的研發支持費用(不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用)有所增加。增加的主要原因是人員和佔用成本增加，以支持我們的管道和技術的進步。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用或SG&A費用包括與我們藥品的預商業化和商業化活動相關的人員和外部成本，以及支持我們公司、我們的員工和股東的成本，包括法律、人力資源、投資者關係和財務。此外，在銷售、 一般和行政費用中，我們還包括支持上述公司職能所需的建築物和設備的租金、維修和維護、折舊和水電費等成本。我們還包括與SPINRAZA相關的許可內協議 規定的費用。

下表列出了有關SG&A費用的信息(單位：百萬)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
銷售、一般和行政費用，不包括與股權獎勵有關的非現金薪酬費用
 
$
138.1
    
$
219.7
  
重組費用
    
15.4
      
22.1
  
銷售、一般和行政費用總額，不包括與股權獎勵有關的非現金薪酬
   
153.5
      
241.8
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
32.8
      
112.5
  
銷售、一般和行政費用合計
  
$
186.3
    
$
354.3
  

由於Akcea合併和重組我們的商業運營實現了運營效率，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出的SG&A支出在2021年比2020年有所下降。與2020年相比，2021年與股權獎勵相關的非現金薪酬支出減少，原因是Akcea合併和重組我們的商業運營導致員工人數減少。此外，我們2020年的SG&A支出包括與Akcea合併和重組的歐洲業務相關的4,200萬美元的非現金股票薪酬支出。

投資收益

2021年的投資收入為1,000萬美元，而2020年為3,060萬美元 。投資收入減少的主要原因是2021年期間的利率比2020年有所下降。

76

利息支出

下表列出了有關利息支出的信息(單位：百萬)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
         
(經修訂*)
  
可轉換優先票據：
            
債務貼現和債務發行成本的非現金攤銷
  
$
4.9
    
$
3.2
  
應付現金利息支出
    
1.9
      
3.8
  
初級研發和製造設施的抵押利息
    
2.4
      
2.4
  
其他
    
0.1
      
0.1
  
利息支出總額
  
$
9.3
    
$
9.5
  

*
我們修訂了2020年的金額，以反映我們追溯採用的簡化可轉換工具會計準則。請參閲注1，組織結構與重大會計政策，以獲取更多信息。

投資收益

2021年的投資收益為1010萬美元，而2020年為1650萬美元。在2021年，我們重新評估了我們對自行車和ProQR的投資，因為我們以公允價值確認了上市交易的股權證券，並分別確認了710萬美元和180萬美元的投資收益。在2020年間，我們重新評估了我們對三傢俬人持股公司的投資價值，這三家公司分別是Dyacure、蘇州-Ribo和Aro BioTreateutics ，因為這些公司出售了與我們擁有的股權類似的額外股權證券。由於2020年這些可觀察到的價格變化，我們在2020年對這些公司的投資總共獲得了1,480萬美元的收益 因為與我們的記錄價值相比，這些公司的銷售價格更高。

提前清償債務

由於債券發行和債務回購於2021年4月完成，我們因提前償還債務而錄得860萬美元的虧損，反映出我們部分1%債券的提前償還。提前償還債務的損失是指我們為償還1%票據支付的金額與我們償還債務時負債的淨賬面餘額之間的差額。

所得税支出(福利)

我們在2021年記錄了60萬美元的所得税優惠，而2020年的所得税支出為3.452億美元。 我們2020年的所得税支出包括3.41億美元的非現金税收支出，這是由於針對IONIS 2020年美國聯邦遞延税淨資產記錄的估值免税額的增加。我們現在對我們所有的美國聯邦和州合併淨遞延税項資產維持估值津貼。請參閲附註5，所得税，請參閲我們的綜合財務報表附註 ，以瞭解有關我們的估值撥備的進一步詳情。

淨虧損

我們在2021年產生了2,860萬美元的淨虧損，而2020年為479.7美元。與2020年相比，我們2021年的淨虧損有所下降，這主要是由於我們在2020年因Akcea合併而記錄的估值撥備，如上文所得税費用(福利)部分所述。此外，正如上文收入和費用部分所述，我們的收入同比增加，支出同比減少。.

可歸因於Akcea治療公司非控股權益的淨虧損

根據我們2020年的經營報表，我們在Akcea的非控股權益淨虧損3550萬美元。 此金額代表自2020年1月1日至我們於2020年10月收購Akcea 100%的Akcea之前，第三方擁有的Akcea淨虧損部分。 我們於2020年10月完成Akcea合併後，我們不再就Akcea的淨虧損計入任何與非控股權益相關的調整。

77

可歸因於Ionis製藥公司普通股股東的淨虧損和每股淨虧損

2021年，我們普通股股東的淨虧損為2860萬美元，而2020年為4.443億美元。年度每股基本及攤薄淨虧損2021每個人都是$0.20。2020年基本和稀釋後每股淨虧損分別為1美元3.18.

流動性與資本資源

我們的運營資金主要來自研發合作協議。我們還從SPINRAZA特許權使用費的商業收入以及TEGSEDI和WAYLIVRA的商業收入中為我們的運營提供資金。從我們成立到12月31日，到2021年，我們已經賺了大約58億美元在收入方面。我們還通過出售股權證券和發行長期債券為我們的業務提供資金。從我們成立到12月31日，2021，我們已經籌集了大約美元的淨收益2.0 10億美元，來自出售我們的股權證券。此外，我們還借了大約$2.1根據長期債務安排，在同一時間段內為我們的部分業務提供資金。

從2020年到2021年，我們的現金、現金等價物和短期投資、債務義務和營運資本有所增加，這主要是因為我們在2021年從合作伙伴那裏收到了超過7.6億美元的付款，併發行了6.325億美元的0%票據(將於2026年4月到期)。這一增長被我們於2021年4月回購1%債券中2.479億美元的部分抵消，並用2021年11月到期的6200萬美元現金支付了1%債券的剩餘本金餘額。截至2021年12月31日，我們手頭有21億美元的現金和短期投資。我們相信，我們的現金和短期投資餘額足以為我們的短期和長期運營提供資金。2021年，我們的營運資本增加，因為我們的現金和 投資如上所述增加了。

下表彙總了截至2021年12月31日我們的合同義務。該表提供了債務到期時間的細目。我們對我們的債務的主要組成部分提供了更詳細的描述注3，長期債務和承諾.

合同義務
  
按期間到期的付款
(單位：百萬)
  
(所選餘額如下所述)
  
總計
    
不到1年
    
1年以上
  
0%票據(應付本金)
  
$
632.5
    
$
—
    
$
632.5
  
0.125釐債券(應付本金及利息)
    
550.9
      
0.7
      
550.2
  
房屋抵押貸款付款(應付本金和利息)
    
73.4
      
2.7
      
70.7
  
經營租約
    
27.5
      
4.1
      
23.4
  
其他債務(應付本金和利息)
    
0.8
      
0.1
      
0.7
  
總計
  
$
1,285.1
    
$
7.6
    
$
1,277.5
  

我們的合同義務主要由我們的可轉換債務組成。此外，我們還有設施抵押、設施租賃、 設備融資安排和其他義務。由於與我們未確認的税收優惠相關的未來現金流的時間存在不確定性，我們無法與各自的税務當局就現金結算期 做出合理可靠的估計。因此，我們已將未確認的税收優惠總額從上表的合同義務中剔除。我們沒有，目前也沒有任何表外安排(如美國證券交易委員會規則所定義).

可轉換債券和看漲期權價差

請參閲附註1中的可轉換債務和看漲價差會計政策。組織結構與重大會計政策，和注3，長期債務和承諾， 在我們的綜合財務報表附註中，關於每種可轉換債務工具的重要條款。

研發和製造設施

請參閲注3，長期債務和承諾，在我們的綜合財務報表的附註中，瞭解關於我們的研發和製造設施的進一步細節。

經營租約

請參閲注3，長期債務和 承諾，在我們的綜合財務報表附註中，瞭解我們的經營租賃的進一步細節.

78

其他義務

除了合同義務外，截至2021年12月31日，我們還有未完成的採購訂單，用於購買服務、資本設備和材料，作為我們正常業務過程的一部分。

我們可能會與合作伙伴進行更多合作，從而為我們帶來額外收入，並且我們可能會 產生與我們可能簽訂的任何新協議下的義務相關的額外現金支出。我們目前打算使用我們的現金、現金等價物和短期投資為我們的活動提供資金。然而，我們也可能尋求其他融資方式，如增發普通股、發行債務工具、對現有債務進行再融資或獲得信用額度。我們是否使用我們現有的資本資源或選擇獲得融資將取決於各種因素，包括我們業務未來的成功、當前的利率環境和總體金融市場狀況。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨利率變化的風險 主要來自我們對某些短期投資的投資。我們主要將多餘的現金投資於美國財政部以及信譽良好的金融機構、公司和信用評級較高的美國政府機構的高流動性短期投資。我們通常在各自票據的期限內持有我們的投資。我們不利用衍生金融工具、衍生商品工具或其他市場風險敏感工具、 頭寸或交易來管理利率變化的風險敞口。因此，我們相信，雖然我們持有的證券會受到該等證券發行人財務狀況的影響，但我們不會因利率、外幣匯率、商品價格、股票價格或其他影響市場風險敏感型工具的市場變化而產生任何重大風險，在可預見的將來亦不會因這些變化而產生任何重大風險 。.

項目8.財務報表和補充數據

我們將我們的合併財務報表和本項目所需的補充資料作為附件存檔，並將其列在第15(A)(1)和(2)項下，並將其併入本文作為參考。

項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

沒有。

第9A項。控制和程序

披露控制和程序

吾等維持披露控制及程序(如1934年證券交易法(經修訂或交易法)第13a-15(E)及15d-15(E)規則所界定)，旨在確保吾等須在交易法報告中披露的信息在美國證券交易委員會規則及表格所指定的時間段內被記錄、處理、彙總及報告，並累積此類信息並傳達至我們的管理層，包括首席執行官及首席財務官(視情況而定)，以便及時就所需披露作出決定。我們設計和評估了我們的披露控制和程序，認識到任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能提供合理的保證，而不是實現所需控制目標的絕對保證。

截至本報告所涵蓋的10-K表格期末，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，對我們的披露控制和程序進行了評估。根據我們的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論： 我們的披露控制和程序自2021年12月31日起生效。

79

管理’S關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，如交易法規則13a-15(F)所定義。我們對財務報告的內部控制是在我們的首席執行官和首席財務官的監督下設計的，旨在為財務報告的可靠性提供合理保證，並根據美國公認會計原則為外部目的編制我們的財務報表。

截至2021年12月31日，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)發佈的2013年《內部控制-綜合框架》下的財務報告有效內部控制標準，在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，對財務報告內部控制的有效性進行了評估。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們 對財務報告保持了有效的內部控制。

獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性，這在他們的認證報告中有所説明，該報告包含在本報告的其他部分。

財務報告內部控制的變化

上述評估並未發現我們的財務報告內部控制在最近一個財政季度內發生了任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對其產生重大影響。

80

獨立註冊會計師事務所報告

致Ionis製藥公司的股東和董事會。

財務報告內部控制之我見

我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了Ionis PharmPharmticals，Inc.截至2021年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，根據COSO標準，截至2021年12月31日，Ionis PharmPharmticals，Inc.(本公司)在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。
 
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表，截至2021年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、綜合收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及相關附註和我們於2022年2月24日發佈的報告，就此發表了無保留意見。
 
意見基礎

本公司管理層負責維持對財務報告的有效內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
 
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的 保證，以確定是否在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制。
 
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。
 
財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的過程，並根據公認的會計原則為外部目的編制財務報表。公司對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便根據公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；以及(3)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產提供合理保證。
 
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間有效性的任何評估預測都有可能會因為條件的變化而導致控制措施不足，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
 

/S/安永律師事務所

加利福尼亞州聖地亞哥
2022年2月24日


81
項目9B。其他信息

不適用。

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

第三部分

項目10.董事、高級管理人員和公司治理

我們引用了本項目要求的有關董事和審計委員會的信息 ，這些信息來自“董事選舉”標題下的信息，特別包括我們最終委託書中“提名、治理和審查委員會”和“審計委員會”項下的信息 ，我們將在財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該聲明。2021年12月31日，或委託書。

我們將有關我們高管的信息包含在標題為：關於我們的執行官員的信息，在題為“業務”的項目1中的表格10-K中。

我們通過引用將委託書聲明中 “道德和商業行為準則”標題下的信息合併為有關我們的道德準則的所需信息。我們的道德和商業行為準則張貼在我們的網站上，網址是：www.ION ispharma.com(1)。我們打算在我們的網站上披露未來對我們的道德和商業行為準則的修訂或豁免。
________________
(1)
我們網站上包含或鏈接的任何信息都不屬於本10-K表格的一部分。

拖欠款項第16(A)條報告

本報告第一部分項目1載有關於我們執行幹事的資料。我們通過引用將本條款所要求的有關遵守《交易所法案》第16(A)條的信息與委託書聲明中包含的“拖欠第16(A)條報告”項下的信息結合在一起。

項目11.高管薪酬

我們通過引用將本項目要求的信息併入委託書聲明中“高管薪酬”、“薪酬委員會聯鎖和內部人士參與”和“薪酬委員會報告”標題下的信息。

82

項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項

吾等將此項目所需資料併入委託書聲明中“某些實益擁有人及管理層的安全 所有權”標題下的資料。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

下表列出了截至2021年12月31日根據我們的股權補償計劃為未來發行預留的未償還期權和股票的信息。

計劃類別
  
要共享的股份數量
在鍛鍊時發放
未完成選項的數量
  
加權平均
行使價格：
未平倉期權
  
股份數量
保持可用
對於未來的發行
  
股東批准的股權補償計劃(A)
  
14,088,816
  
$
54.04
  
11,102,267
(b)
總計
  
14,088,816
  
$
54.04
  
11,102,267
  
________________
(a)
由五個IONIS計劃組成：1989年股票期權計劃、修訂和重新修訂的2002年非員工董事股票期權計劃、2011年股權激勵計劃、 2020年股權激勵計劃和員工股票購買計劃，或ESPP。
(b)
截至2021年12月31日，這些股票中，有588,529股可根據ESPP購買。

關於我們的股權補償計劃的更多細節，包括對每個計劃的説明，見附註4，股東權益，在合併財務報表附註中。

第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性

吾等將本項目所需資料納入委託書內“董事會的獨立性”及“若干關係及相關交易”等標題下的資料。

項目14.首席會計師費用和服務

我們通過引用將本項目所需的信息併入委託書中“批准遴選獨立審計師”的標題下的信息。

第四部分

項目15.物證、財務報表附表

(A)(1)財務報表索引

我們在本報告第F-1頁開始的單獨章節中提交了本項目所需的合併財務報表。

(A)(2)財務報表明細表索引

我們省略了這些明細表，因為它們不是必需的，或者不適用，或者所需的信息顯示在合併財務報表或附註中。

(A)(3)展品索引
83


展品索引

展品編號
  
文件説明
2.1
  
截至2020年8月30日，Akcea治療公司、Ionis製藥公司和雪崩合併子公司之間的合併協議和計劃。，作為註冊人於2020年8月31日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
3.1
  
1991年6月19日提交的修訂和重新簽署的公司註冊證書，作為註冊人截至2017年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
3.2
  
重新註冊證書的修訂證書, 作為2014年4月25日提交的2014年股東年會的註冊人年度會議通知和委託書的證物，通過引用併入本文。
     
3.3
  
重新註冊證書的修訂證書, 作為2015年12月18日提交的註冊人當前報告的8-K表格的證據提交，並通過引用併入本文。
     
3.4
  
修訂及重新制定附例，作為註冊人2021年3月29日提交的8-K表格當前報告的證據 提交，並通過引用併入本文。
     
4.1
  
C系列初級參股優先股指定證書作為註冊人於2000年12月13日提交的8-K表格當前報告的證據提交，並通過引用併入本文。
     
4.2
  
普通股證書樣本作為證物提交給註冊人截至2017年12月31日的年度10-K表格年度報告，並通過引用併入本文。
     
4.3
  
註冊人與作為受託人的全國富國銀行協會之間的契約，日期為2014年11月17日，包括2021年到期的1.00%可轉換優先票據的形式，作為註冊人於2014年11月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.4
  
承諾書，日期為2019年12月19日，由註冊人和作為受託人的美國銀行全國協會之間簽署，包括2024年到期的0.125%可轉換優先票據的格式，作為註冊人於2019年12月23日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.5
  
債券，日期為2021年4月12日，由註冊人和作為受託人的美國銀行全國協會之間簽署，包括2026年到期的0%可轉換優先票據的形式，作為註冊人於2021年4月13日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入此處。
     
4.6
  
2024年到期的可轉換優先票據的交換和/或認購協議格式，作為註冊人於2019年12月12日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.7
  
可轉換票據對衝交易確認表格 2024年到期的可轉換優先票據，作為註冊人2019年12月12日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.8
  
2026年到期的可轉換優先票據的可轉換票據對衝確認表格作為註冊人於2021年4月13日提交的8-K表格當前報告的證據提交，並通過引用併入本文。
     
4.9
  
認股權證交易確認書表格對於2024年到期的可轉換優先票據 ，作為註冊人於2019年12月12日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.10
  
2026年到期的可轉換優先票據認股權證確認書表格作為註冊人於2021年4月13日提交的8-K表格當前報告的證據提交，並通過引用併入本文。
     
4.11
  
註冊人的證券説明.
     
10.1
  
修訂的董事會薪酬政策，作為註冊人截至2021年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
84

10.2
  
註冊人與其董事及高級職員訂立的彌償協議格式及有關附表，作為註冊人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.3*
  
註冊人的1989年股票期權計劃，經修訂，作為2012年4月16日提交的註冊人股東周年大會通知和2012年股東大會委託書的證物，並通過引用併入本文。
     
10.4*
  
註冊人修改和重新制定的2000年員工股票購買計劃，作為註冊人於2019年3月26日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.5
  
《員工保密信息與發明協議書》格式，作為註冊人截至2017年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.6
  
註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2011年5月11日簽署的《研究、開發和許可協議》的第1號修正案，作為註冊人截至2011年6月30日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.7
  
修訂和重新簽署了註冊人和反義治療有限公司於2008年2月8日簽署的合作和許可協議，作為註冊人截至2008年3月31日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.8
  
Akcea治療公司和諾華製藥股份公司之間的戰略合作、選擇和許可協議，日期為2017年1月5日，作為Akcea治療公司2017年3月27日提交的S-1表格的證據提交，並通過引用併入本文。
     
10.9
  
Akcea Treateutics，Inc.和Novartis Pharma AG於2019年2月22日簽訂的戰略合作、期權和許可協議的第1號修正案，作為Akcea Treateutics，Inc.截至2019年3月30日的Form 10-Q季度報告的證據提交，並通過引用併入本文。
     
10.10
  
註冊人、Akcea治療公司和諾華製藥公司之間的股票購買協議日期為2017年1月5日，作為註冊人截至2017年3月31日的季度10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.11
  
註冊人和拜耳股份公司2017年2月10日的第1號修正案，作為註冊人截至2017年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.12
  
註冊人於2013年9月12日修訂和重訂的10b5-1交易計劃，作為註冊人截至2013年9月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。
 
     
10.13*
  
註冊人修訂並重新啟用經修訂的2002年非僱員董事股票期權計劃，作為2020年4月24日提交的註冊人年度會議通知和2020年股東大會委託書的證物，並通過引用併入本文。
     
10.14*
  
根據Ionis PharmPharmticals，Inc.授予的限制性股票單位的限制性股票單位協議格式。修訂並重新修訂2002年非僱員董事股票期權計劃 ，作為2020年8月7日提交的註冊人S-8表格註冊聲明的證物，並通過引用併入本文。
     
10.15
  
註冊人與Biogen MA Inc.之間的研究合作、選擇權和許可協議。日期為2017年12月19日，作為註冊人截至2017年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
     
10.16*
  
修訂和重新啟動Ionis製藥公司2011年股權激勵計劃，作為2021年4月23日提交的註冊人2021年股東年會通知和委託書的證物，並通過引用併入本文。
85

10.17*
  
2011年股權激勵計劃下的期權協議格式， 作為註冊人截至2015年9月30日的季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.18*
  
2011年股權激勵計劃授予的限制性股票單位的時間授予限制性股票單位協議的格式，作為2011年8月8日提交的註冊人S-8表格註冊聲明的證物，並通過引用併入本文。
     
10.19*
  
基於業績的限制性股票單位授予形式 2011年股權激勵計劃授予的基於業績的限制性股票單位的通知和基於業績的限制性股票單位協議.
     
10.20*
  
Ionis製藥公司2020年股權激勵計劃，作為2020年12月31日提交的註冊人S-8表格註冊聲明的證物，並通過引用併入本文。
     
10.21*
  
根據Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股權激勵計劃授予的期權的全球期權協議格式，作為2020年12月31日提交的註冊人S-8表格註冊聲明的證物，並通過引用併入本文。
     
10.22*
  
根據Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股權激勵計劃授予的限制性股票單位全球限制性股票單位協議格式 ，作為2020年12月31日提交的註冊人S-8表格註冊聲明的證物，並通過引用併入本文。
     
10.23*
  
根據Ionis製藥公司2020股權激勵計劃授予的期權的限制性股票單位授予通知、股票期權授予通知和股票期權行使通知的格式，作為2020年12月31日提交的註冊人S-8表格註冊聲明的證物，並通過引用併入本文。
     
10.24
  
Ionis Gazelle，LLC與UBS AG於2017年7月18日簽署的貸款協議，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.25*
  
1989年股票期權計劃下的期權協議格式， 作為註冊人截至2015年9月30日的季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.26*
  
根據2002年非僱員董事股票期權計劃授予的期權的期權協議格式，作為2020年8月7日提交的註冊人S-8表格註冊聲明的證物，並通過引用併入本文。
     
10.27
  
註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2010年3月30日簽訂的研究、開發及許可協議，作為註冊人截至2010年3月31日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.28
  
Ionis Faraday LLC與UBS AG之間的貸款協議日期為2017年7月18日，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.29
  
註冊人與CHDI基金會公司於2011年8月10日簽署的研究協議，作為註冊人截至2011年9月30日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.30
  
註冊人與瑞銀集團之間的擔保日期為2017年7月18日，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.31
  
註冊人與Biogen IDEC International Holding Ltd.於2012年1月3日簽訂的開發、選擇權及許可協議，作為註冊人截至2012年3月31日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.32
  
註冊人與Biogen IDEC MA Inc.於2012年6月27日簽訂的DMPK研究、開發、選項和許可協議，作為註冊人截至2012年6月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
86

10.33
  
註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2012年10月30日簽訂的研究、開發和許可協議修正案2，作為註冊人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。 本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.34
  
註冊人與阿斯利康公司於2012年12月7日簽署的合作、許可和開發協議，作為註冊人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
     
10.35
  
修訂和重新簽署了註冊人和Biogen MA Inc.於2021年7月12日簽署的神經病學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議。 ，作為註冊人截至2021年9月30日的季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.36
  
註冊人、F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffman-La Roche Inc.之間的HTT研究、開發、期權和許可協議，日期為2013年4月8日，作為註冊人截至2013年6月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.37
  
註冊人與CHDI基金會，Inc.於2013年4月8日簽署的信函協議，作為註冊人截至2013年6月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.38
  
註冊人與阿斯利康公司之間的合作、許可和開發協議修正案1，日期為2013年8月13日作為註冊人截至2013年9月30日的季度10-Q表格的季度報告的證物，並通過引用併入本文。 本證物的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.39
  
註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2013年7月10日簽訂的研究、開發和許可協議的第3號修正案，作為註冊人截至2014年6月30日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.40
  
註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2014年4月10日簽訂的研究、開發和許可協議修正案4，作為註冊人截至2014年6月30日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
     
10.41
  
註冊人、葛蘭素史克集團有限公司和葛蘭素史克知識產權發展有限公司於2014年6月27日簽署的研究、開發和許可協議修正案#5，作為註冊人截至2014年6月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.42
  
註冊人與馬薩諸塞大學於2010年1月14日簽訂的獨家許可協議，作為註冊人截至2014年9月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
     
10.43
  
修訂和重新簽署了2011年10月26日註冊人與冷泉港實驗室之間的合作和許可協議作為註冊人截至2014年9月30日的季度10-Q表格的季度報告的證物，並通過引用併入本文。 本證物的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.44
  
2014年3月14日修訂和重新簽署的註冊人與冷泉港實驗室之間的合作和許可協議修正案作為註冊人截至2014年9月30日的季度10-Q表格的季度報告的證物，並通過引用併入本文。 本證物的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
87

10.45
  
註冊人與Janssen Biotech Inc.於2014年12月22日簽訂的研究合作、選擇和許可協議, 作為證物提交給 註冊人截至2020年12月31日年度的Form 10-K年度報告，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，因為它們都是 (I)非實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成有害影響。
     
10.46
  
註冊人與阿斯利康公司於2014年10月15日簽署的合作、許可和開發協議的第2號修正案，作為註冊人截至2014年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。 本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.47
  
註冊人與阿斯利康公司於2015年7月31日簽署的戰略合作協議，作為註冊人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.48
  
註冊人葛蘭素史克集團有限公司與葛蘭素史克知識產權開發有限公司的研究、開發和許可協議修正案#6，日期為2015年9月2日，作為註冊人截至2015年9月30日的季度10-Q季度報告的證物 ，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.49
  
註冊人與Alnylam PharmPharmticals，Inc.於2015年7月13日修訂和重新簽署的第二份戰略合作和許可協議的第一修正案，作為註冊人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.50
  
註冊人與拜耳製藥股份公司於2015年5月1日簽署的許可協議，作為註冊人截至2015年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求 。
     
10.51
  
註冊人與Alnylam製藥公司於2015年1月8日簽訂的第二次修訂和重新簽署的戰略合作和許可協議，作為註冊人截至2015年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.52
  
註冊人F.Hoffmann-La Roche Ltd與Hoffmann-La Roche Inc.於2015年1月9日簽署的HTT研究、開發、期權和許可協議修正案1，作為註冊人截至2015年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.53
  
註冊人與阿斯利康公司於2016年1月18日簽署的合作、許可和開發協議的第3號修正案，作為註冊人截至2016年3月31日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.54
  
註冊人、葛蘭素史克集團有限公司和葛蘭素史克知識產權發展有限公司於2016年3月4日簽署的研究、開發和許可協議修正案#7，作為註冊人截至2016年3月31日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.55
  
註冊人與Janssen Biotech Inc.於2016年12月21日簽訂的研究合作、期權和許可協議第一修正案, 作為證物提交給 註冊人截至2020年12月31日年度的Form 10-K年度報告，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被 省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將對競爭造成有害影響。
     
10.56
  
註冊人與Biogen MA Inc.於2016年10月28日簽署的信函協議，作為註冊人截至2016年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了 保密處理請求。
     
88

10.57
  
註冊人與瑞銀股份公司於2017年7月18日簽署的擔保， 作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證據提交，並通過引用併入本文。
     
10.58
  
註冊人、Ionis Gazelle、LLC和UBS AG之間的環境賠償協議日期為2017年7月18日，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.59*
  
註冊人2018年10月18日的福利計劃和彙總計劃説明，作為註冊人於2018年10月18日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.60
  
登記人和B·林恩·帕肖爾之間於2022年2月22日對《戰略諮詢服務協定》進行了第四次修訂和重新簽署。
     
10.61
  
註冊人和Akcea治療公司之間的開發、商業化、合作和許可協議。於2018年3月14日提交，作為註冊人截至2018年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.62
  
註冊人和Akcea治療公司之間的修訂和重新簽署的服務協議。於2018年3月14日提交，作為註冊人截至2018年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.63
  
註冊人和Biogen MA Inc.之間的新戰略神經學藥物發現和開發合作、選項和許可協議。，作為註冊人截至2018年6月30日的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文 。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.64
  
註冊人與Biogen MA Inc.之間的股票購買協議。於2018年4月19日提交，作為註冊人截至2018年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.65
  
註冊人和Janssen Biotech Inc.之間的研究、合作、選擇和許可協議的第二修正案。，作為註冊人截至2018年9月30日的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。 本證物的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.66
  
註冊人F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.之間的B因素開發合作、選擇權和許可協議，日期為2018年10月9日，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.67
  
第二次修訂和重新修訂了註冊人與Biogen MA Inc.之間的戰略神經學藥物發現和開發合作、選項和許可協議，日期為2018年10月17日，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.68
  
註冊人與阿斯利康公司之間的戰略合作協議修正案1，日期為2018年10月18日，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。 本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.69
  
註冊人與阿斯利康公司之間的合作、許可和開發協議修正案4，日期為2018年10月18日，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。 本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.70
  
對註冊人和Biogen MA Inc.之間的戰略神經學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議的第二次修訂和重新修訂，日期為2019年5月2日，作為註冊人截至2019年6月30日的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
89

10.71
  
註冊人與Biogen MA Inc.之間的新戰略神經學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議的修正案#1，日期為2019年8月16日，作為註冊人截至2019年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.72
  
註冊人葛蘭素史克集團有限公司與葛蘭素史克知識產權發展有限公司的研究、開發和許可協議修正案#8，日期為2019年7月29日，作為註冊人截至2019年9月30日的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.73
  
同意登記人Ionis Gazelle，LLC，Wells Fargo Bank，National Association作為受託人 同意為瑞銀商業抵押信託2017-C3,2017-C3系列商業抵押直通證書的登記持有人添加抵押品和修訂貸款文件，日期為2019年8月1日，作為註冊人截至2019年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.74
  
Akcea治療公司和輝瑞公司之間的許可協議，日期為2019年10月4日作為Akcea Treateutics，Inc.截至2019年12月31日的年度Form 10-K年度報告的證物提交，並通過引用併入本文。
     
10.75
  
註冊人阿克薩治療公司與輝瑞的書面協議，日期為2019年10月4日，作為註冊人截至2019年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略 ，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成有害影響。
     
10.76
  
2020年6月11日致註冊人和Biogen MA Inc.於2018年10月17日簽署並重新修訂的第二份戰略神經病學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議的附函 ，作為註冊人截至2020年6月30日的季度10-Q表的季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.77
  
註冊人與阿斯利康公司之間於2020年4月30日簽署的戰略合作協議第2號修正案，日期為2015年7月31日，作為註冊人截至2020年6月30日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分 已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將對競爭造成有害影響。
     
10.78
  
Akcea治療公司和輝瑞公司之間於2020年10月21日簽署的許可協議的書面協議日期為2019年10月4日，作為註冊人截至2021年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分 已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將對競爭造成有害影響。
     
10.79
  
註冊人與阿斯利康之間於2020年12月17日簽署的戰略合作協議的第3號修正案，日期為2015年7月31日，作為註冊人截至2020年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。 本展覽的部分內容已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將對競爭造成有害影響。
     
10.80
  
登記人與斯坦利·T·克魯克之間簽訂的《戰略諮詢服務協定》，2020年12月17日，作為註冊人截至2020年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.81
  
2020年12月31日致註冊人和Biogen MA Inc.於2018年4月19日簽署的新戰略神經學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議的附函，作為註冊人截至2020年12月31日的Form 10-K年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
90

10.82
  
註冊人與BicycleTX Limited於2021年7月9日簽訂的合作與許可協議，作為註冊人截至2021年9月30日的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分內容已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露會對競爭造成傷害。
     
10.83
  
註冊人與BicycleTX Limited於2021年7月9日簽訂的合作與許可協議的第1號修正案(日期為2021年12月17日)。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.84
  
Akcea治療公司和阿斯利康公司之間的合作和許可協議日期為2021年12月6日。 本展覽的部分內容已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將對競爭造成有害影響。
     
21.1
  
註冊人的子公司名單。
     
23.1
  
獨立註冊會計師事務所同意。
     
24.1
  
授權書-包括在本年度報告的簽字頁上的10-K表格。
     
31.1
  
首席執行官根據《美國法典》第18編第1350條的規定所作的認證，該條款是根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的。
     
31.2
  
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的《美國法典》第18編第1350節首席財務官的證明。
     
32.1+
  
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條的認證。
     
101
  
以下是IONIS製藥公司截至2021年12月31日的10-K表格年度報告，格式為廣泛的商業報告語言(XBRL)：(I)綜合資產負債表，(Ii)綜合經營報表， (Iii)綜合全面收益表(虧損)，(Iv)綜合股東權益表(V)綜合現金流量表，以及(Vi)綜合財務報表附註(有詳細標記)。
     
104
  
封面交互數據文件(格式為iXBRL，包含在附件101中)。

*
説明根據項目14(C)要求作為本報告證據提交的管理補償計劃和安排。
+
本證書不視為為1934年修訂的《證券交易法》第18節的目的而提交，或以其他方式承擔該第 節的責任，也不應被視為通過引用合併到根據修訂的第133號證券法或1934年修訂的證券交易法提交的任何文件中。


91

簽名

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已於24日正式授權以下籤署人代表註冊人簽署本表格10-K報告這是2022年2月1日。

 
愛奧尼斯製藥公司
     
 
發信人：
/s/佈雷特·P·莫妮亞
   
佈雷特·P·莫尼亞博士
   
首席執行官(首席行政官)

授權委託書

請注意，以下簽名的每個人構成並任命佈雷特·P·莫妮亞和伊麗莎白·L·霍根，或他們中的任何一人，他們中的任何一個，都有權以任何和所有身份替代他或她，簽署對本報告的任何修改，並將其連同證物和其他與此有關的文件提交給美國證券交易委員會，在此批准並確認所有上述事實上的律師，或他或她的替代律師，可憑藉本條例作出或安排作出。

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下 人代表註冊人以指定的身份和日期簽署。

簽名
  
標題
  
日期
         
/s/佈雷特·P·莫妮亞
  
董事和首席執行官
  
2022年2月24日
佈雷特·P·莫尼亞博士
  
(首席行政官)
    
         
/s/伊麗莎白·L·霍根
  
常務副財務兼首席財務官總裁
  
2022年2月24日
伊麗莎白·L·霍根
  
(首席財務會計官)
    
         
/s/約瑟夫·洛斯卡爾佐
  
董事會主席
  
2022年2月24日
約瑟夫·洛斯卡爾佐，醫學博士，博士。
        
         
/s/Spencer R.Berthelsen
  
董事
  
2022年2月24日
斯賓塞·R·伯特森醫學博士
        
         
/s/Allene M.Diaz
  
董事
  
2022年2月24日
阿琳·M·迪亞茲
        
         
/s/邁克爾·海登
  
董事
  
2022年2月24日
邁克爾·海登，CM OBC MB CHB博士FRCP(C)FRSC
 
        
/s/瓊·E·赫爾曼
  
董事
  
2022年2月24日
瓊·E·赫爾曼
        
         
/s/Joseph Klein
  
董事
  
2022年2月24日
約瑟夫·克萊恩，第三部
        
         
/s/弗雷德裏克·T·穆託
  
董事
  
2022年2月24日
弗雷德裏克·T·穆託，Esq.
        
         
琳恩·帕肖爾
  
董事與高級戰略顧問
  
2022年2月24日
B.林恩·帕肖爾，J.D.
        

/s/約瑟夫·H·温德
  
領銜獨立董事
  
2022年2月24日
約瑟夫·H·温德
        

92
愛奧尼斯製藥公司
合併財務報表索引

頁面
獨立註冊會計師事務所報告 (PCAOB ID42)
F-2
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表
F-4
截至2021年12月31日和2019年12月31日的綜合經營報表
F-5
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的綜合全面收益(虧損)報表
F-6
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的股東權益合併報表
F-7
截至2021年12月31日和2019年12月31日的合併現金流量表
F-8
合併財務報表附註
F-10

F-1


獨立註冊會計師事務所報告

致Ionis製藥公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Ionis PharmPharmticals，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表， 截至2021年12月31日的三個年度內每個年度的相關合並運營報表、全面收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計， 我們於2022年2月24日的報告對此發表了無保留意見。

採用ASU第2020-06號

如合併財務報表附註1所述，由於採用美國會計準則第2020-06號，本公司改變了對所有列報年度(2019年至2021年)可轉換票據的會計處理方法。債務--可轉換債務和其他期權(分主題470-20)和 衍生工具和對衝--實體自有權益中的合同(分主題815-40)：實體自有權益中可轉換工具和合同的會計.

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的本期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的溝通不會以任何方式改變我們對合並財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達以下關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

   
阿斯利康與Eplontersen的合作

有關事項的描述
  
正如綜合財務報表附註6所述，本公司與阿斯利康公司(“阿斯利康”)簽訂了一項聯合開發和商業化協議，稱為“阿斯利康協議”，從而在截至2021年12月31日的年度確認了2億美元的收入。本公司確定，阿斯利康協議包含四個重要組成部分：(I)授予阿斯利康開發和商業化Eplontersen的許可證；(Ii)雙方針對Eplontersen的共同開發活動；(Iii)雙方針對Eplontersen的共同商業化活動；以及(Iv)雙方針對Eplontersen的共同醫療事務活動。
F-2

   
由於阿斯利康協議條款和條件的複雜性，審計管理層最初根據會計準則編碼(ASC)606(與客户的合同收入)和ASC 808(合作安排)與阿斯利康協議相關的美國公認會計準則指引的初始應用尤其具有挑戰性。特別是，確定與客户的不同履行義務 是非常具有判斷力的。
     
我們是如何在審計中解決這個問題的
  
我們就管理層審核阿斯利康協議的條款及條件、確定履約責任及考慮適當的會計指引以決定適當的結論，取得了解、評估設計及測試內部控制的運作成效。
 
為了測試管理層對阿斯利康協議會計準則的初步應用，我們執行了審計程序，其中包括閲讀合同協議和評估管理層在其評估中應用適當的會計準則的情況。我們的程序包括評估管理層對與客户的不同績效義務的識別。我們還評估了與管理層評估相關的不同觀點和任何相反或佐證的證據，並與管理層討論了阿斯利康協議的基本業務目標。
     
   
臨牀開發成本的估計負債
 
有關事項的描述
  
截至2021年12月31日，該公司應計臨牀開發成本為6570萬美元。如綜合財務報表附註2所述，本公司根據截至資產負債表日已發生但尚未開具發票的與臨牀管理成本、實驗室和分析成本、毒理學研究和研究人員補助金相關的成本估計，記錄臨牀試驗活動的成本。
 
審核公司臨牀開發成本的應計項目尤其複雜，因為估算應計項目所需的信息來自多個來源。此外，在某些情況下，需要判斷報告所述期間收到的服務的性質和水平，因為供應商開具發票的時間和模式與提供的服務水平不符，供應商開具發票的時間和模式可能會出現延誤。
     
我們是如何在審計中解決這個問題的
  
我們對設計進行了瞭解和評估，並測試了對應計臨牀開發成本進行控制的操作有效性。這包括對管理層對假設的評估以及作為累積臨牀開發費用估計基礎的數據的準確性的控制。
 
為了測試公司累積的臨牀開發成本的準確性，我們執行了審計程序，其中包括獲取重大臨牀試驗所進行的研究和開發活動的支持證據。我們通過與會計和臨牀項目經理的會議確認了重大臨牀開發成本的狀況。我們將樣本交易的成本與相關發票和合同進行了比較，並檢查了後續付款樣本以評估應計臨牀開發成本的準確性，並將結果與本年度的應計項目進行了比較。


/s/ 安永律師事務所

自1989年以來，我們一直擔任該公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥
2022年2月24日

F-3
愛奧尼斯製藥公司
合併資產負債表
(單位：千，共享數據除外)

 
十二月三十一日，
  
   
2021
    
2020
  
         
(經修訂*)
  
資產
            
流動資產：
            
現金和現金等價物
  
$
869,191
    
$
397,664
  
短期投資
    
1,245,782
      
1,494,711
  
應收合同
    
61,896
      
76,204
  
盤存
    
24,806
      
21,965
  
其他流動資產
    
143,374
      
140,163
  
流動資產總額
    
2,345,049
      
2,130,707
  
財產、廠房和設備、淨值
    
178,069
      
181,077
  
專利，淨額
    
29,005
      
27,937
  
存款和其他資產
    
59,567
      
50,034
  
總資產
  
$
2,611,690
    
$
2,389,755
  
負債和股東’股權
                
流動負債：
                
應付帳款
  
$
11,904
    
$
17,199
  
應計補償
    
38,810
      
65,728
  
應計負債
    
88,560
      
90,161
  
應付所得税
    
36
      
1,324
  
1百分比可轉換優先票據，淨額
    
—
      
308,809
  
長期債務的當期部分
    
3,526
      
7,301
  
遞延合同收入的當期部分
    
97,714
      
108,376
  
流動負債總額
    
240,550
      
598,898
  
長期遞延合同收入
    
351,879
      
424,046
  
0百分比可轉換優先票據，淨額
    
619,119
      
—
  
0.125百分比可轉換優先票據，淨額
    
542,314
      
540,136
  
長期債務，減去流動部分
    
26,378
      
23,409
  
長期抵押貸款債務
    
59,713
      
59,984
  
總負債
    
1,839,953
      
1,646,473
  
股東權益：
                
普通股，$0.001票面價值；300,000,000授權股份，141,210,015和140,365,594 12月31日發行和發行的股票，2021和12月31日，2020，分別
    
141
      
140
  
額外實收資本
    
1,964,167
      
1,895,519
  
累計其他綜合損失
    
(32,668
)
    
(21,071
)
累計赤字
    
(1,159,903
)
    
(1,131,306
)
股東權益總額
    
771,737
      
743,282
  
總負債和股東權益
  
$
2,611,690
    
$
2,389,755
  


*
我們修訂了2020年的金額，以反映我們追溯採用的簡化可轉換工具會計準則。請參閲注1，組織結構與重大會計政策，以獲取更多信息。

請參閲隨附的説明。

F-4
愛奧尼斯製藥公司
合併業務報表
(以千為單位，每股金額除外)

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
         
(經修訂*)
    
(經修訂*)
  
收入：
                  
商業收入：
                  
SPINRAZA版税
  
$
267,776
    
$
286,583
    
$
292,992
  
TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額
    
55,500
      
69,999
      
42,253
  
許可和其他特許權使用費收入
    
19,119
      
8,117
      
17,205
  
商業總收入
    
342,395
      
364,699
      
352,450
  
合作協議下的研究和開發收入
    
468,061
      
364,565
      
770,149
  
總收入
    
810,456
      
729,264
      
1,122,599
  
                         
費用：
                        
銷售成本
    
10,842
      
11,947
      
4,384
  
研究、開發和專利
    
643,453
      
535,077
      
465,688
  
銷售、一般和行政
    
186,347
      
354,322
      
286,644
  
總運營費用
    
840,642
      
901,346
      
756,716
  
                         
營業收入(虧損)
    
(30,186
)
    
(172,082
)
    
365,883
  
                         
其他收入(支出)：
                        
投資收益
    
10,044
      
30,562
      
52,013
  
利息支出
    
(9,349
)
    
(9,510
)
    
(12,440
)
投資收益
    
10,103
      
16,540
      
192
  
提前清償債務的損失
    
(8,627
)
    
—
      
(66,196
)
其他費用
    
(1,133
)
    
(62
)
    
(686
)
                         
所得税前收益(虧損)收益(費用)
    
(29,148
)
    
(134,552
)
    
338,766
  
                         
所得税優惠(費用)
    
551
      
(345,191
)
    
(51,507
)
                         
淨收益(虧損)
    
(28,597
)
    
(479,743
)
    
287,259
  
                         
可歸因於Akcea治療公司非控股權益的淨(收入)損失。
    
—
      
35,480
      
(9,116
)
                         
Ionis製藥公司普通股股東的淨收益(虧損)
  
$
(28,597
)
  
$
(444,263
)
  
$
278,143
  
每股基本淨收益(虧損)
  
$
(0.20
)
  
$
(3.18
)
  
$
2.00
  
用於計算每股基本淨收益(虧損)的股份
    
141,021
      
139,612
      
139,998
  
每股攤薄淨收益(虧損)
  
$
(0.20
)
  
$
(3.18
)
  
$
1.90
  
用於計算每股攤薄淨收益(虧損)的股份
    
141,021
      
139,612
      
153,164
  


*
我們修訂了2020年和2019年的金額，以反映我們追溯採用的簡化可轉換工具會計指導。請參閲 注1，組織結構與重大會計政策，以獲取更多信息。

請參閲隨附的説明。

F-5
愛奧尼斯製藥公司
綜合全面收益表(損益表)
(單位：千)

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
         
(經修訂*)
    
(經修訂*)
  
                   
淨收益(虧損)
  
$
(28,597
)
  
$
(479,743
)
  
$
287,259
  
投資未實現收益(虧損)，税後淨額
    
(11,486
)
    
3,729
      
6,633
  
貨幣換算調整
    
(111
)
    
617
      
93
  
對購買Akcea治療公司非控股權益造成的其他綜合損失進行調整。
    
—
      
(127
)
    
—
  
綜合收益(虧損)
    
(40,194
)
    
(475,524
)
    
293,985
  
可歸因於Akcea治療公司非控股權益的全面收益(虧損)
    
—
      
(35,480
)
    
9,116
  
Ionis製藥公司普通股股東的全面收益(虧損)
  
$
(40,194
)
  
$
(440,044
)
  
$
284,869
  


*
我們修訂了2020年和2019年的金額，以反映我們追溯採用的簡化可轉換工具會計指導。請參閲 注1，組織結構與重大會計政策，以獲取更多信息。

請參閲隨附的説明。

F-6
愛奧尼斯製藥公司
股東合併報表’股權
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度
(單位：千)

 
普通股
    
其他內容
    
累計其他
    
累計
    
總離子數
股東’
    
非控制性
對Akcea的興趣
    
總計
股東’
  
描述
  
股票
    
金額
    
實收資本
    
綜合損失
    
赤字
    
權益
    
治療公司
    
權益
  
截至12月31日的結餘，2018(經修訂*)
    
137,929
    
$
138
    
$
1,833,668
    
$
(32,016
)
  
$
(840,251
)
  
$
961,539
    
$
139,084
    
$
1,100,623
  
淨收入
    
—
      
—
      
—
      
—
      
278,143
      
278,143
      
—
      
278,143
  
未實現虧損變動，税後淨額
    
—
      
—
      
—
      
6,633
      
—
      
6,633
      
—
      
6,633
  
外幣折算
    
—
      
—
      
—
      
93
      
—
      
93
      
—
      
93
  
發行與員工股票計劃相關的普通股
    
3,100
      
3
      
119,654
      
—
      
—
      
119,657
      
—
      
119,657
  
發行認股權證
    
—
      
—
      
56,110
      
—
      
—
      
56,110
      
—
      
56,110
  
購買票據套期保值，税後淨額
    
—
      
—
      
(85,860
)
    
—
      
—
      
(85,860
)
    
—
      
(85,860
)
普通股回購和註銷
    
(535
)
    
(1
)
    
—
      
—
      
(34,387
)
    
(34,388
)
    
—
      
(34,388
)
基於股票的薪酬費用
    
—
      
—
      
146,574
      
—
      
—
      
146,574
      
—
      
146,574
  
支付與授予員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款
   
(154
)
    
—
      
(19,242
)
    
—
      
—
      
(19,242
)
    
—
      
(19,242
)
阿克薩治療公司的非控股權益。
    
—
      
—
      
(65,254
)
    
—
      
—
      
(65,254
)
    
74,370
      
9,116
  
截至12月31日的結餘，2019(經修訂*)
    
140,340
    
$
140
    
$
1,985,650
    
$
(25,290
)
  
$
(596,495
)
  
$
1,364,005
    
$
213,454
    
$
1,577,459
  
淨虧損
    
—
      
—
      
—
      
—
      
(444,263
)
    
(444,263
)
    
—
      
(444,263
)
未實現收益變動，税後淨額
    
—
      
—
      
—
      
3,729
      
—
      
3,729
      
—
      
3,729
  
外幣折算
    
—
      
—
      
—
      
617
      
—
      
617
      
—
      
617
  
發行與員工股票計劃相關的普通股
    
1,721
      
1
      
52,033
      
—
      
—
      
52,034
      
—
      
52,034
  
購買Akcea治療公司的非控股權益，包括取消Akcea治療公司股權獎勵的現金支付
    
—
      
—
      
(324,022
)
    
301
      
—
      
(323,721
)
    
(220,965
)
    
(544,686
)
普通股回購和註銷
    
(1,478
)
    
(1
)
    
—
      
—
      
(90,548
)
    
(90,549
)
    
—
      
(90,549
)
基於股票的薪酬費用
    
—
      
—
      
230,117
      
—
      
—
      
230,117
      
—
      
230,117
  
支付與授予員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款
   
(217
)
    
—
      
(13,410
)
    
—
      
—
      
(13,410
)
    
—
      
(13,410
)
因購買Akcea治療公司非控股權益而進行的遞延税負調整。
    
—
      
—
      
7,714
      
—
      
—
      
7,714
      
—
      
7,714
  
阿克薩治療公司的非控股權益。
    
—
      
—
      
(42,563
)
    
(428
)
    
—
      
(42,991
)
    
7,511
      
(35,480
)
截至12月31日的結餘，2020(經修訂*)
    
140,366
    
$
140
    
$
1,895,519
    
$
(21,071
)
  
$
(1,131,306
)
  
$
743,282
    
$
—
    
$
743,282
  
淨虧損
    
—
      
—
      
—
      
—
      
(28,597
)
    
(28,597
)
    
—
      
(28,597
)
未實現收益變動，税後淨額
    
—
      
—
      
—
      
(11,486
)
    
—
      
(11,486
)
    
—
      
(11,486
)
外幣折算
    
—
      
—
      
—
      
(111
)
    
—
      
(111
)
    
—
      
(111
)
發行與員工股票計劃相關的普通股
    
1,132
      
1
      
11,563
      
—
      
—
      
11,564
      
—
      
11,564
  
發行認股權證
    
—
      
—
      
89,752
      
—
      
—
      
89,752
      
—
      
89,752
  
購買票據套期保值
    
—
      
—
      
(136,620
)
    
—
      
—
      
(136,620
)
    
—
      
(136,620
)
基於股票的薪酬費用
    
—
      
—
      
120,678
      
—
      
—
      
120,678
      
—
      
120,678
  
支付與授予員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款
   
(288
)
    
—
      
(16,725
)
    
—
      
—
      
(16,725
)
    
—
      
(16,725
)
截至12月31日的結餘，2021
    
141,210
    
$
141
    
$
1,964,167
    
$
(32,668
)
  
$
(1,159,903
)
  
$
771,737
    
$
—
    
$
771,737
  


*
我們修訂了2018年、2019年和2020年的金額，以反映我們追溯採用的簡化可轉換工具會計指導。請參閲 註釋1，組織結構與重大會計政策，以獲取更多信息。

請參閲隨附的説明。

F-7
愛奧尼斯製藥公司
合併現金流量表
(單位：千)

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
         
(經修訂*)
    
(經修訂*)
  
經營活動：
                  
淨收益(虧損)
  
$
(28,597
)
  
$
(479,743
)
  
$
287,259
  
將淨收益(虧損)調整為經營活動提供的現金淨額：
                        
折舊
    
15,487
      
13,365
      
12,540
  
經營性租賃使用權資產攤銷
    
1,721
      
1,731
      
1,542
  
專利的攤銷
    
2,352
      
2,064
      
1,912
  
投資溢價(折價)攤銷淨額
    
17,776
      
11,521
      
(7,485
)
債務發行成本攤銷
    
4,958
      
3,255
      
2,945
  
基於股票的薪酬費用
    
120,678
      
230,117
      
146,574
  
提前清償債務的損失
    
8,627
      
—
      
66,196
  
投資收益
    
(1,092
)
    
(16,540
)
    
(192
)
遞延所得税，包括估值免税額的變化
    
—
      
341,729
      
911
  
與專利有關的非現金損失
    
2,707
      
1,948
      
2,226
  
經營性資產和負債變動情況：
                        
應收合同
    
14,308
      
(13,170
)
    
(47,674
)
盤存
    
(2,841
)
    
(1,261
)
    
(5,411
)
其他流動和長期資產
    
(877
)
    
(9,975
)
    
(44,659
)
應收(應付)長期所得税
    
1,008
      
(89
)
    
8,418
  
應付帳款
    
(6,000
)
    
(2,755
)
    
(16,343
)
所得税
    
(1,288
)
    
(31,190
)
    
31,656
  
應計補償
    
(26,918
)
    
28,371
      
8,089
  
應計負債和其他流動負債
    
(8,381
)
    
32,424
      
16,406
  
遞延合同收入
    
(82,829
)
    
(75,910
)
    
(119,283
)
經營活動提供的淨現金
    
30,799
      
35,892
      
345,627
  
投資活動：
                        
購買短期投資
    
(1,124,193
)
    
(1,570,410
)
    
(1,946,726
)
出售短期投資所得收益
    
1,344,185
      
1,885,935
      
1,951,734
  
購買房產、廠房和設備
    
(11,955
)
    
(35,120
)
    
(30,905
)
許可證和其他資產的購置，淨額
    
(5,946
)
    
(5,928
)
    
(5,377
)
購買戰略投資
    
(7,185
)
    
—
      
(10,000
)
投資活動提供(用於)的現金淨額
    
194,906
      
274,477
      
(41,274
)
融資活動：
                        
股權收益，淨額
    
11,565
      
52,036
      
119,657
  
支付與授予員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款
   
(16,725
)
    
(13,411
)
    
(19,242
)
發行債券所得收益0百分比可轉換優先票據
    
632,500
      
—
      
—
  
發行債券所得收益0.125百分比可轉換優先票據
    
—
      
—
      
109,500
  
0百分比可轉換優先票據發行成本
    
(15,609
)
    
—
      
—
  
0.125百分比可轉換優先票據發行成本
    
—
      
—
      
(10,428
)
回購美元247.9百萬美元本金1百分比可轉換優先票據
    
(256,963
)
    
—
      
—
  
償還剩餘的本金金額1百分比到期可轉換優先票據
    
(61,967
)
    
—
      
—
  
發行認股權證所得款項
    
89,752
      
—
      
56,110
  
購買票據套期保值
    
(136,620
)
    
—
      
(108,684
)
普通股回購和註銷
    
—
      
(90,548
)
    
(34,392
)
收購Akcea治療公司的非控股權益，包括c取消Akcea治療公司股權獎勵的ASH付款
    
—
      
(544,686
)
    
—
  
按信用額度支付本金
    
—
      
—
      
(12,500
)
融資活動提供(用於)的現金淨額
    
245,933
      
(596,609
)
    
100,021
  
匯率對現金的影響
    
(111
)
    
617
      
93
  
現金及現金等價物淨增(減)
    
471,527
      
(285,623
)
    
404,467
  
年初現金及現金等價物
    
397,664
      
683,287
      
278,820
  
年終現金及現金等價物
  
$
869,191
    
$
397,664
    
$
683,287
  
F-8
愛奧尼斯製藥公司
合併現金流量表
(單位：千)

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
現金流量信息的補充披露：
                  
支付的利息
  
$
4,778
    
$
6,247
    
$
9,870
  
已繳納的所得税
  
$
38
    
$
25,855
    
$
9,041
  
非現金投資和融資活動的補充披露：
                        
以租賃負債換取的使用權資產
  
$
6,641
    
$
2,149
    
$
14,178
  
資本和專利支出的應計金額
  
$
705
    
$
4,059
    
$
3,126
  
0.125百分比與我們2019年12月的債務交換/發行相關的可轉換優先票據本金髮行
  
$
—
    
$
—
    
$
439,326
  
1百分比與我們2019年12月債務交換相關的可轉換優先票據本金已清償
  
$
—
    
$
—
    
$
375,590
  


*
我們修訂了2020年和2019年的金額，以反映我們追溯採用的簡化可轉換工具會計指導。請參閲 注1，組織結構與重大會計政策，以獲取更多信息。

請參閲隨附的説明。


F-9
愛奧尼斯製藥公司
合併財務報表附註

1.組織機構和重大會計政策

陳述的基礎


在我們的合併財務報表中，我們包括了Ionis製藥公司的賬目以及我們的子公司Akcea治療公司及其全資子公司(“我們”、“我們”或“我們的”)的合併業績。我們在2014年12月成立了Akcea。2017年7月，Akcea完成了首次公開募股(IPO)，這使我們對Akcea普通股的持股比例降至以下100百分比。2020年10月，我們完成了與Akcea的合併交易，合併完成後，Akcea成為我們的全資子公司。在本文件的其餘部分中，我們將此交易稱為Akcea合併。我們在財務報表中反映了所有權百分比的變化，作為對發生變化期間的非控制性權益的調整。.

組織和商業活動



我們於1989年1月10日在加利福尼亞州註冊成立。隨着我們的首次公開募股，我們於1991年4月重組為特拉華州公司 。我們被組織起來主要是為了利用反義技術開發人類治療藥物。2015年12月，我們從ISIS製藥公司更名為Ionis製藥公司。

每股基本和稀釋後淨收益(虧損)


每股基本淨收益(虧損)


我們計算每股基本淨收益(虧損)的方法是，將普通股股東應佔淨收益(虧損)總額除以該期間已發行普通股的加權平均數量。對於截至2021年12月31日的年度，我們在計算時不必單獨考慮Akcea的結果，因為我們擁有100在整個期間內佔阿克薩的百分比。截至2021年12月31日止年度的每股基本淨虧損為$0.20.


在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們使用獨立計算的Ionis淨收益(虧損)加上Akcea在該期間的淨收益(虧損)份額，計算了每一年普通股股東應佔的淨收益(虧損)總額。為了計算Akcea每年應佔我們所有權的淨收益(虧損)部分，我們 將Akcea的每股收益(虧損)乘以我們在Akcea期間擁有的加權平均股份。因此，IONIS普通股股東可用於計算每股淨收益(虧損)的總淨收入(虧損)不同於IONIS製藥公司普通股股東在我們每年的綜合經營報表中的淨收入(虧損)。


我們計算了截至2020年12月31日的年度每股基本淨虧損如下(單位為千，不包括每股金額 )：

截至2020年12月31日的年度
  
加權
普通股
在阿克薩擁有
    
阿克薩’s
淨虧損
每股
    
基本淨虧損
每股
計算
  
Akcea在合併前的淨虧損可歸因於我們的所有權
    
77,095
    
$
(1.45
)
  
$
(111,775
)
Akcea在合併後的淨虧損可歸因於我們的所有權
                    
(85,987
)
Akcea的全部淨虧損可歸因於我們的所有權
                  
$
(197,762
)
Ionis的獨立淨虧損
                    
(246,702
)
Ionis普通股股東可獲得的淨虧損
                  
$
(444,464
)
加權平均流通股
                    
139,612
  
每股基本淨虧損
                  
$
(3.18
)

F-10

我們計算了截至2019年12月31日的年度每股基本淨收入如下(除每股金額外，以千計)：

截至2019年12月31日的年度
  
加權
普通股
在阿克薩擁有
    
阿克薩’s
淨收入
每股
    
基本淨收入
每股
計算
  
普通股
    
70,100
    
$
0.49
    
$
34,073
  
Akcea的淨收入可歸因於我們的所有權
                  
$
34,073
  
Ionis的獨立淨收入
                    
246,487
  
Ionis普通股股東可獲得的淨收入
                  
$
280,560
  
加權平均流通股
                    
139,998
  
每股基本淨收入
                  
$
2.00
  


每股攤薄淨收益(虧損)


於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，本公司錄得淨虧損；因此，我們並未將稀釋性普通股 等值股份計入每股攤薄淨虧損，因為這會產生反攤薄的影響。以下內容所涉及的普通股將對每股淨虧損產生反稀釋作用：

●
0.125百分比可轉換優先票據，或0.125%注：
●
注意與以下項目相關的對衝0.125%注：
●
1百分比可轉換優先票據，或1%注：
●
稀釋性股票期權；
●
未授予的限制性股票單位，或RSU；
●
未歸屬的業績限制性股票單位；以及
●
員工股票購買計劃，或ESPP。


在截至2021年12月31日的年度內，以下普通股也將對每股淨虧損產生反稀釋作用：

●
0百分比可轉換優先票據，或0%附註；及
●
注意與以下項目相關的對衝0%筆記。


此外，截至2021年12月31日，我們擁有與我們的0百分比和0.125未償還票據百分比。當報告期內我們普通股的每股平均市場價格超過認股權證的執行價格時，我們將在計算稀釋後每股收益時計入這些認股權證下可發行的股票 。


截至2019年12月31日的年度，我們報告了可供IONIS普通股股東使用的淨收入。因此，我們使用每期已發行普通股和稀釋等值普通股的加權平均數來計算每股攤薄淨收入 。我們計算每股攤薄後的淨收入如下(除每股金額外，以千計)：

截至2019年12月31日的年度
  
可用淨收入
到Ionis Common
股東
(分子)
    
股票
(分母)
    
每股
金額
  
Ionis普通股股東可獲得的淨收入
  
$
280,560
      
139,998
    
$
2.00
  
稀釋性證券的影響：
                        
行使股票期權時可發行的股份
    
—
      
2,090
          
在限制性股票獎勵發行時可發行的股票
    
—
      
766
          
與我們的ESPP相關的可發行股票
    
—
      
18
          
可發行的股票與我們的0.125可轉換票據百分比
    
860
      
217
          
與我們1%的可轉換票據相關的可發行股票
    
9,527
      
10,075
          
   
$
290,947
      
153,164
    
$
1.90
  

F-11
收入確認


我們的收入來源


我們一般在履行所有合同義務併合理保證收回由此產生的應收賬款時確認收入。我們通常有權在確認收入之前向客户開具賬單並從客户那裏收到付款。在確認收入之前收到客户付款的情況下，我們將遞延收入中的金額計入綜合資產負債表。


在合同開始時，我們分析我們的協作安排，以評估此類安排是否涉及由雙方執行的聯合經營活動，這些各方都是活動的積極參與者，並面臨重大風險和回報，這取決於此類活動的商業成功，因此屬於ASC主題808， 協作安排(ASC 808)的範圍。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，我們首先確定協作的哪些元素反映供應商-客户關係，因此在ASC 606的範圍內。當我們確定協作的要素不能反映供應商與客户的關係時，我們會始終應用通過與權威會計文獻類比而做出的合理和理性的策略選擇。


我們評估損益表分類，以便根據每項單獨活動的性質列報與協作安排中的多項活動有關的其他參與人的應付或欠款。例如，在我們與阿斯利康的eplontersen合作中，我們將從阿斯利康獲得的共同開發活動資金視為收入。同時，我們將與共同商業化活動和共同醫療事務活動相關的阿斯利康支付和支付的成本分攤分別確認為SG&A費用和研發費用。


商業收入：SPINRAZA特許權使用費和授權以及其他特許權使用費收入


我們主要以SPINRAZA淨銷售額的特許權使用費支付的形式賺取商業收入。我們還將根據我們的其他合作伙伴關係將銷售里程碑付款和版税確認為商業收入。


商業收入：TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額


我們於2021年1月通過與瑞典孤兒Biovitrum AB或SOBI的分銷協議，於2021年1月開始在歐洲商業化TEGSEDI和WAYLIVRA，並於2021年4月開始在北美商業化TEGSEDI。根據我們的協議，我們負責向Sobi提供成品庫存，Sobi負責將每種藥物銷售給最終客户。作為這些協議的結果，我們 從SOBI對每種藥物的淨銷售額中賺取經銷費。


在2021年第二季度之前，我們通過與擁有TEGSEDI所有權的第三方物流公司或第三方物流公司簽訂獨家經銷協議來銷售TEGSEDI。然後，3PL將TEGSEDI分發給一家專業藥店和一家專業分銷商，我們統稱為批發商，後者隨後將TEGSEDI分發給醫療保健提供者和患者。在美國，我們只有一家第三方物流作為我們的唯一客户，在加拿大，我們也有一家第三方物流作為我們的唯一客户。2021年之前，我們在歐洲將TEGSEDI和WAYLIVRA銷售給醫院和藥房，這些醫院和藥店是我們的客户，我們使用3PL作為 分銷商。


根據我們與PTC的合作協議，PTC負責在拉丁美洲和加勒比國家將TEGSEDI和WAYLIVRA商業化。在2021年第三季度，我們實現了$4當WAYLIVRA在巴西獲得批准時，PTC支付了100萬美元的里程碑付款，我們在合併運營報表中將這筆錢計入了TEGSEDI和WAYLIVRA的收入中。根據我們的協議，我們 從2021年12月開始從PTC收到TEGSEDI銷售的版税。


合作協議下的研究和開發收入


我們經常簽訂合作協議，以獨家或非獨家的方式許可和銷售我們的技術。 我們的合作協議通常包含多個元素或性能義務，包括技術許可或獲取技術許可、研發或研發、服務和製造服務的選項。


我們在附註6中提供了有關我們的協作協議的詳細信息，協作安排和許可協議。 對於每個協作，我們將討論我們的具體收入 確認結論，包括我們在每個協作下的重要績效義務。

F-12

確認收入的步驟


我們使用五個步驟來確定我們應該確認的收入金額以及我們應該在什麼時候確認它。 五步流程如下：

1.
確定合同


會計規則要求我們首先確定我們是否與合作伙伴簽訂了合同，包括確認我們滿足以下每個標準：

●
我們和我們的合作伙伴批准了合同，我們都承諾履行我們的義務；
●
我們已經確定了我們的權利、我們合作伙伴的權利和付款條件；
●
我們的結論是，該合同具有商業實質，這意味着我們未來現金流的風險、時間或金額預計將因該合同而發生變化；以及
●
我們相信對價是有可能收回的。

2.
確定履約義務


接下來，我們確定我們的履約義務，它代表了我們根據 合同要求提供的不同商品和服務。


我們通常簽訂協作協議 ，在該協議中，我們向合作伙伴提供未來許可藥品的選項。我們還可能向我們的合作伙伴提供一個選項，要求我們在未來提供其他商品或服務，例如活性藥物成分或 原料藥。我們在協議開始時評估這些選項是否為實質性權利。如果我們確定一項期權是一項實質性權利，我們將把該期權視為單獨的履行義務。從歷史上看，我們的結論是，我們授予合作伙伴未來許可藥品或提供其他商品和服務的選項不是實質性權利，因為這些項目取決於未來可能不會發生的事件，並且定價不會有很大折扣。當合作夥伴行使其許可藥品的選擇權或要求額外的商品或服務時，我們將為該項目確定新的履行義務.


在某些情況下，我們在協議開始時提供許可證。如果我們確定我們的合作伙伴完全使用了許可證，並且我們在交付後沒有與許可證相關的任何額外的實質性履行義務，則我們將許可證視為單獨的履行義務。例如，在2021年第四季度，我們收到了一美元200當我們與阿斯利康達成協議，共同開發和商業化依普洛特森時，我們預付了100萬美元。我們在2021年第四季度確認了全額預付款，因為我們在向阿斯利康交付許可證後沒有任何剩餘的履約義務。

3.
確定成交價


然後，我們通過審核我們根據協作協議有資格獲得的對價金額(包括任何可變對價)來確定交易價格。根據我們的協作協議，對價通常包括預付款形式的固定對價和潛在里程碑付款、許可費和版税形式的可變對價。在協議開始時，我們的交易價格通常只包括預付款。我們通常不會將未來可能收到的任何付款計入我們的初始交易價格中，因為付款不太可能發生，並且取決於未來的某些事件。我們在每個報告期重新評估交易總價，以確定我們是否應該在交易價格中包括額外的付款。


里程碑付款是我們最常見的可變考慮類型 。我們使用最可能的金額方法來確認里程碑付款，因為我們要麼會收到里程碑付款，要麼不會，這使得潛在的里程碑付款是一個二元事件。最可能的金額 方法要求我們確定賺取里程碑付款的可能性。我們包括在交易價格中的里程碑付款，一旦我們有可能實現的里程碑事件。大多數情況下，在我們或我們的合作伙伴實現里程碑事件之前，我們不會認為我們的里程碑付款是可能的，因為我們的大多數里程碑付款取決於我們無法控制的事件和/或通常基於內在不確定的科學進步。例如，在2021年第四季度，我們獲得了 a $10百萬當阿斯利康提出代謝性疾病的目標時，阿斯利康支付里程碑式的付款。在阿斯利康實現里程碑事件之前，我們並不認為這筆里程碑式的付款是可能的，因為推進目標取決於阿斯利康啟動第一階段研究，不在我們的控制範圍內。我們在里程碑事件實現期間全額確認了里程碑付款，因為我們沒有任何與里程碑付款相關的剩餘履約義務。.

F-13
4.
分配成交價


接下來，我們將交易價格分配給我們的每一項履約義務。當我們不得不將交易價格分配給超過一對於履約義務，我們對每個履約義務的相對 獨立銷售價格進行估計，因為我們通常不會單獨銷售我們的商品或服務。然後，我們根據相對獨立銷售價格將交易價格分配給每個履約義務 。我們不會在協議開始後重新分配交易價格，以反映獨立銷售價格的後續變化。


我們可能會與一名第三第三方獨立評估專家幫助我們確定協作的獨立銷售價格，我們在協議開始時交付許可。 我們使用評估方法(如免版税方法)估計這些許可的獨立銷售價格。在這種方法下，我們估計許可證的收入(扣除税收)。然後，我們將預測的收入折現為現值。我們用來確定許可證的預計收入的重要輸入可能包括:

●
預計未來產品銷售額；
●
估計我們可能從未來的產品銷售中獲得的版税；
●
估計我們可能收到的合同里程碑付款；
●
我們預計將產生的費用；
●
估計的所得税；以及
●
折扣率。


我們通常使用內部對執行特定服務的成本的估計來估計研發服務的銷售價格。我們用來確定研發服務銷售價格的重要投入包括：

●
我們估計我們將花費在這些服務上的內部小時數；
●
我們將進行的工作的估計成本；
●
我們將會與第三者簽訂合約進行工程的預計成本；及
●
我們將使用的API的預計成本。


為了確定我們執行的研發服務的獨立銷售價格和我們將提供的API， 會計指導要求我們包括合理利潤率的加價。

5.
確認收入


我們確認的收入是一的二方式，隨着時間的推移或在某個時間點。當我們在一段時間內執行我們的績效義務，並且我們的合作伙伴隨着時間的推移獲得收益時，我們會在一段時間內確認收入。例如，我們在提供研發服務時會隨着時間的推移確認收入。我們在合作伙伴在特定時間點收到對項目的全部使用 的時間點確認收入。例如，我們在向合作伙伴交付許可證或API時確認收入。


對於我們在 時間內認可的研發服務，我們使用輸入法來衡量我們的進度。我們使用的輸入方法是基於我們為履行履行義務所花費的努力或產生的成本。我們估計我們花費的工作量，包括我們 估計完成活動所需的時間，或我們在給定時間段內產生的成本，相對於為履行履行義務而估計的總工作量或成本。這將導致我們乘以交易價格的百分比，以 確定我們在每個期間確認的收入金額。這種方法要求我們作出許多估計，並作出重大判斷。如果我們的估計或判斷在協作過程中發生變化，可能會影響我們在當前和未來期間確認的時間和收入金額。參閲附註6，協作安排和許可協議， ，以進一步討論我們所做的累積追趕調整。


以下是我們通常根據收到的付款類型確認收入的示例。


商業收入：SPINRAZA特許權使用費和授權以及其他特許權使用費收入


我們在交易對手銷售相關產品的期間確認特許權使用費收入，包括來自SPINRAZA銷售的特許權使用費，並確認相關收入，這在某些情況下可能需要我們估計特許權使用費收入.

F-14

商業收入：TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額


根據我們與Sobi的分銷協議，我們得出結論，我們的績效義務是在協議期限內向Sobi提供服務，其中包括向Sobi提供成品庫存，由於我們保留了TegSEDI和WAYLIVRA的營銷授權，我們負責領導每種 藥物的全球商業戰略。我們認為這一履行義務是一系列基本相同的截然不同的活動。因此，當我們將成品庫存交付給Sobi時，我們將Sobi為庫存支付的價格確認為收入。我們 還根據Sobi在銷售發生期間TEGSEDI和WAYLIVRA的淨銷售額確認分銷費用收入。根據我們與Sobi的協議，Sobi通常沒有返回權。


在我們與 SOBI簽訂分銷協議之前，我們確認了TEGSEDI和WAYLIVRA在客户獲得產品控制權期間的商業收入，這發生在所有權轉讓給客户後的某個時間點。我們將向客户或分銷渠道中以公允價值定價的不同服務的客户或其他 方的付款歸類為銷售、一般和行政費用或SG&A費用。我們將向分銷渠道中不符合這些標準的客户或其他 方的付款歸類為收入減少，如下所述。我們從從客户那裏收取的與TegSEDI和WAYLIVRA商業收入相關的税收中剔除了這些税款，並將這些金額匯給了政府當局.


TegSEDI和WAYLIVRA商業收入準備金


在與SOBI簽訂分銷協議之前，我們按淨銷售額或交易價格記錄了TEGSEDI和WAYLIVRA的商業收入。我們在交易價格中包含了我們與客户、批發商、分銷商、醫療保健提供者和其他間接客户之間的合同中提供的折扣、退貨、按存儲容量使用計費、返點和其他津貼的估計準備金。我們使用我們賺到的金額來估計我們的儲量，或者我們可以對相關的銷售進行索賠。當我們不被要求付款時，我們將準備金歸類為應收賬款的減少，或者當我們被要求付款時，我們將其歸類為流動負債。在某些情況下，我們的估計包括一系列可能的結果，這些結果是根據相關因素進行概率加權的，例如我們的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。總體而言，我們的儲備反映了我們在各自合同條款下的最佳估計。在計算我們的儲備和相關的TEGSEDI和WAYLIVRA商業收入時，我們只確認我們認為很可能不需要在未來一段時間內沖銷我們之前確認的大量累計銷售額的金額。根據我們和Sobi的協議，我們把所有的儲備都轉移給了Sobi。


以下是在我們與SOBI達成協議之前與TEGSEDI和WAYLIVRA產品銷售相關的可變對價的組成部分：

按存儲容量使用計費在美國，我們估計了與政府和其他實體的合同承諾產生的義務，即以低於向美國客户收取的標價的價格向合格的醫療保健提供商銷售產品。我們的美國客户向我們收取產品價格與合格醫療保健提供者的銷售價格之間的差額。我們還估計了報告期末與我們估計的產品在分銷渠道中剩餘相關的退款金額，我們預計我們的客户將在未來向醫療保健提供商銷售這些產品。我們將這些準備金記為對合並資產負債表上的應收合同的減少.

政府退税：我們受制於政府計劃下的折扣義務，包括美國的Medicaid和Medicare計劃，我們根據法定貼現率和估計利用率記錄了政府 回扣的準備金。我們根據一系列可能的結果估計了醫療補助和醫療保險回扣，這些結果是對估計的支付者組合進行了概率加權。我們將這些準備金作為應計負債記錄在我們的綜合資產負債表上，並進行了相應的抵銷，在確認相關銷售的同時減少了我們的產品銷售。對於聯邦醫療保險，我們還估計了在聯邦醫療保險D部分計劃下我們將承擔額外責任的處方藥覆蓋缺口中的患者數量。在季度的基礎上，我們更新了我們的估計，並記錄了我們確定的調整期間的任何調整.

管理型醫療服務返點：我們因與某些合同商業付款人達成的協議而受到回扣。我們在確認相關收入的同一時期，將這些返點作為負債記錄在我們的綜合資產負債表中。我們根據估計的付款人組合和適用的合同返點比率來估計我們的管理型醫療返點.

交易折扣：我們向我們的美國客户提供了產品銷售的慣常發票折扣，以便及時付款。在確認相關產品收入的 期間，我們將這一折扣記錄為產品銷售額的減少.
F-15

分銷服務: 我們從美國和歐洲客户(在與SOBI達成協議之前)和美國批發商那裏收到並支付了各種分銷服務。我們 將我們收到的服務成本歸類為產品銷售的減少，或者我們無法合理估計其公平價值的服務成本。鑑於我們收到的服務與產品銷售不同，我們將此類服務的成本歸類為SG&A費用。

產品退貨：我們的美國客户有退貨權利，而批發商有有限的退貨權利，主要與產品的有效期有關。我們估計了客户可能退貨的產品銷售額。我們在合併資產負債表中將退貨估計記錄為應計退款負債，並在確認相關銷售的同一時期內減少了產品銷售。 根據我們的產品銷售分銷模型、與客户和批發商的合同庫存限制以及產品價格，我們的退貨最低。我們的歐洲客户通常只在收到訂單後才獲得產品所有權，因此他們不會維持我們產品的超額庫存水平。因此，我們在歐洲的回報風險有限，我們沒有估計在歐洲的回報。.


合作協議下的研發收入：


預付款


當我們簽訂具有預付款的協作協議 時，如果我們唯一的履約義務是未來將提供的研發服務，我們通常會將整個預付款記錄為遞延收入。我們在執行研發服務時將預付款攤銷至收入中。例如，根據我們與羅氏的合作協議，研製Ionis-FB-LRX對於補體介導的疾病的治療，我們收到了一美元752018年第四季度預付款為100萬美元。我們將預付款分配給我們的 單一履約義務、研發服務。我們正在攤銷這筆美元75在我們提供研發服務的預計時間段內，使用輸入法預付百萬美元.


里程碑付款


如果可能的話，我們需要在成交價中包括額外的對價。我們通常在達成交易價格時將研發服務的里程碑付款包括在交易價格中。我們在實現這些里程碑付款時將其包括在內，因為觸發這些付款的研發流程通常存在相當大的不確定性。同樣，一旦藥品獲得相關監管機構的批准，我們就會在交易價格中包括批准里程碑付款。我們將在根據會計規則允許的基於銷售的版税例外情況下實現里程碑的 期間確認基於銷售的里程碑付款。


我們認可將 與我們在績效期間的持續績效義務相關聯的里程碑付款。例如，在2021年第四季度，我們實現了 $7.5 當我們預付款時，來自生物遺傳的百萬里程碑付款 a 在我們2018年的戰略協作下實現目標 。我們將這筆款項加到交易價格中，並將其分配到我們的研發服務履約義務中。我們正在 確認與此里程碑付款相關的收入在我們的估計業績期間.


相反，當我們的合作伙伴達到里程碑事件並且我們沒有績效義務時，我們完全認可我們根據合作伙伴的活動獲得的里程碑式付款。例如，在2021年第四季度，我們確認了美元15生物遺傳技術進步帶來的里程碑式的付款 百萬美元二我們2018年戰略合作的目標。我們的結論是，里程碑式的付款與我們的研發服務業績義務無關。因此，我們在2021年第四季度全額確認了里程碑式的付款。


許可證費


當我們將許可證交付給我們的合作伙伴時，我們通常將確定為許可證的相對獨立銷售價格的總金額確認為收入。這是因為我們的合作伙伴已完全使用許可證，並且我們在交付後沒有任何與 許可證相關的額外履行義務。例如，在2021年第四季度，我們獲得了 $60 當Biogen許可ION306時，Biogen支付了100萬元許可費，ION306是一種正在開發中的治療SMA的研究藥物。


再許可費


我們在 期間確認再許可費用收入，在此期間，已經許可我們技術的一方將技術進一步許可給另一方，因為我們沒有任何與再許可相關的履行義務。例如，在2020年第四季度，我們 賺了一美元41.2Alnylam製藥公司將我們的技術再許可給賽諾菲Genzyme的再許可費。
F-16


對協議的修訂


我們會不時修改我們的合作協議。發生這種情況時，我們需要評估以下項目 以確定修改的會計處理：

1)
如果額外的貨物和/或服務有別於原協議中的其他履約義務；以及
2)
如果商品和/或服務的售價是獨立的。


如果我們得出結論，修正案中的商品和/或服務與原始協議中的履行義務不同，並且是以獨立的銷售價格計算的，我們將把修正案作為一個單獨的協議來處理。如果我們得出結論認為商品和/或服務不是獨立的，並且以獨立的銷售價格出售，則我們會評估剩餘的 商品或服務是否與已提供的商品或服務不同。如果貨物和/或服務與我們已經提供的不同，我們將從原始協議中分配剩餘的交易價格，並將修改後的額外交易價格 分攤到剩餘的貨物和/或服務中。如果商品和/或服務與我們已經提供的沒有區別，我們將更新我們的單一履約義務的交易價格，並將我們的 估計收入的任何變化確認為累計調整。


例如，2015年5月，我們與拜耳簽訂了開發Ionis-FXI並將其商業化的獨家許可協議RX 預防血栓形成。作為協議的一部分，拜耳向我們支付了1美元100百萬美元的預付款。在協議開始時，我們負責完成Ionis-FXI的第二階段研究RX用於終末期腎病患者的血液透析和提供最初的原料藥供應。2017年2月，我們修改了與拜耳的協議，以推進Ionis-FXIRX 並啟動拜耳許可的非索美生的開發。作為2017年修正案的一部分，拜耳向我們支付了75百萬美元。我們還有資格 按Ionis-FXI的毛利獲得里程碑式付款和分級版税RX和甲氧基異丙苯。根據2017年的修正案，我們得出結論，我們與三履行義務。這些履約義務是交付Fesmersen的許可證，提供研發服務和提供原料藥。我們分配了$75這些履約義務的交易價格為百萬美元。參閲附註6，協作安排和許可協議，以進一步討論拜耳的合作。


多個協議


有時，我們可能會在同一時間或幾乎同時與同一合作伙伴簽訂不同的協議。我們對此類 協議進行評估，以確定我們是否應將它們單獨視為不同的安排，或者是否應將單獨的協議合併在一起進行説明。我們評估以下各項以確定協議的會計處理：

●
談判達成的協議是否只有一個目標；
●
一份合同中的對價金額是否取決於另一份協議的價格或履行情況；或
●
協議項下承諾的貨物和/或服務是否為單一履約義務。


我們的評估涉及重大判斷，以確定一組協議是否可能密切相關，以至於會計指導要求我們將它們作為一項綜合安排進行核算。


例如，2018年第二季度，我們進入了二同時與Biogen簽署單獨的協議：新的戰略神經學合作協議和股票購買協議，或SPA。我們評估了生物遺傳協議，以確定我們是應該單獨對待這些協議，還是應該將它們合併。我們認為，這些協議是同時談判的，而且是在考慮到彼此的情況下達成的。根據這些事實和情況，我們得出結論，我們應該綜合評估協定的規定。


應收合同


我們的合同應收餘額是指我們向我們的合作伙伴或客户開出的帳單，以及我們為我們交付的貨物或提供的服務無條件欠我們的金額。當我們根據時間推移向合作伙伴或客户開具付款條款時，我們認為應收合同是無條件的。我們通常在一小時內收到付款季向我們的合作伙伴或客户付款.


截至2021年12月31日，大約93.8我們合同應收賬款的百分比來自二重要客户。截至2020年12月31日，大約99.5我們合同應收賬款的百分比來自二 重要客户。

F-17
未開票的SPINRAZA版税


我們未開票的SPINRAZA特許權使用費代表我們有權在我們 有資格就SPINRAZA特許權使用費向Biogen開具帳單之前收到Biogen的考慮。我們將這些未開賬單的金額計入我們綜合資產負債表中的其他流動資產中。


遞延收入


在我們向合作伙伴提供服務或轉移貨物的義務之前，我們通常有權向客户開具賬單 並從客户那裏收到付款。在這些情況下，我們將遞延收入金額包括在我們的合併資產負債表中。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們確認98.1百萬美元和美元100.4每一期間從我們的期初遞延收入餘額中獲得的收入為百萬美元。有關進一步討論，請參閲上文我們的收入確認政策。

銷售成本


我們的銷售成本包括製造成本、運輸和運輸成本以及與產品製造和分銷相關的間接管理成本。我們還可能將與製造服務和庫存調整相關的某些期間成本計入銷售成本。我們還可能將與製造服務相關的特定期間成本和 庫存調整計入銷售成本。

研究、開發和專利費用


我們的研發費用包括工資、福利、設施、用品、外部服務、臨牀試驗和製造成本以及與我們的研發業務直接相關的其他費用。我們在產生研發成本時會支出這些成本。當我們在提供服務之前為研發服務付款時，我們將這些金額作為預付資產記錄在我們的合併資產負債表中，並在提供服務時支出它們。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，研究和開發費用為638.2百萬，$531.0百萬美元和美元461.5分別為100萬美元。研發費用中包含的成本中有一部分是與我們的合作伙伴協議相關的成本。


我們將主要由外部法律成本和與獲得專利相關的申請費組成的成本資本化。我們在專利的有效期內攤銷專利成本，從美國專利商標局或外國同類機構發佈專利之日開始計算。我們已發行專利的加權平均剩餘可攤銷壽命為10.2截至2021年12月31日。


截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們在合併資產負債表上投資的專利成本為38.4百萬美元和美元37.0分別為100萬美元。 與專利相關的累計攤銷為$9.4百萬美元和美元9.12021年12月31日和2020年12月31日分別為100萬人。


根據我們現有的專利，我們預計未來五年與專利相關的攤銷費用如下：

截至十二月三十一日止的年度：
  
攤銷
(單位：百萬)
  
2022
  
$
2.2
  
2023
  
$
2.1
  
2024
  
$
1.9
  
2025
  
$
1.8
  
2026
  
$
1.8
  


我們定期審查我們的資本化專利成本，以確保它們包括具有未來價值的專利和專利申請成本 。當我們確定我們沒有積極追求的專利和專利申請時，我們就註銷了任何相關成本。在2021年、 2020和2019年，專利費用為 美元5.3百萬，$4.1百萬美元和美元4.2分別為100萬美元，幷包括與將我們的專利成本減記至其估計的可變現淨價值#美元有關的非現金費用2.7百萬，$1.9百萬美元和美元2.2分別為100萬美元。

F-18
應計負債


我們的應計負債包括以下(以千計)：

 
十二月三十一日，
  
   
2021
    
2020
  
臨牀費用
  
$
65,730
    
$
39,477
  
許可內費用
    
8,044
      
8,264
  
商業費用
    
2,471
      
11,559
  
其他雜項費用
    
12,315
      
30,861
  
應計負債總額
  
$
88,560
    
$
90,161
  


臨牀開發成本的估計負債


我們在世界各地的臨牀地點有許多正在進行臨牀前研究和/或臨牀試驗的藥物。我們至少每季度評估一次我們已產生的臨牀前和臨牀開發成本以及我們已收到但尚未開具賬單的服務的負債，並保持應計項目來支付這些成本。這些成本主要涉及第三方臨牀管理成本、實驗室和分析成本、毒理學研究和研究人員補助金。我們使用有關研究和患者活動的假設以及基於與服務提供商簽訂的合同費用確定的這些活動的相關預期費用來估計我們的負債。我們使用的假設代表了我們在計提時對活動和費用的最佳估計，並涉及固有的不確定性和我們判斷的應用。結算後，這些成本可能與我們合併財務報表中的應計金額存在實質性差異。我們的歷史應計項目估計與我們的實際金額沒有實質性差異。

阿克薩治療公司的非控股權益。


自Akcea於2017年7月首次公開募股以來，在Akcea於2020年10月合併之前，Akcea的普通股第三方擁有的股份代表我們不控制的Akcea股權中的權益。在此期間，我們的所有權範圍從68百分比至77百分比。然而，由於我們通過我們的投票權權益保持對Akcea的全面控制，我們 在我們的合併財務報表中反映了Akcea的資產、負債和經營業績。自Akcea於2017年7月首次公開募股以來，通過Akcea合併的完成，我們在我們的運營報表上單獨一行反映了Akcea普通股的其他 所有者應佔的非控股權益，並在我們的合併資產負債表中的股東權益中單獨一行反映了非控股權益。此外，通過Akcea合併的完成，我們記錄了一項非控制性的 權益調整，以説明Akcea授予的股票期權，如果行使，將稀釋我們在Akcea的所有權。這項調整是在股東權益內將Akcea的額外實收資本重新分類為與Akcea確認的基於股票的薪酬支出金額相等的非控制性 權益。此外，wE在財務報表中反映了我們所有權百分比的變化，作為對非控股權益的調整，在發生變化的 期間。

信用風險集中


可能使我們面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金等價物、短期投資和應收賬款。我們將現金等價物和短期投資放在信譽良好的金融機構。我們主要將多餘的現金投資於美國財政部、金融機構、公司和美國政府機構的商業票據和債務工具，這些機構的信用評級很高，穆迪、標準普爾、標準普爾或惠譽的投資級評級分別為A-1、P-1或F-1或以上。我們已經制定了關於多樣化和期限的指導方針，以保持安全性和流動性。我們定期審查和修改這些指導方針，以最大限度地提高收益率和利率的趨勢，而不會損害安全性和流動性。

現金、現金等價物和投資


當我們購買期限在三個月或以下的流動投資時，我們將其視為現金等價物。 我們的短期投資自購買之日起初始到期日超過三個月。我們將我們的短期債務投資歸類為可供出售，並根據相同或類似項目在會計期間最後一天的價格以公平市場價值計價。我們將債務證券的未實現損益記錄為全面收益(虧損)的單獨組成部分，並將投資的已實現淨收益和淨損益計入我們的綜合經營報表 。我們使用特定的識別方法來確定證券出售的成本。
F-19


我們還在作為技術許可或合作伙伴協議的一部分獲得的上市和私有生物技術公司中擁有不到20%的股權投資。於2021年12月31日，我們持有股權投資於三上市公司，反義治療有限公司，或ATL，自行車治療公司，或自行車，和ProQR治療公司，或ProQR。我們 還在七私營公司，Aro BioTreateutics，大西洋製藥有限公司，Dyacure SAS，Empirico， Inc.，Flamingo Treateutics BV，YourBio Health，Inc.(前身為第七感生物系統公司)和蘇州-Ribo生命科學有限公司。


我們必須按公允價值計量和記錄我們的股權投資，並在我們的綜合經營報表中確認公允價值的變化。我們對私人持股公司的股權投資按其成本減去減值，加上或減去同一發行人相同或類似投資的有序交易中可觀察到的價格變化而產生的變化進行會計處理。例如，d在2020年，我們重新評估了我們在三私人持股公司，Dyacure、蘇州-Ribo和Aro BioTreateutics，因為這些公司 出售了與我們擁有的股權類似的額外股權證券。由於這些可觀察到的價格變化，我們確認了一美元6.3我們在Dyacure的投資收益為100萬美元，3.0我們在蘇州-Ribo的投資收益為100萬澳元5.5在我們2020年的綜合運營報表中，我們對Aro BioTreateutics的投資獲得了100萬美元的收益，因為與我們的記錄價值相比，銷售價格更高。

存貨計價


根據先進先出(FIFO)方法，我們在合併資產負債表中以成本或可實現淨值中較低的值反映我們的庫存。我們利用購買用於生產藥品的原材料的成本，因為在我們使用這些原材料之前，它們在未來有其他用途，我們稱之為臨牀原材料。我們在 庫存中包括根據合同條款為合作伙伴生產的藥品的原材料成本，這些藥品主要用於臨牀開發活動和藥品。我們可以將我們的每種原材料用於多種產品，因此，無論任何一種藥物的開發狀況如何，每種原材料都具有未來的經濟價值。例如，如果我們的一種藥物失敗了，我們可以使用該藥物的原材料來生產我們的其他藥物。當我們開始為特定藥物生產原料藥時，如果該藥物尚未被監管機構批准上市，我們會將這些成本作為研發費用支出。我們的原材料-商業庫存包括我們商業藥品的原料藥 。我們將材料、勞動力和管理費用作為原材料-商業庫存的一部分進行資本化。


我們定期檢查我們的庫存，並將我們認為移動緩慢或過時的項目的賬面價值降低到基於預測需求與手頭數量相比的估計可變現淨值。我們在估計可變現淨值時考慮了幾個因素，包括庫存的保質期、開發中藥品的替代用途 和歷史註銷。我們錄製了一段微不足道的截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的存貨核銷金額。


我們的庫存包括以下內容(以千計)：

 
十二月三十一日，
  
   
2021
    
2020
  
原材料：
            
原材料--臨牀
  
$
14,507
    
$
9,206
  
原材料-商業
    
4,139
      
7,502
  
原材料總量
    
18,646
      
16,708
  
Oracle Work in Process
    
5,770
      
2,252
  
成品
    
390
      
3,005
  
總庫存
  
$
24,806
    
$
21,965
  

F-20
物業、廠房及設備


我們按成本計入財產、廠房和設備，並在其估計使用年限內按直線折舊 ，估計使用年限包括以下各項(以千計)：

 
估計有用
    
十二月三十一日，
  
   
壽命(以年為單位)
    
2021
    
2020
  
計算機軟件、實驗室、製造和其他設備
  
3至10
    
$
72,802
    
$
68,990
  
建築、建築改進和建築系統
  
15至40
      
144,046
      
137,879
  
土地改良
  
20
      
10,077
      
8,391
  
租賃權改進
  
5至15
      
20,144
      
17,263
  
傢俱和固定裝置
  
5至10
      
10,591
      
12,871
  
             
257,660
      
245,394
  
減去累計折舊
            
(102,653
)
    
(87,379
)
             
155,007
      
158,015
  
土地
            
23,062
      
23,062
  
總計
          
$
178,069
    
$
181,077
  


我們使用估計使用年限或剩餘租賃期限中較短的一個來折舊我們的租賃改進。

金融工具的公允價值



我們已經估計了我們金融工具的公允價值。由於到期日較短，報告的現金、應收賬款、應付賬款和應計費用的金額接近公允價值。我們根據相同或類似工具的報價市場價格，按其估計公允價值報告我們的投資證券。

租契


我們在一開始就確定一項安排是否包含租約。我們目前只有運營租約。對於超過一年的經營租賃，我們在綜合資產負債表中確認 經營權租賃資產及相關的短期和長期經營租賃負債。我們的使用權資產代表我們在租賃期內使用標的資產的權利，而我們的租賃負債代表我們有義務支付租賃安排產生的租賃款項。我們根據未來我們將在租賃期內支付的最低租賃付款的現值確認我們的使用權經營租賃資產和租賃負債。 我們在每次租賃開始時確定租賃期限，在某些情況下，如果我們得出結論認為我們將合理地確定我們將行使續訂選項，我們的租賃期限可以 包括續訂選項。當我們行使之前未包括在初始租賃期內的租賃選擇權時，我們將重新評估新租賃期的使用權資產和租賃負債。


由於我們的租賃不提供租賃中隱含的利率，因此我們使用遞增借款利率來確定未來付款的現值，該利率基於我們採用主題842(2019年1月)之日(截至租賃開始日或租賃選擇權延期日)的可用信息。我們在預期租賃期限內以直線方式確認最低租賃付款的租金費用。我們在產生費用的期間確認期間費用，如公共區域維護費用。

長壽資產



我們至少每季度評估一次長期資產(包括物業、廠房和設備以及專利成本)的減值，並在事件或環境變化表明我們可能無法收回該等資產的賬面價值時進行評估。我們記錄的費用是$2.7百萬，$1.9百萬美元和美元2.2截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，分別與專利減記有關。

預算的使用


我們按照美國公認的會計原則編制我們的合併財務報表，該原則要求我們做出影響合併財務報表和附註中報告金額的估計和假設。實際結果可能與我們的估計不同。

F-21
基於股票的薪酬費用


我們衡量股權分類獎勵的股票薪酬支出，主要與股票期權、RSU、PRSU和我們ESPP項下的股票購買權有關，基於授予日獎勵的估計公允價值。我們確認最終預期在我們的綜合運營報表中作為必要服務期內的基於股票的薪酬支出授予的獎勵部分的價值。我們在授予時減少估計沒收的基於股票的補償費用，如果實際沒收與估計的不同，我們會在隨後的時間段進行修改。我們使用布萊克-斯科爾斯模型來估計根據我們的ESPP授予的股票期權和股票購買權的公允價值。


在授予日，我們使用我們的股票價格和有關多個變量的假設來確定股票支付獎勵的估計公平 價值。這些變量包括但不限於，我們在獎勵期限內的預期股價波動，以及實際和預期的員工股票期權行使行為。授予的股票期權的預期期限 代表我們預計其未償還的時間段。我們根據歷史行權模式估計所授予期權的預期期限。


我們使用加速多重期權方法確認ESPP下授予的股票期權、RSU、PRSU和股票購買權的補償費用。根據加速多重期權方法(也稱為分級歸屬方法)，我們確認每個單獨歸屬的獎勵部分在必要服務期內的補償費用為 ，儘管該獎勵實質上是多個獎勵，這導致費用在歸屬期間被預先負擔。


2020年12月，我們修改並重述了Akcea 2015年股權計劃，包括將該計劃重新命名為Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股權激勵計劃，或2020年計劃。因此，所有員工現在都在Ionis股票計劃下，並遵守相同的布萊克-斯科爾斯假設.


RSU的：


RSU的公允價值是基於我們普通股在授予之日的市場價格。我們授予 員工的RSU每年在四年制句號。我們在2020年6月之前授予董事會的RSU每年在四年制句號。2020年6月後授予我們董事會的RSU在一年.


PRSU的：


從2020年開始，我們將PRSU獎勵添加到我們首席執行官Brett Monia博士的薪酬中。根據贈款的條款，三分之一部分PRSU可在#年末歸屬三不同的表演期分佈在三年在 授予日期之後(即一年制自授予之日起至授予之日一週年止的期間；兩年制自授權日起至授權日兩週年止的期間；及三年制於授出日期起至授出日期三週年止的期間)，以吾等與同業集團公司相比的相對總股東回報或TSR為基礎，並以適用業績期間結束時的衡量方式計算。根據贈款的條款不是保證要歸屬的PRSU數量為 ，在每個績效期間結束時將歸屬的PRSU的實際數量可能在零 to 150目標數量的百分比取決於我們的相對TSR。


我們使用蒙特卡羅模型確定了Monia博士的PRSU的公允價值，因為業績目標基於我們代表市場狀況的 相對TSR。我們將這些獎勵的授予日期公允價值確認為基於股票的補償費用，在歸屬期間採用加速多重期權方法。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，授予Monia博士的加權平均撥款日期 PRSU的公允價值為#美元77.17及$93.09分別為每股。


見注4，股東權益，有關我們基於股票的薪酬計劃的更多信息。

F-22
累計其他綜合損失


累計 其他全面虧損包括投資未實現損益、扣除税項和貨幣換算調整後的淨額。下表彙總了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度的累計其他綜合虧損變動情況(單位：千)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
期初餘額累計其他綜合損失
  
$
(21,071
)
  
$
(25,290
)
  
$
(32,016
)
證券未實現收益(虧損)，税後淨額(1)
    
(11,486
)
    
3,729
      
6,633
  
貨幣換算調整
    
(111
)
    
617
      
93
  
對購買Akcea治療公司非控股權益造成的其他綜合損失進行調整。
    
—
      
(127
)
    
—
  
當期其他綜合虧損淨額
    
(11,597
)
    
4,219
      
6,726
  
期末餘額累計其他綜合損失
  
$
(32,668
)
  
$
(21,071
)
  
$
(25,290
)
________________
(1)
我們做到了不是不要將税費計入我們截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的其他全面虧損。在截至2019年12月31日的年度內，我們享有$1.4 包括在其他全面虧損中的百萬美元。 

可轉債


採用ASU 2020-06


2020年8月，FASB發佈了ASU 2020-06，簡化了可轉換債務工具的會計處理，修訂了關於實體自有股權合同的衍生品範圍例外的指導意見，並修改了稀釋每股收益計算指導意見。我們於2021年1月1日採用了ASU 2020-06的全面追溯方法，這要求我們 修訂前期財務報表。這一指導影響了我們對未償還可轉換債券的會計處理。在2021年1月1日，我們有二 未償還的可轉換票據，我們的0.125%的債券，將於2024年12月到期，我們的1%的票據，於2021年11月到期。2021年4月，我們完成了一項632.5百萬次 提供0%票據主要用於回購我們的大部分1%備註。我們佔了我們的0發行時ASU 2020-06年度的票據百分比。請參閲附註 3，長期債務和承諾，以獲取更多信息。


更新的指引取消了我們以前在會計準則(ASC，470-20)中遵循的現金轉換會計模式，該模式要求我們在發行時將每一種可轉換債務工具分成兩個會計單位，即基於發行時的不可轉換債務借款利率的負債部分和權益部分。 根據ASU 2020-06，我們現在將我們的每一種可轉換債務工具作為單一會計單位、負債、因為我們的結論是，根據ASC 815-15，轉換特徵不需要作為衍生品進行分叉，我們也沒有以相當高的溢價發行我們的可轉換債務工具。由於我們採用了ASU 2020-06完全追溯的方法，我們被要求將指導應用於截至2019年1月1日的所有未償還可轉換債務工具。我們 重新計算了每一種可轉換債務工具的基礎，就好像我們在發行時將每種可轉換債務工具作為一個單一的會計單位進行了核算。這一更新包括使用最新的實際利率重新計算債務發行成本的攤銷。作為採用ASU 2020-06的結果，我們記錄了累計調整，以減少2019年1月1日的額外實收資本和累計赤字。我們已更新這些財務報表，以反映所列 個期間的累計調整。我們已將我們的上期財務報表標記為“已修訂”，以表明新會計準則所要求的變化。以下是根據ASC 470-20舊指南與我們採用的新ASU 2020-06指南相比，我們在2020年12月31日的資產負債表和截至2020年12月31日和2019年12月31日的運營報表的摘要：


F-23


下表彙總了我們在2020年12月31日最初報告的合併資產負債表所做的調整，以採用ASU 2020-06(以千為單位)：

 
2020年12月31日
  
   
和以前一樣
已報告
    
ASU 2020-06
調整，調整
    
修訂後的
  
1可轉換百分比 優先票據
  
$
293,161
    
$
15,648
    
$
308,809
  
0.125可轉換百分比 優先票據
  
$
455,719
    
$
84,417
    
$
540,136
  
追加實收資本
  
$
2,113,646
    
$
(218,127
)
  
$
1,895,519
  
累計赤字
  
$
(1,249,368
)
  
$
118,062
    
$
(1,131,306
)


 根據ASU 2020-06，我們修訂的 年末餘額1%備註和0.125%截至2020年12月31日的票據代表每種可轉換債務工具的本金餘額減去債務發行成本。此外，由於我們有與我們的可轉換債務工具相關的遞延税項資產，我們還調整了這些金額，作為我們採用ASU 2020-06的一部分。然而， 因為我們的遞延税項資產有全額估值津貼，所以不是與我們的遞延税項資產相關的對我們綜合資產負債表的影響。


 以下 表彙總了我們為採用ASU 2020-06(以千為單位)而對截至2020年12月31日和2019年12月31日的最初報告的綜合運營報表所做的調整：

 
截至2020年12月31日的年度
  
   
和以前一樣
已報告
    
ASU 2020-06
調整，調整
    
修訂後的
  
利息支出
  
$
(44,990
)
  
$
35,480
    
$
(9,510
)
所得税費用前虧損
  
$
(170,032
)
  
$
35,480
    
$
(134,552
)
所得税費用
  
$
(316,734
)
  
$
(28,457
)
  
$
(345,191
)
淨虧損
  
$
(486,766
)
  
$
7,023
    
$
(479,743
)
Ionis製藥公司普通股股東應佔淨虧損
  
$
(451,286
)
  
$
7,023
    
$
(444,263
)
每股基本和攤薄淨虧損
  
$
(3.23
)
  
$
0.05
    
$
(3.18
)

 
截至2019年12月31日的年度
  
   
和以前一樣
已報告
    
ASU 2020-06
調整，調整
    
修訂後的
  
利息支出
  
$
(48,768
)
  
$
36,328
    
$
(12,440
)
提前清償債務的損失
    
(21,865
)
    
(44,331
)
    
(66,196
)
所得税前收益(費用)
  
$
346,769
    
$
(8,003
)
  
$
338,766
  
所得税費用
  
$
(43,507
)
  
$
(8,000
)
  
$
(51,507
)
淨收入
  
$
303,262
    
$
(16,003
)
  
$
287,259
  
Ionis製藥公司普通股股東的淨收入
  
$
294,146
    
$
(16,003
)
  
$
278,143
  
每股基本淨收入
    
2.12
      
(0.12
)
    
2.00
  
稀釋後每股淨收益
  
$
2.08
    
$
(0.18
)
  
$
1.90
  


根據ASU 2020-06，我們修訂的利息支出較低，因為我們不再記錄與債務貼現相關的非現金 利息支出。這一減少被與債務發行成本攤銷相關的利息支出增加部分抵消，因為我們不再將債務發行成本的一部分分配給發行時股東的股權。相反，整個債務發行成本在發行時作為抵銷負債記錄在我們的綜合資產負債表上，我們正在使用最新的有效利率在合同期限內攤銷這些成本。我們最新的 我們的1%備註和0.125% 備註為1.4百分比和0.5百分比，分別為 。
F-24


下表總結了我們在2020年12月31日和2019年12月31日最初報告的股東權益合併報表所做的調整，以採用ASU 2020-06(以千為單位)：

 
2020年12月31日
  
   
和以前一樣
已報告
    
ASU 2020-06
調整，調整
    
修訂後的
  
追加實收資本
  
$
2,113,646
    
$
(218,127
)
  
$
1,895,519
  
累計赤字
  
$
(1,249,368
)
  
$
118,062
    
$
(1,131,306
)
股東權益總額
  
$
843,347
    
$
(100,065
)
  
$
743,282
  

 
2019年12月31日
  
   
和以前一樣
已報告
    
ASU 2020-06
調整，調整
    
修訂後的
  
追加實收資本
  
$
2,203,778
    
$
(218,128
)
  
$
1,985,650
  
累計赤字
  
$
(707,534
)
  
$
111,039
    
$
(596,495
)
股東權益總額
  
$
1,684,547
    
$
(107,088
)
  
$
1,577,459
  



呼叫擴展


在發佈我們的0%備註和0.125%票據分別在2021年4月和2019年12月，我們進入了贖回價差交易，其中包括購買票據對衝和賣出權證。我們將票據套期保值和認股權證作為獨立的金融工具進行會計處理，並將每個工具視為獨立的會計單位。 我們根據ASC主題480中的指導確定票據對衝和認股權證不符合負債的定義；因此，我們使用ASC主題815中實體的自有權益會計準則中的衍生工具和對衝合同來核算票據對衝和認股權證。我們確定票據對衝和認股權證符合衍生品的定義，與我們的股票掛鈎，並符合歸類為股東權益的標準。我們在綜合資產負債表中記錄了為票據對衝支付的總金額和為權證收到的總金額作為額外實收資本。我們重新評估了我們在每個報告期繼續將票據對衝和認股權證歸類到股東權益中的能力。

細分市場信息


2021年，我們開始作為單個部門運營，即Ionis運營，因為我們的首席決策者在彙總的基礎上審查運營結果，並將我們的運營作為單人運營部門。此前，我們的運營方式是二運營部門，Ionis Core和Akcea Treeutics。我們於2020年10月完成了對Akcea的合併，並於2021年1月1日將Akcea的業務完全整合到我們的業務中.

公允價值計量


我們使用三級公允價值層次結構來確定公允價值計量中使用的投入的優先順序。這些級別 包括：級別1，定義為可觀察的輸入，例如相同資產在活躍市場的報價，包括我們的貨幣市場基金和歸類為可供出售證券的國庫證券，以及我們對上市生物技術公司股權的投資 ；級別2，定義為直接或間接可觀察的活躍市場報價以外的投入，包括我們的固定收益證券和分類為可供出售證券的商業票據；級別3，定義為不可觀察的輸入，其中幾乎沒有市場數據，因此需要我們制定自己的假設。我們將我們的大部分證券歸類為2級。我們從託管銀行或專業定價服務機構獲得我們 2級投資的公允價值。我們通過了解託管銀行或專業定價服務提供商使用的定價模型並將該公允價值與基於可觀察到的市場價格的公允價值進行比較來驗證我們的二級投資的公允價值。
F-25


下表列出了我們在2021年12月31日和2020年12月31日持有的主要安全類型我們定期以公允價值計量和列賬。截至2021年12月31日，我們的自行車投資受到交易限制，一直持續到2022年第三季度；因此，我們在評估這項投資時計入了缺乏適銷性折扣，這是一項3級投入。截至2020年12月31日，我們做到了不是T 有任何我們使用3級投入進行估值的投資。下表按我們用來確定各自證券的公允價值(單位：千)的估值技術的公允價值層次中的級別，對每種證券類型進行了分類：

   
在…
2021年12月31日
    
報價在
活躍的市場
(1級)
    
重要的其他人
可觀測輸入
(2級)
    
意義重大
不可觀測的輸入
(3級)
  
現金等價物(1)
  
$
541,199
    
$
541,199
    
$
—
    
$
—
  
公司債務證券(2)
    
764,059
      
—
      
764,059
      
—
  
美國政府機構發行的債務證券(2)
    
120,868
      
—
      
120,868
      
—
  
美國財政部發行的債務證券(2)
    
182,634
      
182,634
      
—
      
—
  
美國各州和各州政治分區發行的債務證券(3)
    
174,464
      
—
      
174,464
      
—
  
其他市政債券(2)
    
6,099
      
—
      
6,099
      
—
  
對自行車治療公司的投資(4)
    
14,330
      
—
      
—
      
14,330
  
對ProQR治療公司的投資(4)
    
3,875
      
3,875
      
—
      
—
  
總計
  
$
1,807,528
    
$
727,708
    
$
1,065,490
    
$
14,330
  

 
在…
2020年12月31日
    
報價在
活躍的市場
(1級)
    
重要的其他人
可觀測輸入
(2級)
  
現金等價物(1)
  
$
221,125
    
$
221,125
    
$
—
  
公司債務證券(5)
    
846,315
      
—
      
846,315
  
美國政府機構發行的債務證券(2)
    
174,861
      
—
      
174,861
  
美國財政部發行的債務證券(6)
    
358,497
      
358,497
      
—
  
美國各州和各州政治分區發行的債務證券(2)
    
136,309
      
—
      
136,309
  
其他市政債券(2)
    
6,225
      
—
      
6,225
  
對ProQR治療公司的投資(4)
    
2,031
      
2,031
      
—
  
總計
  
$
1,745,363
    
$
581,653
    
$
1,163,710
  
________________
(1)
計入現金和現金等價物 我們的綜合資產負債表。

(2)
包括在短期 投資中。

(3)
$2.3百萬美元包括在我們綜合資產負債表的現金和現金等價物中，差額包括在我們 綜合資產負債表的短期投資中。

(4)
計入我們綜合資產負債表中的其他流動資產 。

(5)
$10.0百萬美元包括在我們綜合資產負債表的現金和現金等價物中，差額包括在我們 綜合資產負債表的短期投資中。

(6)
$17.5百萬美元包括在我們綜合資產負債表的現金和現金等價物中，差額包括在我們 綜合資產負債表的短期投資中。


可轉換票據


我們的0.125%備註和0%票據的公允價值為$495.4百萬美元和美元559.2截至2021年12月31日，分別為100萬人。我們根據這些票據的報價市場價格來確定票據的公允價值，這是2級 衡量標準，因為這些票據不定期交易。

F-26
所得税


我們使用資產負債法來核算所得税，這要求確認遞延税項資產和負債 已在我們的財務報表或納税申報表中確認的事件的預期未來税務後果。此外，遞延税項資產計入利用淨營業虧損和研發信貸結轉的未來利益。我們在必要時記錄估值準備金，以將我們的遞延税項淨資產減少到預期變現的金額。


我們採用權威會計準則，規定了財務確認和計量屬性的門檻和計量屬性，並對納税申報表中已採取或預期採取的納税頭寸進行計量。我們根據兩個步驟確認不確定税收頭寸的負債。第一步是評估税務狀況以供確認，方法是確定現有證據的權重是否表明該狀況更有可能在審計中得到維持，包括相關上訴或訴訟程序的解決(如果有的話)。第二步要求我們估計和衡量税收優惠 作為最終和解時可能實現的50%以上的最大金額。


我們需要使用重大判斷來評估我們不確定的税務狀況和確定我們的所得税撥備。 儘管我們相信我們的準備金是合理的，但不能保證這些事項的最終税收結果將不會與我們的歷史所得税撥備和應計項目中反映的不同。我們根據不斷變化的事實和情況調整這些準備金，例如結束税務審計或改進估計。如果該等事項的最終税務結果與所記錄的金額不同，則該等差異可能會影響作出該等釐定的期間的所得税撥備。


我們還被要求使用重大判斷來確定針對我們的遞延税項資產記錄的任何估值撥備。在評估估值撥備的需要時，我們會考慮所有可用證據，包括遞延税項負債的預定沖銷、過往經營業績、税務籌劃策略的可行性及對未來應課税收入的估計。我們對未來應税收入的估計是基於與我們的計劃一致的假設。我們使用的假設代表我們的最佳估計，涉及固有的不確定性和我們判斷的應用。如果實際金額與我們的估計不同，我們確認的税費和負債金額可能會受到重大影響。我們記錄了一項估值準備金，以將我們的遞延税淨資產餘額減少到我們認為更有可能實現的金額。


我們不為我們的海外子公司的未分配海外收入規定美國所得税責任和外國預扣税。

新發布的會計準則的影響


如上文本腳註內的“可轉換債務”政策所披露，我們於2021年1月1日採用簡化會計處理可轉換債務工具指引(ASU 2020-06)。有關收養的影響，請參閲上面的部分。我們預計最近發佈的任何其他會計準則不會對我們的財務業績產生實質性影響。

2.投資


下表彙總了截至2021年12月31日我們持有的可供出售證券的合同到期日：

一年或更少
    
51
%
之後一年但在內心兩年
    
34
%
之後兩年但在內心三年半
    
15
%
總計
    
100
%


如上所述，在2021年12月31日，85我們可供出售的證券中有1%的到期日兩年.


我們所有的可供出售的證券都可以在我們目前的業務中使用。因此，我們將所有這些證券歸類為流動資產，即使某些證券的聲明期限可能超過資產負債表日期一年或更長時間。


截至2021年12月31日，我們擁有不到20%的所有權權益在……裏面七 私營公司和三與我們有業務往來的上市公司。這些私人持股公司是Aro BioTreateutics、大西洋製藥有限公司、Dyacure SAS、Empirico，Inc.、Flamingo Treateutics BV、YourBio Health，Inc.和蘇州-Ribo生命科學有限公司。上市公司是反義治療有限公司、自行車公司和ProQR。
F-27


以下是我們的投資摘要(單位：千)：

 
攤銷
    
未實現總額
    
估計數
  
2021年12月31日
  
成本
    
收益
    
損失
    
公允價值
  
可供出售的證券：
                        
公司債務證券(1)
  
$
383,870
    
$
728
    
$
(226
)
  
$
384,372
  
美國政府機構發行的債務證券
    
48,493
      
19
      
(18
)
    
48,494
  
美國財政部發行的債務證券(1)
    
45,424
      
—
      
(64
)
    
45,360
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
134,770
      
45
      
(37
)
    
134,778
  
期限不超過一年的證券總額
    
612,557
      
792
      
(345
)
    
613,004
  
公司債務證券
    
382,000
      
331
      
(2,644
)
    
379,687
  
美國政府機構發行的債務證券
    
72,935
      
—
      
(561
)
    
72,374
  
美國財政部發行的債務證券
    
137,635
      
139
      
(500
)
    
137,274
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
39,909
      
1
      
(224
)
    
39,686
  
其他市政債券
    
6,136
      
—
      
(37
)
    
6,099
  
期限超過一年的證券總額
    
638,615
      
471
      
(3,966
)
    
635,120
  
可供出售證券總額
  
$
1,251,172
    
$
1,263
    
$
(4,311
)
  
$
1,248,124
  
股權證券：
                                
計入其他流動資產的權益證券總額(2)
  
$
11,897
    
$
7,145
    
$
(837
)
  
$
18,205
  
包括在存款和其他資產中的權益證券總額(3)
    
15,615
      
16,707
      
—
      
32,322
  
總股本證券
  
$
27,512
    
$
23,852
    
$
(837
)
  
$
50,527
  
可供出售證券和股權證券總額
  
$
1,278,684
    
$
25,115
    
$
(5,148
)
  
$
1,298,651
  

 
攤銷
    
未實現總額
    
估計數
  
2020年12月31日
  
成本
    
收益
    
損失
    
公允價值
  
可供出售的證券：
                        
公司債務證券(1)
  
$
514,182
    
$
2,194
    
$
(41
)
  
$
516,335
  
美國政府機構發行的債務證券
    
94,234
      
354
      
(2
)
    
94,586
  
美國財政部發行的債務證券(1)
    
307,576
      
233
      
(9
)
    
307,800
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
104,271
      
196
      
(12
)
    
104,455
  
其他市政債券
    
5,191
      
—
      
(7
)
    
5,184
  
期限不超過一年的證券總額
    
1,025,454
      
2,977
      
(71
)
    
1,028,360
  
公司債務證券
    
325,079
      
4,941
      
(40
)
    
329,980
  
美國政府機構發行的債務證券
    
80,099
      
185
      
(9
)
    
80,275
  
美國財政部發行的債務證券
    
50,318
      
383
      
(4
)
    
50,697
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
31,779
      
91
      
(16
)
    
31,854
  
其他市政債券
    
1,041
      
—
      
—
      
1,041
  
期限超過一年的證券總額
    
488,316
      
5,600
      
(69
)
    
493,847
  
可供出售證券總額
  
$
1,513,770
    
$
8,577
    
$
(140
)
  
$
1,522,207
  
股權證券：
                                
計入其他流動資產的權益證券總額(2)
  
$
4,712
    
$
—
    
$
(2,681
)
  
$
2,031
  
包括在存款和其他資產中的權益證券總額(3)
    
15,062
      
15,938
      
—
      
31,000
  
總股本證券
  
$
19,774
    
$
15,938
    
$
(2,681
)
  
$
33,031
  
可供出售證券和股權證券總額
  
$
1,533,544
    
$
24,515
    
$
(2,821
)
  
$
1,555,238
  
________________
(1)
包括在我們的綜合資產負債表中被歸類為現金等價物的投資。

(2)
我們的股權證券包括在其他流動資產中，包括我們對上市公司的投資。我們以公允價值確認上市交易的股權證券。

(3)
我們的股權證券包括存款和其他資產，包括我們對私人持股公司的投資。我們在以下位置認可我們的私人公司股權證券成本減去 減值，加上或減去因同一發行人相同或類似投資的有序交易中可觀察到的價格變化而導致的變化在我們的綜合資產負債表上。

F-28

以下是我們認為暫時減值的投資摘要2021年12月31日(以千計)。所有這些投資的暫時性減值都不到12個月。我們認為，這些證券的價值下降是暫時的，主要與購買以來市場利率的變化有關。我們認為，我們更有可能將我們的債務證券持有到到期。因此，我們預計在到期時，我們的債務證券的攤銷成本基礎將全部收回。

 
數量
投資
    
估計數
公允價值
    
未實現
損失
  
公司債務證券
    
272
    
$
552,966
    
$
(2,870
)
美國政府機構發行的債務證券
    
15
      
114,338
      
(579
)
美國財政部發行的債務證券
    
13
      
134,987
      
(564
)
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
425
      
126,401
      
(261
)
其他市政債券
    
2
      
6,099
      
(37
)
臨時減值證券總額
    
727
    
$
934,791
    
$
(4,311
)

3.長期義務和承諾


我們長期債務的賬面價值如下(以千計)：

 
十二月三十一日，
  
   
2021
    
2020
  
         
(經修訂*)
  
0.125百分比可轉換優先票據
  
$
542,314
    
$
540,136
  
1百分比可轉換優先票據(1)
    
—
      
308,809
  
0百分比可轉換優先票據
    
619,119
      
—
  
長期抵押貸款債務
    
59,713
      
59,984
  
租約及其他債務
    
29,904
      
30,710
  
總計
  
$
1,251,050
    
$
939,639
  
減：當前部分(1)
    
(3,526
)
    
(316,110
)
長期債務總額
  
$
1,247,524
    
$
623,529
  
________________
(1)
我們對我們的賬面價值進行了分類1%票據在2020年12月31日作為流動負債出現在我們的綜合資產負債表上，因為它於2021年11月到期。

*
我們修訂了2020年的金額，以反映我們追溯採用的簡化可轉換工具會計準則。請參閲注1，組織結構與重大會計政策，以獲取更多信息。

可轉換債券和看漲期權價差


0可轉換優先票據和看漲期權價差百分比


2021年4月，我們完成了一項632.5 發行100萬可轉換優先票據。我們使用了發行的一部分淨收益0要回購的票據百分比$247.9我們的本金為百萬美元1$的註釋百分比257.0百萬美元。


在2021年12月31日，我們擁有以下內容0%未償還票據(除利率和每股價格數據外，以百萬美元為單位)：

   
0%備註
  
未償還本金餘額
  
$
632.5
  
未攤銷債務發行成本
  
$
13.4
  
到期日
  
2026年4月
  
利率
  
0百分比
  
實際利率
  
0.5百分比
  
每股換股價格
  
$
57.84
  
計入贖回價差的每股有效轉換價格
  
$
76.39
  
需轉換的普通股總股份
    
10.9
  
F-29



在2021年4月的發售中，我們達成了一項認購價差交易，包括購買票據對衝和出售認股權證，以最大限度地減少潛在的經濟稀釋對轉換我們的0%通過提高我們的債券的有效轉換價格0%筆記。我們將我們的有效轉換價格提高到$76.39 標的股票數量與我們的0%備註。 通話費用為$46.9100萬美元，其中136.7 百萬美元用於票據對衝購買，抵銷了$89.8我們賣出認股權證賺了一百萬美元。類似於我們的0%注，我們的票據套期保值可能會有調整。此外，我們的票據套期保值 可在轉換為0%筆記。票據 套期保值將在到期時到期0%備註，或2026年4月。票據套期保值和權證是獨立的交易，不是我們0%筆記。持有者：0%票據對票據套期保值和認股權證沒有任何權利。


我們在綜合資產負債表中將我們為票據對衝支付的金額和我們收到的認股權證金額計入額外實收資本 。請參閲注1中的我們的呼叫價差會計政策，組織和 重大會計政策，在合併財務報表附註中。我們重新評估在每個報告期內繼續將票據對衝和認股權證歸入 股東權益的能力。


0.125可轉換優先票據和看漲期權價差百分比


2019年12月，我們與某些新投資者 和我們現有的某些持有者簽訂了私下協商的交換和/或認購協議1要交換的票據百分比$375.6上百萬的我們1$的註釋百分比439.3上百萬的我們0.125%債券，併發行$109.5上百萬的我們0.125%備註。


在2021年12月31日，我們擁有以下內容0.125每半年支付一次利息的未償還票據百分比(不包括利率和每股價格數據，以百萬為單位)：

   
0.125% Notes
  
未償還本金餘額
  
$
548.8
  
未攤銷債務發行成本
  
$
6.5
  
到期日
  
2024年12月
  
利率
  
0.125百分比
  
實際利率
  
0.5百分比
  
每股換股價格
  
$
83.28
  
計入贖回價差的每股有效轉換價格
  
$
123.38
  
需轉換的普通股總股份
    
6.6
  



在發佈我們的0.125%注：於2019年12月，我們進行了一項認購價差交易，包括買入票據對衝及出售認股權證，以儘量減少潛在的經濟攤薄對轉換我們的0.125%注意到，通過提高我們的0.125%註釋。我們將我們的有效轉換價格提高到$123.38標的股票的數量與我們的0.125%筆記。電話費花了我們一塊錢52.6100萬美元，其中108.7百萬美元用於購買票據對衝，被$抵消56.1我們賣出認股權證賺了一百萬美元。類似於我們的0.125% 備註，我們的票據對衝可能會進行調整。此外，我們的票據套期保值可在轉換0.125%註釋。票據套期保值將於 到期時到期0.125%註釋，或2024年12月。票據 套期保值和認股權證是單獨的交易，不屬於我們0.125%註釋。持有者：0.125%註釋對票據套期保值和認股權證沒有任何權利。


我們在綜合資產負債表中將我們為票據對衝支付的金額和我們收到的認股權證金額計入額外實收資本 。請參閲注1中的我們的呼叫價差會計政策，組織和 重大會計政策，在合併財務報表附註中。我們重新評估在每個報告期內繼續將票據對衝和認股權證歸入 股東權益的能力。


1百分比 可轉換優先票據


2014年11月，我們完成了一項500發行100萬可轉換優先票據，於2021年到期，利息為1利率，每半年支付一次利息。2016年12月，我們額外發放了1美元185.5百萬美元1%票據，以換取贖回我們以前未償還的一部分2.75%可轉換優先票據，或2.75%備註。2019年12月，我們交換了我們1新的備註百分比0.125% 備註。因此，本金餘額1%備註為$309.9百萬美元。此外，我們還記錄了一美元66.2提前償還債務造成的百萬非現金損失，反映了我們很大一部分債務的提前償還12019年12月注意到的百分比。提前償還我們的債務造成的非現金損失是為交換我們的1%票據和我們完成債務交換時的負債賬面淨餘額。
F-30


2021年4月，我們回購了$247.9本金總額為百萬美元1私下協商的交易中的%註釋 。作為回購的結果，我們確認了一美元8.6提前償還債務造成的百萬美元損失，反映了我們很大一部分債務的提前償還1%備註。我們提前償還債務所造成的損失是指為償還我們的債務而支付的1%票據和我們註銷債務時負債的賬面淨餘額。我們支付了我們公司剩餘的本金餘額1包含$的%註釋62.02021年11月到期的百萬現金 。


可轉換優先票據的其他條款


這個0%和0.125%票據在特定條件下可根據票據持有人的選擇進行轉換。我們可以根據我們的選擇，以現金、我們普通股的股票或兩者的組合來結算票據的轉換。我們可能不會在到期前贖回票據，也不需要為它們提供償債基金。票據持有人可能會要求我們在票據發生某些根本性變化時購買部分或全部票據，購買價格為100將購買的票據本金的百分比 加上任何應計和未付利息。這個1%票據受類似條款約束。


截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的未償還優先可轉換票據的總利息支出包括4.9百萬，$3.2百萬美元和美元2.9與我們可轉換票據的債務發行成本攤銷有關的非現金利息支出分別為1,000,000,000美元。

融資安排


研發和製造設施


2017年7月，我們以1美元的價格購買了我們主要研發設施所在的大樓79.4百萬美元和我們的製造設施14.0百萬美元。我們為購買這些產品提供了資金。二抵押貸款債務為$$的設施60.4共 百萬。我們的主要研發設施抵押貸款的利率為3.88百分比。我們的生產設施抵押貸款的利率為4.20百分比。在第一次五年在這兩種抵押貸款中，我們只需要支付利息。我們將在2022年開始支付本金。這兩筆抵押貸款都將於2027年8月到期。

到期日時間表


截至2021年12月31日的年度債務和其他債務 到期日，包括固定和可確定的利息如下(以千為單位)：

2022
  
$
3,498
  
2023
    
4,180
  
2024
    
4,180
  
2025
    
1,184,820
  
2026
    
3,494
  
此後
    
57,439
  
小計
  
$
1,257,611
  
減：當前部分
    
(3,526
)
減去：固定和可確定的利息
    
(15,498
)
減去：債務發行成本
    
(20,302
)
另外：租賃負債
    
22,058
  
另加：其他負債
    
7,181
  
長期債務總額
  
$
1,247,524
  

經營租約


卡爾斯巴德租約


我們租用與我們的製造設施相鄰的設施，該設施有實驗室和辦公空間，我們使用這些空間來支持我們的 製造設施。我們以不可撤銷的經營租賃方式出租這一空間。2020年5月，我們行使了延長租期的選擇權，將租期從2021年6月延長至2026年8月。我們有一剩餘選項，可將租約再延長一次五年制 期間。


我們還在卡爾斯巴德租用了額外的辦公空間。我們根據不可取消的經營租約租賃這些空間，初始期限在2023年結束，並有權將每個租約延長至一 五年制句號。
F-31


波士頓租賃公司


我們於2018年第二季度簽訂了位於馬薩諸塞州波士頓的辦公空間運營租賃協議。租賃開始日期為2018年8月，我們於2018年9月入駐。我們正在以不可取消的經營租賃方式租賃這個空間，初始租期在以下時間結束123幾個月，並可以選擇將租約延長一段時間五年制學期。根據租賃協議，我們收到了三個月自2018年8月15日開始的免租期和租户改善津貼，最高可達$3.8百萬美元。


2022年1月，我們就位於馬薩諸塞州波士頓的辦公空間簽訂了轉租協議。轉租開始日期為2022年1月，當時寫字樓已準備就緒，可供承租人入住。我們以不可撤銷的經營性轉租方式將此空間轉租，轉租期限終止。83於分租開始日期後六個月內，並無選擇延長分租。根據轉租協議，我們提供了七個月免租期，從2022年1月6日開始。我們將在分租期內收取租金，總額為$9.6百萬美元。


2021年9月，我們簽訂了位於馬薩諸塞州波士頓的另一處辦公空間的運營租賃協議。租賃開始日期為2021年11月，當時辦公空間已準備就緒，可供我們使用。我們正在以不可撤銷的經營租賃方式租賃這個空間，租期為初始期限結束。91租賃開始之日後的幾個月，並有權將租期延長至一個 其他五年制學期。根據租賃協議，我們將收到一份七個月免租期，從2021年11月1日開始。我們在最初期限內的租賃費總計為$6.8百萬美元。我們於2021年第四季度於租賃開始日確認了使用權租賃資產和租賃負債。


當我們確定這些租賃的經營租賃使用權資產和租賃負債的租賃期限時，我們 沒有在原始租賃期限中包括這些租賃的延期選項。


與我們的運營租賃相關的金額如下(以百萬美元計)：

 
2021年12月31日
  
經營性租賃資產使用權(1)
  
$
18.0
  
經營租賃負債(2)
  
$
22.1
  
加權平均剩餘租期
  
6.6年份
  
加權平均貼現率
    
6.0
%
________________
(1)
包括在存款和其他資產在我們的綜合資產負債表上。

(2)
美元的當前部分2.6百萬美元包括在長期債務的當期部分在我們的綜合資產負債表上，差額包括在長期債務.


在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，我們支付了3.3百萬，$3.8百萬美元和美元3.9百萬租賃付款，包括在我們的綜合現金流量表中的經營活動中。


截至2021年12月31日，我們經營租賃負債的未來付款如下(以千為單位)：

 
運營中 租契
  
截至十二月三十一日止的年度：
   $    
2022
    
4,075
  
2023
    
4,314
  
2024
    
4,223
  
2025
    
4,062
  
2026
    
3,778
  
此後
    
7,035
  
最低租賃付款總額
    
27,487
  
更少：
        
推定利息
    
(5,429
)
經營租賃負債總額
  
$
22,058
  



房租費用是$3.4 百萬，$3.7百萬美元和美元3.6截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為百萬 和2019年。

F-32
4.股東’權益

優先股


我們被授權發行最多15百萬股“空白支票”優先股。截至2021年12月31日，有 不是已發行優先股的股份。我們已指定C系列初級參與優先股，但不是截至2021年12月31日的已發行或已發行股份。

普通股


在2021年12月31日和2020年，我們有300授權普通股1百萬股，其中141.2百萬美元和140.4已發行和未償還的債券分別為100萬隻和600萬隻。截至2021年12月31日，為未來發行保留的普通股總數為46.2百萬美元。


在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，我們發佈了1.1百萬，1.7百萬美元和3.1百萬股普通股，分別用於行使股票期權、授予限制性股票單位和ESPP購買。我們從這些交易中獲得淨收益#美元。11.6百萬，$52.0百萬美元和美元119.72021年、2020年和2019年分別為100萬。

股份回購計劃


2019年9月，我們的董事會批准了一項高達1美元的股票回購計劃125百萬股我們的普通股。2019年，我們回購了535,000 $的股票34.4百萬美元。在2020年第一季度，我們回購了另外一臺1.5百萬股，價值1美元90.5百萬美元。

庫存計劃


1989年股票期權計劃


1989年6月，我們的董事會通過了一項股票期權計劃，股東隨後批准了該計劃，該計劃經修訂後，規定發行非限制性和激勵性股票期權，用於購買最多20.0向我們的員工、董事和顧問發放100萬股普通股。該計劃將於2024年1月到期。1989計劃不允許我們授予股票紅利或限制性股票獎勵，並禁止我們重新定價該計劃下未償還的任何期權，除非我們的股東批准重新定價。期權歸屬於四年制句號，帶有25年末可行使的百分比一年從授予之日起和 餘額按月按比例歸屬，此後期限為七年了。截至2021年12月31日，共有28有數千個選項未完成，其中有 個要購買的選項281000股可行使，以及49根據1989年的計劃，可供未來授予的股票有1000股。


2011股權激勵計劃


2011年3月，我們的董事會通過了股票期權計劃，股東隨後批准了該計劃，該計劃 規定向我們的員工、董事和顧問發行股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵和績效現金獎勵。2015年6月、2017年5月和2019年6月，在獲得股東批准後，我們修改了2011年股權激勵計劃，或 2011 Plan,增加預留髮行股份總數。我們 增加了2011年股權激勵計劃下的可用股票5.5百萬美元至11.02015年6月，從11.0百萬美元至16.0在2017年5月和從16.0百萬美元至23.02019年6月為100萬。2021年第二季度，在得到股東的批准後，我們修改了我們的2011年計劃。該修正案將根據2011年計劃授權發行的普通股總數從23.0百萬美元至29.7百萬股，並增加可置換股份計算比率，股份儲備將減少1.7根據全價值獎勵(即RSU或PRSU)發行並增加 的每股普通股股票1.7從全額獎勵中返還的每股普通股的股票。該計劃將於2031年6月到期。2011年計劃不允許我們降低任何未償還股票期權或股票增值權的行權價，或取消任何行使價格或執行價格高於普通股當前公平市價的未償還股票期權或股票增值權，以換取現金或其他股票獎勵，除非我們的股東批准此類行動。目前，我們預計只向員工、董事和顧問授予股票期權、RSU和PRSU獎勵。期權歸屬於四年制句號，帶有25年末可行使的百分比一年從授予之日起 和餘額按月按比例歸屬，此後期限為七年了。2021年12月31日之後授予的期權的期限為十年。根據2011年計劃，我們已向員工授予限制性股票單位獎勵，該計劃每年授予超過四年制句號。截至2021年12月31日，共有 12.8有100萬份期權未結清，其中8.3一百萬美元可行使，2.5100萬個限制性股票單位獎 未償還，以及8.5根據2011年計劃，可供未來授予的股票數量為100萬股。
F-33


根據2011年計劃，我們可能會在控制權變更時或之後發佈股票獎勵，並進一步加快歸屬和可行使性。如果沒有這樣的規定，就不會出現這種加速。我們向之前擔任首席執行官的Stanley T.Crooke博士頒發的股票期權和限制性股票單位獎勵，以及我們向B.Lynne Parshire以前擔任首席運營官時頒發的某些股票期權和限制性股票單位獎勵，加速了控制權變更後的授予，如2011年計劃所定義。此外，我們實施了控制權變更和遣散費福利計劃，為包括首席執行官和首席財務官在內的高管提供控制權變更和遣散費福利。如果我們終止一如果一名執行官員在開始的這段時間內因正當理由辭職三個月之前和結束12個月隨着 公司控制權的變更，受影響高管的股票期權和RSU將加速授予截至終止日期的未償還期權和RSU。


2020年股權激勵計劃


關於2020年10月的Akcea合併，我們 根據Akcea 2015股權激勵計劃承擔了可用股份儲備中的未分配部分。2020年12月，我們修改並重述了Akcea 2015年股權計劃，包括將該計劃重命名為Ionis PharmPharmticals，Inc.2020年股權激勵計劃，或2020年計劃。2020年計劃規定發放最多2.6向我們在Akcea合併前為Akcea員工的員工、董事和顧問出售我們普通股的100萬股。2021年第二季度，我們的薪酬委員會批准了2020年計劃的修正案。該修正案將根據2020年計劃授權發行的普通股總數從大約2.6百萬美元至1.6百萬美元。我們假設2020年計劃與Ionis作為Akcea合併的一部分重新收購Akcea治療公司的所有流通股有關。


該計劃將於2025年12月到期。2020計劃不允許我們降低任何已發行股票的行權價格 期權或股票增值權，或取消任何行使價格或執行價格高於普通股當前公平市值的未償還股票期權或股票增值權，以換取現金或其他股票 獎勵，除非我們的股東批准此類行動。目前，我們預計只向符合條件的員工、董事和顧問授予股票期權和RSU獎勵。期權歸屬於四年制句號，帶有25年末可行使的百分比一年自授予之日起，餘額按月按比例歸屬，此後期限為七年了。2021年12月31日之後授予的期權期限為十年。 根據2020年計劃，我們已向員工授予限制性股票單位獎勵，該計劃每年授予四年制句號。截至2021年12月31日，共有0.2未完成的選項數量為1百萬個，其中無是可以行使的，0.1有100萬個限制性股票單位獎懸而未決，以及1.3根據2020年計劃，可供未來授予的股票數量為100萬股。


根據2020年計劃，我們可能會在控制權變更時或之後發佈股票獎勵，並進一步加快歸屬和可行使性。如果沒有這樣的規定，就不會出現這種加速。


2011年和2020年計劃下的公司交易和控制權變更


如果發生某些重大公司交易，我們的董事會有權對2011和2020年計劃下的未償還股票獎勵採取以下一項或多項 行動：

●
安排由尚存或收購的實體(或其母公司)承擔、延續或替代股票獎勵；
●
安排將適用於根據股票獎勵發行的任何普通股的任何回購或回購權利轉讓給尚存或收購的公司(或其母公司)；
●
加快股票獎勵在股票獎勵終止後的歸屬和可行使性；
●
安排適用於根據股票獎勵發行的普通股的任何股份的任何回購或回購權利失效；
●
取消或安排取消在公司交易生效日期前未授予或未行使的股票獎勵，以換取董事會全權酌情認為適當的現金代價(如有)；以及
●
安排交出股票獎勵，以換取超過(A)股票獎勵持有人在行使股票獎勵時應獲得的財產價值，以及(B)該持有人因行使股票獎勵而應支付的任何行使價。
F-34


2002年度非僱員董事股票期權計劃


2001年9月，我們的董事會通過了1992年非僱員董事股票期權計劃的修訂和重述，該計劃規定向我們的非僱員董事發行非限制性股票期權和限制性股票單位，股東隨後批准了這項修訂和重述。最終計劃的名稱是2002年非員工 董事股票期權計劃，或2002年計劃。2015年6月，在獲得股東批准後，我們修改了2002年的計劃，將預留髮行的股票總數從1.2百萬美元至2.0百萬美元。2020年6月，在得到股東的批准後，我們進一步修改了2002年的計劃。修訂內容包括：

●
根據 計劃預留供發行的股份總數從2.0百萬美元至2.8百萬股；
●
減少該計劃下的自動補償金額；
●
修訂已批出的新裁決的歸屬附表；及
●
計劃期限的延長。


此計劃下的選項到期10年自授予之日起生效。截至2021年12月31日，共有1.0有100萬份期權未結清，其中0.8 百萬可行使，0.1有100萬個限制性股票單位獎懸而未決，以及0.7根據2002年計劃，有100萬股可供未來授予。


員工購股計劃


2009年6月，我們的董事會通過了ESPP的修改和重述，股東隨後批准了 ，我們保留了一個額外的150,000據此發行的普通股。在2019年之前的每一年中，我們 保留了額外的150,000ESPP的普通股導致總計3.2截至2021年12月31日，根據該計劃授權的股份為100萬股。ESPP 允許全職員工通過工資扣減(不能超過10每名員工薪酬的百分比) ，取較低者85購置期開始或每個購置期結束時公平市場價值的百分比。根據修訂和重述的ESPP，員工必須持有他們購買的股票至少六個月從購買之日起算。在2021年，員工購買並向員工發放0.07 ESPP項下的百萬股，加權平均價為$39.26每股。在2021年12月31日，有0.6根據 ESPP可供購買的股票數量為100萬股。

股票期權活動


下表彙總了我們股票計劃下截至2021年12月31日的年度的股票期權活動(單位為千，不包括每股和合同期限數據)：

 
數
的股份
    
加權
平均運動量
每股價格
    
平均值
剩餘
合同條款
(年)
    
集料
固有的
價值
  
截至2020年12月31日未償還
    
12,439
    
$
54.11
              
授與
    
3,382
    
$
53.07
              
已鍛鍊
    
(219
)
  
$
38.69
              
取消/沒收/過期
    
(1,513
)
  
$
54.65
              
截至2021年12月31日的未償還債務
    
14,089
    
$
54.04
      
3.89
    
$
1,131
  
可於2021年12月31日行使
    
9,175
    
$
53.65
      
2.94
    
$
1,067
  


已授予期權的加權平均估計公允價值為#美元。24.35, $29.43及$28.76截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度。截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內行使的期權總內在價值為$2.5百萬，$15.5百萬美元和美元83.8百萬美元，我們在行使之日確定了這一數字。行使股票期權所收到的現金數額為#美元。8.5百萬，$43.7百萬美元和美元105.9截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。截至2021年12月31日止年度，已行使期權的加權平均公允價值為$50.13。截至2021年12月31日，與非既得股票期權相關的未確認薪酬總成本為$49.6百萬美元。我們預計在加權平均期間內確認這一成本1.1好幾年了。我們將調整未確認補償總成本，以應對未來估計沒收的變化。
F-35

限制性股票單位活動


下表彙總了截至2021年12月31日的年度RSU活動(單位為千，不包括每股數據)：

 
數
的股份
    
加權平均
贈與日期交易會
每股價值
  
2020年12月31日未歸屬
    
2,374
    
$
58.81
  
授與
    
1,548
    
$
57.69
  
既得
    
(834
)
  
$
57.47
  
取消/沒收
    
(411
)
  
$
59.24
  
截至2021年12月31日未歸屬
    
2,677
    
$
58.51
  


截至二零二一年十二月三十一日、二零二零年及二零一九年十二月三十一日止年度，已批出單位之加權平均批出日期公平值為57.69, $60.86及$60.23分別為每個RSU。截至2021年12月31日，與RSU相關的未確認補償總成本為$57.0百萬美元。我們預計在加權平均期間內確認這一成本1.2 年。我們將調整未確認補償總成本，以應對未來估計沒收的變化。

基於股票的薪酬費用和估值信息


下表彙總了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度基於股票的薪酬支出(單位：千)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
銷售成本
  
$
456
    
$
1,991
    
$
438
  
研究、開發和專利
    
87,522
      
115,584
      
95,348
  
銷售、一般和行政
    
32,700
      
112,542
      
50,788
  
總計
  
$
120,678
    
$
230,117
    
$
146,574
  


2020年10月，作為Akcea合併的一部分，Akcea的未償還股權獎勵根據Akcea的計劃授予。因此，在2020年第四季度，我們確認了所有未確認的基於股票的薪酬($59.3根據Akcea的計劃，見注7，阿克薩合併，請參閲綜合財務報表附註，以瞭解更多詳情。


在2019年第三季度，三Akcea執行幹事終止了僱用，並與Akcea簽訂了離職協議。因此，在2019年第三季度，Akcea逆轉了$19.1它之前確認的與高管股票期權和不再授予的RSU有關的基於股票的薪酬支出為100萬美元。


確定公允價值


估值。我們 根據獎勵的估計公允價值衡量股權分類獎勵的股票薪酬支出，主要與授予日ESPP下的股票期權、RSU、PRSU和股票購買權相關，並確認員工必需的服務期內的 支出。我們根據授予之日普通股的市場價格對RSU進行估值。見注1，組織 和重要會計政策，在綜合財務報表附註中，瞭解我們如何確定PRSU公允價值的進一步細節。


我們使用布萊克-斯科爾斯模型來估計根據我們的ESPP授予的股票期權和股票購買權的公允價值。授予的股票期權的預期期限代表我們預計它們將未償還的時間段。我們根據實際和預期的行權模式估計授予的股票期權的預期期限。我們使用加速多重期權方法確認根據ESPP授予的股票期權、RSU、PRSU和股票購買權的補償 費用。在加速多重期權方法(也稱為分級歸屬方法)下，我們確認獎勵的每個單獨歸屬部分在必要服務期內的補償 費用，就好像獎勵實質上是多個獎勵一樣，這導致費用在歸屬期間預先承擔。
F-36


在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度中，我們在布萊克-斯科爾斯的計算中使用了以下加權平均假設：


IONIS員工股票期權：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
無風險利率
    
0.6
%
    
1.5
%
    
2.3
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
54.0
%
    
58.6
%
    
60.3
%
預期壽命
  
4.9年份
    
4.7年份
    
4.8年份
  


IONIS董事股票期權董事會：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
無風險利率
    
1.2
%
    
0.5
%
    
1.9
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
55.9
%
    
57.6
%
    
60.7
%
預期壽命
  
7.3年份
    
6.7年份
    
6.6年份
  



Ionis ESPP：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
無風險利率
    
0.1
%
    
0.8
%
    
2.4
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
42.4
%
    
47.9
%
    
45.6
%
預期壽命
  
6個月
    
6個月
    
6個月
  


無風險利率。 我們的無風險利率假設基於適合我們股票期權計劃或ESPP期限的觀察利率。


股息收益率。我們 基於我們的歷史和對股息支出的預期來假設股息收益率。我們過去沒有分紅，未來也不指望分紅。


波動性。我們使用布萊克-斯科爾斯模型的股票歷史股價波動率的平均值。我們根據獎勵的預期期限計算了歷史股票波動率。


預期壽命。我們授予的股票期權的預期期限代表我們預期它們未償還的時間段。我們根據實際和預測的行權模式估計了我們授予的期權的預期期限。


沒收。我們 減少了估計沒收的基於股票的補償費用。我們在授予時估計沒收，如果實際沒收與該估計不同，如有必要，我們將在隨後的時間內進行修訂。我們根據 歷史經驗來估計罰沒。

5.所得税


所得税前的收入(虧損)包括(以千計)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
         
(經修訂*)
    
(經修訂*)
  
                   
美國
  
$
(29,966
)
  
$
(137,222
)
  
$
336,277
  
外國
    
818
      
2,670
      
2,489
  
所得税前收入(虧損)
  
$
(29,148
)
  
$
(134,552
)
  
$
338,766
  

F-37

我們的所得税支出(福利)如下(以千計)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
         
(經修訂*)
    
(經修訂*)
  
                   
當前：
                  
聯邦制
  
$
(200
)
  
$
(837
)
  
$
35,861
  
狀態
    
(690
)
    
3,782
      
14,329
  
外國
    
339
      
518
      
413
  
當期所得税支出(福利)總額
    
(551
)
    
3,463
      
50,603
  
                         
延期：
                        
聯邦制
    
—
      
341,728
      
904
  
狀態
    
—
      
—
      
—
  
遞延所得税優惠總額
    
—
      
341,728
      
904
  
所得税支出(福利)合計
  
$
(551
)
  
$
345,191
    
$
51,507
  


我們的所得税費用(福利)不同於將美國聯邦 法定税率應用於税前收入(虧損)所計算的金額。差額的來源和税收影響如下(單位：千)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
         
(經修訂*)
    
(經修訂*)
  
                   
税前收益(虧損)
  
$
(29,148
)
        
$
(134,552
)
        
$
338,766
        
                                           
法定費率
    
(6,121
)
    
21.0
%
    
(28,256
)
    
21.0
%
    
71,141
      
21.0
%
扣除聯邦福利的州所得税淨額
    
4,278
      
(14.7
)%
    
(37,705
)
    
28.0
%
    
49,000
      
14.5
%
外國
    
143
      
(0.5
)%
    
49
      
0.0
%
    
340
      
0.1
%
估值免税額淨變動
    
2,885
      
(9.9
)%
    
460,898
      
(342.5
)%
    
(37,314
)
    
(11.0
)%
債務交易損失
    
262
      
(0.9
)%
    
—
      
—
      
9,911
      
2.9
%
外部基礎差異的影響
    
—
      
—
      
—
      
—
      
(16,344
)
    
(4.8
)%
税收抵免
    
(23,198
)
    
79.6
%
    
(18,774
)
    
14.0
%
    
(22,296
)
    
(6.6
)%
遞延税額調整
    
(24
)
    
0.1
%
    
(206
)
    
0.2
%
    
646
      
0.2
%
税率變動
    
12,838
      
(44.0
)%
    
(32,951
)
    
24.5
%
    
1,248
      
0.4
%
不可扣除的補償
    
5,085
      
(17.4
)%
    
7,931
      
(5.9
)%
    
3,361
      
1.0
%
其他不可扣除的項目
    
84
      
(0.3
)%
    
193
      
(0.1
)%
    
329
      
0.1
%
基於股票的薪酬
    
4,720
      
(16.2
)%
    
17,435
      
(13.0
)%
    
(4,837
)
    
(1.4
)%
外國派生的無形收入福利
    
—
      
—
      
—
      
—
      
(2,071
)
    
(0.6
)%
Akcea合併帶來的影響
    
—
      
—
      
(22,032
)
    
16.4
%
    
—
      
—
  
其他
    
(1,503
)
    
5.1
%
    
(1,391
)
    
0.9
%
    
(1,607
)
    
(0.6
)%
有效率
  
$
(551
)
    
1.9
%
  
$
345,191
      
(256.5
)%
  
$
51,507
      
15.2
%



遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異的淨税收影響。
F-38


截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們遞延税項資產和負債的重要組成部分如下(以千計)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
  
         
(經修訂*)
  
             
遞延税項資產：
            
淨營業虧損結轉
  
$
85,600
    
$
83,681
  
税收抵免
    
269,538
      
245,746
  
遞延收入
    
104,330
      
124,452
  
基於股票的薪酬
    
86,611
      
80,055
  
無形資產和資本資產
    
92,542
      
98,443
  
可轉債
    
45,681
      
22,395
  
利息支出限額
    
6,996
      
—
  
其他
    
15,048
      
13,402
  
遞延税項資產總額
  
$
706,346
    
$
668,174
  
                 
遞延税項負債：
                
固定資產
    
(3,303
)
    
(3,611
)
其他
    
(5,270
)
    
(5,808
)
遞延税項淨資產
  
$
697,773
    
$
658,755
  
估值免税額
    
(697,773
)
    
(658,755
)
遞延税項資產和負債淨額
  
$
—
    
$
—
  

*
我們修訂了2020年和2019年的金額，以反映我們追溯採用的簡化可轉換工具會計指導。請參閲 注1，組織結構與重大會計政策，以獲取更多信息。


我們定期評估我們的遞延税項資產，以確定由於事實或情況的變化，如預期未來税前收益、税法、與税務機關的互動以及判例法的發展，對估值準備的調整是否合適 。在進行這一評估時，我們依賴於我們最近的税前收益歷史。我們的重大假設是我們對未來税前收益的預測，以及遞延税項資產和負債所代表的未來扣減和收入的性質和時間，所有這些都涉及行使重大判斷。雖然我們 相信我們的估計是合理的，但我們必須使用重大判斷來確定針對我們的遞延税項資產記錄的適當估值備抵金額。


Ionis和Akcea分別提交了從Akcea 2017年IPO之日到我們完成Akcea合併的2020年10月12日的美國聯邦所得税申報單。作為Akcea合併的結果，Ionis和Akcea現在提交了一份合併的美國聯邦所得税申報單，我們現在綜合評估我們的美國聯邦和州估值免税額要求。


我們評估了我們的估值免税額要求，並記錄了#美元的估值免税額341由於我們實現與這些資產相關的税收優惠的能力存在不確定性，IONIS在2020年第四季度的所有美國聯邦遞延税項淨資產將減少100萬歐元。我們的決定在很大程度上是基於Akcea在2020年第四季度重新加入Ionis合併的美國聯邦税務集團。由於Akcea的歷史和預計財務報表虧損，以及這將對IONIS的綜合應税收入產生預期的負面影響，我們不確定我們是否會在未來期間產生足夠的綜合税前收入來實現IONIS遞延税項優惠。我們還預計，由於在與我們全資擁有的藥物流水線相關的研發方面進行了大量投資，未來Ionis的税前收入將會下降。我們現在對我們所有合併的美國聯邦和州 淨遞延税項資產保持估值津貼。


我們的估價免税額增加了$39從2020年12月31日到2021年12月31日。這一增長主要是由於我們的税收抵免和可轉換債務的遞延税項資產增加抵消了我們的遞延收入遞延税項資產的減少。


截至2021年12月31日，聯邦和州(主要是加利福尼亞州)的淨營業虧損結轉金額為$271.5百萬美元和美元333.8分別為100萬美元。我們的聯邦税收損失結轉是無限期的。我們的加州税收損失結轉將於2031年開始到期。截至2021年12月31日，我們還擁有聯邦和加州研發税收抵免結轉$225.5百萬美元和美元99.7分別為100萬美元。我們的聯邦研發税將於2034年開始到期。我們的加州研發税收抵免結轉無限期可用。
F-39


淨營業虧損和税收抵免結轉的使用可能受到年度限制，原因是所有權變更 經修訂的1986年國內税法規定的限制，以及類似的國家規定。年度限額可能會導致淨營業虧損和使用前的信用到期。


我們分析我們在提交所得税申報單的所有美國聯邦、州和外國司法管轄區的申報頭寸，以及這些司法管轄區的所有開放納税年度 ，以確定我們的任何所得税申報單是否有任何不確定的納税頭寸。我們認識到不確定的納税狀況對相關税務機關在審計時更有可能承受的最大金額所得税申報單的影響。我們不承認不確定的所得税頭寸，如果他們有低於50%的可能性適用的税務機關維持我們的立場。


下表彙總了我們未確認的税收優惠總額(單位：千)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
未確認税利期初餘額
  
$
54,163
    
$
69,784
    
$
68,301
  
前期税務頭寸減少額
    
(695
)
    
(24,154
)
    
(867
)
增加上期税務頭寸
    
263
      
7,023
      
736
  
增加本期税務頭寸
    
1,354
      
1,510
      
1,614
  
未確認税收優惠期末餘額
  
$
55,085
    
$
54,163
    
$
69,784
  


2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的未確認税收優惠餘額包括6.2百萬，$6.4百萬美元和美元0.4如果我們確認，這可能會影響我們的實際税率，但受我們剩餘的估值免税額的限制。


我們預計，在未來12個月內，我們的未確認税收優惠總額不會有任何實質性變化。


我們在所得税支出中確認與所得税相關的利息和/或罰款。在截至2021年12月31日及2020年12月31日的年度內，我們確認0.5 百萬美元和$0.3應計利息和與未確認税收優惠總額相關的罰款分別為100萬美元。我們做到了不是沒有記錄截至2019年12月31日的年度的任何應計利息和罰款。


我們在美國、各州和外國司法管轄區都要納税。我們1999至2020年的納税年度 受到美國聯邦、州和外國税務當局的審查。


我們不為我們外國子公司的未分配海外收益計提美國所得税 負債和外國預扣税，因為我們認為這些收益將被永久再投資。我們無法計算與這些收益相關的未確認遞延税金負債的金額。.

6.協作安排和許可協議

戰略夥伴關係


生物遺傳研究


我們與Biogen有幾個戰略合作，重點是使用反義技術來推進神經疾病的治療。這些合作結合了我們在創造反義藥物方面的專業知識與生物遺傳公司在開發神經疾病療法方面的專業知識。我們開發並授權Biogen SPINRAZA，這是我們批准的治療脊髓性肌萎縮症(SMA)患者的藥物。我們和生物遺傳公司目前正在開發九在這些合作下治療神經退行性疾病的研究藥物，包括治療ALS、SMA、AS和阿爾茨海默病的藥物正在開發中 和帕金森氏症。除了這些藥物外，我們與Biogen的合作還包括一個實質性的研究流水線，以解決廣泛的神經疾病。從開始到2021年12月，我們已經收到了超過3.110億美元，來自我們的生物遺傳研究合作。
F-40


脊髓性肌萎縮症的協作


SPINRAZA


2012年1月，我們與Biogen簽訂了一項合作協議，開發並商業化SPINRAZA，這是一種針對SMA的RNA靶向療法。 從開始到2021年12月，我們賺了超過$1.6 我們與SPINRAZA合作的總收入為10億美元，其中包括近1.2來自SPINRAZA特許權使用費的收入為10億美元，435百萬美元的研發收入。我們收到的分級版税從11百分比至15百分比關於SPINRAZA的淨銷售額。我們從冷泉港實驗室和馬薩諸塞州大學獲得了與SPINRAZA相關的獨家授權專利。我們向冷泉港實驗室和馬薩諸塞州大學支付SPINRAZA淨銷售額的較低個位數特許權使用費。生物遺傳研究公司負責SPINRAZA的所有全球開發、管理和商業化活動以及成本。我們在2016年完成了合作下的績效義務 .


治療SMA的反義新藥


2017年12月，我們與Biogen簽訂了 合作協議識別治療SMA的反義新藥. 生物遺傳公司有權在完成臨牀前研究後對這種合作產生的療法進行許可。在獲得許可後，Biogen將負責此類療法的全球開發、監管和商業化活動及成本。根據合作協議，我們收到了一個$25百萬預付款在第四1/42017. 2021年12月，我們賺了一美元60當Biogen行使其許可ION306的選擇權時，支付了100萬許可費。如果新藥獲得上市批准，我們將收到來自生物遺傳公司的開發和監管里程碑付款。在我們的合作期限內，我們有資格獲得高達$1.210億美元的許可費、里程碑付款和其他付款，包括高達5億美元555如果Biogen預付ION306，則支付百萬美元，其中包括高達$45用於實現發展里程碑的百萬美元，最高可達#美元110百萬美元用於實現監管里程碑，並上升至 美元400百萬美元，用於實現 銷售里程碑。此外，我們有資格獲得分級版税從十幾歲到十幾歲年中-20百分比量程關於淨銷售額。我們將實現高達$的下一次付款45在這一合作下啟動第三階段試驗的費用為100萬美元。


在這次合作開始時，我們確定了一履行義務，即為生物遺傳公司提供研發服務。我們把成交價定為美元。25當我們加入協作時，我們收到了100萬的預付款。我們將交易價格分配給我們的單一履約義務。在2019年第四季度，我們 完成了本次合作下的研發服務績效義務。我們根據履行履約義務的努力，相對於預期履行履約義務的總努力，確認我們提供的服務的收入 。我們比之前估計的更早完成了履行義務，因此，我們確認了#美元8.32019年第四季度的額外 收入為100萬歐元。


在2021年第四季度，我們根據Biogen的ION306許可確定了另一項履行義務，因為我們授予Biogen的許可 有別於我們的其他履行義務。我們認出了美元60ION306的百萬許可費作為當時的收入 因為Biogen在沒有我們的任何持續參與的情況下完全使用了許可。此外，在我們將許可證交付給Biogen之後，我們沒有任何與許可證相關的進一步的性能義務。在行使選擇權後，Biogen將獨自承擔與ION306的開發、製造和未來可能的商業化相關的成本和費用。在此協作下，我們沒有任何剩餘的績效義務。


神經學合作


2018戰略神經科


2018年4月，我們和Biogen達成戰略合作，為廣泛的神經疾病開發新型反義藥物，並達成SPA。作為合作的一部分，Biogen獲得了使用我們的反義技術為這些疾病開發治療方法的獨家權利 10好幾年了。我們負責根據選定的藥物識別反義候選藥物。生物遺傳研究公司負責對所選藥物進行啟用IND的毒理學研究。Biogen將擁有許可所選藥物的選項在它完成啟用IND的毒理學研究之後。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。


在第二1/42018，我們收到了$1來自Biogen的10億美元，其中包括625百萬 購買我們的股票，價格約為25現金溢價百分比和$375一百萬美元的預付款。我們有資格獲得最高$270獲得上市批准的每種藥物獲得百萬美元的里程碑付款 。此外，我們有資格獲得分級版税一直到20百分比範圍關於淨銷售額。 WE目前正在推進九 此協作下的計劃以及從開始到2021年12月，我們已收到近1.1此 協作下的支付金額為10億美元。我們將實現下一筆付款$7.5如果Biogen指定或推進另一項計劃，則為百萬美元在這一合作下。
F-41


在這次合作開始時，我們 確定一履行義務，即為生物遺傳公司提供研發服務。我們把我們的成交價定為$552百萬美元，其中包括$375來自預付款的百萬美元和$177為生物遺傳為其購買我們的普通股支付的溢價。我們通過使用SPA中聲明的保費並應用缺乏適銷性的折扣來確定我們收到的保費的公允價值。我們在溢價的估值中計入了缺乏市場適銷性折扣，因為生物遺傳公司收到了我們普通股的限制性股票。我們將交易價格分配給我們的單一履約義務。


從開始到2021年12月，我們已經包括了$616百萬在此合作項下我們的研發服務履約義務的交易價格中的付款，包括$23 我們在2021年實現的里程碑式付款為100萬美元11我們在2020年實現了數百萬筆里程碑式的付款。這些里程碑式的付款沒有產生新的績效義務，因為它們是我們最初研發服務績效義務的一部分。因此，在實現里程碑付款期間，我們將這些 金額包含在研發服務履約義務的交易價格中。我們確認研發服務績效義務的收入，因為我們提供的服務基於我們為履行績效義務所做的努力，相對於我們預期履行績效義務的總努力。我們目前估計，我們將在2028年6月合同期限結束時履行我們的履約義務。


2013戰略神經病學


2013年9月，我們與Biogen建立了長期戰略合作關係，專注於應用反義技術 來推進神經退行性疾病的治療。作為合作的一部分，生物遺傳公司獲得了使用我們的反義技術開發神經疾病療法的獨家權利，並有權授權從這一合作中產生的藥物。我們通常負責反義藥物的藥物發現和早期開發，生物遺傳公司有權在第二階段概念驗證後許可反義藥物。2016年10月，我們擴大了合作範圍，將我們將開展的其他研究活動包括在內。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。我們目前正在推進 六在這一合作下正在開發的研究藥物，包括a帕金森氏病藥物(ION859)，三治療肌萎縮側索硬化症的藥物 (tofersen，Ionis-C9RX和ION541)，a治療多系統萎縮的藥物(ION464)和a為一個未披露的目標提供藥物。2018年第四季度，Biogen行使了許可我們最先進的ALS藥物tofersen的選擇權，tofersen是我們針對SOD1 ALS的第三階段 開發藥物。因此，生物遺傳公司現在負責tofersen的全球開發、監管和商業化活動以及成本。


根據協議條款，我們收到一筆預付款#美元。100根據這一合作開發的所有藥物，他們都有資格獲得里程碑式的付款、許可費和特許權使用費，具體金額取決於Biogen公司先進的分子形態。根據這項合作，每一個被選中用於藥物發現和開發的反義分子，我們都有資格獲得最高約$260每個程序的許可費和里程碑付款為100萬美元。這一美元260每個br}計劃100萬美元，約為60百萬美元的開發里程碑，包括與臨牀試驗費用有關的金額，最高可達#億美元130如果Biogen實現了預先指定的監管里程碑，將獲得100萬美元的里程碑付款。此外，我們有資格在此合作下開發的任何反義藥物的淨銷售額上獲得最高為 年齡段的分級版税。從開始到2021年12月，我們已經收到了超過280 此協作下的預付費用、里程碑付款和其他付款為100萬美元。我們將實現高達$的下一次付款70如果 生物遺傳公司在此合作下許可一種藥物，則為100萬美元。


在我們2013年的戰略神經學合作開始時，我們確定一履行義務，即為生物遺傳公司提供研發服務。在一開始，我們確定的交易價格是$100我們收到了100萬的預付款，並將其分配到我們的單一履約義務中。隨着我們為我們的研發服務實現里程碑式的付款，我們 將這些金額包括在我們的研發服務履約義務的交易價格中。我們確認研發服務業績義務的收入是基於我們履行業績義務的努力相對於預期履行業績義務的總努力 . 在2019年第三季度，我們更新了為履行績效義務而預計花費的總工作量的估計值。因此，我們記錄的累積追趕調整為$16.52019年第三季度收入將減少100萬 。在2020年間，我們完成了剩餘的研究和開發服務，並確認與這一履行義務相關的剩餘收入 。從開始到2020年完成我們的研發服務績效義務，我們包括145在我們的研發服務履約義務的交易價格中支付的總金額為 百萬美元。


在此合作下，我們還產生了額外的付款，我們認為這些付款不屬於我們的研發服務績效義務的一部分。我們在生成付款的相應季度全額確認了每筆付款，因為我們對各自的付款沒有任何履行義務 。例如，在2021年第二季度，我們獲得了$10 當Biogen預付ION541時，我們完全認識到了這一點，因為我們沒有任何與這一里程碑付款相關的履約義務，因此我們獲得了100萬歐元的里程碑付款。
F-42


2012神經科


2012年12月，我們和Biogen簽訂了一項合作協議，開發並商業化治療神經退行性疾病的新型反義藥物。我們負責通過完成這些藥物的初步第二階段臨牀研究來開發每一種藥物。Biogen有權在完成每個計劃的第一階段2研究後，從每個計劃中許可一種藥物。在這一合作下，我們目前正在推進Ionis-MAPTRX治療阿爾茨海默氏症，使用ION582治療AS。如果Biogen行使許可藥品的選擇權， 它將承擔該藥品的全球開發、監管和商業化責任和成本。2019年第四季度，Biogen行使了許可Ionis-MAPT的選擇權RX。我們負責完成輕度AD患者的1/2期研究一年制長期延展研究。Biogen將負責Ionis-MAPT的全球開發、監管以及商業化活動和成本RX.


根據協議條款，我們收到了$的預付款30百萬美元。在合作的 期限內，我們有資格獲得最高$210每個項目的許可費和里程碑付款為100萬美元，外加第一階段和第二階段研究的成本估計加價。這一美元210每個計劃100萬美元，最高可達10百萬美元的開發里程碑付款，外加第一階段和第二階段研究的成本估計加價，最高可達$130如果Biogen實現了預先指定的監管里程碑，則可獲得 百萬美元的里程碑付款。此外，我們有資格從每種藥物的淨銷售額中獲得不超過十幾歲的分級版税。三程序。從開始到2021年12月，我們已收到 美元155此協作下的付款金額為百萬美元，其中包括$19.5我們從Biogen獲得了100萬 ，因為我們實現了進步的里程碑IONIS-MAPTRX 2020年間。我們將 實現下一筆付款$25 百萬 如果生物遺傳公司在此合作下推進了一種藥物。


在我們的合作下，我們確定我們有履行研發服務的義務。我們分配了$40為我們的研發服務履約義務支付總金額為百萬美元的交易價格。在2019年第三季度，我們完成了我們的 研發服務績效義務，我們指定了開發候選者，Biogen接受了開發候選者。Biogen接受開發候選人的決定不在我們的控制範圍內。我們確認收入是因為我們 提供的服務基於我們履行績效義務的努力，而不是預期履行績效義務的總努力。由於Biogen比我們之前估計的時間更早地接受了開發候選， 我們確認了$6.32019年第三季度收入加速增長。


當我們開始開發Ionis-MAPT時RX我們將我們的開發工作確定為單獨的績效義務。我們正在識別我們的Ionis-MAPTRX基於完成百分比的開發績效義務。從開始到2021年12月，我們已經包括了$57我們的Ionis-MAPT交易價格為100萬美元RX發展履約義務，包括#美元19.5我們在2020年從Biogen獲得了100萬筆里程碑式的付款，當時我們推出了Ionis-MAPTRX。我們目前估計，我們將在2022年履行我們的績效義務。


在2019年第四季度，我們確定了Biogen許可Ionis-MAPT的另一項履行義務RX因為我們授予Biogen的許可證不同於我們的其他履行義務。我們認出了美元45Ionis-MAPT的百萬許可費RX 作為當時的收入，因為Biogen在我們沒有任何持續參與的情況下完全使用了許可證。此外，在我們將許可證交付給Biogen之後，我們沒有任何與許可證相關的進一步的性能義務。


在2021年第四季度，我們賺了一美元10當Biogen預付ION582時，我們完全認可了這筆百萬里程碑付款，因為我們沒有任何與此里程碑付款相關的履約義務。


在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，我們從與Biogen的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
SPINRAZA特許權使用費(商業收入)
  
$
267.8
    
$
286.6
    
$
293.0
  
研發收入
    
161.0
      
122.0
      
180.6
  
我們與生物遺傳公司的關係帶來的總收入
  
$
428.8
    
$
408.6
    
$
473.6
  
佔總收入的百分比
    
53
%
    
56
%
    
42
%


我們的截至 12月31日的綜合資產負債表, 2021和2020包括遞延收入#美元407.5百萬美元和美元465.8百萬美元，分別與我們與生物遺傳公司的關係有關。

F-43
聯合開發和商業化安排


阿斯利康


Eplontersen協作


2021年12月，我們與阿斯利康簽訂了一項聯合開發和商業化協議，以開發和商業化用於治療ATTR的Eplontersen。我們正在與阿斯利康聯合開發並準備在美國將依普隆森商業化。我們授予了阿斯利康在美國以外地區(拉丁美洲某些國家/地區除外)將依普隆森商業化的獨家權利。根據協議條款，我們收到了一美元200百萬美元的預付款。我們有資格獲得最高$485百萬美元的開發和審批里程碑，最高可達2.9 與銷售相關的里程碑付款為10億美元。該協議還包括針對特定地區的開發、商業和醫療事務成本分擔條款。此外，我們有資格獲得最多年中20在美國銷售的版税百分比，以及美國以外銷售的分級版税，最高可達十分之一。


我們根據ASC 808評估了我們的eplontersen協作，並確定了四材料組成部分：(I)我們於2021年授予阿斯利康的許可證；(Ii)我們和阿斯利康將進行的共同開發活動；(Iii)我們和阿斯利康將進行的共同商業化活動；以及(Iv)我們和阿斯利康將進行的共同醫療事務活動。


我們確定，對於我們授予阿斯利康的許可證，我們在ASC 606的範圍內建立了供應商-客户關係，因此我們擁有一履行義務。對於我們唯一的履約義務，我們確定交易價格為 $200我們收到了一百萬的預付款。我們在2021年確認了全額預付款，因為在我們向阿斯利康交付許可證後，我們沒有任何剩餘的履約義務 。


我們還得出結論，共同開發活動、共同商業化活動和共同醫療事務活動 屬於ASC 808的範圍，因為我們和阿斯利康都是合作活動的積極參與者，面臨合作活動的風險和好處。阿斯利康將付出代價55與正在進行的全球第三階段開發計劃相關的成本的百分比。由於我們將繼續領導第三階段開發計劃，我們將確認55阿斯利康在同一時期承擔的成本分攤資金的百分比我們產生了相關的開發費用。由於阿斯利康負責美國的大部分商業和醫療費用，以及將依普羅特生推向美國以外市場的所有相關費用，我們將確認從阿斯利康獲得的與這些活動相關的成本分攤資金是我們商業和醫療費用的 減少。


我們將實現高達$的下一次付款50在此合作下的第一次監管批准時，到2021年12月，我們已經產生了200在此合作下的付款金額為百萬美元。

研究與開發合作伙伴


阿斯利康


除了我們與Eplontersen的合作外，我們還有二與阿斯利康的其他合作。一專注於心血管、腎臟和代謝性疾病的治療，其他專注於腫瘤疾病的治療。我們和阿斯利康目前正在開發六這些合作下的藥物，包括治療ATTR澱粉樣變性、心血管疾病、一種與基因相關的腎臟疾病的藥物，納什與癌症。從開始到2021年12月，我們已經收到了超過386從我們的阿斯利康研究和開發合作中獲得100萬美元。


心血管、腎臟和代謝疾病協作


2015年7月，我們和阿斯利康合作發現和開發用於治療心血管、腎臟和代謝性疾病的反義療法。在我們的合作下，阿斯利康獲得了五我們的藥品。阿斯利康 負責從我們那裏獲得許可的每種藥物的全球開發、監管和商業化活動以及成本。
F-44


根據協議條款，我們收到了一美元65百萬美元的預付款。我們有資格獲得許可費和高達$以上的里程碑付款5.510億美元，作為此合作下的藥品進展，包括高達1.1億 用於實現發展里程碑，最高可達$2.9億美元用於監管里程碑，最高可達1.510億美元用於商業里程碑。此外，我們有資格從阿斯利康根據本合作協議成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最高不超過十分之一的分級版税。我們將實現下一筆付款$10如果阿斯利康 在此合作下推進一種藥物，則在此合作下獲得百萬美元.從開始到2021年12月，我們已經收到了超過282預付費用、許可費、里程碑付款和此協作下的其他付款，包括$30我們在2021年賺了100萬美元，當時阿斯利康批准了一種代謝性疾病的靶子10我們在2021年賺了100萬美元，當時阿斯利康提出了一種代謝性疾病的目標。


在這次合作開始時，我們確定了一績效義務，即為阿斯利康提供研發服務。我們把成交價定為美元。65我們收到了一百萬的預付款，我們把它分配給了我們的單一履約義務。我們在履行服務時確認了研發服務績效義務的收入 是基於我們履行這一績效義務的努力相對於我們預期履行績效義務的總努力。我們完成了我們的 履約義務2021年第四季度。隨着我們為我們的研發服務實現里程碑式的付款，我們將這些金額包括在我們的研發服務績效義務的交易價格中。從開始到12月 2021，我們已經包括了$90在我們的研發服務履約義務的交易價格中支付百萬美元 。


根據此合作，我們還產生了額外的付款，我們認為這些付款不屬於我們的研發 服務績效義務的一部分。我們在產生付款的相應季度全額確認了每筆付款，因為付款是不同的，我們對各自的付款沒有任何履約義務。例如， 在2021年第四季度，我們賺到了$30當阿斯利康為一種代謝性疾病的靶點授予許可時，將支付100萬許可費。我們當時將許可費確認為收入，因為阿斯利康在沒有我們繼續參與的情況下充分利用了許可。此外，在我們將許可證交付給阿斯利康後，我們沒有任何與許可證相關的進一步的性能義務。


腫瘤學協作


2012年12月，我們與阿斯利康簽訂了一項合作協議，以發現和開發治療癌症的反義藥物 。我們和阿斯利康還建立了一個腫瘤學研究計劃。2020年，阿斯利康批准了ION736，這是一種正在開發的研究藥物，目標是FOXP3用於治療癌症。阿斯利康負責ION736的全球開發、監管和商業化活動以及成本。


根據本協議的條款，我們 收到了$31百萬美元的預付款。 我們有資格獲得里程碑式付款和最高為$160此協作下的100萬美元，包括高達42百萬美元用於實現發展里程碑，最高可達#億美元105百萬美元，用於實現監管里程碑。此外，我們有資格從阿斯利康根據本合作協議成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最高不超過十分之一的分級版税。從開始到2021年12月，我們已經收到了超過141在此腫瘤學協作下的預付費用、里程碑付款和其他付款，包括$13當阿斯利康獲得許可時，我們賺了100萬美元 ION736 in 2020. We 將實現下一筆付款$12如果阿斯利康在開發方面推進ION736，將達到100萬歐元。


我們在2018年第一季度完成了根據這項合作確定的所有績效義務。


在此協作下，我們還 產生了額外的付款，我們認為這些付款不屬於上述其他績效義務的一部分。我們在生成付款的相應季度全額確認了每筆付款，因為付款是不同的，我們 對各自的付款沒有任何履約義務。在2020年，我們賺了一美元13阿斯利康獲得ION736許可時的百萬許可費因為阿斯利康在沒有我們任何持續參與的情況下完全使用了許可證。


在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，我們從與阿斯利康的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
研發收入
  
$
254.6
    
$
88.0
    
$
28.1
  
佔總收入的百分比
    
31
%
    
12
%
    
3
%


我們做到了不是截至2021年12月31日，我們與阿斯利康的關係沒有任何遞延收入。我們的合併資產負債表位於十二月三十一日，2020包括遞延收入#美元10.0從我們與阿斯利康的關係中獲得100萬美元。

F-45

拜耳


2015年5月，我們與拜耳簽訂了獨家許可協議，以開發Ionis-FXI並將其商業化RX 預防血栓形成。我們負責完成Ionis-FXI的第二階段研究RX對終末期腎病患者進行血液透析。根據協議條款，我們收到了一美元1002015年第二季度預付款為100萬美元。2017年2月，我們修改了與拜耳的協議，以推進Ionis-FXIRX並 啟動拜耳許可的非索美生的開發。在決定推進這些計劃的同時，我們收到了一美元75來自拜耳的百萬 付款。2019年10月，拜耳在取得積極的臨牀結果後，決定推出非索美生。拜耳現在負責FXI項目的所有全球開發、監管和商業化活動以及成本。


我們有資格獲得最高$385百萬美元的許可費、里程碑付款和其他付款，包括高達125 百萬美元用於實現發展里程碑，最高可達$110百萬美元，用於實現銷售里程碑。此外，我們 有資格獲得從低到高的分級版税20這兩種藥物加在一起的毛利率在百分比範圍內。從開始到2021年12月，我們已收到超過$191從這一合作中獲得數百萬美元。我們將實現下一筆付款$20如果拜耳啟動FXI計劃的第三階段研究，將達到100萬歐元。


在這次合作開始時，我們確定了三性能義務，Ionis-FXI的許可證RX、研發服務和原料藥交付，這些都是我們在2016年完成的。


2017年2月，當我們修改與拜耳的合作時，我們確定二新的履約義務, 一申請Fesomsen的執照和一用於研發服務。我們把成交價定為美元。75一百萬的付款。我們分配了$64.9百萬美元至 Fesomsen的許可證基於其估計的相對獨立銷售價格，並在我們於2017年第一季度交付許可證時確認了相關收入。我們分配了$10.1根據估計的相對獨立銷售價格，向我們的研發服務履行義務支付100萬美元。我們確認了研發服務績效義務的收入，因為我們提供的服務基於我們履行績效義務的努力，相對於我們預期履行績效義務的總努力。我們在2019年第三季度完成了我們的義務。


在2019年第四季度，我們賺取了10當拜耳決定預付費索莫森時，它獲得了100萬美元的里程碑式付款。我們在2019年第四季度全額確認了這筆里程碑付款，因為我們沒有任何與此里程碑付款相關的履約義務 。


在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度中，我們從與拜耳的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
研發收入
  
$
1.1
    
$
3.2
    
$
14.3
  
佔總收入的百分比
    
0
%
    
0
%
    
1
%


我們於2021年12月31日的綜合資產負債表包括微不足道的與我們與拜耳的關係相關的遞延收入金額。我們做到了不是T 截至2020年12月31日，我們與拜耳的關係有任何遞延收入。


葛蘭素史克


2010年3月，我們與葛蘭素史克結成聯盟，利用我們的反義藥物發現平臺，針對嚴重和罕見疾病(包括傳染病和一些致盲疾病)的靶點，發現和開發 新藥。根據協議條款，我們收到了#美元的預付款。35百萬美元。我們與葛蘭素史克的合作目前包括二針對乙肝病毒或乙肝病毒的藥物：貝比羅韋森和離子-乙肝病毒-LRX。我們設計這些藥物是為了減少與乙肝病毒感染相關的病毒蛋白的產生。在2019年第三季度，在第二階段取得積極結果後，葛蘭素史克批准了我們的乙肝病毒計劃。葛蘭素史克負責乙肝病毒計劃的所有全球開發、監管和商業化活動以及成本。


根據我們的協議，如果葛蘭素史克成功開發這些藥物並實現預先商定的銷售目標，我們將獲得 許可費和超過$260百萬美元，包括最高可達$47.5用於實現發展里程碑的百萬美元，最高可達#美元120百萬美元用於實現監管里程碑，最高可達$70百萬美元，用於實現銷售里程碑。此外，我們有資格從葛蘭素史克在該聯盟下成功營銷的任何產品的淨銷售額中獲得 分級版税，最高可達十幾歲。從開始到2021年12月，我們已經收到了超過190在與葛蘭素史克的這一聯盟下支付了100萬美元。我們將實現下一筆付款$15如果葛蘭素史克根據該計劃啟動一項藥物的第三階段研究，則為100萬。
F-46


我們在2015年第一季度完成了合作項下的研發服務績效義務。我們在2019年第三季度向葛蘭素史克授予了乙肝病毒計劃的許可並分配了相關知識產權時，確定了一項新的履行義務 ，因為該許可不同於我們的其他履行義務。我們認出了美元25由於葛蘭素史克在沒有我們繼續參與的情況下充分使用了許可證，因此當時乙肝病毒計劃的許可費為100萬美元 。此外，在我們將許可證交付給GSK之後，我們沒有任何與許可證相關的進一步履行義務。


我們與葛蘭素史克的合作沒有任何剩餘的履約義務；但是，隨着葛蘭素史克推進乙肝病毒計劃，我們仍然可以賺取額外的付款和 版税。


在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，我們從與葛蘭素史克的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
研發收入
  
$
—
    
$
0.2
    
$
25.4
  
佔總收入的百分比
    
—
      
0
%
    
2
%


我們做到了不是T 在2021年12月31日和2020年12月31日，我們與GSK的關係是否有任何遞延收入。


諾華公司


2017年1月，我們啟動了與諾華公司的合作，以開發和商業化Pelacarsen和Olzarsen。 我們收到了一美元752017年第一季度預付款為100萬 。2019年第一季度，諾華授權佩拉卡森我們賺了一美元150百萬許可證費。諾華負責開展和資助Pelacarsen的未來開發和監管活動，包括諾華於2019年第四季度啟動的全球心血管結果第三階段研究。 關於諾華公司對佩拉卡森的許可，我們和諾華公司建立了一個更明確的框架，在該框架下，兩家公司將就佩拉卡森在選定市場的共同商業化進行談判。此框架中包括一個選項，即諾華公司可以將貝拉卡森單獨商業化，以換取諾華根據貝拉卡森的銷售額向我們支付增加的銷售里程碑付款。當諾華公司決定不行使其對奧扎森， 我們保留了奧扎森的開發和商業化權利。


根據合作協議，我們有資格獲得最高$675百萬美元的里程碑付款，包括$25百萬美元用於實現 發展里程碑，最高可達$290百萬美元用於實現監管里程碑，最高可達360百萬美元，用於實現銷售里程碑。從開始到2021年12月，我們已收到近425來自此協作的預付款、里程碑付款、許可費和其他付款為100萬 。我們也有資格獲得十幾歲到十幾歲以下的分級版税20佩拉卡森淨銷售額的百分比範圍。2021年8月，我們賺了一美元25當諾華實現以下目標時，諾華支付了100萬 具有里程碑意義的付款50Pelacarsen的LP(A)Horizon階段3心血管結局研究的登記百分比。我們在2021年第三季度全額確認了里程碑付款，因為我們沒有任何與里程碑付款相關的剩餘履約義務。我們將實現高達$的下一次付款75如果諾華推進佩拉卡森的監管活動，將達到100萬歐元。


在這次合作中，我們與諾華公司達成了SPA。作為SPA的一部分，諾華購買了1.6百萬股我們的普通股，價格為$100 2017年第一季度為100萬。


在這次合作開始時，我們確定了四單獨的履約義務：

●
為佩拉卡森提供研發服務；
●
為奧扎森提供研發服務；
●
空氣污染指數；及
●
Olezarsen的API。


我們確定，每種藥物的研發服務和每種藥物的原料藥都是不同的業績義務。
F-47


我們把我們的成交價定為$108.4 百萬美元，包括以下各項：

●
$75從預付款中獲得百萬美元；
●
$28.4為諾華公司在2017年第一季度以溢價收購我們的普通股支付的溢價 ；以及
●
$5.0如果諾華在未來購買我們的普通股，他們將支付 潛在溢價。


我們根據每項履約義務的估計獨立銷售價格分配交易價格如下：

●
$64.0100萬美元用於佩拉卡森的研發服務；
●
$40.1百萬美元用於研發服務奧扎森;
●
$1.5百萬美元，用於Pelacarsen原料藥的交付；以及
●
$2.8用於交付Olzarsen原料藥的100萬美元。


我們完成了對奧扎森和佩拉卡森的研發服務績效義務 2019年。因此，我們確認了分配給奧扎森和佩拉卡森的所有收入 截至2019年底的研發服務。


我們在履行服務時確認了與研發服務相關的收入，包括佩拉卡森和奧扎森的績效義務基於我們履行績效義務的努力相對於我們預期履行績效義務的總努力.


在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們從與諾華的關係中獲得了以下收入(以百萬美元計，但百分比除外)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
研發收入
  
$
25.5
    
$
1.0
    
$
187.4
  
佔總收入的百分比
    
3
%
    
0
%
    
17
%


我們做到了不是T 在2021年12月31日和2020年12月31日，我們與諾華公司的關係有任何遞延收入。


羅氏

亨廷頓病


2013年4月，我們與Hoffman-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd.結成聯盟，統稱為羅氏，基於我們的反義技術開發HD的治療方法。根據協議，我們發現並開發了一種針對HTT蛋白的研究藥物Tominesen。我們通過完成對早期HD患者的1/2期臨牀研究而開發了Tominesen。2017年第四季度，在完成1/2階段研究後，羅氏行使了許可Tominesen的選擇權。羅氏負責託馬森的所有全球開發、監管和商業化活動以及 成本。


根據協議條款，我們收到一筆預付款#美元。302013年4月為100萬美元，另外32017年支付百萬美元。我們有資格 獲得最高$365上百萬美元的許可費和里程碑付款，最高可達70用於實現發展里程碑的百萬美元，最高可達#美元170百萬美元用於實現監管里程碑，最高可達$80百萬美元，用於實現銷售里程碑。此外，我們有資格獲得最高 $136.5每成功開發一種藥物，就會獲得百萬美元的里程碑式付款。我們還有資格在此聯盟產生的任何產品的淨銷售額上獲得最高為 15歲左右的分級版税。從開始到2021年12月，我們已經收到了150在此合作下，預付費用、里程碑付款和許可費為100萬美元。我們將實現下一筆付款$15如果羅氏將託馬森提前註冊，將獲得100萬美元。


在這次合作開始時，我們確定了一績效義務，即為羅氏提供研發服務。我們把成交價定為美元。30我們收到了100萬的預付款，並將其分配到我們的單一履約義務中。隨着我們的研發服務實現了里程碑式的付款，我們將這些金額包含在我們的研發服務履約義務的交易價格中。在截至2017年第三季度的業績期間，我們確認了研發服務業績義務的收入。
F-48


根據此合作，我們還產生了額外的付款，我們認為這些付款不屬於我們的研發 服務績效義務的一部分。我們在產生付款的相應季度全額確認了每筆付款，因為付款是不同的，我們對各自的付款沒有任何履約義務。在 2019年，我們賺了$35當羅氏給託馬因森3期研究中的第一名患者開藥時，里程碑付款為100萬美元。


2022年1月，羅氏公司宣佈，它正在積極準備在HD患者中啟動一項新的託馬因森第二階段研究。來自HD1代研究的後期分析表明，託馬尼生可能有利於疾病負擔較低的年輕成年患者。2021年3月，羅氏根據一家非盲目IDMC對第三階段研究數據進行的預先計劃審查的結果，決定停止在第三代託馬森對清單HD患者進行的HD1期研究中的劑量。根據與羅氏的合作，我們沒有任何與Tominesen相關的剩餘 績效義務；但是，隨着羅氏推進Tominesen，我們仍然可以賺取額外的付款和版税。


Ionis-FB-LRX針對補體介導的疾病


2018年10月，我們與羅氏簽訂了合作協議，以研製Ionis-FB-LRX用於治療補體介導的疾病。我們目前正在進行第二階段的研究。二疾病指徵：Ionis-FB-LRX, 一對於GA患者的治療，乾性AMD的晚期，以及第二用於治療IgA腎病患者。羅氏可以選擇許可Ionis-FB-LRX在這些研究完成時。在獲得許可後，羅氏將負責全球開發、監管和商業化活動和成本。


根據本協議的條款，我們收到了$75百萬2018年第四季度的預付款。我們有資格獲得超過$680百萬在開發、監管和銷售方面的里程碑付款和許可費。此外，我們還有資格獲得分級版税 從青少年到20百分比關於淨銷售額。從開始到12月2021，我們已經收到了$75在此合作下，預付費用、里程碑付款和許可費為100萬美元。我們將實現下一筆付款$20如果我們繼續前進的話乾性AMD患者的二期研究.


在這次合作開始時，我們確定了一績效義務，即為羅氏提供研發服務。我們把成交價定為美元。75我們收到了100萬的預付款，並將其分配到我們的單一履約義務中。我們在履行服務時確認研發服務績效義務的收入 基於我們履行績效義務的努力相對於我們預期履行績效義務的總努力。在2020年第四季度，我們更新了我們為履行此項合作下的績效義務而預期花費的總工作量的估計。 在2020年第四季度，我們的累計追趕調整為$9.2減少收入，因為我們更新了總成本估計，以完成第二階段研究Ionis-FB-LRX對於 GA患者的治療。我們目前，預計我們將在以下方面履行我們的履約義務2023年第四季度。


在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度中，我們從與羅氏的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
研發收入
  
$
17.2
    
$
5.9
    
$
57.0
  
佔總收入的百分比
    
2
%
    
1
%
    
5
%


我們的合併資產負債表位於十二月三十一日，2021和2020包括遞延收入#美元31.6百萬美元和美元47.2 分別與我們與羅氏的關係有關的百萬美元。

商業化合作夥伴關係


瑞典孤兒Biovitrum AB(Sobi)


通過與SOBI的分銷協議，我們於2021年1月開始在歐洲商業化TEGSEDI和WAYLIVRA，並於2021年4月開始在北美商業化TEGSEDI。根據我們的協議，我們負責向Sobi提供成品庫存，Sobi負責將每種藥物銷售給最終客户。作為交換，我們從 SOBI為每種藥物的淨銷售額賺取經銷費。
F-49


PTC治療公司


2018年8月，我們與PTC Treeutics簽訂了獨家許可協議，將TEGSEDI和WAYLIVRA在拉丁美洲和某些加勒比國家商業化。根據許可協議，我們有資格在年中從PTC獲得版税。20百分比每種藥物的淨銷售額範圍。在2021年12月，我們開始從PTC收到TEGSEDI銷售的版税.

技術增強協作


自行車許可協議


2020年12月，我們與自行車公司簽訂了一項合作協議，並獲得了許可其多肽技術的選擇權，以 潛在地增加我們LICA藥物的交付能力。2021年7月，我們支付了42當我們行使許可自行車技術的選擇權時，我們獲得了100萬歐元，其中包括對自行車的股權投資。作為我們股票購買的一部分，我們與自行車公司達成了一項鎖定協議，限制了我們將所持自行車股份交易為一年。2021年，我們記錄了一美元7.2我們在自行車公司獲得的 股的百萬股權投資。我們認出了剩下的$34.82021年的研發費用為100萬美元。從成立到2021年12月31日，我們 已向自行車支付了$46.6根據這項合作協議，

其他協議


Alnylam製藥公司


根據我們與Alnylam的協議條款，我們(與我們自己)共同向Alnylam授予我們的專利權 ，涉及用於雙鏈RNAi療法的反義基序和機制以及寡核苷酸化學，Alynylam擁有授予雙鏈RNAi平臺子許可的獨家權利。作為對此類權利的交換，Alynylam 向我們支付了技術訪問費、Alnylam合作計劃的參與費以及Alnylam未來的里程碑和特許權使用費。我們保留了我們的單鏈反義治療專利和數量有限的雙鏈RNAi治療靶點的獨家權利，以及單鏈RNAi或單鏈RNAi治療的所有權利。反過來，Alnylam向我們非獨家許可了其與反義基序和機制以及寡核苷酸化學相關的專利權，以研究、開發和商業化單鏈反義治療藥物、單鏈RNAi治療藥物和研究雙鏈RNAi化合物。我們還獲得了在非排他性基礎上開發和商業化針對有限數量的治療靶點的雙鏈RNAi療法的許可證。此外，在2015年，我們和Alnylam建立了一個聯盟，在聯盟中我們交叉許可了知識產權。根據這一聯盟，我們和Alnylam各自獲得了四個治療項目的獨家許可權。Alnylam向我們授予了其針對四個目標的化學、RNA靶向機制和目標特定的寡核苷酸的獨家、版税許可，包括FXI和Apo(A)和另外兩個目標。作為交換，我們向Alnylam授予了我們化學公司獨家的、承擔版税的許可, 針對其他四個靶點的寡核苷酸的RNA靶向機制和靶向特定的知識產權。Alnylam 還向我們授予了2014年5月至2019年4月期間用於單鏈反義治療的新平臺技術的非獨家版税許可。反過來，我們向Alnylam授予了從2014年5月至2019年4月期間用於雙鏈RNAi療法的新 平臺技術的非獨家版税許可。


2020年第四季度，我們完成了與Alnylam的仲裁程序。仲裁小組判給我們1美元。41.2支付Alnylam就Alnylam與賽諾菲Genzyme達成的協議而欠我們的款項。我們認出了美元41.2由於我們對各自的付款沒有任何履約義務，我們在2020年第四季度從Alnylam支付了100萬美元作為收入。


在截至12月31日的年度內，2021, 2020和2019，我們 從與Alnylam的關係中獲得了以下收入(單位為百萬，但百分比除外)：

 
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2021
    
2020
    
2019
  
研發收入
  
$
—
    
$
47.9
    
$
24.1
  
佔總收入的百分比
    
—
      
7
%
    
2
%


我們做到了不是T 在2021年12月31日和2020年12月31日，我們與Alnylam的關係是否有任何遞延收入。

F-50

7.Akcea合併


Akcea合併的收購價格和直接交易成本核算


2020年10月，我們重新收購了我們沒有擁有的Akcea普通股，使我們的持股比例從76百分比至100百分比。根據購買 協議，我們購買了24.8百萬股，價格為1美元18.15每股 ，總收購價為$450.6百萬美元。


以反映我們的100持股百分比，我們根據合併會計準則(ASC主題810)取消了股東權益中的非控股權益調整，從而解釋了我們持股增加的原因。我們確認了收購價格與股東權益中非控股權益的調整之間的差額，作為額外實收資本。請參閲我們的 股東權益報表獲取詳細的金額。


我們將與Akcea合併相關的交易成本直接計入股東權益。我們產生了 $40.6Akcea合併產生的直接交易成本為100萬美元，主要包括銀行和法律費用。


與Akcea合併相關的股權獎勵支付


2020年10月，作為Akcea合併的一部分，Ionis取消了Akcea的所有股權獎勵。作為取消獎勵的交換，如果符合Akcea合併條款的條件，我們向持有者支付現金付款。我們花了$18.15對於每個未完成的RSU。對於行權價低於$的未償還期權18.15，我們付了$18.15減去行權價格。因此，我們支付了$53.42020年第四季度與Akcea取消股權獎勵有關的100萬歐元。我們將這些付款作為2020年第四季度計入股東權益的交易成本的一部分進行了核算。由於我們沒有更換Akcea獎勵，我們確認了所有未確認的非現金 基於股票的薪酬($59.3根據Akcea在我們2020年第四季度的合併後運營報表中的計劃。


與Akcea合併相關的遣散費和留任費用


由於Akcea的合併，我們產生了#美元的遣散費和留任費用27.0百萬美元。在2021年和2020年間，我們記錄了11.7百萬美元和美元15.3運營費用中與遣散費和留任相關的成本分別為百萬美元。截至2021年12月31日，我們已確認與Akcea合併相關的所有遣散費和 留任成本。


下表彙總了我們在所示期間確認的與Akcea合併相關的遣散費和留任費用(以 百萬為單位)：

 
截至的年度
2021年12月31日
    
截至的年度
2020年12月31日
  
研發費用
  
$
5.1
    
$
3.9
  
SG&A費用
    
6.6
      
11.4
  
總計
  
$
11.7
    
$
15.3
  


下表彙總了與Akcea合併相關的遣散費和留任準備金金額，這些金額包括在所示期間的 應計薪酬中(以百萬為單位)：

 
截至的年度
2021年12月31日
  
截至2021年1月1日的期初餘額
  
$
14.7
  
本年度已支出的金額
    
13.5
  
年內儲備調整
    
(1.8
)
本年度支出淨額
    
11.7
  
年內已支付的款額
    
(26.4
)
截至2021年12月31日的期末餘額
  
$
—
  


本期間的準備金調整主要涉及因僱員 在賺取款項之前被解僱而喪失遣散費和留職金。

F-51

8.與我們重組後的運營相關的遣散費和留任成本


重組後的歐洲業務


在2020年第四季度，我們 與Sobi簽訂了經銷協議，將TegSEDI和WAYLIVRA在歐洲商業化。根據分銷協議，Sobi於2021年1月底接管了所有材料分銷業務。我們仍然是TEGSEDI和WAYLIVRA在歐洲的營銷授權持有者。我們將繼續維持有限的歐洲業務，包括監管、製造和管理與關鍵意見領袖的關係。我們還將繼續領導TEGSEDI和WAYLIVRA的全球商業戰略。


由於這一變化，我們產生了#美元的遣散費和留任費用。14.2百萬美元。在2021年和2020年間，我們記錄了1.7百萬美元和美元12.5運營費用中與遣散費和留任相關的成本分別為百萬美元。截至2021年12月31日，我們已確認與本協議相關的所有遣散費和 留任費用。


下表彙總了與我們重組後的歐洲業務相關的遣散費和留任費用，我們在所示時期確認了這些費用(以百萬計)：

 
截至的年度
2021年12月31日
    
截至的年度
2020年12月31日
  
研發費用
  
$
0.6
    
$
4.2
  
SG&A費用
    
1.1
      
8.3
  
總計
  
$
1.7
    
$
12.5
  


下表彙總了與重組後的歐洲業務相關的遣散費和留任準備金金額，這些金額已計入所示期間的應計薪酬中(以百萬為單位)：

 
截至的年度
2021年12月31日
  
截至2021年1月1日的期初餘額
  
$
12.4
  
本年度已支出的金額
    
2.6
  
年內儲備調整
    
(0.9
)
本年度支出淨額
    
1.7
  
年內已支付的款額
    
(14.1
)
截至2021年12月31日的期末餘額
  
$
—
  


期間的準備金調整主要涉及税費調整。


重組後的北美TegSEDI業務


2021年4月，我們與SOBI簽訂了TEGSEDI在北美的分銷協議。根據分銷協議的條款，我們將保留TEGSEDI在美國和加拿大的營銷授權。我們將繼續向SOBI提供商業產品，並管理監管和製造流程，以及與關鍵意見領袖的關係。我們還將繼續領導TEGSEDI的全球商業戰略。否則，Sobi將負責TEGSEDI在美國和加拿大的商業化。


在重組我們的北美TEGSEDI業務或重組後的北美TEGSEDI業務方面，我們制定了一項計劃，重組我們在北美的Akcea員工隊伍，以更好地滿足我們的業務需求，並專注於我們的全資渠道。
F-52


下表彙總了我們在所示期間確認的與重組後的北美TEGSEDI業務相關的遣散費(以百萬為單位)：

 
截至的年度
2021年12月31日
  
研發費用
  
$
2.3
  
SG&A費用
    
7.1
  
總計
  
$
9.4
  


在截至2021年6月30日的三個月內，我們確認了與重組後的北美業務相關的所有遣散費。


下表彙總了與重組後的北美TEGSEDI業務相關的遣散費準備金金額，這些金額包括在所示期間的應計薪酬中(以百萬為單位)：

 
截至的年度
2021年12月31日
  
截至2021年1月1日的期初餘額
  
$
—
  
本年度支出淨額
    
9.4
  
年內已支付的款額
    
(9.4
)
截至2021年12月31日的期末餘額
  
$
—
  


9.就業福利


我們有覆蓋所有員工的員工401(K)工資延期計劃。員工可以扣留工資的 百分比，最高可達美國國税局每年$的限額20,500及$27,0002021年，50歲以下和50歲及以上員工分別為 。我們賺了大約一美元5.5百萬，$5.7 百萬美元和$6.4截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日終了年度的匹配捐款分別為100萬美元。

10.法律訴訟


在正常業務過程中，我們不時會涉及法律訴訟。我們會定期評估每個法律事項的狀況，並評估我們的潛在財務風險。如果任何法律訴訟的潛在損失被認為是可能的，並且金額可以合理地估計，我們就估計的損失承擔責任。 需要做出重大判斷來確定損失的可能性以及損失的金額是否可以合理地估計。任何訴訟的結果都不能事先確定。因此，對潛在負債的評估和記錄的應計金額僅基於我們當時掌握的信息。隨着獲得更多信息，我們將重新評估與法律程序相關的潛在責任，並可能修改我們的估計。


2021年8月5日，四Akcea據稱的前股東向特拉華州衡平法院提起訴訟，標題為John Makris等人。V.Ionis PharmPharmticals，Inc.，et al.，C.A.No.2021-0681，或“特拉華州行動”。特拉華州訴訟中的原告針對(I)Akcea董事會的前成員；以及(Ii)Ionis或共同的“被告”提出索賠。原告代表據稱是Akcea前股東階層的人提出了推定的直接索賠。特拉華州訴訟中的原告聲稱，被告違反了與我們和Akcea於2020年10月達成的私有化交易有關的受託責任，在該交易中，Akcea成為Ionis的全資子公司。我們認為特拉華州訴訟中的索賠沒有法律依據，並於2021年11月提交了駁回索賠的動議。關於駁回動議的情況通報正在進行中，根據法院已輸入的商定時間表命令，預計將在2022年第一季度晚些時候就駁回動議進行辯論。


2022年1月19日，Ionis的一名據稱的股東向特拉華州衡平法院提交了一份股東派生訴訟，標題為Leo Shumacher等人。訴約瑟夫·洛斯卡爾佐等人，《美國法典》，第2022-0059號，或“訴訟”。起訴書將Ionis董事會的現任成員，統稱為董事列為被告。該公司只是名義上的被告。原告聲稱 違反受託責任，要求董事判給並收取據稱過高的賠償。原告還向非僱員董事提出不當得利要求，作為他們獲得賠償的結果。起訴書要求除其他事項外，損害賠償、恢復原狀、律師費和費用，以及法院認為公正和適當的其他救濟。被告尚未對本訴訟中的申訴做出迴應。

F-53

11.第四季度財務數據(未經審計)


以下財務信息反映了所有正常的經常性調整，管理層認為這些調整是公平陳述中期結果所必需的。2021年和2020年第四季度數據摘要如下(單位：千，不包括每股數據)。

截至12月31日的三個月，
  
2021
    
2020
  
收入
  
$
440,006
    
$
290,281
  
運營費用
  
$
219,403
    
$
312,945
  
營業收入(虧損)
  
$
220,603
    
$
(22,664
)
淨收益(虧損)
  
$
224,613
    
$
(355,687
)
Ionis製藥公司普通股股東的淨收益(虧損)
  
$
224,613
    
$
(354,532
)
每股基本淨收益(虧損)(1)(2)
  
$
1.59
    
$
(2.54
)
每股攤薄淨收益(虧損)(1)(3)
  
$
1.41
    
$
(2.54
)
________________
(1)
我們獨立計算年內每個季度每股淨收益(虧損)這一年。

(2)
如注1所述，組織結構和重大會計政策，我們計算每股基本淨收益(虧損)的方法是，將普通股股東應佔淨收益(虧損)總額除以該期間已發行普通股的加權平均數量。我們在2021年第四季度的每股基本淨收入為$1.59.

我們對2020年第四季度每股基本淨虧損的計算考慮了我們在獨立基礎上對Ionis的淨虧損加上我們在Akcea同期的淨虧損中所佔的份額。為了計算Akcea應歸因於我們的所有權的淨虧損部分，我們將Akcea的每股虧損乘以我們在該期間持有的Akcea的加權平均股份。由於此計算，Ionis普通股股東可用於計算每股淨虧損的總淨虧損不同於Ionis PharmPharmticals，Inc.普通股股東在 業務合併報表中的淨虧損。

我們2020年第四季度的每股基本淨虧損計算如下(除每股金額外，以千計)：

截至2020年12月31日的三個月
  
加權
普通股
在阿克薩擁有
    
阿克薩’s
淨虧損
每股
    
基本淨虧損
每股
計算
  
Akcea在合併前的淨虧損可歸因於我們的所有權
    
77,095
    
$
(0.05
)
  
$
(3,603
)
Akcea在合併後的淨虧損可歸因於我們的所有權
                    
(85,987
)
Akcea的全部淨虧損可歸因於我們的所有權
                  
$
(89,590
)
Ionis的獨立淨虧損
                    
(266,418
)
Ionis普通股股東可獲得的淨虧損
                  
$
(356,008
)
加權平均流通股
                    
139,956
  
每股基本淨虧損
                  
$
(2.54
)

(3)
我們為IONIS普通股股東提供了2021年第四季度的淨收入。因此，我們使用期內已發行普通股和稀釋性普通股的加權平均數來計算每股攤薄淨收益。詳情如下(除每股金額外，以千元計)：

截至2021年12月31日的三個月
  
收入
(分子)
    
股票
(分母)
    
每股
金額
  
Ionis普通股股東可獲得的淨收入
  
$
224,612
      
141,205
    
$
1.59
  
稀釋性證券的影響：
                        
行使股票期權時可發行的股份
    
—
      
46
          
在限制性股票獎勵發行時可發行的股票
    
—
      
1,065
          
與我們的ESPP相關的可發行股票
    
—
      
34
          
可發行的股票與我們的0百分比可轉換票據
    
777
      
10,936
          
可發行的股票與我們的0.125百分比可轉換票據
    
716
      
6,590
          
可發行的股票與我們的1百分比可轉換票據
    
105
      
464
          
Ionis普通股股東可獲得的收入，外加假設的轉換
  
$
226,210
      
160,340
    
$
1.41
  


F-54