目錄表

​

​

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2021

​

或

​

由_至_的過渡期

​

​

佣金文件編號001-37687

Editas Medical，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

​

​

​

(617) 401-9000

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

​

​

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒不是☐

​

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

​

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

​

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

​

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

​

​

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐ 

​

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

​

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐不是☒

​

截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$1,147,336,173以註冊人普通股在2021年6月30日的收盤價計算。

​

截至2022年2月14日，註冊人的已發行普通股數量為68,518,971.

​

以引用方式併入的文件

註冊人將在截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內根據第14A條提交的2022年股東年會的最終委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告的第三部分Form 10-K，其範圍在本文所述範圍內。

​

​

​

​

目錄表

Editas Medicine，Inc.

目錄

​

​

​

​

2

目錄表

對Editas的引用

在本Form 10-K年度報告中，除文意另有所指外，“公司”、“Editas”、“Editas Medicine”、“We”、“Us”和“Our”均指Editas Medicine，Inc.及其合併子公司，而“我們的董事會”指Editas Medicine，Inc.的董事會。

關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含有關我們未來的發現和開發努力、我們未來的經營結果和財務狀況、我們的業務戰略以及我們的經營的其他目標的前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。有許多重要的風險和不確定因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述所表明的大不相同。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份10-K表格年度報告中的警示性陳述中包含了重要因素，特別是在第一部分題為“風險因素”的章節中，這些因素可能導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中的Form 10-K所包含的前瞻性陳述是截至本年度報告的日期作出的 除適用法律要求外，我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

這份Form 10-K年度報告包括統計和其他行業和市場數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及從行業和一般出版物以及研究、調查和第三方進行的研究中獲得的數據。行業出版物、研究和調查一般聲明，它們是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些研究和出版物中的每一個都是可靠的，但我們還沒有獨立核實來自第三方來源的市場和行業數據。雖然我們相信我們公司內部的研究是可靠的，市場定義是適當的，但這樣的研究或這些定義都沒有得到任何獨立消息來源的核實。

風險因素摘要：

3

目錄表

4

目錄表

​

​

5

目錄表

第一部分

項目1.業務

我們是一家領先的臨牀階段基因編輯公司，致力於開發具有潛在變革性的基因編輯藥物，以治療廣泛的嚴重疾病。基因組藥物的前景得到了人類基因組知識的進步和細胞治療、基因治療以及最近的基因編輯技術進步的支持。我們相信，這一進展為我們創造有可能為患者帶來持久利益的藥物奠定了基礎。我們在基因編輯方面的核心能力使用被稱為CRISPR(集羣、規則間隔、短迴文重複)的技術，使我們能夠創建高效且專門編輯DNA的分子。我們的使命是將基因編輯的承諾轉化為一大類針對高度未得到滿足的需求的疾病的差異化、變革性藥物。

​

我們已經開發了一個基於CRISPR技術的專有基因編輯平臺，並正在繼續擴展其功能。CRISPR使用由酶組成的蛋白質-RNA複合體，包括Cas9(CRISPR相關蛋白9)或Cas12a(CRISPR來自普雷沃泰拉和弗朗西塞拉1，也稱為Cpf1)，與設計用於識別特定DNA序列的引導RNA分子結合。一旦該複合體與其設計識別的DNA序列結合，該複合體就會在DNA中進行特定的切割。我們相信，我們是唯一一家擁有包括CRISPR/Cas9、CRISPR/Cas12a以及這兩種CRISPR系統的工程形式的平臺的人類基因組編輯公司。由於這個平臺的廣泛性質，我們相信我們可以為超過95%的人類基因組創造基因編輯分子。

​

我們的戰略

​

我們的產品開發戰略是針對高度未得到滿足的需求的疾病，我們的目標是利用我們的基因編輯平臺製造差異化、變革性的藥物。我們正在前進體內基因編輯藥物，將藥物注射或注入患者體內以編輯他們體內的細胞，離體基因編輯細胞藥物，其中從患者收集的細胞用我們的技術編輯，然後再送回給同一患者；細胞治療藥物，在我們的技術中，我們編輯誘導的人類多能幹細胞，然後將其分化為效應細胞，如自然殺傷(NK)細胞，以開發可以給患者使用的藥物。雖然我們的發現工作涉及幾種疾病和治療領域，但我們的計劃更成熟的領域是我們的體內治療眼病的藥物，我們的離體用於治療血紅蛋白疾病的基因編輯細胞藥物和用於治療癌症的細胞治療藥物。

​

為我們的體內基因編輯藥物，我們正在利用腺相關病毒(“AAV”)介導的編輯平臺和我們的專利金黃色葡萄球菌Cas9(“SaCas9”)和鏈球菌屬Cas12a(“AsCas12a”)，以開發藥物。在眼科疾病方面，我們最先進的計劃旨在解決一種特殊的視網膜變性遺傳形式，稱為Leber先天性黑色素10(LCA10)，這是一種與CEP290相關的視網膜退行性疾病，導致失明，我們還不知道有任何可用的治療方法。2019年年中，我們啟動了治療LCA10的實驗性基因編輯藥物EDIT-101的1/2期華晨臨牀試驗. EDIT-101已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的罕見兒科疾病和孤兒藥物稱號，並獲得歐洲藥品管理局(EMA)的孤兒稱號。 Brilliance試驗旨在評估EDIT-101的安全性、耐受性和有效性。我們最初計劃在美國和歐洲招募最多5個隊列的18名患者，並在2021年完成前三個隊列的劑量，即成人低、中和高劑量隊列。我們正在擴大一個或多個先前完成的成人隊列的登記人數，以探索劑量反應並支持註冊試驗終點的建立。我們預計在2022年底之前建立這些註冊試驗終點。我們繼續按計劃在2022年上半年完成兒科中劑量隊列的劑量，並預計在2022年啟動兒科高劑量隊列的劑量。 

​

在2021年第三季度，我們發佈了使用EDIT-101治療LCA10的前6名患者的初步臨牀數據，顯示出良好的安全性和令人鼓舞的臨牀受益信號。欲瞭解有關這些臨牀數據的更多信息，請參閲“商業--我們的基因編輯醫學計劃--在Vivo基因編輯藥物-眼科-Leber先天性阿莫羅西斯10號。我們希望提供臨牀最新情況

6

目錄表

Brilliance試驗將於2022年下半年進行，包括對所有已進行至少六個月隨訪評估的患者進行安全性和有效性評估。

我們相信，我們通過EDIT-101完成的概念驗證驗證了我們的基礎體內技術方面的進展，包括可能應用於其他眼科疾病，如常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性(“ADRP”)，這是一種進行性視網膜退化形式，其特徵是早期出現夜盲，隨後出現周邊視力喪失，最終完全失明；Usher綜合徵2A(“USH2A”)，視網膜色素變性的一種形式，還包括聽力喪失，以及其他器官和組織的疾病。2021年12月，我們宣佈了一種開發候選藥物，稱為EDIT-103，我們正在進行使能新藥(IND)的研究，用於治療視紫紅質相關的ADRP(RHO-ADRP)。我們還繼續優化我們之前宣佈的USH2A開發候選方案，稱為EDIT-102。我們希望宣佈一個額外的開發候選者體內2022年眼科指徵。

我們正在利用我們的AAV介導的編輯平臺和眼科治療方面的專業知識來尋求更多的治療領域，以治療AAV可以接觸到的其他器官和組織。例如，在2019年，我們與Asklepios BioPharmtics，Inc.達成了一項研究合作，該公司是一家完全集成的AAV基因治療公司(AskBio)，於2020年12月被拜耳股份公司收購，以探索使用我們的AAV中介編輯平臺來治療神經疾病。

​

除了開發體內基因編輯藥物的發展離體基因編輯細胞藥物是我們研究努力和產品線的核心部分。我們相信，基因組編輯方面的進展既會改善當前細胞藥物的特點，也會擴大可以開發的細胞藥物的範圍。為此，我們已經建立了高效和專門編輯造血幹細胞的能力，我們相信這可以帶來治療血紅蛋白疾病的最佳藥物。

​

為我們的離體除了基因編輯的細胞藥物，我們的主要項目是EDIT-301，這是一種實驗藥物，用於治療鐮狀細胞病和輸血依賴型β地中海貧血(TDT)，前者是一種會導致過早死亡的嚴重遺傳性血液疾病，後者是另一種以嚴重貧血為特徵的遺傳性血液疾病。2021年1月，FDA批准了我們的EDIT-301第一階段1/2臨牀試驗(我們稱為Ruby試驗)治療鐮狀細胞疾病的患者登記和劑量的開始。這項研究旨在驗證細胞編輯過程的安全性和有益效果。Ruby試驗目前正在招募研究參與者，並有望在2022年上半年開始服藥，預計2022年底將有初步臨牀結果. 在啟動註冊試驗之前，我們將被要求開發效價分析，以確保釋放的產品的特性如預期的那樣，並通過在第一批接受治療的患者中收集的臨牀數據來確認，以響應FDA的部分臨牀擱置。2021年11月，我們提交了IND申請，要求進行EDIT-301治療TDT的1/2期臨牀試驗，該申請於2021年12月獲得FDA批准。我們預計在2022年開始這項試驗中的劑量。我們的EDIT-301程序中使用的CRISPR核酸酶是一種專有的AsCas12a工程酶，我們已獨家授權其基礎知識產權來開發人類療法並將其商業化。我們相信，我們的編輯方法，包括以HBG1和HBG2啟動子為靶點，模擬自然發生的人類突變，類似於自然發生的胎兒血紅蛋白遺傳性持久性患者，以及使用AsCas12a，它已經證明瞭對多潛能長期造血幹細胞的高效編輯，以實現持續的有效性和持久性，與其他編輯目標和機制相比，這可能是一種更有效的方法，具有更好的長期安全性，並使我們能夠開發一種潛在的同類最佳藥物來治療鐮狀細胞疾病和TDT。

​

在細胞治療藥物方面，我們繼續發展從誘導的人類多能幹細胞(“IPSCs”)產生細胞的能力，以開發治療癌症的工程細胞藥物。我們能夠編輯來自IPSCs的細胞，這些細胞隨後被分化為效應細胞，如NK細胞或T細胞。然後，這些工程細胞被注射到患者體內。我們相信，這些方法和專業知識將使我們能夠開發同種異體、現成的工程細胞藥物，而不是依賴於直接從患者身上獲取細胞。這些異基因細胞藥物有可能極大地降低工程細胞的成本和複雜性，並增加我們有潛力解決的癌症的數量和類型。

7

目錄表

我們已經推進了針對實體腫瘤的工程IPSC來源的NK(墨水)細胞藥物的開發，並從IPSC中產生了具有顯著增強抗癌活性的編輯後的NK細胞。2021年12月，我們宣佈了一種開發候選藥物，稱為EDIT-202，這是一種高度分化的墨水研究藥物，具有雙敲入和雙敲出基因編輯，旨在增強適應性免疫反應，改善細胞增殖、細胞溶解活性和持久性，以及克服抑制性腫瘤微環境。我們預計在2022年期間在臨牀前開發方面推進EDIT-202。

我們還通過其全資子公司Juno治療公司(“Juno治療公司”)與百時美施貴寶公司(“BMS”)合作，推出用於治療固體和液體腫瘤的α-βT細胞實驗藥物。這一合作利用了我們的Cas9和AsCas12a平臺技術，已經產生了六個正在進行的項目，其中包括一個候選開發項目。我們還繼續評估我們的IPSC平臺在墨水和α-βT細胞以外的其他細胞類型中的應用。

​

我們的核心能力--基因編輯

​

基因編輯是修改、移除或修復有缺陷的DNA的過程就地。一般來説，基因編輯會糾正天然基因組位置上的缺陷DNA，因此修復後的遺傳區域保留了細胞的正常控制和反饋機制。基因編輯通常利用自然發生的DNA修復機制，包括非同源末端連接(NHEJ)和同源定向修復(HDR)，以實現其預期的治療結果。由NHEJ修復的編輯通常會擾亂基因或消除致病突變。由HDR修復的編輯，包括靶向插入，旨在糾正或替換異常的DNA序列。疾病基因驅動因素的多樣性要求有多種解決方案。基因編輯有可能提供各種類型的基因組修改，以解決廣泛的疾病。

​

CRISPR技術使用一種蛋白質-RNA複合體，該複合體由一種被稱為DNA內切酶的酶結合到被稱為引導RNA的RNA分子上，該分子被設計用於識別特定的DNA序列。DNA內切酶是一種裂解DNA的酶。DNA內切酶和引導RNA的這種組合只有在滿足兩個標準時才能結合和切割DNA：第一，蛋白質識別稱為Protspacer相鄰基序(PAM)的酶特有的短DNA，第二，引導RNA的適當部分與鄰近DNA序列匹配。被DNA內切酶識別的PAM序列除了引導RNA外，還產生了第二層識別。我們認為CRISPR技術在基因組編輯方面有三個主要優勢：

​

​

​

8

目錄表

​

我們的基因編輯平臺

​

我們已經開發了一個專有的基因編輯平臺，其中包括Cas9和Cas12a的不同自然和工程變體。出於幾個原因，我們已經表徵了不同的Cas9和Cas12a酶。首先，由於大多數這樣的遞送系統固有的大小限制，較低分子量的酶對於使用病毒載體遞送核酸內切酶具有優勢。例如，來自SaCas9的Cas9酶明顯小於來自SaCas9的化膿性鏈球菌 (“化膿性鏈球菌“或”SpCas9“)(3,159對4,104個鹼基對)，當使用AAV作為遞送載體時，這種減少的大小是重要的，它具有大約4,700個鹼基對的有效包裝限制。其次，我們已經獲得了增加Cas12a活性的Cas12a和Cas12a指南RNA的修改版本。這種增加的活動可能允許我們在更多的適應症中使用Cas12a編輯，從生物學角度來看，在Cas12a敏感部位進行編輯是可取的，但對於野生型Cas12a編輯系統來説，技術上是困難的。針對鐮狀細胞病和β-地中海貧血的EDIT-301就是這樣一個例子。第三，識別具有不同編輯特性的Cas9和Cas12a酶將擴大人類基因組中潛在編輯位點的數量。Cas9和Cas12a的天然和工程變體的範圍極大地擴大了我們可以潛在靶向的人類基因組中的位點數量。與最常用的、自然產生的Cas9版本相比，來自細菌物種的化膿性鏈球菌，我們平臺中的內切酶範圍可以靶向大約十倍的基因組位點。因此，雖然化膿性鏈球菌Cas9可以靶向人類基因組中大約十分之一的鹼基，由於我們擁有廣泛的內切酶，我們有可能打擊超過95%的鹼基。

​

引導RNA分子是我們基因編輯平臺的另一個組成部分。我們在導向RNA的設計、合成、修飾、分析和表徵方面取得了實質性進展。例如，為了加速和標準化嚮導RNA的選擇，我們創建了專有的分析軟件，通過單核苷酸多態分析、特異性預測和評估潛在非靶點的相對重要性來支持嚮導RNA設計。在確定核酸內切酶-引導RNA複合體的活性和特異性時，瞭解引導RNA的質量和組成是至關重要的。瞭解指南RNA的質量和組成的能力是開發有可能成為安全有效藥物的候選產品的重要組成部分。為了瞭解我們的指南RNA的絕對組成，我們使用了最先進的質譜學和測序方法。

​

我們的基因編輯平臺包括多種模塊化交付模式，可以高效地提供不同的CRISPR基因編輯組件，以滿足每種目標疾病的特定需求。我們的戰略是利用現有的交付技術來瞄準感興趣的細胞類型，同時根據需要開發下一代能力。我們目前正在使用，並將繼續使用各種遞送方法，包括AAVs、電穿孔和脂質納米粒。例如，我們利用了較小的金黃色葡萄球菌Cas9和現有的AAV技術構建了一種“一體式”病毒載體，能夠將核酸酶蛋白的DNA編碼和一個或兩個引導RNA直接送到細胞。我們相信，與依賴多個載體的方法相比，我們能夠在“一體式”AAV載體中配置用於基因編輯的所有組件的能力在製造和交付方面具有實質性的優勢。此外，我們還在以下方面取得了重大進展：離體將CRISPR系統交付給多種類型的細胞。我們已經能夠證明90%以上離體在人類T細胞中同時編輯多個遺傳靶點，超過90%離體利用核糖核蛋白複合體在造血幹細胞中進行編輯，核糖核蛋白複合體由Cas9或Cas12a內切酶與其引導RNA複合而成。這些結果在多個細胞供體和多個靶基因上是一致的。

​

我們還開發了一種名為SLEK(由必需基因外顯子敲入選擇)的新基因編輯技術，以實現不同轉基因的高敲入效率，同時還確保了強勁的轉基因表達。臨牀前數據表明，SLEKK通過一種專有的過程來選擇含有敲入貨物的細胞，從而導致多個臨牀相關的轉基因的敲入。此外，我們的專利工程AsCas12a核酸酶實現了高百分比的敲入效率。使用AsCas12a核酸酶在各種臨牀相關的靶細胞中觀察到超過95%的敲入效率，包括IPSCs、T細胞和NK細胞。此外，我們認為SLEK可能被用來微調轉基因貨物的表達水平，這是一個重要的

9

目錄表

下一代細胞治療藥物的屬性。我們相信SLEK是為下一代細胞治療藥物實現高效多轉基因敲入的最佳方法，我們正在將這項技術應用於我們的腫瘤學項目，包括治療各種實體腫瘤。

為了優化我們候選產品的特異性，除了引導RNA的序列和質量外，我們還定製了許多不同方面的產品配置，包括引導RNA的長度、Cas9或Cas12a酶的類型(包括工程形式、傳遞載體、組織選擇性啟動子的使用和暴露時間)，所有這些都有助於總體特異性。例如，為了減少基因編輯活動的潛在持久性，我們正在開發自我調節的基因編輯系統，其設計不僅要傳遞核酸內切酶引導RNA複合體，而且還要提供隨着時間的推移減少核酸內切酶引導RNA複合體存在的“關閉開關”。我們已經完成了對這些系統的研究，這些研究表明，一旦預期完成目標編輯，就有能力維持目標編輯，並減少編輯組件的水平。

​

我們的基因編輯醫學程序

​

我們已經在多個治療和疾病領域啟動了一系列多樣化的研究計劃。我們的產品開發戰略是針對那些可以使用基因編輯來實現或增強患者治療結果的疾病。我們相信，到目前為止，我們選擇的治療計劃和交付技術將展示我們部署我們的基因組編輯平臺為高度未得到滿足的患者開發差異化、變革性藥物的能力的深度和廣度。下面總結了我們的候選產品、研究計劃和疾病領域：

​

在生活中基因編輯藥物--眼科

 我們最初關注的是我們的體內基因編輯藥物是眼科疾病。我們估計全世界有超過500萬人患有常染色體隱性遺傳性視網膜疾病。在眼科疾病方面，我們最先進的體內基因編輯藥物EDIT-101是為治療LCA10而設計的。我們正在利用我們在LCA10計劃方面的經驗來支持其他眼科疾病的治療方法的開發，包括Rho-ADRP和USH2A。

10

目錄表

Leber先天性巨結腸10例

​

Leber先天性黑眼病是一組由至少18個不同基因突變引起的遺傳性視網膜營養不良，是導致兒童遺傳性失明的主要常見原因，全世界每10萬名活產兒中就有2至3名發生這種疾病。LCA的症狀出現在生命的第一年，表現為明顯的視力喪失，眼睛的快速不自主運動，眼睛對強光的疼痛反應，以及由於缺乏功能性光感受器細胞而缺乏可測量的視網膜電信號記錄。最常見的疾病形式是LCA10，這是一種單基因疾病，約佔所有LCA亞型的20%至30%。LCA10是由CEP290基因的常染色體隱性突變引起的，CEP290基因編碼一種光感受器細胞生存和正常功能所需的蛋白質。CEP290基因中最常見的突變發生在大約85%的北歐和西歐LCA10患者中，是一種A到G核苷酸變化，稱為IVS26突變，它擾亂了基因信息的正常剪接或處理，最終導致CEP290蛋白功能缺陷。隨着時間的推移，CEP290蛋白的減少會導致光感受器細胞外節和功能的喪失，從而導致失明。我們相信，美國和歐洲大約有4000名LCA10患者，世界其他地區超過3萬名。

​

EDIT-101使用AAV5載體將編碼SaCas9的DNA和兩個引導RNA運送到眼睛的光感受器細胞。EDIT-101旨在通過切除CEP290基因的非編碼區或內含子及其周圍的DNA來消除致病的A到G核苷酸變化。我們相信這種基因組編輯方法有可能恢復剩餘光感受器細胞的正常蛋白質表達和功能，這可能會改善LCA患者的視力或阻止進一步的視力喪失。某些臨牀研究估計，保留10%的光感受器可以給人類帶來有意義的視覺。基於這些研究，我們預先指定了10%的光感受器生產性編輯的治療目標，假設每個生產性編輯的光感受器都將具有完全的功能。

​

臨牀前研究

​

我們在臨牀前研究中測試了EDIT-101，方法是在具有人源化CEP290基因的小鼠視網膜下注射幾種劑量的EDIT-101。EDIT-101在人源化CEP290小鼠的視網膜下傳遞顯示出快速和持續的CEP290基因編輯。這些研究表明，EDIT-101早在給藥後一週就在治療相關水平上編輯了相關細胞，並在AAV劑量水平上進行了超過10%的編輯，根據先前的臨牀研究，這些水平已經安全地應用於人類。

​

調查基因組編輯體內，我們在非人靈長類動物中進行了研究，使用視網膜下注射表達SaCas9的AAV5和非人靈長類動物特異性指南RNA。6周或13周後，動物被安樂死，注射區域的視網膜組織被取出進行分析。這些研究表明，AAV基因組和Cas9的表達僅限於光感受器。此外，我們估計，在6周和13周時，分別有12-22%和50%的CEP-290等位基因被高效編輯。在這些研究中，生產性編輯被定義為以我們認為可以恢復CEP290蛋白功能的方式編輯的光感受器細胞的比例。所有這些價值都超過了我們預先設定的10%生產性編輯的治療目標。此外，根據視覺和免疫組織化學分析，隨後的研究表明，這些劑量在非人類靈長類動物中具有良好的耐受性。在老鼠身上的類似研究表明，編輯速度很快，在6周內達到最大水平，並在研究的26周內保持穩定在一個已經安全地給人使用的AAV劑量。

​

臨牀試驗

2019年年中，我們和當時的合作伙伴Allergan PharmPharmticals International Limited(及其附屬公司Allergan)啟動了被稱為Brilliance試驗的初始1/2期臨牀試驗，這是一項EDIT-101的開放標籤、單劑量遞增試驗，用於因CEP290基因IVS26純合子或複合雜合子IVS26突變而導致視網膜變性的成人和兒童(即3至17歲)患者。患者接受單劑量的EDIT-101，通過一隻眼的視網膜下注射。試驗的主要終點是對安全性和耐受性的評估，次要終點是評估和確定單劑EDIT-101在各種參數從基線改變時的療效終點。將在多個時間點對療效進行評估，包括在第一年每三個月對核心措施進行一次評估，然後減少此後的頻率。 這場審判

11

目錄表

最初計劃在美國和歐洲的大約8個試驗中心，在最多5個隊列中招募最多18名患者。我2021年，我們完成了前三個隊列的劑量，即成人低、中、高劑量隊列。在前三個隊列中沒有觀察到嚴重不良事件或劑量限制毒性的報道。我們正在擴大一個或多個先前完成的成人隊列的登記人數，以探索劑量反應並支持註冊試驗終點的建立。我們預計在2022年底之前建立這些註冊試驗終點。我們繼續按計劃在2022年上半年完成兒科中劑量隊列的劑量，並預計在2022年啟動兒科高劑量隊列的劑量。 

2021年9月，我們公佈了正在進行的Brilliance試驗的初步臨牀數據，包括患者安全性和有效性評估。數據與試驗中前六名患者有關：兩名在成人低劑量隊列中，四名在成人中劑量隊列中。患者一隻眼通過視網膜下注射接受一次EDIT-101治療，並在服藥後第一年每三個月監測一次，在接下來的兩年中監測頻率較低。沒有劑量限制性毒性，即在第四周就診之前或第四周發生的威脅視力的毒性或嚴重的非眼部不良事件，調查人員評估為與EDIT-101有關，而不是給藥程序，或者在接受治療的前六名成年患者中報告了嚴重不良事件。療效評估基於在低劑量和中劑量隊列中接受治療的五名受試者的現有數據，這些受試者在治療後至少有三個月的隨訪，重點是那些被證明在患有CEP290相關視網膜變性的受試者中一致和可重複的測量，包括最佳矯正視力(BCVA)、全視野光敏感度(FST)測試和導航標準化導航路線的能力，或稱視覺功能導航(“VNC”)。在中等劑量隊列中，三名受試者中有兩名在長達六個月的跟蹤調查中顯示出早期療效信號，提供了基因編輯的臨牀證據，並提出了潛在的臨牀益處，包括改善BCVA、FST和/或移動導航。我們預計將在2022年下半年提供Brilliance試驗的臨牀最新情況，包括對所有已進行至少六個月隨訪評估的患者進行安全性和有效性評估。

視網膜色素變性

ADRP是一種遺傳性常染色體顯性遺傳性疾病，其中人類視紫紅質突變的單個副本就足以導致視網膜疾病。這種疾病會導致生命早期的夜盲，然後是周邊視力喪失，最終是完全失明。Rho基因的150多個可尋址突變已經被發現，目前還沒有批准的治療方法。我們相信，在美國大約有7500名Rho-ADRP患者，在歐洲超過12000名。

利用我們的EDIT-101學習，在2021年，我們宣佈了一種新的開發候選藥物EDIT-103，用於治療Rho-ADRP。EDIT-103使用兩個AAV載體同時移除致病突變基因，並將其替換為功能正常的視紫紅質基因，以保存光感受器功能。對非人類靈長類動物的EDIT-103的臨牀前研究表明，生產性編輯水平超過95%，這些編輯導致產生約37%的正常Rho蛋白水平，我們相信這是一個有效的治療水平。這一計劃繼續朝着支持IND的研究方向發展。

我們相信我們在EDIT-103中的雙AAV方法，同時敲除和替換同一細胞中的一個基因體內，是一項重大的技術突破，可能導致可能解決其他常染色體顯性疾病的發現，這些疾病的負功能的獲得需要糾正。

引座者綜合徵2a

​

USH2A基因突變是Usher綜合徵的最常見原因，Usher綜合徵是一種視網膜色素變性，還包括聽力損失。USH2A基因編碼的前列蛋白缺失會導致視網膜變性和進行性視力喪失。該基因已被鑑定出200多個突變。我們在這項研究計劃中的最初目標是解決外顯子13內的突變，該外顯子包含最高比例的USH2A基因突變。我們相信在美國大約有5,300名USH2A患者帶有我們要糾正的突變，在歐洲有超過8,000名患者。

​

12

目錄表

我們開發的候選藥物EDIT-102用於治療USH2A相關性視網膜色素變性的優化版本正在進行領先優化。使用帶有AsCas12a核酸酶的雙載體方法，與該療法的初始構建相比，我們已經將生產性編輯提高了約350%。

其他眼科指徵

我們還在利用我們在眼科疾病方面的經驗開發其他未披露的眼部適應症，包括我們針對LCA10的EDIT-101概念驗證以及我們的一系列交付解決方案。我們希望宣佈一個額外的開發候選者體內2022年眼科指徵。

​

在生活中基因編輯藥物-早期發現計劃

我們相信，鑑於超過6000種人類遺傳疾病，基因編輯的治療潛力是巨大的。除了我們的眼科項目外，我們還希望利用我們在開發基因編輯藥物方面的專業知識，利用AAV遞送來擴大我們的體內治療其他疾病和治療領域的計劃，包括我們與AskBio合作研究的一種神經疾病。

前活人基因編輯細胞藥物

在……裏面離體-基因編輯細胞藥物，我們正在開發一種在造血幹細胞中進行基因編輯的方法，以支持治療非惡性血液疾病的研究計劃的進展。我們最先進的離體基因編輯細胞藥物EDIT-301是為治療鐮狀細胞疾病和輸血依賴型β地中海貧血而設計的。

我們估計，在美國和歐洲，有超過16.5萬名鐮狀細胞病患者和超過4.5萬名TDT患者。患有鐮狀細胞病的患者的平均預期壽命為42-47歲，而患有TDT的患者通常患有慢性貧血，通常需要終身輸血，這可能會導致鐵超載，需要單獨治療。我們正在積極尋求一種獨特的基因編輯方法來治療這些血紅蛋白疾病。我們成功候選產品的主要標準包括高和全細胞胎兒血紅蛋白(“HBF”)，以及一流的安全性。為此，我們開發了EDIT-301，一種實驗性的自體細胞療法，靶向HBG1/2啟動子並破壞HBG1/2啟動子的結合位點BCL11A，與觀察到的自然發生的人類突變一致。這些突變類似於遺傳性胎兒血紅蛋白持續存在(“HPFH”)的無症狀狀態。通過編輯β-珠蛋白基因中的HBG1/2啟動子，我們尋求產生保護性變化，增加類似於HPFH的HBF產生，從而改善鐮狀細胞疾病和TDT症狀。我們認為，模擬HPFH突變的組合來升高HBF可能比重新創建單個點突變更有效。EDIT-301是使用CRISPR/Cas12a(也稱為Cpf1)基因編輯產生的第一種正在開發的實驗藥物。

我們把精力集中在編輯β-珠蛋白基因內的一個位置上，我們認為這個位置有可能創造更好的胎兒血紅蛋白表達，因為胎兒血紅蛋白水平升高的患者有更好的臨牀結果。我們認為EDIT-301有可能通過增加HbF和降低鐮刀狀珠蛋白來影響β-珠蛋白的表達。特別是，我們的臨牀前數據表明，EDIT-301比靶向治療的方法誘導更多的HBFBCL11A紅系增強劑(BC11Ae)。同樣，我們相信我們的方法將減少鐮刀狀的珠蛋白，因此，與慢病毒基因治療方法不同，我們不必在同一細胞中競爭α珠蛋白。我們的臨牀前研究確定了BC11Ae在編輯BCL11Ae軌跡。最後，基因編輯比慢病毒表達更具特異性。為了獲得有效治療所需的高水平的β-珠蛋白，CD34+羣體中將會有攜帶20多份病毒基因組的細胞，這些細胞包含重新填充造血系的長期幹細胞。這些隨機整合事件有可能無意中激活或失活與細胞功能和腫瘤發生有關的基因。因此，我們相信，我們編輯β-珠蛋白基因座的方法提供了為患者提供臨牀益處的最高可能性，同時將潛在的安全風險降至最低。

13

目錄表

臨牀前研究

在臨牀前研究中，我們使用我們的方法，測試了從健康捐贈者那裏獲得的CD34+細胞在β-珠蛋白基因座編輯後誘導胎兒血紅蛋白的能力。正如我們臨牀前預測的那樣體外培養研究表明，用Cas12a編輯β-珠蛋白位點可以產生比背景水平高出約45%的強健的全細胞HBF誘導。

我們還測試了從鐮狀細胞患者中獲得的CD34+細胞，我們在β-珠蛋白基因座編輯了這些細胞。這些研究表明，編輯是高效和可重複性的，在多個鐮刀患者捐贈者中約有90%的編輯。我們發現EDIT-301來源的紅細胞有50%以上的HBF表達。此外，與未經編輯的對照細胞相比，EDIT-301衍生的紅細胞在變形性方面有了顯著的改善，這可以幫助紅細胞在不用鐮刀的情況下轉運，而且在氧氣水平降低的情況下，鐮刀狀紅細胞的數量減少了四倍。這些數據表明EDIT-301可以為鐮刀患者提供潛在的臨牀益處。活體內研究表明，編輯效率很高，在輸注16周後注入編輯過的CD34+細胞的小鼠的骨髓細胞中，編輯效率超過90%。在這些小鼠中，來自這些編輯細胞的紅細胞中HBF的表達增加了大約50%。我們還觀察到大約90%的這些細胞是HBF陽性的，這表明HBF的表達是泛細胞的，我們認為這可能是潛在臨牀益處的關鍵特性。出於這些原因，我們相信我們編輯血紅蛋白基因以增加胎兒血紅蛋白的方法有可能產生差異化藥物，使鐮狀細胞疾病和TDT患者受益。

臨牀試驗

2021年1月，FDA批准了我們針對鐮狀細胞疾病的EDIT-301的1/2期Ruby臨牀試驗的安全階段的啟動，並允許我們開始給患者劑量。這項試驗是一項單臂、開放標籤、多中心的1/2期研究，旨在評估EDIT-301在嚴重鐮狀細胞疾病患者中的安全性和有效性。登記的患者將接受EDIT-301的單次給藥。我們已經開始了試驗的臨牀製造操作，包括成功編輯患者細胞離體。我們正在按計劃在2022年上半年為試驗中的第一名患者提供藥物，預計2022年底將有初步臨牀結果。在啟動註冊試驗之前，我們將被要求開發效力分析，以確保所釋放的產品的特徵符合預期，並通過在第一批接受治療的患者中收集的臨牀數據進行確認，以響應FDA的部分臨牀擱置。我們預計EDIT-301臨牀開發的總體時間不會受到部分臨牀擱置的影響。此外，部分臨牀保留不會影響我們為試驗的安全部分進行EDIT-301臨牀開發活動的能力。如果Ruby 1/2期臨牀試驗的部分臨牀擱置沒有解除，我們將無法收集支持批准申請所需的EDIT-301療效數據。

2021年11月，我們提交了IND申請，要求進行EDIT-301治療TDT的1/2期臨牀試驗，該申請於2021年12月獲得FDA批准。啟動1/2期臨牀試驗的準備工作正在進行中，該試驗旨在評估EDIT-301治療TDT的安全性、耐受性和初步療效。我們預計在2022年為第一個TDT患者提供劑量。

​

細胞治療藥物

我們還在開發多種細胞療法藥物，用於治療不同的癌症。在我們全資擁有的腫瘤學項目中，我們正在發展我們的能力，從我們編輯的IPSCs中產生某些工程NK細胞，以治療實體腫瘤。在我們與BMS的合作中，我們正在研究和開發利用我們的平臺技術(包括Cas9和AsCas12a)治療固體和液體腫瘤的工程α-βT細胞療法。我們還繼續評估我們的IPSC平臺在墨水和α-βT細胞以外的其他細胞類型中的應用。

自然殺傷細胞

美國癌症協會估計，在美國，每年有超過160萬新的實體瘤癌症病例，與超過50萬人的死亡有關。NK細胞是一種先天免疫細胞，可以通過多種機制識別腫瘤細胞，包括識別不表達T細胞抗原的細胞的多個先天受體和

14

目錄表

表達壓力配體的細胞。NK細胞也是抗體定向細胞毒性(ADCC)過程的一部分，通過該過程，治療性抗體被定向到腫瘤細胞並殺死腫瘤細胞。此外，NK細胞引起移植物抗宿主病的風險較低。如果我們成功，基因組編輯的NK細胞有可能增加ADCC通路的信號轉導能力，改善NK細胞的持久性和/或增加對腫瘤微環境的抵抗。基因組編輯的NK細胞可以進一步用一個或多個嵌合抗原受體(CARS)或天然受體進行工程，以進一步改善這些特性中的一個或多個。例如，基因編輯的工程NK細胞可以用來提高對缺乏T細胞抗原的腫瘤細胞的識別，包括PD-1無反應的腫瘤。

我們通過將IPSCs分化成這樣的細胞來獲得NK細胞。一旦我們獲得了細胞，我們就對它們進行編輯，以增加細胞的某些自然屬性，以便更好地使它們能夠治療實體瘤，例如細胞持久性體內，其耐受腫瘤微環境的能力，提高了引發ADCC的能力，並提高了對腫瘤細胞的識別能力。在臨牀前研究中，我們實現了iPSCs中五個基因70%到100%的編輯。

2021年12月，我們宣佈了一種治療實體腫瘤的開發候選藥物，稱為EDIT-202，這是一種基於iPSC的墨水研究藥物，具有雙敲入和雙敲出基因編輯。對於EDIT-202，我們使用工程的AsCas12a核酸酶編輯IPSC，以敲入CD16和膜結合的白細胞介素15(“IL-15”)。當與腫瘤靶向抗體結合時，這些編輯旨在增加ADCC，並延長墨水細胞的持久性。我們還編輯了IPSCs，以敲除cish和轉化生長因子β受體2基因，編輯旨在改善墨水細胞效應器功能，並在腫瘤微環境中提供對轉化生長因子β介導的NK抑制的抵抗。從這些編輯的IPSC中，我們獲得了一個經過工程處理的IPSC克隆，用於評估以確保最佳特性，並從該克隆創建主細胞庫。使用這個主細胞庫，我們能夠將編輯後的IPSC擴展並區分為用於EDIT-202的墨水細胞。我們相信，這種方法有可能創造出一種具有增強抗實體腫瘤活性的同種異體“現成”NK細胞療法藥物。

在臨牀前研究中，EDIT-202在一項體內小鼠卵巢癌模型顯示，單劑EDIT-202與三劑抗癌藥物曲妥珠單抗聯合使用，與相同劑量的野生型墨汁相比，抗腫瘤活性增強，並且在6天后顯著減少腫瘤，並在第31天前40%的小鼠腫瘤完全清除。離體研究表明，與未編輯的墨水細胞相比，EDIT-202在沒有外源細胞因子的情況下也能夠持續更長的時間。我們希望在2022年將這種療法推進到臨牀前開發中。

α-βT細胞

工程T細胞，包括α-βT細胞，已經顯示出令人鼓舞的臨牀活性，對抗多種癌症，最終在美國最近批准了這種療法。由於這些有希望的結果，醫學界對擴大這項技術在更廣泛的癌症和患者中的應用非常感興趣。我們相信，我們的基因組編輯技術具有改善這些α-βT細胞療法的多種特性的潛力。α-β細胞是適應性免疫系統的一部分，通過內源性α-βT細胞受體或CARS或工程T細胞受體(“eTCR”)識別腫瘤。如果我們成功，基因組編輯的工程α-βT細胞有可能顯著擴大CAR/eTCRα-βT細胞可治療的癌症類型，並改善這些治療的結果。

通過與BMS的合作，我們將Cas9和AsCas12a平臺技術應用於多個基因靶點，以提高CAR/eTCRα-βT細胞針對一系列腫瘤類型的有效性和安全性。此外，我們還優化了與BMS開發的工程α-βT細胞製造方法兼容的基因組編輯組件和交付方法。到目前為止，這種合作已經產生了六個正在進行的項目，其中包括一個開發候選項目。例如，BMS最近宣佈了其基因編輯細胞療法的戰略，以治療某些與人類乳頭瘤病毒相關的實體瘤。這項研究醫學使用我們的Cas9a編輯技術對捐贈者來源的T細胞進行了三次編輯，與野生型細胞相比，這一編輯導致了更好的腫瘤殺傷和抗腫瘤效果體外培養和體內由BMS進行的研究。

15

目錄表

我們的協作和許可戰略

​

朱諾治療公司合作和許可協議

​

2015年5月，我們與Juno Treateutics簽訂了合作和許可協議，Juno Treateutics現在是BMS的子公司，研究和開發帶有CARS和eTCR的工程T細胞，這些細胞已經過基因改造，可以識別和殺死其他細胞。我們和Juno治療公司於2018年5月和2019年11月修訂和重述了本協議(“Juno合作協議”)，並於2019年11月就修訂和重述內容與Juno治療公司簽訂了許可協議(該協議稱為“Juno許可協議”，與Juno合作協議一起稱為“Juno協議”)。根據朱諾合作協議的條款，我們收到了2500萬美元的預付款、總計7500萬美元的修改費用，以及總計1500萬美元的里程碑付款，以及某些選擇加入費用。

​

朱諾協議涉及用於編輯或修改細胞基因組的技術，涉及表達或曾經表達T細胞受體二聚體的T細胞的研究、開發、製造、商業化或其他利用，T細胞受體二聚體由α(α)鏈和β(β)鏈組成(該等細胞，“α-βT細胞”)，以及來自多能幹細胞或任何其他前體細胞的T細胞(該細胞，“其他衍生T細胞”)，但受某些現有義務的限制。對α-βT細胞和其他來源的T細胞的利用特別排除了對錶達T細胞受體二聚體的T細胞的利用，該T細胞受體二聚體由伽馬(γ)鏈和增量(δ)鏈組成，我們稱之為伽馬-三角洲T細胞。因此，我們可能會發展出這樣的伽馬三角洲T細胞。

​

在Juno合作協議的研究期限內，我們可以研究由RNA引導的工程核酸酶與寡核苷酸配對的核糖核蛋白複合體(“RNP複合體”)，該RNP複合體識別或調節Juno Treeutics(每個，“研究計劃”)選擇的最多20個基因靶點的表達，目的是識別可能用於創建潛在藥物開發候選藥物的RNP複合體。初始研究期限為自朱諾合作協議2019年11月生效之日起五年。如果向我們發出書面通知，並在每次延期時向我們支付中高個位數的百萬美元付款，Juno Treeutics可以將研究期限延長最多兩個一年。Juno Treeutics將第二個研究期限延長一年的權利須徵得我們的同意。

​

根據朱諾合作協議，如果朱諾治療公司選擇加入某項研究計劃，它將向我們支付中位數的六位數美元，我們將修改朱諾許可協議，通過執行此類研究計劃的許可計劃附錄，將該研究計劃包括在內。在Juno Treateutics選擇加入每項計劃後，我們將根據特定知識產權授予Juno Treeutics獨家(即使對我們而言)、收取版税的全球權利和許可，以研究、開發、製造、商業化或以其他方式利用此類研究計劃中的RNP複合體，以創建含有、併入、組成或包含Alpha-Beta T細胞和/或其他衍生T細胞的產品，在每種情況下，均使用此類研究計劃中的RNP複合體進行修飾(每個產品均為“Juno許可產品”)。

​

我們有權從Juno Treateutics、其附屬公司和任何Juno授權產品的再被許可人的淨銷售額中獲得高個位數到低兩位數的版税，但在某些情況下可能會減少。我們還有權在某些臨牀里程碑實現後獲得總計1.35億美元的開發里程碑，並有權為前兩個Juno許可產品中的每一個獲得總計高達6000萬美元的監管批准和商業里程碑付款，以實現指定的淨銷售里程碑。

​

在《朱諾合作協議》期間，我們同意不(直接或間接)或許可他人使用與任何阿爾法-貝塔T細胞或其他衍生T細胞的任何研究、開發、製造、商業化或其他利用相關的基因組編輯技術。我們的排他性義務將不適用於以下活動：(I)Juno Treeutics選擇不行使其選擇加入權利的計劃中任何已確定的RNP綜合體；(Ii)我們對第三方的某些現有義務；以及(Iii)在控制權變更中收購我們公司的某些現有計劃。

​

16

目錄表

我們已同意在《Juno許可協議》下的任何許可計劃附錄的期限內，不使用(直接或間接)或許可他人使用任何調整或識別該許可計劃附錄所涵蓋的基因靶點的基因組編輯技術，以進行與構成、整合、組成或包含任何阿爾法-βT細胞或其他衍生T細胞的任何產品有關的任何研究、開發、製造、商業化或其他利用。

​

Juno合作協議將一直有效，直到研究期限屆滿或最後一個研究期限屆滿的較晚者，Juno治療公司有權選擇加入任何研究計劃。Juno Treateutics可在六個月前書面通知我們後酌情終止Juno合作協議。任何一方均可因另一方未治癒的重大違約行為而終止《朱諾合作協議》，前提是違約方有60天時間糾正此類違約行為，或者在另一方破產或破產的情況下終止該違約行為。

​

Juno許可協議以Juno許可產品和國家/地區為基礎繼續有效，直到該國家/地區的此類許可產品的版税期限到期，以及所有國家/地區的所有Juno許可產品的全部版税條款到期後，Juno許可協議才會生效。Juno Treeutics可在提前90天書面通知我們後，自行決定完全終止Juno許可協議或逐個Juno許可產品終止Juno許可協議。如果另一方發生未治癒的重大違約行為，或在另一方破產或破產的情況下，任何一方均可按逐個Juno許可產品的方式終止Juno許可協議，前提是違約方有60天的時間糾正此類違約行為。如果Juno Treateutics未能向我們支付任何無可爭辯的款項，並且在治療期內未糾正此類付款違規行為，我們有權逐個項目終止Juno許可協議。除Juno Treateutics有權在終止生效之日起12個月內逐步結束其對Juno許可產品的運營外，根據Juno許可協議授予的所有許可和其他獨家權利均應終止。

​

艾爾根協議

​

2017年3月，我們與Allergan達成了戰略聯盟和選項協議，以發現、開發治療一系列眼病的新基因編輯藥物並將其商業化。根據這項協議，我們授予Allergan獨家授權，從我們那裏獨家授權最多五個用於治療眼病的協作開發項目，其中包括EDIT-101。2018年7月，Allergan行使了開發EDIT-101並將其商業化的選擇權，我們隨後與Allergan達成了共同開發和商業化協議，根據協議，我們同意在美國共同開發並平分EDIT-101的利潤和虧損。

​

Allergan於2020年5月被AbbVie Inc.收購。2020年8月5日，我們與Allergan簽訂了終止協議，根據該協議，我們和Allergan終止了戰略聯盟和期權協議以及共同開發和商業化協議。由於終止了與Allergan的合作，我們重新獲得了研究、開發、製造和商業化我們的候選眼科產品的全部全球權利，包括用於治療LCA10的EDIT-101。根據終止協議，Allergan授予我們非獨家的、承擔版税的權利和許可，包括向Allergan開發、製造和商業化EDIT-101所必需的某些專有技術授予再許可(通過多個層級)的權利。此外，我們有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化針對四個協作目標中的每一個的產品，其中一個是LCA10。根據這項協議，我們將為每個目標計劃的臨牀和監管里程碑成就支付不超過2000萬美元的某些款項，併為終止協議涵蓋的所有產品支付總計不超過9000萬美元的銷售里程碑。我們也有義務按特定產品的淨銷售額支付低至個位數百分比的版税，但在特定情況下可能會減少。我們支付特許權使用費的義務將在各國和逐個產品的基礎上，在此類產品在該國基於監管的排他性到期之後以及此類產品首次商業銷售十週年之時終止。

知識產權許可證

​

我們是許多許可協議的一方，根據這些協議，我們從第三方許可專利、專利申請和其他知識產權。許可的知識產權部分地涵蓋了與CRISPR相關的作品

17

目錄表

物質及其在基因組編輯中的應用。這些許可證對我們施加了各種勤勉和財務付款義務。我們預計未來將繼續簽訂這些類型的許可協議。我們認為以下許可協議對我們的業務至關重要。

​

遠大學院與總裁及哈佛大學院士的許可協議

​

2014年10月，我們與遠大研究院(“遠大”)和總裁及哈佛大學研究員(“哈佛”)就特定專利權簽訂了許可協議。2016年12月，我們對本許可協議進行了修訂和重述，並於2017年3月對該協議(修訂後的《Cas9-I許可協議》)進行了進一步修訂。除其他事項外，Cas9-I許可協議修改了原始許可協議，將其他領域排除在授予我們的獨家許可的範圍之外；將針對三個指定目標的獨家許可轉換為非獨家許可，但受特定限制的限制；修改了與哈佛和布羅德在特定情況下向希望開發和商業化針對特定基因的產品以及否則將屬於我們獨家許可範圍的第三方授予進一步許可的權利相關的某些條款；並賦予哈佛大學和布羅德大學指定基因目標的某些權利，並保留對指定機構有興趣研究和開發產品的所有權利，否則這些產品將被授權給我們。根據Cas9-I許可協議授予我們的許可包括哈佛大學獨家擁有的某些專利(“哈佛Cas9-I專利權”)、麻省理工學院(“MIT”)和布羅德共同擁有的某些專利、麻省理工學院、洛克菲勒大學(“洛克菲勒”)和布羅德共同擁有的某些專利以及麻省理工學院、布羅德和哈佛共同擁有的某些專利。我們將根據Cas9-I許可協議授權給我們的所有專利和專利申請稱為哈佛/遠大Cas9-I專利權。

​

哈佛大學/遠大CAS9-I專利權中的某些專利申請由洛克菲勒共同擁有。2017年2月，布羅德和洛克菲勒簽署了一項機構間協議，根據該協議，洛克菲勒授權布羅德作為其獨家和獨家代理，授權洛克菲勒在哈佛/布羅德Cas9-I專利權以及洛克菲勒可能與布羅德共同擁有的任何其他相關專利或專利申請中的權利。2017年3月對Cas9-I許可協議的修正案包括洛克菲勒在此類專利和專利申請中的權利許可。

​

哈佛大學/博大CAS9-I專利權部分針對物質的某些CRISPR/CAS9組合物及其用於基因組編輯的用途，以及與CRISPR/CAS9相關的交付技術。根據Cas9-I許可協議，截至2021年12月31日，我們在61項美國專利、54項未決的美國專利申請、30項歐洲專利和相關驗證、24項未決的歐洲專利申請以及美國和歐洲以外司法管轄區的其他相關專利申請下擁有某些權利。

​

根據Cas9-I許可協議，哈佛和遠大授予我們哈佛/遠大Cas9-I專利權的全球獨家、有版税、可再許可的許可，允許我們製造、製造、使用、銷售、提供銷售、銷售、進口和出口人類疾病預防和治療領域的產品和服務，但受某些限制和保留的權利的限制。布羅德和哈佛授予的獨家許可證排除了某些領域，包括為創造和銷售適合於異種移植到人類體內的器官而改造動物或動物細胞；家畜應用領域的產品或服務的研究、開發和商業化；植物性農產品；以及在某些限制下提供營養益處的產品。此外，布羅德授予的許可對於治療髓質囊性腎病1和其他三個指定目標是非排他性的，但受限於對於這三個目標，布羅德和哈佛每次只能就我們授予的排他性許可領域內的每個這樣的目標向一個第三方授予非排他性許可。哈佛大學和布羅德大學還授予我們針對所有目的的哈佛/布羅德Cas9-I專利權的非獨家、全球範圍內的、版税負擔的、可再許可的許可，但對某些哈佛Cas9-I專利權的非獨家許可例外，不包括為創造和銷售適合於異種移植到人類體內的器官而修改動物或動物細胞，以及在家畜應用領域開發和商業化產品或服務。除上述排除外，, 根據Cas9-I許可協議授予我們的排他性和非排他性許可的範圍被排除在以下兩種許可的範圍之外：人類生殖系修改；在植物或動物種羣中刺激特定基因或特徵的偏向遺傳；不育種子的研究、開發、製造或商業化；以及煙草植物的修改，但指定的例外情況除外。

18

目錄表

​

根據Cas9-I許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來研究、開發和商業化用於預防或治療人類疾病的產品。此外，對於採用哈佛/遠大CAS9-I專利權所涵蓋技術的產品，我們被要求在指定的時間段內實現某些開發里程碑。哈佛和遠大有權終止我們對哈佛/遠大CAS9-I專利權的許可，該專利權涵蓋我們未能實現這些開發里程碑的一項或多項技術。

​

布羅德和哈佛根據Cas9-I許可協議向我們授予的許可受美國政府在哈佛/布羅德Cas9-I專利權中保留的權利的約束，以及布羅德、哈佛、麻省理工學院和洛克菲勒代表它們自己和其他學術、政府和非營利實體為研究、教育或教學目的實踐哈佛/布羅德Cas9-I專利權的權利。此外，根據Cas9-I許可協議授予我們的某些權利還需向Howard Hughes醫學研究所授予用於研究目的的非獨家許可。我們的獨家許可權也受遠大、哈佛、麻省理工學院和洛克菲勒保留的任何第三方研究、開發、製造、製造、使用、出售、進口或以其他方式利用哈佛/遠大Cas9-I專利權和許可產品作為研究產品或研究工具，或用於研究目的的權利的約束。

​

如果再許可協議必須符合並符合Cas9-I許可協議的條款，我們有權再許可我們被許可的權利。任何再許可協議都不能包括在未經布羅德和哈佛書面同意的情況下授予更多再許可的權利。此外，任何再許可協議必須包含某些條款，包括要求再被許可人根據Cas9-I許可協議中規定的相同條款對哈佛、布羅德、麻省理工學院和霍華德·休斯醫學院進行賠償的條款，以及一項聲明，聲明布羅德、哈佛、麻省理工學院和霍華德·休斯醫學院是出於特定目的而打算從再許可協議中受益的第三方。

​

根據協議，哈佛和布羅德還保留在特定情況下向希望開發和商業化針對特定基因的產品的第三方(指定實體除外)授予進一步許可的權利，否則這些產品將屬於我們從哈佛和布羅德獲得的獨家許可範圍。如果第三方根據哈佛/遠大Cas9-I專利權為產品的開發和商業化申請許可，而該產品將受我們根據Cas9-I許可協議授予的獨家許可，則哈佛和遠大可能會將該請求通知我們(“Cas9-I第三方建議的產品請求”)。我們滿足Cas9-I第三方建議的產品請求的流程與我們的Cpf1許可協議中建立的流程一致，如下所述。

​

Cas9-i許可協議還規定，遠大有權在一段特定的時間後，在受到某些限制的情況下，單獨或與關聯公司或第三方一起指定遠大有興趣研究和開發的產品的基因靶點，否則這些產品將被Cas9-i許可協議許可給我們的權利所涵蓋。遠大不得指定我們直接或通過我們的任何關聯公司、再許可人或合作者正在研究、開發或商業化產品的任何基因目標，或者我們可以向遠大證明我們有興趣研究、開發和商業化產品，我們有商業上合理的研究、開發和商業化計劃，並且我們根據該計劃開始並繼續合理的商業努力的任何基因目標。如果我們直接或通過我們的任何聯屬公司、再許可人或合作者，沒有研究、開發或商業化針對遠大指定的基因靶標的產品，並且無法制定和實施令遠大滿意的計劃，遠大有權保留Cas9-i許可協議下的所有權利，包括向第三方授予獨家或非獨家許可的權利，開發和商業化針對該基因靶標的產品的權利，我們就該基因靶標授予的許可將終止，我們將無權根據Cas9-I許可協議開發和商業化針對該基因靶標的產品。

​

根據Cas9-I許可協議，我們向布羅德和哈佛支付了較低六位數的預付許可費，並向布羅德(布羅德有權要求向其指定人，包括麻省理工學院或麻省理工學院的指定人)和哈佛重新發行我們普通股的個位數百分比。我們還必須支付從低到中五位數到低六位數的年度許可證維護費，具體取決於日曆年。這

19

目錄表

在支付維護費的同一年，每年的許可維護費可抵免於許可產品和服務的版税。我們有義務向布羅德和哈佛償還與起訴和維護哈佛/布羅德Cas9-I專利權相關的費用，包括與USPTO中的任何干擾程序、EPO中的任何反對程序或任何其他程序相關的費用各方間或我們正在尋求專利保護的這些或其他司法管轄區的其他授權後程序。因此，我們有義務向遠大和/或哈佛償還與根據本協議授權給我們的專利有關的幹擾和異議訴訟相關的費用(在本年度報告10-K表格第I部分第1A項中的“風險因素-與我們的知識產權相關的風險-我們的一些授權內的專利受到優先權和有效性爭議”中有更詳細的描述)。

​

布羅德和哈佛共同有權根據美國、歐盟和日本批准的每種許可產品獲得總計高達1,480萬美元的臨牀和監管里程碑付款，用於預防或治療一種在美國至少影響特定數量患者的人類疾病。如果我們在Cas9-I許可協議期間發生控制權變更，這些臨牀和監管里程碑付款將在中間兩位數增加一定的百分比。我們還有義務在每種特許產品出現某些銷售里程碑時，向布羅德和哈佛支付總計高達5400萬美元的額外款項，用於預防或治療一種人類疾病，該疾病在美國總體上至少困擾着指定數量的患者。布羅德和哈佛共同有權獲得臨牀和監管里程碑付款，每種在美國和美國以外至少一個司法管轄區獲得批准的許可產品的臨牀和監管里程碑付款總計高達410萬美元，用於預防或治療一種人類疾病，該疾病在美國的總患病人數少於指定數量的美國患者或在美國低於指定數量的患者，我們將其稱為超級孤兒疾病。我們還有義務在每種許可產品出現某些銷售里程碑時，向布羅德和哈佛支付總計高達3,600萬美元的額外款項，用於預防或治療極端孤兒疾病。

​

遠大和哈佛合計有權從用於預防或治療人類疾病的授權產品的淨銷售額中獲得中等個位數百分比的版税，並從我們、我們的附屬公司或我們的分被許可人制造的其他授權產品和服務的淨銷售額中獲得從低個位數到高個位數百分比的版税。許可使用費百分比取決於許可的產品和許可的服務，以及該許可的產品或許可的服務是否屬於哈佛/遠大CAS9-I專利權範圍內的有效索賠。如果我們在法律上被要求就我們授權產品的淨銷售額向第三方支付版税，因為第三方擁有涵蓋此類授權產品的專利權，那麼我們可以將支付給該第三方的金額的中間兩位數百分比貸記到同期應支付給哈佛和布羅德的版税中。我們支付版税的義務將以逐個產品和國家/地區為基礎，在哈佛/遠大CAS9-I專利權的有效主張到期的最後一天或首次商業銷售許可產品或許可服務的十週年之日(以較晚者為準)失效。如果我們根據Cas9-I許可協議下的獨家許可將哈佛/遠大Cas9-I專利權的任何一項再許可給第三方，遠大和哈佛共同有權獲得從屬許可收入的低至中兩位數百分比，該百分比在2018年降至低兩位數百分比，並可能在我們達到特定臨牀里程碑後執行的再許可下用於預防或治療人類疾病的許可產品的低至高個位數百分比的低水平。

​

布羅德和哈佛保留了對各自專利權的起訴控制權。如果就任何哈佛/遠大CAS9-I專利權宣佈幹預或啟動派生程序，則我們的起訴相關權利，包括我們從專利局接收通信的權利，將就幹擾或派生程序所涉及的專利權暫停，直到在某些情況下，我們與該機構達成共同利益協議。儘管如此，我們仍對此類幹擾或派生程序的費用負責。我們負責與這些專利和本專利申請有關的幹擾訴訟和上訴的費用。布羅德和哈佛必須在哈佛/布羅德專利權範圍內維護任何申請或專利，只要我們履行我們的義務，償還布羅德和哈佛與起訴相關的費用，並且這樣做是有善意的基礎的。如果我們停止支付起訴任何哈佛/布羅德專利權的費用，那麼授予我們的與該哈佛/布羅德專利權有關的任何許可都將終止。

​

20

目錄表

只要滿足某些條件，例如向遠大和哈佛提供證據，證明對第三方提起訴訟具有良好的誠信基礎，我們就有權(但不是義務)對我們的授權產品強制執行哈佛/遠大Cas9-I專利權。我們選擇發起的任何訴訟的費用由我們獨自承擔，沒有布羅德和哈佛(以及麻省理工學院和洛克菲勒，如果適用)的事先書面同意，我們不能達成和解。在這類訴訟中追回的任何款項都將在我們、布羅德和哈佛之間分享。

​

除非提前終止，否則CAS9-I許可協議的有效期將在每個國家的基礎上到期，即在該國家/地區的哈佛/遠大CAS9-I專利權的最後一個有效主張到期時到期。然而，我們如上所述的版税義務可能會在到期或終止後繼續存在。我們有權在提前四個月書面通知布羅德和哈佛後隨意終止協議。在我們未治癒的重大違約事件中，遠大和哈佛可以在指定的通知期內終止協議，通知期根據違約的性質而有所不同。如果我們質疑任何哈佛/遠大專利權的可執行性、有效性或範圍，或協助第三方這樣做，或者在我們破產或資不抵債的情況下，遠大和哈佛都可以立即終止CAS9-I許可協議。布羅德和哈佛單獨行動都無權終止Cas9-I許可協議。但是，遠大和哈佛可能會在發生導致兩家機構共同採取行動終止Cas9-I許可協議的相同事件時，分別終止授予我們的關於各自專利權的許可。

​

遠大研究院-Cpf1許可協議

​

於二零一六年十二月，吾等與遠大就主要與Cas12a物質組成及其用於基因編輯有關的特定專利權(“Cpf1專利權”)訂立許可協議(經修訂的“Cpf1許可協議”)。根據Cpf1許可協議，遠大代表自身、哈佛大學、麻省理工學院、瓦格寧根大學(“Wageningen”)和東京大學(“東京”)以及與其他機構、“Cpf1機構”共同向我們授予Cpf1專利權的獨家、全球範圍內的、有版税的、可再許可的許可，以製造、製造、使用、使用、銷售、要約出售、銷售、出口和進口僅在使用基因療法預防或治療人類疾病、編輯遺傳物質或靶向遺傳物質領域的產品，但受某些限制和保留的權利(統稱為，Cpf1專利權的非排他性、全球範圍內的、承擔版税的、可再許可的許可，用於所有其他目的，但受某些限制和保留權利的限制。根據Cpf1許可協議授予我們的許可不包括某些領域，包括人類生殖系修改；刺激植物或動物種羣中特定基因或特徵的偏見遺傳；不育種子的研究、開發、製造或商業化；以及煙草植物的修改，但有特定例外情況。

​

東京和國家衞生研究院(“NIH”)共同擁有某些Cpf1專利權。遠大僅就其利益和東京在這些美國專利申請中的利益向我們授予許可，而不是向任何外國等價物授予許可。根據我們的協議，布羅德沒有，也沒有聲稱授予NIH在這些美國專利申請中的任何權利。因此，我們可能不擁有從這些美國專利申請頒發的任何美國專利的獨家權利，也可能沒有從任何外國同等專利頒發的任何外國專利的任何權利。

​

根據Cpf1許可協議，截至2021年12月31日，我們在美國和歐洲以外的司法管轄區擁有5項美國專利、13項未決的美國專利申請、5項歐洲專利和相關驗證、6項未決的歐洲專利申請以及其他相關專利申請的某些權利。

​

我們有義務使用商業上合理的努力來研究、開發和商業化獨家Cpf1領域的授權產品。對於Cpf1專利權所涵蓋的產品，我們還被要求在指定的時間段內實現某些開發里程碑，如果我們未能在規定的時間段內實現這些里程碑，遠大有權終止Cpf1許可協議。如果再許可協議必須符合Cpf1許可協議的條款，我們有權再許可我們被許可的權利。任何再許可協議都不能包括在未經遠大的書面同意的情況下授予進一步再許可的權利。此外，任何再許可協議必須包含某些條款，包括要求再被許可人根據與cpf1許可證中規定的相同條款對cpf1機構進行賠償的條款。

21

目錄表

協議和聲明，表明Cpf1機構是用於某些目的的再許可協議的第三方受益人。

​

根據Cpf1許可協議授予我們的許可受美國政府在Cpf1專利權中保留的權利的約束，以及Cpf1機構代表自身和其他學術、政府和非營利實體為研究、教學或教育目的實踐Cpf1專利權的權利。我們的獨家許可權也受Cpf1機構本身和任何第三方保留的權利的約束，這些權利允許他們自己和任何第三方研究、開發、製造、製造、使用、提供銷售、進口或以其他方式利用Cpf1專利權和許可產品作為研究產品或研究工具，或用於研究目的。

​

根據Cpf1許可協議，遠大還保留在特定情況下向第三方授予進一步許可的權利，這些第三方希望開發和商業化針對特定基因的產品，否則將屬於我們遠大獨家許可的範圍。如果第三方根據Cpf1專利權申請許可，用於開發和商業化受我們獨家許可授予的產品(“Cpf1第三方建議的產品請求”)，遠大可能會將該請求通知我們。Cpf1第三方提出的產品請求必須伴隨着一份令遠大滿意的研究、開發和商業化計劃，包括第三方有權或合理地預期有權獲得任何必要的知識產權和資金的證據。遠大不得批准Cpf1第三方建議產品請求：(I)如果我們直接或通過我們的任何關聯公司、再被許可人或合作者正在研究、開發或商業化針對Cpf1第三方建議產品請求的同一基因目標的產品(“Cpf1被許可人產品”)，並且我們可以證明這種持續的努力令遠大合理滿意，或(Ii)如果我們直接或通過我們的任何附屬公司或再被許可人希望單獨或與合作伙伴這樣做，並且我們可以向遠大的合理滿意證明我們有興趣進行研究，Cpf1被許可方產品的開發和商業化，我們有商業上合理的研究、開發和商業化計劃，並且我們開始並繼續根據該計劃進行合理的商業努力。如果我們直接或通過我們的任何附屬公司、再被許可人或合作者，沒有研究、開發, 或將Cpf1被許可方產品商業化，或無法開發和實施令遠大滿意的計劃，遠大可在逐個基因靶標的基礎上向第三方授予獨家或非獨家許可。

​

Cpf1許可協議還規定，在受到某些限制的情況下，遠大有權單獨或與Cpf1機構、附屬公司或第三方一起指定遠大有興趣研究和開發的產品的基因靶點，否則這些產品將被Cpf1許可協議許可給我們的權利所涵蓋。遠大不得指定我們直接或通過我們的任何關聯公司、再許可人或合作者正在研究、開發或商業化產品的任何基因目標，或者我們可以向遠大證明我們有興趣研究、開發和商業化產品，我們有商業上合理的研究、開發和商業化計劃，並且我們根據該計劃開始並繼續合理的商業努力的任何基因目標。如果我們直接或通過我們的任何聯屬公司、再許可人或合作者，沒有研究、開發或商業化針對遠大指定的基因靶標的產品，並且無法制定和實施令遠大滿意的計劃，遠大有權保留Cpf1許可協議下的所有權利，包括向第三方授予獨家或非獨家許可的權利，以開發和商業化針對該基因靶標的產品，我們關於該基因靶標的許可將終止，並且我們將不會根據Cpf1許可協議有權開發和商業化針對該基因靶標的產品。

​

根據Cpf1許可協議，我們向布羅德和瓦赫寧根支付了一筆總額為七位數的預付許可費，並向布羅德和瓦赫寧根發行了本金總額為1,000萬美元的本金，我們於2017年全額結算。Wide和Wageningen共同有權根據美國、歐盟和日本批准的每種許可產品獲得總計高達2000萬美元的臨牀和監管里程碑付款，用於預防或治療一種在美國至少影響特定數量患者的人類疾病。如果我們在Cpf1許可協議期間發生控制權變更，這些臨牀和監管里程碑付款中的某些將在中間兩位數增加一定的百分比。我們還有義務在每種特許產品出現某些銷售里程碑時，向布羅德和瓦格寧根支付總計高達5400萬美元的額外款項，用於預防或治療至少影響到指定數量的人類疾病的

22

目錄表

美國的總和。Wide和Wageningen共同有權獲得美國、歐盟和日本批准的每種用於預防或治療超孤兒疾病的許可產品的臨牀和監管里程碑付款，總額高達600萬美元。我們還有義務在每種特許產品出現某些銷售里程碑時，向布羅德和瓦格寧根支付總計高達3600萬美元的額外款項，用於預防或治療極端孤兒疾病。

​

遠大和Wageningen共同有權從用於預防或治療人類疾病的產品的淨銷售額中獲得中等個位數百分比的版税，並從我們、我們的附屬公司或我們的分被許可人制造的其他產品和服務的淨銷售額中獲得從次個位數到高個位數百分比的版税。版税百分比取決於產品和服務，以及此類許可產品或許可服務是否屬於Cpf1專利權範圍內的有效權利要求。如果我們在法律上被要求就我們產品的淨銷售額向第三方支付版税，因為第三方擁有涵蓋此類許可產品的專利權，那麼我們可以將支付給該第三方的金額的中間兩位數百分比貸記到同期應支付給BRoad和Wageningen的版税中。我們支付特許權使用費的義務將以逐個產品和國家/地區為基礎，在Cpf1專利權的有效主張(涵蓋每個國家/地區的每個許可產品或許可服務)的最後一個到期日期或產品或服務首次商業銷售之日的十週年之日(以較晚的時間為準)失效。如果我們將任何Cpf1專利權再許可給第三方，遠大和Wageningen共同有權獲得從屬許可收入的高個位數百分比到低個位數百分比，具體取決於再許可時所涉及的產品或服務的開發階段。

​

根據Cpf1許可協議，遠大和Wageningen還有權在我們的市值達到指定門檻(從高達九位數的美元金額上升到100億美元)或以超過這些門檻的代價出售我們的公司時獲得成功付款(“公司銷售成功付款”，與市值成功付款一起稱為“成功付款”)。市值成功付款由吾等以現金、普通股股份支付，就有關目的而言，如吾等普通股當時已在納斯達克證券市場上市，則有關股份按吾等普通股於付款日期前一交易日的收市價估值，或以承付票(“本票”)的形式估值。本票的利息為年息4.8%。除某些例外情況外，本票的本金及利息須於發行後150天內(或如較早，則在本公司出售後的一段指定期間內)支付。吾等可以選擇以現金形式支付本票項下已發行款項，或在某些條件下，以等值普通股股份支付，若吾等普通股當時已在納斯達克證券市場上市，則該等股份的估值為納斯達克於付款日期前一交易日納斯達克證券市場公佈的普通股收市價。如本公司控制權發生變動或本公司被出售，本公司須在該事件發生後的指定期間內，以現金支付本票的所有剩餘本金及應計利息。在我們公司控制權發生變化後, 市值成功付款必須以現金支付。公司銷售成功付款僅以現金支付。2017年，兩筆市值成功付款各500萬美元到期應付，我們發行了金額如此的本票，並於2017年和2018年通過發行普通股全額結算。2020年12月，額外的市值成功付款1,500萬美元到期並應付，我們於2021年1月通過發行我們的普通股解決了這筆款項。可能向BRoad和Wageningen支付的剩餘成功付款範圍從低八位數的美元金額到中位數的八位數美元金額，總計不會超過1.00億美元，只有當我們達到100億美元的市值門檻，並且至少有一個候選產品被Cpf1許可協議或Cas9-i許可協議授權給我們，並且根據我們或我們的任何附屬公司或分被許可人的開發努力，正在或曾經是臨牀試驗的標的時，才會支付最高金額。

​

此外，如果我們的公司被出售或控制權發生變更，並且Cpf1許可協議下的潛在成功付款的最高金額尚未支付給遠大和Wageningen，則在隨後實現指定的監管里程碑時，遠大和Wageningen有權獲得剩餘未支付成功付款最高金額的百分比，範圍從高個位數到中低兩位數。Wide和Wageningen還有權在隨後實現指定的銷售里程碑時，獲得高達全額剩餘未支付的最高成功付款。所有此類售後或控制權變更後的里程碑付款都要求以現金支付。

23

目錄表

​

布羅德保留對Cpf1專利權的起訴和維護的控制權。我們有權為Cpf1專利權的起訴提供意見，包括指示遠大在某些國家申請和起訴專利。我們還有義務償還遠大和瓦格寧根在Cpf1許可協議日期之前與起訴和維護Cpf1專利權相關的所有未報銷費用，以及在Cpf1許可協議日期之後與起訴和維護Cpf1專利權相關的費用。

​

只要滿足某些條件，例如向遠大和適用的Cpf1機構提供證據，證明我們對第三方提起訴訟的善意基礎，我們就有第一權利，但沒有義務，在專屬Cpf1領域對我們的授權產品強制執行Cpf1專利權。我們獨自承擔我們選擇發起的任何訴訟的費用，沒有布羅德的事先書面同意，我們不能達成和解。在此類訴訟中追回的任何金額都將在布羅德、瓦格寧根和我們之間分享。

​

除非提前終止，否則Cpf1許可協議的期限將在每個國家/地區的基礎上到期，即在該國家/地區的Cpf1專利權的最後一個有效主張到期時到期。然而，我們如上所述的版税義務可能會在到期或終止後繼續存在。我們有權在向遠大集團發出四個月的書面通知後隨意終止Cpf1許可協議。任何一方都可以在指定的通知期內終止Cpf1許可協議，如果另一方違反了重大義務，則通知期視違約的性質而定。如果我們質疑任何Cpf1專利權的可執行性、有效性或範圍，或協助第三方這樣做，或者在我們破產或資不抵債的情況下，遠大可以立即終止Cpf1許可協議。

​

其他廣泛協議

​

除Cas9-i許可協議及Cpf1許可協議外，於二零一六年十二月，吾等與遠大生物就Cas9的若干物質成分及其用於基因編輯訂立許可協議(“Cas9-II協議”)，並於2018年12月與遠大生物訂立贊助研究協議，規定遠大生物利用我們的資助，在預防人類疾病的基因組藥物領域進行有益或相關的研究(“贊助研究協議”)。根據Cas9-II協議和贊助研究協議，我們有關於成功付款的潛在義務，這些義務在本年度報告10-K表格第8項中的綜合財務報表附註8中有所描述。

​

知識產權

​

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們業務相關的平臺技術、程序和專有技術的專有保護，捍衞和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營。我們尋求通過獨家許可和提交與我們的平臺技術、現有和計劃中的計劃以及對我們的業務發展非常重要的改進相關的美國和某些外國專利申請來保護我們的專有地位，在這些領域，我們可以獲得專利保護。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和機密信息來發展和維護我們的專利地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。

​

我們授權的專利和專利申請涵蓋了我們基因組編輯平臺技術的各個方面，包括採用Cas9的CRISPR系統，包括金黃色葡萄球菌Cas9、高保真Cas9核酸酶和Cas9 PAM變體、Cas9的自失活形式、Cas9鎳酶、使用Cas12a的CRISPR系統，包括Cas12a鎳酶和其他變體以及自失活形式的Cas12a，以及使用病毒載體的CRISPR系統、單引導RNA或修飾的引導RNA，包括包含兩種DNA的引導核酸

24

目錄表

和RNA組分。我們還提交了專利申請，並擁有針對我們基因組編輯平臺技術的四個組件中的每一個提交的專利申請的許可權。我們打算在可能的情況下針對我們平臺技術的每個組件尋求額外的專利保護，包括物質組成、使用方法和過程索賠。我們還打算通過從第三方獲得一個或多個許可證來獲得現有交付技術的權利。

​

儘管我們做出了這些努力，但我們不能確保我們已經許可或提交的任何專利申請或未來可能許可或提交的任何專利都會被授予專利，我們也不能確保我們已經許可的任何專利或未來可能被許可或授權給我們的專利不會受到挑戰、無效或規避，或者這些專利將在商業上用於保護我們的技術。此外，商業祕密可能很難保護。雖然我們對我們為保護和保存我們的商業祕密而採取的措施有信心，但此類措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。

​

個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期是自適用國家的非臨時專利申請的最早要求提交日期起20年。在美國，在某些情況下，專利期限可以通過專利期限調整來延長，這是對專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而進行的補償，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄並具有較早的到期日，則可以縮短專利期限。1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》延長的專利剩餘期限不能從產品批准之日起總共延長14年，只能延長適用於每個監管審查期限的一項專利，並且只能延長那些涉及經批准的藥物或其使用方法的權利要求。

​

CRISPR

​

截至2021年12月31日，我們擁有16項美國專利、67項未決的美國非臨時專利申請、13項歐洲專利和相關驗證、59項未決的歐洲專利申請、21項未決的美國臨時專利申請、4項未決的PCT專利申請，以及美國和歐洲以外司法管轄區的其他相關專利申請，這些專利申請與我們的CRISPR技術相關，其中包括針對我們的基因組編輯平臺的聲明，包括我們的直接編輯組件，以及我們治療計劃的物質組成和使用方法聲明，包括LCA10和其他遺傳和傳染性眼病以及工程T細胞。其中三項美國專利、一項歐洲專利及其在美國、歐洲和外國的對應申請是與布羅德和愛荷華州共同擁有的，我們已經從這些第三方獲得了使用基因療法或基因組編輯預防或治療人類疾病領域的此類共同所有權的獨家許可。此外，其中一項未決的PCT專利申請和12項未決的美國非臨時專利申請與我們的某些合作者共同擁有，因為它們包含在我們的合作下開發的發明。如果支付適當的維護費，我們目前已頒發的美國專利預計將在2034年至2038年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。如果作為美國專利頒發，如果支付了適當的維護費，美國專利申請預計將在2035年至2041年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

​

截至2021年12月31日，我們授權了101項美國專利、49項歐洲專利和相關驗證，以及大約465項未決專利申請，其中包括91項未決的美國非臨時專利申請、53項未決的歐洲專利申請，以及美國和歐洲以外司法管轄區的其他相關專利和專利申請，這些專利和專利申請與我們的CRISPR技術相關，來自不同的大學和機構。美國和歐洲以外的專利和專利申請主要在加拿大、日本和澳大利亞持有，儘管我們的一些授權專利家族是在更多的國家提交的。我們的許可投資組合中的索賠包括對物質成分、使用方法和某些過程的索賠。這些索賠涉及使用包括Cas9暱稱在內的Cas9的CRISPR系統，金黃色葡萄球菌Cas9、高保真Cas9核酸酶、Cas9 PAM變體和自失活形式的Cas9，使用Cas12a的CRISPR系統，包括Cas12a尼克酶和其他變體和自失活形式的Cas12a，以及使用病毒載體遞送的CRISPR系統、單引導RNA或修飾的引導RNA。我們目前獲得許可的美國

25

目錄表

如果支付了適當的維護費，專利預計將在2033年至2037年之間到期，不包括任何額外的專利期調整或專利期延長。如果作為美國專利頒發，如果支付了適當的維護費，美國專利申請預計將在2034年至2037年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

​

我們授權的專利和專利申請要求不同大學和機構的研究人員的發明，這些授權的專利和專利申請中的大多數是以獨家基礎授權的。在某些情況下，獨家許可僅限於某些技術領域。博德授權給我們的某些美國專利申請包括東京和美國國立衞生研究院作為聯合申請者。遠大僅就其利益和東京在這些美國專利申請中的利益向我們授予許可，而不是向任何外國等價物授予許可。根據我們的協議，布羅德沒有、也不聲稱授予NIH在這些美國專利申請中的任何權利。因此，我們可能不擁有從這些美國專利申請頒發的任何美國專利的獨家權利，也可能沒有從任何外國同等專利頒發的任何外國專利的任何權利。有關這些許可協議的更多信息，請參閲本年度報告的Form 10-K中標題為“業務-知識產權許可”的部分。

​

LCA10

​

截至2021年12月31日，我們擁有三項美國專利、五項未決的美國非臨時專利申請、三項未決的美國臨時專利申請、一項歐洲專利及相關驗證、三項未決的歐洲專利申請和八項未決的外國專利申請，這些專利申請涉及物質的組成，包括針對CEP290的指南RNA，以及治療LCA10的使用方法。如果支付適當的維護費，我們目前頒發的美國專利預計將於2035年到期，不包括任何額外的專利期限延長。如果作為美國專利頒發，如果支付了適當的維護費，美國專利申請預計將在2035年至2039年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

​

商標

​

截至2021年12月31日，我們的註冊商標組合包括Editas在美國的註冊，Editas在風格化信函和無限標識中的註冊，在澳大利亞、中國、歐盟、日本、瑞士和英國的Editas註冊，在澳大利亞、中國、歐盟、日本、瑞士和英國的無限標識註冊，以及在歐盟和英國的UDITAS註冊。

​

競爭

​

生物技術和製藥行業，包括基因治療、基因組編輯和細胞治療領域，其特點是技術快速進步，競爭激烈，並高度重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥、生物技術公司、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都可能與現有療法競爭，未來可能會推出新療法。

​

我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場利用涵蓋基因組藥物的技術來創造治療方法，包括基因組編輯和基因治療。還有更多的公司正在努力開發與我們的研究計劃相關的領域的療法。我們的平臺和產品重點是使用CRISPR技術的療法的開發。其他使用CRISPR Cas9或Cas12a技術開發CRISPR Cas9或Cas12a技術或療法的公司包括Cariou Biosciences、CRISPR Treeutics、ERS基因組學、Intellia Treateutics、ToolGen、Vertex PharmPharmticals和Verve Treateutics。此外，已經並可能繼續發現基於CRISPR的新的基因編輯技術。還有其他公司使用相關的CRISPR基因組編輯技術開發療法，包括其他CRISPR核酸酶、鹼基編輯、基元編輯和基因寫入。這些公司包括Arbor

26

目錄表

生物技術，光束治療，Chroma Medicine，KSQ治療，Locus生物科學，猛獁象生物科學，Metagenomi，Poseida治療，Prime Medicine，Scribe治療，Tessera治療和Tune治療。也有公司開發使用轉錄激活物樣效應核酸酶、巨核酸酶、巨核酸酶和鋅指核酸酶的療法。這些公司包括270生物公司、同種異體基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。其他開發細胞治療產品的公司包括雙體船生物公司、Celularity公司、世紀治療公司、Cytovia治療公司、命運治療公司、石墨生物公司、Nkarta公司、ONK治療公司、海岸生物科學公司和伍根治療公司。其他開發基因治療產品的公司包括Abeona治療公司、Adverum生物技術公司、AGTC治療公司、Astellas基因治療公司、世代生物公司、同源藥物公司、Regenxbio公司、Sarepta治療公司、Solid Biosciences公司、Spark治療公司、UnQure公司和Voyager治療公司。除了來自其他基因組編輯療法、基因療法或細胞藥物療法的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，如小分子、抗體、蛋白質、寡核苷酸或核糖核酸療法。

​

此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

​

如果我們目前的計劃被批准用於我們目前正在計劃的臨牀試驗的適應症，它們可能會與目前正在開發的其他產品競爭，包括基因組編輯和基因治療產品。與目前正在開發的其他相關產品的競爭可能包括對臨牀試驗地點、患者招募和產品銷售的競爭。

​

製造業

​

我們目前從事一些製造活動，例如為我們的各種內部和合作夥伴計劃生產GUIDE RNA，以及為我們的離體和細胞治療藥物。這些活動在我們現有設施的現場進行，或在我們租用的符合當前良好製造規範的空間進行。我們與第三方簽訂合同，為臨牀前研究和臨牀試驗製造所有其他材料。我們的製造業務有限，並且沒有擁有或運營任何用於大規模生產我們的計劃材料的實質性製造設施。雖然我們的早期臨牀製造能力有限，但我們目前沒有計劃建立自己的晚期臨牀或商業規模的製造能力。合同製造的使用和對合作夥伴的依賴相對具有成本效益，並消除了在開發初期對製造設施和額外工作人員進行大量直接投資的需要。雖然我們依賴合同製造商，但我們有具有製造經驗的人員來監督我們的合同製造商。我們希望第三方製造商能夠提供足夠數量的我們的計劃材料，以滿足臨牀前研究和臨牀試驗的預期需求。為了滿足我們對商業製造的預期需求，目前與我們合作的第三方可能需要增加他們的生產規模，或者我們將需要尋找替代供應商。我們相信，有其他供應來源可以滿足我們的臨牀前、臨牀和商業需求，儘管我們不能確定，如有必要，確定並與這些來源建立關係不會導致重大延誤或重大額外成本。

​

27

目錄表

商業化

​

我們目前打算在美國和歐洲建立必要的商業基礎設施，以有效地支持我們所有計劃的商業化，如果我們第一次認為監管機構可能批准我們在特定地理市場的某個計劃下的候選產品。孤兒產品的商業基礎設施通常由一支有針對性的專業銷售隊伍組成，他們召集有限而專注的醫生小組，由銷售管理、醫療聯絡、內部銷售支持、內部營銷小組和分銷支持提供支持。

​

對孤兒市場很重要的其他功能包括管理護理組織、團購組織、專業藥店和政府帳户等關鍵客户的管理。為了開發適當的商業基礎設施，我們將不得不投入大量的財務和管理資源，其中一些資源將在確認我們可能開發的任何候選產品將獲得批准之前投入。

​

在美國和歐洲以外的地區，在適當的情況下，我們未來可能會選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售力量來幫助我們的產品商業化。在某些情況下，我們可以考慮建設我們自己的商業基礎設施。

​

隨着候選產品在我們的渠道中取得進展，我們的商業計劃可能會改變。特別是，我們的一些研究計劃針對的是潛在的更大的適應症。數據、開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐洲和世界其他地區的戰略。

​

政府對產品的管制和許可

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐洲聯盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，我們的候選產品將根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)及其實施條例和指南作為生物製品或生物製品進行監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並獲得監管機構批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程中，如果未能遵守適用的美國要求，贊助商可能會延誤研究的進行、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。

​

尋求批准在美國銷售和分銷新生物的申請者通常必須滿意地完成以下每一步：

28

目錄表

臨牀前研究和探索性新藥應用

在人體上測試任何生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或允許試驗按照發起人在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天期間或IND過程中的任何時候提出擔憂或問題，它可以選擇實施部分或全部臨牀擱置。臨牀擱置是由美國食品和藥物管理局只要存在對患者安全的擔憂，並可能是由於臨牀、非臨牀和/或化學、製造和對照方面的新數據、發現或發展所致。 FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有

29

目錄表

懸而未決的擔憂已經得到充分解決，FDA已通知該公司，調查可能會繼續進行。這可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

在考慮為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的IND申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。

贊助商沒有義務將其藥品提供給更多的人使用；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法》(21世紀治療法)的要求，如果贊助商有關於如何迴應擴大使用請求的政策，它必須公開該政策。雖然這些要求是隨着時間的推移而推出的，但它們現在已經全面生效。贊助商必須在第二階段或第三階段研究啟動較早的時候，或在研究藥物或生物藥物被指定為突破性治療、快速通道產品或再生醫學高級治療後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或疾病患者進行治療。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以，但不需要，獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保試驗符合FDA的某些監管要求，以便將試驗用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，FDA要求此類試驗必須按照GCP進行，包括由獨立的倫理委員會審查和批准，並得到受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀試驗的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀試驗的人體受試者的保護，因為

30

目錄表

以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國試驗的進行方式與美國臨牀試驗所需的方式相當。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。這些報告必須包括開發安全更新報告或DSUR。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該藥物的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應增加的情況。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會(“DSMB”)。該小組可建議按計劃繼續研究、改變研究進行方式或在指定的檢查點根據研究的某些可用數據建議停止研究，而這些數據只有dsmb才能獲得。最後，涉及感染劑、危險化學品、重組DNA和轉基因生物和製劑的研究活動可能需要根據NIH關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南的機構生物安全委員會的審查和批准。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行不需要批准的臨牀試驗，那麼該公司可能能夠使用這些臨牀試驗的數據

31

目錄表

符合任何4期臨牀試驗要求的全部或部分試驗，或要求更改產品標籤。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

臨牀試驗的贊助商必須在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。根據FDCA的規定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

​

兒科研究

​

根據2003年《兒科研究公平法》，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

​

對於打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，FDA必須應申請人的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA已採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。

關於基因治療產品的特別規定和指南

應用於基因治療產品和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何CRISPR候選產品，但目前仍不確定。FDA將基因治療產品定義為通過轉錄和/或翻譯轉移的遺傳物質和/或整合到宿主基因組中並作為核酸、病毒或基因工程微生物使用的產品。該產品可用於修飾細胞體內或轉移到細胞中離體在對收件人進行管理之前。

在FDA內部，生物製品評估和研究中心(“CBER”)管理基因治療產品。在CBER內部，對基因治療和相關產品的審查整合在細胞、組織和基因治療辦公室，FDA成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。NIH，包括其新穎和特殊的技術研究諮詢委員會(“NExTRAC”)，還就基因治療問題和其他與新興生物技術有關的問題向FDA提供建議。FDA和NIH已經發布了關於基因療法的開發和提交的指導文件

32

目錄表

協議。

FDA發佈了各種關於基因治療的指導文件，包括最近於2020年1月發佈的最終指導文件，涉及基因治療IND的化學、製造和控制信息，使用基因治療產品後的長期隨訪，罕見疾病的基因治療和視網膜疾病的基因治療，以及2021年1月發佈的人類神經退行性疾病基因治療指南草案。儘管FDA已經表示，這些和之前發佈的其他指導文件沒有法律約束力，但遵守這些文件可能是獲得任何基因治療產品候選批准的必要條件。這些指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及基因療法的適當臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA應用的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，要麼親自進行，要麼通過問卷調查。

在2019年之前，大多數基因治療臨牀試驗都需要NExTRAC的前身進行預審查，然後才能提交IRBs和任何當地的生物安全委員會批准。2019年，NIH取消了預審查程序，未來，未來基因治療臨牀試驗方案的審查將主要由IRBs處理。此外，2019年，NIH禁止公眾訪問基因修改臨牀研究信息系統數據庫，該數據庫以前包含大量有關迄今進行的人類基因治療研究的安全和其他患者信息。

符合cGMP和GTP要求

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。

對於基因治療產品，如果製造商不符合GTP，FDA也不會批准該產品。這些標準可以在FDA的法規和指南中找到，這些法規和指南管理用於製造人類細胞、組織和基於細胞和組織的產品(“HCT/Ps”)的方法、設施和控制，這些產品是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。

33

目錄表

提交和提交一份BLA

候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為BLA請求許可銷售該產品的一部分提交給FDA。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。根據聯邦法律，提交大多數BLAS需要繳納應用程序使用費，2022財年，需要臨牀數據的應用程序的使用費為310萬美元。獲得許可的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費，2022年財政年度的費用超過369.000美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向申請人發出拒絕提交或RTF決定。

另一方面，一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對贊助商做出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出要求，或者如果贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交材料中已經提供的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

在審查BLA的過程中，FDA可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

美國食品和藥物管理局關於BLA的決定

根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。

根據FDA對申請的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果和FDA對非臨牀和臨牀試驗地點的任何審計結果，以確保符合GCP，FDA可能會發布批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果申請未獲批准，FDA將發佈一份完整的回覆信(CRL)，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下概述贊助商為獲得申請批准而可能採取的建議行動。收到CRL的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整迴應的信息。在PDUFA項下，這類重新提交分為1類或2類。重新提交的分類是基於贊助商在答覆行動函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下達成的目標和政策，FDA有兩個月的時間審查1類重新提交，有6個月的時間審查2類重新提交。在完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。

34

目錄表

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估該產品在批准後的安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。 然而，這些加速項目都不會改變審批標準，但它們可能有助於加快候選產品的開發或審批過程。

35

目錄表

審批後規例

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後才會放行這些批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。藥品經批准後，一般不得推廣用於下列用途

36

目錄表

沒有得到FDA的批准，這反映在該產品的處方信息中。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。

如果一家公司被發現推廣非標籤用途，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

孤兒藥物的指定和排他性

美國的孤兒藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一適應症的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。特別是，在基因療法的背景下，什麼是構成孤兒藥物排他性目的的“相同藥物”的概念仍然在變化，FDA最近發佈了指導意見。這表明，如果兩種基因治療產品表達不同的轉基因或擁有或使用不同的載體，它將認為同一適應症的兩種基因治療產品是不同的，因此每種產品都有資格獲得孤兒藥物排他性，只要這些差異不是“微小的”“FDA將在個案的基礎上確定來自同一病毒類別的兩個載體是否相同，並可能在評估相同時考慮其他關鍵特徵。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。然而，除非徵得贊助商的同意或贊助商無法提供足夠的數量，否則FDA不能批准另一家制造商生產的相同產品在市場排他期內用於相同的適應症。

37

目錄表

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。目前尚不清楚FDA將如何執行這一法院裁決。

兒科排他性

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

生物仿製藥與排他性

2010年3月簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(“BPCIA”)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。生物相似是指與現有FDA許可的“參考產品”高度相似的生物製品。到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥，第一個可互換的生物相似產品於2021年7月30日獲得批准，第二個以前被批准為生物相似的產品於2021年10月被指定為可互換的。FDA還發布了許多指導文件，概述了其根據PHSA審查和許可生物仿製藥和可互換生物仿製藥的方法，包括2020年11月發佈的指導草案，該草案旨在為可互換生物仿製藥製造商提供額外的透明度。

根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

專利期限的恢復和延長

根據《哈奇-瓦克斯曼法》，要求一種新的生物製品、其使用方法或其製造方法的專利有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許將專利恢復至多五年。

38

目錄表

在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期。涵蓋一項產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和申請提交日期之間的時間的一半，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

FDA批准Companion Diagnostics

2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助該藥物治療和治療的贊助商體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。

2014年的指南還解釋説，在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非它被用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。

2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種藥物或生物腫瘤學產品的指定用途。本指南建立在有關伴隨診斷的標籤的現有政策的基礎上。FDA在其2014年的指南中表示，如果有足夠的證據得出伴隨診斷適合與特定類別的治療產品一起使用的結論，則伴隨診斷的預期用途/使用適應症應命名為特定的治療產品組，而不是特定的產品。2020年指南對2014年指南中的政策聲明進行了擴展，建議配套診斷開發人員在確定是否可以開發他們的測試時考慮一系列因素，或者可以通過補充修改已批准的配套診斷的標籤，以支持更廣泛的標籤聲明，例如用於特定組的腫瘤學治療產品(而不是列出單個治療產品)。

在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。

FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇對候選產品有反應的患者，以便在批准候選治療產品的同時獲得上市前批准(“PMA”)。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA

39

目錄表

申請須繳交申請費。2022年聯邦財政年度的標準費用為374,858美元，小企業費用為93,714美元。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造過程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

歐盟藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請(MAA)，並由這些主管部門授予營銷授權，然後該產品才能在歐洲聯盟銷售和銷售。

臨牀試驗批准

根據目前適用的臨牀試驗指令2001/20/EC和關於GCP的指令2005/28/EC，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准，或者如果臨牀試驗要在多個成員國進行，則必須在多個成員國獲得批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有2001/20/EC號指令和2005/28/EC號指令以及成員國相應國家法律規定的支持信息的研究藥品檔案，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。

2014年4月，通過了新的《臨牀試驗條例》(歐盟)第536/2014號，或《臨牀試驗條例》。《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批程序。該條例的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即“歐盟門户網站”；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

《臨牀試驗條例》於2022年1月31日在所有歐盟成員國生效，廢除了臨牀試驗指令2001/20/EC。根據過渡性規定，如果臨牀試驗自《臨牀試驗規例》生效之日起持續3年以上，《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。

40

目錄表

與在美國一樣，進行某些臨牀研究的各方必須在EudraCT網站上公佈歐盟的臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.

歐盟的頂級稱號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥品(“PRIME”)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(“CHMP”)或高級治療委員會的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

兒科 研究

開發新醫藥產品的申請者必須與EMA的兒科委員會(“PDCO”)就兒科調查計劃(“PIP”)達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免，或者PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，必須在晚些時候完成兒科臨牀試驗。

營銷授權

要獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權，申請者必須提交MAA，要麼是根據EMA管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐洲聯盟的銷售許可之前，申請人必須證明符合EMA批准的PIP中包括的所有措施，涵蓋兒科人口的所有子集，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。

集中化程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對MAA提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

具體地説，在歐洲聯盟對含有可存活的人體組織或細胞的產品，如基因治療藥物的銷售授權，受關於高級治療藥物的第1394/2007/EC號條例管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令相結合，該指令通常被稱為歐洲共同體的醫療產品守則。第1394/2007/EC規例訂立具體規則

41

目錄表

關於基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程藥物的授權、監督和藥物警戒。高級治療藥物製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對申請上市授權提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，不包括申請人在答覆《氣候變化框架公約》問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。

基因治療的專門程序

基因治療產品在歐洲聯盟的銷售授權受關於高級治療藥物產品的第1394/2007/EC號條例管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令相結合，該指令通常被稱為歐洲共同體醫療產品守則。第1394/2007/EC號條例包括關於基因治療藥物產品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。先進治療藥物產品的製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA提供關於MAA的意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和經修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔性和額外兩年的市場獨佔性。數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

授權期和續期

原則上，上市授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡進行重新評估而續簽。為此，銷售許可持有人必須在銷售許可失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予銷售許可以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。未在授權失效後三年內將藥品投放歐盟市場(在集中式程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放的任何授權。

42

目錄表

營銷授權後的監管要求

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。最後，歐盟根據修訂後的2001/83EC號指令，對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或公眾的廣告，進行了嚴格的管理。

處方藥的報銷與定價

在歐盟，類似於美國的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力，如果批准的話。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在包括歐盟在內的許多國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，製藥公司可能需要進行一項臨牀試驗，將該產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(2)在歐洲聯盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，申請者必須證明，歐洲聯盟授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療所涉疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大好處。

孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及申請歐盟集中營銷授權的可能性。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專營性是合理的。

43

目錄表

兒科排他性

獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品，即使試驗結果為陰性，也有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)將保護延長六個月。在孤兒藥品的情況下，可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

​

歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月，這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就其在《貿易與合作協定》(簡稱《協定》)中的新夥伴關係達成協議，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協議尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為英國不再是單一市場的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將在英國退出歐盟之前就存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。

此外，雖然英國2018年的《數據保護法》“實施”並補充了歐盟的《一般數據保護條例》(GDPR)，已於2018年5月23日獲得皇家批准，目前在英國生效，但仍不清楚根據GDPR將數據從歐洲經濟區(EEA)轉移到英國是否仍然合法。貿易與合作協議規定了一個過渡期，從2021年1月1日起，在此期間，英國在處理和轉移個人數據方面將被視為歐盟成員國，為期四個月。這可能會再延長兩個月。在此之後，英國將成為GDPR下的“第三國”，除非歐盟委員會就向英國轉移個人資料作出充分決定。英國已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從聯合王國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或其他處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR的約束。《個人資料保護法》範圍廣泛，並對處理個人資料的公司施加多項規定，包括有關處理健康及其他敏感資料、取得與個人資料有關的個人同意、向個人提供有關資料處理活動的資料、實施保障措施以保障

44

目錄表

個人數據的安全和保密，提供數據泄露的通知，並在使用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

2020年7月，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐盟轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還質疑了從歐盟向美國轉移個人數據的另一種數據轉移手段--標準合同條款--的長期可行性。隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。

覆蓋範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府健康計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為這些候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態

45

目錄表

或其協作者獲得營銷批准，未來可能會實施不太優惠的覆蓋政策和報銷費率。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選產品提供足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利), 可以進一步降價。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、諮詢師、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫生付款的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

46

目錄表

一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了PPACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。減赤聯合專責委員會，負責建議為

47

目錄表

2013年至2021年，無法達到規定的目標，從而觸發了立法自動減少到幾個政府計劃。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE Act)，向提供商支付的醫療保險總金額每財年削減高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。根據隨後的立法，這些聯邦醫療保險自動減支的削減已暫停到2022年3月底。從2022年4月到2022年6月，1%的自動減支將生效，此後將恢復2%的全部自動減支。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》(以下簡稱《税法》)的頒佈，國會廢除了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也無效。2021年6月，美國最高法院在發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性後，駁回了這一訴訟。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使其更難參加聯邦醫療補助和ACA的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

製藥業價格

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃(“SIP”)，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、

48

目錄表

緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過了法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

聯邦和州數據隱私法

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和我們進行試驗或未來可能開展業務的其他國家/地區。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在醫療保健行業，根據1996年聯邦健康保險可攜帶性和責任法案(HIPAA)，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受到共同規則的監管，該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外, 州總檢察長(以及私人原告)已經提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

在州一級，加利福尼亞州頒佈了被稱為美國第一部類似GDPR的法律的立法。該法案名為《加州消費者隱私法》(CCPA)，為消費者創造了新的個人隱私權(該詞在法律中有廣泛的定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式來選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。此外，從2023年1月1日起，加州隱私權法案(CPRA)將對CCPA進行重大修改，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。CCPA和CPRA可能會影響我們的業務活動，這取決於它的解釋和我們業務的脆弱性

49

目錄表

不僅對網絡威脅，而且對與個人數據和個人可識別健康信息有關的不斷變化的監管環境也是如此。 這些規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州和科羅拉多州在內的其他州已經通過了州隱私法，其他州可能會在不久的將來考慮類似的法律。

由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要建立和維護強大且安全的系統來遵守多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。在某種程度上，我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，就在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

附加規例

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。施加類似義務的第三國也通過了同等的法律。

人力資本

截至2022年2月1日，我們擁有264名全職員工，其中60名擁有醫學或博士學位。在這些全職員工中，有212名員工從事研發活動。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們預計，隨着我們推進用於治療LCA10的EDIT-101和用於治療鐮狀細胞疾病和TDT的EDIT-301的臨牀開發，我們將繼續增加我們臨牀和開發組織的員工人數，並進一步推進我們目前的研究計劃和臨牀前開發活動。

在Editas，我們尋求釋放基因編輯技術的全部潛力，我們認識到我們的成功是由我們充滿活力、熱情和多樣化的團隊推動的。在我們獨特的文化的指導下，我們本着誠信的精神共同努力，為世界各地患有嚴重疾病的患者開發變革性藥物。我們文化的核心是我們的價值觀-社區、創新和結果-建立在我們的員工和我們相互對待的方式的基礎上，促進我們工作的各個方面的創造力，並推動我們作為一個團隊實現我們的使命將基因編輯的希望轉化為治療高度未得到滿足的疾病的差異化、變革性藥物的廣泛類別.

​

我們對多元化、公平和包容的承諾

​

我們堅信，我們最大的力量來自組成我們團隊的人。每個員工都帶來了不同的視角、背景和思維方式，通過擁抱和慶祝這些差異，我們加強了我們的文化，並進一步推進了我們開創基因組編輯新領域的使命。我們致力於保留和進一步培養我們多樣化和包容性的員工隊伍，包括我們的高級管理團隊，以確保員工感到有能力充分發揮他們的潛力。

50

目錄表

截至2021年12月31日，我們全職員工中約54%為女性，高級管理人員(董事及以上級別)中女性佔51%。截至2021年12月31日，我們約45%的全職員工認為種族/民族多元化，32%的高級管理層認為種族/民族多元化。

​

招聘、保留和發展

我們戰略的成功執行有賴於吸引、留住和激勵各級高技能員工的多樣化團隊。我們相信，招聘、留住和激勵員工的一個關鍵組成部分是我們的整體薪酬方案。為此，我們為員工提供具有競爭力的薪酬，包括具有市場競爭力的工資和股權獎勵，以及具有競爭力的福利方案，包括醫療、牙科、視力和人壽保險、員工股票購買計劃、靈活的支出賬户、短期和長期殘疾以及對401(K)遞延納税儲蓄計劃的匹配繳費。我們還提供與公司業績和個人業績掛鈎的年度現金激勵獎金機會，以培養按業績付費的文化。我們定期將這些總回報作為基準與我們的行業同行競爭，以確保我們保持競爭力和對潛在新員工的吸引力。

我們相信，持續的學習和發展、培訓和其他資源也是留住我們的員工和創造學習和領導文化的重要組成部分。我們鼓勵員工參與並利用各種學習和發展資源，包括在線技能課程、專業發展活動和基於個人需求的外部培訓計劃。我們還實施了正式的指導和指導計劃，使員工能夠與公司內的個人建立聯繫，並向他們學習和發展。

溝通和參與

我們認識到，當我們的員工知道他們的工作如何為我們的整體戰略做出貢獻時，他們的表現最好。為了實現這一目標，我們強調通過使用各種渠道進行公開和直接的溝通，包括來自高級管理團隊的季度全公司業務更新、與董事會新成員和我們的執行管理團隊的爐邊聊天、公開論壇和全公司範圍的書面交流，以及在我們公司內部網上的張貼。

此外，我們定期進行員工調查，以評估員工的敬業度和收集反饋，並加強我們對員工意見、工作環境和文化的瞭解。敬業度調查的結果用於實施旨在提高員工敬業度和改善員工體驗的計劃和流程。

健康、健康和安全

員工的安全和福祉對我們至關重要，特別是在新冠肺炎疫情肆虐的情況下。自2020年3月以來，我們已經採取了許多額外的措施來支持我們的員工和政府遏制新冠肺炎大流行的努力，包括不時創建或實施以下部分或全部：

51

目錄表

我們的公司信息

2013年9月，我們以GEngine，Inc.的名義成立，成為特拉華州的一家公司，並於2013年11月更名為Editas Medicine，Inc.。我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州劍橋市赫爾利街11號，郵編：02141，電話號碼是(6174019000)。

可用信息

我們在www.editasMedicine.com上有一個互聯網網站，並通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年交易法第13(A)和15(D)節或交易法提交或提交的這些報告的修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交或提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子提交的報告和其他信息我們亦在執行人員、董事及10%股東向我們提供文件副本後，在合理可行的範圍內儘快在合理可行的範圍內，免費提供我們的行政人員、董事及10%股東根據交易所法案第16條向美國證券交易委員會提交的報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“投資者和媒體”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。

我們網站上的信息並未以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，因此不應被視為本Form 10-K年度報告的一部分。我們的網站地址包含在本年度報告的Form 10-K中，僅作為非活躍的技術參考。

​

第1A項。風險因素

我們的業務面臨着許多風險。以下重要因素及其他因素可能會導致我們的實際結果與本公司或以我們名義在本10-K表格年度報告及其他提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的文件、新聞稿、與投資者溝通及口頭陳述中所作的前瞻性陳述中所表達的內容大不相同。未來的實際結果可能與我們的前瞻性陳述中預期的大不相同。我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

​

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.925億美元、1.16億美元和1.337億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為8.577億美元。我們主要通過公開發行普通股以及通過其全資子公司Juno Treateutics，Inc.與百時美施貴寶公司(BMS)的合作來為我們的運營提供資金。, 我們與Allergan PharmPharmticals International Limited(該公司於2020年5月被AbbVie Inc.收購，並與其關聯公司一起稱為“Allergan”)戰略聯盟項下的款項和付款，於2020年8月終止。我們基本上把所有的努力都投入到了研究和開發上。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

52

目錄表

我們正處於EDIT-101和EDIT-301臨牀開發的早期階段，預計還需要很多年，如果真的有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。為了成為並保持盈利，我們必須開發一種或多種具有巨大市場潛力的藥物，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括確定候選產品，完成候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的藥物，以及滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。除了EDIT-101和EDIT-301之外，我們目前只處於我們最先進的研究計劃的臨牀前測試階段。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降可能會導致我們的股東失去他們對我們的全部或部分投資。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和產品開發計劃或商業化努力。

53

目錄表

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們確定、繼續研究和開發候選產品、啟動臨牀試驗並尋求對這些候選產品的營銷批准時。此外，如果我們開發的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是協作者的責任。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。

我們預計，截至2021年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券以及預期的利息收入將使我們能夠為2023年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，即使我們成功地確定和開發了候選產品並獲得批准，我們也可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自藥品的銷售，我們預計這些藥品在很多年內都不會進入商業市場，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄

54

目錄表

我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何重要的承諾外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益可能會被大幅稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過額外的合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者我們可能不得不以對我們不利的條款授予許可。

我們短暫的經營歷史可能會使我們的股東難以評估到目前為止我們業務的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們成立於2013年下半年並開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲取和開發我們的技術、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究和啟動臨牀試驗。除了EDIT-101和EDIT-301之外，我們所有的研究計劃都仍處於臨牀前或研究開發階段，所有研究計劃失敗的風險都很高。我們尚未證明有能力成功完成任何臨牀試驗，包括大規模、關鍵的臨牀試驗，獲得上市批准，生產商業規模的藥物，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。此外，我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度之間和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。

我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與協作合作伙伴成功完成產品開發並獲得將產品商業化所需的監管批准的能力。我們預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。

即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

與發現、開發和商業化相關的風險

我們打算基於一種新的基因組編輯技術來識別和開發產品候選，這使得預測產品候選開發的時間和成本變得困難。目前還沒有利用基因組編輯技術的治療產品在美國或歐洲獲得批准，候選基因組編輯產品只進行了有限數量的人體臨牀試驗。

55

目錄表

我們將研發工作集中在我們的基因組編輯平臺上，該平臺使用了CRISPR技術。我們未來的成功取決於這種新的基因組編輯治療方法的成功開發。到目前為止，包括CRISPR技術在內的利用基因組編輯的治療產品還沒有在美國或歐洲獲得批准，涉及使用基因組編輯技術的治療藥物的臨牀試驗也很有限。我們很難預測產品候選開發的時間和成本，我們也無法預測我們的基因組編輯平臺或任何類似或競爭的基因組編輯平臺的應用是否會導致任何藥物的識別、開發和監管批准。不能保證我們未來遇到的與我們的基因組編輯平臺或我們的任何研究計劃相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可複製和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或者我們在及時或有利可圖的基礎上開發的任何候選產品的商業化。

對基因藥物，特別是我們可能開發的任何新型基因藥物的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。

對基因藥物和細胞藥物的監管要求，特別是我們可能開發的任何新的基因藥物產品，已經頻繁變化，並可能在未來繼續變化。我們知道，已獲得FDA和EMA上市授權的基因藥物數量有限。即使是在基因醫學領域更成熟的產品方面，監管格局仍在發展中。例如，FDA在CBER內設立了組織和高級療法辦公室(前身為細胞、組織和基因療法辦公室)，以整合對基因藥物和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。在從NIH獲得重組DNA研究資金的機構進行的遺傳藥物臨牀試驗也可能受到生物技術活動辦公室重組DNA諮詢委員會(RAC)的審查；然而，NIH宣佈，RAC只會在無法由標準監督機構評估並構成異常風險的情況下公開審查臨牀試驗。

同樣的情況也適用於歐盟。EMA的高級治療委員會(“CAT”)負責評估高級治療藥物產品的質量、安全性和有效性。CAT的作用是準備一份關於候選基因藥物上市授權申請的意見草案，該草案在CHMP通過其最終意見之前提交給CHMP。在歐洲聯盟，基因藥物產品的開發和評價必須在歐洲聯盟相關指南的背景下進行考慮。EMA可能會發布關於基因藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。因此，適用於基因藥物和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何候選產品，但目前仍不確定。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們開發的任何候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。當我們提出我們可能開發的任何候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止這些候選產品的開發。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

儘管FDA決定是否可以繼續進行個別遺傳藥物方案，但如果進行RAC公共審查程序，可能會推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了試驗設計和細節並批准了其啟動。相反，即使RAC提供了有利的審查或免除了深入的公共審查，FDA也可以將IND置於臨牀擱置狀態。如果我們要聘請NIH資助的機構進行臨牀試驗，該機構的IBC及其IRB將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，基因藥物產品臨牀試驗的不良進展由

56

目錄表

其他可能會導致FDA或其他監督機構改變我們可能開發的任何候選產品的審批要求。同樣，EMA可能會發布關於基因藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

由於我們最初尋求確定和開發使用新技術治療疾病的候選產品，FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們提議提供具有臨牀意義的結果的臨牀試驗終點的風險增加。即使這些終點被認為具有臨牀意義，我們也可能無法實現具有統計意義的這些終點，特別是因為我們的平臺針對的許多疾病的患者人數較少，這使得開發大型和嚴格的臨牀試驗變得更加困難。

其他基因藥物或細胞療法產品上市後經驗或臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改開發或批准我們可能開發或限制使用非病毒基因藥物技術的產品的任何候選產品的要求，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，我們可能開發的候選新產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。管理現有或未來條例或立法的管理機構不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下利用非病毒遺傳藥物技術生產和銷售產品。此外，監管行動或私人訴訟可能會導致我們的研究計劃或所產生產品的商業化產生費用、延誤或其他障礙。

此外，對基因醫學、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律方面的擔憂可能會導致額外的法規或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州機構、國會委員會和外國政府已經表達了進一步監管生物技術的意圖。更嚴格的法規或聲稱我們可能開發的任何候選產品都不安全或構成危險，可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們可能正在開發的任何候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。

當我們推進我們可能通過臨牀開發開發的任何候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指南。這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們開發的任何候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力。

我們在確定、開發或商業化潛在候選產品的努力中可能不會成功。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化基於我們基因組編輯平臺的產品的能力。除了EDIT-101和EDIT-301之外，我們所有的產品開發計劃仍處於臨牀前或研究開發階段。我們的研究項目，包括那些與BMS合作的項目，可能由於多種原因無法確定潛在的臨牀開發候選產品。我們的研究方法可能無法成功識別潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，使產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。

如果這些事件中的任何一個發生，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發努力，

57

目錄表

這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生實質性的不利影響。確定新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

基因組編輯領域是相對較新的領域，正在迅速發展。我們正專注於使用Cas9和Cas12a酶的CRISPR基因編輯技術的研發工作，但可能會發現其他基因組編輯技術比CRISPR/Cas9或CRISPR/Cas12a具有顯著優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

到目前為止，我們的努力集中在使用CRISPR和Cas9和Cas12a(也稱為Cpf1)酶的基因組編輯技術上。其他公司之前也曾使用鋅指核酸酶、工程巨核酸酶和轉錄激活物樣效應核酸酶進行基因組編輯技術的研究和開發，但到目前為止，還沒有一家公司獲得候選產品的上市批准。不能確定CRISPR/Cas9或CRISPR/Cas12a技術將導致基因組藥物的發展，其他基因組編輯技術不會被認為對藥物開發更好或更具吸引力，或者我們使用的兩種CRISPR相關蛋白Cas9或Cas12a在開發治療方面可能有用或成功。例如，Cas9或Cas12a可能被確定為不如其他CRISPR酶，包括尚未發現的CRISPR酶。同樣，一種尚未被發現的新基因組編輯技術可能會被確定比CRISPR更具吸引力。此外，如果我們決定開發使用Cas9或Cas12a酶的CRISPR技術以外的基因組技術，我們不能確定我們是否能夠獲得此類技術的權利。這些因素中的任何一個都可能減少或消除我們的商業機會，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們很大程度上依賴於EDIT-101和EDIT-301的成功。除了EDIT-101和EDIT-301之外，我們所有的產品開發計劃都處於臨牀前或研究階段。候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗可能不會成功。如果我們無法將我們開發的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們投入了大量的精力和財力來確定和開發EDIT-101和EDIT-301。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們對EDIT-101和EDIT-301以及我們已經確定或未來可能確定的其他候選產品的成功開發和最終商業化。我們確定和開發的候選產品的成功將取決於許多因素，包括我們成功實現以下目標的能力：

58

目錄表

上述規定也適用於我們的合作者，只要我們與他們合作、將我們的任何研究項目出售或許可給他們。如果我們或我們的合作者不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將我們開發的任何候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

如果在我們開發的任何候選產品的開發過程中發現嚴重的不良事件、不良副作用或意想不到的特徵，我們可能需要放棄或限制這些候選產品的進一步臨牀開發。

除了EDIT-101階段1/2臨牀試驗，我們從2020年開始給患者配藥，我們還沒有在人體臨牀試驗中評估任何候選產品，我們建議的給藥模式與CRISPR技術相結合，只有有限的臨牀測試歷史(如果有的話)。我們無法預測我們開發的任何候選產品何時或是否最終在人類身上被證明是安全的，包括EDIT-101和EDIT-301。在基因組醫學領域，過去曾發生過幾起基因治療的重大不良事件，包括報道的白血病和死亡病例。不能保證基因組編輯技術不會引起嚴重或不良的副作用。

任何基因組編輯產品中的一個重大風險是，編輯將是“偏離目標的”，並導致嚴重的不良事件、不良副作用或意想不到的特徵。例如，非靶標切割可能會導致DNA中非預期位置的基因或基因調控序列中斷。我們不能確定在我們的任何臨牀研究中都不會發生非靶標編輯。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分可能具有持續的生物活性，因此在接觸基因組編輯療法後還存在延遲不良事件的潛在風險。

如果我們開發的任何候選產品與嚴重的不良事件或不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在嚴重不良事件、不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險收益角度來看更容易接受的特定用途或子羣，其中任何一種都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們開發的任何候選產品或我們依賴的交付方式導致不良副作用，可能會推遲或阻止其監管部門的批准，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷批准後導致重大負面後果。

我們正在測試或可能在臨牀試驗中測試的我們的候選產品，包括EDIT-101和EDIT-301，或開發的產品可能與非目標編輯或其他嚴重不良事件、不良副作用或意外特徵有關。除了由任何候選產品引起的嚴重不良事件或副作用外

59

目錄表

開發和測試時，給藥過程或相關程序也會導致不良副作用。如果發生任何此類事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明這些不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們能夠針對任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求延遲、暫停或終止我們開發的任何候選產品的臨牀試驗，該等候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們成功開發了候選產品並且獲得了上市批准，FDA可以要求我們採用風險評估和緩解策略(“REMS”)，以確保使用該候選產品治療的好處大於每個潛在患者的風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、面向醫療從業者的溝通計劃、廣泛的患者監控，或與行業典型的高度受控、限制性和成本更高的分銷系統和流程。此外，如果我們或其他人後來發現我們的任何候選產品引起的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們可能確定和開發的任何候選產品的接受程度，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們還沒有在臨牀試驗中廣泛測試我們建議的任何交付模式和候選產品。

我們建議的給藥方式與我們的候選產品相結合，在人類臨牀試驗中進行評估的歷史有限。我們的任何候選產品，包括用於治療LCA10的EDIT-101，儘管已成功通過初步臨牀試驗，但在臨牀開發的後期階段可能無法顯示出所需的安全性和有效性。

正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。例如，ProQR Treateutics N.V.最近宣佈未能達到其治療LCA10的2/3期臨牀試驗的主要終點，儘管此前曾宣佈在臨牀試驗的1/2階段觀察到積極的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於許多因素，包括在產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕。

任何此類不良事件都可能導致我們推遲、限制或終止計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

60

目錄表

由於我們正在開發用於治療幾乎沒有使用新技術的臨牀經驗的疾病的候選產品，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們的臨牀試驗的終點以提供具有臨牀意義的結果的風險增加，並且這些結果可能難以分析。

在監管審查過程中，我們將需要確定成功標準和終點，以便FDA、EMA或其他監管機構能夠確定我們候選產品的臨牀療效和安全性。由於我們正在尋求確定和開發候選產品來治療使用新技術幾乎沒有臨牀經驗的疾病，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們建議提供臨牀有意義結果的臨牀試驗終點的風險增加。即使FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，我們也可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計學意義。對於我們計劃為其開發候選產品的許多基因定義的疾病來説，這可能是一個特別大的風險，因為這些疾病中的許多患者人數較少，設計和執行具有適當統計能力的嚴格臨牀試驗比患者人數較多的疾病更困難。FDA權衡產品的益處和風險，FDA可能會從安全性的角度來看待療效結果，認為它不支持監管部門的批准。我們開發的任何候選產品都將基於一種新技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。目前還沒有基因組編輯治療產品在美國或歐洲獲得批准。

如果我們確定和開發的任何候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生積極的結果，我們可能會在完成該等候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

在獲得監管部門批准銷售我們的任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明任何此類候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。

我們或我們的合作者可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將我們可能確定和開發的任何候選產品商業化，包括：

61

目錄表

如果我們或我們的合作者被要求對我們開發的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們或我們的合作者無法成功完成我們開發的任何候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們或我們的合作者可能：

如果我們或我們的合作者在測試或營銷審批方面遇到延誤，產品開發成本也會增加。我們不知道臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們獨家擁有將我們開發的任何候選產品商業化的期限，可能會讓我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，並可能削弱我們成功將我們開發的任何候選產品商業化的能力，其中任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到延誤或困難，我們將收到必要的

62

目錄表

監管審批可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求，或根據需要為給定試驗提供適當的統計數據，我們或我們的合作者可能無法為我們的任何候選產品啟動或繼續臨牀試驗。對於我們正在瞄準的罕見的基因定義疾病來説，註冊可能是一項挑戰。此外，如果患者因生物技術、基因治療或基因組編輯領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、競爭產品的臨牀試驗或其他原因而不願參與我們的基因組編輯試驗，則我們開發的任何候選產品的招募患者、進行研究和獲得監管批准的時間可能會推遲。例如，ProQR Treateutics N.V.最近宣佈未能達到其治療LCA10的2/3期臨牀試驗的主要終點，這可能會導致潛在患者不願參加其他針對LCA10的基因組編輯試驗，例如我們正在進行的EDIT-101的I/II期臨牀試驗。此外，我們的一些競爭對手可能正在對候選產品進行臨牀試驗，這些試驗將與我們開發的任何候選產品的適應症相同，否則有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會報名參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

患者入選還受到其他因素的影響，包括：

特別是，用於治療LCA10的EDIT-101可用於臨牀試驗的患者池有限，因為據估計，全球LCA10的發病率為每10萬名活產兒中有2至3名。我們臨牀試驗的資格標準進一步限制了可用的試驗參與者。此外，發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的。新冠肺炎大流行，包括相關限制

63

目錄表

由監管機構強加的，以及對醫療保健提供者能力的限制，以前曾影響並可能在未來影響我們及時招募試驗參與者和進行研究的能力。

我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們任何候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於研究項目和我們的產品候選產品，以在許多潛在的選擇中尋找特定的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們不能成功地確定哪些患者可能從我們開發的任何藥物的治療中受益，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現我們可能開發的任何藥物的全部商業潛力。

我們的成功可能在一定程度上取決於我們識別可能從我們的任何藥物治療中受益的患者的能力，這可能需要對這些潛在患者進行DNA分析，以確定是否存在特定序列。如果我們或我們委託協助我們的任何第三方無法成功識別此類患者，或在執行此操作時遇到延誤，則：

64

目錄表

因此，我們可能無法成功開發和實現我們可能確定和開發的任何候選產品的商業潛力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。

即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，將我們開發的候選產品商業化，而任何此類批准可能是為了獲得比我們尋求的更狹窄的適應症。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將候選產品商業化。即使我們開發的任何候選產品在臨牀試驗中達到其安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成其審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。

監管機構也可以批准比要求的更有限的適應症的候選產品，或者他們可能以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能會要求使用條件方面的預防措施或禁忌症，或者他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，監管機構可能不會批准對我們開發的任何候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。上述任何情況都可能對我們開發的任何候選產品的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

即使我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。如果我們的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於許多因素，包括：

65

目錄表

如果我們的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。

公眾對基因組藥物的負面看法，特別是基因組編輯，可能會對監管部門對我們潛在產品的批准或需求產生負面影響。

我們潛在的治療產品包括編輯人類基因組。我們潛在產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾對使用基因組編輯療法預防或治療人類疾病的理解和接受。公眾的態度可能會受到基因組編輯不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方，以及他們的患者是否願意接受治療，這些治療涉及使用我們開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

此外，由於與將基因組編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖繫有關的倫理問題，基因組編輯技術受到公眾辯論和更嚴格的監管審查。例如，包括美國在內的幾個國家的學術科學家報告了他們編輯人類胚胎基因組的嘗試，作為基礎研究的一部分。2018年11月，中國生物物理學研究員、深圳南方科技大學生物系副教授中國博士宣佈，他創造了第一個人類基因編輯的嬰兒，雙胞胎女孩，並幫助創造了第二個基因編輯的懷孕。公眾，尤其是科學界人士，對這一聲明持負面態度。在美國，自2015年12月美國FDA頒佈禁止此類活動以來，用於臨牀應用的生殖系編輯一直被明確禁止。英國、歐洲大部分地區、中國和世界上許多其他國家也都有禁令。在美國，美國國立衞生研究院宣佈，它不會資助在人類胚胎中使用基因組編輯技術，並指出，現有的多項立法和監管機構禁止此類工作，包括《迪基-威克修正案》，該修正案禁止將撥出的資金用於創造用於研究目的的人類胚胎，或用於破壞人類胚胎的研究。英國法律禁止將轉基因胚胎植入女性體內，但在獲得人類受精和胚胎學管理局許可的情況下，研究實驗室可以改變胚胎。在其他許多歐洲國家，對胚胎的基礎研究受到更嚴格的控制。

儘管我們不使用我們的技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但這種公開辯論

66

目錄表

關於在人類胚胎中使用基因組編輯技術和加強監管審查可能會阻止或推遲我們的候選產品的開發。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們對候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。

如果在未來，我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的任何候選產品，那麼如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使任何我們保留銷售和營銷責任的已批准藥品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。將來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們可能會選擇構建集中的銷售、營銷和商業支持基礎設施，以銷售我們的一些候選產品，或與我們的合作者一起參與銷售活動。

建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷專員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的商業化人員，我們的投資將會損失。

可能阻礙我們自行將藥品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入為我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何藥物。此外，我們可能無法成功地與第三方達成將我們的候選產品商業化的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的藥品。如果我們不能成功地建立商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。此外，生物技術和製藥行業，包括基因治療、基因組編輯和細胞治療領域，其特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視知識產權和專有產品。我們現在和未來將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司對我們的任何候選產品的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究

67

目錄表

進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立協作安排的組織。

目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們有研究計劃的疾病適應症的產品。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。

我們的平臺和產品重點是使用CRISPR技術的療法的開發。其他使用CRISPR Cas9或Cas12a技術開發CRISPR Cas9或Cas12a技術或療法的公司包括Cariou Biosciences、CRISPR Treeutics、ERS基因組學、Intellia Treateutics、ToolGen、Vertex PharmPharmticals和Verve Treateutics。此外，已經並可能繼續發現基於CRISPR的新的基因編輯技術。還有其他公司使用相關的CRISPR基因組編輯技術開發療法，包括其他CRISPR核酸酶、鹼基編輯、基元編輯和基因寫入。這些公司包括Arbor生物技術公司、BEAM治療公司、Chroma Medicine公司、KSQ治療公司、Locus Biosciences公司、猛獁象生物科學公司、Metagenomi公司、Poseida治療公司、Prime Medicine公司、Scribe治療公司、Tessera治療公司和Tune治療公司。也有公司開發使用轉錄激活物樣效應核酸酶、巨核酸酶、巨核酸酶和鋅指核酸酶的療法。這些公司包括270生物公司、同種異體基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。其他開發細胞治療產品的公司包括雙體船生物公司、Celularity公司、世紀治療公司、Cytovia治療公司、命運治療公司、石墨生物公司、Nkarta公司、ONK治療公司、海岸生物科學公司和伍根治療公司。其他開發基因治療產品的公司包括Abeona治療公司、Adverum生物技術公司、AGTC治療公司、Astellas基因治療公司、世代生物公司、同源藥物公司、Regenxbio公司、Sarepta治療公司、Solid Biosciences公司、Spark治療公司、UnQure公司和Voyager治療公司。除了來自其他基因組編輯療法、基因療法或細胞藥物療法的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，如小分子、抗體, 蛋白質、寡核苷酸或核糖核酸療法。

我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財力和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何產品過時或沒有競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們開發的任何競爭對手的候選產品。

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

如果我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這將損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些

68

目錄表

在國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後仍受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得某種藥物在特定國家/地區的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的藥品的商業推出，可能會推遲很長一段時間，並對我們能夠從該國家/地區的藥品銷售中獲得的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的任何候選產品獲得了市場批准。

我們能否成功地將任何藥物商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些藥物和相關治療的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確定我們商業化的任何藥物是否可以報銷，如果可以報銷，報銷水平也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着在所有情況下都將支付任何藥物，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆，藥品的淨價格可能會降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得我們可能開發的任何經批准的藥物的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集藥品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

由於我們技術的新穎性，以及我們的一些候選產品有可能在一次給藥或有限數量的給藥中提供治療益處，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。

我們一些計劃的初始目標患者人數相對較少，因此，如果我們的任何候選產品獲得批准，其定價和報銷必須足以支持必要的商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售任何此類候選產品的能力將受到不利影響。對於與我們的任何候選產品相關的服務，例如向患者管理我們的產品，報銷的方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生抵制，並對我們營銷或銷售產品的能力產生不利影響。此外，我們可能有必要開發新的報銷模式，以實現足夠的價值。付款人可能無法或不願意採用這種新模式，患者可能無法負擔這種模式可能要求他們承擔的那部分費用。如果我們認為這樣的新模式是必要的，但我們沒有成功地開發出來，或者如果這樣的模式沒有被付款人採用，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到不利影響。

我們預計，當基因藥物產品獲得監管批准時，一次給藥的成本將是巨大的。我們預計，政府和私人付款人的覆蓋和補償將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，任何此類候選產品的銷售都將

69

目錄表

這在很大程度上取決於我們在國內和國外開發的任何候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據。與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資足夠的回報。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們開發的任何候選產品的能力將受到損害。

如果我們的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們開發的一些候選產品的目標患者羣體很小，我們必須能夠成功識別患者並獲得顯著的市場份額，以保持盈利和增長。

我們的一些最先進的項目，包括EDIT-101，專注於罕見基因定義疾病的治療。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐洲和其他地區的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或者可能變得越來越難以識別或獲得治療機會，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何藥物的商業化。

我們面臨着與我們任何候選產品的人體臨牀試驗測試相關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何藥物商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，反對我們的候選產品或藥物造成傷害的索賠，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

70

目錄表

雖然我們維持產品責任保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，如果我們成功地將任何藥物商業化，我們將需要增加我們的保險範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究和產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的商業一般責任和總括責任保單明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們僱用的任何第三方合同製造商和供應商也將受到這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

基因組藥物是新的，我們的候選產品可能很複雜，很難製造。我們可能會遇到生產問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲，限制我們產品的供應，或以其他方式損害我們的業務。

我們的候選產品可能需要比大多數化學藥物所需的更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，生物的物理和化學性質，如我們的候選產品，通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。如果我們成功了

71

目錄表

在開發候選產品時，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，滿足FDA、EMA或其他類似的適用外國標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次的批准產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批次故障或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗，包括正在進行的EDIT-101的1/2階段臨牀試驗或產品發佈，這可能會對我們造成高昂的成本，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們還可能遇到僱用和留住管理我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

鑑於生物製品生產的性質，在生產過程中存在污染風險。任何污染都可能嚴重損害我們按計劃生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。我們預計製造過程中需要的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在我們開發的任何候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

我們的製造流程或與我們簽約的設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。第三方製造工藝或設施中的問題也可能限制我們確保為我們可能正在進行或計劃進行的任何臨牀試驗提供足夠的臨牀材料並滿足市場對我們商業化產品的需求的能力。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們希望依靠與第三方的合作來研究、開發和商業化我們開發的某些候選產品或開發我們的某些研究項目。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品或研究計劃的市場潛力。

我們期待着為我們開發的某些候選產品的研究、開發和商業化或我們的某些研究項目的開發尋找第三方合作伙伴。我們可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能會對我們的合作者用於開發或商業化我們可能尋求與其開發的任何候選產品的資源的數量和時間進行有限的控制，以及如果適用，他們是否行使任何額外的選項將產品商業化。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們的研究計劃或我們的任何候選產品的合作，以及我們可能達成的可能涉及我們的研究計劃或產品候選的聯盟安排，會給我們帶來以下風險：

72

目錄表

如果我們的合作沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到此類合作下的任何里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本Form 10-K年度報告中描述的與產品開發、監管審批和商業化相關的所有風險均適用於我們的合作者的活動。

如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發和研究計劃以及我們的任何候選產品的潛在商業化都將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品和研究計劃，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品或計劃，並將其商業化。

73

目錄表

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的跡象，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。

根據現有的合作協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者或盟友以某些條款簽訂未來的協議。例如，根據我們與Juno Treeutics的修訂和重申的合作，我們不得直接或間接使用或許可他人使用與某些T細胞的任何研究、開發、製造、商業化或其他探索相關的基因組編輯技術，但某些例外情況除外，如本Form 10-K年度報告中更全面的描述：第一部分-業務-我們的合作和許可戰略。協作的談判和記錄也是複雜和耗時的。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員來進行我們的臨牀試驗。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的研究和臨牀前測試的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，我們的產品開發活動將被推遲。此外，由於持續的新冠肺炎疫情，這些第三方的活動可能會被推遲或暫停，這可能會影響我們及時成功開發和測試我們的候選產品和研究計劃的能力。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功地履行他們的合同職責、在預期的最後期限前完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們開發的任何候選產品的市場批准，也將無法。

74

目錄表

我們成功地將我們的藥品商業化的努力可能會被推遲。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們的分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們的藥品商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們與第三方簽訂合同，為我們的研究計劃、臨牀前研究和臨牀試驗製造材料，並希望繼續這樣做，並將我們開發的任何候選產品商業化。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的此類材料、候選產品或我們可能開發和商業化的任何藥物的風險，或者我們無法以可接受的成本獲得此類供應的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們為我們的研究計劃和臨牀前研究製造材料的能力有限，而且我們沒有運營任何重要的製造設施。我們主要依靠第三方合同製造組織(“CMO”)來生產我們用於臨牀前和臨牀研究的材料，並期望繼續這樣做，併為我們開發的、我們或我們的合作者獲得市場批准的任何候選產品提供商業供應。此外，由於持續的新冠肺炎疫情，我們CMO的活動可能會被推遲或暫停，這可能會影響我們及時成功開發和測試我們的候選產品的能力，包括臨牀試驗和研究計劃。

儘管我們已經與第三方製造商簽訂了供應協議，但依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能嚴重和不利地影響我們的藥品供應，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的任何候選產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的營銷批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的任何產品和我們的技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，以及我們成功將任何候選產品商業化的能力，我們的技術可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們的CRISPR平臺技術和我們開發的任何專有產品和技術的專利保護的能力。我們尋求通過在許可內許可與我們的

75

目錄表

平臺技術以及在美國和海外提交的與我們的技術和產品候選相關的專利申請，這些技術和產品對我們的業務至關重要。如果我們或我們的許可方和/或協作者無法獲得或保持對我們的CRISPR平臺技術以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

關於包括CRISPR技術在內的基因組編輯領域允許的索賠範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外地區的專利保護範圍也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。對於許可內和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與有權訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們許可或擁有的專利申請作為專利發行，它們的發行形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們持有或授權的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或作廢。因此，我們不知道我們的任何平臺進步和候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。例如，我們知道第三方建議將CRISPR技術與Cas9或Cas12a以外的蛋白質結合使用。我們擁有和授權的專利可能不包括與Cas9或Cas12a以外的蛋白質結合使用的CRISPR技術。如果我們的競爭對手將CRISPR技術與Cas9或Cas12a以外的蛋白質一起商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們的許可人目前，我們或我們的許可人可能成為，受制於第三方將現有技術的發行前提交給美國專利商標局(USPTO)或反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方間審查，或幹擾程序和其他類似程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議，挑戰發明的優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。如下所述，我們的一些授權內專利受到幹擾、反對和單方面重新審查程序，並因此受到這些風險。

76

目錄表

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們擁有和授權的一些專利和專利申請是，而且未來可能是與第三方共同擁有的。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們或我們的許可人可能需要我們擁有的和許可中的專利的任何此類共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，我們擁有的和許可中的專利和專利申請可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們擁有和許可的某些專利權利和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此，美國政府對此類專利權和技術擁有一定的權利。這些權利可能允許美國政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的權利。政府對上述任何權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們開發和商業化我們的技術和候選產品的權利在一定程度上受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們嚴重依賴來自第三方的某些專利權和專有技術的許可證，這些專利權和專有技術對我們的基因組編輯技術的發展非常重要或必要，包括我們的CRISPR技術和候選產品。這些許可和其他許可可能不提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。例如，根據我們與遠大研究院(“遠大”)、遠大和總裁及哈佛學院(“哈佛”)的許可協議，許可人在某些情況下可以將屬於該許可協議標的的專利授予第三方。此類第三方將完全擁有此類許可的專利權，這可能會影響我們的競爭地位，並使第三方能夠將與我們未來的候選產品和技術類似的產品商業化。這些許可協議的條款在本年度報告的“第一部分-業務-我們的合作和許可戰略”中有更全面的描述。

此外，我們可能無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護，這些專利和專利申請涵蓋我們從第三方許可的技術。例如，根據我們與遠大和哈佛的每一項知識產權許可，我們的許可人保留對準備、提交、起訴和維護的控制權，在某些情況下，還保留對其專利和專利申請的強制執行和辯護的控制權。因此，我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護將以符合我們業務最佳利益的方式進行。如果我們的許可人未能起訴、維護、強制執行和保護此類專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利主體的任何產品的權利可能會受到不利影響。此外，我們需要償還許可人與起訴、維護、執行和辯護我們從他們那裏獲得的專利和專利應用程序相關的所有費用，我們預計我們償還許可人與這些事項相關費用的義務將繼續很大。

我們的許可人可能依賴第三方顧問或合作者，或依賴第三方的資金，因此我們的許可人不是我們許可的專利和專利申請的唯一和獨家所有者。例如，布羅德授權給我們的某些專利申請是與NIH共同擁有的。根據我們的協議，布羅德沒有、也不聲稱授予NIH在這些專利申請中的任何權利。如果其他第三方擁有我們許可內的專利和專利申請的所有權，他們可能能夠將該等專利和專利申請許可給我們的

77

目錄表

競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的一些授權專利存在優先權和有效性爭議。此外，我們擁有和許可的專利、專利申請和其他知識產權可能會受到進一步的優先權和有效性糾紛，以及其他類似的知識產權訴訟，包括髮明權糾紛。如果我們或我們的許可人在這些訴訟中的任何一次失敗，我們可能被要求從第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者停止我們開發的一個或多個候選產品的開發、製造和商業化，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

某些美國專利和針對CRISPR/Cas9的美國專利申請由布羅德和麻省理工學院(MIT)共同擁有，在某些情況下由哈佛大學(統稱為“布羅德”)共同擁有，並由我們授權，涉及對加州大學、維也納大學和Emmanuelle Charpentier(統稱為“CVC”)共同擁有的美國專利申請的第一次幹擾。干涉是在美國專利商標局向美國專利商標局的專利審判和上訴委員會(“PTAB”)提起的程序，目的是確定由不同各方提出的專利權利要求的標的的發明優先權。在這第一次幹預中，PTAB做出了事實上不幹預的判決，支持布羅德，上訴時維持了這一判決。這一裁決是終局的，禁止相同當事人之間對幹擾中所考慮的同一發明的權利要求進行任何進一步的幹預。由於這一決定，我們從遠大和其他公司獲得許可的美國專利和應用程序沒有被修改或撤銷。

2019年6月24日，PTAB宣佈在CVC共同擁有的某些未決美國專利申請與由BRoad共同擁有並由我們內部許可的某些美國專利和美國專利申請之間進行第二次幹擾。第二次幹擾中涉及的大多數遠大美國專利和專利申請也是第一次幹擾的一部分。在第一干擾中考慮的本發明涉及一種方法，該方法涉及將真核細胞中的靶DNA與某些限定的CRISPR/Cas9組分接觸，以切割或編輯該靶DNA分子或調節其上編碼的至少一個基因的轉錄。第二種幹擾針對不同的發明，即真核細胞，包括靶DNA和某些已定義的CRISPR/Cas9組分，包括能夠切割或編輯靶DNA分子的單分子引導RNA。

2020年9月10日，PTAB批准了布羅德的優先利益動議，同時拒絕了CVC對他們最早的兩項臨時專利申請的優先利益。因此，布羅德作為“資深當事人”進入了幹擾的優先階段，而CVC仍然是“初級當事人”，以確定哪個實體最先發明瞭有爭議的發明。我們無法肯定地預測，在優先階段結束時，臨時技術諮詢機構需要多長時間才能作出決定。

2020年12月14日，PTAB宣佈了兩項新的幹擾，涉及一項未決的美國專利申請，該申請由ToolGen，Inc.擁有(下稱“ToolGen申請”)。兩個幹擾之一是在ToolGen申請和某些美國專利和美國專利申請之間，這些專利和美國專利申請由布羅德共同擁有，並由我們進行內部許可。在與ToolGen的幹擾中涉及的大多數遠大美國專利和專利申請也是對CVC的第二次幹擾的一部分。另一個ToolGen幹擾發生在同一個ToolGen申請和美國專利申請之間，這兩個申請由CVC共同擁有，並參與了與布羅德的第二個幹擾。ToolGen的專利申請中的權利要求涉及一種具有CRISPR/Cas系統的哺乳動物細胞，該系統包括編碼具有核定位信號的Cas9多肽的密碼子優化的核酸和單分子引導RNA，它們一起能夠形成能夠介導靶核酸序列的雙鏈切割的Cas9/RNA複合體。

2021年6月21日，PTAB宣佈了兩項新的專利干涉，涉及Sigma-Aldrich擁有的一項未決的美國專利申請(簡稱Sigma-Aldrich申請)。兩個新的專利衝突之一是Sigma-Aldrich申請與某些美國專利和美國專利申請之間的衝突，這些專利和美國專利申請是由布羅德共同擁有並由我們授權的。第二個新的專利幹擾發生在相同的Sigma-Aldrich申請和CVC共同擁有的美國專利申請之間。大多數廣泛的美國專利和專利申請涉及

78

目錄表

與Sigma-Aldrich的幹擾也是與CVC和ToolGen併發幹擾的一部分。Sigma-Aldrich的申請中的權利要求涉及一種通過將供體序列整合到染色體序列中來修改真核細胞中的染色體序列的方法。這些方法使用CRISPR/Cas9系統，該系統包括具有核定位信號的Cas9多肽、引導RNA和供體序列，它們一起能夠介導靶核酸序列的雙鏈切割和修復，從而導致供體序列整合到染色體序列中。

由於這些幹預聲明，在美國專利商標局向PTAB發起了五項平行的對抗性訴訟--布羅德與CVC、布羅德與ToolGen、CVC與ToolGen、布羅德與Sigma-Aldrich以及CVC與Sigma-Aldrich之間的專利幹擾。我們不能肯定地預測每一次幹擾程序將需要多長時間。其他第三方也有可能尋求成為這些干涉的一方。

我們擁有和授權的專利和專利申請正在或可能在未來受到美國專利商標局和其他外國專利局的有效性爭議。例如，2016年2月16日，我們向USPTO提交了單方面重新審查的請求，反對我們從布羅德那裏獲得內部許可的一項美國專利，該專利涉及某些幹擾。單方面重新審查的請求於2016年5月9日獲得批准，從而啟動了美國專利商標局和代表其自身和麻省理工學院的布羅德研究所之間的重新審查程序。PTAB已經暫停了複審，並指出它對涉及專利干涉的任何文件都有管轄權。目前還不確定PTAB何時會解除暫停。如果遠大研究所在複審中不成功，有關專利可能會被撤銷或縮小，這可能會對我們在該專利下的權利範圍產生實質性的不利影響。

我們或我們的許可人也可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利或專利應用程序或其他知識產權中擁有權益的索賠。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利、專利申請或其他知識產權中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手。此外，我們可能需要任何此類共同所有人的合作，以向第三方強制執行任何專利，包括從專利申請中發佈的任何專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的業務開展、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們或我們的許可人在歐洲或其他外國司法管轄區面臨並可能在未來成為類似訴訟或優先權糾紛的一方。例如，我們從遠大獲得內部許可的某些歐洲專利已被歐洲專利局反對部(“反對部”)全部撤銷。我們從遠大獲得內部許可的某些其他歐洲專利通過修改後的專利主張進行了維護。布羅德和反對方都對其中一些裁決提出了上訴，上訴委員會將在何時或以何種方式對這些上訴採取行動尚不確定。反對部還對我們從布羅德獲得內部許可的某些其他歐洲專利提起了反對訴訟。歐洲專利局的反對程序可能涉及一些問題，包括但不限於與提交歐洲專利申請有關的程序性手續、優先權以及所涉及權利要求的專利性。鑑於第三方對被撤銷的專利提出的某些論點，以及第三方對其他被反對的許可內歐洲專利提出的類似論點，反對程序可能導致某些額外的許可內歐洲專利被撤銷。失去這些歐洲專利的優先權，或失去這些專利，可能會對我們的業務行為產生重大不利影響。已經對這些歐洲專利提出反對的一個或多個第三方或其他第三方未來可能會對我們正在許可或擁有的其他歐洲專利提出反對。可能還有其他針對這些歐洲專利的反對意見，這些專利尚未提交申請或尚未向公眾開放。

如果我們或我們的許可人在任何與專利相關的糾紛中失敗，包括幹擾訴訟、專利異議、重新審查或我們或他們所面臨的其他優先權、發明權或有效性糾紛(包括上述任何訴訟)，我們可能會因失去一項或多項擁有或許可的專利而失去寶貴的知識產權，或者我們擁有或許可的專利權利可能會縮小、無效或無法執行。此外，如果我們或我們的許可人在我們或他們所處理的任何發明權糾紛中失敗

79

目錄表

我們可能會失去寶貴的知識產權，例如我們擁有的或授權內的專利和專利申請的獨家所有權或獨家使用權。如果我們或我們的許可人在任何干擾程序或其他優先權或發明權糾紛中失敗，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可證，包括參與任何此類幹擾程序或其他優先權或發明權糾紛的各方。此類許可可能不以商業上合理的條款提供，也可能是非排他性的，或者根本無法獲得。如果我們無法獲得和維護這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們開發的一個或多個候選產品。失去排他性或縮小我們擁有的和授權內的專利主張可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景造成重大不利影響。即使我們在任何干預程序或其他優先權、庫存或有效性糾紛中取得成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。此外，我們的知識產權許可協議可能並不總是包括全球權利。例如，博德授權給我們的某些美國專利申請包括東京大學(“東京”)和NIH作為聯合申請者。遠大僅就其利益和東京在這些美國專利申請中的利益向我們授予許可，而不是向任何外國等價物授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以向我們擁有專利保護或許可證但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利和知識產權或以侵犯我們的知識產權和專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及各種關於專利和申請的政府費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構

80

目錄表

在我們擁有或許可的專利和應用程序的整個生命週期內。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向美國和非美國的專利機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們已經與第三方簽訂了許可協議，可能需要從我們現有的許可人和其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們開發的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何額外的許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能保證不存在可能對我們當前的技術強制執行的第三方專利，包括CRISPR基因組編輯技術、製造方法、候選產品或未來的方法或產品，從而導致禁止我們的製造或銷售，或者對於我們的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。

在我們的每一份許可協議中，我們預計在未來的協議中，我們有責任對侵犯我們許可的專利的任何第三方提起訴訟。我們的某些許可協議還要求我們達到開發門檻才能維持許可，包括為產品的開發和商業化設定一個時間表。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

此外，我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們的財務或其他方面的權利

81

目錄表

相關協議項下的義務，包括與再許可收入相關的可能到期並應付給我們的許可人的金額(如果有)。如果這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法成功獲得通過收購和許可證內開發的任何候選產品的必要權利。

我們目前擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可，來識別和開發候選產品。許多製藥公司、生物技術公司和學術機構正在基因組編輯技術領域與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請。例如，我們知道第三方專利和專利申請可能被解釋為涵蓋我們的CRISPR技術和候選產品。為了避免侵犯這些第三方專利或從這些第三方專利申請中發佈的專利，我們可能會發現有必要或謹慎地從這些第三方知識產權持有者那裏獲得許可。對於某些非CRISPR技術，包括我們正在評估的用於我們開發的候選產品的某些交付方法，我們還可能需要來自第三方的許可證。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要許可這些共同所有人在此類專利中的利益。但是，我們可能無法獲得此類許可，或無法以其他方式從第三方獲取或許可我們認為對我們的CRISPR技術和我們開發的候選產品所必需的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。例如，我們正在為我們評估使用的某些用於編輯細胞、指導RNA修飾和傳遞模式的方法，包括某些腺相關病毒載體技術，這些方法由第三方持有的專利涵蓋。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相關的程序或候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。, 和前景。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們候選技術和產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可人之一或我們的合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們開發的候選產品或我們的技術(包括CRISPR基因組編輯技術)的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。第三方對我們的某些授權專利主張的有效性提出了質疑，並可能在未來向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些和其他程序可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或平臺，或我們開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的技術或平臺，或我們開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

圍繞基因組編輯技術(包括CRISPR)的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生實質性的不利影響。

基因組編輯領域，特別是CRISPR技術領域，還處於起步階段，還沒有這樣的產品上市。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司在這一領域正在進行緊張的研究和開發，知識產權格局在不斷變化，未來幾年可能仍然不確定。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。

82

目錄表

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們開發和使用我們的專有技術的任何候選產品的能力，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。我們受制於或可能在未來成為與我們開發的技術和任何候選產品有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方，包括幹擾、重新審查、授權後審查、各方之間的審查和USPTO的派生程序，以及在外國司法管轄區的類似程序，如在歐洲專利局的反對。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。我們知道，這一領域中的某些第三方專利和專利申請可能包含我們的CRISPR/CAS9技術。特別是，我們瞭解到與CRISPR/Cas9技術相關的幾個獨立的美國專利和/或美國專利申請系列和外國同行，其中每個系列的最早優先日期早於我們獲得許可的專利和專利申請的優先日期，包括維爾紐斯大學、加州大學、維也納大學和Emmanuelle Charpentier、ToolGen和Sigma-Aldrich提交的專利系列。這些專利家族中的每一個都由不同的第三方擁有，幷包含可能被解釋為涵蓋CRISPR/CAS9技術的組件和使用的權利要求。如果我們不能以商業上合理的條款獲得或維護涵蓋我們候選產品或活動的任何第三方專利的許可, 這樣的第三方可能會對我們提出侵權索賠，這可能會對我們的業務行為產生實質性的不利影響。

即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院會在侵權、有效性、可執行性或優先權問題上做出有利於我們的裁決。有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們開發的任何候選產品和所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的不利影響。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功地證明此類專利無效或不可強制執行，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們開發的任何候選產品和我們的技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們還可能被迫停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，由於在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因，可能不會批准延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者如果任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們將無法依靠我們的專利地位在我們的專利到期後阻止競爭產品的銷售，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

83

目錄表

我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到這樣的指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。轉讓協議可能被違反，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。關於我們的技術平臺，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們知識產權的主要來源之一。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。特別是，我們預計，對於我們的技術平臺，隨着時間的推移，這些商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及人員從學術職位轉移到行業科學職位在行業內傳播。

我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

如果我們開發的任何候選產品沒有獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》(“Hatch-Waxman修正案”)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過一項專利的剩餘期限

84

目錄表

自產品批准之日起14年內，只能延長一項專利，並且只能延長那些涉及經批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得任何候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，或者將推遲將其商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家和地區類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得營銷任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方CRO在這一過程中幫助我們。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定每個治療適應症的安全性、純度和效力。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的任何候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我們獲得上市批准或阻止或限制商業使用的特徵。

在美國和國外獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何上市批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括在美國的突破性治療、快速通道和優先審查指定，以及在歐盟的優質指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快審查和

85

目錄表

得到FDA的批准。突破性治療產品被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。

FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。

我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。

這些指定是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到了指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得這些認證，FDA也可以在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求優質稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發，並能夠加快對具有解決未滿足的醫療需求的潛力的重大公共衞生利益的新藥的評估。該計劃專注於針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這樣的方法，它也可能提供比現有治療方法更大的治療優勢。Prime僅限於正在開發且未在歐盟獲得授權的藥品，申請人打算通過集中程序申請初始上市授權申請。要被接受為Prime，候選產品必須符合其主要公共健康利益和治療創新方面的資格標準，該標準基於能夠證實聲明的信息。Prime指定的好處包括任命一名CHMP報告員在營銷授權申請之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能對產品進行加速審查，這意味着減少審查時間，以便在申請過程中更早發佈關於批准程度的意見。PRIME使申請者能夠同時請求EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們獲得了任何候選產品的優質認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質性更快的開發過程、審查或批准。進一步, 獲得優質稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。

如果獲得批准，我們作為生物製品獲得許可和監管的候選產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

2009年生物製品價格競爭和創新法(BPCIA)作為患者保護和平價醫療法案(ACA)的一部分被頒佈，以建立一個簡短的途徑來批准生物相似和可互換的生物製品。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括可能根據其

86

目錄表

與批准的生物樣本相似。根據BPCIA，參考生物製品自首次獲得許可之日起12年內被授予數據獨佔權，FDA將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，生物相似產品的許可可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才由FDA生效。在這12年的排他期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要其BLA不回覆參考產品、贊助商的數據或以生物相似申請的形式提交申請。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，它的最終影響、實施和意義受到不確定性的影響，FDA採取的任何新政策或程序都可能對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。

我們認為，我們根據BLA作為生物製品開發的任何候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。儘管如此，由於競爭加劇和定價壓力加大，批准一種與我們候選產品類似的生物將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法獲得我們的一個或多個候選產品的孤立藥物獨家經營權，即使我們獲得了獨家專利權，這種獨家經營權也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

為了讓FDA批准我們的一種產品獲得孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該產品被指定用於治療美國每年患者人數少於20萬人的疾病或疾病。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可以針對相同的條件獲得批准。特別是，在基因療法的背景下，什麼構成用於孤兒藥物排他性目的的“相同藥物”的概念仍然是不斷變化的。2021年9月，FDA發佈了最終指導意見，描述了其目前對一種基因治療產品與另一種用於孤兒排他性目的產品的“相同”的看法。在該指導下，如果兩種基因治療產品之間的轉基因或載體不同，而不反映“微小”差異，這兩種產品將被視為用於孤兒藥物排他性目的的不同藥物。FDA將在個案的基礎上確定來自同一病毒類別的兩個載體是否相同，並可能在評估相同時考慮其他關鍵特徵。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的產品。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

2017年8月3日，國會通過了《2017年FDA重新授權法案》(簡稱FDARA)。在其他方面，FDARA對FDA先前存在的監管解釋進行了編纂，要求藥物贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與先前批准的治療相同罕見疾病的藥物相同，以便

87

目錄表

以獲得孤兒藥品的獨家經營權。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。此外，根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”指的是指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的任何候選產品都將無法在這些司法管轄區銷售，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的任何候選產品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或這些第三方可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請上市批准，也可能無法在任何司法管轄區獲得將我們的藥品商業化所需的批准，這將嚴重損害我們的創收能力。

此外，英國於2020年1月31日脱離歐盟，即通常所説的英國脱歐，並設立了到2020年12月31日的過渡期，以允許英國和歐盟就英國退出進行談判。因此，自2021年1月1日起，英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。英國與歐盟於2020年12月簽署合作協議，自2021年1月1日起臨時實施，2021年5月1日生效。該協議涉及貿易、經濟安排、執法、司法合作和包括爭端解決程序在內的治理框架等問題。隨着雙方繼續努力制定執行規則，各方之間關係的確切條款與撤出前的條款有何不同，在政治和經濟上仍存在重大不確定性。

由於英國對藥品的監管框架涵蓋藥品的質量、安全和療效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷，來自歐盟的指令和法規，英國退歐的後果和未來適用於英國產品和候選產品批准的監管制度的影響仍不清楚。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將聯合王國退出歐盟之前預先存在的關於醫藥產品的歐洲聯盟法律文書納入國內法。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

88

目錄表

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們的任何候選產品獲得營銷批准，批准條款和對我們產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及此類藥物的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了一個或多個候選產品的營銷批准，我們和這樣的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，並且我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，美國食品和藥物管理局一直在努力優先恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。FDA已經開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查最安全。截至2021年5月，某些檢查，如外國預審、監督和事由檢查，不被視為關鍵任務，仍將暫時推遲。2021年4月，FDA發佈了行業指南，正式宣佈計劃使用遠程互動評估，使用風險管理方法，以滿足用户的費用承諾和目標

89

目錄表

日期和2021年5月宣佈計劃繼續在恢復標準作業水平方面取得進展。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。

在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户收費性能目標，及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的藥物遇到了意想不到的問題，當其中任何藥物獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

FDA和其他監管機構密切監管藥品的批准後銷售和促銷，以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不按照批准的適應症銷售我們的藥物，我們可能會受到FDA和其他聯邦和州執法機構(包括司法部)的標籤外營銷執法行動的影響。違反《聯邦食品、產品和化粧品法》和其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，也可能導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，後來發現我們的藥品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

90

目錄表

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將開發的任何候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

91

目錄表

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

在歐盟，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及我們的業務削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律承擔的責任可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

最近頒佈的和未來的法律可能會增加我們和任何未來的合作伙伴獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們或任何未來合作伙伴銷售我們或他們獲得營銷批准的任何產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何未來的合作者的價格造成額外的下行壓力，

92

目錄表

可接收任何經批准的產品。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE Act)，向提供商支付的醫療保險總金額每財年削減高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。然而，根據隨後的立法，這些聯邦醫療保險自動減支已暫停到2022年3月底。從2022年4月到2022年6月，1%的自動減支將生效，此後將恢復2%的全部自動減支。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何產品或候選產品的價格，或任何此類產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年頒佈的《就業減税法案》(TCJA)，國會廢除了“個人強制要求”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使其更難參加聯邦醫療補助和ACA的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎疫情。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括實施最惠國價格模式的臨時最終規則，該模式將一定程度上與聯邦醫療保險B部分的支付掛鈎

93

目錄表

從2021年1月1日起，將醫生管理的藥品價格降至其他經濟發達國家的最低價格。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生與公眾服務部(HHS)在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和合作夥伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。這種不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，

94

目錄表

可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地方開發、製造或銷售某些藥物和候選藥物，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法律、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，這些法律和法規除其他外，對以下方面施加了某些要求

95

目錄表

個人信息的隱私、安全和傳輸，包括美國、歐盟和英國的全面監管體系。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。不遵守這些法律和法規可能會導致針對我們的執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人的損害索賠、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露單獨可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與GDPR中的要求類似，包括要求企業向數據當事人提供關於收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享這些信息的通知，以及賦予數據當事人請求獲取此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月3日，加州選民投票通過了加州隱私權法案(CPRA)，該法案將大幅擴展CCPA，納入類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息相關的信息。大多數CPRA條款將於2023年1月1日生效，儘管這些義務將適用於2022年1月1日之後收集的任何個人信息。這些規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州和科羅拉多州在內的其他州已經通過了州隱私法。其他州將在未來考慮這些法律。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們對研究對象的確定, 與業務合作伙伴的關係，最終是我們產品的營銷和分銷。

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與位於歐洲經濟區(EEA)的個人有關的個人數據，包括個人健康數據，以及在EEA內進行的個人數據處理，受2018年5月生效的一般數據保護條例(GDPR)監管，該條例規定在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面負有義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們的合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能符合GDPR要求，我們可能會受到訴訟、監管調查、執法通知的影響，要求我們改變使用方式

96

目錄表

個人資料和/或最高2,000萬歐元或上一財政年度全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的業務和商譽損失。

GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟委員會尚未發現提供足夠數據保護立法的國家(如美國)施加了限制。人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私保護機制無效，該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化。歐盟法院的裁決還質疑了從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據傳輸方式--標準合同條款的長期可行性。雖然我們沒有根據隱私保護盾進行自我認證，CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。與其他與英國退歐相關的問題一樣，個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，都存在懸而未決的問題。隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。英國《2018年數據保護法》是對《歐盟一般數據保護條例》(GDPR)的實施和補充，已於2018年5月23日獲得皇家批准，目前在英國生效，但目前尚不清楚根據GDPR將數據從歐洲經濟區(EEA)轉移到英國是否仍然合法。英國政府已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從聯合王國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會(European Commission)最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會被重新評估。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本以及潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何商業產品的最終銷售和分銷。

雖然我們繼續處理最近數據隱私法規變化的影響，但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的格局，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方數據保護當局採取執法行動的風險，如果我們被發現違反法律，可能會受到重大處罰。同樣，如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，我們可能會受到此類法律的懲罰。任何這種不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變我們的做法、索賠或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

97

目錄表

與員工事務、管理增長、公共衞生和信息技術相關的風險

我們未來的成功取決於我們吸引和留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們管理和科學團隊的主要成員。這些人中的每一個都是“隨意”受僱的，這意味着我們或個人可以隨時終止僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。此外，我們正在積極招聘一名首席醫務官的候選人。任何不能以權宜之計的方式填補這一職位的人都可能對我們的業務產生重大不利影響。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。此外，我們招聘和留住合格人員的能力可能會受到其他因素的影響，例如遠程或混合工作安排，包括持續的新冠肺炎大流行導致的可能影響員工生產力和士氣的工作安排，以及任何未能在臨牀前或臨牀試驗中成功的因素。無法招聘或失去任何高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

我們面臨着與健康流行病、流行病和其他廣泛爆發的傳染性疾病相關的風險，包括新冠肺炎大流行，這可能會嚴重擾亂我們的運營，影響我們的財務業績，或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

重大傳染病的爆發，以及其他不利的公共衞生事態發展，可能會對我們的業務運營和經營業績產生重大影響。正在進行的新冠肺炎大流行繼續演變，不時出現新的、更具傳染性的變種。為了應對新冠肺炎和這些變種，各國政府採取了各種應對措施，包括政府強制實施的隔離、旅行限制和其他公共衞生安全措施。我們已根據美國疾病控制和預防中心、馬薩諸塞州和科羅拉多州(我們主要在這些司法管轄區開展業務)採取的措施來保護我們員工和社區的健康和安全。特別是，2020年3月，我們實施了在家工作政策，並將我們在馬薩諸塞州和科羅拉多州工廠的現場活動限制為某些製造、實驗室和相關支持活動。根據我們重返現場的工作計劃，我們逐步恢復了這些活動，並在2021年第三季度使用混合工作模式全面重新開放了我們的設施。然而，為了應對最近奧密克戎的傳播，在1月份和2月份的部分時間裏，我們暫時重新實施了在家工作的政策和現場活動限制。我們將繼續評估新冠肺炎疫情的影響，以最大限度地降低風險，繼續我們的業務運營，重點放在優先考慮員工的健康和安全，並保持我們設施的安全可靠運行。

由於新冠肺炎疫情或可能出現的類似公共衞生危機，或相關的醫療人員短缺、供應鏈限制或其他問題，我們可能會經歷可能對我們的運營、研發產生不利影響的中斷，包括臨牀前研究、臨牀試驗和製造活動，包括：

98

目錄表

我們對EDIT-101和EDIT-301進行的臨牀試驗以及其他候選產品的臨牀前活動的及時完成和計劃臨牀試驗的啟動取決於例如臨牀前和臨牀試驗地點、研究人員和調查人員、監管機構人員和材料的可用性，這些可能會受到新冠肺炎大流行和相關政府應對措施的不利影響。例如,2020年末由於新冠肺炎大流行，我們經歷了EDIT-101臨牀試驗的招募放緩，包括為應對大流行而實施的國際旅行限制。我們在為某些項目獲取材料方面也遇到了一些延誤，但到目前為止，這些延誤還沒有對我們的運營產生重大影響。此外，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直高度波動，部分原因是新冠肺炎疫情。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集額外資本的困難，或者這種出售可能會以不利的條款進行。

我們目前無法預測任何潛在業務關閉或中斷的範圍和嚴重程度。然而，如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大負面影響，這可能會對我們的業務以及我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們已經擴大，並預計將進一步擴大我們的開發、監管、臨牀、製造以及未來的銷售和營銷能力，因此，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在藥物開發、法規事務、臨牀開發、製造以及銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，我們可能無法有效地管理我們預期的業務擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們預期的業務實體擴張可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

安全漏洞和對我們信息技術結構的其他破壞可能會危及我們的信息、擾亂我們的業務並使我們承擔責任，這將導致我們的業務和聲譽受損。

在我們的正常業務過程中，我們收集、處理和存儲敏感數據，包括知識產權、我們的專有業務信息以及供應商和業務合作伙伴的專有業務信息、員工數據、

99

目錄表

我們還可以收集與臨牀試驗相關的臨牀試驗參與者的個人身份信息。我們也在很大程度上依賴信息技術系統來運營我們的業務，包括我們的金融系統。我們已經外包了機密信息處理和信息技術結構的要素，因此，我們正在管理與可能或可能訪問我們機密信息的第三方的獨立供應商關係。同樣，我們的業務合作伙伴和其他第三方提供商擁有我們敏感數據的某些元素。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略非常重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術基礎設施(以及我們的合作伙伴、供應商和第三方提供商的基礎設施)可能容易受到黑客的攻擊，或者由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。我們、我們的合作伙伴、供應商和其他第三方提供商可能會受到針對我們的信息安全系統及其信息安全系統的第三方攻擊，這些攻擊越來越複雜，是由動機和專業知識廣泛的團體和個人發起的，包括有組織犯罪集團、黑客活動家、民族國家和其他人。此外，為了應對新冠肺炎疫情，我們實施了混合工作模式，這可能會使我們的信息技術基礎設施和數據面臨更大的風險，因為我們有更多的員工在家中使用我們辦公場所以外的網絡連接進行工作。我們在信息技術安全措施和保護機密和敏感信息方面進行了投資，但不能保證我們的努力將防止系統故障、事故或安全漏洞。雖然我們相信我們沒有經歷過任何這樣的重大系統故障, 到目前為止，任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務運營能力，並危及我們及其網絡和存儲的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被竊取。任何此類事件或其他信息丟失都可能導致法律索賠或訴訟、根據保護個人信息隱私的法律承擔責任、擾亂我們的運營並損害我們的聲譽，其中任何一項都可能對我們的業務造成不利影響。

儘管我們有一般責任和網絡安全保險，但我們的保險可能不包括所有索賠、繼續按合理條款提供保險或保險金額足以覆蓋一項或多項大額索賠；此外，保險公司可能會拒絕承保任何索賠。對我們的一項或多項超出或不在我們承保範圍內的大額索賠的成功主張，或我們保單的變化，包括保費增加或實施大額免賠額或共同保險要求，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的市場價格可能會波動，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。例如，自2021年1月1日以來，截至2022年1月31日，我們普通股在納斯達克全球精選市場的交易價格從16.37美元的低點到99.95美元的高點不等。 可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：

100

目錄表

此外，由於新冠肺炎疫情，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直非常不穩定。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影響我們的業務、臨牀前研究以及正在進行和計劃中的臨牀試驗，將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，也無法自信地預測，例如出現新的變種病毒，政府為其民眾接種疫苗的能力，現有疫苗應對任何新變種病毒的有效性，最終遏制疾病的效果，修改或取消旅行限制，以及為遏制疫情爆發或應對其影響而實施的其他行動，例如美國和其他國家的社會距離和隔離或封鎖，企業關閉或商業中斷。以及美國和其他國家為控制和解決該疾病而採取的其他行動的最終有效性。疫情死灰復燃或其他與大流行相關的負面事態發展可能要求我們在較長一段時間內再次限制進入我們的辦公室和實驗室，或者暫停或暫停臨牀前研究和臨牀試驗；進一步，可能會導致醫療設施的延誤或限制，或擾亂我們的製造和供應鏈或我們的第三方供應商和製造商的供應鏈。

近年來，整個股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績變化無關或不成比例。由於我們股價的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格和交易量可能會下降。

101

目錄表

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能導致我們的股價下跌。

我們總流通股的一部分可能在不久的將來出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

我們基本上已經登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股。這些股票在發行時可以在公開市場上自由出售，一旦授予，受適用於關聯公司的數量限制。如果這些額外的股票中的任何一股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

我們作為一家上市公司運營會產生成本，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們不得不僱傭更多的會計、財務和其他人員來成為一家上市公司，並努力遵守這些要求，我們的管理層和其他人員投入了大量時間來保持對這些要求的遵守。這些要求增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。

我們在使用現金儲備方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權來使用我們的現金儲備，並可以在不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的情況下使用我們的現金儲備。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金儲備。

我們預計在可預見的未來不會有任何紅利。因此，股東必須依賴資本增值，才能獲得投資回報。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是股東在可預見的未來唯一的收益來源。

我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律或特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們重述的公司註冊證書中的條款以及法律或特拉華州法律修訂和重述的條款可能會阻止、推遲或阻止合併、收購或股東可能認為有利的其他控制權變更，包括您可能因持有我們普通股而獲得溢價的交易。這些

102

目錄表

條款還可能阻止或挫敗我們的股東更換或撤換我們管理層的企圖。這些規定包括：

此外，特拉華州《公司法總則》第203條禁止特拉華州上市公司與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)在交易日期後三年內從事與利益相關股東的商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。

上述條款的存在可能會阻止潛在的收購者收購我們的公司，從而降低我們的股東在收購中獲得普通股溢價的可能性。

我們重述的公司註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果特拉華州內沒有州法院擁有管轄權，特拉華州地區的聯邦法院，作為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對公司和我們的董事和高級管理人員的訴訟。

我們重述的公司註冊證書規定，除非我們的董事會另有決定，否則特拉華州的州法院，或者如果特拉華州內的州法院沒有管轄權，特拉華州地區的聯邦法院將是代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序的唯一和獨家論壇，任何聲稱我們的任何董事或高級管理人員違反對我們公司或我們的股東的受託責任的訴訟，根據特拉華州公司法的任何條款或我們重述的公司註冊證書或修訂和重述的附例而產生的針對我們或我們的任何董事或高級管理人員的索賠的任何訴訟，或根據內部事務原則管轄的針對我們或我們的任何董事或高級管理人員的索賠的任何訴訟。這一排他性法院條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事或高級管理人員發生糾紛的索賠，這可能會阻止針對我們和我們的董事和高級管理人員的此類訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行1934年《交易法》所規定的義務或責任而提起的訴訟，該法規定了聯邦法院的專屬管轄權。然而，它可以適用於屬於專屬法院規定中列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據經修訂的1933年證券法(“證券法”)由於證券法第22條賦予聯邦和州法院對所有訴訟的同時管轄權，以強制執行證券法或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任；前提是，對於證券法下的索賠，我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其下的規則和法規的遵守。

​

103

目錄表

項目1B。未解決的員工意見

不適用。

​

項目2.財產

我們在馬薩諸塞州劍橋市租賃了59,783平方英尺的辦公和實驗室空間，租約將於2023年10月到期。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。.

​

項目3.法律訴訟

有時，我們可能會捲入與正常業務過程中產生的索賠有關的訴訟或其他法律程序。不能保證這些第三方行動導致的任何訴訟都會以有利於我們的方式解決。此外，如果這些問題沒有得到有利於我們的解決，就不能保證結果不會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生實質性的不利影響。我們的某些知識產權，包括根據我們的許可協議授權給我們的知識產權，受到並可能不時受到優先權和有效性爭議的影響。關於這些事項的更多信息，見“項目1A。風險因素--與我們的知識產權有關的風險。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源轉移等因素，訴訟或其他法律程序可能會對我們產生不利影響。

​

第4項礦山安全信息披露

不適用。

​

104

目錄表

第II部

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易，代碼為“EDIT”。我們的普通股於2016年2月3日開始交易，與我們的首次公開募股相關。在此之前，我們的普通股還沒有建立起公開交易市場。

持有者

截至2022年2月14日，我們大約有18名普通股持有者。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留未來的收益，為我們業務的發展和增長提供資金。我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。此外，我們可能簽訂的任何未來債務協議的條款可能會阻止我們在未經貸款人同意的情況下支付股息，或者根本不能。

性能圖表

以下業績圖表和相關信息不應被視為就1934年證券交易法(經修訂)第18節(“交易法”)而言是“徵求材料”或已向美國證券交易委員會“存檔”，或以其他方式受到該節規定的責任的約束，也不得通過引用將此類信息納入根據交易法或1933年證券法(經修訂)(“證券法”)未來提交的任何文件，除非我們通過引用專門將其納入此類文件中。

下圖比較了我們的普通股與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數在2016年12月30日至2021年12月31日的表現。比較假設在2016年12月30日收盤後投資於我們的普通股和上述每個指數的100美元，並假設股息再投資(如果有的話)。此圖中包含的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。

​

​

​

105

目錄表

​

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人及聯營公司購買人購買股票證券

在2021年第四季度，我們或任何關聯買家或代表我們行事的任何人或關聯買家均未購買我們普通股的任何股份。

​

Item 6. [已保留]

​

​

​

​

​

106

目錄表

第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的合併財務報表和本年度報告中以Form 10-K形式出現的相關附註一起閲讀。

本討論和分析中包含的或本年度報告10-K表中其他部分所載的一些信息包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。有許多重要的風險和不確定因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述所表明的大不相同。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在本年度報告中以Form 10-K格式發佈的警示聲明中包含了重要因素，特別是在第I部分第1A項中題為“風險因素”的章節中，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中的Form 10-K中包含的前瞻性陳述是在本年度報告中的Form 10-K中做出的，除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

概述

我們是一家領先的臨牀階段基因編輯公司，致力於開發具有潛在變革性的基因編輯藥物，以治療廣泛的嚴重疾病。我們已經開發了一個基於CRISPR技術的專有基因編輯平臺，並正在繼續擴展其功能。我們的產品開發戰略是針對高度未得到滿足的需求的疾病，我們的目標是利用我們的基因編輯平臺製造差異化、變革性的藥物。我們正在前進體內基因編輯藥物，將藥物注射或注入患者體內以編輯他們體內的細胞，離體基因編輯細胞藥物，其中從患者收集的細胞使用我們的技術進行編輯，然後再送回給同一患者；細胞治療藥物，其中我們使用我們的技術編輯誘導的人類多能幹細胞，然後將其分化為效應細胞，如自然殺傷(NK)細胞，以開發可以給患者使用的藥物。雖然我們的發現工作涉及幾種疾病和治療領域，但我們的計劃更成熟的領域是我們的體內治療眼病的基因編輯藥物，我們的離體基因編輯 治療血紅蛋白疾病的細胞藥物，以及治療癌症的細胞治療藥物。

在眼科疾病方面，我們最先進的計劃旨在解決一種特殊的視網膜變性遺傳形式，稱為Leber先天性黑色素10(LCA10)，這是一種與CEP290相關的視網膜退行性疾病，我們尚不知道有任何可用的治療方法。2019年年中，我們啟動了治療LCA10的實驗性基因編輯藥物EDIT-101的1/2期華晨臨牀試驗。Brilliance試驗旨在評估EDIT-101的安全性、耐受性和有效性。我們最初計劃在美國和歐洲招募多達18名患者，最多五個隊列，並於2021年完成前三個隊列的劑量，即成人低、中和高劑量隊列。我們正在擴大一個或多個先前完成的成人隊列的登記人數，以探索劑量反應並支持註冊試驗終點的建立。我們預計在2022年底之前建立這些註冊試驗終點。我們仍在按計劃在2022年上半年完成兒科中劑量隊列的劑量，並預計在2022年啟動兒科高劑量隊列的劑量。

在2021年第三季度，我們發佈了使用EDIT-101治療LCA10的前6名患者的初步臨牀數據，顯示出良好的安全性和令人鼓舞的臨牀受益信號。對於更多

107

目錄表

有關這些臨牀數據的信息，請參閲“商業-我們的基因編輯醫學程序-在活體中基因編輯藥物-眼科-Leber先天性阿莫羅西斯10號。我們預計將在2022年下半年提供Brilliance試驗的臨牀最新情況，包括對所有已進行至少六個月隨訪評估的患者進行安全性和有效性評估。

為我們的離體除了基因編輯的細胞藥物，我們的主要項目是EDIT-301，這是一種治療鐮狀細胞疾病的實驗藥物，鐮狀細胞疾病是一種嚴重的遺傳性血液疾病，會導致過早死亡和輸血依賴型β-地中海貧血(TDT)。2021年1月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了我們的EDIT-301第一階段1/2臨牀試驗(我們稱為Ruby試驗)治療鐮狀細胞疾病的患者登記和劑量的開始。這項研究旨在驗證細胞編輯過程的安全性和有益效果。Ruby試驗目前正在招募研究參與者，並有望在2022年上半年開始服藥，預計2022年底將有初步臨牀結果。在啟動註冊試驗之前，我們將被要求開發效力分析，以確保所釋放的產品的特徵符合預期，並通過在第一批接受治療的患者中收集的臨牀數據進行確認，以響應FDA的部分臨牀擱置。2021年11月，我們提交了IND申請，要求進行EDIT-301治療TDT的1/2期臨牀試驗，該申請於2021年12月獲得FDA批准。我們預計在2022年開始這項試驗中的劑量。

在細胞治療藥物方面，我們繼續發展從誘導的人類多能幹細胞產生細胞的能力，以開發治療癌症的工程細胞藥物。我們已經推進了針對實體腫瘤的工程IPSC來源的NK(墨水)細胞藥物的開發，並從IPSC中產生了具有顯著增強抗癌活性的編輯後的NK細胞。2021年12月，我們宣佈了一種開發候選藥物，稱為EDIT-202，這是一種高度分化的墨水研究藥物，具有雙敲入和雙敲出基因編輯，旨在增強適應性免疫反應，改善細胞增殖、細胞溶解活性和持久性，以及克服抑制性腫瘤微環境。我們預計在2022年期間在臨牀前開發方面推進EDIT-202。我們還在與百時美施貴寶公司(BMS)合作推進α-βT細胞實驗藥物。2015年5月，我們與Juno Treateutics，Inc.(BMS的全資子公司)達成合作，開發針對癌症和自身免疫性疾病的新型工程α-βT細胞療法，並在2018年5月和2019年11月分別進行了修訂和重申，當時我們還與Juno治療公司簽訂了相關許可協議，我們統稱為我們與他們的合作。

自2013年9月成立以來，我們的運營一直專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、整合我們在基因編輯方面的核心能力、尋求確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究。除了EDIT-101和EDIT-301之外，我們所有的研究項目仍處於臨牀前或研究開發階段，所有研究項目失敗的風險都很高。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們主要通過與BMS的研究合作和我們以前的戰略聯盟收到的各種股權融資和付款來為我們的運營提供資金Allergan PharmPharmticals International Limited(及其聯屬公司“Allergan”)，於2020年8月終止。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.925億美元、1.16億美元和1.337億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為8.577億美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，隨着我們繼續目前的研究計劃和臨牀前開發活動；推進EDIT-101和EDIT-301的臨牀開發；尋求確定其他研究計劃和額外的候選產品；為我們確定和開發的其他候選產品啟動臨牀前測試和臨牀試驗，包括準備和啟動用於治療輸血依賴型β-地中海貧血的EDIT-301的臨牀開發；維持、擴大和保護我們的知識產權組合，包括報銷我們從此類許可方獲得許可的與知識產權相關的費用；進一步開發我們的基因組編輯平臺；僱傭更多的臨牀、質量控制和科學人員；併產生與上市公司運營相關的額外成本。我們預計在截至2022年12月31日的一年或可預見的未來不會盈利。

108

目錄表

儘管在截至2021年12月31日的一年中，持續的新冠肺炎疫情沒有對我們的財務狀況、運營業績或流動性造成任何重大影響，但疫情不斷演變，不時出現新的、更具傳染性的變種，我們業務面臨的短期風險依然存在。為了應對新冠肺炎和這些變種，各國政府採取了各種應對措施，包括政府強制實施的隔離、旅行限制和其他公共衞生安全措施。因此，新冠肺炎大流行的最終影響仍然高度不確定，我們還不知道對我們的業務、我們繼續籌集額外資本的能力、EDIT-101或EDIT-301臨牀試驗、正在進行的臨牀前活動或全球經濟整體的潛在延誤或影響的全部程度。我們已根據美國疾病控制和預防中心、馬薩諸塞州和科羅拉多州(我們主要在這些司法管轄區開展業務)採取的措施來保護我們員工和社區的健康和安全。2020年3月，我們實施了在家工作政策，鑑於新冠肺炎疫情，我們在馬薩諸塞州和科羅拉多州工廠的現場活動僅限於某些製造、實驗室和相關支持活動。根據我們的現場工作計劃，我們在馬薩諸塞州和科羅拉多州的工廠逐步恢復了製造、實驗室和相關支持活動，並在2021年第三季度使用混合工作模式重新全面開放了我們的工廠。然而，為了應對最近奧密克戎變體的傳播，1月份和2月份的部分時間我們暫時重新實施了在家工作的政策和現場活動限制。我們將繼續監測和應對疫情造成的不斷變化的情況，重點放在優先考慮我們員工的健康和安全，並保持我們設施的安全和可靠運行。

​

109

目錄表

財務運營概述

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。在我們與BMS的合作中，我們已經收到了總計1.275億美元的付款，其中主要包括初步預付款和修改付款、開發里程碑付款和研究資金支持。我們不再獲得研究資金支持。在截至2021年12月31日的一年中，我們確認了與BMS合作相關的2470萬美元收入，其中2270萬美元是之前遞延的收入。截至2021年12月31日，我們與BMS相關的遞延收入為6800萬美元，其中5670萬美元在我們的合併資產負債表中被歸類為長期收入。根據這項合作，我們將在向BMS交付選項包或實現里程碑時確認收入。因此，我們預計我們的收入將因這些事件發生的時間而在季度和年度之間波動。

關於我們以前與艾爾建的戰略聯盟，我們收到了總計1.3億美元的付款，其中包括初始預付款、期權行使付款和里程碑付款。在我們與Allergan的協議終止之前，其中一些付款被推遲，並使用比例履約法在剩餘的合同期限內確認。在2020年第三季度，由於我們與Allergan的協議終止，我們確認了6320萬美元的收入，其中包括之前遞延的收入淨額，以及與終止協議相關的向Allergan支付的款項。

有關我們與BMS協作或Allergan戰略聯盟相關的收入確認政策的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中包含的“-關鍵會計政策和估計-收入確認”。

在可預見的未來，我們預計我們幾乎所有的收入都將來自我們與Juno治療公司的合作，以及我們可能達成的任何其他合作或協議。

費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究、臨牀前開發、我們候選產品的工藝和擴大開發、製造和臨牀開發以及根據我們的合作協議執行開發活動所產生的成本。這些費用在發生時計入費用，包括：

110

目錄表

目前，我們無法合理地估計或知道完成我們可能確定和開發的任何候選產品所需的工作的性質、時間和估計成本。這是由於與開發此類候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

與我們開發的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個結果的變化，都將顯著改變與該候選產品開發相關的成本、時機和生存能力。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們開發計劃的進展，研究和開發成本將大幅增加，包括我們正在進行EDIT-101和EDIT-301的臨牀開發，以及支持我們其他研究計劃的臨牀前研究。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括薪金和其他相關費用，包括行政、財務、投資者關係、業務發展、法律、公司事務、信息技術、設施和人力資源職能人員的股票薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的公司設施成本、與知識產權和公司事務相關的法律費用，以及會計和諮詢服務費用。

我們預計未來我們的一般和行政費用將增加，以支持我們確定和開發的任何候選產品的持續研究和開發活動以及潛在的商業化。這些增加將包括與僱用更多人員有關的增加的費用和外部諮詢人的費用。我們還預計與第三方專利相關費用和上市公司運營相關費用的報銷相關費用將增加，包括審計、法律、監管和税務相關服務的成本。

111

目錄表

董事和高級職員保險費，以及投資者關係費用。具體而言，關於第三方知識產權相關費用的報銷，鑑於涉及根據我們與遠大研究院(“遠大”)和總裁及哈佛大學院士(“哈佛”)的許可協議授權給我們的專利的反對和幹擾訴訟的持續性質，我們預計一般和行政費用將繼續很高。

其他(費用)收入，淨額

在截至2021年12月31日的一年中，其他(支出)收入淨額主要包括利息收入的變化和與其他有價證券相關的折扣的增加。

截至2020年12月31日的年度，其他(支出)收入淨額主要包括股權證券公允價值的變化、利息收入和與其他有價證券相關的折扣的增加。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制我們的合併財務報表時，我們需要做出判斷和估計，這些判斷和估計會影響我們合併財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們根據歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在持續的基礎上，我們根據環境、事實和經驗的變化來評估我們的判斷和估計。如估計有重大修訂，其影響將自估計變動之日起在合併財務報表中預期反映。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為在編制我們的綜合財務報表時使用的以下會計政策需要最重要的判斷和估計。

收入確認

我們根據財務會計準則委員會(“FASB”)會計準則編纂(“ASC”)，主題606，確認收入。收入確認(“ASC 606”)。因此，我們按照會計準則更新號2014-09號規定的五步模式確認收入，合同收入 與客户打交道：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，並確定那些是履行義務，以及每一個承諾的商品或服務是否是不同的。然後，我們確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。作為對這些安排的會計處理的一部分，我們必須開發需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。在終止之前，我們與Allergan的戰略聯盟確認的收入的很大一部分與為每個臨牀開發計劃執行的研究服務有關，根據該計劃，收入被確認為使用比例績效模型執行的基礎服務。在終止與Allergan的協議之前，我們根據完成每個臨牀開發計劃的研究服務所產生的全職員工時數與預計全職員工時數的比例來衡量績效。我們在每個報告期都對進展指標進行了評估，並在必要時調整了業績指標和相關收入確認。

在滿足收入確認標準之前收到的金額在我們的綜合資產負債表中作為遞延收入入賬。

112

目錄表

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給臨牀研究機構、與臨牀試驗有關的調查地點、受贊助的研究組織、與臨牀前開發活動有關的服務提供者以及與產品製造、開發和臨牀用品分銷有關的服務提供者的費用。

我們根據我們的合同安排，包括與臨牀研究機構的合同安排，根據我們對提供的服務和花費的努力的估計，來計算與臨牀試驗相關的應計費用。這些協議的財務條款有時需要經過談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的服務提供商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的費用有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，我們可能會報告在任何特定時期內過高或過低的金額。到目前為止，我們的估計與實際發生的金額沒有實質性差異。

​

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在2021年12月31日和2020年12月31日終了年度的業務成果，以及這些項目的變化(以美元(千)計)和各自的變化百分比：

​

​

113

目錄表

對於我們的運營結果，我們已經包括了各自的變化百分比，除非大於100%或小於(100)%，在這種情況下，我們表示此類變化沒有意義(n/m)。

協作和其他研發收入

在截至2021年12月31日的一年中，協作和其他研發收入減少了6520萬美元，從截至2020年12月31日的9070萬美元降至2550萬美元。這一減少主要是由於我們終止與Allergan的戰略聯盟而在截至2020年12月31日的年度確認了7060萬美元的收入，以及根據我們在2020年第二季度簽訂的外部許可協議在2020年確認的760萬美元的收入，而2021年期間沒有為此確認類似的收入。與截至2020年12月31日的年度相比，在截至2021年12月31日的一年中，根據我們與Juno治療公司的研究合作確認的收入增加了1350萬美元，部分抵消了這一下降。

研究和開發費用

在截至2021年12月31日的一年中，研究和開發費用減少了1550萬美元，從截至2020年12月31日的1.58億美元降至1.425億美元。下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的研究和開發費用，以及這些項目的變化(以美元(千)為單位)和各自的變化百分比：

​

​

與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度研究和開發費用減少的主要原因是：

114

目錄表

這些減少被以下研究和開發費用的增加部分抵消：

一般和行政費用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用增加了約860萬美元，從截至2020年12月31日的6760萬美元增加到7620萬美元。下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的一般和行政費用，以及這些項目的變化(以美元(千)為單位)和各自的變化百分比：

​

​

與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的一般和行政費用增加的主要原因是：

​

115

目錄表

一般費用和行政費用的下列減少部分抵消了這些增加：

其他收入合計，淨額

在截至2021年12月31日的一年中，其他收入總額淨額為60萬美元，這主要歸因於利息收入和與有價證券相關的折扣的增加。

在截至2020年12月31日的一年中，其他收入總額淨額為1890萬美元，這主要歸因於與出售公司股權證券相關的已實現收益、利息收入以及與有價證券相關的折扣的增加。

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比較

有關我們截至2020年12月31日的年度與截至2019年12月31日的年度的經營業績的討論，請參閲我們於2021年2月26日提交給美國證券交易委員會的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告中的第7項，即管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

流動性與資本資源

流動資金來源

2021年1月，我們完成了公開募股，出售了350萬股普通股，獲得了約2.169億美元的淨收益。2021年2月，公開發售的承銷商行使選擇權，額外購買525,000股股份，為我們帶來約3,260萬美元的額外淨收益。截至2021年12月31日，我們通過在公開發行和市場發行中出售普通股股票，總共籌集了8.98億美元的淨收益。我們還從我們與Juno治療公司的研究合作以及我們與Allergan的前戰略聯盟中收到的付款為我們的業務提供資金。截至2021年12月31日，我們擁有6.199億美元的現金、現金等價物和有價證券。

​

2021年5月，我們與Cowen and Company，LLC(“Cowen”)達成了一項普通股銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過Cowen在市場上發行和出售我們普通股的股票，總銷售收入最高可達3.00億美元(“ATM融資”)。截至本年度報告10-K表格的日期，我們尚未出售本自動櫃員機機制下的任何普通股。

​

除了我們現有的現金、現金等價物和有價證券外，根據我們與Juno治療公司的合作協議，我們有資格獲得里程碑和其他付款。我們賺取里程碑式付款的能力和賺取這些金額的時間取決於我們發展、監管和商業活動的時機和結果，因此，目前還不確定。截至2021年12月31日，根據我們與Juno治療公司的合作協議，我們有權獲得或有付款，這是我們唯一重要的承諾潛在外部資金來源。

​

116

目錄表

現金流

下表分別提供了截至2021年12月31日和2020年12月31日的我們的現金流信息(單位：千)：